[go: up one dir, main page]

TW200906395A - New amide derivative - Google Patents

New amide derivative Download PDF

Info

Publication number
TW200906395A
TW200906395A TW097114743A TW97114743A TW200906395A TW 200906395 A TW200906395 A TW 200906395A TW 097114743 A TW097114743 A TW 097114743A TW 97114743 A TW97114743 A TW 97114743A TW 200906395 A TW200906395 A TW 200906395A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
ch2ch2oh
ethoxy
compound
benzyl
Prior art date
Application number
TW097114743A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshikazu Uto
Yohei Kiyotsuka
Hitoshi Kurata
Tsuneaki Ogata
Ryo Okuyama
Manabu Abe
Jun Harada
Keita Kono
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of TW200906395A publication Critical patent/TW200906395A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

200906395 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關抑制硬醋醯基c〇A去飽和酶（Desaturase) 之功能而對糖尿病、動脈硬化、肥胖、非醇性脂肪性肝炎 、高脂血症、高血壓等與硬酯醯基CoA去飽和酶關連之各 種人疾病之治療·預防有效之特定化學構造之醯胺衍生物 或其藥理容許鹽。 【先前技術】 醯基-CoA去飽和酶爲將吸入細胞或於細胞內合成而生 成之脂肪酸中雙鍵之形成予以觸媒。於動物有於各脂肪鏈 之δ-9、δ-6、δ-5、δ-4之位置導入雙鍵之4型醯基- CoA去 飽和酶存在。 硬酯醯基CoA去飽和酶（以下也稱SCD)爲於飽和脂肪酸 之δ-9位置導入雙鍵之酵素，於活體內主要將軟酯醯基 CoA、硬酯醯基CoA變換爲各軟酯油醯基CoA、油醯基 CoA，這些生成物作爲磷脂質、三酸甘油酯、膽固醇酯之 主成分利用。硬脂酸對油酸之比影響細胞膜之流動性’而 參與糖尿病 '肥胖、動脈硬化、高血壓、神經性疾病、心 疾病、癌、老化（非專利文獻1)。 小鼠肝SCD爲於食欲抑制激素Leptin缺損ob/ob小鼠 呈高表達，由於該列普丁（Leptin)投與而其表達抑制至正 常水平。SCD缺損小鼠比正常小鼠呈示低肝三酸甘油酯、 低肝膽固醇酯、低脂肪組織重量，於高脂肪食下’比正常 動物抑制體重增加，而耐糖能力、胰島素感受性亢進。由 200906395 於與0 b / 〇 b小鼠之交配，而使體重減少、代謝亢進、脂肪 肝正常化（非專利文獻2及3)。 將對SCD之反義·核苷酸投與小鼠，來抑制SCD表達及 活性，則體重增加率、體脂肪率、血漿胰島素値、血糖値 下降，而肝臓中脂肪酸合成、脂肪滴蓄積減少（非專利文 獻4) 〇 由這些實驗結果推察，由於SCD抑制劑對脂質代謝系之 廣泛影響，而有助胰島素抵抗性改善、高血糖改善、抗肥 胖、肝機能改善、動脈硬化改善，可爲治療藥之標的。 以往具有SCD抑制作用雖知若干化合物，但皆與本發明 之化合物構造相異。例如含有哌啶環之化合物於專利文獻 1、含有哌畊環之化合物於專利文獻2至5各已知。 【專利文獻1】國際公開第2006/03433 8號小冊 【專利文獻2】國際公開第20〇5/0 1 1 65 3號小冊 【專利文獻3】國際公開第2005/50 1 1 654號小冊 【專利文獻4】美國2005/0 1 1 92 5 1號公報 【專利文獻5】國際公開第2006/0S6447號小冊 【非專利文獻 1】Prog Lipid Res·，1 995; 34(2):1 3 9- 150. 【非專利文獻 2】Science., 2002; 297(5579):240-243. 【非專利文獻 3 】Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2002 ； 99(17):11482-11486. 【非專利文獻 4】 The Journal of Clinical 200906395
Investigation, 200 5 ; 1 15(4):1030-1038. 【發明內容】 (發明欲解決之課題） 本發明者等就SCD抑制作用化合物致力硏究之結果，找 出特定之化學構造之醯胺化合物具有優異之S CD抑制作用 。又本發明者等找出此醯胺化合物作爲肥胖、肥胖症、高 脂血症、高三酸甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素 抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病倂發症、 白內障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、 粥樣動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝、及非醇 性脂肪性肝炎而成之群選擇之疾病之預防及/或治療之醫藥 之有效成分，或肥胖所起因之下述疾病：高脂血症、高三酸 甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、 耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病倂發症、白內障、妊娠糖 尿病、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥樣動脈硬化症 、糖尿病性動脈硬化症、高血壓症、腦血管障礙、冠狀動 脈疾病、呼吸異常、腰痛、變形性膝關節症、痛風、及膽 石症而成之群選擇之疾病之治療及/或預防之醫藥之有效成 分有用。本發明爲基於上述知見完成。 (解決課題之手段） 本發明爲有關： (1)一種如下式（I)醯胺衍生物或其藥理容許鹽， 200906395 R4
S 丫V、 R2 Q- 〇 R1 (I) [式中 R1爲羥基、ci_c6烷氧基、C2-C6羥烷氧基、（CrG烷氧 基MCrCe烷氧基）基、二-(Ct-C^烷基）胺基-(CrC^烷氧基 )基、有4 -嗎啉基1取代之（^-(^烷氧基、（C^-Ce烷硫基）-(Κ6烷氧基）基、（<^-(：6烷亞磺醯基烷氧基）基 、（Ci-Q烷磺醯基烷氧基）基、胺基 '單-Ci-Q烷 胺基、二-(CrC6烷基）胺基、單-C2-C7烷羰胺基或4-嗎啉 基， R2爲羥基、Ci-C6烷氧基、c2-C6羥烷氧基、（C^Ce烷氧 基烷氧基）基或二-(C^Ce烷基）胺基-(Cl-C6烷氧基 )基， R1和R2不同時爲經基或Ci-Ce垸氧基， % R3爲氫原子、鹵原子、C^-CU院基或經基， R4爲可有由取代基群A選擇之基獨立1至5個取代之 C6_C1()芳基或可有由取代基群a選擇之基獨立1至3個取 代之雜環基， V爲式-NH -之基或單鍵， W爲式-NH-之基或單鍵， V和W不同時爲式_NH_之基或單鍵， τ爲式=C(R5)-之基或氮原子， R5爲氫原子、鹵原子或Cl-c6烷基， -9- 200906395 Q爲式=C(R6)-之基或氮原子， R6爲氫原子、鹵原子或烷基， 取代基群A爲由鹵原子、C^-CU烷基、CVC6鹵化烷基、 G-C6羥烷基、（H6烷氧基）-(C丨-C6烷基）基、c!-c6烷氧 基、Ci-Ce鹵化烷氧基、Ci-C6烷硫基、羧基、c2-c7烷羰 基、C2-C7烷氧羰基、硝基、胺基、單-C2-C7烷羰胺基、 單-CrQ烷胺基、二-(Q-C6烷基）胺基、氰基、羥基及胺 甲醯基而成之群]。 本發明中，宜 (2) 如（1)記載之醯胺衍生物或其藥理容許鹽，其中 …爲Ci-Ce烷氧基、單-CVC6烷胺基、二-(CrCe烷基）胺 基或4 -嗎啉基。 (3) 如（1)記載之醯胺衍生物或其藥理容許鹽，其中 R1爲甲氧基、乙氧基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基或 4-嗎啉基。 (4) 如（1)記載之醯胺衍生物或其藥理容許鹽，其中 R1爲乙胺基、二甲胺基、二乙胺基或4-嗎啉基。 (5) 如（1)至（4)中任一項之醯胺衍生物或其藥理容許鹽， 其中 112爲Ci-Ce烷氧基或C2-C6羥烷氧基。 (6) 如（1 )至（4)中任一項之醯胺衍生物或其藥理容許鹽’ 其中 R2爲2-羥乙氧基。 (7) 如（1)至（6)中任一項之醯胺衍生物或其藥理容許鹽’ -10- 200906395 其中 R3爲氫原子。 (8) 如（1)至（7)中任一項之醯胺衍生物或其藥理容許鹽， 其中 R4爲由（鹵原子、C丨-C6烷基、鹵化烷基及C〗-C6鹵 化院氧基）選擇之基獨立1至3個取代之苯基。 (9) 如（1)至（7)中任一項之醯胺衍生物或其藥理容許鹽， 其中 R4爲由（氟原子、氯原子及三氟甲基）選擇之基獨立〗或2 個取代之苯基。 (1 0)如（1)至（7)中任一項之醯胺衍生物或其藥理容許鹽， 其中 R4爲3 -氟苯基、3 -氯苯基、3 -三氟甲基苯基、3,4 -二氟 苯基、3，5 -二氟苯基、3 -氯-4 -氟苯基、4 -氧-3 -三氟甲基苯 基、3,5-二氯苯基或3,5-二-三氟甲基苯基。 (1 1)如（1)至（1 0)中任一項之醯胺衍生物或其藥理容許鹽 、 ，其中 V爲式-NH-之基，W爲單鍵。 (1 2)如（1 )至（1 1 )中任一項之醯胺衍生物或其藥理容許鹽 ，其中 T爲氮原子，Q爲式= CH-之基。 (13)如（1)之醯胺衍生物或其藥理容許鹽，其中 R1爲Ci-C6院氧基、單- Ci-C6院胺基、二-(C丨-C6院基）胺 基或4-嗎啉基’ R2爲Cl-C6烷氧基或C2_C6羥烷氧基，R3 -11 - 200906395 爲氫原子，R4爲由（鹵原子、G-C6烷基、C^-C：6鹵化烷基 及C^-Ce鹵化烷氧基）選擇之基獨立1至3個取代之苯基’ V爲式-NH-之基，W爲單鍵，T爲氮原子’ Q爲式=CH-之 基。 (1 4)如（1)之醯胺衍生物或其藥理容許鹽’其中 R1爲甲氧基、乙氧基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基或 4-嗎啉基，R2爲2-羥乙氧基，R3爲氫原子’ R4爲（氟原子 、氯原子及三氟甲基）選擇之基獨立1或2個取代之苯基 ，V爲式-NH-之基，W爲單鍵，T爲氮原子，Q爲式=CH-之基。 (15) 如（1)之醯胺衍生物或其藥理容許鹽’其中 R1爲乙胺基、二甲胺基、二乙胺基或4-嗎啉基，R2爲2-羥乙氧基，R3爲氫原子，R4爲3-氟苯基、3-氯苯基、3·三 氟甲基苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氯-4-氟苯 基、4-氟-3-三氟甲基苯基、3,5-二氯苯基或3,5-二-三氟甲 基苯基，V爲式-NH-之基，W爲單鍵，T爲氮原子，Q爲 式= -之基。 (16) 如（1)記載之醯胺衍生物或其藥理容許鹽，其中式（1) 之化合物爲 4-二甲胺基4-[5-(3-氟苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧基 )-苄醯胺、 N-[5-(3-氯·苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-苄醯胺、 N-[5-(3-氯苄基）-唾唑-2-基]-4-二甲胺基- 3-(2-羥基·乙氧基 -12- 200906395 )-苄醯胺、 1[5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基]-4-二乙胺基-3-(2-羥基-乙氧 基）-苄醯胺、 4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-N-[5-(3-三氟甲基-苄基）-噻 唑-2-基]-苄醯胺、 4-二甲胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-N-[5-(3-三氟甲基苄基）·噻 唑-2-基]-苄醯胺、 4-二乙胺基- 3-(2-羥基·乙氧基）-N-[5-(3-三氟甲基苄基）-噻 唑-2 -基]-苄醯胺、 3- (2-羥基-乙氧基）-4-嗎啉-4-基-N-[5-(3-三氟甲基苄基）-噻 唑-2-基]-苄醯胺、 N-[5-(3,5-二氟-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙 氧基）-苄醯胺、 4- 二乙胺基-N-[5-(3,5-二氟苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙 氧基）-苄醯胺、 N-[5-(3,5-二氯-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙 氧基）-苄醯胺、或 N-[5-(3,5 -二氯苄基）-噻唑-2-基]-4-二甲胺基-3-(2-羥基-乙 氧基）-苄醯胺。 (17)如（1)之醯胺衍生物或其藥理容許鹽，其中式（I)化合 物爲： N-[5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-苄醯胺、 N-[5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基]-4 -二乙胺基- 3- (2-羥基-乙氧 -13 - 200906395 基）-苄醯胺、 4-乙胺基- 3- (2-淫基-乙氣基）-N-[5-(3-二氣甲基-卞基）-嚷 唑-2-基]-苄醯胺、 4_二乙胺基-3-(2_羥基-乙氧基）-N-[5-(3-三氟甲基苄基）-噻 唑-2-基]-苄醯胺、 N-[5-(3,5-二氟-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙 氧基）-苄醯胺、 4-二乙胺基-N-[5-(3,5-二氟苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙 氧基）-苄醯胺、或 N-[5-(3,5-二氯-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙 氧基）-苄醯胺。 (18)如（1)至（4)中任一項之醯胺衍生物或其藥理容許鹽， 其中式（I)化合物爲： 4-二甲胺基-N-[5-(3-氟苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧基 )-苄醯胺、 N-[5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）- 苄醯胺、 N_[5_(3_氯苄基）-噻唑-2-基]-4-二甲胺基- 3-(2-羥基-乙氧基 )-苄醯胺、 N-[5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基]-4-二乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧 基）-节醢胺、 4-乙胺基-3-(2-羥基-乙氧基）-N-[5-(3-三氟甲基-苄基）-噻 唑-2-基]-苄醯胺、 4_二甲胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-N-[5-(3-三氟甲基苄基）-噻 -14- 200906395 唑-2-基]-苄醯胺、 4-二乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-N-[5-(3-三氟甲基苄基）-噻 唑-2-基]-苄醯胺、 3- (2-羥基-乙氧基）-4-嗎啉-4-基-N-[5-(3-三氟甲基苄基）-噻 唑-2-基]-苄醯胺、 N-[5-(3,5-二氟-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙 氧基）-苄醯胺、 4- 二乙胺基-N-[5-(3,5-二氟苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙 氧基）-苄醯胺、 1[5-(3,5-二氯-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基-3-(2-羥基-乙 氧基）-苄醯胺、或 N-[5-(3,5-二氯苄基）-噻唑-2-基]-4-二甲胺基- 3-(2-羥基-乙 氧基）-苄醯胺。 (19)如（1)之醯胺衍生物或其藥理容許鹽，其中式（I)化合 物爲 N-[5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-苄醯胺、 N-[5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基]-4-二乙胺基-3-(2-羥基-乙氧 基）-苄醯胺、 4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-N-[5-(3-三氟甲基-苄基）-噻 唑-2-基]-苄醯胺、 4-二乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-N-[5-(3-三氟甲基苄基）-噻 唑_2_基]-苄醯胺、 N-[5-(3,5-二氟-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙 -15- 200906395 氧基）-苄醯胺、 4-二乙胺基-\-[5-(3,5-二氟苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙 氧基）-苄醯胺、或 N-[5-(3,5-二氯-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基-3-(2-羥基-乙 氧基）-苄醯胺。 (20)—種硬酯醯基CoA去飽和酶抑制劑，內含如（1)至 (19)中任一項之醯胺衍生物或其藥理容許鹽爲有效成分。 (2 1)—種醫藥組成物，內含如（1)至（19)中任一項之醯胺 衍生物或其藥理容許鹽爲有效成分。 (22) 如（21)之醫藥組成物，用以抑制硬酯醯基CoA去飽 和酶。 (23) 如（21)之醫藥組成物，用以治療及/或預防硬酯醯基 CoA去飽和酶活性亢進起因之疾病。 (24) 如（21)之醫藥組成物，用以治療及/或預防肥胖、肥 胖症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、脂質代謝異常疾病 、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病 倂發症、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巢症候群、動脈 硬化症、粥樣性動脈硬化症 '糖尿病性動脈硬化症、脂肪 肝或非醇性脂肪性肝炎。 (25) 如（2 1)之醫藥組成物，用以治療及/或預防肥胖起因 之下述疾病：高脂血症、高三酸甘油酯血症、脂質代謝異常 疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖 尿病倂發症、白内障、妊娠糖尿病 '多嚢胞卵巢症候群、 動脈硬化症、粥樣性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、 -16- 200906395 高血壓症、腦血管障害、冠狀動脈疾病、脂肪肝、呼吸異 常、腰痛、變形性膝關節症、痛風或膽石症。 (26) 如（21)之醫藥組成物，用以治療及/或預防肥胖、肥 胖症或肥胖起因之高脂血症、高三酸甘油酯血症、糖尿病 、高血壓症或動脈硬化症。 (27) 如（21)之醫藥組成物，用以治療及/或預防肥胖或肥 胖症。 (2 8)如（2 1)之醫藥組成物，用以治療及/或預防糖尿病。 (29) 如（21)之醫藥組成物，用以治療及/或預防脂肪肝或 非醇性脂肪性肝炎。 (30) 如（2 1)之醫藥組成物，用以治療及/或預防高脂血症 或高三酸甘油酯血症。 (31) —種使用，其係使用如（1)至（19)中任一項之醯胺衍 生物或其藥理容許鹽來製造醫藥組成物。 (3 2)如（3 1)之使用，其中醫藥組成物爲抑制硬酯醯基Co A 去飽和酶之組成物。 (3 3 )如（3 1)之使用，其中醫藥組成物爲治療及/或預防肥 胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、脂質代謝異 常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、 糖尿病倂發症、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巢症候群 、動脈硬化症、粥樣性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症 、脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎之之組成物。 (3 4)如（3 1)之使用，其中醫藥組成物爲治療及/或預防肥 胖起因之下述疾病··高脂血症、高三酸甘油酯血症、脂質代 -17- 200906395 謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿 病、糖尿病倂發症、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巢症 候群、動脈硬化症、粥樣性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬 化症、高血壓症、腦血管障害、冠狀動脈疾病、脂肪肝、 呼吸異常、腰痛、變形性膝關節症、痛風或膽石症。 (3 5 )如（3 1)之使用，其中醫藥組成物爲治療及/或預防肥 胖、肥胖症或肥胖起因之高脂血症、高三酸甘油酯血症、 糖尿病、高血壓症或動脈硬化症。 (3 6)如（3 1)之使用，其中醫藥組成物爲治療及/或預防肥 胖或肥胖症。 (3 7)如（3 1)之使用，其中醫藥組成物爲治療及/或預防糖 尿病之組成物。 (38) 如（31)之使用，其中醫藥組成物爲治療及/或預防脂 肪肝或非醇性脂肪性肝炎之組成物。 (39) 如（31)之使用，其中醫藥組成物爲治療及/或預防高 脂血症或高三酸甘油酯血症之組成物。 (40) —種硬酯醯基CoA去飽和酶抑制方法，其係將如（1) 至（19)中任一項之醯胺衍生物或其藥理容許鹽之藥理的有 效量投與溫血動物。 (4 1)一種疾病之治療及/或預防方法，其係將如（1)至（19) 中任一項之醯胺衍生物或其藥理容許鹽之藥理的有效量投 與溫血動物。 (4 2)如（41)之方法，其中疾病爲肥胖、肥胖症、高脂血症 、高三酸甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性 -18- 200906395 症候群、耐糖能力異常、糖尿病'糖尿病倂發症、白内障 、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥樣性 動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝或非醇性脂肪 性肝炎。 (43) 如（41)之方法，其中疾病爲肥胖起因之下述疾病：高 脂血症、高三酸甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素 抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病倂發症、 白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症' 粥樣性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血壓症、腦 血管障害、冠狀動脈疾病、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、變 形性膝關節症、痛風或膽石症。 (44) 如（4 1)之方法，其中疾病爲肥胖、肥胖症或肥胖起因 之高脂血症、高三酸甘油酯血症、糖尿病、高血壓症或動 脈硬化症。 (4 5)如（4 1)之方法，其中疾病爲肥胖或肥胖症。 (46)如（41)之方法，其中疾病爲糖尿病。 (4 7 )如（4 1)之方法，其中疾病爲脂肪肝或非醇性脂肪性肝 炎。 (48) 如（4 1)之方法，其中疾病爲高脂血症或高三酸甘油醋 血症。 (49) 如（4 0)至（48)中任一項之方法’其中溫血動物爲人。 本發明中，rCl-C6烷基」爲碳數1至6個之直鏈或分枝 鏈烷基。例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基 、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2_甲基丁基、新 -19- 200906395 戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、4 -甲基 戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基 甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基 丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基或2-乙: 數1至4個之直鏈或分枝鏈烷基（CrC^烷基） 乙基' 丙基或異丙基（Ci-Cs烷基），更宜甲基 烷基），尤宜甲基。 本發明中’ 「Cl_c6烷氧基」爲前述「Cl-C 原子結合之基、碳數1至6個之直鏈或分枝 如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 基、第一 丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異 基丁氧基、1-乙基丙氧基、2 -乙基丙氧基、ΐ 二甲基丁氧基，宜碳數1至4個之直鏈或 (C1-C4院氧基）’尤宜甲氧基' 乙氧基、丙氧 (Ci-C3院氧基），更宜甲氧基或乙氧基（Ci-C: 宜甲氧基。 本發明中，「Cl_C6羥烷基」爲1個羥基於 之直鏈或分枝鏈烷基結合之基。例如羥甲基 丙基、羥丁基、羥戊基或羥己基，宜1個羥 4個之直鏈或分枝鏈烷基結合之基，尤宜2-丙基。 本發明中，「C 2 - C 6羥烷氧基」爲1個羥基 個之直鏈或分枝鏈烷氧基結合之基。例如羥 氧基、羥丁氧基、經戊氧基或羥己氧基，宜 戊基、3-甲基 丁基、2,2-二 、1,3-二甲基 基丁基，宜碳 ，尤宜甲基、 或乙基（q-Cz :6烷基」於氧 鏈烷氧基。例 氧基、異丁氧 戊氧基、2-甲 己氧基或2,3-分枝鏈烷氧基 基或異丙氧基 ί烷氧基）、特 碳數1至6個 、羥乙基、羥 基於碳數2至 經乙基或3-羥 於碳數2至6 乙氧基、羥丙 1個羥基於碳 -20- 200906395 數2至4個之直鏈或分枝鏈烷氧基結合之基，尤: 氧基。 本發明中，「烷氧基烷基）基」f 述「C丨-<：6烷氧基」於前述「C丨-C6烷基」結合之 甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、異丙氧甲基、 、第三丁氧甲基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基、2-基、2-(第三丁氧基）乙基、1-甲氧乙基或3-異丙 宜1個前述「Ci-C#烷氧基」於前述烷基 基（（G-C4烷氧基）-((^-(24烷基）基），尤宜2-甲氧 乙氧乙基、2-丙氧乙基或3-甲氧丙基。 本發明中，「（C丨-C6烷氧基）-(C丨-C6烷氧基）基 前述「C^-Ce烷氧基」於前述「（^-(：6烷氧基」結 例如甲氧甲氧基、乙氧甲氧基、丙氧甲氧基、異 基、丁氧甲氧基、異丁氧甲氧基、第二丁氧甲氧 丁氧甲氧基、2-甲氧乙氧基' 2-乙氧乙氧基、2-氧基' 2-(第三丁氧基）乙氧基、1-甲氧乙氧基、 氧基、1-(第三丁氧基）乙氧基或3-異丙氧丙氧基 前述「C丨-C4烷氧基」於前述「Ci-C4烷氧基」 ((匸1-(：4烷氧基）-((：1-(：4烷氧基）基），尤宜1個前 烷氧基」爲前述「（^-(：3烷氧基」結合之基（（Cr MCi-Cs烷氧基）基），更宜2-甲氧乙氧基、2-乙 、2_丙氧乙氧基、3-甲氧丙氧基或3-乙氧丙氧基 本發明中，「單-(^-(^烷胺基」爲1個前述「（ 」於胺基結合之基。例如甲胺基、乙胺基、丙胺 宜2-羥乙 專1個前 基。例如 丁氧甲基 異丙氧乙 氧丙基， 」結合之 乙基、2- 」爲1個 合之基。 丙氧甲氧 基、第三 異丙氧乙 1-乙氧乙 ’宜1個 結合之基 述「Ci-Cs C3烷氧基 氧乙氧基 〇 - 1 - C 6院基 :基、異丙 -21 - 200906395 胺基、丁胺基、骞丁胺基'第二丁胺基、第三丁胺基、戊 胺基、異戊胺基、2-甲基丁胺基、新戊胺基、1-乙基丙胺 基、己胺基或異己胺基，宜1個前述「Cl-C4烷基」於胺 基結合之基（單- 烷胺基），尤宜甲胺基或乙胺基（單-
Ci-C2院胺基）’更宜乙胺基。 本發明中’ 「二烷基）胺基」爲有相同或不同之2 個刖述「c i - C6烷基」爲胺基結合之基。例如二甲胺基、 二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基、二異丁胺 基、二戊胺基、二異戊胺基、二新戊胺基、二己胺基、N-乙基-N-甲胺基、甲基-N-丙胺基、N-異丙基-N-甲胺基、 N -丁基-N-甲胺基、N -異戊基-N-甲胺基、N -乙基-N -丙胺 基或N-乙基-N-異丙胺基，宜有相同或不同之2個前述「 c!-C4烷基」於胺基結合之基（二_(Cl_C4烷基）胺基），尤宜 二甲胺基、二乙胺基或N-乙基-N-甲胺基（二-(Ci-Cz烷基） 胺基）’更宜二甲胺基或二乙胺基。 本發明中，「二-(CrQ烷基）胺基-(CpQ烷氧基）基」爲 1個前述「二-(CPC6烷基）胺基」於前述「Ci-Q烷氧基」 結合之基。例如二甲胺基甲氧基、二乙胺基甲氧基、二丙 胺基甲氧基、N-乙基-N-甲胺基甲氧基、2-(二甲胺基）乙氧 基、2-(二乙胺基）乙氧基、2-(二丙胺基）乙氧基或2-(N-乙 基-N、甲胺基）乙氧基，宜1個前述「二_(Cl-C4烷基）胺基 」於前述「CrC4烷氧基」結合之基（二- (CrC^烷基）胺基-(C^-C：4烷氧基）基），尤宜二甲胺基甲氧基、二乙胺基甲氧 基、2-(二甲胺基）乙氧基或2-(二乙胺基）乙氧基。 -22- 200906395 本發明中，「以4-嗎啉基1取代之Ct-Ce烷氧基」爲1 個4-嗎啉基於前述「Ci-Ce烷氧基」結合之基。例如4-嗎 啉基甲氧基、2-(4-嗎啉基）乙氧基或3-(4-嗎啉基）丙氧基， 宜1個4-嗎啉基於前述「CrG烷氧基」結合之基，尤宜 2-(4-嗎啉基）乙氧基。 本發明中，「C^Cs烷硫基」爲前述「Ci-Cs烷基」於硫 原子結合之基、碳數1至6個之直鏈或分枝鏈烷硫基。甲 硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、 第二丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基或己硫基^宜 碳數1至4個之直鏈或分枝鏈烷硫基（CMC4烷硫基），尤宜 甲硫基或乙硫基（CrCz烷硫基），更宜甲硫基。 本發明中，「烷硫基烷氧基）基」爲1個 前述「CrQ烷硫基」於前述「（^-(：6烷氧基」結合之基。 例如甲硫甲氧基、乙硫甲氧基、丙硫甲氧基、異丙硫甲氧 基、甲硫乙氧基、乙硫基乙氧基或甲硫丙氧基，宜1個前 述「Ci-C4烷硫基」爲前述「Ci-CU烷氧基」結合之基（（C!· c4烷硫基烷氧基）基），尤宜2-(甲硫基）乙氧基。 本發明中，「（(^-(：6烷亞磺醯基）-((：!-C6烷氧基）基」爲 於前述「（Ci-Ce烷硫基）-((^-06烷氧基）基」之硫原子有1 個氧原子結合之基。例如甲亞磺醯甲氧基、乙亞磺醯甲氧 基、丙亞磺醯甲氧基、甲亞磺醯乙氧基、乙亞磺醯乙氧基 或甲亞磺醯丙氧基，宜2-(甲亞磺醯基）乙氧基。 本發明中，「（Ci-Ce院礦釀基）-(Ci_C6院氧基）基」爲於 前述「（CrC^烷硫基MCrQ烷氧基）基」之硫原子有2個 •23- 200906395 氧原子結合之基。例如甲磺醯甲氧基、乙磺醯基甲氧基、 丙磺醯甲氧基、甲磺醯乙氧基、乙磺醯基乙氧基或甲磺醯 丙氧基，宜2-(甲磺醯基）乙氧基。 本發明中，「C2-C7烷羰基」爲前述「Cl_c6烷基」於羰 基結合之基。例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基或 戊醯基，宜前述「Ci-C*烷基」於羰基結合之基（C2-C5烷 羰基），尤宜乙醯基或丙醯基（C2-C3烷羰基），更宜乙醯基 〇 本發明中，「C2-C7烷氧羰基」爲前述「Ci-Ce烷氧基」 於羰基結合之基。例如甲氧羰基）、乙氧羰基）、丙氧羰基） 、異丙氧羰基）、丁氧羰基）或第三丁氧羰基，宜前述「C^- c4烷氧基」於羰基結合之基（c2-c5烷氧羰基），尤宜甲氧 羰基或乙氧羰基（c2-c3烷氧羰基），更宜甲氧羰基。 本發明中，「單- c2-c7烷羰胺基」爲有1個前述「Cl-c6 烷基」結合之羰基於胺基結合之基。例如乙醯胺、乙羰胺 基、丙羰基）胺基、異丙羰基）胺基、丁羰基）胺基、第三丁 羰基）胺基或戊羰基）胺基，宜有1個前述「Ci-Q院基」結 合之擬基於胺基結合之基（單- Ca-C5院羯胺基），尤宜乙釅 胺基或乙裁胺基（單- C2_C3院羯胺基），更尤宜乙酿胺基。 本發明中，「鹵原子」爲氟原子、氯原子、溴原子或w 原子，宜氟原子、氯原子或溴原子，尤宜氟原子或氯原子 0 本發明中，「Ci-C6鹵化烷基」爲有相同或不同之1S5 個前述「鹵原子」於前述「CrC6烷基」結合之基。例如 -24- 200906395 三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二溴甲基、氣甲基、 2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2_氟乙基或五氣乙基’ 宜有有相同或不同之1至5個前述「鹵原子」於則述「 C ^<34烷基」結合之基（Κ4鹵化烷基），尤宜有相同或不 同之1至5個前述「鹵原子」於前述「Ci-C2院基」結合 之基（Ci-C^鹵化烷基），更宜三氟甲基。 本發明中，「C^-Cs鹵化烷氧基」爲有相同或不同之1至 5個前述「鹵原子」於前述「Ci-C6烷氧基」結台之基。例 如三氟甲氧基、三氯甲氧基 '二氟甲氧基、二溴甲氧基、 氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、2·氟乙 氧基或五氟乙氧基，宜有相同或不同之1至5個前述「鹵 原子」於前述「<^-(：4烷氧基」結合之基（C1-C4鹵化院氧 基），尤宜有相同或不同之1至5個前述「鹵原子」於前 述「Ci-C；!烷氧基」結合之基（Ci-C2鹵化烷氧基）’更尤宜 三氟甲氧基。 本發明中，「C6-C1G芳基」爲碳數6至10個之芳香族烴 基。例如苯基或萘基，宜苯基。 本發明中，「雜環基」爲含有硫原子、氧原子或/及氮原 子1至3個，更可含有1或2個氮原子、該硫原子可有2 個氧原子結合之4至7員雜環基。例如呋喃基、噻吩基、 吡咯基、吖庚因基、吡唑基、咪唑基、噚唑基、異曙唑基 、噻唑基、異噻唑基、1,2,3 -噻二唑基、三唑基、四唑基 、噻二唑基、吡喃基、吡啶基.、嗒畊基、嘧啶基或吡畊基 等「芳香族雜環基」、或四氫吡喃基、四氫噻吩基、嗎啉 -25 - 200906395 基、硫嗎啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、吡唑啶 基、哌啶基、哌哄基、噚唑啶基、異噚唑啶基、噻唑啶基 、啦哩啶基、二噚茂烷基或二噚烷基等「部分或完全還原 型之飽和雜環基」、上述雜環基可與苯環等其他環式基稠 環（「稠合二環式螺基」），例如苯并噻吩基、苯并噻唑基 、苯并噚唑基、異苯并呋喃基、I，3 -二氫異苯并呋喃基、 喹啉基、1，3-苯并二噚茂烷基、j，4-苯并二噚烷基、吲哚 基、異吲哚基或吲哚啉基，宜芳香族雜環基，尤宜吡啶基 ，更宜3 -吡啶基。 本發明中，「可有由取代基群A選擇之基獨立1至5個 取代之C6-C1G芳基」爲可有由取代基群A選擇之基獨立1 至5個取代之前述「C6-C1()芳基」，宜由（鹵原子、Ci-Ce 烷基、Ci-Cs鹵化烷基及鹵化烷氧基）選擇之基獨立 1至3個取代之苯基，尤宜由（氟原子、氯原子及三氟甲基 )選擇之基獨立1或2個取代之苯基，更宜3-氟苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3,4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、 3-氯-4-氟苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、3,5-二氯苯基或 3,5-二-三氟甲基苯基。 本發明中，「可有由取代基群A選擇之基獨立1至3個 取代之雜環基」爲可有由取代基群A選擇之基獨立1至3 個取代之前述「雜環基」，宜由（幽原子、Ci-C6烷基、C>-c6鹵化烷基及Ci-C6鹵化烷氧基）選擇之基獨立1至3個 取代之吡啶基’尤宜由（氟原子、氯原子、甲基、三氟甲 基及三氟甲氧基）選擇之基1個取代之3_吡啶基。 -26- 200906395 本發明中，「V爲式-NH -之基，W爲單鍵」乃指「式- V-C( = 0)-W-之基」爲「式-NH-C( = 〇)-之基」。 本發明中，適宜之R1爲CrQ烷氧基、單-CrQ院胺基 、二-((:,-(:6烷基）胺基或4-嗎啉基，較適宜之R1爲甲氧基 、乙氧基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基或4-嗎啉基，更 適宜之R1爲乙胺基、二甲胺基、二乙胺基或4-嗎啉基。 本發明中，適宜之…爲Cl-C6烷氧基或<：2-06羥烷氧基 ，較適宜之R2爲2-羥乙氧基。 本發明中，適宜之R3爲氫原子。 本發明中，適宜之R4爲（鹵原子、CrG烷基、Κ6 _ 化烷基及Ci-Cs鹵化烷氧基）選擇之基獨立1至3個取代之 苯基，較適宜之R4爲（氟原子、氯原子及三氟甲基）選擇之 基獨立1或2個取代之苯基，更適宜之R4爲3-氟苯基、 3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基 、3-氯-4-氟苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、3,5-二氯苯基或 3,5-二-三氟甲基苯基。 本發明中，適宜之V爲式-NH-之基。 本發明中，適宜之W爲單鍵。 本發明中，適宜之τ爲氮原子。 本發明中，適宜之R5爲氫原子。 本發明中，適宜之Q爲式之基。 本發明之式（I)醯胺衍生物或其藥理容許鹽於其分子内有 不對稱碳原子存在，故有種種異構物。本發明之化合物中 ，這些異構物及這些異構物之混合物皆以單一式，即以式 -27- 200906395 (I)表示。故本發明皆含這些異構物及這些異構物之任意比 例之混合物。 上述立體異構物使用立體特異之原料化合物、或用不對 稱合成或不對稱誘導之手法來合成本發明化合物、或將合 成之本發明化合物依所望而用通常之光學分割法或分離法 單離而得。 「其藥理容許鹽」乃指不具有顯著毒性，可作爲醫藥使 用之鹽。本發明之式（I)醯胺衍生物具有胺基等鹼性基時， 與酸反應，又若具有羧基等酸性基時，與鹼反應，則可作 成鹽。 基於鹼性基之鹽，可爲例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸 鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、 磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽 等烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽 、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽' 抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽； 及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽 、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽。 他方面，酸性基之鹽爲例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬 鹽、鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽、鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽； 銨鹽等無機鹽、第三辛胺鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖 胺鹽 '苯甘胺酸烷酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍 鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、Ν,Ν’-二苄基乙 二胺鹽、氯普羅卡因鹽、普羅卡因鹽、二乙醇胺鹽、Ν-苄 -28- 200906395 基苯乙胺鹽、哌阱鹽 '四甲銨鹽、參（羥甲基）胺基甲烷鹽 等有機鹽等胺鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥 胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽。 本發明之式（I)醯胺衍生物或其藥理容許鹽放置於大氣中 或再結晶，則有吸收水分而吸附水、或形成水合物之情況 ，如此水合物也包含於本發明之鹽。 本發明之式（I)醯胺衍生物或其藥理容許鹽可吸收其他溶 劑形成溶劑合物之情況，如此溶劑合物也包含於本發明。 本發明之式（I)醯胺衍生物之具體例可爲例如下述表1至 表11記載之化合物等，但本發明不受這些化合物限定。 下述表1至表11中，縮寫有以下意義。即 Me爲甲基、
