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TW200906418A - Compounds for the treatment of hepatitis C - Google Patents

Compounds for the treatment of hepatitis C Download PDF

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Publication number
TW200906418A
TW200906418A TW097130410A TW97130410A TW200906418A TW 200906418 A TW200906418 A TW 200906418A TW 097130410 A TW097130410 A TW 097130410A TW 97130410 A TW97130410 A TW 97130410A TW 200906418 A TW200906418 A TW 200906418A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cyclohexyl
methoxy
methyl
benzonitros
methylethyl
Prior art date
Application number
TW097130410A
Other languages
English (en)
Inventor
Scott W Martin
Carl P Bergstrom
Robert G Gentles
Kap-Sun Yeung
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of TW200906418A publication Critical patent/TW200906418A/zh

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
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Description

200906418 九、發明說明： 相關申請案之前後參照 本申請案係主張2008年5月2曰提出申請之美國臨時申請 案序號61/049,944與2007年8月9日提出申請之60/954,814之權 益。 【先前技術】 C型肝炎病毒（HCV)為一種主要人類病原，感染全世界經 估計1億7千萬人-約略此數目之五倍被人類免疫不全病毒 類型1感染。實質部份之此等經HCV感染之個體係發展嚴重 進行性肝病，包括肝硬化與肝細胞癌（Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. EngL J. Med. 2QQ1, 345, 41-52)。 HCV為正股鏈RNA病毒。以所推論胺基酸順序之比較及 在5'-未轉譯區域中之廣泛類似性為基礎，HCV已在黃病毒 科中被分類為個別種屬。黃病毒科之所有成員已包封病毒 粒子，其含有經由單一、不間斷、開放譯讀骨架之轉譯， 而使所有已知病毒專一蛋白質進行編碼之正股鏈RNA基因 組。 相當可觀之異質性係被發現於整個HCV基因組中之核苷 酸及經編碼之胺基酸順序内。至少六種主要基因型已被特 徵鑒定，且超過50種亞型已被描述。HCV之主要基因型在 其全世界之分佈上有差異，且HCV基因異質性之臨床重要 性仍然難以捉摸，而不管基因型對發病原理與療法上之可 能作用已作過許多研究。 單股HCV RNA基因組為大約9500個核甞酸長度，且具有 133383-1 200906418 使約3000個胺基酸之單一大的多蛋白編碼之單一開放譯讀 骨架（ORF)。在受感染細胞中，此多蛋白係在多個位置處被 細胞與病毒蛋白酶分裂，以產生結構性與非結構性（NS)蛋 白質。在HCV之情況中，成熟非結構性蛋白質（NS2、NS3、 NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)之產生係藉由兩種病毒蛋白酶 達成。咸認第一種係為金屬蛋白酶，且在NS2-NS3接合處分 裂；第二種為被包含在NS3之N-末端區域内之絲胺酸蛋白酶 (亦被稱為NS3蛋白酶），且媒介NS3下游之所有後續分裂， 在NS3-NS4A分裂位置以順式，而對其餘NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位置以反式。NS4A蛋白質顯示充當多重 功能，充作NS3蛋白酶之輔因子，且可能幫助NS3及其他病 毒複製酶成份之細胞膜定位。NS3蛋白質與NS4A之複合物 形成，對於處理事件似乎是必須的，以提昇所有位置上之 蛋白分解效率。NS3蛋白質亦顯示核苷三磷酸酶與RNA解螺 旋酶活性。NS5B (亦被稱為HCV聚合酶）為RNA依賴性RNA 聚合酶，其係涉及HCV之複製。HCV NS5B蛋白質係被描述 於”C型肝炎病毒RNA聚合酶在與核糖核甞酸之複合物中之 結構分析（Bressanelli ; S_等人，病毒荸妨砷2002, 3482-3492 ;及 Defrancesco 與 Rice,於牙病 J：之德珍2003, 7, 211-242 中。 目前’最有效之HCV療法係採用干擾素與三唑核苷之 組合’在40%病患中導致持續功效(Poynard, τ等人⑽1998, 35二1426-1432)。近代臨床結果証實，經pEG化之〇：-干擾素係 優於未改質之α-干擾素’作為單一療法（zeuzem，S.等人Μ 五《g/·』Med 2000, 343, 1666-1672)。但是，即使是使用涉及經peg 133383-1 200906418 化α-干擾素與三唾核苷組合之實驗治療服用法，實質部份 之病患在病毒負載上並未具有持續降低。因此，對於發展 有效治療劑以治療HCV感染有清楚且重要之需求。 【發明内容】 本發明之一方面為式I化合物
其中： R1 為 C02R5 或 CONR6R7 ; R2為呋喃基、吡咯基、嘧吩基、吡唑基、異噚唑基、異 魂唾基、咪唾基、呤唑基、嘍唑基、崎二唑基、三唑基或 四唑基，且係被0-2個選自酮基、胺基、烷硫基、烷基及鹵 烧基之取代基，及1個選自C02R5、CON(R12)2及COR13之取 代基取代； R3為氫、鹵基、烷基、烯基、羥基、芊氧基或烷氧基； R4為環烷基； R5為氮或院基； R6為氫、烷基、烷基so2、環烷基so2、函烷基so2、 (R9)(R10)NSO2 或(Rn)S02 ; R7為氯或烧基； R8為氫、烷基、環烷基、（環烷基）烧基、烷羰基、環烷基 羰基、鹵烷基羰基、烷氧羰基、烷基so2、環烷基so2、鹵 133383-1 200906418 烷基so2、胺基羰基、（烷胺基）叛基、（二烷胺基）獄基、苄基、 卞氧幾·基或？比σ定基； R9為氫或烷基； R1 G為氫或烷基；
Rl 1為一氮四圜基、四氫？比洛基、六氫？比咬基、六氳峨畊 基、嗎福4基、硫代嗎福p林基、高六氫峨咬基、高六氫p比 畊基或高嗎福啉基，且係被0-1個烷基取代基取代； R12為氫、烷基、烷氧烷基、胺基烷基、（烷胺基）烷基、（二 烷胺基）烷基或（R11)烷基； R13為一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊 基、嗎福淋基、硫代嗎福淋基、高六氫吡啶基、高六氫吡 p井基或向嗎福〇林基’且係被〇-3個選自燒基、烧氧燒基、胺 基、烷胺基、二烷胺基、R11、胺基烷基 '(烷胺基）烷基、（二 烧胺基）烧基、（R11)烧基或C〇2 R5之取代基取代；
133383-1 200906418
或R13為經過一個氮連接至羰基之[4·3_0]或[3.3.0]雙環狀 胺，且係被0-2個R8取代基取代； R7
I
Vr7 Ο ,/Ν、 R7 〆 、0 〆 或R13為
OMe R7
,lV R14為氫、炫基、環烧基、（環烧基)烧基、胺基院基、（院 胺基）烧基、（二烧胺基）烧基或爷基； R15為氫、烷基、環烷基、（環烷基）烷基、胺基烷基、（烷 胺基）烷基、（二烷胺基）烷基或苄基； 或NR14R15 —起採用為一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡 (； 啶基、六氫吡畊基、N-(烧基）六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代 嗎福p林基、尚六氮P比咬基或尚嗎福p林基， R16為氫或烷基； R17為氫、烷基或環烷基；且 X為亞甲基、鍵結或不存在； 或其藥學上可接受之鹽。 本發明之另一方面為式I化合物，其中： R1 為 C02R5 或 CONR6R7 ; R2為咬喃基、p比略基、遠吩基、峨σ坐基、異吟°坐基、異 133383-1 -10- 200906418 P塞。坐基、咪唾基、崎峻基、p塞吨基、号二α坐基、三α坐基或 四唑基’且係被0-2個選自酮基、胺基、烷基及鹵烷基之取 代基，及1個選自C02R5、CON(R12)2&COR13之取代基取代； R3為氫、鹵基、烷基、烯基、羥基、芊氧基或烷氧基； R4為環烷基； R5為氫或烧基； R6為氫、烷基、烷基so2、環烷基so2、鹵烷基so2、 (R9)(R10)NSO2 或(Rn)S02 ; R7為氫或烧基； R8為氫、烷基、環烷基、（環烷基）烧基、烷羰基、環烷基 幾基、鹵烷基羰基、烷氧羰基、烷基so2、環烷基so2、鹵 烧基so2、胺基羰基、（烷胺基豫基、（二烷胺基）幾基、芊基、 字氧幾基或P比。定基； R9為氫或烷基； R1 ^為氫或烷基； R11為一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊 基、嗎福P林基、硫代嗎福p林基、高六氫p比α定基、高六氫叶匕 畊基或高嗎福啉基，且係被〇_1個烷基取代基取代； R12為氫、烷基、烷氧烷基、胺基烷基、（烷胺基）烷基、（二 烷胺基）烷基或（R11)貌基； R13為一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡咬基、六氫吡畊 基、嗎福》林基、硫代嗎福淋基、高六氫Ρ比咬基、高六氫峨 ρ井基或高嗎福啉基，且係被〇_3個選自烷基、烷氧烷基、胺 基、烷胺基、二烷胺基、R11、胺基烷基、（烧胺基）烷基、（二 133383-1 -11- 200906418 烷胺基）烧基、（R11)烧基或c〇2R5之取代基取代
或R1 3為經過一個氮連接至羰基之[4·3叫或[3 3 〇]雙環狀 胺，且係被0-2個R8取代基取代； R7
I
R14為氫、烷基、環烷基、（環烷基）烧基、胺基烷基、（烧 胺基）烷基、（二烷胺基）烷基或芊基； R15為氫、烷基、環烷基、（環烷基）烷基、胺基烷基、（烧 胺基）烧基、（二烷胺基）烷基或芊基； 或NR1 4 R15 —起採用為一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡 定基、六氫吡畊基、Ν_(烷基）六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代 嗎福〃林基、高六氫吡啶基或高嗎福啉基； 133383-1 -12- 200906418 R1 6為氣或烧基； R17為氫、烧基或環烧基；且 X為亞曱基'鍵結或不存在； 或其藥學上可接受之鹽。 本發明之另一方面為式I化合物，其中： R1 為 C02R5 或 CONR6R7 ; R2為呋喃基、吡咯基、嘍吩基、吡唑基、咩唑基、p塞哇 . 基異3号β坐基、異3塞α坐基、ρ亏二β坐基、三°坐基或四U坐基， 且係被0-2個選自酮基、胺基及烷基之取代基，及1個選自 C02R5、CON(R12)2及COR13之取代基取代； R3為氫、ii基、烷基、烯基、羥基、苄氧基或烷氧基； R4為環烷基； R5為氮或炫基； R6為氫、烷基、烷基so2、環烷基so2、鹵烷基so2、 (R9)(R10)NSO2 或（Rn)S02 ; R7為氯或烧基； R8為氫、烷基、環烷基、（環烷基）烧基、烷羰基、環烷基 羰基、鹵烷基羰基、烷氧羰基、烷基s〇2、環烷基so2、鹵 烷基so2、胺基羰基、（烷胺基）幾基、（二烷胺基）幾基、苄基、 爷氧幾基或p比σ定基； R9為氯或炫基； R1 G為氫或烷基； R11為一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊 基、N-烧基六氫P比p井基、嗎福I»林基、硫代嗎福p林基、高六 133383-1 200906418 氫吡啶基、高六氫吡畊基或高嗎福啉基； R12為氫、烷基、烷氧烷基、胺基烷基、（烷胺基）烷基、（二 烷胺基）烧基或（R11)烷基； R13為一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊 基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、高六氫吡啶基、高六氫吡 畊基或高嗎福啉基，且係被〇-3個選自烷基、胺基、烷胺基、 二烧胺基、R11、胺基烷基、（烷胺基）烷基、（二烷胺基）烧基 或（R11)烷基之取代基取代；
或R13為經過一個氮連接至羰基之[4_3_0]或[3·3 〇]雙環狀 胺’且係被0-2個R8取代基取代； 或R13為
133383-1 -14- 200906418 R14為氫、烷基、環烷基、（環烷基）烧基、胺基烷基、（烷 胺基）烧基、（二烷胺基）烷基或苄基； R15為氫、烷基、環烷基、（環烷基）烷基、胺基烷基、（烷 胺基）烷基、（二烷胺基）烷基或苄基； 或NR1 4Ri5 —起採用為一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡 啶基、六氫吡畊基、N-(烷基）六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代 嗎福啉基、高六氫吡啶基或高嗎福啉基； R16為氫或烷基；
V R17為氫、烷基或環烷基；且 X為亞甲基、鍵結或不存在； 或其藥學上可接受之鹽。 本發明之另一方面為式I化合物，其中Ri為C〇NR6R7 ; R6 為烷基S〇2、環烷基S〇2、鹵烷基S〇2、（R9)2nS〇2或（Ri o)s〇2 ; 且R7為氫。 本發明之另一方面為式I化合物，其中R3為氫。 ； 本發明之另一方面為式I化合物，其中R3為曱氧基。 V.·- 本發明之另一方面為式I化合物，其中R4為環己基。 本發明之另一方面為式Ϊ化合物，其中R6為烷基S〇2、環 烷基 S02、（R9 )(R1 〇 )NS〇2 或（Ri 1 )s〇2。 本發明之另一方面為式I化合物’其中R2為p比嗤基，被2 個選自烧基與_烷基之取代基，及1個C〇Ri3取代基取代，
133383-1 -15- 200906418
基。 本發明之另一方面為式I化合物，其中X為亞曱基。 R2
本發明之另一方面為式I化合物，其中X為鍵結。
R2
本發明之另一方面為式I化合物，其中X為不存在。 R2
本發明之另一方面為根據下列立體化學之式I化合物。 R2
133383-1 -16- 200906418 R2
本發明之另一方面為根據下列立體化學之式i化合物。 本發明之另一方面為根據下列立體化學之式I化合物。 R2
本發明之另一方面為根據下列立體化學之式I化合物。 R2 R4 R3 任何變數，包括 r1,R2，R3，R4，r5，r6，r7，r8r9，r10，r11 R ’ R ，R ，R1 5，R1 6，R1 7，及X ’其任何範圍可獨立地與一 種變數之任何其他例証之範圍一起使用。 除非另有指定，否則此等術語具有下述意義。"烷基”係 意謂由1至6個碳所組成之直鏈或分枝狀烷基。"烯基"係意 謂由2至6個碳所組成，具有至少一個雙鍵之直鏈或分枝狀 烷基。％烷基"係意謂由3至7個碳所組成之單環狀環系 、’先羥烷基、，烷氧基’'及具有經取代烷基部份基團之其 他術語，_該燒基部份基目，包括由1至6個碳原子所組成 之直鍵與分枝狀異構物。” μ基"m氧基"包括所有 H從單ώ基取代之院基至全i基取代之烧基。'， 方土匕括石厌％族與雜環族芳族取代基。括弧與多括弧術語 133383-1 •17· 200906418 係思欲對熟請此藐去關明姓人 … h者闡明結合關係。例如，譬如㈣烷基） 一詞係意謂進—步被取代基R取狀絲取代基。 本發明包括該化合物之所有藥學可接受之鹽形式。藥學 可接又之鹽係為其中抗衡離子不會顯著地助長化合物之 生理學活性或毒性’且其本身係充作藥理學相當物者。此 等鹽可根據一般有機技術’採用市購可得之試劑製成。一 些陰離子鹽形式包括醋酸鹽、阿西斯酸鹽㈣麵）、笨瑞酸
鹽、氣化物、檸檬酸鹽、反丁歸二酸鹽、葡糖芬酸鹽:、氫 漠酸鹽、0酸鹽、氫㈣鹽、峨化物、乳酸鹽、順丁稀二 酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥莕酸鹽、磷酸鹽、琥轴 酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯確酸鹽及愛克辛諾^酸鹽。 -些陽離子鹽形式包括銨m(be酬hine)、鉍、鈣、 膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、*、鎂、 胺、六氫吡畊、鉀、鈉、丁三醇胺及鋅。 —些本發明化合物具有不對稱碳原子（參閱，例如下文結 構)。本發明係包括所有立體異構形式，包括對掌異構物與: 非對映異構物，以及立體異構物之混合物，譬如外消旋物、。 一些立體異構物可使用此項技藝中已知之方法製成。此等 化合物與相關中間物之立體異構混合物，可根據此項技藝 中一般已知之方法，被分離成個別異構物。
合成方法 133383-1 200906418 此等化合物可藉此項技藝中 者而製成。_# ❹下文所述 ,,t /、肀間物係為此項技藝中已知。Α μ 她中間物可藉此項技藝中已知之方法，使用可取；： 物質製成：用以說明化合物合成之變數(例如經;^ 取代基），係僅意欲說明如何製造，並非欲與請求項中 專利說明書之其他段^中所使用之變數混淆。在圖式内所 使用之、，宿冑係、般性地按照此項技藝中所使用之慣用法。 下文所示之圖式係說明可用於製造中間物與化合物之方 法。 133383-1 •19· 200906418
ί
133383-1 20- 200906418
\ 【實施方式】 7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧酸，13-環己基-3-甲氧基-6-(苯磺醯基)-,第三-丁酯. 於3-環己基-2-(2-曱醯基-4-甲氧苯基）-1Η-^哚-6-羧酸酯（6.00 克，13.8毫莫耳）在二氧陸圜（28_0毫升）與ΒΕΜΡ (7·97毫升， 27.6毫莫耳）中之溶液内，添加苯基乙烯基颯（27·6克，2.21 毫莫耳）。將所形成之混合物在密封管中，於微波中，在120 133383-1 -21 200906418 C下攪拌15分鐘。使所形成之溶液在減壓下濃縮。濃縮物 之石夕膠層析（CH2 CL )，獲得標題化合物6.36克（79%)，為黃色 油。MS m/z 584 (MH+). 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) 5 ppm 1.18-1.33 (1H, m), 1.34-1.45 (2H, m), 1.49-57 (1H, m), 1.64 (9H, s.), 1.74-1.82 (2H,
m)，1.90-2.09 (4H，m)，2_73 (1H，m)，3.93 (3H, s), 4.38 (1H，寬廣 d), 5.08 (1H，寬廣 d)，7.09 (1H，d，J = 2_75 Hz)，7.12-7.18 (3H, m), 7.22 (1H，d，J =7.45 Hz), 7.30 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.55, 1.22 Hz), 7.61 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.55), 8.01 (1H, s).
7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-1Q_羧酸，13_環己基各 甲氧基-6-(三丁基錫烷基）_，ι，ι_二甲基乙酯 13-環己基 甲氧基)-6-(三丁基錫烷基)—7Η·^哚并[21_a][2]苯并一氮七 圜稀-1Q-羧酸1,1-二曱基乙酯.使7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一 氮七園烯-10-幾酸，13-環己基_3·曱氧基-6-(苯磺醯基）_，丨,丨-二 甲基乙酯（1.00克，1.71毫莫耳）溶於26毫升苯中，伴隨著雙 (二丁基錫）（2.8毫升，5.54毫莫耳）、氫化三丁基錫（136微升， 0.513毫莫耳）及三乙胺（1〇5毫升，7·5毫莫耳）。使溶液以氮 噴射大約10分鐘，然後，將2,2'-雙偶氮異丁腈(ΑΙΒΝ) (96毫克， 0.58毫莫耳）添加至反應物中。將反應物於氮氣下加熱至回 流’歷經2小時。反應係藉LC-MS追蹤，使用下述HPLC條件： 使用 Discovery VP 軟體之 Shimadzu 分析 HPLC : %Α = 5% 乙腈， 133383-1 •22- 200906418 95%水，10毫莫耳醋酸銨，％B = 95%乙腈，5%水，10毫莫 耳醋酸銨；開始％B = 0 ;最後= 100 ;梯度液=3分鐘；操 作時間=10分鐘；流率=5毫升/分鐘；波長=220毫微米； 管柱=Waters Xterra，3毫米X 50毫米，S7。於反應物中，添 加氫化三丁基錫（0.45毫升，1.7毫莫耳）與AffiN (95毫克，0.58 毫莫耳），將反應物加熱至回流，歷經2小時，並分析進展。 將AIBN (99毫克，0.60毫莫耳）添加至反應物中。且將反應物 使用定時器再加熱至回流，歷經6小時。反應係藉LC-MS分 析進展，接著，添加氫化三丁基錫（1.0毫升，3.8毫莫耳）與 AIBN (97毫克，0.59毫莫耳），並將反應物加熱至回流，歷經 2小時20分鐘。反應係藉LC-MS分析，並將AIBN (97毫克， 0.59毫莫耳）添加至反應物中。將反應物於氮氣及回流下加 熱1小時，且冷卻，及藉LC-MS分析。在真空中自反應物移 除揮發性物質，並使反應物藉管柱層析純化，使用190克 YMC GEL ODS-A，120A球形75 /zM之q 8填料，使反應殘留物 (6.67克黃色油）溶於最少二氯曱烷中，且將溶液施加至以乙 腈中之10%二氯甲烷填充之逆相管柱上。最初溶離係使用 乙腈中之10%二氯甲烷，接著以乙腈中之15%二氯甲烷溶離 而進行，層析係藉TLC監測，使用Whatman MKC18F逆相Γχ3” 200微米厚度TLC板溶離，使用乙腈中之15%二氯甲烷。化 合物觀察係藉由在254毫微米下之UV燈，及TLC板之碘染色 而達成。收集產物溶離份，並於真空中移除揮發性物質， 而產生647毫克（52%)，為淡黃色泡沫物。1Η NMR (500 MHz,氯 仿-d) <5 ppm 0.71-0.83 (m, 9H) 0.85-0.96 (m，3H) 0.95-1.08 (m, 6H) 133383-1 -23- 200906418 1.15-1.27 (m, 7H) 1.27-1.49 (m, 11H) 1.53 (s, 5H) 1.60-1.67 (m, 9H) 1.68-1.82 (m, 2H) 1.84-1.96 (m, 1H) 1.96-2.16 (m, 3H) 2.74-2.91 (m, 1H) 3.90 (s, 3H) 4.16-4.40 (m, 1H) 4.82-5.03 (m, 1H) 6.72-6.90 (m, 2H) 6.96 (dd, J =8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.43 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.66 (dd, J = 8.39, 1.37 Hz, 1H) 7.81 (d, J = 8·55 Hz, 1H) 8.04 (s，1H) LC-MS :使用 Discovery VP 軟體之Shimadzu分析HPLC : %A = 5%乙腈，95%水，10毫莫 耳醋酸銨，％B = 95%乙腈，5%水，10毫莫耳醋酸銨；開始 %B = 〇 ;最後％B = 100 ;梯度液=3分鐘；操作時間=1〇分鐘； 流率=5毫升/分鐘；波長=220毫微米；管柱=Waters Xterra， 3毫求x 50毫米，S7。滯留時間=4.2分鐘，MS m/z 734 (MH+). 7H-’嗓并[2J-a][2]苯并一氮七圜烯叛酸，Η環己基各 甲氧基-6-(三丁基錫烷基L1-二甲基乙酯 13_環己基 Μ甲氧基)-6-(三丁基錫烷基)-7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七 圜稀-10-叛酸二曱基乙輯. 使裝有氬起泡器、回流冷凝管及滴液漏斗之三頸燒瓶之 組裝火焰乾燥，然後在氬氣流下冷卻。接著，於燒瓶中裝 填苯（5毫升）與7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-1〇_羧酸， 13-環己基甲氧基_6_(苯磺醯基）_，u_二甲基乙酯1⑼〇毫 克，〇·857毫莫耳）。使所形成之混合物於氬氣下音振5分鐘 (以移除氧）’然後於回流下加熱。接著，將氫化三_正_丁基 錫（0.459毫升，毫莫耳）與2,2，_偶氮雙（2_甲基丙腈⑺.〇毫 克，〇_317亳莫耳）在經脫氣苯（5毫升）中之溶液，添加至滴 液漏斗中。逐滴添加大約2.5毫升此溶液，歷經大約3〇分鐘 期間，並將所形成之溶液於回流下留置攪拌1.5小時。逐滴 133383-1 -24- 200906418 慢慢添加殘留溶液，歷經大約30分鐘期間，且再持續加熱 1.5小時。然後，使混合物在減壓下蒸發，以移除揮發性 質。將殘留物在己烷中配成漿液，並施加至矽膠bi〇tage藥筒 上，接著裝填至100%己烷中達成平衡之矽膠管柱上。然後， 將產物使用醋酸乙酯-己烷之階式梯度液溶離：〇_1〇〇%，接 著為2-98%，然後為5-95%。合併均質溶離份，及蒸發而 得黃色油。將其在高真空下放置過夜，獲得標題化合物， 為黏稠黃色油[373毫克’ 57%]。將產物在冷藏室中，於氮氣 下儲存。
13-環己基-6-(4-(乙氧羰基）_13_p号唑_2_基）_3甲氧基_7H_^ p朵 i 并OaH2]笨并一氮七圜烯-10_羧酸第三-丁酯 於2達蘭小玻瓶中，使13_環己基_3_(甲氧基）_6_(三丁基錫烷 基）-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧酸u二甲基乙 酯（266耄克，ο.%毫莫耳）溶於3 4毫升丨,4-二氧陸圜中。使2-氯基％嗤-4-叛酸乙_ (83 4毫克，〇 47毫莫耳）溶於反應物 中’接著添加氯化雙（三苯膦）把⑼（17 7毫克，〇 〇25毫莫 耳）。將反應物於氮氣下加蓋，並在1〇〇t：下之油浴中加熱17 小牯’然後’使反應物冷卻，且反應進展係藉LC_MS度量。 於反應混合物中’添加氯化雙（三苯膦）把（II) (10毫克，0.014 133383-1 •25- 200906418 毫莫耳）。將反應物於氮氣下加蓋，並於100°c下再加熱5小 時。在真空中濃縮反應物，及使殘留物吸附至矽膠上，藉 矽膠層析純化，以二氯甲烷至2%醋酸乙酯在二氯甲烷中之 梯度液溶離，而產生233毫克黃色固體產物。1H NMR (500 MHz，氯仿-d) 5 ppm 1.13-1.37 (m, 4H) 1.37-1.44 (m, 4H) 1.46-1.55 (m， 1H) 1.64 (s, 9H) 1.68-1.81 (m, 2H) 1.83-1.98 (m, 3H) 1.98-2.13 (m, 3H) 2.74-2.88 (m, 1H) 3.91 (s, 3H) 4.34-4.48 (m, 3H) 5.84-6.00 (m, 1H) 7.00 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.08 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.53 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.69 (dd, J = 8.55, 1.22 Hz, 1H) 7.74 (s, 1H) 7.82 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.30 (s, 1H); LC-MS:使用 Discovery VP 軟體之 Shimadzu 分析HPLC : %A = 10%甲醇，90%水，0.1%三氟醋酸，％B = 90% 甲醇，10%水，0.1%三氟醋酸；開始％B二〇 ;最後％B = 100 ; 梯度液=3分鐘；操作時間=：5分鐘；流率=5毫升/分鐘；波 長=220毫微米；管柱=phenomenex Luna 3_0毫米X 50毫米S10 ; 滯留時間=3.4 分鐘，MS m/z 583 (MH+).
7H-<哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10_羧酸，&環己基 -6-[4-(乙氧幾基）-2-吟唾基]冬甲氧基- 使13-環己基-6-(4-(乙氧羰基）_丨，3-哼唑_2_基）_3_甲氧基_7H_啕 嗓并[2，1-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧酸第三-丁酯（109毫克， 133383-1 -26- 200906418 0.19毫莫耳）溶於2毫升1，2-二氯乙烷中，並將2毫升三氟醋酸 添加至反應物中。將反應物在室溫下攪拌15小時。移除揮 發性物質’及使產物在真空中乾燥，而產生1〇2毫克黃色固 體。1H NMR (500 MHz,氯仿-d) 5 ppm 1_1M_37 (m，4H) 1_42 (t，J = 7.02 Hz，4H) 1.48-1.62 (m，1H) 1.77 (d，J = 10.07 Hz，2H) 1.86-2.13 (m, 4H) 2.73-2.90 (m, 1H) 2.98-3.39 (m, 6H) 3.92 (s, 3H) 4.30-4.53 (m, 3H) 5.87-6.03 (m, 1H) 7.02 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.09 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1H) 7.75 (s, 1H) 7.79 (dd, J = 8.39, 1.37 Hz, 1H) 7.88 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8_24 (s, 1H) 8.50 (s, 1H)，LC-MS:使用 Discovery VP 軟體之 Shimadzu 分析HPLC : %A = 5%乙腈，95%水，l〇毫莫耳醋酸銨，％b = 95%乙腈’ 5%水，10毫莫耳醋酸銨；開始％B = 〇 ;最後％B = 100 ;梯度液=2分鐘；操作時間=3分鐘；流率=5毫升/分 鐘；波長=220毫微米；管柱=phenomenex Luna 3_0毫米X 50毫 米 S10，滯留時間=1.7 分鐘，MS m/z 525
2-(13-環己基-10-(((二甲胺基μ黃醯基）胺甲醯基）_3_甲氧基 -7H-峭哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀基-6-基）-1,3-啰唑-4·叛酸 乙酯· 2-(13-環己基-10-(((二甲胺基）績醯基）胺甲醯基）_3_甲氧基 133383-1 -27- 200906418 -7H-W嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基_6_基）号唑_4_羧酸 乙醋.使7H-吲哚并pj-ap]苯并一氮七圜烯-1〇_羧酸，13_環 己基-6-[4-(乙氧羰基）-2-号唑基]_3_甲氧基-(115毫克，〇 22毫莫 耳）溶於3毫升無水THF中’並將ι，ι，_羰基二咪唑（61毫克，〇 38 毫莫耳）添加至反應物中。將反應物在室溫及氮氣下攪拌1 小時20分鐘，然後於氮氣下加熱至回流，歷經45分鐘。使 反應物冷卻’且將二甲基磺醯胺（186毫克，149毫莫耳）添 加至反應物中，接著為1，8-二氮雙環并[5.4.〇]^---7-烯（39微 升’ 0_26毫莫耳）（DBU)。將反應物於氮氣及55°c下加熱16小 時。使反應物於二氯甲烷與〇_1M磷酸二氫鈉之間作分液處 理。將二氣甲烧萃液以〇_1Μ磷酸二氫鈉洗滌，然後以硫酸 鈉脫水乾燥。在真空中移除揮發性物質，而產生167毫克粗 製黃色產物。使一半粗製試樣溶於乙腈與甲醇之混合物 中’及藉逆相預備HPLC ’於下述條件下純化：使用Discovery VP 軟體之 Shimadzu 預備 HPLC : %A = 10% 乙腈，90% 水，0.1% TFA ’ ％B = 90% 乙腈，1〇% 水，01% TFA ;開始 = 50 ;最 後％B = 100 ;梯度液=12分鐘；操作時間=17分鐘；流率=25 毫升/分鐘；波長=220毫微米；管柱=Waters Sunfire 19毫米X 1〇〇毫米。產物滯留時間=12.25分鐘至17分鐘（由於溶解度 所致之拖尾）。獲得25.2毫克非晶質黃色固體。iH NMR (500 MHz,氯仿-d) 5 ppm 1.18-UO (m，2H) 1.34-1.46 (m，5H) 1.47-1.62 (m， 1H) 1.70-1.85 (m, 2H) 1.86-2.21 (m, 4H) 2.72-2.92 (m, 1H) 3.07 (s, 6H) 3.92 (s, 3H) 4.08-4.34 (m, 2H) 4.41 (q, J = 7.22 Hz, 3H) 5.75-5.99 (m, 1H) 7.02 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.10 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1H) 7.45-7.65 (m, 133383-1 -28· 200906418 2H) 7.71 (s, 1H) 7.89 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.29 (s, 1H) 9.36 (s, 1H) ; LC-MS :使用 Discovery VL 軟體之 Shimadzu 分析 HPLC : %A =5%乙腈，95%水，10毫莫耳醋酸銨，％B = 95%乙腈，5% 水，10毫莫耳醋酸銨；開始％B = 〇 ;最後％B = 100 ;梯度液= 2分鐘；操作時間==4分鐘；流率=5毫升/分鐘；波長=220 毫微米；管柱=Phenomenex Luna 3_0毫米X 50毫米S10 ;滞留時 間=1.9 分鐘，MS m/z 631 (MH·)，m/z 633 (MH+).
環己基-N-((二甲胺基）磺醯基)-3-甲氧基_6_(4_((3_甲基_3,8_ 一氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）幾基）-1，3-吟。坐-2-基）-7H~ 嗓并 [2tl-a][2]苯并一氮七圜稀叛醢胺 於2達蘭小玻瓶中，使2-(13-環己基-10-(((二曱胺基)績醯基） 胺曱醯基）-3_曱氧基-7H-吲哚并苯并一氮七圜烯基-6_ 基）-1，3-σ号唑斗羧酸乙酯（35.7毫克，0.056毫莫耳）溶於〇_6毫升 THF中。將在甲醇中作成1Μ溶液之氫氧化四丁基銨（I%微 升，0.17耄莫耳）添加至反應物中。將反應物加蓋，並在室 溫下攪拌3小時。使反應物於1Ν鹽酸與二氯曱烷之間作分 液處理。將有機相以1Ν鹽酸洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。 使此物質濃縮至乾涸，在真空中乾燥，及使用之而無需進 ν ’’屯化。使水解作用產物（〇 〇56毫莫耳）溶於丄毫升 133383-1 -29· 200906418 中，並添加TBTU (39毫克，0·12毫莫耳）。將反應物在室溫 及氮氣下攪拌大約50分鐘，然後添加DMAP (37.9毫克，0.31 毫莫耳），接著添加3-曱基-3,8-二氮-雙環并[3.2.1]辛烷二鹽酸 鹽（23毫克，0.11毫莫耳）。將反應物在室溫及氮氣大氣下攪 拌4小時，直到完成為止，然後添加至20毫升水中，並以二 氣甲烷萃取，以水洗滌有機層，且以硫酸鈉脫水乾燥，而 產生50毫克粗產物。使產物藉預備HPLC，於下述條件下純 化：使用 Discovery VP 軟體之 Shimadzu 預備 HPLC : %A = 10°/〇 乙 腈，90% 水，0.1% TFA，％B = 90% 乙腈，10% 水，0.1% TFA ; 開始％B = 30 ;最後％B = 100 ;梯度液=12分鐘；操作時間=20 分鐘；流率=25毫升/分鐘；波長=220毫微米；管柱=Waters Sunfire 19毫米X 100毫米。產物滯留時間=6.1分鐘。使產物 溶離份在真空中濃縮，而產生30.5毫克標題化合物，為三氟 醋酸鹽。1H NMR (500 MHz,氯仿-d) ά ppm 1.09-1.30 (m，1H) 1.31-1.61 (m, 3H) 1.68-1.85 (m, 2H) 1.87-2.20 (m, 5H) 2.26-2.44 (m, 2H) 2.51-2.66 (m, 1H) 2.77-2.90 (m, 1H) 2.91-3.01 (m, 3H) 3.04 (s, 6H) 3.12 (d, J = 11.90 Hz, 1H) 3.23 (d, J = 11.60 Hz, 1H) 3.78 (d, J = 12.21 Hz, 1H) 3.94 (s, 3H) 4.24 (d, J = 13.12 Hz, 1H) 4.43 (d, J = 14.34 Hz, 1H) 5.01 (d, J - 5.80 Hz, 1H) 5.13-5.47 (m, 1H) 5.85 (d, J = 14.04 Hz, 1H) 6.02 (s, 1H) 7.03 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.12 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1H) 7.25-7.32 (m, 1H) 7.56 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.69 (s, 1H) 7.88 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.28 (s, 1H) 8_52 (s, 1H) 11.72 (s，1H) ; LC-MS :使用 Discovery VP軟體之Shimadzu分析HPLC : %A = 5%乙腈，95%水，10毫 莫耳醋酸銨，％B = 95%乙腈，5%水，10毫莫耳醋酸銨；開 133383-1 -30- 200906418 始％B = 0;最後％B = 100;梯度液=2分鐘；操作時間=3分 鐘；流率=5毫升/分鐘；波長=22〇毫微米；管柱=
Lima 3.0毫米X 50毫米S10滯留時間=L7分鐘，Ms 711 (ΜΗ'), m/z 713 (MH+).
ο
13-環己基扎((二甲胺基μ黃醯基)各甲氧基冬(4 ((3_甲基_38_ 一氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）羰基噚唑-2-基）-6,7-二氫-5Η-Θ丨 p朵并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀_iq_叛醯胺 使13-環己基-N-((二甲胺基）績醯基）_3_甲氧基_6_(4_《3_甲基 -3,8-一氮雙環并[3.2.1]辛基）羰基）_1，3』号唾_2_基）_7H-4丨嗓并 [2，1-a][2]苯并一氮七圜烯-10-幾醯胺（26.5毫克，0.037毫莫耳） 溶於1毫升THF中，並添加〇·3毫升甲醇，接著為1〇毫克1〇% 鈀/碳。將反應物置於氫下，在丨大氣壓（氣瓶）下，並在室 溫下攪拌18小時。經過矽藻土填充柱過濾反應物，且以乙 腈沖洗。在真空中自濾液移除揮發性物質，並使殘留物溶 於乙如中，及藉預備HPLC，於下述條件下純化：使用Disc〇very VP 軟體之 Shimadzu 預備 HPLC : %A = 10% 乙腈，90% 水，〇 1〇/〇 TFA ’ ％B = 90% 乙腈，10% 水，01% TFA ;開始 ％B = 3〇 ;最 後％Β=1〇〇;梯度液=12分鐘；操作時間=17分鐘；流率=25 毫升/分鉍，波長=220毫微米；管柱=Waters Simfire 19毫米x 133383-1 -31 - 200906418 100毫米。產物滯留時間=5·3分鐘。標題化合物係被單離成 TFA 鹽，獲得 17.6 毫克。1Η NMR (500 MHz,氯仿-d) (5 ppm 1.20-1.33 (m, 1.1H) 1.33-1.54 (m, 2.1H) 1.65 (t, J = 10.99 Hz, 1.1H) 1.74-1.86 (m, 1.9H) 1.89-2.11 (m, 5.6H) 2.11-2.44 (m, 3.0H) 2.71-2.86 (m, 3.2H) 2.87-2.98 (m, 2.9H) 2.98-3.10 (m, 7.7H) 3.08-3.45 (m, 6.1H) 3.72-3.83 (m, 0.9H) 3.82-3.93 (m, 3.1H) 3.92-4.00 (m, 0.8H) 4.05 (dd, J = 14.80, 5.65 Hz, 0.8H) 4.55-5.12 (m, 2.6H) 5.60 (d, J = 12.82 Hz, 0.3H) 6.64-7.12 (m, 2.0H) 7.29-7.62 (m, 1.8H) 7.77-7.97 (m, 1.2H) 7.97-8.43 (m, 1.2H) 8.55-9.33 (m，0.7H) 11.70 (s，0.5H). LOMS :使用 Discovery VP 軟體之Shimadzu分析HPLC : %A = 5%乙腈，95%水，l〇毫莫 耳醋酸銨’ ％B = 95%乙腈，5%水，10毫莫耳醋酸銨；開始 %B = 〇 ;最後％B = 100 ;梯度液=3分鐘；操作時間=5分鐘； 流率=5毫升/分鐘；波長=220毫微米；管柱=Gemini 4.6毫米 X 50 毫米 S5 ;滯留時間=2.2 分鐘，MS m/z 715 (MH+)，m/z 713 (ΜΗ').
7Η-啕哚并[2，1-α][2]苯并一氮七圜烯-1〇-羧酸，13_環己基各 甲氧基-6-[2-(甲氧羰基)-3-嘧吩基]-，1,1-二甲基乙酯.於2達 蘭小玻瓶中，使7H-吲哚并P，l-a][2]苯并一氮七圜烯_10_羧酸， 13-環己基-3-甲氧基-6-(三丁基錫烧基）-,1,1-二甲基乙酯（14〇 133383-1 -32- 200906418 宅克，0_19鼋莫耳）溶於2毫升丨，4_二氧陸圜中，伴隨著溴基 噻吩-2-羧酸甲酯（79毫克，〇36毫莫耳）。於反應物中，添加 雙（三苯膦）二氯化鈀（9·2毫克，〇 〇13毫莫耳）。將反應物在氮 大氣下加蓋，並加熱至KKTC，歷經4_5小時。使反應物冷卻， 且經過0.45微米尼龍注射濾器過濾，及在真空中移除揮發性 物質，而產生226毫克黃色油。使標題化合物藉矽膠層析純 化，以二氯甲烷中之30%己烷溶離，而產生73毫克（66%)產 物。1H NMR (500 MHz，氣仿-d) (5 ppm 0.92 (t，J = 7.32 Hz, 2H) 1.24-1.44 (m, 6H) 1.57 (s, 9H) 1.58-1.71 (m, 2H) 1.77 (d, J = 8.85 Hz, 2H) 1.85-1.99 (m, 1H) 2.00-2.17 (m, 3H) 2.83-2.93 (m, 1H) 3.82 (s, 3H) 3.88 (s, 3H) 4.71 (s, 1H) 5.10 (s, 1H) 6.80 (s, 1H) 6.83 (d, J = 4.88 Hz, 1H) 6.90 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.01 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.40 (d, J = 5.19 Hz, 1H) 7.51 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.63 (dd, J = 8.55, 1.22 Hz, 1H) 7.82 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.88 (s, 1H) ; LC-MS :使用 Discovery VP 軟體之 Shimadzu 分析HPLC: %A = 10%甲醇，90%水，0.1%三氟醋酸，％B = 90% 甲醇，10%水，0.1%三氟醋酸；開始％B = 0 ;最後％B = 100 ; 梯度液=2分鐘；操作時間=5分鐘；流率=5毫升/分鐘；波 長=220毫微米；管柱=Phenomenex Luna 3.0毫米X 50毫米S10 ; 滯留時間=2.95 分鐘，MS m/z 584 (MH+).
133383-1 -33- 200906418 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-1〇_羧酸，6_(2羧基-3_p塞 吩基)-13-環己基-3-甲氧基-，lO-Gj—二甲基乙基）酯 於2達蘭小玻瓶中，使7H_w哚并[^啕⑵苯并一氮七圜烯 -10-羧酸，13-¾己基-3-甲氧基-6-[2-(甲氧羰基）_3_ρ塞吩基]工上 一甲基乙酯（65毫克，〇· π毫莫耳）溶於1毫升中。於此 溶液中，添加甲醇中氫氧化四丁基銨（〇33毫升，〇33 宅莫耳）。將反應物加蓋’並於室溫下攪拌3小時，然後藉 HPLC監測。將另外之甲醇中之丨〇M氫氧化四丁基銨1〇毫 升，0.1毫莫耳）添加至反應物中，並將反應物於室溫下再 加蓋，攪拌21小時。使反應物於二氯甲烷與〇1]^擰檬酸之 間作分液處理。將水相以二氯甲烷萃取，且合併有機萃液， 及以硫酸鈉脫水乾燥。在真空中移除揮發性物質，而產生 72毫克粗產物。LC_MS :使用Disc〇very vp軟體之版爪以瓜分 析HPLC · /〇A 5/〇乙腈，95%水’ 1〇毫莫耳醋酸銨，= 95〇/。 乙腈，5%水，1〇毫莫耳醋酸銨；開始％B = 〇;最後％b = i〇〇; 梯度液=3分鐘；操作時間=5分鐘；流率=5毫升/分鐘；波 長220笔微米，管柱=phen〇menex Luna 3 〇毫米X 毫米$⑺； 沛* 留時間=2.50 分鐘，MS m/z 570 (MH+).
7H-吲咪并[2丨司[2]苯并一氮七圜烯_1Q-羧酸，13_環己基 133383-1 -34- 200906418 -6-[2-[(二乙胺基）幾基]-3-p塞吩基]-3-甲氧基-,1,1-二甲基乙西旨. 使7Η-ρ?|嗓弁[2，l-a][2]苯弁·氣七囡稀-10-竣酸，6-(2-竣基-3-嘧吩基）-13-環己基-3-甲氧基-，10-(1,1-二甲基乙基）S旨（36毫克， 0.063毫莫耳）溶於0·7毫升無水DMF中，並將TBTU (36·5毫克， 0.114毫莫耳）添加至反應物中。將反應物於氮氣下加蓋，且 於室溫下攪拌1.5小時。然後，使DMAP (29毫克，0.24毫莫 耳）溶於反應物中，接著添加二乙胺（26微升，0.25毫莫耳）。 將反應物在氮大氣下加蓋，並在室溫下攪拌21小時。將反 應物添加至15毫升水中，且以二氯曱烷萃取含水懸浮液。 將有機相相繼以0.1Μ檸檬酸、水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，及在真空中移除揮發性物質，而產生號轴色油。 LC-MS :使用 Discovery VP 軟體之 Shimadzu 分析 HPLC : %A = 10% 甲醇，90%水，0.1%三氟醋酸，％Β = 90%甲醇，10%水，0.1% 三氟醋酸；開始％Β = 50 ;最後％Β = 100 ;梯度液=5分鐘； 操作時間=6分鐘；流率=5毫升/分鐘；波長=220毫微米； 管柱=Phenomenex Luna 3.0毫米X 50毫米S10 ;滯留時間=4.64 分鐘，MS m/z 625 (MH+ )，647 (M+Na)+.
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧酸，13-環己基 -6-[2-[(二乙胺基）羰基]-3-嘧吩基]-3-甲氧基使7H-蚓哚并 133383-1 -35- 200906418 [2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10_羧酸，13_環己基_6_[2_[(二乙胺基） 羰基]-3-遠吩基甲氧基_，U-二甲基乙酯（39毫克’ 〇 %毫莫 耳）溶於1毫升1，2-二氯乙烷中，並添加}毫升三氟醋酸。將 反應物在室溫下攪拌2小時，然後在真空中移除揮發性物 質。使反應產物重複溶於苯中，並於真空中移除揮發性物 質，以幫助移除殘留TFA。產物之重量為39毫克，為非晶 質固體。LC-MS :使用 Discovery VP 軟體之 Shimadzu 分析 HPLC : 0/〇A = 5%乙腈，95%水，10毫莫耳醋酸錢，％B = 95%乙腈， 5%水，10毫莫耳醋酸銨；最後％3 = 1〇〇;梯度 液=3分鐘；操作時間=5分鐘；流率=5毫升/分鐘；波長=220 毫微米；管柱=Phenomenex Luna 3.0毫米X 50毫米S10 ;滯留時 間=2.31，MS m/z 569 (MH+).
噪并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-1Q-缓醯胺，n環己基 -6-[2-[(二乙胺基）羰基]噻吩基]-N-[(二曱胺基）續醢基]冬甲 輿基使7H-M丨哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_10_羧酸，13_環己 基-6-[2-[(二乙胺基）幾基]-3-嗓吩基]-3-甲氧基-(36.7毫克，0.064 毫莫耳）溶於THF (1毫升）中，並將羰基二咪唑（19毫克，〇 117 毫莫耳）添加至反應物中。將反應物在氮大氣及室溫下授摔 1.5小時。接著，將反應物加熱至60°c，歷經15小時，然後 133383-1 -36- 200906418 冷卻，並將二曱基磺醯胺（55毫克，0.444毫莫耳）添加至反 應物中，接著為DBU (13.3微升，0.089毫莫耳）。將反應物在 氮大氣下加蓋，且在65°C下加熱至70°C過夜。使反應物冷卻， 然後於二氯甲烷與1N鹽酸水溶液之間作分液處理。以二氣 甲烷逆萃取水相，且合併有機層，及相繼以1N鹽酸水溶液、 0.1M NaH2P04水溶液洗滌。使二氯甲烷相以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，及在真空中移除揮發性物質，而產生47毫克褐 色薄膜。使試樣溶於乙腈/DMF (1:1)中，並使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5微米19毫米x 100毫米管柱純化，且使用在 偵測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器監測， 採用溶離條件，流率為25毫升/分鐘，梯度液為50%溶劑 A/50%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為15分鐘， 使用操作時間為25分鐘，使用°/〇A = 10%乙腈，90%水，0.1% TFA，％B = 90%乙腈，10%水，0.1% TFA溶劑系統。在真空 中自產物溶離份移除溶劑，而產生18.1毫克非晶質黃色固 體。1H NMR (500 MHz，氯仿-d) <5 ppm 0.53 (寬廣 s，3H) 0.96 (寬 廣 s，3H) 1.04-1.44 (m，4H) 1.51 (d，J = 10.07 Hz，1H) 1.78 (d, J = 9.46
Hz, 2H) 1.88-2.13 (m, 4H) 2.40-2.52 (m, 1H) 2.80-2.97 (m, 3H) 3.05 (s, 6H) 3.57 (寬廣 s，1H) 3_89 (s, 3H) 4_49 (d，J = 14.65 Hz, 1H) 5.20 (d，J = 14.04 Hz, 1H) 6.93 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 6.98 (s, 1H) 7.02 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1H) 7.11 (d, J = 5.19 Hz, 1H) 7.38 (d, J - 4.88 Hz, 1H) 7.41-7.52 (m, 2H) 7.86 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 9.18 (s, 1H) ； LC-MS 留時間2.19分鐘；673 m/z (MH-)。LC數據係被記錄於裝有 Waters Xterra MS 7u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10 AS 液 133383-1 -37- 200906418 體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD_1〇AV UV-Vis偵測器’採用溶離條件’流率為5毫升/分鐘，梯度 液為100%溶劑A/0%溶劑b至〇。/。溶劑A/100。/。溶劑b，梯度液 ¥間為3分鐘，保持時間為】分鐘，及分析時間為4分鐘， ”中/容劑A為5%乙腈/95% % 0/10 mM醋酸銨，且溶劑B為5% $0/95%乙腈/1〇 mM醋酸銨。MS數據係使用關於…之微質 量平台以電噴霧模式測定。
環己基~3_甲氧基-6-(2-(4_嗎福啉基羰基）_3_嘧吩基)_m、丨 嗦并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇-羧酸第三-丁酯於2達蘭 小玻瓶中，使7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇-羧酸， 6-(2-羧基-3-嘧吩基）_13_環己基_3_甲氧基_，1〇 (u_二甲基乙基) 酯（33.7毫克’ 〇·〇59毫莫耳）及四氟硼酸〇_(m_苯并三唑小基）_ N，N，N’，N’-四甲基錁（34_2毫克，〇 1〇6毫莫耳）溶於DMF (0.7毫 升）中，獲得透明黃色溶液。將反應物在氮大氣下加蓋，並 於室溫下攪拌1小時2〇分鐘。使DMAp (28 9毫克，〇 237毫莫 耳）溶於反應物中，接著添加嗎福啉（1〇.5微升，〇 121毫莫 耳）。將反應物在氮大氣下加蓋，並於室溫下攪拌2天。將 反應物傾倒至15毫升水中。淡黃色沉澱物形成。在二氯甲 烧中萃取。以〇_1Μ檸檬酸水溶液洗滌二氣甲烷溶液，使用 133383-1 -38- 200906418 二氣甲烧逆萃取水溶液。將合併之二氯甲烷相以水洗滌1χ， 且以硫酸鈉脫水乾燥。在真空中移除揮發性物質，而產生 45毫克標題產物，為黃色油。LC_MS :使用w軟體 之 Shimadzu 分析 HPLC : %A = 10〇/〇 曱醇，9〇% 水，〇 1% 三氟醋 酸’ ％B = 90°/。甲醇’ 1〇%水’ 0.1%三氟醋酸；開始％B = 5〇 ; 最後°/〇B = 100，梯度液==6分鐘；操作時間=6分鐘；流率=5 毫升/分鐘，波長=220毫微米；管柱=phen〇menex Luna 3 〇毫 ， 米 X 50 毫米 S10，滯留時見=4.38 分鐘，MS m/z 639 CMH+).
13-裱己基-3·甲氧基_6_(2(4嗎福啉基羰基y嘍吩基pH, 嗓开[2，l-a][2]苯并—氮七圜烯_1〇羧酸於2達蘭小玻瓶 使13環己基_3-甲氧基_6_(2_(4_嗎福淋基幾基）_3_p塞吩基）_ 7H Θ卜木并p，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧酸第三丁酯（37 7毫 克’ 〇·059毫莫耳）溶於I，2-二氣乙炫毫升）中，添加TFA (1 毫升，12.98毫莫耳）將反應物於氮大氣下加蓋，並於室溫下 : 丨時使用笨沖洗，將反應内容物轉移至25毫升梨 子狀燒瓶。在真空中移除揮發性物質。使產物溶於苯中， 及旋轉蒸發’卩幫助微量TFA移除。獲得41毫克標題化合 物，為黃褐色薄膜。獲得LC-MS，以痛認產物，並將產物 使用於下—步驟，無需進-步純化。LOMS:使㈣_ery vp 133383-1 -39- 200906418 軟體之Shimadzu分析HPLC: %A = 5%乙腈，95%水，ι〇毫莫 耳醋酸錄，％B = 95%乙腈，5%水，1〇毫莫耳醋酸鐘；開始 = 最後m·梯度液=3分鐘；操作時間=5分鐘； 流率=5毫升/分鐘；波長=22〇毫微米；管柱=偷⑽版&， 3毫米X50毫米，S7。滞留時間=173分鐘，Msm/z 583 (應+)， m/z 581 (M-Η)'.
