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TW200909420A - New compounds - Google Patents

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TW200909420A
TW200909420A TW097130805A TW97130805A TW200909420A TW 200909420 A TW200909420 A TW 200909420A TW 097130805 A TW097130805 A TW 097130805A TW 97130805 A TW97130805 A TW 97130805A TW 200909420 A TW200909420 A TW 200909420A
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TW
Taiwan
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mmol
product
hplc
residence time
minutes
Prior art date
Application number
TW097130805A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Hauel
Angelo Ceci
Henri Doods
Iris Kauffmann-Hefner
Ingo Konetzki
Annette Schuler-Metz
Rainer Walter
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
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Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2007/058408 external-priority patent/WO2008022945A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Description

200909420 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式r化合物
R—A-Ri-B-R-A-D-Y- ,(I) 之定義，其 特別是其與 其具有有價 之醫藥組合 其中\床1)，¥，圯，妒，妒，圮及妒均如請求項1中 對掌異構物、非對映異構物、混合物及其鹽， 有機或無機酸類或驗類之生理學上可接受踏，
值之性質，其製備，含有藥理學上有效化合物 物，其製備及其用途。 【發明内容】 在上文通式I中’於第一項具體實施例中， A 表示鍵結、C〗_4-次烷基或-CH2-C(0)， B 表示鍵結、Ch-次烷基、-〇或-C(〇)， D 表示通式II之基團
Ο 或 Y 表示視情況被基團R2取代之C! -6-次烷基，其中亞曱基 可另外被Y1置換，且 Y1 表示-0、-S、-S(O)、-N(R2)、-N(R2)-C(0)、-C(0)-N(R2)、 -c(0)、-CH(芳基）、c3_6-次環烷基或-S(〇)2- ’
Rl表示c3_7-環烷基或芳基、雜芳基或芳基— -烷基，其 每一個可被一、二、三或四個基團R1·1取代’而基團 R1·1可為相同或不同，且 133710-1 -6 - 200909420 R2
Rl1 表示 C1 - 3 -烧基-O或C! · 3 -烧基-〇_C2 · 4 _次烧基_〇_， 表不H或。卜3_烷基’而各亞曱基可被至高兩個氟原子 取代且各甲基可被至高三個氟原子取代，或亦表示 H3 C-C(O)，
R3表示勾（：卜6-次烷基， b) C3·6·次環烷基’被妒^單-、二或三取代， c) (V7·次環烯基，被妒^單―或二-取代，其係經由不飽 和鍵稠合至苯環， d) -N(R2)， e)次芳基，被妒.1單_或二-取代 f) 次雜芳基，被R3.i單-或二_取代， g) 飽和4-至7·員雜環，被R3.1單-或二-取代， h)不飽和5-至7-員雜環，被R3. i單_或二-取代， 其係經
由不飽和鍵稠合至一或兩個苯環，或 i)飽和8-至10-員氮·雜雙環基，被炉^單·或二-取代 而基團R3·1於各情況中可為相同或不同，且 R3 1 表不H、F ' C1、Br、I、Ch-炫基、HO、C! 烧基-〇或Cl-3-燒基-〇-C2_4-次炫基-〇-，或 r3亦表示_〇，若B不表示基團-〇_時， R4 表示 a) -Ο， b) -c(o)o， c) -C(0)NR2， d) -NR2 5 133710-1 200909420 e) -NR2-NR2， f) C3 _ 7 -次壞院基， g) Ci - 6 -次院基’ h) 次芳基，被R4·1單或二_取代， 〇次雜芳基，被R4.1單-或二-取代， j) 4-至7-員飽和雜環，被妒」單_或二-取代， k) 飽和8_至1〇_員二氮雜雙環基，被R4·1單-或二-取代， r, 〗）5_至7_員不飽和雜環，被R4.l單-或二-取代，其係經 I 由不飽和鍵稠合至—或兩個苯環，或 叫飽和9'至11項二氮-螺環狀基團， 而基團R4·1於各情況中可為相同或不同，且 R4.1 表示Η、F、α、Br、J、Ci 3_炫基、H0、Ci 3_ 院基-Ο或C卜3_烷基_〇_c2-4_次烷基〇_， R表不Η、HO、C卜8·烷基，視情況被c^3 •烷基取代之C37_ % 烷基 ’ H2N、C1M-烷基-NH、（c36_ 環烷基）-NH、（Ci4_ 1， 炫基)2N、（C卜4~烷基)(C3-6-環烷基)N、（環丙基甲基)(甲 基)N、H2N-C(0)，被rs.i單-或二-取代之苯基，被RS1 單-或二'取代之雜芳基，或被R5.1單-或二-取代之4-至 7-員飽和雜環’而基團R5.1於各情況中可為相同或不 同，且 於·1 表示Η、F、Cl、Br、I、Ch-烧基、HO、Ch-烧基-Ο、（Cu-烧基)2]^或(^·3-烧基-〇-c2_4•次燒基 5 其對掌異構物、非對映異構物、混合物及鹽，特別是其與 133710-1 200909420 有機或無機酸類或鹼類之生理學上可接受鹽。 本發明之第二項具體實施例包括上文通式I化合物，其中 A 表示鍵結、Cw-次烷基或-CH2-C(0)， B 表示鍵結、Ci -2-次烷基、-Ο或-C(O)， D 表示通式II之基團
Y 表示Cn-次烷基或選
以下之基團
0 〇\'々〇
ο
〇\\々〇
ch3
CH
ch3
ny^
〇
〇 133710-1 -9- 200909420
R1 表示芳基或雜芳基，其每一個可被一、二、三或四個 基團R1·1取代，而基團R13可為相同或不同，且 R1·1 表示Η、F、Cl、Br、I、Cu-烷基、F3C、HO、C卜3· 烷基-〇或（：1_3-烷基-o-c2_4-次烷基-Ο-， R2 表示 Η、H3C、H5C2、異丙基、F3C-CH2、F2CH-CH2 或 R3 表示C! _4 -次烷基、-N(R2)或選自以下之基團 fh2c-h2c >
N-N 133710-1 - 10 - 200909420
其中 R3.1 表示H、F、Cl、Br、I、Ci_3_烧基、HO、Ci_3_烧 133710-1 -11 - 200909420 基-Ο或Ci - 3 -烧基-〇<2 - 4 -次烧基-〇- ’或 R3 亦表示-0，若B不表示基團-0-時， R4 表示Cn-次烷基、C3_7-次環烷基、-Ο或選自以下之基團
200909420
R5 表示Η、Cu-烷基、C3 — 7-環烷基、HO、（Cu-烷基）-0、 (Ch-烷基）-NH、（C3-6-環烷基）-NH、（Ck 烷基）2N、（Ch-烷基）(C3_6-環烷基）N、（環丙基曱基）（曱基）N、 H2N-C(0)，或 R5 表示一種基團，選自
133710-1 - 13 - 200909420 h3c-n
N_*
h3c-n n_*
其對掌異構物、非對映異構物、混合物及鹽，特別是其與 有機或無機酸類或鹼類之生理學上可接受鹽。 本發明之第三項具體實施例包括上文通式I化合物，其中 A 表示鍵結、Ch-次烷基或-CH2-C(0)， B 表示鍵結、Cu-次烷基、-Ο或-C(O)， D 表示通式II之基團 又 N * Y 表示一種基團，選 CH, I 3
V CH. 〇\、々〇
CHU
133710-1 -14· 200909420
R1 表示一種基團，選自
R2 表示 Η、H3C、H5C2 或 FH2C-H2C， R3 表示Ch-次烷基、-NH、-N(CH3)或選自以下之基團
H3C h3c-o 133710-1 -15- 200909420
或 R3 亦表示-Ο，若B不表示基團-Ο-時， R4 表示C卜4-次烷基、C3_7-次環烷基、-〇或選自以下之基團 133710-1 -16- 200909420
133710-1 -17- 200909420
R5 表示Η、HO、Cu-烷基、C3_5-環烷基、H2N、（Α_2-烧 基）-NH、（C3_6-環烷基）-NH、（qj-烷基）2N、（Ch-烧 基）(C3_6-環烷基)N、（環丙基甲基）(甲基)N ' H2N-C(0)， 或 R5 表示一種基團，選自 N—* f
O-*tv* CH,
Cn-*
h3c h3c H〆 -o // 、N -N
CH, HX h3c- N—* N—* 〇 N—*
H3C\ /N
.N—*
H3C -N^>—* h3c、 CH.
HX
Ft-*
H,C
H3c—N'
N—* h3c-n N—* 133710-1 18- 200909420 其對掌異構物、非對映显構物、、3 汗再物 '犯合物及鹽，特別是1與 有機或無機酸類或鹼類之生理學上可接受鹽。 ^ 本發明之第四項具體實施例包括上文通：1化合物，复中 ▲，…，伙咖均如前文第一項至第三項具體實施 例中之定義，且 R1 表示基團
其對掌異構物、非對映異構物、混合物及鹽，特別是其與 有機或無機酸類或驗類之生理學上可接受鹽。 本發明之第五項具體實施例包括上文通式j化合物，其中 A，B，R1，R3, R4及R5均如前文第—項至第四項具體實施例中 之定義，且 -D-Y- —起表示一種基團，選自
R2 表不Η或_ 3 -烧基-，
其對掌異構物、非對映異構物、混合物及鹽，特別是其與 有機或無機酸類或鹼類之生理學上可接受鹽。 下列係被指出作為上文通式I之最特佳化合物之實例： 實例 結構 ⑴ π ί^Ίι 133710-1 -19- 200909420 實例 結構 ⑵ (3) ch3 (4) ch3 〇 工^〇 &: (5) ch3 rrN^Nf° (6) ?Ha ύ ⑺ Η3(：Ί (8) ch3 h3c’丫、| (9) ch3 ch3 άΐ 133710-1 -20- 200909420 實例 結構 (10) ch3 0 & (ii) CHj (12) ch3 ch3 (13) ch3 ThTJ^c a° y (14) rr〇 a. (15) ch3 frNY^^L ° 6r- (16) 0 0 (17) ι^、、ί CH3 133710-1 •21 - 200909420 實例 結構 (18) (19) (20) 一 。&: (21) 。6:: (22) 0 H3C\J^/CH3 0、 、ch3 (23) ch3 h 〇、CH3 (24) rNm^3 h3c、n 人、^ch3 ch3 〇、ch3 (25) ch3 -22- 133710-1 200909420
實例 結構 (26) ch3 (27) h Η， (28) ch3 rN/\/N 丫、^n、s/£0 〇 h3c、J^ch3 ^ Ψ (29) CH3 〒Vf3C^^〇、CH3 (30) 〇Η^Ύ^γο-^^〇^ rNjjNr->^y ry° (31) ch3 c^YY°^o^ (32) nq-〇h>^0 0 H3C^k/CH3 V 0、 CH3 133710-1 -23- 200909420
133710-1 -24- 200909420
實例 結構 (41) H3C. 广 0 H3C\^k/CH3 kJ 〇、ch3 (42) rrNi^Y° 〇 H3C\^k^CH3 h 0、CH, (43) °^cr^£)d? ch3 (44) ^3〇>^γ〇"〇Η3 ^ AJ 〇 〇 CHj in3 (45) C^3C>^V〇"CH3 h3、广 n入0 0。ch3 H3CVN^k^ (46) ^ch3 〇〜Ό 〇、CH3 (47) ^Χλ? ch3 (48) 0 ch3 133710-1 -25- 200909420
133710-1 -26- 200909420
C 實例 結構 (56) h3c /〇 Ί ch3 o—ch3 (57) ch3 又。s Γ3 ^0ΛΛ? ch3 (58) 人。〜 ch3 (59) ch3 °^v\3 CH3 -^CH3 (60) - 〇^yC H3C^^0.CH3 (61) 〇ά μ ^^〇-CH3 (62) 人^〇^^N，CH3 H3c ^^〇-CH3 (63) ^ M' H3C ^〇-CH3 133710-1 -27 · 200909420
ί.
133710-1 -28- 200909420 實例 結構 (72) (73) (74) (75) (76) p -CH3 !：ώ〇- h3c (77) h3c 产CHi °Ψύ\ h3c」 h3c义乂。属 (78) h3c jftO 九。H ch3 (79) ch3 ^n^^n^^°^^n/CH3ch3 h3c 0 (80) r,XX - °7yS 叫、N^O h3c 叉λ。’3 ihj -29- 133710-1 200909420 實例 結構 (81) (82) (83) H3C 八 η^Ό认 CHj (84) Η,ο〇ΊαΝχ^« (85) (86) χ ν° Γ Γ^Ι^Ι 1" Υ|] 广N〜CH3 CHH3bXA〇.CH3 η，Ν」 (87) H3C 八 Ν^|^| 1 °^Ρ χ3 iHHtAA0^H3 (88) Η，Νρ (89) Op 133710-1 -30- 200909420
133710-1 -31 - 200909420 實例 結構 (98) 严3 chV^Vch3 (99) ch3 免人人〇- CH3 (100) H3。iNxx^ (101) ΙΧΙΛ^ CHH3fcAA〇.CH3 (102) αΝ^ CH3 °^ώ0- (103) h3c^Vch3 (104) (105) O KJ ch3 〇=；s_L °cXX〇.ch3 -32- 133710-1 200909420 實例 結構 (106) kJ chb 0：7；^k °cXA0.CH3 (107) 广f ijj 人 CH3 „ h3c 3 (108) - 广 (109) 广-η 〆 C、H3 On^aJ· ch3 ch3 (110) CUX 私 H3CA^〇/CH3 (ill) h3c人入o’3 (112) X J〇^L^〇"Crc> H2N 人 CHi ^ Y|1 H3C人人 (113) ^^N^^0^^N-CHtH3 H2NyiJ k °J>yL 0 H3C^V叭 (114) rru、 °^ύ\ <以「 v又人，= 133710-1 -33 - 200909420 實例 結構 (115) =η3 °<?5Ύη & Γ H3CAA〇/Ch3 (116) h2n-n^JI^J ch, °J®vS 0 :3c^^o属 (117) "^1°^ °t&CH _ (119) aNj " ιώ H3° (120) σΝ J…技3 (121) ryNCr ^yS h3c 乂〆VCH] (122) 〇〇LNxycY rr° 3 irS (123) 人 Vycv ^ H3〇^^〇-CH= -34- 133710-1 200909420 實例 結構 (124) Η 'Ηί (125) η3〇-ν〇〇Γ^ΧΓ> CH3 H?C人丄，= (126) 叩丫 CHnp 人 νγγ (127) jfT^i^"NY^fcV 广〆 ch3 〇〇7 1 〜H3C/k：A〇/CH3 ch3 (128) h3C/O Η°〇Αλ〇-ΟΗ= (129) f … h3c (130) c^iHH (131) 0 (132) 0 ch3 σΝ^ CHs ；ώ〇^ 133710-1 -35- 200909420 實例 結構 (133) 。九 (134) σ° 0 (135) σ° °ϊά〇- (136) 人/S\^N，CH3?H3 σ° " °ϊΛ〇- (137) 0 r^i^s^Y 丄 〇τ。 。也 (138) ?H3 nprArN^fcv HsC.n^naj % 〇 〇f h3c>^〇-CH3 (139) ◦ °?vS h3Caa0,3 (140) 36- 133710-1 200909420 實例 結構 (141) (142) h3c 义乂。，3 (143) H3cJ^nxS^M (144) (145) X V° Γ3 (146) °^αΝι$« (147) 〇 (148) 产 8 ^νΤΧν^¥Γ -37- 133710-1 200909420 實例 結構 (149) (150) (151) 0 、〜^人1 °v/° f CH= ch3 (152) ch3 (153) H3C 八 0/CHi ^ΧΝλ^« (154) r 〇" 3 (155) Η3Ζγ^ 广 (156) CH3 C^A^〇/CH3 (157) 133710-1 -38- 200909420 實例 結構 (158) (159) (160) ch3 -OOCX^^ ch3 (161) x v X CH3 (162) l V0 p (163) 严3 u V Γ3 (164) -ox卜於广 (165) 3、^\/丫1 0 0V/0 9H3 (166) ch3 ch3 (167) -39- 133710-1 200909420 實例 結構 (168) (169) i V。 (170) H3cj 货人- ch3 (171) 严3 h3c-N^^ ch3 (172) ch3 ch3 nXIn1^M CHH友人人。-ch3 (173) h3c- α^κχ (174) CH3 〇 CH (175) ch3 h，n"0 I 《H3t人人〇属 -40- 133710-1 200909420 實例 結構 (176) H3c 产F (177) ch3 h3CJ^^1 F (178) CH, h^ny^ (179) (180) ch3 h，n"0 ! ¥人人属 (181) h3CaN^^ c, "νχχνχ^μ (182) CHj νΌ.νλ^^ t人人，3 (183) ?H3 H，Np 工 CH3 133710-1 -41 - 200909420 實例 結構 (184) ch3 Ir (185) era、 CH3 (186) 〒h3 h3c’Y^ ch3 c, ^ΑΛ〇^η3 (187) Κ>Γ3 (188) 〇Ν^αλ 〇 V/〇. CHbA^〇/CH3 (189) a〇 C^^^〇-CH3 (190) ch3 CtV3t^^〇/CH3 (191) Η2ΝΧΧλ^ -42- 133710-1 200909420 實例 結構 (192) (193) (194) °O (195) yS CHH3fc^^〇-CH= (196) CH3t^^〇"CH3 (197) ^人又〇,3 (198) H3C^n^\| CH3 (199) -43 · 133710-1 200909420 實例 結構 (200) 1 γ Γ (201) (202) H3C-N^N^ CHH3t^VCH! (203) HsC^n^N 〇 ch3 b入人，h3 P〇4) h3c^^n^^,>/cX 叫、 (205) (206) 1 V。Γ3 C'Y^PN ίχ\ CH h3c、^^ ch3 (207) H3C、n^^ CH3 1 人乂0,3 (208) •44- 133710-1 200909420 實例 結構 (209) HiC NY^TCH| v p (210) H3cAn^^ 严 H3 CH$人义。,3 (211) CH, h3c-NV^ 货入人。為 (212) (213) ch3 CH3 χλν^<λ CHH3feAA〇-CH3 (214) 〒h3 CHt/^X〇^〇H3 (215) ch3 ch3 CHH3t^^〇-CH3 (216) 〇^〇c；^ o C1NX^XX b人人0,3 -45- 133710-1 200909420 實例 結構 (217) N CHH3i:人义〇,3 (218) 丨1 ^H3 N、 4 1 XX V X (219) ch3 ^/Νγ N. N II aNx^M ^ΑΛ0^η3 (220) ?Ha N 丨丨 k/NY^ (221) CH, cxx^ (222) :>unH (223) ?H= S V° f uH (224) l %。f3 cncn^d (225) N V/Q 尸 ch3 ch3 oh^A^^^ch, -46- 133710-1 200909420 實例 結構 (226) ch3 n"OlX v。 (227) H3C、cx 1 (228) H3C 八 (229) H3C^^ H3八祝 ¾^j^0，CH3 (230) (231) °^αΝ^Μ 、λ^0,3 (232) 叫、Ν^ι • 47· 133710-1 200909420 實例 結構 (233) ch3 (234) H3C (235) Μ、） (236) H3"aoaN^M 属 (237) ch3 (238) ΗχοαΝ^« (239) 對掌性 以 ΝΧΙΛ^ (240) 對掌性 以，Oju^ -48- 133710-1 200909420 f 實例 結構 (241) (242) (243) οαΝ^Μ (244) S十掌性 (245) 對掌性 'crNHM ^:人人。肩 (246) CH3 ^义认ο,3 (247) 1 ν° f (248) 叫、 Α ^人人為 (249) 133710-1 -49- 200909420 實例 結構 (250) ch3 (251) ch3 (252) y^ 對掌性 Κ>Γ Η3。— (253) (254) χ v° X (255) h3c^^^n^^|/CI CH3 〇 〇 〇 CH3 ^入人〇,3 (256) Γ3 h3c 入 - (257) H3C-NpQ^N ^人人/巩 -50- 133710-1 200909420 實例 結構 (258) ,_^ 對掌性 "N (259) (260) H3C^CH3 H3c 入 Ν·^γ^α α^ο： (261) DXltx^^ (262) (263) 〇N"Y^ § V/0 P (264) 。oo *入人〇,3 (265) h3c-nC^^| ^人入。属 -51 - 133710-1 200909420 實例 結構 (266) 0h3 i卷人Α〇,3 (267) (268) (269) 广N人J %:人入Ο’3 ο° (270) Η’一χχι^; 人人属 (271) CH3 CHtA^A〇^CH3 (272) iH3tAA0.cH3 (273) ^ **掌性 (274) H3C 八 N 八 H3cJ aNi_>〇； -52- 133710-1 200909420 實例 結構 (275) (276) r i y f 印’丫^] *ι" VS CHH3t^^〇/CH3 (277) (278) x v Γ (279) H2N^^ycl "N Cll v° X (280) (281) h3c、n^^c 丨 ch3 XnXn^, ClNx^« (282) HX〇a^xx CHH3t^-〇-CH= (283) -53 - 133710-1 200909420 r
實例 結構 (284) CHH,fcAA〇^CH3 (285) (286) ：>ΟνΧι_ 义乂 〇,3 (287) Fcm 靡 入人， (288) 對掌性 (289) ° (290) (291) H3人 人人，Hs 133710-1 -54- 200909420 實例 結構 (292) 0^0 (293) 3TFA γ 1 OMe (294) (295) (296) F"...όχι ^Xx.JUM (297) F<TT^ 對掌性 (298) (299) Ηγγ"! -55- 133710-1 200909420 實例 結構 (300) ηΑη3 (301) O j〇N^ 0 v OMe (302) α〇 (303) (304) 0 CH，H3 (305) h3c—1 (306) 56- 133710-1 200909420 實例 結構 (307) 1 V Γ CHs (308) 'xrdW ch3 人人〇属 (309) ChV^^0 属 (310) (311) (312) h，OCX0/^y^J、tC。 〇 H3C^X/CH3 V OMe (313) ΓγΊΐ p π 〇 〇 H3Cx^k/CH3 V OMe (314) 1 °-P Γ3 η V" Ύ| -57- 133710-1 200909420 實例 結構 (315) i v r (316) H3C、q X ¥ Γ Η I1" (317) i? %。f3 η3ο-ν^]ΓΥ〇'Χ^'ι， ^S[\ CHs CHfcA^〇.CH3 (318) ΗΟγΑ^ CH, 0#丫^ 0 h〇3c^A， (319) Vn 0 H3c^Vch3 (320) Π rY^r^°^v"cV h3c’\^n 人^ ch3 o=s^L (321) ch3 ch, 〇=s^X h3c人入o’3 (322) H3C；N^^^ CH3 0=3^ (323) ch3 rj^Y^N^^〇^^N"CH3CH3 H3C.n^,JJ CH3 ch3 h3cA^〇-CH3 -58- 133710-1 200909420 實例 結構 (324) 〇h3 °7ys /~v-n η3〇Α^ο.〇η3 (325) 〒h3 人。、，h3 h3c-n^^nAJ ch3 h〇3c^^0肩 (326) -3 h3c-N^ h3cA^〇-CH3 (327) H"C(Xϊl·0^：ίΎ CH3 〇M3 H3C^-〇，CH3 (328) CH3 人 CH3 〇?YS (329) (330) 严 y U A 〇站 H3C 人/， (331) 以人入〇’3 (332) h3C^〇U ^ °7ύ\ h3c人入o’3 -59- 133710-1 200909420 實例 結構 (333) h，vJ (334) ，心以 k °^Λ 〇H h3c U (335) -yx、。私 U h3c 人又 0，％ (336) 〇 對掌性 〇Χ)·'Ί^Χ> νΛΑ0 属 (337) CH3 0 ，ν〇〇Τ^Ά H3CX^。属 (338) H3C人又。,3 (339) nCJ^Oi 人。 。必〇H H3c^^o"C 3 (340) O^CLn^〇^n^h3ch3 °?yS (341) ΐΛ.. -60- 133710-1 200909420 實例 結構 (342) ch3 ?丫"丫^n^^〇v^n，CH3ch3 〇人ch3 (343) CH3 CH3 CH3 ,α-νΧΧ 。从 (344) \h~/N'Y^T^n^^°^Vn^CH3ch3 3CU 〇=) 1 (345) 叫0 ^An^°^n-CV CHj °?Y^) (346) N-^ ^ 0=ivSl (347) 久V〇^^^N/CH3CH3 /CH= CX^ ^h3 (348) ^<XNXJ in3 。从 H〜 ：众- (349) 严 ci^^A0^ycY HjC.n^nAJ 〇h3 h3c^-^〇-CH3 -61 - 133710-1 200909420 實例 結構 (350) ^ h3c^^〇-CHs (351) (352) h3，—〇〜巩 〇^SYS h3c^^^〇"CH3 (353) (354) ch3 h=c^^n^°^n-CH=ch3 h3c-N^nAJ ch, H3cAA〇^H3 (355) ' _/-nCP 人。。’Ϊ h/-7 ° CH= h3c^^〇-CHj (356) HC jV^^°^rcY h〆VJ h3c入入〇属 (357) /==\ i^Y^'N/^°^^N"CHfcH3 N^n^^〇AJJ ch3 o^s^l ;ΑΑ〇,3 (358) O 人。^» CH3 °^/SVT^l h〇3C^^0,3 -62- 133710-1 200909420 實例 結構 (359) u CH= °?8>Λ (360) h2n^n^^ ch= 〇?S 丫S h3c^^〇-ch3 (361) //N'^V^N^^〇^^N-CHtH3 h 。一 Y^i h3c^^〇-ch= (362) Hs/\3CX U 0fY^s 叫九人。’3 (363) 严 u H3C.N^^N ch3 *1^ ch3 (364) CH, CH3 。碭 丫^ h^AA〇^h3 (365) 九。^Yc、h3 叫、人n 人^ CH3 〇=/^^[ίη (366) fJ^V^N/^〇^^N^CH3CH3 义 J CH3 o^s^JL H2N 八 Ν’ γ^Ι h3c 人A〇,3 (367) ° 1Λ .〇h3 H3C 0 3 -63 · 133710-1 200909420 實例 結構 (368) ch3 人 CH= 〇75ύ\ h3c^^〇-CH= (369) (370) h3c^^〇/CH3 (371) 〇 u ^ H3cXi〇.CH3 (372) CH3 〇7/γ#^\ h°3CAA0^h3 (373) h^OCX & o^s^l h3c人人肩 (374) 又，々，h3 叫、h3c^\^Vch= (375) h3C/U 叫人/，〜 (376) HO—^ 、 °fyK h3c^^〇-CH3 •64- 133710-1 200909420 實例 結構 (377) 乂 ch3 。*丫^ (378) CH3 (^I^N^°^N-CHfcH3 U h°XA0.C (379) ,λΝΟ0Γ ^ 。从 H3C^VCH3 (380) CHs °7yS H3C-N^^ H3C^^〇-CH3 (381) (382) 严 jTT^ 九。ΐ’Γ3 人/ % °^8γη WfT 0 3 (383) CH, CHa 〇T 丫S η3〇ΑΛ0^η3 (384) h Ύύ\ h3c，N^^ (385) 0 對掌性 ：^〇偽。良 -65- 133710-1 200909420 實例 結構 (386) ch3 0 H,c— H3cX^〇-CH3 (387) (388) 入J 叫 °?5γ^ H=C W (389) ?H3 CHi 7：0Uh ch3 h3c^^O" 3 (390) 0 對掌性 crNaj ^ °^a〇- (391) 0 對掌性 〇h3 〇,丫、 CH= (392) 0 對掌性 □xnhft (393) c" 〇粘 'c 人^VCH= (394) h3c 一 h 〇从 h3c 人^人 〇^3 -66 - 133710-1 200909420 實例 結構 (395) 严 η.、九。^，cv CH3 (396) H3c-N^^ CH3 h3c^^〇-CH= (397) CX 人。w，、 ch3 h3c^^〇-CH= (398) ,^、 r-^ 〇 對掌性 Ην〇Ν^Λ^·^> HaC ^ 〇fiS 印人A， (399) 對掌性 (400) 對掌性 叫人入， (401) Μ>αΝΛ^ΝΛΗ3 對掌性 Η3£ΛΛ， (402) ch3 ^0K) -3 °^；xA U H3CA^〇/CH3 -67- 133710-1 200909420 實例 結構 (403) ch3 (404) h3c_n^n^ ch3 CHa H3C^^^o-CH= (405) ch3 九。〜〇 H，一ch= /CH、 h3c 0 3 (406) 0 對掌性 叫 H3cAA〇^H3 (407) 0 對掌性 叫 叫人人0，CH] (408) ch3 Ύ'ύ\ h3c〇属 (409) (410) 〇^° k 嗲yS ^ ° H3c^VCH3 (411) CH3 人 ，N、」 CH, 0=S. /L H，^Ύη 0 h3c^V叫 -68- 133710-1 200909420 實例 結構 (412) (413) h〇3c^^〇 属 (414) (415) Ο V % (416) o 對掌性 9ύν^^ CHj 0 (417) Q 對掌性 CH, ^Y/V'ljl^^〇v-/^N-，CH^ ^ 〇fYS 0 叫人入。肩 (418) 人。wN， (419) °Ί 〇 k 。从 (420) 九。^Yciy 广τ人J CHs ，syS h3c，n J h3c^^o/CH3 133710-1 -69- 200909420 實例 結構 (421) ^ °fyk (422) 广!^0·.，' n人/0\^n，C%H3 (423) ch5 〇^syik H，c人人〆H3 (424) (425) 0 對掌性 〇 CHj (426) η2Ν/〇、 °〇^yS h3c^^〇-CHj (427) h3c^^〇-CH^ (428) CH3 ^>^N^〇^N-CHtH3 CHj 〇^nA| ch3 h3c人人為 (429) ch3 人^〇^^〇h3 H，N〜?、''U 叫 °7；^ h H3C^V 叽 -70- 133710-1 200909420 ί 實例 結構 (430) ch3 人。 h，n^^n、''U CHs °7/5ύ\ H3C^^〇-CH, (431) ch3 H3C 一 Ν、 \ν /---*. CH, CH, 。〜1C。 〇 h3c^J^/Ch3 OMe (432) η5.〇.Λ-〜¥ 0 h3c^Jx^ch3 V OMe (433) h3C-n-^)-n〇^X^〇^^ch CH3 CH3 (434) 0 iH3。也h3 h3c H3c 0 (435) 〇 iHs 7 丫s h3c^VCH3 (436) ckHj Y c" °fYS 叩 #人人0， (437) s w掌性 乂 Ν^ν-0^γ>3 叫―（_) ch3 o^yk Η3〇ΑΛ0^η3 133710-1 -71 - 200909420
133710-1 -72- 200909420 實例 結構 (446) CHl c^iSl c, h3c^^o 属 (447) cH3 CH (448) !. 0 對掌性 rvO^Sh^^vv chj °?yS h3c人A〇/CH3 (449) . 〇 對掌性 (450) h3c/NJ CHj °?S^[fS h3c^^〇^ (451) •Go fi V^n^〇^n.ch s & °ry^i (452) H3C/N^\J CH3 (453) Or 、嗦A h3c人人〇’3 -73 - 133710-1 200909420
實例 結構 (454) 哕-〇 、°7ύ\ h3c人叭 (455) ch3 ch3 丫〜Μ。 0 H3C^1,CH3 心3 y 〇、ch3 (456) γ，〇.Ά-υ、Η3 ^ CHa °^syS h3cA^〇-ch3 (457) G - h3cA=-A〇-ch3 (458) y--NC^"N^^ 人 <ί h :3CXX- (459) 0音、氣， H3c 0 3 (460) rN>NC\t〇-W U ch3 h°3c-O-0-ch3 (461) L_y ch3 ch3 o=s^L -74- 133710-1 200909420
實例 結構 (462) 0 ^ 。收C, H3C \^ 〇 3 (463) 0 ch3 °JsY^ 叩入人〇/叫 (464) H3c、q ο 1 1 1 ch3 °^sv^S :cXX，ch3 (465) <( ?h3 ?h3〇 〜N、#〇 VJ 0 H3cxX/CH3 ◦、ch3 (466) CH3 i^^N^0-^N-CHfcH3 η3〇-ν^^ν^ % 0JsyS (467) r/N^'Nx^^〇x^^'N/C CH3 h3c、〒人J、 Ύύ\ 、 η3〇^Λ〇/η3 (468) 〇νΥΊ Xx 1。一 ch3 nsA 133710-1 -75- 200909420 實例 結構 (469) h3c-n^)-nCLnA^〇-^^n，ch3〇.ch3 (470) o 广丫〒 (471) CN’_...〇^CXx^vcv -°M H3C>^〇-CH3 (472) OO^XX 人。 0h3 o^s^A H〇3cXX/CH3 (473) ch3 Η’ιχα 人 wv 、CH h3c 入^o，CH3 (474) cT°^ * (475) ch3 (476) ch3 H’ X) 〇,人。 1 1 I 3 CH3 H：〇XX〇-3 133710-1 -76- 200909420 實例 結構 (477) ι ι Τ CH3 (478) 0η3 ：〇Χλ〇-3 (479) 人。一/ν Ο ϊ ck :3Cn， (480) /''Ν 八人^〇''''/'VCH3CH3 Ο ϊ 、 Η〇3〇Αλ〇^ (481) Cn}〇yWy- ch3 ch3 h3c人〆^。乂㈠3 (482) ch3 〇艺丫、 H3C 人^0， (483) --c〇^L^Nrr> CH3 ° 〇~/SvV^1 (484) c, CH3 CH3 〇 •77- 133710-1 200909420 實例 結構 (485) F H3C^^CH3 (486) H"〇o^^N^rc> ch3 〇 H°c^^〇-CH3 (487) OC^ 人 〇 yS Η3(/^0Μ (488) 卜 Ο0^ΝΛ/Νγγ' 〇tS (489) (490) ，OCCX 竹' (491) π 丫广ίΗί CHj ° °^Ύη (492) CH3 ^pN^N^N-CV H3c，n^^nA^ ch3 ° h3c义 -78- 133710-1 200909420 實例 結構 (493) ch3 0 CH3 0 H3cJ^〇-CH> (494) (495) Η3〇ΑΛ〇^Η3 (496) CH3 0 A η3〇ΑΛ0^η3 (497) Cpr^Nir^cV -ο仏。变. (498) Η〆 VJ H3C^V巩 (499) -\NiX^Nl；a u v人人属 (500) 0 對掌性 οχτ、Ά；^ HjCJLa〇^ch» (501) ch3 0 •79- 133710-1 200909420 實例 結構 (502) ch3 ο °Ψύ\ (503) 〇 對掌性 ;Χλ0^ (504) 以:CH夂Χζζ (505) /C,C〇n^Xp^ Η〜 Λ- (506) 严 αΤΊΟ又 ⑶3 0 Ύύ\ h3c^A0^h3 (507) ch3 H^YY^^NY^fY ch3 o °f yS H3C^^0-CH= (508) h3c、^^n J CH3 o 、 ：c人人，h3 (509) (510) α 3。。於， -80- 133710-1 200909420 實例 結構 (511) h3c-N^n^ ° Ύ^Ι h3c 人入 c^CH3 (512) 〇h3 ci^p^NirrcY 〇 人 J ch= η3〇αα〇^η3 (513) h/j vj CHs (514) …1Λ。- (515) o^0j〇^^Ni^r> (516) cwO^Xp; 0 ΛΑ .ch3 h3c 0 3 (517) H3C^^〇-CH= (518) rf>V^r，c> CH…oo?yS H3C^VCH3 (519) -彳:on 戶 •81 - 133710-1 200909420 實例 結構 (520) rV」CHs 00?-Λ (521) 〇tnJ …! (522) rr° CHs 0 (523) H/\Xj ch3 〇 °2^yK h3c人人。’3 (524) Η3^Ν-^^ΝγΝ^^Τ^Ν^^Νγ^Ν/〇Ηΐ：Η, ch3 ch3 。。:=j 丫 (525) 人^ cHj ° °/yS ch3 属 (526) r^^N^^NY^N^CHtH3 Η3}ν_^νΑΤ =h3 οο^γΧ 叩 ^ h3c^^〇-CH= (527) Η3^Ν^^Νγ·%^Ν^^Νγ^Ν^〇%Η3 ch3 ch3 〇 0=^γΛ^ 二人λ。，3 (528) i^V^T^N^^NY^N/CH3CH3 -82- 133710-1 200909420 實例 結構 (529) ?Ha CHa ° hV^0 為 (530) nr^N^rfcv h2n^n^ 3 〇 〇〇/S^!fl h3CA^〇.ch3 (531) ^[^|^n/^NN|^nxCH3ch3 CH3 〇 h3c^A〇-CH^ (532) X/N〜Ch3 H3C，^^N 人CH= 0 〇?S (533) 、T。从 (534) h,c^^〇-CH= (535) c^onhx^ H〇3CJkX〇.CH3 (536) 严 ry^ 又/N 丫YC'ch3 h3c-n^n-^ % ° °?S"tA h3c 人A。，》 (537) Η,ατ^ςς HsCA^0 属 •83 · 133710-1 200909420 實例 結構 (538) 严 3 又 h3cch3 0 °/yS| h3c-J^A〇-CH> (539) ch3 ° ns^A H°3cXi〇-CH= (540) ch3 jf^p^N^rcV3 人Θ CH3 〇 (541) 严广!〇人 h，nv^n〜CH= 〇 〇=/f>A u ;ΪΛ0^ (542) H3V0r^LNO3 h3c ch3 〇 〇〇/δχίίΊ h3CA^〇.ch3 (543) 人叭。°1/S Y^l H3C-^^O"CH3 (544) ch3 0 (545) h3c丄^属 (546) j ch3 o ns-^ • 84- 133710-1 200909420 實例 結構 (547) h3c0 (548) HjC>^0.ch3 (549) (550) Γ3 δ 严产^人^NY^Chy3 % 0°fr]\ 、 H〇3C^^〇 属 (551) (552) H3C 0 3 (553) 严广iO又 cr〇XJ " H3C’ 0 3 (554) CH (555) X 卜 1¾ CH= H3cU， -85- 133710-1 200909420 實例 結構 (556) 屮-^Λ 乂，1 ch3 0 °7^γ\ (557) ch3 ο :3cX^。， (558) ?η= H3c-N^K^ CH= 0 〇7 yS k h°c^^〇-CH^ (559) n^r^N^rr> 〇Η= 0H3 h°C^^〇-CH^ (560) H〆 & 007ύ^ h3c^V叭 (561) y~v 〇 對ΐ性 h3c^A〇-ch^ (562) H3Cxj 、 (563) CH3 〇 c〇/CH3 (564) fV^N^^YYCHfcH3 h3c、n/\^L^ ch3 〇 〇〒 H〇3C〕^crCH3 -86- 133710-1 200909420 實例 結構 (565) W ch3 0 o^s^L 0 ^ch3 h3c’\^ 0 3 (566) /Γθ\ ,CH3 ?H3 ^ ch3 o 0 Js h3cJ^o^CH= (567) —ocy_Xf ⑽ h iH3tAA〇^H3 (568) 0 叩-VjU、 °cAA0^h3 (569) CH3 ^feA^-〇-CH3 (570) ，OLJ、 (571) h=c.n/^^ ch3 o °2^y^ ch3 Η3〇^^όχ〇Η3 (572) CH3 0ΗδΛ^^〇^Η3 (573) 、jf^N 〜N^T，CY 。人〇 〇- H°C^^0-CH3 87- 133710-1 200909420
實例 結構 (574) H?C人人。肩 (575) 〇 HC.cT° - °M 叫 V H3C^^VCH3 (576) 广 n/^Y'、NL〇^^n/CH3ch3 in3 〇=>^ ο (577) <^NCVN^n^°^^n/CH3ch3 0h3 ns-vk Η：〇Χλ〇-3 (578) 〇 & °?yS (579) h〇3c-0-〇^ch3 (580) 少人。^VC\h3 r\ ^ Ύύ\ ^ h3c 人人 o，ch3 (581) Η”Γ广山H3 〇M ch3 h3c^^V叭 133710-1 •88- 200909420 實例 結構 (582) (583) 0 [I N CH3 H〆。 °c)OL〇^H3 (584) fc>3 〇人^ -3 h3cU0 乂 A (585) CH3 ^syS h3c^^? ch3 (586) Γϊ^^°^'8Ψΐ h3c.nA^J ch3 1 ch3 (587) ch3 r^Y^N^°^N；s^ (588) Μ、。 XX 人。a/' Λ H3C 入^^'OMe 89- 133710-1 200909420 實例 結構 (589) ι XI 人。 ch3 (590) CH, h3c-n^ V-N〇 ?^〇 八^N、“ 0 h3cx^^ch3 0、ch3 (591) 〇 ρρ^ο-νΗ3?Η3 人J ch3 °2^y\ h〇3cA^，3 (592) □〜a l。一 N CH3 (593) S HwP f3 H3C-N/^^PYN^^N ^SXl (594) h 8 °^P f3 η,ο-ν7γ^γΝ'^"ιι v"s yS 3 CH3 CHfcA^〇.CH3 (595) 0 0 0 CH3 ΗΧΟ^—ίά CH (596) 0 〇w〇 CH3 H3C、n^YYHv^人，^又A CH3 CHHfcA^k〇.CH3 90- 133710-1 200909420 實例 結構 (597) h3c— (598) h ^人人，3 (599) (600) ch3 丫4 〇，0Τ^ 〇H3C々CH3 0、ch3 (601) 〒h3 Γτ"Υ^ΝΥέ〇〇 ，....° 叫 ch3 (602) H3C-N^^3{^NY^、i〇 〇 H3C\^j/CH3 〇、ch3 (603) 广^ 5 H CH3 人^NY^N'C%H3 h3c j 0h3 〇°^s^L h3c^^o ch3 (604) ^NX^N^N^n-CH H3C、-^O CH3 O^SyL 0H3 h3〇cA^9 ch3 -91 - 133710-1 200909420 實例 結構 (605) h3c. ch3 〇 o, 丫s h〇3CJ^， (606) (607) h3c-n^¥^1 ?Hs n 0、、々0 Ϊη3 0 ^人人0,3 (608) rNj〇^aN^M vj iH3fcAA0.cH3 (609) (610) ch3 h3c-^n^. (611) 人人〇，> (612) Cr〜。，.以。…， h3c人入o’3 92- 133710-1 200909420 實例 結構 (613) 〜5 k 。从 h3c人 (614) 〇Ν 〜XXI。一 ν h3c 人 (615) h3C^/N^,.-L^ ch3 0#丫^ h3c ch3 °cA^〇^ch3 (616) ch3 0 ch3 °ψγ\ h3c^^〇-CH= (617) h3c人人 (618) <0^0^ 九。0N/CV 3 1 丨丨 ch3 h3c 人 (619) °^aw.cV k 〇^yS h3c^VCH3 (620) ch3 H3C^ 0 k 0粘 H3C^VCH3 -93· 133710-1 200909420 實例 結構 (621) ca 9 對掌性 σ ^ CHj 屮人属 (622) 〇 對掌性 /…Cl，-°^Yc>3 (623) 〇 〇 «性 ο " ο；ά0^ (624) 〒H3 (j：H3 對掌性 、Ν」〇 h3c」 〇、ch3 (625) 〒η3 ^ ϊί掌性 \i」〇 ΓΛ V o 。、 h3c (626) ^ 〒Η3 對掌性 〇^Y"0〜N、f0 入 V (627) 严〇 H3，N^^N^ 0 ^N^C〇^N^HtH3 Ah紙 ch3 •94- 133710-1 200909420 實例 結構 (628) 〇 u 人。 %沾 ch3 (629) ch3 (630) 0 〇 kANA^〇^N.-3H3 、。沾 H3C^^^^OMe (631) k 〇〇^A CH H3c^^o^CH3 (632) H3C、^^〇O 0 、 kA,A^N^^CH3cH3 k 0 :Χλ， (633) 〇〜 iH3 〇〇^ACH h3c^^o属 (634) k 丫 Λη3 iH3 00%CH H3C 'O,3 -95- 133710*1 200909420 實例 結構 (635) 又又^ Η， 、°?syS (636) Η ?H=〇 rYN^Nf° 广N''.U 0 h3c^^ch3 ^ OMe (637) H rrN^Nf° 〇 H3C^k/CH3 U Le (638) ^ ^^n^°^n/CHch3 -3 H3C^^^OMe (639) H3'a 人 H3C^^^OMe (640) 3 II 1 nil ?yS H3C^^/^OMe (641) H3C 人〆"^OMe (642) H3C^^^OMe -96- 133710-1 200909420
L 實例 結構 (643) 叩-人。〇 ° CHj °?Ύ^ι H3C^^^OMe (644) ch3 °%s^^cf3 0 u (645) ch3 (646) n-χ Cl CH3 (647) O^U in3 。从 ^^cf3 (648) h3c - rQN""CXNJC〇0N’H3CH3 (649) Η3、〇Ά 人〇0Λ3 h 。私 H3C^^^0Me (650) kCN-CX 人。0N/，H3 Λ H3C^^^0Me 133710-1 -97- 200909420 ί
133710-1 -98- 200909420
實例 結構 (658) CH3 (659) % * (660) 门 ΓΎ'Ί人彳H3〇XH3 :众 (661) 叫、q -3 o^s^X h：〇XX〇-3 (662) 〇n^An，.-CJ ch3 h :Χλ， (663) h3c^^^o/CH3 (664) 〇ν^ι 0 k>^-NA/〇-^^CH3CH - h3c 入^VCH3 133710-1 99- 200909420 ί \ 實例 結構 (665) ^ ^CH3 Ν Ν 〒Η3 η：〇ΧΑ〇-3 (666) CH3 〇¥ν^Ί h3c-0-〇^CH3 (667) ch3 ο p Γ^Ί〇ιΊΗ3 CH3 7yS Η3〇^λ〇^Η3 (668) 0 H3CO W。CH3 o?yS (669) <Qnn^°^n/CH3ch3 (670) H3C、q VXl 人 W'H3 、。沾 CH (671) cr^ %紙属 (672) 8 rT、l〇"^’CH3iH3 cr^ CH3 133710-1 •100· 200909420 實例 結構 (673) <P'''n^0'^n^CH3ch3 CH3 °^χΛί H3c-N^ 0 D^ch3 H3C ο 3 (674) V7 心 °^vA. πV h〇3〇XA〇.CH3 (675) 0 m人 V ch3 0^/Sv\ 〜N-、' H：cXA0^ (676) NN CH3 iHs °?)〇. 〇H H3c>；^o^CH3 (677) 0 h，〇|ACx 人。一n'3 3 | 丨 | 3 CH3 0 Jl^L /〇h3 H3C O 3 (678) ?H3 H3C h，〜AXwv -°?yS (679) h3c UCH30 -101 - 133710-1 200909420 實例 結構 (680) CH3 〇?)S ch h3c>x^o"CH3 (681) [I h3c IV-CH30 认人。0/% ch3 0^ (682) ch3 0 r^^N^/〇^^N/CH3CH3 广〆^ ch3 (683) ch3 0 人。^vc%H3 r XJ、°?^x h3c/Ns'^ h3c/^/^o^CH3 (684) ch3 0 □ P^n^°^^CH3ch3 ^ν、，ch3 °yvS H〇3cA^o,3 (685) ch3 0h3 :CXX- (686) HO. ^ν'^ΓΊ 〇 kANA/〇^N^CH3c 1 1 I 3 CH3 102- 133710-1 200909420
實例 結構 (687) Η〆飞^ CH3 〇/丫S Η3(ΛΑτ叫 (688) h3Cv /-n''O'--n^〇^n^CH3ch3 h3/、 °y-A (689) θΝνΊ3(=Η3〇 N^CHCH3 CH3 〇^S'vS h°c-O-0^CH3 (690) ^ /......m 心〇0N’H3CH3 o %嗦A H3C 人'^^0 乂 H3 (691) ch3 〇crN^Xx 人。 ch3 。从 Η,σΧΧ， (692) Hp XX 人wcv "〇?)S CH H3c 入，VCH3 (693) h3c Q π Ϊ 、'，‘...、入0-^，CHfcH3 、0?yS 133710-1 103 - 200909420
實例 結構 (694) CH3 U.,,人 - (695) CH, CH3 〇"V〇 〜Nf〇 v 〇、CH3 (696) 0 •h 9h3 <^Nvr/^N>|^0/^N'S=0 0 Η3〇Νφ^〇Η3 〇、ch3 (697) h3c- ch3 ch3 ch, >Nr〇〜N、忑 0 」。h3c_^^ch3 °'ch3 (698) c h3c— □N H ?H3 ?H3〇 〜N、s'e〇 」。H3C^yCH3 〇、CH3 (699) ( H3C 一 o 、h ?H3 ?H30 丫、〜N、么 」。Η3(；·^φ^ΧΗ3 0、ch3 (700) h3c— o ch3 ch3 Ρ/γ-ο 〜1^o 」0 H3C 丫ίγ〇Η3 〇、ch3 133710-1 104- 200909420 實例 結構 (701) 广 N」CH3 0-δ'Λ H3C^-^0 ch3 (702) Q "h ?H3 Vnv^\-'ny^〇"^N's=〇 0 H3Cn^^CH3 0、 ch3 (703) CH, CH? p V H3C °'CH3 (704) ^nJCXn^^0'^nCh33C ο ΧΛ〇π h3c (705) OjDv 人。^-N'CHbH3 iH3 °fY\ H3cA^? ch3 (706) H〆 V CH3 °^SxA, :CXX，3 (707a) Η\.(」Λ 人。，A H〆 VJ CH3 -105 - 133710-1 200909420 r
有機或無機酸類或鹼類之生理學上可接受鹽 所使用之術語與定義 個 少除非另有述及，否則所有取代基係互相獨立。若例如有 多個Cb-炫基在一個基團中作為取代基，則在三個院 基取代基之情況中，互相獨立地，一個可表示甲基 為正-丙基，及一個為第三-丁基。 若在前文或後文所予之結構式中，於一個取代基中，沒 有價鍵之㈣且沒有其他資訊可自該名稱推論，則此價鍵 係被質子佔據，若這在化學上是有意義的。此係特別適用 於氮取代基。 若在前文或後文所予之結構式中，於—個取代基中，沒 有鍵結之§正據且沒有其他資訊可自該名稱推論，則此鍵結 係被甲基佔據’若這在化學上是有意義的。其實例包括： 133710-1 200909420
於本申請案之範圍内，在可能取代基之定義中，此等亦 可被表示在一種結構式之形式中。若存在，則應明瞭取代 基結構式中之星號（*)係為對分子其餘部份之連結點。 本發明主題事項亦包括根據本發明之化合物，包括其鹽，