Et爲乙基、
Pr爲正丙基、 CH2OMe爲甲氧甲基、 CH2CH2SMe爲2-甲硫乙基、 CH2CH2S02Me爲2-甲磺醯乙基、
Ph爲苯基、 3- OCF3-Ph爲3-三氟甲氧基苯基、 3.4- F2-Ph 爲 3,4-二氟苯基、 3.5- (€?3)2-卩11爲3,5-二-三氟甲基苯基、 4- F-3-CF3-Ph爲4-氟-3-三氟甲基苯基、
Het(A)爲2-(4-嗎啉基）乙基、
Het(B)爲4-嗎啉基。 -29- 200906395 (表i)
OR8
OR 7 化合物編號 R4 R8 R7
1-1 3-F-Ph Me CH2CH2OH 1-2 3-F-Ph Me CH2CH2CH2OH 1-3 3-F-Ph Me CftCH2〇Me 1-4 3-F-Ph Me CH2CH2〇Et 1-5 3-F-Ph Me CH2CH2〇Pr 1-6 3-F-Ph Me CHCHCBOMe 1-7 3-F-Ph Me CH2CBCH2〇Et 1-8 3-F-Ph Me Het(A) 1-9 3-F-Ph Et CH2CH2OH 1-10 3-F-Ph Et CH2CH2CH2OH 1-11 3-F-Ph Et CHaCHzOMe 1-12 3-F-Ph Et CHiCHiOEt 1-13 3-F-Ph Et CHzCHiOPr 1-14 3-F-Ph Et CH2CH2CH2〇Me 1-15 3-F-Ph Et CH2CH2CH2〇Et 1-16 3-F-Ph CH2CH2OH Me 1-17 3-F-Ph CH2CH2OH Et 1-18 3-F-Ph CH2CH2OH Pr 1-19 3-F-Ph CH2CH2OH CH2CH2OH 1-20 3-F-Ph CH2CH2OH CftOLOMe 1-21 3-F-Ph CH2CH2OH CHzCHiOEt 1-22 3-F-Ph CH2CH2OH CH2CBOPr 1-23 3-F-Ph CH2CH2OH CH2CftCH2〇Me 1-24 3-F-Ph CH2CH2OH CHiCHiCHzOEt 1-25 3-Cl-Ph Me CH2CH2OH 1-26 3-Cl-Ph Me CH2CH2CH2OH 1-27 3-Cl-Ph Me CH2CH2〇Me 1-28 3-Cl-Ph Me CHaCBOEt 1-29 3-Cl-Ph Me CHffiOPr 1-30 3-Cl-Ph Me CHCHiCHiOMe 1-31 3-Cl-Ph Me CH2CH2CH2〇Et 1-32 3-Cl-Ph Me Het(A) 1-33 3-Cl-Ph Et CH2CH2OH 30- 200906395 1-34 3-Cl-Ph Et CH2CH2CH2OH 1-35 3-Cl-Ph Et CHiCHiOMe 1-36 3-Cl-Ph Et CHiCHiOEt 1-37 3-Cl-Ph Et CHzCBOPr 1-38 3-CI-Ph Et CHiCHzCHiOMe 1-39 3-Cl-Ph Et CH2CH2CH2〇Et 1-40 3-Cl-Ph CH2CH2OH Me 1-41 3-Cl-Ph CH2CH2OH Et 1-42 3-Cl-Ph CH2CH2OH Pr 1-43 3-Cl-Ph CH2CH2OH CH2CH2OH 1-44 3-Cl-Ph CH2CH2OH CH2CH£)Me 1-45 3-Cl-Ph CH2CH2OH CHaCBOEt 1-46 3-Cl-Ph CH2CH2OH CmCHOPr 1-47 3-Cl-Ph CH2CH2OH CH2CH2CH2〇Me 1-48 3-Cl-Ph CH2CH2OH CH2CH2CH2〇Et 1-49 3-CF3-Ph Me CH2CH2OH 1-50 3-CF3-Ph Me CH2CH2CH2OH 1-51 3-CF3-Ph Me CHzCHiOMe 1-52 3-CB-Ph Me CHzCHaOEt 1-53 3-CF3-Ph Me CHiCHiOPr 1-54 3-CFs-Ph Me CftCHCBOMe 1-55 3-CF3-Ph Me CHiCHzCHiOEt 1-56 3-CR-Ph Me Het(A) 1-57 3-CR-Ph Et CH2CH2OH 1-58 3-CF3-Ph Et CH2CH2CH2OH 1-59 3-CR-Ph Et CH2CH2〇Me 1-60 3-CR-Ph Et CHaCHiOEt 1-61 3-CR-Ph Et CH2CH2〇Pr 1-62 3-CR-Ph Et CHiCHiCHzOMe 1-63 3-CF3-Ph Et CHaCHiCHzOEt 1-64 3-CFs-Ph CH2CH2OH Me 1-65 3-CR-Ph CH2CH2OH Et 1-66 3-CF3-Ph CH2CH2OH Pr 1-67 3-CR-Ph CH2CH2OH CH2CH2OH 1-68 3-CR-Ph CHCHzOH CHzCHiOMe 1-69 3-CFs-Ph CH£H2〇H CHaCHaOEt 1-70 3-CF3-Ph ch2ch2〇h CHfflOPr 1-71 3-CB-Ph CH2CH2OH CH2CH2CH2〇Me 1-72 3-CIVPh CH2CH2OH CHiCHaCHaOEt 1-73 3-CF3-Ph Me CHiCHaSMe 1-74 3-CF3-Ph Me CHaCHiSOMe 1-75 3-CB-Ph Me CmCHiSChMe 1-76 3-CF3-Ph Et CftCBSMe 1-77 3-CF3-Ph Et CHaCHiSOMe 1-78 3-CF3-Ph Et CftCKSCbMe -31 - 200906395 1-79 3-CF3-Ph CH2CH2OH CHffiSMe 1-80 3-CR-Ph CH2CH2OH CHiCHiSOMe 1-81 3-CF3-Ph CH2CH2OH CHzCHiSOiMe 1-82 3-OCF3-Ph Me CH2CH2OH 1-83 3-OCF3-Ph Me CH2CH2CH2OH 1-84 3-OCF3-Ph Me CH2CH2〇Me 1-85 3-OCF3-Ph Me CH2CH2〇Et 1-86 3-OCFs-Ph Me CH2CH2〇Pr 1-87 3-OCR-Ph Me OLCftCHOMe 1-88 3-OCF3-Ph Me CHiCHiCHiOEt 1-89 3-OCR-Ph Me Het(A) 1-90 3-OCF3-Ph Et CH2CH2OH 1-91 3-〇CF3-Ph Et CH2CH2CH2OH 1-92 3-OCF3-Ph Et CftCHOMe 1-93 3-OCF3-Ph Et CH2CH2〇Et 1-94 3-OCF3-Ph Et CftCHzOPr 1-95 3-OCF3-Ph Et CHCHCHOMe 1-96 3-OCFs-Ph Et CHiCHxCHiOEt 1-97 3-OCF3-Ph CH2CH2OH Me 1-98 3-OCR-Ph CH2CH2OH Et 1-99 3-OCF3-Ph CH2CH2OH Pr 1-100 3-OCF3-Ph CH2CH2OH CH2CH2OH 1-101 3-〇CF3-Ph CH2CH2OH CH2CH2〇Me 1-102 3-OCB-Ph CH2CH2OH CHiCHaOEt 1-103 3-OCF3-Ph CH2CH2OH CHzCftOPr 1-104 3-OCR-Ph CH2CH2OH CHCHCHOMe 1-105 3-OCF3-Ph CH2CH2OH CH2CH2CH2〇Et 1-106 3,4-F2-Ph Me CH2CH2OH 1-107 3,4-Fa-Ph Me CH2CH2CH2OH 1-108 3,4-F2-Ph Me CHiCHaOMe 1-109 3,4-F2-Ph Me CHzCHiOEt 1-110 3,4-F2-Ph Me CBCHiOPr 1-111 3,4-F2-Ph Me CftCHCMMe 1-112 3,4-R-Ph Me CHmCIMM 1-113 3,4-Fa-Ph Me Het(A) 1-114 3,4-R-Ph Et CH2CH2OH 1-115 3,4-R-Ph Et CH2CH2CH2OH 1-116 3,4-Fa-Ph Et CH2CH2〇Me 1-117 3,4-Fz-Ph Et OLCHOEt 1-118 3,4-F2-Ph Et CHiCHiOPr 1-119 3,4-F2-Ph Et CH2CH2CH2〇Me 1-120 3,4-F2-Ph Et CH2CH2CH2〇Et 1-121 3,4-F2-Ph CH2CH2OH Me 1-122 3,4-F2-Ph CH2CH2OH Et 1-123 3,4-F2-Ph CH2CH2OH Pr 32 200906395 1-124 3,4-B-Ph CH2CH2OH CH2CH2OH 1-125 3,4-F2-Ph CH2CH2OH CHmOMe 1-126 3,4-F2-Ph CH2CH2OH CHfflOEt 1-127 3,4-F2-Ph CH2CH2OH CBCHOPr 1-128 3,4-F2-Ph CH2CH2OH CHCHCHOMe 1-129 3,4-B-Ph CH2CH2〇H CH2CH2CH2〇Et 1-130 3-Cl-4-F-Ph Me CH2CH2OH 1-131 3-Cl-4-F-Ph Me CH2CH2CH2OH 1-132 3-Cl-4-F-Ph Me CftCH2〇Me 1-133 3-Cl-4-F-Ph Me CHzCHiOEt 1-134 3-Cl-4-F-Ph Me cmcaopr 1-135 3-Cl-4-F-Ph Me CHiCHiCHaOMe 1-136 3-Cl-4-F-Ph Me CHCftCftOEt 1-137 3-Cl-4-F-Ph Me Het(A) 1-138 3-Cl-4-F-Ph Et CH2CH2OH 1-139 3-Cl-4-F-Ph Et CH2CH2CH2〇H 1-140 3-Cl-4-F-Ph Et CHaCHOMe 1-141 3-Cl-4-F-Ph Et CftCPKM 1-142 3-Cl-4-F-Ph Et CftCiLOPr 1-143 3-Cl-4-F-Ph Et OLCHffiOMe 1-144 3-Cl-4-F-Ph Et CftCHCBOEt 1-145 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH Me 1-146 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH Et 1-147 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH Pr 1-148 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH CH2CH2OH 1-149 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH CHiCHiOMe 1-150 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH CHmOEt 1-151 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH CH2CH2〇Pr 1-152 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH CHfflCHOMe 1-153 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH CH2CH2CH2〇Et 1-154 3-F-4-Me-Ph Me CH2CH2OH 1-155 3_F-4-Me-Ph Me CH2CH2〇Me 1-156 3-F-4-Me-Ph Me CHmOEt 1-157 3-F-4-Me-Ph Et CH2CH2OH 1-158 3-F-4-Me-Ph Et CHaCHiOMe 1-159 3-F-4-Me-Ph Et CH2CH2〇Et 1-160 3-F-4-Me-Ph CH2CH2OH Me 1-161 3-F-4-Me-Ph CH2CH2OH Et 1-162 4-F-3-CF3-Ph Me CH2CH2OH 1-163 4-F-3-CF3-Ph Me CH2CH2CH2〇H 1-164 4-F-3-CF3-Ph Me CHiCHaOMe 1-165 4-F-3-CF3-Ph Me CftOLOa 1-166 4-F-3-CF3-Ph Me CftCBOPr 1-167 4-F-3-CF3-Ph Me CHaCHiCHiOMe 1-168 4-F-3-CF3-Ph Me CHaCHiCHiOEt -33 - 200906395
1-169 4-F-3-CR-Ph Me Het(A) 1-170 4-F-3-CF3-Ph Et CH2CH2OH 1-171 4-F-3-CF3-Ph Et CH2CH2CH2OH 1-172 4-F-3-CF3-Ph Et CHCftOMe 1-173 4-F-3-CF3-Ph Et CHiCHiOEt 1-174 4-F-3-CF3-Ph Et CH2CH2〇Pr 1-175 4-F-3-CF3-Ph Et CftCHmOMe 1-176 4-F-3-CR-Ph Et CftCHCftOEt 1-177 4-F-3-CF3-Ph CH2CH2OH Me 1-178 4-F-3-CR-Ph CH2CH2OH Et 1-179 4-F-3-CF3-Ph CH2CH2OH Pr 1-180 4-F-3-CR-Ph CH2CH2OH CH2CH2OH 1-181 4-F-3-CF3-Ph CH2CH2OH CHfflOMe 1-182 4-F-3-CFs-Ph CH2CH2OH CHbCftOEt 1-183 4-F-3-CF3-Ph CH2CH2OH CHiCHaOPr 1-184 4-F-3-CFs-Ph CH2CH2OH CHCftCftOMe 1-185 4-F-3-CF3-Ph CH2CH2OH CH2CH2CH2〇Et 1-186 3,4-Cl2-Ph Me CH2CH2OH 1-187 3,4-Ck-Ph Me CH2CH2CH2OH 1-188 3,4-Cl2-Ph Me CH2CH2〇Me 1-189 3,4-Cb-Ph Me CHzCHaOEt 1-190 3,4-Cl2-Ph Me CHCftOPr 1-191 3,4-Cl2-Ph Me CBCHzCftOMe 1-192 3,4-CU-Ph Me CH2CH2CH2〇Et 1-193 3,4-Ck-Ph Me Het(A) 1-194 3,4-Cl2-Ph Et CH2CH2OH 1-195 3,4-Cl2-Ph Et CH2CH2CH2OH 1-196 3,4-Cl2-Ph Et CH2CH2〇Me 1-197 3,4-Cl2-Ph Et CHiCHaOEt 1-198 3,4-Ch-Ph Et CH2CH2〇Pr 1-199 3,4-Cb-Ph Et CH2CH2CH2〇Me 1-200 3,4-Ch-Ph Et CHzCHiCHzOEt 1-201 3,4-Cl2-Ph CH2CH2OH Me 1-202 3,4-Cl2-Ph CH2CH2OH Et 1-203 3,4-Ck-Ph CH2CH2OH Pr 1-204 3,4-Cl2-Ph CH2CH2OH CH2CH2OH 1-205 3,4-Cb-Ph CH2CH2OH CH2CH2〇Me 1-206 3,4-Cb-Ph CH2CH2OH CHiCHiOEt 1-207 3,4-Cb-Ph CH2CH2OH CHffiOPr 1-208 3,4-Cl2-Ph CH2CH2OH CH2CHCH2〇Me 1-209 3,4-Cb-Ph CH2CH2OH CH2CBCH2〇Et 1-210 4-Cl-3-CF3-Ph Me CH2CH2OH 1-211 4-Cl-3-CF3-Ph Me CHzCBOMe 1-212 4-Cl-3-CF3-Ph Me CHiCHiOEt 1-213 4-Cl-3-CF3-Ph Et CH2CH2OH -34- 200906395
1-214 4-Cl-3-CF3-Ph Et CHfflOMe 1-215 4-Cl-3-CR-Ph Et CH2CH2〇Et 1-216 4-Cl-3-CF3-Ph CH2CH2OH Me 1-217 4-Cl-3-CF3-Ph CH2CH2OH Et 1-218 3,5-R-Ph Me CH2CH2OH 1-219 3,5-F2-Ph Me CH2CH2CH2OH 1-220 3,5-F2-Ph Me CHiCHaOMe 1-221 3,5-R-Ph Me CHiCHiOEt 1-222 3,5-F2-Ph Me CHCftOPr 1-223 3,5-F2-Ph Me CH2CH2CH2〇Me 1-224 3,5-F2-Ph Me CHCmCBOEt 1-225 3,5-R-Ph Me Het(A) 1-226 3,5-Fa-Ph Et CH2CH2OH 1-227 3,5-F2-Ph Et CH2CH2CH2OH 1-228 3,5-F2-Ph Et CH2CH2〇Me 1-229 3,5-F2-Ph Et CHCftCM 1-230 3,5-F2-Ph Et CHCHOPr 1-231 3,5-F2-Ph Et CHCH2CH£)Me 1-232 3’5-R-Ph Et CHiCHiCHzOEt 1-233 3,5-R-Ph CH2CH2OH Me 1-234 3,5-F2-Ph CH2CH2OH Et 1-235 3,5-B-Ph CH2CH2OH Pr 1-236 3,5-F2-Ph CH2CH2OH CH2CH2OH 1-237 3,5-Fi-Ph CH2CH2OH CHiCHiOMe 1-238 3,5-F2-Ph CH2CH2OH CHzCHiOEt 1-239 3,5-F2-Ph CH2CH2OH CHzCHaOPr 1-240 3,5-F2-Ph CH2CH2OH CHiCHzCHiOMe 1-241 3,5-F2-Ph CH2CH2OH CH2CH2CH2〇Et 1-242 3-F-5-Cl-Ph Me CH2CH2OH 1-243 3-F-5-Cl-Ph Me CHiCHiOMe 1-244 3-F-5-Cl-Ph Me CH2CH2〇Et 1-245 3-F-5-Cl-Ph Et CH2CH2OH 1-246 3-F-5-Cl-Ph Et CHfflOMe 1-247 3-F-5-Cl-Ph Et CHfflOEt 1-248 3-F-5-Cl-Ph CH2CH2OH Me 1-249 3-F-5-Cl-Ph CH2CH2OH Et 1-250 3-F-5-CF3-Ph Me CH2CH2OH 1-251 3-F-5-CF3-Ph Me CH2CH2〇Me 1-252 3-F-5-CF3-Ph Me CHaCHiOEt 1-253 3-F-5-CF3-Ph Et CH2CH2OH 1-254 3-F-5-CF3-Ph Et CHfflOMe 1-255 3-F-5-CF3-Ph Et CHiCHzOEt 1-256 3-F-5-CF3-Ph CH2CH2OH Me 1-257 3-F-5-CF3-Ph CH2CH2OH Et 1-258 3,5-Cl2-Ph Me CH2CH2OH -35- 200906395 1-259 3,5-Cl2-Ph Me CH2CH2CH2OH 1-260 3,5-CL-Ph Me CH2CH2〇Me 1-261 3,5-Cb-Ph Me CH2CH2〇Et 1-262 3,5-Cl2-Ph Me CH2CH2〇Pr 1-263 3,5-CL-Ph Me CH2CH2CH2〇Me 1-264 3,5-Cl2-Ph Me CHfflCHOEt 1-265 3,5-Cl2-Ph Me Het(A) 1-266 3,5-Cb-Ph Et CH2CH2OH 1-267 3,5-Cl2-Ph Et CH2CH2CH2OH 1-268 3,5-Cl2-Ph Et CH2CH2〇Me 1-269 3,5-Cl2-Ph Et CH2CH2〇Et 1-270 3,5-Ck-Ph Et CH2CH2〇Pr 1-271 3,5-Cl2-Ph Et CHCHfflOMe 1-272 3,5-Cb-Ph Et CftCHCHCEt 1-273 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH Me 1-274 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH Et 1-275 3,5-Cb-Ph CH2CH2OH Pr 1-276 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH CH2CH2OH 1-277 3,5-Cb-Ph CH2CH2OH CHCHOMe 1-278 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH CHzCHiOEt 1-279 3,5-Cb-Ph CH2CH2OH CHfflOPr 1-280 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH CHiCHaCHiOMe 1-281 3,5-Cb-Ph CH2CH2OH CH2CH2CH2〇Et 1-282 3-Cl-5-CR-Ph Me CH2CH2OH 1-283 3-Cl-5-CF3-Ph Me CHaCHiOMe 1-284 3-Cl-5-CF3-Ph Me CH2CH2〇Et 1-285 3-Cl-5-CF3-Ph Et CH2CH2OH 1-286 3-Cl-5-CF3-Ph Et CHaCHiOMe 1-287 3-Cl-5-CF3-Ph Et CH2CH2〇Et 1-288 3-Cl-5-CF3-Ph CH2CH2OH Me 1-289 3-Cl-5-CR-Ph CH2CH2OH Et 1-290 3,5-(CF3)2-Ph Me CH2CH2OH 1-291 3,5-(CF3)2-Ph Me CH2CH2CH2OH 1-292 3,5-(CF3)2-Ph Me CH2CH2〇Me 1-293 3,5-(CF3)2-Ph Me CHiCHzOEt 1-294 3,5-(CF3)2-Ph Me CH2CH2〇Pr 1-295 3,5-(CF3)2-Ph Me CH2CH2CH2〇Me 1-296 3,5-(CF3)2-Ph Me CHzCHaCHiOEt 1-297 3,5-(CF3)2-Ph Me Het(A) 1-298 3,5-(CF3)2-Ph Et CH2CH2OH 1-299 3,5-(CF3)2-Ph Et CH2CH2CH2OH 1-300 3,5-(CF3)2-Ph Et CH2CH2〇Me 1-301 3,5-(CF3)2-Ph Et CHaCHiOEt 1-302 3,5-(CF3)2-Ph Et CHiCHiOPr 1-303 3,5-(CF3)2-Ph Et CHiCHiCHzOMe -36- 200906395 1-304 3,5-(CF3)2-Ph Et CHCHCHOEt 1-305 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH Me 1-306 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH Et 1-307 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH Pr 1-308 3,5-(CR)2-Ph CH2CH2OH CH2CH2OH 1-309 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH CftCHOMe 1-310 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH CHfflOEt 1-311 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH CBCHOPr 1-312 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH CH2CH2CH2〇Me 1-313 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH CH2CH2CH2〇Et 1-314 2,5-Cl2-Ph Me CH2CH2OH 1-315 2,5-Cli-Ph Me CH2CH2〇Me 1-316 2,5-Cb-Ph Me CHiCHaOEt 1-317 2,5-Cl2-Ph Et CH2CH2OH 1-318 2,5-Cl2-Ph Et ChhClhOMe 1-319 2,5-Ck-Ph Et CftCHOEt 1-320 2,5-Cb-Ph CH2CH2OH Me 1-321 2,5-Cb-Ph CH2CH2OH Et (表2)
2-1 3-CF3-Ph Me CH2CH2OH 2-2 3-CF3-Ph Me CftCILOMe 2-3 3-CF3-Ph Me CH2CH2〇Et 2-4 3-CFs-Ph Et CH2CH2OH 2-5 3-CF3-Ph Et CHzCftOMe 2-6 3-CF3-Ph Et CH2CH2〇Et 2-7 3-CF3-Ph CH2CH2OH Me 2-8 3-CF3-Ph CH2CH2OH Et 2-9 3-Cl-4-F-Ph Me CH2CH2OH 2-10 3-Cl-4-F-Ph Me CHaCHiOMe 2-11 3-Cl-4-F-Ph Me CH2CH2〇Et 2-12 3-Cl-4-F-Ph Et CH2CH2OH 2-13 3-Cl-4-F-Ph Et CBCBOMe 2-14 3-Cl-4-F-Ph Et CH2CBOEt 2-15 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH Me -37- 200906395
2-16 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH Et 2-17 4-F-3-CF3-Ph Me CH2CH2OH 2-18 4-F-3-CF3-Ph Me CH£H2〇Me 2-19 4-F-3-CF3-Ph Me CHiCHiOEt 2-20 4-F-3-CF3-Ph Et CH2CH2OH 2-21 4-F-3-CF3-Ph Et CBCHOMe 2-22 4-F-3-CF3-Ph Et CHiCHiOEt 2-23 4-F-3-CF3-Ph CH2CH2OH Me 2-24 4-F-3-CF3-Ph CH2CH2OH Et 2-25 3,5-F2-Ph Me CH2CH2OH 2-26 3’5-R-Ph Me CHiCHaOMe 2-27 3,5-R-Ph Me CHfflOEt 2-28 3,5-F2-Ph Et CH2CH2OH 2-29 3,5-F2-Ph Et CHiCHaOMe 2-30 3,5-F2-Ph Et CHiCHaOEt 2-31 3,5-F2-Ph CH2CH2OH Me 2-32 3,5-F2-Ph CH2CH2OH Et 2-33 3,5-Cl2-Ph Me CH2CH2OH 2-34 3,5-Cl2-Ph Me CHCftOMe 2-35 3,5-Cb-Ph Me CH2CH2〇Et 2-36 3,5-Cli-Ph Et CH2CH2OH 2-37 3,5-Cl2-Ph Et CHzCHiOMe 2-38 3,5-Cb-Ph Et CHaCHzOEt 2-39 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH Me 2-40 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH Et 2-41 3,5-(CF3)2-Ph Me CH2CH2OH 2-42 3,5-(CF3)2-Ph Me CHzCHiOMe 2-43 3,5-(CF3)2-Ph Me CHzCHiOEt 2-44 3,5-(CF3)2-Ph Et CH2CH2OH 2-45 3,5-(CF3)2-Ph Et CH2CH2〇Me 2-46 3,5-(CF3)2-Ph Et CBCH2〇Et 2-47 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH Me 2-48 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH Et (表3) (iv) 化合物編號 R4 R8 R7 -38- 200906395
3-1 3-CF3-Ph Me CH2CH2OH 3-2 3-CF3-Ph Me CH2CH2〇Me 3-3 3-CF3-Ph Me CHCftOEt 3-4 3-CR-Ph Et CH2CH2OH 3-5 3-CF3-Ph Et CHCILOMe 3-6 3-CR-Ph Et CHiCHiOEt 3-7 3-CF3-Ph CH2CH2OH Me 3-8 3-CR-Ph CH2CH2OH Et 3-9 3-Cl-4-F-Ph Me CH2CH2OH 3-10 3-Cl-4-F-Ph Me CttCHOMe 3-11 3-Cl-4-F-Ph Me CH2CH2〇Et 3-12 3-Cl-4-F-Ph Et CH2CH2OH 3-13 3-Cl-4-F-Ph Et CHfflOMe 3-14 3-Cl-4-F-Ph Et CHiCHiOEt 3-15 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH Me 3-16 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH Et 3-17 4-F-3-CF3-Ph Me CH2CH2OH 3-18 4-F-3-CF3-Ph Me CH2CH2〇Me 3-19 4-F-3-CF3-Ph Me CHiCHiOEt 3-20 4-F-3-CR-Ph Et CH2CH2OH 3-21 4-F-3-CF3-Ph Et CHaCHiOMe 3-22 4-F-3-CF3-Ph Et CH2CH2〇Et 3-23 4-F-3-CF3-Ph CH2CH2OH Me 3-24 4-F-3-CF3-Ph CH2CH2OH Et 3-25 3,5-R-Ph Me CH2CH2OH 3-26 3,5-F2-Ph Me CH2CH2〇Me 3-27 3,5-F2-Ph Me CHiCHiOEt 3-28 3,5-F2-Ph Et CH2CH2OH 3-29 3,5-F2-Ph Et CH2CH2〇Me 3-30 3,5-F2-Ph Et CH2CH2〇Et 3-31 3,5-Fz-Ph CH2CH2OH Me 3-32 3,5-F2-Ph CH2CH2OH Et 3-33 3,5-Ck-Ph Me CH2CH2OH 3-34 3,5-Cb-Ph Me CH2CH2〇Me 3-35 3,5-Cl2-Ph Me CHCftOEt 3-36 3,5-Cl2-Ph Et CH2CH2OH 3-37 3,5-Cl2-Ph Et CHCBOMe 3-38 3,5-Cb-Ph Et CHiCHaOEt 3-39 3,5-Ch-Ph CH2CH2OH Me 3-40 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH Et 3-41 3,5-(CR)2-Ph Me CH2CH2OH 3-42 3,5-(CF3)2-Ph Me CBCILOMe 3-43 3,5-(CF3)2-Ph Me CHiCHiOEt 3-44 3,5-(CF3)2-Ph Et CH2CH2OH -39- 200906395 3-45 3,5-(CF3)2-Ph Et CBCftOMe 3-46 3,5-(CR)2-Ph Et CH2CH2〇Et 3-47 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH Me 3-48 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH Et (表4) 〇 Η R4 (V) 化合物編號 R4 R8 R7 4-1 3-CR-Ph Me CH2CH2OH 4-2 3-CF3-Ph Me CHCftOMe 4-3 3-CF3-Ph Me CHiCHzOEt 4-4 3-CF3-Ph Et CH2CH2OH 4-5 3-CF3-Ph Et CHCIKMe 4-6 3-CF3-Ph Et CHzCHaOEt 4-7 3-CF3-Ph CH2CH2OH Me 4-8 3-CFs-Ph CH2CH2OH Et 4-9 3-Cl-4-F-Ph Me CH2CH2OH 4-10 3，Cl-4-F-Ph Me CHiCHiOMe 4-11 3.Cl-4-F-Ph Me CHCftOEt 4-12 3-Cl-4-F-Ph Et CH2CH2OH 4-13 3.Cl-4-F-Ph Et CHOtOMe 4-14 3-Cl-4-F-Ph Et CHiCHaOEt 4-15 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH Me 4-16 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH Et 4-17 4-F-3-CB-Ph Me CH2CH2OH 4-18 4-F-3-CF3-Ph Me CH2CH2〇Me 4-19 4-F-3-CR-Ph Me CH2CH2〇Et 4-20 4-F-3-CF3-Ph Et CH2CH2OH 4-21 4-F-3-CF3-Ph Et CH2CH2〇Me 4-22 4-F-3-CF3-Ph Et CBCHOEt 4-23 4-F-3-CF3-Ph CH2CH2OH Me 4-24 4-F-3-CF3-Ph CH2CH2OH Et 4-25 3,5-F2-Ph Me CH2CH2OH 4-26 3,5-F2-Ph Me CHiCHiOMe 4-27 3,5-F2-Ph Me CHaCHiOEt 4-28 3,5-F2-Ph Et CH2CH2OH 4-29 3,5-F2-Ph Et CHCHOMe -40- 200906395 4-30 3,5-R-Ph Et CH2CH2〇Et 4-31 3,5-F2-Ph CH2CH2OH Me 4-32 3,5-F2-Ph CH2CH2OH Et 4-33 3,5-Ck-Ph Me CH2CH2OH 4-34 3,5-Cl2-Ph Me CHaCHiOMe 4-35 3,5-Cl2-Ph Me CH2CH2〇Et 4-36 3,5-Cb-Ph Et CH2CH2OH 4-37 3,5-Cb-Ph Et CH2CH2〇Me 4-38 3,5-Cl2-Ph Et CH2CH2〇Et 4-39 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH Me 4-40 3,5-Ch-Ph CH2CH2OH Et 4-41 3,5-(CF3)2-Ph Me CH2CH2OH 4-42 3,5-(CF3)2-Ph Me CHiCHaOMe 4-43 3,5-(CF3)2-Ph Me CHaCHiOEt 4-44 3,5-(CF3)2-Ph Et CH2CH2OH 4-45 3,5-(CF3)2-Ph Et CHCILOMe 4-46 3,5-(CF3)2-Ph Et CHzCHzOEt 4-47 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH Me 4-48 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH Et (表5) 7
OR8
OR 化合物編號 R4 R8 R7 5-1 3-CF3-Ph Me CH2CH2OH 5-2 3-CF3-Ph Me CHiCHiOMe 5-3 3-CFs-Ph Me CHaCHiOEt 5-4 3-CR-Ph Et CH2CH2OH 5-5 3-CR-Ph Et CHiCHaOMe 5-6 3-CR-Ph Et CH2CH2〇Et 5-7 3-CFs-Ph CH2CH2OH Me 5-8 3-CB-Ph CH2CH2OH Et 5-9 3-Cl-4-F-Ph Me CH2CH2OH 5-10 3-Cl-4-F-Ph Me CH2CH2〇Me 5-11 3-Cl-4-F-Ph Me CH2CH2〇Et 5-12 3-Cl-4-F-Ph Et CH2CH2OH 5-13 3-Cl-4-F-Ph Et CHiCHiOMe 5-14 3-Cl-4-F-Ph Et CHaCHaOEt -41 - 200906395 5-15 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH Me 5-16 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH Et 5-17 4-F-3-CF3-Ph Me CH2CH2OH 5-18 4-F-3-CFs-Ph Me CH2CH2〇Me 5-19 4-F-3-CF3-Ph Me CHaCHaOEt 5-20 4-F-3-CF3-Ph Et CH2CH2OH 5-21 4-F-3-CF3-Ph Et CH2CH2〇Me 5-22 4-F-3-CF3-Ph Et CH2CH2〇Et 5-23 4-F-3-CF3-Ph CH2CH2OH Me 5-24 4-F-3-CF3-Ph CH2CH2OH Et 5-25 3,5-Fz-Ph Me CH2CH2OH 5-26 3,5-F2-Ph Me CH2CH2〇Me 5-27 3,5-F2-Ph Me CHiCHiOEt 5-28 3,5-F2-Ph Et CH2CH2OH 5-29 3,5-F2-Ph Et CH2CH2〇Me 5-30 3,5-F2-Ph Et CHiCHzOEt 5-31 3,5-F2-Ph CH2CH2OH Me 5-32 3,5-F2-Ph CH2CH2OH Et 5-33 3,5-Cl2-Ph Me CH2CH2OH 5-34 3,5-Cl2-Ph Me CH2CH2〇Me 5-35 3,5-Ch-Ph Me CH2CH2〇Et 5-36 3,5-Cl2-Ph Et CH2CH2OH 5-37 3,5-Cb-Ph Et CHzCHiOMe 5-38 3,5-Cb-Ph Et CHCHOEt 5-39 3,5-Ch-Ph CH2CH2OH Me 5-40 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH Et 5-41 3,5-(CR)2-Ph Me CH2CH2OH 5-42 3,5-(CF3)2-Ph Me CHiCHiOMe 5-43 3,5-(CF3)2-Ph Me CHaCHiOEt 5-44 3,5-(CF3)2-Ph Et CH2CH2OH 5-45 3,5-(CF3)2-Ph Et CftCH2〇Me 5-46 3,5-(CF3)2-Ph Et CH2CH2〇Et 5-47 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH Me 5-48 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH Et 5-49 Ph Me CH2CH2OH 5-50 Ph Me CHCftOMe 5-51 Ph Me CH2CH2〇Et 5-52 Ph Et CH2CH2OH 5-53 Ph Et CHffiOMe 5-54 Ph Et CH2CH2〇Et 5-55 Ph CH2CH2OH Me 5-56 Ph CH2CH2OH Et (表6) -42- 200906395 ο
化合物編號 R4 R8 R7 6-1 3-CB-Ph Me CH2CH2OH 6-2 3-CF3-Ph Me CHzCHzOMe 6-3 3-CR-Ph Me CH2CH2〇Et 6-4 3-CF3-Ph Et CH2CH2OH 6-5 3-CF3-Ph Et CHiCHiOMe 6-6 3-CFs-Ph Et CH2CH2〇Et 6-7 3-CR-Ph CH2CH2OH Me 6-8 3-CF3-Ph CH2CH2OH Et 6-9 3-Cl-4-F-Ph Me CH2CH2OH 6-10 3-Cl-4-F-Ph Me CHzCHaOMe 6-11 3-Cl-4-F-Ph Me CHzCHaOEt 6-12 3-Cl-4-F-Ph Et CH2CH2OH 6-13 3-Cl-4-F-Ph Et CH2CH2〇Me 6-14 3-Cl-4-F-Ph Et CH2CH2〇Et 6-15 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH Me 6-16 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH Et 6-17 4-F-3-CF3-Ph Me CH2CH2OH 6-18 4-F-3-CF3-Ph Me CHiCHzOMe 6-19 4-F-3-CF3-Ph Me CH2CH2〇Et 6-20 4-F-3-CF3-Ph Et CH2CH2OH 6-21 4-F-3-CB-Ph Et CHzCHzOMe 6-22 4-F-3-CR-Ph Et CH2CH2〇Et 6-23 4-F-3-CF3-Ph CH2CH2OH Me 6-24 4-F-3-CF3-Ph CH2CH2OH Et 6-25 3,5-Fi-Ph Me CH2CH2OH 6-26 3,5-Fa-Ph Me CHzCHaOMe 6-27 3,5-F2-Ph Me CILCBOEt 6-28 3,5-Fi-Ph Et CH2CH2OH 6-29 3,5-F2-Ph Et CHaCHzOMe 6-30 3,5-F2-Ph Et CHaCHaOEt 6-31 3,5-Fz-Ph CH2CH2OH Me 6-32 3,5-F2-Ph CH2CH2OH Et 6-33 3,5-Cl2-Ph Me CH2CH2OH 6-34 3,5-Cl2-Ph Me CHzCBOMe 6-35 3,5-Cl2-Ph Me CHsCHiOEt -43 - 200906395