13-環己基-N-(二甲基胺磺醯基）各甲氧基_6_(2_(4_嗎福啉基 幾基)-3-嘧吩基)-7H_吲哚并[21_a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇-羧酿 胺. 於2達蘭小玻瓶中，使13_環己基_3_甲氧基_6_(2_(4_嗎福啉基 羰基）-3-嗜吩基）-7H_吲哚并[^响⑵苯并一氮七圜烯_1〇羧酸 (38宅克，0.065耄莫耳）溶於i毫升無水ΤΗρ中，將CDi (19 毫克，0_117毫莫耳）添加至反應物中。將反應物在氮大氣下 加爲並於至·下授拌大約1小時。將反應物加蓋，且於氮 軋及65 C下加熱1小時，然後冷卻至室溫，且將N，N_二甲基 石買酿胺（44.3宅克’ 〇 357毫莫耳）、接著DBU⑴·8微升， t莫耳）添加至反應物中。將反應物加蓋，並於氮氣及 下加熱過夜。液份藉LC-MS之分析顯示反應不完全。於反 應物中，添加更多二曱基磺醯胺〇9毫克，〇153毫莫耳）與 133383-1 -40- 200906418 DBU (13.8微升，0.092毫莫耳）。將反應物在氮大氣下加蓋， 並在69°C下加熱3.25小時。反應藉LC-MS之分析顯示反應已 完成。使反應物於二氯曱烷與1N鹽酸水溶液之間作分液處 理。以二氯曱烷萃取水層。合併有機層，及相繼以1N鹽酸 水溶液，然後以0.1M磷酸二氫鈉（NaH2P04)洗滌，並以硫酸 鈉脫水乾燥。在真空中移除揮發性物質，獲得黃色油/薄 膜。使粗製標題化合物在真空中，於室溫下乾燥過夜。粗 產物之重量為43毫克，為黃色/褐色固體。溶於乙腈與DMF 之混合物中，及藉逆相HPLC，於下述條件下純化：操作 Discovery VP 軟體之 Shimadzu 預備 HPLC，％A = 10% 乙腈，90% 水，0.1% TFA，％B = 90% 乙月膏，10% 水，0.1% TFA ;開始 ％B = 50 ;最後％B = 100 ;梯度液=15分鐘；操作時間=25分鐘； 流率=25毫升/分鐘；波長=220毫微米；管柱=Waters Sunfire 19 毫米x 100毫米。產物收集時間=9.72分鐘至10.49分鐘。在真 空中自產物溶離份移除揮發性物質，而產生14.2毫克標題化 合物，為黃色固體。1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.17-1.30 (m, 1H) 1.32-1.50 (m, 2H) 1.55 (d, J = 11.29 Hz, 1H) 1.78 (d, J = 10.99 Hz, 2H) 1.90-2.16 (m, 4H) 2.42-2.58 (m, 1H) 2.60-2.86 (m, 4H) 2.85-2.94 (m, 2H) 2.95-3.04 (m, 2H) 3.06 (s, 6H) 3.10-3.30 (m, 1H) 3.91 (s, 3H) 4.56 (d, J = 14.65 Hz, 1H) 5.09 (d, J = 14.65 Hz, 1H) 6.87 (s, 1H) 6.93 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.05 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1H) 7.08 (d, J = 4.88 Hz, 1H) 7.45 (d, J - 4.88 Hz, 1H) 7.47-7.54 (m, 2H) 7.83 (s, 1H) 7.91 (d, J - 8.55 Hz, 1H) 9_59 (s, 1H). LC-MS :使用 Discovery VP 軟體之 Shimadzu 分 析HPLC : %A = 5%乙腈，95%水，10毫莫耳醋酸銨，％B = 95% 133383-1 •41 - 200906418 乙腈，5%水，10毫莫耳醋酸銨；開始％b = 〇 ;最後％B = 100 ; 梯度液=3分鐘；操作時間=4分鐘；流率=5毫升/分鐘；波 長=220毫微米；管柱=Waters Xterra，3毫米X 50毫来’ S7。 滞留時間—2_05 为在里，MS m/z 689 (MH+), m/z 687 (M-H)-. 7H-W哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇-羧酸，&環己基 -6-[4-(乙氧Μ基)-2-(甲硫基)-5-p塞嗤基]冬甲氧基1J-二甲基乙 基酉旨
於具有磁擾拌棒之2-5毫升錐形微波容器中，使7H-叫丨嗓并 [2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧酸，13-環己基-3-曱氧基-6-(三丁 基錫炫•基）-，1,1-二曱基乙醋（203毫克，0.277毫莫耳）溶於ι，4_ 二氧陸圜（2.7毫升）中。於反應物中，添加5-溴基-2-(甲硫基） 嘍唑-4-羧酸乙酯（171毫克，0.606毫莫耳）與氯化雙（三苯膦） 鈀（II) (14_9毫克’ 0.021毫莫耳）。將反應物在氮大氣下加蓋， 並加熱至100°C ’歷經17·5小時。反應之HPLC分析顯示起始 物質之僅大約45%轉化率。將另外之觸媒氣化雙（三苯膦）纪 (Π) (5.7毫克）添加至反應物中，並將反應物在氮大氣及11〇 °C下加熱23小時。在真空中自反應混合物移除揮發性物質， 且使粗製反應混合物溶於8毫升DMF/乙腈混合物中，及以 四次2毫升注射，使用逆相HPLC純化。使試樣於Shimadzu高 133383-1 •42- 200906418 壓液相層析法系統上純化，採用與SCL-10A控制器、SIL-10A 自動取樣器及FRC-10A溶離份收集器形成界面之Discovery VP軟體。使試樣溶於乙腈中，並使用Waters Sunfire Prep Cl8 OBD ’ 5微米19毫米x 100毫米管柱DMF純化，且使用在偵測 器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用 溶離條件’流率為25毫升/分鐘，梯度液為40°/◦溶劑A/60% 溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為15分鐘，使用 操作時間為30分鐘，使用％A = 10%乙腈，90%水，0.1% TFA， %B = 90%乙腈，10%水’ 0.1% TFA溶劑系統。產物之滯留時 間=26_6分鐘。將得自產物溶離份之揮發性物質於加熱設定 下，在真空中，使用速度真空移除。1H NMR (500 MHz，氯 仿-d) 5 ppm U6-1.26 (m，1H) 1.30 (t，J = 7.02 Hz，3H) 1.33-1.56 (m， 3H) 1.60 (s，10H) 1.63-1.83 (m，讯）1.94 (寬廣 s，1H) 1.98-2.16 (m，3H) 2.71 (s, 3H) 2.82-2.92 (m, 1H) 3.90 (s, 3H) 4.28 (q, J = 7.02 Hz, 2H) 4.53 (d, J = 14.95 Hz, 1H) 5.52 (d, J = 14.65 Hz, 1H) 6.98 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.03 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H) 7.49-7.54 (m, 2H) 7.65 (dd, J = 8.55, 1.53 Hz，1H) 7.81 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.13 (d，J = 1.22 Hz，1H)_ LC-MS 滞 留時間 3.08 分鐘；045 m/z (MH+)
LC數據係被記錄於裝有Phenomenex-Luna lOu C18 3.0x50毫米 管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長 為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件， 流率為5毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶 劑A/100%溶劑B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘 及分析時間為4分鐘，其中溶劑A為5。/〇乙腈/95% H2 0/10 mM 133383-1 -43 - 200906418 醋酸銨，且溶劑B為5% H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數 據係使用關於LC之微質量平台以電喷霧模式測定。 下文所示之圖式為方法之說明例，其可用以製造中間物 與化合物。
133383-1 -44- 200906418 (第一 丁氧氣基)-13-環己基冬甲氧基丨哚并[2j—a][2] 苯并一氣七圜烯-6-羧酸.使13-環己基-3-(甲氧基）_7H_^哚 并[2，1_a][2]苯并一氮七圜烯-6,10-二羧酸10-(1,1-二甲基乙基）6_ 甲酯（5.53克，11.02毫莫耳）溶於THp (7〇毫升）中，並加熱， 添加DMF (20毫升）以保持溶解度，使其冷卻至室溫，接著 添加甲醇中之氫氧化四丁基銨（331毫升，331毫莫耳）i〇m。 將反應物在室溫下攪拌2小時，然後，將〇1N水溶液、〇 in , 鹽酸添加至反應物中，接著為01M NaH2P04水溶液。分離液 相，將有機層相繼以1·〇Ν鹽酸水溶液、〇1M NaH2p〇4水溶液 洗滌。使用醋酸乙酯逆萃取以水溶液。合併醋酸乙酯溶離 份，且相繼以0.1M NaH2P〇4水溶液與鹽水洗滌。以硫酸鎂脫 水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑，而產生鮮明黃色固 體。使產物在真空中，於室溫下乾燥，獲得5·21克（97%)。 1Η NMR (500 ΜΗζ，氯仿-d) 5 ppm 1.12-1.28 (m, 2Η) 1.28-1.45 (m, 2H) 1.46-1.60 (m, 2H) 1.63 (s, 9H) 1.66-1.96 (m, 4H) 1.96-2.16 (m, 3H) I 2·76·2·84 (m，_ 3.91 (s，3H) 4.18 (寬廣 s.，1H) 5·66 (寬廣 s，m) 7 〇〇 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.10 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.53 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.65-7.71 (m, 1H) 7.82 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.22 (s, 1H). LC-MS滯留時間1.47分鐘；486 m/z (MH-)。LC數據係被記錄 於裝有 Waters Xterra MS 7u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/ο%溶劑B至〇%溶劑A/100。/。溶劑 B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時間為3 133383-1 -45- 200906418 分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 B為5% H2〇/95%乙腈/1〇 ^^醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台以電噴霧模式測定。
13-環己基-3-甲氧基-6-(4-(甲氧羰基）_ι，3-呤唑-5-基）-7H-啕哚 并P，l-a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇_羧酸第三_丁酯 使1〇-(第三_ 丁氧幾基）-13-環己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2,l-a]j；2]苯并一氮 七圜烯-6-羧酸（1.00克，2.051毫莫耳）溶於DMF(1〇毫升）中， 並將碳酸鉀（0.624克，4.51毫莫耳）添加至反應物中，接著為 異氰基醋酸甲酯（0.24毫升， 2.64毫莫耳）。將反應物在氮大 氣及至溫下授拌大約5分鐘，然後冷卻至〇乞。將疊氮化二 苯基磷醯（0.5毫升，2.320毫莫耳）慢慢添加至反應物中，歷 I 經10分鐘。將反應物在〇。(：及氮大氣下攪拌，且使其慢慢溫 熱至室溫過夜。以1〇〇毫升苯/醋酸乙_(1:1)稀釋反應物，並 以水洗滌。使用醋酸乙酯逆萃取水層。合併有機萃液，且 以0.1M檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、接著鹽水連 續地洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。過濾，及在真空中移除 揮發性物質。在以5%醋酸乙醋/二氣甲料充之43.4克石夕膠 漿液上層·· 溶離份，
133383-1 -46- 200906418 黃色固體。合併較不純溶離份，產生另外189毫克之產物， 具有純度大於 92%。1H NMR (500 MHz,氣仿-d) ά ppm 1.11-1.29 (m, 2H) 1.30-1.48 (m, 3H) 1.57 (s, 2H) 1.61 (s, 10H) 1.69-1.80 (m, 2H) 1.86-1.98 (m, 1H) 1.99-2.13 (m, 4H) 2.76-2.90 (m, 1H) 3.92 (s, 3H) 3.98 (s, 3H) 4.47 (d, J = 12.82 Hz, 1H) 5.84 (d, J = 14.65 Hz, 1H) 7.02 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.07 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.53 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.65-7.71 (m, 1H) 7.82 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.87 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.16 (s，1H)· LC-MS滯留時間2_75分鐘；m/z (MH+)。LC數據係被記 錄於裝有 Waters Xterra MS 7u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/Ο%溶劑b至0¾溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為〇分鐘及分析時間為3 分鐘，其中溶劑八為5%乙腈/95%H2〇/1〇mM醋酸銨，且溶劑 B為5%吆0/95%乙腈/10mM醋酸銨。MS數據係使用關於以 之微質量平台，以電噴霧模式測定。+ + +
三-丁氧羰基）七-環己基冬甲氧基 即-蝴苯并—氮七圜烯基冬基出^嗅领酸 己基-3-甲氧基_6·(4·(甲氧羰基Κ3-噚唑 5~(1〇-(Μ -Ξ -[2，1叫[2]苯并一 •甲氧基-7Η- 4丨哚并 嗅-4-羧酸.使13-環 唑-5-基）-7Η-吲哚并 133383-1 -47- 200906418 [2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧酸第三-丁酯（205毫克，0.360毫 莫耳）溶於THF (3.0毫升）中，並將氫氧化四丁基銨（1.1毫升， 1.100毫莫耳）（1·〇Μ，在甲醇中）添加至反應物中。將反應物 加蓋，並於室溫下攪拌2小時。將0.1Μ NaH2P04水溶液添加 至反應物中，接著為0.1N鹽酸水溶液。使產物於醋酸乙酯 中萃取，且將有機相相繼以0.1N鹽酸水溶液、0.1M NaH2P04 水溶液、鹽水洗務，並以硫酸鎂脫水乾燥。過渡產物溶液， 移除溶劑，及使產物在真空中乾燥，而產生191毫克黃色固 體。1H NMR (500 MHz,氯仿-d) 5 ppm 0.77-0.94 (m，1H) 1.12-1.31 (m, 3H) 1.30-1.59 (m, 5H) 1.62 (s, 9H) 1.76 (d, J = 11.29 Hz, 2H) 1.87-2.18 (m, 4H) 2.76-2.90 (m, 1H) 3.91 (s, 3H) 4.45 (d5 J = 14.04 Hz, 1H) 6.03 (d, J = 12.21 Hz, 1H) 7.03 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.08 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.53 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.68 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.82 (d, J =8.55 Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) 8.21 (d, J = 5.80 Hz, 2H). LC-MS 滯留時間 1·86分鐘；m/z 553 (MH-)。LC數據係被記錄於裝有Waters Xterra MS 7u C18 3.0x50毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀 上’使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵 測器’採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為100% 溶劑A/Ο%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為3分 鐘’保持時間為1分鐘及分析時間為4分鐘，其中溶劑A為 5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑B為5% H2 0/95%乙腈 /10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之微質量平台，以電 喷霧模式測定。 133383-1 -48- 200906418
環己基-3-甲氧基-6-(4-(4-嗎福啉基羰基）-i，3-哼唑-5-基）-7Η-Θ卜朵并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-1〇_羧酸第三-丁酯 使5-(10-(第三-丁氧羰基）_13_環己基_3_甲氧基_7H，哚并 [2，1_a][2]笨并一氮七圜烯基-6-基）-1,3-噚唑-4-羧酸（185毫克， 0.334 t莫耳）溶於DMF (3.2毫升）中，並添加〇-苯并三嗤小基 -N，N，N'，N'-四-曱基四氟删酸錄（193毫克，0.600毫莫耳）。將反 應物加蓋，在室溫下攪拌25分鐘，且使DMAP (163毫克，1.334 毫莫耳）溶於反應物中，接著添加嗎福啉（0·058毫升，0 667 毫莫耳）。將反應物加蓋’並於室溫下攪拌過夜。將反應物 倒入30毫升水中，且以二氯甲烷萃取。將有機層相繼以〇1Μ 檸檬酸水溶液、0.1 M NaH2P04水溶液洗滌，然後以無水硫酸 鈉脫水乾燥。過濾試樣，移除揮發性物質，及使試樣在真 空中乾燥’獲得227毫克非晶質橘色固體。1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) <5 ppm 1.16-1.50 (m，7H) 1.53-1.61 (m, 6H) 1_62 (s，10H) 1.76 (d, J = 10.38 Hz, 2H) 1.83-2.15 (m, 5H) 3.40-3.84 (m, 7H) 3.83-3.95 (m, 5H) 4.40 (d, J = 11.60 Hz, 1H) 5.64 (d, J = 12.21 Hz, 1H) 6.97 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.05 (dd, J = 8.39, 2.59 Hz, 1H) 7.50 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.65 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.77-7.86 (m, 2H) 7.97-8.04 (m, 1H) 8.10 (s, 1H)。LC-MS滯留時間2.64分鐘m/z 624 (MH+). LC數據係被記 133383-1 -49- 200906418 錄於裝有Waters Xterra Ms 7u C18 3 〇χ5〇毫米管柱之 LC-10AS液體層析儀上，使用在4貞測器波長為22〇毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至〇%溶劑溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為2分鐘及分析時間為5 分鐘，其中溶劑A為5。/〇乙腈/95。/。H2 0/10毫米醋酸銨，且溶 劑B為5% H2 0/95%乙腈/1〇 mM醋酸銨。Ms數據係使用關於 LC之微質量平台，以電噴霧模式測定。
13-環己基-3-甲氧基-6-(4-(4-嗎福啉基羰基）_13呤唑_5基） 7H卜木并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯·ι〇_叛酸 使13-J哀己基-3-甲氧基_6_(4-(4-嗎福啉基羰基号唑_5 基）_7Η^哚并[^-研2]苯并一氮七圜烯-10-羧酸第三-丁醋 (203毫克，0.325毫莫耳）溶於氯乙烷（3毫升）中，添加 TFA(3毫升，38.9毫莫耳）。將反應物在氮大氣及乃它下加蓋 2小時。在真空中移除反應揮發性物質，並使殘留物溶於8〇 毫升醋酸乙酯中’且加熱。將溶液以1N鹽酸水溶液_毫 升）、鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。過濾產物溶液，移 除揮發性物質’及使試樣在真空中，於室溫下乾燥過夜， 獲得179 φ克（97%)黃色固體。1H聰汉（5〇〇贿冗，氯仿_d)占 133383-1 -50- 200906418 ppm 0.74-1.03 (m, 4H) 1.06-1.31 (m, 6H) 1.32-1.50 (m, 3H) 1.56 (d, J = 9.16 Hz, 2H) 1.77 (d, J = 8.85 Hz, 2H) 1.86-2.18 (m, 5H) 2.83-2.91 (m, 1H) 3.60 (s, 3H) 3.64-3.89 (m, 4H) 3.88-3.93 (m, 4H) 3.95-4.08 (m, 1H) 4.43 (d, J = 15.56 Hz, 1H) 5.64 (d, J = 14.95 Hz, 1H) 6.99 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.07 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1H) 7.48-7.56 (m, 2H) 7.85-7.94 (m, 2H) 8·15 (s，1H)_ LC-MS 滯留時間 1.65 分鐘；568 m/z (MH+)。LC 數據 係被記錄於裝有Waters Xterra MS 7u C18 3.0x50毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫 微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5 毫升/分鐘’梯度液為1〇〇%溶劑A/Ο%溶劑B至0°/。溶劑A/100% 洛劑B ’梯度液時間為3分鐘’保持時間為1分鐘及分析時 間為4分鐘，其中溶劑a為5%乙腈/95% H2〇/1〇 mM醋酸銨， 且洛劑B為5°/〇 % 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用 關於LC之微質量平台’以電噴霧模式測定。
it環己基(二甲基胺磺醢基）_3_甲氧基各(4_…嗎福啉基
叛醯胺. 於2達蘭小玻瓶中，將THF(1毫升）與(：〇1 (23 8毫克，〇147 毫莫耳）中之13-環己基-3-甲氧基冬(4-(4-嗎福啉基羰基）_1，3_啰 133383-1 -51 - 200906418 °坐-5-基）-7H-啕嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀-l〇-缓酸(4〇毫克， 0.070宅莫耳）添加至反應物中。將反應物在氮大氣下加蓋， 並於室溫下攪拌1小時。然後’將反應物在6(TC下加熱！小 時’冷卻’及將N，N-二甲基磺醯胺（46.5毫克，0.375毫莫耳） 添加至反應物中，接著為DBU (0.014亳升，0.092毫莫耳）。 將反應物在氮大氣下加蓋，並在60°C下加熱過夜（16小時）。 反應係藉HPLC監測，且添加另外之N，N-二甲基續醯胺（22.9 毫克’ 0.184毫莫耳）與DBU (0.015毫升，0.099毫莫耳），及將 反應物在氮大氣下加熱至70°C，歷經5小時。使反應混合物 於1N鹽酸水溶液與二氯曱烷之間作分液處理。將有機相相 繼以1N鹽酸水溶液與0.1M NaH2P04水溶液洗滌，並以硫酸 鈉脫水乾燥。在真空中移除溶劑，而產生46毫克粗產物。 使標題化合物於Shimadzu高壓液相層析法系統上純化，採用 與SCL-10A控制器、SIL-10A自動取樣器及FRC-10A溶離份收 集器形成界面之Discovery VP軟體。使試樣溶於乙腈/dmf (1:1)中，及使用 Waters Sunfire Prep C18 OBD，5 微米 19 毫米 X 1〇〇 毫米管柱純化’並使用在偵測器波長為220毫微米下之 SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離條件，流率為25毫升 /分鐘，梯度液為70%溶劑A/30%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為12分鐘，使用操作時間為20分鐘，使用 %A = 10% 乙腈，90% 水，〇_1% TFA ’ ％B = 90% 乙腈，10% 水， 0.1% TFA 溶劑系統。1H NMR (500 MHz,氯仿-d) 5 ppm 1_05-1_28 (m, 1.2H) 1.29-1.62 (m, 3.7H) 1.64-1.84 (m, 4.0H) 1.84-2.20 (m, 4.6H) 2.47 (d, J = 14.04 Hz, 0.1H) 2.78-2.88 (m, 1.1H) 3.04 (s, 5.9H) 3.10 (s, 0.9H) 133383-1 -52- 200906418 3.35-3.89 (m, 9.0H) 3.91 (s, 3.0H) 4.09 (s, 0.4H) 4.18 (d, J = 1.83 Hz, 0.9H) 4.41 (d, J = 15.56 Hz, 0.9H) 4.55 (d, J = 16.48 Hz, 0.1H) 5.59 (d, J =14.95 Hz, 0.9H) 6.62 (d, J = 14.34 Hz, 0.1H) 6.97 (d, J = 2.44 Hz, 1.0H) 7.07 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, l.OH) 7.27-7.36 (m, 0.3H) 7.46-7.54 (m, 1.9H) 7.59 (d, J = 8.55 Hz, 0.9H) 7.75 (d, J = 7.93 Hz, 0.1H) 7.82 (s, l.OH) 7.87 (d, J = 8.54 Hz, 0.9H) 8.15 (s, 0.1H) 8.28-8.35 (m, 0.2H) 8.44 (s, 0.9H) 8.94 (d, J = 9.16 Hz, 0.1H) 9.43 (s, 0.9H) 9.88 (s, 0.1H) 12.11 (s, 0.1H). LC-MS滯留時間ΐ·4〇分鐘；672 m/z (MH-)。LC數據係被記錄 於裝有 Waters Xterra MS 7u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上’使用在偵測器波長為22〇毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/〇%溶劑B至〇%溶劑A/1〇〇%溶劑 B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時間為3 分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2〇/1〇 mM醋酸銨，且溶劑 B為5% H2〇/95%乙腈/10 _醋酸銨。MS數據係使用關於[匚 之微質量平台，以電噴霧模式測定。
13-裱^基-N-(異丙基磺醯基）_3·甲氧基-6_(4-(4-嗎福啉基幾 基基)孤―并[2，1-〇][2]苯并-氮七圜烯_1〇 M 133383-1 -53 · 200906418 使13-環己基-3-甲氧基-6-(4-(4-嗎福啉基羰基）-1,3-呤唑-5-基）-7H-《嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_丨〇羧酸（4〇 8毫克，〇 〇72 毫莫耳）溶於THF (1亳升）中，並將CDI (26毫克，0.160毫莫耳） 添加至反應物中。將反應物在氮大氣下加蓋，且於室溫下 攪拌50分鐘’然後於6〇〇c下之油浴中加熱丨5小時。使反應 物冷卻’及將丙烷磺醯胺（46毫克，〇 373毫莫耳）添加至 反應物中，接著為Dbxj (0.022毫升，〇·ΐ44毫莫耳）。將反應 物在氮大氣下加蓋，並在65〇c下加熱過夜（16小時）。使反應 物於二氣甲烧與l.〇N鹽酸水溶液之間作分液處理。將有機 層相繼以1N鹽酸水溶液、〇1M NaH2p〇4水溶液洗滌。使有 機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中移除溶劑，而產生5〇 宅克非bb質育色固體。使標題物於shimadzu高壓液相層析法 系統上純化’採用與SCL_10A控制器、SH0A自動取樣器及 FRC-10A丨谷離份收集器形成界面之Discovery vp軟體。使試樣 溶於乙腈 /DMF (1:1)中，使用 Waters Sunfire Prep C18 OBD，5 微 米19毫米xlOO毫米管柱純化，並使用在偵測器波長為22〇毫 微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離條件，流率 為25毫升/分鐘’梯度液為70%溶劑A/30%溶劑B至0%溶劑 A/100%溶劑B，梯度液時間為12分鐘，使用操作時間為15 分鐘，使用 ％A = 10% 乙腈，90% 水，0.1% TFA，= 90% 乙 腈，10%水’ 0.1% TFA溶劑系統。移除溶劑’及在真空中乾 燥，產生28·3毫克黃色固體。1H NMR (5〇0 MHz，氯仿_d) <5 ppm 1.15-1.28 (m, 1.2H) 1.29-1.60 (m, 10.9H) 1.59-1.85 (m, 6.7H) 1.86-2.15 (m, 4.7H) 2.78-2.87 (m, 1.0H) 3.37-3.50 (m, 1.4H) 3.51-3.89 (m, 7.3H) 3.91 (s5 133383-1 -54- 200906418 3.3H) 4.02-4.12 (m, 1.5H) 4.15-4.26 (m, 0.9H) 4.42 (d, J = 13.73 Hz, 0.9H) 4.54 (d, J = 15.26 Hz, 0.1H) 5.54 (d, J = 14.65 Hz, 0.9H) 6.57 (d, J = 14.04 Hz, 0.1H) 6.97 (d, J = 2.44 Hz, 0.9H) 7.07 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, l.OH) 7.28-7.35 (m, 0.3H) 7.48-7.54 (m, 2.0H) 7.62-7.67 (m, l.OH) 7.75 (d, J = 7.93 Hz, 0.1H) 7.82 (s, l.OH) 7.87 (d, J = 8.55 Hz, l.OH) 8.21 (s, 0.9H) 8.31 (s, 0.2H) 8.48 (s, l.OH) 8.94 (d, J = 9.15 Hz, 0.1H) 9.46 (s, 0.9H) 9.86 (s，0.1H). LC-MS 滯留時間 1.26 分鐘；671 m/z (MH-)。LC 數據係 被記錄於裝有Waters Xterra MS 7u Cl8 3.0x50毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為mo毫 微米下之SPD-10AV UV-Vis横測器，採用溶離條件，流率為5 毫升/分鐘’梯度液為1〇〇%溶劑A/Ο%溶劑B至〇%溶劑八/1〇〇〇/0 溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為1分鐘及分析時 間為3分鐘，其中溶劑a為5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨， 且浴劑B為5% H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用 關於LC之微質量平台，以電噴霧模式測定。
13-f衣己基甲氧基_6_(4_(4嗎福啉基羰基）n噚唑各基）_ 一氮七圜稀 N-(4-嗎祸琳基磧醯基）_7H_啕哚并[2，ι_α][2]苯并 -10-羧醯胺. 使13_環己基_3-甲氧基-6-(4-(4-嗎福啉基羰基H,3_哼唑_5_ 133383-1 -55- 200906418 基）-7Η-θ丨哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧酸（40.8毫克， 0.072毫莫耳）溶於THF (1毫升）中，並將CDI (26毫克，0.160 毫莫耳）添加至反應物中。將反應物在氮大氣下加蓋，並於 室溫下攪拌50分鐘，然後在60°C下之油浴中加熱1.5小時。 使反應物冷卻，並將丙烷-2-磺醯胺（46毫克，0.373毫莫耳） 添加至反應物中，接著為DBU (0.022毫升，0.144毫莫耳）。 將反應物在氮大氣下加蓋，並在65°C下加熱過夜（16小時）。 使反應物於二氯甲烷與1.0N鹽酸水溶液之間作分液處理。 將有機層相繼以1N鹽酸水溶液、0.1M NaH2P04水溶液洗滌。 使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及真空中移除溶劑，而產生 50毫克非晶質黃色固體。使標題物於Shimadzu高壓液相層析 法系統上純化，採用與SCL-10A控制器、SIL-10A自動取樣器 及FRC-10A溶離份收集器形成界面之Discovery VP軟體。使試 樣溶於乙腈 /DMF (1:1)中，使用 Waters Sunfire Prep C18 OBD，5 微米19毫米x 100毫米管柱純化，並使用在偵測器波長為220 毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離條件，流 率為25毫升/分鐘，梯度液為70%溶劑A/30%溶劑B至0%溶劑 ΑΑ00%溶劑B，梯度液時間為12分鐘，使用操作時間為15 分鐘，使用 ％A = 10% 乙腈，90% 水，0.1% TFA，％B = 90% 乙 腈，10%水，0.1% TFA溶劑系統。移除溶劑，及在真空中乾 燥，產生28.3毫克黃色固體。1H NMR (500 MHz，氯仿-d) 5 ppm 1.15-1.28 (m, 1.3H) 1.30-1.46 (m, 2.4H) 1.48-1.61 (m, J = 16.48 Hz, 1.2H) 1.77 (d, J = 9.77 Hz, 2.3H) 1.87-2.15 (m, 4.8H) 2.22-2.52 (m, 4.6H) 2.78-2.90 (m, 1.1H) 3.37-3.72 (m, 8.9H) 3.76 (s, 6.2H) 3.80-3.89 (m, 3.2H) 133383-1 -56- 200906418
3.91 (s, 3.6H) 4.08 (s, 0.3H) 4.13-4.23 (m, 1.0H) 4.42 (d, J = 13.73 Hz, 0.9H) 4.65 (d, J = 14.95 Hz, 0.1H) 5.55 (d, J = 14.04 Hz, l.OH) 6.97 (d, J =2.44 Hz, l.OH) 7.07 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, l.OH) 7.27-7.33 (m, 0.2H) 7.38 (s, 0.1H) 7.46-7.55 (m, 2.0H) 7.60 (d, J = 9.77 Hz, l.OH) 7.78 (d, J = 8.24 Hz, 0.1H) 7.83 (s, l.OH) 7.87 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.07 (s, 0.1H) 8.10 (d, J = 4.27 Hz, 0.1H) 8.31 (d, J = 8.54 Hz, 0.1H) 8.42 (s, 0.9H) 8.94 (d3 J
=9.16 Hz，0.1H) 9.55 (s，0.9H) 9.60 (s, 0_1H). LC-MS 滯留時間 1.63 分 鐘；714 m/z (MH-)。LC 數據係被記錄於裝有 Waters Xterra MS 7u C18 3.0x50毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用 在偵測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis债測器，採 用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為1〇〇%溶劑以〇% 溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為3分鐘，保持 時間為1分鐘及分析時間為4分鐘，其中溶劑A為5%乙腈 /95%H2〇/l〇mM醋酸銨，且溶劑8為5%叫〇/95%乙腈/i〇mM 醋酸銨。MS數據係使用關於LC之微質量平台，以電喷霧模 式測定。
t ~6-(4-(4-嗎福琳基幾 并一氮七圜烯-10-緩 13-環己基(環丙基磺醯基)_3_甲氧基 基）-1,3-噚唑-5-基）_7H-吲哚并阳响⑺苯未 醯胺. 133383-1 -57- 200906418 使13-環己基-3-曱氧基-6-(4-(4-嗎福啉基羰基）-1,3-哼唑-5-基）-7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧酸（40毫克，0.070 毫莫耳）溶於THF (1毫升）中，並將CDI (26毫克，0.160毫莫耳） 添加至反應物中。將反應物在氮大氣下加蓋，並於室溫下 攪拌1小時50分鐘，然後在65°C下之油浴中加熱1小時1〇分 鐘。使反應物冷卻，並將環丙烷磺醯胺（48毫克，0.396毫莫 耳）、接著DBU (0·022毫升，0.146毫莫耳）添加至反應物中。 將反應物在氮大氣下加蓋，且在68°C下加熱過夜（18小時）。 使反應物於二氯曱烷與1.0N鹽酸水溶液之間作分液處理。 將有機層相繼以1N鹽酸水溶液、0.1M NaH2P04水溶液洗滌。 使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及真空中移除溶劑，而產生 62毫克非晶質黃色固體。使標題物於Shimadzu高壓液相層析 法系統上純化，採用與SCL-10A控制器、SIL-10A自動取樣器 及FRC-10A溶離份收集器形成界面之Discovery VP軟體。使試 樣溶於乙腈 /DMF (1:1)中，使用 Waters Sunfire Prep C18 OBD，5 微米19毫米x 100毫米管柱純化，並使用在偵測器波長為220 毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離條件，流 率為25毫升/分鐘，梯度液為70%溶劑A/30%溶劑B至0%溶劑 A/100%溶劑B，梯度液時間為15分鐘，使用操作時間為20 分鐘，使用 ％A = 10% 乙腈 ’ 90% 水，0.1% TFA ’ ％B = 90% 乙 腈，10%水，0.1% TFA溶劑系統。移除溶劑，及在真空中乾 燥，產生30.8毫克標題化合物，為黃色非晶質固體。1HNMR (500 MHz,氯仿-d) 5 ppm 0.99-1.28 (m，4.0H) 1.29-1.45 (m，3.9H) 1.47-1.68 (m, 7.9H) 1.75 (m, 2.3H) 1.84-2.17 (m, 4.5H) 2.77-2.88 (m, 1.0H) 133383-1 -58- 200906418 3.14-3.23 (m, 1.2H) 3.33-3.89 (m, 8.3H) 3.91 (s, 3.3H) 4.09 (s, 0.5H) 4.17 (s, 0.9H) 4.42 (d, J = 14.34 Hz, 0.9H) 5.54 (d, J = 15.56 Hz, 0.9H) 6.60 (d, 0.1H) 6.97 (d, J = 2.44 Hz, l.OH) 7.07 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, l.OH) 7.27-7.35 (m, 0.3H) 7.49 (s, l.OH) 7.52 (d, J = 8.85 Hz, l.OH) 7.64 (dd, J = 8.55, 1.53 Hz, l.OH) 7.75 (d, J = 7.94 Hz, 0.2H) 7.82 (s, l.OH) 7.87 (d, J = 8.55 Hz, l.OH) 8.21 (s, 0.1H) 8.31-8.36 (m, 0.3H) 8.43 (d, J = 1.53 Hz, l.OH) 8_95 (d, J = 9.16 Hz，0.2H) 9_61 (s, l.OH) 9.82 (s, 0.1H). LC-MS 滯 留時間1.59分鐘；669 m/z (MH-)。LC數據係被記錄於裝有 Waters Xterra MS 7U C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS 液體 層析儀上’使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD_1〇AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度 液為100%溶劑A/ο%溶劑B至〇%溶劑A/1〇〇%溶劑B，梯度液 時間為3分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時間為4分鐘，其 中/合；=!丨| A為5 /〇乙腈/95% % 〇/1〇 mM醋酸銨，且溶劑b為5% h2〇/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於…之微質 量平台，以電噴霧模式測定。 下文描、會之圖式為方法之說明例，其可用以製造中間物 與化合物。 133383-1 -59· 200906418
可採用操作法中之其他變型，以供中間物與化合物之合 成係顯示於下文圖式中。
可使用操作法之其他變型，以供其他中間物與化合物之 合成係描繪於下文所示之圖式。 133383-1 -60- 200906418
\ \ 6-乙醯基-13-環己基-3-甲氧基-7H-峋哚并[2，l-a][2]苯并一氮 七圜烯-10-羧酸第三-丁酯. 在20毫升微波容器中，於3-環己基-2-(2-甲醯基-4-甲氧苯 基）-1Η-啕哚-6-羧酸第三-丁酯（2克，461毫莫耳）在二氧陸圜 (9.2毫升）中之懸浮液内’添加2_第三_丁基亞胺基_2二乙胺 基_1，3-二·甲基全氫二氮磷烷（2.00毫升，6_92毫莫耳），接著 為丁 -3-烯-2-酮（0.756毫升，9.23毫莫耳）。將非均質反應物於 氮氣下加蓋，並在微波中，於12〇t下加熱4〇分鐘。此反應 係在上述規模下再重複兩次，且最後一次與3_環己基_2_(2_ 甲醯基冰甲氧苯基）·1Η-啕哚各羧酸第三-丁酯（2.51克，5·79毫 莫耳）一起溶於二氧陸園（11·5毫升）中，添加ΒΕΜρ (25毫升， 8.64毫莫耳）’接著為丁_3_烯_2酮（〇·95毫升，ιΐ46毫莫耳）。 處理各反應m同時下—順序係在微波中操作。處理包 133383-1 ，61 - 200906418 括於250毫升分液漏斗中，使反應物在醋酸乙酯與IN鹽酸水 溶液之間分配。以醋酸乙酯逆萃取一次水相，且合併有機 相，及相繼以1N鹽酸水溶液、0.1M NaH2P04及鹽水洗滌。 然後，將溶液與先前處理物在含有硫酸鎂之1升錐形瓶中合 併。過濾，及移除揮發性物質，在真空中，於室溫下乾燥 過夜，獲得10.67克黃色-橘色泡沫物。使粗產物吸附至25克 矽膠上，使用二氯甲烷，在真空中移除揮發性物質。在以 己烷中之20%醋酸乙酯填充之299克矽膠漿液上層析，並以 己烷中之20%醋酸乙酯溶離。合併得自層析之純產物溶離 份，及在真空中移除溶劑。使殘留物溶於苯中，並在真空 中移除，以幫助移除微量醋酸乙酯。標題化合物為黃色泡 沫物/非晶質固體，在真空中，於室溫下乾燥過夜，產生6.83 克（71.7%)。1H NMR (500 MHz,氯仿-d) d ppm 1.12-1.29 (m，1H) 1.30-1.61 (m, 4H) 1.64 (s, 10H) 1.67-2.00 (m, 4H) 1.98-2.19 (m, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.75-2.87 (m, 1H) 3.85-4.01 (m, 4H) 5.86 (s, 1H) 7.00 (d, J - 2.75 Hz，1H) 7.11 (dd，J = 8.55, 2_75 Hz, 1H) 7.35 (s，1.8H，苯）7.69 (dd, J = 8.55, 1.53 Hz，1H) 7.82 (d，J = 8.24 Hz, 1H) 8.24 (s，1H)· LC-MS 滯留 時間3·28分鐘；m/z (MH+)。LC數據係被記錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3·0χ50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS 液 體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度 液為30%溶劑A/70%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液 時間為5分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為6分鐘，其 中溶劑A為10% MeOH/90% Η2Ο/0·1%三氟醋酸，且溶劑B為10% 133383-1 -62- 200906418 Η: 0/90% MeOH/0_l%三氟醋酸。MS數據係使用關於LC之微質 量平台，以電喷霧模式測定。
m-W嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯各丙酸，n_環己基 -10-[(1，1-二甲基乙氧基）幾基]冬甲氧基_序酮基_，乙酯 在-78°C下，於7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧酸， 6-乙酸基-13-環己基-3-甲氧基-，ι,ι_二甲基乙酯（2·5〇克，515 氅莫耳）在THF (15.0毫升）中之溶液内，添加LHMDS (5 41毫 升，5.41毫莫耳）在THF中之1M溶液，並攪拌15分鐘。於_78 °C下，將乙基氰基甲酸酯（0.510毫升，515毫莫耳）添加至所 形成之溶液中，並持續攪拌30分鐘。添加飽和C1水溶液 (50毫升），且以CHC13(2 X 50毫升）萃取水層。使有機相以 NaaSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。濃縮物之矽膠 層析（2:1二氯曱烷：己烷），獲得標題化合物（1乃克，61%)， 為黃色油。MSm/z 558 (MH+)。以類似上述反應之方式進行， 且其中起始物質7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧酸， 6-乙醯基環己基_3_甲氧基u_二曱基乙酯仍然存在之先 前反應，係於下述條件下分離：此程序係描述13_環己基各$ 乙氧基-3-酮基丙醯基>3_甲氧基·7H_吲哚并[^^⑵苯并一氮 七圜烯-10-羧酸第三-丁酯（所要之產物）自起始物質_卜乙 133383-1 -63 - 200906418 醯基-13-環己基-3-曱氧基-7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯 -10-羧酸第三-丁酯之分離。物質之總重量係估計為2 6克。 使作為橘色油之3.9克試樣混合物溶於二氯甲烧中，並吸附 在10克石夕膠上。使用迴轉蒸發器，在真空中移除揮發性物 質。將被吸附於矽膠上之試樣施加至294克矽膠管柱，其為 以己烷中之30%乙醚填充之漿液。將砂床置於被吸附之試 樣頂部’以幫助溶劑添加。石夕膠管柱填充物之約略尺寸為 75毫米直徑X 175毫米高度。將產物使用30%乙醚在己烷中 至35%乙醚在己烧中至40%乙醚在己烧中之梯度液溶離。以 大約1升30% Et20/己烷’接著以1升35% Et20/己烷及最後使 用40% Et2 Ο/己烷溶離。收集溶離份之體積為大約125毫升至 150毫升。合併產物溶離份，並移除揮發性物質，及使標題 酮基-S旨在真空中乾燥，而產生1.63克黃色-橘色非晶質固 體。1H NMR (500 MHz，氯仿-d) <5 ppm 1.12 (t, J = 7.02 Hz, 2.5H) 1.15-1.28 (m, 1.6H) 1.32 (q, J = 7.12 Hz, 1.0H) 1.35-1.43 (m, 1.5H) 1.59 (s, 1.5H) 1.61-1.69 (m, 9.4H) 1.72-1.82 (m, 2.0H) 1.94 (s, 1.2H) 2.04 (s, 2.9H) 2.76- 2.85 (m, 1.0H) 3.64-3.79 (m, 0.8H) 3.88 (s, 0.7H) 3.90 (s, 0.7H) 3.92 (s, 2.6H) 3.94-4.06 (m, 0.7H) 4.12 (q, J = 7.22 Hz, 1.9H) 4.21-4.33 (m, 0.7H) 4.39 (q, J = 7.12 Hz, 0.2H) 5.67 (s, 0.2H) 5.71-5.90 (m, 0.7H) 6.95-7.02 (m, 1.0H) 7.06 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 0.2H) 7.12 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 0.82H) 7.46-7.57 (m, 1.2H) 7.64 (s, 0.8H) 7.69 (d, J = 8.55 Hz, 0.9H) 7.76- 7.85 (m, 0.9H) 8.14 (s, 0.2H) 8.22 (s, 0.8H) 12.40 (s, 0.1H). LC-MS 滯留時間2.78分鐘；556 m/z (MH-)。LC數據係被記錄於裝有 Waters Xterra MS 7u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS 液體 133383-1 -64- 200906418 層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下之spD_1〇AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度 液為100%溶劑A/ο%溶劑B至0%溶劑A/1〇〇%溶劑B ,梯度液 時間為3分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時間為4分鐘，其 中溶劑A為5%乙腈/95%氏〇/1〇 mM醋酸銨，且溶劑B為5% 1^0/95%乙腈/1〇 mM醋酸銨。MS數據係使用關於…之微質 量平台’以電噴霧模式測定。 -N/
13-環己基-6-((2E，Z)-3-(二甲胺基)-2-(乙氧羰基)·2_丙烯醯基)_ L甲氧基-7Η-呻哚并[2，1-α][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧酸第三-丁 醋· 於50毫升圓底燒瓶中，使13_環己基各(3_乙氧基冰酮基丙 醢基>3-曱氧基-7Η，哚并[2，l_a][2]苯并一氮七圜烯-1〇_羧酸 第三-丁醋（1.63克，2.92毫莫耳）溶於ν,Ν-二甲基甲酿胺二甲 基縮醛（7.0毫升，52.7毫莫耳）中。使反應物保持在氮大氣下， 並在油浴液中，於回流條件（11〇。〇下加熱2·75小時。然後， 使反應物在氮大氣下冷卻，及在真空中蒸發揮發性物質， 獲得橘色泡沫物。TLC分析（Si〇2板，溶離_5〇%乙醚在己烷中） 確認反應已進行至完成。使此物質在真空中，於室溫下乾 燥過夜’而產生1.87克烯胺中間物’為橘色琥珀色泡珠物， 133383-1 -65· 200906418 將其使用於下一步驟，未進行任何進一步純化。中間物烯 胺之 LC-MS : LC-MS 滯留時間 2.81 分鐘；613 m/z (MH+)。LC 數 據係被記錄於裝有Phenomenex-Luna 10u C18 3.0x50毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫 微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5 毫升/分鐘，梯度液為100°/。溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100% 溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為1分鐘及分析時 間為3分鐘，其中溶劑A為10% MeOH/90°/〇 H2O/0.1%三氟醋酸， 且溶劑B為10% H：2 0/90% MeOH/0_l%三氟醋酸。MS數據係使 用關於LC之微質量平台，以電喷霧模式測定。
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7Η-ΘΙ嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜 '烯：叛酸，環己基 -6-[4-(乙氧羰基>-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-，1J-二甲基乙 S旨及7H-H嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-ίο—叛酸，α環己基 -6-[4-(乙氧羰基)-1-甲基-1Ή-吡唑-3-基]-3-甲氧基-，1，1_二甲基乙酯 使中間物烯胺13-環己基-6-((2E，Z)-3-(二甲胺基）-2-(乙氧幾 基）-2-丙烯醯基）-3-甲氧基-7H-叫丨哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯 -10-竣酸第三-丁 _ (1.83克’ 2.99毫莫耳）溶於無水乙醇（1〇毫 升）中。在溶於乙醇中數分鐘内，反應物變成不均勻，伴隨 著微細黃色/橘色沉澱物形成。將甲基肼（〇173毫升，3·29毫 133383-1 -66· 200906418 莫耳）添加至反應物中，並將反應物使用冷凝器，置於氮大 氣下。將反應物加熱至8{rc，且在8(rc下仍然保持不均句。 添加另外5毫升無水乙醇’並將反應物在8〇。〇下攪拌μ分 鐘。反應物仍然為不均勻，且添加M_二氧陸圜毫升），及 使反應物慢慢地變成均勻。將反應物加熱2小時，然後，於 真空中移除揮發性物質，獲得橘色號王白色泡床物。使殘留 物/合於苯中接著在真空中移除揮發性物質，及使試樣在 ^真空中’於室溫下乾燥過夜’而產生179克黃色非晶質固體 /泡珠物。LC-MS分析顯示兩種可能異構物產物。冑1〇2毫克 粗產物藉逆相預備hpLC純化。使試樣於Shimadzu高壓液相 層析法系統上純化’採用與SCL_1〇A控制器、sil_i〇a自動取 樣器及FRC-10A溶離份收集器形成界面之版〇卿w軟體。 使試樣溶於乙腈/DMF⑽（4毫升）中，使用爾⑽Sunfire prep C18 0BD，5微米19毫米χ1〇〇毫米管柱純化，並使用在偵測 器波長為220毫微米下之SPIM〇AV w，偵測器監測，採用 〔 溶離條件’流率為25毫升/分鐘，梯度液為2州溶劑Α/75% 溶劑Β至0%溶劑Α/100%溶劑Β，梯度液時間為ι〇分鐘使用 操作時間為20分鐘，使用％Α = 1〇%乙腊，9〇%水，〇 i% tfa， %B = 90%乙腈，10%水，〇_1%TFA溶劑系統。首先溶離產物 為7H-十果并pj-ap]苯并一氮七園稀_1〇_叛酸，13_環己基 _6-[4-(乙氧幾基甲基_胸匕唾錢仏甲氧基-’以-二甲基乙 醋’具有滯留時間為U.7分鐘，其中較少組份產物為肌⑼ 哚并[2，1-_]苯并-氮七圜烯_10_竣酸，13_環己基邻乙氧羰 基>1-甲基-1H-,比嗤-3-基]_3_甲氧基_，u_:甲基乙§旨，具有滯 133383-1 •67· 200906418 留時間為14.5分鐘。 7H-吲嗓并[2，1-〇][2]苯并一氮七圜稀-1〇_羧酸，13_環己基 -6-[4-(乙氧羰基)小甲基-1H-吡唑-5-基]-3- f氧基-，"二甲基乙 磨.1H NMR (500 MHz,氯仿-d) (5 ppm U3-1.27 (m，1H) 1.30 (t, J = 7.02 Hz, 3H) 1.34-1.55 (m, 3H) 1.58 (s, 9H) 1.61-1.84 (m, 3H) 1.85-2.00 (m, 1H) 1.99-2.18 (m, 3H) 2.86 (t, J = 11.75 Hz, 1H) 3.28 (s, 3H) 3.90 (s, 3H) 4.27 (d, J = 4.27 Hz, 2H) 4.71 (s, 1H) 4.97 (s, 1H) 6.77 (s, 1H) 6.93 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.07 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.65 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.79-7.88 (m, 2H) 7.97 (s，1H)_ LC-MS 滯留時間 3.92 分鐘；596 m/z (MH+)。LC 數據係被 §己錄於裝有 Phenomenex-Luna lOu C18 3.0x50 毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器 波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條 件’流率為5毫升/分鐘’梯度液為70%溶劑A/30%溶劑B至 0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為5分鐘，保持時間為i 分鐘及分析時間為6分鐘’其中溶劑a為5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑B為5% H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS 數據係使用關於LC之微質量平台，以電喷霧模式測定。 7H-〃引哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-ίο-羧酸，環己基 -6-[4-(乙氧幾基）小甲基-lH-p比峻-3-基]-3-甲氧基1,1-二甲基乙 磨· 1H NMR (500 MHz,氣仿-d) (5 ppm 1.13-1.26 (m，1H) 1.30 (t，J = 7.17 Hz, 3H) 1.33-1.60 (m, 3H) 1.61 (s5 9H) 1.64-1.83 (m, 3H) 1.91 (s, 2H) 1.98-2.16 (m, 3H) 2.82-2.91 (m, 1H) 3.90 (s, 3H) 3.94 (s, 3H) 4.20-4.30 (m, 2H) 4.41 (d, J = 14.04 Hz, 1H) 5.76 (d, J - 14.04 Hz, 1H) 6.96-7.03 (m, 2H) 7.49-7.54 (m, 1H) 7.64 (dd, J = 8.39, 1.37 Hz, 1H) 7.79 (d, J = 8.55 133383-1 68· 200906418 Ηζ，1Η) 7·84 (s，1Η) 7.90 (s，1H) 8.26 (s，1H). LC-MS 滯留時間 4.26 分 鐘；596 m/z (MH+)。LC 數據係被記錄於裝有 phen〇lnenex Luna 1〇u C18 3_0x50毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用 在偵測器波長為220毫微米下之SPD_1〇AV υν ν。偵測器，採 用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為70%溶劑A/30% 溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B ,梯度液時間為5分鐘，保持 時間為1分4里及分析時間為6分鐘，其中溶劑a為5%乙腈 /95%吒〇/1〇 mM醋酸銨，且溶劑B為州η2 ο/%。/。乙腈/i〇 mM 醋酸銨。MS數據係使用關於…之微質量平台，以電喷霧模 式測定。使試樣之其餘部份（1·615克）吸附至4克矽膠上，使 用二氣甲烷，及在使用二氣甲烷中之2%醋酸乙_填充之5〇 克石夕《液上層析，並以二氯甲炫中之2%醋酸乙^容離。 +开一虱七圜烯-10-羧酸，13_環己基_6_ -1H-吡唑基]_3_甲氧基、u•二甲基乙醋 ，13~環己基_6_[4-(乙氧羰基）-1-甲基 二甲基乙酯，179毫克。溶離第 詩第-種組份為較少產物，經單離之則料似順 苯并一氮七圜烯-10-羧酸，援P. A m〜^ . 二種組份7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮 己基_6_[4_(乙氧羰基H-曱基-1H-吡唑_5. 一氮七圜烯-10-羧酸，13-環 °坐-5-基]-3-甲氧基u_二甲
133383-1 •69- 200906418 -6-[4-(乙氧羰基）+甲基_1H吡唑_5_基]_3_甲氧基— :氮大軋下，使7H-<哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_缓 文，13裒己基_6_[4_(乙氧幾基）小甲基比唾·5·基]—I甲氧基_ U.二甲基乙醋（53 €克，_毫莫耳）溶於^二氯乙烧（2毫 升）令。然後添加三氟醋酸(2毫升，26.0毫莫耳），並將反應 物在至溫下攪拌2.5小時。接著，在真空中移除揮發性物質， 且使殘留物溶於苯中，及使所形成之溶液在減壓下蒸發， 以移除殘留TFA。將此程序重複__次。這獲得標題化合物， 為黃色固體（46.2毫克）。mNMR^OMHz，氣仿_d)占ppm j 12_ 1.26 (m, 1H) 1.31 (t, j = 7.02 Hz, 3H) 1.40 (s, 2H) 1.51-1.89 (m, 3H) 1.87- 2.23 (m，4H) 2.87 (t，J = 1L29 Hz，1H) 3.29 (s, 3H) 3.91 (s，3H) 4.27 (寬 廣 s，2H) 4·73 (寬廣 s，1H) 4·97 (寬廣 s，1H) 6 78 & m) 6% (d，】= 2.14 Hz, 1H) 7.08 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.54 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.77 (d，J = 8.24 Hz，1H) 7 86_7 95 (m, 2H) 7 98 & m) 8 % (寬廣 & 2H). LC-MS滞留時間L84分鐘；538 m/z (MH_)。LC數據係被記 錄於裝有Phenomenex_Luna 10u C18 3 〇χ5〇毫米管柱之 LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 刀釦，梯度液為70%溶劑A/30%溶劑B至〇%溶劑A/100。/。溶劑 B，梯度液時間為5分鐘，保持時間為〇分鐘及分析時間為$ 分鐘，其中溶劑八為5%乙腈/95%H2〇/1〇mM醋酸銨，且溶劑 B為5%H2O/95。/。乙腈/10mM醋酸銨。MS數據係使用關於Lc 之微質量平台’以電喷霧模式測定。 133383-1 •70· 200906418
醯基]胺基]羰基]-7H-啕哚并卩冬的⑺苯并一氮七圜烯基_6_ 基]-1-甲基乙酯. 1H-峨唾-4-缓酸，5-[13-環己基_3_甲氧基_1〇_[[[(1_甲基乙基）石夤 使7H-W嗓并[2，l-a][2]苯并—氮七圜烯_1〇_羧酸，13_環己基 -6-[4-(乙氧羰基）小甲基_1H_吡唾_5_基]_3曱氧基_(981毫克， 1.818毫莫耳）溶於THF (18毫升）中。將羰基二咪唑（649毫克， 4.00毫莫耳）添加至反應物中。將反應物置於氮大氣下，並 於至溫下攪拌45分鐘，然後加熱至回流，歷經1小時。使反 應物在氮大氣下冷卻’且將丙烷_2_磺醯胺（1164毫克，9.45 毫莫耳）添加至反應物中，接著為DBU (0.548毫升，3.64毫莫 耳）。然後，將反應物在氮大氣下，浸入8〇°C下之油浴液中， 並在70-80。(：下加熱過夜。接著以醋酸乙酯稀釋反應物，且 將有機層相繼以1·〇Ν鹽酸水溶液、〇·ιμ NaH2P04水溶液及鹽 水洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中移 除揮發性物質，而產生黃色泡沫物，使其在真空中，於室 溫下乾燥過夜，而產生1.170克黃色非晶質固體。質子NMR 分析顯示丙烷-2-磺醯胺（1.41 ppm, d, 500 MHz，CDC13 )存在於試 樣中。使粗製試樣溶於大約200毫升二氯曱烷中，並以125 毫升水2x ’接著相繼以1N鹽酸水溶液，以0.1M NaH2P〇4 2x， 133383-1 -71 - 200906418 然後再一次以IN鹽酸水溶液洗滌。使二氯甲烷溶液以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，及移除揮發性物質，並使產物在真空 中，於室溫下乾燥過夜，而產生1.046克（89%)標題化合物， 為黃色非晶質固體。1H NMR (500 MHz,氯仿-d) d ppm 0.80-0.90 (m, 1H) 1.20-1.27 (m, 4H) 1.30 (t, J = 7.02 Hz, 4H) 1.32-1.43 (m, 3H) 1.46 (d, J = 7.02 Hz, 6H) 1.53-1.64 (m, 3H) 1.79 (d, J = 9.77 Hz, 3H) 1.85-2.13 (m, 5H) 2.81-2.91 (m, 1H) 3.90 (s, 3H) 4.00-4.10 (m, 1H) 4.24 (s, 2H) 4.71 (d, J = 12.21 Hz, 1H) 4.99 (d, J = 16.48 Hz, 1H) 6.77 (s, 1H) 6.94 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.08 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.38 (dd, J = 8.55, 1.22 Hz, 1H) 7.52 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.76 (d, J = 1.22 Hz, 1H) 7.86-7.92 (m, 2H) 8.26 (寬廣 s，1H). LC-MS 滯留時間 1.79 分鐘；643 m/z (MH-)。LC 數據係被記錄於裝有Waters Xterra MS 7u Cl8 3.0x50毫米管柱
之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上’使用在偵測器波長為22l 毫微米下之SPD-10AV UV-Vis伯測器，採用溶離條件，流率# 5毫升/分鐘，梯度液為1〇〇%溶劑以〇%溶劑B至〇%溶裔 A/100%溶劑B，梯度液時間為3分鐘’保持時間為丨分鐘石 分析時間為4分鐘，其中溶劑八為5%乙腈/95%H2〇/i〇mM^ 酉夂銨且’奋劑B為5% Η? 〇/95%乙腈/1〇 mM醋酸銨。MS數相 係使用關於LC之微質量平台，以電喷霧模式測$。
133383-1 •72- 0 200906418 1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-⑴-服^曱基乙基)續 醢基]胺基]羰基]-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜埽基_6_ 基]-1·甲基 使1H-吡唑斗羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-1〇_[[[(1•曱基乙基） 磺醢基]胺基]羰基]-7H-峋哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基冬 基]-1-甲基-，乙酯（1.044克，1.619毫莫耳）溶於thf⑴毫升） 中，並加熱。然後添加DMF(5毫升），並使混合物温和地加 〆 熱’以確保溶解。接著’使混合物冷卻至室溫，且添加氫 氧化四丁基銨（6.5毫升，6.50毫莫耳）（l.〇M，在甲醇中）。然 後，將所形成之混合物於室溫及氮氣下攪拌25小時，並藉 LC-MS監測進展。結果顯示主要為甲基與乙基酯類。接著， 將混合物再攪拌3小時，然後添加另外2 〇毫升（2毫莫耳）氫 氧化四丁基銨（1.0M，在甲醇中），並將反應物於室溫及氮 氣下再攪拌2天。後續分析顯示反應已進行至大約22%轉化 成所要之酸產物。在真空（3(rc)中，使用迴轉蒸發器，自反 ( 應物移除揮發性物質（甲醇、乙醇、THF)。於反應物中，添 加200微升10N氫氧化鈉水溶液與4毫升ΤΗρ。將反應物藉由 置於迴轉崧發器上混合，溫和地加熱（25〇C，3小時），接著 添加大約6毫升DMF，並在35°C下加熱3小時，且使用罩框 真空，以移除自水解作用產生之揮發性物質。反應藉LC Ms 刀析顯示大約83%轉化成酸產物。將反應物在室溫下授 及後續为析未顯示另外轉化成產物。將另外4.0毫 升在甲醇中之10M氫氧化四丁基銨添加至反應物中。將反 應物置於迴轉蒸發器上，並於真空中移除揮發性物質，且 133383-1 •73 - 200906418 將反應物在40-45°C下繼續力n备丄a 卜繼躓加熱大約ό小時。然後，將反應物 藉由將1Ν鹽酸水溶液⑽毫升）添加至反應才勿中處理，接 著’將混合物使用醋酸乙_，沖洗至5〇〇毫升分液漏斗中， 致使有機物體積至約2〇〇奎# & = & i
先升。使反應物在醋酸乙酯與1 ON 鹽酸水溶液之間分ϋ?。胳亡κι , " 等有機層以1.0N鹽酸水溶液，然後 以鹽水洗蘇3X(各〜300毫升)，且以MgM水乾燥，過濾， 及在真空中移除揮發性物質’而產生1〇3克黃色薄膜泡沫 物。使試樣在真空中’於室溫下乾燥成〇92克（92%)標題化 合物。LC-MS滞留時間h48分鐘；615 — (mh_)。lc數據係 被記錄於裝有Phenomenex_Luna 1〇u C18 3 〇x5〇毫米管柱之 Shimadzu LC-iOAS液體層析儀上，使用在伯測器波長為22〇毫 微米下之sPD-10AVUV_Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5 亳升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至〇%溶劑〜1〇〇% 洛劑B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時 間為4分鐘，其中溶劑八為5%乙腈/95%H2〇/1〇mM醋酸銨， 且洛劑B為5% % 0/95%乙腈/10 rnM醋酸銨。MS數據係使用 關於LC之微質量平台，以電喷霧模式測定。 關於製備標題化合物之替代程序係描述於下文中。 使1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-i〇_[[[(i-甲基乙基） 磺醯基]胺基]羰基]-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基各 基]-1-甲基-，乙酯（1_〇44克，1.619毫莫耳）溶於THF (20毫升）、
MeOH (20毫升）及氫氧化鈉（2〇毫升，20.00毫莫耳）之預混合 溶液中。反應物為均勻，並在室溫及氮大氣下攪拌26小時， 然後在真空中，使用迴轉蒸發器濃縮，伴隨著2〇<t下之浴 133383-3 •74- 200906418 舰將反應物倒入1N鹽酸水溶液中，且使用醋酸乙醋萃取。 將合併之有機層相繼戚公 相Μ以1N鹽酸水溶液與鹽水洗滌，接著以 硫酸鎂脫水乾燥，過渡，及在真卜❹㈣ 在真空中’於室溫下乾燥’產生168克橘色非晶質固體。使 粗產物溶於氣仿（大約5〇毫升）中，並加熱，且添加己院， 直到。卩伤物貝開始沉澱為止，但於旋渦打轉時，再溶解 (大、力10 12毫升己烧）。使混合物慢慢冷卻至室溫，然後， 〇使其在室溫下靜置數小時。使用布氏漏斗過渡極微細粒子 黃色沉澱物，及在真空中，於室溫下乾燥，產生819毫克⑷叫 純化產物，為鮮明黃色非晶質固體。使標題化合物4.6毫克 冷於CDC13 (2宅升）中，並藉由添加大約5滴⑽，以幫助 溶解，供1H NMR取得。m職（5〇〇驗，氯仿_d/cd3〇d) ^ ppm 1.11-1.39 (m, 3H) 1.41 (d, J = 7.02 Hz, 6H) 1.47-1.65 (m, 1H) 1.75 (d, J = 8.85 Hz，2H) 1.82-2.27 (m，13H) 2.77-2.90 (m，1H) 3·28 (s，3H) 3.88 (s， 3H) 3.97-4.06 (m, 1H) 4.66 (s, 1H) 5.01 (s, lH) 6.76 (s, 1H) 6.92 (d, J = i； 275 Hz^ 1H) 7-〇4 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1H) 7.47-7.54 (m, 2H) 7.81 (d, J =1.22 Hz, 1H) 7.86 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) LC-MS滞留時間139分鐘；615牆（MH_)。lc數據係被記 錄於裝有Phenomenex_Luna 10u C18 3 〇χ5〇毫米管柱之观咖如 LC 10AS液體層析儀上’使用在4貞測器、波長為22〇毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis伯測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑8至〇%溶劑〜1〇〇%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑八為5%乙腈/95%H2〇/1〇mM醋酸銨，且溶劑 133383-1 -75- 200906418 B為5%H2〇/95%乙腈/l〇mM醋酸銨。MS數據係使用關於… 之微質量平台，以電噴霧模式測定。
7H-H嗓并[2，l-a][2]笨并一氮七圜烯_1()_羧酸，ι3環己基 -6-[4-(乙氧幾基）小甲基_ιη—!τ比哇冬基]冬甲氧基- 使7H-W嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七園烯·1〇_羧酸，13_環己基 各[4-(乙氧羰基）小甲基_1H-吡唑_3_基]·3_甲氧基_，u_二甲基乙 酯（176毫克，0.295毫莫耳）溶於ι，2·二氣乙烷毫升）中，將 反應物置於氮大氣下，然後添加三氟醋酸（3毫升，38.9毫莫 耳）。將反應物在室溫及氮大氣下攪拌2小時2〇分鐘，接著 在真空中移除揮發性物質。使產物溶於苯與二氯甲烷之混 合物中，然後在真空中移除揮發性物質。重複溶於苯與二 氯甲烧中’並移除揮發性物質’以幫助移除微量三氟醋酸。 使標題化合物在真空中，於室溫下乾燥，產生164毫克黃色 非晶質固體。1H NMR (500 MHz，氯仿-d) 5 ppm 1.01-1.29 (m，3H) 1.32 (t, J = 7.17 Hz, 3H) 1.35-1.53 (m, 2H) 1.52-1.85 (m, 3H) 1.86-2.20 (m, 4H) 2.79-2.95 (m, 1H) 3.91 (s, 3H) 3.97 (s, 3H) 4.27 (q, J = 7.22 Hz, 2H) 4.41 (d, J = 14.34 Hz, 1H) 5.84 (d, J = 14.34 Hz, 1H) 6.97-7.08 (m, 2H) 7.54 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.76 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.85 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.91 (s，1H) 7.95 (s，1H) 8.50 (s，1H). LC-MS 滯留時間 2.08 分 133383-1 •76- 200906418 鐘；538 m/z (MH-)。LC 數據係被記錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3.0x50毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用 在偵測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採 用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為70%溶劑A/30% 溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為5分鐘，保持 時間為1分鐘及分析時間為6分鐘，其中溶劑A為5%乙腈 /95% H2 0/10 mM 醋酸銨，且溶劑 B 為 5% H2 0/95% 乙腈 /10 mM 醋酸銨。MS數據係使用關於LC之微質量平台，以電喷霧模 式測定。
1H-吡唑-4-羧酸，3-[13-環己基-10-[[[(二甲胺基）磺醯基]胺 基]羰基]-3-甲氧基-7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-1-甲基-，乙酉旨. 使7H，哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧酸，13-環己基 -6-[4-(乙氧羰基）-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-3-甲氧基-(60毫克，0.111 毫莫耳）溶於THF (1.0毫升）中，然後，將羰基二咪唑（42毫 克，0·259毫莫耳）至添加反應物中。將反應物在氮大氣及室 溫下攪拌1小時。接著，將反應物在70°C下加熱1小時，然 後，將Ν,Ν-二甲基磺醯胺（70毫克，0.564毫莫耳）添加至反應 物中，接著為DBU (0.034毫升，0.222毫莫耳）。將反應物於 133383-1 -77- 200906418 氮大氣下再一次加蓋，並在70°C下加熱16.5小時。將反應物 以醋酸乙酯稀釋，並相繼以1.0N鹽酸水溶液，0·1Μ NaH2P04 水溶液，且再一次以1·〇Ν鹽酸水溶液，及最後以鹽水洗滌。 使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，移除溶劑，及使產物 在真空中，於室溫下乾燥，產生70毫克非晶質黃色固體。 1Η NMR (500 MHz,氯仿-d) (5 ppm 0.76-0.95 (m，2H) 1.12-1.26 (m, 5H) 1.32 (t, J = 7.17 Hz, 3H) 1.38 (s, 2H) 1.51-1.61 (m, 4H) 1.67-1.81 (m, 3H) 1.87-2.01 (m, 2H) 2.01-2.11 (m, 3H) 2.82-2.92 (m, 1H) 3.06 (s, 6H) 3.91 (s, 3H) 3.96 (s, 3H) 4.26 (d, J = 7.02 Hz, 2H) 4.42 (d, J = 14.34 Hz, 1H) 5.75 (d, J = 14.04 Hz, 1H) 6.99-7.05 (m, 2H) 7.38 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.52 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.85 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.89-7.96 (m, 2H) 8.18 (s, 1H) 8_36 (寬廣 s，1H)丄C-MS 滯留時間 2.34 分鐘；644 m/z (MH-) 〇 LC 數據係被記錄於裝有 Phenomenex-Luna 10υ C18 3.0x50 毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器 波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條 件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至 0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1 分鐘及分析時間為4分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑B為5% H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS 數據係使用關於LC之微質量平台，以電喷霧模式測定。 133383-1 -78- 200906418
基]Μ基]-3-甲氧基_m、丨哚并[21_a][2]苯并一氮七圜烯基七 基]-1-甲基 心比唾羧酸，3供環己基魯随二甲胺基）石黃醯基]胺 使1H-吡唑_4_羧酸，3_[13_環己基_1〇皿二甲胺基鳩醯基]胺 基]叛基]_3_甲氧基_7H_啕哚并[2，l_a][2]苯并一氮七圜烯基冬 基]小甲基-，乙酯（66毫克，〇1〇2毫莫耳）溶於ΤΗρ (1毫升）中， 並將氫氧化四丁基銨（〇·41毫升，0.410毫莫耳）在甲醇中之 1扁溶液添加至反應物中。紅應物在室溫及氮大氣下授 拌4小時，然後藉LC-MS分析。在真空中，於迴轉蒸發器上 濃縮反應物，接著，將1毫升THF添加至反應物中，並將反 應物於氮大氣下再—次加蓋。將反應物置於4〇t：下之水浴 中，且將其攪拌過夜。有時在水浴上之加熱元件過夜會失 效，且隔天早上，發現反應係在室溫下。反應之LC-MS分 析顯示反應已完成。將反應物以醋酸乙酯稀釋，並相繼以 1.0N鹽酸水溶液，然後再一次以1〇N鹽酸水溶液，及最後以 鹽水洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空 中移除溶劑。使標題化合物在真空中乾燥，而產生63毫克 非晶質黃色固體。1H NMR (500 MHz，氯仿-d) <5 ppm 0.81-0.97 (m, 3H) 1.18-1.30 (m, 4H) 1.30-1.65 (m, 6H) 1.66-1.83 (m, 3H) 1.84-2.10 133383-1 -79- 200906418 (m, 6H) 2.84-2.92 (m, 3H) 3.04 (s, 6H) 3.88 (s, 3H) 3.97 (s, 3H) 4.43 (d, J -14.34 Hz, 1H) 5.68 (d, J = 13.73 Hz, 1H) 6.99 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.02 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.35 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.52 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.77 (s, 1H) 7.83 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.71 (s, 1H). LC-MS滯留時間1.58分鐘；616 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上’使用在偵測器波長為22〇毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器’採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘’梯度液為100%溶劑A/ο%溶劑B至0°/。溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時間為4 分名里，其中溶劑A為5%乙猜/95% H2 0/10 mM醋酸錄，且溶劑
B為5% 1¾ 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台，以電喷霧模式測定。
7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇-羧醯胺’ 13_環己基 -N-[(二甲胺基）磺醯基]-3-甲氧基各屮甲基_4_(4_嗎福啉基M 基）-1Η-吡唑-3-基] 使1H-吡唑-4-羧酸，3-[13-環己基]〇_[[[(二甲胺基）確醯基]胺 基]羰基]-3-曱氧基-7H-啕哚并[以-紐幻苯并一氮七圜烯基冬 基]-1-甲基-(57毫克，0.092毫莫耳）溶kDMF (1〇毫升）中，並 133383-1 -80· 200906418 將TBTU (55.8毫克，0.174毫莫耳）添加至反應物中。將反應 物在氮大氣下加蓋，且在室溫下攪拌1小時，然後，將DMAP (47毫克，0.385毫莫耳）添加至反應物中，接著為嗎福啉（16 微升，0.184毫莫耳）。將反應物在氮大氣下加蓋，並於室溫 下攪拌過夜。將反應物以醋酸乙酯稀釋，及相繼以1·〇Ν鹽 酸水溶液、0.1M NaH2P04水溶液及鹽水洗滌。使有機相以硫 酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。使標題化合 物在真空中，於室溫下乾燥過夜，產生63毫克黃色非晶質 固體。使標題化合物於Shimadzu高壓液相層析法系統上進一 步純化，採用與SCL-10A控制器、SIL-10A自動取樣器及 FRC-10A溶離份收集器形成界面之Discovery VP軟體。使試樣 溶於乙腈/DMF (1:1)(總體積2毫升）中，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5微米19毫米x 100毫米管柱純化，並使用在偵測 器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用 溶離條件，流率為25毫升/分鐘，梯度液為60%溶劑A/40% 溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為12分鐘，使用 操作時間為25分鐘，使用％A = 10%乙腈，90%水’ 0·1% TFA ’ %Β = 90%乙腈，10%水，0.1% TFA溶劑系統。試樣係以兩次 1毫升注射進行。將第二次預備HPLC進行之操作時間戴頭 至15分鐘，以得自第一次進行之數據為基礎。合併產物溶 離份（滯留時間=8.75分鐘），及在真空中移除溶劑。使化合 物在真空中，於室溫下乾燥，而產生38毫克標題化合物， 為黃色非晶質固體。1Η NMR (500 MHz,氯仿-d) (5 ppm 1.23 (q，J =12.21 Hz, 1H) 1.30-1.56 (m, 3H) 1.77 (d, J = 10.38 Hz, 2H) 1.90-2.14 133383-1 *81- 200906418 (m, 4H) 2.54-2.81 (m, 4H) 2.82-2.95 (m, 2H) 2.95-3.05 (m, 2H) 3.07 (s, 6H) 3.09-3.39 (m, 5H) 3.90 (s, 3H) 3.97 (s, 3H) 4.45 (d, J = 14.65 Hz, 1H) 5.45 (d, J = 14.65 Hz, 1H) 6.95 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 6.97 (s, 1H) 7.04 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1H) 7.46 (dd, J = 8.55, 1.53 Hz, 1H) 7.52 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.55 (s, 1H) 7.89 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 1.22 Hz, 1H) 9.13 (見廣 s，1H). LC-MS 滞留時間 1.82 分鐘；685 m/z (MH-)。LC 數據係被記錄於裝有Phenomenex-Luna lOu C18 3.0x50毫米管柱 之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇 毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件’流率為 5毫升/分鐘，梯度液為1〇〇%溶劑a/ο%溶劑b至〇%溶劑 A/100%溶劑B ’梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及 分析時間為4分鐘’其中溶劑A為5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋 酸銨，且溶劑B為5% A 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據 係使用關於LC之微質量平台，以電喷霧模式測定。
哚并[2，ι_α][2]苯并一氮七圜烯_1〇-羧醯胺，13_環己基 各甲氧基-N-[(l-甲基乙基）續醯基]—6-1甲基甲基乙 基）-1-六氫吡畊基]羰基]吡唑-5_基]- 使】H-咐唾_4_羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-l〇-[[[(l-甲基乙基） 133383-1 -82· 200906418 續酿基]胺基]幾基]-7H-啕哚并苯并一氮七圜烯基_6_ 基]-1-甲基-(0.92克，1.5毫莫耳）溶於DMF (25毫升）中，並添 加HATU (1141毫克’ 3.0毫莫耳），接著為二異丙基乙胺（13〇6 微升’7.5宅莫耳）。將含有1H吡唑_4_羧酸，5_[13_環己基_3_ 曱氧基-ιο-[[[(ι-甲基乙基）磺醯基]胺基]羰基]_7H_4哚并 [2，l-a；P]苯并一氮七圜烯基_6_基]+甲基matu^ea之反應 溶液之1毫升溶液轉移至含有丨_異丙基六氫吡畊（36 9毫克， 0.288窀莫耳）之16x100耄米wheat〇n小玻瓶。將反應物加蓋， 並在室溫下振盪過夜。將反應物轉移至96井板，且以DMF (800微升）沖洗反應小玻瓶，致使最後反應體積至18〇〇毫 升’使反應混合物藉逆相HPLC，於下述條件下純化。將預 備HPLC藉由Dionex Chromeleon 6.70 spl LC軟體控制，使用具有 50毫升/分鐘泵壓頭之Varian Prostar二元泵，並使用Sedex 75 ELS偵測器偵測，以供溶離份收集。Dionex UVD340U UV光譜 儀係用以觀察HPLC進行之UV軌跡。採用Waters Sunfire C18 19 毫米x25毫米l〇u，以供單離，使用溶劑系統為A =水與20 mM 醋酸銨，B =乙腈。使用下述梯度液：80%A與20%B，保持3 分鐘，接著為19分鐘梯度液至5%A與95%B，其中最後保持 在5%A與95%B下為5分鐘。關於純化之流率為20毫升/分鐘。 收集吾人感興趣之溶離份，及使用Zymark Turbo Vap蒸發器濃 縮至乾涸。NMR分析係在吾人感興趣之吸收峰（分析滯留時 間5.69分鐘與6.30分鐘）上進行。標題化合物係藉NMR分析， 被測定為具有分析滯留時間為6.30分鐘之吸收峰（旋轉異構 物）。1H NMR (500 MHz，氯仿-d) J ppm 0.17 (s, 0.5H) 0.91 (t，J = 133383-1 -83- 200906418 6.87 Hz, 3.3H) 1.10 (t, J = 14.95 Hz, 1.2H) 1.17-1.32 (m, 2.6H) 1.33-1.59 (m, 13.1H) 1.68-1.83 (m, 3.5H) 1.88-2.18 (m, 8.7H) 2.20-2.67 (m, 7.8H) 2.76-3.05 (m, 3.3H) 3.23 (d, J = 10.99 Hz, 1.3H) 3.29-3.53 (m, 1.6H) 3.63-3.86 (m, 2.7H) 3.88-3.98 (m, 6.0H) 4.02-4.10 (m, 1.0H) 4.61 (d, J = 14.65 Hz, 1.3H) 4.89 (d, J = 14.95 Hz, 0.9H) 6.76-6.86 (m, 0.8H) 6.91-7.00 (m, 1.9H) 7.06-7.13 (m, 1.3H) 7.51-7.57 (m, 1.4H) 7.57-7.66 (m, 1.6H) 7.66-7.75 (m，1.9H) 7.89 (d，J = 8.55 Hz，1_5H)。LCMS 分析使用 MassLynx 4.0 SP4 LC-MS 軟體，CTC-Leap HTS-PAL 自動取樣器， 具有Agilent 1100二元泵、Agilent 1100光二極體陣列UV彳貞測 器、Polymer Lab 2100 ELS偵測器（溫度=45°C，霧化罐溫度35 °C )及具有ESCi質譜儀之Waters ZQ。分析係使用Phenomenex Gemini 4.6x150毫米C18 3u管柱進行，其中流動相溶劑系統為 A =水與20 mM醋酸銨，B =乙腈，伴隨著流率為1.0毫升/分 鐘，且梯度液開始在7〇%A與30%B下，及最後組合物5%八與 95%B，梯度液時間為u分鐘，且保持時間為2分鐘，獲得 分析Ί呆作時間為13分鐘。 冰留時間=6.63 分鐘，m/z = 725 (MH+). 下列化合物係藉由如上文關於7H，哚并[2，l-a][2]苯并一 氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基-N-[(二曱胺基)礦醯基]_3-甲氧 基-6-[l-甲基冰(4-嗎福啉基羰基）-1Η-吡唑-3-基]-與7H-吲嗓并 [2，l-a][2]苯并一氮七圜稀_1〇_羧酿胺，13-環己基-3-甲氧基 -N-[(l-甲基乙基鳩醯基^各士甲基_4_[[4-(1-甲基乙基）六氫峨 ρ井基]羰基]-1Η-吡唑_5_基]-所述之類似方法合成。下述實例 上之分析LCMS數據係使用下列管柱及條件獲得。方法1 : 133383-1 -84- 200906418 梯度液：3分鐘；流率：5毫升/分鐘；停止時間：梯度液 時間+ 1分鐘；溶離劑A : 5% CH3CN/95°/〇 H20，具有10 mM NH4 OAc ;溶離劑 B : 95% CH3 CN/5% Η2 Ο，具有 10 mM NH4 OAc ; 開始 ％B = 30 ;最後 ％B = 100 ;管柱：Waters Xterra，3 毫米 x 50 毫米S7。方法2 :梯度液：3分鐘；流率：5毫升/分鐘；停 止時間：梯度液時間+ 1分鐘；溶離劑A = 10°/。曱醇，90%水， 0.1%三氟醋酸；％B = 90%甲醇，10%水，0.1%三氟醋酸；開 始 ％B = 40 ;最後 ％B = 100 ;管柱：Phenomenex Luna 3.0 毫米 X 50 毫米S10 。
7H-蚓哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-6-[l-甲基-4-[[甲基（1-甲基-3-四氫吡咯基）胺基]鑛 基]-1H-吡唑-5-基]-N-(4-嗎福啉基磺醯基）-. LCMS ： m/e 756 (M+H),滯留時間2.30分鐘.
