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TW200904813A - Compounds - Google Patents

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TW200904813A
TW200904813A TW097125962A TW97125962A TW200904813A TW 200904813 A TW200904813 A TW 200904813A TW 097125962 A TW097125962 A TW 097125962A TW 97125962 A TW97125962 A TW 97125962A TW 200904813 A TW200904813 A TW 200904813A
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TW
Taiwan
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alkyl
group
amine
alkoxy
phenyl
Prior art date
Application number
TW097125962A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey James Morris
Kurt Gordon Pike
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40010883&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200904813(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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Description

200904813 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於嗎福啉基嘧啶衍生物，其製法，含有彼等 之醫藥組合物，及其在治療上，例如在治療增生疾病譬如 癌症上，及特別是在藉由mTOR激酶及/或一或多種PI3K酵 素所媒介之疾病上之用途。 【先前技術】 目前極為明瞭的是，致癌基因與腫瘤-抑制基因之失調會 助長惡性Μ瘤之形成，例如藉由增加之細胞增生或增加之 細胞存活率。亦已知藉由PI3K/mTOR族群所媒介之發出訊息 途徑在許多細胞過程中，包括增生與存活，具有一項中樞 角色，且此等途徑之失調係為在廣範圍人類癌症及其他疾 病中之致病因素。 大環内酯抗菌雷帕黴素（喜洛利莫斯（sirolimus))之哺乳動 物標的為酵素mTOR。此酵素係歸屬於蛋白質激酶之填脂酸 肌醇（PI)激酶相關激酶（PIKK)族群，其亦包括ATM、ATR、 DNA-PK及hSMG-1。mTOR，就像其他PIKK族群成員一樣， 並未具有可測得之脂質激酶活性，但反而是如同絲胺酸/ 蘇胺酸激酶之功能。mTOR發出訊息之許多瞭解係以雷帕黴 素之用途為基礎。雷帕黴素係首先結合至12 kDa免疫素 FK506-結合蛋白質（FKBP 12)，且此複合物會抑制mTOR發出 訊息（Tee與Blenis,細胞與發展生物學上之討論會，2005, 16, 29-37)。mTOR蛋白質係包含催化激酶功能部位，FKBP12-雷 帕黴素結合（FRB)功能部位，接近C-末端且至高20個縱排地 132625-1 200904813 重複之HEAT主體在N-末端處之推斷壓制功能部位，以及 FRAP-ATM-TRRAP (FAT)與 FAT C-末端功能部位（Huang 與 Houghton,藥理學上之現行見解，2003, 3，371-377)。 mTOR激酶為細胞生長之關鍵調節劑，且已被t正實會調節 廣範圍之細胞功能，包括轉譯、轉錄、mRNA轉換、蛋白質 安定性、肌動蛋白細胞骨架結構重組及自體消耗（Jacinto與 Hall,分子與細胞生物學自然回顧，2005, 4, 117-126)。mTOR激 酶係將來自生長因子（譬如胰島素或似胰島素生長因子）與 營養物（譬如胺基酸與葡萄糖）之訊息整合，以調節細胞生 長。mTOR激酶係藉由生長因子經過ΡΒΚ-Akt途徑而被活化。 mTOR激酶在哺乳動物細胞中之最良好地經特徵鑒定之功 能為調節經過兩個途徑之轉譯，意即核蛋白體S6K1之活化 作用，以提高帶有5'-末端寡嘧啶道（TOP)之mRNA之轉譯，與 4E-BP1之抑制，以允許CAP-依賴性mRNA轉譯。 一般而言，研究人員已利用以雷帕黴素與相關雷帕黴素 類似物之抑制，以其對作為胞内標的之mTOR之專一性為基 礎，發掘mTOR之生理學與病理學角色。但是，最近資料指 出，雷帕黴素對mTOR發出訊息功能顯示可改變之抑制作 用，並指出mTOR激酶功能部位之直接抑制，相較於藉由雷 帕黴素所達成者，可顯示實質上較寬廣之抗癌活性（Edinger 等人，癌症研究（Cancer Research), 2003，63，8451-8460)。因此， mTOR激酶活性之有效且選擇性抑制劑可用以允許mTOR激 酶功能之更完全瞭解，並提供有用治療劑。
目前有相當可觀之証據顯示mTOR上游之途徑，譬如PI3K 132625-1 200904813 途徑，係經常在癌症中被活化（Vivanco與Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002，2, 489-501 ; Bjomsti 與 Houghton, Nature Reviews Cancer, 2004, 4, 335-348; Inoki 等人，Nature Genetics, 2005, 37, 19-24)。例如， PI3K途徑之成份，其係在不同人類腫瘤中突變，包括生長 因子受體之活化突變，及PI3K與Akt之放大及/或過度表現。 此外，有証據顯示内皮細胞增生亦可依mTOR發出訊息而 定。内皮細胞增生係藉由PI3K-Akt-mTOR發出訊息途徑之血 管内皮細胞生長因子（VEGF)活化作用而被刺激（Dancey,關 於研究藥物之專家見解，2005, 14, 313-328)。再者，咸認mTOR 激酶發出訊息係經過對於表現缺氧所引致之因子-la (HIF-la) 之作用，而部份控治VEGF合成（Hudson等人，分子與細胞生 物學，2002, 22, 7004-7014)。因此，腫瘤血管生成可以兩種方 式，依mTOR激酶發出訊息而定，藉由腫瘤與基質細胞，經 過VEGF之缺氧所引致之合成，及經過内皮增生與存活之 VEGF刺激，經過PI3K-Akt-mTOR發出訊息。 此等發現指出mTOR激酶之藥理學抑制劑應具有治療價 值，以治療各種形式之癌症，包括固態腫瘤，譬如癌瘤與 肉瘤，及白血病與淋巴樣惡性病症。特定言之，mTOR激酶 之抑制劑應具有治療價值，以治療例如乳房、結腸直腸、 肺臟（包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及枝氣管肺胞癌）及 前列腺之癌症，與膽管、骨頭、膀胱、頭部與頸部、腎臟、 肝臟 '胃腸組織、食道、卵巢、胰臟、皮膚、睪丸、曱狀 腺、子宮、子宮頸及女陰之癌症，及白血病（包括ALL與 CML)、多發性骨趙瘤及淋巴瘤。 132625-1 200904813 除了腫瘤發生以外，有証據顯示mTOR激酶係在一陣列之 缺陷瘤徵候鎮上扮演一項角色。最近之研究已t正實腫瘤抑 制基因蛋白質，譬如TSC1、TSC2、PTEN及LKB1，係緊密地 控制mTOR激酶發出訊息。此等腫瘤抑制基因蛋白質之喪失 會導致一範圍之缺陷瘤症狀，由於經提高之mT〇R激酶發出 訊息所造成（Tee與Blenis,細胞與發展生物學上之討論會， 2005, 16, 29-37)。對mTOR激酶之調節功能障礙具有經建立分 子連結之徵候簇，包括Peutz-Jeghers徵候簇（PJS)、Cowden疾病、 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 徵候簇（BRRS)、Proteus 徵候簇、Lhermitte-Duclos 疾病及粗隆硬結（TSC) (Inoki 等人，Nature Genetics, 2005, 37, 19-24)。患有此等徵候簇之病患係於多發性器官中特徵性地 發展良性缺陷瘤性腫瘤。 最近之研究已揭發關於mTOR激酶在其他疾病上之角色 (Easton & Houghton,治療標的上之專業見解，2004, 8, 551-564)。 雷帕黴素已被証實係為有效免疫壓抑劑，其方式是抑制T 細胞、B細胞之抗原所引致之增生，及抗體產生（Sehgal，移 植會刊，2003, 35, 7S-14S)，且因此mTOR激酶抑制劑亦可為有 用之免疫壓抑劑。mTOR之激酶活性之抑制亦可用於防止再 狹窄，意即控制正常細胞在血管分佈中之不期望增生，該 增生係在血管分佈疾病之治療上回應血管支架之引進 (Morice等人，新英格蘭醫藥期刊，2002, 346, 1773-1780)。再者， 雷帕黴素類似物’約洛利莫斯（everolimus)，可降低心臟同種 移植脈管病之嚴重性與發生率（Eisen等人，新英格蘭醫藥期 刊，2003, 349, 847-858)。經提高之mTOR激酶活性係與心臟肥 132625-1 200904813 大有關聯’其係具有臨床重要性1為關於心臟衰竭之主 要危險因子，及係為心肌細胞之經增加細胞大小之結果（丁沈 &Blenis，細胞與發展生物學上之討論會，2〇〇5, 16,29_37)。因 此，預期mT〇R激酶抑制劑在預防與治療除了癌症以外之極 多種疾病上是有價值的。 一般亦認為許多此等嗎福啉基嘧啶衍生物可具有抵抗激 酶之磷脂醯肌醇（PI)3_激酶族群之抑制活性。
磷脂醯肌醇（ΡΙ) 3·激酶（PI3K)為到處存在之脂質激酶，其 係充作細胞表面受體下游，及在構成胞内細胞膜與蛋白質 通行途徑中之訊息轉導物。所有ΡΙ3Κ為雙專一性酵素，具 有脂質激酶活性，其係使磷酸肌醇在3_羥基位 磷_ 化，及較不充分地賴定之蛋白質激酶活性：= 反應之脂質產物，包含磷脂醯肌醇3,4,5_三磷酸鹽[ρι(3,4,5)Ρ3 ]、 磷脂醯肌醇3,4-雙磷酸鹽[ΡΙ(3,4)Ρ2 ]及磷脂醯肌醇3•單磷酸鹽 [ΡΙ(3)Ρ]，係在多種訊息轉導途徑中構成第二信使，包括對 細胞增生、黏連、存活、細胞骨骼重排及胞囊通行所必須 之途徑。ΡΙ(3)Ρ係於構成上存在於所有細胞中，且其含量不 會在催動劑刺激之後顯著地改變。反之，ρι(3,4)Ρ2與朽 係於公稱上不存在於大部份細胞中，但其係在㈣劑刺激 時快速地蓄積。 服-產生之3-磷酸肌醇第二信使之下游作用，係藉由標 的分子所媒介’該分子含有磷酸肌醇結合功能部位，譬 如多克激素（pleckstrin)同系性（PH)功能部位，及最近經確認 之FYVE與phox功能部位。關於PDK之經良好特徵鑒定之蛋 132625-1 200904813 白質標的，係包括PDK1與蛋白質激酶B (PKB)。此外，酪胺 酸激酶，例如Btk與Itk，係依ΡΙ3Κ活性而定。 脂質激酶之PI3K族群可根據其生理學受質專一性而被分 類成三個組群（Vanhaesebroeck 等人，Trends in Biol. Sci·, 1997，22, 267)。種類III PI3K酵素係單獨使PI磷醯基化。對照上而言， 種類II PI3K酵素係使PI與PI 4-磷酸鹽[PI(4)P]兩者磷醯基化。 種類I PI3K酵素係使PI、PI(4)P及PI 4,5-雙磷酸鹽[PI(4,5)P2]磷 醯基化，惟咸認只有PI(4,5)P2為生理學上細胞受質。PI(4,5)P2 之磷醯化作用會產生脂質第二信使PI(3,4,5)P3。脂質激酶超 族群之較遠相關成員係為種類IV激酶，譬如mTOR (上文所 討論），與DNA依賴性激酶，其係使蛋白質受質内之絲胺酸 /蘇胺酸殘基磷醯基化。PI3K脂質激酶之最受研究與瞭解者 係為種類I PI3K酵素。 種類I PI3K為包含pllO催化亞單位與調節亞單位之異種 二聚體。此族群係以調節配對物與調節機制為基礎，進一 步被區分成種類la與種類lb酵素。種類la酵素包含三種不同 催化亞單位（pllOa、pll〇/5及ρΙΙΟδ)，其係與五種不同調節 亞單位（ρ85 α、ρ55 α、ρ50 α、ρ85 /5及ρ55 二聚合，其中所有 催化亞單位係能夠與所有調節亞單位交互作用，以形成多 種異種二聚體。種類la ΡΙ3Κ —般係經由其調節亞單位SH2 功能部位與活化受體或接合子或蛋白質譬如IRS-1之專一 磷醯基-酪胺酸殘基之交互作用而被活化，以回應受體酪胺 酸激酶之生長因子刺激。pi 10 α與pi 10 yS兩者係在構成上被 表現於所有細胞類型中，然而pll〇 δ表現係較受限制於白血 132625-1 -11 - 200904813 球個體群與一些上皮細胞。對照上而言，單一種類lb酵素 係包含會與ρίοι調節亞單位交互作用之pii〇r催化亞單位。 再者，種類lb酵素係經活化，以回應G-蛋白質偶合之受體 系統（GPCR)，且其表現顯示係受限於白血球與心肌細胞。 目前有相當可觀之証據顯示種類la PI3K酵素係在極多種 人類癌症中，無論是直接或間接地助長腫瘤發生（Vivanco與 Sawyers’NatureReviews Cancer, 2002,2, 489-501)。例如，ρΐ 10α 亞 單位係在一些腫瘤譬如卵巢（Shayesteh等人，Nature Genetics, 1999, 21, 99-102)與子宮頸（Ma 等人，致癌基因，2000, 19, 2739-2744)之腫瘤中被放大。又最近，在pllO 〇：催化亞單位之催 化位置内之活化突變係與各種其他腫瘤有關聯，譬如結腸 直腸區域及乳房與肺臟之腫瘤（Samuels等人，Science, 2004, 304, 554)。在ρ85 α調節亞單位中之腫瘤相關突變亦已在癌症中 確認，譬如卵巢與結腸之癌症（Philp等人，癌症研究（cancer Research), 2001，61，7426-7429)。除了 直接作用以外，一般認為 種類la PI3K之活化作用會助長生瘤事件，其係發生在發出 訊息途徑中之上游，例如藉由受體酷胺酸激酶、GPCR系統 或整合素之配位體依賴性或配位體獨立活化作用（Vara等 人，癌症治療回顧，2004，30，193-204)。此種上游發出訊息途 徑之實例，包括受體酷·胺酸激酶erbB2在會導致pi3K所媒介 途徑活化作用之多種腫瘤中之過度表現（Harari等人，致癌 基因，2000，19, 6102-6114)，與ras致癌基因之過度表現 (Kauffmann-Zeh 等人，Nature 1997, 385, 544-548)。此外，種類 ia ρΐ3κ 可間接地助長因各種下游發出訊息事件所造成之腫瘤發 132625-1 -12- 200904813 生。例如’會催化PI(3,4,5)P3之轉化回復成pi(4,5)p2之pTEN腫 瘤抑制基因磷酸酶作用之喪失，係與極寬廣範圍之經由 PI3K所媒介生產PI(3,4,5)P3失調之腫瘤有關聯（simp_與 Pars〇ns，EXp.CdlRes.，2001，264,29-41)。再者，咸認其他Π3Κ 所 媒介發出訊息事件之作用之增進，會助長多種癌症，例如 藉由Akt之活化作用（Nich〇ison與Anders〇n，細胞發出訊息, 2002, 14, 381-395)。 除了在媒介腫瘤細胞中之增生與存活發出訊息上之角色 以外，有証據顯示種類Ia PI3K酵素會助長腫瘤發生在腫瘤 有關聯基質細胞中。例如，已知PI3K發出訊息係在媒介内 皮細胞中回應血管生成前因子譬如VEGF之血管生成事件 上扮演一項重要角色（Abid等人，Arteri〇sder Thr〇mb 扭〇1， 2004, 24, 294-300)。因種類i PI3K酵素亦涉及能動性與潛移 (Sawyer，Expert Opinion lnvestig. Dmgs，2〇〇4, 13, Μ9)，故 ρΐ3κ 酵素 抑制劑應經由抑制腫瘤細胞侵入與轉移而提供治療利益。 此外，種類I ΡΙ3Κ酵素係在會助長炎性細胞之生瘤前作用之 免疫細胞調節上，扮演一項重要角色 2002, 420, 860-867)。 ’ 此等發現指出種類I ΡΙ3Κ酵素之藥理學抑制劑係具有治 療各種疾病之治療價值，包括不同形式之癌症疾病，包括 固態腫瘤，譬如癌瘤舆肉瘤，及白血病與淋巴樣惡性病症。 特定言之，種類ΙΡΙ3Κ酵素之抑制劑應具有治療價值，以治 療例如乳房、結腸直腸、肺臟（包括小細胞肺癌、非小細胞 肺癌及枝氣管肺胞癌）及前列腺之癌症，與膽管、骨頭、膀 132625-1 -13- 200904813 胱、頭部與頸部、腎臟、肝臟、胃腸組織、食道、卵巢、 胰臟、皮膚、睪丸、曱狀腺、子宮、子宮頸及女陰之癌症， 及白血病（包括ALL與CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤。 ΡΙ3Ι(γ，種類lb PI3K ,係藉由GPCR活化，其係最後在缺乏 該酵素之老鼠中証實。因此，衍生自PI3K r-缺乏動物之嗜中 性白血球與巨噬細胞未能產生PI(3,4,5)P3，以回應以各種向 化性物質（譬如IL-8、C5a、fMLP及MIP-la)之刺激，然而經過 蛋白質酪胺酸激酶偶合受體對種類la PI3K之發出訊息係保 持原狀（Hirsch 等人，Science，2000, 287 (5455)，1049-1053 ; Li 等人， Science, 2002, 287 (5455)，1046-1049 ; Sasaki 等人，Science, 2002, 287 (5455)，1040-1046)。又再者，PKB之H(3,4,5)P3所媒介磷醯化作 用並未藉由此等GPCR配位體在無PI3K r之細胞中引發。一 起採用，其結果証實，至少在靜息造血細胞中，PBK τ為 單獨PI3K異構重組物，其係藉由GPCR於活體内活化。當得 自野生型與PI3K r:老鼠之老鼠骨髓衍生之嗜中性白血球 與腹膜巨噬細胞係於活體外測試時，係在向化性與黏連檢 測中發現經降低但並非完全消除之性能。但是，這會轉化 成IL-8所驅動嗜中性白血球浸潤至組織中之急驟減弱 (Hirsch 等人，Science，2000, 287 (5455), 1049-1053)。最近數據指出 PI3K τ係涉及路徑發現過程，而非關於能動性之機械力產 生，因在缺乏PI3K τ之細胞中，隨機潛移並未減弱（Hannigan 等人，Proc_ Nat. Acad, of Science of U.S.A.，2002, 99(6)，3603-8)。連 結ΡΙ3Κτ至呼吸道疾病病理學之資料，係伴隨著証實ΡΙ3Κγ 係在調節會導致急性肺臟損傷之嗜中性白血球之内毒素所 132625-1 -14· 200904813 引致肺臟浸潤與活化上，具有一項中樞角色（Yum等人，J. Immunology, 2001，167 (11), 6601-8)。雖然 Ρΐ3ΚτΜ系被高度地表現 於白血球中，但其損失似乎不會干擾造血之事實，及無PI3K r之老鼠係可存活並能生育之事實，係進一步意謂此PI3K 異構重組物作為潛在藥物標的。以被剔除老鼠之研究工作 亦確立PI3K γ為肥大細胞活化作用之必要放大器（Laffargue 等人，Immunity, 2002，16(3)，441-451)。 因此，除了腫瘤發生以外，有証據顯示種類I PI3K酵素係 在其他疾病上扮演一項角色（Wymann等人，藥理科學之趨 勢，2003, 24, 366-376)。種類la PI3K酵素與單一種類lb酵素兩 者在免疫系統之細胞上具有重要角色（Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319)，且因此其係為關於炎性與過敏性適應徵之 治療標的。最近報告証實缺乏ΡΙ3Κτ與PI3K5之老鼠為可存 活，但具有經減弱之炎性與過敏性回應（ΑΠ等人，Nature, 2004, 431(7011), 1007-11)。PI3K之抑制亦可經由消炎作用或直接藉 由影響心肌細胞，用以治療心血管疾病（Prasad等人，心血管 醫藥之趨勢，2003, 13, 206-212)。因此，預期種類I PI3K酵素之 抑制劑在預防與治療除了癌症以外之極多種疾病上是有價 值的。 會抑制PI3K與磷脂醯肌醇（PI)激酶相關激酶（PI3KK)之數 種化合物已被4認，包括華特曼寧（wortmannin)與槲皮酮衍生 物LY294002。此等化合物為PI3K與PI3KK而勝過其他激酶之 合理地專一抑制劑，但其係缺乏功效，且在PI3K族群内顯 示極少選擇性。 132625-1 •15· 200904813 因此，一般期望提供進—步有效之mT〇R&/或阳κ抑制 劑，以用於治療癌症、炎性或阻塞氣道疾病、免疫或心血 管疾病。 嗎福啉基嘧啶衍生物與H3K抑制劑係為此項技藝中已 知。 國際專利申請案WO 2004/048365係揭示具有ΡΙ3Κ酵素抑制 活性且可用於治療癌症之化合物。此等化合物為芳胺基· 與雜芳基胺基-取代之㈣類，其係與本發明化合物不同， 關於其芳胺基·與雜芳基胺基取代基。此等取代基並不相當 於本發明之-XR1取代基。可用於治療癌症之舰活性之抑 制劑’亦揭不於歐洲專利申請案i 277 738巾，其係提及4 嗎福琳基取代之雙環狀㈣基化合物，譬如4料與吨咬 并[3,2 d]嘧啶何生物，與4_嗎福啉基取代之三環狀雜芳基化 5物’但並非單環狀。密σ定衍生物。 许多化合物，譬如4_嗎福啉斗基_6_(苯磺醯基甲基以峭啶 斗基·嘧啶與4·{6_[(笨磺醯基）甲基]_2_吡啶_2•基嘧啶斗基〉嗎 知:已被登錄在化學文摘資料庫中，但未曾指出利用性， 且沒有指出此等化合物具有mT〇M /或朽张抑制活 用之治療性質。 有 π人驚訝的是，吾人已發現某些嗎福啉基嘧啶衍生物具 有可使用之治療性質。在不希望被理論限制所束缚下，一 般認為此等衍生物之治療實用價值係衍生自其抵抗遞 激酶及/或一或多種PI3K酵素（譬如種類以酵素及/或種類化 酵素）之抑制活性。由於藉由pi3K/mT〇R族群所媒介之發出 132625-1 -16- 200904813 訊息途徑在許多細胞過程包括增生與存活中具有—項中框 色且由於此等述役之失調在廣範圍人類癌症及直他疾 射料致病因素，故預期此等衍生物係為治療上可使用。 特疋。之予員期何生物將具有抗增生及，或細胞凋零性質， 這意謂其係可用於治療增生疾病，譬如癌纟。本發明化合 物亦可用於抑制未經控制之細胞增生，其係由於各種非惡 :疾病而發生’譬如炎性疾病、阻塞氣道疾病、免疫疾病 或心血管疾病。 、、一般而言’本發明化合物具有抵抗mTQR激酶 < 有效抑 活性’但此化合物亦可具有抵抗—❹種pDK酵素（譬 頒1a酵素及/或種類Ib酵素）之有效抑制活性。 【發明内容】 根據本發明之一方面，係提供式（I)化合物 八
\ 式(I) 其中 其條件是1Y與Y2之一為N，a 而另 或其藥學上可接受之鹽； m 為 〇, 1，2,3 或 4; 1Y與Y2係獨立為N或CR8 —個為CR8 ; X 為連結基，選自 _CR4=CR5CR6R7-、_cr6r7(：R5=Cr4 、〔 CCR6R7-、-CR6R7C = C-、-NR4CR6R7-、-〇CR6r7_、_SCr6r7 132625-1 -17- 200904813 -S(0)CR6R7-、-S(0)2CR6R7-、_C(0)NR4CR6R7-、-NR4C(0)CR6R7-、 -NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -、_NR4 s(0)2 CR6 R7 _ 及 _s(〇)2 NR4 CR6 R7 _ ; R1為選自氫、C^6烷基、C2_6烯基、c2 6炔基、碳環基、碳 環基c】_6烧基、雜環基及雜環基c】_6烷基之基團，此基團係 視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、 硝基、R9、-OR9、观9、_s〇r9、s〇2r9、c〇r9、{ο〆、 -CONR9R10、-NR9Ri〇、-NR9 COR10、-NR9C02R10、 _nr9conr1〇r15、-NR9COCONR10R15 及-NR9S02R10 ; R2為選自c^6燒基、碳環基及雜環基之基團，此基團係視 ’丨月況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自_基、氰基、 硝基、-Rl 1、_ORl1、-SR11、-SOR11、-SO#11、-COR11、-CC^R11、 CONR R!2 . -NRiiRi2 , -NR11 COR1 2 ' -NR11 COCONR1 2 R1 6 ' NR S〇2 Rl 2、-NR17 CONR18 R19 及-NR17 CNR18 R1 9 ; 各圮，當存在時，係獨立選自i基、氰基、硝基、-ri3、_0Ri3、 SR、-SOR"、_s〇2r13 c〇Rl3 c〇2R13、c〇nr13r14、 -NR13R14、Nr13c〇r14 '视"⑺广及 nr13s〇2R14 ; R與1^係獨立為氫或。卜6烷基； 5 〃 R和彼等所連接之一或多個原子一起形成4-至10-員 兔％狀或雜環狀環，其中2或3個環碳原子係視情況被 N、Ο或s罢 、 、 且该ί哀係視情況被一或多個取代基取代， C 、土 k自_基、氰基、硝基、羥基、酮基、q _6烷基、 氧基、i基C1.6烧基、i&cl 6炫氧基、Mcl-6说 土 Cl-6燒*氧基、Cl·6烧氡基C卜6烧基、Cb6烧氧基Cl_6 凡乳基、月安基、C卜6烧胺基、雙（Ch炫基）胺基、胺基Ci-6 132625-1 -18- 200904813 烷基、（C】_6烷基）胺基（^_6烷基、雙（Cu烷基）胺基c!_6烷基、 氰基c〗.6烷基、烷基磺醯基、（^_6烷基磺醯基胺基、cw 烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、胺磺醯基、（^乂烷基胺磺醯基、 雙（C〗·6烷基）胺磺醯基、c!_6烷醯胺基、Q-6烷醯基（Ch烷 基）胺基、胺甲醯基、Cu烷基胺甲醯基及雙（CV6烷基）胺甲 醯基；
\ R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至10_員碳環或雜 環，其中1個環碳原子係視情況被N、〇或s置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、 石肖基、經基、c〖_6烷基、Cl_6烷氧基、齒基Ci 6烷基、鹵基 Cl-6烷氧基、羥基C!_6烷基、羥基烷氧基、C!、烷氧基 Cm烧基、Q-6烷氧基Cl_6烷氧基、胺基、Ci 6烷胺基、雙 (Ch烧基）胺基、胺基Ci·6烷基、（Ci6烷基）胺烷基、 雙（Ch烷基）胺基Cl·6烷基、氰基Ci 6烷基、Ci 6烷基磺醯 基、Cy烷基磺醯基胺基、Ci_6烷基磺醯基（Ci6烷基）胺基、 胺碩醯基、Cl-6烷基胺磺醯基、雙（ci·6烷基）胺磺醯基、Ci-6 烷醯胺基、Cl.6烷醯基（Ci_6烷基）胺基、胺曱醯基、Cl 6烷 基胺甲酿基及雙（c16烷基）胺曱醯基； R8係選自A '齒基、氰基及Ci 6燒基； R舁R係獨立為氫，或選自Ci_6烷基、碳環基、碳環基Ci_6 ^ 、雜裏基及雜環基Cl ·6烷基之基團，此基團係視情況 被或多個取代基取代，取代基選自^基、氮基、确基、 經基、孓6烷基、CH烧氧基、齒基Ci 6燒基、齒基GW烧 乳基、經基Cl_6燒基、經基Ci6烧氧基、燒氧基Ch烧 132625-1 -19- 200904813 基、Ch烷氧基C!_6烷氧基、胺基、Cl_6烷胺基、雙（Ch烧 基）胺基、胺基Ch烷基、（C】-6烷基）胺基Ch烷基、雙（Cl6 烧基）胺基Ci·6烷基、氰基Ci_6烷基、Ci-6烷基磺醯基、Cl6 烷基磺醯基胺基、q—6烷基磺醯基（q—6烷基）胺基、胺磺醯 基、C〗-6烧基胺績酿基、雙（q _ 6烧基）胺績醯基、Q - 6院醯 月女基、C】-6烧醢基（C] -6烧基）胺基、胺甲酸基、c〗_ 6燒基胺 甲醯基及雙（Ci-6烷基）胺甲醯基； R11、R12、R17及R18係獨立為氫，或選自Cl6烷基、碳環基、 碳環基q-6烷基、雜環基及雜環基Cl 6烷基之基團，此基團 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自函基、氰基、 硝基、羥基、Q-6烷基、Ci-6烷氧基、鹵基烷基、鹵基 q.6烷氧基、羥基C!.6烷基、羥基(^、烷氧基、Cl6烷氧基 Cy烷基、Ci-6烷氧基C!-6烷氧基、胺基、Ci-6烷胺基、雙 (Ch烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Cu烷基）胺基Cu烷基、 雙（q·6烷基）胺基c〗_6烷基、氰基Ci 6烷基、C16烷基磺醯 基、C!—6烷醯胺基、（^_6烷醯基（Cl6烷基）胺基、胺曱醯基、 Cl - 6烷基胺甲醯基及雙（C! _ 6烷基）胺甲醯基； R13、R14、R15及R16係獨立為氫，或選自Ci_6烷基、碳環基、 碳環基C!·6烷基、雜環基及雜環基Ci6烷基之基團，此基團 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、 硝基、羥基、C!_6烷基、（^_6烷氧基、_基(^6烷基、鹵基 c!-6烷氧基、沒基Cm炫基、羥基Ci 6烧氧基、Ci 6烷氧基 烷基、C〗·6烧氧基Ch烷氧基、胺基、（^-6烷胺基、雙 (Ch烷基）胺基、胺基q.6烷基、（Cl_6烷基）胺基Cl_6烷基、 132625-1 •20· 200904813 雙（q —烧基）胺基Cu烧基、氰基Q —烧基、Ch烧基績醯基、 Q·6烧基磺醯基胺基、Cl_6烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、胺 石黃醯基、Ci_6烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Ci_6 烧醯胺基、q_6烷醯基（C1_6烷基）胺基、胺曱醯基、016烷 基胺甲醯基及雙（Ci-6烷基）胺曱醯基； R19為氫、氰基’或選自Ci-6烷基、碳環基、碳環基Cl_6烷 基、雜環基及雜環基- 6烧基之基團’此基團係視情況被 一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥 基、C^-6烧基、Ch烧氧基、鹵基Ci-6烧基、齒基匚"院氧 基、羥基C!·6烷基、羥基Cl_6烷氧基、Cl_6烷氧基Ci 6烷基、 C!·6烷氧基C!·6烷氧基、胺基、Ci-6烷胺基、雙（C!_6烷基） 月文基、胺基C卜6烧基、（Cu烧基）胺基Cu烧基、雙（Ch貌 基）胺基C!-6烷基、氰基Ci-6烷基、CV6烷基磺醯基、（^_6烷 基磺醯基胺基' C! _6烷基磺醯基（C! _6烷基）胺基、胺磺醯基、 Cl - 6院基胺項醯基、雙（C!· 6烧基）胺續酸基、C〗-6院醯胺基、 C! -6烧醯基（Ci -6炫《基）胺基、胺曱醯基、Q _ 6烧基胺曱醯基 及雙（Cl-6烧基）胺曱酿基； 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成3-至1〇_員雜 環’其中1或2個環碳原子係視情況被n、0或S置換，且該 環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰 基、硝基、羥基、C!-6烷基、Cm烷氧基、鹵基(^6烷基、 鹵基Ci-6烷氧基、羥基(^-6烷基、羥基Q-6烷氧基、q-6烷 乳基C!-6烧基、Cn烧氧基C!-6炫*氧基、胺基、Ci-6炫《胺基、 雙（Cu烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Ch烷基）胺基Cu烷基、 132625-1 -21 - 200904813 雙（c!-6院基）胺基Ci 6烷基、氰基Ci 6烷基、Ci 6烷基磺醯 基、Cu院基磺醯基胺基、Ci 6烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、 胺績酿基、烷基胺磺醯基、雙（Ci 6烷基）胺磺醯基、Ci 6 燒酿胺基、c!_6烷醯基（c]_6烷基）胺基、胺曱醯基、ci 6烷 基胺甲醯基及雙（C! _6烷基）胺甲醯基， 供作為治療增生疾病上之藥劑使用。 根據本發明之一方面，係提供式（I)化合物
或其藥學上可接受之鹽；其中 m 為 〇, 1，2, 3 或 4 ; W與Y2係獨立為N或CR8，其條件是ΐγ與Y2之一為N，而另 一個為CR8 ; X為連結基，選自-CR4=CR5CR6R7-、-CR6R7CR5=CR4_、-Οξ CCR6R7·、-cWCeC-、-NR4CR6R7-、-OCR6R7-、-SCR6R7-、 -S(0)CR6R7-、-S(〇)2CR6R7-、-c(o)nr4cr6r7-、-NR4C(〇)CR6R7-、 'NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -、-NR4 s(0)2 CR6 R7 -及-S(0)2 NR4 CR6 R7 -; R1為選自氫、Cl_6烷基、C2_6烯基、c2 6炔基、碳環基 '碳 環基C^6烷基、雜環基及雜環基Ci6烷基之基團，此基團係 視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氱基、 硝基、R9、_〇R9、-SR9、-SOR9、-S02R9、-COR9、-C02R9、 132625-1 •22- 200904813 -CONR9 R1 0 > -NR9 Rl 〇 , .^9 c〇Rl 0 . _NR9 c〇2 r1 〇 ^ _nr9 c〇nr1 〇 r1 5 、-NR9 COCONR1 0 R】5 及 _NR9 s〇2 R1 〇 ; R為選自q·6烧基、碳環基及雜環基之基團，此基團係視 情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、 石肖基、-R1 1、-ORl 1 ' _Sr1 !、_s〇Rl i、_s〇2 Rl !、_c〇Rl 】、_c〇2 Rl ,、 CONR R、-NRi l Ri 2、-NRi l c〇Ri 2、_NRi! c〇c〇NRl 2 Rl 6、 -NRuS02R12 > -NR17C〇NR18R19^-NR17CSNR18R19 ; f 各R ’ ^存在時，係獨立選自鹵基、氰基、硝基' -Rl 3、-OR1 3、 -SR13、-SOR"、_s〇2Rl3、c〇r13、c〇2Rl3 c〇nr13r14 -NR13R14、-NR13COR14、_NR13C02R14 及-NR13S02R14 ; R4與R5係獨立為氫或C1_6烷基； 或Rl與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成4-至10-員 石反壤狀或雜環狀環’其中丨，2或3個環碳原子係視情況被 N、〇或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、酮基、q烷基、 I Cl·6烷氧基、1^基匚1-6烷基、_基（：]_6烷氧基、羥基Ch烷 基、羥基Cm烷氧基、Cl-0烷氧基q_6烷基、Ci6烷氧基Ci6 烧氧基、胺基、C!—6烷胺基、雙（Cl_6烷基）胺基、胺基Ci6 烷基、（Ch烷基）胺基q·6烷基、雙（c!_6烷基）胺基Ch烷基、 氰基A—6炫基、Cl_6烷基磺醯基、Ci 6烷基磺醯基胺基、Ci 6 烧基磺酿基（C!—6烷基）胺基、胺磺醯基、（^_6烷基胺磺醯基、 雙（Ch院基）胺磺醯基、Cu烷醯胺基、Cu烷醯基（Ch烷 基）胺基、胺甲醯基、Cu烷基胺甲醯基及雙（Cu烷基）胺甲 醢基； 132625-1 •23- 200904813 R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至1〇_員碳環或雜 環，其中1個環碳原子係視情況被N、〇或s置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自齒基、氰基、 硝基、羥基、c〗_6烷基、Cl_6烷氧基、鹵基Ci_6烷基、_基 烷氧基、羥基c^6烷基、羥基Cl_6烷氧基、Ci 6烷氧基 C!-6烷基、c^6烷氧基（^6烷氧基、胺基、Ci_6烷胺基、雙 (C!·6烷基）胺基、胺基Ch烷基、（Cu烧基）胺基ci6烷基、 雙（C!-6烷基）胺基烷基、氰基Cl_6烷基、€1_6烷基磺醯 基、Ci ·6烧基績酷基胺基、q .6烧基績酸基（C〗_ 6烧基）胺基、 胺磺醯基、C〗—6烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Ci 6 烧酿fe基、C! ·6院醯基（c! _6燒基）胺基、胺甲醯基、ci-6燒 基胺甲醯基及雙（Cu烷基）胺甲醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及C! _6烷基； R9與Rie係獨立為氫，或選自C16烷基、碳環基、碳環基Cu 烧基、雜環基及雜環基Ci·6烷基之基團，此基團係視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、 羥基、（ν6烷基、（：卜6烷氧基、齒基心、烷基、齒基^一烷 氧基、羥基Ci-6烷基、羥基C!-6烷氧基、（^_6烷氧基(^_6烷 基、匸1-6烧氧基(^1-6烧氧基、胺基、（111_6烧胺基、雙（(31-6烧 基）胺基、胺基Ch烷基、（Ch烷基）胺基Cu烷基、雙(A-6 烷基）胺基Ck烷基、氰基（^6烷基、Cu烷基磺醯基、Ch 烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、胺磺醯 基、c!.6烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Cl_6烷醯 胺基、Cu烷醯基（Ch烷基）胺基、胺曱醯基、c!_6烷基胺 132625-1 -24- 200904813 甲醯基及雙（C! _ 6烷基）胺甲醯基； R11、R12、R17及R18係獨立為氫，或選自6烷基、碳環基、 碳環基q—6烷基、雜環基及雜環基Ci 6烷基之基團，此基團 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、 硝基 '羥基、Cm烷基、（^_6烷氧基、齒基Ck烷基、鹵基 q_6烷氧基、羥基(^_6烷基、羥基Ci 6烷氧基、Ci 6烷氧基 烷基、Cm烷氧基Cm烷氧基、胺基、CV6烷胺基、雙 (C!·6烷基）胺基、胺基Ch烷基、（c〗_6烷基）胺基Cu烷基、 雙(A·6烷基）胺基Cu烷基、氰基烷基、q.6烷基磺醯 基、Cu烷醯胺基、c〗_6烷醯基（(^_6烷基）胺基、胺甲醯基、 c!—6烷基胺曱醯基及雙（cv6烷基）胺甲醯基； R13、R"、RlS、Rl6及Rl9係獨立為氫，或選自Ci6烷基、 碳環基、碳環基(^_6烷基、雜環基及雜環基c16烷基之基 團’此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自 鹵基、氰基、硝基、羥基、（^-6烷基、Ci-6烷氧基、鹵基 院基、li基(^-6烷氧基、羥基Ci-6烷基、羥基Ci-6烷氧基、 Ci-6烷氧基Ci-6烷基、Ch烷氧基Ch烷氧基、胺基、Cj-6 院胺基、雙（Cu烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Cu烷基）胺基 Q-6烧基、雙（CV6烷基）胺基（V6烷基、氰基Cl-6烷基、Cu 烷基磺醯基、Ci_6烷基磺醯基胺基、Cil烷基磺醯基（Ci-6 烷基）胺基、胺磺醯基、Ch烷基胺磺醯基、雙（c〗_6烷基） 胺磺醯基、Cu烷醯胺基、Ci_6烷醯基（qi烷基）胺基、胺 曱醢基、q·6烷基胺曱醯基及雙（C1_6烷基）胺曱醯基； 或R與R9和彼專所連接之氮原子一起形成3-至10-員雜 132625-1 •25· 200904813 環，其中1或2個環碳原子係視情況被n、〇或S置換，且該 環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰 基、硝基、羥基、Ch烷基、q — 6烷氧基、鹵基(ν6烷基、 鹵基C!-6烷氧基、羥基烷基、羥基Ci-6烷氧基、q-6烷 氧基Ci-6烧基、C!_6炫氧基Ci-6烧氧基、胺基、Ci-6炫·胺基、 雙（Cl - 6烧基基、胺基Ci _6烧基、（Ci - 6院基）胺基Ci - 6烧基、 雙（Ck烧基）胺基C!-6烧基、氰基C^-6炫> 基、Ci-6烧基續酿 基 Ci - 6烧基酿基胺基、Ci . 6院基續酿基（C! - 6炫•基）胺基、 胺磺醯基、Ci—6烷基胺磺醯基、雙（qj烷基）胺磺醯基、（^_6 烧酿胺基、Cu烷醯基（Cu烷基）胺基、胺曱醯基、Cu烷 基胺曱醯基及雙（C〗-6烷基）胺曱醯基， 供作為治療增生疾病上之藥劑使用。 根據本發明之另一方面，係提供式⑴化合物
或其藥學上可接受之鹽；其中 m 為 〇, 1，2, 3 或 4 ; 1Y與Y2係獨立為N或CR8 ’其條件是1Y與Y2之一為N，而另 一個為CR8 ; X為連結基，選自-CR4=CR5CR6R7-、-CR6R7CR5=CR4-、 CCR6r7-、_CR6R7CeC-、-NR4CR6R7-、-〇cr6R7-、-SCR6R7_、 132625^1 -26- 200904813 -S(0)CR R - ' -S(0)2 CR6 R7. x -C(0)NR4 CR6 R7 - ' -NR4 C(0)CR6 R7 - ' -NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -、-NR4 S(0)2 CR6 R7 -及-S(0)2 NR4 CR6 R7 -; R為選自C〗·6燒基、c：2·6烯基、（：2·6炔基、碳環基、碳環基 C!-6烷基、雜環基及雜環基Ci_^烷基之基團，此基團係視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自函基、氰基、硝基、 R9、-OR9、-S9、-SOR9、_s〇2R9、-COR9、-C02R9 ' -CONR9R1。、 -nr9r10、-nr9cor10、视9C〇2Ri〇、_nr9c〇nr10r15 f -NR9 COCONR1 0 Ri 5 及 _服9 s〇2 Rl 〇 ; 或 X-R1 為-CR6R7〇H ; R2為選自C!—烷基、碳環基及雜環基之基團，此基團係視 情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自_基、氰基、 硝基、-R11、-OR11、-SR11、-SOR11、-SC^R11、-COR11、-CC^R11、 •CONR11 R12、-NR" Ri 2、视! i c〇Rl 2、NRl i c〇c〇nr1 2 r1 6、 -NRHs〇2R12 ^ -NR17CONRi8Ri9A.NRi7CSNRi8Ri9 ； 各R3，當存在時，係獨立選自_基、氰基、硝基、_RU、_〇r13、 SR13、_S〇Rl3、_S〇2R13、-COR"、_C〇2Rl3、_c〇nr13r14、 -NR13R14 λ -NR13 COR1 4 , -nr13co2r14 a-nr13so2r14 ; R4與Rs係獨立為氫或C16烷基； 或圮與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成4_至㈣ 碳環狀或雜環狀環，其中i，2或3個環碳原子係視情況被 N、〇或S置換’且該環係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自ϋ、氰基、硝基、經基、酮基、6烧基、 1 -6 1 6烧氧土鹵基Cl·6烧基、鹵基Ch烧氧基、羥基（^_6、院 基、經基CH炫氧基、烧氧基Ch烧基、Cl.6烧氧基c 132625-1 -27- 200904813 烷氧基、胺基、C〗-6烷胺基、雙（Cu烷基）胺基、胺基cw 烷基、（Ci-6烷基）胺基Ci-6烷基、雙（cv6烷基）胺基cv6烷基、 氰基烷基、q-6烷基磺醯基、c!-6烷基磺醯基胺基、（^.6 烷基磺醯基（C】-6烷基）胺基、胺磺醯基、C! -6烷基胺磺醯基、 雙（Ch烷基）胺磺醯基、Cu烷醯胺基、Cu烷醯基（Cw烷 基）胺基、胺甲醯基、cv6烷基胺曱醯基及雙（Cu烷基）胺甲 酿基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3-至10-員碳環或雜 環，其中1個環碳原子係視情況被N、Ο或S置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自齒基、氰基、 硝基、羥基、Ci-6烷基、（^_6烷氧基、齒基烷基、鹵基 Ci_6烧氧基、每基Ci_6烧基、經基Ch烧氧基、Ch烧氧基 Ci-6丨元基、Ch院氧基C!_6炫氧基、胺基、Cb6燒胺基、雙 (c]-6烧基）胺基、胺基Cl_6烷基、（Cl_6烷基）胺基Ci 6烷基、 雙（Ci·6烧基）胺基C1_6烷基、氰基C1_6烷基、（^乂烷基磺醯 基、Ci_6烷基磺醯基胺基、Ci 6烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、 胺績酿基、Cl-6烷基胺磺醯基、雙（C!-6烷基）胺磺醯基、Cl-6 烧酿胺基、q.6烷醯基（C1_6烷基）胺基、胺甲醯基、C16烷 基胺甲醯基及雙（C16烷基）胺曱醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及C16烷基； R9與Rio係獨立為氫，或選自Ci_6烷基、碳環基、碳環基Ci_6 烷基、雜環基及雜環基C1 6烷基之基團，此基團係視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自i基、氰基、硝基、 一土. 卜6燒基、匸卜6烧氧基、鹵基(!!卜6烧基、_基（^_6炫 132625-1 -28 - 200904813 氧基、羥基C!—6烷基、羥基Ci 6烷氧基、Ci 6烷氧基。^烷 基、C!-6烧氧基C】_6烷氧基、胺基、c〗_6烷胺基、雙（Ci6烷 基）胺基、胺基Ch烷基、（Ci6烷基）胺基Ci-6烷基、雙（CH 烧基）胺基C!·6院基、氰基c16烷基、Ci6烷基磺醯基、 燒基磺醯基胺基、C^6烷基磺醯基（cl6烷基）胺基、胺磺醯 基、Cu炫《基胺磺酸基、雙扣16烷基廉磺醯基、Ci6烷醢 胺基、cv6烷醯基（c〗—6烷基）胺基、胺甲醯基、Ci 6烷基胺 甲醯基及雙（Ci - 6烷基）胺甲醯基； R11、R12、R17及R18係獨立為氫，或選自Ci-6烷基、碳環基、 碳環基Ci_6烷基、雜環基及雜環基Ci 6烷基之基團，此基團 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、Cm烷基、Ch烷氧基、||基Cl_6烷基、鹵基 Q-6烷氧基、羥基C】—6烷基、羥基C16烷氧基、Ci6烷氧基 Q—6烧基、C!-6烧氧基Q·6烷氧基、胺基、C16烷胺基、雙 (C!-6烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Cl 6烷基）胺基Ci 6烷基、 雙（C〗-6烷基）胺基C!-6烷基、氰基Ci6烷基、（^_6烷基磺醯 基、C! _6烷醯胺基、C〗_6烷醯基（Ci _ 6烷基）胺基、胺曱醯基、 Cl - 6烧基胺曱醯基及雙（C^ 6烷基）胺曱醯基； R13、R14、R15、Rl6及Rl9係獨立為氫，或選自Ci-6烧基、 碳環基、碳環基C! _6烷基、雜環基及雜環基Ci _6烷基之基團， 此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、 氰基、硝基、羥基、q—6烷基、Ci 6烷氧基、函基Ci 6烷基、 鹵基Ci-6烷氧基、羥基Cl_6烷基、羥基Ci6烷氧基、。乂烷 氧基q-6烷基、q-6烷氧基(^-6烷氧基、胺基、（^―烷胺基、 132625-1 -29- 200904813 雙（Ci-6烷基）胺基、胺基Ch烷基、（Ch烷基）胺基Ch烷基、 雙（Ch烷基）胺基Cu烷基、氰基Ch烷基、（^-6烷基磺醢 基、C〗-6烧基續酸基胺基、Cl - 6炫基績醯基（q - 6炫基）胺基、 胺續酿基、Ci - 6院基胺績醯基、雙（q _ 6燒基）胺績醯基、C! - 6 烷醯胺基、Ci _6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、Cu烷 基胺甲醯基及雙（C! _6烷基）胺甲醯基； 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成3-至10-員雜 環，其中1或2個環碳原子係視情況被n、Ο或S置換，且該 環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自齒基、氰 基、硝基、羥基、Ch烷基、（V6烷氧基、！|基(^_6烷基、 鹵基Ci-6烷氧基、羥基Ci-6烷基、羥基烷氧基、（^_6烷 氧基Ci_6院基、C〗_6院乳基C〗-6燒乳基、胺基、Ci-6烧胺基、 雙（C]-6烷基）胺基、胺基Ch烷基、（Cu烷基）胺基q-6烷基、 雙（Ci-6烧基）胺基C〗-6烧基、氰基Ci_6烧基、Ci-6烧基續醯 基、Q _ 6烧基續醯基胺基、C! - 6烧基績蕴基（C! _ 6烧基）胺基、 胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、C! _6 烷醯胺基、C!_6烷醯基（(^-6烷基）胺基、胺曱醯基、Cij烷 基胺甲醯基及雙（cv6烷基）胺曱醯基， 供作為治療增生疾病上之藥劑使用。 根據本發明之另一方面，係提供式⑴化合物 132625-1 -30- 200904813
或其藥學上可接受之鹽；其中 «1 為 0, 1，2, 3 或 4 ; W與Y2係獨立為N 4CR8 ,其條件是1¥與Υ2之一為N，而另 一個為CR8 ; X 為連結基，選自 _CR4=CR5CR6R7_、_Cr6r7Cr5=cr4 、- ccr6r7_、-cr6r7cec-、-NR4CR6R7-、-〇CR6R7_、_scr6r7-、 -S(0)CR6 R7 -. .S(〇)2 CR6 r7 .. .C(〇)NR4 CR6 R7 - > -NR^ C(0)NR5 CR6 R7 - 及-s(o)2nr4cr6r7-;
