TW200906392A - Protease inhibitors - Google Patents

Description

200906392 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於半胱胺酸蛋白醢 ^… ％之抑制劑，尤其木瓜蛋白 酶起豕族之彼等抑制劑。本發明提 ώ ^ 適用於預防或治療源 自諸如組織蛋白酶Κ之生理性蛋白头 ’、、 合物。 贫白酶失衡之病症的新穎化 【先前技術】 半胱胺酸蛋白酶之木瓜蛋白醢沪宕 一 个Λ玄白駟超豕族廣泛分布於包括哺 乳動物、無脊椎動物、原生動物、 7稂物及細菌之各種物種 中。包括組織蛋白酶B、F、h'K、t ^ ^ K L、〇及§之許多哺乳 動物組織蛋白酶已歸屬於此超家 &水饬且其活性之不當調節 已牽涉於包括關節炎、肌肉萎縮症、發炎、絲球體腎炎及 腫瘤侵人之多種代謝障礙中。病原性類組織蛋白酶之酶包 括細菌牙齦卟啉單胞菌、瘧疾鐮狀單胞菌卜Η、m等等及 來自卡氏肺孢菌、克氏錐蟲 及布氏錐蟲（7>沙抓⑽、束 狀紐膜鞭毛蟲（CWr/n.山·《 /㈣·⑶、血吸蟲屬 (Sc/nWoioma spp)之半胱胺酸蛋白酶。 組織蛋白酶K之不當調節已牽涉於包括骨質疏鬆症、諸 如牙齦乂及牙周炎之牙齦疾病、佩吉特氏病（Paget，s disease)、惡性高鈣血症及代謝性骨病之多種病症中。鑒 於其在骨關節炎滑膜之破軟骨細胞中之較高含量，組織蛋 白酶K係牽涉於以軟骨或基質過度降解為特徵之疾病（諸如 骨關節炎及類風濕性關節炎）中。 129860.doc 200906392 將常常"疏鬆症之骨愁及軟骨病症可能 處於或接近衰老階段之患者群體終生投與組 織蛋白^抑制劑。此情況對於意欲心該等病症之举物 簡易性μ異常高之要求°例>，正進行嘗試以將 雙_種類之當前骨質疏鬆症藥物的劑量範圍擴大至每 週或更長之投藥範圍以有助於順應性。然巾，即使給藥改 良，雙膦酸鹽之其他副作用仍存在。雙膦酸鹽阻斷骨路轉 換’而非如同組織蛋白酶〖抑制劑一樣削弱骨骼轉換。對 於健康骨骼而t ’重要的係維持雙膦酸鹽完全阻斷之再成 ，過程。另外，雙膦酸鹽在骨骼中具有極長半衰期，因此 若出現諸如顆之骨壞死作用，則不可能自骨絡中移除雙鱗 H與此相& ’組織蛋白酶κ抑制劑通常具有較快之啟 始=中止速率仙模式，其意謂若識別出問題，則可停止 給藥且抑制劑將不會在骨骼基質中積聚。 因此，需要具有優良藥物動力學及/或藥效學特性之替 代性骨質疏鬆症及骨關節炎藥物。 國際專利申請案第WO 02/〇57270號揭示式I之化合物：

八中VWXγ大致對應於一肽半胱胺酸蛋白酶抑制劑之p3 及P2(該等等表述在下文中解釋），z尤其為〇' s、亞甲基 或-NR-，R’,為烷基、烷基芳基等且Pi&Q各自尤其為亞曱 129860.doc 200906392 土雖"、、:本專利申凊案中之—般揭示内容假定I及〇上取 代基之極廣泛蘇園，^曰4& 祀圓仁無—者經具體化或例示且未提供關 於-σ成之‘導。實際上，w〇 g2/g572时所提供之單獨 合成建議根本不允許Pi4q之取t㈣化合物據斷定尤 其適用於治療諸如錐體蟲之原生動物感染。 國際專利申請案第W〇 2〇〇5/〇66丨8〇號尤其揭示下式之化 合物：

其中”端基”定義不同種類 蛋白酶K之活性抑制劑， 修改產生關於藥物動力學 之環狀結構。該等化合物為組織 但如以下所示，該結構之進一步 及/或藥效學之改良。 :匕項技射仍需要組織蛋白酶κ之有效抑制劑。對組織 轉Κ展不超過其他組織蛋白酶之選擇性（例 蛋白卿或組織蛋白酶以選擇性)的組織蛋白酶κ之： :::尤其有益。展現諸如高渗透率及/或有利代謝概況之 特性的組織蛋白酶尺之有效抑制劑預 有較大價值。 紅床配置中具 【發明内容】 根據本發明’提供式〗〗之化合物： 129860.doc 200906392

其中：

R2為白胺酸、4白胺酸、環己基甘胺酸、〇_甲基蘇胺 酸、4-氟白胺酸或3_曱氧基纈胺酸之側鏈； R3為Η、甲基或氟基； R4為cvc6烷基； E為鍵或視情況經曱基或氟基取代之噻唑基； η為〇或1 ; 或其醫藥學上可接受之鹽、冰氧化物或水合物（在本文 中統稱為本發明之化合物）。 應瞭解，本發明之化合物可以諸如以下部分式之彼等水 合物形式存在：

且本發明延伸至所有該等替代形式。 在本發明之一實施例中，R2表示白胺酸之側鏈。在本發 月之第一實施例中，R2表示異白胺酸之側鏈。在本發明之 129860.doc -10- 200906392 第二實施例中，r2表示環己基甘胺酸之側鏈。在本發明之 第四實施例中，R2表示〇_甲基蘇胺酸之側鏈。在本發明之 第五實施例中，R2表示4_氟白胺酸之側鏈。在本發明之第 六實施例中，R2表示3_甲氧基纈胺酸之側鏈。 R之田序j較佳值包括由以下部分結構所體現之彼等值：

且尤其為 較佳R部分之替代群為由以下部分結構所表示之彼等部

另一群較佳R2部分為〇 氧基纈胺酸之側鏈。 •甲基蘇胺酸 4_氟白胺酸及3_曱 在本發明之一實施例中 尤為受到關注。 η表示〇 其中η表示1之化合物 r3合適地表*甲基或氟基， 當11表示1時，R3如以下部分 尤其氟基。 結構所示而 經合適地定位：

R3 129860.doc

200906392 山 6烷基定義意謂包括總計含有一個與六個之間 石厌原子的分枝及未分枝院基部分。R4基團之實例為甲基、 乙基、丙基（正丙基及異丙基）、丁基（正丁基、異丁基、第 二丁基及第二丁基）、戊基（正戍基、異戊基等）及己基（正 己基等)。合適地’ R4表示烷基(諸如c丨烷基卜尤 為受關注之—種尺4基團為甲S。尤為受關注之第二R4基團 為丙基（尤其正丙基）。 在本毛明之某些實施例中，E為鍵。此實施例中之冬寸 較佳化合物包括： 田刚

其中R及R3如以上所定義。此實施例中之代表性實例包 括： N-[ 1-(6-疊氮基_3_側氧基_六氫_σ夫喃并 基）-3-甲基-丁基]_4_(4_丙基_哌嗪_丨_基）_节醯胺； Ν·Ι>(6-疊氮基-3-側氧基-六氫-呋喃并[3,2-b]吡咯_4_ 基）-1-環己基-2-側氧基_乙基]-4-(4-丙基-派。秦-1_基）_苄酿 胺； 1^[1-(6_疊氮基-3-側氧基-六氫-咬喃并[3,24]«1比咯_4_幾 基）-2-甲基-丁基]_4_(4_丙基_哌嗪_丨_基）_苄醯胺； 129860.doc 12 200906392 N-[l-(6-豐氮基_3-側氧基-六氫_β夫喃并[3,2_b]吼洛-4-羰 基）-2-曱氧基-丙基]_4_(4_丙基_略嗓_丨_基）—苄酿胺； N-[l-(6-疊氮基側氧基_六氫_呋喃并[3,2_b]吡咯_4•羰 基）_2_甲氧基-丙基]-4-(4-丙基-旅嗪-i_基）_苄醯胺； 及其醫藥學上可接受之鹽、水合物及…氧化物。 在其他實施例中，E為視情況經甲基或氟基取代之噻唑 基。此實施例中之較佳化合物包括下式之彼等：

其中R2及可選取代基R3如以上所定義且R、、曱基或氣 基。此實施例中之代表性實例包括：

N-[l-(6-疊氮基-3-側氧基-六氫·咕 乳夫喃开[3,2-b]吡咯-4-羰 基）-3-曱基-丁基]-4-[2-(4-曱基-d辰0矣，y、 辰嗪_1-基）-噻唑-4-基]-苄 醯胺； N-[l-(6-疊氮基-3-側氧基-六笱。土 +、， 、呋喃开[3,2_b]吡咯_4_ 基）-1-環己基_2 -側氧基-乙基] J 甲基-哌嗪基）·噻 唑-4-基]-节醯胺； N-[ 1-(6-疊氮基-3-側氧基-六氫、 乳夫喃并[3,2-b]吡咯-4-羰 -基）-噻唑-4-基]-苄 基）-2-曱基-丁基]-4-[2-(4-曱基-哌嗓 醯胺； 129860.doc -13- 200906392 N-[l-(6-豐氣基-3-側乳基-六鼠-σ夫喃并[3,2-1>]σΛρ各-4-叛 基）-2-甲氧基-丙基]-4-[2-(4_甲基-哌嗪-1-基）-噻唑-4-基]- 苄醯胺； N-[l_(6-豐氣基-3-側氧基-六氮-咬喃并[3,2-Ϊ3]σ比咯-4-幾 基）-2-甲氧基-2-甲基-丙基]-4-[2-(4·甲基-哌嗪-1-基噻唑-4-基]-苄醯胺； Ν-[1·(6-豐鼠基-3-側氧基-六氮-咬喃并[3,2-1>]°比咯-4·幾 基）-3 -曱基-丁基]-4-[5·甲基- 2- (4-曱基-派嗓-1-基）-嗟σ坐-4_ 基]-苄醯胺； N-[l-(6-疊鼠基-3-側氧基-六氮-σ夫喃弁各-4· 基）-1-環己基-2-側氧基-乙基]-4-[5-曱基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-噻唑-4-基]_苄醯胺； N-[l-(6-豐氣基-3-側乳基-六氮-σ夫喃弁[3,2-b]。比p各-4 -姨 基）-2-甲基-丁基]_4-[5-甲基-2-(4-曱基-哌嗪-1-基噻唑-4-基]-苄醯胺； N-[l-(6-豐氮基-3-側氧基-六氮-σ夫喃并[3,2-13]1^17各_4 -幾 基）-2-曱氧基-丙基]-4-[5 -甲基- 2- (4-甲基-σ底嘻-1_基）-σ塞嗤-4-基]-苄醯胺； N-[l-(6-豐氮基-3 -側乳基-六鼠-σ夫喃并[3,2-b]吼咯-4 -姨 基）-2-曱氧基-2-曱基-丙基]-4-[5-曱基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-噻唑-4-基]-苄醯胺； N-[l-(6-豐氮基-3-側氧基-六氮-σ夫喃弁[3,2-13]吼洛-4-魏 基）-3-曱基-丁基]-4-[5 -氣-2-(4-甲基-旅嘻-1 -基）-°塞。坐-4_ 基]-苄醯胺； 129860.doc -14- 200906392 N-[ 1-(6-疊氮基-3-側氧基六氫-呋喃并[3,2-b]吡咯-4-基）-1-環己基-2-側氧基-乙基]-4-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-l-基）-σ塞吐-4-基]-节酿胺； N-[l-(6-疊氮基-3-側氧基-六氫-呋喃并[3,2-b]吡咯-4-羰 基）_2-曱基-丁基]-4-[5 -氟-2-(4-甲基-〇底°秦-1-基）-〇塞σ坐_4_ 基]-苄醯胺；

N-[l-(6-疊氮基-3-側氧基-六氫-呋喃并[3,2-b]吡咯-4-羰 基）-2-甲氧基-丙基]-4-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-噻唑-4-基]-苄醯胺； N-[l-(6-疊氮基側氧基-六氫-呋喃并[3,2_b]吡咯-4-羰 基）-2-甲氧基-2-甲基-丙基]_4-[5-氟-2-(4-曱基-哌嗪-1-基）-嗟嗤-4-基]"•节酿胺； 及其醫藥學上可接受之鹽、N_氧化物及水合物。 在本發明之一實施例中，£表示未經取代之噻唑基。在 £表示經曱基或氟基、尤其經氟 E表示未經取代或經甲基取代之 尤為受關注之實施例中 基取代之噻唑基。或者 噻唑基。 構式所示之噻唑基的化合 其中E表示其位置如下部份結 物尤為受到關注： 其中R5為可選取代

之位置（亦即R5表示H、 甲基或氟基）。 129860.doc •15- 200906392

治療由組織蛋白酶κ所介導 病症諸如： 上所疋義之化合物在製造用於 之病症之藥物中的用該等 骨質疏鬆症， 牙齦疾病（諸如牙齦炎及牙周炎）， 佩吉特氏病， 惡性局約血症， 代謝性骨病， 、軟月或基質過度降解為特徵之疾病（諸如骨關節炎及類 風濕性關節炎）， 包括瘤形成之骨癌， 疼痛（尤其慢性疼痛）。 額外提供一種治療或預防由組織蛋白酶κ所介導之病症 的方法，其包含投與安全且有效量之本發明化合物以用於 治療或預防由組織蛋白酶κ所介導之該病症的目的。 亦提供一種用於治療或預防由組織蛋白酶κ所介導之病 症的本發明之化合物。 另外，作為本發明之一態樣，提供可用於製備本發明化 合物之新穎中間物（如本文中描述）。 特定言之’提供下式之化合物： 129860.doc -16- 200906392