m-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[(六氫-4-甲基-1H-1,4-二氮七圜-1-基）羰基]-1-甲基-1H-口比 133383-1 -85- 200906418 °坐-5-基]-3-甲氧基-Ν-(4-嗎福琳基石黃酿基）-.LCMS · m/e 756 (M+ii),滯留時間2.10分鐘. -N/
7H-W哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 _6-[4-[[3-(二甲胺基）-1-四氫吡咯基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(4-嗎福啉基磺醯基)-· LCMS ： m/e 756 (M+H), 滯留時間2.40分鐘.
κ 7H-吲嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醢胺，a環己基 -3-甲氧基-6-1-甲基-4-(4-嗎福琳基羰基）-1Η-峨唾-5-基]-N-(4-嗎 福啉基磺醯基)-.LCMS : m/e 729 (M+H),滯留時間2.60分鐘
133383-1 -86- 200906418 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-W-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[2-[(二甲胺基）甲基]-4-嗎福啉基]羰基]-1-甲基-1H-吡嗤 -5-基]-3-甲氧基-N-(4-嗎福啉基磺醯基）-. LCMS ： m/e 787 (M+H),滯留時間2.40分鐘.
f 7H-，哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(4-嗎福啉基磺醯基)-.LCMS ： m/e 757 (M+H), 滯留時間2.80分鐘.
7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[(六氳吡咯并[1,2-a]吡畊-2(1H)-基）羰基]-1-甲基-1H-吡峻 -5-基]-3-甲氧基-N-(4-嗎福啉基磺醯基）-.LCMS ： m/e 768 (M+H),滯留時間2.40分鐘. 133383-1 -87- 200906418
/ 7H-呻哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-(l，4-二氮雙環并[3.2.2]壬-4-基羰基）-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(4-嗎福啉基磺醯基)-.LCMS ： m/e 768 (M+H), 滯留時間2J0分鐘.
V 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[(1化,4幻-5-乙基-2,5-二氮雙環并[2.2_1]庚-2-基]羰基]-1-子 基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(4-嗎福啉基磺醯基)-.LCMS ： m/e 768 (M+H),滯留時間2.30分鐘.
133383-1 -88- 200906418 7H-呌哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，6-[4-(7-氮雙 環并[2.2.1]庚-7-基羰基）-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-13-環己基-3-甲 氧基-N-(4-嗎福啉基磺醢基)-.LCMS : m/e 739 (M+H),滯留時 間3.10分鐘.
7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-6-[l-甲基-4-[(4-甲基-1-六氫吡啩基）羰基]-1H-吡唑-5-基]-N-(4-嗎福啉基磺醯基)-· LCMS : m/e 742 (M+H),滯留時間
2.30分鐘.
V 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-6-[l-甲基-4-[[4-(l-甲基乙基）-1-六氫吡畊基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-N-(4-嗎福啉基磺醯基)-· LCMS ： m/e 771 (M+H), 滯留時間2.40分鐘. 133383-1 -89- 200906418
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇-羧醯胺，13_環己基 -6-[4-[[3-(二甲胺基）-1-六氫吡啶基]羰基]·l f基-1H_吡唑-5_ 基]-3-甲氧基-N-(4-嗎福啉基磺醯基)_ LCMS ： m/e 771 (M+H), 滯留時間2.20分鐘.
7H-吲嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-1Q-叛醯胺，it環己基 -3-甲氧基-6-[1-子基-4-[[(1民58)-3-尹基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛 基]幾基]嗤-5-基]-N-(4-嗎福p林基續酿基）-· LCMS : m/e 768 (M+H), 滯留時間2.60分鐘.
133383-1 -90- 200906418 7H-蚓哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 冬甲氧基-6-[l-甲基-4-[[(lR，5S)-8-甲基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-N-(4-嗎福啉基磺醯基）-· LCMS : m/e 768 (M+H),滯留時間2.60分鐘·
7H-W哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[(1-酮基-2,7-二氮螺[4.5]癸-7-基）羰基]-1H-吡唑-5-基]-N-(4-嗎福啉基磺醢基)-.LCMS ： m/e 797 (M+H), 滯留時間2.40分鐘.
7H-呻哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-6-[l-甲基-4-[[2-(l-六氫吡啶基曱基)-1-四氳吡咯基] 幾基]-1H-吡唑-5-基]-N-(4-嗎福啉基磺醢基)-.LCMS ： m/e 811 (M+H),滯留時間2.50分鐘· 133383-1 -91 - 200906418 ο
1-六氫吡畊羧酸，4-[[5-[13-環己基-3-甲氧基-10-[[(4-嗎福琳 基磺醯基）胺基]羰基]-7Η-啕哚并[2，1-α][2]苯并一氮七圜烯基 (' -6-基]-1-甲基-1Η-吡唑-4-基]羰基]-，乙酯· LCMS ： m/e 800 (M+H),滯留時間2.60分鐘.
7H-蚓哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-6-[4-[[(2-甲氧基乙基）(1-甲基乙基）胺基]羰基]-1-甲 基-1H-吡唑-5-基]-N-(4-嗎福啉基磺醢基）-· LCMS ： m/e 759 (M+H),滯留時間2.80分鐘.
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 133383-1 -92 - 200906418 各[4-[[[2-(二甲胺基）乙基]甲胺基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(4-嗎福啉基磺醯基)-.LCMS ： m/e 744 (M+H), 滯留時間2.20分鐘.
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲乳基甲基-4-[[4-(l-四氫p比嘻基）小六氫p比咬基]羰 基]-1H-吡唑-5-基]-N-(4-嗎福啉基磺醯基）·. LCMS ： m/e 797 (M+H),滯留時間2.30分鐘. Γ'0/
7Η-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯·1〇_羧醯胺，13_環己基 冬甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)-4-嗎福啉基]幾基]小甲基 -1H-吨哇 _5_基]_Ν_(4_ 嗎福啉基磺醯基)_ LCMS ： m/e 773 (M+H), 滞留時間2.60分鐘. 133383-1 •93- 200906418
7H-峭哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-i〇-羧醯胺，&環己基 -6-[4-[[(3-内向）-3-羥基-3-甲基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基]羰基]_ 1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(4-嗎福啉基磺醯基）-. LCMS : m/e 784 (M+H)，滯留時間 2.70 分鐘·
m-啕哚并[2,l-a][2]笨并一氮七圜烯_ι〇_羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[[(31(，55)-3,4,5-三甲基-1-六氫吡畊基]幾 基]-1H-吡唑-5-基]-N-(4-嗎福啉基磺醯基）_. LCMS ： m/e 771 (M+H),滯留時間2.30分鐘.
7H-p木并[2，l-a][2]本弁一氮七圜稀叛酿胺，13-環己基 -6-[4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3 3 η壬冬基羰基)小甲基_1Η-吡唾 133383-1 •94- 200906418 -5-基]-3-甲氧基_n-(4-嗎福琳基石黃醯基）-.LCMS ： m/e 771 (M+H), 滯留時間2.60分鐘.
f \ 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 各甲氧基-N-[(l-甲基乙基）績酿基]-6-[l-甲基-4-(4-嗎福琳基幾 羞呦唾-5-差 > ·. LCMS : m/e 686 (M+H)，滯留時間 3.49 分鐘 (方法2).
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-W-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[(六氫吡咯并[υ-α]吡畊-2(1H)-基）羰基]-1-甲基-1H-吡唾 -5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-:U：MS·. mhl25 [M+U), 滯留時間2·99分鐘（方法2).
133383-1 -95- 200906418 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[(lS，4S)-5-乙基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]羰基]-1-甲基 -1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-·· hCMS·，m/e 725 (M+H)，滯留時間3.11分鐘（方法2).
7H-蚓哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，6-[4-(7-氮雙 環并[2.2.1]庚-7-基羰基）-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-13-環己基-3-甲 真 J 严差乙差）磺鱸 .· LCMS : m/e 696 (M+H),滯留時 間3.32分鐘（方法2).
7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）石黃酿基]-6-[1-甲基-4-[(4-甲基-1-六鼠 嗞嘹羞）鮝羞7-7乐嗞唑-5-差7- ·· LCMS : m/e 699 (M+H)，滯留時 間3.05分鐘（方法2). 133383-1 •96- 200906418
7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 各甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-6-[l-甲基-4-[[4-(l-甲基乙 基)-1-六氫吡畊基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-:LCMS·. π^Ί2Ί [M+H), 滯留時間3_19分鐘（方法2).
7Η-啕哚并[2，Ua][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，U-環己基 -3-甲氧基-6-[4-[[(2-甲氧基乙基）(1-甲基乙基）胺基]羰基]-1-甲 基-1H-吡唑-5-基]-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-:‘‘ m/e Ί16 (Μ+Η)，滯留時間3.37分鐘（方法2).
7Η-吲哚并[2，1-α][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 133383-1 -97 - 200906418 -3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）續醯基]甲基_4-[[4-(l-四氫吡洛 基)-1-六氫吡啶基]幾基]-1H-吡唾-5-基]-:m/e153 [Μ+Ή), 滯留時間3.22分鐘（方法2).
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-1〇_羧醯胺，B_環己基 -3-甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(甲氧基曱基)斗嗎福啉基]幾基]小甲基 -ΙΗ-^t -5-Sj-N-[(l- ψ S ^ ΜΜ SJ- ： LCMS ： m/e 730 (Μ+Η), 滯留時間3·51分鐘（方法2).
7Η-钊哚并[2，1-α][2]苯并—氮七圜烯_1〇_羧醯胺’ 13·環己基 6-[4-[[(3-内向）冬羥基_3•甲基各氮雙環并[3 2^辛各基]幾 基]-1-甲基-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基-义[(1_甲基乙基）磺醢基]_ : LCMS : m/e 740 (Μ+Η)，滯留時間 2·53 分鐘（方法 2). 133383-1 •98- 200906418
f 7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-W-羧醯胺，環己基 甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-6-[卜甲基-4-[[(3R,5S)-3,4,5-三 甲基-1-六氫吡畊基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-:LCm ·· mh Ί1Ί (M+H)，滯留時間2.26分鐘（方法2). Λ
7Η-吲哚并[2，1-α][2]苯并一氮七圜烯_1〇-羧醯胺， 13-環己基 ^ ^ -9-Μ ^ % # [3.3.1]^.9_^ m ^ ψ ^ ^ 3 ψ M, S-N-[(l-f Μ 2, S)^ M SJ-：LCMS- m/e 727 (M+H), 滞留時間3_50分鐘（方法2).
7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并— 環戍基磺醯基)-3-曱氧基 氮七園歸、1〇_羧醯胺，13_環己基 14-(4-嗎福啉基羰基)-iH- 133383-1 •99· 200906418 呦哇-5-差7- .* LCMS : m/e 712 (M+H),滯留時間2.65分鐘（方法 1).
7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -N-(環戊基磺醯基）-6-[4-[[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]幾 差 尹差-///-嗞嗟-5-羞>3- f 真差-LCMS : m/e 740 (M+H),滯 留時間2.84分鐘（方法1).
7H-峭哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_10_羧醯胺，13_環己基 -N-(環戊基績醢基)-3-甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)-4-嗎福 ^£]MM]-1- ψ M： LCMS ： m/e 756 (M+H), 留時間2J9分鐘（方法i).
133383-1 -100- 200906418 7H-峋哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -N-(f哀戍基績酿基）-6-[4-[[3-(二甲胺基)-1-六鼠峨σ定基]搂基]-1-严 J 嗞噠-5-差 7-3- f 輿差-.· LCMS : m/e 753 (Μ+Η),滯留時 間2.41分鐘（方法1).
7Η-β哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -N-(環戊基磺醯基）-6-[4-[[(lS，4S)-5-乙基-2,5-二氮雙環并[2.2.1] 庚-2-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-:UMS·. π^Ί5\ (Μ+Η),滯留時間2.51分鐘（方法1).
7Η-啕哚并[2，1-α][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -Ν-(環戊基磺醯基）-6-[4-[(六氫吡咯并[1,2-α]吡畊-2(1Η)-基）叛 基]-l-f 基-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基-·· LCMS·. mhl5\ (M+H),谭 留時間2.29分鐘（方法1). 133383-2 -101 - 200906418
7H-蚓哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -N-(環戊基磺醯基)-6-[4-[[乙基（1-甲基乙基）胺基]羰基]-1-甲基 -7//-姑噠-5-羞 >3- f 輿羞-.· LCMS : m/e 712 (M+H),滯留時間 2.45 分鐘（方法1).
7H-<哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -队(環戊基磺酿基）-3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[(3-甲基-3,8-二氮雙 環并[3.2.1]辛-8-基）羰基]-1H-吡唑-5-基]-·· LCMS·. m丨&Ί51 (M+U), 滯留時間2.36分鐘（方法1).
7H-峋哚并[2，l-a][2]笨并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -N-(環戊基磺醯基）-3-甲氧基-6-[l-甲基-4-[[(3艮53)-3,4,5-三甲基 133383-2 -102- 200906418 -1 -六氫说 p井基]幾基]-1H-吡唑-5-基]_·· LCMS.. mh Ί53 [Μ+H),淹 留時間2.39分鐘（方法1).
7H-峭哚并[2，l-a][2]笨并一氮七圜烯_1〇-羧醯胺，&環己基 -N-(環戊基磺醯基）-6-[4-(3,7-二氧斗氮雙環并[3.3.1]壬-9-基幾 心小产差f 輿基LCMS:嫉 754 (M+H),滯 留時間2.87分鐘（方法1).
7H-W哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，n_環己基 -N-(環戊基磺醯基）-3- f氧基it甲基_4_(3_氧冬氮雙環并 [3.3.1J^-9-S M ^-5-S]- ： LCMS ： m/e 752 (M+H),滯 留時間2.92分鐘（方法1).
o\ 133383-2 -103 - 200906418 7H-’嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-1Q_羧醯胺，&環己基 -3-甲氧基-6-[l-甲基-4-[(3-甲基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）羰 基]-1H-P比。坐基]县[(2_甲基丙基）續酿基]_ 於1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基_3_曱氧基_ι〇_[[[(2-甲基丙基） 磺醯基]胺基]羰基]-7H-啕哚并[2，i_a][2]苯并一氮七圜烯基_6_ 基]-1-甲基-(30毫克，0.048毫莫耳）在DMSO (1毫升）中之溶液 内’添加TBTU (2191毫克’ 0.071毫莫耳）與DIPEA (0.042毫升， 0.238毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後添 加3_曱基-3,8-二氮雙環并[3.2_1]辛烷，2HC1 (14.21毫克，0.071毫 莫耳）’並將溶液在室溫下授拌過夜。接著，使反應混合物 藉預備HPLC純化，使用CH3 CN-H2 O-TFA作為溶劑系統。合 併均質溶離份’及濃縮’而得標題化合物，為褐色固體（36.3 毫克，0.043毫莫耳，89%產率）。 MS m/z 739 (MH+ )，滯留時間：2.070分鐘（鹼性） 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.12 (d, J = 6.71 Hz, 6H) 1.18-2.19 (m, 14H) 2.24-2.37 (m, 1H) 2.75 (s, 3H) 2.81-3.28 (m, 7H) 3.45-3.52 (m，2H) 3.63-3.83 (s，br，3H) 3.91 (s，3H) 4.61 (d，J = 14.65 Hz, 1H) 4.90-4.94 (m, 1H) 7.07-7.19 (m, 3H) 7.54-7.60 (m, 2H) 7.81 (s, br5 2H) 7.93 (d, J = 8.54 Hz, 1H).
133383-2 -104- 200906418 13-環己基 7H-吲哚并苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺 冬甲氧基各-甲基-4-(3-氧冬氮雙環并[331]壬冬基羰基)iH_ 峨°坐-5-基]-Ν-[(2-甲基丙基）石黃醯基]_
磺醯基]胺基]羰基]-7HW丨哚并[^<[2]苯并一氮七圜烯基各 基]-1_曱基-(30毫克，0.048毫莫耳）在DMS〇(1毫升）中之溶液 内，添加TBTU (22.91毫克，0.071毫莫耳）與DIPEA (〇 〇42毫升， 0.238毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後添 加3-氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬烷，HC1 (11.67毫克，0.071毫莫耳）， 並將溶液在室溫下攪拌過夜。接著，使反應混合物藉預備 HPLC純化，使用CHS CN-H2 0-TFA作為溶劑系統。合併均質 /谷離伤，及在真空下濃縮。獲得標題化合物，為褐色固體 (29.5毫克，0.040毫莫耳，84%產率）。 MS m/z 738 (M-H、)，滯留時間_· 1.928分鐘（鹼性）
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.04-2.40 (m, 23H) 2.72-3.05 (m, 3H) 3.41-4.02 (m, 12H) 4.61-4.69 (m, br, 1H) 4.99-5.08 (m, br, 1H) 7.09-7.25 (m, 3H) 7.55-7.66 (m, 2H) 7.66-7.73 (m, 1H) 7.85-8.03 (m, 2H). 7H-W嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-l〇-缓酿胺，a環己基 -6-[4-[(六氫吡咯并[l，2-a]吡畊-2(1H)-基）羰基]-1-甲基-1H-吡唾 133383-2 -105 - 200906418 -5-基]-3-甲氧基善[(2-甲基丙基μ黃醯基]- 於1Η-吡唑_4_羧酸，5_[13_環己基_3_曱氧基_1〇_[[[(2_甲基丙基） 磺醯基]胺基]羰基]-7Η-啕哚并[2,1-ap]苯并一氮七圜烯基各 基]-1-甲基-(30毫克，0.048毫莫耳）在DMS0 (1毫升）中之溶液 内’添加TBTU (22.91毫克’ 0.071毫莫耳）與DIPEA (0.042毫升， 0.238毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後添 加八氫吡咯并[l，2-a]吡畊（9.00毫克，0.071毫莫耳），並將溶液 在室溫下撥拌過夜。接著’使反應混合物藉預備HpLC管柱 純化，使用CH3CN-H2〇-TFA作為溶劑系統。合併均質溶離 份’及在速度真空下濃縮。獲得標題化合物之TFA鹽，為 褐色固體（35_5毫克，0·042毫莫耳，88%產率）。 MSm/z 737 (M-H_)，滯留時間：1.722分鐘（鹼性） 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.15 (d, J = 6.71 Hz, 6H) 1.19-2.23 (m, 14H) 2.26-2.40 (m, 1H) 2.88-3.05 (m, 1H) 3.11-3.58 (m, 11H) 3.72 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 4.60-4.70 (m, br, 1H) 5.00-5.16 (m, br, 1H) 7.11 (s, 1H) 7.16 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.20 (dd, J = 8.54, 2.75 Hz, 1H) 7.58-7.64 (m, 2H) 7.76 (s, 1H) 7.91 (s, 1H) 7.99 (d, J = 8.55 Hz, 1H).
7H-M丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-叛醯胺，η·環己基 -3-甲氧基-N-[(2-甲基丙基）續醯基]-6-[l-甲基-4-[[順式三 133383-2 -106- 200906418 甲基-1-六氫p比畊基]羰基]-1H-峨峻-5-基]-於1H-吡唑斗羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基_10_[[[(2_曱基丙基） 磺醯基]胺基]羰基]-7H-W哚并苯并一氮七圜烯基-6_ 基]-1-甲基-(30毫克，0.048毫莫耳）在DMS0 (1毫升）中之溶液 内，添加TBTU (22.91毫克，0.071毫莫耳）與DIPEA (0.042毫升， 0.238毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後添 加順式-1，2,6-三曱基六氫吡畊（9.15毫克，0.071毫莫耳），並將 溶液在室溫下搜拌過夜。接著’使反應混合物藉預備HpLC 純化’使用CHgCN-i^O-TFA作為溶劑系統。合併均質溶離 份’及在真空下濃縮。獲得標題化合物之TFA鹽，為褐色 固體（39.1毫克，〇_〇46毫莫耳，％%產率）。 MS m/z 739 (M-Η·),滯留時間：1.723分鐘（鹼性） 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.15 (d, J = 7.02 Hz, 6H) 1.21-1.65 (m, 10H) 1.77-2.22 (m, 6H) 2.28-2.40 (m, 1H) 2.54-3.05 (m, 8H) 3.51 (d, J = 6.41 Hz, 2H) 3.74 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 4.03-4.42 (m, br, 2H) 4.59-4.70 (m5 br, 1H) 5.01-5.12 (m, br, 1H) 7.13 (s, 1H) 7.16 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.21 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H) 7.59-7.66 (m, 2H) 7.74 (s, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.00 (d, J = 8.55 Hz, 1H).
7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯叛醯胺，13_環己基 133383-2 •107· 200906418 -6-[4-[[(lS，4S)-5-乙基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]羰基]-1-甲基 -1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(2-甲基丙基）磺醯基]_ 於1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基_10_[[[(2_曱基丙基） 石黃醯基]胺基]幾基]-7H-4嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀基_6_ 基]-1-甲基-(30毫克，0.048毫莫耳）在DMSO (1毫升）中之溶液 内’添加TBTU (22.91毫克，0.071毫莫耳）與DIPEA (0.042毫升， 0.238毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後添 加（lS，4S)-2-乙基-2,5-二氮雙環并[2_2·1]庚烷，2TFA (25.3 毫克， 0.071毫莫耳）’並將所形成之溶液在室溫下攪拌3小時。 LC/MS分析顯示反應已進展至完成。接著，使反應混合物藉 預備HPLC純化，使用CH3 CN-H2 0-TFA作為溶劑系統。收集 均質溶離份，及在真空下濃縮。獲得標題化合物之XFA， 為褐色固體（35.30毫克，0.041毫莫耳，87%產率）。 MS m/z 737 (M-H-)，滯留時間：1.850分鐘（鹼性） 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.15 (d, J = 6.71 Hz, 6H) 1.21-2.22 (m, 15H) 2.25-2.39 (m, 1H) 2.89-3.02 (m, 1H) 3.05-3.80 (m, 12H) 3.95 (s, 3H) 4.09-4.48 (m, 1H) 4.57-4.70 (m, 1H) 4.99-5.12 (m, 1H) 6.97-7.08 (s, br, 1H) 7.14 (s, 1H) 7.20 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.61 (d, J = 8.85 Hz, 2H) 7.82 (s, 1H) 7.88 (s, 1H) 7.97 (d, J = 8.55 Hz, 1H).
133383-2 -108- 200906418 7H丨哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，環己基 冬甲氧基-6-[l-甲基-4-(4-嗎福啉基羰基)_1H_吡唑_5_基]_队[(2_甲 基丙基）磺醯基]- 於1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-曱氧基_1()-[[[(2-甲基丙基） 確酿基]胺基]羰基]-7H-H丨哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基_6_ 基]-1-曱基-(30毫克，0.048毫莫耳）在DMSO (1毫升）中之溶液 内’添加TBTU (22.91毫克，0.071毫莫耳）與DIPEA (0.042毫升， 0.238毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後添 加嗎福啉（6.22毫克，0_071毫莫耳），並將所形成之溶液在室 溫下攪拌3小時。LC/MS分析顯示反應已進展至完成。接著， 使反應混合物藉預備HPLC純化，使用CH3 CN-H2 O-TFA作為 溶劑系統。合併均質溶離份’及在真空下濃縮。獲得標題 化合物，為黃色固體（28.4毫克，0.041毫莫耳，85%產率）。 MS m/z 698 (M-H-)，滯留時間：1.618分鐘（鹼性） 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.16 (d, J = 6.71 Hz, 6H) 1.21-1.36 (m, 1H) 1.40-1.64 (m, 3H) 1.75-1.87 (m, 2H) 1.94-2.25 (m, 4H) 2.27-2.41 (m, 1H) 2.70-3.12 (m, 9H) 3.49-3.55 (m, 2H) 3.85 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 4.69 (d, J = 14.34 Hz, 1H) 5.10 (d, J = 14.95 Hz, 1H) 7.09 (s, 1H) 7.16 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.20 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.62 (d, J = 8.54 Hz, 2H) 7.66 (s, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.99 (d, J = 8.55 Hz, 1H). 133383-2 •109· 200906418
7H il rr木并[21_a][2]苯并一氮七圜烯叛醯胺，環己基 6 [4_[[順式-2,6-二甲基斗嗎福啉基]羰基]+甲基_丨^吡唑_5_ (. 基]-3-甲氧基_Ν_[(2_ψ基丙基）磺醯基 於1H-吡唑_4_羧酸，5_[13_環己基_3甲氧基_1〇_[[[(2•甲基丙基） 磺醢基]胺基]羰基]-7H_啕哚并P，l-a][2]苯并一氮七圜烯基_6_ 基]-1-甲基_(30毫克，0.048毫莫耳）在DMS〇(1毫升）中之溶液 内，添加TBTU (22.91毫克，0.071毫莫耳）與DIPEA (〇 〇42毫升， 0.238毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後添 加順式-2,6-二曱基嗎福啉（8·22毫克，〇 〇71毫莫耳），並將所 形成之溶液在室溫下攪拌3小時。接著LC/MS顯示反應已進 〇 展至完成。然後，使反應混合物藉預備HPLC純化，使用 CH3 CN-H2 O-TFA作為溶劑系統。收集均質溶離份，及在真空 下濃縮。獲得標題化合物，為黃色固體（29 6毫克，〇 〇41毫 莫耳，85%產率）。 MS m/z 726 (M-H')，滯留時間：ι·753分鐘（驗性） 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.50-2.56 (m, 23H) 2.68-3.06 (m> 2H) 3.21-3.63 (m, 7H) 3.83-4.02 (m, 6H) 4.67 (d, J = 14.34 Hz, 1H) 5.04 (d, J = 14.65 Hz, 1H) 7.11-7.25 (m, 3H) 7.56-7.69 (m, 3H) 7.93 (s, 1H) 7.99 (d, J = 8.24 Hz, 1H). 133383-2 -110· 200906418
7H-唢哚并[2，l-a][2]笨并一氮七圜烯-i〇_羧醯胺ι3_環己基 -3-甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)斗嗎福啉基]羧基]小甲基 -1H-吡哇-5-基]-N-[(2-甲基丙基）磺醯基]- 於1H-吡唑斗羧酸，5-[13-環己基-3_甲氧基_10_[[[(2_甲基丙基） 磺醯基]胺基]羰基]-7H，哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基_6_ 基]-1-曱基-(30毫克，0.048毫莫耳）在DMSO(l毫升）中之溶液 内’添加TBTU (22.91毫克，0.071毫莫耳）與DIPEA (〇 〇42毫升， 0_238毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後添 加（S)-2-(甲氧基甲基）嗎福p林，HC1 (11.96毫克，0.071毫莫耳）， 並將所形成之溶液在室溫下攪拌3小時。接著lc/MS分析顯 示反應已進展至完成。然後，使反應混合物藉預備HpLC純 化’使用CH3 CN-H2 0-TFA作為溶劑系統。合併均質溶離份， 及在真空下濃縮。獲得標題化合物，為黃色固體(Μ 6毫克， 0.038毫莫耳，81%產率）。 MSm/z 742 (M-H-)，滯留時間：L598分鐘（鹼性） 1H NMR (500 MHz, MeOD) d ppm 1.16 (d, J = 6.71 Hz, 6H) 1.22-1.65 (m, 4H) 1.75-2.24 (m, 6H) 2.28-2.42 (m, 1H) 2.88-3.63 (m, 15H) 3.81 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 4.61-4.72 (m, 1H) 5.02-5.14 (m, 1H) 7.11 (s, 1H) 7.17 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.20 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.56-7.65 (m, 2H) 133383-2 -111- 200906418 7.66 (s, 1H) 7.93 (s, 1H) 7.96-8.03 (m, 1H).
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯·1〇_羧醯胺’ 13環己基 -6-[4-[[3-(二甲胺基）小六氫吡啶基]羰基甲基_m_吡唑-% 基]-L甲氧基-N-[(2-甲基丙基）磺醯基]- 於1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基_3_甲氧基_1〇_[[[(2_曱基丙基） 磺醯基]胺基]羰基]-7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基_6_ 基]-1-曱基-(30宅克，0.048毫莫耳）在DMSO (1毫升）中之溶液 内’添加TBTU (22.91毫克，0.071毫莫耳）與DIpEA (〇 〇42毫升， 0.238耄莫耳）。將反應混合物在室溫下授拌分鐘。然後添 加N，N-一曱基六氫p比咬-3-胺，2HC1 (1屯35毫克，0.071毫莫耳）， 並將所形成之溶液在室溫下攪拌3小時。接著LC/MS顯示反 應已進展至完成。然後，使反應混合物藉預備HPLC純化， 使用CH3 CN-H2 0-TFA作為溶劑系統。收集均質溶離份，及在 真空下濃縮。獲得標題化合物之TFA鹽，為黃色固體（36 3 毫克’ 0.042毫莫耳，89%產率）。 MS m/z 739 (M-Η·)，滯留時間：分鐘（鹼性） 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.16 (d, J = 6.71 Hz, 6H) 1.22-1.64 (m, 6H) 1.75-2.24 (m, 8H) 2.29-2.39 (m, 1H) 2.46-3.13 (m, 11H) 3.51 (d, J = 6.41 Hz, 2H) 3.83 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 4.16 (s, br, 1H) 4.61- 133383-2 -112- 200906418 4.73 (m, br, 1H) 5.00-5.12 (m, br, 1H) 7.09 (s, 1H) 7.16 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.20 (dd, J - 8.70, 2.59 Hz, 1H) 7.60 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.64 (dd, J =8.55, 1.22 Hz, 1H) 7.69 (s, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.01 (d, J = 8.24 Hz, 1H).
7H-<嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜晞-i〇·羧醢胺，環己基 -6-[4_(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3,1]壬-9-基羰基）小甲基-1H-吡嗤 基]-3-甲氧基-N-[(2-甲基丙基）續醢基]-於1H-吡唆-4-羧酸，5-[13-環己基-3-曱氧基-i〇_[[[(2-曱基丙基） 磺醯基]胺基]羰基]-7H-W哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基_6_ 基]-1-曱基-(30毫克，0.048毫莫耳）在DMSO (1毫升）中之溶液 内’添加TBTU (22.91毫克，0.071毫莫耳）與DIPEA (〇 〇42毫升， 0.238毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後添 加3,7-一氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬烷（9.21毫克，〇·〇7ΐ毫莫耳）， 並將溶液在室溫下攪拌過夜。接著LC/MS顯示僅4〇% 已 反應。然後添加更多當量之TBTU，並將反應混合物在室溫 下攪拌過夜。接著LC/MS顯示反應已進展至完成。然後，使 反應混合物藉預備HPLC純化，使用CH3 CN_H2 〇_TFA作為溶 劑系統。合併均質溶離份，及在真空下蒸發，而得標題化 合物，為淡黃色固體（26 7毫克，〇 〇36毫莫耳，7你產率）。 MSm/z74〇(M_H_)，滞留時間：1.887分鐘（鹼性） 133383-2 、113· 200906418 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.16 (d, J = 6.71 Hz, 6H) 1.21-1.64 (m, 4H) 1.71-3.15 (m, 10H) 3.43-3.88 (m, 13H) 3.96 (s, 3H) 4.63-4.72 (m, 1H) 5.01-5.11 (m, 1H) 7.13-7.18 (m, 2H) 7.22 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1H) 7.61 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.64 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.74 (s, 1H) 7.91 (s, 1H) 7.98 (d, J = 8.55 Hz, 1H).
〇
I 〇 H \ 1H-吡唑-4-羧酸，5-[l3-環己基甲氧基甲基乙基μ黃 醯基]胺基]羰基]-7Η-峭哚并[2J-a][2]苯并一氮七圜烯基各 基]-1-甲基）-，乙基醋 將CDI (451毫克’ 2.78毫莫耳）添加至7H-吲嗓并[2，l-a][2]苯 并一氮七圜烯-10-羧酸，13-環己基-6-[4-(乙氧羰基）_卜曱基-1H-叶匕°坐-5-基]-3-甲氧基-(750毫克’ 1_39毫莫耳）之thF (10毫升） I 溶液中’並將所形成之混合物在60°C下攪拌1小時。然後， 使反應物冷卻至室温，且添加丁烷_2·磺醯胺（572毫克，4.17 毫莫耳）與DBU (0.419毫升，2.78毫莫耳）。接著，將混合物 在60°C下加熱過夜，然後移除溶劑’及使殘留物溶於Et〇Ac 中。將有機層相繼以IN HC1溶液（3 X 20毫升）與鹽水（3 χ 2〇 毫升）洗蘇’接著以Na〗SO4脫水乾燥。然後過漉混合物，及 在真空中f备發遽液。將殘留物使用Shimadzu預備HPLC純化， 採用ACN/水與0.1% TFA緩衝劑，使用XteiTa管柱，3〇毫米χ 1〇〇 133383-2 -114- 200906418
(' 1H-峨吐-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-l〇-[[[(i-甲基乙基）磺 醯基]胺基]羰基]-7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基_6_ 基]-1-甲基- 開始濃度：10%B ;終止濃度： 在减壓下療發，而得標題化合 ’ 49%)。ESI-MS m/e 659 (MH+)· 將NaOH (1N ’ 5毫升）添加至1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-1〇-[[[(丨-曱基乙基）績醯基]胺基]羰基]-7H-峭哚并[2,l-a] [2]苯并一氮七圜烯基_6_基]-1-甲基_，乙酯（25〇毫克，0 379毫 莫耳）在THF : MeOH (10毫升）之1:1混合物中之溶液内，並將 所形成之溶液於室溫下攪拌48小時。然後添加HC1 (1N，5 ϋ 毫升）’及使所形成之混合物在減壓下蒸發。使殘留物溶於 EtOAc中’並以鹽水（3χ2〇毫升）洗滌。接著以Na2s〇4脫水乾 燥。然後過濾混合物，及在真空中蒸發濾液，而得標題產 物’為黃色固體（235 毫克，98%)。ESI-MS m/e 631 (MH+). 使用對於相關實例所述之標準醯胺偶合條件，可製成下 述實例。 133383-2 -115· 200906418
7H-MI哚并[2，l-a][2]笨并一氮七圜烯-W-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-6-[l-甲基-4-[(3-甲基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）羰 基]-1H-吡唑-5-基]-N-[(l-甲基丙基）磺醯基]- ESI-MS m/e 739 (MH+). 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) ά ppm 1.08 (t, J = 7.32 Hz, 3H) 1.16-1.56 (m, 9H) 1.58-1.85 (m, 4H) 1.90-2.24 (m, 6H) 2.48-2.62 (m, 3H) 2.81-2.99 (m, 3H) 3.15-3.45 (m5 3H) 3.73-4.05 (m, 5H) 3.94 (s, 3H) 4.58-4.69 (m, 1H) 4.80-5.02 (m, 1H) 6.92-7.01 (m, 2H) 7.13 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1H) 7.53-7.82 (m, 4H) 7.92 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 10.14 (s, 1H).
7H-嘀哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-6-[l-甲基-4-β-氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9-基羰基)-1Η-峨唑-5-基]-N-[(l-甲基丙基）磺醯基]- ESI-MS m/e 740 (MH+). 1H NMR (500 MHz，氯仿-(1)(5??〇11.00-1.57 (m, 12H) 1.68-1.84 (m, 3H) 1.91-2.48 (m, 9H) 2.81-2.94 (m, 1H) 3.03- 133383-2 -116- 200906418 3.16 (m, 1H) 3.18-3.72 (m, 5H) 3.76-4.02 (m, 7H) 4.53-4.68 (m, 1H) 4.94 (d, J = 15.87 Hz, 1H) 6.81-6.91 (m, 1H) 6.94 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.13 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.54-7.62 (m, 1H) 7.62-7.85 (m, 3H) 7.87-7.96 (m, 1H).
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9-基羰基）-1-甲基-1H-吡峻 -5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基丙基）磺醯基]- ESI-MS m/e 742 (MH+). 1H NMR (500 MHz,氯仿-(1)5??1111.02-1.13 (m, 3H) 1.15-1.27 (m, 1H) 1.31-1.56 (m, 6H) 1.69-1.84 (m, 2H) 1.92-2.39 (m, 6H) 2.62-2.70 (m, 1H) 2.83-2.93 (m, 1H) 3.25 (s, 1H) 3.30-3.49 (m, 3H) 3.52-3.59 (m, 1H) 3.66-3.76 (m, 3H) 3.80-3.86 (m, 2H) 3.89 (s, 3H) 3.94 (s, 3H) 4.63 (d, J = 15.26 Hz, 1H) 4.93 (d, J = 15.56 Hz, 1H) 6.86 (s, 1H) 6.95 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.13 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1H) 7.59 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.63 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.72 (d, J = 5.49 Hz, 2H) 7.94 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 10.08-10.26 (m, 1H). 133383-2 -117- 200906418
7H-喵哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-l〇-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[(lS，4S)-5-乙基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]羰基]-卜甲基 -1H-吡唑-5-基]-3-曱氧基-N-[(l-曱基丙基）磺醯基]- ESI-MS m/e 739 (MH+). 1H NMR (500 MHz,氣仿-(1)5??111〇-85- 1.56 (m, 15H) 1.58-2.39 (m, 8H) 2.68-2.96 (m, 4H) 3.03-3.38 (m, 3H) 3.55 (d，J = 5.19 Hz，1H) 3.72-4.03 (m, 5H) 4.05-4.43 (m，2H) 4.51-5.04 (m, 3H) 6.68-6.86 (m5 1H) 6.88-7.18 (m, 2H) 7.49-7.97 (m, 5H) 8.17-8.28 (m,
7H-ril哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[(六氫吡咯并[l，2-a]吡畊-2(1H)-基）羰基]-1-甲基-1H-吡嗤 -5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基丙基）磺醯基]- ESI-MS m/e 739 (MH+). 1H NMR (500 MHz,氯仿-(1)(5??1111.00-1.13 (m, 3H) 1.21-1.58 (m, 7H) 1.59-1.85 (m, 4H) 1.90-2.49 (m, 11H) 2.80- 133383-2 -118- 200906418 2.99 (m, 2H) 3.34-3.88 (m, 9H) 3.92 (s, 3H) 4.54-4.69 (m, 1H) 4.76-5.00 (m, 1H) 6.83-6.94 (m, 1H) 6.97 (s, 1H) 7.06-7.15 (m, 1H) 7.48-7.68 (m, J = 35.71 Hz, 3H) 7.75 (s, 1H) 7.89 (s, 1H).
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 各甲氧基-6-[l-甲基-4-(4-嗎福啉基羰基)-1Η-吡唑-5-基]甲 基丙基）磺醯基]- ESI-MS m/e 700 (MH+). 1H NMR (500 MHz,氯仿-(1)(5??1111.02-1.14 (m5 3H) 1.16-1.30 (m, 1H) 1.49 (dd, J = 20.91, 6.87 Hz, 6H) 1.34-1.45 (m, 1H) 1.93-2.40 (m, 7H) 2.58-2.71 (m, 1H) 2.77-2.97 (m, 4H) 3.04-3.25 (m, 2H) 3.35-3.65 (m, 2H) 3.79-3.88 (m, 1H) 3.90 (s, 3H) 3.94 (s, 3H) 4.61 (d, J = 15.87 Hz, 1H) 4.90 (d, J = 15.56 Hz, 1H) 6.86 (s, 1H) 6.96 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.13 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.58 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.61 (d, J = 7.93 Hz, 1H) 7.65-7.74 (m, 2H) 7.94 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 10.20-10.44 (m, 1H).
133383-2 •119· 200906418 7H-W嗓并[2，l-a][2]笨并一氮七圜浠-10-叛醯胺，13-環己基 -6-[4-[[(2艮68)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]羰基]小甲基-11{-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-曱基丙基）磺醯基]- ESI-MS m/e 728 (MH+). 1H NMR (500 MHz,氣仿-(1)(5卩卩111〇.98-1.13 (m, 3H) 1.14-1.31 (m, 2H) 1.34-1.59 (m, 6H) 1.70-1.86 (m, 3H) 1.88-2.32 (m, 12H) 2.81-2.98 (m, 1H) 2.95-3.14 (m, 1H) 3.13-3.34 (m, 2H) 3.36-3.67 (m, 1H) 3.83-3.93 (m, 1H) 3.92 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 4.61 (d, J = 14.34 Hz, 1H) 4.91 (d, J = 15.56 Hz, 1H) 6.83 (s, 1H) 6.96 (s, 1H) 7.13 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.51-7.81 (m, 4H) 7.92 (d, J = 7.32 Hz, 1H) 10.33-10.59 (m, 1H).
o\ 7H-啕哚弁[2，l-a][2]笨并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-N-[(l-甲基丙基）磺醯基]-6-[l-甲基-4-[(3,4,5-三甲基-1-六氫吡哜基）羰基]-1H-吡唑-5-基]- ESI-MS m/e 741 (MH+). 1H NMR (500 MHz,氣仿-(1)5??111〇.85-2.25 (m, 25H) 2.27-2.64 (m, 3H) 2.93 (s, 1H) 3.28-3.69 (m, 4H) 3.71-3.87 (m, 5H) 3.94 (s, 3H) 4.53-4.69 (m, 1H) 4.83-5.01 (m, 1H) 6.90 (s, 1H) 6.97 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.08-7.15 (m, 1H) 7.50-7.66 (m, 3H) 7.79 (d, J = 1.53 Hz, 1H) 7.93 (d, 1H). 133383-2 •120- 200906418
7Η-蚓哚并[2，1-α][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[3-(二甲胺基）-1-六氳吡啶基]羰基]-1-甲基-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基丙基）磺醯基]- ESI-MS m/e 741 (MH+). 1H NMR (500 MHz,氯仿-廿）（5?卩1111.01-1.15 (m, 3H) U9-1.61 (m, 7H) 1.64-2.28 (m, 15H) 2.41-2.76 (m, 5H) 2.82- 2.96 (m, 1H) 3.35-3.83 (m, 3H) 3.78-3.91 (m, 3H) 3.90-3.98 (m, 3H) 4.19- 4.40 (m, 1H) 4.54-4.71 (m, 1H) 4.78-4.98 (m, 1H) 6.84-6.96 (m, 1H) 6.95- 7.01 (m, 1H) 7.07-7.15 (m, 1H) 7.50-7.58 (m, 1H) 7.59-7.87 (m, 3H) 7.90- 7.99 (m, 1H) 10.02-10.36 (m, 1H).
7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醢胺，13-環己基 冬甲氧基-6-[4-[[2-(甲氧基甲基)-4-嗎福1i木基]Μ基]-1-甲基-1H~ 叶匕唑-5~基]-斗[(1-甲基丙基）磺醯基]- ESI-MS m/e 744 (MH+). 1H NMR (500 MHz,氯仿-d) 5 ppm 1.01-1-15 (m, 2H) 1.23 (d, J = 15.26 Hz, 1H) 1.33-1.59 (m, 5H) 1.70-2.31 (m, 133383-2 -121 - 200906418 13H) 2.36-2.53 (m, 1H) 2.83-3.49 (m, 10H) 3.81-3.93 (m, 3H) 3.94 (s, 3H) 4.60 (d, J - 15.26 Hz, 1H) 4.79-5.00 (m, 1H) 6.85 (s, 1H) 6.95 (s, 1H) 7.12 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.50-7.81 (m, 4H) 7.86-7.99 (m, 1H) 10.29-10.54 (m, 1H).
7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧酸，13-環己基 -6-[4-(乙氧羰基）-1-乙基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-，1,1-二甲基乙 m. 使13-環己基-6-((2E,Z)-3-(二甲胺基）-2-(乙氧羰基）-2-丙烯 醯基）-3-甲氧基-7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧酸 第三-丁酯（370毫克，0.604毫莫耳）溶於乙醇（1.7毫升）中，並 於室溫下，將乙基肼之含氧酸鹽（100毫克，0.664毫克）添加 至反應物中。將反應物加熱至80度C，歷經3小時。將反應 物以氣仿稀釋，並以水洗滌。使有機相在減壓下濃縮，及 藉預備HPLC，於下述條件下純化：使用Discovery VP軟體之 Shimadzu 預備 HPLC : %A = 10% 乙腈，90% 水，0.1% TFA ; %B = 90% 乙腈，10% 水，0.1% TFA ;開始0/〇B = 30 ;最後 ％B = 100 ; 梯度液=12分鐘；操作時間=20分鐘；流率=40毫升/分鐘； 管柱=Waters Sunfire 30 X 100毫米S5。這獲得標題化合物（265 毫克，72%)，為黃色糊劑。MS m/z 610 (MH+). 133383-2 -122- 200906418
7H-W嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯：[〇-羧酸，環己基 _6-[4-(乙氧羰基）小(1_甲基乙基）_11{_毗唑·5_基]-3_甲氧基_，1：[_ 二甲基乙酯. 使13-環己基-6-((2E,Z)-3-(二甲胺基）-2-(乙氧羰基）_2_丙烯醯 基）-3-甲氧基-7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯_10_叛酸第 三-丁醋（180毫克，0.294毫莫耳）溶於乙醇（1毫升）、三乙胺 (82.0微升’ 0.588毫莫耳）及2-丙基肼之鹽酸鹽（36毫克，0.323 毫莫耳）之溶液中。將反應物在微波中，於16〇。〇下加熱2小 時’然後濃縮。使所形成之固體藉預備HPLC，於下述條件 下純化：使用 Discovery VP 軟體之 Shimadzu 預備 HPLC: %A = 10% 乙月目，90% 水，0.1% tfa ; %B = 90% 乙腈，100/。水，〇·ι% TFA ; 開始％：8 = 30;最後。/出=100;梯度液=12分鐘；操作時間=2〇 刀1里，流率-40毫升/分鐘；管柱=Waters Sunfire 30 X 100毫米 S5。合併均質溶離份，及在真空甲蒸發，而得標題化合物 (127 毫克，69%)，為黃色糊劑。MS m/z 624 (MH+)
133383-2 123 - 200906418 则嗓并[2J-a則苯并一氮七圜稀·i〇_叛酸，&(續基七乙 基H坐-5-基H3-環己基各甲氧基·，ι〇(ιι二甲基乙基）酉旨 使7H-t朵# [2，l-a][2]苯并一氮七圜烯秦缓酸，13_環己基 -6-[4-(乙氧羰基）-1-乙基-1H_吡唑_5_基]_3_甲氧基_，丨，卜二甲基乙 酯（250毫克，0.410毫莫耳）溶於12毫升甲醇/ΤΗρ (i:i，v/vf中， 並將1M氫氧化鈉水溶液（6毫升，6毫莫耳）添加至反應物 中。將所形成之混合物於室溫下攪拌18小時，然後以脱鹽 酸水溶液稀釋’且以氣仿萃取產物。使有機相以Na2s〇4脫 水乾燥，過渡、，及使遽液在真空中濃縮，而得標題化合物 (251毫克，100%)’將其使用於後續步驟，無需進一步純化。 f MS m/z 612 (MH+).
7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧酸’ 環己基 -6-[l-乙基-4-(4-嗎福啉基羰基)-iH_吡唑_5_基]_3_甲氧基，丨卜二 甲基乙醋.
於7Η-4| 口木并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_魏酸，6_(4_羧基_ι_ 乙基-1H_吡唑_5-基）·13-環己基-3_甲氧基_，10_(11_二曱基乙基） S旨（120毫克，〇_2〇6毫莫耳）在丁HF (1毫升）中之溶液内，在60 °C下’添加羰基二咪唑（47毫克，0.288毫莫耳），並將溶液 授拌1小時。然後添加嗎福淋（36毫克，0.412毫莫耳）與DBU 133383-2 -124- 200906418 (33毫克，0.268毫莫耳），且將反應物再加熱1小時，接著， 將其攪拌至室溫過夜。然後，將反應物以1M鹽酸水溶液稀 釋’並以氣仿萃取所形成之混合物。使萃液以s〇4脫水 乾燥，過濾，接著在真空中濃縮’以提供標題化合物，定 量產率。MS m/z 651
7H-H p木并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀-i〇_羧酸，環己基 6 [1-乙基-4-(4-嗎福琳基幾基比嗤-5-基]-3-甲氧基_· 使7Η-Θ卜木并[2，i_a][2]苯并一氮七圜稀幾酸，ι3環己基 -6-[l-乙基-4-(4-嗎福啉基羰基）_1H_吡唑_5_基]_3甲氧基丨上二 甲基乙酯（61毫克’ 〇_〇94毫莫耳）溶於三氟醋酸（2毫升）中， 並於室溫下攪拌3小時，然後’使混合物在真空中濃縮。殘 留三氟醋酸係藉由與苯一起共沸而移除，及使最後產物在 真空中乾燥’以提供標題化合物（56毫克，1〇〇%)，使用之而 無需進一步純化。MS m/z 595 ).
嗎福琳，4-[[13-環己基乙基-4-(4-嗎福啉基羰基)-1Η-峨 133383-2 •125- 200906418 嗤-5-基]-3-甲氧基-7H-嘀哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜婦基-10 基]羰基 使7H-吲哚并p,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧酸，13-環己基 -6-[l-乙基-4-(4-嗎福啉基羰基）-lH-吡唑-5-基]-3-曱氧基-(60毫 克，0.092毫莫耳）溶於THF (0.9毫升）中，並添加幾基二°米。坐 (21毫克，0.130毫莫耳）。然後，將所形成之混合物在60。(：下 檀拌1小時。在氮大氣下冷卻至室溫後，添加嗎福p林（4〇亳 克，0.460毫莫耳）與DBU (0·(Η2毫升，0.120毫莫耳）。將反應 物加熱1小時’接著’將其攪拌至室溫過夜。過濾所形成之 混合物，及使所形成之濾液藉預備HPLC，於下述條件下純 化：使用 Discovery VP 軟體之 Shimadzu 預備 HPLC : %A = 10% 乙 腈，90。/。水，〇·ΐ% TFA ; %B = 90% 乙腈，ι〇〇/0 水，o.p/。TFA ; 開始％B = 30 ;最後％B = 100 ;梯度液=12分鐘；操作時間=2〇 分鐘，流率=40毫升/分鐘；管柱=Waters Sunfire 3〇 χ 1〇〇毫米 S5。這獲得標題化合物（31毫克，51%)，為黃色糊劑。Msm/z 664 (MH+). 下列化合物係藉由如上文關於7H_啕哚并苯并一 氮七園烯-H)-缓酸，13-環己基邱_乙基件嗎福4基幾基)_
133383-2 •126· 200906418 7Η-β p朵并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀-10-叛酸，環己基各 甲氧基-6-[l-甲基-4-(4-嗎福琳基羰基)-1Η-ρ比峻-5-基]、MS m/z 581 (MH+).
7H-W哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-1Q-竣酸，環己基 甲氧基冬[1-甲基-4-[(3-f基-3,8-二氮雙環并[3·2·η辛各基）幾 基]-lH-p比唑-5-基]-.MS m/z 620 (MH+).
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯·1〇_鲮酸，&環己基j 甲氧基甲基乙基）-4-(4-嗎福啉基羰基y1H_吡唑_5_基]-MS m/z 609 (MH+).
7H-啕哚并[2’1·α][2]笨并一氮七圜烯_1〇_m醯胺’ n環己基 133383-2 -127- 200906418 -6-[l-乙基-4-(4-嗎福啉基羰基)-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲 基乙基）石黃酿基] 使7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧酸，13-環己基 -6-[l-乙基-4-(4-嗎福啉基羰基）-1Η-吡唑·5-基]-3-甲氧基_ (50毫 克，0.094毫莫耳）溶於THF (0.9毫升）中，並於60°C下，將羰 基二咪唑（21毫克，0.129毫莫耳）添加至反應物中，且將所 形成之混合物攪拌1小時。然後，將丙烷-2-磺醯胺（57毫克， 0.246毫莫耳）與DBU (15毫克，0.120毫莫耳）添加至反應物 中，並將混合物再加熱1小時，接著，將其攪拌至室溫，歷 經18小時。過濾所形成之混合物，及使濾液藉預備HPLC， 於下述條件下純化：使用Discovery VP軟體之Shimadzu預備 HPLC : %A = 10% 乙腈，90% 水，0.1% TFA ; %B = 90% 乙月青， 10% 水，0.1% TFA ;開始 ％B 二 30 ;最後 ％B = 100 ;梯度液=12 分鐘；操作時間20分鐘；流率==40毫升/分鐘；管柱=Waters Sunfire 30 X 100毫米S5。這獲得標題化合物（40毫克，61%)， 為黃色糊劑。MS m/z 700 (MH+). 下列化合物係藉由如上文關於7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一 氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基-6-[l-乙基-4-(4-嗎福啉基羰 基）-1Η-吡唑-5-基]-3-曱氧基-N-[(l-曱基乙基）磺醯基]-所述之 類似方法合成： 133383-2 -128- 200906418
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并—氮七圜烯_10_羧醯胺，13-環己基 -6-[l-乙基-4-[(4-甲基-1-六氫吡畊基）幾基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲 氧基-N-(l-四氫吡咯基磺醯基）_ MS m/z 740 (MH+ ).
f 7H-啕哚并[2，l-a][2]笨并—氮七圜烯_10_羧醯胺，u-環己基 -6-[l-乙基-4-[(4-甲基-1-六氫吡畊基）幾基]_1H-吡唑_5·基]_3甲 氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-MS m/z 713 (MH+).