R為選自Ch烧基、c2_6烯基、C2 6炔基、碳環基、碳環基 c!·6烷基 '雜環基及雜環基Ci 6烷基之基團，此基團係視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自函基、氰基、硝基、 OR SR、-SOR9、_s〇2 R9、-COR9、-C〇2 R9、-CONR9 R1 0、 NR R -NR9CORi〇 , -NR9C02R10 ^ -NR9 CONR10 R15 ' -NR9COCONRi〇Ri5 及视9s〇2r1〇 ; 或 X-R1 為-CR6 R7 〇H ; R為k自C! _6 :¾基、碳環基及雜環基之基團，此基團係視 情況被—或多個取代基取代，取代基獨立選自㈣、氰基、 肖基 R OR、-SR11、_s〇R"、_s〇2 R11、_C〇Rl 1、_c〇2 R1 1、 CONR R _NR11r12 ' -NR11 COR1 2 > -NR11 COCONR1 2 R1 6 ' 132625-1 200904813 -NR 1 S02 R1 2 ' -NR1 7 CONR18 R1 9 ^ -NR1 7 CSNR1 8 R1 9 ; 各R3，當存在時，係獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Rl3、_〇r13、 -SR13 ' -SOR13、_s〇2r"、_c〇Rl3、_c〇2Rl3、_c〇nr13rM、 -NR13 R1 4、-NR13 COR1 4、_NRi 3 c〇2 Ri 4 及 __ 3 s〇2 Rl 4 ; R4與Rs係獨立為氫或Ci6烷基； 或R與R和彼專所連接之一或多個原子一起形成至l〇_員 碳環狀或雜環狀環，其中i，2或3個環碳原子係視情況被 N、〇或S置換’且該環係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自_基、氰基、硝基、經基、酮基' c16燒基、 Q-6烷氧基、_基（^6烷基、_基Cl_6烷氧基、羥基(^^烷 基、羥基Ck烷氧基、Cl-6烷氧基Ci 6烷基、Ci 6烷氧基Ci 6 燒氧基、胺基、Cu烷胺基、雙（Cl_6烷基）胺基、胺基c^6 烷基、（Ch烷基）胺基q·6烷基、雙（Q-6烷基）胺基Cu烷基、 氰基Q-6烷基、C!-6烷基磺醯基、（^_6烷基磺醯基胺基、C16 燒基磺酿基（Ch烷基）胺基、胺磺醯基、（^^烷基胺磺醯基、 雙（Ci_6燒基）胺崎醯基、C!-6燒醯胺基、C!-6烧醯基（Cw烧 基）胺基、胺甲醯基、（V6烷基胺曱醯基及雙（Ch烷基）胺曱 醯基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至1〇_員碳環或雜 環，其中1個環碳原子係視情況被N、〇或S置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、 石肖基、輕基、Ci _6烧基、Ci- 6烧氣基、齒基Ci- 6烧基、鹵基 Ci·6烷氧基、羥基C〗—6烷基、羥基Cl_6烷氧基、C]_6烷氧基 C1 - 6烧基、C1 · g烧氧基C1 · 6烧氧基、胺基、Ci-6烧胺基、雙 132625-1 -32- 200904813 (Α_6烧基）胺基、胺基院基、（Cu炫基）胺基Ch烧基、 雙（Ch烧基）胺基(^、炫基、氰基Ci_6烧基、Ch烧基確酉藍 基、c!_6烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（c!_6烷基）胺基、 胺磺醯基、Ci _6烷基胺磺醯基、雙（C! _6烷基）胺磺醯基、C! _6 烷醯胺基、Ck烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、q-6烷 基胺甲醯基及雙（C〗_6烷基）胺甲醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及Ci-6烷基； R9與Rio係獨立為氫，或選自C16烷基、碳環基' 碳環基C16 f' 燒基、雜環基及雜環基Ci _6烷基之基團，此基團係視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自！I基、氰基、硝基、 輕基、C]—6烷基、（^·6烷氧基、鹵基Ch烷基、鹵基Ci-6烷 氧基、經基Q-6烷基、羥基Cl_6烷氧基、Ci6烷氧基Ci6& 基、C!·6烷氧基C^6烷氧基、胺基、cl6烷胺基、雙（Ci6烷 基）胺基、胺基Cu烷基、（Ci 6烷基）胺基Ci-6烷基、雙（c〗6 烷基）胺基C!—6烷基、氰基Ci 6烷基、c〗_6烷基磺醯基、Ci 6 I.烷基磺醯基胺基、C】_6烷基磺醯基（C〗-6烷基）胺基、胺磺醯 基、C]_6烷基胺磺醯基、雙（Ci6烷基）胺磺醯基、Ci_6烷醯 胺基、Cu烷醯基（Ch烷基）胺基、 甲醯基及雙（C! -6烧基）胺甲醯基； 胺甲醯基、q-6烷基胺
Cl-6烧氧基、經基Cw烷基、 羥基Ci-6烷氧基、（^_6烷氧基 132625-1 -33- 200904813 C!·6烧基、C!·6炫氧基Cf_6燒氧基、胺基、C16炫胺基、雙 (C]·6烷基）胺基、胺基Ch烷基、（Cl_6烷基）胺基ci6烷基、 雙（C!·6烷基）胺基C!_6烷基、氰基C]_6烷基、（^乂烷基磺醯 基、-6烧醯胺基、C! _ 6烷醯基（C! _ 6烷基）胺基、胺甲醯基、 C!·6烷基胺甲醯基及雙（q — 6烷基）胺甲醯基； R13、Rl4、RlS、Rl6及Rl9係獨立為氫，或選自Ch烷基、 碳環基、碳環基Q _6烷基、雜環基及雜環基q _ 6烷基之基 團’此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自 鹵基、氰基、硝基、羥基、（^-6烷基、（^_6烷氧基、_基Cm 烷基、ifi基心-6烷氧基、羥基Cl_6烷基、羥基(^乂烷氧基、 Cj-6烧氧基C!_6烷基、Ch烷氧基Ch烷氧基、胺基、CV6 烧胺基、雙（cw烷基）胺基、胺基Ci6烷基、（Ci 6烷基）胺基 CV6烷基、雙（Ch烷基）胺基Cl_6烷基、氰基Ci6烷基、Ci6 烧基績酸基、烷基磺醯基胺基、Ci 6烷基磺醯基（Ci6 烷基）胺基、胺磺醯基、Cil烷基胺磺醯基、雙（(^_6烷基） 胺磺酸基、Ci-6烷醯胺基、C16烷醯基（Ci6烷基）胺基、胺 甲醯基、Ci_6烷基胺甲醯基及雙（Ci_6烷基）胺甲醯基； 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成3_至10_員雜 環’其中1或2個環碳原子係視情況被n、〇或s置換，且該 環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰 基、硝基、經基、Cl.6烷基、Cl—6烷氧基、_基心巧烷基、 鹵基c】-6烷氧基、羥基c】_6烷基、羥基Ci 6烷氧基、。^烷 氧基Cl-6烧基、Ci-6烷氧基CV6烷氧基、胺基、（^-6烷胺基、 雙（Cu烧基）胺基、胺基Ci6烷基、（Ci6烷基）胺基c]6烷基、 132625-1 -34- 200904813 雙（Ch烷基）胺基Cu烷基、氰基Cl_6烷基、〇16烷基磺醯 基、C!-6烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Gw烷基）胺基、 月女％醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Ci_6烷基）胺磺醯基、Cl — 烷醯胺基、（V6烷醯基（Cl_6烷基）胺基、胺甲醯基、。…烷 基胺曱酿基及雙（Ci _ 6烧基）胺曱醯基， 供作為治療增生疾病上之藥劑使用。 根據本發明之另一方面，係提供式⑴化合物在製造用於 治療增生疾病之藥劑上之用途
式(I) 或其藥學上可接受之鹽；其中 m 為 0, 1, 2, 3 或 4 ; W與Y2係獨立為N或CR8，其條件是ΐγ與γ2之一為N，而另 一個為CR8 ; X 為連結基，選自-CR4=Cr5cr6r7_、_cr6r7cr5=cr4 、七三 CCW-、_CR6R7CsC…_概4〇^7、〇cr6r7 sm -S(0)CR6R7- > -S(0)2CR6r7. . -C(〇)Nr4CR6r7. . -NR4C(〇)CR6rV., -NR4 C(0)NR5 CR6 R7 _、_NR4 s(〇)2 cr6 r7 及 _s(〇)2 nr4 ⑽ r7 R1為選自氫、Cb6烷基、c2 6烯基、C2 6炔基、碳環基、碳 環基q·6烷基、雜環基及雜環基c〗_0烷基之基團，此基團係 視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、 132625-1 -35· 200904813 肖基 R _OR、-SR9、-SOR9、-S02R9、-COR9、-C02R9、 -CONR9R10 > -NR9 Rio , -NR9 COR1 〇 , -NR9C02R10 ' -NR9CONRi〇Ri5 , -NR9c〇c〇NRi〇Rl5^ _NR9s〇2Rlo ; R為選自Ch院基、碳環基及雜環基之基團，此基團係視 情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自！|基、氰基、 硝基、-Rl 1、-〇Rl 1、-SRl 1、-SOR11、-S02 R"、-C0R11、_c〇2 R"、 /· CONR R - -NRHr12 λ -NR11 COR1 2 ^ -NR11 COCONR1 2 R1 6 ' -NRnS02R12 ^ -NR17CONR18R19A-NR17CSNR18R19 ； 各R3，當存在時，係獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Rl3、_〇Rl3、 SR ' -SOR 3 > -S〇2Ri3 λ -COR13 ^ -C02R13 ' -CONR13 R14 ' -NR^rM . _NRi3C〇Rl4 > _NR13C02R14^-NR13S02R14 ； R4與R5係獨立為氫或Ci -6烷基； 或R1與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成4_至1〇_員 奴％狀或雜環狀環，其中丨，2或3個環碳原子係視情況被 N、〇或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、酮基、q4烷基、 ci-6烷氧基、鹵基C! — 6烷基、鹵基烷氧基、羥基Cl_6烷 基、羥基q·6烷氧基、Cl_6烷氧基Ci—6烷基、Ci 6烷氧基Ci 6 烷氧基、胺基、（^_6烷胺基、雙（Cl_6烷基）胺基、胺基Ci 6 烧基、（C〗·6烷基）胺基Ch烷基、雙（Cu烷基）胺基q-6烷基、 敗基C!—6烷基、Ci·6烷基磺醯基、Cil烷基磺醯基胺基、 燒基磺醯基（Ck烷基）胺基、胺磺醯基、Ci_r^基胺磺醯基、 雙（C1·6烷基）胺續醯基、Cu烷醯胺基、c〗-6烧醯基（Ch烷 基）胺基、胺曱醯基、C〗·6烷基胺曱醯基及雙（(^_6烷基）胺甲 ^2625-1 -36· 200904813 醯基； R與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3-至10-員碳環或雜 衰其中1個環碳原子係視情況被N、0或S置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 項基、經基、Cl_6烷基、Cl_6烷氧基、_基心、烷基、鹵基 C!-6^氧基、羥基Ci6烷基、羥基Ci6烷氧基、Ci6烷氧基 Cl-6炫基、cw烷氧基cl6烷氧基、胺基、Ci6烷胺基、雙 (C!-6烧基）胺基 '胺基ci6烷基、（Ci6烷基）胺基Ci6烷基、 雙（q·6烧基）胺基cl 6烷基、氰基Ci 6烷基、（^、烷基磺醯 基、C】-6烧基磺醯基胺基、Ci6烷基磺醯基（Ci6烷基）胺基、 胺績醯基、C1-6烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、Ci-6 烧醯胺基、Cu烷醯基（C]_6烷基）胺基、胺甲醯基、（^一烷 基胺甲酸基及雙（C1_6烷基）胺曱醯基； R9與R1G係獨立為氫，或選自Ci 6烷基、碳環基、碳環基Ci 6 烧基、雜環基及雜環基Cl _6烷基之基團，此基團係視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自基、氰基、硝基、 經基、CV6烧基、c] 6烷氧基、鹵基Ci 6烷基、s基^^烷 氧基、經基（V6烷基、羥基Cl_6烷氧基、Cl_6烷氧基Ci 6烷 基、Q_6炫氧基烷氧基、胺基、<^·6烷胺基、雙（q.6烷 基）胺基、胺基Ch烷基、（Cu烷基）胺基Ch烷基、雙（q-6 炫基）胺基(V6烷基、氰基Cl_6烷基、Cl_6烷基磺醯基、Ci 6 烧基磺酸基胺基、C1_6烷基磺醯基（C1_6烷基）胺基、胺磺醯 基、Q·6烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Ci 6烷醯 胺基、烷醯基（Cl_6烷基）胺基、胺曱醯基' Ci6烷基胺 132625-1 -37- 200904813 甲酿基及雙（c〗—6烧基）胺甲醯基， R11、R12、R17及R18係獨立為氫，或選自c]-6烷基、碳環基、 碳環基C!·6烷基、雜環基及雜環6烷基之基團，此基團 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、C!_6烷基、（^^烷氧基、_ *Ci6烷基、鹵基 C!-6烷氧基、羥基C^6烷基、羥基ci6烷氧基、Ci6烷氧基 C〗·6烷基、C!·6烧氧基c!_6烷氧基、胺基、Cl6烷胺基、雙 (Ch烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Ci6烷基）胺基。、烷基、 雙（C!-6烷基）胺基(^_6烷基、氰基Ci6烷基、Ci6烷基磺醯 基、C]-6烷醯胺基、C!·6烷醯基（ci6烷基）胺基、胺甲醯基、 c〗-6烧基胺曱醯基及雙（q _ 6烷基）胺曱醯基； R13、R14、R1S&R16係獨立為氫，或選自Ci 6烷基、碳環基、 碳環基q-6烷基、雜環基及雜環基Ci 6烷基之基團，此基團 係視情況被一或多個取代基取代’取代基選自齒基、氰基、 硝基、羥基、C!_6烷基、c〗_6烷氧基、鹵基Ci6烷基、鹵基 ci·6烷氧基、羥基C^6烷基、羥基Ci6烷氧基' Ci6烷氧基 Ci·6烧基、C〗—6烧氧基Ch烧氧基 '胺基、（^·6烧胺基、雙 (C!·6烷基）胺基、胺基Cw烷基、（Cw烷基）胺基ci6烷基、 雙（Ci_6烷基）胺基C〗_6烷基、氰基（^_6烷基、（^-6烷基磺醯 基、C!·6烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Cl6烷基）胺基、 胺磺醯基、C!_6烷基胺磺醯基、雙（(：1·6烷基）胺磺醯基、Ci 6 貌酿胺基、C! -6烧s藍基（q _6燒基）胺基、胺甲酿基、q _ 6烧 基胺甲醯基及雙（Ch烷基）胺甲醯基； R為氫、氰基’或選自<^-6烷基、碳環基、碳環*C16烷 !32625-1 -38 - 200904813 基、雜％基及雜環基Cl_6烷基之基團，此基團係視情況被 一或多個取代基取代，取代基選自齒基、氰基、硝基、羥 基、Cy烷基、Cl·6烷氧基、鹵基Ci 0烷基、鹵基6烷氧 基、羥基C〗_6烷基、羥基Cl_6烷氧基、Ci6烷氧基Ci6烷基、 C!-6烷氧基C!_6烷氧基、胺基、Ci6烷胺基、雙（Ci6烷基） 胺基、胺基Cu烷基、（cw烷基）胺基Cl_6烷基、雙（Ci 6烷 基）胺基Cl·6烷基、氰基Cl-6烷基、c^6烷基磺醯基、（^-6烷 基磺醯基胺基、Ci-6烷基磺醯基（Cl_6烷基）胺基、胺磺醯基、 Cw烧基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Ci 6烷醯胺基、 C!-6垸酿基（Cu烷基）胺基、胺甲醯基、Ci6烷基胺甲醯基 及雙（C!-6烷基）胺甲醯基； 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成3_至1〇•員雜 環，其中1或2個環碳原子係視情況被N、0或s置換，且該 環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰 基、硝基、羥基、Ci-6烷基、Q-6烷氧基、鹵基烷基、 鹵基CV6炫氧基、羥基Ci_6烧基、經基(^_6烧氧基、 氧基Ci·6烷基、Cp6烷氧基Ci-6烷氧基、胺基、Ci-6烷胺基、 雙（Cu烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Cu烷基）胺基Cu烷基、 雙（Cl _6烧基基C】_6烧基、亂基C!.6烧基、C〗_6烧基續酿 基、Q _ 6院基續酸基胺基、Ci _ 6烧基績驢基（Ci _ 6烧基）胺基、 胺績酿基、C! _ 6烧基胺績醯基、雙（C! _ 6炫基）胺績醯基、Cj - 6 烷醯胺基、Cu烷醯基（C! _6烷基）胺基、胺曱醯基、（^_6烷 基胺曱醯基及雙（C!-6烷基）胺曱醯基， 根據本發明之另一方面，係提供式（I)化合物在製造用於 132625-1 -39- 200904813 治療增生疾病之藥劑上之用途
R1
式(I) 或其藥學上可接受之鹽；其中 m 為 0, 1，2, 3 或 4 ; W與Y2係獨立為N或CR8,其條件是ΐγ與γ2之一為N，而另 一個為CR8 ; X 為連結基，選自-CR4 =CR5 CR6 R7 -、-CR6 R7 CR5 =CR4 -、-C = CCR6R7-、-CR6R7CeC-、-NR4CR6R7-、-〇CR6R7-、-SCR6R7·、 -S(0)CR6R7-、-S(0)2CR6R7-、-C(0)NR4CR6R7- ' -NR4C(0)CR6R7-、 -NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -、-nr4 s(0)2 CR6 R7 -及-s(0)2 NR4 cr6 R7 _ ;
R1為選自氫、Cm烷基、c2_6烯基、C2_6炔基、碳環基、碳 環基C!-6烷基、雜環基及雜環基Ci_6烷基之基團，此基團係 視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、-R9、-OR9、-SR9、-SOR9、-S〇2R9、-COR9、-C02R9、 -CONR R ' -NR R1 0 ^ -NR9 COR10 ' -NR9 C02 R1 0 ' -NR9 CONR1 0 R15 、-NR9COCONR10R15 及视9S〇2Rl0 ; R2為選自C! _6烷基、碳環基及雜環基之基團，此基團係視 情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、 硝基、-R11、-OR11、-SR"、-SOR"、_s〇2r"、_C0R"、_C〇2r1 1、 -CONR11 R1 2、-NR11 Ri 2、NRl! c〇Ri 2、-NRi 1 cqconrI 2 Ri 6、 132625-1 -40- 200904813 'NR"S〇2Rl2 ' -NR,7CONR18R19A.NR17CSNR18r19 ； 各R3，當存在時，係獨立選自鹵基、氰基、硝基、-R!3、-ORl3、 -SR13 ' -SOR13 λ _s〇2 ^13 , -COR13 ' -C02 R1 3 ' -CONR13 R1 4 ' -NRl 3 Rl 4、-NR13 COR1 4、-NR13 C02 R14 及-NR13 §〇2 Rl 4 ; R4與R5係獨立為氫或Ci6烷基； 或R1與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成4_至l〇_員 碳環狀或雜環狀環，其中丨，2或3個環礙原子係視情況被 N、Ο或S置換’且該環係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、酮基、（^ — 6烧基、 C〗·6烧氧基、鹵基c!-6烷基、函基Gy烷氧基、羥基烷 基、經基c〗-6烷氧基、Cl_6烷氧基Ci 6烷基、Cl_6烷氧基Cl_6 烧氧基、胺基、Cu烷胺基、雙（Cu烷基）胺基、胺基Cu 烧基、（c!·6烷基）胺基Ci 6烷基、雙（Ci 6烷基）胺基(^_6烷基、 氰基Cn烧基、烷基磺醯基、（^.6烷基磺醯基胺基、 烧基磺醯基（Ci _6烷基）胺基、胺磺醯基、q _6烷基胺磺醯基、 雙（C!.6烷基）胺磺醯基、Cil烷醯胺基、Ci-6烷醯基（Ch烷 基）胺基、胺甲醯基、Cu烷基胺甲醯基及雙（(^-6烷基）胺曱 醯基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至10_員碳環或雜 環，其中1個環碳原子係視情況被N、0或S置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、 硝基、羥基、Q·6烷基、Cl_6烷氧基、鹵基q—6烷基 '鹵基 烷氧基、羥基(^_6烷基、羥基q — 6烷氧基、（^-6烷氧基 C〗烧基、C】—6燒乳基C】·6烧氧基、胺基、Ci _6烧胺基、雙 132625-1 •41 · 200904813 (Ch烷基）胺基、胺基Ch烷基、（Ch烷基）胺基Ci6烷基、 雙（Ch院基）胺基Cl_6烧基、氰基烧基、Ci6院基績酸 基、c^6烷基磺醯基胺基、Cl_6烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、 胺磺醯基、Ci—6烷基胺磺醯基、雙（C1_6烷基）胺磺醯基、 烧醯胺基、Cu烷醯基（Cu烷基）胺基、胺甲醯基、Ci_6烧 基胺曱醯基及雙（q_6烷基）胺甲醯基； R9與Rie係獨立為氫，或選自Ci_6烷基、碳環基、碳環基 烷基、雜環基及雜環基q 烷基之基團，此基團係視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、 羥基、Cm烷基、Cl_6烷氧基、函基Ci 6烷基、函基^^烷 氧基、羥基Ci-6烷基、羥基q_6烷氧基、C!_6烷氧基C!-6烷 基、Cl·6烷氧基C1-6烷氧基、胺基、Ci_6烷胺基、雙（Cl_6烷 基）胺基、胺基（V6烷基、（Cl_6烷基）胺基Cl 6烷基、雙（Ci 6 烷基）胺基C!—6烷基、氰基Ci6烷基、Ci6烷基磺醯基、 烷基磺醯基胺基、C!·6烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、胺磺醯 基、C!_6烷基胺磺醯基、雙（Ci_6烷基）胺磺醯基、Ci_6烷醯 胺基、C]_6烷醯基（c^6烷基）胺基、胺曱醯基、Ci6烷基胺 甲酸基及雙（C! 烷基）胺甲醯基； R11、R12、R17及RW係獨立為氫，或選自C16烷基、碳環基、 碳環基Ck烷基、雜環基及雜環基Ci6烷基之基團，此基團 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、（V6烷基、Ci 6烷氧基、鹵基Ci 6烷基、鹵基 C!-6烧氧基、經基Cl_6烷基、羥基(:^烷氧基、Cl_6烷氧基 Q-6院基、C!-6烧氡基Ci6烷氧基、胺基、Ci6烷胺基、雙 132625-1 -42- 200904813 (Ch烧基）胺基、胺基Cl.6院基、（Ci 6烷基）胺基Ci -6烧基、 雙（C!.6烷基）胺基C!·6烷基、氰基C16烷基、（^一烷基磺醯 基、C!_6烷醯胺基、C!-6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、 烷基胺曱醯基及雙（Cl_6烷基）胺甲醯基； RH RH、RH、R!6及圮9係獨立為氫，或選自Ci6烷基、 碳ί哀基、碳環基C! _6烷基、雜環基及雜環基Ci _6烷基之基 團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自 鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci-6烷基、Cl_6烷氧基、齒基Ci6 烷基、鹵基C!_6烷氧基、羥基烷基、羥基（^、烷氧基、 C!-6烧氧基C!-6烷基、C〗_6烷氧基Gy烷氧基、胺基、Q-6 烧胺基、雙（(^_6烷基）胺基、胺基Cl 6烷基、（Ci 6烷基）胺基 Cb6烧基、雙（Ch烷基）胺基Ch烷基、氰基CV6烷基、Ch 烧基磺醯基、Q —烷基磺醯基胺基、c16烷基磺醯基（Ci 6 烷基）胺基、胺磺醯基、Ci-6烷基胺磺醯基、雙（(^-6烷基） 胺磺酿基、C!·6烷醯胺基、Cu烷醯基（Cu烷基）胺基、胺 曱酿基、Cu烷基胺甲醯基及雙（Cl_6烷基）胺甲醯基； 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成3_至10_員雜 環’其中1或2個環碳原子係視情況被n、〇或S置換，且該 環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰 基硝基、沒基、Cl _6烧基、Cj- 6炫•氧基、鹵基Cl- 6烧基、 鹵基(^-6烷氧基、羥基Cl6烷基、羥基c16烷氧基、c16烷 氧基(^_6烷基、烷氧基Cl_6烷氧基、胺基、C!、烷胺基、 雙说-6烷基）胺基、胺基Cl_6烷基、（Cl_6烷基）胺基Cl_6烷基、 又（Cl - 6院基）胺基Cj ·6烧基、氮基Cl- 6烧基、Ci-6娱·基續酿 132625-1 -43 - 200904813 基、Cu烷基磺醯基胺基、Cl_6烷基磺醢基（Ci_6烷基）胺基、 胺磺醯基、（^-6烷基胺磺醯基、雙（q-6烷基）胺磺醯基、Ci-6 烧酿胺基、C!-6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、C!-6烷 基胺曱醯基及雙（C! _6烷基）胺甲醯基 根據本發明之另一方面，係提供式（I)化合物在製造用於 治療增生疾病之藥劑上之用途
式⑴ 或其藥學上可接受之鹽；其中 m 為 0, 1, 2, 3 或 4 ; W與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1Y與Y2之一為N，而另 一個為CR8 ; X 為連結基’選自-CR4 =CR5 CR6 R7 -、-CR6 R7 CR5 =CR4 -、-C ξ CCR6R7-、-CR6r7ceC-、-NR4CR6R7-、-OCR6R7-、-SCR6R7_、 -S(0)CR6R7·、-S(〇)2CR6R7-、-C(0)NR4CR6R7-、-NR4C(0)CR6R7-、 -NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -、_NR4 S(0)2 CR6 R7 -及 S(0)2 NR4 CR6 R7 -; R1為選自c!-6烷基、C2_6烯基、c2 6炔基、碳環基、碳環基 q·6院基、雜環基及雜環基Ci_6烷基之基團，此基團係視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、 -R9、-OR9、-SR9、_s〇R9、-S02R9、-COR9、-C02R9、-CONR9R1 〇、 -NR9R10 . -NR9 COR10 > -NR9C02R10 ' -NR9 CONR10 R15 . 132625-1 -44 - 200904813 -nr9coconrigr1^_nr9s〇2R10 ; 或 X-R1 為-CR6R7〇h; R為選自q _6院基、碳環基及雜環基之基團，此基團係視 h況被或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、 硝基、-R、-OR11、_SRi 1、_s〇Rl J、_s〇2 R"、_c〇Rl!、_c〇2 Rl!、 -CONR^R^ . -NRHR12 , _NRiic〇Ri2 , .NRiicoCONR^Rie , NR S02R ^ 'NRl 7 CONR18 R1 9 ^ _nr1 7 CSNRi 8 Ri 9 ； f
各R3，當存在時，係獨立選自_基、氰基、硝基、_Rn、_〇Rls、 SR 、-SOR13、_s〇2Ri3、_c〇r13、c〇2Rl3 c〇nr13r14 -NR RM、视13C0R14、_NRl3c〇2Rl4 及 _nr13s〇2R14 ; R4與R5係獨立為氫或Cp6烷基； 或R與R和彼等所連接之一或多個原子一起形成4_至l〇_員 石厌％狀或雜環狀環，其中丨，2或3個環碳原子係視情況被 N、0或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自ii基、氰基、硝基、羥基、酮基、Ci _6烷基、 ci·6烷氧基、ii基Ch烷基、鹵基Cl 6烷氧基、羥基Ci 6烷 基、羥基C!·6烷氧基、Cl·6烷氧基Ci6烷基、Ci6烷氧基Ci6 烷氧基、胺基、Cu烷胺基、雙（Ch烷基）胺基、胺基Ci 6 烷基、（Cl·6烷基）胺基Cu烷基 '雙（C] _6烷基）胺基c! - 6烷基、 氮基C]_6烷基、Q.6烷基磺醯基、Ci-6烷基磺醯基胺基、Ci6 燒基％醯基（C! _6烷基）胺基、胺績醯基、Ci ·6烧基胺續醯基、 雙（Cw烷基）胺磺醯基、C!·6烷醯胺基、Ci-6烷醯基（(^.6烷 基）胺基、胺甲醯基、Ci-6烷基胺甲醯基及雙（Cl_6烷基）胺甲 醯基； 132625-1 • 45- 200904813 R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至1〇_員碳環或雜 環，其中〗個環碳原子係視情況被N、〇或8置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自齒基、氰基、 硝基、羥基、心院基、h院氧基、函基Ci6烧基、齒基 C!-6烷氧基、羥基Cl_6烷基、羥基Ci_6烷氧基、Ci6烷氧基 Ci·6烷基、C!-6烷氧基C】—6烷氧基、胺基、Ci6烷胺基、雙 (C!·6烷基）胺基、胺基q·6烷基、（Ch烷基）胺基Ci6烷基、 雙（C〗·6烷基）胺基C!-6烷基、氰基Cl_6烷基、C16烷基磺醯 基、C! _ 6烷基磺醯基胺基、Ci 6烷基磺醯基（CH烷基）胺基' 胺磺醯基、（V6烷基胺磺醯基、雙（Ci 6烷基）胺磺醯基、6 烷醯胺基、Cu烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、烷 基胺甲酿基及雙（Ch烷基）胺甲醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及(：16烷基； R9與R1G係獨立為氫，或選自Cl_6烷基、碳環基、碳環基Ci 6 烷基、雜環基及雜環基C1_6烷基之基團，此基團係視情況 被一或多個取代基取代’取代基選自_基、氰基、硝基、 羥基、c〗_6烷基、Cl_6烷氧基、_ *Ci-6烷基、_基^、烷 氧基、羥基Ci_6烷基、羥基q—6烷氧基、c〗_6烷氧基C16烷 基、C!_6烷氧基C〗 — 6烷氧基、胺基、Ci_6烷胺基、雙说_6烷 基）胺基、胺基（^_6烷基、（Cb6烷基）胺基Cu烷基、雙（Ci6 烷基）胺基q.6烷基、氰基Cl_6烷基、Cl_6烷基磺醯基、Ci 6 烷基磺醯基胺基、C1_0烷基磺醯基（C1_6烷基）胺基、胺磺醯 基、q_6烷基胺磺醯基、雙6烷基）胺磺醯基、c!_6烷醯 胺基、q·6烷醯基（c】_6烷基）胺基、胺甲醯基、Ci_6烷基胺 132625-1 -46- 200904813 甲醯基及雙（Cl_6烷基）胺曱醯基； R R R及R係獨立為氫，或選自q _ 6烷基、碳環基、 石反锿基心·6烷基、雜環基及雜環基烷基之基團，此基團 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自齒基、氰基、 石肖基、經基、CV6烧基、Cl_6烧氧基、_ 6烧基、函基 C!-6烷氧基、羥基q-6烷基、羥基(^^烷氧基、Ci6烷氧基 c】·6烷基、q.6烷氧基Ch烷氧基、胺基、c〗_6烷胺基、雙 (C!·6烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Ci6烷基）胺基Ci6烷基、 雙（C!·6烷基）胺基Ci_6烷基、氰基Ci 6烷基、Ci 6烷基磺醯 基、C!-6烷醯胺基、Q·6烷醯基（Ci6烷基）胺基、胺甲醯基、 C〗—6烧基胺曱醯基及雙（Cl_6烷基）胺曱醯基； R13、R14、Ris、Ri6及Ri9係獨立為氫，或選自Ch烷基、 碳環基、碳環基Ci _6烷基、雜環基及雜環基Ci _ 6烷基之基 團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自 鹵基、氰基、硝基、羥基、c〗_6烷基、Cl_6烷氧基、A基〇16 烷基、齒基^ — 6烷氧基、羥基(^_6烷基、羥基(^^烷氧基、 Ch烧氧基Cb6娱:基、Ci.6院氧基Cb6院氧基 '胺基、Ci-6 烷胺基、雙（Cu烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Ci6烷基）胺基 C!-6烷基、雙（Ch烷基）胺基Cu烷基、氰基C16烷基、Ci6 烧基績醯基、C〗_6烷基磺醯基胺基、q.6烷基磺醯基（(^-6 烷基）胺基、胺磺醯基、Ci_6烷基胺磺醯基、雙（Ci6烷基） 胺石黃酸基、C】-6烧醯胺基、Q _6烧醯基（q _ 6烧基）胺基、胺 甲醢基、q—6烷基胺甲醯基及雙（Ci-6烷基）胺甲醯基； 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成3_至10_員雜 132625-1 -47- 200904813 環，其中1或2個環碳原子係視情況被N、0或S置換，且該 環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰 基、硝基、羥基、Cm烷基、（ν6烷氧基、鹵基（：丨_6烷基、 鹵基Ci-6烷氧基、羥基烷基、羥基C!-6烷氧基、（^_6烷 氧基(^_6烷基、Ck烷氧基Cu烷氧基、胺基、Cu烷胺基、 雙(A-6烷基）胺基、胺基Ch烷基' (Cu烷基）胺基Cu烷基、 雙（Cl-6烧基）胺基G-6院基、氰基Cu烧基、（!^_6烧基續醯 基、Cu烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、 胺磺醯基、Ch烷基胺磺醯基、雙（Cu烷基）胺磺醢基、Ci、6 烷醯胺基、烷醯基（Ch烷基）胺基、胺曱醯基、烷 基胺曱醯基及雙（CV6烷基）胺曱醯基， 根據本發明之另一方面，係提供式（I)化合物在製造用於 治療增生疾病之藥劑上之用途
或藥學上可接受之鹽；其中 m 為 〇, 1，2, 3 或 4 ; W與Y2係獨立為N或CR8，其條件是ΐγ與γ2之一為N，而另 —個為CR8 ; X為連結基’選自-CR4=CR5CR6R7-、-CR6R7CR5=CR4-、-CE CCR6R7- > -CR6R7CsC- > -NR4CR6R7- ' -〇CR6R7- ' -scr6r7-、 132625-1 -48- 200904813 -C(0)NR4 CR6 R7 -' -NR4 C(〇)NR5 CR6 R7 -S(0)CR6 R7 -、-S(0)2 CR6 R7 _、 及-SC〇)2NR4CR6R7-;
Rl為選自Cl_6烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、碳環基、碳環基 C!-6烷基、雜環基及雜環基^ 6烷基之基團，此基團係視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、 -R9、-OR9、-SR9、-SOR9、_s〇2R9、_c〇r9、c〇2r9 c〇nr9r1 〇 -NR9R10 ^ -NR9 COR1 〇 , -NR9C02R10 > -NR9 CONR10 R15 . / -NR9 COCONR1 〇 Ri 5 及嫌9 s〇2 Rl 〇 ;
或 X-Ri 為-CR6 R? 〇H R2為選自C1_6烷基、碳環基及雜環基之基團，此基團係視 t月況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自_基、氰基、 硝基、-R11、-OR11、_SRi 1、_s〇Rl i、s〇2Rl i、_c〇Rl i、_c〇2Rll、 -CONRn R12、视11 Ri 2、视丨丨 c〇Rl 2 及他丨丨 c〇c〇NRl 2 Rl 6 -NR1 ^02^2 > -NR1 7 CONR1 8 R1 9 ^-NR1 7 CSNR18 R1 9 ； 各R3，當存在時，係獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Rl 3、_〇Rl 3、 -SR13、-SOR13、_S〇2Rl3、_c〇Rl3、_C〇2r13、_c〇NR13R14、 -NRl3Rl4、_NRl3C〇R14、_R13C02R14iL-NR13S02R14; R4與妒係獨立為氫或Ci6烷基； 或R1與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成4至1〇員 & %狀或雜環狀環，其中丨，2或3個環碳原子係視情況被 N、〇或S置換’且該環係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自南基、氰基、硝基、羥基、酮基、Ci6烷基、 I 6炫氧基 由基基、鹵基C!- 6炫氧基、經基C!- 6炫1 基 '經基C!-6貌氧基、Ci6烷氧基Ci6烷基、Ci6烷氧基Ci6 132625-1 -49- 200904813 烷氧基、胺基、c〗_6烷胺基、雙（Ci 6烷基）胺基、胺基Ci 6 烷基、（C!·6烷基）胺基Cu烷基、雙（Cl6烷基）胺基Cl-6烷基、 氰基烷基、（^_6烷基磺醯基、Ci 6烷基磺醯基胺基、Ci_6 烷基磺醯基（Ci -6烧基）胺基、胺磺醯基、Ci _ 6烧基胺績醯基、 雙（Ch烷基）胺磺醯基、烷醯胺基、烷醯基（C!.6烷 基）胺基、胺甲醯基、Ci-6烷基胺甲醯基及雙（Cl6烷基）胺甲 醯基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至1〇_員碳環或雜 環，其中1個環碳原子係視情況被N、〇或S置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、Cm烷基、Cl_6烷氧基、_ *Ci 6烷基、鹵基 C!-6烷氧基、羥基(^_6烷基、羥基Cl 6烷氧基' ci 6烷氧基 C!·6烷基、（^_6烷氧基c^6烷氧基、胺基、Ci_6烷胺基、雙 (Cr_6烷基）胺基、胺基Ci_6烷基、烷基）胺基烷基、 雙（Ci-6烷基）胺基Cu烷基、氰基Ci6烷基、Ci6烷基磺醯 基、Cu烷基磺醯基胺基、Ci 6烷基磺醯基（Ci6烷基）胺基、 胺磺醯基' Ci_6烷基胺磺醯基、雙（Ci6烷基）胺磺醯基、Cu 烷醯胺基、Cu烷醯基（Cl·6烷基）胺基、胺甲醯基、q、6烷 基胺甲醯基及雙（Ch烷基）胺甲醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及Ci 6烷基； R與R 0係獨立為氫，或選自Ci·6烷基、碳環基、碳環基 烧基、雜％基及雜環基Ci _6院基之基團，此基團係視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、 羥基、Cl_6炫基、CH烧氧基、_基Ch烧基、_ & Ci6烧 132625-1 •50- 200904813 氧基、羥基Ci-6烷基、羥基Ci_6烷氧基、q.6烷氧基Ci-6烷 基、（V6烷氧基C!-6烷氧基、胺基、C!-6烷胺基、雙（Ch烷 基）胺基、胺基Ch烷基、（Cl.6烷基）胺基Ch烷基、雙（Cu 院基）胺基〇1-6烧基、氧基Ci_6^基、Ci-6院基續酿基、Ci_6 烷基磺醯基胺基、Ci_6烷基磺醯基（Cl_6烷基）胺基、胺磺醯 基、烷基胺磺酿基、雙（(^_6烷基）胺磺醯基、（^-6烷醯 胺基、C】·6烷醯基（Cu烷基）胺基、胺甲醯基、C16烷基胺 f 甲醯基及雙（c〗-6烷基）胺甲醯基； R11、R12、R17及R18係獨立為氫，或選自Ci _6烷基、碳環基、 碳環基<^_6烷基、雜環基及雜環基Ci 6烷基之基團，此基團 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、 硝基、羥基、C!-6烷基、（^_6烷氧基、鹵基Ci 6烷基、鹵基 C!-6烷氧基、羥基C!_6烷基、羥基C16烷氧基、Ci 6烷氧基 C1-6烧基、Cn烧氧基CV6烷氧基、胺基、c〗_6烧胺基、雙 (Ch烷基）胺基、胺基Ch烷基、（Ci6烷基）胺基q_6烷基、 (. 雙（Cl-6烷基）胺基Cl·6烷基、氰基Cu烷基、Cu烷基磺醯 基、C!-6烷醯胺基、Cu烷醯基（C16烷基）胺基、胺甲醯基、 C!-6院基胺f酿基及雙（Cl_6烷基）胺甲醯基； R13、R14、RlS、Rl6及Rl9係獨立為氫，或選自烷基、 碳環基、碳環基。—6烷基、雜環基及雜環基^乂烷基之基 團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自 _基、氰基、石肖基、經基、（:卜6燒基、烧氧基、鹵基^ 院基、函基Ch烧氧基、經基Ci6院基、經基Ch烧氧基、 c】-6烷氧基cv6烷基、Cl-6烷氧基c] 6烷氧基、胺基、c】_6 132625-1 -51 · 200904813 炫《 fe·基、雙（Ci - 6烧基）胺基、胺基Ci- 6烧基、（Ci - 6炫基）胺基 烧基、雙（Ci-6烧基）胺基Cj-6烧基、氮基Ci-6烧基、Ci-6 烷基磺醯基、（^_6烷基磺醯基胺基、（^_6烷基磺醯基（(^_6 烷基）胺基、胺磺醯基、CV6烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基） 胺磺醯基、Cu烷醯胺基、C!-6烷醯基（C!-6烷基）胺基 '胺 曱醯基、C〗-6烷基胺甲醯基及雙（Cu烷基）胺甲醯基； 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成3-至1〇_員雜 環，其中1或2個環碳原子係視情況被N、Ο或S置換，且該 環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自]|基、氰 基、硝基、羥基、C〗_ 6烷基、q _ 6烷氧基、_基q - 6烷基、 鹵基Cm烧氧基 '經基（^-6烧基、經基C!-6炫氧基、Ci_6烧 氧基Cl·6院基、Cl _6烧氧基Cl 烧氧基、胺基、Ci_6院胺基、 雙（C〗-6烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Cu烷基）胺基烷基、 雙（C〗.6炫基）胺基Ch烧基、氰基Ch院基、Ch烧基績醯 基、Q·6烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、 \ 胺石黃醯基、Ch規基胺績醯基、雙（C〗_6炫基）胺續醯基、Cl _6 烷醯胺基、Ci_6烷醯基（Ci.6烷基）胺基、胺甲醯基、q_6烧 基胺甲醯基及雙（c^烷基）胺曱醯基 根據本發明之進一步方面，亦提供式（I)化合物 八
式(I) 132625-1 -52· 200904813 或其藥學上可接受之鹽；其中 m 為 0, 1, 2, 3 或 4 ; 、與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1Y與γ2之一為N，而另 一個為CR8 ; X為連結基’選自-CR4=CR5CR6R7-、-CR6R7CR5=CR4_、 CCR6R7-、-CR6R7C = C-、-NR4CR6R7-、-〇CR6R7_、_SCR6R7-、 -S(0)CR6R7-、-s(〇)2cr6r7-、-c(o)nr4cr6r7-、-NR4C(0)CR6R7_、 -NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -、-NR4 s(0)2 CR6 R7 -及-S(0)2NR4 CR6 R7 -; R1為選自氫、cw烷基、Q-6烯基、C2 6炔基、碳環基、碳 環基q _6院基、雜環基及雜環基Ci _ 6烧基之基團，此基團係 視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、 硝基、-R9、-OR9、_SR9、_s〇r9、_〇2r9、_c〇r9、_c〇2r9、 -CONR9 R10、视9 Ri。、nr9 c〇Rl。、nr9 % r1。、nr9 c〇nr1。r1 5 -NR9 COCONR1 0 Ri 5 ^ nr9 s〇2 Ri 〇 . R為選自q _6烷基、碳環基及雜環基之基團，此基團係視 十月況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自齒基、氰基、 硝基、-R11、-OR11、_SRl i、_s〇Rl,、s〇2Rl 】、c〇Rl i c〇2Rl 1、 -CONRnR12、-NRUR12、NRllc〇Rl2、nr11c〇c〇nr12r16、 NR11 S02 R1 2、_NRi 7 c〇NRl 8 Rl 9 及 _NRl 7 csnr1 8 r1 9 各R3,當存在時，係獨立選自鹵基、氰基、硝基、-R13、-OR13、 R 、-SOR13、_S〇2Rl3、_C〇R13、c〇2Rl3、c〇NR13R14、 nr R ^ -NR13 COR1 4 , -NR13 C〇2 Ri 4 ^-NR13 s〇2 R1 4 ； ^與圮係獨立為氫或Cw烷基； 或R與R和彼等所連接之一或多個原子一起形成4_至1〇_員 132625-1 •53 - 200904813 石反％狀或雜環狀環，其中丨，2或3個環碳原子係視情況被 N 〇或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自_基、氰基、頌基、經基、酮基、烧基、 c〗_6烷氧基、鹵基Cl_6烷基、鹵基Ci 6烷氧基、羥基口 ^烷 基、羥基Ch烷氧基' Cl4烷氧基Ci 6烷基、Ci 6烷氧基Ci 6 烷氧基、胺基、烷胺基、雙（(^_6烷基）胺基 '胺基Ci6 院基、（C〗_ 6烷基）胺基Q · 6烷基、雙（q _ 6烷基）胺基C! - 6烷基、 氰基C^6烷基、q-6烷基磺醯基、C〗_6烷基磺醯基胺基、Cl_6 烧基磺醯基（Cu烷基）胺基、胺磺醯基、Cl_6烷基胺磺醯基、 雙（C】·6烷基）胺磺醯基、Cu烷醯胺基、Cu烷醯基（Ch烷 基）胺基、胺甲醯基、cv6烷基胺甲醯基及雙（Cu烷基）胺甲 醯基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至10_員碳環或雜 環，其中1個環碳原子係視情況被N、0或S置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、（^_6烷基、（^_6烷氧基、齒基CV6烷基、鹵基 C!-6烷氧基、羥基Cij烷基、羥基Ci-6烷氧基、Ci-6烷氧基 Ci _6烧基、C!-6烧氧基Ci-6烧氧基、胺基、C〗·6烧胺基、雙 (C〗-6烷基）胺基、胺基C!_6烷基、（Ch烷基）胺基Cu烷基、 雙（Cu烷基）胺基cv6烷基、氰基Cu烷基、烷基磺醯 基、Ci _ 6烧基增酿基胺基、Ci _ 6烧基續醒基(Cl - 6炫基）胺基、 胺磺醯基、（^_6烷基胺磺醯基、雙（(^-6烷基）胺磺醯基、CV6 烷醯胺基、q-6烷醯基（Cu烷基）胺基、胺曱醯基、（V6烷 基胺曱醯基及雙（C] -6烷基）胺甲醯基， 132625-1 -54- 200904813 R8係選自氫、鹵基、氰基及Ci 6烷基； R9與Rlft係獨立為氫，或選自Ci 6烷基、碳環基、碳 土 1 ~ 6 烷基、雜環基及雜環基Cl_6烷基之基團，此基團係視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、 t基Ci·6烧基、Cn烧氧基、鹵基Cn烧基、鹵基c1-6燒 氧基、羥基q-6烷基、羥基C1_6烷氧基、C16烷氧基C16烷 基、q_6烷氧基Cl_6烷氧基、胺基、Ci_6烷胺基、雙（Cu烷 〆 基）胺基、胺基(:卜6烷基、（cl-6烷基）胺基C1 6烷基、雙（c16 烷基）胺基C!—6烷基、氰基Cl_6烷基、ci6烷基磺醯基、 烷基磺醯基胺基、C1_6烷基磺醯基（C16烷基）胺基、胺磺醯 基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Ci6烷基）胺磺醯基、烷醯 胺基、C! _ 6烧醯基（C! _ 6院基）胺基、胺曱酿基、_ 6烧基胺 曱酿基及雙（Ci -6烷基）胺甲醯基； RU、R12、R17及RW係獨立為氫，或選自c〗-6烷基、碳環基、 碳環基C^6烷基、雜環基及雜環基Ci 6烷基之基團，此基團 ( 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自1¾基、氰基、 硝基、羥基、C】-6烷基、（：〗_6烷氧基、^ *Ci 6烷基、鹵基 Q-6烷氧基、羥基Ci_6烷基、羥基Ci6烷氧基、Ci6烷氧基 C1-6烷基、Ci·6烷氧基Α_6烷氧基、胺基、Ch烷胺基、雙 (Cy烷基）胺基、胺基Ch烷基、（Cl6烷基）胺基Ci6烷基、 雙（C!_6烷基）胺基C!_6烷基、氰基Ci 6烷基、（^^烷基磺醯 基、C!·6烧醯胺基、Cu烷醯基（Ci 6烷基）胺基、胺甲醯基、 Cl-6烷基胺曱醯基及雙（(^_6烷基）胺甲醯基； R13、R14、R15及R16係獨立為氫，或選自C16烷基、碳環基、 132625-1 *55- 200904813 石厌環基c!_6烧基、雜環基及雜環基c] _6烷基之基團，此基團 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、 確基、經基、Cm烷基、Cl_6烷氧基、鹵基Ci 6烷基、鹵基 Cn烧氧基、羥基Ci-6烷基、羥基Cl_6烷氧基、Cl_6烷氧基 C!-6烧基、C!·6烷氧基Ch烷氧基、胺基、（^_6烷胺基 '雙 (Cl·6烧基）胺基、胺基c!_6烷基、（Ch烷基）胺基Q-6烷基、 雙（Ck烧基）胺基Ch烧基、氰基Cn烧基、Cn烧基績酸 基、C!_6烷基磺醯基胺基、Cl_6烷基磺醯基(Ci 6烷基）胺基、 胺磺酿基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Ci6 院醯胺基' Cu烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、Cu烷 基胺曱醯基及雙（C〗_6烷基）胺曱醯基； R19為氫、氰基，或選自（^_6烷基、碳環基、碳環基q-6烷 基、雜環基及雜環基C〗_ 6炫基之基團，此基團係視情況被 一或多個取代基取代’取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥 基、C!·6烷基、C!-6烷氧基、鹵基CV6烷基、幽基Ci-6烷氧 基、經基Ci_6烷基 '羥基Cl_6烷氧基、（:Μ烷氧基Ci 6烷基、 Cl·6烧氧基Ci_6烷氧基、胺基、Ch烷胺基、雙（Ch烷基） 胺基、胺基Ci·6烷基' (Cl_6烷基）胺基Cl_6烷基、雙（(：1_6烷 基）胺基（：卜6烷基、氰基Ci.6烷基、Q.6烷基磺醯基、Ci-6烷 基績醯基胺基、Q _ 6烧基續醯基（c! _ 6烧基）胺基、胺磺醯基、 Cl ·6烧基胺場醯基、雙（q _6烷基）胺磺醯基、q _6烷醯胺基、 C^6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺曱醯基、c16烷基胺甲醯基 及雙（C!-6烷基）胺甲醯基； 或R18與R1 9和彼等所連接之氮原子一起形成3_至1〇_員雜 132625-1 -56- 200904813 環’其中1或2個環碳原子係視情況被n、〇或S置換，且該 環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自齒基、氰 基、硝基、羥基、c!·6烷基、Cl 6烷氧基、鹵基Ci 6烷基、 鹵基c^6烷氧基、羥基c!_6烷基、羥基(^_6烷氧基、Cl 6烷 氧基C!-6烧基、Ch烷氧基c〗_6烷氧基、胺基、烷胺基、 雙（Ch烷基）胺基、胺基(^_6烷基' (Ch烷基）胺基Cw烷基、 雙（Cn烧基）胺基Ci-6院基、氰基Cn烧基、（^_6烧基礦醯 基、Ci·6烷基磺醯基胺基、Ci_6烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、 胺磺醯基、C〗-6烷基胺磺醯基、雙（Cl、6烷基）胺磺醯基、ci 6 烧醯胺基、Cu烷醯基（c〗_6烷基）胺基、胺甲醯基、c! _6烷 基胺曱醯基及雙（Ch烷基）胺甲醯基。. 根據本發明之進一步方面，亦提供式⑴化合物 η
