TW200900404A - Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mTOR kinase and PI3 kinase inhibitors - Google Patents
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Description
200900404 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於吡唑并嘧啶類似物，包含吡唑并嘧啶類似 物之組合物，及治療或預防mTOR^a關疾病之方法，其包括 投予有效量之吡唑并嘧啶類似物。本發明亦關於治療或預 防PI3K相關疾病之方法，其包括投予有效量之吡唑并嘧啶 類似物。 【先前技術】 f 雷帕霉素之哺乳動物標的，mTOR，為一種細胞發出訊息 蛋白質’其會調節腫瘤細胞對營養物與生長因子之回應， 以及經過對也管内皮生長因子VEGF之作用控制腫瘤血液 供應。mTOR之抑制劑係藉由抑制mT〇R之作用使癌細胞耗 乏且使腫瘤收縮。所有mT〇R抑制劑均會結合至mT〇R激酶。 k具有至少兩種重要作用。首先，mT〇R為pDK/Akt途徑之 下游介體。PI3K/Akt途徑係被認為是在許多癌症中被過度活 化，且可負責從各種癌症對mT〇R抑制劑之廣泛回應。上游 途徑之過度活化作用通常亦會造成mT〇R激酶被過度活化。 但是，於mTOR抑制齊】存在下，此過程係被阻斷。此阻斷作 用會阻止mTOR發出訊息至㈣細胞生長之下游途徑。 PI3K/Akt激酶途徑之過度活化作用係'經常與ρτΕΝ基因中之 突變有關聯’丨係常見於許多癌症中，且可幫助預測何種 腫瘤將對mTQR抑制劑有回應。阶⑽抑制之第：種主要作 用為經由降低VEGF含量之抗血管生成。 在實驗室試驗中，已發現某些化學治療劑於m取抑制劑 129450 200900404 存在下係更有效。George, J.N.等人，痛症砰究（Cimcer及咖抓从 61, 1527-1532, 2001。其他實驗室結果已証實一些橫紋肌肉瘤 細胞會於mTOR抑制劑存在下死亡。mTOR激酶之完整功能 與mTOR抑制之作用並未被完全瞭解。 磷脂醯肌醇（後文縮寫成"ΡΓ)為細胞膜中磷脂之一。於近 年來，已變得清楚的是，PI亦在胞内訊息轉導上扮演一項 重要角色。於此項技藝中所充分明瞭的是，尤其是PI(4,5) 雙磷酸鹽（PI(4,5)P2)，係藉由磷脂酶C被降解成二醯基甘油與 肌醇（1,4,5)三磷酸鹽，以個別引致蛋白質激酶C之活化作用 與胞内鈣移動[M. J. Berridge 等人，iVa/wre, 312, 315 (1984) ; Y. Nishizuka，225，1365 (1984)]。 在1980年代晚期，已發現磷脂醯肌醇-3激酶（"PI3K”）為一 種會使磷脂醯肌醇之肌醇環3-位置磷醯基化之酵素[D. Whitman 等人，iVa/wre, 332, 664 (1988)]。 當發現PI3K時，其最初係被認為是單一酵素。但是，最 近已澄清的是，多種亞型係存在於PI3K中。三種主要PI3K 種類目前已以其活體外受質專一性為基礎而被確認[B. Vanhaesebroeck，Trend in Biol· Sci” 22, 267 (1997)]。 種類I I>I3K之受質為PI、PI(4)P及PI(4,5)P2。在此等受質中， PI(4,5)P2為在細胞中之最有利受質。種類I PI3K以其活化機 制為觀點，係進一步被區分成兩個組群，種類la與種類lb。 種類IaPI3K，其包括PI3Kpll0a、pllO/3及pll0 5亞型，係在 酪胺酸激酶系統中被活化。種類lb PI3K為藉由G蛋白質偶 合受體所活化之pi 10 7亞型。 129450 200900404 PI與PI(4)P係被稱為種類π pI3K之受質，但PI(4,5)P2不為此 種類酵素之受質。種類IIPI3K係包括PI3KC2a、C2万及C2t 亞型’其特徵為在C末端含有C2功能部位，意謂其活性係 被鈣離子調節。 種類III PI3K之受質只有PI。關於種類ΠΙ PI3K活化作用之 機制尚未被釐清。由於各亞型均具有其調節活性之自有機 制，故咸認個別亞型係依其個別對彼等之每一種專一之刺 激而被活化。 在ΡΙ3Κ亞型中，種類la亞型迄今已被最廣泛地研究。種 類la之三種亞型為催化no k〇a亞單位及85 kDa與55 kDa之調 節亞單位之異種二聚體。調節亞單位含有SH2功能部位， 且結合至酪胺酸殘基，其係被具有酪胺酸激酶活性之生長 因子受體或致癌基因產物所填醯基化，於是引致pi 1〇催化 亞單位之PI3K活性。因此，種類ia亞型係被認為是與細胞 增生及致癌作用有關聯。再者，種類Ia PI3K亞型係結合至 經活化之ras致癌基因’以表現其酵素活性。已確認經活化 之ras致癌基係存在於許多癌症中，這指出種類Ia PI3K在致 癌作用中之角色。 正如上文所解釋’預期mTOR抑制劑與ΡΙ3Κ抑制劑為可用 於抵抗細胞增生病症之新穎藥劑類型，尤其是作為制癌劑。 因此’可有利地具有新穎mTOR抑制劑與PI3K抑制劑，作為 供mTOR與PI3K相關疾病用之潛在治療服用法。本發明係針 對此等及其他重要目的。 【發明内容】 129450 200900404 於一方面，本發明係提供式（i)化合物：
R3 (I) 及其藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物， 其中
其中 X5 為-Ο-、-S(0)n-、-CH2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-NH-、 -N(視情況經取代之烷基）-或以下部份基團
其中下式之任一個或多個環氫原子 .X5
可獨立被Ci -C3烷基、Ci -C3烯基、Ci -c3炔基、q -c3烷氧基、 q -C3醯基、Ci -c3烷氧羰基、胺基-C6烷基）、羥基、=0、 129450 -10· 200900404 氟或-CN取代，且其中η為整數〇至2; &為視情況經取代之C! 〇烷基、視情況經取代之c2 〇 烯基、視情況經取代之C2-c1G炔基、視情況經取代之c6_Ci4 芳基、視情況經取代之c〗-eg雜芳基、視情況經取代之c6 _Ci 4 芳基脲、視情況經取代之Ce-Ci 4芳基胺基曱酸酯、視情況 經取代之C：6 -C〗4芳基硫膽、視情況經取代之_Hc=CH-芳基或 視情況經取代之-HC=CH-雜芳基； R·3為氫、視情況經取代之C! -C! G烷基、視情況經取代之 C2-C1G烯基、視情況經取代之c2-C1G炔基、視情況經取代之 酸基、視情況*經取代之C6 -C丨4芳基、視情況經取代之q -C9 雜芳基、雜環基（C】-C：6烧基）、C! -C6羥基烧基、c! -C6烷基羧 基、烧fe基-院氧基、q -C0全氣烧基，-S(〇)q -(q -C6烧基）， 其中-S(0)q -(Ci -C6烷基）之Q -C6烷基可視情況經取代，_s(〇)q_ 芳基，其中-S(〇)q-芳基之c^c"芳基可視情況經取代，視情 况經取代之C3 -C；8碳環、視情況經取代之6_至ι〇_員雙環狀石炭 環、4-至7-員單環狀Ci-c：6雜環、含氮4_至7_員單環狀Ci_c6 雜環、6-至1〇_員雙環狀雜環或含氮6至1〇_員雙環狀雜環； R!3為氫、鹵素、視情況經取代之Cl_C6烷基、Cl_C6稀烴、
Cl-C6炔烴、視情況經取代之Q-Cu芳基或視情況經取代之 q -C9雜芳基；且 q為1或2。 於另一方面’本發明係提供式（II)化合物： 129450 • 11 - 200900404
及其藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物， 其中 R_i為
其中 X5 為-Ο-、-S(0)n-、-CH2-、-CH(OH)-、-C(O)·、-NH-、 -N(視情況經取代之烷基）-或以下部份基團
其中下式之任一個或多個環氫原子
可獨立被Ci -C3烷基、Ci -C3烯基、q -C3炔基、Ci -c3烷氧基、 129450 -12- 200900404 cvq醯基、Ci-q烷氡羰基、胺基（Ci_C6烷基）、羥基、=0 或-CN取代，且其中η為整數〇至2; &為視情況經取代之q -c6烷基、視情況經取代之C2 _Ci 〇 烯基、視情況經取代之ο炔基、視情況經取代之C6 _Ci 4 芳基、視情況經取代之Cl_C9雜芳基、視情況經取代之c6_Ci4 芳基脲視情況經取代之Q-Ci 4芳基胺基曱酸酯、視情況 經取代之-HC=CH-芳基或視情況經取代之_HC=CH雜芳基； χι 與 X2 各獨立為-N(R4)-、-CH(〇H)-、、-〇、-CH-、 -CH2-、-8(0)„或 °6. ί X3為-〇-或視情況經取代之_CH2_;其附帶條件是Χι、x2 及X3不全部同時為雜原子；
R4為-H、視情況經取代之。％烷基、視情況經取代之 -C(〇)烧基、視情況經取代之氧基、視情況經取代之 -C(〇)NR5R6、-s〇2Ri5、_c(0)〇c2_Ci〇块烴綱丽烷基、 _c(=0)⑽、視情況經取代之c6_Ci4芳基、視情況經取代 之C1·。9雜芳基、視情況經取代之雜環或以下結構 況 化與化係獨立為氫、視情況經取代之_Ci_c6院基、視情 129450 -13 - 200900404 經取代之q-C6烯基、視情況經取代之C2_C6炔基、視情況經 取代之C：6-Cm芳基、視情況經取代之C〗_C9雜芳基、 -C(0)-NRaRb、_C(0)_Rl5、_S(VRi5、Ci Q全氧烧基或心與 R6可和彼等所連接之氮一起採用，以形成含氮3至7員單5環 狀Q -C6雜裱，視情況具有該環之一或兩個亞甲基單位，被 -N-Rs、Ο或S(〇)n取代，其中n為〇, ！或2 ;其條件是當&不為 -CH-時，該環不會經過&連接至式π之結構； 各&係獨立為-Η、-ΟΗ、鹵素、視情況經取代之烷基、 視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之醯基、視情二經 取代之胺、視情況經取代之醯胺或_Cn ; 為視情況經取代之c]_C6烷基、視情況經取代之 -cxokvq烷基、-C(0)NR5R6*_c(〇)〇c〗 _C6烷基； R1S為氫、南素、視情況經取代之Ci_c0烷基、Ci_c6烯烴、 q-c：6炔烴、視情況經取代之芳基或視情況經取代之 雜芳基，· 為氫、視情況經取代之Cl_C6烷基、視情況經取代之 c3-c8碳環、視情況經取代之Q_Ci4芳基、視情況經取代之 (να雜芳基、視情況經取代之（Ci_C6烷基）胺基或視情況經 取代之（Q4芳基）胺基，其附帶條件是，當& 5係在_s〇2-Rb 中時，Rl 5不為-Η ; 心與化係獨立為氫、視情況經取代之_C1_C6烷基、視情況 經取代之C2_C6烯基、視情況經取代之c2-c6炔基、_C(〇)_Rl 5、 -SO2%5，或心與心可和彼等所連接之氮一起採用以形成 含氮3-至7·員單環狀Ci_Cs雜環’視情況具有該環之一或兩 129450 -14- 200900404 、◦或S(〇)n取代’其中η為〇，1或2. 素、-C：3烷基，或Α與Β係—起採 個亞甲基單位，被 vo A與B各獨立為氫、南 用，以形成羰基或碳環 各 Χ4 係獨立為-CH_、_Ν·、_〇_、_s_ 或 _Ν+(〇_)_ ; 〇為0或1 ; Ρ為0或1 ;且 表示選用雙鍵，其附帶條件是該環含有無論是 三個雙鍵。
於另一方面，本發明係提供式ΙΠ化合物： 〇
III 及其藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物， 其中 R4為-Η '視情況經取代之Ci -C6院基、視情況經取代之 -C(O)烷基、視情況經取代之-C(0)烷氧基、視情況經取代之 -(：(0)]^5化、-S02R15、_C(0)0C2-C1()炔烴、{(=8)_丽烧基、 -C(=〇)-S-烷基、視情況經取代之C6-Cu芳基、視情況經取代 之(^-(：9雜芳基、視情況經取代之雜環或以下結構 129450 200900404
B
Rs與Re係獨立為氫、視情況經取代之_Ci_C6烷基、視情況 厶取代之q-C6烯基、視情况經取代之C2_Ce炔基、視情況經 取代之C6 CM ^基、視情況經取代之匸丨％雜芳基、 -(：(〇)风化、、_s〇2 _Ri5、Ci Q 全氟烧基或 I 與 ^可和彼等所連接之氮一起採用，以形成含氮3至7員單環 狀<^-<：6雜環，視情況具有該環之一或兩個亞甲基單位，被 -N-R8、〇或S(〇)n取代，其中11為〇,】或2;其條件是當&不為 -CH-時’該環不會經過&連接至式^之結構； 各心係獨立為-H、-OH、鹵素、視情況經取代之烷基、 視h況經取代之烷氧基、視情況經取代之醯基、視情況經 取代之胺、視情況經取代之醯胺或_CN ;
化為視情況經取代之烷基、視情況經取代之 -cxco-q -c6 烷基、-c(o)nr5 r6 或-qopCi -c6 烷基； R9 為-OH、_NHC(O)NR10Ru、_NHC(0)〇R12、_NH(S02)NH 烷 基、-丽(S02 )NH芳基、-NHC(S)-NH烷基、养C(S烷基)(NH烷基） 或-N(H)-C(=N-(CN))-(0芳基）；
Rio與Rii各獨立為-Η、-OH、視情況經取代之Ci_C6烷氧 基、視情況經取代之Q 4芳基、視情況經取代之ο _c9雜 芳基、視情況經取代之-q-c：8碳環或視情況經取代之·Ci _C6 烷基；或Ri ο與Ri 1 ’當和彼等所連接之氮一起採用時_係形 129450 • 16 - 200900404 成3-至7· s包… 、各虱雜環，其中此雜環之至高兩個碳原子可被 谭15>、〇'或-s(0)n取代；
Rl 2為視情況經取代之-Ci Ά烷基或C6 4芳基；
Rl3為氫、#素、視情況經取代之q-C6烷基、Cl_c6烯烴、 、、 梘情況經取代之C6 -Cl4芳基或視情況經取代之 Cl -C9雜芳基；
Rl5為f、视情況經取代之烷基、視情況經取代之 3 8碳裒視情況經取代之Q -Ci4芳基、視情況經取代之
Cl_C9雜芳基、視情況經取代之（Ci'C6烷基）胺基或視情況經 取代之（A -Cl 4芳基）胺基’其附帶條件是，當心5係在_s〇2 _RH 中時’ R! 5不為_H ;
Ra與Rb係獨立為氫、視情況經取代之_Ci_c6烷基、視情況 經取代之C2-C6烯基、視情況經取代之c2-c6炔基、_c(〇)_Ri5、 卿R15，或R^Rb可和彼等所連接之氮—起採用，以^成 含氮3-至7_員單環狀Ci_Q雜環’視情況具有該環之—或兩 個亞甲基單位’被_職8、〇或啊取代，其中 Λ與B各獨立為氫、_素、_Ci_c3烧基，或係—起採 用’以形成幾基或碳環； 各 X4 係獨立為-CH-、-N-、-〇-、-S-或-N+ (〇)_ · 〇為0或1 ; ρ為0或1 ;且 Z為鹵素、烧基或烷氧基。 於另一方面，本發明係提供式IIIa化合物： 129450 _ 17· 200900404
Ilia 其中 r4為視情況經取代之-c(o)烷氧基、視情況經取代之 -c(o)nr5r6、-c(o)oc2-c1C)炔烴，
N\^，
Xs 或 129450 -18- 200900404
R5與Re係獨立為氫、視情況經取 一 、 ％代之-Cl -c6烷基' 視情況 經取代之C0 -C!4芳基、視情況經& 几：取代之Ci_C9雜芳基，或& 與心可和彼等所連接之氮一起 屹刼用，以形成含氮3至7員單 環狀Cl -c6雜環，視情況具有該環 ._ Λ m ^ α 衣 < —或兩個亞曱基單位， 被-N-R8、〇或s(0)n取代，其中11為〇, i或2; R8為視情況經取代之c] _c6烧基或視情況經取代之 -c6 烷基； R9 為-NHCXCONRi 〇 h i 或-nhC(〇)〇r” ； \ R1〇與R"各獨立為-Η、-0H、視情況經取代之W燒氧 f、視情$兄經取代之Q_Cl4芳基、視情況經取代之雜 芳基、視情況經取代之-cvc：8碳環或視情況經取代之必七 烧基；或〜。與Rn，當和彼等所連接之氮—起採用時-係形6 成3-至7-員含氮雜環…此雜環之至高兩個碳原 -N(R15)_、-0-或-S(0)n 取代；
Ru為視情況經取代之-Cl-C6烷基或C6_Ci4芳基；且 R15為氫、視情況經取代之Cl_c6燒基、視情況經取代之 c3-c8碳環、視情況經取代之C6_Ci4芳基、視情况經取代之 C〗-C9雜芳基、視情況經取代之(Ci_c6烷基)胺基或視情況經 取代之（C6 -C]( 4芳基）胺基。 於另一方面’本發明係提供式Ia化合物： 129450 -19- 200900404
la 或其藥學上可接受之鹽或互變異構物 R!為： 丫 v/vw^ \為-ο-、-Civo-或-s(0)n- ’且]^之任—個或多個環氫 可獨立地被Cl-C6烧基、（：2&烯基、c2_c6炔基、 \ 基、q-C3醯基、q-C3烷氧羰基、胺基（Ci_C6烷基）、羥基、 氟或-CN置換，其中經連接a之相同碳原子之任兩個^原 子可被氧原子置換，該氧原子與其所連接之碳一起採用， 形成羰基（C=0)，且其中n為整數〇至2; 反2為 (a) C6 -C!4芳基’視情況被1至3個取代基取代，取代基 獨立選自： ⑴ 鹵素， (ii) q -C6烷基，視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自鹵素、雜環、_NH2、-NHCCi -C6烷基）、 N^Ci -C6 烧基）(Ci -C6 院基）、-N(Ci -C3 烧基）0(0)((^ -C6 烷基）、-NHCXOXCVCe 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、 129450 -20- 200900404 -CCCONI^Ci -C6 烷基）、-CXCONCCi -C6 烷基 xq -c6 烷基）、 -CN、羥基、Ci -C6 烷氧基、q -C6 烷基、-C(0)0H、 -(:(0)0((^ -C6 烷基）、-CCOXCi -c6 烷基）、c6 -c! 4 芳基、 C! -C9雜芳基及C3 -C8環烧基， (iii) Ci -C6烷氧基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自鹵素、-NH2、-NH% -C6烷基）、 -ΝΑ -C6 烷基 Xq -C6 烷基）、-N(Ci -C3 烷基）CXOXq -C6 烷基）、-NHqOXCrQ 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、 -CCCONHCCi -C6 烷基）、-CXCONA -C6 烷基）(Α -C6 烷基）、 -CN、羥基、CrQ烷氧基、q-Q烷基、-C(0)OH、 -cccocxq-Q烷基）、-qoxq-Q烷基）、c6，c14芳基、 G -C9雜芳基及C3 -C8環烧基， (iv) 烷氧羰基， (v) C2-C6烯基，視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自鹵素、-NH2、-NHCCi-Ce烷基）、-Ν((ν(：6 烷基XQ-Q烷基）、-NA-C^烷基^(OXCVCe烷基）、 -NHCCOXCrQ 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、 -CCCONHCQ -C6 烷基）、-C6 烷基 XC! -C6 烷基）、 -CN、羥基、C〗-C6烷氧基、Cl _c6烷基、_c(0)OH、 -ccopcq-Q烷基）、-qOXCVQ烷基）、c6-c14芳基、 q -C9雜芳基及C3 -C8環烧基， (vi) C2-C6炔基’視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自鹵素、-NH2、-NHCq -C6烷基）、-N% -C6 烷基XCi-Q烷基）、-Ncq-Cs烷基）ccoxcvq烷基）、 129450 -21 · 200900404 -NHCXOXCVQ 烷基）、-NHC(0)H 、-C(0)NH2、 -(XCONHA -C6 烷基）、-CXCON% -C6 烷基）(Ci -C6 烷基）、 -CN、羥基、q -C6 烷氧基、q -C6 烷基、-C(0)0H、 ((0)0(Α-(：6烷基）、-cxoxq-Q烷基）、C6-C14芳基、 CVC9雜芳基及(：3-(：8環烷基， (vii) C3-C8環烷基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自烷基、鹵基、鹵基（q-Q烷 基）-、羥基、-O-Ci -C6烷基、-NH2、胺基（C! -C6烷基)-、 (q -C6烷基）胺基-、二（q -C6烷基）胺基-、-COOH、 -(:(0)0-((^-(:6烷基）、-oqoMq-Q烷基）、（CVQ烷基） 叛基酿胺基-、-C(0)NH2、叛基酿胺基烧基-及-N〇2 ’ (viii) C6-C14芳基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自q -C6烷基、鹵基、蟲基（Ci -c6烷 基）-、羥基、q -C6羥基烷基、-NH2、胺基（Ci -c6烷 基）-、（Ci -C6烷基）胺基-、二（Ci -c6烷基）胺基-、 -cooh、-cxop-cq -c6 烷基）、-oqoHc! -c6 烷基）、 (q -C6烷基）羧基醯胺基-、-C(0)NH2、（Ci -C6烷基）N-烷基醯胺基-及-N〇2， (ix) 雜芳基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自Ci -C6烷基、鹵基、鹵基（Cl -c6烷基)-、羥基' q -C6羥基烷基' -NH2、胺基（Ci -c6烷基)-、 (Cj-C6 烷基）胺基-、二（C!-C6 烷基）胺基-、-COOH、 -CXCOCKCVQ烷基）、-OqOHCi-Q烷基）、（CVC6烷基） 叛基酿胺基-、-C(0)NH2、（Ci ·Ά烧基)N-烧基酸胺基_ 129450 -22- 200900404 及-N〇2， ⑻ （^-(^全氟烷基-， (xi) 羥基， (xii) NR16R17 , (xiii) N〇2， (xiv) CN， (XV) C02H， (xvi) CF3， (xvii) CF3 O， (xviii) (^-(：6烷硫基， (xix) -S02NR16R17， (xx) -0-C(0)NR16R17， (xxi) -C(0)NR16R17， (xxii) NR17C(0)R16 > (xxiii) NCCVQ 烷基）C(0)R16， (xxiv) -NHC(0)NR16R17 > (xxv) -NHC(0)NHNR16R17， (xxvi) -NHCCCOOR18， (xxvii) -NHC(0)NHOR16， (xxviii) -NH(S02 jNH-CCi -C6 烷基）， (xxix) 烷基）， (xxx) -NH(S02)NH-C6-C14芳基， (xxxi) -NHqsyNH-q-Q烷基， (xxxii) -NKXS-Ci-Cs 烷基 XNH-CVC6 烷基）， 129450 -23 · 200900404 (xxxiii) -S(0)p-C6-C14 芳基， (xxxiv) -S^p-CrC^雜芳基， (xxxv) -N(H)-C(=N-(CN))-(NR16R17)，及 (xxxvi) -N(H)-C(=N-(CN))-(0-R16); (b) C! -C9雜芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代 基獨立選自： (i) 鹵素， (ii) Ci-Q烷基，視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自鹵素、-NH2、-NI^CVQ烷基）、-KCVQ 烷基 XC! -C6 烷基）、-N% -C3 烷基）(：(0)((：! -C6 烷基）、 -NHQOXCVQ 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、 -CXCONHA -C6 烷基）、-(3(0)1^((^ -C6 烷基 Xq -C6 烷基）、 -CN、羥基、q -C6 烷氧基、q -C6 烷基 ' -C(0)0H、 -CCOKXCVQ烷基）、-(：(0)((：!-c6烷基）、c6-c14芳基、 CVC9雜芳基及(：3-(：8環烷基， (iii) C! -C6烷氧基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自鹵素、-NH2、-NHCCi -C6烷基）、 -Nf! -C6 烷基）(Ci -C6 烷基）、-N% -C3 烷基）QO)% -C6 烷基）、-NHCXOXCVQ 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、 -CCC^NHCCi -C6 烷基）、-(XCONA -C6 烷基 XC! -C6 烷基）、 -CN、羥基、烷氧基、q-Q烷基、-C(0)0H、 -(：(〇)〇((：!-C6烷基）、-CXOXCi-q烷基）、c6-c14芳基、 CVC9雜芳基及(：3-(：8環烷基， (iv) CVC6烷氧羰基， 129450 -24- 200900404 (v) c2-c6烯基，視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自鹵素、-NH2、-NH% -C6烷基）、-N% -C6 烷基XCi-Q烷基）、-Ν((ν(：3烷基）QPXCVQ烷基）、 -NHCCOXCVQ 烷基）、-NHC(0)H 、-C(0)NH2、 -C6 烷基）、-QCOlSKq -C6 烷基 XC】-C6 烷基）、 -CN、羥基、-C6烷氧基、q -C6烷基、-C(0)0H、 -(:(0)0((^-C6烷基）、-CXOXq-Q烷基）、C6-C14芳基、 Q-Cg雜芳基及(：3-(：8環烷基， (vi) C2 -C6炔基，視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自鹵素、-ΝΗ2、-ΝΗ((^ -C6烷基）、-I^Ci -C6 烷基 XC! -C6 烷基）、-NCC! -C3 烷基）¢:(0)((^ -C6 烷基）、 -NHCCOXCrCe 烷基）、-NHC(0)H 、-C(0)NH2、 -cxconha -c6 烷基）' -qoMq -C6 烷基）(C! -C6 烷基）、 -CN、羥基、C! -C6 烷氧基、q -C6 烷基、-C(0)0H、 -CXOPCCrQ烷基）、-c⑼(c丨-c6烷基）、c6-c14 芳基、 CVC9雜芳基及03-(：8環烷基， (vii) C3 -C8環烷基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自c〗-c6烷基、鹵基、鹵基（q -c6烷 基）-、羥基、-0-q -C6烷基、-NH2、胺基（c! -c6烷基）-、 (q -C6烷基）胺基-、二（q -c6烷基）胺基-、-COOH、 -ccoxHCi-Q烷基）、-ocxoHCi-c^烷基）、（c「c6烷基） 羧基醯胺基…-c(o)nh2、羧基醯胺基烷基-及-N02， (viii) Q-C! 4芳基’視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自q -C6烷基、鹵基、鹵基（q -C6烷 129450 -25- 200900404 基）-、羥基、c! -C6羥基烷基、_nh2、胺基（Ci _c6烷 基）-、（C! -C6烷基）胺基、二（Ci -c6烷基）胺基-、 -COOH、-(:(0)0-((^-C6烷基）、-0(：(0)-((：〗-C6烷基）、 (A -c6烷基）羧基醯胺基-、-c(o)nh2、（C! -C6烷基）N-烷基醯胺基-及-N〇2， (ix) c〗-C9雜芳基’視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自q -C6烷基、鹵基、#基（Ci -c6烷 基）-、羥基、c! -c6羥基烷基、·νη2、胺基（q -c6烷 基）-、（CVC6烷基）胺基-、二（CVC6烷基）胺基-、 -COOH、-(:(0)0-((^ -C6 烷基）、-OCCOHq -c6 烷基）、 (q -C6烷基）羧基醯胺基-、-C(0)NH2、（C! -C6烷基）N-烷基醯胺基-及-N〇2， ⑻ Cj -C6全氟烷基 (xi) 經基， (xii) NRl6R17 , (xiii) N〇2， (xiv) CN， (XV) co2h， (xvi) CF3， (xvii) CF30， (xviii) C i -Cg烧硫基’ (xix) -S02NR16R17， (XX) -c(o)nr16r17， (xxi) NR17C(0)R16 « 129450 -26- 200900404 (xxii) -NHC(0)NR16R17， (xxiii) -NHC(0)NHNR16R17， (xxiv) -NHC(0)0R18， (xxv) -NHQCONHOR1 6， (xxvi) -NHpcyNH-CVQ烷基， (xxvii) -NH(S02)NH-C6-C14芳基， (xxviii) -NHQ^-NH-CVC^ 烷基， (xxix) -C6 烷基 XNH-q -C6 烷基）， (xxx) -S(0)p-C6-C14芳基， (xxxi) -SCCOp-q-Cg雜芳基， (xxxii) -N(H)-C(=N-(CN))-(NR16R17)， (xxxiii) -N(H)-C(=N-(CN))-(0-R16)，及 (xxxiv) -N(H)-C(=N-(CN))-(0-C6-C14 芳基）； (c) -HC=CH-C6-C14 芳基； (d) 雜環，藉由該雜環之環碳原子所連接；或 (e) -HOCH-CVC9 雜芳基；
Ri6與Ri 7各獨立選自 a) Η ； b) CVC6烷氧基； c) q -C6全氟烷基； d) C6-C14芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自： (i) q -C6烷基，其中q -C6烷基係視情況被以下取 代： 129450 -27- 200900404 A) 雜環，視情況被Ci-C6烷基取代， B) NH2 -， C) (Ci-C^烷基）胺基-， D) 二（q-Q烷基）胺基-， (ii) CVQ烷氧基， (iii) 鹵基， (iv) 鹵基烷基）-， (v) 羥基， (vi) CVC6羥基烷基， (vii) 雜環，視情況被烷基取代， (viii) NH2 -， (ix) 胺基（CVC6烷基）-， ⑻ （CVQ烷基）胺基-， (xi) 二（q-Q烷基）胺基-， (xii) q -C6烷氧基-C! -C6次烷基-NH-q -C6次烷基-， (xiii) (^-(：6羥基烷基-NH-CVQ次烷基-， (xiv) 胺基（CVC6烷基^NH-q-Ce次烷基-， (xv) 二（q -C6烷基）胺基-C6次烷基-NH-q -C6次 烧基-， (xvi) CVC6 羥基烷基-NH-， (xvii) 胺基（CVQ 烷基）-NH-， (xviii) -COOH， (xix) -CXCOCKCrQ烷基）， (xx) -ocxohcvq 烷基）， 129450 -28- 200900404 (xxi) (Ci -Cg烧基）叛基酿胺基-’ (xxii) -C(0)NH2， (xxiii) (CVC6烷基)N-烷基醯胺基-， (xxiv) CVQ烷氧基， (XXV)或-N〇2 ; e) q -C9雜芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自： (i) CVQ烷基， (ϋ) CVQ烷氧基， (iii) 鹵基， (iv) 1¾ 基（Ci -Cg 烧基）-* (v) 羥基， (vi) CVQ羥基烷基， (νϋ) NH2-， (viii) 胺基(A-C6烷基）-， (ix) (CVQ烷基）胺基-， ⑻ 二（q-Q烷基）胺基-， (xi) -COOH， (xii) -CXCOCKq-Q 烷基）， (xiii) -OCXOHCVQ烷基）， (xiv) 烷基）羧基醯胺基-， (XV) -c(o)nh2， (xvi) (q-Cg烷基）N-烷基醯胺基-，及 (xvii) N〇2， 129450 -29- 200900404 f) C3-C8環烷基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自： (i) cvg烷基， (ii) Q -C6烷氧基， (iii) 鹵基， (iv) 鹵基（Ci -Cg 烧基）-’ (v) 經基， (vi) -CKVQ烷基， (vii) -NH2， (viii) -胺基（CVQ烷基）， (ix) ((VC6烷基）胺基-， ⑻ 二（cvq烷基）胺基-， (xi) -COOH， (xii) -CXOPKCi-Q烧基）， (xiii) -OQOHCVG烷基）， (xiv) ((VQ烷基）羧基醯胺基-， ㈣ -C(0)NH2， (xvi) 叛基醯胺基烧基-，及 (xvii) -N〇2 ; g) Ci -C6烷基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自： (i) 鹵素， (ϋ) -NH2， (iii) 烷基）， 129450 -30- 200900404 (iv) -Ν((ν(：6 烷基）(Ci-C6 烷基）， (v) -C02H， (vi) 經基， (vii) 雜環， (viii) (^-(：6烷氧基， (ix) C6-C14芳基，其中C6-C14芳基係視情況被二 (Cj-Q烷基）胺基-取代’ (X) q-Cp雜芳基，
(xi) 及(：3-(：8環烷基； h) C2-C6烯基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自： (i) 鹵素， (ϋ) -NH2， (iii) •nh(ckc6烷基）， (iv) -NCq-Q烷基XCVQ烷基）， (v) 羥基， (vi) Ci -C6烧氧基， (νϋ) 烷基， (viii) Ce 4芳基， (ix) q -C9雜芳基， ⑻ 及C3 -Cg壞烧基， i) C3_C6炔基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自： (i) 鹵素， •31· 129450 200900404 (ϋ) -NH2， (iii) -NHCCVQ烷基）， (iv) -Ν((ν(：6烷基 XCVQ烷基）， ⑺ 羥基， (vi) (^-(^烷氧基， (vii) CVC6烷基， (viii) C6-C14芳基， (ix) (VC9雜芳基， (x) 及（:3-(:8環烷基；以及 j)雜環’視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自： ① C! -Cg烧基， ⑻ C6 -Ci 4芳基， (ϋΐ) 及(^-(：9雜芳基； 或R1 6與R17 ’當和彼等所連接之氮一起採用時，可形成 3-至7-員含氮雜環，其中此雜環之至高兩個碳原子可被 -N(H)-、-N% -C6 烷基）、-0-或-S(0)p -置換； R18為 (a) q -C6烷基，視情況被1至3個取代基取代，取代基 獨立選自： 0) 鹵素， (ii) -NH2， (iii) 烷基）， (iv) -NA-Q 烷基 Xq-Q 烷基）， (v) -N%-c3 烷基）qoxq-C6 烷基）， 129450 32· 200900404 (vi) -NHQOXCVQ烷基）， (νϋ) -NHC(0)H > (viii) -c(o)nh2， (ix) -CXCONI^CVQ烷基）， (x) 烷基 XCVC6 烷基）， (xi) -CN » (xii) 經基， (xiii) cvq烷氧基， (xiv) (VC6烷基， (xv) -C(0)0H， (xvi) -(:(0)0((^-c6 烷基）， (xvii) -CXOXCi-Q烷基）， (xviii) c6-c14芳基， (xix) 雜環，視情況被Ci-G烷基取代， (xx) CVC9雜芳基， (xxi) 及(：3-(：8環烷基； (b)單環狀q -C6雜環，視情況被1至3個取代基取代 取代基獨立選自： ⑴ Ci -Cg S篮基’ ⑼ CVG烷基， (iii) 雜芳基（CVC6烷基）， (iv) 雜環基（(VC6烷基）， (v) (c6-c14芳基）烷基， (vi) 及（Ci-C6烷氧基）羰基； 129450 -33 - 200900404 (C)或C6-C! 4芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代 基獨立選自：
(i) Ci -Cg烧基’ (ϋ) 鹵基， (iii) 鹵基（Cl -C6炫基）_ * (iv) 羥基， (v) q -C6經基烧基， (vi) -NH2 , (vii) -胺基（Ci -Cg烧基）’ (viii) (CVC6烷基）胺基-， (ix) 二（Cl -C6烧基）胺基-’ (x) -COOH， (xi) -(：(0)0-((：!-c6烷基）， (xii) -OCXOHCVQ烷基）， (xiii) (Ci -Cg烧基）竣基酿胺基-， (xiv) -c(o)nh2， (XV) (q-Q烷基)N-烷基醯胺基-，及 (xvi) -no2 ; 各P係獨立為1或2 ; R_3為 ⑷氫； 作）Ci-C1G烷基，視情況被丨至3個取代基取代，取代基 獨立選自： ⑴ C〗-C6烷氧基， 129450 -34- 200900404 (ϋ) NH2， (iii) (cvq烷基）胺基， (iv) 二（Ci -Cb烧基）胺基’ (v) 雜環 > Λ (vi) 基團 C>°, (νϋ) c(o)nh2， (viii) co2h 5 (ix) 及（Ci-Q烷氧基）羰基； ⑷c2-c1()烯基； (d) c2-c1()炔基； (e) CVCs醯基； (f) c6-c14芳基； (g) (VC9雜芳基；
⑻CVC6羥基烷基； ⑴ 烷基羧基； G) cvq全氟烷基； (k) -sccOq-A-Q烷基）； (l) -s(o)q-芳基； (m) C3-C8碳環，視情況被1至3個取代基取代，取代基 獨立選自： (i) (VC6烷氧基， (ϋ) 羥基， 129450 -35- 200900404 (iii) 雜環， ㈣（Ci _c6 烷氧基）-(C6 4 芳基）-NH-， (v) NH2， (vi) (c「c6烷基）胺基， (vii) 二烷基）胺基， (viii) C02 Η， ㈣ 及A -C6烷氧基）幾基； 或在q-C8碳環之相同碳原子上之兩個氫原子可被氧原 子置換，該氧原子與其所連接之碳—起採用，形成幾基 (c=0)，或在c3 _Q碳環之相同碳原子上之兩個氫原子可被次 烧二氧基置換’以致使Μ二氧基，當與其所連接之碳原 子（才木用時，係形成含有兩個氧原子之5_至7·員雜環； (η) 6-至1〇_員雙環狀碳環； (〇)早環狀q-C6雜環，視情況被丨至3個取代基取代， 取代基獨立選自： ()Cl Cs醯基，其中ci _cs醯基係視情況被1至3 個取代基取代，取代基獨立選自： A) 羥基， B) CN， c)匚1-匚6烷氧基， D) Ci-C6烷基， E) CVq醯基， F) NH2， G) (Ci-C6烷基）胺基， 129450 -36 - 200900404 Η)二（CVQ烷基）胺基， I) co2h， J) (CVC6烷氧基）羰基， K) Ci -c6全氟烷基， L) 及鹵素， (ii) Ci -C6烷基，視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自： A) (：3-(：8環烷基， B) CVQ烷氧基， C) Ci-Q醯基， D) CN， E) (CrC6烧氧基）幾基， F) C02H > G) 羥基， H) CVQ雜環，及 I) H2NC(0)-， (iii) CVQ全氟烷基， (iv) C2-C6烯基， (V) 雜芳基（CVC6烷基），其中雜芳基（CVQ烷基） 之環部份係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自： A) CVQ 烷基 C(0)NH-， B) CVQ烷氧基， C) 鹵素， 129450 -37- 200900404 D) NH2， E) 及(^-(：6烷基， (vi) (C6-C14芳基）烷基，其中（C6-C14芳基）烷基之環 部份係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選 自： A) _ 素， B) CVQ烷基， C) NH2， D) (CVC6烷基）胺基， E) 二（CVQ烷基）胺基， F) 經基， G) CVQ烷氧基， H) CVQ醯基， I) 及心-心雜芳基， (νϋ) HC(O)-， (viii) CVC6全氟烷基， (ix) ^((^-((^-(^烷基）， ⑻ -s(o)q-芳基， (xi) R19R20NC(O)， (xii) (CVC9 雜芳基)-NH-C(S)- (xiii) (CVQ 烷基）-NH-C(S)-， (xiv) (A-Q 烷基）-s-c(o)-， (XV) (c6-c14芳氧基）羰基， (xvi) (c2-c6烯氧基）羰基， 129450 -38- 200900404 (xvii) (C2 -C6炔氧基）幾基， (xviii) 及烷氧基）幾基，視情況被丨至3個取代 基取代，取代基獨立選自： A) C! -C6燒氧基， B) 鹵素， c) C6 -C! 4 芳基， D) NH2， E) (Ci -Cg烧基）胺基-， F) —（Ci -Cg烧基）胺基-， G) 及^-!^烷基； (P)或雙環狀匚!％雜環； R19與尺2°各獨立為： ⑷H; (b) q-c：6烷基，視情況被取代基取代，取代基選自. (I) 烷基 C(0)NH-， (°) NH2， (Ci -C6烧基）胺基， (iv) 或一（C} -C6烧基）胺基； (e) €3<：8環烷基； (d) C6-Cw芳基，視情況被取代基取代，取代美選 ⑴_素， (II) 與單環狀匸厂匸6雜環，其中單環狀Ci_C0雜壤> 視情況被（q-Q烷氧基）羰基取代； 长係 ⑷ci -C9雜芳基； 129450 •39- 200900404 (f) 雜芳基（Ci _c6烷基）； (g) 雜環基（q-Q烷基）；
係視情況被羥基取代； 之鏈部份 視情況被（CpC6烷氧基）羰基取 (1)或單環狀C! -Q雜環，視情況被 代； 或R19與R2〇,當和彼等所連接之氮_起採用 況形成3-至7-員含氮雜環 接之氮一起採用時，係視情 其中此雜環之至高兩個碳原 子係視情況被-N(H)-、-N(Cl -C6烷基）_、_n(q *芳基） 或-0-置換， 且其中含氮雜環係視情況被Ci_c6烷基； c6-c14芳基、（Cl_C6烷氧基）c(0)nh_*Ci_C9雜環取代；
Rl3為氫、鹵素、CVC6烷基、C2-C6烯基、 芳基或q-C9雜芳基；且其中各Ci_C6烷基、C2_C6烯基、 炔基、Q-Ci4芳基或q-C9雜芳基係視情況被Ci_c6羥基烷 基、NH2、（q -C6烷基）胺基或二（q -C：6烷基）胺基取代； 及q為1或2 ; 惟4-(4-嗎福啉基）-1-苯基_6_[3_(三氟曱基）苯基]_1H吡唑并 [3,4-d]鳴咬係被排除在外。 於另一方面，本發明係提供式IIIb化合物：
129450 -40- 200900404 或其藥學上可接受之鹽或互變異構物， 其申 心係選自： a) 氳； b) q -Cs醯基，其中q -Cs醯基係視情況被1至3個取代基取 代，取代基獨立選自： (i) 經基， (ii) CN， (ϋ〇 -C6烷氧基， (iv) CrC6烷基， (v) C〗-C8醯基， (vi) 腿2， (vii) (C】-C6烷基）胺基， (viii) 二（CVQ 烷基）胺基， (ix) C02 Η， ⑻ （ci<：6烷氧基）羰基， (xi) A -C6全氟烷基， (xii) 及鹵素； c) A -(：6烷基’視情況被丨至3個取代基取代，取代基獨立 選自： (0 匚3<：8環烷基， (ii) Q -C6烧氧基， (iii) 醯基， (iv) CN， 129450 -41- 200900404 (v) (Ci-Q烷氧基）羰基， (vi) C02H， (vii) 羥基， (viii) Q -C9 雜環，及 (ix) H2NC(〇> ; d) ci ·〇6全氟烧基； e) C2 -C6 稀基； 雜芳基(Ci-C6烷基），其中雜芳基(Ci_Q烷基）之環部份係 視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自： (i) CVQ 烷基 C(0)NH-， (ϋ) CVQ烷氧基， (ϋί) 函素， (iv) NH2 > (v) 及Ci -Ce烧基； g) (C6 4芳基）烧基’其中（C；6 4芳基）烧基之環部份係視 情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自： (i) 鹵素， (ii) (VQ烷基， (iii) NH2， (iv) (Ci -C6炫基）胺基， (v) 二（Ci -Cg炫基）胺基， (vi) 羥基， (vii) (^-(：6烷氧基’ (viii) q-Cs醯基， -42- 129450 200900404 (ix) 及^-心雜芳基； h) HC(O)-； i) q -C6全氟烷基； j) 烷基）； k) -S(0)q-芳基； l) R19R20NC(O)； m) (q -C9 雜芳基）_NH-C(S)-;
V n) (C! -C6 烷基）-NH-C(S)-; °) (q -C6 烷基）_s-c(o)-; P) (C6-C14芳氧基）幾基； q) (c2-c6烯氧基豫基； r) (C2 -C6炔氧基）幾基； s) 及（c〗-C6烷氧基）羰基，視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自： (i) C! -C6烧氧基， (ϋ) 鹵素， 〇ϋ) C6-C14芳基， (iv) NH2， (v) (Ci -Cg烧基）胺基_ ’ (vi) 二（CVQ烷基）胺基-， (vii) 及（^-(：6烷基； % 為-OH、-NHCO^NE^oRn、-NHC(0)0R12、-NH(S02)NH烷基、 -NH(S02)NH芳基、-NHC(S)-NH烷基、-N=C(S烷基）(NH烷基） 或-N(H)-C(=N-(CN))-(0芳基）； l2945〇 -43- 200900404
Rio與Ru各獨立為书、 雜芳基、c3-c8石炭cCl_C6烧氧基、C6-Cl4芳基Ά 等所連接之氮—心 6&基；或^與1111 ’當和彼 起採用時，係形成3_至7_員含氮 其中此雜環之至〜m * 貝3虱雜％， 取代； 、兩個碳原子可被-n(r15>、-〇_或，n 〜為C，c6炫基、Ci_C6經基烧基或c6_Ci4芳基； 13為—氣自素、Cl<：6貌基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、c6_Ci4
:基或CVC9雜芳基；且其中各。々烷基、C2_C6烯基： 2 6炔基Ce -Cl 4芳基或C1 -C9雜芳基係視情況被q -C6 I基烷基、NH2、（Cl_C6烷基）胺基或二（Ci_c6烷基）胺基 取代；
Rn為氫、Cl-c6烷基、C3_C8碳環、C6_Ci4芳基、。^^雜芳基、 (Ci-C6烷基）胺基或（c6_Ci4芳基）胺基； n為0, 1或2 ; q為1或2 ;
Rl9與R2G各獨立為： a) Η； b) Ci-q烷基，視情況被取代基取代，取代基選自： (i) CVQ 烷基 C(0)NH-， (ϋ) NH2， (iii) (Ci -C6 烧基）胺基， (iv) 或二（q-Q烷基）胺基； C)仏义環烷基； d) C^ci4芳基，視情況被取代基取代，取代基選自： 129450 • 44 - 200900404 (i) 鹵素， ⑼與單環狀Ci_c6雜環，其中單環狀雜環係 視情況被（Ci-C：6烷氧基）羰基取代； e) Q-C9雜芳基； ^雜芳基（q-Q烷基）； δ)雜環基（Ci-Ce烷基）； h) (c6-c】4芳基）烧基’其中（CVCi4芳基）烧基之鏈部份係視 情況被羥基取代； 1}或單％狀(^6雜環，視情況被(Ci-c6@氧基）幾基取代； 或R19與m當和彼等所連接之氮_起採料，係視情 况形成3-至7-員含氮雜環’其中此雜環之至高兩個碳原 =係視情況被-N(H)_、娜心烧基）…Km芳基）_ 或0置換’且其中含氮雜環係視情況被C! -c6烷基； C6-C丨4方基、（Ci_C6烷氧基）c(〇)NH_或q-C9雜環取代； q為1或2 ; r為〇或1 ;且 z為自素、Cl_C6烷基或Ci_C6烷氧基。 於另方面，本發明係提供式Iiic化合物：
IIIc 12945〇 -45- 200900404 或其藥學上可接受之鹽或互變異構物，其中 R4係選自： a) 氫； b) C! -cs驢基’其中C! -Cs醯基係視情況被1至3個取代基取 代，取代基獨立選自： (i) 羥基， (ii) CN， (iii) C! -C6 烷氧基， (iv) Ci-C6烧基， (v) C〗-C8酿基， (vi) NH2， (vii) (Ci-C6 烷基）胺基， (viii) 二（CVQ 烷基）胺基， (ix) C02 Η， (x) (ci_C6烷氧基豫基， (xi) ci -C6全氟烷基， (xii) 及鹵素； c) q -C6烷基’視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自： (0 C3_C8環烷基， (ϋ) ^^^烷氧基， (iii) ci-c8醯基， (iv) CN , (v) (Ci 'c6烷氧基）羰基， 129450 -46- 200900404 (vi) C02H， (vii) 羥基， (viii) C! -C9 雜環， (ix) 及 H2NC(0)-; d) q -C6全I娱;基； e) c2 -C6 稀基； f) 雜芳基（q-c：6烷基）’其中雜芳基(Cl_(：6烷基）之環部份係 視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自： (i) q-Q 烷基 C(0)NH-， (ϋ) (^-(^烷氧基， (iii) 鹵素， (iv) NH2 , (V) 及Cl -C6烧基， g) (C6 -C! 4芳基）炫基’其中（C：6 -Ci 4芳基）烧基之環部份係、才見 情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自： ⑴ 鹵素， (ii) CVQ烷基， (iii) NH2， (iv) (q-Q烷基）胺基， (v) 二烷基）胺基， (vi) 羥基， (vii) (^-(：6烷氧基， (viii) q-Q醯基， (ix) 及（^-(：9雜芳基； 129450 -47· 200900404 h) HC(O)-； i) q -C6全氟烷基； j) 烷基）； k) -S(0)q-芳基； l) R19R20NC(O)； m) (C! -C9 雜芳基）-NH-C(S)-; n) (C! -C6 烷基）-NH-C(S)-; 〇) (q -C6 烷基）-S-C(O)-; P) (C6-C14芳氧基）幾基； q) (C2-C6烯氧基）羰基； r) (C2-C6炔氧基）幾基； s) (q -C6烷氧基）羰基，視情況被1至3個取代基取代，取代 基獨立選自： (i) cvq烷氧基， ⑻ 鹵素， (iii) c6-c14芳基， (iv) NH2 , (v) (Ci -Cg烧基）胺基-’ (Vi) 二（CVQ烷基）胺基-， (νϋ) 及^-仏烷基；
t) 129450 -48 - 200900404 u) , X5 及 v)
Xs Γ^ι w) R9 為-NHqCONR! A i 或-丽c⑼〇Ri 2 ;
Rio與Ru各獨立為_H、_〇H、氧基、C6_C14芳基、C1_C9 雜芳基、-C3-C8碳環或_(^-(：6烷基；或R1〇與Rn，當和彼
等所連接之氮一起採用時，係形成3-至7-員含氮雜環， ”中此雜環之至咼兩個碳原子可被_N(R1 5 )_、_〇或_s(〇)n 取代；
Rl2為Cl-C6烷基、C1-C6羥基烷基或c6-c14芳基；且
Rl5為虱、Cl_C6烷基、c3-c8碳環、C6-C14芳基、Cl-C9雜芳基、 (Cl-C6烷基）胺基或經取代之（c6-c14芳基）胺基； n為〇，1或2 ; q為1或2;
Rl9與R20各獨立為： 129450 -49· 200900404 a) Η ； b) CrC6烷基，視情況被取代基取代，取代基選自： (i) CrQ 烷基 C(0)NH-， (ii) NH2， (iii) (CVC6烷基）胺基，及 (iv) 二（Ci -Cg 烧基）胺基； C)匚3-(：8環烷基； d) Ce-Cw芳基’視情況被取代基取代，取代基選自： (i) 鹵素， (ii) 與單環狀<^-(：6雜環，其中單環狀Cl_C6雜環係 視情況被烷氧基）羰基取代； e) 雜芳基； ^雜芳基烷基）； §)雜環基（CVQ烷基）； )(C6 C! 4芳基）烧基，其中（Q 4芳基）院基之鏈部份係視 情況被羥基取代； 1}或早環KCl_C6雜環，視情況被（q-C6烷氧基）羰基取代； 或R與R20,當和彼等所連接之氮一起採用時，係視情 况形成3-至7-員含氮雜環’其中此雜環之至高兩個碳原 =係視情況被罐>、_n(Ci_C6院基）_、_n(C6_Ci4芳基）_ 〆置換’且其中含氮雜環係視情況被& (6烧基； Μ14芳基、（Cl_C6烷氧基）C(〇)NHjCl-C9雜環取代。 ;方®，本發明係提供合成本發明化合物之方法， !2945〇 -50· 200900404 a)使式IV化合物： ^X5
Η
IV 其中 Χ5 為-〇·、-S(0)n-、_ch2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-ΝΗ-或 以下部份基團
其中η為〇, 1或2 ; 其中式IV之任一個或多個亞甲基氫原子可獨立地被 Ci-C3 烷基、Ci_C3 烯基、Cl_c3 炔基、Ci_c^氧基、Cl_c_ 基、烷氧羰基、胺基（Ci_C6烷基）、羥基、=〇、氟或_CN 取代； 與式V化合物反應：
R3
V 其中Zi與z2各獨立為由素； R3為氫、視情況經取代之Cl _C6烷基、視情況經取代之 C2-ClG稀基、視情況經取代之C2_C1G炔基、視情況經取代之 酸基視清況麵·取代之C0 -Ci4芳基、視情況經取代之c! -C9 雜芳基、雜環基（Ci_c6烷基）、（^-(^羥基烷基、烷基羧基、 12^45〇 •51 - 200900404 炫胺基-拔氧基、Ci_Cj氟烧基，部v(c「c6炫基），其中 SCCVCC! -c6⑥基）之Ci_C6炫基可視情況經取《，_s⑼（芳 基其中-s(o)q-芳基之C6_Ci4芳基可視情況經取代，視情況 ，取代之°^8碳環、視情況經取代mu)·員雙環狀碳 壞4至7-員單核狀Ci &雜環、含氮4_至〜員單環狀& % 雜壤6·至1G_員雙環狀雜環或含氮6_至他員雙環狀雜環； 在以式V化合物有㉗取代心之條件了，於是提供具有式 VI之化合物：
z2 其中嗎福啉基部份基團之任一個或多個亞曱基氫原子可 獨立地被Cl-C3烷基、q-C3烯基、CVC3炔基、CVC3烷氧基、
Cl-C3醯基、Cl_C3烷氧羰基、胺基（CVG烷基）、羥基、=〇、 氟或-CN取代； χ5 為-〇、-s(0)n-、_ch2-、_CH(〇H)-、-c(0)-、-NH-或以下 部份基團
其中η為〇，ι或2;且 Ζ2為_素；及 心為氫、視情況經取代之Ci-C6烷基、視情況經取代之 129450 -52- 200900404 C^-C! 〇烯基、視情況經取代之c2_Ci G炔基、視情況經取代之 酿基、視情況經取代之C6_C14芳基、視情況經取代之q_C9 雜芳基、雜環基烷基）、Cl_c6羥基烷基、CrQ烷基羧 基、烷胺基-烷氧基、Cl_C6全氟烷基，_s(0)q_(Ci_C6烷基）， 其中-S(0)q -(Ci -C6烷基）之Cl _c6烷基可視情況經取代，_s(0)q _ 芳基’其中-s(o)q-芳基之c6_ci4芳基可視情況經取代，視情 況經取代之C3 -cs碳環、視情況經取代之6_至10_員雙環狀碳 i衣、4-至7-員單環狀c! -C6雜環、含氮4_至7-員單環狀Ci -C6 雜ί哀、6-至10-員雙環狀雜環或含氮6_至1〇_員雙環狀雜環； b)使式VI化合物與以下結構之二羥基硼烷反應： R2B(OH)2 其中&為視情況經取代(^心芳纟 '視情況經取代之
或視情況經取代之-HC=CH-雜芳基； 在以r2有效取代式viq之條件下於是提供式化合
VII —個或多個亞甲基氫原子可 、C! -C3炔基、c! -c3烷氧基、 其中嗎福啉基部份基團之任 獨立地被Ci -C3烧基、q -C3稀基 129450 •53· 200900404 醯基、Cl_c$氧羰基、胺基（Ci_C6烷基）、羥基、=〇、 氟或-CN取代； X5 為-S(0)n-、_CH2-、-CH(OH)-、_c(0)-、-NH-或以下部份 基團
其中η為0, 1或2 ; R2為視情況經取代C6 -C!4芳基、視情況經取代之q _c9雜 芳基、視情況經取代之C0 -C〗4芳基脲、視情況經取代之 Q 4芳基胺基甲酸酯、視情況經取代之_HC=CH_芳基或視 情況經取代之-HC=CH-雜芳基； R3為氫、視情況經取代之Ci-C6烷基、視情況經取代之 C2_C1G烯基、視情況經取代之C2_CiG炔基、視情況經取代之 醯基、視情況經取代之C：6 -Ci4芳基、視情況經取代之 雜芳基、雜環基（q-C：6烷基）、Ci-C：6羥基烷基、烷基羧 基、烷te基-烧氧基、q -Q全氟烷基，_s(0)q-(Ci -C6烷基）， 其中-S(0)q -(Ci -C：6烷基）之Ci -C：6烷基可視情況經取代，_S(〇)q _ 芳基，其中-S(0)q-芳基之（：6-Ci4芳基可視情況經取代，視情 況經取代之C3 -cs碳環、視情況經取代之6_至1〇員雙環狀碳 環、4-至7-員單環狀q -C6雜環、含氮4-至7-員單環狀c〗-c6 雜環、6-至10-員雙環狀雜環或含氮孓至1〇_員雙環狀雜環； 且q為0、1或2。 於另一方面’本發明係提供合成式Ia化合物之方法，其 129450 -54- 200900404 包括： a)使式（IV)化合物： /X5
其中x5為-Ο-或-S(0)n-，其中式（IV)化合物之任一個或多個 環碳可獨立地被C〗-C3烷基、q -C3烯基、Ci -c3炔基、c! -c3 烷氧基、q-C：3醯基、Ci-C3烷氧羰基、胺基（Ci_c6烷基）、羥 基、IL或-CN取代’其中經連接至相同礙原子之任兩個氮原 子’可和彼等所連接之碳—起接田 ^ 、妹用’可被氧原子置換，該 氧原子與其所連接之碳一起採 、休用’形成羰基（〇〇)， 且其中η為整數〇至2; 與式V化合物反應：
22 V 其中Α與Ζ2各獨立為鹵素； &係如請求項1中所定義； 於是提供具有式VI之化合物：
129450 -55.
VI 200900404
N 其中式VI之基HU '/vyv' 之任一個或多個環氫原子可獨立 ? 1_ 3貌基、ClA稀基、Q-C3快基、Cl-C3烧氧基、Ci_c3 醯基' cvc3烧氧幾基 '胺基(Ci_C6烧基）、經基、氣或_cn =遠：中，連接至相同碳原子之任兩個氫原子，可和彼 之碳一起採用，可被氧原子置換，該氧原子盥豆 所連接之碳一起採用，形成羰基(c=〇)， …、 )使式vi化口物與以τ結構之二經基领烧反應： R2B(〇H)2 其中R2係如請求項1中之定^，於是提供式VH化合物：
N R2
VII /X5、 其中在式VII中之基團7之任一個或多個 獨立地被cvc3烷基、Ci_c〇 卩原千可 c c酿其r广卜 1_C3块基、Cl<：3院氧基、 Μ醢基、Cl-C3燒氧幾基、胺基(Ci_Q烧基 -CN置換，其中經連接 土 鼠或 按至相间奴原子之任兩個氫原子，可去 彼等所連接之碳一起採用， 」和 j被虱原子置換，以形成幾基 129450 -56- 200900404 (c=o)。 於其他方面，本發明係提供醫藥組合物，其包含式⑴、 式（la)、式（II)、式（III)、式（Ilia)、式（Illb)及式（IIIc)化合物或 該化合物之藥學上可接受鹽，及藥學上可接受之載劑。 於一方面，式（I)、式（la)、式（II)、式（III)、式（Ilia)、式（Illb) 及式（IIIc)化合物或該化合物之藥學上可接受鹽，可作為 mTOR抑制劑使用。 於一方面，式（I)、式（la)、式（II)、式（III)、式（Ilia)、式（Illb) 及式（IIIc)化合物或該化合物之藥學上可接受鹽，可作為 PI3K抑制劑使用。 於一項具體實施例中，本發明係提供治療mTOR相關病症 之方法，其包括對有需要之哺乳動物，以有效治療mTOR相 關病症之量，投予式（I)、式（la)、式（II)、式（III)、式（Ilia)、 式（Illb)及式（IIIc)化合物或該化合物之藥學上可接受鹽。 於一項具體實施例中，本發明係提供治療PI3K相關病症 之方法，其包括對有需要之哺乳動物，以有效治療PI3K相 關病症之量，投予式（I)、式（la)、式（Π)、式（III)、式（Ilia)、 式（Illb)及式（IIIc)化合物或該化合物之藥學上可接受鹽。 於其他方面，本發明係提供合成式⑴、式（la)、式（II)、 式（III)、式（Ilia)、式（Illb)及式（IIIc)化合物或該化合物之藥學 上可接受鹽之其他方法。 發明詳述 式（I)吡唑并嘧啶類似物 本發明係提供根據下式（I)之吡唑并嘧啶類似物： 129450 -57- 200900404
Ri
R3 (I) 及其藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物， 其中： & , R2, R3及Ri 3均如上文關於式（I)化合物之定義。 於一項具體實施例中，X5為-0-。 於另一項具體實施例中，&為未經取代之N-嗎福啉基。 於一項具體實施例中，R2為視情況經取代之C6-C14芳基。 於一項具體實施例中，R2為視情況經取代之q -C9雜芳 基。 於一項具體實施例中，R2為視情況經取代之CrQ烷基。 於一項具體實施例中，R2為視情況經取代之C2-C1()烯基。 於一項具體實施例中，R2為視情況經取代之C6-C14芳基胺 基曱酸酯。 於一項具體實施例中，r2為視情況經取代之C6-C14芳基 脲。 於一項具體實施例中，r2為視情況經取代之-HC=CH-芳 基。 於一項具體實施例中，R2為視情況經取代之-HOCH-雜芳 基。 於另一項具體實施例中，R3為氫。 129450 -58- 200900404 於另一項具體實施例中，r3為視情況經取代之q -c6烷 基。 於另一項具體實施例中，r3為視情況經取代之C2-Ci 〇烯 基。 於另一項具體實施例中，r3為視情況經取代C^-Ci 〇炔基。 於另一項具體實施例中，R3為視情況經取代之Q-C! 4芳 基。 於另一項具體實施例中，R3為視情況經取代之Ci-Cg雜芳 基。 於另一項具體實施例中，r3為雜環基（c! -c6烷基）。 於另一項具體實施例中，r3為c! -c6羥基烷基。 於另一項具體實施例中，r3為烷基羧基。 於另一項具體實施例中，r3為烷胺基-烷氧基。 於另一項具體實施例中，r3為q -C6全氟烷基。 於另一項具體實施例中，R3為-c6烷基），其中 ^(COqJCi -C6烷基）之q -C6烷基可視情況經取代。 於另一項具體實施例中，R3為-S(0)q-芳基，其中-S(0)q-芳 基之4芳基可視情況經取代。 於另一項具體實施例中，R3為視情況經取代之匸3-(：8碳 環。
於另一項具體實施例中，R3為4-至7-員單環狀雜環。 於另一項具體實施例中，R3為含氮4-至7-員單環狀q-Q 雜環。 於另一項具體實施例中，R3為6-至10-員雙環狀雜環。 129450 -59- 200900404 於一項具體實施例中，心3為氫。 於一項具體實施例中，R! 3為鹵素。 於一項具體實施例中，R13為視情況經取代之q-Q烷基。 於一項具體實施例中，R13為視情況經取代之Q-q4芳基。 於一項具體實施例中，Ri 3為視情況經取代之Ci -C9雜芳 基。 於另一項具體實施例中，q為1或2。 於另一項具體實施例中，q為1。 本發明亦關於式II化合物：
及其藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物； 其中 &，R2，Ri 3, Xi，X2及X3均如上文關於式II化合物之定義。 於一項具體實施例中，X5為-0-。 於另一項具體實施例中，&為未經取代之N-嗎福啉基。 於一項具體實施例中，R2為視情況經取代之Q-q 4芳基。 於一項具體實施例中，R2為視情況經取代之q -C9雜芳 129450 60- 200900404 於一項具體實施例中，：R2為視情況經取代之Ci-Cg烷基。 於一項具體實施例中，r2為視情況經取代之c2-c1()烯基。 於一項具體實施例中，r2為視情況經取代之c6-c14芳基胺 基甲酸酯。 於一項具體實施例中，r2為視情況經取代之c6-c14芳基 月尿。 於一項具體實施例中，R2為視情況經取代之-HOCH-芳 基。 / -· 於一項具體實施例中，R2為視情況經取代之-HC=CH-雜芳 基。 於一項具體實施例中，Ri 3為氫。 於一項具體實施例中，Ri 3為南素。 於一項具體實施例中，Ri3為視情況經取代之CrQ烷基。 於一項具體實施例中，R! 3為視情況經取代之Q-Ci 4芳基。 於一項具體實施例中，r13為視情況經取代之雜芳 / 基。 於一項具體實施例中，Xi為-N(R4)-。 於一項具體實施例中，X!為-CH(OH)-。 於一項具體實施例中，Xi為-C(O)-。 於一項具體實施例中，X!為-〇-。 於一項具體實施例中，Xi為-CH-。 於一項具體實施例中，Xi為-CH2-。 於一項具體實施例中，Xi為 129450 -61 - 200900404
於具體實施例中，Χ2為-N(H)-。 於具體實施例中，X2為-NBOC-。 於具體實施例中，X3為-0-。 於具體實施例中，X3為視情況經取代之-CH2-。 於一項具體實施例中，Χι與X2各為-CH2-，且X3為-0-。 # 於一項具體實施例中，X2為-ch2-。 於一項具體實施例中，R4為-H。 於一項具體實施例中，R4為視情況經取代之烷基。 於一項具體實施例中，R4為-C(O)烷基。 於一項具體實施例中，R4為-C(O)烷氧基。 於一項具體實施例中，R4為-C(0)NR5R6。 於一項具體實施例中，r4為
於一項具體實施例中，P為〇。 於一項具體實施例中，P為1。 於一項具體實施例中，A為氫。 於另一項具體實施例中，A與B均為氳。 於另一項具體實施例中，A與B —起形成羰基。 129450 -62- 200900404 於另一項具體實施例 於另一項具體實施例 於另一項具體實施例 於另一項具體實施例 於另一項具體實施例 於另一項具體實施例 中，一個χ4為-CH-。 中，一個Χ4為-Ν_。 中’一個Χ4為。 中，一個又4為_Ν+(σ)_。 中，〇為1。 中，〇為0。 / 於-項具體實施财’尺5與〜各獨立為$、視情況經取 代之烷基、視情況經取代之-Ci4芳基或視情況經取代之 Q -C9雜芳基。 於另一項具體實施例中，Rs與心和彼等所連接之說一起 採用，以形成5至7員含氮雜環。 於一項具體實施例中，R7為-H。 於一項具體實施例中’ R7為-〇H。 於一項具體實施例中’ R7為鹵素。 於一項具體實施例中’ R7為視情況經取代之烷基。 於一項具體實施例中，R7為視情況經取代之烷氧基。 於一項具體實施例中，為視情況經取代之醯基。 於一項具體實施例中’ R7為視情況經取代之胺。 於一項具體實施例中，R7為視情況經取代之醯胺。 於一項具體實施例中’ 為-CN。 於一項具體實施例中’有一個。 於一項具體實施例中，有超過一個R7。 於一項具體實施例中，R8為視情況經取代之c! -c6烷基。 於一項具體實施例中’ 為視情況經取代之-Qco-q -c6 129450 -63- 200900404 烷基。 於一項具體實施例中 於一項具體實施例中 於一項具體實施例中
Rs 為-CCCONRsR^。 R8 為-qopq -C6 烷基。 以下結構
未含有雙鍵。
於另一項具體實施例中，以下 結構
含有三個雙鍵 式11 化土%例: 化合物名稱 24
V 25 28 37 3并[芯;二基基六] -ΙΗ-ib i l 啶·4_基]-4-嗎福啉-4-基 ^啉-4-基-财嗤并 6-(1Η-θ| ρ木-5-基）_4·嗎福琳_4_其】η γ β q|、丄 »岫< a使1 in a ,, 巷-HH17比唆-3_基羰基）六 風p比欠-4-基]-1H-吡唾jj3,4_dl〇^啶 129450 -64- 39 200900404 實例 化合物名稱 47 吲咮-5-基）-4-嗎福啉-4-基-1-[1七比啶基曱基）六 氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧咬 80 N-{4-U-(l-苄基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4_d]嘧啶·6·基]苯基}乙醯胺 90 1-環己基-6-(1Η-呻哚_5_基）-4-嗎福啦_4-基-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶 v 91 3_(1-壞己基-4-嗎福淋-4-基-1H-P比嗤并[3,4-d]哺咬-6-基） 酚 101 L4_(4_嗎福啉-4-基-1·苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯 基]胺基甲酸甲酉旨 129 5_(4_嗎福啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）吡 啶-2-胺 154 {4-[1-(1-爷基六氫吡啶斗基）斗嗎福啉_4基_m-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸甲酯 158 N-(4-{4-嗎福琳_4_基_ι_[ι_(ρ比啶_3_基甲基）六氫吡啶-4_ 基]-ΙΗ-峨哇并[3,4_d]嘧咬_6_基丨苯基）乙醯胺 159 t(4亡，福淋_4_基_H1七比咬Ι基幾基）六氫说咬冰 基HH-峨唆并[3,4_d]嘴咬_6•基}苯基）乙醯胺 172 氟基峨°定-3_基）曱基]六氫11比。定-4-基}-6-(1Η-< "木-5_基Η-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]喂咬 173 基响唆_3·基）曱基]六氫峨咬-4-基}·6-(1Η， % -5-基）-4-嗎福啉斗基-1Η-吡唑并[3 4_d]哺咬 196 基"比°定_3_基機基]六氫吡啶-4-基}-6-(1Η·吲 咪_5_基）-4-嗎福啉_4_基-1Η-吡唑并[3 4-d]嘧啶 198 =({=-[=1^卜来_5-基）_4_ 嗎福琳 _4_ 基 _1Η_ρ 比唾并[3,4_d] 嘧啶-1-基]六氫吡啶小基}羰基）吡啶_3_醇 199 200 64_(2νΐΐ0-_ΐΜ·{1_[(4_甲基p比咬_3-基)幾基]六氫P比咬 -4-基}-4-嗎祸啉斗基_m_p比嗤并[3,4_d]嘧啶 >1-{1_[(2_甲基峨°定·3-基豫基]六氫峨咬 -4-基}-4-嗎褐啉斗基_1Η_ρ比嗤并[3,4呐嘧啶 202 6二亡气)-1_{1_[(6·甲基11比咬_3·基}幾基]六氫峨咬 斗基}-4-馬祸啉斗基_1}1_吡唑并[3,4吲嘧啶 129450 -65- 200900404 實例 化合物名稱 210 5-{4:褐琳.4_基_H1七比唆_3_基甲基）六氫峨〇定_4_ 基]-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}吡啶·2_胺 212 气'3_(4_{4_嗎福"林_4_基_1_[1-㈣°定_3·基^基）六氫峨 咬斗基]-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基}苯基）脲 213 嗎福啦-4-基小[1-(吡啶斗基羰基）六氫吡啶斗 基]-1H-吨唾并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）胺基甲酸甲酯 214 3-^啤祸啉-4-基-i”·(吡啶_3_基羰基）六氫吡啶冰 基]-1H-咐峻并[3,4-d]»密α定_6-基比咬-2-胺 215 5-{4-嗎福啦_4·基小fl_(吡啶_3_基羰基）六氫吡啶斗 基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}痛啶-2-胺 220 =-(4-=-嗎福淋_4_基小Π十比咬_3·基甲基）六氫口比-^-基]-1Η-吨唾并[3,4_d]嘧啶_6_基丨苯基）乙醯胺 221 235 嗎褐琳-4-基-H1七比咬_3_基幾基）六氫 基]-1Η-吨唾并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）乙醯胺 t m^4·嗎福啦-4_基_1_(四氫'2凡哌°南_2_基)-脱比 哇开[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 236 ^甲甘t3-[4-(4-嗎福淋_4·基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基） 本基]脉 244 4-[6-(1Η-吲哚·5_基）_4_嗎福啉斗基_m_吡唑并[3, 啶 -1-基]六氫吡啶-1-羧酸曱酯 252 卞基六氫P比咬_4_基）-4-嗎福淋-4-基_1H-p比嗤 开[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 254 卞基六氫吡啶基）_4_嗎福琳冬基_1H•吡唑 开[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}·3_丙基脲 256 基六氫吡啶斗基）冰嗎福啉斗基_m吡唑 开[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}_3_異丙基脲 257 L 宇基六氫吡啶·4·基M-嗎福淋-4-基-1H-吡唑 开[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基卜3_苯基脲 263 ΐ _3n(1_爷基六氯"比°定'4_基）-4-嗎福啉冰基 -1H-吡唑并[3,4—d]嘧啶-6·基]苯基}脲 267 乙基）-3-{4_[1_(1_窄基六氫P比啶_4_基M-嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 129450 •66- 200900404 實例 化合物名稱 269 1、, {4 [1-(1-+基六風ρ比咬_4_基）_4·嗎福p林冬基_ih-p比嗤 开[3,4-d]嘧啶各基]苯基卜3_(3_羧丙基爾 285 287 4-(4-嗎福啉_4_基_1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基偉胺 1、,{4 [1'(1_卞基六風p比咬·4-基）-4-嗎福淋_4_基_ιη·ρ比吐 弁[3,4〇嘧啶·6_基]苯基卜3_乙氧基脲 288 289 ^ {4 [1-(1-卞基六風ρ比咬-4-基）-4-嗎福淋基-1Η-卩比0坐 并[3,4♦密啶4基]苯基}-3-(2·氟基乙基）脲 1 {4 [1·(1·卞基六風p比咬_4-基）-4-嗎福淋-4-基-lH-p比0坐 | # [3，‘d]嘯啶各基]苯基}_3_(2,2,2-三氟乙基）脲 292 N-[4-(4-嗎福琳_4-基-1-苯基_iH-p比。坐并[3,4-d]·1 密β定-6-基） 苯基]肼羧醯胺 293 1-羥基·3-[4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基）苯基]脲 297 1-甲基-3-[4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并「3,4-dl嘧啶 -6-基）苯基]脉 300 305 1-{4·[1-(1-窄基六氫吡啶_4-基）-4-嗎福啉冰基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(甲胺基）乙基]脲 1-羥基·3-(4-{4-嗎福啉-4-基小[1-〇比啶_3_基羰基）六氫吡 啶·4_基]·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲 306 N-(4-{4-嗎福p林-4-基-l-[l-(p比咬-3-基幾基）六氫？比π定_4_ 基]-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-基}苯基）肼羧醯胺 308 1-甲氧基-3-(4-{4_嗎福琳-4-基-1-[ΐ-(^咬_3_基擬基）六复 吡啶·4-基]-1Η_吡唑并[3,4_d]嘧啶各基}苯基）脲 309 Ν-{4-[1-(1-芊基六氫吡啶·4·基)_4_嗎福啦_4_基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘴咬-6-基]苯基}肼綾醢胺 311 1·{4-〇(1·苄基六氫吡咬·4-基）_4-嗎福琳_4-基-1H-吡唑 弁。定-6-基]苯基}-3-環丙基赚 313 1_(4_{4-嗎福I*林-4-基-1-[1-(ρ比咬-3-基曱基）六氫u比π定-4-基]-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6-基}苯基）脲 325 1-{4-[1-(1-芊基六氫吡啶-4-基)-4-嗎福琳-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-曱硫脲 129450 -67- 200900404 實例 化合物名稱 334 1-曱基-3-[4-(1-{1-[(4-曱基六氫吡畊·μ基）数基]六氫吡 咬-4-基}-4-嗎福琳-4-基-1Η-Ι»比嗤并[3,4-d]癌咬-6-基）苯 基]月尿 335 4-(6-{4-[(曱基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_嗎福啉_4_基_111_ 峨嗤并[3,4-d]嘧啶-1-基）-N-吡啶-3-基六氫吡啶-l_羧醯 胺 342 1-[2_(曱气基；)乙基；|-3-(4-{4_嗎福琳斗基小[丨十比啶基 甲基）六氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基） 月尿 346 1二[2-(甲气基}乙基]_3_(4-{4_嗎福P林斗基十比啶_3_基 羰基）六氫吡啶-4-基]·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基） 月尿 348 爷基六氫吡啶冰基）-4_嗎福啉斗基-1H-峨唑 弁[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-1苯基}_3_甲脲 349 基六氣峨°定-4·基）-4_嗎福啉_4·基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-氟苯基}_3_乙脲 368 氮基苯甲酿基）六氫峨啶-4-基嗎福啉-4-基-1H-吡唑弁[3,4-d]嘧啶各基}苯基>3_甲脲 372 i-匕基-3-(2-氟基·4·{4_嗎福啉_4_基小[〖七比啶_3_基甲基） 六氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基丨苯基观 374 22甲\^_乙气基^2气基-4-{4-嗎福琳-4-基-1-[1-(吡咬-3-i·)膽'、虱吡啶-4_基]-1沁吡唑并[3,4♦密啶_6_基}苯 377 嗎福"林基-1_[1_(峨°定_3·基▼基）六氫叶匕 唆-4-基HH-口比土并[3,4-d]嘧啶-6-基丨苯美^胧 383 ----—_ J 〜 v >个也i七川月冰 以4本二,定基6 $ f+:比，·4_基嗎福淋-4-基-㈣ -开L，叫嘴^ -6_基]苯基}胺基甲酸乙酷 397 ^坐)气氫咐咬_4_基]-4-嗎福琳-4·基_iH_ :比A开L3,4-^j咬-6-基}苯基）_3_甲服 398 __________J τ <x> / ^ | ΛΙ-^· 1 t Λ Γ1 Γ1 、/一 .7 嗎福 402 1 (Λ π7ΓΓ~7~~-丨本暴）-3-甲脲 :气亡氫峨咬-4_基η-嗎福11林-4-基 __咬-6-基}苯基）_3_甲脲 129450 -68- 200900404 實例 化合物名稱 406 2-氰气-l-(4-{4-嗎福啉·4·基小叫比啶_3_基甲基）六氫峨 啶_4_基ΗΗ-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯基）脈 407 2-氰基-1-曱基-3-(4-{4-嗎福啉_4_基-ΐ-κ吡啶_3_基甲美） 六氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基丨苯基）胍土 408 2-气基-1-乙基_3-(4_{4-嗎福啉冰基七比啶基甲基 六氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基丨笨某）胍土 409 Ν'-氰基-N-(4-{4-嗎福啦-4-基_ι_[ι·(ρ比咬_3_基曱基）六氫 吡啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基碳亞 胺酸 410 N-鼠基-Ν-(4·{4-嗎福淋-4-基小[1七比u定·3·基甲基）六氮 ΐ ί 比唾并[3,4脅密咬_6_基}苯基〉醯土亞^基 胺基甲酸曱酯 411 2-氰基-1-(4-(4-嗎福啉-4-基-ΐ-[ι_⑽啶_3_基羰基）藍 啶-4-基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基^土知、虱比 412 2-氰基-1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉·4_基_ι_[ι_(吡啶_3_基羰臭） 六氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基丨装篡土 429 -—-- / 1甲基_3_(4-{1-[1_(2_甲芊基）六氫吡啶斗基]_4嗎福啉·4_ 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲 430 1_甲基-3-(4-士[1-(3-甲苄基）六氫吡啶斗基]冰嗎福啉斗 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）腺 431 1-甲基-3-(4-{l-[l-(4-甲芊基）六氫吡啶斗基]_4_嗎福啉斗 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基狐 432 丨嗤-5-基）-4-嗎福p林-4-基-1-苯基_iH-p比唾并[3 4-dl D密咬 ，」 440 [4_(1-{1·[(4-甲基p比唆-3-基）幾基]六氫！^ D定_4_基卜4_喝福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]胺基曱酸甲酷 441 (4-{4·嗎福啉-4-基比啶_2_基羰基）六氫吡啶冰 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯 442 {4-[1-(1-本甲醯基六氫吡啶斗基）_4_嗎福啉斗基_ih 唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基曱酸甲酯 443 (4-{1-[1-(2-氟苯曱醯基）六氫吡啶冰基]斗嗎福啉斗美 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯土 129450 -69- 200900404 實例 化合物名稱 444 (4-{1-[1_(2·氣基苯曱醯基）六氫吡啶_4_基]斗嗎福· 基-1H-峨唾并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸甲= 445 (4-{1-[1-(4-、,氟苯甲醯基）六氳吡啶斗基]_4_嗎福啉斗美 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯基）胺基甲酸甲酯 土 446 (4-{1-[1-(2-甲^苯曱醯基）六氫吡啶_4_基]冰嗎福啉冰 基-1H-峨。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸甲醋 447 (4-{1-[1-(4-氰_苯甲醯基）六氫吡啶斗基]冰嗎福啉-4_ 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯 449 (=-{1-[1-(2,4-二氟苯曱醯基）六氫吡啶_4_基]_4_嗎福 4_ 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯 454 [4-(1-{1-[(6-乳基吡啶士基）甲基]六氫吡啶冰基} 4_嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯基]胺基甲酸甲酯 461 1-(3-气基-4-{4-嗎福啉斗基小[μ(吡啶_3_基羰基）六氫吡 啶-4-基]-1Η-吡嗤并[3,4-d]嘴咬-6-基}苯基）各甲脲 462 1-^基-3-(3-氟基-4-{4-嗎福11林-4-基-1-[1-(11比。定_3-基幾基） 六氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲土 463 ϋ鼠基乙^ )_3_(3_說基-4]4-嗎福琳-4_基-Hi-G比啶_3_ 基Ik基）六氫峨咬-4·基]-IH-p比唾并[3,4-d]喷咬‘基}苯 基）脈 465 1-(2,5-一氟斗{4-嗎福啉_4_基吡啶_3_基羰基）六氫 吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）·3_甲脲 466 1-(2,5-一氟-4-{4-嗎福啉_4-基-1-[1七比啶-3_基羰基）六氫 吡啶-4-基ΗΗ-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-乙脲 467 1-(2,5-二氟-4-{4-嗎福啉_4_基_ι_[ι_(吡啶_3_基羰基）六氫 吡啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）·3_(2_氟基 乙基）脲 469 — ___ 1-(2,5-二氟-4-{4-嗎福啉_4_基小[1七比啶·3·基羰基）六氫 吡啶_4-基ΗΗ-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3·苯基脲 470 1工Ί3-(4_{4_嗎福琳基小[1_(2,2,2·三氟乙基〉六氫峨 °疋_4·基]-1Η-卩比。坐并[3,4_d]哺咬冬基}苯基爾 472 1|·{4;|>(1-乙醢基六氫吡啶冰基）_4_嗎福啉_4基-1H_吡 峻开[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3_甲脲 129450 •70- 200900404
R13 L
(Z)q 實例 •---- 化合物名稱 ~~ 474 、氧基乙醯基）六氫峨咬-4-基]_4·嗎 土 1H-P比唑开[3,4-d]嘧啶_6-基}苯基）_3_甲脲 475 \{4-[1-(1·異丁醯基六氫吡啶斗基）_冬嗎福啉 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}·3-甲月尿 ^ ' 477 =甲基-4·(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基 基-1Η-峨嗤并[3,4_d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧 於另- -方面，本發明係提供式ΠΙ化合物：
III 及其藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物， 其中： R4, R10, Ru，R12, R13, Z及q均如上文關於式III化合物 定義； 於—項具體實施例中，R4為-H。 於—項具體實施例中，R4為視情況經取代之q-C：6烷基。 於-項具體實施例中，R4為-C(O)烧基。 於—項具體實施例中，R4為-C(O)烷氧基。 於—項具體實施例中，R4為-C(0)NR5R6。 於—項具體實施例中，〜為 129450 •71- 200900404
於一項具體實施例中，P為0。 於一項具體實施例中，Ρ為1。 於一項具體實施例中，Α與Β之一為氫。 於另一項具體實施例中，A與B均為氫。 於另一項具體實施例中，A與B —起形成羰基。 於另一項具體實施例中，一個X4為-CH-。 於另一項具體實施例中，一個X4為-N-。 於另一項具體實施例中，一個X4為-〇-。 於另一項具體實施例中，一個X4為-N+(CT)-。 於另一項具體實施例中，〇為1。 於另一項具體實施例中，〇為〇。 於一項具體實施例中，心3為氫。 於一項具體實施例中，Ri 3為鹵素。 於一項具體實施例中，& 3為視情況經取代之q -C6烷基。 於一項具體實施例中，R13為視情況經取代之Q-Ci 4芳基。 於一項具體實施例中，R13為視情況經取代之q-Cg雜芳 基。 於一項具體實施例中，R5與^各獨立為-H、視情況經取 代之烷基、視情況經取代之C6-C14芳基或視情況經取代之 129450 -72- 200900404 雜芳基。 於另一項具體實施例中，尺5與116係和-N-—起採用，形成 含氮3至7員雜環，其中此雜環之至高兩個碳原子可被 -N(R8)-、-0-或-s(o)n 取代。 於一項具體實施例中，R7為-H。 於一項具體實施例中，R7為-OH。 於一項具體實施例中，R7為鹵素。 於一項具體實施例中，R7為視情況經取代之烷基。 於一項具體實施例中，R7為視情況經取代之烷氧基。 於一項具體實施例中，R7為視情況經取代之醯基。 於一項具體實施例中，R7為視情況經取代之胺。 於一項具體實施例中，R7為視情況經取代之醯胺。 於一項具體實施例中，R7為-CN。 於一項具體實施例中，有一個R7。 於一項具體實施例中，有超過一個R7。 於一項具體實施例中，R8為視情況經取代之Ci-C6烷基。 於一項具體實施例中，R8為視情況經取代之-CXCO-q -c6 烧基。 於一項具體實施例中，R8為-C(0)NR5R6。 於一項具體實施例中，r8為-qopq -C6烷基。 於一項具體實施例中，R9為-OH。 於一項具體實施例中，R9為-NHCCCONRi 〇Rn。 於一項具體實施例中，R9為-nhc(o))r12。 於一項具體實施例中，Rio與《^各獨立為-H、-OH、視情 129450 -73 - 200900404 況經取代之㈣烧氣基、視情況經取代之q〜芳基、視 情況經取代之以_基、視情驗取代之_cvc8碳環或 視情況經取代之-Crq燒基。 於項’、體貝施例中，Rl 0與R11係和彼等所連接之氮〆 起採用，以形成含氮3_至7_員單環紅…雜環。 於另一項具體實施例中’含氮3·至7-員單環狀㈣雜環 具有此雜環之至高兩個碳原子’被娜8 )·、-α或_s(0)n取代。
於另-項具體實施例中，Ri2為視情況經取代之〈A炫 基。 於另-項具體實施例中，Ri2為視情況經取代之_Ci_C6坑 氧基。 於另一項具體實施例中，Z為氣。 於另一項具體實施例中，Z為敗。 於進一步具體實施例中，一起形成艘基，R7為氮， 且 R9 為-NHCXCONRi。R! i。 生式hi化合ϋ以下列化合物為例: 實例 ---- t /a ·w ϋ ^ , 名稱 195 气"比°定-3_基〉羰基]六氫峨。定_4-基}-6-(ΐΗ·β '木_5_基>4-嗎福啉斗基-ΙΗ-吡唑并[3,4_dl嘧咬 204 3-(4-嗎褐啉斗基-1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）酚 206 六氫p比11 定斗基嗎福琳斗基-1H-吡峻 开[3,4_d]嘧啶_6_基]苯基}-N，-曱基脲 209 ΐ :4_基-1_[1七比。定-3-基甲基）六氫11比。定-4_ 基]-1H-吡唑开[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）胺基曱酸曱酯 216 \丁嗎福"林_4_基邻十比咬-3-基羰基）六氫 吡啶-4-基ΗΗ-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）腺 129450 -74 - 200900404 實例 名稱 222 (j-{4-嗎福啉_4_基小[!_(吡啶_3_基甲基）六氫吡啶斗 基]-1H-峨嗤并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯 223 (^-{4-嗎福u林_4_基-叩七比啶_3_基羰基）六氫吡啶-4_ 基]-1H-P比唾并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯 225 卜甲基-；3-(4-{4-嗎福淋-4-基-ΐ-[ι七比啶_3_基甲基）六氫 吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲 226 1·甲基-3-(4-{4-嗎福琳-4-基-1-[1-(吡咬_3-基羰基）六氫 外匕咬_4_基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲 253 ^{4-[1-(1-卞基六氫p比咬_4_基）冰嗎福淋_4_基_1H吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3_乙脲 261 爷基六氫吡啶斗基）冰嗎福啉斗基-1H_吡唑 并[3,4-d]嗜咬-6-基]苯基}-3_P比咬_3_基服 262 苄基六氫吡啶_4_基）斗嗎福淋冰基吡唑 并[3,4-d]嘧啶冬基]苯基}_3_(環丙基曱基)脉 265 爷基六氫吡啶冰基）冰嗎福啉斗基_m_吡唑 弁[3,4-d>密啶·6_基]苯基}-3分羥乙基狐 294 基乙基）-3-[4-(4-嗎福啉·4-基小苯基-1Η_吡唑并 [3,4_d]D密咬各基）苯基]脲 +土比坐开 301 祸，基小[1·(吡啶·3_基羰基）六氫吡啶_4_ 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶木基}苯基）脉 302 嗎u褐，斗基小[1七比啶各基羰基）六氫吡啶斗 基]-1Η-吡唑开[3,4-d]痛啶-6-基}苯基）_3_峨啶_3_基脲 303 1-0氣基乙基Η-Μ4-嗎福啉_4_基比啶·3_臬 g )六氫吡啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基） 304 1·(2^乙基）-3-(4-{4-嗎福啉斗基小屮(吡啶_3_基 六虱吡啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4_dl嘧啶_6_某}苹早^ 307 1-乙基-3-(4-{4-嗎揭啉_4·基_H1七比啶_3·基羰基 吡啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基}苯基）脉）y、 314 馬Λ，ΐ基小[1七比唆_3·基甲基〕六氫咐咬-4-基]-1Η-吨唾开[3,4_d]喷咬-6·基}苯基）-3-吡啶_3_基脲 129450 75- 200900404 實例 ^ 名稱 315 基乙基）-3_(4_{4_嗎福啉斗基-HH峨啶_3_基甲 ^ )六虱吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}笨基） 316 — 二(七气乙基>3·(4_{4_嗎福啉冬基七比啶士基甲基〉 ，、虱吡啶_4_基ΗΗ-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）脉 318 1:乙基-3-(4-{4-嗎福啉_4_基小七比啶_3_基甲基 吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6•基}苯基）脉j飞 321 二氧螺[4.5]癸-8_基嗎福淋_4_基·1Η_吡唑 开[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基卜3_曱脲 322 1、；了基-3-{4-[4-嗎福啉-4_基小(4_酮基環己基）_1H_吡唑 开[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基姆 323 1-{4-[1-(4_經基環己基）_4_嗎福啉_4_基_m-吡唑并 嘧啶-6-基]苯基}_3_甲脲 ’ 326 卞基六氫吡啶斗基）_4_嗎福啉斗基_m_吡唑 开[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3_(ih-咪唑_2_基）月尿 328 匕甲号-3-j4-(4-嗎褐淋_4_基小{1_[(1_氧化咐咬_3_基） H]六比咬-4胃基}-1Η-卩比唾并[3,4-d]喷。定_6_基）苯 基J朋^ 329 330 ί^3ΐ4_1!ϋ2_曱基？比咬-3_基）羰基]六氫ρ比咬-4· 至丨冰嗎褐淋-木^^吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲 ^[4；(1：{ 甲基]六氫 嗎褐啦_4_基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯基]_3-甲^ 331 1-Λ基Λ-(4_{4_嗎祸啉斗基小[1七比啶-2-基甲基）六氫 叶匕咬-4-基]-lH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基驚 332 333 2fm(甲基胺甲醯基）胺基]苯基 唑并[3,4-dj^啶-1-基）六氫吡啶-1-基]乙醯胺 1; T基-3-(4-{4·嗎祸啉斗基·H1_(2__基_2_苯基乙 氳吡啶-4-基]-1H·吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基丨苯某聯’、 336 峨唑并[3,4-d]嘧啶谷基]苯基}_3_甲脲 体4基1H- 337 匕[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基卜4_嗎福琳-4-其-1H 1比嗤并[3,4_d]哺啶-1-基）六氫吡啶小钕酴笛t τ气t1H_ '—---_____：-uri 129450 -76- 200900404 tjH 338 339 340 341 名稱 六氫…-基 基]-1Η4 °坐弁[3,4—d]嘲咬-6-基}苯基）-3-苯基脲 福ΐ ·4_基小[1七比唆_3·基幾基）六氫峨咬-4-基]-ltM坐并[3,4-幻哺。定-6-基}苯基）_3·,比啶-4-基脲 1-(2-氟基福P林-4-基：印七比咬_3~7基甲美）丄今 咐咬·4·基]-1Η-吡唑并[3,4♦密啶各基}苯基)甲八月： 1-(2-氟基-4-{4-嗎福淋-4-基：1-[1-(吡啶·3Τ^ ψ~^ΙΓΤ~ :比咬-4-基]_1Η-峨嗤并[3,4_d]嘴啶冬基}苯基 129450 嗎福淋 1-曱_基-3-(4-{l-[l-(2-甲基苯— 嗎福淋-4-基-1H-峨嗤并[3,4-d]°t啶-6-基}笨基)腺 ~1-(4-{1-[1-(3-氟苯甲醢基 基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基基V3•甲脲 嗎福4 福# -77- 200900404
名稱 362 363 366 367 373 378 379 380 381 382 384 385 ϊ"-(4·{1·[1·(4· 斗基-1Η-吡唑并[3,4脅密啶_6_基}苯基甲]脲馬钿啉 -4-基-1Η-峨唾并[3,4-d]喂咬-6-基}苯基)_3-甲脲 林 -4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_甲脲 株 1-(2-氟基 = -4-基HH⑽并[3,4.d]“ .6.基}笨基基=^風3 -{4-[1-(1-苯~曱醯‘六氯^比1^~_4_基 ~~~~~基}-3-二 Ιίιί 基 * -νίϊΐ^ΤΤ'ΤΤ"' ]苯基Η#·氟基乙ί)"腿基 1 Γ/ιγι/1 — Π ' ------- / 吡唑并P，4-d]嘧咬各基]苯基卜3_土乙y馬細啉斗基-IH- 峨峻并[3,4-d]㈣_6·基]苯基}脲土）4馬^林斗基-1Η· 1 :{4:[1 色唾开[3,4-dj^^j^某}-3-吡啶d基_1H_ - ——------- 鮮)-3-(24 乙:H 基· 129450 -78- 200900404 實例 名稱 ^ 386 1-{4-[1-(1-苯甲醯基六氫吡啶斗基）_4_嗎福啉冰基_1Η；~ 一吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基]苯基}·3_[2·(甲胺基）乙基· 387 1-[4_(1-{1-[(6-氟基吡啶_3_基）甲基]六氫吡啶斗基卜4_< 褐Κ基-1ΙΜ坐并[3,4-d]嘴咬-6-基）苯某1-3-甲胧 388 ------—------ J 1:[4-(1-{1-[(6_氯基吡啶_3_基）甲基]六氫吡啶_4_基}-4·< 福淋-4-基-1Η-峨嗤并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯臬〗-3-甲服 389 ------- J 漠基"比°定_3_基）甲基]六氫p比咬-4-基Η-ί 褐淋-4-基-ΙΗ-被》坐并[3,4-d]嘧啶-6-基）策某1-3-甲服 390 匕[4:(1-{1:[(2_氯基?比。定_3_基〉曱基]六氫ρ比咬_4_基卜4_; 福琳-4-基_1Η·吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-基）苯基]-3-甲脲 391 甲，氧基吡啶_3_基）甲基]六氳吡啶_4·基}^ 馬褐啉_4_基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6_基）笨基1-3-甲呷 392 氣基"比°定_3_基）甲基]六氫峨咬_4·基 褐啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6·基）苯基]_3_甲脲馬 393 基ρ比啶 _3_基）甲^ 褐啉斗基-1Η-峨唑并[3,4_d]嘧啶·6_某说其ρ 馬 394 吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基}苯基）_3_甲脲細林4基-1H、 395 卞基)六氫p比啶斗基]-4-^^^ΐϊΓ 吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基}苯基>3_甲脲 基1Η、 396 氣芊基)六氫吡啶斗基]冰 吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基}苯基）_3_甲|尿5钿林4·基-1H- 399 吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯基）_3_甲脲 杯4基-1H、 400 以乂3_ ΐ氧基卞基）六氫"比咬 基-1H-呲唑并[3,4-d]嘧啶-6-基甚甲砰、、田_ _ 403 1-甲基-3-{4-[4·嗎褐啉·4_基]_(四氫、 被哇并[3,4-d]嘧啶冬基]苯基}脲 南-木基）-1Η- 404 1_(4_{4_嗎福琳_4_基小卜(吡咬·〗 某Τ—〜 ^2-ΐΗ_ϋ 并^基}苯基 405 虱峨咬-4-基]-1Η-吡唑并[3 4_dl嘧噔_6_其 r号），、 -—----—』—〜-公』个黍
129450 •79- 200900404 實例 ___名稱 413 工嗎二t ·4_基+[1-⑽咬_3_基幾基）六氫峨咬-4-土]--峨。坐并[3,4-d]鳴啶冬基}苯基）-3-(2-嘧吩基)脉 414 ϋ亡嗎u，，_4_基_1·[1-(Ρ比咬·3_基幾基〉六氫峨咬-4· 基ΗΗ-Ρ比唾并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基>3_(3_u塞吩基)脲 415 1^展丙基-3-(4-(4-嗎福啉_4_基(吡啶_3_基羰基）六 氫说。定-4-基]-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）脲 417 1-{4-[1-(1-^_菸鹼醯基六氫吡啶_4_基）_4_嗎福啉_4基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3_ f脲 418 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉_4_基·ι_[ι_(吡啶_2_基羰基）六氫 峨咬-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 419 1-甲基-3-、[4-(l-{l-[(4-甲基吡啶_3_基滕基]六氫吡啶斗 基}-4-嗎福淋-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]脲 420 1甲基_3_[4-(1-{1-[(6-曱基p比π定_3_基）幾基]六氫峨咬_4_ 基}-4-嗎福琳-4-基-1Η-Ρ比唾并[3,4-d]嘲咬-6-基）笨基1月尿 421 1-[4-(1-{1-[(6-鼠基u比u定_3_基）幾基]六氫p比咬_4_基}_4_嗎 福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]-3-曱脲 422 1-曱基-3-(4-{4-嗎福u林·4_基-ΐ-[ι_(ρ比啡_2_基数基）六 吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲 423 1-(4-{1-[1-(3-乙酿基苯甲酿基）六氫咐咬_4_基]-4-嗎 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-曱脉 424 1-[4-(1-{1-[(6-氯基吡啶-3-基）羰基]六氫吡啶_4-基 福》林-4-基-lH-p比嗤并[3,4-(1]°¾咬-6-基）苯基]_3_曱脉 473 N，N-二曱基-4-(6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺 福p林-4-基-1H-P比嗤并[3,4-d]e密咬-1-基）六氫u比。定小幾 醯胺 476 4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基 吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸曱酯 ' 讎''---. 於另一方面，本發明係提供式Ilia化合物： 129450 -80 - 200900404
及其藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物， 其中R4 , R5，心，尺8，R9，Rl 0，尺1 1 ,尺1 2 , Rl 5及n均如上文關於 式Ilia化合物之定義。 於一項具體實施例中，R4為視情況經取代之-C(O)烷氧基。 於一項具體實施例中，R4為視情況經取代之-C(0)NR5R6。 於一項具體實施例中，r4為-c(〇)〇c2-c10炔烴。 於一項具體實施例中，R4為
於一項具體實施例中，r4為 於一項具體實施例中，r4為 129450 -81 - 200900404 X" 。 於一項具體實施例中，r4為
Xs 。 於一項具體實施例中，r5為氫。 於一項具體實施例中，R6為-q-Q烷基。 於一項具體實施例中，為視情況經取代之Q-q 4芳基。 於一項具體實施例中，Re為-CXCO-Ri 5。 於一項具體實施例中，R5與Re係和彼等所連接之氮一起 採用，以形成含氮3至7員單環狀雜環。 於一項具體實施例中，R9為-NHCXCONRi i。 於一項具體實施例中，R9為-nhc(o)or12 ; 於一項具體實施例中，Ri 〇為氫。 於一項具體實施例中，& !為-OH。 於一項具體實施例中，Rn為視情況經取代心-仏烷氧基。 於一項具體實施例中，Ri 1為視情況經取代之4芳基。 於一項具體實施例中，R:丨為視情況經取代之q -C9雜芳 基。 於一項具體實施例中，& !為視情況經取代之-C3-C8碳環。 129450 -82 - 200900404 於一項具體實施例中，R!〗為環丙基。 於一項具體實施例中’ Ri i為視情況經取代之_Ci _C6烷基。 於一項具體實施例中，Ri 2為甲基。 於一項具體實施例中，Ri 2為乙基。 於一項具體實施例中，心2為丙基。 於一項具體實施例中’ R1S為視情況經取代之&<6烷基、 視情況經取代之A*芳基、視情況經取代之& <9雜芳 基、視情況經取代之（CVC6烷基）胺基或視情況經取代之 (匸6 -Ci 4芳基）胺基。 於另一方面’本發明係提供式Ia化合物：
均如上文關於式la化合物之定義。
[3,4-d]嘧啶係被排除在外。
取代。 129450 •83 - 200900404 於一項具體實施例中’ R2為Q-Cw芳基’被-丽^⑺⑽8 取代。 於一項具體實施例中，R3為氫。 於一項具體實施例中，R3為c6-c14芳基。 於-項具體實施例中’ R3為單環紅心雜環，視情況獨 立地被1至3個如式（la)中所指定之取代基取代。 於一項具體實施例中，單環kCi_q雜環為六氫吡啶。 於一項具體實施例中，六氫吡啶環之〇4係直接結合至式 (lb) 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶環之N-1。 於一項具體實施例中，六氫吡啶氮係進一步被取代基取 代，取代基選自： a) ci -匸8醯基’其中q -Cs醯基係視情況被1至3個取代基取 代，取代基獨立選自： ⑴ 羥基， ⑼ CN， (iii) ^^烷氧基， (iv) Ci -C6院基， (v) Ci -C8酿基， (vi) NH2， (νϋ) (Ci -C6烧基）胺基’ (viii) 一（Ci -C6烧基）胺基， (ix) C〇2 Η， (x) (q-c6烷氧基）羰基， (xi) ci -C6全氟烧基， 129450 -84· 200900404 (xii) 及鹵素； 選自： (i) C3_C8環烷基， ⑼ Ci -C6燒氧基， (iii) Ci-C8醯基， (iv) CN， (v) (Ci 燒氧基）幾基， (Vi) C〇2 Η， (νϋ) 羥基， (viii) Ci-C9雜環， (ix) 或 h2nc(o)_ ; b) C〗-Q烷基，視情況被丨至3個取代基取代，取代基獨立 c) 全氟烷基； d) C2-C6烯基； e) 雜芳基(q-C6烷基）’其中雜芳基（Cl_C6烷基）之環部份係 視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自： (i) CVQ 烷基 C(0)NH-， (ϋ) (^-(：6烷氧基， (iii) # 素， (iv) NH2， (v) 及(^-0：6烷基； ^ (仏七丨4芳基）烷基，其中（Q-Cm芳基）烷基之環部份係視 情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自： (0 鹵素， 129450 -85- 200900404 (ii) CVQ烷基， (iii) NH2， (iv) (CVG烷基）胺基， (v) 二（q-G烷基）胺基， (vi) 經基， (vii) CVQ烷氧基， (viii) CVCs醯基， (ix) 及q -C9雜芳基； g) HC(O)-； h) q -C6全氟烷基； i) -SWVCCVQ烷基）； j) -S(〇)q-芳基； k) R19R20NC(O)； l) (CVC9 雜芳基）-NH-C(S)-; m) (CVQ 烷基）-NH-C(S)-; n) (C! -C6 烷基）-S-C(0)-; 〇) (C6-C14芳氧基）羰基； p) (C2-C6烯氧基）羰基； q) (C2 -C6炔氧基）羰基； r) 及烷氧基）羰基，視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自： (i) CVC6烷氧基， (ϋ) 鹵素， (iii) C6-C14芳基， 129450 •86- 200900404 (iv) 丽2， (v) (CVC6烷基）胺基… (vi) 二（Q -C6 烧基）胺基 _ ; (νϋ)及<^-(：6烷基。 於-項具體實施例中，R3為單環Μ%雜環，視情況被 1至3個如式13中所指定之取代基取代，且&為_〇_。