V 7H-喵哚并[2J-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[l-乙基-4-(4-嗎福啉基羰基）-lH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(l-四 氫吡咯基磺醯基）-.MS m/z 727 (MH+). 133383-2 -129· 200906418
7m哚并[2，1-α][2]笨并一氮七圜烯-ΐ〇-羧醯胺，13-環己基 -Ν-[(二曱胺基）磺醯基]~6-[1-乙基-4-(4-嗎福啉基羰基)-1Η-吡嗤 -5-基]冬甲氧基MS m/z 701 (MH+).
ί 7H-啕哚并[2，l-a][2]笨并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 [(二曱胺基）磺醯基]-3-甲氧基-6-[l-甲基-4-(4-嗎福啉基羰 基 yiH-吡唑-5-基]-.MS m/z 687 (MH+).
7H-呻哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，環己基 養[(二甲胺基）磺醯基]冬甲氧基-6-[1-甲基_4-[(3-甲基-3,8-二氮 雙環并[3.2.1]辛-8-基）幾基]-1H-吡嗤-5-基]-.MS m/z 726 (MH+). 133383-2 • 130- 200906418
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并
ο 7Η-吲哚并[2，1-α][2]苯并一氮七圜烯-1〇_羧醯胺，ι3_環己基 -3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[(3-甲基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）幾 基]-1Η-吡唑-5-基]-N-(l-四氫吡咯基磺醯基）_. MS m/z 752
\ 7H-吲哚并[2，l-a][2]笨并一氮七圜烯-l〇-羧醯胺，13_環己基 [(二甲胺基）磺醢基]-3-甲氧基-6-[l-(l-甲基乙基）-4-(4-嗎福 ♦基羰基）-1Η-吡唑-5-基]-· MS m/z 715 (MH+). 133383-2 -131 - 200906418
Ο 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一 Λ ML七圜稀-IQ·羧酸，環己基 _6-[4-(乙氧羰基）-1-1-(1-甲基乙其 土 G基）-1H-吡唑_5_基]冬甲氧基- 使則嗓并[2，剛笨并-氮七園稀„酸，㈣己基 邻-(乙氧ϋ基）小(1•曱基乙基）_啊„坐_5_基]_3_甲氧基_【卜 二甲基乙酯（Z00克’ 3.21毫莫耳）溶於& 、今厂合於1，2-—虱乙烷（6 41毫升） 中’將反應物置於氮大氣下，然後添加三“峰Μ毫升）。 將反應物在室溫及氮大氣下授拌2小時。在真空中移除揮發 性物質’並使反應產物溶於苯中，且在真空中移除，以幫 助移除微量TFA。重複溶於苯中，及在真空中移除。使試 樣在真空中於室溫下乾燥，獲得標題化合物（192克，1〇〇% 產率），為黃色固體。1H NMR (500 MHz,氣仿-d) 5 ppm 0·48 (br
s, 3H) 1.12-1.65 (m, 9H) 1.72-2.19 (m, 7H) 2.87 (t, J = 11.29 Hz, 1H) 3.91 (s，3H) 4.22 (m，1H) 4.32 (寬廣 s，2H) 4.73 (寬廣 s, 1H) 4.97 (寬廣 s， 1H) 6.70 (s, 1H) 6.94 (d, J = 2.14 Hz, 1H) 7.08 (dd5 J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.52 (m, 2H) 7.64 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.82 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H). LCMS 566 m/z (MH-). 133383-2 -132- 200906418
1H-峨唆-4-羧酸，5_[13_環己基_3_甲氧基_1〇隨 1甲基乙基成 醯基]胺基]幾基]·7Η_峋哚并[21·α][2]苯并一氮七圜烯基冬 基]-1-1-(1-甲基乙基μ，乙酯使7Η-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮 七園烯-10-叛酸，13_環己基-6-[4_(乙氧羰基）小(1_甲基乙基）1H_ 吡唑-5-基]-3-甲氧基_ G.〇〇克，1.76毫莫耳）溶於THF (5_87毫 升）中。將羰基二咪唑（857毫克，5·28毫莫耳）添加至反應物 中。將反應物置於氮大氣下，並於室溫下攪拌45分鐘，然 後加熱至回流’歷經丨小時。使反應物在氮大氣下冷卻，並 將丙烷-2-磺醯胺（868毫克，7 〇5毫莫耳）添加至反應物中， 接著為DBU (0.797毫升’ 5·28毫莫耳）。將反應物在氮大氣下 浸入80度C下之油浴液中，並在7〇_8〇度c下加熱過夜。以醋 酸乙酯（50毫升）稀釋反應物，且將有機層相繼以1〇N鹽酸水 溶液（50毫升）、〇.1M NaH2p〇4水溶液（5〇毫升）及鹽水（25毫 升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中 移除揮發性物質，而產生黃色泡沫物，使其在真空中，於 室溫下乾燥過夜，而產生1〇3克（丨57毫莫耳，87%)標題化合 物，為黃色非晶質固體。1HNMR(5〇〇MHz，氯仿_d)占ppm〇4〇 (br S，3H) i.12·1·70 (m，15H) 1J2-2.18 (m，7H) 2.84 (t，J = 11.29 Hz, 1H) 3.90 (s，3H) 4.11 (m，1H) 4 26 (m，3H) 4 66 (寬廣 & lH) 4 97 (寬廣 & 133383-2 -133 - 200906418 1H) 6.68 (s, 1H) 6.94 (d, J = 2.14 Hz, 1H) 7.08 (m, 2H) 7.52 (d, J = 8.24
Hz, 1H) 7.67 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.80 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.89 (s, 1H). LCMS 671 m/z (MH-).
1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-1〇-[[[(1_甲基乙基）石黃 醯基]胺基]羰基]-7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6_ 基]-1-(1-甲基乙基)··使1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧 基-i〇-[[[(l-甲基乙基）磺醯基]胺基]羰基]_7H_4丨哚并[21_a][2]苯 并一氮七圜烯基-6-基]甲基乙基）_，乙酯（12〇克，178毫 莫耳）溶於THF (15_0毫升）中，並將甲醇（15 〇毫升）添加至反 應物中，接著為1N氫氧化鈉水溶液（15.0毫升）。將反應物在 氮大氣下加蓋，並於室溫下攪拌18小時。將反應物以醋酸 乙醋（25_0宅升）稀釋，且以1.0N鹽酸水溶液（2 X 20毫升）洗 滌。使用迴轉蒸發器’在真空中濃縮有機層，產生標題化 合物’為頁色固體（1.15 克，100%)。MS m/z 645 (MH+). 1H NMR (500 MHz，氯仿 _d) δ ppm 〇·46 (br s，3H) 1.12-1.70 (m，12H) 1.72-2.15
(m’ 7H) 2.85 (t，J = U-29 Hz，1H) 3·90 (s，3H) 4.26 (m，1H) 4.62 (寬廣 S，1H) 4."(寬廣 s，出）6.69 (s，1H) 6.96 (d，J = 2.14 Hz，1H) 7.06 (dd, J -8.55, 2.44 Hz，1H) 7.50 (m，2H) 7·80 (m，2H) 7.85 (s，1H) 9.09 (br s， 1H). 133383-2 •134- 200906418
Ο 7Η-♦朵并[2，1-α][2]苯并-氮七園稀·_隨胺&環己基 冬甲氧基-叩-G-甲Μ乙基)傳嗎福♦基m基)_ih_被嗤5 基]-N-[(l-甲基乙基）石黃酿基]—:
於DMSO (L94毫升）中之1Η·吡唑斗羧酸，5_[13環己基各甲 氧基-ιο-[[[(ι-甲基乙基）續醯基]胺基]幾基]_7Η_射并[2 i a][2] 苯并一氮七圜烯基-6-基H-(l_甲基乙基）_(125毫克，〇 194毫莫 耳）内，添加TBTU (124毫克，0.388毫莫耳）與DIPEA (〇 1〇〇毫 克，0.775毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。然 後添加嗎福啉（68毫克，0.775毫莫耳）。將此溶液在室溫下 攪拌過夜。使反應混合物藉預備HPLC管柱純化，使用 CH3 CN/H2 O/TFA作為溶劑系統。收集溶離份，及在速度真空 下濃縮過夜’產生標題化合物，為黃色固體（82毫克，〇 114 毫莫耳 ’ 59% 產率）。MS m/z 714 (M-H+). 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 1.20 (m, 1H) 1.32-1.65 (m, 15H) 1.73-2.20 (m, 6H) 2.63-3.24 (m, 7H) 3.50 (br m, 2H) 3.93 (s, 3H) 4.07 (m, 1H) 4.58 (m, 2H) 4.90 (m, br, 1H) 6.78 (s, 1H) 6.93 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.13 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.53-7.64 (m, 2H) 7.71 (m, 2H) 7.93 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 10.15 (s, br, 1H). 下列化合物係藉由如上文關於7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一 133383-2 -135- 200906418 氮七園烯-10-羧醯胺，13-環己基-3-曱氧基_6-[l-(l-曱基乙基）-4-(4-嗎福啉基羰基）-1Η-吡唑-5-基]-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-所 述之類似方法合成：
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[(2,6-二甲基-4-嗎福啉基）羰基]-1-(1-甲基乙基）-iH-吡唑-5-Sj-3- f ^ £ -Ν-[(1- ψ S ύ Μ SJ- > 1H NMR (500 MHz, CDC13) ¢5 ppm 0.61-0.92 (m, 6H) 1.23 (m, 1H) 1.35-1.70 (m, 15H) 1.73- 2.20 (m, 6H) 2.88 (m, 1H) 3.12-3.70 (m, 6H) 3.92 (s, 3H) 4.09 (m, 1H) 4.58 (m, 2H) 4.91 (m, br, 1H) 6.75 (s, 1H) 6.92 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.12 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.53-7.68 (m, 2H) 7.75 (m, 2H) 7.92 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 10.10 (s, br, 1H). LCMS ： m/e 742 (M+H).
7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10_羧醯胺，u_環己基 甲氧基-6-[4-[(3-甲基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）羰基]-1-(卜甲基乙基）-1Η·吡唑基]甲基乙基）績醯基]-:\}^胤 133383-2 -136- 200906418 (500 MHz, CDC13) δ ppm 0.02 (m, 2H) 0.82 (m, 2H) 1.20-1.82 (m, 16H) 1.91-2.18 (m, 6H) 2.39-2.70 (m, 4H) 2.88 (m, 1H) 2.96-3.59 (m, 5H) 3.94 (s, 3H) 4.06 (m, 1H) 4.62 (m, 2H) 4.85 (m, br, 1H) 6.92 (m, 2H) 7.12 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.53-7.69 (m, 3H) 7.86 (br s, 1H) 7.92 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 10.10 (s, br, 1H). LCMS ： m/e 753 (M+H).
7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[(lS)-5-乙基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]羰基]-1-(1-曱基 乙基）-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-·· m NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm 0.02 (m, 1H) 1.10-1.59 (m, 19H) 1.91- 2.49 (m, 8H) 2.80-3.69 (m, 4H) 2.88 (m, 1H) 3.81-4.41 (s, 7H) 4.62 (m, 2H) 4.90 (m, br, 1H) 6.97 (m, 2H) 7.10 (m, 1H) 7.53-7.67 (m, 2H) 7.71-7.95 (m, 3H) 10.20 (s, br, 1H). LCMS ： m/e 753 (M+H).
7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-6-[4-[(3-甲基-3,6-二氮雙環并[3.1.1]庚-6-基）幾 133383-2 -137- 200906418 基]-1-(1-甲基乙基)-1Η-吡唑-5-基]-N-[(l-甲基乙基）磺醢基]-·· m NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 1.17-1.85 (m, 15H) 1.90-2.18 (m, 9H) 2.59-2.99 (m, 6H) 3.35-4.10 (m, 8H) 4.66-5.00 (m, 3H) 6.92 (m, 2H) 7.12 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.50-7.69 (m, 3H) 7.75-8.01 (m, 2H) 10.00 (s, br, 1H). LCMS ： m/e 739 (M+H).
7H-呻哚并[2，l-a][2]笨并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-6-[4-[(8-甲基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）羰基]-1-(1-甲基乙基)-ih-吡唑-5-基]-n-[(i-甲基乙基）磺醯基]-:mm/iR (500 MHz, CDC13) δ ppm 0.021 (m, 2H) 0.81 (m, 2H) 1.20-1.86 (m, 16H) 1.91-2.17 (m, 6H) 2.41-2.71 (m, 4H) 2.88 (m, 1H) 2.97-3.70 (m, 5H) 3.94 (s, 3H) 4.08 (m, 1H) 4.62 (m, 2H) 4.85 (m, br, 1H) 6.94 (m, 2H) 7.12 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.52-7.69 (m, 3H) 7.80-7.95 (m, 2H) 10.10 (s, br, 1H). LCMS ： m/e 753 (M+H).
7H-4哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 133383-2 •138- 200906418 -3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-6-[l-(l-甲基乙基）-4-[(3,4,5-三甲基-1-六氫吡畊基）羰基]-1H-吡唑-5-基] CDC13) (5 ppm 1.20-1.82 (m, 22H) 1.91-2.18 (m, 6H) 2.50 (br s, 3H) 2.90 (m, 1H) 3.35-3.69 (m, 7H) 3.92 (s, 3H) 4.02 (m, 1H) 4.61 (br m, 1H) 4.93 (br m, 1H) 6.80 (br s, 1H) 6.95 (s, 1H) 7.11 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.51-7.65 (m, 3H) 7.80 (br s, 1H) 7.90 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 10.20 (s, br, 1H). LCMS ： m/e 755 (M+H).
7H-啕哚并[2，l-a][2]笨并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9-基羰基）-1-(1-子基乙基）-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-: MHz, CDCI3) 5 ppm 1.15-1.82 (m, 19H) 1.91-2.18 (m, 3H) 2.88 (m, 1H) 3.12-3.80 (m, 9H) 3.92 (s, 3H) 4.05 (m, 1H) 4.40 (m, 2H) 4.61 (br d, 1H) 4.92 (br d, 1H) 6.78 (s, 1H) 6.91 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.13 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.59-7.65 (m, 2H) 7.77 (m, 2H) 7.93 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 10.10 (s, br, 1H). LCMS ： m/e 756 (M+H). 133383-2 -139- 200906418
7Η~Θ丨哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-i〇-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[(3-内向）-3-羥基-3-甲基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基]羰基]-1-(1-甲基乙基）-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯 M]- ·' 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm -0.25 (m, 1H) 0.52 (m, 1H) 1.04 (s, 3H) 1.15-1.82 (m, 24H) 1.91-2.18 (m, 4H) 2.89 (m, 1H) 3.29 (m, 1H) 3.62 (m, 1H) 3.92 (s, 3H) 4.06 (m, 1H) 4.54-4.71 (m, 2H) 5.00 (br d, 1H) 6.82 (br s, 1H) 6.91 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.12 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.50-7.60 (m, 2H) 7.70 (m, 1H) 7.80-7.95 (m, 2H) 10.20 (s, br, 1H). LCMS : m/e 768 (M+H),滯留時間 2_75 分鐘（方法 1).
7H-吲哚并[2,1-(^2]苯并一氮七圜烯_10_羧醯胺，環己基 -3-f^S -6-14-1(3- f S -8-M ^ -¾ # [3.2.1] ψ-2-'Μ-8-£ )M S J-l-(1-甲基乙基）-1Η-吡唑-5-基]-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-:Ί50 (M+H)，滯留時間2.89分鐘（方法1). 133383-2 •140- 200906418
7H-呻哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)-4-嗎福啉基]羰基]-1-(1-曱 基乙基)-1Η-吡唑-5-基]-N~[(l-甲基乙基）磺醯基]-: MHz, CDC13) δ ppm 1.21 (m, 1H) 1.32-1.70 (m, 15H) 1.73-2.20 (m, 6H) 2.72-3.47 (m, 8H) 3.88-4.17 (m, 10H) 4.61 (m, 1H) 4.95 (m, br, 1H) 6.80 (br d, 1H) 6.93 (br s, 1H) 7.12 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.53-7.64 (m, 2H) 7.71-7.96 (m, 3H) 10.15 (s, br, 1H). LCMS ： m/e 758 (M+H).
7H-W哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 各甲氧基-6-[l-(l-甲基乙基）-4-(4-嗎福啉基羰基）-1Η-吡唑-5-羞 f 差丙羞）磺艏差 7- .· LCMS : m/e 728 (M+H),滯留時 間3·59分鐘（方法2). 133383-2 -141 - 200906418
7H-诩哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[(2,6-二甲基-4-嗎福啉基）羰基]-1-(1-甲基乙基）-1Η-吡唑-5-基]-3- f 氧基-N-[(2-甲基丙基）磺醯基]-·· IXMS ·. m/e Ί56 滯留時間3.71分鐘（方法2).
7H-啕哚并[2,1-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-6-[4-[(3-甲基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）羰基]-ΙΟ-甲 基乙基)-1Η-吡唑-5-基]-N-[(2-甲基 丙基）磺 醯基]- : LCMS·. m/e 767 (M+H),滯留時間3.35分鐘（方法2).
7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 133383-2 -142- 200906418 -6-[4-[_·5-乙基_2,5-二氮雙環并p 21M_2_基]幾旬邻甲基 乙基）-1Η-吡唑-5-基]!甲氧基_N_[(2_甲基丙基）磺醯基]_ : LCMS : m/e 767 (M+H)，^ 留時間 3 31 分鐘（方法 2)
ys、K 7Η-β哚并[2，l-a][2]笨并一氮七圜烯-1〇_羧醯胺’ i3環己基 -3-甲氧基-6-[4-[(8-甲基-3,8-二氮雙環并[3 2 η辛各基）羰基]小 G-甲基乙基）-1Η-吡唑-5-基]-队[(2_甲基丙基）磺醯基: : m/e 767 (M+H)，滯留時間3_38分鐘（方法2).
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯]綾醯胺，13_環己基 各甲氧基-N-[(2-甲基丙基）磺醯基]-叩…-甲基乙基)_4_沿，45_ 二甲基-1-六氫峨啡基）幾基]-1H-P比峻-5-基]_ : ·, Ί69 (M+H)，滯留時間3.32分鐘（方法2). 133383-2 -143 - 200906418 η
ο 7Η-吲哚并[2,1-α][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6_[4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9-基羰基）-1-(1-甲基乙 基)-1Η-吡唑_5_基]~3-甲氧基-N-[(2-f基丙基）磺醯基]-:UMS·. m/e 77〇 (M+H)，滯留時間3.65分鐘（方法2).
0 7H-吨嗓并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，ι3_環己基 -3-甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)冰嗎福啉基]羰基]小(1_甲 基乙基)-1Η-吡唑基]善[(2·甲基丙基）磺醢基]•，滅ΊΤ1 (Μ+Η)，滯留時間3.61分鐘（方法2).
133383-2 •144· 0 200906418 7Η-β哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-6-[4-[(3-甲基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-2-烯-8-基）羰基]-1-(1-曱基乙基)-1Η-吡哇-5-基]-N-[(2-甲基丙基）磺醯基]-:LCMS·· m/e 764 (M+H)，滞留時間3.69分鐘（方法2).
7H-峋哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧酸，13-環己基 -6-[4-(乙氧羰基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-111-吡唑-5-基]-3-甲氧基-， U-二甲基乙酯.使13-環己基-6-((2E,Z)-3-(二甲胺基）-2-(乙氧 羰基）-2-丙烯醯基）-3-甲氧基-7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜 烯-10-羧酸第三-丁酯（1.20克，1_96毫莫耳）溶於乙醇（6.53毫 升）、三乙胺（0.396克，3.92毫莫耳）及（2,2,2-三氟乙基）肼（0.246 克，2.15毫莫耳）之溶液中。將反應物在微波中，於160度C 下加熱2小時，並濃縮。使所形成之固體藉預備HPLC，於 下述條件下純化：使用Discovery VP軟體之Shimadzu預備 HPLC : %A = 10% 乙腈，90% 水，0.1% TFA ; %B = 90% 乙腈， 10% 水，0.1% TFA ;開始 ％B = 30 ;最後 ％B = 100 ;梯度液=12 分鐘；操作時間=20分鐘；流率=40毫升/分鐘；管柱=Waters Sunfire 30 X 100毫米S5。這獲得標題化合物（1.09克，84%)， 為黃色糊劑。MS m/z 664 (MH+). 133383-2 -145 - 200906418
7H-S丨哚并[2’l-a][2]笨并一氮七圜烯_ι〇_羧酸，1夂環己基 -6-[4-(乙氧羰基）小1-(2,2,2-三氟乙基)]H-吡唑-5-基]冬甲氧基- 使7H-吲哚并[2，l-a][2]笨并一氮七圜烯_1〇_羧酸，13、環己基 -6-[4-(乙氧羰基）_ι·(2,2,2-三氟乙基）_1H_吡唑_5_基]_3•甲氧基· M-二甲基乙酯（1.20克，1_81毫莫耳）溶於U_二氣乙烷（3 62毫 升）中，將反應物置於氮大氣下，然後添加三氟醋酸（3 62毫 升）。將反應物在室溫及氮大氣下攪拌2小時。在真空中移 除揮發性物質，並使反應產物溶於苯中，且在真空中移除， 以幫助移除微量TFA。重複溶於苯中，及在真空中移除。 使試樣在真空中，於室溫下乾燥，獲得標題化合物（〇923克， 1〇〇〇/〇 產率），為黃色固體。1H NMR (500 MHz，氯仿-d) d ppm 1.20-1.62 (m, 7H) 1.70-2.19 (m, 6H) 2.87 (m, 1H) 3.91 (s, 3H) 4.12-4.45 ㈣ 4H) 4.76 (寬廣 s，1H) 4.97 (寬廣 s, 1H) 6.82 (s，1H) 6.96 (d，J = 2.14 Hz, 1H) 7.10 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.56 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.78 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.90 (m, 2H) 8.11 (s, 1H). LCMS 608 m/z (MH+). 133383-2 -146- 200906418
1H-吡唑斗羧酸，5_[13_環己基冬甲氧基-1〇_[[[(1甲基乙基）石黃 醯基]胺基]羰基]-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基各 基]1 (2,2,2-二氟乙基），乙酉旨·使7Η-Θ丨嗓并[2,l-a][2]苯并一 氮七圜烯-10-缓酸，13_環己基_6_[4_(乙氧羰基）_Μ·(2,2,2_三氟乙 基）-1Η-吡唑-5-基]-3-曱氧基-(800毫克，丨.32毫莫耳）溶於THF (4.39毫升）中。將羰基二咪唑（64〇毫克，3 95毫莫耳）添加至 反應物中。將反應物置於氮大氣下，並於室溫下授拌分 鐘，然後加熱至回流，歷經丨小時。使反應物在氮大氣下冷 卻，且將丙烷-2-磺醯胺（649毫克，5.27毫莫耳）添加至反應 物中，接著為DBU (0.595毫升，3.95毫莫耳）。將反應物在氮 大氣下浸入80度C下之油浴液中，並在70-80度C下加熱過 仪。以醋酸乙酯（50毫升）稀釋反應物，且將有機層相繼以 1.0N鹽酸水溶液（5〇毫升）、〇.iM NaH2p〇4水溶液（5〇毫升） 及鹽水(25毫升）洗滌。使有機層以厘§8〇4脫水乾燥，過遽， 及在真空中移除揮發性物質，而產生黃色泡床物，使其在 真空中，於室溫下乾燥過夜，產生標題化合物（949毫克， 100%)，為黃色非晶質固體。1H NMR (500 MHz,氯仿-d) (5 ppm 1.20-1.62 (m, 13H) 1.70-2.18 (m, 6H) 2.87 (m, 1H) 3.90 (s, 3H) 4.05 (m, 1H) 4.10-4.40 (m，4H) 4_73 (寬廣 s, 1H) 4.99 (寬廣 s，1H) 6.82 (s，1H) 133383-2 -147· 200906418 6.93 (d, J = 2.14 Hz, 1H) 7.10 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.45 (br d, 1H) 7.52 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.80 (br s, 1H) 7.88 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.60 (br s, 1H). LCMS 713 m/z (MH+).
( 1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-l〇-[[[(i_甲基乙基）續 醯基]胺基]羰基]U哚并[2J-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-l-(2,2,2-三氟乙基）.使1Η-ρ比唆-4-緩酸，5-[13-環己基-3-甲 氧基-l〇-[[[(l-甲基乙基）績醯基]胺基]幾基]-7H-峭哚并[2，l-a][2] 苯并一氮七圜烯基-6-基]-l-(2,2,2-三氟乙基），乙酯（0.816克， 1_15毫莫耳）溶於THF (2.86毫升）中，並將曱醇（2 86毫升）添加 至反應物中，接著為1N氫氧化鈉水溶液（2.29毫升）。將反應 物在氮大氣下加蓋’並於室溫下攪拌18小時。將反應物以 I 醋酸乙S曰（25.0毫升）稀釋’且以1.on鹽酸水溶液（2 X 2〇毫升） 洗滌。使用迴轉蒸發器，在真空中濃縮有機層，產生標題 化合物，為黃色固體（0.784克，1〇〇%)。1H NMR (5〇〇匪2，氯 仿-d) 6 ppm 1.20-1.62 (m，顺）1.70-2.18 (m，6H) 2.87 (m，1H) 3.90 (s， 3H) 4.05 (m，1H) 4_27 (br m，2H) 4.73 (寬廣 s，1H) 4.99 (寬廣 s, 1H) 6.82 (s, 1H) 6.93 (d, J = 2.14 Hz, 1H) 7.10 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.45 (br d, 1H) 7.52 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.80 (br s, 1H) 7.88 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.60 (br s, 1H). LCMS 685 m/z (MH+). 133383-2 -148- 200906418
7H-啕哚并[2，l-a][2]笨并一氮七圜烯_w_羧醯胺，13環己基 -3-甲氧基-N-[(l-曱基乙基）磺醯基]_6_[4_(4_嗎福啉基羰基）小 「2,2,2-二虞乙姑嗟-5-基7-於DMSO (1.31毫升）中之1H-吡唑斗羧酸，H13-環己基-3-曱氧基_1〇_[[[(1_曱基乙基）續醯基] 胺基]羰基]-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基冬基]小 (2,2,2-二氟乙基）（90毫克，〇_131毫莫耳）内，添加τβτυ (84毫 克，0.263毫莫耳）與DiPEA (68毫克，ο5%毫莫耳）。將反應 混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後添加嗎福啉（46毫克， 0.526毫莫耳）。將此溶液在室溫下攪拌過夜。使反應混合物 藉預備HPLC管柱純化，使用CH3 CN/H2 〇/TFA作為溶劑系統。 收集溶離份，及在速度真空下濃縮過夜，產生標題化合物， 為黃色固體（53毫克，0.070毫莫耳，53%產率）。MS m/z 754 (M-H+) ; 1H NMR (500 mhz，氯仿 _d) δ ppm } 22 (m，1H)】331 57 (m, 9H) 1.70-2.18 (m, 6H) 2.59 (br m, 1H) 2.70-2.95 (m, 6H) 3.05-3.21 (m, 2H) 3·92 (S，3H) 4·07 (m，1H) 4.73 (寬廣 d，1H) 4.76 (br m，2H) 4.86 (寬廣 d, 1H) 6.90 (s，1H) 6.94 (d，J = 2.14 Hz，1H) 7.15 (dd，J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.60 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.63 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.80 (s5 1H) 7.93 (d, J = 8.85 Hz, 1H). 下列化合物係藉由如上文關於7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一 133383-2 -149· 200906418 氮七圜烯-1〇-鲮醯胺，13-環己基-3-曱氧基-N-[(l-甲基乙基）確 醯基]-6-[4-(4-嗎福啉基羰基）+(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑-5-基]-所述之類似方法合成：
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13_環己基 -6-[4-[[(2R，6S)_2,6-二甲基_4·嗎福淋基]羰基]小(2,2,2-三氟乙基)_ 1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基μ黃醯基]-: MHz，氯仿-d) <5 ppm 0_64-0·90 (m，5H) 1.16-1.28 (m，2H) 1.33-1.57 (m, 9H) 1.73-2.18 (m, 8H) 2.30 (br m, 1H) 2.87 (m, 2H) 3.05-3.29 (m, 3H) 3.94 (s，3H) 4.07 (m，1H) 4.58 (寬廣 d，1H) 4.72 (br m，2H) 4.93 (寬廣 d, 1H) 6.87-6.96 (m, 1H) 7.15 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.52-7.68 (m, 2H) 7.72-7.85 (m, 2H) 7.93 (m, 1H) 8.48 (br s, 1H). LCMS ： m/e 782 (M+H).
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-l〇-羧醯胺，13_環己基 -3-甲氧基-6-[4-[(3-甲基-3,8-二氮雙環并[3·2·1]辛-8-基）幾 基]-1-(2,2,2-三氟乙基）_1札吡唑-5-基]-队[(1-甲基乙基）磺醯 133383-2 -150- 200906418 差> .* 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) 5 ppm 0.19 (br s，1H) 0.80 (br s, 1H) 1.25-1.62 (m, 11H) 1.76-2.18 (m, 7H) 2.48 (br m, 1H) 2.62 (br s, 3H) 2.88 (m, 2H) 2.95-3.50 (m, 4H) 3.92 (s, 3H) 4.06 (m, 1H) 4.59 (寬廣 d， 1H) 4.86 (br m, 3H) 6.93 (s, 1H) 7.05 (br s, 1H) 7.17 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.60 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.65 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.86 (br s, 1H) 7.96 (m, 2H) 10.0 (br s, 1H). LCMS ： m/e 793 (M+H).
7Η-β哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[(lS，4S)-5-乙基-2,5-二氮雙環并[2.2J]庚-2-基]羰基]-1-(2,2>2-三氟乙基）-1札吡哇-5-基]-3-甲氧基~^-[(1-甲基乙基）磺醯 差>·· 1H NMR (500 MHz,氣仿-d) <5 ppm 1.10-1.59 (m, 14H) 1.70-2.18 (m, 7H) 2.38 (m, 1H) 2.80-3.85 (m, 8H) 3.95 (s, 3H) 4.03 (m, 1H) 4.58 (寬廣 d, 1H) 4.98 (寬廣 m, 3H) 6.87-6.96 (m, 1H) 7.15 (dd，J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.52-7.68 (m, 2H) 7.72-7.85 (m, 2H) 7.93 (m, 1H) 8.48 (br s, 1H). LCMS ： m/e 793 (M+H).
133383-2 151 - 200906418 7Η-ΘΙ哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-l〇-羧醯胺，α環己基 -3-甲氧基-6-[4-[(8-甲基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）羰基]-1-(2,2,2-三氟乙基）-111-吡唑-5-基]善[(1-甲基乙基）磺醯基]-:1}；{ NMR (500 MHz,氯仿-(1)5??111〇.18〇8，111)0.81(1^8,出）1.26-1.62 (m, 11H) 1.80 (m, 2H) 1.94-2.18 (m, 5H) 2.44 (br m, 1H) 2.62 (br s, 3H) 2.90 (m，2H) 2.95-3.55 (m，4H) 3.92 (s，3H) 4.06 (m, 1H) 4_59 (寬廣 d, 1H) 4.86 (br m, 3H) 6.92 (s, 1H) 7.03 (br s, 1H) 7.17 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.58-7.65 (m, 1H) 7.86 (br s, 1H) 7.96 (m, 2H) 10.0 (br s, 1H). LCMS : m/e 793 (M+H).
7H-<哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-6-[l-(2,2,2-三氟乙基）-4-[[(311，58)-3,4,5-三甲基-1-六氫吡畊基]羰基]-1沁吡唑-5-基]-:讯 NMR (500 MHz,氯仿-d) (5 ppm 1.05-1.57 (m，15H) 1.70-2.12 (m, 7H) 2.30-2.99 (m, 6H) 3.20-3.65 (m, 4H) 3.92 (s，3H) 4.03 (m, 1H) 4·60 (寬 廣 d，1H) 4.65-4.98 (寬廣 m，3H) 6.95 (m，2H) 7.15 (dd, J = 8·55, 2.44 Hz, 1H) 7.57 (m, 2H) 7.71 (s, 1H) 7.82 (br s, 1H) 7.93 (d, J = 8.85 Hz, 1H). LCMS ： m/e 795 (M+H). 133383-2 -152· 200906418
7H-蚓哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-6-[4-(3-氧-9-氮雙環并[3.3.1] 壬-9-基羰基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-11{-吡唑-5-基]-:\\1风^{^0 MHz，氯仿-d) (5 ppm 1.12-1.53 (m，13H) 1.70-2.40 (m, 9H) 2.87 (m, 1H) 3.03-3.62 (m, 6H) 3.92 (s, 3H) 4.07 (m，1H) 4·73 (寬廣 d, 1H) 4.76 (br m, 2H) 4.86 (寬廣 d, 1H) 6.90 (s, 1H) 6_94 (d, J = 2.14 Hz, 1H) 7.15 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.60 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.63 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.80 (s, 1H) 7.93 (d, J = 8.85 Hz, 1H). LCMS ： m/e 794 (M+H).
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[(3-羥基-3-甲基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）羰基]-1-(2,2,2-三 氟乙基)-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-:ΥΆ NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm -0.25 (m, 1H) 0.52 (m, 1H) 1.06 (s, 3H) 133383-2 -153 - 200906418 1.15-1.82 (m, 18H) 1.91-2.18 (m, 4H) 2.88 (m, 1H) 3.32 (m, 1H) 3.60 (m, 1H) 3.93 (s, 3H) 4.07 (m, 1H) 4.56 (br d, 1H) 4.82 (m, 2H) 4.97 (br d, 1H) 6.82 (br s, 2H) 7.16 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.60 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.70 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.84-7.92 (m, 3H). LCMS ： m/e 808 (M+H).
m-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-i〇-羧醯胺，13-環己基 各甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)-4-嗎福啉基]幾基]-1-(2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑-5-基]甲基乙基）磺醯基]-:m mAR (500 MHz，CDC13) 6 ppm 1.21 (m, 1H) 1.32-1.70 (m，9H) 1.73-2.20 (m, 6H) 2.72-3.40 (m, 13H) 3.92 (m, 3H) 4.10 (m, 1H) 4.60 (m, 1H) 4.82 (m, br, 3H) 6.85-6.96 (m, 2H) 7.17 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.53-7.72 (m, 3H) 7.80-7.96 (m, 2H). LCMS : m/e 798 (M+H).
5-氣基-1-甲基-3-(三氟甲基)_ih-p比唾斗叛酸甲酯 於5-氯基-1-甲基_3_(三氟曱基”沁吡唑斗羧酸（1〇〇克，4 38 毫莫耳）在苯（5.83毫升）與曱醇（292毫升）中之溶液内，在室 溫下，添加2M三甲基矽烷基重氮甲烷（8 75毫升）。將所形 成之/谷液於室溫下攪拌3小時。將溶劑在迴轉式蒸發器上， 133383-2 -154· 200906418 於減壓下移除’產生標題化合物（1·06克，4·38毫莫耳，丨〇〇% 產率），為白色固體。MS m/z 243 (ΜΗ+). 1Η NMR (500 MHz,氯 仿-d) (5 ppm 3.82 (s，3H) 3.89 (s，3H)_
7IH哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-w-羧酸，13_環己基各 甲乳基-6-[4-(甲氧幾基）-1-甲基冬(三氟甲基）_iH-p比唾·$_基]_， 1J-二甲基乙酯.於微波管件中，添加7Η-»引哚并[2,l-a][2]苯 并一氮七圜烯-10-羧酸，13-環己基-3-甲氧基-6-(三丁基錫烷 基）-，1，1-二曱基乙酯（1·00克，1>37毫莫耳）、5_氯基_丨甲基-3 (三 氟曱基）-1Η-吡唑-4-羧酸曱酯（497毫克，2_05毫莫耳）及雙（二 苯亞甲基丙酮）把（78毫克，0.136毫莫耳）。然後，將其密封， 脫氣，並以氮沖洗。添加14-二氧陸圜（6,83毫升）。將反應混 合物於微波條件下，在16〇°C下加熱3小時。接著，將其過 /慮，且使渡液濃縮。使殘留物於Shimadzu高壓液相層析法系 統上純化，採用與SCL_10A控制器、SiL-iOA自動取樣器及 FRC-10A >谷離份收集器形成界面之Discovery vp軟體。使試樣 溶於乙腈/DMF (1:1) (8 毫升）中，使用 Waters sunflre Prep ci8 〇BD ’ 5微米19毫米x 100毫米管柱純化，並使用在偵測器波 長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離 條件’流率為25毫升/分鐘，梯度液為25%溶劑A/75%溶劑b 133383-2 -155- 200906418
至0%溶劑A/100%溶劑b，梯度液時間為1〇分鐘，使用操作 時間為2〇分鐘，使用％A= 10%乙腈，9〇%水，〇1% TFA，％B =90%乙腈，10%水，〇·1% TFA溶劑系統。收集含產物之溶 離份，及濃縮，而得標題化合物，為黃色固體（547毫克，〇 842 宅莫耳 ’ 61% 產率）。MS m/z 650 (MH+). 1H NMR (500 MHz,氯 仿-d)占 ppm 1.06-2.29 (m，19H) 2.85 (m，1H) 3.30 (s，br, 3H) 3.78 (S，br， 3H) 3.91 (s, 3H) 4.76 (m, br, 1H) 4.97 (m, br, 1H) 6.80 (s, 1H) 6.93 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.11 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.56 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.82 (dd，J = 8.24, 1.22 Hz，1H) 7.91 (dd，J = 8.24, 1.22 Hz，1H) 7.98 (s， 1H).
7H-1I嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_叛酸’ &環己基_3_ 甲氧基-6-[4-(甲氧羰基）-1-甲基-3-(三氟甲基）_1H_吡唑_5_基]-於7H-吲噪并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇_羧酸，環己基_3_ 甲氧基-6-[4-(曱氧羰基）-1-曱基_3-(三氟甲基）_1H-吡唑_5_基 1，1-一曱基乙酯（547毫克，0.842毫莫耳）在1，2_二氣乙院（5毫 升）中之溶液内’添加TFA (5毫升）。將反應混合物在室溫下 攪拌4小時。於迴轉式蒸發器上移除揮發性物質，而得標題 化合物’為褐色濃稠油’為粗產物（5〇〇毫克，〇 842毫莫耳， 100% 產率）。MS m/z 594 (MH+). 1H NMR (500 MHz，氣仿-d)占 ppm 133383-2 •156· 200906418 1.06-2.28 (m, 10H) 2.86 (m, 1H) 3.30 (s, br, 3H) 3.78 (s, br, 3H) 3.91 (s, 3H) 4.75 (m, br, 1H) 4.96 (m, br, 1H) 6.80 (s, 1H) 6.93 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.10 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.54 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.81 (dd5 J =8.24, 1.22 Hz, 1H) 7.91 (dd, J = 8.24, 1.22 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H).
1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-l〇-[[[(l-甲基乙基）石夤 醯基]胺基]羰基]-7Η-啕哚并[2，1-α][2]苯并一氮七圜烯基各 基]-1-甲基-3-(三氟甲基）_，甲酯·於7H-W哚并[2,l-a][2]苯并 一氮七圜烯-10-羧酸，13-環己基冬曱氧基_6_[4_(甲氧羰基）小 曱基-3-(三氟甲基）_1H_吡唑_5_基]_(48〇毫克，〇 8〇9毫莫耳）在四 氫吱喃（2.70毫升）中之溶液内，添加羰基二咪唑（393毫克， 2.43宅莫耳）。將反應混合物在6〇〇c下加熱一小時，然後使 其冷卻。在室溫下添加丙烷_2-績醯胺（398毫克，3.23毫莫耳） 與 DBU (0.366 毫升， °C 下加熱 4 /j、。， -157- 200906418 699 (MH+). 1H NMR (500 MHz,氯仿-d) (5 ppm 1.16-1.61 (m, 10H) 1.69-2.21 (m, 6H) 2.86 (m, 1H) 3.34 (s, br, 3H) 3.67 (s, br, 3H) 3.91 (s, 3H) 4.01-4.19 (m, 1H) 4.70 (m, br, 1H) 4.97 (m, br, 1H) 6.70 (s, 1H) 6.94 (d, J =2.75 Hz, 1H) 7.09 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.51 (dd, J = 8.55, 1.22 Hz, 1H) 7.81 (d, J = 1.22 Hz, 1H) 7.88 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.92 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.68 (s, 1H).
1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-l〇-[[[(l-甲基乙基）石黃 醯基]胺基]羰基]-7H-呻哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-.使1Η-ρ比唑-4-叛酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-l〇-[[[(l-甲基乙基）石黃醯基]胺基]幾基]_7H-啕哚并 [2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基_6_基]_丨_甲基_3_(三氟甲基，甲酯 (0.300克，0.429毫莫耳）溶於THF (1.07毫升）中，並添加甲醇 (1.07毫升）’接著為1N氫氧化鈉水溶液（〇 9〇〇毫升）。然後， 將反應物置於氮大氣下’且在室溫下攪拌18小時。接著， 將混合物以醋酸乙醋（50.0毫升）稀釋，及以1〇N鹽酸水溶液 (2 X 50毫升）洗滌。使用迴轉式蒸發器，在真空中濃縮有機 層，產生標題化合物，為黃色固體（282毫克，0.412毫莫耳， 96〇/〇)。MS m/z 685 (MH+). 1H NMR (500 MHz，氯仿 _d)占 ppm 1.16-1.61 (m, 10H) 1.69-2.21 (m, 6H) 2.86 (m, 1H) 3.34 (s, br, 3H) 3.91 (s, 133383-2 -158 ^ 200906418 3H) 4.01-4.19 (m, 1H) 4.70 (m, br, 1H) 4.99 (m, br, 1H) 6.70 (s, 1H) 6.94 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.10 (dd, J - 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.51 (dd, J = 8.55, 1.22 Hz, 1H) 7.81 (d, J = 1.22 Hz, 1H) 7.88 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.92 (d, J =8.55 Hz, 1H) 9.00 (s, 1H).
7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯羧醯胺，n環己基 -3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基μ黃醯基]各以-甲基_4_(4_嗎福啉基幾 基)-3·(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基]於1Η-吡唑-4-羧酸，5-[13-環 己基-3-甲氧基-1〇-[[[(1-曱基乙基）石黃醯基]胺基機基]_7Η啕哚 并P，l-a][2]苯并一氮七圜烯基_6_基]小曱基_3_(三氟曱基）_(75 毫克’ 0·11毫莫耳）在DMSO (1_1毫升）中之溶液内，添加TBTU (70笔克’ 0·22宅莫耳）與DIPEA (0.057毫升，0.4444毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後添加嗎福啉（38毫 克，0.44毫莫耳）。將溶液在室溫下攪拌過夜。接著，使反 應混合物藉預備HPLC純化，使用CH3 CN/H2 O/TFA作為溶劑系 統。收集均質溶離份，及在減壓下濃縮，產生標題化合物， 為黃色固體（67毫克，0.089毫莫耳，81%產率）D MS _ 754 (M-H+). 1H NMR (500 MHz, MeOD) 5 ppm 1.18.1.52 (m, i〇H) 1.75-2.25 (m, 6H) 2.63-3.26 (m, 9H) 3.50 (s, br, 3H) 3.95 (s, 3H) 3.96-4.03 (m, 1H) 4.64 (d, br, 1H) 4.98 (m, br, 1H) 6,88 (s, 1H) 6.94 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.15 133383-2 •159· 200906418 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.55-7.65 (m, 2H) 7.80 (s, br, 1H) 7.93 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 10.30 (s, br, 1H). 下列化合物係藉由如上文關於7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一 氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）石黃 醯基]-6-[l-甲基-4-(4-嗎福啉基羰基）-3-(三氟甲基）_1H-吡唑-5-基]-所述之類似方法合成：
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺t 13-環己基 -6-[4-[[(21(,65)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]羰基]-1-甲基-3-(三氟甲 基）-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基甲基乙基）磺醯基]-.MS m/z 782 (M-H+). 1H NMR (500 MHz, MeOD) <5 ppm 0.71 (s, br, 3H), 0.75 (s, br, 3H) 1.18-1.52 (m, 10H) 1.75-2.21 (m, 9H) 2.35 (m, 1H) 2.83-3.21 (m, 3H) 3.50 (s, br, 3H) 3.95 (s, 3H) 3.96-4.03 (m, 1H) 4.64 (d, br, 1H) 5.02 (d, br, 1H) 6.81 (s, 1H) 6.94 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.13 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.55-7.65 (m, 2H) 7.80 (s, br, 1H) 7.93 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 10.50 (s, br, 1H). 133383-2 -160- 200906418
7H-Mj p朵弁[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀-ΙΟ-叛酿胺5 13-環己基 -3-曱氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-6-[l-甲基-4-[(3-甲基-3,8-二 氮雙環并β.2.1]辛-8-基）羰基]-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基]-· MS m/z 793 (M-H+). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.16-2.20 (m, 20H) 2.40-2.99 (m, 7H) 3.22-3.71 (m, 3H) 3.90-4.11 (m, 7H) 4.63 (m, br, 1H) 4.98 (m, br, 1H) 6.98 (m, 1H) 7.03 (m, 1H) 7.23 (m, 1H) 7.52-7.73 (m, 3H) 7.82 (s, br, 1H) 10.10 (s, br, 1H).
7H-啕哚并[2,1-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醢胺，13-環己基 -3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]·6-[1-甲基-3-(三氟甲基）-4-[[(3^59-3,4,5-三甲基-1-六氫吡畊基]羰基]-1H-吡唑-5-基] MS m/z 795 (M-H+). 1H NMR (500 MHz, MeOD) <5 ppm 1.10-1.51 (m, 16H) 1.71-2.50 (m, 11H) 2.59-2.94 (m, 5H) 3.50 (s, br, 3H) 3.96 (s, 3H) 4.63 (m, br, 2H) 4.95 (m, br, 1H) 6.93 (m, 2H) 7.13 (m, 1H) 7.49-7.65 (m, 2H) 7.82 (s, br, 1H) 7.93 (m, 1H) 10.10 (s, br, 1H). 133383-2 • 161 - 200906418 7H-1丨嗓并[2，i-a][2]苯并一氮七圜烯-i〇德醯胺，n環己基 各甲氧基-N-[(l-甲基乙基）績醯基]-6-[l-甲基_4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基幾基)-3-(三氟甲基比唾-5-基]-
MS m/z 780 (Μ-Η+) 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 0.70 (m, 1H) 1.21-1.52 (m, 13H) 1.75-2.20 (m, 8H) 2.30 (m, 1H) 2.79-2.98 (m, 3H) 3.11 (m, 1H) 3.87 (m, 1H) 3.98 (s, br, 3H) 4.05 (s5 3H) 4.61 (d, br, 1H) 4.89 (m, br, 1H) 6.85-6.98 (m, 2H) 7.17 (dd, J - 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.55-7.70 (m, 2H) 7.84-8.03 (m, 1H) 7.93 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 10.45 (s, br, 1H). 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 冬甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)-4-嗎福啉基]羰基]-1-甲基 -3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基]-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-
MS m/z 798 (M-H+) 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 1.11-1.61 (m, 10H) 1.75-2.52 (m, 133383-2 -162· 200906418 10H) 2.81-3.60 (m, 9H) 3.95 (s, br, 3H) 4.03 (s, 3H) 3.95-4.03 (m, 1H) 4.65 (d, br, 1H) 5.01 (m, br, 1H) 6.85 (br s, 1H) 6.97 (s, 1H) 7.15 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.50-7.71 (m, 2H) 7.79-7.93 (m, 2H) 10.40 (s, br, 1H). 7H-峭哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-l〇-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-6-[l-甲基-4-[(4-甲基-1-六氫 时匕畊基）羰基]-3-(三氟甲基）-lH-吡唑-5-基]-
MS m/z 767 (M-H+) 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 1.13-1.58 (m, 10H) 1.75-2.12 (m, 6H) 2.20-2.97 (m, 5H) 3.19-3.79 (m, 7H) 3.95 (s, 3H) 3.99 (br s, 3H) 3.95-4.03 (m, 1H) 4.50 (m, br, 1H) 4.92 (m, br, 1H) 6.87-7.01 (m, 2H) 7.11 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.50 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.59-7.80 (m, 2H) 7.91 (br s, 1H) 10.50 (s, br, 1H). 7H-吨哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯羧醯胺，13_環己基 -3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]各[!_甲基_4七8_甲基_3 8_二 氮雙環并卩.2.1]辛_3-基）羰基]-3-(三氟甲基)_1H-吡唑-5-基]- 133383-2 -163- 200906418
MS m/z 793 (M-H+) 1H NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm 0.37 (br m, 1H) 0.83 (br m, 1H) 1.14-1.70 (m, 11H) 1.75-2.16 (m, 7H) 2.35-2.70 (m, 4H) 2.86 (m, 2H) 3.20-3.79 (m, 4H) 3.90-4.11 (m, 7H) 4.63 (d, br, 1H) 4.94 (m, br, 1H) 6.95-7.10 (m, 2H) 7.15 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.53-7.70 (m, 3H) 7.81 (s, br, 1H) 10.10 (s, br, 1H). 7H-蚓哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[(lS,4S)-5-乙基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]羰基]-1-甲基 -3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺醯基]-
MS m/z 793 (M-H+) 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 0.55 (br m, 1H) 1.14-1.70 (m, 13H) 1.75-2.16 (m, 7H) 2.52-3.70 (m, 9H) 3.89-4.11 (m, 7H) 4.69 (d, br, 1H) 5.00 (m, br, 1H) 6.95-7.15 (m, 3H) 7.50-7.81 (m, 4H) 10.20 (s, br, 1H). 133383-2 -164- 200906418
5姨差-人3-_一 ▼基比ϋ坐-4-幾酸甲酉旨,
i 於二甲基-1Η-吡唑斗羧酸甲酯（154毫克，j毫莫耳）在無 水四氫吱喃（Κ)毫升）t之溶液内，在镇下，逐滴添加咖 (0.550毫升，u〇〇毫莫耳）在戊烷中之2m溶液。然後，使反 應混合物溫熱至-45t，並擾拌1小時。接著，使其冷卻至_78 C，亚添加碘（279毫克，1.100毫莫耳）在订仔（2毫升）中之溶 液。使反應混合物溫熱至室溫，且攪拌〗小時。然後，以飽 和NH4C1溶液使其淬滅，並以醋酸乙酯（2 x 25毫升）萃取。 合併有機層，以鹽水洗滌，以Mgsa(脫水乾燥，接著在真空 中/辰Id獲待粗產物，為褐色濃稠油。然後，使此物質藉 預備HPLC純化，使用CH3CN/H2〇/TFA作為溶劑系統。合併均 貝；谷離伤及在真空中丨辰縮。接著將濃縮液以醋酸乙酯萃 取，且合併萃液，及以MgS〇4脫水乾燥。然後過濾此懸浮液， 並使濾液在減壓下蒸發，而得標題化合物，為白色固體（137 耄克，0.460毫莫耳，46.0%產率）。MS m/z 281 (MH+)，滯留時 間：1.107 分鐘（鹼性）.1HNMR(5〇〇MHZ，氣仿 _d)(jppm2.45(s, 3H) 3.84 (s, 3H) 3.91 (s, 3H).
OMe 133383-2 165- 200906418 7H-吲哚并[2J-aU2]苯并一氮七烯 鐵醆，13-環己基_3_ 甲氧基-6-[4-(甲氧羰基）_U-二甲基·1Η-吡唑-5 暴]-，1，1-二甲基 乙酯. 將7H-吲哚并pj-ap]苯并一氮七圜烯 w川'羧酸，13-環己基 _3_甲氧基各(三丁基錫烷基）_，u_二甲基 0 ®曰（50 毫克，0.068 毫莫耳）、5-峨基-二甲基_1H_吡唑斗鲮酸曱酯⑽2毫克， 0.136毫莫耳）及雙（三苯膦）_氯化娜）（479 $克，㈣微莫耳） 添加至標準微波管件中。然後，將容器密封，脫氣，並以 氮沖洗。添加M-二氧陸圜（2_〇毫升），且將所形成之混合物 在120°C下，於微波條件下加熱2小時。接著，將其過濾， 並濃縮濾液。使殘留物藉預備HPLC純化，使用CH3Cn_H2〇_ TFA作為溶劑系統。收集均質溶離份，及在真空中濃縮，
而得標題化合物，為橘色固體（9.1毫克，〇.〇15毫莫耳，2126% 產率）。MS m/z 596 (MH+)，滯留時間：2·893分鐘（鹼性）.m NMR (500 MHz,氣仿-d) <5 ppm 1_〇6-2_28 (m，19H) 2_47 (s，3H) 2.77-2.93 (m, 1H) 3.19 (s, 3H) 3.53-3.83 (s, br, 3H) 3.90 (s, 3H) 4.58-4.73 (m, br, 1H) 4.86-5.03 (m, br, 1H) 6.71 (s, 1H) 6.92 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.06 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.52 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.65 (dd5 J = 8.24, 1.22 Hz, 1H) 7.80-7.85 (m, 2H).
OMe 133383-2 -166- 200906418 13_環已基-3- m-吲哚并苯并一氮七圜烯_1〇-羧酸 甲氧基-6-[4-(甲氧羰基）-1,3-二甲基_1H_吡唑_5_基]_ 於7H-吲哚并苯并一氮七園烯_1〇_羧酸，13_環己美 -3-甲氧基-6-[4-(甲氧羰基）-1，3_二甲基_1H_吡唑_5_基i ^ _ 土 基乙酯（601毫克，1.009毫莫耳丨在以·二氣乙烷（1〇毫升）中2 溶液内，添加TFA (5毫升，64_9毫莫耳）。將反應混合物在 室溫下攪拌4小時。然後，使溶劑與TFA蒸發，獲得褐色濃 稠油（650毫克，U44毫莫耳，113%產率）。使1〇毫克此粗產 物藉預備HPLC純化，使用CH3 CN-H2 O-TFA作為溶劑系統。 合併均質溶離份’及在減壓下濃縮，而得標題化合物，為 汽色固體（3.5毫克’ 35%回收率）。MS m/z 540 (MH+),滞留時 間：1.925 分鐘（鹼性）· 1H NMR (500 MHz, MeOD) 5 ppm 1.15-1.59 (m, 4H) 1.68-2.24 (m, 6H) 2.41 (s, 3H) 2.84-2.97 (m, 1H) 3.11-3.50 (m, br, 6H) 3.90 (s, 3H) 4.55-4.69 (m, br, 1H) 4.94-5.06 (m, br, 1H) 6.88 (s, 1H) 7.07 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.14 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 8.55
Hz, 1H) 7.67 (dd, J - 8.55, 1.22 Hz, 1H) 7.87 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.89 (s, 1H). 註：將殘留粗產物使用於後續步驟，無需進一步純化。
1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-l〇-[[[(2-甲基丙基）績 133383-2 -167* 200906418 醯基]胺基]羰基]-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基各 基]-1,3-二甲基-，甲酯· 於7H-钊嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_10_羧酸，環己基 -3-甲氧基-6-[4-(曱氧羰基）二甲基_1H-吡唑士基⑵5毫 克，0.417毫莫耳）在四氫呋喃（1〇毫升）中之溶液内，添加工 (101毫克，0.625毫莫耳）。將反應混合物在的艺下加熱一小 時’然後，使其冷卻至室溫。接著添加2_甲基丙烷_丨_續醯胺 p (172毫克’ 1.251毫莫耳）與DBU (0·126毫升，〇.834毫莫耳）， i 並將所形成之混合物在60 C下加熱4小時。然後，以in HC1 溶液使反應淬滅’且以醋酸乙酯（2 X 40毫升）萃取產物。合 併有機層’以IN HC1溶液、鹽水洗務，脫水乾燥（Mgs〇4)， 接著過濾。蒸發濾液’獲得產物，為橘色油。然後，使此 物質藉預備HPLC純化，使用CH3 CN-H20-TFA作為溶劑系統。 合併均質溶離份’及在真空中濃縮，以提供標題化合物， 為黃色固體（46.6毫克，0.067毫莫耳，16.12%產率）。MS m/z 659 (MH+)，滯留時間：2.197分鐘（鹼性）.1H NMR (500 MHz，氯仿 -d) (5 ppm 1.14 (d, J = 6.71 Hz, 6H) 1.19-1.60 (m, 4H) 1.70-2.15 (m, 6H) 2.34-2.43 (m, 1H) 2.49 (s, 3H) 2.80-2.92 (m, 1H) 3.12-3.75 (m, 8H) 3.91 (s5 3H) 4.63-4.74 (m, br, 1H) 4.85-4.99 (m, br, 1H) 6.75 (s, 1H) 6.94 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.09 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.39 (dd, J = 8.55, 1.53 Hz, 1H) 7.53 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.75 (d, J = 1.22 Hz, 1H) 7.90 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.52 (s, 1H). 133383-2 -168- 200906418
跡坐领酸，5-[㈣己基各甲氧基，備甲基乙基)石黃 醯基w基m基]-7H-令朵并如,苯并—氮七圜稀基各 基]-1J-二γ基甲酯. f >
於胸卜果# [24姻苯并-氮七圜稀*叛酸，13_環己基 甲氧基6 [4-(甲氧_厌基）_ι，3_二甲基_1Η_^唾_5_基]_ (奶毫 克，0.4Π毫莫耳)在四氫呋喃(1〇毫升）中之溶液内，添加 (101毫克，0.625毫莫耳）。將反應混合物在6〇1下加熱一小 時’然後，使其冷卻至室溫。接著添加丙烧_2_績酿胺⑼ 毫克，1.251毫莫耳）與DBU(0.126毫升，〇834毫莫耳），並將 所形成之混合物在60X：下加熱4小時。接著，以1Ν Ηα溶液 使反應淬滅，且以醋酸乙酯（2 x 4〇毫升）萃取產物。合併有 機層，以1NHC1溶液、鹽水洗滌，然後脫水乾燥（MgS〇4)， 及過濾。蒸發溶劑，獲得產物，為橘色濃稠油。接著，使 此物質藉預備HPLC純化，使用CH3CN_H2〇_TFA作為溶劑系 統。合併均質溶離份，及在真空中濃縮，提供標題化合物， 為黃色固體（42.5毫克’ 0.066毫莫耳，15.81%產率）。MS m/z 645 (MH+)，滯留時間：2.105分鐘（鹼性）.iH NMR (500 MHz,氯仿 -d) δ ppm 1.16-1.61 (m, 10H) 1.69-2.21 (m, 6H) 2.48 (s, 3H) 2.81-2.92 (m, 1H) 3.24 (s, 3H) 3.66 (s, br, 3H) 3.91 (s, 3H) 4.01-4.10 (m, 1H) 4.63-4.75 133383-2 -169- 200906418 (m, br, 1H) 4.84-4.98 (m, br, 1H) 6.74 (s, 1H) 6.94 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.08 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.39 (dd, J = 8.55, 1.22 Hz, 1H) 7.53 (d5 J =8.55 Hz，1H) 7_74 (d, J = 1.22 Hz, 1H) 7.90 (d，J = 8.55 Hz，1H) 8.28 (s， 1H).
1H-峨。坐-4-羧酸，環己基二甲胺基）石黃醯基]胺 基]羰基]-3-甲氧基-7H-啕哚并[2，l~a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-1，3-二甲基-，甲酯· 於7H-M丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七園烯_1〇_羧酸，13_環己基 -3-曱氧基-6-[4-(甲氧羰基二甲基_1H-吡唑_5_基]_(12〇毫克， 0.222毫莫耳）在THF(5毫升）中之溶液内，添加CDI(541毫克， 0.334毫莫耳）。將反應混合物在6〇t)c下加熱一小時，然後， 使其冷卻至至溫。接著添加N，N_二曱基磺醯胺（83毫克，〇 667 毫莫耳）與DBU (0.067毫升，0.445毫莫耳），並將所形成之混 合物在6CTC下加熱過夜。然後，以爪11(：1溶液使反應淬滅， 且以馼乙S日（2 X 30毫升）萃取產物。合併有機層，以1N HC1 溶液、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，接著過滤'。H容劑， 獲得粗產物，為橘色濃稠油。’然後，使此物質藉預備說 純化，使用CH3CN_H2〇_TFA作為溶劑系、统。合併均質溶離 份’及在真空下濃縮’以提供標題化合物，為橘色固體(3L4 133383-2 •170- 200906418 毫克 ’ 0.049 毫莫耳，21.87% 產率）。MS m/z 646 (MH+),滯留 時間：2.245 分鐘（鹼性）.1H NMR (500 MHz，氣仿-d) (5 ppm 1.18-1.60 (m, 4H) 1.70-2.14 (m, 6H) 2.49 (s, 3H) 2.80-2.91 (m, 1H) 3.05 (s, 6H) 3.24 (s, 3H) 3.68 (s, br, 3H) 3.91 (s, 3H) 4.64-4.74 (m, br, 1H) 4.86-5.00 (m, br, 1H) 6.74 (s, 1H) 6.94 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.08 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H) 7.35 (dd, J - 8.55, 1.53 Hz, 1H) 7.53 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.75 (d, J = 1.22 Hz, 1H) 7.89 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 8.44 (s, 1H).
1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-10-[[[(2-甲基丙基）石黃 醯基]胺基]羰基]-7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6— 基]-1,3-二 f 基 於1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-l〇-[[[(2-甲基丙基） 磺醯基]胺基]羰基]-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基_6_ 基]-1，3-二曱基-，甲酯（44.2毫克，0.067毫莫耳）在四氫呋喃 (2.0毫升）與MeOH (2·000毫升）中之溶液内，添加1N Na〇H (〇·537毫升，0.537毫莫耳）溶液。將反應混合物在室溫下搜 拌4天。LC/MS顯示僅使〜25%起始自旨水解。添加〇.5毫升更多 IN NaOH溶液。然後，將反應混合物於室溫下再擾拌三天。 使反應混合物濃縮，並使用IN HC1溶液使殘留物酸化。接 著’將所形成之混合物以醋酸乙酯（2 X 20毫升）萃取，且合 133383-2 -171 - 200906418 併有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，然後過濾。蒸 發;慮液’獲付·粗產物’為黏稠橘色油。接著，使此物質藉 預備HPLC純化’使用0¾ CN-H2 0-TFA作為溶劑系統。收集 均質溶離份，在減壓下濃縮’而得標題化合物，為淡黃色 固體（12_2 毫克 ’ 0.019 毫莫耳，28.2〇/〇 產率）。MS m/z 645 (MH+)， 滯留時間：1.847 分鐘（驗性）_ 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 1.02 (d, J = 6.71 Hz, 6H) 1.08-1.53 (m, 4H) 1.64-2.09 (m, 6H) 2.08-2.20 (m, 1H) 2.36 (s, 3H) 2.71-2.85 (m, 1H) 3.09 (s, 3H) 3.45 (d, J = 6.71 Hz, 2H) 3.88 (s, 3H) 4.42-4.62 (m, br, 1H) 4.96-5.18 (m, br, 1H) 6.97 (s, 1H) 7.15 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.21 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H) 7.54 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.60 (dd, J = 8.39, 1.37 Hz, 1H) 7.90 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 11.76 (s, 1H) 12.37 (s, br, 1H).