其中-或多個氫原子’例如一、二、三、四或五個氫原：: 係被氣置換。 所謂”Ch-燒基"（包括作為其他基團之一部份者）一詞， 係意指具有1至2個碳原子之烷基，所謂"Ch-烧基，詞， 係意指具有1至3個碳原子之分枝狀與未分枝烷基，所謂 •’Cn-烧基’’一詞，係意指具有1至4個碳原子之分枝狀與未 分枝烷基，所謂” Cl_5_烷基"一詞，係意指具有1至5個碳原 子之分枝狀與未分枝烷基，所謂”Cl 烷基"一詞，係意指 具有1至6個碳原子之分枝狀與未分枝烷基，及所謂"Cl 8 烷基"一詞，係意指具有丨至8個碳原子之分枝狀與未分枝 烷基。實例包括：甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正_丁基、 異丁基、第二-丁基、第三-丁基、正_戊基、異戊基、新-戊 基、己基、庚基及辛基。下列縮寫亦可視情況用於上文所 提及之基團：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu 等。除 非另有述及，否則定義丙基、丁基、戊基、己基、庚基及 辛基，係包括討論中基團之所有可能異構形式。因此，例 如丙基係包括正-丙基與異_丙基，丁基包括異-丁基、第二 133710-1 -107- 200909420 丁基及第三-丁基等。 再者’上文所提及之術語亦包括其中各亞曱基可被至高 兩個氟原子取代，且各甲基可被至高三個氟原子取代之基 團。 所謂”C】_2 -次烧基"一詞’係意指具有1或2個碳原子之分 枝狀與未分枝次烷基’所謂"q_3_次烷基"（包括作為其他基 團之一部份者）一詞，係意指具有1至3個碳原子之分枝狀 與未分枝次烷基，所謂”C1M-次烷基"一詞，係意指具有i 至4個碳原子之分枝狀與未分枝次烷基，所謂"C卜6-次烷基'， 一詞，係意指具有1至6個碳原子之分枝狀與未分枝次烷 基，及所謂”C2_4-次烷基"一詞，係意指具有2至4個碳原子 之分枝狀與未分枝次烷基。實例包括：亞曱基、次乙基、 乙烷-1,1-二基、次丙基、丙烷_2,2_二基、丨·甲基次乙基、次 丁基、1-甲基次丙基、14_二甲基次乙基、^二甲基次乙基。 除非另有述及，否則定義次丙基與次丁基，係包括具有相 (：同反數之所有可能異構形式。因此，例如丙基亦包括曱 基次乙基，而次丁基包括丨_甲基次丙基、丨上二甲基次乙基、 i，2-二甲基次乙基。 此外，上文所提及之術語亦包括其中各亞甲基可被至高 兩個氟原子取代之基團。 一所明C：3·5-環烷基”一詞，係意指具有3至5個碳原子之環 、元基-所明C3 ·6_環烷基”一詞，係意指具有3至ό個碳原子 裒烷基及所謂7 _環烷基"（包括作為其他基團之一部 77者）凋，係意指具有3至7個碳原子之環烷基。實例包 133710-1 200909420 括：環丙基'環丁基、環戊基、環己基或環庚基。除非另 有述及，否則環烷基可被一或多個選自甲基、乙基、異丙 基、第二-丁基、羥基、氟、氯、溴及碘中之基團取代。 所謂"C3_6_次環烷基”（包括作為其他基團之一部份者）— 詞，係意指具有3至6個碳原子之環狀次烷基，所謂 次環烷基”一詞，係意指具有3至7個碳原子之環狀次烷基， 及所謂”C4-6-次環烷基"一詞，係意指具有4至6個碳原子之 f 環狀次烷基。實例包括：次環丙基、次環丁基、次環戊基、 次環己基或次環庚基。除非另有述及，否則環狀次烷基可 被一或多個選自甲基、乙基、異丙基、第三_丁基' 羥基' 氟、氯、溴及碘中之基團取代。^-或^-次環烷基可連接 至此分子之其餘部份，在u位置上或在丨，3位置上，較佳係 在1’3位置上。（：6 -或（：7 -次環烧基可連接至此分子之其餘部 伤，在1，2位置上，在丨，3位置上或在14位置上，較佳係在 位置上。 所謂’’C5·7·次環烯基”（包括作為其他基團之一部份者）一 詞，係意指具有5至7個碳原子之環狀烯基，其含有不飽和 鍵，且其係經由此不飽和鍵稠合至苯環。實例包括：環戊 烯基、環己烯基或環庚烯基：
除非另有述及，否則環狀烯基可被一或多個選自甲基、 乙基、異丙基、第三-丁基、羥基 '氟、氯、溴及碘中之基 團取代。 133710-1 200909420 所謂"飽和雜環”一詞，係 其可含有_ _ ’、意私四、五、六或七員雜環， 一或二個選自^ 可經過碳原子及/或.若存 雜原子。该環 碳原子或經過兩個氮原子 M、、、工過兩個 一叫邮、7 — 逆接至刀子。雖然係被”雜環,， d所涵盍’但"雜環族非芳族環，，— 員飽和環。實例包括： ’、表不五、，、或七
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所謂"飽和二氮-雜環，，〜 ^ 或七員雜環。該環係經過二’係'意指含有兩個氮原子之六 份。實例包括： 個虱原子連結至分子之其餘部 司’係意指含有氮原子之八、九 係，纟至過碳原子與氮原子連結至分 所謂”飽和氮-雜雙環，，〜 或十員雜雙環族環。該環 子之其餘部份。實例包括 133710-1 '110· 200909420
所謂”飽和-* μ μ 〜氮-雜雙環”― 八、九或十員雜雔 〇1係w私含有兩個氮原子之 又衣族環。 缺 为子之其餘部份。實 ，、、過兩個氮原子連結至 * 】包括：
所謂”不飽和雜環詞，係意指五_、六 二不飽和雜環，其可含t
、了 3有―、二或二個選自氧、硫及氮中 之雜原子，且經過不飽和鍵與一或兩個苯環縮合。雜環可 經過碳原子及/或1存在時·經過氮原子，或經過兩個唆原 子或經過兩個氮原子，連結至分子。實例包括：
133710-1
*
* • 111 - 200909420
所明’飽和-氮螺王衣-詞，係意指含有兩個氣原子之九_ 、十-或十―貞螺¥狀if。螺環狀基團係經過兩個氮原子 連結至分子之其餘部份。實例包括：
/土、固 < 一部物、者）一詞，係
指具有6或1〇個碳原子之芳族環系統。其實例為苯基: 恭基或2-苯基;較佳芳基為苯基與卜茶基;特佳芳基為苯羞 除非另有述及’否則芳族基團可被—或多個選自甲基、 基广:基、異丙基、第三-丁基、經基、甲氧基、i氟 同或不同。 ，、中之基團取代，同時該基團可為. 所謂”雜芳基"一詞，係意指五_或六 9七員雙環狀雜芳基環，豆充人古一 方私基團」 碌及氣由 八了 3有、一或三個選自氧 : 雜原子，且另外含有足夠共軛雙鍵以开… ” f。五-或六-員雜環芳族基團之實例如下： 方' A* A* Ο* 以 133710.1 -112- 200909420
除非另有述及，否則前文所提及 久炙雜方基可被一或多個 込自甲基'乙基、正-丙基、異丙基、 〆 土第二-丁基、經基、甲 乳基、三氟甲氧基、氟、氣、漠及峨中之基團取代，同時 5亥基團可為相同或不同°雙環狀雜芳基環較佳可在苯基中 被取代。 所謂”次芳基，，（包括作為其他基團之一部份者）一詞係 意指具有6或10個碳原子之芳族環系統。實例包括:次苯基、 1-次莕基或2-次萘基’較佳次芳基為次苯基。除非另有述及， 否則芳族基團可被一或多個選自甲基、乙基 '正·丙基、異 :基、第三_ 丁基、經基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯： 及磁中之基團取代。此等芳族環系統係於各情況中，在 兩個位置上互相獨立地經過碳原子連結至分子之其餘部 份。 、所明次雜方基"一詞，係意指五-或六-員雜環芳族基團 或9-11員雙環狀雜芳基環，其可含有一、二或三個選自氧、 硫及虱中之雜原子’及另外足夠之共軛雙鍵以形成芳族 二、’·此等雜環芳族基團係在兩個點上，互相獨立地盔論 是經過碳及/或氮而被連結。 … 下列係為五-或六_員雜環芳族基團之實例： ^3710.1 •113· 200909420
除非另有述及’否則雜芳族基團可被一或多個選自甲基、 乙基、正-丙基、異丙基、第三·丁基、羥基、甲氧基、三氟 甲氧基、氟、氯、溴及蛾中之基團取代。在上文所提及5-10 員雙環狀雜芳基環中之取代基較佳係在苯環中。 若通式I化合物含有適當鹼性官能基，例如胺基，則其可 被轉化’特別是關於醫藥用途，成為其與無機或有機酸類 之生理學上可接受之鹽。供此項目的用之無機酸類之實例 包括氫溴酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸、曱烷磺酸、乙烧 磺酸、苯磺酸或對-甲苯磺酸，而可使用之有機酸類包括蘋 果酸、琥珀酸、醋酸、反丁稀二酸、順丁稀二酸、苯乙醇 酸、乳酸、酒石酸或檸檬酸。此外，存在於分子中之任何 三級胺基可被四級化。烷基鹵化物係被使用於此反應。根 據本發明，破化甲烧較佳係被使用於四級化反應。 此外，通式I化合物’若其含有適當鲮酸官能基，則若需 要可被轉化成其與無機或有機鹼之加成鹽。無機驗之實例 包括鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氯氧化 133710-1 •114· 200909420 :括或=鹽類辞或銨氫氧化物;有機胺類之實例 匕括一乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、_ 己胺或二環己胺。 一乙酵胺、環 根據本發明之化合物可以外消旋物存在，條件Η並 有-個對掌性構件，但亦可以純對掌異構 疋：： ⑻或⑻形式。 又件思即呈 但疋’本申請案亦包括對映體之個別非對映 =’其係在若有超過一個對掌性構件於通式二 性其中構成上文所提及μ旋物之個別光學活 十掌/、構物。本發明係關於討論中之化合物，視 冓物、個別對掌異構物之混合物或外消旋物形 Μ異構物形式，以及呈自由態鹼形式或與藥理 :酸梅成鹽，如與氫__如氫 夂次虱肩酸-或有機酸類_例如草酸、 醇酸或甲燒續酸之酸加成鹽。 稀士二乙 製備方法 根據本發明，通式“匕合物係 藉下述方法獲得： 已去之方法，例如 133710»! •115· 200909420 圖式1
HOOC、
在圖式1中所不之通式111竣酸類，其中所有基團均如前 文疋義’與通式IV胺類之連結，λ中所有基團均如前文定 義，形成通式la羧酸醯胺類，其中所有基團均如前文定義， 可使用酿胺形成之習用方法進行。
此偶合較佳係使用得知自肽化學之方法進行（參閱，例如
Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie，第 15/2 卷），例如使
用碳化二亞胺，譬如二環己基碳化二亞胺（DCC)，二異丙基 碳化二亞胺（DIC)或乙基_(3_二甲胺基丙基）_碳化二亞胺六 氟磷酸0-(1Η-苯并三唑+基）_N，N_N，，N，四曱基錁（HBTU)或其 四氟棚酸鹽（TBTU) ’或六氟磷酸1H_苯并三唑+基_氧基_參 -(一甲胺基）-鱗（BOP)。藉由添加1_經基苯并三。坐（H〇Bt)或3_ 羥基-4-酮基-3,4-二氫-1，2,3-苯并三畊（HOObt)，可增加反應速 度。此等偶合通常係以等莫耳量之偶合成份以及偶合試劑， 在溶劑中’譬如二氯曱烧、四氫咬喃、乙腈、二甲基曱醯 胺（DMF)、二曱基乙醯胺（DMA)、N-甲基四氫p比洛酮（NMP) 或其混合物’並於-30°C與+30°C間之溫度下進行，較佳為-20 °C與+25°C。若必要，較佳係使用N-乙基-二異丙基胺（Hunig 133710-1 -116- 200909420 氏驗）作為另一種輔助驗。 連接之一種替代方法包括使通式III羧酸，其中所有基團 均如前文定義，轉化成通式V羧酸氯化物，其中所有基團 均如前文定義，及與通式IV胺之後續反應，其中所有基團 均如前文定義。通式V羧酸氯化物之合成係使用文獻上已 知之方法（參閱，例如 Houben-Weyl, Methoden der 〇rganischen Chemie，第 E5/1 卷）進行。
作為起始物質使用之通式III羧酸類，其中所有基團均如 月J文疋義’係使用得自文獻之本質上已知方法，例如藉由 圖式2至7中所示之合成方法獲得。 圖式2
"N^^COOH 通式VI磺酸氣化物，其中Ri係如前文定義，係為無論是 文獻上已知或市購可得。其係在標準反應條件下與通式 HzN-R2、Villa或Vllib之胺反應，以獲得通式vjjf、χ或χΙ 133710-1 • 117· 200909420 之磺酸醯胺類，其中圮與妒係定義於前文，且η表示數目 1、2、3或4，且R6表示Cl 6_烷基。反應係視情況於鹼，譬 如二乙胺、：DIPEA或吡啶，與惰性溶劑，譬如二氯甲烷或四 氫吱喃存在下，在0C至1〇〇。(3之溫度下進行，其中典型反應 時間為一至24小時。 通式VII續酸醯胺類與通式ΙΧ鹵化物之反應，其中Hall表 不氯或溴，係使用文獻上已知之方法，例如藉助於鹼，譬
如鉀或碳酸鈉，在二甲基甲醯胺或四氫呋喃中，於至100 °c下進行。 通式XI羧酸酯類之水解作用，其中圮與妒均如前文定 義，η表示數目1、2、3或4,且R6表示Ci·3·烷基，以獲得 通式XII羧酸類，其中R1與R2均如前文定義，且11表示數目 1、2、3或4 ’及R6表示Cl_3·炫基’係在已知條件下，例如 以鋰或碳酸鈉及水，在甲醇及/或四氫呋喃中進行。 囷式3
C〇2tBu
XVII
C〇2tBu 通式XIV磺酸醯胺類之製備係按圖式2中所述進疒 通式XIV磺酸醯胺類之羥官能基之烷基化作用，仃复。i 與R2均如前文定義，其附帶條件是R2不表示其中R1 W尽千，且肛 133710-1 -118- 200909420 表示數目1、2、3或4，及於表示Ch_烷基，係於文獻上已 知之反應條件下，例如在2-相條件下，使用相轉移觸媒， 於強無機鹼存在下，譬如氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液， 及在惰性溶劑中，譬如甲苯，於〇。(：至1〇〇。(：：下進行。 通式XVI第三-丁酯之分裂，其中Ri與R2均如前文定義， η表示數目1、2、3或4，且R6表示c卜厂烷基，及R7表示氫 原子或Ci·3·烷基，係使用文獻上已知之方法（參閱，例如 Philip J· K0Cienski，保護基，第 3 版，2〇〇5,由 Ge〇rg 出版） 進行。 圖式4
OH r*so2ci
XVIII HN>iC〇2R6 ^^knxcooh
XX 通式XIV化合物之經官能基，其中R1與R2均如前文定義， 其附f條件是R2不表示氫原子，且n表示數目【、之、〗或4， 及R表不Cl-3_烷基，以通式R8S02C1之磺酸氯化物之磺酸 化’其中R8表示Cl·3-烷基或視情況被Cy烷基取代之苯基， 以形成通式XVIII化合物，其中所有基團均如前文定義，係 在軚準反應條件下，典型上係於鹼，譬如DMAp及/或吡啶， 與惰性溶劑，譬如二氯甲烷或THF存在下，在-5°C至35。(：下 133710-1 -119- 200909420 進行。液黯，譬如_，可同時作為驗與溶劑使用。 通式VII胺類之後墙#盆& 便、戈烷基化作用以形成通式XIX化合物， 其中Rl與R2均如前文定義，η表示數目i、2、3或4，且於 表丁卜3烧基與R表不Ci_ 6 _燒基，係可合宜地在溶劑中， 譬如曱苯 '氯苯、〔甲基甲醯胺、二甲亞砜(DMSO)、二氯 甲烷、乙腈或吡啶，例如在0。。與150。。間之溫度了，及可合 且地於鹼存在下進行，譬如吡啶、三乙胺、D肿A、碳酸鉀、
第二·丁醇鉀或甲醇鈉，烷基磺酸鹽係充作脫離基。 通式XIX羧酸_類之水解作用以形成通式χχ缓酸類，係 按圖式2中所述進行。 圖式5 • R»
XVIII h^co2.
XXIII
XXII
COOH
XXIV 通式XVIII化合物之Fij^eistein反應，其中Rl與R2均如前文 定義’η表示數目1、2、3或4,且r1表示Ci3_烷基，及r8 表示Cu-炫基或視情況被^3·烷基取代之苯基，以形成通. 式XXI鹵化物，其中Ri與R2均如前文定義，且n表示數目i、 2、3或4，及R1表示q .3 -烧基，係在已知反應條件（參閱， 133710-1 • 120· 1 200909420 例如 H. Finkelstein，Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 43, 1910, 1528)下進行。 甘胺酸酯之後續烷基化作用係按圖式4中所述進行（R2关 H)。
在通式XXIII化合物中之胺官能基係藉已知方法，被習用 保護基PG保護。經選擇之保護基為可在非氫解條件下被分 裂者。較佳保護基為Boc基團。保護基化學之概論可參閱 Theodora W. Greene 與 Peter G. M. Wilts,有機合成之保護基，第 二版，1991，由 John Wiley & Sons 出版，與 Philip J. Kocienski,保 護基，第3版，2005，由Georg Thieme出版。 通式XXIII羧酸酯類之分裂以形成通式XXIV羧酸類，係按 圖式2中所述進行。 圖式6 HS. .C02R6 ηη
XXVI
XVIII
S\ 〜COOH
XXVII 通式XXV硫醇之烷基化作用，其中n表示數目1、2、3或 4，且R6表示¢^-6-烷基，以獲得通式XXVI化合物，其中ri 與R2均如前文定義，η表示數目1、2、3或4,且R6表示Cw 烷基，係可合宜地在溶劑中，譬如曱苯、氣苯、DMF、DMSO、 二氣甲烷、乙腈或吡啶，例如於0°C與150°C間之溫度下，及 133710-1 • 121 - 200909420 可口且地於鹼存在下進行，譬如吡啶、三乙胺、⑽EA、碳 酸鉀、第二-丁醇鉀或甲醇鈉，同時烷基磺酸鹽係充作脫離 基。 通式xxvi羧酸酯類之水解作用以形成通式uvn羧酸 類’其中所有基團均如前文定義，係按圖式2中所述進行。 囷式7
co2r6
XXIX 通式XII羧酸類，其中R1與R2均如前文定義，且n表示數 目1 2 3或4，與通式VIH胺基酸之酿胺連結，其中ri與 R2均如前文定義，n表示數gl、2、3或4,且r6表示c^ 烷基，以獲得通式XXVIH羧酸醯胺類，其中圮與R2均如前 文定義，η表示數目1、2、3或4，且R6表示（：卜6-烷基，係 按圖式1中所述進行。 如圖式2中所提及者，通式χχνπι羧酸酯係被分裂以形成 通式XXIX叛酸’其中Ri與R2均如前文定義，且η表示數目 1、2、3或4〇 作為起始物質使用之通式IV胺類係為無論是市購可得， 或係使用得自文獻之本質上已知方法獲得，例如藉由圖式8 至12中所表示之合成方法，其中Ri.i係如前文定義， 133710-1 200909420 表示氣或溴原子，且Hal2表示氟、氯或溴原子或基團R9 囷式8
通式XXX胺，其中R9表示q -3 -烷基，與通式XXXI鹵基硝 基苯之反應，其中R1·1係如前文定義，且Hal2表示氟、氯或 >臭原子或基團R9，係使用已知方法，例如在溶劑中，譬如 四氫呋喃、二甲基甲醯胺或二甲亞颯，及可合宜地於適當 驗存在下，譬如三乙胺或碳酸舒，在2〇°C至160°C之溫度下 進行。若通式XXX胺為液體，則反應亦可未使用溶劑與其 他鹼進行。 硝基之還原以形成通式XXXIII苯胺，其中R1>1係如前文 定義，且R9表示Cl_3_烷基，係在標準反應條件（參閱，例如 Richard，C· Larock，综合有機轉變，1989, VCH)下進行，較佳係 在催化氫解作用之標準條件下，使用觸媒， 尼錄’在溶劑中’譬如甲醇或乙醇。 譬如把/炭或阮 133710-1 -123- 200909420 圖式9
R9、h
I R9 XXX XXXIV xxxv
XXXVII
XXXVI
XXXVIII
XXXIX
通式XXX化合物，其中R9表示q _3-烷基，與通式XXXIV 化合物之反應，其中R1·1係如前文定義，且Hal2表示氟、氯 或溴原子或基團R9，以獲得通式XXXV化合物，其中R1·1係 如前文定義，且R9表示Ci_3-烷基，係按圖式8中所述進行。 通式XXXV腈之還原以形成通式XXXVI胺，其中R1 _1係如 前文定義，且R9表示（:丨^-烷基，可在催化氳解作用之標準 條件下，使用觸媒，例如阮尼鎳，在溶劑中，譬如含氨之 甲醇或乙醇，或使用還原劑，譬如氫化鋰鋁或硼氫化鈉， 在溶劑中，譬如四氫吱喃，視情況於氣化銘存在下進行。 通式XXXVI胺之甲酿基化作用以獲得通式XXXVII化合 物，其中Rll係如前文定義，且R9表示Cu-烷基，係可合 133710-1 -124- 200909420 宜地於溶劑中，嬖 ° 一 甲烷，例如在4〇°C至7(TC之溫度 下，及於醋酸酐與曱酸存在下進行。 =土甲酸6曰形成以獲得通式χχχνπι化合物，其中Ri i係 如別文疋義’ R6表示Ci 6_燒基，且r9表示[Η·烧基，係藉 已头方法例如使用氯甲酸酯或3〇(>酐，於鹼，譬如三乙 胺或氫氧化納溶液，與溶劑，譬如ΤΗρ或二氧陸圜存在下 進行。 Γ \ 甲醯基或胺基甲酸酯之還原以獲得通式XXXKUb合物， 其中卟1係如前文定義，且R9表示Ci3·炫基，係在標準反 應條件下，較佳係使用還原冑，譬如氫化㈣，及在溶劑 中，譬如四氫呋喃，於耽至崎之溫度下進行。 圓式10
H2NR2 hn^R2
XUI 在通式XXX化合物，其中R9表示Ci-3_烷基，與XL中之南 素-氮交換，其中R1.1係如前文定義，且Hal2表示氟、氯戈 溴原子或基團R9 ’以製備通式XLI化合物，其中Rl ·〗係如3 文定義，且R9表示C! _3-烧基，係按圖式8中所述進行 ' ，以獲 且R9表 通式XLI苯甲醛，其中R1·1係如前文定義，且於表 烷基，與通式^NR2胺之反應，其中R2係如前文定義 得通式XLII化合物，其中R1·1與R2均如前文定義， 133710-1 -125- 200909420 不C"-烷基’係、為還原胺化作用。其係藉已知方法，例如 使用還原劑，譬如 侧氫化納， 二 乙醯氧基删氫化納、糊氫化納或氰基 且地在溶劑中，譬如四氫呋喃或二氯甲烷， 視情況藉由添加醋酸進行。 圖式11 R9、 R1.1
NH + HaP
XLltl Ri.i
XXX
XLIV
XLV NH, 通式XXX胺，i^ 八甲R表示Ci-3-烷基，與通式XLIII鹵素- 梢基吡啶之反應’其中，係如前文定義，且㈣表示氯或 /臭原子_係藉由已知方法’例如在溶劑中，譬如四氫呋喃、 -1*ψ&' f醇或DMSQ ’並可合宜地於適當驗存在下，譬 胺氫氧化鈉溶液或碳酸鉀，及在20°C至l〇〇°C之严 度下進行。 m ^通^ XLIV化合物之硝基之後續還原作用，其中R11係如 則^且R表不C卜3 -燒基，以獲得通式XLV化合物， ’、 系士月）文疋義，且R9表示Ch-烧基，係按圖式8中 所述進行。 τ 133710-1 •126· 200909420 圖式12 H2NR2
R5—A— R4—B — R3 -COOH XLVI
R5 — A — R4 — B— R3 XLVII
R5—A — R4— B— R3
I XLVIII R2 通式XLVI羧酸類，其中所有基團均如前文定義，與通式 H2NR2胺類之醯胺連結，其中R2係如前文定義，以形成通式 XLVII羧酸醯胺類，其中所有基團均如前文定義，係按圖式 1中所述進行。 通式XLVII羧酸醯胺類之還原以獲得通式XLVIII胺類，其 中所有基團均如前文定義，係在標準反應條件下，較佳係 於還原劑，譬如氫化鋰铭，與溶劑，譬如四氫p夫喃存在下， 在40°C至l〇〇°C下進行。 hBKl受體結合方法之說明 將表現hBKl受體之CHO細胞在Dulbecco氏變性培養基中 培養。自匯合培養物移除培養基，並將細胞以PBS緩衝劑 洗蘇，到除，及藉離心單離。然後，使細胞在懸浮液中均 化，並使勻漿離心及再懸浮。測定蛋白質含量，並使依此 方式獲得之細胞膜製劑接著於-8〇°C下冷凍。 在解凍後，使200微升勻漿（50至100微克蛋白質/檢測）， 在室溫下，與0.5至1.0 nM胰激肽（DesArglO, Leu9)，[3,4-脯胺醯 基-3,43H(N)]及漸增濃度之待測物質，於總體積250微升中培 養60分鐘。藉由快速過濾經過已使用聚乙烯亞胺（0·3%)預處 133710-1 -127- 200909420 理之GF/B玻璃纖維遽器，使培養終止。蛋白質結合之放射 活性係在TopCoum NXT中度量。非專一性結合係被定義為於 1.0 "M 胰激肤（DesArglO，Leu9)，[3,4-脯城· ，〜 .，—，- 所結合之放射活性。濃度/結合曲線係使用電腦辅助之非線 性曲線吻合進行分析。相應於待測物質之&係使用依此方 式獲得之數據測得。
”為証實具有不同結構元素之通式；[化合物係顯示良好至 極良好之血管舒緩激肽七^受體拮抗作 上述兮私 下表係給予根據 玫忒驗方法所獲得之&值。其指出化合 結構元> 物係針對其不同 並^了強調特定.
133710-1 -128- 200909420 實例 Kj [nM] (117) 0.99 (130) 5.7 (180) 5.2 (181) 7.1 (182) 4.8 (183) 6.6 (184) 1.3 (186) 3.4 (188) 9.4 (216) 4.9 (227) 4.8 (269) 7.8 (303) 6.32 (323) 2.8 (325) 0.94 (326) 6.5 (334) 8.65 (335) 9.37 (338) 1.11 (352) 9.2 (353) 6.1 (356) 8.8 (358) 3.5 (360) 4.4 (361) 7.4 (365) 2.4 (367) 2.7 (368) 1.52 (369) 3.8 (372) 2.39 -129 133710-1 200909420
實例 Kj [nM] (381) 8.1 (383) 6.2 (384) 9.3 (385) 6.4 (386) 6.3 (389) 3.7 (392) 8.3 (393) 1.6 (394) 1.04 (397) 7.5 (398) 0.74 (399) 3 (400) 0.79 (401) 2.7 (402) 9.3 (404) 2.8 (418) 1.2 (419) 0.65 (420) 9.1 (421) 8.7 (423) 3.4 (424) 1.4 (425) 8.3 (428) 6.3 (435) 1.5 (439) 7.5 (441) 4.6 (444) 6.9 (445) 5.6 (448) 0.82 133710-1 •130- 200909420
ί 實例 Kj [nM] (451) 9 (458) 4.3 (463) 2 (464) 1.5 (465) 3.8 (468) 1 (469) 8 (471) 4.1 (472) 0.68 (473) 1.8 (474) 1.4 (475) 2.4 (476) 2.35 (477) 5.8 (478) 1 (492) 3.2 (576) 0.85 (577) 0.34 (580) 6.2 (582) 9.3 (584) 9.0 (586) 5.1 (587) 9.5 (588) 1.5 (589) 5.1 (591) 1.9 (592) 2.8 (613) 9.7 (614) 2 (616) 3.7 133710-1 -131 - 200909420
適應徵 由於此等新穎化人私t n #
、° 及其生理學上可接受鹽之藥理學性 質’故其係適用於、;Λ疮_ m 7 μ '賡因血管舒緩激肽-Β1受體之刺激所造 成至少達某種程度之疾病與疾病之病徵。 馨於該物質之華理風从^ 樂理學作用，故其係適用於治療 ⑷急性疼痛，嬖如,虑 $ ^ ^ »戈牙痛 '手術期附近與手術後疼痛、外 傷性疼痛、肌肉疼痛，因灼傷、晒傷所造成之疼痛，三又 神經痛、因絞痛所造成之疼痛以及胃腸道或子宮之痙攣； =)内臟疼痛，譬如慢性骨盆疼痛、婦科學疼痛、在月經 别與期間之疼痛，固^ 'Ji VI II J, 、、 甬因胰腺火、湞化性潰瘍、間質性膀胱炎 所造成之,疼痛，f絞痛，心㈣，因㈣性腸、非潰癌性 消化不良及胃炎所造成之疼痛，非心臟胸廊疼痛及因心肌 絕血與心梗塞所造成之疼痛； ⑹神經病原性疼痛，譬如疼痛神經病、糖尿病患者之神 經病之疼痛、AIDS有關聯之神經病原性疼痛、腰疼痛、非 «有關聯之神經痛、帶狀癌療後神經痛、神經傷害、腦 頭側外傷、因毒素或化學療法所造成神經傷害之疼痛、幻 想疼痛、多發性硬化疼痛、神經根部撕裂及疼痛外傷造成 133710-1 -132- 200909420 之對個別神經之傷害； 關p =痛所媒介之疼痛，與疾病有m嬖如骨 = :::節炎、風濕熱、腱滑膜炎、腱炎、痛二 文g痛、對肌肉與筋膜之 痛）、骨Μ#* x °其疾病（肌肉損傷、纖維肌 厢）月關即炎、幼年Μ銘* ^ . “ 千關即X、舍椎炎 '痛風關節炎、牛皮 癣關郎炎、纖维浙、虑 nrt ρ 反 X纖维肌痛、肌炎、偏頭痛'牙齒疾病、流行性 目及其他病毒感染’譬如感冒，系統性紅斑狼瘡，
()腫瘤疼痛，與癌症有關聯，譬如淋巴樣或髓樣白血病、 霍奇金師η)氏疾病、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴肉芽腫 病、淋巴肉瘤、固體惡性腫瘤及外延性轉移； ⑺頭痛疾病，譬如不同起源之頭痛、群集頭貞、偏頭痛（具 有或未具有先兆）及緊張頭痛。 此等化合物亦適用於治療 (g) 與氣道疾病有關聯之炎性變化，譬如枝氣管性氣喘， 包括過敏性氣喘（異位性與非異位性），以及在用力時之枝 氣管痙攣、職業上所引致之氣喘、現有氣喘之病毒或細菌 惡化及其他非過敏性地所引致之氣喘疾病；慢性阻塞肺病 (COPD) ’包括肺氣腫、急性成人呼吸困難徵候簇（ards)、 枝氣管炎、肺臟發炎、過敏性鼻炎（季節性與一整年）、血 管運動神經性鼻炎，及因肺臟中之粉塵所造成之疾病，譬 如紹塵埃入肺病、炭末入肺病、石綿入肺病、石末入肺病、 石屑入肺病、鐵質入肺病、矽土入肺病、菸末入肺病及棉 屑入肺病； (h) 因晒傷與灼傷所造成之炎性現象，灼傷損傷後之水 133710-1 -133- 200909420 腫，腦水腫與血管水腫，腸病苦，包括克隆氏病與潰瘍性 結腸炎、刺激性腸徵候簇，胰腺炎、腎炎、膀胱炎（間質性 膀胱X )、葡萄膜炎；炎性皮膚病（譬如牛皮癣與濕疹）、結 締組織之血管疾病、狼瘡、扭傷及骨折； (0糖尿病及其影響（譬如糖尿病患者之脈管病、糖尿病患 者之神經病、糖尿病患者之視網膜病），及在胰島炎中之糖 尿病徵候（例如高血糖、多尿病、蛋白尿及亞硝酸鹽與激肽 釋放酶之增加腎排泄” ①神經變性疾病，譬如巴金生氏病與阿耳滋海默氏病； ⑻細菌感染後或損傷後之敗血病與敗血性休克； (l) 會造成搔癢與過敏性皮膚反應之徵候簇； (m) 骨質疏鬆症； ⑻癲癇； (〇)對中柩神經系統之傷害； (P)傷口與組織傷害； (q)齒齦之發炎； ⑺良性攝護腺増生與活動過度之膀胱； (s)搔癯病； (t) 白斑病； 胃腸或血管區域能動性之病症 (U)呼吸道、生殖泌尿器 及 (V)手術後發熱。 可用於家中 除了適合作為人類治療劑以外，此等物質亦 動物、外來動物及農場動物之獸醫治療。’、 133710-1 -134- 200909420 對於治療疼痛，可有利地將根據本發明之化合物與刺激 物質合併，譬如咖啡鹼或其他減輕疼痛之活性化合物。若 適合治療疼痛原因之活性化合物可以取得，則可將其與根 據本發明之化合物合併。若無關於此疼痛治療，亦需要其 他醫療處理，例如對高血壓或糖尿病，則所需要之活性化 合物可與根據本發明之化合物合併。 下列化合物可用於組合療法，例如： 非類固醇抗風濕藥（NSAR) : COX-2抑制劑，譬如丙酸衍生 物（阿米諾丙吩（alminoprofen)、苯氧丙吩、布可洛西酸、卡丙 吩、吩胡吩（fenhufen)、菲謹丙吩（fenoprofen)、非丙吩（fiuprofen)、 非比丙吩（fiulbiprofen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、叫丨11朵丙吩 (indoprofen)、酮基丙吩（ketoprofen)、米羅丙吩（miroprofen)、那 丙新（naproxen)、咩普羅辛（oxaprozin)、吡丙吩、普南丙吩 (pranoprofen)、蘇丙吩（suprofen)、提普若吩克酸(tiaprofenic acid)、 提氧丙吩）、醋酸衍生物（^丨嗓美薩辛（indomethacin)、阿謝美 4 辛（acemetacin)、阿可吩克（aicofenac)、異克西百克（isoxepac)、 歐品拿克（oxpinax)、沙林達克（sulindac)、提品拿克、四笨醯 叶匕咯乙酸(tolmetin)、紀多美塔辛、周美皮克（z〇mepirac))、滅 酸竹生物（甲氯滅酸、甲滅酸、曱苯滅酸）、聯苯基_叛酸衍 生物、氧胺類（oxicams)(異氧胺（isoxicam)、美氧胺（meloxicam)、 p比氧胺（piroxicam)、蘇氧胺（su(joxicam)及天氧胺（tenoxicam))、柳 酸衍生物（乙醯柳酸、硫沙拉辛（sulphasaiazin)，當然亦為美沙 拉p井（mesalazin) ’歐沙u井（oisaig^n)及卩比峻η弄（炎爽痛（叩犯❶批）、 +間戊一稀酮、戊稀保泰松、莫非布塔宗（mofebutazone)、氧 133710-1 -135 - 200909420 基苯基保泰松、苯基保泰松(phenylbutazone)，當然亦為丙吩 宗（propyphenazone)與美塔米嗅（metamizol)，及庫西比類（coxibs) (塞拉庫西比（celecoxib)、維列庫西比（valecoxib)、羅費庫西比 (rofecoxib)、依托庫西比（etoricoxib))。 阿片製劑受體催動劑，譬如嗎啡、丙氧吩(Darvon)、搓馬 嗓（tramadol)、丁 潑諾吩（buprenorphine)。 類大蔴苷催動劑，譬如GW-1000、KDS-2000、SAB-378、 SP-104、NVP001-GW-843166、GW-842166X、PRS-211375。 納通道阻斷劑，譬如胺甲酿氮萆、慢心利（mexiletin)、拉 莫三金（lamotrigin)、普瑞加巴林（pregabalin)、提克、;丁（tectin)、 NW-1029、CGX-1002。 N-型妈通道阻斷劑，譬如吉康尼太（ziconitide)、NMED-160、 SP1-860。 5-羥色胺能與去曱腎上腺素能調制劑，譬如SR-57746、帕 西汀（paroxetine)、杜奥西彡丁（duloxetine)、可樂寧（clonidine)、阿 米替林（amitriptyline)、西塔洛蘭（citalopram)。 皮質類固醇，譬如石-美塞松、布蝶松化物、可體松、地 塞米松、氫基可體松、曱基氫化潑尼松、氫化潑尼松、潑 尼松及氟羥脫氫皮質留醇。 組織胺H1-受體拮抗劑，譬如漠苯p比胺（bromopheniramine)、 氣基苯 τ»比胺（pheniramine)、地氯苯 ρ比胺（dexchlorpheniramine)、三 普利定（triprolidine)、克列馬斯汀（clemastine)、苯海拉明 (diphenhydramine)、二苯基 p比拉林（diphenylpyraline)、I»比甲胺 (tripelennamine)、經啡（hydroxyzine)、甲二拉。井（methdilazine)、異 133710-1 -136- 200909420 丙畊（promethazine)、異丁畊（trimeprazine)、氮塔丁（azatadine)、西 普洛庚汀（cyproheptadine)、安他唑4、苯吡胺（pheniramine)、新 安替根、阿斯特米嗤（astemizole)、特菲那定（terfenadine)、羅拉 他 *;丁（loratadin)、西替利 p井（cetirizine)、迪羅拉塔定（desloratadine)、 非克索吩拿定（fexofenadine)、左旋西提利p井（levocetirizine)。 組織胺H2-受體拮抗劑，譬如甲腈咪胍、發莫提定 (famotidine)及瑞尼提定（ranitidine) 〇 質子果抑制劑，譬如歐美普嗤（omeprazple)、泛托普嗤 (pantoprazole)、約索普嗤（esomeprazole)。 白三烯素拮抗劑與5-脂肪氧化酶拮抗劑，譬如雜呋路卡 斯特（zafirlukast)、蒙帖路卡斯特（montelukast)、普朗路卡斯特 (pranlukast)及吉留通（zileuton) 〇 局部麻醉劑，譬如溴環己胺醇、利多卡因。 VR1催動劑與拮抗劑，譬如NGX-4010、WL-1002、 ALGRX-4975、WL-10001、AMG-517。 菸鹼受體催動劑，譬如ABT-202、A-366833、ABT-594、 BTG-102、A-85380、CGX1204。 P2X3-受體拮抗劑，譬如 A-317491、ISIS-13920、AZD-9056。 NGF催動劑與拮抗劑，譬如RI-724、RI-1024、AMG-819、 AMG-403、PPH207 〇 NK1 與NK2拮抗劑，譬如 DA-5018、R-116301、CP-728663、 ZD-2249。 NMDA 拮抗劑，譬如 NER-MD-11、CNS-5161、EAA-090、 AZ-756、CNP-3381。 133710-1 -137- 200909420 鉀通道調節劑’譬如CL-888、ICA-69673、瑞提加賓 (retigabin)。 GABA調制劑’譬如拉可斯醯胺（lacosamide)。 5-羥色胺能與去甲腎上腺素能調制劑，譬如SR_57746、帕 西汀（paroxetine)、杜奥西汀（dui〇xetine)、可樂寧（d〇nidine卜阿 米替林（amitriptyline)、西塔洛蘭（dtal〇pram)、弗利板西林 (flibanserin) ° 抗偏頭痛藥物’譬如沙馬催坦（sumatriptan)、坐米催坦 (zolmitnptan)、那拉催坦（naratriptan)、也理催坦（detriptan)。 為獲得疼痛減輕作用所必須之劑量，在靜脈内投藥之情 況中，係權宜地為0.01至3毫克/公斤體重，較佳為〇1至1 毫克/公斤，而在口服投藥之情況中，為〇1至8毫克/公斤 體重，較佳為0.5至3毫克/公斤，於各情況中每天1至3次。 根據本發明製成之化合物可以靜脈内方式、皮下方式、肌 内方式、直腸内、鼻内方式、藉吸入、經皮方式或經口方 式才又予’氣洛膠配方係特別適合吸入。可將其摻入習用醫 藥製劑中，譬如片劑、塗層片劑、膠囊、粉末、懸浮液、 溶液、經計量之劑量氣溶膠或栓劑，若適當則伴隨著一或 多種習用惰性載劑及/或稀釋劑，例如使用玉米澱粉、乳 糖、蔗糖、微晶性纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯基四氫吡咯 _、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/花楸醇、 水/聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟基硬脂基醇、羧甲基纖維素， 或脂肪物質，譬如硬化脂肪’或其適當混合物。 133710-1 -138- 200909420 【實施方式】 實驗段落 一般而言，對於所製成之化合物，有IR、1 H NMR及/或 質譜。對於溶離劑所予之比例係呈討論中溶劑之體積單位。 對於氨，所予之體積單位係以氨在水中之濃溶液為基準。 除非另有指明，否則用於處理反應溶液之酸、鹼及鹽溶 液為具有所述濃度之含水系統。關於層析純化，係使用得 自 Millipore 之矽膠（MATREXtm，35-70 微米）或 Alox (Ε. Merck, 、 Darmstadt ，經標準化之氧化#呂90 ，63-200微米，物件編號 1.01097.9050)。 在實驗之描述中，係使用下列縮寫： CDI Ι,Γ-羰基二咪唑 TLC 薄層層析圖 DIPEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-二甲胺基吡啶 DMF 二曱基甲醯胺
I ' DMSO 二甲亞颯 HATU 六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四甲基錁 tert 第三 TBTU 四氟硼酸2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基錁 THF 四氫吱喃 使用下列分析HPLC方法： 133710-2 -139- 200909420 方法 1 :管柱： XTerraTMMS C18，2.5 微米，4.6 X 30 毫米 偵測： 210-420毫微米 溶離劑A :水/0.1%甲酸 溶離劑B :乙腈/0.1%甲酸 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95.0 5.0 1.0 0.1 95.0 5.0 1.0 3.1 2.0 98.0 1.0 4.5 2.0 98.0 1.0 5.0 95.0 5.0 1.0 方法2 : 管柱： Microsorb C18，3微米，4.6 X 50毫米 偵測： 220-320毫微米 溶離劑A : 水/0.1% TFA 溶離劑B :乙腈/0.1%TFA 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95.0 5.0 1.5 0.5 95.0 5.0 1.5 3.8 2.0 98.0 1.5 4.3 2.0 98.0 1.5 4.35 95.0 5.0 1.5 4.6 95.0 5.0 1.5 方法 3 :管柱： XTerraTMMS C18，3.5 微米，4.6 X 50 毫米 偵測： 210-420毫微米 溶離劑A :水/0.1%甲酸 溶離劑B :乙腈/0.1%甲酸 133710-2 -140- 200909420 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95.0 5.0 1.0 0.1 95.0 5.0 1.0 7.1 2.0 98.0 1.0 7.9 2.0 98.0 1.0 8.0 95.0 5.0 1.0 方法 4 :管柱： Zorbax Stable Bond C18，3.5 微米，4.6 X 75 毫米 f 偵測： 230-360毫微米 溶離劑A :水/0.1%甲酸 溶離劑B :乙腈/0.1%曱酸 梯度液. 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95.0 5.0 1.6 0.1 95.0 5.0 1.6 4.5 10.0 90.0 1.6 5.09 10.0 90.0 1.6 5.5 90.0 10.0 1.6 方法 5 :管柱： Interchim Strategy C18，5 微米，4.6 X 50 毫米 偵測： 220-320毫微米 溶離劑A:水/0.1%TFA 溶離劑B :乙腈 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95.0 5.0 3.0 133710-2 -141 - 200909420 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.3 95.0 5.0 3.0 2.0 2.0 98.0 3.0 2.4 2.0 98.0 3.0 2.45 95.0 5.0 3.0 2.8 95.0 5.0 3.0 方法 6 :管柱： Merck Cromolith Speed ROD RP18e，4.6 X 50 毫米 /. 偵測： 190-400毫微米 溶離劑A :水/0.1%曱酸 溶離劑B :乙腈/0.1%甲酸 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 90.0 10.0 1.5 4.5 10.0 90.0 1.5 5.0 10.0 90.0 1.5 5.5 90.0 10.0 1.5
方法 7 :管柱： Waters SunFire C18，3.5 微米，4.6 X 50 毫米 偵測： 210-500毫微米 溶離劑A:水/0.1%TFA 溶離劑B :乙腈/0.1%TFA 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95.0 5.0 1.5 2.0 2.0 98.0 1.5 3.0 2.0 98.0 1.5 3.4 95.0 5.0 1.5 133710-2 -142- 200909420 方法 8 :管柱： Waters XBridge C18，3.5 微米，4.6 X 50 毫米 偵測： 210-500毫微米 溶離劑A: 水/0.1%TFA 溶離劑B :乙腈/0.1%TFA 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95.0 5.0 1.0 0.1 95.0 5.0 1.0 5.1 2.0 98.0 1.0 6.5 2.0 98.0 1.0 7.0 95.0 5.0 1.0 方法 9 :管柱： Merck ChromolithTM Flash RP18e，4_6 X 25 毫米 偵測： 190-400毫微米 溶離劑A :水/0.1%甲酸 溶離劑B :乙腈/0.1%曱酸 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 90.0 10.0 1.6 2.7 10.0 90.0 1.6 3.0 10.0 90.0 1.6 3.3 90.0 10.0 1.6
方法10 : 管柱： Merck ChromolithT M Flash RP18e 5 4.6 x 25 毫米 偵測： 210-400毫微米 溶離劑A : 水 /0.1% TFA 133710-2 -143 - 200909420 溶離劑B :乙腈/0.1%TFA 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95.0 5.0 2.5 0.2 95.0 5.0 2.5 1.5 2.0 98.0 2.5 1.7 2.0 98.0 2.5 1.9 95.0 5.0 2.5 2.2 95.0 5.0 2.5 方法 11 :管柱： Waters XBridge C18，3.5 微米，4.6 X 50 毫米 偵測： 210-500毫微米 溶離劑A:水/0.1%TFA 溶離劑B :乙腈/0.1%TFA 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95.0 5.0 1.5 2.0 0.0 100.0 1.5 3.0 0.0 100.0 1.5 3.4 95.0 5.0 1.5 方法 12 :管柱： YMC-Pack ODS-AQ，3·0 微米，4.6 X 75 毫米 偵測： 230-360毫微米 溶離劑A : 水/0.1%曱酸 溶離劑B :乙腈/0.1%曱酸 梯度液· 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95.0 5.0 1.6 4.5 10.0 90.0 1.6 133710-2 -144- 200909420 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 5.0 10.0 90.0 1.6 5.5 90.0 10.0 1.6 方法 13:管柱： VarianC18 Pursuit XRs，10微米，50 x 250 毫米 偵測： UV控制 溶離劑A :水/0.2%氨 溶離劑B :乙腈 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 90.0 10.0 100.00 1.0 90.0 10.0 100.00 1.5 90.0 10.0 180.00 13.0 0 100.0 180.00 15.5 0 100.0 180.00 15.75 90.0 10.0 180.00 19.0 90.0 10.0 180.00 方法 14 :管柱： Waters Xbridge C18，2·5 微米，3.0 X 30 毫米 ί， 偵測： 230 - 360毫微米 溶離劑A :水/0.1%氨 溶離劑B :乙腈/0.1%氨 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.0 95.0 5.0 1.4 1.6 50.0 5.0 1.4 1.8 10.0 90.0 1.4 2.0 10.0 90.0 1.4 2.2 95 10 1.4 133710-2 -145 - 200909420 使用下列微波裝置：Biotage EmryS〇ptimizerTM 末端化合物之製備 實例1
將1.0克（4.07毫莫耳）氣化2,3-二氣苯磺醯、0.33克（4.89毫 莫耳）曱胺鹽酸鹽、2.73毫升（19.55毫莫耳）三乙胺及20毫升 二氯曱烧之混合物於環境溫度下授拌過夜。然後，將反應 混合物以IN HC1 '飽和碳酸氫鈉溶液、水及飽和氣化鈉溶 液洗滌一次’在硫酸鈉上脫水乾燥，然後蒸發至乾涸。 C7H7C12N02S (240.11) [M+H]+ = 240/242/244 TLC :矽膠，石油醚/醋酸乙酯2:1，Rf值=〇 5〇 lb)
採用0_9克（3.75毫莫耳）得自ia之產物與2〇毫升DMF之混 合物，且與1.55克（11.24毫莫耳）碳酸鉀及〇 49毫升（4 5〇毫莫 耳）3-溴基丙酸乙酯合併。將反應混合物於環境溫度下攪拌 過夜，然後與水混合。將其以醋酸乙酯萃取兩次。將有機 133710-2 •146- 200909420 萃液洗滌，以水三次，並以飽和氯化鈉溶液一次，在硫酸 納上脫水乾燥’及蒸發至乾酒。 13 Cl2 NO4 S (326.20) [M+H]+ = 326/328/330 TLC :矽膠’石油醚/醋酸乙酯2:ι，Rf值=〇·45 lc)
將1_15克（3.53毫莫耳）得自ib之產物、0.74克（17.63毫莫耳） 氫氧化鐘单水合物、15毫升τηρ及15毫升水之混合物於環 境溫度下攪拌一小時。然後在真空中脫除THF，並以濃Ηα 使殘留物酸化。接著’以醋酸乙酯萃取反應混合物三次。 將有機萃液以飽和氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥， 及蒸發至乾涸。將粗產物以乙醚研製，並抽氣過濾。 ^io^uC\2'N04S (312.17) [M+H]+ = 310/312/314 TLC :矽膠，石油醚/醋酸乙酯2:ι，Rf值=0 03
將5.0克（30.63毫莫耳）1-吡啶斗基-六氫吡畊、4·32克（3〇 63 毫莫耳）1-氧基-4-硝基苯(Aldrich)、10.62毫升（76·59毫莫耳）- 乙胺及100毫升DMF之混合物於回流溫度下加熱5〇分鐘，然 後蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物經過矽膠藉管柱層析 133710-2 -147- 200909420 純化（溶離劑：二氯甲烷/乙醇/氨ULO」至10:1:0J)。 Ci5H16N402(284.31) [M+H]+ = 285 TLC :矽膠’二氣甲烷/曱醇/氨9:1:〇Λ，财值=〇 52 le)
nh2
使4.95克（17.41毫莫耳）得自id之產物、0.6克鈀/炭（10%)、 120笔升二乳甲烧及20毫升甲醇之混合物，在熱壓锅中，於 環境溫度下氫化五小時。然後’將混合物抽氣過濾，並使 渡餅以二氯曱烧/甲醇1:1再濃縮六次，及再—次抽氣過濾。 使合併之濾液在真空中蒸發至乾涸。
Cl 5 Hi 8 N4 (254.33) [M+H]+ = 255 if)
將I.25克（4.00毫莫耳）得自ic之產物、2_〇毫升（14.34毫莫 耳）三乙胺、1.28克（4.00毫莫耳）TBTU&7毫升DMp之混合物 於環境溫度下攪拌45分鐘。然後添加丨〇克（3 93毫莫耳）得自 le之產物，並將混合物在環境溫度下攪拌過夜。接著，將 反應混合物倒入水中’且以二氣甲烷萃取。將有機萃液以 水洗滌，於NasSO4上脫水乾燥’及蒸發至乾涸。使如此獲 133710-2 -148- 200909420 得之粗產物經過矽膠藉管柱層析純化（溶離劑：具有5 2〇% 甲醇之二氯曱烷）。 c2 5 H27C12N503S (548.49) [M+H]+ = 548/550/552 TLC :石夕膠，二氯甲烧/曱醇4:ι，Rf值=〇 65 實例2
將0.5克（2.17宅莫耳）N-(l-苄基六氫ρ比咬_4_基）_鄰苯二甲醯 亞胺（Bioorg· Med. Chem· Lett. 11, 2001, 2325-2330)、〇_33 克（2.17 毫 莫耳）4-氯吡咬鹽酸鹽、1.2毫升（8·69毫莫耳）三乙胺及2.4毫 升無水乙醇混合物’於微波中加熱至15〇。〇，歷經一小時。 然後’以乙醇稀釋反應混合物，濾出所形成之沉澱物。使 濾、液蒸發至乾涸’並將粗產物藉預備之HPLC純化。
Cl 8 H! 7N3 〇2 X C2 HF3 〇2 (421.37) [M+H]+ = 308 HPLC (方法1):滯留時間=2.07分鐘 2b)
133710-2 -149- 200909420 4 〇·3克（oji毫莫耳）得自％之產物、〇 〇9克〇 π毫莫耳） 80%肼水合物及6毫升無水乙醇之混合物回流四小時：然 後’使反應混合物冷卻至叱，渡出所形成t沉殿物。使渡 液蒸發至乾涸。
Cl 0¾ 5 N3 (177.25) 2c) [M+H]+ = 178
實例2係類似lf，自仏^克⑼^毫莫耳）得自lc之產物、〇24
克（1.35毫莫耳）得自2b之產物、0.3毫升（2.13毫莫耳）三乙胺 及0.23克（0.71毫莫耳）7^丁1;在5 5毫升DMF中製成。 C2 〇H2 4 C12N403S (471.40) [M+H]+ = 471/473/475 TLC :矽膠’二氣甲烷/甲醇9:1，Rf值=0.2 實例3
將0.99克（4.00毫莫耳）氣化4_曱氧基_2,3,6_三曱基_苯磺醯、 0.69克（4.51毫莫耳）沒·丙胺酸乙酯鹽酸鹽、2 23毫升（15 98毫 133710-2 •150· 200909420 莫耳）三乙胺及20毫升二氯甲烷之混合物於環境溫度下授 拌過夜。然後’將反應混合物以0.5MHC卜飽和碳酸氯納溶 液、水及飽和氣化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，及 在真空中蒸發至乾涸。 C15H23N05S (329.41) [M+H]+ = 330 TLC :石夕膠，石油醚/醋酸乙酯2:1，Rf值=0.43 3b)
將1.24克（3.76毫莫耳）得自3a之產物、0.84毫升（13.55毫莫 耳）碘化甲烷、1.04克（7.53毫莫耳）無水碳酸鉀及1〇毫升〇?417 之混合物於環境溫度下攪拌五小時。然後，使反應混合物 在真空中条發至乾涸，使殘留物溶於醋酸乙酯中。將其以 水、飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉 上脫水乾燥，及在真空中蒸發至乾涸。
Ci 6 5 N〇5 S (343.44) [M+H]+ = 344 TLC :矽膠’石油醚/醋酸乙酯2α，Rf值=〇 3c)
此酸係類似1c，製自1.29克（3.76毫莫耳）得自3b之產物、 133710-2 -151 - 200909420 0.79克（18.80毫莫耳）氫氧化鋰單水合物、15毫升ΤΗρ及i5毫 升水。 C14H2iN05S (315.39) [M+H]+ = 316 TLC .矽膠’石油醚/醋酸乙酯2:ι，Rf值=〇.〇7 3d)
實例3係類似if，自〇_15克（〇47毫莫耳）得自义之產物、〇12 克（0.47毫莫耳）得自le之產物、〇 2毫升（丨43毫莫耳）三乙胺 及0.15克（0.48毫莫耳）TBTU在8毫升DMF中製成。 C29H37N5〇4S (551.70) [M+H]+ = 552 TLC :矽膠’二氯甲烷/曱醇9:1，Rf值=0.38 實例4
實例4係類似if，自〇·39克（1_26毫莫耳）得自ic之產物、〇_24 克（1.26毫莫耳）4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）_苯胺（j. Med. Chem. SIR 48, 7, 2005, 2371-2387)、0.35 毫升（2·51 毫莫耳）三乙胺及 〇·5〇 克 133710-2 • 152· 200909420 (1.32毫莫耳）HATU在5毫升DMF中製成。 1H2 6 CL2N4 O3 S (485.43) [M+H]+ = 485/487/489 HPLC (方法2):滯留時間=2.64分鐘 實例5
5a係類似If，自0.39克（1.26毫莫耳）得自lc之產物、0.24克 (1.26毫莫耳）4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）·苯胺（j. Med_ Chem. SIR 4δ，7, 2005, 2371_2387)、0.35 毫升（2·51 毫莫耳）三乙胺及 〇·5〇 克 (1.32毫莫耳）HATU在5毫升DMF中製成。 C25H32CL2N405S (571.52) 5b)
將0·60克（1.05毫莫耳）得自元之產物、3毫升TFA及3毫升 一氯甲烷之混合物於環境溫度下攪拌兩小時。使反應混合 物蒸發至乾涸，並將粗產物藉預備之純化。 〇 H2 4 Cl2 N4 03 S (471 ·4〇) [Μ+Η]+ = 471/473/475 133710-2 -153 - 200909420 HPLC (方法2):滞留時間=2 58分鐘 實例6
严3
實例6係類似lf，自〇·22克（0.71毫莫耳）得自ic之產物、0.12 克（毫莫耳）3-(4-甲基六氫!?比p井-1-基）_丙胺（Bi〇org_ Med.