於一項具體實施例中，RAc6_Ci4芳基，視情況獨立地被 ⑴個如式Ia中所指定之取代基取代，且&為單環狀W 雜環，視情況獨立地被！至3個如式⑽中所指定之取代基 取代。 於一項具體實施例中，R2為C6 _Ci 4芳基，被视c(〇)聊R16R17 取代，且R3為單環狀Cl_C6雜環，視情況被⑴個如式財 所指定之取代基取代。 於項/、體實把例中’ r2為C6_C14芳基，被_NHc(〇輝18 取代’且R3為單環狀C「C6雜環’視情況被1至3個如式13中 所指定之取代基取代。 於-項具體實施例中，R^Ci_C9雜芳基，視情況獨立地 被1至3個如式Ia中所指定之取代基取代，且R3為單環狀 C! -C6雜環’視情況被i至3個 如Λ la中所指定之取代基取 代。 481 名稱 [3,4_d]嘧啶胺基]甲斗基-m_吡唾并 129450 -87. 200900404 實例 __名稱 482 Ν-{3-[1-(1-下基六氫吡啶_4·基） 且-并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}_N，•甲)基啉-4-基-1H-吡唑 483 484 485 下基六風咐咬冰基）·4-嗎福啉-4-基-lH-吡唑 开[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}甲醯胺田体4丞Μ吡上 486 487 3t[6-(lH-+木-5-基）冬嗎福，林冰基·m匕〇垒并 ，=小基]六氫峨咬-i-基}_N，N_二甲基冰酉同基开 "1-fe 488 6-(11^卜木-5-基,)-1-(1-異丙基六氫吡啶_4_基）_4_嗎福啉 -4-基-1H-P比11 坐弁[3,4-d]°密咬 489 6-(1Η-啕哚-5-基）-4-嗎福啉_4-基小[丨私苯基乙基）六氫 冲匕11 定-4-基]-lH-p比唑并[3,4-d>密咬 490 6-(1Η-<嗓-5-基）-4-嗎福啉_4_基-ΐ-κβ基乙基）六氫 叶匕咬-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 491 6-(1H—W嗓_5_基）-HH2-甲氧基乙基）六氫吡啶-4-基]-4-嗎福B林-4-基-lH-p比。坐并[3,4-d]°t咬 492 6-(1Η-呻哚-5-基>4-嗎福啉_4_基-l-[l-(苯乙醯基）六氫吡 咬-4-基]-lH-^b嗤弁[3,4_d]嗜σ定 493 4-[6-(1Η-θ丨哚-5·基）-4·嗎福琳_4_基_ιη-ρ比唑并[3,4-d]嘧 0定_1_基]六氫？比咬小緩酸苯西旨 494 4-[6-(1Η·< 噪-5-基）-4-嗎福琳-4-基-1H-P比唾并[3,4_d]喷 。定-1-基]六氮叶kσ定小幾酸甲g旨 495 2-{4-[6-(1Η-β卜朵-5·基）冬嗎福p林-4-基·1Η·峨嗤并[3,4-d] 嘯咬-1-基]六風？比咬-l-基}乙酿胺 496 2-{4-[6-(1Η-θ卜朵-5-基）-4-嗎福淋-4-基-1H-P比嗤并[3,4-d] 癌咬-1-基]六氫？比咬-l-基}乙醇 129450 -88- 200900404 實例 名稱 497 3·{4-[6-(1Η-θ卜呆-5-基）-4-嗎福啉-4-基 _ΐΗ-ρ比唾舁「3 4_dl 嘧啶-1-基]六氳吡啶-l-基}丙小醇 生开叫 498 1 {4-[1·(1-卞基六氫吡啶斗基）冰嗎福啉斗基_ih_吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 499 卞基六氫吡啶斗基）-4-嗎福啉斗基_m_吡唑 开[3,4_d]嘧啶-6-基]苯基}_3_乙脲 500 Ij{4-[1-(1-芊基六氫P比咬_4_基）_4_嗎福p林斗基-丨如比唑 开[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3·丙基脲 501 {4-[1-(1-卞基六氫吡啶斗基）_4·嗎福啉斗基_ih 唑 [3,4-d]嘲咬-6-基]苯基}胺基甲酸丙酯 502 卞基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉斗基-m_吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3_異丙基脲 503 1、-{4-[1-(1-苄基六氫峨咬_4_基）_冬嗎福琳_4_基·〇坐 开[3,4-d]嘧啶_6·基]苯基卜3_苯基脲 504 1-卞基-3-{4-[1·(1-芊基六氫吡啶冰基）冰嗎基 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基鹰 杯备 505 1、;{4-[1-(1-下基六氫咐咬_4_基）_4_嗎福琳冰基-出-吡唑 开[3,4-d]嘧啶_6-基]苯基}_3_(2_苯基乙基）服 506 Lm1:基六氣p比咬冰基）_4_嗎福啉冰基_ih_吡唑 开[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3_(3_苯基丙基郷 507 基六氫咐咬冰基）_4_嗎福啉_4·基_ih_吡唑 开[3,4-d]嘴唆-6-基]苯基}-3-p比咬_3·基月尿 508 基六氫吡啶斗基>4_嗎福啉_4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3_(環丙基甲基職 509 if，基-爷基六氫吡啶斗基）_4_嗎福啉_4_基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 510 基六氫"比°定_4_基）-4-嗎福淋_4-基-脱比嗤 开[3,4-d]哺啶-6-基]苯基}-3-(2-羥乙基娜 511 LUi1:基六氫咐淀冬基>4-嗎福啉斗基-1H-吡唑 开[3,4_d；K'咬-6-基]苯基）-3-(2-甲氧基乙某爾 512 ϊ 1 二(2:气·基乙基)_3_{4_[1_(1_爷基六氫吡啶~4_基)_4_嗎福 妹-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基姆 129450 •89- 200900404 實例 名稱 ~ 513 1;{4-[1-(1-下基六氫吡啶_4·基）冬嗎福啉 并[3,4_d]嘧啶-6-基]苯基}-3_[2-(二甲胺基）乙土基]脲比坐 514 下基六氫吡啶斗基）冰嗎福啉斗 并[3,4-d]嘧啶各基]苯基}_3_(3_羥丙基）腿丞H比坐 515 下基六氫吡啶斗基）冬嗎福啉斗基_1H 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3_(3_甲氧基丙基)腺 516 Ιϋΐί了基六氫峨°定_4-基）_4·嗎福淋_4_基-IH-p比唾 开[3,4-d]唯啶-6-基]苯基}·3_[3仁曱胺基）丙基]脉 517 卞基六氫吡啶斗基）_4_嗎福啉斗基_m吡唑 弁[3,4-即密咬-6-基]苯基}_3_(1-甲基六氫吡啶斗某搬 518 4-[6-(1Η-θ卜木-5-基）-4-嗎福p林-4-基-1H-P比嗤并p 4-dl喃 啶-1-基]六氫p比啶-1-羧甲醛 ’ 519 3-甲氧基-N-{4-[4-嗎福琳_4·基_ι_(四氳·2h_i痕喃_2_ 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基]笨基}苯曱醯胺 520 {4-[4-嗎福淋-4-基-1-(四氫-2H-喊喃-2-基）-1Η·ρ比唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸曱酯 521 ^二，甲基·Ν_{4-[4_嗎福淋_4_基-1'(四氫·2Η_哌喃 基）-1如比唾并[3,4骨密啶_6_基]苯基}甘胺醯脸 522 2_[4_(—甲胺基）苯基]-Ν-{4-[4-嗎福啉_4·基_ι_(四氫_2Η· 喊喃-2-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基1笨某丨醯胗 523 3故了，3:!^[4_(4_嗎福"林 _4_基-1H_P比 °坐并[3,4-d]嘧啶·6-基）本基]本甲酿胺 524 Ν-[4-(4-嗎福啉-4-基-1Η-咐嗤并[3,4_d]嘯啶·6_基）苯基] 於驗醯胺 λ / ρ 土」 525 嗎福淋-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶·6-基）苯基]胺 基甲酸曱酯 526 Ν-[4-(4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基] 丙烯醯胺 527 ΐ，?2 ϋ 5 _N_[4_(4_嗎福琳_4_ 基·ιη-峨嗤并[3,4-_ 咬-6-基）本基]甘胺酸胺 528 嗎严淋基_1如比°坐并[3,4-d]嘧啶基）苯基] 甘胺醯胺 土 y十土」 129450 -90- 200900404 實例 名稱 529 Ν-[4·(4-嗎福琳-4-基-lH-p比唾并[3,4-d]嘧β定_6_基）苯 基]-b-胺基丙酿胺 530 1-甲基-N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d>密啶-6-基） 苯基]六氫吡啶-4-羧醢胺 ’ 531 4_(4_嗎福淋_4_基-IH-p比n坐并[3,4-d]°密咬基）苯胺 532 1-{4·[1-(1-苄基六氫吡。定_4_基)_4_嗎福淋_4_基吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲 533 H4-[l-〇芊基六氫吡啶-4-基)-4-嗎福淋-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-乙氧基脲 534 H4-[l-(l-芊基六氫吡啶-4-基)-4-嗎福琳_4_基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-氟基乙基)脲 535 ^-(441-(1-芊基六氫吡啶_4_基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘲啶-6-基]苯基}-3_(2,2,2_三氟乙基）脲 536 十{4-[1-(1-苄基六氫吡啶_4_基)·4_嗎福淋_4_基-in-吡唑 并[3,4-d]嘴啶-6-基]苯基}_2,2_二曱基肼羧醯胺 537 H4-[l-(l-苄基六氫吡啶_4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶基]苯基卜3-四氫吡咯小基脲 538 嗎福啉基苯基^吡嗤并[Μ哺咬冬 本基]肼羧醯胺 539 1裝基-3-[4-(4·嗎福ρ林·4-基·1_苯基_ΐΗ-ρ比唾并[3 4-dl^ 啶各基）苯基腿 ’ —'—_ 540 ^-(2-說基乙基）_3·[4-(4-嗎福淋-4-基-1_苯基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶_6_基）苯基爾 541 ^甲氧基-3-[4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-dl 嘧啶-6-基）苯基]脲 开L， J 542 1-(，丙氧基）_3_[4_(4_嗎福啉_4_基+苯基_1H_吡唑 [3,4-d]嘧啶·6_基）苯基娜 543 嗎福琳_4_基小苯基嗤并[3,4-d]e密 啶_6_基）笨基]脲 ----- 544 爷基六氫峨°定-4-基）冰嗎福啉_4_基-1H-吡唑 基]苯基}-2,2,2-二氟乙醯胺 129450 -91 - 200900404 實例 ------—----- _ 名稱 545 546 基六氫p比°定基）冬嗎福琳-4-基-iH-p比唾 ^[3A-dUi °定-6-基]苯基广3-[2-(甲胺基）乙基]腺 嗎福$ _4_基-丨七十比唆_3基幾基}六氫峨咬冰 基]-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶木基丨苯基)月尿 547 以-匕-嗎褐，冰基_H1十比咬3基幾基）六氫峨咬斗 基]-1H-峨峻弁[3,4-d]嘧啶_6_基丨苯基）_3_p比啶_3基脲 548 基乙基嗎福啉·4·基-1-[1七比啶-3-基羰 基）六風吡啶-4-基]-1Η-呲唑并[3,4_d]嘧啶-6-基}苯基)月尿 549 2(七羥乙基>3-(4-(4_嗎福啉_4_基·丨-叫吡啶基羰基 八虱吡啶-4-基]-1H-吡唑并Γ3,4-ίΠ嘧啶-6-篡}苯莘）叫 550 基I'3/4]4-嗎福啉_4_基小[1七比啶_3_基羰基）六氫 吡啶冰基ΗΗ-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基}苯基雕 551 T，_4_基-1_[1七比咬_3_基幾基）六氫峨咬-4· 基ΗΗ-吡唑开[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）耕羧醯胺 552 嗎褐啉斗基_1_[1七比啶_3_基羰基）六氫 峨疋-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基獵 553 1-甲氧基-3-(4-(4-嗎福啉_4_基吡啶_3_基镌某卜 氫被咬_4·基HH-峨唑并[3,情密》、 554 二基氫吡啶冰基 升[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基丨肼羧醯胺 555 1 下基六虱吡啶斗基>4_嗎 唑 并[3,4_d]嘧啶-6_基]苯基卜3_羥基脲 丞吡1 556 开[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}_3_環丙基脲 峻 557 基六氫吡咬 _4_基 开[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3_丙_2-炔·ι_皋骑 558 -------------- 土 ’外 1-(4-{4-嗎福啉-4-基-1-[1-(吡啶 — 基]-1Η-吡唑并[3,4_dH ^_6_基基甲)^ 虱吡啶斗 559 1 (4 {4馬福淋-4-基-1-[1-(p比咬_3_基曱某、丄气 基坐并[3,4.咬_6_基}苯基甲f二風乂七 560 1-(2-氟基乙基）·3-(4-{4-嗎福啉-4-基— 基}六氫峨咬-4·基ηη-,比唾并[3,4__ m}苯基^尿 129450 -92- 200900404 實例 名稱 — 561 1-(2-羥乙基）-3-(4-{4-嗎福啉斗基 六氯…基尿基) 562 1歿基-3-(4-{4-嗎福啉斗基小叫吡啶_3_美 吡啶-4-基嘧啶各基}苯土基甲^ 虱 563 1-乙基-=(4-{4-嗎褐啉斗基. 吡啶-4-基嘧啶各基}苯基)八& 564 1甲氧基-3-(4-{4-嗎福啉_4_基_μ[1七比啶 氫吡啶-4-基^并[3,4_d]嘧啶·6_基基甲)# )” 565 m1:-: 5 f [4·5]癸各基)_4_嗎福P林-4-基·峨嗤并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯胺 土 Hi i开 566 ^ 一氧螺[4.5]癸_8·基）-4_嗎福11 林-4_基-1H-峨峻 开P，4_d]嘧啶_6_基]笨基卜3_甲月尿 567 T 5 f [4.5]癸 _8·基 >4_嗎福 11基 _1H-p比 11 坐 开[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基13-甲月尿 568 褐琳_4_基_1_(4_嗣基環己基HH-吡唑 开[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 569 1 {4-[1-(4-羥基裱己基）_4_嗎福啉斗基_m 嘧啶-6-基]苯基卜3_曱脲 开[3,4-d] 570 1-{4-[1-(4-备基裱己基）·4_嗎福啉冰基 嘧啶各基]苯基}_3_甲脲 丞比坐开[3,4-d] 571 基六氫峨°定+基）-冬嗎福P林_4_基I,比唾 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3_甲硫脲 572 字基六氫外匕。定冰基）-4_嗎福琳-4-基-1&比。坐 开[3,4-d]哺唆-6_基]苯基卜3_(1Η_味„坐_2_基）月尿 573 ^-[1^1-下基六虱吡啶_4_基>4-嗎福啉_4_基]Η·吡唑并 [3,4-d]°密α定_6·基]_ι，3_二氫_2η·苯并咪唾-2-酮 574 575 ^^^-3_[4-(4·嗎福琳_4_基-1-{1-[〇氧化吡啶·3·基）羰 基]六虱吡啶-4-基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基娜 k ^ ^ 甲基p比咬-3-基）幾基]六氫峨咬_4_ 基}-4-嗎福啉_4_基·m吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯基碰 576 1定[4_(1'{1-[(6_甲氧基p比咬-3-基）甲基]六氫p比鳴_4_基}冰 嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]-3-甲脲 129450 93· 200900404 實例 名稱 577 卜甲基-3-(4-(4-嗎福琳_4_基_ι_[ι_(吡啶_2-基甲基）六氫 外匕咬-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]"密啶-6-基丨苯基脈 578 2-[4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_嗎福啉·冬基 -1H-咕吐并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小基]乙醯胺 579 ij甲基-3-(4-(4-嗎福啉_4_基小[1-(2-酮基_2·苯基乙基）六 氫峨咬-4-基]-1H-P比唾并[3,4-d]°密唆-6-基丨裳某磁 580 基-3-[4-(1-{1-[(4-甲基六氫吡畊_ι_基懷基]六氫吡 啶-4-基}-4-嗎福啉_4_基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯 基]月尿 581 4-(6-(4-[(甲基胺甲醯基)胺基]苯基}_4_嗎福啦_4_基-m_ p比0坐并[3,4-d]’ α定-1-基）_N-P比咬-3-基六氫p比咬_ι_缓醯胺 582 1-{4-[1、-(1-苯甲醯基六氫吡啶_4_基）_4_嗎福啉冰基_1Η_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶·6-基]苯基}_3-甲脲 583 1-{4-[1-(1-苯甲醯基六氫吡啶_4_基）冬嗎福啉冬基_1Η_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶_6·基]苯基卜3_甲脲 584 4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基卜4_嗎福啉冰基_m_ u比嗤并[3,4-d]0^ η定-1-基）六氫p比σ定小竣酸第：_丁醋 585 4-(6-{4;[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}斗嗎福啉斗基_m_ 叫匕β坐并[3,4-d]喷唆·1-基）六氫ρ比咬_ι_羧酸第=_丁酉旨 586 1-甲基-3-[4-(4-嗎福ρ林-4-基-1-六氫ρ比η定_4-基-1Η-Ρ比吨 并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]脲 587 1-甲基-3-[4-(4-嗎福p林-4-基-1-六氫p比咬*4-基吨 并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]脲 ^ ^ 588 1_(4-{4-嗎褐啉-4-基-1-[1-(吡啶_3_基甲基）六氫 基]-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基>3_^基1 脉比哫 589 1-(4-{4-嗎褐啉斗基吡。定 基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_吡啶斗篡服 590 1-(4·{4-嗎福啉-4·基-l_[i_(P比啶_3_基甲基）六氫吡 基]-1H-峨唾并[3,4♦密啶_6_基}苯基）_3峭啶々篡啤 591 U[2其(^Λ)2 ]:3-(4爷嗎福4_4·基邻十比咬_3·基 | ^卩)六虱吡啶斗基]-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6•基}苯 129450 -94· 200900404 實例 名稱 592 1-(4-{4-嗎福啉_4-基-ΐ_[ι_(吡啶-3-基羰基）六氫吡 基]·1Η_吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-苯基脲 593 嗎福啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基）六氫吡^Τ' 基>1Η-咐唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）_3_峨啶_4_基脲 594 1-(4-{4-嗎福啉_4_基_!_[〗_(吡啶_3_基羰基）六氫吡啶_4_ 基]_1H_吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-峨啶-2-基脲 595 1-(4-{4-嗎福啉_4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基）六氫吡啶·4_ 基]_1Η_吡唑并P，4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3-峨啶-2-基脲 596 1 [2 (曱私·基）乙基]_3·(4-{4-嗎福啦-4-基-l-[l-(p比咬_3_基 幾基）六氫p比咬-4-基]-1H-P比嗤并[3,4-d]喷咬-6-基 基)脲 597 4-[1-(1-芊基六氫吡啶_4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]-2-氟苯胺 598 1-{4-[1-(1-苄基六氫峨咬_4·基)_4_嗎福,林_4·基-iH-p比唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-氟苯基}-3-曱脲 599 1-{4-[1-(1-爷基六氫吡啶_4-基）_4_嗎福啉_4_基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]_2_氟苯基}-3-乙脲 600 1-(2-乳基-4-{4-嗎福琳-4-基-1-[1-(ρ比咬-3-基曱基）六氫 吡啶·4·基]·1Η-吡唑并[3,4-d]嘴啶-6-基丨笨基V3·甲月尿 601 1-(2-氟基-4-{4-嗎福啉-4-基-l-[l七比啶_3_基甲基）六氳 叶匕咬-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_苯基脲 602 1-(2-乳基-4-{4·嗎福淋冬基比咬基曱基）六氫 外匕啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_峨咬%_ 基脲 603 1_(2-氣基-4-{4-嗎福p林-4-基-1-[1-(ij比咬_3_基甲基）六氮 外匕咬-4-基]-1H-峨唾并[3,4-d]癌啶-6-基}苯基）_t吡啶斗 基月尿 604 1-(4-{1-[1-(2-氟苯甲醯基）六氫吡啶斗基]_4_嗎福p林斗 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）·3_曱脲 605 1-(4-{1-[1-(2-氯手苯甲醯基）六氫吡咬冰基Κ嗎福啉 -4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基V3-甲服 -—— 129450 -95· 2〇〇9〇〇4〇4 實例 606 607 ''''—. .. 名稱 1·甲基-3-(4-{1_[1-(2-曱基苯曱醯基）六氫吡啶斗基-…嗎福啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6·某丨笑甚 1-(4-{1-[1-(3-氣苯甲醯基）六氫吡啶斗基]冰嗎福p林斗 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）各甲脲 〇〇8 ^ f「本曱醯基）六氫'比°定-4_基]·4-嗎福林 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯基）_3_甲服 〇U9 61〇 ~~~~_ 611 ^ΐΓ' -----_ 613 ---- 614 —--—_ ^气·3_[4!4气福"林_4_基_1-{1-[3-(三氟曱基）苯曱醯 基]六風说咬-4-基ΗΗ-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基值興 1 二(t{m手r本甲醯基)六氫^ -4-基-1H-吡唑开[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_甲脲 本甲酿基）六氫'^ °定·4_基H-嗎福琳-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯基）_3_甲脲 1^4-{1-[1-(4-氣基苯甲醯基）六^ 斗基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）·3Γ曱』脲馬钿啉 1-(4-{1-[1-(4-甲氧苯甲醯基）六氫吡啶_4_基1 -4-基-1Η·吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-基}苯基）/甲J脲馬钿林 1-(4-{1-[1-(3-甲氧苯甲醯基）六氫吡啶基 -4-基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基V3~J胧馬細淋 615 ------ 1-(4-{1-[1-(2-甲氧苯甲醯基）六氫吡啶^ 冰基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基^甲&馬鈿啉 616 — 617 5甲基:„-甲基苯甲醯基 馬褐啉-4-基-1H-吡唑弁[3,4-d]嘧啶-6-基丨笨某辦 甲基苯甲酿基 馬钿啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基丨笨基搬 618 1-(4-{1-[1-(4-氰基苯曱醯基）六氫叶 斗基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基}苯基V3，甲』^馬钿啉 619 2-{4-[1-(1-下基六氫吡啶 _4_基） 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}乙醯胺 1 m P比唾 620 2-{4-[1_(1-下基六氫吡啶_4基）_4_嗎福啉_4 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-N-甲基乙醯胺 唾 621 基;3_f2_l 基 Ή4-嗎福'^ _4_基-H1-01 比咬 基）六虱吡啶-4-基]-1H·吡唑并[3,4-d]嘧啶_6·基丨菜其； 129450 -96- 200900404 實例 名稱 622 1 (2救基-4-(4-嗎福p林-4-基-ΐ-[ι_(ρ比p定_3_基甲基）六氮 ^冬基并[3,4•辦丄6·^苯基咬虱3_ 基脉 623 l-(t氟气乙基/3-(2·氟基_4_(4_嗎福啉_4基小[丨_(吡啶 :3，f L基）六氫p比咬-4_基ΗΗ_ρ比°坐并[3,4_dH咬_6-基} 624 1 (4-{4·嗎褐啦_4·基_W1_(吡啶_3_基甲基）六氫吡啶-4_ 基]-1H-咐唑并[3,4_d]嘴唆_6_基}苯基）_3_(3峙吩基)脉 625 1-(2-吱二南#基甲基）_3_(4_{4_嗎福啉斗基小比啶_3基 甲基）六氫p比咬-4-基]-lH-p比唾并[3,4-d]»密咬_6-基}苯 基）月尿 626 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基-1-[1·〇比啶-3-基甲基）六氫 峨咬-4-基]-1Η-峨唾并[3,4-d]喊啶-6-基}苯基）硫脲 627 1-{4-[1-(1-苯曱醯基六氫p比啶_4_基）_4_嗎福琳_4_基·iH_ 口比唾并[3,4-d]嘧啶_6·基]苯基卜3_苯基脲 628 1-{4-[1-(1-本曱醜基六氫p比咬_4_基）_φ_嗎福淋_4_基_ιη· 咐吐并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3_峨啶；基脲 629 1-{4-[1-(1·笨曱醯基六氫吡啶斗基）冰嗎福啉斗基_ih_ 峨嗤并[3,4-d]嘧啶各基]苯基卜3_(2_氟基乙基）脲 630 1-{4-[1;(1-笨甲醯基六氫吡啶_4_基）·4_嗎福啉斗基_ih_ 竹匕嗤并[3,4-d]嘧啶冬基]苯基卜3_乙脲 631 1-{4-[1-(1-苯甲醯基六氫吡啶_4_基）_4_嗎福啉斗基_ih_ 外匕唆并[3,4-d]嘧啶_6-基]苯基}脲 632 {4-[1-(1-苯甲醯基六氫吡啶斗基）_4_嗎福啉斗基-讯吡 。坐并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}胺基甲酸乙酯 633 1-{4-[1-(1-苯曱醯基六氫吡啶冬基）_4_嗎福啉冰基]Η· 口比嗤并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-被啶-4-基脲 634 1-{4-[1:(1·笨甲醯基六氫吡啶斗基）_4_嗎福啉_4_基_ih_ 桃唾并[3,4-d]嘧啶-6-基1苯基}-3-(2-羥乙基爾 635 1-{4-[1·(1-苯甲醯基六氫吡啶_4_基）_4_嗎福啉斗基_ih 峨唾并[3,4-d]嘴咬_6_基]苯基}_3·[2-(曱胺基）乙基慨 129450 -97- 636200900404 實例 名稱 637 t[4-(l-{l-[(6-既基p比咬_3-基）甲基]六氫p比咬_4_基}_4_嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]-3-曱脲' 1:[4-(1-{1-[(6_氣基u比。定_3_基）甲基]六氫p比咬冰基卜木喝 福啉斗基_1H-吡唑并[Hd]嘧啶各基）^基Μ·甲脲⑽ r 638 1-[4-(Η1-[(6-溴基 基）甲基]六 福啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]_3_甲服,
1:[4-(1-{1-[(5-氟 基）曱基]六 ^^^^基}_4：^ 福啉_4_基-1Η-吡唑并[3,4-d]鳴啶-6-基）苯基]-3-曱脲 642 643 1:[4-( 1 -{1 -[(5-^73-基）曱基]六 福啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]_3_甲脲丨 644 ⑵⑶從出:，£_嗎福淋基*
648 649 650 以㈣ r_-4-基* 651 ㈣⑼以從-㈤福“ :⑽⑶泣以)-‘嗎…基 129450 -98· 200900404 實例 名稱 652 °南基甲基）六氫P比咬+基]-4-嗎福琳-4-基-1H-吡唑开[3,4-d]嘧啶-6-基丨笨基V3-甲贼 653 嗎u，^ _4_基·H1_(P比咬-3_基曱基）六氫p比咬_4_ 基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_(2_p塞吩基)脱 654 655 丙基-3-(4-{4-嗎福啉_4·基小[1七比啶_3_基甲基）六 氫吡啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基丨苯基）腺 2-氰基-1-(4-{4_嗎福u林-4-基—1^七比咬_3基甲基）鱼 吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基}笨基）胍 656 2_氰基二1-甲基·3-(4-{4_嗎福琳_4·基小口七比咬_3_基甲 基）六氫峨淀-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基丨笨某脈 657 2_氰基jl-乙基_3_(4-{4-嗎福啉_4_基小叫吡啶基甲 基）六氫说咬-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胍 658 N-氰基-N-(4-{4-嗎福啉-4-基4-[1-(吡啶_3_基甲基）六氫 吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基碳亞 胺酸 659 N-氰基-Ν-(4·{4-嗎福啉斗基吡啶_3_基甲基）六氫 Ϊ Ϊ ΪΪ比唾并[3,4_d]〇^各基}苯基〕醯亞胺基 660 2-氰基-1-(4·{4-嗎福啉斗基-1-〇(吡啶_3_基羰基）六氫 吡啶-4-基]-1Η-吡唾并[3,4-d]响啶-6-基}苯基）脈 661 2-氰气-1-甲基-3-(4-{4-嗎福淋_4_基-ΐ_[μ(ρ比咬_3•基幾 基）六氫峨咬-4-基]-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基丨苯基）脈 662 1-(4-{4-嗎福啉-4-基-1-[1七比啶_3_基羰基）六氫吡啶冰 基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6_基}苯基>3_(2_嘍吩基狐 663 1-(4_{4-嗎福啉_4_基(吡啶_3_基羰基）六氫吡啶_4_ 基]-1H-P比嗤并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯基）_3_(3_嘆吩基狐 664 壞丙基-3-(4-{4-嗎福啉斗基小[1-(吡啶_3_基羰基）六 氫吡啶-4-基]-lH-P比嗤并[3,4骨密《定-6-基}苯基)脉 665 6-(2,3-一氫^H-啕哚-5-基）-4-嗎福啉斗基小屮(吡啶_3_ 基曱基）六虱ρ比咬-4-基]-lH-p比唆并[3,4-(11鳴咬 666 菸鹼醯基六氫吡啶_4_基）-4-嗎福啉-4-基 -1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基]笨基}·3_甲脲 129450 -99- 200900404 實例 名稱 667 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基-1-[1-(吡啶-2-基羰基）六氫 峨咬-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧咬-6-基}苯基）脲 668 1-曱基-3-£4-(1-{1-[(4-甲基吡啶_3_基德基]六氫吡啶斗 基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基爾 669 1-曱基-3-J4-(l-{l-[(6-甲基吡啶·3_基楝基]六氫^^7 基}-4-嗎福'•林_4·基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基獵 670 ^-[4-(1-{1-[(6-氟基p比σ定_3_基）幾基]六氫p比咬基卜4_嗎 福琳-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基1-3-甲月尿 671 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉_4_基吡畊_2·基羰基）六氫 吡咬-4-基]-1H-吡唑并[3,4_d]嘧咬-6-基}苯基）脲 672 1-(4·{1-[1-(3-乙醯基苯甲醯基）六氫吡啶_4_基]_4_嗎福 啉·4_基-1Η-吡唑并[3,4_d]哺啶-6-基}苯基）_3_曱脲 673 ^[4-(1-{1-[(6-氯基ρ比咬-3-基）幾基]六氫峨。定_4_基 福淋-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）笨基ι·3_曱呷. 674 1-[4-(1-{1-[(2-氣基吡咬-3-基）幾基]六氫吡啶斗基丨_4 福啉-4-基-1Η-Ρ比♦并[3,4♦密咬-6-基）笨某1_3_甲吗’、’、 675 1-甲基-3-(4-{4-嗎福淋冰基_1_[1七比咬_4_基甲基~~~ 外匕咬-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基丨菜某观 676 677 if-{1·[1-(4-氟基辛基）六氫峨 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）3^脲 土 1-(4_{1·^1·(3-氟基苄基）六氫‘啶]斗嗎福琳 -1H-P比嗤并[3,4-d]嘴啶-6-基}苯基>3_曱脲 土 678 11基^普…叫2甲卞基）六氫?比咬基]_4·嗎福口林 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}笨基偃 679 甲窄基)六氫"比咬_4·基]-4_嗎 斗基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基搬 680 681 5基mil，甲苄基)六 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6_基}苯基)脲 5基>4_嗎如淋冰基_1_苯基·1Η‘ °坐并 682 129450 100- 200900404 實例 名稱 683 2-{4-嗎福淋-4-基-l-[i-(吡啶-3-基羰基）六氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}吡啶-4-胺 684 6-{4-嗎福淋-4-基-1·[1_(吡啶-3-基羰基）六氫吡啶·4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}吡啶_3-胺 685 6-{4-嗎福啉-4-基吡啶-3-基羰基）六氫吡啶_4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}吡啶-2-胺 686 2-(4-嗎福啉-4-基小苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基 >比 啶-4-胺 687 6-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基 >比 啶-3-胺 688 6-(4-嗎福啉-4-基小苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基 >比 啶-2-胺 689 [4-(1-{1-[(4-甲基吡啶_3_基）羰基]六氫吡啶基卜4-嗎 福4 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]胺基甲酸 甲酯 690 (4-{4-嗎福啉-4-基吡啶-2-基羰基）六氫吡啶_4_ 基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯 691 {4-[|-(1-苯甲醯基六氫吡啶_4_基）_4-嗎福啉_4_基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基曱酸甲酯 692 (4-{1-[1-(2-氟苯曱醯基）六氫吡啶_4_基]_4_嗎福啉_4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸甲酯 693 (4-{1-[1-(2-氯基苯甲醯基）六氫吡啶_4_基]_4_嗎福淋_4_ 基-1H-吡唑并p，4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯 694 (4-{1-[1-(4-氟苯甲醯基）六氫吡0定_4_基]冰嗎福4 _4_基 -lH-p比"坐并p，4-d]嘴咬-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯 695 (4-{1-[1-(2-曱氧苯甲醯基）六氫吡啶_4_基]_4_嗎福啉_4_ 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲醋 696 (4-{1-[1-(4-氰基苯甲醯基）六氫毗啶_本基]_4_嗎福淋_4_ 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸甲酯 697 [4-(1-{1-[(4-甲基六氫吡呼小基）魏基]六氫？比咬_4_ 基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）策某他 基甲酸甲酯 』 129450 -101 - 200900404 實例 名稱 698 (4-{l-[l-(2,4-二氟苯甲醯基）六氫吡啶_4_基]-4·嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯 699 (4-{1-[1-(4-敗基爷基）六氫11比咬_4_基]_4-嗎福11林_4_基_1凡 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯 700 (4-{1-[1-(4-氣爷基）六氫p比咬_4_基]-4-嗎福琳-4·基-1Η-Ι»比 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸甲酯 701 [4-(1-{1-[(2-甲氧基吡啶_3_基）甲基]六氫吡啶-4-基}_4_ 嗎福淋-4-基-IH-p比嗤并[3,4-d]鳴咬-6-基）苯基]胺基甲 酸甲酉旨 702 [4-(1-{1-[(6-氟基吡啶-3-基）甲基]六氫吡啶-4-基}-4-嗎 福淋-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]胺基曱酸 甲醋 703 [4-(1-{1-[(6-氯基吡啶-3-基）甲基]六氫吡啶_‘基}_4·嗎 福淋-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]胺基曱酸 甲酯 704 (4-{1-[1-(2-氯苄基）六氳吡啶-4-基]-4-嗎福淋-4-基-1H-P比 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯 705 (4-{1-[1-(2-胺基-2-酮基乙基）六氫吡啶_4_基]_4_嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸甲酯 706 (4-{4-嗎褐啉-4-基小[1-(2-酮基-2-苯基乙基）六氫吡咬 -4-基]-1H-咐唾并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸甲酯 707 {4-[、1-(1-丙烯醯基六氫吡啶冰基）_4_嗎福啉_4_基_出_峨 唑并[3,4_d]嘧啶基]苯基}胺基甲酸甲酯 708 [4-(4-嗎福啉_4_基_1_六氫吡啶_4_基_1H_吡并 啶-6-基）苯基]胺基甲酸甲酯 开LM aj ά 709 3-氟基-4-{4-嗎福淋-4-基-141+比啶_3_基羰基）六氫比 啶斗基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6_基}苯胺X 土虱比 710 1-(3-氣基-4-{4-嗎福ρ林-4-基-1-[ι_(Ρ比咬_3_基截其卜务 吡啶-4-基]-1Η-吡唾并[3,4_d]哺咬-6-基丨苯基vt甲八呵 711 1-乙基_3_(3·氟基·4_{4·嗎福啉_4_基^[卜(吡啶_3 基）六氫被咬_4_基ΗΗ-吡唑并[3,4_d]嘧啶冬基丨苯基^服 129450 •102· 200900404 實例 名稱 712 1-(2_氟基乙基知)-3-(3-氟基_4_{4_嗎福p林_4_基小[ι_(ρ比咬 基羰基）六氫峨啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基)月尿 713 2,5-—氟-4-{4-嗎福淋-4-基-1-[ι_(ρ比咬_3_基羰基）六氫p比 11 定-4-基]-1Η-ρ比唾并[3,4_d]嘧啶-6-基丨笨胺 714 1 _ 1-(2,5-二氟-4-{4-嗎福啉_4_基吡啶_3_基羰基）六氫 吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-甲脲 715 1-(2,5-二氟-4-{4-嗎福啉_4_基-i-[i-(P比啶_3_基羰基）六氫 峨咬-4-基]-lH-p比。坐并[3,4-d]嘴啶-6-基丨笨基V3_己月尿 716 1-(2,5·二氟-4-{4-嗎福啉-4-基峨啶_3_基羰基）六氫 吡啶-4-基]-1H-峨嗤并[3,4-d]喷啶-6-基}苯基）-3-(2-氟基 乙基）脉 717 1-環丙基：3-(2,5-二氟-4-{4-嗎福4 _4_基小[ι_(吡啶_3•基 罗炭基）六氫吨咬-4-基]-1H-P比嗤并[3,4-d]嘴唆-6-基}笨 基)脲 718 1-(2,5-二氟-4-{4-嗎福琳-4-基-l-[i-(吡啶_3_基羰基）六氫 吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-苯基月尿 719 1-甲基-3-(4-{4_嗎福琳_4-基-ΐ_[ι_(2,2,2-三氟乙基）六氫 吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲 720 6_(lH_p?j > -5-基）-4-嗎福 p林-4_基-1-[1·(2,2,2·三氟乙基）六 風ρ比咬-4-基]σ坐并[3,4-d]17密咬 721 1-{4-[1-(1-乙酿基六氫u比咬_4-基）-4-嗎福琳_4-基_iH-p比 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲脲 722 Ν_，Ν-:甲基-4-(6·{4-[(曱基胺曱醯基）胺基]苯基卜4_嗎 福17林-4-基-1Η-Ρ比嗤并[3,4-d]°^咬-1-基）六獻υ比咬敌 酿胺 723 1-(4-{1-[1-(甲氧基乙醯基）六氫p比咬_4_基]_4_嗎福V»林_4_ 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-甲脲 724 異丁醯基六氫p比π定-4-基）_4_嗎福琳_4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲脲 725 4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_嗎福啉_4·基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸甲酯 129450 -103- 200900404
t K 實例 726 4-(6-{4;[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}_4-嗎福啉斗基_ιη_ 峨°坐并[3,4-d]嘧啶-ΐ_基）六氫吡啶_丨_羧酸甲酯 727 N-甲基冰(6-{4_[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基 -4-基-1H-峨嗤并[3,4-d]嘧啶_1_基）六氫吡啶小羧醯胺 728 3-{4-[(2R，6S)-2,6-二甲基嗎福琳 _4_基]_ι_苯基·1H_吡唑# [3,4-d]嘧啶-6-基}酚 开 729 1-乙基-3-(5-{4-嗎福啉斗基小以七比啶_3_基甲基 叶匕咬-4-基]-1Η-吡吐并[3,4-d]鳴啶-6-基}说啶-2-基）脲 730 1-甲基-3_(5·{4-嗎福啉斗基小七比啶_3_基羰基）六^~ 峨咬-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}峨啶-2-基)脲 731 3-{4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]_ι·苯基_ih-p比唾并『3 4-dl D密咬-6-基}齡 ’ J 732 4-[6-(3-羥苯基）-ΐ·苯基_1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶_4基^ 味-3-酮 · 733 3-[4-嗎福啉-4-基-1_(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4-^ϊ^ 咬-6-基]紛 734 1;甲基-3-{4-[4-嗎福啉_4_基小(2,2,2-三氟乙基 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 735 1-(2-氣基-4-{4-嗎福啉_4_基·ΐ-[ΐ-(吡啶_3_基曱基 吡啶-4-基]-1H-峨。坐并[3,4-d]鳴啶-6-基}苯基）-3-甲脲 736 4-(6-{4-[(乙基胺甲醯基）胺基]苯基}斗嗎福啉斗 p比嗤并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_1_羧酸甲酯 737 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯基]胺基丨苯基）冰嗎 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸甲酷 738 4-[6-(4·{[(2-羥乙基）胺甲醯基]胺基}苯基）斗嗎 基-1Η-咐唑并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸甲酯 739 4-(6-{4-[(環丙基胺甲醯基）胺基]苯基}斗嗎福 -lH-p比峻并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸甲西旨 740 4-(6:{4-[(苯胺基羰基）胺基]苯基}_4_嗎福啉 峻并[3,4-d]嘯咬-1-基）六氫P比咬小叛酸甲西旨 741 4-(4-嗎福啦-4-基-6-{4-[(p比唆-2-基胺甲醯基）胺基]苯〜' 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸甲酿 --—_ 129450 -104· 200900404 實例 名稱 742 4-(4-嗎福淋-4=基-6-{4-[(吡啶-3-基胺甲醯基）胺基]苯 基}-1Η-ρ比哇并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_ι_羧酸甲酯 743 4-(4-嗎福啉-4:基-6-{4-[(吡啶_4_基胺甲醯基）胺基]苯 基}-1Η-峨嗤并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸甲酯 744 4-(6-(4-[(甲氧羰基）胺基]苯基卜4_嗎福啉_4_基_1H吡唑 并[3,4-d]癌咬-1-基）六氫峨咬·^叛酸甲酯 745 4;(6-{4-[(甲氧羰基）胺基]苯基卜4-嗎福啉-4-基-1H-P比唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_；μ羧酸甲酯 746 4-[6-(4-胺基苯基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯 ’ 747 4-[6-(4-胺基苯基）_4-嗎福啉·4·基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯 ’ 748 4-[6-(4-{[(甲胺基）碳硫羥醯基]胺基}苯基>4_嗎福啉斗 基-1H-吡唾并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸甲酯 749 i-(4_{i-[i-(4-羥丁基）六氫吡啶_4_基]_4_嗎福啉_4基_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_甲脲 750 (4-{1-[1-(4-羥丁基）六氫吡啶_4_基]_4_嗎福淋_4基比 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸曱酯 751 1-^基-3-(4-{1-[1-(4·羥丁基）六氫吡啶_4_基]_4_嗎福啉 -4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6_基}苯基）脲 752 1-(4-{1-[1-(4-羥丁基）六氫吡啶_4_基]_4_嗎福啉_4_基_出_ 峨嗤并J；3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-(2-羥乙基）脲 753 754 1-(2二氟基乙基）-3-(4·{1·[1-(4-經丁基）六氫吡啶_4_基]斗 嗎福淋-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)月尿 了-(4-{1：[1-(4-羥丁基）六· 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_苯基脲 755 4 {4 [6-(4-¾基本基）-4-嗎福琳_4_基_iH-p比唾并β 4-dl峰 咬-1-基]六氫吡啶-l-基}丁-1_醇 ’ 756 4-(6-{4-[(曱基私曱醯基）胺基]苯基卜4_嗎福淋冰 外匕唾并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸乙酷土 ' 757 _ . 4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基 叶匕唾并[3,4-d]哺。定-1-基）六氫u比咬]_缓酸丙醋土 129450 •105· 200900404 實例 名稱 758 4-(6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺基]苯基}-4-嗎福淋_4_基_ih_ 比唾并[3,4-d]嘴咬-1-基）六氫p比咬-1-叛酸異丙酯 759 4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基卜4-嗎福啉斗基_1H_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-叛酸乙烯酯 760 4-(6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺基]苯基}_4-嗎福啉斗基_1H_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸異丁酯 761 4-(6-{4-[(曱基胺曱酿基）胺基]苯基卜4-嗎福琳_4_基_ih_ 外匕σ坐并[3,4-d]°密咬-1-基）六氫p比咬-1-羧酸苯酯 762 1-[4-(1-{1-[(2Ε)-丁 -2-稀醯基]六氫吡啶-4-基}-4-嗎福p林 _4_基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧咬-6-基）苯基]-3-曱脲 763 3-[4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_嗎福啉斗基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_1_基]_3_酮基丙 酸曱酉旨 764 1-{4-[1-(1-丙稀酿基六氫p比咬·4·基）·4-嗎福味_4·基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3·曱脲 765 1-甲基-3-(4-{1-[1-(甲績醯基）六氫吡啶·4_基]_4_嗎福„林 _4-基-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-基}苯基）脲 766 &甲基-4-(6-(4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶+碳硫醯胺 767 S-4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基）_4_嗎福啉斗基 -lH-p比。坐并[3,4-d>密啶-1-基）六氫吡啶-卜碳硫代酸曱酯 768 S-4-(6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺基]苯基卜4_嗎福淋_4_基 -1H-咐唾并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_丨·碳硫代酸乙酯 769 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基-1-[1-(三氟乙醯基）六氫吡 0定-4-基]-lH-p比嗤并[3,4-d]鳴。定-6-基}苯基）脲 770 4_(6-{4·[(乙基胺甲醯基）胺基]苯基卜4-嗎福啉-4-基-1H-吡嗤并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_丨_羧酸第三_丁酯 771 4-[6-(4-{[(2·氟基乙基）胺曱醯基]胺基}苯基)冬嗎福啉 -4-基-1H-P比唾并[3,4-d]。密咬-1-基]六氫峨咬_ι·竣酸第 三-丁西旨 129450 -106· 200900404 實例 名稱 772 ^[6-(4·{[(2_羥乙基）胺甲醯基]胺基}苯基）_4_嗎福琳_4_ 基_1H_P比唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶羧酸第三_ 丁西旨 773 4-(6-{4-[(環丙基胺曱醯基）胺基]苯基}冬嗎福啉冬基 -1Η-峨唾并[3,4_d]嘧啶_ι_基）六氫吡啶小羧酸第三_ 丁酯 774 4-(6:{4-[(苯胺基羰基）胺基]苯基}冰嗎福啉斗基_m•吡 11 坐并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 775 嗎福啉-4-基-6-{4-[(吡啶-2-基胺甲醯基）胺基]苯 基}-1Η-峨嗤并[3,4_d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸第三_ 丁酯 776 ϋ嗎福淋-4-基-6-{4-[(峨。定-3-基胺曱醯基）胺基]苯 基ΗΗ-峨嗤并[3,4_d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸第三_ 丁西旨 111 ^_”_嗎福啉_4·基-6-{4-[(吡咬-4-基胺甲酿基）胺基]苯 ，}:1H-峨嗤并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶•羧酸第三-丁酷 778 工氧幾基）胺基]苯基卜4_嗎福11林_4_基_1H_吡唾 开[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶_丨·羧酸第=_丁酯 779 嗎福琳_4_基_1_六氫p比咬·4·基-1H_峨。坐 开[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基臟 780 f ^基>3_[4_(4_嗎福琳_4_基小六氫吡啶_4·基 -1H-峨峻并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯基腿 781 ϋ[4_(4_嗎福"林_4_基小六氫P比咬-4-基_1H_ 峨唾开[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基1脲 782 嗎福琳_4_基小六氫被°定_4_基-in-峨 。坐开[3,4-d]嘧啶冬基）苯基爾 783 ^ °定·4·基-财 4 并 _ 784 ^ J.2. J J '4'^ -1H-nk ^ t3>4-d] 785 it m ^ '1H"k # [3s4-d] 129450 -107- 200900404 實例 名稱 ~~' 786 1 「Λ /a η- -- -. [^(馬祸啉·4_基·丨·六氫吡啶斗基_m 嘧啶-6-基）苯基]_3_吡啶斗基脲 开μ’4 dj 787 ί ί :4-基-141-(2,2,2-三 1 乙基）六氫峨。定-4_ 基]-1H-吡唑弁[3,4_d]嘧啶_6_基丨苯基）胺基甲酸甲酷 788 嗎福淋基_1_[1-(2,2,2-三1乙基）六氫 口比咬-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基}苯基狐 789 1 甘_(2_氟^基乙基）_3_(4]4_嗎福啉_4·基-1-[1-(2,2,2-三氟乙 基）六氫吡啶冰基]-1H-吡唑并[3,4·(ΐ]嘧啶冬基）策臬娜 790 l-(2j羥乙基）·3-(4-{4-嗎福啉-4-基-l-[l-(2,2,2-三氟乙美） 六氮p比咬-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯某^ 791 1且祸 ΐ _4_基 _1_[1_(2,2,2_三氟乙基）六^ 基ΗΗ-吡唑并[3,4_d]嘧咬_6_基}苯基）-3-峨啶-2-基胧 792 t嗎褐啉_4_基小[H2,2,2S氟乙基）六氫吡啶冰 基]-1H-峨嗤并p，4_d]嘧啶冬基}苯基）_3_咐啶斗某服 793 嗎u褐琳_4_基小[1_(2,2,2_三氧乙基 >六氫11比咬4-基]-1Η-吡唑弁[3,4-d]嘧啶_6_基丨苯基）_3·峨啶_3•基吗 794 1:% 丙^ -3-(4-{4-嗎褐啉·4_基-H1_(2,2,2j 氟乙基）六 風p比。疋_4-基]_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基丨笨某娜 795 嗎褐啉斗基_1_[1_(2,2,2_三氟乙基）六氫吡啶斗 基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶冬基}苯基>3_苯基脲 796 1-(2-氟基乙基）-3-{4-[4-嗎福啉-4-基-1-(2,2,2-三1乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨脉’ 797 ϋ气5基)-3_{4_[4_嗎福啉斗基Μ2,2,2-三氟乙基 吡唑开[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 ’ 798 1-{4-[4-嗎福啉斗基-1_(2,2,2-三氟乙基）_ιΗ_吡唑并[3補 嘧咬-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基腺 ’ 799 (氰基甲基）六氫吡啶斗基]_4·嗎福啉斗 p比0坐并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3·曱脲 土 800 [4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_嗎福啉斗美 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶·1·基）六氫吡啶-丨基]醋酸^旨 801 [4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基卜4_嗎福淋冰其 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶小基]醋酸^酯 129450 -108 200900404 實例 名稱 802 1-(4-{1-[1-(甲氧基甲基）六氫峨°定-4-基]-4-嗎福u林_4-基 •1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲脲 803 1-(4-{1-[1-(1，3-二氧伍圜-2-基甲基）六氫p比〇定_4_基]-4-嗎 福p林-4-基-lH-p比吨并[3,4-d]喊咬-6-基}苯基）_3_甲脲 804 [4-(6-(4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}-4-嗎福琳_4_基' -1H-叶匕。坐并[3,4-d]嘴口定-1-基)六氫?比口定小基]醋酸 805 1-{4-[1-(1-浠丙基六氫口比咬-4-基）-4-嗎福琳_4-基_111_叶1： 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3·甲脲 806 4-(6-{4-[(曱基胺曱醯基）胺基]苯基}-4-嗎福琳_4_基-1H-口比D坐并[3,4-d]喷唆-1-基）六氫p比咬-1-缓酸2-甲氧基乙醋 807 4_(6_{4_[(曱基胺甲醯基）胺基]苯基}-4-嗎福琳-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸丁 _2_快 基酉旨 808 4-(6-(4-[(甲基胺曱醯基）胺基]苯基卜4-嗎福啉斗基_1H_ p比唾并[3,4-d]哺咬-1-基）六氫p比咬-1-敌酸2_(甲胺基） 乙酉旨 809 4-(6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺基]苯基}_4_嗎福啉斗基·m_ p比α坐并[3,4-d]嘴咬-1-基）六氫p比π定-i_緩酸2_(二甲胺基） 810 4-(6-{4:[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}斗嗎福啉斗基_1H_ p比0坐并[3,4-d]鳴咬-1-基）六氫？比咬_ι·敌酸厶溴基乙酯 811 4;(6-{4-[(甲氧幾基）胺基]苯基}_4·嗎福琳冬基_ΐΗ_ρ比峻 并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶·丨_羧酸乙酯 812 1;(6-{4-[(甲氧幾基）胺基]苯基卜4_嗎福淋冰基比α坐 并[3,4-d]嘧啶_1_基）六氫吡啶小鲮酸異丙酯 813 S-4，-{4-[(甲氧羰基）胺基]苯基}•‘嗎福琳基_1H (j比 嗤并[3,4-d]哺咬-1-基）六氫p比σ定小碳硫代酸乙酯 814 (=-{1-[1仁甲基胺甲醯基）六氫吡啶_4_基]_4_嗎福啉冬 # -1Η_Ρ比，并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸甲酯 815 {^· [1-(1-乙醯基六氫p比咬-4-基）-4-嗎福淋_4_基比〇坐 弁[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}胺基甲酸甲酯 129450 109· 200900404 實例 名稱 816 {4-[l-(l-異丁醯基六氫吡啶_4_基）_4_嗎福啉斗基_1H_i 。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸甲酯 817 (4-(4-嗎福琳_4·基三氟乙醯基）六氫吡啶_4· 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯 818 [4_(HH(乙胺基）碳硫羥醯基]六氫吡啶斗基 淋冰基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-基）苯基]胺基甲酸甲酉旨 819 (4-{1-[1-(甲基胺甲醯基）六氫吡啶基]-4-嗎福啉美 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸甲酯 土 820 4-(6]{4-[(本胺基幾基）胺基]苯基}斗嗎福琳_4_基比 唑并[3,4-d]嘧。定-1-基）六氫吡咬小叛酸乙酯 821 4-(4-嗎福啉-4-基-6-{4-[(吡啶-2-基胺曱醯基）胺基]苯 基}-1H-p比唾并[3,4-d]°t啶-1-基）六氫吡啶小缓酸乙酯 822 4-(4-嗎福啉_4_基_6_{4_[(峨啶；基胺曱醯基）胺基苯 基}-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙酯 823 4-(4-嗎福啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基胺曱醯基）胺基]苯 基}-1Η-峨吐并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙酯 824 士[6-(4-{[(2-羥乙基）胺甲醯基]胺基}苯基）冰嗎福啉斗 基-1H-峨嗤并[3,4♦密啶基]六氫吡啶小羧酸乙酯 825 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯基]胺基丨苯基）_4_嗎福啉 -4:基-1H-峨嗤并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸乙酯 826 4·(6-{4-[(乙基胺甲醯基）胺基]苯基卜4_嗎福啉_4 H_ p比α坐并[3,4-d]°密咬-1-基）六氫p比咬_1_雜酸乙酷 827 4-(6-{4-[(環，丙基胺甲醯基）胺基]苯基}_4嗎福啉斗基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_丨_羧酸乙酯 828 1-乙基-3-{4-[l-(l-異丁醯基六氫吡啶斗基）冰嗎福啉斗 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基姆 829 赵<乙#基>3_{4_[1_(1_異丁醯基六氫吡啶斗基）-4-嗎 揭淋-4-基-1Η4η坐并[3,4-d]嘯咬_6-基1苯基}脲 830 f 異丁醯 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]笨基j服 831 1民(2二氣^气)·3_{4_[1_(1-異丁醯基六氫峨咬-4-基)-4_ 馬褐啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶冬基]苯基爾 129450 -110· 200900404 實例 名稱 ~~ 832 1-{4-[1-(1-異丁醯基六氫tr比咬-4-基）-4-嗎福p林_‘基 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲 土 " 833 1-{4-[1-(1·異Γ臨基六氣p比口定-4-基）-4·嗎福口林、4-基_ιη· 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶_2-基脲 a · 834 異]酿基六氣p比咬-4-基）-4-嗎福u林_4-基_ih_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6·基]苯基卜3·吡啶_3-基脲 土 _ 835 1-{4-[1·(1-異丁酿基六氯p比咬-4-基）·4-嗎福琳基 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-吡啶斗基脲 土 · 836 4-[6-(4-胺基苯基）·4-嗎福u林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]喷咬 -1-基]六氫吡啶-1-羧酸異丙酯 837 4-[6-(4-{[(曱胺基）碳硫經醯基]胺基}苯基）_4_嗎福琳_4_ 基·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸異丙醋 838 4-[6-(4-{[(1Ε)-(甲胺基X甲硫基）亞曱基]胺^ 嗎福啉_4_基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶 叛酸異丙西旨 839 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯基]胺基}苯基) -4-基-1H·说嗤并[3,4_d]嘴啶-1-基]六氫吡啶小羧酸里 丙醋 840 4-[6-(4-{[(2-羥乙基）胺曱醯基]胺基}苯基）冬嗎 基-1H-峨唾并[3,4-d]哺咬-1-基]六氫p比咬小缓酸里丙醋 841 4-(6-{4-[(環丙基胺曱醯基）胺基]苯基卜4_嗎福啉斗基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基）六氫吡啶羧酸異丙酯 842 本胺基幾基）胺基]苯基卜4_嗎福啉_4_基-1H-吡 °坐开[3,4-d]嘧啶·ι_基）六氫吡啶小叛酸異丙酯 843 福^冰基_6_{4_[(ρ比啶·2_基胺甲醯基）胺 基}-1Η-Ρ比iii3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-缓酸異丙酯 844 845 福基-6-{4_[(p比咬-3·基胺曱醯基）胺基]苯— 土 }- ^比^^3,4-d]嘧啶-1·基）六氫吡啶_丨_羧酸異丙酯 I-基·6-{4-[(吡啶斗基胺甲醯基）胺基]苯 土 }- 比l^p，4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_丨_羧酸異丙酯 846 基）胺基]苯基Μ·(2_甲基嗎福琳·4· 嘴啶小基]六氫吡啶小羧酸曱酯 -Ill . 129450 200900404 實例 名稱 η 847 848 4-[6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基;ι苯基Η-(2-甲基嗎福琳 -4-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶_丨_羧酸甲酯 4-[6-{4-[(乙基胺曱醯基）胺基]苯基}_4_(2_甲基 -4-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸甲酯 849 4-[6-{4-[(環丙基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_(2_甲基嗎福 啉-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶_丨_缓酸 甲酯 850 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯基]胺基}苯基)_4_(2甲基 嗎福啉-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶 羧酸甲酯 851 4:[6-(4-{[(2-羥乙基）胺曱醯基]胺基〉苯基)_4_(2_甲基嗎 福〇林-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶_ι_羧 酸甲酯 852 4-[4-^2-曱基嗎福p林-4-基）_6-{4-[(u比咬-3-基胺甲醯基）胺 基]苯基}-1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-μ羧酸 曱酯 853 4-[4^2-甲基嗎福琳_4_基比咬-2-基胺甲醯基）胺 基]苯基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸 甲酯 854 4-[6-丨4-[(苯胺基羰基）胺基]苯基甲基嗎福啉_4_ 基）-1H-p比唾并[3,4-d>密咬-1-基]六氫峨咬_ι_叛酸甲酯 855 4_(4:嗎福啉-4-基-6-{4-[(苯胺甲醯基）胺基；]苯基卜1H_吡 。坐并[3,4-d]嘴咬-1-基）六氫p比唆小缓酸丙酯 856 4-(4-嗎福啉-4-基-6-{4-[(吡啶-3-基胺甲醯基）胺基]苯 基}-1Η-峨嗤并[3,4-d]嘧啶-i_基）六氫吡啶小羧酸丙酯 857 4-(4-嗎福啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基胺甲醯基）胺基]苯 基}-1Η-峨嗅并[3,4_d]嘧啶_ι_基）六氫吡啶小羧酸丙酯 858 4-(6-{4:[(乙基胺曱醯基）胺基]苯基丨冬嗎福啉_4_基_1H_ p比嗤并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸丙酯 859 4-(4-嗎福淋-4-基-6-{4-[(丙基胺曱醯基）胺基]苯基}-lH-p比唾并[3,4-d]嗜咬-1-基）六氫p比唆小敌酸丙酯 860 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯基]胺基}苯基)_4_嗎福啉 -4-基-1H-被峻并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸丙酯 129450 -112- 200900404 實例861 名稱 4-[6·(4-{[(2-羥乙基）胺曱醯基]胺基}苯基）_4_嗎福啉_4、 基-1Η-峨唾并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸丙酯 862 863 864 865 866 867 868 869 870 871 872 873 4-(6- {4_[(環胺甲醯基）胺基]苯基卜4_嗎福啉 -1H-吡唑并[3,4-d]。密啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸丙酉旨 4-(6-{4-[(曱氧羰基）胺基]苯基}_4_嗎福啉-4-基 并[3,4-d]嘧咬-1-基）六氫吡啶-1-叛酸丙酯 4-[6-(4-{[(環丙基甲基）胺甲醯基]胺基}苯基 -4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-缓酸丙g旨 4-[6-(4-{[(4_氟苯基）胺甲醯基]胺基}苯基）_4_嗎福啉斗 基-lH-p比嗤并[3,4-d]哺β定-1-基]六氫p比咬-1-缓酸甲酉旨 4-[6-(4-{[(2-氟苯基）胺曱醯基]胺基}苯基）_4_嗎^·^^· 基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘴啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲輯 4-[6-(4-{[(2,4c~"氟苯基）胺甲醯基]胺基}苯 啉-4-基-1H·吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶羧酸 甲酯 4:[6-(4-{[(6-氟基吡啶-3-基)胺甲醯基]胺基 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶·丨_羧 酸甲酯 4-[6-(4-{[(2-氟基吡啶·3-基）胺曱醯基]胺基 福啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶+敎、 酸甲酯 4-[6-(4-{[(3-氟基吡啶_4_基）胺甲醯基]胺基 福啉_4_基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小教 酸甲酯 4-[6-(4-{[(2-氟基乙氧基）羰基]胺基}苯基 基a坐并[3,4_d]嘴咬小基]六氫'^比σ定-1-羧酸甲酉旨 4-[6-(4-{[(2-氟基苯羰基]胺基}苯基 基-1Η4。坐并[3,4-d]嘯啶-1-基]六氫吡啶小羧酸甲酯 1-曱基-3-{4_[4·嗎福啉_4_基_ι_(四氫·2Η_硫代哌喃_4_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘴啶-6-基]苯基}脲 874 1-甲基-3-{4-[4-嗎福啉_4_基-丨仆氧化四氫_2私硫 喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]哺啶-6-基]苯基}脲 129450 113· 200900404 實例 名稱 875 1-{^-[1-(1，1-二氧化四氫-2H-硫代喊喃_4_基）_4-嗎福淋 -4-基-1H-峨唾并[3,4-d]嘧啶-6-基1笨基丨-3-甲服 876 (；3S)-3-l6-(4-胺基苯基）-4-嗎福啉_4_基_1H-吡唑并丨3 嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸第三_丁酯 ’ 877 (3R)-3-[6-(4-胺基苯基）·4-嗎福啉·4_基-1H_吡唑并p 4 d】 嘧啶·】_基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁醋 ’ 878 (3S)-3-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基丨斗嗎福啉斗基 -1H-峨唾并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸第：_ 丁酯 879 I-V基-3-(4-(4-嗎福啉-4-基六氫吡啶基WH_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 880 (3R)-3-(6-{4-[(甲基胺曱酿基）胺基]苯基}_4·嗎福啉_4基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_ι_羧酸第三_ 丁酯 881 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基_l_[(3R)_六氫吡啶_3_基]_1H_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 882 4-(6-{4;[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基卜4_嗎福啉_木基_1H_ p比嗤并[3,4-d]嘴咬-1-基）六氫p比咬小叛酸2,2_二曱基 丙醋 883 4-(4-嗎褐啉·4·基_6-{4-[(吡啶-3-基胺曱醯基）胺基]苯 基}-1Η_吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸2 2_ 二甲基丙酯 ’ 884 4-(6-{4-[(曱基胺甲醯基）胺基]苯基卜4_嗎福啉_4_基-m_ 叶匕嗤并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_丨_羧酸2_氟基乙酯 885 4-(4-嗎福4 _4_基_6_ {4-[(吡啶-3-基胺曱醯基）胺基]苯 f HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸2_氟 基乙醋 886 4-(6-{4了[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_嗎福啉斗基_1H_ 峨唾并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸苄酯 887 4^4-嗎褐淋_4_基_6_{4·[(吡啶_3_基胺甲醯基）胺基]苯 土 }-1Η-ρ比嗤并p，4-d]嘴咬-1-基）六氫峨咬_1_叛酸苄酯 888 4-(={4-[(異啰唑_3-基胺甲醯基）胺基]苯基}斗嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸第 三-丁酯 129450 -114- 200900404 實例 名稱 889 4-[6:(4-{[(3-甲基異噚唑-5-基）胺甲醯基]胺基}苯基）·4_ 嗎福淋-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嗔啶-1-基]六氫吡啶_ι_ 羧酸第三-丁酯 890 t(4-嗎福琳_4_基-6-{4-[(1，3-p塞》坐-2-基胺甲醯基）胺基] 苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小缓酸第 三-丁酯 891 4-(4-嗎福啉-4-基-6-{4-[(吡畊-2-基胺甲醯基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_1_羧酸第三_ 丁酯 892 4-(4-嗎福啉-4-基-6-{4-[(嘧啶-2-基胺曱醯基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_ι_羧酸第三_ 丁酯 893 4-{6;[4-(1Η-咪唑-2-基胺基）苯基]-4-嗎福啉-4-基-1H-吡 0坐并[3,4-d]嘴咬-l-基}六氫峨α定小竣酸乙酯 894 4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基卜4_[(3R);甲基嗎福 淋-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-鲮酸 乙酯 895 4·(6-{4-[(乙基胺甲醯基）胺基]苯基卜4-[(3R)-3-甲基嗎福 。林-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-鲮酸 乙酯 896 4-{6-(4-{[(_2-氟基乙基）胺曱醯基]胺基}苯基）冬[(3r)_3_ 甲基嗎福琳-4-基]-lH-p比嗤并[3,4-d], °定-l-基}六氫p比 啶-1-羧酸乙酯 897 4-(4-[(3R)-3-甲基嗎福啉_4-基]-6-{4-[(苯胺甲醯基）胺基] 苯基}-1Η-峨吐并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶-1-羧酸乙酯 898 4-(4-[(3R)-3·甲基嗎福啉-4-基]-6-{4-[(吡啶-3-基胺甲醯 基）胺基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶 -1-羧酸乙酯 899 4-(4-[(3R)-3-曱基嗎福啉基]-6-{4-[(吡啶-4-基胺甲醯 基）胺基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶 -1-羧酸乙酯 129450 -115- 200900404 實例 名稱 900 4-(6-{4-[(乙基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_[(3扑3_曱基嗎福 淋-4-基]-1H-吡唑并[；3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-缓酸 乙酯 901 4-{6-(4-{[(2-氟基乙基）胺曱醯基]胺基}苯基）_4_[(38)_3_ 曱基嗎福琳-4-基]-1H-峨嗤并[3,4-d]哺咬-l-基}六氫it比 咬-1-羧酸乙S旨 902 t(4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]_6-{4-[(苯胺甲醯基）胺基] 苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙酯 903 4-(4-[(3S)-3-曱基嗎福淋_4_基]-6-{4-[(p比啶-3-基胺甲醯 基）胺基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶 -1-羧酸乙酯 904 4-(4-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基]-6-{4-[(吡啶-4-基胺曱醯 基）胺基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶 -1-羧酸乙酯 905 4-{4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(4-{[(4-嗎福啉-4-基苯 基）胺曱醯基]胺基}苯基）_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基} 六氫吡啶-1-羧酸乙酯 906 4_(6-{4-[(乙氧幾基）胺基]苯基嗎福啦_4_基比。坐 并[3,4_d]嘴咬-1-基）六氫ρ比咬小叛酸曱酯 907 4-[6-(4-{[(2-羥乙氧基）羰基]胺基丨苯基）_4_嗎福啉_4_基 -1H-P比嗤并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶_丨_羧酸曱酯 908 4-[6-(4-{[(2-甲氧基乙氧基）幾基]胺基}苯基）冰嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶_丨_羧酸曱酯 909 4-[6-(4-{[(2-胺基乙氧基）羰基]胺基丨苯基）_4_嗎福啉_4_ 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸甲酯 910 4:{6-[4-({[2-(二甲胺基）乙氧基]数基}胺基）苯基]冬嗎 福淋-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡啶小羧 酸曱酯 911 4_[4·嗎^ 林_4·基_6-(4-{[(2-四氫吡略-1-基乙氧基）叛基] 胺基}苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶羧 酸曱酉旨 129450 -116- 200900404 實例 名稱 912 4-[4-，福啉-4-基-6-(4-{[(2-嗎福啉-4-基乙氧基）幾基]胺 基}苯基HH-吨嗤并[3,4_d]鳴。定-i_基]六氫峨咬+羧酸 曱酯 913 士{6-[4-({[2-(4_甲基六氫吡畊_丨-基）乙氧基機基丨胺基） 苯基]-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫 吡σ定-1-羧酸甲酯 914 ^[4-嗎福啉-4-基-6-(4-{[(2,2,2-三氟乙氧基）幾基]胺基} 苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶_ι_羧酸曱酯 915 4-[6-(4-{[(3·羥基丙氧基）羰基]胺基}苯基）_4_嗎福啉_4_ 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸曱酯 916 4-{6^4-({[4-(4-甲基六氫吡畊_；[•基）苯基]胺甲醯基}胺 基）本基]-4-嗎福p林-4-基-111-?比σ坐并[3,4-(1]^密σ定-1_基}六 氮ρ比咬-1-缓酸甲西旨 917 4-[4-嗎福琳-4-基-6-(4-{[(6-嗎福ρ林-4-基ρ比咬-3-基）胺曱 醯基]胺基}苯基）·1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡 。定-1-叛酸曱酯 918 4:{6-[4-({[4-(經甲基）苯基]胺甲醯基）胺基）苯基]_4_嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡啶小羧 酸甲酉旨 919 4:{6-[4-({[4-(2-羥乙基）苯基]胺甲醯基）胺基）苯基]斗嗎 福淋_4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡啶小羧 酸甲_ 920 4气4_嗎福淋-4-基-6-[4-({[4-(2-四氫吡咯-1-基乙基）苯基] 胺甲酿基}胺基）苯基]-IH-p比唆并[3,4-d]°密咬-l-基}六 氫吡啶-1-羧酸甲酯 921 4-{4-嗎福琳_4_基-6-[4-({[4-(2-六氫吡啶-1-基乙基）苯基] ^甲酿基}胺基）苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基}六 氫峨咬-1-叛酸甲酯 922 4-{4-嗎福啉_4_基-6-[4-({[4-(2-六氫吡畊-1-基乙基）苯基] ^甲醯基}胺基）苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基}六 氫p比唆-1-缓酸曱酯 129450 -117- 200900404 實例 名稱 923 4-(6-{4-[({4-[2-(4-甲基六氫吡畊-1-基）乙基]苯基}胺甲 酿基）胺基]苯基}-4-嗎福11 林-4-基-1H-P比嗤并[3,4-<1]嘴°定 -1-基）六氫吡啶-1-羧酸甲酯 924 4-{4-嗎福淋-4-基-6-[4-({[4-(2-嗎福》林_4-基乙基）苯基]胺 甲醯基}胺基）苯基]-1H-吡唑并[3+d]嘧啶小基}六氫 吡啶-1-羧酸甲酯 $ 925 4-{6-[4-({[4-(2-{[2-(二甲胺基）乙基]胺基}乙基）苯基]胺 曱酸基}胺基）苯基]-4-嗎福p林-4·基_1Η-ρ比嗤并[3,4-d]0密 淀-1-基}六致峨σ定·1·叛酸甲醋 926 4-[6-(4-{[(4-{2-[(2-胺基乙基）胺基]乙基}苯基）胺甲醯 基]胺基}苯基）-4-嗎福淋-4-基β坐并[3,4-d]哺咬-1-基]六氫吡啶-1-羧酸曱酯 927 4-[6-(4-{[(4-{2-[(2-羥乙基）胺基]乙基}苯基）胺甲醯基] 胺基}苯基）-4-嗎福淋-4-基-lH-p比嗤并[3,4-d]°^咬-1-基] 六氫吡啶-1-羧酸甲酯 928 4-[6-(4-{[(4-{2-[(2-曱氧基乙基）胺基]乙基}苯基）胺甲酸 基]胺基}苯基）-4-嗎福>•林-4-基-lH-p比唾并[3,4-d]喷咬-1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯 929 (4-{4-嗎福啉斗基小[1_(2,2,2-三氤乙基）六氫吡啶斗 基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)胺基甲酸2-羥乙酯 930 (4_{4_嗎福淋-4-基-1-[1-(p比咬-3-基曱基）六氫p比咬_4_ 基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)胺基甲酸2_羥乙酯 931 N-{4-[4-嗎福啉-4-基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶_6·基]苯基}乙醯胺 932 N-[4-(4-嗎福淋-4-基-ΙΗ-峨。坐并[3,4-d]哺。定-6-基）笨某1 乙醯胺 ^ 933 1二甲基-3-[4-(4-嗎福啉_4_基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基） 苯基]腿 934 6_(1H_吲哚_5·基M-嗎福啉-4-基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶 、乳取南Z 935 6-(1Η-吲哚-5-基）-4-嗎福啉冰基-1H-吡唑并[3,4-dl嘧啶 936 基六氫吡啶斗基)-4-嗎福啉斗基-in-吡唑并 [3,4-d]嘴咬-6-基]ρ比咬_3_醇 129450 -118- 200900404 實例 … ____ 名稱 — 937 ϋ卞昃六°定·4_基甲氧基甲氧基)P比咬_3-基]-4-嗎褐啉_4_基_1η_ρΛ α坐并[3,4_d]嘧啶 938 經基嗎福P林_4_基°定-3-基甲基）六氫— /比咬:4-基HH-吡唑并叫句哺啶_6_基丨苯基）乙醯胺 939 基嗎福琳冰基）·ι_[ι-(ρ比咬_3-基甲基）六氫 口比咬-4-基]-1Η-Ρ比嗤并p，4_dl嘧啶_6_臬}笑篡甲吗 940 琳_4·基_1_(四氫_2H-喊喃·2_基）_1Η·吡唑并— [3,4-d]嘧啶-6-基]苯胺 941 W基,ϋ4_[4_嗎福# ·4_基小(四氫如-痕°南_2_基）_1H_ 峨。坐开[3,4-d]嘧啶_6_基〗策某邊 942 ~~ 卞基六氮峨咬-4·基）冰嗎福啉冰基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}醋酸 943 六/1咐咬-4·基）_4_嗎福P林冰基-1H-吡嗤并— [3,4-(1]嘴淀·6-基]p奎p林 944 基f基>4_嗎福琳-4-基-1Η_峨唆并[3,4-« f 小基]/、虱Ϊ»比咬-1-緩酸第三_丁醋 945 1-甲基-3-{4-[4-嗎祸啉冰基小(四氫_2H_哌喃斗基 峨嗤开[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 946 &[ίΐί/ί4-嗎祸啉_4_基]H吡唑并[3,4_d]嘧啶 947 •I}基Λ、μ比基HH‘嗤并[3,4-啦0定-6-基}苯 948 ί ΪΤΙ3;:基嗎^ 949 950 ^ (4_/里本基）冰嗎福p林-4-基-lH-p比。坐并[3 4-d掩咬1 基]六虱p比咬-1-幾酸甲酯 1·， J达疋I 951 i t ί (4;馬細啉-4-基-6-{4-[(苯氧基羰基）胺基 坐开[3,4呐嘧啶小基）六氫吡啶+幾)酸^ 基ΗΗ-吡 129450 -119- 200900404 實例 名稱 ~~ 952 4-(6·{4;[(曱基胺曱醯基）氧基]苯基卜4·嗎福啉_4基_1H_ u比嗤并[3,4-d]嘴。定-1·基）六氛u比咬·ι_鲮酸甲醋 953 Ν-{4-[1-(1-異丁醯基六氫吡啶_4-基）-4-嗎福琳_4_基·ιη 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}丙烯醯胺 954 4-[6-(4-{[(4-氟基苯氧基豫基]胺基}苯基）冰嗎福啉·4_ 基_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸甲酉旨 955 4-[6:(4-{[(Z)-(氰基亞胺基）(苯氧基）甲基]胺基}苯基) 嗎福淋-4-基-lH-p比咬并[3,4-d]喊咬-1-基]六氫峨咬 羧酸甲酯 956 4-[6-(4-{[(4·氣苯氧基）幾基]胺基丨苯基)·4_嗎福啉_4_基 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶_ι_羧酸曱酯 957 4-(6-{4-[(曱基胺確醯基）胺基]苯基卜4_嗎福淋_4_基_出_ p比嗤并[3,4-d]哺咬-1·基）六氫被咬_ι_幾酸第三_丁酯 958 4二[6-(4-{[(6-氟基吡啶-3-基）胺曱醯基]胺基}苯基)_4_嗎 福1# ·4-基-1H-P比唾并[3,4-d]响唆-1-基]六氫峨。定_!_欺 酸第三-丁酯 959 4-{6-[4-({[4-(經曱基）苯基]胺甲醯基}胺基）苯基]_4_嗎 福淋-4-基-lH-p比峻并[3,4-d]嘲咬-l-基}六氫p比π定_ι_叛 酸第三-丁酯 960 4二{6-[4-({[4-(2-羥乙基）苯基]胺曱醯基}胺基）苯基]斗嗎 福淋-4-基-1H-P比唆并[3,4-d]哺唆-l-基}六氫！τ比咬-1-欵 酸第三-丁酯 961 1-(4-{3-[3-(二甲胺基）丙-1-块_ι_基]_ι_乙基_4_嗎福琳_4_ 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基>3-甲脲 962 1-{4-[1-乙基-3-(3-經丙-1-炔-1-基）_4_嗎福口林-4-基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-峨啶_3-基脲 963 4-{4-[6-(1Η-Η丨哚-5-基）_4·嗎福啉·4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基]六氫吡啶-l-基 }-N，N-二曱基-4-酮基丁 -2-烯 -1-胺 964 N2，N2-二甲基-N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基）苯基]甘胺醯胺 965 (4-{1-[1-(4-氟基苄基）六氫吡啶_4_基]4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸甲酯 129450 •120· 200900404
r4 實例 —-___名稱 966 基嗎福琳斗基）-1^七比咬_3·基甲基）六氫 ]·1Η-吡$并[3,4-d]略唆-6-基}苯基）乙醯胺 967〜 經基嗎福琳-4_基）-ι_[ι_(ρ比咬基甲基）六氫 p比疋-4-基]-1H-吡唑并13 4-dl痛晗-6-其作：a、1田Ηβ 968 969 -------J\卜uj広疋U签}尽巷τ朋^ 氧氮七圜_4_基)-1-苯基_1Η_Ρ比哇并[3,4_d]D密咬 J 紛 基硫代嗎福啉斗基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6- 970 斗嗎則木_4_基_1_苯基_1如比°坐并[3,4脅密咬 於另一方面，本發明係提供式IIIb化合物： mb
V 或其藥學上可接受之鹽或互變異構物，其中R4,、&犷及 Ri3均如上文關於式IIIb化合物之定義。 、於-項具體實施例中，R“Cl_C8醯基，其中％酿基係 視情況獨立地被1至3個如式IIIbt所指定之取代基取代， 雜芳基(CVQ炫基）’ #中雜芳基(Ci_C6貌基）之環部份視情 況獨立地被1至3個如式mb中所指定之取代基取代，或 仏心芳基戚基’其中（c6_Ci4芳基)院基之環部份係視情況 獨立地被1至3個如式IIIb中所指定之取代基取代。 於-項具體實施例中，r^Ci_c8醯基，其中％酿基係 129450 •121 · 200900404 A IIIb中所指定之取代基取代。 R4為雜芳基（Ci-Q烷基），其中雜 視情況獨立地被1至3個如式IIIb中 於一項具體實施例中，R,為雜车 芳基（q -C6烷基）之環部份係視情況獨立地被【至3個如式 IIIb中所指定之取代基取代 或（C6-C14芳基）烷基，其中 (A 4芳基）烷基之環部份係視情況獨立地被丨至3個如式 IIIb中所指定之取代基取代。 於一項具體實施例中，R9為-nhC(0)NRi 〇 Ri i或2。 於一項具體實施例中，：Ri 〇為氫，且Ri i係選自包括C6_Ci 4 芳基、（^-(：9雜芳基、C3-C8碳環及（^-(：6烷基。 於一項具體實施例中，R〗丨為乙基或4-吡啶基。 於一項具體實施例中，羥基烷基。 於另一方面’本發明係提供式IIIc化合物：
或其藥學上可接受之鹽或互變異構物，其中尺4與119均如上 文關於式IIIc化合物之定義。 於一項具體實施例中，R4為（(VQ烷氧基）裁基，視情況 獨立地被1至3個如式IIIc中所指定之取代基取代。 於一項具體實施例中，R4為-C6烷氧基）幾基。 於一項具體實施例中，R4為乙氧羰基。 129450 -122- 200900404 於一項具體實施例中，r4為
或其藥學上可接受之鹽。 於一項具體實施例中，r4為 或其藥學上可接受之鹽。 於一項具體實施例中，為 X5 或其藥學上可接受之鹽。 於一項具體實施例中，r4為
Xs 或其藥學上可接受之鹽。 於一項具體實施例中，Rl 9為氫。 129450 •123- 200900404 於一項具體實施例中，R2〇為Ci_C6烷基。 於一項具體實施例中，r20為c6_c14芳基。 於一項具體實施例中，當和彼等所連接之氮 一起採用時，係視情況形成3_至7_員含氮雜環，其中此雜環 之至高兩個碳原子係視情況被_N(H)…_n(Ci_C6烷基）_、 MCVCh芳基 >或_〇-置換，且其中含氮雜環係視情況被 Cl-c6烷基；c6-c14芳基、（Cl_c6烷氧基)c(〇)NH 或Ci_c9雜環 取代。
定 於〆項具體實施例中，r9為 於一項具體實施例中 於·^項具體實施例中 於/項具體實施例中 於一項具體實施例中 於/項具體實施例中 於’項具體實施例中 於，項具體實施例中 於/項具體實施例中 於，項具體實施例中 為-NHCCCOORi 2。
Ri 0為氮。
Ri 1為q -C9雜芳基或c! -C6烧基 &1為<：1-(：6 烷基。
Ri 1為乙基。
Ri 1為C〗-C9雜芳基。
Rl 1為P比咬基。
Ri 1為4-p比咬基。 R9 為-NHqopR! 2。 於〆項具體實施例中，·ρ去 Κΐ2‘<^-(：6烷基或CVC6羥基烷基 於，項具體實施例中，R4CV⑽基烧基。 於^員具體實施例中，R12為羥基乙基。 於，項具體實施例中，r12為丙基。 義 12945〇 •124、 200900404 文另有私7F。-般而言，存在於特定基團中之碳原子數係 被稱為Cx-Cy，其中χ與y係個別為下限與上限。例如，稱 為"CW之基團係含有⑴個破原子。當使用於本文定義 中時，奴數係指妷主鏈與碳分枝，但不包括取代基之碳原 子，譬如烷氧基取代等。 "醯基"係指經結合至部份基團之羰基，該部份基團包含 氫原子或1至8個碳原子，呈直鏈、分枝狀或環狀組態或其 組合，經過羰基官能基連接至母結構。該部份基團可為飽 和或不飽和、脂族或芳族及碳環狀或雜環狀。Ci_c8醯基之 實例包括乙酸基-、丙烯醯基-、苯甲醯基-、菸鹼醯基、異 终驗基N-氧化物、丙醢基_、異丁酿基-、草醯基-等。醢基 可為未經取代，或被一或多個下列基團取代：鹵素、、 -C6 烷基）、-C6 烷基）((：! -C6 烷基）、-Nfi -C3 烷 基）CXOXq -C6 烷基）、-NHCXOXCi -C6 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2 、-CXCONH%，C6 烷基）、-CXCONA -C6 烧基 XC〗-C6 烷基）、-CN、 羥基、Ci -C6 烷氧基、C! -C6 烷基、-C(0)OH、-(：(0)0((：〗-C6 烷基）、 -CXOXC〗-C6烷基）、cvq 4芳基、Ci -C9雜芳基或c3 -C8環烷基。 "烧氧基"係指基團R-O-，其中R為如下文定義之炫基。 舉例之Ci-Q烷氧基包括但不限於曱氧基、乙氧基、正_丙氧 基、1-丙氧基、正-丁氧基及第三-丁氧基。烧氧基可為未經 取代，或被一或多個下列基團取代：鹵素、羥基、q -C6烷 氧基、-NH2、-NHA-Q 烷基）、-Ν%-^ 烷基）(Cl_c6 烷基）、 -Nf! -c3 烷基）cxoxq -C6 烷基）、-NHqoxq -C6 烷基）、·ΝΗ(：(0)Η 、-C(0)NH2、炫基）、-QP^C^-C^ 烧基院 129450 -125 - 200900404 基）、-CN、CVQ烷氧基、-C(0)0H、-CCOKXClrQ烷基）、 -CXOXQ-Q 烷基）、c6-c14芳基、CVQ雜芳基、c3-cp^烷基、 鹵炫基-、胺基炫基…-CXXOXCi -C6烧基）、C〗-C6幾基醢胺基 烧基-或-N〇2。 "(烷氧基）幾基"係指基團烷基-O-C(O)-。（炫氧基）幾基可為 未經取代，或被一或多個下列基團取代：鹵素、經基、_NH2、 -ΝΗγ! -C6 烷基）、-NO：! -C6 烷基）(C〖-C6 烷基）、-Nf, -C3 烷 基）(:(0)((^ -C6 烷基）、-NHQOXCi 七6 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2 、-C^NHA -C6 烷基）、-C(0)N(C丨-C6 烷基）(C〗-C6 烷基）、-CN、 C! -C6 烷氧基、-C(0)0H、-(：(0)0((：〗-C6 烷基）、-CXOXQ -C6 烷 基）、C6 -C〗4务基、C〗-C9雜芳基、C3 -C8環烧基、鹵烧基·、 胺基烧基-、-OCXOXq -c6烷基）、c】-C6羧基醯胺基烷基-或 -N〇2。舉例之（c! -c6烷氧基）幾基包括但不限於ch3 -O-C(O)-、 CH3CH2_0-C(0)-、CH3CH2CH2-0-C(0)-、（CH3)2CH-0-C(0)-及 CH3 CH2 CH2 CH2-O-C(O)- 〇 "烧基n係指煙鏈，其可為直鏈或分枝鏈，含有所指示之 碳原子數。例如，Cl_Cl〇表示基團可具有1至1〇個（内含）碳 原子於其中。於任何數字指稱不存在下，"烷基”為具有i 至6個（内含）碳原子於其中之鏈（直鏈或分枝狀）。 q -C3烧基”係指直鏈或分枝鏈飽和烴，含有u個碳原 子。C1-Cs烷基之實例包括但不限於曱基、乙基、丙基及異 丙基。
