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TW200906389A - Pharmaceutical composition comprising of therapeutic or prophylactic agents for hepatitis - Google Patents

Pharmaceutical composition comprising of therapeutic or prophylactic agents for hepatitis Download PDF

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TW200906389A
TW200906389A TW097118598A TW97118598A TW200906389A TW 200906389 A TW200906389 A TW 200906389A TW 097118598 A TW097118598 A TW 097118598A TW 97118598 A TW97118598 A TW 97118598A TW 200906389 A TW200906389 A TW 200906389A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
hepatitis
methyl
group
pharmaceutical composition
compound
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TW097118598A
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English (en)
Inventor
Takaichi Shimozato
Takashi Kagari
Hiromi Doi
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Description

200906389 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關以胺醇化合物爲有效成分含有之預防或 '治 療肝炎之醫藥組成物。 【先前技術】 本申請人作爲與臓器移植或皮膚移植中排斥反應、關節 風濕、乾癖、炎症性腸炎、多發性硬化症或其他自體免疫 疾病等與免疫作用關連疾病之預防或治療藥優異醫藥組成 物，掲示如下示化合物。 即（1)如下式（a)化合物
(式中R〆及Rv2爲氫原子、胺基之保護基；Rv3爲氫原子、 羥基之保護基；Rv4爲低烷基；η爲1至6之整數；Xv爲伸 乙基等；丫〃爲。伸烷基等；Rv5爲芳基、有取代之芳 基等；Rv6及Rv7爲氫原子等；但Rv5爲氫原子時，γν爲單 鍵及直鏈之G-已。伸烷基以外之基）（參照專利文獻1)及 (2)如下式（b)化合物
NRT1RT2 (式中R/及RT2爲氫原子、胺基之保護基等；RT3爲氫原子 '羥基之保護基等；RT4爲低烷基；η爲1至6之整數；Χτ 爲氧原子或無取代或有低院基等取代之氮原子；Υτ爲伸乙 基等；Ζτ爲碳數1至1〇個之伸院基等；RT5爲芳基、有取 200906389 代之芳基等；Rt6及RT7爲氫原子等；但Rt5爲氫原子時， Ζτ爲單鍵及直鏈之碳數1至10個之伸烷基以外之基）（參照 專利文獻2)。 【專利文獻1】國際公開第2002/06228號小冊 【專利文獻2】國際公開第2003/059880號小冊 【發明內容】 (發明欲解決之課題） 本發明爲以提供預防或治療肝炎有用之醫藥組成物爲課 題。 (解決課題之手段） 本發明者等爲解決上述課題長年致力硏究之結果，發現 上述胺醇化合物中具有特定構造之化合物對肝炎之預防或 治療呈有效性。本發明爲基於上述知見而完成。 即本發明爲提供治療或預防肝炎之醫藥組成物，以特定 之胺醇化合物爲有效成分含有之醫藥組成物。依本發明之 較佳態樣提供肝炎爲Τ細胞依存性肝炎（病毒性肝炎或自 體免疫性肝炎）、酒精性肝炎或藥物性肝炎（更較佳爲肝炎 爲Τ細胞依存性肝炎（病毒性肝炎或自體免疫性肝炎））之上 述醫藥組成物。 即本發明爲： U)—種預防或治療肝炎之醫藥組成物，係含有如下式⑴化 合物或其藥理容許鹽爲有效成分 200906389