)。本發明亦提供其 -經保護之衍生物（例 或其N-經保護之衍生物（例如B〇c保護 相應經1，3-二氧戊環保護之類似物及N 如Boc保護）。 亦提供下式之化合物：

其中R4表示心6烧基（諸如甲基）；*其鹽或低碳炫基（例如 C〗_6烷基）酯’諸如曱酯或HC1鹽。 在某些實施例中，本發明不包含在國際專利申請案w〇 2008/007107中所描述之標的。例如，本發明之化合物不 包含WO 2008/007107之第37頁第8列至第38頁第6列上所描 述之化合物： 义（8)-1-((3&8,611，6&8)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_2札呋喃 并[3,2-b]。比咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4-甲基小側氧基戊_2•基）_ 4-(2-(4-甲基派嗓-1-基）嗟。坐-4-基）苄酸胺 N-(S)-l-((3aS，6R，6aS)-6 -疊氮基-3-側氧基二氫 _2Η-ΙΙ夫喃 并[3,2-b]吼咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4,4-二甲基-1·側氧基戊 _ 2 -基）-4-(2-(4 -甲基0辰σ秦-1-基）°塞嗤-4-基）节酿胺 N-(S)-l-((3aS，6R,6aS)-6-疊鼠基-3-側氧基二氫 _2h_u夫。南 并[3，2-b] °比 11各-4(5H，6H，6aH) -基）-3,3-二甲基-1-側氧基丁 129860.doc -17- 200906392 2-基）-4-(2-(4 -甲基0辰°秦-1-基）°塞°坐-4-基）节酿胺 1^-((28,38)-1-((338,611，638)-6-疊氮基_3_側氧基二氫-2只-呋喃并[3,2-b]»比咯_4(5H，6H，6aH)-基）_3_甲基小側氧基戊-2-基）-4-(2-(4 -甲基°辰°秦-1-基）嗟°坐-4-基）节酿胺 N-(S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋喃 并[3,2-b]吼咯-4(5H，6H，6aH)-基）-1-環戊基_2_側氧基乙基卜 4-(2-(4-甲基派嗅-1-基）噻嗤-4-基）苄醯胺 N-(S)-2-((3aS，6R，6aS)-6 -疊氮基-3-側氧基二氫 _2Η-β夫喃 并[3,2-bp比咯-4(5H，6H，6aH)-基）小環己基_2_側氧基乙基 4-(2-(4 -甲基旅°秦-1-基）。塞β坐-4-基）节醯胺 N-(S)-l-((3aS，6R，6aS)_6-疊氮基 _3_側氧基六氫-2Η_呋喃 并[3,2-b]°比ρ各-4-羰基）環己基）-4-(2-(4-甲基π底嗪_ι_基）噻 唑-4-基）节醯胺 N-(S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫 _2H-吱喃 并[3,2-1>]11比口各-4(5^1，61^，6&11)-基）-4-甲基_1_側氧基戊_2_基）· 4-(2-(4-(2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基）噻唑_4·基）节醯胺 N-(S)-l-((3aS，6R，6aS)-6_ 疊氮基 _3_ 側氧基二氫-2H_ 呋喃 并[3,2-bp比咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4,4-二甲基小側氧基戊_ 2-基）-4-(2-(4-(2-甲氧基乙基）哌嗪_丨_基）噻唑_4_基）节醯胺 亦不包括其醫藥學上可接受之鹽、N_氧化物或水合物。 在某些實施例中，本發明不包含在國際專利申請案w〇 2008/0071 14中所描述之標的。例如，本發明之化合物不 包含WO 2〇〇8/007114之第70頁第6列至第77頁第8列上所描 述之化合物： 129860.doc -18- 200906392 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_2H_呋喃 并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4,4-二甲基-1-側氧基戊_ 2-基）-4-(4-甲基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_2H_^D南 并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4,4-二甲基-1-側氧基戊_ 2-基）-4-(4-乙基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氣 _2H_吱鳴 并[3,2-b]吼咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4,4·二甲基-1-側氧基戊_ 2-基）-4-(4 -丙基派°秦-1-基）节酿胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H_吱喃 并[3，2-b] °比 B各-4(5H，6H，6aH)-基）-4,4-二甲基-1-側氧基戊_ 2-基）-4-(4-異丙基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6 -疊氮基-3-側氧基二氫 夫 b南 并[3，2-b]0比 σ各-4(5H，6H，6aH) -基）-4,4-二甲基-l_ 側氧基戍_ 2-基）-4-(4-(2 -甲氧基乙基）〇底嗓-1-基）节酿胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6 -豐氣基-3-側氧基二氫 _2Η-π夫喃 并[3,2-b]°比略-4(5H，6H，6aH)-基）-4,4-二曱基-1_側氧基戍_ 2-基）-4-(4-環丙基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-侧氧基二氫_2H_咬〇南 并[3,2-b]fl 比咯-4(5H，6H，6 aH)-基）-4,4-二曱基-i_ 側氧臬戍 2-基）-4-(4-環丁基哌嗪-1-基）苄醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫 夫喃 并[3，2-b] °比 σ各-4(5H，6H，6aH) -基）-4,4-二甲基-1_侧氧美戍 2-基）-4-(1-丙基哌啶_4_基）节醯胺 129860.doc -19- 200906392 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6 -疊氮基-3-側氧基二氫 _2H-咬鳴 弁[3,2-b]n比略-4(5H，6H，6aH) -基）-4,4-二曱基-1-側氧基戊_ 2 -基）-4-(1-異丙基旅σ定-4-基）节酿胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫 _2Η_咬喃 并[3,2-b]吼咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4,4-二曱基-1-側氧基戊_ 2-基）-4-(1-(2 -曱氧基乙基）〇辰。定-4-基）节酸胺 义(（8)-1-((3&8,6尺，6&3)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_2]^_吱喃 并[3,2-b]吡咯-4(5氏611，6&1^)-基）-4,4-二甲基-1-側氧基戊. 2-基）-4-(1-環丙基哌啶-4-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6 -疊氮基-3-側氧基二氫 _2H-吱口南 并[3，2-b]0比 11各-4(5H，6H，6aH) -基）-4,4-二曱基-1-侧氧基戍_ 2 -基）-4-(1-ί展丁基派咬-4-基）节酿胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_2Η-β夫喃 并[3，2-b]0比 11各- 4(5H，6H，6aH)-基）-4-甲基-1-側氧基戊_2·基）_ 4-(4-甲基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫 _2H-吱喃 并[3,2-b]。比咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4-曱基-1-側氧基戊 _2_基）_ 4-(4-乙基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫 _2Η_β夫喃 并[3,2-b]°比咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4-甲基-1-側氧基戊_2_ 基）_ 4_(4_丙基哌嗪-1-基）节醯胺 ]^-((8)-1-((338,611，638)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_21^-。夫〇^ 并[3,2-b]。比略-4(5H，6H，6aH)-基）-4-曱基-1-側氧基戊 _2_基）_ 4-(4-異丙基哌嗪-1-基）苄醯胺 129860.doc •20- 200906392 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_2h_咳喃 并[3,2-b]。比咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4-曱基-i_側氧基戊_2基）_ 4-(4-(2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基）苄醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氯 _2h_咬喃 并[3,2-1?]0比11各-4(511，611，6311)-基）-4-甲基-1-側氧基戊_2_基）_ 4-(4-環丙基哌嗪-1-基）苄醯胺 N-((S) -1 -((3aS，6R，6aS)-6 -疊氮基-3-側氧基二氫·2η_π夫喃 并[3，2-b]0 比 17各- 4(5H，6H，6aH)-基）-4-甲基-1-側乳基戊 _2_ 基）_ 4-(4-環丁基哌嗪-1-基）苄醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6 -疊氮基-3-側氧基二氫 _2Η-π夫喃 并[3，2-b]0比 Β各- 4(5H，6H，6aH)-基）-4 -甲基-1-側氧基戊 _2_ 基）_ 4-(1-丙基哌啶-4-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫 _2h_u夫喃 并[3，2-b]0比咯- 4(5H，6H，6aH)-基）-4 -甲基-1-側氧基戊 _2_ 基）_ 4-(1-環丙基哌啶-4-基）苄醯胺 1^-((3)-1-((338,611，6“）-6-疊氮基-3-側氧基二氫_211_11夫喃 并[3,2-b]吼咯-4(5H，6H，6aH)·基）-4-甲基-1-側氧基戊_2_基）_ 4-(1-環丁基哌啶-4-基）节醯胺 1((23,38)-1-((3&8,611，638)-6-疊氮基-3-側氧基二氯_21^ 呋喃并[3,2-b]。比咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3-曱基-^側氧基戊_ 2-基）-4-(4-甲基哌嗪-1-基）苄醯胺 N-((2S，3S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氣 呋喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3-曱基-h側氧基戍_ 2-基）-4-(4 -乙基旅嗓-1-基）节酿胺 129860.doc -21 - 200906392 ]^-((28,33)-1-((3&8,611,638)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_2]^ 0夫0南并[3,2-b]0比σ各- 4(5H，6H,6aH) -基）-3 -曱基-1-側氧基戊_ 2-基）-4-(4-丙基哌嗪-1-基）苄醯胺 N-((2S，3S)-l-((3aS,6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_2H_ 呋喃并[3,2-b]0比11 各-4(5H，6H，6aH)-基）-3-曱基-1-側氧基戊_ 2-基）-4-(4-異丙基哌嗪-1-基）节醯胺 1((28,38)-1-((3&8,611，6&8)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_211_ 呋喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-曱基-1-側氧基戊_2_ 基）-4-(4-(2-曱氧基乙基）哌嗪-1-基）节醯胺 义((28,3 8)-1-((3&8,611，6&8)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_211_ °夫喃并[3,2-1)]°比咯-4(511，6^1，631-1)-基）-3-曱基-1-惻氧基戊_ 2-基）-4-(4-環丙基哌嗪-1-基）节醯胺 1^-((28,38)-1-((338,611，6以)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_211_ 呋喃并[3,2-b]0比哈-4(5H，6H，6aH)-基）-3-曱基-1-側氧基戊_ 2-基）-4-(4-環丁基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((2S，3S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_2H_ 呋喃并[3,2-13]吡咯-4(511，611，6311)-基）-3-曱基-1-側氧基戊_ 2-基）-4-(1-甲基哌啶-4-基）节醯胺 1^-((28,3 8)-1-((3&8,611，6以）-6-疊氮基-3-側氧基二氫_211_ 呋喃并[3,2-13]0比咯-4(51^61^63印-基）-3-曱基-1-側氧基戊_ 2-基）-4-(1-乙基哌啶-4-基）节醯胺 ^[-((28,38)-1-((3&8,611，638)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_211_ 呋喃并[3,2-b]。比咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3-甲基-1-側氧基戊_ 2-基）-4-(1-丙基哌啶-4-基）节醯胺 129860.doc •22- 200906392 ^1-((25,38)-1-((3以，611，6&3)-6-疊氮基-3-側氧基二氯_211_ 呋喃并[3,2-b]"比咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3-甲基側氧基戊_ 2-基）-4-(1-異丙基哌啶-4-基）苄醯胺 仏((28,38)-1-((3&8,611，6&8)-6-疊氮基-3-側氧基二氮_2^ 呋喃并[3,2_b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3-曱基_1β側氧某戍_ 2 -基）-4-(1-(2 -曱氧基乙基）〇辰°定-4-基）节酿胺 义（（28,38)-1-((3&8,6尺,6&8)-6-疊氮基-3-側氧基二氣_2士 呋喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H,6aH)-基）-3-曱基側氧基戊_ 2-基）-4-(1-環丙基哌啶-4-基）节醯胺 1^((28,38)-1-((3&8,6尺，6&8)-6-疊氮基-3-侧氧基二氣_訊_ 呋喃并[3,2-b]吡咯-4(5H,6H，6aH)-基）-3_曱基小側氧基戍_ 2-基）-4-(1-環丁基哌啶-4-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6 -疊氣基-3-側氧基二氯 。夫。南 并[3,2-b]吼咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3,3-二甲基小側氧基丁 2-基）-4-(4-甲基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS,6R,6aS)-6 -疊 1基-3-側氧基二氣n夫喃 并[3,2-b]吼咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3,3-二甲基小側氧基丁_ 2-基）-4-(4 -乙基0底嘻-1-基）节酿胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6·疊氮基 _3-側氧基二氫 咬喃 并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3,3-二曱基小側氧基丁 _ 2-基）-4-(4-丙基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6 -疊氮基-3-側氧基二氯 咬„南 并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3,3-二甲基小側氧基丁 2-基）-4-(4-異丙基派α秦-1-基）节酿胺 129860.doc 23- 200906392 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)_6 -疊氮基 _3_ 侧氧基二氫 _2Η_η夫喃 并[3,2-b]«比咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3,3-二曱基-l_側氧基 丁 _ 2-基）-4-(4-(2 -甲乳基乙基）派β秦-1-基）节酿胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6 -疊氣基-3-側氧基二氫 _2Η-β夫喃 -弁[3,2-b]0 比 11 各-4(5H，6H，6aH)-基）-3,3-二甲基-1-側氧基 丁_ 2-基）-4-(4-環丙基哌嗪-1-基）节醯胺 >1-((8)-1-((3&8,611，638)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_211-。夫喃 并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3,3-二曱基-1-側氧基丁· f ' 2 -基）-4-(4 -環丁基娘B秦-1-基）节酿胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋喃 并[3,2-b]吡 口各-4(5H，6H，6aH)-基）-3,3-二曱基-1-側氧基丁_ 2-基）-4-(1-丙基旅。定-4-基）卡酿胺 N-((S)-l-((3aS,6R,6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫·2Η-呋喃 并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3,3-二甲基-1-側氧基丁· 2 -基）-4-(1-環丙基旅17定-4-基）节酿胺 / ·, N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋喃 并[3,2-b]吡咯-4(5H,6H,6aH)-基）-3,3-二甲基 _1_側氧基丁-2-基）-4-(1-環丁基哌啶-4-基）节醯胺 • N-((S)-2-((3aS,6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋喃 ' 并[3,2-b]。比咯-4(5H,6H,6aH)-基）-1-環戊基-2-側氧基乙基）- 4-(4-甲基哌嗪-1-基）苄醯胺 N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋喃 并[3,2-b]吡咯-4(5H,6H，6aH)-基）-1-環戊基-2-側氧基乙基）-4-(4-乙基旅嗓·ι_基）苄醯胺 129860.doc -24- 200906392 N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋喃 并[3,2-b]吼咯-4(5H，6H，6aH)-基）-1-環戊基_2_側氧基乙基）-4-(4 -丙基略。秦-1-基）节酿胺 N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋喃 并[3,2-b]吼咯-4(5H，6H，6aH)-基）-1-環戊基_2_側氧基乙基）-4-(4-異丙基哌嗪-1-基）苄醯胺 N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_2Η-β夫喃 ^ 并[3,2-b]c比咯-4(5H，6H，6aH)-基）-1·環戊基側氧基乙基）- 4-(4-(2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基）苄醯胺 N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6 -疊氮基-3-側氧基二氫 _2H-°夫喃 并[3,2-1)]吼咯-4(5H，6H，6aH)-基）-1-環戊基側氧基乙基）_ 4-(4-環丙基哌嗪-1-基）苄醯胺 >1-((8)-2-((3&8,611，638)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_211-呋喃 并[3，2-b] °比略_4(5H，6H，6aH)-基）-1 -環戊基_2_側氧基乙基）_ 4-(4-環丁基哌嗪-1-基）苄醯胺 I N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋喃 并[3,2-b]°比咯-4(5H，6H，6aH)-基）-1-環戊基_2_側氧基乙基）_ 4-(1-丙基哌啶-4-基）苄醯胺 •]^-((8)-2-((3 38,611,638)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_211-呋鳴 并[3,2-b]°比咯-4(5H，6H，6aH)-基）-1-環戊基_2_側氧基乙基> 4-(1-環丙基哌啶-4-基）苄醯胺 N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_2Η-β夫喃 并[3,2-b]n比咯-4(5H，6H，6aH)-基）小環戊基_2_側氧基乙基）_ 4-(1-環丁基哌啶-4-基）苄醯胺 129860.doc •25- 200906392 1((8)-2-((3&8,611,6以）-6-疊氮基-3-側氧基二氫-21"1-呋喃 并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H,6aH)-基）-1-環己基-2-側氧基乙基）-4-(4-甲基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋喃 并[3,2-b]。比咯-4(5H，6H，6aH)-基）-1-環己基_2_側氧基乙基）-4-(4-乙基哌嗪-1-基）节醯胺 ]^-((8)-2-((3&8,611，638)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-211-呋喃 并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-1-環己基-2·側氧基乙基）-4-(4-丙基哌嗪-1-基）苄醯胺 N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-侧氧基二氫-2H-呋喃 并[3,2-b]吼咯-4(5H,6H，6aH)-基）-1-環己基-2-側氧基乙基）-4-(4-異丙基哌嗪-1-基）苄醯胺 N-((S)-2-((3aS,6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋喃 并[3,2-b]吼咯-4(5H，6H，6aH)-基）-卜環己基-2-側氧基乙基）-4-(4-(2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基）苄醯胺 N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-侧氧基二氫-2H-呋喃 并[3,2-b]吡咯-4(5H,6H，6aH)-基）-1-環己基-2-側氧基乙基）-4-(4-環丙基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-2-((3aS，6R,6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋喃 并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-1-環己基-2-側氧基乙基）_ 4-(4-環丁基哌嗪-1-基）爷醯胺 N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋喃 并[3,2-bp比咯-4(5H，6H，6aH)-基）-1-環己基-2-側氧基乙基）_ 4-(1-甲基哌啶-4-基）苄醯胺 129860.doc -26- 200906392 义(（5)-2-((3&8,611，6&8)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-211-呋喃 并[3,2-b]"比咯-4(5H，6H，6aH)-基）-1-環己基-2-側氧基乙基）-4-(1-乙基哌啶-4-基）节醯胺 N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋喃 并[3,2-b]吡咯-4(5H,6H,6aH)-基）-1-環己基-2-側氧基乙基）-4-(1-丙基哌啶-4-基）节醯胺 N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側乳基二氯-2Η-β夫喃 并[3,2-b]吡咯-4(5H,6H，6aH)-基）-卜環己基-2-側氧基乙基）-4-(1-異丙基哌啶-4-基）苄醯胺 N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋喃 并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）小環己基-2-側氧基乙基）-4-(1-(2-曱氧基乙基）哌啶-4-基）苄醯胺 N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋喃 并[3,2-b]°比咯-4(5H，6H，6aH)-基）-1-環己基側氧基乙基）_ 4-(1-環丙基哌啶-4-基）节醯胺 N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋喃 并[3,2-1)]吼咯-4(51^，61^6311)-基）-1-環己基_2-側氧基乙基）-4-(1-環丁基旅啶-4-基）苄醯胺 亦不包括其醫藥學上可接受之鹽、N_氧化物或水合物。 本發明之化合物可形成鹽，其形成本發明之額外態樣。 式II化合物之合適醫藥學上可接受之鹽包括：有機酸、尤 其羧酸之鹽，其包括（但不限於）乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳 酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽'順丁烯二酸鹽、 蘋果酸鹽、泛酸鹽、羥乙續酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、 129860.doc -27· 200906392 天冬胺酸鹽、笨曱酸鹽、丁酸鹽、二葡糖酸鹽、環戊酸 鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、草酸鹽、庚酸鹽、己酸 鹽、反丁烯二酸鹽、菸鹼酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、 3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽（pivaiate)、丙酸 鹽、酒石酸鹽、乳糖酸鹽、特戊酸鹽（piv〇late)、樟腦酸 鹽 '十一烷酸鹽及丁二酸鹽；有機磺酸之鹽，諸如曱烷磺 酸鹽、乙烷磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、2-

萘磺酸鹽、苯磺酸鹽、對氯苯磺酸鹽及對曱苯磺酸鹽；及 無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸 鹽、4 «酸氫鹽、半硫酸鹽、硫氰酸鹽、過硫酸鹽；填酸及 績酸之鹽。 本發明之化合物可在某些情況下分離為水合物。水合物 通㊉藉由使用諸如戴奥辛（di〇xin)、四氫呋喃或甲醇之有 機溶劑自水性/有機溶劑混合物中再結晶來製備。水合物 亦可藉由將相應酮投與患者而原位產生。 "月化合物之N_氧化物可藉由_般熟習此項技術者已 :之方法來製備。例如，N_氧化物可藉由在約吖下於人 適惰性有機溶劑(例如齒代烴 ' ° (例如二氟W π 虱曱烷）中以氧化劑 ―:二乙酸、過順丁浠二酸、過苯甲酸、過乙酸、 1虱過虱本甲酸或其類似物）處理 形式來製備。或去士， 贫月化口物之未氧化 氣備或者，本發明化合物之Ν_氧化物^ ώ Λ 始物質之Ν-氧化物來製備。 物可自合適起 本發明之Ν-氧化物之實 等,· 貫例。括具有以下部分結構之彼 129860.doc •28· 200906392 R4

Ο

Ο R4、

…㈠…π初。」精田隹υ主《οχ：下在合適 •U性有機溶劑（例如 t、丄 匕腈、乙醇、二噁烷水溶液或其類似 物）中以還原劑（你丨‘ & (】如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、 删氮化納、二裹^(卜_

、 ㈣、三溴化物或其類似物）處理而自本 發明相應化合物之N-氧化物來製備。 應/主思’疋義中所用之任何分子部分上之基團位置可為 該部分上之任何位置，只要其具化學穩定性即可。 除非另有所述，否則該等變數之定義中所用之基團包括 所有可能之異構體。舉例而言，噻唑基包括經4取代之噻 坐-2-基、經2取代之噻唑_4_基、經2取代之噻唑_5_基等（尤 /、為經4取代之噻唑_2_基或經2取代之噻唑_4_基，其中可 選取代基係位於5位）。較佳為噻唑_4_基，其中哌嗪在2位 處經取代且可選甲基或氟基取代基係位於5位。類似地， 丁基包括第三丁基、異丁基、正丁基等。 當任何變數在任何組份中出現—次以上時，每一定義為 獨立的。 除非另有提及或指示’化合物之化學標示包涵該化合物 可具有之所有可能立體化學異構形式之混合物。該混合物 可含有該化合物之基本分子結構的所有非對映異構體及/ 或對映異構體。純形式或彼此混合形式之本發明化合物的 129860.doc •29- 200906392 所有立體化學異構形式均意 ,.,^ 匕3於本發明之範疇内。 如在本文中提及之化合物 定義為大俨上不人兮楚 及中間物之純立體異構形式係 槿之且 3 #化合物或中間物之相同基本分子社 構之其他對映異構或非對映異構形式的異構： 吕，術語|，立體異構純"係 寺疋而 曰/ 於具有至少80%之立體里槿矾 置（亦即最少90%之一種里構 〃、構過 俨、亩…。/ 冓體及攻多10%之其他可能異構 體）直至職之立體異構過量（亦即⑽％之__種: :其他異構體)之化合物或中間物，更特定而言，具有9: 之立體異構過量、甚至更衫而言具有％ 100%之立體昱禮堝薔B k 且土 構過里且取特定而言具有97%直至100%之 立體異構過量的化合物或+ 次中間物。術語”對映異構純"及" 非對映異構純”應以類似方 从、θ人w ♦生解然而分別考慮所討 心合物之對映異構過量及非對映異構過量。 本發明之化合物可藉由使化合物之外消旋混合物鱼光學 活性拆分劑反應以形成—對非對映異構化合物，分離非對 映異構體及回收光學純之對映異構體而製備成其個別立體 異構體。雖然對映異構體之拆分可使用式⑽合物之 非對映異構衍生物來進行’但可分離之複合物為較佳的 (例如結阳’非對映異構之鹽）。非對映異構體具有不同之 物理特性（例如溶點、彿點、溶解度、反應性等）且可藉由 利用4等相異點而容易地分離。非對映異構體可藉由例如 HPLC之層析或較佳藉由基於溶解度差異之分離/拆分技術 來分離。隨後藉由不引起外消旋化之任何實用方法來將光 學純對映異構體連同拆分劑一起回收。適用於自化合物立 129860.doc •30- 200906392 體異構體之外消旋混合物來拆分化合物之立體異構體的技 術之更詳細描述可見於Jean jacques Andre Collet，Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc.(1981)中。 應瞭解，本發明延伸至在活體内釋放本發明化合物之前 藥、溶劑合物、複合物及其他形式。 雖然可能單獨投與活性劑，但其較佳係作為醫藥調配物 之一部分而提供。該調配物將包含以上定義之活性劑以及 一或多種可接受之載劑/賦形劑及視情況之其他治療成 伤載劑必須在與調配物之其他成份相容且對接受者無害 之思義上為可接受的。 調配物包括彼等適合於經直腸、經鼻、局部（包括 及舌下）、經陰道或非經腸（包括皮下、肌肉内、靜脈内及 皮内）投與之調配物，但調配物較佳為經口投與之調配 物凋配物可便利地呈現為例如錠劑及持續釋放膠囊之單 位^里J'可藉由製藥技術中熟知之任何方法來製備。 一該等方法包括使以上定義之活性劑與载劑締合之步驟。 一般而言’調配物係、藉由使活性劑與液體載劑或細粉狀固 體載劑或兩者均句且緊密地締合，且隨後若必要則使產物 成形來製備。本發明延伸至製備醫藥組合物之方法，其包 心式1化口物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接 —載劑或媒劑結合或締合。若醫藥調配物之製造涉及醫 :賦形劑與鹽形式活性成份之緊密混合，則使用性質為非 驗性(亦即酸性或中性)之賦形劑常為較佳的。 129860.doc -31 - 200906392 =㈣W於經口投藥之㈣物可以 政早位’諸如夥囊、扁囊劑或旋劑，…人2供.離 活性劑mum、、 八3有預定量之 中之溶液或懸膠液叫:於水性液體或非水剛 乳液及大丸劑等„ ^油型液體乳液或油包水型液體 關於經口投筚之έ日厶‘ γ ,, 劑包m/、、 ㈣及膠囊），術語合適載 =㈣如*見賦形劑之媒劑，例如黏結劑