1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-10-[[[(二甲胺基）磺醯基]胺 基]羰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-1，3-二甲基 於1H-吡唑_4-羧酸，5-[13-環己基-10-[[[(二曱胺基）續醢基]胺 基]幾基]-3-甲氧基-7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-1，3-二曱基_，甲酯（29·4毫克，0.046毫莫耳）在THF (1.5毫 升）與MeOH (1.500毫升）中之溶液内，添加IN NaOH (0.364毫 133383-2 -172- 200906418 升’ 0.364毫莫耳）溶液。將反應混合物在室溫下授拌4天。 LC/MS顯示僅使~4〇%醋水解。添加0.5毫升更多in NaOH溶 液。然後，將反應混合物於室溫下再攪拌三天。使反應混 合物濃縮，並使用IN HC1溶液使殘留物酸化。接著，將產 物以醋酸乙酯（2 X 20毫升）萃取。合併有機層，以鹽水洗滌， 脫水乾燥（MgS〇4 )’然後過渡。蒸發渡液，獲得粗產物，為 橘色油。接著，使此物質藉預備HPLC純化，使用CH3 CN-H2 0-TFA作為溶劑系統。合併均質溶離份，及在真空中濃縮， 而得標題化合物，為淡黃色固體（9.5毫克，0·015毫莫耳， 33.0%產率）。MS m/z 632 (ΜΗ+),滯留時間：1_853分鐘（鹼性）. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06-1.53 (m, 4H) 1.58-2.07 (m, 6H) 2.35 (s, 3H) 2.74-2.83 (m, 1H) 2.87 (s, 6H) 3.02-3.16 (s, br, 3H) 3.88 (s, 3H) 4.41-4.61 (m, br, 1H) 4.96-5.20 (m, br, 1H) 6.97 (s, 1H) 7.15 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.20 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.54 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.60 (dd, J = 8.55, 1.53 Hz, 1H) 7.89 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 11.51 (s, 1H) 12.35 (s, br, 1H).
1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-l〇-[[[(l-甲基乙基）石黃 醯基]胺基]羰基]-7H-呻哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-1，3-二甲基 133383-2 -173· 200906418 在圓底燒瓶中，於IH-p比峻-4-緩酸，5-[13-環己基-3-曱氧基 _1〇-[[[(1-甲基乙基）績醯基]胺基]幾基]-7H-吲嗓并[2,l-a][2]苯并 一氮七圜稀基-6-基]-1,3-二甲基甲酯（8〇毫克，0·ΐ24毫莫耳） 與三甲基矽烷醇化鉀（TMSOK) (31·8毫克，〇 248毫莫耳）之混 合物中，添加四氫呋喃（8毫升）。然後，將所形成之混合物 於室溫下攪拌過夜。LC/MS顯示僅40% SM反應。添加更多 當量之TMSOK，且持續攪拌48小時。接著濃縮反應混合物， 並添加IN HC1溶液。分離黃色固體（85毫克），然後，使10 毫克此物質藉預備HPLC純化，使用CH3 CN-H2 0-TFA作為溶 劑系統。合併均質溶離份，及在真空下蒸發，而得標題化 合物’為黃色固體（7.6毫克，76%回收率）。MS m/z 631 (MH+), 滯留時間：1,648分鐘（鹼性）.1H NMR (500 MHz,丙酮）5 ppm 1.11-1.61 (m, 10H) 1.63-2.21 (m, 6H) 2.38 (s, 3H) 2.85-3.00 (m, 1H) 3.17 (s, 3H) 3.83-3.97 (m, 4H) 4.54-4.72 (m, br, 1H) 5.09-5.29 (m, br, 1H) 6.93 (s, 1H) 7.11 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.17 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.61 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.68 (dd, J = 8.55, 1.53 Hz, 1H) 7.96 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 9.96 (s, 1H). 註：可使用上述粗產物，無需進一步純化，以供本發明 羧醯胺實例之製備。
133383-2 -174· 200906418 7H-啕哚并⑷叫⑺苯并一氮七圜烯-l〇_m醯胺，13_環己基 ~^~[(一甲胺基）確醯基]-6-[l，3- 一曱基-4-(4-嗎福淋基幾基）_ih_ 於1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-10-[[[(二曱胺基）績醯基]胺 基]幾基]-3-甲氧基-7Η-Μ卜朵并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基_6_ 基]-1,3-二曱基-(9.5毫克，0.015毫莫耳）在DMSO (1毫升）中之 溶液内，添加TBTU (9.66毫克，0.030毫莫耳）與DIPEA (0.013 宅升’ 0.075毫莫耳）。將反應混合物在室溫下授拌丨5分鐘。 然後添加嗎福啉（1.965毫克，0_023毫莫耳），並將所形成之 溶液在室溫下攪拌48小時。接著，使反應混合物藉預備 HPLC純化’使用0¾ CN-H2〇-TFA作為溶劑系統。合併均質 溶離份，及在真空下濃縮。獲得標題化合物，為黃色固體 (8.0 毫克，0.011 毫莫耳 ’ 74.4% 產率）。MS m/z 699 (M-H-)，滯 留時間：1_990 分鐘（鹼性）.1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.18-1.64 (m, 4H) 1.73-2.26 (m, 9H) 2.59-3.09 (m, 15H) 3.85 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 4.67 (d, J = 14.96 Hz, 1H) 5.02-5.15 (m, 1H) 7.07 (s, 1H) 7.15 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.20 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.56-7.64 (m, 2H) 7.92 (s, 1H) 7.98 (d, J = 8.55 Hz, 1H).
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-w-羧醯胺，13-環己基 133383-2 -175- 200906418 -6-[l，3-二甲基-4-(4-嗎福啉基羰基）_1H-吡唑_5_基]3甲氧基 -N-[(2-甲基丙基）績醯基] 於1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基_1〇_服2_甲基丙基） 磺醯基]胺基]羰基]-7H-W哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基_6_ 基]-1,3-二甲基-(10毫克，0.016毫莫耳）在DMS〇 Q毫升）中之 溶液内’添加TBTU (9.96毫克’ 〇_〇31毫莫耳）與DIPEA (0.014 毫升’ 0.078毫莫耳）。將反應混合物在室溫下擾拌15分鐘。 然後添加嗎福啉（1.351毫克’ 〇_〇16毫莫耳），並將所形成之 溶液在室溫下攪拌過夜。接著’使反應混合物藉預備HPLC 純化，使用CH3 CN-H2 Ο-TFA作為溶劑系統。收集均質溶離份， 及在真空下濃縮’以提供標題化合物，為黃色固體（10 7毫 克，0.015毫莫耳，95%產率）。MS m/z 712 (M-H—)，滯留時間： 1.895 分鐘（鹼性）.1H NMR (500 MHz, MeOD)占 ppm 1.16 (d，J = 6_71 Hz, 6H) 1.20-1.64 (m, 4H) 1.73-2.27 (m, 9H) 2.29-2.43 (m, 1H) 2.56-3.14 (m, 9H) 3.49-3.55 (m, 2H) 3.85 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 4.67 (d, J = 14.96 Hz, 1H) 4.98-5.16 (m, br, 1H) 7.07 (s, 1H) 7.15 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.20 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1H) 7.55-7.66 (ra, 2H) 7.95 (s, 1H) 7.98 (d, J = 8.55 Hz, 1H).
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 133383-2 -176- 200906418 —甲基-4-(4-嗎福淋基幾基p比嗤s基]-3-甲氧基 -N-[(l-甲基乙基）磺醯基]_ 於1H-吡唑斗羧酸，5_[13_環己基净曱氧基魯[[[(1曱基乙基） 磺醯基]胺基]羰基]-7H-啕哚并[2’1-aim苯并一氮七圜烯基冬 基]·1)3-二甲基-(2〇毫克，〇·〇32毫莫耳）在DMSO (1毫升）中之 溶液内，添加TBTU (20.36毫克，0.063毫莫耳）與DIPEA (0.028 毫升’ 0.159毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。 然後添加嗎福啉（4.14毫克，0.048毫莫耳），並將所形成之溶 液在至溫下攪拌過夜。接著，使反應混合物藉預備Hplc純 化’使用CH3 CN-H2 O-TFA作為溶劑系統。合併均質溶離份， 及在真空下濃縮。獲得標題化合物，為黃色固體（168毫克， 0.024 宅莫耳，74.2% 產率）。MS m/z 698 (Μ-Η·)，滯留時間：1.798 分鐘（驗性）· 1H NMR (500 MHz, MeOD) 5 ppm 1.18-1.62 (m, 10H) 1.72-2.25 (m, 9H) 2.53-3.23 (m, 9H) 3.84 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 3.96-4.03 (m, 1H) 4.64 (d, J = 14.95 Hz, 1H) 5.00-5.15 (m, br, 1H) 7.06 (s, 1H) 7.14 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.19 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.55-7.65 (m, 2H) 7.94 (s, 1H) 7.98 (d, J = 8.55 Hz, 1H).
7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[l，3-二甲基-4-[(3-甲基-3,8·二氮雙環并&2.1]辛-8-基）幾 133383-2 •177· 200906418 基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）續醯基 於1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基_10_[[[(1_甲基乙基） 磺醢基]胺基]羰基]-7H-呻哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀基各 基]-1,3-二甲基-(20毫克，0.032毫莫耳）在DMSO (1毫升）中之 >谷液内’添加TBTU (20.36毫克，0.063毫莫耳）與DIPEA (0.028 宅升’ 0.159宅莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌I〗分鐘。 然後添加3-曱基-3,8-二氮雙環并[3·2·1]辛烷·2 HC1 (9.47毫克， 0.048毫莫耳）。接著’將溶液於室溫下攪拌過夜。然後，使 粗製反應混合物藉預備HPLC純化，使用ch3 CN-H2 0-TFA作 為溶劑系統。合併均質溶離份，及在真空下濃縮，而得標 題化合物，為黃色固體（19.7毫克，〇_〇23毫莫耳，71.4%產率）， 為TFA鹽。MS m/z 737 (M-Η·)，滯留時間：2·040分鐘（鹼性）m NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.16-1.67 (m, 14H) 1.74-2.25 (m, 6H) 2.38 (s, 3H) 2.51-2.66 (m, 1H) 2.72 (s, 3H) 2.94-3.05 (m, 1H) 3.16-3.39 (m, 5H) 3.84 (s, 3H) 3.96 (s, 3H) 3.98-4.05 (m, 1H) 4.59-4.71 (m, br, 1H) 4.94-5.05 (m, br, 1H) 7.14-7.28 (m, 3H) 7.62-7.66 (m, 2H) 7.91 (s, 1H) 8.00 (d, J = 8.54 Hz, 1H).
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-w-羧醢胺，13_環己基 -6-[l，3-一甲基-4-[[順式_2,6-二甲基-4-嗎福P林基]羰基]_iH-吡唾 133383-2 -178- 200906418 _5_基]_3·甲乳基-N-[(l-甲基乙基）石黃醯基]_於1Η-ρ比嗤-4-叛 酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-ΙΟ-·!·甲基乙基）續醯基]胺基]幾 基]-7Η-峭哚并[2，l-a][2]苯并一氮七園烯基_6_基]υ二甲基 -(13毫克，0.021毫莫耳）在DMSO (1毫升）中之溶液内，添加 TBTU (13.24 毫克，0.041 毫莫耳）與 DIPEA (0_018 亳升，0.103 毫
莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後添加順式 -2,6-二甲基嗎福啉（3.56毫克’ 0.048毫莫耳），並將所形成之 混合物在室溫下擾拌過夜。使粗製反應混合物藉預備jjpLC 純化’使用CH3 CN-H2 0-TFA作為溶劑系統。合併均質溶離份， 及在真空下濃縮，而得標題化合物，為黃色固體（1〇1毫克， 0.0Μ 毫莫耳，67.3% 產率）。MS m/z 326 (M-H·)，滯留時間：1.958 分鐘（驗性）.1H NMR (500 MHz，氯仿 _d) δ ppm 〇.57_2_33 (m，25H) 2.81-3.60 (m, 5H) 3.77-3.99 (m, 8H) 4.03-4.12 (m, 1H) 4.57 (d, J = 15.26 Hz, 1H) 4.76-4.94 (m, 1H) 6.75-6.88 (m, 1H) 6.95 (s, 1H) 7.12 (dd, J = 8.55, 2.14 Hz, 1H) 7.50-7.67 (m, 2H) 7.71 (s, 1H) 7.91 (d, J = 8.24 Hz, 1H). HI-甲基乙基）-3-甲基-lH-p比唾-4-缓酸甲醋 H0
〇
N—( TMSCHN ——^ 於1-(1-曱基乙基）-3-曱基-1H-吡唑-4-羧酸（2.00克，11.9毫莫 耳）在苯（15.9毫升）與甲醇（7.93毫升）中之溶液内，在室溫 下’添加2M三甲基矽烷基重氮甲烷（23·8毫升）。將所形成 之溶液於室溫下攪拌3小時。在迴轉式蒸發器上，於減壓下 移除溶劑，產生標題化合物（2J7克，11_89毫莫耳，1〇〇%產 133383-2 -179· 200906418 率），為白色固體。 MS m/z 183 (MH+) 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) ppm 1_49 (d，6H) 2.48 (s，3H) 3.81 (s, 3H) 4.42 (m, 1H) 7.86 (s, 1H). 5-硪基-1-(1-甲基乙基）-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲醋
於1-(1-甲基乙基）-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸曱酯（2.00克，11〇 毫莫耳）在無水四氫呋喃（22.0毫升）中之溶液内，在_78°c下， 逐滴添加丁基裡（6.04毫升’ 12.1毫莫耳）在戊烧中之2M溶 液。然後’使反應混合物溫熱至-45t，並攪拌1小時。接 著，使其冷卻至-78 C ’且添加鐵（3.06克，12.1毫莫耳）在thf (11.0毫升）中之溶液。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌i 小時。然後以飽和NH4 Cl溶液使其淬滅，且以醋酸乙酯（2 χ 25毫升）萃取。合併有機層，以鹽水洗滌，及脫水乾燥 (MgS〇4)。溶劑蒸發，獲得黃褐色固體，為標題化合物（338 克 ’ 11.0 耄莫耳，100% 粗產率）。MS m/z 3〇9 (MH+); 1H NMR (5⑻ MHz，氣仿-d) d ppm 1.41 (d, 6H) 2.47 (s, 3H) 3.82 (s, 3H) 4·77 (m， 1H). 7H-峭哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇-叛酸，13_環己基各 甲氧基-6-[4·(甲氧羰基)-1-(1-甲基乙基)冬甲基•吡唑_5基]·， i，l-二甲基乙基酯 133383-2 -180- 200906418
於微波管件中，添加7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯 -10-缓酸，13-環己基-3-甲氧基-6-(三丁基錫烷基）-，1，1-二甲基 乙酯（611毫克，0.834毫莫耳）、5-碘基-1-(1-甲基乙基）-3-甲基 •1H-吡唑，4-羧酸甲酯（360毫克，1.17毫莫耳）及雙(三苯膦）氯 化把II (58.5毫克，0.083毫莫耳）。然後，將其密封，脫氣， 並以氮沖洗。添加1,4-二氧陸圜（4.17毫升）。將反應混合物在 160°C下，於微波條件下加熱1小時。接著，將其過濾，且 浪縮遽液。使殘留物於Shimadzu高壓液相層析法系統上純 化，採用與SCL-10A控制器、SIL-10A自動取樣器及FRC-10A 溶離份收集器形成界面之Discovery VP軟體。使試樣溶於乙 腈 /DMF (1:1) (8 毫升）中，使用 Waters Sunfire Prep C18 OBD，5 微米19毫米x 100毫米管柱純化，並使用在偵測器波長為22〇 毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離條件，流 率為25毫升/分鐘’梯度液為25%溶劑A/75%溶劑B至〇%溶劑 A/100%溶劑B ’梯度液時間為10分鐘，使用操作時間為2〇 分鐘，使用 ％A = 10% 乙腈，90% 水，〇_1% TFA，= 9〇。/0 乙 腈，10%水，0.1¾ TFA溶劑系統。收集含產物之溶離份，及 濃縮，而得標題化合物，為黃色固體（156毫克，0.250亳莫 耳，30%產率）。 133383-2 • 181 · 200906418 MS m/z 624 (MH+ ) ; 1H NMR (500 MHz,氯仿-d) 6 ppm 0.41 (br s, 3H) 1.18-1.59 (m, 16H) 1.72-2.20 (m, 6H) 2.49 (s, 3H) 2.86 (m, 1H) 3.68 (m, 1H) 3.85 (br s, 3H) 3.92 (s，3H) 4.69 (寬廣 d, 1H) 4.97 (寬廣 d, 1H) 6.68 (s, 1H) 6.92 (d, J = 2.14 Hz, 1H) 7.06 (dd, J - 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.51 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.73 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.81 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.87 (s, 1H). 7H-，哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧酸，13-環己基-3-甲氧基-6-[4-(甲氧羰基)-1(1-甲基乙基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-5- / . 1 基]-
於7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧酸，13-環己基 -3-甲氧基-6-[4-(甲氧獄基）-1-(1-甲基乙基）-3-曱基-1H-叶b唾-5-基]-，1,1-二曱基乙酯（156毫克，0.250毫莫耳）在1,2-二氯乙烧(4 毫升）中之溶液内，添加TFA (4毫升）。將反應混合物在室溫 下攪拌2小時。於迴轉式蒸發器上，移除揮發性物質，而得 標題化合物，為褐色濃稍油，為粗產物（142毫克，0.8250毫 莫耳，100%產率）。 MS m/z 568 (MH+) 1H NMR (500 MHz,氯仿-d) (5 ppm 0.41 (br s，3H) U8-1.59 (m, 7H) 1.72-2.20 (m, 6H) 2.52 (s, 3H) 2.87 (m, 1H) 3.63 (m, 1H) 3.85 (br s, 133383-2 -182- 200906418 3H) 3.91 (s，3H) 4.71 (寬廣 d，1H) 4.96 (寬廣 d，1H) 6_68 (s，1H) 6.96 (d, J = 2.14 Hz, 1H) 7.08 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.52 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.77 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.87 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H). 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯羧酸，i3_環己基-3-甲氧基-6-[4-(甲氧幾基）-1(1-甲基乙基)各三氟甲基_ih-p比峻-5_ 基]-
於7H-N丨嘴并[2，l_a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧酸，13環己基 -3-曱氧基甲氧羰基>1(1_甲基乙基）_3_三氟曱基_m_吡唑 -5-基]-(iio毫克，〇·194毫莫耳）在四氫呋喃（〇 646毫升）中之溶 液内，添加羰基二咪唑（94.〇毫克，〇581毫莫耳）。將反應混
毫克，0.775毫莫耳）與DBU (〇 〇88毫升，〇 581毫莫耳卜然後， 。以IN HC1 (50毫升）溶液
將反應混合物在6〇。(：下加熱4小時 稀釋反應混合物’並以醋酸乙酿（ 機層，及在迴Μ式蒗恭 哭 L :曲 得黃色固體， 率）。 133383-2 -183 - 200906418 MS m/z 673 (MH+)· 1H NMR (500 MHz,氯仿-d) 5 ppm 0.41 (br s，3H) 1.18-1.52 (m, 13H) 1.70-2.20 (m, 6H) 2.51 (s, 3H) 2.85 (m, 1H) 3.59 (m, 1H) 3.87 (s, 3H) 3.92 (s，3H) 4.02 (m，1H) 4_73 (寬廣 d，1H) 4_97 (寬廣 d，1H) 6_67 (s, 1H) 6.96 (d, J = 2.14 Hz, 1H) 7.08 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.40-7.62 (m, 2H) 7.78-7.84 (m, 2H), 9.00 (br s, 1H). 1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基μ黃 醯基]胺基]羰基]-7Η-峭哚并[2，1-α][2]苯并一氮七圜烯基-6_ 基]甲基乙基）-3-甲基-
f
使7H-峭哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧酸，13_環己基 -3-甲氧基-6-[4-(甲氧羰基）-1(1•甲基乙基）_3_三氟甲基_ih-吡唑 -5-基]-(110毫克，0.163毫莫耳）之混合物溶於THF (〇刀2毫升） 中，並將甲醇（0.272毫升）添加至反應物中，接著為出氫氧 化鈉水溶液（0.600毫升）。將反應物在氮大氣下加蓋，並於 \— .¾丌）柿釋， 且以1.GN鹽酸水溶液(2x2G毫升）洗務M吏用迴轉式蒸發器， 在真空中濃縮有機層，|生標題化合物，為黃色固體⑽ 毫克’ 0.163毫莫耳，1〇〇%)。 MS m/z 659 (MH+) 133383-2 184· 200906418 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) (5 ppm 0_39 (br s，3H) U8-1.52 (m， 13H) 1.70-2.20 (m, 6H) 2.48 (s, 3H) 2.83 (m, 1H) 3.51 (m, 1H) 3.87 (s, 3H) 4.02 (m，1H) 4.72 (寬廣 d，1H) 4.98 (寬廣 d，1H) 6.65 (s，1H) 6.95 (d，J =2.14 Hz, 1H) 7.08 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.41-7.60 (m, 2H) 7.79-7.83 (m, 2H), 8.96 (br s, 1H). 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-W-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-6-[3-尹基-1-(1-甲基乙基)-4-(4-嗎福琳基羧基）-1H-p比。坐-5-基]-
於1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-10-[[[(1-曱基乙基） 磺醯基]胺基]羰基]-7H-峭哚并p，i_a][2]苯并一氮七圜烯基_6_
基]-1-(1-甲基乙基）-3_曱基-(25毫克，0.038毫莫耳）在DMSO (0.38毫升）中之溶液内’添加tbtu (24毫克，〇 〇76毫莫耳） 與DIPEA (0.020毫克，〇·44毫莫耳）。將反應混合物在室溫下 攪拌15分鐘。然後添加嗎福啉（38毫克，〇 15毫莫耳）。將此 溶液在室溫下攪拌過夜。使反應混合物藉預備HPLC管柱純 化，使用CH3 CN/H2 O/TFA作為溶劑系統。收集溶離份，及在 速度真空下濃縮過夜，產生標題化合物，為黃色固體毫 克，0.031毫莫耳，81%產率）。 MS m/z 728 (M-H+) 133383-2 -185- 200906418 1H NMR (500 MHz，氯仿-d)占 ppm 1.18-1.70 (m，16H) 1.75-2.16 (m, 6H) 2.30 (s, 3H) 2.60-3.31 (m, 9H) 3.94 (m, 3H) 4.04 (m5 1H) 4.56 (寬廣 m，2H) 4.93 (寬廣 d，1H) 6.79 (br s，1H) 6.94 (s，1H) 7.12 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.66 (br s, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.97 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 10.20 (br s, 1H). 下列化合物係藉由如上文關於7H-吲哚并p，i_a][2]苯并一 氮七圜烯-10-叛醯胺，13-環己基-3-甲氧基-N-[(l-曱基乙基）續 醯基]-6-[3-曱基-1·(1·甲基乙基）-4-(4-嗎福啉基羰基）-1Η-吡唑-5-基]-所述之類似方法合成： 7H-W哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，is-環己基 -6-[4-[[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]羰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙 基)-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-
MS m/z 756 (M-H+) 1H NMR (500 MHz,氯仿-d) δ ppm 0.70-0.91 (br m, 6H) 1·02-1.81 (m, 16H) 1.86-2.16 (m, 6H) 2.28 (s5 3H) 2.85-3.29 (m, 5H) 3.96 (s, 3H) 4.12 (br m, 3H) 4.55 (寬廣 m，2H) 4.92 (寬廣 d, 1H) 6.73 (br s，1H) 6.94 (br s, 1H) 7.16 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.51-7.72 (m, 2H) 7.76-7.98 (m, 2H), 10.50 (br s, 1H). 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，：n-環己基 133383-2 186· 200906418 各曱氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]_6_[3_曱基小曱基乙 基)-4-[(4-甲基-1-六氫峨p井基）幾基]比唾_5_基]-
MS m/z 741 (M-H+) 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) (5 ppm U5-1.81 (m, 18H) 1.86-2.12 (m, 4H) 2.21-2.45 (m, 5H) 2.61-3.05 (m, 6H) 3.10-3.75 (m, 4H) 3.93 (s, 3H) 4.04 (m, 1H) 4.61 (寬廣 m，2H) 4_90 (寬廣 d，1H) 6.86 (br s, 1H) 6.96 (s, 1H) 7.14 (br m, 1H) 7.59-7.83 (m, 3H) 7.93 (br s, 1H), 10.10 (br s, 1H). 7H-蚓哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-l〇-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-6-[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-[[(3R，5S)-3,4,5-三甲基-1-六氫吡啡基]羰基]-1H-毗唑-5-基]-
MS m/z 769 (M-H+) 1H NMR (500 MHz,氣仿-d) (5 ppm 0.21 (br s，1H) 1.02 (br s，3H) 1.15-1.60 (m, 17H) 1.69-2.12 (m, 8H) 2.28 (m, 4H) 2.69-3.60 (m, 6H) 3.96 133383-2 -187- 200906418 (s, 3H) 4.08 (br m，3H) 4.60 (寬廣 m，2H) 4.88 (寬廣 m，1H) 6.82 (br s, 1H) 6.95 (s, 1H) 7.15 (br m, 1H) 7.55-7.74 (m, 2H) 7.78-7.99 (m, 2H), 10.12 (br s, 1H).
1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-l〇-[[[(l-甲基乙基）磺 醢基]胺基]羰基]-m-嘀哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-1-甲基- 使1H-吡唑·4_羧酸，5_[13_環己基_3_曱氧基_1〇κυ基乙基） 磺醯基]胺基]羰基]-7Η-吲哚并[2，l_a][2]苯并一氮七圜烯基_6_ 基]-1-甲基-，乙酯（1.044克，1.619毫莫耳）溶於THF (20毫升）、
MeOH (20宅升）及虱氧化納（2〇毫升’ 20.00毫莫耳）之預混合 洛液中。反應物為均勻，並在室溫及氮大氣下攪拌％小時， 然後使用迴轉式蒸發器，在真空中濃縮，伴隨著2(TC下之 /合/凰將反應物倒入1N鹽酸水溶液中，且使用醋酸乙酯萃 取將σ併之有機層相繼以1N鹽酸水溶液與鹽水洗務，接 著以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。使粗 ^物在真空中’於室溫下乾燥，產生—克橘色非曰曰曰質固體。 使粗產物溶於翕/六 _ ^ 、 約50 φ升）中，並加熱，且添加己烷， 直到'部份物暂ΡΘ _L/、、 汗儿澱為止，但於漩渦打轉時，再溶解 (大約10-12毫升p岭 ’元）°使混合物慢慢冷卻至室溫，然後， 133383-2 200906418 使其在室溫下靜置數小時。使用布氏漏斗過濾極微細粒子 黃色沉澱物，及在真空中，於室溫下乾燥，產生819毫克（45%) 純化產物，為鮮明黃色非晶質固體。使標題化合物4.6毫克 溶於CDC13 (2毫升）中，藉由添加大約5滴CD30D，以幫助溶 解，供1H NMR取得。 1H NMR (500 MHz，氯仿-D/CD30D) 6 ppm 1.11-1.39 (m, 3H) 1.41 (d, J = 7.02 Hz, 6H) 1.47-1.65 (m, 1H) 1.75 (d, J = 8.85 Hz, 2H) 1.82-2.27 (m, 13H) 2.77-2.90 (m, 1H) 3.28 (s, 3H) 3.88 (s, 3H) 3.97-4.06 (m, 1H) 4.66 (s, 1H) 5.01 (s, 1H) 6.76 (s, 1H) 6.92 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.04 (dd, J -8.70, 2.59 Hz, 1H) 7.47-7.54 (m, 2H) 7.81 (d, J = 1.22 Hz, 1H) 7.86 (d, J =8.54 Hz, 1H) 7.91 (s, 1H). LC-MS滞留時間1.39分鐘；615 m/z (MH-) 。 LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 B為5% H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台，以電噴霧模式測定。 133383-2 -189- 200906418
m-e哚并[2J-a][2]苯并一氮七圜烯-1〇_羧酿胺，i3環己基 3甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基甲基斗[(夂甲基Μ—二 (、 虱雙；衣并[HI]辛_8·基）幾基]_iH-p比峻_5_基]- 於2達蘭小玻瓶中，將含有DMF中之1H_吡唑冰羧酸，5_[13_ %己基-3-甲氧基-川-随丨-甲基乙基）續醯基]胺基]幾基]_爪_吲 木并[2，1 a][2]笨并一氮七圜烯基_6_基]甲基_ (〇 ，⑽w毫 莫耳）與TBTU(0.19M，0.171毫莫耳）之9〇〇微升儲備溶液，在 氮大氣及室溫下攪拌i小時。將DMAp(4〇毫克，〇·327毫莫耳） 添加至反應物中，並授拌，直到溶解為止，然後添加胺試 劑3-甲基-3,8-二氮雙環并[3.2·〗]辛烷二鹽酸鹽（35毫克，Μ% U ㈣耳)，且將反應物於氮氣下加蓋，及在室溫下攪拌過夜。 將反應物以醋酸乙醋稀釋，並相繼以丨晰鹽酸水溶液與鹽 水洗滌。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中移 除溶劑。使粗產物在真空中，於室溫下乾燥，產生63毫克 非晶質黃色薄膜/泡沫物。使試樣於Shimadzu高壓液相層析 法系統上純化，採用與SCL顿控制器、SIL_l〇A自動取樣器 及FRC 10A ’谷離伤收集器开）成界面之Disc〇very vp軟體。使試 樣溶於乙腈/DMF (1:1) (2毫升)中，使用伽⑽―加丹印⑽ 〇BD，5微米19毫米χ1〇〇毫米管柱純化，並使用在偵測器波 133383-2 •190- 200906418 長為220毫微米下之SPEMOAV uv_vis偵測器監測，採用溶離 條件’流率為25毫升/分鐘，梯度液為70%溶劑a/30%溶劑B 至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為15分鐘，使用操作 時間為20分鐘，使用％A = 1〇〇/0乙腈，90%水，〇.i〇/。tfA，％B =90%乙腈，10%水，〇·ι% TFA溶劑系統。使試樣以兩次HPLC 注射純化’且合併產物溶離份（滯留時間=5.5分鐘），及在 真空中移除揮發性物質。使試樣在真空中，於室溫下乾燥， 產生44.4毫克標題化合物，為TFA鹽。 1H NMR (500 MHz,氯仿-d) 5 ppm 1.10-1.31 (m，1H) 1.33-1.57 (m, 10H) 1.80 (s, 2H) 1.89-2.16 (m, 5H) 2.57 (s, 4H) 2.74 (s, 9H) 2.84-3.12 (m, 4H) 3.27 (s, 2H) 3.32-3.72 (m, 4H) 3.88 (s, 3H) 3.94 (s, 4H) 4.00-4.14 (m, 1H) 4.63 (d, J = 15.56 Hz, 1H) 4.89 (d, J = 12.21 Hz, 1H) 6.96 (d, J = 2.14 Hz, 2H) 7.13 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.63 (d, J = 7.63 Hz, 2H) 7.76 (s, 1H) 7.93 (d, J = 8.55 Hz, 1H). LC-MS滞留時間1.81分鐘；723 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna l〇u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100°/。溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘’保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘’其中溶劑A為5%乙腈/95% h2〇/1〇 mM醋酸銨，且溶劑
B為5% H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台’以電噴霧模式測定。 133383-2 -191 - 200906418 \N—
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并—氮七圜 風圜埽_10~羧醯胺，13-環己基 _6-[4_[[3-(二甲胺基）小六氫吨σ定美
定基]叛基]七甲基m5_ 基]-3-甲氧基-Ν-[(1~γ基乙基）磺醯基]- 於2達蘭小玻瓶中’將含有 另让T之1H-吡唑-4-羧酸，5-[13- 壞己基-3-甲氧基-1〇-[[[(ι_甲基疒其#祐甘 T I乙基）續醯基]胺基機基]-7H_吲 嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基6美 邱丞6基]甲基-(0.09M，0.081毫 莫耳）與TBTU (0.19M，0.171毫簟耳、夕Qnn他 宅兵耳）之900微升儲備溶液，在 氮大氣及室溫下攪拌1小時。將DMAp 盯肘UMAP (42 «克，0.344毫莫耳）
添加至反應物中，並撥拌，亩$，丨、.六& A 1慢件L解為止，然後添加胺試 劑N，N二甲基六m3·胺二鹽酸鹽（34毫克，〇.169毫莫 耳且將反應物於氮氣下加蓋’及在室溫下㈣過夜。將 反應物以酷酸乙_稀釋，並相繼以1GN鹽酸水溶液與鹽水 洗蘇。使有機相以Mgs04脫水乾燥，過濾，及在真空中:除 溶劑。使粗產物在真空中，於室溫下乾燥，產生67毫克， 為黃色薄膜。使試樣於shimadzu高壓液相層析法系統上純 化，採用與SCL-10A控制器、SIL_1〇A自動取樣器及frc_i〇a /谷離伤收集|§形成界面之Disc〇very vp軟體。使試樣溶於乙 腈/DMF (1:1) (2 毫升）中，使用 Waters Sunfire prep C18 〇BD，5 133383-2 -192· 200906418 微米19毫米χ loo毫米管柱純化，並使用在偵測器波長為22〇 毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離條件，流 率為25毫升/分鐘’梯度液為70%溶劑A/30%溶劑b至〇%溶劑 ΑΠΟΟ% >谷劑B，梯度液時間為15分鐘，使用操作時間為2〇 分鐘’使用 ％Α = 10% 乙腈，90% 水，〇_1〇/0 TFA，= 90% 乙
腈，10% 水，0.1 % TFA 合併產物溶離份，滯留時間=5.03分鐘，在真空中移除揮 發性物質，並在真空中’於室溫下乾燥，而產生26 2毫克標 通化合物’為非晶質黃色固體。 1Η NMR (500 MHz’ 氯仿-d) <5 ppm 1.04-1.18 (m，1Η) 1.18-1.45 (m, 6H) 1.48 (d, J = 6.71 Hz, 7H) 1.80 (d, J = 8.55 Hz, 3H) 1.86-2.26 (m, 5H) 2.37-2.99 (m, 20H) 3.12-3.72 (m, 4H) 3.85 (s, 4H) 3.93 (s, 3H) 3.98-4.08 (m, 1H) 4.23 (s, 0.4H) 4.60 (d, J = 14.34 Hz, 1H) 4.86 (d, J = 11.90 Hz, 1H) 6.82-7.02 (m, 2H) 7.11 (d, J = 7.02 Hz, 1H) 7.53 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.58-7.88 (m, 3H) 7.94 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 10.05 (s, 0.6H) LC-MS滯留時間1_54分鐘；725 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上’使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸铵，且溶劑 B為5% H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台，以電噴霧模式測定。 133383-2 -193 · 200906418
13-環己基-6-(4-(((2R，6S)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基）Μ基)-1-甲基 -1H-吡唑-5-基）-N-(異丙基磺醯基)冬甲氧基-m_嘀哚并[21_a似] 苯并一氮七圜浠-10-羧醢胺. 於2達蘭小玻瓶中，將含有DMF中之m_吡唑斗羧酸，5_[13_ 環己基-3-甲氧基-1〇-[[[(ι_甲基乙基）績醯基]胺基機基]_7H啕 嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基_6_基]_丨_甲基_ (〇 〇87M，〇.〇81 毫莫耳）與TBTU(0.18]V1，〇·168毫莫耳）之932微升儲備溶液， 在氮大氣及室溫下攪拌1J5小時。將DMAp (4〇毫克，〇 327 毫莫耳）添加至反應物中，並攪拌，直到溶解為止，然後添 加胺試劑（2R，6S)-2,6-二甲基嗎福啉（〇 〇3〇毫升，〇 243毫莫耳）， 且將反應物於氮氣下加蓋，及在室溫下攪拌過夜（19小時）。 將反應物以醋酸乙酯稀釋，並相繼以1〇N鹽酸水溶液與鹽 水洗滌。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中移 除溶劑。使粗產物在真空中，於室溫下乾燥，產生仍毫克 黃色薄膜。使試樣於Shimadzu高壓液相層析法系統上純化， 採用與SCL-10A控制器、SIL_嫩自動取樣器及哪魏溶離 份收集器形成界面之Discoveiy vp軟體。使試樣溶於乙腈 /DMF (1··1) (2宅升）中’使用糧⑽Sunfire朽印ci8咖，$微米 19毫米x_毫米管柱純化’並使用在憤測器;皮長為22〇毫微 133383-2 -194- 200906418 米下之SPD-10AV UV-Vis彳貞測器監測，採用溶離條件，流率為 25毫升/分鐘’梯度液為70%溶劑a/30%溶劑B至0%溶劑 A/100%溶劑B ’梯度液時間為15分鐘，使用操作時間為25 分鐘，使用 ％A = 10% 乙赌，90% 水，〇_i% tfa，％B = 90% 乙 腈’ 10%水，0.1% TFA。產物之滯留時間=丨2.83分鐘。使試 樣以兩次1毫升注射純化，第二次操作係被切割成操作時間 為20分鐘’使用相同15分鐘梯度液。合併產物溶離份，及 使用迴轉式蒸發器，在真空中移除揮發性物質，接著，使 試樣在真空中’於室溫下乾燥，產生26.1毫克標題化合物， 為不透明黃色固體/非晶質薄膜。 1H NMR (500 MHz,氯仿-d) <5 ppm 0.60-0.93 (m，6H) 1.16-1.29 (m， 2H) 1.30-1.58 (m, 9H) 1.79 (d, J = 10.68 Hz, 2H) 1.92 (s, 14H) 2.05-2.27 (m，3H) 2.88 (t，J = 11.44 Hz，1H) 3.13-3.31 (m，2H) 3.46 (寬廣 s, 1H) 3.91 (s, 3H) 3.94 (s, 3H) 4.02-4.13 (m, 1H) 4.60 (d, J = 15.56 Hz, 1H) 4.90 (d，J = 15.56 Hz, 1H) 6.83 (寬廣 s，1H) 6.95 (d, J = 2·14 Hz, 1H) 7.06-7.17 (m, 1H) 7.49-7.80 (m，4H) 7.93 (s，1H) 10_12 (寬廣 s, 0_2H) 10.47 (寬廣 s, 0.6H). LC-MS滯留時間1.90分鐘；712 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/ο%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% Η? 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 133383-2 -195 - 200906418 B為5% H2 0/95%乙赌/10 mM醋酸·|安。MS數據係使用關於LC 之微質量平台，以電喷霧模式測定。
13-環己基-6-(4-(二甲基胺甲醯基）小甲基_1H-吡唑_5_基）_N_
(異丙基磺醯基）-3-甲氧基-7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜 稀-1Q-叛醯胺 於2達蘭小玻瓶中’將含有DMF中之m_吡唑斗羧酸，5_[13_ %己基-3-甲氧基-1〇-[[[(ι_甲基乙基）續醯基]胺基]幾基]_7H_p?丨 哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基_6•基]小曱基_ (〇 〇87M，〇 〇81 毫莫耳）與TBTU (0.18M，0.168毫莫耳）之932微升儲備溶液’ 在氮大氣及室溫下攪拌1.75小時。將DMAp (41 8毫克，〇 342 毫莫耳）添加至反應物中，並攪拌，直到溶解為止，然後添 加胺試劑二甲胺鹽酸鹽（17.5毫克，〇.215毫莫耳），且將反應 物於氮氣下加蓋’及在室溫下授拌過夜（19小時）。將反應 物以醋酸乙自旨稀釋，並相繼以i删鹽酸水溶液與鹽水洗務。 使有機相以琴〇4脫水乾燥’過據，及在真空中移除溶劑。 使粗產物在真空中，於室溫下乾燥 泡沫物/非晶質固體/薄膜。 產生57亳克，為黃色 使試樣於Shimadzu高壓液相層析法 SCL-10A控制器 SIL-10A自動取樣器 系統上純化，採用與 及FRC-10A溶離份收集 133383-2 -196- 200906418 器形成界面之Discovery VP軟體。使試樣溶於乙腈/DMF (1:1) (2 毫升）中，使用 Waters Sunfire Prep C18 OBD，5 微米 19 毫米 X 100毫米管柱純化，並使用在偵測器波長為220毫微米下之 SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離條件，流率為25毫升 /分鐘，梯度液為70%溶劑A/30%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為15分鐘，使用操作時間為20分鐘，使用 %A = 10% 乙赌，90% 水，0.1% TFA，％B = 90% 乙腊，ι〇% 水， 0.1% TFA。產物之滯留時間=12.05分鐘。使試樣以兩次1毫 升注射純化。合併產物溶離份，及使用迴轉式蒸發器，在 真空中移除揮發性物質，接著，使試樣在真空中，於室溫 下乾燥，產生37·6毫克（68%)，為非晶質黃色固體。 1Η NMR (500 MHz,氣仿-d) 5 ppm 1.15-1.30 (m，1Η) 1.33-1.45 (m 2H) 1_49 (寬廣 s，7H) 1.79 (d, J = 8.55 Hz，2H) 1.91-2.17 (m，7H) 2.32 (寬廣 s, 9H) 2.45 (寬廣 s，3H) 2.78-2.91 (m，1H) 3.50 (寬廣 s，1H) 3 82 (s5 3H) 3.93 (s, 3H) 4.01-4.10 (m, 1H) 4.60 (d, J = 14.34 Hz, 1H) 4.93 (d, J = 14.65 Hz, 1H) 6.86 (s, 1H) 6.96 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.10 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1H) 7.53 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.58 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.75 (s, 1H) 7.91 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 9.99 (寬廣 s，1H). LC-MS滯留時間1.74分鐘；642 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B ’梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 133383-2 •197- 200906418 分鐘’其中溶劑Α為5%乙腈/95% Η2 0/10 ηιΜ醋酸銨，且溶劑 B為5% H2 0/95%乙腈/1〇碰醋酸銨。Ms數據係使用關於LC 之微質量平台，以電噴霧模式測定。
7H-’嗦并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-ίο·羧醯胺，&環己基 -3-甲氧基-N-[(i-甲基乙基μ黃醯基甲基斗[[(1R，5S)_8_甲基 -3,8-二氮雙環并[Hi]辛冬基]羰基]_1H_吡唑_5基]· 於2達蘭小玻瓶中，將含有DMF中之m_吡唑斗羧酸，5_[13_ 環己基-3-曱氧基-1〇-[[[(ι_甲基乙基）磺醯基]胺基]羰基]_7H吲 哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基_6_基]小甲基_ (〇 〇9M，〇 〇81毫 莫耳）與TBTU(0.19M，（M71毫莫耳）之900微升儲備溶液，在 氮大氣及室溫下攪拌1小時。將DMAP (41毫克，〇 336毫莫耳） 添加至反應物中’並授拌’直到溶解為止，然後添加胺試 劑（lR，5S)-8-甲基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽（3〇毫克， 0.151毫莫耳），且將反應物於氣氣下加蓋，及在室溫下攪拌 過夜。將反應物以醋酸乙，稀釋’並相繼以刚鹽酸水溶 液與鹽水洗滌。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真 空中移除溶劑。使粗產物在真空中，&室溫下乾燥，產生 70毫克。使試樣於Shimadzu高壓液相層析法系統上純化，採 用與SCL-1〇A控制器、SIL-10A自動取樣器及frc_i〇a溶離份 133383-2 •198· 200906418 收集器形成界面之Discovery VP軟體。使試樣溶於乙腈/dmF (1:1) (2 毫升）中，使用 Waters Sunfire Prep C18 OBD，5 微米 19 毫 米X 100毫米管柱純化，並使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離條件，流率為25 毫升/分鐘，梯度液為70%溶劑A/30%溶劑B至0%溶劑A/100% 溶劑B，梯度液時間為15分鐘，使用操作時間為20分鐘， 使用 ％A= 10% 乙腈，90% 水，0.1% TFA，％B = 90% 乙腈，10% 水，0.1% TFA。 ί 1 、 產物之滯留時間為5.56分鐘，並在真空中移除揮發性物 質/溶劑。第一次預備HPLC純化之HPLC分析，使用％Α = 10 mM醋酸銨，ρΗ=6·8在水/乙腈（95%/5%)中，％Β = 10 mM醋酸 銨’ ρΗ=6·8在水/乙腈（5%/95%)溶劑系統中，顯示不純物在試 樣中。使試樣於Shimadzu高壓液相層析法系統上進一步純 化，採用與SCL-10A控制器、SIL-10A自動取樣器及FRC-10A 溶離份收集器形成界面之Discovery VP軟體。使試樣溶於0.5 宅升DMF/1.5毫升乙腈中，並使用phenonemex Gemini 30毫米 xlOO毫米管柱純化，且使用在偵測器波長為220毫微米下之 SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離條件，流率為40毫升 /分鐘’梯度液為70%溶劑A/30%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B ’梯度液時間為20分鐘，使用操作時間為30分鐘，使用
%A = 10mM 醋酸敍，ρΗ=6·8 在水 / 乙腈（95%/5%)中，0/〇B = 10mM 醋酸銨，pH=6.8在水/乙腈（5%/95%)溶劑系統中。產物溶離時 間為9.7分鐘至1L7分鐘。合併產物溶離份，且移除揮發性 物質’及在真空中乾燥。標題化合物之三氟醋酸鹽係藉由 133383-2 •199- 200906418 使經純化之產物溶於二氯甲烷中，並添加ίο微升三氟醋酸， 然後在真空中移除揮發性物質而製成。在真空中，於室溫 下乾燥，產生23·6毫克（35%)標題化合物之三氟醋酸鹽，為 黃色非晶質固體。 1Η NMR (500 MHz,氯仿-d) <5 ppm 1_11-1.29 (m，1H) 1.32-1.45 (m, 3H) 1.49 (dd, J = 11.14, 6.87 Hz, 6H) 1.79 (d, J - 10.68 Hz, 2H) 1.89-2.13 (m, 4H) 2.28-2.73 (m, 15H) 2.84-2.95 (m, 1H) 3.25 (s, 2H) 3.39 (s, 2H) 3.76-3.92 (m, 3H) 3.94 (s, 3H) 4.01-4.12 (m, 1H) 4.63 (d, J = 15.87 Hz, 1H) 4.87 (s, 1H) 6.96 (d, J = 2.14 Hz, 2H) 7.13 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.63 (s, 1H) 7.77 (s, 1H) 7.92 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 10.06 (s, 1H). LC-MS滯留日夺間1_73分鐘；723 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Waters Xterra MS 7u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UY-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/Ο%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑A為5°/。乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 B為5% H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台，以電喷霧模式測定。 133383-2 -200 - 200906418
m-θ卜朵并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯]0_鲮醯胺，6_[4·[[[2•[雙 (1-甲基乙基）胺基]乙基](1-甲基乙基）胺基]羰基]•卜甲基_1Η响 嗤·5_基]-I3-環己基-3-甲氧基1[(1_甲基乙基）續醯基]_ 於2達蘭小玻瓶中，使1Η_吡唑_4_羧酸，5_[13_環己基_3_曱氧 基-ιο-[[[(ι-甲基乙基）續醯基]胺基课基]_7Η-吲哚并[21_a似]苯 并一氮七圜烯基-6-基]小曱基-(兑丨毫克，〇〇84毫莫耳）溶於 DMF (0.9毫升）中’並添加ΤΒτυ (π 2毫克，〇 17s毫莫耳）， 且將反應物在氮大氣及室溫下攪拌i小時。將DMAp (46毫 克，0.377毫莫耳）添加至反應物中，並攪拌，直到溶解為止， i... 然後添加胺試劑N，N，N，-三異丙基乙二胺（55毫克，〇·295毫莫 耳），且將反應物於氮氣下加蓋，及在室溫下攪拌過夜。將 反應物以醋酸乙醋稀釋，並相繼以1〇N鹽酸水溶液與鹽水 洗滌。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中移除 溶劑。使粗產物在真空中，力室溫下乾燥，產生84毫克， 為黃色玻璃/薄膜。 使試樣於Shimadzu高壓液相厗扣_、土么μ ,, 汉相層析法糸統上純化，採用與 SCL-10A控制器、SIL-10A自動取讳哭s 1ΛΑ 初取樣為及FRC-10A溶離份收集 器形成界面之Discovery VP軟體。站q说一从 】 早人菔使5式樣溶於乙腈/DMF (1:1) 133383-3 -201 . 200906418 (2 毫升）中，使用 Waters Sunfire Prep C18 OBD，5 微米 19 毫米 x 100毫米管柱純化’並使用在偵測器波長為220毫微米下之 SPD-10AV UV-Vis偵測器監測’採用溶離條件，流率為25毫升 /分鐘’梯度液為70%溶劑A/30%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B ’梯度液時間為15分鐘，使用操作時間為25分鐘，使用 %A= 10% 乙腈，90% 水，0.1% TFA，％B = 90% 乙腈，1〇% 水， 0.1% TFA。產物之滞留時間=6分鐘。合併產物溶離份，及 使用迴轉式蒸發器，在真空中移除揮發性物質，接著，使 試樣在真空中’於室溫下乾燥，產生36.0毫克（47%)，為普 色非晶質固體。 1H NMR (500 MHz,氯仿-d) 6 ppm 1.05 (s，6H) 1.18-1.43 (m 15H) 1.46 (d, J = 7.02 Hz, 8H) 1.78 (d, J = 8.55 Hz, 2H) 1.87-2.12 (m, 4H) 2 62 (s, 14H) 2.80-2.90 (m, 1H) 3.12 (s, 2H) 3.24-3.70 (m, 9H) 3.92 (s 3H) 3.97-4.06 (m5 1H) 4.19 (s, 1H) 4.55 (s, 1H) 4.99 (s, 1H) 6.86 (s, lH) 6 94 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.09 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.48-7.57 (m, 3H) 7.85 (s, 1H) 7.90 (d, J - 8.54 Hz, 1H) 9.33 (s, 1H) 10.12 (s, 1H). LC-MS滯留時間1.80分鐘；783 m/z (MH-)。LC數據係被·己 錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis摘測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘’梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/l〇〇%溶南! B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑A為5°/。乙腈/95% Hz 0/10 mM醋酸銨，且溶1 B為5%¾ 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於^ 133383-3 -202- 200906418 之微質量平台，以電喷霧模式測定。
7H-啕哚并[2)-^2]笨并一氮七圜烯-1〇_羧醯胺，13環己基 -3-甲氧基-6-[4-[[[(2-甲氧苯基）甲基](1_甲基乙基）胺基]羰基]小 甲基-IH-H5-基]-N-[(l-甲基乙基）確醯基]_ 於2達蘭小玻瓶中，使1H-吡唑冰羧酸，5_[13_環己基_3_甲氧 基-10-[[[(1-曱基乙基）續醯基]胺基機基]_7Η_ρί丨哚并[2,^胸苯 并一氮七圜烯基-6-基]-1-甲基_ (5〇毫克，0 081毫莫耳）溶於 DMF (811微升）中，並添加TBTU (51.5毫克，0.160毫莫耳）， 且將反應物在氮大氣及室溫下授拌1.3小時。將dmap (52毫 克’ 0.426毫莫耳）添加至反應物中，並攪拌，直到溶解為止， 然後添加胺試劑N-(2-甲氧基爷基）丙_2_胺鹽酸鹽（36毫克， 0.167毫莫耳），且將反應物於氮氣下加蓋，及在室溫下擾拌 過仪。將反應物以醋酸乙自旨稀釋，並相繼以1·〇Ν鹽酸水溶 液與鹽水洗滌。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真 空中移除溶劑。使粗產物在真空中，於室溫下乾燥，產生 75毫克，為黃色薄膜。 使試樣於Shimadzu高壓液相層析法系統上純化，採用與 SCL-10A控制器、SIL-10A自動取樣器及frc-10A溶離份收集 133383-3 -203 - 200906418 器形成界面之Discovery VP軟體。使試樣溶於乙腈/DMF (1:1) (2 毫升）中，使用 Waters Sunfire Prep C18 OBD，5 微米 19 毫米 X 100毫米管柱純化，並使用在偵測器波長為220毫微米下之 SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離條件，流率為25毫升 /分鐘，梯度液為70%溶劑A/30%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為15分鐘，使用操作時間為25分鐘，使用 %A= 10% 乙腈，90% 水，0.1% TFA，％B = 90% 乙腈，10% 水， 0.1% TFA。產物之滯留時間=14.7分鐘。使用迴轉式蒸發器 / % 在真空中自產物溶離份移除揮發性物質，接著，使試樣在 真空中，於室溫下乾燥，產生45.4毫克（72%)，為非晶質黃 色固體。質子NMR顯示旋轉異構物特徵。 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 0.34-1.03 (m, 6.3H) 1.04-1.32 (m, 3.4H) 1.29-1.66 (m, 7.6H) 1.78 (d, 2.2H) 1.90-2.24 (m, 4.3H) 2.52 (s, 3.6H) 2.87 (s, 1.1H) 3.36-3.71 (m, 2.1H) 3.71-3.88 (m, 5.5H) 3.92 (s, 3.4H) 4.00-4.06 (m, 0.8H) 4.13-4.39 (m, 1.1H) 4.63 (d, J = 12.21 Hz, 1.0H) 5.08 ( (d, J = 14.04 Hz, 0.9H) 6.54-6.83 (m, 2.5H) 6.86-6.99 (m, 2.6H) 7.02-7.20 i ., (m，2.1H) 7.34-7.71 (m，3_1H) 7.74-7.99 (m, 2·0Η) 9.39 (寬廣 s，0.4H) 9.85 (寬廣 s，0.5H). LC-MS滯留時間1.99分鐘；776 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Waters Xterra MS 7u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為2分鐘及分析時間為5 133383-3 -204- 200906418 分鐘’其中溶劑A為5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 B為5% H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台，以電喷霧模式測定。
7H-峋哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-ίο-羧醯胺環己基 -6-[4-[[[(5-乙基-1,3,4-4二唑-2-基）甲基](1-甲基乙基）胺基]幾 基]-1-甲基-1H-吡唑-5_基]各甲氧基·N_[(1-甲基乙基）續醯基]-於2達蘭小玻瓶中，使1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧 基-ιο-[[[(ι-甲基乙基）績醯基]胺基]艘基卜7H_W哚并苯 并一氮七圜烯基-6-基]-1-甲基-(50毫克，〇 〇81毫莫耳）溶於 DMF (S11微升）中’並添加TBTU⑸5毫克，〇 16〇毫莫耳）， 且將反應物在氮大氣及室溫下攪拌1小時。將DMAp (43·2毫 克’ 0.354毫莫耳）添加至反應物中，並攪拌，直到溶解為止， 然後，將已溶於0.2毫升DMF中之胺試劑Ν_((5_乙基号二 唑_2-基）曱基）丙-2·胺（47.3毫克，〇_28〇毫莫耳）添加至反應物 中。將反應物於氮氣下加蓋，並於室溫下攪拌過夜。 使反應物於Shimadzu高壓液相層析法系統上純化，採用與 SCL-10A控制器、SIL-10A自動取樣器及FRC_1〇A溶離份收集 器形成界面之Discovery VP軟體。以乙腈稀釋反應物至2毫升 體積，並將反應物使用Waters Sunfire Prep C18 0BD，5微米19 133383-3 -205 - 200906418 毫米X 100毫米管柱純化，且使用在偵測器波長為220毫微米 下之SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離條件，流率為25 毫升/分鐘，梯度液為70%溶劑A/30%溶劑B至0%溶劑A/100% 溶劑B，梯度液時間為15分鐘，使用操作時間為25分鐘， 使用 ％A = 10% 乙腈，90% 水，0.1% TFA，％B = 90% 乙腈，10% 水，0.1% TFA溶劑系統。產物之滯留時間為11.45分鐘。合併 產物溶離份，及使用迴轉式蒸發器，在真空中移除揮發性 物質，接著，使試樣在真空中，於室溫下乾燥，產生47.8 毫克，為黃色非晶質固體/薄膜。 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) 5 ppm 1.07-1.24 (m，5H) 1.27 (t, J = 7.48 Hz, 4H) 1.38 (d, J = 5.49 Hz, 8H) 1.56 (d, J = 9.46 Hz, 1H) 1.78 (d, J =9.46 Hz, 2H) 1.88-1.99 (m, 1H) 2.00-2.17 (m, 3H) 2.55-2.82 (m, 4H) 2.83-2.94 (m, 1H) 3.73 (s, 3H) 3.89 (s, 3H) 3.97-4.08 (m, 1H) 4.15-4.80 (m, 4H) 5.22 (d, J = 16.79 Hz, 1H) 6.88 (s, 1H) 6.94 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.04 (dd, J - 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.46 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.59-7.67 (m, 2H) 7.91 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 8_31 (寬廣 s, 1H) 9_62 (寬廣 s, 1H)_
LC-MS滯留時間1.75分鐘；766 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 B為5% H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 133383-3 -206- 200906418 之微質量平台，以電喷霧模式測定。
1H-吡唑-4-羧酸，5-[10-[[(環丁基磺醯基）胺基]幾基]_13-環己 基冬甲氧基-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基冬基]小甲 ζ 基乙基醋 於50毫升RB燒瓶中’使7Η-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜 烯-10-叛酸，13-環己基-6-[4-(乙氧羰基）_ι_曱基-1H-吡唑-5-基]_3_ 甲氧基-(653毫克’ 1.210毫莫耳）溶於thF (12毫升）中。將幾 基二咪峻（1.308克，8.07毫莫耳）添加至反應物中。將製有冷 凝器之燒瓶置於氮大氣下，並將反應物在室溫下攪拌1小 時，然後回流50分鐘。使反應物在氮大氣下冷卻，且將環 丁烷磺醯胺（825毫克，6·10毫莫耳）添加至反應物中，接著 ( 為DBU (0.383毫升，2.54毫莫耳）。將反應物在7〇°c及氮大氣 下加熱過夜。LC-MS分析顯示主要是咪唑化物，但有可觀 數量之產物，因此，將環丁基磺醯胺（7〇〇毫克，517毫莫耳） 添加至反應物中，接著為DBU (〇 383毫升，2 54毫莫耳）。將 反應物在氮大氣下加熱至回流，歷經3.5小時，並藉LCMs 再確認進展。將另外之環丁基磺醯胺（357毫克，2·64毫莫耳） 與DBU (〇·383耄升，2.54毫莫耳）添加至反應中，且將反應物 加熱至回"IL，歷經3.25小時。使反應物冷卻，並以1〇N鹽酸 133383-3 -207· 200906418 水洛液與醋酸乙酯洗條兩次。將水層以酷酸乙酯逆萃取。 合併有機層’並相繼以1.0N鹽酸水溶液，〇·ΐΜ NaH2P04，且 再一次以1.0N鹽酸水溶液，及最後以鹽水洗滌。使有機相 以石1 fee鎂脫水乾燥’過濾’及在真空中移除溶劑，而產生 949毫克粗產物，為黃色固體.使粗產物吸附至2 6克矽膠上， 並於28.7克矽膠漿液上層析，使用二氣甲烷中之2%曱醇填 充，且使用二氯甲烷中之2〇/0曱醇溶離。合併純產物溶離份， 及使用迴轉式蒸發器，在真空中移除揮發性物質，而產生 465毫克（59%)標題化合物，為非晶質黃色固體。 1H NMR (500 MHz,氯仿-d) <5 ppm 1.20 (m，1H) 1.30 (t, J = 7.17
Hz，3H) mi.48 (m，2H)【55 (寬廣 s，犯）1/78 (d，】=9 46 Hz，2H) 1.87-2.14 (m, 6H) 2.32-2.42 (m, 2H) 2.55-2.69 (m, 2H) 2.79-2.92 (m, 1H) 3.28 (s，3H) 3.90 (s，3H) 4.25 (寬廣 s，2H) 4.53-4.63 (m, 1H) 4.71 (d, J = 10.68 Hz, 1H) 4.97 (d, J = 14.34 Hz, 1H) 6.77 (s, 1H) 6.94 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.07 (dd, J = 8.55, 2.75 Hz, 1H) 7.35 (dd, J = 8.39, 1.37 Hz, 1H) 7.52 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.73 (d, J = 1.22 Hz, 1H) 7.88 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) 8.24 (s5 1H). LC-MS滯留時間L78分鐘；655 m/z (MH_)。LC數據係被記 錄於裝有Waters xterra MS 7u α8 3 〇χ5〇毫米管柱之 LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為1〇0%溶劑A/〇%溶劑B至〇%溶劑A/1〇〇%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95%H2〇/1〇mM醋酸銨，且溶劑 133383-3 -208- 200906418 B為5% H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台，以電噴霧模式測定。
1H-吡唑-4-羧酸，5-[1〇-[[(環丁基磺醯基）胺基]羰基]_13-環己 基各曱氧基-7H-峭哚并[2，l-a][2]苯并一氮七園烯基各基]+曱 基- 使1H-吡唑-4-羧酸，5-[10-[[(環丁基磺醯基）胺基]数基]_13_環 己基-3-曱氧基-7H-吲哚并p，i_a][2]苯并一氮七圜烯基各基]+ 曱基-，乙酯（463毫克’ 0.705毫莫耳）溶於THF (6.8毫升）中， 然後使用甲醇（6.8毫升）稀釋’並加熱，且使混合物冷卻至 室溫。於THF/甲醇中之反應懸浮液内，添加丨晰氫氧化鈉 水溶液（6.8毫升，6_8毫莫耳）。在添加氫氧化鈉溶液時，反 應物變成透明均勻溶液。將反應物在室溫及氮大氣下攪拌 20小時。使用迴轉式蒸發器，在真空中濃縮反應物，伴隨 著室溫浴液（20°C )。使反應物在200毫升醋酸乙酯與1〇N鹽 酸水溶液之間分配。使用醋酸乙酯萃取水相。合併有機相， 且相繼以1·0Ν鹽酸水溶液與鹽水洗滌。使有機層以硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及在真空中自濾液移除揮發性物質，而 產生457毫克標題化合物，為淡黃色固體。 1Η NMR (500 MHz，MeOD) 5 ppm 0.83 (寬廣 s，1Η) ! U l 29 加 133383-3 -209 - 200906418 3H) 1.30-1.60 (m，4H) 1.74 (d，J = 7.93 Hz, 2H) 1.87 (寬廣 s，1H) 1.94-2.07 (m, 5H) 2.25-2.35 (m, 2H) 2.50-2.60 (m, 2H) 2.78-2.87 (m, 1H) 3_24 (s，3H) 3.87 (s，3H) 4.46-4.55 (m，1H) 4.67 (寬廣 s，1H) 4.99 (寬 廣 s，1H) 6.78 (s，1H) 6.93 (d，J = 2.44 Hz, 1H) 7.05 (dd，J = 8.55, 2.75 Hz， 1H) 7.49 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.52 (dd, J = 8.55, 1.53 Hz, 1H) 7.81 (d, J = 1.53 Hz, 1H) 7.84 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.89 (s, 1H). LC-MS滯留時間1.42分鐘；627 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna l〇u C18 3·0χ50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis僧測器，採用溶離條件，流率為4毫升/ 分鐘’梯度液為100%溶劑A/Ο%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘’其中溶劑A為5%乙腈/95%H2〇/10mM醋酸銨，且溶劑 B為5% Η: 0/95%乙腈/10福醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質董平台’以電嘴霧模式測定。 關於對以下之醯胺偶合之一般程序： 1H-P比嗤-4-羧酸，5-[1〇-[[(環丁基磺醯基）胺基]M基]_13-環己 基-3-甲氧基-m-啕哚并[2，1-〇^2]苯并一氮七圜烯基-6基]-1-甲 基-
133383-3 -210· 200906418 基磺醯基）胺基]羰基]-13-環己基-3-甲氧基-7H-叫噪并 苯并一氮七圜烯基-6-基]-1-甲基-(0.639毫升，〇〇72毫莫耳） 與TBTU(0.639亳升，0.138毫莫耳）之639微升儲備溶液，將其 在室溫下預混合1_25小時。於反應混合物中，添加含有DMAp (0.239毫升’ 0.358毫莫耳）之239微升儲備溶液，然後添加胺 試劑（0.159毫莫耳）。將反應物在氮大氣下加蓋，並在室溫 下攪拌過夜。使試樣於Shimadzu高壓液相層析法系統上純 化，採用與SCL-10A控制器、SIL-10A自動取樣器及frc_1〇a 溶離份收集器形成界面之Discovery VP軟體。將試樣使用乙 腈稀釋至2毫升（或4毫升），並使用Waters Sunfire Prep C18 OBD ’ 5微米19宅米x 100毫米管柱純化’且使用在债測器波 長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離 條件，流率為25毫升/分鐘，梯度液為70%溶劑A/30%溶劑B 至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為15分鐘，使用操作 時間為20分鐘（或25分鐘），使用％a = 10%乙腈，90%水，〇.1〇/0 TFA，％B = 90%乙腈，10%水，〇」〇/〇 TFA溶劑系統。將揮發 性物質在真空中，自產物溶離份移除，使用速度真空過夜， 並加熱。
