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TW200902507A - Substituted phenoxy n-alkylated thiazolidinediones as estrogen related receptor-α modulators - Google Patents

Substituted phenoxy n-alkylated thiazolidinediones as estrogen related receptor-α modulators Download PDF

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Publication number
TW200902507A
TW200902507A TW097107936A TW97107936A TW200902507A TW 200902507 A TW200902507 A TW 200902507A TW 097107936 A TW097107936 A TW 097107936A TW 97107936 A TW97107936 A TW 97107936A TW 200902507 A TW200902507 A TW 200902507A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ethyl
compound
trifluoromethyl
phenoxy
group
Prior art date
Application number
TW097107936A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Gaul
Lily Lee Searle
Dionisios Rentzeperis
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

200902507 九、發明說明： 相關申諳案之對照參者 本申請案主張2007年3月7曰申請之美國臨時申請 案號60/893,458之利益，其併於此參考。 5 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於特定新穎化合物、製備化合物、其組成 物、中間體及竹生物之方法及治療病症，如癌症、關節炎、 炎性氣管疾病及代謝失調之方法。更特別地，本發明之化 1〇 合物為雌激素相關之受體阿伐（alpha) (ERR-α)調節劑， 其有效用於治療、改善或抑制由ERR-a傳介之疾病、失調 及病症之開始。 【先前技術】 15 核受體為轉錄因子超族之一員。此族之成員具結構相 似性且調節多元之生物效果（Olefsky，J.M. J. Biol. Chem. 、 2001,276(40)，36863-36864)。配體活化或抑制控制參與代 謝、分化及生殖之基因的此等轉錄因子（Laudet, V. and H. Gronmeyer. The Nuclear Receptor Factbook. 2002，San 20 Diego: Academic Press)。目前，人類基因組計晝已鑑別出
約48個此族的成員且其中之約28個已鑑別出同族配體 (Giguere，V. Endocrine Rev. 1999, 20(5), 689-725)。此蛋白 質族由可在族内成員互換而無損失功能之modular結構區 域組成。典型之核受體含有高變異性N-端、保留之DNA 200902507 結合區域(DBD)、鉸鍵區及保留之配體結合區域(LBD)。 LBD之功能為使受體瞄準特定DNA序列（NHR反應元件 或NREs)且LBD之功能為識別其同族配體。在核受體序 列内具有參與轉錄活化之區域。AF-1區域位於N-端且組 5 成性活化轉錄（Rochette-Egly，C. et al. Cell 1997,90,97-107;
Rochette-Egly, C. et al. Mol. Endocrinol. 1992，6, 2197-2209) ’而AF-2區域嵌入LBD内且其轉錄活化為配 體依存性的（Wurtz, J.M. et al. Nat. Struct. Biol. 1996, 3, 87-94)。核受體可為單體、同型二聚體或異型二聚體並與 10 直接或反向核苷酸重複序列（Laudet and Gronmeyer，2002;
Aranda, A. and A. Pascual. Physiol. Rev. 2001, 81(3), 1269-1304)。 此族之成員或為活化或為抑制之基礎生物狀態。基因 活化之基本機制包含共調節蛋白質之配體依存性交換。此 15 等共調節蛋白質稱為辅助活化子或辅助抑制子（McKenna， L.J. et al· Endocrine Rev. 1999, 20, 321-344)。抑制狀態之 核受體結合至其DNA反應元件且與補充組織蛋白脫乙醯 基酶(HDACs)之輔助抑制蛋白質聯合（J〇nes，p.L and γ B.
Shi. Curr. Top.Microbiol. Immunol. 2003, 274, 237-268) ° 糾在下，輔助抑制子與輔助活化子交換，其繼而補 充組合^ AT P依存性染色質改造複合物之轉錄因子。組織 蛋白為高乙醯基化，造成核小體解開而減少抑制、af_2 區域作為交換共調節蛋白質之配體依存性分子開關。作用 劑存在下’ AF-2區域進行構型轉變且在咖表面上以與 200902507 輔助活化蛋白質相互作用。辅助活化子與補助抑制子二者 之LBD上之相互作用表面重疊並提供此族轉錄因子成員 共有之基因活化或抑制的保守分子機轉（Η E et aj Nature 2002, 415 (6873), 813-817)。 5 調節核受體生物活性之天然配體僅已鐘別出約二分 之一的已知核受體者。無天然配體被鑑別出之受體稱為” 孤兒受體”。發現與孤兒受體相互作用之配體或化合物將 加速生理及疾病中核受）體之角色的瞭解並有利於尋求新 治療方向。未鑑別出天然配體之此等受體亞類為雌激素相 1〇 關受體（ERRs)。 ERR-α (亦已知為ERR-1 ) ’ 一種孤兒受體，為孤兒核 受體之雌激素受體相關亞族的三種已鑑別成員（ERR-a、 β、γ)之第一種。ERR亞族與雌激素受體（ER-a及ER-β) 緊密相關。ERR-a及ERR-β先藉由低嚴格度雜交篩選單 15 離出（Giguere，V. et al. Nature 1988, 331, 91-94)，接著發 現 ER-γ ( Hogen，H. et al· J. Biol. Chem. 1999，274, 22618-22626 )。ERRs及Ers之序列相似度約60%，最高 同源性在其DBDs觀察到且所有均與傳統DNA雌激素反 應元件相互作用。近來生化證據顯示ERRs及Ers共有標 20 的基因，包括pS2、乳鐵蛋白、芳香化酶及骨橋蛋白及共 有共調節子蛋白質（Giguere，V. Trends in Endocrinol. Metab. 2002, 13, 220-225; Vanacker, J.M. et al. EMBO J, 1999, 18, 4270-4279; Kraus, R.J. et al. J. Biol. Chem. 2002, 272, 24286-24834; Hong et al., 1999; Zhang, Z. and C.T. 200902507
Teng. J. Biol. Chem. 2000, 275,20387-20846)。因此，ERR 主要功能之一為調節雌激素反應性基因之反應。類固醇激 素雌激素之效果主要在乳房、骨及子宮内膜中傳介。因 此，將與ERRs相互作用之化合物的鑑別應提供了治療骨 5 相關疾病、乳癌及生殖之利益。 已顯現ERR-α存在於正常及乳癌組織二者中（Ariazi， E.A. et al. Cancer Res· 2002, 62, 6510-6518 )。已報導正常 乳房組織中ERR-α之主要功能為雌激素反應性基因之抑 制子。乳癌或非雌激素反應性（ER-α陰性）之細胞株中， ίο ERR-a已被報導係處於活化狀態（Ariazi et al.，2002 )。因 此，將與ERR-α相互作用之化合物可有效作為治療ER-a 陰性且對傳統之抗雌激素療法無反應之乳癌的藥劑，或可 用作抗雌激素反應性乳癌之佐劑。此等藥劑可藉由降低此 等特定組織中ERR-a之活性而用作拮抗劑。 15 許多停經後婦女患有骨質疏鬆症，一種降低雌激素產 生之病症。降低雌激素含量造成骨流失之增加（Turner, R. ' T. etal. Endocrine Rev. 1994, 15(3)，275-300)。骨發育上厭 氧之效果已在投予雌激素至患有骨質疏鬆症之停經病患 上觀察到（Pacific，R. J. Bone Miner. Res. 1996 , 11(8)， 2〇 1043-1051 )’但因剔除ER-α及ER-β之動物具有微小之骨 骼缺陷，其中雌激素之作用典型地被傳介，故分子機制是 未知的（Korach, K.S. Science 1994, 266, 1524-1527; Windahl, S. H. et al. J. Clin. Invest. 1999,104(7), 895-901 )。ERR-α於骨之表現被雌激素調節（Bonnelye，E. 200902507 et al. Mol. Endocrin. 1997, 11, 905-916; Bonnelye, E. et al J· Cell Biol. 2001，153, 97i_984)。ERR-α 在整個骨細胞分 化階段期間被維持。ERR_a在大鼠顱蓋骨細胞（骨分化之 確立模型）之過度表現造成骨結節形成之增加，而使用 5 ERR_a反義治療大鼠顱蓋骨細胞則造成骨結節形成之降 低。ERR-a亦調節骨橋蛋白，一種參與骨質形成之蛋白 質。因此，將藉由增加ERR-a活性調節ERR-a之化合物 可對骨密度之再生具有厭氧效果且相較於目前預防骨流 失但不具厭氧效果之方法更具優點。此等化合物可藉由兩 1〇 種可能之機制強化受體活性：i)強化受體與蛋白質之聯 合作用’其強化它的活性或改善受體之安定性；及ii)增 加受體之細胞内濃度及隨後增加其活性。相反地，關於異 常骨生長造成之骨疾病，將與ERR-a相互作用及降低其活 性之化合物可藉由延遲骨生長而提供治療此等疾病之利 15 益。受體與辅助活化子蛋白質之聯合的拮抗作用降低了受 體之活性。 ERR-a亦存在於心、脂肪及肌肉組織及與PGC-1輔助 活化子族群、涉及能量體内平衡、粒腺體生合成、肝酿新 生作用及參與脂肪酸貝他-氧化之基因調節之輔助活化子 20 形成轉錄活化複合物（Kamei，Y. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100(21), 12378-12383)。ERR-α 調節中鏈醯基 -CoA脫氫酶啟動子（MCAD)之表現。中鏈醯基_c〇A脫 氫酶為參與脂肪酸貝他-氧化作用之起始反應之基因。咸 信在脂肪組織中ERR-a透過調節MCAD來調節能量支出 200902507 (Sladek, R. et al. Mol. Cell. Biol. 1997, 17,5400-5409; Vega, R. B. and D. P. Kely. J. Biol. Chem. 1997, 272, 31693-31699)。大鼠顱蓋骨細胞之反義實驗中，除了抑制 骨結節形成外，包括aP2及PPAR-γ之脂肪細胞分化標記 5 亦增加（Bonnelye，E. et al. Endocrinology 2002，143, 3658-3670)。近來ERR-α剔除模型已被揭露顯現相對於野 生型較降低之脂肪質量且DNA晶片分析顯示參與脂肪生 成及能量代謝之基因的表現量之改變（Luo, J. et al. Mol. Cell. Biol. 2003, 23(22)，7947-7956)。最近已顯示 ERR_a 10 調節内皮氮氧化物合成酶之表現，其為一種對動脈硬化症 具保 s蒦機制之基因（Sumi，D. and L. J. Ignarro. Proc Natl.
Sci. 2003，100，14451-14456)。ERR-α 於代謝性體内平衡 及細胞分化為脂肪細胞之參與為生化證據所支持。因此， 與ERR-α相互作用之化合物可影響能量體内平衡及因此 15 可對治療肥胖及代謝症候群相關之疾病症狀，包括動脈硬 化症及糖尿病’提供利益（Grundy，S.M· etal. Circulation 2004, 109(3)，433-438)。
Lion BioScience AG已揭露使用特定π比峻衍生物作 為ERR-α之拮抗劑以治療癌症、骨質疏鬈症、肥胖、脂質 20 失調及心血管疾病及調節不孕（歐洲公告之專利申請案 1398029)。 對於新的E RR - a反向作用劑有持續性需求。亦對有效 用於治療包括但不限於僵直性脊椎炎、動脈硬化症、關節 炎（如風濕性關卽炎、感染性關節炎、幼年型關節炎、牛 • 11 - 200902507 皮癖性關節炎、反應性關節炎）、骨相關之疾病（包括彼 等與骨形成相關者）、乳癌（包括彼等對抗-雌激素療法無 反應者）、心血管疾病、軟骨相關之疾病（如軟骨損傷/流 失、軟骨退化及彼等與軟骨形成相關者）、軟骨發育異常、 5 軟骨肉瘤、慢性背損傷、慢性支氣管炎、慢性炎性氣管疾 病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、能量體内平衡失調、痛 風、假性痛風、脂質失調、代謝症候群、多發性骨髓瘤、 肥胖、骨關節炎、成骨不全症、骨解性骨轉移、骨軟化症、 骨質疏鬆症、柏哲德氏症（Paget’s disease)、牙周病、風 ίο 濕性多發性肌痛症、萊特氏症候群（Reiter’s syndrome )、 反覆性壓力損傷、高血糖、升高之血液葡萄糖含量及胰島 素抗性之病症之ERR-α反向作用劑有需求。 【發明内容】 15 許多具體例中，本發明提供有效用作如ERR-a反向作 用劑之新穎的化合物、製備此等化合物之方法、包含一或 多種此等化合物之醫藥組成物、製備包含一或多種此等化 合物之醫藥組成物的方法及此等化合物或醫藥組成物於 製造治療、預防、抑制或改善一或多種與ERR- a相關連之 20 疾病的醫藥品之用途。 本發明之一特點為式（I)化合物
200902507 其中 X 為S或ο ; π 為 1-4 ，
Ri為鹵素、視情況經取代之C卜4烧基、視情況經取代之 5 Ci _4烧氧基或經基； R2選自經鹵素取代之Cw烷基、氰基、鹵素、-c(o)nh2 及-CCCOO-Cw烷基或另擇地r2與r3連接在一起形成 稠合至苯基環之芳基，其中R2與R3連接至苯基環； R3為Η或另擇地，R3與R2連接在一起形成稠合至苯基 10 環之芳基，其中R3與R2連接至苯基環； R4 為鹵素、氰基、經鹵素取代之Cm烷基、一C^CH， -C(0)0—Cm 烷基，一C(0)NH2，或一SCC^—Cm 烷基； 及 R5與R6獨立為氫或視情況經取代之Cm烷基，或另擇地， 15 R5與R6與其連接之N原子一起形成視情況經取代之 5-9員含氮雜芳基或視情況經取代之5-7員含氮雜環 基； 或其光學異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、順式-反式 異構物、外消旋物、前藥或醫藥容許鹽。 20 本發明之另一特點為一種醫藥組成物，其包含至少一 種式（I)化合物及至少一種醫藥容許載劑。 本發明之特點亦為治療有效量之至少一種式（I)化合 物於製造治療患有或診斷有藉ERR-α活性傳介之疾病、失 -13 - 200902507 調或病症之患者的醫樂品之用途。此疾病、失調或病症可 包括，但不限於僵直性脊椎炎、動脈硬化症、關節炎（如 風濕性關節炎、感染性關節炎、幼年型關節炎、牛皮癬性 關節炎、反應性關節炎）、骨相關之疾病（包括彼等與骨 5 形成相關者）、乳癌（包括彼等對抗-雌激素療法無反應 者）、心血管疾病、軟骨相關之疾病（軟骨損傷/流失、 軟骨退化及彼等與軟骨形成相關者）、軟骨發育異常、軟 骨肉瘤、慢性背損傷、慢性支氣管炎、慢性炎性氣管疾病、 慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、能量體内平衡失調、痛風、 10 假性痛風、脂質失調、代謝症候群、多發性骨髓瘤、肥胖、 骨關節炎、成骨不全症、骨解性骨轉移、骨軟化症、骨質 疏鬆症、柏哲德氏症（Paget’s disease )、牙周病、風濕性 多發性肌痛症、萊特氏症候群（Reiter’s syndrome )、反覆 性壓力損傷、高血糖、升高之血·液葡萄糖含量及胰島素抗 15 性。治療有效量之式（I)化合物可自約0.1毫克/天至約 5000毫克/天。 本發明之特點又為一種製造醫藥組成物之方法，其包 含混合任一根據式(I)之化合物與醫藥容許載劑。 本發明之額外的具體例及優點由下列詳細討論、圖 20 示、實施例及申請專利範圍而為顯而易見。 發明之詳細說明 本發明係關於供治療、改善、預防或抑制各種病症， 包括但不限於癌症、關節炎、炎性氣管疾病、骨相關之疾 -14- 200902507 病、代謝失調及其相關之症狀或併發症之新穎的ERR-α 調節劑及其組成物。 本發明之一特點為式⑴合物
其中 x 為s或〇 ; ^ 為 1-4 ; \為_素、視情況經取代之Cm烷基、視情況經取代之 C 1 _4燒氧基或經基； 2選自細_鹵素取代之Ci_3烧基、氰基、鹵素、_c(〇)NH2 及-0(0)0-(^.4烷基或另擇地R2與&連接在一起形成 稠合至笨基環之芳基’其中R·2與R·3連接至苯基環； I為Η或另擇地，R3與R2連接在一起形成稠合至苯基 環之芳基，其中r3與尺2連接至苯基環； ~為_素、氰基、經鹵素取代之Cl_3烷基、一C5Ch， 〜C(0)0—Ci 4 烷基，一c(〇)NH2，或—s(〇2)一q 4 烷基； 及 反5及R6獨立為氫或視情況經取代之Cw烷基，或另擇地， R5及Re與其連接之N原子一起形成視情況經取代之 5_9員含氮雜芳基或視情況經取代之5_7員含氮雜環 -15- 200902507 基， 或其光學異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、順式_反式 異構物、外消旋物、前藥或醫藥容許鹽。 5 特別地，本發明包括式⑴化合物之順式_反式異構 物’其具下列結構，其中X、n、Ri、R2、R3、R4、R5及 R6如上述： 10
特別地，R!為未經取代之C14 為 'O-CH3 0 烷氧基。更特別地，心 特別地，r2為cf3。 特別地，R3為η。 特別地，1與&連接在一起形成稠合至苯基環之芳 土，其中顯示&與&連接至苯基環。更特別地，^與 3連接在一起形成祠合至苯基環之苯基，其中顯示^與 心連接至苯基環。 知別地’ R2為CF3及R3為η。 特別地，R4為氰基。更特別地，Re為氰基且心為 -16- 15 200902507 特別地，x為s。 特別地，本發明包括式⑴化合物，其中 Ri 為-〇-CH3 ; R2 為 CF3 ; R3 為 Η ; R4 為 CN ; X 為S ;