阿拉伯膠、明膠、山梨糖糖浆 汽菁 t乙烯吡咯啶酮（聚 乙烯吼洛鲷）、甲基纖維 乙基纖維素、幾甲基纖維素 納、經丙基甲基纖維素、嚴糖及殿粉；填充劑及載劑，例 如玉米殿粉、日月膠、乳糖、薦糖、微晶纖維素、高嶺土、 甘露糖醇、鱗酸朗、氯化納及海藻酸；及潤滑劑，諸如 硬脂酸鎂、硬脂酸鋼及其他金屬硬脂酸鹽、甘油硬脂酸鹽 硬脂酸n滑石m、油類及膠狀二氧切。亦可使用 諸士月椒4荷、冬青油、櫻桃香精或其類似物之芳香劑。 可能需要添加著色劑以使劑型可易於識別。亦可藉由此項 技術中熟知之方法來塗覆錠劑。 錠劑可視情況使用一或多種輔助成份藉由壓縮或模製而 製得。壓縮錠劑可藉由將視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性 稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合之諸如散劑或 顆粒劑之呈易流動形式的活性劑在合適機器中壓縮來製 備。模製錠劑可藉由將經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化 合物的混合物在合適機器中模製而製得。錠劑可視情況經 塗覆或刻痕且可經調配以便提供活性劑之緩慢或受控釋 129860.doc •32· 200906392 放。 適合於經口投藥之其他調配物包括於調味主劑（通常為 庶糖及阿拉伯勝或黃蓍）中包含活性劑之口含劑；於惰性 主劑（諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠）中包含活性劑之 片劑；及於合適液體載劑中包含活性劑之漱口劑。 本發明之化合物或調配物之合適劑量將視適應症及患者 而疋且易於藉由習知動物試驗來確定。提供大約0.0 1-1 00 μΜ、更佳〇.〇!」〇 μΜ、諸如〇丨_25 之細胞内（用於抑制 木瓜蛋白酶超家族之生理性蛋白酶）濃度的劑量通常為有 利且可達成的。 本發明之化合物係藉由多種溶液及固相化學作用來製 備。 化合物通常製備為反映最終產物抑制劑之Ρ丨、Ρ2及Ρ3部 刀的基本組份。不希望以任何方式受理論約束，或假定結 合模式歸屬於特定變數，如本文中所用之象徵概念ρι、ρ2 及Ρ3僅為方便而提供且大體上具有其習知之Schlect^ & Berger含義且表示咸信分別填充酶之s丨、§2及S3次位點之 抑制劑的彼等部分，其中s丨鄰近裂解位點且S3遠離裂解位 點。在不考慮結合模式之情況下，由式定義之化合物 意欲在本發明之範缚内。 概括而言，Ρ 1基本組份將具有下式： 129860.doc -33- 200906392 r

其中：

或 ss PG·

a

Re 基團SS為N3或立ύα - ^ 3 Λ /、σ成組兀，諸如由習知 OH 或 Ο ; 保護基保護 之 兩個Rb基團定義铋士πφβ π 又曱基縮_之縮酮或一起定義諸如 1，3-二氧戊環之環狀縮酮； 且Re為經基保護基，戎齡$杳目& * 丞次I乂不㊉見地為Η或在呈酮形式之 Ρ1基本組份由 而伸長之情況下則表示最終產物抑制 劑之酮官能基。 以上之P1基本組份，其 WO 05/066 180描述中間物製備為 包括：

在與P2偶合之前，疊氮美夕人上、 卜 虱土之s成組元通常例如藉由以疊 氮化物鹽（例如諸如NaN3水溶液之鹼金屬鹽）處理溶解於諸 如腳之溶劑中的P1基本組份而轉化成疊氮化物。 P2通常為N·經保護之胺錢1如^胺酸、 酸、〇·甲基_L-蘇胺酸、L_3_羥 胺 _ ^ ^ ^ 基纈胺s欠、4-軋白胺酸或L_ 衣基甘胺酸，删通常包含封端基團，諸如在對位中已 129860.doc -34- 200906392 引入N-烧基-哌嗪基_E部分或具有其合成組元之苯甲酸衍 生物。 經合適保護之個別基本組份可首先製備且隨後較佳以如 下次序偶合在一起以便將P2處之外消旋化降低至最小程 度：P2+P1—P2-P1 ’繼之以N-烷基哌嗪基-E-苯甲酸*+P2-Pl —N-烷基哌嗪基_E_苯甲酸鹽_P2_P1，其中*表示活化形 式。 兩種胺基酸、胺基酸與肽或兩種肽片段之間的偶合可使 用標準偶合程序來進行，諸如疊氮化物方法、混合碳酸 針-叛酸酐（氣甲酸異丁酯）方法、碳化二亞胺（二環己基碳 化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺或水溶性碳化二亞胺）方 法、活性酯（對硝基苯基酯、N-羥基丁二酸醯亞胺基酯）方 法、伍德華（Woodward)試劑K-方法、羰基二咪唑方法、磷 試劑或氧化還原方法。某些該等方法（尤其碳化二亞胺方 法）可藉由添加1 _羥基苯并三唑或4_DMAP來增強。該等偶 合反應可在溶液（液相）或固相中執行。 更明確地’偶合步驟涉及在偶合劑存在下一種反應物之 游離羧基與另一反應物之游離胺基之脫水偶合以形成鍵聯 醯胺鍵。該等偶合劑之描述見於關於肽化學之一般教科書 中，例如M· Bodanszky, "Peptide Chemistry”，第二修訂版， Springer-Verlag, Berlin，Germany，（1993)(下文簡稱為

Bodanszky) ’其内容以引用的方式併入本文中。合適偶合 劑之實例為N，N'-二環己基碳化二亞胺、在N，N，_二環己基 碳化二亞胺存在下之1-經基苯并三嗤或义乙基甲 129860.doc -35- 200906392 基胺基）丙基]碳化二亞胺。實用且適用之偶合劑為市售之 六氟磷酸（苯并三唑_丨_基氧基）參_(二甲基胺基）鱗，其單獨 或在1-羥基苯并三唑或4-DMAP之存在下。另一實用且適 用之偶合劑為市售之四氟硼酸2_(1H_苯并三唑基）_ N，N，N’，N’-四曱錁。另一實用且適用之偶合劑為市售之六 氟磷酸⑺口-氮雜苯并三唑-丨-基卜队队^^^-四曱錁。

偶合反應係在例如二氯曱烷、乙腈或二甲基甲醯胺之惰 性溶劑中進行。添加過量之三級胺（例如二異丙基乙胺、 N-曱基嗎啉、N-甲基吡咯啶或4_DMAp)以將反應混合物維 持在約8之pH值下。反應溫度通常在〇。〇與5〇。(：之間之範圍 内且反應時間通常在1 5分鐘與24小時之範圍内。 通常必須在偶合反應期間保護非天然胺基酸組份之官能 基以避免形成不當鍵。可使用之保護基列舉於 Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York(1981)及”The peptides:心叫仏，加加仏，

Biology ，第 3卷，Academic Press, New Y〇rk(1981)(下文 簡稱為Greene)中，其揭示内容以引用的方式併入本文 中〇 C末端殘基之α_羧基通常以酯之形式受保護，該酯可裂 解而產生羧酸。可使用之保護基包括1}烷基酯，諸如甲 基、三甲基矽烷基及第三丁基，2)芳烷基酯，諸如苄基及 經取代之苄基，或3)可藉由弱鹼或溫和還原方法而裂解之 酉旨，諸如三氯乙酯及苯Τ醯甲酯。 通常需保護待偶合之每一胺基酸中α_胺基之Ν。可使用 129860.doc -36- 200906392 此項技術中已知之任何保護基。該等基團之實例包括：u 酸基’諸如曱醯基、三氟乙醯基、鄰苯二曱醯基及對曱笨 ~酿基，2)芳族胺基甲酸酯基團，諸如苄氧羰基（匸匕或z) 及經取代之苄氧羰基，及9_苐基曱氧基羰*(Fm〇c) ; 3)脂 私胺基曱酸酯基團，諸如第三丁氧基羰基（B〇c)、乙氧基 碳基、二異丙基甲氧基_羰基及烯丙氧基羰基；4)環狀烷基 胺基甲酸酿基團’諸如環戊氧基羰基及金剛烷氧基羰基；

5)烷基，諸如三苯基曱基及节基；6)三烷基矽烷基，諸如 三甲基矽烷基；及7)含有硫醇之基團，諸如苯基硫基羰基 及一硫雜丁二醯基。較佳之心胺基保護基為或卩爪⑽。 可自商品講得許多種供用於肽合成法之已經適當保護之胺 基酸衍生物。 ex-胺基保護基通常在下一偶合步驟之前裂解。當使用 Boc基團日寺’所選之方法為不使用溶劑或於二氣甲烧中使 用一氟乙敁進行，或於二噁烷或乙酸乙酯中使用HQ進 行所得銨鹽後在偶合之前或於原位，以諸如水性緩衝 液之驗性溶液，或於二氯甲烧或乙腈或二甲基甲醯胺中使 用三級胺進行中和。當使用？败基㈣，所選之試劑為派 疋或、工取代之辰咬’於二甲基甲醯胺中進行，但亦可使用 任何二級胺。去除保護基之反應係在代與室溫之溫度間 (通常為20-22°C)進行。 一旦完成抑制劑次序 保邊基所指不之任何方 術者所熟知。 ’則任何剩餘保護基均係以由所選 式來移除。該等程序為熟習此項技 129860.doc -37. 200906392 〇成本發明化合物（諸如彼等通式π之化合物）中之第 P白&通㊉為製備呈溶液狀態之官能化P1基本組份。

12 13 14 i·戴斯-馬丁！ij 埃院（Dess-Martin Periodinane)、DCM、

2小時、室溫；ii.原甲酸三甲酯、pTs〇H、Me〇H、8小 時、60〇C ; iii. Pd(OH)2、H2、MeOH、48小時、室溫；iv. Boc20、10% Na2C03、16小時、〇°C至室溫；v.曱烧績醯 氯、DIPEA、DCM、2小時、〇。〇 ; vi. NaN3、DMF、2x1 小 時、微波中之130°C P1基本組份14係如上所示及實例1或9中描述來製備。化 合物10係如W005/066180中所述來製備且醇官能基係經戴 斯-馬丁高埃烧氧化以提供_ 9。在所描述之條件下處理酮 9提供二甲基縮酮中間物10’。化合物10*之氫解作用移除 Cbz及苄基保護基以提供胺11。11之胺官能基之Boc保護提 供中間物12。以甲烷磺醯氣及鹼處理化合物12之C-6醇提 供曱石黃酸鹽13。以DMF中之疊氮化納置換13之C-6甲確酸 129860.doc -38· 200906392 鹽提供所需之C-6疊氮化物Pl 14。 通常為獲得最終化合物，將中間物14以甲醇中之乙醯氣 處理以移除N-Boc保護基。（在某些情況下，高溫下之疊氮 化物處理直接導致移除Boc基團，因此可省略去保護步 驟）°藉由後續游離胺，使用諸如DMF中之HATU、DIPEA 之標準偶合條件將P2殘基經由BocP2-OH引入。末端Boc保 5蒦又經甲醇中之乙醯氣移除且使用諸如DMF中之HATU、 DIPEA之標準偶合條件將p3殘基經由p3_〇H引入。最後， 將一甲基縮酮保護以TFA移除以提供所需最終化合物。 伸長通常視情況在卜羥基苯并三唑（HOBT)及諸如Ν,Ν-二 異丙基乙胺、三乙胺、N_f基嗎啉及其類似物之鹼存在 下’在例如以下各物之合適偶合劑存在下進行：六氟磷酸 本并二唑-1·基氧基參°比咯啶鱗（PyBOP)、六氟磷酸〇_苯并 一坐1-基-N，N，N'，N'-四曱基-錁（HBTU)、六氟磷酸〇-(7-氮 雜苯并二唑^基）-1，1，3,3-四曱基-錁（HATU)、1-(3-二甲基 j 胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC)或丨，3-二環己基 碳化二亞胺（DCC)。反應通常係在20至3(TC下、較佳在約 25 C下進仃，且需要2至24小時完成。合適反應溶劑為惰 性有機溶劑，諸如^化有機溶劑（例如二氣甲烧、氯仿及 ”類似物）、乙腈、N，N_二甲基曱醯胺、醚溶劑（諸如四氫 夫。南、—°惡垸及其類似物）。 或者以上伸長偶合步驟可藉由首先將Ρ3/Ρ2基本組份 轉化成諸如丁二醯亞胺酯之活性酸衍生物且隨後使其與Η 胺反應來進行。反應通常需要2至3小時完成。此反應中所 129860.doc -39- 200906392 =條件視活性酸衍生物之性質而定。例如，若其為酸 生物’則反應在合適驗(例如三乙胺、二異丙基 比咬及其類似物）之存在τ進行。合適反應溶 極性有機溶劑，諸如乙腈、Ν，Ν_二甲美 ‘: ’’’、 或其任何合適之混合物。 …、二氯甲烷 _經保護之L·胺基酸形式之Ρ2基本組份為易於構得的， 例如可構得具有許多保護基變體（諸如咖、如…叫 之L_白胺酸、L_異白胺酸、。環己基甘胺酸、甲基丨蘇 胺酸及其他。R2之其他變體易於自市售起始物質來製備： 例如’其中R2為-c(CH3)2〇ch3之化合物可藉由使經CBz保 濩之（S)-(+)_2-胺基-3-羥基_3_甲基丁酸與3,3_二甲氧基-六 氫-呋喃并（3,2b)吡咯反應以形成所需ρ2_ρι單元來製備。 P2側鏈醇現可在習知氫化鈉、咪唑、thf條件下使用甲基 碘來甲基化以在大體上不使α中心外消旋化的情況下獲得 所需Ρ2。此Ρ2-Ρ1部分現可進行如本文中所描述之合成， 亦即CBz移除及偶合。

WO 05/565299描述γ-氟白胺酸P2基本組份之製備。 Fmoc及N-Boc-γ氟白胺酸基本組份之替代性合成係展示於

Truong 等人 Syn. Lett. 2005 第 8期 1278-1280 中。 其中E為鍵、噻唑基或經取代之噻唑基及/或苯甲酸部分 經R3取代之P3基本組份的製備係描述於WO 05/066180中或 易於藉由類似方法來製備。例如，以下流程E展示其中e為 經氟取代之噻唑基之P3基本組份的製備： 129860.doc -40· 200906392

i. HOAc、Br2、室溫、2小時、55%產率；比灯、18_ 冠-6、CH3CN、90°C、16 小時、31%產率；⑴，h〇Ac、 Br2、45°C、4小時、100%產率；W. 4-甲基哌嗪小硫代碳 醯胺、乙醇、70Ό、2小時、74%產率、v, Li〇H、thf、 H20、室溫、16小時、79°/〇產率。

流程E 4-[5-氟-2-(4-曱基-旅。秦-1-基）-喔。坐_4_基]_苯曱酸之合成 起始物質4-乙醯基苯曱酸曱酿為市售的。嗣之心位置之 、/臭化係藉由乙酸中之、/臭來達成以提供所需4_(2_演_乙醯基）_ 苯曱酸甲酿。隨後在90°C下在18-冠-6存在下以氟化鉀對仁 (2 -漠-乙醯基）-本甲酸甲醋之處理在管柱層析後提供4_(2_ 氟-乙醯基）-苯甲酸甲酯。酮之α-位置之重複溴化係藉由乙 酸中之溴來達成以提供所需4-(2-溴-2-氟-乙醯基）_苯曱酸 甲酯。噻唑之形成通常係藉由在701：下將4-(2-溴-2-氟-乙 醯基）-苯曱酸甲酯與4-甲基痕嗓—1 -硫代碳醯胺加熱2小時 來進行。冷卻之後’所需4-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-噻 嗤-4-基]-苯曱酸曱酯沈澱出來。甲酯之去保護係使用氫氧 化鐘溶液來進行且所需酸4-[5-氟-2-(4-甲基-派嗪-1-基）-嗟 °坐-4-基]-苯甲酸通常係在以鹽酸處理後以二鹽酸鹽形式以 良好產率獲得。 129860.doc -41 - 200906392 如本文中所用之術語"N-保護基，，或"Ν·經保護"係指用於 保護胺基酸或肽之Ν末端或在合成程序期間保護胺基免於 不當反應的彼等基團。通常使用之Ν_保護基係揭示於 Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York，1981)中，其係以引用的方式併 入本文中。Ν·保護基包括醯基，諸如曱醯基、乙醯基、丙 酿基、三曱基乙醯基、第三丁基乙醯基、2_氯乙醯基、2_ 溴乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、鄰苯二甲醯基、鄰 補基苯氧基乙醯基、α—氯丁醯基、苄醯基、4_氯节醯基、 4-演节醯基、4_硝基苄醯基及其類似物；磺醯基，諸如苯 石尹、醯基、對曱苯磺醯基及其類似物，胺基甲酸酯形成基 團，諸如苄氧羰基、對氯苄氧羰基、對曱氧基苄氧羰基、 對硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、對溴苄氧羰基、3,4_ 二甲氧基苄氧羰基、4_甲氧基苄氧羰基、2_硝基_4,5_二曱 氧基节氧羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧羰基、ι_(對聯苯基）_ 1-甲基乙氧基羰基、α，α_二曱基_3,5_二甲氧基苄氧羰基、 二苯甲基氧基羰基、第三丁氧基羰基、二異丙基甲氧基羰 基、異丙氧基羰基'乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基 Ik基、2,2,2-三氣乙氧基羰基、苯氧基羰基、4_硝基苯氧 基羰基、第基_9-曱氧基羰基、環戊氧基羰基、金剛烷氧基 羰基、環己氧基羰基、苯基硫基羰基及其類似物；烷基， 諸如卞基、三苯基甲基、苄氧基甲基及其類似物；及矽烷 基諸如二甲基矽烷基及其類似物。有利之N_保護基包括 甲醯基、乙醯基、苄醯基、三甲基乙醯基、第三丁基乙醯 129860.doc -42- 200906392 基、苯磺醯基、苄基（bz)、第三丁氧羰基（B〇c)及苄氧羰 基（Cbz)。 經基及/或竣基保護基亦廣泛地s平述於如上之Greene中 且包括醚類，諸如甲基醚、經取代之甲基醚類，諸如曱氧 基曱基、甲基硫基甲基、苄氧基甲基、第三丁氧基曱基、 2-甲氧基乙氧基甲基及其類似物之醚，矽烷基醚類，諸如 三甲基矽烷基（TMS)、第三丁基二曱基矽烷基（TBDMS)、 三苄基矽烷基、三苯基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、 三異丙基矽烷基及其類似物之醚，經取代之乙基醚類，諸 如1 -乙氧基甲基、1 -曱基_ 1 -甲氧基乙基、第二丁基、稀丙 基、节基、對曱氧基节基、二苯基甲基、三苯基曱基及其 類似物之醚，芳烷基，諸如三苯甲基及pixyl(9-羥基-9-苯 基二苯并哌喃衍生物，尤其氣化物）。酯羥基保護基包括 諸如以下各物之酯：曱酸酯、苄基曱酸酯、氣乙酸酯、甲 氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、三甲基乙酸酯、金剛烧酸 酯、菜酸酯（mesitoate)、苯甲酸酯及其類似物。碳酸酯羥 基保5蔓基包括曱基乙稀基、稀丙基、桂皮基、卞基及其類 似物。 【實施方式】 本發明之各種實施例現將僅參照以下實例經由說明來描 述。 實例1 P1基本組份（3aS，6aS)-6R-疊氮基-3,3-二甲氧基-六氩-呋喃 并[3,2-b]吡洛_4_甲酸第三丁酯14之製備 129860.doc • 43· 200906392