133383-3 -211 - 200906418 7H-呻哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，N-(環丁基 石黃醯基）-13-環己基-3-甲氧基-6-[l-甲基-4-[(3-甲基-3,8-二氮雙 環并[3.2.1]辛-8-基）羰基]-1H-吡唑_5·基]- 1H NMR (500 MHz,氯仿-d) 5 ppm 1.13-1.30 (m, 1H) 1.31-1.56 (m， 4H) 1.79 (d, J = 10.68 Hz, 2H) 1.88-2.15 (m, 7H) 2.37 (s, 4H) 2.54 (s, 4H) 2.67 (d, J = 9.16 Hz, 4H) 2.83-2.96 (m, 2H) 3.05-3.64 (m, 5H) 3.89 (s, 3H) 3.93 (s, 3H) 4.54-4.69 (m, 2H) 4.88 (s, 1H) 6.95 (t, J = 2.14 Hz, 1H) 7.13 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.60 (d, J = 6.71 Hz, 1H) 7.77 (s, 1H) 7.91 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 10.17 (s, 1H). LC-MS滯留日夺間1_55分鐘；735 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna lOu C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 B為5% H20/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台，以電喷霧模式測定。
133383-3 -212- 200906418 7Η-^ p朵并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀-10-叛醯胺，N_(環丁基 績醯基）-13-環己基-3-甲氧基-6-[1-ψ基-4-[[(31(，58)-3,4,5-三甲基 -1-六氮1p井基]幾基]-lH-f^b v坐-5-基]- 參閱關於一般醯胺偶合之程序。使試樣於Shimadzu高壓液 相層析法系統上純化，採用與SCL-10A控制器、SIL-10A自動 取樣器及FRC-10A溶離份收集器形成界面之Discovery VP軟 體。試樣係可藉由使用乙腈稀釋至2毫升而溶解，並使用 Waters Sunfire Prep C18 0BD，5 微米 19 毫米 X 100 毫米管柱純化， 且使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測 器監測，採用溶離條件，流率為25毫升/分鐘，梯度液為90% 溶劑A/10%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為15 分鐘，使用操作時間為20分鐘，使用％A = 10%乙腈，90% 水，0.1% TFA，％B = 90% 乙腈，10% 水，0.1% TFA 溶劑系統。 產物之滯留時間=8.3分鐘。 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) d ppm 0.99-1.32 (m，7H) 1.32-1 _66 (m， 3H) 1.80 (d, J = 8.55 Hz, 2H) 1.88-2.13 (m, 6H) 2.35 (s, 2H) 2.54 (s, 2H) 2.66 (s, 2H) 2.92 (s, 2H) 3.02-3.71 (m, 10H) 3.80 (s, 3H) 3.93 (s, 3H) 4.08 (s, 1H) 4.49-4.67 (m, 2H) 4.92 (d, J = 12.21 Hz, 1H) 6.91 (s, 1H) 6.97 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.11 (dd, J - 8.39, 2.29 Hz, 1H) 7.54 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.56-7.65 (m, 2H) 7.78 (s, 1H) 7.92 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 9.71 (s, 1H). LC-MS滯留時間1.49分鐘；737 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測益’採用溶離條件，流率為5毫升/ 133383-3 -213- 200906418 分鐘’梯度液為100%溶劑A/〇%溶劑B至0%溶劑〜1〇〇%溶劑 B ’梯度液時間為3分鐘’保持時間為1分鐘及分析時間為4 分症里’其中溶劑A為5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸4安，且溶劑
B為5% Η: 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台，以電喷霧模式測定。
7H-M卜朵并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯—ίο·羧醯胺，叫環丁基 績醯基）-13-環己基-3-甲氧基ψ基斗(3_氧冬氮雙環并 [3.3.1]壬-9-基竣基比唾-5-基]- 參閱關於一般醯胺偶合之程序。 將試樣使用乙腈稀釋至4毫升。需要超過2毫升體積之試 樣，以完全溶於乙腈中，相較於先前操作試樣，顯示較低 溶解度。 使試樣於Shimadzu高壓液相層析法系統上純化，採用與 SCL-10A控制器、SIL-10A自動取樣器及FRC-10A溶離份收集 器形成界面之Discovery VP軟體。將試樣使用乙腈稀釋至4毫 升，並使用 Waters Sunfire Prep C18 0BD，5 微米 19 毫米 X 1〇〇 毫 米管柱純化，且使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離條件，流率為25毫升/分鐘， 133383-3 -214- 200906418 梯度液為70%溶劑A/30%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯 度液時間為15分鐘，使用操作時間為20分鐘，使用％A = 10% 乙腈，90% 水 ’ 0_1%TFA，％B = 90% 乙腈，10% 水，〇.l%TFA 溶劑系統。以兩次2毫升注射進行純化。產物之滯留時間為 13.9分鐘。 將揮發性物質在真空中，自產物溶離份移除，使用速度 真空過夜’並加熱。經單離標題化合物之重量為38.6毫克。 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) 5 ppm 0.85 (m，1H) 1.21 (m，2H) 1.31-1.57 (m, 6H) 1.77 (d, J = 8.24 Hz, 3H) 1.89-2.14 (m, 6H) 2.15-2.24 (m, 1H) 2.30 (d, J - 11.29 Hz, 1H) 2.34-2.43 (m, 2H) 2.57-2.79 (m, 2H) 2.86 (t, J = 10.53 Hz, 1H) 2.94-3.41 (m, 9H) 3.51 (d, J = 14.65 Hz, 1H) 3.62 (d, J = 10.68 Hz, 1H) 3.86 (s, 1H) 3.93 (s, 5H) 4.51-4.68 (m, 2H) 4.83-5.06 (m, 1H) 6.78-6.89 (m5 1H) 6.94 (d, J - 2.44 Hz, 1H) 7.08-7.17 (m, 1H) 7.58 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.63 (d, J = 7.93 Hz, 1H) 7.66-7.81 (m, 2H) 7.90 (t, J = 9.16 Hz, 1H) 10.19 (s, 0.2H) 10.44 (s, 0.7H). LC-MS滯留時間1.62分鐘；736 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna l〇u C18 3·0χ50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘’梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 B為5% Hz 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台，以電噴霧模式測定。 1333830 -215- 200906418
7Η-吲哚并[2，l-a][2]笨并一氮七圜烯_1Q-羧醯胺，N_(環丁基 績醯基）-13-環己基-6-[4-[[(2R，6S)-2,6-二甲基斗嗎福啉基]羧 基]-1-甲基-lH-tf比嗤-5-基]-3-甲氧基-參閱關於一般醯胺偶合之程序。 使試樣於Shimadzu高壓液相層析法系統上純化，採用與 SCL-10A控制器、SIL-10A自動取樣器及FRC_1〇A溶離份收集 器形成界面之Discovery VP軟體。將試樣使用乙腈稀釋至2毫 升’並使用 Waters Sunfire Prep C18 0BD，5 微米 19 毫米 X 1〇〇 毫 米管柱純化’且使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UY-Vis偵測器監測，採用溶離條件，流率為25毫升/分鐘， 梯度液為70%溶劑A/30%溶劑b至〇%溶劑，/1〇〇%溶劑b，梯 度液時間為15分鐘’使用操作時間為25分鐘，使用％a = 10〇/〇
乙腈，90% 水 ’ 0.1%TFA ’ ％B = 90% 乙腈，10% 水，〇.l%TFA 溶劑系統。產物之滯留時間==13.5分鐘。 將揮發性物質在真空中，自產物溶離份移除，使用速度 真空過夜，並加熱。 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 0.68 (寬廣 s，3H) 0.78 (m，1H) 0.81-0.91 (m, 1H) 1.12-1.32 (m, 2H) 1.32-1.50 (m, 3H) 1.79 (d, J = 11.29 133383-3 • 216 · 200906418
Hz, 2H) 1.90-2.01 (m, 3H) 2.01-2.16 (m, 5H) 2.18-2.27 (m, 1H) 2.28-2.36 (m, 1H) 2.35-2.46 (m, 1H) 2.60-2.82 (m, 3H) 2.83-3.11 (m, 5H) 3.12-3.31 (m, 2H) 3.42 (s, 1H) 3.81-3.94 (m, 3H) 3.94 (s, 3H) 4.51-4.70 (m, 2H) 4.90 (d, J = 14.34 Hz, 1H) 6.79-6.90 (m, 1H) 6.95 (d, J = 1.83 Hz, 1H) 7.13 (dd, J - 8.55, 2.14 Hz, 1H) 7.60 (dd, J = 24.57, 8.39 Hz, 2H) 7.69 (d, J = 16.48 Hz, 1H) 7.91 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 10.03 (s, 0.3H) 10.42 (s, 0.7H). LC-MS滯留日夺間1.85分鐘；724 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為4毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑ΑΛ00%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為2分鐘及分析時間為5 分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 B為5% H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台，以電噴霧模式測定。 0
7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，N-(環丁基 石黃醯基）-13-環己基-6-[4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9-基幾 基）-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基- 133383-3 -217- 200906418 於2達蘭小玻瓶中，放置含有1H-吡唑-4-羧酸，5-[10-[[(環丁 基磺醯基）胺基]羰基]-13-環己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，l-a][2] 苯并一氮七圜烯基-6-基]-1-曱基-(0.639毫升，0.072毫莫耳） 與TBTU (0.639毫升，0.138毫莫耳）之639微升儲備溶液，將其 在室溫下預混合1.25小時。於反應混合物中，添加含有DMAP (0.239毫升，0.358毫莫耳）之239微升儲備溶液，然後添加胺 試劑3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬烷鹽酸鹽（38.0毫克，0.229毫 莫耳）。將反應物在氮大氣下加蓋，並在室溫下攪拌。藉 LCMS，反應混合物之分析顯示只有微量產物存在。使反應 物靜置，在室溫下加蓋3天，接著為HATU (92毫克，0.242毫 莫耳）。將反應物加蓋，並於室溫下攪拌過夜。LCMS顯示 完成反應。將反應物於室溫下再攪拌2天（週末）。 使試樣於Shimadzu高壓液相層析法系統上純化，採用與 SCL-10A控制器、SIL-10A自動取樣器及FRC-10A溶離份收集 器形成界面之Discovery VP軟體。將反應物使用乙腈稀釋至2 毫升，並使用 Waters Sunfire Prep C18 OBD，5 微米 19 毫米 X 100 毫米管柱純化，且使用在偵測器波長為220毫微米下之 SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離條件，流率為25毫升 /分鐘，梯度液為70%溶劑A/30%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為15分鐘，使用操作時間為25分鐘，使用 %A= 10% 乙月膏，90% 水，0.1% TFA，％B = 90% 乙腈，10% 水， 0.1% TFA溶劑系統。發現產物之滯留時間為在10.72分鐘與 11.03分鐘下之分離吸收峰。將揮發性物質在真空中，自產 物溶離份移除，使用速度真空過夜，並加熱。 133383-3 -218- 200906418 各產物溶離份之1H NMR分析係提供相同NMR光譜。於小 玻瓶中，合併產物溶離份，及在真空中，於室溫下乾燥， 產生34.5毫克（65%)標題化合物，為黃色非晶質固體。 1H NMR (500 MHz,氯仿-d) 5 ppm 1.11-1.27 (m，1H) 1.31-1.52 (m, 3H) 1.71-1.83 (m, J = 8.85 Hz, 2H) 1.92-2.15 (m, 6H) 2.31 (s, 1H) 2.38 (s, 1H) 2.55-2.77 (m, 3H) 2.81-2.91 (m, 1H) 3.25 (s, 1H) 3.33 (d, J = 9.46 Hz, 1H) 3.42 (s, 2H) 3.55 (d, J = 10.07 Hz, 1H) 3.62-3.80 (m, 3H) 3.89 (s, 3H) 3.93 (s, 3H) 4.23 (s, 3H) 4.53-4.66 (m, 2H) 4.93 (d, J = 15.26 Hz, 1H) 6.87 (s, 1H) 6.95 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.13 (dd, J = 8.54, 2.75 Hz, 1H) 7.58 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.61 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.70 (s, 1H) 7.74 (s, 1H) 7.93 (d, J - 8.54 Hz, 1H) 10.09 (s, 1H). LC-MS滯留日寺間1.50分鐘；738 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Waters Xterra MS 7u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 B為5% H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台，以電喷霧模式測定。 133383-3 -219- 200906418
7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-i0_羧醯胺，N、(環丁基 ( '石黃醯基)-13-環己基-3-甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)_4嗎福 琳基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]- 於2達蘭小玻瓶中，放置含有ΐΗ-ϋ比唾_4-叛酸，5-[1〇_[[(環丁 基磺驢基）胺基]羰基]-13-環己基-3-甲氧基_7H_P?|哚并 苯并一氮七圜烯基-6-基]-1-曱基-(〇.〇91Μ) (0.787毫升，〇.072毫 莫耳）與TBTU (0.213Μ) (0.787毫升’ 0.168毫莫耳）之787微升儲 備溶液，將其在室溫下預混合1.25小時。於反應混合物中， 添加DMAP (48.0毫克，0.393毫莫耳），然後添加胺試劑，於 I 此情況中為（s)-2-(甲氧基甲基）嗎福Β林鹽酸鹽（30.4毫克，0.181 毫莫耳）。將反應物在氮大氣下加蓋，並在室溫下擾拌過 夜。將反應物以乙腈稀釋，及藉逆相預備HPLC純化。 1Η NMR (500 MHz,氯仿-d) 5 ppm 1.19 (m, 1Η) 1.31-1.54 (m, 3Η) 1.79 (d, J = 10.38 Hz, 2H) 1.90-2.20 (m, 7H) 2.23-2.55 (m, 3H) 2.58-2.82 (m, 4H) 2.82-3.13 (m, 6H) 3.11-3.49 (m, 5H) 3.90 (s, 3H) 3.94 (s, 3H) 4.51-4.67 (m, 2H) 4.78-4.96 (m, 1H) 6.85 (s, 1H) 6.95 (s, 1H) 7.12 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 7.56 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.59 (d, J = 7.63 Hz, 1H) 133383-3 -220- 200906418 7.63-7.74 (m, 2H) 7.90 (t, J = 9.00 Hz, 1H) 10.09 (s, 0.3H) 10.41 (s, 0.6H). LC-MS滯留時間1.62分鐘；740 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Waters Xterra MS 7u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/ο%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B ’梯度液時間為3分鐘’保持時間為2分鐘及分析時間為$ 分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% h2 〇/10 mM醋酸銨，且溶劑
B為5% % 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台，以電噴霧模式測定。 下述實例可以類似方式製成。
7m哚并[2，l-a][2]笨并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，Ν_μ裒丁基 績醯基）-13_環己基-6-[4_[[(1S 4Sy5_乙基_2,5-二氮雙環并[2.2.1] 庚-2-基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基- HPLC方法.使试樣於shimadzu高壓液相層析法系統上純 化’採用與SCL-10A控制器、SIL-10A自動取樣器及FRC-10A 溶離伤收集器形成界面之Discovery VP軟體。將反應混合物 使用乙腈稀釋至2毫升，並使用Waters sunfire prep C18 OBD， 133383-3 -221 - 200906418 5微米19毫米χ 100毫米管柱純化’且使用在偵測器波長為 220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離條 件，流率為25毫升/分鐘，梯度液為70%溶劑A/30%溶劑B至 0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為15分鐘，使用操作時 間為20分鐘，使用％A = 10%乙腈，90%水，0.1% TFA，％B = 90%乙腈，10%水，0.1% TFA溶劑系統。產物滯留時間為5·71 分鐘。將揮發性物質在真空中，自產物溶離份移除，使用 具有中等加熱設定之速度真空。 此試樣之質子NMR顯示旋轉異構物之特徵。 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) <5 ppm 0.49 (s，0.3H) 0.96-1.29 (m， 2.2H) 1.30-1.59 (m, 3.3H) 1.79 (d, J = 11.60 Hz, 1.8H) 1.86-2.17 (m, 3.8H) 2.19-2.46 (m, 2.1H) 2.49-3.74 (m, 6.4H) 3.76-4.21 (m, 5.1H) 4.24-4.39 (m, 0.8H) 4.43-4.70 (m, 1.4H) 4.73-5.07 (m, 1.0H) 5.23 (s, 0.1H) 6.73 (d, J = 29.30 Hz, 0.4H) 6.88-7.00 (m, 0.8H) 7.04-7.13 (m, 0.7H) 7.44-7.60 (m, 0.9H) 7.58-7.96 (m, 2.0H) 8.19 (s, 0.1H) 10.43 (d, J = 81.79 Hz, 0.4H) 11.20 (d, J = 87.28 Hz, 0.5H) 12.46 (s, 0.6H)
LC-MS滯留時間1.60分鐘；737 m/z (MH+)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3·0χ50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/Ο%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 B為5% H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 133383-3 -222- 200906418 之微質量平台’以電噴霧模式測定。 \
m-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醢胺，Ν·(環丁基 續醢基)-13-環己基-6-[4-[[3-(二甲胺基)-1-六氫ρ比η定基]幾基] 甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基- HPLC方法：使試樣於Shimadzu高壓液相層析法系統上純 化’採用與SCL-10A控制器、SIL-10A自動取樣器及frC_10A 溶離份收集器形成界面之Discovery VP軟體。將反應物使用 乙腈與極少量曱醇稀釋至4毫升，並使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5微米19毫米x 100毫米管柱純化，且使用在偵測 器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用 溶離條件，流率為25毫升/分鐘，梯度液為70%溶劑A/30% 溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為15分鐘，使用 操作時間為20分鐘，使用。/〇A= 10%乙腈，90%水，0.1% TFA， %B = 90%乙腈，10%水，0.1% TFA溶劑系統。產物之滯留時 間為5.37分鐘。使化合物以兩次2毫升注射純化。 質子NMR光譜中之吸收峰係一般性地為寬廣，此為在分 子中經限制旋轉之特徵。 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) 5 ppm 1.13-1.32 (m, 2H) 1.32-1.59 (m， 133383-3 -223 - 200906418 5H) 1.79 (s, 3H) 1.89-2.18 (m, 7H) 2.36 (s, 2H) 2.48-2.76 (m, 8H) 2.88 (s, 1H) 3.51 (s5 1H) 3.60-3.91 (m, 7H) 3.93 (s, 3H) 4.24 (s, 0.6H) 4.47-4.68 (m, 2H) 4.84 (d, J = 13.43 Hz, 1H) 6.86-6.98 (m, 1H) 7.07-7.17 (m, 1H) 7.53 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.58-7.84 (m, 2H) 7.93 (d, J = 7.93 Hz, 1H) 10.07 (s, 1H). LC-MS滯留日夺間1.56分鐘；739 m/z (MH+)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 B為5% H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台，以電噴霧模式測定。
7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯羧醢胺，N_(環丁基 磺醯基)-13-環己基-3-甲氧基-6-[1·甲基-4-(4-嗎福啉基羰基)-1Η-峨唑-5-基]-
HPLC方法：使試樣於Shimadzu高壓液相層析法系統上純 化，採用與SCL-10A控制器、SIL-10A自動取樣器及FRC-10A 133383-3 -224 - 200906418 溶離份收集器形成界面之Discovery VP軟體。將反應混合物 使用乙赌稀釋至4毫升，並使用Waters Sunflre Prep C18 OBD， 5微米19毫米χ loo毫米管柱純化，且使用在偵測器波長為 220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離條件， 流率為25毫升/分鐘，梯度液為50%溶劑A/50%溶劑B至0% 溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為15分鐘，使用操作時間為 20 分鐘，使用。/〇A = 10% 乙腈，90% 水，0.1% TFA，％b = 90% 乙腈，10%水，0.1% TFA溶劑系統。使化合物以兩次2毫升 注射純化。 將揮發性物質在真空中，自產物溶離份移除，使用速度 真空過夜，並加熱。合併產物溶離份，使用二氯曱烧，及 在真空中移除溶劑，獲得35.4毫克（71%)標題化合物，為黃 色非晶質固體。 1H NMR (500 MHz,氯仿-d) <5 ppm 1.22 (m，1H) 1.33-1.55 (m, 3H) 1.79 (d, J = 10.68 Hz, 2H) 1.91-2.21 (m, 7H) 2.37 (d, J = 29.60 Hz, 3H) 2.56-2.79 (m, 4H) 2.78-2.96 (m, 4H) 3.12 (s, 3H) 3.90 (s, 3H) 3.94 (s, 3H) 4.53-4.65 (m, 2H) 4.89 (d, J = 14.95 Hz, 1H) 6.86 (s, 1H) 6.95 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.12 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.59 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.69 (s, 1H) 7.93 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 10.24 (s, 1H). 關於 74814-024-a 之 LCMS . LC-MS 滞留時間 1_61 分鐘；696 m/z (MH-)。LC 數據係被記錄於裝有 Waters Xterra MS 7u Cl8 3.0x50 毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器 波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條 133383-3 -225 - 200906418 件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為1〇〇%溶劑A/〇%溶劑B至 〇°/。溶劑A/100%溶劑B ’梯度液時間為3分鐘，保持時間為i 分鐘及分析時間為4分鐘，其中溶劑a為5%乙腈/95% h2〇/1〇 mM醋酸鍵，且溶劑b為5% H20/95%乙腈/10 mM醋酸敍。燃 數據係使用關於LC之微質量平台，以電噴霧模式測定。
7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯羧醯胺，N_(環丁基 續醯基）-13-環己基-6-[4-[(六氫p比咯并[l，2-a]_2(ih)-基）羰 基]-1_甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基- 0 HPLC方法：使試樣於Shimadzu高壓液相層析法系統上純 化’採用與SCL-10A控制器、SIL-10A自動取樣器及FRC-10A 溶離份收集器形成界面之Discovery VP軟體。將反應物使用 乙月θ與彳政置甲醉稀釋至4宅升，並使用Waters Sunfire Prep C18 OBD ’ 5微米19毫米x 100毫米管柱純化’且使用在偵測器波 長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離 條件’流率為25毫升/分鐘，梯度液為70%溶劑A/30%溶劑B 至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為15分鐘，使用操作 時間為25分鐘，使用0/〇A= 10%乙腈，90%水，0.1% TFA，％B =90°/〇乙腈，1〇%水，〇.i〇/0 tfA溶劑系統。產物之滯留時間= 133383-3 -226- 200906418 5.72分鐘。 使化合物以兩次2毫升注射純化。將揮發性物質在真空 中’自產物溶離份移除’使用設定在中等加熱下之速度真 空過夜。 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) <5 ppm 1.24 (s，1H) 1.30-1.45 (m, 2H) 1.3M.45 (m，2H) 1.58 (無，2H) 1.78 (s, 4H) 1.88-2.24 (m, 9H) 2.34 (s， 2H) 2.65 (s, 3H) 2.74-3.18 (m, 3H) 3.18-3.87 (m, 9H) 3.89-3.96 (m, 3H) 3.96-4.35 (m, 3H) 4.45-4.68 (m, 2H) 4.76-5.00 (m, 1H) 6.80-6.95 (m, 1H) 6.96 (s, 1H) 7.05-7.15 (m, J = 8.24 Hz, 1H) 7.47-7.68 (m, 3H) 7.68-7.81 (m, 1H) 7.88 (s, 1H) 9.94 (s, 1H) 12.54 (s, 1H). LC-MS滯留時間1.61分鐘；735 jn/z (MH_)。LC數據係被記 錄於裝有 Waters Xterra MS 7u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0°/。溶劑b至〇。/。溶劑A/100°/。溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑A為50/。乙腈/95% H2 〇/1〇 mM醋酸銨，且溶劑 B為5% H2〇/95%乙腈/1〇 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台，以電喷霧模式測定。
133383-3 -227* 200906418 7H-4哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺13環已基 -3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）石黃醯基]-6-[l-甲基-4~[[(ι_甲基乙 基）[(四氫-2-咬v南基）甲基]胺基]幾基]-1H-P比唾-5-基J- 於2達蘭小玻瓶中，使1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基_3_甲氧 基-10-[[[(1-甲基乙基)石黃酿基]胺基]幾基]-7H-51?丨嗓并[2j_a][2]苯 并一氮七圜稀基-6-基]-1-甲基-(51_1宅克，0.083毫莫耳）溶於 DMF (829微升）中，並將HATU (66_3毫克，0.174毫莫耳）添加 至反應物中。將反應物在氮大氣及室溫下攪拌1.2小時。將 DMAP (41.5毫克，0.340毫莫耳）添加至反應物中，並攪拌， 直到溶解為止，然後添加胺試劑異丙基-(四氫-咬喃_2_基甲 基）-胺（36 /zl，0.251毫莫耳），且將反應物於氮氣下加蓋，及 在室溫下攪拌Π小時。註-假定胺試劑之密度為1克/立方公 分，重要方面是並非正確化學計量，而是過量胺存在。使 產物於Shimadzu高壓液相層析法系統上純化，採用與SCL-10A 控制器、SIL-10A自動取樣器及FRC-10A溶離份收集器形成界 面之Discovery VP軟體。使試樣溶於乙腈/DMF (1:1) (2毫升） 中，並使用 Waters Sunfire Prep C18 OBD，5 微米 19 毫米 X 1〇〇 毫 米管柱純化，且使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離條件，流率為25毫升/分鐘， 梯度液為70%溶劑A/30%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯 度液時間為15分鐘，使用操作時間為25分鐘，使用％A= 10% 乙腈 ’ 90% 水，0.1%TFA，％B = 90% 乙腈，10% 水，0.1%TFA 溶劑系統。產物之滯留時間為13.3分鐘。採取產物溶離份， 及使用迴轉式蒸發器，在真空中移除揮發性物質。單離標 133383-3 •228 · 200906418 題化合物（47.4毫克，77%)，為非晶質黃色固體。質子nmr 光譜顯示經限制旋轉之特徵（寬廣及旋轉異構物吸收峰）。 1H NMR (500 MHz，氯仿 _d) d ppm 0.61 (s，1.6H) 0.80-1.11 (m， 5.1H) 1.23 (s, 2.7H) 1.31-1.57 (m, 10.7H) 1.76 (s, 4.0H) 1.87-2.13 (m, 5.9H) 2.20 (s, 2.4H) 2.38-2.75 (m, 0.7H) 2.78-2.92 (m, 1.2H) 3.06-3.25 (m, 1.3H) 3.37-3.82 (m, 6.9H) 3.91 (s, 3.9H) 3.97-4.27 (m, 2.0H) 4.56 (d, J = 12.82 Hz, 0.9H) 4.93-5.23 (m, 0.9H) 6.87 (s, 1.0H) 6.94 (d, J = 2.44 Hz, 1.0H) 7.07 (d, J = 7.93 Hz, 1.0H) 7.51 (d, J = 7.93 Hz, 1.1H) 7.57 (s, 2.2H) 7.81-8.01 (m, 2.1H) 9.48-9.81 (m, 0.6H) 9.98 (s, 0.5H). LC-MS滯留時間L76分鐘；74〇 _ (MH_)。LC數據係被記 錄於裝有 Waters XteiTa MS 7u C18 3 〇χ5〇 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至〇%溶劑Α/ι〇〇%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘’保持時間為！分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑A為5%乙腈峨吒⑽福醋酸銨，且溶劑 B為5%H20/95%乙腈/10mM醋酸鏔。Ms數據係使用關㈣ 之微質量平台，以電喷霧模式測定。
胸！嗓并⑴苯并-氮七園烯抓㈣胺，A環己基 133383-3 -229- 200906418 -3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-6-[l-甲基-4-(8-氧-3-氮雙環 并[3.2.1]辛-3-基羰基）-1Η-吡唑-5-基]- 於2達蘭小玻瓶中，使1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-曱氧 基-10-[[[(1-曱基乙基）磺醯基]胺基]羰基]-7H-啕哚并[2,l-a][2]苯 并一氮七圜烯基-6-基]-1-甲基-(50.8毫克，0.082毫莫耳）溶於 DMF (824微升）中，並添加HATU (72_2毫克，0.190毫莫耳）， 且將反應物在氮大氣及室溫下攪拌1小時。將DMAP (41·8毫 克，0.342毫莫耳）添加至反應物中，並攪拌，直到溶解為止， 然後為胺試劑8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（30.6毫克， 0.205毫莫耳）。將反應物於氮氣下加蓋，並於室溫下攪拌過 夜。使產物於Shimadzu高壓液相層析法系統上純化，採用與 SCL-10A控制器、SIL-10A自動取樣器及FRC-10A溶離份收集 器形成界面之Discovery VP軟體。以醋酸水溶液使反應物酸 化，接著以乙腈稀釋至2毫升，並使用0.45微米注射濾器過 濾。將濾液使用 Waters Sunfire Prep C18 OBD，5 微米 19 毫米 X 100 毫米管柱純化，且使用在偵測器波長為220毫微米下之 SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離條件，流率為25毫升 /分鐘，梯度液為70%溶劑A/30%溶劑B至0%溶劑AAOO%溶劑 B，梯度液時間為20分鐘，使用操作時間為25分鐘，使用 %A= 10% 乙腈，90% 水，0.1% TFA，％B = 90% 乙腈，10% 水， 0.1% TFA溶劑系統。將產物以13.99至14·70分鐘之單一溶離 份收集。將揮發性物質在真空中，自產物溶離份移除，使 用在中等加熱設定下之速度真空。單離標題化合物（46.0毫 克，78%產率），為黃色非晶質固體。 133383-3 -230- 200906418 1H NMR (500 MHz,氣仿-d) (5 ppm 0.26-1.05 (m，1·2Η) 1.14-1.32 (m, 1.9H) 1.33-1.45 (m, 2.3H) 1.49 (dd, J = 14.04, 6.71 Hz, 7.1H) 1.53-1.72 (m, 3.4H) 1.79 (d, J = 9.77 Hz, 2.2H) 1.97 (d, J = 10.99 Hz, 1.2H) 2.02-2.15 (m, 3.1H) 2.27 (d, J = 11.29 Hz, 0.7H) 2.86 (t, J = 11.60 Hz, 1.6H) 3.02 (d, J = 8.85 Hz, 1.5H) 3.16 (s, 3.9H) 3.32 (d, J = 11.60 Hz, 1.1H) 3.73-3.87 (m, 2.1H) 3.90 (s, 2.8H) 3.92-3.97 (m, 3.4H) 4.00-4.11 (m, 1.4H) 4.59 (d, J = 15.26 Hz, 1.0H) 4.86 (d, J = 14.34 Hz, 0.8H) 5.04 (s, f 0-3H) 6.86 (s, l.OH) 6.95 (s, 1.0H) 7.11 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1.0H) 7.54 (d, J = 8.85 Hz, 1.2H) 7.57-7.77 (m, 2.7H) 7.80-8.02 (m, 1.3H) 9.74 (s, 0.2H) 10.11 (s, 〇.7H). LC-MS滯留時間1.61分鐘；7i〇 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna l〇U C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上’使用在偵測器波長為22〇毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 刀鐘，梯度液為100%溶劑A/0。/。溶劑B至0%溶劑八/1〇〇%溶劑 ί Β梯度液時間為3分鐘，保持時間為i分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑八為5%乙腈/95%H2〇/i〇mM醋酸銨，且溶劑 Β為5/〇氏〇/95〇/。乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於冗 之微質量平台，以電喷霧模式測定。 133383-3 -231- 200906418
13_技已基-6-((2Ε，Ζ)-3-(二甲胺基）_2-(乙氧羰基）_2•丙烯醯 基)_3_甲氧基-7H-吲哚并苯并一氮七圜烯_1〇羧酸 ^n·· \ 於50毫升圓底燒瓶中，使13_環己基_6似二甲胺 基）-2-(乙氧羰基）_2_丙烯醯基»甲氧基_7H吲哚并[^糾⑺苯 并一氮七圜烯_10-羧酸第三-丁酯（538毫克，0.879毫莫耳）溶 於1，2-—氣乙烷（5毫升）中，然後添加μ (5毫升）。在添加 TFA時，反應混合物轉變成較暗帶紅色。將反應物置於氮 大氣下，並在室溫下攪拌225小時。使用迴轉式蒸發器，在 真空中移除揮發性物質，使油狀紅色殘留物溶於二氯甲烷/ 笨中，及在迴轉式蒸發器上，於真空中移除揮發性物質。 V 裇取所形成之紅色油，溶於醋酸乙酯中，以ι,ον鹽酸水溶 液洗滌。將水層以醋酸乙醋逆萃取。合併有機層，並相繼 以1.0Ν鹽酸水溶液與鹽水洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾 燥，過濾，及在真空中移除溶劑，獲得帶紅橘色油，使其 溶於苯中，並在真空中移除揮發性物質，而產生519毫克標 題化合物，紅橘色泡沫物。使用化合物，無需進一步純化。 LC-MS滯留時間1·86分鐘；555 wz (MH_)。LC數據係被記 錄於裝有 Phen〇menex-Luna 10u C18 3 〇χ5〇 毫米管柱之 shimadzu 133383-3 -232, 200906418 LC-刪液體層析儀上’使用在㈣器波長為，毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis谓測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為1〇0%溶劑A/0%溶劑B至〇%溶劑^1〇〇%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時間為4 刀鐘，其中〉谷劑A為5%乙腈/95〇/〇私〇/1〇 醋酸銨’且溶劑 B為5/。H2 0/95/〇乙腈/1〇 _醋酸銨。Ms數據係使用關於 之微質量平台’以電喷霧模式測定。
m-β哚并笨并一氮七圜烯_1〇羧酸，&環己基 -6-[l-(l’l-二甲基乙基)_4-(乙氧羰基)_m-吡唑_5_基]3•甲氧基-使7H-啕哚并[2，^[2]苯并一氮七圜烯_1〇_叛酸，⑶環$基 -6-[(2E，Z>3仁甲胺基）_2_[[(2R，叫认二甲基斗嗎福啉基懷 基]-1-酮基-2-丙烯基]_3_曱氧基_ (1〇1毫克，〇181毫莫耳）溶於 乙醇（726微升）與二氧陸圜（181微升）中。將三乙胺（π微升， 0.423毫莫耳）添加至反應物中，接著為肼試劑第三_丁基肼 鹽酸鹽(23.6毫克，。.189毫莫耳)。將反應物在氮大氣下力:蓋， 並在微波中加熱至16(TC，歷經45分鐘。使用迴轉式蒸發器， 在真空中濃縮反應物，且使殘留物溶於醋酸乙酯中，及相 繼以1.0N鹽酸水溶液’然後以鹽水洗滌。使有機層以硫酸 鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中移除揮發性物質獲得W 133383-3 -233 - 200906418 毫克黃色非晶質固體。使產物於Shimadzu高壓液相層析法系 統上純化’採用與SCL-10A控制器、SIL-10A自動取樣器及 FRC-10A溶離份收集器形成界面之Discovery VP軟體。使試樣 溶於乙腈/DMF混合物中，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5 微米19毫米x 100毫米管柱純化’且使用在偵測器波長為 毫微米下之SPD-IOAVUV-Vis偵測器監測，採用溶離條件，流 率為25毫升/分鐘，梯度液為70%溶劑A/30%溶劑b至〇%溶劑 A/100%溶劑B，梯度液時間為20分鐘，使用操作時間為3〇 分鐘，使用 0/〇A = 10% 乙腈，90% 水，0.1% TFA，= 90% 乙 腈，10%水，0.1% TFA溶劑系統。 上文異構物主要產物滯留時間為18.54分鐘。收集較少區 域-異構物烷基化吡唑，具有滞留時間為20.54分鐘。 在真空中，自產物溶離份移除揮發性物質，獲得29 8毫 克標題化合物，為黃色非晶質固體。 1H NMR (500 MHz,氣仿-d) <5 ppm 1.09 (s, 9H) U8-1.56 (m，8H) 1.63 (d, 1H) 1.78 (d, J = 8.55 Hz, 2H) 1.88-2.22 (m, 5H) 2.89 (t, J = 11 75 Hz, 1H) 3.89 (s, 3H) 4.27 (s, 2H) 4.84 (d, J = 14.65 Hz, 1H) 4.96 (d J = 14.95 Hz, 1H) 6.81 (s，1H) 6.90 (d, J = 2.14 Hz，1H) 7.05 ㈣，J = 8.70 2.59 Hz, 1H) 7.52 (d, J = 8·54 Hz, 1H) 7.76 (dd，J = 8.55，i 22 Hz 1H) 7.88 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.01 (s, 1H). LC-MS滯留時間2.20分鐘；580 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3.0x50 毫米管柱之 shimadzu LC-10AS液體層析儀上’使用在偵測器波長為22〇毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為$毫升/ 133383-3 -234- 200906418 刀鐘梯度液為100°/。溶劑A/0。/。溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B、’梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 、中/谷劑A為5%乙腈/95% Η? 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 B為5%H2〇/95〇/〇乙腈/1〇mM醋酸銨。MS數據係使用關於乙匸 之微質量平台，以電噴霧模式測定。
1H-吡唑斗羧酸，5_[13_環己基冬甲氧基-1〇_[[⑹·甲基乙基）石黃 醯基]胺基]羰基]_7Η、丨哚并[21_a][2]笨并一氮七園烯基各 基]·1-(1，1-二甲基乙基）_，乙基酿 於2達蘭小玻瓶中，使7Η_吲哚并[^叫⑵苯并一氮七圜烯 -10-羧酸，13-環己基各叫丨山二甲基乙基>4_(乙氧羰基）·1Η吡 唑-5-基]-3-甲氧基_(139毫克，〇239毫莫耳）溶於二氯甲烷（24 毫升）中，並將丙烷-2-磺醯胺（98毫克，〇 J96毫莫耳）與DMAp (90笔克，0.737毫莫耳）添加至反應物中，接著為EDc (7〇 3 毫克，0.367毫莫耳）。將反應物在氮大氣下加蓋，並於室溫 下攪拌18小時。反應係藉HpLC監測，然後，將其在氮大氣 及室溫下持續攪拌24小時。 後續HPLC分析顯示在反應組合物中無可辨識之變化，歷 經最後24小時。使用迴轉式蒸發器，在真空中，自反應物 移除揮發性物質，並將反應殘留物以醋酸乙酯稀釋，且相 133383-3 •235 · 200906418 繼以1·0Ν鹽酸水溶液、0.1M NaH2P04水溶液及1.0N鹽酸水溶 液、接著鹽水洗滌。使有機相以MgS04脫水乾燥，過濾，及 在真空中移除溶劑。使產物在真空中，於室溫下乾燥，獲 得165毫克產物，為非晶質黃色固體。使用產物而無需任何 進一步純化。 LC-MS滯留時間2.03分鐘；685 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 B為5% H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台，以電喷霧模式測定。
1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基）石黃 酸基]胺基]羰基]-7H-W哚并[2，1-α][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-1-(1,1-二甲基乙基）- 使1H-吡唑-4-缓酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基） 磺醯基]胺基]羰基]-7H-W哚并p,l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6- 133383-3 -236- 200906418 基]-1-(1,1-二甲基乙基）-，乙酯（164毫克，0·239毫莫耳）溶於 THF (3毫升）與甲醇（3.00毫升）中，然後，將1.0N氫氧化鈉水 溶液（3.00毫升）添加至反應物中，並將反應物置於氮大氣 下，且於室溫下攪拌25小時。使用迴轉式蒸發器，在真空 中濃縮反應物，無需加熱，接著於醋酸乙酯與1.0N鹽酸水 溶液之間作分液處理。以1N鹽酸水溶液洗滌醋酸乙酯，合 併水層，及以醋酸乙酯逆萃取。合併有機層，且以鹽水洗 滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及使用迴轉式蒸發器，在真空中 移除溶劑。使產物在真空中，於室溫下乾燥，獲得158.4毫 克，為黃色非晶質固體。使產物繼續進行，無需任何進一 步純化。 LC-MS滯留日夺間1.54分鐘；657 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 B為5% H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台，以電喷霧模式測定。 133383-3 -237 - 200906418
7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[l-(l，l-二甲基乙基）-4-[[(2艮68)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]叛 基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]- ι. 使1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-l〇-[[[(l-甲基乙基） 磺酿基]胺基]羰基]-7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯基_6_ 基]-1-(1,1-二甲基乙基）_ (60毫克’ 0.091毫莫耳）溶於DMF (911 微升）中。將HATU(81.5毫克，0.214毫莫耳）添加至反應物中， 並將反應物在氮大氣下加蓋’且在室溫下攪拌125小時。將 DMAP (45.9毫克，〇·376毫莫耳）添加至反應物中，接著為胺 試劑（2R，6S)-2,6-二甲基嗎福啉（34微升，〇 275毫莫耳）。將反 應物在氮大氣下加蓋，並在室溫下攪拌18小時。使產物於 Shmiadzu高壓液相層析法系統上純化，採用與丨控制 器、SIL-10A自動取樣器及FRC溶離份收集器形成界面之 Dis_ty VP軟體1反應物以乙腈與數滴醋酸水溶液稀釋 至2毫升’然後使用編⑽Sunfire p哪⑽㈣，$微米IQ毫 米xlOO毫求管柱純化，且使用在债測器波長為22〇毫微米下 ^SPIM〇AVUV'ViS偵測器監測，採用溶離條件，流率為25 一 梯度液為70%溶劑A/30%溶劑B至0%溶劑A/l〇〇〇/0 133383-3 -238 · 200906418 溶劑B，梯度液時間為20分鐘，使用操作時間為3〇分鐘， 使用 ％A = 10% 乙腈 ’ 90% 水，0.1% TFA，％B = 90% 乙赌，10% 水’ 0_1% TFA溶劑系統。產物之滯留時間為18 5分鐘。合併 產物溶離份，及使用迴轉式蒸發器，在真空中移除揮發性 物質。使試樣在真空中，於室溫下乾燥，獲得32.5毫克，為 黃色非晶質薄膜。1H NMR其結果為經限制旋轉之特徵，具 有寬廣及分離之吸收峰。 1H NMR (500 MHz,氯仿-d)占 ppm 0_66 (d, J = 6.10 Hz, 2.4H) 0.71 (d, J = 6.10 Hz, 2.3H) 0.78 (dd, J = 11.29, 6.10 Hz, 1.8H) 1.10 (s, 1.2H) 1.25 (dd, J = 13.73, 6.71 Hz, 3.0H) 1.35-1.44 (m, 2.5H) 1.46 (t, J = 7.02 Hz, 4.7H) 1.54 (d, J = 6.71 Hz, 3.7H) 1.67 (s, 0.6H) 1.71 (s, 6.8H) 1.72-1.75 (m, 2.7H) 1.79 (d, J = 11.90 Hz, 2.5H) 1.83-1.92 (m, 1.0H) 1.98 (d, J = 12.51 Hz, 2.2H) 2.02-2.21 (m, 7.9H) 2.21-2.30 (m, 1.4H) 2.80-2.95 (m, 2.3H) 3.04 (d, J = 42.42 Hz, 0.6H) 3.23 (d, J = 13.73 Hz, 0.3H) 3.34 (d, J = 12.82 Hz, 0.8H) 3.92 (d, J = 4.88 Hz, 0.5H) 3.95 (s, 3.0H) 4.04-4.13 (m, 1.1H) 4.49-4.58 (m, 1.0H) 4.79 (d, J = 14.65 Hz, 0.3H) 4.86 (d, J = 15.26 Hz, 0.7H) 6.78 (s, 0.8H) 6.85 (s, 0.3H) 6.87 (d, J = 2.75 Hz, 0.8H) 6.91 (s, 0.3H) 7.14 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1.0H) 7.55-7.60 (m, 0.9H) 7.60-7.64 (m, 2.3H) 7.64-7.68 (m, 1.0H) 7.83-7.95 (m, 1.3H) 10.32 (s, 0.3H) 10.60 (s, 0.7H). LC-MS滯留時間2.10分鐘；754 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 133383-3 -239- 200906418 分鐘，梯度液為100°/❹溶劑A/ο%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘’其中溶劑A為5%乙腈/95%H2〇/10mM醋酸銨，且溶劑 B為5% H2〇/95〇/〇乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於Lc 之微質量平台’以電噴霧模式測定。
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，n_環己基 二甲基乙基^⑽艮处认^王甲基小六氫吡畊基憤 基]-1Η-峨唾_5·基]冬甲氧基-Ν-[(1-甲基乙基）磺醯基]_ 使1Η-吡唑_4-羧酸，5-[13-環己基_3_甲氧基_1〇_[[[(1_甲基乙基） 磺醯基]胺基]羰基]-7Η-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基_6_ i 基]-1-(1，1-二甲基乙基）-(48.8毫克，0.074毫莫耳）溶於DMF (741 微升）中。將HATU (65_3毫克，0.172毫莫耳）添加至反應物中， 並將反應物在氮大氣下加蓋，且在室溫下攪拌丨小時。將 DMAP (53.8毫克，0.440毫莫耳）添加至反應物中，接著為胺 試劑（2R，6S)-1，2,6-三甲基六氫吡畊二鹽酸鹽（34 5毫克，〇 宅莫耳）。將反應物在氮大氣下加蓋，並在室溫下授掉18 小時。使產物於Shimadzu高壓液相層析法系統上純化，採用 與SCL-10A控制器、SIL-10A自動取樣器及frcm〇a溶離份收 133383-3 -240· 200906418 集器形成界面之Discovery VP軟體。以數滴醋酸水溶液使反 應物酸化，並以乙腈稀釋至2毫升，然後，使用Waters Sunfire Prep C18 OBD，5微米19毫米χ 100毫米管柱純化，且使用在 偵測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器監測， 採用溶離條件，流率為25毫升/分鐘，梯度液為70%溶劑 A/30%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為20分 鐘’使用操作時間為25分鐘，使用％A = 10%乙腈，90%水， 0.1% TFA，％B = 90% 乙腈，10% 水，〇.i〇/。TFA 溶劑系統。將 產物從8_14分鐘至9.45分鐘收集。在真空中，自合併之產物 溶離份移除揮發性物質，最後產生11.1毫克標題化合物，為 黃色非晶質薄膜。 1H NMR (500 MHz,氯仿-d) <5 ppm 0.93-1.34 (m，9.7H) 1.37-1.52 (m, 9.5H) 1.56-1.68 (m, 1.6H) 1.68-1.83 (m, 9.2H) 1.87-2.20 (m, 5.4H) 2.28-2.52 (m, 2.0H) 2.55-3.01 (m, 9.4H) 3.19 (d, J = 40.59 Hz, 0.8H) 3.63 (d, J = 134.28 Hz, 2.4H) 3.83-4.04 (m, 4.0H) 4.54 (d, J = 14.65 Hz, 0.8H) 4.76 (d, J = 14.34 Hz, 0.8H) 6.72-6.97 (m5 2.0H) 7.08 (d, J = 7.32 Hz, 1.0H) 7.36-7.76 (m, 3.4H) 7.88 (s, 1.2H) 10.86 (s, 0.5H) 11.26 (s, 0.4H). LC-MS滯留時間1.81分鐘；767m /z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna lOu C18 3·0χ50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/ο%溶劑B至〇%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% % 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 133383-3 -241 - 200906418 B為5% H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台，以電喷霧模式測定。
7H-W哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-ίο-羧酸，ι3_環己基 -6-[3-[(2民68)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-1，3-二酮基丙基]冬甲氧 基-，1,1-二甲基乙基醋 於250毫升圓底燒瓶中，使13-環己基·6-(3-乙氧基_3_酮基丙 醯基）-3-曱氧基-711-4卜木并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_叛酸 第二-丁酉曰（U3克’ 5.61笔莫耳）溶於曱苯（56毫升）中，並將 順式-2,6-二甲基嗎福啉（2.6毫升，20.99亳莫耳）添加至反應物 中。將反應物置於氮大氣下’並加熱至回流，歷經9小時。 使反應物於醋酸乙酯與1.0M檸檬酸水溶液之間作分液處 理。將有機層相繼以1_0M檸檬酸水溶液、〇 NaH2p〇4及越 水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真允中 移除溶劑，獲得3_01克粗產物，為橘色_琥珀色泡沫物。使 粗產物溶於二氣曱烷中，並吸附至82克矽膠上。使粗產物 在以二氯甲烷中之5%醋酸乙酿填充之9〇克矽膠漿液上層 析，以5%醋酸乙酯在二氯甲烷至1〇%醋酸乙酯在二氯甲^ 中之梯度液溶離。合併純產物溶離份，且使用趣轉式基發 133383-3 -242- 200906418 益，在真空中移除溶劑，而產生黃色非晶質固體，使 空中’於室溫下進-步乾燥在’產生128克標題化合物。較 不純溶離份產生另外_克產物eLCMS分析獲得對 產物之相等質量之兩個吸收峰。 於下述條件下，藉預備 HPLC之兩個吸收峰之解析，^單離後，產生吸收峰，當分 析時’其係相互轉化：Shimadzu高壓液相層析法系統，= 與SCL-U)A控制器、SIL舰自動取樣器及膨i〇a溶離份收 集器形成界面之Discovery VP軟體。使試樣·l6 〇35 a⑹毫 \ 克）溶於乙赌/DMF混合物（2:1，2毫升）中，使用phen〇nmenex Lima C18 30x 100毫米l〇u管柱純化，且使用在偵測器波長為 220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離條件， 流率為40毫升/分鐘，梯度液為6〇%溶劑躺〇%溶劑B至收 溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為15分鐘，使用操作時間為 25分鐘，使用％A = 10 mM醋酸銨在95:5水/乙腈中，= 1〇 mM醋酸銨在5:95水/乙腈溶劑系統中。兩個吸收峰係自試樣 單離’弟一個吸收峰在RT = 16_3分鐘下。在顯示相互轉化 之單離後，兩種試樣顯示相同HPLC光譜。 1H NMR (500 MHz,氯仿-d) (5 ppm 0_89 (s，2.0H) 1.01 (s, 3.3H) 1.19 (d, J = 26.25 Hz, 3.5H) 1.30-1.47 (m, 4.5H) 1.55 (s, 4.2H) 1.60 (s, 3.6H) 1.63 (s, 9.0H) 1.76 (d, J = 8.24 Hz, 3.1H) 1.93 (d, J = 9.46 Hz, 1.9H) 1.98-2.15 (m, 4.2H) 2.23 (s, 1.2H) 2.39 (s, 0.4H) 2.56-2.72 (m, 1.6H) 2.74-2.86 (m, 1.6H) 2.91 (s, 0.8H) 3.47-3.65 (m, 2.8H) 3.74-3.85 (m, 1.6H) 3.90 (s, 1.4H) 3.91 (s, 3.1H) 3.93-4.04 (m, 1.8H) 4.19 (d, J = 12.82 Hz, 0.5H) 4.26 (d, J = 14.65 Hz, 0.5H) 4.39 (s, 0.5H) 4.47 (d, J = 11.29 Hz, 133383-3 -243- 200906418 0.4H) 5.18 (s, 0.3H) 5.71-5.92 (m, 1.1H) 7.01 (d, J = 2.75 Hz, 0.4H) 7.03-7.06 (m, 1.4H) 7.11 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1.0H) 7.47-7.51 (m, 0.9H) 7.52 (s, 0.5H) 7.57 (s, 0.4H) 7.65 (d, J = 1.53 Hz, 0.2H) 7.68 (dd, J = 8.55, 1.22 Hz, 1.2H) 7.80 (s, 0.6H) 7.80-7.82 (m, 0.7H) 7.84 (s, 0.2H) 7.91 (s, 0.4H) 8.04 (s, 0.5H) 8.19 (s, 0.3H) 8.21 (d, J = 1.22 Hz, l.OH) 15.15 (d, J = 23.80 Hz, 0.4H). LC-MS 滯留時間 4_21 分鐘（88%) ; 625 m/z (MH-)與 5.23 分鐘 (12%); 625 m/z (MH-) 〇 LC 數據係被記錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 4·6χ50毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使 用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis债測器， 採用溶離條件，流率為5毫升/分鐘，梯度液為7〇%溶劑 A/30%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為5分鐘， 保持時間為2分鐘及分析時間為7分鐘，其中溶劑八為5%乙 腈/95%吒〇/10 mM醋酸銨，且溶劑B為州h2〇/95%乙腈/1〇 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之微質量平台，以電喷 霧測定。
m-t朵并⑴吨2]苯并一氮七圜烯抓羧酸』·環己基 -6-[(2E’Z)-3-(二甲胺基）_2_[[(2艮68)_2,6_二甲基斗嗎福啉基]幾 基]-1-酮基-2-丙烯基]冬曱氧基_，u_二甲基乙基酿 133383-3 -244- 200906418 使則噪并[2a爛苯并一氮七園稀懒酸，i3_環己基 -6-[3-[(2R，6S)-2,6-二甲基_4_嗎福咕基H,3c _基丙基]各甲氧 基_，U-二甲基乙§旨溶於N，N•二甲基甲醯胺二甲基縮酸⑽毫 升）令。將反應物裝上冷凝器，並置於氮大氣下。將反應物 加熱至回机’ I經3小時’冷卻’然後使用迴轉式蒸發器， 在真空中移除揮發性物質，接著在真空中，室溫下乾燥， 獲得產物，為非晶質橘色固體（517毫克，86%)。 LC-MS滞留時間4.60分鐘；682 — (mh+)。lc數據係被記
Phenomenex-Luna l〇u C18 4.6x50 ^ ^ f ^ Shimadzu 10AS液體層析儀上，使用在^貞測器波長為⑽毫微米下 之SPD-10AV仍^偵測器，採用溶離條件，流率為*毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑Α/〇%溶劑Β至〇%溶劑α/ι〇〇%溶劑 Β，梯度液時間為5分鐘，保持時間為2分鐘及分析時間為7 分鐘，其中溶劑八為5%乙腈/95%H2〇/1〇mM醋酸銨，且溶劑 B為5%玛〇/95%乙腈/i〇mM醋酸銨。MS數據係使用關於… 之微質量平台，以電喷霧模式測定。使用中間物無需進一 步純化。
7Η-Θ卜木并[2，ι_α][2]苯并一氮七圜烯_1〇_缓酸，ι3環己基 -Η(2Ε’Ζ)-3-(二甲胺基峰⑽反糊·2,6·二甲基冰嗎福啉基]数 133383-3 •245 - 200906418 基]-ι-酮基_2胃丙烯基]冬甲氧基- 使7Η+朵并⑴姻苯并一氮七園稀*幾酸，間己基 冬[㈣-3-(二甲胺基>2佩叫2,6•二甲基冰嗎福#細 基Η-剩基-2-丙稀基]_3_甲氧基_，u_:甲基乙_溶於^二氯 乙燒（5毫升）中，並將TFA(5毫升）添加至反應物中。將反應 物置於氮大氣下’並授拌2.5小時。使用迴轉式蒸發器，在 f空中自反應物移除揮發性物質，獲得帶紅色油。使產物 冷：本/一氣甲烷中，及再一次於真空中移除揮發性物質， 獲得紅色泡床物。使產物溶於酷酸乙醋中，並以應鹽酸 水溶液洗務。將水層以醋酸乙醋逆萃取。合併有機萃液， 以鹽水洗條，且以硫酸鎂脫水乾燥。過據有機溶液，及使 用迴轉式蒸發器，在真空中移除揮發性物f，獲得破站色_ 橘色泡浓物。使產物在真空中，於室溫下乾燥，獲得调毫 克非晶質琥珀色-橘色固體。 LC-MS滞留時間2·83分鐘；似* (祕）。lc數據係被記 t # Phenomenex-Luna 10u CIS 4.6x50 « ^ f ^ ^ Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在價測器波長為細毫微米下 之购0AV 則器，採用溶離條件，流率為4毫升/ 分鐘，’梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至〇%溶劑a/i〇〇%溶劑 B、，梯度液時間為5分鐘，保持時間為2分鐘及分析時間為7 分鐘，其巾溶劑八為5%乙腊/95%H2〇/1〇mM醋酸銨，且溶劑 B為5%玛〇/95%乙腈/10mM醋酸銨。MS數據係使用關於π 之微質量平台，以電喷霧模式測定。 133383-3 •246- 200906418
7H-’嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13_環己基 -6-[(2E，Z)-3-(二甲胺基）_2_[[(2R6S)_2,6-二甲基斗嗎福啉基]M 基]-1-酮基-2-丙烯基]_3·甲氧基善[(1_甲基乙基μ黃醯基]· 於25毫升圓底燒瓶中，使7Η_吲哚并卩上司⑵苯并一氮七圜 烯-10·羧酸，13-環己基 _6_[(2ε,ζ)_3·(二甲胺基）_2_[[(2R，6S)_2,6_: 甲基-4-嗎福啉基]幾基]酮基_2_丙烯基]_3•甲氧基—（385毫 克，0.616毫莫耳）溶於二氯甲烷（6·2毫升）中，將丙烷冬磺醯 胺（233毫克，1.8%毫莫耳）與DMAP (23〇毫克，丨88〇毫莫耳） 添加至反應物中，接著為EDC (177毫克，〇.924毫莫耳）。將 反應物置於氮大氣下，並於室溫下攪拌18·5小時。以醋酸乙
酯稀釋反應物，且以L0N鹽酸水溶液洗滌。合併水相，及 以醋酸乙S旨逆萃取。合併有機層，並相繼以刚鹽酸水溶 液與鹽水洗滌。使有機溶液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 使用迴轉式蒸發器，在真空中移除溶劑，獲得非晶質橘色 固體/泡沫物’使其在真空中乾燥’獲得415毫克粗產物。 LC-MS滯留時間3.00分鐘；729 μ (跡）。lc數據係被記 錄於裝有Phen〇menex-Luna 10u C18 4.㈣毫米管柱之 lc-10as液體層析儀上，使用在情測器波長為細毫微米下 之SPD丽uv-vis债測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 133383-3 •247· 200906418 分鐘，梯度液為100%溶劑鳩％溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為5分鐘，保持時間為2分鐘及分析時間為7 分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95%H2〇/10mM醋酸銨，且溶劑 B為5%吒0/95%乙腈/1〇 mM醋酸銨。MS數據係使用關於Lc 之微質量平台，以電喷霧模式測定。 將此粗產物使用於後續吡唑合成，未進行任何進一步純 化。
下列類似物可使用下文所述之一般操作法製成。 乙醇（547微升）與二氧陸圜（137微升）中之7H_P?丨嗓并 [2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇·羧醯胺，13_環己基_6_[(2e z)_3 (二 甲胺基）-2-[[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-嗎福淋基]羰基]-i_酮基_2_丙 浠基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)項臨基]-(1〇〇毫克，〇 137毫莫 耳）。於0.5-2毫升微波反應容器中，將肼試劑（〇.146毫莫耳）、 接著TEA (58.2微升，0.417毫莫耳）添加至反應物中。將容器 在氮大氣下加蓋’並在160°C下加熱45分鐘。將反應物在 DMF/乙腈中稀釋，及使產物化合物藉逆相HPLC純化。 133383-3 •248 · 200906418
7H-峋哚并[2,l-a][2]笨并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-嗎福 p林基]幾基]-1-(2-甲基丙基)-1Η-峨唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]- 將此化合物使用逆相HPLC，以下文所列示之儀器配置， 使用梯度液方法 Bin# 16 單離。Dionex APS-3000 : Chromeleon 6.70 spl LC 軟體；Thermo-Finnigan Xcalibur MS 軟體；關於分析之 Dionex P680 二元泵；Dionex PP150 二元泵預備；Dionex UVD340U UV 光讀儀；Polymer Labs PL-ELS 1000 ELS 摘測器；Thermo-Finnigen MSQ Surveyor Plus 質譜儀。LC 條件：管柱；Waters Xbridge 19x200 毫米 5 微米 C18 ;防護管柱；Waters Xbridge 19x10 毫米 5 微米 C18 ;流動相；A =水，20 mM NH4OH ; B = CAN。LC-MS 滯留時間5.47分鐘；756.87 m/z (MH+)。LC數據係使用Masslynx 4.0 SP4，以裝有：具有Hamey 4孔注射模組之CTC-Leap HTS-PAL 自動取樣器、Waters 1525二元泵、在220毫微米下之Waters 2488 U\M貞測器、Polymer Lab 1000 ELS 债測器（evap.溫度=90°C，Neb. 溫度=80C)及具有4路徑MUX來源之Waters LCT質譜儀之系 統記錄。試樣係使用Ascentis 4_6x50毫米5微米C18管柱分析， 採用溶離條件，流率為2毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑 133383-3 -249- 200906418 纖溶劑B至嶋劑綱％溶劑B，梯度液時間為8分鐘， ㈣時間以分鐘及分析時間為9分鐘，其中溶劑人為5%乙 腈舰H2〇/10 mM醋酸銨，且溶㈣為外。舰乙雜 邊醋酸錄。MS離子化作用係以孤正模式，使用心 質譜儀。
1-乙基-3-甲基-Hi-吡唑冬羧酸甲酯與乙基·5_甲基出峨 嗅-4-羧酸甲醋 於氮大氣至(TC下，使2-((二甲胺基）亞甲基）各酮基丁酸甲 酯(1_712克’ 10毫莫耳)懸浮於乙醚(5〇毫升)中。然後添加乙 醚（13毫升）中之乙基肼草酸鹽（1651克’ n毫莫耳）、三乙胺 (7.0笔升，50.2毫莫耳）及乙醇（6毫升）。所形成之混合物慢 慢地變成較均質’並在(TC下持續授掉4〇分鐘，接著移除冰 浴’且將混合物再授拌以小日寺。然後，使反應物於醋酸乙 酯與L0N鹽酸水溶液之間作分液處理。以醋酸乙酯萃液水 相。合併有機㉟，且相繼以1〇N鹽酸水溶液、飽和碳酸氮 鈉水溶液及鹽水洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及在真空中移除揮發性物質，而產生黃色油，轉移至苯中 之小梨形燒瓶’使用迴轉式蒸發器，在真空中移除揮發性 物質。使試樣在真空中，於迴轉式蒸發器上短暫地乾燥， 而產生1.549克黃色液體/油。 1H NMR分析顯示異構物之混合物為53:46比例。 1H NMR (500 MHz，氯仿 δ ppm i 4〇 (t，j = 7 32 Ηζ，3 〇1Η)ι 屬 133383-3 -250- 200906418 (t, J = 7.32 Hz, 3.56H) 2.44 (s, 3.45H) 2.52 (s, 2.99H) 3.79 (s, 3.49H) 3.79 (s, 2.79H) 4.05-4.13 (m, 4.44H) 7.80 (s, 1.09H) 7.82 (s, 0.86H). LC-MS滯留時間0.80分鐘；169 m/z (MH+)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Lima l〇u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在情測器波長為22〇毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至〇%溶劑A/1〇〇%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時間為4 分鐘’其中溶劑A為5%乙腈/95%H2〇/l〇mM醋酸銨，且溶劑 B為5% Η: 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於Lc 之微質量平台，以電喷霧模式測定。
1-乙基-5-碘基-3-甲基-1H-峨唾-4-羧酸甲酯 於100毫升RB中，使1-乙基-3·曱基_1H-吡唑斗羧酸甲酯，與 1-乙基-5-曱基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯混合物（丨539克，9 15毫莫 耳）之混合物溶於無水THF (44毫升）中。將反應物置於氮大 氣下，並冷卻至-78°C，然後，以逐滴方式添加戊烷中之正· 丁基链（5·49毫升’ 10.98毫莫耳）2.0M。接著，將橘色溶液在 -78°C下浸入-44°C下之乙腈/C02浴液中，並攪拌1小時。使 反應物冷卻至-78°C，並經由套管添加蛾（2.55克，10.07毫莫 耳）在四氫呋喃（10毫升）中之溶液，歷經大約10分鐘。於添 加破後’將反應物在-78°C下搜拌1〇分鐘，然後移除冷浴， 並使反應物溫熱至室溫’歷經1小時。以飽和氯化銨水溶液 133383-3 -251 * 200906418 使反應淬滅，且於醋酸乙酯中萃取。使反應物於醋酸乙酯 與飽和氯化銨水溶液之間作分液處理，以亞硫酸納水溶 液，並再一次以飽和氯化銨水溶液，及以鹽水洗滌。使產 物溶液以硫酸鎂脫水乾燥，並使用迴轉式蒸發器，在真空 中移除揮發性物質。粗產物係被單離成琥珀色油（約2.1 克）。將標題化合物（Rf= 0.66，在50%醋酸乙酯/己烷中，於 Analtech Uniplate矽膠GHLF 250微米TLC板上）藉矽膠層析單 離。使粗製反應物吸附至使用二氯甲烷之5.5克矽膠上，及 在以使用己烷中之10%醋酸乙酯之管柱填充之55.9克矽膠 漿液上層析。以己烷中之10%醋酸乙酯溶離，接著為己烷 中之 15%、20%、25%、30%、40%、50% 及最後至 70% 醋酸 乙醋之階式梯度液，產生經純化之產物，及粗製反應組份 分離。 標題化合物（424毫克，30%)係被單離成接近無色固體。 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) 5 ppm 1.40 (t，J = 7_17 Hz, 3H) 2.45 (s， 3H) 3.84 (s, 3H) 4.24 (q, J = 7.32 Hz, 2H).