Chem. Lett. 13, 2003, 2131-2136)、0.30 毫升（2·13 毫莫耳）三乙胺及 0.23克（0.71毫莫耳）TBTU在5 5毫升THF中製成。
Ci 8 H2 8 Cl2N4 03 S X 2C2 HF3 02 (679.46) [M+H]+ = 451/453/455 HPLC (方法5):滯留時間=丨37分鐘 實例7 HO〇C^^N、‘〇
實例7係類似If，自（U2克（0.71毫莫耳）得自lc之產物、0.14 克（〇·71耄莫耳）4-(1-曱基六比咬-4-基）-苯胺（JW Pharmlab)、 〇·3〇毫升（2.13毫莫耳）三乙胺及〇·23克（0.71毫莫耳）TBTU在 133710-2 -154- 200909420 5.5毫升THF中製成。 c2 2 H2 7 ci2 N3 〇3 S X C2 HF3 02 (598.46) [M+H]+ = 484/486/488 HPLC (方法5):滯留時間=1.57分鐘 實例8
8a)
ch3
Cl
Cl
8a係類似Id，自0.5克（3·9〇毫莫耳）4_二甲胺基六氫吡啶 (Alfa Aesar)、0.44克（4.18毫莫耳）丨_氟基斗硝基苯（Aldrich)及 1-33毫升（76.59毫莫耳）三乙胺在12毫升DMF中製成。 Ci3H19N302 (249.31) [M+H]+ = 250
8b)
ch3 使U6克_毫莫耳）得自如之產物、〇i7克把/炭（5%)及 132宅升乙醇之混合物，在熱壓财，於環境溫度下氣化。 然後精抽氣過濾移除觸媒，並使濾 c13h21n3_3) [M+H]+ = 220 133710-2 « 155- 200909420 TLC .石夕膠’二氣甲烷/甲醇9:1，财值=〇 i 8c)
實例8係類似lf’自0.22克（〇71毫莫耳）得自。之產物、〇16 克（〇.71毫莫耳）得自8b之產物、0.30毫升（2.13毫莫耳）三乙胺 及0.23克（〇·7ΐ毫莫耳）TBTU在5 5毫升丁HF中製成。 C2 3H3〇C12N4〇3S X 2C2HF302 (741.53) [M+H]+ = 513/515/517 HPLC (方法5):滯留時間=L46分鐘 實例9
採用13毫升醋酸酐’並將8毫升曱酸慢慢添加至其中。 將反應混合物加熱至50。(：，歷經1.5小時，然後與80毫升二 氣甲烷合併。當以冰浴冷卻時，接著添加5 〇克（19 66毫莫 耳）。將混合物於環境溫度下攪拌一小時，然後蒸發至乾涸。 將殘留物與半飽和碳酸氫鈉溶液合併，並以二氯甲院萃取 兩次。以飽和氣化鈉溶液洗滌有機萃液，在硫酸鈉上脫水 133710-2 -156- 200909420 乾燥，及蒸發至乾酒。使如jJ；卜3(¾彡Θ , ^ U 1文如此獍侍之粗產物經過矽膠藉管
桎層析純化（溶離劑：二氯曱烷/甲醇/氨9:1:〇1)。 S S c16H18N40 (282.34) [M+H]+ = 283 9b)
?H3
於6〇°C下，將10.63毫升在thf中之2河氯化鐘铭⑺25毫莫 耳）與5〇毫升THF之混合物慢慢與3.0克（10.63毫莫耳）得自％ 之產物合併。將反應混合物在6〇。〇下攪拌八小時並於環 境溫度下四小時。當以冰浴冷卻時’接著添加2()毫升水。 經過石夕藻土過濾此混合物’且以THp與二氯f烧洗務。使 渡液蒸發至乾酒。將殘留物與二氯甲烷合併，以水及丨河氫 氧化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉溶液上脫水乾燥，及蒸發至乾
涸j使如此獲得之粗產物經過矽膠藉管柱層析純化（溶離 劑··二氯曱烷/甲醇/氨9:1:0.1)。 Ci 6 H20N4 (268.36) 9c)
實例9係類似lf，自ο」5克（〇.48毫莫耳）得自卜之產物、〇i4 克（0.51毫莫耳）得自％之產物、〇13毫升（〇96毫莫耳）三乙胺 133710-2 -157· 200909420 及0·19克（0·51毫莫耳）HATU在5毫升DMF中製成。 C2 6 H2 9 Cl2 N5 〇3 S (562.51) [M+H]+ = 562/564/566 HPLC (方法2):滯留時間=2 86分鐘 實例10
CH‘ I ，
H〇〇C^\^NH 將1.0克（9.70毫莫耳）N-曱基_万_丙胺酸（c〇nvertex)、24毫升 二氧陸圜、12毫升水及2 68克（19 38毫莫耳）無水碳酸鉀之混 合物與2.33克（1〇_66毫莫耳）B〇c_酐合併，同時以冰浴冷卻。 將反應混合物於環境溫度下攪拌三天。然後在真空中脫除 一氧陸圜。以醋酸乙酯萃取含水殘留物（拋棄醋酸乙酯相）， 接著以1M鹽酸稍微地酸化，然後以二氣曱烷萃取。將有機 二氣甲烷萃液以飽和氣化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾 燥，及蒸發至乾涸。 C9 Η] 7 Ν〇4 (203,24) [Μ+Η]+ = 204 10b)
133710-2 -158- 200909420 〇b係類似if，自丨8S克$ 1〇毫莫耳）得自丨㈨之產物、2 32 克（9·10毫莫耳）得自16之產物、3.81毫升（27.31毫莫耳）三乙 胺及2.92克（9.10毫莫耳）TBTU在8〇毫升讓f中製成。 C2 4 H3 3 N5 〇3 (439.55) [M+H]+ = 440 TLC:矽膠，二氯甲烷/甲醇9:1，Rf值=0.49
將3·20克（7.28毫莫耳）得自1〇b之產物、2〇毫升及毫 升二氯甲烧之混合物於環境溫度下搜拌3〇分鐘。然:後，使 反應混合物在真空中蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物經 過石夕膠藉管柱層析純化（溶離劑：二氯甲烧/乙醇/氨9:而 至 4:1:0.1)。
Ci 9 % 5 Ν5 Ο (339.43) [M+H]+ = 340 TLC:矽膠’二氯甲烷/甲醇/氨9:1:〇1，财值：㈣ 10d)
將0.1克（〇_30毫莫耳）得自1〇c之產物、〇 〇56克（〇 25毫莫耳） 氯化1·萘基磺醯、0.137毫升（〇·98毫莫耳）三乙胺及5毫升二氯 133710-2 -159- 200909420 混合物於環境溫度下攪拌過夜。然後，使反應混合 :在真空中蒸發至乾酒。使如此獲得之粗產物經過矽膠藉 管柱層析純化（溶離劑：二氣甲以乙醇/氨⑵们）。 C2 9 H3! N5 〇3 S (529.65) [M+H]+ = 530 TLC:石夕膠’二氯甲貌/甲醇/氨9:i:〇 i，難=〇 44 實例11
實例11係類似10d，自0.10克（0_30毫莫耳）得自1〇c之產物、 0.052克（0.25毫莫耳）氣化2-氯苯續酸、0.14毫升（98毫莫耳）三 乙胺在5毫升二氯甲烷中製成。 C25H28C1N503S (514.04) [M+HJ+ = 514/516 TLC :矽膠，二氯甲烧/甲醇/氨9:1:0.1，Rf值=0.47
133710-2 -160- 200909420 ?H3
實例12係類似i〇d，自o.io克（〇·3〇毫莫耳）得自1〇c之產物、 0.047克（0.25毫莫耳）氣化對_甲苯續醯、〇 μ毫升（98毫莫耳） 三乙胺在5毫升二氯甲烷中製成。 6 1N5 〇3 S (493.62) [M+H]+ = 494
TLC:石夕膠，二氣甲烷/甲醇/氨9:1:〇ι，财值=〇43 實例13
13a)
OMe 將2.0克（14.69毫莫耳）3,5-二甲基曱苯醚及2〇毫升二氣甲
烷之混合物與5.85毫升（88.〇毫莫耳）氯磺酸合併，同時以冰 冷冷郃。然後，將反應混合物於環境溫度下攪拌2〇分鐘， 接著傾倒在50毫升冰水上1⑽毫升：氣甲烧萃取混合 物。將有機萃液以5%碳酸氫鈉溶液絲，於硫酸納上脫水 乾燥’及蒸發至乾涸。 C9HnC103S (234.70) [M+H]+ = 234/236 133710-2 -161- 200909420 TLC :矽膠’石油醚/醋酸乙酯9:1，Rf值=0.46
實例13係類似10d，自〇.1〇克（0.30毫莫耳）得自1〇c之產物、 0.058克（0.25毫莫耳）得自13a之產物、〇·ΐ4毫升（98毫莫耳）三 乙胺在5毫升二氯曱烷中製成。 C28H35N5O4S (537.67) [M+H]+ = 538 TLC :矽膠’二氣甲烷/甲醇/氨9:1:〇」，虹值^ 〇 62 實例14
CH. I * •NH
實例14係類似i〇d，自〇.1〇克（0 3〇毫莫耳）得自1〇c之產物、 0.047克（0.25毫莫耳）氯化間_甲苯磺醯、〇14毫升（98毫莫耳） 三乙胺在5毫升二氯甲烷中製成。 C2 6H3iN5〇3S (493.62) [M+H]+ = 494 tlc .矽膠’二氯甲烧/曱醇/氨，对值=〇 133710-2 • 162 - 200909420 實例15
實例15係類似i〇d’自010克（0.30毫莫耳）得自i〇c之產物、 0.047克（0.25毫莫耳）氯化鄰_曱苯磺醯、〇14亳升（98毫莫耳） 三乙胺在5毫升二氯甲烷中製成。 。2 6 H31N5 03 S (493.62) [M+H]+ = 494 HPLC (方法1):滯留時間=2.37分鐘 實例16
實例16係類似l〇d’自0.10克（0·30毫莫耳）得自1〇c之產物、 0.043克（0.25毫莫耳）氣化苯確醯、〇_ μ毫升（98毫莫耳）=乙 胺在5毫升二氣甲烷中製成。 133710-2 -163- 200909420 C25H29N5O3S (479.60) [M+H]+ = 480 HPLC (方法1):滞留時間=2 4〇分鐘 實例17
將1_03克（6.28亳莫耳）卜㈣咬基)_六氫p比呼卿打㈣及5〇 毫升二氣甲烧之混合物與1()克（628毫莫耳）n(細基乙基)_ 胺基曱酸第三-丁基酯(Aldrieh)合併。然I，將反應混合物於 環境溫度下授拌3〇分鐘，接著與266克（12則莫耳）三乙酿 氧基棚氳化納合併，同時以冰浴冷卻，然後在環境溫度下 拌過H添加另外6〇毫升之二氯甲&，並將反應混合物
以飽和奴酸氫納溶液與飽和氯化鈉溶液洗務。使有機相於 硫酸納上脫水乾燥，及蒸發至乾酒。使如此獲得之粗產物 經過@膠藉皆挺層析純化（溶離劑：二氣曱烧/乙醇 14:1:0.1 至 1〇:1:〇1)。 <
Ci 6H26N4〇2 (306.40) [M+H]+ = 307 17b)
2TFA 133710-2 -164- 200909420 將0.36克（U9毫莫耳）得自17a之產物、li9毫升（i55〇毫莫 耳）TFA及2毫升二氯甲烧之混合物於環境温度下授掉兩小 時。然後，使反應混合物在真空中蒸發至乾涸。
Ci 1 Η! 8 N4 X 2C2 HF3 〇2 (434.33) [M+H]+ = 207 HPLC (方法2):滯留時間=：(j pg分鐘
17c)
^,ΓΜ Cl 實例17係類似if，自0 22克（〇 71毫莫耳）得自lc之產物、 0.34克（0.78毫莫耳）得自之產物、〇.5〇毫升（3.56毫莫耳）三 乙胺及0.23克（0.71毫莫耳）TBTU在5 5毫升ΤΗρ中製成。 C2 1H2 7 Cl2 N5 〇3 S x 2C2 HF3 〇2 (728.49) [M+H]+ = 500/502/504
HPLC (方法2):滞留時間=314分鐘 實例IS
18a係類似If ’自〇·2〇克（0.64毫莫耳）得自ic之產物、0.17 克（0.64毫莫耳）4-(4-胺基丁基）-六氫吡畊_丨_羧酸第三-丁酯（j. 133710-2 -165- 200909420
Med. Chem. 47, 2004, 4300-4315)、0.27 毫升（1.92 毫莫耳）三乙胺 及0.21克（0.64毫莫耳）TBTU在5毫升THF中製成。 C23H36C12N405S (551.53) M+H]+ = 551/553/555 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇30:1，Rf值=0.1 18b)
將0_29克（0.53毫莫耳）得自18a之產物、0.53毫升TFA及1毫 升二氣甲烷之混合物於環境溫度下攪拌兩小時。以飽和石炭 酸氫鈉溶液洗滌反應混合物。在相分離後，將水相以二氯 甲烷再萃取三次。使有機萃液於硫酸鈉上脫水乾燥，及在 真空中蒸發至乾涸。 C18H28C12N403S (451.41) [M+H]+ = 451/453/455 HPLC (方法2):滯留時間=2.22分鐘 實例19
19a)
將5.0毫升（45.13毫莫耳）N-曱基六氫吡畊與0·73克（6.00毫 133710-2 -166- 200909420 莫耳）4-氟基苯甲腈（Aldrich)之混合物加熱至8(Γ(：，歷經η小 時。然後’使其蒸發至乾涸，並將殘留物與水混合。將其 以醋酸乙醋萃取三次。使有機萃液於硫酸鈉上脫水乾燥， 及在真空中蒸發至乾涸。
Ci 2 Hi 5 N3 (201.27) [M+H]+ = 202 TLC :矽膠’二氣甲烷/乙醇95:5，财值=〇31 19b)
nh2 使1.17克（5.81毫莫耳）得自19a之產物、〇·3克阮尼錄及5〇 毫升甲醇性氨溶液之混合物，於5〇。(：下，在熱壓鍋中氯化。 然後濾出觸媒’並使濾液在真空中蒸發至乾涸。 C12H19N3 (205.30)
[M+H]+ = 206 19c)
實例19係類似If ’自（U6克（0_50毫莫耳）得自1C之產物、 〇_1〇克（〇·5〇毫莫耳）得自19b之產物、0.14毫升（l.oo毫莫耳）三 乙胺及0.16克（0.50毫莫耳）TBTU在3毫升DMF中製成。 C22H28C12N403S xHCl (535.91) [M+H]+ = 499/501/503 133710-2 -167- 200909420 HPLC (方法3):滯留時間=3 49分鐘 實例20
Cl 20a)
Cl
將0.5克（4.99毫莫耳）N_甲其α “川-n )T 丞，、氫？比啡（Aldrich)、1·4·1 克（4.99 毫莫耳）Ν-(4->臭基丁基）_鄰絮一田#允a, 土本一甲醯亞胺（Fluka)、〇 86毫升 (4.99毫莫耳)DIPEA及9 3喜儿,n* 耄升乙如之混合物，於微波中加熱 至120 C ’歷經45分鐘。铁換 …、後’使其蒸發至乾涸。使如此獲 得之粗產物經過石夕膠蘇答a , /膠糟“主層析純化（溶離劑：二氯甲烷/ 甲醇98:2)。 C17H23N3〇2(301.38) [M+H]+ = 302
20b) .〇 h3c
^NH2 h3c /N、 將1.94克（6.44毫莫耳）得自 自20a之產物、1.61克（25.75毫莫 耳）肼水合物及15毫升盔太7 ^ A , 、 乙醇之混合物，於熱壓鍋中加熱 至120 C ’歷經5.5小時。鴻·屮l 液蒸發至乾涵 C9H21N3 (171.28) 20c) 越出所形成之沉澱物。然後，使遽 133710-2 -168. 200909420
實例20係類似If，自0.50克（1.61毫莫耳）得自lc之產物、 0.55克（3.22毫莫耳）得自20b之產物、0.67毫升（4.83毫莫耳）三 乙胺及0.52克（1.61毫莫耳）TBTU在30毫升DMF中製成。 C] 9 H3 〇 Cl2 N4 〇3 S x 2HC1 (538.36) [M+H]+ = 465/467/469 HPLC (方法1):滯留時間=2.15分鐘
實例21
21a) σΝ〇' - 〇矿
將2.06克（12_62毫莫耳）卜比啶_4_基_六氫吡畊（Girindus)、2 〇〇 克（12.62笔莫耳）2_氯基_5_硝基p比唆（Fiuka)及5〇毫升二氯甲烧 之混合物於環境溫度下攪拌15分鐘，然後與631毫升㈦62 笔莫耳）2M氫氧化鈉溶液合併。將反應混合物在環境溫度 :攪：20小時，接著與3〇〇毫升二氯曱烷及ι〇〇毫升挪碳酸 ，納溶液合併。在相分離後，使有機相於硫酸納上脫水乾 燥及在真空中蒸發至乾涸。將粗產物與丨⑻毫升乙醚/乙 醇2:1 一起攪拌，過濾，並乾燥。
Cl 4 Hi 5 N5 〇2 (285.30) 133710-2 169- 200909420 [M+H]+ = 286 TLC :矽膠’二氯甲烷/乙醇％，Rf值=〇 1〇 21b)
使1·75克（6_13毫莫耳）得自2ia之產物、0.4克鈀/炭（i〇%)、 100毫升二氣曱烷及50毫升曱醇之混合物，於熱壓鍋中，在 環境溫度下氫化五小時。然後藉抽氣過濾移除觸媒，並使 遽液於真空中蒸發至乾涸。將殘留物與1〇〇毫升乙醚/乙醇 2:1 —起擾拌，及抽氣過濾。使如此獲得之粗產物經過矽膠 藉官柱層析純化（溶離劑：二氣曱烷/甲醇/氨95:5:〇·5)。 C14H17N5 (255.32) [M+H]+ = 256 TLC :石夕膠’二氣甲烷/曱醇/氨9:1:〇]，Rf值=〇 21c)
實例21係類似If，自011克（〇 35毫莫耳）得自忱之產物、 0.089克（0.35毫莫耳）得自2lb之產物、〇 〇98毫升（〇 7〇毫莫耳） 三乙胺及0.13克（0.42毫莫耳）TBTU在丨5毫升τΗρ中製成。 4 H2 6 Cl2 N6 〇3 S (549.47) [M+H]+ = 549/551/553 HPLC (方法4):滯留時間=2.7分鐘 133710-2 -170- 200909420 實例22
22a)
22a係類似3a，自3.00克（12.78毫莫耳）得自na之產物、2.16 克（14.06毫莫耳）床丙胺酸乙酯鹽酸鹽、713毫升（5U3毫莫 耳）三乙胺在70毫升二氯甲烷中製成。 C14H21N05S (315.39) [M+H]+ = 316 TLC :矽膠，石油醚/醋酸乙酯2:1，Rf值=0.23 22b)
22b係類似3b，自4·〇6克（12.87毫莫耳）得自22a之產物、2.40 毫升（38_62毫莫耳）碘化甲烷、3.56克（25 75毫莫耳）無水碳酸 鉀在40毫升DMF中製成。 C15H23NO5S (329.41) [M+H]+ = 330 TLC :石夕膠’石油醚/醋酸乙酯2:i，Rf值=〇 36 22c) 133710-2 • 171 - 200909420
此酸係類似lc，自3.83克（11.63毫莫耳）得自22b之產物、 2.44克（58_13耄莫耳）氫氧化經單水合物在3〇毫升與毫 升水中製成。 C] 3 Η] 9NO5 S (301.36) [M+H]+ = 302 TLC :矽膠，石油醚/醋酸乙酯1:i，Rf值=〇 12 22d)
實例22係類似If，自〇·13克42毫莫耳）得自22c之產物' 0.089克（0.35毫莫耳）得自2lb之產物、0.098毫升（0.70毫莫耳) 三乙胺及0.13克（0.42毫莫耳）TBTU在15毫升THF中製成。 C27H34N5O4S (538.66) [M+H]+ = 539 HPLC(方法4):滯留時間=26分鐘 實例23
133710-2 200909420
實例23係類似If ’自0.30克（1.00毫莫耳）得自22c之產物、 0.22克（L00毫莫耳）得自肋之產物、〇 42毫升（2 99毫莫耳）三 乙胺及0.32克（1.00毫莫耳）TBTU在15毫升DMF中製成。 6 H3 8 N4 〇4 S (502.67) [M+H]+ = 503 HPLC (方法1):滯留時間=2 47分鐘 實例24
.¾ 實例24係類似If，自0.25克（〇·8〇毫莫耳）得自3c之產物' 0.18克（0.80毫莫耳）得自扑之產物、0.33毫升（2.39毫莫耳）三 乙胺及0.26克（0.80毫莫耳）TBXU在1〇毫升DMF中製成。 C27H4〇N4〇4S (516.70) [M+H]+ = 517 HPLC (方法1):滯留時間=2·50分鐘 實例25 133710-2 • 173 - 200909420
實例25係類似If，自〇·2〇克（〇·66毫莫耳）得自22c之產物、 0.14克（0.73毫莫耳）4-⑴甲基六氫峨啶冰基）_苯胺（JW pharmlab)、
0.28毫升（1_99毫莫耳）三乙胺及〇 21克（〇_66毫莫耳）TBTU在 50毫升THF中製成。 C2 7 H4 〇 N4 04 S X C2 HF3 〇2 (587.65) [M+H]+ = 474 HPLC (方法2):滯留時間=3.03分鐘 實例26
OMe
實例26係類似if，自0.20克（0.66毫莫耳）得自22c之產物、 0.14克（0.73毫莫耳）4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）-苯胺（J· Med. Chem. SIR 48, 7, 2005, 2371-2387)、0.28 毫升（1.99 毫莫耳）三乙胺及 〇·21 克（0.66毫莫耳）TBTU在5毫升THF中製成。 133710-2 -174· 200909420 C24H34N4O4S X C2HF3 02 (588.65) [M+H]+ = 475 HPLC (方法5):滯留時間=丨％分鐘 實例27
採用1.00克（6·31毫莫耳）2-氯基-5-硝基吡啶（Fluka)、1.32毫 升（9.46毫莫耳）三乙胺及2毫升曱醇之混合物，並慢慢與1.13 克（8.83毫莫耳）4-二甲胺基-六氫p比。定（Alfa Aesar)合併。然後， 以半飽和氯化鈉使反應溶液淬滅，將所形成之沉澱物抽氣 過濾，及乾燥。 C12H18N402 (250.30) ϋ 27b)
27b係類似8b ’製自1.5〇克（5.99毫莫耳）得自27a之產物、 0.20克鈀/炭（10%)及15毫升甲醇。 2¾ 〇N4 (220.31) 27c) 133710-2 -175- 200909420
ch3 OMe
OMe 自22c之產物與2.0毫升二氯化亞 下授掉兩小時。然後，使反應混 將0.11克（0·35毫莫耳）得 硫醯之混合物於環境溫度 合物在真空中蒸發至乾涸 Ci3HisClN04S (319.81)
27d)
將0·η克（0.34毫莫耳）得自27c之產物、謂！克㈣毫莫
耳）彳寸自27b之產物、〇 18毫升（1 〇3毫莫耳）DipEA及毫升 THF之混合物於環境溫度下攪拌兩小時。然後，使反應混 〇物在真二中瘵發至乾涸。使粗產物藉預備之純化。 接著’其鹽酸鹽係使用二氧陸圜中之伽Ηα製成。 C25H37N5〇4S X 2HC1 (576.58) [M+H]+ = 504 HPLC (方法2):滯留時間=2 73分鐘 實例28 ΠΗ
133710-2 • 176- 200909420 將W克（6·84毫莫耳）1♦胺基乙基）-4-宇基六氫P比呼 (Maybridge)、L64克(7.52毫莫耳）B。崎及㈣升二氣甲烧之 扣口物於％境溫度下攪拌一小時。然後，將反應溶液以 毫升二氯甲烧稀釋，並卩1M氫氧化納溶液與水洗蘇。使有 機相於硫酸鈉上脫水乾燥，及在真空中蒸發至乾涸。 Ci8H29N302(319.44) HPLC(方法4):滯留時間=26分鐘 28b)
使2.10克（6.57毫莫耳）得自28a之產物、O.25克飽/炭（i〇〇/0) 及30毫升甲醇之混合物，於環境温度下，在熱壓鍋中氫化 15小時。然後藉抽氣過濾移除觸媒，並使濾液於真空中蒸 發至乾涸。 C11H23N3 04 (229.32) [M+H]+ = 230
TLC :矽膠’二氣甲烷/乙醇9:i，虹值=〇 〇8 28c)
CH3 將1·18克（6.32毫莫耳）4·演基-2,6-二曱基口比σ定（Acta chem. Scand. Ser_ B 42, 1988, 373-377)、1.45 克（6·32 毫莫耳）得自 28b 之 產物及2_2毫升DIPEA之混合物，在微波中加熱至n〇°C，歷 經50分鐘。將反應混合物與醋酸乙酯及半飽和碳酸鉀溶液 133710-2 -177- 200909420 使有機相於硫酸鈉上脫水乾燥，及 使如此獲得之粗產物經過妙膠藉管 -氯甲烷/甲醇/氨95:5:0.5)。 氯甲烧/甲醇/氨9:1:0.1，Rf值=〇·37
ch3 >將1乂克（4.81毫莫耳）得自28c之產物、3 %毫升η及如 毫升二氯甲烧之混合物於環境溫度下㈣六小時。然後， 將反應混合物以二氣甲、ρ接練 虱1f烷稀釋，並以5%碳酸氫鈉溶液洗 滌。以醋酸乙酯再萃取_ Λ ^ 欠相兩··人。使合併之有機相於硫酸 納上脫水乾燥，及在直 仕具工中蒸發至乾涸。使如此獲得之粗 產物經過矽膠藉管柱層挤妯 杜嘈析純化（溶離劑：二氯甲烷/甲醇/氨
合併，然後分離液相 在真空中蒸發至乾酒 柱層析純化（溶離劑： ^1 81^3 〇 N4 〇2 S (334.46) [M+H]+ = 335 TLC :矽膠 28d) h3c "νγ CH, 90:10:1)。 C! 3 Η22Ν4 (234.34) [M+H]+ = 235 TLC·石夕膠，二氯甲燒/甲醇/氨9:1:〇1，魟值=請 28e)
實例28係類似If
ch3
OMe 〇·11克（〇_35笔莫耳）得自22c之產物、 133710-2 -178· 200909420 0.082克（0·35毫莫耳）得自28d之產物、〇_〇98毫升（0.70毫莫耳） 三乙胺及0.13克（〇_42毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升 DMF中製成。 C26H39N5O4S (517.69)
[M+H]+ = 518 HPLC (方法 4): 實例29 29a)
HCI 29a係類似28c ’自〇·12克（0.80毫莫耳）4_氯吡啶鹽酸鹽 (Aldrich)、0.20克（0.8〇毫莫耳）Ν-曱基-Ν-(2_六氫吡啶-4-基-乙 基）-苯曱醯胺（J. Med· Chem. 33, 1990, 1880-1887)、0.23 毫升（1.68 毫莫耳）三乙胺在5毫升乙醇中製成。 C20H25N3O (323.43) [M+H]+ = 324 29b)
?H3 NH 使0.52克（1.61毫莫耳）得自29a之產物、10毫升2M氫氧化 鉀溶液及10毫升乙醇之混合物回流30小時。使反應混合物 133710-2 179· 200909420 在真空中蒸發至一半，然後以二氣曱烧萃取。將有機萃液 於硫酸納上脫水乾燥’及在真空中蒸發至乾酒。
Ci 3 H2iN3 (219.33) [M+H]+ = 220 TLC:矽膠’二氣曱烧/甲醇/氨8:2:〇〇1，财值=〇.46
實例29係類似If，自〇·14克（〇46毫莫耳）得自22c之產物、 0.10克（0.46毫莫耳）得自29b之產物、0.15毫升（1_〇9毫莫耳）三 乙胺及0.16克（0.50毫莫耳）TBTU在30毫升THF與5毫升DMF 中製成。 C26H38N404S X HC1 (539.13) [M+H]+ = 503 TLC :石夕膠，二氣甲烷/曱醇/氨8:2:〇 〇1，Rf值=〇 4i
實例30
30a)
OMe 3.20 克（28.52 毫 於環境溫度下 將 3.25 克（26.60 毫莫耳）3,5_二甲酚（AWrich)、 莫耳）第三-丁醇鉀及4〇毫升DMS〇之混合物 133710-2 200909420 攪拌一小時。然後，將38〇克（2734毫莫耳）溴乙基甲基醚 (Aldnch)逐滴添加至其中，並將混合物在環境溫度下再攪拌 兩小時。將反應混合物傾倒於水上，且以乙醚萃取。將有 機萃液以水與飽和氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥， 及在真空中蒸發至乾涸。
Ci 1 Hj 6〇2 (180.24) [M+H]+ = 181
\ TLC :石夕膠’石油醚/醋酸乙酯9:ι，Rf值=〇 3l 30b)
3〇b係類似l3a，自4.30克（23.86毫莫耳）得自30a之產物與 5.60克（48.06毫莫耳）氯石黃酸在1〇〇毫升二氯甲烧中製成。
Cj J H! 5 C104 S (278.75)
TLC .石夕膠’石油醚/醋酸乙g旨9:1，Rf值=0.06 30c)
30a係類似3a ’自1·70克（6.10毫莫耳）得自30b之產物、1.20 克（7_81亳莫耳）谷-丙胺酸乙酯鹽酸鹽、2.60毫升（18.65毫莫耳） 三乙胺在30毫升二氯甲烷中製成。
Cie^sNOgS (359.44) [M+H]+ = 360 133710-2 • 181 - 200909420 TLC :矽膠，二氯甲烷/曱醇19:1，Rf值=0.51 30d)
30d係類似3b，自1.90克（5.29毫莫耳）得自30c之產物、U0 克（7.75毫莫耳）碘化甲烷、1.50克（10.85毫莫耳）無水碳酸鉀 在30毫升DMF中製成。 C17H27N06S (373.47) [M+H]+ = 374 30e) CH, .^1 CH,
此酸係類似lc，自1.70克（4.55毫莫耳）得自30d之產物、0.80 克（20.00毫莫耳）氫氧化鈉在30毫升乙醇與10毫升水中製成。 C15H23N06S (345.41) [M+H]+ = 346 30f)
實例30係類似If，自0.14克（0.39毫莫耳）得自30e之產物、 0.10克（0.39毫莫耳）得自21b之產物、0_10毫升（0.99毫莫耳）三 133710-2 -182- 200909420 乙胺及0.14克（0.44毫莫耳）TBTU在30毫升THF與5毫升DMF 中製成。 C29H38N6O5S (582.72) [M+H]+ = 583 TLC :矽膠’二氯曱烷/甲醇/氨8:2:0.01，Rf值=0ί44 實例31
ch3 OMe
實例31係類似If，自0.16克（0.46毫莫耳）得自30e之產物、
0.10克（0.46毫莫耳）得自29b之產物、0.11毫升（1.09毫莫耳）三 乙胺及0.16克（0.50毫莫耳）TBTU在30毫升THF與5毫升DMF 中製成。 C28H42N4O5S X HC1 (583.18) [M+H]+ = 547 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨8:2:0.01，Rf值=0,52 實例32
ch3 32a) 133710-2 -183 - 200909420 ci
no2 將3·00克（18.81毫莫耳）2-氣基-5-硝基嘧啶（Apin)、3.07克 (18·81毫莫耳）ι_(4_ρ比啶基）_六氫吡_闷如也8)、9仞毫升⑽別 毫莫耳）2M氫氧化鈉溶液在8〇毫升二氯甲烷中之混合物於 環境溫度下攪拌2.5小時。然後，將反應混合物以1〇〇毫升二 氯甲烧稀釋，並以5%碳酸氫聽液㈣。使有機相於硫酸
納上脫水乾燥’及在真空中蒸發至乾酒。將粗產物以毫 升水與30毫升醋酸乙醋之混合物研製，過濾、，並乾燥。 CI3H14N602(286.29) [M+H]+ = 287 HPLC (方法4):滯留時間=2.6分鐘 32b)
32b係類似21b，自1_93克（6.74毫莫耳）得自32a之產物與〇3 克鈀/炭（10%)在60毫升二氣甲烷與30毫升甲醇中製成。 ci3H16N6(256.31) [M+H]+ = 257 TLC :矽膠，二氯甲烷/曱醇8:2，Rf值=〇11 32c)
133710-2 • 184- 200909420 實例32係類似If，自0·η*(〇35毫莫耳）得自22c之產物、 0.090克（0.35毫莫耳）得自32b之產物、0.098毫升（〇_70毫莫耳) 二乙胺及〇_13克（〇.42毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升 DMF中製成。 C26H33N7O4S (539.65) [M+H]+ = 540 HPLC (方法4):滯留時間=2.9分鐘 實例33
5 OMe 33a)
使〇_68克（2.91毫莫耳）4-(4-二甲胺基-六氫吡啶小基）_苯曱 ( 醛（Tetrahedron 57, 2001，4781-4785)、15 毫升在乙醇中之 2M 氨及 0.10克阮尼鎳之混合物，於環境溫度下，在熱壓鍋中氫化。 然後遽出觸媒，並使j慮液於真空中蒸發至乾酒。 C14H23N3(233.35) 33b) 133710-2 -185 - 200909420
CH CIN 〆 Hx3 α
Η. c cl H3 +
~2 N OMe 實例33係類似27d，自〇.27克（〇84毫莫耳）得自27c之產物、 0.63克（2.68毫莫耳）得自33a之產物、〇 22毫升（1 %毫莫耳） DIPEA在3毫升二氣甲烷中製成。 C27H40N4O4S X 2HC1 (589.62) [M+H]+ = 517 HPLC (方法5):滯留時間=1.46分鐘 實例34
將4.97毫升（59.50毫莫耳）四氫吡咯與1〇〇毫升二氣曱烷之 混合物慢慢與5.00克（23.80毫莫耳）（4_溴基甲基_苯基）_乙腈 (Tetrahedron 47, 1991，3969-3980)合併，同時以冰浴冷卻。然後， 將反應混合物加熱至環境溫度，以水洗滌，於硫酸鎂上脫 水乾燥’及在真空中蒸發至乾涸。
Ci 3 Hi 6 N2 (200.28) [M+H]+ = 201 TLC:石夕膠’二氣甲烷/曱醇/氨9:1:〇1，财值=〇58 34b) 133710-2 -186- 200909420 (XXTCN 一 〇_0^ 使4.70克（23.47毫莫耳）得自34a之產物、〇5克阮尼鎳及5〇 毫升甲醇性氨溶液之混合物，於熱壓鋼中，在下氫化。 然後濾出觸媒，並使濾液於真空中蒸發至乾涸。 C, 3 Η2〇Ν2 (204.31) [M+H]+ = 205 34c) Υ οχτ-1 將4.09克（20·00毫莫耳）得自3413之產物、5 62毫升㈣⑻毫 莫耳）一乙胺及100毫升二氣曱烧之混合物慢慢與2 υ毫升 (22.00毫莫耳）氯甲酸乙醋（AWrich)合併，同時以冰浴冷卻。 然後，將混合物於環境溫度下攪拌五小時。接著，以水使 反應混合物淬滅’並以MTB則取。將有機萃液以水洗務 兩次’於硫Μ上脫水乾燥’及在真空中蒸發至乾酒。使
如此獲得之粗產物經過石夕膠藉管柱層析純化（溶離劑：二氯 曱烧/曱醇/氣9:1:0.1)。 C16H24N202(276.37) [M+H]+ = 277 34d) 將3.6〇克_3毫莫耳）得自地之產物及25毫升thf之 合物慢慢與51·05毫升⑽5毫莫耳）在™中之1M氫化經 )合併。然後，將混合物於環境溫度下擾拌兩小時 133710-2 • 187 - 200909420 並在70°C下兩小時。接著，以太血 & M水與15 %氫氧化鈉溶液使反應 混合物淬滅，且於環境溫度下再撸 丹攪拌一小時。濾出所形成 之沉澱物，並使濾液在真空中节旅s杜 具工T蒸發至乾涸。使如此獲得之 粗產物經過矽膠藉管柱層析衅彳卜Γ %舱^ 曰W、、、电化（,谷離劑：二氣曱烷/曱醇/ 氨 9:1:0.1)。 C14H22N2(218.34) [M+H]+ = 219 34e)
?H^0 hoocx^/N''s=o CH3
H々CH3 + 0〇0^NH OMe 實例34係類似If，自o.u克（〇·35毫莫耳）得自22c之產物、 0.076克（0_35毫莫耳）得自34d之產物、〇刀98毫升（0.70毫莫耳） 二乙胺及0.13克（0.42宅莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升 DMF中製成。 C27H39N3O4S (501.68) [M+H]+ = 502 HPLC (方法4):滯留時間=3.I分鐘 實例35
將0·33克（2.34毫莫耳）氟基_4_硝基苯（Aldrich)、〇 30克（2 34 133710-2 -188- 200909420 毫莫耳）3-二甲胺基-六氫吡啶（Chess)、〇 46毫升（3 27毫莫耳） 三乙胺及4毫升DMF之混合物於環境溫度下攪拌六小時。然 後，以水使反應混合物淬滅，並以二氯甲烷萃取。將有機 萃液以飽和氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，及在 真空中蒸發至乾涸。 C13H19N302(249.31) [M+H]+ = 250 TLC 石夕膠’ 一鼠甲烧/甲醇/氨9:1:0.1，Rf值=0.56
使0.25克（1.00毫莫耳）得自35a之產物、30毫克阮尼鎳及1〇 毫升醋酸乙酯之混合物，在熱壓鋼中，於環境溫度下氫化。 濾出觸媒’並使濾液在真空中蒸發至乾酒。
Cj 3 H21N3 (219.33) TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:(u，财值=〇·25 35c)
實例35係類似If，自〇·16克（0.50毫莫耳）得自忱之產物、 0.11克（0_50宅莫耳）得自35b之產物、0.14毫升（i.oo毫莫耳）三 乙胺及0_16克（0.50毫莫耳）TBTU在3毫升〇娜中製成。 C23H3〇C12N403S X HC1 (539.14) [M+H]+ = 513/515/517 133710-2 -189- 200909420 HPLC (方法1):滯留時間=2 43分鐘 實例36
HnO
OMe 36a)
CN 將2.50克（13·35毫莫耳）3.六氮七井小基_苯甲骑（τ伽驗⑽ 55, 1999, 13285-13300)、3.00 克（13.75 毫莫耳）Boc•酐、2 4〇 毫升 (13.78毫莫耳）DIPEA及50毫升THF之混合物於環境溫度下攪 拌四小時’然後在真空中蒸發至乾酒。使殘留物溶於：中， 並以乙醚萃取。使有機萃液於硫酸鈉上脫水乾燥，及在真 空中蒸發至乾涠。 ~
Cj 6 H21N302 (287.36) [M+Na]+ = 310
36b) XT νχτ% 36b係類似34b，製自4·40克（1531毫莫耳）得自3如之產物 〇·7克阮尼錄及45毫升曱醇性氨溶液。 ci6H25N302 (291.39) [M+H]+ = 292 36c) 133710-2 -190- 200909420
OMe 36c係類似If ’自0.40克（1·33毫莫耳）得自22c之產物、〇 43 克（1.46毫莫耳）得自36b之產物、0.56毫升（3.98毫莫耳）三乙 胺及0.43克（1.33毫莫耳）TBTU在10毫升THF中製成。 C29H42N406S (574.73) M+H]+ = 575
TLC :矽膠，二氯甲烷/曱醇9:1，Rf值=0.53
36d)
實例36係類似18b，自0.50克（0.57毫莫耳）得自36c之產物、 0.44毫升TFA在5毫升二氣甲烷中製成。
Ci8H28C12N403S X C2HF302(588.64)
[M+H]+ = 475 HPLC (方法2):滯留時間=2.95分鐘 實例37
37a)
133710-2 • 191 - 200909420 將2·00克（12.25毫莫耳）W4-吡啶基）_六氫吡畊（Girindus)、 1.65克（14.70毫莫耳）第三-丁醇鉀及5〇毫升DMS〇之混合物 於環境溫度下攪拌30分鐘，然後與225克（1225毫莫耳 基甲胺基-2-氯乙烷（Chem. Pharm. Bull. 45, 1997, 996-1007)合併。
將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜，接著傾倒於冰水上。 將其以二it甲烧萃取四次。使有機萃液於硫酸鈉上脫水乾 燥，及在真空中蒸發至乾酒。使如此獲得之粗產物經過石夕 膠藉管柱層析純化（溶離劑：二氣甲烷/甲醇/氨9:ι:〇ι)。 Ci9H26N4(310.44) [M+HJ+ = 311 TLC .石夕勝’二氯甲烧/甲醇/氨9:1:0.1，Rf值=〇 22 37b) ·
〇 使1.78克（5·73毫莫耳）得自37 w喜λ田 > 之產物、0.40克氳氧化鈀及 升甲醇之混合物，於4〇。匚下，卢 Μ #，# & ‘、、、壓鋇|中氫化。濾出 觸媒錢遽液於真空中蒸發 札β 祀固使如此獲得之粗產 物經過矽膠藉管柱層 …介丨）。 1合離剤.二氣甲烷/甲醇/氨
Ci2H2〇N4(220.3l) [M+H]+ = 221
Rf'值=0.13 TLC:碎膠’二氯甲烧/甲醇/氨9:1:0 37c) 133710-2 192- 200909420
實例37係類似If，自0.11克（0.35毫莫耳）得自22c之產物、 0.072克（0.35毫莫耳）得自37b之產物、0.098毫升（0.70毫莫耳） 三乙胺及0.13克（0.42毫莫耳）TBTU在7毫升THF中製成。 C25H37N5O4S X 2HC1 (576.58) [M+H]+ = 504 HPLC (方法4):滯留時間=2.5分鐘 實例38
0 採用4.44克（33.29毫莫耳）氯化鋁（Merck)與16毫升二氯乙 烷之混合物，並慢慢添加1.24毫升（17.44毫莫耳）氯化乙醯 (Aldrich)，同時以冰浴冷卻。將混合物於環境溫度下攪拌30 分鐘。然後，將7毫升二氯乙烷中之3.00克（15.85毫莫耳） 1-(1，2,4,5-四氫苯并[d]—氮七圜烯-3-基）-乙酮（J. Med. Chem. 46, 2003, 4952-4964)慢慢添加至反應混合物中。在環境溫度下攪 拌兩小時後，將反應混合物傾倒於6M HC1與冰之混合物上。 在相分離後，以二氯甲烷再萃取水相三次。將合併之有機 相以水洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，及在真空中蒸發至乾 133710-2 -193- 200909420 並乾燥 涸。將如此獲得之粗產物以乙醚研製，過渡 C14H17N02 (231.29) [M+H]+ = 232 38b)
將2.86克（12.37毫莫耳）得自38a之產物及79毫升2.5M氫氧 化納溶液之混合物，於環境溫度下慢慢與2 48毫升（48.23毫 莫耳）溴合併。然後，將反應混合物在環境溫度下攪拌一小 時。濾出所形成之沉澱物，並以MTB-醚萃取渡液。接著， 將水相與濃HC1及少置重亞硫酸納溶液混合，同時以冰浴冷 卻。濾出所形成之沉澱物’且於循環空氣乾燥器中，在3〇 °C下乾燥。 C13H15N〇3 (233.26) [M+H]+ = 234 38c)
將2.12克（9·09毫莫耳）得自38b之產物與2〇毫升6Μ 混合物加熱至100°C，歷經3.5天。然後，以冰與乙醇之混合 物使反應混合物冷卻。濾出所形成之沉澱物，以少量經冷 卻丙酮與乙醚洗蘇，並在乾燥器中乾燥。
CnH13N02x HC1 (227.69) [M+H]+ = 192 38d) 133710-2 -194- 200909420 HN^Sr 一Hjq^〇h
HC， 〇 HC, T 首先，將0.94毫升（制毫莫耳）5〇%氫氧化納溶液，然後 為2.66毫升（35.66毫莫耳）37%福馬林溶液，慢慢添加至2 〇3 克（8_92毫莫耳）得自38(^之產物與3 36毫升（8916毫莫耳）甲酸 之混合物中。將反應混合物加熱至7(rc，歷經兩小時，接 著在真空中蒸發至乾涸。將殘留物與水及濃Ηα合併，且再 一次蒸發至乾涸。將粗產物以少量冰冷水研製，過濾，並 於循環空氣乾燥器中，在6〇t：下乾燥。 C12H15N02x HC1 (241.71) [M+HJ+ = 206 38e)
38e係類似If，自2.00克（8_27毫莫耳）得自38d之產物、18 2〇 毫升（9.10毫莫耳）在二氧陸圜中之〇5M氨（Aldrich)、3 46毫升 (24.82毫莫耳）三乙胺及3_19克（9.93毫莫耳）tbxu在30毫升 THF中製成。
Ci2H16N20 (204.27) [M+H]+ = 205 HPLC (方法2):滯留時間=1.54分鐘 38f) 133710-2
Ο 將5.20毫升（5.20毫莫耳）在THF中之1M氫化鋰鋁（Aldrich) •195- 200909420 與18毫升THF之混合物加熱至5(rc，並慢慢與〇科克64毫 莫耳）得自38e之產物合併。然後，將反應混合物於⑽艺下 攪拌30分鐘'然後’使其冷卻至鐵，且首先以水與丽 之混合物，接著以2M氫氧化鈉溶液使反應混合物淬滅。將 其在裱境溫度下攪拌一小時。濾出所形成之沉澱物，使濾 液在真空中蒸發至乾涸。使殘留物溶於二氯曱烷中，並以 飽和氫硫酸鈉溶液洗滌。使有機相於硫酸鈉上脫水乾燥， 及在真空中蒸發至乾酒。 Q 2Hj 8 N2( 190.28) [M+H]+ = 191 HPLC (方法2):滞留時間=2 21分鐘 38g)
實例38係類似lf，自0.19克（0.63毫莫耳）得自22c之產物、 0.12克（0.63毫莫耳）得自38f之產物、〇 26毫升（189毫莫耳）三 乙胺及0.20克（0.63毫莫耳）TBTU在5毫升ΤΗρ中製成。 C25H35N3O4S X C2HF3〇2 (587.65) [M+H]+ = 474 HPLC (方法4):滞留時間=2 98分鐘 實例39
OMe 133710-2 •196- 200909420
(Aldrich)合併。將混合物於環境溫度下攪拌過夜。接著，將 (反應混合物與飽和碳酸氫鈉溶液混合，並以醋酸乙酯萃取。 以飽和氯化鈉溶液洗滌有機萃液，於硫酸鈉上脫水乾燥， 及在真空中蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物經過矽膠藉 管柱層析純化（溶離劑：二氯甲烷/4_12% (甲醇+ 1〇%氨））。 Cj 6H2 4 N202 (276.37) [M+H]+ = 277 HPLC (方法1):滯留時間=2_12分鐘 39b)
使1_〇〇克（3.62毫莫耳）得自39a之產物、〇 1〇克鈀/炭叫 及30毫升甲醇之混合物，於環境溫度下，在熱壓鍋中氫化。 然後濾出觸媒’使濾液於真空中蒸發至乾涸。 C8H18N2(142.24) [M+H]+ = 143 TLC :矽膠’二氣甲烷/曱醇/氨9:ΐ:〇_ι，Rf值=〇 12 133710-2 • 197- 200909420
39c係類似ld，自ο.%克（4·37毫莫耳）得自3%之產物、〇別 克（4‘50毫莫耳）4-氟-石肖基苯(Aldrich)、0.65毫升（4.60毫莫耳） 三乙胺在5毫升DMF中製成。 ci 4 H2iN302 (263.34) [M+H]+ = 264 TLC ·石夕膠，二氯甲烧/甲醇/氨9:1:0.1，Rf值=0.60 39d)
39d係類似8b，自0.94克（3.55毫莫耳）得自39c之產物與〇 1〇 克鈀/炭（10%)在30毫升曱醇中製成。
Cj 4H2 3N3 〇2 (233.35) TLC :矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨9:1:〇1，Rf值=〇15 39e)
實例39係類似lf，自0.30克（1.00毫莫耳）得自22c之產物、 0.23克（1.00毫莫耳）得自3兕之產物、〇42毫升（3 〇〇毫莫耳）三 乙胺及0.32克（1.00毫莫耳）瓜犯在15毫升DMF中製成。 C27H40N4O4S X HC1 (553.16) [M+H]+ = 517 TLC :石夕膠’二氯甲烷/甲醇/氨9:1:〇」，Rf值=〇42 133710-2 -198· 200909420 HPLC (方法5):滯留時間=1.50分鐘 實例40
實例40係類似If，自0.16克（0.50毫莫耳）得自lc之產物、 0.12克（0.50毫莫耳）得自39d之產物、0.21毫升（1·50毫莫耳）三 乙胺及0.16克（0.50毫莫耳）TBTU在5毫升DMF中製成。 C24H32Cl2N4〇3S X HC1 (563·97) [Μ+Η]+ = 527/529/531 TLC :矽膠’二氣曱烷/曱醇/氨6:1:0·2，Rf值=0.48 HPLC (方法5):滞留時間=1.53分鐘 實例41
41a係類似id，自1·〇〇克（5.87毫莫耳）二乙基-六氫吡啶斗 基甲基-胺（Chem. Pharm. Bull. 42，1994，74-84)、0.83 克（5.87 毫莫 耳）4-氟-硝基苯（Aldrich)、U4毫升（8.20毫莫耳）三乙胺在12 133710-2 •199· 200909420 毫升DMF中製成。 C16H25N302 (291.39) [M+H]+ = 292 TLC :矽膠’二氯甲烷/乙醇9:1，Rf值=〇 5 41b)
使0.40克（1·37宅莫耳）得自仙之產物、〇 1〇克把/炭（ι〇〇/〇) 及30毫升甲醇之混合物，於環境溫度下，在熱壓鍋中氫化。 然後渡出觸媒’使濾液於真空中蒸發至乾酒。
Ci 6¾ 7N3 (261.41) TLC :矽膠’二氣甲烷/乙醇9:1，Rf值=01
HCI
OMe
實例41係類似If ’自〇·4〇克（ι·34毫莫耳）得自22c之產物、 0_35克（1.34宅莫耳）得自41b之產物、0.47毫升（3.35毫莫耳）三 乙胺及〇_43克（1.34毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升DMF 中製成。 C29H44N4O4S X HC1 (581.21) [M+H]+ = 545 HPLC (方法5):滯留時間=1.42分鐘 實例42 133710-2 -200- 200909420