(3as，6aS)-6R-节氧基_3-側氧基-六氫-呋喃并[3,2-b]吡咯_4_ 曱酸苄基酯9之製備

0 9 將戴斯-馬丁試劑（12.5 g，30 mmol)溶解於DCM(250 ml) 中。在室溫下在氮氣氛下經45分鐘將DCM(50 ml)中之來自 WO 05/066180之化合物10(7.4 g，20 mmol)添加至氧化劑 之攪拌溶液中。再歷經90分鐘攪拌後，藉由tlC(50:50乙 酸乙醋：異己烷）來監控反應，醇之以為〇 21且酮之^為 0.38。一旦藉由TLC判定反應完成，則添加1〇% ]^282〇3水 溶液（200 mL)且將混合物在室溫下再攪拌丨5分鐘。將兩相 系統轉移至分液漏斗中且以Et〇Ac萃取兩次（分別為200 mL 及1 00 ml)。將經合併之有機相以飽和NaH(：〇3水溶液（丨〇〇 mL)及鹽水（1〇〇 mL)洗滌一次、經Na2S〇4乾燥、過濾且將 溶劑在真空中蒸發，產生呈透明油狀物之粗產物9(7 69 g); ESI + , m/z: 368 (M+ +1)。

咯-4-甲酸苄基酯10’之製備 129860.doc •44· 200906392

將化合物9(7.6 g)溶解於無水甲醇（100 ml)中。在室溫下 在氮氣氛下添加原甲酸三曱酯（30 ml)及pTsOH(0.2 g)。將 混合物在60°C下加熱8小時。藉由TLC(50:5 0乙酸乙酯：異己 烧）監控反應，酮之Rf為0.38且縮酮之Rf為0.66。一旦判定 反應已達到完成，則將其冷卻至室溫且在真空中濃縮。將 粗產物藉由以乙酸乙酯-庚烷（1:4)溶離之矽膠管柱層析純 化為呈透明油狀物之縮酮10，（5 9 g，71%，經2個步驟 ESI+，m/z: 382 (M+ -OMe)。 (3aS，6aS)-3,3-二甲氧基-六氩-呋喃并丨3 2_b】吡咯·611_醇11 之製備

OH

將化合物 10'(2.5 g ’ 6.4 mmol)於甲醇（60 ml)及 Pd (OH)2(0.7 g)中之溶液在室溫丁在Η〗氣氛了攪拌48小時。 藉由TLC(50:50乙酸乙酯：異己烷）監控反應以判定縮酮之消 失。一旦判定反應已達到完成，則將混合物過濾且在真空 中濃縮以產生呈微棕色油狀物之粗化合物11(1 15 g); 129860.doc •45- 200906392 ESI+，m/z: 190 (M+ +1)。 (3aS，6aS)-6R-羥基-3,3-二甲氧基-六氩-呋喃并[3,2-b]吡咯· 4_甲酸第三丁輯I2之製備

一0 〇— 12 將3,3-—甲氧基-六氫-咬喃并[3,2-匕]°比嘻-6-醇11(2.80 g’ 14·8 mmol)溶解於75 ml之二噁烷/水（2:1)之混合物中。 逐滴添加10% Na2C03溶液（25 ml)至pH值為9-9.5。在冰水 浴中將混合物冷卻至〇°C且一次性添加B〇c酸酐（量？）。將 反應在室溫下攪拌隔夜且若必要’則添加更多丨〇% Na2C03 溶液而將混合物之pH值維持在9-9.5下。藉由tlC(50:50乙 酸乙酯：異己烧）監控反應。一旦完成，則將混合物過濾以 消除所形成之鹽且在真空中消除溶劑。將水性混合物以3 xlOO ml EtOAc萃取，將經合併之有機相以1〇〇 ml水及1〇〇 ml鹽水洗滌’經NazSO4乾燥，過濾且將溶劑在真空中蒸發 以提供3.79 g呈透明油狀物之胺基曱酸自旨12(89%)，94%純 (HPLC)，ESI+，m/z: 312 (M++Na)。 (3aS，6aS)-6R-甲烷磺醯氧基_3,3_二甲氧基·六氫呋喃并 [3,2-b]吡咯甲酸第三丁酯之製備

0 〇— 13 129860.doc -46- 200906392 將化合物12(3.15 g，10.9 mmol)溶解於DCM(50 ml)中且 冷卻至〇C。將一異丙基乙胺（3.9 ml，21.78 mmol)、曱炫 磺醯氣（1.13 ml’ 14.48 mmol)及 DMAP(0.05 g)添加至溶液 中。將混合物在〇°C下攪拌2小時，藉由TLC(50:50乙酸乙 酯··異己烷）監控，以EtOAc(75 ml)稀釋，轉移至分液漏斗 中且以檸檬酸水溶液（1 Μ，30 ml)、飽和NaHCO3(30 ml)及 鹽水（30 ml)洗滌。將有機相經Na2S04乾燥、過濾且將溶劑 在真空中蒸發’產生呈淺棕色固體狀之化合物13(3 61 g， 91%)。ESI +，m/z: 368 (M+ +1)。 (3aS，6aS)-6R-疊氮基_3,3_二曱氧基-六氫-咬喃并l3,2_b]〇比 咯_4·甲酸第三丁酯14之製備 /

向溶解於DMF(6 ml)中之化合物13(1.1 g，3 mmol)中添 加NaN3之水溶液且將混合物在微波反應器中在130°C下加 熱2 x 60分鐘。將混合物冷卻至室溫，以NaCl使其飽和，轉 移至分液漏斗中且萃取DCM(4x50 ml)。將經合併之有機 相經NajO4乾燥，過濾且將溶劑在真空中蒸發，產生呈棕 色油狀物之万-6-疊氮基異構體14(0.42 g)，ESI+，m/z: 215 (M+ +1)。 實例2 129860.doc -47- 200906392 P-2與L-Ile偶合 [l-((3aS，6aS)-6R-疊氮基-3,3-二甲氧基-六氫-呋喃并丨3,2_ b]°lt洛-4-幾基）】-2 -甲基-丁基】-胺基甲酸第二丁 S曰7

f %

將實例1之產物化合物14溶解於DCM(20 ml)中且在室溫 下在 Boc-Ile-OH(0.7 g，3 mmol) ' HOBt(0.6 g 1 4.5 mmol)、WSC.HC1(1.15 g，6 mmol)及 NMM(0.71 ml，6.5 mmol)存在下攪拌16小時，以EtOAc(50 ml)稀釋，以檸檬 酸水溶液（1 Μ，30 ml)、飽和NaHCO3(30 ml)及鹽水（30 ml)洗滌。將有機相經NajCU乾燥、過濾且將溶劑在真空 中蒸發’產生呈透明半固體狀之粗7(0.81 g)。將粗混合物 藉由以乙酸乙酯-庚烷（1:4)溶離之矽膠管柱層析分離以產 生純 7(0.406 g)。ESI +，m/z: 428 (M+ +1)。 實例3 與P3官能基偶合 N-n-WaSMSH6!^ 4氣基-3,3·二甲氧基六氫咬喃并 [3,2_b]〇比咯·4_羰基）)_2_甲基·丁基】_4_丨2(4·甲基_哌嗪小 基）-噻唑_4-基卜苄醢胺15 129860.doc -48- 200906392

將[1-(6 R-疊氣基-3,3- 一曱氧基-六款-〇夫喃并[3,2-b]。比洛_ " 4_幾基）_2_曱基-丁基]-胺基甲酸第三丁酯7(0.4 g，0.94 mmol) >谷解於無水MeOH(l 8 ml)中且在冰水浴中冷卻至 f 〇 C。隨後逐滴添加乙醯氣（2 ml)。將混合物在室溫下授拌 且藉由TLC(50:50乙酸乙酯：異己烷）監控反應。當反應完成 時’將溶劑在真空中移除且將殘餘物自H2〇: ACN( 1:1)( 1〇 ml)冷凍乾燥。將所得胺HC1鹽（0.16 g)以4-[2-(4-甲基-哌 嗪-1-基）-噻唑-4-基}-苯曱酸之HBr鹽（0.174 g，0.37 mmol)、HOBt(0.051 g，0.37 mmol)、WSC.HC1(0.11 g， 0.56 mmol)及 NMM(0.082 ml，0.74 mmol)於無水 DMF(10 ml)中處理且在室溫下攪拌2小時。將混合物以Et0Ac稀 V 釋，隨後將有機相以飽和NaHC〇3洗滌一次且以0.5 Μ NH3 洗滌一次。將有機溶液經Na2S04乾燥，過濾，將溶劑於真 . 空中蒸發且將粗物質藉由以丙酮溶離之矽膠管柱層析來純 • 化以產生純15(0.177§)。[81+，11^:613(]^++1)。 實例4 N-[l-(3aS，6aS)-6R-疊氣基-3-側氧基·六氫-咳味并[3,2-b]*比 咯-4-羰基）-2-曱基-丁基]-4-[2-(4-甲基-哌嗪·1·基）-噻唑-4-基】-苄醢胺16 129860.doc -49- 200906392

將化合物15(39 mg)溶解於2 ml之TFA/H20(97.5:2.5)之混 合物中且在室溫下攪拌3小時之間。一旦藉由HPLC判定反 應完成’則將溶劑在真空中移除，添加5 ml乙腈且將混合 物以固體NazCO3中和，過濾且將溶劑於真空中移除。將粗 物質藉由半製備性HPLC純化以產生13 4 mg呈白色固體狀 之化合物 16，99%純（HPLC)，ESI' m/z: 567 (M++H)。 實例5 N-丨l-((3aS，6aS)-6R-疊氮基_3,3_二甲氧基六氫呋喃并 [3,2-b】吡咯-4-羰基）-3-甲基-丁基卜胺基甲酸第三丁酯

與實例i之最後步驟及實例2類似之方式，自化合物"製 備標題化合物，在管柱層析之後產生86 m“tl7。esi + m/z: 428 (M+ +1)。 實例6 N-[l-(3aS，6aS)-6R-4氮基侧氧基六氩咬味并丨3為】吼 洛-4-擬基）-3-甲基-丁基】-4仏⑷甲基㈣小基）_嘆唾_4· 129860.doc -50. 200906392 基】-苄酿胺18

18 ，自由化合物17衍生之胺 生 99% 純（HPLC)酮 18(12 以與實例3之合成類似之方弋

HC1鹽來製備標題化合物，X

產 mg) ° ESI+，m/z: 567 (M+ +1)。 實例7 [(3aS,6aS)-6R_4氣基·3·側氧基六κ味并【^^比 洛_4_幾基)]·3-曱基丁基μ4·(4_丙基士秦小基)_节敌胺2ΐ

21 以與化合物1 8之合成類似之方式，自由化合物14衍生之 胺HC1鹽來製備標題化合物，產生99Q/t^(HpLc)_2i(ii6 mg)。ESI+, m/z: 512 (M+ +1)。 比較實例1 N-[(S)-l-((3aS，6S,6aS)-(6_ 氟 _3_ 側氧基 _六氩咬味并[32b】 比洛-4-幾基）-3·甲基·丁基卜4_(4_丙基·娘嗅·节醯胺 129860.doc 200906392

步驟a)N-[(S)-l-(3aS，6S，6aS)-(6_氟-3-側氧基-六氫-呋淹并 [3,2-b]吡咯-4-羰基）-3-甲基-丁基]胺基甲酸苄基酯

使用Cbz保護，類似於w〇 05/066180之實例2來製備標 題化合物（具有所描述之立體化學）。 步驟 ϊ>)Ν-[(8)-1-(338,68,6β8)-(6_ 氟-3-羥基-六氩-呋味并 [3,2_b]吡咯-4-羰基）-3-甲基-丁基】_4_(4_丙基-哌嗪q•基） 苄醢胺

將步驟a)之P2-P1基本組份之c_3醇以戴斯馬丁高碘烷氧 化成酮且將酮經保護為二曱基縮酿j。隨後使用標準程序將 Cbz保護基自所得N_[⑻小（3aS，6S，6aS)_(6_氣_3,3·二甲氧 基-六氫-呋喃并[3,2-b]吡咯-4-羰基）-3_甲基-丁基]胺基曱酸 苄基S曰中移除且將游離胺與4_(4_丙基-哌嗪基）·苯甲酸 偶5起來。最終步驟涉及二甲基縮酮之裂解以獲得所需之 129860.doc -52- 200906392 酮 N-[(S)-l-((3aS，6S，6aS)-(6-氟 _3_側氧基-六氫呋喃并[3,2-b]吡洛_4_羰基）-3 -甲基-丁基]-4-(4-丙基-派唤-1-基）-苄醯 胺。 比較實例2 1\-[(8)-1_((338,68,638)-6-疊氮基-3-側氧基）-六氫-呋喃并 【3,2-b】吡咯-4-羰基）-3-甲基-丁基】-4-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基）-噻唑-4-基】苄醢胺

S 在製備化合物14中，將相應6S-疊氮基異構體-(3aSJaS)-6S-疊氮基-3,3-二甲氧基-六氫-呋喃并[3,2_b]吡咯_4_甲酸 第二丁醋分離為主要副產物。隨後使此異構體如實例6中 所述而經歷合成之剩餘部分以提供N-[(s)_1·((3aS，6aS)_6R-«氮基-3-側氧基）_六氫_呋喃并[3,2_6]吡咯·4_羰基）_3_甲 基-丁基]_4-[2-(4-曱基•基卜塞唾一基醯胺。 比較實例3 N-[(lS)-l-((3aS，6aR)_3_側氧基）六氩吱味并【ή】吧哈· 4-叛基）-3-甲基-丁基]_4·【2 (4甲基旅嗪小基）嘆唑-苄醯胺 129860.doc -53- 200906392

如WO 02/05720中所示來合成P1基本組份，且使其與Ν· 經保護之L-白胺酸及以下實例8之Ρ3基本組份偶合，且如 實例2及3中所示氧化成_。 實例8 替代性Ρ3基本組份 步驟a)4-氟基苯丙網

如關於製備4-氰基苯乙酮Commww 1994，887-890)所描述，將4-溴苯丙酮（5.65 g > 26.4 mmol)、 Zn(CN)2( 1.80 g，15.3 mmol)及 Pd(PPh3)4(2.95 g，2.6 mmol)之混合物在80°C下在去氧DMF(35 mL，儲存於4 A分 子篩上，在使用之前經Ar鼓泡）中回流1 8小時。將混合物 在甲苯（100 mL)與2 N NH4OH(100 mL)之間分溶。將有機 相以2 N NH4OH(100 mL)萃取，以飽和NaCl水溶液（2xl〇〇 mL)洗滌，乾燥且蒸發。類似地進行1 〇 mmol等級反應且將 粗產物合併。急驟層析（330 g二氧化矽，6/1石油醚_ EtOAc)產生白色固體（5.17 g，89%)。 !H NMR (CDCI3) δ ppm: 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 3.00 2H, J=7.3 Hz), 7.75 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.03 (d, 2H, J=8.4 129860.doc -54- 200906392

Hz) 13C NMR (CDC13) δ ppm: 7.8，32.1，116.1，117.9，128.3, 132.4, 139.7, 199.2 步驟b)4-丙醢基苯曱酸

將 4-氰基苯丙酮（4.67 g，29.3 mmol)與 2 N NaOH(90 mL ’ 180 mmol)及二噁烷（9〇 mL)—起在95。〇下回流隔夜。 將混合物以水（150 mL)稀釋，以乙醚（75 mL)洗滌，以濃 HC1酸化至pH 2，且以乙醚（3x75 mL)萃取。將有機相以飽 和NaCl水溶液（3x75 mL)洗滌，乾燥，且蒸發以產生黃色 固體（5.12 g，98%)。 !H NMR (CDC13 + CD3OD) δ ppm: 1.18 (t, 3H, J=7.2 Hz), 2.99, (q5 2H, J = 7.1 Hz), 7.95 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.08 (d, 2H, J-8.8 Hz) 13C NMR (CDCI3) δ ppm: 7.9, 32.1, 127.7, 130.0, 134.0, 140.0, 168.0, 200.8 步驟c)4-丙醢基苯甲酸甲酯

在室溫下將DMF(10 mL) t之上述苯甲酸（89〇 mg，5 mmol)、NaHC03(l_26 g，15 咖〇1)及碘甲烷（935 ，15 mmol)攪拌隔夜。將混合物以飽和NaC1水溶液（5〇 mL)稀釋 且以乙醚（3x50 mL)萃取。 將有機相以水（50 mL)洗滌，乾 129860.doc -55- 200906392 燥且蒸發。急驟層析（90 g二氧化矽，2/1石油醚·Εί〇Α(：)產 生白色固體（744 mg，77%)。 ]H NMR (CDC13) δ ppm: 1.24 (t, 3H, J=7 Hz), 3.03 (q, 2H, J=7 Hz), 3.95 (s，3H)，8.0及 8.12 (ABq，4H) 步驟d)4-(2-溴丙醯基）苯甲酸甲酯

h /)~COOMe

ο 、J (在氮氣下將THF(38 mL)中之4-丙醯基苯甲酸甲酯（744 mg，3.87 mmol)、吡咯啶酮氫三溴化物（丨，98 g)及2-吡咯啶 酮（3 80 mg ’ 4.5 mmol)在50它下加熱3小時。將混合物冷 卻、過濾、濃縮且隨後再溶解於乙醚（5 0 mL)中。將乙醚 溶液依次以水（20 mL)、飽和Na2S205水溶液（20 mL)、飽和 NaCl水溶液（20 mL)及水（20 mL)洗滌，乾燥且蒸發以產生 直接用於漢奇（Hantzsch)偶合之黃色油狀物（1.025 g)。如 藉由1H NMR所測定，此物質含有91%所需溴酮、5%起始 I 酮及4% 4-溴-1-丁醇。 ]H NMR (CDCI3) δ ppm: 1.92 (d, 3H, J=7 Hz), 3.96 (s, • 3H)，5·28 (q, 1H，J=7 Hz)，8.07及 8_14 (ABq，4H) 步驟e)4-[2-(4-第三丁氧基羰基哌嗪基）_5_甲基噻唑_4· 基]苯甲酸甲酯