Rs及Re獨立為Cu烷基，或1^及r6與其連接之n 一起形成視情況經取代之選自下列的一員 ’、子
或其光學異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、 順式-反式異構物、前藥或醫藥容許鹽。 更特別地，本發明之例子包括式⑴化合物，其中R5 及R6為-CH3，或另擇地，化及r6與其連接之]^原子一起 形成視情況經取代之選自下列的一員
本發明之具體例係提供選自下列之化合物： M2-甲氧基-4-[3-(2-福嗎啉-4-基-乙基)-2,4-二氧-噻 唾琳-5-亞基曱基]-苯氧基}_3_三氟曱基_苯曱腈； -17- 200902507 4-{4-[3-(2-二甲胺基-乙基)_2,4_二氧-噻唑啉_5_亞基甲 基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲腈； 4-{4-[2,4-二氧-3-(2-吡咯啶小基_乙基）_噻唑啉_5_亞 基甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-苯曱腈； 4-{2-曱氧基-4-[3-(2-曱基-六氫啦小基）_乙基]_2,4_二 氧-噻唑啉-5-亞基甲基}-苯氧基卜3_三氟甲基_苯曱腈； 4-{4-[3-(2-一甲胺基-乙基)-2,4-二氧塞唾琳_5_亞基甲 基]-2-氟-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲腈； 4-{2-氟-4-[3-(2-福嗎啉-4-基-乙基）-2,4-二氧-噻唑啉 -5-亞基曱基]-苯氧基}_3-三氟甲基_苯曱腈； 4-{4-[3-(2-二乙胺基-乙基)_2,4-二氧-噻唑啉_5_亞基甲 基曱氧基-苯氧基}-3_三氟甲基_苯曱腈； 4- {4-[3 -(2-咪唑-1 -基-乙基）_2,4_二氧-售唑啉_5_亞基 甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲腈； 4-{4_[2,4-二氧-3-(2-六氫吡啶-1-基_乙基）_噻唑啉_5_ 亞基曱基]-2-曱氧基-苯氧基}_3_三氟甲基_苯甲腈； 4-{4-[2,4-二氧-3-(2-吡唑-1-基-乙基）_噻唑啉_5_亞基 甲基]-2-甲氧基-苯氧基}_3_三氟甲基_苯甲腈； 4-{4-[2,4-二氧-3-(2-[1，2,4]三唾-1-基-乙基)_嗟嗤琳 _5_ 亞基曱基]-2-曱氧基-苯氧基丨_3_三氟曱基-苯曱腈； 4- {4-[3-(2-氮雜環庚烷_ 1 _基-乙基）_2,4_二氧-噻唑啉 -5-亞基甲基]-2- f氧基·苯氧基卜3-三氟甲基_苯甲腈； 4-{4-[2,4-二氧-3-(2-吡咯-1-基-乙基）-噻唑啉_5_基甲 基]·2-甲氧基_苯氧基卜3_三氟甲基_苯甲腈；及 -18· 200902507 4-{4-[2,4-二乳-3-(2-。比洛。定-1-基-乙基）-嘆嗤17林_5-亞 基曱基]-2-氟-苯氧基}-3-二氣曱基-苯曱猜。
更特別地，化合物為 〇
本發明之另一面向的特點為一種醫藥組成物，其包含 至少一種式（I)化合物及至少一種醫藥容許載劑。特別地， 本發明之醫藥組成物可又包含至少一種用於治療、改善或 10 預防經ERR-α傳介之疾病的另一作用劑、藥物、醫藥品、 抗體及/或抑制劑。更特別地，本發明之醫藥組成物包含 選自下列之化合物： 4-{2-曱乳基-4-[3-(2-福嗎。林-4-基-乙基）-2,4-二氧-σ塞 唑啉-5-亞基甲基]-苯氧基}-3-三氟曱基-苯甲腈； 15 4-{4-[3-(2-二甲胺基-乙基)-2,4-二氧-噻唑啉-5-亞基曱 基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-二氟曱基-苯甲猜； -19- 200902507 4-{4-[2,4-二氧-3-(2-吡咯啶_1-基-乙基）_噻唑啉_5_亞 基曱基]-2-甲氧基-苯氧基三氟曱基_苯甲腈； 4-{2-曱氧基-4-[3-(2-曱基-六氫。比^井小基）_乙基]_2,‘ 二氧-噻唑啉-5-亞基曱基}-苯氧基卜3-三氟曱基-苯曱腈； 4-{4-[3-(2-二曱胺基-乙基>2,4-二氧-噻唑啉-5-亞基曱 基]-2-氟-苯氧基}_3_三氟曱基-苯曱腈； 4-{2-氟-4-[3-〇福嗎啉-4-基-乙基）-2,4-二氧-噻唑啉 -5-亞基甲基]-苯氧基}_3_三氟甲基_苯曱腈； 4-{4-[3-(2-二乙胺基-乙基)_2,4_二氧-噻唑啉_5_亞基甲 基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-苯曱腈； 4-{4-[3-(2-咪唑-1-基-乙基）_2,4_二氧_噻唑啉_5_亞基 曱基]-2-曱氧基-苯氧基}_3-三氟曱基-苯甲腈； 4-{4-[2,4_二氧-3·(2-六氫吡啶-1-基-乙基）_π塞唑琳_5_ 亞基甲基]-2-曱氧基-苯氧基}_3_三氟甲基-苯曱腈； 4-{4-[2,4-一氧-3-(2-°比峻-1-基-乙基）-π塞唾琳_5_亞基 曱基]-2-曱氧基-苯氧基}_3_三氟曱基-苯甲腈； 4-{4-[2,4-二氧-3-(2-[1，2,4]三《坐-1-基-乙基）塞。坐琳_5_ 亞基甲基]-2-甲氧基_苯氧基} _3_三氟甲基-苯甲腈； 4- {4_[3_(2_氮雜環庚烷-1 -基-乙基）-2,4-二氧_嗟π坐琳 -5-亞基曱基]-2-曱氧基-苯氧基卜3-三氟甲基-苯甲腈； 4-{4-[2,4-一氧-3-(2-0比咯-1-基-乙基）-嗟唾琳_5_基甲 基]-2-曱氧基-苯氧基卜3_三氟曱基_苯甲腈；及 4-{4-[2,4-二氧-3-(2-°比。各啶-1-基-乙基）_嗔唑。林亞 基甲基]-2-氟-苯氧基}-3-三氟曱基-苯甲腈。 -20- 200902507 發明之醫藥組成物包含至少 本發明之特點亦為治療有效量之 物於製造治療罹患或診斷㈣ 合 或病症之患者的醫藥品之用途。_ "之疾病、失調 物於者為:療有效量之至少-種式⑴化合 之病症之惡化的二：或抑制經―性傳介 本發明之特點亦為治療有效量之至少 用:製造在需要之患者上治療前糖尿病病症之醫藥品: 動rrti、失調或病症可包括但不限於僵直性脊椎炎、 2 '正、關節炎（如風濕性關節炎、感染性關節、火 15 旯符別地
f牛皮癬性關節炎、反應性關節炎;、；相 ===成相關者)、乳癌(包括彼等 病（如軟骨損傷失管疾病、軟骨相關之疾 者）、軟骨發育昱:,月退化及彼等與軟骨形成相關 管炎、慢性二二'广軟骨肉瘤 '慢性背損傷、慢性支氣 能量體内平衡失=病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、 候群、多發性J;;痛風、假性痛風、脂質失調、代謝症 解性骨轉.骨胖、骨關節炎、成骨不全症、骨 軟化症、月質疏鬆症、柏哲德氏症（Paget，s 21 20 200902507 disease )、牙周病、風濕性多發性肌痛症、萊特氏症候群 (Reiter’s syndrome )、反覆性壓力損傷、高血糖、升高之 血液葡萄糖含量及胰島素抗性。 根據本發明之一面向，揭露之化合物及組成物有效用 5 於改善下列疾病之症狀、治療下列疾病及預防或抑制下列 疾病及症狀之惡化.骨相關之疾病、骨形成、軟骨形成、 軟骨流失、軟骨退化及軟骨損傷、僵直性脊椎炎、慢性背 損傷、痛風、骨質疏鬆症、骨解性骨轉移、多發性骨髓瘤、 軟骨肉瘤、軟骨發育異常、成骨不全症、骨軟化症、柏哲 ίο 德氏症（Paget’s disease )、風濕性多發性肌痛症、假性痛 風、關節炎、風濕性關節炎、感染性關節炎、骨關節炎、 牛皮癣性關節炎、反應性關節炎、幼年型關節炎、萊特氏 症候群（Reiter’s syndrome )及反覆性壓力損傷。 根據本發明之另一面向，揭露之化合物及組成物有效 15 用於改善下列疾病之症狀、治療下列疾病及預防或抑制下 列疾病及症狀之惡化：牙周病、慢性炎性氣管疾病、慢性 支氣管炎及慢性阻塞性肺疾病。 根據本發明之又一面向，揭露之化合物及組成物有效 用於改善乳癌之症狀、治療乳癌及預防或抑制乳癌之惡 20 化。 根據本發明之另一面向，揭露之化合物及組成物有效 用於改善下列疾病之症狀、治療下列疾病及預防或抑制下 列疾病及症狀之惡化：代謝症候群、肥胖、能量體内平衡 之失調、糖尿病、脂質失調、心血管疾病、動脈硬化症、 -22- 200902507 高血糖症、兩血糖含量及姨島素抗性。 10 15 20 特別地，本發明之特點在於醫藥品之用途，其包人、 療有效量之(a)至少一種式（I)化合物，其與(b)至少 自第二ERR-α反向作用劑、舰_α拮抗劑、葡：教酶二 節劑、抗糖尿病劑、抗肥胖劑、降脂質劑、抗包检劑、°° 接血栓抑制劑及降血壓劑之額外作用劑組合投予，該_ = 為任一順序。更特別地’（b)中之額外作用劑為不同於 中化合物之第二ERR-α反向作用劑。更特別地，（b)中 額外作用劑為選自CB1拮抗劑、單胺再攝取抑制劑及^ 肪酶抑制劑之抗肥胖劑。更特別地，（b)中之額外作用劑^ 自利莫那班（rimonabant)、諾美婷（sibutramine)及羅氏群 (orlistat)。 本發明之特點亦為治療或預防一或多種經ERR_a傳 介之病症之惡化的方法，該方法包含投予醫藥有效量之本 發明組成物至有需要之患者。 本發明之又一具體例係題供製造醫藥組成物之方 法，其包含混合任一根據式⑴之化合物與醫藥容許載劑。 本發明之特點亦為醫藥組成物，其包括’並無限&， 一或多種揭露之化合物及醫藥容許載劑或賦形劑。 本發明之另一具體例中，治療有效量之至少一種式(I) 化合物係用於製造治療纽善有需要之患者中經咖_仃 傳介^病症，醫藥品，其中治療有效量之式⑴化合物為約 〇. 1毫克/劑1至約5克/劑量。特別地，治療有效量之式⑴ 化合物為約〇·5毫克/劑量至約1000毫克/劑量。更特別 -23- 200902507 地，治療有效量之式⑴化合物為約1毫克/劑量至約100 毫克/劑量。本發明之另一具體例中，式（I)化合物每天之 劑量數為1至3個劑量。本發明之另一具體例中，治療有 效量之式（I)化合物為約0.001毫克/公斤/天至約30毫克/ 5 公斤/天。更特別地，治療有效量之式（I)化合物為約0.01 毫克/公斤/天至約2毫克/公斤/天。 本發明之另一具體例中，治療有效量之至少一種式（I) 化合物係用於製造預防或抑制有需要之患者中經ERR-a 傳介之病症之醫藥品，其中治療有效量之式（I)化合物為約 ίο 〇. 1毫克/劑量至約5克/劑量。特別地，治療有效量之式（I) 化合物為約1毫克/劑量至約100毫克/劑量。本發明之另 一具體例中，式（I)化合物每天之劑量數為1至3個劑量。 本發明之另一具體例中，治療有效量之式（I)化合物為約 0.001毫克/公斤/天至約30毫克/公斤/天。更特別地，治療 15 有效量之式（I)化合物為約0.01毫克/公斤/天至約2毫克/ 公斤/天。 本發明之另一具體例中，治療有效量之至少一種式（I) 化合物係用於製造治療有需要之患者中之前糖尿病症之 醫藥品，其中治療有效量之式（I)化合物為約0.1毫克/劑量 20 至約5克/劑量。特別地，治療有效量之式(I)化合物為約1 毫克/劑量至約100毫克/劑量。本發明之另一具體例中， 式(I)化合物每天之劑量數為1至3個劑量。本發明之另一 具體例中，治療有效量之式⑴化合物為約0.001毫克/公斤 /天至約30毫克/公斤/天。更特別地，治療有效量之式(I) -24- 200902507 化合f為約〇.01毫克/公斤/天至約2毫克/公斤/天。 本發明進一步說明如后。 A)術語 5 10 20 特疋術語定義如下並用於此揭露之全文。 抑其旨明’”絲”用於此，不論是單獨使用或作為取 代基之科’係指自母烧之單—碳原子去除—個氫原子衍 生之飽和、分支或直鏈單價烴基。典型之烷基包括，但不 限於甲基，乙基’如乙烧基；丙基，如丙烧小基、丙烷 -2-基、環丙燒小基；丁基，丁燒基、丁烷_2_基、2_甲 基-丙烷小基、2-曱基-丙烷_2_基、環丁烷基等。較佳之 具體例中，烷基為Cl_6烧基，Cl_3特佳。，，烧氧基，，為自前 述直鏈或支鏈烷基形成之氧醚。特定具體例中，烷基或烷 氧基獨立地經一至五個，較佳一至三個基團取代，該基團 匕括，但不限於氧基、胺基、烧氧基、叛基、、 基及齒素（F、am)。 ^ 術語”烯基”係指不飽和分支、直鏈或環狀單價烴基， 其具有至少一個碳-碳雙鍵，自母烯之單一碳原子去除一 個氫原子衍生而來。該基可為相對於雙鍵之順式或反式構 型。典型之烯基包括，但不限於，乙烯基；丙烯基，如丙 小烯-1-基、丙_1_婦_2_基、丙-2-烯-1-基、丙_2-烯_2_基、 環丙-1-烯-1-基、環丙_2_烯_：1_基；丁烯基，丁 烯基、 丁小稀-2-基、2-曱基-丙基、丁-2-稀-1-基、丁 _2_ 歸 2 基 丁-1，3-一烤-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、環丁_1_稀 -25- 200902507 -1_基、壞丁-1·•坤-3-基、壞丁-1，3 -二細-1-基等。特定案具 體例中，烯基經一至五個，較佳一至三個基團取代，該基 團包括，但不限於氧基、胺基、烷氧基、羧基、雜環基、 經基及鹵素。 5 “炔基”一詞係指具有至少一個碳-碳三鍵之未飽和支 鏈、直鏈或環狀單價碳氫化合物殘基，其衍生自母炔類之 單一碳原子移除一氫原子。典型快基包括，但不限於乙炔 基；丙炔基類，例如丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基等；丁炔 基類’例如丁_ 1_快_ 1_基、丁-1-快-3-基、丁-3 -快-1-基等； 10 等等。在一些具體實施例中，該炔基經一至五個基取代， 較佳為一至三個，其包括，但不限於酮基、胺基、烷氧基、 叛基、雜環基、經基、及鹵素。 “雜芳基”一詞係指衍生自母雜芳香環系統之單一碳 原子移除一氫原子之單價雜芳香族殘基。典型雜芳基包括 15 單環及雙環系統，其中一或二個環為雜芳香族，雜芳香族 環可含有1-4個選自Ο、Ν及S之雜原子。實例包括，但 不限於衍生自下列之基團：吟β坐、13米α坐、。引σ坐、叫丨π朵、。引 11井、異°引11朵、異啥琳、異°塞σ圭、異吟α坐、峰咬、崎二σ坐、 π号α坐、σ票呤、π比U井、π比嗤、荅σ井、。比σ定、Ρ密咬、π比υ各、π比 20 洛σ井、σ奎嗤琳、啥琳、啥嗔淋、。奎a* $木、σ号四嗤、嘆二。圭、 。塞咬、D塞吩、三嗤、二笨并旅喃等。在一些具體實施例中， “雜芳基”被取代。例如，“雜芳基”可經下列取代基取代·· 例如可選擇經取代之cv6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、鹵 素、羥基、-CN、-C(0)0H、-CXCOO-Cw 烷基、 -26- 200902507 -C(0)NR，R”-0R，、-SR’-C(〇)r’、_N(R’)(R”）、_s(〇)2，R,、 及-S(0)2-N(R’)(R”）’其中反，及以，，獨立選自H、Ci 6烷基、 芳基、雜芳基、及/或雜環基。 “芳基”一詞係指含由碳原子組成之安定六員單環或 5 十員雙環或十四員三環之芳香環系統之芳基。芳基之實例 包括，但不限於本基或萘基。在一些具體實施例中，“芳 基”被取代，例如，“芳基”可經下列取代基取代：例如可 選擇經取代之Ci_6烷基、C：26烯基、c26炔基、函素、羥 基、-CN、-C(0)0H、-C(〇)〇-Cb4 烷基、_c(〇)NR，R，，、_SR，、 10 _0R’ 、_C(0)R’ 、_N(R’)(R”）、-s(o)2-r，、及 -S(0)2-N(R’)(R”），其中尺’及R，，各自選自H、Ci 6烷基、 芳基、雜芳基、及/或雜環基。 “雜環基”或“雜環”一詞為由碳原子及由1至6個選自 N、Ο及S之雜原子所組成之3_至8_員飽和、或部分飽和 15 單一或稠合環系統，雜環基可連接於產生安定結構之任何 雜原子或碳原子。雜環基之實例包括，但不限於2_咪唑 啉、咪唑啶；嗎啉、啐唑啉、2_吡咯啉、3_吡咯啉、吡咯 σ疋、吼c疋酮、嚷α疋目同、旅σ井、娘σ定、叫丨嗓琳、四氫咬喃、 2-σ比咯琳、3-σ比°各淋、2-味唾淋、2-π比唆琳、及叫卜朵酮。 20 在一些具體實施例中，‘‘雜環基，，或“雜環，，獨立被取代。例 如“雜環基”或“雜環”可經下列取代基取代：例如可選擇經 取代之Ck烷基、C2_6烯基、c2_6炔基、鹵素、酮基、羥 基、-CN、-C(0)0H、-0(0)0-(^.4 烷基、-C(0)NR，R，，-0R，、 -SR’-C(0)R’、-N(R’)(R”）、_s(〇)2_R，、及 _s(〇)2-N(R，)(R”）， •27- 200902507 其中R’及R”獨立選自Η、Ci_6-烷基、芳基、雜芳基、及/ 或雜環基。 “氧基’’一詞無論單獨使用或為取代基之一部份係指 連接至碳或硫原子之0=。例如，@太酿亞胺及糖精為具有 5 酮基取代基化合物之實例。 “順式-反式異構物”一詞係指立體異構烯烴或環烷（或 異原子類似物；hetero-analogues)，相對於參考平面，其 在原子位置（或基)上相異：在順式異構物中，原子在同一 側；在反式異構物中，原子在對側。 10 “經取代” 一詞係指一殘基之一或多個氫原子獨立以 相同或相異取代基置換。 參照取代基時，”獨立”一詞係指當多於一個取代基可 能存在時，此取代基可為相同或彼此不同。 “組成物”一詞欲包含含指定量之指定成分的產物，且 15 直接或間接由合併指定量之指定成份產生之任何產物。 本文所使用之“患者”一詞係指動物，較佳為哺乳動 物，最佳為人類，其為治療、觀察或實驗之個體。 欲指出，任何取代基或於分子特定位置上之變化的定 義並不影響其在該分子上其他位置之定義。須了解，在本 20 發明化合物上之取代基及取代模式可經由熟悉通常技術 者選擇，以提供化學上穩定之化合物，且該化合物可經由 技藝上已知之技術及本文所提出之方法容易地合成。 本文所使用之“反向作用劑”一詞係指在具有作用劑 不存在下減少受體活化之本質程度能力的化合物或物 -28- 200902507 質，以替代單單阻斷因激動劑結合於受體所引起的活化。 代謝失調、疾病或症狀包括，但不限於糖尿病、肥胖 症、及其相關之徵狀或併發症。包含此類症狀如IDDM(胰 島素依賴型糖尿病）、NIDDM(非胰島素依賴型糖尿病）、 5 IGT(葡萄糖耐受喪失）、IFG(空腹血糖異常）、徵候群X(或 代謝性徵候群）、高血糖症、血中葡萄糖濃度上升、及胰 島素抗性。例如IGT或IFG之症狀亦已知為“前糖尿病症 狀”或“前糖尿病狀態”。 對於所揭示醫藥組成物或所揭示藥物組合，無論是否 1〇 調配於相同組成物中，決定治療及預防目的之有效劑量的 方法係為技術上已知。關於治療目的，本文所使用之“治 療有效量”意指各活性化合物或藥劑之量單獨或組合上， 經研究員、獸醫師、醫師或其他臨床人員探求而在組織系 統、動物或人類誘導出生物或藥理反應，包括受治療之疾 15 病或異常徵狀的緩和。關於預防目的（即，抑制異常之發 作或進展），“治療有效量”一詞係指各活性化合物或藥劑之 量單獨或組合上，經研究員、獸醫師、醫師或其他臨床人 員探求，治療或抑制病患疾病異常之發作或進展。因此， 本發明提供二或多種藥物之組合，其中例如，（a)各藥物各 2〇 自以治療或預防有效量投與；（b)至少一種藥物組合，以單 獨投與時之局部治療或局部預防之量投與，但當與本發明 第二或額外藥物組合投與時為治療或預防；或（c)二種（或 多種）藥物，以單獨投與時之局部治療或局部預防之量合 併投與，但當一起投與時為治療或預防。 -29- 200902507 “醫藥容許鹽類”一詞係指無毒性醫藥容許鹽類（R e f. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217 ； J. Pharm.Sci., 1997(Jan), 66, 1, 1)，然而，其他熟悉技術者已知之鹽類可 用於製備本發明化合物或其醫藥容許鹽類。代表性之有機 5 或無機酸包括，但不限於氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯 酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥 珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬 酸、苯甲酸、苯乙醇酸、曱磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、 草酸、亞甲基雙羥萘酸、2-萘磺酸、對曱苯磺酸、環己烷 ίο 胺基磺酸、水揚酸、葡萄糖二酸或三氟乙酸。代表性之有 機或無機鹼包括，但不限於鹼性或陽離子鹽類，例如N，N’-雙苄基申乙基二胺、氯普魯卡因（chloroprocaine)、膽驗、 二乙醇胺、乙二胺、N-曱基葡萄糖胺、普魯卡因、鋁、鈣、 链、鎮、钟、納及鋅。 15 B) 化合物 本發明之代表性化合物列於下表I中：