I ch3
42a係類似ld，自！ 88克（12.00毫莫耳）二甲基_(2_六氫吡啶 -4-基-乙基）_胺（j Med chem. 36, 1993, 162-165)、1.69 克（12.00 毫莫 耳）4-氟-石肖基苯(Aldrich)、2.37毫升（17.00毫莫耳）三乙胺在15 毫升DMF中製成。 C15H23N3 02 (277.36) [M+H]+ = 278 TLC :矽膠，二氯甲烷/乙醇9:1，Rf值=〇 2 42b)
使0.30克（1_08毫莫耳）得自42a之產物、〇 1〇克鈀/炭（1〇%) 及30毫升甲醇之混合物，於環境溫度下，在熱壓鍋中氫化。 然後滤出觸媒，使遽液於真空中蒸發至乾涸。 C15H25N3 (247.38)
133710-2 *201· 200909420 實例42係類似lf，自0.33克（1.08毫莫耳）得自2仏之產物、 0.27克（1.08毫莫耳）得自42b之產物、〇 38毫升（2.70毫莫耳）三 乙胺及0.35克（1_〇8毫莫耳）TBTU在7毫升ΤΗρ與i毫升dmf 中製成。 C28H42N4O4S (530.72) [M+H]+ = 531 HPLC (方法5):滯留時間=丨.41分鐘 實例43
將0_15克（0·25亳莫耳）得自36d之產物、0.025毫升（〇·4〇毫莫 (,耳）碘化甲烷（Aldrich)、0.10毫升（0.75毫莫耳）碳酸鉀及5毫升 乙腈之混合物於環境溫度下攪拌過夜。然後，將反應混合 物與10% TFA合併’將產物藉預備之HPLC分離出。 C2 5 H3 6 N4 〇4 S X c2 HF3 〇2 (602.67) [M+H]+ = 489 HPLC (方法2):滯留時間=2 99分鐘 實例44 133710-2 -202- 200909420
將0.72克（4.61毫莫耳）二甲基-(2-六氫吡啶冰基-乙基）_胺（J Med. Chem. 36, 1993, 102-165)、0.73 克（4_61 毫莫耳）2-氣基·5_确基 吡啶（Fluka)、1.30克（9_41毫莫耳）碳酸鉀及100毫升THF之混合 物於環境溫度下攪拌度過週末。濾出沉澱物，使濾液在真 空中蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物經過石夕膠藉管柱層 析純化（溶離劑：二氯甲烷/甲醇19:1至4:1)。
Ci4H22N4〇2 (278.35) [M+H]+ = 279 44b)
使0.26克（0.93毫莫耳）得自44a之產物、〇 〇5克鈀/炭㈣叫 及30毫升甲醇之混合物，於環境溫度下，在熱壓鋼中氮化。 然後處出觸媒，使遽液於真空中蒸發至乾酒。 Ci4H24N4(248.37) [M+H]+ = 249 44c) 133710-2 -203 - 200909420
實例44係類似If，自〇_ΐ2克（0.40毫莫耳）得自22c之產物、 0.10克（0.40毫莫耳）得自44b之產物、0.069毫升（〇.5〇毫莫耳） 二乙胺及0.14克（0.44毫莫耳）TBTU在40毫升thF與5毫升 DMF中製成。 C2 7 H4 1N5 04 S X 2HC1 (604.63) [M+H]+ = 532 HPLC (方法5):滯留時間=1.40分鐘 實例45
ί 45a係類似44a，自1.00克（5_87毫莫耳）二乙基-六氫吡啶_4_ 基甲基-胺（Chem. Pharm. Bull. 42, 1994, 74-84)、0.93 克（5.87 毫莫 耳）2-氣基-5-硝基吡啶（Fluka)及1_70克（12.30毫莫耳）碳酸鉀在 100毫升THF中製成。 C15H24N402 (292.38) [M+H]+ = 293 45b)
133710-2 -204- 200909420 付目45a之產物、〇·〇3克把/炭（1〇0/〇) ’於環境溫度下’在熱壓鋼中氫化。 使濾液於真空中蒸發至乾涸。 使0.20克（0.68毫莫耳）得自45a之產物、 及30毫升曱醇之混合物，於環境溫度下， 然後遽出觸媒，使渡液於真空中蒸發至
Ci 5¾ 6Ν4 (262.39) [Μ+Η]+ = 263 45c)
0.14克（0.53耄莫耳）得自价之產物、0.096毫升（0.69毫莫耳） 三乙胺及0.19克（0.58毫莫耳）TBTU在40毫升THF與5毫升 DMF中製成。 實例45係類似lf，自〇.16克（〇_53毫莫耳）得自2及之產物、 C28H43N5O4S X 2HC1 (618.66) [M+H]+ = 546 HPLC (方法5):滯留時間=1.40分鐘 實例46 CH. Κι
46a)
46a係類似Id，自3_00克（15.21毫莫耳）2-六氫p比畊小基-i_ 四氫说洛-1-基-乙酮（Chess)、2.15克（15.21毫莫耳）丨_氟基冰硝 133710-2 -205 - 200909420 基苯（Aldrich)及3.07毫升（22.00毫莫耳）三乙胺在25毫升ϋΜρ 中製成。
Cl 6^22^4〇3 (318.37) [M+HJ+ = 319 TLC :矽膠，二氯甲烷/乙醇9:1，Rf值=0 4 46b)
使3_00克（9.42毫莫耳）得自46a之產物、〇·3〇克鈀/炭（ι〇⑽ 及200毫升甲醇之混合物，於環境溫度下，在熱壓鍋中氫化。 然後渡出觸媒，使遽液於真空中蒸發至乾酒。 C16H24N40 (288.39) TLC :矽膠’二氯甲烷/乙醇9:1，Rf值=〇 42 46c)
nh2 將30.00毫升（moo毫莫耳）在ΤΗρ中之m氣化㈣（ai_ ，於毫升THF中，並在環境溫度下與27〇克（936毫莫耳） 行自46b之產⑯及2G亳升thf混合物合冑。然後，將反應混 合物於環境溫度下㈣三小時，接著與20%氫氧化鋼溶液 并同時以冰浴冷部。遽出所形成之沉澱物，使遽液在 真空中蒸發至乾涸。
Ci6H26N4 (274.40) 133710-2 -206- 200909420
實例46係類似if，自〇 3〇克（1 〇〇毫莫耳）得自22c之產物、 0·27克（1.00毫莫耳）得自46c之產物、0.35毫升（2.50毫莫耳）三 乙胺及0.32克（1.00毫莫耳）tbtu在7毫升thf與1毫升DMF 中製成。 C29H43N5〇4S xHCl (594.21) [M+H]+ = 558 HPLC (方法5):滯留時間=1.43分鐘 實例47
CH,
實例47係類似If，自〇.20克（0.66毫莫耳）得自22c之產物、 0·14克（0.66毫莫耳）4-(4-曱基-六氫吡p井-1_基甲基）_苯胺（Med. Chem_ Res. 9, 1999, 149-161)、0.28 毫升（1.99 毫莫耳）三乙胺及 0.21 克（0.66毫莫耳）TBTU在5毫升THF中製成。 C25H36N4O4S (488.64) [M+H]+ = 489 133710-2 -207- 200909420 HPLC (方法5):滯留時間=142分鐘 實例48
48a係類似1f’自0.24克（1.45毫莫耳）4-硝基苯曱酸(Aldrich)、 0.19克（1.45毫莫耳）4_二曱胺基_六氫吡啶（Alfa心观）、〇 21毫 升（1.52毫莫耳）三乙胺及0.49克（1.52毫莫耳）TBTU在8毫升 DMF中製成。 C14H19N303x C2HF3〇2(391.34) [M+H]+ = 278 HPLC (方法2):滯留時間=2 29分鐘 48b)
使〇·36克（0.92毫莫耳）得自48a之產物、〇 〇92克鈀/炭（1〇%) 及5毫升曱醇之混合物，於環境溫度下，在熱壓鍋中氫化。 然後濾出觸媒，使濾液於真空中蒸發至乾涸。 C14H21N30 X C2HF302(361.36) [M+H]+ = 248 HPLC (方法2).滯留時間=0.66分鐘 48c) 133710-2 208- 200909420
HOOC
實例48係類似If，自〇15克（〇 5〇毫莫耳）得自22c之產物、
CIN
5 0.18克（0.50宅莫耳）得自48b之產物、0.21毫升（1.49毫莫耳）三 乙胺及0.16克（0.50毫莫耳）TBTU在3毫升THF中製成。 C2 7 H3 8 N4 〇5 S x C2 HF3 〇2 (644.70) [M+H]+ = 531 HPLC (方法5):滯留時間=丨48分鐘 實例49
實例49係類似If，自〇·15克（〇.5〇毫莫耳）得自22c之產物、 0.11克（0.50毫莫耳）（4-胺基苯基）·(4-甲基六氫峨呼_1_基）_甲酉同 (J. Org. Chem. 24, 1959, 459-463)、0.21 毫升（1.49 毫莫耳）三乙胺 及0·16克（0.50毫莫耳）TBTU在3毫升Thf中製成。 C25H34N4O5S X C2HF302(616.65) [M+H]+ = 503 HPLC (方法5):滯留時間=147分鐘 實例50 133710-2 -209- 200909420 c—^ /C3
Η c CH, 50a) ,ΝΗ。
、NH HOOC〆 h3c、 h3c〆 CH,
NK
2TFA 50a係類似If ’自0.60克（4.34毫莫耳）5-胺基-u比。定_2_缓酸 (Pharm· Acta Helv· 44，1969, 637-643)、0.56 克（4_34 毫莫耳）4-二甲 胺基-六鼠'咬（Alfa Aesar)、0.64毫升（4.56毫莫耳）三乙胺及 1.46克（4.56毫莫耳）TBTU在24毫升DMF中製成。 C13H20N4O X 2C2HF3 〇2(476.37) HPLC (方法2):滯留時間=0.65分鐘 50b)
H3C CH, I 3
NH,
CH, 將0.64克（1.99毫莫耳）得自27c之產物、1.90克（2.39毫莫耳) 得自50a之產物、〇.〇8克（〇·33毫莫耳）DMAP及16毫升氣苯之 混合物加熱至15°C ’歷經39小時。然後，使反應混合物在 真空中蒸發至乾涸。產物係藉預備之HPLC獲得。 C2 6H3 7N5 05 S X c2 HF3 〇2 (645.69) [M+H]+ = 532 HPLC (方法5):滯留時間=144分鐘 實例51 133710-2 -210- 200909420
將Ο.26克（1.11毫莫耳）得自39d之產物、〇_27克（1.22毫莫耳） Boc-酐、0.17毫升（1_22毫莫耳）三乙胺及15毫升二氣甲烷之混 合物在環境溫度下攪拌過夜。然後’將反應混合物以二氯 曱烧稀釋’以飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液洗滌， 於硫酸納上脫水乾燥，並在真空中蒸發至乾涸。 C19H31N3 02 (333.47) [M+H]+ = 334 HPLC (方法1) ··滯留時間=2 4〇分鐘 51b)
〒H3
將0.13克（3.40毫莫耳）氫化鋰鋁置於5毫升THF中，加熱至 60C並與0.38克（1.14毫莫耳）得自51a之產物在5毫升ΤΗρ中 «併然後，使反應混合物回流四小時，且於環境溫度下 擾拌過夜。接著，以水與⑽氫氧化鈉溶液使反應混合物泮 滅。經過残土濾、出所形成之沉殿物，使渡液在真空中蒸 發至乾涸。 133710-2 •211 - 200909420 。15 5 N3 (247.38) TLC :矽膠，二氯曱烷/甲醇/氨4:1:〇2，Rf值=〇·68 51c)
實例51係類似if，自0 15克5〇毫莫耳）得自22c之產物、 0.12克（0.50毫莫耳）得自51b之產物、〇 21毫升5〇毫莫耳）三 乙胺及0.18克（0.55毫莫耳）TBTU在8毫升DMF中製成。 C28H42N404S X HC1 (567.18) [M+H]+ = 531 HPLC (方法1):滯留時間=2.5分鐘 實例52
將0.70毫升（7.36毫莫耳）醋酸酐置於氮大氣下，且慢慢與 0.42毫升（9.06毫莫耳）甲酸合併，同時以冰浴冷卻。將反應 混合物加熱至50-60。(：，歷經兩小時，然後與0 50克（2 28毫莫 耳）得自8b之產物在7毫升二氣甲烷中合併，同時以冰浴冷 卻。於環境溫度下攪拌20分鐘後，使反應混合物在真空中 133710-2 -212- 200909420 使如此獲得之粗產物經過矽膠藉管柱層析純 蒸發至乾涸。 化（溶離劑：二氣甲烷/甲醇/氨9:1:0.1)。 Ci4H2iN30 (247.34) [M+H]+ = 248 HPLC (方法5):滯留時間=0.50分鐘 52b)
52b係類似5ib，自0.17克（4_51毫莫耳）氫化鋰鋁與〇58克 (2_34毫莫耳）得自52a之產物在10毫升THF中製成。
Cj 4H2 3 N3 (233.35) TLC:矽膠’二氣甲烷/曱醇/氨9:1:0.1，财值=〇5 52c)
實例52係類似If ’自0.21克（0.08毫莫耳）得自22c之產物、 0.24克（0·68宅莫耳）得自52b之產物、0.28毫升（2.04毫莫耳）三 乙胺及0.22克（0.68毫莫耳）TBTU在4毫升THF中製成。 C2 7 H4 〇 N4 04 S x C2 HF3 〇2 (630.72) [M+H]+ = 517 HPLC (方法5):滯留時間=丨別分鐘 實例53 133710-2 -213 · 200909420
53a係類似3a，自4.50克（19.17氅莫耳）得自13a之產物、1.69 克（21.10毫莫耳）N-甲胺基乙醇（BASF)、6.68毫升（47.90毫莫 耳）三乙胺在150毫升二氯甲烷中製成。 C12H19N04S (273.35) [M+H]+ = 274 TLC :矽膠，二氣曱烷/乙醇19:1，尺亡值=0.43 53b)
H3C
CH, OMe CH。 •3 s=o
CH, OMe 0 H3c 1 首先，將100毫升35%氫氧化鈉溶液，然後為20毫升甲苯 中之4.18毫升（28.26毫莫耳）溴基醋酸第三_丁酯，在〇t：下添 加至5.15克（18.84毫莫耳）得自53a之產物、} J5克（6 毫莫 耳）四丁基氯化銨（FIuka)及8Q毫升甲苯之混合物中。然後， 將反應混合物於擇檢_、w ώ 、衣境恤度下攪拌L5小時，接著以乙醚稀 釋。在相分離後’將有機相以水洗滌四次，直到中性為止， 於硫酸鈉上脫水乾坪…生為止 Η 及在真空中瘵發至乾涸。使如此獲 133710-2 -214. 200909420 嘗枝層析純化（溶離劑：石油輕/贈 得之粗產物經過石夕膠藉 酸乙酯4:1)。 CI8H29N06S (387.49) 石油喊/醋酸 [M+HJ+ = 388 TLC :矽膠， 53c)
乙酯 7:3，Rf 值=0.59
將6·80克（17·55毫莫耳）得自別之產物、8毫升TFA及100 毫升二氯甲烷之混合物於環境溫度下攪拌25小時。然後， 使反應混合物在真空中蒸發至乾酒。將殘留物與iM氮氧化 鈉溶液合併 且以醋酸乙酯萃取兩次（拋棄有機萃液）。以 2M HC1使水相酸化，然後再一次以醋酸乙酯萃取。將有機 萃液以水洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，及在真空中蒸發至 乾涸。
C14H21N06S (331.29) [M+H]+ = 332 HPLC (方法4):滯留時間=3.4分鐘 53d)
HCI
53d係類似28c，製自1_00克（6_10毫莫耳）4_氯基_2_曱基峨咬 鹽酸鹽（Alfa Aesar)與2.08克（12.20毫莫耳）N_甲基_N_六氫峨咬 133710-2 • 215- 200909420 -4-基甲基-乙醯胺（DE 1100635, Rhone-Poulenc, 1961)。 C15H23N30 (261.36) [M+H]+ = 262 HPLC (方法4):滯留時間=1.9分鐘 53e)
使1.37克（5.24毫莫耳）得自53d之產物與15毫升半濃HC1之 混合物回流四天。以20%氫氧化鈉溶液使反應混合物呈鹼 性，並以二氯甲烷萃取。將有機萃液於硫酸鈉上脫水乾燥， 及在真空中蒸發至乾涸。 C! 3 Η2ιΝ3 (219.33) [M+H]+ = 220
TLC :矽膠，二氣曱烷/曱醇/氨8:2:0.2，Rf值=0.48
實例53係類似If，自0.099克（0.30毫莫耳）得自53c之產物、 0.066克（0.30毫莫耳）得自53e之產物、0_10毫升（0.75毫莫耳） 三乙胺及0.12克（0.36毫莫耳）TBTU在8毫升THF與1毫升 DMF中製成。 C27H40N4O5S X HC1 (569.16) 133710-2 -216- 200909420 :滯留時間=3.1分鐘 [M+H]+ = 533 HPLC (方法 4) 實例54
54a)
COOH HCI 54a係類似If，自2·00克（8.27毫莫耳）得自38d之產物、8.28 毫升（16.55毫莫耳）在THF中之2M甲胺（Aldrich)、3.46毫升 (24.82毫莫耳）三乙胺及3.19克（9.93毫莫耳）TBTU於30毫升 THF中製成。 C13H18N20 (218.29) [M+H]+ = 219 TLC :矽膠，二氣甲烷/甲醇8:2，Rf值=0.14 54b)
Ο 54b係類似38f，自1.00克（4.58毫莫耳）得自54a之產物與9.00 毫升（9·00毫莫耳）在THF中之1M氫化鋰鋁（Aldrich)於30毫升 THF中製成。 C, 3 H20N2 (204.31) [M+H]+ = 205 TLC :矽膠，二氯曱烷/甲醇8:2，Rf值=0.07 133710-2 -217- 200909420
實例54係類似If，自0.099克（0·30毫莫耳）得自53c之產物、 0.088克（0.30毫莫耳）得自54b之產物、0.10毫升（0.75毫莫耳） 三乙胺及0.12克（0.36毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升 DMF中製成。 C27H39N305S X HC1 (554.14) [M+H]+ = 518 HPLC (方法4):滞留時間=3.1分鐘 實例55
使3.20克（34.00毫莫耳）2-胺基吡啶（Aldrich)、2.75克（11.31毫 莫耳）4-溴基乙醯基苯甲酸（Fluorochem)及100毫升乙醇之混 合物在回流溫度下回流六小時，並於環境溫度下攪拌過夜。 濾出所形成之沉澱物，及乾燥。 4 H10N2O2 (238.24) [M+H]+ = 239 133710-2 -218- 200909420 55b)
55b係類似27c，製自l.7克（7.M毫莫耳）得自55a之產物與 30毫升二氯化亞硫醯。 C14H9C1N20 X HC1 (293.15) 55c)
將100毫升二氣甲烷中之2.10克（7.14毫莫耳）得自55b之產 物與25毫升（50.00毫莫耳）在THF中之2M曱胺（Aldrich)合併， 同時以冰浴冷卻。然後，將反應混合物於環境溫度下攪拌 兩小時’接著在真空中蒸發至乾涸。將殘留物以水研製， 過濾，並乾燥。使如此獲得之粗產物經過矽膠藉管柱層析 純化（溶離劑：二氯甲烷/甲醇97:3)。 C C15H13N30 (251.28) [M+H]+ = 252 55d)
使〇·7〇克（2·79毫莫耳）得自5允之產物、0.15克把/炭（2〇%)、 1〇〇毫升甲醇及30毫升二氯甲烧之混合物，於環境溫度下， 在熱壓鍋中氫化。濾出觸媒，使濾液於真空中蒸發至乾涸。 133710-2 -219- 200909420 CI5H17N30 (255.32) [M+H]+ = 256 55e)
55e係類似38f ’自〇.8〇克（3.13毫莫耳）得自55d之產物與 20.00毫升（20.00毫莫耳）在xhf中之⑽氫化鋰鋁（Aldrich)於5〇 毫升吡啶中製成。 〇! 5 H19N3 (241.33) [M+H]+ = 242 55f)
實例55係類似If ’自〇_14克（0.42毫莫耳）得自53c之產物、 ί 〇·1〇克（〇·41毫莫耳）得自55e之產物、0.14毫升（0.99毫莫耳）三 乙胺及0.15克（0.46毫莫耳）TBTU在30毫升THF與5毫升DMF 中製成。 C29H38N4〇5S X HC1 (591.16) [M+H]+ = 555 TLC :矽膠，二氯甲烧/甲醇9:1，Rf值=0.26 實例56 133710-2 -220- 200909420
56a)
56a係類似27c，製自1.35克（5.59毫莫耳）1-芊基-四氫吡咯-3-羧酸（J. Org. Chem. 33, 1968, 3637-3639)與 10 毫升二氯化亞硫醯。 C12H14C1N0 X HC1 (260.16) 56b)
ch3 • NH 56b係類似55c，自1.45克（5.57毫莫耳）得自56a之產物、10 毫升（50.00毫莫耳）在THF中之2M甲胺（Aldrich)於50毫升THF 中製成。 C13H18N20 (218.29) [M+H]+ = 219 56c)
使U〇克（5.04毫莫耳）得自56b之產物、0.20克氫氧化鈀及 40毫升曱醇之混合物，於50°C下，在熱壓鍋中氫化。濾出 觸媒，使濾液於真空中蒸發至乾涸。 C6H12N20 (128.17) [M+H]+ = 129 133710-2 -221 - 200909420 56d)
56d係類似28c，自0·76克（5.08毫莫耳）4-氯吡啶鹽酸鹽 (Aldrich)、0.65克（5_07毫莫耳）得自56c之產物及1.52毫升（10.88 毫莫耳）三乙胺在10毫升乙醇中製成。
CnH15N30 (205.26) [M+H]+ = 206 56e)
56e係類似38f，自0.45克（2·19毫莫耳）得自56d之產物與7·00 毫升（7.00毫莫耳）在THF中之1M氫化鋰鋁（Aldrich)於30毫升 THF中製成。
Cj j Hj 7N3 (191.27) [M+H]+ = 192 56f)
實例56係類似If，自0.14克（0·42毫莫耳）得自5允之產物、 0.10克（0.42耄莫耳）得自56e之產物、0.18毫升（1.29毫莫耳）三 乙胺及0.18克（0_56毫莫耳）TBTU在30毫升THF與5毫升DMF 中製成。 Q5H3 6N4〇5 S X HC1 (541.10) [M+H]+ = 505 133710-2 -222- 200909420 HPLC(方法5):滞留時間= i5i分鐘 實例57
實例57係類似lf ’自〇_1〇克（〇.3〇毫莫耳）得自53c之產物、 0.066克（0.30毫莫耳）得自牝之產物、〇 13毫升（〇 %毫莫耳）三 乙胺及〇·097克（0.3〇毫莫耳）TBTU在5毫升DMF中製成。 C2 7 H4 〇 N4 05 S X c2 HF3 02 (646.72) [M+H]+ = 533 HPLC (方法5广滯留時間=151分鐘 實例58
?H3
OMe
OMe 實例58係類似lf，自〇1〇克（0_3〇毫莫耳）得自53c之產物、 133710-2 -223 - 200909420 0·07克（0.30毫莫耳）得自33a之產物、0.13毫升（0.91毫莫耳）三 乙胺及0.097克（〇·3〇毫莫耳）TBTU在5毫升DMF中製成。 C2 8 H4 2 N4 〇5 S X C2 HF3 〇2 (660.75) [M+H]+ = 547 HPLC (方法5):滯留時間=1.48分鐘 實例59
59a係類似If ’自2.00克（11.16毫莫耳）對苯二甲酸單甲基醯 胺（EMKA)、1.90毫升（22.32毫莫耳）異丙胺（AWrich)、311毫升 (22.32宅莫耳）三乙胺及4.30克（13.40毫莫耳）TBTU在60毫升 THF中製成。
Ci 2 Hi 6 N2 〇2 (220.27) [M+HJ+ = 221 HPLC (方法4):滯留時間=2.3分鐘 59b)
59b係類似38f，自1.34克（6.08毫莫耳）得自59a之產物與 25.00毫升（25.00宅莫耳）在THF中之1M氫化鋰鋁⑻drich)於 133710-2 -224· 200909420 150毫升THF中製成。 C12H20N2 (192.30) [M+H]+ = 193 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:0.1，Rf值=0.17
實例59係類似If，自0.099克（0.30毫莫耳）得自53c之產物、 0.058克（0.30毫莫耳）得自59b之產物、0.10毫升（0.75毫莫耳） 三乙胺及0.12克（0.36毫莫耳）TBTU在8毫升THF中製成。 C26H39N305S X HC1 (542.13) [M+H]+ = 506 HPLC (方法4):滯留時間=3.1分鐘 實例60
h3c、 60a) + 又
HCI CO,Me H3C CH CH, 、C02Me 將3.00克（13.91毫莫耳）4-胺基乙基苯甲酸甲酯（EMKA)、 1.94毫升（13.91毫莫耳）三乙胺及50毫升THF之混合物於環境 溫度下攪拌10分鐘，然後與1.13毫升（15.30毫莫耳）丙酮合 併。將反應混合物在環境溫度下再攪拌30分鐘，接著添加 133710-2 -225 - 200909420 3.24克（15.30耄莫耳）二乙酿氧基棚氫化納與1 π毫升（2〇 86 毫莫耳）醋酸。將混合物於環境溫度下攪拌16小時。使反應 混合物在真空中蒸發至乾涸，使殘留物溶於1M HC1中，並 以醋酸乙酯萃取（拋棄有機相）。以飽和碳酸鉀溶液使水相 呈驗性’且以醋酸乙酯萃取。使有機萃液於硫酸鈉上脫水 乾燥，及在真空中蒸發至乾涸。 C13H19NO2(221.30) [M+H]+ = 222 (HPLC (方法4):滯留時間=2.2分鐘 60b)
將2.52克（11 ·39毫莫耳）得自6〇a之產物、11.40亳升（22.80毫 莫耳）在THF中之2M甲胺（Aldrich)、0.54克（5.70毫莫耳）氯化鎂 (Aldrich)及100毫升THF之混合物，於丨2〇。(^下，在熱壓鋼中攪 拌17小時。過濾反應混合物，使濾液於真空中蒸發至乾涸。 使如此獲得之粗產物經過矽膠藉管柱層析純化（溶離劑：二 氯甲烷/甲醇/氨9:1:0.1)。
Ci3H20N2O (220.31) [M+H]+ = 221 TLC ·石夕膠’二氯曱烷/甲醇/氨9:1:〇1，Rf值=〇 21
133710-2 200909420 c係類似38f ’自1.49克（6.76毫莫耳）得自60b之產物與 10.00亳升（10.00毫莫耳）在THp中之1M氫化鋰鋁（Aldrich)於⑼ 毫升THF中製成。 C13H22N2(206.33) [M+H]+ = 207 TLC:石夕膠’二氯甲烷/甲醇/氨9:1:〇1，虹值=〇1〇 60d) HOOC〆
H3C
•CH, OMe CH, h3c
CH 實例60係類似if ’自0.099克（〇 3〇毫莫耳）得自53c之產物、 0.062克（0.30毫莫耳）得自6〇c之產物、〇 〇83毫升（0.60毫莫耳） 三乙胺及〇_12克（〇·36毫莫耳）TBTU在8毫升THF中製成。 7 H41N3 〇5 S (519.70) [M+H]+ = 520 HPLC (方法4):滯留時間=3.2分鐘 實例61 CH, α h3c
CH,
61a係類似28c，自l.oo克（6.67毫莫耳）4-氯吡啶鹽酸鹽 133710-2 -227· 200909420 (Aldrich)與2.55克（15.00毫莫耳）N-曱基-N-六氫吡唆_4_基甲基 乙酿胺（DE 110635, Rhone-Poulenc，1961)在 1 毫升水中製成。 C14H21N30 (247.34) [M+H]+ = 248 61b)
使1·〇〇克（4.04毫莫耳）得自61a之產物與ι〇毫升半濃hci之 混合物回流三天。然後，將反應混合物以水稀釋，以2〇% 氫氧化鈉溶液使其呈鹼性’並以醋酸乙酯萃取。使有機萃 液於硫酸鈉上脫水乾燥，及在真空中蒸發至乾涸。 C12H19N3 (205.30) TLC :矽膠，二氯甲烷/乙醇9:i，Rf值=〇 2
61c) 實例61係類似If，自〇〇99克（〇3〇毫莫耳）得自53(：之產物、 0.062克（0_30耄莫耳）得自61b之產物、〇 〇83毫升6〇毫莫耳） 三乙胺及0.12克（0.36毫莫耳）TBTU在8毫升THF與工毫升 DMF中製成。 C26H3 8N4O5S (518.67) [M+H]+ = 519 HPLC (方法4):滞留時間=3 2分鐘 133710-2 228、 200909420 實例62
62a)
CN
C 將1.69克（10.00毫莫耳）4_(1H_咪唑斗基）_苯甲腈（J Am Soc. 93, 1971，4256-4263)、1.12 克（lo.oo 毫莫耳）第三-丁醇鉀及 25 毫升DMSO之混合物首先於環境溫度下攪拌3〇分鐘，接著慢 慢與0.62毫升（10.00毫莫耳）碘化曱烷合併，且在環境溫度下 再攪拌2.5小時。然後，將反應混合物添加至水中，渡出所 形成之沉澱物，並於真空中乾燥。使如此獲得之粗產物經 過石夕膠藉管柱層析純化（溶離劑：二氯甲烧/乙醇19:1)。 CnH9N3(183.21) [M+H]+ = 184 HPLC (方法4):滯留時間=1.9分鐘 62b)
62b係類似34b，製自1.02克（5.57毫莫耳）得自62a之產物、 0.20克阮尼鎳及30毫升甲醇性氨溶液。
Cj jH! 3 N3 (187.24) TLC :矽膠，二氯甲烷/曱醇/氨9:1:0.1，Rf值=0.27 62c) 133710-2 -229- 200909420
OMe 實例62係類似lf’自0.099克（0·3〇毫莫耳）得自53c之產物、 〇.056克（0·30毫莫耳）得自62b之產物、0.083毫升（0.60毫莫耳） 二乙胺及0.12克（0.36毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升 DMF中製成。 c2 5 H3 2 N4 〇5 S x HC1 (537.07) [M+H]+ = 501 HPLC (方法4):滯留時間=3 2分鐘 實例63
63a)
將5.⑻克（22·32毫莫耳）2-';臭基本氰基_苯乙酮（Aidrich)與 10.00克（169.29毫莫耳）乙醯胺（Merck)-起加熱至]^^，並攪 拌兩小時。於冷卻後，將反應混合物在水中㈣，並以二 HCi酸化。遽出沉澱物，及抛棄。以濃氨溶液使渡液呈驗性， 遽出沉澱物，且於真空中乾燥。使如此獲得之粗產物經過 矽膠藉管柱層析純化（溶離劑：二氣甲燒/乙醇9ι) 133710-2 -230- 200909420
CnH9N3 (183.21) [M-H]- = 182 HPLC (方法4):滞留時間=1.9分鐘 63b)
63b係類似62a ’自2.39克（13.05毫莫耳）得自63a之產物、146 克（13.05毫莫耳）第三-丁醇鉀及0.81毫升（13 〇5毫莫耳）峨化 甲烷在50毫升DMSO中製成。 C12H"N3 (197.24) [M+H]+ = 198 HPLC (方法4):滯留時間=1·9分鐘 63c)
63c係類似34b，製自2·〇4克（10 34毫莫耳）得自6沘之產物、 0.40克阮尼鎳及50毫升甲醇性氨溶液。
Ci 2H15N3(201.27) TLC:矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:l:〇i，肘值=〇19 63d)
133710-2 231， 200909420 實例63係類似lf，自〇_099克（〇.3〇毫莫耳）得自53c之產物、 0.060克（0.30毫莫耳）得自63c之產物、〇 〇83毫升（〇 6〇毫莫耳） 三乙胺及0.12克（0.36毫莫耳）TBTU在7毫升thf與丄毫升 DMF中製成。 C26H34N405S X HC1 (551.10) [M+H]+ = 515 HPLC (方法4):滯留時間=3.2分鐘 實例64
64a係類似If，自4.00克（19.21毫莫耳）4-羧甲基-苯曱酸乙 酯（J. Med. Chem_ 41，1998, 5219-5246)、19.21 毫升（38.42 毫莫耳） 在THF中之2M二甲胺（Aldrich)、5.36毫升（38_42毫莫耳）三乙胺 及7.39克（23.00毫莫耳）TBTU在100毫升THF中製成。 C13H17N03 (235.28) [M+H]+ = 236 HPLC (方法4):滯留時間=3.3分鐘 64b)
將3.07克（13.05毫莫耳）得自64a之產物、9.75毫升（39.00毫莫 133710-2 • 232- 200909420 耳)4M氫氧化鈉溶液' 9 J5毫升水及咒毫升乙醇之混合物於 王衣境/置度下攪拌過夜。然後在真空中脫除乙醇。以4M 使3水殘€物酸化’並以醋g楚乙醋萃取。使有機萃液於硫 酸鈉上脫水乾燥，及在真空中蒸發至H將如此獲得之 產物以乙醚研製，並乾燥。 C}! Hj 3 N〇3 (207.23) [M+H]+ = 208 HPLC (方法4):滯留時間=2 3分鐘 64c)
64c係類似if，自2·3〇克（lu〇毫莫耳）得自6牝之產物、丨丨ι〇 毫升（22.20毫莫耳）在χΗρ中之2M二甲胺（Aldrich)、3〇9毫升 (22.2〇毫莫耳）二乙胺及4 2S克（n%毫莫耳）tbtu在毫升 THF中製成。
Ci2H16N2 02 (220.27) [M+H]+ = 221 TLC ’石夕膠’二氯曱燒/甲醇/氨9:i:〇_i，财值=〇 44 64d)
64d係類似38f ,自L92克（8 72毫莫耳）得自64c之產物與 40.00毫升（40.00毫莫耳）在THF中之1M氫化鋰鋁（Aldrich)於 150毫升THF中製成。 133710-2 - 233 - 200909420
Ci 2¾ 〇 N2( 192.30) [M+H]+ = 193 TLC :石夕膠，二氣甲烧/甲酿/知。 軋1f /兀 / T 醇 / 虱 9:1:0.1，Rf 值=010
64e)
實例64係類似lf，自〇.099克（〇3〇毫莫耳）得自53c之產物、 0.058克（0.30毫莫耳）得自64d之產物、〇 〇83毫升6〇毫莫耳） 三乙胺及0.12克（0.36毫莫耳）TBTU在7毫升THF與工毫升 DMF中製成。 6 H3 9 N3 〇5 S (505.67) [M+H]+ = 508 HPLC (方法4):滯留時間=3.0分鐘 實例65
65a)
NH2 65a係類似34b，製自0_40克（1.82毫莫耳）4-咪唑并[1,2-a]吡 啶-2-基-苯甲腈（J. Med. Chem· 41, 1998, 4317-4328)、0.10 克阮尼鎳 及40毫升甲醇性氨溶液。 133710-2 -234- 200909420 C14H13N3(223.27) [M+H]+ = 224 TLC .矽膠’二氯甲烷/甲醇9:1，Rf值=〇 〇6 65b)
使0.40克（1.79毫莫耳）得自65a之產物、〇 〇5克氧化始及如
毫升甲醇之混合物，於贼了，在熱壓銷中氫化。遽出觸 媒’使濾液於真空中蒸發至乾涸。 C14H17N3(227.30) [M+H]+ = 228
實例65係類似if，自〇.15克（〇·44毫莫耳）得自5允之產物、 0_10克（0.44毫莫耳）得自65b之產物、〇,15毫升（1 〇9毫莫耳）三 乙胺及0.16克（0.48毫莫耳）TBTU在30毫升ΤΗρ與1〇毫升dmf 中製成。 C28H36N4O5S X HC1 (577.14) [M+H]+ = 541 HPLC (方法5):滯留時間=1.57分鐘 實例66 133710-2 -235 - 200909420
66a)
將0.50克（2.06毫莫耳）4-溴基乙醯基苯曱酸(FluoroChem)與5 毫升甲醯胺之混合物，於150°C下，在微波中攪拌一小時。 於冷卻後，濾出已沉澱之產物，以乙醚洗滌，及乾燥。 Ci〇H8N202(188.18) [M+H]+ = 189 66b)
將1.60克（8·50毫莫耳）得自66a之產物、5.40克（38.04毫莫 耳）碘化曱烷、7.00克（25.33毫莫耳）碳酸鉀及30毫升DMF之 混合物於環境溫度下攪拌過夜。過濾反應混合物，使濾液 在真空中蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物經過矽膠藉管 柱層析純化（溶離劑：二氯甲烷/甲醇100:1至75:1)。 C12H12N202 (216.24) [M+H]+ = 217 66c)
將0.75克（3.47毫莫耳）得自66b之產物與20毫升在乙醇中 133710-2 -236- 200909420 之33/。曱胺㈣㈣之混合物於熱壓鍋中加熱至過夜。使 反應此合物在真空中蒸發至乾酒。使如此獲得之粗產物經 過矽膠藉官柱層析純化（溶離劑：二氯甲烷/甲醇5〇:1至 25:1)。
Ci2H13N30 (215.25) [M+H]+ = 216 66d)
66d係類似38f，自〇41克（191毫莫耳）得自6龀之產物與3〇〇 毫升（3 ·00毫莫耳）在THF中之1M氫化鋰鋁（Aidrich)於7〇毫升 THF中製成。 C12H15N3(201.27) [M+H]+ = 202 TLC:石夕膠’二氯甲烷/甲醇/氨8:2:0.01，Rf值=0.16 66e)
實例66係類似lf ’自〇15克（〇45毫莫耳）得自5兑之產物、 〇·〇9克（0.45毫莫耳）得自66d之產物、〇 u毫升（丨〇9毫莫耳）三
乙胺及0.16克（0_50毫莫耳）χΒτυ在3〇毫升ΤΗρ與5毫升DMF 中製成。 C26H34N405S X HC1 (551.10) 133710-2 -237· 200909420 [M+H]+ = 515 TLC :矽膠，二氯曱烷/甲醇9:1，Rf值=〇·52 實例67
67a)
使1.21克（6.14毫莫耳）得自63b之產物、20毫升20%氫氧化 鈉溶液及40毫升乙醇之混合物回流過夜，並攪拌。在真空 中脫除乙醇。將殘留物以水稀釋，且以4M HC1酸化。渡出 已沉澱之產物’並於5(TC下，在循環空氣乾燥器中乾燥。 2 Hj 2 N2 〇2 (252.70) [M+H]+ = 217
HPLC (方法4):滯留時間=ι·7分鐘 67b)
67b係類似If，自1.55克（6.13毫莫耳）得自67a之產物、4.60 毫升（9.20毫莫耳）在THF中之2M甲胺（Aldrich)、1.71毫升（12.30 毫莫耳）三乙胺及2.38克（7.40毫莫耳）TBTU在5〇毫升THp中 製成。 133710-2 -238- 200909420
Ci 3¾ 5 Ν3 Ο (229.28) [M+H]+ = 230 TLC :石夕膠，二氣曱烷/甲醇％，虹值=〇 47 67c)
67c係類似38f，自L33克（5 8〇毫莫耳）得自67b之產物與 15.00毫升（15_〇〇亳莫耳）在THp中之1M氫化鋰鋁（AWrich)於8〇 毫升THF中製成。 C13H17N3 (215.29) [M+H]+ = 216 TLC :石夕膠’二氯甲烷/甲醇/氨9:1:0.1，Rf值=0.29 67d)
實例67係類似if，自〇·〇99克（〇3〇毫莫耳）得自5夂之產物、 0.065克（0.30毫莫耳）得自67c之產物、〇 〇83毫升（〇 6〇毫莫耳） 三乙胺及0_12克（0.36毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升 DMF中製成。 C27H36N405S X HC1 (565.13) [M+H]+ = 529 HPLC (方法4):滯留時間=3.1分鐘 133710-2 -239 - 200909420 實例68 68a)
68a係類似If，自5_39克（20.16毫莫耳）丨_二苯甲基一氮四
圜-3-叛酸（Acros)、15毫升（30.00毫莫耳）在thf中之2M甲胺 (Aldrich)、5.58毫升（40.00毫莫耳）三乙胺及771克（24 〇〇毫莫 耳）TBTU在150毫升THF中製成。
Ci8H20N2O (280.36) HPLC (方法4):滯留時間=2_5分鐘 68b)
ΗΝ-^Λ 〒Η3 0 使5.32克（18.98毫莫耳）得自68a之產物、〇 5〇克鈀/炭（1〇%) 及100毫升甲醇之混合物，於環境溫度下，在熱壓鍋中氫化 24小時。濾、出觸媒，使遽液於真空中蒸發至乾酒。使如此 獲付之粗產物經過矽膠藉管柱層析純化（溶離劑：二氣甲烷 / 甲醇 / 氨 70:30:3；)。 C5H10N2O (114.15) TLC :碎膠，二氦甲按/审辟/ Λ_ 乳 況 / T S子 / 氣 7:3:〇.3，Rf 值=0.17 133710-2 •240· 200909420 68c)
68c係類似28c，自1.31克（8.76毫莫耳）4-氯吡啶鹽酸鹽 (Aldrich)、1.00克（8.76毫莫耳）得自6^之產物及2·40毫升（17.22 宅莫耳）二乙胺在5毫升乙醇中製成。 C10H13N3O (191.23) [M+H]+ = 192 TLC :矽膠，二氯甲烧/曱醇/氨9:1:〇」，Rf值=〇 μ 68d)
68d係類似38f ’自0.46克（2.41毫莫耳）得自68c之產物與5.00 毫升（5.00毫莫耳）在THF中之1M氫化鋰鋁（Aldrich)於20毫升 THF中製成。
Ci 〇Hj 5N3 (177.25) [M+H]+ = 178 TLC :石夕膠’二氯甲院/甲醇/氨8:2:0.2，Rf值=0.40 68e)
實例68係類似If ’自0.083克（0·25毫莫耳）得自5允之產物、 0.044克（0.25毫莫耳）得自68d之產物、0.070毫升（〇·50毫莫耳） 133710-2 •241- 200909420 三乙胺及〇·〇96克（0.30毫莫耳）ΤΒτυ在7毫升THF與1毫升 DMF中製成。 C24H34N4〇5S (490.62) [M+H]+ = 491 HPLC (方法4):滞留時間=2,9分鐘 實例69
實例69係類似If，自0.083克（〇·25毫莫耳）得自53c之產物、 0.041克（0.25毫莫耳）4-(2-一甲胺基-乙基）-苯胺（jw Pharmlab)、 0.070毫升（0.50 cs莫耳）二乙胺及0.096克（0.30毫莫耳）TBTU在 7毫升THF與1毫升DMF中製成。 C24H35N305S X HC1 (514.08) [M+H]+ = 478 HPLC (方法4):滯留時間=3.1分鐘 實例70
133710-2 -242- 200909420
實例70係類似if，自0.083克（0·25毫莫耳）得自53c之產物、 0.048克（0.25毫莫耳）3-(2-二乙胺基-乙基）_苯胺（類似j. Med. Chem. 28，1985，1533-1536)、0.070 毫升（0.50 毫莫耳）三乙胺及 0.096克（0.30毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升DMF中製成。 C26H39N3O5S (505.67) [M+H]+ = 506 HPLC (方法4):滞留時間=3.4分鐘 實例71
實例71係類似If，自0.083克（〇·25毫莫耳）得自53c之產物、 0.038克（0.25毫莫耳）4-二甲胺基甲基-苯胺（J. Chem. Soc. 1935, 871)、0.070毫升（0.50毫莫耳）三乙胺及0.096克（0·30毫莫耳） TBTU在7毫升THF與1毫升DMF中製成。 C2 3 H3 3 N3 O5 S (463.59) [M+H]+ = 464 HPLC (方法4):滯留時間=3.1分鐘 133710-2 •243 · 200909420 實例72
OMe 72a)
72a係類似60a ’自0.82克（5.00亳莫耳）4_曱酷基苯甲酸甲基 (醯胺（EMKA)、0.50毫升（5.00毫莫耳）環戊胺（Aldrich)、〇 37毫 升（6.50毫莫耳）醋酸及1.59克（7.50毫莫耳）三乙醯氧基硼氫 化鈉在30毫升THF中製成。 C14H20N2O (232.32) TLC :矽膠，二氣曱烷/乙醇9:1，Rf值=〇 15 72b)
72b係類似38f ’自1.00克（4.30毫莫耳）得自72a之產物與9 〇〇 毫升（9.00毫莫耳）在THF中之1M氫化鋰鋁（八丨此⑻於4〇毫升 THF中製成。 C14H22N2(218.34) [M+H]+ = 219 TLC ·石夕膠，二氯曱烧/乙醇9:1，Rf值=0.2 72c) 133710-2 -244 - 200909420
OMe 實例72係類似if，自〇·2〇克队6〇毫莫耳）得自53c之產物、 0.13克（0_60宅莫耳）得自72b之產物、〇 21毫升5〇毫莫耳）三 乙胺及0.23克（0.72毫莫耳）TBTU在1〇毫升ΤΗρ中製成。 C28H41N305S xHCl (568.17) [M+H]+ = 532 HPLC (方法5):滯留時間=1.60分鐘 實例73
將2.60克（11.65毫莫耳）得自Ma之產物、2 55克（1168毫莫 耳）Boc-酐及100毫升DMF之混合物於環境溫度下搜拌兩小 時。然後’將1〇〇毫升水慢慢添加至其中。濾出已沉澱之產 物，以水及石油醚洗滌，並乾燥。 C19H21N302 (323.39) [M+H]+ = 324 TLC :矽膠，二氣曱烷/甲醇9:1，Rf值=0.78 133710-2 • 245 - 200909420
73b係類似62a，自U)0克（3.09毫莫耳）得自7如之產物、〇7〇 克（6.24毫莫耳）第三-丁醇鉀及〇·98毫升（6 9〇毫莫耳）碘化甲 烷在30毫升DMSO中製成。 Cj 7H1 7N3 〇2 (295.34) [M+H]+ = 296 73c)
將O.59克（I.75毫莫耳）得自73b之產物、2毫升TFA及30毫 升二氯曱烷之混合物在環境溫度下攪拌三小時。然後，將 反應混合物以水洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，及在真空中 蒸發至乾涸。
Ci 5 % 5 N3 (237.30) [M+H]+ = 238 73d)
OMe 0 h3c
CH. OMe 實例73係類似lf，自〇.14克（〇.42毫莫耳）得自53c之產物、 〇·1〇克（0.42毫莫耳）得自73(；之產物、〇1〇毫升（〇99毫莫耳）三 133710-2 -246- 200909420
乙胺及0.15克（0.46毫莫耳）TBTU在30毫升THF與5毫升DMF 中製成。 C29H34N4O5S X HC1 (587.13) [M+H]+ = 551 HPLC (方法5):滯留時間=1·58分鐘 實例74
74a)
74a係類似53b，自4.08克（14.93毫莫耳）得自53a之產物、4.68 克（22.39毫莫耳）2-溴基丙酸第三-丁酯（TCI)、I.38克（4.98毫莫 耳）四丁基氯化銨（Fluka)及70毫升35%氫氧化鈉溶液在70毫 升甲苯中製成。 C19H31N06S (401.52) [M+H]+ - 402 TLC :矽膠，石油醚/醋酸乙酯7:3，Rf值=0.69 74b)
74b係類似53c，自5.12克（12.75毫莫耳）得自74a之產物與 133710-2 -247 - 200909420 5.89毫升TFA在80毫升二氣甲烷中製成。 C15H23N06S (345.41) [M+H]+ = 346
TLC :矽膠，二氯甲烷/乙醇19:1，Rf值=0.25 74c)
實例74係類似If ’自（M0克（0·30毫莫耳）得自74b之產物、 0.058克（0.30毫莫耳）得自64d之產物、0.084毫升（〇·60毫莫耳） 三乙胺及0.12克（0.36毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升 DMF中製成。 C27H41N305S (519.70) [M+H]+ = 520 HPLC (方法4):滯留時間=3.1分鐘 實例75
75a)
75a係類似60a，自0.82克（5.00毫莫耳）4_甲酿基苯曱酸甲基 醯胺（EMKA)、0.67毫升（5.00毫莫耳）4_甲基環己胺順/反式混 133710-2 -248· 200909420 合物（Acros)、0.37毫升（6.50毫莫耳）醋酸及丨59克（7 5〇毫莫耳） 三乙醯氧基棚氫化納在30亳升thf中製成。
Ci6H24N20 (260.37) TLC .珍膠’二氣甲烧/乙醇9:1，Rf值：=0.25 75b)
75b係類似38f ’自1.30克（4.99毫莫耳）得自75a之產物與 10.00毫升（10.00毫莫耳）在THF中之1M氫化鋰鋁（Aldrich)於50 毫升THF中製成。 C16H26N2 (246.39) TLC:矽膠，二氣曱烷/乙醇9:1，财值=〇2 75c)