(式中 R1爲C丨-C4烷基， R及R相同或相異爲氫原子、C|_C4烷基或Ci_C4烷氧基’ X爲硫原子或甲基取代之氮原子， η爲3或4之整數）。 較佳爲 (2) Rl爲甲基’ R2及R3相同或相異爲氫原子、甲基或甲氧 基之（1)記載之醫藥組成物， (3) 式（I)化合物爲由 (2尺）-2-胺基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲苯基）丁醯基]吡 咯-2-基}丁 -1-醇、 (2R)-2-胺基-2-甲基-4-{l-甲基-5-[4-(3,4-二甲苯基）丁醯基] 吡咯-2-基} 丁 -1-醇、 (2R)-2-胺基-2-甲基-4-{l-甲基-5_[4-(4-甲氧基-3-甲苯基）丁 醯基]吡咯-2 -基} 丁 -1 -醇、 (2R)-2-|女基-2 -甲基-4-[l -甲基- 5- (5-苯戊酿基）册略-2-基] 丁 -1-醇及 (2R)-2-胺基-2-甲基-4-[5-(5-苯戊醯基）噻吩-2-基]丁 -1-醇 而成之群選擇之一化合物之（1)記載之醫藥組成物， (4) 肝炎爲T細胞依存性肝炎、酒精性肝炎或藥物性肝炎之 (!)〜（3)選擇之任一項記載之醫藥組成物及 (5) 肝炎爲T細胞依存性肝炎之（1)〜（3)選擇之任一項記載 200906389 之醫藥組成物。 (發明之效果） 依本發明可提供預防或治療肝炎有用之醫藥組成物。本 發明之醫藥組成物對T細胞依存性肝炎（病毒性肝炎或自 體免疫性肝炎）、酒精性肝炎或藥物性肝炎，較佳爲τ，細 胞依存性肝炎（病毒性肝炎或自體免疫性肝炎）之預防或治 療有用。又上述醫藥組成物較佳爲溫血動物用，更較佳爲 人用。 【實施方式】 (實施發明之最佳形態） 本發明之有效成分之胺醇化合物爲式（I)化合物或其藥理 容許鹽
式中 R爲Ci-C<*院基， R2及R3相同或相異爲氫原子、ChC%烷基或Ci-C4烷氧基， X爲硫原子或甲基取代之氮原子， η爲3或4之整數。 R1、R2或R3之C^-C%烷基爲例如甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基或異丁基，R1、R2或尺3之d-C4烷基較佳爲甲 基或乙基，特佳爲甲基。 R2或R3之ChG烷氧基爲例如甲氧基、乙氧基、丙氧基 、異丙氧基、丁氧基或異丁氧基，R2或113之烷氧基 200906389 較佳爲甲氧基或乙氧基，特佳爲甲氧基。 又取代基之組合較佳爲R1爲甲基，R2爲氫原子 '甲基 或甲氧基，R3爲氫原子、甲基或甲氧基。更R2及R3以相 異較佳。 式⑴化合物掲示於例如國際公開第2005/07978 8號小冊 等’可依這些公報記載之方法製造。 式（I)化合物必要時可依常法以酸處理，而轉變成相當之 藥理容許鹽。此等「藥理容許鹽」爲例如氫氟酸鹽、鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽 、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽 、乙磺酸鹽等低烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳 磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬 酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機 酸鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩 胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽、較佳爲無機酸鹽或有機 酸鹽，更較佳爲鹽酸鹽、馬來酸鹽或富馬酸鹽。 式（I)化合物或其藥理容許鹽等放置於大氣中，則有吸收 水分而吸附水、或形成水合物之情況，如此水合物也可利 用於本發明。 更式（I)化合物或其藥理容許鹽等吸收其他種溶劑而形成 溶劑合物之情況，如此等化合物或鹽也可利用於本發明。 本發明中「預防或治療」之用語除疾病之改善或治癒之 外，也包含抑制疾病之進行、發症之阻止、及再發之預防 等。「預防或治療」之用語於任何意義不應限定解釋，此 -10- 200906389 用語應更廣義解釋。 本發明之醫藥組成物宜經口投與。本發明之醫藥組成物 之投與形態不限定於經口投與，也可例如靜脈内投與、直 腸内投與、經皮投與、經粘膜投與等非經口投與。適合經 口投與之單位投與形態可爲例如散劑、顆粒劑、錠劑、膠 囊劑等，但不受這些限定。調製單位投與形態時，可用適 宜之藥理容許之賦形劑、滑澤劑、結合劑、崩散劑、乳化 劑、安定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等製劑用添加物。 