表I 結構 化合物編號 名稱 (^ n OCH3 CF〇 〇 1 4-{2-甲氧基-4-[3-(2-福嗎°林-4-基-乙 基)-2,4-二氧-噻唑啉 -5-亞基甲基]-苯氧 基}-3-三氟甲基-苯 曱腈 -30- 200902507 \ 〇 〇CH3 cf3 〇 2 4-{4-[3-(2-二甲胺基-乙基)-2,4-二氧-噻唑 啉-5-亞基曱基]-2-甲 氧基-苯氧基}-3-三 氟曱基-苯曱腈 CnHuVxXn 〇 3 4-{4-[2,4-二氧-3-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-。塞唾琳-5-亞基曱 基]-2-曱氧基-苯氧 基}-3-三氟甲基-苯 曱腈 ,~ν Ο ?CH3 CF3 —nunHuVxXn 〇 4 4-{2-甲氧基-4-[3-(2-甲基-六氫。比0井-1-基)-乙基]-2,4-二氧-噻唑啉-5-亞基甲 基}_苯氧基}-3-二氟> 甲基-苯甲腈 \ 0 f f3 ^^A°txCN 〇 5 4-{4-[3-(2-二曱胺基-乙基)-2,4-二氧-噻唑 啉-5-亞基曱基]-2-氟 -苯氧基}-3-二氟曱 基-苯曱腈 〇 6 4-{2-氣-4-[3-(2-福嗎 啉-4-基-乙基)-2,4-二 氧-嗟。坐琳_5_亞基曱 基]-苯氧基}-3-三氟 甲基-苯曱腈 _ Q OCH3 CF3 〇 7 4- {4-[3-(2-二乙胺基_ 乙基)-2,4-二氧-噻唑 啉-5-亞基曱基]-2-曱 氧基-苯氧基}-3-三 氟曱基-苯甲腈 •31 - 200902507 0 8 4-{4-[3-(2-咪唑-1-基 -乙基)-2,4-二氧-塞 唑啉-5-亞基甲基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-二氟甲基-苯甲猜 y—, 〇 ?CH3 CF3 〇 9 4-{4-[2,4-二氧-3-(2-六鼠。比。定-1 -基-乙 基)-嗟σ坐淋-5-亞基 曱基]-2-曱氧基-苯 氧基}-3-二氟曱基-苯甲腈 〇 10 4-{4-[2,4-二氧-3-(2- ϋ比ϋ圭-1 -基-乙基)-σ塞 唑啉-5-亞基甲基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-二氟曱基-苯甲猜 〇 11 4-{4-[2,4-二氧 -3-(2-[1，2,4]三唑-1-基-乙基)-°塞。坐淋-5_ 亞基f基]-2-曱氧基 -苯氧基}-3-三氟甲 基-苯曱腈 〇 12 4-{4-[3-(2-氮雜環庚 烷-1-基-乙基)-2,4-二 氧-噻唑啉-5-亞基甲 基]-2-甲氧基-苯氧 基}-3-二氟曱基-苯 曱腈 0 13 4-{4-[2,4-二氧-3-(2-。比洛-1 -基-乙基)-°塞 唑啉-5-基曱基]-2-甲 乳基-苯乳基}-3-三 氟曱基-苯曱腈 -32- 200902507 ^ 0 F CF3 14 4-{4-[2,4-二氧-3-(2- °比咯。定-1 -基-乙基)- 噻唑啉-5-亞基曱 〇 基]·2-氟-苯氧基}-3- 三氟曱基-苯曱腈 C)合成 本發明提供根據傳統之有機合成方法以及基質 (matrix)或組合式合成方法製造揭露之化合物之方法。圖 示1說明提議之合成路徑。使用圖示、下列指示及實施例， 此技藝中具有通常知識者可針對本發明範圍内之特定化 合物開發類似或相似之方法。此等方法為合成圖示之代 表，但不解釋為本發明範圍之限制。 當根據本發明之化合物具有至少一個手性中心，其因 10 而可為鏡像異構物。當化合物具有二或多個手性中心，其 可為非鏡像異構物。當製備根據本發明之化合物的方法產 生立體異構物之混合物，此等異構物可藉由習知技術如製 備性層析術分離。化合物可製備為外消旋形式或藉由立體 特異性合成或解析製備為個別之鏡像異構物或非鏡像異 15 構物。化合物可，例如，藉由標準技術，如藉由與光學活 性鹼形成鹽而形成立體異構物對，接著進行分段結晶及游 離酸之再生，解析為其成分鏡像異構物或非鏡像異構物。 化合物亦可藉由形成立體異構物酯類或醯胺，接著進行層 析分離及去除手性助劑而解析。另擇地，化合物可使用手 20 性HPLC管柱解析。可理解其所有之立體異構物、外消旋 -33- 200902507 混合物、非鏡像異構物、幾何異構物及鏡像異構物均涵括 於本發明之範圍内。 又，特定化合物之晶形可為多晶形，且意欲涵蓋於本 發明中。此外，特定化合物可與水（水合物）或一般有機 5 溶劑形成溶劑合物，且此溶劑合物亦欲涵蓋於本發明之範 為内。 所述合成路徑之例子包括圖示1及實施例1至4。類 似此等實施例之標的化合物之化合物可依據類似路徑製 造。所揭露之化合物有效用作如此所述之醫藥作用劑。 10 有用於此之簡稱或頭字語包括： AIBN (2,2，-偶氮雙異丁腈）
Boc (第三丁基胺基曱酸酯） BOP (笨并三唑-1-基氧基）參（二曱胺基)鱗六氟磷酸 酯 15 BuLi (丁基鐘） DIBAL-H (二異丁基鋁氫化物） DMAP (4-(二曱胺基）吼啶） DME (乙二醇二甲醚） DMF (二曱醯胺） 20 DMPU (1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(111)-嘧啶酮） DMSO (甲基亞砜） EDC (N-(3-二甲胺基丙基）-N’-乙基石炭二亞酿·胺） EDC1 (1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳二亞醯胺氫氯 化物 -34- 200902507
Et (乙基）
EtOAc (乙基醋酸酯） h或hr 小時 HATU (0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基 腺六氟填酸酉旨） ΗΜΡΑ (六甲基磷醯胺） HOBt (1-羥基苯并三唑單水合物） LCMS (具有質譜儀之高壓液體層析） LDA (鐘二異丙基酸胺） 10 15 20 LHMDS (六曱基二矽胺化鋰）
NaO'Bu (鈉第三丁氧化物） NBS (N-溴丁二亞醯胺） NMP (N-曱基°比咯咬酮） rt或RT (室溫） SPE (固相萃取） TBTU (0-苯并三唑-1-基-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基脲六氟磷 酸酯） TEMPO (2,2,6,6-四曱基-1-六氫吼啶基氧基，自由基） TFA (三氟醋酸）； THF (四氫呋喃） TLC (薄層層析術） 一般性導引 -35- 200902507 圖不1
OHC
檢
驗 R6R5n
叶LG
LG為脫離基 式U匕合物，其中η、X、R〗、R2、R3、R4、R5及R6 5 如此處所定義，可藉由圖示1所說明之一般合成途徑合 成。以鹼，如K2C03於溶劑，如DMF在室溫下（較佳在 25-150°C)處理適當之羥基苯曱醛II及芳基氟化物111(二者 或可自市面取得或可由市面上取得之起始物製得）可取 得笨氧基醒· IV。酸 IV與環狀二嗣V在催化量之驗(如六 10 氫α比啶）及酸（如苯曱酸）存在下進行克内費納格爾 (Knoevenagel)反應可得到苯氧基環狀二酮VI。克内費納 格爾反應典型地在非質子溶劑（如曱苯）中較佳在 100-200°C之溫度下進行。醛IV與環狀二酮V之反應亦 可使用鹼(如醋酸鈉）在溶劑（如乙烯腈）中較佳在50-150°C 15 之溫度下或在醋酸中醋酸鈉存在下較佳在50-150°C之溫 度下進行。使用適當之胺VII (其中LG為脫離基，如氯化 -36- 200902507 物、溴化物碘化物或甲磺酸鹽)於驗 (如DMF)中較佳在25-15〇。(：之^=2(：〇3)存在下溶劑 度下處理二酮V][可得 式I化合物。 侍到 5 【實施方式】 實施例 實施例1 1ι{2-甲氧盖 il-亞基曱基1-苯氧基1-3-三顧‘甲其_y甲腈 10
A. 4-(4-曱醯基-2-曱氧基-苯氧基)_3_三氟曱基_苯曱腈 使用KAO"2·83克I,”毫莫耳）處理香草醛（165 克，10.86毫莫耳)及4-氟-3-三氟曱基-苯曱腈（1〇·26毫莫 耳）於DMF(15毫升）之溶液，於油浴中8〇。(：下將混合物加 熱達12小時。將反應冷卻至RT及分配於EtOAc及H20 間。有機相以水清洗(3x)、Na2S04上乾燥及真空中濃縮。 進行矽凝膠層析術（EtOAc/己烷）取得標題化合物。1Η NMR(400 Hz, CDC13)510.00 (s,1H), 8.00 (m,lH), 7.68 (dd,lH), 7.58-7.53 (m,2H), 7.29 (d,lH), 6.75 (d,lH), 3.83 (s, 3H); LC/MS (m/z)[M+l]+322.1 (C16HuF3N03 之計算值， 322.06) -37- 200902507 Β· 4-[4-(2,4-二氧-噻唑啉-5-亞基曱基）-2-曱氧基-苯氧 基]-3-二氟曱基-苯曱猜 將噻唑啉-2,4-二酮（2.55克，21.79毫莫耳）及4-(4-曱 醯基-2-曱氧基-苯氧基)-3-三氟曱基-苯曱腈(21.79毫莫耳） 5 溶解於甲苯（150毫升）中及以苯曱酸(3.27毫莫耳）及六氫 吡啶（2.83毫莫耳）處理。燒瓶配備有迪安-斯脫克 (Dean-Stark)分離器且反應在130°C油浴中迴流12小時。 冷卻至RT後，產物藉由過濾收集並以己烷碾製取得標題 化合物。1H NMR(400 Hz, DMSO-d6) δ12·68 (NH)，8.32 10 (d,lH), 7.83 (s,lH), 7.49 (d,lH), 7.36 (d,lH), 7.26 (dd,lH), 6.90 (d, 1H, 3.77 (s, 3H); LC/MS (m/z)[M+l]+ 421.0 (C19H12F3N204S 之計算值，421.04) C. 4-{2-曱氧基-4-[3-(2-福嗎琳-4-基-乙基）-2,4-二氧-〇塞 15 唑啉-5-亞基甲基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯曱腈 使用K2C03 (33毫克，0.24毫莫耳）處理DMF(1.5毫 升）中之4-[4-(2,4-二氧-噻唑啉-5-亞基曱基)-2-曱氧基-苯 氧基]-3-三氟曱基-苯曱腈(40毫克，0.095毫莫耳)及4-(2-氯-乙基）-嗎福啉（0.095毫莫耳）並於鋁加熱器中加熱至 20 8〇°C。12小時後，將反應冷卻至RT及分配於EtOAc (5 毫升）及H20 (5毫升）間。有機相以水清洗（2 X 5毫升）、 Na2S〇4上乾燥及真空中濃縮。進行石夕凝膠層析術 (MeOH/CH2Cl2)取得標題化合物。1H NMR(400 Hz, CDC13)57.97 (d,lH), 7.87 (s,lH), 7.68 (dd,lH), 7.19 (m,3H), -38- 200902507 6.76 (d,lH), 3.90 (t,2H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (bs, 4H), 2.64 (t, 2H), 2.51 (bs, 4H); LC/MS (m/z)[M+l]+534.2 (C25H23F3N305S 之計算值，534.12) 5 實施例2 4_{4_f3_(2-二曱胺基-乙基）-2,4-二氣-噻唑啉-5-亞基甲 基1-2-曱乳基-笨乳基}-3-二氣甲基-笨甲赌
10 基本上依實施例1C所述者製備標題化合物，但使用 (2-氯-乙基）-二曱基胺替代4-(2-氯-乙基）-嗎福啉。1Η NMR(400 Hz, CDCI3) 57.97 (d,lH), 7.87 (s,lH), 7.68 (dd,lH), 7.19 (m,3H), 6.78 (d,lH), 3.90 (t,2H), 3.81 (s, 3H), 2.61 (bt, 2H), 2.31 (bs, 6H); LC/MS (m/z)[M+l]+492.1(C23H21F3N304S 之計算值，492.11) 實施例3 4-{4-「2,4-二氣-3-(2-吡咯啶-1-基-乙基）-噻唑啉-5-亞基甲 基1-2-曱氧基-笨氧基}-3-二氟曱基-苯曱赌
-39- 20 200902507
基本上依實施例1C所述者製備標題化合物，但使用 1-(2-氯-乙基）-吡咯啶替代4-(2-氯-乙基）-嗎福啉。4 NMR(400 Hz, CDC13) 57.90 (d,lH), 7.80 (s,lH), 7.61 (dd,lH), 7.11 (m,3H), 6.68 (d,lH), 3.92 (t,2H), 3.72 (s, 3H), 5 2.87 (bs, 2H), 2.72 (bs, 4H), 1.80 (bs, 4H); LC/MS (m/z)[M+l]+518.1(C25H23F3N304S 之計算值，518.13) 實施例4 4-{2-曱乳基-4-「3-(2-甲基-六鐘,n比p井-1 -基）-乙基Ί-2,4-二氧-1〇 噻唑啉-5-亞基甲基}-茉氣基13-三氤甲基-笨甲腈
基本上依實施例1C所述者製備標題化合物，但使用 ^ 1-(2-氯-乙基）-4-曱基六氫吼畊替代4-(2-氣-乙基)-嗎福
啉。1H NMR(400 Hz，CDC13) δ7.88 (d，lH)，7.69 (s,lH)，7.59 (dd，lH), 7.25 (d，lH)，7.21 (d，lH), 7.09 (d，1H)，6.70 (d,lH)， 3.93 (br s，2H)，3.76-3.67 (m, 5H), 3.42 (br s, 2H)，3.10 (t，2H), 2.53 (br s, 4H), 2.34 (s, 3H); LC/MS 20 (m/z)[M+l]+547.4 (C26H26F3N404S 之計算值，547.15) 實施例5 4-{4-「3-(2-二甲胺基-乙基）-2,4-二氣-噻唑啉-5-亞某甲 200902507 基苯氧基}-3-三1.甲某-苯王直
使用4-[4-(2,4-二氧-嘆唑琳_5-亞基甲基）_2-氟-苯氧 基]-3-二氟曱基-苯甲腈及4_(2_氯-乙基)_二曱胺如實施例工 所述製備標題化合物。1H NMR(400 Hz，CDC1J δ 7.95
(d，lH)，7.76 (s，lH)，7.69 (dd,lH)，7·27 (m,3H)，6·84 (d，lH)， 3.91 (t，2H)，2.76 (bt，2H)，2_40 (s，6H); LC/MS (m/z)[M+l]+480.1 (C22H18F4N303S 之計算值，480.45) 實施例6 #^-4-Γ3-(2-福嗎琳-4-基-乙某）_2·4-二氧-p塞峻啦 _5_亞 基曱基l -本乳基}-3-二氣曱基-笨甲腊
使用4-[4-(2,4-二氧-噻唑啉-5-亞基甲基)_2_乳-苯氧基] -3-二敗曱基-苯曱腈及（2-氣-乙基)-嗎福琳如實施例1所 2〇 述製備標題化合物。4 NMR(400 Hz，CDC13) δ 8.01 (s，lH)， 7.83 (S,1H), 7.74 (dd，lH)，7.34 (m,3H), 6·91 (d，lH)，3.92 -41· 200902507 (t,2H), 3.69 (bt, 2H), 2.69 (bt, 4H), 2.57 (bs, 2H); LC/MS (m/z)[M+l]+522.2 (C24H20F4N3O4S 之計算值，522.49) 實施例7 5 4-{4-f3-(2-——乙月安基-乙基）-2,4-二氧-口塞0坐琳-5 -亞基曱 基Ί-2 -曱氧基-苯氧基}-3-二說曱基-苯曱猜
10 使用（2-氣-乙基)-二乙胺如實施例1所述製備標題化 合物。咕 NMR (400 Hz, CDC13) δ 7.97 (s，1H)，7.89 (s，1H), 7.68 (dd, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 3.98 (bs, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.89 (bs, 4H), 1.61 (bs, 3H), 1.18 (bs, 5H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 520.1 (C25H25F3N304S 之計算值， 520.54). 實施例8 4- {4-「3-(2- 口米吐-1 -基-乙基）-2,4-二氧-〇塞q坐口林_5_亞基曱 基1-2-曱氧基-笨氧基}-3-二氟曱基-苯曱猜
-42- 20 200902507 使用1-(2-氯-乙基)-1Η-咪唑如實施例1所述製襟標題 化合物。1H NMR (400 Hz, CDC13) δ 9.49 (bs, 1H)，7·97 (s， 1H), 7.87 (s，1H), 7.68 (d，1H)，7.39 (s, 1H), 7.19 (瓜，4H)， 6.77 (d， 1H), 4.71 (t，2H), 4.34 (t，2H), 3.82 (s，3H); 5 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 515.0 (C24H18F3N404S 之計算值， 515.48). 實施例9 4_{4-f2,4-二氣_3-(2-六氫吡啶-1-基-乙某V噻唑嚇 1〇 _甲基1-2-曱氡基-茉氫某V3-三氟曱基-茉甲暗