Cl -C6烧基係指直鏈或分枝鏈飽和烴，含有1-6個碳原 子。Ci -C6烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異 129450 -126- 200900404 丙基、正-戊基、異戊基及新戊基。 "q-c：6烷基"係指直鏈或分枝鏈飽和烴，含有丨_6個碳原 子。q -C6烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁 基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二_丁基第三丁基、 異戊基、新戊基及異己基。 "CyC6烯基"係指直鏈或分枝鏈不飽和烴，含有2_6個碳原 子及至少一個雙鍵。c^c：6烯基之實例包括但不限於乙烯、 丙烯、1-丁烯、2-丁烯、異丁烯、第二_丁烯、μ戊烯、孓戊 烯、異戊烯、1-己烯、2-己烯、3·己烯及異己烯。 "C2_c1G烯基"係指直鏈或分枝鏈不飽和烴，含有2_1〇個碳 原子及至 > -個雙鍵。C2 4 G烯基之實例包括但不限於乙 稀、丙稀、1-丁烯、2_丁烯、異丁烯、第二丁烯、μ戍稀、 2-戊烯、異戊烯、1-己烯、2_己烯、3_己烯、異己稀、丨_庚燦、 2-庚烯、3-庚烯、丨-辛烯、2•辛稀、3_辛烯、‘辛烯、丨_壬烯、 2-壬烯、3-壬烯、4-壬烯、丨_癸烯、2_癸烯、>癸烯、4癸烯 及5-癸烯。 ，，次烷基"、”次烯基，，及，，次炔基”係指如本文定義之烷 基、稀基及快基之子集，包括與院基、烯基及炔基相同之 殘基，但在化學結構内具有兩個連接點。基之實 例包括亞甲基（-CH2·)、次乙基（_CH2CH2 )、次丙基 (-CH2CH2CH2-)^^ Ψ ^ ^(-CH2C(CH3)2CH2-) 〇 1¾ , CVC6次烯基之實例包括次乙烯基（_CH=CH_)與次丙烯基 (-ch=ch-ch2 ·)。c2-c6次炔基之實例包括次乙炔基ΚΞ C-)與 次丙快基（-C ξ C-CH^ -) 〇 129450 •127- 200900404 CA。块基”係指直鏈或分枝鏈不飽和煙，含有 原子及至少-個參鍵一基之實例包括但不限於乙炭 快、丙块、！-丁炔、2_ 丁炔、異丁炔、第二_ 丁块、r戍块 2_戊快、異戊快、r己炔、2_己快、3_己块、異己快、咖、 2-庚炔、3-庚炔、^辛炔、2_辛炔、3_辛炔、‘辛炔、^壬炔、 2-壬炔、3-壬炔、4_壬炔、癸炔、2_癸炔、3、癸炔、心癸 及5-癸炔。 、 C3 -C6炔基”係指直鏈或分枝鏈不飽和烴，含有3_6個碳原 子及至少一個參鍵。CrC6炔基之實例包括但不限於丙炔、 1-丁炔、2-丁炔、異丁炔、第二_丁炔、丨_戊炔、2_戊炔、異 戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔及異己炔。 ”烧基鹵基''係指如上文定義之C! -C6烷基，其中一或多個 Ci -C6烧基虱原子已被—F、--C1、—Br或—I置換。各取代可獨 立選自-F、-Cl、-Br或-I。C! -C6烧基鹵基之代表性實例包括 但不限於--CH2F、-CC13、-CF3、-CH2C1、-CH2CH2Br、 -CH2 CH21、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CH2 Cl、-CH2 CH2 CH2 CH2 Br、 -CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2-CH2CH2I、-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(C1)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3 及--C(CH3)2(CH2C1)。 "胺基（烷基）-n係指如上文定義之烷基，其中一或多個烷 基氫原子已被-nh2置換。胺基-c6烷基）之代表性實例包 括但不限於-CH2 ΝΉ2、CH2 NH:、-CH2 CH2 CH2 NH2、 -CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(NH2)CH3、-CH2CH(NH2)CH2CH3、 -CH(NH2 )CH2 CH3 及-C(CH3 )2 (ch2 nh2 )、-ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 nh2 129450 • 128· 200900404 及-CH2CH2CH(NH2)CH2CH3。胺基（烷基）可為未經取代，或被 一或兩個下列基團取代，CVQ烷氧基、C6-C14芳基、CVC9 雜芳基、c3-c8環烷基及心-仏烷基。 "(烷基）胺基係指-NH-烷基，其中烷基係如上文定義。 (Ci -C6烷基）胺基之代表性實例包括但不限於-NHCH3、 -NHCH2 CH3 ' -NHCH2 CH2 CH3' -NHCH2 CH2 CH2 CH3 ' -NHCH(CH3 )2 、-NHCH2CH(CH3)2、-NHCH(CH3)CH2CH3 及-NH-C(CH3)3。（烷基） 胺基可為未經取代，或被一或多個下列基團取代：鹵素、 -NH2、-Nl^Ci-Ce烷基）、-ISKCVQ烷基XCVC6烷基）、-N((VC3 烷基）(：(0)((：〗-C6 烷基）、-NHCXOXCVQ 烷基）、-NHC(0)H、 -C(0)NH2、-CCCONHCCi -C6 烷基）、-(XCONCq -C6 烷基 xq -c6 烷 基）、-CN、羥基、-cxq -C6 烷基）、C! -C6 烷基、-C(0)0H、 -qopd-Q烷基）、-qoxcvQ烷基）、c6-c14芳基、 雜芳基、（：3-(：8環烷基、li烷基-、胺基烷基-、-ocxoxcvq 炫!基）、Ci -Cg竣基酿胺基烧基-或-N〇2。 "二（烷基）胺基係指氮原子，其上已連接兩個如上文定 義之烷基。各烷基可獨立選自烷基。二（Ci-Ce烷基）胺基-之 代表性實例包括但不限於-N(CH3)2、-N(CH2CH3)(CH3)、 -N(CH2 CH3 )2 、 -N(CH2 CH2 CH3 )2 、 -N(CH2 CH2 CH2 CH3 )2 、 -N(CH(CH3 )2 )2、-N(CH(CH3 )2 )(CH3)、-N(CH2CH(CH3)2)2、 -NH(CH(CH3 )CH2CH3 )2、-N(C(CH3 )3 )2、-N(C(CH3)3)(CH3)及 -N(CH3 )(CH2 CH3)。在氮原子上之兩個烧基，當和彼等所連 接之氮一起採用時，可形成3-至7-員含氮雜環，其中此雜環 之至高兩個碳原子可被-N(R)-、-Ο-或-S(〇X-置換。R為氫、 129450 -129- 200900404 CVQ烷基、（：3-<：8環烷基、c6-c14芳基、Ci-C9雜芳基、胺基 (A -C6烧基）或芳胺基。變數r為〇，1或2。 "烷基羧基"係指如上文定義之烷基，經過羧基（C(O)-O-) 官能基之氧原子連接至母結構。C! -C6烷基羧基之實例包括 乙醯氧基、乙基羧基、丙基叛基及異戊基羧基。 "(烷基）羧基醯胺基係指-NHC(O)-基團，其中該基團之羰 基碳原子係經連接至如上文定義之烷基。-C6烷基）竣基 醯胺基之代表性實例包括但不限於-NHC(0)CH3、 -NHC(0)CH2CH3 ' -NHC(0)CH2CH2CH3 ' -NHC(0)CH2CH2CH2CH3 ' -NHC(0)CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、 -NHC(0)CH(CH3 )2 、 -NHC(0)CH2 CH(CH3 )2 > -NHC(0)CH(CH3 )CH2 CH3' -NHC(0)-C(CH3 )3 及-：^11(：(0)〇12(：((：113)3。 ”(芳基）胺基n係指式芳基-NH-之基團，其中”芳基”係如下 文定義。（c6-c14芳基）胺基之實例包括但不限於苯基胺基 (苯胺基）、1-莕胺基、2-茬胺基等。（芳基）胺基可為未經取 代，或被一或多個下列基團取代：鹵素、-NH2、 烷基）-c6烷基XCVC6烷基）-c3烷基）cxoxcvq 烷基）、-NHCXOXCi-Q 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、 -C6 烷基）、-C6 烷基 Xq -C6 烷基）、-CN、 羥基、-(XCVQ 烷基）、CVQ 烷基、-C(0)OH、-CXOPd-Q 烷基）、-QOXCVQ烷基）、C6-C14芳基、Ci-Q雜芳基或c3-c8 環烧基。 "芳基"係指芳族烴基。若未另外指定，則在本專利說明 書中，芳基一詞係指c6-c14芳基。c6-c14芳基之實例包括但 129450 -130- 200900404 不限於本基、1-蕃基、2-奈基、3-聯苯-1-基、慧基、四氮姜 基、第基、氫茚基、聯苯基及苊莕基。芳基可為未經取代， 或被一或多個下列基團取代：q-Q烷基、C3-C8環烷基 全氟烷基-、鹵基、鹵烷基-、羥基、羥基烷基-、-NH2、 胺基烷基-、二烷胺基-、-COOH、-CXOXHCi -c6烷基）、 -OCXOXCVQ烷基）、N-烷基醯胺基-、-C(0)NH2、（CVQ烷基） 醯胺基-或-N02。 "(芳基）院基"係指如上文定義之烧基，其中一或多個烧基 氫原子已被如上文定義之c6-c14芳基置換。（c6-c14芳基）烷 基部份基團包括苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙 基、2-苯基丙基、1-莕基甲基、2-莕基曱基等。（芳基）烷基可 為未經取代，或被一或多個下列基團取代：鹵素、_NH2、 羥基、-NHA-Q烷基）' -NA-Q 烷基 XCVQ烷基）、-NOVCs 烷基）QOXCrQ 烷基）、-NHQOXCi-Q 烷基）、-NHC(0)H、 -C(0)NH2、-CCCONH% -C6 烷基）、·CXCONA -C6 烷基）％ -C6 烷 基）、_CN、羥基、-0((：! -C6 烷基）、q -C6 烷基、_c(〇)〇H、 -(:(0)0((^-(:6烷基）、-qoxq-Q烷基）、c6-c14芳基、q-Cg 雜芳基、C3-C8環烧基、鹵烷基·、胺基烷基-、_〇c(〇)(Ci 烷基）、C〗-C6羧基醯胺基烷基-或·ν〇2。 "雜芳基"係指4至10個原子之單、雙環狀及三環狀芳族 基團，含有至少一個雜原子及至少一個芳族環。當使用於 術語雜芳基中時’雜原子係指氧、硫及氮。單環狀Ci_c9雜 芳基之實例包括但不限於吡咯基、噚啡基、嘧，井基、峨咬 基、一畊基、二11井基、四畊基、咪。坐基、四唾基、異号0坐 129450 -131 - 200900404 基、呋喃基、呋咕基、噚唑基、嘍唑基、硫苯基、吡唑基、 二唑基及嘧啶基。雙環狀Ci_C9雜芳基之實例包括但不限於 苯并咪唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異喳啉基、喳啉基' 喹唑啉基、苯并硫苯基、苯并二氧伍圜烯基、苯并[丨又习噚 一唑基、嘌呤基、苯并異噚唑基、苯并哼唑基、苯并嘧唑 基、苯并二°坐基、苯并三唑基、異吲哚基及吲唑基。三環 狀Ci -Ci3雜芳基之實例包括但不限於二苯并呋喃、二苯并 苯硫基、啡啶基及苯并喳啉基。雜芳基取代基之連接可經 由碳原子或經由氮原子發生。含氮雜芳基亦包括其N_氧化 物。 "雜芳基（燒基）"係指如上文定義之烧基，其中一或多個 烧基氫原子已被如上文定義之雜芳基置換。雜芳基（Ci _C6 烷基）部份基團包括2-吡啶基曱基、2-硫苯基乙基、3-吡啶基 丙基、2-喹啉基曱基、2-吲哚基甲基等。雜芳基（烧基）可為 未經取代，或被一或多個下列基團取代：鹵素、、 -C6 烷基）、-C6 烷基 XC】-C6 烷基）、-N% -C3 烷 基）qOXCi -C6 烷基）、-NHCXOXC! -C6 烷基）、-NHC(〇)H、 -C(0)NH2、-(XCONHA -C6 烷基）、-CXOMq -C6 烷基 xq -c6 烷 基）、-CN、羥基、-0((^ -C6 烷基）、C〗-C6 烷基、-C(0)〇H、 -cxop% -c6烷基）、-cxoxq -c6烷基）、單環狀q -c6雜環、 C6-C14芳基、Ci-Cg雜芳基或(：3-(：8環烷基。 "芳基醯胺基’’係指如上文定義之C6-C14芳基，其中C6-C14 芳基之氫原子之一已被一或多個--c(o)nh2基團置換。c6-C14 芳基醯胺基之代表性實例包括2-C(0)NH2-苯基、3-C(0)NH2- 129450 132· 200900404 苯基、4-C(0)NH2-苯基、2-C(0)NH2-吡啶基、3-C(0)NH2-吡啶基 及4-C(0)NH2-吡啶基。 "N-醯胺基烷基"係指--NHC(O)-基團，其中該基團之羰基 碳原子係經連接至如上文定義之C! -C6烷基。N-醯胺基烷基 之代表性實例包括但不限於-NHC(0)CH3、-NHC(0)CH2 CH3、 -NHC(0)CH2CH2CH3 ' -NHC(0)CH2CH2CH2CH3' -NHC(0)CH2CH2- ch2ch2ch3 、-nhc(o)ch(ch3)2 、-nhc(o)ch2ch(ch3)2 、 -NHC(0)CH(CH3 )CH2 CH3、-NHC(0)-C(CH3 )3 及-nhc(o)ch2-C(CH3)3 〇 ”羧基醯胺基烷基係指一級羧基醯胺（-CONH2)、二級羧 基醢胺（CONHR')或三級羧基醢胺（CONR'R")，其中R'與R"為相 同或不同取代基，選自CVC6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、 C6-C14芳基、CrCg雜芳基或c3-c8環烷基，藉由如上文定義 之烷基連接至母體化合物。舉例之C! -C6羧基醯胺基烷基-包括但不限於 nh2c(o)-ch2- 、ch3nhc(o)-ch2ch2-、 (ch3)2nc(o)-ch2ch2ch2-、ch2=chch2nhc(o)-ch2ch2ch2ch2-、hccch2nhc(o)-ch2ch2ch2ch2ch2-、c6h5nhc(o)-ch2ch2-ch2 ch2 ch2 ch2 -、3-毗啶基 nhc(o)-ch2 ch(ch3 )ch2 ch2 -及環 丙基-ch2 nhc(o)-ch2 CH2 C(CH3 )2 CH2 -。 '’〇3-(：8碳環”為非芳族飽和烴環，含有3-8個碳原子。（：3-(：8 碳環之代表性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基及環辛基。c3-c8碳環可為未經取代，或獨 立地被一或多個下列基團取代：--q -c6烷基、鹵基、-烷基 鹵基、羥基、--0--CVC6烷基、-NH2、-胺基烷基、-胺基二烷 129450 -133 - 200900404 基、--COOH、-((OP-A -C6 烷基）、—OC(〇)--(Cl _c6 烷基）、__N 醯胺基烷基、-c(o)nh2、_羧基醯胺基烷基或—N〇2。
於本文中使用之"雜原子” 一詞係指硫、氮或氧原子。 ”雜環”或”雜環基"係指3-10-員單與雙環狀基團，含有至 少一個選自氧、硫及氮之雜原子。雜環可為飽和或部份飽 和。硫原子可呈（II)氧化狀態、亞颯氧化狀態或砜氧化狀態。 雜環可經由環氮或環碳原子連接至母結構。舉例之Cl _匸9雜 環基團包括但不限於氮丙啶、環氧乙烷 '環硫乙燒、二氣 吡咯、四氫吡咯、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫噻吩、四氫 嘧吩、二硫伍圜、六氫吡啶、四氫哌喃、哌喃、硫陸圜、 硫陸圜烯、六氫吡畊、嗎福啉、哼畊、嘧畊、二硫陸圜、 二氧陸圜、四氫喳啉及四氫異喳啉。含氮雜環亦包括其队 氧化物。 碳原子已獨立地被N、〇或s原子置 環氮或環碳原子連接至母結構。單 表性實例包括但不限於六氫吡啶基 氫硫代哌喃基、四氫硫代哌喃_丨_氧 ”單環狀雜環”係指單環狀環烷基或環烯基，其中M個環 、〇或S原子置換。單環狀雜環可經由
129450 -134- 200900404 烷基-、-二烷胺基…-COOH、<(0)0-((：】-C6 烷基）、_oc(〇)(Ci ^ 炫基）、（C6_CM芳基）烷基_0_C(0)_、N_烷基醯胺基_、 -c(o)nh2、（c! -C6 烷基）醯胺基-或 _N〇2。 "雙環狀雜環”係指雙環狀環烷基或雙環狀環烯基，其中 1-4個環碳原子已獨立地被N、〇或s原子置換。雙環狀雜環 族環可經由氮、硫或碳原子連接。雙環kCi_c9雜環基團之 代表性實例包括但不限於二氫啕哚基、四氫異喹啉基、四 氫喳啉基及咣基。雙環狀雜環基團可為未經取代，或被一 或多個下列基團取代：Cl_C8醯基、Ci_c6烷基、雜環基（Ci_c6 烷基）、（C6-C14芳基）烷基、鹵基、Ci_c6 _烷基_、羥基、q_C6 羥基烷基-、-NH2、胺基烷基-、-二烷胺基-、_c〇〇H、 -C(0)0·% -C6 烷基）' _0C(0)(Ci _c6 烷基）、（C6 _Ci 4 芳基）烧基 O-C(o)-、N-烷基醯胺基…C(0)NH2、(Ci 烷基)醯胺基-或 "N〇2 ° ”3-至7-員單環狀雜環"係指單環狀3_至7_員芳族或非芳族 單環狀環烷基，其中1_4個環碳原子已獨立地被N、〇或8 原子置換。3-至7-員單環狀雜環可經由氮、硫或碳原子連接。 3-至7-員單環狀^-仏雜環之代表性實例包括但不限於六氫 吡啶基、六氫吡畊基、嗎福啉基、吡咯基、嘮啼基、嘍畊 基、二畊基、三畊基、四畊基、咪唑基、四唑基、四氫吡 略基、異吟唾基 '吱味基、味咕基、ρ比咬基、吟唾基、遠 唑基、硫苯基、吡唑基、三唑基及嘧啶基。 4-至7_員單環狀雜環"係指單環狀4_至7項芳族或非芳族 單環狀環烧基’纟中μ4個環碳原子已獨立地被Ν、〇或8 129450 -135 - 200900404
原子置換。4-至7-員單環壯M ‘至7·員單環叫。6雜環基;:=二=子連接。 tU e, « 代表丨生實例包括但不限於 ，、虱吡啶基、六氳吡啩基、 馬钿啉基、吡咯基、噚畊基、 塞开基、二畊基、四啼基 a p, ^ ^ , 本唑基、四唑基、四氫吡咯基、 /、了唾基、咬Π南基 '咬咕其 土、吡疋基、嘮唑基、嘧唑基、 硫本基、吡唑基、三唑基及嘧啶基。 "含氮3-至7-員單環妝M ^ ..00 ^ ”衣係指單環狀3-至7-員芳族或 非方鉍早環狀環烷基，其中 凡丞之壤奴原子之一已被氮 原子置換’且我基之其餘環碳原子之(M個可獨立被N、 〇或s原子置換。含氮3_ 虱至7_員早環狀。-。雜環之代表性實 例包括但不限於六氯，比。定基、六氫㈣基”比略基、十井 基”塞，基、二，基、三唯基、四，基、咪峻基、四唾基、 :風峨°各基、異十坐基”比口定基、十坐基、口塞唾基”比峻 土、二唑基、嘧啶基及嗎福啉基。 6-至1G_貝雙環狀雜環，，係指雙環狀卜至㈣芳族或非芳 族雙環狀魏基，其中Μ個環碳原子已獨立地㈣、0或S 原子置換。6-至10-員雙環狀雜環基團之代表性實例包括但 不限於苯并❹基、啊基、異料基、心基、如林基、 奎坐林基Κ基、苯并異4唾基、苯并十坐基、苯并嘧 ’基苯并—嗤基、苯并三唾基、異4嗓基及十坐基。 ”7·至⑻員雙環狀雜環”係指雙環狀7_至㈣芳族或非芳 族雙環狀環烧基’其中“個環碳原子已獨立地被[MS ”置換7-至1G·貝雙環狀雜環基團之代表性實例包括但 不限於苯并咪唑基”5丨哚基、異喳啉基、吲唑基、喳啉基、 129450 • 136 - 200900404 查林:，不〜基、苯并異号唾基、笨并吟。坐基、苯并遽 坐广产苯并—基、苯并三°坐基、異令果基及小坐基。 3氮至1〇_員雙&狀雜環"係指上文所定義之7-至10-員 雙環狀雜環’其含有至少—個環氮原子。代表性含氮7-至 10·員雙環狀雜環包括+林基、_異料基、色酮基、♦朵 基異5丨朵基、’P井基、_叫丨唑基…票呤基、_犯-峻畊基、 -異喳啉基、套啉基、_呔畊基、_噜啶基_叶唑基、-尽咔啉基 等。 "雜壞基（烷基）”係指如上文定義之烷基，其中一或多個 烷基氫原子已被如上文定義之雜環基團置換。雜環基（Ci _c6 烧基）部份基團包括1-六氫吡畊基乙基、4_嗎福啉基丙基、 6-六氫峨啡基己基等。雜環基（烷基）可為未經取代，或被一 或多個下列基團取代：鹵素、-NH2、-C6烷基）、-N% -C6 烷基）((ν(：6 烷基）、-NA-Cs 烷基）CXOXCi-Ce 烷基）、 -NHCXOXCi -C6 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-C6 烷 基）、-ccconccvq烷基xq-c^烷基）、-cn、羥基、-ο%% 烷基）、CVC6 烷基、-C(0)0H、-(:(0)0((^-C6 烷基）、-CXOXq-Q 烧基）、早壤狀0丨-C(5雜環、Cg -Ci 4芳基、Ci -C9雜芳基或C3 -C8 環烷基。 ”羥基烷基-n係指如上文定義之烷基，其中一或多個烷基 氫原子已被羥基置換。q -c6羥基烷基-部份基團之實例包 括例如-CH2 OH 、 -ch2 ch2 oh 、 -ch2 ch2 ch2 oh 、 -CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH2OH 及高碳 同系物。 129450 -137- 200900404 ’’全氟烷基係指直鏈或分枝鏈烴，具有兩個或多個氟原 子。c! -Q全氟烷基-之實例包括％、CH2cF3、Cf2CF3及 ch(cf3)2。 於本文中使用之”視情況經取代”一詞係意謂視情況經取 代基團之至少一個氫原子已被鹵素、燒 基）、-N% -C0 烷基 xq -C6 烷基）、-NCC〗-C3 烧基）CXOXCi -C6 烷 基）、-NHC^OXCi -c6 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-C^CONI^Ci -c6 烷基）、烷基^(^-(^烷基）、-CN、-OH、-〇(C丨-C6 烷基）、-cvc6 烷基、__C(0)0H、_c(〇)〇Ci_c6 烷基、c(〇)Ci C6 烷基、C6_CM芳基、Cl_C9雜芳基或c3_c8碳環取代。 ’’病患”為哺乳動物，例如人類、老鼠、大白鼠、天竺鼠、 狗、貓、馬、乳牛、豬，或非人類靈長動物，譬如猴子、 黑獲獲 '狒狒或惶河猴。 因些本發明化合物具有不對稱碳原子在R1環或&取代 基中，故本發明包括如本文中與請求項中所述之式！化合物 之卜消旋物以及個別對掌異構形式。實例化合物之異構物 或’、對莩r生先質之混合物可根據本質上已知之方法分離成 個別，、構物’例如分級結晶、吸附層析法或其他適當分離 / 、斤开v成之外消旋物可於引進適當可形成鹽之基團群 、常用方式刀離成對映體，例如藉由與光學活性可形 :鹽之作用劑一起形成非對映異構物鹽之混合物，將此混 口=離成非對映異構鹽，並使已分離之鹽轉化成自由態 化合物。對掌異構报+ 式亦可藉由分級分離，經過對掌性高 壓液相層析管柱分離。 129450 •138- 200900404 本發明亦包括醫藥組合物，其包含有效量之吡唑并嘧啶 類似物與藥學上可接受之載劑。本發明包括吡唑并嘧啶類 似物’當以藥學上可接受之前體藥物，水合鹽，譬如藥學 上可接受之鹽’或其混合物提供時。 代表性"藥學上可接受之鹽”包括例如水溶性與水不溶性 鹽’譬如醋酸鹽、胺苯橫酸鹽（amsonate)(4,4-二胺基二苯乙烯 -2,2-二磺酸鹽）、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重碳酸鹽、酸性硫 酸鹽、酸性酒石酸鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣乙底 酸鹽、樟腦靖酸鹽、碳酸鹽、氯化物、擰檬酸鹽、可拉五 拉酸鹽（clavulariate)、二鹽酸鹽、乙底酸鹽、乙烧二續酸鹽、 月桂硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、 葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯胺基苯砷酸鹽、六氟磷酸 鹽、己基間苯二曱酸鹽、海巴胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥 基莕曱酸鹽、碘化物、異硫磺酸鹽、乳酸鹽、乳酸生物酸 鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯乙醇酸鹽、 甲烷磺酸鹽、溴化甲烷、甲基硝酸鹽、曱基硫酸鹽、黏酸 鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺銨鹽、3-羥基-2-莕曱酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫊酸鹽、雙羥苯酸鹽（1,1-曱烯基-雙-2-羥基-3·莕甲酸鹽’雙羥基莕酸鹽）、泛酸鹽、磷 酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對 -甲苯績酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、 硫酸鹽、確酸基柳酸鹽、蘇拉美酸鹽（suramate)、鞣酸鹽、 酒石酸鹽、提歐可酸鹽（teoclate)、曱苯磺酸鹽、三乙碘化物 及戊酸鹽。 129450 -139· 200900404 ”有效量”，當伴隨著吡唑并嘧啶類似物一起使用時，係 為有效治療或預防與mTOR有關聯疾病之量。 下列縮寫係使用於本文中，且具有所指示之定義：ACN 為乙腈，AcOH為醋酸，ATP為腺苷三磷酸，CHAPS為3-[(3-膽醯胺基丙基）二曱基銨基]-丙烷磺酸，DEAD為偶氮二羧酸 二乙酯，DIAD為偶氮二羧酸二異丙酯，DMAP為二甲胺基 吡啶，DMF為N，N-二甲基甲醯胺，DMSO為二甲亞颯，DPBS 為Dulbecco氏磷酸鹽緩衝之鹽水配方，EDTA為乙二胺四醋 酸，ESI代表電喷霧離子化作用，EtOAc為醋酸乙酯，EtOH 為乙醇，HEPES為4-(2-羥乙基）-1-六氫吡畊乙烷磺酸，GMF為 玻璃，Hunig氏鹼為二異丙基乙胺，HPLC為高壓液相層析 法，LPS為脂多糖，MeCN為乙腈，MeOH為甲醇，MS為質 量光譜法，NEt3為三乙胺，NMR為核磁共振，PBS為磷酸鹽 緩衝之鹽水（pH 7.4)，RPMI 1640為缓衝劑（Sigma-Aldrich公司，呂七 Louis, MO, USA)，SDS為十二基硫酸鹽（鈉鹽），SRB為磺酸基 羅達胺B，TCA為三氣醋酸，TFA為三氟醋酸，THF為四氫 呋喃，THP為四氫-2H-哌喃-2-基，TLC為薄層層析法，及TRIS 為參（羥曱基）胺基甲烷。 關於使用吡唑并嘧啶類似物之方法 本發明之11比。坐并嘴咬類似物係顯示mTOR抑制活性，因此 可被利用以抑制mTOR於其中扮演一項角色之異常細胞生 長。因此，p比β坐并σ密咬類似物係有效治療mTOR之異常細胞 生長作用與其有關聯之病症，譬如再狹窄、動脈粥瘤硬化、 骨質病症、關節炎、糖尿病患者之視網膜病、牛皮癣、良 129450 -140- 200900404 =列::ΓΓ粥瘤硬化、發炎、血管生成、免疫學 1 “ 月臟病、癌症等。特定言之，本發明之吡 开治唆類似物係、具有優越癌細胞生長抑制作用，且係有 效治療癌纟’較佳為所有類型之固態癌症與惡性淋巴瘤， :尤其是白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌症、即 巢癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、胰臟癌、腎癌、胃癌、 腦部腫瘤等。 治療投藥 當被投予動物時’吡唑并嘧啶類似物，或吡唑并嘧啶類 似物之藥學上可接受鹽，可純粹或以包含生理學上可接受 載劑或媒劑之組合物之成份投藥。本發明之組合物可使用 —種包括將❹并㈣類似物或❹并㈣類似物之藥學 =可接受鹽與生理學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑混 合之方法製成。混合可使用關於使峨唾并㈣類似物或峨 唑并嘧啶類似物之藥學上可接受鹽與生理學上可接受之載 劑、賦形劑或稀釋劑混合所習知之方法達成。 本發明組合物，其包含本發明之吡唑并嘧啶類似物或吡 唑并嘧啶類似物之藥學上可接受鹽，可以經口方式投藥。 本發明之吡唑并嘧啶類似物或吡唑并嘧啶類似物之藥學上 可接受鹽亦可藉任何其他合宜途徑投藥，例如藉由灌注或 大丸劑注射，藉由經過上皮或黏膜與皮膚内襯（例如口腔、 直腸、陰道及腸黏膜等）之吸收，且可與另一種治療劑一起 投藥。投藥可為系統或局部。可使用各種已知傳輸系統， 包括包覆於微脂粒、微粒子、微膠囊及膠囊中。 129450 -141 - 200900404 才曼 、+- 内 /匕括但不限於皮内、肌内、腹膜腔内、靜脈 皮下、鼻内、硬膜外、口腔、舌下、大腦内、陰道内、 經皮 '吉胳 奸 ^ 、藉吸入，或局部，特別是對耳朵、鼻子、眼 目月 P、 、 於些情況中，投藥將造成釋出吡唑并嘧啶類 二或吡唑并嘧啶類似物之藥學上可接受鹽進入血流中。 又樂杈式係留待執業醫師之判斷。 於—項具體麻,, h ^ ^例中，吡唑并嘧啶類似物或吡唑并嘧啶 以勿之藥學上可接受鹽係以經口方式投藥。 ;另工員具體實施例中，峨唾并嘴咬類似物或峨。坐并嘯 似物之藥學上可接受鹽係以靜脈内方式投藥。 :另-項具體實施例中，—般可能期望以局部方式投予 ^ :嘧啶類似物或吡唑并嘧啶類似物之藥學上可接受 盟。這可以下述方士、* 式達成，例如藉由手術期間之局部灌注， 局〇卩塗敷，例如於 ^ ^ 、打後搭配铴口敷料，藉由注射，利用 導管，利用栓劑或欢賭 , H ^ — ，或利用植入物，該植入物為多孔 薄膜或纖維。 ㈣膜’言Μ _性(sialastic) 於某些具體實施例中，— ^ 七权— 叙可能期望藉任何適當途徑， 匕括至内、鞘内注射、 及蕤 介髓方注射、硬膜外注射、灌腸劑 及藉由鄰近末梢神經 ^ /射，引進吡唑并嘧啶類似物或吡 生开嗯啶類似物之藥學 # ^ i? - ^ ^ ^ 、上可接受鹽至中柩神經系統、循環 系統或胃腸道中。例如 ^ .„ 至内導管可幫助被連接至儲5|(嬖 如〇_aya儲器）之室内注射。 获主保器b 亦可採用肺投藥，例 利用吸入器或霧化罐，且以氣溶 129450 • 142. 200900404 膠化劑調配，或在氟碳或合成肺界面活性劑中經由灌注。 於某些具體實施例中，p比吐并°密唆類似物或吹°坐并"密咬類 似物之藥學上可接受鹽，可與傳統黏合劑與賦形劑，譬如 三酸甘油醋，一起調配成栓劑。 於另一項具體實施例中，吡唑并嘧β定類似物或吡唑并嘧 啶類似物之藥學上可接受鹽可以泡囊傳輸，特別是微脂粒 (參閱 Langer, (SWewce 249 : 1527-1533 (1990)與 Treat 等人，名廣袭 病輿痛症#法尹之徵蘑在，第317-327頁及第353-365頁 (1989))。 於又另一項具體實施例中，吡唾并°密σ定類似物或？比峻并 嘧啶類似物之藥學上可接受鹽可以受控釋出系統或持續釋 出系統傳輸（參閱，例如f控釋汸之磬#應房户, 第2卷，第115-138頁（1984))。可使用經討論於由Langer， 249 : 1527-1533 (1990)所作之回顧中之其他受控或持續釋出系 統。於一項具體實施例中’可使用泵（Langer, 249 : 1527-1533 (1990) ； Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed Eng. 14 ： 201 (1987)； Buchwald ψ A , Surgery 88 ： 507 (1980) ； A Saudek K , N. Engl. J. Med 321 : 574 (1989))。於另一項具體實施例中，可使用聚合 材料（參閱受忽摩汸之磬#應席（Langer與Wise編著，1974); 受控之藥物生物利用率，藥物產品設計與性能尽花认说氧 Ball 編著，1984) ; Ranger 與 Peppas, J. Macromol. 5W. /?ev. Macramo/. CTzem. 2 : 61 (1983) ; Levy 等人，Sczewce 228 ·· 190 (1935) ; During 等 人，乂肌 iVewra/. 25 : 351 (1989);及 Howard 等人，J· A^wraswrg. 71 : 105 (1989))。 129450 -143 - 200900404 二Γ項具體實施例中，受控或持續-釋出系統可被 置於接近咐唾并喷咬類似物編并嘴 可接受鹽之標的，例如生殖器官，因此僅需要系統劑量之 一部份。 本發明組合物可視情況包含適當量之生理學上可接受之 賦形劑。 子 恢又足 此種生理學上可接受之賦形劑可為液體，譬如水盥油 類，包括石油、動物、植物或合成來源者，譬如花生油、 大豆油、礦油、公& ' 麻油4。生理學上可接受之賦形劑可為 ::;阿拉伯膠、明膠、殿粉糊、滑石、角蛋白、谬態二 =色：素等：此外，可使用輔助、安定化、增稠'潤 1於項具體實施例中，當被投予動物時，生 理予上可接受之賦形劑係為無菌。生理學 劑在製造與儲存條件下應為安定，且應被保存以防： 當❹并㈣似編唾并㈣似物 '、學上了接觉鹽係以靜脈内方式投予時，水 使用m鹽水溶液與右旋糖水溶液及甘油溶液 作為液體賦形劑採用，特別是用於可注射溶液。適木生、理 學上可接受之賦形劑亦包括澱粉'葡萄糖、乳糖、：播、 明膠、麥芽、聚•半 ^ 食糖 麵叙、白[矽膠、硬脂酸鈉、單硬 月曰酸甘油醋、滑石、氯化鈉、乾燥脫脂牛奶 … 醇、水、乙醇等。若需要’則本發明組合物亦可含有二 之潤濕或乳化劑或pH緩衝劑。 夕里 液體载劑可用於製備溶液、懸浮液、乳化液、糖浆及酿 129450 -144- 200900404 f· :卜本發明…輪類似物或峨嗤并喷咬類似物之藥 I上可接受鹽可被溶解或懸浮於藥學上可接受之液體載劑 中、，譬如水、有機溶劑、兩者之混合物，或藥學上可接受 之油類或脂肪。液體載劑可含有其他適當醫藥添加劑，包 括增溶劑、乳化劑、緩衝劑、防腐劑、增甜劑、矯味劑、 ^劑、增稠劑、著色劑、黏度調節劑、安定劑或滲透調 即劑。供口服與非經腸投藥之液體載劑之適當實例包括水 (特別是含有如上述之添加劑，例如纖維素衍生物，包括缓 甲基纖維素納溶液）、醇類（包括單經醇類與多經醇類，例 如二醇類）及純生物，以及油類（例如經㈣椰子油盘花 生油）。對非經腸投藥而言，載劑亦可為油性醋，嬖如油酸 乙酯與肉豆謹酸異丙醋。無菌液體载劑係被使用於無菌液 體形式組合物中，供非經腸投藥用。供加壓組合物用之液 體載劑可為鹵化烴或其他藥學上可接受之推進劑。 本發明組合物可採取溶液、懸浮液、乳化液、片劑、丸 劑、丸粒、膠囊、含有液體之膠囊、粉末、持續釋出配方、 栓劑、乳化液、氣溶膠、喷霧劑、懸浮液形式，或或任何 其他適用形式。於-項具體實施例中，組合物係呈膠囊之 形式。適當生理學上可接受賦形劑之其他實例係摇述於
Remingt〇n氏醫藥科學，第1447_1676頁（Aif_ r 編著 第 19 版，1995)中。 ’ 於-項具體實施例中”比唾并㈣類似物或❹并㈣ 類似物之藥予上可接受鹽係根據例行程序，被調配成適合 對人類口服投藥之組合物。供口服傳輸用之組合物可呈例 129450 •145- 200900404 如片劑、糖鍵、面鎖形式、旋劑、… 液、顆来立、杳、古 ·* 或/由性懸浮液或溶 液顆粒、粉末、孔化液 投予之組合物可含有—或J糖漿或馳劑形式。經口 果糖、夭久# ;夕作用劑，例如增甜劑，譬如 果糖、天冬醯苯丙胺酸甲酯 夂音# Μ Μ ·— 次糖精，矯味劑，譬如薄荷、 或櫻桃，者色劑；及防腐齊J，以提供筚風上可口之 製劑。在粉末中，載劑可Α 八樂子上了 .、 了為、、田刀固體，其係為與細分毗唑 、、日物，…开類似物之藥學上可接受鹽之互 此物。在片劑中，係將吡唑 开在啶類似物或吡唑并嘧啶類 似物之樂學上可接受赜 1 §比例與具有必要壓縮性質之 載劑混α，並壓實成所要 心^狀與大小。粉末與片劑可含 有至尚約990/〇之ί»比唾并峰吟来 # 咬類似物或吡唑并嘧啶類似物之 樂學上可接受鹽。 /囊可3有比坐并嘧啶類似物或吡唑并嘧啶類似物之藥 學上可接受鹽與惰性填料及/或稀釋劑之混合物，壁如藥學 上可接受之澱粉(例如玉米、馬鈴箸或木著澱粉)、糖類、 人造增甜劑、粉末狀纖維素（譬如結晶性與微晶性纖維 素）、麵粉、明膠、膠質等。 片劑配方可藉習用壓縮、濕式造粒或乾式造粒方法製 成，且利用藥學上可接受之稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、崩 解劑、表Φ改質劑（包括界面活性劑）、懸浮或安定劑（包括 但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸納、滑石、糖類、 乳糖、糊精、殿粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、微晶性 纖維素、Μ曱基纖維素鈉、敌甲基纖維素約、《乙稀基四 氫吡咯、海藻酸、阿拉伯膠、三仙膠(xanthan gum)、擰檬酸 129450 -146- 200900404 鈉、複合矽酸鹽、碳酸鈣、甘胺酸、蔗糖、花楸醇、鱗酸 二約、硫酸#5、乳糖、高廣土、甘露醇、氣化鈉、低炼點 蠟類及離子交換樹脂。表面改質劑包括非離子性與陰離子 性表面改負劑。表面改質劑之代表性實例包括但不限於聚 氧體（poloxamer) 188、氣化苄烷氧銨、硬脂酸鈣、鯨蠟硬脂 基醇、鯨蠟聚乙二醇乳化用蠟、花楸聚耱酯類、膠態二氧 化矽、磷酸鹽、十二基硫酸鈉、矽酸鎂鋁及三乙醇胺。 再者’當呈片劑或丸劑形式時，組合物可經塗覆，以延 遲在胃腸道中之崩解與吸收，於是提供持續作用，歷經長 期時間。15繞以渗透方式活性驅動化合物或該化合物之藥 學上可接受鹽之選擇性地可渗透薄膜，亦適合以經口方式 杈予之組σ物。在此等後述平台中，來自圍繞膠囊周圍之 流體可被該驅動化合物吸取，其會膨脹以使藥劑或藥劑组 合物經過孔洞位移。此等傳輸平台可提供基本上零級傳輸 形1、與立即釋出配方之尖峰形態不同。時間延遲物質馨 如單硬脂酸甘油®旨或硬脂酸甘油㈣可使用。口服組合物 Ή ‘準賦形劑，譬如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、 糖精鈉、纖維素及碳酸 為醫藥級。 》1 員具體只施例中，賦形劑 二另：項具體實施例中’咐唾并喷咬類似物或说唾并。密 上 了接又鹽可經調配供靜脈内投藥。典型 液。組合物係包含無菌等渗緩衝水溶 之 組合物可:二:：亦Γ含促溶劑。供靜脈内投藥用 月/匕3局部麻醉劑，譬如利多卡因，以減 129450 -147· 200900404 輕注射位置處之疼痛。—船 a &而5 ’啫成份係無論是個別地 提供或-起混合在單位劑型中’例如作成無水經殊乾粉末 或=含水濃縮物，在不透氣密封容器巾譬如指示活性劑 里之安瓿瓶或小藥囊。在吨嗤并喷唆類似物或峨啥并嘴 咬類似物之藥學上可接受鹽欲藉由灌注投予之情況下，其 可以例如含有無菌醫藥級水或鹽水之灌注瓶分配。在吡唑 并嘴錢似物或峨嗤并鳴㈣似物之藥學上可接受鹽係藉 〆 由;主射奴予之情況下，可提供無菌注射用水或鹽水之安瓿 瓶，以致諸成份可在投藥之前經混合。 於另-項具體實施例中’吡唑并嘧啶類似物或吡唑并嘧 咬類似物之藥學上可接受鹽’可以經皮方式經由使用經皮 貼樂投予。經皮投藥包括投藥越過身體之表面與身體通路 之内襯，包括上皮與黏膜組織。此種投藥可使用本發明峨 唑并嘧啶類似物或吡唑并嘧啶類似物之藥學上可接受越， 以洗劑'乳膏、泡沫物、貼藥、懸浮液、溶液及检劑^如 直腸或陰道）進行。 經皮投藥可經由使用含有吡唑并嘧啶類似物或吡唑并嘧 咬類似物之藥學上可接受鹽與載劑之經皮貼藥達成，該载 劑㈣❹并嘴錢似物或❹并•類似物之藥學上可 接二鹽呈惰性’對皮膚無毒性’且允許藥劑經由皮膚傳輸， 供系統吸收至血流令。載劑可採取任何數目之形式，嬖如 乳膏或軟膏、糊劑、凝膠或閉塞裝置。乳膏或軟膏可為益 論是油在水中型或水在油中型之黏稠液體或半固體乳化 液。包含經分散於石油或親水性石油中之可吸收粉末而含 129450 200900404 有活性成份之糊劑亦可為適當。多種閉塞裝置可用以釋出 峨唑并嘧啶類似物或吡唑并嘧啶類似物之藥學上可接受鹽 進入血流中，譬如半透膜，其係覆蓋含有吡唑并嘧啶類2 物或峨唾并嘯咬類似物之藥學上可接受鹽而具有或未具有 載劑之儲器’或含有活性成份之基質。 本發明之吡唑并嘧啶類似物或吡唑并嘧啶類似物之藥學 上可接受鹽可以直腸方式或陰道方式投藥，呈習用栓劑: 式。栓劑配方可製自傳統物質，包括可可豆腊，添加或丄 壤類以改變栓劑之溶點，及甘油。水溶性栓劑基料， 譬如不同分子量之聚乙二醇，亦可使用。 吡唑并嘧啶類似物或吡唑并嘧啶類似物之藥學上可接爲 由受控釋出或持續釋出裝置，或藉由一般熟諳此： 者所已知之傳輸裝置投藥。此種劑型可用以提供受卜 二持：釋出一或多種活性成份’例如使用氫丙基甲基纖： 家、其他聚合體基質、凝朦、 層塗層、微趣早㈤/ ,透薄膜、渗透系統、多 提供所i 粒、微球體或其組合，以不同比例 釋要之釋出形態。熟諳此藝者所已知之適當受 !發:配方’包括本文中所述者，可容易地經選擇，二 月之活性成份—起使用。因此 、 服投藥之單一單位劑型，〜“係涵蓋適於口 釋出” 言如但不限於適合受控-或持續_ 劑、膠囊、凝膠蓋狀物及小藥囊。受控-或持續_ 組合物之優點包括延長之 一、、，、 及掸心>, |兮低之服藥頻率 及增加之經治療動物之順應性 員革 組合物可有利地影響作用展a-或持續釋出 響作用展開之時間或其他特徵，嬖如咐 129450 -149- 200900404 之藥學上可接受鹽 唑并嘧啶類似物或吡唑并嘧啶類似物 血液含量，且因此可降低不利副作用之發生
峻并嘧啶類似物之藥學上可接受鹽， 文控-或持續-釋出組合物可首先釋出一 咬類似物或P比唾并喷咬類似物之藥學上 阳I程度，歷經長期時 唾并嘧啶類似物之藥學 P比唾并嘧啶類似物或吡 ’可在取代被生物代謝 及自身體排泄之吡唑并嘧啶類似物或吡唑并嘧啶類似物之 藥學上可接受鹽之量之速率下自劑型釋出。各種條件，包 括但不限於pH上之變化、溫度上之變化、酵素之濃度或利 用性、水之濃度或利用性或其他生理學條件，或吡唑并嘧 11定類似物’可刺激活性成份之受控-或持續—釋出。 於某些具體實施例中，本發明係針對本發明之吡唑并嘧 啶類似物或吡唑并嘧啶類似物之藥學上可接受鹽之前體藥 物。各種形式之前體藥物係為此項技藝中已知，例如在
Bundgaard (編著），廣·邀秦勒之設☆ Eisevier (1985); widder 等人 (編著），游#才法，第4卷，大學出版社（1985) ; Kgr〇gsgaard_ 編荖）·，、、前體藥物之設計與應用”，藥物設計與 發廣之教許書，第5章，1丨3_191 (1991); Bundgaard等人，藥勿續 翁回 翁办 8: 1-38 (1992); Bundgaard 等人， 77 ·· 285 及其後文（1988);及 Higuchi 與 Stella (編著），# 129450 •150- 200900404 體藥物作為新穎藥物傳輸系統，美虱也學學今所 討論者。 Ρ比嗤并°密啶類似物或吡唑并嘧啶類似物之藥學上可接受 鹽之量係有效治療或預防mTOR相關病症。此外，可視情況 採用活體外或活體内檢測’以幫助確認最適宜劑量範圍。 欲被採用之精確劑量亦可依投藥途徑、症狀、被治療症狀 之嚴重性’以及各種關於被治療個體之物理因素而定，且 f \ 可根據保健執業醫師之判斷作決定。可投予相當劑量，歷 經不同時期，包括但不限於約每2小時，約每6小時，約每 8小時，約每丨2小時，約每24小時，約每36小時，約每佔 小時，約每72小時，約每週，約每兩週，約每三週，約每 個月及約每兩個月。相應於完整療程之劑量數目與頻率 係根據保健執業f師之判斷作決定。本文巾料之有效劑 量係指所投予之總量；意即，若投予超過—種❹并哺咬 T似物或吡唑并嘧啶類似物之藥學上可接受鹽，則有效劑 量係相當於所投予之總量。 有效治療或預防mT0R相關病症之p比唾并㈣類似物或 吡唑并嘧啶類似物之藥學上可接受鹽之量，典型上係涵蓋 從每天約麵毫克/公斤至約25〇毫克/公斤體重之範圍，於 -項具體實施例中，每天則毫克/公斤至約25〇毫克/公斤 體重，於另-項具體實施例中，每天…毫克/公斤至約％ 毫克/公斤體重，而於另一 j苜呈辦誊分/，丄 項具體實施例中，每天約1亳克/ 公斤至約20毫克/公斤體重。 於一項具體實施例中 醫藥組合物係呈單位劑型，例如 129450 -151 - 200900404 :、I、粉末、溶液、懸浮液、乳化液、顆粒或 栓此種形式中，組合物係被再分成含有適當量活性 成伤之年位劑量；單位劑型可為包裝組合物，例如小包粉 末？玻瓶、安瓿甑、預充填之注射器或含有液體之小藥 囊。單位劑型可為例如璆囊或片劑本身，或其可為適當數 目之任何此種组合物，呈包裝形式。此種單位劑型可含有 約!毫克/公斤至約250毫克/公斤’且可以單一劑量或以兩 個或多個分離劑量給予。 吡唾并。密定類㈣或咐嗤并喂咬類似斗勿之藥學上可接受 鹽可在使用於人類中之前，於活體外或活體内檢測所要之 治療或預防活性。動物模式系統可用以証實安全性與功效。 關於治療或預防mT0R相關病症之本發明方法，可進—步 包括對被投予^坐并㈣類似物或❹并㈣類似物之藥 學上可接受鹽之動物投予另一種治療劑。於一項具體實施 例中’其他治療劑係以有效量投予。 其他治療劑之有效量係為熟諳此藝者所習知。但是，決 定其他治療劑之最適宜有效量範圍，係良好地在熟練技師 之範圍内。吡唑并嘧啶類似物或吡唑并嘧啶類似物之藥學 上可接梵鹽與其他治療劑可加成地，或於一項具體實施例 中乓效地發生作用。於本發明之一項具體實施例中，在 另一種治療劑係被投予動物之情況下，吡唑并嘧啶類似物 或吡唑并嘧啶類似物之藥學上可接受鹽之有效量，係小於 其在該其他治療劑不被投予情況下之有效量。於此情況 中在不焚理論束缚下，咸認p比唾并嘴咬類似物或u比嗤并 129450 -152- 200900404 嘧啶類似物之藥學上可接受鹽與其他治療劑係增效地發生 作用。 可使用於本發明方法與組合物中之適當其他治療劑包括 但不限於天莫洛醢胺（temozolomide)、拓樸異構酶I抑制劑、 甲基爷肼、氮稀。米胺、真西塔賓（gemcitabine)、卡配西塔賓 (capecitabine)、胺甲喋呤、紅豆杉醇、紅豆杉帖里（taxotere)、 巯基嘌呤、硫基鳥嘌呤、羥基脉、阿糖胞甞、環磷醯胺、 依發斯醯胺（ifosfamide)、亞硝基脲類、順氯胺鉑、碳氯胺鉑、 f - 絲裂霉素、氣稀咪胺、曱基爷肼、衣托糖芬（etoposide)、天 尼苷(teniposide)、喜樹鹼、博來霉素、多克索紅菌素、依達 紅菌素、道諾紅菌素、達克汀霉素、普利卡霉素、絲裂黃 酮（mitoxantrone)、L-天冬醯胺酶、多克索紅菌素、表紅菌素、 5-氟尿嘧啶，紅豆杉烧類，譬如多謝他索（docetaxel)與培克里 他索（paclitaxel)，甲醯四氫葉酸、左旋四咪嗤、伊利諾提肯 (irinotecan)、雌氮芥（estramustine)、衣托糖芬（etoposide)、氮芬類、 , BCNU，亞硝基脲類，譬如亞硝基脲氮芥與環己亞硝脲，長 春花植物鹼，譬如長春花鹼、長春新鹼及威諾賓 (vinorelbine)，鉑複合物’譬如順氯胺鉑、石炭氯胺鉑及草酸鉑， 愛馬汀尼伯（imatinib)曱烧績酸鹽、阿威斯汀（Avastin)(貝發西 馬伯（Bevacizumab))、六曱三聚氰胺、拓波提肯（t〇p〇tecan)、酪 胺酸激酶抑制劑、提發史亭（tyrphostins)、赫比霉素(herbimycin) A、金雀異黃素、歐伯制菌素（erbstatin)及薰衣草素A。 可使用於本發明方法與組合物中之其他治療劑包括但不 限於經_ (hydroxyzine)、葛拉提拉莫（glatiramer)醋酸鹽、干擾 129450 -153- 200900404 素/5-la、干擾素点-lb、絲裂黃酮（mit〇xantr〇ne)及那塔利諸馬 (natalizumab)。 於一項具體實施例中，吡唑并嘧啶類似物或吡唑并嘧啶 類似物之藥學上可接受鹽係與另一種治療劑共同地投予。 於-項具體實施例中，可投予一種組合物，#包含有效 量之吡唑并嘧啶類似物或吡唑并嘧啶類似物之藥學上可接 文鹽，與有效量之另一種治療劑，在相同組合物内。 於另一項具體實施例中，可共同地投予一種包含有效量 之吡唑并嘧啶類似物或吡唑并嘧啶類似物之藥學上可接受 鹽之組合物’與一個包含有效量之另—種治療劑之個別組 合物。於另一項具體實施例中，有效量之吡唑并嘧啶類似 物或吡唑并嘧啶類似物之藥學上可接受鹽，係在投予有效 量之另一種治療劑之前或之後投予。於此項具體實施例 中，係當其他治療劑施加其治療作用時，投予吡唑并嘧啶 類似m坐并㈣類似物之藥學上可接受鹽，或當峨唾 并㈣類似物或峨唾并㈣類似物之藥學上可接受鹽施加 八預防或療作用以治療或預防mT〇R相關病症時，投予其 他治療劑。 於另一項具體實施例中，藥學上可接受之載劑係適用於 服技藥’且此組合物係包括口服劑型。 於一項具體實施例中，一種在病患中抑制mT〇R之方法， 其匕括對有需要之病患以有效抑制mTOR之量投予式（I)、式 ⑽式（II)、式则、式（ma卜式仰的及式贝⑹化合物。 於項具體實施例中，一種在病患中抑制PI3K之方法， 129450 -154- 200900404 、 十有而要之病患以有效抑制PI3K之量投予式（I)、式 式（Π)、式（III)、式（Ilia)、式卿）及式（IIIc)化合物。 垒并迭' °疋類似物與吡唑并嘧啶類似物之藥學上可接受 ::使用多種方法製備，自市購可得化合物、已知化合物 3芯已★方去製成之化合物開始。對於許多本發明化合物 、般η成途徑係被包含在下文圖式中。熟諳此藝者應明 瞭的疋未不於圖式中之保護與去除保護步驟可能為此等 合成所需要，且可改變步驟之順序，以順應標的分子中之 官能基。 可用於製造吡唑并嘧啶類似物之方法係敘述於下文實例 中且在圖式1-62中一般化。所述程序之合理變型，其係 為熟諳此藝者所明白’係意欲在本發明之範圍内： 囷式1
POCb
DMF 0 至 90°C
R3NH-NH2 TEA, EtOH •78°C至室溫
\ 其中&係如上文關於式（I)、式（la)、式（Π)、式（In)、式（ma)、 式（Hlb)及式（nic)之p比唾并嘧咬類似物所定義。 如圖式1中所示，式C化合物可經由使式a化合物與氯化 劑’例如POCI3 ’在極性非質子性溶劑譬如DMF中反應，然 後使乳基搭B接受肼衍生物而製成。肼衍生物可被購得或 經由標準有機化學擬案製備。 129450 •155· 200900404 圖式2
其中Y係選自包括-CH-、-S-、-Ο-或-N-P，其中P為適當保 護基。 如圖式2中所提出，式E化合物，例如4-胺基-6-芳基/雜芳 基p比峻并嘴咬，可經由使式D化合物與胺，在質子性溶劑 例如乙醇中反應而製成。然後，可使式D化合物與二羥基 硼烷，譬如芳基或雜芳基二羥基硼烷，於Suzuki反應條件 (Miyaura，N 與 Suzuki, A” Chem. Rev” 95, 2457 (1995))下反應，而得 式E化合物。 圖式3
r4coci, dipea THF
或 R4CHO, NaBH3CN AcOH, MeOH
H 其中A、B及R4均如上文定義，且Y係如圖式2中所定義。 如圖式3中所提出，可使式F化合物在催化條件例如甲醇 129450 -156- 200900404 中之I^/Pd/C下氫化，以自六氫吡啶移除芊基，而得式G化 合物，其中心為Η。式G化合物之六氫吡啶之自由態氮可經 由與氣化醯及DIPEA ’在極性非質子性溶劑例如ΤΗρ中反 應，而被轉化成醯胺’或經由與醛反應而被轉化成烧基胺， 接著以例如氰基硼氫化鈉還原，而得式U化合物。 圖式4
其中Y係選自包括-CH-、-S-、-Ο-或-Ν·Ρ，其中p為適當 保護基，且叫與113均如上文定義。 如圖式4中戶斤提出，三氣路Β在極性溶劑例如乙醇中與月井 反應’接著添加嗎福0林，係獲得式J化合物。可使式j化合 物於Mitsunobu反應條件下，使用醇，或經由以氫化鈉與燒 基鹵化物，在微波照射下，於175。(：下處理10分鐘，而被N_ 烷基化’接著藉由例如逆相HPLC純化，而得式E，化合物。 或者’使式J化合物於Mitsunobu條件下反應，可使ρ比唾環氮 原子烷基化。 129450 -157- 200900404 圓式5
r12cooh J1Q，DMF·
或 Jl I /N (R12C(0))20 ίί^ί'Ν^'^ 。丫《、XJU 〜
Rlz x=鏈結，ch2
L 其中、&及2均如上文定義。 如圖式5中所提出’ NH2基團以羧酸與IIDq，在DMF中， 於室溫下，或以肝（使用p比咬與催化量之DMAp)，於5〇。匸下 處理，獲得式L化合物。 圖式6
Ri
其中R!、R3及2均如上文定義。
如圖式6中所提出，式μ化合物之BOC保護基可經由以 TFA處理而被移除’以獲得式Ν化合物。使用酐，在適當條 件（例如吡啶與DMAP)下處理，獲得式〇化合物。 129450 -158 - 200900404 囷式7a
Bn /=〇 Rf4 其中Rl係如上述，且Ri 4為氫、視情況經取代之Cl -C6燒基、 視情況經取代之_C(0)烷基、視情況經取代之_c(〇)烷氧基、 视情況經取代之<(0胃5^、視情況經取代之Q_C14芳基或 視情況經取代之雜環。 如圖式7a中所提出’式P化合物以氣曱酸α-氣乙酯ACE C1 處理’係獲得式Q化合物，其可與氯化醯反應，而得式r 化合物。或者’式Q化合物可與羧甲醛及NaHB(OAc)3反應， 而得式S化合物。 !2945〇 159· 200900404 圖式7b
其中R〗係如上文定義。 如圖式7b中所提出，式p化合物以氣曱酸氣乙酯ACE C1 處理’係獲得式Q化合物，其可與氯化菸鹼醯反應，而得 式R，化合物。或者，式q化合物可與吡啶_3_羧曱醛及 NaHB(OAc)3反應，而得式s’化合物。 圖式7c
其中Ri4係如圖式7a中所定義，且γ係如圖式2中所定義。 129450 -160- 200900404 如圖式7c中所提出，式κκ化合物可經由使式G化合物與 氯化酿’於Hunig氏鹼（二異丙基乙胺）存在下，在Thf中， 或與叛酸及BOP，於三乙胺存在下反應而製成。或者，式 LL化合物可經由使式g化合物與氯化磺醯，於Hunig氏鹼存 在下’在THF中反應而形成。 囷式7d f
如圖式7d中所提出，式NN化合物可經由使式MM化合物 與氣甲酸烷酯反應而形成。 圏式8
129450 -161 - 200900404 其中心係如上文定義，且各R # 、 15係獨立為氫、視情況經取 代之Ci -C6烧基、視情況經取代之嫌其 邱暴、視情況經取代之炔 基、視情況經取代之c3 -c8碳環、顏，(主、w Λ 、 ^ 視丨月况經取代之cvc, 4芳 基或視情況經取代之雜芳基。 如圖式8中所提出，化合物可以醇處理，而得切 化合物。或者，式T化合物可以胺處理，而得式以尿。可使 式u化合物在Suzuki條件下與氯基吡唑并嘧啶反應，而得式 V化合物。或者，可使式ϋ，化合物在条件下與氣基峨 唑并嘧啶反應，而得式V，化合物。 圖式9
NReR8 其中I係如上文定義’且5係如圖式8中所定義。 如圖式9中所提出，式W化合物可以酸，例如Ηα，在THF 中處理’而得式X酮化合物。式X酮化合物可以胺與 NaCNBH3及ZnCl2處理’而得式γ胺化合物。或者，式X酮化 129450 -162· 200900404 合物可以還原劑例如NaBH4處理’提供式γ，醇化合物。 囷式10
ζ X，Ο或S,其條件是當x=s時, 一個R15必須為-Η
Ri5RlsNC(0)CI
-I 或 r15n=c=s 其中Rl與I均如上文定義，且心5係如圖式8中所定義。 如圖式10中所提出’式z化合物可以氯化胺甲醯在二 氯曱烷與過量三乙胺中，於室溫下處理1〇分鐘，而得式 脲化合物，其中X = 〇。或者，式z化合物可以異硫氰酸酯， 在二氣甲烷與過量三乙胺中’於室溫下處理1〇分鐘，而得 式AA硫脉化合物，其中。 囷式11
ί V
其中RhRhZ及q均如上文定義。
cc 如圖式11中所提出’式j化合物之p比嗤I可經由以 (BOC)2〇與過量EtsN處理而被BOC保護，獲得式BB化合物。 所形成之式BB化合物可與芳基二經基删烧偶合，而得式 CC化合物，伴隨著BOC基團之損失。 129450 -163 - 200900404 .圖式12
其中Ri與R：2均如上文定義。 如圖式12中所提出，可將式2化合物以無論是厶或屯溴基 Γ 吡啶，於100°C下加熱三天，而得式DD 2_六氫吡啶基吡啶化 合物。 圖式13a
GG 其中R1與R1 2均如上文定義。 如圖式13a中所提出’式j化合物之吡唑氮可以四氫哌喃 壞保護，其方式是以二氫哌喃，於對_甲苯磺酸存在下，在 6〇C下處理18小時’而得式EE化合物。式EE化合物與芳基 一IL基硼烧（如在圖式2中所述者）之偶合，係獲得式 129450 -164- 200900404 FF化合物。式PT化合物之ρ比α坐氮可經由以HCl，在二氧陸 圜中處理而被去除保護，以獲得式GG化合物。雖然所示之 結構為苯環，但芳基二羥基硼烷之芳基部份基團亦可為吡 啶基部份基團、嘧啶部份基團或吡畊部份基團。再者，意 欲涵蓋的是，雜芳基部份基團亦可取代圖式13a之芳基二羥 基硼烷中之苯環。 圖式13b
JJ \ 如圖式13b中所提出，式EE化合物可與二羥基硼烷，譬 如芳基或雜芳基二經基棚烧，在Suzuki反應條件（Miyaura, N 與 Suzuki，A.，Chem. Rev.，95，2457 (1995))下反應，而得式 HH 化 合物。式HH化合物之ρ比唾氮可經由以HC1，在二氧陸圜中 處理而被去除保護，以獲得式JJ化合物。 圖式13c
1.三光氣
2. R15OH 或 R15R15NH 3. 4NHCI/二氧陸園 R15O/R15R15N
其中& 5係如圖式8中所定義。
如圖式13c中所提出，式OO化合物可與二羥基硼烷，譬 如芳基或雜芳基二經基棚烧，在Suzuki反應條件（Miyaura，N 129450 -165· 200900404 與 Suzuki，A.，Chem· Rev” 95, 2457 (1995))下反應，而得式 pp 化人 物。式PP化合物之吡唑氮可經由以HC1，在_ # 〜氧陸園Τ處 理而被去除保護，以獲得式QQ化合物。 囷式14 r\
r15nco -► DCM, 40°C
其中R3係如上文定義，且R〗5係如圖式8中所定義。 如圖式Η中所提出，式rr胺化合物以異氰酸醋，在dcm 中’於40°C下之處理，獲得式SS脲化合物。 圖式15
r15ncs -► DCM, 40°C
R15HN
其中&係如上文定義 如圖式15中所提出， 氯甲烷與過量三乙胺中 硫脲化合物。 ，且Rls係如圖式8中所定義。 式RR化合物可以異硫氰酸酯，在二 ，於40 C下處理10分鐘，而得式SS， 129450 -166 -
f 200900404 囷式16
RisCH^Br -
THF
Et3N 其中R1 5係如圖式8中所定義 如圖式16中所提出，可使式ττ化合物 院基溴化物，在具有過量三乙胺之ΤΗρ 得式UU化合物。 圖式17 之六氫吡啶基氮以 中進行烧基化，而
V 129450
其中&係如上文定義，且R!5係如圖式8中所定義。 如圖式，中所h出，可使式化合物之緩酸進行醯胺酸 化，其方式是使此酸與EDC，於H0BT存在下，在DMF中反 應，然後添加數滴胺至溶液中，而得式冊化合物。 -167· 200900404 圖式18 η
PhO^OPh Π n、cn
DCM，TEA
r15Ri5NH/R15OH
NC、 X N
X= R15R15N-, R15O- 其中&係如上文定義’且Ru係如圖式8中所定義。 如圖式18中所提出，式XX苯胺化合物可經由以氛基碳亞 胺酸二苯酯，在二氣曱烷中，於三乙胺存在下處理，而被 轉化成式YY化合物。式YY化合物以胺或醇處理，獲得式 ZZ化合物。 圖式19
cf3ch2oso2cci3 -► K2co3 丙Μ cf3 其中Ri係如上文定義。 如圖式19中所提出，將式AAA化合物之胺以三氯甲烷磺 酸2,2,2·三氟乙酯，在丙酮中，於碳酸鉀存在下處理，而得 129450 • 168- 200900404 式BBB化合物。 〆 圖式20
如圖式20中所提出，式CCC化合物可以氣化3-曱氧苯甲 醯處理，而得式DDD化合物。式DDD化合物以氯化磷醯處 理，獲得式EEE氯化合物。式EEE化合物以三溴化硼處理， 獲得式FFF溴化合物。式FFF化合物之溴以順式_2,6-二甲基 嗎福啉置換，產生式GGG化合物。
囷式21
hhh CN
R2 JJJ EtOH, Et3N -► —► Et3N, DMAP,CH2CI2
其中ri、R2及4均如上述。 如圖式21中所提出，S HHH化合物（乙氧基亞甲基丙二 月同）可以肼JJJ，在乙醇中，於三乙胺存在下處理，而得化 129450 169· 200900404 合物κκκ。式κκκ化合物以氯化醯，在二氯甲烷中，於 DMAP與三乙胺存在下處理，產生式LLL化合物。式LLL化 合物以氣化磷醯處理，獲得式ΜΜΜ氣化合物。式ΜΜΜ化 合物以胺之後續處理，係獲得式ΝΝΝ化合物。 / 圖式22
L· >=〇 R
如圖式22中所提出，具有被-NHC(0)NR16R17取代之R2之化 合物，脲官能基可如所示被組裝在一起。 K. 圖式23 众 R’
Κ· = Η, CH3
Pd(PPh3)4_ Na2C〇3水溶液
三光氣，EtgN, CH2CI2,然後 R，= H, CH3
rnh2 或 ROH .〇s R1 R"
R，= H, CH3 R" = NHRle, 0R18 如圖式23中所提出，當R2係被-NHC(0)NR16R17或 -NHCCCOOR18取代時，則可使用類似圖式22中所使用之化學。 129450 -170- 200900404 囷式24
如圖式24中所提出，具有被见^6“7取代之化，且^6為 2-咪。坐基之化合物，則咪唑環可在適當位置上被組裝在— 起。. f 圖式25
RRN^a
R3 如圖式25中所提出，具有被-取代之R2，且 R為被胺基取代之Ci -C6院基之化合物，可藉由甲苯績酸鹽 置換而製成。 圖式26
如圖式26中所提出，當化係被_〇_c(〇)NRl6Rl7取代時，則 胺基甲酸酯可製自酚。 129450 •171 - 200900404 圖式27
如圖式27中所提出’當&係被-NHCXOPR18取代時，則可 使用類似圖式23中所使用之化學，以自苯胺製造胺基曱酸 酉旨。 囷式28
如圖式28中所提出，亦可使用苯胺，以製造-NH(S〇2 )NH-(q -C6烷基）官能基。
囷式29
如圖式29中所提出，Suzuki偶合亦可於R2= Q-Cm芳基 129450 -172- 200900404 上，以在適當位置上之-NHC^CONR1 6Ri 7或-NHC^COOR18取代基 進行。 圏式30
如圖式30中所提出，其中R2基團被-NHCCCONHNR1 6R】7取 代，且Rl6= R17=氫，NHNR16R17係製自肼。 圖式31
TFA.H2N η
Ν'
π
.光氣
N
N
f3c K
N
如圖式31中所提出’具有R18= Ci -C6全氟烷基=CF3之化合 物’可製自作為Ci -C6全氟烧基來源之三氟醋酸鹽。 129450 173- 200900404 r
囷式32
如圖式32中所提出，具有被_nhC(0)nrur1 7取代之R2基 團，且R16 ==被胺基取代之C〗-C：6烷基之化合物，可使用Suzuki 偶合，在經保護之含胺二羥基硼烷上製成。 囷式33
三光氣
如圖式33中所提出，具有Rf 1H-苯并[d]咪唑-6-基-2-醇之 化合物’係容易地以適當二羥基硼烷製成。此化合物係顯 示於上文，呈其互變異構酮基形式。 129450 174- 200900404 f 圖式34
如圖式34中所提出，具有R = RU與在芳基環上之氟 原子之化合物，可以經保護之二羥基硼烷製成。 囷式35
κ 如圖式35中所提出，具有R3==被雜芳基（q-Q烷基）取代之 早％狀€1_(：6雜環之化合物，可藉由類似圖式34中所示之方 法製成。 129450 -175 - 200900404 圖式36 Ο
Br
N Cl M 人 V
-fR
十R
R
士圖式36中所提出，Suzuki偶合所需要_ 係容易地得自Ci_c"芳基漠化物先質。-經基魏類圖式37 f 0 '0 Ό^Βγ% 1.三光氣 2. RNH,
α’ΆΝ
I \ '〇、 'Ν' ,Ν 如圖式37中所提出，具有R2=Ci_C9雜芳基及在適當位置 上之舰(〇)NRl6R17取代基之化合物，可藉由㈣偶合， 以適當峰氣基_1H_P比唾并⑽姻〇定冰基）嗎福琳化合物
R
NCS
製 如圖式38中所提出，具有R2=C6_Ci4茅基及在適當位置上 之概⑼⑽取代基之化合物’可於c6_c"芳基環上藉 由自由基氯化作用而進一步經取代。 129450 -176- 200900404 囷式39
,如圖式39中所提出，可用於製造具有&被(Ci_c6烧氧基) 爹厌基取代之單環狀q -C：6雜環之化合物之中間物，可藉由移 除芊基保護基而製成。 圖式40
如圖式40中所提出，Suzuki偶合可在R3基團上帶有q -C6 經基燒基之4-(6-氯基_iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）嗎福啉化合 物上進行’而無需羥基官能基之保護。 圓式41
TFA
129450 •177- 200900404 成 如圖式41中所提出’霞基團之分裂係藉由習用方式完 K2C03l Mel
圖式42
Ο" 如圖式42中所提出，硫醯胺係平川 -N=C(s_Ci -C6 烷基 χΝΗ-q -C6 烷基）。 或 囷式43
1.DCM.TEA, RCOCI 或 BOP.TEA, DCM( RCOOH 2.4NHCI/二氡陸園
如圖式43中所提出，苯胺PP之醯化作用係 _ , 、炎竹自
V 并[3,4-d]嘧啶環之位置1移除四氫-2Η-哌喃-2-基。 匕唑 129450 -178- 200900404 圖式44
如圖式44中所提出，自由基氣化作用，例如在圖式38中 所者，係進行THP保護基之移除。 圖式45
如圖式45中所提出，具有R13=經取代C2-C6炔基之化合 物，係製自3-碘基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物。 129450 -179- 200900404 圖式46
Ο
如圖式46中所提出，具有R3 =六氫吡啶-3-基之化合物，係 製自經BOC-保護之六氫吡啶-3-醇起始物質。 圖式47
如圖式47中所提出，具有R2= 5-吲哚基之化合物，係以適 129450 -180- 200900404 當二羥基硼烷製成。 囷式48
如圖式48巾所提出’具兄被C「C6全氟烧基取 f 代之單環狀Cl-C6雜環之化合物，係按所示製成。 囷式49
、士圖式49中所提出，具有在嗎福啉環位置2上被甲基取 1之化0物，係藉由在丨乂1-苄基六氫比咬-4-基）-4,6-二氯 1H峨唾并[3,4青密。定之位置4上氯原子之置換而製成。 129450 -181 - 200900404 囷式so
如圖式50中所提出’苄基保護基之移除，接著為還原胺 化作用，係獲得6-氣基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，使其接受Suzuki 偶合。 囷式51
如圖式51中所提出，1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶化合物之嘧啶環 了被環化成p比峻先質。 129450 -182- 200900404 圖式52
如圖式52中所提出，呈解析形式且在Ri =嗎福啉環之位 置3上帶有曱基之化合物，係於單步驟中製自適當先質。 囷式53
如圖式53中所提出，嗎福啉_3_酮與4-氯基-6-(3-甲氧苯 基M-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶之鈀催化偶合，係獲得具有 含幾基（C=0)之Ri之化合物。 圖式54
ί 如圖式54中所提出，可完成嗎福啉-3-酮之鈀催化偶合， 而無需酚性保護。 129450 -183- 200900404 圖式55 η
烧係進行平順Suzuki偶合。 圖式56 η
Ν
Η CI^'N Λ
f3c Η2Ν—ί Ρ-
RHN 人, ,χ/
f3c h2n
1 Pd(PPh3)4j 2 MNa2COyJc溶液，DME
三光氣，CH2a2 F3C
2 或 ROH 或
f3c 如圖式56中所提出，可容易地製造具有R3= C! -C6全氟烷 基之化合物。 圖式57
如圖式57中所提出，具有相反絕對立體化學之化合物， 129450 -184- 200900404 係以圖式52 Φ α & 中所概述之程序製成 囷式58
Η η
代之β %巧饰w艰位置2上被甲基取 圊式59 唑并㈣广，係藉由在帶有自由態酚性取代基之1Η-吡 坐开[3’4,咬位置4上之溴原子之置換而製成。
ΠΓ中所提出，係製備具有_高嗎福，之化合物
如圖式60中所提出， 物 亦製 備具有R!=琉代 嗎福淋之化合 129450 -185. 200900404 /. 囷式61
如圖式61中所提出，係製造具有Ri3=_素氟之化合物， 其方式是藉由類似圖式51中所示之方法，使胸卜坐并刚 嘧啶之嘧啶環進行環化成吡唑先質。
圖式62
R2B(OH>2 Pd(PPh3)4 其中々與^各獨立為_素，且Ri_RaRi3均如上文式h中所 定義。 所要之式（la) 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶類似物之合成，可根據 圖式62製成’其方式是首先使上文所示之可採用4,6_二齒基 -3-取代-!H-说唾并[3,4-d]嘴咬與醇類玛0H，在標準 反應條件下反應’或經由以冯-X之標準烷基化作用，其中 X為脫離基。與胺&-H之反應’接著與二羥基硼烷R2B(〇H)2 129450 -186- 200900404 反應在無論是微波或熱條件Τ，獲得產物ia。二 &土领貌係為市購可得’或可經由標準有機化學擬案，以 口成方式製備。在圖式62中之起始物質4,6_二鹵基姆代 -lH-峨嗤并[3,崎密咬係得自無論是商業來源， 文獻程序製備。 用以合成式la化合物之一般程序係描述於反應圖式丨 中且係說明於實例中。所述程序之合理變型，其係為熟 °曰此藝者所明白’係意欲在本發明之範圍内。 此處所描述之化合物可具有不對稱中心、。含有不對稱取 代原子之本發明化合物’可以光學活性或外消旋形式被單 離。此項技藝中習知如何製備光學活性形式，譬如藉由外 消旋形式之解析，或藉由從光學活性起始物質合成。 【實施方式】 實例 一般方法
下述一般方法係概述實例之吡唑并嘧啶類似物之合成。 一般實務：使用Gilson儀器之預備HPLC 使粗製物質溶於1.5毫升DMSO與0.5毫升MeOH中，經過 〇·45微米GMF過滤’並於Giison HPLC上純化，使用Phen〇menex LUNA C!8管柱：60毫米X 21.20毫米内徑，5微米粒子大小， 使用ACN/水（含有0.2% TFA或氫氧化銨）梯度溶離。然後， 藉由LC/MS分析適當溶離份。 分析 HPLC 條件：儀器-Agilent 1100 ;管柱：Aquasil C18，50 X 2.1毫米，5微米；流動相：A :水中之01%曱酸； 129450 • 187· 200900404 B : ACN中之0.1%甲酸；流率：0.800毫升/分鐘；柱溫：4〇 °C ;注射體積：5毫升；UV:監測器215, 23〇,乃4，及3〇〇 毫微米；純度係在254毫微米下報告，除非另有指明。 梯度液表： 時間（分鐘） %B 0 5 2.5 95 4.0 95 4.1 5 5.5 5 MS條件：儀器：Agilent MSD ;離子化模式：人;氣體 溫度：350°C ;乾燥氣體：11.0升/分鐘；霧化罐壓力：55psig ; 極性：50% 正，50% 負；VCap : 3000V (正），2500V (負）；破 碎器：80 (正），Π0 (負）；質量範圍·· 100_1000 ‘ ；閥值： 150 ;步階大小：〇_15 ;增進：1 ;峰寬：015分鐘。 實例1 : 2,4,6-三氣，啶-5_羧甲醛（圖式 於POCI3 (200毫升）在DMF (42毫升）中經冷卻至〇χ：之溶液 内’慢慢添加巴比妥酸（3〇克），歷經1.5小時。然後，將混 合物加熱至回流，歷經16小時，接著蒸發（經由慢慢倒入經 擾拌之冰曱醇泥狀物中，小心地使館出物分解）。使其餘部 伤冷卻至0 C ’並極慢地添加至冰水溶液中，此時形成米黃 色固體。將固體過濾，溶於DCM中，以水洗滌，以飽和NaHC03 溶液洗蘇’脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮，獲得白色 結晶（24克）。 實例2 : 4,6_二氣-1-甲基-1H-吡唑并【3,4-d】嘧啶（圖式1) 129450 -188- 200900404 在已溶於EtOH (50毫升）中且經冷卻至_78°C之氯基醛（3.7 克，17.5毫莫耳）溶液内，添加曱基肼（〇 93毫升，17 5毫莫耳） 與TEA (8毫升）。將混合物在_7fC下攪拌3〇分鐘，然後於〇 °C下2小時。接著’使溶液在真空中濃縮而未加熱。於經減 體積之溶液中，添加EtOAc，並將溶液以飽和NaHC03溶液洗 務’及在真空中濃縮而未加熱。於小石夕膠填充柱上過渡（2:1 EtOAc :己烷），並濃縮’提供所要之產物，為黃色固體。 實例3 . 4,6-二氣-1-(1-乙基-六氫哺咬_4_基）_ih-p比峻并【3,4-dJ鳴 啶（圖式1) 在已溶於EtOH (40毫升）中且經冷卻至_78。〇之氯基醛（2 5 克，11.6毫莫耳）溶液内，添加N_苄基斗六氫吡啶基_肼二鹽 酸鹽（3.3克，II·6毫莫耳）與TEA (5毫升）。將混合物在_78它 下攪拌30分鐘，接著於下2小時。然後，使溶液在真空 中濃縮而未加熱。於經減體積之溶液中，添加Et〇Ac與飽和
NaHC〇3溶液，並在矽藻土上過濾此溶液，且分離。使有機 層脫水乾燥（MgS〇4) ’及在真空中濃縮而未加熱。於小矽膠 填充柱上過濾（EtOAc)，並濃縮，提供所要之產物，為黃色 固體（3克）。 實例4 . 3-[1-(1-子基-六氫吡啶_4_基）_4_嗎福琳冰基_扭_吡唑并 [3,4,嘧啶基】-酚（圈式2) 在已溶於EtOH(100毫升）中之二氯化物（62〇克，i7 i2毫莫 耳）之溶液中，添加嗎福啉（15毫升，1712毫莫耳），並將反 應物授拌過仪。然:後蒸發溶劑’且將其餘部份以乙，己烧 研製H黃色固體’並以己炫洗務。在燒結漏斗上乾燥， 129450 •189- 200900404 提供黃色非晶質固體（5.25克）。 使上述製成之單氣化物（2.13克）與間-羥芊基二羥基硼燒 (1_0克）溶於二氧陸圜（5〇毫升）中。添加瑗酸鈉（在水中之 2.0M溶液）1〇毫升，接著為肆三苯膦鈀⑼（5〇毫克）。使溶液 脫氧（真空/氮之3次循環），並加熱至1〇〇〇c過夜。然後蒸發 溶液，且將殘留物以水（5〇毫升）處理。將pH調整至7，並以 醋酸乙酯萃取溶液。在施加於矽膠墊上之後，以醋酸乙酯 f 中之20%甲醇溶離產物，獲得黃色固體（3克）。此類型之小 規模反應（50毫克規模）係於微波（16〇t：，5分鐘）中操作。濃 縮粗製反應物，並經由預備之HPLC，使用Gils〇n儀器純化。 實例5 . 3-(4-嗎福啉冬基小六氫吡啶4基_1H•吡唑并【μ·叫嘧 啶_6·基）·酚（圖式3) 使3-[1-(1-节基-六氳吡啶_4-基）冰嗎福啉冰基·胸卜坐并 如♦密咬-6-基]省(0.25克）溶於甲醇(2〇毫升）中。添加ι〇%氫 氧化把/碳(25毫克），並使溶液在域麼力下氫化。藉觀8 ”!疋’、點(約3小時)。然後經過矽藻土墊片濾出觸媒，並蒸 發溶劑，留下白色固體（M8毫克）。 實例6: N-經取代之娜嗎福以基4•六氣咐心基·胸嗤 并[3,4-d】嘧啶-6-基)_盼（囷式3) 實例6A :酿胺類 」、虱峨咬化合物(7〇毫克）溶於四氫咳喃（5毫升）中，然 後添加一乙胺(〇]毫升）’接著為氣化酿（L〇當量）。然後， 將〉谷液授摔1小時，並签路 . …發。使殘留物經由預備之HPLC， 使用Gilson儀器純化。 129450 -190- 200900404 實例6B :胺類 使六氫吡啶化合物（50毫克）溶於甲醇（5毫升）中。添加醛 (3當置），接著為氰基硼氯化鈉（2〇毫克）與醋酸⑺微升）， 並將溶液攪拌過夜》然後蒸發溶液，以1〇Μ Ηα中和，且於 醋酸乙酯與碳酸氫鈉之間作分液處理。接著分離有機相， 蒸發，並將殘留物經由預備之HPLC，使用Gils〇n儀器純化。 實例7 : (1苄基-六氫吡啶冰基胼二鹽酸鹽 使苯甲酸醯肼（27克）溶於甲醇（15〇毫升）中。添加丨·芊基_ 六氫吡啶-4-酮（37.8克），並將溶液在3(rc下加熱}小時，且 於60 C下再2小時。然後，使溶液冷卻至〇〇c，並分次添加 硼氫化鈉（6.8克）。2小時後，蒸發溶液，並使殘留物於二氣 曱烷與水之間作分液處理。接著，使有機相以無水硫酸鎂 脫水乾燥，並蒸發，留下油狀物（1〇2克）。 使油狀物溶於含有濃鹽酸（丨4〇毫升）之水（8〇毫升）中（將 在本階段下所釋出之任何額外溶劑分離）。然後，使水溶液 回流過夜。在冷卻至Ot後，濾出苯甲酸之沉澱物（324克）。 實例8 : 6-氣基-1-乙基_4_嗎福啉_4_基·1H_吡唑并[3,4_d】嘴咬（圖 式4) 於6-氯基-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（100毫克， 0.418毫莫耳）、NaH (60%，在油中，50毫克，2.1毫莫耳）及 峨化乙烷（168微升，2.1毫莫耳）中，添加N-曱基四氫吡咯酮 (1毫升）。5分鐘後，將反應混合物，於微波中，在n5°c下 加熱10分鐘。逆相HPLC係獲得產物，為黃褐色粉末（80毫 克）。 129450 -191 - 200900404 實例9: 6-氣基-Φ·嗎福啉冰基小(2·六氫吡啶小基_乙基）ιη·峨 唑并[3,4-d】嘧啶（囷式4) 於THF (1〇毫升）中之6-氯基-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4_d] 嘧啶（250毫克，L04毫莫耳）、2_六氫吡啶+基-乙醇⑼2⑽毫 升，1.56毫莫耳）、三苯膦（4〇9毫克，156毫莫耳）内，在叱 下，經由逐滴添加DIAD (0·302毫升，156毫莫耳），歷經5分 鐘。20分鐘後，使反應混合物溫熱至2yc。2小時後，在真 空中濃縮混合物，溶於DMS〇中，並藉逆相HpLC純化，獲 得標題化合物，為TFA鹽（228毫克）。 實例10 : 4-(4-嗎福啉冰基4•苯基_1Η·吡唑并[3,4_d】嘲啶基） 苯胺（圖式2) 使6-氯基-4-嗎福琳_4_基_1_苯基比峻并[3,4-d]喂咬（2.5毫 莫耳’ 790毫克）與4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯胺 (3.0毫莫耳，0.65宅克）兩者，在微波小玻瓶中，溶於(μ 宅升）内。添加Nas COs (2.5毫升，2M，在水中），伴隨著催 化量之肆二本膦|巴。將混合物在密封管中，於微波照射下， 在185°C下加熱40分鐘。以50毫升EtOAc稀釋混合物，並以 飽和NaHC〇3溶液（2x50毫升）洗滌。以EtOAc (50毫升）萃取水 層’並使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過滤、，及在真空 中濃縮。以DCM研製係產生420毫克米黃色粉末。另外143 毫克可經由以EtOAc研製而獲得。總產量：563毫克（1.5毫莫 耳）。 實例11 ··關於4-(4-嗎福啉-4-基-1-笨基-1H-吡唑并[3,4-d],啶-6- 基）苯胺之醯化作用之一般程序（囷式5) 129450 -192- 200900404 於4-(4-嗎福啉_4_基_丨_苯基_1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯胺 (40毫克’ 0·1毫莫耳）在DMF (600微升）中之溶液内，添加〇.2 _ 1毫莫耳羧酸，並添加〇·2 - ；!毫莫耳IIDq (6〇 - 3〇〇微升）。將 反應混合物於室溫或5〇〇c下攪拌72小時。使數種標的物雙 酿基化’此時，將粗製醯化混合物以6〇〇微升tfa處理，並 將混合物在室溫或5〇t：下攪拌過夜。粗製反應混合物含有 聚酯，藉由添加600微升NaOH溶液（1.0N，在H20中），接著 於室溫下攪拌過夜，使其分裂。在處理之前’藉由添加AcOH 使混合物中和。處理反應物，其方式是在氮氣流下移除溶 劑，接著為HPLC純化（Gilson，TFA或NH4〇H緩衝劑，參閱關 於特定條件之表格）。 實例12 : N-甲基-N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d】 嘧啶-6·基）苯基]乙醯胺（圖式6) 將根據圖式2製成之粗製甲基-[4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基 -1H-峨唾并[3,4_d]嘧啶_6_基）_苯基]_胺甲基酸第三_丁酯（〇12毫 莫耳’假定為100%產率）加熱，過濾，及濃縮至乾涸。添加 TFA 600微升，並將混合物於5(rc下加熱15小時。在氮氣流 下移除TFA，並將混合物藉HPLC純化（Gils〇n，TFA緩衝劑）， 獲得N-甲基-N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶 -6-基）苯基]乙醯胺。 實例13 . N-甲基-N-[4_(4-嗎福啉-4-基小苯基_1Η·吡唑并[3,4_d】 嘧啶-6-基）苯基]乙醯胺（圖式6) 將粗製N-甲基-N-[4-(4-嗎福琳-4-基-1-苯基比a坐并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基]乙醯胺（0.12毫莫耳）以5〇〇微升醋酸酐處 129450 -193- 200900404 理。於反應完成（2小時）時’使混合物在氮氣流下吹送乾 燥’並藉HPLC純化（Gilson ’ TFA缓衝劑），獲得標題化合物。 實例I4 : Ν-{4·【1-(1-苄基六氫峨咬·4_基）_4_嗎福淋_冬基_ih-p比唾 并[3,4-d]喊啶-6-基]-2-破基苯基}乙醯胺（圖式5) 將粗製4-[1-(1-芊基六氫吡啶_4_基）_4_嗎福啉_4-基-1H，吡唾 并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-硝基苯胺（0.12毫莫耳，假定為。產 率）加熱，過濾，並以熱DME(0.5毫升）沖洗。於氮氣流下移 除溶劑後’添加1毫升醋酸酐、500微升吡啶及催化量之 DMAP。將混合物在50 C下加熱過夜’而造成完全二_乙醯化 作用。於氮氣流下移除溶劑。添加1毫升MeOH與1毫升NaOH 溶液（IN，在H2〇中）。將混合物在室溫下攪拌1小時，並藉 由添加1毫升AcOH而被中和。於氮氣流下移除溶劑。藉 HPLC純化（Gilson ’ TFA緩衝劑），獲得單-乙醯化產物。 實例15 : 6-氣基-4-嗎福淋《4-基-1-六氫ρ比咬·4_基·ιη-ι»比唑并 [Μ-d]嘧啶（圖式7) 經由以IN NaOH水溶液萃取，使1-(1-苄基六氫吡啶斗基）_6_ 氣基-4·-嗎福p林·4_基_lH-p比嗤并[3,4-d]°^咬之HC1鹽（100毫克， 0.24毫莫耳）轉化成自由態鹼形式。藉由與12二氣乙烷 (DCE)共蒸發，移除微量水份。使殘留物溶於(2毫升） 中’並添加1.9毫莫耳（〇·2毫升）氯甲酸α-氯乙酯（ACE-C1)，伴 隨著少量Κζ(：〇3，且在室溫下攪拌5.5小時。藉由添加Me〇H 使反應淬滅’並將混合物過遽，及濃縮至乾涸。使混合物 /谷於MeOH中，並短暫地加熱至回流。藉由蒸發Me〇H，以 疋量產率獲得標題化合物。此物質可使用於下一步驟中， 129450 -194· 200900404 無而進步純化（還原胺化作用或醯化作用，按照先前圖式 3所揭示之程序）。 關於脲與胺I甲酸醋類似物之一般程序（圖式8) ;市購可得之3_或4_異氰酸基苯基二羥基硼烷品吶可酯 (49毫克’ 0 2毫莫耳）令，在微波小玻瓶内，添加u毫升醇 (足夠/合解所有異氰酸基苯基二羥基硼烷品吶可酯）或1毫 升之胺在丁HF中之2M溶液或2毫升之胺在二氧陸圜中之 0.5M /奋液。藉LC_MS追蹤脲或胺基曱酸酯之形成。於反應完 成時在氮氣流下移除溶劑與過量胺。使所形成之脲或胺 土甲酸酉a _座基硼烧品吶可酯於Suzuki偶合中反應，無需進 一步純化。 實例16 · 4_[6-(iH-吲嗓-5-基）_4·嗎福琳冰基嗤并[3,4-d】峨 啶-1-基I環己酮（囷式9) 將1-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基）_6调-4嗓_5_基）冰嗎福啉斗基 •1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶（2〇〇毫克’ 〇 43毫莫耳）以濃鹽酸㈨毫 升）與THF (20毫升）處理，並於5〇t下加熱過夜。使混合物 冷卻，並收集沉澱物，以XHP洗滌，獲得161毫克標題化合 物（83%)。 實例Π :關於4·[6-(1Η·啕哚冬基）冬嗎福啉斗基吡唑并 [3,4-d】嘧啶小基〗環己酮之還原胺化作用之一般程序（囷式” 於4 [6 (1H 4卜木-5-基）-4-嗎福琳_4-基_iH-u比唾并[3,4-d]痛咬-1_ 基]環己酮（36毫克，〇.〇8毫莫耳）在THF(1〇毫升）與三乙胺^斗 微升）中之溶液内，添加適當胺/苯胺（〇12毫莫耳）、氯化鋅 (過量）及氰基硼氫化鈉（過量）。將反應混合物於室溫下攪 129450 •195- 200900404 拌過夜’接著以飽和碳酸氫鈉溶液與醋酸乙酯萃取。合併 有機層’及在氮氣流下濃縮，產生粗製油狀物。藉矽膠急 驟式層析純化，獲得最後產物。 實例18 : 4-[6_(1Η-啕哚-5-基）-4-嗎福啉_4·基-1H-吡唑并[3,4-d]喊 啶-1-基]環己醇（圖式9) 於4-[6-(1Η-吲哚-5-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]環己酮（36毫克，0_08毫莫耳）在THF (1.0毫升）與三乙胺（14 r 微升）中之溶液内，添加3-胺基吡啶（11毫克，〇12毫莫耳）、 氣化鋅（過量）及氰基硼氫化鈉（過量）。將反應混合物於室 溫下攪拌過夜，接著以飽和碳酸氫鈉溶液與醋酸乙酯萃 取。合併有機層，及在氮氣流下濃縮，產生粗製油狀物。 藉石夕膠急驟式層析純化，獲得最後產物（u毫克，33%產率）。 實例19 :關於製備脲與硫脲化合物之一般方法（圖式1〇) 於4-[6-(1Η-峭哚-5-基>4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧咬-1- 基]環己酮（50毫克，0.12毫莫耳）在二氯曱烷（2 〇毫升）與三乙 I 胺（過量）中之溶液内，添加適當氣化胺甲醯或異硫氰酸酯 (〇.13毫莫耳）。將反應混合物於室溫下檀拌10分鐘。然後以 水萃取反應物，並分離有機物質，以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，及在真空中濃縮。使所形成之油狀物藉矽膠層析純化， 獲得脲/硫脲（8%-95°/〇)。 實例20 : 3-(4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6-基）紛（圖式 11) 於THF (25毫升）與三乙胺（過量）中之6_氯基斗嗎福啉冰基 -1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶（15克，6_2毫莫耳）内，添加過量二碳 129450 -196- 200900404 酸二-第三-丁酯（约8.0克），並回流過夜。濾出不溶物，並 以水與醋酸乙酯萃取濾液。合併有機層，並以硫酸鎂脫水 乾燥’然後經過含水石夕酸鎮之墊片過濾，及在真空中濃縮。 使粗製固體藉矽膠層析純化，獲得〇·6克6-氣基-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-羧酸第三-丁酯（28%)。將此化合物 (5〇毫克，0.15毫莫耳）於Suzuki條件（圖式2)下處理，獲得標 題化合物（4毫克，9%產率）。 實例21 : 6-(1Η-，5丨哚_5_基)·4·嗎福啉_4_基小(1_p比啶_2_基六氫吡 啶_4_基）-1Η·吡唑并[3,4_d]嚷啶之製備（圓式叫 使6-(im嗓-5-基）-4-嗎福淋-4-基-1-六氫P比咬_4-基-1H-P比。坐 并[3,4-d]嘧啶（60毫克，0.15毫莫耳）溶於過量2_溴基吡啶（約 〇·5毫升）中，並加熱至i〇〇°c，歷經3天。使混合物冷卻，並 於水與醋酸乙酯之間作分液處理。使有機層以硫酸鎂脫水 乾燥’過渡，及在真空中濃縮，獲得標題化合物，為固體 (30 毫克，42%)。 實例22 : N-(4-(4-嗎福啦基-1H-吡唑并[3,4-d】嘧啶-6-基）苯基）乙 醢胺之製備（囷式13) 使6-鼠基-4-嗎福淋-4-基-1H-P比嗤并[3,4-d]嗜咬（5.0克，21毫 莫耳）>谷於無水醋酸乙酯（5〇毫升）中，成為懸浮液。在添加 4-甲苯磺酸單水合物⑵毫克）之後，將混合物加熱至6〇它， 並藉由逐滴方式添加3,4-二氫-2H-哌喃（2.5毫升）。使反應混 合物於60 C下保持18小時，然後在減壓下濃縮。使殘留物 藉急驟式矽膠層析純化。在濃縮溶離份之後，獲得4_(6_氯基 -1-(四氫-2H-哌喃_2_基）_1H•吡唑并[3,4_d]嘧啶·冬基）嗎福啉，為 129450 -197* 200900404 粒狀黃色固體（3·2克，47%)。於微波照射（17yc，1〇分鐘）下， 使4-(6-氯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶斗基） 嗎福啉（1.0克，3.1毫莫耳）偶合至4_乙醯胺基苯基二羥基硼 烷（0.83克，4.6毫莫耳），使用肆（三苯膦）把⑼（2 5莫耳％)、 2M碳酸鈉水溶液及乙二醇二甲基醚（DME)。在水溶液處理 及急驟式層析之後，獲得N-(4-(4-嗎福啉基-1_(四氫-2H-略喃_2_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基）苯基）乙醯胺，為淡黃褐色泡沫 物，可將其粉碎成粉末（0.93克，72%)。使N-(4_(4-嗎福啉基 -1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯基）乙醯胺 (〇_50克，1.2毫莫耳）溶於二氧陸圜（5毫升）中，以二氧陸圜 中之4M氯化氫（5毫升）處理，並將其在室溫下授拌3天。然 後濃縮漿液，並藉逆相預備之高性能液相層析法純化，採 用Phenomenex Prodigy 250毫米X 21.2毫米5微米管柱，及5%乙 腈/95%水/0.1%三氟醋酸至100%乙腈梯度液，歷經4〇分鐘。 於濃縮後，以固體提供N-(4-(4-嗎福啉基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基）苯基）乙醯胺（4)。 實例23 : 4-(4-嗎福啉基〇(3_苯脲基）苯基)_1£[_吡唑并丨3,4_d] 嚷咬-1-基）六氫吡啶小羧酸乙酯之製備（囷式22) 於微波照射（150X：，10分鐘）下，使4·(6_氣基斗嗎福啉基_m_ 峨唾并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸第三_丁酯偶合至4_ 硝基苯基二羥基硼烷品吶可酯（15當量），使用肆（三苯膦） 鈀（0) (10莫耳％)、2M碳酸鈉水溶液（4當量）及乙二醇二甲基 醚（DME)。在矽藻土上過濾且濾液接受水溶液處理之後，急 驟式層析係提供4-(4-嗎福啉基_6_(4_硝基苯基）_1H_吡唑并 129450 -198- 200900404 [3,4-d]嘴啶-1-基）六氫吡啶小羧酸第三_丁酯。 將4-(4-嗎福啉基各(4_硝基苯基>1H_吡唑并[3,4_d],啶小基） 六氫吡啶-1-羧酸第三.丁酯以TFA在中之混合物 (25%TFA在CI^Cl2中，v/v)處理，並將溶液於室溫下攪拌3小 時。濃縮溶液，並以¢:¾¾與0.2N NaOH處理。使有機相脫 水乾燥，及濃縮，然後以EtgN (2.5當量）與RCOC1 (1.2當量） 在ci^ci2中處理，並在室溫下攪拌15小時。水溶液處理及 濃縮係提供4-(4-嗎福啉基-6-(4-硝基苯基）_ih-吡唑并[3,4-d]嘧 。定-1-基）六氫p比。定-1·缓酸乙酯。 使4-(4-嗎福啉基_6-(4-硝基苯基）_1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶+基） 六氫吡啶-1-羧酸乙酯溶於Et0H與，v/v)中，並添 加鈀/碳（對10毫莫耳受質約i克）。將反應容器以吒氣體滌 氣，並在H2大氣下攪拌22小時。於矽藻土上過濾此懸浮液’ 並濃縮遽液’提供4-(6-(4-胺基苯基）_4_嗎福啉基-1H_吡唑并 [3,4-d]痛咬-1-基）六氫峨咬_丨_叛酸乙酯。 製備二光氣（0.5當量）在CH2 (¾中之溶液。於其中添加 4-(6-(4-胺基苯基）_4_嗎福啉基_1Η·吡唑并[3,4_d]嘧啶基）六氣 峨唆-1-羧酸乙酯在¢:¾¾與EtsN (3當量）中之溶液，並將反 應物於室溫下攪拌15分鐘。接著，將所形成之溶液轉移至 含有C^Cl2中之苯胺（5當量）之容器，並將混合物在室溫下 攪拌16小時。濃縮溶液’並藉逆相預備之高性能液相層析 法純化，提供4-(4-嗎福啉基-6-(4-(3-苯脲基）苯基>1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸乙酯。 實例24: 4-(6-(4·(3-(4_氟苯基)脉基）苯基)_4_嗎福啉基比唾并 129450 • 199- 200900404 [3,4-d]嘴唆_1_基）六氫吡咬小羧酸甲酯之製備（圖式23) 使4-(6-氣基-4-嗎福啉基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡 咬-1-羧酸曱酯偶合至4-胺基苯基二羥基硼烷品吶可酯（13當 量），使用肆（三苯膦）把（〇) (10莫耳％)、2M碳酸鈉水溶液(4 當量）及曱苯/乙醇（1:1 ’ v/v)，其方式是經由油浴加熱至85 °C ’歷經16小時，或藉由微波照射至120°c，歷經3〇分鐘。 在石夕藻土上過濾且濾液接受水溶液處理之後，急驟式層析 係提供4-(6-(4-胺基苯基）-4-嗎福啉基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧咬-1-基）六氫吡啶-1-羧酸甲酯。 製備二光氣（0.5當量）在CH2 Cl2中之溶液。於其中添加 4-(6-(4-胺基苯基）-4-嗎福啉基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸曱酯在CH^Cl2與EtsN (3當量）中之溶液，並將反 應物於室溫下攪拌15分鐘。接著，將所形成之溶液轉移至 含有Ci^Cl2中之4_氟苯胺（3當量）之容器，並混合物在室溫 下授拌16小時。、濃縮溶液，並藉逆相預備之高性能液相層 析法純化，提供4-(6-(4-(3-(4-氟苯基）脲基）苯基）_4_嗎福啉基 -lH-p比唾并[3,4-d]喊唆-1·基）六氫峨咬小緩酸曱酯。 實例25 : 4-(6-(4-(1Η-咪嗤-2-基胺基）苯基)_4_嗎福啉基_1H_吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶士羧酸乙酯之製備（圏式24) 使4-(6-(4-胺基苯基）-4-嗎福啉基_1H吡唑并[3,4_d]嘧啶_丨_基） 六氫吡啶-1-羧酸乙酯溶於乙醇中，並添加2,2·二乙氧基_N_(亞 胺基亞甲基）乙胺（u當量，經由j c/2ew，1997，4〇, 18_23 中所述之方法製成）與甲燒續酸（1當量）。將溶液加熱至回 流，歷經15小時。添加另外之2,2_二乙氧基_N_(亞胺基亞甲 129450 •200- 200900404 基）乙胺（13當量）與甲烷磺酸（13當量），並將反應物再加熱 至回流，歷經32小時。將溶液倒入1M Na〇H中，以CH2Cl2 萃取，脫水乾燥，及濃縮。藉逆相預備之高性能液相層析 法純化，提供4-(6-(4-(1Η·咪唑-2_基胺基）苯基）_4_嗎福啉基 口比唾并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸乙酯。 實例26 4-(4-嗎福琳基-6-(4-(3-(4-(2-(四氫p比嘻-1-基）乙基）苯基） 脲基）苯基）-1Η·吡唑并[3,4-d】嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸甲酯 之製備（圓式25) 使4-(6-(4_(3-(4-(2-經乙基）苯基)脲基）苯基）冰嗎福琳基_iH_p比 嗤并[3,4-d]哺啶-1·基）六氫吡啶_丨_羧酸甲酯溶於CH2 %與％ N (5當量）中，並添加TsCl (1.5當量）。以飽和NaHC03、鹽水洗 務溶液’脫水乾燥’及濃縮。使粗產物溶於CH2 Cl〗中，並 添加四氫吡咯（1〇當量）。將溶液在室溫下攪拌4小時，濃 縮’並藉逆相預備之高性能液相層析法純化，提供4_(4嗎福 啉基-6-(4-(3-(4-(2-(四氫吡咯-1_基）乙基）苯基）脲基）苯基）_出_吡 °坐并[3,4-d]哺咬小基）六氫p比咬小叛酸甲醋。 實例27 : 4-(6-(4·羥苯基）冬嗎福啉基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-i_ 基）六氫吡啶-1-羧酸甲酯與4-(6-(4-(甲基胺甲醯基氧基）苯 基）冬嗎福啉基-扭-吡唑并[3,4-d]峨啶-1-基）六氩吡啶小羧酸 甲酯之製備（囷式26) 使4-(6-氯基-4-嗎福啉基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡 咬小缓酸甲酯偶合至4-羥苯基二羥基硼烷品吶可酯（u當 量）’使用肆（三苯膦）把⑼（10莫耳％)、2M碳酸鈉水溶液(4 富量）及DME ’其方式是藉由微波照射加熱至15〇。〇，歷經 129450 -201· 200900404 分鐘。在矽藻土上過濾且濾液接受水溶液處理之後，急驟 式層析係提供4-(6-(4-羥苯基）-4-嗎福啉基-1H_吡唑并[3,4_d_ 啶-1-基）六氫吡啶-1_羧酸甲酯。 製備二光氣（0.5當量）在CH2 CL中之溶液。於其中添加 4-(6-(4-經苯基）-4_嗎福啉基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基）六氫峨 啶-1-羧酸曱酯在CH2 (¾與Eg N (3當量）中之溶液，並將反應 物在室溫下擾拌15分鐘。接著，將所形成之溶液轉移至含 有甲胺，在CH^l2中之2.0MTHF(5當量）内之容器，並將混 合物於至溫下授拌16小時。濃縮溶液，並藉逆相預備之高 性能液相層析法純化，提供4-(6-(4-(甲基胺甲醯基氧基）苯 基）-4-嗎福啉基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小竣酸甲 酯。 實例28 : 4-(4-嗎福啉基-6-(4-(苯氧基羰基胺基）苯基)·1Η吡唑 并[3,4-d]嘯啶小基）六氫吡啶小羧酸甲輯之製備（囷式27) 將4-(6-(4-胺基苯基）-4-嗎福淋基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶小基） 六氫吡啶-1-羧酸甲酯以EtsN (1.1當量）與氯甲酸苯酯（12當 量）處理’並於室溫下攪拌4小時。水溶液處理及藉急驟式 層析純化係提供4-(4-嗎福p林基-6-(4-(苯氧基幾基胺基）苯 基）-1H-p比。坐并[3,4-d>密咬-1-基）六氫峨咬_1_叛酸甲酯。 實例29 : 4-(6-(4_(N-甲基胺磺醯基胺基）苯基）_4_嗎福啉基_1H_ 比唑并[3,4-d]嘴咬-1-基）六氫吡咬_1_叛酸第三_ 丁酯之製傷 (囷式28) 將4-(6-(4-胺基苯基）-4-嗎福啉基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯以氣化甲基胺磺醯（（使用：j 129450 -202· 200900404 C/2em.，1983, 26, 1077-1079中所述之程序製成），2當量）與DMp 中之吡啶（4當量）處理，並將其在室溫下攪拌35小時。濃縮 及藉逆相預備之高性能液相層析法純化係提供 基胺磺醯基胺基）苯基>4-嗎福啉基-1H-吡唑并[3,4-d]嘴咬·μ 基）六氫ρ比唆-1-敫酸第三-丁酯。 囷式29 : —般程序 使49毫克（0.2毫莫耳）3-異氰酸基苯基二羥基硼烷品吶可 酯溶於適當親核劑溶液（5毫升MeOH ; 1毫升之MeNH2在THF 中之2N溶液；2毫升之NH3在二氧陸圜中之〇 5N溶液）中， 並在室溫下攪拌30分鐘。蒸發溶劑’並添加5〇毫克（〇12毫 莫耳）1_(1·卞基-六鼠p比咬-4-基）-6-氣基-4-嗎福琳-4-基-iH-p比0坐 并[3,4-d]嘧啶。使混合物溶於2毫升DME中，並添加25〇微升 2M Na/O3溶液，接著添加叫即“⑽莫耳％)。將混合物在 微波照射下，於185°C下加熱6分鐘。蒸發溶劑，並使混合 物藉HPLC純化（TFA緩衝劑）。 實例30 : 1-{3-【1-(1-爷基-六氫p比咬_4_基)-4-嗎福4 ·4-基-1Η·ι»比吐 并P，4-d】嘴啶-6-基]-苯基}-3-曱基·脲（圖式29) 使49毫克（0.2毫莫耳）3_異氰酸基苯基二羥基硼烷品吶可 酯溶於1毫升之MeNH2在THF中之2N溶液内’並在室溫下授 拌30分鐘。蒸發溶劑，並添加5〇毫克（〇12毫莫耳）苄基_ 六氫吡啶-4-基）-6-氣基-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。 使混合物溶於2毫升DME中’並添加250微升2M Na2C03溶 液，接著添加Pd(PP3)4(l〇莫耳％)。將混合物在微波照射下， 於185°C下加熱6分鐘。蒸發溶劑，並使混合物藉hplc純化 129450 •203 - 200900404 (TFA緩衝劑），獲得1-{3-[1-(1-字基六氫吡啶-4-基>4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-甲基-脲。 實例31 _ Ν_[Ή4_嗎福啉-本基-1-苯基_1Η-吡唑并[3,4-d】嘧啶-6-基） 苯基]肼羧醯胺（囷式30) 使37毫克（〇·ι毫莫耳）4_(4_嗎福啉_4_基·苯基_1Ή_吡唑并 [3,4-d]嘴咬-6-基）-苯胺懸浮於含有65微升Net3之2毫升DCM 中。添加250微升之甲苯中之2〇〇/0光氣，獲得透明溶液。3〇 分鐘後’在室溫下添加2毫莫耳（63微升）肼。使反應進行過 夜。蒸發溶劑’並使混合物藉HPLC純化（TFA緩衝劑），獲 得標題化合物。 實例32: Ν-{4-[1-(1-苄基-六氫p比咬冰基）_4_嗎福琳_4_基_ιη_ρ比。坐 并[3,4-d]嘧啶_6_基]-苯基}-2,2,2-三氟-乙醯胺（圖式31) 使118毫克4-[1-(1-芊基-六氫p比咬_4_基）-4-嗎福淋-4-基-lH-p比 嗤并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯胺之TFA鹽溶於DCM (5毫升）中。添 加165微升Net3 ’接著添加50毫克三光氣。在室溫下攪拌3〇 分鐘後，蒸發溶劑，並使混合物藉HPLC純化（TFA緩衝劑）， 獲得53毫克標題化合物。 實例33 : 1-{4-【1-(1-爷基-六氫峨咬_4_基)_4_嗎福淋_4_基_1H_p比唾 并[3,4-d]嘴啶-6-基】-苯基}-3-(2-甲胺基-乙基)·脉（圖式32) 使49毫克（0.2毫莫耳）4-異氰酸基苯基二羥基硼烷品吶可 西旨溶於2毫升DME中。添加〇_2毫莫耳（36微升）N-Me-N-Boc乙 二胺。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加50毫克1-(1-苄基 -八虱p比咬-4-基）-6-氣基-4-嗎福p林-4-基-lH-p比唾并[3,4-d], β定， 接著為NazCOs與10莫耳％Pd(Pph3)4之250微升2Μ溶液。將混 129450 •204- 200900404 合物於微波照射下，在185°C下加熱6分鐘。使混合物冷卻 至室溫’並添加2毫升TFA。於室溫下攪拌3小時後，移除 溶劑，並使混合物藉HPLC純化（TFA缓衝劑），獲得34毫克 標題化合物。 實例34 : 1-{4_[1-(1-苄基-六氫P比咬_4_基)-4_嗎福林_4-基比嗤 并【3,4-d]嘧啶-6-基】-苯基}-3-甲基-硫脲（圖式15) 使0_11毫莫耳4-[1-(1-爷基-六氮p比咬-4-基）-4-嗎福琳_4_基_ih_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯胺溶於DCM (1毫升）中。添加65微 升Net3，接著添加75微升異硫氰酸甲酯。將混合物在5〇。〇下 攪拌過夜，蒸發溶劑，並使混合物藉HPLC純化（TFA緩衝 劑）。 實例35 : 5-[1-(1-苄基-六氩比咬-4-基）_4-嗎福琳-4-基-1H-P比峻并 [3,4_d]嘧啶-6-基】_1，3_二氩-苯并咪唑-2-酮（圖式33) 使53毫克（0.2毫莫耳）4-胺基-3-硝基苯基二羥基硼烷品响 可酯懸浮於2毫升DME中。添加催化量之Pd/C，並使硝基在 氫大氣下還原4天。添加130微升Net3，接著為30毫克三光 氣。將混合物攪拌15分鐘，並添加50毫克1-(1-苄基-六氫咐 0定-4-基）-6-氯基-4-嗎福p林-4-基-lH-p比嗤并[3,4-d]嘯咬，接著為 Na2 CO3與10莫耳％ Pd(PPh3 h之250微升2M溶液。將混合物於 微波照射下’在185°C下加熱6分鐘。蒸發溶劑，並使混合 物藉HPLC純化（TFA緩衝劑）。 實例 36、37、38 : 4-【1-(1-窄基-六氫峨唆-4-基）_4_嗎福琳-4-基-1H-P比嗤并[3,4-(!]喷 变-6-基]-2-氣·苯胺 129450 -205 - 200900404 {4-[1-(1•苄基-六氩吡啶-4-基)-4-嗎福啉-4·基-1H-吡唑并【3,4-d】嘧 啶-6-基1-2-氟苯基}-3-甲基-脉 1-{4-[1-(1·苄基-六氩吡啶_4-基）-4_嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基】-2-氟苯基}-3-乙基-脲（圊式34) 使150毫克（0.33毫莫耳）1-(1-芊基-六氩吡啶-4-基）-6-氣基-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶溶於6毫升DME中。添加 Na/O3之750微升2M溶液，接著添加117毫克（0·46毫莫耳） 4-N-Boc-胺基-3-氟苯基二羥基硼烷與30毫克Pd(PPh3 )4。將混合 物在微波照射下，於185°C下加熱30分鐘。使混合物冷卻至 至溫’以醋酸乙醋稀釋’並在碎藻土上過濾、。將有機相以 飽和NaHC〇3溶液洗滌，以MgS04脫水乾燥，及濃縮。使粗 製Suzuki產物溶於2毫升DCM中，並添加2毫升TFA。在室溫 下30分鐘後，於減壓下移除溶劑。使經去除保護之苯胺溶 於DCM中’並以飽和NaHC03溶液洗滌。使有機相以MgS04 脫水乾燥，濃縮’並溶於DCM中，且區分於3個小玻瓶中。 使1個小玻瓶藉HPLC純化（TFA緩衝劑），獲得自由態苯胺 4-[1-(1斗基··六風p比°定-4-基）-4-嗎福琳-4-基-lH-p比嗤并[3,4-d]哺 咬-6-基]-2-氟苯基胺。在其餘兩個小玻瓶之每一個中，添加 15毫克三光氣與65微升Net3。在室溫下5分鐘後，添加MeNH2 或EtNH2在THF中之1毫升2N溶液。30分鐘後，蒸發溶劑， 並使混合物藉HPLC純化（TFA缓衝劑），獲得脲產物 卞基’、風p比咬-4-基）-4-嗎福I»林-4-基-1H-P比嗤并[3,4-(1]°¾咬-6· 基]-2-氟苯基}-3-曱基-躲與苄基_六氫吡啶_4_基）+嗎 福啉-4_基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-氟苯基}_3_乙基-脲。 129450 -206- 200900404 實例 39、40、41、42、43、44 : l-{2-氟基·4_[4-嗎福淋_4·基-1-(1-吡咬_3_基甲基六氫峨咬_4_ 基)-1Η-吡唑并[3,4-d】嘧啶-6-基】-苯基}_3_甲基_脉 1-{2-氟基-4-[4-嗎福淋-4-基-1-(ι·吡啶：基曱基六氫吡啶_4_ 基)-1Η-吡唑并[3,4-d】嘧啶-6-基]-苯基}_3_乙基_脉 1-{2-氟基-4-【4-嗎福琳-4-基-1-(1·吡啶」·基甲基六氩吡啶_4· 基）·1Η-吡唑并[3,4-d]嘯啶各基】-苯基}_3_苯基_膽 1·{2-氟基-4-[4-嗎福琳-4-基-1-(1-吡咬基甲基-六氫p比咬_4_ 基）-1H-?»比嗤并[3,4-d】°^咬-6-基]•苯基}_3_P比咬_3_基脉 1-{2-氟基·4-[4-嗎福琳-4·基·1-(1_Ρ比咬_3_基甲基-六氩p比咬_4_ 基）-1Η·吡唑并[3,4-d】响啶-6-基]·苯基卜3·峨啶_4_基_脉 1-(2-氟-乙基）-3-{2-氟基-4-[4·嗎福淋-4-基比唆_3_基甲基_ 六氫吡啶-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基卜脲（圖式35) 使1.18毫莫耳6-氣基-4-嗎福啉-4-基-ΐ-(ι_吡啶_3_基曱基-六 氫吡啶-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶溶於17.5毫升DME中。添加 Na/O3之2.5毫升2M溶液，接著添加392毫克（L5毫莫耳） 4-N-Boc-胺基-3-氟苯基二羥基硼烷與1〇〇毫克pd(pph3 )4。將混 合物在微波照射下，於185。(：下加熱30分鐘。添加另外1〇〇 毫克Pd(PPh3奴，並將混合物在微波照射下，於185〇c下再一 次加熱30分鐘。LCMS顯示反應已完成，且Boc基團已被移 除。使混合物冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋，並在矽藻土 上過濾。將有機相以飽和NaHC03溶液洗滌，以MgS04脫水 乾燥，及濃縮。 使粗製苯胺溶於12毫升DCM中，並添加650微升Net3。添 129450 -207- 200900404 加150毫克三光氣，並將混合物在室溫下攪拌1〇分鐘。將2 毫升此溶液添加至各含有丨_2毫莫耳胺之6個小玻瓶中，如 下述： L 1毫升之MeNH2在THF中之2N溶液 2. 1毫升之EtNH2在THF中之2N溶液 3. 1毫莫耳（93微升）苯胺在1毫升DCM中 4· 1毫莫耳（94毫克）3-胺基吡啶在1毫升DCM中 5. 1毫莫耳（94毫克）4-胺基ρ比咬在1毫升DCM中
6· 1毫莫耳（99毫克）2-氟基乙胺.HC1在1毫升IN NaOH 中。 3〇分鐘後’蒸發溶劑’並使混合物藉hplc純化（TFA緩衝 劑），獲得脲產物。 實例45 : 1·{4-[4-嗎福啉冰基-1·(1_吡啶·3·基曱基_六氫吡啶_4_ 基）-1Η-峨唾并[3,4-d]嘴啶-6-基]-苯基卜3-Ρ塞吩_3-基-脉（圓式14) 使50写克4-[4-嗎福琳-4-基比。定_3_基甲基_六氫p比咬_4_ 基)-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯胺溶於1毫升DCM中。添加 65微升Net3 ’接著添加〇.2毫莫耳異氰酸3_噻吩酯。將混合 物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並使產物藉HPLC純化 (TFA緩衝劑）。 實例 46 · 6_(2,3-二氫·;丨嗓 基）·4·嗎福淋-4-基·1·(1-〃比咬-3- 基甲基-六氫吡啶_4_基)-1Η-吡唑并[3,4-d】嘧啶（囷式36) 使1毫莫耳（198毫克）5-溴基二氫⑼哚、1.5毫莫耳（381亳 克）雙品吶可基二硼、（U毫莫耳（73毫克）pd(dppf)cl2 CH2Cl2 及3毫莫耳（296毫克）KOAc懸浮於DMSO中，並在80。(：下加熱 129450 -208 - 200900404 過夜。以EtOAc稀釋混合物，於矽藻土上過濾，及濃縮。急 驟式層析（在己烧中之5-20¼ Et0Ac)係獲得69毫克（28%)二羥 基硼烷酯。將其添加至50毫克6_氯基斗嗎福啉斗基小(1_峨啶 -3-基甲基-六氫吡啶-4-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶在2毫升DME 與250微升2M Na〗CO3溶液中之溶液内。添加1〇莫耳％ Pd(PP3)4 ’並將混合物於95°C下攪拌過夜。移除溶劑，並使 產物藉HPLC純化（TFA緩衝劑）。 實例47 : 1-曱基-3-(5-{4·嗎福啉-4·基峨啶_3_羰基)六氫吡 啶_4_基]-1Η-吡嗤并[3,4-d]嘴啶各基比啶_2_基）_脲（圖式π) 使44毫克2-胺基ρ比咬-5-二經基删烧品吶可酯溶於2毫升 DCM中。添加130微升Net3，接著為30毫克三光氣。1〇分鐘 後’添加MeNH2在THF中之1毫升2N溶液。30分鐘後，蒸發 溶劑。添加50毫克[4-(6-氣基-4-嗎福淋-4-基-P比唾并[3,4-d]鳴咬 -1-基）-六氫ρ比唆-1-基]-p比咬-3-基-甲酮，並使混合物溶於2毫 升DME中。添加Naz CO3之250微升2M溶液，接著添加1〇莫耳 % Pd(PPh3 )4。將混合物在微波照射下，於185°C下加熱10分 鐘。蒸發溶劑，並使產物藉HPLC純化（TFA緩衝劑）。 實例肋：1-{2-氣基-4-[4-嗎福啉-4·基-1-(1-峨啶-3-基甲基-六氫峨 啶-4·基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基】-苯基}-3·甲基-脲（圖式38) 使12毫克（0.02毫莫耳）1-甲基-3-{4-[4-嗎福啉-4-基-1-(1-吡啶 -3-基甲基-六氫吡啶-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}_ 脲與4毫克（0.03毫莫耳）NCS溶於DCM中，並在回流下加熱 度過週末。HPLC純化（TFA緩衝劑）係獲得4.6毫克（〇·〇〇7毫莫 耳，32%)產物。 129450 -209- 200900404 實例49 : 4-(6-氯基_4_嗎福啉_4·基-吡唑并丨3,4d】嘧啶小基）六氳 吡啶-1-羧酸曱酯（囷式39) 使499毫克（1.2毫莫耳）1_(1-爷基_六氫吡啶_4_基）_6氯基4· 嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶溶於〇·4毫升（5 2毫莫耳）氯 甲酸甲酯與1毫升DCM中。在室溫下3小時後’於減壓下移 除溶劑。 實例50 - 55 : 1-(Μ1·[1-(4·經基-丁基）-六氫吡啶基】-4-嗎福啉_4_基_m•峨峻 并[3,4-d]嘧啶-6-基卜笨基）-3-甲基-脲 (4-{1-[1-(4_經基-丁基）-六氫吡啶_4·基]_4·嗎福啉斗基_1H吡唾 并[3,4-d】嘧啶-6-基}-苯基)-胺甲基酸甲酯 1-乙基_3-(4-{1·[1-(4-經基-丁基）-六氩吡啶_4_基】_4_嗎福啉_4基 -1Η-吡唑并[3,4-d】嘧啶-6-基}-苯基)·踩 經基-丁基）·六氫吡啶斗基]_4_嗎福啉斗基·lt^比唾 并[3,4-d]吻啶-6-基}•苯基)-3-(2-經基-乙基)_脲 H2-氟·乙基)各(4-{1_[1-(4·羥基-丁基)-六氫吡啶_4_基]_4_嗎福琳 -4-基·1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基）-脉 1-(4-{1-[1-(4羥基-丁基）-六氩吡啶_4_基】-4-嗎福啉_4_基-m-峨唾 并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)·3-苯基-脲（圏式40) 使8.3克（20.9毫莫耳）6-氯基-4-嗎福啉-4-基-1-六氫吡咬_4_基 -1Η-吡唑并[3,4_d]嘧唆·2Η(：1懸浮於17〇毫升ΤΗρ中。添加29毫 莫耳（2.8毫升）3-吡啶羧醛、1.25毫升醋酸及29毫莫耳（6.9克） NaHB(〇Ac)3，並將混合物攪拌48小時。以醋酸乙酯稀釋混合 物，並以飽和NaHC〇3溶液洗滌。使有機相以MgS〇4脫水乾 129450 -210- 200900404 燥，及濃縮，並藉矽膠層析純化（在含有1%Net3之Et〇Act|3 之0-20〇/〇MeOH)，獲得經丁基化產物，為白色固體（133克， 3.4毫莫耳，27%)。 使49毫克（0·2毫莫耳）4_異氰酸基苯基二羥基硼烷品吶可 酯溶於1毫升DME中。於此溶液中添加胺或醇，如下述： 1) 1毫升之MeNH2在THF中之2Ν溶液
2) 2 毫升 MeOH 3) 1毫升之EtNH2在THF中之2N溶液 4) 0.2毫莫耳乙醇胺在2〇〇微升DME中 5) 〇·2毫莫耳2-氟基乙胺_HC1在200微升IN NaOH中 6) 〇.2毫莫耳苯胺在200微升DME中 在1)、2)及3)之情況中，於2.5小時後蒸發溶劑，並使試 樣再溶於1毫升DME中。 在5)之情況中’於2.5小時後’將試樣以EtOAc稀釋，並以 水洗滌。蒸發溶劑，並使試樣再溶於1毫升DME中。 在4)與6)之情況中，未進行處理。 於脲基苯基二羥基硼烷酯與胺甲醯基苯基二羥基硼烷酯 之經如此獲得之DME溶液中，添加50毫克4-[4-(6-氯基-4-嗎福 淋-4-基-峨唑并[3,4·〇1]嘧啶-1-基）_六氫吡啶小基]-丁 _丨_醇、 Na2C〇3與10莫耳β/❶Pd(PPh3)4之250微升2M溶液。將試樣在微 波照射下，於185°C下加熱6分鐘，並使產物藉HPLC純化（TFA 缓衝劑）。 實例56 : 1-甲基-3-[4·(4-嗎福淋_4·基_ι_六氫(I比咬-4-基-1H-吡唑 并【3,4-d】嘧啶-6-基)-苯基】-脲（圖式41) 129450 -211 - 200900404 於0.1毫莫耳4-{6-[4-(3-曱基-脲基）-苯基]-4-嗎福啉-4-基-峨唑 并[3,4-d]嘧啶-i-基}_六氫吡啶小羧酸第三-丁酯在2.5毫升 DCM中之溶液内，添加2.5毫升TFA。2小時後，移除溶劑， 並使產物藉HPLC純化（TFA緩衝劑）。 實例57 : 4-{6-[4-(2,3-二甲基-異硫脲基)_苯基]_4_嗎福啉_4·基-吡 嗤并【3,4-d]喊啶小基卜六氫吡啶+羧酸異丙酯（囷式42) 使23.5毫克（〇.〇4毫莫耳）4-{6-[4-(3-曱基-硫脲基）-苯基]_4·嗎 福啉-4-基-峨唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}-六氫吡啶_1_羧酸異丙酯溶 於丙酮中。添加過量K：2 C03，接著添加1毫莫耳（62微升）Mel。 使反應進行5小時。將此混合物過濾，濃縮，溶於dcm中， 並以水洗務。使有機相以MgS04脫水乾燥，及濃縮。 實例58 : 3-甲氧基-N-[4-(4_嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]苯甲醯胺（圖式43) 將4-[4-嗎福啉-4-基小(四氫-2H-哌喃-2-基）-lH-吡唑并[3,4-d] 嘴咬-6-基]苯胺（1〇〇宅克）與四氫吱痛中之過量三乙胺（μ毫 升）以氯化酿（過量）處理。18小時後’在真空中移除揮發性 物質，並使殘留物於水與二氯曱烷之間作分液處理。使有 機相以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮成油，使其藉矽膠純化層 析，獲得標題化合物（43毫克）。 實例59 . 1-[2-氣基_4-(4_嗎福p林_冬基_1Η·Ρ比唾并【3,4 d】嘯淀各基） 苯基]-3-甲脲（圖式44) 將1-甲基-3-{4-[4-嗎福啉斗基小(四氫_2H•哌喃么基）_m_吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基} (500毫克）與四氫呋喃中之怵氯基琥 珀醯亞胺（過量）（10.0毫升）在4〇〇c下加熱丨小時。使反應物 129450 -212- 200900404 於水與醋酸乙醋之間作分液處理。使有機相以硫酸鎂脫水 乾燥’並蒸發’而得標題化合物，為固體（2〇〇毫克）。 實例60 : 3-(6-氣基-1·乙基嗎福啉斗基_1H_吡唑并【3,4_d㈣咬 -3-基）丙-2-炔-1-醇（圖式45) 將6-氯基-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（2·〇克）與二 甲基曱醯胺中之N-碘基琥珀醯亞胺（過量）（1〇〇毫升）在8〇它 下加熱48小時。使反應物於水與醋酸乙酯之間作分液處理。 分離有機相，並以硫酸鎂脫水乾燥’及蒸發，留下粗製固 體，使其藉矽膠管柱純化，獲得6_氣基；碘基斗嗎福啉_4. 基-1H-吡嗅并[3,4-d]嘧咬（680毫克）。 使6-氣基-3-碘基-4-嗎福啉斗基_出_吡唑并[3 4_d]嘧啶9 克）溶於二甲基甲醯胺（1〇毫升）# ’並添加碳酸卸⑽克）與 蛾化乙院（1.5當量）。18小時後，將反應混合物倒入水（獅 毫升）中。過遽所形成之沉澱物，並以水洗務，獲得&氯基 -1-乙基-3-蛾基冰嗎福啉_4_基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶，為白色固 體（1.9克）。 使6-氯基小乙基_3_碘基斗嗎福啉斗基_ih-吡唑并嘧 °疋’毫克）溶於二甲基甲醯胺⑽毫升）中。添加蛾化銅⑽ 毫克一)、二氯雙(三苯膦)鈀、三乙胺(〇465毫升)及氯化丙炔 (5.0當量)。3小時後’使反應物於水與醋酸乙酯之間作分液 處理，並遽出不溶物。分離有機相，並以硫酸鎂脫水乾燥， 然後蒸發’留下粗製固體，將其藉㈣管柱純化，獲得峰 氯基-1，乙基·4·嗎㈣_4_基·1Η.坐師，㈣_ _3•基）丙邱 -1-醇（95毫克）。 、 129450 -213· 200900404 實例60與61 : N-(4-{4-(2_羥基嗎福啉-4-基）-1-【1-〇,比啶-3-基甲基） 六氫吡啶-4-基】-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）乙醯胺與 1-(4-{4-(2-羥基嗎福啉-4-基）-1-丨1-(吡啶-3-基甲基）六氩吡啶-4_ 基]-1H-吡唑并丨3,4-d】嘧啶-6-基}苯基)-3甲脲 物質： 所匯集之無毛老鼠肝臟微粒體係購自XenoTech (Lenexa, KS)。NADPH 係購自 BD Gentest (Franklin Lakes，NJ)。HPLC 級水、 乙腈、醋酸乙酯、二鹽基性磷酸鈉、單鹽基性磷酸鉀係得 自 EM 科學（Gibbstown，NJ)。醋酸銨係購自 Sigma (St. Louis, MO, USA)。 微粒體之培養： 將N-(4-{4-嗎福淋-4-基-l-[l-(吡啶-3-基甲基）六氫吡啶_4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）乙醯胺與N-甲基-Ν，·(4-{4-嗎福啉_4_基吡啶-3-基甲基）六氫吡啶冬基]_旧_吡唑并 [3,4-d]’咬-6-基}苯基）脲（各50 //Μ)以無毛老鼠肝臟微粒體〇 毫克微粒體蛋白質/毫升培養物）與NADPH (1 mM)於磷酸鉀 緩衝劑（100 mM ’ pH 7.4)中，在37X下個別培養9〇分鐘。各 化合物之總培養體積為50毫升。在5分鐘預培養後’藉由添 加NADPH，引發培養反應，並藉由液體_液體萃取，使用醋 酸乙酯（培養溶液：醋酸乙酯=1:4，v/v)使其停止。分離醋 酸乙酯層，並使用迴轉式蒸發器田如^，p〇stfach，瑞士）蒸發 至乾涸。將殘留物使用1毫升水_乙腈混合物（1〇:9〇，v/v)重 配，以供HPLC單離。 新陳代謝產物之單離： 129450 -214- 200900404