在70°C下’在A下將所有上述α_溴酮及4-硫羰基哌嗪-1- 129860.doc -56- 200906392 甲酸第三丁酯（乂 以㈣.，1998, 5037-5054，917 mg， 3.73 mmol)在36 mL THF中回流2小時。將沈澱物過濾且將 遽液蒸發以產生黃色固體。急驟管柱層析（二氧化石夕，5/1 石油醚-EtOAc)產生624 mg淡黃色固體。沈澱物之層析（二 氧化矽’ 2/1石油醚-EtOAc)產生32 mg更多化合物。總產 率為44%。 NMR (CDC13) δ ppm: 1.46 (s，9H)，2.43 (s，3H)，3.42 (m，4H)，3.54 (m，4H)，3.90 (s，3H)，7.68 及 8.04 (ABq, 4H)。 步驟f)4-[2_(4_第三丁氧基羰基旅嗪基）_5甲基喧唑_4 基]苯甲酸

將上述曱基酯（564 mg，1.35 mmol)與 1.35 mL 2 N NaOH、5 mL THF及3.65 mL水一起在60°C下加熱4小時。 將反應混合物蒸發，傾入20 mL飽和NaCl水溶液及20 mL (：ίί2(：12中，且隨後在冰浴中以5〇/0檸檬酸酸化至pH 3。將各 層分離且將有機相另外以2x10 mL CHei2萃取。將有機相 合併，以水（1 0 mL)洗滌，乾燥，且蒸發以產生淡黃色固 體（537 mg，98%) 〇 'Η NMR (CDC13) δ ppm: 1.48 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 3.47 (m, 4H)，3.57 (m，4H)，7.74及 8.12 (ABq, 4H)。 I3C NMR (CDCI3) § ppm: 12.6, 28.3, 42.8, 48.1, 80.3 129860.doc -57- 200906392 119·1，127.8，128.2，130.1, 140.5，145.6，154.6, 167.2 171.4. LCMS: (Μ+Η) + 404,（Μ-Η)-402。 步驟g)4-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-噻唑-4-基]苯甲酸

將4-[4-(4-缓基-苯基）-5-曱基-嘆吐-2-基]-旅嗓-1-甲酸第 三丁酯（0.421 mmol)溶解於1,4-二噁烷中之4 M HC1中，且 在室溫下攪拌1小時。隨後將溶劑在真空下移除，且將殘 餘物4-(5-曱基-2-哌嗪-1-基-噻唑-4-基）-苯曱酸懸浮於甲醇 (10 ml)中且以AcOH/AcONa緩衝液（pH值約為5.5，5 ml)及 曱醛（0.547 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌1小 時’隨後以NaCNBH3(0.547 mmol)處理且在室溫下授拌隔 夜。隨後將溶劑在真空下移除，且將殘餘物藉由管柱層析 純化以提供標題化合物（0.403 mmol，95%)。 MS(ES) m/z 318 (100%，[M+H] + )。 步驟h)將來自步驟g之p3酸與來自實例52P1_P2基本組份 偶合且如上所示氧化成綱。 實例9 P1基本組份之替代性製備

129860.doc •58- 200906392 步驟a)

在30分鐘期間，在0°C下向來自實例1之化合物12(1 55 g，5.36 mmol)、苯甲酸（〇.9〇 g，8 04 mmol)&三苯膦（162 g ’ 8.04 mmol)於四氫呋喃（20 ml)中之攪拌溶液中逐滴添 加偶氦一曱酸·一異丙西日（1.58 ml’ 8.02 mmol)於四氫〇夫喃（5 ml)中之溶液。使反應混合物緩慢達到室溫，隨後攪拌隔 夜。隨後將反應混合物經二氧化矽濃縮且使用階式梯度溶 離（乙酸乙酯之己烷溶液’ 20-30%)將殘餘物急驟層析，在 濃縮適當溶離份之後產生無色糖漿（2.03 g，5.17 mm〇1， 96%) ° NMR數據（400 MHz, 298 K，CDC13):】Η, δ 1.40及 1.49 (2 s 9 Η), 3.27-3.42 (m, 6Η), 3.44-3.51 (2 d, 1H), 3.69 (m, 3.76-3.89 (m, 1H)，4.01-4.19 (2 d，1H)，4.52-4.78 (m，2H), 5.26 (brs, 1H)，7.40-7.46 (m, 2H)，7.54-7.58 (m, 1H)，7 96 (d，2H)。（旋轉異構體之2:3混合物） 步驟b)

129860.doc -59- 200906392 在室溫下向含步驟a)產物（1.94 g’ 4·94 mmol)之曱醇（10 ml)中之攪拌溶液中添加甲醇鈉（0.5 Μ，10 ml)。藉由TLC 監控反應混合物（己烷-乙酸乙酯7:3及1:1，藉由紫外光觀 測且使用含鉬酸銨-硫酸鈽之10%硫酸水溶液來染色）。2小 時之後，將反應混合物藉由Dowex(50WX8-100 ’ H+-形 式，藉由pH試紙監控pH值）中和，隨後過濾且濃縮。使用 階式梯度溶離（乙酸乙酯之己烷溶液，40-100%)將殘餘物 急驟層析，繼而濃縮適當溶離份且在高真空中將殘餘物乾 燥隔夜，產生呈無色結晶固體狀之產物（1.23 g，4.27 mmol，86%)。在25°C下在CDC13中，NMR顯示產物係呈幾 何異構體之混合物形式存在。 NMR 數據（400 MHz，298 K，CDC13): δ 1.47 (s，9H)， 3.28-3.38 (m, 7 Η), 3.62 (d, 1H), 3.74-3.85 (m, 2H), 4.15 (m, 1 H)，4.45-4.54 (m, 2H)。 步称c)

將含步驟b之產物（1.50 g，5.18 mmol)及"比咬（1.26 ml， 15.6 mmol)之無水二氯甲烷（45 ml)溶液在冰水浴中冷卻至 〇°C。在攪拌下，經1 〇分鐘逐滴添加三氟甲烷磺酸酐（丨74 ml，10.3 mmol)。將反應混合物在〇〇c下再攪拌2小時，且 隨後以冷卻之5%檸檬酸水溶液（150 ml)洗滌。取含水層經 129860.doc -60- 200906392 二氯曱烷（2χ25 ml)洗蘇。將合併之有機層乾燥（Na2s〇4)， 過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於Dmf(45瓜丨）中且添 加疊氮化鈉（0.50 g，7.78 _〇1)。將反應混合物在室溫下 攪拌1小#’且隨後在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠管 柱層析（使用YMC-GEL二氧化矽6 nM S-50 _及1〇_25%乙 酸乙醋之庚烷溶液之階式梯度)純化以產生呈白色固體狀 之受N-Boc、二甲基縮酮保護之ρι基本組份（〇 84 §， 51%)。 實例10 替代性P3基本組份 3_氟-4-[2-(4-甲基哌嗪_1_基）_噻唑_4_基】苯甲酸Hci鹽

6M HCI 定量 CI OH

S』 F 步驟a)4-溴-3-氟苯甲酸甲酯 將4-溴-3-氟苯甲酸（2.46 g，11.2 mmol)溶解於Me〇H(9 mL)及甲苯（4 mL)中且在冰浴中冷卻。逐滴添加（三甲基石夕 烷基）重氮甲烷（11 mL’己烷中之2_0 Μ，22 mmol)直至持 續為黃色。將溶液在室溫下攪拌40分鐘且隨後在真空中濃 129860.doc •61· 200906392 縮。類似地處理第二批羧酸（2·43 g)。將來自兩個批次之 粗產物合併且使其經受急驟層析（二氧化矽，5/1戊烷_ EtOAc)以產生呈白色固體狀之甲基酯（4 92 g，％%產率）。 ]Η NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.77 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 3.93 (s, 3H)。 步驟b)4-乙醢氧基_3_氟苯甲酸甲酯 在惰性氣體下’將稀丙基氯（1 〇5 pL，1.28 mmol)及 TFA(20 pL，0.26 mmol)添加至辞粉（480 mg， 7.34 mmol) 及無水>臭化钻（11)(96.6 111经，0.44 111111〇1)於]^€叫4 1111^)中 之懸浮液中。在室溫下授拌1 〇分鐘後，添加來自（a)之芳基 漠（1.003 g ’ 4.30 mmol，溶解於5 mL MeCN中），繼而添加 乙酸酐（0.45 mL，4.79 mmol)及更多MeCN(l mL)。將混合 物擾拌隔仗，以1 M HC1(20 mL)中止，且隨後以

EtOAc(3x20 mL)萃取。將有機相依次以飽和NaHC〇3水溶 液（20 mL)及飽和NaCl(2x20 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)且濃 縮。急驟層析（二氧化梦’ 6/1至4/1石油趟-EtOAc)產生經 回收之溴化物（161 · 1 mg，16%)及所需酮（白色固體，305.5 mg，36%)。 NMR (CDC13) δ ppm: 'Η (400 MHz) 7.94-7.86 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H, J=11.2, 1.6 Hz), 3.95 (s, 3H), 2.67 (d, 3H, J=4.4 Hz); 19F (376 MHz) -109.2 (m); 13C (100 MHz) 195.4 (d , J=3.7 Hz), 165.1 (d, J=2.2 Hz), 161.6 (d, J=255 Hz), 135.8 (d, J=8.1 Hz), 130.7 (d, J=2.9 Hz), 129.0 (d, J=14 Hz), 125.2 (d, J = 3.6 Hz), 117.9 (d, J=26 Hz), 52.7 (s), 31.4 (d, 129860.doc -62- 200906392 J=7.3 Hz)。 步驟c)4-(2-溴乙醯氧基）-3-氟苯甲酸曱酯 將 THF(10 mL)及 2-°比洛。定酮（91 pL，1.20 mmol)添加至 來自b)之酮（198 mg，1.01 mmol)及吡咯啶酮氫三溴化物 (532 mg，1.07 mmol)之混合物中。在6〇-65°C下加熱2小時 之後，將混合物在真空下濃縮且隨後在EtOAc(20 mL)與飽 和Na2S2O3(10 mL)之間分溶。將含水相以EtOAc(10 mL)萃 取。將有機相合併，以飽和NaCl(2xlO mL)洗滌，乾燥 (NadO4)且濃縮。急驟層析（二氧化石夕，7/1石油越-EtOAc) 產生含有84%所需溴化物之白色固體（0.2634 g)(如藉由19f NMR峰之積分所測定）。 NMR (CDC13) δ ppm: (400 MHz) 7.93 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H, J=11.2, 1.6 Hz), 4.50 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 3.94 (s, 3H); 19F (376 MHz) -108.4 (m)。 步称(1)3-氟-4-[2-(4-甲基略嗓_1_基）_隹嗤_4_基】苯甲睃甲酯 將EtOH(5.0 mL)添加至上述溴酮（193 mg，0.70 mm〇i)及 4-曱基-哌嗪-卜硫代碳酸醯胺（113 mg，ο.?! mm〇1)中且將 混合物在70°C下加熱2小時1 5分鐘。將沈澱物過渡，以冷 EtOH洗滌’且在真空下乾燥及表徵。以更大等級對於丨刀5 g溴酮（6.3 6 mmol)重複該程序。 NMR (1/1 CDC13 -CD3OD) § ppm: ]H (400 MHz) 8 20 (m 1H), 7.86 (dd，1H，J = 8.4, 1·6 Hz)，7.76 (dd，1H，J = ll.4, i.8 Hz), 7.38 (d，1 H，J=2.4 Hz)，4.23 (br，2H)，3.95, (s，3H)， 3.65 (br, 4H), 3.32 (br, 2H), 2.98 (s, 3H); 19F (376 MHz)- 129860.doc -63. 200906392 114.0 (m). LCMS [M+H]+=336。 將來自兩種製備之沈澱物合併且懸浮於餘和制叫（5〇 mL)中。將混合物以Et0Ac萃取。將有機相以水洗滌，乾 燥（Na2S04)且蒸發以產生呈乳膏固體狀之標題化合物（ι % g)。 步称e)3-氟-4-[2-(4-甲基哌嗪+基）_嘆唑]基】苯甲酸hci 鹽 將來自（d)之甲基酯（1.76 g，5.25 mm〇1)在8(rc下與6 M HC1(40 mL)—起加熱5.5小時。添加更多6Μ Ηα(ΐ()爪卩且 將混合物在9(TC下加熱1小時15分鐘。冷卻之後，隨後將 混合物在真空下蒸發且自水中冷凍乾燥以產生呈乳膏固體 狀之最終產物（定量產率）。 NMR (DMSO-办）δ ppm:(400 MHz) 11.60 (br，1H), 8.18 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.82 (dd, 1H, J=8.4, 1.6 Hz), 7.72 (dd, 1H, J=12.0, 1.6 Hz), 7.48 (d, 1H, J=2.8 Hz), 4.11 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.80 (d, 3H, J=4.4 Hz); ,9F (376 MHz) -113.5 (m); ,3C (100 MHz) 168.9, 166.0, 159.0 (d, J=250 Hz), 143.4, 131.4 (d, J=8 Hz), 129.8, 125.8 (d, J=ll Hz), 125.6, 116.6 (d, J=24 Hz), 111.1 (J=15

Hz)，51.1，45.0, 41.9· LCMS [M+H]+=322。 實例11 N-[2-(6-疊氮基側氧基_六氫呋喃并[3,21)】吼咯_4基 環己基-2-側氧基-乙基卜4_[2_(4_甲基_旅嗪基）噻唑_4_ 基】-节酸胺 129860.doc -64- 200906392

步称a)[2-(6-整氛基-3,3-二甲氧基-六氫咬味并丨3,2-b]e比洛-4_基）-1-環己基-2-側氣基-乙基】-胺基甲酸第三丁酯（n a)

將6-疊氮基-3,3-二甲氧基-六氫呋喃并[3,2-b]吡咯-4-甲 酸第三丁酯（256 mg ’ 0.8 1 mmol)在酸性條件（曱醇/乙醯氣） 下去保護以產生粗6-疊氮基-3,3-二曱氧基-六氫呋喃并 [3,2-b]吡咯鹽酸鹽’其使用習知DMF/DIPEA/HATU條件與 N-Boc-環己基甘胺酸偶合以產生標題化合物（315 mg， 85%) ° MS m/z 454·3(Μ+Η)+ ° 步驟b)N-[2-(6-疊氮基-3,3-二甲氧基-六氫呋喃并[3,2-b]吡 咯-4-基）-1-環己基-2-側氧基-乙基卜4-[2-(4-甲基-哌嗪-i_ 基）-咳嗅基】-苄酿胺（lib) 將[2-(6-疊氮基-3,3-二甲氧基_六氫呋喃并[3,2-b]吡咯-4-基）-1 -環己基-2-側氧基-乙基]_胺基甲酸第三丁酯（3 j 〇 mg，0.68 mmol)在酸性條件下以與如上所述方法相同之方 式去保護’且隨後使用習知DMF/DIPEA/HATU條件將粗，比 咯鹽酸鹽中間物與4-[2-(4-甲基-哌嗪-卜基）·噻唑_4_基]_笨 甲酸之HBr鹽偶合，以產生標題化合物（421 mg，97%)。 MS m/z 639.3 (M+H)+。 129860.doc 65· 200906392 iH-NMR (400 MHz，CDC13): 7.90-7.80 (m, 4H), 6 96 (d 1H)，6.88 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.78 (d，1H)，4.68 (t，1H) 4.32 (m，1H)，3.95 (d，1H)，3.73 (d，1H)，3.70 (m，1H)，3 6〇 (m，4H), 3.47 (s，3H)，3.45 (t，1H)，3.26 (s, 3H), 2 58 (m 4H), 2.38 (s，3H)，1.98-1.65 (m, 6H)，1.36-1,10 (m，5H)。’ 步驟c)N-丨2-(6-疊氮基-3-側氧基-六氫呋喃并[3,2_b】吼嘻·4_ 基）-1-環己基-2-側氧基-乙基】·4-[2-(4-甲基_旅嗪小基）售 唑-4-基】-苄醯胺（11c) 將N-[2-(6-疊氮基-3,3-二曱氧基-六氫呋喃并[3,2_b]吡咯_ 4-基）-1-環己基-2-側氧基-乙基]-4-[2-(4-甲基-派α秦-1-基）_ 噻唑-4-基]-苄醯胺（200 mg ’ 0.313 mmol)在酸性條件 (TFA/H20)下水解且製備性HPLC層析（C8，梯度10-90% MeCN/HA)產生純標題產物89 mg(48°/〇)，其為酮（20°/〇)[MS m/z 593.5 (M+H)+]及水合物（80%)之2種旋轉異構體的混合 物0 [MS m/z 611.6 (Μ+Η20+Η)+] ° 實例12 ]\-[2-(6-疊氣基-3-側氣基_六氫咳味并丨3,2-1)]咐1洛-4-幾_基）-3-甲基丁基]-4-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-噻唑-4-基]-苄醯胺

129860.doc -66- 200906392 步称a)【2-(6-疊氮基_3,3·二甲氧基_六氫呋喃并丨3,2_b】吡咯_ 4-羰基）-3-甲基丁基]-胺基甲酸第三丁酯（12a) 在酸性條件下將第三丁基酯基團自6_疊氮基_3,3_二甲氧 基-六氫呋喃并[3,2-b]吡咯-4-曱酸第三丁酯（1〇〇 mg，0.318 mmol)中移除。使用習知DMF/DIPEA/HATU條件將所提供 之粗6-疊氮基-3，3-二甲氧基-六氫呋喃并[3,2-b]吡咯鹽酸鹽 與N-Boc-白胺酸偶合，產生標題化合物〇34 mg，99%)。 MS m/z 428.1 (M+H)+。 步称b)N-[2-(6-疊氮基-3,3-二甲氧基-六氫呋喃并丨3,2_b]etb 咯-4-羰基）-3-甲基丁基卜4-丨5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-l_基）_ 噻唑-4-基】-苄醮胺（Ub) 在酸性條件（甲醇/乙醯氯）下將第三丁基酯基團自[2_(6_ 疊氮基-3,3-二曱氧基-六氫呋喃并[3,2-1?]°比'1各-4-羰基）-3-甲 基丁基]-胺基曱酸第三丁酯（134 mg，0.318 mmol)中移 除。隨後使用習知DMF/DIPEA/HATU條件將所提供之粗鹽 酸鹽中間物與4-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-噻唑基]-本曱酸之HC1鹽偶合’以產生標題化合物（166 mg，84%)。 MS m/z 627.3 (M+H)+。 'H-NMR (400 MHz, CDCls): 7.82-7.65 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.75 (dd, 1H), 4.68 (dt, 1H), 4.40 (dt, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.75 (d5 1H), 3.74 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.41 (t, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.00 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 2H)，1.05 (d，3H)，1.00 (d, 3H)。 129860.doc •67· 200906392 步称c)N-[2-(6-疊氛基-3-側氧基-六氫咬味并[3,2-b】e比洛-4-幾基）-3-甲基丁基]-4-[5-甲基-2-(4-甲基_旅嗪基）_嘆峻_ 4-基】-苄醢胺（12c) 將N-[2-(6-疊氮基-3,3-二曱氧基-六氫呋喃并[3,2-b]吡咯-4-lk基）-3 -甲基丁基]_4-[5 -甲基-2-(4-甲基-u底嗪-1-基）-售 唑-4-基]-苄醯胺（16〇 mg，0.255 mmol)在酸性條件（TFA/ H20)下水解且製備性hplc層析（C8，梯度10-90% MeCN/ HsO)產生純標題產物93 mg(63%)，其為酮m/z 581.4 (M+H) + ]及水合物（8〇%)[MS m/z 599.5 (M+H20+H)+] 之2種旋轉異構體的混合物。 實例13 Ν-[2-(6-φ氮基_3_側氧基-六氫呋喃并【3,2-b】nb咯-4-羰基）- 3-氣-3-甲基丁基M_[2_(4_甲基_哌嗪4基）噻唑_4基】苄 醢胺