LC-MS滞留時間1.19分鐘；295 m/z (MH+) 。 LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95°/。H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 B為5% H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 133383-3 -252 - 200906418 之微質量平台，以電喷霧模式測定
7H-啕嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧酸，&環己基 -6-[l-乙基-4-(甲氧羰基)-3-甲基-lH-ir比唾_5_基]甲氧基_，1 ι_二 甲基乙基醋 於20毫升微波容器中，裝填7H-吲哚并[2，i_a][2]苯并一氮七 圜烯-10-羧酸，13-環己基-3-曱氧基_6_(三丁基錫烷基）_，u_: 甲基乙酯（300毫克，0.409毫莫耳）、^乙基_5_峨基_3_曱基_1H_ 吡唑斗羧酸甲酯（169毫克，0.573毫莫耳）、雙（三苯膦）二氣化 鈀（Π)(29·6毫克，0.〇42毫莫耳）及1克經活化之从分子篩。將 反應容器加蓋，並抽氣，且以氮充填，經過三次循環。將
V 二氧陸圜添加至反應物中，並使試劑在室溫下溶解。將密 封之反應物在贼下加熱17小時。將醋酸乙g旨添加至反應 物中’並使反應物經過〇·45微米__ _viai遽器過遽。 以醋酸乙S旨沖洗濾餅，及在真空中自濾液移除揮發性物質， 獲得508毫克黃色油。作且古姐* + ^ H巴便具有錫軋味之粗產物溶於13毫升二 氧陸圜中，並錢㈣水溶液—起攪拌2小時。企圖過遽溶 液失敗，並將水溶液/有機懸浮液倒人分㈣斗中，且# 醋酸乙自旨’及以醋酸乙酯萃取水層。將有機層以鹽水洗蘇， 並以硫酸«水乾燥’㈣、，及在真空中移除揮發性物質， 133383-3 -253 - 200906418 獲得446毫克琥轴色油，其仍具有錫之氣味。使粗產物吸附 至使用二氣曱烷之U克矽膠上，並於以二氣甲烷裝填之 15.0克石夕膠管柱漿液上純化。使管柱以二氯甲烧至二氣甲烧 中之2%醋酸乙酯之階式梯度液溶離，及最後以二氯甲烷中 之5%醋酸乙酯沖洗。合併產物溶離份，且在真空中移除溶 劑，而得標題化合物（152毫克，61%)，為非晶質黃色固體。 化&物具有輕彳政氣味表示微量錫可能存在。將產物使用於 後續步驟’無需進一步純化。 1H NMR顯示試樣可能含有丁基錫不純物。 1H NMR (500 MHZ，氯仿 _d)占 ppm 〇 64 (s，3H) 〇 81〇 89 (爪，2H) 0.91 (t，J = 7.32 Hz，2.5H，Sn化合物）1.20-1.31 (m，7H) 1.31-1.41 (m， 3H) 1.43-1.55 (m, 3H) 1.56 (s, 5H) 1.58 (s, 8H) 1.60-1.68 (m, 2H) 1.77 (d, J = 9.46 Hz, 2H) 1.94 (d5 J = 7.63 Hz, 1H) 2.03 (s, 0.9H, EtOAc) 2.07 (s, 2H) 2.45 (s, 0.4H) 2.47 (s, 3H) 2.53 (s, 0.3H) 2.85 (t, J = 11.90 Hz, 1H) 3.50 (d, J = 54.93 Hz, 3H) 3.73-3.85 (m, 3H) 3.90 (s, 3H) 4.08-4.14 (m, 0.8H, EtOAc 與不純物）4.59 (q，j = 7 22 出，1H) 4 66 ⑷ j = 13 43 Hz, 1H) 4.95 (d, J = 14.04 Hz, 1H) 6.72 (s, 1H) 6.92 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.05 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1H) 7.51 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.63 (dd, J = 8.55, 1.53 Hz, 1H) 7.78-7.83 (m, 1H) 7.85 (s, 1H). LC-MS滯留時間2.74分鐘；610 m/z (MH+)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上’使用在偵測器波長為22〇毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑b至0°/。溶劑A/100%溶劑 133383-3 -254- 200906418 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為丄分鐘及分析時間為* 刀鐘其巾溶劑A為5〇/〇乙猜/95% H2〇/1〇慮醋酸錄，且溶劑 B為5% H2〇/95%乙腈/1〇 *醋酸銨。奶數據係使用關於a 之微質量平台，以電喷霧模式測定。
7H啕木并[21a]⑺苯并一氮七園烯办羧酸’ η環己基 -6-[l-乙基-4-(甲氧羰基）_3_甲基_1H吡唑_5基]3甲氧基_ 使7H-吲p木并p，；^购苯并一氮七園烯魯魏酸，u·環己基 6-[1-乙基-4-(甲氧羰基）·3_甲基-m_吡唑_5基]甲氧基丨,1_二 甲基乙醋(151毫克’ 0.248毫莫耳)溶於口-二氯乙烷(2毫升) 中，並添加TFA(2.000毫升）。將反應物在氮大氣及室溫下攪 拌2.5小時。使用迴轉式蒸發器，在真空中自反應物移除揮 純物質，獲得橘色/號以油。使油性產物溶於二氯甲院 /、笨之此δ物中，及在真空中移除揮發性物質，獲得黃色 非晶質固體。使固體懸浮於苯_二氯甲烷中，並在真空中再 1移除揮發性物質。使產物在真空中，於室溫下乾燥， &侍151毫克頁色固體，具有些微錫之氣味。將產物以添加 1.5至2毫升二氯曱烷與數毫升己烷研製。冑此懸浮液加埶 至回流，然後使其冷卻。過據作為淡黃色非晶質固體之產 物’且以己烷沖洗，及在真空中，於室溫下乾燥，產生⑽ 133383-3 -255 - 200906418 毫克標題化合物。 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) 5 ppm 0.60 (s，3H) 0_88 (t, J = 7.02 Hz, 1H) 1.19-1.33 (m, 3H) 1.34-1.58 (m, 3H) 1.79 (d, J = 8.85 Hz, 2H) 1.96 (s, 1H) 2.08 (s, 3H) 2.51 (s, 3H) 2.86 (t, J = 11.60 Hz, 1H) 3.41-3.71 (m, 3H) 3.73-3.89 (m, 2H) 3.91 (s, 3H) 4.49 (s, 6H) 4.70 (d, J = 12.21 Hz, 1H) 4.96 (d，J = 12.21 Hz, 1H) 6.76 (s，1H) 6.94 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.08 (dd，J = 8.70, ,2.59 Hz, 1H) 7.54 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.76 (dd, J = 8.39, 1.37 Hz, 1H) 7.89 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H). LC-MS滯留時間1.87分鐘；552 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑A為5°/。乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 B為5% H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台，以電喷霧模式測定。
1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基）石黃 醯基]胺基]羰基]-7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6- 133383-3 -256- 200906418 基]小乙基-3-甲基-，甲基酯 使酬嗓并[2>腿并一氮七園婦鲁緩酸，a環己基 -6_[1_乙基_4_( ?氧㈣）-3_甲基»坐-5-基]_3_甲氧基_ (1〇9 4 毫克，〇·^毫莫耳）懸浮於二氯甲烧(2毫升）中並將丙烧-2_ 磺醯胺（82毫克，〇.666毫莫耳）與DMAp(778亳克，幻毫莫 耳）添加至反應物中。在添mDMAP後，反應變成均勻黃色 溶液。將EDC(57.7毫克，0.301毫莫耳）添加至反應物中，並 <將反應物在氮大氣下加蓋，且在室溫下搜拌2天。將反應物 以醋酸乙酯稀釋，並相繼以鹽酸水溶液與鹽水洗滌。 使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑， 獲得128毫克產物，為黃色泡沫物。 1H NMR分析顯示醋酸乙酯與大約〇24當量之丙烷—2_績醯 胺試劑存在。使用此物質無需進一步純化。 LC-MS滯留時間丨.84分鐘；657滅（継）。Lc數據係被記 錄於裝有Phenomenex_Luna 10u C18 3 〇χ5〇毫米管柱之处㈣四 (LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 刀知，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至〇%溶劑⑻％溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為丨分鐘及分析時間為4 分鐘’其中溶劑A為5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 B為5% H2 0/95%乙腈/1〇 mM醋酸銨。MS數據係使用關於Lc 之微質量平台，以電喷霧模式測定。 1H NMR (5〇〇 MHz，氯仿 _d)占 ppm 〇 60 (s，2Η) 〇 π』94 如，班） 1.28-1.39 (m, 2H) 1.45-1.49 (m, 6H) 1.50-1.56 (m, 1H) 1.79 (d, J = 8.85 133383-3 -257« 200906418
Hz, 2H) 1·96 (s, 2H) 2.05-2.11 (m, 2H) 2_26 (s，7H, H20 吸收峰）2.49 (s, 3H) 2.81-2.91 (m, 1H) 3.38-3.71 (m, 4H) 3.74-3.88 (m, 2H) 3.91 (s, 3H) 4.01-4.08 (m, 1H) 4.69 (d, J = 15.26 Hz, 1H) 4.94 (d, J = 12.51 Hz, 1H) 6.76 (s, 1H) 6.94 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.08 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1H) 7.38 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.53 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.76 (s, 1H) 7.89 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 8.30 (s, 1H).
1H-叶b峻-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-l〇-[[[(l-甲基乙基）石黃 醯基]胺基]羰基]-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基_6_ 基]-1-乙基-3-甲基- 使1H-吡唑斗羧酸，5_[13_環己基冬曱氧基_1〇_[[[(1曱基乙基） 磺醯基]胺基]羰基]-7Η-啕哚并pjMp]苯并一氮七圜烯基-6_ 基]-1-乙基-3-甲基-，曱酯（127毫克，〇193毫莫耳）溶於thf (3 毫升）中，並將甲醇（3毫升）添加至溶液中。將氫氧化納（3 毫升，3.00毫莫耳，h〇N水溶液）添加至均勾黃色溶液反應 物中。在添加氫氧化鈉溶液完成後，反應轉變成薔薇色_ 帶混濁紅色。將反應物在室溫及氮大氣下攪拌，且最後變 成透明薔薇色溶液。將反應物在室溫及氮大氣下授拌。40 小時後’ k>lc分析顯示78%轉化成產物。將氫氧化納㈣毫 升，1.0G毫莫耳，咖水溶液）添加至反應物中，並將反應 133383-3 -258- 200906418
鹽酸水溶液與鹽水洗滌。 剛好1.U1N盟駿水溶液之間作分液 括’且合併有機層，及相繼以1.0N 使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，及在真空中移除溶劑，獲得黃色固體，使其在真空中 於室溫下乾燥， 體。 獲仔108耄克標題化合物，為非晶質黃色固 1H NMR (5〇〇 MHz，氣仿-d) 5 ppm 0_71 (s, ；3H) 0.81-0·94 (m，況) 0.96-1.20 (m, 3H) 1.23-1.27 (m, 3H) 1.27-1.37 (m, 3H) 1.41 (t, J = 7.17 Hz, 6H) 1.45-1.53 (m, 2H) 1.60-1.73 (m, 1H) 1.77 (d, J = 11.90 Hz, 2H) 1.86- 2.02 (m, 2H) 2.04-2.08 (m, 1H) 2.47 (s, 2H) 2.77-2.89 (m, 1H) 3.43-3.69 (m, 4H) 3.70-3.86 (m, 2H) 3.99-4.06 (m, 2H) 4.61 (d, J = 10.07 Hz, 1H) 4.95 (d, J = 13.73 Hz, 1H) 6.75 (s, 1H) 6.94 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.03-7.10 (m, 1H) 7.42 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.47-7.54 (m, 1H) 7.79-7.91 (m, 2H) 8.76 (s, 1H). LC-MS滞留時間1.50分鐘；643 m/z (MH-)。LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu
LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為22〇毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B ’梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘’其中溶劑A為5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 B為5% Η: 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 133383-3 -259 - 200906418 之微質量平台，以電喷霧模式測定。
7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[(2厌，68)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]羰基]-1-乙基-3-甲基-1}1-峨唑-5-基]-3-f氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]- 使1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基） 磺醯基]胺基]羰基]-7H-吲哚并p,l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-1-乙基-3-曱基-(61.1毫克，0.095毫莫耳）溶於DMF (948微 升）中，並將HATU (80毫克，0.210毫莫耳）添加至反應物中。 將反應物在氮大氣下加蓋，並於室溫下攪拌1小時。將DMAP (36.7毫克，0.300毫莫耳）添加至反應物中，接著為胺試劑 (2民68)-2,6-二曱基嗎福啉（35.2微升，0.284毫莫耳）。將透明黃 色反應溶液在氮大氣下加蓋，且將反應物於室溫下攪拌42 小時。使產物於Shimadzu高壓液相層析法系統上純化，採用 與SCL-10A控制器、SIL-10A自動取樣器及FRC-10A溶離份收 集器形成界面之Discovery VP軟體。將反應物以乙腈稀釋至2 毫升，使用 Waters Sunfire Prep C18 OBD，5 微米 19 毫米 xl50 毫 米管柱純化，且使用在偵測器波長為220毫微米下之SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離條件，流率為25毫升/分鐘， 133383-3 -260- 200906418 梯度液為50%落劑A/50。/。溶劑b至〇%溶劑A/ioo%溶劑b，梯 度液時間為25分鐘，使用操作時間為3〇分鐘，使用= 1〇0/〇
乙腈 ’ 90% 水，0.1% TFA %B = 90% 乙腈，1〇% 水，〇·ι〇/0 TFA 溶劑系統。產物之滯留時間為16.16至17.47分鐘。合併產物 溶離份，及使用迴轉式蒸發器，在真空中移除揮發性物質。 使標題化合物在真空中，於室温下乾燥，產生36 3毫克，為 黃色非晶質固體。 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) <5 ppm 〇·68 (s，4H) 0.75-0.93 (m，2H) 1.05 (s, 1H) 1.30-1.45 (m, 6H) 1.51 (dd, J = 21.82, 6.26 Hz, 7H) 1.79 (d, J =10.68 Hz, 2H) 1.89-2.02 (m, 3H) 2.03-2.16 (m, 3H) 2.26 (s, 12H) 2.88 (t, J = 10.68 Hz, 1H) 2.95-3.31 (m, 3H) 3.34-3.75 (m, 1H) 3.94 (s, 3H) 4.03-4.11 (m, 1H) 4.17 (s, 2H) 4.57 (d, J = 14.65 Hz, 1H) 4.87 (d, J = 15.56 Hz, 1H) 6.74-6.86 (m, 1H) 6.93 (s, 1H) 7.12 (d, J = 7.02 Hz, 1H) 7.58 (d, J =8.54 Hz, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.73 (s, 1H) 7.90 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 10.66 (s, 1H). LC-MS滯留時間1_93分鐘；74〇 m/z (mh_)。lc數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna l〇u C18 3.0x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘’梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B ’梯度液時間為3分鐘’保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘’其中溶劑A為5°/。乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 B為5% H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台，以電噴霧模式測定。 133383-3 -261 - 200906418
7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[l-乙基-3-ψ基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基羰基）-11^比 唾-5-基]-3-甲氧基甲基乙基）磺醯基]- 使1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-10-[[[(1-曱基乙基） 磺醯基]胺基]羰基]-7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-1-乙基-3-甲基-(45.8毫克，Ο.ΟΉ毫莫耳）溶於DMF (710微 升）中，並將HATU (62.7毫克，0.165毫莫耳）添加至反應物 中。將反應物在氮大氣下加蓋，並在室溫下攪拌1小時。將 DMAP (37.1毫克，0.304毫莫耳）添加至反應物中，接著為胺 試劑8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（23.3毫克，0.156毫莫 耳）。將反應物於氮大氣下再一次加蓋，並於室溫下攪拌42 小時。使產物於Shimadzu高壓液相層析法系統上純化，採用 與SCL-10A控制器、SIL-10A自動取樣器及FRC-10A溶離份收 集器形成界面之Discovery VP軟體。將反應物以乙腈稀釋至2 毫升，使用 Waters Sunfire Prep C18 OBD，5 微米 19 毫米 xl50 毫 米管柱純化，且使用在偵測器波長為220毫微米下之 SPD-10AV UV-Vis偵測器監測，採用溶離條件，流率為25毫升 /分鐘，梯度液為50%溶劑A/50%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為25分鐘，使用操作時間為35分鐘，使用 133383-3 -262- 200906418 %A = 10% 乙腈，90% 水，0.1% TFA %B = 90% 乙月青，10% 水， 0.1% TFA溶劑系統。產物之滯留時間為14.77至15.57分鐘。 使用迴轉式蒸發器，在真空中自產物溶離份移除揮發性物 質。使標題化合物在真空中，於室溫下乾燥，產生28.2毫克 黃色非晶質固體。 1H NMR (500 MHz,氯仿-d) (5 ppm 0.68 (s, 1H) 1.14-1.30 (m, 2H) 1.32-1.55 (m, 11H) 1.55-1.72 (m, 3H) 1.80 (t, J = 10.68 Hz, 2H) 1.90-2.02 (m, 2H) 2.11 (s, 12H) 2.19-2.34 (m, 4H) 2.85 (t, J = 11.75 Hz, 1H) 2.98 (d, J = 11.90 Hz, 1H) 3.13 (s, 1H) 3.25-3.68 (m, 2H) 3.74-3.91 (m, 2H) 3.94 (s, 3H) 4.00-4.10 (m, 1H) 4.19 (d, J = 27.77 Hz, 2H) 4.55 (d, J = 14.95 Hz, 1H) 4.80 (d, J = 14.65 Hz, 1H) 5.03 (s, 0.15H) 6.82 (s, 1H) 6.93 (s, 1H) 7.11 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1H) 7.54 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.62 (d, J = 7.63 Hz, 2H) 7.81-8.01 (m, 1H) 10.51 (s, 1H). LC-MS滯留日夺間1.79分鐘；738 m/z (MH-) 。 LC數據係被記 錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 3·0χ50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在偵測器波長為220毫微米下 之SPD-10AV UV-Vis偵測器，採用溶離條件，流率為5毫升/ 分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B，梯度液時間為3分鐘，保持時間為1分鐘及分析時間為4 分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2 0/10 mM醋酸銨，且溶劑 B為5°/。H2 0/95%乙腈/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC 之微質量平台，以電喷霧模式測定。 133383-3 -263 - 200906418
7H-呻哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-6-丙酸，U-環己基-3-曱 氧基-l〇-[[[(l-甲基乙基）磺醢基]胺基]羰基]-片酮基-，乙酯· 於7H-啕哚并p,l-a][2]苯并一氮七圜烯-6-羧酸，13-環己基-3-甲氧基-l〇-[[[(l-甲基乙基）磺醯基]胺基]幾基]-(4克，7.45毫莫 耳）在THF (20毫升）中之經攪拌溶液内，添加CDI (1.151克， 7.10毫莫耳），並將混合物在45°C下加熱〇·5小時，且使反應 混合物冷卻，及轉移至氯化鎂（1.419克，14.91毫莫耳）與甲 基丙二酸鉀（2·54克，14.91毫莫耳）在THF (15毫升）中之懸浮 液内。添加另外之THF (40毫升），以溶解隨後發生之沉澱。 將反應混合物於室溫下攪拌0.5小時，然後在60°C下加熱過 夜。使Rxn混合物冷卻至室溫，並以EtOAc稀釋，以IN HC1 鹽水洗蘇，及脫水乾燥（Mg2S04)。使粗產物於Thomson 160 克管柱上純化（MeOH/DCM : 0至25%)，而得產物，為帶紅色 固體（3.8 克，84%)。LC/MS 方法：開始 ％B : 0 ;最後 ％B : 100 ; 梯度液時間：3分鐘；停止時間：4分鐘；流率：4毫升/分 鐘；波長：220，溶劑 A: 10%MeOH/90%H20/0.1% 三氟醋酸； 溶劑 B : 10% H2 0/90% MeOH/O.l% 三氟醋酸；管柱：XBridge 4.6 X 50 毫米 S5。LC/MS :滯留時間 3.418 分鐘，m/z 607 (MH+). 133383-3 -264- 200906418
1H-吡咯-3-羧酸，2-[13-環己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基）磧 醯基]胺基]羰基]-7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-1-(1-甲基乙基）-，乙酯. 於7H-W哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-6-丙酸，13-環己基-3-曱氧基-l〇-[[[(l-甲基乙基）續醯基]胺基]羰基]-/3-酮基-，乙酯 (0.8克，1.055毫莫耳）在THF (3毫升）中之溶液内，添加丙-2-胺（0.624克，10.55毫莫耳）與甲苯磺酸（10.03毫克，0.053毫莫 耳）。將混合物於室溫下攪拌〇_5小時，並在0°C下添加1，2-二溴基醋酸乙酯（0.337克，1.371毫莫耳）。將反應混合物在 室溫下攪拌0.5小時，然後添加氫化鈉（0.051克，2.110毫莫 耳），且於室溫下攪拌10分鐘，將混合物在60°C下加熱3小 時，並冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，且以冰冷HC1 (1N)、鹽 水洗滌，及脫水乾燥（MgS04)。使粗產物於Biotage 25M管柱 上純化（EtOAc/己烷：5-100%)，而得化合物，為米黃色泡沫 物（0_26 克，35%)。LC/MS 方法：開始 ％B : 0 ;最後 : 100 ; 梯度液時間：3分鐘；停止時間：4分鐘；流率：4毫升/分 鐘；波長：220，溶劑 A : 10°/。MeOH/90% H2 0/0.1% 三氟醋酸； 溶劑 B : 10% H2 0/90% MeOH/0_l% 三氟醋酸；管柱：XBridge 4.6 X 50 毫米 S5。LC/MS :滯留時間 3.631 分鐘，m/z 672 (MH+). 133383-3 -265 - 200906418
1H-吡咯-3-羧酸，2-[13-環己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基）石黃 醢基]胺基]羰基]-7H-呻哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-1-(1-甲基乙基 於1H-吡咯-3-羧酸，2-[13-環己基-3-甲氧基-10-[[[(1-曱基乙基） 磺醯基]胺基]羰基]-7H-蚓哚并P,l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-1-(1-曱基乙基）-，乙酯（80毫克，0.119毫莫耳）在THF (2毫 升）中之溶液内，添加三甲基矽烷醇化鉀（45.8毫克，0.357毫 莫耳）。將混合物於氮氣下攪拌30分鐘，並添加另外之三曱 基矽烷醇化鉀（100毫克）。將反應混合物在室溫下攪拌2天， 且以EtOAc稀釋，以冷IN HC1鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)， 及移除溶劑，而得酸，為米黃色固體（71毫克，88%)。1H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 8.80 (1H,寬廣 s·)，7.81-7.89 (1H, m), 7_76 (1H, s), 7.45-7.52 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 6.29 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.69, 2.64 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.27 Hz), 6.47-6.76 (3H, m), 4.98 (1H, d, J =13.85 Hz), 4.61 (1H, d, J = 14.60 Hz), 3.97-4.07 (1H, m), 3.89 (1H, s), 3.34-3.52 (1H, m), 2.73-2.89 (1H, m), 1.87-2.12 (4H, m), 1.66-1.84 (2H, m)，0.81-1.55 (19H, m)_ LC/MS 方法：開始 ％B : 0 ;最後 ％B : 100 ; 梯度液時間：3分鐘；停止時間：4分鐘；流率：4毫升/分 鐘；波長：220，溶劑 A: 10%MeOH/90%H20/0.1°/〇三氟醋酸； 溶劑 B : 10% H2O/90°/g MeOH/O.l% 三氟醋酸；管柱：XBridge 4.6 133383-3 -266 - 200906418 X 50 毫米 S5。LC/MS :滯留時間 3.503 分鐘，m/z 644 (MH+).
13-環己基-6-(1-異丙基-3-(3-甲基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛燒 -8-羰基)-1Η-吡咯-2-基)-3-甲氧基-N-(異丙基磺醯基)-7H-啕哚并 [2，1-〇![2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺. 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) 6 ppm 7.87 (1H, d，J = 8.56 Hz)，7.78 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.31 Hz), 7.02-7.09 (1H, m)，6.89 (1H, d, J = 2.77 Hz), 6.83 (1H,寬廣 s.), 6_69 (1H,寬廣 s·)， 6.48 (1H，寬廣 s.)，4.91 (1H，d, J = 15.36 Hz), 4.55 (1H，d，J = 15.61 Hz)， 4.48 (1H,寬廣 s·)，4.01-4.13 (1H，m)，3.93 (3H，s), 3.58 (1H，寬廣 s·), 3.12 (1H,寬廣 s_), 2.78-2.92 (1H，m)，1.70-2.34 (14H, m)，1.13-1.68 (16H, m), 1.05 (1H,寬廣 s·), 0.52 (1H,寬廣 s.), -0.30 (1H,寬廣 s·)· LC/MS方法：開始％B : 0 ;最後％B : 100 ;梯度液時間：3分 鐘；停止時間：4分鐘；流率：4毫升/分鐘；波長：220， 溶劑 A : 10% MeOH/90% H2O/0.1% 三氟醋酸；溶劑 B : 10% H2O/90% MeOH/O.l% 三氟醋酸；管柱：XBridge 4.6 X 50 毫米 S5。 LC/MS :滯留時間 3.331 分鐘，m/z 752 (MH+). 133383-3 -267 - 200906418
13-環己基-6-(1-異丙基-3-(4-丙基六氫吡畊-1-羰基）-1Η-吡略 -2-基)-3-甲氧基-N-(異丙基磺醯基)-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一 氮七圜烯-10-羧醯胺.1H NMR (400 MHz,氯仿-d) 5 ppm 7_87 (1H, d, J = 8.56 Hz), 7.79 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.31 Hz), 7.53 (1H, d, J =8.56 Hz), 7.05 (1H, dd, J - 8.69, 2.64 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.52 Hz), 6.78 (1H,寬廣 s·)，6·68 (1H，s), 6.32 (1H，d，J = 2.27 Hz), 4·91 (1H, d, J =14.60 Hz), 4.55 (2H, d, J = 14.86 Hz), 3.99-4.50 (2H, m), 3.95-4.32 (1H, m), 3.92 (3H, s), 2.70-3.19 (5H, m), 1.86-2.16 (8H, m), 1.67-1.84 (2H, m), 1.09-1.64 (18H, m), 0.65-0.83 (3H, m). LC/MS 方法：開始 ％B : 0 ;最 後％B : 100 ;梯度液時間：3分鐘；停止時間：4分鐘；流率： 4毫升/分鐘；波長：220，溶劑 A: 10% MeOH/90°/〇 H2O/0.1% 三氟醋酸；溶劑B : 10% H2 0/90% MeOH/O.l%三氟醋酸；管柱： XBridge 4.6 X 50 毫米 S5。LC/MS :滯留時間 3.330 分鐘，m/z 754 (MH+ )·
13-環己基-6-(3-((2S，6R)-2,6-二甲基嗎福啉-4-羰基）-1-異丙基 133383-3 -268- 200906418 -1H-吡咯-2-基)-3-甲氧基-N-(異丙基磺醯基)-7H-啕哚并[2,l-a][2] 笨并一氮七圜烯-W-羧醯胺.1H NMR (400 MHz,氯仿-d) 5 ppm 7.87-7.93 (1H, m), 7.75 (1H,寬廣 s.)，7.44-7.66 (2H，m), 7.01-7.12 (1H, m)，6.90 (1H，寬廣 s·)，6·83 (1H，寬廣 s.)，6.64 (1H,寬廣 s.), 6.37 (1H,寬廣 s·), 4.90 (OH, d, J = 14.86 Hz), 4.57 (1H，s)，4.31-4.50 (1H, m), 4.05-4.16 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.85-3.92 (1H, m), 2.70-3.74 (5H, m), 1.84-2.25 (7H, m), 1.66-1.84 (2H, m), 0.97-1.66 (20H, m), 0.53-0.93 (5H, m) ; LC/MS方法：開始％B : 0 ;最後％B : 100 ;梯度液時 間：3分鐘；停止時間：4分鐘；流率：4毫升/分鐘；波長： 220，溶劑 A : 10% MeOH/90% H2O/0.1% 三氟醋酸；溶劑 B ·· 10% H2O/90% MeOH/O.l% 三氟醋酸；管柱：XBridge 4.6 X 50 毫米 S5。 LC/MS :滯留時間 3.550 分鐘，m/z 741 (MH+).
13-環己基-6-(1-異丙基各(嗎福啉-4-羰基）-1Η-吡咯-2-基)-3-甲 氧基-N-(異丙基磺醢基）-7H-喇哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯 -10-羧醯胺.1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 5 ppm 10.21 (1H,寬廣 s.), 7.92 (1H, d, J = 8.56 Hz), 7.84 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.31 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.81 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.69, 2.64 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.77 Hz), 6.82 (1H,寬廣 s.)，6.69 (1H，s), 6.36 (1H，d, J = 2.52 Hz), 4.94 (1H， d, J = 14.86 Hz), 4.56 (1H，d, J = 15.11 Hz), 4.38 (1H,寬廣 s·)，4.02-4.12 133383-3 -269 - 200906418 (1H, m), 3.94 (3H，s)，3.58-4.14 (2H，m)，2.53-3.28 (6H，m)，1.95 (1H，寬 廣 s.)，l.88-2.3〇 (4H，m)，1.72-1.85 (2H，m)，1.08-1.64 (16H，m)_
基]胺基]羰基]-7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基h 乙基西旨 1H-吡咯-3-羧酸，2-[13-環己基-3-甲氧基-l〇-[[[(l-甲基乙基）績 醯基]胺基]羰基]-7HI哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]乙基醋 於起始7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-6-丙酸，13-環己 基-3-曱氧基-l〇-[[[(i_曱基乙基）磺醯基]胺基]羰基酮基 乙酷（1.200克，1.978毫莫耳）在THF (20毫升）中之溶液内，添 加THF中之1，2-二漠基醋酸乙酯（〇 26M，9_13毫升，2.373毫莫 耳）。然後’使NH3起泡通過混合物，歷經1〇分鐘，並使反 應物於氨（1大氣壓）下保持過夜。接著，將混合物在6〇。〇下 加熱2小時’然後冷卻至室溫’以Et〇Ac稀釋，且以冷〇_5N HC1 (3x)與鹽水洗滌。接著’使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，並過 濾’及使濾液在減壓下蒸發。使粗產物於Bi〇tage 4〇M管柱上 純化（EtOAc/己烷〇%至100%)，而得黃色固體，使其藉預備 HPLC進一步純化，而得標題呋喃（65毫克，5%)與標題吡咯 (145毫克，11%)。咬喃產物：1H丽尺（4〇〇 ，甲醇占 133383-3 -270- 200906418 ppm 8.10 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 8.56 Hz), 7.81 (1H, s), 7.49-7.63 (3H, m), 7.05-7.18 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 2.01 Hz), 5.93 (1H, d, J = 14.35 Hz), 4.28-4.47 (3H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 3.92 (3H, s), 2.79-2.96 (1H, m), 1.86-2.23 (4H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 1.44 (6H, d, J = 6.80 Hz), 1.35 (3H, t，J = 7.05 Hz), 1.27-1.60 (4H, m). LC/MS 方法：開始 ％B : 0 ;最後 %B : 100 ;梯度液時間：3分鐘；停止時間：4分鐘；流率： 4毫升/分鐘；波長：220，溶劑 A: 10% MeOH/90% Η2Ο/0·1% 三氟醋酸；溶劑Β : 10% H2O/90% MeOH/O.l%三氟醋酸；管柱： XBridge 4.6 X 50 毫米 S5。LC/MS :滯留時間 3.736 分鐘，m/z 631 (MH+).吡咯產物：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 11.02 (1H， 寬廣 s_), 8.03 (1H，寬廣 s·), 7.84 (1H，d, J = 8_56 Hz), 7.81 (1H，s), 7.47-7.56 (2H, m), 7.01-7.11 (2H, m), 6.90 (1H, s), 6.58-6.64 (2H, m), 5.44 (1H, d, J = 17.63 Hz), 4.51 (1H, d, J = 14.10 Hz), 4.18-4.35 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.81-3.97 (1H, m), 2.82-2.95 (1H, m), 1.86-2.20 (4H, m), 1.68-1.84 (2H，m)，1.12-1.55 (13H，m). LC/MS 方法：開始 ％B : 0 ;最後 ％B : 100 ;梯度液時間·· 3分鐘；停止時間：4分鐘；流率：4毫 升/分鐘；波長·· 220，溶劑 A : 10% MeOH/90% H2 0/0.1%三氟 醋酸；溶劑B: 10% H20/90% MeOH/O.l%三氟醋酸；管柱：XBridge 4.6 X 50 毫米 S5。LC/MS :滯留時間 3.475 分鐘，m/z 630 (MH+).
3-呋喃甲酸，2-[13-環己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基）磺醢 133383-3 -271 - 200906418 基]胺基]羰基]-7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-· 於3-呋喃甲酸，2-[13-環己基-3-甲氧基-10-[[[(1-曱基乙基）磺 醯基]胺基]羰基]-7H-喇哚并p，l-ap]苯并一氮七圜烯基-6-基]-， 乙酯（63毫克，0.100毫莫耳）與三甲基矽烷醇化鉀（128毫克， 0.999毫莫耳）之混合物中，添加THF (2毫升）。將混合物於 室溫及氮氣下攪拌2小時。以EtOAc稀釋，並以冷IN HC1洗 滌，及脫水乾燥（MgS04)，移除溶劑，而得酸（48毫克，80%)。 LC/MS方法：開始％B : 0 ;最後％B : 100 ;梯度液時間：3分 鐘；停止時間：4分鐘；流率：4毫升/分鐘；波長：220， 溶劑 A : 10% MeOH/90% Η2Ο/0·1% 三氟醋酸；溶劑 B : 10% Η2 0/90% MeOH/O.l% 三氟醋酸；管柱：XBridge 4.6 X 50 毫米 S5。 LC/MS ：滯留時間 3.558 分鐘，m/z 603 (MH+).
13-環己基-6-(3-(嗎福啉-4-羰基）呋喃-2-基)-3-甲氧基-N-(異丙 基磺醯基)-7H-啕哚并[2,1-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺· 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) (5 ppm 8.08 (1H, d，J = 1_01 Hz)，7.86 (1H, d, J - 8.56 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.44, 1.38 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.56 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.76 Hz), 7.33 (1H, s), 7.04 (1H, dd, J = 8.56, 2.77 Hz), 6.96 (1H，d, J = 2.52 Hz), 6·48 (1H，d), 5.23 (1H, d), 4.40 (1H, d), 3.99-4.18 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.79-3.95 (1H, m), 3.67-3.78 (2H, m), 133383-3 - 272- 200906418 3.42-3.51 (2H, m), 3.33-3.41 (1H, m), 3.19-3.31 (1H, m), 2.75-2.88 (1H, m), 1.86-2.13 (4H，m), 1.14-1.83 (12H, m); LC/MS 方法：開始 ％B : 0 ; 最後％B : 100 ;梯度液時間：3分鐘；停止時間：4分鐘；流 率：4 毫升 / 分鐘；波長：220，溶劑 A: 10% MeOH/90% Η2Ο/0·1% 三氟醋酸；溶劑Β : 10% H2O/90% MeOH/O.l%三氟醋酸；管柱： XBridge 4.6 X 50 毫米 S5。LC/MS :滯留時間 3.276 分鐘，m/z 711 (MH+).
13-環己基-6-(3-(3-甲基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羰基）吱 喃-2-基)-1Η-吡咯-2-基)-3-曱氧基-N-(異丙基磺醯基)-7H-啕哚并 [2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺. LC/MS方法：開始 °/〇B : 0 ;最後％B : 100 ;梯度液時間：3分鐘；停止時間：4 分鐘：流率：4毫升/分鐘；波長：220，溶劑A: 10% MeOH/90% Η2Ο/0·1°/〇 三氟醋酸；溶劑 B : 10°/。H2O/90% MeOH/O.l% 三氟醋 酸；管柱：XBridge 4.6 X 50 毫米 S5。LC/MS :滯留時間 3.503 分鐘，m/z 644 (MH+). 133383-3 -273 - 200906418
5H-呻哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[3-[(二甲胺基）羰基]-5-甲基-4H-1，2,4-三唑-4-基]-N-[(二甲胺 基）磺醢基]-6J-二氫-3-甲氧基-· 於乙二醯胺，N’-[13-環己基 f -10-[[[(二甲胺基）磺醯基]胺基]羰基]-6,7-二氫-3-甲氧基-5凡< 哚并P,l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-Ν,Ν-二甲基-(19.9毫克， 0.033毫莫耳）在CH2C12(1毫升）中之混合物内，在0°C及Ν2下， 添加五氯化磷（20.4毫克，0.098毫莫耳）。將混合物在0°C下 攪拌2小時，然後以乙醯基肼（7.25毫克，0.098毫莫耳）添加。 將混合物在0°C下攪拌1小時，接著於室溫下21小時。於混 合物中，添加另外14.5毫克（0.196毫莫耳）乙醯基肼，蒸發至 乾涸，添加PhCH3 (1毫升），然後在120°C下攪拌6小時。使混 … 合物冷卻至室溫，接著蒸發。將殘留物以MeOH稀釋，及藉 由使用Shimadzu-VP預備之逆相HPLC純化，使用分離方法， 獲得產物之 TFA 鹽··溶劑 A = 10% MeOH-90% H2 0-0.1% TFA， 溶劑 B = 90% MeOH-10% H2 0-0.1% TFA，開始 ％B = 60，最後 ％B =90，梯度液時間=10分鐘，停止時間=12分鐘，流率=30 毫升/分鐘，管柱：Xterra Prep MS C18 5u 30x50毫米，溶離份 收集：7.02-7.62分鐘（在220毫微米下之UV偵測）。LC/MS係利 用具有在220毫微米下之UV ^貞測，及Waters Micromass之 133383-3 -274 - 200906418
Shimadzu-VP 儀器進行。HPLC 方法：溶劑 A =10% MeOH-90% H20-0.1% TFA，溶劑B=90%MeOH-10%H20-0.1% TFA，開始 ％B =〇，最後％B = 100，梯度液時間=2分鐘，停止時間=3分 鐘，流率=5毫升/分鐘，管柱：Xterra MS C18 S7 3.0 X 50毫米； (ES+) m/z (M+H)+= 648.41, HPLC Rt= 1.787 分鐘。HPLC 方法：溶 劑 A = 5% MeCN-95% H2 0-10 mM NH4 OAc，溶劑 B =95% MeCN-5% H2 0-10 mM NH4 OAc，開始 ％B = 0，最後 ％B = 100，梯度液時 間=2分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管柱： Phenomenex Lina C18 5微米 3.0 X 50 毫米；（ES+) m/z (M+H)+ = 648.38, HPLC Rt = 1.260分鐘。分析HPLC係利用具有在254毫微 米及256毫微米下之UV偵測之Shimadzu-VP儀器進行，分析 HPLC 方法：溶劑 A =5% MeCN-95% H2O-0.1% TFA，溶劑 B =95% MeCN-5%H2O-0.1%TFA，開始。/忍=10，最後 ％B=100，梯度 液時間=10分鐘，停止時間=20分鐘，流率==1毫升/分鐘， 管柱：Waters Sunfire C-18, 4.6 X 150毫米，3_5 微米；Rt= 10.46 分鐘；管柱：Waters Xbridge苯基4.6x150毫米，3.5微米；Rt = 9.42分鐘。
5H-钥哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[3-[(二甲胺基）羰基]-4H-1，2,4-三唑-4-基]-N-[(二甲胺基）磺醮 133383-3 •275 - 200906418 羞M7-二扇-3- f真差-此實例係以如利用甲醯基肼作為 偶合配對物所述之類似方式製成。藉Shimadzu-VP預備之逆 相HPLC純化’使用分離方法，獲得產物之TFA鹽：溶劑a = 100/〇MeOH-90%H20-0.10/〇TFA，溶劑B=90%MeOH-10%H2〇-0.1% TFA ’開始= 40 ’最後。/〇B = 90 ’梯度液時間=1〇分鐘， 停止時間=12分鐘，流率=30毫升/分鐘管柱：Xterra Prep MS C18 5u 30x50毫米’溶離份收集：9.57-9.99分鐘（在220毫微米 下之UV偵測）。LC/MS係利用具有在220毫微米下之UV偵 測，及 Waters Micromass 之 Shimadzu-VP 儀器進行。HPLC 方法： 溶劑 A =10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA，溶劑 B =90% MeOH-10% Η2Ο-0·1°/。TFA，開始 ％B = 0，最後 ％B = 100，梯度液時間=2 分鐘，停止時間=3分鐘，流率=5毫升/分鐘，管柱：Xterra MS C18 S7 3.0 X 50 毫米；（ES+) m/z (M+H)+= 634_45，HPLC Rt = 1.785分鐘。分析HPLC係利用具有在254毫微米與256毫微米 下之UV偵測之Shimadzu-VP儀器進行，分析HPLC方法：溶劑 A =5% MeCN-95% H2 0-0.1% TFA，溶劑 B =95% MeCN-5% H2 0-0.1% TFA，開始％B = 10，最後％B = 100，梯度液時間=10分鐘， 停止時間=20分鐘，流率=1毫升/分鐘，管柱·· Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150毫米，3.5微米；10·33分鐘；管柱：Waters Xbridge 苯基 4.6x150毫米，3.5 微米；Rt=9_44 分鐘。 生物學方法 當在下文HCV RdRp檢測中測定時，此等化合物係展現抵 抗HCVNS5B之活性。 HCV NS5B RdRp無性繁殖、表現及純化.會使HCV基因型 133383-3 -216- 200906418 lb之NS5B蛋白質編碼之cDNA，係被無性繁殖至pET21a表現 載體中。此蛋白質係以18胺基酸C-末端截頭表現，以提高 溶解度。大腸桿菌反應潛能細胞系BL21 (DE3)係用於蛋白質 之表現。培養物係在37°C下生長〜4小時，直到培養物在600 毫微米下達到光密度2.0為止。使培養物冷卻至20°C，並以1 mM IPTG誘發。添加新的胺苄青霉素至最後濃度為50微克/ 毫升，並使細胞於20°C下生長過夜。 使細胞丸粒（3升）溶解以供純化，而產生15-24毫克經純化 之 NS5B。溶胞緩衝劑包含 20 mM Tris-HCl, pH 7.4, 500 mM NaCl, 0.5% triton X-100, 1 mM DTT, 1 mM EDTA，20% 甘油，0.5 毫克 / 毫升 溶菌酶，10 mM MgC12, 15微克/毫升脫氧核糖核酸酶I及完全 TM蛋白酶抑制劑片劑（Roche)。於添加溶胞緩衝劑之後，使 用組織均化器，使已冷凍之細胞丸粒再懸浮。為降低試樣 之黏度，使溶胞產物之液份使用經連接至Branson音振器之 微尖頭，在冰上音振。使已音振之溶胞產物於4°C下，在 100,000 X克下離心1小時，並經過0·2微米濾器單元（Coming) 過濾、。 將蛋白質使用三個連續層析步驟純化：肝素瓊脂糖 (X-6B 、polyU壤月旨糖4B及Hitrap SP王复月旨糖（Pharmacia) 〇層析緩 衝劑係與溶胞緩衝劑相同，但未含有溶菌酶、脫氧核糖核 酸酶I、MgC12或蛋白酶抑制劑，且緩衝劑之NaCl濃度係根 據關於將蛋白質裝填至管柱上之需要而調整。將各管柱以 NaCl梯度液溶離，其係於長度上從5至50個管柱體積改變， 依管柱類型而定。在最後層析步驟後，所形成之酵素純度 133383-3 -277 - 200906418 係>90°/。，以SDS-PAGE分析為基礎。將酵素分成數液份，並 儲存於-80°C下。 標準HCV NS5B RdRp酵素檢測.HCV RdRp基因型lb檢測 係於最後體積為60毫升下，在96井板（Costar 3912)中操作。 檢測緩衝液係由 20 mM Hepes，pH 7.5, 2·5 mM KC1，2.5 mM MgC12, 1 mM DTT，1·6 U RNAse 抑制劑（Promega N2515), 0.01 毫克 / 毫升 BSA (Promega R3961)及2%甘油所組成。將所有化合物在DMSO 中連續性地稀釋（3-倍），並進一步在水中稀釋，以致DMSO 在檢測中之最後濃度為2%。HCV RdRp基因型lb酵素係在最 後濃度為28 nM下使用。polyA模板係在6 nM下使用，且生 物素化寡-dT12引物係在180 nM最後濃度下使用。模板係市 購而得（Amersham 27-4110)。生物素化引物係由Sigma Genosys 製備。3H-UTP係於0.6 /zCi (0.29 /Μ總UTP)下使用。反應物係 藉由添加酵素而引發，於30°C下培養60分鐘，並藉由添加 25微升含有50 mM EDTA之SPA珠粒（4毫克/毫升，Amersham RPNQ 0007)而停止。在室溫下，>1小時培養之後，將板在 Packard Top Count NXT 上讀取。 經修改之HCV NS5B RdRp酵素檢測.經修改之酵素檢測 基本上係按關於標準酵素檢測所述進行，惟下述除外：使 生物素化之募dT12引物預捕獲於鏈霉胺基酸塗覆之SPA珠 粒上，其方式是將引物與珠粒在檢測缓衝液中混合，並在 室溫下培養一小時。於離心分離後，移除未結合之引物。 使引物結合之珠粒再懸浮於20 mM Hepes缓衝劑pH 7.5中，並 在最後濃度為20 nM引物與0.67毫克/毫升珠粒下’使用於檢 133383-3 -278 · 200906418 測中。在檢測中之添加順序：將酵素（14 nM)添加至經稀釋 之化合物中，接著添加模板（0.2 nM)、3H-UTP (0.6 /zCi，0.29 // Μ)及引物結合珠粒之混合物，以引發反應；所予濃度為最 後。允許反應在30°C下進行4小時。 化合物之IC5〇值係使用七種不同[I]測得。IC50值係計算自 抑制作用，使用公式 y = A+((B-A)/(l+((C/x)AD)))。 FRET檢測製劑.為進行HCV FRET篩選檢測，係使用96-井細胞培養板。FRET肽（Anaspec公司）（Taliani等人， 所oc/zem. 1996, 2卯，60-67)係含有螢光供體EDANS，接近該肽之 一端，與受體DABCYL，接近另一端。藉由供體與受體間之 分子間共振能轉移（RET)，使該肽之螢光淬滅，但當NS3蛋 白酶使肽分裂時，產物係自RET淬滅作用釋出，且供體之 螢光變得顯而易見。檢測試劑係按下述製成：將得自Promega (#E153A)之5X細胞蟲螢光素酶細胞培養物溶胞試劑以dH20 稀釋至IX，添加NaCl至最後為150 mM，將FRET肽自2 mM儲 備液稀釋至最後20 //M。 為製備板，使HCV複製子細胞，使用或未使用海紫羅蘭 屬（Renilla)蟲螢光素酶報告子基因，經胰蛋白酶化，並覆蓋 在96-井板之各井中，其中經滴定之待測化合物係添加在第 3至12直行中；直行1與2含有對照化合物（HCV對照抑制 劑），且底部橫列含有未具有化合物之細胞。然後，將板放 置在37°C下之C02培養器中。 檢測· 在添加上述待測化合物（FRET檢測製劑）之後，於 不同時間下將板移除，且每井添加Alamar藍色溶液（Trek 133383-3 -279 - 200906418
Diagnostics，#00-100)，作為細胞毒性之度量方式。於Cytoflour 4000儀器（PE Biosystems)中讀取後，將板以PBS沖洗，然後， 藉由每井添加30微升上述FRET肽檢測試劑（FRET檢測製 劑），使用於FRET檢測。接著，將板放置在Cytoflour 4000儀 器中，其已被設定成340激發/490發射，自動模式達20次循 環，且板係在動力學模式中讀取。典型上，在讀取後，使 用終點分析之信號對噪聲係為至少三倍。或者，在Alamar 藍色讀取後，將板以PBS沖洗，添加50微升未具有酚紅之 DMEM (高葡萄糖），然後將板用於蟲螢光素酶檢測，使用 Promega Dual-Glo蟲螢光素酶檢測系統。 化合物分析係藉由定量相對HCV複製子抑制與相對細胞 毒性數值進行。為計算細胞毒性數值，將得自對照井之平 均Alamar藍色螢光信號設定為100%無毒性。接著，將各化 合物試驗井中之個別信號除以平均對照組信號，並乘以 100%，以測定百分比細胞毒性。為計算HCV複製子抑制值， 平均背景值係於檢測期間結束時得自兩個含有最高量HCV 蛋白酶抑制劑之井。此等數目係類似得自純真Huh-7細胞 者。 然後，將背景數目從得自對照井之平均信號中扣除，且 此數目係作為100%活性使用。接著，將各化合物試驗井中 之個別信號除以背景扣除後之平均對照值，並乘以100%， 以測定百分比活性。關於蛋白酶抑制劑滴定之EC5 〇值係以 會在FRET或蟲螢光素酶活性中造成50%降低之濃度計算。 對化合物板所產生之兩個數目，百分比細胞毒性與百分比 133383-3 -280- 200906418 活性，係用以測定吾人感興趣之化合物，關於進一步分析。 一些化合物之代表性數據係被報告於表1中。 表1.