或其藥學上可接受之鹽；其中 m 為 〇, 1，2, 3 或 4 ; W與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1Y與Y2之一為N，而另 一個為CR8 ; X為連結基，選自-CR4=CR5CR6R7·、-CR6R7CR5=CR4-、-Οξ CCR6R7-、-CR6R7C 三 C-、-NR4CR6R7-、-〇CR6R7_、_scr6r7_、 -S(0)CR6r7. . -S(〇)2CR6R7- ' -C(0)NR4CR6R7- > -NR4C(0)CR6R7-. 132625-1 -57- 200904813 -I^C(〇)顺 5CR6R7_' _Nr4s(〇)2Cr6r7 及 _s(〇)2nr4cr6r7_ · R為k自氫C1-6燒基、稀基、C2_6快基、碳環基、碳 %基<:]_6烷基、雜環基及雜環基烷基之基團，此基團係 視情況被—或多個取代基取代，取代基選自幽基、氰基、 硝基、-R9、-OR9、观9、s〇r9、_〇2r9、_c〇r9、_c〇2R9、 -CONR R、-NR9 Ri ο、_他9 c〇Rl ο、视9 c〇2 Rl ο、视9 c〇NRl o Rl 5 、-nr9coconri〇r1、nr9s〇2R10; R2為選自Ch烧基、碳環基及雜環基之基團，此基團係視 情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、 硝基、-R11、-OR1 1、-SR11、_S〇R] 1、_s〇2Rl i、c〇Rl!、c〇2Rl! -CONR11 R1 2、-NRi i Ri 2、_NRl i c〇Rl 2 ' _NRl 丨 c〇c〇nr1 2 r1 6、 -NR1 ^02^2 > -NR17CONR18R19a-NR17CSNR18R19 ； 各R3 ’當存在時，係獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Rl 3、_〇r1S、 -R13、-SOR13、-S02R”、_c〇Ri3、_c〇2Ri3、c〇nr13r14 -NR13R14 ^ -NR13 COR1 4 . -NR13 C02 R1 4 -NR13 S02 R1 4 ；
R4與Rs係獨立為氫或Ci6烷基； 或R與R和彼等所連接之一或多個原子一起形成4_至i〇_員 奴％狀或雜環狀環，其中丨，2或3個環碳原子係視情況被 N、Ο或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自i基、氰基、硝基、羥基、酮基、q —烷基、 Ch烷氧基、自基Cl_6烷基、鹵基Ci_6烷氧基、羥基Ci 6烷 基、經基c卜6烷氧基、Cl_6烷氧基q_6烷基、q_6烷氧基ci 6 烷氧基、胺基、C!_6烷胺基、雙（cl6烷基）胺基、胺基C16 烷基、（C!.6烷基）胺基Cl·6烷基、雙（(：1·6烷基）胺基Ci 6烷基、 132625-1 -58- 200904813 氰基Q-6烧基、c]_6烷基磺醯基、Ci 6烷基磺醯基胺基、& 烷基磺醯基（c!.6烷基）胺基、胺磺醯基、Ci 6烷基胺磺醯基、 雙（Cl·6烷基）胺磺醯基、Cl_6烷醯胺基、Cl 烷醯基6烷 基）胺基、胺甲醯基、C1_6烷基胺甲醯基及雙（C1_6烷基）胺甲 醯基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至1〇_員碳環或雜 環’其中1個環碳原子係視情況被N、〇或S置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 肖基、經基、Ci·6烷基、ci·6烷氧基、鹵基烧基、鹵基 C】-6烷氧基、羥基Cl_6烷基、羥基Ci_6烷氧基、Ci 6烷氧基 C!·6炫基、c^_6烧氧基q·6烧氧基、胺基、（^_6^胺基、雙 (Cu烷基）胺基 '胺基Ci_6烷基、（Ci_6烷基）胺基Ci6烷基、 雙（C〗_6烷基）胺基Ci_6烷基、氰基c]_6烷基、烷基磺醯 基、C!_6烷基磺醯基胺基、Ci_6烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、 胺磺醯基、Cl·6烷基胺磺醢基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、Cl-6 烷醯胺基、烷醯基（Ci 6烷基）胺基、胺曱醯基、Ci 6烷 基胺甲醢基及雙（CV6烷基）胺甲醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及心^烷基； /、R係獨立為氫’或選自Q _ 6炫基、碳環基、碳環基Ci _ 6 烷基、雜環基及雜環基c16烷基之基團，此基團係視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、 經基、C卜6烷基、Ci 0烷氧基、鹵基烷基、鹵基Ci_6烷 氧基、羥基(^_6烷基、羥基C1-6烷氧基、C16烷氧基。^烷 基、烷氧基C〗6烷氧基、胺基、C1_6烷胺基、雙烷 132625-1 -59- 200904813 基）胺基、胺基Ch烷基、（Cl6烷基）胺基Cl_6烷基、雙（Ci6 烷基）胺基C〗_6烷基、氰基Cl6烷基、Ci6烷基磺醯基、 烷基磺酸基胺基、Cu烷基磺醯基（Cw烷基）胺基、胺磺醯 基' C〗_6烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Ci6烷醯 胺基、C!—6烷醯基（q·6烷基）胺基、胺甲醯基、Cu烷基胺 甲醯基及雙（C】_6烷基）胺甲醯基； R11、R12、R17及R18係獨立為氫，或選自Cl-6烷基、碳環基、 碳環基c^6烷基、雜環基及雜環基Cl_6烷基之基團，此基團 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、 硝基、羥基、C! — 6烷基、（^_6烷氧基、画基(^_6烷基、鹵基 c^6烷氧基、羥基烷基、羥基c]_6烷氧基' Ci 6烷氧基 C! — 6烷基、Cm烷氧基C!·6烷氧基、胺基、Cl_6烷胺基、雙 (Cu烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Ch烷基）胺基Ch烷基、 雙（q—6烷基）胺基C〗·6烷基、氰基Cl_6烷基、C16烷基磺醯 基、C!_6烷醯胺基、C!.6烷醯基（(^_6烷基）胺基、胺曱醯基、 q _ 6烷基胺甲醯基及雙6烷基）胺甲醯基； R13、R14、Ris、Ri6及Rl9係獨立為氫，或選自Ci6烷基、 碳環基、碳環基Ci ·6烷基、雜環基及雜環基Ci -6烷基之基 團’此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自 鹵基、氰基、硝基、羥基、CV6烷基、Cl_6烷氧基、_基Cl_6 烷基、_基(^-6烷氧基、羥基烷基、羥基(^一烷氧基、 C卜6烧氧基C卜6烧基、c^ — 6烧氧基烧氧基、胺基、（^·6 烷胺基、雙（q·6烷基）胺基、胺基Cu烷基、（(^_6烷基）胺基 Ch烷基 '雙（Ch烧基）胺基Ch烷基、氰基Ci6烷基、Cl_6 132625-1 •60- 200904813 烷基磺醯基、c]_6烷基磺醯基胺基、Ci 6烷基磺醯基（CM 烷基）胺基、胺磺醯基' Cl_6烷基胺磺醯基、雙（Cl 6烷基） 胺磺醯基、C!-6烷醯胺基、Ci6烷醯基（Ci 6烷基）胺基、胺 甲醯基、C】-6烧基胺甲醯基及雙（Ci6烷基）胺曱醯基； 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成3_至10_員雜 環，其中1或2個環碳原子係視情況被N、〇或s置換，且該 環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰 基、硝基、羥基、¢^6烷基、Cl_6烷氧基、鹵基Ci 6烷基、 鹵基C!.6烧氧基、羥基(^_6烷基、羥基（^_6烷氧基、CV6烷 氧基C!.6烧基、C^6烷氧基Cl_6烷氧基、胺基、（^^烷胺基、 雙（Ch烷基）胺基、胺基烷基、（(^_6烷基）胺基（^_6烷基、 雙（Ch烧基）胺基C!—6烷基、氰基Ck烷基、<^_6烷基磺醯 基、C〗_6烷基磺醯基胺基、Cl_6烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、 胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Ci 6烷基）胺磺醯基、Ci 6 烧Safe·基、醯基（q _6烧基）胺基、胺曱醯基、q _6烧 基胺曱醯基及雙（C〗_6烷基）胺曱醯基。 根據本發明之進一步方面，亦提供式⑴化合物
或其藥學上可接受之鹽；其中 m 為 0, 1, 2, 3 或 4 ; 132625-1 -61 · 200904813 W與Y2係獨立為N或CR8,其條件是1¥與丫2之一為N，而另 一個為CR8 ; X為連結基，選自-CR4=CR5CR6R7_、_CR6R7CR5=CR4_、
、-OCR6R7-、-SCR6R7、' -S⑼CR6R7-、-S(0)2CR6R7 …C(〇)NR4cR6R7 …概4c(〇)cr6r7、 -NR4 C(0)NR5 Cr6 r7 _、_nr4 s(〇)2 cr6 r7 .及 _s(〇)2 他4 cr6 r7 _ ; R1為選自C!·6烷基、C：2·6烯基、c：2·6炔基、碳環基、碳環基 q—6烷基、雜環基及雜環基C1 6烷基之基團，此基團係視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自s基、氰基、硝基、 -R9、-OR9、-SR9、-SOR9、_〇2R9、-C〇R9、_c〇2R9、c〇nr9r10 -NR9R10 . .NR9C〇R1〇 . .ΝΚ9€〇2ΐ110 , -NR9C〇NR1〇R15 ^ -NR9 COCONRl 0 r1 5 及 nr9 s〇2 Rl 〇 ; 或 X-R1 為-CR6R7〇H ; R為選自C^6烷基、碳環基及雜環基之基團，此基團係視 況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自齒基、氰基、 硝基、_R11、-〇Rl 1、-SR11、-SOR"、-S02R1 1、-COR"、-C02R"、 CONR R , _]Ν^11 Ri 2 Λ _NRl! CQR1 2 , _NR11 COCONR1 2 R1 6 ' NR S02R12 , -NR17C〇NR18RI9^-NR17CSNR18R19 ； 各妒，當存在時，係獨立選自i基、氰基、硝基、-R13、-ORl3、 -S02R13、_c〇ri3、c〇2Rl3、c〇nr13r14
兔環狀或雜環狀環， ’其中1, 2或3個環碳原子係視情況被 -Rl3、-SOR13、 -nr"r“、撕】 132625-1 •62- 200904813 N 〇或S置換’且该％係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、酮基、C!_6烷基、 ci·6烷氧基、鹵基C〗_6烷基、-基（^_6烷氧基、羥基（^_6烷 基 '經基C!-6烷氧基、Cl-6烷氧基Ch烷基、烷氧基Cl_6 烧氧基、胺基、Cu烷胺基、雙（Ch烷基）胺基 '胺基 烧基、（A·6烷基）胺基Ch烷基、雙（Ch烷基）胺基Ch烷基、 氰基Cn烧基、C]-6燒基續醯基、（^_6烧基續S&基胺基、（^.6 烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、胺磺醯基、C! _ 6烷基胺磺醯基、 雙（Ch烷基）胺磺醯基、Cu烷醯胺基、Cu烷醯基（Ch境 基）胺基、胺甲醯基、q _6烷基胺甲醯基及雙（C〗·6烷基）胺甲 醯基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3-至10-員碳環或雜 環’其中1個環碳原子係視情況被Ν、0或S置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、C!·6烷基、C!_6烷氧基、_基(^_6烷基、鹵基 Ci_6烧氧基、經基C〗.6烧基、經基Ch烧氧基、C^-6烧氧基 Ci_6烧基、Cn院氧基Ci_6烧氧基、胺基、C^-6烧胺基、雙 (C!.6院基）胺基、胺基Cu烧基、（Ci_6烧基）胺基Ci-6烧基、 雙（C!_6烧基）胺基Ci_6烧基、氰基c〗_6烧基、Ci-6烧基績酸 基、Ci _ 6烧基續醯基胺基、Ci - 6院基續醯基（C! _ 6烧基）胺基、 胺續醯基、C! _ 6燒基胺續酿基、雙（q _ 6烧基）胺績醯基、q . 6 烷醯胺基、C!-6烷醯基（Cu烷基）胺基、胺甲醯基、Cu烷 基胺曱醯基及雙（C! _6烷基）胺甲醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及心^烷基； 132625-1 •63 - 200904813 R9與R1G係獨立為氫，或選自Ci_6烷基、碳環基、碳環基q —6 烷基、雜環基及雜環基Cl·6烷基之基團，此基團係視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自函基、氰基、硝基、 羥基、烷基、cl6烷氧基、鹵基Ci6烷基、齒基Ci_6烷 氧基、羥基C1_6烷基、羥基C1_6烷氧基、c16烷氧基^“烷 基、6烷氧基Cl_6烷氧基、胺基、Ci6烷胺基、雙（CM烷 基）胺基、胺基Cw烷基、（Ci_6烷基）胺基Cl_6烷基、雙（Ci6 烷基）胺基c!·6烷基、氰基Cl 6烷基、q_6烷基磺醯基、 烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Ci6烷基）胺基、胺磺醯 基、烷基胺磺醯基、雙（Ci_6烷基）胺磺醯基、Cu烷醯 胺基、C!-6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、6烷基胺 甲醯基及雙（C]- 6院基）胺甲醯基； R11、R12、RU及R1S係獨立為氫，或選自C16烷基、碳環基、 碳環基(^_6烷基、雜環基及雜環基Ci 6烷基之基團，此基團 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、C〗 — 6烷基、q-6烷氧基、鹵基Cl_6烷基、鹵基 q·6烷氧基、羥基C1_6烷基、羥基c16烷氧基、烷氧基 C1·6烷基、（V6烷氧基（^_6烷氧基、胺基、C16烷胺基、雙 (CW烷基）胺基、胺基Cl_6烷基、6烷基）胺基烷基、 雙（Ch烷基）胺基C!·6烷基、氰基Ci6烷基、Ci6烷基磺醯 基、Cu烷醯胺基、Ci_6烷醯基（Cl 6烷基）胺基、胺曱醯基、 C1 - 6烧基胺甲醯基及雙（C〗_ 6烷基）胺曱醯基； R13、Rl4、R1S、Rl6及Rl9係獨立為氫，或選自烷基、 兔壤基、碳環基Cn烧基、雜環基及雜環基(^ ^烷基之基 ^2625-1 -64 - 200904813 團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自 鹵基、氰基、硝基、羥基、C〗_6烷基、Cil烷氧基、鹵基Ci 6 院基、_基（^1—6炫《乳基、备基Cl，6烧基、超基q 6烧氧基、 Cj-6烧氧基C〗_6烧基、Ch烧氧基Ch烧氧基、胺基、Cj 6 烷胺基、雙（Cu烷基）胺基、胺基Ci—6烷基、（c1-6烷基）胺基 Ch院基、雙（C丨_6烷基）胺基C!·6院基、氰基q_6烧基、（^_6 烧基績醯基、Ci·6烧基績醯基胺基、Ch统基續醯基（Cn 烷基）胺基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、雙（Ci 6烷基） 胺項醯基、C!·6烧醯胺基、Cu烷醯基（Cu烧基）胺基、胺 甲醯基、C! _ 6院基胺曱醯基及雙（q _ 6燒基）胺曱醯基； 或R18與R19和彼等所連接之氮原子—起形成3_至1〇_員雜 環’其中1或2個環碳原子係視情況被N、〇或s置換，且該 環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自！|基、氰 基、确基、經基、Ci-6烷基、Ch烷氧基、齒基Ci-6烷基、 鹵基Ci·6烷氧基、羥基Ci-6烷基、羥基烷氧基、CV6烷 氧基C】·6烷基、Ci_6烷氧基Ci-6烷氧基、胺基、C!_6烷胺基、 雙（C!·6烷基）胺基、胺基Ch烷基、（Ch烷基）胺基Ch烷基、 雙（C!-6烧基）胺基C〗-6烷基、氰基Ch烷基、CV6烷基磺醯 基、C!_6烧基磺醯基胺基、Cl_6烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、 胺磺醯基、q—6烷基胺磺醯基、雙（Ci_6烷基）胺磺醯基、Ci_6 炫醯胺基、Cl·6烧g藍基（C〗_ 6烧基）胺基、胺甲隨基、q . 6烧 基胺曱醯基及雙（C! -6烷基）胺曱醯基。 根據本發明之進一步方面，亦提供式⑺化合物 132625-1 •65· 200904813
或其藥學上可接受之鹽；其中 m 為 0, 1，2, 3 或 4 ; 1γ與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1Y與Y2之一為N ,而另 一個為CR8 ; X為連結基’選自 _CR4=cR5CR6R7-、-CR6R7CR5=CR4-、-CE CCR6R7-、_CR6R7CeC_、NR4CR6R7_、_〇cr6r7 scr6r7 -S(0)CR6 R7 -、-S(〇)2 CR6 R7 _、_c(〇)NR4 cR6 R7 _、_nr4 c(〇)nr5 cr6 r7 _ 及-S(0)2 NR4 CR6 R7 -; R1為選自C! _6烷基、A_6烯基、C2_6炔基、碳環基、碳環基
Ci _6烷基、雜環基及雜環基Ci _6烷基之基團，此基團係視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、 -R9、-OR9、-SR9、-SOR9、-〇2r9、-C〇R9、_c〇2R9、_c〇nr9r10、 -NR9R10、-NR9COR10、_nr9co2r10、-NR9CONR10R15、 -NR9 COCONR1 〇 Ri 5 及 nr9 s〇2 Rl 〇 ; 或 X-R1 為-CR6R7〇H; R2為選自C! ·6烧基、碳環基及雜環基之基團，此基團係視 情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、 硝基、-R1 1、-ORl 1、_SR1 1、_s〇Rl 1、_s〇2Rl 1、_c〇Rl i、c〇2Rl i、 -CONR11 R1 2、-NRi 1 Ri 2、⑽ i c〇Rl 2 及 _NRl i c〇c〇NRl 2 Rl 6、 132625-1 -66- 200904813 -NR11s〇2R12、-nri7C〇nr18r19a nr17csnr18r19 ; 各R g存在時，係獨立選自鹵基、氰基、石肖基、-Rl 3、_〇Rl 3、 -R】3、_S0Rl3、_S02R13、_COR13、-co2r]3 ' -CONR13R14、 -NR13Ri4、-NR13C0R14、_NRi3C〇2Ri4 及视i3S〇2Rl4 ; 圮與妒係獨立為氫或C16烷基； 或R1與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成4_至員 碳環狀或雜環狀環，其中丨，2或3個環碳原子係視情況被 / N、〇或S置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自_基、氰基、硝基 '羥基、酮基、烷基、 C!·6烷氧基、崮基^ 6烷基、函基。、烷氧基、羥基Gy烷 基、經基（：卜6烷氧基、C卜6烷氧基烷基、烷氧基 院氧基、胺基、（:Η烧胺基、雙（Ci6烧基）胺基、胺基Ch 烷基、（C!-6烷基）胺基c]·6烷基、雙（Ci6烷基）胺基Ci6烷基、 氰基C^6烷基、Cl_6烷基磺醯基、Ci6烷基磺醯基胺基、 烷基s 基（Cl -6烧基）胺基、胺確醯基、Ci _ 6院基胺績醯基、 ( 雙（C〗-6烷基）胺磺醯基、C!_6烷醯胺基、c]_6烷醯基（CH烷 基）胺基、胺甲醯基、CH院基胺曱酿基及雙（C16規基）胺甲 醯基； R舁R和彼等所連接之碳原子—起形成3_至1〇_員碳環或雜 %，其中1個環碳原子係視情況被N、〇或s置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、 肖基L基、（：卜6烧基、（^.6貌氧基、齒基^^烧基、齒基 A-6烷氧基、羥基Ci_6烷基、羥基Ci_6烷氧基、Ci_6烷氧基 Ch烷基' Cl_6烷氧基Cl_6烷氧基、胺基、Ci_6烷胺基、雙 132625-1 -67 - 200904813 (c,·6烧基）胺基、胺基Cl-6烷基、（Ci 6烷基）胺基Ci 6烷基、 雙（Cn烧基）胺基烧基、氰基烧基、C〗-6院基續隨 基、Q_6烷基磺醯基胺基、Cl 6烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、 胺確醯基、c!_6烷基胺磺醯基、雙（Cl 6烷基）胺磺醯基、Ci 6 烧醯胺基、c!.6烷醯基（Ck烷基）胺基、胺甲醯基、Cl 6烷 基胺甲醯基及雙（C! _6烷基）胺甲醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及(^-6烷基； R9與R1G係獨立為氫，或選自Cl_6烷基、碳環基、碳環基Ci 6 烧基、雜環基及雜環基Cl_6烷基之基團，此基團係視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、 1½•基、Ch烧基、ς^_6燒氧基、_基(^_6烧基、鹵基Ch烧 氧基、羥基C〗，6烷基、羥基Cl_6烷氧基、Ci 6烷氧基(^ ^烷 基、C〗-6烧氧基Ch烧氧基、胺基、（^_6烧胺基、雙（(^_6烧 基）胺基、胺基Ch烷基、（Cl_6烷基）胺基ci6烷基、雙（Ci6 烷基）胺基C!_6烷基、氰基Cl_6烷基、C] 6烷基磺醯基、6 烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Cl_6烷基）胺基、胺磺醯 基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Ci 6烷基）胺磺醯基' Ci 6烷醯 胺基、烷醯基（Cu烷基）胺基、胺曱醯基、Ci 6烷基胺 甲醯基及雙（Ci -6烷基）胺曱醯基； R11、R12、R17及R18係獨立為氫，或選自c^6烷基、碳環基、 碳環基C^6烷基、雜環基及雜環基Ci_6烷基之基團，此基團 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、C!-6烷基、Cl_6烷氧基、鹵基Ci_6烷基、鹵基 q—6烷氧基、羥基c^6烷基、羥基Ci_6烷氧基、Ci 6烷氧基 132625-1 •68- 200904813 、胺基、（^_6烷胺基、雙
Ci-6烷基、Ci-6烷氧基Ch烷氧基、
胺曱醯基、 基、Cu烷醯胺基、C!·6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺曱醯基' C〗·6烧基胺甲醯基及雙（Cl_6烷基）胺甲醯基； 或選自Ci_6烧基、 R13、R14、RlS、Rl6 及 Rl9係獨立為氫， 碳環基、碳環基Ci .6烷基、雜環基及雜環基Cl 烷基之基 團’此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自 鹵基、氰基、硝基、羥基、Cy烷基、cl-6烷氧基、^ *C16 烷基、画基^·6烷氧基、羥基c]_6烷基、羥基(^^烷氧基、 c!_6烧氧基C]_6烧基、Ch烧氧基(^_6烧氧基、胺基、c1-6 烧月女基、雙（Ci·6烧基）胺基、胺基c1-6烧基、（c1-6烧基）胺基 Ci-6烧基、雙（Ch烧基）胺基Ch烧基、氰基cw烧基、Ch 烧基續醯基、Ci ·6烧基續g|基胺基、6烧基續醯基（q - 6 烷基）胺基、胺磺醯基、C!—6烷基胺磺醯基、雙（Ci _ 6烷基） 胺石黃蕴基、C】_6烧醢胺基、Ci _ 6烧酸基（Ci _ 6垸基）胺基、胺 曱醯基、c〗_6烷基胺甲醯基及雙（Cl_6烷基）胺曱醯基； 或R18與R19和彼專所連接之氮原子一起形成至ι〇_員雜 環’其中1或2個環碳原子係視情況被N、0或S置換，且該 環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰 基、硝基、羥基、（V6烷基、C!-6烷氧基、_基烷基、 鹵基Q-6烷氧基、羥基q-6烷基、羥基<^_6烷氧基、Ci-6烷 氧基(^_6烷基、（^-6烷氧基C^6烷氧基、胺基、Cu烷胺基、 雙-6烷基）胺基、胺基(V6烷基、（Cm烷基）胺基c!-6烷基、 132625-1 -69- 200904813 又（Cl _6烧基）胺基Cl·6烧基、乱基Cl·6烧基、（^1_6烧基績酿 基、Q_6焼基續酸基胺基、C!_6烧基續酿基（Cj_6燒基）胺基、 胺磺醯基' C】-6烧基胺績醯基、雙（(^_6烧基）胺磺醯基、Ci _6 烧醯胺基、C! ·6烧醯基（C! _6烧基）胺基、胺甲醯基、q 6烧 基胺甲醯基及雙（C!-6烷基）胺曱醯基。 某些式（I)化合物能夠以立體異構形式存在。應明瞭的是， 本發明係涵蓋式（I)化合物之所有幾何與光學異構物，及其 混合物’包括外消旋物。互變異構物及其混合物亦構成本 發明之一方面。溶劑合物及其混合物亦構成本發明之一方 面。例如，式（I)化合物之適當溶劑合物係為例如水合物， 譬如半水合物、單-水合物、二-水合物或三_水合物，或其 替代量。 本發明係關於如本文中定義之式（1)化合物，以及其鹽。 用於醫藥組合物中之鹽係為藥學上可接受之鹽，但其他鹽 可用於式（I)化合物及其藥學上可接受鹽之製造中。例如， 本發明藥學上可接受之鹽可包括如本文中所定義之式⑴化 合物之酸加成鹽，其係U驗性以形成此種鹽。此種酸加 成鹽包括但不限於反丁稀二酸鹽、甲峨鹽、鹽酸鹽、 氫演酸鹽、擰檬酸鹽及順丁烯二酸鹽，以及與碑酸及硫酸 所形成之鹽。此外，在式⑴化合物足夠酸性之情況下，越 為驗鹽’而實例包括但不限於驗金屬卜例如納或鉀，： 土金屬鹽：例如鈣或鎮’或有機胺鹽，例如三乙胺、乙醇 :胺、三乙醇胺、嗎福★、N-甲基六氫峨咬、N_ 乙基/、虱吡啶、二节胺或胺基酸，譬如離胺酸。 132625-1 -70- 200904813 ，式⑴化合物亦可以酿類提供，且特別是活體内可水解醋 』3有叛基或髮基之式⑴化合物之活體内可水解醋，係 為例如藥子上可接受之酯，其係在人類或動物身體中分裂， 以產生母體酉夂或酵。此種g旨類可藉由例如以靜脈内方式對 試驗動物投予試驗下之化合物，接著檢驗試驗動物之體液 而確認。 對於叛基之適·藥學上可接受之0旨類，包括& ·6烧氧基 甲基_類’.例如甲氧基甲基，k貌酿氧基甲基_類，例 如三曱基乙酿基氧某甲其，i 虱土 f基酞基酯類，Ch8環烷氧基羰基 氧基。丨-6烷基酯類’例如卜環己羰基氧基乙基，口·二氧伍 圜稀-2·酮基曱基s旨類’例如5_甲基]，3_二氧伍圜烯销基甲 基’及Cl.6院氧m基氧基乙基s旨類，例如2•甲氧氧基乙 基；且可在本發明化合物中之任何羧基處形成。 對於經基之適當藥學上可接受之醋類，包括無機酉旨類， 譬如磷_旨類（包括胺基磷酸環狀g旨類）與㈣氧基院基謎 類，及由於酉旨分解以獲得母體經基之活體内水解作用所造 成之相關化合物。祕氧基燒基㈣之實例，包括乙酿氧 基甲氧基與2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。對於羥基 活體内可水解醋之基團，其選擇包括Ch。燒酿基，例如\ 絲、乙喊、苯甲醢基1㈣基、經取代之苯甲酿基 與本乙醯基；Cl，烷氧羰基(以獲得烷基碳酸隨類），例如 :氧隸基；二-CH烧基胺甲醯基與H4燒胺基乙 基烷基胺甲醯基（以獲得胺基甲酸酯類）丨_ - 胺基乙醯基及絲乙醯基。於苯乙醯基與笨甲㈣ 132625-1 200904813 I·4燒胺基甲基及二_(C14烷
-Cl _4烧基。 式（I)化合物亦可以前體藥物形式投藥，其係在人類或動 物身體中分解，以獲得式（I)化合物。各種前體藥物形式係 為此項技藝中已知。關於此種前體藥物衍生物之實例，可 取代基實例，包括胺基甲基、c 基）胺基甲基，以及嗎福Ρ林基或$ 子經由亞甲基連結基團，連結至 其他令人感興趣之活體内^ 參閱： a) 前體藥物之設計，由H. Bundgaard編著（Elsevier, 1985)，與 酶學方法，第42卷，第309-396頁，由K. Widder等人編著（大 學出版社，1985); b) 藥物设计與發展之教科書，由Krogsgaard-Larsen與Η. Bundgaard編著，第5章”前體藥物之設計與應用"，由Η
Bundgaard 著，第 113-191 頁（1991); c) H. Bundgaard,已發展之藥物傳輸回顧，8, 1_38 (1992); d) Η· Bundgaard 等人，醫藥科學期刊，77, 285 (1988);及 e) N. Kakeya 等人，Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。 在本專利說明書中，總稱術語"Cp-q烷基"包括直鏈與分枝 鏈烷基兩者。但是，對個別烷基之指稱，譬如"丙基"，係 僅專指直鏈變型（意即正-丙基與異丙基），而對個別分枝鏈 132625-1 -72- 200904813 烷基之指稱，譬如”第三_丁基，I，係僅專指分枝鏈變型。 在Cp-q烷基及其他術語中之字首Cp_q(其中卩與^為整數）， 係指示存在於該基團中之碳原子範圍’例如烧基包括 C!烷基（甲基）、c：2烷基（乙基）、C3烷基（丙基，譬如正-丙基 與異丙基）及C4烷基（正-丁基、第二_丁基、異丁基及第三 丁基）。
l. /
Cp-q烷氧基一詞，包括-〇_Cp_q烷基。 Cp - q院醯基一詞，包括_C(〇)烧基。 A基一詞，包括氟基、氯基、溴基及碘基。 碳環基"為飽和、不飽和或部份飽和單環狀、雙環狀或 三環狀環系統， c=o基團置換。” 環烯基”。 含有3至14個環原子，其中環CH2基團可被 碳環基，，包括”芳基”、” Cp_q環烷基"及"C" ||芳基:為芳族單環狀、雙環狀或三環狀碳環基環系統。 Cp-q環烯基"為不飽和或部份飽和單環狀、 狀碳環基環系統，含有至少丨個⑽結，且其二衫 團可被c=〇基團置換。 p q衣烷基為飽和單j展狀、雙環狀或三環狀碳環基環系 統，且其中環CH2基團可被c=：0基團置換。 ”雜環基’’為飽和、不飽和或部份飽和單環狀、雙環狀或 =狀環系統，含有3至14個環原子，其中152,3或4個環原 = 硫或氧，該環可為碳或氮連結，且其中環氮 或石瓜原子可被氧仆，&甘 ,, ，、中環〇12基團可被〇〇基團置換。 、衣土包括雜芳基'，、”環雜烧基π及”環雜稀基”。 132625-1 •73- 200904813 土為方族單環狀、雙環狀或三 疋具有5至ω個環原子，其中i 2 ^狀雜壞基，特別 硫或氧，1中s # 八5 %原子係選自氮、 ” 其中娘虱或硫可被氧化。 %雜縣”為殘和或料飽和單環狀 狀雜環基頊糸试14_ 雙¥狀或二％ 糸統’特別是具有5至10個環原子，Μ 2 3 或4個環原子传 /、中1, 2, 3 ^ ^ 自鼠、硫或氧，該環可為碳或氮連a，Η 其中環氮或护甩工^ 〇反^虱運結，且 團置換。爪 被氧化，而其中環呢基團可被C=〇基 Z雜貌基，，為飽和單環狀、雙環狀或三環狀雜環系統， 符另J疋具有5至1〇個環肩 原子八中ls2,3或4個環原子係選自 氣’該環可為碳或氮連結，且其中環氮或硫原子 虱化，而其中環CH2基團可被〇〇基團置換。 处本專利說明書可利用複合術語’以描述包含一個以上官 4之基團。除非本文另有說明’否則此種術語係欲被解 釋為t ^此項技藝中所明瞭者。例如，碳環基C"燒基包 括破碳環基取代之C"院基，雜環紅"院基包括被雜環基 取代之Cp-q燒基，而雙（Cp-q烧基）胺基包括被2個可為相同或 不同之Cp_q烷基取代之胺基。 鹵基Cp-q烷基為CP-q烷基，其係被1或更多個鹵基取代基， 且特別是1，2或3個i基取代基取代。同樣地，含有齒基之 其他總稱術語，譬如_*Cp-q烷氧基，可含有1或更多個齒 基取代基’且特別是1, 2或3個_基取代基。 罗·χ·基Cp _ q烧基為Cp _ q烧基’其係被1或更多個經基取代基， 且特別是被1，2或3個羥基取代基取代。同樣地，含有羥基 132625-1 -74- 200904813 之其他總稱術語’譬如羥基c"烷氧基，可含有】或更多個， 且特別是1，2或3個經基取代基。
Cp-g烷氧基Cp_q烷基為Cpq烷基，其係被丨或更多個 烷氧基取代基，且特別是丨，2或3個Cp_q烷氧基取代基取代。 同樣地，含有Cp_q烷氧基之其他總稱術語，譬如Cp_q烷氧基
Cp-q烷氧基，可含有1或更多個义、烷氧基取代基，且特別 是1，2或3個Cp-q烧氧基取代基。 在選用取代基係選自”1或2”，n、2或3"，或"J、2、3 或4”個基團或取代基之情況下’應明瞭的是，此定義係包 括所有取代基均選自所指定基團之„，意即所有取代基均 相同，或取代基選自兩個或多個所指定基團，意即取代基 不相同。 本發明之化合物已藉助於電腦軟體（ACD/命名版本8〇)進 行命名。 ”增生疾病"包括惡性疾病，譬如癌症，以及非惡性疾病， 譬如炎性疾病、阻塞氣道疾病、免疫疾病或心血管疾病。 關於任何R基團或此種基團之任何部份或取代基之適當 意義，包括： 關於烷基： 關於(^_6烷基： 關於C3-6環烷基： 甲基、乙基、丙基、丁基、 2_甲基丙基及第三-丁基；
Ci -4烧基、戊基、2,2-二甲基丙 基、3-甲基丁基及己基； 環丙基、環丁基、環戊基及環 己基； 132625-1 -75- 200904813 關於C3_6環烷基C!-4烷基： 環丙基甲基、環丙基乙基、環 丁基曱基、環戊基甲基及環己 基甲基； 關於芳基： 苯基與萘基； 關於芳基C1M烷基： 字基、苯乙基、莕基甲基及茬 基乙基； 關於碳環基： 芳基、環己烯基及c3_6環烷基； 關於_基： 氟基、氯基、溴基及碘基； 關於Ci_4烷氧基： 甲氧基、乙氧基、丙氧基及異 丙氧基； 關於Cil烷氧基： Cl·4烧氧基、戊氧基、1_乙基丙 氧基及己氧基； 關於Cl-6烷醯基： 乙醯基、丙醯基及2-甲基丙醯 基； 關於雜芳基： p比咬基、味》坐基' P奎P林基、4 啉基、嘧啶基、嘧吩基、吡咯 基、吡唑基、噻唑基、Ρ塞唑基、 三嗤基、号α坐基、異„号吐基、 關於雜芳基c14烷基： 吱喃基、塔Ρ井基、Ρ比畊基、吲 哚基、苯并吃喃基、二苯并ρ夫 Π南基及苯并Ρ塞吩基； I1比3各基曱基' Ρ比洛基乙基、味 。來基甲基、哺σ垒基乙基、ρ比唾 基甲基、比。坐基乙基、吱喃基 132625-i -76- 200904813 甲基、呋喃基乙基、4吩基甲 基、嘧吩基乙基、吡啶基甲基、 吡啶基乙基、吡畊基曱基、吡 p井基乙基、。密咬基曱基、。密咬 基乙基、°密。定基丙基、。密σ定基 / 丁基、β米嗤基丙基、啼。坐基丁 基、喳啉基丙基、1，3,4-三唑基 丙基及吟α坐基甲基； 關於雜環基：
應注意的是 未受到限制。 雜芳基、四氫吡咯基、異喳啉 基、4喏啉基、苯并嘍唑基、 笨并σ号唑基、六氫吡啶基、六 氫ρ比畊基、一氮四園基、嗎福 淋基、四氫異喳啉基、四氫喹 淋基、二氫吲哚基、二氫-2Η-喊喃基及四氫呋喃基。 關於本說明文中所使用術語料之實例並 1^””，1^及1^之特定意義係如下。此種意 義可個別地或在組合中’於適當情況下連同本發明之任= 方面或其部份’及本文中所界定之任何定義、請求項或具 體實施例一起使用。 m 於本發明之一方面，顶為〇，】，2或3。 132625-1 •77- 200904813 於另一方面，m為0, 1或2。 於進一步方面，m為0或1。 於又另一方面，m為0，因此R3為不存在。 於又另一方面，m為1，且R3為曱基。 於又另一方面，m為1，且R3為羥曱基。 於又另一方面’m為1 ’且R3為乙基。 於又另一方面，m為1，且R3為二曱基胺曱醯基。 於又另一方面，m為1，且R3為胺甲醯基。 於又另一方面，m為2，且各R3為甲基。 1Y 與 Y2 於本發明之一方面，1 Υ為Ν，且γ2為CR8。 於另一方面，為N，且Y2為CH。 於又另一方面，1Υ為CR8，且Υ2為Ν。 於進一步方面，ΐγ為CH或CF，且γ2為Ν。 於又再一方面，^為CH，且Υ2為Ν。
/ X 4 於本發明之一方面，X為連結基，選自_NR4CR6R7-、 -OCR6 R7 -、-SCR6R7-、-S(0)CR6R7-、-S(0)2CR6R7-、 -c(o)nr4cr6r7-、-nr4c(o)cr6r7-、-nr4c(o)nr5cr6r7_ 及 -s(o)2nr4cr6r7- 〇 於另一方面’ X為連結基，選自_NR4CR6R7-、_〇CR6R7-、 -scr6r7-、_S(0)CR6R7-、-S(0)2CR6R7-、-C(0)NR4CR6R7_、 _NR4 C(0)CR6 R7 -、_NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -及-S(0)2 NR4 CR6 R7。 於進一步方面，X為連結基，選自_NR4CR6R7_、_〇CR6R7_、 132625-1 •78 200904813 -scr6r7·、-s(o)cr6r7-及-S(〇)2CR6R7_。 於進一步方面，X為連結基，選自_NR4Cr6r7_、_〇CR6R7_、 -scr6r7-、-s(o)cr6r7-及-S(〇)2CR6R7_。 於又另一方面’ X為連結基，選自-SCR6R7-、_s(〇)CR6R7_ 及-3(0)2〇16117-。 於另一方面 ’ X 為-SCR6R7-或 _s(〇)2CR6R7-。 於另一方面，X 為-s(o)2cr6r7_。 R1 於本發明之一方面’ Rl為選自Ci _4烷基、C3 _丨〇環烷基、 芳基、C3-1()環烷基Ci-4烷基、芳基烷基、環雜烷基、雜 芳基、環雜烷基烷基、雜芳基(^_4烷基之基團，此基團 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自！I基、氰基' 硝基、R9、-OR9、-COR9、-CONR9 R1 〇、-NR9 R1 〇 及-NR9 COR1 〇。 於另一方面’R1為選自金剛烷基、甲基、乙基、丙基、 丁基、異丁基、第三-丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、 苯乙基、四氫吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、 嘧二唾基、嘧唑基、嘧吩基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、 四氫卩比咯基曱基、四氫吡咯基乙基、吡咯基曱基 '吡咯基 乙基、咪唑基曱基、咪唑基乙基、吡唑基甲基、吡唑基乙 基、呋喃基曱基、呋喃基乙基、嘧二唑基甲基、嘧二唑基 乙基、噻。坐基曱基、嘧唑基乙基、噻吩基甲基、嘧吩基乙 基、峨咬基曱基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、 π比p井基曱基及吡畊基乙基之基團，此基團係視情況被丨，2 或3個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、R9、_〇R9、 132625-1 -79· 200904813 -COR9 ' -CONR9R10 ' -NR9 R1 0 a-NR9 COR1 0 ° 於另一方面，R1為選自金剛烷基、甲基、乙基、丙基、 丁基、異丁基、第三-丁基、環戊基、環己基、苯基、芊基、 苯乙基、四氫p比略基、p比11各基、°米α坐基、p比σ坐基、咬喃基、 ρ塞吩基、峨σ定基、°密α定基、卩比ρ井基、四氫？比π各基曱基、四 氫Ρ比σ各基乙基、Ρ比ρ各基曱基、p比σ各基乙基、咪α坐基甲基、 咪唑基乙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、呋喃基曱基、呋 喃基乙基、嘧吩基甲基、嘍吩基乙基、吡啶基甲基、吡啶 基乙基、。密。定基甲基、α密咬基乙基、Ρ比ρ井基曱基及Ρ比Ρ井基 乙基之基團，此基團係視情況被1, 2或3個取代基取代，取 代基選自鹵基、氰基、硝基、R9、-OR9、-COR9、-CONR9 R1 0、 -NR9 R10 及-NR9 COR10。 於進一步方面’ R1為選自甲基、乙基、丙基、丁基、異 丁基、第三-丁基、環丙基、環戊基、環己基、苯基、苄基、 苯乙基、咪。圭基、四氫吡咯基、邊二唑基、嘍唑基、吡啶 基、吡唾基乙基、呋喃基曱基、嘧吩基甲基、嘧唑基曱基、 4二吐基甲基及吡畊基乙基之基團，此基團係視情況被1 或2個取代基取代’取代基選自胺基、鹵基、氰基、羥基、 曱基、甲氧基 '三氟甲基、三氟曱氧基、_NHC〇CH3、_C〇NH2 及-conhch3。 於進一步方面，R1為選自甲基、乙基、丙基、丁基、異 丁基、第三-丁基、環丙基、環戊基環己基、苯基、苄基、 苯乙基、喻咬基、峨唾基乙基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、 違唾基甲基 '違二嗤基甲基及吡畊基乙基之基團，此基團 132625-1 -80 - 200904813 係視情況被1或2個取代基取代，取代基選自胺基、鹵基、 氰基、曱基、甲氧基、三氟曱基、三氟甲氧基、-nhcoch3、 -conh2 及-CONHCH3 〇 於又另一方面，R1為選自甲基、乙基、異丙基、第三- 丁基、環丙基、環戊基、環己基、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、 -CH2CH2C(OH)(CH3)2、-CH2CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH3、 -CH2CH2NHC(0)CH3 、 -CH2 C(0)NH2 、 -CH2 C(0)NHMe 、 -CH2CH2NHMe、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2- 氟基-4-曱胺基苯基、4-氟基-2-甲基苯基、5-氟基-2-甲基苯 基、3-氟基_4-(2_經乙基胺基）苯基、4-(二氟曱氧基）苯基、4- 胺甲醯基-2-氣苯基、4-氯苯基、2-氣苯基、3-氯基-4-氟苯基、 3-氯基-4-甲胺基苯基、3-氯基-4-乙胺基苯基、3-氯基-4-(2-氟 基乙胺基）苯基、3-氯基-4-(2-羥乙基胺基）苯基、2-氣基-4-氰 基笨基、4-氰基苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟 苯基、3,4-二氟苯基、3,5_二氟苯基、2_(三氟甲基）苯基、2_ 甲基苯基、4-甲基苯基、4_(2_經乙基胺基）苯基、m_咪唑-2_ 基、3,5-二曱基異呤唑_4·基、2_(二曱基胺曱醯基风啶各基、 5-(—甲基胺甲醯基 >比啶-2-基、μ(二氟甲基风唑_4_基、丨·(二 氟甲基）-3,5-二甲基吡唑_4_基' 曱基吡唑斗基、吡啶斗 基、吡啶-2-基、5-氟基吡唆_2_基、5,氟基吡啶斗基、嘧唑_2_ 基、4-甲基噻唑_2_基、4,5_二甲基。塞唑冬基、2,4•二甲基嘧唑 5基' 5-曱基-1，3,4-違二唑_2-基、四氫呋喃_3_基及四氫哌喃冰 基之基團。 乙基、異丙基、第三- 於又另一方面，R1為選自曱基、 132625-1 -81 - 200904813 丁基、環丙基、環戊基、環己基、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OH、 -CH2 CH2 OCH3 、 -CH2 CH2 NHC(0)CH3 、 -CH2 C(0)NH2 、 -CH2C(0)NHMe、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、3,5-二氟苯基、2-(三氟甲基）苯基、2-甲氧苯基、2-甲基苯基、4-(2-羥乙基胺基）苯基、1H-咪唑-2-基、2-(二甲基胺甲醯基风啶-3-基、5-(二甲基胺甲醯基）峨啶-2-基、4-乙醯胺基苯基、4-胺基 苯基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、5-氟基吡啶-2-基、5-氟基吡啶 3-基、2-酮基四氫吡咯-3-基、嘧唑-2-基、4-甲基嘧唑-2-基、 5-甲基- l，3,4-p塞二嗤-2-基及3-曱基-1，3,4-ρΐ二。坐-2-基之基團。 於又另一方面’ R1為選自曱基、異丙基' 環丙基、環己 基、-CH2CH2OH ' -CH2CH2NHC(0)CH3、苯基、4-氟苯基、2- 氣苯基、2-三氟曱基苯基、2-曱氧苯基、2-曱基苯基、4-乙 酉I胺基笨基、4-胺基苯基、u比咬-4-基、p比咬-2-基、2-酮基四 氫吡咯-3-基、p塞唑-2-基、4-甲基p塞唑-2-基及3-甲基-1,3,4-違二 唑-2-基之基團。 於又另一方面’ R1為選自曱基、乙基、異丙基、第三_ 丁基、環丙基、環戊基、環己基、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、 -ch2 ch2 och3 、 -CH2CH2NHC(0)CH3 、 -CH2 C(0)NH2 、 -CH2C(0)NHMe、苯基、4-氣苯基、4-氯笨基、3,5_二氟苯基、 2-(二氣曱基）本基、+(2-¾乙基胺基）苯基、唾_2_基、二 曱基月女曱酿基）ρ比。定-3-基、5-(二曱基胺曱酿基）ρ比咬_2_基、ρ比 。疋-4-基、ρ比咬-2-基、5-氟基ρ比σ定-2-基、5-氟基ρ比σ定_3_基、ρ塞 唑-2-基、4-甲基嘧唑-2-基及5-甲基-1，3,4-噻二唑·2_基之基團。 於又另一方面’R1為選自甲基、乙基、異丙基 '第二_ 132625-1 -82- 200904813 丁基、環丙基、-CH2CH2OH 、 -CH2CH2CH2OH 、 -CH2CH2C(OH)(CH3)2、-CH2CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH3、 -CH2CH2NHC(0)CH3、-CH2CH2NHMe、苯基、2-氟苯基、3-氟 苯基、4-氟苯基、2-氟基-4-甲胺基苯基、4-氟基-2-甲基苯基、 5-氟基-2-甲基苯基、3-氟基-4-(2-羥乙基胺基）苯基、4-(二氟甲 氧基）苯基、4-胺甲醯基-2-氯苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、3-氯基-4-氟苯基' 3-氯基-4-曱胺基苯基、3-氣基-4-乙胺基笨 基、3-氯基-4-(2-氟基乙胺基）苯基、3-氣基-4-(2-羥乙基胺基） 苯基、2-氯基-4-氰基苯基'4-氰基苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-曱基笨基、4-曱基苯基、1H-咪唑-2-基、3,5-二曱基異哼唑-4-基、2-(一甲基胺甲δ&基）峨σ定-3-基、5-(二曱基胺曱臨基）ρ比咬 -2-基、1-(二敦甲基）ρ比嗤-4-基、l，3-二甲基ρ比峻-4-基、ρ比咬-4-基、吡啶-2-基、5-氟基吡啶-2-基、ρ塞唑-2-基、4-甲基嘧唑-2-基、4,5-二曱基嘧唑-2-基、2,4-二曱基嘧唑-5-基及5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基之基團。 於又另一方面’R1為選自甲基、乙基、異丙基、第三_ 丁基、環丙基、-CH2CH2〇H、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、 •CH2CH2NHC(0)CH3、苯基、4-氟苯基、4-氣苯基、3,5-二氟苯 基、1H-咪唑-2-基、2-(二曱基胺甲醯基）比啶_3-基、5-(二甲基 月女曱醯基）p比。定-2-基、ρ比咬-4-基、u比π定_2_基、5-氟基峨。定-2-基、噻唑-2-基、4-曱基嘧唑-2-基及5-曱基-1,3,4-噻二唑-2-基之 基團。 於又另一方面，R1為選自曱基、乙基、環丙基、 132625-1 • 83 - 200904813 -CH2CH2CH2〇H、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、5-氟基吡啶_2_基、吡啶_2_基、嘧唑-2-基及4-甲基嘧唑-2-基之基團。 於又另一方面，Rl為選自-CH2CH2CH2OH、苯基、4-氟苯 基、吡啶-2-基、5-氟基吡啶_2_基、噻唑_2_基及4_曱基嘧唑_2_ 基之基團。 於又另一方面，R1為曱基。 於又另一方面’ R1為乙基。 於又另一方面’R1為環丙基。 於又另一方面，Rl為'CH2CH2CH2OH。 於又另一方面’R1為苯基。 於又另一方面，Rl為2-氟苯基。 於又另一方面，R1為3·氟苯基。 於又另一方面，R1為4-氟苯基。 於又另一方面，R1為2_氯苯基。 於又另一方面，R1為2-曱基苯基。 於又另一方面，R1為5-氟基吡啶冬基。 於又另一方面’ R丨為吡啶_2_基。 於又另一方面’ R1為嘍唑_2_基。 於又另一方面，R1為4-曱基嘧唑_2_基。 X-R1 於一項具體實施例中，X_R1為领6R7〇H。 R2 於本發明之一方面，R2為選自石山话 々選自％ %基與雜環基之基團， 132625-1 -84- 200904813 此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自 鹵基、氰基、石肖基、-R1 1、-OR11、-SR1 1、-SOR1 1、_s〇2 R11、 -COR ~C〇2 R11 ' -CONR11 R1 2 ' -NR11 R1 2 > -NR11 COR1 2 ' -NRnCOCONR12R16、-NRnS02R12、-NR1 7 CONR18 R19 及 -NR17CSNR18R19。 於本發明之一方面’ R2係選自碳環基或雜環基，此基團 係被-NR17CONR18R19或_NR17CSNR18R19取代，且視情況被一 或多個取代基取代，取代基獨立選自_基、氰基、确基、 -R11、-OR11、-COR11、-CONR11 R1 2、_胤11 Rl 2 及 _NRl i c〇Rl 2。 於本發明之一方面，R2係選自碳環基或雜環基，此基團 係被-NHCONR18 R1 9或-NHCSNR18 R”取代，且視情況被一或 多個取代基取代，取代基獨立選自！i基、氰基、破基、_Rl〗、 -OR11、-COR11、-CONR11R1 2、-NR11 Ri 2 及 _NRl! c〇Rl 2。 於本發明之一方面，R2係選自碳環基或雜環基，此基團 係被-NHCONHRi9或-NHCSNHR〗9取代，且視情況被一或多個 取代基取代’取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Rll、 -OR11、-COR11、-CONR11R12、-NR" Ri 2 及 _NRl 】c〇r1 2。 