y OMe 實例75係類似If，自〇·2〇克（〇 6〇毫莫耳）得自53c之產物、 0.15克（0_60毫莫耳）得自75b之產物、〇 21毫升（丨5〇毫莫耳）三 乙胺及0.23克（〇_72毫莫耳）瓜^^在1〇毫升THF中製成。 C3 〇 H4 5 N3 05 S X HC1 (596.22) [M+H]+ = 560 HPLC (方法5):滞留時間=丨65分鐘 實例76 133710-2 -249- 200909420
實例76係類似lf，自0.10克（0.30毫莫耳）得自74b之產物' 0.060克（0‘30毫莫耳）得自63c之產物、〇_〇84毫升（0.60毫莫耳） 三乙胺及0.12克（0.36毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升 DMF中製成。 7 % 6 N4 〇5 S (528.66) [M+H]+ = 529 HPLC (方法4):滯留時間=3.2分鐘 實例77
77a係類似60a，自0.82克（5.00毫莫耳）孪曱醯基苯甲酸曱基 酿胺（EMKA)、0.58 毫升（5.00 毫莫耳）3-戊基胺（Aldrich)、0.37 133710-2 •250 · 200909420 毫升（6.50毫莫耳）醋酸及L59克（7·5〇毫莫耳）三乙醯氧基硼 氫化鈉在30毫升THF中製成。
Ci 4¾ 2 N2O (234.34) [M+H]+ = 235 TLC :矽膠，二氯曱烷/乙醇9:ι，Rf值=〇 4 77b)
H3C 77b係類似38f ’自1.10克（4別毫莫耳）得自77a之產物與9 4〇 毫升（9.40毫莫耳）在11^中之1M氫化鋰鋁（AWrich)於4〇毫升 THF中製成。
Cj 4H24N2 (220.35) TLC :矽膠’二氯甲烷/乙醇9:1，Rf值=0.1 77c)
實例77係類似If ’自0.20克（0·60毫莫耳）得自53c之產物、 0.13克（0.60毫莫耳）得自77b之產物、〇 21毫升（丨5〇毫莫耳）三 乙胺及〇.23克（0·72毫莫耳）TBTU在10毫升THF中製成。 C2 8 H4 3 N3 〇5 s X HC1 (570.18) [M+HJ+ = 534 TLC :石夕膠，二氯甲炫/乙醇9 I，Rf值=㈣ 實例78 133710-2 -251 - 200909420 h3c 乂 ch3
HaC β ?h3 〜n、s€〇 V OMe
78a係類似60a，自0.82克（5_00毫莫耳）4_曱醯基苯曱酸曱基 酿胺（EMKA)、0.53毫升（5.00毫莫耳）第三-丁基胺（Fluka)、〇·37 毫升（6.50毫莫耳）醋酸及1.59克（7.50毫莫耳）三乙醯氧基棚 氫化鈉在30毫升THF中製成。 0 h3cy^ch3 78a) C13H20N2O (220.31) [M+H]+ = 221 TLC :矽膠’二氯甲烷/乙醇9:1，Rf值=0.15 78b)
78b係類似38f ’自1.00克（4·54毫莫耳）得自78a之產物與9.10 毫升（9.10毫莫耳）在THF中之1M氫化鋰鋁（Aldrich)於40毫升 THF中製成。 C13H22N2(206.33) 78c)
實例78係類似If，自0.20克（0.60毫莫耳）得自53c之產物、 133710-2 -252· 200909420 0.12克（0.60毫莫耳）得自78b之產物、〇 21毫升（丨5〇毫莫耳）三 乙胺及0.23克（〇_72毫莫耳）TBTU在1〇毫升THp中製成。 C27H41N3O5S (519.70) [M+H]+ = 520 HPLC (方法5):滯留時間=158分鐘 實例79
將0.50毫升（4.70毫莫耳）1-氟基_3—硝基苯（Huka)、丨34克 (9.39毫莫耳）4-(N，N-二甲胺基甲基）-六氫吡啶（Eur. j. Med chem.
Chim. Ther· 37, 2002, 487·5〇2)、0.65 克（4.70 毫莫耳）碳酸鉀及 6_6 毫升DMSO之混合物於1HTC下攪拌五天。然後，將反應混 合物傾倒在冰上，濾出所形成之沉澱物。使如此獲得之產 物於真空乾燥器中乾燥過夜。 C j 4 H21N3 〇2 (263.34) [M+H]+ = 264 TLC :矽膠，二氯甲烷/曱醇9:1，Rf值=0.20
使O.95毫升（3.60毫莫耳）得自7%之產物、0.095克把/炭（5%) 133710-2 -253· 200909420 及72毫升乙酵之混合物，於淨措、，θ疮丁 , a蜋境，皿度下，在熱壓鍋中氫化 濾出觸媒’使濾液於真空中蒸發至乾涸。 C14H23N3(233.35) [M+HJ+ = 234 79c)
OMe 實例79係類似If，自〇·15克（〇 46毫莫耳）得自5允之產物、 0_11克（0.46毫莫耳）得自7%之產物、〇 〇84毫升6〇毫莫耳）
三乙胺及〇_18克（0.56毫莫耳）TBTU在3毫升DMF中製成。 C28H42N4O5S (546.72) [M+H]+ = 547 HPLC (方法5):滞留時間=丨49分鐘 實例80
8〇a係類似33a，自0.70克（3.01毫莫耳）4-(4-二曱胺基-六氫 叶匕咬·ι-基）-苯曱醛（Tetrahedron 57, 2001，4781 4785)、3 00 毫升 (31_88毫莫耳）在乙醇中之33%曱胺（Aldrich)、0.20克阮尼鎳於 133710-2 -254· 200909420 25毫升乙醇中製成。 Q 5H25N3 (247.38) [M+H]+ = 248 TLC:矽膠，二氣曱烷/甲醇/氨Aw]，Rf值=〇·16
實例80係類似If ’自0_15克（0.45毫莫耳）得自53c之產物、 0.11克（0.45毫莫耳）得自80a之產物、〇_13毫升（0.90毫莫耳）三 乙胺及0_17克（0.54毫莫耳）TBTU在5毫升DMF中製成。 C29H44N4O5S xHCl (597.21) [M+H]+ = 561 HPLC (方法1):滯留時間=2.33分鐘 實例81
OMe 81a)
CHa I 3 NH 81a係類似33a，自1.00克（4.90毫莫耳）4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲醛（Chem. Pharm Bull. 45, 1997, 1458-1469)、4.00 毫升（42.50 133710-2 -255 - 200909420 笔莫耳）在乙醇中之33°/。甲胺（Aldrich)、0.20克阮尼鎳於30毫 升乙醇中製成。 q 3 Η2ιΝ3 (219.33) [M+H]+ = 220 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:0.1，Rf值=0.15 81b)
HOOC h3c ch
OMe
Our
HCI CH,
OMe
0 H3C CH 實例81係類似If ’自0.15克（〇 45毫莫耳）得自53c之產物、 0.099克（0·45毫莫耳）得自81a之產物、〇·ΐ3毫升（〇.9〇毫莫耳） 三乙胺及0.17克（0.54毫莫耳）TBTU在5毫升DMF中製成。 C27H40N4O5S X HC1 (569.16) [M+H]+ = 533 HPLC (方法1):滯留時間=2.28分鐘 實例82 叫、〇
。〜α h3c、 HOOC
133710-2 •256- 200909420 實例82係類似If，自〇.15克（〇 45毫莫耳）得自53c之產物、 0.092克（0.45毫莫耳）得自之產物、〇13毫升（〇.9〇毫莫耳） 三乙胺及〇_17克（0·54毫莫耳）TBTU在5毫升DMF中製成。 C26H38N4〇5S xHCl (555.13) [M+H]+ = 519 HPLC (方法1):滯留時間=2.29分鐘 實例83
H3C
83a係類似51a，自1.35克（5_16毫莫耳）得自41b之產物、1.24 克（5.68毫莫耳）Boc-酐及0.80毫升（5.68毫莫耳）三乙胺在5〇毫 升二氣甲烷中製成。 C21H35N302(361.52) [M+H]+ = 362 TLC:矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:0.1，Rf值=〇.42 83b)
83b係類似51b，自1.80克（4.98毫莫耳）得自83a之產物與 133710-2 257- 200909420 0_57克（15.00毫莫耳）氫化鋰鋁（Aldrich)在25毫升ΤΗρ中製成。 C! 7H2 9 N3 (275.43) [M+H]+ = 276 HPLC (方法1):滯留時間=1 77分鐘
實例83係類似if，自〇14克（〇 5〇毫莫耳）得自22c之產物、 0.15克（0.50毫莫耳）得自83b之產物、〇 14毫升（丨〇〇毫莫耳）三 乙胺及0.18克（0.55毫莫耳）TBTU在6毫升DMp中製成。 C3 〇 H4 6 N4 〇4 S X HC1 (595.24) [M+H]+ = 559 HPLC (方法1):滯留時間=2 46分鐘 實例84
實例84係類似if，自0.15克（〇.5〇毫莫耳）得自22c之產物、 0.10克（0.50毫莫耳）4-(1-甲基六氫吡啶冰基氧基苯胺 (ART-Chem)、0.14毫升（1.00毫莫耳）三乙胺及〇 18克（〇 %毫莫 133710-2 •258· 200909420 耳）TBTU在6毫升DMF中製成。 C2 5 H3 5 N3 〇5 S X HC1 (526.09) [M+H]+ - 490 HPLC (方法1):滞留時間=2·40分鐘 實例85
實例85係類似If，自0.15克（0·50毫莫耳）得自22c之產物、 0.09克（0.50毫莫耳）4-(2-二甲胺基-乙氧基）-苯胺（(：〇1以1€26吐· Chem. Commun. 55, 1990, 282-295)、0.14 毫升（1.00 毫莫耳）三乙胺 及0.18克（0·55毫莫耳）TBTU在6毫升DMF中製成。 C2 3 H3 3 Ν3 05 S X HC1 (500.05) [M+H]+ = 464 HPLC (方法1):滯留時間=2.35分鐘 實例86
HCI
OMe 133710-2 259 - 200909420 CH. H3C、m
實例86係類似if，自〇 14克（〇·45毫莫耳）得自22c之產物' 0.099克（0.45毫莫耳）得自8ia之產物、〇 13毫升（〇 9〇毫莫耳) 二乙胺及0.17克（0.54毫莫耳）ΤΒτυ在5毫升DMF中製成。 C26H38N4O5S X HC1 (539.13) [M+H]+ = 503 HPLC (方法1):滞留時間=2 43分鐘 實例87
ΟΜθ
使0.11克（0·33毫莫耳）得自27c之產物、0.043克（0.33毫莫耳) 3-胺基-6-氯基嗒畊（Acros)、0.12毫升（0.66毫莫耳）DIPEA及1〇 毫升二氣甲烧之混合物回流三天，並攪拌。然後濾出沉殿 物。使濾液在真空中蒸發至乾涸，且將粗產物藉預備之 HPLC純化。 C17H21C1N404S (412.89) [M+H]+ = 413/415 87b) 133710-2 -260- 200909420
使0.03克（0.073毫莫耳）得自87a之產物與〇 〇i3克（〇 〇73毫莫 耳）二乙基-六氫吡啶斗基甲基_胺（Chem phann BuU 42, 1994, 74-84)之混合物於靴下炫解。接著，藉預備之肌c自反 應混合物回收產物。 C27H42N604S (546.73) [M+H]+ = 547 HPLC (方法6):滯留時間=2 12分鐘 實例88
88a係類似51a’自0.70克（3.18毫莫耳）得自27b之產物、〇.80 克（3_65毫莫耳）Boc-酐及5_50毫升（11.00毫莫耳）观氫氧化鈉 溶液在40毫升二氧陸圜與20毫升水中製成。 C] 7 H2 8 N4 〇2 (320.43) [M+H]+ = 321 TLC :矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨4:1:0.2，Rf值=0.83 88b) 133710-2 -261 - 200909420
88b係類似51b，自0.60克（1.87毫莫耳）得自88a之產物與 0.21克（5.60毫莫耳）氫化鍾鋁（Aldrich)在20毫升THF中製成。 C13H22N4(234.34) [M+H]+ = 235 TLC :矽膠，二氣曱烷/曱醇/氨4:1:0.2，Rf值=0.62
實例88係類似27d，自0_16克（0_50毫莫耳）得自27c之產物、 0.12克（0.50毫莫耳）得自88b之產物及0.17毫升（1.00毫莫耳） DIPEA在5毫升THF中製成。 C26H39N504S X HC1 (554.15) [M+H]+ = 518 TLC :矽膠，二氯曱烷/甲醇/氨9:1:0.1，Rf值=〇·61 實例89
133710-2 -262- 200909420
89a係類似8a，自0.70克（4.18毫莫耳）4-六氫毗啶基六氫吡 咬（Aldrich)、0.44毫升（4· 18毫莫耳）1-氟基-4-靖基苯（Acros)及 1_33毫升（9.61毫莫耳）三乙胺在12毫升DMF中製成。 〇! 6H2 3 N3〇2 (289.37) [M+H]+ = 290 TLC :矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨9:1:0.1，Rf值=〇·3 89b)
NH2 89b係類似8b，自〇·96克（3.32毫莫耳）得自89a之產物與 0.093克鈀/炭（5%)在45毫升乙醇中製成。 C! 6 H25N3 (259.39) [M+H]+ = 260
TLC:矽膠’二氯甲烷/甲醇/氨9:1:〇1，Rf值=〇 2 89c)
實例89係類似if，自〇 1〇克（〇 33毫莫耳）得自22c之產物、 0.086克（0.33毫莫耳）得自89b之產物、0.14毫升（1_〇〇毫莫耳） 三乙胺及0.11克（0.33毫莫耳）TBTU在2毫升THF中製成。 133710-2 -263- 200909420 C2 9 H4 2 N4 〇4 S X c2 HF3 02 (656.76) [M+H]+ = 543 HPLC (方法5):滯留時間=1.47分鐘 實例90
90a係類似8a，自〇·84克（4.18毫莫耳）4_N_Boc_胺基六氫吡啶 (Acros)、0.44毫升（4.18毫莫耳）1_氟基冰硝基苯（Acros)及丨33 毫升（9.61毫莫耳）三乙胺在π毫升DMF中製成。
Cl 6^2 3^3 〇4 (321.37) [M+H]+ = 322 90b)
90b係類似8b ’自ΐ·〇ι克（3.43毫莫耳）得自90a之產物與o.ii 克鈀/炭（5%)在45毫升乙醇中製成。
Cl 6^2 5^3 〇2 (291.39) [M+H]+ = 292 90c) 133710-2 -264- 200909420
OMe 90c係類似If，自0·10克（0·33毫莫耳）得自22c之產物、〇 〇97 克（0.33毫莫耳）得自90b之產物、0.14毫升（100毫莫耳）三乙 胺及0.11克（0.33毫莫耳）TBTU在2毫升THF中製成。 C2 9 H4 2 N4 〇6 S (574.73) [M+H]+ = 575
HPLC (方法5):滯留時間=丨.62分鐘 90d)
OMe 實例90係類似18b，自〇_19克（0.33毫莫耳）得自9〇c之產物 與0.33毫升TFA在0.5毫升二氯甲烷中製成。 C2 4 H3 4 N4 〇4 s X C2 HF3 02 (588.64) [M+H]+ = 475
HPLC (方法5):滯留時間=L4丨分鐘 實例91
OMe 91a)
133710-2 -265- 200909420 91a係類似8a，自0.90克（4.18毫莫耳）甲基-六氫吡啶斗基_ 胺基甲酸第三-丁酯（Fluorochem)、0.44毫升（4.18毫莫耳）1-氟基 -4-硝基苯（Acros)及1.33毫升（9.61毫莫耳）三乙胺在12毫升 DMF中製成。 C17H25N3〇4(335.40) [M+H]+ = 336 TLC :矽膠，二氯甲烷/曱醇30:1，Rf值=0.6 91b)
91b係類似8b ’自1.08克（3_22毫莫耳）得自91a之產物與o.ii 克鈀/炭（5%)在45毫升乙醇中製成。
Cj 7H27N3 〇2 (305.42) [M+H]+ = 306 TLC :矽膠，二氯曱烷/曱醇30:1，Rf值=0.4 91c)
91c係類似If ’自0.10克（0_33毫莫耳）得自22c之產物、〇 1〇 克（0.33耄莫耳）得自91b之產物、0.14毫升（1·〇〇毫莫耳）三乙 胺及0.11克（〇_33亳莫耳）TBTU在2毫升THF中製成。 C3 0H4 4N4〇6S (588.76) 133710-2 •266· 200909420 [M+H]+ = 589 HPLC(方法5):滯留時間二⑽分鐘
實例91係類似18b，自0.21克（〇·36毫莫耳）得自91c之產物 與0.36宅升TFA在〇.6毫升二氣曱烷中製成。 c2 5 H3 6 N4 〇4 s X c2 HF3 〇2 (602.67) [M+H]+ = 489 HPLC (方法5):滯留時間=丨42分鐘 實例92
將0.66克（5.16毫莫耳）冬二曱胺基_六氫吡啶（Alfe &卿）、 1.00克（4.69宅莫耳）（4-酮基環己基胺基甲酸第三_ 丁酯 (Fluorochem)、1.19克（5.16毫莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉及2〇 毫升二氯曱烷之混合物於氮氣及環境溫度下攪拌四小時。 然後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶 液洗滌，於硫酸納上脫水乾燥，及在真空中蒸發至乾涸。 133710-2 -267- 200909420 C, 8H3 5 N3〇2 (325.49) 92b)
將0.80克（2.46毫莫耳）得自92a之產物、4毫升6m HC1、： 毫升37% HC1及3毫升甲醇之混合物於5(rc下攪拌兩小時。 然後，使反應混合物在真空中蒸發至乾涸。 C13H27N3x 3HC1 (334.76) 92c)
實例92係類似If ’自〇_ι〇克（ο.%毫莫耳）得自22c之產物、 0.13克（0.40毫莫耳）得自92b之產物、0.23毫升（1.66毫莫耳）三 乙胺及0.13克（0.40毫莫耳）TBTU在8毫升DMF中製成。 C26H44N4O4S X 2HC1 (581.64) [M+H]+ = 509 HPLC (方法5):滯留時間=1.36分鐘 實例93
OMe 93a) 133710-2 -268- 200909420
93a係類似92a，自〇·63克（3.70毫莫耳）二乙基-六氫吡啶斗 基甲基-胺（Chem· Pharm. Bull. 42, 1994，74-84)、〇_72 克（3_37 毫莫 耳）（4-酿|基環己基）_胺基甲酸第三-丁酯（Flu〇r〇chem)及〇 86克 (4·04毫莫耳）三乙醯氧基硼氫化納在2〇毫升二氯甲烧中進 行。 1Η4 1Ν3 〇2 (367.57) 93b)
93b係類似92b，自0.90克（2.45毫莫耳）得自93a之產物、4 毫升6M HC1及3毫升37% HC1在3毫升甲醇中製成。 C16H33N3x 3HC1 (376.84) 93c)
實例93係類似If ’自0.10克（〇·33毫莫耳）得自22c之產物、 0.14克（0.37毫莫耳）得自93b之產物、0.23毫升（1.66毫莫耳）三 乙胺及0.13克（0.40毫莫耳）TBTU在8毫升DMF中製成。 C29H50N4O4S X 2HC1 (623.72) [M+H]+ = 551 HPLC (方法5):滯留時間=1.39分鐘 133710-2 -269 - 200909420 實例94
將0_88克（6.88毫莫耳）4_二甲胺基_六氫p比咬（八他Aesar)、 1.00克（4.93毫莫耳）3·漠基_6硝基吡啶（Aldrkh)、〇 18克（〇 49毫 f 莫耳）碘化四丁基銨、〇·74克（5.33毫莫耳）碳酸鉀及5毫升 DMSO之混合物於8叱下攪拌兩小時。然後，將反應混合物 傾倒在水上，並以二氯甲烷萃取。將有機萃液以飽和碳酸 氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥， 及在真二中蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物藉預備之 HPLC純化。
Ci 2 Hi 8 N4 〇2 x CH2 〇2 (296.32)
HPLC (方法1):滞留時間=149分鐘 94b)
I ch3 94b係類似8b ’自0.50克（2 〇〇毫莫耳）得自地之產物與_ 克鈀/炭（10%)在40毫升甲醇中製成。
Cj 2 H2〇N4 (220.31) 94c) 133710-2 -270- 200909420
HOOC
h3c、_
CH,
XT h3c、
OMe 將〇·63克（2.10毫莫耳）得自22c之產物、〇 91克（9 〇〇毫莫耳) N-甲基嗎福啉、0 45克（2 〇4毫莫耳）得自9物之產物及5〇毫升 THF之此合物於環境溫度下攪拌1〇分鐘，然後與5 毫升 (9.00毫莫耳）在醋酸乙酯中之5〇%丙基膦酸酐（Fhh)合併。將 反應混合物於環境溫度下攪拌過夜，接著在真空十蒸發至
乾酒。將殘留物與2心炭酸鉀溶液合併，並以二氯甲烧萃取。 时與飽和氣化納溶液《有機萃液，於硫酸鈉上脫水乾 燥’及在真空中蒸發至乾涸。使如 之HPLC純化。 使如此獲传之粗產物藉預備 ^2 5¾ 7N5O4S X C2HF302 (617.68) [M+H]+ = 504 HPLC (方法5):滞留時間=L38分鐘 實例95
133710-2 271 - 200909420 實例95係類似lf，自〇·〇8克（0.27毫莫耳）得自22c之產物、 〇·066克（〇.27毫莫耳）得自80a之產物、0.11毫升（0.80毫莫耳） 二乙胺及0.〇85克（0.27毫莫耳）TBTU在2毫升THF中製成。 8 H4 2 N4 〇4 S X C2 HF3 〇2 (644.75) [M+H]+ = 531 HPLC (方法5):滯留時間=15〇分鐘 實例96
實例96係類似if，自0 08克（〇·27毫莫耳）得自22c之產物、 0_054克（0.27毫莫耳）得自之產物、〇 n毫升（〇 8〇毫莫耳） 二乙胺及〇_〇85克（0.27毫莫耳）TBTU在2毫升THF中製成。 c2 5 H3 6 N4 〇4 S X C2 HF3 02 (602.67) [M+H]+ = 489 HPLC (方法5) ·滞留時間=ι·49分鐘 實例97
133710-2 -272- 200909420 97a)
97a係類似8a，自1.00克（5.87毫莫耳）二乙基-六氫吡啶-4-基甲基-胺（Chem_ Pharm· Bull. 42，1994, 74-84)、0_91 克（5.87 毫莫 耳）1-氟基-2-甲基-4-硝基苯（ABCR)及1.14毫升（8.20毫莫耳）三 乙胺在12毫升DMF中製成。
Ci 7H2 7N3 〇2 (305.42) [M+H]+ = 306 97b)
97b係類似8b，自0_91克（2.98毫莫耳）得自97a之產物與0.20 克鈀/炭（10%)在50毫升甲醇中製成。 C17H29N3 (275.43)
97c) 實例97係類似If，自αΐ5克（0.50毫莫耳）得自22c之產物、
0.14克（0.50宅莫耳）得自97b之產物、0.21毫升（1_5〇毫莫耳）三 乙胺及0.16克（0.50毫莫耳）tbtu在7毫升THF與1毫升DMF 中製成。 C30H46N4〇4S X HC1 (595.24) [M+H]+ = 559 133710-2 -273 - 200909420 HPLC (方法5):滯留時間=1.44分鐘 實例98
I ch3
98a係類似8a，自〇_75克（5.87毫莫耳）4_二甲胺基_六氫吡啶 (Alfa Aesar)、0.91克（5.87毫莫耳）μ氟基冬曱基斗硝基苯 (ABCR)及1.14毫升（8.20毫莫耳）三乙胺在12毫升DMF中製 成。
Ci 4 ^2 1N3 〇2 (263.34) 98b)
98b係類似8b，自0.30克（1.14毫莫耳）得自98a之產物與0.10 克鈀/炭（10%)在25毫升甲醇中製成。 C14H23N3(233.35)
實例98係類似If，自0.32克（L07毫莫耳）得自22(^之產物、 133710-2 -274- 200909420 0.25克（1.07毫莫耳）得自98b之產物、〇 42毫升（3 〇〇毫莫耳）三 乙胺及0.34克（1.07毫莫耳）TBTU在7毫升THF與丄毫升Dmf 中製成。 C27H40N4O4S X HC1 (553.16) [M+H]+ = 517 HPLC (方法5):滯留時間：=L52分鐘 實例99
99a)
广NH
+ F CH, 99a係類似8a，自0.92克（5_87毫莫耳）二曱基-(2-六氫吡啶斗 基-乙基)-胺（J. Med. Chem· 36, 1993, 162-165)、0.91 克（5.87 毫莫耳） 1-氟基-2-甲基-4-硝基苯（ABCR)及2.49克（18.00毫莫耳）碳酸鉀 在12毫升DMF中製成。 C16H25N302(291.39) [M+H]+ = 292 99b)
N〇2 ch3 h3c.n^ CH3 CH3 99b係類似8b，自0·60克（1.14毫莫耳）得自99a之產物與0.20 克鈀/炭（10%)在50毫升甲醇中製成。 133710-2 •275 200909420
Ci 6¾ 7 N3 (261.41) 99c)
OMe
實例99係類似if，自〇15克（〇5〇毫莫耳）得自22c之產物、 0.13克（0.50毫莫耳）得自99b之產物、〇 21毫升（丨5〇毫莫耳）三 乙胺及0·16克（0.50毫莫耳）TBTU在7毫升丁耶與！毫升DMp 中製成。 C29H44N4O4S X HC1 (581.21) [M+H]+ = 545 HPLC (方法5):滯留時間=1.42分鐘 實例100
100a)
100a係類似8a ’自1.00克（4.47毫莫耳）4-(3-甲基-3H-咮唑-4-基）-六氫 p比咬（J. Med· Chem. 46, 2003，5445-5457)、0.63 克（4.47 毫 莫耳）4-氟-£肖基苯(ABCR)及2_10克（15_20毫莫耳）碳酸卸在5〇 毫升DMF中製成。 C14H16N4〇2(272.30) [M+H]十=273 133710-2 -276- 200909420
100b)
ΧΤ2+ h3c h3c
XT'
100b-2 100b-1 I UUD-^ 隱i與腸-2係類似62a，自u〇克（4 〇4毫莫耳）得自驗 之產物、0.60克（4·23毫莫耳）碘化甲烷及〇46克（41〇毫莫耳） 第三-丁醇卸在50毫升麵〇中製成。將所形成之異構物混 合物藉管柱層析經過矽膠分離（溶離劑：二氯甲烷/甲醇 100:1 至 30:1)。 l〇〇b-l : C15H18N402 (286.33) [M+H]+ = 287 TLC .碎膠’ 一亂曱炫>/甲醇9:1，Rf值=〇·5〇 100b-2 : C15H18N402(286.33) [M+H]+ = 287
TLC .石夕膠，二亂甲烧/甲醇9:ι，虹值二0.38 100c)
100c係類似8b ’自0.10克（〇·35亳莫耳）10〇b_2與〇·20克鈀/炭 (10%)在30毫升甲醇中製成。 C15H20N4 (256.35) TLC ·碎膠’ 一乳甲烧/甲醇9:1，Rf值=〇.1〇 100d) 133710-3 -277. 200909420
實例100係類似lf，自0085克（028毫莫耳）得自22c之產物、 0.070克（0.27毫莫耳）得自1〇〇c之產物、〇 〇48毫升（〇 35毫莫耳） 三乙胺及0.095克（〇.3〇毫莫耳）τΒΤυ在2〇毫升THF與3毫升 DMF中製成。 C28H37N504S X HC1 (576.15) [M+H]+ = 540 HPLC (方法5):滯留時間=丨41分鐘 實例101
N h3c
OMe 101a)
N
^σΝΗ2 h3c l〇la係類似8b，自0.35克（1.22毫莫耳）1〇〇Μ與〇5〇克鈀/启 (10%)在50毫升甲醇中製成。
Ci 5¾ 〇N4 (256.35) TLC:矽膠，二氯甲烷/甲醇9:1，魟值=〇14 101b) 133710-3 -278 · 200909420
H3C 實例101係類似If，自0，12克（〇 40毫莫耳）得自2：2c之產物、 0.10克（0.39毫莫耳）得自i〇la之產物、〇 〇5毫升（〇 5〇毫莫耳） 三乙胺及〇_14克（〇·42毫莫耳）TBTU在30亳升THF與5毫升 DMF中製成。 C28H37N5〇4S (539.69)
[M+H]+ = 540 TLC :石夕膠’二氯甲烧/甲醇9:1，Rf值=0.47 實例102
102a係類似60a，自0.50克（5.00毫莫耳）N-甲基環己胺 (CHESS)、0.82克（5.00毫莫耳）4-曱醯基苯甲酸甲基醯胺 (EMKA)、1.59克（7.50毫莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉及〇·37毫 升（6.50毫莫耳）醋酸在30毫升THF中製成。 C15H22N2(246.35) 102b) 133710-3 -279- 200909420
102b係類似38f，自1〇6克（43〇毫莫耳）得自1〇2&之產物與 8.60毫升（8.60毫莫耳）在THF中之…氫化鋰鋁（Aldrich)於4〇 毫升THF中製成。
Ci 5 4 N2 (232.36) 102c)
實例102係類似if，自0.20克（0.60毫莫耳）得自53c之產物、 0.14克（0_60毫莫耳）得自1〇2b之產物、0.21毫升（1.50毫莫耳） 三乙胺及0·23克（0.72毫莫耳）TBTU在10毫升THF中製成。 C2 9 H4 3 Ν3 05 S x HC1 (582.20) [M+H]+ = 546 HPLC (方法5):滯留時間=i 58分鐘
實例103 103a)
OMe
NH 將0.04克（0.079毫莫耳）7〇、4 8毫克（〇12毫莫耳）氫化鈉 133710-3 -280- 200909420 60%、 、1毫升THF及0.5毫升DMF之混合物於 30分鐘。 3〇分鐘。然後添加4.9微升（0.079毫莫耳）碘化 環境溫度下攪拌 合物在環境溫度下再攪拌兩小時。接著， 真空中蒸發至乾涸，將殘留物與水混合， 化甲烷，並將混 使反應混合物於 且以醋酸乙酯萃 取。使有機萃液於硫酸鈉上脫水乾燥，及在真空中蒸發至 乾涸。使如此獲得之粗產物藉管柱層析純化（溶離劑：二氯 甲烷/甲醇/氨95:5:0.5)。 C13H22N2(206.33) [M+H]+ = 207 103b)
實例103係類似If，自0.08克（〇24毫莫耳）得自5允之產物、 0.05克（0_24毫莫耳）得自i〇3a之產物、〇 〇67毫升（〇 48毫莫耳） 二乙胺及0.093克（0.29毫莫耳）TBTU在7亳升THF與1毫升 DMF中製成。 C27H41N305S (519.70) [M+H]+ = 520 HPLC (方法4):滞留時間=3.2分鐘 實例104
OMe 133710-3 281 - 200909420 104a)
104a係類似60a，自0.35克（1.72毫莫耳）4-(2-甲基-1.3-嘍唑·4-基）-苯甲醛（Maybridge)、1.50毫升（3.00毫莫耳）在THF中之2Μ 曱胺（Acms)、0_70克（3.30毫莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉及〇.23 毫升（4.00毫莫耳）醋酸於20毫升THF中製成。
Ci 2 Hi 4 N2S (218.32) [M+H]+ = 219 104b)
實例104係類似if，自0.16克（0·47毫莫耳）得自53c之產物、 0.10克（0.46宅莫耳）得自i〇4a之產物、o.ii毫升（1.09毫莫耳） 三乙胺及0.16克（0,48毫莫耳）TBTU在30毫升THF與5毫升 DMF中製成。 。2 6 H3 3 N3 〇5 S2 (531 ‘69) [M+H]+ = 532 TLC :矽膠’二氯曱烷/曱醇9:1，Rf值=0.66 實例105
133710-3 -282 . 200909420
OMe
實例105係類似If，自0.14克（0.41毫莫耳）得自53c之產物、 0.10克（0.40毫莫耳）甲基-[3-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-芊基]-胺 (Maybridge)、0.14毫升（0.99毫莫耳）三乙胺及0.14克（0·44毫莫 耳）TBTU在30毫升THF與5毫升DMF中製成。 C28H41N307S X HC1 (600.17) [M+H]+ = 564 TLC :矽膠，二氣甲烷/曱醇9:1，Rf值=0.59 實例106
實例106係類似If，自0.17克（0.51毫莫耳）得自53c之產物、 0.10克（0.50毫莫耳）曱基-(3-嘧啶-5-基-芊基）-胺（Maybridge)、 0.17毫升（1.19毫莫耳）三乙胺及0_Π克（0·53毫莫耳）TBTU在 30毫升THF與5毫升DMF中製成。 C26H32N405S X HC1 (549.08) [M+H]+ = 513 HPLC (方法5):滯留時間=1.78分鐘 133710-3 -283 200909420 實例107
Τ'
實例107係類似lf，自0.18克（0.54毫莫耳）得自53c之產物、 0.10克（0.53毫莫耳）（4_呋喃_2_基_爷基）_甲基胺、 0.18耄升（1_29耄莫耳）三乙胺及〇 π克（〇 %毫莫耳）TBTU在 30毫升THF與5毫升DMF中製成。 C26H32N2O6S (500.61) [M+H]+ = 501 HPLC (方法5):滞留時間=2.09分鐘 實例108
108a)
107a係類似79a ’自2.41克（18.78亳莫耳）4_二甲胺基_六氫吡 啶(Alfa Aesar)、1.00毫升（9.39毫莫耳）丨_氟基_3·硝基苯(Fluka) 133710-3 -284- 200909420 及1.30克（9.39毫莫耳）碳酸鉀在15毫升DMS〇中製成 Ci3H19N302(249.31) [M+H]+ = 250 108b)
將1.74克（6.98毫莫耳）得自108a之產物、12 〇〇克（68 %毫莫 耳）二亞硫酸鈉、10.00克（72·35毫莫耳）碳酸鉀、6〇毫升ΤΗρ 及30毫升水之混合物加熱至8〇。〇，歷經六小時。在冷卻後， 分離出有機相，以飽和氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水 乾燥’及在真空中蒸發至乾涸。 C13 Η2ιΝ3 (219.33) 108c)
實例108係類似if，自013克（〇·4〇毫莫耳）得自5允之產物、 0.10克（0·47毫莫耳）得自1〇肋之產物、〇 〇67毫升（〇.48毫莫耳） 三乙胺及0.15克（〇_48毫莫耳）TBTU在5毫升DMF中製成。 7 H40N4〇5S (532.70) [M+H]+ = 533 HPLC (方法5):滯留時間=ι·56分鐘 實例109 133710-3 -285 - 200909420
109a)
、ch3 將0.59克（3.12毫莫耳）4_四氫峨洛]基甲基-爷卿麵㈤_ BB)、0.29毫升（3.75宅莫耳）氯甲酸甲醋（Fluka)、〇 52毫升(3·75 毫莫耳）二乙胺及10毫升二氣甲烷之混合物於環境溫度下
攪拌兩小時。將反應混合物以1〇毫升二氯甲烷稀釋，以水 洗滌兩次，於硫酸鈉上脫水乾燥，及在真空中蒸發至乾酒。 Ci4H20N2O2(248.32) 109b) 〇XO> He l〇9b係類似51b，自0.61克（2.44毫莫耳）得自109a之產物與 5.00毫升（5.00毫莫耳）在THF中之1M氫化鋰鋁（Aldrich)於5毫 升THF中製成。
Ci3H2〇N2(204.31) 109c) HOOC^ h3c
CH, OMe o h3c,
HCOOH
CH, 實例109係類似If ’自0.18克（0.54毫莫耳）得自5允之產物' 0.17克（0.81毫莫耳）得自l〇9b之產物、〇·ΐ5毫升（1.07毫莫耳） 三乙胺及0.21克（0.65毫莫耳）TBTU在4毫升DMF中製成。
C〗7 H3 9 N; 〇5 S X CH2 〇2 (631.71) 133710-3 -286 - 200909420 [M+H]+ = 518 HPLC (方法5):滯留時間=1.56分鐘 實例110 ί \
ch3
實例110係類似If，自0.12克（0.36毫莫耳）得自53c之產物、 0.096克（0.51毫莫耳）4-四氫吡咯-1-基曱基-芊胺（Enamine-BB)、 0.10毫升（0.72毫莫耳）三乙胺及0·14克（0·44毫莫耳）TBTU在4 毫升DMF中製成。 C26H37N305S X CH202(617.68) [M+H]+ - 504
HPLC (方法5):滯留時間=1.56分鐘 實例111
111a)
將1.00克（4.25毫莫耳）（4-甲醯基苄基）-胺基甲酸第三-丁酯 133710-3 -287- 200909420 (Acros)與10毫升二氯甲烷之混合物連續與1.15毫升（8.50毫 莫耳）順式-2,6-二曱基六氫吡啶（Aldrich)及1.80克（8·50毫莫 耳）三乙醯氧基硼氫化鈉合併，同時以冰浴冷卻。將反應混 合物於環境溫度下攪拌三天，接著，以飽和碳酸氫鈉溶液 慢慢地使反應淬滅，並以二氯曱烷萃取。將有機萃液以水 與飽和氣化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，及在真空 中蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物藉管柱層析純化（溶離 劑：二氯曱烷/甲醇93:7)。 C2 〇H3 2 N202 (332.48) [M+H]+ = 333 HPLC (方法5):滯留時間=1.47分鐘
111b係類似51b，自0.92克（2.76毫莫耳）得自111a之產物與 8.27毫升（8.27毫莫耳）在THF中之1M氳化鋰鋁（Aldrich)於30 毫升THF中製成。 111b) C! 6 H26N2 (246.39) [M+H]+ = 247 HPLC (方法5):滯留時間=1.03分鐘 111c)
133710-3 288- 200909420 實例111係類似lf，自0.08克（0.24毫莫耳）得自53c之產物、 0.059克（0_24毫莫耳）得自mb之產物、〇 1〇毫升72毫莫耳） 二乙胺及0.078克（0.24毫莫耳）TBTU在2毫升中製成。 C30H45N3O5S X C2HF3 02 (673.78) [M+H]+ = 560 HPLC (方法5):滞留時間=丨59分鐘 實例112
.CH, OMe 112a) °2Ou
ch3 NH + H3C，NH2 將 250.00 毫升（500 〇〇 暮 # p (毫莫耳）在甲醇中之2M甲胺（Fluka)慢 陵與54.00克（250.00毫莫耳）演化4硝基爷合併，同時 以冰浴冷卻。當以冰浴冷卻時，將反應混合物㈣一小時， 並於環境溫度下30分綠，姑、& + 士
’ …、後在真空中蒸發至乾涸。將殘 留物與乙鱗一起措挑，Β.α、Α 且過濾。使濾液在真空中蒸發至乾 酒’與碳酸鈉溶液合併，邗 … 开並以乙醚卒取。使有機萃液於硫 酸納上脫水乾燥，及在真 昇工〒裔發至乾涸。將如此獲得之 粗產物藉管柱層析純化（泼雜 匕谷離劑.二氣甲烷/甲醇5:0至5:1)。 C8Η] 〇Ν2〇2 (166.18) [Μ+Η]+ = 167 112b)
133710-3 200909420
冰浴冷卻。將反應混合物在環境溫度下攪拌三小時，然後
Ci3H18N204(266.29) 112c)
使23.00克（86.37毫莫耳）得自n2b之產物、2.30克阮尼錄、 230毫升乙醇及230毫升醋酸乙酯之混合物，在熱壓鋼中， 於環境溫度下氫化。濾出觸媒，使濾液在真空中蒸發至乾 涸。使如此獲得之粗產物藉管柱層析純化（溶離劑：石油喊 /醋酸乙酯1:1)。 C13H20N2O2(236.31) [M+H]+ = 237 TLC :矽膠’石油醚/醋酸乙酯1:1，Rf值=ο.% 112d)
使〇·5〇克（2.12毫莫耳）得自me之產物、0.48克（3.56毫莫 耳）異氰酸三曱基矽烷酯（Fluka)及15毫升THF之混合物回流 度過週末’並攪拌。然後，使反應混合物在真空中蒸發至 乾涸。
Ci 4 H21N3 03 (279.33) PM+H]+ = 559 133710-3 -290- 200909420 112e)
將0.64克（2.29毫莫耳）得自U2d之產物與忉
在真空中乾燥過夜。 C9H13N3X HC1 (215.68) [M+H]+ = 180 112f) 與10毫升甲醇性 小時’並在50。(：下兩小 蒸發至乾涸。使殘留物
實例112係類似lf，自〇·2〇克（0·60毫莫耳）得自53c之產物、 0.13克（0.60毫莫耳）得自U2e之產物、0.42毫升（3.02毫莫耳） 三乙胺及0.22克（〇·66毫莫耳）TBTU在4毫升DMF中製成。 C23H32N4O6S (492.59) [Μ+Η]+ = 493 HPLC (方法6):滯留時間=2.93分鐘 實例113 113a) 133710-3
291- 200909420
Et〇2ClX&
HCI HCI 將2.00克（9.92毫莫耳）4-甲胺基甲基-苯曱酸鹽酸鹽（J. Med. Chem. 26，1983，309-312)與25毫升乙醇性HC1之混合物於回流 溫度下攪拌1.5小時。然後，使反應混合物在真空中蒸發至 乾涸。
CuH15N02x HC1 (229.70) [M+H]+ = 194 HPLC (方法6):滯留時間=1.39分鐘 113b)
HOOC〆 OMe OMe 113b係類似If，自0·70克（2.11毫莫耳）得自53c之產物、0.49 克（2.11毫莫耳）得自113a之產物、0_88毫升（6.34毫莫耳）三乙 胺及0.78克（2.32毫莫耳）TBTU在I2毫升DMF中製成。 C25H34N207S (506.61) [M+H]+ = 507 HPLC (方法6):滯留時間=3.95分鐘 113c)
將1.06克（2.09毫莫耳）得自133b之產物、7.00毫升（7.00毫莫 耳）1M氫氧化鈉溶液、15毫升THF及1.5毫升乙醇之混合物 133710-3 -292 - 1., 200909420 於50。(：下攪拌四 J、時。然後，將反應混合物與7毫升iM HC1 合併，並在真办由 &中蒸發至乾涸。使殘留物溶於丙酮中，在 硫酸鎂上脫水兹陆 乾知，且於真空中蒸發至乾涸。 C23H30N2O7S (478.56) [M+HJ+ = 479 HPLC (方法6):《帶留時間=3 21分鐘 113d)
實例113係類似lf，自0.50克（1.05毫莫耳）得自113(;之產物、 4.00毫升（2.00毫莫耳）在二氧陸圜中之〇 5M氨、〇·44毫升（314 毫莫耳）三乙胺及0.38克（1.15毫莫耳）TBTU於4毫升DMF中 製成。 C2 3 H3! N3 〇6 S (477.57) [M+H]+ = 478
HPLC (方法6):滯留時間=2.92分鐘 實例114
OMe 133710-3 -293- 200909420
將0_075克（0.15毫莫耳）6卜0.1克（0·71毫莫耳）碘化甲烷及5 毫升二氯甲烷之混合物於環境溫度下攪拌過夜。然後，使 反應混合物在真空中蒸發至乾涸。 C27H41N405S X I (660.61) [M+H]+ = 533 HPLC (方法5):滯留時間=1.55分鐘 實例115
實例II5係類似114 ’自〇.〇3克（0_〇59毫莫耳）ό4與〇 〇5克 (0.35毫莫耳）礙化甲烧在5毫升二氯甲院中製成。 Q7H42N3O5 S X I (647.61) [M+HJ+ = 520 HPLC (方法5):滯留時間=丨55分鐘 實例116 133710-3 -294- 200909420
116a)
v°v
116a係類似lf，自0.50克（1.05毫莫耳）得自113(；之產物、0.14 克（1·05毫莫耳）肼羧酸第三-丁酯（Aldrich)、0.58毫升(4.18毫莫 耳）二乙胺及0.38克（1.15毫莫耳）13丁11在6毫升DMF中製成。 C28H4〇N4〇8S (592.71) [M+H]+ = 593 HPLC (方法6):滞留時間=3.46分鐘 116b)
實例116係類似112e，製自〇·68克（I.I5毫莫耳）得自116a之 產物與10毫升甲醇性HC1。 C23H32N4O6S X C2HF3〇2(606.61) [M+H]+ = 493 HPLC (方法6):滞留時間=3.46分鐘 實例117 133710-3 -295 - 200909420
117a) 使3.20克（17.47毫莫耳）得自63a之產物、50毫升20%氫氧化 鈉溶液及50毫升乙醇之混合物回流過夜，並攪拌。然後， 在真空中脫除乙醇，且以濃HC1使含水殘留物中和。濾出所 形成之沉殿物，及乾燥。
CuH10N2O2 (202.21) [M+H]+ = 203 117b)
將2.70克（13.35毫莫耳）得自117a之產物、8.00克（57.89毫莫 耳）碳酸鉀及100毫升DMF之混合物於60°C下攪拌一小時。在 冷卻後，將反應混合物於環境溫度下與3.50克（27.65毫莫耳） 氣化芊（Aldrich)合併，接著在60°C下攪拌度過週末。將反應 混合物傾倒於水上，並在環境溫度下攪拌一小時。濾出所 形成之沉澱物，及乾燥。 C25H22N202(382.45) [M+H]+ = 383 133710-3 •296· 200909420 ，Rf 值=0.64
TLC :矽膠’二氯甲烷/甲醇9:1 117c) 將L80克（4.71毫莫耳）得自mb之產物與毫升在乙醇 中之33%甲胺（Aldrieh)之混合物於赋下授拌六小時，並在 赋下，於熱壓鋼中過夜。然後，使反應混合物在真空中
蒸發至乾涸。使如此獲得之粗產物藉管柱層析純化(溶離 劑：二氯甲烷/甲醇19:1)。
Ci 9 Hi 9 N3 Ο (305.37) [M+H]+ = 306 117d)
使1·20克（3.93毫莫耳）得自117c之產物、〇 2〇克鈀/炭（2〇%)
及50毫升曱醇之混合物，於贼了，在熱壓鋼中氫化。滤 出觸媒’使濾液於真空中蒸發至乾涸。 C12H13N3 0 (215.25) [M+H]+ = 216 117e)
117e係類似38f，自0.70克（3·25毫莫耳）得自n7d之產物與 133710-3 -297- 200909420 10.00 φ升（10.00毫莫耳）在THF中之1M氫化鋰鋁（Aldrich)於 200毫升THF中製成。 C12H15N3 (201.27) [M+H]+ = 202 117f)
H3C
OMe 實例117係類似If，自〇.17克（〇51毫莫耳）得自53c之產物' 0.10克（〇.5〇毫莫耳）得自117e之產物、〇 π毫升（119毫莫耳） 三乙胺及0.17克（0_53亳莫耳）TBTU在30毫升THF與5毫升 DMF中製成。 C26H34N4O5S (514.64) [M+H]+ = 515 TLC :石夕膠’二氯甲烷/甲醇9:1，Rf值=〇 28 實例118
H3C\^v CH a、U + X —"- H3C^L CH, cK OH
Br
Br 118a係類似13a ’製自0·75克（4·05毫莫耳）5_漠-間' 甲苯 133710-3 200909420 (Aldrich)、0.55毫升（8·30毫莫耳）氯磺酸（Aldrich)及10毫升二氯 曱烷。 C8H8BrC102S (283.57) HPLC (方法6):滯留時間=4·76分鐘
118b係類似3a，自0.65克（2.29毫莫耳）得自118a之產物與 0.28毫升（3.44毫莫耳）N-曱胺基乙醇（BASF)在5毫升THF中製 成。
CnH16BrN03S (322.22) HPLC (方法6):滯留時間=3.38分鐘 118c)
?H= ί? H3C
CH, Br 丫Br HOOC 0 CH, H3C.