(VIII) 6-36 3,5-Cl2-Ph Et CH2CH2OH 6-37 3,5-Cl2-Ph Et OLCHOMe 6-38 3,5-Cb-Ph Et CH2CH£)Et 6-39 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH Me 6-40 3,5-Ck-Ph CH2CH2OH Et 6-41 3,5-(CF3)2-Ph Me CH2CH2OH 6-42 3,5-(CF3)2-Ph Me CH2CH2〇Me 6-43 3,5-(CF3)2-Ph Me CHfflOK 6-44 3,5-(CF3)2-Ph Et CH2CH2OH 6-45 3,5-(CF3)2-Ph Et CH2CH2〇Me 6-46 3,5-(CF3)2-Ph Et CH2CH2〇Et 6-47 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH Me 6-48 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH Et (表7) 化合物編號 R4 R8 R7
7-1 3-CF3-Ph Me CH2CH2〇H. 7-2 3-CFs-Ph Me CHmOMe 7-3 3-CF3-Ph Me CH2CH2〇Et 7-4 3-CFs-Ph Et CH2CH2OH 7-5 3-CFs-Ph Et CHiCHaOMe 7-6 3-CIVPh Et CH2CH2〇Et 7-7 3-CFs-Ph CH2CH2OH Me 7-8 3-CFj-Ph CH2CH2OH Et 7-9 3_Cl-4-F-Ph Me CH2CH2OH 7-10 3_Cl-4-F-Ph Me CHCftOMe 7-11 3-Cl-4-F-Ph Me CH2CH2〇Et 7-12 3-Cl-4-F-Ph Et CH2CH2OH 7-13 3-Cl-4-F-Ph Et CHaCHiOMe 7-14 3-Cl-4-F-Ph Et CH2CH2〇Et 7-15 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH Me 7-16 3_Cl-4-F-Ph CH2CH2OH Et 7-17 4-F-3-CF3-Ph Me CH2CH2OH 7-18 4-F-3-CF3-Ph Me CHOMMe 7-19 4-F-3-CF3-Ph Me CHaCHaOEt 7-20 4-F-3-CFs-Ph Et CH2CH2OH -44- 200906395 7-21 4-F-3-CF3-Ph Et CHiCHzOMe 7-22 4-F-3-CF3-Ph Et CH2CH2〇Et 7-23 4-F-3-CF3-Ph CH2CH2OH Me 7-24 4-F-3-CF3-Ph CH2CH2OH Et 7-25 3,5-Fz-Ph Me CH2CH2OH 7-26 3,5-F2-Ph Me CftCHOMe 7-27 3,5-F2-Ph Me CH2CH2〇Et 7-28 3,5-F2-Ph Et CH2CH2OH 7-29 3,5-R-Ph Et CHzCHaOMe 7-30 3,5-F2-Ph Et CH2CH2〇Et 7-31 3,5-F2-Ph CH2CH2OH Me 7-32 3,5-F2-Ph CH2CH2OH Et 7-33 3,5-Cl2-Ph Me CH2CH2OH 7-34 3,5-Ch-Ph Me CILCBOMe 7-35 3,5-Ch-Ph Me CHzCHzOEt 7-36 3’5-CU-Ph Et CH2CH2OH 7-37 3,5-Cl2-Ph Et CftOLOMe 7-38 3,5-Ch-Ph Et CHzCBOEt 7-39 3,5-Cl2-Ph CH2CH2〇H Me 7-40 3,5-Ch-Ph CH2CH20H Et 7-41 3,5-(CF3)2-Ph Me CH2CH2OH 7-42 3,5-(CF3)2-Ph Me CHzCHiOMe 7-43 3,5-(CF3)2-Ph Me CHaCHaOEt 7-44 3,5-(CF3)2-Ph Et CH2CH2OH 7-45 3,5-(CF3)2-Ph Et CH2CH2〇Me 7-46 3,5-(CF3)2-Ph Et CH2CH2〇Et 7-47 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH Me 7-48 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH Et (表8) 〇 厂 T H R4 \J (IX) 化合物編號 R4 R8 R7 8-1 3-CR-Ph Me CH2CH2OH 8-2 3-CF3-Ph Me CHCHOMe 8-3 3-CR-Ph Me CHiCHiOEt 8-4 3-CB-Ph Et CH2CH2OH 8-5 3-CF3-Ph Et CHiCHiOMe 45- 200906395 8-6 3-CFs-Ph Et CHaCHzOEt 8-7 3-CF3-Ph CH2CH2OH Me 8-8 3-CF3-Ph CH2CH2OH Et 8-9 3-Cl-4-F-Ph Me CH2CH2OH 8-10 3-Cl-4-F-Ph Me CHiCHiOMe 8-11 3-Cl-4-F-Ph Me CHfflOEt 8-12 3-Cl-4-F-Ph Et CH2CH2OH 8-13 3_Cl-4-F-Ph Et OLCILOMe 8-14 3-Cl-4-F-Ph Et CHCHOEt 8-15 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH Me 8-16 3-Cl-4-F-Ph CH2CH2OH Et 8-17 4-F-3-CF3-Ph Me CH2CH2OH 8-18 4-F-3-CF3-Ph Me CHaCHzOMe 8-19 4-F-3-CF3-Ph Me CHiCHiOEt 8-20 4-F-3-CF3-Ph Et CH2CH2OH 8-21 4-F-3-CF3-Ph Et CHiCHzOMe 8-22 4-F-3-CF3-Ph Et CHiCHiOEt 8-23 4-F-3-CF3-Ph CH2CH2OH Me 8-24 4-F-3-CF3-Ph CH2CH2OH Et 8-25 3,5-F2-Ph Me CH2CH2OH 8-26 3,5-F2-Ph Me CHiCHzOMe 8-27 3,5-F2-Ph Me CHiCHiOEt 8-28 3,5-F2-Ph Et CH2CH2OH 8-29 3,5-F2-Ph Et CHCBOMe 8-30 3,5-F2-Ph Et CHiCHiOEt 8-31 3,5-R-Ph CH2CH2OH Me 8-32 3,5-F2-Ph CH2CH2OH Et 8-33 3,5-Cl2-Ph Me CH2CH2OH 8-34 3,5-Cl2-Ph Me CHiCHzOMe 8-35 3,5-Cl2-Ph Me CftCftOEt 8-36 3,5-Cl2-Ph Et CH2CH2OH 8-37 3,5-Cl2-Ph Et CHzCHzOMe 8-38 3’5-Cl2-Ph Et CHiCHiOEt 8-39 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH Me 8-40 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH Et 8-41 3,5-(CF3)2-Ph Me CH2CH2OH 8-42 3,5-(CF3)2-Ph Me CH2CH£)Me 8-43 3,5-(CF3)2-Ph Me CHiCHiOEt 8-44 3,5-(CF3)2-Ph Et CH2CH2OH 8-45 3,5-(CF3)2-Ph Et CH2CH2〇Me 8-46 3,5-(CF3)2-Ph Et CftOLOEt 8-47 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH Me 8-48 3,5-(CF3)2-Ph CH2CH2OH Et (表9) -46- 200906395
R6
OR8 OR7 (X)
化合物編號 R4 R3 R丨。 R8 R7 9-1 3-CFs-Ph H Me Me CH2CH2OH 9-2 3-CF3-Ph H Me Me CHiCHzOMe 9-3 3-CFs-Ph H Me Et CH2CH2OH 9-4 3-CF3-Ph H Me Et CHaCHaOMe 9-5 3-CR-Ph H Me CH2CH2OH Me 9-6 3-CF3-Ph H Me CH2CH2OH Et 9-7 3-CFs-Ph H Cl Me CH2CH2OH 9-8 3-CR-Ph H Cl Me CHiCHiOMe 9-9 3-CFs-Ph H Cl Et CH2CH2OH 9-10 3-CF3-Ph H Cl Et CHiCHiOMe 9-11 3-CB-Ph H Cl CH2CH2OH Me 9-12 3-CF3-Ph H Cl CH2CH2OH Et 9-13 3-CFs-Ph OH H Me CH2CH2OH 9-14 3-CR-Ph OH H Me CHaCHiOMe 9-15 3-CB-Ph OH H Et CH2CH2OH 9-16 3-CB-Ph OH H Et CH2CH2〇Me 9-17 3-CF3-Ph OH H CH2CH2OH Me 9-18 3-CF3-Ph OH H CH2CH2OH Et 9-19 3-Cl-4-F-Ph H Me Me CH2CH2OH 9-20 3-Cl-4-F-Ph H Me Me CHzCILOMe 9-21 3-Cl-4-F-Ph H Me Et CH2CH2OH 9-22 3-Cl-4-F-Ph H Me Et CH2CH2〇Me 9-23 3-Cl-4-F-Ph H Me CH2CH2OH Me 9-24 3-Cl-4-F-Ph H Me CH2CH2OH Et 9-25 3-Cl-4-F-Ph H Cl Me CH2CH2OH 9-26 3_Cl-4-F-Ph H Cl Me CHiCHzOMe 9-27 3-Cl-4-F-Ph H Cl Et CH2CH2OH 9-28 3-Cl-4-F-Ph H Cl Et CBCHOMe 9-29 3_Cl-4-F-Ph H Cl CH2CH2OH Me 9-30 3-Cl-4-F-Ph H Cl CH2CH2OH Et 9-31 3-Cl-4-F-Ph OH H Me CH2CH2OH 9-32 3-Cl-4-F-Ph OH H Me CH2CH2〇Me 9-33 3-Cl-4-F-Ph OH H Et CH2CH2OH -47- 200906395 9-34 3-Cl-4-F-Ph OH H Et CHiCHaOMe 9-35 3-Cl-4-F-Ph OH H CH2CH2OH Me 9-36 3-Cl-4-F-Ph OH H CH2CH2OH Et 9-37 4-F-3-CF3-Ph H Me Me CH2CH2OH 9-38 4-F-3-CF3-Ph H Me Me CH2CH2〇Me 9-39 4-F-3-CF3-Ph H Me Et CH2CH2OH 9-40 4-F-3-CF3-Ph H . Me Et CBCftOMe 9-41 4-F-3-CF3-Ph H Me CH2CH2OH Me 9-42 4-F-3-CF3-Ph H Me CH2CH2OH Et 9-43 4-F-3-CF3-Ph H Cl Me CH2CH2OH 9-44 4-F-3-CF3-Ph H Cl Me CH2CH2〇Me 9-45 4-F-3-CF3-Ph H Cl Et CH2CH2OH 9-46 4-F-3-CF3-Ph H Cl Et CHiCHaOMe 9-47 4-F-3-CF3-Ph H Cl CH2CH2OH Me 9-48 4-F-3-CF3-Ph H Cl CH2CH2OH Et 9-49 4-F-3-CF3-Ph OH H Me CH2CH2OH 9-50 4-F-3-CF3-Ph OH H Me CHCHOMe 9-51 4-F-3-CF3-Ph OH H Et CH2CH2OH 9-52 4-F-3-CF3-Ph OH H Et CH2CH2〇Me 9-53 4-F-3-CF3-Ph OH H CH2CH2OH Me 9-54 4-F-3-CF3-Ph OH H CH2CH2OH Et 9-55 3,5-F2-Ph H Me Me CH2CH2OH 9-56 3,5-F2-Ph H Me Me CHiCHiOMe 9-57 3,5-F2-Ph H Me Et CH2CH2OH 9-58 3,5-F2-Ph H Me Et CFbCHOMe 9-59 3,5-F2-Ph H Me CH2CH2OH Me 9-60 3,5-F2-Ph H Me CH2CH2OH Et 9-61 3,5-F2-Ph H Cl Me CH2CH2OH 9-62 3,5-F2-Ph H Cl Me CH2CH2〇Me 9-63 3,5-F2-Ph H Cl Et CH2CH2OH 9-64 3,5-F2-Ph H Cl Et CHzCHiOMe 9-65 3,5-F2-Ph H Cl CH2CH2OH Me 9-66 3,5-Fz-Ph H Cl CH2CH2OH Et 9-67 3,5-F2-Ph OH H Me CH2CH2OH 9-68 3,5-F2-Ph OH H Me CHiCHiOMe 9-69 3,5-F2-Ph OH H Et CH2CH2OH 9-70 3,5-F2-Ph OH H Et CH2CH2〇Me 9-71 3,5-F2-Ph OH H CH2CH2OH Me 9-72 3,5-F2-Ph OH H CH2CH2OH Et 9-73 3,5-Ch-Ph H Me Me CH2CH2OH 9-74 3,5-Cl2-Ph H Me Me CH2CH2〇Me 9-75 3,5-Cb-Ph H Me Et CH2CH2OH 9-76 3,5-Cl2-Ph H Me Et CHiCHiOMe 9-77 3,5-Cl2-Ph H Me CH2CH2OH Me 9-78 3,5-Cl2-Ph H Me CH2CH2OH Et -48- 200906395
OR 8 R1 9-79 3,5-Cl2-Ph H Cl Me CH2CH2OH 9-80 3,5-Cl2-Ph H Cl Me CHiCHzOMe 9-81 3,5-Cl2-Ph H Cl Et CH2CH2OH 9-82 3,5-Cb-Ph H Cl Et CH2CH2〇Me 9-83 3,5-Cb-Ph H Cl CH2CH2OH Me 9-84 3,5-Cl2-Ph H Cl CH2CH2OH Et 9-85 3,5-Cl2-Ph OH H Me CH2CH2OH 9-86 3,5-Ch-Ph OH H Me CHaCBOMe 9-87 3,5-CU-Ph OH H Et CH2CH2OH 9-88 3,5-Ck-Ph OH H Et CBCHiOMe 9-89 3,5-Cl2-Ph OH H CH2CH2OH Me 9-90 3,5-Cl2-Ph OH H CH2CH2OH Et 9-91 3,5-(CF3)2-Ph H Me Me CH2CH2OH 9-92 3,5-(CF3)2-Ph H Me Me CH2CH2〇Me 9-93 3,5-(CF3)2-Ph H Me Et CH2CH2OH 9-94 3,5-(CF3)2-Ph H Me Et CHfflOMe 9-95 3,5-(CF3)2-Ph H Me CH2CH2OH Me 9-96 3,5-(CF3)2-Ph H Me CH2CH2OH Et 9-97 3,5-(CF3)2-Ph H Cl Me CH2CH2OH 9-98 3,5-(CF3)2-Ph H Cl Me CftCILOMe 9-99 3,5-(CF3)2-Ph H Cl Et CH2CH2OH 9-100 3,5-(CF3)2-Ph H Cl Et CftOLOMe 9-101 3,5-(CF3)2-Ph H Cl CH2CH2OH Me 9-102 3,5-(CF3)2-Ph H Cl CH2CH2OH Et 9-103 3,5-(CF3)2-Ph OH H Me CH2CH2OH 9-104 3,5-(CF3)2-Ph OH H Me CHfflOMe 9-105 3,5-(CF3)2-Ph OH H Et CH2CH2OH 9-106 3,5-(CF3)2-Ph OH H Et CHiCHzOMe 9-107 3,5-(CF3)2-Ph OH H CH2CH2OH Me 9-108 3,5-(CF3)2-Ph OH H CH2CH2OH Et (表 10) (XI) 化合物編號 R4 R8 R1 10-1 3-F-Ph Me NHz -49- 200906395 10-2 3-F-Ph Me NHMe 10-3 3-F-Ph Me NHEt 10-4 3-F-Ph Me NHPr 10-5 3-F-Ph Me NMea 10-6 3-F-Ph Me NEt2 10-7 3-F-Ph Me N(Me)Et 10-8 3-F-Ph Me NHCOMe 10-9 3-F-Ph Me NHCOEt 10-10 3-F-Ph Me Het(B) 10-11 3-F-Ph Et NH2 10-12 3-F-Ph Et NHMe 10-13 3-F-Ph Et NHEt 10-14 3-F-Ph Et NHPr 10-15 3-F-Ph Et NMe2 10-16 3-F-Ph Et NEt2 10-17 3-F-Ph Et N(Me)Et 10-18 3-F-Ph Et NHCOMe 10-19 3-F-Ph Et NHCOEt 10-20 3-F-Ph Et Het(B) 10-21 3-F-Ph CH2CH2OH NH2 10-22 3-F-Ph CH2CH2OH NHMe 10-23 3-F-Ph CH2CH2OH NHEt 10-24 3-F-Ph CH2CH2OH NHPr 10-25 3-F-Ph CH2CH2OH NMe2 10-26 3-F-Ph CH2CH2OH NEta 10-27 3-F-Ph CH2CH2OH N(Me)Et 10-28 3-F-Ph CH2CH2OH NHCOMe 10-29 3-F-Ph CH2CH2OH NHCOEt 10-30 3-F-Ph CH2CH2OH Het(B) 10-31 3-Cl-Ph Me NH2 10-32 3-Cl-Ph Me NHMe 10-33 3-Cl-Ph Me NHEt 10-34 3-Cl-Ph Me NHPr 10-35 3-Cl-Ph Me NMei 10-36 3-Cl-Ph Me NEt2 10-37 3-Cl-Ph Me N(Me)Et 10-38 3-Cl-Ph Me NHCOMe 10-39 3-Cl-Ph Me NHCOEt 10-40 3-Cl-Ph Me Het(B) 10-41 3-Cl-Ph Et NH2 10-42 3-Cl-Ph Et NHMe 10-43 3-Cl-Ph Et NHEt 10-44 3-Cl-Ph Et NHPr 10-45 3-Cl-Ph Et NMez 10-46 3-Cl-Ph Et NEti -50- 200906395 10-47 3-Cl-Ph Et N(Me)Et 10-48 3-Cl-Ph Et NHCOMe 10-49 3-Cl-Ph Et NHCOEt 10-50 3-Cl-Ph Et Het(B) 10-51 3-Cl-Ph CH2CH2OH NH2 10-52 3-Cl-Ph CH2CH2OH NHMe 10-53 3-Cl-Ph CH2CH2OH NHEt 10-54 3-Cl-Ph CH2CH2OH NHPr 10-55 3-Cl-Ph CH2CH2OH NMe2 10-56 3-Cl-Ph CH2CH2OH NEt2 10-57 3-Cl-Ph CH2CH2OH N(Me)Et 10-58 3-Cl-Ph CH2CH2OH NHCOMe 10-59 3-Cl-Ph CH2CH2OH NHCOEt 10-60 3-Cl-Ph CH2CH2OH Het(B) 10-61 3-CR-Ph Me NH2 10-62 3-CF3-Ph Me NHMe 10-63 3-CB-Ph Me NHEt 10-64 3-CR-Ph Me NHPr 10-65 3-CF3-Ph Me NMe2 10-66 3-CF3-Ph Me NEt2 10-67 3-CF3-Ph Me N(Me)Et 10-68 3-CR-Ph Me NHCOMe 10-69 3-CF3-Ph Me NHCOEt 10-70 3-CF3-Ph Me Het(B) 10-71 3-CF3-Ph Et NH2 10-72 3-CF3-Ph Et NHMe 10-73 3-CB-Ph Et NHEt 10-74 3-CF3-Ph Et NHPr 10-75 3-CF3-Ph Et NMe： 10-76 3-CF3-Ph Et NEt2 10-77 3-CF3-Ph Et N(Me)Et 10-78 3-CF3-Ph Et NHCOMe 10-79 3-CF3-Ph Et NHCOEt 10-80 3-CF3-Ph Et Het(B) 10-81 3-CF3-Ph CH2CH2OH NH2 10-82 3-CF3-Ph CH2CH2OH NHMe 10-83 3-CR-Ph CH2CH2OH NHEt 10-84 3-CR-Ph CH2CH2OH NHPr 10-85 3-CFs-Ph CH2CH2OH NMe： 10-86 3-CF3-Ph CH2CH2OH NEta 10-87 3-CF3-Ph CH2CH2OH N(Me)Et 10-88 3-CF3-Ph CH2CH2OH NHCOMe 10-89 3-CF3-Ph CH2CH2OH NHCOEt 10-90 3-CF3-Ph CH2CH2OH Het(B) 10-91 3,5-Fa-Ph Me NH2 -51 - 200906395 10-92 3,5-B-Ph Me NHMe 10-93 3,5-Fa-Ph Me NHEt 10-94 3,5-F2-Ph Me NHPr 10-95 3,5-F2-Ph Me NMe： 10-96 3,5-F2-Ph Me NEt2 10-97 3,5-F2-Ph Me N(Me)Et 10-98 3,5-F2-Ph Me NHCOMe 10-99 3,5-F2-Ph Me NHCOEt 10-100 3,5-F2-Ph Me Het(B) 10-101 3,5-F2-Ph Et NH2 10-102 3,5-Fa-Ph Et NHMe 10-103 3,5-F2-Ph Et NHEt 10-104 3,5-F2-Ph Et NHPr 10-105 3,5-F2-Ph Et NMez 10-106 3,5-F2-Ph Et NEt2 10-107 3,5-F2-Ph Et N(Me)Et 10-108 3,5-F2-Ph Et NHCOMe 10-109 3,5-Fa-Ph Et NHCOEt 10-110 3,5-F2-Ph Et Het(B) 10-111 3,5-R-Ph CH2CH2OH NH2 10-112 3,5-F2-Ph CH2CH2OH NHMe 10-113 3,5-F2-Ph CH2CH2OH NHEt 10-114 3,5-F2-Ph CH2CH2OH NHPr 10-115 3,5-F2-Ph CH2CH2OH NMei 10-116 3,5-F2-Ph CH2CH2OH NEt2 10-117 3,5-Fa-Ph CH2CH2OH N(Me)Et 10-118 3,5-F2-Ph CH2CH2OH NHCOMe 10-119 3,5-F2-Ph CH2CH2OH NHCOEt 10-120 3,5-F2-Ph CH2CH2OH Het(B) 10-121 3,5-Cl2-Ph Me NH2 10-122 3,5-Cb-Ph Me NHMe 10-123 3,5-Cl2-Ph Me NHEt 10-124 3,5-Cb-Ph Me NHPr 10-125 3,5-Cl2-Ph Me NMe2 10-126 3,5-Ck-Ph Me NEt2 10-127 3,5-Cl2-Ph Me N(Me)Et 10-128 3,5-Cl2-Ph Me NHCOMe 10-129 3,5-Cb-Ph Me NHCOEt 10-130 3,5-Ch-Ph Me Het(B) 10-131 3,5-Cl2-Ph Et NH2 10-132 3,5-Cl2-Ph Et NHMe 10-133 3,5-Cl2-Ph Et NHEt 10-134 3,5-Cb-Ph Et NHPr 10-135 3,5-Cl2-Ph Et NMe2 10-136 3,5-Cl2-Ph Et NEt2 52- 200906395
OR8 R1 10-137 3,5-Ch-Ph Et N(Me)Et 10-138 3,5-Cb-Ph Et NHCOMe 10-139 3,5-Cb-Ph Et NHCOEt 10-140 3,5-Cl2-Ph Et Het(B) 10-141 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH NH2 10-142 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH NHMe 10-143 3,5-Cb-Ph CH2CH2OH NHEt 10-144 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH NHPr 10-145 3,5-Ck-Ph CH2CH2OH NMe2 10-146 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH NEt2 10-147 3,5-Ck-Ph CH2CH2OH N(Me)Et 10-148 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH NHCOMe 10-149 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH NHCOEt 10-150 3,5-Ch-Ph CH2CH2OH Het(B) (表 11) (XII) 化合物編號 R4 R8 R1 11-1 3-F-Ph Me NHz 11-2 3-F-Ph Me NHMe 11-3 3-F-Ph Me NHEt 11-4 3-F-Ph Me NHPr 11-5 3-F-Ph Me NMea 11-6 3-F-Ph Me NEt2 11-7 3-F-Ph Me N(Me)Et 11-8 3-F-Ph Me NHCOMe 11-9 3-F-Ph Me NHCOEt 11-10 3-F-Ph Me Het(B) 11-11 3-F-Ph Et NH2 11-12 3-F-Ph Et NHMe 11-13 3-F-Ph Et NHEt 11-14 3-F-Ph Et NHPr 11-15 3-F-Ph Et NMe2 11-16 3-F-Ph Et NEt2 11-17 3-F-Ph Et N(Me)Et -53- 200906395 11-18 3-F-Ph Et NHCOMe 11-19 3-F-Ph Et NHCOEt 11-20 3-F-Ph Et Het(B) 11-21 3-F-Ph CH2CH2OH NH2 11-22 3-F-Ph CH2CH2OH NHMe 11-23 3-F-Ph CH2CH2OH NHEt 11-24 3-F-Ph CH2CH2OH NHPr 11-25 3-F-Ph CH2CH2OH NMea 11-26 3-F-Ph CH2CH2OH NEt2 11-27 3-F-Ph CH2CH2OH N(Me)Et 11-28 3-F-Ph CH2CH2OH NHCOMe 11-29 3-F-Ph CH2CH2OH NHCOEt 11-30 3-F-Ph CH2CH2OH Het(B) 11-31 3-Cl-Ph Me NH2 11-32 3-Cl-Ph Me NHMe 11-33 3-Cl-Ph Me NHEt 11-34 3-Cl-Ph Me NHPr 11-35 3-Cl-Ph Me NMe： 11-36 3-Cl-Ph Me NEb 11-37 3-Cl-Ph Me N(Me)Et 11-38 3-Cl-Ph Me NHCOMe 11-39 3-Cl-Ph Me NHCOEt 11-40 3-Cl-Ph Me Het(B) 11-41 3-Cl-Ph Et NH2 11-42 3-Cl-Ph Et NHMe 11-43 3-Cl-Ph Et NHEt 11-44 3-Cl-Ph Et NHPr 11-45 3-Cl-Ph Et NMe： 11-46 3-Cl-Ph Et NEta 11-47 3-Cl-Ph Et N(Me)Et 11-48 3-Cl-Ph Et NHCOMe 11-49 3-Cl-Ph Et NHCOEt 11-50 3-Cl-Ph Et Het(B) 11-51 3-Cl-Ph CH2CH2OH NH2 11-52 3-Cl-Ph CH2CH2OH NHMe 11-53 3-Cl-Ph CH2CH2OH NHEt 11-54 3-Cl-Ph CH2CH2OH NHPr 11-55 3-Cl-Ph CH2CH2OH NMe2 11-56 3-Cl-Ph CH2CH2OH NEtz 11-57 3-Cl-Ph CH2CH2OH N(Me)Et 11-58 3-Cl-Ph CH2CH2OH NHCOMe 11-59 3-Cl-Ph CH2CH2OH NHCOEt 11-60 3-Cl-Ph CH2CH2OH Het(B) 11-61 3-CF3-Ph Me NH2 11-62 3-CF3-Ph Me NHMe -54- 200906395 11-63 3-CF3-Ph Me NHEt 11-64 3-CFs-Ph Me NHPr 11-65 3-CFs-Ph Me NM& 11-66 3-CFs-Ph Me NEt2 11-67 3-CR-Ph Me N(Me)Et 11-68 3-CFs-Ph Me NHCOMe 11-69 3-CF3-Ph Me NHCOEt 11-70 3-CF3-Ph Me Het(B) 11-71 3-CB-Ph Et NH2 11-72 3-CF3-Ph Et NHMe 11-73 3-CFs-Ph Et NHEt 11-74 3-CR-Ph Et NHPr 11-75 3-CF3-Ph Et NMe2 11-76 3-CF3-Ph Et NEta 11-77 3-CR-Ph Et N(Me)Et 11-78 3-CF3-Ph Et NHCOMe 11-79 3-CF3-Ph Et NHCOEt 11-80 3-CR-Ph Et Het(B) 11-81 3-CF3-Ph CH2CH2OH NH2 11-82 3-CFs-Ph CH2CH2OH NHMe 11-83 3-CF3-Ph CH2CH2OH NHEt 11-84 3-CF3-Ph CH2CH2OH NHPr 11-85 3-CF3-Ph CH2CH2OH NMe2 11-86 3-CB-Ph CH2CH2OH NEt2 11-87 3-CF3-Ph CH2CH2OH N(Me)Et 11-88 3-CR-Ph CH2CH2OH NHCOMe 11-89 3-CFj-Ph CH2CH2OH NHCOEt 11-90 3-CF3-Ph CH2CH2OH Het(B) 11-91 3,5-R-Ph Me NH2 11-92 3,5-R-Ph Me NHMe 11-93 3,5-Fz-Ph Me NHEt 11-94 3,5-F2-Ph Me NHPr 11-95 3,5-R-Ph Me NMei 11-96 3,5-R-Ph Me NEt2 11-97 3,5-F2-Ph Me N(Me)Et 11-98 3,5-F2-Ph Me NHCOMe 11-99 3,5-F2-Ph Me NHCOEt 11-100 3,5-F2-Ph Me Het(B) 11-101 3,5-F2-Ph Et NH2 11-102 3,5-R-Ph Et NHMe 11-103 3,5-F2-Ph Et NHEt 11-104 3,5-F2-Ph Et NHPr 11-105 3,5-F2-Ph Et NMe2 11-106 3,5-R-Ph Et NEtz 11-107 3,5-F2-Ph Et N(Me)Et -55- 200906395 11-108 3,5-R-Ph Et NHCOMe 11-109 3,5-F2-Ph Et NHCOEt 11-110 3,5-F2-Ph Et Het(B) 11-111 3,5-F2-Ph CH2CH2OH NH2 11-112 3,5-F2-Ph CH2CH2OH NHMe 11-113 3,5-Mi CH2CH2OH NHEt 11-114 3,5-F2-Ph CH2CH2OH NHPr 11-115 3,5-F2-Ph CH2CH2OH NMez 11-116 3,5-Fi-Ph CH2CH2OH NEt2 11-117 3,5-F2-Ph CH2CH2OH N(Me)Et 11-118 3,5-F2-Ph CH2CH2OH NHCOMe 11-119 3,5-R-Ph CH2CH2OH NHCOEt 11-120 3,5-F2-Ph CH2CH2OH Het(B) 11-121 3,5-Ch-Ph Me NH2 11-122 3,5-Cl2-Ph Me NHMe 11-123 3,5-Cl2-Ph Me NHEt 11-124 3,5-Cb-Ph Me NHPr 11-125 3,5-Cl2-Ph Me NMe2 11-126 3’5-Ch-Ph Me NEt2 11-127 3,5-Cl2-Ph Me N(Me)Et 11-128 3,5-CL-Ph Me NHCOMe 11-129 3,5-Cb-Ph Me NHCOEt 11-130 3,5-Ch-Ph Me Het(B) 11-131 3,5-Cl2-Ph Et NH2 11-132 3,5-Cl2-Ph Et NHMe 11-133 3,5-Cl2-Ph Et NHEt 11-134 3,5-Cl2-Ph Et NHPr 11-135 3,5-Cl2-Ph Et NMei 11-136 3,5-Ch-Ph Et NEt2 11-137 3,5-Cl2-Ph Et N(Me)Et 11-138 3,5-Cb-Ph Et NHCOMe 11-139 3,5-Cl2-Ph Et NHCOEt 11-140 3,5-Ch-Ph Et Het(B) 11-141 3,5-Ck-Ph CH2CH2OH NH2 11-142 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH NHMe 11-143 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH NHEt 11-144 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH NHPr 11-145 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH NMe2 11-146 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH NEt2 11-147 3,5-Cb-Ph CH2CH2OH N(Me)Et 11-148 3,5-Cl2-Ph CH2CH2OH NHCOMe 11-149 3,5-Cl2-Ph CH2CH2〇H NHCOEt 11-150 3,5-Cb-Ph CH2CH2OH Het(B) 表1至表11中，適宜之化合物爲化合物編號1 -1 6、 -56- 200906395 1-17 ' 1-40 ' 1-41 ' 1-64 ' 1-65 ' 1-121 ' 1-122 ' 1-145 ' 1-177、卜 178、1 -23 3、1 -234、1-273、1 -305、10-25、10-53 、10-55、10-56、10-83、10-85、10-86、10-90、10-113、 10-116 、 10-143 或 10-145 。 較適宜之化合物爲 4-二甲胺基- AM5-(3-氟苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙 氧基）-苄醯胺（化合物編號10-25)、 AM5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧 基）-苄醯胺（化合物編號10-53)、 AM5-(3-氯苄基）-噻唑-2-基]-4-二甲胺基-3-(2-羥基-乙 氧基）-苄醯胺（化合物編號10-55)、 TV-[5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基]-4-二乙胺基- 3-(2-羥基-乙 氧基）-苄醯胺（化合物編號10-56)、 4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-7V-[5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基]-苄醯胺（化合物編號10-83)、 4-二甲胺基-3-(2-羥基-乙氧基）-尽[5-(3-三氟甲基苄基 )-噻唑-2-基]-苄醯胺（化合物編號10-85)、 4-二乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-，[5-(3-三氟甲基苄基 )_噻唑-2-基]-苄醯胺（化合物編號10-86)、 3- (2-羥基-乙氧基）-4-嗎啉-4-基-，[5-(3-三氟甲基苄基 )-噻唑-2-基]-苄醯胺（化合物編號10-90)、 TV-[5-(3,5-二氟-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號10-113)、 4- 二乙胺基-AM5-(3,5-二氟苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥 -57- 200906395 基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號10-116)、 iV-[5-(3,5-二氯-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基- 3-(2-羥基- 乙氧基）-苄醯胺（化合物編號10-143)、或 ，[5-(3,5-二氯苄基）-噻唑-2-基]-4-二甲胺基- 3-(2-羥 基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號10-145) 〇 更適宜之化合物爲： yV-[5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧 基）-苄醯胺（化合物編號10-53)、 7V-[5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基]-4-二乙胺基-3-(2-羥基-乙 氧基）-苄醯胺（化合物編號10-56)、 4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-7V-[5-(3-三氟甲基-苄基）-唾唑-2-基]-苄醯胺（化合物編號10-83)、 4-二乙胺基-3-(2-羥基-乙氧基）-ΛΜ5-(3-三氟甲基苄基 )-噻唑-2-基]-苄醯胺（化合物編號10-86)、 ΑΜ5·(3,5-二氟-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號10-113)、 4-二乙胺基-AM5-(3,5-二氟苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-經 基-乙氧基）-苄酿胺（化合物編號10-116)、或 AM5-(3,5-二氯-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基-3-(2-羥基-乙氧基）-节釀胺（化合物編號1〇-143)。 (發明之效果） 本發明之式⑴醯胺衍生物或其藥理容許鹽具有優異SCD 抑制作用，於溫血動物（宜哺乳類動物、包括人）中’作爲 -58- 200906395 下述疾病：肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、 脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常 、糖尿病、糖尿病倂發症、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞 卵巢症候群、動脈硬化症、粥樣性動脈硬化症、糖尿病性 動脈硬化症、脂肪肝、及非醇性脂肪性肝炎而成之群選擇 之疾病、或肥胖起因之下述疾病：高脂血症、高三酸甘油酯 血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能 力異常、糖尿病、糖尿病倂發症、白内障、妊娠糖尿病、 r 多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥樣性動脈硬化症、糖 尿病性動脈硬化症、高血壓症、腦血管障害、冠狀動脈疾 病、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、變形性膝關節症、痛風、 及膽石症而成之群選擇之疾病之預防及/或治療之醫藥有用 。又由本發明提供之式（I)醯胺衍生物或其藥理容許鹽具有 優異SCD抑制作用，於溫血動物（宜哺乳類動物，包括人） 中，作爲上述疾病之預防及/或治療之醫藥之有效成分有用 。