於本發明之一方面’ R2為選自5或6員碳環基或雜環基之 基團’此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨 立選自鹵基、氰基、硝基、-R11、-ORU、_SR11、s〇Rll、 -S〇2R11、-COR11、-C02R】1、-CONR丨 lRl2、_NRllRi2、 -NR11 COR12 、 -NRuCOCONR12R16 、 XT ,, -NRnS02Ri2 、 -NR17 CONR18 R1 9 及-NR1 7 CSNR18 R1 9。 於本發明之一方面 R2係選自5或6員 碳環基或雜環基 132625-1 •85- 200904813 此基團係被-NR17CONR18R19或-NR17CSNR18R19取代，且視情 況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自_基、氛基、 硝基、-RH、-OR11、_C0Rn、_c〇nr11rI2 及 -NR11 COR1 2。 於本發明之一方面，r2係選自5或6員碳環基或雜環基， 此基團係被-NHCONR18 R1 9或-NHCSNR18 R1 9取代，且視情況 被一或多個取代基取代，取代基獨立選自_基、氰基、確 基、-R11、-OR11、-COR11、-C0NR11 R1 2、-NR11 Ri 2 及 ! c〇Rl 2。 於本發明之一方面，R2係選自5或6員碳環基或雜環基， 此基團係被-NHCONHR1 9或-NHCSNHR1 9取代，且視情況被— 或多個取代基取代’取代基獨立選自！|基、氰基、確基、 -Rn、-OR1 1、-COR11、-CONR1 1 R1 2、-NR11 R】2 及 _NRi 1 c〇Rl 2。 於本發明之一方面，R2係選自6員芳基與5或6員雜芳 基’此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立 選自鹵基、氰基、硝基、-R11、-OR11、-SRi 1、_S〇Ri 1、_s〇2Ri 1、 -COR11 > -C02Ru ' -CONRnR12 ^ -NR11 Ri 2 . -NR11 COR12， -NR11 COCONR12 R1 6、-NR1 丨 S02 R1 2、_NRl 7 c〇nr1 8 Rl 9 及 -nr17csnr18r19 〇 於本發明之一方面，R2係選自6員芳基與5或6員雜芳 基，此基團係被-NR1 7CONR18Ri9或-NR1 7CSNR18R1 9取代，且 視情況被一或多個取代基取代’取代基獨立選自_基、氰 基、硝基、-R11、-OR11、-COR11、-CONR11 R1 2、-NR11 R1 2 及 -NRuCOR12 ° 於本發明之一方面，R2係選自6員芳基與5或6員雜芳 132625-1 •86· 200904813 基，此基團係被-NHCONR18R19或-NHCSNR18R19取代，且視 情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自齒基、氰基、 硝基、-R11、-OR11、-COR11、-CONR11 Ri 2、_NRi 1 R1 2 及 -NR11 COR1 2 ° 於本發明之一方面，R2係選自6員芳基與5或6員雜芳 基，此基團係被-NHCONHR1 9或-NHCSNHR1 9取代，且視情況 被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝 基、-R11、-OR11、-COR11、-CONR11R12、-NR11 R12 及-NR11 COR12。 於本發明之一方面，R2係選自苯基、u比咯基、σ米α坐基、 吡唑基、呋喃基、嘧吩基、毗啶基、嘧啶基、嗒畊基、嘍 唑基’此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨 立選自鹵基、氰基、硝基、-R11、-OR11、-SR11、-SORn、 -S02 R11、-COR11、-C02 R11、-CONR11R12、-NR11R12、-NR11 COR12 '-nrhcoconrurw'-nrhsc^r^'-nrnconrhr1^ -nr17csnr18r19。 於另一方面，R2係選自苯基、峨σ各基、13米。坐基、p比。坐基、 呋喃基、嘧吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、噻唑基，此 基團係被-NR17CONR18R19或-NR17CSNR18R19取代，且視情況 被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、靖 基、-R11、-OR11、-COR11、-CONR11 R12、-NR11 R1 2 及-NR11 COR12。 於另一方面，R2係選自苯基、p比洛基、咪峻基、p比唑基、 呋喃基、嘍吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、噻唑基，此 基團係被-NHCONR18R19或-NHCSNR18R19取代，且視情況被 一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、 132625-1 -87- 200904813 -R11、-ORn、-COR11、-CONR11 R1 2、-NRn Ri 2 及 _NRi 1 c〇Ri 2。 於另一方面，R2係選自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、 呋喃基、嘧吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、噻唑基，此 基團係被-NHCONHR1 9或-NHCSNHR1 9取代，且視情況被一或 多個取代基取代’取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Ri 1、 -〇RH、-COR11、-CONR11 R1 2、-NR11 R1 2 及-NR11 COR1 2。 於本發明之一方面，R2係選自苯基、吡咯基、咪唑基、 峨D坐基、吱喃基、P塞吩基、响σ定基、嘴咬基、塔啡基、口塞 嗤基’此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨 立選自氟基、甲基、甲氧基、羥甲基、氰基曱基、_C0NH2、 -CONHCH3 及-CON(CH3)2、-NR11 COR12、-NRuS02R12、 -NR1 7 CONR18 R1 9 及 _NRi 7 CSNRi 8 Ri 9。 於另一方面’ R2係選自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、 吱σ南基、P塞吩基、p比咬基、嘴D定基、塔p井基、嚷α坐基，此 基團係被-NR1 7 CONR18 R1 9或-NR1 7 CSNR18 R19取代，且視情況 被一或多個取代基取代，取代基獨立選自氟基、甲基、曱 氧基、羥甲基、氰基曱基、_C〇NH2、-CONHCH3及-con(ch3 )2。 於另一方面，R2係選自苯基、P比Π各基、D糸唾基、p比β坐基、 吱喃基、嘍吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、嘧唑基，此 基團係被-NHCONR18Ri 9或-NHCSNR1 Sr1 9取代，且視情況被 一或多個取代基取代，取代基獨立選自氟基、甲基、甲氧 基、羥曱基、氰基曱基、_C〇NH2、-conhch3 及-con(ch3 )2。 於另一方面’ R2係選自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、 吱喃基、P塞吩基、p比σ定基、嘴σ定基、塔呼基、違a坐基，此 132625-1 -88 - 200904813 基團係被-NHCONHR1 9或-NHCSNHR1 9取代，且視情況被一或 多個取代基取代，取代基獨立選自氟基、甲基、甲氧基、 羥甲基、氰基曱基、-CONH2、-CONHCH3 及-CON(CH3 )2。 於本發明之一方面，R2係選自苯基、吡啶基或嘧啶基， 此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自 氟基、曱基、甲氧基、羥甲基、氰基甲基、-conh2、-conhch3 及-CON(CH3 )2、-NR11 COR12、-NR11 S02 R1 2、-NR17 CONR18 R1 9 及-NR17CSNR18R19。 於本發明之一方面，R2係選自苯基或p比咬基，此基團係 視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自氟基、甲 基、曱氧基、羥甲基、氰基甲基、-CONH2、-CONHCH3及 -CON(CH3)2、-NRuCOR12、-NRHs〇2R12、-NR17CONR18R19 及 -NR17CSNR18R19。 於另一方面’ R2為苯基、p比咬基或嘴咬基，被 -nr17conr18r19或-nr17csnr18r19取代，且視情況被一或多 個取代基取代，取代基獨立選自氟基、曱基、甲氧基、經 甲基、氰基甲基、-CONH2、-CONHCH3 及-CON(CH3 )2。 於另一方面，R2為苯基或P比唆基，被-NR17 CONR18 R1 9或 -NR17CSNR18R19取代’且視情況被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自氟基、甲基、甲氧基、羥甲基、氰基甲基、 -CONH2、-CONHCH3 及-con(ch3 )2。 於另一方面’ R2為苯基或p比咬基，被-NHCONR18 R19或 -NHCSNR18R19取代，且視情況被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自氟基、甲基、曱氧基、羥甲基、氰基曱基、 132625-1 -89- 200904813 -CONH2、-CONHCH3 及-CON(CH3)2。 於另一方面’ R2為苯基或p比17定基，被-NHCONHR1 9或 -NHCSNHR1 9取代，且視情況被一或多個取代基取代，取代 基獨立選自氟基、甲基、甲氧基、羥甲基、氰基甲基、 -CONH2、-CONHCH3 及-CON(CH3 )2 〇 於另一方面’ R2為苯基或吡啶基，視情況被 -NR1 7 CONR18 R1 9 或-nri 7 csnr1 8 Ri 9 取代。 於另一方面，R2為苯基或吡啶基，視情況被Sr1 9 或-NHCSNR18R19取代。 於另方面，R2為苯基或吡啶基，視情況被_NHCONHRi 9 或-NHCSNHR19 取代。 ''CXN1 於另一方面，H2為
09 Άα2 R17 R18 19 R 或 其中A1與A2係選白斗、 為CH。 、自CH或Ν ’其條件是Αι或a2之至少一個 另 於
為
NIR 又 8 Ν—^1
1R
白 為 選R2 係 ， Α3面 與方 A2l 中另 其於
Ν 或 Η C 或 Ν—ί
8 NL.R
9 1R 132625-1 -90- 200904813
其中A1與A2係選自CH或N，其條件是^或入2之至少一個 為CH。 於另一方面，R2為
其中A2與A3係選自CH或N。 於另一方面，R2為
其中A1與A2係選自Ch或N，其條件是A1或A2之至少一個 為CH。 於另一方面，R2為
其中A2與A3係選自CH或N。 於又另一方面，R2為3·(羥甲基）苯基、4·(羥甲基）苯基、4•(氰 基甲基）苯基、3,4-二曱氧基苯基、3_氟基_4_曱氧苯基、4_苯 氧基苯基、3-四氫吡咯]基苯基、3_(胺基羰基）苯基、4_(二 甲胺基幾基）苯基、p夫喃-3-基、p塞吩-3-基、5-(經甲基)P塞吩_2_ 基、吡啶-2-基、吡啶斗基' 2-曱氧基吡啶-5-基、2-曱氧基嘧 132625-1 -91 - 200904813 啶-5-基、2-曱氧基莕_6_基 __ 丞 V-—氮雙環并[4 3 0]壬-2 4,8，1()_四 烯基、氮p弓丨嗓基、叫卜朵萁、,田甘 木-5-基、1-甲基吲哚_5_基、喹啉_6•基、 苯并咪唑基、苯并咬， 陶暴—本开呋喃-1-基及苯并嘧吩 -3-基。 於又再一方面，R2為研攻9装 , 芍吡疋-2-基、3_羥苯基、4_羥苯基、3_ 羥甲基苯基、4-羥甲基苯基或巧哚冰基。 於又再-方面，R2為氮♦朵基”心朵_5_基、苯并味嗤基、 3-經苯基、4-經苯基' 3_經甲基苯基或4_經甲基苯基。 於另一方面，R2為吡啶_2_基。 於進一步方面，R2為3_羥苯基或4_羥苯基。 於又另一方面’R2為3-_甲其贫I 士 λ ί ^ L Τ暴本基或4-經甲基苯基。 於又再一方面’ R2為吲哚_5_基。 於一方面，R2為嗎福啉基。 於另一方面’ R2為嗎福Β林基。 R3
各R3係獨立選自氰基、R13及_c〇nr13r14 其中R13與R1 4 係獨立為氳或（：丨_3烧基，其係視情況被— 氰基、羥基及C!·3烷氧基之取代基取代。 各R3係獨立選自氫、Ci_3燒基、 -CONR13R14，其中係獨立為氫或 或多個選自鹵基、 經基（V3烷基及 Cl - 3烧基。 各R3係獨立選自氫、甲基、乙基、經甲基 二曱基胺甲醯基。 、胺甲醯基及 R4 於本發明之一方面，R4為氫或甲基。 132625-1 -92- 200904813 於另一方面，R4為氫。 R4 與 R1
於本發明之另一方面，當X 、-NR4 C(0)Nil5 CR6 R7 -或-NR4 S(0)2 CR6 R7 -時，R1 與 R4 和彼等 所連接之一或多個原子一起形成4-至ίο-員雜環，其中丨，2 或3個環碳原子係視情況被n、〇或S置換，且該環係視情 況被一或多個取代基取代’取代基選自鹵基、氰基、硝基、 羥基、酮基、q.6烷基、Cl，6烷氧基、鹵基Ci 6烷基、鹵基 心-6烷氧基、羥基C】-6烷基、羥基烷氧基、Cl_6烷氧基 C!-6烷基、C!-6烷氧基Ch烷氧基、胺基、（^_6烷胺基、雙 (C1_6院基）胺基、胺基Cu烷基、（Cu烷基）胺基Ch烷基、 雙（Cl-6烧基）胺基C!·6烧基、氰基Ci-6烧基、（^_6烧基磺醯 基、C〗_6烧基;臨基胺基、q _6炫基續酿基（q · 6烧基）胺基、 胺磺醯基、Ci_6烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Ci 6 烧胺基、Cu烷醯基（Cl.6烷基）胺基、胺甲醯基、Ci 6燒 基胺甲醯基及雙（C] _6烷基）胺甲醯基。 於本發明之另一方面，當X為->很4〇16117-、七114(：(0：)(：116117-、-nr4c(o)nr5cr6r7_ 或-NR4S(0)2CR6R7_ 時，…與圮和彼等 所連接之一或多個原子一起形成5-，6-或7-員雜環，其中i個 環碳原子係視情況被N或Ο置換’且該環係視情況被一或多 個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、綱 基、C〗_6烷基、C!·6烷氧基、鹵基(^_6烷基、鹵基Ci6烷氧 基、羥基C^6烷基、羥基q·6烷氧基、烷氧基Cl_6烷基、 c!—6院氧基Q-6烧氧基、胺基、c〗_6燒胺基、雙（cl 6烧基） 132625-1 93 · 200904813 胺基 '胺基Ch烷基、（Ch烷基）胺基Ci6烷基、雙（(：16烧 基）胺基C!-6烷基、氰基q—6烷基、C〗_6烷基磺醯基、€16烷 基磺醯基胺基、C! _6烷基磺醯基（C〖_6烷基）胺基、胺磺醯基、 Cl - 6烧基胺績醯基、雙（Ci _ 6烧基）胺續醯基、q _ 6烧酸胺基、 C! _6烧醯基（Ci _6烧基）胺基、胺甲醯基、_6烧基胺甲醯基 及雙（Cw烷基）胺甲醯基。 於本發明之另一方面，當X為-NR4 CR6 R7 -、-NR4 C(0)CR6 R7 -、-NR4C(0)NR5CR6R7-或-NR4S(0)2CR6R7-時，Ri 與 r4和彼等 所連接之一或多個原子一起形成5-或6-員雜環，其中1個環 碳原子係視情況被N或Ο置換，且該環係視情況被一或多個 取代基取代，取代基選自基、氰基、硝基、經基、酮基、 Cl-6烧基、Cl-6烧氧基、_基Ci-6烧基、鹵基Q-6烧氧基、 羥基Cu烷基、羥基CV6烷氧基、CV6烷氧基Cu烷基、Ch 烷氧基Cu烷氧基、胺基、Q-6烷胺基、雙（Ch烷基）胺基、 胺基Cu烷基、（(V6烷基）胺基Ck烷基、雙（cv6烷基）胺基 Ci-6烷基、氰基Ci_6烷基、<^-6烷基磺醯基、（^_6烷基磺醯 基胺基、q-6烷基磺醯基（C!-6烷基）胺基、胺磺醯基、CV6 燒基胺績趨基、雙（C1-6烧基）胺績酿基、Cl - 6烧酿胺基、Cl - 6 烷醯基（(^_6烷基）胺基、胺曱醯基、<^_6烷基胺曱醯基及雙 (Cl - 6烧基）胺曱酿基。 於本發明之另一方面，當 X a-NR4CR6R7-、-NR4C(0)CR6R7-' -NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -或-NR4 S(0)2 CR6 R7 -時，R1 與 R4 和彼等 所連接之一或多個原子一起形成嗎福啉或六氫吡畊環’該 環係視情況被一或多個曱基取代。 132625-1 -94- 200904813 於本發明之另— 一万面，當X為-NR4C(0)CR6R7-時，R1 與 R4 和彼等所連接之一式夕 4夕個原子一起形成嗎福琳或六氫p比井 衣口亥％係視情況被—或多個甲基取代。 R5 於本發明之一方面 於另一方面，R5為 ’ R5為氫或曱基 氫。 於另一方面，R5為曱基。 R6 與 R7 ί 於本么明之一方面，R6與R7和彼等所連接之碳原子一起 瓜成3 口至1〇_員石厌％或雜環，《中1個環碳原子係視情況被 或S置換’且该環係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、。卜6烷基、。卜6烷氧 基、鹵基Cl·6烧基、齒基^烧氧基、羥基Cl-6烧基、經基 Ch烧我基、q.6院氧基Ci6烧基、Ci6炫氧基A、烧氧基、 胺基、CH院胺基、雙（CH院基)胺基、胺基Ch烧基、（Cw 烷基）胺基Cl —6烷基、雙（Ci-6烷基）胺基CV6烷基、氰基Cl-6 烷基、c]_6烷基磺醯基、q-6烷基磺醯基胺基、CI_6烷基磺 醯基(Ci_6烷基）胺基、胺磺醯基、Ci 6烷基胺磺醯基、雙6 烷基）胺飧醯基、Cl-6烷醯胺基、Ch烷醯基（Ch烷基）胺基、 胺甲醯基、Ci_6烷基胺甲醯基及雙（Ci 6烷基）胺甲醯基。 於本發明之一方面，R6與R7和彼等所連接之碳原子一起 形成3-至6-員碳環或雜環，其中丨個環碳原子係視情況被N 或0置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自齒基、氰基、硝基、羥基、烷基、烷氧基、 132625-1 -95- 200904813 f 鹵基<^_6烷基、鹵基（^_6烷氧基、羥基C!_6烷基、羥基Cb6 烧乳基、C〗·6烧乳基Ci_6烧基、燒氧基（^…炫氧基、胺 基、Ch烷胺基、雙（c〗_6烷基）胺基、胺基c16烷基、（ci 6 烧基）胺基Cu烷基、雙（Cu烷基）胺基C!-6烷基、氰基Ch 烧基、<^_6烷基磺醯基、（^_6烷基磺醯基胺基、（^·6烷基碍 醯基（C〗4烷基）胺基、胺磺醯基、C] _6烷基胺磺醯基、雙（q、6 烷基）胺磺醯基、CV6烷醯胺基、Cl_6烷醯基（Ci 6烷基）胺基、 胺甲醯基、CV6烷基胺甲醯基及雙（Cl_6烷基）胺甲醯基。 於另一方面，R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成夂 至6-貝碳環。 於另一方面，R6與R7和彼等所連接 至5·員碳環。 於另一方面，R6與R7和彼等所連接 至4-員碳環。 於另—方面，R6與R7和 貝碳後。 之碳原子一起形成3· 之碳原子一起形成3、 彼等所連K碳原子-起形成3_ \ 万面
κ興和彼等所連接之碳原子一 丙基、環丁基、環戊基、 r8 L取雨暴或六虱吡啶基」 於本發明之一方面，R8為氫或鹵基。 於另一方面’ R8為氫或氟基。 於進一步方面，R8為氫。 R9 於本發明之一方面，R9為氫 或<^-4烷基，視情況被I] 132625-1 -96- 200904813 或3個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、 (V4烷氧基、胺基、Cl 4烷胺基及雙（Cl 4烷基）胺基。 於另一方面，R9為氫，或q—4烷基，視情況被1, 2或3個 鹵基取代基取代。 於進一步方面，R9為氫、甲基或三氟曱基。 R10 於本發明之一方面，Rio為氫。 R11 於本發明之一方面’ Rll為氫，或選自（^_4烷基、芳基及 環雜烷基之基團，此基團係視情況被1, 2或3個選自！I基、 羥基及氰基之基團取代。 於另一方面，R11為氫，視情況被羥基或氰基取代之曱 基，苯基或四氫p比略基。 於另一方面，R11為氫或曱基。 R12 於本發明之一方面，Rl2為氫或曱基。 R17 於本發明之一方面’ Rl 7為氫，或選自（^_4烷基、芳基及 環雜烷基之基團，此基團係視情況被丨，2或3個選自齒基、 羥基及氰基之基團取代。 於另一方面’ R1 7為氫，視情況被羥基或氰基取代之曱基， 苯基或四氫ρ比略基。 於另一方面，R1 7為氫或甲基。 於另一方面，R1 7為氫。 132625-1 -97- 200904813 R18 於本發明之一方面，R18為氫或甲基。 於本發明之一方面，R18為氫。 R19 於本發明之一方面，R19為氫’或選自（^_6烷基、（：3.6環 烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基(^_6烷基之基 團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自 鹵基、氰基、硝基、羥基、q-6烷基、Cil烷氧基、鹵基 烷基、鹵基Ci-6烷氧基、羥基Ci_6烷基、羥基Ci-6烷氧基、 q-6烷氧基cv6烷基、CV6烷氧基(ν6烷氧基、胺基、 烧胺基、雙（Ci-6烷基）胺基、胺基CV6烷基、（Cu烷基）胺基 C卜6烧基、雙（Cu烧基）胺基C卜6院基、氰基C!-6烧基、Cp6 烧基磺醯基、Ciw烷棊磺醯基胺基、（^_6烷基磺醯基（Ch 烷基）胺基、胺磺醯基、c!_6烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基） 胺％醯基、C!.6烷醯胺基、（^_6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺 甲酸基、C!-6烷基胺甲醯基及雙（Cl_6烷基）胺曱醯基。 於本發明之一方面，R19為氫，或選自Cb6烷基、C3 6環 烷基、苯基、莕基、吡咯基、咪唑基、異嘮唑基、吡唑基、 呋喃基、嘧吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒啩基、氮啕哚基、 吲哚基、喳啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃 基、苯并嘧吩基、四氫吡咯基、吡畊基、環氧丙烷基、二 氧硫伍圜基”塞咕基”塞二嗤基、苯基c16烧基、苔基c16 烷基、吡咯基^·6烷基、咪唑基Ci6烷基、異呤唑基烷 基、吡峻基Ch貌基、呋喃基Ch烧基、π塞吩基CH燒基、 132625-1 -98- 200904813 吡啶基q—6烷基、嘧啶基。6烷基、嗒畊6烷基 '氮啕 哚基c!_6烷基、啕哚*Ci_6烷基、喹啉基Ci 6烷基、苯并咪 唑基C!-6烷基、苯并呋喃基q·6烷基、二苯并呋喃基。^烷 基、苯并嘧吩基Cl_6烷基、四氫吡咯基C16烷基、吡畊基。_6 烷基、環氧丙烷基q — 6烷基、二氧硫伍圜基Ci 6烷基、噻唑 基q_6烷基及嘍二唑sCi_6烷基之基團，此基團係視情況被 一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥 基、Α·6烷基、Cl.6烷氧基、6烷基、6烷氧 基、超基c^6烧基、羥基Cl_6烷氧基、Ci 6烷氧基Ci 6烷基、 Cl—6烷氧基C】·6烷氧基、胺基、Cl6烷胺基、雙（Ci6烷基） 胺基、胺基Cu烷基、（q·6烷基）胺基Cl_6烷基、雙（Ci—6烷 基）胺基CV6烧基、氰基Ch烷基、C!-6烷基磺醯基、烷 基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基(Cl_6烷基）胺基、胺磺醯基、 C!·6院基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Ci 6烷醯胺基、 q -6院酸基（C〗_6烧基）胺基、胺曱醯基、c〗_ 6烧基胺曱酿基 及雙（(V6烷基）胺甲醯基。 於本發明之一方面，R19為氫，或選自烷基、6環 烧基、苯基、莕基、吡咯基、咪唑基、異噚唑基、吡唑基、 呋喃基、嘍吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、氮吲哚基、 4嗓基、喳啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃 基、笨并嘧吩基、苯基(2^6烷基、莕基Ci-6烷基、吡咯基C!_6 烧基、咪嗤基（^_6烷基、異咩唑基C1_6烷基、吡唑基(^―烷 基、呋喃基^.6烷基、喳吩基Ci-6烷基、吡啶基(^-6烷基、 嘴11 定基CV6烷基、嗒畊基Cl_6烷基、氮4哚基Ci 6烷基、吲 132625-1 -99- 200904813 哚基C^6烷基、喹啉基q—6烷基、苯并咪唑基烷基、苯 并呋喃基Ci _ 6烷基、二苯并呋喃基Ci _ 6烷基、苯并嘧吩基 C! -6烧基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自i基、氰基、硝基、羥基、¢^-6烷基、C! _6烷氧 基、鹵基CiM烷基、i基(^_6烷氧基、羥基(^_6烷基、羥基 C!-6烧氧基、Ch烧氧基C!-6烧基、（ν6烧氧基C】-6烧氧基、 胺基、cv6烷胺基、雙（Cu烷基）胺基、胺基Cb烷基、（Cl_6 烷基）胺基Ci-6烷基、雙（Ci-6烷基）胺基Q-6烷基、氰基Cu 烧基、Ci-6烧基增S&基、Ci-6炫•基續酿基胺基、Ci _6烧基績 醯基（C! _6烧基）胺基、胺續臨基、Q . 6院基胺礦醯基、雙（q _ 6 烷基）胺磺醯基、C^6烷醯胺基、C】-6烷醯基（Ch烷基）胺基、 胺曱醯基、4-6烷基胺甲醯基及雙（Ci-6烷基）胺曱醯基。 於本發明之一方面，R1 9為氫、氰基，或選自甲基、乙基、 丙基、異-丙基、丁基、異-丁基、第三-丁基、戊基、環丙 基、％ 丁基、環戊基、環己基、苯基、P塞吩基、二氧硫伍 圜基、咪唑基甲基、異哼唑基、呤唑基、環氧丙烷基、吡 畊基、吡唑基、吡唑基甲基、吡啶基、嘧啶基、四氫吡洛 基、4二唑基、嘧唑基及三唑基之基團，此基團係視情況 被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、 經基、Ci _ 6烧基、C〗_ 6烧氧基、i|基C! _ 6烧基、鹵基C! _ 6烧 氧基、羥基c〗_6烷基、羥基c^6烷氧基、Cl_6烷氧基cl 6烷 基、C1-6烷氧基C!·6烷氧基、胺基、Ch烷胺基、雙（c〗_6烷 基）胺基、胺基C!_6烷基、（Ch烷基）胺基C16烷基、雙（Ci6 烷基）胺基C! — 6烷基、氰基Ci-6烷基、<^_6烷基磺醯基、c16 132625-1 -100· 200904813 烧基續醯基胺基、Q 4院基績酿基_ 6炫基）胺基、胺績醢 基、（V6烷基胺磺醯基、雙（cv6烷基）胺磺醯基、Cl 6烷醯 胺基、_6烧酸基（C! _6烧基）胺基 '胺曱醯基、q _6烧基胺 甲醯基及雙（(^-6烷基）胺甲醯基。 於本發明之一方面，R19為氫，或選自曱基、乙基、丙基、 異-丙基、丁基、異-丁基 '第三-丁基、戊基、環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、苯基、嘧吩基、咪唑基甲基、異 σ号唑基、吡唑基、吡唑基甲基、吡啶基及嘧啶基之基團， 此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自南 基、氰基、硝基、羥基、Ci—6烷基、（^-6烷氧基、鹵基Cn 烷基、iSC^6烷氧基、羥基Ci_6烷基、羥基烷氧基、 cv6烷氧基q-6烷基、Ck烷氧基cv6烷氧基、胺基' Cu 炫•胺基、雙（C!-6烧基）胺基、胺基Cw院基、（Cu烧基）胺基 Q-6烷基、雙（CV6烷基）胺基q-6烷基、氰基Cl_6烷基、Cw 烧基績醯基、C〗-6烧基續醯基胺基、6烧基績醯基（q _ 6 烷基）胺基、胺績醯基、C〗_ 6烷基胺磺醯基、雙（C] _ 6烷基） 胺磺醯基、Cu烷醯胺基、Cu烷醯基（c]_6烷基）胺基、胺 甲醯基、Cu烷基胺甲醯基及雙（Cu烷基）胺甲醯基。 於本發明之一方面，R19為氫、氰基，或選自甲基、乙基、 丙基、異-丙基、丁基、異-丁基、第三-丁基、戊基'環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、_CH2(環丙基）、-CH2CH2NMe2、 -CH(CH3 )CH2 OH ' -C(CH3 )2 CH2 OH ' -CH2 C(CH3 )2 OH x -CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CF3、 -CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2C1、-CH2CH2S02Me、 132625-1 -101 · 200904813 -CH2CH(OH)CF3、-CH2CH2CN、-CH2CN、-CH2CONMe2、 -CH2C02H、1-(甲基）環丙基、_CH2(1-經基環丙基）、1_(羥甲基） 環丙基、（lR)-2-羥基-1-曱基乙基、（丨$_2_羥基小曱基乙基、苯 基、4-曱基苯基、4-氣苯基、4-(三氟甲基）苯基、4-氟苯基、 4- 甲氧苯基、3,4-二氟苯基、嘍吩_2_基、_CH2CH2(四氫吡咯-1-基）、-CH2(咪唑-2-基）、-CH2(味唑-3-基）、1-曱基咪唑-4-基、 11号唑基-2-基、異呤唑基-3-基、6-酮基-1H-吡啶-2-基、環氧丙 烧-3-基、1，1-—氧硫伍固-3-基、5-甲基異ρ号。坐-3-基、-CH2(1-甲基吡唑-4-基）、1-曱基吡唑-4-基、_ch2 (1-曱基吡唑-4-基）、 5- 甲基吡畊-2-基、-CH2(2H-1，2,4-三唑-3-基）、6-甲氧基吡啶-3-基、吡啶-2-基、5-氟基吡啶-2-基、嘧啶_2_基、嘧唑-2-基、1,2,4-嘧二唑-5-基、1-甲基吡唑-3-基及1Η-ρ比唑-3-基之基團。 於本發明之一方面，Ri 9為氫、氰基，或選自甲基、乙基' 丙基、異-丙基、異-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、-Ch2(環 丙基）、-CH2CH2NMe2、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、 -CH2 C(CH3 )2 OH 、 -CH2 C(CH3 )2 ch2 oh ' -ch2 ch2 oh 、 -CH2 CH2 CH2 OH、-CH2 CF3、-CH2 CHF2、-CH2 CH2 F、-CH2 CH2 Cl、 -CH2CH2S02Me、-CH2CH(OH)CF3、-CH2CH2CN、-CH2CN、 -CH2CONMe2、-CH2C02H、1-(甲基）環丙基、_ch2(1-羥基環丙 基）、1-(羥曱基）環丙基、（lR)-2-羥基-1-曱基乙基、（is)-2-羥基 -1-甲基乙基、苯基、4-曱基笨基、4-氯苯基、4-(三氟曱基） 苯基、4-氟苯基、4-曱氧苯基、3,4-二氟苯基、-CH2CH2(四氫 叶匕咯-1-基）、-CH2 (味唑-2-基）、1-曱基咪唑_4_基…号唑基_2_ 基、異σ号。坐基-3-基、環氧丙院-3-基、ι,ι_二氧硫伍圜_3_基、 132625-1 -102- 200904813 5-曱基異3号嗤-3-基、-CH2(1-曱基峨。全-4-基）、1-甲基p比唾_4_ 基、-CH2(1-甲基吡唑_4_基）、5-曱基吡畊-2-基、-CH2(2H-1,2,4-三峻-3-基）、6-曱氧基吡啶-3-基、吡啶-2-基、5-氟基吡啶-2-基、嘍唑-2-基、1,2,4-嘧二唑-5-基及1-曱基吡唑_3_基之基團。 於本發明之一方面，Rl 9為氫、氱基，或選自甲基、乙基、 丙基、異-丙基、丁基、異-丁基、第三-丁基、戊基、環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、_CH2(環丙基）、·〇Η2(：Η2Ν]ν^2、 -CH(CH3 )CH2 oh 、 -C(CH3)2CH2OH 、 -CH2 C(CH3 )2 OH 、 -CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2OH ' -CH2CH2CH2OH、-CH2CHF2、 -CH2CH2S02Me、-CH2CH(OH)CF3、-CH2CH2CN、-CH2CN、 -CH2CONMe2、1-(甲基）環丙基、1-(經曱基）環丙基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-(三氟甲基）苯基、4-氟苯基、4-曱氧 苯基、3,4-二氟苯基、嘧吩_2_基' _CH2CH2(iig氫吡咯-1-基）、 -0¾ (味唑-2-基）、-CH2(味唑-3-基）、噚唑基-2-基、異噚唑基 -3-基、6-酮基-1H-吡啶-2-基、環氧丙烷-3-基、1,1-二氧硫伍圜 -3-基、5-曱基異啐唑_3_基、_CH2(1-甲基吡唑冰基）、丨_甲基吡 。垒-4-基、-CH2(1-曱基吡唑-4-基）、5-曱基吡畊-2-基、 -(^2(211-1，2,4-三峻-3-基）、6-甲氧基？比咬-3-基、？比。定-2-基、5-氟基吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧唑-2-基、l，2,4-p塞二唑-5-基、1_ 甲基吡唑-3-基及1H-吡唑-3-基之基團。 於本發明之一方面，Ri9為氫，或選自曱基、乙基、丙基、 異-丙基、環丙基、環丁基、-CH2(環丙基）、_CH2CH2NMe2、 -CH(CH3 )CH2 OH、-C(CH3 )2 CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OH 、-CH2CF3、_CH2CHF2、-CH2CH2F ' -CH2CH2C1、-CH2CH2CN、 132625-1 -103 - 200904813 -0¾ (1-羥基環丙基）、丨_(羥甲基）環丙基、（1R) 2_羥基小曱基 乙基、（lS)-2-·基-1-曱基乙基、苯基、4_甲基苯基、4_氯苯基、 4-甲氧笨基、3,4-二氟苯基、_CH2CH2〇氫吡咯_ι_基）、_ch2(口米 唑-2-基）、1-甲基咪唑_4-基、吟唑基_2_基、異ρ号唑基_3_基、 環氧丙烷-3-基、5-曱基異噚唑-3-基、1_曱基ρ比吐基、5-曱 基ρ比ρ井-2-基、6-甲氧基p比α定-3-基、υ塞唾-2-基、1,2,4-ρ塞二α坐_5_ 基及1-甲基吡唑-3-基之基團。 於本發明之一方面’Ri9為氫，或選自曱基、乙基、丙基、 異-丙基、丁基、異-丁基、第三-丁基、戊基、環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、-CH2(環丙基）、_CH2CH2NMe2、 -CH(CH3 )CH2 OH ' -C(CH3 )2 CH2 OH ' -CH2 CH2 OH ' -ch2 ch2 ch2 oh ' 4-曱基苯基、4-氯苯基、4-三氟曱基苯基、4-氟苯基、4-曱氧本基、3,4-—鼠本基、p塞吩-2-基、-CH2 (σ米α坐-2-基）、-CH2 米 唑-3-基）、異”号唑基-3-基、6-酮基-1Η-吡啶-2-基、5-甲基異噚 唑-3-基、-CH2(1-曱基吡唑-4-基）、1-甲基吡唑-4-基、-CH2(1-甲基吡唑-4-基）、6-甲氧基吡啶-3-基、5-氟基吡啶-2-基、嘧啶 -2-基及°坐-3-基之基團。 於本發明之一方面，Ri9為氫、氰基，或選自曱基、乙基、 丙基、異-丙基、異-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、-CH2(環 丙基）、-CH2CH2NMe2、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、 -CH2 C(CH3 )2 OH 、 -CH2 C(CH3 )2 CH2 OH 、 -CH2 CH2 OH 、 -CH2 CH2 CH2 OH、-CH2 CHF2、-CH2 CH2 S02 Me、-CH2 CH(OH)CF3、 -CH2CH2CN、-CH2CN、-CH2CONMe2、1-(甲基）環丙基、1-(羥 甲基）環丙基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-(三氟甲基） 132625-1 -104- 200904813 苯基、4-氟苯基、4-甲氧笨基、3,4_二氟苯基、_CH2cH2(四氫 吡咯-1-基）、-0¾ (味唑-2-基）、哼唑基_2_基、異咩唑基_3_基、 環氧丙烧-3-基、1，1-二氧硫伍圜_3_基、5_曱基異噚唑_3_基、 -CH2(1-曱基吡唑-4-基）、；[_曱基吡唑_4_基、5_曱基吡_ _2_基、 -CH2(2H-1，2,4-三唑_3·基）、卜曱氧基吡啶_3_基、吡啶_2_基、5_ 氟基吡啶-2-基、噻唑-2-基、1,2,4-屬二唑-5-基及1-甲基吡唑-3-基之基團。 於本發明之一方面，R〗9為氫，或選自甲基、乙基、丙基、 異-丙基、環丙基、環丁基、_CH2(環丙基）、-CH2CH2NMe2、 -C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2〇H、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CN、 1-(羥甲基）環丙基、笨基、4_甲基苯基、4-氣苯基、4_甲氧苯 基、3,4-二氟苯基、-CH2CH2(四氫吡咯-1-基）、-CH2(a米唑-2-基）、11等唑基-2-基、異嘮唑基_3-基、環氧丙烷-3-基、5-曱基 異p号唑-3-基、1-甲基吡唑_4_基、5-甲基叶b畊-2-基、6-甲氧基 叶匕啶-3-基、噻唑_2_基、ι，2,4-邊二唑-5-基及1-甲基吡唑-3-基之 基團。 於本發明之一方面，R19為選自甲基、乙基、環丙基、環 丁基、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、 •CH2CHF2、_CH2CH2F、-CH2CH2CN、（lR)-2-羥基-1-甲基乙基、 (lS)-2-羥基小曱基乙基、_ch2(味唑_2_基）、σ号唑基冬基、異 号唾基-3-基、1_甲基吡唑-4-基、5-甲基吡畊-2-基、噻唑-2-基 及1，2,4-噻二唑基之基團。 於本發明之一方面，R19為選自曱基、乙基、環丙基、環 丁基、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CN、-CH2(咪 132625-1 • 105- 200904813 乾燥’過濾’及蒸發，而得橘色液體。使此液體通過矽膠 填充柱’以乙醚溶離’獲得橘色膠質。將粗製膠質以乙醇 研製’而得所要之物質，為白色固體（11.0克）。 NMR 光譜：1 η NMR (4〇〇 MHz，CDCl3 )占 η 7〇 (2H，q)，2 〇〇 (2H, q)， 3.63 (3H, s), 7.55 (2H, t), 7.64 (1H, t), 8.00 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 241 ; hplc tR =丨 84 分鐘 實例70 : (苯磺醯基）環丙基】_6_[(3S)_3_乙基嗎福啉_4_ 基]嘴咬-2-基】苯基]-3-乙脲
將二乙胺（0.062毫升，0.45毫莫耳）添加至二氧陸圜（5毫 升）中之三氟曱烷磺酸[2-(4-胺基苯基）_6-[1-(苯磺醯基）環丙 基 >密咬-4-基]醋（0.102克，0.20毫莫耳）、（S)-3-乙基嗎福啉（0.047 克’ 0.41毫莫耳）内’並將所形成之溶液於5〇。〇下攪拌過夜。 添加異氰酸乙酯（0.564毫升，7.12毫莫耳），且將溶液在室溫 下攪拌過夜。添加甲醇，然後移除溶劑。使粗產物藉預備 之HPLC純化’獲得所要之物質，為白色固體（〇 〇42克）。 NMR 光譜.1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0.83-0.86 (3H, t)， 1.05-1.08 (3H, t), 1.56-1.67 (4H, m), 1.71-1.80 (1H, m), 1.88-1.91 (2H, m), 3.09-3.16 (3H, m), 3.40-3.47 (1H, td), 3.50-3.54 (1H, dd), 3.84-3.87 (1H, d), 3.90-3.94 (1H, dd), 4.18 (1H, bs), 6.12-6.15 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.37-7.40 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.69-7.74 (1H, tt), 7.77-7.80 (2H, dd), 7.84-7.86 (2H, d), 8.61 (1H, s). 132625-2 -1005 · 200904813 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 536 ; HPLC tR = 2.43 分鐘。 三氟甲烷磺酸[2-(4-胺基苯基^-[丨-(苯磺醯基）環丙基]鳴啶 -4-基]3旨之製備係描述於前文。 實例71 : 1-丨4-[4-丨1-(苯磺醯基）環丙基】_6_[3_(羥甲基）嗎福啉 基]0^啶_2_基]苯基】-3·乙脲
將三乙胺（0.112毫升，0_80毫莫耳）添加至二氧陸園（5毫 升）中之二氟甲燒續酸[2-(4-胺基苯基）_6_[ι_(苯績酸基）環丙 基]嘧啶-4-基]醋（0.100克，0.20毫莫耳）、嗎福啉_3基甲醇鹽 酸鹽（0.062克，0·40毫莫耳）内，並將所形成之溶液於5〇t下 攪拌過夜。添加異氰酸乙酯（0_555毫升，7 〇1毫莫耳），且將 溶液在室溫下攪拌過夜。移除溶劑，並使泥狀物溶於甲醇 中。添加曱醇溶液中之30%曱醇鈉，且將反應物攪拌過夜。 添加另外之甲醇溶液中之30%甲醇鈉，並使反應物回流過 夜。移除大約80%曱醇，及以飽和氯化銨溶液使溶液淬滅。 以DCM萃取混合物’使有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及蒸發。使粗產物藉預備之HPLC純化，獲得所要之物質， 為乳黃色固體（0.019克）。 NMR 光譜：ιΗ 麵尺（4〇〇 Mfiz, DMS(>d6)占 1〇51〇8 (3H，t), 1.58-1.66 (2H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 3.07-3.16 (3H, m), 3.42-3.53 (3H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 3.92-3.95 (1H, dd), 4.05-4.08 (1H, d), 4.18 (1H, bs), 4.93 (1H, bs), 6.14-6.17 (1H, t), 6.68 (1H, s)5 7.36 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, 132625-2 1006· 200904813 t)，7.70-7.74 (1H，tt)，7.79-7.84 (4H，m)，8·64 (1H, s) (1 個在水下方之 吸收峰或溶劑吸收峰）. LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = S3S ; HpLC tR =丨 ％ 分鐘。 嗎福琳-3-基甲醇
將乙醇（50毫升）中之（4-苄基嗎福啉_3_基）甲醇（〇 473克， 2_28毫莫耳）與鈀（5%，於碳上’ 50%潮濕）（〇·〇94克，〇_〇2毫 ( 莫耳），於氫大氣下’在5巴及25t下攪拌18小時。過濾混 合物，然後添加鹽酸（0.628毫升，2.51毫莫耳）。將反應物在 至溫下搜拌過夜，接著移除溶劑’而得所要之物質（為鹽酸 鹽），為橘褐色膠質（257毫克）。 NMR 光譜：1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.43-1.46 (1H，t)，3.14-3.67 (3H, m), 3.81-4.18 (4H, m), 4.62 (1H, bs), 9.32 (bs), 9.60 (bs), 10.43 (bs). 二氟甲烧績酸[2-(4-胺基苯基）-6-[l-(笨績酿基）環丙基]痛咬 -4-基]_之製備係描述於前文。 1 實例72 : 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]-6-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙脲
於氮氣下，將DIPEA (0.141毫升，0_81毫莫耳）添加至二氧 陸園（5毫升）中之三氣甲烧石黃酸[2-(4-胺基苯基）-6-[1-(苯績g藍 基）環丙基]嘧啶-4-基]S旨（〇_1〇1克，0_20毫莫耳）與（3S，5S)-3,5-二 曱基嗎福啉（鹽酸鹽）（0.061克，0.40毫莫耳）内。將所形成之 132625-2 - 1007 · 200904813 溶液在70°C下攪拌過夜，然後於90°C下數小時。添加另外之 (3S，5S)-3,5-一曱基嗎福p林（鹽酸鹽），並將反應物在下授 拌過夜。添加異氰酸乙酯（0.320毫升，4·05毫莫耳），且將反 應物於室溫下攪拌度過週末。添加甲醇，接著移除溶劑。 使粗產物藉預備之HPLC純化，獲得所要之物質，為乳黃色 固體（0.029克）。 NMR 光譜：NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.05-1.08 (3Η, t)， 1.27-1.29 (6H, d), 1.61-1.71 (2H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.67-3.70 (2H, m), 4.10-4.16 (4H, m), 6.14-6.16 (1H, t), 6.60 (1H, s), 7.39-7.41 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.69-7.73 (1H, tt), 7.78-7.81 (2H, dd), 7.86-7.89 (2H, d), 8.62 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 536 ; HPLC tR = 2.41 分鐘。 二氟曱烧％酸[2-(4-胺基苯基）-6-[l-(苯確酿基）環丙基]。密。定 基]醋之製備係描述於前文。 (3S，5S)-3,5-二甲基嗎福啉
將氣化氫（在二氧陸圜中之4M溶液，30.1毫升，120.25毫 莫耳）添加至二氧陸圜（50毫升）中之（3S，5S)-3,5-二曱基嗎福 琳-4-羧酸第三-丁酯（5.23克，24.29毫莫耳）内，並將所形成之 溶液於室溫下授拌過夜。移除溶劑’且將固體以乙醚研製， 而得所要之物質（為鹽酸鹽），為白色固體（3.22克）。 NMR 光譜：iHNMR (400 MHz，CDC13) 5 1.50-1.51 (6H，d)，3.56-3.67 (4H, m), 3.97-4.00 (2H, dd), 9.96 (2H, bs). (3S，5S)_3,5-二甲基嗎福啉_4_羧酸第三-丁酯與（3S,5R)-3,5-二甲 132625-2 -1008- 200904813 基嗎福啉-4-羧酸第三-丁輯
使（3S)-3,5·二甲基嗎福啉（13 73克，9〇 %毫莫耳）溶於氫氧 化鈉（3_91毫升，208_26毫莫耳）在水（100毫升）中之溶液内， 並分次添加二碳酸二-第三-丁酯（22.88毫升，99.60毫莫耳）。 將所形成之溶液在室溫下攪拌過夜，然後以乙醚萃取，且 使有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得透明液 體。使粗製物質純化，並將非對映異構物使用石夕膠層析分 離，以異己烷中之0-10%醋酸乙酯溶離，而得（3S,5S)_3,5_二甲 基嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯（第一個溶離之產物），為無色液 體（5.93克）’與（38,511)-3,5-二曱基嗎福p林_4_叛酸第三-丁 g旨（第 二個溶離之產物）’為無色液體（5.03克）。 (3S，5S)-3,5-二甲基嗎福琳_4_竣酸第三-丁酯： NMR 光譜：1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.28-1.29 (6H，d)，1.47 (9H, s), 3.43-3.48 (2H, m), 3.77-3.84 (4H, m). (3S，5R)-3,5-二甲基嗎福淋-4-叛酸第三-丁酯 NMR 光譜：1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.30-1.31 (6H, d), 1.47 (9H, s), 3.52-3.56 (2H, dd)5 3.68-3.71 (2H, d), 3.90-3.96 (2H, m). (3S)-3,5-二甲基嗎福啉
使2-[[(2S)-l-羥丙-2-基]胺基]丙-1-醇（14.79克，111.01毫莫耳） 冷卻至0°C，並攪拌，且添加濃硫酸（19.85克，202.39毫莫耳）。 將混合物加熱至180°C，歷經5小時。慢慢添加水（120毫升） 132625-2 -1009- 200904813 中之氫氧化鉀（23.95克，426.87毫莫耳），然後，過濾混合物， 留下深黑色水溶液。使此溶液蒸餾（在98。〇下出現餾出物）， 並以2M鹽酸使餾出物酸化。移除水，而得所要之物質（為 鹽酸鹽）’為白色固體（Π.73克）。將此物質使用於下述步驟 中，無需進一步純化。 NMR 光譜：1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.44-1.46 (3Η, d)，1.48-1.50 (3H, d), 3.31-3.34 (1H, m), 3.56-3.59 (1H, m), 3.62-3.72 (2H, m), 3.84-3.88 (1H, m), 3.96-3.99 (1H, dd), 9.69-10.12 (2H, bt). 2-[[(2S)-l-羥丙-2-基】胺基】丙-1-醇