使用1-(2-氯-乙基)-1Η-六氫吡啶如實施例1所述製備 標題化合物。4 NMR (400 Hz, CDC13) 7.97 (s，1Η)，7.89 (s， 1H)，7.69 (d，1H)，7.17 (m, 3H)，6.77 (d，1H)，4_12 (bs, 2H). 3.81 (s, 3H), 1.62 (bs, 8H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 532.3 (C26H25F3N3〇4S 之計算值，532.55)· 20 實施例10 4- {4-「2,4- 一乳-3-(2- 〇比〇坐 1 -基-乙基）-p寒唾啦g某甲 基1_2_曱乳基-表乳基丨-3_二氣曱基_笨甲睛 -43 - 200902507
使用1-(2-氯-乙基)-1Η-吡唑如實施例1所也^ g4 (S, 化合物。1H NMR (400 Hz, CDC13) δ 7.97 (s， τλ 7 18 3 J， 5 1H), 7. 68 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 'Λ〇 ( .3上、’ 6.76 (d, 1H), 6.32 (m, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.21 (t, κ y. 对算谓· ’ 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 515.1 (C24H18F3N4〇4S ^ & 515.48). io 實施例11 4-(4-「2,4-二氣-3-Γ2-Π.2.41三唑-1-基-乙基 V畫盛^ 甲基1-2-曱氧基-苯氫某丨-3-三氟曱基-笨曱腈
15 使用1-(2-氯-乙基)-1Η-[1，2,4]三唑如實施例1所述製 備標題化合物。1H NMR (400 Hz, CDC13) δ 8.93, 8.80 (bs, 1Η), 8.13, 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.60 (t, 1H), 20 4.27 (t, 1H), 3.93 (t, 1H), 3.81 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ 516.1 (calculated for C23H17F3N504S, 516.47). -44- 200902507 實施例12 4-{4-f3-(2 -氛雜王哀庚烧-1-基-乙基)-2,4-二氧塞口坐啦-5-亞 基甲基1-2-曱氣基-苯氣基丨-3-三氟甲基-笨曱腈
使用1-(2-氯-乙基)-氮雜環庚烷如實施例1所述製備 標題化合物。LC/MS (m/z) [M+l]+ 546.3 (C27H27F3N304S 之計算值，546.57). 實施例13 4_{4_「2,4_二氧_3_(2_p比略_ 1 _基-乙基）-口塞唾淋_5_亞基曱 基1-2-曱氧基-笨乳基3-二氟曱基-苯曱猜
15 使用1-(2-氯-乙基)-1Η-吡咯如實施例1所述製備標題 化合物。1H NMR (400 Hz, CDC13) δ 8.32 (s, 1H), 8.01 (d, 1Η), 7.93 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 2〇 6.91 (d, 1H), 6.66 (d, 2H), 5.93 (d, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.94 (t, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.75 (s, 3H); LC/MS (m/z) [M+l]+ -45- 200902507 514.1 (C25H19F3N304S 之計算值，514.49). 實施例14 4-(4-「2,4-二氧-3-(2-°比洛唆-1-基-乙基）-p塞吨吸_5 -亞基甲 某1-2-氟-苯氣基}-3-三氟曱基-茉甲腈
使用4-[4-(2,4-二氧-噻唑啉-5-亞基甲基）_2_氟-苯氧 10 基]二氣甲基本曱赌及（2-氣-乙基）-11比略υ定如實施例1 所述製備標題化合物。1H NMR (400 Hz，DMSO_d6；) (s, 1Η), 8.21 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 3.86 (t, 2H), 2.76 (bs, 2H), 2.60 (bs, 4H),
1.73 (bs, 4H); LC/MS 〇/z) [M+l]+ 506.2 (C24H20F4N3O3S i" 之計算值，506.49). D) —般性投予、配製物及劑量 ^本化合物為ERR-α反向激動劑，因此用於治療、減 ，^抑制經ERR-α调節症狀之進展，該症狀例如僵直性 2〇 ^椎九、動脈粥狀硬化、關節炎（例如風濕性關節炎、傳 =生^節炎、幼年關節炎、乾癖性關節炎、反應性關節 二睡/相關性疾病（包括與骨形成相關者）、乳癌（包括以 几激素冶療無反應者）、心i管疾病、軟骨相關性疾病（例 -46- 200902507 2巧/喪失、軟骨退化及關於軟骨形成者卜軟骨發 症性^軟骨肉瘤、慢性f損傷、慢性支氣管炎、慢性炎 ^疾病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、能量恆定性異 骨髓^、假性痛風、脂質異常、代謝性徵候群、多發性 〜二肥胖症、骨關節炎、成骨不全症、溶解性骨轉移、 ^ 骨質疏#症、柏哲德氏症、牙周病、風濕性多 棘來特氏徵候群、反覆緊迫性損傷、高血糖症、血中 ^度上升、及騰島素抗性及其他相關異常、、 或症狀。 10 15 20 本發明另一特徵為一種治療具有經ERR-α傳介之疾 病^病患的方法，該方法包含投與病患治療上有效量之含 本發明化合物之醫藥組成物。特別是’本發明亦提供一種 治療^抑制病患乳癌、_炎、炎症性氣管疾病、或代謝 性異常、及其相關徵狀或併發症進展之方法，其中該方法 包合投與病患治療上有效量之含本發明化合物之醫藥組 成物。 本發明化合物之前藥包括於本發明範圍内。—般而 言’此前藥為化合物之官能性衍生物，其在活體内可立即 轉換成所需化合物。因此，在本發明之治療方法中，“投 與”一詞應包含以具體揭示之化合物治療各種異常，或以 未被具體揭示，但可在投與病患後於其體内轉換成特定化 合物之化合物治療各種異常。對於選擇及製備適當前藥衍 生物的習知程序已被揭示’例如Design of pr〇drUgs ed H Bundgaard，Elsevier, 1985。 •47- 200902507 一些化合物之結晶形式可存在多形體，且1 =明。此外，一些化合物可與水(即水合物)；—般：機 =形成溶劑化物’且此溶劑化物亦欲包含於本發明之範 製備本發明化合物之方法而產生立體異構人 :中：這些異構物可經由習知技術分離，例如預備二 二^合物可經由立體特異性合成或解析作用，製 10 15 技，或個別之對映體或非鏡像異構物。化; 解析成例如其之組成姆映體或非鏡像異構::; 部lit與光學活性驗形成鹽而形成立體異構物對，之Ϊ 胺i'。晶化並產生游離酸。經由形成立體異構物㈣或醯 作人’之後層析分離並移除手性輔助劑⑽㈣隨⑴㈣，
管《物亦可被騎。或者是，化合物亦可使用手性HPLC 并二解析。必須了解’所有立體異構物、外消旋混合物、 =像異構物、幾何異構物、及其對映體皆包含於本發明 又耗園内。 20 E) 用途 劑量 熟悉治療經ERR-α傳介之異常、疾病、或症狀技術之 :由下文之測試結果及其他資訊決定每日有效量。確切 及投藥頻率依據所使用之本發明化合物、特定病患 生特弋治療症狀、治療症狀之嚴重性、年齡、重量及一般 里症狀及病患所攝取之其他藥物治療，此為熟悉技術者 -48- 200902507 ^知此外’顯㈣每日有效量可依據受治療病患之反 應及/或依據指定本發明化合物之醫_估而減少或增 力扣ΐ纟文中所提及之每日有效量範圍僅為實施本發明 之指南。 之E = ^ i吏用任何本文所述之化合物治療本發明所述 克至約中:劑量型式將包含一種含約〇」毫 哀奈δ的遍毛克之醫樂可接受性載劑，·明_而言約〇.5 宅克至約1000亳克；且， 亳克之化合物，且可構丄月確而έ，約1毫克至約100 然而，劑量可輕掳71籌成適於選擇投與模式之任何型式。 化合物而變化。可運^ 療症狀之嚴重性及使用之 太女之盤銥彡、母日投與或週期後用藥之用法。 囊、粉劑、注射劑、栓劑 15 20 斤/日至約！毫克j斤(明石崔而言，約〇·01毫克/公 八冷/ 斤日，且更明確而言，約ΠΙΑ*/ a斤/日至約0_5毫克/公斤 二J 0,1毫克/ 鼋克/公斤/日至約30毫克 汁里可給予約0,001 公斤/曰至約2毫克/公斤^=__^約咖毫克/ /日至約1毫克/公斤/日，且 而^約0.1毫克/公斤 日至約1毫克/公斤/日）。 而言約G·5毫克/公斤/ 南f U土地’這些組成物為單位劑量型义，存u d、膠囊、還原或吸入用之 ^'式例如錠劑、丸 勝道外溶液或懸浮液、定、顆粒、菱形錢、益菌 瓿、ώ 疋1氣溶膠或液體喑霖 …、 成自動注射裝置或栓劑^喷霧、滴劑、安 '二-内、舌下、眼内、 -49- 200902507 經皮、非經腸道、直腸、陰道、 吹入方式於愈丨=道、乾粉吸入器或其他吸入或 每月--二。疋’組成物可製備成適於每週-次或 母月4與之型式；例如，—餘 鹽類，例如癸酸鹽，適於提供-種肌肉注 關於製備例如錠劑之固㈣二射用儲存Ά ，如習知旋劑化成分，例如稀釋劑、 10 15 20 =^當之稀_包括’但不限㈣粉（即玉米、小麥 或馬鈴署澱粉，其可被水解）、乳糖(乾燥、I水之顆粒或 粉末）、庶糖、餘基稀釋劑（果糖；I糖加上約7至1〇 重量百分比轉化糖；絲加上約3重量百分比改質糊精； 嚴糖加上轉化糖’約4重量百分比轉化糖，約〇1至〇·2 重罝百分比玉米澱粉及硬脂酸鎂）、右旋糖、肌醇、甘露 糖醇、山梨糖醇、微晶纖維素（即aviceltm微晶纖維素， 獲自FMC Corp.)、磷酸氫鈣、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三 水合物等。適當之結合劑及膠合劑包括，但不限於阿拉伯 樹膠、瓜爾豆膠、紫雲英樹膠、蔗糖、明膠、葡萄糖、澱 粉、及纖維素物質（即，曱基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、 乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素等）、 水溶性或分散性結合劑（即褐藻酸及其鹽類、矽酸鎂鋁、 羥基乙基纖維素[即TYLOSE™，獲自Hoechst Celanese]、 聚乙二醇、多醣酸、皂土、聚乙烯吡咯啶酮、聚曱基丙稀 酸酯及預明膠化澱粉）等。適當之崩解劑包括，但不限於 澱粉（玉米、馬鈴薯等）、澱粉二乙醇鈉、預明膠化澱粉、 -50- 200902507 黏土、（矽酸鎂鋁）、纖維幸r «曰鑪堆枯Μ 例 璦基甲基纖維素鈉及 m素）褐_、㈣膠化崎（即玉綠粉等）、樹 膠（即洋菜、瓜爾豆、角豆、制扭柄 剌礼桐、果膠及紫雲英樹膠）、 交聯聚乙烯鱗销等。適當之潤滑劑及抗黏著劑包括， 但不限於硬脂酸鹽（鎂、缺納）、硬月旨酸、滑石m、硬脂 10 15 濕劑（stear〇wet)、硼酸、氯化鈉、dl_白胺酸、卡波蠟 (Carb〇WaX)4000、卡波蠟6000、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸 鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等。適當之助流劑包括， 但不限於滑石、玉米殿粉、二氧化矽（即cab_〇_siltM: 氧化砍，獲自Cabot、SYLOID™二氧化矽，獲自W R.
Grace/Davison、及 AEROSIL™:氧化矽，獲自 Degussa) 等。甘味劑及風味劑可添加至咀嚼固體劑量型式，以改善 口服劑量型式之口味。此外，為了易於藥物之識別或美觀 之目的’色素及塗層可添加或施用於固體劑量型式。這些 載劑與醫藥活性物調配，以提供準確、適當的具有治療釋 放輪廓之醫藥活性物劑量。 一般而言’這些載劑與醫藥活性物混合，形成含本發 明醫藥活性物型式或其醫藥可接受性鹽類之均質混合物 的固體預調配組成物。一般而言’預調配物經由三種一般 方法之一種形成：（a)濕性粒化、（b)乾性粒化及(c)乾混合。 當提及這些預調配組成物為均質時，其意指活性成分均勻 分散於組成物中，因此組成物可輕易地細分成均等的有效 劑量型式，例如錠劑、丸劑及膠囊。然後此固體預調配組 成物細分成上述類型之單位劑量’含有約0.1毫克至約5〇〇 -51 - 20 200902507 笔克本發明活性成分。含新穎組成物之旋劑或丸劑亦可調 配成多層鍵劑或丸劑’以提供持續產物或提供二重釋放產 物。例如，二重釋放旋劑或丸劑可包含一内層劑量及外層 劑量成分，後者形成形體外部之殼層。二種成分可以腸^ 5 ㈣，該腸衣在胃中可抵抗崩解並㈣部成分完整通過並 進入十二指腸或延遲釋放。各種物質可用於此腸衣或塗 層，此類物質包括多種聚合物質，例如轰膠、乙酸纖維素 (即乙酸纖維素酞酸酯、乙酸纖維素苯偏三曱酸酯）、乙酸 聚乙烯基酞酸酯、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲 10 基乙酸纖維素琥珀酸酯、異丁烯酸鹽酯與乙基丙烯酸酯共 聚物、異丁烯酸鹽酯與甲基異丁烯酸鹽酯共聚物等。持續 釋放錠劑亦可使用溶液中微溶性或不溶性物質，經由薄膜 塗層或濕性顆化製造（其在濕性顆化作為黏合劑）或低熔點 固體、熔融型式（其在濕性顆化可合併活性成分）。這些物 15 負包括天然及合成聚合物蠟、氫化油類、油酸及醇類（即 隹犧、巴西躐棕蝶、十六醇、十六基硬脂醇等）、油酸金 屬皂醋、及其他可用於顆粒、塗層、牌(emrap)或立他限制 活性成分_度可接受性物質，叫成延長或_釋放之 產物。 20 ’可併入本發明新穎組成物以經口與或注射之液體塑 式包括，但不限於水溶液、適當風味之;普裝、水溶液或油 懸浮液、及食用油之風味乳劑，例如棉花子油、芝麻油、 揶子油、或花生油，及酏劑與類似之醫藥媒劑。用於水性 懸浮液之適㈣浮劑包括合成及天然_，例如阿拉伯樹 200902507 膠、洋菜、褐藻膠（即伸丙基褐藻膠、褐藻膠鈉等）、瓜爾 豆、刺梧桐、角豆、果膠、黃蓍膠及續原膠、纖維素物質 例如羧基曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基曱基纖維素、 羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素及羥基丙基曱基纖維 5 素、及其組合，合成聚合物例如聚乙浠基α比咯淀_、卡波 姆（carbomer，即聚叛乙浠）、及聚乙二醇；黏土，例如皂 土、膨潤土、阿泰母岩砂（attapulgite)或海泡石（sepiolite); 及其他醫藥可接受性懸浮劑，例如卵磷脂、明膠等。適當 之表面活化劑包括，但不限於琥珀辛酯鈉、月桂基硫酸 10 鈉、聚山梨醇酯、辛基酚聚醚-9、壬苯醇醚-10、聚山梨酯 20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、Polyoxamer 188、Polyoxamer 235及其組合。適當之去絮凝劑或分散 劑包括醫藥級卵磷脂。適當之絮凝劑包括，但不限於簡單 天然電解質（即氯化鈉、氯化鉀等）、高價不溶聚合物及多 15 元電解質種類、水溶性二價或三價離子（即鈣鹽、明礬或 硫酸鹽、擰檬酸鹽及磷酸鹽（其可共同用於調配物，作為 pH緩衝劑及絮凝劑）。適當的防腐劑包括，但不限於對羥 苯曱酸酯（即曱基、乙基、正丙基及正丁基）、山梨酸、乙 汞硫柳酸鈉、四級銨鹽、苯曱基醇、苯曱酸、氯己啶葡萄 2〇 糖酸鹽（chlorhexidine gluconate)、苯基乙醇等。然而，有 許多可用於液體醫藥劑量型式之液體媒劑，該用於液體醫 藥劑量型式之液體媒劑必須與懸浮劑相容。例如，非極性 液體媒劑（例如脂肪酸酯）及油性液體媒劑為最佳使用於懸 浮劑，例如低HLB(親水性-親油性平衡）表面活化劑、司拉 5 1〇 15 2〇 200902507 ，=、非水溶性樹脂、非水溶性薄膜形成聚合物 寻。相反地’極性液體’例如水 適於與懸浮毅用，例如高则表面活化劑、^^取 生纖？素物質、水溶性聚合物等。關於非經腸 逍技/、，而要無菌懸浮液及溶齊彳。 辨剂4 6 用於非經腸道投與之液 ^ “括無囷溶液、乳劑及_液。當欲靜脈内投盘 時，使用一般含適當防腐劑之等張製劑。 ^ =二發明化合物可以鼻内劑^型式經由局部使用 L田r内載具投與，或經皮膚貼布投與，其之組成為熟悉 通常技術者所熟知。對於以經皮輸藥系統之方式投與，治 療劑量當然為連續投與，而非間斷的劑量療法。 本發明化合物亦可以微脂體輸藥系統方式投與，例如 單層小微脂體、單層大微脂體、多層微脂體等。微脂體可 由°種辑月曰貝形成，例如膽固醇、硬脂胺、卵鱗脂膽驗等。 本發明醫藥組成物之每曰劑量可在〇1毫克至約5〇〇〇 毫克之廣大範圍内變化；較佳地，劑量在人類平均為每曰 約1耄克至約100毫克範圍内。對於經口投與，組成物較 佳以錠劑方式提供，其根據受治療病患之徵狀調整的劑量 牙含有 0.0卜 0.05、（U、0.5、1.0、2·5、5 〇、1〇 〇、15 〇、 25.0、50.0、100、150、200、25〇 或 5〇〇 毫克之活性成分。 有利地，本發明化合物可以每曰單一劑量投與，或整曰劑 量分成每日二、三或四次之技量投與。 對於熟悉技術者亦為顯而易知的是，本發明活性化合 物或其醫藥組成物之治療上有效劑量將根據所欲效果改 •54- 200902507 變二因此，最理想之投與劑量可容易地經由熟悉技術者所 決定，且將依所使用之特定化合物、投與模式、製劑之強 度、及疾病症狀之進展而改變。此外，與特定受治療病患 有關之因素，包括病患年齡、體重、飲食及投與時間，將 f致需要調整對於適當治療程度之劑量。因此上述劑量為 平均h況之例示，當然，其可為應受之較高或較低劑量範 圍的個別例子’且其皆包含於本發明範圍内。 母當所需病患需要使用本發明化合物作為反 向作用劑，本發明化合物可以任何前述組成物及劑量療法 投與’或以該些組成物及技術上所建立之劑量療法的方式 投與。 2.配製物 關於製備本發明醫藥組成物，作為活性成分之一或多 15 種式（1)化合物或其鹽類與醫藥載劑根據習知醫藥化合技 術充份混合，該載劑可根據投與(例如經口或非經腸道)所 欲製劑之型式而廣泛的變化。適當之醫藥可接受性載劑為 技術上所熟知，對於一些此類醫藥可接受性載劑之描述可 在 The Handbook of Pharmaceutical Excipients TAmerican 20 Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain 發行）中發現。 本發明化合物為了投與之目的可調配成不同的醫藥 形式，調配醫藥組成物之方法已揭示於許多刊物中，例如 Pharmaceutical Dosage Forms : Tables. Second Edition, -55- 200902507