步称a)[2-(6·疊氮基_3,3_二曱氧基_六氫呋喃并p，2_bj吡咯_ 4-幾基）-3-氟_3·甲基丁基】-胺基甲酸第三丁酯（13a) 在酸性條件（甲醇/乙醯氯）下將第三丁基酯基團自6-疊氮 土 ’3 —甲氧基_六氫11夫喃并[3,2-b]0比η各-4-甲酸第三丁酉旨 129860.doc •68- 200906392

(63 mg ’ 0·20 mmol)中移除。使用習知 DMF/DIPEA/HATU 條件將所提供之粗6-疊氮基-3,3-二曱氧基-六氫呋喃并 [3,2-b]吼咯鹽酸鹽與N_Boc_y_氟白胺酸（Tru〇ng等人Syn Lett. 20〇5第8期中之製備）偶合，以產生標題化合物（84 mg ’ 94%)。MS m/z 446.2 (M+H)+。 步称b)N-[2-(6-疊氮基-3,3-二甲氧基-六氫咬喃并丨3,2_b】啦 咯-4-羰基）-3-氟-3·甲基丁基]-4-[2-(4-甲基-娘嗪小基）_噻 唑-4-基】-苄醢胺（13b) 在酸性條件下將第三丁基酯基團自[2_(6_疊氮基_3,3_二 甲氧基-六氫呋喃并[3，2-b]吡咯-4-羰基）-3-氟-3-曱基丁基]_ 胺基甲酸弟二丁酿（84 mg，0· 1 88 mmol)中移除。隨後使用 習知DMF/DIPEA/HATU條件將所提供之粗鹽酸鹽中間物與 4-[2-(4-曱基-旅嗪-1-基）_。塞。坐_4-基]-笨甲酸之HBr鹽偶 合’產生標題化合物（110 mg，93%)。MS m/z 6312 (M+H)+。 •H-NMR (400 MHz, CDC13): 7.90-7.78 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (dt, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.42 (t, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.65 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.52 (d, 3H), 1.48 (d, 3H)。 步驟c)N-[2-(6-疊氮基-3_側氧基·六氫呋喃并【3,2_b】吡咯_4· 羰基）-3-氟-3-甲基丁基】-4-【2-(4-甲基-旅嗓-ΐ_基）_嘆嗅_4_ 基]·苄醯胺（13c) 129860.doc •69· 200906392 將1^-[2-(6-疊氣基-3,3-二曱氧基-六氫!1夫喃并[3,2-13]°比11各-4 -幾基）-3 -氟-3 -曱基丁基]-4-[2-(4-曱基底嗓-1-基）_^塞。坐_ 4-基]-苄醯胺（105 mg，0.166 mmol)在酸性條件（TFA/H2〇) 下水解。將殘餘物藉由製備性HPLC層析（C8，梯度10-90% MeCN/H20)純化，產生純標題化合物70 mg(68%)，其為酮 (20%)[MS m/ζ 585·5 (M+H)+]及水合物（80%)[MS m/z 603.6 (M+H20+H)+]之2種旋轉異構體的混合物。 實例14 N-[2_(6·疊氮基-3-側氧基-六氫呋喃并[3,2-b】《tb咯-4-羰基）-3-甲基丁基】-3-氟-4-【2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-噻唑-4·基】·苄 醢胺

步驟a)[2-(6-疊氮基-3,3-二甲氧基-六氫呋喃并[3,2-b]吡咯-4-羰基）-3-甲基丁基】-胺基甲酸第三丁酯（14a) 在酸性條件（MeOH/乙醯氯）下將第三丁基酯基團自6-疊 氮基-3,3-二甲氧基-六氫呋喃并[3,2-b]吡咯-4-曱酸第三丁 酯（63 mg，0.20 mmol)中移除。使用習知 DMF/DIPEA/ HATU條件將所提供之粗6-疊氮基-3，3-二曱氧基-六氫咬喃 并[3,2-b]吡咯鹽酸鹽與N-Boc-白胺酸偶合，產生標題化合 129860.doc -70- 200906392 物（83 mg，97%)。MS m/z 428.1 (M+H)+。 步称b)N_[2-(6-疊氮基-3,3-二甲氧基-六氫〇夫喃并[3,2 b】吼 洛-4-擬基）-3-甲基丁基]-3-氟-4-【2-(4-甲基旅唤_ι_基）_嗅 唑-4-基]-苄醢胺（14b) 在酸性條件下將第三丁基酯基團自[2-(6-疊氮基-3,3-二 曱氧基-六氫呋喃并[3，2-b]吼咯-4-羰基）-3-曱基丁基]_胺基 曱酸第三丁酯（83 mg，0.194 mmol)中移除。隨後使用習知 DMF/DIPEA/HATU條件將所提供之粗鹽酸鹽中間物| 3- r ’、 氟-4-[2-(4-甲基·派嗓-1-基塞唑-4-基]-苯曱酸之HC1鹽偶 合，產生標題化合物（110 mg，93%)。MS m/z 63 1.2 (M+ H)+。 !H-NMR (400 MHz, CDCls): 8.18 (t, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.40 (dt, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.42 (t, 1H), 3.26 (s, 3H), ^ 2.80 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.05 (d, 3H)，1.00 (d, 3H)。 步称c)N -丨2-(6-¾氣基-3-側氧基-六氮咬味并丨3,2-b】®lt洛- 4_ 羰基）-3-甲基丁基】-3-氟-4·[2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-噻唑-4-基】-苄醢胺（14c) 將N-[2-(6-疊氮基-3,3-二曱氧基-六氫呋喃并[3,2-b]吡咯-4-羰基）-3-曱基丁基]-3-氟-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-噻唑-4-基]-节醯胺（105 mg，0.166 mmol)在酸性條件（TFA/H20) 下水解且製備性HPLC層析（C8，梯度10-90% MeCN/H20) 129860.doc 200906392 產生純標題產物72 mg(74%)，其為酮（28%)[MS m/z 585.5 (M+H)]及水合物（72%)[MS m/z 603.5 (Μ+Η20+Η)+]之 2種 旋轉異構體的混合物。 實例15

疊氮基_3_側氧基-六氩_吱喃并丨3,2_b】吼洛_4幾 基）3甲基-丁基]_4·[5-氟-2-(4-甲基-旅嗓-1-基）-嗟嗤_4_ 基】-苄醜胺

步驟3)【2-(6-疊氮基-3,3-二甲氧基-六氫呋喃并[3,2-1)】吡咯-4-羰基）-3-曱基丁基]-胺基甲酸第三丁酯（15a) 在酸性條件（曱醇/乙醯氣）下將第三丁基酯基團自化合物 14(63 mg，0.20 mmol)中移除。使用習知 DMF/DIPEA/ HATU條件將所提供之粗6-疊氮基-3,3-二甲氧基-六氫咬喃 并[3,2-b]°比略鹽酸鹽與N-Boc-白胺酸偶合，產生標題化合 物（81 mg ’ 95%)。MS m/z 428.3 (M+H)+。 步称b)N-[2-(6-疊氮基·3,3-二甲氧基-六氫吱喃并[3,2-b]0比 洛-4-艘基）-3·甲基丁基]-4-[5-氟-2-(4-甲基-痕唤_ι·基）·嘆 唑-4-基]-苄醯胺（15b) 在酸性條件（甲醇/乙醯氯）下將第三丁基酯基團自化合物 129860.doc -72- 200906392 15a(81 mg，0.189 mmol)中移除。使用習 HATU條件將所提供之粗鹽酸鹽中間物與4_[5_氟_2_(4_曱基 哌嗪-1-基）-°塞唑-4-基]-苯甲酸之HC1鹽偶合，產生標題化 合物（105 mg，88%)。MS m/z 631.2 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)： 7.92 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.42 (dt, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.42 (t, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), l.〇〇 (d，3H)。 步驟c)N-[l-(6-疊氮基-3-側氧基-六氫-呋喃并[3,2-b]吡咯-4-幾基）-3-甲基-丁基】-4-[5-氟-2-(4-甲基-旅唤-1-基）-嘆嗅_ 4-基】-苄醯胺（15c) 將化合物16b之縮酮（100 mg，0.159 mmol)在酸性條件 (TFA/H20)下水解，繼而藉由製備性HPLC層析（C8，梯度 10-90% MeCN/H20)純化，產生標題化合物 35.1 mg(38%)， 其為酮（26%)[MS m/z 585.2 (M+H)+]及水合物（74°/〇)[MS m/z 6〇3.2 (M+H20+H)+]之2種旋轉異構體的混合物。 實例16 Ν-[1-(6·疊氮基-3-側氧基-六氩-呋喃并【3,2-b]吡咯_4·羰 基）_3_氣-3-甲基-丁基]-3-氟-4-丨2-(4-甲基-旅唤基）-嗟唾-4-基】-节斑胺 步驟a)【l-(6-疊氮基-3,3-二曱氧基-六氩-呋喃并【3,2-b】吡 咯-4-羰基）-3-氟-3-甲基-丁基卜胺基曱酸第三丁酯（16a) 129860.doc -73 · 200906392

在〇C下將乙醯氣（〇·4 mL)逐滴添加至化合物14(實例1步 驟f)(69 mg，0.22 1 mmol)於甲醇（4 mL)中之溶液中。將反 應混合物在室溫下攪拌隔夜且隨後濃縮。將殘餘物再溶解 於無水DMF(5 ml)中兩次且濃縮至乾燥，隨後又溶解於 DMF(3 mL)中。將 γ-氟 _BOC_Leu_OH(5〇 mg，〇 2〇1 随叫 及DIEA( 133 μι，0.802 mmol)添加至溶液中，之後將其冷 卻至0°C且添加HATU(80 mg，0.211 mmol)。在室溫下將反 應攪拌3小時，其後藉由旋轉式蒸發移除溶劑。將粗混合 物溶解於EtOAc(20 mL)中且以1〇%擰檬酸（水溶液）（i〇 mL) 及NaHC〇3(飽和水溶液）（10 mL)洗滌。將有機相以Na2S〇4 乾燥，過濾且热發。將粗產物藉由急驟層析（庚烷：乙酸乙 S曰 1.1)純化以產生化合物 l6a(69 mg，77。/。）。 446 = 步称，-[H叠氮基-3,3_二甲氧基_六氮咳味并[321)】吼 咯-4-羰基）-3-氟-3-曱基-丁基]_3_氟_4_丨2 (4甲基哌嗪-^ 基）-嘍唑-4-基]-苄醯胺（i6b)

129860.doc •74- 200906392 在0C下將乙醯氯（0.4 mL)逐滴添加至化合物16a(69 mg，0·154 mmol)於甲醇mL)中之溶液中。將反應混合 物在至《I·下攪拌隔夜且隨後濃縮。將殘餘物溶解於丨，4-二 11 惡烧（5 ml)中且冷凍乾燥隔夜。將固體溶解於dmf(4 mL) 中。將3-氟-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基）_噻唑_4_基]_苯曱酸x HC1(63 mg，0.177 mmol)及 DIEA(1()2 吣，〇 617 賴〇1)添 加至浴液中’之後將其冷卻至〇它且添加HATU(62 mg， 〇·162 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌3小時，其後藉 由方疋轉式蒸發移除溶劑。將粗混合物溶解於Et〇Ac(2〇 mL) 中且以2x15 mL NaHC〇3(飽和水溶液）洗滌。將有機相以 NazSCU乾燥，過濾且蒸發。將粗產物藉由急驟層析（乙酸 乙酯：丙酮1:1+0.1% TEA)純化以產生粗標題化合物（123 mg ’ >1〇〇 %)。[m+H]+=649。將粗化合物不經進一步純化 即用於下一步驟中。 步驟c)N-[l-(6-疊氮基-3-側氧基-六氩-呋喃并丨3,2_b】吡咯· 4_羰基）-3-氟-3-甲基· 丁基]-3-氟-4-[2-(4-甲基-哌嗪_ι_基）· 隹嗅基]·苄醢胺（10c)

將化合物16b(123 mg粗，0.154 mm〇i)溶解於2〇 mL 丁^汩2〇(97.5:2.5)中且攪拌2小時。將溶劑移除且將粗 129860.doc -75- 200906392 產物溶解於乙酸乙酯中且以2x10 mL NaHC03(飽和水溶液） 洗蘇。將有機相以Na2S04乾燥，過濾且蒸發。將粗產物在 具有移動相 A(90:10 H20.·乙腈，10 mM NH4Ac)及 Β(10··90 Η2〇 :乙腈，10 mM NH4Ac)之 Sunfire C18 管柱上自 40-65% B開始藉由半製備性HPLC純化。重複純化四次（第二次： 40-60% B，第三次：4〇 45〇/〇 b，第四次：3〇_45〇/〇 B)以產 生呈灰白色固體狀之標題化合物（14 mg，15%)。[M+H]+= 603。 實例17 疊氮基側氧基-六氫-呋喃并[3,2-b]吡咯-4-基）-3-氟-4-[2_(4•甲基-4-氧基-哌嗪-1-基）-噻唑_4_基]-苄醯胺 步驟a)3-氟-4_[2_(4-甲基_4_氧基-哌嗪_ι_基噻唑_4_基卜苯 甲酸甲酯（17a) 〇' 〇

l〇d(154 mg，0.46 mmol)於二氯甲烷（1〇 ml)中之溶液中， 且攪拌混合物隔夜。將混合物以二氣甲烷（5〇 ml)稀釋，將 有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，繼而以二氯甲烷反萃 取水相。將經合併之有機相以檸檬酸及鹽水洗滌，經硫酸 鈉乾燥、過濾且蒸發。將所獲得之N_氧化物在不經額外純 化之情況下進一步使用。產率89%(143 mg)LC/MS [M+1] 129860.doc -76- 200906392 步驟b)3-氟-4-[2-(4-甲基_4·氧基-哌嗪·基）_噻唑_4_基】_苯 甲酸（17b)

將 LiOH( 1 Μ ’ 2 ml)添加至醋 i7a(143 mg，0.41 mmol)於 THF-水(2:1 )中之溶液中。在室溫下攪拌4小時之後，藉由 添加1 M HC1將溶液酸化至pH 4。添加鹽水（5 ml)且將混合 物以EtOAc-丙酮（92:7)萃取3次，將有機層合併、經硫酸鈉 乾燥、過濾且蒸發。將殘餘物於乙醚中濕磨，將固體濾出 且不經進一步純化即用於下一步驟中。產量58 mg，0.17 mmol，41%, LC/MS [M+1] 339。 步称〇)~-(6-養氣基-3,3-二甲氣基-六氮-0夫喃并[3,2-15]|1比略-4 -基）-3 -氣-4-[2-(4·甲基-4-氧基-旅唤-1-基）-嘆峻-4-基]-节 醢胺（17c)

在10分鐘期間將乙醯氣（0.5 ml)逐滴添加至化合物17(來 自實例5)(49 mg，0.17 mmol)於甲醇（5 ml)中之冷卻溶液 (〇°C )中。使反應混合物之溫度升高直至22°C且持續授拌6 129860.doc •77- 200906392 小時。將反應混合物濃縮且將殘餘物溶解於1，4 -二嗯烧中 且冷凍乾燥隔夜。 將所獲得之鹽溶解於DMF(7 mL)中。添加水（0.6 ml)、 化合物17b(0.17 mmol)及0.55 ml二異丙基乙胺且將混合物 冷卻至0°C，其後添加HATU(55 mg)。將反應混合物授拌2 小時’蒸發至I·5 ml之體積且藉由製備性HPLC(NH4OAc緩 衝液，30:80系統（MeCN-水）純化，產生標題化合物（19 mg，18%)LC/MS [M+1] 647。 步驟d)N-(6-疊氮基-3-側氧基-六氩-呋喃并[3,2-b]吡咯_4_ 基）-3-氟- 4-【2-(4-甲基-4-氧基-旅唤-1-基）_嗟峻_4_基】-苄酿 胺（17d)

將化合物17c(19 mg)溶解且攪拌於TFA97 5D/(wJc 2 5%(2 ml)及水之溶液中。在2小時之後，將溶液濃縮且將殘餘物 溶解於乙腈（7 ml)中且與固體碳酸氫鈉一起攪拌1小時。將 所形成之固體濾出’蒸發乙腈溶液，且將殘餘物溶解於 1，4-二噁烷中且在冷凍乾燥機上凍乾，產生標題化合物（15 mg ’ 86%)。LC/MS [M+1] 6〇1 及[M+i9] 619(水合物 比較實例4 叠氮基_3·側氧基_六氩_吱喃并【nb】吡咯4羰 基）-3-甲基-丁基]_3_氟_4丨2 (4甲基哌嗪j基卜噻唑心 129860.doc -78- 200906392 基]-苄酿胺 步驟a【l-(6-疊氮基-3,3-二曱氧基-六氫呋喃并丨3,2-b】吡咯_ 羰基）_3_甲基-丁基]-胺基甲酸第三丁酯（19a)

19a 將6-疊氮基-3,3-二甲氧基-六氫·呋喃并[3,2-b]吡咯_4-甲 酸第三丁酯（〇·3 mmol)溶解於甲醇（5 ml)中，將溶液冷卻至 〇°C且在10分鐘期間逐滴添加乙醯氣（0.5 ml)。使反應混合 物之溫度升高直至2 2。〇，其後授拌混合物6小時。將溶劑 蒸發且將殘餘物溶解於丨，4_二噁烷中且隨後冷凍乾燥隔 夜。 將所獲得之鹽溶解於DMF(3 ml)中，添加Boc-Leu-〇H(0.3 mmol)及二異丙基乙胺（0.6 ml)。將混合物冷卻至 〇 C且隨後添加HATU( 145 mg)。將反應混合物授拌2小時， 將溶劑蒸發且將殘餘物分布於乙酸乙酯與水之間。將有機 相再以水洗蘇一次，隨後以鹽水及硫酸鈉乾燥、過遽且蒸 發。將殘餘物藉由急驟層析（乙酸乙酯-己烷丨：1)純化以產 生標題化合物（78 mg，61%)LC/MS [M+1] 428。 步驟b)N-[l-(6-疊氮基-3-側氧基-六氫-呋喃并[3,2-b]«tb洛-4-羰基）-3-曱基-丁基]·3_氟_4_丨2-(4-甲基-哌嗪-^基）·嗔嗅_ 4-基】·苄醯胺（19b) 129860.doc -79· 200906392

在10分鐘期間將乙醯氯（0.5 ml)逐滴添加至化合物 19a(53 mg，〇.l83 mmol)於甲醇（5 ml)中之冷卻溶液（〇°〇 中。使反應混合物之溫度升高至22°C且攪拌混合物6小 時。將溶劑蒸發且將殘餘物溶解於丨，4_二噁烷中且冷凍乾 燥隔夜。 將所獲得之鹽溶解於DMF(3 ml)中，添加化合物 l〇e(0，183 mmol)及二異丙基乙胺（〇6以）且將混合物冷卻 至0 C ’其後添加HATU(60 mg)。在攪拌2小時之後’將溶 劑热發且將殘餘物分布於乙酸乙酯與水之間。將有機相再 以水洗務一次’隨後以鹽水及硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮。 將殘餘物藉由急驟層析（CHCl3中之5〇/〇 Me〇H，具有0·1〇/〇 NEt3)純化’產生標題化合物（87叫，75%)LC/Ms [M+i] 631 ° 比較實例5 N [M6-疊氮基·3-侧氧基_六氫_呋喃并[3 2 b】吼咯_4_羰 曱基丁基】_4-[5-氣-2-(4-甲基-旅唤_ι_基）-嗟吐_4_ 基]-节醯胺（20)