Waters 2790 HPLC 系統（Waters，Beverly, MA，USA)係用於此等 新陳代謝產物之單離。此系統包括兩個四級泵、真空除氣 器、溫度控制自動取樣器、調溫管柱隔室、離份收集器及 PDA谓測器。此層析分離係使用Luna C18管柱（150 X 4.6毫米 内徑，5 微米粒子大小）（Phenomenex, Torrance，CA)，於 40°C 之 烘箱溫度下進行。流動相包括溶劑A :水-乙腈（H20 : ACN=95:5，v/v)中之10 mM醋酸銨，與B :乙腈-水（ACN : H2 0=95:5，v/v)中之10毫米醋酸銨。流動相梯度液係以20% B 開始，然後於20分鐘内，自20%線性增加至80%。流率為1 毫升/分鐘。使用Waters離份收集器收集HPLC溶離份。注射 體積為50微升，且總計施行20次注射。將得自20次注射之 經單離新陳代謝產物之溶離份合併，並使用Savant (Thermo Quest，Holbrook, NY)乾燥。使用 LC/UV/MS 與 LC/MS/MS 確認新陳 代謝產物之純度與身分。此等新陳代謝產物之結構係使用 NMR測得。 實例62 : 6-(111-4丨嗓-5-基）-4-嗎福p林-4-基-1-[1-(2,2,2_三氟乙基） 六氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（圖式47) 於THF (20毫升）中之6-氣基-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶(J，根據囷式4製成，0·72克，3.0毫莫耳）、4-羥基六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯（0.63克，3.2毫莫耳）、三苯膦（0.87克， 3·3毫莫耳）内，逐滴添加DIAD (0.77毫升’ 3.9毫莫耳），歷經 5分鐘。在攪拌過夜後，使混合物在真空中濃縮，溶於DMSO 中，並藉逆相HPLC純化。或者，使粗產物藉急驟式層析純 化（己娱i /醋酸乙S旨），提供4-(6-氯基-4-嗎福p林基-ΙΗ-ρΗ: π坐并 129450 -215- 200900404 [3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸第三_丁酯，為淡黃色泡沫 物。 MS(ES+) ： 423.3 (M+H)+ 使4-(6-氯基-4-嗎福啉基_iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_ι_基）六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯（0.36克’ 0·85毫莫耳）溶於二氯甲烷（1〇毫 升）中，然後以三氟醋酸（2毫升）處理。使反應混合物在減 壓下濃縮至乾涸，接著，使乙醚自殘留物蒸發三次，獲得 〆 4-(6-氯基-1-(六氫吡啶_4_基）_1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）嗎福啉 三氟醋酸鹽，為金色固體。 使4-(6-氣基-1-(六虱p比σ定_4_基）-1H-P比嗤并[3,4-d]嘴咬-4-基）嗎 福淋二氟醋酸鹽（0.85毫莫耳）溶於丙酮（3毫升）中，接著， 連續以碳酸鉀（0.47克，3_4毫莫耳）與2,2,2-三氟乙烷磺酸三氯 甲基酯（0.31克）處理。將混合物於回流下加熱17小時，然後 在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分 液處理。將水相以醋酸乙酯萃取三次。將合併之萃液以飽 I 和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 在減壓下濃縮至乾涸，獲得4-(6-氣基-ΐ_(ι_(2,2,2-三氟乙基）六 氫峨咬-4-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）嗎福啉。 於微波照射（175<t，10分鐘）下，使粗製4_(6·氣基小(1_(2,2,2_ 二氟乙基）六氫吡啶-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）嗎福啉 (0.43毫莫耳，最高）偶合至丨哚5_二羥基硼烷⑺〇82克，〇 毫莫耳）’使用肆（三苯膦）把⑼（5莫耳％) ' 2M碳酸鈉水溶液 及乙二醇二甲基醚（DME)。在水溶液處理，逆相高性能液相 層析法，採用Phenomenex Prodigy 250毫米X 21.2毫米5微米管 129450 216· 200900404 柱，且15°/〇乙腈/85%水/0.1%三氟醋酸至l〇〇〇/0乙腈梯度液， 歷經35分鐘，及濃縮之後’以固體獲得6-(1Η-峋哚-5-基）-4-嗎福'•林-4-基-l-[l-(2,2,2-三氣乙基）六氫p比咬_4·基]-iH-p比唾并 [3,4-d]喊η定類。 MS (ES+) ： 486.2 (M+H)+ 實例63: 1-甲基-3-(4_{4_嗎福啉-4-基-1·[1-(2,2,2-三氟乙基）六氫吡 啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d】峨啶-6-基}苯基)脈（囷式48) 於微波照射（175°C ’ 10分鐘）下’使粗製4-(6-氣基-1-(1-(2,2,2-二氟乙基）六氫p比咬-4-基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-d]"密咬-4-基）嗎福淋 (得自實例62 ’ 0.43毫莫耳，最高）偶合至4-胺基苯基二羥基 蝴烧品吶可酯（0.11克，0.51毫莫耳），使用肆（三苯膦你⑼（5 莫耳％)、2M碳酸納水溶液及乙二醇二甲基謎（DME)。在水 溶液處理，逆相高性能液相層析，採用phen〇menex pr〇digy 25〇 毫米X 21.2毫米5微米管柱，且15%乙腈/85%水/〇·ι%三氟醋酸 至100%乙腈梯度液，歷經35分鐘，及濃縮之後，以固體獲 ( 得4-(4-嗎福啉基三氟乙基）六氫吡啶斗基>m-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺。 使4-(4-嗎福啉基·M1_(2,2,2-三敦乙基）六氫吡啶斗基）_ih_吡 唑开[3,4-d]嘧啶_6·基）苯胺（9〇毫克，〇2〇毫莫耳）溶於二氯曱 烷（5毫升）與三乙胺（3滴）中。添加三光氣（2巧克請毫莫 耳），接著，於10分鐘後，添加曱胺溶液（2〇Μ，在四氮咬 喃中’ 3毫升）。使混合物在減壓下濃縮至乾酒，然後，使 殘留物藉逆相高性能液相層析法純化，採用phe_x ㈣gy 25〇毫米χ 21·2毫米5微来管柱，且i5%乙赌娜水 129450 •217- 200900404 /0.1 /ί> —氟醋酸至100%乙赌梯度液’歷經35分鐘，以固體（48 毫克）獲得1-甲基-3-(4_{4-嗎福啉-4-基-1-[1-(2,2,2-三氟乙基）六 氫'^咬-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲。 MS (ES+) : 519.2 (M+H)+ 實例64 : (4-(4-嗎福啉斗基-1-[1-(2,2,2-三氟乙基）六氫吡啶_4_ 基HH-P比唾并[3,4-d】嘴啶-6-基}苯基）胺基甲酸2_羥乙輯（圖式 48) 使4-(4-嗎福琳基-ΐ-(ι_(2,2,2-三氟乙基）六氫峨咬_4-基）-1Η-峨 唾并[3,4-d]嘧啶-6·基）苯胺（0.26克，0.56毫莫耳）溶於二氣曱烷 (5毫升）中，然後以三乙胺（〇·4〇毫升）處理，接著為三光氣 (〇·17克）。5分鐘後’添加乙二醇（0.62毫升）。在減壓下濃縮 混合物，並使殘留物藉逆相高性能液相層析法純化，採用
Phenomenex Prodigy 250毫米X 21.2毫米5微米管柱，且5%乙腈 /85%水/0.1%三氟醋酸至100%乙腈梯度液，歷經4〇分鐘，及/ 或 Phenomenex Gemini 5 微米 C18 AXIA 100 毫米 x 21.2 毫米管柱， 且5%乙腈/95%水/0.07%氫氧化銨至65%乙腈/35%水/〇 〇7%氫 氧化銨梯度液，歷經20分鐘，以固體獲得（4_{4_嗎福啉斗基 二氟乙基）六氫u比唆-4-基]-1H-P比。坐并[3,4-d]痛咬-6· 基}苯基）胺基甲酸2-經乙醋。 實例65 : 4·[6-Η-[(甲氧羰基）胺基】苯基}斗(2_曱基嗎福啉·4_ 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸甲酯（囷式 使粗製2-曱基嗎福琳（大約100毫莫耳，根據j· 〇取 1946, 11，286-291製成）溶於丨，4_二氧陸圜水溶液（1:1，25〇毫升） 中，然後連續以氫氧化鈉（6克，150毫莫耳）與二碳酸二-第 129450 -218- 200900404 二-丁 Sa (22克，100毫莫耳）處理。在室溫下授拌一小時後， 將扣合物以二氯甲烷萃取三次。將合併之萃液以水洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得2_ 甲基嗎福琳-4-羧酸第三-丁酯’為透明淡黃色液體。 接著，使2-甲基嗎福琳_4_缓酸第三_丁酯（大約3克）溶於二 氯甲烷中，並以三氟醋酸處理。1〇分鐘後，使混合物在減 壓下/辰縮至乾涸。將二氯甲烧添加至殘留物中，且總計蒸 發二次。然後，將乙醚添加至殘留物中，提供2•甲基嗎福 啉之三氟醋酸鹽’為白色固體，將其藉Buchner過濾收集， 並在罩框真空下乾燥。 在已溶於EtOH (30毫升）與三乙胺（5毫升）中之二氣化物 (1〇毫莫耳）之溶液内，添加2-曱基嗎福淋三氟醋酸鹽（3 3 克，15毫莫耳），並將反應物攪拌過夜。使混合物在減壓下 濃縮至乾涸’然後藉急驟式層析純化（氯仿/曱醇），提供 芊基六氫吡啶-4-基）-6-氯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘴咬-4-基)-2-甲基嗎福啉。 將4-(1-(1-节基六氫吡啶_4_基）-6-氯基-1H-吡唑并[3，4-d]^咬 -4-基)-2-曱基嗎福啉（1.〇克’ 2.3毫莫耳）在丨，2_二氣乙烷（15毫 升）中之溶液連續以碳酸鉀（0.97克，7.0毫莫耳）與氯曱酸甲 醋（0.54毫升’ 7.0毫莫耳）處理。將混合物於5〇〇c下攪拌兩小 時，然後過濾，以移除固體。在減壓下濃縮揮發性物質後， 提供4-(6-氯基-4-(2-曱基嗎福啉基）-lH-吡唑并[3,4-d]。密。定小基） 六氫吡啶-1-羧酸曱酯，為淡黃色泡沫物。 於微波照射（1751，12分鐘）下，使4-(6-氣基斗(2-甲基嗎福 129450 -219- 200900404 啉基）·1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸甲酯（2 3毫 莫耳）偶合至4-胺基笨基二羥基硼烷品吶可酯（〇 76克，3·5毫 莫耳），使用肆（三苯膦）纪⑼（5莫耳％)、2]^碳酸鈉水溶液及 乙二醇二甲基醚（DME)。在水溶液處理之後，急驟式層析（氯 仿/甲醇）係提供不純之4-(6-(4-胺基苯基）_4_(2_甲基嗎福啉 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸甲酯，為深褐 色泡沐物。 f. 使不純之4-(6-(4-胺基苯基）-4-(2-甲基嗎福啉基）_1H_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_丨_羧酸甲酯（大約ο.〗？毫莫耳）溶於 二氣甲烷(4毫升）中。添加在二氯甲烷中作成溶液之三光氣 (18毫克），接著，於1〇分鐘後，添加甲胺溶液（2 ，在四 氫呋喃中，過量）。使混合物在減壓下濃縮至乾涸，然後， 使殘留物#逆相高性能液相層才斤法純化，採訂h_enex
Prodigy 250毫米x 21.2毫米5微来管柱，且5%乙赌/95%水/〇 1% 一氟SB酸至1〇〇%乙腈梯度液，歷經3〇分鐘，以固體毫克） 獲得4-[6_{4_[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}·4々·甲基嗎福啉_4_ 基ΗΗ·吡唑并[3,4_d]嘧啶+基]六氫吡啶+羧酸甲醋。 實例66 : H4例⑽，_，6•二甲基嗎福”林冰基㈣十比啶）基 甲基）六氫吡啶_4_基】_1Η_吡唑并[3,4_d】嘧啶·6基}苯基）各甲脲 (囷式50) 在已办於EtOH (30毫升）中之二氣化物（4 7毫莫耳）溶液 内添加2,6-順式·二甲基嗎福_木（5 4克，47毫莫耳），並將反 應物攪拌過仪。使混合物在減壓下濃縮至乾涸，然後藉急 驟式層析純化（氯仿/甲醇），提供(2叫叫㈣基六氯吹 129450 -220- 200900404 咬-4-基）-6-氣基-lH-p比嗤并[3,4-d]°密咬-4-基）-2,6-二甲基嗎福 p林，為淡黃色泡沐物。 將（2S，6R)、4-(1-(1-卞基六氫p比咬-4-基）-6-氯基-1H-P比α坐并 [3,4-d]嘧啶-4-基）-2,6-二甲基嗎福啉（〇_64克，1.5毫莫耳）在n 二氯乙烷（15毫升）中之溶液以ACE-C1 (0.73毫升，6.7毫莫耳） 處理。五小時後，添加碳酸鉀（6〇〇毫克），並在隔天添加另 外之ACE-C1 (0.80毫升）與碳酸釺（5〇〇毫克）。經過燒結玻璃漏 斗過濾此混合物’並於濃縮後，將濾液在曱醇中加熱至回 流。於濃縮後，使混合物藉逆相高性能液相層析法純化（TFA 緩衝劑），提供（2S，6R)-4-(6-氯基-i-(六氫p比咬_4_基比唾并 [3,4-d]嘧啶-4-基）-2,6-二甲基嗎福琳（〇 49克），為其TFA鹽。 將3-吡啶羧醛（〇_17克，1.6毫莫耳）與（2S，6R)-4-(6-氯基-l-(六 氫吡啶-4-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-4-基）-2,6-二甲基嗎福啉 (0.48克，1.0毫莫耳）在THF (20毫升）中之懸浮液攪拌，直到 混合物均勻為止。添加（三乙醯氧基）硼氫化鈉（O B克，16 毫莫耳）’並將反應物留置攪拌過夜。於反應完成時，使混 合物接受水溶液處理。使有機物質以無水硫酸鎂脫水乾 燥，及濃縮，獲得（2S，6R>4_(6·氯基_μ(1七比啶_3_基甲基）六氫 说唆-4-基）并[3,4·_。定_4_基）_2,6_二甲基嗎福淋(〇 41
可酯（0.30克，1.4毫莫耳）， 尸唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)·2,6-二 合至4-胺基苯基二羥基硼烷品吶 使用肆（三苯膦）把（0) (1〇莫耳。/〇)、 129450 -221 - 200900404 2M碳酸鈉水溶液及乙二醇二曱基醚（DME)。在水溶液處 理逆相局丨生月fc*液相層析法，採用phenomenex pr〇digy 250毫 米X 21.2毫米5微米管柱，且5%乙腈/95%水/〇1%三氟醋酸至 1〇〇%乙腈梯度液，歷經40分鐘，及濃縮之後，以TFA鹽獲 得4-(4-((2S，6R)-2,6-二曱基嗎福啉基H_(1_(吡啶_3_基甲基）六氫 吡啶-4-基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯胺。接著，使ΤΜ鹽 於醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理。將有 機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，並以〇 5M氫氧化鈉 水溶液一次。使有機物質以無水硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮 後’以自由態驗獲得所要之化合物。 實例67: 3-(4-嗎福啉基氟乙基）_m-峨唑并丨3,4 d】嘧啶 -6-基）酚（囷式55) 於6-虱基-4-嗎福琳-4-基-lH-p比嗤并[3,4-d]哺咬（1.2克，5.0毫 莫耳）、碳酸鉀（2.1克，15毫莫耳）及2,2,2_三氟碘化乙烷（2〇 毫升，20毫莫耳）中，添加N，N-二甲基曱醯胺⑼毫升）。將 反應混合物於密封管中，在80〇c下加熱18小時。於水溶液 處理後，逆相HPLC係獲得4-(6-氣基-1-(2,2,2-三氟乙基）_1H-吡 唑并[3,4-d]鳴咬_4·基）嗎福琳，為固體（45〇毫克）。 於微波照射（175°C，10分鐘）下，使4_(6_氯基小(22,2_三氟 乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）嗎福啉（0·19克，〇 59毫莫耳） 偶合至3-羥笨基二羥基硼烷（0 89毫莫耳），使用肆（三苯膦） 鈀（0) (10莫耳％)、2Μ碳酸鈉水溶液及乙二醇二甲基醚 (DME)。在水溶液處理，逆相高性能液相層析法，採用
Phen〇menex Prodigy 250毫米X 21.2毫米5微米管柱，且15%乙腈 129450 •222- 200900404 /85%水/0·1%三說醋酸至100%乙腈梯度液，歷經4〇分鐘，及 濃縮之後，以固體獲得3-(4-嗎福η林基小(2,2,2-三氟乙基）_1Η_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基）酚。 實例68 : 1-甲基-3-(4-(4-嗎福啉基-i-(2,2,2-三氟乙基)_1H_吡唑并 [3,4-d]喊啶基）苯基)脲（圓式56) 於被波照射（180 C ’ 20分鐘）下，使4-(6-氯基_ι_(2,2,2-三氟 乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）嗎福啉（0·26克，0.81毫莫耳） 偶合至4-胺基苯基二羥基硼烷品吶可酯（〇.27克，L2毫莫 耳），使用肆（二苯膦）纪⑼（10莫耳。/。）、2M碳酸鈉水溶液及 乙二醇二甲基醚（DME)。在水溶液處理，逆相高性能液相層 析法採用Phenomenex Prodigy 250毫米X 21.2毫米5微米管柱，且 15%乙腈/85%水/0.1%三氟醋酸至100%乙腈梯度液，歷經4〇 分鐘，及濃縮之後，以固體（142毫克）獲得4_(4_嗎福啉基 -1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺。 使4-(4-嗎福淋基-H2,2,2_三氟乙基）_1H_吡唑并[3,4_d]嘴咬_6 基）苯胺（32毫克，0.08毫莫耳）溶於二氣甲烷（5毫升）中。添 加三光氣（13毫克，0·04毫莫耳），接著，於1〇分鐘後，添加 甲胺溶液(2.0Μ，在四氫呋喃中，〇·43毫升）。使混合 壓下濃縮至乾酒，㈣，使殘留物藉逆相高性能液相層析 法純化，採用Phenomenex Gemini 100毫米χ 212毫米5微米管 柱’且5%乙腈/95%水/0.1%三氟醋酸至1〇〇%乙腈梯度液，斤 經25分鐘，以固體⑴毫克）獲得μ甲基_3_(4_(4_嗎福^ 小(2,2,2·三氟乙基）-1Η-说唑并[3,4_d]嘧啶冰基）苯基）脉。 實例㈣-(4-((2S，叫2,6-二甲基嗎福琳基Η·苯基抓比唾并 129450 -223· 200900404 [3,4-d]嘧啶-6-基）酚（Rls為氫、視情況經取代之Ci_C6烷基、視 情況經取代之q-c：8碳環、視情況經取代之C6_Ci4芳基、視 情況經取代之c! -C9雜芳基、視情況經取代之（Ci _C6烷基）胺 基或視情況經取代之（C6-CM芳基）胺基，其附帶條件是，當 R! 5係在-S〇2 -Ri 5中時，R! 5不為_H) 使5-胺基-1-苯基-1H-吡唑_4·甲腈（17克，9.2毫莫耳，根據j Afei. CT^w·，1991，34, :2892-98製成）溶於二氣甲烧（5〇毫升）中之 二乙胺（4.7毫升，36毫莫耳）内，並在冰水浴中冷卻。添加 氯化3-茴香醯（2.0克，12毫莫耳），並移除冷卻浴。添加4_ 二曱胺基吡啶（4-DMAP ’ 1〇〇毫克），並將容器加熱至回流， 歷經20分鐘。在減壓下移除揮發性物質之後，使殘留物於 醋酸乙酯與水之間作分液處理。以醋酸乙酯萃取水相。將 合併之萃液，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、5%硫酸氫鉀水 溶液及飽和氣化鈉水溶液洗滌。在以無水硫酸鎂脫水乾燥 及於減壓下濃縮之後，以白色泡沫物獲得N_(4_氰基_丨_苯基 -1H-吡唑-5-基）-3-甲氧基苯甲醯胺。 使N-(4-氰基-μ苯基-1H_吡唑_5_基）·3·甲氧基苯甲醯胺（約1〇 克，31毫莫耳）懸浮於乙醇水溶液（1:1，2〇〇毫升）中。添加 過氧化氫溶液（30%，在水中，10毫升）與氫氧化鈉（2克）。 將混合物在5〇t下加熱15分鐘，接著於回流下過夜。添加 另外之過氧化氫溶液(20毫升）與氫氧化鈉（3克）。將混合物 於50°C下再一次加熱15分鐘，然後於回流下過夜。使混合 物冷卻至室溫。添加冰醋酸或濃鹽酸，以使甲氧苯基） 苯基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶斗醇沉澱，將其以水洗滌，並在 129450 -224· 200900404 罩框真空下，接著於五氧化二磷朽〇5)上，在真空烘箱中乾 燥。 在密封管中，使6-(3-曱氧苯基）-1-苯基_1Η·吡唑并[3,4_d]嘧啶 -4-醇（2.0克’ 6.3毫莫耳）懸浮於氯化磷醯（p〇cl3，2〇毫升）中。 將混合物加熱，直到固體完全溶解為止，然後，使混合物 冷卻至至m·。使混合物在減壓下濃縮至乾酒後，使粗製 氣基-6-(3-甲氧苯基）_ι_苯基比β坐并[3,4-d]嘯咬溶於二氯甲 烷（100毫升）中，並在冰水浴中冷卻。將三溴化硼溶液 (1.0M，在二氯甲烷中）添加至混合物中，接著，使其回到 至溫。於減壓下濃縮混合物，並藉由添加飽和碳酸氫鈉水 >谷液使反應淬滅。以醋酸乙酯萃取母液。將合併之萃液以 飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減 壓下濃縮，提供3-(4-溴基小苯基_1Η·吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基） 盼0 將3-(4-溴基-1-苯基_1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）酚⑼毫克） 在乙醇（ίο毫升）中之懸浮液以1〇當4之順式2,6-二甲基嗎福 啉處理。將混合物於6〇t油浴中加熱1〇分鐘。在減壓下濃 縮混合物後，使殘留物溶於二甲亞颯（DMS〇)/甲醇中，並藉 逆相高性能液相層析法純化，提供3_(4K(2S，叫2,6_二甲基嗎 褐啉基）-1-苯基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶·6_基）酚。 實例70. (S)-3-(4_(3-甲基嗎福P林基)苯基·1Ηϋ并[3,4 d】喷咬 -6-基）酚（圖式52) 將3-(4-溴基小苯基-1H_吡唑并[3,4 d]嘧啶_6_基）酚⑼毫克） 與3傅甲基嗎福啉(5〇毫克)在乙醇(1·5毫升)中之懸浮液，於 129450 •225· 200900404 185 C下，在微波反應器中加熱5分鐘。在減壓下濃縮混合 物後，使殘留物溶於二曱亞砜(DMS〇)/甲醇中，並藉逆相高 性能液相層析法純化，提供（s>3_(4_(3_甲基嗎福啉基）小苯基 -1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶基）紛。 實例71 . 3-{4-[(3R)-3·甲基嗎福啉_4_基】小苯基_ιΗ_吡唑并【3 4 d】 嘧啶_6-基}盼（囷式57) 將3-(4-溴基小苯基_出_吡唑并[3 4_d]嘧啶_6_基）盼（18〇毫克） f% 與3-(R)_甲基嗎福啉（61毫克）在乙醇（3毫升）中之懸浮液，於 % 〇 180 C下，在微波反應器中加熱12分鐘。在減壓下濃縮混合 物後，使殘留物溶於二曱亞砜(DMS〇y甲醇中，並藉逆相高 性能液相層析法純化，提供3_{4_[(3R)_3_甲基嗎福啉斗基 苯基-1H·吡唑并[3,4_d]嘧啶_6-基}酚。 實例72 : 3_[4_(2_甲基嗎福啉-4-基)-1-苯基·1Η·ρ比唑并[3,4-d]鳴咬 -6-基】酚（囷式58) 將3-(4-溴基-i_苯基4H_吡唑并[3,4_d]嘧唆_6_基）酚（15〇毫 y 克’ 1,0毫莫耳）與2-甲基嗎福啉三氟醋酸鹽（1.2毫莫耳）在乙 醇（5毫升）與三乙胺（丨毫升）中之懸浮液，於i8(rc下在微 波反應器中’加熱10分鐘。在減壓下濃縮混合物後，使殘 留物溶於二曱亞械（DMSO)/曱醇中，並藉逆相高性能液相層 析法純化’提供3_[4-(2-甲基嗎福啉-4-基）-1-苯基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]齡。 實例73: 4-(6-(3-羥苯基)·ΐ_苯基_1H_P比唑并[3,4_d]嘧啶_4_基)嗎福 啉各酮（囷式53) 將4-氣基-6-(3-甲氧苯基）-1-苯基4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（0.21 129450 -226 - 200900404 克，〇別毫莫耳）、嗎福啉娜5毫克，0·74毫莫耳）、碳酸 鉋㈣克，0.86宅莫耳）、參（二苯亞甲基丙綱）二飽⑼㈣㈣ ’ 18¾克’ 〇·5莫耳％)及4,5_雙（二苯基麟基)·9,9二甲基二苯 并喃（黃磷(xa吨h〇S)，5.3毫克，15莫耳叫在以二氧陸園 (1.5毫升）中之混合物，於微波反應g令，在雜下加熱2〇 分鐘。將水添加至混合物中；藉過據收集固冑，並於罩框 真空下乾燥，以淡灰色固體（2〇8毫克）獲得4_(6_(3_f氧苯 基）-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶斗基）嗎福啉冬酮。
使4 (6-(3-甲氧笨基）_1_苯基_1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶冬基）嗎福 林3酮（0.15克，0.37毫莫耳）溶於二氣甲烷中，並使混合物 在冰水浴中冷卻。將三溴化硼溶液（1.0M ’在二氯甲烷中， 2¾升）添加至混合物中，接著，使其回到室溫。在減壓下 濃縮混合物。使固體殘留物溶於水與二氯曱烷中，並藉過 濾收集。使固體溶於1〇%甲醇/二氯甲烷中。將此固體溶液 與水及二氯甲烷濾液合併。以二氣甲烷萃取水相。使合併 之有機物質以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮成固體。使粗製固體溶於DMS〇/甲醇中，並藉逆相高性 能液相層析法純化，提供4-(6-(3-羥苯基）-1-苯基-1H-吡唑并 [3,4-d]响咬-4-基）嗎福琳_3__。 實例74: 4-(6_(3~經苯基)-1-苯基_1H-吡唑并[3,4-d”啶-4-基）嗎福 淋-3-輞（圈式54) 將3-(4_漠基+苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）紛（70毫克， 〇.19毫莫耳）、嗎福啉_3•酮（23毫克，0.23毫莫耳）、碳酸鉋（87 毫克’ 〇.27毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（Pd2dba3， 129450 •227· 200900404 一本基膦基）-9,9-二甲基二苯并
-6-基】酚（圖式59) 0.87毫克’ 0.5莫耳及4,5_雙（二 旅喃（黃鱗（xantph〇s)，ι·6毫克， 毫升）中之混合物’於微波反^ 鐘。將水添加至混合物中，接 將3-(4-溴基-1-苯基-1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）酚（18〇毫克， 0.50毫莫耳）與高嗎福啉鹽酸鹽（83毫克，〇 6〇毫莫耳）在乙醇 (4毫升）與三乙胺（〇 16毫升）中之懸浮液，於〗8〇。匸下，在微 波反應器中加熱12分鐘。在減壓下濃縮混合物後，使殘留 物溶於二甲亞砜(DMS〇)/甲醇中，並藉逆相高性能液相層析 法純化，提供3_[4_(1，4_氧氮七圜斗基）小苯基_出_吡唑并 嘴啶-6-基]紛（1〇〇毫克），為固體。 實例76 : 3-(1-苯基-4-硫代嗎福啉_4_基_m_吡唑并【3,4 d】嘧啶_6_ 基）酚（囷式60) 將3-(4-溴基_1_苯基-1H_吡唑并[3,悄嘧啶_6_基财（65毫克， 〇.18毫莫耳）與硫代嗎福啉鹽酸鹽（100毫克）在乙醇（15毫 升）中之懸浮液，於18(TC下，在微波反應器中加熱5分鐘。 在減壓下濃縮混合物後，使殘留物溶於二甲亞碱（DMS0)/甲 醇中’並藉逆相高性能液相層析法純化，提供3_(丨苯基_4_ 硫代嗎福v林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）紛（65毫克），為固 體。 129450 •228 - 200900404 -1Η-咐唾并【μ，嘧咬 實例77 ·_ 3_(3·氟基_4_嗎福啉_4_基小苯基 -6-基）紛（囷式61) 便3-¾基-3-氟基小苯基 XJ.X- 87/〇3781為基礎之程序製成，請克，L9毫莫耳）懸浮於二知 甲燒=毫升）中，並以氯化W香酿_克，24毫莫耳^ 理，接著為三乙胺（0_75毫升）與4_DMAp(1〇毫克）。3〇分鐘後， 添加另外之氯化3-茵香醯（200毫克）與三乙胺（〇75毫升卜將 混合物於回流下加熱30分鐘，接著在減廢下濃縮至乾酒。、 將殘留物❼线(8毫升）、水（1毫升）及37%氫氧化鐘溶液& 毫升)處理。於減壓下濃縮之後’使殘留物藉逆相高性能液 相層析法純化，在濃縮後，提供N_(4_氰基_3_氟基+苯基-吡唑-5-基）-3-甲氧基苯甲醯胺，為淡黃褐色泡沫物（23〇毫 將N-(4-氰基-3·氟基小苯基_m_吡唑_5_基）_3_甲氧基苯甲醯 胺（0.23克，0.68毫莫耳）在乙醇水溶液（1:1，1〇〇毫升）中之溶 液連續以氫氧化鈉（160毫克）與過氧化氫水溶液（3〇% , Ο,% 毫升）處理。將混合物於45°c下加熱，直到氣體之釋出平息 為止然後在回流下30分鐘。使混合物冷卻至室溫，並以 冰醋I處理。藉過濾收集沉澱物’以水洗滌，並於罩框真 空下乾燥，提供3·氟基-6-(3-甲氧苯基）小苯基_出_吡唑并[3,4_d] 嘧啶-4-醇（2〇〇毫克），為淡桃色固體。 在Smith處理小玻瓶中，使3_氟基_6_(3_甲氧苯基）+苯基_ih_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇（0.20克，0.59毫莫耳）懸浮於氯化磷醯 (P〇Cl3，2毫升）中。將混合物在微波反應器中，於150。(：下 129450 •229- 200900404 加熱U)分鐘。使混合物在減壓下濃縮至乾酒後，使粗製4 氯基-3-氟基傅甲氧苯基苯基也p比唾并[3,4_d]嘯咬溶於 二氣曱燒(5毫升）中，並在冰水浴中冷卻。將三溪化爛溶液 (圓，在二氣甲烧中，5毫升）添加至混合物中，接著，使 其回到室溫。於減壓下濃縮混合物，並藉由添加飽和碳酸 氫鈉水溶液使反應淬滅。以醋酸乙酯萃取母液。將合併之 萃液以飽和氣化納水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 及在減壓下濃縮，提供3-(4-溴基_3_氟基+苯基_1H_吡唑并 [3,4-d]嘴啶各基）盼（230毫克），為褐色固體。 將3-(4-廣基-3-氟基-i_苯基_1H•吡唑并[3,4_d]嘧啶_6基）酚 (0.59毫莫耳）在乙醇中之懸浮液以嗎福啉（〇·2〇毫升）處理。 將混合物使用加熱槍加熱，直到其為透明且均質為止。使 此合物在減壓下濃縮後，使殘留物溶於二甲亞颯①ms〇)/甲 醇中，並藉逆相尚性能液相層析法純化，提供3·(3氟基_4_ 嗎福啉基-1-苯基_1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）酚。 了列^合物係根據上述程序製成： 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 1 1-甲基-4-嗎福啉-4-基-6-吡啶 -3-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 297.3 1.72 2 2 6-(1-苯并p塞吩_2_基）小甲基 斗嗎福琳-4-基-1H-P比嗤并 ΓΜ-d]喷唆 352.4 2.71 2 3 6-(3-吱喃基）_μ甲基斗嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-cJ]嘧 啶 286.3 2.13 2 129450 -230- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 4 6-(6-曱氧基吡啶-3-基）-4-嗎 福啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并 [3,4-d]D密。定 389.2 2.72 2 5 4-嗎福淋-4-基-1·苯基-6-ϋ密σ定 -5-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 360.1 2.44 2 6 4-嗎福啉-4-基-1-苯基-6-(1Η-吡咯-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d] ，口定 347.2 2.42 2 7 6-(1-苯并嘧吩-3-基）-4-嗎福 啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并 [3,4-d]鳴咬 414.1 2.94 2 8 3-[1·(1-卞基六氮ρ比σ定-4_ 基）·4·嗎福11 林-4-基-lH-p比唾 并[3,4-d]嘧啶各基]酚 471.2 1.97 3 9 3-(4-嗎福p林-4-基-1-六鼠？比。定 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基）酚 381.2 1.74 3 10 3-[1-(1_乙隨基六鼠峨淀-4_ 基）-4-嗎福-4-基-1Η-^ 〇坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]酚 423.2 1.98 3 11 6-(5-甲氧基吡啶-3-基）-1-甲 基-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并 [3,4-印密咬 327.1 2.10 2 12 Hi-Ο曱基-6-苯基-1H-吡唑 弁[3,4-(1]°密°定-4-基）六鼠p比0定 -4-基]-1,3-二氫-2H-苯并咪唑 -2-酮 426.2 2.42 2 13 3-{1-[1-(環丙基甲基）六氫叶匕 。定-4·基]-4_嗎福淋-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}酚 435.2 1.86 3 129450 -231 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 14 3-{4-嗎福淋-4-基-1-[1-(1H-吡 洛-2-基甲基）六氮ρ比°定-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6- 基}酚 460.2 1.88 3 15 3-{1-[1-(2-呋喃基甲基）六氫 p比0定-4-基]-4-嗎福p林-4-基 -1H-吡唑并p,4-d]嘧啶-6-基} 酚 461.2 1.90 3 16 3-{4-嗎福 4 -4-基吡啶 -3-基曱基）六鼠说。定-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6- 基}酚 472.2 1.76 3 17 3-{1-[1-(環己基甲基）六氫吡 啶-4-基]-4-嗎福啉-4-基-1H-p比°坐并[3,4-d]痛咬-6-基}紛 477.3 2.03 3 18 3-(1-{1-[(5-曱基-2-遠吩基）甲 基]六鼠17比咬-4-基}-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并p，4-d]嘧 。定-6-基）紛 491.2 2.02 3 19 3-{1-[1-(4-氣卞基）六鼠ρ比0定 -4-基]-4-嗎福啉-4-基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}酚 505.2 2.06 3 20 5-({4-[6-(3-羥苯基）-4-嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并p，4-d]嘧啶 -1-基]六iL ?比σ定-1-基}甲 基）-2-甲氧基酚 517.2 1.88 3 21 3-{1-[1-(ί展丙基幾基）六鼠p比 啶-4-基]-4-嗎福啉-4-基-1Η-ρ比°坐并[3,4-(1]°¾ π定-6-基}紛 449.2 2.07 3 129450 -232· 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 22 3-{1-[1-(2-呋喃曱醯基）六氫 p比π定-4-基]-4-嗎福淋-4-基 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 酌· 475.6 2.01 3 23 3-(1-{1-[(6-氯基吡啶-3-基）羰 基]六鼠p比咬-4-基}-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 σ定-6-基）盼 520.2 2.13 3 24 3-{4-嗎福淋-4-基-1-[1-(吡啶 -3-基幾基）六鼠ρ比咬-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 酌· 486.8 2.20 3 25 3-[1-(1-苯甲醯基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]酚 485.6 2.32 3 26 3-{1-[1-(環己裁基）六氳P比σ定 -4-基]-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡 唾并[3,4-(1]°密咬-6-基}盼 491.6 2.32 3 27 3-{1-[1-(4-氣基苯曱醯基）六 氮p比咬-4-基]-4-嗎福ρ林-4-基 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 酚 519.2 2.32 3 28 3-{1-[1-(4-甲氧苯甲醯基）六 氮'σ定-4-基]-4-嗎福琳-4-基 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 酚 515.2 2.22 3 29 3-[1-(1_異丁酸基六氮^1比11定-4-基）-4-嗎福p林-4-基-IH-p比唾 并[3,4-d]嘧啶-6-基]酚 451.6 2.20 3 129450 - 233 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 30 3-{1-[1-(甲氧基乙醯基）六氫 p比。定-4-基]-4-嗎福p林-4-基 -1H-吡唑并p,4-d]嘧啶-6-基} 酚 453.2 2.16 3 31 2-[1-(1-爷基六鼠！^比π定-4-基） 4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]酚 471.2 2.12 3 32 1-(1-卞基六鼠'π定-4-基）-6-(3-甲氧苯基）-4-嗎福啉-4-基 -1H-峨唑并[3,4-d]嘧啶 485.3 3.01 3 33 6-(1，3-苯并二氧伍圜烯-5-基）-1-(1-卞基六鼠τ7比嘴-4-基）_4-嗎福p林-4-基-lH-p比嗤 并[3,4-d]嘧啶 499.6 2.80 3 34 1_(1-卞基六鼠ΪΙ比σ定-4-基）-6· (111-卩弓1嗓-2-基）-4-嗎福口林-4· 基-1Η-吡唑并p，4-d]嘧啶 495.3 2.14 3 35 1-(1-卞基六氮峨1?定-4-基）-4-嗎福？林-4·基-6-(2-奈基）-1Η· ρ比吐并[3,4-d]^。定 505.3 3.33 3 36 1-(1-卞基六鼠峨^定·4-基）-4_ 嗎福^林-4·基-6-(1-奈基）-1Η_ 叶匕σ坐并[3,4-d]哺。定 505.6 2.25 3 37 3-[1-(1-卞基六鼠p比σ定-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯甲酸 499.2 1.90 3 38 6-(1Η-吲哚-5-基）-4-嗎福啉-4-基α定-3-基纟炭基）六鼠 吡啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d] 。密α定 509.3 2.25 3 129450 -234 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 39 6-(1Η-< 11 朵-5-基）-4-嗎福 p林-4-基-1-[1-(ρ比°定-3-基甲基）六氮 吡啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d] 495.6 2.30 3 40 6-(1Η-岣哚-5-基）-1-[1-(甲氧 基乙酿基）六鼠”比°定-4-基]-4· 嗎福^林-4-基ϋ坐并 [3,4-(1]°密 σ定 476.2 2.17 3 41 2·{4·嗎福ρ林-4_基·1-[1-(ρ比淀 •3·基_炭基）六鼠峨σ定-4-基]_ 1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 酚 486.2 2.39 3 42 4-嗎福11 林-4-基-6-(2-奈基）_1· [1-(口比喘-3-基爹炭基）六氫p比口定 •4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 520.6 2.30 3 43 6-(3-曱氧苯基）-4-嗎福啉-4-基-1-[1-(ρ比π定-3-基祿基）六鼠 吡啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘴d定 500.6 2.33 3 44 4-嗎福p林-4-基-6-(2-奈基）-ΙΑ 氫吡啶 -4-基 -1H-吡唑并 [3,4-d]哺咬 415.2 2.08 3 45 1-(1-卞基六鼠ρ比淀-4-基）-6-(1H·卩弓 1 口呆 _5-j^ )-4-嗎福口林-4· 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 494.3 2.05 2 46 6-(1Η-ρ?| ^朵-5-基）-4-嗎福 ^林-4-基-1-六鼠被0定-4·基-lH-ptls °坐 并[3,4-d]嘧啶 404.2 2.38 3 47 6-(1Η-ρ?1 ^朵-5-基）-4-嗎福々私-4-基_1_[1·(ρ比淀-3-基甲基）六氫 吡啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘯σ定 495.2 3 129450 -235 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 48 6-(1Η-峭哚-5-基）-1-[1-(3-甲氧 苯甲酸基）六鼠ρ比咬-4-基]-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并 [3,4-(1]°¾ 538.2 3 49 1-(1-卞基六鼠卩比°定-4-基）-6_ (1Η-ρ?1 噪 _6,基）·4·嗎福淋-4-基-1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶 494.3 2 50 6-(lH-W 哚-5-基）-1-(1-異菸鹼 酿基六氯p比咬-4-基）-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶 509.2 3 51 6-(1Η-< 哚-5-基）-4-嗎福啉-4-基比π定-2-基幾基）六鼠 吡啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘴Π定 509.2 2.4 3 52 6-(1Η-^ 哚-5-基）-4-嗎福啉-4-基-1-{1-[3-(三氟甲基）苯甲醯 基]六氫吡啶-4-基}-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶 576.3 3 53 6-(1Η-< 哚-5-基）-1-[1-(4-甲基 苯曱酸基）六鼠p比淀-4-基]-4-嗎福p林-4-基ϋ坐并 [3,4-d]嘴口定 522.4 3 54 l-[l-(4-氟苯甲醯基）六氫吡 啶-4-基]-6-(lH-W 哚-5-基）-4-嗎福琳-4-基σ坐弁 [3,4-(1]。密 °定 526.4 3 55 1-[1-(4-氣基卞基）六氣ρ比0定 -4-基]-6-(1Η-蚓哚-5-基）-4-嗎 福啉_4_基-1H-吡唑并[3,4-d] 512.2 129450 -236 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 56 6-(lH-W 哚-5-基）-1-[1-(4-甲苄 基）六鼠p比。定-4-基]-4·嗎福淋 •4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 508.2 3 57 1-[1-(2-氯卞基）六風ρ比°定-4_ 基]-6-(1Η-吲哚-5-基）-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶 528.2 3 58 4-({4-[6-(1Η-啕哚-5-基）-4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘯。定-1-基]六氳峨°定-l-基} 曱基）-N,N-二甲苯胺 537.3 3 59 1-(1-卞基六氮p比°定-4_ 基）·6-(1Η_ρ?1 17呆-4-基）-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶 494.3 2 60 3-[1-(1-苄基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯胺 470.3 1.8 2 61 3-[1-(1-卞基六鼠p比唆-4_ 基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N，N-二甲 苯胺 498.3 1.97 2 62 3-[1-(1-卞基六氮'?比°定-4-基）-4-嗎福B林-4-基-1Η-ρ》1： °坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]-Ν-曱氧 基-N-曱基苯甲醯胺 542.3 2.04 2 63 3-[1_(1-卞基六氮^比°定"*4_ 基）-4-嗎福p林-4·基-111-?比唾 并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-曱氧 基苯甲醯胺 528.3 1.94 129450 -237· 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 64 1-(1-卞基六氮ρ比咬-4-基）-4_ 嗎福啉-4-基-6-吡啶-3-基-1H-p比°坐并[3,4-d]°密°定 456.2 1.78 2 65 1-(1-芊基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福p林-4-基-6-ρ比β定-4-基-1H-ρ比β坐并[3,4-d]D密咬 456.2 1.71 2 66 1-(1-卞基六鼠p比咬-4-基）-6_ 二苯并[b,d]呋喃-4-基-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶 545.3 2.4 2 67 6-(1-苯并卩塞吩_2_基）_1_(1·卞 基六氮？比咬基）-4-嗎福淋 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 511.2 2.34 2 68 6-(1·苯并咬喃-2-基）-1-(1-卞 基六氮？比咬-4-基）-4-嗎福p林 -4-基-1H·吡唑并[3,4-d]嘧啶 495.2 2.2 2 69 3-[1-(1_卞基六氮^比11定-4· 基）-4-嗎福淋-4-基-IH-p比。坐 并[3,4-d]嘧啶 _6_基]-N，N-二曱 苯磺醯胺 562.3 2.13 2 70 4-[1-(1-卞基六氮卩比咬·4_ 基）_4_嗎福ρ林-4-基-lH-p比唾 并[3,4-d]嘧啶-6-基]-Ν-環戊 基苯甲醯胺 566.3 2.16 2 71 4-[1-(1-卞基六鼠卩比^定-4_ 基）_4_嗎福p林-4-基-lH-Ptb 17坐 并[3,4-d]嘧啶·6-基]-N，N-二甲 基苯甲醯胺 526.3 1.99 2 72 1-(1-卞基六氮被σ定-4-基）·6_ 泛朵_7·基）·4-嗎福口林-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 494.26 2 129450 -238 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 73 1*(1_卞基六鼠卩比淀-4·基）_6_ 二苯弁[b，d]p塞吩-4_基-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶 未測得 2 74 1-(1-卞基六氣p比α定-4-基）-6_ 聯苯-4-基-4-嗎福啉-4-基-1Η-叶匕α坐并[3,4-d]«密咬 未測得 2 75 1-(1-卞基六氮p比唆-4-基）-6_ 聯苯-3-基-4-嗎福啉-4-基-1H-p比α坐并[3,4-(1]嘴°定 未測得 2 76 3-({4-[6-(1Η-哟哚-5-基）-4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘴淀-1-基]六鼠咐。定-1_基} 曱基）酚 510.3 3 77 Ν-{3-[1-(1-卞基六風p比σ定-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}曱 醯胺 498.3 1.98 78 基）-4·嗎福0林_4_基·1Η·ρ比哇 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}乙 醯胺 512.3 2 79 4-[1-(1-卞基六鼠卩比π定-4· 基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯胺 470.3 1.9 2 80 ^~{4_[1-(1_卞基六氮卩比。定-4-基）-4-嗎福^林-4-基σ坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}乙 醯胺 512.3 1.98 2 129450 -239- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 81 4-({4-[1-(1-卞基六氯1?比11定-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并P，4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺 基）-4-酮基丁酸 570.3 1.94 2 82 3-[1-(1-苄基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯曱醯胺 498.3 1.93 2 83 3-[1-(1-卞基六氮ρ比咬-4· 基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯磺醯胺 534.2 1.93 2 84 Ν-{3-[1-(1-苄基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}曱 烧石黃酿胺 548.2 2 2 85 4-[1-(1-卞基六鼠吨。定-4·基）_ 4-嗎福^林-4-基-IH-p比σ坐弁 |：3,4-d；|嘧啶-6-基]苯磺醯胺 534.2 1.92 2 86 4-[1-(1-卞基六鼠峨咬-4·基）_ 4-嗎福p林-4-基-ΙΗ—比σ坐并 P，4-d]嘧啶-6-基]-Ν-曱苯磺 醯胺 548.2 2.01 2 87 4-[1-(1-卞基六鼠p比σ定-4-基）_ 4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]-Ν，Ν-二甲苯 磺醯胺 562.3 2.16 2 88 1·(1-卞基六鼠ρ比°定-4-基）_ 6-(3,5-二鼠苯基）-4-嗎福淋-4-基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶 491.2 2.32 3 89 1-(1-卞基六氮0比°定-4-基）-6· (1_甲基-1Η-ρ弓丨味·5-基)-4-嗎 福p林-4-基-lH-p比σ坐弁[3,4-d] 喂tl定 508.3 2.25 3 129450 -240- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 90 1-環己基-6-(1Η-峭哚-5-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并 [3,4-d]°密咬 403.2 2 91 3-(1-環己基-4-嗎福啉-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基） 酷 380.2 2 92 6·(1Η-ρ?1 u呆-5-基）-4-嗎福。林-4· 基(苯項酸基）六氫p比σ定 •4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 544.2 3 93 1_[1_(氣基乙酿基）六風p比α定 -4-基]-6-(lH-W 哚-5-基）-4-嗎 福啉_4_基-1H-吡唑并p,4-d] 。密咬 480.2 3 94 2-{4-[6-(1Η-吲哚-5-基）-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基]六氫吡啶-l-基 }-N，N-二曱基-2-酮基乙胺 489.3 7 95 4-丨 p朵-5-基）-4-嗎福 p林 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -1-基]-N，N-二甲基六氫吡啶 -1-羧醯胺 475.3 7 96 2-{4-[6-(1Η-啕哚-5-基）-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 σ定-1·基]六鼠p比淀-1-基}_N-甲基-2-酮基乙胺 475.3 3 97 3-(1-乙基-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）酚 326.2 4 98 6-(3,6-二氩-2H-成喃-4-基）-4- 嗎福p林-4-基-1-苯基〇坐 并[3,4-d]痛淀 364.3 2 129450 -241 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滞留 時間 合成 方法 (圖式） 99 N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基 -1H-吡唑并p，4-d]嘧啶-6-基） 苯基]甲烷磺醯胺 451.1 2.38 2 100 4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯甲 醢胺 401.2 2.29 2 101 [4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯 基]胺基甲酸甲酯 431.2 2.51 8 102 N-[3-(二甲胺基）丙基]-4-(4-嗎 福啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯曱醯胺 486.3 2.07 2 103 N-[2-(二甲胺基）乙基]-4-(4-嗎 福啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯曱醯胺 472.2 2.05 2 104 N-[2-(二曱胺基）乙基]-3-(4-嗎 福p林-4-基-1-苯基-lH-ptb σ坐并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯甲醯胺 472.2 2.05 2 105 6-(1-苯并p塞吩-5-基）-4-嗎福 啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并 [3,4-d]D 密咬 414.1 2.88 2 106 4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并P,4-d]嘧啶-6-基）苯胺 (4-嗎福。林-4-基-1-苯基-1H-P比 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺 373.2 2.33 2 107 3-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺 373.2 2.19 2 108 N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基 -1H-吡唑并|：3,4-d]嘧啶-6-基） 苯基]乙醯胺 415.2 2.41 2 129450 -242- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 109 4-{[4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基） 苯基]胺基}-4-酮基丁酸 473.2 2.29 2 110 6-(1Η-啕哚-5-基）-4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d] 鳴α定 397.2 2.52 2 111 6-C1H-W 哚-2-基）-4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶 0 0 2 112 6-(1-笨弁咬喃-2-基）·4-嗎福 p林-4-基_1·苯基-ΙΗ-峨ϋ坐并 P，4-d]嘧啶 398.2 2.72 2 113 6-(1-苯并嘧吩-2-基）-4-嗎福 啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶 414.1 2.94 2 114 N，N-二甲基-4-(4-嗎福啉-4-基 -1-笨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 。定-6-基）苯胺 401.2 2.72 2 115 N-[3-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基） 苯基]乙醯胺 415.2 2.43 2 116 N-[3-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基 -1H-吡唑并p，4-d]嘧啶-6-基） 苯基]甲烷磺醯胺 451.1 2.38 2 117 6-(1-笨弁p夫喃-5-基）-4-嗎福 啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶 398.2 2.77 2 118 N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基） 苯基]甲酸胺 401.2 2.38 2 129450 -243 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 119 4-嗎福p林-4-基-6-(4-瑣基苯 基）-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d] π密咬 403.2 2 120 6-(1Η-吲哚-5-基）-1-{1-[(4-甲 基六氫吡畊-1-基）羰基]六氫 外匕。定-4-基}-4-嗎福淋-4-基 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 530.3 10 121 6-(1Η-叫丨哚-5-基）-4-嗎福啉-4-基-1-[1-(嗎福啉-4-基羰基）六 氫吡啶-4-基]-1Η-吡唑并 P,4-d]嘧啶 517.3 10 122 4-[6-(1Η-啕哚-5-基）-4-嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -I-碳硫酿胺 538.2 2.25 10 123 6_(1Η·ρ?1 嗓-5-基）-4-嗎福琳-4· 基-1-[1-(四鼠卩比咯-1-基隸基） 六氫峨。定-4-基]-1H-P比峻并 P，4-d]嘧啶 501.3 10 124 6-(1Η·ρ?| ^朵·5-基）-1-(1-甲基六 氮p比咬-4_基）-4-嗎福淋-4-基 -1H·咏唑并[3,4-d]嘧唆 418.2 1.94 3 125 6-(lH-p?丨噪-5-基）-4-嗎福咐-4-基-1·(2-六鼠？比嗔-1-基乙 基）-1Η·吡唑并[3,4_d]嘧啶 432.2 1.89 4,2 126 3-[4-嗎福p林-4-基-1-(2-六氮ρ比 啶-1-基乙基）-1Η-吡唑并 [3,4-(1]。密 σ定-6-基]盼 409.2 1.75 4,2 127 Ν-{4-[4-嗎福 口林-4·基-1-(2-六 氮p比σ定-1·基乙基比σ坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}乙 醯胺 450.3 1.77 4,2 129450 -244- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 128 N-甲基-4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基）苯胺 387.2 2.5 6 129 5-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H-ρ比°坐并[3,4-(1]°密σ定-6-基）p比咬 -2-胺 374.2 1.94 2 130 4-嗎福ρ林-4-基-6-[4-(嗎福ρ林 -4-基曱基）苯基]-1-苯基-1Η-ρ比°坐并[3,4-d]鳴咬 457.2 2.04 2 131 4-嗎福p林-4-基-6-(6-嗎福p林 基p比淀-3_基）-1-苯基-1H-外匕 唑并P，4-d]嘧啶 444.2 2.48 2 132 4-[6-(1Η-啕哚-5-基）-4-嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 基]比咬-3-基六氮峨。定 小羧醯胺 524.2 1.98 10 133 N〜3〜,Ν〜3〜-二甲基-N-[4-(4-嗎 福0林-4-基-1-苯基-1H-P比。坐并 [3,4-(1]嘴唆-6-基）苯基]_ yS·胺 基丙醯胺 472.2 2.07 2 134 N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基） 苯基]-y5-胺基丙醯胺 444.2 2.05 2 135 N〜2〜，N〜2〜-二甲基-N-[4-(4-嗎 福啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]甘胺 酉&胺 458.2 2.04 2 136 N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基 -1H-吡唑并P，4-d]嘧啶-6-基） 苯基]甘胺醯胺 430.2 2.07 2 129450 -245 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 137 N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基 -1H-吡唑并p,4-d]嘧啶-6-基） 苯基]-3-六鼠说σ定-1-基丙酉& 胺 512.3 2.16 2 138 3-甲氧基-Ν-[4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基]丙醯胺 459.2 2.42 2 139 3-經基~N~[4-(4-嗎福p林-4-基 -1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基）苯基]丙醯胺 445.2 2.35 2 140 N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基） 苯基]六氮？比°定·4-缓酿胺 484.2 2.08 5 141 1-甲基-Ν-[4-(4-嗎福啉-4-基 -1-苯基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 σ定-6-基）苯基]六氮”比°定-4-竣 醯胺 498.3 2.2 5 142 1_(1，4_二氧螺[4.5]癸-8-基）-6-(1H-口口呆·5·基^ )_4_嗎福口林·4_ 基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 461.2 9 143 4-[6-(lH-W 哚-5-基）-4-嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -1-基]環己酮 417.2 9 144 1-[3-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基） 苯基]曱胺 387.2 1.98 2 145 N-[3-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基） 苄基]乙醯胺 429.2 2.42 5 146 1_[4-(4-嗎福啉-4-基-1-笨基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基） 苯基]曱胺 387.2 1.98 2 129450 -246- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滞留 時間 合成 方法 (圖式） 147 N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基） 苄基]乙醢胺 429.2 2.41 5 148 N-[5-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基） 叶匕咬-2-基]乙醯胺 416.2 2.47 2 149 N-甲基-N-[4-(4-嗎福啉-4-基 -1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基）苯基]乙醯胺 429.2 2.61 6 150 丨 p果-5-基）-4-嗎福 p林 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -1-基]-N，N-二甲基環己胺 446.3 1.99 9 151 6-(1Η-啕哚-5-基）-4-嗎福啉-4-基·1·(4-四風p比洛-1-基琢己 基）·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 472.3 2.05 9 152 4-[6-(1Η-ρ5| p朵-5-基）-4-嗎福 p林 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -1-基]環己醇 419.2 2.21 9 153 Ν-{4-[6-(1Η-β丨哚-5-基）-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并p，4-d]嘧 咬-1-基]壤己基}-4-曱乳基 苯胺 524.3 2.26 9 154 {4-[1-(1-卞基六氮p比咬-4_ 基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺 基曱酸甲酯 528.3 2.05 8 155 5-[1-(1-卞基六鼠'α定_4_ 基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺 471.3 1.62 2 156 1-(1-卞基六鼠？比°定-4-基）-6· (6-氣基批。定-3-基）_4_嗎福p林 _4·基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 490.2 2.12 2 129450 -247- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 157 1-(1-卞基六鼠^比°定-4-基）·6· (2-氮基说°定-4-基）-4·嗎福淋 4·基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 490.2 2.1 2 158 N-(4-{4-嗎福啉-4-基吡 咬-3-基甲基）六氮峨°定-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）乙醯胺 513.3 1.84 2 159 N-(4-{4-嗎福啉-4-基吡 咬-3-基綠基）六氮ρ比B定-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）乙醯胺 527.2 2.12 2 160 3-[6-(1Η-蚓哚-5-基）-4-嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 •1_基]-N，N-二甲基丙-1-胺 406.2 1.87 4, 2 161 l-{2-[6-(lH-W 哚-5-基）-4-嗎 福啉_4_基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基]乙基}四氫吡咯 -2-酉同 432.2 2.14 4,2 162 6-(1Η-吲哚-5-基）-4-嗎福啉-4-基-1·(2-六鼠^比p井-1-基乙 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 未測得 4, 2 163 3-{1-[3-(二甲胺基）丙基]-4-嗎 福啉_4_基-1H-吡唑并[3,4-d] 鳴咬-6-基}酌· 383.2 1.73 4,2 164 1-{2-[6-(3-經苯基）-4-嗎福琳 -4-基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶 -1-基]乙基}四風卩比洛-2-@同 409.2 2 4, 2 165 3-[4-嗎福啉-4-基-1-(2-嗎福啉 -4-基乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 喊咬-6-基]盼 411.2 1.71 4,2 129450 •248 · 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 166 3-[4-嗎福p林-4-基-1-(2-六鼠p比 畊-1-基乙基）-1Η-吡唑并 [3,4-(1]鳴 °定-6-基]紛 410.2 1.75 4,2 167 (3R)-3-[6-(lH-W 哚-5-基）-4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 哺咬-1-基]六氫p比唆-1-叛酸 第三-丁酯 504.3 2.55 4,2 168 6-(1Η-蚓哚-5-基）-4-嗎福啉-4-基-1-[(3R)-六氫吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 404.2 1.91 4,2 169 (3S)-3-[6-(lH-W 哚-5-基）-4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 。密咬-1-基]六氫ρ比。定-1-羧酸 第三-丁酯 504.3 2.55 4, 2 170 6-(lH-W 哚-5-基）-4-嗎福啉-4-基-1-[(3S)·六氮1^比咬-3-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 ND ND 4, 2 171 6-(lH-p?丨嘴-5-基）-4-嗎福琳-4-基_1-(四氮-2H-硫代味喃-4-基）-1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶 421.2 2.41 4, 2 172 1-{1-[(6-氟基吡啶-3-基）曱基] 六氫吡啶-4-基}-6-(1Η-啕哚 -5-基）_4_嗎福ρ林-4-基-1Η·ρ比 唑并[3,4-d]嘧啶 513.2 1.97 3 173 1-{1-[(6_溴基吡啶-3-基）曱基] 六氫吡啶-4-基}-6-(lH-W哚 -5-基）-4-嗎福^林-4-基-1H-P比 唑并[3,4-d]嘧啶 573.2 2.07 3 174 1-{1-[(6-氣基吡啶-3-基）曱基] 六氳吡啶-4-基哚 -5-基）-4-嗎福淋-4_基-ΙΗ-τ7比 唑并[3,4-d]嘧啶 529.2 2 3 129450 -249- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 方法 (圖式） 175 氯基吡啶-3-基）曱基] 六氫吡啶-4-基}-6-(1Η-峭哚 -5-基>4-嗎福啉-4-基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶 529.2 1.99 3 176 6-(1Η-啕哚-5-基）-1-{1-[(6-甲 氧基吡啶-3-基）甲基]六氫吡 啶冰基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唾并[3,4-d]嘧啶 525.3 2.01 3 177 6-(1Η-吲哚-5-基）-1-{1-[(2-甲 氧基吡啶-3-基）甲基]六氫吡 啶-4-基}-4-嗎福淋-4-基-1H- 口比°坐并[3,4-d]嘴咬 525.3 2.06 3 178 6-(1Η-吲哚-5-基）-4-嗎福啉-4-基吡啶-2-基甲基）六氫 口比°定-4-基]-1H-P比嗤并[3,4-d] 495.3 1.98 3 179 6-(1Η-吲哚-5-基）-4-嗎福啉-4-基-1-[1-(吡啶-4-基曱基）六氫 p比咬-4-基]-1H-P比唾并[3,4-d] 嘧啶 ^ 495.3 1.93 3 180 N-[4-(l-苄基-4-嗎福啉_4_基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基） 苯基]乙醢胺 429.3 2 181 爷基六氫ρ比咬-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唾并 [3,4-d]嘧啶_6_基]_2_曱氧美笨 胺 500.3 1.93 2 182 Ν·{4-[1-(1-爷基六氫p比。定_4_ 基）-4嗎福V林-4-基比。坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]_2·曱氧苯 基}乙酿胺 542.3 2.00 2 129450
.25CU 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 183 4-[1-(1-卞基六氮p比淀-4-基）_ 4-嗎福啉-4-基·1Η-毗唑并 [3,4-(1]¾ °定·6·基]-2-石肖基苯胺 515.2 2.08 2 184 Ν-{4-[1-(1-芊基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 弁[3,4-(1]°密°定-6·基]-2-硝基苯 基}乙醯胺 557.3 2.12 5 185 Ν·{4-[1-(1·卞基六鼠ρ比σ定-4_ 基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-N'-丁基脲 569.3 2.17 8 186 Ν-{4-[1-(1-卞基六鼠ρ比〇定-4_ 基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-2-甲基丙醯胺 540.3 2.08 5 187 Ν-{4-[1-(1-卞基六氮卩比B定-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-2,2-二甲基丙醯胺 554.3 2.15 5 188 1-(1-卞基六鼠ρ比°定-4-基）-4_ 嗎福啉-4-基-6-(1Η-吡唑-5-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 445.2 1.80 2 189 1-(1-卞基六氮卩比0定-4-基）-4_ 嗎福p林-4-基-6-(1Η-ρ比π坐-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 445.2 1.76 2 190 6-(2,1,3-苯并崎二唑-5-基）-1-(1-卞基六鼠卩比σ定-4-基）-4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘴Π定 497.2 2.19 2 191 5-[1-(1-卞基六氮p比咬-4. 基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]嘧啶-2-胺 472.2 1.82 2 129450 -251 · 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 192 5-[1-(1-卞基六鼠11比口定-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-醇 472.2 1.79 2 193 5-[1-(1-卞基六氮卩比咬-4· 基）-4-嗎福啉-4·基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]-队(2-嗎福 p林-4-基乙基）峨0定-2-胺 584.3 1.66 2 194 1-(1-丙烯酸基六風口比淀-4_ 基）-6-(1Η-啕哚-5-基）-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 。密σ定 458.5 2.21 3 195 1-{1-[(2-氯基吡咬-3-基）幾基] 六氫吡啶-4-基哚 -5-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡 唾并[3,4-d]°^ °定 543.3 2.28 3 196 1-{1-[(6-氣基吡啶-3-基）叛基] 六氫吡啶-4-基哚 •5·基）-4-嗎福？林-4-基-lH-p比 吐并[3,4-d]哺淀 544.0 2.31 3 197 6-(lH-W 哚-5-基）-4-嗎福啉-4-基氧化吡啶-3-基）羰 基]六氫吡啶-4-基}-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶 525.3 2.13 3 198 2-({4-[6-(1Η-^ 哚-5-基）-4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] ♦ σ定-1-基]六氮地α定- l-基} 羰基）吡啶-3-醇 523.6 2.14 3 199 6-(1Η-蚓哚-5-基）-1-{1-[(4-甲 基ρ比咬-3-基）幾基]六氫ρ比咬 -4-基]'-4-嗎福 -4-基-1Η-Ρ比 唑并[3,4-d]嘧啶 523.2 2.18 3 129450 -252 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 200 6-(1Η-吲哚-5-基）-1-{1-[(2-甲 基p比唆-3-基）幾基]六氫ρ比唆 -4-基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶 523.2 2.17 3 201 1-{1-[(6-氟基吡啶-3-基）羰基] 六氫？比°定-4-基}-6-(1Η-ρ引嗓 -5-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡 °坐并[3,4-d]°f α定 527.6 2.25 3 202 6-(1Η-啕哚-5-基）-1-{1-[(6-甲 基ρ比咬-3-基）戴基]六1 ρ比咬 -4-基}-4-嗎福-4-基 α坐并[3,4-d]鳴咬 523.6 2.17 3 203 1-{H(6-溴基吡啶-3-基）幾基] 六氫p比17定-4-基}-6-(1Η-<嗓 -5-基）-4-嗎福p林-4-基-lH-p比 11 坐并[3,4-(1]°¾ °定 587.1 2.35 3 204 3-(4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并 [3,4-d] 口密咬-6-基）齡 298.1 1.71 11 205 Ν’-{4-[1-(1-苄基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-N,N-二甲脲 541.3 1.98 8 206 Ν-{4-[1-(1-芊基六氫吡啶-4_ 基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-N'-甲基脲 527.6 1.90 8 207 {4-[1-(1-卞基六鼠卩比。定-4_ 基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺 基甲酸乙酯 542.3 2.12 8 129450 - 253 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 208 {4_[1-(1-卞基六氮ρ比π定-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺 基曱酸異丙酯 556.3 2.19 8 209 (4-{4-嗎福琳-4-基-1-[1-(吡啶 -3-基曱基）六氮p比咬-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸曱酯 529.3 1.91 8 210 5-{4-嗎福琳-4-基吡啶 -3-基曱基）六鼠p比淀-4· 基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6- 基}峨淀-2-胺 472.3 1.52 2 211 5-{4-嗎福(?林-4-基-1-[1-(*7比11定 -3-基曱基）六氣口比°定-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶各 基}嘧啶-2-胺 473.4 1.68 2 212 1_丁基-3-(4-{4-嗎福淋-4-基 _1-[1-〇比鳴：-3-基甲基）六氫吡 啶·4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 σ定-6·基]苯基）脈 682.7 2.01 8 213 (4-{4-嗎福淋-4-基-1-[1-(吡啶 -3-基魏基）六氮ρ比咬-4-基]-1Η-吡唑并p,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸曱酯 541.6 2.21 8 214 5-{4-嗎福？林-4-基-1-[1-(?比嗔 -3·基獄基）六氮p比淀-4_基]_ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} p比17定-2-胺 486.6 1.74 2 215 5-{4-嗎福1?林-4-基-1-[1-(^比1：1定 -3-基艘基）六鼠p比咬·4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}嘴淀-2-胺 487.5 1.92 2 129450 -254- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 216 1-丁基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基 -1-[1-(ρ比咬-3-基緣基）六氣p比 咬-4-基]-111-1»比 α坐并[3,4-d]°密 啶-6-基}苯基）脲 582.7 2.26 8 217 6-(1Η-啕哚-5-基）-4-嗎福啉-4-基-1-(1-0比σ定-2-基六鼠峨ϋ定 -4-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 481.25 12 218 N-甲基-N'-(4-{4-嗎福啉-4-基 吡啶-3-基曱基）六氫吡 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）脲 528.3 1.77 13, 3 219 N-甲基-Ν·-(4-{4-嗎福啉-4-基 -1-[1-(外匕咬-3-基羰基）六氫吡 啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 π定-6-基}苯基）月尿 542.3 2.01 13, 3 220 ^-(4-{4-嗎福1?林-4-基-1_[1-(口比 17定-3-基曱基）六鼠外匕咬-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）乙醯胺 513.3 1.84 3 221 N-(4-{4-嗎福啉-4-基-1-[1-(吡 σ定-3-基綠基）六鼠”比咬-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）乙醯胺 527.2 2.12 3 222 (4-{4-嗎福啦-4-基-1-[1-(p比ϋ定 -3-基曱基）六鼠峨。定-4·基]_ 1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基} 苯基）胺基曱酸甲酯 529.3 1.91 3 223 (4-{4-嗎福 -4-基吡啶 -3-基叛基）六鼠p比σ定-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯 541.6 2.2 3 129450 - 255 · 200900404 ί
V 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滞留 時間 224 225 226 227 228 229 230 231 129450 队{4-[4-嗎福琳_4-基-1_(四氫 -2Η-'痕喃-2-基）_ΐΗ_ρ比β坐并 [i，4-d]嘧啶-6-基]苯基}乙醯 胺 1-甲基-3-(4-{4-嗎福淋冰基 小[1七比啶-3-基甲基）六氫吡 咬-4-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基)服 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啦_4·基 七比啶-3-基羰基）六氫吡 咬-4-基]-1H-吡唑并[3,4_d]嘧 啶-6-基}笨基）脉 {3-[1-(1;基六氫吡啶_4_ 基）-4-嗎福啉_4_基-1H-吡唑 f 嘯咬-6-基]苯基}胺 基甲酸甲酉旨 苄基六氫吡啶_4· 基）冰嗎福啉-4-基-1H-吡唑 =，4-d]嘴咬_6·基]苯基}_N， 甲基膦 =-{3-[1-(1-节基六氫峨。定_4_ 基）·4-嗎福啉斗基-1H-吡唑 基]苯基}脲 爷基六氫吨。定_4_ 费Μ-嗎福啉_4_基_1Η_吡唑 并[3,4-d]嘧啶_6_基]峻啉 .— XT (Α Γ1 ίΛ 卞基六氫卩比咬_4_ f C °林-4H比唾 定糊苯基}甲 成法5 合方圏 423.213981 528.3 542.3 528.3 527.3 513.3 506.3 498.3 1 2 1.77 2.01 2.03 1.91 1.91 2.04 1.89 ，為 -後. 然' 或 「為14 〃後或 然 3 ，為 〕後 然 ，為 〕後 然 3 3 -256- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 232 4-[1-(1-卞基六氣？比咬-4_ 基）-4-嗎福林-4-基-lH-p比°坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]酚 471.2 1.9 3 233 N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 弁[3,4-(1]°密α定-6-基）苯基]乙 醢胺 339.157081 21 234 4-{4-[6-(1Η-峭哚-5-基）-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 淀-1-基]六氮说°定-1_基}·_Ν，Ν_ 二甲基-4-嗣基丁 -2-稀-1-胺 未測得 7 235 1-甲基_3-{4-[4·嗎福啉-4-基 -1-(四鼠-2Η-*1 瓜喃-2-基）-1Η-ρ比 嗤并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基} 脲 438.225541 21 236 1-甲基-3-[4-(4-嗎福啉-4-基 -1H-吡唑并|；3,4-d]嘧啶-6-基） 苯基]脲 354.1681 14, 21 237 6-(lH-p?丨 p朵-5-基）-4-嗎福 p林-4-基-1-(四氳-2H-哌喃-2-基）-1Η-p比β坐并[3,4-d]嘴咬 405.204911 21 238 6-(1Η-峋哚-5-基）-1-(1-異丙基 六鼠？比°定-4-基）-4-嗎福？林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 446.3 1.89 8 239 6-(m-吲哚-5-基）-4-嗎福啉-4-基-l-[l-(2-苯基乙基）六虱p比 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶 508.3 2.01 23 240 6-(111-11?丨|：1朵-5-基）-4-嗎福11林_4-基-1-[1-(1-苯基乙基）六氫吡 啶_4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶 508.3 2.03 23 129450 -257- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 241 6-(lH-W 哚-5-基）-1-[1-(2-甲氧 基乙基）六鼠？比咬-4-基]-4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 462.3 1.87 23 242 6-(1Η-β丨哚-5-基）-4-嗎福啉-4-基-1-[1-(本乙酸基）六氮7比〇定 -4-基]-1H-P比唆并[3,4-d]^ 0定 522.3 2.31 7 243 4-[6-(1Η-吲哚-5-基）-4-嗎福啉 -4-基-1H-P比唾并[3,4-印°密π定 -1-基]六鼠？比11定-1-竣酸苯西旨 524.2 2.42 7 244 4-[6-(1Η-吲哚-5-基）-4-嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯 462.2 2.23 7 245 2-{4-[6-(1Η-蚓哚-5-基）-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 ϋ定-1-基]六鼠p比。定-1_基}乙 醯胺 461.2 1.78 23 246 2-{4-[6-(1Η-吲哚-5-基）-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 鳴咬-1-基]六氛p比咬-l-基} 乙醇 448.2 1.8 23 247 3-{4-[6-(1Η-啕哚-5-基）-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 鳴0定-1-基]六氫被。定-l-基} 丙-1-醇 462.3 1.81 23 248 6-(1Η-ρ5丨 p朵-5-基）-4-嗎福。林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 321.3 21 249 1_(1_卞基六鼠p比σ定-4-基）-6_ [5-(甲氧基甲氧基定-3-基]-4_嗎福ρ林-4-基-111-?比σ坐 并[3,4-d]嘧啶 516.5 3 129450 -258 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 250 5-[1-(1-卞基六鼠p比咬-4-基）_ 4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并 [3,4-(1]〇密 口定-6-基]p比口定-3-醇 472.4 3,然後 為 HCl/MeOH 251 4-[6-(1Η-旬哚-5-基）-4-嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 432.2 2.07 8 252 μ{4-[1-(1-苄基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 513.3 1.81 13, 然後為3 253 1-{4-[1-(1-卞基六鼠'^比咬-4_ 基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3_ 乙脲 541.3 1.91 13, 然後為3 254 1-{4-[1-(1-卞基六鼠'^比σ定-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3- 丙基月尿 555.3 1.97 13, 然後為3 255 {4-[1-(1-卞基六氮？比σ定-4· 基）·4-嗎福ρ林-4-基-1Η·ρ比嗤 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺 基甲酸丙酯 556.3 2.13 13, 然後為3 256 1-{4-[1-(1-卞基六氮峨11 定-4_ 基）·4-嗎福啉-4-基·1Η·吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3- 異丙基赚 555.3 1.97 13, 然後為3 257 1·{4·[1-(1-卞基六氮说。定-4· 基）_4_嗎福^林-4-基-lH-p比吐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3· 苯基脲 589.3 2.1 13, 然後為3 129450 •259- 200900404 r 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滞留 時間 258 259 260 261 262 263 264 265 129450 1-苄基-3-{4-[l-(l-宇基六氫 p比唆-4-基）-4-嗎福琳-4-基 -lH-p比唾并[3,4-d]嘴咬-6-基] 苯基}脲 1-{4-[1-(1-爷基六氫p比咬_4_ 基）-4-嗎福n林-4-基-1H-P比。坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3·(2-苯基乙基)脲 1-{4-[1-(1-苹·基六氫υ比π定_4_ 基）-4-嗎福ρ林-4-基-lH-Phb。坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-(3-苯基丙基)月尿 1-{4-[1-(1-爷基六氫p比。定_4_ 基）-4-嗎福p林-4-基-lH-p比σ坐 并[3,4-d]嘧啶_6·基]苯基}_3_ p比咬-3-基脲 1-{4-[1-(1·爷基六氫p比口定_4_ 基）-4-嗎福p林-4-基-1H-P比β坐 并[3,4-d]嘧啶-6_基]苯 基}-3-(環丙基甲基Μ 1-婦丙基-3-{4-[1-(1-字基六 氫吡啶-4-基）_4-嗎福淋-4-基 -1Η-吡唑并|；3,4-d]嘧啶-6-基] 苯基}脲 4-[4-嗎福淋-4-基-1_(四氛_2H-11 底喃-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基]苯胺 ’ 1-{4-[1-(1-爷基六氫p比咬_4_ 基）_4-嗎福p林-4-基-iH-p比》坐 并[3,4-d]嘧咬-6-基]苯基卜3-(2-羥乙基）脉 ~成法式< 合方圓 603.3 617.3 631.3 590.3 567.3 553.3 381.20514】 557.3 2.06 2.11 2.16 1.81 1.99 1.95 1.79 ，為 -後 ，為 -後 然 ，為 -後 然 ，為 -後 然 ，為 -後 然 ，為〕後 然 2 ，為〕後 然 •260· 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滞留 時間 方法 (囷式） 266 1-{4-[1-(1-窄基六氣ττ比11 定-4-基）-4-嗎福p林_4_基比0坐 并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基卜3-(2-甲氧基乙基)月尿 571.3 1.88 ---- 13， 然後為3 267 1-(2-胺基乙基）_3-{4-[1-(1-芊 基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基]苯基}脲 556.3 1.62 —**—- 13，然後 為3 268 1-{4-[1-(1-字基六氫？比淀冰 基）-4-嗎福啉斗基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基卜3-[2-(二甲胺基）乙基]脲 584.3 1.65 13， 然後為3 269 1-{4-[1-(1_节基六氫p比咬_4_ 基）-4-嗎福琳_4_基-1H-吡唑 并P，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(3-羥丙基)脲 571.3 1.81 ---- 13， 然後為3 270 1-{4-[1-(1_爷基六氫p比0定_4_ 基）-4-嗎福淋-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-(3-曱氧基丙基)脲 585.3 1.9 卜 ~----— 13， 然後為3 271 1-{4-[1-(1-宇基六氫p比咬_4_ 基）-4-嗎福淋-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-[3_(二甲胺基）丙基]脉 598.4 1.67 13， 然後為3 272 1-{4-[1-(1_宇基六氫p比咬 基）-4-嗎福淋_4·基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(1-甲基六氫吡啶-4-基）脲 610.4 1.68 13， 然後為3 273 3-曱氧基-N-{4-[4-嗎福啦-4-基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-p比嗤并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}苯甲酿胺 515.2 2.39 ------- 14 ^-—— 129450 -261- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 274 {4-[4-嗎福p林-4-基-1·(四氮 -2H-哌喃-2-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基 甲酸曱酯 439.2 2.2 14 275 N~2〜，N〜2〜-二甲基-N-{4-[4-嗎 福p林-4-基-1-(四風-2Η-β辰喃 -2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基]苯基}甘胺醯胺 466.2 1.8 14 276 2-[4-(二甲胺基）苯基]-N-{4-[4-嗎福p林基-1-(四氮-2H-11 瓜 喃-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基]苯基}乙醯胺 542.3 2.02 14 277 3-甲氧基-N-[4-(4-嗎福啉-4-基 °坐并 [3,4-d]°t 咬 -6-基）苯基]苯甲醯胺 431.2 2.05 14 278 N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]菸 驗醯胺 402.2 1.82 14 279 [4-(4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]胺基 甲酸曱酯 355.1 1.78 14 280 N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]丙 烯醢胺 351.1 1.78 14 281 N〜2〜，N〜2〜-二曱基~N~[4-(4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基]甘胺醯胺 未測付 14 282 N_[4-(4-嗎福 p林-4-基-lH-ptt 唾 并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]甘 胺醯胺 354.2 1.46 14 129450 -262- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 283 N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]°密咬-6-基）苯基]· /5· 胺基丙醯胺 368.2 1.49 21 284 1-甲基-N-[4-(4-嗎福啉-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基） 苯基]六氫1°定-4-叛醯胺 422.2 1.59 21 285 4-(4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并 [3,4-d]^ σ定-6-基）苯胺 297.1 1.56 21 286 1-{4-[1-(1-爷基六敷叶匕口定-4-基）-4-嗎福ρ林-4-基-ΙΗ-ρ比。坐 并P,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3- 曱氧基脲 543.3 1.94 13， 然後為3 287 1·{4-[1-(1·卞基六氮被。定·4_ 基）-4-嗎福ρ林·4_基-1Η_ρ》1ι ϋ坐 并[3,4-d]嘧啶-6·基]苯基Η- 乙氧基脲 557.3 2 13， 然後為3 288 基）-4-嗎福淋-4-基-111-?比°坐 弁[3,4-(1]嘴唆-6·基]苯基}-3-(2-氣基乙基）月尿 559.3 1.94 13， 然後為3 289 1_{4-[1-(1-苄基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3_ (2,2,2-二氣乙基）月尿 595.3 2.02 13， 然後為3 290 Ν-{4-[1-(1-芊基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福p林-4-基-1H-P比〇垒 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-2,2-二曱基肼羧醯胺 556.3 1.99 13， 然後為3 291 1-{4-[1-(1-卞基六鼠口比口定-4-基）-4-嗎福p林_4_基-111-?比^坐 并[3,4-<1]°密°定-6-基]苯基}·3· 四氫卩比洛-1-基脲 582.3 2.04 13， 然後為3 129450 -263 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 292 N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基） 苯基]肼羧醯胺 431.2 2.18 14 293 1-經基 _3-[4-(4-嗎福 11 林-4-基-1_ 苯基-1H-吡唑并p，4-d]嘧啶 -6-基）苯基]脲 432.2 2.19 14 294 1-(2-氟基乙基）-3-[4-(4-嗎福 啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]脲 462.2 2.31 14 295 1-甲氧基-3-[4-(4-嗎福啉-4-基 -1-苯基-1H-吡唑并P，4-d]嘧 啶-6-基）苯基]脲 446.2 2.31 14 296 1-(烯丙氧基）-3-[4-(4-嗎福啉 -4-基-1-苯基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]脲 472.2 2.39 14 297 1-甲基-3-[4-(4-嗎福p林-4-基-1_ 苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基）苯基]脲 430.2 2.29 14 298 4-[1-(1-苯甲醯基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯胺 484.246281 3 299 Ν-{4-[1-(1_卞基六氮卩比。定-4· 基）-4·嗎福^林-4-基-111-0比ϋ坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-2,2,2-三氟乙驢胺 566.2 2.17 22 300 1-{4-[1-(1-卞基六鼠卩比π定-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(曱胺基）乙基]脲 570.3 1.66 14， 然後為12 129450 -264- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 301 1-(4-{4-嗎福 p林-4-基·1-[1-(ρ比 。定-3-基碳基）六鼠ρ比唆-4-基]-1Η-吡唑并p，4-d]嘧啶各 基}苯基)脲 528.2 2 14 302 1-(4·{4·嗎福 口林-4·基-1-[1·(ρ比 。定-3-基_炭基）六氮ρ比σ定-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_ 基}苯基）-3·峨。定-3·基脲 605.3 1.98 14 303 1-(2-鼠基乙基）-3-(4-{4-嗎福 啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基） 六氫说。定-4-基]-lH-p比。坐并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲 574.3 2.14 14 304 1-(2-經乙基）-3-(4-{4-嗎福p林 _4_基-1-[1-(吡啶-3-基羰基）六 氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 572.3 1.98 14 305 1-羥基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基 比咬-3-基幾基）六氫p比 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 13定-6-基}苯基）月尿 544.2 1.96 14 306 N-(4-{4-嗎福啉-4-基吡 °定-3-基幾基）六鼠？比。定-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）肼羧醯胺 543.3 1.95 14 307 1-乙基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基 -1-[1-(叶匕咬-3-基_炭基）六氮p比 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）脲 556.3 2.16 14 308 1-甲氧基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基）六氳 吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d] °密σ定-6-基}苯基）月尿 558.3 2.13 14 129450 -265 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 309 N-{4-[1-(1-卞基六氮ρ比β定-4· 基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧。定-6-基]苯基}肼 羧醯胺 528.3 1.83 14 310 1-{4-[1-(1-芊基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3- 羥基脲 529.3 1.84 14 311 1-{4-[1-(1-芊基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3- 環丙基脲 553.3 2 14 312 1-{4-[1-(1-苄基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-丙-2-快-1-基月尿 551.3 1.98 14 313 1_(4-{4-嗎福啉-4-基-1-[1-(吡 σ定-3-基曱基）六鼠p比17定-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6- 基}苯基)脲 514.3 1.74 14 314 1_(4-{4-嗎福啉 4-基-1-[1-(吡 咬-3-基曱基）六氣。比。