CH, 首先，118c係類似53b，自0·74克（2.29毫莫耳）得自118b之 產物、0.75克（5.06毫莫耳）2-溴基丙酸第三-丁酯（Fluka)、0.42 克（1.14毫莫耳）碘化四丁基銨（Aldrich)及8.67克（75.90毫莫耳） 35%氫氧化鈉溶液在40毫升甲苯中製成。接著，於環境溫 度下，將第三-丁酯與2毫升在二氧陸圜中之4M HC1 (Aldrich) 於4毫升二氧陸圜中一起攪拌過夜。然後，產物係藉由在真 空中蒸發反應混合物而獲得。 C13H18BrN05S (380.26) k-',· 133710-3 -299- 200909420 HPLC (方法6):滯留時間=3 48分鐘 118d)
實例118係類似If，自〇 1〇克（〇 26毫莫耳）得自118c之產物、 0.054克（0.26毫莫耳）得自61b之產物、〇 u毫升（〇 79毫莫耳） 三乙胺及0.084克（0.26毫莫耳）τΒτυ在10毫升I與3毫升 DMF中製成。 5 5 BrN4 〇4 S (567.54) [Μ+Η]+ = 568/569/571 HPLC (方法6):滞留時間=2 77分鐘 實例119
使·03克（0.053毫莫耳）118與〇〇3克鈀/炭在5毫升甲 之此口物’在熱壓銷中，於環境溫度下氣化。濾出觸 使滤液在真空中蒸發至乾酒。使如此獲得之粗產物藉 之HPLC純化。 133710-3 -300- 200909420 C2 5 H36N404S (488.64) [M+H]+ = 489 HPLC (方法6):滯留時間=2.45分鐘 實例120
CH, α
CH, CH,
120a係類似3a，自0.50克（2.29毫莫耳）氯化2,4,6-三甲苯-磺 醯(Fluka)與0.19克（2.52毫莫耳）N-曱胺基乙醇（BASF)在5毫升 THF中製成。 C12H19N03S (257.35) [M+H]+ = 258 120b) hct CH. I ‘ 々〇 h3c
CH, CH, HOOC 0
CH,〜U s=o h3c
CH, CH, 120b係類似118c，製自20毫升甲苯中之0.56克（2.18毫莫耳） 得自120a之產物、0.48毫升（3.26毫莫耳）2-溴基丙酸第三-丁 酯（Fluka)、0·18克（0·65毫莫耳）四丁基氯化銨（Fluka)及7.46克 (65.28毫莫耳）35%氫氧化鈉溶液，且於2毫升在二氧陸圜中 之4M HC1内後續攪拌。 133710-3 -301 · 200909420 C14H21N05S (315.39) 120c)
實例120係類似If，自0.10克（0.32毫莫耳）得自12此之產物、 0.065克（0_32毫莫耳）得自61b之產物' 0.13毫升（0.95毫莫耳） 三乙胺及0.2〇克（0.63毫莫耳）TBTU在10毫升thf中製成。 C26H38N4〇4S (502.67) [M+H]+ = 503 HPLC (方法5):滯留時間=i.57分鐘 實例121
121a)
OMe
ch3 將0_98克（7_〇5毫莫耳）肌胺酸甲酯鹽酸鹽（Fluka)、丨65克 (7.05毫莫耳）得自13a之產物及5〇毫升吡啶之混合物於環境 溫度下攪拌一小時。然後，使反應混合物在真空中蒸發至 乾涸。接著，使殘留物溶於1M HC1中，並以醋酸乙酯萃取。 使有機萃液於硫酸鈉上脫水乾燥，及在真空中蒸發至乾涸。 133710-3 -302- 200909420 C13H19N05S (301.36) [M+H]+ = 302 121b)
將1.90克（6.29毫莫耳）得自121a之產物、6.45毫升（12.90毫莫 耳）2M氫氧化鈉溶液及9毫升曱醇之混合物於環境溫度下 攪拌三天。在真空中脫除甲醇，將含水殘留物傾倒於1M HC1 上。濾出所形成之沉澱物，並在真空乾燥器中乾燥過夜。 C12H17N05S (287.33) [M+H]+ = 288 121c)
121c係類似If，自0.20克（0.70毫莫耳）得自121b之產物、 0.087克（0.70毫莫耳）甘胺酸曱酯鹽酸鹽（Aldrich)、0.29毫升 (2·09毫莫耳）三乙胺及0.22克（0.70毫莫耳）TBTU在5毫升THF 中製成。 C15H22N206S (358.41) [M+H]+ = 359 HPLC (方法5):滯留時間=1.72分鐘 121d) 133710-3 - 303 - 200909420
OMe
HOOC 八 N
ch3 121d係類似121b，自〇_23克（0.63毫莫耳）得自nic之產物與 0.64毫升（1.29毫莫耳）2M氫氧化鈉溶液在}毫升曱醇中製 成。 C14H20N2O6S (344.38)
[M+H]+ = 345121e)
121e係類似28c，自3.00克（14.00毫莫耳）六氫吡啶斗基甲基 -胺基甲酸第三-丁酯（EMKA)、2.10克（M.oo毫莫耳）4_氣吡啶 鹽酸鹽（Aldrich)及7.80毫升（56.32毫莫耳）三乙胺在15毫升異 丙醇中製成。 C16H25N3〇2(291.39)
[M+H]+ = 292 HPLC (方法5):滯留時間=1.40分鐘 121f)
121f係類似18b，自1.44克（4.95毫莫耳）得自i21e之產物與 4.95毫升TFA在8毫升二氯甲烷中製成。
Ci 1 Η! 7 N3 X 2C2 HF3 〇2 (419.32) 133710-3 -304- 200909420 [M+H]+ = 192 HPLC (方法5):滯留時間=〇 %分鐘 121g) HOOC" 'N^ v ' 早=〇 H3C^^CH3 a. a
TFA ^NH2
〇 H3cwk/CK OMe
2TFA 實例121係類似lf，自〇〇9克(〇26毫莫耳）得自㈣之產物、 0.11克（0.26毫莫耳）得自121f之產物、〇 15毫升〇5毫莫耳） 三乙胺及0.084克（〇·26亳莫耳广^^在⑺毫升TRF中製成。 C25H35N5O5S X C2HF3 02 (631.67) [M+H]+ = 518 HPLC (方法5):滯留時間=146分鐘 實例122
TFA
a. CH
OMe
OMe 實例122係類似If，自0·09克（0.26毫莫耳）得自md之產物、 0.054克（0.26宅莫耳）得自61b之產物、o.ii毫升（〇 %毫莫耳） 二乙胺及〇_〇84克（0.26氅莫耳）TBTU在1 _9毫升THF中製成。 6 7 〇5 S X C2 HF3 〇2 (645.69) 133710-3 •305 - 200909420 [M+HJ+ = 532 HPLC (方法5):滯留時間=1.50分鐘 實例123
123a)
HOOC.
OMe CH,
Me〇2C^NH
HCI
123a係類似If，自0.20克（0.70毫莫耳）得自121b之產物、 0.097克（0.70毫莫耳）肌胺酸甲酯鹽酸鹽（Fluka)、0.29毫升（2.09 毫莫耳）三乙胺及0.22克（0.70毫莫耳）TBTU在5毫升THF中製 成。 C16H24N206S (372.44) [M+H]+ = 373 HPLC (方法5):滯留時間=1.78分鐘 123b)
Me02C CH, CH3H3C.
CH, OMe
HOOC
123b係類似121b，自0·23克（0.60毫莫耳）得自123a之產物與 ).62毫升（1.24毫莫耳）2M氫氧化鈉溶液在1毫升甲醇中製 成。 -15H22N206S (258.41) 133710-3 -306- 200909420 [M+H]+ = 359 123c)
實例123係類似If ’自〇 〇94克（〇 26毫莫耳）得自12%之產 物、0_11克（0.26毫莫耳）得自uif之產物、〇·ΐ5毫升（1〇5毫莫 耳）二乙I*及0.084克（0.26毫莫耳）TBTU在1.9毫升THF中製 成。 C2 6 H3 7 N5 〇5 s X C2 HF3 〇2 (645.69) [M+H]+ = 532 HPLC (方法5):滯留時間=丨47分鐘 實例124
實例124係類似if，自〇.〇94克（〇 26毫莫耳）得自123b之產 物、0.054克（0.26耄莫耳）得自6lb之產物、o.ii毫升（〇 78毫莫 耳）三乙胺及0.084克（0.26毫莫耳）TBTU在1·9毫升THF中製 U 成。 133710-3 -307- 200909420 C2 7 H3 9 N5 〇5 S X C2 HF3 〇2 (659.72) [M+H]+ = 548 HPLC (方法5):滯留時間=1.49分鐘 實例125
CH,
0 CH, H,C-N
OMe h3c-n
H3C-N、
CH, 實例125係類似If，自0.09克（0_26毫莫耳）得自121d之產物、 0.076克（0.26毫莫耳）得自54b之產物、0.11毫升（0.78毫莫耳） 三乙胺及0.084克（0.26毫莫耳）TBTU在1_9毫升THF中製成。 C2 7 H38N405S (530.68) [M+H]+ = 531 HPLC (方法1):滯留時間=2.43分鐘 實例126
HOOC
H. C
5 133710-3 - 308 - 200909420 貝例126係類似lf，自〇〇9克（〇26毫莫耳）得自121(1之產物、 0.05克（0_26毫莫耳）得自5%之產物、0.11毫升（0.78毫莫耳）三 乙胺及0·〇84克（0.26亳莫耳）TBTU在I.9毫升THF中製成。 ^2 6¾ sN405 S X HC1 (555.13) [M+H]+ = 519
HPLC (方法1):滯留時間=2 42分鐘 實例127
實例Π7係類似lf，自〇·〇9克（ο·%毫莫耳）得自121(1之產物、 0.〇65克（0·!26宅莫耳）得自80a之產物、0.11毫升（〇·78毫莫耳） 三乙胺及0.084克（0_26毫莫耳）TBTU在I.9毫升THF中製成。 C29H43N5 〇5 S X HC1 (610.21) [M+H]+ = 574 HPLC (方法1):滯留時間=2.38分鐘 實例128 133710-3 •309 · 200909420
實例128係類似lf’自0.09克（0.26毫莫耳）得自I21d之產物、 0.057克（0.26毫莫耳）得自81a之產物、〇 u毫升（〇 %毫莫耳） 三乙胺及0.084克（0.26毫莫耳）丁丑爪在丨9毫升ΤΗρ中製成。 C27H39N5O5S X C2HF302 (610.21) [M+H]+ = 546 HPLC (方法5):滯留時間=151分鐘 實例129
OMe
實例129係類似lf’自0.09克（ο.%毫莫耳）得自121£1之產物、 0_056克（0.26宅莫耳）得自67c之產物、〇·ιι毫升（〇 78毫莫耳） 133710-3 -310- 200909420 三乙胺及0·084克（0.26毫莫耳）TBTU在1·9毫升THF中製成。 C27H35N5O5S X C2HF302 (655.69) [M+H]+ = 542 HPLC (方法5):滯留時間=I·52分鐘 實例130
130a)
130a係類似HM，自0.50克（2.13毫莫耳）得自13a之產物、0.42 克（2.13毫莫耳）5-曱胺基戊酸乙酯（J. Am. Chem. Soc. 55，1933, 1233-1241)及U8毫升（8.52毫莫耳）三乙胺在I5毫升THF中製 成。 I C17H27N05S (357.47) [M+H]+ = 358 HPLC (方法6):滯留時間=4.10分鐘 130b)
130b係類似121b，自0.62克（1.73毫莫耳）得自130a之產物與 7.00毫升（7.00毫莫耳）1M氫氧化鈉溶液在1.5毫升甲醇與15 133710-3 -311 - 200909420 毫升THF中製成。 C15H23N05S (329.41) [M+H]+ = 330 HPLC (方法6):滯留時間=3.24分鐘 130c)
HOOC
Ok CH, 人々〇 s=o h3c.
CH, OMe
ch3 ,NH
CK
實例130係類似If，自0.18克（0.54毫莫耳）得自130b之產物、 0.10克（0_49毫莫耳）得自61b之產物、0.14毫升（0_97毫莫耳）三 乙胺及0.18克（0.54毫莫耳）TBTU在3毫升DMF中製成。 C27H4〇N404S (516.70) [M+H]+ = 517 HPLC (方法6):滯留時間 實例131 α
HOOC
CH, OMe
2.65
α
2TFA
實例131係類似If，自0_069克（0.21毫莫耳）得自130b之產 物、0.088克（0·21毫莫耳）得自121f之產物、0·087毫升（0.63毫 133710-3 -312- 200909420 莫耳）三乙胺及0.077克（0·23毫莫耳）TBTU在i毫升DMp中製 成0 C26H38N404S X CH202 (548.71) [M+H]+ = 503 HPLC (方法6):滯留時間=2.52分鐘 實例132
f. 將2.50克（9_15耄莫耳）得自53a之產物、139毫升（10.00毫莫
耳）二乙胺及50毫升THF之混合物，在環境溫度下與〇.77毫 升（10·00毫莫耳）氯化甲烷磺醯（Aldrich)合併。然後，將反應 混合物於環境溫度下攪拌過夜。濾出所形成之沉澱物。使 濾液在真空中蒸發至乾涸。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並 以水與飽和氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，及在 真空中蒸發至乾涸。
Ci3H2iN〇6 s2 (351.44) [M+H]+ = 352 TLC :石夕膠，二氯曱烷/甲醇9·5:〇 5，Rf值=〇 95 132b)
133710-3 -313- 200909420
MeO^^^NH HCI C2 ο e Μ
Η c 將0.50克（1.42毫莫耳）得自132a之產物、0.20克（1.42毫莫 耳）肌胺酸甲酯鹽酸鹽（Aldrich)、0.52毫升（3.00毫莫耳）DIPEA 及5毫升DMF之混合物於80°C下攪拌24小時。使反應混合物 在真空中蒸乾。使殘留物溶於二氯甲烷中，並以水與飽和 碳酸氫鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上脫水乾燥，且於真空中蒸 發至乾涸。使如此獲得之粗產物藉管柱層析純化（溶離劑： 二氯甲烷/0-3%甲醇）。 C16H26N205S (358.45) [M+H]+ = 359
i. 132c係類似lc，自0.29克（0.81毫莫耳）得自132b之產物與 0.17克（4.00毫莫耳）氫氧化鋰單水合物（Aldrich)在5毫升THF 與4毫升水中製成。 C15H24N205S (344.43) HPLC (方法1):滯留時間=2.32分鐘 132d)
CK CH, M〜N、/-
ch3 .NH ΥΎ v 'f0 0 CH3H3C、/k /CH,
2HCI
CK
OMe 133710-3 •314- 200909420 實例132係類似If，自0_10克（0.29毫莫耳）得自132c之產物、 0.06克（0.29毫莫耳）得自61b之產物、0.084毫升（0.60毫莫耳） 三乙胺及0.096克（0.30毫莫耳）TBTU在10毫升DMF中製成。 C2 7 H4 1N5 04 S X 2HC1 (604.63) [M+H]+ = 532 HPLC (方法5):滯留時間=1_39分鐘 實例133
CK
實例133係類似If，自0.10克（0.29毫莫耳）得自132c之產物、 0.12克（0.29毫莫耳）得自121f之產物、0.17毫升（1.20毫莫耳） 三乙胺及0.096克（0.30毫莫耳）TBTU在60毫升DMF中製成。 C26H39N504S X 2HC1 (590.61) [M+H]+ = 518 HPLC (方法5):滯留時間=1·37分鐘 實例134
133710-3 -315- 200909420 134a)
將1.60克（4.55毫莫耳）得自132a之產物、2.10克（14.00毫莫 耳）碘化鈉及30毫升丙酮之混合物於回流溫度下攪拌八小 時。然後，使反應混合物經過矽膠過濾。使濾液在真空中 蒸發至乾涸。使殘留物溶於醋酸乙酯中，以水洗滌，在硫 酸鈉上脫水乾燥，並於真空中蒸發至乾涸。 C12H18IN03S (383.25) [M+H]+ = 384 HPLC (方法1):滯留時間=3·75分鐘 134b)
-CH, + Me02C\^NH； HC, 134b係類似132b，自1.30克（3.39毫莫耳）得自134a之產物、 1.28克（10.20毫莫耳）甘胺酸曱酯鹽酸鹽（Aldrich)及3.48毫升 (20.00毫莫耳）DIPEA在15毫升乙腈中製成。 C15H24N205S (344.43) [M+H]+ = 345 TLC :石夕膠，二氯曱烧/曱醇9.5:0.5，Rf值=0.38 134c) 133710-3 -316· 200909420
OMe 〇Me
將0.46克（1.34毫莫耳）得自134b之產物、0·33克（1.50毫莫耳) Boc-酐、0.21毫升（1.50毫莫耳）三乙胺及30毫升二氯甲烷之混 合物於環境溫度下攪拌過夜。然後，將反應混合物以二氯 甲烧稀釋，並以飽和礙酸氫鈉溶液與飽和氯化納溶液洗務， 於硫酸鈉上脫水乾燥，及在真空中蒸發至乾涸。 C20H32N2O7S (444.54) [M+H]+ = 445 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇9.5:0.5，Rf值=0.45 134d)
Me02C
OMe ch3 H00C^^N^^^N'v'S=0 OMe lMd係類似lc，自0.59克（1.33毫莫耳）得自lMc之產物與 0.28克（6.60毫莫耳）氫氧化鋰單水合物（Aldrich)在7毫升THF 與6.6毫升水中製成。 C19H30N2O7S (430.52) [M+H1+ = 431
134e係類似If，自0.15克（0.35毫莫耳）得自134d之產物、 133710-3 •317· 200909420 0.072克（0.35毫莫耳）得自61b之產物、0.098毫升（0.70毫莫耳） 三乙胺及0.11克（0_35毫莫耳）TBTU在7毫升DMF中製成。 C31H47N506S (617.80) [M+H]+ = 618 HPLC (方法1):滯留時間=2.62分鐘
實例134係類似18b，自0.16克（0.26毫莫耳）得自134e之產物 與3毫升TFA在3毫升二氯甲烷中製成。 C26H39N504S X 2HC1 (590.61) [M+H]+ = 518 HPLC (方法5):滯留時間=1.40分鐘 實例135
135a)
135a係類似If，自0.15克（0.35毫莫耳）得自134d之產物、0_15
133710-3 -318- 200909420 克（0.35毫莫耳）得自12if之產物、0.20毫升（1.40毫莫耳）三乙 胺及0.11克（0.35毫莫耳）TBTU在7毫升DMF中製成。 C3 0H4 5N506S (603.77) [M+H]+ = 604 TLC :矽膠’二氯曱烷/甲醇/氨9:1:01，Rf值=0.48 135b)
實例135係類似1此，自〇·ΐ6克（〇·27毫莫耳）得自135a之產物 與5毫升TFA在5毫升二氯甲烷中製成。 α C25H37N5O4S X 2HC1 (576.58) [M+H]+ = 504 HPLC (方法1):滯留時間=2.17分鐘 實例136
α 136a)
將0.21克（0.60毫莫耳）得自132a之產物、0.065毫升（〇·6〇毫莫 耳）Μ基醋酸乙酯（Aldrich)、0.17克（1.20毫莫耳）碳酸鉀及1〇 133710-3 -319- 200909420 毫升乙腈之混合物於環境溫度下攪拌24小時。濾出沉澱物， 使濾液在真空中蒸乾。使如此獲得之粗產物藉預備之HPLC 純化。 C16H25N05 S2(375.51) [M+H1+ = 376
OMe
OMe 136b係類似121b，自0·070克（0.19毫莫耳）得自136a之產物 與2·00毫升（2.00毫莫耳）1M氫氧化鈉溶液在5毫升THF中製 成。 C! 4 H21N05S2 (347.45) 1 [M+H]+ = 348 136c) a
HOOC 〜》 5 S=0 CH, CH3 i,c
CH, OMe
ch3 /NH 0 h3c、 CH,
CH, OMe 實例136係類似If，自0.064克（0.18毫莫耳）得自136b之產 物、0.038克（0.18毫莫耳）得自61b之產物、0.079毫升（0.46毫莫 耳）DIPEA及0.059克（0.18毫莫耳）TBTU在5毫升DMF中製成。 C2 6H3 8 N404S2 (534.74) [M+H]+ = 535 HPLC (方法6):滯留時間=2.68分鐘 133710-3 -320· 200909420 實例137
ch3
OMe 實例137係類似lf ’自〇·〇73克（0.21毫莫耳）得自136b之產 物、〇·088克（0.21毫莫耳）得自121f之產物、0.11毫升（0.63毫莫 耳）DIPEA及0.087克（0.27毫莫耳）TBTU在5毫升DMF中製成。 C2 5 H3 6 N4 〇4 S2 x C2 HF3 〇2 (634.73) [M+H]+ = 521 HPLC (方法6):滞留時間=2.57分鐘 實例138
OMe 138a)
138a係類似3a ’自2.0克（8.52毫莫耳）13a之產物、l37克 (8.55毫莫耳）N-Boc-乙二胺（Fluka)及1·〇克（9.89毫莫耳）三乙胺 133710-3 -321 - 200909420 在50毫升THF中製成。 C16H26N205S (358.45) [H-H]- = 357 HPLC (方法6):滯留時間=3_63分鐘 138b)
138b係類似3b，自3.38克（9.43毫莫耳）138a之產物、0·53毫 升（8.55毫莫耳）碘化甲烷、1.77克（12.83毫莫耳）碳酸鉀於無 水條件下在30毫升DMSO中製成。 C17H28N205S (372.48) [M+H]+ = 373 HPLC (方法6):滞留時間=3.89分鐘
OMe 〇Me 138b係類似28d，自3.61克（9.69毫莫耳）138b之產物與10毫 升TFA在50毫升二氯甲烷中製成。 C127H20N2O3S (272.36) [M+H]+ = 273 HPLC (方法6):滯留時間=1.95分鐘 138d) 133710-3 -322 - 200909420
OMe
OMe 將〇_50克（1.84毫莫耳）U8c之產物、0.56毫升（5.51毫莫耳） 三乙胺及25毫升二氯甲烷之混合物，與0.38毫升（2.75毫莫 耳）氣化草酸單乙酯（Fluka)在5毫升二氣曱烷中合併，同時 以冰浴冷部，並將混合物於環境溫度下攪拌兩小時。然後， 將反應混合物以二氯甲烷稀釋，以1〇%擰檬酸水溶液、飽
矛”L SiL納浴液，且以水洗滌，於硫酸納上脫水乾燥，及在 真空中蒸發至乾、酒。
Cj 6 H2 4 N2 06 S (372.44) [M+H]+ = 373 138e)
OMe 5.6毫升1M氫氧化鈉溶
將0.60克（1.60毫莫耳）138d之產物 液及6毫升乙醇之混合物於環境溫度下攪拌四小時，然後在 真空中蒸發至乾涸。將殘留物與8毫升丨”鹽酸合併，並以 醋酸乙醋萃取。將合併之將有機萃液以水與飽和氣化納溶 液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，及在真空中蒸發至乾涸。 C14H2〇N206S (344.38) [M+H]+ = 345 138f) 133710-3 -323 - 200909420
實例138係類似If，自40.0毫克（0.12毫莫耳）138e之產物、 48.2毫克（0.12毫莫耳）N，N-二甲基-N’-(4-甲胺基甲基-苯基）-乙 -1,2-二胺（類似 J. Chem. Soc 1960, 3163-3165)、0.038 毫升（0_29 毫 莫耳）DIPEA及38.9毫克（0.12毫莫耳）TBTU在1·5毫升DMF中 製成。 C26H39N505S (533.68) [M+H]+ = 534 HPLC (方法6):滞留時間=1·61分鐘 實例139
實例139係類似If，自40.0毫克（0.12毫莫耳）138e之產物、 22·5毫克（0.12毫莫耳）N-(4-胺基曱基-苯基）-Ν’,Ν1-二甲基乙-1，2-二胺（類似 J. Chem. Soc 1960, 3163-3165)、0.038 毫升（0·29 毫莫耳） 133710-3 -324- 200909420 DIPEA及38.9毫克（0.12毫莫耳）TBTU在1.5毫升DMF中製成。 C25H37N505S (519.66) [M+H]+ = 520 HPLC (方法6):滯留時間=1.53分鐘 下列化合物係類似實例22製成： 實例140
C2 7 H3 3 N5 04 S X C2 HF3 〇2 (637.67) [M+H]+ = 524 HPLC (方法6):滞留時間=2.43分鐘 實例141
C2 9 H2 9 N3 〇4 s X C2 HF3 〇2 (629.65) [M+H]+ = 516 HPLC (方法6):滯留時間=3.39分鐘 實例142
C28H35N504S (537.67) [M+H]+ = 538 133710-3 -325 - 200909420 HPLC (方法6):滯留時間=2·45分鐘 實例143
C31H44N604S X C2HF302(710.81) [M+H]+ 二 597 HPLC (方法6):滯留時間=2.30分鐘
實例144
C23H27N5O5S X C2HF302 (599.58) [M+H]+ = 486 HPLC (方法6):滯留時間=2.46分鐘 實例145
C2 6H3 9 N304S (489.67) [M+H]+ = 490 HPLC (方法6):滯留時間=2.66分鐘 實例146
-326 - 133710-3 200909420
C34H39N504S (613_77) [M+H]+ = 614 HPLC (方法6):滯留時間=3.07分鐘 實例147
C2 6 H3 9 N3 04 S X C2 HF3 02 (603.70) [M+H]+ = 490 HPLC (方法6):滞留時間=2.60分鐘 實例148
C2 4 H-3 4 N4 〇5 S X CH2 〇2 (536.64) [M+H]+ = 491 HPLC (方法6):滯留時間=2.29分鐘 實例149
C2 5 H3 6N4 〇5 s X CH2 〇2 (550.67)
[M+H]+ = 505 133710-3 -327- 200909420 HPLC (方法6):滯留時間=2.32分鐘 實例150
C25H36N405S (504.64) [M+H]+ = 505 HPLC (方法6):滯留時間=2.31分鐘 實例151
CH, I 3 C2 6H3 8 N4 05 S xCH2〇2 (564.70) [M+H]+ = 519 HPLC (方法6):滯留時間=2·34分鐘 實例152 H3C、n^/N、 l CH,
C2 7 H4 ! N5 04 S X 2C2 HF3 02 (759.76) [M+H]+ = 532 HPLC (方法5):滯留時間=1·40分鐘 實例153 h3c、
OMe ch3 Η I 3 〇 N、/N、々 s=o 0 h3c X.ch3
OMe •328 - 133710-3 200909420 C30H46N4O5S X HCl (611.24) [M+H]+ = 575 HPLC (方法1):滯留時間=2.12分鐘 實例154
C29H44N405S X HC1 (597.21) [M+H]+ = 561 HPLC (方法8):滯留時間=3·12分鐘 實例155
[Μ+Η]+ = 533
HPLC (方法11):滯留時間=1.67分鐘 實例156
OMe C25H35N304S X HC1 (510.09) [M+H]+ = 474 HPLC (方法7):滯留時間=1.90分鐘 實例157 -329- 133710-3 200909420
C2 4 H3 3 N3 〇4 S x C2 HF3 02 (573.63) [M+H]+ = 460 HPLC (方法5):滯留時間=1.52分鐘 實例158
C2 6 H3 5 N3 〇4 S X C2 HF3 〇2 (599.66) [M+H]+ = 486 HPLC (方法5):滯留時間=1.55分鐘 實例159
C26H37N304S X C2HF3O2(601.68) [M+H]+ = 488 HPLC (方法5):滯留時間=1.54分鐘 實例160 CH, h3c-n ]ί
Η I 3 〇 s=o
OMe Ο H3c. jL /CH, OMe 3 3 C2 5 H3 5 N3 05 S x C2 HF3 02 (603.65) [M+H]+ = 490 133710-3 • 330 - 200909420 HPLC (方法5):滯留時間=1.54分鐘 實例161
Η C C26H40N4O4S X HC1 (541.15) [M+H]+ = 505 HPLC (方法5):滯留時間=1.59分鐘 實例162
OMe C25H38N4O4S X HC1 (527.12) [M+H]+ = 491 HPLC (方法5):滯留時間=1.55分鐘 實例163
C25H37N304S X HC1 (512.11) [M+H]+ = 476 HPLC (方法5):滯留時間=1.56分鐘 實例164 -331 - 133710-3 200909420
C26H37N304S X HCl (524.12) [M+H]+ = 488 HPLC (方法5):滯留時間=1.54分鐘 實例165
C24H36N404S X HC1 (513.09) [M+H]+ = 477 HPLC (方法7):滞留時間=1.88分鐘 實例166
C25H38N404S X HC1 (527.12) [M+H]+ = 491 HPLC (方法7):滯留時間=1.92分鐘 實例167
OMe CH3 H3C^— 3 Η C23H34N4O4S χ HCl (499.07) [M+H]+ = 463 133710-3 -332 - 200909420 HPLC (方法7):滯留時間=1.79分鐘 實例168
OMe C24H36N404S X HC1 (513.09) [M+H]+ = 477
HPLC (方法7):滯留時間=1·86分鐘 實例169
C2 4 H3 4 N4 〇4 s X C2 HF3 〇2 (588.64) [M+H]+ = 475 HPLC (方法5):滯留時間=1.39分鐘 實例170
C29H45N504S X 2HC1 (632.69) [M+H]+ = 560 TLC :矽膠，二氯曱烷/乙醇9:1，Rf值=0.22 實例171
-333 133710-3 200909420 C26H39N504S X 2HC1 (590.61) [M+H]+ = 518 TLC :矽膠，二氯甲烷/乙醇4:1，Rf值=0.68 實例172
C28H43N504S X 2HC1 (618.66) f [M+H]+ = 546 HPLC (方法5):滯留時間=1.26分鐘 實例173
C29H42N404S (542.73) [M+H]+ = 543 HPLC (方法4):滯留時間=2.8分鐘 實例174
C2 7 H4 1N5 04 S X 2HC1 (604.63) [M+H]+ = 532 HPLC (方法5):滯留時間=1.39分鐘 實例175 133710-3 - 334 - 200909420 h3c、 c
CH, C26H37FN404S x HC1 (557.12) [M+H]+ = 521 TLC :矽膠，二氯曱烷/乙醇9:1，Rf值=0.25 實例176
C29H43FN404S X HC1 (599.20) [M+H]+ = 563 TLC :矽膠，二氯甲烷/乙醇9:1，Rf值=0.40 實例177 h3c、 C..