Revised and Expanded Π-3 冊，Lieberman 等人編輯）； Pharmaceutical Dosage Forms · Parenteral Medicationsn-2 冊，Avis 等人編輯）；及 Pharmaceutical Dosage Forms ♦ Disperse Systems(l-2 冊，Lieberman 等人編輯；Marcel 5 Dekker, Inc.發行）。 3. 合併治療 本發明化合物可用於合併一或多種醫藥活性劑，這些 藥劑包括ERR-α拮抗劑、葡糖激酶調節劑、抗糖尿病劑、 1〇 其他脂質降低劑、直接凝血抑制劑（DTI)，而脂質降低劑 例如施德丁（statin)藥物及纖維酸衍生物（fibrate)。 ERR-α拮抗劑包括例如US-2006-0014812-A1揭示之 所有化合物’明確而言為具有下式者 R3
其中 • • η 為0或1 ; Ζ 為-0-、-S-、>NH、*>NRa，其中Ra為烷基、環烷基、 苯基、或雜環烷基； 20 X 為芳基或雜芳基； R3 為-H或烧基，該燒基未經取代或經一或多個取代 基取代’該取代基各選自由_〇ίΙ、鹵素、-CN、-〇-烷 -56- 200902507 基、及-N(RW)RX所組成之群組，其中Rw& RX各為_H 或烧基； R4選自-H、齒素、-0-烷基、-CN、-N02、及-COOH所 組成之群組，及 5 R5及R6各自為-CN;-COOH;或選自由-COO-烷基、-(C=0) 烧基、-(s=(0)m)-芳基(其中m為0、1或2、環炫基）、 雜環烷基、-(〇0)苯基、雜芳基及_(C=0)雜環烷基所 組成之基之一部分；或R5及R6 一起與其相連接之石炭 形成可選擇苯并稠合雜環烷基或環烷基部分； 1〇 其中各個此部份係未經取代或經一或多種取代基取代，該 取代基各自選自下列所組成之群組：_〇H ; =〇 ; =s ;烧基， 可選擇經-OH、-Ο-燒基、苯基、-NH2、-NH(烧基）、-N(烧 基)2、_素、-CE3、-COOH、或-COO-燒基取代；_〇_烷基； 笨基’ -0-苯基；苯曱基；_〇_苯曱基；環烷基；環烷基； 15 _CN ; -N〇2 ; -N(Ry)Rz ’其中Ry及π各自為_H、烷基、或 -0>=〇)烷基、或Ry及一起與其相連接之氮形成一雜環 烧基’其中一碳環原子可選擇以>〇、或>N-烧基置 換’且其中一碳環原子可選擇經或=〇取代； -(O0)N(Ry)Rz ; -(N-^SO2 烷基，其中 Rt 為 _H 或烷基； 20 _(C=0)烧基；-(s=(〇)n)烧基，其中 η 為 〇、1 或 2 ; -S02N(Ry)Rz，其中]^及RZ如上之定義；_SCF3 ;鹵素； -CF3 ; -0CF3 ; -C00H ;及-COO 烷基； 或此化合物之醫藥可接受性鹽類、醫藥可接受性前藥、或 醫藥活性代謝物。 -57- 200902507 抗肥胖症藥劑可根據作用機制區分成數種類，這些藥 劑包括選擇性血清素再吸收抑制 劑（SSRIs)、血清素激動 劑、血清素及正腎上腺素再吸收抑制劑、胰脂肪酶抑制 劑、β3-腎上腺素受體激動劑、Νργ拮抗劑、黑色皮質素 5 文體激動劑、瘦體素標靶藥劑、CB1拮抗劑（例如利莫那 班）、單胺回收抑制劑（例如諾美婷）、及脂肪酶抑制劑（例 如羅氏鮮）。 血清素激動劑，例如當使用右芬氟拉明 (dexfenfluramine)及芬氟拉明（fenfluramine)於規定劑量合 10 併芬他命(Phentermine)使用時，被報導引起心血管異常， 選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRIs)一般用於治療抑鬱。這 些樂劑包括氟西>丁（fluoxetine ; Prozac)、帕羅西、;丁 (ParoxeHne)、氟伏沙明（fluvoxamine)及舍曲林（sertraline)。 代表性的血清素調節劑列示於下： 15 (A)選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRIs) 1· 西酞普蘭（Citalopram ; 1-(3-(二曱基胺基）丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈，亦已知為溴化 氫西酉太普蘭（USAN)、nitalopram、nitalapram、ZD 211、 LU 10171、Lu 10-171、LU 10171-B、CIPRAMIL、 20 SEROPRAM、CIPRAM、ELOPRAM、LUPRAM、 SEPRAM、PRISDAL、或 CELEXA); 2. 氟西汀（Fluoxetine ;苯基丙胺，N-曱基-γ-[4-(三氟曱 基）苯氧基}-、（±)氯化氫，亦已知為LY 110140、 RENEURON、SARAFEM、或 PROZAC); -58- 200902507 3. 氟伏沙明（Fluvoxamine ; 5-曱氧基-1-(4-(三氟曱基）苯 基)-1-戊S同(E) - Ο - (2 -胺基乙基）肪’亦已知為順丁稀二 酸鹽氟伏沙明（USAN)、DU 23000、MK264、SME 3110 、FEVARIN、FLOXYFRAL、LUVOX、 DUMYROX、DUMIROX、FLAVOXYL、FAVERIN、 或 DEPROMEL); 4. 茚洛秦(Indeloxazine ; (+,-)-2-((茚-7-基氧基）曱基）嗎 啉，亦已知為 ideloxazine、YM 08054、CI 874、ELEN、 或 NOIN); 10 15 5. 鹽酸帕羅西汀（Paroxetine ; (3S,4R)-3-((l，3-苯并二口号 唑-5-基氧基）曱基)-4-(4-氟苯基)哌啶氫氣酸鹽、或哌 啶，3-((1,3-苯并二噚唑-5-基氧基）曱基）-4-(4-氟苯 基)-，（3S-反）-，亦已知為 FR 7051、FG-7051、BRL 29060、BRL 29060A、NNC 207051、SI 211103、 CASBOL、SEROXAT、AROPAX、PAXIL、TAGONIS、 FROSINOR、DEROXAT、SEREUPIN、MOTIVAN、 或 PAXIL CR); 6. 舍曲林(Sertraline ; 1-萘胺、4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-N-曱基-、（1S-順式）-或1-萘胺，4-(3,4-二氯苯 基)-1,2,3,4-四氫-义甲基-，（13-順式），亦已知為€? 51974、CP 51974 01、AREMIS、BESITRAN、 GLADEM、LUSTRAL、SERAD、SERLAIN、SERLIFT、 TATIG、或 ZOLOFT); 7. 噻萘普汀(Tianeptine ; 7-((3-氯-6，11-二氫-6-曱基二苯 20 200902507 并（c，f)(l,2)硫氮雜卓-11-基）胺基）庚酸s,s-二氧化 物，亦已知為S 1574、或STABLON); 8. 色普巴井（Centpropazine ； l-(p-丙驢基苯氧 基)-3-(Nsup(4)-苯基略σ井基)_丙_2_醇）； 5 10 15 20 9. 帕羅西汀(Paroxetine，GEOMATRIX藥物輸送系統)(哌 啶，3-((1,3-苯并二崎唑-5-基氧基）曱基)-4-(4-氟苯 基）-，（3S-反式）-，亦已知為 paroxetine、 GEOMATRIX ' PAXIL CR)； 10. 西酞普蘭（Escitalopram ; (1 S)-l-(3-(二曱基胺基）丙 基)-1-(4-氟苯基)-l，3-二氫-5-異苯并呋喃曱腈，或5-異苯并呋喃曱腈，1-(3-(二曱基胺基）丙基)-1-(4-氟苯 基）-1,3-二氫-，（S)-，亦已知為 escitalopram、 xalate(USAN)、citalopram、（S)(+)_ 西酜普蘭、LU 26042、LU 26054、Lu26-054、或 CIPRALEX); 11. 利托西汀(Litoxetine ; 4-[(2-萘基）甲氧基]哌啶，亦已 知為 SL 810385); 12. (S)-氟西汀（(S)-Fluoxetine; (S)-N-曱基个(4-(三氟曱基) 苯氧基）苯基丙胺）； 13. 西文氯胺（Cericlamine ; (+,-)-3,4-二氯-β-(二曱基胺 基）-β-曱基苯基丙醇，亦已知為J0 1017(+,-)、JO 1239(-)、或 JO 1240(+)); 14. 達泊西汀（Dapoxetine ; (+)-(S)-N，N-二曱基-α-(2-(1-萘 基-氧基）乙基）苯曱基胺HC1，亦已知為LY-210448或 LY-243917)； -60- 200902507 15. 6-麟基嗤派 0井（6-Nitroquipazine)衍生物； 16. 經取代 6-嗤°底0井類系列（Pharmaprojects Νο·339 1); 17. AAL 13(2-(4-(3-氯丙基)-1-旅畊基）喹啉）； 18. 抑鬱治療(Vita Invest，Spain); 5 10 15 19. DUP 631(C13H23N02S); 20. FI 4503(Ferrer, Spain)； 21. 吲哚基環己基胺類系列（Pharmaprojects No.6443, American Home Products); 22. LY280253(N-曱基-N-[3-[4-(曱基硫基）苯氧基)_3_苯基 丙基]胺）； 23. LY285974(Lilly)； 24. 奥米西 >'丁（Omiloxetine ;乙酮，2-((3R，4S)-3-((l 3-苯 并一 σ号峻基氧基）曱基）-4-(4-氟笨基）_1_ 〇辰咬 基)-1-(4-氟苯基)-’ rel-，亦已知為 Π-4500、FI_4501、 FI-4503);及 25. WF 31(8-曱基-2β-丙醯基-3β-(4-(1-甲基乙其）_苯 基)_8_吖雙環[3.2.1]) ; ^ (Β )血清素激動劑及部分激動劑 2〇 1· 右芬氟拉明；及 2. 芬氟拉明； (C)具有血清素激動劑活性之血清素再吸收抑 1. ΕΜΟ·68843(2-苯并呋喃甲醯胺，5-(4<4 / 氰基-1H· -61 - 200902507 °引α朵-3-基）丁基）-1- α辰啡基）-，亦已知為 SB-659746-A)； 2. 0PC-14523(2(1H)-喹啉酮，1-(3-(4-(3-氯苯基)小哌畊 基）丙基)-3,4_二氫-5-甲氧基）； 5 3.維拉佐酮（Vilazodone ; 5-{4-[4-(5-氰基-3-吲《朵基)-丁 基]-1-哌畊基}-苯并呋喃-2-甲醯胺，亦已知為EMD 68843 或 SB 659746A); 4. 濃縮噻唑類系列（3-(苯并(b)噻吩-3-基)-5,6-二氫咪唑 (2，l-b)嗟嗤單漠化氫二水合物，pharmaprojects ίο No.5274, Abbott);及 5. VN-2222(VN-8522，Vita Invest, Spain)。 血清素調節劑較佳之實例包括選擇性血清素再吸收 抑制劑’例如西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、茚洛秦、帕 羅西汀氯化氫、舍曲林、養萘普汀、色普巴井、帕羅西 15 》丁、西駄·普鬧及利托西丨丁。 下列亦為用於本發明合併治療之抗肥胖症藥劑： (A) 1. 20 澱粉素及澱粉素類似物 普蘭林肽(Pramlintide ; 1-離胺醯基小半胱胺醯基天 門冬酿胺酿基· 1 -蘇胺gg基_丨_丙胺醯基_丨_蘇胺酿基小 半胱胺酸基·1_丙胺g盘基]•蘇胺醯基_丨_麵醯胺酿基小 精胺醯基·1·白胺喊+丙龍基+天門冬酿胺釀美 笨基丙胺醯基-1-白月安酿基異冑胺酿基組胺^ 基小絲胺醯基小絲胺醯基小天門冬醯胺醯基小天門 •62- 200902507
冬醯胺醯基-1-苯丙胺醯基甘胺醯基-1-胺醯基小異白 胺驢基-1-白胺酿基-1-胺酸基-1-胺酿基-1-蘇胺酿基_1_ 天門冬醯胺醯基-1 -異纈胺醯基甘胺醯基-1 -絲胺醯基 -1-天門冬醯胺醯基-1-蘇胺醯基-1-酪胺醯胺環狀（2-7)-5 二硫化物，亦已知為乙酸普蘭林肽、AC 137、ACO 137、AC 0137、SYMLIN、Tripro-amylin、或 NORMYLIN)； 2. 澱粉素作用劑； 3. ACO 253(AC 253、GG 747、GR 1150747A、或 ίο ANTAM)； (B)睫狀神經營養因子（Ciliary neurotrophic factors ; CNTF) 1. ΑΧΟΚΙΝΕ ； 15 2. PEG-AXOKINE ； 3. 睫狀神經營養因子之胜肽擬態（CNTF擬態，亦已知為 MYELOS)； 4. 睫狀神經營養因子（CNTF，Fidia，Italy); 20 (C)類昇糖素肽胜-l(Glucagon-like peptide-1) 1. AC-2993(亦已知為 exendin-4、AC-2993 LAR、 Medisord Exendin、AC-2993、Medisorb、或 extendin-4、Amylin); 2. Exendin(醋酸艾塞那肽） -63- 200902507 4(His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-V-al-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-T rp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-醯胺，亦已知為 AC 2993、AC 2993 LAR、 Medisord Exendin、或 AC-2993、Medisorb); 3. GLP-1(類昇糖素肽胜-17-36醯胺）； 4. 類昇糖素肽胜-1 口服經黏膜調配物； 5. Exendin 10 3(His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-V-al-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-T rp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-隨胺）； (D)痩體素(Leptin)及瘦體素擬態物 15 1. 痩體素（第二代）； 2- 瘦體素作用劑； 3. 痩體素表現調節劑； 4. 痩體素標誌路徑調節劑； 5. 痩體素調節劑； 20 6.痩體素（IC Innovations，UK); 7·痩體素受體，單株抗體； 8. 重組天然痩體素； 9. LY-355101 ； 10. 痩體素、澱粉素 -64- 200902507 (E) 黑色皮質素受體作用劑(MC4) 1. HP-228(甘胺醯胺’ N-乙醯基-L-正白胺醯基-L-麩醯胺 醯基-L-組胺醯基-D-苯基丙胺醯基-L-精胺醯基-D-色 胺醯胺-); 5 2. 黑色皮質素-4受體作用劑(Palatin，USA); 3. 黑色皮質素4作用劑(Pharmacopeia, Roche); 4. MC-4 作用劑（Millennium，Chiron) 5. 黑色皮質素-4 作用劑（Melacure Therapeutics， Sweden); ίο 6. 黑色皮質素受體調節劑（Pharmaprojects No.5224，
Neurocrine Biosciences 5 US)； 7. Pharmaprojects No.5967，Trega/Novartis ; (F) NPY拮抗劑 15 1. AXC0216; 2. AXC 1829 ； 3. SA-0204(神經胜肽Y拮抗劑，細胞凋亡刺激劑，脂質 代謝調節劑）； 4. α-三肌醇(D-myo-肌醇，1，2,6-参（二氫磷酸鹽），亦已 2〇 知為 PP-56); 5. H 40922(H 409/22)； 6. BMS-192548(1，11(4H,5H)-稠四苯二酮，2-乙醯基 -4a，12a-二氫-3,4a，10,12，12a-五羥基-8-曱氧基-，TAN 1612異構物）； -65- 200902507 7. Alanex(l，4-雙{(4-胺基-6-曱氧基苯基胺基-:1,2-二氫 -1，3,5-参氮雜苯-2-基)-4-苯氧基甲基}苯，神經胜肽γ 衍生物）； 8· PD_ 160170(6-(2-異丙基-苯項酿基)_5_石肖基-啥π若淋_8_ 基胺）； 9. 2,4-二胺基0比σ定衍生物（6-(5-乙基-1，3,4-α塞二唑-2-基 硫曱基)-4-嗎啉并-2-(3-(2-丙烯氧基羰基胺基）苯甲基 胺基）fl比σ定，PharmaprojectsNo.5618，Banyu/Merck); 10. 阿普米定(Arpromidine)類似物； 10 15 20 11. 神經胜肽 Y 拮抗劑（Pharmaprojects No.4990, Pfizer); 12. 4曱基經取代苯并咪唑(NPY-1拮抗劑，NPY-2拮抗 劑）； 13. LY-366337(神經胜肽Y1拮抗劑）； 14. S-2501 、 S-25579 、 S-25584 、 S-25585 、 S-19528 、 S-34354(所有神經胜肽Y1/5拮抗劑）； 15. 神經胜肽Y拮抗劑（亞型1及5)及神經節肽(Galanin) 受體拮抗劑（Pharmaprojects No.4897，Bristol-Myers Squibb)； 16. 苯曱基胺衍生物（1-芳基哌畊基-1-烷氧基苯基_4_烷基 環烷）； 17. J-104870(神經胜肽Y1拮抗劑，食慾抑制劑）； 18. LY-357897(神經胜肽Y1拮抗劑）； 19. 神經胜肽 Y1 拮抗劑(Pfizer/Neurogen); 20. SR-120107A(神經胜肽Y1拮抗劑）； •66- 200902507 21. BIBO-3304((R)-N-((4-(胺基羰基胺基曱基）-苯基）甲 基)-N2-(二苯基乙醯基)-精胺醯胺三氟乙酸鹽）； 22. BIBP 3226((R)-N-(4-((胺基亞胺基曱基）胺基 5 10 15 20 羥基苯基）曱基）胺基)羰基）丁基)-α-苯基苯乙醯胺，或 苯乙醯胺，N-((lR)-4-((胺基亞胺基甲基)胺基)-1-((((4-羥基苯基）曱基)胺基)羰基）丁基)-α-苯基-); 23. SR 120819Α(苯丙醯胺，N-(l-((4-((((4-((二曱基胺基) 曱基）環己基）甲基）胺基）亞胺基甲基）苯基）甲基)-2-酮 基-2-(1 -。