定-4-基]-1H-吡唑并|；3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-吡啶-3-基脲 591.3 1.71 14 315 1-(2·氟基乙基）·3-(4-{4-嗎福 p林-4-基-1-[1-(p比11 定-3-基甲基） 六氫被°定-4-基]-1H-P比吐并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 560.3 1.83 14 316 1-(2-羥乙基）-3-(4-{4-嗎福啉 -4-基吡啶-3-基曱基）六 氳吡啶-4-基]-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲 558.3 1.72 14 129450 -266- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (囷式） 317 1-羥基-3-(4-(4-嗎福啉-4-基 -1-[1-(口比咬-3-基甲基）六鼠ΐ7比 啶_4_基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 〇定-6-基}苯基）月尿 530.3 1.7 14 318 1-乙基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基 _1-[1-〇比咬-3-基甲基）六氫p比 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 σ定-6-基}苯基）月尿 542.3 1.85 14 319 1-甲氧基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基吡啶-3-基甲基）六氫 吡啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d] 口密σ定-6_基}苯基）月尿 544.3 1.81 14 320 4-[1-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-4-嗎福。林-4-基^坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯胺 437.2 2.14 3 321 1-{4-[1-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-4-嗎福淋-4-基-lH-p比0坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3_ 甲脲 494.2 2.19 14 322 1-曱基-3-{4-[4-嗎福啉-4-基 -1-(4-酮基環己基）-1Η-吡唑 并P，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 450.2 2.06 17 323 1-{4-[1-(4-羥基環己基）-4-嗎 福琳-4-基-111<比°坐弁[3,4-d] 嘧啶-6-基]苯基}·3-甲脲 452.2 2 17 324 4-[6-(4-胺基苯基）-4-嗎福>*林 -4-基-lH-p比唾并[3,4-d]喊°定 -1-基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 480.273251 3 129450 -267 · 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滞留 時間 合成 方法 (圖式） 325 1-{4-[1-(1-苄基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3- 甲硫脲 543.3 1.95 16 326 1-{4·[1-(1-卞基六鼠？比σ定-4_ 基）冰嗎福啉-4-基-1Η·吡唑 并[3,4-d]鳴咬-6-基]苯基}-3-(1H-咪唑-2-基）脲 579.3 1.77 14 327 5-[1·(1·卞基六氮此。定-4-基） 4-嗎福”林-4-基比。全并 [3,4-d]嘧啶-6·基]_1，3_二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 511.2 1.84 3 328 1-甲基-3-[4-(4-嗎福啉-4-基 -1-{1-[(1-氧化外匕口定-3-基）幾 基]六氫吡啶-4-基}-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]脲 558.3 1.98 7 329 1-曱基-3-[4-(1-{1-[(2-甲基吡 0定-3-基）幾基]六鼠p比唆-4-基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧咬-6-基）苯基]脲 556.3 1.97 7 330 1-[4-(1-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基）曱基]六鼠ρ比17定_4-基}-4_ 嗎福啉-4-基-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]-3- 甲脲 558.3 1.86 8 331 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基 -l-[l-(p比咬-2-基曱基）六氫吡 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基)脲 528.3 1.84 8 332 2-[4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福p林-4-基-1H-叶匕α坐并[3,4-d]°密咬-1-基）六氳 吡啶-1-基]乙醯胺 494.3 1.69 23 129450 -268 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 333 1-曱基-3-(4-{4-嗎福林-4-基 -1-[1-(2-酮基-2-苯基乙基）六 氫ρ比咬-4-基]-lH-p比唾并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 555.3 1.91 23 334 1-甲基-3-[4-(1-{1-[(4-甲基六 氮p比p井-1-基）魏基]六氯p比σ定 -4-基}-4-嗎福ρ林-4-基比 4并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基] 脲 563.3 1.8 7 335 4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺 基]苯基}^-4-嗎福p林-4-基-1H· 吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）-N-p比咬-3-基六氫p比π定-1-羧臨 胺 557.3 1.85 7 336 1_{4-[1-(1-苯曱醯基六氫吡 啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-曱脲 541.3 2.23 7 337 4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-口比π坐并[3,4-d]°f °定-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯 537.3 2.37 14 338 1-甲基-3-[4-(4-嗎福啉-4-基-ΙΑ 氫吡啶 -4-基 -1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]脲 437.2 1.69 6 339 1-(4-{4-嗎福淋-4-基-l-[l-(p比 17定-3-基曱基）六鼠峨°定-4-基]-1H-吡唑并p，4-d]嘧啶各 基}苯基）-3-苯基脲 590.3 2.07 14 340 1_(4_{4_嗎福啉-4-基吡 ϋ定-3-基曱基）六氮p比咬·4-基]-1Η_吡唑并[3,4-d]嘧啶-6· 基}苯基）-3·ρ比淀-4-基脈 591.3 1.7 14 129450 •269 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 341 1-(4-{4-嗎福淋-4-基-l-[l-(p比 °定-3-基曱基）六氯？比。定-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-吡啶-2-基脲 591.3 2.1 14 342 1-[2-(曱胺基）乙基]-3-(4-{4-嗎 福p林-4-基比。定-3·基甲 基）六氣17比淀-4-基]°坐 并[3,4-d]嘧啶-6_基}苯基）脲 571.3 1.59 14, 然後為12 343 1-(4-{4-嗎福琳-4-基-1-[1-〇比 咬-3-基纟炭基）六氮ρ比β定-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-苯基脲 604.3 2.37 14 344 1-(4-{4-嗎福嚇· -4-基比 ϋ定-3-基纟炭基）六氮被淀-4· 基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-?比咬-4-基月尿 605.3 1.99 14 345 1-(4-{4-嗎福淋 _4_基-1-[1-(吡 唆-3-基獄基）六鼠ρ比α定-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-吡啶-2-基脲 605.3 2.44 14 346 1-[2-(甲胺基）乙基]-3-(4-{4-嗎 福p林-4-基-1·[1-(ρ比淀-3-基罗炭 基）六氯p比淀-4-基]-1Η-ρΛ °坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 585.3 1.81 14, 然後為12 347 4-[1-(1_卞基六氮卩比17定-4-基）·4-嗎福啉-4·基-1H-吡唑 并[3,4-<1]°密σ定-6-基]-2-氣苯胺 488.2 1.98 3 348 1_{4-[1-(1-芊基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福ρ林-4-基-lH-Phls 0坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-氟苯 基}-3-甲脲 545.3 1.93 14 129450 -270- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 349 1-{4-[1·(1·卞基六鼠？比σ定·4· 基）·4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并P，4-d]嘧啶-6-基]-2-氟苯 基]'-3-乙月尿 559.3 2.03 14 350 1-(2-氣基-4-{4-嗎福琳-4-基 -l-[l-(p比唆-3-基甲基）六氫p比 啶-4-基]-1H·吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基>3-甲脲 546.3 1.84 14 351 1-(2-氟基-4-{4-嗎福啉-4-基 -1-[1-(ρ比口定-3-基甲基）六鼠ρ比 啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）-3-苯基脲 608.3 2.14 14 352 1_(2-鼠基-4-{4-嗎福琳-4-基 -1-[1-(?比ϋ定-3-基甲基）六鼠ρ比 啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 °定_6-基}苯基）-3-0比σ定-4-基月尿 609.3 1.74 14 353 {4-[1-(1-苄基六氳吡啶-4-基）-4-嗎福ρ林-4-基-lH-p比π坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基} 醋酸 513.258911 3 354 1-(4-{1-[1-(2-氟苯甲醯基）六 鼠p比D定-4-基]-4-嗎福p林-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基）-3-曱脲 559.3 2.19 7 355 1-(4-{1-[1-(2-氣基苯曱醯基） 六鼠p比咬-4-基]-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲脲 575.2 2.24 7 356 1-甲基-3-(4-{l-[l-(2-曱基苯曱 酿基）六鼠p比σ定-4-基]-4-嗎福 啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）脲 555.3 2.24 7 129450 -271 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 357 1-(4-{1-[1-(3-氟苯甲醯基）六 鼠峨淀·4-基]-4_嗎福淋_4-基 -1Η·吡唑并p，4-d]嘧啶-6-基} 苯基）-3-甲月尿 559.3 2.2 7 358 1-(4-{1-[1-(3-氯基苯曱醢基） 六氮ρ比σ定-4-基]-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-甲脲 575.2 2.28 7 359 1-曱基-3-[4-(4-嗎福啉-4-基 -1-{1-[3-(三氟甲基）苯甲醯 基]六鼠说唆-4-基}-1Η-ρ比°坐 并[3,4-d]嘧啶-6·基）苯基]脲 609.2 2.3 7 360 1-(4-{1-[1-(4-溴基苯甲醯基） 六鼠p比σ定-4-基]-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-甲脲 619.2 2.31 7 361 1-(4-{1-[1-(4-氟苯甲醯基）六 鼠？比β定-4-基]-4-嗎福p林-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基）-3-甲脲 559.3 2.2 7 362 1-(4-{1-[1-(4-氣基苯甲醯基） 六鼠p比σ定-4-基]-4-嗎福11 林-4-基-lH-p比峻并[3,4-d]°f 咬-6-基}苯基）-3-甲脲 575.2 2.28 7 363 1-(4-{1-[1-(4-曱氧苯甲醯基） 六鼠p比咬-4-基]-4-嗎福p林-4-基-lH-p比°坐并[3,4-d]嘴咬-6-基}苯基>3-甲脲 571.3 2.2 7 364 1-(4-{1-[1-(3-甲氧笨甲醯基） 六氮p比咬-4-基]-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-甲脲 571.3 2.2 7 129450 272· 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 365 1-(4-{1-[1-(2-甲氧苯甲醯基） 六氮1^比σ定-4-基]-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-甲脲 571.3 2.19 24 366 1-甲基-3-(4-{l-[l-(3-曱基苯甲 酿基）六鼠p比°定-4-基]-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）脲 555.3 2.27 14 367 1-甲基-3-(4-{l-[l-(4-甲基苯甲 酿基）六鼠p比咬-4-基]-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）脲 555.3 2.26 14 368 1-(4-{1-[1-(4-氰基苯曱醯基） 六鼠p比咬-4-基]-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并p,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-甲脲 未測得 14 369 6-[1-(1-卞基六鼠P比11 定~4_ 基）-4-嗎福p林-4-基-1H-P比。坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]喹啉 506.3 15 370 2_{4-[1-(1-卞基六鼠？比°定-4-基）_4_嗎福啉斗基-1H-吡唑 并[3,4-(1]0密ϋ定-6-基]苯基}乙 醯胺 512.3 1.83 15 371 2-{4-[1-(1-卞基六鼠口比。定-4-基）-4-嗎福淋-4-基-lH·^ 〇坐 并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}-N-甲基乙醯胺 526.3 1.86 16 372 1-乙基-3-(2-氟基-4-{4-嗎福 啉-4-基吡啶-3-基甲基） 六氫p比α定-4-基]-lH-p比β坐并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 560.3 1.9 14 129450 -273 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 373 1-(2-鼠基-4-{4-嗎福琳-4-基 -l-[l-(p比σ定-3-基曱基）六虱口比 啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 °定基]苯基）-3-?比°定-3-基月尿 609.3 1.78 14 374 1·(2-氣基乙基）-3-(2_氟基 -4-{4-嗎福 ^林-4-基-1-[1·(ρ比 σ定 -3-基甲基）六氣ρ比σ定-4-基]_ 1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基)脲 ND 14 375 1-(4-{4-嗎福啉 基吡 淀-3-基曱基）六鼠外匕°定-4· 基]-1Η"比唑并[3,4_d]嘧啶-6-基}苯基）-3-(3-p塞吩基)月尿 596.2 1.99 14 376 1-(2-呋喃基甲基）-3-(4-{4-嗎 福p林-4-基-1-[1-(ρ比咬-3-基曱 基）六氫p比咬-4-基]-lH-p比α坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲 594.3 1.91 14 377 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基 α定-3-基曱基）六鼠p比 啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）硫脲 544.3 1.78 14 378 1_{4-[1-(1-苯甲醯基六氫吡 σ定-4-基）-4-嗎福'•林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-苯基脲 603.3 2.43 14 379 1_{4-[1-(1-苯甲醯基六氫吡 咬-4-基）-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-吡啶-3-基脲 604.3 2.09 14 380 1_{4-[1-(1-苯甲醯基六氳吡 淀-4-基）-4-嗎福淋·4-基-1H-外b ΰ坐并[3,4-d]嘴淀-6-基]苯 基}-3-(2-氣基乙基)月尿 573.5 2.19 14, 然後為12 129450 -274- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 381 1_{4-[1-(1-苯甲醯基六氳吡 啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3 -乙脈 555.3 2.24 8 382 1_{4-[1-(1-苯甲醯基六氫吡 啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}脲 527.2 2.12 8 383 {4-[1-(1-苯甲醯基六氫吡啶 -4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基} 胺基曱酸乙酯 556.3 2.42 8 384 1-{4-[1-(1-苯曱醯基六氫吡 σ定-4-基）-4-嗎福ρ林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-吡啶-4-基脲 604.3 2.06 8 385 1-{4-[1-(1-苯曱醯基六氫吡 唆-4-基）-4-嗎福啦-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基）-3-(2-¾乙基）月尿 571.3 2.1 8 386 1_{4-[1-(1-苯甲醯基六氫吡 咬-4-基）-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-[2-(甲胺基）乙基]脲 584.3 1.93 8 387 1-[4-(1-{1-[(6-氟基吡啶-3-基） 甲基]六氫吡啶斗基}-4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基]-3-甲脲 546.3 1.8 8 388 1_[4-(1-{1-[(6-氯基吡啶-3-基） 甲基]六氫吡啶-4-基}-4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基]-3-甲脲 562.2 1.84 8 129450 -275 · 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滞留 時間 合成 方法 (圖式） 389 1_[4-(1-{1-[(6-溴基吡啶-3-基） 甲基]六氳吡啶-4-基}-4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基]-3-甲脲 606.2 1.85 8 390 1-[4-(1-{1-[(2-鼠基峨。定-3-基） 甲基]六氫吡啶-4-基}-4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基]-3-甲脲 562.2 1.83 8 391 1_[4-(1-{1-[(4-甲氧基吡啶-3-基）甲基]六鼠p比咬-4-基]-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]-3-甲 脲 558.3 1.84 8 392 氣基叶匕咬-3-基） 甲基]六氮？比°定-4-基}-4-嗎 福啉_4_基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘴淀-6-基）苯基]-3-甲月尿 546.3 1.81 8 393 1-[4-(1-{1-[(5-溴基吡啶-3-基） 曱基]六氮^比σ定-4-基}-4-嗎 福啉冰基-1Η_吡唑并[3,4-d] 喷。定-6-基）苯基]-3-甲脉 606.2 1.86 8 394 1-(4-{1-[1-(4-氯苄基）六氫吡 啶-4-基]-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基)-3-甲脲 561.2 1.98 8 395 1-(4-{1-[1-(3-氯苄基）六氫吡 啶-4-基]-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基）-3-曱脲 561.2 1.95 8 396 1-(4-{1-[1-(2_氯苄基）六氫吡 啶-4-基]-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基）-3-甲脲 561.2 1.96 8 129450 -276- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 397 1-(4-{1-[1-(3-|里 + 基）六氮 口比 °定-4-基]-4-嗎福 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯 基）-3-甲脲 543.3 1.81 14 398 1-(4-{1-[1-(3-羥基-4-甲氧基苄 基）六風p比n定-4-基]-4-嗎福p林 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基}苯基>3-甲脲 573.3 1.83 15 399 1-(4-{1-[1-(2-經卞基）六鼠ρ比 啶_4_基]-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基）-3-甲脲 543.3 1.85 14 400 1-(4-{1-[1-(3-甲氧基苄基）六 氛p比咬-4-基]-4-嗎福p林-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基）-3-甲脲 557.3 1.9 25 401 1-甲基-3-{4-[l-(l-甲基六氫 >*比咬-4-基）-4-嗎福π林-4-基 -1Η-吡唑并p，4-d]嘧啶-6-基] 苯基}脲 451.2 1.71 25 402 1-(4-{1-[1-(2_^ σ南基甲基）六 氮？比。定-4-基]-4-嗎福琳·4-基 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基）-3-曱脲 517.3 1.81 25 403 1-甲基-3-{4-[4-嗎福啉-4-基 -1-(四鼠-2H-p辰喃-4-基）-1Η-ρ比 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基} 脲 438.225971 25 404 1_(4-{4-嗎福琳-4-基吡 0定-3-基甲基）六氮p比咬-4-基]-lH-p比。坐并[3,4-d]^ °定-6-基}苯基）-3-(2-嘧吩基)脲 596.2 1.97 25 129450 -277- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滞留 時間 合成 方法 (圖式） 405 l-ϊ哀丙基-3-(4-{4-嗎福淋_4_ 基-1·[1-(ρ比淀-3-基曱基）六鼠 吡啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d] σ密σ定_6-基}苯基)月尿 554.3 1.83 25 406 2-氰基-1-(4-{4-嗎福啉-4-基 -1-[1-(ρ比口定-3-基甲基）六氮p比 啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 °定-6-基丨苯基）脈 538.3 1.74 25 407 2-氣基-1-甲基-3-(4-{4-嗎福 啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基曱基） 六氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)胍 552.3 1.78 15 408 2-乳基-1·乙基·3-(4-{4-嗎福 ρ林-4·基-1-[1-(ρ比唆-3-基甲基） 六氫吡啶-4-基]-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶_6_基}苯基）胍 566.3 1.81 15 409 Ν'-氰基-N-(4-{4-嗎福啉-4-基 吡啶-3-基曱基）六氳吡 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）胺基碳亞胺 酸 539.3 1.77 3， 然後為14 410 Ν'-氰基-N-(4-{4-嗎福啉-4-基 -1-(1-(17比0定-3-基甲基）六鼠p比 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）醯亞胺基胺 基甲酸甲酯 553.3 1.86 3 411 2-氣基-l-(4-{4-嗎福淋-4-基 -1-[1-(口比σ定-3-基罗炭基）六氣口比 啶-4·基：1-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 咬-6-基}苯基）脈 552.3 1.97 7 129450 -278- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 412 2-氰基-1-甲基-3-(4-{4-嗎福 p林-4-基-l-fl-G比咬-3·基幾基） 六氳p比咬-4-基]-1H-峨唾并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胍 566.3 1.98 7 413 1_(4-{4-嗎福淋-4-基-1-[1-(吡 咬-3-基搂基）六鼠π比σ定-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-(2-嘧吩基)脲 610.2 2.23 7 414 1-(4-{4-嗎福'?林-4-基-1-[1-(^比 疫-3·基線基）六氮？比。定-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3_(3-嘧吩基)脲 610.2 2.25 7 415 1-玉哀丙基-3-(4-{4-嗎福11林-4_ 基-1-[1-(吡啶-3-基羰基）六氳 吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基}苯基）脲 568.3 2.07 7 416 6-(2,3-二氳-1H-W 哚-5-基）-4-嗎福^林-4-基-1·[1-(ρ比嘴·3-基 甲基）六氮ρ比咬-4-基]-1Η_ρ比 唾并[3,4-d]嘴咬 497.3 1.64 7 417 1-{4-[1-(1-異菸鹼醯基六氫 p比π定-4-基）-4-嗎福p林-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基] 苯基}-3-曱脲 542.3 2.08 7 418 1-曱基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基 1-[1-(口比σ定-2-基罗炭基）六氫外匕 啶-4-基]-1Η·吡唑并[3,4-d]嘧 。定-6-基}苯基）脈 542.3 2.18 7 419 1-甲基-3-[4-(1-{1-[(4-甲基吡 σ定-3-基）纟炭基]六風'σ定-4-基}-4-嗎福林-4-基-lH-p比唾 并[3,4-d]嘧咬-6-基）苯基]脲 556.3 2.04 7 129450 -279· 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 420 1-甲基-3-[4-(1-{1-[(6-甲基吡 α定-3-基）叛基]六鼠ρ比σ定-4-基}-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]脲 556.3 2.05 8 421 1-[4-(1-{1-[(6-氟基吡啶-3-基） 羰基]六氳吡啶-4-基}-4-嗎 福p林-4-基-1H-P比σ坐弁[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基]-3-曱脲 560.2 2.2 8 422 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基 -1-[1-(卩比11井-2-基搂基）六鼠p比 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）脲 543.3 2.11 8 423 1-(4-{1-[1-(3-乙醯基苯甲醯 基）六氮p比°定-4-基]-4-嗎福淋 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基}苯基）-3-甲月尿 583.3 2.27 8 424 1-[4-(1-{1-[(6-氯基吡啶-3-基） 幾基]六鼠p比唆-4-基]-4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基]-3-曱脲 576.2 2.28 8 425 1-[4-(1-{1-[(2-氣基吡啶-3-基） 幾基]六氮p比咬-4-基}-4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基]-3-曱脲 576.2 2.23 8 426 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基 •l-[l-(p比π定-4-基甲基）六鼠p比 啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）脲 528.3 1.72 3 427 1-(4·{1-[1-(4-氣基字基）六氫 1(1比咬-4-基]-4-嗎福淋-4-基 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基} 苯基）-3-曱脲 545.3 1.89 3 129450 -280- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 428 1-(4-{1·[1-(3-氟基 | 基）六氫 ρ比σ定-4-基]-4-嗎福淋基 _1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基）-3-甲脲 545.3 1.89 3 429 μ 甲基 _3-(4-{1-[1-(2-曱苄基） 六鼠51比σ定-4-基]-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 541.3 1.92 3 430 1-甲基-3-(4-{l-[l-(3-甲芊基） 六鼠ρ比17定-4-基]-4-嗎福淋-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6- 基}苯基）脲 541.3 1.94 3 431 1-甲基-3-(4-{l-[l-(4-甲苄基） 六鼠？比°定-4-基]-4-嗎福淋-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 541.3 1.94 3 432 6-(lH-p5l °坐-5-基）-4-嗎福 '•林 _4_ 基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d] 398.2 2.66 3 433 5-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）-1,3- 二鼠p果-2-酉同 413.2 2.53 3 434 2-{4·嗎福淋-4-基-1-[1七比口定 •3-基_炭基）六氣”比。定-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}?比。定_4_胺 486.2 1.69 7 435 6-{4_嗎福啉-4-基吡啶 -3-基魏基）六鼠p比喘-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}叶匕。定-3-胺 486.2 1.71 7 129450 -281 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 436 6-{4-嗎福?1林-4-基-1-[1-(^比17定 -3-基幾基）六鼠ρ比嚷-4-基]_ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 吡啶-2-胺 486.2 1.73 7 437 2-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H-p比0坐并[3,4-d]^ °定-6-基）ρ比σ定 -4-胺 374.2 1.87 7 438 6-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）吡啶 -3-胺 374.2 1.93 7 439 6-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H-p比。坐并[3,4-d]^。定-6-基）ρ比σ定 -2-胺 374.2 1.9 7 440 [4-(1-{1-[(4-曱基吡啶-3-基）羰 基]六鼠ρ比11 定_4-基}-4-嗎福 啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基）苯基]胺基甲酸曱酯 557.3 2.19 7 441 (4-{4-嗎福淋-4-基-1-[1七比咬 -2-基獄基）六氮ρ比免-4-基]-1Η_吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸曱酯 543.2 2.32 7 442 {4-[1-(1-苯甲醯基六氫吡啶 -4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡 唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基} 胺基甲酸曱酯 542.2 2.44 7 443 (4-{i-[i-(2-氟苯甲醯基）六氫 p比咬-4-基]-4-嗎福p林-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基）胺基甲酸甲酯 560.2 2.44 7 129450 •282 · 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 444 (4-{l-[l-(2-氣基苯曱醯基）六 鼠p比π定-4-基]-4-嗎福^林-4-基 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基）胺基甲酸甲酯 576.2 2.49 8 445 (4-{1-[1-(4-氟苯甲醯基）六氫 p比°定-4-基]-4-嗎福林-4-基 -1H-吡唑并p，4-d]嘧啶-6-基} 苯基）胺基甲酸甲酯 560.2 2.44 8 446 (4-{1-[1-(2-甲氧苯甲醯基）六 風p比咬-4-基]-4-嗎福淋-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基）胺基甲酸甲酯 572.3 2.44 8 447 (4-{1-[1-(4-氰基苯甲酸基）六 鼠p比咬-4-基]-4-嗎福11 林-4·基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基）胺基甲酸甲酯 567.3 2.34 8 448 [4-(1-{1-[(4-曱基六氫吡畊-1-基）魏基]六鼠p比咬_4-基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]胺基 甲酸曱酯 564.3 1.95 8 449 (4-{1-[1-(2,4-二氟苯曱醯基） 六氣p比σ定-4-基]-4-嗎福ρ林-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯 578.2 2.46 8 450 (4-{l-[l-(4-氟基苄基）六氫吡 。定-4-基]-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并P，4-d]嘧啶-6-基}苯 基）胺基曱酸甲酯 未測得 23 451 (4_{1_[1_(4_氣苄基）六氫吡啶 -4-基]-4-嗎福p林-4-基-ΙΗ·!1比 。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基） 胺基甲酸甲酯 562.2 2.1 23 129450 -283 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 452 [4-(1-{1-[(2-甲氧基吡啶-3-基） 曱基]六氮p比咬-4-基}-4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基]胺基甲酸甲酯 559.3 2 8 453 [4-(1-{1-[(6-氣基 ρ比 17定-3-基）甲 基]六鼠p比咬-4-基}-4·嗎福 啉·4·基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基）苯基]胺基甲酸甲酯 543.5 2.42 4 454 [4-(1-{1-[(6-氣基吡啶-3-基）甲 基]六鼠p比咬_4-基}-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并p，4-d]嘧 啶-6-基）苯基]胺基曱酸曱酯 563.2 1.97 7 455 (4-{1-[1-(2-氯苄基）六氫吡咬 -4-基]-4-嗎福p林-4-基-lH-p比 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基） 胺基甲酸甲酯 562.2 2.08 14 456 胺基-2-嗣基乙基） 六氮^比σ定-4-基]-4·嗎福^林_4_ 基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯 495.2 1.81 14 457 (4-{4-嗎福 4 -4-基酮 基-2-苯基乙基）六鼠p比α定-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸曱酯 556.3 2.02 14 458 {4-[1-(1-丙烯醯基六氫？比°定 -4-基）-4-嗎福p林-4-基-lH-p比 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基} 胺基曱酸甲酯 492.2 2.28 3 459 [4-(4-嗎福淋-4-基-1-六風p比 啶-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基）苯基]胺基甲酸甲酯 438.2 1.82 14 129450 • 284- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 460 3-氣基-4-{4-嗎福p林-4-基 〇比咬-3-基戴基）六氫说。定-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯胺 503.2 2.04 14 461 1-(3亂基-4-{4_嗎福琳-4-基 比π定_3_基罗炭基）六鼠口比 啶-4-基]_1Η·吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）-3-曱脲 560.2 2.04 14 462 1-乙基-3-(3-氟基-4-{4-嗎福 p林-4-基比淀·3·基罗炭基） 六鼠？比。定_4_基]·1Η-ρ比唾并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲 574.3 2.11 14 463 1-(2-氣基乙基）-3-(3-敗基 -4-{4-嗎福 ^*林-4-基-1-[1-(ρ比 ϋ定 -3-基戴基）六鼠ρ比淀·4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基）脲 592.3 2.09 14 464 2,5-二氣-4·{4-嗎福p林-4·基 比口定-3-基羰基）六氳口比 啶-4-基]_1Η·吡唑并[3,4-d]嘧 σ定-6·基}苯胺 521.2 2.18 26 465 1-(2,5-二亂-4-{4-嗎福 ρ林-4-基 吡啶-3-基羰基）六氫吡 啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）-3-曱脲 578.2 2.16 26 466 1-(2,5-二氟-4-{4-嗎福啉-4-基 -1-[1-(吡啶-3-基羰基）六氫吡 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 咬-6-基}苯基）-3-乙月尿 592.3 2.24 7 129450 •285 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 467 1-(2,5-二氣-4-{4-嗎福琳-4-基 比σ定-3-基幾基）六氯P比 啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 D定-6-基}苯基）-3-(2-氟基乙 基)脲 610.2 2.24 7 468 1-環丙基-3-(2,5-二氟-4-{4-嗎 福^林-4_基-1-[1-(^比咬-3-基夢炭 基）六氫吡啶-4-基]-1H-吡唑 弁[3,4-d]13密嗔-6-基}苯基)月尿 604.3 2.29 7 469 1-(2,5-二氟-4-{4-嗎福啉-4-基 -1-[1-(口比D定-3-基叛基）六氮卩比 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）-3-苯基脲 640.3 2.57 7 470 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基 -l-[l-(2,2,2-三氟乙基）六氫吡 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 11 定-6-基}苯基）脈 519.2 2.22 7 471 基-l-[l-(2,2,2-三氟乙基）六氫 吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d] D密咬 486.2 2.44 7 472 乙酿基六氮p比咬 -4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-曱脲 479.2 2.07 27 473 Ν,Ν-二曱基-4-(6-{4-[(甲基胺 曱醯基）胺基]苯基}-4-嗎福 啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 σ定-1-基）六氫p比咬-1-叛醯胺 508.3 2.17 15 474 1-(4-{1-[1-(甲氧基乙醯基）六 氫吡啶-4-基]-4-嗎福啉-4-基 -1Η-吡唑并[：3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基>3-甲脲 509.3 2.05 13, 然後為3 129450 -286- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 475 1-{4-[1-(1-異丁醯基六氫吡 咬-4-基）-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-甲脲 507.3 2.19 3 476 4-(6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-p比嗤并[3,4-d]嘴咬-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸甲酯 495.2 2.18 3 477 N-甲基-4-(6-{4-[(甲基胺甲醢 基）胺基]苯基嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫p比唆-1-叛醯胺 494.3 2.01 3 478 3-{4-[(2R，6S)-2,6-二甲基嗎福 啉-4-基]-1-苯基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘴咬-6-基}盼 402.2 2.59 3 479 1-乙基-3-(5-{4-嗎福啉-4-基 -1-(1-(17比π定-3-基曱基）六鼠口比 啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 咬-6-基}p比咬-2-基）脈 543.3 1.87 21 480 1-甲基-3-(5-{4-嗎福淋-4-基 π定-3-基叛基）六氮p比 啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 °定-6-基}?比咬-2-基）月尿 543.3 2.10 13, 然後為3 481 卞基六鼠？比。定-4_ 基）_4_嗎福p林-4-基-1H-P比峻 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺 基甲酸甲酯 528.3 2.03 29 482 Ν-{3-[1-(1-芊基六氳吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-N’-甲基脲 527.3 1.91 29 129450 -287- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 483 Ν-{3-[1-(1-卞基六氮p比σ定-4_ 基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 513.3 1.91 29 484 3-[1-(1-卞基六氮^比°定-4· 基）-4-嗎福p林-4-基〇坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]喹啉 506.3 2.04 2 485 ^"{4-[1-(1-卞基六鼠口比。定-4· 基）_4_嗎福”林-4-基°坐 并[3,冬d]嘧啶-6-基]苯基}甲 醯胺 498.3 1.89 2 486 4_[1-(1-卞基六氮p比π定·4· 基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]酚 471.2 1.9 2 487 4-{4_[6-(1Η-蚓哚-5-基）-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 σ定-1-基]六鼠峨°定-1-基}-Ν，Ν· 二甲基_4-晒基丁 -2-稀-1-胺 7a 488 6-(1Η-蚓哚-5-基）-1-(1-異丙基 六鼠p比淀-4-基）-4-嗎福淋-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 446.3 1.89 16 489 6-(1Η-啕哚-5-基）-4-嗎福啉-4-基-l-[l-(2-苯基乙基）六氳吡 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶 508.3 2.01 16 490 6-(1Η-蚓哚-5-基）-4-嗎福啉-4-基苯基乙基）六氫吡 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d] 喊咬 508.3 2.03 16 491 6-(1Η-啕哚-5-基）-1-[1-(2-曱氧 基乙基）六氮p比π定-4-基]-4-嗎 福啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘴Π定 462.3 1.87 16 129450 - 288- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 492 6-(lH-p?丨 11 朵-5-基）-4-嗎福 p林-4-基苯乙酿基）六氮p比π定 -4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 522.3 2.31 7c 493 4-[6-(1Η-啕哚-5_基）-4-嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -1-基]六鼠pj：b。定-1-竣酸苯酉旨 524.2 2.42 7c 494 4-[6-(lH-W 哚-5-基）-4-嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 _1-基]六氮口比。定-1-缓酸甲醋 462.2 2.23 7c 495 2-{4-[6-(1Η-蚓哚-5-基）-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 咬-1-基]六氣p比0^ -l-基}乙 醯胺 461.2 1.78 16 496 2-{4-[6_(1Η-蚓哚 _5·基 >4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 咬·1·基]六氮说σ定-1-基} 乙醇 448.2 1.8 16 497 3-{4-[6-(111“?丨味-5-基）·4-嗎福 啉冰基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 σ定-1-基]六鼠？比°定-1-基}丙-1- 醇 462.3 1.81 16 498 1-{4-[1-(1-芊基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福ρ林-4-基-111-?比唾 并[3,4-d]嘧啶-6_基]苯基}脲 513.3 1.81 8 499 1_{4-[1-(1-苄基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-乙脲 541.3 1.91 8 500 1-{4-[1-(1-卞基六氮p比σ定·4_ 基）-4-嗎福啉-4-基·1Η_吡唑 并[3,4-d]嘴σ定-6-基]苯基}-3· 丙基月尿 555.3 1.97 8 -289 - 129450 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滞留 時間 合成 方法 (圖式） 501 {4-[1-(1-卞基六鼠ρ比。定-4_ 基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺 基甲酸丙酉旨 556.3 2.13 8 502 爷基六氫吡啶-4-基）_4·嗎福p林-4-基比唆 并[3+d]嘧啶-6-基]苯基}-3-異丙基月尿 555.3 1.97 8 503 1-{4-[1-(1-卞基六鼠'1比'1定_4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3- 苯基脲 589.3 2.1 8 504 卞基-3-{4-[1-(1-卞基六氮 叶匕咬_ -4-基）-4-嗎福p林-4-基 1H-吡唑并I；3,4-d]嘧啶_6·基] 苯基}脲 603.3 2.06 8 505 1-{4-[1-(1-爷基六 1 被 °定-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}^-3-(2-苯基乙基）月尿 617.3 2.11 8 506 1-{4-[1-(1-卞基六氣p比π定-4_ 基）-4-嗎福# -4-基-1Η-Ρ比α坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-(3-苯基丙基)脲 631.3 2.16 8 507 1-{4-[1-(1-苄基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3- ?比σ定-3-基月尿 590.3 1.81 8 508 1-{4-[1-(1-卞基六氣ρ比0定-4. 基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-(環丙基甲基)月尿 567.3 1.99 8 129450 • 290- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 509 1·細丙基-3-{4-[l-(l-卞基六 鼠p比。定-4-基）-4-嗎福-4·基 -1H·吡唑并[3,4-d]嘧啶·6·基] 苯基}脲 553.3 1.95 8 510 1-{4-[1-(1-卞基六風>1比〇定-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-(2-羥乙基）脲 557.3 1.79 8 511 1-{4-[1-(1-卞基六鼠卩比π定-4_ 基）-4-嗎福ρ林-4-基-1Η-Ρ比唾 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-(2-甲氧基乙基）脲 571.3 1.88 8 512 1-(2-胺基乙基）-3-{4-[1-(1-卞 基六鼠？比σ定-4-基）-4-嗎福淋 -4-基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶 -6·基]苯基}脲 556.3 1.62 8 513 1_{4-[1-(1-卞基六鼠ρ比0定-4_ 基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-[2-(二甲胺基）乙基]脲 584.3 1.65 8 514 1-{4-[1-(1·卞基六氮被淀-4· 基）-4-嗎福淋-4-基-1Η_ρ比吐 并[3,4_d]u_ σ定-6-基]苯基}·3-(3-羥丙基）脲 571.3 1.81 8 515 1-{4-[1-(1-卞基六鼠卩比咬-4_ 基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(3-曱氧基丙基)脲 585.3 1.9 8 516 1-{4·[1-(1-卞基六鼠P比17定·4_ 基）-4-嗎福琳·4-基〇坐 并[3,4-d]嘧啶-6·基]苯基}-3· [3-(二曱胺基）丙基]脲 598.4 1.67 8 129450 -291 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (囷式） 517 卞基六鼠p比咬-4_ 基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(1-曱基六氫吡啶-4-基）脲 610.4 1.68 8 518 4-[6-(1Η-峭哚-5-基）-4-嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -1-基]六氫吡啶-1-羧甲醛 432.2 2.07 3 519 3-甲氧基-N-{4-[4-嗎福啉-4-基-1-(四氩-2H-哌喃-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}苯甲醢胺 515.2 2.39 43 520 {4-[4-嗎福11 林-4-基-1-(四鼠 -2H-哌喃-2-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基 甲酸甲酯 439.2 2.2 43 521 Ν2 ,Ν2 -二甲基-N-{4-[4-嗎福 p林-4-基-1-(四鼠-2H-p辰喃-2-基）-1Η-吡唑并p,4-d]嘧啶-6-基]苯基}甘胺醯胺 466.2 1.8 43 522 2-[4-(二甲胺基）苯基]-N-{4-[4-嗎福p林-4-基-1-(四氣-211-口展 喃_2·基）-1沁吡唑并[3,4-d]嘧 °定-6-基]苯基}乙酿胺 542.3 2.02 43 523 3-甲氧基-N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]苯甲醯胺 431.2 2.05 43 524 N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]菸 鹼醯胺 402.2 1.82 43 525 [4-(4-嗎福0林-4-基-1H-P比°坐并 P，4-d]嘧啶-6-基）苯基]胺基 曱酸曱酯 355.1 1.78 43 129450 -292- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 526 N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]丙 烯醯胺 351.1 1.78 43 527 Ν2 ,Ν2 -二甲基-N-[4-(4-嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基）苯基]甘胺酸胺 528 N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]甘 胺醯胺 354.2 1.46 43 529 N-[4-(4-嗎福淋-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]-b- 胺基丙醯胺 368.2 1.49 43 530 1-曱基-N-[4-(4-嗎福啉-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基） 苯基]六·Si p比淀觀酿胺 422.2 1.59 43 531 4-(4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯胺 297.1 1.56 43 532 1-{4-[1-(1-卞基六鼠'?比〇定-4· 基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3- 甲氧基脲 543.3 1.94 8 533 1-{4·[1-(1·卞基六氮外匕σ定-4_ 基）-4_嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3- 乙氣基服 557.3 2 8 534 1-{4-[1-(1-卞基六鼠ρ比喘-4· 基）·4-嗎福啉-4·基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-(2-氟基乙基）月尿 559.3 1.94 8 129450 -293 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 535 1-{4-[1-(1-爷基六氫？比唆_4_ 基）-4-嗎福p林-4-基-iH-p比π圭 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-(2,2,2-三氟乙基)脲 595.3 —---. 2.02 8 536 N-{4_[1-(1-节基六氫p比咬_4· 基）-4-嗎福u林-4-基-1H-P比α坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜2,2-二甲基肼羧醯胺 556.3 1.99 8 537 1-{4-[1-(1-罕基六氫p比口定_4_ 基）_4_嗎福林-4-基-1H-P比。坐 并[3,4-d]哺咬-6-基]苯基卜3_ 四氫吡咯-1-基脲 582.3 2.04 8 538 Ν-[4-(4-嗎福淋-4-基_ι_苯基 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基） 苯基]耕叛醯胺 431.2 2.18 30 539 1 二羥基-3-[4-(4-嗎福琳_4-基_ι_ 苯基- lH-p比嗤并[3,4-d>密啶 -6-基）苯基]脲 432.2 2.19 23 540 1-(2•氣基乙基）-3-[4-(4-嗎福 p林-4-基-1-苯基比唾并 [3,4-d]嘧啶-6-基）笨基]脈 462.2 2.31 23 541 ^ 1氧基-3-[4-(4-嗎福啉_4-基 -1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 咬-6-基）苯基]月尿 446.2 2.31 23 542 1-(烯丙氧基）-3-[4-(4-嗎福琳 -4-基-1-苯基_iH-p比β坐并 P，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲 472.2 2.39 23 543 甲基-3-[4_(4_嗎福琳-4-基小 苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 ‘基）苯基]脲 430.2 2.29 23 129450 -294- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 544 Ν-{4-[1-(1-苄基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-2,2,2-三氟乙臨胺 566.2 2.17 31 545 1-{4-[1-(1-苄基六氳吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-[2-(甲胺基）乙基]脲 570.3 1.66 32 546 1_(4-{4-嗎福啉-4-基-1-[1-(吡 σ定-3-基嫉基）六風。比°定-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6- 基}苯基)脲 528.2 2 23 (步驟2) 547 1-(4-{4_嗎福 p林-4-基-l-[l-(p比 咬-3·基_炭基）六氮峨°定-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3·吡啶-3-基脲 605.3 1.98 23 (步驟2) 548 1-(2·氣基乙基）-3-(4-{4-嗎福 p林-4-基-1-[1七比淀-3-基線基） 六氮p比淀_4基]坐并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 574.3 2.14 23 (步驟2) 549 1-(2-羥乙基）-3-(4-{4-嗎福啉 -4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基）六 氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲 572.3 1.98 23 (步驟2) 550 1-羥基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基 -1-[1-(吡啶-3-基羰基）六氫吡 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基)脲 544.2 1.96 23 (步驟 2) 551 N-(4-{4-嗎福啉-4-基吡 α定-3-基裁基）六氮p比σ定-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）肼羧醯胺 543.3 1.95 23 (步驟2) 129450 -295 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 552 1-乙基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基 -1-[1-(ρ比π定-3-基叛基）六鼠ρ比 啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）脲 556.3 2.16 23 (步驟2) 553 1-甲乳基-3-(4-{4-嗎福琳-4_ 基-1-[1七比。定-3-基幾基）六鼠 吡啶-4-基;I-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6_基}苯基）脲 558.3 2.13 23 (步驟2) 554 Ν-{4-[1-(1-芊基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}肼 羧醯胺 528.3 1.83 23 555 1-{4-[1-(1-卞基六鼠'1比咬-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3- 經基脲 529.3 1.84 23 556 1_{4-[1-(1-苄基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3- 環丙基脲 553.3 2 23 557 1_{4-[1-(1_卞基六鼠p比咬·4_ 基）·4·嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-丙-2-快-1-基月尿 551.3 1.98 23 558 1-(4-{4-嗎福淋-4-基-1-[1·(ρ比 。定-3-基甲基）六風^比°定-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6- 基}苯基)脲 514.3 1.74 23 (步驟2) 559 1-(4·{4-嗎福 ^林-4-基-1-[1-(ρ比 咬-3-基甲基）六氮ρ比唆-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6- 基}苯基比α定-3-基月尿 591.3 1.71 23 (步驟2) 129450 -296- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 560 1-(2-氣基乙基）·3-(4-{4嗎福 ρ林-4-基比σ定-3-基甲基） 六氫吡啶-4-基]-1Η_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲 560.3 1.83 23 (步驟2) 561 1-(2-羥乙基）-3-(4-{4-嗎福啉 -4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基）六 氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲 558.3 1.72 23 (步驟2) 562 1-羥基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基 比咬-3-基曱基）六氫外匕 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）脲 530.3 1.7 23 (步驟2) 563 1-乙基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基 口比口定-3-基甲基）六氫叶匕 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 。定-6-基}苯基)月尿 542.3 1.85 23 (步驟2) 564 1-甲氧基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基-l-[l-(p比淀-3-基甲基）六氣 吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d] ♦。定-6-基}苯基）月尿 544.3 1.81 23 (步驟2) 565 4-[1-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-4-嗎福^林_4·基-111-?比。坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯胺 437.2 2.14 4, 23 566 1-{4-[1-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基）-4-嗎福p林-4-基-1H-P比哇 并[3,4-d]嘴σ定-6-基]苯基}_3_ 甲脲 494.2 2.19 4, 23 567 1-甲基-3-{4-[4-嗎福啉-4-基 -1-(4-酮基環己基）-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧咬-6-基]苯基}脲 450.2 2.06 4, 23, 9 129450 •297- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 568 1-{4-[1-(4-經基5哀己基）-4-嗎 福啉-4·基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘴σ定-6-基]苯基}-3-甲月尿 452.2 2 4, 23, 9 569 1_{4-[1-(1-芊基六氫吡啶-4-基）_4_嗎福^林-4-基-ΙΗ-ρΛ 〇坐 弁[3,4-d]^ σ定-6·基]苯基}_3- 曱硫脲 543.3 1.95 15 570 1-{4-[1-(1-苄基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-(1Η-咪唑-2-基）脲 579.3 1.77 23 571 5·[1-(1-卞基六鼠叶b °定-4-基）-4·嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1，3·二氫 -2Η-苯并°米峻-2-酉同 511.2 1.84 33 572 1-甲基-3-[4-(4-嗎福啉-4-基 -1-{1-[(1-氧化吡啶-3-基）羰 基]六氮ρ比17定-4-基]·_1Η-ρ比ϋ坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]脲 558.3 1.98 23, 7c 573 1-甲基-3-[4-(1-{1-[(2-曱基吡 唆-3-基）緣基]六鼠说°定-4-基}-4-嗎福p林-4-基-1H-P比0坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]脲 556.3 1.97 23, 7c 574 1-[4-(1-{1-[(6-曱氧基吡啶-3-基）曱基]六氮峨σ定-4-基}-4· 嗎福啉_4·基-1Η-吡唑并 [3,4-d], 口定·6_基）苯基]-3· 甲脲 558.3 1.86 23, 7a 575 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基 比咬：-2-基曱基）六氫叶匕 啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 淀-6-基}苯基）脈 528.3 1.84 23, 7a 129450 -298 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 576 2-[4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺 基]苯基卜4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫 叶匕。定-1-基]乙酿胺 494.3 1.69 23, 16 577 1-甲基-3-(4-{4-嗎福p林-4-基 -l-[l-(2-酮基-2-苯基乙基）六 氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲 555.3 1.91 23, 16 578 1-甲基-3-[4-(1-{1-[(4-甲基六 氫p比p井-1-基）叛基]六氫'»比唆 -4-基卜4-嗎福"林-4-基-ΙΗ-ρ比 。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基] 脲 563.3 1.8 23, 10 579 4-(6-{4-[(曱基胺甲醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶-1-基）-N-叶匕。定-3-基六氫ρ比σ定-1-缓醯 胺 557.3 1.85 23, 10 580 1-{4-[1-(1-苯甲醯基六氫吡 -4-基）-4-嗎福p林-4-基-1Η-叶匕π坐并[3,4-d]°密咬-6-基]苯 基}-3-曱脲 541.3 2.23 23, 7c 581 苯甲醢基六氫吡 啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-甲脲 541.26779 22 582 4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺 基]苯基]*-4-嗎福p林-4-基-1H-叶匕°坐并[3,4-d]痛咬-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯 537.3 2.37 23, 7c 129450 •299 · 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 583 4-(6-(4-[(甲基胺甲醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯 537.29392 7c 584 1-甲基-3-[4-(4-嗎福啉-4-基-1-六氫p比咬-4-基-lH-p比。全并 P，4-d]嘧啶-6-基）苯基]脲 437.2 1.69 23, 7c, 22 585 1-曱基-3-[4-(4-嗎福啉-4-基-1-六氮p比°定-4-基-1H-P比唾并 P，4-d]嘧啶-6-基）苯基]脲 437.24211 41 586 1-(4-{4-嗎福淋-4-基-1-[1-(叶匕 。定-3·基曱基）六鼠ρ比σ定-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6· 基}苯基）-3-苯基脲 590.3 2.07 23 (步驟2) 587 1-(4-{4-嗎福1?林-4-基-1-[1-('?比 D定-3-基甲基）六氫p比咬-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-吡啶-4-基脲 591.3 1.7 23 (步驟2) 588 1_(4-{4-嗎福琳-4-基-1-[1-(吡 0定-3-基曱基）六鼠p比。定-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-吡啶-2-基脲 591.3 2.1 23 (步驟2) 589 1-[2-(曱胺基）乙基]-3-(4-{4-嗎 福啉-4-基吡啶-3-基甲 基）六氫吡啶-4-基]-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 571.3 1.59 23 (步驟2) 590 1_(4-{4-嗎福啉-4-基吡 π定-3-基緣基）六鼠p比π定-4_ 基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-苯基脲 604.3 2.37 23 (步驟2) 129450 -300 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滞留 時間 合成 方法 (圖式） 591 1_(4-{4-嗎福琳-4-基峨 淀-3-基魏基）六氮p比唆-4-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_ 基}苯基峨唆-4-基月尿 605.3 1.99 23 (步驟2) 592 1-(4-{4-嗎福淋-4-基-1·[1-(ρ比 。定-3·基魏基）六風t ρ比咬-4-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-吡啶-2-基脲 605.3 2.44 23 (步驟2) 593 1-[2-(曱胺基）乙基]-3-(4-{4-嗎 福p林-4-基-l-fl-G比β定-3-基夢炭 基）六氫吡啶-4-基]-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲 585.3 1.81 23 (步驟2) 594 4-[1-(1-苄基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啦-4·基-111-?比σ坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-氟苯胺 488.2 1.98 34 595 1-{4-[1-(1-卞基六鼠p比0定-4_ 基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-氟苯 基}-3-曱脲 545.3 1.93 34 596 1-{4-[1-(1-卞基六鼠ρ比σ定-4_ 基）-4-嗎福淋-4-基ϋ坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2·氟苯 基}-3-乙脲 559.3 2.03 34 597 1-(2-氟基-4-{4-嗎福啉-4-基 _1-[1-(口比口定-3-基曱基）六鼠p比 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）-3-甲脲 546.3 1.84 35 598 1-(2-氟基-4-{4-嗎福啉-4-基 1-(1-(11比°定-3-基甲基）六鼠p比 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基)-3-苯基脲 608.3 2.14 35 129450 -301 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 599 1-(2·氣基·4-{4·嗎福12林-4·基 -1-[1-(口比口定·3-基曱基）六鼠口比 啶-4-基]_1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）-3-吡啶-4-基脲 609.3 1.74 35 600 1-(4-{1-[1-(2-氟苯甲酸基）六 鼠p比σ定-4-基]-4-嗎福p林-4-基 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基）-3-甲脲 559.3 2.19 23, 7c 601 1-(4-{1-[1-(2-氣基苯甲醯基） 六氮p比σ定-4-基]-4-嗎福琳-4-基-lH-p比 β坐并[3,4-d]°f σ定-6-基}苯基）-3-曱脲 575.2 2.24 23, 7c 602 1-甲基-3-(4-{l-[l-(2-甲基苯甲 酿基）六鼠'π定-4-基]-4-嗎福 啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基)脲 555.3 2.24 23, 7c 603 1-(4-{1-[1-(3-氟苯曱醯基）六 氮p比°定-4-基]-4-嗎福p林-4-基 -1H-吡唑并p，4-d]嘧啶-6-基} 苯基）-3-甲脲 559.3 2.2 23, 7c 604 1-(4-{1-[1-(3-氣基苯甲醯基） 六鼠p比。定-4-基]-4-嗎福琳-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-甲脲 575.2 2.28 23, 7c 605 1-甲基-3-[4-(4-嗎福啉-4-基 -1-{1-[3-(三氟甲基）苯甲醯 基]六氫吡啶-4-基}-1Η-吡唑 并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯基]脲 609.2 2.3 23, 7c 606 1_(4-{1-[1-(4-溴基苯曱醯基） 六氮1。定-4-基]-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-甲脲 619.2 2.31 23, 7c 129450 -302- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (囷式） 607 1二(4-{1-[1-(4-氟苯甲醯基）六 虱峨°定-4-基]-4-嗎福淋_4-基 -1H-吡唑并p，4-d]嘧啶-6_基土} 苯基)-3-曱脲 559.3 2.2 23, 7c 608 1-(4-{1-[1-(4-氯基苯甲醯基） 六氫吡啶斗基]-4-嗎福啉斗 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯基>3-甲脲 575.2 2.28 23, 7c 609 1·(4-{ 1-[1-(4-甲氧苯甲醯基） 六氫吡啶-4-基]-4-嗎福啉斗 基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲脲 571.3 2.2 23, 7c 610 1-(4二{1-[1-(3-甲氧苯曱醯基） 六虱比咬-4-基]-4-嗎福淋_4· 基-lH-p比》坐并[3,4-d]嘧啶-6. 基}苯基)-3-甲脲 571.3 2.2 23, 7c 611 H4二{1-[1-〇曱氧笨甲醯基） 六氫p比咬-4-基]-4-嗎福淋_4_ 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基>3-甲月尿 571.3 2.19 23, 7c 612 1-甲基-3-(4-{l-[l-(3-甲基苯曱 酿基）六氫ρ比咬-4-基]-4-嗎福 p休-4-基-1H-P比嗤并[3,4-d]嘴 咬-6-基}苯基）脲 555.3 2.27 23, 7c 613 1-甲基-3-(4-{l-[l-(4-曱基苯甲 醯基）六氫吡啶-4-基]-4-嗎福 °林-4-基-lH-p比β坐并[3,4-d]嘴 咬-6-基}苯基)脲 555.3 2.26 23, 7c 614 1-(4-{1-[1-(4-氰基苯甲醯基） 六風p比咬-4-基]-4-嗎福林-4-基-lH-p比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基>3-甲脲 23, 7c 129450 -303 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 615 2-{4-[1-(1-卞基六鼠ρ比°定-4_ 基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}乙 醯胺 512.3 1.83 17 616 2-{4-[1-(1-卞基六氮11比咬-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-N-甲基乙醯胺 526.3 1.86 17 617 1-乙基-3-(2-氟基-4-{4-嗎福 p林-4-基-1-[1·(ι^ σ定-3-基甲基） 六氮？比淀基]-lH-p比ϋ坐并 [3,冬d]嘧啶各基}苯基）脲 560.3 1.9 35 618 1-(2-氣基-4-{4-嗎福琳-4-基 比口定-3·基甲基）六氮p比 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 σ定-6-基}苯基）-3-0比°定-3-基脈 609.3 1.78 35 619 1·(2-氣基乙基）-3-(2-氟基 •4-{4-嗎福^木-4-基-1_[1-(ρ比唆 -3-基甲基）六鼠ρ比17定-4-基]-1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 35 620 1_(4-{4-嗎福啉-4-基吡 咬-3-基曱基）六氮'^比α定-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-(3-嘧吩基)脲 596.2 1.99 14 621 1-(2-呋喃基甲基）-3-(4-{4-嗎 福p林-4-基-1-[1-(ρ比D定-3-基甲 基）六氫吡啶-4-基]-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 594.3 1.91 14 622 1-甲基-3-(4-(4-嗎福啉-4-基 -1-[1-(叶匕淀-3-基曱基）六鼠口比 啶冰基]-1H·吡唑并[3,4_d]嘧 °定_6-基}苯基)硫月尿 544.3 1.78 15 129450 -304· 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滞留 時間 -'一，， 合成 方法 (囷式） 623 1-{4-[1-(1_苯甲醯基六氫吨 咬-4-基）-4-嗎福淋-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-苯基脲 603.3 2.43 ----- 23 (步驟2) 624 苯甲醯基六氫吡 咬-4-基）-4-嗎福啦_4_基-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-吡啶-3-基脲 604.3 2.09 23 (步驟2) 625 1-{4-[1-(1-苯甲醯基六氫吡 唆-4-基）-4-嗎福琳-4-基-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-(2-氟基乙基)月尿 573.5 2.19 23 (步驟2) 626 1_{4-[1-(1_苯甲醯基六氫吡 咬-4-基）-4-嗎福琳_4-基-1H- 吡唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-乙脲 555.3 2.24 23 (步驟2) 627 1-{4-[1-(1-苯曱醯基六氫吡 啶-4-基）-4-嗎福琳_4_基-1H-吡哇并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}脲 527.2 2.12 23 (步驟2) 628 {4·[1-(1-苯甲醯基六氫吡啶 _4_今嗎福淋_4_基_1Η•吡 唾并[3,4_d]嘧啶-6-基]苯基} 胺基甲酸乙酯 556.3 2.42 23 (步驟2) 629 1-{4-[1-(1-苯曱醯基六氫吡 咬-4-基>4-嗎福啉_4_基-1H- 口比唾并[Hd]嘧啶_6_基]苯 基}-3-吡啶-4-基脲 604.3 2.06 23 (步驟2) 630 1-{4-[1-(1-苯甲醯基六氫吡 唆-4-基>4-嗎福啉_4_基_1Η· 的匕嗤并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯 基}-3-(2-經乙基)腿 571.3 2.1 23 (步驟2) 129450 -305 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 631 1-{4-[1-(1-苯甲酿基六氮ρ比 啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-[2-(甲胺基）乙基]脲 584.3 1.93 23 (步驟2) 632 1-[4-(1-{1-[(6-氟基吡啶-3-基） 甲基]六氫吡啶-4-基}-4-嗎 福 p林-4-基σ坐弁[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基]-3-曱脲 546.3 1.8 23, 3 633 1_[4-(1-{1-[(6-氯基吡啶-3-基） 曱基]六氮口比唆-4-基}-4·嗎 福 p林-4-基σ坐弁[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基]-3-甲脲 562.2 1.84 23, 3 634 1_[4-(1-{1-[(6-溴基吡啶-3-基） 曱基]六氮p比α定_4-基}-4-嗎 福啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基]-3-曱脲 606.2 1.85 23, 3 635 1-[4-(1-{1-[(2-氣基吡咬-3-基） 甲基]六氮p比淀-4-基}-4-嗎 福啉·4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 。密。定-6-基）苯基]-3-曱月尿 562.2 1.83 23, 3 636 1·[4-(1-{1-[(4-甲氧基吡啶-3-基）甲基]六氮p比咬-4-基]·_4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]-3-甲 脲 558.3 1.84 23, 3 637 1_[4-(1-{1-[(5-氟基吡啶-3-基） 甲基]六氫吡啶-4-基}-4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基]-3-曱脲 546.3 1.81 23, 3 638 1-[4-(1-{1-[(5-溴基吡啶-3-基） 甲基]六氮？比°定-4-基}'-4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基]-3-甲脲 606.2 1.86 23, 3 129450 -306 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 639 1-(4-{1-[1-(4-氯卞基）六氮ρ比 啶-4-基]-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基）-3-甲脲 561.2 1.98 23, 3 640 1-(4-{1-[1-(3-氯苄基）六氫吡 啶-4-基]-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基）-3-曱脲 561.2 1.95 23, 3 641 1-(4-{1-[1-(2-氯芊基）六氳吡 -4-基]-4-嗎福11 林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基）-3-甲脲 561.2 1.96 23, 3 642 1-(4-{1-[1-(3-羥苄基）六氫吡 嘴· -4-基]-4-嗎福。林-4-基·1Η· 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基）-3-甲月尿 543.3 1.81 23, 3 643 1-(4-{1-[1-(3-羥基-4-甲氧基苄 基）六iL p比π定-4-基]-4-嗎福琳 -4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基}苯基）-3-曱脲 573.3 1.83 23, 3 644 1-(4-{1-[1-(2-經卞基）六氮ρ比 淀-4-基]·4-嗎福p林-4-基-1H· 吡唑并[3,4-d]嘧啶各基}苯 基）-3-甲脲 543.3 1.85 23, 3 645 1-(4-{1-[1-(3-甲氧基芊基）六 氮峨。定-4-基]-4-嗎福淋-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基>3-甲脲 557.3 1.9 23, 3 646 1-甲基-3-{4-[l-(l-曱基六氫 叶匕σ定-4-基）-4-嗎福p林-4-基 -1H-吡唑并p，4-d]嘧啶-6-基] 苯基}脲 451.2 1.71 23, 3 129450 -307- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 647 1-(4-{1-[1-(2-呋喃基甲基）六 風p比。定-4-基]-4-嗎福^林-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基）-3-甲脲 517.3 1.81 23, 3 648 1-(4-{4-嗎福淋-4-基-1-[1-(叶匕 σ定-3-基甲基）六鼠ϊ7比σ定-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-(2-0塞吩基)月尿 596.2 1.97 14 649 1-環丙基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基-l-[l-(p比咬-3-基甲基）六鼠 吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基}苯基）脲 554.3 1.83 23 650 2-戴(基-1-(4-{4-嗎福琳-4-基 -l-[l-(p比17定-3-基甲基）六氮p比 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 17定-6-基}苯基）脈 538.3 1.74 18 651 2-氰基-1-曱基-3-(4-{4-嗎福 啉-4-基吡啶-3-基甲基） 六氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胍 552.3 1.78 18 652 2-氰基-1-乙基-3-(4-{4-嗎福 啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基） 六氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胍 566.3 1.81 18 653 N1-氰基-N-(4-{4-嗎福啉-4-基 _l-[l-(p比咬-3-基曱基）六氳p比 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）胺基碳亞胺酸 539.3 1.77 18 654 Ν'-氰基-N-(4-{4-嗎福啉-4-基 _1-[1-('1比<1定_3-基甲基）六鼠'7比 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）醯亞胺基胺 基甲酸甲酯 553.3 1.86 18 129450 -308 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 〜--—. 滯留 時間 方法 _^式） 18 655 2-氰基-l-(4-{4-嗎福淋-4-基 -Hi-(吡啶-3-基羰基）六氫吡 咬-4-基]-1Η-υ比嗤并[3,4-d]嘴 啶-6-基}苯基）胍 552.3 1.97 656 2-亂基-1-甲基-3-(4-{4-嗎福 淋-土基-1-[1-(吡啶_3_基羰基） 八風p比σ定-4-基]-IH-p比β坐并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胍 566.3 ----------- 1.98 ~~~~~—. 18 657 1-(4-{4-嗎福 u林 基 _ι_[ι·(吡 咬-3-基幾基）六氫？比咬_4_ 基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-(2-遠吩基)脲 610.2 2.23 ~~---___ 14 658 1-(4-{4-嗎福〇林-4-基_1_[1_(11比 咬_3·基幾基）六氫p比咬-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(3-4吩基)脲 610.2 2.25 14 659 1-環丙基-3-(4-{4·嗎福淋-4-基-1-[1-㈣啶-3-基羰基）六氫 吡。定-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基}苯基)脲 568.3 2.07 23 660 6-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基）-4-嗎福I»林-4-基-l-[l-(p比U定_3_基 甲基）六氫吡啶-4-基]-1Η-吡 唑并[3,4-d]嘧啶 497.3 1.64 36 661 1-{4-[1-(1-異终驗醢基六氫 p比°定-4-基）-4-嗎福淋-4-基 -1H-吡唑并p，4-d]嘧啶-6-基] 苯基}-3-甲脲 542.3 2.08 23, 7c 662 1-曱基-3-(4-{4-嗎福淋_4_基 吡啶-2-基羰基）六氫吡 咬-4-基]-lH-p比也并[3,4_d]嗔 啶-6-基}苯基）脉 542.3 2.18 23, 7c 129450 •309· 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 663 1-甲基-3-[4-(1-{1-[(4-曱基吡 σ定-3-基）幾基]六鼠被σ定-4-基}-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]脲 556.3 2.04 23, 7c 664 1-甲基-3-[4-(1-{1-[(6-甲基吡 咬-3-基）幾基]六鼠ρ比π定-4-基}-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]脲 556.3 2.05 23, 7c 665 1-[4-(1-{1-[(6-氟基吡啶-3-基） 幾基]六鼠？比11 定-4-基} 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基]-3-甲脲 560.2 2.2 23, 7c 666 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基 -1-[1-('1比'1井-2-基缓基）六鼠'?比 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）脲 543.3 2.11 23, 7c 667 1-(4-{1-[1-(3-乙醯基苯甲醯 基）六氮p比咬-4-基]-4-嗎福p林 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基}苯基）-3-曱脲 583.3 2.27 23, 7c 668 1-[4-(1-{1-[(6-氣基吡啶-3-基） 羰基]六氫吡啶-4-基}-4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基]-3-甲脲 576.2 2.28 23, 7c 669 1_[4-(1-{1-[(2-氯基吡啶-3-基） 幾基]六氮p比°定-4-基]·_4-嗎 福啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基]-3-甲脲 576.2 2.23 23, 7c 670 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基 _1-[1-〇比咬-4-基甲基）六氫峨 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 淀-6-基}笨基）脈 528.3 1.72 23, 3 129450 -310- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 671 1-(4-{1-[1-(4-氟基苄基）六氫 p比咬· -4-基]-4-嗎福p林-4-基 -1H-吡唑并p，4-d]嘧啶-6-基} 苯基）-3-甲脲 545.3 1.89 23, 3 672 1-(4-{1-[1-(3-氟基芊基）六氫 11比α定-4-基]-4-嗎福p林-4-基 -1H-吡唑并P,4-d]嘧啶-6-基} 苯基）-3-甲脲 545.3 1.89 23, 3 673 1-甲基-3-(4-{l-[l-(2-曱苄基） 六鼠？比咬-4-基]-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 541.3 1.92 23, 3 674 1-甲基-3-(4-{l-[l-(3-甲苄基） 六氮p比α定-4-基]-4-嗎福ρ林-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6- 基}苯基)脲 541.3 1.94 23, 3 675 1-甲基-3-(4-{l-[l-(4-曱苄基） 六氯ρ比咬-4-基]-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 541.3 1.94 23, 3 676 6-(1Η-啕唑-5-基）-4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d] 喂咬 398.2 2.66 2 677 5-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）-1，3-二氯丨嗓-2-嗣 413.2 2.53 36 678 2-{4-嗎福淋-4-基-1-[1-(吡啶 -3-基魏基）六氮ρ比唆-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6_ 基]^比σ定-4-胺 486.2 1.69 2 129450 -311 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 679 6-{4-嗎福琳-4-基-1-[1-(^比。定 •3-基魏基）六鼠ρ比淀-4_基]· 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} p比咬-3-胺 486.2 1.71 2 680 6-{4-嗎福琳-4-基-1-[1-(吡啶 -3-基叛基）六鼠p比11 定-4-基]_ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 口比17定-2-胺 486.2 1.73 2 681 2-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H-p比唾并[3,4-d]D密咬-6-基）p比咬 -4-胺 374.2 1.87 2 682 6-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）吡啶 3·胺 374.2 1.93 2 683 6-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H-叶匕唾并[3,4-d]嘴咬-6-基）峨咬 -2-胺 374.2 1.9 2 684 [4-(1-{1-[(4-甲基吡啶-3-基）幾 基]六鼠？比。定-4-基}-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基）苯基]胺基曱酸曱酯 557.3 2.19 23, 7c 685 (4-{4-嗎福淋-4-基-1-[1-(吡啶 -2-基獄基）六氮p比咬-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6- 基}苯基）胺基甲酸甲酯 543.2 2.32 23, 7c 686 {4-[1-(1-苯甲醯基六氫吡啶 -4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基} 胺基甲酸甲酯 542.2 2.44 23, 7c 129450 -312- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 687 (4-{1-[1-(2-氟苯曱醯基）六氫 ρ比σ定-4-基]-4-嗎福p林-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基）胺基曱酸甲酯 560.2 2.44 23, 7c 688 (4-{1-[1-(2-氣基苯曱醯基）六 鼠p比°定-4-基]-4-嗎福p林-4-基 -1H-吡唑并p，4-d]嘧啶-6-基} 苯基）胺基曱酸甲酯 576.2 2.49 23, 7c 689 (4-{1-[1-(4-氟苯甲醯基）六氫 p比α定-4-基]-4-嗎福p林-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基）胺基曱酸甲酯 560.2 2.44 23, 7c 690 (4-{1-[1-(2-甲氧苯曱醯基）六 鼠ρ比B定-4-基]-4-嗎福-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基）胺基甲酸甲酯 572.3 2.44 23, 7c 691 (4-{1-[1-(4-氰基苯曱醯基）六 鼠ρ比α定-4-基]-4-嗎福嚇· -4-基 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基）胺基曱酸甲酯 567.3 2.34 23, 7c 692 [4-(1-{1-[(4-曱基六氫吡畊-1-基）幾基]六風？比°定-4-基}-4_ 嗎福啉-4-基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]胺基 甲酸甲酯 564.3 1.95 23, 10 693 (4-{1-[1-(2,4-二氟苯曱醯基） 六氮ρ比π定-4-基]-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸甲酯 578.2 2.46 23, 7c 694 (4-{1-[1-(4-氟基苄基）六氫竹匕 啶-4-基]-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基）胺基甲酸甲酯 23,3 129450 -313- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 695 (4-{1-[1-(4-氯芊基）六氫说啶 -4-基]-4-嗎福啉-4-基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基） 胺基甲酸甲酯 562.2 2.1 23, 3 696 [4-(1-{1-[(2-甲氧基吡啶-3-基） 甲基]六氯p比σ定-4-基}·_4-嗎 福啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基]胺基甲酸曱酯 559.3 2 23, 3 697 [4-(1-{1-[(6-氟基吡啶-3-基）甲 基]六氮p比°定-4-基}·_4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基）苯基]胺基曱酸甲酯 543.5 2.42 23, 3 698 [4-(1-{1-[(6-氯基吡啶-3-基）曱 基]六鼠1σ定-4-基}-4-嗎福 啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基）苯基]胺基曱酸曱酯 563.2 1.97 23, 3 699 (4-{1-[1-(2-氣苄基）六氫吡啶 -4-基]-4-嗎福p林-4-基-lH-p比 。圭并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基） 胺基甲酸曱酯 562.2 2.08 23, 3 700 (4-{1-[1-(2-胺基-2-酮基乙基） 六鼠？比°定-4-基]-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸甲酯 495.2 1.81 23, 16 701 (4-{4-嗎福淋-4-基-l-[l-(2-酮 基-2-苯基乙基）六鼠被咬-4_ 基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯 556.3 2.02 23, 16 702 {4-[1-(1-丙稀醯基六氫p比σ定 -4-基）-4-嗎福嚇· -4-基-ΙΗ-ί7比 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基} 胺基甲酸甲酯 492.2 2.28 23, 7c 129450 -314· 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 703 [4-(4-嗎福琳-4-基-1-六鼠ρ比 啶-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基）苯基]胺基甲酸甲酯 438.2 1.82 23, 3 704 3-氟基-4-{4-嗎福啉-4-基 比σ定-3-基爹炭基）六氫P比 啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 σ定-6-基}苯胺 503.2 2.04 8 705 1·(3-氣基-4·{4-嗎福淋-4-基 -l-[l-(^b °定-3-基幾基）六氮ρ比 啶-4-基：|_1H-吡唑并p，4-d]嘧 啶-6-基}苯基>3-甲脲 560.2 2.04 8, 23 706 1-乙基-3-(3-鼠基-4-{4-嗎福 啉-4-基吡啶-3-基羰基） 六氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲 574.3 2.11 8, 23 707 1-(2-亂基乙基）-3-(3-亂基 4-{4_嗎福？林-4-基-1-[1-(^?比11定 -3-基趟基）六氮p比。定-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6- 基}苯基)脲 592.3 2.09 8, 23 708 2,5-二氟-4-{4-嗎福啉-4-基 峨咬-3-基羰基）六氫吡 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 °定-6-基}苯胺 521.2 2.18 8 709 1·(2,5-二氣-4_{4-嗎福淋-4-基 - 1-[1-(口比咬-3-基幾基）六氮口比 啶-4-基]_1H-吡唑并[3,4-d]嘧 17定-6-基}苯基）-3- f月尿 578.2 2.16 8, 23 710 1-(2,5-二氟-4-{4·嗎福淋-4-基 -1-[1·(卩比口定-3-基戴基）六氫ρ比 啶-4-基]_1Η·吡唑并[3,4-d]嘧 口定-6-基}苯基）-3_乙月尿 592.3 2.24 8, 23 129450 •315· 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 711 1-(2,5-二氟-4-{4-嗎福啉-4-基 -1-[1-(ρ比口定-3-基綠基）六氮ρ比 啶冰基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 淀-6-基}苯基）-3-(2-氟基乙 基)脲 610.2 2.24 8, 23 712 1-環丙基-3-(2,5-二氟-4-{4-嗎 福p林-4-基比。