t C28H41FN4〇4S xHCl (585.17) [M+H]+ - 549 TLC :矽膠，二氯甲烷/乙醇9:1，Rf值=0.35 實例178 H3c、
CH, C27H4〇N404S (516.70) [M+H]+ = 517 133710-3 - 335 - 200909420 TLC :矽膠 實例179 二氯甲烷/乙醇/氨8··2··0.01 ，Rf值=0.41 CH, s= H3c CH:
OMe
CUT C29H42N4O4S xHCl (579.19) [M+H]+ = 543 f TLC :矽膠 實例180 二氯甲烷/乙醇/氨8:2:0.01，Rf值=0.47 h3c、 σ
C2 6H3 7 C1N4 〇4 S X HC1 (573.58) [M+H]+ - 537/539 TLC :矽膠，二氯曱烷/乙醇9:1 實例181
Cl \
C29H43C1N404S xHCl (615.66) [M+H]+ = 579/581 TLC :矽膠，二氯甲烷/乙醇9:1，Rf值=0.45 實例182
h3c、丨 133710-3 - 336 - 200909420 C2 8 H4 1 C1N4 〇4 S x HC1 (601.63) [M+H]+ - 565/567 TLC :矽膠，二氯甲烷/乙醇9:1，Rf值=0.30 實例183
CH, h3c、n/
CH C27H39FN4O4S X HC1 (571.15) [M+H]+ = 535 TLC:矽膠，二氯曱烷/乙醇/氨8:2:0.01，Rf值=0.26 實例184
CH,
CH, C27H39BrN404S X HC1 (632.05) [M+H]+ = 595/597 TLC :矽膠，二氣曱烷/乙醇/氨8:2:0.01，Rf值=0.51 實例185
C30H44N4O4S X HC1 (593.22) [M+H]+ = 557 TLC :矽膠，二氯曱烷/乙醇/氨8:2:0.01，Rf值=0.63 實例186 133710-3 -337 - 200909420
cl H
Η c C2 7 H3 9 CIN4 〇4 S x HC1 (587.60) [M+H]+ - 551 TLC:矽膠，二氯甲烷/乙醇/氨8:2:0.01，Rf值=0.58 實例187
C3 〇 H3 7 N5 04 S X HC1 (600.17) [M+H]+ = 564 HPLC (方法4):滯留時間=3.0分鐘 實例188
C29H4 ! C1N4 〇4 s x HC1 (613.64) [M+H]+ = 577/579 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇9:1，Rf值=0.24 實例189
C26H33N5O4S2(543.70) [M+H]+ = 544 133710-3 - 338 - 200909420 HPLC (方法6):滞留時間=3·11分鐘 實例190
C26H38N405S (518.67) [M+H]+ = 519 HPLC (方法6):滯留時間=2.44分鐘
實例191
C19H25N304S X C2HF3〇2 (505.51) [M+H]+ = 392 HPLC (方法6):滯留時間=2.04分鐘 實例192
C27H35N505S (541.66) [M+H]+ = 542 HPLC (方法6):滯留時間=2.51分鐘 實例193
OMe h3c 133710-3 - 339 - 200909420 c2 5 H36N405S (504.64) [M+H]+ = 505 HPLC (方法6):滯留時間=2.43分鐘 實例194 CH,
CH3 C29H36N404S (536.69) [M+H]+ = 537 HPLC (方法6):滯留時間=2.19分鐘 實例195
C28H38N604S (554.71) [M+H]+ = 555 1.. / HPLC (方法6):滯留時間=2.37分鐘 實例196
C26H38N404S (502.67) [M+H]+ = 503 HPLC (方法6):滯留時間=2.35分鐘 實例197 133710-3 -340- 200909420
C26H38N404S (502.67) [M+H]+ = 503 HPLC (方法6):滯留時間=2.00分鐘 實例198
C2 7 H3 8 N4 〇5 S X C2 HF3 02 (644.70) [M+H]+ = 531 HPLC (方法6):滯留時間=2.45分鐘 實例199
C2 7 H38N405S (530.68) [M+H]+ = 531 HPLC (方法6):滯留時間=2.53分鐘 實例200
C25H35N5O4S (501.64) [M+H]+ = 502 133710-3 -341 - 200909420
HPLC (方法6):滯留時間 實例201
、ch3 C24H31N504S (485.60) [M+H]+ = 486 HPLC (方法6) ·•滯留時間=2.41分鐘 實例202
H3C、 C2 4 Η3 5 FN4 〇4 S χ CH2 〇2 (540.65) [M+H]+ = 495 HPLC (方法6):滯留時間=2.50分鐘 實例203
CH H3C， C27H38N405S (530.68) [M+H]+ = 531 HPLC (方法6):滯留時間=2.36分鐘 實例204 133710-3 -342 · 200909420
C2 8H4 2 N404S (530.72) [M+H]+ = 531 HPLC (方法6):滯留時間=2.60分鐘 實例205
C28H40N4O5S (544.71) [M+H]+ = 545 HPLC (方法6):滯留時間=2_21分鐘 實例206 HX3
CH C27H39CIN4O4S (551.14) [M+H]+ = 551/553 HPLC (方法6):滯留時間=2.65分鐘 實例207
133710-3 -343 - 200909420 C2 7 H4 〇 N4 〇4 s X C2 HF3 02 (630.72) [M+H]+ = 517 HPLC (方法6):滯留時間=2.51分鐘 實例208
C27H38N4〇5S X CH202 (576.71) [M+H]+ = 531 HPLC (方法6):滯留時間=2.33分鐘 實例209
C2 8 H4 4 N6 04 S X C2 HF3 〇2 (674.78) [M+H]+ = 561 HPLC (方法6):滯留時間=2.14分鐘
實例210 h3c
C2 8 H4 4 N6 〇4 S x C2 HF3 02 (674.78) [M+H]+ = 561 HPLC (方法6):滯留時間=2.43分鐘 實例211
133710-3 -344- 200909420 / C3
H c C2 5 H3 8 N6 〇4 S x C2 HF3 02 (632.70) [M+H]+ = 519 HPLC (方法6):滯留時間=2.11分鐘 實例212
CH, / [M+H]+ = 542 HPLC (方法6):滯留時間=2.75分鐘 實例213
CH, C2 5 H3 8 N6 04 S X C2 HF3 〇2 (632.70) [M+H]+ = 519 HPLC (方法6):滯留時間=2.30分鐘 實例214
C27H42N604S X C2HF302 (660.75) [M+H]+ = 547 133710-3 .345 · 200909420 HPLC (方法6):滯留時間=2.08分鐘 實例215 NIC C- Η
Η c C27H42N604S X C2HF3O2(660.75) [M+H]+ = 547 HPLC (方法6):滯留時間=2.34分鐘 實例216
0 H3C CH: CH, 人々〇 s=o
OMe ( C2 8 H4 〇 C1N5 〇4 S x CH2 02 (624.19) [M+H]+ = 578/580 HPLC (方法6):滯留時間=2.64分鐘 實例217
C2 8 H4 1N5 〇4 S X CH2 〇2 (589.75) [M+H]+ = 544 HPLC (方法6):滯留時間=2.09分鐘 實例218
CH, 133710-3 -346 - 200909420 C2 7 H3 8 N6 〇4 S x CH2 〇2 (588.72) [M+H]+ = 543 HPLC (方法9):滯留時間=1.67分鐘 實例219
c2 8 H40N6O4S (556.72) [M+H]+ = 557 HPLC (方法9):滯留時間=1.71分鐘 實例220
C26H36N604S xCH202 (574.69) [M+H]+ = 529 HPLC (方法9):滯留時間=1.61分鐘 實例221
C26H44N404S (508.72) [M+H]+ = 509 HPLC (方法9):滯留時間=1_23分鐘 實例222 133710-3 -347 - 200909420
OMe C2 7 H4 6 N4 〇4 S x 2C2 HF3 02 (750.79) [M+H]+ = 523 HPLC (方法9):滯留時間=1.30分鐘 實例223
OMe
C2 8 H4 8 N4 04 S X 2C2 HF3 〇2 (764.82) [M+H]+ = 537 HPLC (方法9):滯留時間=1_31分鐘 實例224
OMe C26H43N304S (493.70) [M+H]+ = 494 HPLC (方法9):滯留時間 實例225 C24H41N304S x C2HF302(581.69) 133710-3 -348 - 200909420 [M+H]+ = 468 HPLC (方法9):滯留時間=1.69分鐘 實例226
C2 5 H3 6 N4 04 S X C2 HF3 〇2 (602.67) [M+H]+ = 489
HPLC (方法5):滯留時間=1.39分鐘 實例227
C29H38N504S X I (679.61) [M+H]+ = 552 HPLC (方法5):滯留時間=1.55分鐘
實例228
ch3 C29H50N4O4S (550.80) [M+H]+ = 551 HPLC (方法5):滞留時間=1.38分鐘 實例229 133710-3 -349- 200909420
C29H50N4O4S (550.80) [M+H]+ = 551 HPLC (方法5):滯留時間=1.40分鐘 實例230
C28H4QN404S X 2HC1 (601.63) [M+H]+ = 529 HPLC (方法5):滯留時間=1.41分鐘 實例231
C29H43N504S (557.75) [M+H]+ = 558 HPLC (方法1):滯留時間=1·90分鐘 實例232
C2 9 H49N504S (563.80)
[M+H]+ = 564 133710-3 -350- 200909420 HPLC (方法5):滯留時間=1.33分鐘 實例233
C27H47N5O4S X 2HC1 (610.68) [M+H]+ = 538 HPLC (方法7):滯留時間=1.74分鐘 實例234
OMe C27H38N4〇4S (610.68) [M+H]+ = 515 HPLC (方法5):滯留時間=1.41分鐘 實例235
C29H43N5O4S (557.75) [M+H]+ = 558 HPLC (方法5):滯留時間=1.43分鐘 實例236
-351 - 133710-3 200909420
C2 8 H4 〇 N4 04 S x 2C2 HF3 〇2 (756.75) [M+H]+ = 529 HPLC (方法5):滯留時間=1.42分鐘 實例237h3c、n^j〇 I ch3 C28H48N404S X 2HC1 (609.69) [M+H]+ = 537 HPLC (方法7):滯留時間=1.70分鐘 實例238 I ch3
OMe C26H38N4〇4S X 2C2HF3〇2 (730.72)
[M+H]+ = 503 HPLC (方法5):滯留時間=1.40分鐘 實例239 〇 H3C ^ C26H44N4〇4S X 2HC1 (581.64) [M+H]+ = 509 HPLC (方法5):滯留時間=1.38分鐘 實例240
133710-3 -352 - 200909420 yes
C26H44N404S X 2HC1 (581.64) [M+H]+ = 509 HPLC (方法5):滯留時間=1.40分鐘 實例241
C27H46N4O4S X 2HC1 (595.67) [M+H]+ = 523 TLC:矽膠，二氯曱烷/曱醇/氨9:1:0.1，Rf值=0.13 實例242
CH, h3c、 C2 7 H4 6 N4 O4 S X 2HCI (595.67) [M+HJ+ = 523 TLC:矽膠，二氯曱烷/曱醇/氨9:1:0·!，Rf值=0.13 實例243
C28H46N4O4S X 2HC1 (607.68) [M+H]+ = 535 133710-3 - 353 - 200909420 HPLC (方法5):滯留時間=1·10分鐘 實例244
C27H46N4O4S X 2HC1 (595.67) [Μ+Η]+ = 523 0.25 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:0.1，Rf值 實例245
H3c〆 C27H46N404S X 2HC1 (595.67) [M+H]+ = 523 0.25 TLC :矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨9:1:0.1，Rf值 實例246
C2 7 Η4 6 N4 〇4 S x 2C2 HF3 02 (750.79) [M+H]+ = 523 HPLC (方法5):滯留時間=1.38分鐘 實例247
133710-3 -354 200909420 c2 9 H4 8 N4 04 S x 2C2 HF3 02 (776.83) [M+H]+ = 549 HPLC (方法5):滯留時間=1.39分鐘 實例248
ch3 C2 9 H4 8 N4 〇4 s X 2C2 HF3 02 (776.83) [M+H]+ = 549 HPLC (方法5):滯留時間=1·39分鐘 實例249
CH3 OMe Η H3C 丫 Ν C2 8 H4 8 N4 〇4 S x 2HC1 (609.69) [M+H]+ = 537 HPLC (方法5):滯留時間=1.38分鐘 實例250
C2 8 H4 8 N4 〇4 S X 2HC1 (609.69) [M+H]+ = 537 HPLC (方法11):滯留時間=1·60分鐘 實例251 133710-3 - 355 - 200909420
C28H48N404S x 2HC1 (609.69) [M+H]+ = 537 HPLC (方法7):滯留時間=1.71分鐘 實例252
C3 〇 H4 3 N5 〇4 S X HC1 (606.22) [M+H]+ = 570 TLC :矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨9:1:0.1，Rf值=0.29 實例253
OMe
N
C28H39CIN4O4S X HC1 (599.61) [M+H]+ = 563/565 HPLC (方法5):滯留時間=1_59分鐘 實例254
C2 8 H4 1 C1N4 O4 S x HC1 (601.63) 133710-3 -356- 200909420 [M+H]+ = 565/567 TLC:矽膠，二氣曱烷/曱醇/氨9:1:0.1，Rf值=0.46 實例255
C3 〇 H4 5 C1N4 〇4 S x HC1 (629.68) [M+H]+ = 593/595
TLC :矽膠，二氯曱烷/曱醇9:1，Rf值=0.42 實例256
C29H43CIN4O4S X HC1 (615.66) [M+H]+ = 579/581 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇9:1，Rf值=0.23 實例257
C3 〇H3 7 N5 04 S xHCl (600.17) [M+H]+ = 564 TLC :矽膠，二氯曱烷/曱醇/氨8:2:0.1，Rf值=0.67 實例258 133710-3 -357- 200909420
C30H43N5O4S (569.76) [M+H]+ = 570 TLC :矽膠，二氯曱烷/甲醇/氨8:2:0.2，Rf值=0.65 實例259
C3 〇 H4 3 C1N4 O4 S x HC1 (627.67) [M+H]+ = 591/593 TLC :矽膠，二氣甲烷/曱醇9:1，Rf值=0.20 實例260
C29H43CIN4O4S xHCl (615.66) [M+H]+ = 579/581 TLC :矽膠，二氯曱烷/甲醇9:1，Rf值=0.17 實例261
C28H46N404S X 2HC1 (607.68) [M+H]+ = 535 133710-3 -358 200909420 TLC :石夕膠，二氯甲烧/甲醇/氨8:2:0.2，Rf值=〇·23 實例262
C3 1H5 2N4 〇4 s X 2HC1 (649.76) [Μ+Η]+ = 577 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨8:2:〇 2，Rf值=〇·69 實例263
CH. C28H46N4〇4S (534.76) [M+H]+ = 535 TLC .石夕膠，二氣甲烷/甲醇/氨8:2:0.2，Rf值=〇_58 實例264
氯甲燒/甲醇/氨8:2:0.2，Rf值=0.56 1 H5 2 N4 〇4 S (576.84) [M+H]+ = 577 TLC :石夕膠， 實例265 ^3
133710-3 •359 · 200909420 C28H46N4〇4S X 2HC1 (607.68) [M+H]+ - 535 TLC :矽膠，二氣曱烷/甲醇/氨8:2:0.2，Rf值=0.58 實例266
C2 7H4 6 N404S (522.74)
[M+H]+ = 523 HPLC (方法9):滯留時間=1.30分鐘 實例267
C2 7H4 6 N404S (522.74) [M+H]+ = 523 HPLC (方法9):滯留時間=1.28分鐘
實例268
C29H48N404S X CH202(594.81) [M+H]+ = 549 HPLC (方法6):滯留時間=1.96分鐘 實例269
133710-3 -360 - 200909420
C309H44N4O4S (556.76) [M+H]+ = 557 HPLC (方法9):滯留時間=1·71分鐘 實例270
C2 4 H4 2 N4 〇4 S X C2 HF3 02 (596.70) [M+H]+ = 483 HPLC (方法9):滯留時間=1.23分鐘 實例271
C27H46N404S (522.74) [M+H]+ = 523 HPLC (方法9):滯留時間=1_23分鐘 實例272
OMe ch3 C25H44N404S (496.71) [M+H]+ = 497 133710-3 -361 200909420 HPLC (方法9):滯留時間=1.25分鐘 實例273
C28H49N504S X 2HC1 (624.71) [M+H]+ = 552 HPLC (方法10):滯留時間=1.06分鐘 實例274
ch3 OMe C29H5〇N4〇4S X CH2〇2 (596.82) [M+H]+ = 551 HPLC (方法9):滯留時間=1.31分鐘 實例275
C2 7 H4 5 N5 05 S X CH2 02 (597.77) [M+H]+ = 552 HPLC (方法9) ··滯留時間=1.20分鐘 實例276
OMe 133710-3 -362- 200909420 C28H48N404S (536.77) [M+H]+ = 537 HPLC (方法6):滯留時間=〇2分鐘 實例277
C2 7H4 5 N5 〇5 S x C2 HF3 02 (665.77)
[M+H]+ = 552 HPLC (方法9):滯留時間=1.18分鐘 實例278 h3c
ch3 OMe u h3c C27H46N4〇4S x 2C2HF3〇2 (750.79) [M+H]+ = 523 HPLC (方法9):滯留時間=1.29分鐘 實例279
C24H34CIN5O4S (524.08) [M+H]+ = 524/526 HPLC (方法9):滯留時間=1.60分鐘 實例280 133710-3 -363 - 200909420
c OMe C2 3 H3 8 N4 〇4 S x 2C2 HF3 02 (694.69) [M+H]+ = 467 HPLC (方法9):滯留時間=1.16分鐘 實例281
H3C
Cl C Λ
CH, 人々〇 s=o o h3c
CH OMe C26H38C1N504S x C2HF3 02 (666.15) [M+H]+ = 552/554 HPLC (方法9):滯留時間=1.68分鐘 實例282 h3c、
OMe C26H44N404S x 2HC1 (581.64) 滯留時間=1.36分鐘 [M+H]+ = 509 HPLC (方法 5): 實例283 H3C—N.
OMe C29H48N404S x 2HC1 (621.70) [M+H]+ = 549 133710-3 -364 200909420 HPLC (方法5):滯留時間=1·38分鐘 實例284
C29H48N404S (548.78) [M+H]+ = 549 HPLC (方法5):滯留時間=1.38分鐘
實例285
C2 9 H48N404S (548.78) [M+H]+ = 549 HPLC (方法5):滯留時間=1.36分鐘 實例286
C29H46F2N404S (584.76) [M+H]+ = 585 HPLC (方法5):滯留時間=1.38分鐘 實例287
133710-3 - 365. 200909420 C29H47FN404S (566.77) [M+H]+ = 567 HPLC (方法5):滯留時間=1_38分鐘 實例288
C29H47FN4〇4S (566.77) [M+H]+ = 567 HPLC (方法5):滯留時間=1.36分鐘 實例289
C2 9 H48N405S (564.78) [M+H]+ = 565 HPLC (方法5):滯留時間=1·37分鐘 實例290
C30H50N4O4S (562.81) [M+H]+ = 563 HPLC (方法5):滯留時間=1.39分鐘 實例291 133710-3 366- 200909420
C29H50N4O4S (550.80) [M+H]+ = 551 HPLC (方法5):滯留時間=L36分鐘 實例292
C30H50N4O4S (562.81) [M+H]+ = 563 HPLC (方法5):滯留時間=1.28分鐘 實例293
C2 7 H4 7 N5 04 S X 3C2 HF3 〇2 (879.83) [M+H]+ = 538 HPLC (方法5):滯留時間=1.33分鐘 實例294
C30H50N4O4S X 2HC1 (635.73) [M+H]+ = 563 133710-3 -367- 200909420 HPLC (方法5):滯留時間=1.37分鐘 實例295
Η c C2 9 H4 6 F2 N4 〇4 S X 2C2 HF3 〇2 (584.76) [M+H]+ = 585 HPLC (方法5):滯留時間=1.38分鐘 實例296
C2 9 H4 7 FN4 〇4 S x 2C2 HF3 02 (794.82) [M+H]+ = 567 HPLC (方法5):滯留時間=1.35分鐘 實例297 ch3 Η 3,〇 S=0 ί ο h3c ch:
OMe
XT C2 9 H4 7 FN4 04 S x 2C2 HF3 02 (794.82) [M+H]+ = 567 HPLC (方法5):滯留時間=1.36分鐘 實例298
OMe L/ 133710-3 -368 · 200909420 C29H48N4〇5S (564.78) [M+H]+ = 565 HPLC (方法5):滯留時間=1·36分鐘 實例299
C3〇H5〇N4〇4S (562.81) [M+H]+ = 563 HPLC (方法5):滯留時間=1.37分鐘 實例300
ch3 C29H5〇N4〇4S (550.80) [M+H]+ = 551 HPLC (方法5):滯留時間=1.37分鐘 實例301
C30H50N4O4S (562.81) [M+H]+ = 563 HPLC (方法5):滯留時間=1.37分鐘 實例302 133710-3 -369 - 200909420 Η〆
C30H50N4O4S χ 3C2HF302(877.81) [Μ+Η]+ = 536 HPLC (方法5):滯留時間=1.34分鐘 實例303
C30H50N4O4S (562.81) [M+H]+ = 563 HPLC (方法5):滯留時間=1.37分鐘 實例304
C2 9H4 9N5 04 S x3C2HF302 (905.87) [M+H]+ = 564 HPLC (方法5):滞留時間=1.08分鐘 實例305
C28H46N404S χ 2HC1 (607.68) [M+H]+ = 535 133710-3 -370 200909420 TLC:矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨8:2:0.2，Rf值=0.19 實例306
C2 7 H4 〇 N4 04 S X C2 HF3 〇4 (630.72) [M+H]+ = 517 HPLC (方法9):滯留時間=1.40分鐘
實例307
ch3 C2 9 H48N404S (548.78) [M+H]+ = 549 HPLC (方法6):滯留時間=1.24分鐘
實例308
C2 7H4 6 N404S (522.74) [M+H]+ = 523 HPLC (方法9):滯留時間=1.29分鐘 實例309
133710-3 -371 - 200909420
C2 6H4 4 N404S (508.72) [M+H]+ = 509 HPLC (方法9):滯留時間=1.30分鐘 實例310 h3c C2 6 H44N404S (508.72) [M+H]+ = 509 HPLC (方法9):滯留時間=1.23分鐘 實例311
C2 6 H44N404S (508.72) [M+H]+ = 509 HPLC (方法6):滯留時間=1.20分鐘 實例312
C2 5 H3 5 N3 05 S X HC1 (526.09) [M+H]+ - 490 133710-3 •372- 200909420 HPLC (方法10):滯留時間=1.16分鐘 實例313
OMe C26H37N305S X HC1 (540.12) [M+H]+ = 504 HPLC (方法10):滯留時間=1.22分鐘
實例314
C2 4 H3 8 N4 05 S X C2 HF3 〇2 (608.67) [M+H]+ = 495 HPLC (方法9):滯留時間=1·47分鐘 實例315
C24H4〇N404S (480.66) [M+H]+ = 481 HPLC (方法9):滯留時間=1.21分鐘 實例316
133710-3 - 373 - 200909420 C2 4 H4 〇 N4 〇4 s X C2 HF3 02 (594.69) [M+H]+ = 481 HPLC (方法9):滯留時間=1_19分鐘
C27H39N3O5S xHCl (554.14) [M+H]+ = 518 HPLC (方法5):滯留時間=1.36分鐘 實例593
h3c-n C26H38N404S X HC1 (539.13) [M+H]+ = 503 HPLC (方法5):滯留時間=1.29分鐘 實例594
CH, C27H40N4O4S X HC1 (553.16) [M+H]+ - 517 HPLC (方法5):滯留時間=1·35分鐘 實例595 133710-3 -374 - 200909420 h3c C25H36N404S x HC1 (525.10) [M+H]+ = 489 HPLC (方法5):滯留時間=1.31分鐘 實例596 CH, CH, I 3 l 3 ο 〜/N、/N、/尸 、N S 二。 H O H3C、^CH, ί
CH,
H3C
OMe C26H38N404S x HC1 (539.13) [M+H]+ = 503 HPLC (方法5):滯留時間=1.35分鐘 實例597
H,C—N
CH C26H37N305S x HC1 (540.12) [M+H]+ - 504 HPLC (方法10):滯留時間=1.18分鐘 實例598
CH, 人々0 s=o O H3C CH
OMe οχτΝ、 C29H48N404S X C2HF302(662.81) [M+H]+ = 549 133710-3 * 375 - 200909420 HPLC (方法9):滯留時間=1·27分鐘 實例599
C27H45N504S X 3HC1 (645.13) [M+H]+ = 536
HPLC (方法5):滯留時間=1.14分鐘 實例600
OMe C29H48N404S X 2HC1 (621.70) [M+H]+ = 549 HPLC (方法5):滯留時間=1.16分鐘 實例601
C29H48N404S (548.78) [M+H]+ = 549 HPLC (方法5):滯留時間=1.16分鐘 實例602
133710-3 376- 200909420 C3 〇 H5 〇 N4 〇4 s X C2 HF3 02 (676.83) [M+H]+ = 563 HPLC (方法9):滯留時間=1.14分鐘 實例608
〇2 9 g N4 ^ ^ 〇2 HF3 〇2 (662.81)
[M+H]+ - 549 HPLC (方法9):滯留時間=1.30分鐘 實例609
C30H50N4O4S X 2HC1 (635.73) [M+H]+ = 563
HPLC (方法11):滯留時間=1.70分鐘 實例610
C28H48N404S X 2HC1 (609.69) [M+H]+ = 537 HPLC (方法11):滯留時間=1.67分鐘 實例611 133710-3 -377- 200909420 CH, λ々0
C27H44N404S X 2HC1 (593.65) [M+H]+ = 521 HPLC (方法11):滞留時間=1.61分鐘 實例636
C29H48N404S X 2HC1 (621.70) [M+H]+ = 549 HPLC (方法4):滯留時間=2·39分鐘 實例637
C29H48N404S X 2HC1 (621_70) [M+H]+ - 549 HPLC (方法4):滯留時間=2.34分鐘 下列化合物係類似實例53製成： 實例318
C23H30N2O7S (478_56) 133710-3 378 - 200909420 [M+H]+ = 479 HPLC (方法6):滯留時間=3.21分鐘 實例319
C26H33N506S (543.64) [M+H]+ = 544 HPLC (方法6):滯留時間=2.51分鐘
實例320
OMe C26H38N406S (534.67) [M+H]+ = 535 HPLC (方法6):滯留時間=2.48分鐘 實例321
C26H3 9 8 N306S (521.67) [M+H]+ = 522 HPLC (方法6):滯留時間=2·60分鐘 實例322
- 379 - 133710-3 200909420 C27H41N305S (519.70) [M+H]+ = 520 HPLC (方法6):滯留時間=2.61分鐘 實例323 CH, h3〇
CHU
C27H42N4O5S χ HC1 (571.17) [M+H]+ = 535
HPLC (方法5):滯留時間=1.57分鐘 實例324
C2 9 H3 4 N4 〇5 S x C2 HF3 〇2 (664.69) [M+H]+ = 551 HPLC (方法5):滯留時間=1.60分鐘
實例325 h3c CH,
H,C C26H40N4O5S x HC1 (557.15) [M+H]+ = 521 HPLC (方法5):滯留時間=1.53分鐘 實例326 133710-3 - 380- 200909420
C2 8 H4 ! N3 〇5 S X C2 HF3 02 (645.73) [M+H]+ = 532 HPLC (方法5):滯留時間=1.54分鐘 實例327
h3c
H3C C25H37N3O5S X HC1 (528.11) [M+H]+ - 492 HPLC (方法5):滞留時間=1.53分鐘 實例328 CH, h3c
I ο- C26H39N306S x C2HF3〇2 (635.69) [M+H]+ = 522 HPLC (方法5):滯留時間=1.53分鐘 實例329
h3c C26H37N305S x HC1 (540.12) [M+H]+ = 504 HPLC (方法7):滞留時間=1.93分鐘 -381 - 133710-3 200909420 實例330
C26H39N305S X HC1 (542.13) [M+H]+ = 506 HPLC (方法5):滯留時間=1·54分鐘 實例331
r · h3c-n: C28H4iN305 S X HC1 (568.17) [M+H]+ = 532 HPLC :矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨9:1:0.1，Rf值=0.30 實例332
C26H37N305S X HC1 (540.12) [M+H]+ = 504 HPLC (方法5):滯留時間=1.51分鐘 實例333
C28H42N405S X HC1 (583.18) [M+H]+ = 547
133710-3 - 382 - 200909420 HPLC (方法5):滯留時間=1.54分鐘 實例334 λ h3C\ N- h3c 0之· .S.
OMe C28H42N405S xHCl (583.18) [M+H]+ = 547 HPLC (方法10):滯留時間=1·24分鐘 實例335
C29H44N4O5S xHCl (597.21) [M+H]+ = 561 HPLC (方法5):滯留時間=1.55分鐘 實例336
C27H45N305S X HC1 (560.19) [M+H]+ = 524 TLC :矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨8:2:0.01，Rf值=0.39 實例337
C27H39N305S X HC1 (554.14) 133710-3 -383 200909420 [M+H]+ = 518 HPLC (方法4):滞留時間=3·4分鐘 實例338
C2 8 Η4 1N3 〇5 S X HC1 (568.17) [M+H]+ = 532 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇9:1，Rf值=0.14 實例339 CH,
H3C" "OMe C24H30N4O5S x C2HF302(600.61) [M+H]+ = 487 HPLC (方法6):滞留時間=2.58分鐘 實例340
C2 5 H3 5 N3 〇5 S X C2 HF3 02 (603.65) [M+H]+ = 490 HPLC (方法6):滞留時間=2.61分鐘 實例341
133710-3 -384 - 200909420 C2 31¾ 9 N5 〇5 S x C2 HF3 〇2 (601.60) [M+H]+ = 488 HPLC (方法6):滯留時間=3·28分鐘 實例342
C27H39FN406S (566.69) [M+H]+ = 567 HPLC (方法6):滯留時間=2.59分鐘 實例343 ?H3
h3c 25H37FN405S (524.65) [M+H]+ = 525 HPLC (方法6):滯留時間=2.59分鐘
實例344
OMe C27H38N405S (530.68) [M+H]+ = 531 HPLC (方法6):滯留時間=2.65分鐘 實例345 133710-3 - 385 - 200909420
C26H33N506S (543.64) [M+H]+ = 544 HPLC (方法6):滯留時間=2·39分鐘 實例346
C2 6Η3 5 N505S (529.65) [Μ+Η]+ = 530 HPLC (方法6):滯留時間=2.43分鐘 實例347
C28H40N4O5S (544.71) [M+H]+ = 545 HPLC (方法6):滯留時間=2.65分鐘 實例348
C27H39N505S (545.70) 133710-3 -386- 200909420 [M+H]+ = 546 HPLC (方法6):滯留時間=2.19分鐘 實例349
C26H39C1N405S (555.13) [M+H]+ - 555/557
HPLC (方法6):滯留時間=2.63分鐘 實例350
C25H44N405S (512.71) [M+H]+ = 513 HPLC (方法6):滯留時間=1.94分鐘 實例351
C27H4iN306S (535.70) [M+H]+ = 536 HPLC (方法6):滯留時間=2.56分鐘 實例352
133710-3 -387 - 200909420 C2 6 H3 8 C1N3 〇6 S X CH2 〇2 (602.14) [M+H]+ = 556/558 HPLC (方法6):滯留時間=2.65分鐘 實例353
C30H44N4O5S (572.76) [M+H]+ = 573
HPLC (方法6):滯留時間=2_69分鐘 實例354
C27H42N405S (534.71) [M+H]+ = 535
HPLC (方法6):滯留時間=2.54分鐘 實例355
C24H42N4O5S (498.68) [M+H]+ = 499 HPLC (方法6):滯留時間=1·95分鐘 實例356 133710-3 -388 - 200909420
C2 8 H4 1 C1N4 〇5 s (581.17) [M+H]+ = 581/583 HPLC (方法6):滯留時間=2·77分鐘 實例357
C27H36N406S (544.66) [M+H]+ = 545 HPLC (方法6):滯留時間=2.59分鐘 實例358
C28H41N306S (547.71) [M+H]+ = 548 HPLC (方法6):滯留時間=2.59分鐘 實例359
C25H44N4O5S (512.71) [M+H]+ = 513 HPLC (方法6):滯留時間=1.94分鐘 -389 - 133710-3 200909420 實例360
C25H32N405S (500.61) [M+H]+ = 501 HPLC (方法6):滯留時間=2.41分鐘 實例361
OMe C2 3 H31N505S (489.59) [M+H]+ = 490 HPLC (方法6):滯留時間=2.46分鐘 實例362
C27H39N305S X C2HF302(631_71) [M+H]+ = 518 HPLC (方法6):滯留時間=2.54分鐘 實例363
C26H4iN505S X CH202 (581.73) [M+H]+ = 536 133710-3 -390 - 200909420 HPLC (方法6):滯留時間=2.58分鐘 實例364
C2 5 H3 9 N5 05 S X CH2 〇2 (567.70) [M+H]+ = 522 HPLC (方法6):滯留時間=2.31分鐘 實例365
C2 7 H3 6 N4 〇5 S X C2 HF3 〇2 (642.69) [M+H]+ = 529 HPLC (方法6):滯留時間=2.56分鐘 實例366 H2N Ν’
H3C ,CH, CH. O^c
OMe C21H3〇N405S (450.55) [M+H]+ - 451 HPLC (方法6):滯留時間=2·31分鐘 實例367 Ο
C26H34N405S (514.64)
133710-3 -391 - 200909420 [M+H]+ = 515 HPLC (方法6):滯留時間=2.51分鐘 實例368
C2 9 H4 1N5 05 S X C2 HF3 〇2 (685.76) [M+H]+ = 572 HPLC (方法6):滯留時間=2.14分鐘 實例369 Η2ΝΛΧ5^〇η3 h3c h3c
N^CV
OMe C2 4 H3 3 N5 〇5 S X C2 HF3 02 (617.64) [M+H]+ = 504 HPLC (方法9):滯留時間=1.61分鐘 實例370 h3c'
H2N、XX^h3
OMe C24H33N505S x C2HF302(617.64) [M+H]+ = 504 HPLC (方法9):滯留時間=1.59分鐘 實例371
ΟΧΓί 〇%S Ο /CH3 Ν CH,
Η3(Τ ν 'OMe 133710-3 -392 - 200909420 C2 7 H4 5 N3 05 S x C2 HF3 02 (637.75) [M+H]+ = 524 HPLC (方法9):滯留時間=1.70分鐘 實例372
C26H46N405S (526.73) [M+H]+ = 527 HPLC (方法5):滞留時間=1·43分鐘 實例373
h3c c2 8 H4 ! N3 〇5 s X C2 HF3 02 (645.73) [M+H]+ = 532 HPLC (方法5):滞留時間=1·56分鐘 實例374
I ch3 c2 8 H4 3 N5 〇5 s X C2 HF3 02 (675.76) [M+H]+ = 562 HPLC (方法5):滯留時間=1.41分鐘 實例375 133710-3 -393 - 200909420
C2 6 H3 9 N5 〇5 S X C2 HF3 02 (647.71) [M+H]+ = 534 HPLC (方法5):滯留時間=1.42分鐘 實例376
C28H41N306S (547.71) [M+H]+ = 548 HPLC (方法5):滯留時間=1.53分鐘 實例377
C26H4iN505S (535.70)
[M+H]+ = 536 HPLC (方法5):滯留時間=1.42分鐘
實例378 C29H44N405S xHCl (597.21) [M+H]+ = 561 HPLC (方法7):滯留時間=1.91分鐘
133710-3 -394 - 200909420 實例379
C2 9 H4 3 N3 〇5 S x C2 HF3 02 (659.76) [M+H]+ = 546 HPLC (方法5):滯留時間=1.59分鐘 實例380
ch3 C2 8 H4 3 N5 〇5 S X 2C2 HF3 02 (789.78) [M+H]+ = 562 HPLC (方法5):滯留時間=1.40分鐘 實例381
C3 〇 H4 6 N4 〇5 S X C2 HF3 〇2 (688.80) [M+H]+ = 575 HPLC (方法5):滯留時間=1.56分鐘 實例382
C2 5 H3 9 N5 05 S X 2HC1 (594.60) [M+H]+ = 522
133710-3 - 395 - 200909420 HPLC (方法5):滞留時間=丨4〇分鐘 實例383
Q6^46^4O5S x 2HC1 (599.65) [M+H]+ = 527 HPLC (方法5):滞留時間=丨41分鐘 實例384
C27H46N4O5S X HC1 (575.20) [M+H]+ = 539 0.35 TLC :矽膠’二氯甲院/曱醇/氨8:2:〇.〇1，Rf值 實例385
h3c、
h3c C28H42N405S X HC1 (583.18) [M+H]+ = 547 0.32 M:石夕膠’二氣甲烧/甲醇/氨，Rf值 實例386
C28H41N305S X HC1 (568.17) 133710-3 -396· 200909420 [M+H]+ = 532 / 實例387 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:0.1，Rf值
C26H44N4〇5S XHC1 (561.18) [M+H]+ = 525 TLC :矽膠，二氣甲烷/曱醇/氨8:2:0.01 ’ Rf值 實例388人。 ρ.μ
H3Cx JL J CH, h3c
H3C ΟΜΘ 0.35 0.12 C29H44N4O5S xHCl (597.21) [M+H]+ = 561 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲酵9:1，Rf值=0-30 實例389 CH，
CH,
H3C 〇Me 上。八CH， h3c〆 C28H44N405S x HC1 (585.20) [M+H]+ = 549 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇9:1，Rf值=0.15 實例390
H3COMe ,ΟΤζ °^n/CHch, 133710-3 •397 · 200909420 C2 8 H4 7 N3 〇5 s X HC1 (574.22) [M+H]+ = 538 TLC :矽膠，二氯曱烷/曱醇9:1，Rf值=0.05 實例391
C26H45N305S X HC1 (548.18) [M+H]+ = 512
HPLC (方法5):滯留時間=1.56分鐘 實例392
C26H43N305S X HC1 (546.16) [M+H]+ = 510
TLC :矽膠，二氯甲烷/曱醇9:1，Rf值=0.05 實例393
C25H42N4O5S X 2HC1 (583.61) [M+H]+ = 511 TLC:矽膠，二氣甲烷/乙醇/氨9:1:0.1，Rf值=0.22 實例394 133710-3 -398 - 200909420
C25H42N4O5 S x 2HC1 (583.61) [M+H]+ = 511 HPLC (方法5):滯留時間=137分鐘 實例395
C25H43N3O5S X HC1 (534.15) [M+H]+ = 498 TLC :矽膠，二氣甲烧/曱醇/氨8:2:0.01，Rf值=0_58 實例396
C25H43N3O5S X HC1 (534.15)
[M+H]+ = 498 TLC ··矽膠’二氣曱烷/曱醇/氨8:2:0.01，Rf值=〇_57 實例397
C26H44N4〇5S X 2HC1 (597.64) [M+H]+ = 525
TLC :矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨8:2:0.2，Rf值=0.52 133710-3 -399- 200909420 實例398
C27H46N405S x 2HC1 (611.67) [M+H]+ = 539 HPLC (方法12):滯留時間=2·45分鐘 實例399
C27H46N405S X 2HC1 (611.67) [M+H]+ = 539 HPLC (方法12):滯留時間=2.35分鐘 實例400
C26H44N405S X 2HC1 (597.64) [M+H]+ = 525 HPLC (方法12):滯留時間=2.3分鐘 實例401
C26H44N405S X 2HC1 (597.64) [M+H]+ = 525
133710-3 -400- 200909420 HPLC (方法12):滯留時間=2.3分鐘 實例402
C28H41N306S (547.71) [M+H]+ = 548 HPLC (方法9):滯留時間=1.7分鐘 實例403
C27H36N406S (544.66) [M+H]+ = 545 HPLC (方法9):滯留時間=1.69分鐘 實例404
C26H37N505S (531.67) [M+H]+ = 532 HPLC (方法6):滯留時間=1.56分鐘 實例405 Ο
C26H39FN405S (538.68) 133710-3 -401 - 200909420 [M+H]+ = 539 HPLC (方法6):滯留時間=2.60分鐘 實例406
C26H46N405S X 2HC1 (599.65) [M+H]+ = 527 HPLC (方法7):滯留時間=1_78分鐘
實例407
C26H46N405S X 2HC1 (599.65) [M+H]+ = 527 HPLC (方法7):滯留時間=1.77分鐘 實例408 〇
C26H36N405S (516.65) [M+H]+ = 517 HPLC (方法9):滯留時間=1.65分鐘 實例409
133710-3 -402 - 200909420 〇2 5 H4 2 N4 〇6 S X 〇2 HF3 〇2 (640.71) [M+H]+ = 527 HPLC (方法9):滯留時間=1.55分鐘 實例410
C2 7 H4 4 N4 〇6 s X C2 HF3 〇2 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1.57分鐘 實例411
C2 6 H4 4 N4 06 S X C2 HF3 02 (654.74) [M+H]+ = 541 HPLC (方法9):滯留時間=1.57分鐘
實例412
C27H45N3O5S X C2HF302 (637.75) [M+H]+ = 524 HPLC (方法6):滯留時間=1.71分鐘 實例413 133710-3 -403 - 200909420 co\ Η 人。、 h3c /CH, CH, Oir<
OMe C23H3〇N4〇5S (474.57) [M+H]+ = 475 HPLC (方法 9): 實例414 滯留時間=1.53分鐘 Ο ΗΝ、 CH,
HX .CH, CH.
OMe
C21H35N305S (441.59) [M+H]+ = 442 HPLC (方法9):滯留時間=1.48分鐘 實例415
C2 8 H4 6 N4 06 S X C2 HF3 02 (680.78) [M+H]+ = 567 HPLC (方法9):滯留時間=1·60分鐘 實例416
C27H44N4〇6S X C2HF3〇2 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1.57分鐘 133710-3 -404- 200909420 實例417
C2 4 H4 〇 N4 〇6 S x C2 HF3 02 (626.69) [M+H]+ = 513 HPLC (方法9):滯留時間=1.53分鐘 實例418
C30H43N3O6SxCH2O2(619.77) [M+H]+ = 574 HPLC (方法9):滯留時間=1.73分鐘 實例419
C31 H5 2 N4 05 S X C2 HF3 〇2 (706.86) [M+H]+ = 593 HPLC (方法9):滯留時間=1.34分鐘 實例420
C27H46N405S (538.74) 133710-3 -405 - 200909420 [M+H]+ = 539 HPLC (方法9):滯留時間=1·43分鐘 實例421
C2 6 H4 4 N4 〇5 S X C2 HF3 〇2 (638.74) [M+H]+ = 525
HPLC (方法6):滯留時間=1.53分鐘
C2 6 H4 4 N4 〇5 S x C2 HF3 02 (638.74) [M+H]+ = 525 HPLC (方法6):滯留時間=1.41分鐘 實例423
C29H49N3O5S X C2HF302 (665.81) [M+H]+ = 552 HPLC (方法9):滯留時間=1.74分鐘 實例424
133710-3 -406 - 200909420 C29H41N305S (543.72) [M+H]+ = 544 HPLC (方法6):滯留時間=1.73分鐘 實例425
C2 6 H4 3 N3 05 S X C2 HF3 02 (623.73) [M+H]+ = 510
HPLC (方法9):滯留時間=1.63分鐘 實例426
C22H37N3O5S (455.61) [M+H]+ = 456 HPLC (方法6):滯留時間=1.55分鐘 實例427
C26H44N406S (540.72) [M+H]+ = 541 HPLC (方法6):滯留時間=1.59分鐘 實例428 133710-3 -407 - 200909420 CH,
H3C 丨 CH,
OMe C27H48N405S x 2HC1 (613.68) [M+H]+ = 541 HPLC (方法7):滯留時間=1.65分鐘 實例429
C27H48N405S x2HCl (613.68) [M+H]+ = 541 HPLC (方法11):滞留時間=1.64分鐘 實例430
C2 6 H4 6 N4 05 S X 2C2 HF3 〇2 (754.78)
[M+H]+ = 527 HPLC (方法5):滯留時間=U6分鐘 實例431
C26H46N405S x 2HC1 (599.65) [M+H]+ = 527 HPLC (方法7):滯留時間=1.82分鐘 133710-3 -408 - 200909420 實例432
C26H46N405S x 2HC1 (599.65) [M+H]+ = 527 HPLC (方法7):滯留時間=1.82分鐘 實例433
CH,
HX OMe C26H44N405S X 2HC1 (597.64) [M+H]+ = 525 HPLC (方法12):滯留時間=2·3分鐘 實例434
C27H46N405S X2HC1 (611.67) [M+H]+ = 539 TLC :矽膠，二氯曱烷/曱醇/氨8:2:0.2，Rf值=0.65
C27H45N305S (523.73) 133710-3 -409- 200909420 [M+H]+ = 524 HPLC (方法6):滯留時間=1.29分鐘 實例436
C2 4 H4 0 N4 05 S X CH2 02 (542.69) [M+H]+ = 497 HPLC (方法9):滯留時間=1·25分鐘 實例437
C2 6 H4 4 Ν4 05 S X CH2 〇2 (570.74) [M+H]+ = 525 HPLC (方法9):滯留時間=1.31分鐘 實例438
C2 5 H4 2 N4 05 S X CH2 02 (556.72) [M+H]+ = 511 HPLC (方法9):滯留時間=1·31分鐘 實例439
133710-3 -410- 200909420 C27H45N305S (523.73) [M+H]+ = 524 HPLC (方法6):滯留時間=1.67分鐘 實例440
C2 5 H4 4 N4 〇5 S X C2 HF3 02 (626.73) [M+H]+ = 513 HPLC (方法9):滯留時間=1.29分鐘 實例441
C2 8 H4 8 N4 〇5 S X 2HC1 (625.69) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1.35分鐘 ί 實例442
C28H48N405S X 2HC1 (625.69) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1·32分鐘 實例443 133710-3 •411- 200909420
C28H48N405S (552.77) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1_37分鐘 實例444
C2 8 H4 8 N4 〇5 S x CH2 02 (598.80) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1.35分鐘 實例445
C30H43CIN4O5S (607.21)
[M+H]+ = 608 HPLC (方法6):滯留時間=1_80分鐘
實例446 C26H44N405S X 2HC1 (597.64) [M+H]+ = 525 HPLC (方法12):滯留時間=2.4分鐘 133710-3 -412- 200909420 實例447 CH, H3C—N.
OMe C26H44N405S X 2HC1 (597.64) [M+H]+ = 525 HPLC (方法12):滯留時間=2.4分鐘 實例448
CH,
C29H48N405S X 2HC1 (637.70) [M+H]+ = 565 HPLC (方法12):滯留時間=2.3分鐘 實例449
C29H48N405S X 2HC1 (637.70) [M+H]+ = 565 HPLC (方法12):滯留時間=2.92分鐘 實例450
C26H44N405S X 2HC1 (597.64) [M+H]+ = 525 133710-3 -413 - 200909420 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨8:2:0.2，Rf值=0.60 實例451
C27H46N405S X 2HC1 (611.67) [M+H]+ - 539 TLC :矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨8:2:0.2，Rf值=0.62 實例452
C27H45N305S X HC1 (560.19) [M+H]+ = 524 HPLC (方法12):滯留時間=3.01分鐘 實例453
C28H48N405S X 2HC1 (625.69) [M+H]+ = 553 HPLC (方法12):滯留時間=2.45分鐘 實例454
133710-3 -414- 200909420 C25H42N405S X2HC1 (583.61) [M+H]+ = 511 HPLC (方法12):滯留時間=2.33分鐘 實例455
C24H42N405S X C2HF3O2(612.70) [M+H]+ = 499 HPLC (方法9):滯留時間=1.32分鐘 實例456
C2 5 H4 2 N4 05 S X 2C2 HF3 〇2 (738.74) [M+H]+ = 511 HPLC (方法9):滯留時間=1_24分鐘
實例457
C2 5 H4 2 N4 〇5 S x 2C2 HF3 02 (738.74) [M+H]+ = 511 HPLC (方法9):滯留時間=1.27分鐘 實例458 133710-3 -415- 200909420
C28H46N405SxCH202(596.78) [M+H]+ = 551 HPLC (方法6):滯留時間=1.31分鐘 實例459 a /CH3 0
CHU CH,
H3C v OMe 04、 C26H43N305S x C2HF3〇2(623.73) [M+H]+ = 510 HPLC (方法9):滯留時間=1.62分鐘 實例460
Γ Μ'、 r^· w CH, CH。 Od
H3C v OMe 丄.'N又^ CH, C25H4〇N4〇6S x C2HF302(638.70) [M+H]+ = 525 HPLC (方法9):滯留時間=1.49分鐘 實例461 八 p»z CH,
'OMe C2 6 H4 2 N4 06 S x C2 HF3 02 (652.72) [M+H]+ = 539 HPLC (方法9):滯留時間=1.51分鐘 133710-3 -416- 200909420 實例462
C2 6 H4 2 N4 〇6 S x C2 HF3 02 (652.72) [M+H]+ = 539 HPLC (方法9):滯留時間=1.52分鐘 實例463
C28H47N305S (537.76) [M+H]+ = 538 HPLC (方法9):滯留時間=1.71分鐘 實例464
c2 8 H48N405S (552.77) 滯留時間=1.39分鐘 [M+H]+ = 553 HPLC (方法 9): 實例465
133710-3 -417- 200909420 c2 8 H4 6N4 〇5 s X CH2 〇2 (596.78) [M+H]+ = 551 HPLC (方法6):滯留時間=1.32分鐘 實例466 CH3 CH3 C26H46N405S (526.73) [M+H]+ = 527
HPLC (方法9):滯留時間=1·27分鐘 實例467
C24H41N305S (483.67) [M+H]+ = 484 HPLC (方法6):滯留時間=1·60分鐘
C3 〇 Η5 〇 Ν4 Os S χ CH2 〇2 (624.83) [Μ+Η]+ = 579 HPLC (方法6):滯留時間=1.31分鐘 實例469 133710-3 -418- 200909420
I ch3
C23H36C12N405S (551.53) [M+H]+ = 551/553/555 HPLC (方法9):滯留時間=1.30分鐘 實例470
C26H43N305S (509.70) [M+H]+ = 510 HPLC (方法6):滯留時間=1.67分鐘 實例471
I ch3 C3 ο H5 〇 N4 〇5 s X C2 HF3 02 (692.83) i [M+H]+ = 579 HPLC (方法9):滯留時間=1.39分鐘 實例472
CWTXW CH. C3 ο H5 o N4 〇5 S x C2 HF3 〇2 (692.83) [M+H]+ = 579 HPLC (方法9):滯留時間=1.39分鐘 133710-3 •4】9- 200909420 實例473 Η〆 CH, h3c
OMe C2 9 H5 0 N4 05 S x C2 HF3 02 (680.82) [M+H]+ = 567 HPLC (方法9):滯留時間=1.40分鐘 實例474
C29H49N305S (551.78) [M+H]+ = 552 HPLC (方法9):滞留時間=1.72分鐘 實例475
C2 8 H4 6 N4 06 S X C2 HF3 〇2 (680.78) [M+H]+ = 567 HPLC (方法9):滯留時間=1.60分鐘
C2 9 H5 〇 N4 Os S x C2 HF3 02 (680.82) 133710-3 -420- 200909420 [M+H]+ = 567 HPLC (方法9):滯留時間=1.41分鐘 實例477 ΜΑ
C2 7 H4 5 N3 〇5 s X C2 HF3 〇2 (637.75) [M+H]+ = 524 HPLC (方法9):滯留時間=1.69分鐘 實例478
C29H48N405S X 2HC1 (637.70) [M+H]+ = 565 HPLC (方法12):滯留時間=2.4分鐘 實例479
C27H44N4〇6S X C2HF302 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1.61分鐘 實例480 133710-3 -421 - 200909420
C26H42N406S x C2HF302 (652.72) [M+H]+ = 539 HPLC (方法9):滯留時間=1.60分鐘 實例481
C26H42N406S (538.70) [M+H]+ = 539 HPLC (方法9):滯留時間=1.47分鐘 實例482
C25H4〇N406S (524.67) [M+H]+ = 525 HPLC (方法9):滯留時間=1.48分鐘 實例575
C26H44N4〇5S (524.72) [M+H]+ = 525 HPLC (方法9):滯留時間=1.30分鐘 133710-3 422- 200909420 實例576
C27H46N405S (538.74) [M+H]+ = 539 HPLC (方法9):滯留時間=1.34分鐘 實例577
C28H46N405S X 2HC1 (623.68) [M+H]+ = 551 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨8:2:0.2，Rf值=0.71 實例578
C2 7 H4 4 N4 06 S X C2 HF3 〇2 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1.62分鐘 實例579
C2 6 H4 4 N4 〇5 S X 2C2 HF3 〇2 (752.76) [M+H]+ = 525 133710-3 -423 - 200909420 HPLC (方法9):滯留時間=1·33分鐘 實例580
C2 6 H4 2 Ν4 06 S X C2 HF3 〇2 (652.72) [M+H]+ = 539 HPLC (方法9):滯留時間=1.50分鐘 實例581
C25H44N405S (512.71) [M+H]+ = 513 HPLC (方法9):滯留時間=1.27分鐘 實例582
C28H47N305S X C2HF302(651_78) [M+H]+ = 538 HPLC (方法9) ··滯留時間=1.71分鐘 實例583
CH, Λ
C27H46N405S (538.74) 133710-3 424- 200909420 [M+H]+ = 539 HPLC (方法 9): 實例584 滯留時間=1.37分鐘 h3c〆 OMe
C2 7H4 6 N405S (538.74) [M+H]+ = 539 HPLC (方法9):滞留時間 實例585
C25H43N306S x HC1 (550.15) [M+H]+ = 514 HPLC (方法 5): 實例586 滯留時間=1.34分鐘
XT h3c、 •N I CH, H3C· CH, °^i 0
OMe C29H5〇N405S x 2HC1 (639.72) [M+H]+ = 567 HPLC (方法5):滯留時間=1.21分鐘 實例587 h3c· ch3 I 3 /N、 l。、
H3C yCH, CH,
OMe 133710-3 •425· 200909420 C29H5〇N405S x 2HC1 (639.72) [M+H]+ = 567 HPLC (方法5):滯留時間=1.20分鐘 實例588
C32H54N405S X C2HF3O2(720.88) [M+H]+ = 607 HPLC (方法9):滯留時間=1.37分鐘 實例589
C2 6 H4 4 N4 05 S X 2C2 HF3 〇2 (752.76) [M+H]+ = 525 HPLC (方法9):滯留時間=1.41分鐘 實例590
C25H44N4O5S (512.71) [M+H]+ = 513 HPLC (方法9):滯留時間=1.35分鐘 133710-3 426- 200909420 實例591
C2 8 H4 8 N4 05 S x 2C2 HF3 02 (780.82) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1.40分鐘 實例592
C26H43N305S (509.70) [M+H]+ = 510 HPLC (方法9):滯留時間=1.70分鐘 實例612
C27H45N306S xHCl (576.19) [M+H]+ = 540 HPLC (方法5):滯留時間=1.37分鐘 實例613
C25H43N306S X HC1 (550.15)
133710-3 -427 - 200909420 [M+H]+ = 514 HPLC (方法5):滯留時間=1.36分鐘 實例614
C27H45N306S xHCl (576.19) [M+H]+ = 540
HPLC (方法5):滯留時間=1·38分鐘 實例615
C27H47N305S xHCl (562.21) [M+H]+ = 526 HPLC (方法4):滯留時間=3.0分鐘 實例616
N CH, OMe C2 8 H4 7 N3 〇5 S X HC1 (574.22) [M+H]+ = 538 HPLC (方法4):滯留時間=3.1分鐘 實例617 133710-3 -428 - 200909420
NIS/ c ///o H3 ο H C2 6Η4 4 N405S (524.72) [Μ+Η]+ = 525 HPLC (方法 9): 實例618 滯留時間 鐘 分 2 3
ί C2 7H4 6 N405S (538.74) [M+H]+ = 539 HPLC (方法 9): 實例619 滯留時間 鐘分 7 5 〇、 NIS/ c-V h3 C27H45N306S (539.73) [M+H]+ = 540 HPLC (方法 9): 實例620 滯留時間 鐘分 5 6 h3c， ch3 C3 H3 C25H43N3O5S (497.69) 133710-3 429- 200909420 [M+H]+ = 498 HPLC (方法9):滯留時間=1.65分鐘 實例621
C2 8 H4 7 N3 05 S X HC1 (574.22) [M+H]+ = 538
HPLC (方法9):滯留時間=1.68分鐘 實例622 Ο
C2 5 H4 1N3 05 S X C2 HF3 〇2 (609.70) [M+H]+ = 496 HPLC (方法9):滯留時間=1_62分鐘 實例623
C2 7 H4 4 N4 〇6 S x C2 HF3 02 (666.76) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1.57分鐘 實例624
-430· 133710-3 200909420 C2 6 H4 4 N4 〇6 S x C2 HF3 〇2 (654.75) [M+H]+ = 541 HPLC (方法9):滯留時間=1.56分鐘 實例625
..3- W ch3
/CH3 N r h3c C2 6 H4 3 N5 06 S X C2 HF3 〇2 (667.74) [M+H]+ = 554 HPLC (方法9):滯留時間=1.00分鐘 實例626
h3c C2 7 H4 5 N5 06 S X C2 HF3 02 (681 ·77) [M+H]+ = 568 HPLC (方法9):滯留時間=1.03分鐘 實例627
C2 4 H4 〇 N4 〇6 S X C2 HF3 02 (626.69) [M+H]+ = 513 HPLC (方法9):滯留時間=1.50分鐘 實例628 133710-3 -431 - 200909420
C2 6 H4 2 N4 06 S x C2 HF3 〇2 (654.72) [M+H]+ = 539 HPLC (方法9):滯留時間=1.55分鐘 實例629 Ο
C2 5 H4 2 N4 06 S X C2 HF3 02 (640.71) [M+H]+ = 527 HPLC (方法9):滯留時間=1.63分鐘 實例630
C27H44N406S (552.73) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1·65分鐘 實例638
C28H47N306S X HC1 (590.22) [M+H]+ = 554 133710-3 -432- 200909420 HPLC (方法5):滯留時間=1.44分鐘 實例639
C27H44N406S X C2HF302(666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1.59分鐘
C2 7 H4 4 N4 〇6 s X C2 HF3 〇2 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1.61分鐘 實例641
3 Η C2 6 Η4 4 N4 06 S x C2 HF3 02 (590.22) [M+H]+ = 541 HPLC (方法9):滯留時間=1.56分鐘
C27H44N4〇6S X C2HF3〇2 (666.75) 133710-3 433 - 200909420 [M+H]+ = 553 HPLC (方法9):滯留時間=1.55分鐘 實例643
OMe C2 6 H4 2 N4 06 S X C2 HF3 02 (652.72) [M+H]+ = 539
HPLC (方法9):滯留時間=1.55分鐘 實例644
C2 5 H38F3N304S (533.66) [M+H]+ = 534 實例645
cf3 C2 5 H38F3N304S (533.66) [M+H]+ = 534 實例646
O
C24H3 7 C12N304S (534,55) [M+H]+ = 535 133710-3 -434 - 200909420 實例647
C25H37C1F3N304S (568.10) [M+H]+ = 569 下列化合物係類似實例121製成： 實例483
C25H34N405S X C2HF302(616.65) [M+H]+ = 503 HPLC (方法6):滯留時間=2.30分鐘 實例484
H3C 丫 CH C25H36N405S X HC1 (541.10) [M+H]+ = 505 HPLC (方法5):滯留時間=1.49分鐘 實例485
C2 8 H3 9 FN4 〇5 S x C2 HF3 02 (676.72) [M+H]+ = 563 133710-3 -435 - 200909420 HPLC (方法5):滯留時間=l·55分鐘 實例486
C26H36N405S χ HC1 (553.11) [Μ+Η]+ = 517 HPLC (方法 11): 實例487 滯留時間=1.73分鐘
HX-N
H S 〇4、
H,C v OMe ί C25H34N405S X C2HF302(616.65) [M+H]+ = 503 HPLC (方法5):滯留時間=1.49分鐘 實例488 I>-N:
人 η ϊ〇4
H3C ^ OMe C2 7 Η3 6 Ν4 〇5 S χ C2 HF3 〇2 (642.69) [Μ+Η]+ = 529 HPLC (方法5):滯留時間=1.50分鐘 實例489
H3C CH. HX-N
又 ,ch3 Ο °-S.