適宜疾病爲肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油酯血 症、脂質代謝異常疾病、糖尿病、動脈硬化症、脂肪肝、 及非醇性脂肪性肝炎而成之群選擇之疾病、或肥胖起因之 下述疾病：高脂血症、高三酸甘油酯血症、脂質代謝異常疾 病、糖尿病、動脈硬化症、高血壓症、腦血管障害、及冠 狀動脈疾病而成之群選擇之疾病，尤宜肥胖、肥胖症、高 脂血症、高三酸甘油酯血症、糖尿病、脂肪肝或非醇性脂 肪性肝炎。宜作爲治療上述疾病之醫藥使用。 【實施方式】 -59- 200906395 (實施發明之最佳形態） 本發明之式（I)化合物可依如下A法至p法製造。 下述A法至P法之各工程之反應中使用溶劑只要不阻礙 反應而某度彳谷解出發原料則無特限，可由例如下述溶劑 群選擇。溶劑群爲戊烷、己烷、辛烷、石油醚、石油英、 環己烷等烴類；甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、N，N_二甲基 乙醯胺、N-甲基-2-吡咯酮、N_甲基_2_吡咯啶酮、六甲基 磷酸三醯胺等醯胺類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃 、一曙烷、一甲氧乙烷、二乙二醇二甲基醚等醚類；甲醇 、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2_ 丁醇、2_甲基_1_丙 醇桌一丁醇、異戊醇、__乙二醇、甘油、辛醇、環己醇 、甲基乙二醇乙醚等醇類；二甲亞楓等亞颯類；環丁颯等 颯類；乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈等腈類；甲酸乙酯、乙 酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯類；丙酮 、丁酮、4-甲基-2-戊酮、甲基戊酮、異弗爾酮、環己酮等 酮類；硝基乙烷、硝基苯等硝基化合物類；二氯甲烷、 〜 1，2-二氯乙院、氯苯、二氯苯、氯仿 '四氯化碳等鹵化烴 類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；乙酸、甲酸、丙酸 、丁酸、三氟乙酸等羧酸類；N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙 胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N-甲哌啶、吡啶 、2,6-二甲基吡啶、4-吡咯啶并吡啶、皮考林、4-(1^，1^二 甲胺基）吡啶、2,6-二（第三丁基）-4-甲基吡啶' 喹啉、Ν,Ν-二甲基苯胺、Ν，Ν-二乙基苯胺、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯（06>〇、1，4-二吖雙環[2.2.2]辛烷（〇八：6(：〇)'1，8-二吖雙 -60- 200906395 環[5.4.0]-7-十一碳烯（DBU)、哌啶等胺類 合溶劑而成。 下述A法至P法之各工程之反應中所使 酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸铯等鹼金屬 氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹼金屬碳酸 、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氫 鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化 氟化鉀等鹼金屬氟化物類等無機鹼類；甲 第三丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇 金屬烷氧類；三甲基矽烷氧鈉、三甲基矽 矽烷氧鋰等鹼金屬三烷基矽烷氧化物類； 醇鈉等硫醇鹼金屬類；N -甲基嗎啉、三乙 丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N_甲明 二甲基吡Π定、4 -吡咯啶并吡啶、皮考林、 )吡啶、2,6-二（第三丁基）-4-甲吡啶 '喹晰 、N，N-二乙苯胺、ι，5-二吖雙環[4.3.0]壬· 二吖雙環[2.2.2]辛烷（DABCO) ' 1,8-二吖雙 碳烯（DBU)等有機鹼類；丁基鋰、二異丙 矽烷基）醯胺鋰等有機金屬鹼類；或脯胺画 下述A法至P法之各工程之反應中所價 如肆（三苯膦）鈀、鈀-活性碳、乙酸鈀（11) 、鈀黒、溴化鈀（II)、氯化鈀（11)、碘化銘 、硝酸鈀（II)、氧化鈀（Π)、硫酸鈀（11)、 (II)、二氯雙（苄腈）鈀（11)、二氯（1，5-環己 :水；及這些混 用之鹼爲例如碳 碳酸鹽類；碳酸 氫鹽類；氫化鋰 氧化鈉、氫氧化 物類；氟化鈉、 醇鈉、乙醇鈉、 鉀、甲醇鋰等鹼 烷氧鉀、三甲基 甲硫醇鈉、乙硫 胺、三丙胺、三 I啶、吡啶、2,6-4-(N，N-二甲胺基 :、N，N-二甲苯胺 5-烯（DBN)、M- :環[5.4.0]-7-~]--- 酶胺鋰、雙（三甲 ?等胺基酸。 ΐ用之鈀觸媒爲例 、三氟乙酸鈀（II) ! (Π)、氰化鈀（π) 二氯雙（乙腈）鈀 二烯）鈀（II)、乙 -61 - 200906395 醯基丙酮鈀（II)、硫化鈀（II)、二氯[U’ -雙（二苯膦基）二 茂鐵]鈀（II)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)、四氟硼酸肆（乙腈 )鈀（II)或芳基氯化鈀二聚物等2價鈀觸媒或〇價鈀觸媒。 下述A法至p法之各工程之反應中所使用之縮合劑爲例 如0-(7-吖苯并三唑-1-基）四甲基脲六氟磷酸鹽 (HATU)、1-丙磺酸環狀酸酐（T3P)、二環己基碳化二亞胺 (DCCD)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDCI)、氯甲酸異丁酯（IBCF)、1，1’-羰基雙-1H-咪唑（CDI) 、氰磷酸二乙酯（DEPC)、二苯磷醯疊氮（DPPA)、N-羥丁二 醯亞胺、1-羥苯并三哩、N-羥基-5-降莰烯-2,3-二羧醯亞胺 或二吡啶基二硫。 下述A法至P法之各工程之反應中，反應溫度依溶劑、 出發原料、試藥等而異、反應時間依溶劑、出發原料、試 藥、反應溫度等而異。 下述A法至P法之各工程之反應中，反應終了後，各目 的化合物可依常法従反應混合物回收。例如將反應混合物 適當中和，若有不溶物時濾除後，加水及乙酸乙酯等不混 和之有機溶劑，分離含目的化合物之有機層，以水等洗淨 後，以無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等乾燥、 過濾後，蒸除溶劑而得。所得目的化合物必要時依常法， 例如再結晶、再沈澱等通常爲有機化合物之分離精製慣用 之方法適宜組合，應用柱層析，以適當溶離劑溶出來分離 、精製。不溶於溶劑之目的化合物可令所得固體之粗生成 物以劑洗淨，精製。再者，各工程目的化合物可不精製用 -62- 200906395 於次一反應。 A法爲式（I_ A)化合物之製造方法。
(XIV)
本發明中，R1、R2、R3、R4、T及Q與前述同意義，Rla 、R2a、R3a及R4a爲於R1、R2、R3及R4之基作爲取代基含 有之胺基、羥基及/或羧基爲可被保護之胺基、羥基及/或 羧基之外’爲與Ri、R2、R3及R4之基之定義中基同樣之 基。 第A 1工程 本工程爲製造式（I一 A)化合物之工程。 本工程爲於惰性溶劑中，有縮合劑及鹼之存在下，將公 知化合物或可以公知化合物爲出發原料依公知之方法容易 製得之式（XIII)化合物’與公知化合物或可以公知化合物 爲出發原料依公知之方法容易製得之式（XIV)化合物反應後 ’依所望而將Rla、R2a、R3a及R4a中胺基、羥基及/或羧基 之保護基去除來施行。 本工程中使用之惰性溶劑宜醯胺類，尤宜N，N_二甲基乙 醯胺。 本工程中使用之縮合劑宜 〇 _ (7 -吖苯并三唑-卜基）-Ν,Ν,Ν’ ，N’ -四甲基脲六氟磷酸鹽（HATU)。 -63 - 200906395 本工程中使用之鹼宜有機鹼類，尤宜三乙胺。 本工程中反應溫度通常爲-40°C至2〇〇°C，宜（^至i〇〇〇c 〇 本工程中反應時間通常爲0.5小時至96小時，宜1小時 至24小時。 B法爲製造式（I一 B)化合物之方法。
本發明中，R1、R2、R3、R4、Rla、R2a、R3a、R“、τ 及 Q 與前述同意義。 第Β 1工程 本工程爲製造式（1一 Β)化合物之工程。 本工程爲於惰性溶劑中’有縮合劑及鹼之存在下，將公 知化合物或可以公知化合物爲出發原料依公知之方法容易 製得之式（X V)化合物’與公知化合物或可以公知化合物爲 出發原料依公知之方法容易製得之式（XVI)化合物反應，仿 前述Α法之第A1工程同樣施行後，依所望而去除R “、 R2a、R3a及R4a中胺基、羥基及/或羧基之保護基來施行。 C法爲製造式（I — B)化合物之方法。 -64- 200906395 C法
(XVI)
本發明中，R1、R2、R3、R4、Rla、R2a、r3»、R“、T 及 Q 與前述同意義’ Z爲氫原子' 氯原子 '溴原子或蛛原子。 第C 1工程 本工程爲式（XVII)化合物之製造工程。 Z爲氯原子、溴原子或碘原子時，本工程爲於惰性溶劑 中’將公知化合物或可以公知化合物爲出發原料依公知之 方法容易製得之式（XIII)化合物，於銅鹽之存在下，與亞 硝酸鈉或亞硝酸第三丁酯反應之工程，仿例如〗.Org Chem. 1996，61，4623.或 B.M.C.L. 2001，11，641-646 等記載之方 法施行。 Z爲氫原子時，本工程爲於惰性溶劑中，將公知化合物 或可以公知化合物爲出發原料依公知之方法容易製得之式 (XIII)化合物，於膦酸之存在下，與亞硝酸鈉或亞硝酸第 三丁酯反應之工程，可仿例如】.Med.Chem. 1977, 20，572 等記載之方法施行 本工程中使用之惰性溶劑宜腈類，尤宜乙腈。必要時， -65- 200906395 可爲與水之混合溶劑（混合比爲1:100~100:1，宜10:1~1:10) 〇 本工程中使用之銅鹽爲例如0價之銅或其錯合物；氯化 銅（I)、溴化銅（I)、碘化銅（I)、三氟甲磺酸銅（I)等1價之 銅鹽；或氯化銅（II)、溴化銅（II)、乙酸銅（II)、硫酸銅（II) 、碘化銅（Π)等2價之銅鹽，宜1價之銅鹽或2價之銅鹽 ，尤宜溴化銅（II)。 本工程中反應溫度通常爲-10°C至60°C，宜0°C至30T：。 本工程中反應時間通常爲0.1小時至24小時，宜〇.5小 時至2小時。 第C2工程 本工程爲式（I—B)化合物之製造工程，由⑴〜⑴“而自。 (i) 本工程爲於惰性溶劑中，將式（XVII)化合物肖纟 屬鹼類反應來施行。 本工程中使用之惰性溶劑爲宜醚類，尤宜四氫呋_。 本工程中使用之有機金屬鹼類爲例如丁基鋰、= 醯胺鋰、雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰，宜丁基鋰。 本工程中反應溫度通常爲-l〇〇°C至30°C ’宜-78°CM_2(rc 〇 本工程中反應時間通常爲〇. 1小時至2 4小時，直〇 5小 時至2小時。 (ii) 本工程爲惰性溶劑中，將式（XVI)化合物與輪及光氣 類反應來施行。 本工程中使用之惰性溶劑爲宜鹵化烴類’尤宜=氯甲院 -66 - 200906395 本工程中使用之鹼爲宜有機鹼類，尤宜三乙胺。 本工程中使用之光氣類爲例如光氣、二光氣、三光氣， 宜三光氣。 本工程中反應溫度通常爲-20°C至60°C ’宜0°C至30°C。 本工程中反應時間通常爲0.1小時至24小時，宜0.5小 時至2小時。 (iii)本工程爲於惰性溶劑中，令前述⑴所得化合物與前 述（ii)所得化合物反應後，依所望而將Rla、R2a、R3a及R4a 中胺基、羥基及/或羧基之保護基去除而施行。 本工程中使用之惰性溶劑宜醚類，尤宜四氫呋喃。 本工程中反應溫度通常爲-l〇〇°C至100°C ，宜-78t至 3 0。。。 本工程中反應時間通常爲0.1小時至24小時，宜0.5小 時至2小時。 D法爲式（I—C)化合物之製造方法。
-67- 200906395 本發明中，R1、R2、R4、Rla、R2a、Ι^、τ及Q與前述同 意義。 第D1工程 本工程爲式（XIX)化合物之製造工程。 本工程爲情性溶劑中於縮合劑及驗之存在下，將公知 化合物或可以公知化合物爲出發原料依公知之方法容易製 得之式（XVIII)化合物’與公知化合物或可以公知化合物爲 出發原料依公知之方法容易製得之式（XIV)化合物反應，與 前述A法之第A1工程同樣施行後，依所望而將、R2a 及R4a中胺基、羥基及/或羧基之保護基去除而施行。 第D2工程 本工程爲式（I一 C)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中，將式（XIX)化合物與還原劑反應 來施行。 本工程中使用之惰性溶劑宜醚類或醇類，尤宜四氫呋喃 或甲醇，更宜四氫呋喃與甲醇之混合溶劑。必要時，可爲 與水之混合溶劑（混合比爲1:100〜100:1)。 本工程中使用之還原劑可爲例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、 氰基硼氫鈉等硼氫化鹼金屬類；二異丁基氫化鋁'氫化鋁 鋰、氫化鋰乙醇鋁等氫化鋁化合物；氫化碲鈉 '二異丁基 氫化鋁、雙甲氧乙氧基氫化鋁鈉等氫化有機鋁系還原劑之 氫化試藥；或鈉、鋰等鹼金屬類，宜硼氫化鹼金屬類’尤 宜硼氫化鈉。 本工程中反應溫度通常爲0°C至80°c，宜10°C至30°C。 -68- 200906395 本工程中反應時間通常爲0.1小時至2 4小時，宜0.5小 時至2小時。 E法爲於前述A法第A1工程及前述C法第C1工程所用 式（XIII)化合物之中，T爲氮原子、Q爲式=C(R6)-之基之式 (XXIV)化合物之製造方法。
第E 2工程 R3a R6
R4a v 、、〇 (XXII) E法 第E 1工程 R4a—I -* (XX) R6 (XXI)
本發明中’ R3a、R4a及R6與前述同意義，X爲氯原子、 溴原子或碘原子。 第E 1工程 本工程爲式（XXII)化合物之製造工程。 本工程爲惰性溶劑中，有鹼、相間移動觸媒及鈀觸媒之 存在下，將公知化合物或可以公知化合物爲出發原料依公 知之方法容易製得之式（XX)化合物，與公知化合物或可以 公知化合物爲出發原料依公知之方法容易製得之式（}(}(1)化 合物反應之工程’可仿例如j.Org.Chem. 1996，61, 2604- 2605等記載之方法施行。 本工程中使用之情性溶劑爲宜醯胺類，尤宜N，N-二甲基 甲醯胺。必要時，可可爲與水之混合溶劑。 -69- 200906395 本工程中使用之鹼爲宜鹼金屬碳酸氫鹽類，尤宜碳酸氫 鈉。 本工程中使用之相間移動觸媒爲例如四丁基氯化銨 (TBAC1)、四丁基溴化銨、或四丁基碘化銨，宜TBAC1。 本工程中使用之鈀觸媒爲宜乙酸鈀（Π)。
本工程中反應溫度通常爲0°C至160°C，宜20°C至60°C 〇 本工程中反應時間通常爲0.1小時至96小時，宜0.5小 時至1 2小時。 第E2工程 本工程爲式（XXIII)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中，有鹼之存在下或非存在下（宜存 在下），式（XXII)化合物與鹵化劑反應之工程，可仿例如 J.Am.Chem.Soc. 2004，1 26, 4790-479 1 等記載之方法施行。 本工程中使用之惰性溶劑宜鹵化烴類，尤宜二氯甲烷。 本工程中使用之鹼爲宜胺基酸，尤宜脯胺酸。 本工程中使用之鹵化劑爲氯化劑、溴化劑或碘化劑，例 如鹽酸、氯、三氯化磷、五氯化磷、氧氯化磷、草醯氯、 亞磺醯氯、甲苯磺醯氯、磺醯氯、N-氯丁二醯亞胺、三甲 基矽烷基氯、溴酸、溴、三溴化磷、五溴化磷、氧溴化磷 、草醯溴、亞磺醯溴、甲苯磺醯氯、磺醯氯、N-溴丁二醯 亞胺、或三甲基矽烷基溴，宜N-氯丁二醯亞胺、三甲基矽 烷基氯、N-溴丁二醯亞胺或三甲基矽烷基溴。
本工程中反應溫度通常爲-20°C至140°C，宜〇°C至60°C -70- 200906395 本工程中反應時間通常爲0.1小時至96小時，宜0.5小 時至6小時。 第E3工程 本工程爲式（XXIV)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中，式（XXIII)化合物與硫脲反應之 工程，可仿例如 Russian J.Org.Chem. 2004, 40，3 8 3-3 89 等 記載之方法施行。 本工程中使用之惰性溶劑宜醇類，尤宜乙醇。
本工程中反應溫度通常爲0°C至160°C，宜2(TC至100°C 〇 本工程中反應時間通常爲0.1小時至9 6小時，宜0.5小 時至6小時。 F法爲前述A法第A1工程及前述C法第C1工程所用式 (XIII)化合物之中，T爲式=C(R5)-之基，Q爲氮原子之式 (XXVIII)化合物之製造方法。 F法 R3a
本發明中，R3a、R4a及R5與前述同意義。 第F1工程 本工程爲式（XXVII)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中’有縮合劑及鹼之存在下，將公 -71 - 200906395 知化合物或可以公知化合物爲出發原料依公知之方法容易 製得之式（XXV)化合物，與公知化合物或可以公知化合物 爲出發原料依公知之方法容易製得之式（XXVI)化合物反應 來施行。 本工程中使用之惰性溶劑宜醯胺類，尤宜N，N _二甲基乙 醯胺。 本工程中使用之縮合劑宜1_丙磺酸環狀酸酐（T3p)。 本工程中使用之鹼宜有機鹼類，尤宜三乙胺。
本工程中反應溫度通常爲- 20°C至160°C，宜0°C至60°C 〇 本工程中反應時間通常爲0 · 5小時至9 6小時，宜1小時 至24小時。 第F2工程 本工程爲式（XXVIII)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中，式（XXVII)化合物與酸反應來施 行。 本工程中使用之惰性溶劑宜芳香族烴類，尤宜甲苯。 本工程中使用之酸爲例如氯化氫氣或溴化氫氣等鹵化氫 類；硫酸、硫酸甲酯、氫溴酸或鹽酸等礦酸類；甲磺酸、 對甲苯磺酸、莰磺酸或三氟甲磺酸等有機磺酸類；乙酸、 甲酸或三氟乙酸等羧酸類；氯化鋁、氯化鋅、四氯化錫、 三氯化鈦、三氟化硼、三溴化硼等路易士酸；或酸性離子 交換樹脂，宜礦酸類’尤宜硫酸。 本工程中反應溫度通常爲〇°C至200°C，宜2(TC至i2(rc -72- 200906395 本工程中反應時間通常爲〇. 1小時至9 6小時，宜〇. 5小 時至1 2小時。 G法爲於前述A法第A1工程及前述c法第C1工程所用 式（XIII)化合物之中’ T爲氮原子’ Q爲氮原子之式（χχχ) 化合物之製造方法。 G法 R3a
第G2工程
本發明中，R3a及R4a與前述同意義。 第G 1工程 本工程爲式（XXIX)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中’有縮合劑及鹼之存在下，將公 知化合物或可以公知化合物爲出發原料依公知之方法容易 製得之式（XXV)化合物，與硫半肼反應，可仿前述F法之 第F 1工程同樣施行。 第G2工程 本工程爲式（XXX)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中，將式（XXIX)化合物與酸反應， 可仿前述F法之第F2工程同樣施行。 Η法爲於前述A法第A1工程及前述C法第C1工程所用 式（XIII)化合物之中，R3a爲氫原子之式（XXXVI)化合物之 製造方法。 -73 - 200906395 Η法
(XXXI) 第HI工程
(XXXill)
第H 3工程 (XXXIV) νη2 R4a—CHO (XXXII)
第Η 4工程 (XXXV)
(XXXVI) 本發明中，R4a、T、Q及ζ與前述同意義。 第Η 1工程 本工程爲式（XXXIII)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中，有機金屬試藥之存在下，將公 知化合物或可以公知化合物爲出發原料依公知之方法容易 製得之式（XXXI)化合物，與公知化合物或可以公知化合物 爲出發原料依公知之方法容易製得之式（XXXII)化合物反應 之工程’可仿例如；LMed.Chem. 2000，43，72 1 -735等記載 之方法施行 本工程中使用之惰性溶劑宜醚類，尤宜四氫呋喃。 本工程中使用之有機金屬試藥爲例如丁基鋰、六甲基二 矽氮烷化鈉、六甲基二矽氮烷化鉀、六甲基二矽氮烷化鋰 、二異丙基醯胺鋰、雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰、乙基溴化 鎂或異丙基溴化鎂，宜丁基鋰。 本工程中反應溫度通常爲-100°C至40°c，宜-78°C至20。(： 〇 本工程中反應時間通常爲0.1小時至24小時，宜0.5小 時至2小時。 -74- 200906395 第H2工程 本工程爲式（XXXIV)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中，將式（XXXIII)化合物與矽烷基 化劑及鹵化劑反應之工程，可仿例如Tetrahedron 1995, 5 1， 1 1 043- 1 1062等記載之方法施行 本工程中使用之惰性溶劑宜腈類，尤宜乙腈。 本工程中使用之矽烷基化劑可爲例如三甲基矽烷基氯、 三乙基矽烷基氯、或第三丁基二甲基矽烷基氯，宜三甲基 矽烷基氯。 本工程中使用之鹵化劑爲氯化劑、溴化劑或碘化劑，例 如鹽酸、氯、三氯化磷、五氯化磷、氧氯化磷、草醯氯、 亞磺醯氯、甲苯磺醯氯、磺醯氯、N-氯丁二醯亞胺、三甲 基矽烷基氯、溴酸、溴、三溴化磷、五溴化磷、氧溴化磷 '草酿漠、亞磺醯溴、甲苯磺醯氯、磺醯氯、N-溴丁二酿 亞胺、三甲基矽烷基溴、溴化鈉、或碘化鈉，宜碘化鈉。 本工程中反應溫度通常爲0°C至160°C，宜60°C至90T： 〇 本工程中反應時間通常爲〇 · 1小時至9 6小時，宜〇 5小 時至1 2小時。 第Η 3工程 本工程爲式（XXXV)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中或無溶劑、有酸之存在下，將@ (XXXIV)化合物，與硝基化劑反應之工程，可仿例如Chem. Heterocycle compound (Engl. Translation) 1981，17，67 3 -67 5 -75- 200906395 等記載之方法施行 本工程中使用之惰性溶劑宜羧酸類，尤宜乙酸。必要時 ，可爲與水之混合溶劑（混合比爲 1 :1 0 0 ~ 1 0 0 : 1，宜 10:1-1:10)。 本工程中使用之酸爲例如硫酸、硫酸甲酯、氫溴酸、鹽 酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、莰磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、 甲酸、三氟乙酸或乙酸酐，宜乙酸酐。 本工程中使用之硝基化劑爲例如硝酸、硝酸銅（II)或硝酸 鉀，宜硝酸銅（II)。 本工程中反應溫度通常爲0°C至loot，宜20°C至60°c 〇 本工程中反應時間通常爲0.1小時至96小時，宜0.5小 時至24小時。 第H4工程 本工程爲式（XXXVI)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中或無溶劑，而有酸之存在下，式 (XXXV)化合物與鋅反應來施行。 本工程中使用之惰性溶劑宜醇類，尤宜異丙醇。必要時 ，可爲與水之混合溶劑（混合比爲 1:100〜丨00:1，宜 10:1〜1:10)。 本工程中使用之酸爲例如硫酸、硫酸甲酯、氫溴酸、鹽 酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、莰磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、 甲酸、三氟乙酸或乙酸酐，宜鹽酸。
本工程中反應溫度通常爲〇°C至100°C，宜20°C至60°C -76- 200906395 本工程中反應時間通常爲 時至1 2小時。 0.1小時至96小時，宜0.5小 I法爲於則述B法第B1工程所用式（χν)化合物之中，τ 爲式=C(R5)-之基、Q爲氮原子之式（IL)化合物之製造方法
本發明中，R3a、R4a、R 及X與前述同意義，R9爲
Ci-C6烷基（宜甲基或乙基）。 第II工程 本工程爲式（XXXIX)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中，將公知化合物或可以公知化合 物爲出發原料依公知之方法容易製得之式（χχχνπ)化合物 ’與公知化合物或可以公知化合物爲出發原料依公知之方 法容易製得之式（XXXVIII)化合物反應之工程，可仿例如
Eur.JT.Med.Chem. 1 993, 28, 3 87 等記載之方法施行 本工程中使用之惰性溶劑宜芳香族烴類，尤宜甲苯。 -77- 200906395
本工程中反應溫度通常爲0°c至200°C，宜20°C至120°C 〇 本工程中反應時間通常爲0.1小時至9 6小時，宜0.5小 時至24小時。 第12工程 本工程爲式（IL)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中，式（X X XIX)化合物與鹼反應來施 行。 本工程中使用之惰性溶劑宜醚類，尤宜二噚烷。必要時 ，可爲與混合溶劑（混合比爲1:100-100:1，宜1:10〜10:1)。 本工程中使用之鹼宜鹼金屬氫氧化物類，尤宜氫氧化鈉 0
本工程中反應溫度通常爲0°c至160°C，宜20°C至100°C 〇 本工程中反應時間通常爲0.1小時至96小時，宜0.5小 時至2 4小時。 J法爲前述D法第D1工程所用式（XVIII)化合物之製造方 法。
第J 2工程 —第J 1工程 R4a-CHO (XXXII)
-78- 200906395 本發明中，R4a、T、Q及Z與前述同意義。 第Π工程 本工程爲式（ILII)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中，有機金屬試藥之存在下，將公 知化合物或可以公知化合物爲出發原料依公知之方法容易 製得之式（ILI)化合物，與公知化合物或可以公知化合物爲 出發原料依公知之方法容易製得之式（XXXII)化合物反應， 可仿前述Η法之第Η1工程同樣施行。 第J2工程 本工程爲式（ILIII)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中，式（ILII)化合物與氧化劑反應來 施行。 本工程中使用之惰性溶劑宜鹵化烴類，尤宜二氯甲院。 本工程中使用之氧化劑可爲例如Jones試藥、Collins試; 藥、PDC、PCC、二氧化鍤、Dess-Martin 試藥、TPAP 試藥 ，宜 Dess-Martin 試藥。
本工程中反應溫度通常爲0°C至100°C，宜20°C至60°C 〇 本工程中反應時間通常爲0.1小時至9 6小時，宜〇. 5小 時至6小時。 第]3工程 本工程爲式（XVIII)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中，令式（ILIII)化合物與酸反應來 施行。 -79- 200906395 本工程中使用之惰性溶劑爲宜鹵化烴類，尤宜二氯甲烷 。必要時，可爲與混合溶劑（混合比爲1 :1 00~ 1 00: 1，宜 1:10〜10:1)。 本工程中使用之酸爲例如氯化氫氣或溴化氫氣等鹵化氫 類；硫酸、氫溴酸或鹽酸等礦酸類；甲磺酸、對甲苯磺酸 、莰磺酸或三氟甲磺酸等有機磺酸類；乙酸、甲酸或三氟 乙酸等羧酸類；氯化鋅、四氯化錫、三氟化硼、三溴化硼 等路易士酸；或酸性離子交換樹脂，宜羧酸類，尤宜三氟 乙酸。
本工程中反應溫度通常爲〇°C至100°c，宜2(TC至40°C 〇 本工程中反應時間通常爲0.1小時至9 6小時，宜0.5小 時至6小時。 K法爲前述A法第A1工程及前述C法第C1工程所用式 (XIII)化合物之製造方法。 K法
Boc (XV) (ILIV) (XIII) 第K2工程
R3气 R4a/ 本發明中’ R3a、R4a、Τ及q與前述同意義。 第K 1工程 本工程爲式（ILIV)化合物之製造工程。 本工程爲於第二丁醇中’鹼之存在下，公知化合物或可 以公知化合物爲出發原料依公知之方法容易製得之式（χν) -80- 200906395 化合物，與疊氮化劑反應來施行° 本工程中使用之鹼爲宜有機鹼類’尤宜三乙胺。 本工程中使用之疊氮化劑爲例如二苯基磷醯疊氮（DPPA) 或疊氮化鈉，宜DPPA。
本工程中反應溫度通常爲l〇°C至100°c ’宜2〇°C至80°C 〇 本工程中反應時間通常爲〇·5小時至144小時’宜2小時 至24小時。 第Κ2工程 本工程爲式（XIII)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中’式（ILIV)化合物與酸反應’可仿 前述I法之第J3工程同樣施行。 L法爲前述Α法第Α1工程及前述D法第D1工程所用式 (XIV)化合物之製造方法。 L法
第L 1工程 本工程爲式（XIV)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中，式（ILV)化合物與鹼反應’可仿 前述I法之第12工程同樣施行。 Μ法爲前述B法第B1工程及前述C法第C2工程所用式 -81 - 200906395 (XVI)化合物之製造方法。 Μ法 »1a
R2a nr 02N^^^R2a (ILVI) ,R1a 第Μ 1工程 本發明中，Rla及R2a與前述同意義 第Μ 1工程 本工程爲式（XVI)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中，有鈀觸媒之存在下，將式（ILVI) 化合物於氫大氣下還原來施行。 本工程中使用之惰性溶劑爲宜醇類，尤宜乙醇。必要時 ，可爲與混合溶劑（混合比爲1:100~100:1，宜10:1〜1:10)。 本工程中使用之鈀觸媒爲宜鈀-活性碳。
本工程中反應溫度通常爲至12(TC，宜20°C至90°C 本工程中反應時間通常爲0.5小時至96小時，宜1小時 至1 2小時。 N法爲前述A法第A1工程及前述D法第D1工程所用式 (XIV)化合物之中，Rla爲式-N(CH2RI())R13之基、R2a爲式. 〇R8b之基之式（LVIX)化合物之製造方法。 -82- 200906395
R12 J, R10
第N 5工程 R12-Y (LVI)
本發明中，R9與前述同意義，R115及R11爲氫原子或Ch C5烷基，R12爲Ci-Cs烷基，R13爲氫原子、式-CH2RM之基 、式-CH^R11之基或R12、尺“爲Ci-G烷基、C2-C6羥烷基、 被保護之C2-C6羥烷基、（Ci-Ce烷氧基MCi-C%烷基或二-(Ct-Ce烷基）胺基- (Ci-Ci烷基，Y爲鹵原子、Ci-Ce烷磺酸 酯基或Cs-C!。芳磺酸酯基（宜鹵原子，尤宜氯原子、溴原子 或腆原子，更宜溴原子或碘原子）。 第N 1工程 本工程爲式（ILIX)化合物之製造工程。 -83 - 200906395 本工程爲於惰性溶劑中’有鹼之存在下，將公知化合物 或可以公知化合物爲出發原料依公知之方法容易製得之式 (ILVII)化合物’與公知化合物或可以公知化合物爲出發原 料依公知之方法容易製得之式（ILVIII)化合物反應來施行 〇 本工程中使用之惰性溶劑宜醯胺類，尤宜N，N -二甲基乙 醯胺。 本工程中使用之鹼宜鹼金屬碳酸鹽類，尤宜碳酸鉀。
本工程中反應溫度通常爲0°C至200。(：，宜6(TC至80°C 〇 本工程中反應時間通常爲0 · 1小時至7 2小時，宜2小時 至24小時。 第N 2工程 本工程爲式（L)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中，有鈀觸媒之存在下，式（ILIX)化 合物，於氫大氣下還原來施行。 本工程中使用之惰性溶劑宜酯類，尤宜乙酸乙酯。 本工程中使用之鈀觸媒宜鈀-活性碳。 本工程中反應溫度通常爲0°c至100°C ’宜20°C至60°c 〇 本工程中反應時間通常爲0.5小時至72小時’宜2小時 至24小時。 第N3工程 本工程爲式（LII)化合物及式（LIII)化合物之製造工程。 -84- 200906395 本工程爲於惰性溶劑中，有酸及硼烷系還原劑之存在下 ，將式（L)化合物，與式（LI)公知化合物反應來施行。 本工程中使用之惰性溶劑宜醚類，尤宜四氫呋喃。 本工程中使用之酸可爲例如氯化氫氣或溴化氫氣等鹵化 氫類；硫酸、硫酸甲酯、氫溴酸或鹽酸等礦酸類；甲磺酸 、對甲苯磺酸、莰磺酸或三氟甲磺酸等有機磺酸類；乙酸 、甲酸或三氟乙酸等羧酸類；氯化鋁、氯化鋅、四氯化錫 、三氯化鈦、三氟化硼、三溴化硼等路易士酸；或酸性離 子交換樹脂，宜羧酸類，尤宜乙酸。 本工程中使用之硼烷系還原劑可爲例如硼氫化鈉、硼氫 化鋰或氰基硼氫鈉，宜氰基硼氫鈉。 本工程中反應溫度通常爲CTC至60°C，宜20°C至40°C。 本工程中反應時間通常爲0.5小時至144小時，宜2小時 至7 2小時。 第N4工程 本工程爲式（LV)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中，有酸及硼烷系還原劑之存在下 ，將式（LII)化合物，與式（LIV)公知化合物反應，可仿前述 第N3工程同樣施行。 第N5工程 本工程爲式（LVII)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中，有鹼之存在下，將式（Ln)化合 物，與公知化合物或可以公知化合物爲出發原料依公知之 方法容易製得之式（LVI)化合物反應來施行。 -85- 200906395 本工程中使用之惰性溶劑宜醯胺類，尤宜Ν,Ν-二甲基甲 醯胺。 本工程中使用之鹼宜鹼金屬氫化物類，尤宜氫化鈉。 本工程中反應溫度通常爲-20°C至160°C，宜0°C至40t： 本工程中反應時間通常爲0.5小時至96小時，宜2小時 至24小時。 第N 6工程 本工程爲式（LVIX)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中，將式（LVIII)化合物與鹼反應， 可仿前述I法之第12工程同樣施行。 ◦法爲前述L法第L1工程及前述Μ法第Ml工程所用式 (LXI)化合物（R14爲式-C〇2R9之基、式-〇R8b之基爲R2»時， 爲式（ILV)化合物、R14爲硝基、式_〇R8b之基爲時，爲 式（ILVI)化合物）之製造方法。 Ο法
第〇 1工程 R8b 一 γ (ILVIII) R14 J〇C (LXI) R1a OR8b 本發明中，Rla、R8b及Y與前述同意義，R“爲式_c〇2R；> 之基及硝基（R9與前述同意義）。 第0 1工程 本工程爲式（LXI)化合物之製造工程。 本工程爲於惰性溶劑中’有鹼之存在下，將公知化合物 或可以公知化合物爲出發原料依公知之方法容易製得之式 -86- 200906395 (LX)化合物，與公知化合物或可以公知化合物爲出發原料 依公知之方法容易製得之式（IL VIII)化合物反應之工程， 可仿例如美國專利第2686 1 98號公報等記載之方法施行 本工程中使用之惰性溶劑宜腈類，尤宜乙腈。 本工程中使用之鹼宜鹼金屬碳酸鹽類，尤宜碳酸鉀。
本工程中反應溫度通常爲〇°C至160°C，宜60°C至90°C 〇 本工程中反應時間通常爲0.5小時至96小時，宜1小時 至2 4小時。 P法爲前述L法第L1工程及前述Μ法第Ml工程所用式 (LXI)化合物（R14爲式-CChR9之基、羥基爲R2a時’爲式 (ILV)化合物、R14爲硝基、氟原子爲Rla時，爲式（ILVI)化 合物）之製造方法。
本發明中，R2a及R14與前述同意義，R7b爲匕-匕院基、 C2-C6羥烷基、被保護之C2-C6羥烷基、（Ci-C6烷氧基MCi-Ce烷基，以二烷基）胺基-(Ci-Cs烷基、4-嗎啉基1 取代之C丨-C6烷基、（C丨-Ca烷硫基MC^-Cs烷基）、（C|-C6院 亞磺醯基ΜΟ-Ο烷基）基或（Ci-C%烷磺醯基MG-Ce院基）基 〇 第P 1工程 本工程爲式（LXI)化合物之製造工程。 -87- 200906395 本工程爲於惰性溶劑中，有鹼之存在下，將公知化合物 或可以公知化合物爲出發原料依公知之方法容易製得之式 (LXII)化合物，與公知化合物或可以公知化合物爲出發原 料依公知之方法容易製得之式（LXIII)化合物反應來施行。 本工程中使用之惰性溶劑宜醇類，尤宜式（LV)化合物。 本工程中使用之鹼宜鹼金屬烷氧類，尤宜乙醇鈉。