133383-3 -281 · 200906418 /
133383-3
-282 - 200906418
結構 IC5〇 (//Μ) ec5 〇 (μΜ) D D H〇r5° D D ΗΎ^、 B D 设 B B XVj、 B B 133383-3 -283 - 200906418 £ i
結構 IC5〇 ("M) ec50 (^M) Q /n=a D D 〇 ΗίΛ€^^ B B °〇Νγγ B B Qr?。 B B B B 133383-3 -284 - 200906418 i 133383-3
- 285 - 200906418
結構 IC5〇 (μΜ) ec50 ("M) B B B B rr- 人 D B V^；、 Η〇ΛΟΚ^〇 B B B B 133383-3 -286 - 200906418
結構 IC5〇 (m ec50 (//M) B 、CrV^N、 B B 、0 rN、 C B 。。。^；、 0’心夺。/ B B °0γγ、 C B B B 133383-3 -287 - 200906418
結構 IC5〇 (μΜ) ec5 〇 (m B B B B B B \ Chiral B B B B 133383-3 -288 - 200906418
結構 IC5〇 ("M) EC5 0 (lM) 、Qr?、 B B 人0设、 B B ΧΝ^ B B \勢 B B B B 133383-3 289 · 200906418
結構 IC5〇 (m ec50 (lM) 碍。/ B B 0 B B 0ν?、 B B 、。〜 B B B B 133383-3 290 - 200906418 結構 IC5〇 (_ ec50 (βΜ) Β A / Chiral Β Β - Chiral Β Β Β Β %、 Β Β 133383-3 -291 - 200906418
結構 IC5〇 (岸） ec50 (βΜ) / 、N B B 〇吹 B B On Ο吹 #ο^。/ B B ι Chiral B B <η^ Chira, B B 133383-3 •292- 200906418 133383-3
-293 - 200906418 結構 IC5〇 ("Μ) ec50 (βΜ) Β Β Β Β Β Β 一 Β Β 133383-3 - 294 - 200906418 \
結構 IC5〇 ((M) EC5 〇 (m B B 4吹 B B B B B B B B 133383-3 -295 - 200906418 結構 IC5〇 (βΜ) ec5 〇 (//Μ) 广。γψ Β Β Β Β 〇^ν1〇^。/ Β Β 133383-3 •296 - 200906418
V
結構 IC5〇 (m ec5 〇 (—) B 〆0、 Chiral B B B Chiral B °°冷 B 133383-3 297- 200906418 f
結構 IC5〇 (βΜ) EC5 〇 (βΜ) 'V" /=N B B B B B 〇~~Ί °ciiN /-Ν rv^ B B 133383-3 298- 200906418
結構 IC5〇 (fM) ec50 (m) 〇 JyV- B B 。。〇咬 B B B B B B 133383-3 -299- 200906418 結構 IC5〇 (μΜ) ec50 (μΜ) Β Β Β Β λ=Ν 0 0攻、 Β HOr^t Β Β Β 133383-3 -300- 200906418 結構 IC5〇 (μΜ) ec5 〇 (μΜ) Β Β Β 九丨Λ^' Β Β 九丨 Β Β c〇 ” rSc 九丨Λ^' Β 133383-4 301 · 200906418 結構 IC5〇 (μΜ) ec50 ("Μ) 九丨 Β Β Qr5- Β Β Β Β Chiral Β Β 133383-4 302 - 200906418
結構 IC5〇 (网 EC5 〇 (m) B 九丨 B B B B B ^yO^· B B 133383-4 303 - 200906418
結構 IC5〇 (UM) ec5 〇 (UM) ?1 ^ 人 B 七、 B B a r Nr^r B B 1 °\ 〇l^Nr^l· B B 1 Chiral Φ吹 艺 Λο^。/ B B 133383-4 -304 - 200906418
結構 IC5〇 ("Μ) ec50 ("M) B B 0吹 B B 3?«w>〇/ B B Ηνγ B D 、或ΥΫ B B 133383-4 305 · 200906418
結構 IC5〇 (UM) ec5 〇 ("M) B B B B s—- Λ〇^^-〇/ B B ί\ B B 133383-4 306 - 200906418
結構 IC5〇 ("M) ec50 (βΜ) Chiral B B B B B B B B γν NrQN^ B B 133383-4 307- 200906418 結構 IC5〇 (μΜ) ec50 (lM) 智。 Β Β Β Β 嘗 Β Β 繁' Β Β Β Β Β Β 133383-4 - 308 - 200906418
結構 IC5〇 (—) ec50 ("M) \ Chiral B B B B Chiral B B B B 0—ν Chiral ’ '.Γ~\ f=H °^ΝνΟγ B B 133383-4 309 - 200906418 133383-4
-310· 200906418 結構 IC5〇 (μΜ) ec5 〇 (μΜ) 〇甘 Β Β HV?N、 Β D Β Β /~\ /=N Β Β 133383-4 •311 - 200906418 結構 IC5〇 ("M) EC5 〇 (Z^M) Ύ?Ν、 B A 〇衣、 九丨Λ^' B B °ύγψ B B B B Vn〇y〇^ 133383-4 312- 200906418
結構 IC5〇 (/Μ) ec5 〇 (//Μ) VnPy〇h Β A ^0^。' Β Β v9v〇〜 Β Β νΝΡγώ>» Β Β vn^y〇 沒0^〇 Β Β Β A 133383-4 -313- 200906418 f 133383-4
-314- 200906418 結構 IC5〇 ("Μ) ec5 〇 (m Β Β "^nY〇^f Β Β 产心 Chiral Β Β 力攻J4 Β Β Β Β 133383-4 -315- 200906418
133383-4 •316- 200906418 \
結構 IC5〇 (m ec50 (βΜ) ηΛ0^/ MyQ B B 。㈡v5。 B B B B B B 133383-4 -317- 200906418 133383-4
318- 200906418 133383-4
-319- 200906418 f. 133383-4
-320 - 200906418 / 結構 IC5〇 (βΜ) ec5〇 (fM) 1 N—N Γχ B B 1 Ν-Ν B B Α>0·5//Μ ; Β 0·001 "M-0_5/zM ; C <〇.〇2//M，但正確 數值並未測得；D>0.04"M’但正確數值並未測得。 酋辨殂贫物興治療方法 化合物係展現抵抗HCVNS5B之活性，且可用於治療HCV 與HCV感染。因此，本發明之另一方面為一種組合物，立 :含化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載 本發明之另一方面為—種組合物， -HCV活性之化合物。 ”進一步包含具有抗 本發明之另—方 之化合物為干擾素。’、、種組合物，其中具有抗-HCV活性 ’、。本發明之另-方面為其中干擾素係選 133383-4 -321 · 200906418 自干擾素〇2B、經PEG化之干擾素<2、同感干擾素、干擾素 α2Α及類淋巴胚細胞干擾素τ。 本發明之另一方面為一種組合物，其中具有抗-HCV活性 之化合物為環孢素。本發明之另一方面為其中環孢素為環 孢素Α。 本發明之另一方面為一種組合物，其中具有抗-HCV活性 之化合物係選自包括間白血球活素2、間白血球活素6、間 白血球活素12、會提高類型1輔助T細胞回應發展之化合 物、干擾RNA、反有意義RNA、愛米奎莫得（Imiqimod)、三 唑核甞、肌甞5’-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛胺及金剛烷乙 胺。 本發明之另一方面為一種組合物，其中具有抗-HCV活性 之化合物係有效抑制標的之功能，該標的選自HCV金屬蛋 白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、 HCV NS4B蛋白質、HCV進入、HCV組裝、HCV流出、HCV NS5A 蛋白質、IMPDH及核苷類似物，以治療HCV感染。 本發明之另一方面為一種組合物，其包含化合物或其藥 學上可接受之鹽，藥學上可接受之載劑，干擾素及三α坐核 芬。 本發明之另一方面為一種抑制HCV複製子功能之方法， 其包括使HCV複製子與化合物或其藥學上可接受之鹽接 觸。 本發明之另一方面為一種抑制HCV NS5B蛋白質功能之方 法，其包括使HCV NS5B蛋白質與化合物或其藥學上可接受 133383-4 - 322- 200906418 之鹽接觸。 、 之另方面為一種在病患中治療HCV感染之方 法’其包括對該病患投予治療上有效量之化合物或其藥學 上可接受之鹽。於— 、另項具體貫施例中，化合物係有效抑 制HCV複製子之# & # σ 表于之功此。於另一項具體實施例中，化合物係 有效抑制HCV NS5B蛋白質之功能。 本發明之另一方^ ^ ， 方面為一種在病患中治療HCV感染之方 f... 法’其包括對該病患投予治療上有效量之化合物或其藥學 上可接又之鹽，搭配(在之前、之後或同時地)另一種具有 抗-HCV活性之化合物。 本發明之另一方面_ 為八中另一種具有抗_HCV活性之化 合物為干擾素之方法。 本發明之另一方面為1中千 1 /、T卞摱素係選自干擾素α2Β、嶝 PEG化之干擾素α、同感 、 从干擾素、干擾素及類淋巴胚細 胞干擾素τ之方法。 本發明之另一方面為並由7 ^ 馬，、中另一種具有抗-HCV活性之化 合物為環孢素之方法。 本發明之另一方面為1中擇的主* 勺-、干％、孢素為環孢素A之方法。 本發明之另一方面為兑中s 勺/、千另一種具有抗_HCV活性之化 合物係選自間白血球活素2、 ’、 間白血球活素6、間白血球活 素12、會提面類型1輔助τ知的 刑助ί細胞回應發展之化合物、干擾 抓八、反有意義RNA、愛半灰贫/ 炎木奎莫仔（Imiqimod)、三唾核芬、 肌苷5，、單磷酸脫氫酶抑制φ丨丨人^ 1制劑、金剛胺及金剛烷乙胺之方法。 本發明之另一方面為 〒另一種具有抗-HCV活性之化 133383-4 -323 - 200906418 口物係有效抑制標的功能之方法，該標的選自包括HCV金 屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋 辱HCV NS4B蛋白質、HCV進入、HCV組裝、HCV流出、 HCVNS5A蛋白質、IMPDH及核苷類似物，以治療HCV感染。 本發明之另一方面為其中另一種具有抗_HCV活性之化 合物係有效抑制HCV生命期中之標的而非HCVNS5B蛋白質 之功能之方法。 m療上有效"係意謂提供有意義病患利益所需要藥劑之 量，如肝炎與HCV感染領域中之執業醫師所明瞭者。 病患，，係意謂被HCV病毒感染且適合治療之人們，如肝 炎與HCV感染領域中之執業醫師所明瞭者。 治療，，、，，療法，，、”服用法”、”HCV感染"及相關術語均 被使用’如肝炎與HCV感染領域中之執㈣師所明瞭者。
本發明化合物一般係以醫藥組合物給予，該組合物包含 治療上有效量之化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上 可接受之載劑，且可含有習用賦形劑。治療上有效量係為 提供有意義病患利益所需要者。藥學上可接受之載劑為具 ^作用形悲之習用上已知載劑。組合物係涵 孤吊冑與液體形式，包括膠囊 '片劑、錠劑” 末，以及液《浮液、及溶液。組合物係使: 般配方技術製成’且習用賦形劑(譬如黏 媒劑（譬如水與醇類）通常係用於組合物。 與 /體組合物於正常情況下係以劑量單位調配，且每劑互 k供約1至1_宅克活性成份之組合物係為較佳。劑量之: 133383-4 •324、 200906418 些實例為i毫克、10毫券 宅克、100毫克、250毫克、5〇〇毫克 1000毫克。一般而士 其他藥劑係以類似臨床上使用之 劑種類之單位範圍存為 ’、 在。典型上’此係為0 25_1000毫克/單 位0 液體組合物通常係呈劑量單位範圍。-般而言，液體•且 合物係在單位劑量範圍為刚毫克/毫升中。劑量之一此實 例為1毫克/毫升、10暮古 毫克/耄升、25毫克/毫升、50毫克/毫 升及100毫克/臺斗 , 叙而S ’其他藥劑係以類似臨床上 使用之藥劑種類之單位箣 干1乾圍存在。典型上，此係為1-100毫 克/毫升。 較：發：：涵蓋所有習用投藥模式；口服與非經腸方法為 r 般而5，服藥使用法係類似臨床上使用之其他藥 V. 劑1典型上’日服劑量係、為每日毫克/公斤體重。-般 ^ 服而要較多化合物，而以非經腸方式較少。但是， 寺：服桌使用法將由醫師使用安全可靠醫療判斷作決定。 即，毛月亦/函蓋其中化合物係示於組合療法中之方法。意 九X化°物可併用但個別地來自可用於治療肝炎與HCV j 在此等組合方法中，該化合物通常係搭 :::樂劑’以日服劑量為每曰刚毫克/公斤體重給予。 I樂劑係一般性地以治療上所使用之量給予。但是，特 使㈣將由醫師使用安全可靠醫療判斷作決定。 σ與方法之化合物之一些實例係列示於表2 Τ 〇 133383-4 .325. 200906418
表2. 商標名稱 抑制劑或標的 之類型 來源公司 ω IFN IFN-ω Intarcia治療劑 BILN-2061 絲胺酸蛋白酶 抑制劑 Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Germany Summetrel 抗病毒 Endo Pharmaceuticals Holdings 公司，Chadds Ford, PA Roferon A IFN- a2a F. Hoffmann-La Roche 公司，Basel, Switzerland Pegasys 經 PEG 化之 IFN- o:2a F. Hoffmann-La Roche 公司，Basel, Switzerland Pegasys與三α坐核嘗 經 PEG 化之 ffN-a2a/ 三唑核苷 F. Hoffmann-La Roche 公司，Basel， Switzerland CellCept HCV IgG免疫 壓抑劑 F. Hoffmann-La Roche 公司，Basel, Switzerland Wellferon 類淋巴胚細胞 IFN- ml GlaxoSmithKline pic, Uxbridge, UK 阿布非隆 (Albuferon)- a 白蛋白IFN- a2b 人類基因組科學公 司，Rockville，MD 列弗維林（Levovirin) 三唑核苷 ICN 醫藥，Costa Mesa, CA IDN-6556 卡斯蛋白酶抑制劑 Idun醫藥公司，San Diego, CA IP-501 抗纖維變性 Indevus醫藥公司， Lexington, MA Actimmune INF-r InterMune 公司， Brisbane, CA 133383-4 -326· 200906418
干擾原（Infergen) A IFN alfacon-1 InterMune醫藥公司， Brisbane, CA ISIS 14803 反有意義劑 ISIS醫藥公司， Carlsbad, CA/Elan 醫藥 公司，New York，NY JTK-003 RdRp抑制劑 日本煙草公司， Tokyo, Japan Pegasys與西普連 (Ceplene) 經 PEG 化之 IFN-o2a/ 免疫調制劑 Maxim醫藥公司， San Diego, CA 西普連（Ceplene) 免疫調制劑 Maxim醫藥公司，San Diego, CA Civacir HCV IgG免疫 壓抑劑 Nabi生物醫藥公司， Boca Raton, FL Intron A與札遲辛 (Zadaxin) IFN-a2b/ci:l-胸腺素 RegeneRx生物醫藥 公司，Bethesda， MD/SciClone 醫藥公 司，San Mateo, CA 列弗維林（Levovirin) IMPDH抑制劑 Ribapharm 公司，Costa Mesa, CA 維拉。密咬（Viramidine) 三唑核苷前體藥物 Ribapharm 公司，Costa Mesa, CA 贺普塔酶（Heptazyme) 核糖酵素 Ribozyme醫藥公司， Boulder, CO Intron A IFN-a2b Schering-Plough 公司， Kenilworth, NJ PEG-Intron 經 PEG 化之 IFN-a：2b Schering-Plough 公司， Kenilworth, NJ Rebetron IFN- a2b/三吐核誓 Schering-Plough 公司， Kenilworth, NJ 三吐核芬 三唑核甞 Schering-Plough 公司， Kenilworth, NJ PEG-Intron/三α坐核替 經 PEG 化之 IFN- a2b/ 三唑核苷 Schering-Plough 公司， Kenilworth, NJ 133383-4 •327 - 200906418
Zadazim 免疫調制劑 SciClone醫藥公司， San Mateo, CA Rebif EFN-/31a Serono, Geneva, Switzerland IFN-冷與 EMZ701 IFN-"與 EMZ701 Transition治療劑公 司，Ontario, Canada Batabulin (T67) /5-微管蛋白抑制劑 圖拉利克（Tularik)公 司，South San Francisco, CA 美利美波迪 (Merimepodib)(VX-497) IMPDH抑制劑 Vertex醫藥公司， Cambridge, MA 特拉普瑞伐 (Telaprevir)( VX-95 0, LY-570310) NS3絲胺酸蛋白酶 抑制劑 Vertex醫藥公司， Cambridge, MA/Eli Lilly公司， Indianapolis, IN Omniferon 天然IFN- α Viragen 公司， Plantation, FL XTL-6865 (XTL-002) 單株抗體 XTL生物醫藥公司， Rehovot, Isreal HCV-796 NS5B複製酶抑制劑 Wyeth / Viropliarma NM-283 NS5B複製酶抑制劑 Idenix / Novartis GL-59728 NS5B複製酶抑制劑 Gene Labs / Novartis GL-60667 NS5B複製酶抑制劑 Gene Labs / Novartis 2'C MeA NS5B複製酶抑制劑 Gilead PSI 6130 NS5B複製酶抑制劑 Roche R1626 NS5B複製酶抑制劑 Roche SCH 503034 絲胺酸蛋白酶 抑制劑 Schering Plough NIM811 環菲林（Cyclophilin) 抑制劑 Novartis Suvus 亞曱基藍 Bioenvision Multiferon 長效IFN Viragen/Valentis Actilon (CPG10101) TLR9催動劑 Coley 133383-4 -328 - 200906418 干擾素-/5 干擾素- /5-la Serono 札遲辛（Zadaxin) 免疫調制劑 Sciclone p比唾并鳴唆化合物 與鹽得自2005年5 月26日之 WO-2005047288 HCV抑制劑 Arrow治療劑公司 2'C曱基腺苷 NS5B複製酶抑制劑 Merck GS-9132 (ACH-806) HCV抑制劑 Achillion / Gilead 133383-4 329 -

Claims (1)

  1. 200906418 十、申請專利範圍：
    其中： R1 為 co2r5 或 conr6r7 ; R2為吱喃基、P比洛基、p塞吩基、？比β坐基、異P号嗤基、異 噻唑基、咪唑基、哼唑基、嘧唑基、噚二唑基、三唑基或 四唑基’且係被0-2個選自酮基、胺基、烷硫基、烷基及 鹵烧基之取代基，及1個選自C02 R5、CONCR1 2 )2及COR13之 取代基取代； R3為氫、鹵基、烷基、烯基、羥基、苄氧基或烷氧基； R4為環烷基； R5為氫或烧基； R6為氫、烷基、烷基so2、環烷基so2、鹵烷基so2、 (R9)(R10)NSO2 或(Rn)S02 ; R7為氫或烷基； R8為氫、烷基、環烷基、（環烷基）烷基、烷羰基、環烷 基羰基、鹵烷基羰基、烷氧羰基、烷基so2、環烷基so2、 鹵烷基so2、胺基羰基、（烷胺基）羰基、（二烷胺基）獄基、 苄基、苄氧擬基或p比咬基； R9為氫或烷基； 133383-4 200906418 R 〇為氫或燒基； R11為一氮四圜基、四氫ρ比洛基、六氫ρ比咬基 '六氫ρ比 畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、高六氫吡啶基、高六氫 吡畊基或高嗎福啉基，且係被0-1個烷基取代基取代； R12為氫、烷基、烷氧烷基、胺基烷基、（烷胺基）烷基、 (二烷胺基）烷基或（Rl 1 )烷基； R13為一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡 喷基、嗎福淋基、硫代嗎福啉基、高六氫吡啶基、高六氫 口比’基或局嗎福基，且係被0_3個選自烷基、烷氧烷基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、Rn、胺基烷基、（烷胺基）烷基、 (二烷胺基）烷基、（R11)烷基或CAR5之取代基取
    133383-4 -2- 200906418 或R13為經過一個氮連接至羰基之[4·3_0]或[3.3.0]雙環狀 二胺，且係被0-2個R8取代基取代； R7 I
    R14為氫、烷基、環烷基、（環烷基）烷基、胺基烷基、（烷 ζ , 胺基）烧基、（二烷胺基）炫基或芊基； R15為氫、烷基、環烷基、（環烷基）烧基、胺基烷基、（烷 胺基）烷基、（二烷胺基）烷基或苄基； 或NR1 4Ri5 —起採用為一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫 吨。定基、六氫吡畊基、N_(烧基）六氫吡畊基、嗎福啉基、 硫代嗎福啉基、高六氫吡啶基或高嗎福啉基； Rl 6為氫或烧基； Rl 7為氫、烷基或環烷基；且 ( X為亞曱基、鍵結或不存在； 或其藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其中： R2為呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、異哼唑基、異 4嗤基、咪唑基、噚唑基、p塞唑基、嘮二唑基、三唑基或 四嗤基’且係被〇_2個選自酮基、胺基、烷基及鹵烷基之 取代基’及1個選自C02R5、CON(R12)2及COR13之取代基取 代；且 R為一氮四圜基、四氫u比洛基、六氫p比0定基、六氫p比 133383-4 200906418 畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、高六氫吡咬基、高六氮 p比畊基或高嗎福p林基，且係被0-3個選自烧基、烧氧烧基、 胺基、院胺基、二烧胺基、R11、胺基院基、（烧胺基）院基、 (二烷胺基）烷基、（R11)烷基或C〇2R5之取代基取代； 或R13為、n‘
    N、R8 *、N- R8 - N、 R8 、R8
    N^r8 'N-
    或R13為〆 R14 J、R15
    ,R8
    .R8 N, R5/〇r5 R5
    N R8
    N R’8 'R8
    或 A *、爲。
    P *、N ^~r7°
    .〇
    R15 R14 I N
    OR16 R17 或、N OR16
    R17 環狀 或Rl 3為經過一個氮連接至羰基之[4·3·0]或[3.3.0]雙 胺’且係被0-2個R8取代基取代； R7 I 〇
    N-R7 〆 Ν' 或R13為* w 或 或其藥學上可接受之鹽。 3.如請求項1之化合物，其中： R2為呋喃基、吡咯基、嘧吩基、吡唑基、呤唑基、遠吐 基、異11号唾基、異p塞。坐基、Ρ号二唑基、三唑基或四唑基， 133383-4 -4- 200906418 且係被0-2個選自酮基、胺基及烷基之取代基，及1個選自 C02 R5、CONCR1 2 )2及COR13之取代基取代； R11為一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡 畊基、N-烷基六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、高 六氫吡啶基、高六氫吡畊基或高嗎福啉基；且 R13為一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡 畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、高六氫吡啶基、高六氫 吡畊基或高嗎福啉基’且係被〇_3個選自烷基、胺基、烷 月女基、—烧胺基、R11、胺基烧基、（烧胺基）烧基、（二烧胺 基）炫基或（R11)烧基之取代基取代； 或其藥學上可接受之鹽。 4. 如請求項1之化合物，其中Ri為CONr6r7 ; r6為烷基s〇2、 環烧基S02、鹵烷基S02、（R9)2NS02或（R^SC^ ;且R7為氫。 5. 如請求項1之化合物，其中r3為氫。 6. 如請求項1之化合物，其中R3為曱氧基。 7. 如請求項1之化合物，其中R4為環己基。 8. 如請求項丨之化合物，其中r6為烷基s〇2、環烷基s〇2、 (r9 )(Rl 0 )NS02 或(R11 )so2。 9. 如請求項丨之化合物，其中R2為吡唑基，被2個選自烷基與 鹵炫•基之取代基，及1個C0R13取代基取代；
    133383-4 200906418
    R8為氳或烷基； / R16為氫或烷基；且 Rl 7為烧基， 或其藥學上可接受之鹽。 10. 如請求項1之化合物，其中X為亞甲基。 11. 如請求項1之化合物，其中X為不存在。 12. 如請求項1之化合物，其中X為鍵結。 13.如請求項12之化合物，其中R1為CONR6R7 ; R2為吡唑基，被2個選自烷基與ii烷基之取代基，及1
    \ 個COR13取代基取代，其中R13為、ν'
    R3為氫或甲氧基； 133383-4 200906418 R4為環己基； R為燒基so2、環烷基s〇2、鹵烷基S〇2、（R9)2NS02或 (R10)S〇2 ； 且R7為氫； 或其藥學上可接受之鹽。 14. 如凊求項1之化合物，其係選自包括 7H_叫丨哚并[2，i-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧酸，13-環己基-3-甲氧基_6-[2·(曱氧羰基）·3-嘍吩基]1，1-二曱基乙酯； 7Η_β哚并[U-ap]苯并一氮七圜烯-10-羧酸，6-(4-羧基-1_ 甲基-1H-吡唑-5-基）-13-環己基_3_甲氧基-; 7H-W哚并p，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，環己基 -3-甲氧基-6-[l-曱基-4-(4-嗎福啉基羰基）-lH-吡唑-5-基]-N-(4-嗎 福p林基績酿基）-; 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_10_羧醯胺，13_環己基 -6-[4-(l，4-二氮雙環并[3·2·2]壬斗基羰基）小曱基_出_吡唑 基]-3-甲氧基-Ν-(4-嗎福琳基磺醯基）_ ; 7Η-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七園烯-10-羧醯胺，13_環己基 -3-甲氧基-6-[l-甲基-4-[[(lR，5S)-8·甲基-3,8-二氮雙環并化叫辛 -3-基機基]-1Η-吡唑-5-基]-N-(4-嗎福琳基;ε黃醯基）_ ; 7Η-Θ丨哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇_羧醯胺，丨3_環己基 -6-[4-[[(lS,4S)-5-乙基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]幾基]-1·甲 基-1H-吡唆-5-基]-3-甲氧基-N-[(l -甲基乙基）續醯基]_ ; 7H-峭哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧酸，i3_環己基_3_ 曱氧基-6-[4-(甲氧羰基）-5-噻唑基]-，1,1-二甲基乙酯； 133383-4 200906418 3-嘧吩曱酸，2-[13-環己基-3-曱氧基-l〇-[[[(l-甲基乙基）確醯 基]胺基]幾基]-7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-; 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13_環己基 -3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）石黃醯基]-6-[l-(l-曱基乙基）_4-[(3,4,5-三甲基-1-六氫吡畊基）幾基]-1H-吡唑-5-基]-; 7H-W哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13_環己基 -3-甲氧基-6-[4-[[(lR，5S)-3-甲基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-8-基]幾 基]-1-(1-甲基乙基）-1Η-吡唑-5-基]-N-[(2-甲基丙基）續醯基]-; 7H-峭哚并p，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧酸，13_環己基冬 曱氧基-6-[4-(曱氧羰基）-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基]-，1,1-二甲基 乙酯； 1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-10-[[[(2-曱基丙基） 績醯基]胺基]羰基]-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-1，3-二曱基-; 1H-吡咯-3-羧酸，2-[13-環己基-3-甲氧基-10-[[[(1-曱基乙基） 石η醯基]胺基]幾基]-7H-p?丨噪并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀基-6· 基]-1-(1-曱基乙基）-; 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，π-環己基 -3-甲氧基-6-[4-[(8-甲基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）幾基]_1_ (2,2,2·三氟乙基）-1Η-吡唑-:5-基]-N-[(l-曱基乙基）磺醯基]-; 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-曱乳基-N-[(l-甲基乙基）石黃醯基]_6-[l-甲基-4-(4-嗎福琳基幾 基）-3-(三氟曱基）-iH-吡唑_5_基]-; 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-ίο-羧醯胺，13-環己基 133383-4 200906418 -3-甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基）-4-嗎福琳基]幾基]小曱基 -3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基]-N-[(l-甲基乙基）磺醯基; 7H-M丨嗓并[2，l-a][2]苯并一乳七圜烯_ι〇_羧醯胺，環己基 -3-甲氧基甲基乙基）續gf基]甲基_4_[(4_甲基-1-六 鼠p比11井基）幾基]-3-(三說甲基）-1Η-ρ比哇-5-基]-; 7Η-Θ丨哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇_羧醯胺，13_環己基 -6-[4-[[(lS，4S)-5-乙基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]幾基]-1-甲 基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）續醯 基]; 7H-p?丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀_ι〇_幾酸胺，13-環己基 -6-[l-乙基-3-甲基-4-(8-氧-3-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基羰基）-1Η-吡 峻_5_基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）確醯基]_ ; 7H-峭嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，13-環己基 -N-[(二甲胺基）績醯基]-3-甲氧基_6-[1-甲基-4-(4-嗎福啉基羰 基）-1Η-ρ比"坐-5-基]-; 7Η-Θ丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_叛酿胺，ΐ3_環己基 -6-[2-[(二乙胺基）羰基;|_3·違吩基州七二甲胺基）績醯基]_3甲 氧基-; 7H-叫丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_缓酸，⑶環己基_3_ 曱氧基-6-[4-(甲氧羰基）-5-噚唑基]丨，^二甲基乙酯； 7H-4丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧酸，B_環己基_3· 曱氧基-6-[4-(4-嗎福啉基羰基）_5_噚唑基; 7H-W嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，ι3_環己基 -3-曱氧基-6-[4-(4-嗎福琳基幾基）_5_P号嗤基]_N_(4_嗎福琳基石黃 133383-4 -9- 200906418 醯基）-; 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_10_羧醯胺，丨3-環己基 -3-甲氧基-6-[l-甲基-4-[[曱基（1_曱基_3_四氫吡咯基）胺基]幾 基]-lH-p比°坐-5-基]-N-(4-嗎福淋基續醢基）_ ; 7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[2-[(二甲胺基）曱基]-4-嗎福啉基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑 -5-基]-3-甲氧基-N-(4-嗎福啉基磺醯基）-; 7H-吲哚并[2,l-a][2]笨并一氮七圜烯-ίο-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[(211，68)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]幾基]-1-曱基-1乩吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(4-嗎福啉基磺醯基）_ ; 7H-蚓哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-曱氧基-6-[1-曱基-4-[[(111,58)-3-曱基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛 -8-基]幾基]-lH-p比嗤-5-基]-N-(4-嗎福林基績醯基）-; 7H-嘀哚并p，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，π-環己基 -6-[4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9-基羰基）-1-甲基-1H-吡唑 -5-基]-3-甲氧基-N-(4-嗎福p林基續酿基）-; 7H-峭哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-曱氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-6-[l-曱基-4-[[4-(l-曱基乙 基）-1-六氫吡畊基]羰基]-1H-吡嗤-5-基]-; 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）績醯基]-6-[l-曱基-4-[[4-(l-四氫吡 咯基）-1-六氫吡啶基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-; 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，π-環己基 -3-甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(曱氧基曱基）-4-嗎福啉基]羰基]小曱基 133383-4 •10- 200906418 -1Η·Ρ比嗤-5·基]-N-[(l-曱基乙基）績醯基]_ ; 7H-吲嗓并[2，i_a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇_缓醯胺，環己裏 -3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-Hi·甲基_4_[(3_甲基_3 & _ 亂雙$衣弁[3.2.1]辛-8-基）幾基]比唾-5-基]-; 7H-p?丨噪并[2，i_a][2]苯并一氮七圜浠_ι〇_緩醯胺，n環己其 •6-[4-[[3仁甲胺基）+六氫吡啶基懷基H_甲基_lH吨唾_5· 基]各甲氧基-N-[(l-甲基乙基）確醯基]-; 7H-吲哚并[2，i-a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇_缓酶胺，環己其 -3-甲氧基-6-[l-甲基斗[(3-甲基-3,8-二氮雙環并[3·2 η辛·8基） 幾基HH-吡唑_5_基]-N-[(l-曱基丙基）石黃醯基]_ ; 7Η-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_10_羧醯胺，u_環己其 -6-[4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬_9·基羰基）小曱基_1H_p比唾 -5-基]-3-甲氧基曱基丙基）續醯基; 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13_環己基 '6-[4-[(六氫吡咯并[l，2-a]吡畊-2(1H)-基）羰基]-1·曱基_1H-吡唑 '5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基丙基）續醯基]-; 7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-l〇_羧醯胺，13_環己基 '3- T氧基-6-[4-[[2-(甲氧基甲基）-4-嗎福啉基]幾基]-1-甲基-1H-比唾_5_基]-N-[(l-甲基丙基）石黃醯基]_ ; 7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 •^-(環戊基磺醯基）-3-甲氧基-6-[1-曱基-4-[(3-曱基-3,8-二氮雙 環并[3.2.1]辛-8-基）叛基]-iH-p比。坐-5-基]-; 7H-?丨哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-曱氧基-6-[l-曱基-4·[(3-曱基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-8-基） 133383-4 -11 - 200906418 羰基HH-吡唑_5_基]_N_[(2_甲基丙基）續醯基; 7H-叫哚并[2，i_ap]苯并一氮七圜烯_1〇-羧醯胺，環己基 -6-[4-(3,7_二氧冬氮雙環并[3 3丨]壬冬基羰基）小甲基、1轧吡= -5-基]-3-甲氧基·Ν·[(2_曱基丙基)績醯基; 7Η-吲哚并苯并一氮七圜烯·1〇_羧醯胺，悚(環丁基 磺醢基）-13·環己基_3_甲氧基_641_甲基_4_[(3-甲基_3各二氮雙 環并[3.2.1]辛-8-基）裁基]-1H-吡唑-5-基]-; 7H-巧卜朵并pj-yp]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，ι3_環己基 -3-甲氧基-6-[4-[(3-甲基-3,8-二氮雙環并[3.2_η辛基）羰 基Η-(1·甲基乙基）-1Η-吡唑-5-基]-Ν-[(1·甲基乙基）續醯基]_ ; 7H-W嗓并[2，i_a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，ι3環己基 -3-甲氧基-6-[4-[(8-甲基-3,8-二氮雙環并|；3.2.1]辛-3-基）羰 基]-1-(1-甲基乙基HH-吡唑-5-基]-N-[(l-甲基乙基）續醯基]_ ; 7H-吲噪并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀_ι〇_紱醯胺，13_環己基 -6-[4-(3,7_二氧-9-氮雙環并_9_基羰基）小(1曱基乙 基）-1Η-吡唑-5-基]-3-曱氧基-N-[(l-甲基乙基）石黃醯基]_ ; 7H-M丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇-羧醯胺，13_環己基 -6-[l-環丙基-4-(4-嗎福淋基幾基）-ΐΗ-ρ比唾-5-基]-3-甲氧基 -N-[(l-曱基乙基）石黃醯基]_ ; 1Η-吡咯-3-羧酸，2-[13-環己基-3-甲氧基_10_[[[(1_甲基乙基） 磺醯基]胺基]幾基]-7Η-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]乙酯； 7Η-Θ丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）續醯基]_6_[ι_曱基_4_[(3_甲基_3 8_二 133383-4 -12- 200906418 氮雙環并[3_2.1]辛-8-基）幾基]-3-(三氟甲基）_出_吡唑_5_基]_ . 7H-峋哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10_羧醯胺，13_環己基 _6-[1-(1，1-二甲基乙基）-4-[[(311,58)-3,4,5-三甲基_1_六氫峨17井基] 羰基>1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）績醯基; 7H-岣哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，13_環己基 -N-[(二甲胺基）績醯基]-3-甲氧基-6-[2-(4-嗎福啉基羰基»塞 吩基]-; 7Η-ΘΙ哚并[2，l-a][2]苯并一氮七園烯_ι〇_鲮醯胺，13_環己基 -6-[l-乙基-4-(4-嗎福啉基羰基）_1H-吡唑_5_基]_3_甲氧基_N_[(1_ 曱基乙基）確醯基]-; 7H-W 11 朵并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，ι3_環己基 -N-[(—曱胺基）績醯基]-6-[l-乙基-4-(4-嗎福琳基羰基）_ih-p比吐 -5-基]-3-曱氧基-; 7Η-Θ丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀_ι〇_羧醯胺，6_[4_(7氮 雙環并P.2.1]庚-7-基幾基）-1_甲基_iH-p比嗤_5_基]_i3_環己基-3-甲氧基-N-(4-嗎福啉基磺醯基）_ ; 7H-M丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇_羧醯胺，13_環己基 -3-甲氧基-6-[l-曱基-4-[(4-甲基小六氫吡p井基）幾基]_他吡唑 -5-基]-N-(4-嗎福》林基績醯基）_ ; 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10_羧醯胺，13_環己基 -6-[4-[[3-(二甲胺基）-1-四氫吡咯基]幾基]·〖·曱基吡唑_5· 基]-3-曱氧基-N-[(l-曱基乙基）績醯基; 7H-4卜木并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀_ι〇_羧酿胺，6_[4-(7-氮 雙環并Ρ·2.1]庚-7-基羰基）-1_甲基jh-p比唑_5_基]_13_環己基-3- 133383-4 •13· 200906418 曱氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-; 7H-峭哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基>6-[1-曱基-4-[(8-曱基-3,8-二 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）幾基]-1H-吡嗤-5-基]-; 1H-吡唑-4-羧酸，5-[10-[[(環丁基磺醯基）胺基]羰基]-13-環 己基-3-甲氧基-7H-蚓哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-1-曱基-，乙酯； 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 環戊基磺醯基）_6-[4-[[3-(二甲胺基）-1-六氫吡啶基]幾基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-; 7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -N_(環戊基磺醯基）-6-[4-[(六氫吡咯并[1,2-a]吡畊-2(1H)-基）数 基H-曱基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-; 1H-吡唑_4_羧酸，5-[13-環己基-3-曱氧基-l〇-[[[(2-曱基丙基） 續醯基]胺基]羰基]-7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七園烯基_6_ 基H-甲基-; 7H-吲嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-缓酿胺，13_環己基 甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(曱氧基曱基）-4-嗎福b林基]幾基]小甲基 -1H-哺嗤_5_基]_N_[(2_曱基丙基）確醯基]·; 7H-啕嗓并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-缓酸胺，13_環己基 _6-[4-[[3-(二甲胺基）-1-六氫p比咬基機基]_ι_曱基_iH_p比唾_5_ 基]-3-甲氧基-N-[(2-曱基丙基)績醯基]-; 7H-吲嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀-10-叛酿胺，13-環己基 •N'(環戊基磺醯基）-3-甲氧基-6-[l-曱基-4-(3-氧冬氮雙環并 133383-4 • 14- 200906418 [3.3.1]壬-9-基羰基)-1Η-吡唑-5-基]-; 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10—羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[(lR，4R)-5-乙基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]羰基]-1-(1-甲基乙基）-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(2-甲基丙基)確醯基]-; 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-1〇_羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-6-[l-(l-甲基乙基）-4-(4-嗎福琳基幾基）-1Η-ρ比唾-5-基]-Ν-[(2-甲基丙基）磺醯基]-; 7Η-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七園烯_1〇_羧醯胺，π-環己基 -3-曱氧基-6-[4-[(3-曱基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-2-烯-8-基）羰 基]-1-(1-甲基乙基）-1Η-ρ比唆-5-基]-N-[(l-甲基乙基）石黃酸基]_ ; 1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-1〇-[[[(二甲胺基）績醯基]胺 基]幾基]-3-甲氧基-7Η-Θ丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基_6_ 基]-1,3-二甲基甲酯； 1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-ΐ〇-[[[(ι_甲基乙基） 績酿基]胺基]幾基]-7H-吲p朵并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀基_6_ 基]-1,3-二甲基-; 7Η-Θ丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀_ι〇_缓酸胺，a環己基 -3-曱氧基-N-[(l-曱基乙基）績醯基]_6_[4-(4-嗎福ν»林基幾 基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-111-吡唑-5-基]-; 7H-吲嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀_ι〇_缓醯胺，ι3_環己基 -3-甲氧基-6-[4-[(3-曱基-3,8-二氮雙環并[3_2·1]辛_8-基）隸基]_ι_ (2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑-5-基]-N-[(l-甲基乙基）確醯基]_ ; 7Η-引哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇_羧醯胺，13_環己基 -3-甲氧基-N-[(l-曱基乙基）磺醯基]氟乙基）_4_ 133383-4 -15· 200906418 [[(311，58)-3,4,5-三曱基-1-六氫吡11井基]獄基]_1]^吡唑_5_基]_; 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，i3_環己基 -6-[4-[[(2R，6S)-2,6-J^甲基-4-嗎福啉基]叛基]甲基-1-(1-甲基 乙基）-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基甲基乙基）橫醯基]-; 7Η-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_10_羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-N-[(l-曱基乙基）確醯基]_6_[3_甲基小(i_曱基乙 基）_4-[(4-甲基-1-六氫吡畊基）幾基]_1Η·吡唑_5_基]_ ; 7Η-峭哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10_羧醯胺，π-環己基 -3-曱氧基-N-[(l-甲基乙基）確醯基]_6_[3_甲基-ΐ·(ΐ_甲基乙基）_ 4-[[(3尺，58)-3,4,5-三曱基-1-六氫11比<»井基]幾基]_11^比。坐-5-基]-; 7Η-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇_羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基機基]-1-乙基-3-曱基-1H-吡唑-5-基]-3-曱氧基-N-[(l-甲基乙基)確醯基]-; 7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇_羧酸，13-環己基-3-曱氧基-6-[l-甲基-4-(4-嗎福啉基羰基）_ih-吡唑-5-基]-; 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-ίο-羧酸，13-環己基-3-曱氧基-6-[l-(l-甲基乙基）-4-(4-嗎福啉基羰基）-1Η-吡唑-5-基] 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[(3-曱基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-8-基） 幾基]-1H-P比峻-5-基]-N-(l-四氫p比略基確趨基）-; 7H-峭哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 _3-甲氣基-N-[(l -甲基乙基）石黃酸基]-6-[4-(4-嗎福p林基幾基）-5_ 11号α坐基]-; 7Η-Ί丨哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 133383-4 -16- 200906418 -6-[l-乙基-4-(4-嗎福啉基羰基）-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(l-四 氮p比洛基績酿基）_嗎福p林，4-[[13-壞己基-6-[l -乙基-4-(4-嗎福 琳基幾基yiH-p比唆-5-基]-3-甲氧基_7H-p5丨11朵并[2，l-a][2]苯并一 氮七圜烯基-10基]羰基] 1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-10-[[[(1-甲基乙基） 磺醯基]胺基]羰基]-7H-吲哚并p,l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6_ 基]-1-甲基-，乙酯； 7H-峭哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[(六氫-4-甲基-1H-1,4-二氮七圜-1-基）羰基]-1-曱基_1H-吡 。坐-5-基]-3-甲氧基-N-(4-嗎福p林基續酸基）-; 1-六氫p比17井魏酸，4-[[5-[13-環己基-3-曱氧基-l〇-[[(4-嗎福p林 基磺醯基）胺基]羰基]-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀基 -6-基]-1-甲基-lH-pJ：!: 0坐-4-基]幾基]乙醋； 7Η-Θ丨嗓并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-ίο—敌醯胺，13-環己基 -3-曱氧基-6-[l-曱基-4-[[4-(l-四氫p比洛基）_ι_六氫峨。定基]幾 基]-1H-吡唑-5-基]-N-(4-嗎福啉基磺醯基）_ ; 7Η-Θ丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇_缓醯胺，環己基 -3-甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(曱氧基曱基)-4-嗎福淋基]幾基]甲基 -1H-吡唑-5-基]-N-(4-嗎福啉基磺醯基)_ ; 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-1〇_羧醯胺，環己基 -6-[4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9-基羰基）]_甲基·丨乩吡唑 _5_基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）確醯基; 7Η-ρ51 p木并[2，l-a][2]本并一氮七圜烯_ι〇_叛醢胺，a環己基 -3-曱氧基-6-[4-[[[(2-甲氧苯基）曱基](1_曱基乙基）胺基]^ 133383-4 200906418 基Η-曱基-1H-吡唑-5-基]-N-[(l-曱基乙基）續醯基; 7H-吲嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀-10-缝醯胺，丨3_環己基 N-(環戊基磺醯基）-6-[4-[[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-嗎福琳基揀 基H-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-曱氧基-; 7H-吲嗦并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-緩醮胺，丨3環己基 -N-(環戊基績醯基）_6-[4-[[(lS，4S)-5-乙基-2,5-二氮雙環并[2 2 1] 庚-2-基]羰基]-1-曱基-1H-吡唑-5-基]-3-曱氧基_ ; 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-ίο—羧醯胺，13環己基 -3-甲氧基-6-[l-甲基-4-(3-氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9-基羰基）_ih_ 吡唑-5-基]-N-[(l-曱基丙基）績醯基]_ ; 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇_羧醯胺，13環己基 -6-[4-[[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]幾基]甲基_出_吡唑_5_ 基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基丙基）項醯基]_ ; 7H-M丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_叛酿胺，n_(環丁基 %酿基）-13-¼己基-3-曱氧基-6-[l-甲基_4-(4-嗎福啦基幾 基HH-吡唑-5-基]-; 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，13_環己基 -6-[4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9-基羰基）-ΐ-(ι_甲基乙 基）-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(2-甲基丙基）磺醯基]_ ; 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10_羧醯胺，13_環己基 -3-曱氧基-6-[l-(l-甲基乙基）_4-[[(3R，5S)-3,4,5S曱基-1-六氫吡 畊基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-N-[(2-曱基丙基）確醯基]-; 7H-W哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，13_環己基 -3-甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基）·4_嗎福啉基]叛基]巧介甲 133383-4 -18· 200906418 基乙基）-1Η-吡唑-5-基]-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]_ ; 1H-P比。坐-4-羧酸，5-[13-環己基_3_曱氧基_ι〇-[[[(2-甲基丙基） 磺醯基]胺基]幾基]-7H-峭哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-1,3-二曱基甲酯； 1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基_3_甲氧基-l〇-[[[(l-甲基乙基） 磺醯基]胺基機基]-7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-1，3-二甲基-，甲酯； 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七園烯_10_羧醯胺，13-環己基 -6-[l，3-二甲基-4-(4-嗎福啉基羰基）_1H_吡唑_5_基]_3_曱氧基 -N-[(2-曱基丙基)績醯基]_ ; 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_10_羧醯胺，13_環己基 -6-[3-[[(2R，6S)-2,6-二曱基-4-嗎福啉基機基]·曱基乙基）_1H_ p比咯-2-基]-3-甲氧基-Ν·[(1-曱基乙基）石黃醯基]_ ; 7Η-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_10_羧醯胺，13_環己基 -3-曱氧基-6-[l-(l-曱基乙基）-3-(4-嗎福啉基羰基）-lH-吡咯-2-基]-Ν-[(1-甲基乙基）續醯基]-; 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10_羧醯胺，13_環己基 -3-甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(曱氧基甲基）_4_嗎福淋基]幾基]」· (2,2,2-三氟乙基）-1Η-吡唑-5-基]-N-[(l-甲基乙基）續醯基]_ ; 7H-吲哚并[2，l-a]J；2]苯并一氮七園烯_1〇_羧醯胺，13_環己基 -6-[4-[(3-羥基-3-甲基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）幾基]-1-(2,2,2-三 氟乙基）-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基_队[(1_曱基乙基）續醯基; 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_10_羧醯胺，13_環己基 -N-[(二曱胺基）確醯基]-3-甲氧基_6·[4-(4-嗎福啉基羰基）_5_号 133383-4 -19· 200906418 唑基]-; 7H-p?l p朵并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-i〇-竣酿胺，13-環己基 -6-[4-[(六氫吡咯并[l，2-a]吡畊-2(1H)-基）羰基]-1-曱基-1H-吡唑 -5-基]-3-甲氧基-N-(4-嗎福p林基績酿基）_ ; 7Η-Θ丨哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，π-環己基 -6-[4-[[(lS，4S)-5-乙基-2,5-二氮雙環并 ρ·2.1]庚-2-基]獄基]-1-曱 基-lH-p比α坐-5-基]-3-甲氧基-N-(4-嗎福淋基績醯基）-; 7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-ίο-羧醯胺，π-環己基 -6-[4-[[[2-(二甲胺基）乙基]曱胺基]羰基]_1_甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(4-嗎福p林基項醯基）-; 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，π-環己基 -6-[4-[(六氫吡咯并[1,2-a]吡畊-2(1H)-基）羰基]-1-曱基-1H-吡唑 -5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）確醯基]_ ; 1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-l〇-[[[(2-甲基丙基） 磺醯基]胺基]幾基]-7H-W哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-1-曱基-，乙酯； 7H-4哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇_羧醯胺，〖3_環己基 -6-[4-[[[(5-乙基-1，3,4-噚二唑-2-基）甲基](1_曱基乙基）胺基機 基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）續醯基]_ ; 7H-啕哚并[2，l-a][2]笨并一氮七圜烯_ι〇_羧醯胺，13_環己基 -3-甲氧基-6-[l-甲基-4-(4-嗎福淋基羰基比唾-5-基]-N-[(l-曱基丙基）磺醯基]-; 1H-吡唑-4-羧酸，5-[10-[[(環丁基磺醯基）胺基]幾基；]_13_環 己基-3-曱氧基-7H-吲哚并p,l-a][2]苯并一氮七圜烯基_6基]+ •20· 133383-4 200906418 甲基 7H-喇哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，π-環己基 環戊基磺醯基）_6_[4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9-基羰 基）小曱基-1H-吡唑-5-基]-3-曱氧基-; 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 _3_甲氧基-N-[(2-甲基丙基）石黃醯基]-6-[l-甲基-4-[[(3R,5S)-3,4,5-三曱基-1-六氫吡畊基]幾基]-1H-吡唑-5-基]-; 7H-W哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[(211，68)-2,6-二曱基-4-嗎福啉基]叛基]-1_曱基_1沁吡唑-5-基]'3-曱氧基-N-[(2-甲基丙基）確醢基]-; 7H-〃?丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-叛醯胺，13-環己基 -6-[4-[(2,6-二曱基-4-嗎福啉基）幾基]小(1-曱基乙基）_出_吡唑 -5-基]-3-曱氧基-N-[(l-甲基乙基黃醯基]_ ; 7H-M丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-ίο·羧醯胺，i3_環己基 -3-甲氧基-6-[4-[(3-曱基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-2-烯-8-基）幾 基]-1-(1-甲基乙基）-1Η-吡唑-5-基]-N-[(2-甲基丙基）績醯基]_ ; 7H-M丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜浠_ι〇_緩醯胺，13環己基 -3-曱氧基-6-[3-[(3-甲基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛各基）羰 基H-0-曱基乙基）-1Η-吡咯_2_基]-N-[(l-甲基乙基）續醯基; 7H-吲哚并[2，l-a][2]笨并一氮七園烯-1〇_羧醯胺，13_環己基 -3-甲氧基-6-[l-(l-甲基乙基）-3-[(4-丙基_ι_六氫吡畊基）羰 基]-1Η-ρ比^各_2_基]-N-[(l-甲基乙基）石黃酸基]_ ; 3-吱喃曱酸，2-[13-環己基-3-曱氧基_10_[[[(1_曱基乙基)績醯 基]胺基]羰基]-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基各基]_， 133383-4 21 · 200906418 乙酯； 7H-S丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氛七圜稀-l〇-羧醯胺，13-環己基 -3-曱氧基-N-[(l-甲基乙基）石黃醯基]-6-[l-曱基-4-[(8-曱基-3,8-二 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）叛基]-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-5-基]-; 7Ηβ丨哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-ίο-羧醯胺，13_環己基 ->1-[(—甲胺基）績酸基]_3-甲氧基_6-[1-甲基-4-[(3-曱基-3,8-二氮 雙環并[3.2.1]辛-8-基）幾基]-1H-吡唑-5-基]-; 7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13_環己基 -N-[(二曱胺基）磺醯基]-3-曱氧基-6-[l-(l-甲基乙基）-4-(4-嗎福 啉基羰基）-1Η-吡唑-5-基]-; 7H-M丨嗓并p，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-缓酸，6-(4-叛基-5-σ号唑基）-13-環己基-3-曱氧基-，l〇-(l，l-二曱基乙基）醋； 7H-H丨朵并[2，l-a][2]苯并一氮七圜浠-10-叛酸胺，13-環己基 -6-[l-乙基-4-[(4·曱基-1-六氫p比畊基）幾基]-1H-峨嗤-5-基]-3-曱 氧基-N-(l-四氫吡咯基磺醯基）_ ; 7Η-Ί丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀-10-羧醯胺，13_環己基 -6-[l-乙基-4-[(4-甲基-1-六氫ϊτ比p井基）幾基]_ih-p比。坐-5-基]-3-甲 氧基-N-[(l-甲基乙基）績醯基]-; 11 朵并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -N-(環丙基磺醯基）-3-曱氧基-6-[4-(4-嗎福啉基羰基）_5_号唑 基]-; 7H-^哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[(3-内向）-3-羥基-3-甲基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基]幾 基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-(4-嗎福琳基續醯基）_ ; •22- 133383-4 200906418 7H4丨哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-N-[(l-曱基乙基）石黃酿基]曱基-4·[(4_曱基-1-六 氫咏ρ井基）数基]-ΙΗ-峨α坐-5-基]_ ; 7Η-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-曱氧基-N-[(l-曱基乙基）石黃醯基]甲基-4-[[(3R,5S)-3,4,5-三曱基-l-六氫吡畊基]幾基]_lH-吡唑-5-基]-; 7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -N-(環戊基磺醯基）_6-[4·[[乙基（1_曱基乙基）胺基]数基]-1-曱 基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-; 7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-曱氧基-6-[l-甲基-4-(3-氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9-基羰基）-1Η-叶匕。圭-5-基]-N-[(2_甲基丙基）確醯基]; 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[(5-乙基-2,5-二氮雙環并[2.2」]庚-2-基）獄基]-1-甲基-1H-吡 °坐_5-基]-3-曱氧基-N-[(2-甲基丙基)續醯基]-; 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，N-(環丁基 磺醯基）-13-環己基-6-[4-[[3-(二曱胺基）-1-六氫吡啶基]幾基]-1-曱基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-; 7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 _3_甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醢基]-6-Π-曱基-4-[[(l-曱基乙 基）[(四氫-2-呋喃基）甲基]胺基]叛基]-1H-吡唑-5-基]-; 7H-吲哚并[2，i-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-曱氧基各[4_[[(1R,5S)各曱基·3,8_二氮雙環并[3.2·1；^ _3_基]羰 基H-(l-甲基乙基）-1Η-吡唑-5-基]-Ν-[(2-甲基丙基）石黃醯基]-; 133383-4 •23· 200906418 7H-峭哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇_羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(曱氧基甲基）-4-嗎福啉基]羰基]-1-(1-甲 基乙基）-1Η-吡唑-5-基]-N-[(2-甲基丙基）績醯基]-; 7H-叫丨哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-ίο-羧酸，13-環己基-3-曱氧基-6-[4-(曱氧羰基）-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基]-; 7H-峭哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[l，3-二甲基-4-(4-嗎福p林基幾基比α坐-5-基]-3-甲氧基 -N-[(l-曱基乙基）橫醯基] 7Η-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[(2艮68)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]羰基]-1-(2,2,2-三氟乙 基）-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-曱基乙基）確醯基]-; 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4_[[(18,48)-5-乙基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]羰基]-1· (2,2,2-三氟乙基）-11€-吡唑-5-基]-3-曱氧基-^[-[(1-曱基乙基>6黃醯 基]-; 7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-ίο-羧醯胺，π-環己基 -6-[4-[[(2R，6S)-2,6-二曱基斗嗎福啉基]幾基]-1-曱基-3-(三氟曱 基）-1Η-吡唑-5-基]-3-曱氧基-N-[(l-甲基乙基）石黃醯基]-; 7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-6-[l-甲基-3-(三氟甲基）-4-[[(3R，5S)-3,4,5-三甲基-1-六氫吡畊基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-; 7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，13_環己基 -N-(環丙基磺醯基）-3-甲氧基-6-[l-甲基-4-[(3-甲基-3,8-二氮雙 環并[3·2.1]辛-8-基）魏基HH-吡唑-5-基]-; -24- 133383-4 200906418 7HM丨哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯·爪羧酸，i3_環己基·3· 甲氧基-6-[4-(4-嗎福淋基幾基）_5_崎唾基]_，二甲其乙铲. 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七園烯_1〇_羧酸，13_環己基 -6-[4-(乙氧幾基）-l-甲基-1H-P比唾-5-基]-3-甲氧基_ !卜二甲某 乙酯； 1H-吡唑斗羧酸，5_[13_環己基_3_甲氧基_1〇_[[[(1_曱基乙基） 磺醯基]胺基]羰基]-7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基各 基]-1-甲基-; f ' 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10_羧醯胺，13_環己基 -6-[4-[[3-(二甲胺基）-1-四氫吡咯基懷基]小甲基1H_峨唑-5_ 基]-3-甲氧基-N-(4-嗎福p林基續醯基）_ ; 7H-峭哚并[2，l-a][2]笨并一氮七圜烯·ι〇_羧醯胺，ι3_環己基 -3-甲氧基-6-[1-曱基-4-[(1-酮基-2,7-二氮螺[4.5]癸_7-基）羰 基]-1Η-吡唑-5-基]-Ν-(4-嗎福琳基績醯基）_ ; 7Η-Ρ5丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀_丨〇_叛醯胺，ι3_環己基 -3-曱氧基-6-[4-[[(2-甲氧基乙基）(1_甲基乙基）胺基]羰基]小曱 基-1H-吡唑-5-基]-N-(4-嗎福啦基磺醯基）_ ; 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_10_羧醯胺，13_環己基 -3-甲氧基-6-[1-甲基-4-[[(311,58)-3,4,5-三甲基-1-六氫吡畊基]羰 基]-1H-峨嗤-5-基]-N-(4-嗎福〇林基績醯基）_ ; 7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇_羧醯胺，π-環己基 -3-曱氧基-6-[4-[[(2-甲氧基乙基）(μ甲基乙基）胺基]羰基]小曱 基-1H-吡唑-5-基]-N-[(l-曱基乙基）續醯基]_ ; 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_10_羧醯胺，13-環己基 133383-4 -25- 200906418 -6-[4-[[(3-内向）-3-羥基-3-曱基-8-氮雙環并[3·2.1]辛_8_基]羰 基]-1-曱基-1H-吡唑_5_基]_3_甲氧基甲基乙基）石黃醯基]_ ; 7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13·環己基 _6-[4-[(二甲胺基）幾基]_ι_甲基_1H_P比唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]-; 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -N_(環戊基磺醯基）-3-甲氧基-6-[l-甲基-4-(4-嗎福啉基羰 f ' 基）-1Η-吡唑-5-基]-; 7H-吲哚并p,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 _6-[4-[[(lS，4S)-5-乙基-2,5-二氮雙環并 p.2.1]庚-2-基]羰基]-1-曱 基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基丙基）續醯基]-; 7H-吲哚并p，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 _6-[4-[[3-(二曱胺基）-1-六氫吡啶基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基_N-[(1-曱基丙基）績醯基] 7H-啕哚并[2，l-a][2]笨并一氮七圜烯-ίο-羧醯胺，13-環己基 ( 机(環戊基磺醯基）-3-曱氧基-6-[l-甲基-4-[[(3R,5S)-3,4,5-三甲基 -1'六氫吡畊基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-; 哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇_羧醯胺，n-(環丁基 續隨基）-13-環己基-6-[4-[[(lS，4S)-5-乙基_2,5_二氮雙環并[2 2]] 庚-2-基]羰基]-1-甲基-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基-; 7Η-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七園烯-10_羧醯胺，Ν_(環丁基 &隨基）-13-環己基-6-[4-[(六氫吡咯并[以4]吡畊_2(邱_基）幾 基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-曱氧基-; 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，環己基 133383^ -26- 200906418 -3-甲氧基-6-[l-(l-曱基乙基）-4-(4-嗎福p林基幾基）-lH-pj：ti。坐-5-基]-N-[(l-甲基乙基)續醯基]-; 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-6-[4-[(3-甲基-3,6-二氮雙環并[3.1.1]庚-6-基）羰基]-1-(1-甲基乙基）-1Η-吡唑-5-基]-N-[(l-曱基乙基）石黃醯基]-; 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[(2民68)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]獄基]-1-(1-甲基乙基）-111-吡唑-5·基]-3-曱氧基-N-[(2-甲基丙基）續醯基]-; 7H-啕哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[(3-内向）-3-羥基-3- f基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基]羰 基]-1-(1-甲基乙基HH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-曱基乙基）確 醯基]-; 7H4丨哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[(3-内向）-3-經基-3-甲基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基]幾 基]-1-(1-甲基乙基）-1Η-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(2-甲基丙基）績 醯基]-; 1H-吡咯-3-羧酸，2-[13-環己基-3-甲氧基-l〇-[[[(l-曱基乙基） 磺醯基]胺基]羰基]-7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯基-6-基]-1-(1-甲基乙基）-，乙酯； 7H-W哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-ίο·羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-N-[(l-曱基乙基)績醯基]-6_[4-(3-氧-9-氮雙環并[3.3.1] 壬-9-基獄基）-1-(2,2,2-二氟乙基）-11^-11比唾-5-基]-; 7Η-Θ丨哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-ίο·羧醯胺，13_環己基 -6-[4-[[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基機基]-1,3-二甲基-1H-吡 133383-4 •27- 200906418 唾-5-基]_3_甲氧基-N-[(l-曱基乙基）石黃醯基]-; 7H_吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[1-(1，1·二曱基乙基）_4_[[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]羰 基HH-吡唑_5_基]-3-甲氧基-N-[(l-曱基乙基）石黃醯基]-; 7H-吲哚并p，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 _3-甲氣基-N-[(l-甲基乙基）續酸基]-6-[l-曱基-4-(8-氧-3-氮雙環 并卩·2.1]辛-3-基羰基）-1Η-吡唑-5-基]-; 7H-吲哚并[UMp]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-N-[(l-曱基乙基）磺醯基]-6-[l-曱基-4-(8-氧-3-氮雙環 并[3_2·1]辛基羰基）-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-5-基]-; 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-甲氧基-N-[(l-曱基乙基）磺醯基]-6-[3-曱基-1-(1-甲基乙 基）-4-(4-嗎福啉基羰基）_出_吡唑_5_基；; 7H-<哚并[以叫闪苯并一氮七圜烯_10_羧酸，13_環己基_3_ 甲氧基-6-[1-曱基-4-[(3-曱基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）幾 基比唾-5-基]-; 7Η-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧酸，13-環己基 _6_[4-(乙氧羰基）-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-; 7H-吲哚并p，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -3-曱氧基-6-[l-甲基-4-[[4-(l-甲基乙基H-六氫吡畊基]幾 基HH-吡唑-5-基]_N_(4-嗎福啉基磺醯基）-; 7H-吲哚并[2，i-a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇_羧醯胺，13_環己基 -6-[4-[[3-(二甲胺基六氫吡啶基]羰基]甲基_m_吡唑_5_ 基]_3·甲氧基-N-(4-嗎福啉基磺醯基）_ ; 1333834 -28- 200906418 7H-啕哚并p，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，13_環己基 -3-曱氧基-6-[l-曱基-4-[[2-(1_六氫吡啶基甲基）小四氫吡咯基;] 羰基]-1Η-吡唑-5-基]-N-(4-嗎福啉基磺醯基）·； 7Η-Θ丨哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，13_環己基 -3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）確醢基卜屮弔基_4-(4-嗎福啉基羰 基）-111-卩比嗤-5_基]-; 7H_吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，13·環己基 -6-[4-[[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基機基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)續醯基]-; 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-ίο—羧醯胺，6_[4-[[[2-[雙 (1-曱基乙基）胺基]乙基](1-甲基乙基）胺基]獄基]-μ甲基-1H_ 咐唾-5-基]-13-環己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）績醯基]-; 7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，π-環己基 -N-(環戊基磺醯基）_3_甲氧基-6-[4-[[(2S)-2-(曱氧基甲基）-4-嗎 福啉基]幾基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-; 7H-吲哚并[2,l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 _3-甲氧基-N-[(l-曱基丙基）績醯基]-6-[l-甲基-4-[(3,4,5-三甲基 -1-六氫吡畊基）幾基]-1H-吡唑-5-基]-; 1H-吡唑-4-羧酸，5-[13-環己基-3-甲氧基-l〇-[[[(l-曱基丙基） 續Sf基]胺基]羰基]_7H_峭哚并pj—ap]笨并一氮七圜烯基_6_ 基H-曱基乙酯； 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，π·環己基 _6-[4-[(六氫吡咯并[i，2-a]吡畊-2(1H)-基）羰基]小甲基-in-吡唑 基]_3_甲氧基-N-[(2-甲基丙基)績醯基]-; 133383-4 -29- 200906418 丨11 木并[2，l_a][2]苯并一氮七圜稀_ι〇-魏醯胺，13-環己基 -3-曱氧基-6-[l-甲基-4-(4-嗎福啉基羰基）_1H-吡唑-5-基]_N_[(2_ 曱基丙基）確酿基]_ ; 味并[2，l-a][2]本并一氮七圜稀_ι〇_叛酿胺，]環丁基 磺醢基）-13-環己基-3-曱氧基各卜曱基_4_[[(3R，5S)-3,4,5-三曱基 -1-六氫吡畊基]羰基]-1H-吡唑-5-基]-; 7Η-ί»?丨p木并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀_1〇_羧醯胺，N-(環丁基 磺醯基）-13-環己基-3-甲氧基_6-[1_甲基ip-氧-9-氮雙環并 [3.3_1]壬-9-基幾基)-1Η-ρ比唆-5-基]-; 7H-啕哚并p，l-a][2]苯并一氮七圜烯_10_羧醯胺，N_(環丁基 續醢基）-13-環己基-6-[4-[[(2R，6S)-2,6-二曱基-4-嗎福琳基]幾 基]-1-曱基-lH-p比唑-5-基]-3-甲氧基-; 7H-M丨11 朵并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀_1〇_叛酸胺，N-(環丁基 續醯基）-13-環己基-6-[4-(3,7-二氧-9-氮雙環并[3.3.1]壬-9-基羰 基）-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-曱氧基-; 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇_羧醯胺，N_(環丁基 磺醯基）-13-環己基-3-曱氧基-6-[4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基）-4-嗎 福啉基]羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-; 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_10_羧醯胺，13_環己基 -3-曱氧基-6-[3-[(3-曱基-3,8-二氮雙環并[3.2_1]辛-8-基）数基]-2- 吩基]-N-[(l-甲基乙基）績g盛基]_ ; 7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇_羧酸，13_環己基 -6-[4-(乙氧羰基）-2-(甲硫基）-5-邊唑基]_3_甲氧基“μ二甲基 乙酯； 133383-4 -30- 200906418 7H-W哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧醯胺，13-環己基 -6-[4-[[(lS)-5-乙基-2,5-二氮雙環并[HI]庚-2-基]羰基]-1-(1-甲 基乙基比°坐-5-基]-3-曱氧基-N-[(l-曱基乙基）石黃酿基]-; 7H-W哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-鲮醯胺，13-環己基 -N-[(二甲胺基）績醯基]-6-[l，3-二甲基-4-(4-嗎福淋基羰基）-iH-吡唑-5-基]-3-曱氧基-; 7H-P?丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀-10-羧醯胺，i3_環己基 -6-[l，3-二甲基-4-[(3-曱基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）幾 基]-lH-p比嗤-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）續酸基]_ ; 7H-M丨嗓并P，l-a][2]苯并一氮七圜烯_ι〇_敌酸，13_環己基 -6-[l-(l，l-二曱基乙基）-4-(乙氧凝基）_ιη_<»比。坐-5-基]-3-甲氧基-; 7Η-吲嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜浠_ι〇_緩醯胺，13_環己基 -3-甲氧基-6-[3-[(3-甲基-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛_8_基）叛基]_2_ 咬痛基]-N-[(l-曱基乙基）績醯基]_ ; 7Η-Θ丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜浠_ι〇_竣醯胺，a環己基 -3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基）磺醯基]_6_[3_(4_嗎福啉基羰基）_2_ 咬喃基]-; 7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇•羧醯胺，13_環己基 -6-[4-[[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]幾基]+(2-曱基丙基）1H_ 吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l_甲基乙基）續醯基; 7H-吲嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀_ι〇_幾酸，ι3_環己基 •6-[l-乙基-4-(甲氧羰基）-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基_ ; 5H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_1〇_羧醯胺，13_環己基 -6-[3-[(二曱胺基）羰基]-5-曱基_4Η·1，2,4-三唑-4-基]_N-[(二甲胺 133383-4 •31 · 200906418 基）石黃醯基]-6,7-二氫-3-甲氧基_ ;及 則嗓并[2，_[2]苯并一氮七圜稀-㈣醯胺，13-環己某 胺基）幾基唾冰基]娜二f胺基)如 基]-6,7-二氫-3-甲氧基-; 或其藥學上可接受之鹽。 15. 一種組合物，其包含如請求頂〗 一 3月水項1之化合物或其藥學上可接 文之鹽’及藥學上可接受之載劑。
    16_如請求項15之組合物，其進一牛 ^ 步包含至少一種對HCV具有 治療利益之其他化合物，政中 /、〒邊化合物係選自包括干擾 素、環孢素、間白血球活音、ΜΓ>λ；•人g I HCV至屬蛋白酶抑制劑、hcv 絲胺酸蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、腳解螺旋酶 抑制劑、HCV NS4B $白f抑制劑、Hcv進人抑制劑、卿 ，、且裝抑制劑、HCV流出抑制劑、Hcv NS5A蛋白質抑制劑、 蛋白質抑制劑及Hcv複製子抑制劑。
    V/ Π·一種如請求項1之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係 用於治療C型肝炎感染。 18. 士明求項π之用途’其中藥劑係與至少一種對π、具有治 療利益之其他化合物合併投藥，該化合物選自包括干擾 素、續孢素、間白血球活素、HCV金屬$白酶抑制劑、hcv 絲胺酸蛋白酶抑制劑、Hcv聚合酶抑制劑、.解螺旋酶 抑制劑、HCV NS4B蛋白質抑制劑、HCV進入抑制劑、Hcv 組裝抑制劑' HCV流出抑制劑、HCV NS5A蛋白質抑制劑、 HCV NS5B蛋白質抑制劑及HCV複製子抑制劑。 133383-4 -32- 200906418 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    133383-1
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