比咯啶基）乙基）-α-((2-萘磺醯基）胺基）-， (aR-(N(R*(順)），aR*))-); 24. NGD-95-l(CP-422935 » NGD 951)； 25·具有苯氮呼核之化合物（神經胜肽γι拮抗劑）； 26. 神經胜肽 Y1 拮抗劑（Yamanouchi Pharmaceutical); 27. G1-264879A(神經胜肽Y1拮抗劑）； 28. GW-1229(Ile-Glu-Pro-Dpr-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr-CONH2 之[2’，4]，[2,4’]同質二聚物，其中Dpr為二胺基丙酸， 亦已知為 1229U91、MN-24、GR-231118); 29. BIIE-0246(環戍烷乙醯胺，N-[(l S)-4-[(胺基亞胺基甲 基）胺基]-l-[[[2-(3,5-二酮基-1，2-二苯基-1,2,4-三。坐咬 -4-基）乙基]胺基]羰基]丁基]小[2-[4-(6，11-二氫-6-酮 基-5H-二苯并[b，e]氮呼-11-基）-1-派畊基]-2-酮基乙 基]-); 30. 神經胜肽Y2拮抗劑（Neurogen, USA); 31. 醯胺衍生物（神經胜肽γ5拮抗劑）； -67- 200902507 32. 神經胜肽 Y作用劑及拮抗劑-亞型 1及 5 (Schering-Plough) 33. N-(磺醯胺基)烷基-[3a,4,5,9b-四氫-lH-苯并[e]吲哚-2-基]胺（RWJPRI); 5 34.神經胜肽Y5结抗劑（Novartis); 35. 神經胜肽 Y5 拮抗劑（Pfizer/Neurogen); 36. 吡咯并[3,2-d]嘧啶基神經胜肽Y5拮抗劑類； 37. CGP-71683(Pharmaprojects No. 5651 > CGP-71683A)； 38. 神經胜肽Y5作用劑/括抗劑（Pharmaprojects No.5664, ίο Bayer)； (G)組織胺H3受體拮抗劑 1. GT-2331(3-((lR，2R)-2-(5,5-二甲基-1-己炔基）環丙 基)-1Η-咪唑，亦已知為PERCEPTIN); 15 2. 西普辛發（Ciproxifan ;環丙基-(4-(3-1Η-σ米峻-4-基）丙 氧基）苯基）曱酮，亦已知為ΒΡ 2359或化合物359); 3. 化合物 421(咪唑基丙醇衍生物，INSERM (France)/Bioprojet); 4. FUB 181(3-(4-氯苯基）丙基-3-(1Η-咪唑-4-基）丙基 20 醚）； 5. GR 175737(3-((4-氣苯基）曱基）-5-(2-(1 H-口米 °坐-4-基） 乙基)-1,2-畤二唑）； 6. GT 2227(4-(6-環己基-3(Z)-己浠基）味α坐順丁稀二酸 鹽）； -68 - 200902507 7. GT 2394((1 R，2R)-(反-2-咪唑-4-基環丙基)-(環己基曱 氧基）曱醯胺）； 8. GT-2016(哌啶，1-(5-環己基-1-酮基戊基)-4-(1Η-咪唑 -4-基)，）， 5 9.印普辛發(Imoproxifan ; 1-(4-(3-(1Η·ρ米唾-4-基）丙氧基) 苯基）乙-1-酮肟）； 10. 印憑他明（lmpentamine ; Berlin Free University); 11. 用於注意力缺乏過動異常（ADHD)之 Abbott Laboratories H3 拮抗劑； ίο 12.用於飲食異常之Gliatech(USA)H3拮抗劑； 13. 新穎胺基曱酸酯系列，如具有N-烷基鏈之3-(1Η-咪唑 -4-基）丙醇衍生物； 14. 連接至4-(1Η-咪唑-4-基甲基）苯之天然連接劑的類似 物系列； 15 15.脲，Ν-4-(1Η-咪唑-4-基曱基）苯基曱基-N’-(3,5-二氯苯 基)-，單氯化氫； 16. Sch-50971(1H-咪唑，4-[(3R,4R)-4-曱基-3-吡咯啶 基]-); 17. 硫丙0米胺（Thioperamide ; N-環己基-4-(1Η_ 0米唾-4- 2〇 基)-1-旅啶曱硫醯胺，亦已知為MR 12842); 18. UCL-1283(University College London) ί 19. UCL-1390(4-(3-(lH-咪唑-4-基）丙氧基）苯曱腈）； 20. UCL-1409((苯氧基烷基)咪唑）； 21. UCL-1 972(University College London)； -69- 200902507 22. 佛羅格胺(Verongamine ;苯丙臨胺，3-溴-α-(經基亞胺 基)-Ν-[2-(1Η-咪唑-4-基）乙基]-4-曱氧基-，（Ε)-); 23. VUF-9153(曱硫脲酸(Carbamimidothioic acid), [(4-氣 苯基）甲基]-，3-(1Η-咪唑-4-基）丙酯，亦已知為 5 Clobenpropit)； (Η)胰脂肪酶抑制劑 10 15 20 1. 羅氏鮮(L-白胺酸，Ν-甲醯基-，1-((3-己基-4-酮基-2-氧環丁烷基）曱基）十二酯，（2S-(2a(R*),3p))-，或N-曱醯基-L-白胺酸（2S-(2a(R*),3p))-l-((3 -己基-4-酮基 -2-氧環丁烷基）曱基）十二酯，亦已知為〇rlipastat、RO 180647、Tetrahydrolipstatin(THL)、XENICAL、或 ZENICAL)； 2. ATL 962(亦已知為 AZM 119 或 Alizyme); 3. GelTex(抗肥胖症療法）， 4. AZM-131(Yakurigaku Chuo Kenkyusho/Institute of Food Research)； 5. RED 103004(XiMed Group(United Kingdom)/BioClin)； (I) α黑色素細胞刺激荷爾蒙類似物 1· 美拉諾坦II(MelanotanII;乙醯基-正白胺醯基-天門冬 胺醯基-組胺醯基-D_苯基丙胺醯基-精胺醯基-色胺醯 胺-離胺醯胺C-4.2-N-6.7-内醯胺，亦已知為MT II); •70· 200902507 2. MBU-23、MBU-23、MBU-24、MBU-27、MBU-28 及 MBU-29(全部揭示於 WO 009827113); 3. MSH融合毒素（亦已知為DAB389MSH、抗黑色素瘤、 嵌合體） 5 4. SHU-9119(L-離胺醯胺，N-乙醯基-L-正白胺醯基-L-ot- 天門冬胺醯基-L-組胺醯基-3-(2-萘基)-D-丙胺醯基_L-精胺驢基-L-色胺酿胺-，（2.fwdarw.7)-内酿胺，亦已知 為 MBX 36) 5. SHU-9005(a-MSH之經取代衍生物） ίο 6. ZYC-200(a-MSH’ Schepens/ZYCOS 以 BIOTOPE 表現 卡式糸統） (J) 混合血清素再吸收抑制劑與血清素或a腎上腺素拮抗 劑活性 15 1. 奈法唑酮（Nefazodone ; 2-(3-(4-(3-氯苯基）-1-哌畊基） 丙基)-5-乙基-2,4-二氫-4-(2-苯氧基乙基)-3H-1,2,4-三 唑-3-酮，亦已知為 MJ 13754、MS 13754、BMY 13754、 BMY 137541、SERZONE、DUTONIN、RESERIL、 NEFADAR、NIFEREL、MENFAZONA、RULIVAN、 20 DEPREFAX 或 SERZONIL); 2. YM 992((5)-2-(((7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基）曱基) 嗎啉氯化氫，或（S)-2-(((7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基) 氧基）曱基)嗎啉氯化氫，亦已知為YM 35992); 3. A 80426((R)-N-曱基-N-((l,2,3,4-四氫-5-甲氧基-1-萘 -71 - 200902507 基）甲基)-6-苯并呋喃乙胺）； 4. 5-HTIA 拮抗劑（Vita-Invest, Spain); 5. 奈法π坐酮代謝物（Sepracor, USA); 6. 血清素再吸收抑制劑/血清素 1A拮抗劑 5 (Wyeth-Ayerst) (K) 通過腎上腺素機制作用之食慾抑制劑 1. 苄非他明（benzphetamine); 2. 芬美曲秦（phenmetrazine); 10 3. 芬他命(phentermine); 4. 二乙基丙酸酯； 5. 馬口引 σ朵（mazindol); 6. 諾美婷； 7. 苯基丙醇胺； 15 8. 麻黃素 (L) 混合之血清素及多巴安再吸收抑制劑 1. BL-1834(1-丙胺，3-二苯并(b,e)氧雜庚烷-11(6H)-亞基 -Ν,Ν-二甲基）； 20 2. NS-2389 或 NS-2347(GW-650250A，GW 650250); 3. (R)-諾美婷； 4. NS-2359(NeuroSearch, Denmark)； 5. RTI-112 或 RTI-113 或 RTI-177(8-吖雙環(3.2.1)辛烷-2-羧酸，3-(4-氯-3-甲基苯基)-8-甲基-，曱酯，氯化氫， -72- 200902507 (1R,2S,3S,5S))； 6. BSF-74681 (Abbott); 7·貫葉金絲桃素（Hyperforin)三曱氧基苯曱酸鹽 (IDN-5491)； 现 5 (Μ)混合之血清素再吸收抑制劑與多巴胺拮抗劑 1. SLV-310(Solvay 5 Belgium)； 2. EMD 86006(3-(2-(3-(4-氟苯基）笨曱基胺基）乙氧基）苯 甲腈）； 1〇 3. SLV 301(Solvay); (N)正腎上腺素及血清素再吸收抑制劑(nsri) 1.米那普崙（Milnacipran ;環丙烷曱醯胺，2_(胺基曱 基)-N，N-二乙基-1-苯基-，順-(+/_)_，或㈤_順_2_(胺基 15 曱基)-N-二乙基-1-苯基環丙烷曱醯胺氯化氫，亦已 知為 F-2207、F-2641、TN-912、DALCIPRAN、IXEL、 MIDACIPRAN、MIDALCIPRAN、MILNACIPRAN SR、T0LED0MIN); 2_ 特拉嗎竇（Tramadol)，Purdue(環己醇，2-((二曱基胺基) 20 甲基）_ 1-(3-曱氧基苯基）-，順-(+/-)，亦已知為 TRAMADOL、Tramadol、CR、或 Toray); 3. 米那普崙（藥物輸送系統，持續釋放）； 4. 度洛西江（Duloxetine ; (S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)_2_嗔 吩丙胺，或（+)-(S)-N-曱基个(1-萘氧基)_2_噻吩-丙基 -73- 200902507 5 5. 胺氯化氫，亦已知為LY248686、度洛西汀草酸鹽、 LY-223332、LY 223743、LY-223994、LY-227750、 LY-227942、LY -228993、LY-248686、LY-264452、 LY-264453 、 LY-267826” 納曲酮(Naltrexone)+特拉嗎竇（嗎啡喃-6-酮，17-(環丙 基曱基)-4,5-環氧基-3，14-二經基-，（5α)-，混合環己 醇’ 2-((二曱基胺基）曱基）_1_(3_曱氧基苯基）-，順 -(+/-)-，亦已知為PTI-601、特拉嗎竇+納曲酮、Pain T) 6. (S)諾美婷((S)-l-(4-氯苯基)_n，N-二甲基-α-(2-曱基丙 10 7. 基)環丁烷曱胺）； 特拉嗎竇，Labopharm(環己醇，2-((二曱基胺基）曱 基)-1-(3-曱氧基苯基)-，順-(+/_)_，亦已知為特拉嗎 竇，Contramid); 8. F 98214TA(FAES，Spain); 15 9. S 33005((-)-1-(1-二甲基胺基曱基_5_曱氧基苯并環丁 -1-基)環戊醇）； 10. 他可林(Tacrine)類似物，SIDR ; (ο)血清素、正腎上腺素及多巴胺再吸收抑制劑 20 1. 諾美婷(環丁烷曱胺，1-(4-氣苯基)-N,N-二曱基-α-(2-曱基丙基)-，或1-(4-氯苯基)-Ν,Ν-二曱基-α-(2-曱基丙 基)環丁烷甲胺氣化氫單水合物，亦已知為西布曲明 (Sibutramine)氯化氫單水合物、BTS-54354、 BTS-54505、BTS-54524、KES-524、MERIDIA、 -74- 200902507 REDUCTIL、RADUCTIL、REDUCTASE、PLENTY、 ECTIVA)； 2. 文拉法辛（Venlafaxine ;環己醇，l-[2-(二甲基胺 基)-1-(4-曱氧基苯基）乙基]，亦已知為WY 45030、 5 WY 45651、WY 45655、DOBUPAL、EFECTIN、 EFEXOR、EFFEXOR、ELAFAX、VANDRAL、 TREVILOR)；
3. 文拉法辛XR(環己醇，1-(2-(二曱基胺基)-1-(4-曱氧基 苯基）乙基）-，氯化氫，亦已知為EFFEXOR XR、I ίο EFFEXOR ER、EFFEXOR XL、EFFEXOR LP、 DOBUPAL RETARD 、VANDRAL RETARD 、 EFFEXOR-EXEL 75、EFEXOR XR、EFEXOR DEPOT、ELAFAX XR); 4. 文拉法辛（藥物輸送系統，〇R〇S 口服控制釋放，亦已 15 知為文拉法辛、OROS、，或EFEXOR XR) 5· (+)_去甲基諾美婷（亦已知為DDMS、二去曱基諾美婷 -Sepracor)； ό. BTS-74398(l-[l-(3,4-二氯苯基）環丁基]-2-(3-二甲基 月女基丙基硫基）乙嗣，Abbott Pharmaprojects No. 2〇 6247)； 7. 去甲基文拉法辛（Sepracor); (P)經由多巴胺機制作用之食慾抑制劑 1.阿撲嗎啡(Apomorphine); -75- 200902507 (Q) 選擇性正腎上腺素(noradrenaline)再吸收抑制劑 1. 瑞波西、汀（Reboxetine ; (2S)-rel-2-((R)-(2-乙氧基苯氧 基）苯基曱基)嗎啉，或嗎啉，2-[(2-乙氧基苯氧基）苯 基曱基]（R，S)-，曱烧石黃酸鹽，亦已知為瑞波西、;丁曱
5 磺酸鹽（USAN)、FCE 20124、FCE 21684、PNU 155950E、EDRONAX、PROLIFT、VESTRA、IRENON、 NOREBOX)； 2. 托莫西、;丁(Tomoxetine; (y.R)-N-曱基-γ-(2-甲基苯氧基) 本丙胺’或(-)-Ν-曱基-3-苯基-3-(ο-曱苯氧基)_丙基胺
ίο 氯化氫，亦已知為 LY 139603、LY 135252、LY 139602)； 3. 經基去曱替林（hydroxynortriptyline ; (E)-l〇-l 1-二氫 -5-(3-(甲基胺基）丙亞基）-5H-二苯并-(a，d)環庚-10-醇）； 15 4. LY 368975((R)-N-甲基-3-[2-(曱基磺醯基）苯氧基]-3- 苯基-丙胺氣化氫）； (R) 混合之正腎上腺素與多巴胺再吸收抑制劑 1. 安非他酮（Bupropion ; 1-(3-氯苯基)-2-((1,1-二曱基乙 20 基）胺基）-1-丙酮，亦已知為鹽酸安非他酮（US AN)、 bupropin、amfebutamone、BW 323U、WELLBUTRIN、 QUOMEM、或 ZYBAN); 2. GW 320659((23-(2〇1,3〇1,5〇〇)-2-(3,5-二氟苯基）-3,5-二 曱基-2-嗎啉醇氯化氳，亦已知為1555、1555U88、 -76- 200902507 BW 1555U88)； 3. 羥基安非他酮（亦已知為安非他酮，R-，或R-安非他 酮）； 4. (")一去曱基祐美於（亦已知為（S)-二去曱基諾美婷、去 5 甲基諾美婷、（O-DDMS或MERIDIA(泌尿道)）； (S) 混合之正腎上腺素再吸收抑制劑及其他神經傳導拮 抗劑 1_ 佐替平(Zotepine ; 2-((8-氯二苯并(b，f)硫雜卓-10-基) 1〇 氧基）-N，N-二甲基乙胺，亦已知為LODOPIN、 NIPOLEPT、ZOLEPTIL、ZOPITE、SETOUS、 MAJORPIN)； 2. MCI 225(4-(2-氟苯基)-2-曱基-6-(旅畊-1-基)-3a，7a-二 氫噻吩(2,3-d)嘧啶，或4-(2-氟苯基)-6-曱基-2-哌畊并 15 噻吩[2,3-d]嘧啶氯化氫水合物）； 3. A 75200((R*,R*)-(+，-)-3-苯基-l-((6,7,8,9-四氫萘吩 (1，2-幻-1,3-二啐唑-6-基）曱基)《比咯啶）； (T) 混合之血清素再吸收抑制劑與σ受體拮抗劑 2〇 1. E-5296(Esteve, Spain)； 2. E-6276(Esteve, Spain); 3. E-5842(吡啶，4-(4-氟苯基）-1,2,3,6-四氫 -1-(4-(出-1，2,4-三唑-；1-基）丁基）-，2-羥基-1,2,3-丙烷 三羧酸酯（1 : 1)); -77- 200902507 4. E 5826(E-5842 之檸檬酸鹽）； (U) 其他具有血清素或正腎上腺素吸收抑制劑活性之神 經傳導調節劑 5 1. B比 ^引 D朵（Pirlindole ; 1H- 口比 π井并（3,2,1-jk) D卡峻， 2,3,3a，4,5,6-六氫-8-甲基-，亦已知為 CAS-125、 Pyrazido卜 pirazido卜 LIFRIL、IMPLEMENTOR); 2. NS-2330(NeuroSearch，Denmark); 3. VAN-H36(Vita-Invest，Spain); ίο 4. UR1827(2-(1-苯曱基哌定-4-基）-卜[4-(5-曱基嘧啶-4- 基胺基）苯基]-1-乙i同）； (V) C-75(脂肪酸合成酶抑制劑） (W) S 15261(L-4-(2-(2-(9-苐基）乙醯胺）乙基）苯曱酸 2-(2-曱氧基-2-(3-(三氟曱基）苯基）乙基胺基）乙酯） 15 (X) S 100B(神經親合因子） (Y) 解偶聯蛋白質官能之刺激劑 (Z) 膽囊收縮素激動劑 (AA)雄性激素 2〇 1.去氫皮質酮； 2.去氫皮質酮衍生物(例如還原睪固酮）； (BB)睪固酮 (cc)合成痛固醇(例如氧曱氫龍(〇xandr〇i〇ne)) (DD)類固醇荷爾蒙類 •78· 200902507 (EE)殿粉酵素抑制劑 5 10 (FF)腸抑制素(Enterostatin)激動劑/擬態藥物 (GG)食愁激素/下視丘分泌素拮抗劑 (HH)尾加壓素(Urocortin)持抗劑 (II) 娃皮素(Bombesin)激動劑 (JJ) 蛋白質激酶A之調節劑 (KK)促腎上腺皮質激素釋放因子擬態藥物 (LL)古柯鹼-及安非他命-調節轉錄擬態藥物 (MM)降血鈣素-基因相關性胜肽擬態藥物 (NN)尼扎替丁（Nizatidine ; Axid) 用於本發明合併治療之其他藥劑包括葡糖激酶調節 劑，包括：