XC 將甲醇（100毫升）中之（S)-2-胺基丙-1-醇（9克，119.82毫莫 耳）、氧化始（IV) (0_052克，0.23毫莫耳）及1-經丙-2-酮（11.54克， 155.77毫莫耳）攪拌1小時，然後於氫大氣下，在1巴及25°C 下放置3小時。過濾溶液，及蒸發，而得粗產物，使其藉由 在（0.55毫巴，92°C )下蒸餾而純化，獲得所要之物質，為黃 色油（10.71克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400 MHz, CDC13 ) ά 1.01-1.03 (3H，d)，1.07-1.09 (3Η, d), 2.56 (1H, bs), 2.83-2.94 (2H, m), 3.27-3.32 (2H, m), 3.55-3.61 (2H, m). 實例73 : l-[4-[4-[l-(苯磺醯基）環丙基]-6_[(3R，5S)-3,5·二曱基嗎福 ττ林·4·基]喊咬-2-基】苯基】-3-乙脉
132625-2 -1010- 200904813 於氮氣下，將DIPEA (0.140毫升，0.81毫莫耳）添加至二氧 陸圜（5毫升）中之三氟甲烷磺酸[2_(4_胺基苯基）(苯磺醯 基）環丙基]嘧啶-4-基]酯（0.101克，0.20毫莫耳）、（38,511)_3,5_二 甲基嗎福啉（為鹽酸鹽）（0.052克，0.34毫莫耳）内。將反應物 加熱至90°C過夜。使反應物冷卻，及移除溶劑。使殘留物 溶於二氧陸圜中’並添加異氰酸乙酯（〇·319毫升，4 毫莫 耳）。將反應物攪拌度過週末。添加甲醇，且移除溶劑。使 粗產物藉預備之HPLC純化，獲得所要之物質，為白色固體 (9_00 毫克）。 NMR光譜：NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 1.05-1.09 (3Η，t), 1.17-1.20 (6H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 1.89-1.92 (2HS m), 3.09-3.14 (2H, m), 3.43-3.48 (2H, m), 3.86-3.90 (1H, dd), 3.94-4.16 (1H, dd), 4.12-4.16 (1H, m), 4.29-4.31 (1H, m), 6.12-6.15 (1H, t), 6.60 (1H, s), 7.37-7.40 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.79-7.86 (4H, m), 8.61 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 536 ; HPLC tR = 2.38 分鐘。 二氟甲烷磺酸[2-(4-胺基苯基）-6-[l-(苯確醯基）環丙基]喷啶 _4_基]酿之製備係描述於前文。 (3S，5R)-3，S-二甲基嗎福啉
將氯化氫（在二氧陸圜中之41V[溶液，9.98毫升，39.92毫莫 耳）添加至二氧陸圜（15毫升）中之（3S，5R)_3,5_二甲基嗎福啉 斗羧酸第三-丁酯（1.910克，8.87毫莫耳）内，並將所形成之溶 液於室溫下挽拌過夜。移除溶劑，且以乙喊研製固體，而 得所要之物質（為鹽酸鹽），為白色固體（〇96〇克）。 132625-2 -1011 · 200904813 NMR 光譜：1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.47-1.48 (6H，d), 3.31-3.40 (2H, m), 3.68-3.74 (2H, t), 3.86-3.90 (2H, dd), 9.77 (1H, bs), 10.22 (1H, bs). (3S，5R)-3,5-二甲基嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯之製備係描述 於前文。 實例74 : 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-乙基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-曱脲
使N-[4-[4-[l-(苯磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-乙基嗎福啉_4_基] 嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（0.1克，0.17毫莫耳）、三乙胺 (0.072毫升，0.51毫莫耳）及甲胺（0.51毫莫耳）溶於二氧陸圜 (10毫升）中，並在50°c下加熱過夜。使反應物蒸發至乾涸， 及藉預備之HPLC純化，以水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性 混合物溶離，獲得所要之物質，為白色固體。 NMR 光譜：1HNMR(400·132MHz,DMSO-d6)(5 0.84(3H，t)，1.65- 1.56 (3H, m), 1.80-1.71 (1H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.12 (1H, ddd), 3.43 (1H, ddd), 3.51 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.24-4.12 (2H, m), 6.04 (1H, q), 6.61 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.84 (2H, d), 8.69 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 522 ; HPLC tR = 2·31 分鐘； 下列化合物係以類似方式製自N-[4-[4-[l-(苯磺醯基）環丙 基]-6-[(3S)-3-乙基嗎福啉_4_基]α密啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯 132625-2 .1012- 200904813 與適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 74a 〔X 〇_ ·。rS Η H 1_[4_[4_[1_(苯磺酸 基）環丙基]-6-[(3S)-3-乙基嗎福淋-4-基] 。密ϋ定-2-基]苯基]-3- 環丙基月尿 548 2.46 74b 〔X 〇Γ%ΡΑχ、, Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺酸 基）環丙基]-6-[(3S)-3-乙基嗎福p林-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲 552 2.11 74c 〔X Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺醯 基）環丙基]-6-[(3S)- 3-乙基嗎福^林-4-基] 。密ϋ定-2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基）月尿 554 1.95 74d 〔X 乂：r Η H 1-[4-[4-[1-(苯磺醯 基）環丙基]-6-[(3S)- 3-乙基嗎福淋-4-基] 。密°定-2-基]苯基]-3-(2,2-二氟乙基）脲 572 2.45 74e 〔X Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺酸 基）環丙基]-6-[(3S)-3-乙基嗎福p林-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基） 脲 588 2.33 74f 〔X aQsAxv: Η H 1-[4-[4-[1-(苯磺醯 基）環丙基]-6-[(3S)-3 -乙基嗎福琳-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-1-羥丙-2-基]脲 566 2.21 132625-2 -1013 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 74g 0,〆 as^NiX Η H l-[4-[4-[l-(苯續酿 基）環丙基] 3-乙基嗎福琳_4_基] 嘧啶-2-基]苯基] [(2R)-1-羥丙_2_基脈 566 2.21 74h 〔X as^aNi/ Η H 1-[4-[4-[1-(苯石黃酸 基）環丙基]-6-[(3S)-3_乙基嗎p林基] 嘧啶-2-基]苯基]_3_ (3-羥丙基）脲 578 2.28 74i 〔X aa^\^NiT Η H 1-[4-[4-[1-(苯績酿 基）環丙基]-6-[(3S)-3-乙基嗎福p林-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-[(1-羥基環丙基）甲 基]脲 578 2.29 實例 74a : W NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 0.43-0.39 (2H，m)， 0.67-0.62 (2H, m), 0.84 (3H, t), 1.64-1.58 (3H, m), 1.80-1.73 (1H, m), 1.92-1.85 (2H, m), 2.57-2.52 (1H, m), 3.12 (1H, ddd), 3.43 (1H, ddd), 3.51 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.28-4.09 (2H, m), 6.40 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.49 (1H, s)； 實例 74b : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 0.84 (3H，t)，1_64-1_58 (3H, m), 1.80-1.73 (1H, m), 1.91-1.86 (2H, m), 3.19-3.09 (3H, m), 3.48-3.40 (3H, m), 3.51 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.26-4.08 (2H, m), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.75 (1H, s)； 132625-2 -1014- 200904813 唑-2-基）、崎唑基-2-基、異。号唑基-3-基、1-曱基吡唑-4-基、 5-甲基吡畊-2-基、噻唑-2-基及1,2,4-噻二唑-5-基之基團。 於本發明之一方面，R1 9為氫，或選自甲基、乙基、環丙 基、1-曱基吡唑-4-基及-CH2(1-甲基吡唑-4-基）之基團。 於本發明之一方面，R1 9為甲基。 於本發明之一方面，R1 9為乙基。 於本發明之一方面，R1 9為環丙基。 於本發明之一方面，R1 9為環丁基。 於本發明之一方面，R19為-CH(CH3)CH2OH。 於本發明之一方面，R19為-CH2 CH2 OH。 於本發明之一方面，R1 9為-CH2 CH2 CH2 OH。 於本發明之一方面，R1 9為-CH2 CHF2。 於本發明之一方面，R19為-ch2ch2f。 於本發明之一方面，R1 9為-CH2 CH2 CN。 於本發明之一方面，R19為（lR)-2-羥基-1-甲基乙基。 於本發明之一方面，R19為（lS)-2-羥基-1-曱基乙基。 於本發明之一方面，R19為-CH2 (°米α坐-2-基）。 於本發明之一方面，R1 9為哼唑基-2-基。 於本發明之一方面，R19為異11号唑基-3-基。 於本發明之一方面，R19為1-曱基吡唑-4-基。 於本發明之一方面，R19為5-曱基ρ比ρ井-2-基。 於本發明之一方面，R1 9為嘧唑-2-基。 於本發明之一方面，R19為1,2,4-嘧二唑-5-基。 R18 與 R1 9 132625-1 -106- 200904813 實例 74c : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 0_84 (3H，t)，1.64-1.58 (3H, m), 1.80-1.71 (1H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 3.12 (1H, ddd), 3.47-3.36 (3H, m), 3.51 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.28-4.09 (2H, m), 4.47 (2H, dt), 6.42 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.86 (2H, d), 8.77 (1H, s)； 實例 74d : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 0.84 (3H，t)，1.65-1.58 (3H, m), 1.80-1.73 (1H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 3.12 (1H, ddd), 3.43 (1H, ddd), 3.59-3.50 (3H, m), 3.85 (1H, d), 3.92 (1H, dd), 4.27-4.12 (2H, m), 6.07 (1H, tt), 6.51 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.87 (2H, d), 8.87 (1H, s)； 實例 74e : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.85 (3H, t), 1.68-1.59 (3H, m), 1.80-1.73 (1H, m), 1.92-1.87 (2H, m), 3.12 (1H, ddd), 3.43 (1H, ddd), 3.52 (1H, dd), 3.79 (3H, s), 3.86 (1H, d), 3.92 (1H, dd), 4.30-4.18 (2H, m), 6.62 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.59 (2H, t), 7.72 (1H, t), 7.76 (1H, s), 7.78 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.36 (1H, s), 8.78 (1H, s)； 實例 74f : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 0.84 (3H，t), 1·08 (3H, d), 1.65-1.58 (3H, m), 1.82-1.73 (1H, m), 1.90-1.88 (2H, m), 3.12 (1H, ddd), 3.39-3.33 (2H, m), 3.43 (1H, ddd), 3.51 (1H, dd), 3.73-3.67 (1H, m), 3.85 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.25-4.13 (2H, m), 4.78 (1H, t), 6.07 (1H, d), 6.61 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.66 (1H, s)； 實例 74g : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 0.84 (3H，t)，1.08 (3H， d), 1.67-1.58 (3H, m), 1.80-1.73 (1H, m), 1.90-1.88 (2H, m), 3.12 (1H, ddd), 3.40-3.32 (2H, m), 3.44 (1H, ddd), 3.51 (1H, dd), 3.73-3.67 (1H, m), 132625-2 1015 · 200904813 3.85 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.27-4.08 (2H, m), 4.78 (1H, t), 6.07 (1H, d), 6.61 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.66 (1H, s)； 實例 74h : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 0_84 (3H, t)，1.64-1.56 (5H, m), 1.82-1.69 (1H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 3.19-3.08 (3H, m), 3.53-3.40 (4H, m), 3.85 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.26-4.08 (2H, m), 4.47 (1H, t), 6.18 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.66 (1H, s)； 實例 74i: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.53-0.48 (2H，m), 0.59-0.56 (2H, m), 0.84 (3H, t), 1.64-1.58 (3H, m), 1.80-1.73 (1H, m), 1.92-1.88 (2H, m), 3.12 (1H, ddd), 3.21 (2H, d), 3.46-3.38 (1H, m), 3.51 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.27-4.05 (2H, m), 6.30 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t)5 7.78 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.76 (1H，s)，羥基消失 N-[4-[4-[l-(苯磺醯基）環丙基]_6-[(3S)-3-乙基嗎福4 -4_基]嘧 啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯®旨之製備係描述於下文。 N-[4-[4-[l-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_乙基嗎福啉_4基】嘧啶_2_ 基]苯基]胺基甲酸苯酯
將4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_乙基嗎福啉斗基]鳴啶 ，並攪拌10 -2_基]笨胺（為鹽酸鹽）（1.418克，2_83毫莫耳）與碳酸氫鈉 (2.377克，28.30毫莫耳）添加至DCM (6〇毫升）中 132625-2 -1016- 200904813 分鐘。慢慢添加氯曱酸苯酯（0.462毫升，3.68毫莫耳），且將 反應物攪拌1小時。以飽和氯化銨水溶液（50毫升）使反應混 合物淬滅’以醋酸乙酯（3 X 50毫升）萃取，將有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過遽，及蒸發，而得橘色固體。使粗產物藉急 驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異己院中之30至60%酷 酸乙酯，獲得所要之物質，為黃色固體（1.22克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.84 (3H，t)， 1.68-1.59 (3H, m), 1.80-1.73 (1H, m), 1.92-1.89 (2H, m), 3.13 (1H, ddd), 3.43 (1H, ddd), 3.52 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 3.92 (1H, dd), 4.18 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.29-7.24 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.54 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.79 (2H, d), 7.95 (2H, d), 10.39 (1H, s)； LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 585 ; HPLC tR = 3.12 分鐘； 4-[4-[l-(苯績醢基）環丙基】-6-[(3S)-3-乙基嗎福i林-4-基】峨咬_2_ 基]苯胺
將N-[4-[4-[l-(苯磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-乙基嗎福啉_4-基] 嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸第三-丁酯（1_6克，2.83毫莫耳）添加 至丙-2-醇中之6.0N氣化氫（20毫升）内，並於室溫下攪拌2小 時。將粗製溶液以乙醚研製，而得所要之物質（為鹽酸鹽）， 為黃色固體（1.40克）。 NMR 光譜：WNMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 0·81-0_71 (3H, m), 1.78-1.60 (5Η, m), 1.96-1.87 (2H, m), 3.20 (1H, ddd), 3.41 (1H, ddd), 3.50 132625-2 •1017- 200904813 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 6.56 (1H, s), 7.01 (2H, s), 7.61 (2H, t), 7.79-7.75 (4H, m), 7.95 (2H, d)； LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 465 ; HPLC tR = 2.54 分鐘； N-[4-[4-[l-(苯磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-乙基嗎福啉·4_基】嘧咬·2_ 基]苯基】胺基甲酸第三-丁酯
將氫化納（0.724克’ 15.07毫莫耳）迅速添加至DMF (30毫升） 中之N-[4-[4-(苯磺醯基甲基）-6-[(3S)-3-乙基嗎福啉冬基密啶_2_ 基]苯基]胺基甲酸第三-丁酯（2.03克，3.77毫莫耳）内，並將 混合物於室溫下授拌10分鐘，然後緩慢添加DMF (3〇毫升） 中之1，2-二溴乙烷（1.299毫升，15.07毫莫耳）。將所形成之懸 ’參液在至溫下授拌1小時。迅速添加另外之氫化納（Ο·%克， 7.53毫莫耳）與二溴乙烷（0.65毫升，7 53毫莫耳），且將反 應物再攪拌30分鐘。以水（50毫升）使反應混合物淬滅，以 醋酸乙酯（3 X 50毫升）萃取，將有機層以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及蒸發，而得褐色膠質。使粗產物藉急驟式矽膠層 析純化’溶離梯度液為異己烷中之2〇至5〇%醋酸乙g|，而 得黃色泡沐物。使其溶於異己烷中之4〇%醋酸乙酯内，並 攪拌，而造成所要之物質沉澱析出，為白色固體（1·65克）。 NMR光譜：NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 〇.84 (3H，t)，149 (9H, s), 1.65-1.58 (3H, m), 1.80-1.73 (1H, m), 1.90-1.87 (2H, m), 3.12 (1H, ddd), 3.43 (1H, ddd), 3.51 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.18 (2H, 132625-2 -1018- 200904813 s), 6.63 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.58 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.87 (2H, d), 9.49 (1H, s)； LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 565 ; HPLC tR = 3.23 分鐘； N-[4-[4-(苯磺醯基甲基）-6-[(3S)-3-乙基嗎福啉-4-基】嘧啶基] 苯基】胺基甲酸第三-丁酯
使苯亞石黃酸納（0.626克，3·81毫莫耳）與N-[4-[4-[(3S)-3-乙基 嗎福啉-4-基]-6-(碘基曱基）嘧啶-2-基]苯基]胺基曱酸第三_丁 酯（2.0克，3.81毫莫耳）溶於DMF (25毫升）中，並在室溫下授 拌1小時。蒸發溶劑，而得黃色固體，使其在硫代硫酸鈉水 溶液（50毫升）與DCM (75毫升）之間作分液處理。將有機物質 藉急驟式石夕膠層析純化’溶離梯度液為異己烧中之3〇至 60%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為白色泡洙物（199克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.86 (3H，t)，1.49 (9H, s), 1.66-1.57 (1H, m), 1.82-1.74 (1H, m), 3.14 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.53 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.16 (2H, s), 4.69 (2H, s), 6.61 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.61 (2H, t), 7.74 (1H, t), 7.85-7.80 (4H, m), 9.49 (1H, s)； LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 539 ; HPLC tR = 3.00 分鐘； N-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福《•林-4-基】-6-(蛾基甲基）,咬_2_基]苯基】 胺基曱酸第三-丁酯 132625-2 -1019- 200904813
將曱烷石黃酸[6-[(3S)-3-乙基嗎福p林-4-基]-2-[4-[(2-甲基丙_2_基） 氧基羰基胺基]苯基]嘧啶-4-基]甲酯（10.34克，20.99毫莫耳） 與碘化鋰（1.208毫升，31.49毫莫耳）添加至二氧陸園（25〇毫 升）中’並於60°C下加熱1小時，然後在室溫下過夜。蒸發 溶劑，且以飽和氯化銨溶液（1〇〇毫升）使反應混合物淬滅， 接著以DCM (3 X 75毫升）萃取。使有機萃液沖洗經過2英忖 矽膠填充柱’以醋酸乙酯溶離，而得褐色泡沫物。使其溶 於乙醚中，並小心添加異己烷’直到發現混濁溶液為止。 在冷卻至0°C時，所要之物質係以白色固體沉澱析出，並藉 過濾分離（9.80克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 0·88 (3H，t), 1.50 (9Η, s), 1.72-1.63 (1H, m), 1.83-1.76 (1H, m), 3.17 (1H, ddd), 3.47 (1H, ddd), 3.55 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.29 (2H, s), 4.38 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.56 (2H, d), 8.22 (2H, d), 9.53 (1H, s)； LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 525 ; HPLC tR = 3.17 分鐘； 甲烷磺酸[6-[(3S)-3-乙基嗎福啉-4-基]-2-[4-[(2-曱基丙_2_基）氧基 数基胺基]苯基】喊咬-4-基]曱輯
將N-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福琳-4-基]-6-(經曱基密咬_2_基]苯 132625-2 • 1020- 200904813 基]胺基曱酸第三-丁酯（8 7克，2〇 99毫莫耳）與DIpEA (4 4〇毫 升’ 25.19毫莫耳）添加至DCM (8〇毫升）中，於其中慢慢添加 氯化甲烷磺醯（1.636毫升，20.99毫莫耳），並將反應物攪拌 30分鐘。以飽和氯化銨溶液（1〇〇毫升）使反應混合物淬滅， 以DCM (2 X 100毫升）萃取，將有機層以MgS〇4脫水乾燥，過 濾，及蒸發，獲得所要之物質，為褐色膠質（1〇2克）。使用 之未進行任何進一步純化。 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 493 ; HPLC tR = 2.90 分鐘； N-[4-[4-[(3S)-3_乙基嗎福啉_4_基】_6_(經甲基）啦啶_2_基】苯基】胺 基甲酸第三-丁酯
將[2-鼠基-6-[(3S)-3-乙基嗎福淋-4-基]β密σ定_4_基]曱醇（I〗 克，46.56毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-υ，2^氧硼伍圜冬基）苯 ( 基胺基甲酸第三-丁醋（14.86克，46.56毫莫耳）、碳酸鈉（2468 克，232.81毫莫耳）&U，-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氣 鈀（II) (3.37克，4.66毫莫耳）添加至DME (150亳升）與水（37 5毫 升）中，並於氮氣下加熱至90°C過夜。蒸發溶劑，且以水（1〇〇 毫升）使殘留物淬滅，以醋酸乙酯（3 X 1〇〇毫升）萃取，將有 機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得黑色膠質。使 殘留物經過矽膠填充柱過濾，以醋酸乙酯溶離，獲得極暗 色膠質。使其藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己 烷中之40至100%醋酸乙酯，而得橘色膠質。使膠質溶於乙 132625-2 •1021 · 200904813 醚中，並小心添加異己烷，直到發現混濁溶液為止，進_ 步攪拌，獲得所要之物質，為白色固體沉澱物，將其藉過 濾分離（8.7克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 0·89 (3H，t), 1.49 (9H, s), 1.73-1.64 (1H, m), 1.84-1.77 (1H, m), 3.19 (1H, ddd), 3.47 (1H ddd), 3.55 (1H, dd), 3.88 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.33-4.23 (2H, m), 4.45 (2H, d), 5.38 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.53 (2H, d), 8.21 (2H, d), 9.50 (1H, s)； LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 415 ; HPLC tR = 2.49 分鐘； [2-氣基-6-[(3S)-3-乙基嗎福p林-4-基]嘴咬-4_基】甲醇
於氮氣及0°C下，將THF中之2M硼氫化鋰（17.63毫升，35.26 毫莫耳）逐滴添加至THF (100毫升）中之2-氯基-6-[(3S)-3-乙基 嗎福啉_4-基]嘧啶斗羧酸曱酯（15.5克，54.25毫莫耳）内，歷經 30分鐘期間。將所形成之溶液在〇°c下攪拌30分鐘，然後， k 使其溫熱至室溫。添加水（250毫升），及蒸發THF。以醋酸 乙酯（2 X 500毫升）萃取含水殘留物，並以水（2 X 3〇〇毫升）洗 務合併之有機物質。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，然後蒸發 至乾涸，而得黏稠油，將其以熱乙醚研製，獲得所要之物 質，為白色固體（13_4克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) δ 0.84 (3H, t)， 1.80-1.66 (2H, m), 3.19-3.14 (1H, m), 3.42 (1H, ddd), 3.51 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 3.89 (1H, dd), 4.15-4.06 (2H, m), 4.34 (2H, d), 5.50 (1H, t), 6.74 (1H, s)； 132625-2 -1022- 200904813 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 258 ; HPLC tR = 1.45 分鐘； 2-氣基-6-[(3S)-3-乙基嗎福淋-4-基]，咬_4_幾酸曱醋
將（S)-3-乙基嗎福4 (10克’ 86.83毫莫耳）在DCM (75毫升） 中之溶液’於室溫及空氣下，逐滴添加至2,6-二氣嘴咬-4-叛 酸甲酯（19.77克，95.51毫莫耳）與三乙胺（24.20毫升，173.65毫 莫耳）在DCM (200毫升）中之經攪拌溶液内，歷經2小時期 間。將所形成之溶液在室溫下攪拌過夜。以水（250毫升）使 反應混合物泮滅’以DCM (300毫升）萃取，並移除溶劑至30% 原始體積。使暗色溶液通過2英忖石夕膠填充柱，以醋酸乙酯 溶離’而得橘色膠質，使其溶於醋酸乙酯（4〇毫升）中。於 其中添加乙醚（120毫升）’然後為異己烷，直到發現混濁溶 液為止。將反應物以15毫克2·氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 嘧啶-4·•羧酸甲酯作為晶種，並攪拌15分鐘，獲得所要之物 質’為白色固體（15.8克）。 NMR光譜：4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 0.83 (3H, t), 1.75 (2H，七重峰），3.22 (1H, s), 3·44 (1H, ddd)，3_53 (1H，dd)，3.82 (1H, d)， 3.91-3.87 (4H, m), 4.22 (2H, m), 7.32 (1H, s)； LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 286 ; HPLC tR = 1·81 分鐘； 實例75: 3-環丙基小[4-[4-【1-[1-(二氟甲基)_3,5_二甲基吡唑_4_基彳 確醯基環丙基】-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4·基】嘴咬_2_基]苯基】脲 132625-2 -1023 - 200904813
將環丙基胺（0_038毫升，0.54毫莫耳）添加至(二 氟甲基）-3,5-二甲基吡唑-4-基]石黃醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎 福淋冰基]嘧啶_2_基]苯基]胺基甲酸苯酯（0.115克，0_18毫莫 耳）在NMP (2毫升）中之溶液内，接著為三乙胺（〇〇76毫升’ f 0·54毫莫耳），並將反應物於5〇t下加熱過夜。使粗產物藉 預備之HPLC純化，以水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性混合 物溶離’獲得所要之物質，為灰白色固體（88毫克）。 NMR 光譜：1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 0.40-0.44 (2H，m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.19-1.21 (3H, d)} 1.46-1.54 (2H, m), 1.75-1.78 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.53-2.58 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.13 (1H, d), 4.51 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.69 (1H, s), 7.42-7.45 (2H, m), 7.64-7.93 (1H, ( t)3 7.91-7.94 (2H, m), 8.53 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 602 ; HPLC tR = 2.20 分鐘。 下列化合物係以類似方式製自(二氟曱基）_3,5_ 二曱基吡唑-4-基]磺醯基環丙基>6_[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯與適當胺。 132625-2 • 1024· 200904813 於本發明之一方面，Rl8與R19和彼等所連接之氮原子一 起形=6-員雜環，其中丨個環碳原子係視情況被N或o置換， 且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自函 基、氰基、硝基、經基、Cl_6烧基、Ch烷氧基、南基一 燒基、鹵基(V6烧氧基、經基Ci6烧基、經基一烧氧基、 C!-6烷氧基CV6烷基、Cl_6烷氧基Ci6烷氧基、胺基、c]_6 烷胺基、雙（Cb烷基）胺基、胺基Ci_6烷基、（CH烷基贿基 匚1-6烷基、雙（(^-6烷基）胺基(：1_6烷基、氰基匚1-6烷基、（^6 烷基磺醯基、Ci_6烷基磺醯基胺基、hi烷基磺醯基（Cm 烷基）胺基、胺磺醯基、Ci_6烷基胺磺醯基 '雙烷基） 胺磺醯基、CM烷醯胺基、Ci_6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺 甲醯基、¢^6烷基胺甲醯基及雙（Ci 6烷基）胺曱醯基。 於本發明之一方面，尺“與…9和彼等所連接之氮原子一 起形成嗎福P林環。 ./ κ 於本發明之一方面，尺以與尺丨9和彼等所連接之氮原子一 起形成3-羥基四氫吡咯-丨―基。 於本發明之一方面，係提供式⑴化合物之子集或其藥學 上可接受鹽； m為〇, 1或2 ; 1 Y與Υ2係獨立為N或CR8 ’其條件是1 Y與γ2之一為N，而另 一個為CR8 ; X 為連結基，選自-NR4CR6R7-、-OCR6R7-、_scr6r7_ -S(〇)CR6r7. , .S(〇)2CR6R7- > -C(0)NR4CR6R7. . -NR4C(0)CR6R7 -nr4 C(〇)NR5 CR6 R7 -及-s(0)2 NR4 CR6 R7 ; 132625-1 •107- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 75a αν F l-[4-[4-[l-[l-(二氟曱 基）-3,5-二曱基吡唑-4-基]續酿基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]σ密σ定-2-基]苯基]-3-甲脲 576 2.05 75b O', :J^A〇ln1nJ F 3-[4-[4-[1-[1-(二氟曱 基）-3,5-二曱基吡唑-4-基]續酿基壤丙基]_6_ [(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘴σ定-2-基]苯基]-1-乙脲 590 2.19 75c O', F 1_[4-[4-[1-[1-(二氟曱 基）-3,5-二曱基吡唑-4-基]磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]p密咬-2-基]苯基] 3-(2-羥乙基）脲 606 1.89 75d 0·‘， F-< Η H F 3-(2,2-二氟乙基）-1-[4· [4-[1-[1-(二氟甲基）-3,5-二甲基吡唑-4-基]磺 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]脲 626 2.31 75e F 1_[4-[4-[1-[1-(二氟曱 基）-3,5-二曱基吡唑-4-基]磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4- 基]σ密σ定-2-基]苯基]-3_ (2-氟基乙基）月尿 608 2.18 132625-2 -1025 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 75f* F l-[4-[4-[l-[l-(二氟甲 基）-3,5-二甲基吡唑-4-基]磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基）脲 642 2.08 *除了上述反應條件以外，接著，使此反應物接受DIPEA (3 當量）之添加，及在95°C下加熱90分鐘。 實例 75a : NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) (5 1.20 (3H，d)，1.46-1.54 (2H, m), 1.75-1.78 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.68 (3H, d), 3.12-3.17 (1H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.13 (1H, d)5 4.51 (1H, s), 6.05 (1H, q), 6.69 (1H, s), 7.42-7.44 (2H, m), 7.64-7.92 (1H, t), 7.90-7.93 (2H, m), 8.73 (1H, s). 實例 75b : 1 H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) <5 1.07 (3H, t), 1.20 (3H，d)， 1.49-1.51 (2H, m), 1.75-1.78 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.10-3.20 (3H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.11-4.15 (1H, m), 4.51 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.69 (1H, s), 7.41-7.44 (2H, m), 7.64-7.92 (1H, t), 7.91-7.93 (2H, d), 8.65 (1H, s). 實例 75c : 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) <5 1·20 (3H，s), 1.46-1.54 (2H, m)5 1.75-1.78 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.12-3.20 (3H, m), 3.45-3.50 (3H, m), 3.60-3.64 (1H, m)5 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.13 (1H, d)5 4.51 (1H, s), 4.74 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.69 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.64-7.92 (1H, t), 7.92 (2H, d), 8.79 (1H, s). 實例 75d : iH NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1_20 (3H, d), 1.46-1.54 132625-2 -1026- 200904813 (2H, m), 1.75-1.78 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.16-3.19 (1H, m), 3.44-3.64 (4H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.12-4.15 (1H, m), 4.51 (1H, s), 5.93-6.23 (1H, m)5 6.52 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.64-7.92 (1H, t), 7.95 (2H, d), 8.92 (1H, s). 實例 75e : NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.20 (3H，d)，1.46-1.54 (2H, m), 1.73-1.78 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.14-3.20 (1H, m), 3.36-3.50 (3H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.13 (1H, d), 4.42 (1H, t), 4.54 (2H, t), 6.42 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.64-7.93 (1H, t), 7.93 (2H, d), 8.80 (1H, s). 實例75£:111灿411(399.9 1\«^,〇]^8〇-(16)(5 1.20-1.21(311，111),1.47-1.54 (2H, m), 1.74-1.79 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.13-3.21 (1H, m), 3.44-3.51 (1H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.75-3.78 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.95-3.99 (1H, m), 4.14 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.39-7.39 (1H, m), 7.46-7.49 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.65-7.94 (1H, t), 7.96 (2H, d), 8.37 (1H, s), 8.84 (1H, s) N-[4-[4-[l-[l-(二氟甲基）_3,5-二曱基吡唑-4-基]磺醯基環丙 基]-6-[(35)-3-甲基嗎福淋_4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯 之製備係描述於下文。 N-[4-[4-[l-[l-(二氟曱基）_3,5-二甲基吡唑_4_基】磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯
义。J〇 於氮氣下’將氯甲酸苯酯（0.176毫升，1.40毫莫耳）逐滴添 132625-2 -1027 - 200904813 加至二氟甲基）-3,5-二甲基吡唑斗基]磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]喷啶_2-基]苯胺①726克，丄4毫 莫耳）與碳酸鼠納（0.176克’ 2·10宅莫耳）在二氧陸圜（2〇毫升） 中之混合物内。將所形成之懸浮液在室溫下搜拌2小時。藉 過濾收集沉澱物，以異己烷（4毫升）與乙醚（2毫升）之混合 物洗滌’然後懸浮於水（2〇毫升）中，並攪拌2〇分鐘。藉過 濾收集沉澱物，以水（5毫升）’接著以異己烷（1()毫升）與乙 醚（5毫升）之混合物洗滌，及在真空下乾燥，獲得所要之物 質，為白色固體（0.826克）。 NMR光譜：iHNMR(399.9 MHz, DMSO-d6) <5 1_21 (3H,d)，1.48-1.55 (2H, m), 1.74-1.79 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.14-3.17 (1H, m), 3.39-3.50 (1H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.95-3.99 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.44-7.48 (2H m), 7.57 (2H, d), 7.64-7.93 (1H, t), 8.00-8.03 (2H, m), 10.42 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 639 ; HPLC tR = 2·92 分鐘。 4-[4-[l-[l-(二氟甲基）-3,5-二甲基p比嗤-4-基】續醯基環丙基丨各 [(3S)-3-甲基嗎福啉-4·基]嘧啶·2_基】苯胺