本工程中反應溫度通常爲0°C至160°C，宜2(TC至100°C 〇 本工程中反應時間通常爲0 · 5小時至9 6小時，宜6小時 至24小時。 呈式（XIII)、（XIV)、（XV)、（χνΐ)、（XVII)、（XX)、（XXI) 、（XXII)、（XXV)、（XXVI)、（XXXI)、（XXXII)、（χχχιν)、 (XXXVII)、（XXXVIII)、（ILI)、（ILV)、（ILVI) ' (ILVII)、 (ILVIII)、（LI)、（LIV)、（LVI)、（LX)、（LXII)及（LXIII)之原 料化合物爲公知化合物、或可以公知化合物爲出發原料依 公知之方法或其類似之方法容易製造。例如式（XXXVIII)化 合物可仿Heterocycles，1991，32, 693記載之方法等製造。 上述中，Rla、R2a、R3a及R4a之定義中「可被保護之胺基 」、「可被保護之羥基」及「可被保護之羧基」及R7b及 尺“之定義中「被保護之C2-C6羥烷基」之保護基乃指可以 氫解、水解、電解、光解等化學方法開裂之保護基，於有 機合成化學一般使用之保護基（參照例如T. W. Greene等 protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. ( 1 999 年））。 -88- 200906395 上述Rla、R2a、1132及R“之定義中「可被保護之羥基」及 R7b及R8b之定義中「被保護之C2-C6羥烷基」之「保護基 」只要爲有機合成化學之領域使用之羥基之保護基則無特 限，例如「羥基之酯相關之一般的保護基」，宜甲醯基、 前述「C2-C?烷羰基」、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯 基、三氟乙醯基等鹵化烷羰基、甲氧乙醯基等烷氧基烷羰 基、丙烯醯基、丙炔醯基、甲基丙烯醯基、丁烯醯基、異 丁烯醯基、（E)-2-甲基-2-丁烯醯基等不飽和烷羰基等「烷 羰基」：苄醯基、萘甲醯基、/3-萘甲醯基等芳羰基、 2-溴苄醯基、4-氯苄醯基等鹵化芳羰基、2,4,6-三甲基苄醯 基、4-甲苯甲醯基等匕-匕烷基化芳羰基、4-甲氧苯甲醯基 等Ci-Cs烷氧基化芳羰基、4-硝基苄醯基、2-硝基苄醯基等 硝基化芳羰基、2-(甲氧羰基）苄醯基等C2-C7烷氧羰基化芳 羰基、4-苯基苄醯基等芳基化芳羰基等「芳羰基」：前述 「C2-C7院氧鑛基」、2,2,2-三氯乙氧羰基）、2-三甲基矽烷 基乙氧羰基）等有鹵素或三-(CMC6烷基）矽烷基取代之C2-C7 烷氧羰基等「烷氧羰基」：四氫吡喃-2 -基、3 -溴四氫吡 喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基、四氫硫吡喃-2-基、4-甲 氧基四氫硫吡喃-4-基等「四氫吡喃基或四氫硫吡喃基」； 四氫呋喃-2-基、四氫硫呋喃-2-基等「四氫呋喃基或四氫 硫呋喃基」；三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、異丙基二甲 基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、甲基二異丙基矽烷基 、甲基二-第三丁基矽烷基、三異丙基矽烷基等三-(d-G 烷基）矽烷基、二苯基甲基矽烷基、二苯基丁基矽烷基、二 -89- 200906395 苯基異丙基矽烷基、苯基二異丙基矽烷基等（c卜C6烷基）二 芳基矽烷基或二_(c,-c6烷基）芳基矽烷基等「矽烷基」； 甲氧甲基、1,1-二甲基-1-甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基 、異丙氧甲基、丁氧甲基、第三丁氧甲基等（C1_C6烷氧基） 甲基、2-甲氧乙氧甲基等（ChCe烷氧基MC^-Ce烷氧基）甲 基、2,2,2-三氯乙氧甲基、雙（2-氯乙氧基）甲基等（匕-匕鹵 化烷氧基）甲基等「烷氧甲基」；1-乙氧乙基、1_(異丙氧 基）.乙基等（Ci-Ce烷氧基）乙基、2,2,2-三氯乙基等鹵化乙基 等「取代乙基」；苄基、α-萘基甲基、/3-萘基甲基、二 苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽甲基等 有1至3個芳基取代之已-(：6烷基、4-甲基苄基、2,4,6-三 甲基苄基、3,4,5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯 基二苯基甲基、2_硝基苄基、4-硝基苄基、4_氯苄基、4_ 溴苄基、4-氰基苄基等有Ci-C%烷基、Ci-G烷氧基、硝基 '鹵素、氰基於芳環取代之有i至3個芳基取代之C^Ce 院基等「芳烷基」：乙烯氧羰基、烯丙氧羰基）等「烯氧羰 基」；苄基氧羰基、4-甲氧基苄基氧羰基、3,4-二甲氧基 节基氧羰基、2-硝基苄基氧羰基、4-硝基苄基氧羰基等以 1或2個Ci-G烷氧基或硝基於芳環可有取代之「芳烷基氧 羯基」，尤宜烷羰基、矽烷基或芳烷基。 上述中’ R4a之定義中「可被保護之羧基」之「保護基」 胃只要爲有機合成化學之領域使用之羧基之保護基則無特 限’例如「羧基之酯相關之一般保護基」，宜前述「 院基」；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基等「C2-C6烯基」； -90- 200906395 乙炔基、1·丙炔基、2-丙炔基等「C2-C6炔基」：前述「Ci-鹵化烷基」；前述「ChCe羥烷基」；乙醯基甲基等（C2-C7烷羰基MC^-Ce烷基）；前述「芳烷基」；或前述「矽烷 基」，尤宜Ci-Ce烷基或芳烷基。 上述中，R4a2定義中「可被保護之胺基」之「保護基」 只要爲有機合成化學領域使用之胺基之保護基則無特限， 例如前述「羥基之酯相關之一般的保護基」中，「烷羰基 J ; 「芳羰基」；「烷氧羰基」；「矽烷基」；「芳烷基 」；「烯氧羰基」：或與「芳烷基氧羰基」同樣之基或 Ν,Ν-二甲胺基亞甲基、亞苄基、4·甲氧基亞苄基、4-硝基 亞苄基、亞柳基、5-氯亞柳基、二苯基亞甲基、（5-氯-2-羥 基苯基）苯基亞甲基等「形成許夫鹼之取代亞甲基」，宜烷 羰基、芳羰基或烷氧羰基，尤宜烷氧羰基。 需要保護·脫保護之工程可依既知之方法（例如 Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Greene，Peter G. M.Wuts 著，1999 年，A Wiley-Interscience Publication發行）等記載之方法）施行 本發明之前述式（I)醯胺衍生物或其藥理容許鹽作爲醫藥 使用時，以其本身或與適宜之藥理容許之賦形劑、稀釋劑 等混合，以例如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等 經口或以注射劑或坐劑等非經口投與。 這些製劑爲賦形劑（例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖、 山梨糖等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α澱粉、糊 精等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯膠 -91 - 200906395 ;聚葡萄糖；聚三葡萄糖等有機系賦形劑；輕質矽酐、合 成砂酸銘、砂酸15、偏砂酸鋁鎂等砂酸鹽衍生物；鱗酸氫 鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；及硫酸鈣等硫酸鹽等無機 系賦形劑）、滑劑（例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬 脂酸金屬鹽；滑石；膠狀矽石；蜂膠、鯨蠟等蠟類；硼酸 ;己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉 ;DL白胺酸；脂肪酸鈉鹽；十二基硫酸鈉、十二基硫酸 鎂等十二基硫酸鹽；矽酐、矽酸水合物等矽酸類；或上述 澱粉衍生物）、結合劑（例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖 維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇或上述賦形劑衍生物）、 崩散劑（例如低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基 纖維素鈣、內部交聯羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；@ 甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮等化學改； 質之澱粉·纖維素類）、安定劑（對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲 酸丙酯等對羥苯甲酸酯類；氯丁醇、苄醇、苯乙醇等醇類 ;苄烷氯化銨；苯酚、甲酚等酚類；硫柳汞；脫氫乙酸； 或山梨酸）' 矯味矯臭劑（例如通常所使用甘味料、酸味料 、香料等）、稀釋劑等添加劑，依周知方法製造。 其使用量依患者（溫血動物，特爲人）之症狀、年齡等而 異，經口時，成人每日1次下限0_0015mg/kg體重（宜爲 0.00 8mg/kg體重），上限70mg/kg體重（宜爲7mg/kg體重）， 靜脈內投與時，每日1次下限 〇.〇〇〇15mg/kg體重（宜爲 0.0008mg/kg體重），上限8.5mg/kg體重（宜爲5mg/kg體重） 成人，視症狀1日投與1回至6回。 -92- 200906395 (實施例） 以下舉實施例及試驗例更詳細說明本發明，但本發明範 圍不限於此。 實施例之柱層析中溶出爲依 TLC(Thin Layer Chromato graphy，薄層層析）觀察下施行。TLC觀察中，TLC板採用 默克（Merck)公司製之矽膠60F254，展開溶劑採用於柱層析 作爲溶出溶劑使用之溶劑，檢出法採用UV檢出器。柱用 矽膠同樣採用默克公司製之矽膠SK-85(230〜400篩孔），或 富士敘利亞化學 Chromatorex NH (200-350篩孔）。通常之 柱層析之外，適宜使用Biotage公司之自動層析裝置（SP-1) 。實施例所用簡稱具有如下意義。 mgmg:毫克，g:克，mL:毫升，MHz:微赫兹。 以下之實施例中，核磁共振（以下稱1H NMR)譜以四甲基 矽烷爲標準物質，化學位移値以 5 値（ppm)記載。分裂圖 形爲一線以s、二線以d、三線以t、四線以q表示。 質量分析（以下稱 MS)以 FAB(Fast Atom Bombardment)法 、EI(Electron Ionization)法、或 ESI(Electron Spray I ο n i z a t i ο η)法施行 ° (實施例1)3-(2-羥基-乙氧基）-4-甲氧基-，[5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基]-苄醯胺（化合物編號丨—64) (13)3-(3-三氟甲基-苯基）-丙醛 於3-碘三氟甲苯（10.8 g)之二甲基甲醯胺（15〇 mL)溶液， 將烯丙醇（4.1 mL)、四丁基氯化銨（16.6 g)、碳酸氫鈉（8.34 g)、和乙酸鈀（485 mg)於0°C添加。反應混合物升至室溫， -93 - 200906395 於5 0 °C加熱2小時，以水稀釋’以乙酸乙酯萃取。有機層 以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣物以柱層 析（己烷：乙酸乙酯 1〇:1~4:1)精製，得標題化合物 7.1 7 g (8 9 %)淡褐色油。 Ή NMR(400MHz,CDCl3): (5 (ppm) = 9.84(lH, s), 7.49-7.39(4H, m), 3.02(2H, t, J = 7.4Hz), 2.83(2H, t, J = 7.6Hz). (lb) 5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基胺 於實施例（la)所得3-(3-三氟甲基-苯基）-丙醛（7.17 g)之二 氯甲烷（80 mL)溶液於0°C添加L-脯胺酸（808 mg)和N-氯丁 二醯亞胺（6.09 g)。反應混合物升至室溫，1小時之攪拌後 ，添加己烷（100 mL)。精製之懸浮液1小時之攪拌後，濾 除白色固體。濾液以飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗 淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮，得氯乙醛體8.98g淡黄色油。 將此氯乙醛體7.62g與硫脲（2.45g)之乙醇（100mL)溶液加熱 回流7小時而濃縮。殘渣物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸 鈉水溶液洗淨而濃縮。殘渣物以柱層析（Chromatorex NH 1 00-200mesh FUJISILYSIA CHEMICAL LTD·)、二氯甲烷：乙 酸乙酯1:0~10:1)精製，得標題化合物3.64 g米黃色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCh): <5 (ppm) = 7.48-7.46(2H, m), 7.43- 7.38(2H, m), 6.81(1H, s), 4.87(2H, brs), 4.01(2H, s) MS(ES) m/z:259 (M + H) + . (lc) 3-(2-羥乙氧基）-4-甲氧基苯甲酸甲酯 將3-羥基-4 -甲氧基苯甲酸甲酯（27.8 g)、2-溴乙醇（27 mL)、和碳酸鉀（42.3 g)之二甲基乙醯胺（280 mL)之懸浮液 -94- 200906395 於8 0- 100°C加熱8小時。反應混合物以水稀釋，以乙酸乙 酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮 。殘渣物以柱層析（己烷/乙酸乙酯7 :1〜1:4)精製。所得固 體以己烷/二異丙基醚（5:1)洗淨，濾取而乾燥，得標題化合 物23.7g(69%)薄黄色固體。 MS(ES) m/z:227 (Μ + H) + . (ld) 4-甲氧基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基）-苯甲酸甲 酯 將實施例（lc)所得3-(2-羥乙氧基）-4-甲氧基苯甲酸甲酯 (14.8 g)、3,4-二氫-2H-吡喃（18 mL)、PPTS(1.64 g)之二氯 甲烷（150 mL)溶液於室溫攪拌32小時。添加三乙胺（1.8 mL)，將反應混合物濃縮。殘渣物以乙酸乙酯稀釋，順序 以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉 乾燥而濃縮。殘渣物以柱層析（己烷/乙酸乙酯）精製，得標 題化合物15.1g(74%)無色透明油。 MS(FAB + ) m/z:3 3 3 (Μ + Na) + . (le) 4-甲氧基- 3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）·乙氧基）-苯甲酸 將實施例（1 d)所得4 -甲氧基-3 - [ 2 -(四氫-吡喃-2 -基氧）-乙 氧基）-苯甲酸甲酯（14.4g)之1N氫氧化鈉水溶液（51mL)和二 噚烷（140mL)之混合液於70°C加熱2.5小時。冷却至室溫 ，減壓去除有機溶劑。水溶液以10%檸檬酸水溶液作成酸 性，以乙酸乙酯萃取。有機層以水和飽和食鹽水洗淨，以 硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣物以柱層析（二氯甲烷/甲醇 1:〇~ 10:1)精製。所得固體於己烷/二異丙基醚（5:1)中於 -95- 200906395 6 0 °C攪拌3 0分’濾取而乾燥，得標題化合物9.2 4 g (6 7 %)白 色固體。 MS(FAB + ) m/z: 319 (Μ + Na) + , (lf)4-甲氧基- 3-(2 -乙氧基）-7V-[5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基]-苄醯胺 將實施例（lb)所得5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基胺（4.35 g )、實施例（1 e)所得4 -甲氧基-3 - [ 2 -(四氫-吡喃-2 -基氧）-乙 氧基）-苯甲酸（5.49g)、HATU(7.03g)、和三乙胺（4.7mL)之二 甲基乙醯胺（90mL)溶液於室溫攪拌4日，於70°C加熱3小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉和飽和 食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣物以柱層析（二氯 甲烷/甲醇）精製，得醯胺體（9.26g)。將此醯胺體（9.26g)之 1N鹽酸（17mL)和甲醇（90mL)溶液於50°C加熱2小時。反應 混合物以2N氫氧化鈉水溶液中和，減壓去除有機溶劑。 水溶液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液和 飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣物以柱層析（ 氯仿/甲醇1:〇〜30:1)精製。所得固體以二氯甲烷洗淨，再 結晶（2-丙醇），得標題化合物5.04g(66%)白色固體。 !H NMR(400MHz,DMSO-d6): (5 (ppm) = 12.4(lH, brs), 7.73-7.7K3H, m), 7.64-7.57 (3H, m), 7.38(1H, s), 7.10(1H, d, J = 9.0Hz), 4.88(1H, brs), 4.25(2H, s), 4.08(2H, t, J = 5.2Hz), 3.85(3H, s), 3.76(2H, t, J = 4.9Hz) MS(ES) m/z:45 3 (M + H) + . 熔點：1 5 7 -1 5 9 °C。 -96- 200906395 (實施例2)4-(2-羥基-乙氧基）-3-甲氧基-N-[5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基]-苄醯胺（化合物編號1-49) (2a)4-(2-羥基-乙氧基）-3-甲氧基-苯甲酸 將4-羥基-3-甲氧基苯甲酸（10.0 g)、2-溴乙醇（4.6 mL)、 氫氧化鉀（8.35 g)之乙醇/水（2:1,100 mL)溶液於90°C攪拌4 小時而濃縮。殘渣物以水稀釋，以2N鹽酸（60mL)作成酸 性，於室溫激烈攪拌。濾取沈澱物，以水和異丙醇洗淨， 而減壓乾燥，得標題化合物6.7 7 g (5 4 %)茶色固體。 MS(ES) m/z:213 (Μ + H) + . (2b)4-(2-羥基-乙氧基）-3-甲氧基-N-[5-(3-三氟甲基·苄基）-噻唑-2-基]-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（lb)所得5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基胺（100 mg)、實施例（2a)所得4-(2-羥基-乙 氧基）-3 -甲氧基-苯甲酸（89.3 mg)，得標題化合物34.1 mg(13%)白色固體。 Ή NMR(500MHz,DMSO-d6): (5 (ppm) = 12.4(lH, brs), 7.69-7.55(6H, m), 7.35(1H, s), 7.08(1H, d, J = 9.3Hz), 4.88(1H, t, J = 5.1Hz), 4.23(2H, s), 4.05(2H, t, J = 5.2Hz), 3.83(3H, s), 3.72(2H, q, J = 5.9Hz) MS(ES) m/z:45 3 (M + H) + . 熔點：199-20 1 °C。 (實施例3)4-(2-羥基-乙氧基）-3-甲氧基-N-[4-甲基- 5-(3-三 氟甲基-苄基）-噻唑-2-基]-苄醯胺（化合物編號9-1) (3a)4-(3-三氟甲基-苯基）-丁 -2-酮 -97- 200906395 仿實施例（la)之方法，由3-碘三氟甲苯（5.59 g)和（±)-3-丁 烯-2 -醇（2.7 mL)，得標題化合物3.8 6 g (8 7 % )黄色油。 MS(FAB + ) m/z:217 (Μ + H) + . (3b)4-甲基-5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基胺 仿實施例（lb)之方法，由實施例（3a)所得4-(3-三氟甲基-苯基）-丁- 2-酮（2.86g)，得標題化合物l.〇5g(29%)茶色油。 MS(ES) m/z:273 (Μ + H) + . (3c) 4-(2-羥基-乙氧基）-3 -甲氧基-N-[4-甲基-5-(3-三氟甲 基-苄基）-噻唑-2-基]-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（3b)所得4-甲基-5-(3-三 氟甲基-苄基）-噻唑-2-基胺（100mg)、實施例（2a)所得4-(2-羥基-乙氧基）-3-甲氧基-苯甲酸（77.9mg)，得標題化合物 13.9mg(8%)黄色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): (5 (ppm) =： 1 2.3 (1 Η, brs), 7.68(1Η, s), 7.66(1Η, d, J=1.9Hz), 7.60-7.5 3 (4H, m), 7.07(1H, d, J = 8.2Hz), 4.86(1H, t, J = 5.3Hz), 4.16(2H, s), 4.04(2H, t, J = 4.9Hz), 3.82(3H, s), 3.72(2H, q, J = 5.3Hz), 2.27(3H, s) MS(ES) m/z:466 (M + H) + . 熔點：2 1 5 - 2 1 7 °C。 (實施例4)N-(5-苄基-1，3,4-噻二唑-2-基）-4-(2-羥基-乙氧 基）-3 -甲氧基-苄醯胺（化合物編號5 - 4 9) 仿實施例（If)之方法’由5-苄基-噻二唑-2-基胺（100 mg) 、實施例（2a)所得4-(2-羥基-乙氧基）-3-甲氧基-苯甲酸（122 mg)，得標題化合物22.2mg( 11%)桃色固體。 -98- 200906395 Ή NMR(500MHz,DMSO-d6): (5 (ppm)=12.8(lH, br 7.7K2H, m), 7.36-7.27(5H, m), 7.10(1H, d, 4.88(1H, t, J = 5.4Hz), 4.37(2H, s), 4.06(2H, t, 3.84(3H, s), 3.73(2H, q, J = 5.3Hz) MS(ES) m/z:3 86 (,M + H) + . 熔點：202-204 °C。 (實施例5)3-(2-羥基-乙氧基）-4-甲氧基- N-[5-(3-J 苄基）-1,3,4-噻二唑-2-基]-苄醯胺（化合物編號5-7: (53)5-(3-三氟甲基-苄基）-噻二唑-2-基胺 將（α，α , α -三氟-間甲苯基）乙酸（1 · 2 5 g)、硫半 、BOP試藥（3.24g)、三乙胺（1.7 mL)之無水t (2 0mL)混合物於室溫攪拌20小時。將反應混合物 水稀釋，以乙酸乙酯萃取（2回）。有機層以飽和 水溶液和飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮 色固體（1.72g)和甲磺酸（0.48mL)之甲苯（20mL)懸 加熱4小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽 水溶液（2回）和飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥 殘渣物以柱層析（二氯甲烷/甲醇30:1~10:1)精製 化合物760mg(48%)白色固體。 MS(ES) m/z:260 (Μ + H) + . (5b)3-(2-羥基-乙氧基）-4-甲氧基-N-[5-(3-三氟甲 1，3,4-噻二唑-2-基]-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（5a)所得5-(3-苄基）-噻二唑-2-基胺（100 mg)和實施例（le)所得 s), 7.72- J = 9.2Hz), J = 4.9Hz), 三氟甲基-) 肼（1.15g) 3氫呋喃 濃縮，以 碳酸氫鈉 。所得白 浮液回流 和碳酸鈉 而濃縮。 ，得標題 基-苄基）- 三氟甲基-4-甲氧基- -99- 200906395 3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（8 3mg)，得標題化 合物29mg(17%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): <5 (ppm)= 1 2.8(1 Η, brs), 7.76(3Η, d, J = 9.8Hz), 7.68(2H, dd, J = 8.1 and 8.1Hz), 7.61(1H, dd, J = 7.8 and 7.8Hz), 7.62(1H, d, J = 7.9Hz), 4.88(1H, t, J = 5.2Hz), 4.52(2H, s), 4.07(2H, t, J = 4.9Hz), 3.85(3H, s), 3.76(2H, dt, J = 4.8 and 4.9Hz) MS(ES) m/z:454 (M + H) + 熔點：1 98-200 °C。 (實施例6)3-甲氧基-4-(2-嗎啉_4-基-乙氧基）-N-[5-(3-三氟 甲基-苄基）-噻唑-2-基]-苄醯胺（化合物編號1-56) (6 a)4-(2-甲磺醯氧基-乙氧基）-3-甲氧基-苯甲酸甲酯 將 4-(2-羥基-乙氧基）-3-甲氧基-苯甲酸甲酯 (US2686 1 98)(1.01g)、甲磺醯氯（0.41mL)、三乙胺（1.3mL)之 無水四氫呋喃（30mL)懸浮液於室溫攪拌30分。反應混合物 以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗 淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣物於己烷中激烈攪拌，濾 取而乾燥，得標題化合物1.66g(定量的產量）無色透明油。 Ή NMR(400MHz,CDCb): 5 (ppm) = 7.67(lH, dd, J = 8.〇 and 1.7Hz)， 7.58(1H, d, J = 2.0Hz), 6.90(1H, d, J = 8.3Hz), 4.65(2H, t, J = 4.5Hz), 4.34(2H, t, J = 4.5Hz), 3.91(3H, s), 3.90(3H, s), 3.16(3H, s). (6b)3-甲氧基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-苯甲酸甲酯 將實施例（6a)所得4-(2-甲磺醯氧基-乙氧基）-3-甲氧基-苯 -100- 200906395 甲酸甲酯（304mg)、嗎啉（O.llmL)、碳酸鉀（276mg)之乙腈 (10mL)之懸浮液回流加熱20小時。反應混合物以乙酸乙酯 稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗淨而濃縮。 殘渣物以柱層析（二氯甲烷/乙酸乙酯5 :1 ~ 1:1、其次二氯甲 烷/甲醇25:1)精製，得標題化合物185mg(63%)黄色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCh): (5 (ppm) = 7.67(lH, dd, J = 8.4 and 2.2Hz)， 7.56(1H, d, J = 2.0Hz), 6.91 (1H, d， J = 8.6Hz), 4.22(2H, t, J = 5.9Hz), 3.9K3H, s), 3.90(3H, s), 3.74(4H, t, J = 4.7Hz), 2.87(2H, t, J = 6.0Hz), 2.60(4H, t, J = 4.7Hz). (6c)3-甲氧基- 4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-苯甲酸 仿實施例（le)之方法，由實施例（6b)所得3-甲氧基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-苯甲酸甲酯（185 mg)，得標題化合物 161mg(92%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6):5(ppm) = 7.52(lH, d, J:7.8Hz), 7.43(1H, s), 7.05(1H, d, J = 8.2Hz), 4.12(2H, t, J = 5.7Hz), 3.7 8(3H, s), 3.55(4H, brs), 3.30(4H, brs), 2.69(2H, t, J = 5.5Hz). (6(1)3-甲氧基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-1^[5-(3-三氟甲基-节 基）-噻唑-2-基]-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（6c)所得3-甲氧基-4-(2-嗎啉-4 -基-乙氧基）-苯甲酸（1 6 1 m g)和實施例（1 b)所得5 - (3 -三氟甲基-苯基）-噻π坐-2-基胺（148 mg)，得醯胺體84mg。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ (ppm)=12.4(lH, brs), 1.12-7.68(3H, m), 7.64 - 7.5 8 (3 H, m), 7.37(1H, s), 7.12(1H, d, -101 - 200906395 J = 9.0Hz), 4.25(2H, s), 4.16(2H, t, J = 5.9Hz), 3.84(3H, s), 3.58(4H, t, J = 4.7Hz), 2.71(2H, t, J = 5.9Hz), 2.48(4H, t, J = 4.7Hz) MS(ES) m/z:522 (M + H)+。 (實施例7)3,4-雙-(2-羥基-乙氧基）-N-[5-(3-三氟甲基-苄基 )_噻唑-2-基]-苄醯胺（化合物編號1-67) (7a)3,4-雙-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸乙酯 仿實施例（lc)之方法’由3,4-二羥基苯甲酸乙酯（2.50g)和 2-(2-溴乙氧基）四氫-2H-吡喃（4.65g)，得標題化合物 3.46g(58%)黄色油。 MS(FAB + ) m/z:461 (Μ + Na) + . (7b)3,4-雙-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸 仿實施例（le)之方法，由實施例（7a)所得3,4-雙-[2-(四氫-吡喃-2·基氧）-乙氧基]-苯甲酸乙酯（2.04g)，得標題化合物 2.04g(定量的產率）黄色油。 MS(ES) m/z:409 (Μ - Η) + . (7c)3,4-雙- (2-羥基-乙氧基）-Ν-[5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基]-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（7b)所得3,4-雙-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）·乙氧基]-苯甲酸（173 mg)和實施例（lb)所得5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基胺（lOOmg)，得醯胺體267mg 。將此醯胺體165 mg以IN鹽酸脫保護，得標題化合物 45.2mg(39%)白色非晶質。 Ή NMR(500MHz,DMSO-d6): (5 (ppm)= 1 2.4 (1 Η, brs), 7.71(1Η, -102- 200906395 d, J = 2.4Hz), 7.68-7.66(2H, m), 7.6 2 - 7.5 5 (3 H, m), 7.35(1H, s), 7.09(1H, d, J = 8.8Hz), 4.89(1H, t, J = 6.9Hz), 4.87(1H, t, J = 6.6Hz), 4.23(2H, s), 4.08(2H, t, 1 = 5.1Hz), 4.07(2H, t, J = 5.0Hz), 3.74(2H, q, J = 6.1Hz), 3.73(2H, q, J = 6.1Hz) MS(ES) m/z:48 3 (M + H)+。 (實施例8)5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-羧酸[3-(2-羥基-乙 氧基）-4-甲氧基-苯基]-醯胺（化合物編號2-7) (8 3)2-(2-甲氧基-5-硝基-苯氧基）-乙醇 將2-甲氧基-5-硝基-苯酚（5.02g)、2-溴乙醇（4.3mL)、碳 酸鉀（8.22g)之二甲基乙醯胺（50mL)懸浮液（50mL)於80°C攪 拌28小時。混合物以乙酸乙酯稀釋，以水（x2)和飽和食鹽 水洗淨而濃縮，得標題化合物4.99g(79%)淡黄色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCl3): (5 (ppm) = 7.96(lH, d, J = 2.4Hz), 7.87(1H, dd, J = 58.5 and 2.5Hz), 6.94(1H, d, J = 9.0Hz), 4.53(1H, s), 4.2K2H, t, J = 4.5Hz), 4.03(2H, t, J = 4.5Hz), 3.97(3H, s). (8b)第三丁基-[2-(2-甲氧基-5-硝基-苯氧基）-乙氧基）-二甲 基矽烷 將實施例（8a)所得2-(2-甲氧基-5-硝基-苯氧基）-乙醇（4.99 g)、第三丁基二甲基矽烷基氯（5.〇〇g)、咪唑（2.42g)之二甲 基甲醯胺（5 OmL)溶液於室溫攪拌24小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以水（x2)和飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥 而濃縮，得標題化合物8.34g(定量的產量）茶色油。 MS(ES) m/z: 328 (Μ + H) + . -103- 200906395 (8c)3-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-乙氧基]_4_甲氧基苯 基胺 將實施例（8b)所得第三丁基_[2-(2-甲氧基-5-硝基-苯氧基 )-乙氧基]-二甲基矽烷（8.34 g)和鈀碳（10 %，1.6g)之四氫呋喃 (100mL)之懸浮液於氫大氣下，室溫攪拌48小時。將反應 混合物過濾而濃縮。殘渣物以柱層析（二氯甲烷/乙酸乙酯 10:1)精製，得標題化合物6.12g(88%)紅茶色固體。 MS(ES) m/z: 297 (Μ + H) + . (8d)2-溴-5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑 於實施例（lb)所得5·(3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基胺 (2.85g)、硫酸銅（5.27g)、溴化鈉（4.53g)之硫酸（9mol/L、 24mL)懸浮液，將亞硝酸鈉（911mg)之水溶液（l〇mL)於（TC 徐徐加入。反應混合物於0 °C攪拌1小時後，加溫至室溫 、3 · 5小時之攪拌後，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機 層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣物以柱 層析（己烷/乙酸乙酯）精製，得標題化合物812mg(23%)淡黄 色油。 MS(FAB + ) m/z:322 (Μ + H) + . (8e)5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-羧酸3-(2-羥基-乙氧基）-4-甲氧基-苯基）-醯胺 於三光氣（44mg)之二氯甲烷（lmL)溶液於室溫滴下實施例 (8 c)所得3-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）·乙氧基]-4-甲 氧基苯基胺（111 mg)之二氯甲烷（2mL)溶液、和三乙胺 (1 14 // L)。反應混合物於室溫攪拌20分，以乙酸乙酯稀釋 -104- 200906395 ，以飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥 ，以矽藻土過濾而濃縮，得異氰酸酯茶色固體。 於實施例（8d)所得2-溴-5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑（93mg) 之無水四氫呋喃（lmL)溶液將正丁基鋰（1.6M,己烷溶液、 218 y L)於-7 8°C添加。1小時後，上述製法所得異氰酸酯 之無水四氫呋喃（lmL)溶液於-78°C添加。反應混合物徐徐 加溫至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以氯化銨水溶液和飽和食 鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣物以柱層析（己烷/ 乙酸乙酯）精製，得醯胺體89mg茶色糖漿。將此醯胺體以 1N鹽酸脫保護，得標題化合物37.0mg(22%)黄色固體。 Ή NMR(500MHz,DMSO-d6): <5 (ppm)=10.5(lH, brs), 7.93(1H, s), 7.72(1H, s), 7.66-7.58(3H, m), 7.53(1H, d, J = 2.4Hz), 7.40(1H, dd, J = 8.8 and 2.4Hz), 6.92(1H, d, J = 8.8Hz), 4.85(1H, brs), 4.42(2H, s), 3.93(2H, t, J = 5.2Hz), 3.74(3H, s), 3.74-3.72(2H, m). MS(ES) m/z:45 3 (M + H) + . 熔點：104- 106 °C。 (實施例9)3-(2-羥基-乙氧基）-N-{5-[羥基- (3-三氟甲基-苯 基）-甲基]-噻唑-2-基卜4-甲氧基-苄醯胺（化合物編號9-17) (9 a) {5-[羥基- (3-三氟甲基苯基）-甲基]-噻唑-2-基）-胺甲酸 第三丁酯 於（5-溴-噻唑-2-基）-胺甲酸第三丁酯（l.〇7g)之無水四氫呋 喃（10mL)溶液將正丁基鋰（2.7mol/L己烷溶液、3.6mL)於-7 8。(：徐徐滴下。1小時後，徐徐滴下3 -三氟甲基苄醛 -105 - 200906395 (l.OOg)之無水四氫呋喃（5mL)溶液。將反應混合物徐徐溫 至-5°C，以飽和氯化銨水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。有 機層以水和飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣 物以柱層析（己烷/乙酸乙酯）精製，得標題化合物 0.98g(6 8%)黄色固體。 MS(ES) m/z:375 (Μ + H) + . (9b)[5-(3-三氟甲基-苄醯基）-噻唑-2-基]-胺甲酸第三丁酯 於實施例（9a)所得{5-[羥基- (3-三氟甲基苯基）-甲基]-噻 唑-2-基}-胺甲酸第三丁酯（473mg)之二氯甲烷（lOmL)溶液室 溫添加Dess-Martin試藥（536mg)。30分後，將反應混合物 濃縮，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。有 機層以飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉 乾燥而濃縮。殘渣物以柱層析（己烷/乙酸乙酯）精製，得標 題化合物334mg(71%)黄色固體。 MS(ES) m/z:371 (Μ - Η) + . (9c)(2-胺基-噻唑-5-基）-(3-三氟甲基-苯基）-甲酮 於實施例（9b)所得[5-(3-三氟甲基-苄醯基）-噻唑-2-基]-胺 甲酸第三丁酯（234mg)之二氯甲烷（5mL)懸浮液室溫添加三 氟乙酸（1.7 mL)。生成之黄色溶液攪拌2小時，將反應混 合物濃縮，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，以乙酸乙酯萃取 。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗淨，以硫 酸鈉乾燥而濃縮。殘渣物以柱層析（二氯甲烷/甲醇）精製， 得標題化合物149mg(87%)黄色固體。 MS(ES) m/z:27 3 (Μ + H) + . -106- 200906395 (9d)3-(2-經基-乙氧基）-4 -甲氧基-N-[5-(3 -三氟甲基-节酿基 )-噻唑-2-基]-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（le)所得4-甲氧基-3-[2-( 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（175mg)和實施例（9c)所 得（2-胺基-噻唑-5-基）-(3-三氟甲基-苯基）-甲酮（I46mg)，得 醯胺體。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合物 136mg(54%)白色固體。 MS(ES) m/z:467 (Μ + H) + . (9e)3-(2-羥基-乙氧基）-N-{ 5-[羥基- (3-三氟甲基-苯基）-甲基 ]-噻唑-2-基}-4-甲氧基-苄醯胺 於實施例（9d)所得3-(2-羥基-乙氧基）-4 -甲氧基- N-[5-(3-三氟甲基-苄醯基）-噻唑-2-基]-苄醯胺（3 lmg)之甲醇/四氫 呋喃（l:l，6mL)懸浮液0°C添加硼氫化鈉（5mg)。反應混合物 上昇爲室溫，加硼氫化鈉至反應終了，濃縮而以1N鹽酸 稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機層以碳酸氫鈉和飽和食鹽水 洗淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣物以柱層析（二氯甲烷/ 甲醇）精製，得標題化合物15mg(48%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCh): (5 (ppm) = 7.72(lH, s), 7.6 6 - 7.6 1 (2H, m), 7.57(1H, d, J = 7.8Hz), 7.50(1H, d, J = 7.8Hz), 7.47(1H, s), 7.13(1H, s), 6.95(1H, d, J = 8.2Hz), 6.09(1H, s), 4.05- 3.97(4H, m), 3.92(3H, s) MS(ES) m/z:469 (M + H) + . 熔點：1 1 9 -1 2 1 °C。 (實施例10 )7V-[5-(3-氟-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧 -107- 200906395 基）-4-甲氧基-苄醯胺（化合物編號1-16) (10a)3-(3-氟-苯基）-丙醛 仿實施例（la)之方法’由 3-氟碘苯（10.0g)和烯丙醇 (4.64mL)，得標題化合物6.24g(91%)茶色油。 Ή NMR(500MHz,CDCh): 5 (ppm) = 9.82(lH, s), 7.27-7.23 ( 1 Η, m), 6.98-6.96(lH, m), 6.92-6.89(2H, m), 2.96(2H, t, J = 7.4Hz), 2.79(2H, t, J = 7.4Hz). (10b)5-(3-氟-苄基）-噻唑-2-基胺 仿實施例（lb)之方法，由實施例（10a)所得3-(3-氟-苯基）-丙醛（6.24g)和硫脲（3.19g)，得標題化合物3.70g(43%)灰白 色固體。 MS(ES) m/z:209 (Μ + H) + . (10c) AM5-(3-氟-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧基）-4-甲 氧基-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（le)所得4-甲氧基-3-[2-( 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（161mg)、實施例（10b) 所得之5-(3-氟-苄基）-噻唑-2·基胺（103mg)，得醯胺體 132mg(55%)。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合 物84.9mg(78%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): 5 (pp m) = 1 2.4 (1 Η, brs), 7.72-7.70(2H, m), 7.4 1-7.3 3 (2H, m), 7.1 5 - 7.0 5 (4H, m), 4.88(1H, t, J = 5.4Hz), 4.14(2H, s), 4.07(2H, t, J = 5.2Hz), 3.84(3H, s), 3.75(2H, dt, J = 5.4, 5.2Hz) MS(ES) m/z:403 (M + H) + . -108- 200906395 熔點：1 60-1 62 °C。 (實施例1 1)7V-[5-(2，5-二氯-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙 氧基）-4-甲氧基-苄醯胺（化合物編號卜320) (lla)3-(2,5-二氯-苯基）-丙醛 仿實施例（la)之方法，由2,5-二氯碘苯（10.Og)和烯丙醇 (3.77mL)，得標題化合物7.64g(定量的產量）薄茶色油。 MS(EI) m/z:202 M + . (1 lb)5-(2,5-二氯-苄基）-噻唑-2,基胺 仿實施例（lb)之方法’由實施例（na)所得3-(2,5-二氯-苯 基）-丙醛（7.64g)和硫脲（2.92g)，得標題化合物3.21g(34%) 淡黄色固體。 MS(EI) m/z:25 8 M + . (1 1c)jV-[5-(2,5-二氯-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧基）-4-甲氧基-苄醯胺 仿實施例（10之方法，由實施例（le)所得4-甲氧基-3-[2-( 四氣-卩比喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（I35mg)、實施例（lib) v 所得之5-(2,5 -一氣·卞基）·噻哩-2 -基胺（l〇8mg)，得醯胺體 161mg(72%)。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合 物110mg(81%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): 5 (ppm)= 1 2.4( 1 H, brs), 7.71(1Η, d, J = 8.9Hz), 7.71(1H, s), 7.57(1H, d, J = 2.7Hz), 7.52(1H, d, J = 8.6Hz), 7.39(1H, dd, J = 8.6 and 2.7Hz), 7.34(1H, s), 7.10(1H, d, J = 8.9Hz), 4.89(1H, t, J = 5.2Hz), 4.22(2H, s), 4.07(2H, t, J = 5.0Hz), 3.84(3H, s), 3.75(2H, dt, J = 5.2, -109- 200906395 5.0Hz) MS(ES) m/z:45 3 (M + H) + . 