定-3-基数 基）六氫毗啶-4-基]-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 604.3 2.29 8, 23 713 1-(2,5-二亂-4-{4-嗎福 p林-4-基 -1-[1_0比〇定-3-基幾基）六氫'1比 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）-3-苯基脲 640.3 2.57 8, 23 714 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基 -l-[l-(2,2,2-三氟乙基）六氫吡 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）脲 519.2 2.22 48 715 6_(1^1-卩5丨11 朵-5-基）_4-嗎福p林-4· 基-1·[1-(2,2,2-二亂乙基）六氮 吡啶-4·基]-1Η·吡唑并[3,4-d] 486.2 2.44 47 716 1-{4-[1-(1-乙酿基六鼠p比π定 •4·基）-4_嗎福淋·4-基-1Η-Ρ比 唑并[3,4-d]嘧啶-6_基]苯 基卜3-曱脲 479.2 2.07 23, 7c 717 Ν,Ν-二甲基-4-(6-{4-[(曱基胺 甲醢基）胺基]苯基}-4-嗎福 啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基）六氳吡啶-1-羧醯胺 508.3 2.17 23, 10 718 1-(4-{1-[1-(甲氧基乙醯基）六 鼠峨。定-4-基]-4-嗎福p林-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基）-3-甲脲 509.3 2.05 23, 7c 129450 •316· 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 719 1-{4-[1-(1-異丁醯基六氫吡 π定-4-基）-4-嗎福p林-4-基-1H-吡。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-甲脲 507.3 2.19 23, 7c 720 4-(6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并P,4-d]嘧啶-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸曱酯 495.2 2.18 23, 3 721 4-(6-{4-[(曱基胺曱醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸甲酯 495.24607 722 N-甲基-4-(6-{4-[(甲基胺曱醯 基）胺基]苯基}-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫p比咬-1-叛醯胺 494.3 2.01 23, 3 723 3-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎福 啉-4-基]-1-苯基-1H-吡唑并 [3,4-(1]嘧啶-6-基}酚 402.2 2.59 51 724 1-乙基-3-(5-{4-嗎福p林-4-基 _l-[l-(p比咬-3-基甲基）六氫p比 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}吡啶-2-基）脲 543.3 1.87 14 725 1-曱基-3-(5-{4-嗎福啉-4-基 -l-[l-(p比咬-3-基獄基）六氮卩比 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 0定-6-基}?比β定-2-基）脈 543.3 2.1 37 726 3-{4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d] D密咬-6-基}盼 388.2 2.47 52 129450 -317- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 727 4-[6-(3-羥苯基）-1-苯基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]嗎福啉 -3-晒 388.1 2.36 53, 54 728 3-[4-嗎福啉-4-基-1-(2,2,2-三 氟乙基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 咬-6-基]紛 380.1 2.19 55 729 1-曱基-3-{4-[4-嗎福啉-4-基 -1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-峨吐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 436.2 2.14 56 730 1-(2-氣基-4-{4-嗎福淋-4-基 -1·[1-(外匕口定-3-基甲基）六虱p比 啶-4-基]-1Η·吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基>3-曱脲 562.2 1.92 38 731 4-(6-{4-[(乙基胺甲醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸曱酯 509.3 2.21 39, 23 732 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯 基]胺基}苯基嗎福琳-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫地。定-1-叛酸甲酯 527.2 2.19 39, 23 733 4-[6-(4-{[(2-羥乙基）胺甲醯 基]胺基}苯基>4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氳吡啶-1-羧酸曱酯 525.2 2.07 39, 23 734 4-(6-{4-[(環丙基胺甲醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸甲酯 521.3 2.23 39, 23 129450 -318- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 735 4-(6-{4-[(苯胺基羰基）胺基] 苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡 。坐并[3,4-d]°密。定-1-基）六氫比 啶-1-羧酸甲酯 557.3 2.43 39, 23 736 4-(4-嗎福啉-4-基-6-{4-[(吡啶 -2-基胺甲醯基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基）六氫吡啶-1-羧酸曱酯 558.3 2.44 39, 23 737 4-(4-嗎福啉-4-基-6-{4-[(吡啶 -3-基胺曱醯基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸曱酯 558.3 2.05 39, 23 738 4-(4-嗎福啉-4-基-6-{4-[(吡啶 -4-基胺曱醯基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸曱酯 558.3 2.01 39, 23 739 4-(6-{4-[(甲氧羰基）胺基]苯 基}-4-嗎福p林-4-基比0坐 并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶 -1-羧酸甲酯 496.2 2.33 39, 23 740 4-(6-(4-[(甲氧羰基）胺基]苯 基}·-4-嗎福淋-4-基-ΙΗ·!1比0坐 并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶 -1-羧酸甲酯 496.23039 741 4-[6-(4-胺基苯基）-4-嗎福琳 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -1-基]六氫吡啶-1-羧酸曱酯 438.2 2.09 39, 23 742 4-[6-(4-{[(甲胺基）碳硫羥醯 基]胺基}苯基）_4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氳吡啶-1-羧酸甲酯 511.2 2.2 15 129450 -319- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 743 1-(4-{1-[1-(4-羥丁基）六氫吡 啶-4-基]-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基）-3-甲脲 509.3 1.82 40 744 (4-{1-[1-(4-羥丁基）六氫吡啶 -4-基]-4-嗎福p林-4-基-lH-p比 。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基） 胺基甲酸甲酯 510.3 1.92 40 745 1-乙基-3-(4-{l-[l-(4-羥丁基） 六鼠说。定-4-基]-4-嗎福淋-4-基-1H-P比 α坐并[3,4-(1]°密 σ定-6-基}苯基)脲 523.3 1.87 40 746 1-(4-{1-[1-(4-經丁基）六負i 口比 。定-4-基]-4-嗎福林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基）-3-(2-羥乙基）脲 539.3 1.79 40 747 1-(2-氣基乙基）-3-(4-{1-[1-(4_ 羥丁基）六氫说咬-4-基]-4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] °密π定-6-基}苯基）月尿 541.3 1.86 40 748 1-(4-{1-[1-(4-羥丁基）六氳吡 啶-4-基]-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基)-3-苯基脲 571.5 2.07 40 749 4-{4-[6-(4-胺基苯基）-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3/W]嘧 U定-1-基]六鼠ρ比t?定_1_基}丁 -1- 醇 452.3 1.74 40 750 4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-作匕α坐并[3,4-d]喊咬-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸乙酯 509.3 2.27 23, 3 129450 • 320 · 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 751 4-(6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸丙酯 523.3 2.35 23, 3 752 4-(6-{4-[(曱基胺曱醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫 p比σ定-1-羧酸異丙酉旨 523.3 2.34 23, 3 753 4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-p比0坐并[3,4-(1]°密σ定-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸乙烯酯 507.2 2.28 23, 3 754 4-(6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸異丁酯 537.3 2.42 23, 3 755 4-(6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-叶匕α坐并[3,4-d]嘴°定-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸苯酯 557.3 2.38 23, 3 756 1-[4-(1-{1-[(2Ε)-丁 -2-烯醯基] 六氮p比11 定-4-基}-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]-3-甲脲 505.3 2.19 23, 7c 757 3-[4-(6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺 基]苯基]·_4-嗎福淋-4-基-1H-p比。坐并[3,4-(1]°¾ °定-1-基）六氫 吡啶-1-基]-3-酮基丙酸甲酯 537.2 2.1 23, 7c 758 1-{4-[1-(1-丙稀酿基六氮ρ比 咬-4·基）·4-嗎福?林-4-基-1H_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-曱脲 491.2 2.14 23, 7c 129450 •321 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (囷式） 759 1-甲基-3-(4-{1-[1-(甲磺醯基） 六鼠p比σ定-4-基]-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6- 基}苯基)脲 515.2 2.12 23, 7c 760 N-甲基-4-(6-{4-[(甲基胺曱醯 基）胺基]苯基}_4_嗎福淋-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氮被°定-1-碳硫酿胺 510.2 2.12 23, 10 761 S-4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-p比α坐并[3,4-d]嘴咬-1-基）六氫 吡啶-1-碳硫代酸甲酯 511.2 2.28 23, 10 762 S-4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫 吡啶-1-碳硫代酸乙酯 525.2 2.35 23, 10 763 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基 二氣乙酿基）六氮p比σ定 -4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基}苯基）脲 23, 7c 764 4-(6-{4-[(乙基胺甲醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-I1比。坐并[3,4-d]嘴咬-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸第三丁酯 551.3 2.5 23 765 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯 基]胺基}苯基嗎福淋-4-基·1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氯峨σ定-1-竣酸第二-丁酯 569.3 2.46 23 129450 - 322- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 766 4-[6-(4-{[(2-羥乙基）胺甲醯 基]胺基}苯基）-4-嗎福淋-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁 酯 567.3 2.34 23 767 4-(6-{4-[(環丙基胺甲醯基）胺 基]苯基]'-4-嗎福p林-4-基-1H~ 吡嗤并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯 563.3 2.52 23 768 4-(6-{4-[(苯胺基羰基）胺基] 苯基}-4-嗎福p林-4-基-ΙΗ-ρ比 唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯 599.3 2.67 23 769 4-(4-嗎福 p林-4-基-6-{4-[(ρ比 σ定 -2-基胺甲醯基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁 酯 600.3 2.75 23 770 4-(4-嗎福 p林-4-基-6-{4-[(ρ比。定 -3-基胺曱醯基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫p比咬-1-魏酸第三-丁酯 600.3 2.31 23 771 4-(4-嗎福p林-4-基-6-比咬 -4-基胺曱醯基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 600.3 2.23 23 772 4-(6-{4-[(曱氧羰基）胺基]苯 基}-4-嗎福p林-4-基-1H-P比峻 弁[3,4-(1]°¾ °定-1-基）六氮ρ比0定 -1-羧酸第三-丁酯 538.3 2.62 23 129450 -323 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 773 1_乙基-3-[4-(4-嗎福淋-4-基-1-六氫'咬-4-基-lH-p比唾并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]脲 451.2 1.78 41 774 1-(2·氣基乙基）-3·[4-(4-嗎福 p林-4-基·1-六氮ρ比σ定-4-基-lfj-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯 基]脲 469.2 1.77 41 775 1-(2_經乙基）_3-[4·(4-嗎福淋 -4-基-1-六氮ρ比。定-4-基-lH-p比 峻并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基] 脲 467.2 1.68 41 776 I-環丙基-3·[4-(4-嗎福。林-4·基 l-六氮？比°定-4-基-1Η·^ σ坐并 P，4-d]嘧啶·6·基）苯基]脲 463.2 1.79 41 777 1-[4-(4-嗎福^林-4-基-1-六鼠ρ比 啶-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 。定-6-基）苯基]-3-苯基脲 499.2 1.98 41 778 1-[4-(4-嗎福β林-4-基-1-六氮p比 啶-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基）苯基]-3-吡啶-2-基脲 500.2 1.93 41 779 1-[4·(4-嗎福p林-4·基-1-六鼠口比 啶-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 。定-6-基）苯基]-3-峨^定-3-基赚 500.2 1.67 41 780 1-[4-(4-嗎福^林-4-基-1-六鼠ρ比 啶-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基）苯基]-3-吡啶-4-基脲 500.2 1.65 41 781 (4-{4-嗎福口林-4_基_1-[1-(2,2,2_ 二氣乙基）六氮p比淀-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯 520.2 2.54 48 129450 -324· 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滞留 時間 --—--1 合成 方法 (圖式） 782 1-乙基-3-(4-{4-嗎福琳-4-基 -l-[l-(2,2,2-三氟乙基）六氫吡 σ定-4-基]-1H-P比嗤并[3,4-d]°密 。定-6-基}苯基)脲 533.3 2.41 -- 48 783 1-0氟基乙基）-3-(4-{4-嗎福 啉-4-基-l-[l-(2,2,2-三氟乙基） 六氫吡啶冰基]-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲 551.2 2.31 48 784 1-(2-經乙基）-3-(4-{4-嗎福p林 -4-基-l-[l-(2,2,2-三氟乙基）六 氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脉 549.2 2.14 48 785 1-(4-{4·嗎福淋-4-基 -l-[l-(2,2,2-三氟乙基）六氫吡 咬-4-基]-1H-P比嗤并[3,4-d]鳴 °定-6-基}苯基）-3-峨咬-2-基脲 582.2 2.62 48 786 1-(4-{4-嗎福啉-4-基 -l-[l-(2,2,2-三氟乙基）六氫p比 咬-4-基]-lH-p比η坐并[3,4-d]°密 咬-6-基}苯基）-3-ρ比咬-4-基脲 582.2 2.11 48 787 1-(4-{4-嗎福啉·4-基 -1-[1-(2,2,2-三1乙基）六氫11比 °定-4-基]-lH-p比嗤并[3,4-d]嘯 啶-6-基}苯基)-3-峨啶-3-基脲 582.2 2.15 48 788 1-環丙基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基-1-[1-(2,2,2-三氟乙基）六氫 吡啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶_6-基}苯基）賜 545.3 2.36 48 789 1-(4-(4-嗎福淋 _4-基 (2,2,2-二氟乙基）六氫p比咬冰 基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}本基）-3-苯基月尿 581.3 2.57 .. 48 129450 -325 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 790 1-(2-氟基乙基）-3-{4-[4-嗎福 p林-4-基-1-(2,2,2-二亂乙基）_ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基] 苯基}脲 468.2 2.24 56 791 1-(2-羥乙基）-3-·{4-[4-嗎福啉 -4-基-1-(2,2,2-二鼠乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}脲 466.2 2.13 56 792 1_{4-[4-嗎福啉-4-基 ζ 氟乙基 ）-1Η-吡唑并 [3,4-d] 嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基 脲 499.2 2.13 56 793 1-(4-{1-[1-(氰基甲基）六氫吡 啶-4-基]-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基）-3-甲脲 476.2 2.12 23, 16 794 [4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福'•林-4-基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶-1-基）六氳 吡啶-1-基]醋酸曱酯 509.3 2.17 23, 16 795 [4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福p林-4-基-1H-p比唾并[3,4-(1]嘴咬-1-基）六氫 吡啶-1-基]醋酸乙酯 523.3 1.85 23, 16 796 1-(4-{1-[1-(甲氧基甲基）六氫 p比σ定基]-4-嗎福淋-4-基 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基）-3-甲脲 479.4 1.8 23, 16 797 1-(4-{1-[1-(1,3-二氧伍圜-2-基 甲基）六iL p比。定-4-基]-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）-3-甲脲 523.3 1.82 23, 16 129450 -326- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 798 [4_(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-叶匕α坐并[3,4-d]°密咬-1-基）六氫 峨咬-1-基]醋酸 495.2 1.85 23, 16 799 1-{4-[1-(1-烯丙基六氫吡啶 -4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-甲脲 477.3 1.81 23, 16 800 4-(6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-p比α坐并[3,4-d]鳴。定-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸2-甲氧基乙酯 539.3 2.2 23, 7c 801 4-(6-{4-[(曱基胺曱醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-p比。圭并[3,4-d]嘴咬-1-基）六氫 p比α定叛酸丁 -2-快-1-基西旨 533.3 2.32 23, 7c 802 4-(6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸2-(曱胺基）乙酯 538.3 1.82 23, 7c 803 4-(6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸2-(二曱胺基） 乙酯 552.3 1.85 23, 7c 804 4-(6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氳 吡啶-1-羧酸2-溴基乙酯 587.2 2.32 23, 7c 805 4-(6-(4-[(曱氧羰基）胺基]苯 基卜4-嗎福^林-4-基σ坐 并[3,4-d]嘴淀-1-基）六氫？比°定 -1-羧酸乙酯 510.2 2.45 23, 3 129450 -327- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 806 4-(6-{4-[(甲氧羰基）胺基]苯 基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 弁[3,4-d]喂淀-1-基）六鼠峨嘴 小羧酸異丙酯 524.3 2.52 23, 3 807 S-4-(6-{4-[(甲氧羰基）胺基]苯 基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶 -1-碳硫代酸乙酯 526.2 2.52 23, 3 808 (4-{1-[1-(二甲基胺甲醯基）六 鼠被σ定-4-基]-4-嗎福琳-4-基 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基）胺基甲酸甲酯 509.3 2.38 23, 10 809 {4-[1-(1-乙酿基六鼠|*比°定-4_ 基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺 基甲酸甲酯 480.2 2.27 23, 7c 810 {4-[1-(1-異丁酿基六鼠ρ比π定 -4-基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基} 胺基曱酸甲酯 508.3 2.38 23, 7c 811 (4-{4-嗎福淋-4-基-1-[1-(二亂 乙酿基）六鼠^比σ定-4-基]_1Η· ρ比σ坐并[3,4-d]^ °定-6-基}苯 基）胺基甲酸甲酯 534.2 2.43 23, 7c 812 [4-(1-(1-[(乙胺基）碳硫經醯 基]六風p比咬-4-基]·_4-嗎福 啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基）苯基]胺基曱酸曱酯 525.2 2.31 23, 10 813 (4-{1-[1-(甲基胺曱醯基）六氫 口比π定-4-基]-4-嗎福p林-4-基 -1H-吡唑并p，4-d]嘧啶-6-基} 苯基）胺基甲酸甲酯 495.2 2.21 23, 10 129450 -328 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滞留 時間 合成 方法 (圖式） 814 4-(6-{4-[(苯胺基羰基）胺基] 苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡 啶-1-羧酸乙酯 571.3 2.54 1, 2, 22 815 4-(4·嗎福 p林-4-基-6-{4-[(0比 °定 -2-基胺曱酿基）胺基]苯 基卜1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1· 基）六氫吡啶小羧酸乙酯 572.3 2.58 1, 2, 22 816 4-(4-鳴福 p林-4-基-6-{4-[(ρ比 α定 -3-基胺甲醯基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氮峨咬-1-叛酸乙酉旨 572.3 2.16 1, 2, 22 817 4-(4-嗎福口林-4-基-6-{4-[(ρ比咬 -4-基胺甲醯基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫被°定-1-缓酸乙酯 572.3 2.1 1, 2, 22 818 4-[6-(4-{[(2-羥乙基）胺甲醯 基]胺基}苯基）_4_嗎福带-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫p比咬-1-叛酸乙酯 539.3 2.18 1, 2, 22 819 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯 基]胺基}苯基）_4_嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸乙酯 541.3 2.32 1, 2, 22 820 4-(6-{4-[(乙基胺曱醢基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-I1比嗤并[3,4-d]鳴咬-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸乙酯 523.3 2.34 1, 2, 22 821 4-(6-{4-[(環丙基胺甲醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-比嗤并[3,4-d]嘴咬-1-基）六氳 吡啶-1-羧酸乙酯 535.3 2.36 1, 2, 22 129450 -329· 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 822 1-乙基-3_{4-[l-(l-異丁酿基 六氣？比。定-4·基）-4-嗎福淋-4-基-1H·吡唑并[3,4_d]嘧啶-6- 基]苯基}脲 521.3 2.25 7c, 23 823 1-(2-羥乙基）-3-{4-[1-(1-異丁 酿基六鼠峨°定-4-基）-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基]苯基}脲 537.3 2.04 7c, 23 824 1-環丙基-3-{4-[l-(l-異丁醯 基六氮p比β定-4-基）-4-嗎福p林 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基]苯基}脲 533.3 2.27 7c, 23 825 1-(2_氟基乙基）-3-{4-[1-(1-異 丁酸基六氮”比°定-4-基）-4-嗎 福啉-4-基-1H·吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基]苯基}脲 539.3 2.21 7c, 23 826 1-{4-[1-(1-異丁醢基六氫峨 啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-苯基脲 569.3 2.49 7c, 23 827 1-{4-[1-(1-異丁醯基六氫吡 σ定-4-基）-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-吡啶-2-基脲 570.3 2.52 7c, 23 828 1-{4-[1-(1-異丁醯基六氳吡 啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-吡啶-3-基脲 570.3 1.99 7c, 23 829 1-{4-[1-(1-異丁醯基六氫吡 啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}-3-吡啶-4-基脲 570.3 1.91 7c, 23 129450 - 330 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圊式） 830 4·[6-(4-胺基苯基）-4-嗎福淋 •4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 •1-基]六鼠峨13定-1-緩酸異丙 酯 466.2 2.35 23 831 4-[6-(4-{[(曱胺基）碳硫羥醢 基]胺基}苯基）-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸異丙酯 539.2 2.4 15 832 4-[6-(4-{[(1Ε)-(曱胺基）(甲硫 基）亞甲基]胺基}苯基）-4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] °密咬-1-基]六氫ρ比咬-1-叛酸 異丙酯 553.3 2.02 42 833 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯 基]胺基]苯基）_4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫'^。定-1-羥酸異丙酯 555.3 2.38 23 834 4-[6-(4-{[(2-羥乙基）胺甲醯 基]胺基}苯基）-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫p比咬-1-羧酸異丙酯 553.3 2.21 23 835 4-(6-{4-[(環丙基胺甲醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福<*林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫 p比咬-1-叛酸異丙酯 549.3 2.43 23 836 4-(6-{4-[(苯胺基羰基）胺基] 苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡 π坐并[3,4-d]喷咬-1-基）六氫峨 啶-1-羧酸異丙酯 585.3 2.62 23 837 4-(4-嗎福 p林-4-基-6-{4-[(ρ比 β定 -2-基胺甲醯基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫p比咬-1-羧酸異丙酯 586.3 2.69 23 129450 -331 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 838 4-(4-嗎福 p林-4-基-6-(4-((11比咬 -3-基胺甲醯基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫p比σ定-1-竣酸異丙酯 586.3 2.16 23 839 4-(4-嗎福 ρ林-4-基-6-{4-[(ρ比 π定 -4-基胺甲醯基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯 586.3 2.06 23 840 4-[6-{4-[(甲氧羰基）胺基]苯 基}-4-(2-甲基嗎福啉-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯 510.2 2.48 49 841 4-[6-{4-[(曱基胺甲醯基）胺 基]苯基}-4-(2-甲基嗎福啉-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫说"定-1-羧酸曱酯 509.3 2.25 49 842 4-[6-{4-[(乙基胺曱醯基）胺 基]苯基]^-4-(2-甲基嗎福p林-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯 523.3 2.33 49 843 4-[6-{4-[(環丙基胺曱醯基）胺 基]苯基}-4-(2-曱基嗎福啉-4-基）-1Η-吡唑并p,4-d]嘧啶-1-基]六氫被咬-1-羧酸曱酯 535.3 2.35 49 844 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯 基]胺基}苯基）-4-(2-甲基嗎 福啉-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘴σ定_1_基]六鼠p比σ定-1-魏酸 甲酯 541.3 2.29 49 129450 -332- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (囷式） 845 4-[6-(4-{[(2-羥乙基）胺甲醯 基]胺基}苯基）-4-(2-甲基嗎 福啉-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 喷°定-1-基]六氫p比°定-1-叛酸 曱酯 539.3 2.12 49 846 4-[4-(2-曱基嗎福p林-4-基）-6_ {4-[(p比咬-3-基胺甲酿基）胺 基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸曱 酯 572.3 2.07 49 847 4-[4-(2-曱基嗎福啉-4-基）-6-{4-[(吡啶-2-基胺甲醯基）胺 基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲 酯 572.3 2.61 49 848 4-[6-{4-[(苯胺基羰基）胺基] 苯基}· -4-(2-曱基嗎福淋-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯 571.3 2.56 49 849 4-(4-嗎福<*林-4-基-6-{4-[(苯胺 甲醯基）胺基]苯基}-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶 -1-羧酸丙酯 585.3 2.63 1, 2, 22 850 4-(4-嗎福 p林-4-基。定 -3-基胺曱醯基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氳p比σ定-1-叛酸丙酯 586.3 2.17 1, 2, 22 851 4-(4-嗎福ρ林-4-基-6-比咬 -4-基胺曱醢基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氳此。定-1-叛酸丙酯 586.3 2.05 1, 2, 22 129450 - 333 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 852 4-(6-{4-[(乙基胺曱醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸丙酯 537.3 2.42 1, 2, 22 853 4-(4-嗎福p林-4-基-6-{4-[(丙基 胺甲醯基）胺基]苯基}-1Η-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡 啶-1-羧酸丙酯 551.3 2.5 1，2, 22 854 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯 基]胺基}苯基嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫'咬-1-叛酸丙酯 555.3 2.39 1, 2, 22 855 4-[6-(4-{[(2-羥乙基）胺曱醯 基]胺基}苯基）-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫p比咬-1-羧酸丙酯 553.3 2.22 1, 2, 22 856 4-(6-{4-[(環丙基胺曱醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-叶匕σ坐并[3,4-d]嘴咬-1-基）六氫 竹匕咬-1-叛酸丙酉旨 549.3 2.44 1, 2, 22 857 4-(6-{4-[(甲氧羰基）胺基]笨 基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶 -1-羧酸丙酯 524.3 2.56 1, 2, 22 858 4-[6-(4-{[(環丙基甲基）胺甲 醯基]胺基}苯基）-4-嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -1-基]六鼠p比σ定·1·緩酸丙酉旨 563.3 2.51 1, 2, 22 859 4-[6-(4-{[(4-氟苯基）胺甲醯 基]胺基}苯基）_4_嗎福ρ林-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯 575.2 2.42 1, 2, 23 129450 -334- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 860 4-[6-(4-{[(2-氟苯基）胺甲醯 基]胺基丨苯基>4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并|^4-d]嘧啶-1-基]六氫ρ比〇定-1-叛酸甲酯 575.2 2.48 1，2, 23 861 4-[6-(4-{[(2,4-二氟苯基）胺甲 醯基]胺基}苯基）-4-嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -1 基]六鼠峨。定-1 -竣酸甲西旨 593.2 2.49 1，2, 23 862 4-[6-(4-{[(6-氟基吡啶-3-基）胺 曱醯基]胺基}苯基）-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 定-1-基]六鼠？比σ定-1-魏酸 甲酯 576.2 2.31 1，2, 23 863 4-[6-(4-{[(2-氣基ρ比咬-3-基）胺 甲醯基]胺基}苯基）-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 。定-1-基]六氮1咬-1-叛酸 甲酯 576.2 2.4 1, 2, 23 864 4-[6-(4-{[(3-敗基吡啶-4-基）胺 甲醯基]胺基}苯基）-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 咬-1-基]六氫p比咬-1-叛酸 甲酯 576.2 2.14 1, 2, 23 865 4-[6-(4-{[(2-氟基乙氧基）幾 基]胺基}苯基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶-1-基]六氫p比σ定-1-叛酸曱酯 528.2 2.32 1, 2, 23 866 4-[6-(4-{[(2-氟基苯氧基）Μ 基]胺基}苯基）-4-嗎福ρ林-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸曱酯 576.2 2.51 1，2, 23 129450 •335 · 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 867 1-甲基-3-{4-[4-嗎福啉-4-基 -1-(四氮-211-硫代喊°南-4-基）-1Η-吡唑并p,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 454.2 2.19 3, 23 868 1-甲基-3-{4-[4-嗎福啉-4-基 -1-(1-氧化四鼠-2H-硫代11 辰喃 -4-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基]苯基}脲 470.2 1.9 3, 23 869 1-{4-[1-(1，1-二氧化四氫-2H-硫代11 辰喃-4-基）-4-嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲脲 486.2 1.91 3, 23 870 (3S)-3-[6-(4-胺基笨基）-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 淀-1-基]六氣？比σ定-1-魏酸弟 三-丁酯 480.3 2.32 46 871 (3R)-3-[6-(4-胺基苯基>4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 。定-1-基]六鼠？比°定-1-竣酸弟 三-丁酯 480.3 2.29 46 872 (3S)-3-(6-{4-[(甲基胺甲醯基） 胺基]苯基]·_4-嗎福p林-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 537.3 2.33 46 873 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基 -1-[(3S)-六氫吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基)脲 437.2 1.65 46 874 (3R)-3-(6-{4-[(曱基胺曱醯基） 胺基]苯基]>-4-嗎福琳-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 六氳吡啶-1-羧酸第三-丁酯 537.3 2.32 46 129450 - 336 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 875 1-曱基-3-(4-{4-嗎福淋_4基 -1-[(3R)·六氮 ρ比 11 定-3-基]-1H-口比σ坐并[3,4-d]°密淀-6-基}苯 基)脲 437.2 1.65 46 876 4-(6-(4-[(甲基胺甲醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸2,2-二曱基丙酯 551.3 2.41 7c, 23 877 4-(4-嗎福p林-4-基-6-{4-[(?比唆 -3-基胺甲醯基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并p,4-d]嘧啶-1-基）六氮叶匕咬-1-竣酸2,2-二曱 基丙酯 614.3 2.27 7c, 23 878 4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸2-氟基乙酯 527.2 2.1 7c, 23 879 4-(4-嗎福 p林-4-基-6-{4-[(^ 咬 -3-基胺甲醯基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氯p比17定-1-叛酸2-氣基 乙酯 590.3 1.98 7c, 23 880 4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸芊酯 571.3 2.34 7c, 23 881 4-(4-嗎福林-4-基-6-{4-[(ρ比咬 -3-基胺曱醯基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氬p比咬-1-叛酸爷酯 634.3 2.22 7c, 23 129450 • 337 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 882 4-(6-{4-[(異哼唑-3-基胺甲醯 基）胺基]苯基嗎福淋-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氮？比σ定·1-缓酸第二-丁 酯 590.3 2.45 1, 2, 23 883 4_[6-(4-{[(3-甲基異哼唑_5_基） 胺甲醯基]胺基}苯基）-4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d] 喷U定-1-基]六鼠p比淀-1·魏酸 第三-丁酯 604.3 2.47 1, 2, 23 884 4-(4-嗎福 p林-4-基-6-{4-[(1，3,口塞 唑-2-基胺甲醯基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁 酯 606.3 2.53 1, 2, 23 885 4_(4_嗎福啉基-6-{4-[(吡呼 -2-基胺曱醢基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁 酯 601.3 2.54 1, 2, 23 886 4-(4-嗎福 17林-4-基-6-{4-[(喊 °定 -2-基胺曱醯基）胺基]苯 基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁 酯 601.3 2.57 1, 2, 23 887 4-{6-[4-(1Η-咪唑-2-基胺基）苯 基]-4-嗎福p林-4-基。坐 并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡 啶-1-羧酸乙酯 518.3 1.92 1,2,24 129450 338 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 888 4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺 基]苯基}-4-[(3R)-3-甲基嗎福 啉-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 咬-1·基）六鼠p比咬_1-緩酸乙 酯 523.3 2.12 1，2, 23 889 4-(6-{4-[(乙基胺曱醯基）胺 基]苯基}-4-[(3R)-3-甲基嗎福 啉-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 口定-1-基）六氮？比°定-1-竣酸 乙酯 537.3 2.18 1, 2, 23 890 4-{6-(4-{[(2-氟基乙基）胺曱醯 基]胺基}苯基）-4-[(3R)-3-甲 基嗎福啉-4-基]-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡啶-1-羧酸乙酯 555.3 2.16 1, 2, 23 891 4-(4-[(3R)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-{4-[(苯胺甲醯基）胺基] 苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -1-基）六氳吡啶-1-羧酸乙酯 585.3 2.37 1，2, 23 892 4-(4-[(3R)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-{4-[(吡啶-3-基胺甲醯 基）胺基]苯基}-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸乙酯 586.3 2.03 1，2, 23 893 4-(4-[(3R)-3-甲基嗎福啉-4-基]_6-{4-[(吡啶-4-基胺甲醯 基）胺基]苯基}-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸乙酯 586.3 2 1，2, 23 129450 -339- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滞留 時間 合成 方法 (圖式） 894 4-(6-{4-[(乙基胺曱醯基）胺 基]苯基}-4-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 °定-1-基）六鼠12定-1·緩酸 乙酯 1, 2, 23 895 4_{6_(4_{[(2_氟基乙基）胺曱醯 基]胺基}苯基）-4-[(3S)-3-甲基 嗎福啉-4-基]-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡啶-1- 羧酸乙酯 1，2, 23 896 4-(4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-{4-[(苯胺甲醯基）胺基] 苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 基）六氯？比π定竣酸乙酉旨 1，2, 23 897 4-(4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-{4-[(吡啶-3-基胺甲醯 基）胺基]苯基HH-吡吐并 [3,4-d]哺淀-1-基）六鼠说淀-1-羧酸乙酯 1，2, 23 898 4-(4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-{4-[(吡啶-4-基胺甲醯 基）胺基]苯基}-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸乙酯 1, 2, 23 899 4-{4-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基]_6-(4-{[(4-嗎福啉-4-基苯 基）胺甲醯基]胺基}苯 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}六氳吡啶-1-羧酸乙酯 1, 2, 23 900 4-(6-{4-[(乙氧羰基）胺基]苯 基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶 -1-羧酸甲酯 510.2 2.44 23 129450 •340- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滞留 時間 合成 方法 (圖式） 901 4-[6-(4-{[(2-羥乙氧基）羰基] 胺基}苯基>4-嗎福啉-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1·基] 六氳吡啶-1-羧酸甲酯 526.2 2.15 23 902 4-[6-(4-{[(2-甲氧基乙氧基）羰 基]胺基}苯基）-4-嗎福ρ林-4-基-IH-p比嗤并[3,4-d]°密咬-1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯 540.2 2.35 23 903 4-[6-(4-{[(2-胺基乙氧基）羰 基]胺基}苯基）-4-嗎福ρ林-4-基-1H-P比唾并[3,4-(1]°¾ °定-1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯 525.2 1.83 23 904 4-{6-[4-({[2-(二曱胺基）乙氧 基機基}胺基）苯基]-4-嗎福 林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-l-基}六氫吡啶-1-缓酸 甲酯 553.3 1.9 23 905 4-[4_嗎福啉-4-基-6-(4-{[(2-四 氫吡咯-1-基乙氧基）羰基]胺 基}苯基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-(1]^密 °定-1-基]六氫p比咬_1_缓酸 甲酯 579.3 1.94 23 906 4-[4-嗎福啉-4-基-6-(4-{[(2-嗎 福啉-4-基乙氧基）羰基]胺 基}苯基）-1Η-ρ比唾并[3,4-(1]°¾ 唆-1-基]六氫峨咬-1-叛酸 甲酯 595.3 1.89 23 907 4-{6-[4-({[2-(4-甲基六氫!》比1»井 -1-基）乙氧基]羰基}胺基）苯 基]-4-嗎福琳-4·基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡 啶-1-羧酸甲酯 608.3 1.91 23 129450 -341- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 908 4-[4-嗎福琳-4-基-6-(4-{[(2,2,2-三氟乙氧基）羰基]胺基}苯 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯 564.2 2.43 1, 2, 23 909 4-[6-(4-{[(3-羥基丙氧基）羰 基]胺基}苯基）-4-嗎福淋-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氳p比唆-1-叛酸曱酯 540.2 2.15 1, 2, 23 910 4-{6-[4-({[4-(4-甲基六氫吡畊 -1-基）苯基]胺甲醯基}胺基） 苯基]-4-嗎福啉-4-基-1H-吡 。坐并[3,4-(1]°密°定-l-基}六氫 吡啶-1-羧酸甲酯 655.3 1.97 1，2, 23 911 4-[4-嗎福<1林-4-基-6-(4-{[(6-嗎 福p林-4-基p比σ定-3-基）胺曱酿 基]胺基}苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]°f D定-1-基]六氫ρ比咬-1-羧酸甲酯 643.3 2.01 1, 2, 23 912 4-{6-[4-({[4-(羥曱基）苯基]胺 甲醯基}胺基）苯基]-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基}六氫吡啶-1-羧酸甲 酯 587.3 2.18 1，2, 23 913 4-{6-[4-({[4-(2-羥乙基）苯基] 胺甲醯基}胺基）苯基]-4-嗎 福啉_4_基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘴。定-l-基}六氫p比°定-1-叛酸 甲酯 601.3 2.22 1，2, 23 914 4-{4-嗎福'*林-4-基_-6-[4-({[4-(2-四氮p比洛-1-基乙基）苯基]胺 甲醯基}胺基）苯基]-1H-吡唑 并[3,4-d]D密咬-l-基}六氫外匕 啶-1-羧酸甲酯 654.3 2.05 1，2, 23, 25 129450 •342 · 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滞留 時間 合成 方法 (囷式） 915 4-{4-嗎福琳_4-基_6-[4-({[4-(2_ 六氫吡啶-1-基乙基）苯基]胺 ，酿基}胺基）苯基]-lH-p比嗤 并[3,4-d]嘧啶-i-基}六氫吡 啶-1-羧酸甲酯 668.4 2.09 1，2, 23, 25 916 4-{4-嗎福啉_4-基-6-[4-({[4-(2-六氫吡畊-1-基乙基）笨基]胺 甲酿基}胺基）苯基]-lH-p比嗤 并[3,4-d]嘧啶小基}六氫吡 啶-1-羧酸甲酯 669.4 1.85 1, 2, 23, 25 917 4-(6-{4-[({4-[2-(4-甲基六氫吡 畊-1-基）乙基]苯基}胺甲醯 基）胺基]苯基}-4-嗎福琳-4-基-lH-p比唾并[3,4-d]鳴咬-1-基）六氫吡啶-1-羧酸曱酯 683.4 1.95 1, 2, 23, 25 918 4-{4-嗎福 p林-4-基-6_[4-({[4-(2_ 嗎福p林-4-基乙基）苯基]胺曱 醢基}胺基）苯基]-1H-P比嗤并 [3,4-d]癌。定-1-基}六氫p比咬_ι_ 羧酸甲酯 670.3 2 1, 2, 23, 25 919 4-{6-[4-({[4-(2-{[2-(二甲胺基） 乙基]胺基}乙基）苯基]胺甲 酿基}胺基）苯基]-4-嗎福淋 -4-基-1H-P比 °坐并密咬 -l-基}六風p比咬-1-叛酸甲g旨 671.4 1.79 1, 2, 23, 25 920 4-[6-(4-{[(4-{2-[(2-胺基乙基） 胺基]乙基}苯基）胺甲醯基] 胺基}苯基>4-嗎福啉-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基] 六氫p比咬-1-緩酸曱醋 643.3 1.77 1, 2, 23, 25 129450 - 343 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 921 4-[6-(4-{[(4-{2-[(2-羥乙基）胺 基]乙基}苯基）胺甲隨基]胺 基}苯基）-4-嗎福啉-4-基-1H-I1比。坐并[3,4_d]哺。定-1-基]六氫 吡啶-1-羧酸甲酯 1，2, 23, 25 922 4-[6-(4-{[(4-{2-[(2-甲氧基乙 基）胺基]乙基}苯基）胺甲醢 基]胺基}苯基嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯 1, 2, 23, 25 923 (4-{4-嗎福 ρ林-4-基-1-[1-(2,2,2-三氟乙基）六氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸2-羥乙酯 550.2 2.12 48 924 (4-{4-嗎福'1林-4-基-1-[1-('*比11定 -3-基甲基）六氫？比°定-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸2-羥乙酯 559.3 1.68 7b, 23 925 N-{4-[4-嗎福p林-4-基 -1-(四氮 -2H-哌喃-2-基）-1Η-吡唑并 P，4-d]嘧啶-6-基]苯基}乙醯 胺 423.21398 13a 926 N-[4-(4-嗎福》林-4-基-lH-p比0坐 并[3,4-d]嘧咬-6-基）苯基]乙 醯胺 339.15708 13a 927 1-曱基-3-[4-(4-嗎福啉-4-基 -1H-吡唑并[；3,4-d]嘧啶-6-基） 苯基]脲 354.168 13a 928 6-(1Η-吲哚-5-基）-4-嗎福啉-4-基-1_(四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-叶匕。坐并[3,4-d]嘲咬 405.20491 13b 129450 - 344 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滞留 時間 合成 方法 (圖式） 929 6·(1Η-ρ?丨嗓-5-基）-4-嗎福 p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 321.14629 13b 930 苄基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并|；3,4-d]嘧啶-6-基]吡啶-3-醇 472.24541 7a 931 1-(1-卞基六氮卩比。定-4-基）·6-[5-(甲氧基甲氧基）吡 嗓-3-基]-4-嗎福？林-4-基-1Η-叶匕嗤并[3,4-d卜密唆 7 a，H+ 932 N-(4-{4-(2-經基嗎福琳-4_ 基）·1·[1·(^ °定·3-基甲基）六 氫吡啶-4-基]-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）乙醯胺 933 1-(4-{4-(2-|% 基嗎福淋-4-基）-1-[1-(咐咬-3-基甲基）六氫口比 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-6-基}苯基）-3-甲脲 934 4-[4-嗎福0林-4-基-1-(四鼠-211-哌喃-2-基）-1Η·吡唑并[3,4-d] °密σ定-6-基]苯胺 381.20514 45, 23 935 1-甲基-3-{4-[4-嗎福啉-4-基 -1-(四氮-2Η-ρ底 α南-2-基）-1Η-ρ比 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基} 脲 438.22554 13c 936 {4-[1-(1-卞基六氮卩比0^ -4· 基）-4-嗎福^林-4-基-111-?比σ全 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}醋 酸 513.25891 2 937 6-[1-(1-卞基六鼠0比喘-4_ 基）-4-嗎福琳-4-基°坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]喳啉 2 129450 -345 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 938 4-[6_(4-胺基苯基）-4-嗎福p林 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 •1-基]六氣ρ比咬-1·缓酸第二_ 丁酯 480.27325 2 939 1-甲基-3-{4-[4-嗎福啉-4-基 -1-(四氫-2H-11 辰喃-4-基）-1Η-ρ比 唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基} 脲 438.22597 46 940 1-0氣基-4-(4-嗎福啉-4-基 -lH-p比0坐并[3,4-d]嘲口定-6-基） 苯基]-3-甲脲 388.12967 23, 7c, 22 941 l-(4-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎 福啉-4-基]吡啶-3-基甲 基）六氫p比咬-4-基]-lH-p比。坐 弁[3,4-d]。密π定-6-基}苯基）-3- 甲脲 556.31466 50 942 3-{4-[(3R)-3-曱基嗎福啉-4-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘴咬-6-基}•盼 388.17682 57 943 3-[4-(2-甲基嗎福琳-4-基）-1_ 苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基]紛 388.1767 58 944 4-[6-(4-羥苯基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯 439.2091 1, 2, 26 945 4-(4嗎福口林-4-基-6-{4-[(苯氧 基羰基）胺基]苯基}-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶 -1-羧酸甲酯 558.246 1, 2, 27 129450 - 346- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 946 4-(6-{4-[(甲基胺曱醯基）氧 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸甲酯 496.2304 1, 2, 26 947 Ν-{4-[1-(1-異丁醯基六氫吡 啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯 基}丙烯醯胺 504.2713 4, 23, 9 948 4-[6-(4-{[(4-氟基苯氧基）羰 基]胺基}苯基）_4_嗎福p林-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯 576.2363 1, 2, 27 949 4-[6-(4-{[(Z)-(氰基亞胺基）(苯 氧基）甲基]胺基}苯基）-4-嗎 福p林-4-基-lH-p比D坐弁[3,4-d] 痛咬-1-基]六氫峨。定-1-缓酸 甲酯 582.2563 1,2, 18 950 4-[6-(4-{[(4-氯苯氧基）羰基] 胺基}苯基）-4-嗎福p林-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基] 六氫叶1:0定-1-缓酸曱酯 1, 2, 27 951 4-(6-(4-[(甲基胺磺醢基）胺 基]苯基}-4-嗎福啉-4-基-1H-I1比嗤并[3,4-d]°密咬-1-基）六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯 1, 2, 28 952 4-[6-(4-{[(6-氟基吡啶-3-基）胺 甲醯基]胺基}苯基）-4-嗎福 淋-4-基-1H-P比吨并[3,4-d]0^ α定-1-基]六鼠'^比α定-1-竣酸弟 三-丁酯 618.2949 1, 2, 23 129450 -347- 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 953 4-{6-[4-({[4-(羥甲基）苯基]胺 甲醯基}胺基）苯基]-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 变-l-基}六鼠p比咬-1-竣酸第 三·丁酯 1，2, 23 954 4-{6-[4-({[4-(2-羥乙基）苯基] 胺甲醯基}胺基）苯基]-4-嗎 福 ρ林-4-基 σ坐弁[3,4-d] ♦ σ定-1_基}六氮ρ比σ定-1-竣酸 第三-丁酯 643.3351 1，2, 23 955 1-(4-{3-[3-(二曱胺基）丙-1-快 -1-基]·1·乙基-4-嗎福淋-4-基 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基} 苯基）_3-甲脲 45, 23 956 乙基^ -3-(3-經丙-1-快-1-基）-4-嗎福琳-4_基-ΙΗ-峨〇坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲 45, 23 957 4-{4-[6-(1Η-吲哚-5-基）-4-嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 11定-1-基]六鼠？比。定-1-基}-N，N-二曱基-4·酬基丁 -2-稀·1-胺 7c 958 Ν2,Ν2-二甲基-Ν-[4-(4-嗎福啉 -4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基）苯基]甘胺醯胺 43 959 (4-{1-[1-(4-氟基苄基）六氫峨 咬-4-基]-4-嗎福ρ林-4-基-1H· 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯 基）胺基曱酸曱酯 23, 3 960 N-(4-{4-(2-經基嗎福淋·4·基）-比口定_3-基甲基）六氫峨 啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 定-6-基}苯基）乙酿胺 529 129450 -348 - 200900404 化合物 化合物名稱 MS (M+H) 滯留 時間 合成 方法 (圖式） 961 1-(4-{4-(2-¾基嗎福琳其、 1-[1七比咬-3-基甲基· 咬-4-基]-1H-P比嗤并 咬-6-基}苯基）-3-甲月尿 ---- 544 962 3-[4_(1，4-氧氮七園-4-基）]笑 基-1ΙΜ坐并[3,4-d]鳴4'二本 基]酚 388.17682 59 963 3-(1-笨基-4-4•代嗎福琳·4某 -1Η-吡唑并P，4-d]嘧啶·6_基; 紛 ^ -----«. 390.1 2.54 60 964 3-(3-氣基-4-嗎福p林_4-基_ι_苯 基-ΙΗ-ρ比11 坐并[3,4-d]喷咬各 基）盼 392.2 61 1高解析度質量光譜法 生物學評估-mTOR激酶檢測方法
使用經純化酵素之人類mTOR檢測（參閱Toral-Barza等人， 所oc/zem 历及⑵.CbmmM/?· 2005 年 6 月 24 曰；332 (1) : 304-10) 係在96-井板中，藉由DELFIA格式，按下述進行。首先將酵 素在激酶檢測緩衝劑（10 mM HEPES (pH 7.4)，50 mM NaCl，50 mM /3-磷酸甘油，10 mM MnCl2, 0.5 mM DTT，0.25 mM 微胱胺酸 LR及100毫克/毫升BSA)中稀釋。於各井中，將12微升經稀 釋之酵素與0.5微升試驗抑制劑或對照媒劑二甲亞颯 (DMSO)短暫地混合。激酶反應係藉由添加含有ATP與 His6-S6K之12.5微升激酶檢測緩衝劑而被引發，獲得最後反 應體積為25微升，含有800毫微克/毫升FLAG-TOR、100 mM 129450 • 349- 200900404 ATP及1.25 mM His6-S6K。將反應板在室溫下培養2小時（線 性，在1-6小時下），並溫和振盪，然後藉由添加25微升終 止缓衝劑（20 mM HEPES (pH 7.4)，20 mM EDTA，20 mM EGTA)而 被終止。經磷醯基化（Thr-389) His6-S6K之DELFIA偵測，係在 室溫下，使用以銪-Nl-ITC (Eu)(每抗體 10.4 Eu，PerkinElmer) 標識之單株抗-P(T389)-p70S6K抗體（1A5，細胞訊息傳遞）進 行。DELFIA檢測緩衝液與增強溶液可購自PerkinElmer。將45 微升經終止之激酶反應混合物轉移至含有55微升PBS之 MaxiSorp板（Nunc)。使His6-S6K連附2小時，然後吸出井，並 以PBS洗滌一次。添加100微升具有40毫微克/毫升 Eu-P(T389)-S6K抗體之DELFIA檢測緩衝液。持續此抗體結合1 小時，並溫和攪拌。接著，吸出井，並以含有0.05% Tween-20 之PBS (PBST)洗滌4次。將100微升DELFIA增強溶液添加至各 井中，且將板於PerkinElmer Victor模式板讀取器中讀取。所獲 得之數據係用以計算酵素活性，及被潛在抑制劑之酵素抑 制。 關於PI3K之螢光偏振檢測 此項檢測係用以測定本發明化合物之IC5〇，因其係藉由 度量抑制作用而確認PI3激酶之抑制劑。 物料
反應缓衝劑：20 mM HEPES，pH 7·5，2 mM MgCl2，0.05% CHAPS ;與0.01% BME (添加新的）終止/偵測缓衝劑：100 mM HEPES，pH 7.5, 4 mM EDTA, 0.05% CHAPS ; ATP 20 mM，在水中； PIP2 (diC8，目錄 #P-4508) 1 mM 在水中（MW = 856.5) ; GST-GRP 129450 - 350 - 200900404 1.75毫克/毫升或1.4毫克/毫升，在1〇%甘油中；紅色伯測劑 (TAMRA) 2.5#;板：Nunc 384井黑色聚丙烯勞光板。 方法 此項檢測係以下述方式操作’每井放置5微升經稀釋之 酵素，然後添加5微升經稀釋之化合物（或9.5微升酵素，缺 後在DMSO中之0.5微升化合物），並混合。接著，添加職 升受質，以開始反應。將試樣培養30-60分鐘，然後藉由添 加20微升終止/偵測劑混合物，使反應停止。 將PI3K以反應緩衝劑（例如5微升或7 5微升pi3K至62〇微 升反應緩衝劑中）稀釋，且每井使用5微升經稀釋之酵素。 將5微升反應緩衝劑或經稀釋在緩衝劑中之藥物（例如4微 升/100，因此最後DMSO在反應物中為1%)添加至各井内。 以吸量管上下吸取，混合試樣。或者，酵素可被稀釋至1215 微升。於此情況中，每井添加9.8微升，並將〇2微升化合物 添加在DMSO中。 為製備1毫升受質溶液，將955微升反應緩衝劑、4〇微升 PIP2及2.5微升ATP混合《將1〇微升受質添加至各井中，以開 始反應。這會造成每反應物2〇_ PIP2與25 /Μ ATP。 、·’ς止/偵/則劑混合物係藉由混合4微升紅色彳貞測劑與1.6 微升或2.0微升GST_GRPA1毫升終止緩衝劑而製成，其會造 成10碰探測物與70 nM GST-GRP。將20微升終止/偵測劑混 合物添加至各井中，以停止反應。於保持紅色探測物在黑 暗中30-90分鐘後，讀取此板。 對於零時間點，就在添加受質之前，將終止/偵測劑混合 129450 -351 - 200900404 物添加至酵素中。對於額外對照組，係將終止/偵測劑混合 物添加至緩衝劑（無酵素）與受質中，或只添加至緩衝劑（無 受質）中。 … 經匯集之PI3K製劑具有蛋白質濃度為〇.25毫克/毫升。所 建議之反應物每20微升具有〇.〇6微升（0.015微克/2〇微升），戋 0.01125微克/15微升，或〇.75微克/毫升。 板係於具有供Tamm用之濾器之機器上讀取。單位為城， 其中無酵素對照組讀數大約190_22〇 mP單位。完全活性酵素 於30分鐘後會降低螢光偏振至70_100 mP。活性化合物會提 升mP值至對照組一半高，或至120-150 mP單位。 活體外細胞培養物生長檢測方法： 所使用之人類腫瘤細胞系包括前列腺細胞系LNCap與 PC3MM2，乳房細胞系 MDA468、MCF7，腎細胞系 HTB44 (A498) ，結腸細胞系HCT116，及卵巢細胞系OVCAR3。將細胞覆蓋 在96-井培養板中。於覆蓋後一天’將抑制劑添加至細胞中。 於藥物處理後三天，存活細胞密度係藉由染料MTS之代謝 轉化（藉由存活細胞）測定，其為一種經良好建立之細胞增 生檢測。此檢測係使用購自promega公司（Madison, WI)之檢測 套件’按照隨著套件所提供之擬案進行。MTS檢測結果係 藉由度量在490毫微米下之吸光率，於96-井板讀取器中讀 取。各處理之作用係以對照組生長相對於相同培養板中所 生長經媒劑處理細胞之百分比計算而得。賦予50%生長抑 制作用之藥物濃度係以IC5〇(微克/毫升）測定。表2係顯示 所述生物學檢測之結果。 129450 -352- 200900404 表2 化合物 mTORIQo (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 1 813 2 655.0 3 37.0 915 4 2800.0 5500 20 38.0 5 240.0 440 2.7 20.0 6 190.0 1353 2.4 11.0 7 290.0 10000 20 38.0 8 730.0 31 0.22 1.9 9 78.0 36 0.37 2.2 10 215.0 69 0.6 3.2 11 49.0 279 4.7 5.0 12 645.0 0.75 12.0 13 20000.0 34 0.27 1.5 14 48.5 20 0.11 0.6 15 17.5 55 0.074 0.6 16 17.5 47 0.05 0.4 17 9.6 107 0.31 2.0 18 85.5 22 0.22 1.3 19 17.5 11 0.45 1.7 20 38.0 21 0.13 0.7 21 23.0 98 0.5 1.4 22 29.0 31 0.3 0.9 23 19.0 63 0.15 0.8 24 14.0 86 0.2 0.7 25 6.2 50 0.14 0.7 26 4.4 68 1.3 4.0 27 25.0 41 0.55 2.4 28 13.5 33 0.22 1.1 29 6.5 59 0.4 1.2 129450 • 353 - 200900404 化合物 mTOR IC5〇 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 30 36.5 69 0.5 1.4 31 48.7 3566 7.2 9.0 32 1215.0 1436 8.8 10.0 33 2900.0 1163 34 1200.0 1112 2 2.2 35 130.0 8204 36 720.0 10000 37 20000.0 10000 38 6300.0 5870 0.38 1.1 39 4.0 1962 0.5 1.4 40 8.8 3746 0.8 0.9 41 47.0 2901 4 9.0 42 155.0 9742 3 6.0 43 44.5 4000 8 19.0 44 545.0 11000 1.7 1.4 45 380.0 1008 1.4 1.9 46 88.3 1310 47 170.0 1962 0.49 1.4 48 8.8 780 0.59 2.3 49 23.5 1272 2.1 5.8 50 230.0 2294 0.7 2.4 51 40.5 1096 0.34 1.7 52 11.5 1432 1.5 5.8 53 94.0 846 0.22 3.9 54 29.0 1746 0.53 2.6 55 22.5 686 2.5 3.0 56 116.0 425 2 2.7 57 117.5 1698 3 4.0 58 140.0 428 1.2 1.5 59 120.0 239 0.5 2.6 60 145.0 989 2 5.5 129450 -354- 200900404 化合物 mTOR IC5〇 (nM) ΡΒΚα IC5〇 (nM) LNCap IC50 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 61 300.0 9132 7 11.0 62 4600.0 9187 6.2 12.0 63 10500.0 2555 6.2 10.0 64 6900.0 244 3.2 7.0 65 695.0 2766 9.5 17.0 66 7300.0 4111 4.8 4.7 67 4600.0 2908 10 12.0 68 257.5 1210 4.9 8.3 69 99.0 10500 3.1 4.0 70 7600.0 3871 3 15.0 71 4600.0 10000 10 13.0 72 10500.0 520 9.5 6.0 73 380.0 8768 40 45.0 74 18000.0 8573 15 21.0 75 20000.0 10000 60 60.0 76 14750.0 522 0.9 1.0 77 20.5 2862 5.1 9.0 78 1230.0 2005 8 12.0 79 2450.0 1368 4.5 10.0 80 200.0 420 0.45 2.3 81 12.9 3676 60 45.0 82 165.0 877 13 29.0 83 1650.0 2415 4 7.0 84 1750.0 4198 12 12.0 85 2550.0 2282 8 9.0 86 1850.0 4662 7.2 6.5 87 12400.0 780 23 60.0 88 20000.0 2187 60 58.0 89 1425.0 5190 15 20.0 90 575.0 918 1.2 3.2 91 9.1 35 0.41 2.5 129450 - 355 - 200900404 化合物 mTOR IC5〇 (nM) PI3Ka IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 92 4.1 4645 8 2.5 93 375.0 337 1.1 1.2 94 50.0 1458 1.9 4.2 95 210.0 2455 0.7 2.1 96 22.0 449 1.3 2.8 97 165.0 18 0.31 1.3 98 14.3 754 60 33.0 99 165.0 332 3.5 5.0 100 122.5 359 60 60.0 101 211.8 494 10 22.0 102 20.3 320 3.2 7.5 103 812.5 580 3.9 5.0 104 762.5 244 3.7 3.3 105 1075.0 3084 60 60.0 106 1315.0 290 3 11.0 107 72.5 436 3.5 10.0 108 111.0 137 60 60.0 109 16.3 248 45 30.0 110 21.3 231 2 5.5 111 26.8 1009 12 23.0 112 135.5 1905 15 60.0 113 52.8 2169 22 23.0 114 1520.0 393 15 27.0 115 1072.5 357 5.2 9.0 116 195.0 111 20 60.0 117 103.8 699 60 60.0 118 352.5 122 7 20.0 119 40.0 1162 60 60.0 120 1625.0 737 0.7 2.0 121 78.0 2128 0.6 2.0 122 44.5 132 0.7 1.3 129450 - 356 - 200900404 化合物 mTOR IC5〇 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 123 24.5 1296 0.45 1.8 124 25.5 843 0.83 1.7 125 180.0 9750 4.4 7.3 126 2400.0 60 3.3 13.0 127 1550.0 6517 5 18.0 128 1750.0 384 4.8 60.0 129 102.0 59 0.41 1.3 130 9.6 822 60 60.0 131 725.0 1099 60 60.0 132 845.0 311 0.3 1.2 133 34.5 223 134 117.8 64 1.2 1.3 135 23.5 325 3.4 1.2 136 61.5 49 1 0.4 137 12.0 100 2.8 1.2 138 96.5 303 4.9 6.5 139 34.0 134 1.5 60.0 140 12.5 131 2.9 1.3 141 79.0 209 3 3.8 142 76.5 1495 0.32 2.2 143 15.5 703 0.18 1.7 144 24.0 627 2.4 3.8 145 535.0 583 5.5 21.0 146 195.0 457 1.7 4.0 147 575.0 350 5.6 22.0 148 375.0 162 60 60.0 149 58.5 793 4.5 40.0 150 480.0 1953 0.3 2.1 151 275.0 1268 0.52 2.3 152 305.0 1133 0.6 2.3 153 13.0 460 2 6.5 129450 - 357 - 200900404 化合物 inTOR IC50 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 154 32.5 486 0.5 3.0 155 11.5 107 0.1 1.0 156 17.0 450 3.3 35.0 157 460.0 1029 33 60.0 158 3150.0 404 0.07 1.0 159 7.1 878 0.63 2.5 160 4.5 6000 2.8 15.0 161 1140.0 3515 14 60.0 162 250.0 1853 33 60.0 163 5550.0 60 1.5 6.0 164 285.0 230 5.7 20.0 165 455.0 176 3 12.0 166 245.0 45 5.8 15.0 167 400.0 890 3 3.1 168 540.0 10000 3.4 10.0 169 1350.0 341 2 12.0 170 255.0 10000 3.3 12.0 171 545.0 552 0.73 2.9 172 16.0 366 1 1.7 173 2.5 262 1.2 2.7 174 3.8 304 1 2.8 175 24.5 462 1.1 2.0 176 16.0 352 1 2.6 177 42.5 885 1.3 3.1 178 44.5 509 0.55 2.1 179 17.0 649 0.6 1.8 180 23.0 405 2 5.8 181 110.5 2476 1.5 5.5 182 615.0 3929 5 4.1 183 455.0 1169 11 13.0 184 145.0 3078 60 60.0 129450 - 358 - 200900404 化合物 mTOR IC5〇 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 185 250.0 180 1.2 3.9 186 16.5 3425 4 3.9 187 295.0 7765 35 40.0 188 4850.0 2999 7 19.0 189 625.0 765 3.2 8.3 190 485.0 1319 6.2 6.0 191 3750.0 18 0.08 0.4 192 20.5 7810 16 40.0 193 8000.0 8250 10 12.0 194 1900.0 1063 0.95 3.0 195 1.4 1690 0.45 1.0 196 0.9 1278 0.75 3.0 197 11.0 3057 2.5 3.8 198 14.0 1649 0.7 4.0 199 7.0 2936 0.45 1.8 200 9.4 2393 0.75 2.0 201 7.3 2022 0.74 3.0 202 16.3 2096 0.4 2.0 203 7.6 1155 1.05 3.0 204 10.3 26 2.5 8.0 205 0.5 589 2.4 8.0 206 75.5 14 0.001 0.1 207 0.5 659 3 5.2 208 46.0 3793 5.8 11.0 209 95.5 801 0.213 1.5 210 4.6 108 0.2 1.1 211 3.4 23 0.17 0.8 212 9.0 106 0.37 1.4 213 2.2 514 0.355 1.2 214 1.6 109 0.57 1.5 215 3.7 37 0.65 1.3 129450 - 359 - 200900404 化合物 niTOR IC50 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 216 4.7 446 0.4 1.5 217 1.0 1399 1.2 1.9 218 60.5 41 0.007 0.0 219 0.4 548 0.15 0.6 220 0.8 404 0.066 1.0 221 7.1 878 0.625 2.5 222 4.5 801 0.213 1.5 223 4.6 514 0.355 1.2 224 1.6 1647 2.5 10.5 225 74.5 41 0.007 0.0 226 0.4 548 0.15 0.6 227 0.8 9024 6 60.0 228 6800.0 1916 5.8 6.8 229 2250.0 2171 6.8 12.0 230 2025.0 6000 60 22.0 231 120.0 684 1.4 4.5 232 105.5 720 1.4 4.0 233 170.0 443 3.7 8.5 234 50.0 481 1 2.0 235 34.5 4915 11 40.0 236 335.0 105 1.3 1.2 237 3.7 2420 4.2 1.0 238 57.5 3749 2.5 2.9 239 260.0 3087 0.78 3.1 240 40.5 2669 3.8 3.5 241 420.0 5000 2.4 4.2 242 205.0 692 0.7 3.0 243 58.0 535 1.3 4.3 244 38.0 3302 0.75 2.1 245 10.4 2659 0.8 2.8 246 24.0 3990 1.8 3.0 129450 -360- 200900404 化合物 mTOR IC5〇 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 247 260.0 7293 2.5 3.0 248 430.0 939 3.5 9.0 249 98.5 2003 250 2275.0 37 251 37.5 2804 1 3.0 252 87.5 83 0.032 0.3 253 2.7 257 0.03 0.4 254 0.8 341 0.22 1.5 255 2.8 4114 5 11.0 256 155.0 270 0.56 3.0 257 4.8 17 0.2 1.1 258 2.4 533 2.3 12.0 259 390.0 2138 1 20.0 260 31.5 7029 4.5 60.0 261 95.5 55 0.18 0.6 262 0.8 385 0.7 3.0 263 3.1 268 0.25 1.8 264 5.0 119 0.28 1.0 265 4.5 86 0.027 0.1 266 0.3 401 0.8 3.7 267 23.3 14 2 2.7 268 3.2 29 0.095 0.6 269 65.0 364 0.08 0.7 270 2.8 753 0.6 3.2 271 15.3 158 0.65 2.0 272 152.5 708 1.1 1.2 273 125.0 8321 1.95 60.0 274 2900.0 2546 2 12.0 275 34.0 9000 12 40.0 276 895.0 6467 11 60.0 277 3350.0 440 60 60.0 129450 -361 - 200900404 化合物 mTOR IC5〇 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 278 98.0 1167 7.2 60.0 279 130.0 612 3 12.0 280 61.5 601 3.4 7.0 281 86.0 2271 7 18.0 282 1450.0 128 9 11.0 283 140.0 203 1.5 13.0 284 210.0 885 5.3 22.0 285 465.0 1613 5.3 18.0 286 8.6 317 0.5 0.2 287 15.8 273 0.68 0.2 288 13.6 234 0.027 0.0 289 1.4 590 0.32 1.3 290 10.4 1935 3.5 8.0 291 84.0 4226 3 10.0 292 68.5 171 5.2 8.0 293 7.3 211 0.48 1.1 294 9.6 251 0.19 0.9 295 0.8 404 1.8 5.0 296 18.5 896 3 60.0 297 57.0 51 0.2 3.0 299 1.9 1903 1.1 4.0 300 115.0 13 0.2 0.2 301 10.9 179 3 1.8 302 0.6 32 0.2 0.0 303 0.1 541 0.63 0.5 304 0.2 220 7.5 9.0 305 0.3 604 10.1 7.2 306 3.6 398 10.05 14.0 307 1.4 434 0.06 0.2 308 0.3 1814 0.8 3.0 309 6.8 155 0.9 7.5 129450 362 · 200900404 化合物 mTOR IC5〇 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 310 6.5 199 0.1 1.1 311 17.0 323 0.05 1.1 312 2.6 173 0.4 3.9 313 17.0 82 0.2 0.2 314 1.9 20 0.027 0.0 315 0.2 338 0.027 0.0 316 0.8 163 0.5 0.6 317 0.7 259 1.1 1.5 318 10.7 187 0.027 0.0 319 0.5 1005 0.5 3.0 320 23.0 2052 1.1 7.2 321 21.0 74 0.027 0.1 322 0.3 56 0.027 0.2 323 0.5 39 0.054 0.2 324 0.6 4207 4 11.0 325 64.5 71 0.05 0.4 326 2.1 30 1 3.5 327 0.7 4394 4 5.0 328 195.0 198 5 11.5 329 0.8 216 0.25 0.9 330 0.4 33 0.027 0.7 331 0.7 65 0.027 0.5 332 0.4 66 0.6 1.0 333 0.5 23 0.027 0.2 334 0.5 71 0.4 0.7 335 1.2 30 3 2.5 336 1.5 70 0.027 0.0 337 0.1 80 0.027 0.3 338 0.7 23 0.5 1.3 339 1.4 11 0.031 0.2 340 0.5 13 0.028 0.1 129450 •363 200900404 化合物 niTOR IC50 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 341 0.2 91 0.33 1.8 342 0.9 29 1.2 1.1 343 9.2 14 0.027 0.0 344 0.1 15 0.027 0.0 345 0.1 261 0.095 0.7 346 0.4 45 5 9.0 347 6.3 1653 2 4.0 348 115.0 199 0.08 0.8 349 2.4 485 0.23 2.5 350 6.3 246 0.027 0.2 351 1.0 41 0.07 0.4 352 0.6 35 0.027 0.1 353 0.4 1264 33 40.0 354 123.5 80 0.027 0.9 355 0.2 79 0.027 0.0 356 0.2 93 0.027 0.1 357 0.2 89 0.027 0.1 358 0.2 53 0.027 0.1 359 0.4 76 0.045 0.2 360 0.5 35 0.052 0.2 361 1.0 108 0.027 0.1 362 0.8 42 0.052 0.4 363 1.2 55 0.045 0.4 364 0.7 75 0.035 0.3 365 0.5 82 0.027 0.3 366 0.4 73 0.027 0.0 367 0.5 43 0.027 0.1 368 0.7 89 0.15 0.2 369 1.6 466 60 60.0 370 5950.0 3134 5 11.0 371 190.0 4058 9.3 10.0 129450 -364 - 200900404 化合物 mTOR IC5〇 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 372 170.0 424 0.1 0.9 373 2.6 55 0.04 0.2 374 0.4 619 0.14 1.3 375 3.5 10 0.034 0.1 376 0.3 359 1.8 6.3 377 40.0 124 0.07 0.5 378 1.9 16 0.027 0.1 379 0.2 35 0.027 0.0 380 0.2 454 0.027 0.0 381 0.1 355 0.027 0.0 382 0.1 85 0.17 0.2 383 0.4 1579 0.9 4.3 384 5.2 19 0.042 0.1 385 0.2 229 0.8 0.7 386 0.2 48 1.2 1.4 387 1.3 109 0.035 0.1 388 0.6 47 0.027 0.1 389 0.5 31 0.027 0.1 390 0.4 90 0.045 0.1 391 0.3 82 0.07 0.2 392 0.7 153 0.11 0.6 393 0.7 72 0.095 0.6 394 0.5 18 0.06 0.3 395 1.0 42 0.1 0.5 396 0.8 35 0.038 0.2 397 0.5 28 0.14 0.4 398 1.2 57 0.15 0.6 399 2.9 37 0.06 0.3 400 0.8 43 0.07 0.5 401 1.0 211 1 3.8 402 21.5 63 0.027 0.5 129450 - 365 - 200900404 化合物 mTOR IC50 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 403 2.4 45 0.103 0.4 404 0.8 9 0.027 0.1 405 0.2 438 0.027 0.1 406 0.8 260 1.4 1.1 407 4.6 774 1.7 3.8 408 6.4 916 0.89 3.2 409 6.3 363 0.8 2.5 410 1.4 593 2.2 1.3 411 4.5 344 20.05 12.0 412 3.6 382 3 6.0 413 2.0 15 0.035 0.0 414 0.1 18 0.04 0.1 415 0.1 357 0.37 0.7 416 0.3 1486 10 13.0 417 1255.0 160 0.7 0.7 418 0.6 124 0.12 0.2 419 0.2 231 0.32 0.4 420 0.4 119 0.33 0.3 421 0.5 100 0.25 0.3 422 0.6 198 0.32 0.4 423 0.7 83 0.11 0.2 424 0.4 84 0.15 0.4 425 0.7 100 0.08 0.5 426 0.3 112 0.06 0.7 427 1.3 34 0.027 0.2 428 1.8 30 0.027 0.2 429 1.3 51 0.04 0.2 430 1.3 42 0.052 0.2 431 1.9 25 0.027 0.1 432 2.5 440 20 60.0 433 58.5 1031 60 60.0 129450 -366- 200900404 化合物 mTOR IC5〇 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 434 160.0 6660 39 60.0 435 800.0 4037 45 60.0 436 800.0 4994 9.8 25.0 437 385.0 1455 60 60.0 438 135.0 1050 7 60.0 439 145.0 1000 60 60.0 440 112.5 2502 441 3.4 1924 0.2 0.6 442 2.7 1013 0.15 0.5 443 2.2 1137 0.25 0.5 444 1.6 778 0.25 0.8 445 1.4 989 0.58 1.6 446 4.4 888 0.35 0.9 447 1.7 999 0.6 1.2 448 7.0 725 0.9 1.7 449 12.5 800 0.5 1.2 450 3.0 750 1.2 2.6 451 17.5 389 2 9.0 452 36.5 1831 0.6 2.2 453 13.5 1198 0.9 6.0 454 13.5 619 0.74 2.0 455 10.3 786 2.5 5.2 456 19.5 1431 1.3 3.2 457 13.0 585 0.5 1.8 458 13.5 1980 0.93 1.2 459 17.0 1068 1.7 3.0 460 38.5 4032 4.9 14.0 461 155.0 887 1.9 1.5 462 3.9 1615 0.9 0.9 463 2.9 1727 1.2 1.2 464 2.6 3623 5.2 22.0 129450 -367 - 200900404 化合物 mTOR IC5〇 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 465 375.0 1543 1.05 2.7 466 5.2 3106 1.05 3.3 467 10.3 2985 1.2 2.2 468 7.0 3564 1 2.2 469 8.5 173 0.17 0.6 470 2.1 187 0.056 0.3 471 9.2 2880 4 7.8 472 54.0 225 0.8 1.2 473 2.1 209 0.2 0.5 474 1.1 287 1.01 1.4 475 2.3 148 0.15 0.3 476 1.4 100 0.031 0.1 477 0.5 149 2.2 1.8 478 2.0 9500 9 22.0 479 650.0 138 0.13 1.0 480 15.0 42 0.8 1.2 481 6.8 9024 6 60 482 2.25 1916 5.8 6.8 483 2.025 2171 6.8 12 484 0.12 6000 >60.00000 22 485 0.1055 684 1.4 4.5 486 0.17 720 1.4 4 487 0.0345 480 1 2 488 0.26 3749 2.5 2.9 489 0.0405 3087 0.78 3.1 490 0.42 2669 3.8 3.5 491 0.205 5000 2.4 4.2 492 0.058 692 0.7 3 493 0.038 535 1.3 4.3 494 0.0104 3302 0.75 2.05 495 0.024 2659 0.8 2.8 129450 •368- 200900404 化合物 mTOR IC5〇 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 496 0.26 3990 1.8 3 497 0.43 7293 2.5 3 498 0.002733 82 0.032 0.28 499 0.00079 256 0.03 0.35 500 0.0028 341 0.22 1.5 501 0.155 4114 5 11 502 0.0048 270 0.56 3 503 0.00235 16 0.2 1.05 504 0.39 533 2.3 12 505 0.0315 2138 1 20 506 0.0955 7028 4.5 >60.0000 507 0.000825 55 0.18 0.6 508 0.0031 384 0.7 3 509 0.004967 268 0.25 1.8 510 0.000305 86 <0.02700 0.05 511 0.02325 400 0.8 3.7 512 0.00315 14 2 2.7 513 0.065 29 0.095 0.6 514 0.002775 364 0.08 0.65 515 0.01525 753 0.6 3.2 516 0.1525 158 0.65 2 517 0.125 708 1.1 1.2 518 0.0875 2804 1 3 519 2.9 8321 1.95 >60.0000 520 0.034 2546 2 12 521 0.895 9000 12 40 522 3.35 6467 11 >60.0000 523 0.098 440 >60.00000 >60.0000 524 0.13 1166 7.2 60 525 0.0615 612 3 12 526 0.086 601 3.4 7 129450 369 · 200900404 化合物 mTORICso (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 527 1.45 2270 7 18 528 0.14 128 9 11 529 0.21 202 1.5 13 530 0.465 885 5.3 22 531 0.0086 1612 5.3 18 532 0.01575 317 0.5 0.16 533 0.0136 273 0.68 0.16 534 0.0014 234 <0.02740 0.0274 535 0.01035 590 0.32 1.3 536 0.084 1934 3.5 8 537 0.0685 4226 3 10 538 0.0073 170 5.2 8 539 0.0096 211 0.48 1.1 540 0.000835 250 0.19 0.9 541 0.0185 404 1.8 5 542 0.057 896 3 60 543 0.0019 50 0.2 3 544 0.115 1903 1.1 4 545 0.0109 13 0.2 0.15 546 0.000585 178 3 1.8 547 <0.000155 32 0.2 0.027 548 0.00024 541 0.63 0.52 549 0.00032 220 7.5 9 550 0.0036 604 10.1 7.2 551 0.00135 398 10.05 14 552 0.000295 434 0.06 0.18 553 0.0068 1814 0.8 3 554 0.0065 155 0.9 7.5 555 0.017 198 0.1 1.1 556 0.0026 323 0.05 1.05 557 0.017 173 0.4 3.9 129450 -370- 200900404 化合物 mTOR IC5〇 (nM) PI3Ka IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 558 0.001875 82 0.2 0.2 559 0.000235 20 <0.02700 <0.0270 560 0.000825 338 <0.02700 0.027 561 0.0007 162 0.5 0.6 562 0.01065 259 1.1 1.5 563 0.000545 187 <0.02700 0.027 564 0.023 1005 0.5 3 565 0.021 2052 1.1 7.2 566 <0.000655 74 <0.02700 0.085 567 <0.000730 56 0.027 0.18 568 <0.000815 39 0.054 0.24 569 0.00205 71 0.05 0.4 570 0.00073 30 1 3.5 571 0.195 4394 4 5 572 0.00075 198 5 11.5 573 0.000385 216 0.25 0.9 574 0.00065 33 <0.02700 0.7 575 0.0004 64 <0.02700 0.5 576 0.000455 66 0.6 1 577 0.00052 22 <0.02700 0.18 578 0.00115 71 0.4 0.7 579 0.00145 30 3 2.5 580 0.000155 63 <0.02700 0.027 581 582 0.000415 80 0.027 0.21 583 0.00095 0.027 0.45 584 0.001365 22 0.5 1.3 585 ND ND ND ND 586 0.000485 11 0.031 0.22 587 0.00021 12 0.028 0.12 588 0.00092 90 0.33 1.8 129450 •371 200900404 化合物 mTORICso (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC50 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 589 0.00915 29 1.2 1.1 590 0.000143 14 <0.02700 <0.0270 591 0.000116 15 0.027 <0.0270 592 0.000375 260 0.095 0.7 593 0.00625 45 5 9 594 0.115 1653 2 4 595 0.00235 199 0.08 0.8 596 0.0063 485 0.23 2.5 597 0.001005 246 0.027 0.18 598 0.00064 41 0.07 0.36 599 0.000447 34 <0.02700 0.082 600 0.00019 80 <0.02700 0.9 601 0.000155 79 <0.02700 <0.0270 602 0.00015 93 <0.02700 0.07 603 0.000215 88 <0.02700 0.08 604 0.00037 53 <0.02700 0.05 605 0.000475 76 0.045 0.16 606 0.00099 34 0.052 0.18 607 0.000775 108 0.027 0.09 608 0.00117 42 0.052 0.4 609 0.000745 54 0.045 0.35 610 0.00053 75 0.035 0.34 611 0.00041 82 <0.02700 0.33 612 0.00047 72 <0.02700 0.027 613 0.00067 42 <0.02700 0.085 614 0.00155 89 0.15 0.22 615 0.19 3134 5 11 616 0.17 4058 9.3 10 617 0.0026 424 0.1 0.9 618 0.00044 54 0.04 0.15 619 0.00345 619 0.14 1.3 129450 -372 - 200900404 化合物 niTOR IC50 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 620 0.00025 10 0.034 0.13 621 0.04 359 1.8 6.3 622 0.00185 124 0.07 0.5 623 0.00016 16 <0.02700 0.05 624 0.000155 34 <0.02700 <0.0270 625 0.000145 454 <0.02700 0.027 626 0.00013 355 <0.02700 0.038 627 0.00035 84 0.17 0.16 628 0.00515 1579 0.9 4.3 629 0.000225 19 0.042 0.07 630 0.000165 229 0.8 0.7 631 0.00128 48 1.2 1.4 632 0.000645 108 0.035 0.12 633 0.00047 47 <0.02700 0.048 634 0.00038 30 0.027 0.08 635 0.00031 90 0.045 0.11 636 0.00065 82 0.07 0.22 637 0.000695 153 0.11 0.55 638 0.000545 72 0.095 0.56 639 0.00104 18 0.06 0.3 640 0.000805 42 0.1 0.5 641 0.000465 35 0.038 0.18 642 0.0012 28 0.14 0.42 643 0.00285 57 0.15 0.6 644 0.00084 36 0.06 0.32 645 0.00095 43 0.07 0.5 646 0.0215 211 1 3.8 647 0.00235 63 0.027 0.5 648 0.00024 8 <0.02700 0.06 649 0.000805 438 <0.02700 0.085 650 0.0046 260 1.4 1.1 129450 - 373 - 200900404 化合物 mTOR IC5〇 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 651 0.00635 774 1.7 3.8 652 0.00625 916 0.89 3.2 653 0.0014 363 0.8 2.5 654 0.0045 592 2.2 1.3 655 0.00355 344 20.05 12 656 0.002 382 3 6 657 0.00012 14 0.035 0.04 658 0.000114 18 0.04 0.075 659 0.000325 357 0.37 0.7 660 1.255 1486 10 13 661 0.00063 160 0.7 0.72 662 0.00018 124 0.12 0.22 663 0.000385 230 0.32 0.43 664 0.000485 118 0.33 0.27 665 0.000635 100 0.25 0.27 666 0.000705 198 0.32 0.4 667 0.000435 83 0.11 0.15 668 0.00071 84 0.15 0.41 669 0.00032 100 0.08 0.46 670 0.001345 112 0.06 0.7 671 0.00175 34 <0.02700 0.21 672 0.00125 30 0.027 0.15 673 0.0013 50 0.04 0.18 674 0.0019 42 0.052 0.19 675 0.0025 25 <0.02700 0.11 676 0.0585 440 20 >60.0000 677 0.16 1030 >60.00000 >60.0000 678 >0.800000 6660 39 >60.0000 679 >0.800000 4037 45 >60.0000 680 0.385 4994 9.8 25 681 0.135 1455 >60.00000 >60.0000 129450 -374- 200900404 化合物 mTOR IC5〇 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 682 0.145 1050 7 60 683 0.1125 1000 >60.00000 >60.0000 684 0.00335 2502 685 0.00265 1924 0.2 0.58 686 0.0022 1013 0.15 0.5 687 0.00155 1137 0.25 0.48 688 0.00135 778 0.25 0.75 689 0.0044 989 0.58 1.6 690 0.00165 888 0.35 0.9 691 0.007 999 0.6 1.2 692 0.0125 725 0.9 1.7 693 0.00295 800 0.5 1.2 694 0.0175 750 1.2 2.6 695 0.0365 388 2 9 696 0.0135 1831 0.6 2.2 697 0.0135 1198 0.9 6 698 0.01025 619 0.74 2 699 0.0195 786 2.5 5.2 700 0.013 1431 1.3 3.2 701 0.0135 585 0.5 1.8 702 0.017 1980 0.93 1.2 703 0.0385 1068 1.7 3 704 0.155 4032 4.9 14 705 0.00385 887 1.9 1.5 706 0.0029 1615 0.9 0.9 707 0.00255 1727 1.2 1.2 708 0.375 3623 5.2 22 709 0.00515 1543 1.05 2.7 710 0.01025 3106 1.05 3.3 711 0.00695 2985 1.2 2.2 712 0.0085 3564 1 2.2 129450 - 375 - 200900404 化合物 mTOR IC5〇 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 713 0.0021 173 0.17 0.6 714 0.0092 186 0.056 0.32 715 0.054 2880 4 7.8 716 0.0021 224 0.8 1.2 717 0.00106 209 0.2 0.48 718 0.00225 287 1.01 1.4 719 0.00135 148 0.15 0.25 720 0.000355 100 0.027 0.095 721 0.00032 0.038 0.08 722 0.002 148 2.2 1.8 723 0.65 9500 9 22 724 0.015 138 0.13 1 725 0.00495 42 0.8 1.15 726 0.025 98 2.7 8 727 0.21 11000 55 >60.0000 728 0.0085 40 0.24 0.745 729 0.001 194 0.225 0.6 730 0.0089 364 0.42 1.8 731 0.000315 490 <0.02700 0.07 732 0.000605 951 0.0274 0.09 733 0.00049 402 0.8 0.58 734 0.00045 660 0.04 0.15 735 0.00034 16 0.0272 0.08 736 0.000558 1148 0.565 17 737 0.000195 34 <0.02700 <0.0270 738 0.0003 18 <0.02700 <0.0270 739 0.00375 1893 0.4 1.75 740 0.00575 0.31 1.3 741 0.082 6115 3.4 12 742 0.00051 153 0.05 0.22 743 0.015 212 1.8 2.2 129450 -376 - 200900404 .