於氮氣下，將二氯雙（三苯膦）把（II) (0.412克，0.59毫莫耳） 以一份添加至碳酸鈉（1.867克，17.61毫莫耳）、2-氯基-4-[1-[1-(二氟甲基）-3,5-二甲基吡唑-4-基]磺醯基環丙基]_6_[(3S)-3-曱基 嗎福啉-4-基]嘧啶（2.712克，5.87毫莫耳）及（4-胺基苯基）二羥 132625-2 -1028 - 200904813 基硼烷品吶可酯（1.351克，6.16毫莫耳）在DME (50毫升）與水 (12.5毫升）中之混合物内。將混合物在8〇。。下攪拌2小時， 冷卻至室溫，然後以DCM (100毫升）與水（5〇毫升）稀釋。將 有機層以飽和鹽水（50毫升）洗滌，接著以MgS04脫水乾燥， 過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析 純化，溶離梯度液為異己烷中之3〇至60%醋酸乙酯，獲得 殘留物，使其藉由以異己烷（25毫升）與乙醚（25毫升）研製進 一步純化，獲得所要之物質，為黃色固體（2 84克）。 NMR 光譜：iH NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) d 1_18 (3H，m), 1.43-1.51 (2H, m), 1.73-1.76 (2H, m), 2.07 (3H, s)5 2.34 (3H, s), 3.09-3.17 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.59-3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, m), 4.48 (1H, s), 5.52 (2H, m), 6.52-6.55 (2H, m), 6.58 (1H, s), 7.75-7.78 (2H, m), 7.64-7.93 (1H, t). LCMS 光镨：m/z (ESI+) (M+H)+ = 519 ; HPLC tR = 1.91 分鐘。 2-氣基-4-[l-[l-(二氟甲基）_3,5_二甲基吡唑_4基】磺醯基環丙 基】-H(3S)-3-甲基嗎福啉_4·基】吨啶
將氫氧化鈉（33_0毫升，412.50毫莫耳）添加至曱苯（132毫 升）中之2-氯基斗[[1-(二氟甲基）-3,5-二甲基吡唑斗基]磺醯基 甲基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嗜啶（3.27克，7.5毫莫耳）、1 2- 溴乙烷（1.939毫升，22.50毫莫耳）及四丁基溴化銨（〇 242 克，0.75耄莫耳）内。將所形成之溶液於6〇c=c下攪拌1小時。 132625-2 _ 1029· 200904813 以DCM (200毫升）稀釋反應混合物，並以水（200毫升）洗務兩 次。將有機層以MgS〇4脫水乾燥，過遽，及蒸發，而得粗產 物。使粗產物藉急驟式碎膠層析純化，溶離梯度液為DCM 中之0至20%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為白色固體（2.77 克）。 NMR 光譜：4^111(399.9 MHz，DMSO-d6) <5 l_18(3H，d)，1.45-1.52 (2H, m), 1.69-1.76 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.12-3.19 (1H, m), 3.37-3.44 (1H, m), 3.53-3.57 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.90-3.94 (2H, m), 4.35 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.71-8.00 (1H, t). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 462 ; HPLC tR = 2_26 分鐘。 2_氣基-4-[[1-(二氟甲基）-3,5-二甲基1!比嗤-4-基】靖醯基曱基]_6-[(3S’)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶
將1-(二氟曱基）-3,5-二甲基吡唑-4-亞磺酸鈉（3.44克，14.83 毫莫耳）添加至2-氯基-4-(碘基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]哺啶（4.37克’ 12.36毫莫耳）在DMF (20毫升）中之溶液内。 將所形成之混合物在室溫下攪拌1小時。使反應混合物蒸發 至乾涸，再溶於DCM (150毫升）中，並相繼以水（100毫升） 與飽和鹽水（50毫升）洗滌。將有機層以MgS〇4脫水乾燥，過 濾’及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純 化’溶離梯度液為異已烷中之20至60%醋酸乙酯，獲得所 要之物質，為白色固體（5.22克）。 132625-2 -1030 - 200904813 NMR 光譜：1 H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) (5 U9 (3H, d), 2.21 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.15-3.22 (1H, m), 3.40-3.47 (1H, m), 3.57-3.60 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.92-3.96 (2H, m), 4.25 (1H, s), 4.57 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.73-8.02 (1H, t). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 436 ; HPLC tR = 2.13 分鐘。 1-(二氟甲基）-3,5-二甲基吡唑-4-亞磺酸鈉
將碳酸氫鈉（3.43克’ 40.88毫莫耳）添加至亞硫酸鈉（2.58 克，20.44毫莫耳）在水（25毫升）中之溶液内，並將所形成之 溶液於50°C下攪拌1小時。分次添加氣化ι_(二氟甲基）_3 5_二 曱基-1H-吡唑-4-續醯（5克，20.44毫莫耳），且將溶液在5〇。〇下 攪拌18小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並添加曱醇（75毫 升）。將此懸浮液於室溫下攪拌20分鐘，過渡，及蒸發遽液。 使殘留物在50°C下溶於乙醇（50毫升）中，過渡，及蒸發，獲 得所要之物質，為白色固體（4_59克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) d 2.24 (3H，s), 2 46 (3H s), 7.44-7.74 (1H, t). 2-亂基-4-(埃基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_基]喷咬之製備 係描述於前文。 實例76 : 1-[4-[4-[1·(2-氣苯基)確醯基環丙基】_6_[(3S)_3甲基嗎福 啉-4_基】嘧啶-2-基】苯基】-3-環丙基脲 132625-2 -1031 - 200904813
將環丙基胺（0.037毫升，〇·51毫莫耳）添加至 苯基）磺醯基環丙基]·6_[(3δ)-3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶冬基]苯 基]胺基甲酸苯酯（〇_1〇3克，0.17毫莫耳）在(2毫升）中之 /谷液内，接著為二乙胺（〇·〇72毫升，0.51毫莫耳），並將反應 物於50 C下加熱過夜。使粗產物藉預備之hplc純化，使用 水（含有1% ΝΗ3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑，獲 得所要之物質’為灰白色固體（82毫克，80%)。 NMR光諸：〖H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 0.40-0.44 (2H，m)， 0.63-0.68 (2H, m), 1.16 (3H, d), 1.71-1.75 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 2.53-2.57 (1H, m), 3.12-3.16 (1H, m), 3.41-3.48 (1H, m), 3.58-3.61 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.93-3.97 (1H, m), 4.10 (1H, d), 4.41 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.63 (1H, s), 7.37-7.40 (2H, m), 7.43-7.46 (1H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 7.78-7.82 (2H, m), 7.90-7.92 (1H, m), 8.50 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 568 ; HPLC tR = 2.30 分鐘。 下列化合物係以類似方式製自缽卜卜卜仏氯苯基）磺醯基 環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]啼啶-2-基]苯基]胺基甲酸 苯酯與適當胺。 132625-2 • 1032· 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 76a 0„ Η Η 1-[4-[4-[1-(2-氯苯基） 石黃酿基ί展丙基]-6_ [(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲脲 542 2.16 76b α Η Η 3-[4-[4-[1-(2-氯苯基） 石黃驢基壞丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]°密σ定-2-基]苯基]-1-乙月尿 556 2.30 76c α ό^ΑαΛ, Η Η 1-[4-[4-[1-(2-氯苯基） 石黃酿基壞丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲 572 1.99 76d 0„ Η Η 1-[4-[4-[1-(2-氯苯基） 石黃酸基壤丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗 基]。密β定-2-基]苯基]-3-(2,2-二氟乙基）脲 592 2.40 76e α ο ο |^Ν 义/ Η Η 1-[4-[4-[1-(2-氯苯基） 石黃酿基5哀丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]。密σ定-2-基]苯基]-3-(2-鼠基乙基）月尿 574 2.27 76f* ό^ΑαΝχΝχ>- Η Η 1-[4-[4-[1-(2-氯苯基） 石黃酿·基ϊ辰丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]°密σ定-2-基]苯 基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲 608 2.12 *除了上述反應條件以外，接著，使此反應物接受DIPEA (3 132625-2 1033 - 200904813 當量）之添加，及在95°C下加熱90分鐘。 實例 76a : 1 H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1.15-1.16 (3H，m)，1.73 (2H,m), 1.97-2.01 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.12 (1H, d), 3.40-3.48 (1H, m), 3.58- 3.61 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.93-3.97 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.41 (1H, s), 6.06 (1H, d), 6.62 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.46 (1H, m), 7.60-7.62 (1H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 7.79 (2H, d), 7.90-7.92 (1H, d), 8.70 (1H, s). 實例 76b : 1 H NMR (399_9 MHz, DMSO-d6) 5 1.07 (3H, t), 1.16 (3H, d), 1.72-1.75 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 3.10-3.16 (3H, m), 3.42-3.45 (1H, m), 3.58-3.61 (1H, m), 3.73-3.75 (1H, m), 3.93-3.98 (1H, m), 4.10 (1H, d), 4.41 (1H, s), 6.15 (1H, t), 6.63 (1H, s), 7.35-7.39 (2H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.78-7.81 (2H, d), 7.90-7.92 (1H, m), 8.62 (1H, s). 實例 76c : NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.15-1.16 (3H, m)，1.73 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 3.16 (1H, m), 3.17-3.19 (2H, m), 3.46 (3H, m), 3.58- 3.61 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.93-3.97 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.42 (1H, s), 4.74 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.63 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.42-7.47 (1H, m), 7.60-7.62 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.80 (2H, d)5 7.90-7.92 (1H, m), 8.76 (1H, s). 實例 76d : iH NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) <5 1.16 (3H, d)，1.70-1.77 (2H, m), 1.96-2.03 (2H, m), 3.09-3.16 (1H, m), 3.41-3.48 (1H, m), 3.49-3.62 (3H, m), 3.74 (1H, d), 3.93-3.97 (1H, m)5 4.08-4.12 (1H, d), 4.41 (1H, s), 5.92-6.22 (1H, m), 6.52 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.37-7.41 (2H, d), 7.44-7.47 (1H, m), 7.60-7.62 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.82 (2H, d), 7.90-7.92 (1H, m), 8.88 (1H, s). 132625-2 - 1034· 200904813 R1為選自C!.6烧基、石炭環基、碳環基Ch烧基、雜環基及雜 %基C! _6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基 取代’取代基選自鹵基、氰基、硝基、R9、〇R9、、 -CONR9Ri〇、-NR9R10 及 _NR9C〇Rl0 ; 或 X-R1 為-CR6R7〇H ; R2為選自碳環基與雜環基之基團，此基團係視情況被一或 多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Rl i、 -OR11、-SR11、-SOR11、-S02 R11、-COR11、-C02 R11、-CONR11 Ri 2、 -NRnR12、-NR"c〇R12、_NRuCOCONR12R16、-NR"S02R12、 -NR1 7 CONR18 R1 9 及 _NRi 7 CSNRi 8 Ri 9 ; 各R3 ’當存在時，係選自氰基、Rl 3及_c〇NRl 3 R1 4 ; R4與Rs係獨立為氫或(：卜6烷基； 或當 X 為-NR4 CR6 R7 -、-NR4 C(0)CR6 R7 -或-NR4 C(0)NR5 CR6 R7 一 時’ R1與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成5_或6_ 員雜環’其中1個環碳原子係視情況被N或〇置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 確基、羥基、酮基、CV6烷基、C〗.6烷氧基、函基Cl-6烷基、 函基心―6烷氧基、羥基(^_6烷基、羥基(^_6烷氧基、Ch烷 氧基C!·6烷基、烷氧基Ck烷氧基、胺基、烷胺基、 雙（C〖-6烷基）胺基、胺基（^_6烷基、（Ci_6烷基）胺基Cl_6烷基、 雙（Cw烧基）胺基C〖_6炫基、氰基Ch炫基、C!-6烧基績驢 基、Cu烷基磺醯基胺基、C!-6烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、 胺磺醯基、cv 6烷基胺磺醯基、雙（Ci. 6烷基）胺磺醯基、q _ 6 烷醯胺基、Cu烷醯基（q.6烷基）胺基、胺甲醯基、Cu烷 132625-1 108· 200904813 實例 76e : 4 NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1.16 (3H, d), 1.69-1.77 (2H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 3.09-3.16 (1H, m), 3.36-3.48 (3H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.93-3.97 (1H, m), 4.10 (1H, d), 4.42 (2H, m), 4.54 (1H, t), 6.42 (1H, t), 6.63 (1H, s), 7.36-7.40 (2H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.60-7.66 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.80-7.82 (2H, m), 7.90-7.92 (1H, m), 8.77 (1H, s). 實例 76f : 1 H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1.10-1.17 (3H，d)，1.72-1.75 (2H, m), 1.98-2.01 (2H, m), 3.13-3.16 (1H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.80 (3H, s), 3.94-3.97 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.42 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.40-7.47 (4H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 7.68-7.71 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.83 (2H, d), 7.90-7.93 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.80 (1H, s). N-[4-[4-[l-(2-氯苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉_4_ 基]°密11 定-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文。
N-【4-[4-[l-(2-氣苯基）績醯基環丙基】_6_[(3S)_3甲基嗎福啉冬基] 嘧啶-2-基】苯基】胺基甲酸苯酯
於氮氣下，將氯甲酸苯酯（0.189毫升，15〇毫莫耳）逐滴添 加至4_[4-[1-(2_氯苯基）績驢基環丙基]_6柳)·3•甲基嗎福琳冰 基]哺咬-2-基]苯胺（〇·727克，h5毫莫耳）與碳酸氯納（㈣9克， 2.25毫莫耳)在二氧陸圜(2〇毫升)中之混合物内。將所形成 之懸洋液於室溫下授拌2小時。藉過據收集沉殿物，以乙鍵 132625-2 -1035 - 200904813 (10毫升）洗滌，懸浮於水(20毫升）中，攪拌20分鐘，藉過濾 收集，以水（10毫升），然後以醚（2毫升）洗滌，及在真空下 乾燥，獲得所要之物質，為白色固體（0,735克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) <5 1.17 (3H，d), 1.72-1.77 (2H, m), 1.98-2.01 (2H, m), 3.10-3.18 (1H, m), 3.44-3.62 (2H, m), 3.74 (1H, d), 3.93-3.97 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.43-7.48 (3H, m), 7.51-7.53 (2H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.88-7.92 (3H, m), 10.40 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 605 ; HPLC tR = 3.02 分鐘。 4-[4-[1-(2·氣苯基）磺醯基環丙基】_6_【(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基】嘧 啶-2-基]苯胺
於氮氣下’將二氣雙（三苯膦）把（II) (0.519克，〇·74毫莫耳） 以一份添加至碳酸鈉（2.352克，22.20毫莫耳）、2-氯基-4-[1-(2-氯笨基）¾ Si基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]嘴咬（3.169 克，7.40毫莫耳）及（4·胺基苯基）二羥基硼烷品吶可酯（ι.7〇2 克，7.77毫莫耳）在DME (56毫升）與水（14毫升）中之混合物 内。將混合物在8(TC下攪拌2小時，冷卻至室溫，然後以DCM (100毫升）與水（50毫升）稀釋。將有機層以飽和鹽水毫升） 洗滌，接著以MgS 〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。 使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中 之30至60%醋酸乙醋’獲得殘留物，使其藉由以異己烧⑺ 132625-2 -1036 - 200904813 宅升）與乙驗（25宅升）研製進一步純化，而得所要之物質， 為黃色固體（3.21克）。 NMR 光譜：NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) δ ι·〇8].19 (3H，m)， 1.67-1.75 (2H, m), 1.97-2.00 (2H, m), 3.05-3.13 (1H, m), 3.39-3.43 (1H, m), 3.56-3.60 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.91-3.96 (1H, m), 4.04 (1H, q), 4.37 (1H, s), 5.49 (2H, m), 6.47-6.49 (2H, m), 6.52 (1HS s), 7.43-7.47 (1H, m)5 7.59-7.68 (4H, m), 7.90-7.93 (1H, m). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 485 ; HPLC tR = 1_94 分鐘。 2-氣基-4-[l-(2-氣苯基）項醯基環丙基]_6_[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_ 基】喊咬
將氫氧化鈉（50% w/w溶液）（35.2毫升，440_00毫莫耳）添加 至曱苯（141毫升）中之2-氯基-4-[(2-氯苯基）磺醯基曱基]_6_ [(3S)-3-甲基嗎福啉_4-基]嘴啶（3.22克，8毫莫耳）、12_二漠乙 炫 (2.068毫升，24.00毫莫耳）及四丁基漠化録（ο·]%克，〇_8〇 毫莫耳）内。將所形成之溶液於6(TC下攪拌18小時。以DCM (150毫升）稀釋反應混合物，並以水（15〇毫升）洗務兩次。將 有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使 粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為dcm中之〇 至ίο%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為無色乾膜（3.23克）。 NMR 光譜：1 η nmR (399 9 MHz，DMS〇 d6) $ 】13 (3H,句，工⑷ (2H, m), 1.92-1.95 (2H, m), 3.07-3.15 (1H, m)5 3.35-3.41 (1H, m), 3.51- 132625-2 - 1037- 200904813 3·55 (1H, m), 3.69 (1H, d), 3.88-3.92 (2H, m), 4.24 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.52-7.56 (1H, m), 7.66-7.73 (2H, m), 7.88-7.91 (1H, m). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 428 ; HPLC tR = 2.42 分鐘。 2-氣基-4-[(2-氣苯基)續醢基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基】鳴咬
將2-氯苯亞磺酸鈉（3.19克，16.07毫莫耳）添加至2-氯基 -4-(峨基曱基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福淋基]哺。定（4.37克，12.36毫 莫耳）在DMF (20毫升）中之溶液内。將所形成之混合物於室
溫下擾拌1小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於DCM (150毫升）中’且相繼以水（1〇〇毫升）與飽和鹽水（5〇毫升）洗 滌。將有機層以MgS〇4脫水乾燥’過濾，及蒸發，而得粗產 物。使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異己 烧中之20至60%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為白色固體 (4.34 克）。
NMR 3.20 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 3.56-3.59 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.91-3.95 (2H, m), 4.22 (1H, s), 4.78 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.56-7.59 (1H, m), 7.74-7.79 (2H, m), 7.82-7.84 (1H, m). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 402 ; HPLC tR = 2.26 分鐘。 2-氯基-4-(峨基曱基）_6-[(3S)-3-曱基嗎福啉冰基密啶之製備 係描述於前文。 132625-2 -1038 - 200904813 實例77 : 1-丨4-[4-[1·(4-氰基苯基)績醯基環丙基】_6_[(3S)_3_甲基嗎 福啉-4-基】嘧啶-2-基]苯基]-3-環丙基脲
將環丙基胺（32毫克，0_564毫莫耳）添加至nmp (2毫升）中 之N-[4-[4-[l-(4-氰基苯基）續醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福V»林 -4-基]嘴啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（112毫克，〇_ι88毫莫耳） 與三乙胺（0.080毫升’ 0.564毫莫耳）内。將所形成之溶液於 5〇°C下攪拌16小時，然後冷卻至室溫，並藉預備之HpLC純 化’以水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性混合物溶離，獲得 所要之物質，為固體（81毫克）。 NMR 光譜：4 NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) (5 0·42 (2H，m)，0.65 (2H, m), 1.19 (3H, d), 1.65 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.56 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.46 (1H, m), 6.41 (1H, d), 6.67 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.08 (2H, d), 8.53 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 559 ; HPLC tR = 2.36 分鐘。 下列化合物係以類似方式製自怵卜卜卜…氰基苯基）續醯 基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]。密啶-2-基]苯基]胺基曱 酸苯酯與適當胺。 132625-2 -1039- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 77a l-[4-[4-[l-(4-氰基苯 基）磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]°密。定-2-基]苯 基]-3-甲脲 533 2.20 77b 〔λ Η H 3-[4-[4-[1-(4-氰基苯 基）石黃驢基壞丙基]_ 6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]°密11 定-2-基]苯 基]-1-乙脲 547 2.34 77c CX 1-[4-[4-[1-(4-氰基苯 基）石黃酸基環丙基]_ 6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]鳴σ定-2-基]苯 基]-3-(2-羥乙基）脲 563 2.00 77d 1-[4-[4_[1-(4-氰基苯 基）磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(2,2-二氟乙基） 脲 583 2.46 77e 1-[4-[4-[1-(4-氰基苯 基）績酿基ί哀丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(2-氟基乙基）脲 565 2.34 Ilf ，兔从- 1_[4-[4-[1-(4-氰基苯 基）石黃酸基5辰丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基]°密σ定-2-基]苯 基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲 599 2.22 *除了上述反應條件以外，使此試樣進一步接受更多三乙胺 132625-2 -1040- 200904813 (3當量）之添加，並於80°C下再攪拌7小時。 實例 77a : 1 H NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) <5 1_19 (3H，d), 1.65 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.16 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.46 (1H, m), 6.06 (1H, q), 6.66 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.08 (2H, d), 8.73 (1H, s). 實例 77b : 1 H NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) 5 1.07 (3H, t), 1.19 (3H， d), 1.65 (2H, m), 1.95 (2H, m), 3.09-3.20 (3H, m), 3.47 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.46 (1H, m), 6.15 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.08 (2H, d), 8.65 (1H, s). 實例 77c : 1HNMR (399.902 MHz, DMSO-d6) <5 1.20 (3H，d)，1·65 (2H, m), 1.96 (2H, m), 3.18 (3H, m), 3.47 (3H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.46 (1H, m), 4.74 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.09 (2H, d), 8.79 (1H, s). 實例 77d : 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.20 (3H，d), 1_65 (2H， m), 1.96 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.43-3.63 (4H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.46 (1H, m), 5.92-6.22 (1H, m), 6.52 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.08 (2H, d), 8.91 (1H, s). 實例 77e : 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H，d)，1.65 (2H， m), 1.96 (2H, m), 3.16 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.47 (2H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.41-4.55 (3H, m), 6.43 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.69 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.09 (2H, d), 8.80 (1H, s). 實例 77f : 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) <5 1.20 (4H，d)，1.65 (2H， 132625-2 -1041 200904813 m)，1.96 (3H，m)，3.17 (2H，m)，3.47 (1H，m)，3.62 (1H w， 、，m)，3.74-3.80 (4H， m)，3.97 (1H，m)，4.17 (1H，m), 4.47 (1H，m)，6.68 (1H d s)，7.38 (2H, s), 7.43 (3H, d), 7.71 (3H, d), 7.77 (2H, s), 7.98 (2H, d), 8.09 (2H, d), 8.38 (1H, s), 8.83 (1H, s). ’ N-[4-[4-[l-(4-氰基苯基）磺醯基環丙基]_6_[(38)_3 、s f
-4-基 >密咬-2-基]苯基]胺基曱酸苯醋之製備係描述於下文。 Ν-[4-[4·[1-(4-氰基苯基）磺醯基環丙基卜6_((3S)_3甲基嗎福，林* 基]嘧啶-2-基】苯基】胺基甲酸苯酯
於氮氣下’將氯甲酸苯酯（0.185毫升，；1.47毫莫耳）逐滴添 加至二氧陸圜（20毫升）中之4-[1-[2-(4-胺基苯基>6_[(3S)_3_曱基 嗎福啉-4-基]痛啶-4-基]環丙基]績醯基苯甲腈（7〇〇毫克，147 毫莫耳）與碳酸氫鈉（185毫克，2.21毫莫耳）内。將所形成之 懸浮液於室溫下攪拌2小時。藉過濾收集沉澱物，以乙醚（2 毫升）洗蘇’並懸浮於水（20毫升）中’且擾拌2〇分鐘。藉過 遽收集沉澱物，以水（5毫升）’然後以乙醚（5毫升）洗滌， 及在真空下乾燥，獲得所要之物質，為白色固體（786毫克）。 NMR光譜：NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) 5 1.20 (3H，d)，1.67 (2H, m), 1.97 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.47 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.27 (3H, m), 7.46 (2H, m), 7.53 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.09 (2H, d), 10.44 (1H, s). 132625-2 - 1042· 200904813 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 596 ; HPLC tR = 3.01 分鐘。 4-[l-【2-(4-胺基苯基）-6-【(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】嘧啶_4_基】環丙 基]績醢基苯f腈
將碳酸鈉（1.693克，15.97毫莫耳）添加至DME (40毫升）與水 (10.00 ^:升）之混合物中之4-[1-[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_ 基]喊啶基]環丙基]績醯基苯曱腈(2.23克，5.32毫莫耳）與（4_ 胺基苯基）二羥基硼烷品吶可酯（1.225克，5.59毫莫耳）内。使 混合物以氮起泡10分鐘，然後添加二氯雙（三苯膦）纪（π) (0_374克，0.53毫莫耳）’並將混合物於8〇°C下攪拌2小時。 使反應混合物冷卻至室溫，接著以DCM (100毫升）與水（5〇 毫升）稀釋。將有機層以飽和鹽水（5〇毫升）洗滌，然後以 MgS〇4脫水乾燥’過濾，及蒸發’而得粗產物。使粗產物藉 急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之3〇至4〇% 醋酸乙酯’接著為異己烷中之40%醋酸乙酯，獲得所要之 物質，為橘色固體（2.31克）。 NMR 光譜·· 1 H NMR (399.902 MHz，DMSCM6) <5 1.18 (3H, d)，1.62 (2H, m), 1.93 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.42 (1H, m), 5.55 (2H, s), 6.48 (2H, d), 6.56 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.97 (2H, d), 8.08 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 476 ; HPLC tR = 2.37 分鐘。 4-[l-[[2-氣基_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】嘧啶-4-基]環丙基】磺醯 132625-2 -1043 - 200904813 基苯甲腈
Cx ^〇^。| 於〇 C及氮氣下，將氫化鈉，在礦油中之6〇%分散液⑴ 克，7.91毫莫耳）以一份添加至DMF (2〇毫升）中之4_[[2氣基 -6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4-基]嘧啶-4-基]甲磺醯基]苯甲赌（2% 克，7.53毫莫耳）内。將所形成之懸浮液攪拌1〇分鐘，然後 添加1，2-二溴乙烷（0.682毫升，7.91毫莫耳）。使混合物溫熱至 l〇°C，歷經10分鐘，接著冷卻回復至〇t:，並添加另一份氫 化鈉，在礦油中之60%分散液（0.316克，7.91毫莫耳）。使混 合物溫熱至50°C，且於50t下攪拌2小時。添加另一份氫化 納，在礦油中之60%分散液（0.158克，3.95毫莫耳）與i 2_二漠 乙烷（0.341毫升，3_95毫莫耳），並再攪拌2小時。使反應混 合物冷卻至室溫，以飽和氯化銨水溶液（2毫升）使反應淬 滅，及蒸發溶劑。將殘留物在水（50毫升）中攪拌15分鐘， 然後，藉過濾收集所形成之固體。使固體溶於DCM (5〇毫升） 中，以水（20毫升）’接著以飽和鹽水(2〇毫升）洗滌以MgS〇4 脫水乾燥’過濾’ A蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟 式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之2〇至4〇%醋酸 乙酯，獲得所要之物質，為白色固體（2 33克）。 NMR光譜：iH NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) (M.16 (3H, d)，1.60 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.90-3.99 (2H, m), 4.27 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.96 (2H, d), 8.11 (2H, 132625-2 - 1044· 200904813 基胺甲醯基及雙（CI -6烷基）胺甲醯基； R6與R7和彼等所連接之碳原子-起形成3-至10-員碳環或雜 %，其中1個裱碳原子係視情況被N、〇或s置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、Ch烷基、c】_6烷氧基、函基Ci 6烷基、鹵基 C!-6烷氧基、羥基C!·6烷基、羥基Cl_6烷氧基、Ci6烷氧基 C!—6烷基、C!·6烷氧基C]_6烷氧基、胺基、Gy烷胺基、雙 (C〗·6烷基）胺基、胺基Cl_6烷基、（q_6烷基）胺基Ci 6烷基、 雙烷基）胺基(^_6烷基、氰基c!-6烷基、（^_6烷基磺醯 基、C! _6烧基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（q _6烷基）胺基、 胺磺酿基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Ci-6 烷醯胺基、C!_6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、Ci 6& 基胺甲醯基及雙（(^-6烷基）胺曱醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及烷基； R9與R1 G係獨立為氫’或選自C! _6烷基 '碳環基及雜環基之 基團’此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci-6烷基、q—6烷氧基、鹵基 Cl·6燒基、鹵基Ci-6烧氧基、羥基(^-6烧基、羥基Ci_6烷氧 基、烷氧基Ci.6烷基、（ν6烷氧基CV6烷氧基、胺基、 Cl-6烷胺基及雙（Cu烷基）胺基； RU、R12、R17及R18係獨立為氫，或選自（：卜6烷基、碳環基 及雜環基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取 代’取代基選自鹵基、氰基、靖基、經基、q - 6烧基、q _ 6 燒氧基 '齒基C!-6烧基、鹵基Cl-6烧氧基、經基Q-6烧基、 132625-1 -109- 200904813 d)-
lcms 光譜·· m/z (ESI+) (M+H)+ = 419 ; HpLC tR = 2 19 分鐘。 4-[μ-氣基-6-丨(3S)-3-甲基嗎福啉·4_基】嘧啶_4_基】甲磺醯基】苯甲赌 將2N硫酸（0·4毫升）添加至4·[[2_氯基_6_[(3S) 3甲基嗎福啉 斗基]嘧啶-4-基]甲硫基]苯甲腈（518克，1435毫莫耳）在二氧 陸圜（125毫升）中之經搜拌溶液内，並將溶液加熱至55乞。 添加水（3.5毫升）中之鎢酸鈉二水合物（〇 〇95克，〇29毫莫耳） ，且將溶液攪拌5分鐘。逐滴添加過氧化氫，在水中之3〇〇/。 重量溶液（8·80毫升，86.13毫莫耳），並將溶液在55°c下攪拌 3小日守。使反應物冷卻至室溫，然後添加水，直到沉殿作用 停止。藉過遽收集沉殿物，以水洗條，及在真空下乾燥， 獲得所要之物質，為白色固體（5.0克）。 NMR光譜：NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) 3 1.18 (3H, d)，3.18 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.91 (2H, m), 4.18 (1H, m), 4.77 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.99 (2H, d), 8.15 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 393 ; HPLC tR = 1.99 分鐘。 4_[[2-氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】喊啶-4-基]曱硫基】苯甲猜
將4-毓基苯甲腈（3.48克，25.74毫莫耳）添加至THF (50毫升） 132625-2 -1045 - 200904813 中之2-氯基斗(碘基甲基）_6_[(3S>3_甲基嗎福啉冰基]嘧啶（7 克，19.80毫莫耳）與！)„^八（5_32毫升’ 297〇毫莫耳）内。將所 形成之漿液在室溫下攪拌16小時，然後使溫度增加至7(rc， 再歷經16小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著以(2⑻ 毫升）稀釋，且相繼以水(2〇〇毫升），然後以飽和鹽水（1〇〇毫 升）洗滌。將有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而 得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液 為異己虎中之10至30%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為黃 色固體（5.18克）。 NMR光譜：iH NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) 5 1.15 (3H，d), 3.16 (1H，m)，3·42 (1H，m)，3.57 (1H，m)，3.71 (1H，m)，3.90-3.99 (2H, m)，4.26 (3H, m), 6.88 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.75 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 361 ; HPLC tR = 2.33 分鐘。 2-氣基-4-(埃基曱基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶之製備 係描述於前文。 實例78 : 3-環丙基二甲基嘍唑_5_基)續醯基】 環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]嚷啶-2-基】苯基】脲