〇 20 129860.doc 200906392 在1 0分鐘期間將乙醯氣（0.5 ml)逐滴添加至化合物 19a(42 mg，0.146 mmol)於曱醇（5 ml)中之冷卻溶液（0°C) 中。使反應混合物之溫度升高直至22°C。在攪拌6小時之 後，將反應混合物濃縮且將殘餘物溶解於1,4-二噁烷中且 冷凍乾燥隔夜。 將所獲得之鹽溶解於DMF(3 ml)中，添加4-[5-氟-2(-4-甲 基哌嗪-1-基）-噻唑-4-基]-苯甲酸（0.146 mmol)及二異丙基 乙胺（0.5 ml)。將混合物冷卻至〇°C且隨後添加HATU(48 mg)。在攪拌2小時之後，將溶劑蒸發且將殘餘物分布於乙 酸乙酯與水之間。將有機相再以水洗滌一次，隨後以鹽水 及硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮。將殘餘物藉由急驟層析 (CHC13中之5% MeOH，具有0.1% NEt3)純化，產生標題化 合物（65 mg，71%)LC/MS [M+1] 631。 生物實例 組織蛋白酶K蛋白水解催化活性之測定 使用諸如PDB中所描述之人類重組酶來進行組織蛋白酶 K之便利檢定。 ID BC016058標準；mRNA ; HUM ; 1699 BP。 DE智人組織蛋白酶K(密骨發育障礙）、mRNA(cDNA純系 MGC:23107 RX MEDLINE ； RX PUBMED ; 12477932。 DR RZPD ; IRALp962G1234。 DR SWISS-PROT ; P43235 ; 重組組織蛋白酶K可表現於包括大腸桿菌、畢赤酵母及 129860.doc 200906392 桿狀病毒系統之多種市售表現系統中。經純化之酶係藉由 經由習知方法移除前序列而活化。

測定動力學常數之標準檢定條件使用螢光肽受質，通常 為 H-D-Ala-Leu-Lys-AMC，且在含有！ mM £1)1^及1〇 mM 2-酼基乙醇之100 mM Mes/Tris(pH 7 〇)或1〇〇 mM磷酸鈉、 imM EDTA' 0.1% PEG4000(pH 6.5)或含有 5 mM EDTA及 20 mM半胱胺酸之100 乙酸鈉（pH 5.5)中進行測定，每 一情況下均視情況以1 M DTT作為穩定劑。所用之酶濃度 為5 ηΜ。於DMSO中製備1〇 mM之儲備受質溶液。在6〇 μΜ之固定受質濃度下進行篩選且以自25〇 雙重稀釋之 文質進行詳細動力學研究。檢定中之總DMSO濃度保持在 3 /ί»以下。所有檢疋均在周圍溫度下進行。以Labsystems Fluoroskan Ascent螢光板讀取器監控產物螢光（在39〇 激發，在460 nm下發射）。在產生AMC產物之後，經15分 鐘產生產物進展曲線。 組織蛋白酶S Ki測定 檢定使用桿狀病毒表現之人類組織蛋白酶S及處於384孔 板形式中之可購自Bachem的boc-Val-Leu-Lys-AMC螢光受 質’其中與包含已知組織蛋白酶S抑制劑比較物之陽性對 照並行測試7種測試化合物。 受質稀釋

將280微升/孔之12.5% DMSO添加至96深孔聚丙烯板之 兩行的列B-H中。將70微升/孔之受質添加至列A中。將 2x250微升/孔之檢定緩衝液（1〇〇 mM填酸鈉、100 mM 129860.doc • 82 - 200906392

NaCl ’ pH 6.5)添加至列a中、混合且沿板雙重稀釋至列 Η。 抑制劑稀釋 將100微升/孔之檢定緩衝液添加至96孔V形底部聚丙烯 板之4列的行2-5及行7-12中。將200微升/孔之檢定緩衝液 添加至行1及行6中。 將於DMSO中製備之第一測試化合物通常以提供起初測 定之大致Ki之1〇至3〇倍的體積而添加至頂列之行1中。大 致Κι係由初步運作來計算，其中將1〇微升/孔之1 boo VLK-AMC(稀釋於檢定緩衝液中之dms〇中之l〇 mM儲備 物的1 /1 0稀釋物）分配至列B至H中且將2〇微升/孔分配至96 孔MlCr〇flu〇rTM板之列A中。將2 μΐ之每一 10 mM測試化合 物添加至列A '行1_1〇上之獨立孔中。向列B_H之每一孔中 添加90 μΐ含有1 mM DTT及2 nM組織蛋白酶s之檢定緩衝 液且向列A中添加1 80 μ1。使用多通道移液管混合列A且雙 重稀釋至列G。混合列H且在螢光分光光度計中讀取。讀 數為與設定S=l〇〇 μΜ且ΚΜ=100 μΜ之競爭性抑制方程式所 擬合的Pdsm數據以獲得直至丨〇〇 μΜ之最大值的&之估計 值。 將第二測試化合物添加至頂列之行6、第二列之第三行 至行1等。向底列之行6中添加丨μ1比較物。混合行丨且雙重 稀釋至行5。混合行6且雙重稀釋至行丨〇。 使用设定為5 X 1 0 μΐ之8通道多步移液管，將丨〇微升/孔之 文質分布至384孔檢定板。將受質稀釋板之第一行分布至 129860.doc -83 - 200906392 起始於列A之檢定板的所有行。多通道移液管之尖端間距 將正確地跳過間隔列。將第二行分布至起始於列所有 行。 使用設定為4x10 μΐ之12通道多步移液管，將1〇微升/孔 之抑制劑分布至384孔檢定板。將抑制劑稀釋板之第一列 分布至起始於A1之檢定板的間隔列。多通道移液管之尖端 間距將正確地跳過間隔行。類似地，將第二、第三及第四 列分別分布至起始於A2、B1及B2之間隔列及行。 混合20 ml檢定緩衝液及20 μ1 ! M DTT。添加足夠組織 蛋白酶S以產生2 nM最終濃度。 使用諸如Multidrop 384之分布器，添加3〇微升/孔至檢 定板之所有孔且在諸如Ascent之螢光分光光度計中讀取。 儘管存在抑制劑，但對於每一孔而言線性速率擬合反映 螢光受質之酶裂解程度的螢光讀數（使用帶通過濾器設 定’激發及發射波長分別為390 nm及460 nm)。 將每一抑制劑之所有孔的擬合速率使用Siginapi〇t 2000 與競爭性抑制方程式擬合以測定V、Km及Ki值。 組織蛋白酶L Ki 具有以下修正之上述程序用於測定組織蛋白酶L之Ki。 轉為市售之人類組織蛋白酶L(例如Calbiochem)。受質為 可構自Bahcem之H-D-Val-Leu-Lys-AMC。檢定緩衝液為 100 mM 乙酸鈉 1 mM EDTA(pH 5.5)。將 DMSO儲備物 (100% DMSO中之1〇 mM)在檢定緩衝液中稀釋至1〇0/〇。僅 在使用之前’在檢定緩衝液加1 mM二硫酥糖醇中製備5 129860.doc -84- 200906392 nM濃度之酶。將2 μΐ之於100% DMSO中製成之1〇 ηιΜ抑制 劑分配於列A中。10 μΐ之50 μΜ受質（=在檢定緩衝液中稀 釋之DMSO中之10 mM儲備物的1/200稀釋物） 抑制研究 使用以上檢定以不同濃度之測試化合物篩選潛在抑制 劑。藉由向受質及抑制劑之緩衝溶液中添加酶來啟始反 應。根據方程式1來計算Ki值。

1 + — + s (1) $為具有米氏常數尤从之

V J 其中v0為反應速度，j/為最大速度， 受質的濃度’且/為抑制劑之濃度。 結果提供如下： A低於50奈莫耳 B 5〇_5〇〇奈莫耳 C 501-1000奈莫耳 D 100卜5000奈莫耳 E 5001-10 〇〇〇奈莫耳 F超過10 〇〇〇奈莫耳 表1

129860.doc -85- 200906392 14 A E c 15 A F ----------- D 16 A D ______ c 式II化合物因此為組織蛋白酶κ之有效抑制劑且仍具有 超過密切相關組織蛋白酶S及L之選擇性。 代謝穩定性 以習知細胞溶質檢定測試本發明化合物及指示比較實例 之代謝穩定性，其中使化合物經受新陳代謝酶之標準化萃 取’且藉由HPLC或MS來監控化合物之消失。 簡而言之，將測試化合物（2 μΜ)在37t下於彙集之人類 肝臟細胞溶質（Xynotech LLC Lenexa US，〇. 1 μ碟酸鹽緩 衝液中之1 mg/mL蛋白’ pH 7.4)中培育一小時時間。藉由 添加1 mM NADPH輔因子來啟始培育。在〇、2〇、4〇及6〇 分鐘時獲取定時子樣品且藉由添加3體積冰冷乙腈來”粉碎 沈澱”。將樣品在降溫下離心且將上清液分離且藉由LC· MS-MS分析。 比較實例1採用WO 〇5/06018〇之下F P1單位。比較實例2 採用實例丨之卩丨單位之C6的下異構體。比較實例3採用 0*2/057270之較佳P1及P2單位以及本發明申請專利範圍範 疇内（其超出W〇 02/057270之範疇）iP3單位。比較實例* 採用實例l4iP1單位之C6的下異構體。比較實例5採用實 例15之Pi單位之C6的下異構體。 129860.doc • 86 - 200906392 表2 實例 屯分鐘 實例7 >300 比較實例1 广 0 0 94 實例6 ί Ν 11 /~\ ° 〇 -N^N-f J 210 比較實例2 1 Ν 、-λ Ν \ 〇 0 30 比較實例3 j〇VV^ 72 129860.doc -87- 200906392

02/05720所青睞之未經取代P1部分大體上更具代謝穩定 129860.doc •88- 200906392 性。另外，赭由對實例6與比較實例2，實例i4與比較實例 4及實例15與比較實例5進行比較，顯而易見在此位置具有 了疊氮基而其他方面相同之化合物並未展示本發明之上疊 氮基取代基所展示之增強穩定性。 - 滲透率 - 此實驗量測抑制劑穿過人類胃腸道細胞之轉運。檢定使 用繼代數目在40與60之間的熟知Caco-2細胞。 / 頂端至底外側轉運 % 通常母-化合物將在2至4個孔中測試。底外側與頂端孔 將分別含有1,5 mL_4 mL轉運緩衝液（tb)，且測試物質 之標準濃度為Η) μΜ。此外，所有測試溶液及緩衝液均將 含有1% DMSO。在實驗之前，將轉運板以含有iq%血清之 培養基預塗佈3〇分鐘以避免與塑膠材料之非特異性結合。 在渡網支撐器上培養21至28日之後，細胞預備用於渗透率 實驗。 〇 轉運板第1號包含各自具有4個孔之3列。列1表示洗滌， 列2”30分鐘”且列3"6〇分鐘"。轉運板第2號包含*個孔之3 列，—者表示列4"90分鐘，，，列5”120分鐘"且其餘列未指 - 定。 .自頂端孔中移除培養基，且將插入物轉移至不具有插入 物之2個板中之轉運板（第1號板）中的洗滌列（第1號），其已 在列1至5中以1.5 mL轉運緩衝液（HBSS，25 mM HEPES， pH 7.4)製備。在A— B篩選中，底外側孔中之亦含有1 % 牛血清白蛋白。 129860.doc -89- 200906392 將0.5 11^轉運緩衝液出888,25〇1]^]\^8，1^6.5)添加 至插入物中且在P〇lymix震盪器中將細胞單層在轉運緩衝 液系統中在37t：下平衡3G分鐘。在相對於緩衝液系統平衡 之後，藉由EVOM筷子儀器在每一孔甲量測跨上皮電阻值 (TEER)。TEER值通常在每孔4〇〇至1〇〇〇 Ω之間（視所用繼 代數目而定）。 將轉運緩衝液（ΤΒ，ρΗ 6.5)自頂側中移除且將插入物轉

移至30分鐘列（第2號）且將包括測試物質之新鮮吣 TB(PH 6.5)添加至頂端（供體）孔。在37t下將板以約丨5〇至 3〇〇rpm之低震盪速度在㈧卜爪卜震盪器中培育。 在列2中培育30分鐘之後，將插入物每3〇分鐘移至新的 經預溫底外側（接收體）孔；列3(6〇分鐘），4(9〇分鐘）且 5(120分鐘）。 在約2分鐘之後且在實驗結束時自頂端溶液中獲取Μ卟 樣品。該等樣品表*來自實驗起始及結束時之供體樣品。 在每一預定時間點自底外側（接收體）孔獲取3〇〇吣且在 實驗結束時量測TEER之後值。向所有收集之樣品中添加 乙腈直至樣品中達到5。％之最終濃度。將所收集之樣品儲 存在-20°C下直至HPLC或LC-MS分析。 底外側向頂端轉運 通吊每-化合物將在2至4個孔中測試。底外側及頂端孔 將分別含有1.55 mL及〇.4 mL TB，且測試物質之標準濃度 μ 此外，所有測試溶液及緩衝液均將含有1 〇/〇 DMSO。在實驗之前，將轉運板以含有㈣血清之培養基 129860.doc -90- 200906392 預塗佈30分鐘以避免與塑膠材料之非特異性結合。 在渡網支樓器上培養21至28日之後，細胞預備用於渗透 率實驗。自頂端孔中移除培養基且將插入物轉移至不具有 插入物之新板（轉運板）中的洗滌列（第丨號）。

轉運板包含具有4個孔之3列。歹丨表示”洗滌"且列3為" 實驗列"。轉運板先前已在洗滌列第丨號中以丨5TB(pH 7·4)且在實驗列第3號（供體側）中以包括測試物質之155 1^丁8(口117.4)製備。 將0.5 mL轉運緩衝液（hBSS，25 mM MES，ρΗ 6 5)添加 至列第1號中之插入物中且在p〇lymix震盪器中將細胞單層 於轉運緩衝液系統中在37t下平衡3〇分鐘。在相對於緩衝 液系統平衡之後，藉由EV〇M筷子儀器在每一孔中量測 TEER 值。 將轉運緩衝液（TB，pH 6.5)自頂側中移除且將插入物轉 移至列3且將400卟新鮮TB(pH 6 5)添加至插入物中。在3〇 分鐘之後，自頂端（接收體）孔提取25〇卟且將其以新鮮轉 運緩衝液置換。其後，每30分鐘提取25〇吣樣品且將其以 新鮮轉運緩衝液置換直至在12〇分鐘時實驗結束，且最後 在實驗結束時量測TEER之後值。在約2分鐘之後且在實驗 結束時自底外側（供體）區室獲取25吣樣品。該等樣品表示 來自實驗起始及結束時之供體樣品。 向所有收集之樣品中添加乙腈直至樣品中達到5〇0/〇之最 ’ς ’農度。將所收集之樣品儲存在-20°C下直至HPLC或LC-M S分析。 129860.doc -91 - 200906392 計算 累積吸收分率FAcum相對於時間之測定。FAcum係由下式 計算： 其中CRi為在間隔i結束時之接收體濃度且CDi為在間隔i開 始時之供體濃度。應獲得線性關係。 滲透係數（Papp，cm/s)之測定由下式計算： p _{k-VR) (A-60) 其中k為定義為由作為時間（分鐘）函數之累積吸收分率 (FAeum)的線性回歸所獲得之斜率的轉運速率（min·1)，VR為 接收體腔室中之體積（mL)，且A為過濾器之面積（cm2)。 參考化合物 人類中之吸收類型 標記物 人類中之吸收％ 被動轉運 低(0-20%) 甘露糖醇 16 甲胺嗓吟(Methotrexate) 20 中度(21-75%) 阿昔洛韋(Acyclovir) 30 高(76-100%) 普萘洛爾(Propranolol) 90 咖啡驗(Caffeine) 100 主動轉運 胺基酸轉運蛋白 L-苯丙胺酸 100 主動流出 PGP-MDR1 地高辛(Digoxin) 30

使用上述方法測試本發明之化合物指示节基環或噻唑基 環之氟化通常改良滲透率。例如，苄基環之間位相對於醯 胺鍵或在噻唑基環上之氟取代基可相對於不具有氟取代作 用之相應化合物而大致使化合物之細胞滲透率加倍（實例 129860.doc -92- 200906392 I4對實例6， 或實例1 5對實例6)。穿過胃腸組織之更大渗 透率之有刹 〆 ^ 1之處在於其使得可使用較小劑量來達成與以更 高劑量γI 、〜 又一之渗透性較小化合物類似的暴露程度。低劑量 引之處在於使得曰劑量之商品成本降至最低，其為用 於k長時間週期之藥物的關鍵參數。 新陳代謝 另 夕卜 咸信氟化化合物產生有利新陳代謝概況。在肝細

^觀察到間氟化苄基環類似物之新陳代謝比未經取代類 似物之新陳〇謝 ^ » 代謝小，其中在肝細胞中，間氟化苄基環之固 有間隙為未經取代類似物之固有間隙的大致一半。 夫南并°比〇各環上之完整酮對於抵抗組織蛋白酶K 之活性而g係重要的，因為此部分與酶之催化性半胱胺酸 相互作用。與本發明特定化合物相關之代謝過程已使用 Waters Synapt高精度質譜儀器（HDMs)分析。當苄基環上 、氟之化σ物經文正常肝及/或其他活體内代謝過程 時’因為酮經還原’所以較大比例之所得代謝物不再具有 活性。與此對比，具有节基氟之化合物趨向於產生更高比 例之活性代謝物，諸如呋喃并吡咯環上具有完整酮之相應 ^嗪Ν-氧化物（諸如實例16中所示）。目此，儘管化合物部 新陳代謝D亥活性代礙物可有助於維持對於組織蛋白酶 K之抑制性壓力。 縮寫

DMF TBDMS

二甲基曱醯胺 DCM 第二丁基二甲基矽炫基 rt 129860.doc -93- 200906392 THF 四氫咬喃 Ac 乙醯基 TLC 薄層層析 DMAP 二甲胺基吼咬 EtOAc 乙酸乙酯 μΜ 微莫耳 在本申請案中所提及之所有參考文獻（包括專利及專利 申請案）均在最大可能程度上以引用的方式併入本文中。 在整個說明書及下文之申請專利範圍中，除非上下文另 外需要，否則詞語'包含'應理解為暗示包括所陳述之整 數、步驟、整數群或步驟群，而非排除任何其他整數、步 驟、整數群或步驟群。 129860.doc 94-

Claims (1)

1. 200906392 十、申請專利範圍： 1. 一種式π之化合物：

   2.