所用「賦形劑」可爲例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖 或山梨糖等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α -澱粉或 糊精等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯 膠；聚葡萄糖；或聚三葡萄糖等有機系賦形劑；或輕質矽 酐、合成矽酸鋁、矽酸鈣或偏矽酸鋁酸鎂等矽酸鹽衍生物 ;磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；或硫酸鈣等硫酸 鹽等無機系賦形劑。 所用「滑澤劑」可爲例如硬脂酸；硬脂酸鈣或硬脂酸鎂 等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠狀矽石；蜂蠟或鯨蠟等蠟類： 硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲 酸鈉；D，L -白胺酸；十二基硫酸鈉或十二基硫酸鎂等十二 基硫酸鹽；矽酐或矽酸水合物等矽酸類；或上述澱粉衍生 物。 所用「結合劑」可爲例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖 維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、或與前述賦形劑同樣 之化合物。 -11 - 200906389 所用「崩散劑」可爲例如低取代度羥丙基纖維素、羧甲 基纖維素、羧甲基纖維素鈣或内部交聯羧甲基纖維素鈉等 纖維素衍生物；交聯聚乙烯吡咯啶酮；或羧甲基澱粉或羧 甲基澱粉鈉等化學修飾之澱粉纖維素類。 所用「乳化劑」可爲例如皂土或矽酸鎂鋁等膠性粘土； 氫氧化鎂或氫氧化鋁等金屬氫氧化物；十二基硫酸鈉或硬 脂酸鈣等陰離子界面活性劑；苄烷氯化銨等陽離子界面活 性劑；或聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯或蔗 糖脂肪酸酯等非離子界面活性劑。 所用「安定劑」可爲例如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸 丙酯等對羥苯甲酸酯類；氯丁醇'苄醇或苯乙醇等醇類； 苄烷氯化銨；苯酚或甲酚等酧類；硫柳汞；脫氫乙酸；或 山梨酸。 所用「矯味矯臭劑」可爲例如糖精鈉或阿斯巴甜等甘味 料；檸檬酸、蘋果酸或酒石酸等酸味料；或薄荷醇、檸檬 或柑桔等香料。 所用「稀釋劑」可爲例如乳糖、甘露糖、葡萄糖、蔗糖 、硫酸鈣、磷酸鈣、羥丙基纖維素、微結晶性纖維素、水 、乙醇、聚乙二醇、聚丙二醇'甘油、澱粉、聚乙烯吡略 啶酮、偏矽酸鋁酸鎂或這些之混合物等，通常可作爲稀釋 劑使用者。 本發明之醫藥組成物之投與量可依投與經路、有效成分 之種類、患者之年齡、體重、或症狀、預防或治療之目的 等種種要因而適宜選擇，一般，成人（體重約60kg)之場合 -12- 200906389 ，每日下限 0.0005mg/kg(較佳爲 〇.〇〇img/kg)，上限 0.1 mg/kg(較佳爲 0.02mg/kg)。 本發明之醫藥組成物之投與回數通常爲一日一回，可依 症狀而隔數日將數日份一起投與，也可一日份分數回而一 日投與數回。 實施例 以下以實施例及製劑例更詳細說明本發明，但本發明之 範圍不受這些限定。 (試驗例） 目的 用作爲T細胞依存性肝障礙模式之伴刀豆球蛋白 A(concanavalinA)(ConA)誘發小鼠肝炎模式，計測作爲肝障 礙指標之血清中之天冬胺酸轉胺酶（aspartate aminotransferase)(AST)及丙胺酸轉胺酶（alanine aminotransferase)(ALT) ’就本發明化合物檢討對肝障礙之 抑制效果。 方法 於雄性BALB/c小鼠將化合物懸浮液以1 mg/kg之用量經 口投與，經口投與24小時後，將ConA以20mg/kg之用量 尾靜脈内投與。ConA投與24小時後採血，測定血清中 AST 及 ALT。 結果 A S T値中，因投與全化合物中化合物1〜5之投與而上 昇作用顯著呈抑制效果。又ALT値中，因化合物1、2、4 -13 - 200906389 及5之投與而上昇作用顯著呈抑制作用’因化合物3之投 與也有上昇作用呈抑制傾向。因本發明化合物之投與而呈 肝障礙之指標AST及ALT兩値之低下，總合判斷而判斷 爲抑制肝障礙。 (表1) 化合物編號 AST値（平均値士S.E.、IU/L) 陰性對照 105.2±26· 1 ( 溶劑 236·9±52.6 化合物1 97.4 + 9.Γ* 化合物2 1 15.4±14.6* 化合物3 123.6±27·9* 化合物4 95.2+11.3** 化合物5 109.1 + 21.0** (**P<0.01, *Ρ<0.05 ； vs_溶劑） 1 -14- 200906389 (表2) 化合物編號 ALT 値（平均値土S.E_、IU/L) 陰性對照 76.4+14.2 溶劑 454.1+137.8 化合物1 101.6+19.6" 化合物2 1 82.5 + 33.8* 化合物3 227.0+91.4 化合物4 1 08.7 + 22.2** 化合物5 1 27.5 + 27.4** (**P<0.01, *P<0.05 ； vs_溶劑）