化合物 niXOR IC50 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 744 0.089 1050 3.5 10.2 745 0.0091 550 1.3 2.9 746 0.0089 370 29 30 747 0.014 782 3.3 6.66 748 0.00345 53 0.08 0.39 749 0.745 4230 12 30 750 0.000185 221 0.033 0.08 751 0.000345 106 0.034 0.11 752 0.00022 188 0.028 0.053 753 0.000315 100 0.047 0.11 754 0.000405 72 0.13 0.27 755 0.00021 16 0.06 0.16 756 0.000635 174 0.5 0.5 757 0.00155 124 2 1.1 758 0.00104 98 0.37 0.3 759 0.00091 78 0.4 0.48 760 0.000245 42 0.17 0.05 761 0.000535 72 0.05 0.12 762 0.00055 87 0.05 0.17 763 0.0016 154 0.27 0.5 764 0.0005 738 0.115 0.37 765 0.000495 786 0.11 0.36 766 0.000295 364 0.18 0.41 767 0.00064 898 0.16 0.7 768 0.0014 74 0.205 0.71 769 0.0028 2191 3.5 7 770 0.000375 56 0.105 0.26 771 0.00047 59 0.07 0.19 772 0.0073 5028 1.3 5.5 773 0.00255 306 0.62 0.39 774 0.0051 436 2.3 1.05 129450 -377 · 200900404 化合物 mTORICso (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 775 0.00265 170 26 12 776 0.00345 442 1.1 1.1 111 0.00084 19 0.13 0.14 778 0.00125 154 1.3 1.6 779 0.000625 26 2.8 0.9 780 0.00053 16 2.2 1.5 781 0.013 1740 1.8 7.9 782 0.00094 766 0.06 0.3 783 0.000765 1117 0.06 0.39 784 0.00109 380 0.1 1.05 785 0.00235 890 3.8 12 786 0.000565 48 0.08 1.1 787 0.00034 40 0.027 0.14 788 0.00145 734 0.12 1.6 789 0.00069 18 0.1 0.9 790 0.0006 314 0.06 0.15 791 0.000665 136 0.22 0.26 792 0.00023 10 <0.02700 <0.0270 793 0.00087 76 1.01 1.2 794 0.000755 126 0.14 0.5 795 0.00066 158 0.102 0.42 796 0.24 1564 22 30.05 797 0.00103 155 0.103 0.3 798 0.0049 438 >60.00000 >60.0000 799 0.00375 72 0.14 0.51 800 0.000715 119 0.14 0.26 801 0.00046 50 0.031 0.12 802 0.0019 181 10 5.5 803 0.00205 173 1 1 804 0.00057 140 0.7 0.8 805 0.0046 2672 0.51 0.8 129450 -378 - 200900404 化合物 niTOR IC50 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 806 0.0047 4554 0.7 0.9 807 0.014 4451 1.4 8 808 0.0064 2624 0.43 0.69 809 0.0205 2104 2.3 4.5 810 0.0135 2231 1.3 3 811 0.037 1346 1.9 4.6 812 0.00825 688 2.4 3 813 0.019 1961 2.25 4.4 814 0.00035 34 <0.02700 <0.0270 815 0.00067 3812 1.5 5 816 0.00019 60 <0.02700 <0.0270 817 0.000175 40 <0.02700 <0.0270 818 0.000205 445 0.32 0.25 819 0.000205 794 <0.02700 0.07 820 0.000175 704 <0.02700 0.13 821 0.000485 1119 <0.02700 0.14 822 0.00085 1225 0.12 0.5 823 0.001095 571 3.5 0.32 824 0.0017 2032 0.11 0.7 825 0.00125 1675 0.15 0.62 826 0.000545 29 0.03 0.11 827 0.00105 2258 0.6 16 828 0.000225 50 0.12 0.33 829 0.000315 38 0.025 0.029 830 0.0485 12000 1.8 16 831 0.000595 236 0.05 0.39 832 0.016 8000 2 3.7 833 0.00032 1207 0.04 0.25 834 0.00034 450 0.22 0.18 835 0.00049 1782 0.05 0.32 836 0.00069 56 0.058 0.17 129450 -379 · 200900404 化合物 mTOR IC5〇 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 837 0.00165 12000 2.5 4.6 838 0.00029 74 0.028 0.15 839 0.0003 37 0.027 0.068 840 0.041 3551 3.2 10 841 0.0019 268 0.15 0.5 842 0.00245 721 0.07 1 843 0.0024 1382 0.08 0.9 844 0.00235 896 0.059 0.7 845 0.0026 402 1.1 1.6 846 0.000625 81 0.058 0.5 847 0.00365 8319 13 15 848 0.0021 60 0.062 0.72 849 0.00155 24 0.095 0.3 850 0.000365 38 <0.02700 0.12 851 0.000375 22 <0.02700 0.11 852 0.00057 577 0.08 0.51 853 0.00175 824 0.13 1 854 0.000565 600 0.027 0.33 855 0.0003 186 0.43 0.33 856 0.000535 770 0.09 0.51 857 0.00515 2771 1.6 5 858 0.0048 2150 0.8 3.2 859 0.000285 28 0.027 0.078 860 0.0011 38 0.12 0.39 861 0.00145 250 0.11 0.58 862 0.00053 107 <0.02300 <0.0885 863 0.000665 266 0.17 0.68 864 0.000255 116 0.0274 0.098 865 0.00365 2946 0.68 4.1 866 0.0455 12000 12 30 867 0.00031 47 <0.01850 <0.0685 129450 •380- 200900404 化合物 mTOR IC5〇 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 868 0.000815 80 1.2 0.72 869 0.001025 74 0.54 0.59 870 0.49 549 7.6 26 871 0.665 4302 7.5 2.3 872 0.00405 169 0.27 1 873 0.0043 74 0.41 0.73 874 0.01185 294 0.4 1.1 875 0.01145 46 1.1 1.25 876 0.001035 87 0.11 0.35 877 0.0013 32 0.12 0.4 878 0.000335 54 0.04 0.12 879 0.000104 12 0.0039 0.034 880 0.00058 20 0.03 0.22 881 0.00155 7 0.06 0.3 882 0.000595 113 0.07 0.49 883 0.0021 160 0.27 1.3 884 0.0016 264 0.26 1.6 885 0.0029 716 7.3 24 886 0.0145 1234 2.6 6.7 887 0.00505 168 1.2 2.3 888 0.00104 1985 0.01 0.22 889 0.000875 4362 0.019 0.6 890 0.00124 4546 0.012 0.5 891 0.00105 590 0.02 0.21 892 0.000155 453 0.0008 0.07 893 0.00028 517 0.005 0.18 894 0.0018 553 0.1 0.96 895 0.0018 521 0.1 0.95 896 0.0025 19 0.15 0.8 897 0.00056 28 0.04 0.32 898 0.00058 18 0.04 0.38 129450 •381 - 200900404 化合物 mTOR IC5〇 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 899 0.00055 30 0.0068 0.15 900 0.0155 6719 0.76 >60.0000 901 0.0014 557 0.03 0.28 902 0.42 3050 3.3 >60.0000 903 0.0255 132 3.2 8 904 0.56 645 2.3 7.8 905 0.315 250 1.4 4.5 906 0.63 2043 5.2 23 907 >0.800000 1846 5.5 7 908 0.02525 >10000 1.3 17 909 0.01255 7034 1.2 >60.0000 910 0.000335 14 <0.00080 0.0008 911 0.0003 118 0.0008 0.01 912 0.00008 6 <0.00080 <0.0008 913 0.000115 10 <0.00080 0.0013 914 0.00068 34 <0.00080 0.02 915 0.000605 26 0.00077 0.025 916 0.000705 20 0.0013 0.11 917 0.00076 20 0.0014 0.06 918 0.00059 40 0.005 0.18 919 0.000455 8 0.031 0.42 920 0.000495 4 0.0008 0.3 921 0.00038 12 0.001 0.12 922 0.00059 30 <0.00080 0.09 923 0.0037 737 0.11 1.2 924 0.0015 126 0.0013 0.11 925 0.0745 1646 2.5 10.5 926 0.05 442 3.7 8.5 927 0.00365 104 1.3 1.2 928 0.0575 2420 4.2 1 929 0.0985 939 3.5 9 129450 -382· 200900404
化合物 mTOR IC5〇 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 930 0.0375 36 931 2.275 2003 932 0.01755 933 0.0012 934 0.335 4915 11 40 935 0.00445 118 0.28 1 936 0.1235 1264 33 40 937 5.95 466 >60.00000 >60.0000 938 0.0645 4207 4 11 939 0.00092 44 0.14 0.5 940 0,0605 401 1.95 6 941 0.084 3876 2 9 942 0.02 1389 2.8 10.2 943 0.0315 276 1.9 7.5 944 0.025 2656 0.9 2.1 945 0.19 >10000 5 20 946 0.048 13000 1.6 7 947 0.0109 1596 0.98 4.8 948 0.00465 8827 0.22 0.7 949 0.056 1886 9.8 25 950 0.0355 9009 4.9 17 951 0.0845 3423 4 7.8 952 0.0013 130 0.06 0.75 953 0.000335 7 0.0008 0.014 954 0.00033 10 0.009 0.1 955 0.004 25 180 500 956 0.0004 1.75 47 90 957 0.034 480 958 1.4 2270 959 0.018 750 960 0.018 ND 129450 • 383 - 200900404 化合物 mTOR IC5〇 (nM) ΡΙ3Κα IC5〇 (nM) LNCap IC5〇 (μΜ) MDA468 IC5〇 (μΜ) 961 0.0012 ND 962 0.065 1090 6 12 963 3.3 1625 964 0.042 70 在整個本申請案中，係引用各種刊物。此等刊物之揭示 内容係以其全文據此併入本申請案中供參考，以更完整地 描述如熟諳其中所述者所已知，而直到本文中所述與請求 之本發明日期為止之此項技藝目前狀態。 雖然本發明之特定具體實施例已被說明與描述，但熟諳 此藝者所顯而易見的是，各種其他改變與修正可在未偏離 本發明之精神與範圍下進行。因此，在隨文所附之請求項 中，意欲涵蓋所有在本發明範圍内之此種改變與修正。 129450 384-
Claims (1)
- 200900404 十、申請專利範圍： 1. 一種式（la)化合物： Ri R13r3 (la) 或其藥學上可接受之鹽或互變異構物， 其中： Ri為x5為-〇-、偶_α或•’且Rl之任_個《多個環氯原子 可獨立地被Cl-C：6烷基、C2_C6烯基、C2_Ce炔基、q☆烷氧 基、q-C3醯基、Cl-C3烷氧羰基、胺基（Ci_Q烷基）、^基、 “-CN置換，其中經連接至Ri之相同碳原子之任兩個土氣 原子可被氧原子置換’形成羰基（c=0); η為整數0至2 ; R2為 a) 4芳基’視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自： ⑴ 鹵素， 129450 200900404 (ii) q -C6烷基，視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自鹵素、雜環、-NH2、-NHCCVQ烷基）、 -NCq -C6 烷基）(Ci -C6 烷基）、-NiCi -C3 烷基）CXOXq -C6 烷基）、-NHCCOXCi-Cg 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、 -CXCONH^q-Q烷基）、-CXCONfi-Q烷基 XCi-Q烷基）、 -CN、羥基、C! -C6 烷氧基、Q -C6 烷基、-C(0)0H、 -(:(0)0((^-(:6烷基）、-QOXCVQ烷基）、C6-C14芳基、 CVQ雜芳基及(：3-(：8環烷基， (iii) C! -C6烷氧基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自鹵素、-NH2、-NI^CVQ烷基）、 -ΝΑ -C6 烷基 XC! -C6 烷基）、-N% -C3 烷基 XXOXC! -C6 烷基）、-NHC(0)(C丨-C6 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、 -CXCONH% -C6 烷基）、-CXCONA -C6 烷基）(Ci -C6 烷基）、 •CN、羥基、q -C6 烷氧基、q -C6 烷基、-C(0)OH、 -cxcockcvq烷基）、-qoxCi-Q烷基）、c6-c14芳基、 雜芳基及(：3-(：8環烷基， (iv) CVQ烷氧羰基， (v) c2-c6烯基，視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自齒素、-NH2、-Nl^Ci-Ce烷基）、-NA-Q 烷基Xq -C6烷基）、-N% -C3烷基）QOXq -C6烷基）、 -NHCXOXq-Cs 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2 、 -CXCONHA -C6 烷基）、-CXCON% -C6 烷基 XC】-C6 烷基）、 -CN、羥基、q -C6 烷氧基、q -C6 烷基、-C(0)OH、 -c(o)o((VC6烷基）、-qoxcvQ烷基）、c6-c14 芳基、 129450 -2- 200900404 雜芳基及(：3-(：8環烷基， (vi) C2-C6炔基，視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自鹵素、-NH2、-NHCC! -C6烷基）、-Ν((ν<：6 烷基Xq -C6烧基）、-N% -C3烷基）CXOXQ -C6烷基）、 -NHC^OXCi-Q 烷基）、-NHC(0)H 、-C(0)NH2、 -CXC^NHCCi -C6 烷基）、-CXCOlSKq -c6 烷基 xq -c6 烷基）、 -CN、羥基、Ci -C6 烷氧基、Ci -C6 烷基、-C(0)0H、 -cxcockcvq烷基）、-qoxq-Q烷基）、c6-c14芳基、 f CVC9雜芳基及(：3-(：8環烷基， (vii) C3-C8環烷基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自Ci -c6烷基、_基、鹵基-c6烷 基）-、經基、-O-Ci -Cg烧基、-NH?、胺基（Ci -Cg烧基)-、 (Ci -C6 烷基）胺基-、二（Ci -C6 烷基）胺基-、-COOH、 .-(:(0)0-((^ -c6 烷基）、-0(:(0)-((^ -c6 烷基）、（c! -c6 烷基） 羧基醯胺基-、-C(0)NH2、羧基醯胺基烷基-及-N02， (viii) C6 -Ci 4芳基，視情況被1至3個取代基取代， ( 取代基獨立選自q -c6烷基、齒基、鹵基（q -c6烷 基）-、羥基、q -C6羥基烷基、-NH2、胺基（Ci -c6烷 基）-、（C】-C6烷基）胺基-、二（Ci _c6烷基）胺基-、 -COOH、-(:(0)0-((^-C6 烷基）、-OCXOHCVQ 烷基）、 (C! -c6烷基）羧基醯胺基-、_c(〇)NH2、（Ci -C6烷基)N-烷基醯胺基-及-N02， (ix) q -C9雜芳基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自Ci -c6烷基、鹵基、鹵基（c! -c6烷 129450 200900404 基）-、羥基、CVQ羥基烷基、-nh2、胺基（q-q烷 基）_、（Ci -C6炫基）胺基-、二（Ci -C6烧基）胺基-、 -COOH、-(:(0)0-((^ -C6 烷基）、-(XXOMCi -c6 烷基）、 (c! -C6烷基）羧基醯胺基-、-C(0)NH2、（q -C6烷基）N-烷基醯胺基-及-N02， ⑻ （^-(^全氟烷基-， (xi) 羥基， (xii) NR16R17， (xiii) N〇2， (xiv) CN， (xv) C02H， (xvi) CF3， (xvii) CF3 O， (xviii) q -C6 烧硫基， (xix) -S02NR16R17， (xx) -0-C(0)NR16R17， (xxi) -C(0)NR16R17 > (xxii) NR17C(0)R16 > (xxiii) Ν((^-(：6 烷基）C(0)R16， (xxiv) -NHC(0)NR16R17， (xxv) -NHC(0)NHNR16 R17 > (xxvi) -NHC(0)0R18 > (xxvii) -NHC(0)NH0R16， (xxviii) -NH(S02 师-⑥-C6 烷基）， 129450 -4- 200900404 (xxix) -NI^SC^HCi-Q烷基）， (xxx) -NH(S〇2)NH-C6-C14芳基， (xxxi) -NHCXS^KNH-Ci-Q烷基， (xxxii) -NzCXS-CVQ 烷基 XNH-Ci-Q 烷基）， (xxxiii) -S(0)p-C6-C14 芳基， (xxxiv) -S(0)p -Ci -C9 雜芳基， (xxxv) -N(H)-C(=N-(CN))-(NR16R17)，及 (xxxvi) -N(H)-C(=N-(CN))-(0-R16)； b) q -C9雜芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自： (i) 鹵素， (ii) C! -C6烷基，視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自鹵素、-NH2、-NH% -C6烷基）、-N% -C6 烷基 XC! -C6 烷基）、-N% -C3 烷基）CCOXCi -C6 烷基）、 -NHQOXCVCs 烷基）、-NHC(0)H 、-C(0)NH2、 -C6 烷基）、-CXOMC! -C6 烷基 XC! -C6 烷基）、 -CN、羥基、烷氧基、烷基、-C(0)0H、 -c⑼〇((：1-(：6烷基）、-cxoxq-Q烷基）、c6-c14芳基、 Cj-Cg雜芳基及〇3-(：8環烷基， (iii) C〗-C6烷氧基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自鹵素、-NH2、-NHCCVQ烷基）、 -N(Ci -Cg 烧基）(C〗-C6 烧基）、-N(Ci -C3 院基）C(0)(Ci -Cg 烷基）、-NHCXOXCVQ烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、 -CXCONHCQ -C6 烷基）、-CXCONA -C6 烷基）(Ci -C6 烷基）、 200900404 -CN、羥基、C! -C6 烷氧基、q -C6 烷基、-C(0)0H、 -CXCOCKQ-Q烷基）、-CXOXCVQ烷基）、C6-C14芳基、 q-Q雜芳基及(：3-(：8環烷基， (iv) Q -C6烧氧幾基， (v) C2-C6烯基，視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自鹵素、-NH2、-Nl^Ci -C6烷基）、-N(Ci -C6 烷基Xq -C6烷基）' -N% -C3烷基）CXOXq -C6烷基）、 -NHQOXCi-C^ 烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、 -CCC^NI^Ci -C6 烷基）、-CXCON% -C6 烷基 Xq -C6 烷基）、 -CN、羥基、CVQ烷氧基、q-Q烷基、-C(0)0H、 •CXOXXCi-Q烷基）、-(XOXCVQ烷基）、c6-c14芳基、 CJ-C9雜芳基及(：3-(：8環烷基， (vi) c2-c6炔基，視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自鹵素、-NH2、-NHCCi -C6烷基）、-Niq -C6 烷基 Xq -C6 烷基）、-N% -C3 烷基）CCOXCi -C6 烷基）、 -NHCXOXCVCe 烷基）、-NHC(0)H 、-C(〇)NH2、 -CCCONHCq -C6 烷基）' -CCONCi -C6 烷基）(Α -C6 烷基）、 -CN、羥基、（VQ烷氧基、Cl_c6烷基、-C(0)0H、 •CXOPA-Ce烷基）、-qoXCVQ烷基）、c6-c14芳基、 Cj -Cg雜^•基及c3 -C8環烧基， (νϋ) C3-C8環烷基，視情況被i至3個取代基取代， 取代基獨立選自Ci -c6烷基、鹵基、鹵基（Ci -c6烷 基）-、羥基、-O-CrQ烷基、-nh2、胺基(CVC6烷基)-、 (CVC6烷基）胺基-、二（Cl-C6烷基）胺基-、-COOH、 129450 •6 200900404 -ccop-A-Q烷基）、-(XXOHCVQ烷基）、（Ci-Q烷基） 羧基醯胺基-、-c(o)nh2、羧基醯胺基烷基-及-N02， (viii) C6-C14芳基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自Ci -c6烷基、齒基、函基-c6烷 基）-、羥基、c! -C6羥基烷基、-NH2、胺基（q -c6烷 基）-、（Q -C6烷基）胺基-、二（C〗-C6烷基）胺基-、 -COOH、-(:(0)0-((^ -C6 烷基）、-OCXOHq -c6 烷基）、 (Ci -C6烷基）羧基醯胺基-、-C(0)NH2、-C6烷基)N-烧基酿胺基-及-N〇2， (ix) Ci -C9雜芳基，視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自CVC6烷基、齒基、_基（Ci-Q烷 基）-、羥基、（VC6羥基烷基、-NH2、胺基（CVC6烷 基）-、（Ci -C6烷基）胺基-、二-C6烷基）胺基-、 -COOH、-(：(0)0·((：! -C6 烷基）、-OCXOHCi -c6 烷基）、 (q -C6烷基）羧基醯胺基-、-C(0)NH2、（C! -c6烷基）N-烷基醯胺基-及-N〇2， ⑻ （VC6全氟烷基-， (xi) 經基， (xii) NR16R17， (xiii) N02， (xiv) CN， (xv) C02H， (xvi) CF3， (xvii) CF3 0， 129450 200900404 (xviii) CVQ烷硫基， (xix) -S02NR16R17， (xx) -C(0)NR16R17 > (xxi) NR17C(0)R16 » (xxii) -NHC(0)NR16R17， (xxiii) -NHCCbjNHNRbR”， (xxiv) -NHC(0)0R18 > (xxv) -NHCCCONHOR16， (xxvi) -NH(S02 烷基， (xxvii) -NH(S02)NH-C6-C14 芳基， (xxviii) -NHCXS^NH-CrQ烷基， (xxix) -N^XS-q -C6 烷基）(NH-q -C6 烷基）， (xxx) -S(0)p-C6-C14芳基， (xxxi) ^(COp-q-C^雜芳基， (xxxii) -N(H)-C(=N_(CN))-(NR16R17)， (xxxiii) -N(H)-C(=N-(CN))-(0-R16)，及 (xxxiv) -N(H)-C(=N-(CN))-(0-C6-C14 芳基）； c) -HC=CH-C6-C14 芳基； d) 雜環，藉由該雜環之環碳原子所連接； e) 或-HOCH-q -C9 雜芳基； Rl 6與R1 7各獨立為 a) Η ； b) CVQ烷氧基； c) 全氟烷基； 129450 200900404 d) C6-C14芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自： ⑴ 烷基，其中(^-(：6烷基係視情況被一或多 個取代基取代，取代基獨立選自： A) 雜環，視情況被CrQ烷基取代， B) NH2_， C) (CVQ烷基）胺基-，及 D) 二（CVQ烷基）胺基-， ⑼ CVQ烷氧基， (iii) 鹵基， (iv) 鹵基（CVQ烷基)-， ⑺ 經基， (vi) C〗-C6羥基烷基， (vii) 雜環，視情況被C! -C6烧基取代， (viii) NH2 -， (ix) 胺基（(^-(：6烷基）-， (X) ((VC6烷基）胺基-， (xi) 二（Ci-Q 烷基）胺基， (xii) q -C6烷氧基-C! -C6次烷基-NH-Q -C6次烷基-， (xiii) CVC6.基烷基-NH-CVQ次烷基-’ (xiv) 胺基（Ci -C6 烧基）_NH-Ci -〇6 次炫基 _ ’ (xv) 二（C! -C6 烷基）胺基-C! -C6 次烷基-NH-Q -C6 次 烧基_， (xvi) <^_(：6羥基烷基-NH-， 129450 -9- 200900404 (xvii) 胺基（CVC6 烷基）-NH-， (xviii) -COOH， (xix) -CXOKMCVQ 烷基）， (XX) -OCXOMCVQ 烷基）， (xxi) (Ci -Cg烧基）竣基臨胺基-’ (xxii) -C(0)NH2， (xxiii) (Ci-Ce烷基）N-烷基醯胺基-， (xxiv) CrQ烷氧基，及 (XXV) -N〇2 ; e) q -C9雜芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自： (i) cvq烷基， (ϋ) cvg烷氧基， (iii) 鹵基* (iv) 鹵基（Cl 烧基）-， (v) 羥基， (vi) q-Cg羥基烷基， (vii) NH2-， (viii) 胺基（CVC6烷基）-， (ix) (cvq烷基）胺基-， ⑻ 二（q -c6烷基）胺基 (xi) -COOH， (xii) -〇(〇)〇-((^-(：6烷基） (xiii) •oqoxcvc^烷基） 129450 -10- 200900404 (xiv) (CVC6烷基）羧基醯胺基·， (xv) -C(0)NH2， (xvi) (CVQ烷基)N-烷基醯胺基-’及 (xvii) -N〇2 ； f) C3-C8環烷基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自： ⑴ Ci -C6院基’ ⑼ （VC6烷氧基， (iii) 鹵基， (iv) 基（CVQ 烷基）-， (V) 經基， (vi) -O-CVQ烷基， (vii) -NH2 > (viii) -胺基烷基）， (ix) (CVQ烷基）胺基-， (X) 二（CVC6烷基）胺基-， (xi) -COOH， (xii) -(：(0)0-((：!-C6 烷基）， (xiii) -OCXOMCi-Ce烷基）， (xiv) ((VC6烷基）羧基醯胺基-， (xv) _C(0)NH2， (xvi) 叛基醯胺基烧基-，及 (xvii) -N〇2 ; g) q-Cg烷基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 -11 - 129450 200900404 選自： (i) 鹵素， (ii) -NH2， (iii) -NHCCi-C^烷基）， (iv) -NCCVQ烷基 XCVQ烷基）， (v) -C02H， (vi) 羥基， (vii) 雜環， (viii) CVG烷氧基， (ix) C6-C14芳基，其中C6-C14芳基係視情況被二 烷基）胺基-取代， ⑻ Ci-Cd#芳基， (xi) 及(：3-(：8環烷基； h) C2-C6烯基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自： (i) 鹵素， (ii) -NH2， (iii) 烷基）， (iv) -Nfi-Q烷基 XCVQ烷基）， (v) 羥基， (vi) (VQ烷氧基， (vii) 烷基， (viii) C6 4 芳基， (ix) CVC9雜芳基， 129450 -12- 200900404 (X) 及C3-C8環烷基； 〇 cs -C6炔基’視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自： (i) 鹵素， (ϋ) -NH2， (ϋ〇 -NHfi-Q烷基）， (iv) -NCCi-C^ 烷基 Xq-Q 烷基）， (v) 羥基， (vi) q -C6烷氧基， (vii) Crq烷基， (viii) C6-C14芳基， (lx) C! -c9 雜芳基， (X) 及。3-(：8環烷基； B雜環，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自： (i) 烷基， ⑻ C6 -Ci 4芳基， (lii) 及C「C9雜芳基； 或R與R7’當和彼等所連接之氮一起採用時，可形成 至7員3氮雜環’其中此雜環之至高兩個碳原子可被 (H) -NCC! -c6 燒基）、_〇•或 __ρ _ 置換； R18為 1 6烷基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自： 129450 •13- 200900404 (ϋ) -NH2， (iii) -NHCCi-Q烷基）， (iv) …((^-(^烷基乂^-心烷基）， (v) -NCCVq 烷基）QOXCVQ烷基）’ (vi) -NHQOXCVQ烷基）， (vii) -NHC(0)H， (viii) -C(0)NH2， (ix) -CCCONHA-Q烷基）， ⑻ -CXCOlSKCVCe 烷基 XCVQ烷基）， (xi) -CN > (xii) 羥基， (xiii) 烷氧基， (xiv) CVC6烷基， (xv) _C(0)〇H , (xvi) -C(0)0(Cl_C6 烷基）， (xvii) _C(〇)(C】-C6烷基）， (xviii) C6-C14 芳基， (XIX) 雜環，視情況被Cl-c6烷基取代’ (XX) q -c9雜芳基， (xxi)及(：3七8環烷基； b)單環狀q-C6雜環，視情況被1至3個取代基取代，取代 基獨立選自： (i) Ci_C8醯基， (ii) ci-c6烷基， 129450 -14- 200900404 (iii) 雜芳基-c6烷基）， (iv) 雜環基（CVQ烷基）， (v) (C6-C14芳基）烷基， (vi) 及（CVQ烷氧基）羰基； c)或C6-C14芳基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自： (i) cvq烷基， ⑼ 鹵基， (ϋ〇 鹵基（Ci -Cg烧基）-’ (iv) 經基， (v) cvc6羥基烷基， (vi) -NH2， (vii) -胺基（C〗-Cg烧基）， (viii) (Ci -Cg烧基）胺基_ ’ (ix) 二（CVQ烷基）胺基-， ⑻ -COOH， (xi) -qokhcvq 烷基）， (xii) -ocxomcvq 烷基）， (xiii) (q-q烷基）羧基醯胺基-， (xiv) -c(o)nh2， (xv) (q-C^烷基)N-烷基醯胺基-，及 (xvi) -N〇2 ； 各p係獨立為1或2 ; R3為 129450 -15· 200900404 a) 氫； b) q-Cw烷基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自： ⑴ cvq烷氧基， (ϋ) NH2， (iii) (cvq烷基）胺基， (iv) 二（cvq烷基）胺基， (v) 雜環，rNv〇 (vi) 基團^/ ， (νϋ) c(o)nh2， (viii) co2H， (ix) 及（Ci-Q烷氧基）羰基； C) C2-Ci 〇稀基 ; d) c2-c10炔基 ; e) q -c8醯基 9 f) c6-c14芳基 ; g) (：丨_(：9雜芳基； h) CVQ羥基烷基； i) CVC6烷基羧基； j) CVC6全氟烷基； k) -8(〇ν(〇ν<:6烷基）； l) -S(〇)q-芳基； 129450 -16- 200900404 m)03%碳環， 選自： 視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 ⑴ Crc6烷氧基， 羥基， (111)雜環， /·· \ 1V (C〗_C6 烷氧基）-(C6-C14 芳基）·ΝΉ-， (ν) ΝΗ2， (Vl) (Ci-C6烷基）胺基， (VU)二（Ci_c6 烷基）胺基， (viii) C〇2H， (lx)及（C1-C6燒氧基）幾基； 5 3 8反％之相同碳原子上之兩個氫原子可被氧原子 氧原子與其所連接之碳-起採用，形成羰基 卜、·或在C8%環之相同碳原子上之兩個氫原子可被 氧土置換以致使次烷二氧基，當與其所連接之碳 原子射木用時’係形成含有兩個氧原子之5-至7-員雜環; η) 6-至ΐ〇·員雙環狀碳環； 0)早核狀Ci -C6雜環，雜，卜主νs，如 視h /兄被1至3個取代基取代，取代 基獨立選自： 1 cs醯基，其中Ci _Cs醯基係視情況被1至3 個取代基取代，取代基獨立選自： A) 羥基， B) CN > C) ci -C6烷氧基， 129450 z〇〇9〇〇4〇4 D) (VC6烷基， E) Ci-Cs醯基， F) NH2， G) ((VQ烷基）胺基， H) 二(C^Q烷基)胺基， D C02H， J) (Ci-Q烷氧基）羰基， κ) <ν<:6全氟烷基， L)及鹵素， (ii) n -c6烷基，視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自： A) (：3-(：8環烷基， B) (^-(：6烷氧基， C) 醯基， D) CN， E) (cvc6烷氧基）幾基， F) co2h， G) 經基， 雜環，及 l) H2NC(0)_， (111) C1-C6全氟烧基， ^ e2 -c6 稀基， (v) 雜芳基（C! -C6烷基），其中雜芳基(q -C6烷基） 之環部份係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 129450 -18· 200900404 立選自： A) CVQ 烷基 C(0)NH-， B) CVQ烷氧基， C) 鹵素， D) NH2， E) 及(^-(：6烷基， (vi) (C6-C14芳基）烷基，其中（C6-C14芳基）烷基之環 部份係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選 自： A) 鹵素， B) 烷基， C) NH2 , D) (CVQ烷基）胺基， E) 二（CVQ烷基）胺基， F) 羥基， G) CVQ烷氧基， H) CVQ醯基， I) 及(^-(：9雜芳基， (vii) HC(O)-， (viii) q -C6全氟烷基， (ix) -spkcvq 烷基）， (x) -S(0)q-芳基， (xi) R19R20NC(O)， (xii) (C〗-C9 雜芳基)-NH-C(S)-， 129450 -19- 200900404 (xiii) ((VQ 烷基)-NH-C(S)-， (xiv) (q-Ce 烷基）-S-C(0)-， (XV) (C6 -Ci 4芳氧基）幾基， (xvi) (c2-c6烯氧基）羰基， (xvii) (c2-c6炔氧基）羰基， 取代 (XViii)及（Ci 院氧基）幾基’視情況被1至3個 基取代，取代基獨立選自： A) <^-(：6烷氧基， B) 鹵素， c) C6-C14芳基， D) NH2， E) (q-Q烷基）胺基-， F) —（Ci -C6院基）胺基-， G) 及(^-(：6烷基； P)或雙環狀心-仏雜環； R19與R2G各獨立為： a) Η ； b) ci C6貌基’視情況被取代基取代，取代基選自： ⑴ Ci_C6 烷基 C(0)NH-， (ϋ) NH2， M (Ci-C6烷基）胺基，及 (lV)二（Ci-C6 烷基）胺基； c) C3-C8環烷基； d) C6 Cl 4芳基，视情況被取代基取代，取代基選自 129450 -20· 200900404 ⑴ 鹵素， (11) 與單環狀C! -C：6雜環，其中單環狀Ci _c6雜環係 視情況被-C6烷氧基）幾基取代； e) q -C9雜芳基； i)雜方基（C! -Cg烧基）； g) 雜環基（Ci-Q烷基）； h) (Q-Ch芳基）烷基，其t(C6_Ci4芳基）烷基之鏈部份係視 情況被羥基取代； 〆_ 1)或單環狀(^<：6雜環，視情況被（Ci_c6烷氧基）羰基取代； 或R與R ，备和彼等所連接之氮一起採用時，係視情 況形成3-至7-員含氮雜環，其中此雜環之至高兩個碳原 子係視情況被-N(H)-、_N(Cl_C6烷基）_、_N(C6_Ci4芳基）_ 或-Ο-置換，且其中含氮雜環係視情況被Cl %烷基； C6-Cl4芳基、（q-Q烷氧基）C(〇)NH_或Ci_C9雜環取代； =3為氫、齒素、Cl-C6院基、c2_c6烯基、c2_c6快基、c6_c" ( 芳基或Cl-C9雜芳基；且其中各Ci-c6院基、c2_c6稀基、c2_c6 炔基、cvc14芳基或Cl_c9雜芳基係視情況被Ci_c6經基院 基、NH2、（CVC6烷基）胺基或二（Ci_c6烷基）胺基取代； q為1或2 ; 其條件是式⑽化合物不為4♦嗎福琳基)小苯基邻_(三說 甲基）苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。 2·如請求項1之化合物，其中X5為_〇_。 3·如請求項1之化合物，其中r^ 、 、甲2為c6 -Ci 4芳基’視情況獨立地 被1至3個如請求項i中所指定之取代基取代。 129450 -21 200900404 4. 如請求項1或2之化合物，其 χτττΓΓη.χ 、中 R2 為 C6 -C! 4 芳基，被 5. 如請求項3之化合物， -.. 、2為〇6-(：14芳基，被 取代。 6. 如請求項3之化合物’其"3為氫。 7·如凊求項1·3中任一項之化合物 〇 ^ ^ Τ 尺3马 C6-C14 方基。 吻，項1-3中任一項之化合物，复中R A |p p # 璜 ” f R3為早環狀C1_C6雜 f k 現h況獨立地被1至3個如諳电 取代。 月衣項1中所指定之取代基 9.如請求項8之化合物盆 10如姓* H? 八 衣Cl -C6雜環為六氫p比咬0 1〇·如5月求項9之化合物， 1H吡心 H虱吡啶環之C4係直接結合至 1H-峨唾并[3,4_d]嘧啶環之N_i。 11·如請求項9之化合物，直 ^ 1 t ^ ^ ^ ，、，、虱吡啶氮係視情況被如請求 貝丄〒疋義之取代基取代。 12.如請求項}之化合物，1 被1至3個如嗜长項3為早《Ci-C6雜環，視情況 13·如請求们之化合物，MRAr代基取代’且X5為-0-。 被1至3個如請求項丨由、2·"、6-CH芳基，視情況獨立地 "划明水項ϊ中所指定 叫<：6雜環，視情況猶立^取代基取代’码為單環 之取代基取代。 地被1至3個如請求項η所指定 14·如請求項1之化合物，其 -NHC(〇)NHNR^Ri7_ h /、 R2 為 c6-c14 芳基’被 取代，且R3為單揭；4r p 被1至3個如請求 衣狀Ci-C6雜環，視情況 月水項1中所指定之 15.如請求項！之化合物，㈠取代基取代。 、2 為 C6 'C! 4 芳基，被、8 129450 •22- 200900404 取代，且Rs為單環狀C! -C6雜環 項1中所指定之取代基取代。 視情況被1至3個如請求 16.如請求項 地被1至3個“ 〃 Τ 2〜C9雜芳基，視情況獨立 地被1至3個如請求項】中所 瑗戕Γ ΓΜΡ 心取代基取代’且R3為單 環狀(:丨^雜每，視情況 代基取代。 U項1中所指定之取 17·—種式Illb化合物： fI mb 或其藥學上可接受之鹽或互變異構物， 其中 ^4係選自： a) 氫； b) C:-C8醯基’其中Ci_Q醯基係視情他至3個取代基取 代，取代基獨立選自： ⑺ 羥基， (») CN， (lll) Ci_C6烷氧基， ㈣ 烷基， (v) C1 _C8 ϋ 基， 129450 -23- 200900404 (vi) NH2， (νϋ) (q-q烷基）胺基， (viii) 二烷基）胺基， (ix) C02 Η， ⑻ （C1-C6烷氧基）幾基， (xi) 全氟烷基， (xii) 及鹵素； c) C! -C6烷基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立 選自： (i) C3_Cpf烷基， (ϋ) ci -c6烧氧基， (iii) Ci -C8醯基， (iv) CN， (v) (Ci -C6烧氧基）幾基， (vi) co2h， (νϋ) 羥基， (viii) Ci-C9雜環，及 (ix) H2NC(0> ; d) C! -C6全氟烷基； e) C2 -C6 稀基； f) 雜芳基(q-C6烷基）’其中雜芳基（Ci_c0烷基）之環部份係 視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自：” ① 烷基 C(0)NH-， (ϋ) <^-(：6烷氧基， 129450 • 24 - 200900404 (iii) 鹵素， (iv) NH2， (v) 及CVC6烷基； g) (C6-C14芳基）烷基，其中（C6-C14芳基）烷基之環部份係視 情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自： ⑴ 鹵素， (ϋ) CVC6烷基， (iii) NH2， (iv) (cvq烷基）胺基， (v) 二（cvq烷基）胺基， (vi) 經基， (vii) 烷氧基， (viii) Ci-Cs醯基， (ix) 及q -c9雜芳基； h) HC(O)-； i) CVQ全氟烷基； j) -spv^-C6烷基）； k) -S(0)q-芳基； l) R19R20NC(O)； m) (A -C9 雜芳基)-NH-C(S)-; n) (A -C6 烷基）-NH-C(S)-; o) (q -C6 烷基）-S_C(0)-; P) (C6-C14芳氧基）羰基； q) (C2-C6烯氧基）羰基； 129450 -25- 200900404 r) (C2-C6炔氧基）裁基； s) 及（CrQ烷氧基）羰基’視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自： (i) 烷氧基， (ϋ) 鹵素， (iii) C6-C14芳基， (iv) NH2， f (V) (Cl -C6 燒基）胺基-， (Vi) 二（CVQ烷基）胺基-， (vii)及 Ci -Cg 烧基； R9 為-OH、-NHCCCONRi i、-NHqopR^ 2、-NH(S〇2 )NH烷基、 -NH(S02)NH芳基、眼基、养c(s炫基斯J烧基） 或-N(H)-C(=N-(CN))-(0 芳基）； Rio與Rii各獨立為-Η、-OH、（：1-(：6烷氧基、c6-C14芳基、 Cl_C9雜芳基、C3-C8碳環或烷基；或111()與ru，當 ( 和彼等所連接之氮一起採用時，係形成3-至7-員含氮雜 環，其中此雜環之至高兩個碳原子可被_N(Ri5)_、·〇_或 _s(o)n取代； 烷基、Cl_c6羥基烷基或C6_CH芳基； 為氫、鹵素、Cl_C6烷基、C2.C6烯基、c2_Q炔基、c6_Ci4 芳基或C!-C9雜芳基，其中&Ci_c6烷基、C2_C6烯基、C^C6 炔基、C6-Cu芳基或Ci_C9雜芳基係視情況被C1_C6羥基 烷基、NH2、（CA烧基）胺基或二（Ci_C6烧基）胺基取代； 為氫、Cl-C6烷基、c3_c8碳環、c6_Ci4芳基、Ci々雜芳 09450 •26- 200900404 基、（q-C6烷基）胺基或（c6_Ci4芳基）胺基； η為0, 1或2 ; q為1或2 ; 9與R2 0均如請求項I中之定義；且 Z為鹵素、烷基或烷氧基。 如請求項17之化合物，其中心為^七8酿基，其中Ci_q醯 基係視情況獨立地被1至3個如請求項17中所指定之取代 基取代，雜芳基(Cl-C6烷基），其中雜芳基（Ci_C6烷基）之環 部份係視情況獨立地被1至3個如請求項17中所指定之取 代基取代，（c^-c^4芳基）烷基，其中芳基）烷基之環 部份係視情況獨立地被1至3個如請求項17中所指定之取 代基取代，或（Cl-C6烷氧基）羰基，其中（Ci_C6烷氧基）幾基 係視情況獨立地被1至3個如請求項17中所指定之取代基 取代。 19. 如請求項18之化合物，其中心為^七8醯基，其中醯 基係視情況獨立地被1至3個如請求項17中所指定之取代 基取代。 20. 如請求項18之化合物，其中心為雜芳基((VC6烷基），其中 雜芳基（q-C6烷基）之環部份係視情況獨立地被1至3個如 請求項17中所指定之取代基取代，或（C6_Ci4芳基）烷基，其 中（Ce -C〗4芳基）烷基之環部份係視情況獨立地被i至3個如 凊求項17中所指定之取代基取代。 21·如請求項17至20中任一項之化合物，其中^為 -NHC(〇)NRl 〇 Ri i 或 _露(〇肌 2。 129450 -27- 200900404 22. 如請求項21之化合物，其中R] 〇為氫，且&〗係選自包括 C6_C14芳基、Q-Q雜芳基、c3-C8碳環及q-Ce烷基。 23. 如請求項22之化合物，其中&丨為乙基或4•吡啶基。 24. 如請求項21之化合物，其中Ri 2為Ci _C6羥基烷基。 25. —種化合物，其係選自包括 1-(4-(4-嗎福琳4-基小[μ(吡啶_3_基羰基）六氫吡啶冬 基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3_吡啶_3_基脲； 1-(4-{4-嗎福淋-4-基小[1-(吡啶_3_基羰基）六氫吡啶_4_ 基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基>3_(3_4吩基)脉 1-(4-(4-嗎福啉_4_基吡啶_3_基羰基）六氫吡啶冬 基HH-吡唾并[3,4-d]嘲咬-6-基}苯基）_3-峨咬_4_基脲 1-(4-(4-嗎福啉-4-基-ΐ_[ι_(吡啶_3_基羰基）六氫吡啶_4_ 基HH4 坐并[3,4_d；K a定_6_基}苯基)_3_(2_p塞吩基爾 及笨甲醯基六氫吡啶_4_基）_4_嗎福淋_4_基_出_吡 嗤并[3,4-d]嘧啶·6_基]苯基}_3·乙脲。 26. —種化合物，其係選自包括 苯甲醯基六氫吡啶_4_基）_4_嗎福啉_4_基_ιΗ-毗唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3-甲脲 1-(4-(4-嗎福啉斗基(吡啶_3_基羰基）六氫吡啶-4_ 基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶木基}苯基）_3_苯基脲 、1-{4-[1·(1-苯甲醯基六氫吡啶_4_基）_4_嗎福啉基_ιΗ_吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}_3_(2_氟基乙基)脲 1甲基3 (4-{1-[1-(2-甲基苯甲酿基）六氳峨咬基]_4嗎福 啉·4·基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基}苯基）脉 129450 -28- 200900404 及l-(4-{l-[l-(2-氯基苯甲醯基）六氫吡啶冬基]冰嗎福啉冬 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_甲腿。 27_ —種化合物，其係選自包括 苯甲醯基六氫吡啶斗基）_4_嗎福啉斗基_1H吡唑 并[3+d]嘧啶-6-基]苯基}-3-咕啶·3_基脲 1-{4-[1-(1-苯甲酸基六氫峨„定斗基）_4_嗎福淋_4_基如比峻 并[3,4-d]嘧啶_6·基]苯基卜3_苯基脲 1-{4-[1-(1-苯甲醯基六氫吡啶_4_基）斗嗎福啉斗基-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-羥乙基)月尿 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉斗基-1-[ι·(吡啶_2_基羰基）六氫吡啶 -4-基]-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_卜基}苯基姆 及1-(4-{1-[1-(2-氟苯甲醯基）六氫吡啶_4_基]_4_嗎福啉冬基 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)_3_甲脲。 28_ —種化合物，其係選自包括 甲基）六氫吡啶-4- 1-(4-{4-嗎福 n林·4-基 _ι_[ι_(ρ比咬·3_ 其 基]-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶冬基}苯基）_3_吡啶+基脲-4-基·1Η- 叶匕。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)_3_甲脲并P，4-d]哺咬_6_基}苯基姆。 129450 -29. 200900404 29·如請求項17之化合物’其中化合物係選自包括 Η4-!4-嗎福淋冰基邻如匕咬士基甲基）六氫吡啶·4_ 基ΗΗ-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基>3〇塞吩基)脉 1-乙基-3-(4-{4-嗎福啦_4_基邻价定_3_基叛基）六氫峨咬 -4-基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基}苯基郷 卞基六氫吡啶_4_基）_4_嗎福啉_4_基_iH-吡唑并 [3,4-d]喷啶-6-基]苯基}·3_(2-羥乙基）脲 1-{4-[1-(1，4-二氧螺[4_5]癸基）_4_嗎福啉·4基_1Η吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}·3-曱脉 1-[4-(1-{1-[(2-氯基吡啶_3_基）甲基]六氫吡啶斗基}_4嗎福 啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶基）苯基]_3_甲脲 1-(2_羥乙基）-3-(4-{4-嗎福啉_4_基_H1_(吡啶_3_基羰基）六氫 吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6-基}苯基）脲 1-環丙基-3-(4-(4-嗎福啉斗基·Hl_(吡啶_3_基羰基）六氫吡 啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基}苯基眞 1·{4-[1-(1-苯甲醯基六氫吡啶斗基>4_嗎福啉斗基_lH-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 1-(4-{1-[1-(3-氣基苯甲醯基）六氫吡啶_4_基]冰嗎福啉冰基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3甲脲 及1-(4-{4-嗎福啉_4_基小⑴(吡啶·3_基羰基）六氫吡啶斗 基]H坐并[3,4-d]嘴啶-6-基}苯基）_3_祉啶_2_基脲。 30. —種化合物’其係選自包括 1-[4-(1-{1|溴基吡啶·3_基）甲基]六氫吡啶+基}_4-嗎福 啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶冬基）苯基]_3_甲脲 129450 •30- 200900404 1-甲基-3-(4·{4-嗎福啉斗基小(吡啶_3_基甲基）六氫吡啶 -4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲 1-甲基-3-[4-(ΗΗ(2·甲基吡咬_3_基）幾基]六氫吡啶冬基}冰 嗎福啉-4-基_1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基）苯基娜 1-甲基-3-[4-(1-{1·[(4-甲基吡啶·3·基）幾基]六氫吡啶_4_基卜4· 嗎福啉_4_基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶冬基）苯基]脲 1-甲基-3_(4-{4-嗎福啉-4-基-ΐ_[ι七比啶_2_基甲基）六氫吡啶 -4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}笨基）腺 1-(4-{1-[1-(2-甲氧苯曱醯基）六氫吡啶冰基]_4_嗎福啉_4_基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3•甲腺 1-0HHK3-乙醢基苯甲醯基）六氫吡啶斗基]斗嗎福啉斗 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_曱脲 1-(2-氟基-4-{4-嗎福啉4-基-1-[1七比啶_3_基甲基）六氫吡啶 -4-基]-lH-峨嗤并[3,4_d]嘧啶冬基丨苯基»比啶冬基脲 2[4(6-{4-[(曱基胺曱酿基）胺基]苯基丨_4_嗎福11林_4_基_1凡11比 °坐并[3,4-d]喷咬-1-基）六氫p比咬小基]乙酿胺 及4 (6-{4-[(曱基胺甲酿基）胺基]苯基卜4·嗎福p林冰基_ih-p比 D坐并[3,4-d]"密咬-1-基）六氫p比淀小叛酸甲酯。 31. —種化合物，其係選自包括 1-甲基-3-{4-[4-嗎福啦_4-基-1-(4-酮基環己基）_出_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲 1 (4 {1 [1-(2-氣+基）六虱u比。定_4_基]·4-嗎福琳_4_基_ιη_ρ比峻 并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-曱脲 1-甲基_3-(4]HH3-甲基苯甲醯基）六氫吡啶斗基]_4_嗎福 129450 •31 · 200900404 琳_4_基-1H-吡唾并[3,4♦密啶各基}苯基爾 1-[4-(1_{1-[(6-氯基吡啶_3_基）甲基]六氫吡啶_4_基}_4嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6基）苯基]_3·甲脲 1-甲基-3-[4-(4_嗎福啉·4·基小{1_[3_(三氟甲基）笨甲醯基]六 氫吡啶-4-基}-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯基娜 1-(4·{4-嗎福啉斗基小叫,比唆_3_基甲基）六氫欢啶·心 基]-1Η-峨峻并[3,4-d]嘲啶士基}苯基）_3_苯基脲 1-甲基-3-[4-(Ηΐ·[(6_曱基吡咬_3_基豫基]六氳吡咬_4_基卜4_ 嗎福啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶冬基）苯基獅 3-(4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）酚 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉斗基小卜⑺酮基·2_苯基乙基）六氫 吡啶-4-基]-1Η4 α坐并[3,4-d]喷咬-6-基}苯基;)腸 及Ν-{4-[1-(1-苄基六氫吡啶斗基）_4_嗎福啉_4_基-ιΗ_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]笨基}_n'·曱基脲。 32. —種化合物’其係選自包括 1-(4-{1-[1-(3-甲氧苯甲醯基）六氫吡啶_4_基]·4_嗎福啉斗基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_曱脲 1-乙基-3-(4-{4-嗎福啉·4·基-i-i(吡啶_3_基曱基）六氫吡啶 -4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯基)膽 1-[4-(1-{1-[(5-漠基吡咬_3_基）甲基]六氫吡啶_4_基}_4•嗎福 啉-4-基-1H-卩比唾并[3,4-d]喷咬-6-基）苯基]_3_甲脲 1-(4-{4-嗎福啉_4基小[1_(峨咬；基幾基）六氫峨啶斗 基]-1Η-吡嗤并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基姆 經基％己基）-4-嗎福琳_4_基比嗤并[3,4_d]a密咬 129450 •32· 200900404 -6-基]苯基}-3-曱脲 1-{4-[1-(1-異於鹼醯基六氫吡啶斗基）_4_嗎福啉斗基_旧_毗 唾并[3,4-d]嘧啶-6-基]笨基卜3_甲脲 H4-(l-{l-[(6-氣基吡啶_3_基）幾基]六氫吡啶冬基}冬嗎福 淋-4-基-1H-峨唾并[3,4-d]嘧啶基）苯基]_3·曱脲 1-(2-說基-4-{4-嗎福啉_4_基]-吡啶_3_基甲基）六氫毗啶 冰基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-苯基脲 1-[4-(1-{1-[(6-氟基吡啶冬基）甲基]六氫吡啶斗基卜冬嗎福 淋斗基-1H-峨唾并[3,4-d]嘧啶基）苯基]·3_曱脲 及1_[4-(1-{1-[(6-甲氧基吡啶_3_基）曱基]六氫吡啶冰基卜4_ 嗎福琳-4-基-1Η-吡唑并[认幻嘧啶各基）苯基奸甲脲。 33. —種化合物，其係選自包括 1-[4-(1-{1-[(4-甲氧基吡啶_3_基）甲基]六氫吡啶斗基}冰嗎 福啦_4-基-1H-峨唾并[3,4_d]嘧啶各基）苯基]_3_曱脲 1-甲基-3-(4-{l-[l-(4-甲基苯甲醯基）六氫吡啶_4_基]_4_嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]鳴。定-6-基}苯基)脲 4-(6-{4-[(甲基胺甲酿基）胺基]苯基卜4_嗎福啉_4_基-职比唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶+羧酸第三丁酯 1-[4-(1-{1-[(5-氟基吡啶_3_基）甲基]六氫吡啶斗基}_4_嗎福 啉冰基-lH-p比。坐并[3,4-d]嘴咬-6-基）苯基]_3_甲脲 H2-羥乙基）-3-(4-{4-嗎福啉_4·基小[丨―(吡啶_3_基曱基）六氫 峨咬-4-基]_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6_基}苯基）脲 I甲基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基(吡畊_2_基羰基）六氫毗啶 -4-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲 129450 •33· 200900404 [4 (1 {l-[(6-氯基p比咬·3·基）幾基]六氫峨咬_4基}_4-嗎福 淋_4_基-1Η-响唾并[3,4_幻痛α定_6·基）苯基]_3_甲脲 1-{4-[1_(1_芊基六氫吡啶斗基）_4_嗎福啉斗基吡唑并 [3,4_d]鳴咬_6_基]苯基}_3_(m_咪唑j基）脈 甲氧苯甲醯基）六氫吡啶斗基]斗嗎福啉_4_基 -1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）_3甲腺 及甲基-3-[4-(4_嗎福啉_4_基-ΐ-{ΐ·[(ι·氧化吡啶_3基）叛基] 六氫吡啶-4-基}-ΐΗ-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基）苯基]脲。 34_ —種化合物，其係選自包括 1 (4 {1-[1-(4-氟笨曱醯基）六氫吡啶_4_基]_4_嗎福啉冰基_ιη· 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}笨基）_3-甲脲 ^4-0(1-芊基六氫吡啶斗基）_4_嗎福啉斗基_ih-吡唑并 [3,4-d]嘧啶_6_基]苯基卜3_乙脲 ,1-甲基-3-{4-[4-嗎福啉-4-基小(四氫孤哌喃斗基)_m‘唑 并[3,4-d]嘧啶_6•基]苯基}脲 ,HMHH3-氯节基）六氫吡啶斗基]_4•嗎福啉冬基_ih-峨唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3_甲脲 1-環丙基-3-(4-(4-嗎福啦_4_基邻七比咬_3_基甲基）六氫峨 °定_4-基]-1H-峨唑并[3,4_d]嘧啶谷基丨苯基姆 1 {4 [K1-下I六氫咐咬-4-基）-4-嗎福，林_4_基播口比。圭并 [3,4_d]嘧啶冬基]苯基}-3-ί»比啶_3_基月尿 1·(2-氟基乙基）-3-(4-(4-嗎福啉_4_基_W1七比啶_3基甲基）六 氫咐唆-4-基ΗΗ·,比唾并[3,4_d㈣唆_6_基}笨基)脲 1-T基-3·(4-{4-嗎福淋-4-基-Wl_(m基幾基）六氫被啶 129450 -34- 200900404 -4-基]-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_卜基}苯基爾 1-(2-氟基乙基>3-[4-(4-嗎福啉斗基小苯基_m•吡唑并[3,4 嘧啶-6-基）苯基]脲 ’ 及1-(4-{1-[1-(2-經爷基）六氫咐咬_4_基]_4_嗎福口林基弧峨 唾并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基>3_甲脲。 35_ —種化合物，其係選自包括 HH(2-氯基吡啶-3-基）幾基]六氫吡啶_4_基}_6_(lH_吲哚冰 基）-4-嗎福琳-4-基-lH-p比《坐并[3,4-d]鳴咬 1-(4-{4-嗎福啉_4_基-1-[ι_(吡啶_3_基曱基）六氫吡啶斗 基HH-吡唑并[3,4-d]嘴啶-6-基}苯基）_3峨啶_2_基脲 1-(4-{1-[1-(3-甲氧基苄基）六氳吡啶_4_基]斗嗎福啉斗基_出_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）·3·甲月尿 1-丁基-3-(4-{4-嗎福啉_4·基小[丨_(吡啶_3_基羰基）六氫吡啶 -4-基]-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）脲 1-(4-{1-[1-(4->臭基苯甲醯基）六氫吡啶冬基]_冬嗎福啉冬基 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3_甲脲 1-(2-氟基-4-{4-嗎福啉斗基-HH吡啶_3_基甲基）六氫吡啶 -4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}笨基）_3_甲脲 1-(4-{1-[1-(4-氯苄基）六氫吡啶斗基]_4_嗎福啉斗基_1H吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）·3-甲脲 N，N-二甲基-4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基卜4_嗎福啉 -4-基-1H-峨唾并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶·μ羧醯胺 1-(4-{1-[1-(4-氯基苯甲醯基）六氫吡啶冬基]_4_嗎福啉_4_基 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-曱脉 129450 -35- 200900404 及1-{4-[1-(1-笨甲醯基六氫吡啶_4_基）_4_嗎福p林_4_基_出_吡 嗤并[3,4_d]嘧啶基]苯基卜3_[2_(甲胺基）乙基]脲。 36· —種化合物，其係選自包括 1-甲基-3-[4-(4-嗎福啉-4-基-1-六氫吡啶-4-基-1H·吡唑并 [3,4_d]嘧啶_6_基）笨基雕 (4-{4-嗎福啉_4>基小[ι_(吡啶_3_基羰基）六氫吡啶-4-基]-1H-峨唾并[3,4-d]嘧啶_6_基}苯基）胺基甲酸甲酯 1 卞基六風(f比咬-4-基）-4-嗎福°林-4-基-lH-p比β坐并 P，4-d]嘧啶-6-基]笨基卜3·(環丙基甲基）脲 (4中·嗎福啉-4-基吡啶-3-基曱基）六氫吡啶·4-基]_1H_ 峨嗤并[3,4-d]嘧啶_6_基}苯基）胺基曱酸甲酯 及（4-{4-嗎福啉斗基(吡啶_3_基甲基）六氫吡啶_4_ 基HH”比唾并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸曱酯。 37_ —種式nic化合物：R4 IIIc 或其藥學上可接受之鹽或互變異構物，其中 係選自： a) 氫； b) Crq隨基，其中q-Q醯基係視情況被1至3個取代基 129450 -36 - 200900404 取代，取代基獨立選自： (i) 羥基， (ii) CN， (iii) CVQ烷氧基， (iv) CVQ烷基， (v) Ci -Cg 酿基， (vi) NH2， (vii) (CVC6烷基）胺基， (viii) 二（(VC6 烷基）胺基， (ix) C02H， ⑻ （CVC6烷氧基）幾基， (xi) CVC6全氟烷基， (xii) 及鹵素； c) q-Q烷基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自： (0 C3-Cpf 烷基， (ϋ) CVQ烷氧基， (ίϋ) Ci -Cg 酿基’. (iv) CN ’ (v) (q-Q烷氧基）羰基， (vi) C02H， (νϋ) 羥基， (viii) Cl -C9 雜 i衷， (ix) 及 H2NC(0)-; 129450 -37- ζυ〇9〇〇4〇4 d) C1 -C6全氟烷基； e) c2-c6烯基； 0雜芳基（q-C6烷基），其中雜芳基（Ci_C6烷基）之環部 份係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自： (i) Ci -Cg 炫1 基 C(0)NH-， (… q-Q烷氧基， (iii) 鹵素， (iv) NH2， (v) 及^-仏烷基； g) (C6_C14芳基）烷基，其中（c6_c14芳基）烷基之環部份係 視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自： (i) 鹵素， (ϋ) CVQ烷基， (iii) NH2， (iv) ((VC6烷基）胺基， (V) 二（CVC6烷基）胺基， (vi) 羥基， (vii) q -C6 烷氧基， (viii) q -C8 醯基， (ix) 及Ci -C9雜方基， h) HC(O)-； i) Q -C6全l烧基； j) 烷基）； k) -S(0)q-芳基； 129450 -38- 200900404 l) R19R20NC(O)； m) (q -C9 雜芳基）-NH-C(S)-; n) (CVQ 烷基）-NH-C(S)-; 〇) (C〗-C6 烷基）-s-c(o)-; P) (C6-C14芳氧基）羰基； q) (C2-C6烯氧基）裁基； r) (C2-C6炔氧基）羰基； s) 及-C6烷氧基）羰基，視情況被1至3個取代基取 代，取代基獨立選自： (i) CVQ烷氧基， (ϋ) 鹵素， (iii) C6-C14芳基， (iv) NH2 > (V) (CVQ烷基）胺基-， (vi) 二（Cj-Q烷基）胺基-， (vii) 及(^-(：6烷基；t) U) 129450 -39- X" X" 200900404 Xs w) ； 反9 為-NHXXO)]^ % i 或-NHCCOPRi 2 ; RU)與RU各獨立為_H、-OH、Ci-C6烷氧基、c6_Ci4芳基、 C!-C9雜芳基、_C3_C8碳環或_Ci_C6烷基；或Ri〇與，當 和彼等所連接之氮一起採用時，係形成3_至7_員含氮雜 環’其中此雜環之至高兩個碳原子可被_N(Ri5)_、_〇_或 -S(〇)n取代； 為q-c：6院基、Ci_C6羥基烷基或C6_Ci4芳基；且 心5為氫、烷基、c3_c8碳環、C6_Cl4芳基、Cl_c9雜芳 基、（q-c：6烧基）胺基或經取代之（c6_Ci4芳基）胺基； n為〇, 1或2 ; q為1或2; R19與R2Q各獨立為： a) Η； b) Ci-C：6烧基，視情況被取代基取代，取代基選自： ① ci_C6 烷基 C(0)NH-， (ϋ) NH2， J29450 200900404 (iii) (Ci -Cg烧基）胺基，及 (iv) 二（q-Q烷基）胺基； c) c3 -C8環院基； d) Cs-Ch芳基，視情況被取代基取代，取代基選自： (0 鹵素， / \ (ii) 與單環狀<^-(：6雜環，其中單環狀q-Ce雜環 係視情況被（Ci-Q烷氧基）羰基取代； e) 雜芳基； f) 雜方基（Ci -C6炫i基）； g) 雜環基（(VC6烷基）； h) (Q-C!4芳基）烷基，其中（(：6_Ci4芳基）烷基之鏈部份係視 情況被羥基取代； 0或單環狀q -C6雜環，視情況被(Ci %烷氧基）羰基取代； 或R1 9與R20，當和彼等所連接之氮一起採用時，係視情 况开V成3-至7-員含氮雜環，其中此雜環之至高兩個碳原 =係視情況被-N(H)-、-N(Cl % 烷基）_、·Ν((ν(：ι * 芳基）_ 或0置換’且其中含氮雜環係視情況被q (6烧基； Q-Ci4方基、（C丨-Q烷氧基）c(〇)NH^Ci_C9雜環取代。 38.如請求項37之化合物’其中〜為(㈣絲細基，視情 39=地被1至3個如請求項37中所指定之取代基取代。 9.如明求項邛之化合物，其中匕A r * 為（Q-Q烧軋基）幾基。 “求項39之化合物，其中為乙氧幾基。 41·如請求項37之化合物，其中尺4為 129450 •41· 200900404或其藥學上可接受之鹽。 42.如請求項37之化合物，其中R4為或其藥學上可接受之鹽。 43.如請求項37之化合物，其中R4為 Xs或其藥學上可接受之鹽。 44.如請求項37之化合物，其中R4為 X5 或其藥學上可接受之鹽。 45. 如請求項37之化合物，其中& 9為氫。 46. 如請求項37之化合物，其中烷基。 129450 -42· 200900404 47.如請求項37之化合物，其中心。為Μ"芳基。 4=請求項37之化合物’其中r、r2。，當和彼等所連接之 時’係視情況形成3·至7_員含氮雜環，其中此 雜裒之至南兩個碳斥 、 Nrr r 子係視情況被-n(h)-、~n(cvq&h、 -N(c6-cl4芳基）_或_〇 V ! 16坑基）- Ci-C6烷基；C-C “ 含氮雜環係視情況被 取代。 M方基、（Cl-C6烷氧基雜環 項之化合物，其中％為 f 49.如請求項37至48中任 棚。(〇)他1〇11"。 其中Ri 〇為氫。 其中Ri丨為（：丨-C9雜芳基或c丨_C6烧 其中Ri 1為Ci -Cg烧基。 其中Rl 1為乙基。 其中Ri 1為-C9雜芳基。 其中Ri i為峨咬基。 5〇_如請求項49之化合物 51·如請求項49之化合物 基。 52_如請求項51之化合物 53. 如請求項52之化合物 54. 如請求項51之化合物 3. 55·如請求項54之化合物 其中Rn為4-p比唆基。 57_如請求項37至4R + XTU 中任一項之化合物，其中R9為 -NHC(〇)〇Ri2。 丁 %如請求項57之化合物，其中Ri2ri_(^基叫Q經基烧 基0 56·如請求項55之化合物 59. 如請求項58之化合物， 60. 如請求項59之化合物， 61. 如請求項58之化合物， 其中Rl 2為C1 -C6經基烧基。 其中R12為羥基乙基。 其中R! 2為丙基。 129450 • 43- 200900404 62. —種化合物，其係選自包括： {3-[1-(1-卞基六氫P比咬·4_基）-4-嗎福琳_4_基比唾并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸甲酯； Ν-{3-[1-(1-宇基六氫吡啶_4·基）·4_嗎福啉_4_基-m_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}_n，_甲基脲； Ν-{3-[1-(1-芊基六氫吡啶斗基）_4_嗎福啉斗基_1H_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 3- [1-(1-苄基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉斗基·m_吡唑并[3,4_d] 嘴淀-6-基 >奎u林； 基六氫u比咬-4-基）-4-嗎福琳_4-基·ιη-ρ比嗤并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}曱醯胺； 4- [1-(1-苄基六氫吡啶斗基）·4_嗎福啉_4_基_1H_吡唑并[3,4_d] °密σ定-6-基]紛； 4-{4-[6-(lH-W 哚-5-基）_4_嗎福啉 _4_基 _1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶 -1-基]六氫峨啶-l-基 }_N，N-二甲基-4-酮基丁 -2-烯-1-胺； 嗓-5-基）-1-(1-異丙基六氫吡啶冬基）_4_嗎福啉_4基 -1H-吡唑并p，4-d]嘧啶； 6-(1Η-㈤噪-5-基）-4-嗎福啉斗基_ι·[ι_(2_苯基乙基）六氫吡啶 -4-基]-1Η-吡嗤并[3,4-d]嘧啶； 6-(1Ηβ卜朵_5_基>4-嗎福啉斗基小卜⑴苯基乙基）六氫吡啶 -4-基]-lH-p比。坐并[3,4-d]嘧啶； 6-(1Η-㈤噪_5_基）-^[丨必甲氧基乙基）六氫吡啶斗基]_4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶； 6_(1H_⑼嗓基>4_嗎福啉-4-基苯乙醯基）六氫吡啶 129450 -44- 200900404 -4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶； 4-[6-(lH-W 嗓-5-基）-4-嗎福 „林 基-lH-p比 坐并[3,4-d]續啶-1- 基]六氫吡啶-1-羧酸苯酯； 4-[6-(1Η-吲嗓-5-基）-4-嗎福淋_4_基-iH-p比唾并[3,4-d]嘧啶-1- 基]六氫p比咬-1-叛酸甲酯； 2·{4-[6-(1Η-吲嗓-5-基）-4-嗎福淋_4·基-lH-p比》坐并[3,4-d]嘴咬 -1-基]六氫吡啶-1-基}乙醯胺； f * 2 (4 [6 (lH-Kl 口木-5-基）-4-嗎福 p林-4-基-iH-峨哇并[3,4-d]喷咬 -1-基]六氫吡啶-1-基}乙醇； {4 [6 (1Η-Θ丨木-5-基）-4-嗎福p林-4-基-iH-p比β坐并[3,4-<1]喷咬 -1·基]六氫吡啶-1-基}丙-1·醇； 1_{4-[1-(1-卞基六氫ρ比咬-4-基）-4-嗎福淋_4·基比唾并 [3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}脲； HMl-d-苄基六氫吡啶_4-基）_4_嗎福啉斗基_出_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-乙脲； 、 1 苄基六氫吡°定斗基M·嗎福# -4-基-1H-P比唑并 [3,4-d]嘧啶·6_基]苯基卜弘丙基脲； 苄基六氫吡啶斗基）斗嗎福啉_4_基_出_吡唑并 [3,4呐嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸丙酯； M4_[l-(1-苄基六氫吡啶_4_基）_4_嗎福啉斗基•吡唑并 [3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}_3_異丙基脲； LH-IXl-芊基六氫吡啶-4-基>4-嗎福啉_4_基_m_吡唑并 [3,4-d]嗜咬-6-基]苯基}-3-苯基腿； 1-苄基净汗卜屮苄基六氫吡啶斗基）_4_嗎福啉斗基_1沁吡 129450 •45- 200900404 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[1-(1-苄基六氫吡啶_4_基）-4-嗎福啉斗基_m吡唑并 [3,4-d]嘧啶冬基]苯基}-3·(2-苯基乙基)脉； 1-{4-[1-(1-苄基六氫吡啶基）_4_嗎福啉斗基_1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(3-苯基丙基）脲； 爷基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉·4·基•咐唾并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲； 1-{4-[1-(1-苄基六氫吡啶_4_基）-4-嗎福啉斗基-1Η_吨唾并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(環丙基甲基)脲； 1-稀丙基-3-{4-[l-(l-爷基六氫吡啶_4_基）_4_嗎福啉_4_基_1H_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[1·(1-苄基六氫吡啶_4-基）-4-嗎福啉_4_基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶基]苯基卜3·(2_羥乙基）脲； 1-{4-[1-(1·苄基六氫吡啶基)-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑并 [3’4-d]嘴啶-6-基]苯基}·3-(2-甲氧基乙基)服； 1-(2-胺基乙基）-3-{4-[1-(1-爷基六氫Ρ比唆_4_基）_4·嗎福淋_4_ 基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-基]苯基}脲； H4-[l-(l-苄基六氫吡啶_4_基）·4_嗎福啉_4-基-1H-毗咬并 [3,4_d]嘧啶各基]苯基}-3-p-(二甲胺基）乙基]脲； 1-{4-[1-(1_爷基六氫p比。定_4_基）_4_嗎福琳_4·基-1H-P比峻并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(3-羥丙基）脲； 1-{4-[1-(1_苄基六氫吡啶_4_基）_4_嗎福| _4-基-1H-毗β坐并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(3-曱氧基丙基)脲； 1-{4-[1-(1-苄基六氫咐咬_4_基）_4-嗎福淋_4-基-lH-p比峻并 129450 •46- 200900404 [3,4-d]嘴咬-6·基]苯基}各[3仁甲胺基）丙基]雕； 1-{4-[1-(1_苄基六氫毗啶_4·基）冬嗎福啉斗基_ιη-吡唑并 [3,4-切鳴咬_6-基]苯基}_3_(ι·曱基六氫ρ比咬冰基)腺； 4 [6 (1Η-Θ卜木-5-基）-4-嗎福琳-4-基-lH-p比。坐并[3,4-d]喷。定_1_ 基]六氫p比咬-1-缓甲盤； 3-甲氧基-N-{4-[4-嗎福啉-4-基小(四氫_2H-哌喃_2_基）_1H吡 °坐并[3,4-d]n密。定_6_基]苯基}苯甲醢胺； {4-[4-嗎福啉_4_基小㈣氫_2Η_哌喃冬基>1Η-吡唑并[3,4_d] 權咬-6-基]苯基}胺基甲酸甲酯； N2，N2-二甲基·Ν]4-[4·嗎福啉_4_基小（四氫·2H_哌喃_2_ 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基]苯基}甘胺醯胺； 2- [4-(二甲胺基）苯基；|_N_{4_[4_嗎福啉斗基小(四氫_2H_哌喃 -2-基）-1Η_Ρ比唾并[3,4_d]嘧啶_6_基]苯基}乙醯胺； 3- 甲氧基-N-[4-(4-嗎福琳·4·基-1H-吡咬并[3,4-d]嘧啶-6-基） 苯基]苯甲醯胺； N-[4-(4-嗎福啉斗基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯基]菸鹼 醯胺； [4-(4·嗎福啉斗基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯基]胺基甲 酸甲酯； N-[4-(4-嗎福啉_4_基_iH_吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯基]丙烯 醯胺； N2,N2 一 甲基-N-[4-(4-嗎福琳 _4_基 _ih-p比 η坐并[3,4-<1]嘴唆-6_ 基）苯基]甘胺醢胺； Ν-[4-(4-嗎福啉_4-基·1Η_吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯基]甘胺 129450 -47- 200900404 醯胺； N-[4-(4-嗎福啉·4·基-1H-吡唑并[3,4_d]鳴啶_6_基）苯基]各胺 基丙醢胺； 1-甲基-N-[4-(4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基）苯 基]六氫吡啶-4-羧醯胺； 4-(4-嗎福淋-4-基-1H-P比唾并[3,4-d]哺咬-6-基）苯胺； 1-{4-[1-(1-芊基六氫p比嘴_4_基）-4-嗎福淋-4-基-1H-P比嗤并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲； 爷基六氫P比°定-4-基）-4-嗎福淋-4-基-1H-P比唾并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-乙氧基脲； 1-{4-[1_(1-苄基六氫吡啶斗基）_4_嗎福啉斗基·1H_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3·(2-氟基乙基)脲； 1-{4-[1-(1-芊基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑并 [3,4-d]痛啶_6_基]苯基卜3_(2,2,2_三氟乙基）脲； Ν-{4-[1-(1-苄基六氫吡啶_4-基）·4-嗎福啉·4·基-1H-峨嗤并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}·2,2-二曱基肼羧醯胺； 1-{4-[1-(1-苄基六氫吡啶斗基）-4-嗎福啉-4-基-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-四氫吡咯_ι_基脉； N-[4-(4-嗎福b林_4_基-1·苯基_ih-p比。坐并[3,4-d]»密咬-6-基）苯 基]肼羧醯胺； 1-經基·3-[4-(4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6- 基）苯基]脲； 1-(2-敗基乙基）-3-[4-(4-嗎福b林-4-基-1-苯基-1H-P比唾并[3,4-d] 嘧啶-6-基）苯基]脲； 129450 •48· 200900404 甲氧基-3-[4-(4-嗎福琳冰基 -6-基）苯基]脲； -1-苯基-1Η_吡唑并[3,4_d]嘧啶 Μ烯丙氧基）-3-[4-(4-嗎福啉 鳴咬冬基）苯基]脲； -4-基-1-苯基 唑并[3,4_d] 苯基'1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6· 1-甲基-3-[4-(4-嗎福》林-4-基小 基）苯基]脲； N-MH1-爷基六氫吡啶+基）冬嗎福啉+基-ih_吡唑并 [3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}_2,2,2_三氟乙醯胺； 氫切_4_基）_4_嗎福4_4_基_iH+坐并 [3,4脅密。定-6_基]苯基}_3_[2_(甲胺基）乙基爾； 1-(4-(4-嗎福啉·4_基小[丨心比啶_3_基羰基）六氫吡啶冬 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基娜； 1-(4-(4-嗎福，林冰基小[…比π定_3_基㈣）六氫吡啶斗 基ΗΗ-,比唾并[3,4_d]嘧咬_6_基}苯基）_3_吡咬->基脲；丨-仏氟基 乙基>3_(4_{4_嗎福啉冰基·Wl_(吡啶劣基羰基）六氫吡啶冬 基ΗΗ-峨唾并[3,4-d]嘧啶冬基}苯基)脱； 1-(2-羥乙基）-3-(4-{4-嗎福啉斗基_H1_(吡啶_3·基羰基）六氫 吡啶冰基]-1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基丨苯基於尿； 1-羥基-3-(4-{4-嗎福啉斗基-i-p七比啶_3_基羰基）六氫吡啶 -4-基]-1H-峨嗤并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯基）脲； Ν·(4-{4-嗎福淋_4_基小屮(咐啶_3基羰基）六氫吡啶斗 基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）肼羧醯胺； 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉-4-基·ΐ_[ι七比啶_3_基羰基）六氫吡啶 4_基]-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-卜基}苯基卿； 129450 -49* 200900404 1-曱氧基-3-(4-{4-嗎福琳-4-基-1-[1-(p比咬_3_基艘基）六氫p比 啶-4-基]-lH-p比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脉； Ν-{4-[1-(1-节基六氫u比咬_4_基）-4-嗎福淋_4-基·ΐΗ-!ί比唾并 P，4-d]嘧啶-6-基]苯基}肼羧醯胺； 1-{4-[1-(1-笮基六氫吡啶_4-基）_4-嗎福淋_4_基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶_6-基]苯基}_3_羥基脲； 1-{4-[1-(1-亨基六氫吡啶斗基）_4_嗎福啉斗基_m-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-環丙基脲；1-{4-[1-(1-苄基六氫吡啶斗基）冬嗎福啉斗基_ih_吡唑并 [3,4-d]喊啶-6-基]苯基}-3-丙-2-炔-1·基脲； 1-(4-{4-嗎福啉斗基小[1-(峨啶；基甲基）六氫吡啶·冬 基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲； 1-(4-{4-嗎福啉基小[丨七比咬_3·基甲基）六氫说啶斗 基]-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶冬基}苯基>3_吡啶_3_基脲；K2-氟基乙基）-3-(4-{4-嗎福啉冬基_W1七比啶士基甲基）六 氫吡啶斗基]_1Η·吡唑并[3,4_d]嘧啶各基丨苯基）脉； 1-(2-羥乙基）-3_(4·{4·嗎福啉斗基]π七比啶_3•基甲基）六氫 吡啶斗基]-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）膽； ㈣基-3仰-嗎福淋_4_基价定士基甲基）六氯峨咬 -4-基]-1Η·吡唑并[3,4_d]嘧啶各基}苯基)膽； ^基_3仰-嗎福琳·4·基邻价定-3-基甲基）六氣㈣ -4-基ΗΗ-峨唾并[3,4，咬_6_基}苯基郷； ^氧基·3仰-嗎福琳斗基邮相咬·3-基甲基）六氫，比 唆斗基]-m-t坐并[3,4_d]喷以基}苯基瓣； 129450 -50- 200900404 叫佩二氧螺[4.5]癸_8_基)领福# _4m坐并糾] 嘧啶-6-基]苯胺； 1 {4 [1 (1,4 —氧螺[4习癸_8_基）_4_嗎福啉冰基·ιη·吡唑并 [3,4-d]鳴咬-6-基]苯基卜3_甲月尿； 1-曱基-3·{4·[4-嗎福啦_4_基_H4__基環己基）_ih^ 坐并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基丨脲； 1-{4·[1-(4-羥基環己基>4嗎福啉斗基_iH-吡唑并[3 4屯嘧啶 _6_基]苯基]·_3-曱月尿； 1-{4-[1-(1-苄基六氫吡啶斗基）_4_嗎福啉斗基_1Η_吡唑并 [3，4-d],咬-6-基]苯基卜3-甲硫脲； 1-{4-[1·(1-芊基六氫吡啶_4_基）冬嗎福啉_4基_1H-吡唑并 [3,4-d]喷咬-6-基]苯基米嗤_2_基）脉； 5-[1-(1-芊基六氫吡啶斗基）·4_嗎福啉_4_基_m•吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基]-l，3-二氫-2H·苯并咪唑_2-酮； 1-甲基-3-[4-(4-嗎福啉斗基小叫…氧化吡咬_3_基）幾基]六 〆 氫吡啶-4-基}-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-基）苯基娜； 1-甲基-3-[4-(1-{1-[(2-甲基吡咬_3_基）幾基]六氫吡啶斗基}_4_ 嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]脲； 1-[4-(1-{1-[(6-甲氧基吡啶_3_基）甲基]六氫吡啶_4_基卜4-嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]_3_甲脲； 1- 甲基-3-(4-{4-嗎福淋-4-基-ΐ·[ΐ-(ρ比啶·2_基甲基）六氫吡啶 -4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）腸； 2- [4·(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}·4_嗎福啉_4_基_出_吡 唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡咬_ι_基]乙醯胺； 129450 •51 · 200900404 1甲基-3-(4-{4_嗎福琳_4-基_ι_[ι_(2-鋼基_2_苯基乙基）六氣 峨咬-4-基]_1H_吡嗤并[3,4-d]嘧啶_6_基}苯基）膽； 1-甲基-3·[4-(1-{1-[(4-甲基六氫吡啡小基）羰基]六氫吡啶_4. 基}-4-嗎福啉_4_基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]腺； 4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}冰嗎福啉斗基_ih吡唑 并[3,4-d]嘧啶_ι_基）_N_吡啶_3_基六氫吡啶―丨·羧醢胺； 1 {4 [1 (1-本甲酸基六氲p比咬_4_基）_4_嗎福琳基_iH_p比峻 并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}_3_甲脲； 1 {4-[1-(1_本甲醢基六氫峨咬冬基）嗎福琳_冬基-出^比唾 并[3,4-d]嘧啶-6_基]苯基卜3_甲脲； 4-(6-{4·[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}斗嗎福啉斗基_1H-吡唑 并[3,4-d]痛咬-1-基）六氫吡啶·丨_羧酸第三叮酯； 4 (6 {4 [(甲基胺甲醢基）胺基]苯基卜心嗎福淋_4_基- iH-p比唾 并[3,4-d]嘧啶-1·基）六氫吡啶羧酸第三-丁酯； 1- f基-3-[4-(4-嗎福琳-4-基_ι_六氫p比唆_4_基心如比峻并 CM-d]嘧啶基）苯基爾； 1-甲基·3_[4_(4_嗎福啉斗基小六氫吡啶斗基_ih•吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯基雕； 1-(4-{4-嗎福啉_4_基(吡啶_3_基甲基）六氫吡啶_4_ 基]-1H-峨唾并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）苯基脲； 1_(4-{4-嗎福琳_4·基_H1_(吡啶_3基甲基）六氫吡啶斗 基]_1Η_Ρ比唾并[3,4-d]哺啶_6_基}苯基）-3-峨啶-4-基脲； 1-(4-{4-嗎福琳_4-基_ι·[ι·(吡啶_3_基甲基）六氫吡啶_4_ 基ΗΗ-峨嗤并[认叫嘧啶_6_基}苯基）_3_峨啶_2•基脲； 129450 -52· 200900404 1-[2-(甲胺基）乙基]·3-(4-{4-嗎福》林_4_基小卜卜比唆_3基甲 基）六氫ρ比啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯基）脉； 1-(4-{4_嗎福淋·4_基小[1_(吡啶净基羰基）六氫峨。定斗 基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_苯基脉； 1·(4_{4_嗎福淋_4_基小[丨_(吡啶_3_基羰基）六氫峨咬_4_ 基]-1Η-峨唾并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基»比啶_4_基脲； 1-(4-{4-嗎福淋_4_基-1_[1-(吡啶_3_基羰基）六氫峨咬斗 基]-lH-p比嗤并[3,4-(1]°¾咬-6-基}苯基）-3-Ρ比。定基脲； 1-[2·(曱胺基）乙基]-3_(4-{4·嗎福淋_4_基-丨七七比咬基幾 基）六氫ρ比咬-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘯啶-6-基}苯基）脲； 4-[1-(1-爷基六氫吡啶-4·基）-4-嗎福啉_4_基·1H_吡唑并[3,4_d] 嘧啶-6-基]-2-氟苯胺； 芊基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉斗基_m_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]-2-氟苯基}_3_甲脲； 1-{4-[1-(1·苄基六氫吡啶斗基>4_嗎福啉斗基·lH_吡唑并 [3,4-d]嘧咬-6-基]-2-氟苯基}-3-乙脲； 1-(2-氟基-4-{4-嗎福啉-4-基-1·[1-(吡啶_3_基甲基）六氫吡啶 -4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_甲脉； 1_(2_氟基-4-{4-嗎福琳-4-基-1-[1-(ιι比d定·3_基甲基）六氫吨定 -4-基]-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶-卜基}苯基）_3_苯基脲； 1-(2-氟基-4-{4-嗎福啉-4-基-1-[1-(吡啶_3_基甲基）六氫吡p -4-基]-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基>3•咐啶斗基脲； 1 (4 {1 [1 (2-氟本甲酿基）六氫p比〇定+基]_4_嗎福琳_4·基.(Η 峨°坐并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯基）_3-甲脲； 129450 •53 - 200900404 1-(4-{1-[1-(2-氯基苯甲醯基）六氫吡啶冬基]_4-嗎福啉冬基 -1H-峨唾并[3,4-d]嘧啶冬基}笨基）_3_甲脲； 1-甲基-3-(4-{1-[1-(2_甲基苯甲醯基）六氫吡啶+基]_4_嗎福 啉斗基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基}苯基）腺； 1-(4-{1-[1-(3-氟苯甲醯基）六氫吡啶冬基]_4_嗎福啉斗基-出_ P比哇并[3,4-d]嘧啶_6-基}笨基）·3_甲脲； 土1-(4-{1-[1-(3-氣基苯甲醯基）六氫吡啶斗基]·冬嗎福啉冰 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}笨基）_3_甲脲； 土 1-甲基-3-[4-(4-嗎福啉_4_基小{1_[3_(三氟甲基）笨甲醯基]六 氫吡啶-4-基}·1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯基]膽； 溴基苯甲醯基）六氫峨„定_4_基]_4_嗎福啉+基 -lil·吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_甲脲； 土 Κ4-{1_[1_(4·氟苯甲醯基）六氫_ _4•基]_4•嗎福κ基| 峨唾并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_甲脲； 土 1_(4-{1_降氣基苯甲醯基）六氫基]_4_嗎福琳冰基 -1H-吡唑并p，4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_甲脲； ι_(4-{ΐ-[ι-(4·甲氧苯甲酿基）六氫m—基基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3呷脲； 土 1-(4-{1-[1-(3-甲氧苯甲醯基）六氫峨< _4_基]_4_嗎福啉_4·基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_甲脲； 土 1-(4-{1-[1-(2-甲氧苯甲醯基）六氫峨咬_4_基]冰嗎福琳冰基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基}苯基）_3_甲脲； i-甲基-3·(4_{Η1.