Banyu/Merck葡糖激酶活化劑 -79- 15 200902507
Astra Zeneca葡糖激酶活化劑 抗糖尿病藥劑包括RXR調節劑，例如： (1) 蓓薩羅丁（bexarotene ; 4-(l-(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8-四氫-2-萘基）乙烯基）苯甲酸，已知如TARGRETIN、 TARGRETYN、TARGREXIN ;亦已矣口為 LGD 1069、 LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455); 10 (2) 9-順-視黃酸； (3) AGN-4326(亦已知為 ALRT-4204、AGN-4204、 ALRT-326、ALRT-324、或 LGD 1324); (4) LGD 1324(ALRT 324)； (5) LG 100754 ； (6) LY-510929 ； (7) LGD 1268(6-(1,1,4,4,6-五曱基-1,2,3,4-四氫-萘-7-基環 丙-1-基）菸鹼酸，已知如ALRT 268或LG 100268);及 (8) LG 100264。 15 200902507 抗糖尿病藥劑亦包括噻唑啉二酮及非噻唑啉二_胰島 素增敏劑，其經由增強胰島素在標的器官及組織上的效果 來減少周圍胰島素抗性。 下列藥劑已知為結合並活化核受體過氧化體增生劑活 化受體-γ(ΡΡΑΙΙγ) ’其增加特定胰島素反應基因之轉錄。 PPAR-γ激動劑之實例為四氫噻唑二酮，例如： 10 15 20 (1) 維格列酮（rosiglitazone ; 2,4-σ塞唾咬二酮，5-((4-(2-(甲 基-2-咐^定基胺基）乙氧基）苯基）甲基)_，（z)_2_丁稀二酸 鹽（1 : 1)或5-((4-(2-(曱基-2-«比啶基胺基）乙氧基）苯基) 曱基）-2,4-°塞唾琳二酮，已知如AVANDIA ;亦已知為 BRL 49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232、 或順丁烯二酸羅格列酮）； (2) 0比格列酮（pioglitazone ; 2,4，°塞口坐琳二酉同，5-((4-(2-(5-乙基-2-吼啶基）乙氧基）苯基）曱基)-，單氣化氳，（+_)_ 或5-((4-(2-(5-乙基-2-吼啶基）乙氧基）苯基）甲基)-2,4-噻唑啉二酮，已知如ACTOS、ZACTOS、或GLUSTIN; 亦已知為 AD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、 鹽酸吡格列酮(USAN)); (3) 曲格列酮（troglitazone ; 5-((4-((3,4-二氫-6-羥基 -2,5,7,8-四曱基-2H-1-苯并哌喃-2-基）曱氧基）苯基）曱 基）-2,4-噻唑啉二酮，已知如NOSCAL、REZULIN、 ROMOZIN、或 PRELAY ;亦已知為 CI 99卜 CS 045、 GR 92132、GR 92132X); (4) 依格列酮（isaglitazone; (-1-)-5-[[6-[(2_ 氟苯基）曱氧 -81 - 200902507 5 (5) 基]-2-萘基]曱基]-2,4-噻唑啉二酮或5-((6-((2-氟苯基) 甲氧基）-2-萘基）甲基-2,4-噻唑啉二酮或5-(6-(2-氟苯 甲氧基）萘-2-基曱基）噻唑啉-2,4-二酮，亦已知為 MCC-555或新格列_(狀〇旦1如2〇!^));及 5-BTZD。 此外，作為騰島素增敏劑之非四氫°塞π坐二酮包括，但 不限於： (1) ΓΓ-501(ΠΤ 5(H、PNU-1827、PNU-716-MET-0096、或 10 PNU 182716 :異噻唑啉-3,5-二酮，4-((4-(2-苯基-5-曱 基)-1,3-呤吐基）乙基苯基-4)曱基-); (2) KRP-297(5-(2,4-二酮基噻唑啉-5-基曱基）-2-曱氧基 -N-(4-(三氟甲基）苯曱基）苯曱醯胺或5-((2,4-二酮基 -5-噻唑啉）甲基）-2-曱氧基·Ν-((4-(三氟曱基）苯基）曱 基）苯甲醯胺）；及 15 (3) 法格列酮（Farglitazar ; L-酿胺酸，Ν-(2-苯曱酸基苯 基)-0-(2-(5-曱基-2-苯基-4-畤唑基）乙基)-或Ν-(2-苯曱 醯基苯基）-0-(2-(5-曱基-2-苯基-4-崎唑基）乙基)-L-口号 唑基，或 GW2570 或 GI-262570)。 其他抗糖尿病藥劑亦已顯示具有PPAR調節劑活性， 2〇 例如PPAR/y、SPPARy、及/或ΡΡΑΙΙδ/γ激動劑活性。實例 列示於下： (1) AD 5075 ；
(2) R 119702((+-)-5-(4-(5-曱氧基-1Η-苯并咪唑-2-基曱氧 基）苯曱基）噻唑啉-2,4-二酮氯化氫，或CI 1037或CS -82- 200902507
Oil); (3) CLX-0940(過氧化體增生劑活化受體α作用劑/過氧化 體增生劑活化受體γ作用劑）； (4) LR-90(2,5,5-参（4-氯苯基）-1,3-二哼烷-2_ 羧酸， 5 ΡΡΑΙΙδ/γ 作用劑）； (5) Tularik(PPARy 作用劑）； (6) CLX-0921(PPARy 作用劑）； (7) CGP-52608(PPAR 作用劑）； (8) GW-409890(PPAR 作用劑）； ίο (9) GW-7845(PPAR 作用劑）； (10) L-764406(PPAR 作用劑）； (11) LG-101280(PPAR 作用劑）； (12) LM-4156(PPAR 作用劑）； (13) Risarestat(CT-112)； 15 (14) YM 440(PPAR 作用劑）； (15) AR-H049020(PPAR 作用劑）； (16) GW 0072(4-(4-((2S,5S)-5-(2-(雙（苯基曱基)胺基)·2_酮 基乙基)-2-庚基酮基-3-β塞β坐σ定基)丁基）苯甲酸）. (17) GW409544(GW-544 或 GW-409544); 20 (18) NN 2344(DRF 2593)； (19) NN 622(DRF 2725)； (20) AR-H039242(AZ-242)； (21) GW 9820(纖維酸衍生物）； (22) 0% 1929(义(2-苯曱醯基苯基)_0_(2_(甲基_2_。比啶基胺 -83- 200902507 基）乙基)-L-酪胺酸，已知如GW 2331、ΡΡΑ α/γ作用 劑）； (23) SB 219994((S)-4-(2-(2-苯并噚唑基曱基胺基）乙氧 基)-α-(2,2,2-三氟乙氧基）笨丙酸，或3-(4-(2-(N-(2-苯 5 并崎唑基)-N-曱基胺基）乙氧基）苯基)-2(S)-(2,2,2-三氟 乙氧基）丙酸’或苯丙酸’ 4-(2-(2-苯并崎唑基甲基胺 基）乙氧基）-α-(2,2,2-三氟乙氧基）—，（as)-，PPARa/γ 作用劑）； (24) L-796449(PPARa/Y 作用劑）； ίο (25)非諾貝特(Fenofibrate ;丙酸，2-[4-(4-氯苯曱醯基）苯 氧基]-2-甲基-，1-曱基乙酯，已知如TRICOR、 LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDIL MICRO PPARa 激動劑）； (26) GW-9578(PPARa 作用劑）； (27) GW-2433(PPARa/y 作用劑）； 15 (28) GW-0207(PPARy 作用劑）； (29) LG-100641(PPARy 作用劑）； (30) LY-300512(PPARY 作用劑）； (31) NID525209(NID-525)； (32) VDO-52(VDO-52)； 2〇 (33) LG 100754(過氧化體增生劑活化受體作用劑）； (34) LY-510929(過氧化體增生劑活化受體作用劑）； (35) 蓓薩羅丁（bexarotene ; 4-(l-(3,5,5,8,8-戊甲基-5,6,7,8- 四氫-2_萘基）乙烯基）苯曱酸，已知如TARGRETIN、 TARGRETYN、TARGREXIN ;亦已矣口為 LGD 1069、 -84 - 200902507 LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455); 及 (36) GW-1536(PPARa~ 作用劑）。 其他胰島素增敏劑包括，但不限於： 5 (1) INS-UD-對掌性肌醇或D-l,2,3,4,5,6-六羥基環己烷）； (2) 蛋白質酪胺酸磷酸酶1b(ptimb)抑制劑； (3) 肝糖合成酶激酶_3(GSK3)抑制劑；
⑷β3腎上腺素受體作用劑，例如ZD 2079((R)-N-(2-(4-(羧基曱基）苯氧基）乙基)_N_(2_羥基
ίο _2-苯乙基）銨氯化物，亦已知為ICI D 2079)或AZ 40140 ； (5) 肝糖磷酸化酶抑制劑； (6) 果糖-1，6-雙鱗酸酶抑制劑； (7) 吡啶甲酸鉻，硫酸氧釩(硫酸氧釩）； 15 (s) κρ 1〇2(有機釩化合物）； (9) 聚於酸鉻； (10) 鉀通道作用劑ΝΝ 414 ; (11) ΥΜ 268(5,5’-亞曱基_雙（1 琳-2,4-二酮）； (12)TS 971 ; 亞甲基'雙（1,4-伸苯基)雙亞甲基雙(噻唑
-(3,4- 二氯苯基）四氫11比咯并（2,1__^坐- (14)SDirGU 693((+)_ 反都.氣苯氧請基)_7a •85、 200902507 (15) S 15261((-)-4_(2-((9Η-苐斗基乙醯基)胺基）乙基）苯甲 酸2-((2-曱氧基-2-(3-(三氟甲基）苯基）乙基）胺基）乙 酯）； (16) AZM 134(Alizyme)； (17) ARIAD ； (18) R 102380 ； (19) PNU 140975(1-(肼基亞胺基曱基)肼基）乙酸； (20) PNU 106817(2-(肼基亞胺基曱基)肼基）乙酸； (21) NC 2100(5-((7-(苯基曱氧基)_3_σ奎嗔琳基）甲基)_2,心嗟 10 °坐琳二酮； (22) MXC 3255 ； (23) ΜΒΧ 102 ； (24) ALT 4037 ； (25) AM 454 ； 15 (26) JTP 2〇993(2-(4-(2-(5-曱基-2-苯基_4_畤唑基）乙氧基） 苯曱基)-丙二酸二曱基二酯）； (27) 低里波塔(Dexlipotam ; 5(R)-(1，2-二四氫噻吩_3_基）戍 酸，亦已知為（R)-a硫辛酸或(R)-疏辛酸）； (28) BM 170744(2,2-二氯-12-(p-氣苯基）十二酸）； 2〇 (29)BM 152054(5_(4-(2-(5,曱基-2-(2-嗟吩基）口寻唾 基）乙 氧基）苯并π塞吩-7-基曱基)°塞唾咬_2,4-二®ij); (30) BM 131258(5-(4-(2-(5-曱基-2-苯基〇等唑_4_基）乙氧基) 苯并噻吩-7-基甲基)噻唑啶-2,4-二酮）； & (31) CRE 16336(EML 16336)； -86 - 200902507 (32) HQL 975(HM2你甲基士苯基十坐_4_基）乙氧基)苯 基)-2(S)-(丙基胺基）兩酸）. (33) DRF2189(5-((4-(2L朵基）乙氧基）苯基）甲基)嗟唾 啉-2,4-二酮）； 5 (34) DRF 554158 ； (35) DRF-NPCC ； (36) CLX _、CLX _、CLX 0900、或 CLX _ ; (37) ΙκΒ激酶(IKKB)抑制劑 (38) 促有絲分裂原活化蛋白激酶(ΜΑρκ)抑制劑 ίο ρ38 ΜΑΡΚ刺激劑 (39) 卵磷脂-肌醇三磷酸鹽 (40) 胰島素循環受體抑制齊j (41) 葡萄糖輸送劑4調節齊j (42) TNF-α拮抗劑 15 (43)漿細胞分化抗原-1(PC-1)拮抗劑 (44) 脂肪細胞脂質結合蛋白質（ALBp/ap2)抑制劑 (45) 麟聚酷 (46) 高帕拉(Galparan); (47) 里西普通(Receptron); 2〇 (48)胰島細胞老化因子； (49) 胰島素增效因子(IPF或胰島素增效因子_1); (50) 與結合蛋白質偶合之促生長因子C(亦已知為 IGF-BP3、IGF-BP3、SomatoKine); (51) Diab II(已知如 V-411)或 Glucanin，Biotech Holdings -87- 200902507
Ltd.或 Volque Pharmaceutical 製造； (52) 葡萄糖-6磷酸酶抑制劑； (53) 脂肪酸葡萄糖輸送蛋白質； (54) 醣皮質素受體拮抗劑；及 5 (55)麩胺醯胺：6-磷酸-果糖醯基轉移酶(G FAT)調節劑。 抗糖尿病藥劑可進一步包括雙胍類，其可降低肝臟葡 萄糖製造並增加葡萄糖之吸收。雙胍類之實例包括曱福明 (metformin)，例如： (1) 1，卜二曱基雙胍（例如，曱福明-DepoMed、甲福明 1〇 -Biovail Corporation、或 METFORMIN GR(曱福明胃 留滯聚合物））；及 (2) 鹽酸曱福明（N，N-二曱基亞醯胺二碳亞胺酸二隨胺 單氯化氫’亦已知為LA 6023、BMS 207150、 GLUCOPHAGE、或 GLUCOPHAGE XR。 15 此外’抗糖尿病藥劑包括α-葡萄糖苷酶抑制劑，其抑 制α-葡萄糖苷酶。α-葡萄糖苷酶轉換果糖成為葡萄糖，因 此延遲碳水合物之消化。胃消化之碳水合物隨後在腸道被 裂解’降低膳食後葡萄糖之尖峰。α_葡萄糖苷酶抑制劑之 實例包括，但不限於： 2〇 ⑴阿卡波糖（acarbose ; D-葡萄糖，0—4,6-二去氧 -4-(((lS-(la，4a，5p，6a))-4,5,6-三羥基-3-(羥基曱基）一2- 環己烯-1-基）胺基)-a-D-葡萄哌喃糖基-(Myo-a-D-葡 萄旅喃糖基-(1-4)- ’亦已知為AG-5421、Bay-g-542、 BAY-g-542、GLUCOBAY、PREC0SE、GLUCOR、 -88- 200902507 PRANDASE、GLUMIDA、或 ASCAROSE); (2) 米格列醇（Miglitol ; 3,4,5- α底唆三醇，1-(2-經基乙 基）-2-(羥基曱基）-，（2ΓΙ(2α，3β,4α，5β))-，或 (2R，3R，4R，5S)-1-(2-|^l 基乙基）-2-(經基甲基-3,4,5-旅 5 啶三醇，亦已知為BAY 1099、BAY Μ 1099、 BAY-m-1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、 MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROL); (3) 〇^1)-711(0-4-去氧-4-((2,3-環氧-3-羥基曱基-4,5,6-三 經基環己烧-1-基）胺基)-a-b-葡萄味喃糖基-(l-4)-a-D- 1〇 葡萄派喃糖基-(l-4)-D-葡萄派喃糖）； (4) 乙格列酯（emiglitate ; 4-(2-((2R,3R，4R,5S)-3,4,5-三羥 基-2-(羥基曱基)-1-哌啶基）乙氧基）苯曱酸乙酯，亦已 知為 BAY 〇 1248 或 MKC 542); (5) ]^101114(3,4,5-哌啶三醇，2-(羥基甲基）-1-曱基-， 15 (2Μ2α，3β，4α，5β))- ’亦已知為N-曱基去氧野尻黴素 (nojirimycin)或 Ν-曱基莫拉諾林（moranoline));及 (6) 伏格列波糖(Voglibose; 3,4-二去氧-4-((2-羥基-1-(羥基 曱基）乙基）胺基）-2-C-(羥基曱基）-D-epi-肌醇，或 D-epi-肌醇’ 3,4-二去氧-4-((2-羥基-1-(羥基甲基）乙基) 20 胺基)-2-C-(經基甲基)-，亦已知為A71100、AC 128、 BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。 抗糖尿病藥劑亦包括騰島素類，例如普通或短效、中 效、及長效胰島素、非注射性或吸入性胰島素、組織選擇 性胰島素、葡萄糖填酸基激肽(；D-對掌性肌醇）、胰島素類 •89- 200902507 似物例如在天然胺基酸序列具有較少差異之胰島素分子及 胰島素之小分子擬態物（胰島素擬態藥劑）’及核内體調節 劑。實例包括，但不限於： (1) Biota ; 5 (2) LP 100 ； (3) (SP-5-21)-酮基雙（1-吡咯啶二硫代氨基曱酸-S，S’)釩， (4) 門冬胰島素（insulin aspart ;人類胰島素（28B-L-天門冬 胺酸）或B28-Asp-膜島素，亦已知為姨島素X14、 INA-X14、NOVORAPID、NOVOMIX、或 NOVOLOG); ίο (5)地特胰島素（insulin detemir ;人類 29B-(N6-(1-酮基四 癸基）-L-離胺酸）-(1Α-21Α)，（1B-29B)-胰島素或NN 304)； (6)賴脯膜島素（insulin lispro; “28B-L-離胺酸-29B-L-脯胺 酸人類胰島素，或Lys(B28)、Pro(B29)人類胰島素類 15 似物，亦已知為lys-pro胰島素、LY 275585、
HUMALOG、HUMALOG MIX 75/25，或 HUMALOG MIX 50/50)； (7)甘精胰島素（insulin glargine ;人類（A21-甘胺酸，B31-精胺酸、B32-精胺酸）胰島素HOE 901，亦已知為 2〇 LANTUS ' OPTISULIN)； ⑻騰島素鋅懸浮液，長效（uitralente)，亦已知為 HUMULIN U 或 ULTRALENTE ;
(9)胰島素鋅懸浮液(Lente)，70%結晶及30%非晶形胰島 素懸浮液，亦已知為LENTE ILETIN II、HUMULIN 200902507 L、或 NOVOLIN L ; (10) HUMULIN 50/50(50%等向胰島素及50%胰島素注射 液）； (11) HUMULIN 70/30(70%等向胰島素NPH及30%胰島素 5 注射液），亦已知為 NOVOLIN 70/30、NOVOLIN 70/30