(4)考察 由上述結果，本發明之醫藥組成物抑制肝障礙，故對T 細胞依存性肝炎（病毒性肝炎或自體免疫性肝炎）、酒精性 肝炎或藥物性肝炎，較佳爲Τ細胞依存性肝炎（病毒性肝 炎或自體免疫性肝炎）之預防或治療有效。又由其作用機制 -15- 200906389 ，倂用不以τ細胞爲主標的之其他製劑，則更使其預防或 治療效果上昇。 (製劑例1)膠囊劑 有效成分之化合物 1. Omg 乳糖 1 5 8.7mg 玉米澱粉 70·Omg 硬脂酸鎂 1.3mg 合計 250.Omg 混合上述處方之粉末，通過 60篩孔之篩後 ，將此粉末裝 入明膠膠囊，作成膠囊劑。 (製劑例2)錠劑 有效成分之化合物 1 .Omg 乳糖 1 5 4. Omg 玉米澱粉 25 .Omg 硬脂酸鎂 1. Omg 合計 200.Omg 混合上述處方之粉末，以 打錠機來打錠 ，作成1錠 2 0 0 m g之錠劑。此錠劑必要時可予以糖衣。 (産業上之利用可能性） 依本發明可提供對肝炎之預防或治療有用之醫藥組成物 。本發明之醫藥組成物對T細胞依存性肝炎（病毒性肝炎 或自體免疫性肝炎）、酒精性肝炎或藥物性肝炎，較佳爲T 細胞依存性肝炎（病毒性肝炎或自體免疫性肝炎）之預防或 ?α療有用。又上述醫藥組成物較佳爲溫血動物用，更較佳 -16- 200906389 爲人用。 【圖式簡單說明】 4E 。 j»\\ 【主要元件符號說明】 並〇 / i -17-

Claims (1)

  1. 200906389 十、申請專利範圍： 1 · 一種預防或治療肝炎之醫藥組成物，係含有如下式⑴化 合物或其藥理容許鹽爲有效成分
    (式中 R1爲c丨-c4烷基， R2及R3相同或相異爲氫原子、Cl_c4烷基或c,-C4烷氧 基， X爲硫原子或甲基取代之氮原子， η爲3或4之整數）。 2. 如申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其中Ri爲甲基， R2及R3相同或相異爲氫原子、甲基或甲氧基。 3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中式⑴化合物爲 (2幻-2-胺基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(4-甲苯基）丁醯基]吡 略-2-基}丁 _1_醇、 (2幻-2-胺基-2-甲基-4-{1-甲基-5-[4-(3,4-二甲苯基）丁醯基] 吡咯-2-基}丁 -丨_醇、 (21〇-2-胺基-2-甲基_4-{1-甲基-5-[4-(4-甲氧基-3-甲苯基）丁 醯基]吡咯-2-基}丁-1_醇、 (2R)-2-胺基-2-甲基_4-[1-甲基-5-(5-苯戊醯基）吡咯-2-基] 丁-1-醇及 (2R)-2·胺基甲基_4_[5_(5_苯戊醯基）噻吩-2_基]丁-1_醇 -18- 200906389 而成之群選擇之1化合物。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其中 肝炎爲T細胞依存性肝炎、酒精性肝炎或藥物性肝炎。 5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其中 肝炎爲T細胞依存性肝炎。 -19- 200906389 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明 4FH1 〇 y\\\ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: HO
    (I) NH
TW097118598A 2007-05-25 2008-05-21 Pharmaceutical composition comprising of therapeutic or prophylactic agents for hepatitis TW200906389A (en)

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