   其 R為白胺酸、異白胺酸、環己基甘胺酸、〇_甲基蘇用 酸、4-氟白胺酸或3_曱氧基纈胺酸之侧鏈； R3為Η、曱基或氟基； 烷基； E為一鍵或視情況經甲基或氟基取代之嘆β坐基； η為0或1， 或其醫藥學上可接受之鹽、Ν_氧化物或水合物。 如請求項1之化合物’其限制條件為該化合物不為： N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基·3-側氧基二氫 _2η·θ 喃并[3,2-b] 0比略-4(5H，6H，6aH)-基）-4-甲基-1-侧氧基戊 2-基）-4-(2-(4 -甲基〇底°秦-1-基）1塞。坐_4-基）节醢胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基 _3_ 側氧基二氫 _2H_q 喃并[3,2-b] 0比 0各- 4(5H，6H，6aH) -基）·4,4-二甲基 _1_側氧基 戊-2-基）-4_(2-(4-甲基α辰嗪-1-基）。塞基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6 -疊氮基 _3_ 側氧基二氫 _2η_〇夫 I29860.doc 200906392 喃并[3,2-b]。比咯-4(5H,6H,6aH)-基）-3,3-二甲基-1-側氧基 丁 _2_基）-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基）噻唑-4-基）节醯胺 N-((2S，3S)-l-((3aS，6R,6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H,6aH)-基）-3-甲基-卜侧氧 基戊-2-基）-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基）噻唑-4-基）节醯胺 N-((S)-2-((3aS,6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋 喃并[3,2-b]。比咯-4(5H,6H，6aH)-基）-1-環戊基-2-側氧基乙 基）-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基）噻唑-4-基）节醯胺 N-((S)-2-((3aS,6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋 喃并[3,2-b]。比咯-4(5H,6H,6aH)-基）-1-環己基-2-側氧基乙 基）-4·-(2-(4 -甲基°辰°秦-1-基）°塞°坐-4-基）节酿胺 N-(l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫 _2Η-吱喃 并[3，2-b] °比σ各-4-幾基）環己基）-4·(2-(4-甲基派嗓-ΐ_基）π塞 唑-4-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS,6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫 _2Η咳 喃并[3,2-b] °比咯-4(5H，6H，6aH)-基）_4-甲基-1-側氧基戊_ 2-基）-4-(2-(4-(2-甲氧基乙基）哌嗪_1_基）噻唑_4—基）苄醯 胺 N-UW-KPaSjRjaS^-疊氮基 側氧基二氫 _2H_^ 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）·4,4_二甲基側氧基 戊-2-基）-4-(2-(4-(2-甲氧基乙基）哌嗪4 _基）噻唑_4基）苄 醯胺。 3.如請求項丨或2之化合物，其限制條件為該化合物不為： 疊氮基_3、侧氧基二氫^‘比呋 129860.doc -2- 200906392 喃并[3,2-b]。比咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4,4-二甲基-1-侧氧基 戊-2-基）-4-(4-甲基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-咬 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4,4-二甲基-1-側氧基 戊-2-基）-4-(4 -乙基旅唤-1-基）节醯胺 1^-((8)-1-((333,611,638)-6-疊氮基-3-侧氧基二氫-2仏咬 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4,4-二曱基-1-側氧基 戊-2-基）-4-(4-丙基哌嗪-1-基）苄醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-°夫 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4,4-二曱基-卜側氧基 戊-2-基）-4-(4-異丙基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-咬 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4,4-二甲基-卜側氧基 戊-2-基）-4-(4-(2-曱氧基乙基）哌嗪-1-基）苄醯胺 1^-((8)-1-((3&8,611,6&8)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2^1-呋 喃并[3,2-b]吼咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4,4-二甲基-1-側氧基 戊-2-基）-4-(4-環丙基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS,6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H,6aH)-基）-4,4-二曱基-1-侧氧基 戊-2-基）-4-(4-環丁基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS,6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4,4-二甲基-1-側氧基 戊-2-基）-4-(1-丙基哌啶-4-基）苄醯胺 ]^-((8)-卜（(3&8,611，638)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-211-呋 129860.doc 200906392 喃并[3,2-b]吼咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4-甲基-1-側氧基戊_ 2-基）-4-(4-環丁基哌嗪-1-基）苄醯胺 N-((S)_l-((3aS,6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_2H_ 吱 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H,6H，6aH)-基）-4-甲基-1-側氧基戊_ 2-基）-4-(1-丙基哌啶-4-基）节醯胺 >^-((3)-1-((3&8,611，6&8)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_2仏吱 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4-甲基-1-側氧基戊_ 2-基）-4-(1-環丙基哌啶-4-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫 _2H_咬 喃并[3,2-b]"比咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4-曱基-1-側氧基戊_ 2-基）-4-(1-環丁基哌啶-4-基）节醯胺 N-((2S，3S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-豐乳基-3-側氧基二氫 _ 2H-呋喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3-甲基側氧 基戊-2-基）-4-(4-曱基哌嗪-1-基）节醯胺 >^-((28,38)-1-((3&8,611，6&8)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_ 2H-呋喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3-曱基-i•側氧 基戊-2-基）-4-(4-乙基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((2S，3S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_ 2H-呋喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H,6aH)-基）-3-曱基-丨_側氧 基戍-2-基）-4-(4 -丙基略σ秦-1-基）节酿胺 1^-((23,38)-1-((338,611，6以)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_ 211-0夫喃并[3,2-1>]0比11各-4(511，611，6&14)-基）-3-曱基-1_側氧 基戊-2-基）-4-(4-異丙基哌嗪-1-基）节醯胺 义（(28,38)-1-((3以，611，638)-6-疊氮基-3_側氧基二氫_ 129860.doc -4- 200906392 2Η·呋喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3-曱基-1-側氧 基戊-2-基）-4-(4-(2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基）苄醯胺 N_((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋 喃并[3,2-b]吡咯 _4(5H,6H，6aH)-基）-4,4-二甲基-1-側氧基 戊-2-基）-4-(1-異丙基哌啶-4-基）苄醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R,6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋 喃并[3,2-b]吼咯-4(5H,6H，6aH)-基）-4,4-二曱基-1-側氧基 戍-2-基）-4-(1-(2 -甲氧基乙基定_4-基）节酿胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2Η-呋 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4,4-二甲基-1-側氧基 戊-2-基）-4-(1-環丙基哌啶-4-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋 喃并[3,2-b]吼咯-4(5H,6H，6aH)-基）-4,4-二甲基-1-側氧基 戍-2-基）-4-(1-壞丁基旅°定-4-基）节酿胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋 喃并[3,2-b]。比咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4-甲基-1-側氧基戊_ 2-基）-4-(4-甲基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R,6aS)-6 -疊氮基-3-側氧基二氫-2H-。夫 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4-曱基-1_側氧基戊_ 2-基）-4-(4-乙基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS,6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-口夫 喃并[3,2-1>]<1比11各-4(51^，61^，63扣-基）-4-甲基-1-側氧基戊_ 2-基）-4-(4-丙基派11 秦-1-基）节酿胺 N-((S)-l_((3aS，6R，6aS)-6-§ 氮基-3-側氧基一風- 2H-0夫 129860.doc 200906392 喃并[3,2-b]吼咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4-甲基-1-側氧基戊_ 2-基）-4-(4_異丙基u底嗓-1-基）苄醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫 _2H_咬 喃并[3,2-b]吼咯-4(5H，6H，6aH)-基）-4-曱基-1-側氧基戊_ 2-基）-4-(4-(2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-吱 喃并[3,2-b]吼咯-4(5H，6H,6aH)-基）-4-曱基-1-側氧基戊_ 2-基）-4-(4-環丙基派嗓-1-基）节酿胺 >^((28,38)-1-((3&8,611，638)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3-甲基-卜側氧 基戊-2-基）-4-(4-環丙基哌嗪-1-基）f醯胺 1((28,38)-1-((338,611，6以）-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3-甲基-丨·側氧 基戊-2-基）-4-(4-環丁基哌嗪-1-基）节醯胺 ]^-((28,38)-1-((338,611，6以)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_ 2H-呋喃并[3,2-b]吼咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3-甲基-卜側氧 基戍-2-基）-4-(1-曱基旅π定_4_基）节酿胺 N-((2S，3S)-l-((3aS，6R,6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_ 2H-呋喃并[3,2-b]吡咯-4(5H,6H，6aH)-基）-3-甲基-側氧 基戊-2-基）-4-(1-乙基π底σ定_4_基）节酿胺 义((28,33)-1-((3&8,611,6以)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2Η-呋喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3-甲基-r側氧 基戊-2-基）-4-(1-丙基β底σ定_4_基）节酿胺 1^-((28,38)-1-((338,6尺，6以)-6-疊氮基-3-側氧基二氫- 129860.doc -6- 200906392 211-呋喃并[3,2-1?]°比咯-4(514,61^，6及1€)-基）-3-曱基-1_側氧 基戍-2-基）-4-(1-異丙基派"定-4-基）节酿胺 N-((2S，3S)-l_((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫· 2H-呋喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3-甲基-1-側氧 基戊-2-基）-4-(1-(2 -甲氧基乙基）〇辰°定-4-基）节g藍胺 N-((2S，3S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_ 2H-呋喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3-甲基-1-側氧 基戊-2-基）-4-(1-環丙基哌啶-4-基）节醯胺 1^-((28,38)-1-((338,6尺，6以）-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3-甲基-1-側氧 基戊-2-基）-4-(1-環丁基哌啶-4-基）节醯胺 1((8)-1-((3&8,611,638)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-211-呋 喃并[3,2-b]。比咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3,3-二甲基-1-側氧基 丁-2-基）-4-(4-甲基哌嗪-1-基）节醢胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋 喃并[3,2-b]。比咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3,3-二甲基-1-側氧基 丁 -2-基）-4-(4-乙基哌嗪-1-基）节醯胺 ]^-((5)-1-((338,611,638)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-211-呋 喃并[3,2-b]"比咯-4(5H,6H,6aH)-基）-3,3-二甲基-1-側氧基 丁-2-基）-4-(4-丙基哌嗪-1-基）节醯胺 义(（5)-1-((338,611,6&8)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-211-呋 喃并[3,2-b]。比咯-4(5H，6H,6aH)-基）-3,3-二甲基-1-側氧基 丁 -2-基）-4-(4-異丙基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋 129860.doc 200906392 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3,3-二曱基-1-側氧基 丁 -2-基）-4-(4-(2-甲氧基乙基）哌嗪-i_基）苄醯胺 N_((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H,6H，6aH)-基）-3,3-二曱基-1-側氧基 丁 -2-基）-4-(4-環丙基哌嗪-1-基）爷醯胺 &((8)-1-((338,6尺，638)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-211-°夫 喃并[3,2-b]吼咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3,3-二甲基-1-側氧基 丁-2-基）-4-(4-環丁基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H,6H，6aH)-基）-3,3-二甲基-1-側氧基 丁 -2-基）-4-(1-丙基哌啶-4-基）苄醯胺 N-((S)-l-((3aS,6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3,3-二曱基-1-側氧基 丁 -2-基）-4-(1-環丙基哌啶-4-基）节醯胺 N~((S)-l-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基）-3,3-二曱基-1-側氧基 丁 -2-基）-4-(1-環丁基哌啶-4-基）节醯胺 1((8)-2-((3&8,611,6&8)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-21^呋 喃并[3,2-b]吼咯-4(5H，6H，6aH)-基）-1-環戊基-2-側氧基乙 基）-4-(4-甲基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋 喃并[3,2-b]吼咯-4(5H，6H,6aH)-基）-1-環戊基_2_側氧基乙 基）-4-(4-乙基哌嗪-1-基）节醯胺 N_((S)-2-((3aS,6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋 129860.doc 200906392 喃并[3,2-b]°比洛-4(5H，6H，6aH)-基）-1-環戊基-2-側氧基乙 基）-4-(4-丙基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H,6aH)-基）-1-環戊基-2-側氧基乙 基）-4-(4-異丙基哌嗪-1-基）苄醯胺 ]^-((8)-2-((3&8,611,638)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-21^呋 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H,6aH)-基）-1-環戊基-2-侧氧基乙 基）-4-(4-(2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H,6H,6aH)-基）-卜環戊基-2-側氧基乙 基）-4-(4-環丙基哌嗪-1-基）节醯胺 义（（3)-2-((3&8,611，6&8)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2札呋 喃并[3,2-b]吼咯-4(5H,6H,6aH)-基）-1-環戊基-2-側氧基乙 基）-4-(4-環丁基哌嗪-1-基）节醯胺 N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫 _2Η-η夫 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H,6aH)-基）-1-環戊基-2-側氧基乙 基）-4-(1-丙基哌啶-4-基）苄醯胺 \-((3)-2-((3&8,611，6&8)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_21^呋 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H,6H，6aH)-基）-1-環戊基-2-側氧基乙 基）-4-(1-環丙基哌啶-4-基）节醯胺 N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋 喃并[3,2-b]吼咯-4(5H,6H,6aH)-基）-1-環戊基-2-側氧基乙 基）-4-(1-環丁基哌啶-4-基）节醯胺 N-((S)-2-((3aS，6R,6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_2H-呋 129860.doc -9- 200906392 喃并[3,2-b]"比咯-4(5H，6H,6aH)-基）-1-環己基-2-側氧基乙 基）-4-(1-異丙基哌啶-4-基）苄醯胺 N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫-2H-呋 喃并[3,2-b]°比咯-4(5H，6H,6aH)-基）-1-環己基-2-側氧基乙 基）-4-(1-(2-甲氧基乙基）哌啶-4-基）苄醯胺 义((8)-2-((3&8,611，638)-6-疊氮基-3-側氧基二氫_211-11夫 喃并[3,2-b]吡咯_4(5H，6H，6aH)-基）-1-環己基-2-側氧基乙 基）-4-(1-環丙基派咬-4-基）节酿胺 N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-疊氮基-3-側氧基二氫 _2H-咬 喃并[3,2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)_基）-1-環己基側氧基乙 基）-4-(1-環丁基哌啶_4_基）苄醯胺。 4.如請求項i至3中任一項之化合物，其中R2為白胺酸或環 己基甘胺酸之側鏈。 5.如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為白胺酸、環 己基甘胺酸或4·氟白胺酸之側鏈。 6·如β求項1至3中任一項之化合物，其中R2為甲基蘇胺 酸、氣白胺酸及3_曱氧基纈胺酸之側鏈。 一項之化合物，其中η表示〇。 一項之化合物’其中η表示i。 7 ·如請求項1至6中任一 8.如請求項1至6中任一

   如請求項8之化合物， 所示： R3 129860.doc 10 200906392 10. 如請求項i至9中任一項之化合物，其中R3為氟基或甲 基。 11. 如請求項10之化合物，其中R3表示氟基。 1 2.如請求項1至〗丨中任一項之化合物，其中E表示未經取代 之噻唑基。 13.如請求項丨至u中任一項之化合物，其中e表示經甲基或 氟基取代之d塞σ坐基。 1 4.如請求項丨3之化合物，其中Ε表示經氟基取代之噻唑 基。 1 5 ·如請求項丨2至丨4中任一項之化合物，其中ε為：

   R5 其中R5表示Η、甲基或氟基。 下部份結構 1 6.如請求項丨5之化合物，其中Ε表示其位置如 式所示之噻唑基：

   其中R5表示Η、曱基或氟基。 17. 如請求項15或16之化合物，其中R5為η或CH3。 18. 如請求項1至η中任一項之化合物，其中E表示〜鍵 1 9.如請求項1至丨8中任一項之化合物，其中R4表示 129860.doc 200906392 20. 如請求項19之化合物，其中R4為曱基。 21. 如請求項19之化合物，其中R4為丙基。 22. 如請求項1之化合物，其係選自：

   义[1-(3 38,6&8)-611-疊氮基-3-側氧基-六氫-呋喃并[3,2-b ]0比p各-4 -癸炭基）-2-甲基-丁基]-4-[2-(4-甲基-派0秦-1 -基）_ 噻唑-4-基]-苄醯胺； N

   S N-[l-(3aS，6aS)-6R-疊氮基-3-側氧基-六氫-呋喃并[3,2-b]吼咯-4-羰基）-3 -曱基-丁基]-4-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基）-噻唑-4-基]-苄醯胺；

   N-[l-(3aS，6aS)-6R-疊氮基-3-側氧基-六氫-呋喃并[3,2- 129860.doc -12- 200906392 b]α比略· -4-幾基）]-3-曱基-丁基]-4-(4 -丙基-旅σ秦-1 -基）-节 醯胺；

   N-[2-(6-豐氣基-3-側氧基-六氮σ夫喃弁[3,2-b]11比咯-4-基）-1-環己基-2-側氧基-乙基]-4-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基）-噻唑-4-基]-节醯胺；

   N-[2-(6-疊氮基-3-側氧基-六氫呋喃并[3,2-b]。比咯-4-羰 基）-3-甲基丁基]-4-[5-曱基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-噻唑-4-基]-苄醯胺； 129860.doc -13 - 200906392

   ί?+

   N-[2-(6-豐鼠基-3-側氧基-六氮σ夫喃并[3,2-b]°比p各-4-幾 基）-3 -氣-3-曱基丁基]-4-[2-(4_甲基-娘嘻-1_基）-嗟σ坐-4-基]-苄醯胺；

   N-[2-(6 -疊鼠基-3-側氧基-六氮σ夫喃并[3,2-1)]0比洛-4 -罗炭 基）-3-甲基丁基]-3-氟-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-噻唑-4-基]-苄醯胺；

   N-[l-(6-疊氮基-3-側氧基-六氫-呋喃并[3,2-b]。比咯-4- 129860.doc -14- 200906392 罗厌基曱基-丁基]-4-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-噻唑-4_基]-苄醯胺；或 ί

   ]^[1、（6-疊氮基-3-側氧基-六氫-呔喃并[3,2-|3]。比咯-4-)3-氣-3-甲基-丁基]氣_4_[2-(4-甲基-〇辰嗓-1-基）-°塞°坐~4、基]-节醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽、…氧化物或水合物 23.如請求項丨之化合物’其為·_

   疊氣基-3-側氧基·六氫—π夫喃并[3,2_b]D比咯_4_基）_ 氟4 [2-(4-曱基-4-氧基底嗪ί基）_嘆。坐_4_基]-节醯胺 或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。 24. -種醫藥組合物，其包含如請求項⑽中任一項之化 合物及其醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 25. —種如請求項1至23中任一 $ <化合物的用途，其係用 於製造用以治療或預防由組織 藥物。 '蛋白酶Κ所介導之病症的 其係用作藥物。 26.如請求項1至23中任一項之化合物 129860.doc -15- 200906392 2 7.如請求項2 6之化合物 酶K所介導之病症。 其係用於治療或預防由 知·織蛋白 28. 一種治療由組織蛋白酶K所介導之病症的方法 向有此需要之個體投與安全且有效量之如請求 中任一項之化合物。 其包含 項1至23 29.如請求項25、27或28之用途、方法或化合物 症係選自： 其中該病 骨質疏鬆症， 牙齦疾病（諸如牙齦炎及牙周炎）， 佩吉特氏病（paget，s disease)， 惡性高鈣血症， 代謝性骨病，

   30. 以軟骨或基質過度降解為特徵 類風濕性關節炎）， 包括贅瘤形成之骨癌， 疼痛（尤其慢性疼痛）。 一種下式之化合物： 之疾病（諸如骨關節 炎及

   其中該等Rb基團之定義為 , ^ s 馮，％鲷（如雙甲基縮酮），或一起 形成疋義為環狀縮酮（如 _ — ^及起 之衍生物。 ，一虱戊環），或其N-經保護 129860.doc 200906392 31.如請求項30之化合物，其為：

   32. —種下式之化合物： 〇

   OH 〆 k 烧基） 其中R4表示Cw烷基，或其鹽或低碳烷基（例如C,. 酉旨。 3 3.如請求項32之化合物，其為： 0*γ

   OH 〇 129860.doc 17 200906392 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   IU N II N

   129860.doc