將環丙基胺（26毫克，0.450毫莫耳）添加至NMp (2毫升）中 之 N-[4-[4-[l-[(2,4-二曱基-l，3-魂唆-5-基）項醯基]環丙基]_6_[(3S)_ 3-曱基嗎福琳_4_基]嘴咬-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯（9i毫克， 〇.150毫莫耳）與三乙胺（0.063毫升，0.450毫莫耳）内。將所形 132625-2 - 1046- 200904813 成之溶液於50 C下攪拌16小時，然後冷卻至室溫，並藉預 備之HPLC純化’以水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性混合物 溶離，獲得所要之物質，為白色固體（64毫克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) (5 0.42 (2H，m), 0_66 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.62 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.56 (1H, m), 2.62 (3H, s), 3.18 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.49 (1H, m), 6.43 (1H, d), 6.73 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.93 (2H, d)5 8.53 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 569 ; HPLC tR = 2.27 分鐘。 下列化合物係以類似方式製自N-[4-[4-[l-[(2,4-二甲基-1,3-嘧 0坐-5-基）續g篮基]環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]嘴。定-2-基] 苯基]胺基甲酸苯酯與適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 78a 〔λ 1-[4-[4-[1-[(2,4-二甲基 -1,3-嘍唑-5-基>ε黃醯 基]壤丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]-3-甲脲 543 2.08 78b 〔:χ 炉Αχ义j 3-[4-[4-[1-[(2,4-二甲基 -1，3-遠唾-5-基）續酿 基]ί衣丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基]嘧 咬-2-基]笨基]_ι_乙脲 557 2.25 132625-2 -1047- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 78c 0、 Η Η 1-[4-[4-[1-[(2,4-二曱基 -1,3-嘧唑-5-基）確醯 基]環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福^林-4-基]α密 π定-2-基]苯基]-3-(2-經 乙基）脲 573 1.91 78d 〔λ V °··° J |* 3-(2,2-二氟乙基）_ 嘧唑-5-基）續醯基] 環丙基]-6-[(3S)-3-曱 基菲二酚-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]脉 593 2.38 78e 〔丄 1_[4-[4-[1-[(2,4-二甲基 -l，3-p塞α坐-5-基）確醯 基]環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]嘴 。定-2-基]苯基]-3-(2-氟 基乙基）脉 575 2.24 78f* t 0 Ο || Ν 1_[4-[4-[1-[(2,4-二曱基 -1,3-¾ 11 坐-5-基）績醯 基]環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]。密 α定-2-基]苯基]-3-(1-甲 基吡唑-4-基）脲 609 2.13 *於80°C下再攪拌4小時 實例 78a : 1 H NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) 5 1·21 (3H, d)，1_61 (2H， m), 1.79 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.67 (3H, d), 3.18 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.49 (1H, m), 6.06 (1H, q), 6.72 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.92 (2H, d), 8.74 (1H, s). 實例 78b : 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.21 (3H, 132625-2 • 1048- 200904813 d), 1.62 (2H, m), 1.79 (2H, m)5 2.22 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.10-3.22 (3H, m), 3.48 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.49 (1H, m), 6.15 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.92 (2H, d), 8.66 (1H, s). 實例 78c : 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) ¢5 1.21 (3H, d)，1·62 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.14-3.22 (3H, m), 3.44-3.51 (3H, m), 3.63 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.49 (1H, m), 4.74 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.73 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.93 (2H, d), 8.80 (1H, s). 實例 78d : 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6 ) 5 1.21 (3H, d), 1.62 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.18 (1H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.76 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.49 (1H, m), 5.93-6.23 (1H, m), 6.53 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.95 (2H, d), 8.92 (1H, s). 實例 78e : 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) ¢5 1_21 (3H，d), 1.62 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.18 (1H, m), 3.37-3.51 (3H, m), 3.63 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.41-4.55 (3H, m), 6.43 (1H, t), 6.73 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.93 (2H, d), 8.81 (1H, s). 實例 78f : 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1_21 (3H, d)，1.62 (2H， m), 1.80 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.19 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.77 (1H, m)5 3.80 (3H, s), 3.98 (1H, m)5 4.17 (1H, m), 4.49 (1H, m), 6.74 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.78 (1H, s)5 7.96 (2H, d), 8.38 (1H, s), 8.83 (1H, s). N-[4-[4-[l-[(2,4-二甲基-1,3-嘧唑-5-基）磺醯基]環丙基]-6_ [(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]嘴B定-2-基]苯基]胺基曱酸苯g旨之製 132625-2 -1049- 200904813 備係描述於下文。 Ν-[4-[4-[Χ-[(2,4. - ® « 一 Υ基-1，3-嘍唑_5_基）績醯基】環丙基]·6_[(38)各 甲基馬福琳·4_基】吻咬_2_基]苯基]胺基甲酸苯醋
:氮氣下’將氯曱酸苯酯（〇_181毫升，1.44毫莫耳）逐滴添 力至—氧陸圜（20亳升）中之4-[4-[1-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基） R酿基]%丙基]-6-[(3S)_3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺 (7〇〇笔克’ 1.44毫莫耳）與碳酸氫鈉（182毫克，216毫莫耳） 内。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌2小時。藉過濾收集沉 澱物，以乙醚（2毫升）洗滌，並懸浮於水（20毫升）中，及攪 摔20分鐘。藉過濾收集沉澱物，以水（5毫升），然後以乙醚 (5毫升）洗滌’及在真空下乾燥，獲得所要之物質，為米黃 色固體（637毫克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399 9〇2 MHz，D]y[S〇_d6)占丄 22 (3H，d),丄 63 (2H, m), 1.81 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.20 (1H, m), 3.49 (1H, 3.63 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.51 (1H, m), 6·78 (1H, s), 7.28 (3H, m), 7.46 (2H, m), 7.58 (2H, d), 8.02 (2H, d), 10.43 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 606 ; HPLC tR = 2.91 分鐘。 4-[4-[l-[(2,4-二甲基-1,3--塞唑-5-基）磺醯基】環丙基】_6-[(3S)-3-甲 基嗎福啉_4-基I嘧啶-2-基】苯胺 132625-2 -1050- 200904813
(10毫升）之混合物中之2-氣基·4_[ι_[(2,4_二曱基_i，3-p塞唾_5_基） 續酿基]環丙基]_6_[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]嘧啶（2.84克，6·62 毫莫耳）與（4-胺基苯基）二羥基硼烷品吶可酯（丨523克，6 % 耄莫耳）内。使混合物以氮起泡1〇分鐘，然後添加二氯雙（三 苯膦）纪（II) (0.465克，〇_66毫莫耳），並將混合物在8〇〇c下攪 拌2小時。添加另外之二氯雙（三苯膦）鈀（11) (〇 232克，〇·33毫 莫耳），且將混合物於80°C下再攪拌4小時。使反應混合物 冷卻至至溫，接著以DCM (250毫升）與水（1〇〇毫升）稀釋。將 有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使 粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異己烧中之 40至50%醋酸乙酯’接著為異己烷中之5〇%醋酸乙酯，而得 物質，將其使用SCX管柱，藉離子交換層析法進一步純化， 以甲醇中之2M氨溶離，獲得所要之物質，為橘色固體（259 克）。 NMR光譜：iH NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) 5 1.19 (3H，d)，1_59 (2H, m), 1.77 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.15 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.45 (1H, m), 5.54 (2H, s), 6.54 (2H, d), 6.62 (1H, s), 7.76 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 486 ; HPLC tR = 2.17 分鐘。 2-氣基-4-【1_【(2,4-二甲基-1，3-P塞唑_5_基）續醯基】環丙基^丨㈣3_ 132625-3 -1051 - 200904813 甲基嗎福p林-4_基】f %
將水（16毫升）中之氫氧化鈉（15·94克，398.59毫莫耳）添加 至2-氯基-4-[(2,4-二曱基]，>塞唑_5_基）續醯基甲基]_6_[(3S)_3_甲 基嗎福啉-4-基]嘧啶（2.92克，7·25毫莫耳）、〗，二溴乙烷（1 874 毫升’ 21.74毫莫耳）及四丁基溴化銨（〇 234克，〇 72毫莫耳） 在甲苯（100毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於室 溫下攪拌90分鐘’然後在60〇C下1小時。以水（3〇〇毫升）稀釋 反應混合物’分離有機層，並以飽和鹽水（100毫升）洗務， 接著以MgS〇4脫水乾燥，過滤，及蒸發，而得粗產物。使粗 產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之3〇 至50%醋酸乙酯’獲得所要之物質，為白色固體（2.84克）。 NMR 光譜：4 NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) <5 1.18 (3H，d)，1_59 (2H, m), 1.76 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.17 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.91-4.00 (2H, m), 4.33 (1H, m), 6.82 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 429 ; HPLC tR = 2.09 分鐘。 2-氣基_4-[(2,4-二甲基塞唑-5-基)績醯基曱基]-6_[(3S)-3-甲基 嗎福淋-4-基]喊咬
132625-3 - 1052- 200904813 將2,4-二曱基嘧唑_5_亞磺酸鈉（5·2克，261〇毫莫耳）添加至 DMF (50毫升）中之2-氣基-4-(碘基甲基）_6_[(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基]嘴啶（4.01克，11.35毫莫耳）内。將所形成之混合物在室 溫下搜拌1小時。使反應混合物蒸發至乾涸’且再溶於dcm (250毫升）中，且相繼以水（15〇毫升）與飽和鹽水（1〇〇毫升） 洗滌。將有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗 產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異 己烷中之20至50%醋酸乙酯，接著為異己烷中之5〇%醋酸乙 酯，獲得所要之物質，為黃色固體（4 77克）。 NMR光譜：iH NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) 5 1.19 (3H，d)，2.40 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.19 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.93 (2H, m), 4.23 (1H, m), 4.69 (2H, s), 6.83 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 4〇3 ;胍€ 讯=丨 82 分鐘。 2,4·二甲基11 塞唾-5-亞績酸納
將亞硫酸鈉（2.98克，23.62毫莫耳）在水（25毫升 於室溫下攪拌1〇分鐘。添加碳酸氫鈉（3 97克， 耳），並將所形成之溶液在5〇t下攪拌丨小時。將 甲基嘧唑-5-磺醯(5克’ 23.62毫莫耳)分次添加至公 23.62毫莫耳）在水（25毫升）中之溶液 。添加碳酸氫鈉（3_97克，47.24毫莫 下攪拌1小時。將氯化2,4_二 在赃下持續授拌18小時。使反應混合物蒸發至 再；谷於甲醇f 75臺：斗、由。肢目&、λ α ,
體（5.21克），使其在真空下乾燥，且 23.62毫莫耳）分次添加至溶液中，並 柃。使反應混合物蒸發至乾涸，且 。將此懸浮液於室溫下攪拌20分鐘。 濾液，獲得所要之物質，為普 且使用之而無需進一步純 132625-3 -1053 - 200904813 化。 NMR 光譜：1 H NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) 5 2.28 (3H，S). 2-氣基-4-(磁基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_基]鳴0定之製備 係描述於前文。 實例79 : 3-環丙基-1-[4·[4-[1-(3·羥基-3-甲基丁基）磺醯基環丙 基】-6-[(3S)-3-甲基嗎福，林-4-基]0^咬-2-基】苯基]脉
將環丙基胺（33毫克，0.573毫莫耳）添加至NMp (2毫升）中 之N-[4-[4-[l-(3-羥基-3-甲基丁基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基 嗎福啉斗基]。密啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯（ni毫克，0.191毫 莫耳）與三乙胺（0.080毫升’ 0.573毫莫耳）内。將所形成之溶 液於50°C下攪拌16小時’然後冷卻至室溫，並藉預備之HPLC 純化，以水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性混合物溶離，獲 得所要之物質’為白色固體（83毫克）。 NMR 光譜：NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) (5 0.43 (2H, m), 0.65 (2H, m), 1.12 (6H, s), 1.24 (3H, d), 1.56 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.56 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.56 (2H, m), 3.63 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.49 (1H, s), 4.56 (1H, m), 6.44 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.57 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 544 ; HPLC tR = 2.10 分鐘。 下列化合物係以類似方式製自羥基_3_曱基丁 基）續醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]鳴啶-2-基]苯基] 132625-3 • 1054- 200904813 炫 规基Cl·6烧氧基、Cl-6烧氧基c】.6烧基υ氧基Ch 氧基胺基、Cu烷胺基及雙（Ci 6烷基）胺基； R13與R14係獨立為氫，或。卜3烷基，其係視情況被—或多個 選自_基、氰基、經基及^成氧基之取代基取代；且 R19為氣、氰基，或選自Cl_6院基、c3 6環烷基、芳基、雜 芳基芳基_ 6燒基及雜芳基c〗_6烧基之基團，此基團係視 ί 情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝 基、羥基'C】·6烷基、Cl—6烷氧基、鹵基Ci 6烷基、_基^-6 烷氧基、羥基c^6烷基、羥基Cl_6烷氧基、Ci 6烷氧基Ci 6 烷基、C!_6烧氧基C!_6炫氧基、胺基、C!_6烷胺基、雙（ci 6 烷基）胺基、胺基Cu烷基、（C!—6烷基）胺基Cl_6烷基、雙（Ci 6 烷基）胺基c^6烷基、氰基Cl_6烷基、Ci 6烷基磺醯基、6 烷基磺醯基胺基、（^_6烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、胺磺醯 基、Q_6烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、Ci 6烷醯 月女基、Cj _6炫酸基（Cf _6烧基）胺基、胺甲酿基、q _ 6烧基胺 曱醯基及雙（Ci-6烧基）胺曱醯基； 或R 8與R19和彼專所連接之氮原子一起形成6-員雜環，其中 1個環碳原子係視情況被N或Ο置換，且該環係視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、經基、 Ci-6烧基、C)·6烧氧基、鹵基烧基、鹵基(^_6烧氧基、 羥基烷基、羥基Ci_6烷氧基、Ci_6烷氧基Cl_6烷基、Ci6 燒氧基Cn燒氧基、胺基、烧胺基、雙（〇^_6烧基）胺基、 胺基Ch炫基、（C〗—6院基）胺基Cu烧基、雙（(^_6烧基）胺基 Ci-6烧基、氰基G — 6烧基、CV6院基續酸基、Cu烧基續醯 132625-1 -110- 200904813 胺基甲酸苯酯與適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 79a α, O O Η Η 1_[4-[4-[1-(3-羥基-3-甲 基丁基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福淋—4-基]ϋ密σ定-2-基] 苯基]-3-曱脲 518 1.93 79b 〔λ Η Η 3-(2-^ 乙基）-1-[4-[4-[1-(3-羥基各甲基丁 基）續酿基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉 斗基]嘴°定-2-基]苯 基]脲 548 1.78 79c Ο,, Η Η 3-(2,2-二氣乙基）-1-[4-[4-[1-(3-羥基-3-曱 基丁基）續醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福》林-4-基]°密咬-2-基] 苯基]脲 568 2.18 79d 0„ H，%5A(XVF Η Η 3-(2-氣基乙基）-1-[4-[4-[1-(3-羥基-3-曱 基丁基）績醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福p林-4-基]α密σ定-2-基] 苯基]脲 550 2.06 79e* 〔λ Η°；〇^ΑαΝΆ- Η Η 1_[4-[4-[1-(3-羥基-3-甲 基丁基）續醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福p林-4-基]°密。定-2-基] 苯基]-3-(1-甲基吡唑 -4-基）脲 584 1.98 132625-3 -1055 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 79f 0. Η H 1-乙基-3-[4-[4-[l-(3-經 基-3-甲基丁基）磧醯 基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基]嘴 咬·2-基]苯基]服 532 2.07 使用6當量之三乙胺。 實例 79a : 1 H NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) (5 1_13 (6H, s), 1.23 (3H, f d), 1.55 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.67 (3H, d), 3.21 (1H, m), 3.45-3.58 (3H, m), 3.63 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.49 (1H, s), 4.57 (1H, m), 6.07 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.77 (1H, s). 實例 79b : 1 H NMR (399.902 MHz, DMS〇-d6) (5 1.13 (6H, s)，1.24 (3H, d), 1.55 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.85 (2H, m), 3.16-3.24 (3H, m), 3.45-3.49 (3H, m), 3.56 (2H, m), 3.63 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.49 (1H, s), 4.56 (1H, m), 4.74 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.48 { (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.82 (1H, s). 實例 79c : 111NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) (5 1.13 (6H, s), 1·24 (3H， d), 1.56 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.85 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.45-3.65 (6H, m), 3.77 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.49 (1H, s), 4.57 (1H, m), 5.93-6.23 (1H, m), 6.53 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.26 (2H, d), 8.95 (1H, s). 實例 79d : 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) <5 1.12 (6H, s), 1.24 (3H， d), 1.55 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.85 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.36-3.58 (5H, 132625-3 -1056- 200904813 m), 3.64 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.41-4.58 (4H, m), 6.43 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.83 (1H, s). 實例 79e : 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) ¢5 1.13 (6H，s)，1.24 (3H, d), 1.56 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.86 (2H, m), 3.22 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.57 (2H, m), 3.64 (1H, m), 3.78 (4HS m), 3.98 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.50 (1H, s), 4.57 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.78 (1H, s), 8.27 (2H, d), 8.38 (1H, s), 8.86 (1H, s) 實例 79f : 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.07 (3H, t)，1.12 (6H， s), 1.23 (3H, d), 1.59 (4H, m), 1.84 (2H, m), 3.17 (3H, m), 3.54 (4H, m), 3.76 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.56 (2H, m), 6.17 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.72 (1H, s) N-[4-[4-[l-(3-羥基-3-曱基丁基）績醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基 嗎福啉_4_基]嘴啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酷之製備係描述於 下文。 N-[4-[4-[l-(3-羥基-3-甲基丁基）磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福啉-4-基】嘧啶-2-基]苯基】胺基甲酸苯酯
於氮氣下’將氣曱酸苯酯（0.191毫升，1_52毫莫耳）逐滴添 加至二氧陸園（20毫升）中之4-[1-[2-(4-胺基苯基）-6-[(3S)-3-曱基 嗎福淋冰基]鳴啶冰基]環丙基]續醯基-2-甲基丁 -2-醇（7〇〇毫 克’ 1.52毫莫耳）與碳酸氫納（192毫克，2.28毫莫耳）内。將 所形成之懸浮液於室溫下攪拌2小時。藉過濾收集沉澱物， 132625-3 -1057 - 200904813 然後以乙醚（2毫升）洗務。使沉澱物懸浮於水（2〇毫升）中， 接著在DCM (50毫升）中萃取。將有機層以MgS04脫水乾燥， 過濾，及蒸發’獲得所要之物質，為黃色固體（774毫克）。 NMR光譜：4 NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1_12 (6H, s)，1.24 (3H, d), 1.57 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.85 (2H, m), 3.22 (1H, m), 3.46-3.57 (3H, m), 3.64 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.58 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.28 (3H, m), 7.46 (2H, m), 7.62 (2H, d), 8.33 (2H, d), 10.43 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 581 ; HPLC tR = 2.63 分鐘。 4-[l-[2-(4-胺基苯基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_基】喊咬_4_基】環丙 基】磺醯基-2-曱基丁 -2-醇
將TFA (5毫升）添加至N-[4-[4-[l-(3-羥基-3-甲基丁基）確醯基 環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基]嘴π定_2_基]苯基]胺基甲酸 第二-丁酯（2.08克，3.71毫莫耳）中，將所形成之溶液於室溫 下攪拌1小時，然後添加至SCX管柱中。將粗產物自管柱使 用甲醇中之2M氨溶離’藉急驟式矽膠層析進一步純化，溶 離梯度液為異己烷中之40至50%醋酸乙酯，獲得所要之物 質’為白色固體（1.15克）。 NMR^h ： 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (6H, s), 1.22 (3H, d), 1.52 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.85 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.55 (2H, m), 3.62 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.19 (1H, m), 132625-3 • 1058 - 200904813 4.48 (1H, s), 4.53 (1H, m), 5.57 (2H, s), 6.59 (2H, d), 6.65 (1H, s), 8.07 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 461 ; HPLC tR = 1.96 分鐘。 N-[4-[4-[l-(3-羥基-3-曱基丁基）磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基】胺基甲酸第三-丁酯
將碳酸鈉（1.299克，12.25毫莫耳）添加至DME (40毫升）與水 (10毫升）之混合物中之4-[1-[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 嘧啶-4-基]環丙基]績醯基_2-甲基丁 _2-醇（1_65克，4.08毫莫耳） 與（4-boc-胺基苯基）二羥基硼烷品吶可酯（1 369克，4 29毫莫 耳）内。使混合物以氮起泡ίο分鐘，然後添加(二苯基 膦基）二環戊二烯鐵二氯鈀（II) (0.296克，0.41毫莫耳），並將 混合物於80 C下擾拌8小時。使反應混合物冷卻至室溫，接 著以DCM (150毫升）稀釋，且以水（1〇〇毫升）洗滌。將有機層 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物 藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之3〇至 50〇/。醋酸乙酯，獲得所要之物質，為黃色膠質（2〇8克）。 LCMS 光譜：_ (ESI+) (M+H)+ = 561 ; =2 69 分鐘。 4-【1-[2-氣基甲基嗎福啉_4_基煦啶Μ基】環丙基]績醯 基-2-曱基丁 -2-醇
ΗΟ
132625-3 -1059- 200904813 將水（12毫升）中之氫氧化鈉（11·93克，298·37毫莫耳）添加 至4-[[2-氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]嘧啶斗基]甲磺醯基]-2_ 甲基丁 -2-醇（2_05克，5.42毫莫耳）、i，2_二溴乙烷（1 4〇2毫升， 16.27毫莫耳）及四丁基溴化銨（〇175克，〇·54毫莫耳）在甲苯 (75毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於室溫下攪 拌5小時，然後在45°C下3小時。以水（100毫升）稀釋反應混 合物，分離有機層，並以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而付粗產物。使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度 液為異己烧中之30至50%醋酸乙醋，獲得所要之物質，為 黃色乾膜（1.75克）。 NMR光譜：1h NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) <5 1.13 (6H，s), 1.22 (3H, d), 1.52 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.80 (2H, m), 3.21 (1H, m), 3.36-3.47 (3H, m), 3.58 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.93 (1H, m), 4.05 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.46 (1H, s), 6.94 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 404 ; HPLC tR = 1.83 分鐘。 4-P-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基】鳴啶_4_基]甲磺醯基】_2甲 基丁 -2-醇
將2N硫酸（0.307毫升）添加至4-[[2-氯基-6-[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]鳴啶-4-基]甲硫基]_2_曱基丁 _2_醇（3.78克，10.93毫莫 耳）在二氧陸圜（100毫升）中之經攪拌溶液内，並將溶液加熱 至55°C。添加水（3毫升）中之鎢酸鈉二水合物（〇 〇72克，0.22 132625-3 -1060- 200904813 毫莫耳）’且將溶液攪拌5分鐘。逐滴添加過氧化氫，在水 中之30°/。重量溶液（6.7毫升，65.57毫莫耳）’並將溶液於55 C下攪拌2.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以水（1〇〇 毫升）稀釋，且以DCM (2 X 200毫升）萃取。將有機層以鹽水 (50毫升）洗滌’接著以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，獲 得所要之物質’為乳黃色固體（4.39克）。 NMR光譜：4 NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) (5 1.15 (6H，s), 1.23 (3H, d), 1.82 (2H, m), 3.19-3.30 (3H, m), 3.46 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.93-4.02 (2H, m), 4.31 (1H, m), 4.46 (2H, s)5 4.48 (1H, s), 6.95 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 378 ; HPLC tR = 1·64 分鐘。 4-[[2-氣基-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基】喊啶·4_基】曱破基]_2_曱基 丁-2-醇
於〇°C及氮氣下’將乙醚中之3M溴化曱基鎂（13.17毫升， 39.50毫莫耳）逐滴添加至THF (50毫升）中之3-[[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-4-基]甲硫基]丙酸曱酯（4.14克，11.97 毫莫耳）内，歷經10分鐘期間。將所形成之溶液在〇°C下攪 拌30分鐘’然後於室溫下9〇分鐘。以飽和氯化銨水溶液（1 毫升）使反應混合物淬滅，以水（100毫升）稀釋，接著以DCM (3 X 100毫升）萃取’將有機層以鹽水（1〇〇毫升）洗滌，然後 以MgS〇4脫水乾燥’過濾，及蒸發，獲得所要之物質，為黃 132625-3 -1061 胃 200904813 色膠質（3·96克）。 NMR光譜：1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.08 (6H，s), 1.21 (3H, d), 1.61 (2H, m), 2.54 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.57 (2H, s), 3.61 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.91-4.01 (2H, m), 4.23 (1H, s), 4.32 (1H, m), 6.78 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 346 ; HPLC tR = 1.79 分鐘。 3-[[2-氣基-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基】嘧啶-4-基]甲硫基】丙酸甲酯
將3-巯基丙酸曱酯（2.55克，21.21毫莫耳）添加至THF (50毫 升）中之2-氯基-4-(碘基曱基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶 (5克，14.14毫莫耳）與DIPEA (3.80毫升，21.21毫莫耳）内。將 所形成之漿液於室溫下攪拌16小時。以DCM (150毫升）稀釋 反應混合物，並相繼以水（100毫升），然後以飽和鹽水（50毫 升）洗滌。將有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發，而 i. 得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液 為異己烷中之10至30%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為無 色液體（4.6克）。 NMR光譜：iH NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1_21 (3H, d)，2.65 (2H, t), 2.76 (2H, t), 3.19 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.56-3.64 (6H, m), 3.72 (1H, m), 3.91-4.00 (2H, m), 4.33 (1H, m), 6.81 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 346 ; HPLC tR = 2.05 分鐘。 2-氣基-4-(碘基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶之製備 132625-3 -1062 - 200904813 係描述於前文。 實例 80 : 3-(2,2-二氟乙基）-1_[4-[4-[1-[(4,5-二甲基-1，3_嘍唑 _2_基） 項醯基】環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福ρ林-4-基】嘯咬-2-基】苯基卿
將N-[4-[4-[l-[(4,5-二甲基-1，3-p塞。坐-2-基）續酸基]環丙基]_6_ [(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基]喷咬-2-基]苯基]胺基甲酸笨酷（15〇毫 克’ 0.25毫莫耳）、三乙胺（0.104毫升，0.74毫莫耳）及2,2-二 氟乙胺（60_2毫克，0.74毫莫耳）添加至二氧陸圜（1〇毫升）中， 並於50°C下加熱72小時。使反應混合物在減壓下蒸發成膠 質’使其藉預備之HPLC純化，以水（含有1%氨）與乙腈之漸 降極性混合物溶離，獲得所要之物質，為白色固體（83毫 克）。 NMR 光譜：1«[丽11(400.132 1^抱，01^0-(16)(5 1.21(3氏（1)，1.77-1.72 (2H, m), 1.95-1.88 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.23-3.13 (1H, m), 3.66-3.41 (4H, m), 3.80-3.73 (1H, m), 3.97 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.51-4.41 (1H, m), 6.23-5.91 (1H, m), 6.51 (1H, t)5 6.79 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.90 (2H, d), 8.91 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 493 ; HPLC tR = 2.42 分鐘。 下列化合物係以類似方式製自N-[4-[4-[l-[(4,5-二甲基-1,3-嘧 唑-2-基）磺醯基]環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基] 苯基]胺基曱酸苯酯與適當胺。 132625-3 -1063 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 80a 0" 0 0 • Η H l_[4_[4-[l-[(4,5-二曱基 -l，3-p塞咬-2-基）石黃臨 基]環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 °定-2-基]苯基]-3-(2-氟 基乙基）脲 576 2.25 80b • Η H 3-環丙基-l-[4-[4-[l-[(4,5-二甲基-1，3-嘧唑 -2-基）續酿基]壤丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福淋-4-基]。密咬-2-基] 苯基]脲 569 2.23 80c 1 Η H 1-[4-[4-[1-[(4,5-二曱基 -1,3-噻唑-2-基）磺醯 基]環丙基]-6-[(3S)-3- 甲基嗎福淋-4-基]°密 啶-2-基]苯基]-3-(2-羥 乙基）月尿 573 1.90 80d* 0、 >rs〇AaNx^ • Η H 1_[4-[4-[1-[(4,5-二甲基 -1,3-嘧唑-2-基）磺醯 基]環丙基]-6-[(3S)-3- 曱基嗎福淋-4-基]吻' 啶-2-基]苯基]-3-甲脲 543 2.06 80e* Cx • Η H 3-[4-[4-[1-[(4,5-二曱基 -1,3-嘧唑-2-基）磺醯 基]環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]-1-乙脲 557 2.21 *於室溫下攪拌16小時 實例 80a : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1·21 (3H, d)，1.78-1.71 (2H, m), 1.94-1.89 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.24-3.13 (1H, m), 132625*3 • 1064 - 200904813 基胺基、烷基磺醯基（Cl_6烷基）胺基、胺磺醯基、6 烧基胺續酿基、雙％_6烧基）胺磺醯基、C]_W醯胺基、^ 烷Sm基（C!·6烷基）胺基、胺甲醯基、Ci_6烷基胺曱醯基及雙 (C1-6烷基）胺甲醯基。 於本發明之另一方面，係提供式①化合物之子集或其藥 學上可接受鹽； m為〇, 1或2 ; ΐγ與Y2係獨立為N或CR8,其條件是丨γ與Y2之一為N，而另 一個為CR8 ; X 為連結基，選自-NR4CR6R7·、-〇CR6R7_、_SCR6R7_、 -S(0)CR6R7-、_S(0)2CR6R7·、_c(〇)nr4cr6r7、撕4c(〇)cr6r7、 -NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -及-S(〇)2 NR4 CR6 R7 ; R為選自q _6烷基、礙環基、碳環基q _6烷基、雜環基及雜 環基C!_6烧基之基團’此基團係視情況被一或多個取代基 取代’取代基選自鹵基、氰基、硝基、R9、_〇r9、_c〇r9、 -CONR9 R1 〇、-NR9 R1 0 及-NR9 COR1 0 ; 或 X-R1 為-CR6R7〇H; R2為選自碳環基與雜環基之基團，此基團係視情況被一或 多個取代基取代’取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Rl】、 -OR11、-SRn、-SOR11、-S〇2 R"、-COR11、-C02 R11、_C〇NRi 1 Ri 2、 -NRnR12 ' -NR11 COR1 2 > -NR11 COCONR1 2 R1 6 ' ^ -NR1 7 CONR18 Ri 9 及视! 7 CSNRl 8 Rl 9 ; 各R3 ’當存在時’係選自Ci_3烷基、羥基烷基及 -CONR13R14 ； 132625-1 -Ill - 200904813 3.51-3.35 (4H, m), 3.65-3.59 (1H, m), 3.79-3.74 (1H, m), 4.01-3.94 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.56-4.38 (3H, m), 6.41 (1H, t), 7.43 (2H, d), 7.89 (2H, d), 8.80 (1H, s) 實例 80b: NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.45-0.38 (2H，m)， 0.69-0.61 (2H, m)5 1.21 (3H, d), 1.76-1.72 (2H, m), 1.94-1.89 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.59-2.53 (1H, m), 3.24-3.13 (1H, m), 3.47 (1H, t), 3.64- 3.59 (1H, m), 3.80-3.72 (1H, m), 3.98 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.50-4.41 (1H, m), 6.41 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.43 (2H} d), 7.88 (2H, d), 8.53 (1H, s) 實例 80c : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1_21 (3H, d), 1.77-1.72 (2H, m), 1.94-1.89 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.40 (4H, s), 3.51-3.42 (3H, m), 3.65- 3.59 (1H, m), 3.79-3.74 (1H, m), 3.97 (1H, d), 4.06 (2H, q), 4.17 (1H, d), 4.50-4.41 (1H, m), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.79 (1H, s) 實例 80d : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.21 (3H，d)，1.78-1.72 (2H, m), 1.94-1.89 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.66 (3H, d), 3.23-3.13 (1H, m), 3.52-3.42 (1H, m), 3.65-3.59 (1H, m), 3.79-3.74 (1H, m), 3.97 (1H, d), 4.20-4.13 (1H, m), 4.49-4.41 (1H, m), 6.07-6.03 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.87 (2H, d), 8.73 (1H, s) 實例 80e : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1_07 (3H，t)，1.21 (3H, d), 1.77-1.71 (2H, m), 1.95-1.88 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.23-3.07 (3H, m), 3.47 (1H, t), 3.65-3.59 (1H, m), 3.79-3.73 (1H, m), 3.98 (1H, d), 4.16 (1H, d), 4.51-4.40 (1H, m), 6.14 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.65 (1H, s) N-[4-[4-[l-[(4,5-二曱基-1,3-遠唑-2-基）確醯基]環丙基]-6-[(3S)- 132625-3 - 1065 · 200904813 描述於下文。 曱基嗎福啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係 Ν-[4-[4-[1-[(4,5-二甲基-1，3_鳴唑_2_基）續醯基丨環丙基】_6_[(3s) j 甲基嗎福啉-4-基】嘧啶_2_基】苯基】胺基甲酸苯酯