熔點：2 1 0 - 2 1 1 °C。 (實施例12)7V-[5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧 基）-4-甲氧基-苄醯胺（化合物編號1-40) (12a)3-(3-氯-苯基）-丙醛 仿實施例（la)之方法，由3 -氯碘苯（l〇.〇g)和烯丙醇 (4.33mL)，得標題化合物7.36g(定量的產量）薄茶色油。 MS(EI) m/z:168 M+. (12b)5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基胺 仿實施例（lb)之方法，由實施例（12a)所得3-(3-氯-苯基）-丙醛（7.36g)和硫脲（3.39g)，得標題化合物4.70g(50%)淡黄 色固體。 MS(ES) m/z:225 (Μ + H) + . (12c)AM5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧基）-4-甲 氧基-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（le)所得4-甲氧基-3-[2-( 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（144mg)、實施例（12b) 所得之5-0-氯·苄基）-噻唑-2-基胺（99.3mg)，得醯胺體 133mg(60%)。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合 物90.0mg(81%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6)： δ (pp m) = 1 2.4 (1 Η, brs), 7.72(1Η, s), 7.71(1Η, d, J = 7.1Hz), 7.3 8 - 7.3 5 (2Η, m), 7.3 1-7.26(3Η, m), 7.07(1Η, d, J = 8.9Hz), 4.88(1H, t, J = 5.3Hz), 4.12(2H, s), -110- 200906395 4.06(2H, t, J = 5.3Hz), 3.84(3H, s), 3.75(2H, dt, J = 5.3, 5_3Hz) MS(ES) m/z:419 (M + H) + . 熔點：169-171 °C。 (實施例13)4-乙氧基- 3-(2-羥基-乙氧基）-N-[5-(3-三氟甲 基-苄基）-噻唑-2-基]-苄醯胺（化合物編號1-65) (13a)4-氟-3-羥基-苯甲酸乙酯 將4-氟-3-羥基-苯甲酸（5.0 g) t濃硫酸（2.5 mL)之乙醇（50 mL)溶液回流加熱23小時。將反應混合物濃縮，以乙酸乙 酯稀釋，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和食鹽水洗淨 ，以硫酸鈉乾燥而濃縮，得標題化合物5.67g(96%)白色固 體。 Ή NMR(400MHz,CDC13): 5 (ppm) = 7.73(lH, dd, J = 8.4 and 2.1Hz), 7.63 -7.59(lH, m), 7.12(1H, dd, J = 9.8 and 8.6Hz), 5.60(1H, d, J = 3.5Hz), 4.37(2H, q, J = 7.2Hz), 1.39(3H, t, J = 7.0Hz). (13b)4-氟- 3-[2-(四氫·吡喃-2-基氧）-乙氧基）-苯甲酸乙酯 將實施例（13a)所得4-氟-3-羥基-苯甲酸乙酯（5.67 g)、2-(2-溴乙氧基）四氫-2H-吡喃（7.75 g)、和碳酸鉀（8.52 g)之乙 腈（50 mL)之懸浮液回流加熱3日。將反應混合物以乙酸乙 酯稀釋，以水和飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮， 得標題化合物10.6g(定量的產量）茶色油。 iHNMRHOOMHz’CDClOJippnOdjSCHdc^Jr^.Sand 2·0Ηζ)，7.67·7·63(1Η，m)，7·11(1Η, dd，J二 10.8 and 8.5Hz)， -Ill - 200906395 4.73(1H, t, J = 3.5Hz), 4.37(2H, q, J = 7.3Hz), 4.3 2-4.26 (2H, m), 4.12-4.07(1H, m), 3.9 4 - 3.8 3 (2H, m), 3.5 6 - 3.5 0 ( 1 H, m), 1.89- 1.69(2H, m), 1.67- 1.50(4H, m), 1.39(3H, t, J = 7.2Hz). (13c)4-乙氧基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基）-苯甲酸乙 酯 將實施例（13b)所得4-氟-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基 ]·苯甲酸乙酯（10.6g)和乙醇鈉（21重量％乙醇溶液、14.5mL) 之乙醇（100mL)溶液回流加熱20小時。將反應混合物濃縮 ，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取（2回）。有機層以飽和食鹽 水洗淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮，得標題化合物8.96g(定量 的產量）茶色油。 MS(ES) m/z: 339 (Μ + H) + . (13d)4-乙氧基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基）-苯甲酸 仿實施例（le)之方法，由實施例（13c)所得4-乙氧基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸乙酯 （8.96 g)，得標 題化合物4.28 g(45%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): ό (ppm)= 1 2.6 (1 Η, brs), 7.53(1Η, d, J = 7.8Hz), 7.47(1H, s), 7.02(1H, d, J = 9.0Hz), 4.67(1H, s), 4.14(1H, s), 4.08(2H, q, J = 6.9Hz), 3.9 1 - 3.8 7 (1 H, m), 3.82-3.77(1H, m), 3.7 3 - 3.7 0 ( 1 H, m), 3.4 2 - 3.3 8 (2 H, m), 1.75- 1.66(1H, m), 1.64- 1.55 ( 1H, m), 1.5 2- 1. 3 8 (4H, m), 1.32(3H, t, J = 6.6Hz). MS(EI) m/z:310 M + . (13e)4-乙氧基- 3-(2-羥基-乙氧基）-7V-[5-(3-三氟甲基-苄基）- -112- 200906395 噻唑-2-基）-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（13d)所得4-乙氧基-3-[2-( 四氫·吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（203mg)和實施例（lb)所 得5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基胺（17611^)，得醯胺體。 將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合物i〇mg(4%)薄 黄色固體。 Ή NMR(400MHz，DMSO-d6): 5 (ppm) = l 1.7(1H， s), 7.73- 7.66(3H, m), 7.64 - 7.5 7 (3 H, m), 7.37(1H, s), 7.08(1H, d, J=10.2Hz), 4.86(1H, t, J = 6.0Hz), 4.25(2H, s), 4.12(2H, q, J = 7.3Hz), 4.08(1H, t, J = 5.8Hz), 3.84 - 3.7 3 (3 H, m), 1.36(3H, t, J = 6.9Hz) MS(ES) m/z:467 (M + H)+. 熔點：1 3 0 - 1 3 3 °C。 (實施例14)3-(2-羥基-乙氧基）-4-甲氧基-TV-[5-(3-三氟甲 基-苄基）-噻吩-2-基]-苄醯胺（化合物編號7_7) (14a)唾吩-2·基-(3-三氟甲基-苯基）-甲醇 仿實施例（9a)之方法，由噻吩（1.8mL)和3-三氟甲基苄醛 (2.7mL)，得標題化合物5.05g(98%)黄色油。 MS(EI) m/z:25 8 M + . (14b)2-(3-三氟甲基-苄基）-噻吩 於碘化鈉（5.37g)之乙腈（9mL)懸浮液室溫添加氯化三甲基 矽烷（4.5 mL)。15分後，於反應混合物0°C徐徐滴下實施 例（14a)所得噻吩-2-基-(3-三氟甲基-苯基）-甲醇（1.99g)之乙 腈（20mL)溶液。更於0°C攪拌15分後，力卩2N氫氧化鈉水 -113 - 200906395 溶液（13.5mL)。混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳 酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉、和飽和食鹽水洗淨，以硫酸 鈉乾燥而濃縮。殘渣物以柱層析（己烷/乙酸乙酯）精製，得 標題化合物1.63g(87%)黄色油。 MS(EI) m/z:242 M + . (14c)2-硝基- 5-(3-三氟甲基-苄基）-噻吩 於實施例（14b)所得2-(3-三氟甲基-苄基）-噻吩（702mg)之 乙酸酐（9mL)溶液、0°C添加硝酸銅（Π) ·三水和物（700mg)之 乙酸酐（9 mL)之懸浮液。1.5小時後，將反應混合物注入冰 中而攪拌1小時，去除上澄液。油狀殘渣物以乙酸乙酯和 水萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗淨 ，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣物以柱層析（己烷/乙酸乙酯） 精製，得標題化合物689mg(83%)茶色油。 MS(ES) m/z:286 (Μ - Η) + . (14d) 3-(2-羥基-乙氧基）-4-甲氧基-ΑΜ5-(3-三氟甲基-苄基）-噻吩-2-基]-苄醯胺 於實施例（14c)所得 2-硝基-5-(3-三氟甲基-苄基）-噻吩 (152mg)之異丙醇（10mL)和1N鹽酸（5mL)之混合溶液於室溫 分數回加鋅粉末（692mg)。30分後，於反應混合物加飽和 碳酸氫鈉水溶液。將生成之混合物攪拌10分，以矽藻土 過濾。濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨， 以硫酸鈉乾燥而濃縮。將此殘渣物溶解於二甲基乙醯胺 (2mL)，而與實施例（le)所得4-甲氧基-3 - [2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（157mg)、HATU(201mg)、和三乙胺 -114- 200906395 (0.15mL)混合。反應混合物於室溫攪拌一晚，以乙酸乙酯 稀釋，以飽和碳酸氫鈉、水、和飽和食鹽水洗淨’以硫酸 鈉乾燥而濃縮。殘渣物以柱層析（二氯甲烷/乙酸乙酯）精製 ，得醯胺體46mg。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護’得標題 化合物19mg(8%)黄色固體。 Ή NMR(500MHz,DMSO-d6): 5 (ppm) = l 1.2(1H, brs), 7.63-7.53(6Η, m), 7.09(1Η, d, J = 8.7Hz), 6.72(1H, d, J = 3.9Hz), 6.70(1H, d, J = 3.9Hz), 4.89(1H, t, J = 5.4Hz), 4.18(2H, s), 4.05(2H, t, J = 5.1Hz), 3.84(3H, s), 3.75(2H, q, J = 5.1Hz) MS(EI) m/z:45 2 (M + H) + . 熔點：17 4 - 17 6 °C。 (實施例15)AM5-(3·三氟甲氧基-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥 基-乙氧基）-4 -甲氧基-卞酿女（化合物編號1-97) (15 a) 3-(3-三氟甲氧基-苯基）-丙醛 仿實施例（la)之方法，由3-(三氟甲氧基）碘苯（5.04g)和烯 丙醇（1.8 0 mL)，得標題化合物3_61g(95%)黄色油。 MS(EI) m/z:218 M + . (15b)5-(3-三氟甲氧基-苄基）-噻唑-2-基胺 仿實施例（lb)之方法，由實施例（15a)所得3-(3-三氟甲氧 基-苯基）-丙醛（3.61g)和硫脲（1.29g)，得標題化合物 1.50g(33%)白色固體。 MS(ES) m/z:275 (Μ + H) + . (15c)7V-[5-(3-三氟甲氧基-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧 基）-4-甲氧基-苄醯胺 -115- 200906395 仿實施例（If)之方法，由實施例（le)所得4-甲氧基-3-[2-( 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（133mg)、實施例（15 b) 所得5-(3-三氟甲氧基-苄基）-噻唑-2-基胺（11 2mg)，得醯胺 體112mg(50%)。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化 合物69.1mg(73%)白色固體。 Ή NMR(500MHz,DMSO-d6): 5 (pp m) = 1 2.4 (1 Η, brs), 7.70(1H, s), 7.69(1H, d, J = 8.3Hz), 7.46(1H, t, J = 8.0Hz), 7.32(1H, d, J = 7.8Hz), 7.27-7.22(3H, m), 7.04(1H, d, J = 8.3Hz), 4.87(1H, t, J = 5.6Hz), 4.15(2H, s), 4.05(2H, t, J = 5.1Hz), 3.82(3H, s), 3.75(2H, dt，J = 5.6, 5.1Hz) MS(ES) m/z:469 (M + H) + . 熔點：1 5 8 - 1 5 9 °C。 (實施例16)；V-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基]·3-(2-羥基-乙氧基）-4-甲氧基-苄醯胺（化合物編號1-177) (16&)3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-丙醛 仿實施例（la)之方法，由2-氟-5-碘三氟甲苯（4.91g)和烯 丙醇（1.7 4 m L)，得標題化合物2.9 4 g (7 9 %)茶色油。 MS(EI) m/z:220 M + . (16b)5-(4-氟-3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基胺 仿實施例（lb)之方法，由實施例（16a)所得3-(4-氟-3-三氟 甲基-苯基）-丙醛（2.94 g)和硫脲（l_04g)，得標題化合物 1.63g(44%)白色固體。 MS(ES) m/z:277 (Μ + H) + . (16c) AM5-(4-氟-3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基）-3-(2-羥基-乙 -116- 200906395 氧基）-4-甲氧基-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（le)所得4-甲氧基-3-[2-( 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（136mg)、實施例（16b) 所得之5-(4-氟-3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基胺（115mg)，得 醯胺體134 mg(5 8%)。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標 題化合物91.0 mg (81%)白色固體。 Ή NMR(500MHz,DMSO-d6): 5 (ppm) = 12.4(lH, brs), 7.74-7.66(4H, m), 7.48(1H, t, J = 9.8Hz), 7.35(1H, s), 7.09(1H, d, J = 8.7Hz), 4.88(1H, t, J = 5.4Hz), 4.22(2H, s), 4.07(2H, t, J = 5.4Hz), 3.84(3H, s), 3.75(2H, dt, J = 5.4, 5.4Hz) MS(ES) m/z:471 (M + H) + . 熔點：1 5 6 - 1 5 7 °C。 (實施例17)#-[5-(3,5-二氯-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙 氧基）-4-甲氧基-苄醯胺（化合物編號1 -273) (17a)3-(3,5-二氯-苯基）-丙醛 仿實施例（la)之方法，由3,5-二氯碘苯（5.23g)和烯丙醇 (1.97mL)，得標題化合物2.16g(55%)黄色油。 MS(EI) m/z:202 M + . (17b)5-(3,5-二氯-苄基）-噻唑-2-基胺 仿實施例（lb)之方法，由實施例（17a)所得3-(3,5-二氯-苯 基）-丙醛（2.16g)和硫脲（825mg)，得標題化合物706mg(26%) 淡黄色固體。 MS(ES) m/z:25 9 (Μ + H) + . (17c) jV-[5-(3,5-二氯-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧基）- -117- 200906395 4-甲氧基-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（le)所得4-甲氧基-3-[2-( 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（221mg)、實施例（17b) 所得之5-(3,5-二氯-苄基）-噻唑-2-基胺（193mg)，得醯胺體 232mg(43%)。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合 物155mg(79%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCls): 5 (ppm)= 1 0.3( 1 H, brs), 7.51(1Η, dd, J = 8.4, 1.0Hz), 7.50(1H, s), 7.24(1H, d, J = 1.0Hz), 7.13(2H, d, J = 6.7Hz), 7.13(1H, s), 6.92(1H, d, J = 8.4Hz), 4.17(2H, t, J = 4.5Hz), 4.05(2H, s), 4.01(2H, brs), 3.90(3H, s), 2.66(1H, brs) MS(ES) m/z:453 (M + H) + . 熔點：1 74- 1 75 t：。 (實施例18)W-[5-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧基）-4_甲氧基-苄醯胺（化合物編號1 - 305 ) (18 a) 3-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）·丙醛 仿實施例（la)之方法，由3,5-雙（三氟甲基）碘苯（5.07g)和 烯丙醇（1.55 mL)，得標題化合物672mg(17%)薄茶色固體。 MS(EI) m/z:270 M + . (18b)5-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-噻唑·2-基胺 仿實施例（lb)之方法，由實施例U8a)所得3-(3,5-雙-三氟 甲基-苯基）-丙醛（672mg)和硫脲（193mg)，得標題化合物 1 16mg(14%)白色固體。 MS(ES) m/z:327 (Μ + H) + . 200906395 (18c)AM5-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基）-3-(2-羥基-乙 氧基）-4·甲氧基-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（le)所得4-甲氧基-3-[2-( 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（l〇5mg)、實施例（18b) 所得之5-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基胺（116mg)，得 醯胺體88.6mg(41%)。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標 題化合物75.6mg(99%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCh): 5 (ppm)= 1 0.3 (1 Η, brs), 7.79(1Η, s), 7.7K2H, s), 7.5 3-7.48(2H, m), 7.17(1H, s), 6.91(1H, d, J = 8.6Hz), 4.24(2H, s), 4.17(2H, t, J = 4.4Hz), 4.02(2H, brs), 3.89(3H, s), 2.76(1H, brs) MS(ES) m/z:521 (M + H) + . 熔點：1 72- 1 73 °C。 (實施例19)TV-[5-(3,5·二氟-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙 氧基）-4-甲氧基-苄醯胺（化合物編號1 -233) (19a)3-(3,5-二氟-苯基）-丙醛 仿實施例（la)之方法，由3,5-二氟碘苯（5.10g)和烯丙醇 (2.1 2 m L)，得標題化合物2 · 8 3 g (8 1 %)淡黄色油。 MS(EI) m/z:170 M+. (19b)5-(3,5-二氟-苄基）-噻唑-2-基胺 仿實施例（lb)之方法，由實施例（19a)所得3-(3,5-二氟-苯 基）-丙醛（2.83g)和硫脲（1.29g)，得標題化合物1.76g(47%) 白色固體。 MS(ES) m/z:227 (Μ + H) + . -119- 200906395 (19c)iV-[5-(3,5-二氟·苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧基）- 4-甲氧基-节醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（le)所得4-甲氧基-3-[2-( 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（I38mg)、實施例（19b) 所得之5-(3,5-二氟-苄基）-唾唑-2-基胺（106mg)，得醯胺體 75.4mg(32%)。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合 物50.2mg(80%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): <5 (ppm) = 1 2.4 (1 Η, brs), 7.73-7.71(2Η, m), 7.35(1H, s), 7.1 3-7.04 (4H, m), 4.89(1H, t, J = 5.5Hz), 4.15(2H, s), 4.07(2H, t, J = 5.2Hz), 3.84(3H, s), 3.76(2H, dt, J = 5.5, 5.2Hz) MS(ES) m/z:421 (M + H) + . 熔點：1 75- 1 76 °C。 (實施例20)沁[5-(3-氯-4-氟·苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧基）-4-甲氧基-苄醯胺（化合物編號1-145) (20a)3-(3·氯-4-氟·苯基）-丙醛 仿實施例（la)之方法，由3-氯-4-氟碘苯（5.04g)和烯丙醇 (1.98 mL)，得標題化合物2.82g(79%)淡黄色油。 MS(EI) m/z:186 M + . (2 0b)5-(3-氯-4-氟-苄基）-噻唑-2-基胺 仿實施例（lb)之方法，由實施例（20a)所得3-0-氯-4-氣· 苯基）-丙醛（2.82g)和硫脲（1.18g)，得標題化合物 2.00g(55%)灰白色固體。 MS(ES) m/z:243 (Μ + H) + . -120- 200906395 (20c)iV-[5-(3-氯-4-氟-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧基）-4-甲氧基-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（le)所得4-甲氧基-3-[2-( 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（140mg)、實施例（20b) 所得之5-(3-氯-4-氟-苄基）-噻唑-2-基胺（115mg)，得醯胺體 173mg(70%)。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合 物107mg(74%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCl3): <5 (ppm) = 10.9(lH, brs), 7.52(1H, dd, J = 8.6, 2.0Hz), 7.46(1H, d, J = 2.0Hz), 7.47-7.4 6 ( 1 H, m), 7.13-7.05(2H, m), 7.01(1H, s), 6.88(1H, d, J = 8.6Hz), 4.14(2H, t, J = 4.7Hz), 4.04(2H, s), 4.02(2H, t, J = 4.7Hz), 3.87(3H, s), 2.95(1H, brs) MS(ES) m/z:437 (M + H) + . 熔點：1 5 2 - 1 5 3 °C。 (實施例21)7V-[5-(3,4-二氟-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙 氧基）-4-甲氧基-苄醯胺（化合物編號1-121) (21a)3-(3,4-二氟-苯基）-丙醛 仿實施例（la)之方法，由3,4 -二氟碘苯（3.71g)和烯丙醇 (1.591111〇，得標題化合物2.19£(83%)淡黄色油。 MS(EI) m/z:170 M+. (21b)5-(3,4-二氟-苄基）-噻唑-2-基胺 仿實施例（lb)之方法，由實施例（21a)所得3-(3,4-二氟-苯 基）-丙醛（2.19g)和硫脲（l.OOg)，得標題化合物1.61g(55%) 白色固體。 -121 - 200906395 MS(ES) m/z:227 (M + H) + . (21c)A^-[5-(3,4·二氟-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧基）-4-甲氧基-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（le)所得4-甲氧基-3-[2-( 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（154mg)、實施例（2 lb) 所得之5-(3,4-二氟-苄基）-唾唑-2-基胺（118mg)，得醯胺體 129mg(49%)。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合 物88.3mg(82%)白色固體。 'H NMR(400MHz,CDCl3)：(5(ppm) = 10.5(lH, brs), 7.53-7.49(2H, m), 7.1 3-7.02 (3H, m), 6.98-6.96(lH, m), 6.90(1H, d, J = 8.6Hz), 4.15(2H, t, J = 4.5Hz), 4.05(2H, s), 4.01(2H, brs), 3.90(3H, s), 2.72(1H, brs) MS(ES) m/z:421 (M + H) + . 熔點：1 6 3 - 1 6 4 °C。 (實施例22)3-(2-羥基-乙氧基）-4-(2-甲氧基-乙氧基）-vV-[5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基]-苄醯胺（化合物編號1-68) (22a)4-氟-3-羥基-苯甲酸甲酯 仿實施例（13a)之方法，由4-氟-3-羥基-苯甲酸（10.0g)， 得標題化合物1 0.8 g (9 9 %)淡桃色固體。 MS(ES) m/z:171 (Μ + H) + . (22b )4-氟- 3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸甲酯 仿實施例（13b)之方法，由實施例（22a)所得4-氟-3-羥基-苯甲酸甲酯（10.8g)，得標題化合物20.4g(定量的產量）淡黄 色油。 -122- 200906395 Ή NMR(400MHz,CDC13): δ (ppm) = 7.73(lH, dd, J = 8.2, 1.9Hz), 7.66-7.63(lH, m), 7.11(1H, dd, J = l〇.6, 8.6Hz), 4.73(1H, t, J = 3.5Hz), 4.3 1-4.27 (2H, m), 4.1 2 - 4.07 (1 H, m), 3.92-3.83(2H, m), 3.91(3H, s), 3.56-3.5 1 (1 H, m), 1.84- 1.82(1H, m), 1.77-1.7 1(1H, m), 1.6 5 -1 . 5 1 (4H, m). (22c)4-(2-甲氧基-乙氧基）-3-[2-(四氣-卩比喃-2-基氧）·乙氧基 ]-苯甲酸 仿實施例（13c)之方法，由實施例（22b)所得4-氟·3-[2-(四 氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸甲酯（l.98g)，得〇.68g薄 茶色油。仿實施例（1 e)之方法，由此油（〇 · 6 8 g)，得標題化 合物284mg(13%、2工程）米黃色固體。 MS(ES) m/z:3 39 (Μ - Η) + . (22d)3-(2-羥基-乙氧基）-4-(2-甲氧基-乙氧基）-7V-[5-(3-三氟 甲基-苄基）-噻唑-2-基]-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（22c)所得4-(2-甲氧基-乙 氧基）-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（154mg)、 實施例（lb)所得5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基胺（117mg) ，得醯胺體。將此醯胺體以IN鹽酸脫保護，得標題化合 物106mg(47%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): (5 (ppm) = 1 2.4(1 Η, brs), 7.74(1Η, d, J = 2.0Hz), 7.70(1H, d, J = 2.0Hz), 7.68(1H, d, J-2.3Hz), 7.68 -7.68(3H, m), 7.38(1H, s), 7.1 1(1H, d, J = 8.6Hz), 5.14(1H, brs), 4.25(2H, s), 4.20-4.18(2H, m), 4.09(2H, t, J = 5.3Hz), 3.75(2H, t, J = 5.2Hz), 3.70-3.68(2H, m), 3.32(3H, -123 - 200906395 s). MS(ES) m/z:497 (M + H) + . 熔點：1 3 6 - 1 3 8 °C。 (實施例2 3 ) TV- [5-(3,4 - _氯-卞基）-唾哩-2-基]-3-(2 -經基-乙 氧基）-4·甲氧基-苄醯胺（化合物編號1-201) (23 a) 3-(3,4-二氯-苯基）-丙醛 仿實施例（la)之方法，由3,4-二氯碘苯（5.00g)和烯丙醇 (1.89mL)，得標題化合物2.53g(68%)淡黄色油。 MS(EI) m/z:202 M + . (23b)5-(3,4 -二氯-苄基）-噻唑-2-基胺 仿實施例（lb)之方法，由實施例（23a)所得3-(3,4-二氯-苯 基）-丙醛（2.53g)和硫脲（968mg)，得標題化合物1.41g(44%) 淡黄色固體。 MS(ES) m/z:25 9 (Μ + H)+. (23c)AM5-(3,4-二氯-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧基）-4-甲氧基-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（le)所得4-甲氧基-3-[2-( 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（121mg)、實施例（23b) 所得 5-(3,4-二氯-苄基）-噻唑-2-基胺（106mg)，得醢胺體 134mg(61%)。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合 物90.0mg(81%)白色固體。 Ή NMR(500MHz,DMSO-d6): <5 (ppm)= 1 2.4(1 Η, brs), 7.72(1Η, s), 7.71(1Η, d, J = 7.8Hz), 7.59(1H, d, J = 8.8Hz), 7.58(1H, s), 7.35(1H, s), 7.30(1H, dd, J = 7.8, 2.0Hz), 7.09(1H, d, -124- 200906395 J = 8.8Hz), 4.88(1H, t, J = 5.4Hz), 4.14(2H, s), 4.07(2H, t, J = 5.1Hz), 3.84(3H, s), 3.75(2H, dt, J = 5.4, 5.1Hz) MS(ES) m/z:45 3 (M + H) + . 熔點：1 65 - 1 66 °C。 (實施例24)7V-[5-(3-氟-4-甲基-苄基）_噻唑-2-基]-3-(2-羥 基-乙氧基）-4-甲氧基-苄醯胺（化合物編號1-160) (24a)3-(3-氟-4-甲基-苯基）·丙醛 仿實施例（la)之方法，由2-氟-4-碘甲苯（5.16g)和烯丙醇 (2.23mL)，得標題化合物2.87g(80%)淡黄色油。 MS(EI) m/z:166 M + . (24b)5-(3-氟-4-甲基-苄基）-噻唑-2-基胺 仿實施例（lb)之方法，由實施例（24a)所得3-(3-氟-4-甲 基-苯基）-丙醛（2.89g)和硫脲（1.34g)，得標題化合物 1.24g(32%)白色固體。 MS(ES) m/z:223 (Μ + H) + . (24c) 7V-[5-(3-氟-4·甲基-苄基）-噻唑-2-基）-3-(2-羥基-乙氧 基）-4·甲氧基-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（le)所得4-甲氧基-3-[2-( 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（137 mg)、實施例（24b) 所得之5-(3-氟-4-甲基-苄基）-噻唑-2-基胺（103 mg)，得醯 胺體154 mg(67%)。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題 化合物95.1mg(74%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): 5 (ppm) = 1 2.4(1 Η, brs), 7.72(1Η, s), 7.71(1Η, d, J = 7.5Hz), 7.28(1H, s), 7.23(1H, t, J = 8.0Hz), -125- 200906395 7.09-7.0K3H, m), 4.87(1H, t, J = 5.4Hz), 4.08(2H, s), 4.06(2H, t, J = 5.1Hz), 3.84(3H, s), 3.75(2H, dt, J = 5.4, 5.1Hz), 2.20(3H, s) MS(ES) m/z:417 (M + H) + . 熔點：1 8 1 -1 8 2 °C。 (實施例25)2-(3，5-雙-三氟甲基-苄基）-噻唑-5-羧酸[3-(2-羥基-乙氧基）-4-甲氧基-苯基]-醯胺（化合物編號4-47) (25a)2-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-噻唑-5-羧酸乙酯 於乙醇鈉（20%乙醇溶液，18.5 mL)之無水乙醚（40mL)溶液 〇°C徐徐滴下氯乙酸乙酯（5.0mL)和甲酸乙基（4.2mL)之無水 乙醚（4 0mL)溶液。將反應混合物升溫至室溫、攪拌一晚而 過濾。濾液溶於水，以2N鹽酸小心作成酸性，而以乙醚 萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，硫酸鈉乾燥而濃縮，得 茶色油2.25g。將此油（860mg)加於2-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]乙烷硫醯胺（410mg)之甲苯（4mL)溶液。回流5小時後， 將反應混合物濃縮，以柱層析（己烷/乙酸乙酯）精製，得標 題化合物5 32mg(97%)黄色油。 MS(ES) m/z:384 (Μ + H) + . (25b)2-(3,5-雙·三氟甲基-苄基）-噻唑-5-羧酸 將實施例（25a)所得2-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-噻唑-5-羧 酸乙醋（260mg)之1N氫氧化鈉水溶液（lmL)和1,4 -二卩号院 (3mL)之混合溶液於60°C加熱30分。反應混合物以1〇%檸 檬酸水溶液作成酸性，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食 鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣物以異丙基醚/己烷 -126- 200906395 (2:1)溶液洗淨’瀘取而乾燥，得標題化合物53mg(22%)薄 黄色固體。 MS(ES) m/z:354 (Μ - Η) + . (25c)2-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-噻唑-5-羧酸[3-(2-羥基-乙 氧基）-4-甲氧基-苯基）-醯胺 將實施例（25b)所得2-(3,5 -雙·三氟甲基-苄基）-噻唑-5 -羧 酸（5 3 mg)和實施例（8c)所得3-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧 基）-乙氧基]-4-甲氧基苯基胺（49mg)、HATU(62mg)、和三 乙胺（40" L)之二甲基乙醯胺（lmL)溶液於室溫攪拌16小時 。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、 水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣物以1 N 鹽酸（0.2mL)和甲醇（2mL)溶解，於50°C加熱30分。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽 水洗淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣物以異丙基醚洗淨而 乾燥，得標題化合物45mg(58%)茶色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): 5 (ppm) = l〇.2(lH, brs), 8.47(1H, \ s), 8.16(2H, s), 8.07(1H, s), 7.34(1H, d, J = 2.4Hz), 7.23(1H, dd, J = 8.6 and 2.4Hz), 6.95(1H, d, J = 8.6Hz), 4.86(1H, t, J = 5.5Hz), 4.66(2H, s), 3.94(2H, t, J = 5.3Hz), 3.75(3H, s), 3.73(2H, q, J = 5.1Hz) MS(ES) m/z:521 (M + H) + . 熔點：1 4 8 - 1 5 0 °C。 (實施例26)；V-[5-(3-氯-苄基）-唾唑基]乙氧基-3-(2_ 羥基·乙氧基）-苄醯胺（化合物編號I-41) -127- 200906395 仿實施例（If)之方法，由實施例（13d)所得4-乙氧基-3-[2-( 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（158 mg)，與實施例 (12b)所得之5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基胺（114 mg)’得醯胺 體84.6 mg(32%)。