(3_甲基苯甲醯基）六氫m•基㈣福 啉-4-基-1H·吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基舞； 129450 •54· 200900404 1-甲基-3-(4-{HH4-甲基苯甲醯基）六氯❹冰基]_4_嗎福 淋-4-基-1H-P比唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）膽； 氰基苯甲醯基）六氫吡啶_4_基]_4-嗎福啉斗基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基甲腺； 2-{4-[1-(1-芊基六氫吡啶斗基）·4_嗎福啉冰基-吡唑并 [3,4-d]哺咬-6-基]苯基}乙醯胺； 苄基六氬吡啶_4_基>4_嗎福啉斗基·ih_吡唑并 [3,4-d]略唆-6-基]苯基}-N-曱基乙醯胺； 1-乙基-3-(2-氟基-4-{4-嗎福琳-4-基-ΐ-[ι_(峨啶基甲基）六 氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）腺； H2-氟基-4-{4-嗎福啉-4·基吡啶基甲基）六氫吡啶 -4-基]_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-峨啶_3_基脲； 1-(2-氟基乙基）-3-(2-氟基-4-{4-嗎福淋-4-基-1-[ι_(吡咬_3_基 甲基）六氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）脲； H4-{4-嗎福啉冬基小[1_(吡啶-3_基甲基）六氫吡咬斗 基HH-峨嗤并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基)_3_(3_p塞吩基)脉； H2-吱喃基甲基）-3-(4-{4-嗎福啉-4-基-1-[ι七比啶_3_基甲基） 六氫哺啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-基}苯基)脲； 1-甲基-3-(4·{4-嗎福啉-4-基吡啶-3-基甲基）六氫峨咬 -4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）硫脲； 1 {4-[1-(1-本甲醯基六氫p比咬_4_基）嗎福琳冰基0坐 并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}_3_苯基脲； 1 {4 [1-(1-本甲醯基六虱rr比<i定_4_基）-4-嗎福琳_4_基_iH_P比〇坐 并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}_3_ρ比啶_3_基脲； 129450 -55- 200900404 ΗΗΙ-Ο苯甲醯基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉_4·基-1H-毗唑 并[3,4-d]嘧啶_6_基；|苯基}_3·(2-氟基乙基)脉； ^{4-0(1-苯甲醯基六氫吡啶-4-基）-4-嗎福啉_4_基-1Η-毗唑 并[3,4-d]嘧啶_6-基]苯基}-3-乙脲； 1-{4-[1-(1-笨甲醯基六氫吡啶_4_基）-4-嗎福琳_4_基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； {4-[1-(1-苯甲醯基六氫吡啶_4_基）_4-嗎福淋_4_基-1H-毗唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸乙酯； 1-{4-[1-(1·苯甲醯基六氫p比咬_4-基）-4-嗎福琳_4-基-1H-毗唑 并[3,4-d]痛咬-6-基]苯基}-3-u比咬-4-基脉； M4-IX1-苯甲醯基六氫吡咬·4_基）-4-嗎福淋_4_基-1H_毗唑 并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}_3_(2_羥乙基)脲； 1-{4-[1-(1-苯甲醯基六氫吡啶_4_基）·4_嗎福啉_4_基_1H_毗唑 并P，4_d]’咬·6·基]苯基}·3_[2_(甲胺基）乙基]脲； 1_[4-(1-{1-[(6-氟基吡啶·3_基）曱基]六氫吡啶斗基卜4_嗎福 琳·4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基）苯基]_3_曱脲； 1-[4-(1·{1-[(6-氣基峨啶_3_基）甲基]六氫吡啶斗基卜冬嗎福 啉-4-基-ΙΗ-峨坐并[3,4-d]哺咬-6_基）苯基]_3_甲脲； 1-[4-(1-{1-[(6·溪基吡啶_3_基）甲基]六氫吡啶_4_基}·4-嗎福 啉斗基-1H-吡唑并p，4-d]嘧啶各基）苯基]_3_甲脲； 1-[4-(ΗΗ(2-氯基吨咬士基）甲基]六氫吡啶斗基}•木嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基）苯基]_3砰脲； H4-(HH(4_曱氧基吡啶；基）甲基]六氫吡啶斗基丨斗嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基）苯基]_3_甲脲； 129450 -56- 200900404 1-[4-(ΗΗ(5-氟基吡啶-3-基）甲基]六氫吡啶·4_基卜4_嗎福 11 林·4·基-1H-P比唾并[3,4_d]嘴咬_6_基）苯基]_3_甲脲； 1-[4-(ΗΗ(5-漠基吡啶_3_基）甲基]六氫吡啶_4_基} 4-嗎福 琳·4·基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯基]_3_甲脲； 1-(4-{1-[1-(4-氯苄基）六氫吡啶_4_基]_4_嗎福啉冰基_1H吡唾 并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_甲脲； 1-(4-{1·[1-(3_氣苄基）六氫吡啶斗基]_4_嗎福啉_4_基_1H吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6_基}苯基）_3_曱脲； 1-(4-{1-[1-(2-氯苄基）六氫吡啶_4_基]冰嗎福啉_4•基_1H吡唾 并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_甲脲； 1-(4-{1-[1-(3-經芊基）六氫吡啶_4_基]_4_嗎福啉_4_基_1H吡唑 并[3,4_d]嘴。定-6_基}苯基）-3-曱脲； 1-(4-{1-[1-(3-羥基_4_甲氧基芊基）六氫吡啶冰基]_4嗎福啉 -4-基-1H-峨哇并[3,4_d]嘧啶·6_基}苯基）_3_甲脲； 1-(4-{1·[1-(2-經苄基）六氫吡啶冬基]冰嗎福啉斗基_m吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_甲脲； 1 (4 {1-[1-(3-甲氧基芊基）六氫峨咬_4_基]_4_嗎福淋_4基 吡唑并[3,4-d]鳴咬_6_基}笨基）·3_甲脲； 1-甲基-3-{4-[l-(l-甲基六氫吡啶_4_基）_4_嗎福啉_4基_1Η-吡 。坐并[3,4·ά]喷啶-6-基]苯基}脲； 1-(4-{1-[1-(2-味喃基甲基）六氫吡啶_4_基]_4嗎福啉冰基_1Η_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基}笨基）_3_甲脲； 1_(4·{4_嗎福啉斗基-HH吡啶-3-基曱基）六氫吡啶斗 基]·1Η_吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-基}苯基）-3-(2-魂吩基）脉； 129450 -57- 200900404 1- 環丙基-3-(4-{4-嗎福啉斗基吡啶_3基甲基）六氫吡 啶冰基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基}苯基）脉； 2- 氰基小(4-{4-嗎福啉斗基小[丨_(吡啶各基甲基）六氫吡啶 _4_基HH-峨唾并[3,4-d]嘧啶各基丨苯基）胍； 2-氰基-1-曱基-3-(4-{4-嗎福啉斗基小屮(吡啶_3_基曱基）六 氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）胍； 2_氮基-1-乙基-3-(4_{4-嗎福啉斗基_H1七比啶斗基甲基）六 氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）胍； N1-氰基-N-(4-{4-嗎福啉_4_基十比啶_3_基甲基）六氫吡啶 斗基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶各基丨苯基）胺基碳亞胺酸； N-氰基-N-(4-{4-嗎福啉_4_基小[丨七比啶_3_基曱基）六氫吡啶 斗基]-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基}苯基）醯亞胺基胺基曱酸甲 3旨； 2-氮基-l-(4-{4-嗎福琳_4_基-l-[l七比啶_3_基羰基）六氫吡啶 -4·•基]-1Η-ρ比。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胍； 2-氰基-1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉斗基-ΐ-[ι·(吡啶_3_基羰基）六 氫吡啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）胍； 1_(4_{4·嗎福啉斗基-H1-(吡啶-3·基羰基）六氫吡啶-4· 基HH_吡唑并[3,4_d]嘧啶_6•基}苯基>3〇塞吩基）躲； 1-(4-(4-嗎福啉_4_基小⑴(吡啶各基羰基）六氫吡啶斗 基]-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）_3_(3·魂吩基）腸； 1-環丙基-3-(4-{4-嗎福啉_4_基小[1七比啶_3_基羰基）六氫吡 啶斗基]-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）腿； 6-(2,3-一氫-1H-吲嗓_5-基）-4-嗎福琳_4_基_ι_[ι_(吡啶_3_基甲 129450 -58 - 200900404 基）六虱峨°定-4-基]-lH-p比唾并[3,4-d]嘴咬； H4-[l-(i-異菸鹼醯基六氫吡啶斗基）_4_嗎福啉斗基]沁吡 。圭并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}·3_甲脉； 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉_4_基小卜(吡啶冬基羰基）六氫吡啶 _4_基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯基）脲； 1-甲基-3-[4-(1·{1-[(4-甲基吡啶_3_基）幾基]六氫吡啶_4_基卜4_ 嗎福啉斗基-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯基]腺； 1-甲基-3-[4-(Η1-[(6-曱基吡啶基谏基]六氫吡啶斗基}斗 嗎福啉_4-基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）苯基]脲； l-[4-(HH(6-氟基吡啶_3_基）羰基]六氫吡啶_4基} 4嗎福 啉_4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基）苯基]_3_甲脲； 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉_4_基小屮(吡畊_2_基羰基）六氫吡啶 4-基]-1Η-吡吐并[3,4-d]嘧啶各基丨苯基)脉； 1-(4-{1-[1-(3-乙醯基苯曱醯基）六氫吡啶斗基]4嗎福啉·4_ 基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6_基}苯基）_3_甲脲； 基 < 唆！基）羰基]六氫吡啶斗基}斗嗎福 淋-4-基-1H-晚嗤并[3,4-d]喷啶_6_基）苯基]_3·甲脲； 1-[4-(ΗΗ(2-氯基吡啶_3_基）幾基]六氫峨咬4-基} 4_嗎福 啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基）苯基]_3_甲脲； 1-甲基-3-(4-(4-嗎福啉斗基小[μ(吡啶斗基甲基）六氫吡啶 -4-基]-1Η-此也并[3,4-d]嘧啶心基}苯基)脲； 1_(4_{H1_(4_氟基节基）六氫吡啶冬基]冬嗎福啉4H比 唾并[3,4-(1]嘴咬-6-基}苯基）_3_曱脉； 1-(4-{1-[1-(3-氟基苄基）六氫吡啶斗基]_4嗎福啉斗基吨 129450 -59- 200900404 17坐并[3,4-d]哺唆-6-基}苯基)_3_ 月尿； 1-甲基-3-(4-{l-[l-(2-甲苄基）六氫吡啶冰基]外嗎福啉斗基 -1H-咐咕并[3,4-d]嘧啶冬基}苯基)脉； Ι-f基-3-(4-{1-[1·(3-甲苄基）六氫吡啶_4_基]_4_嗎福啉_4_基 -1Η-峨唾并[3,4_d]嘧啶冰基}苯基)膽； 1- 甲基-3-(4-{l-[l-(4-甲苄基）六氫吡啶_4_基]_4_嗎福啉_4_基 -1H-峨唾并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）膽； 6-(lH-W吨-5-基）-4-嗎福啉_4_基小苯基_1H^唑并[3,4_d]嘧 啶； 5- (4-嗎福啉-4-基-1-苯基-1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基）_丨,3-二 氫-2H-吲嗓-2-酮； 2- {4-嗎福淋-4-基-1*•(吡啶_3-基羰基）六氫吡啶_4·基]·1H_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}P比啶_4-胺； 6- {4-嗎福啉斗基-1·[ΐ·(吡啶_3_基羰基）六氫吡啶_4_基]·1Η_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}Ρ比啶_3·胺； ό {4-嗎福淋-4-基比咬_3·基幾基）六氫ρ比咬冬基]_ιη_ 峨唾并[3,4-d]嘧啶-6-基}吡啶-2-胺； 2-(4-嗎福啉斗基-1-苯基_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶各基）吡啶斗 胺； 6·(4-嗎福啉-4-基小苯基_1H-吡唑并[^幻嘧啶各基）吡啶-> 胺； 6-(4-嗎福啉-4·基小苯基-1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶各基）吡啶·2_ 胺； [4-(1-{1·[(4·甲基峨啶_3_基）羰基]六氫吡啶斗基卜4_嗎福淋 129450 -60- 200900404 -4-基-1Η-吡唑并[3,4·(1]嘧啶-6-基）苯基]胺基甲酸甲酯； (4-{4·嗎福I»林-4-基-1-[1-(ττ比咬-2-基艘基）六氯p比咬-4-基] 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯； {4-[1-(1-苯甲醯基六氫吡啶_4_基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸甲酯； (4-{1-[1-(2-氣苯甲醢基）六氫p比咬-4-基]-4-嗎福I»林-4-基-1H-吡唑并[；3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸甲酯； ί (4-{1-[1-(2-氯基苯甲酿基）六氫p比咬-4-基]-4-嗎福琳-4-基 -1H-吡唾并[3,4-d]嘧咬-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯； (4-{1-[1-(4-氟苯甲醯基）六氳吡啶-4-基]-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸曱酯； (4-{1-[1-(2-曱氧苯甲醯基）六氫p比咬-4-基]-4-嗎福p林_4·基 -lH-p比唾并[3,4-d]»t唆-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯； (4-{1-[1-(4-氰基苯曱酿基）六氫p比咬-4-基]-4-嗎福啦_4_武 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸甲酯； [4-(1-{1-[(4-曱基六氫吡畊-1-基）羰基]六氫吡。定基}_4_嗎 福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]胺基甲酸甲妒. (4-{1-[1-(2,4-二氟苯甲酿基）六氫1»比咬-4-基]-4-嗎福11林 -lH-p比嗤并[3,4-d]喊咬：-6-基}苯基）胺基曱酸甲酉旨； ^ (4-{1-[1-(4-|^基爷基）六氫卩比D定-4-基]-4-嗎福淋发 >盎、1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸曱酯； (4-{1-[1-(4-氯苄基）六氫p比口定-4-基]-4-嗎福淋_4_農 并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸甲酯； [4-(1-{1-[(2-甲氧基p比咬-3-基）甲基]六氫咐唆_4_基} ^馬、 129450 -61 - 200900404 -4-基-lH-p比。坐并[3,4-d]嘯咬-6-基）苯基]胺基曱酸甲賴. [4-(1-{1-[(6-氟基吡啶-3-基）甲基]六氫吡啶_4_基}_木嗎福林 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]胺基甲酸甲賴； [4-(1-{1-[(6-氯基吡啶_3_基）甲基]六氫吡咬_4_基v -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]胺基甲酸甲_ ; (4-{1-[1-(2-氯苄基）六氫吡啶_4_基]-4-嗎福琳_4-美m 并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯； (4-{1-[1-(2-胺基-2-酮基乙基）六氫吡啶_4·基]_4_嗎福琳4 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸曱酯； 土 (4-{4-嗎福啉斗基-叩分酮基_2_苯基乙基）六氫咐。定 基]-1H-吡吐并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸曱酯； {4-[1-(1-丙烯醯基六氫吡啶斗基）冬嗎福啉斗基〈Η吡 并[3,4-d]嘧啶_6-基]苯基}胺基甲酸甲酯； 全 [4-(4-嗎福嘛_4_基_ι_六氫吡啶斗基_出_吡唑并[3,4_d]喷嘴 基）苯基]胺基甲酸甲酯； k: 3-氟基-4-{4-嗎福啉斗基-H1-(吡啶_3_基羰基）六氫吡啶* 基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯胺； 1-(3-氟基_4-{4-嗎福啉斗基小[!_(吡啶·3_基羰基）六氫吡啶 _4·基]-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）士甲脲； 1-乙基-3-(3-氟基-4-{4-嗎福淋_4_基小D七比啶_3_基羰基）六 氫吡啶斗基]_1H_吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基}苯基）脲； 1-(2-氣基乙基）_3·(3_氟基冰{4_嗎福啉_4基小以七比啶基 羰基）六氫吡啶-4-基ΗΗ·吡唑并[3,4_d]嘧啶冬基}苯基)脲； 2,5·一氟_4-{4-嗎福啉-4-基-l-[l十比啶_3_基羰基）六氫吡啶斗 129450 • 62 - 200900404 并[3,1_d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸甲酯； 4-(6-{4-[(甲基胺甲醢基）胺基]苯基卜4_嗎福啉_4_基·出吡唾 并[3,1_d]n密咬_ι_基）六氫ρ比咬_ι_叛酸甲酯，· N·甲基-4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}冰嗎福啉·4_基 -1Η-峨唾并[3,4-d]嘧啶小基）六氳吡啶小羧醯胺； 3-{4-[(2R，6S)-2,6-二甲基嗎福淋_4_基]-1-苯基·ιη-?比a坐并 [3,4-d]嘧啶-6-基}酚； 1-乙基-3-(5-{4-嗎福啉斗基七比啶_3_基甲基）六氫峨咬 -4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}峨啶-2-基）膽； 1-甲基·3-(5-{4-嗎福啉斗基-1-[1七比啶；基羰基）六氫吡唆 _1_基ΗΗ-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}ρ比啶-2-基）脲； 3-{4-[C3S)-3-甲基嗎福啉斗基]小苯基_m•吡唑并[3,4_d㈣咬 -6-基}齡； 4-[6·(3-經苯基H·苯基_1Η_^ β坐并[3,4_d]嘧啶斗基]嗎福啉 -3-酮；_6_基]齡；[3,4-d]嘧啶_6-基]苯基}脲；-4·基 1-1H-吡嗤并 mdl嘧晗1 婪：a：、，_ 基曱基）六氫吡啶 | ----并[3,4-d]°密唆-1-基）六氫p比咬·ι_幾酸甲酉旨 )-4-嗎福ρ林-4-基 129450 -64- 1 ·[6-(1·{[(2_氟基乙基）胺甲酿基]胺基}苯& 200900404 基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6-基}苯胺； 1-(2,5-二氟斗{4-嗎福啉斗基_H1十比啶_3基羰基）六氫吡啶 冬基]-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）_3_甲脲； 1-(2,5-二氟斗{4-嗎福啉斗基小[丨七比啶斗基羰基）六氫吡啶 -4-基]-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6•基}苯基）_3_乙脲； 1-(2,5-二氟_4-{4-嗎福啉斗基·μ[1十比啶_3_基羰基）六氫吡啶 •4-基]H坐并[3,4_d]錢_6_基}苯基)_3_(2·氣基乙基爾； 1-%丙基-3-(2,5-二氟-4-{4-嗎福啉_4_基―叩七比啶_3·基羰基） 六氫吡啶-4-基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）膽； 1-(2,5-二氟斗{4-嗎福啉斗基小(吡啶_3_基羰基）六氫吡啶 4-基]-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）_3_苯基脲； 1-甲基-3·(4-{4-嗎福啉_4_基三氟乙基）六氫吡啶 _4_基]-lH-p比唾并[3,4-d]嘧啶冬基}苯基)脲； 6-(lH-1朵-5-基H-嗎福,林_4_基小时從三a乙基）六氫 吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶； 乙醯基六氫吡啶斗基）·4_嗎福啉斗基-ih_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3_甲脲； N，N-二甲基邻令[(甲基胺甲醢基）胺基]苯基卜4_嗎福啉 斗基_1H_吡唑并[3,4々嘧啶小基）六氫吡啶-i-羧醯胺； 甲氧基乙醯基）六氫吡啶_4_基]_4·嗎福啉冰基 -1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基•甲脲； ,異丁醯基六氫吡啶斗基）冰嗎福啉+基·ΐΗ吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基卜3_甲脲； 4·(Η4-[(甲基胺甲酿基）胺基]苯基}冰嗎福啉·冬基比唾 129450 -63 - 200900404 -1H-峨嗤并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸曱酯； 4-[6-(4-{[(2-羥乙基）胺曱醯基]胺基}苯基）_4_嗎福啉_4_基 -1H-峨嗤并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸曱酯； 4-(6-{4-[(環丙基胺甲醯基）胺基]苯基卜4_嗎福啉斗基_出_吡 。坐并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶羧酸曱酯； 4-(6-{4-[(苯胺基幾基）胺基]苯基卜冬嗎福琳_4_基比唾并 [3,4-d]嘧啶-1—基）六氫吡啶+羧酸曱酯； 4-(4-嗎福琳-4-基-6-{4_[(ρ比咬-2-基胺曱酿基）胺基]苯基}_ιη- ρ比嗤并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-ΐ·羧酸甲酯； 4-(4_嗎福p林-4·-基_6_{4-[(p比咬-3-基胺曱酿基）胺基]苯基卜ih_ p比唾并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_丨_叛酸曱酯； 4-(4-嗎福琳-4-基-6-{4-[(峨咬-4-基胺甲驢基）胺基]苯基卜ih_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_ι·羧酸甲酯； 4-(6-{4-[(甲氧羰基）胺基]苯基卜4-嗎福啉-4-基-1Η_峨嗤并 [3,4-(1]°¾咬-1-基）六氫峨咬_ι_缓酸甲醋； 4-(6-{4-[(甲氧羰基）胺基]苯基卜4-嗎福啉-4-基-1H•峨峻并 [3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-μ羧酸甲酯； 4-[6-(4-胺基苯基）-4-嗎福淋-4-基-lH-p比唾并[3,4-d]嘴咬小 基]六氫吡啶-1-羧酸曱酯； 4-[6-(4-{[(曱胺基）碳硫羥醯基]胺基}苯基）-4·嗎福琳_4_基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-叛酸甲酯； 1-(4-{1-[1-(4-羥丁基）六氫吡啶-4-基]-4-嗎福啉-4-基比„坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-甲脲； (4-{1-[1-(4-羥丁基）六氫吡啶_4-基]-4-嗎福啉斗基_1H_P比嗤 129450 -65- 200900404 并[3,4_d]嘧啶_6-基}苯基）胺基甲酸甲酯； 乙基_3-(4_{Η1·(4_羥丁基）六氫吡啶_4_基]_4_嗎福啉斗基 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲； 1-(4-{1-[1-(4-經丁基）六氫吡啶斗基]_4_嗎福啉冰基-勝比嗓 并[3,4-d]嘧啶-卜基}苯基）_3_(2_經乙基)脲； 1-(2-氟基乙基）-3-(4-{1-[1-(4-經丁基）六氫吡啶冰基]_4嗎福 淋-4-基-1H-P比嗤并[3,4_d]嘴咬-6-基}苯基）月尿； 1-(4-{1-[1-(4-赵丁基）六氫吡啶-4-基]-4·嗎福琳_4-基-lH-p比唾 并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）-3-苯基脲； 4-{4-[6-(4-胺基苯基）-4-嗎福琳-4-基-lH-p比唾并[3,4_d辣咬+ 基]六氫吡啶-1-基}丁-1-醇； 4-(6-{4_[(曱基胺曱醢基）胺基]苯基卜4_嗎福琳_4_基_ΐΗ_ρ比哇 并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_1_羧酸乙酯； 4-(6-{4-[(曱基胺甲酿基）胺基]苯基卜4-嗎福u林冰基比。坐 并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶·ι·羧酸丙酯； 4-(6-(4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基卜4-嗎福啉_4_基·出_峨嗅 并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯； 4-(6-{4-[(曱基胺曱醯基）胺基]苯基}-4-嗎福啉斗基_1H_p比唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸乙烯酯； 4-(6-{4-[(曱基胺曱醯基）胺基]苯基}·4-嗎福啉斗基_出_吡唑 并[3,4-d]嘧啶_1_基）六氫吡啶小羧酸異丁酯； 4·(6-{4-[(甲基胺曱酿基）胺基]笨基}-4-嗎福琳_4_基_ιη-ι»比嗤 并[3,4-d]嘧啶_1_基）六氫吡啶小羧酸苯酯； H4-(1-{1-[(2E)-丁 -2-烯醯基]六氫吡啶-4-基}_4_嗎福啉-4-基 129450 •66- 200900404 -1H-吡唑并p，4-d]嘧啶-6-基）苯基]·3·甲脲； 3- [4-(6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺基]苯基}斗嗎福啉斗基 峻并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-ΐ_基]_3_酮基丙酸曱酿； Η4-[1-(1-丙烯醯基六氫吡啶·4·基）_4_嗎福啉_4_基-ΐΗ_ρ比唾 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-曱脲； 甲基_3-(4-{1-[1-(甲磺醯基）六氣(7比咬_4-基]_4_嗎福琳武 -1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶-6-基}苯基)脲； N-曱基-4-(6-{4-[(曱基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_嗎福琳基 -1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫吡啶_1_碳硫醢胺； S-4-(6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺基]苯基}_4_嗎福啉斗基_1H< °坐并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_ι_碳硫代酸曱酯； S-4-(6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺基]苯基}-4_嗎福琳_4_基_1H叫匕 嗤并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_ι_碳硫代酸乙酯； 1-甲基-3-(4-{4·嗎福啉-4-基-1-[1-(三氟乙醯基）六氫吡。定_4 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲； 4- (6-{4-[(乙基胺甲醒基）胺基]苯基}-4-嗎福n林_4-基-1H-P比嗤 并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶·丨-幾酸第三·丁酯； 4-[6-(4-{[(2-敦基乙基）胺甲醢基]胺基}苯基）_4_嗎福啉_4_基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯； 4-[6-(4-{[(2-羥乙基）胺甲醯基]胺基}苯基）_4_嗎福啉-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯； 4-(6-(4-[(環丙基胺曱醯基）胺基]苯基丨冬嗎福啉冬基-1H-毗 唾并[3,4-d]嘴咬-1-基）六氫p比咬小缓酸第三_丁酯； 4-(6-{4-[(苯胺基羰基）胺基]苯基卜4_嗎福啉_4_基_1H_毗唑并 129450 -67- 200900404 [3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸第三_丁酯； 4-(4-嗎福琳-4-基-6-{4-[(峨啶丨基胺甲醯基）胺基]苯基}_1H_ 吡唑并[3,4_d>密咬·ΐ-基）六氫吡啶_丨_羧酸第三-丁酯； 4-(4-嗎福淋-4-基-6-{4-[(p比啶_3_基胺甲醯基）胺基]苯基卜1H_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-1·基）六氫吡啶_丨_羧酸第三-丁酯； 4-(4-嗎福啉-4-基_6-{4-[(峨啶斗基胺甲醯基）胺基]苯基卜1H_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-ΐ·基）六氫吡啶_丨·羧酸第三-丁酯； 4-(6-{4-[(甲氧羰基）胺基]苯基}斗嗎福啉斗基·m_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸第三_丁酯； 1乙基-3-[4-(4-嗎福淋_4_基-1-六氫p比淀_4-基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基）苯基爾； 1-(2-氣基乙基）-3-[4-(4-嗎福啉斗基+六氫吡啶斗基_1H_吡 嗤并[3,4-d]嘧啶-6-基）笨基]脲； 、1 (2經乙基）-3-[4-(4-嗎福琳-4-基_1_六氫地。定_4_基_出_?比D坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]脲； 1環丙基-3-[4-(4-嗎福琳-4-基小六氫峨咬冬基_1H吡唑并 [3,4-d]嘧啶_6_基）苯基]服； 1-[4-(4-嗎福啉_4_基_丨_六氫吡啶_4_基_1H-吡唑并卩，4_d]嘧啶 •6-基）苯基]-3-苯基脲； 1-[4-(4-嗎福啉_4·基小六氫吡啶斗基_m-吡唑并[3,4_幻嘧啶 -6-基）苯基]-3-吡啶_2_基腺； 1_[4_(4·嗎福淋基-1·六氫吡啶-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -6-基）苯基]_3-吡啶_3_基脲； 1-[4-(4-嗎福啉斗基六氫吡啶斗基_1H•吡唑并[3,4-d]嘧啶 129450 -68- 200900404 -6-基）苯基]·3-ρ比咬-4·基脲； (4-{4-嗎福啉-4-基-1-[1_(2,2,2-三氟乙基）六氫吡啶_4•基]-1Η- 吡唑并[3,4♦密啶_6_基}苯基）胺基甲酸甲酯； 1-乙基-3-(4-(4-嗎福啉_4_基小[1_(2,2,2-三氟乙基）六氫吡啶 -4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)膽； 1-(2-氟基乙基）-3-(4-{4-嗎福啉_4_基MWM·三氟己基）六 氫吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脉； /. 1-(2-羥乙基）-3-(4-{4-嗎福啉_4-基-1-[ι·(2,2,2-三氟乙基）六氫 吡啶斗基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶士基}苯基）脉； 1·(4-{4-嗎福啉斗基三氟乙基）六氫吡啶-4_ 基]-m-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6•基}苯基）_3_吡啶_2_基脲； H4-{4-嗎福啉斗基小三氟乙基）六氫吡啶斗 基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基}苯基）_3_吡啶·4·基脲； 1-(4-{4-嗎福，林-4_基小㈣二：王氟乙基）六氫吡啶斗 基ΗΗ-吡唑并[3,4_d]嘧啶_6_基}苯基）_3吡啶_3_基脲； 1-環丙基-3仰-嗎福琳_4_基邻似2_三氣乙基）六氣峨 啶斗基]-lH-吡唑并[3,4_d]嘧啶·6_基}苯基）脉； 1仰-嗎福K基-H1-⑽-三1 6基）六氫吡咬_4 基]-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶冬基}苯基）_3_苯基脲； 1-(2-氟基乙基）_3·{4-[4-嗎福啉_4_基Mu: 吡唑并[3,4-d]嘧啶冬基]苯基}脲； 1-(2-良乙基）_3_{4·[4·嗎福琳_4_基小(2,2,2_三氟乙基）· 唑并[3,4_d]嘧啶_6_基]苯基丨脲； 1-{4-[4-嗎福淋 _4_基 _u2 2 9 =翁 (，，2_二氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4_勾嘧 129450 -69- 200900404 咬-6_基]苯基}-3-p比咬·3_基脲； Η4-{ΗΗ氰基甲基）六氫基]_4_嗎福料基_ΐΗ ρ比 唑并[3,4-d]嘧啶各基}苯基）_3_甲脲； [4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_嗎福b林_4_基也咐 唾并[3,4_d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-基]醋酸甲聘； [4-(6-(4-[(甲基胺甲醯基）絲]苯基}_4n林m比 。坐并[3,4_d]嘧啶-1-基）六氫吡啶基]醋酸乙崎. ΚΗΗΗ甲祕甲基）六氫，比„定_4_基]_4_嗎福#冬基. 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基>3-甲脲； 1-(4-{1-[1·(1，3_二氧伍圜‘2·基甲基）六氫咐唆冰基]_4_嗎福琳 -4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3·曱脲； [4-(6_{4-[( f基胺曱酿基）胺基]苯基M_嗎福啉斗基.吡 唾并[3,4-d]哺咬-1-基）六氫p比贫小基]醋酸； H4-[l-(l-烯丙基六氫吡啶斗基）-4-嗎福啉斗基_出_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲脲； 4-(6-{4-[(曱基胺甲醯基）胺基]笨基}_4_嗎福啉斗基_ih吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸2_甲氧基乙醋； 4-(6-(4-[(曱基胺曱醯基）胺基]苯基}斗嗎福啉冬基·ΐΗ-吡唑 并[3,4-d]喂咬-1-基）六氫ρ比咬小幾酸丁 _2__炔_丨_基醋； 4-(6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺基]苯基卜4_嗎福啉斗基_ιΗ_ρ比唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸2_(曱胺基）乙醋； 4_(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}_4·嗎福啉斗基_m_毗唑 并[3,4-d]嘯唆-1·基）六氫p比唆_ι_叛酸2·(二甲胺基）乙醋； 4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}冬嗎福啉_4_基_m_p比唑 129450 -70- 200900404 并[3,4-d]嘧啶基；)六氫吡啶小羧酸2_溴基乙醋； 4-(6-{4-[(甲氧羰基）胺基]苯基}-4_嗎福啉+基_ιΗ吡嗤并 [3,4_d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸乙酯； 4- (6-(4-[(甲氧羰基）胺基]苯基M嗎福啉斗基_m_吡唑并 [3,4-d]嘧啶_1_基）六氫吡啶小叛酸異丙酯； 5- 4-(6-{4-[(甲氧羰基）胺基]苯基卜4-嗎福啉斗基·m_吡唑并 [3,4-d]嘯咬-i_基）六氫峨咬小碳硫代酸乙醋； (4-{1-[1-(二曱基胺曱酿基）六氫p比咬_4_基]嗎福淋_4•基 _1Ιϋ唾并[3,4-d]鳴咬-6-基}苯基）胺基曱酸曱西旨； {4-[1-(1-乙酿基六氫p比咬-4-基)-4-嗎福。林_4_基_ih-p比嗤并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸甲酯； {4_[1-(1-異丁酿基六氮;I比咬-4-基）-4-嗎福啦_4_基_ih-p比π坐 并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}胺基甲酸曱酯； (4-{4-嗎福u林_4_基三I乙酸基）六氫p比咬_4_基]—iH-p比 嗤并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基甲酸甲酯； [4-(1-{1-[(乙胺基）碳硫羥醯基]六氫吡啶_‘基}_4_嗎福淋_4_ 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）苯基]胺基甲酸曱酯； (4-{1-[1-(曱基胺甲醯基）六氫吡啶-4-基]-4-嗎福啉-4-基-1H-峨唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸甲酯； 4-(6-{4-[(苯胺基羰基）胺基]苯基}_4_嗎福啉斗基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_ι_羧酸乙酯； 4-(4-嗎福啉-4-基-6-{4-[(吡啶-2-基胺甲醯基）胺基]苯基}-1Η-比唑并[3,4-d]嘧啶_1_基）六氫吡啶小羧酸乙酯； 4-(4-嗎福啉斗基-6-{4-[(吡啶-3-基胺曱醯基）胺基]苯基}-lH- 129450 -71- 200900404 外匕嗤并[3,4-d]哺啶小基）六氫吡啶小羧酸乙酯； 4-(4-嗎福# -4-基-6-{4-[(峨啶斗基胺甲醯基）胺基]苯基}·1Η· 叶匕°坐并[3,4_d]嗔咬小基）六氫ρ比咬_丨_叛酸乙酯； 4-[6-(4-{[(2-羥乙基）胺甲醯基]胺基}苯基）_4_嗎福啉斗基 -1H-峨唾并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸乙酯； 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯基]胺基丨苯基）_4_嗎福啉_4_基 -1H-峨唾并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸乙酯； 4-(6-(4-[(乙基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_嗎福啉_4_基_1H_p比唑 并[3,4-d>密咬_ι_基）六氫吡啶_丨_羧酸乙酯； 4-(6-{4-[(環丙基胺甲醯基）胺基]苯基}冰嗎福啉斗基_瓜吡 嗤并[3,4-d]嘴咬-1·基）六氫？比π定_ι_叛酸乙酯； ^乙基-3-{4-[1-(1-異丁醯基六氫吡啶_4_基）_4_嗎福啉_4_基 -1Η-峨唑并[3,4_d]嘧啶_6_基]苯基}勝； 1-(2-¾乙基）-3-{4-[1-(1-異丁醯基六氫吡啶_4_基）-4-嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； 卜環丙基-3-{4-[l-(l-異丁醯基六氫吡啶斗基）-4-嗎福琳 ΐ -1H-吡唑并 [3,4_d] 嘧啶 _6_基 ]苯基 丨脲 ； H2-氟基乙基）-3-{4-[1-(1·異丁醯基六氫吡啶-4-基）_4_嗎福 琳_4_基·1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； H4-[l-(l-異丁醯基六氫吡啶_4_基)_4_嗎福啉_4_基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶_6·基]苯基}_3_笨基脲； M4-[l-(l-異丁醯基六氫吡啶_4•基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶各基]苯基卜3_p比啶冬基脲； M4-[l-(l-異丁醯基六氫吡啶_4_基）_4_嗎福啉-4-基-1H-吡唑 129450 72- 200900404 并[3,4_d]嘧啶木基]苯基}_3_p比啶_3_基脲； l-{4-[i-(i-異丁醯基六氫吡啶_4_基）冬嗎福啉_4•基_1H•吡唑 并[3,4_d]嘧啶_6-基]苯基}-3-说啶-4-基脲； 4-[6-(4-胺基苯基）_4_嗎福啉氺基_1H-吡唑并[3,4 d]嘧啶小 基]/、虱p比。定-1-缓酸異丙醋； 4_[6-(Μ[(甲胺基）碳硫羥醯基]胺基}苯基>4_嗎福啉_4_基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸異丙醋； 4_[6·(4-{[(1Ε)-(甲胺基X甲硫基）亞甲基]胺基}苯基）_4•嗎福 啉-4-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸異丙醋； 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺曱醯基]胺基}苯基）_4_嗎福啉_4_基 -1H-吡唑并p，4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸異丙酯； 4-[6-(4-{[(2-羥乙基）胺甲醯基]胺基}苯基）-4·嗎福啉_4_基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1·基]六氫吡啶小羧酸異丙酯； 4-(6-{4-[(環丙基胺甲醯基）胺基]苯基卜4_嗎福啉_4_基_出_吡 唾并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_ι_羧酸異丙酯； 4-(6-{4-[(本胺基艘基）胺基]苯基}_4-嗎福u林_4_基-ifj-p比°坐并 [3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸異丙酯； 4-(4-嗎福琳-4-基-6-{4-[(吡咬-2-基胺甲醯基）胺基]苯基}·ιη_ 叶匕峻并[3,4-d]嘴咬-1-基）六氫ρ比咬_ι_叛酸異丙酯； 4-(4-嗎福<# -4-基-6-{4-[(吡啶-3-基胺甲醯基）胺基]苯基}_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸異丙酯； 4-(4-嗎福琳-4·基-6-{4-[(吡啶-4-基胺甲醯基）胺基]苯基}·ιη-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_ι_羧酸異丙酯； 4-[6-{4-[(甲氧羰基）胺基]苯基}_4-(2_甲基嗎福啉_4_基）_1H- 129450 •73· 200900404 吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸甲酯； 4-[6-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基丨冬(2_甲基嗎福啉_4_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氯吡啶_丨_羧酸甲酯； 4-[6-{4-[(乙基胺甲醯基）胺基]苯基卜4_(2_甲基嗎福啉冬 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸甲酯； 4-[6-{4-[(環丙基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_(2_甲基嗎福啉斗 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸甲酯； 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺曱醯基]胺基}苯基）_4_(2_甲基嗎福 淋-4-基）-1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶_丨_羧酸甲酯； 4-[6-(4-{[(2-羥乙基）胺甲醯基]胺基}苯基）_4_(2_曱基嗎福啉 -4-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘯咬-1-基]六氫vr比咬小叛酸甲酯； 4-[4-(2-甲基嗎福琳_4_基）_6_{4-[(吡啶-3-基胺曱醯基）胺基] 苯基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸甲酯； 4-[4-(2-曱基嗎福啉4-基）_6_{4_[(吡啶_2_基胺甲醯基）胺基] 笨基}-1Η-ρ比》坐并[3,4-<1]嘴咬-1-基]六氫p比咬_ι_叛酸甲酯； 4-[6-{4-[(苯胺基羰基）胺基]苯基}_4_(2_曱基嗎福啉-4_ 基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶_ι_叛酸曱酯； 4-(4-嗎福琳_4_基冬{4-[(苯胺曱醯基）胺基]苯基吡唑并 [3,4-d]鳴啶-1·基）六氫吡啶小羧酸丙酯； 4-(4-嗎福啉-4-基-6-{4-[(吡啶-3-基胺甲醯基）胺基]苯基}-1Η-叶匕°坐并[3,4-d]嘧啶_1_基）六氫吡啶_丨_羧酸丙酯； 4-(4-嗎福啉_4_基_6_{4七吡啶_4_基胺甲醯基）胺基]苯基卜1H_ 峨嗤并[3,4-d]嘧啶基）六氫吡啶小羧酸丙酯； 4-(6-{4-[(乙基胺曱醯基）胺基]苯基卜4_嗎福啉_4基_出_吡唑 129450 • 74- 200900404 并[3,4-d]鳴咬-1-基）六氳吡啶羧酸丙酯； 4_(4_嗎福琳_4-基_6令[(丙基胺甲醯基）胺基]苯基}·1Η_吨唾 并[3,4-d>密咬-1-基）六氫吡啶_丨_羧酸丙酯； 4-[6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯基]胺基}苯基）_4_嗎福啉基 -1H-峨嗤并[3,4-d]嘧啶+基]六氫吡啶小羧酸丙酯； 4_[6-(4-{[(2-羥乙基）胺曱醯基]胺基}苯基）·4_嗎福啉斗基 -1Η-被峻并[3,4-d]嘧啶_丨-基]六氫吡啶小羧酸丙酯； 4-(6-(4-[(環丙基胺甲醯基）胺基]苯基}斗嗎福啉斗基_lH•吨 嗤并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶_丨_羧酸丙酯； 4-(6-{4-[(甲氧羰基）胺基]苯基卜4·嗎福啉_4基_1Η·ρ比唑并 [3,4-d],咬-1-基）六氫ρ比咬小叛酸丙酯； 4-[6-(4-{[(環丙基甲基）胺甲醯基]胺基}苯基）_4_嗎福啉斗 基-lH-p比唾并[3,4-d]嘧啶-1·基]六氫吡啶_1_羧酸丙酯； 4-[6-(4-{[(4-氟苯基）胺曱醯基]胺基丨苯基）_4_嗎福啉_4_基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶_ι_羧酸甲酯； 4-[6-(4-{[(2-氟苯基）胺甲醯基]胺基}苯基）_4_嗎福啉斗基 -1H-吡唑并j；3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶_ι_羧酸曱酯； 4-[6-(4-{[(2,4-二氟苯基）胺甲醯基]胺基}苯基）_4_嗎福啉斗 基-lH-p比峻并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶_1_羧酸曱酯； 4-[6-(4-{[(6-氟基吡啶-3-基）胺甲醯基]胺基}苯基）_4·嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫p比咬小羧酸曱酯； 4-[6-(4-{[(2-氟基吡啶-3-基）胺甲醯基]胺基}苯基）-4-嗎福啉 -4-基-lH-p比嗤并[3,4-d]嘧咬-1-基]六氫吡咬-1-羧酸甲酯； 4-[6-(4-{[(3-氣基吡啶-4-基）胺甲醯基]胺基}苯基）·4-嗎福啉 129450 -75 » 200900404 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯； 4-[6-(4-{[(2-氟基乙氧基）羰基]胺基}苯基嗎福啉_4_基 -1H-咐嗤并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸甲酯； 4-[6-(4-{[(2-敗基苯氧基）幾基]胺基}苯基）4-嗎福啉·4•基 -lH-p比嗤并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸甲酯； 1甲基-3-{4-[4-嗎福p林-4-基-1-(四氮-2H-硫代p辰喃-4-基） 吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲； I-甲基·3-{4-[4-嗎福p林-4-基-1-(1-氧化四氮-2H-硫代u底喃_4 基）-1Η-吡唑并[Hd]嘧啶-6-基]苯基}脲； 1-{4-[1-(1，1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-基）-4-嗎福琳_4_基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}·3-甲脲； (3S)-3-[6-(4-胺基苯基）-4-嗎福淋_4_基-1Η-吡唑并[3,4_幻哺咬 •1-基]六氫p比。定-1-羧酸第三-丁酯； (3R)-3-[6-(4-胺基苯基）_4_嗎福p林_4_基-lH-p比唾并[3,4-d]喷咬 -1-基]六氫破咬-1-缓酸第三-丁酯； (3S)-3-(6-{4-[(曱基胺曱醯基）胺基]苯基卜4_嗎福啉_4_基_1H_ p比嗤并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸第三_丁酯； 1-甲基-3-(4-{4-嗎福啉斗基-1-[(3S)-六氫吡啶-3-基]-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲； (3R)-3-(6-{4·[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}·4_嗎福啉·4基-m_ p比啥并[3,4-d]嘯咬-1-基）六氫p比咬_ι_叛酸第三-丁醋； 1-曱基-3-(4-{4-嗎福啉-4-基-l_[(3R)-六氫吡啶_3_基]411_吡唑 并[3,4-d]嘧啶木基}苯基)脲； 4-(6-{4-[(甲基胺甲酿基）胺基]苯基卜4-嗎福b林_4_基—1H-P比吐 129450 -76· 200900404 并[3,4_d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸2,2-二甲基丙酯； 4-(4-嗎福啉基_6_{4_[(吡啶_3_基胺甲醯基）胺基]苯基}_m_ P比。坐并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸2,2-二甲基丙酯； 4·(6·{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_嗎福啉_4_基_1H-吡唑 并[3,4_d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸2-氟基乙酯； 4-(4-嗎福淋_4_基_6_{4-[〇比咬-3-基胺甲酸基）胺基]苯基}_ih-"比°坐并[3,4_d]嘧啶-1-基）六氫吡啶-1-羧酸2-氟基乙酯； 4_(H4-[(甲基胺甲醯基)胺基]苯基}斗嗎福啉_4·基 -ΙΗ-ρΛ 并[3,4-d]唆啶_ι_基）六氫吡啶_丨_羧酸苄酯； 4-(4-嗎福啉_4_基_6]4价比啶_3·基胺甲醯基）胺基]苯基 叶匕唾并[3,4-d]嘧啶基）六氫吡啶小羧酸芊酯； 4-(6-(4-[(異呤唑_3_基胺甲醯基）胺基]苯基}_4嗎福啉斗基 -lH-p比唾并[3,4_d]嘧啶_丨_基）六氫吡啶小羧酸第三_丁酯； 4-[6-(4-{[(3-甲基異噚唑_5_基）胺甲醯基]胺基丨苯基）_4_嗎福 p林-4-基-1H-P比嗤并[3,4_d]嘧啶_丨·基]六氫吡啶小羧酸第三_丁 酉旨； 4_(4_嗎福P林·4·基_6_{4-[(1，3-p塞唑-2-基胺甲醯基）胺基]苯 基}-1Η-峨唾并[3,4-d]嘧啶_丨_基）六氫吡啶_丨_羧酸第三-丁酯； 4-(4-嗎福淋-4-基_6_{4_[(吡畊冬基胺曱醯基）胺基]苯基}_m_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶+基）六氫吡啶羧酸第三-丁酯； 4-(4-嗎福淋-4-基_6_{4_[(嘧啶冬基胺甲醯基）胺基]苯基}_m_ 比坐并[3,4-(1]嘧。疋基）六氫吡啶_丨·羧酸第三-丁酯； 4-{6-[4-(1Η-味唾_2_基胺基）苯基]_4_嗎福啉_4基_1H_吡唑并 [3,4-d]嘧啶小基}六氫吡啶_丨_羧酸乙酯； 129450 •77- 200900404 4·(6-{4-[(甲基胺曱醯基）胺基]苯基卜4七3R)_3_甲基嗎福啦 -4-基]-1H-峨嗤并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氳吡啶·羧酸乙酯； 4-(6-{4-[(乙基胺曱醯基）胺基]苯基卜4_[(3R)_3_甲基嗎福啉 -4-基]-1H-被嗤并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙酯； 4-{6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯基]胺基）苯基）_4_[(3R)_3_甲基 嗎福淋-4-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基}六氫吡啶-1-羧酸乙 酯； 4-(4-[(3R)-3-甲基嗎福啉_4_基](苯胺曱醯基）胺基]苯 基}-1Η-峨唾并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸乙酯； 4-(4-[(3R)-3-甲基嗎福啉冰基]_6_(4_[㈣啶_3_基胺曱醯基）胺 基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶·基）六氫吡啶小羧酸乙酯； 4-(4-[(3R)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6_{4 [㈣啶_4_基胺甲醯基）胺 基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶_丨_羧酸乙酯； 4-(6-{4-[(乙基胺甲醯基）胺基]苯基}_4_[(3S)_3曱基嗎福啉 -4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶小羧酸乙酯； 4-{6-(4-{[(2-氟基乙基）胺甲醯基]胺基}苯基）斗[(3S)_3甲基 嗎福啉-4-基]-lH-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基}六氫吡啶小羧酸乙 酯； 4-(4-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]苯胺曱醯基）胺基]苯 基}-1Η-峨嗤并[3,4-d]喷啶小基）六氫吡啶小羧酸乙酯； 4-(4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6㈣欢咬_3_基胺甲醯基）胺 基]苯基}-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基）六氫吡啶_丨_羧酸乙酯； 4-(4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]-6_{4_卜比啶_4_基胺甲酿基）胺 基]苯基}-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘧啶小基）六氫吡啶_丨_羧酸己酯； 129450 •78- 200900404 4-{4-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_基]_6_(4_{[(4_嗎福淋_4_基苯基）胺 甲醯基]胺基}苯基）_1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶小基丨六氫吡啶小 羧酸乙酯； 4-(6-{4-[(乙氧羰基）胺基]苯基卜4嗎福琳_4_基_ιΗ吡唑并 [3,4-d]喂咬-1-基）六氳吡咬羧酸甲酯； 4-[6-(4-{[(2-羥乙氧基）羰基]胺基丨苯基>4_嗎福啉斗基_m_ 比嗤并[3,4-d]鳴咬-ΐ·基]六氫p比咬_ι_叛酸甲醋； 4-[6-(4-{[(2-甲氧基乙氧基）羰基]胺基丨苯基）_4_嗎福啉_4基 -1H-说吐并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸甲酯； 4-[6-(4-{[(2-胺基乙氧基）幾基]胺基}苯基）·4_嗎福啉冰基 -1Η-Ρ比峻并[3,4_d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸甲酯； 4-{6-[4-({[2-(二曱胺基）乙氧基懷基}胺基）苯基]冰嗎福啉 -4-基-1Η-峨唾并[3,4-d]嘧啶小基丨六氫吡啶小羧酸曱酯； 4-[4·嗎福啉-4-基-6-(4-{[(2-四氫吡咯-1_基乙氧基凍基]胺 基}苯基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶小羧酸甲酯； 4-[4-嗎福啉-4-基-6-(4-{[(2-嗎福啉-4-基乙氧基）幾基]胺基） 苯基）-1Η-被唑并[3,4-d]嘧啶小基]六氫吡啶_ι_羧酸甲酯； 4-{6-[4-({[2-(4-甲基六氫吡畊基）乙氧基]幾基}胺基）苯 基M-嗎福琳-4-基-lH-p比唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡啶_丨_羧 酸甲酯； 4-[4-嗎福啉_4_基_6_(4_{[(2,2,2·三氟乙氧基）毅基]胺基}苯 基HH-峨嗤并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶_1_羧酸曱酯； 4-[6-(4-{[(3-羥基丙氧基）羰基]胺基}苯基）_4_嗎福啉斗基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶小羧酸甲酯； 129450 -79- 200900404 4-{6·[4-({[4-(4-甲基六氫吡呼小基）苯基]胺甲醯基}胺基）苯 基]-4-嗎福琳-4-基-1Η-Ρ比唾并[3,4-d]°密淀-l-基}六氫ρ比咬-1-叛 酸曱酯； ^[斗-嗎福淋-斗-基-石-㈠-爪石-嗎福琳-斗-基口比咬各:^^胺甲酿基] 胺基}苯基）-1Η-ρ比吐并[3,4-d]嘴咳-1-基]六氫咕°定-1-幾酸甲 酯； 4-{6-[4-({[4-(經甲基）笨基]胺甲醢基}胺基）苯基]-4-嗎福淋 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡啶-1-羧酸甲酯； 4-{6-[4-({[4-(2-羥乙基）苯基]胺甲醯基}胺基）苯基]_4_嗎福 啉-4-基-1H·吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡啶-1-缓酸曱酯； 4-{4-嗎福啉-4-基-6-[4-({[4-(2-四氫吡咯-1-基乙基）苯基]胺 甲酿基}胺基）苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡啶小 羧酸甲酯； 4-{4-嗎福啉-4-基-6-[4-({[4·(2-六氫吡啶-1-基乙基）苯基]胺 甲醯基}胺基）苯基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡啶小 羧酸f酯； 4-{4-嗎福啉-4-基-6-[4-({[4-(2-六氫吡畊-1-基乙基）苯基]胺 甲醯基}胺基）苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基}六氫吡啶小 羧酸f酯； 4-(6-{4-[({4-[2-(4-甲基六氫吡畊小基）乙基]苯基}胺曱醯基） 胺基]苯基}-4-嗎福啉_4_基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_丨·基）六氫吡 啶-1-羧酸甲酯； 4_{4-嗎福啉斗基冬[4_({[4私嗎福啉斗基乙基）苯基]胺曱 醯基}胺基）苯基]-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基}六氫吡啶小羧 129450 -80- 200900404 酸甲醋； 4-{6-[4-({[4-(2-{[2-(二甲胺基）乙基]胺基}乙基）苯基]胺甲醯 基}胺基）苯基]-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并p,4-d]嘧啶-l-基}六 氫吡啶-1-羧酸甲酯； 4-[6-(4-{[(4-{2-[(2-胺基乙基）胺基]乙基}苯基）胺甲醯基]胺 基}•苯基）-4-嗎福'•林-4-基-lH-p比唾弁[3,4-d]嘴咬-1-基]六氮ϊ»比咬 -1-羧酸甲酯； 4-[6-(4-{[(4-{2-[(2-羥乙基）胺基]乙基}笨基）胺甲醯基]胺基} 1 苯基）-4-嗎福淋-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1- 羧酸甲酯； 4-[6-(4-{[(4-{2-[(2-甲氧基乙基）胺基]乙基}苯基）胺曱酿基] fee基}•本基）-4-嗎福淋-4-基-lH-p比唾并[3,4-d]鳴咬-1-基]六氫p比 啶-1-羧酸曱酯； (4-{4-嗎福p林-4-基·1-[1·(2,2,2-三氟乙基）六氫峨咬冰基] 吡。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）胺基曱酸2-羥乙酯； 《 （4-丨4_嗎福啉基-1-[1-(吡啶·3-基曱基）六氫吡啶_4·基]_1H_ ' 说°坐并[3,4-d]嘧啶冬基}苯基）胺基曱酸2-羥乙酯； N-{4-[4-嗎福啉_4·基小(四氫-2H-哌喃_2_基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-基]苯基}乙醯胺； N-[4-(4-嗎福啉^基_m_吡唑并[3,4_d]嘧啶各基）苯基]乙醯 胺； 1甲基-3-[4-(4-嗎福淋-4-基-1H-吡唑并[3,4-(1]嘧唆_6_基）苯 基]脉； ^ 6-(1Η-吲哚_5_基）_4·嗎福啉斗基小(四氫_2H_哌喃·2_基 129450 -81 - 200900404 吡唑并[3,4-d]嘧唆； 6_(1Η·ρ?| 嗓-5-基）短处 ；馬細啉斗基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶； 5- [1-(1_下基六氫吡啶斗基）冰嗎福啉_4•基_ΐΗ·吡唑并[3,4 d] 嘧啶-6-基]峨啶-3-醇； Hi-辛基六氫吡啶斗基）_6_[5•(曱氧基甲氧基）吡啶氺基]-4_ 嗎福啉-4-基-1H-吡唑并[3,4_幻喷π定； Ν-(4-{4-(2-經基嗎福琳·木基外以七比咬·3_基甲基）六氯峨啶 -4-基ΗΗ·吡唑并[3,4_d]嘧啶冬基}苯基）乙醯胺； Κ4-{4·(2-經基嗎福琳基>W1•㈣咬絲甲基）六氮p比啶 斗基]-lH-吡唑并[3,4_d]嘧啶冬基}苯基）_3_甲脲； 4-[4-嗎福啉斗基小(四氫_況_哌喃冬基）_m_吡唑并[3,4 d]嘧 咬-6-基]苯胺； 1甲基-3-{4-[4-嗎福u林_4_基-1-(四氫_2H-哌喃_2_基）_ih-吡唑 并[3,4-d]嘧啶_6_基]苯基}脲； {4·[1-(1-苄基六氫吡啶斗基）_4_嗎福啉·4·基_ih-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-基]苯基}醋酸； 6- [i-(i-苄基六氫吡啶_4_基）-4-嗎福啉冰基_1H吡唑并[3,4_d] 嘯°定-6·基]峻P林； 4 [6 (4-胺基本基）_4_嗎福4 _4_基_出_?比β坐并[3,4_d]„^咬_ι_ 基]六氫p比咬-1-羧酸第三_丁酯； 1-甲基-3-{4-[4-嗎福啉斗基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶各基]苯基}脲； H2-氯基-4-(4-嗎福p林_4_基_1Η-ρ比吨并[3,4-d]鳴咬-6-基）苯 基]-3-曱月尿； 129450 82· 200900404 l-(4-{4_[(2R，6S)-2,6-二甲基嗎福琳-4-基]-ΐ·[ι_(ρ比咬 _3_基甲 基）六氫吡啶-4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_曱赚； 3-{4-[(3R)-3-甲基嗎福淋-4-基]-1-苯基比嗤并[3,4-(1]哺咬 -6-基}齡； 3- [4-(2-甲基嗎福I»林-4-基）-1-苯基-1H-P比π坐并[3,4-d]鳴π定_6_ 基]酚； 4- [6-(4-羥苯基）-4-嗎福啉-4-基-1H-吡唑并p，4-d]嘧咬-1·基] 六氫吡啶-1-羧酸甲酯； 4-(4-嗎福啉-4-基-6-{4-[(苯氧基羰基）胺基]苯基}_出_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸甲酯； 4-(6-{4-[(甲基胺甲醯基）氧基]苯基}_4_嗎福啉_4_基_ih_峨峻 并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶·ΐ-羧酸甲酯； N_{4-[1-(1-異丁酿基六氣p比α定-4-基）-4-嗎福林-4-基-ΙΗ-ρ比唾 并[3,4-d]嘧啶_6-基]苯基}丙烯醯胺； 4-[6·(4_{[(4-氟基苯氧基）羰基]胺基}苯基）_4_嗎福啉_4_基 -1Η-吡唑并p，4-d]嘧啶-1-基]六氳吡啶-1-羧酸甲酯； 4-[6-(4-{[(Z)-(氰基亞胺基X苯氧基）甲基]胺基}苯基）_4_嗎福 琳-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸甲酯； 4-[6-(4-{[(4-氯苯氧基）羰基]胺基}苯基）_4·嗎福啉_4_基_1H_ π比唾并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶_ι_羧酸甲酯； 4-(6-{4-[(甲基胺磺醯基)胺基]苯基卜4_嗎福啉_4-基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基）六氫吡啶小羧酸第三_丁酯； 4-[6-(4-{[(6·氟基吡啶_3·基）胺曱醯基]胺基}苯基）_4-嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯； 129450 •83· 200900404 4-{6-[4-({[4-(經甲基）苯基]胺甲醯基}胺基）苯基]_4_嗎福啉 -4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基丨六氫吡啶小羧酸第三_丁醋； 4-{6-[4-({[4-(2-羥乙基）苯基]胺甲醯基丨胺基）苯基]_4_嗎福 淋-4-基-1H-峨嗤并[3,4-d]嘧啶_丨·基}六氫吡啶]·羧酸第三-丁 酯； 1-(4-{3-[3-(二甲胺基）丙巧·快心-基]小乙基_4_嗎福啉_4基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}苯基）_3·甲脲； 1-{4-[1-乙基-3_(3·經丙+炔基）_4_嗎福啉·4·基_1H-被唑并 [3,4_d]哺啶_6_基]苯基卜3_峨啶_3_基脲； 4-{4_[6·(1Η-啕哚_5·基）_4_嗎福啉_4_基_m_吡唑并[3,4_d]嘧啶 -1-基]六氫吡啶小基}_N，N-二曱基斗酉同基丁·2_稀]_胺； N2，N2-二甲基·Ν_[4_(4-嗎福啉_4_基]H_吡唑并[3,4_d]嘧啶-& 基）苯基]甘胺醯胺； (4-{1-[1-(4-氟基苄基）六氫吡啶_4_基]_4_嗎福啉冬基-ih-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-6_基}苯基）胺基甲酸甲酯； Ν-(4-{4-(2·羥基嗎福啉斗基）小[丨七比啶冬基甲基）六氫吡啶 -4-基]-lH-吡唑并[3,4_d]嘧啶冬基丨苯基）乙醯胺； 1_(4·(4♦經基嗎㈣·4_基叫1价定-3-基甲基）六氫p比啶 •4-基]-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基}苯基）·3·甲脲； 3-[4-(1,4-^ Ε H -4-^ ).i.^ ^ _1H.^ # [3j4.d]^ _6 酚； J 3-(1-苯基-4-硫代嗎福啉斗基也吡唑并[3,4_d]嘧啶彳 酚； 土 J 及3-(3-氟基-4-嗎福琳_4_基+苯基·1Η+坐并[3,4_触咬冬 129450 -84· 200900404 基）紛。 63. —種化合物，其係選自包括3-[4-(l，4-氧氮七圜-4-基）-1-苯基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基]酚與3-(1-苯基-4-硫代嗎福啉-4-基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）酚。 64. 一種組合物，其包含如請求項1至63中任一項之化合物及 藥學上可接受之載劑。 65. 如請求項64之組合物，其中藥學上可接受之載劑係適用於 口服投藥，且此組合物係包括口服劑型。 66. —種組合物，其包含如請求項1至63中任一項之化合物； 第二種化合物，選自包括拓樸異構酶I抑制劑、甲基苄胼、 氮稀σ米胺、真西塔賓（gemcitabine)、卡配西塔賓（capecitabine)、 胺甲蝶呤、紅豆杉醇、紅豆杉帖里（taxotere)、魏基嘌呤、 硫基鳥嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷、環磷醯胺、依發斯醯胺 (ifosfamide)、亞墙基脲類、順氯胺銘、碳氣胺舶、絲裂霉素、 氮烯咪胺、甲基苄肼、衣托糖甞（etoposide)、天尼苷 (teniposide)、喜樹驗、博來霉素、多克索紅菌素、依達紅菌 素、道諾紅菌素、達克汀霉素、普利卡霉素、絲裂黃_ (mitoxantrone)、L-天冬醢胺酶、多克索紅菌素、表紅菌素、 5 -氟尿°密α定、多謝他索（docetaxel)、培克里他索（paclitaxel)、 甲酿四氫葉酸、左旋四°米°坐、伊利諾提肯（irinotecan)、雌氮 芬（estramustine)、衣托糖替（etoposide)、氮茶類、BCNU、亞石肖 基脲氮芬、環己亞确脲、長春花驗、長春新驗、威諾賓 (vinorelbine)、順氯胺舶、石炭氯胺I白、草酸翻、愛馬汀尼伯 (imatinib)甲院石黃酸鹽、阿威斯江（Avastin)(貝發西馬伯 129450 -85- 200900404 (bevacizumab))、六甲三聚氰胺、拓波提肯（topotecan)、酪胺酸 激酶抑制劑、提發史亭(tyrphostins)、赫比霉素（herbimycin) A、 金雀異黃素、歐伯制菌素（erbstatin)及薰衣草素A;以及藥學 上可接受之載劑。 67. 如請求項66之組合物，其中第二種化合物為阿威斯汀 (Avastin) 〇 68. —種如請求項1至63中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途’該藥劑係用於治療mT〇R相關病症或PI3K相關病症。 69·如請求項68之用途，其中該mTOR相關病症或ΡΙ3Κ相關病 症係選自再狹窄、動脈粥瘤硬化、骨質病症、關節炎、糖 尿病患者之視網膜病、牛皮癬、良性前列腺肥大、動脈粥 瘤更化、發炎、血管生成、免疫學病症、胰腺炎、腎臟病 及癌症。 m如請求項69之料，其巾mTQR相關病症或舰相關病症 為癌症。71.如睛求項70之用途，其中癌症係選自包括白血病、皮膚 癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌症、印巢癌、前列腺癌、肺癌、 結腸癌、胰臟癌、腎癌、胃癌及腦癌。 72. 一種如請求項64至671M卜項之組合物於藥劑製造上之 用途，該藥劑係用於治療癌症，選自包括白血病、皮膚癌、 膀胱癌、乳癌、子宮癌症、印巢癌、前列腺癌、肺癌“士 腸癌、胰臟癌、腎癌、胃癌及腦癌。 73. —種如請求項1黾μ巾 —、 中任一項之化合物於藥劑製造上之用 、該藥劑係在病患巾用於抑制mTGR或ρι3Κ。 129450 •86- 200900404 74.種合成如請求項1之化合物之方法，其包括： a)使式（IV)化合物： Ν Η 其中為-〇-、-CH2-0-或-S(0)n-，其中式（IV)化合物之任一 個或多個環碳可獨立地被Cl _c3烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、-C3烷氧基、Cl -C3醯基、Q -C3烷氧羰基、胺基 (Cl -C6院基）、羥基、氟或_CN取代，其中經連接至相同 碳原子之任兩個氫原子可被氧原子置換，該氧原子與 其所連接之碳一起採用，形成羰基（c=o)， 且其中η為整數0至2 ; 與式V化合物反應：其中Ζ!與Ζ2各獨立為由素； R3係如請求項1中之定義； 於是提供具有式VI之化合物：129450 -87- 200900404—基、f、C2_C6快基立 Μ醯基、Cl-C3炫氧幾基、胺基(Ci_C6燒基）、經基、 氟或-CN置換，其中經連接至相同碳原子之任兩個氨原 子可被氧原子置換，該氧原子與其所連接之碳一起採 用’形成羰基（c=o)， b)使式VI化合物與以下結構之二羥基棚烧反應·· R2B(OH)2 其中R2係如請求項丨中之定義，於是提供式VII化合物：r3VIIx5 之任一個或多個環氮原子可 其中在式νπ中之基團 如上文所示獨立地才 129450 -88 - 200900404 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Rl3 RiR2 (la) 129450
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI499592B (zh) * | 2009-09-09 | 2015-09-11 | Avila Therapeutics Inc | Ｐｉ３激酶抑制劑及其用途 |
| TWI857071B (zh) * | 2019-06-04 | 2024-10-01 | 美商阿克思生物科學有限公司 | 2,3,5-三取代吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物 |
Families Citing this family (114)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2264819C (en) * | 1996-09-04 | 2010-03-23 | Intertrust Technologies Corp. | Trusted infrastructure support systems, methods and techniques for secure electronic commerce, electronic transactions, commerce process control and automation, distributed computing, and rights management |
| CA2692720A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Astrazeneca Ab | Morpholino pyrimidine derivatives used in diseases linked to mtor kinase and/or pi3k |
| CA2710194C (en) | 2007-12-19 | 2014-04-22 | Amgen Inc. | Inhibitors of p13 kinase |
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| JP5608099B2 (ja) * | 2008-01-30 | 2014-10-15 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ピラゾロピリミジンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法 |
| JP5530422B2 (ja) | 2008-04-07 | 2014-06-25 | アムジエン・インコーポレーテツド | 細胞周期阻害薬としてのｇｅｍ−二置換およびスピロ環式アミノピリジン／ピリミジン |
| KR20110046514A (ko) * | 2008-07-31 | 2011-05-04 | 제넨테크, 인크. | 피리미딘 화합물, 조성물 및 사용 방법 |
| SI2350075T1 (sl) | 2008-09-22 | 2014-06-30 | Array Biopharma, Inc. | Substituirane imidazo (1,2b)piridazinske spojine kot Trk kinazni inhibitorji |
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| SG10201914059WA (en) | 2008-10-22 | 2020-03-30 | Array Biopharma Inc | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors |
| JP5877064B2 (ja) * | 2008-11-11 | 2016-03-02 | エックスカバリー ホールディング カンパニー エルエルシー | ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤 |
| US8785457B2 (en) | 2009-03-13 | 2014-07-22 | Cellzome Limited | Pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors |
| JP5766177B2 (ja) * | 2009-03-27 | 2015-08-19 | ベトディーシー，インコーポレイテッド | ピリミジニル及び１，３，５−トリアジニルベンゾイミダゾールスルホンアミド及びガンの療法におけるその使用 |
| EP2414361A1 (en) | 2009-03-31 | 2012-02-08 | ArQule, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
| US20120114637A1 (en) * | 2009-05-04 | 2012-05-10 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Mtor pathway inhibitors for treating ocular disorders |
| CN102480961A (zh) * | 2009-06-24 | 2012-05-30 | 健泰科生物技术公司 | 与含氧杂环稠合的嘧啶化合物、组合物和使用方法 |
| WO2011002887A1 (en) * | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Schering Corporation | FUSED TRICYCLIC COMPOUNDS AS NOVEL mTOR INHIBITORS |
| EP2532659A1 (en) | 2009-07-07 | 2012-12-12 | Pathway Therapeutics, Inc. | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
| AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
| HRP20190016T1 (hr) | 2009-08-17 | 2019-03-08 | Intellikine, Llc | Heterociklički spojevi i njihova upotreba |
| DE102009049679A1 (de) * | 2009-10-19 | 2011-04-21 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolopyrimidinderivate |
| BR112012011147A2 (pt) * | 2009-11-12 | 2021-09-08 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Composto, composição farmacêutica e uso de um composto. |
| MX2012005463A (es) * | 2009-11-12 | 2012-09-12 | Hoffmann La Roche | Compuestos de purina n/9 sustituida, composiciones y metodos de uso. |
| UA110697C2 (uk) | 2010-02-03 | 2016-02-10 | Сігнал Фармасьютікалз, Елелсі | ЗАСТОСУВАННЯ ІНГІБІТОРІВ TOR-КІНАЗИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ПУХЛИННИХ ЗАХВОРЮВАНЬ У ПАЦІЄНТА ЗІ ЗНИЖЕНИМ РІВНЕМ БІЛКА pAMPK ТА/АБО АКТИВНОСТІ AMPK |
| US9249129B2 (en) | 2010-03-04 | 2016-02-02 | Cellzome Limited | Morpholino substituted urea derivatives as mTOR inhibitors |
| KR20130113950A (ko) * | 2010-05-19 | 2013-10-16 | 엑스커버리 홀딩 컴퍼니 엘엘씨 | Ｍｔｏｒ 선택적 키나아제 억제제 |
| EP2918588B1 (en) | 2010-05-20 | 2017-05-03 | Array Biopharma, Inc. | Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors |
| US8754114B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-06-17 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3 |
| WO2012099581A1 (en) | 2011-01-19 | 2012-07-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dihydrofuropyrimidine compounds |
| EP2678018A4 (en) | 2011-02-23 | 2015-09-30 | Intellikine Llc | COMBINATION OF CHINESE HEMMER AND USES THEREOF |
| JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
| MY161199A (en) | 2011-03-23 | 2017-04-14 | Amgen Inc | Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3 |
| JP6042406B2 (ja) | 2011-03-28 | 2016-12-14 | メイ プハルマ，インコーポレーテッド | （α−置換アラルキルアミノ及びヘテロアリールアルキルアミノ）ピリミジニル及び１，３，５−トリアジニルベンズイミダゾール、それらを含む医薬組成物、並びに増殖性疾患の治療で使用するためのこれらの化合物 |
| US20140163023A1 (en) | 2011-04-04 | 2014-06-12 | Cellzome Limited | Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors |
| EP2739751A1 (en) | 2011-08-03 | 2014-06-11 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Identification of gene expression profile as a predictive biomarker for lkb1 status |
| US9175011B2 (en) | 2011-09-21 | 2015-11-03 | Cellzone Limited | Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as MTOR inhibitors |
| CN103946222B (zh) | 2011-10-07 | 2016-12-28 | 塞尔佐姆有限公司 | 作为mtor抑制剂的吗啉代取代的双环嘧啶脲或氨基甲酸衍生物 |
| CN103130793B (zh) * | 2011-11-30 | 2016-09-21 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 3-(1-芳基哌啶-4-基)-2-芳基噻唑啉-4-酮类化合物、其制备方法及用途 |
| KR20160027218A (ko) | 2012-05-23 | 2016-03-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 내배엽 및 간세포를 수득하고 사용하는 조성물 및 방법 |
| KR20150016406A (ko) * | 2012-06-07 | 2015-02-11 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 탄키라제의 피라졸로피리미돈 및 피라졸로피리돈 억제제 |
| PE20190736A1 (es) | 2012-06-13 | 2019-05-23 | Incyte Holdings Corp | Compuestos triciclicos sustituidos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr) |
| WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
| AU2013203714B2 (en) | 2012-10-18 | 2015-12-03 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity |
| US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
| TWI629275B (zh) * | 2013-03-13 | 2018-07-11 | 賽諾菲公司 | Ｎ－（４－（氮雜吲唑－６－基）－苯基）－磺醯胺及其作為醫藥之用途 |
| US9637505B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-02 | Dow Agrosciences Llc | 4-amino-6-(heterocyclic)picolinates and 6-amino-2-(heterocyclic)pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides |
| CN109134440A (zh) | 2013-03-15 | 2019-01-04 | 美国陶氏益农公司 | 除草化合物及其作为除草剂的用途 |
| EP2970186B1 (en) * | 2013-03-15 | 2020-06-10 | Dow AgroSciences LLC | 4-amino-6-(heterocyclic)picolinates and 6-amino-2-(heterocyclic) pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides |
| ES2944478T3 (es) | 2013-04-17 | 2023-06-21 | Signal Pharm Llc | 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona para tratar el glioblastoma multiforme |
| MX368286B (es) | 2013-04-17 | 2019-09-27 | Signal Pharm Llc | Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de tor cinasa y un compuesto de quinazolinona 5-sustituida para tratar cancer. |
| KR102242505B1 (ko) | 2013-04-17 | 2021-04-20 | 시그날 파마소티칼 엘엘씨 | 암 치료용 tor 키나제 억제제 및 시티딘 유사체를 포함하는 병용 요법 |
| NZ629411A (en) | 2013-04-17 | 2017-06-30 | Signal Pharm Llc | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
| BR112015026257B1 (pt) | 2013-04-17 | 2022-12-20 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Uso de um composto dihidropirazino-pirazina e enzalutamida, composição farmacêutica que os compreende, e kit |
| SG11201508527VA (en) | 2013-04-17 | 2015-11-27 | Signal Pharm Llc | Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl) pyridin-3-yl) -3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one |
| AU2014254057A1 (en) | 2013-04-17 | 2015-11-05 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a TOR kinase inhibitor and N-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acrylamide for treating cancer |
| KR102269032B1 (ko) | 2013-04-19 | 2021-06-24 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클 |
| JP6401250B2 (ja) | 2013-05-29 | 2018-10-10 | シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー | ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、その固体形態の医薬組成物、及びその使用方法 |
| JP2017510628A (ja) | 2014-03-13 | 2017-04-13 | エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ | 縮合ピリミジン系ヒドロキサメート誘導体 |
| NZ714742A (en) | 2014-04-16 | 2017-04-28 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use |
| US9512129B2 (en) | 2014-04-16 | 2016-12-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Solid forms comprising 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one and a coformer |
| CA2948587C (en) * | 2014-05-14 | 2018-07-17 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyridines and pyrazolopyrimidines |
| TWI689252B (zh) | 2014-09-15 | 2020-04-01 | 美商陶氏農業科學公司 | 源自於施用吡啶羧酸除草劑與乙醯乳酸合成酶（ａｌｓ）抑制劑的協同性雜草控制 |
| WO2016044276A1 (en) | 2014-09-15 | 2016-03-24 | Dow Agrosciences Llc | Synergistic weed control from applications of pyridine carboxylic acid herbicides and photosystem ii inhibitors |
| AR101858A1 (es) | 2014-09-15 | 2017-01-18 | Dow Agrosciences Llc | Composiciones herbicidas protegidas que comprenden un herbicida de ácido piridincarboxílico |
| TWI685302B (zh) | 2014-09-15 | 2020-02-21 | 美商陶氏農業科學公司 | 包含吡啶羧酸除草劑之安全的除草組成物 |
| TWI689251B (zh) | 2014-09-15 | 2020-04-01 | 美商陶氏農業科學公司 | 源自於施用吡啶羧酸除草劑與合成生長素除草劑及/或生長素轉運抑制劑的協同性雜草控制 |
| US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
| US10799505B2 (en) | 2014-11-16 | 2020-10-13 | Array Biopharma, Inc. | Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate |
| US10172942B2 (en) * | 2014-12-17 | 2019-01-08 | Pfizer Inc. | Formulations of a PI3K/mTor-inhibitor for intravenous administration |
| ES2895769T3 (es) | 2015-02-20 | 2022-02-22 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inhibidores de FGFR |
| MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
| US9580423B2 (en) | 2015-02-20 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
| JP2018534296A (ja) | 2015-10-26 | 2018-11-22 | ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッドＬｏｘｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ． | Ｔｒｋ阻害薬耐性がんにおける点変異およびそれに関連する方法 |
| US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
| MX386416B (es) | 2016-04-04 | 2025-03-18 | Loxo Oncology Inc | Formulaciones liquidas de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida. |
| HUE063877T2 (hu) | 2016-05-18 | 2024-02-28 | Loxo Oncology Inc | (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-dlfluorofenil)pirolidin-1-il)plrazolo[1,5-A]pirimidin-3-il) -3-hidroxipirolidin-1-karboxamid elõállítása |
| JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
| JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
| IL303660A (en) | 2017-05-02 | 2023-08-01 | Revolution Medicines Inc | Rapamycin analogs as mtor inhibitors |
| AU2018271862B2 (en) | 2017-05-23 | 2022-12-15 | Mei Pharma, Inc. | Combination therapy |
| AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
| EP3641772B1 (en) | 2017-06-22 | 2023-08-02 | Celgene Corporation | Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis b virus infection |
| US12291533B2 (en) | 2017-08-02 | 2025-05-06 | Northwestern University | Substituted fused pyrimidine compounds and uses thereof |
| JP2020531414A (ja) | 2017-08-14 | 2020-11-05 | エムイーアイ ファーマ，インク． | 併用療法 |
| CA3098692A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Revolution Medicines, Inc. | C40-, c28-, and c-32-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors |
| WO2019212991A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Revolution Medicines, Inc. | C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors |
| SI3788047T1 (sl) | 2018-05-04 | 2024-11-29 | Incyte Corporation | Trdne oblike inhibitorja fgfr in postopki priprave le-teh |
| SG11202010882XA (en) | 2018-05-04 | 2020-11-27 | Incyte Corp | Salts of an fgfr inhibitor |
| EP3801069A4 (en) | 2018-06-01 | 2022-03-16 | Cornell University | MULTIPLE THERAPY FOR DISEASE OR DISORDER ASSOCIATED WITH PI3K |
| CN110833551B (zh) * | 2018-08-15 | 2023-03-24 | 广西梧州制药（集团）股份有限公司 | 吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性胰腺炎的用途 |
| US12054488B2 (en) * | 2018-09-27 | 2024-08-06 | Suzhou Raymon Pharmaceuticals Company, Ltd. | Pyrazolopyrimidine compound and preparation method therefor and use thereof in preparation of anti-cancer drug |
| CN111646995B (zh) * | 2019-03-04 | 2023-03-21 | 四川大学 | 4-氨基-嘧啶并氮杂环-苯基脲类衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
| US11591329B2 (en) | 2019-07-09 | 2023-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| WO2021067374A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| EP3800188A1 (en) * | 2019-10-02 | 2021-04-07 | Bayer AG | Substituted pyrazolopyrimidines as irak4 inhibitors |
| US11607416B2 (en) | 2019-10-14 | 2023-03-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| EP4069696A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| WO2021113462A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Derivatives of an fgfr inhibitor |
| WO2021146424A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| WO2022106579A1 (en) * | 2020-11-20 | 2022-05-27 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Compounds for treating a disease associated with macrophage senescence |
| CN112552312B (zh) * | 2020-12-07 | 2022-08-05 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种瑞卢戈利或其盐的合成方法 |
| MX2023009417A (es) | 2021-02-16 | 2023-12-01 | Vaccitech North America Inc | Nanopartículas de autoensamblaje basadas en péptidos anfifílicos. |
| WO2022221170A1 (en) | 2021-04-12 | 2022-10-20 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent |
| WO2022261159A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| WO2022261160A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| WO2022268025A1 (zh) * | 2021-06-22 | 2022-12-29 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | Atr抑制剂及其用途 |
| AU2023275778A1 (en) | 2022-05-25 | 2024-12-12 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating cancer with an mtor inhibitor |
| CN115304600B (zh) * | 2022-09-29 | 2023-01-13 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | mTOR抑制剂、制备方法及用途 |
| IL320235A (en) | 2022-10-25 | 2025-06-01 | Barinthus Biotherapeutics North America Inc | Self-assembled nanoparticles |
| CN119841829A (zh) * | 2023-10-18 | 2025-04-18 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 用于治疗PI3Kγ介导的疾病的化合物及其用途 |
| CN117586267A (zh) * | 2023-11-23 | 2024-02-23 | 山东百启生物医药有限公司 | 一种4-溴吡唑[3,4-d]-嘧啶的制备方法 |
| CN118791413B (zh) * | 2024-06-18 | 2025-04-18 | 青岛润农化工有限公司 | 一种丁醚脲的合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3847908A (en) * | 1973-03-05 | 1974-11-12 | Squibb & Sons Inc | 6-styrylpyrazolo(3,4-d)pyrimidinones and pyrimidines |
| MX2007010404A (es) * | 2005-02-25 | 2008-01-11 | Kudos Pharm Ltd | Hidrazinometilo, hidrazonometilo y compuestos heterociclicos de 5 miembros que actuan como inhibidores de mtor y su uso como agentes anti-cancer. |
| GB0510390D0 (en) * | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR20130087054A (ko) * | 2006-04-04 | 2013-08-05 | 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 | 키나제 길항물질 |
-
2008
- 2008-03-18 US US12/050,445 patent/US20080234262A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-19 EP EP08732460A patent/EP2078021A2/en not_active Withdrawn
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- 2008-03-19 BR BRPI0809239-7A2A patent/BRPI0809239A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-03-19 PE PE2008000501A patent/PE20081888A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-03-19 AU AU2008228964A patent/AU2008228964A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-19 CA CA002681501A patent/CA2681501A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-20 CL CL200800815A patent/CL2008000815A1/es unknown
- 2008-03-21 TW TW097110189A patent/TW200900404A/zh unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI499592B (zh) * | 2009-09-09 | 2015-09-11 | Avila Therapeutics Inc | Ｐｉ３激酶抑制劑及其用途 |
| TWI857071B (zh) * | 2019-06-04 | 2024-10-01 | 美商阿克思生物科學有限公司 | 2,3,5-三取代吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物 |
| US12410170B2 (en) | 2019-06-04 | 2025-09-09 | Arcus Biosciences, Inc. | 2,3,5-trisubstituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidine compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| CN101675051A (zh) | 2010-03-17 |
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| US20080234262A1 (en) | 2008-09-25 |
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