H3c OMe 133710-3 -436 - 200909420 C2 7 H3 8 N4 〇5 s x C2 HF3 〇2 (644.70) [M+H]+ = 531 HPLC (方法5):滯留時間=1_54分鐘 實例490
H,C-N
OMe Ο h3c C2 6 H3 6 N4 06 S X C2 HF3 02 (646.68)
\ [M+H]+ = 533 HPLC (方法5):滯留時間=1.51分鐘 實例491 CH, H3C· CH, C27H41N505S X HC1 (584.17) [M+H]+ = 548 HPLC (方法5):滯留時間=1.53分鐘 實例492
C26H39N505S X HC1 (570.15) [M+H]+ = 534 HPLC (方法5):滯留時間=1.52分鐘 實例493 133710-3 -437 - 200909420
C26H38N405S x HCl (555.13) [M+H]+ = 519 HPLC (方法5):滯留時間二 實例494 1.51分鐘 H3C~f Η
/CH3 V〜ΥΓν队 CH, 一 h3c
0 °^S
OMe C2 6H3 3 N505S (527.64) [M+H]+ = 528 HPLC (方法4):滯留時間=3.0分鐘 實例495
H,C OMe C28H4〇N405S X HCl (581.17) [M+H]+ = 545 HPLC (方法4):滯留時間=3.1分鐘 實例496 h3c I Ί Τ 人人> ch3 〇〇气5、
H3C V OMe C26H36N405S X HCl (553.11) [M+H]+ = 517 HPLC (方法5):滯留時間=1.48分鐘 133710-3 -438 - 200909420 實例497
C28H4iN505S x HC1 (596.18) [M+H]+ = 560 HPLC (方法5):滯留時間=1.52分鐘 實例498
C28H41N505S X HC1 (596.18) [M+H]+ = 560 HPLC (方法5):滞留時間=1.52分鐘 實例499
C29H43N505S X HC1 (610.21) [M+H]+ = 574 HPLC (方法5):滯留時間=1.57分鐘 實例500 0
C27H44N405S X HC1 (573.19) [M+H]+ = 537 133710-3 -439 200909420
TLC :矽膠，二氣曱烷/甲醇/氨8:2:0.01，Rf值=0.66 實例501
C2 7 H3 8 N4 05 S X HC1 (567.14) [M+H]+ = 531 HPLC (方法 4): 滯留時間= :3.0分鐘 實例502 <?h3 OJJ ch3 0 °^s 〇 h3c C28H40N4O5S x HC1 (581.17)
OMe [M+H]+ = 545 TLC :矽膠，二氣甲烷/甲醇9:1，Rf值=0.18 實例503
C2 8H41N5 〇5 S X HC1 (596.18) [M+H]+ = 560 TLC :矽膠，醋酸乙酯/曱醇/氨9:1:0.1，Rf值=0.42
C27H38N605S (558.69) 133710-3 -440· 200909420 [M+H]+ = 559 HPLC (方法6):滯留時間=2.23分鐘 實例505
C28H39N505S (557.71) [M+H]+ = 558
HPLC (方法6):滯留時間=2.35分鐘
C26H38C1N505S X CH202 (614.16) [M+H]+ = 568/570 HPLC (方法6):滯留時間=2.55分鐘 實例507
C27H40N4O6S (548.70) [M+H]+ = 549 HPLC (方法6):滯留時間=2.49分鐘 實例508
OMe 133710-3 -441 - 200909420 C25H43N505S (525.71) [M+H]+ = 526 HPLC (方法6):滯留時間=1.85分鐘 實例509 0
H3C C30H43N5O5S (585.76) [M+H]+ = 586
HPLC (方法6):滯留時間=2.66分鐘 實例510
C27H38N405S (530.68) [M+H]+ = 531 HPLC (方法6):滯留時間=2.52分鐘 實例511 h3c-n^n^ ch3 0 〇Js h3c C27H41N505S (547.71) [M+H]+ = 548 HPLC (方法6):滯留時間=2.44分鐘 實例512 133710-3 -442- 200909420
C26H37C1N406S (569.11) [M+H]+ = 570 HPLC (方法6):滯留時間=2.56分鐘 實例513
C24H41N505S (511.68) [M+H]+ = 512 HPLC (方法6):滯留時間=1.80分鐘 實例514
C2 8 H40ClN5O5S (594.17) [M+H]+ = 594/596 HPLC (方法6):滯留時間=2.68分鐘 實例515 Ο
C27H35N506S (557.66) [M+H]+ = 558 HPLC (方法6):滯留時間=2.51分鐘 133710-3 -443 - 200909420 實例516
ΟΜβ C28H4〇N406S (560.71) [Μ+Η]+ = 561 HPLC (方法6):滯留時間=2.51分鐘 實例517
r C25H31N505S (513.61) [M+H]+ = 514 HPLC (方法6):滯留時間=2.35分鐘 實例518
C2 7 H3 9 N5 05 S X C2 HF3 〇2 (659.72) [M+H]+ = 546 HPLC (方法6):滯留時間=2·44分鐘 實例519
C23H30N6O5S (502.59) [M+H]+ = 503 133710-3 -444- 200909420 HPLC (方法6):滯留時間=2.37分鐘 實例520
C2 7 H3 9 N5 05 S X C2 HF3 〇2 (659.72) [M+H]+ = 546 HPLC (方法6):滯留時間=2.52分鐘 實例521
C2 8 H4 1N5 〇5 S X C2 HF3 02 (673.75) [M+H]+ = 560 HPLC (方法6):滯留時間=2.58分鐘 實例522
C28H39N505S x C2HF302(671.73) [M+H]+ = 558 HPLC (方法6):滯留時間=2.57分鐘 實例523
Η3σ^Χίίί^'ΟΜβ h3c Η h3c C2 7 Η3 8 Ν5 〇5 s χ C2 HF3 〇2 (644.70)
• 445 - 133710-3 200909420 [M+H]+ = 531 HPLC (方法6):滯留時間=2.45分鐘 實例524
C26H40N6O5S (548.70) [M+H]+ = 549 HPLC (方法6):滯留時間=2.52分鐘 實例525
C2 9 H4 3 N5 05 S X C2 HF3 〇2 (687.77) [M+H]+ = 574 HPLC (方法6):滯留時間=2.72分鐘 實例526
C30H43N5O5S (585.76) [M+H]+ - 586 HPLC (方法6):滯留時間=2.70分鐘
446 - 133710-3 200909420 C2 5 H38N605SxCH202 (580.70) [M+H]+ = 535 HPLC (方法6):滯留時間=2.16分鐘 實例528 0
C2 7 H3 5 N5 05 S X C2 HF3 02 (655.69) [M+H]+ = 542 HPLC (方法6):滯留時間=2.48分鐘 實例529
OMe C2 8 H41N5 05 S X C2HF3 02 (673.75) [M+H]+ = 560 HPLC (方法6):滯留時間=2·61分鐘 實例530
C21H29N505S (463.55) [M+H]+ = 464 HPLC (方法9):滯留時間=1.47分鐘 實例531
133710-3 • 447- 200909420 h3c.
C26H33N505S (527.64) [M+H]+ = 528 HPLC (方法9):滯留時間=1.60分鐘 實例532
C2 9 H4〇N605S (584.73) [M+H]+ = 585 HPLC (方法9):滯留時間=1.37分鐘 實例533
C2 4 H3 2 N6 05 S X C2 HF3 02 (630.64) [M+H]+ = 517 HPLC (方法9):滯留時間=1.58分鐘 實例534
C2 4 H3 2 N6 〇5 S x C2 HF3 02 (630.64) [M+H]+ = 517 HPLC (方法9):滯留時間=1.57分鐘 133710-3 -448 - 200909420 實例535
C27H44N4O5S x C2HF3〇2(650.75) [M+H]+ = 537 HPLC (方法9):滯留時間=1.68分鐘 實例536
C26H45N505S X2HC1 (612.65) [M+H]+ = 540 HPLC (方法5):滯留時間=1.39分鐘 實例537
C28H40N4〇5S X C2HF3 02 (658.73) [M+H]+ = 545 HPLC (方法5):滯留時間=1.53分鐘 實例538
C2 6 H3 8 N4 06 S X C2 HF3 〇2 (648.69) [M+H]+ = 535 133710-3 -449- 200909420 HPLC (方法5):滞留時間=1.43分鐘 實例539 HO-
CH, 0 °-S 'n/CHQH,
H3C v OMe
C28H4〇N406S (560.71) [M+H]+ = 561 HPLC (方法5):滯留時間=1.50分鐘 實例540 ch3
I CH,
H3C v OMe C26H40N6O5S (548.70) [M+H]+ = 549 HPLC (方法5):滯留時間=1.39分鐘 實例541 h3c" ch3 I 3
.JX I 11 λ I CHq 0 0>S、 /CH3 'N CH,
HX ^ OMe
C29H43N505S x HC1 (610.21) [M+H]+ = 574 HPLC (方法 7): 實例542 滯留時間=1.88分鐘 h3c〉 h3c
Λ ch3 o 〇>s
H3C OMe C2 9 H4 2 N4 〇5 S X C2 HF3 02 (672.76) 133710-3 -450- 200909420 [M+H]+ = 559 HPLC (方法5):滯留時間=1.55分鐘 實例543
C25H38N605S X 2HC1 (607.59) [M+H]+ = 535 HPLC (方法5):滯留時間=1.39分鐘
實例544
C30H45N5O5S X C2HF302(701.80) [M+H]+ = 588 HPLC (方法5):滯留時間=1·55分鐘 實例545
C28H40N4O5S X HC1 (581.17) [M+H]+ = 545 HPLC (方法4):滯留時間=3.3分鐘 實例546
133710-3 -451 - 200909420 C27H45N5〇5s X 2HC1 (624.66) [M+H]+ = 552 TLC:矽膠，二氯甲烷/曱醇/氨8:2:0.01，Rf值=〇·25 實例547
C2 6 H4 3 N5 〇5 S X HC1 (574.18) [M+H]+ = 538
TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨8:2:〇〇1，Rf值=0.10 實例548
C29H43N5〇5S X HC1 (610.21) [M+H]+ = 574
TLC:石夕膠，二氣甲烷/甲醇9:ι，魟值=〇25 實例549
C31H44N4O5S X HC1 (621.23) [M+H]+ = 585 HPLC (方法12):滯留時間=3 〇分鐘 實例550 133710-3 -452- 200909420 CHa
OMe c2 8 H4 3 N5 05 S X HC1 (598.20) [M+H]+ = 562 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇9:1，Rf值=0.14 實例551
C29H42N4O5S X HC1 (595.19) [M+H]+ = 559 TLC:矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:0.1，Rf值=0.32 實例552
C28H40N4O6S (560.71)
[M+H]+ = 561 HPLC (方法9):滯留時間=1.66分鐘 實例553 CH, 0
H3C v OMe 、。⑺ C27H35N506S (557.66) [M+H]+ = 558 HPLC (方法9):滯留時間=1.64分鐘
133710-3 -453 - 200909420 實例554 Ο ch3 〇〇-s h3c C26H38FN505S (551.68) [M+H]+ = 552 HPLC (方法6):滯留時間=2.30分鐘 實例555
C26H36N605S (544.67) [M+H]+ = 545 HPLC (方法6) ·•滯留時間=1.48分鐘 實例556
h3c
C26H35N505S (529.65) [M+H]+ = 530 HPLC (方法9) _·滯留時間=1.61分鐘 實例557
C23H29N505S (487.57) [M+H]+ = 488 133710-3 -454- 200909420 HPLC (方法9):滯留時間=1.53分鐘 實例558
CH3
CH C27H47N505S x 2HC1 (626.68) [M+H]+ = 554 HPLC (方法7):滯留時間=1·61分鐘 實例559
CH η/、 C27H47N505S χ 2HC1 (626.68) [Μ+Η]+ = 554 HPLC (方法7):滯留時間=1.61分鐘 實例560 h3c /N h3c
CH,
C28H47N5O5SxCH2O2(611.80) [M+H]+ = 566 HPLC (方法9):滯留時間=1.33分鐘 實例561
C25H41N5O5S χ 2HC1 (596.61) 133710-3 -455 - 200909420 [M+H]+ = 524 HPLC (方法12):滯留時間=2.3分鐘 實例562
h3c — 〆 ％ 〇〇? C2 6 H4 3 N5 〇5 S x 2HC1 (610.64) [M+H]+ = 538 0.53 TLC :矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨8:2:0.2，Rf值 ( 實例563
C29H42N405S X HC1 (595.19) [M+H]+ = 559 HPLC (方法12):滯留時間=2.8分鐘 實例564
C2 6 H3 8 N4 05 S X C2 HF3 〇2 (632.69) [M+H]+ = 519 HPLC (方法9):滯留時間=1.61分鐘 實例565
OMe 133710-3 -456- 200909420 C2 9H4 〇 N405s (556.72) [M+H]+ = 557 HPLC (方法9):滯留時間=1.69分鐘 實例566
C30H42N4O6S (586.74)
[M+H]+ = 587 HPLC (方法9):滯留時間=1·74分鐘 實例603
C29H49N505S X 2HC1 (652.72) [M+H]+ = 580
HPLC (方法10):滯留時間=1.11分鐘 實例604
C3 〇 H51N5 05 S X 2HC1 (666.74) [M+H]+ = 594 HPLC (方法10):滯留時間=1.11分鐘 實例605 133710-3 -457 - 200909420
OMe C29H42N405S x HC1 (595.19) [M+H]+ = 559 HPLC (方法12):滯留時間=3.1分鐘 實例606
CH, OMe
H3C-N:
C29H42N4O5S x HC1 (595.19) [M+H]+ - 559 TLC :矽膠，二氣曱烷/甲醇/氨8:2:0.01，Rf值=0.68 實例631
C27H44N406S xHCl (589.19)
[M+H]+ = 553 HPLC (方法5):滯留時間=1.35分鐘 實例632
C25H42N406S X HC1 (563.15) [M+H]+ = 527 133710-3 -458 - 200909420 HPLC (方法5):滯留時間=1·38分鐘 實例633
C27H44N406S X HC1 (589.19) [M+H]+ = 553 HPLC (方法5):滯留時間=1.35分鐘 實例634
C25H42N406S X HC1 (563.15) [M+H]+ = 527 HPLC (方法5):滯留時間=1.32分鐘 下列化合物係類似實例130製成： 實例567
C2 6 H4 4 N4 04 S X 2C2 HF3 〇2 (736.76) [M+H]+ = 509 HPLC (方法6):滯留時間=1.36分鐘 實例568 133710-3 -459- 200909420
C2 8 H4 ! N3 〇4 s X C2 HF3 02 (629.73) [M+H]+ = 516 HPLC (方法6):滯留時間=1.77分鐘 下列化合物係類似實例136製成： 實例569
C2 5 H4 2 N4 〇4 s2 X C2 HF3 〇2 (640.78) [M+H]+ = 527 HPLC (方法6):滯留時間=1.35分鐘 實例570
C2 7H3 9 N304S2 (533.75) [M+H]+ = 534 HPLC (方法6):滯留時間=1.74分鐘 下列化合物係類似實例138製成： 實例571 133710-3 -460- 200909420 h3c
C2 6 H3 8 N4 05 S x CH2 〇2 (564.70) [M+H]+ = 519 HPLC (方法6):滯留時間=2.33分鐘 實例572 丨3C〜n·’
OMe
OMe
?H3 CH )H3c
CH, OMe N^r o 0 0 將88.0毫克（0.167毫莫耳）569、〇_15克（〇_61毫莫耳）70%間_ 氣過苯甲酸（Fluka)及3毫升二氣甲烷之混合物於環境溫度 下攪拌30分鐘’然後在真空中蒸發至乾涸。使殘留物溶於 甲醇中，及薄膜-過濾。接著，漆胳及_ 恢考產物係精預備之HPLC自濾液 獲得。 C25H42N4O8S2(590.76) [M+H]+ = 591 572b) ^ ?η3 J'。
OMe 133710-3 -461 200909420 將90.0毫克（0.15毫莫耳）572a之產物、20.0毫克阮尼鎳及10 毫升THF之混合物，在熱壓鍋中，於環境溫度下攪拌一小 時。然後濾出觸媒，並使濾液在真空中蒸發至乾涸。使如 此獲得之粗產物藉預備之HPLC純化。 C2 5 H4 2 N4 〇6 S2 X CH2 02 (604.78) [M+H]+ = 559 HPLC (方法6):滯留時間=1.33分鐘 實例573 573a)
573a係類似If，自2.16克（7.50毫莫耳）121b之產物、1.20克 (7.50毫莫耳）N-Boc-乙二胺（Fluka)、3·14毫升（22.50毫莫耳）三 乙胺及2.41克（7.50毫莫耳）TBTU在28毫升THF與4毫升DMF 中製成。 C19H31N306S (429.53) TLC :矽膠，二氯曱烷/乙醇19:1，Rf值=0.35 573b)
133710-3 -462- 200909420 573b係類似28d，自2.70克（6_29毫莫耳）573a之產物與7毫 升TFA在50毫升二氣甲烷中製成。 C14H23N304S(329.42) TLC :矽膠，二氯甲烷/乙醇9:1，Rf值=0.15 573c)
實例573係類似If，自0.119克（0.50毫莫耳）4-(2-二乙胺基乙 氧基)-苯甲酸(J. Med. Chem. 14, 1971, 836-842)、0.165 克（0.50 毫莫 耳）573b之產物、〇·21毫升（L50毫莫耳）三乙胺及〇16克（〇 5〇 毫莫耳）TBTU在7毫升THF與1毫升DMF中製成。 C27H4〇N406S xHCl (585.16) HPLC (方法5):滯留時間=分鐘 下列化合物係類似實例573製成： 實例574
ΟΜθ C26H36N405S x HC1 (553.11) [M+H]+ = 517 HPLC (方法5):滯留時間=i 4〇分鐘 實例607 133710-3 -463- 200909420
h3c
OMe C28H4〇N405S X HC1 (581.17) 滯留時間=3.51分鐘 [M+H]+ = 545 HPLC (方法 12): 實例635
OMe 635a)
MeO
HOOC^^
CK
u K* H3C' ▽ 'OMe H3C" 'OMe 將0.78克（4.98毫莫耳）單丙二酸曱酯鉀鹽（Fluka)、0.52克 (5.47毫莫耳）氯化鎂及30毫升THF之混合物於50°C下攪拌四 小時。將1.00克（3.32毫莫耳）22c之產物、0.65克（3.98毫莫耳） CDI及20毫升THF之第二種混合物首先在室溫下攪拌一小 C, 時，然後添加至第一種混合物中。將混合物於室溫下攪拌 過夜，接著，遽出所形成之沉殿物。使濾液在真空中蒸發 至乾涸。將如此獲得之粗產物以水研製，過濾，並於45°c 下，在真空乾燥器中乾燥。 C16H23N06S (357.42) [M+H]+ = 358 HPLC (方法9):滯留時間=2.19分鐘 635b) 133710-3 -464- v 200909420
635b係類似60a，自0.47毫升（4.07毫莫耳）甲基斗六氫吡 σ定酮（Fluka)、0.76克（4.07毫莫耳）（R)_3-(B〇c-胺基）_四氫峨洛 (Fluka)、1.72克（8.13毫莫耳）三乙醯氧基侧氫化納及〇 23毫升 (4.07毫莫耳）醋酸在10毫升二氯甲烧中製成。
Ci 5 9〇2 (283.41) [M+H]+ = 284 635c)
635c係類似38f，自0.90克（3.18毫莫耳）635b之產物與5 〇毫 升（10.00毫莫耳）氫化鋰鋁（2Μ，於THF中）在15毫升ΤΗρ中製 成0
CiiH23N3(197.32) [M+HJ+ = 198 635d) Ο
將0.56克（1.58毫莫耳）635a之產物、0.54克（2.73毫莫耳）635c 之產物及5毫升曱苯之混合物加熱至12(rc，歷經μ小時。 然後，使反應混合物在真空中蒸發至乾涸。使 β \ X此筏知之 粗產物藉預備之HPLC純化。 C26H42N405S (522.70)
[M+H]+ = 523 133710-3 •465· 200909420 HPLC (方法9):滯留時間=1.33分鐘 下列係類似前文所述之實例獲得： 實例651
h3c c2 8 H48N405S (552.78) [M+H]+ = 553
HPLC (方法5):滯留時間=1.45分鐘 實例652 Ο ch3 o^s Η 0 h3c C28H46N406S (566.76) [M+H]+ = 5567 HPLC (方法5):滯留時間=1·65分鐘 實例653 h3c-^AJ ^h3 嗦 h3c C26H44N406S (540.72) [M+H]+ = 567 HPLC (方法5):滯留時間=1.64分鐘 實例654
133710-3 - 466 - 200909420 Ο ^Qx。、 CH, ，N I 〇〒s、 h3c’ C27H45N306S (539.73) [M+H]+ = 540 HPLC (方法5):滯留時間=1.67分鐘 實例655
Xxxc CH, o=s ο h3c C2 9 H48N405S (564.79) [M+H]+ = 565 HPLC (方法5):滯留時間=1.47分鐘 實例656
C
H3C C2 9 H48N406S (580.79) [M+H]+ = 581 HPLC (方法5):滯留時間=1.65分鐘 實例657
133710-3 -467- 200909420 C3〇H48N406S (592.80) [M+H]+ = 593 HPLC (方法5):滯留時間=1.62分鐘 實例658
C2 7H4 5 N306S (539.73)
[M+H]+ = 540 HPLC (方法5):滯留時間=1.67分鐘 實例659
C25H42N405S (510.70) [M+H]+ = 511 HPLC (方法5):滯留時間=1.33分鐘 實例660
C25H39Br2N305S (653.47) [M+H]+ = 652/54/56 HPLC (方法5):滯留時間=1.82分鐘 實例661 133710-3 468- 200909420
C26H42N406S (538.71) [M+H]+ - 539 HPLC (方法5):滯留時間=1.49分鐘 實例662
C28H46N406S (566.76) [M+H]+ = 567 HPLC (方法5):滯留時間=1.62分鐘 實例663
C31H53N505S (607.86) [M+H]+ = 608 HPLC (方法7):滯留時間=1.21分鐘 實例664
C2vH45N305S (523.73) 133710-3 -469- 200909420 [M+H]+ = 524 HPLC (方法5):滯留時間=1.74分鐘 實例665
C2 3 H37N306S (483.63) [M+H]+ = 484 HPLC (方法5):滯留時間=1.46分鐘 實例666
C27H4 5N305S (523.73) [M+H]+ = 524 HPLC (方法12):滯留時間=3.09分鐘 實例667
C27H45N3O5S (523.73) [M+H]+ = 524 HPLC (方法12):滯留時間=3·04分鐘 實例668 133710-3 •470· 200909420 h3c、
I o=s // h3c ,ch3
C28H46N406S (566.76) [M+H]+ = 567 HPLC (方法5):滯留時間=1.62分鐘 實例669
C26H44N405S (524.72) [M+H]+ = 525 HPLC (方法4):滯留時間=3.63分鐘 實例670
C26H42N406S (538.71) [M+H]+ = 539 HPLC (方法5):滯留時間=1.53分鐘 實例671
h3c C29H48N406S (580.79) [M+H]+ = 581 133710-3 -471 - 200909420 HPLC (方法5):滯留時間=1.61分鐘 實例672
C3〇H50N406S (594.81) [M+H]+ = 595 HPLC (方法5):滯留時間=I.64分鐘 實例673
C26H44N405S (524.72) [M+H]+ = 525 HPLC (方法4):滯留時間=3.67分鐘 實例674
C27H46N405S (538.75) [M+H]+ = 539 HPLC (方法5):滯留時間=1.40分鐘 實例675
C27H46N405S (538.75) 133710-3 472 - 200909420 [M+H]+ = 539 HPLC (方法5):滯留時間=1.46分鐘 實例676
C25H42N4O5S (510.70)
[M+H]+ = 511 HPLC (方法8):滯留時間=1.45分鐘 實例677
C2 7H4 4 N406S (552.73) [M+H]+ = 553 HPLC (方法5):滯留時間=1.57分鐘 實例678
C2 5H4 3 N305S (497.70) [M+H]+ = 498 HPLC (方法5):滯留時間=1.65分鐘 實例679 •473 - 133710-3 200909420
C27H47N305S (525.75) [M+H]+ = 526 HPLC (方法5):滯留時間=1.72分鐘 實例680
C27H45N3O5S (523.73) [M+H]+ = 524 HPLC (方法5):滯留時間=1.71分鐘 實例681
C28H47N305S (537.76) [M+H]+ = 538 HPLC (方法5):滯留時間=1.73分鐘 實例682
C28H48N405S (552.78) 133710-3 -474 200909420 [M+H]+ = 553 HPLC (方法8):滯留時間=1.53分鐘 實例683
C28H48N405S (552.78) [M+H]+ = 553 HPLC (方法8):滯留時間=1.46分鐘 實例684
C27H45N3O5S (523.73) [M+H]+ = 511 HPLC (方法12):滯留時間=3.09分鐘
C2 7H45N305S (523.73) [M+H]+ = 524 HPLC (方法5):滯留時間=1.86分鐘 實例686
475 - 133710-3 200909420
HO
ch3 ojs h3c C26H43N306S (525.71) [M+H]+ = 526 HPLC (方法5):滯留時間=1.16分鐘 實例687
h3c h3c
N
HjC C2 7H4 6 N405S (538.75) [M+H]+ = 539 HPLC (方法14):滯留時間=1·82分鐘 實例688
h3c
C27H46N405S (538.75) [M+H]+ = 539 HPLC (方法5):滯留時間=1.61分鐘 實例689
C26H43N305S (509.71) 133710-3 -476 - 200909420 [M+H]+ = 510 HPLC (方法5):滯留時間=1.68分鐘 實例690
C26H43N306S (525.71) [M+H]+ = 526
HPLC (方法5):滯留時間=1.69分鐘 實例691
C27H45N306S (539.73) [M+H]+ = 540 HPLC (方法5):滯留時間=1_65分鐘 實例692
C25H42N405S (510.70) [M+H]+ = 511 HPLC (方法14):滯留時間=1.68分鐘 實例693 133710-3 -477 - 200909420
C2 6H4 4 N405S (524.72) [M+H]+ = 525 HPLC (方法5):滯留時間=1.77分鐘 實例694
C27H45N305 S (523.73) [M+H]+ = 524 HPLC (方法5):滯留時間=1.76分鐘 實例695
C26H44N405S (524.72) [M+H]+ = 525 HPLC (方法5):滯留時間=1.47分鐘 實例696
C2 9 H48N405S (564.79) 133710-3 -478 - 200909420 [M+H]+ = 565 HPLC (方法I4):滯留時間=1.58分鐘 實例697
C25H43N3O5S(497.70) [M+HJ+ = 498
HPLC (方法5):滞留時間=1.81分鐘 實例698
C2 6 H4 3 N305s (509.71) [M+H]+ = 510 HPLC (方法5):滯留時間=1.83分鐘 實例699
ch3 C27H45N305S (523.73) [M+H]+ = 524 HPLC (方法5):滯留時間=1.87分鐘 實例700 •479- 133710-3 200909420
C28H47N305S (537.76) [M+H]+ = 538 HPLC (方法5):滯留時間=1·91分鐘 實例701
C27H46N405S (538.75) [M+H]+ = 539 HPLC (方法5):滯留時間=1.36分鐘 實例702
C29H48N405S (564.79) [M+H]+ = 565 HPLC (方法14):滯留時間=1.95分鐘 實例703
C27H45N305S (523.73) 133710-3 480- 200909420 作留時間=1·90分鐘 [M+H]+ = 524 HPLC (方法 5): 實例704
H3c C25H42N4O5S (510.70^ [M+H]+ = 511
HPLC(方法5):滞留時間叫別分鐘 實例705
C2 7H46N405S(538.75) [M+H]+ = 539 HPLC (方法5).滯留時間=丨69分鐘 實例706
706a)
將800毫克（5.67毫莫耳）3-氣硝基苯、647·4毫克（5.67毫莫耳） (3S)-(-)-(二甲胺基）-四氫吡咯及I.27毫升二異丙基乙胺在2毫 升N-甲基-四氫吡咯酮中之溶液於loot：下攪拌14小時。單離 133710-3 -481 - 200909420 如此獲得之粗產物’並藉層析純化。 C12H17N302(235.3) 產量：630毫克（理論值之47%) [M+H]+= 236 706b)
使實例706a)之產物溶於15毫升醋酸乙酯中，與2〇〇毫克阮 ( 尼鎳合併，且於環境溫度下及在3巴之h2壓力下氫化。 C12H19N3 (205.3) 產量：1〇4毫克（理論值之18〇/〇) [M+H]+= 206 706c)
使實例706b)之產物（loo毫克，〇 49毫莫耳）溶於2毫升醋酸 1’ 乙酯中，且與159毫克（0.73毫莫耳）二碳酸二-第三-丁酯人 併’及在環境溫度下攪拌兩小時。然後使溶液蒸乾，並將 如此獲得之粗產物藉層析純化。 C| 7¾ 7N3 〇2 (305.4) 產量：134毫克（理論值之90%) [M+H]+= 306 706d) 133710-3 -482- 200909420
NH I CH. 將先前已經以2毫升無水THF稀釋之氫化鋰鋁溶液（2N， 在THF中）小心逐滴添加至實例7〇6c)之產物（132毫克，〇 44 毫莫耳）在3毫升無水THF中之溶液内，同時冷卻。然後， 將混合物慢慢加熱’接著，使反應混合物回流4小時。然後， 使其冷卻至-5°C ’並逐滴添加1毫升1N氫氧化鈉溶液。濾出 所形成之沉澱物且以約5毫升THF，接著以曱醇洗滌。將合 併之有機溶液於硫酸鈉上脫水乾燥，然後蒸乾。使如此獲 得之產物進一步反應，無需純化。 C, 3 H2 ^3(219.3) 產量：80毫克（理論值之83%) [M+H]+= 220 分析HPLC (方法10):滯留時間：〇 31分鐘 706e)
使實例706d)之產物溶於5毫升曱醇中，並於添加ι〇毫克 Nishimum觸媒後，使其在環境溫度下且於3巴吒壓力下氫 化。使如此獲得之粗產物進一步反應，無需純化。
Ci 3 H2 7N3 (225.4) 產量：80毫克（理論值之97%) [M+H]+= 226 分析HPLC (方法10):滞留時間：〇 28分鐘 133710-3 -483 - 200909420
H3c 類似實例53 ’使實例706e)之產物進一步反應。使如此獲 得之非對映異構物之粗製混合物藉層析分離成兩對非對映 異構物（HPLC方法13)。依此方式，此成對之非對映異構物 係以環己烷環上順式位置處之取代基獲得。 C27H46N4O5S (538.7) 產量：I4毫克（理論值之7.20/〇) [M+H]+= 539 HPLC (方法13):滯留時間：l79分鐘 實例707
類似實例53，使實例706e)之產物進一步反應。使如此獲 得之非對映異構物之粗製混合物藉層析分離成兩對非對映 異構物（HPLC方法13)。依此方式，此成對之非對映異構物 係以環己烷環上反式位置處之取代基獲得。 C27H46N405S (538.7) 產量：3毫克（理論值之1.5%) 133710-3 -484- 200909420 [M+H]+= 539 HPLC (方法13):滯留時間：1.91分鐘 實例708
丨 3C —Μ 708a)
類似實例（55f)，使（lR，3S)-3-第三-丁氧羰基胺基-環戊烷羧 酸與N-甲基-芊胺反應。 產率：理論值之82% C19H28N203(332.44) [M+H]+= 333 HPLC (方法5):滯留時間·· 2.41分鐘 708b)
於標準條件下，使用二氯曱烷中之三氟醋酸’使第三-丁氧羰基保護基分裂。 產率··理論值之92% C! 4 H2〇N2〇3 (232.32)
708c)
133710-3 • 485 - 200909420 將實例（708b)之產物（3_0克，12.91毫莫耳）在45毫升乙腈中 之溶液，與8_92克（65毫莫耳）碳酸鉀、0.10克（0.6毫莫耳）碘 化鉀及2.49克（12_91毫莫耳）雙-氯乙基-曱基胺鹽酸鹽合併， 且回流四小時。於冷卻後，將反應混合物以約50毫升二氣 曱燒稀釋，並以50毫升水萃取。使有機相在硫酸鈉上脫水 乾燥’及蒸乾。使如此獲得之粗產物進一步反應，無需純 產率：理論值之65% C19H29N30 (315.45) 708d)
於標準條件下，使用THF中之氫化鋰鋁，使丨.0克（317毫 莫耳）實例708c)之產物還原。 產量：880毫克（理論值之91%) C19H31N3 (301.47)
使實例708d)之產物（880毫克，2.92毫莫耳）在甲醇中，藉 由添加Pd/炭（10%) ’於環境溫度及3巴之h2壓力下氫化。 產率：（理論值之94°/。） ci2H25N3(211.35) 708f) 133710-3 •486- 200909420
實例708e)之產物進—步反應。 .Ο..Ό、，...> 類似實例（53)，使 產率：理論值之67% C2 6H4 4 N405S (524.72) [M+H]+ = 525
HPLC (方法5) ··滯留時間=144分鐘 實例709
η^Ο C26H44N4O5S (524.72) [Μ+Η]+ = 525 HPLC (方法5):滞留時間=丨43分鐘 下述實例係描述醫藥配方，其含有任何所要之通式ς化合 物作為活性物質： 實例I 每10毫升具有75毫克活性化合物之乾燥安瓿瓶 組合物： 活性化合物 75.0毫克 甘露醇 50.0毫克 注射用水 至〗〇.〇毫升 製造： 使活性化合物與甘露醇溶於水中。使已裝填之安瓿瓶凍 乾。/主射用水係用以溶解，獲得立即供使用之溶液。 133710-3 -487- 200909420
實例II 具有50毫克活性化合物之片劑 組合物： 5〇·〇亳克 9S.0毫克 5〇_0毫克 15.0毫克 將⑺混合 雙平面狀，具有 片劑之直 (1) 活性化合物 (2) 乳糖 (3) 玉米澱粉 ⑷聚乙浠基四氫P比略· _ (5)硬脂酸鎂 製造： 將⑴、（2)及（3)混合，並以（4)之水溶液造乘 至乾燥顆粒中。片劑係自此混合物壓縮 斜角在兩個側面上，及分裂溝槽在一個側面_ 徑：9毫米。 ^
實例III 具有350毫克活性化合物之片劑 Ο 組合物： 350.0毫克 136.0毫克 80_0毫克 30.0毫克 4·〇毫克 600·0毫克 ⑴活性化合物 (2) 乳糖 (3) 玉米澱粉 (4) 聚乙稀基四氫ρ比洛_ (5) 硬脂酸鎂 製造： 將（1)、（2)及（3)混合，並以⑷之水溶液造粒。將（5)混合 至乾燥顆粒中。片劑係自此混合物壓縮，雙平面狀，具有 133710-3 -488- 200909420 及分裂溝槽在一個 斜角在兩個側面上 徑：12毫米。
實例IV 側面上。片劑之直 f
具有50毫克活性化合物之膠囊 組合物： (1) 活性化合物 (2) 玉米澱粉乾燥 ⑶乳糖粉末狀 (4)硬脂酸鎂 5〇.〇毫克 58.0毫克 50.0毫克 2·〇毫克 160.0毫克 製造： 將（1)以（3)研製 並激烈混合。 將此研製物添加至（2)與（4)之混合物中， 將此粉末混合物於膠囊填充機 兩片式膠囊中。 器中裝填至3號硬白明膠
實例V 具有350毫克活性化合物之膠囊 組合物： ⑴活性化合物 (2) 玉米澱粉乾燥 (3) 乳糖粉末狀 (4) 硬脂酸鎂 製造： 350.0毫克 46_0毫克 3〇.〇毫克 4.0毫克 430.0毫克 將⑴以（3)研製。將此研製物添加至（2)與（4)之混合物中， 並激烈攪拌。 133710.3 200909420 將此粉末混合物於膠囊填充機器中裝填至〇號硬白明膠 兩片式膠囊中。 實例VI 具有100毫克活性化合物之栓劑 1個栓劑包含： 活性化合物 100.0毫克 聚乙二醇（M.W. 1500) 600.0 毫克 聚乙二醇（M_W. 6000) 460.0 毫克 聚乙烯單硬脂酸花楸聚糖酯 840.0毫克 2000.0毫克
133710-3 490-

Claims (1)

  1. 200909420 十、申請專利範圍： 1. 一種通式I化合物 R—A-R-B-R-A-D-Y-N-SO；—R1
    其係選自以下之中： 實例 結構 (651) CX h〇3c^O-〇-ch3 (652) 广η 0 广丫3CH3 (653) (654) ο kA 人。^/%η3 (655) NVC^ ^CH3 f3 ch3 °^s-vS (656) ch3 0 h3 AqA^ ▽ 严 ch3 h：cXA0-3 133710-3 200909420 L·: 實例 結構 (657) CNGnXCX .ch3 ch3 h3c-0-〇-ch3 (658) CH3 (659) A ? Γ3 (660) 。力 ^ 〇^L (661) h3c、n。 /ch3 \^、N CH, hV^X，3 (662) Λ—, 〇 f^^^N^/〇s-^N/CHCH3 0ν^Λν，.·0^ ch3 ojs^X H H3cAA〇^CH3 (663) 0^0 H3C/N^ 0 ^CH3CH3 133710-3 -2- 200909420
    實例 結構 (664) "XX-人。a，、 CH3 CH h3c o 3 (665) Ο-γΛ J 、°fy\ h3ct^^^〇’CH3 (666) ch3 O^SxJL ：〇aA0-3 (667) ^ r^τ人^^1^。^^^'VeH3cl·l3 On in3 ofA： h〇3c^A)， (668) H3C、n^ n^c%h C1、.....-0^ - °?vS (669) <Pvn^〇^n^CH3ch3 工^ n (670) H3C-N^ VX)、人。^v'H3 1 1 1 3 ch3 :CXX， (671) 3紙属 133710-3 200909420 實例 結構 (672) (673) ch3 (674) ch3 V-7 ch3 h：〇XA〇.〇h3 (675) 广y.'、'、人/〇^^YCH3?h3 α-λ y ch^ °jsvS H〜N-、 ：从， (676) 〇Χλ \ °?yS h3c/^^vo"CH3 (677) 0 /OnAC1 a CHs ，s)6l CH (678) ?H3 H3C H〆〜士 1 风 N N CH3 心3 。钐、Λΐ h3c-C^〇-CH^ 133710-3 -4 - 200909420
    鵪 實例 結構 (679) 5 h3c h3c^n^.„. UCH30 ^"-n^°^^CH3ch3 3 Μ (680) h3c h3c 人〆^0 乂 η3 (681) 1 ] h3c L^N\/i--...rVCH3〇 0、人。0/% -°?yS H3C^^^〇/CH3 (682) ch3 0 ^ΛΝΛ/〇^ν%Η3 h3c^n^^ η〆^^。^3 (683) ch3 0 /^ΛνΛ/〇^ν^\Η3 rfCJ、。的 h3c/N^^ h3c/^^xo/CH3 (684) 口N、，C^T 心3 0=5^4. h3c-C^〇-CH3 (685) ch3 1 Γ3 CH3 〇^S-^S 0 X^L .〇h3 H3C 0 3 133710-3 200909420 ί
    實例 結構 (686) ΗΟ\ 〇 kA 人。^vc\ 1 1 1 3 ch3 (687) h3c A^〇^n^c\H3 h3c/^^o/CH3 (688) Ά 、嗦 yS h3c 人'^''"。乂㈠3 (689) 认人。^/%η3 1 1 1 3 CH3 :3C^O^ch3 (690) ^ /....../^'••'''vn^°^n/CHch3 O ° - °?γ\ (691) <fH3 h 〇—4 ：〇Χλ0^ (692) H〇 Xxi^ 风 ch3 Η〇〇Χλ0-Η3 h3c 0 133710-3 200909420
    實例 結構 (693) h3c、 ο、人。 、o?yS (694) ch3 i^CH3〇 1 1 1 3 CH3 0 -ch3 h3c o 3 (695) CH, CH3 0 h3c%Jx^ch3 η3°Όν^ °'CH3 (696) Q .'Γλ ?h3 9h3〇 νΐ\^νΝγ^0^Ν'3=0 0 h3c^_ch3 〇'ch3 (697) H3c- h3c、n々 ch3 」0 H3C^^/CH3 〇、ch3 (698) c H3C— □N 」。h3c^^ch3 0'ch3 (699) ( H3C— /~~-y C3 」。h3c<^ch3 0、ch3 133710-3 200909420
    實例 結構 (700) h3C。〜交。 j—1 0 h3c-^^ch3 σ Υ ch3 (701) Y'-N^°^N-CHbH3 ch3 (702) Q 0 h3c^^ch3 〇、ch3 (703) 鲁。〜隻 J—i 0 h3cnJN/ch3 p V H3C °'CH3 (704) ^n^CXn^0^^n，Ch33C (705) O^CX 人。0N，h3 、。沾 H3C^^? ch3 (706) ',〇XX人。，a h3〇 ^ ch3 ns^A, :χχ，3 133710-3 200909420 實例 結構 (707a) h3c χΝ· h3c
    CH, vCH3 CH.
    (707b) h3c h3c /N. V H3c /CH, CK
    — - — h3cO , a'.、NX^a
    其對掌異構物、非對映異構物、混合物及鹽， 有機或無機酸類或鹼類 ' 9 王理學上可接受鹽類。 丄一種如請求項1之化合物與 . 與‘、，、機或有機酸類或鹼類之生理 予上可接党鹽類。 3·—種藥劑，其含有如請求 生理學上可接典睡.目法 化5物，或如請求項2之 或稀釋劑。 思者或夕種惰性載劑及/ 4. 一種如請求項^至2尹至 途’該藥劑係用於急性與預防=b合物製備藥劑之用 神經病原性疼痛、炎性/疼痛受°體= 生八疼痛、内藏疼痛、 痛及頭痛疾病。 斤媒々之疼痛、腫瘤疼 5.—種製備如請求項3 ，、4之方法，其特徵在於將如請求 133710-3 200909420 項1至2中至少一項之化合物，藉由非化學方法摻入一或 多種惰性載劑及/或稀釋劑中。 f
    133710-3 10- 200909420 七、指定代表圖： . (一)本案指定代表圖為：（無） (二)本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R—A-R-B-R-A-D-Y-N-SO；—R1 2
    R ，(1) ί 133710-1
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007034620A1 (de) 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
EP2025675A1 (de) 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
JP5238812B2 (ja) 2007-08-29 2013-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ブラジキニンｂ１アンタゴニスト
WO2009098051A1 (de) * 2008-02-06 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylsulfonamide wirksam als schmerzmittel
MX2011001563A (es) * 2008-08-12 2011-03-04 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para la preparacion de compuestos de piperazina sustituidos con cloalquilo.
US8937073B2 (en) 2010-08-20 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE99031C (zh)
DE1100635B (de) 1958-04-22 1961-03-02 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
DE3584341D1 (de) 1984-08-24 1991-11-14 Upjohn Co Rekombinante dna-verbindungen und expression von polypeptiden wie tpa.
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
HUP0302969A3 (en) 1999-11-26 2005-05-30 Shionogi & Co Npyy5 antagonists, pharmaceutical compositions containing them and their use
FR2819254B1 (fr) 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
FR2840897B1 (fr) * 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
WO2004056319A2 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Elan Pharmaceuticals Inc. Substituted n-phenyl sulfonamide bradykinin antagonists
EP1606288B1 (fr) 2003-03-25 2009-06-03 Laboratoires Fournier Sa Derives du benzenesulfonamide, leur procede de preparation et leur utilisation pour le traitement de la douleur
WO2005073384A2 (en) 2004-01-28 2005-08-11 Research Development Foundation Human soluble neuropilin-1 primary polyadenylation signal and uses thereof
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
CA2580461A1 (en) * 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
WO2006035967A1 (en) 2004-09-30 2006-04-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivatives and their use as medicaments for treating diseases related to mch receptor
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US20060217362A1 (en) 2004-12-29 2006-09-28 Tung Jay S Novel compounds useful for bradykinin B1 receptor antagonism
DE102006039003A1 (de) 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
WO2008145681A2 (en) 2007-05-31 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
DE102007034620A1 (de) 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
ATE502918T1 (de) 2007-08-14 2011-04-15 Boehringer Ingelheim Int Arylsulfonamide mit analgetischer wirkung
EP2025675A1 (de) 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
CN101821245B (zh) 2007-08-14 2012-10-10 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 化合物
DE102007046887A1 (de) 2007-09-28 2009-04-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von (1R,5S)-Anhydroecgoninestersalzen
MX2011001563A (es) 2008-08-12 2011-03-04 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para la preparacion de compuestos de piperazina sustituidos con cloalquilo.
US8207335B2 (en) 2009-02-13 2012-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for making certain compounds having B1 antagonistic activity

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