PenFill ' NOVOLIN 70/30 Prefilled ； (12) 胰島素等向懸浮液，例如NPH ILETIN II、NOVOLIN N > NOVOLIN N PenFill ' NOVOLIN N Prefilled ' HUMULIN N ； 10 (13)普通胰島素注射液，例如ILETIN II Regular、 NOVOLIN R、VELOSULIN BR、NOVOLIN R PenFil卜 NOVOLIN R Prefilled、HUMULIN R、或 Regular U-500(Concentrated)； (14) ARIAD ； 15 (15) LY 197535 ； (16) L-783281 ;及 (17) TE-17411。 抗糖尿病藥劑亦可包括胰島素分泌調節劑，例如： (1)類昇糖素胜肽-l(GLP-l)及其擬態藥物； 20 (2)葡萄糖-促胰島素胜肽(GIP)及其擬態藥物； (3) 艾塞那肽（exendin)及其擬態藥物； (4) 二肽醯蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制劑，例如 (4a) DPP-728 或 LAF 237(2』比咯啶甲腈、[(((2-((5氰基_2_ °比°定基）胺基）乙基）胺基）乙醯基），已知如 -91 - 200902507 NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237); (4b)西他列；丁（Sitagliptin)，亦已知為 Januvia ; (4c) P 3298 或 P32/98(二-(3N-((2S,3S)-2_胺基-3-曱基-戊醯 基)-1,3-噻唑啶）反丁烯二酸鹽）； 5 (4(1)丁31^ 225(色胺醯胺-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸）； (4e)顯胺酸°比洛11定(¥&1卩}〇·); (4f) 1-胺基烷基異喹啉酮-4-羧酸酯及其類似物； (4g) SDZ 272-070(l-(L-異纈胺醯基）。比咯啶）； (4h) TMC-2A、TMC-2B、或 TMC-2C ; ίο (4i)二胜肽亞硝酸鹽（2-氰基吡咯啶）； (4j) CD26抑制劑；及 (4k) SDZ 274-444 ； (5) 昇糖素拮抗劑，例如AY-279955 ;及 (6) 澱粉素激動劑，其包括，但不限於普蘭林肽 15 (pramlintide ; AC-137、Symlin、tripro-amylin 或乙酸 普蘭林狀）。 已知的抗糖尿病藥劑包括胰島素、磺醯脲類、雙胍類、 美格替耐類(meglitinides)、AGI’s(a-葡萄糖苦酶抑制劑；例 2〇 如Glyset)、PPARa激動劑、及ΡΡΑΙΙγ激動劑、及雙重 PPARa/γ激動劑。 降脂劑之實例包括膽酸螯合劑、纖維酸鹽衍生物、菸 驗酸、及HMGCoA還原酶抑制劑。特定實例包括施德丁 類（statins)，例如 LIPITORR、ZOCORR、PRAVACHOLR、 -92- 200902507 LESCOLR、及 MEVACORR，及匹伐他汀(pitavastatin)(尼 伐他；丁（nisvastatin))(Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) 及其延長釋放型式，例如ADX-159(延長釋放洛伐他汀 (lovastatin))，及 Colestid、Locholest、Questran、Atromid、 5 Lopid 及 Tricor。 降血壓藥之實例包括抗高血壓藥劑，例如血管收縮素 轉換酶（ACE)抑制劑（Accupril、Altace、Captopril、 Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Univasc、Vasotec、 及Zestril)、腎上腺素阻斷劑（例如Cardura、Dibenzyine、 10 Hylorel、Hytrin、Minipress、及 Minizide)、α/β 腎上腺素 阻斷劑（例如 Coreg、Normodyne、及 Trandate)、#5離子通 道阻斷劑（例如 Adalat、Calan、Cardene、Cardizem、 Covera-HS、Dilacor、DynaCirc、Isoptin、Nimotop、Norvace、 Plendil、Procardia、Procardia XL、Sula、Tiazac、Vascor、 is 及Verelan)、利尿劑類、血管收縮素II受體拮抗劑（例如
Atacand、Avapro、Cozaar、及 Diovan)、β 腎上腺素阻斷劑 (例如 Betapace、Blocadren、Brevibloc、Cartrol、Inderal、 Kerlone、Lavatol、Lopressor、Sectra卜 Tenormin、Toprol-XL、 及 Zebeta)、血管擴張劑（例如 Deponit、Dilatrate、SR、 20 lmdur、Ismo、Isordil、Isordil Titradose、Monoket、Nitro-Bid、
Nitro-Dur、Nitrolingual Spray、Nitrostat、及 Sorbitrate)、 及其組合（例如 Lexxel、Lotrel、Tarka、Teczem、Lotensin HCT、Prinzide、Uniretic、Vaseretic、Zestoretic)。 此外，第二ERR-α調節劑，如上B)及E)部分所述， -93 - 200902507 若其不同於第一 ERR-α調節劑，亦可被使用作為第三種抗 糖尿病藥劑。 F)生物學實施例 5 TR-FRET 合析 進行時差性螢光共振能量轉移（Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer ; TR-FRET)試驗， 以檢測ERR1(亦已知為ERR-α或ERR-1)配位體之功能反 應。本文所述之TR-FRET分析根據ERR1結合至共活化劑 1〇 胜肽之構造：當測試化合物結合至ERR1，並改變其型態， 其可分裂共活化劑胜肽之鍵結。此同種類第二分析之成分 包括：6His-標誌-ERR1 LBD、GST-標示-hSRC2共活化劑 多胜肽及來自 CIS生物國際htrf/生物分析（CIS bio international htrf/bioassays ; Bedford，ΜΑ)之螢光給予體/ 15 接受體對，使用 α-GST Europium Cryptate(Eu)標示及 a6His-XL665(別藻藍素(allophycocyanin))螢光團。 關於 TR-FRET 測量法，反應在 25mM Tris pH8、2.5mM Hepes、20mM KC卜 ImM DTT、及 0.05mg/mL BSA(-脂類） 中缓衝。試劑之最終濃度為6nM ERRI LBD、6nM 2〇 GST-SRC-2 胜肽、30nMEu 穴狀化合物、及 7.5 nMXL665。 在 LJL Biosystems 之分析儀（Molecular Devices Sunnyvale, CA)收集資料前，將反應於25°C達到平衡4-18小時。關於 時差性方法，樣本於340 nM激發，並於各具有400及75ps 延遲之615及665 nm收集韓射1 ms。使用雙曲線方程式 -94- 200902507 套用劑量反應曲線，且所報告之資料為三次獨立實驗之平 均。 列於下表II之化合物以上述分析測試，且其為所有 ERR1之活性調節劑。 表 II. TR-FRET 數據 化合物# TR-FRET Ε05〇(μΜ) 1 0.02 2 0.039 3 0.042 4 0.32 5 0.36 6 0.32 8 0.059 9 0.032 10 0.033 11 0.024 12 0.044 13 0.086 14 0.23 當前述說明書教示本發明之原則且實施例供說明目的 時，其可被了解，發明之實施包含所有一般的變化、適應 10 及/或修改，而其包含於下列申請專利範圍及其等效物之範 -95- 200902507 圍内。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 -96-

Claims (1)

  1. 200902507 十、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物
    其中 X 為s或〇; η 為 1-4 Ri 為齒素、視情況經取代之Cw烷基、視情況經取代之 10 Ci_4烧氧基或經基； R2 選自經鹵素取代之Cw烷基、氰基、鹵素、-C(0)NH2 及-CXCOO-Cw烷基或另擇地尺2與尺3連接在一起形成 稠合至苯基環之芳基，其中R2與R3連接至苯基環； r3 為η或另擇地，r3與尺2連接在一起形成稠合至苯基環 1， 之芳基，其中R3與R2連接至苯基環； 為鹵素、氰基、經鹵素取代之<^.3烷基、一C=CH， —CCCOO-Cm烷基，一C(0)NH2，或一SiOJ-CM烷基; 及 R5及R6獨立為氫或視情況經取代之Ci_4烷基，或另擇地， 20 R5及R6與其連接之N原子一起形成視情況經取代之 5-9員含氮雜芳基或視情況經取代之5-7員含氮雜環 基； -97- 200902507 或其光學異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、順式_反 式異構物、外消旋物、前藥或醫藥容許鹽。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri為未經取代之 Cl-4烷氧基。 3·如申請專利範圍第1項之化合物’其中Ri、_〇_CH3。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2gCF3。 5. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中心為只。3 6· 2申請專利範圍第1項之化合物，其中民2與尺3連接在 10 15 20 起形成稠合至苯基環之苯基，其中心與1連接至苯 基環。 7.如申請專利範圍第 為PJ 〇 8·如申請專利範圍第 9·如申請專利範圍第 為氰基。 1項之化合物，其中R2為CF3且R3 1項之化合物，其中R4為氰基。 1項之化合物，其中R2為cf3且r4 專利範圍第1項之化合物，其，χ為s 申请專利範圍第丨項之化合物，其中 為-〇-CH3 ; R2 為 CF3 ; R3 為Η; 尺4為CN ; x為s ; 子一起 •98- 200902507
    或其光學異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋 物、順式-反式異構物、前藥或醫藥容許鹽。 12·如申明專利範圍第11項之化合物，其中r5及R6為-ch3, 或I及R6與和其連接之N原子連接在一起形成視情況 經取代之選自下列的一員
    10 n.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 4-{2-曱氧基-4-[3-(2-福嗎啉-4-基-乙基)_2,4_二氧_噻 唑啉-5-亞基甲基]-苯氧基}_3_三氟曱基-苯曱腈； 4:{4-[3-(2-一甲胺基-乙基）_2,4_二氧-嗟。坐琳_5_亞基 曱基]-2-甲氧基-苯氧基卜3_三氟甲基_苯甲腈； 15 4-{4-[2,4-一氧-3-(2-吼口各咬-1-基_乙基）_嗟唾淋_5_亞 基甲基]-2-甲氧基-苯氧基}_3_三氟甲基_苯甲腈； 4-{2-甲氧基_4-[3-(2-甲基-六氫吼u井小基）_乙 基]-2,4-一氧-噻唑啉-5-亞基甲基}_苯氧基卜3-三氟曱基_ 苯曱腈； ° 4-{4-[3-(2-一甲胺基-乙基)-2,4-二氧塞嗤琳巧_亞基 甲基]-2-氟-本氧基}-3-三氟曱基-苯甲赌； -99- 200902507 4-{2-氣-4-[3-(2-福嗎淋-4-基-乙基)_2,4-二氧-'1塞11坐琳 -5-亞基曱基]-苯氧基卜3_三氟曱基-苯曱腈； 4-{4-[3-(2-二乙胺基-乙基）-2,4-二氧-噻唑啉-5-亞基 甲基]-2·•甲氧基-苯氧基卜三氟曱基-苯曱腈； 4-{4-[3-〇咪唑-1-基-乙基)-2,4-二氧-噻唑啉-5-亞基 甲基]-2-甲氧基-苯氧基卜3_三氟甲基-苯曱腈； 4-{4-[2,4-一*氧-3-(2-六鼠0比'1定-1-基-乙基）-11塞吐嚇>-5_ 亞基曱基]-2-曱氧基-笨氧基}_3_三氟曱基-苯曱腈； 10 15 14, 20 4- {4-[2,4-.一氧-3- (2 -°比〇坐-1 -基-乙基)-。塞唾。林-5-亞基 甲基]-2-甲氧基•苯氧基}_3_三氟曱基-苯曱腈； 4-{4-[2,4-二氧-3-(2-[1,2,4]三唑小基-乙基）_噻唑啉 -5-亞基曱基]-2-甲氧基_苯氧基}_3_三氟曱基-苯曱腈； 4 {4-[3_(2-氮雜j辰庚烧_1_基-乙基)_2,4-二氧-β塞唾琳 -5-亞基曱基]-2-曱氧基_苯氧基}_3_三氟曱基_苯曱腈； 4-{4-[2,4-一氧-3-(2-σ比洛-1-基-乙基）-售唾琳_5_基甲 基]-2-甲氧基-苯氧基卜3_三氟甲基_苯曱腈；及 4-{4-[2,4-二氧-3-(2-吡咯啶小基-乙基)_噻唑啉_5_亞 基甲基]-2-氟-苯氧基卜3_三氟曱基_苯曱腈。 如申請專利範圍第1項之化合物’其為
    -100- 200902507 15·如申睛專利範圍第1項之化合物’其為
    16’如申请專利範圍第1項之化合物，其為
    10 17·如申睛專利範圍第1項之化合物，其為
    18. 種W樂組成物，盆舍合空卜 ^ , 項夕I入仏 八匕3至乂一種如申請專利範圍第！ 員之化5物及至少一種醫藥容許載劑。 請專利範圍第18項之醫藥組成物，其又包含至少一 於=、改善或預防經ERR_介之額外作用劑、 、省樂品、抗體及/或抑制劑。 •如申請專利第18項之醫藥組成物，其包含至少一種 -101- 15 200902507 選自下列之化合物 4-{2-甲氧基-4-[3-(2-福嗎啉-4-基-乙基）-2,4-二氧-噻 唾琳-5-亞基曱基]-苯氧基}_3_三氟曱基-苯曱腈； 4-{4-[3-(2-二曱胺基-乙基）-2,4-二氧塞唾琳-5-亞基 5 曱基]_2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-苯曱腈； 4-14-[2,4-.一氧-3-(2-0比洛〇定-1-基-乙基）-。塞唾琳-5-亞 基甲基]-2-曱氧基-苯氧基卜3_三氟曱基-苯甲腈； 4-{2-曱氧基-4-[3-(2-曱基-六氫吼畊小基）_乙 基]-2,4-二氧-噻唑啉_5_亞基曱基}_苯氧基}_3_三氟曱基_ 10 苯甲腈； {4-[3-(2-一曱胺基-乙基）-2,4-二氧-d塞唾。林_5 -亞基 曱基]-2-氟-苯氧基}_3-三氟曱基-苯甲腈； 4-{2 -氣-4-[3-(2-福嗎琳-4 -基-乙基）-2,4 -二氧-Β塞π圭琳 -5-亞基曱基]-苯氧基}_3_三氟曱基-苯曱腈； 15 4- {4-[3-(2-一乙胺基-乙基）-2,4-二氧-β塞σ坐琳-5-亞基 曱基]-2-甲氧基-苯氧基三氟甲基-苯甲猜； 4-{4-[3-(2-p米唆-1-基-乙基)-2,4-二氧-π塞唾琳_5_亞基 曱基]-2-曱氧基-苯氧基卜3-三氟曱基-苯曱腈； 4-{4-[2,4-一乳-3-(2-六鼠α比α定-1-基-乙基）_π塞唾琳 20 亞基曱基l·2·甲氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲腈； 4-{4-[2,4-一氧-3-(2-°比11坐-1-基-乙基）-嗟11坐琳-5-亞其 曱基]-2-曱氧基-苯氧基}_3_三氟甲基-苯曱腈； 4-{4-[2,4-二氧-3-(2-[1，2,4]三唑-1-基-乙基）_噻唑琳 -5-亞基甲基]-2-曱氧基-苯乳基卜3-三氣甲基-苯甲猜； -102- 200902507 4 {4 [3 (2-氮雜環庚统小基_乙基）_2,4_二氧_嗟。坐琳 -5-亞基甲基]-2-甲氧基-苯氧基卜3_三氟甲基_苯甲腈； 4-{4-[2,4-二氧-3-(2-吡咯-1-基_乙基）_噻唑啉_5_基曱 基]-2-甲氧基苯氧基}_3_三氟甲基-苯▼腈；及 4-{4-[2,4-二氧-3-(2-吡咯啶_1_基-乙基）_噻唑啉_5_亞 基甲基]-2-氟-苯氧基卜3_三氟甲基_苯甲腈。 21.如申請專利範圍第2〇項之醫藥組成物，其至少包含
    10 22. —種治療有效量之至少一種如申請專利範圍第丨項之化 合物於製造治療罹患或診斷經ERR_a活性傳介之疾病、 失调或病症之患者的醫藥品之用途。 23. 如申請專利範圍第22項之用途，其中該疾病、失調或醫 學病症係選自由骨相關之疾病、骨形成、軟骨形成、軟 月々IL失軟月退化及軟骨損傷、僵直性脊椎炎、慢性背 損傷、痛風、骨質疏鬆症、骨解性骨轉移、多發性骨髓 瘤、軟骨肉瘤、軟骨發育異常、成骨不全症、骨軟化症、 柏哲德氏症（Paget，s disease )、風濕性多發性肌痛症、假 ，痛風、關節炎、風濕性關節炎、感染性關節炎、骨關 f炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎、幼年型關節炎、 萊特氏症候群（Reiter’s syndrome)及反覆性壓力損傷組 -103- 200902507 成之群組。 24.如申請專利範圍第22項之用途，其中該疾病、失調或病 症係選自由牙周病、慢性炎性氣管疾病、慢性支氣管炎 及’Ιχ性阻塞性肺疾病組成之群組。 5 25.如申請專利範圍第22項之用途，其中該疾病、失調或病 症為乳癌。 26·如申請專利範圍第22項之用途，其中該疾病、失調或病 症係遥自由代謝症候群、肥胖、能量體内平衡之失調、 糖尿病、脂質失調、心血管疾病、動脈硬化症、高血糖 0 症、高血糖含量及胰島素抗性組成之群組。 27. 如申請專利範圍第22項之用途，其中該藥劑與(b)至少一 種額外作用劑合併投與，該作用劑選自ERR_a反向作用 劑、第二ERR_a拮抗劑、葡糖激酶調節劑、抗糖尿病藥 劑、抗肥胖症藥劑、脂質降低藥劑、抗栓塞藥劑、直接 5 凝血抑制劑、及降血壓劑，該投與可為任何順序。 28. 如申請專利範圍第27項之用途，其中（b)中之額外作用劑 為不同於申請專利範圍第1項之化合物的第二ERR_a反 向作用劑。 29. 如申請專利範圍第27項之用途，其中（b)中之額外作用劑 0 為抗肥胖症藥劑，選自CB1拮抗劑、單胺回收抑制劑、 及脂肪酶抑制劑。 30. 如申請專利範圍第27項之用途，其中（b)中添加劑選自利 莫那班（rimonabant)、諾美婷（sibutramine)及羅氏鮮 (orlistat)。 •104- 200902507 31·:ϊ:!療:效量之至少一種申請專利範園第i項之化合 瘦=之㈣’㈣劑用以預防或抑制所需病患的 bRR-a傳介症狀之惡化。 效量之至少一種申請專利範圍第1項之化合 病ίί 用途’該藥劑用以治療所需病患的前糖尿 33.如申請專利範圍第22、31或32項中任—項之 豆 *1 ^ # ^ 10 15 笔見/劑夏至約5克/劑量。 4· Π凊專利範圍第33項之用途’其中該申請專利範圍第 :毫=治療上有效量約為。.5毫克/劑量至約 35. ，申請專利範圍第33項之用途，其中該 36. :種製造醫藥組成物之方法，其包含混合任何申請專利 軏圍第1項之化合物與醫藥容許载劑。 -105- 200902507 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I)
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