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題 化合物35.0mg(49%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): <5 (ppm)= 1 2.4(1 Η, brs), 7.73(1Η, d, J = 1.9Hz), 7.69(1H, dd, J = 8.2, 1.9Hz), 7.39-7.27(5H, m), 7.08(1H, d, J = 8.6Hz), 4.86(1H, t, J = 5.1Hz), 4.1 5-4. 1 1 (4H, m), 4.08(2H, t, J = 5.0Hz), 3.75(2H, dt, J = 5.1, 5.0Hz), 1.35(3H, t, J = 7.0Hz) MS(ES) m/z:43 3 (M + H) + . 溶點：1 5 1 -1 5 3 °C。 (實施例27)4-乙氧基-N-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號1-178) 仿實施例（If)之方法，由實施例（13d)所得4-乙氧基-3-[2-( 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（130mg)、和實施例 (16b)所得5-(4-氟-3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基胺（116mg) ，得醯胺體120 mg(51%)。將此醯胺體以IN鹽酸脫保護， 得標題化合物42.6 mg(42%)白色固體。 Ή NMR(4 00MHz,DMSO-d6):5(ppm)=12.4(lH, brs), 7.75-7.67(4H, m), 7.48(1H, dd, J = 10.6, 8.6Hz), 7.35(1H, s), 7.08(1H, d, J = 8.6Hz), 4.86(1H, t, J = 5.5Hz), 4.22(2H, s), 4.12(2H, q, J=7.0Hz), 4.08(2H, t, J = 5.2Hz), 3.75(2H, dt, J = 5.5, 5.2Hz), 1.35(3H, t, J = 7.0Hz) -128- 200906395 MS(ES) m/z:485 (M + H) + . 熔點：1 60-162 °C。 (實施例28) TV-[5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧 基）-4-(2-甲氧基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號1-44) 仿實施例（If)之方法，由實施例（22c)所得4-(2-甲氧基-乙 氧基）-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（63mg)、和 實施例（12b)所得5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基胺（42mg)，得醯 胺體。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合物 22mg(26%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): 5 (ppm)= 1 2.4( 1 H, brs), 7.72(1Η, d, J = 1,9Hz), 7.66(1H, dd, J = 8.4, 2.1Hz), 7.35(1H, t, J = 7.8Hz), 7.33(1H, s), 7.3 0 - 7.2 2 (3 H, m), 7.04(1H, d, J = 8.6Hz), 4.84(1H, brs), 4.17(2H, t, J = 4.5Hz), 4.08(2H, s), 4.07(2H, t, J = 6.0Hz), 3.74(2H, q, J = 5.1Hz), 3.68(2H, t, J = 4.5Hz), 3.32(3H, s). MS(ESI) m/z:463 (M + H) + . 熔點：1 43- 1 44 °C。 (實施例29)jV-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧基）-4-(2-甲氧基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號 1-181) 仿實施例（If)之方法，由實施例（22c)所得4-(2-甲氧基-乙氧基）-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（60mg)、 和實施例（16b)所得5-(4-氟-3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基胺 (49mg)，得醯胺體。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標 -129- 200906395 題化合物24mg(26%)白色固體。 1Η N M R (4 0 0 Μ H z，D M S 0 - d 6): <5 (p p m) = 1 2 · 4 (1 Η，b r s)，7 · 7 4 (1 Η， dd, J = 6.3, 2.0Hz), 7.73(1H, s), 7.7 0-7.67 (2H , m), 7.49(1H, t, J = 5.3Hz), 7.36(1H, s), 7.12(1H, s), 4.85(1H, t, J = 5.3Hz), 4.22(2H, s), 4.19(2H, t, J = 4.7Hz), 4.09(2H, t, J = 5.2Hz), 3.75(2H, q, J = 5.5Hz), 3.68(2H, t, J = 4.5Hz), 3.32(3H, s). MS(ESI) m/z:515 (M + H) + . 熔點：1 5 8 -1 5 9 °C。 (實施例30)ΛΜ 5-(3-氟-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧 基）-4-(2-甲氧基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號1-20) 仿實施例（If)之方法，由實施例（22c)所得4-(2-甲氧基-乙 氧基）-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（166mg)、 和實施例（l〇b)所得5-(3-氟-苄基）-噻唑-2-基胺（lOlmg)，得 醯胺體。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合物 68mg(31%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): <5 (ppm)= 1 2.4(1 Η, brs), 7.73(1Η, d, J = 2.0Hz), 7.69(1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.4 1-7.3 5 (1H, m), 7.33(1H, s), 7.16-7.05(4H, m), 4.85(1H, t, J = 5.1Hz), 4.19(2H, t, J = 4.7Hz), 4.14(2H, s), 4.09(2H, t, J = 5.2Hz), 3.75(2H, q, J = 5.3Hz), 3.69(2H, t, J = 4.6Hz), 3.32(3H, s). MS(ESI) m/z:447 (M + H) + . 熔點：1 3 7 - 1 3 8 °C。 (實施例31):¥-[5-(3,4-二氟-苄基）-唾唑-2-基]-3-(2-羥基-乙 氧基）_4-(2 -甲氧基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號1-125) -130- 200906395 仿實施例（If)之方法，由實施例（22c)所得4-(2-甲氧基-乙氧基）-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）·乙氧基]-苯甲酸（159mg) 、和實施例（21b)所得5-(3,4-二氟-苄基）-噻唑-2-基胺 (106mg) ’得醯胺體。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標 題化合物124mg(57%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): 5 (ppm)= 1 2.4( 1 H, brs), 7.73(1Η, d, J = 2.0Hz), 7.68(1H, dd, J = 8.4, 2.1Hz), 7.4 0 - 7.3 4 (2H, m), 7.28(1H, s), 7.16-7.13(1H, m), 7.08(1H, d, J = 8.6Hz), 4.85(1H, t, J = 5.0Hz), 4.18(2H, t, J = 4.7Hz), 4.10(2H, s), 4.08(2H, t, J = 5.5Hz), 3.75(2H, q, J = 5.3Hz), 3.69(2H, t, J = 4.5Hz), 3.33(3H, s). MS(ESI) m/z:465 (M + H) + . 熔點：1 5 0 - 1 5 2 °C。 (實施例32)；V-[5-(3,5-二氟-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基乙 氧基）-4-(2-甲氧基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號1 -237) 仿實施例（If)之方法，由實施例（22c)所得4-(2-甲氧基-乙 氧基）-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（157mg)、 和實施例（19b)所得5-(3,5-二氟-苄基）-噻唑-2-基胺（104mg) ，得醯胺體。將此醯胺體以IN鹽酸脫保護，得標題化合 物131mg(61%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): (5 (ppm)= 1 2.4(1H, brs), 7.73(1Η, d, J = 2.0Hz), 7.69(1H, dd, 1-8.4, 2.2Hz), 7.37(1H, s), 7.13-7.04(4H, m), 4.19(2H, t, J = 4.7Hz), 4.16(2H, s), 4.09(2H, t, J = 5.2Hz), 3.75(2H, t, J = 5.1Hz), 3.69(2H, t, J = 4.5Hz), -131 - 200906395 3.32(3H, s). MS(ESI) m/z:465 (M + H) + . 熔點：140-143 °C。 (實施例33)7V-[5-(3-氯-4-氟-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧基）-4-(2-甲氧基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號1-149) 仿實施例（If)之方法，由實施例（22c)所得4-(2-甲氧基·乙 氧基）-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（15111^)、 和實施例（20b)所得 5-(3-氯-4-氟-苄基）-噻唑-2-基胺 (107mg)，得醯胺體。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標 題化合物114mg(54%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): 5 (ppm)= 1 2.4(1 Η, brs), 7.73(1H, d, J = 1.9Hz), 7.68(1H, dd，J = 8.4, 2·2Ηζ), 7.51(1H, dd, J = 7.1， 2.0Hz), 7.37(1H, t, J = 9.0Hz), 7.3 2 - 7.2 8 ( 1 H, m), 7.28(1H, s), 7.08(1H, d, J = 8.6Hz), 4.85(1H, t, J = 5.0Hz), 4.18(2H, t, J = 4.7Hz), 4.10(2H, s), 4.08(2H, t, J = 5.2Hz), 3.75(2H, q, J = 5.0Hz), 3.68(2H, t, J = 4.5Hz), 3.32(3H, s). MS(ESI) m/z:481 (M + H)+. 溶點：1 59- 1 60 °C。 (實施例34)7V-[5-(3,5-二氯-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基·乙 氧基）-4-(2-甲氧基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號1 -277) 仿實施例（If)之方法，由實施例（22c)所得4-(2-甲氧基-乙 氧基）-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（142mg)、 和實施例（17b)所得5-(3,5-二氯-苄基）-噻唑-2-基胺（108mg) ，得醯胺體。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合 -132- 200906395 物65mg(31%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): (5 (ppm) = 1 2.4(1 Η, brs), 7.73(1H, d, J = 2.0Hz), 7.69(1H, d, J = 8.6Hz), 7.49(1H, s), 7.37(3H, d, J = 10.2Hz), 7.11(1H, d, J = 8.6Hz), 4.86(1H, t, J = 5.5Hz), 4.19(2H, t, J = 4.5Hz), 4.15(2H, s), 4.09(2H, t, J = 5.2Hz), 3.75(2H, q, J = 5.1Hz), 3.69(2H, t, J = 4.5Hz), 3.32(3H, s). MS(ESI) m/z:497 (M + H) + . 熔點：1 5 5 - 1 5 7 °C。 (實施例35)沁[5-(3,4-二氯-苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙 氧基）-4-(2-甲氧基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號1 -205) 仿實施例（If)之方法，由實施例（22c)所得4-(2-甲氧基-乙 氧基）-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（143mg)、 和實施例（23b)所得5-(3,4-二氯-苄基）-噻唑-2-基胺（109mg) ，得醯胺體。將此醯胺體以IN鹽酸脫保護，得標題化合 物85mg(41%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): 5 (ppm)= 1 2.4(1 Η, brs), 7.73(1Η, d, J = 1.9Hz), 7.68(1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 7.59(1H, d, J = 8.2Hz), 7.57(1H, s), 7.30(1H, s), 7.29(1H, dd, J = 8.2, 2.3Hz), 7.08(1H, d, J = 8.2Hz), 4.86(1H, t, J = 5.3Hz), 4.18(2H, t, J = 4.5Hz), 4.12(2H, s), 4.08(2H, t, J = 5.0Hz), 3.75(2H, q, J = 5.4Hz), 3.68(2H, t, J = 4.5Hz), 3.33(3H, s). MS(ESI) m/z:497 (M + H) + . 熔點：140-142 °C。 (實施例36)3-(2-羥基-乙氧基）-4-(2-甲氧基-乙氧基）-ΛΜ5- -133- 200906395 (3-三氟甲氧基·苄基）-噻唑-2-基]-苄醯胺（化合物編號1-101) 仿實施例（If)之方法，由實施例（22c)所得4-(2-甲氧基-乙 氧基）-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（Mlmg)、 和實施例（15b)所得5-(3-三氟甲氧基-苄基）-噻唑-2-基胺 (114mg)，得醯胺體。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標 題化合物87mg(41%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): (5 (ppm)= 1 2.4(1 Η, brs), 7.72(1H, d, J = 2.0Hz), 7.67(1H, dd, J = 8.4, 2.1Hz), 7.47(1H, dd, J = 8.1, 8.0Hz), 7.33(1H, d, J = 7.8Hz), 7.28(2H, s), 7.23(1H, d, J = 7.8Hz), 7.07(1H, d, J = 8.6Hz), 4.85(1H, t, J = 5.5Hz), 4.17(2H, t, J = 5.4Hz), 4.16(2H, s), 4.08(2H, t, J = 5.3Hz), 3.75(2H, q, J = 5.1Hz), 3.68(2H, t, J = 4.7Hz), 3.33(3H, s). MS(ESI) m/z:513 (M + H) + . 熔點：1 3 3 - 1 3 4 °C。 (實施例37) AM5-(3,5-二氟-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙氧基- 3-(2-羥基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號卜234) 仿實施例（If)之方法，由實施例（13d)所得4-乙氧基-3-[2-( 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（148mg)、和實施例 (19b)所得5-(3,5-二氟-苄基）-噻唑-2-基胺（108mg)，得醯胺 體。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護’得標題化合物 65mg(37%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): <5 (pp m) = 1 2.4 (1 Η, brs), 7.73(1H, d, J = 2.0Hz), 7.70(1H, d, J = 8.6Hz), 7.36(1H, s), 7.14- -134- 200906395 7.04(4H, m), 4.86(1H, t, J = 5.5Hz), 4.16(2H, s), 4.14(2H, q, J = 7.0Hz), 4.08(2H, t, J = 5.1 Hz)， 3 · 7 6 (2 H， q， J = 5.1 Hz)， 1.35(3H, t, J = 7.0Hz). MS(ESI) m/z:435 (M + H) + . 熔點：1 8 2 -1 8 4 °C。 (實施例38)AM5-(3-氟-苄基）-噻唑-2-基]-4 -乙氧基- 3-(2-羥基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號1-17) 仿實施例（If)之方法，由實施例（13d)所得4-乙氧基-3-[2-( 四氫-吡喃-2 -基氧）-乙氧基]-苯甲酸（162m g)、和實施例 (l〇b)所得5-(3-氟-苄基）-噻唑-2-基胺（109mg)，得醯胺體。 將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合物46mg(21%) 白色固體。 Ή NMR(500MHz,DMSO-d6): <5 (ppm)= 1 2.4( 1 H, brs), 7.71(1Η, s), 7.69(1Η, d, J = 8.7Hz), 7.37(1H, q, J = 7.8Hz), 7.34(1H, s), 7.15-7.12(2H, m), 7.08-7.05(2H, m), 4.85(1H, t, J = 5.4Hz), 4.14(2H, s), 4.12(2H, q, J = 6.8Hz), 4.08(2H, t, J = 5.1Hz), 3.75(2H, q, J = 5.4Hz), 1.35(3H, t, J = 6.8Hz). MS(ESI) m/z:417 (M + H) + . 熔點：1 7 6 - 1 7 8 °C。 (實施例39)iV-[5-(3,4-二氟-苄基）-噻唑·2-基]-4-乙氧基_3_ (2-羥基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號卜122) 仿實施例（If)之方法，由實施例（13d)所得4-乙氧基-34κ； 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（149mg)、和實施例 (21b)所得5-(3,4-二氟-苄基）-噻唑-2-基胺（109mg)，得酿胺 -135 - 200906395 體。將此醯胺體以IN鹽酸脫保護，得標題化合物 29mg(14%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): 5 (ppm)= 1 2.4( 1 Η , brs), 7.72(1Η, d, J = 2.4Hz), 7.69(1H, dd, J = 8.4 and 2.2Hz), 7.40-7.36(2H, m), 7.33(1H, s), 7.1 7-7.1 5 (1 H, m), 7.08(1H, d, J = 8.6Hz), 4.87(1H, t, J = 5.3Hz), 4.1 5-4.1 1 (4H, m), 4.08(2H, t, J = 5.0Hz), 3.75(2H, q, J = 5.5Hz), 1.35(3H, t, J = 7.1Hz). MS(ESI) m/z:435 (M + H)+. 溶點：1 8 3 - 1 8 5 °C。 (實施例40)7V-[2-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-唾唑-5-基]-3-(2-羥基-乙氧基）-4-甲氧基-苄醯胺（化合物編號3-47) (40a)2-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-噻唑-5-羧酸乙酯 於2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙烷硫醯胺（410mg)之甲苯 (4mL)溶液中室溫添加2 -氯-3-氧-丙酸乙醋（Heterocycles, 1991，32，699)(430mg)。將反應混合物加熱回流4小時而濃 縮。殘渣物以層析（Biotage,己烷/乙酸乙酯）精製，得標題 化合物532mg(97%)黄色油。 MS(ES) m/z:3 84 (Μ + H) + . (40b)2-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）_噻唑-5-羧酸 將實施例（40a)所得2-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-噻唑·5-羧酸 乙酯（238 mg)和1Ν氫氧化鈉水溶液（lmL)與二曙烷（3mL)之 混合物於60°C加熱30分。反應混合物以10%檸檬酸水溶液 稀釋’而以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以 硫酸鈉乾燥而濃縮，得標題化合物206mg(94%)黄色固體。 -136- 200906395 MS(ES) m/z:354 (M - H) + . (4 0c) [2-(3，5-雙-三氟甲基-苄基）-噻唑-5-基]-胺甲酸第三丁 酯 於實施例（40b)所得2-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-噻唑-5-羧 酸（206 mg)之第三丁醇（5mL)溶液室溫順序添加三乙胺 (90 // L)和DPPA(0.13mL)。反應混合物於80°C加熱22小時 。添加三乙胺和DPPA、攪拌至反應終了。反應混合物冷 却至0 °C，以乙酸乙酯稀釋，添加飽和碳酸氫鈉溶液。生 成之水溶性混合物於室溫攪拌1小時，而以乙酸乙酯萃取 。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣 物以層析（Biotage、己烷/乙酸乙酯）精製，得標題化合物 100mg(40%)茶色油。 MS(ES) m/z:427 (Μ + H) + . (40d) 2-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-噻唑-5-基胺 於實施例（40c)所得[2-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-噻唑-5-基. ]-胺甲酸第三丁酯（79mg)之二氯甲烷（2mL)溶液室溫添加三 氟乙酸（1 mL)。反應混合物於室溫攪拌1小時而濃縮。殘 渣物以飽和碳酸氫水溶液作成鹼性，而以乙酸乙酯萃取。 有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮，得標胃 化合物63mg(定量的產量）茶色油。 MS(ES) m/z:327 (Μ + H) + . (40e)AM2-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-噻唑-5-基]-3-(2-羥基_乙 氧基）-4-甲氧基-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（le)所得4-甲氧基 -137- 200906395 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基）-苯甲酸（60mg)、和實施例（40d) 所得2-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-噻唑-5-基胺（63mg)，得醯 胺體。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合物 6mg(6%)茶色固體。 Ή NMR(500MHz,DMSO-d6): δ (ppm) = l 1.5(1H, s), 8.09(2Η, s), 8.02(1Η, s), 7.63(1Η, dd, J = 8.3 and 2.0Hz), 7.59(1H, s), 7.56(1H, d, J = 2.0Hz), 7.12(1H, d, J = 8.8Hz), 4.89(1H, t, J = 5.4Hz), 4.5K2H, s), 4.05(2H, t, J = 5.1Hz), 3.85(3H, s), 3.75(2H, q, J = 5.4Hz). MS(ES) m/z:521 (M + H) + . 熔點：1 7 7 - 1 7 9 °C。 (實施例41)4-二甲胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-7V-[5-(3-三氟。 甲基苄基）-噻唑-2-基]-苄醯胺（化合物編號10-85) (41a)4-硝基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸甲酯 仿實施例（lc)之方法，由3-羥基·4-硝基-苯甲酸甲酯 (5.47g)和2-(2-溴乙氧基）四氫-2Η-吡喃（6.3mL)，得標題化 合物8.94g(99%)黄色油。 Ή NMR(400MHz,CDC13): (5 (ppm) = 7.84(lH, s), 7.83(1H, d, J = 9.8Hz), 7.71(1H, d, J = 9.7Hz), 4.73(1H, t, J = 3.3Hz), 4.42-4.34(2H, m), 4.1 6-4.0 8 (1H, m), 3.97(3H, s), 3.92-3.83(2H, m), 3.57-3.52(lH, m), 1. 86-1.7 1 (2H, m), 1.65 -1. 5 1 (4H, m). (4 lb)4-胺基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸甲酯 仿實施例（8c)之方法，由實施例（41a)所得4-硝基-3-[2-( 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸甲酯（7.33g)，得標題化 -138- 200906395 合物6.88g(定量的產率）無色油。 MS(ES) m/z:296 (Μ + H) + . (41c)4-二甲胺基- 3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）·乙氧基]-苯甲酸 甲酯 於實施例（4 lb)所得4-胺基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧 基]-苯甲酸甲酯（1.91g)之二氯甲烷（20mL)和甲醇（30mL)溶 液〇°C添加乙酸（0.37mL)、甲醛（〇.5g)、和三乙醯氧基硼氫 化鈉（3.0 2 g)。反應混合物加溫至室溫、添加乙酸、甲酸、 三乙醯氧基硼氫化鈉至反應終了。將反應混合物濃縮，以 乙酸和碳酸氣納飽和水溶液稀釋。分離有機層以飽和食鹽 水洗淨’以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣物以層析（己烷/乙酸 乙酯）精製，得標題化合物5.54g(86%)無色油。 MS(ES) m/z:324 (Μ + Η) + . (4 ld)4-二甲胺基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸 仿實施例（le)之方法，由實施例（41c)所得4-二甲胺基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸甲酯（1.79g)，得標 題化合物2.00g(定量的產率）黄色油。 MS(ES) m/z:310 (Μ + H) + .' (416)4-二甲胺基-3-(2-羥基-乙氧基）-，[5-(3-三氟甲基苄基 )-噻唑-2-基]-苄醯胺 仿實施例（1 f)之方法，由實施例（4 1 d)所得4-二甲胺基-3 · [2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（136mg)和實施例 (lb)所得5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基胺（103mg)，得醯 胺體。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合物 -139- 200906395 37.5mg(20%)白色固體。 Ή NMR(5 00MHz,DMSO-d6): δ (ppm) = 1 2.3 (1 Η, s), 7.67- 7.56(6H, m), 7.35(1H, s), 6.87(1H, d, J = 8.8Hz), 4.86(1H, t, J = 5.3Hz), 4.24(2H, s), 4.09(2H, t, J = 5.1Hz), 3.78(2H, q, J = 5.1Hz), 2.85(6H, s) MS(ES) m/z:466 (M + H) + . 熔點：1 56- 1 58°C。 (實施例42)7V-[5-(3-氯苄基）-噻唑-2-基]-4-二甲胺基-3-(2-羥基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號10-55) 仿實施例（1 f)之方法，由實施例（4 1 d)所得4 -二甲胺基-3 -[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（135mg)和實施例 (12b)所得之5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基胺（97mg)，得醯胺體 。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合物79mg(41%) 薄茶色非晶質。 Ή NMR(400MHz,CDCl3): <5 (ppm) = 11.0(1 Η, brs), 7.53(1Η, s), 7.50(1Η, s), 7.25-7.19(3Η, m), 7.1 6 - 7.1 3 (1 Η, m), 7.06(1Η, 、 s), 6.90(1Η, d, J = 8.6Hz), 4.17(2Η, t, J = 4.5Hz), 4.06(2Η, s), 3.93(2Η, s), 2.95 (1Η, brs), 2.87(6H, s). MS(ES) m/z:432 (M + H)+。 (實施例43)4-二甲胺基-TV-[5-(3-氟苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧基）-苄醢胺（化合物編號10-25) 仿實施例（If)之方法，由實施例（41d)所得4-二甲胺基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（179mg)和實施例 (10b)所得5-(3-氟-苄基）-噻唑-2-基胺（11 9mg)，得醯胺體。 -140- 200906395 將此醯胺體以IN鹽酸脫保護，得標題化合物110mg(46%) 灰白色非晶質。 Ή NMR(400MHz，CDCh): 5 (ppm) = 10.9(lH, brs), 7.53-7.49(2H, m), 7.3 2-7.24 (2H, m), 7.07 - 7.0 2 (2H, m), 6.97- 6.87(2H, m), 4.17(2H, t, J = 4.5Hz), 4.08(2H, s), 3.92(2H, t, J = 4.1Hz), 3.37(1H, brs), 2.87(6H, s). MS(ES) m/z:41 6 (M + H)+。 (實施例44)7V-[5-(3,5-二氯苄基）-噻嗖-2-基]-4-二甲胺基-3-(2-羥基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號10-145) 仿實施例（If)之方法，由實施例（41d)所得4-二甲胺基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（154mg)和實施例 (17b)所得5-(3,5-二氯-苄基）-噻唑-2-基胺（126mg)，得醯胺 體。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合物 69mg(31%)灰白色非晶質。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): 5 (pp m) = 1 2.3 (1 Η, brs), 7.66(2H, brs), 7.50(1H, brs), 7.39(2H, brs), 7.37(1H, brs), 6.89(1H, d, J = 8.6Hz), 4.88(1H, brs), 4.15(2H, brs), 4.10(2H, brs), 4.10(2H, brs), 2.86(6H, brs). MS(ES) m/z:467 (M + H)+。 (實施例45)4-二乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-7V-[5-(3-三氟 甲基苄基）-噻唑-2-基]-苄醯胺（化合物編號10-86) (45a)4-二乙胺基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸 甲酯 仿實施例（41c)之方法，由實施例（41b)所得4-胺基-3-[2-( -141 - 200906395 四氫-吡喃-2 -基氧）-乙氧基]•苯甲酸甲酯U.〇9g) ’得標題化 合物543mg(42%)黄色油。 MS(ES) m/z:352 (Μ + H) + . (45b)4-二乙胺基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸 仿實施例（1 e)之方法，由實施例（4 5 a)所得4 -二乙胺基-3 -[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸甲酯（543mg) ’得標 題化合物503mg(96%)白色固體。 MS(ES) m/z:3 3 8 (Μ + H) + . (45c)4-二乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-，[5-(3-三氟甲基苄基 )-噻唑-2-基]-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（45b)所得4-二乙胺基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（112mg)和實施例 (lb)所得5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基胺（77.9mg)，得醯 胺體。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護’得標題化合物 69.4mg(47%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6)：(5(ppm) = 12.3(lH, s), 7.68- 7.56(6H, m), 7.35(1H, s), 6.87(1H, d, J = 8.2Hz), 4.82(1H, t, J = 5.3Hz), 4.24(2H, s), 4.08(2H, t, J = 5.2Hz), 3.78(2H, q, J = 5.3Hz), 3.29(4H, m), 1.04(6H, t, J = 7.1Hz). MS(ES) m/z:494 (M + H) + . 熔點：1 2 6 -1 2 8 °C。 (實施例46)7V-[5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基]-4-二乙胺基-3-(2-羥基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號10-56) 仿實施例（If)之方法，由實施例（45b)所得4-二乙胺基-3- -142- 200906395 [2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（I26mg)和實施例 (12b)所得5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基胺（75mg)，得醯胺體。 將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合物30mg(19%)白 色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCl3)： 5 (ppm)=10.4(lH, brs), 7.57(1H, d, J = 2.3Hz), 7.51(1H, dd, J = 8.4, 2.1Hz), 7.24-7.23 (3 H, m), 7.14(1H, d, J = 6.7Hz), 7.07(1H, s), 6.96(1H, d, J = 8.2Hz), 4.19(2H, t, J = 4.5Hz), 4.06(2H, s), 3.83 - 3.80(2H, m), 3.29(4H, q, J = 7.0Hz), 3.29(1H, s), 1.11(6H, t, J = 7.0Hz). MS(ESI) m/z:460 (M + H) + . 熔點：1 3 0 - 1 3 2 °C。 (實施例47)4-二乙胺基-，[5-(3,5-二氟苄基）-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號10-116) 仿實施例（If)之方法，由實施例（45b)所得4-二乙胺基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（126mg)和實施例 (19b)所得5-(3,5-二氟-苄基）-噻唑-2-基胺（84mg)，得醯胺 體。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合物 33mg(19%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCh): (5 (ppm)= 1 0.2(1 H, brs), 7.57(1Η, d, J = 2.3Hz), 7.51(1H, dd, J-8.2, 1.9Hz), 7.11(1H, s), 6.97(1H, d, J = 8.2Hz), 6.78-6.76(2H, m), 6.7 1 - 6.67 (1 H, m), 4.20(2H, t, J = 4.7Hz), 4.07(2H, s), 3.84 - 3.8 1 (2H, m), 3.29(4H, q, J = 7.0Hz), 3.29(1H, s), 1.12(6H, t, J = 7.0Hz). MS(ESI) m/z:462 (M + H) + . -143 - 200906395 熔點：1 4 6 - 1 4 8 °C。 (實施例48)3-(2-羥基-乙氧基）-4-嗎啉-4-基-，[5-(3-三氟 甲基苄基）-噻唑-2-基]-苄醯胺（化合物編號10-90) (48a)4-嗎啉-4-基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸 甲酯 由實施例（4 lb)所得4-胺基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧 基]-苯甲酸甲酯（457mg)和1-溴-2-(2 -溴-乙氧基）_乙烷 (0.2 3mL)，得標題化合物37mg(10%)無色油。 MS(ESI) m/z:366 (Μ + H) + . (48b)4-嗎琳-4-基- 3- [2-(四氯-卩比喃-2-基氧）_乙氧基]-苯甲酸 仿實施例（le)之方法，由實施例（48a)所得4-嗎啉-4-基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸甲酯（3 7mg)，得標 題化合物35mg(97%)灰白色固體。 MS(ESI) m/z:3 5 2 (Μ + H) + . (48c)3-(2-羥基-乙氧基）-4-嗎啉-4-基-TV_[5-(3-三氟甲基苄基 )-噻唑-2-基]-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（48b)所得4·嗎啉-4-基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（35mg)、實施例（lb) 所得5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基胺（29mg)，得醯胺體 20mg(29%)。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合物 7.9mg(47%)白色固體。 Ή NMR(400MHz，CDCh): 5 (ppm) = 10.0(lH， brs), 7.52-7.49(4H, m), 7.45-7.44(2H, m), 7.14(1H, s), 6.95(1H, d, J = 8.2Hz), 4.2K2H, t, J = 4.5Hz), 4.16(2H, s), 3.9 0 - 3 . 8 8 (2H, -144- 200906395 m), 3.8 5 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.2 6 (1 H, brs), 3 .1 6(4H, t, J = 4.7Hz). MS(ESI) m/z:508 (M + H) + . 熔點：1 5 0 -1 5 1 °C。 (實施例49)4-乙胺基- 3- (2 -羥基-乙氧基）-TV-[5-(3 -三氟甲 基-苄基）-噻唑-2-基]-苄醯胺（化合物編號10-83) (4 9&)4-乙胺基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸甲 酯 仿實施例（41c)之方法，由實施例（41b)所得4-胺基-3-[2-( 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸甲酯（4.45 g)和乙醛 (6.50mL)，得標題化合物3.19g(64%)無色油。 MS(ESI) m/z:324 (Μ + H) + . (49b)4·乙胺基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸 仿實施例（le)之方法，由實施例（49a)所得4-二乙胺基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸甲酯（514mg)，得標 題化合物385mg(78%)灰白色固體。 MS(ESI) m/z:310 (Μ + H) + . (49c)4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-7V-[5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基]-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（49b)所得4-乙胺基-3-[2-( 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（114mg)、和實施例（lb) 所得5-(3-三氟甲基-苄基）-噻唑-2-基胺（95mg)，得醯胺體 122mg(60%)。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合 物62mg(61%)白色固體。 -145- 200906395 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) : 5 (ρ ρ m) = 1 2 . 1 (1 Η , s), 7.67-7.56(6Η, m), 7.32(1Η, s), 6.58(1Η, d, J = 8.6Hz), 5.78(1Η, t, J = 5.6Hz), 4.98(1Η, t, J = 6.3Hz), 4.23(2H, s), 4.03(2H, t, J = 4.7Hz), 3.7 9 - 3.7 5 ( 2 H , m), 3.24- 3. 17(2H, m), 1 . 19(3H, t, J = 7.2Hz). MS(ESI) m/z:466 (M + H) + . 熔點：1 94-1 97 °C。 (實施例50)7V-[5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基-3-(2-羥基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號10-53) 仿實施例（If)之方法，由實施例（49b)所得4-乙胺基-3-[2-( 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（89mg)、和實施例（12b) 所得之 5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基胺（65mg)，得醯胺體 60mg(40%)。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合物 28mg(56%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): ό (ppm) = 12.1(1H, s), 7.67(1H, d, J = 6.6Hz), 7.57(1H, s), 7.40-7.3 5 (2H, m), 7.3 2-7.27 (3 H, m), 6.60(1H, d, J = 8.6Hz), 5.79(1H, t, J = 5.7Hz), 4.99(1H, t, J = 6.2Hz), 4.14(2H, s), 4.05(2H, t, 1 = 4.7Hz), 3.78(2H, t, J = 4.7Hz), 3.26-3. 19(2H, m), 1.21(3H, t, J = 7.0Hz). MS(ESI) m/z:432 (M + H) + . 熔點：1 7 7 - 1 7 9 °C。 (實施例51)7V-[5-(3,5-二氯-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號10-143) 仿實施例（If)之方法，由實施例（49b)所得4-乙胺基-3-[2-( -146- 200906395 四氫-卩比喃-2 -基氧）-乙氧基]-苯甲酸（87mg)、和實施例（17b) 所得之5-(3,5-二氯-苄基）-噻唑-2-基胺（73mg)，得醯胺體 34mg(30%)。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合物 26mg(89%)白色固體。 Ή NMR(500MHz,DMSO-d6): <5 (ppm)=12.1(lH, s), 7.65(1H, d, J = 8.3Hz), 7.55(1H, s), 7.48(1H, s), 7.38(2H, s), 7.33(1H, s), 6.58(1H, d, J = 8.8Hz), 5.79(1H, brs), 4.98(1H, t, J = 5.9Hz), 4.14(2H, s), 4.03(2H, t, J = 4.6Hz), 3.77 - 3.7 6(2H, m), 3.23-3.18(2H, m), 1.19(3H, t, J = 7.1Hz). MS(ESI) m/z:466 (M + H) + . 熔點：1 7 3 - 1 7 5 °C。 (實施例52)iV-[5-(3,5-二氟-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-苄醯胺（化合物編號10-113) 仿實施例（10之方法，由實施例（49b)所得4-乙胺基-3-[2-( 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（88mg)、實施例（19b)所 得之 5-(3,5-二氟-苄基）-噻唑-2-基胺（65mg)，得醯胺體 45mg(27%)。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化合物 21mg(56%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): (5 (ppm) = 12.1(lH, s), 7.65(1H, d, J = 6.7Hz), 7.28(1H, s), 7.56(1H, d, J = 2.0Hz), 7.12- 7.07(1H, m), 7.03(2H, d, J = 6.6Hz), 6.58(1H, d, J = 8.6Hz), 5.7K1H, brs), 4.98(1H, t, J = 5.9Hz), 4.12(2H, s), 4.03(2H, t, J = 4.7Hz), 3.7 8-3.7 5 (2H, m), 3.2 3 - 3 .17 (2H, m), 1.19(3H, t, J = 7.2Hz). -147- 200906395 MS(ESI) m/z:434 (Μ + H) + .熔點：1 68- 170 °C。 (實施例53)4-乙胺基- 3·(2-羥基-乙氧基）-尽[5-(3-三氟甲 基-苄基）-噻二唑-2-基]-苄醯胺（化合物編號11-83) 仿實施例（If)之方法，由實施例（49b)所得4-乙胺基-3-[2-( 四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（118mg)、和實施例（5a) 所得5-(3-三氟甲基-苄基）-噻二唑-2-基胺（99mg) ’得醯胺 體1 4 7 m g (7 0 % )。將此醯胺體以1 N鹽酸脫保護’得標題化 合物18mg(14%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): (5 (ppm) = 12.5(lH, s), 7.77(1H, s), 7.70-7.66(3H, m), 7.62(1H, d, J = 7.5Hz), 7.58(1H, s), 6.60(1H, d, J = 8.6Hz), 5.89(1H, brs), 5.01(1H, t, J = 6.2Hz), 4.50(2H, s), 4.03(2H, t, J = 4.5Hz), 3.7 9 - 3.7 5 (2H, m), 3.23-3.19(2H, m), 1.19(3H, t, J = 7.1Hz). MS(ESI) m/z:467 (M + H) + . 溶點：2 1 0 - 2 1 1 °C。 (實施例54)4-乙醯胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-W-[5-(3-三氟 甲基-苄基）-噻唑-2-基]-苄醯胺（化合物編號10-88) (54a)4-乙醯胺基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸 甲酯 於實施例（4 lb)所得4-胺基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧 基]-苯甲酸甲酯（405 mg)之四氫呋喃（10mL)溶液室溫添加三 乙胺（0.57mL)和乙酸酐（〇.1 4mL)。反應混合物於室溫攪拌 1.5小時’加熱爲60°C。邊加三乙胺和乙酸酐，邊於60°C 加熱至反應終了。反應終了後，將反應混合物濃縮，以乙 -148- 200906395 酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、和飽和食鹽水 洗淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣物以層析（己烷/乙酸乙 酯）精製，得標題化合物220mg(48%)無色油。 MS(ESI) m/z:336 (Μ - Η) + . (54b )4-乙醯胺基- 3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸 仿實施例（le)之方法，由實施例（54a)所得4-乙醯胺基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸甲酯（220mg)，得標 題化合物，定量的無色油。 MS(ESI) m/z:322 (Μ - Η) + . (5仏）4-乙醯胺基-3-(2-羥基-乙氧基）-尽[5-(3-三氟甲基-苄基 )-噻唑-2 -基]-苄醯胺 仿實施例（If)之方法，由實施例（54b)所得4-乙醯胺基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧）-乙氧基]-苯甲酸（120mg)、實施例 (lb)所得5-(3-三氟甲基-苄基）·噻唑-2-基胺（96mg)，得醯胺 體200 mg(93%)。將此醯胺體以1N鹽酸脫保護，得標題化 合物41mg(25%)白色固體。 ' Ή NMR(400MHz,DMSO-d6): 5 (ppm) = 12.5(lH, s), 9.22(1H, s), 8.28(1H, d, J = 8.2Hz), 7.77(1H, d, 1 = 1,6Hz), 7.69-7.66(2H, m), 7.64-7.5 7 (3 H, m), 7.38(1H, s), 5.12(1H, t, J = 6.1Hz), 4.25(2H, s), 4.14(2H, t, J = 4.7Hz), 3.82-3.79(2H, m), 2.17(3H, s). MS(ESI) m/z:480 (M + H) + . 熔點：1 7 7 - 1 7 9 °C。 (試驗例1) -149- 200906395 (1) 人型硬酯醯基CoA去飽和酶表現載體 以人型硬酯醯基CoA去飽和酶之cDNA克隆（OnGene公 司，AB- 1 323 D07)爲模板，用上流引子（t三酸甘油酯 gatccggcccact三酸甘油酯c三酸甘油醋caggacg)及下流引 子（ttaagcttcagccactct 三酸甘油醋 tagtttcc)依 PCR 法增幅， 反應產物以限制酵素BamHI、Hindlll處理後，插入哺乳動 物細胞表現載體pCMV-Tag2A(Stratagene公司）之BamHI、 Hindlll部位。於大腸菌細胞内轉形，當作質體精製。決定 插入之DNA片段及插入部位附近之DNA序列，確認持有 人型硬酯醯基CoA去飽和酶之序列而以正確翻譯框插入， 作爲人型硬酯醯基CoA去飽和酶表現載體。 (2) 人型硬酯醯基CoA去飽和酶酵素劃份之調製 HEK293細胞以含有10%牛胎血清之高葡萄糖DMEM， 37°C，5%二氧化碳氣之培養器維持。細胞用Lipofectamine 2000(Invitrogen公司），依製品添附之說明書以人型硬醋醯 基CoA去飽和酶表達載體來形質移入。48小時後，以PBS 洗淨細胞，由培養皿回收，以勻化機來破碎。將細胞破碎 液於 4°C ，7 00g，離心10分後，將上清更於 4°C ， 1 6 5,000g，離心60分。所得沈澱物以0.25M蔗糖、lmM EDTA、10mM Tris pH7.4懸浮，作爲人型硬酯醯基CoA去 飽和酶酵素劃份懸浮液。 (3) 硬酯醯基CoA去飽和酶活性之檢定 依文獻（Bioc· Phar. 1 998 ; 55，1 045-58)記載之方法，於硬 酯醯基CoA去飽和酶酵素劃份懸浮液（蛋白濃度250 -150- 200906395 β g/ml)10" 1添加溶解於DMSO之試驗化合物1 /z 1，於 37°C前培養10分後，添加混合250mM蔗糖、150mM氯化 鉀、40mM 氟化鈉、l〇〇mM 磷酸鈉，pH7.4、ImM ATP、 1.5mM還原麩胱甘肽、0.06mM還原CoA、0.33mM菸鹼醯 胺、5mM 氯化鈉、ImM NADH、0.01 V Ci [1-14C]硬脂酸 之反應液，於37 °C反應1小時。於反應混合物加含10% 氫氧化鉀之甲醇50ul來停止反應，更於80°C熱處理30分 。反應液回復室溫後，添加5N鹽酸15 β 1、乙酸乙酯 lOOvl，攪拌混合，離心來分離水層，有機層由上層之有 機層回收30 #1，通入含10%硝酸銀矽膠之薄層層析，以 展開溶劑（氯仿：甲醇：乙酸乙酯：水=90:8:1:0.8)展開。展開 後，風乾而以BAS2500影像分析機定量硬脂酸、油酸之放 射活性，以由硬脂酸至油酸之變換率爲硬酯醯基CoA去飽 和酶活性之指標。 以化合物無添加時之硬酯醯基CoA去飽和酶活性爲100% ，由添加試驗化合物1 // Μ時之硬酯醯基CoA去飽和酶活 性算出抑制率。 實施例 1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、14 、15 ' 16、17、18 ' 19、20、21、22、23、24、25、26、 27、28、29、30、31、32 ' 33、34 ' 35、36、37、38、39 、40、41、42、43 ' 44、45、46、47、48、49、50、51 ' 52、53及54之化合物於試驗化合物濃度1 // Μ呈示50%以 上抑制率。 由上述結果得知，本發明之化合物具有優異SCD抑制作 -151 - 200906395 用’作爲肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、 脂質代謝異常疾病、糖尿病、動脈硬化症、脂肪肝、非醇 性脂肪性肝炎或肥胖起因之高脂血症、高三酸甘油酯血症 、脂質代謝異常疾病、糖尿病、動脈硬化症、或高血壓症 等治療劑及/或預防劑有用。 製劑例1:膠囊劑 實施例1或50之化合物 5 Omg 乳糖 1 2 8mg 玉米澱粉 70mg 硬脂酸鎂 2mg 25 Omg 混合上述處方之粉末，通過60篩孔之篩後，將此粉末 裝入250mg之明膠膠囊，作成膠囊劑。 製劑例2:錠劑 實施例1或50之化合物 5 Omg 乳糖 1 26mg 玉米澱粉 3mg 硬脂酸鎂 1 mg 200mg 混合上述處方之粉末，用玉米澱粉糊來造粒，乾燥後 ，以打錠機打錠，作成1錠20〇mg之錠劑。此錠劑必要時 可施加糖衣。 -152- 200906395 [產業上之利用可能性] 本發明之式（I)醯胺衍生物或其藥理容許鹽具有優異SCD 抑制作用，可作爲溫血動物（尤其人）用之肥胖、肥胖症、 高脂血症、高三酸甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島 素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病倂發症 、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症 、粥樣性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝、非 醇性脂肪性肝炎、或肥胖起因之高脂血症、高三酸甘油酯 血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能 力異常、糖尿病、糖尿病倂發症、白内障、妊娠糖尿病、 多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥樣性動脈硬化症 '糖 尿病性動脈硬化症、高血壓症、腦血管障害、冠狀動脈疾 病、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、變形性膝關節症、痛風、 或膽石症，宜肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油酯血 症、脂質代謝異常疾病、糖尿病、動脈硬化症、脂肪肝、 非醇性脂肪性肝炎、或肥胖起因之高脂血症、高三酸甘油 酯血症、脂質代謝異常疾病、糖尿病、動脈硬化症、或高 血壓症，尤宜肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油酯血 症、糖尿病、脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎之治療劑及/或預 防劑（尤其治療劑）有用。 【圖式簡單說明】 〇 J \ \\ 【主要元件符號說明】 ίκ 。 j\w -153 -

Claims (1)

  1. 200906395 十、申請專利範圍： 1.—種如下式（I)醯胺衍生物或其藥理容許鹽， R3Μ ρτ
    Ο R1 (0 [式中 R爲趨基、Cl_C6院氧基、C2-C6經院氧基、（Cl-Cs院 氧基）-(Ci-C6烷氧基）基、二-(Ci-Ce烷基）胺基-(C^-Ce烷氧 基）基、有4-嗎啉基1取代之Ci-Ce烷氧基、（Ci-Ce烷硫 基MC丨-C6烷氧基）基、（Ci-C6烷亞磺醯基）_(c丨-c6烷氧基） 基、（〇-0%烷磺醯基）-((：1-(：6烷氧基）基、胺基、單-(：1_(：6 烷胺基、二-(Ci-C6烷基）胺基、單-Ca-C?烷羰胺基或4-嗎 琳基， R2爲羥基、Cl_C6烷氧基、C2-C6羥烷氧基、（c丨-C6烷 氧基MCi-Cs院氧基）基或二- (Ci-Cs烷基）胺基_(Cl_C6烷氧 基）基， R1和R2不同時爲羥基或Ci-Cs烷氧基， R爲氣原子、齒原子、Ci-C6院基或淫基， R4爲可有由取代基群A選擇之基獨立丨至5個取代之 G-C!。芳基或可有由取代基群A選擇之基獨立丨至3個 取代之雜環基， V爲式-NH-之基或單鍵， W爲式-NH-之基或單鍵， V和W不同時爲式-NH-之基或單鍵， -154- 200906395 T爲式=C(R5)·之基或氮原子， R5爲氫原子、鹵原子或Ci-C6烷基， Q爲式=C(R6)-之基或氮原子， R6爲氫原子、鹵原子或烷基， 取代基群A爲由鹵原子' Ci-Ce烷基、Ci-Ce鹵化烷基 、C丨-C6羥烷基、（C!-C6烷氧基MChCe烷基）基、Ci-Ca烷 氧基、Ci-Ce鹵化烷氧基、Ci-Ce烷硫基、羧基、C2-C7烷 羰基、C2-C7烷氧羰基、硝基、胺基、單-c2-c7烷羰胺基 、單- C!·^烷胺基、二- (Ci-Cs烷基）胺基、氰基、羥基及 胺甲醯基而成之群]。 2.如申請專利範圍第1項之醯胺衍生物或其藥理容許鹽， 其中R1爲Ci-G烷氧基、單-C丨-c6烷胺基、二-(C丨-c6烷 基）胺基或4-嗎啉基。 3 .如申請專利範圍第1項之醯胺衍生物或其藥理容許鹽， 其中R1爲甲氧基、乙氧基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺 基或4-嗎啉基。 4. 如申請專利範圍第1項之醯胺衍生物或其藥理容許鹽， 其中R1爲乙胺基、二甲胺基、二乙胺基或4-嗎啉基。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之醯胺衍生物或其 藥理容許鹽，其中R2爲烷氧基或C2-C6羥烷氧基 〇 6. 如申請專利範圍第丨至4項中任一項之醯胺衍生物或其 藥理容許鹽，其中R2爲2-羥乙氧基。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之醯胺衍生物或其 -155 - 200906395 藥理容許鹽，其中R3爲氫原子。 8.如申請專利範圍第1至7項中任一項之醯胺衍生物或其 藥理容i午鹽’其中R4爲由（鹵原子、Ci-Ce院基、Ci-Cs鹵 化烷基及Ci-Cs鹵化烷氧基）選擇之基獨立1至3個取代 之苯基。 9 ·如申請專利範圍第1至7項中任一項之醯胺衍生物或其 藥理容許鹽’其中R4爲由（氟原子、氯原子及三氟甲基） 選擇之基獨立1或2個取代之苯基。 1 0 ·如申請專利範圍第1至7項中任一項之醯胺衍生物或其 藥理容許鹽，其中R4爲3-氟苯基、3-氯苯基、3-三氟 甲基苯基、3,4-二氟苯基' 3,5-二氟苯基、3-氯-4-氟苯 基、4-氟-3-三氟甲基苯基、3,5-二氯苯基或3,5-二-三氟 甲基苯基。 1 1.如申請專利範圍第1至10項中任一項之醯胺衍生物或 其藥理容許鹽，其中V爲式-NH-之基、W爲單鍵。 1 2.如申請專利範圍第1至11項中任—項之醯胺衍生物或 其藥理容許鹽，其中T爲氮原子，Q爲式=CH-之基。 13.如申請專利範圍第1項之醯胺衍生物或其藥理容許鹽， 其中式⑴之化合物爲： AM5-0-氯-苄基）-噻唑-2-基]-4-乙胺基- 3-(2-羥基-乙 氧基）-卞釀β女、 ΑΜ5-(3-氯-苄基）-噻唑-2-基]-4-二乙胺基- 3-(2-羥基-乙氧基）-苄醯胺、 4-乙胺基- 3-(2-羥基·乙氧基）-，[5-(3-三氟甲基-苄基 -156- 200906395 )-噻唑-2-基]-苄酿胺、 4-一乙胺基·3-(2-羥基-乙氧基）-，[5_(3_三氟甲基苄 基）-噻唑-2 -基]-苄醯胺、 AM5-(3’5 -二氟-苄基）·噻唑-2·基]_4-乙胺基-3-(2 -羥 基-乙氧基）-苄醯胺、 4-二乙胺基-TV· [5-(3,5-二氟苄基）·唾唑_2-基]-3-(2-羥 基·乙氧基）-苄醯胺、或 W-[5-(3,5-二氯-苄基）·噻唑_2-基]_4_乙胺基·3_(2•羥 基-乙氧基）-苄醯胺。 1 4 · 一種硬酯醯基c ο Α去飽和酶抑制劑，內含如申請專利 範圍第1至1 3項中任一項之醯胺衍生物或其藥理容許 鹽爲有效成分。 1 5 · —種醫藥組成物，內含如申請專利範圍第I至π項中 任一項之醯胺衍生物或其藥理容許鹽爲有效成分。 16. 如申請專利範圍第15項之醫藥組成物，用以抑制硬酯 醯基CoA去飽和酶。 17. 如申請專利範圍第15項之醫藥組成物，用以治療及/或 預防硬酯醯基CoA去飽和酶活性亢進起因之疾病。 18. 如申請專利範圍第15項之醫藥組成物，用以治療及/或 預防肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、脂 質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常 、糖尿病、糖尿病倂發症、白内障、妊娠糖尿病、多嚢 胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥樣性動脈硬化症、糖尿 病性動脈硬化症、脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎。 -157- 200906395 1 9 .如申請專利範圍第1 5項之醫藥組成物，用以治療及/或 預防肥胖起因之下述疾病：高脂血症、高三酸甘油酯血 症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能 力異常、糖尿病、糖尿病倂發症、白内障、妊娠糖尿病 、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥樣性動脈硬化症 、糖尿病性動脈硬化症、高血壓症、腦血管障害、冠狀 動脈疾病、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、變形性膝關節症 、痛風或膽石症。 20.如申請專利範圍第15項之醫藥組成物，用以治療及/或 預防糖尿病。 2 1.—種使用，其係使用如申請專利範圍第1至1 3項中任 一項之醯胺衍生物或其藥理容許鹽來製造醫藥組成物。 22. 如申請專利範圍第21項之使用，其中醫藥組成物爲抑 制硬酯醯基CoA去飽和酶之組成物。 23. 如申請專利範圍第21項之使用，其中醫藥組成物爲治 療及/或預防肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油酯 血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖 能力異常、糖尿病、糖尿病倂發症、白内障、妊娠糖尿 病、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥樣性動脈硬化 症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎 之之組成物。 24. 如申請專利範圍第21項之使用，其中醫藥組成物爲治 療及/或預防肥胖起因之下述疾病：高脂血症、高三酸甘 油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、 -158- 200906395 耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病倂發症、白内障、妊娠 糖尿病、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥樣性動脈 硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血壓症、腦血管障害 、冠狀動脈疾病、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、變形性膝 關節症、痛風或膽石症。 2 5.如申請專利範圍第21項之使用，其中醫藥組成物爲治 療及/或預防糖尿病之組成物。 2 6. —種硬酯醯基C ο A去飽和酶抑制方法，其係將如申請 專利範圍第1至1 3項中任一項之醯胺衍生物或其藥理 容許鹽之藥理有效量投與溫血動物。 27. —種疾病之治療及/或預防方法，其係將如申請專利範 圍第1至1 3項中任一項之醯胺衍生物或其藥理容許鹽 之藥理的有效量投與溫血動物。 28. 如申請專利範圍第27項之方法，其中疾病爲肥胖、肥 胖症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、脂質代謝異常疾 病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖 尿病倂發症、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巢症候群 、動脈硬化症、粥樣性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化 症、脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎。 29. 如申請專利範圍第27項之方法，其中疾病爲肥胖起 因之下述疾病：高脂血症、高三酸甘油酯血症、脂質代 謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖 尿病、糖尿病倂發症、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵 巢症候群、動脈硬化症、粥樣性動脈硬化症、糖尿病性 -159- 200906395 動脈硬化症、高血壓症、腦血管障害、冠狀動脈疾病、 脂肪肝、呼吸異常、腰痛、變形性膝關節症、痛風或膽 石症。 3 〇 .如申請專利範圍第27項之方法，其中疾病爲糖尿病。 3 1 .如申請專利範圍第26至30項中任一項之方法，其中溫 血動物爲人。 -160- 200906395 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明 te 〇 JWS 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式
    R2 R1 (I)
TW097114743A 2007-04-24 2008-04-23 New amide derivative TW200906395A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007113706 2007-04-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200906395A true TW200906395A (en) 2009-02-16

Family

ID=40002063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097114743A TW200906395A (en) 2007-04-24 2008-04-23 New amide derivative

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW200906395A (zh)
WO (1) WO2008139845A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011093352A1 (ja) 2010-01-27 2011-08-04 武田薬品工業株式会社 チアゾール誘導体
MX2014004426A (es) 2011-10-15 2014-07-09 Genentech Inc Metodos de uso de antagonistas de scd1.
CN103601699A (zh) * 2013-11-04 2014-02-26 南京大学 一类1,3,4-噻二唑-2-酰胺衍生物及其制备方法
JP2019533022A (ja) 2016-10-24 2019-11-14 ユマニティ セラピューティクス，インコーポレーテッド 化合物及びその使用
CA3049010A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Yumanity Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of neurological disorders
WO2019084157A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES THEREOF
MX2020009942A (es) 2018-03-23 2021-01-08 Yumanity Therapeutics Inc Compuestos y usos de los mismos.
US12098146B2 (en) 2019-01-24 2024-09-24 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
EA202192047A1 (ru) 2019-11-13 2021-12-08 Юманити Терапьютикс, Инк. Соединения и их применение

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6414013B1 (en) * 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
WO2004058753A1 (en) * 2002-05-06 2004-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiadiazoles or oxadiazoles and their use as inhibitors of jak protein kinase
WO2007044085A2 (en) * 2005-05-19 2007-04-19 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and their uses as therapeutic agents
AU2006343359A1 (en) * 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP2008545760A (ja) * 2005-06-09 2008-12-18 メルク フロスト カナダ リミテツド ステアロイル−コエンザイムａデルタ−９デサチュラーゼのインヒビターとしてのアザシクロヘキサン誘導体
US20090118296A1 (en) * 2005-07-20 2009-05-07 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic Compounds As Inhibitors Of Stearoyl-Coenzyme A Delta-9 Desaturase
WO2008044767A1 (fr) * 2006-10-13 2008-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dérivé d'amine aromatique et utilisation de celui-ci

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008139845A1 (ja) 2008-11-20
WO2008139845A8 (ja) 2010-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200906395A (en) New amide derivative
US6096771A (en) Isoxazole derivatives
JP6430060B2 (ja) Ｃｏｔモジュレーターおよびその使用方法
JP5405120B2 (ja) 新規フェニル−イソキサゾール−３−オール誘導体
US8952042B2 (en) FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
JP5580834B2 (ja) 新規イソインドリン−１−オン誘導体
JP6525362B2 (ja) Ｃｏｔモジュレーターとしての６−アミノ−キノリン−３−カルボニトリル
TW200843739A (en) Novel pyrrolinone derivative and composition containing the same
KR20190121399A (ko) 파네소이드 x 수용체 효능제 및 이의 용도
TW200400027A (en) Compounds that modulate PPAR activity
TW200811154A (en) Phenyl-1,2,4-oxadiazolone derivatives with phenyl group, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
JPWO2009054423A1 (ja) オキサジアゾリジンジオン化合物
JP2013506694A (ja) リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニストとしての化合物
TW200806658A (en) Phenyl-1,2,4-oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
CA2852627C (en) Heterocyclic derivative having pgd2 receptor antagonist activity
CN103333134B (zh) 2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-取代噻唑-5-甲酸类化合物、组合物及其制备方法和用途
JP2007210929A (ja) ウレア化合物を含有する医薬
CN113727973B (zh) 可用作类法尼醇x受体调节剂的取代酰胺化合物
JP2020502152A (ja) Ｎｒｆ２アクチベーターとしてのエーテル結合トリアゾール
WO1997037970A1 (fr) Derives d'acide phenylalkylcarboxylique
TW200946117A (en) Compounds having NPY Y5 receptor antagonistic activity
ES2279310T3 (es) Derivados de oximas heterociclicas, su procedimiento de preparacion y su utilizacion en el tratamiento de la diabetes tipo ii.
AU2020407604A1 (en) 4-phenyl-n-(phenyl)thiazol-2-amine derivatives and related compounds as aryl hydrocarbon receptor (AHR) agonists for the treatment of e.g. angiogenesis implicated or inflammatory disorders
JP2007210974A (ja) 置換されたウレア化合物を含有する医薬
US20210087148A1 (en) Substituted pyrazoles ffa4/gpr120 receptor agonists