於室溫及氮氣下，將氯甲酸苯酯（0 866毫升，6.91毫莫耳） 逐滴添加至DCM (52.3毫升）中之4-[4-[1-[(4,5-二甲基-1，3-嗓唾 -2-基）績醯基]環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]哺啶-2-基]苯 胺（2.58克’ 5·31毫莫耳）與碳酸氫鈉（8.93克，1〇6_26毫莫耳） 内。將所形成之懸浮液於室溫下攪拌90分鐘，添加飽和氣 化銨溶液’接著為DCM (40毫升）。分離有機物質，以水（5〇 毫升）與飽和鹽水（50毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥，及蒸 發，而得所要之物質（2.91克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400.132 MHz, CDC13) 5 1.34 (3H，d), 1.87-1.77 (2H, m), 2.14-2.10 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.32 (1H, t), 3.60 (1H, t), 3.77-3.72 (1H, m), 3.85-3.81 (1H, m), 4.04 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.53-4.44 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.28-7.17 (3H, m), 7.40 (2H, t), 7.46 (2H, d), 8.16 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 606 ; HPLC tR = 2.90 分鐘。 4·[4-[1-[(4,5-二曱基-1,3-嘧唑-2-基）磺醯基]環丙基]_6_[(3S)_3-甲 基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基1苯胺 132625-3 -1066 - 200904813
將二氯雙（三苯膦）把（II) (0.219克，0_31毫莫耳）以一份添加 至溶劑混合物（18% DMF、82%之DME :水：乙醇之7:3:2混合 物）（75毫升）中之2-氣基-4-[l-[(4,5-二曱基-l，3-違。坐_2_基）績醯 基]環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]嘧咬（2_68克，6.25毫莫 耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（1.369克，6.25 毫莫耳）及碳酸氳鈉（15.62毫升，31.24毫莫耳）内，並將所形 成之混合物於8(TC及惰性大氣下攪拌16小時。以醋酸乙酯 (200毫升）稀釋反應混合物，且相繼以水（2 X ι5〇毫升）與飽 和鹽水（3 X 1〇〇毫升）洗滌。將有機層以MgS〇4脫水乾燥，過 濾’及蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純 化’溶離梯度液為DCM中之0至40%醋酸乙酯，獲得所要之 物質’為黃色泡珠物（2.85克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz，CDC13) 6 1.32 (3H, d), 1·88-1·75 (2Η, m), 2.16-2.06 (2Η, m)5 2.34 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.33-3.24 (1H, m), 3.63-3.55 (1H, m), 3.88-3.71 (4H, m), 4.03 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.51-4.43 (1H, m), 6.64 (2H, d), 7.04 (1H, s), 8.01 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 486 ; HPLC tR = 1·65 分鐘。 2-氣基-4-【1·[(4,5-二甲基·1，3-嘧唑-2-基）磺醯基]環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳_4_基]痛咬 132625-3 -1067 - 200904813
將氫氧化鈉（5〇% w/w) (45.9克，573_32毫莫耳）以一份添加 至曱苯（52·1毫升）中之2-氯基-4-[(4,5-二甲基]，3-p塞唑_2_基）石黃 醯基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福Ρ林-4-基]喷π定（4_2克，10.42毫莫 耳）、四丁基溴化銨（0_336克，1_04毫莫耳）及i，2_二溴乙烷（2.69 毫升’ 31.27毫莫耳）内，並將所形成之混合物於6〇〇c下擾拌 5小時。以甲苯（50毫升）與水（1〇〇毫升）稀釋反應混合物，且 相繼以水(2 X 100毫升）與飽和鹽水（1〇〇毫升）洗務。將有機 層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產 物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之0至50% 醋酸乙酯’獲得所要之物質，為白色泡沫物（3.42克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400.132 MHz, CDC13) (5 1.34 (3H，d)，1.83-1.72 (2H, m), 2.11-2.02 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.29 (1H, t), 3.54 (1H, t), 3.72-3.66 (1H, m), 3.82-3.76 (1H, m), 4.13-3.97 (2H, m), 4.35 (1H, s), 7.29 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 429 ; HPLC tR = 2.35 分鐘。 2-氣基-4-[(4,5-二甲基-1,3-嘧唑-2-基)確醯基甲基】-6-[(3S)-3-甲基 嗎福琳-4·基】0^咬
於5°C及氮氣下，將3-氯基過氧苯甲酸（11.18克，49.88毫莫 132625-3 - 1068 - 200904813 耳）分次添加至DCM (100毫升）中之（2-氣基-4-[(4,5-二曱基_i,3_ p塞α坐-2-基）硫基曱基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福林-4-基]嘴咬（7.4克， 19.95毫莫耳）内，歷經15分鐘期間。將所形成之懸浮液在5 °C下攪拌1小時，然後，使其溫熱至室溫，並攪拌3小時。 添加飽和破酸氫納溶液（100毫升），且分離有機物質，並以 水（100毫升）與鹽水（100毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥，及 在真空中蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯 度液為DCM中之30至60%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為 白色固體（4.2克）。 NMR 光譜：1H NMR (400.132 MHz，CDC13 )占 1.32 (3H，d)，2.42 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.28 (1H, t), 3.54 (1H, t), 3.71-3.66 (1H, m), 3.81-3.76 (1H m), 4.09-3.96 (2H, m), 4.35-4.23 (1H, m), 4.51 (2H, s), 6.59 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 403 ; HPLC tR = 2.02 分鐘。 2-氣基_4-[(4,5-二甲基-1，3-P塞唑_2·基)硫基甲基】_6_k3S)_3_甲基嗎 福啉-4-基】嘧啶 Ύ'
CI 將2-氯基_4-(碘基甲基）_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉斗基]嘧啶（7 克，19.80毫莫耳）添加至THF(1〇毫升）中之4,5_二曱基噻唑-2_ 硫醇（3.16克，21.78毫莫耳）與DIPEA (517毫升，29 7〇毫莫耳） 内，並將此漿液於室溫下攪拌7小時。在減壓下移除溶劑， 且以DCM稀釋殘留物，並相繼时與飽和鹽水錢。將有 機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗 132625-3 -1069- 200904813 產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之〇至 20%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為黃色膠質（7.95克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 U6-1.19 (3Η，m), 2.23 (3H, d), 2.29 (3H, d), 3.16-3.20 (1H, td), 3.39-3.46 (1H, td), 3.55-3.59 (1H, dd), 3.71 (1H, d)5 3.91-3.94 (2H, dd), 4.21-4.29 (3H, m), 6.80 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 371 ; HPLC tR = 2.31 分鐘。 2-氯基-4-(填基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶之製備 係描述於前文。 實例81: 1-[4-[4-[1-[(4,5-二曱基-1,3-,塞唑-2-基)確醯基】環丙基]_6_ [(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基】嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲
使N-[4-[4-[l-[(4,5-二曱基-1,3-嘧唑-2-基）績醯基]環丙基]_6_ [(3S)-3_甲基嗎福啉_4_基]略啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（150毫 克’ 0.25毫莫耳）、1_曱基-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽（126毫克， 〇·74毫莫耳）及DIPEA (0.428毫升，2.48毫莫耳）溶於二氧陸圜 (10毫升）中，並在微波管件中密封。將反應物於微波反應 器中加熱至loot：，歷經150分鐘，及冷卻至室溫。在減壓下 蒸發溶劑’並使粗產物藉預備之HPLC純化，以水（含有1% 氨）與乙腈之漸降極性混合物溶離，獲得所要之物質， 為白色固體（70毫克）。 NMR 光譜：1^^嫌（400.132 1^出，01^0-冯）5 1.22(3氏（1),1.77-1.72 (2H, m), 1.95-1.89 (2H, m)5 2.37 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.24-3.14 (1H, 132625-3 -1070 - 200904813 m), 3.52-3.43 (1H, m), 3.65-3.59 (1H, m), 3.81-3.75 (4H, m), 4.00-3.95 (1H, m), 4.22-4.11 (1H, m), 4.51-4.41 (1H, m), 6.79 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.77 (1H, s), 7.92 (2H, d), 8.36 (1H, s), 8.83 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 609 ; HPLC tR = 2.09 分鐘。 N-[4-[4-[l-[(4,5-二曱基-l，3-p塞唑-2-基）磺醯基]環丙基]_6_[(3扑 3-甲基嗎福啉-4-基]嘲啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯之製備係 描述於前文。 實例82 : Η4-[4·[1-(4-氟基-2·甲基苯基)續醯基環丙基】_6_丨(3S)各 甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]各甲脲
使N-[4-[4-[l-(4-氟基-2-曱基苯基）石黃醯基環丙基]_6_[(3S)_3甲 基嗎福啉-4-基]嘴啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯g旨（〇 15〇克，〇 25 毫莫耳）、三乙胺（0.104毫升’ 0.75毫莫耳）及曱胺75毫莫 耳）溶於二氧陸圜（1〇毫升）中，並在5〇。〇下加熱過夜。使反 應物蒸發至乾涸’及藉預備之HPLC純化，以水（含有1%氨） 與乙腈之漸降極性混合物溶離，獲得所要之物質，為白色 固體。 NMR 光譜：111厕11(400.132]\4取〇]\/[8〇-(16)6 1.16(3氏（1)，1.63-1.60 (2H, m), 1.85-1.83 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.66 (3H, d), 3.13 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.04 (1H, q), 6.62 (1H, s), 7.17 (1H, ddd), 7.24 (1H, dd), 7.40 (2H, d), 7.84-7.81 (3H, m), 8.71 (1H, s)； 132625-3 • 1071 · 200904813 LCMS光譜.址（ES+) (Μ+ίί)+ =别；朋^汉=2%分鐘 下列化合物係以類似方式製自N-[4-[4-[l-(4-氟基-2-甲基苯 基）¾醯基％丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉冰基]嘧啶冬基]苯基] 胺基曱酸苯酯與適&安〇 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 82a 3-¾ 丙基-1-[4-[4-[1-(4-氟基-2-甲基笨基） 磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶_2_基]苯 基]脲 566 2.51 82b 〇·„ 力%於〇^人广 Η Η H4-[4-[l-(4-氟基-2-曱基苯基)績醯基 環丙基]-6-[(3S)-3-甲 基嗎福'•林-4-基]Ό密 啶-2-基]苯基]_3_(2-羥乙基）脲 570 2.15 82c 0. 1 ο.Ρ Ρ Ν 3-(2-氟基乙基）-ΐ_[^ΓΊ [4_[1-(4-氟基-2-曱基 苯基）績S&基環丙 基]-6-[(3S)-3-曱基嗎 福p林-4-基]嗔咬 基]苯基]脲 572 2.50 82d 〔λ Η Η — 3-(2,2-二氟乙基）小 [4-[4-[1-(4-氟基-2-甲 基苯基)確醯基環 丙基]-6-[(3S)-3-曱基 嗎福琳-4-基]。密。定_2. 基]苯基]脲 —----- 590 2.62 132625-3 - 1072- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 82e 〔λ 3-乙基 氟基-2-甲基苯基） 續醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]脲 554 2.50 82f 1-[4-[4-[1-(4-氟基-2-曱基苯基）績醯基 環丙基]-6-[(3S)-3-曱 基嗎福淋-4-基]嘧 π定-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基）月尿 606 2.36 實例 82a : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1·16 (3H，d)，1.63-1.60 (2H, m), 1.85-1.83 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.66 (3H, d), 3.13 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.04 (1H, q), 6.62 (1H, s), 7.17 (1H, ddd), 7.24 (1H, dd), 7.40 (2H, d), 7.84-7.81 (3H, m), 8.71 (1H, s)； 實例 82b : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ό 1.16 (3H, d), 1.63-1.60 (2H, m), 1.85-1.83 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.20-3.09 (3H, m), 3.48-3.42 (3H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.42 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.17 (1H, ddd), 7.24 (1H, dd), 7.39 (2H, d), 7.85-7.80 (3H, m), 8.77 (1H, s)； 實例 82c : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 6 U6 (3H, d), 1.63-1.60 (2H, m), 1.85-1.83 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.13 (1H, ddd), 3.47-3.36 (3H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.55-4.40 (3H, m), 6.41 (1H, t), 6.63 (1H, s), 7.17 (1H, ddd), 7.24 (1H, dd), 7.40 (2H, d), 132625-3 • 1073 - 200904813 7.86- 7.81 (3H, m), 8.78 (1H, s)； 實例 82d : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6 ) 6 1.16 (3H, d)，1.63-1.60 (2H, m), 1.86-1.83 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.13 (1H, ddd), 3.62-3.42 (4H, m), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.07 (1H, ddt), 6.50 (1H, t), 6.63 (1H, s)7.17 (1H, ddd), 7.24 (1H, dd), 7.41 (2H, d), 7.86- 7.80 (3H, m), 8.90 (1H, s)； 實例 82e : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.07 (3H, t)，1.16 (3H, d), 1.63-1.60 (2H, m), 1.85-1.83 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.18-3.09 (3H, m), 3.44 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, ddd), 4.42 (1H, s), 6.13 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.17 (1H, ddd), 7.24 (1H, dd), 7.39 (2H, d), 7.84-7.81 (3H, m), 8.63 (1H, s)； 實例 82f : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 1.17 (3H，d)，1.64-1.61 (2H, m), 1.86-1.83 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.14 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.96 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.18 (1H, ddd), 7.25 (1H, dd), 7.38 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.77 (1H, s), 7.88-7.81 (3H, m), 8.36 (1H, s), 8.81 (1H, s)； N-[4-[4-[l-(4-氟基-2-曱基苯基）確酸基環丙基]_6_[(3s)_3曱基 嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於 下文。 N-[4-[4-[l-(4-氟基-2-甲基苯基）磺醯基環丙基]·6_[(38)_3甲基嗎 福啉-4-基]嘴啶_2·基]苯基1胺基甲酸苯酯 132625-3
200904813 R4與R5係獨立為氫或Ci6烷基； 或當 X 為-NR4Cr6r7_、_nr4c(〇)cr6r7 -或 _nr4c⑼nr5cr6r7_ 時，R1與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成5·或6_ 員雜％，其中丨個環碳原子係視情況被Ν或〇置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、酮基、Cl_6烷基、Ci 6烷氧基、鹵基Ci 6烷基、 鹵基烷氧基、羥基Ci6烷基、羥基Ci_6烷氧基、烷 氧基<^_6烷基、Cl_6烷氧基Ci6烷氧基、胺基、^^烷胺基、 雙（q·6烷基）胺基、胺基Ci 6烷基、（Ci 6烷基）胺基Ci、6烷基、 雙（Ck烷基）胺基Cl-6烷基、氰基Cl 6烷基、（^巧烷基磺醯 基、（V6烧基磺醯基胺基、Ci 6烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、 胺確隨基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Ci 6烷基）胺磺醯基、Ci 6 烷醯胺基、C^6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、Ci6烷 基胺曱酷基及雙（C! _6烷基）胺甲醯基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至1〇_員碳環或雜 環，其中1個環碳原子係視情況被N、〇或s置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 頌基' 經基、C!—6烷基、Cl_6烷氧基、鹵基Ci 6烷基 '鹵基 C!—6烧氧基、羥基烷基、羥基烷氧基、CV6烷氧基 C】-6炫基、C!·6烷氧基Ci-6烷氧基、胺基、Ck烷胺基、雙 (C!·6炫基）胺基、胺基Cu烷基、（Ch烷基）胺基Ci-6烷基、 雙（C〗·6烧基）胺基（^_6烧基、氰基院基、¢^-6燒基績酿 基、C!-6烧基磺醯基胺基、c16烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、 胺磺醯基、Ch烷基胺磺醯基、雙（Ci6烷基）胺磺醯基、Ci6 132625-1 -112- 200904813 將4-[4-[l-(4-氟基_2_甲基苯基）續醯基環丙基] 6_[(3S) 3甲基 嗎福啉_4_基]嘧啶_2-基]笨胺（為鹽酸鹽）（1 8〇克，3·47毫莫耳） 與碳酸氫鈉（2.91克，34.68毫莫耳）添加至DCM (6〇毫升）中， 並攪拌ίο分鐘。慢慢添加氣甲酸苯酯（〇_566毫升，4·51毫莫 耳）’且將反應物攪拌1小時。以飽和氣化錄水溶液（5〇毫升） 使反應混合物泮滅’以醋酸乙醋（3 X 50毫升）萃取，將有機 層以MgS〇4脫水乾燥，過漉，及蒸發，而得橘色固體。使粗 產物藉急驟式矽膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之3〇 至60%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為黃色固體（1.73克）。 NMR 光譜.ifj NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) ^l.l7(3H,d),165_ 1.62 (2H, m), 1.87-1.84 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.14 (1H, ddd), 3.49-3.42 (1H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.45 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.17 (1H, ddd), 7.30-7.23 (4H, m), 7.45 (2H, t), 7.54 (2H, d), 7.83 (1H, dd), 7.93 (2H, d), 10.40 (1H, s)； LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 603 ; HPLC tR = 3_15 分鐘 4-【4-[l-(4-氟基-2-甲基苯基）磺醯基環丙基]_6_【(3S)_3_甲基嗎福 啉-4-基I嘧啶-2-基I苯胺
將N-[4-[4-[l-(4-氟基-2-甲基苯基）績醯基環丙基]_6_[(3s)-3-甲 基嗎福p林-4-基]"密°定-2-基]苯基]胺基曱酸第三_丁 |旨（2.03克， 3.48毫莫耳）添加至丙-2-醇中之6.0N氯化氫（3〇毫升）内，並於 室溫下攪拌2小時。將粗製溶液以乙_研製，而得所要之物 132625-3 • 1075 · 200904813 質（為鹽酸鹽），為白色固體（1.80克）。 NMR 光譜：1HNMR(400.132 MHz，DMSO-d6)(M·04(3H，d),1.70-1.65 (2H, m), 1.89-1.86 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.22 (1H, ddd), 3.44 (1H, ddd), 3.59 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.21 (1H, s), 4.50 (1H, s)5 6·14 (2H，s), 6.70 (1H，s), 7.14-7.03 (2H, m), 7.21 (1H, t), 7.31 (1H, d)， 7.82 (1H, dd), 7.93 (2H, d)； LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 483 ; HPLC tR = 2.67 分鐘 Ν-[4·[4-[1-(4-氟基-2-甲基苯基）磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基】苯基]胺基甲酸第三-丁酯
於DMF (30毫升）中之N-[4-[4-[(4-氟基-2-甲基苯基)石黃醯基曱 基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸第三_ 丁酯（3.36克，6_04毫莫耳）内，迅速添加氫化鈉（1159克，24 14 毫莫耳）’將其在室溫下攪拌1〇分鐘，然後緩慢添加DMF (3〇 毫升）中之1，2-二溴乙烷（2.081毫升，24.14毫莫耳）。將所形成 之懸浮液於室溫下攪拌丨小時。迅速添加另一份氫化鈉（〇58 克，12.07毫莫耳）與1，2_二溴乙烷（1 〇4毫升，12 〇7毫莫耳）， 亚將反應物再攪拌30分鐘。以水（5〇毫升）使反應混合物淬 滅’以醋酸乙醋（3 X 5G毫升）萃取，將有機層以MgS〇4脫水 乾燥，過濾’ &蒸發’而得褐色膠質。使粗產物藉急驟式 夕膠層析純化’浴離梯度液為異己燒中之Μ至鄕醋酸乙 醋’獲得所要之物質’為白色泡沫物⑽克）。 132625-3 -1076 - 200904813 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.16 (3H，d)，1.49 (9H，s)，1.63-1.60 (2H，m)，1_86-1·83 (2H，m)，2.44 (3H，s)，3.13 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3_60 (1H，dd), 3.74 (1H，d)，3_95 (1H，dd)，4.11 (1H，d)， 4.43 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.17 (1H, ddd), 7.24 (1H, dd), 7.47 (2H, d), 7.82 (1H，dd)，7_86 (2H，d)，9_50 (1H, s); LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 583 ; HPLC tR = 3.17 分鐘 N-[4-[4-丨(4-氟基-2-甲基苯基）磺酿基甲基】-6-丨(3S)-3-甲基嗎福啉 冬基】嘧啶_2_基]苯基】胺基甲酸第三-丁酯
使4-氟基-2-甲苯亞磺酸鈉（1.663克，7.84毫莫耳）與 N-[4-[4-(埃基曱基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]嘴σ定-2-基]苯基] 胺基曱酸第三-丁酯（4.0克，7_84毫莫耳）溶於DMF (25毫升） 中’並在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，而得黃色固體。使 其在硫代硫酸鈉水溶液（5〇毫升）與DCM (75毫升）之間作分 液處理。將有機物質藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯片、、夜 為異己烷中之30至60%醋酸乙酯，獲得所要之物質， 、 白 色泡沫物（4.20克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1.20 (3Η, d) 1 *49 (9H，s)，2.65 (3H, s)，3.16 (1H, ddd)，3.48 (1H，ddd)，3_63 (1H dd、1 ，UCU，3.76
(1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.39 (1H, s), 4.67 (2H, s), 6.67 (lH 7.15 (1H, ddd), 7.39 (1H, dd), 7.45 (2H, d), 7.68 (1H, dd), 7.8〇 (2h ’ 9.50 (1H, s)； ’办 132625-3 -1077 - 200904813 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 557 ; HPLC tR = 3.06 分鐘 4-策基-2-甲苯亞績酸納
將硫酸鈉（15.10克，119.82毫莫耳）在水（100毫升）中之溶液 於室溫下授拌10分鐘。將碳酸氫鈉（2〇 13克，239.65毫莫耳） 添加至經攪拌溶液中。將所形成之溶液在5〇t>c下攪拌1〇分 鐘。將氯化4-氟基-2-甲苯-1-磺醯（25克，119.82毫莫耳）分次 ( 添加至溶液中，並於5〇r下攪拌2小時。使反應混合物蒸發 至乾涸，且再溶於乙醇（2〇〇毫升）中。將此懸浮液在室溫下 攪拌20分鐘。過濾此懸浮液，及蒸發濾液，而得白色固體， 將其與乙腈（50毫升）一起攪拌，然後過濾，獲得所要之物 質，為白色固體（17·5克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 2.46 (3Η, s), 6.86 (1H, dd), 6.95 (1H, ddd), 7.66 (1H, dd)； N-[4-[4-(碘基甲基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶_2_基]苯 k 基]胺基甲酸第三_丁自旨之製備係描述於前文。 實例83 : 3-(2-羥乙基)_1_丨4-[4-【(3S>3_甲基嗎福啉斗基】_6 (1吡啶 -4·基磺醯基環丁基）嘧啶_2_基】苯基】脲
將叫[4-[(38)_3·甲基嗎福P林冰基]_6_(1_咐。定_4_基石黃醯基環 丁基）嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（1〇〇毫克，〇. 口毫莫耳） 在ΝΜΡ (2毫升）中之溶液以乙醇胺（11毫克，〇18毫莫耳）與 132625-3 -1078- 200904813 三乙胺（51毫克，0.5毫莫耳）處理，並於室溫下攪拌過夜。 使粗製反應混合物藉預備之HPLC純化，以水（含有1%氨） 與乙腈之漸降極性混合物溶離，而得所要之物質（66毫克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.20-1.22 (3H，m)，1.93 (1H, t), 2.11-2.16 (1H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 3.09-3.19 (5H, m), 3.45-3.52 (3H, m), 3.63-3.66 (1H, m), 3.75-3.78 (1H, m), 3.97 (1H, d), 4.15-4.19 (1H, m), 4.51 (1H, s), 4.78 (1H, s), 6.26 (1H, t), 6.63 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.68 (2H, d), 8.72 (2H, d), 8.80 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 553.48 ; HPLC tR = 1_93 分鐘。 下列化合物係以類似方式製自N-[4_[4_[(3S)_3_曱基嗎福啉 -4-基]比啶-4-基磺醯基環丁基）„密啶_2_基]苯基]胺基甲酸 苯酯與適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 83a 〔λ θΛχν: Η Η 3-[(2S)-l-羥丙-2-基]_ l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎 福p林-4-基]-6-(1-p比咬 -4-基續酸基環丁基） 嘧啶-2-基]苯基]脲 567.5 2.02 83b 〔λ Η Η 3-[(2R)-l-羥丙 _2_基]_ H4-[4-[(3S)-3-甲基嗎 福琳-4-基]-6-(1-υ比咬 -4-基續醯基環丁基） 嘧啶-2-基]苯基]脲 567.5 1 2.02 132625-3 -1079- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 時間 (分鐘） 83c 〔λ 3-(1-羥基-2-甲基丙 -2-基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-ό-(1-吡啶-4-基磺醯 基環丁基）嘴唆-2-基]苯基]脲 581.6 2.22 83d 〔λ 3-(1Η-咪唑-2-基甲 基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲 基嗎福p林-4-基]-6-(1_ 吡啶-4-基磺醯基環 丁基）嘧啶-2-基]苯 基]脲 589.5 1.43 實例 83a : W NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 1.07-1.09 (3H，m)，1.20 (3H, d), 1.91-1.93 (1H, m), 2.13 (1H, t), 2.78-2.85 (2H, m), 3.08-3.19 (3H, m), 3.38-3.41 (2H, m), 3.45-3.54 (1H, td), 3.60-3.82 (3H, m), 3.96 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.50 (1H, s), 4.83 (1H, t), 6.09-6.11 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.46-7.47 (2H, m), 7.68 (2H, d), 8.70-8.72 (3H, m) 實例 83b : !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.09 (3H, m), 1.20 (3H, d), 1.91-1.93 (1H, m), 2.13 (1H, t), 2.78-2.85 (2H, m), 3.08-3.19 (3H, m), 3.38-3.41 (2H, m), 3.45-3.54 (1H, td), 3.60-3.82 (3H, m), 3.96 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.50 (1H, s), 4.83 (1H, t), 6.09-6.11 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.46-7.47 (2H, m), 7.68 (2H, d), 8.70-8.72 (3H, m) 實例 83c : iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.21 (3H, d)，1.24 (6H, s)， 1.91-1.93 (1H, m), 2.11-2.16 (1H, m), 2.77-2.84 (2H, m), 3.08-3.20 (3H, m), 3.39 (2H, d), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.51 (1H, s), 5.00 (1H, t), 6.00 (1H, s), 6.63 132625-3 • 1080- 200904813 (1H, s), 7.29-7.32 (2H, m), 7.46-7.47 (2H, m), 7.65-7.67 (2H, m), 8.71- 8.72 (3H, m) 實例 83d : 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.21 (3H，d), 1.92 (1H，q)， 2.11-2.16 (1H, m), 2.81 (2H, s), 3.09-3.18 (3H, m), 3.49 (1H, t), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.32 (2H, d), 4.51 (1H, s), 6.64 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.69 (2H, d), 8.72 (2H, d), 8.92 (1H, s), 11.87 (1H, s) N-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基]-6-(l-p比咬-4-基石黃醯基環丁 基）嘴啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯醋之製備係描述於下文： N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林_4_基]_6-(ΐ_ρ比唆_4_基績酿基環丁基） 嘧啶-2-基]苯基】胺基曱酸苯酯
於室溫及空氣下，將氣甲酸苯酯（〇 241毫升，丨％毫莫耳）
132625-3 -1081 . 200904813 NMR 光譜：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)6 1.17-1.23(3H，m)，l·90-1.92 (1H, m), 2.00 (1H, s), 2.12 (1H, t), 2.77-2.83 (2H, m), 3.06-3.17 (3H, m), 3.47-3.50 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, m), 4.15 (1H, d), 4.50 (1H, s), 5.54 (1H, d), 6.46 (1H, d), 6.53 (1H, s), 6.75-6.79 (2H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.49 (1H, d), 7.53 (1H, s), 8.70-8.72 (2H, m), 9.34 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 586.18 ; HPLC tR = 2.87 分鐘。 4_[4-[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基]-6-(1-ρ比咬-4-基石黃酿基環丁基） 嘧啶-2-基]苯胺之製備係描述於前文。 實例84 . l-[4_[4-[(3S)-3-乙基嗎福I»林-<4-基]-6-(1-曱續酿基環丙基） 嘧啶-2-基】苯基】-3-曱脲
使N-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福〇林_4_基]-6-(1-甲績酿基環丙基）。密 啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯（54.0毫克，〇.1〇毫莫耳）、三乙胺 (0.043毫升’ 〇_31毫莫耳）及甲胺（0_31毫莫耳）溶於二氧陸圜 (10毫升）中’並在5〇°c下加熱度過週末。使反應物蒸發至乾 涸，及藉預備之HPLC純化（Waters XTerra C18管柱，5 //矽膠， 19毫米直徑，100毫米長度），使用水（含有1%：^玲）與MeCN 之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離 伤蒸發至乾涸，而得（S)-1-(4-(4-(3-乙基嗎福琳基）_6_(1_(曱磺醯 基）環丙基）嘧啶-2-基）苯基）_3_甲脲，為白色固體。 NMR 光譜：！ η nmR (4〇〇 132 MHz，麗⑽斗）6 〇 89 (3H，t),】56· 132625-3 • 1082 - 200904813 1.54 (2H, m), 1.69-1.64 (2H, m), 1.83-1.69 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.22-3.14 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.47 (1H, ddd), 3.55 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.41-4.27 (2H, m), 6.07 (1H, q), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.74 (1H，s); LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 460 ; HPLC tR = 1.98 分鐘。 下列化合物係以類似方式製自N-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福啉 -4-基]-6-(1-甲磺醯基環丙基）哺啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯與 適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 84a 〔X Η Η 3-環丙基 [(3S)-3-乙基嗎福啉 -4-基]-6-(1-曱績g篮基 環丙基）鳴啶-2-基] 苯基]脲 486 2.15 84b 〔X Η Η l-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎 福淋-4-基]-6-(1-甲績 酸基環丙基）嘴咬-2-基]苯基]-3-(2-羥乙 基)脲 490 1.8 84c 〔X Η Η l-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎 福'•林-4-基]-6-(1-曱續 酸基環丙基）π密咬-2-基]苯基]-3-(2-氟基 乙基）脲 492 2.13 84d 〔X °s^AaNx；jF Η Η 3-(2,2-二氟i 乙基）_ι_[4_ [4-[(3S)-3-乙基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲確醯 基環丙基 >密"定-2-基]苯基]脲 ------ 510 2.27 132625-3 -1083 - 200904813 84e 〔X Η H 3-乙基-l-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福'•林-4-基]-6-(1-甲磺醯基環丙基） 嘧啶-2-基]苯基]脲 474 2.13 84f 〔X l-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎 福p林-4-基]-6-(1-曱石夤 酸基環丙基）D密咬-2-基]苯基]-3-(1-曱基 吡唑-4-基）脲 526 2.03 實例 84a : 4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 0.44-0.40 (2H，m)， 0.65-0.64 (2H, m), 0.89 (3H, t), 1.57-1.53 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.68-1.64 (2H, m), 3.23-3.14 (1H, m), 3.50-3.44 (1H, m), 3.55 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 3.94-3.92 (1H, m), 4.47-4.22 (2H, m), 6.44 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.54 (1H，s) ; 4個質子消失，此係由於極弱試樣 所致！！ 實例 84b : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 6 0.89 (3H，t)，1.57-1.53 (2H, m), 1.69-1.64 (2H, m), 1.83-1.71 (2H, m), 3.22-3.16 (3H, m), 3.27 (3H, s), 3.49-3.44 (3H, m), 3.55 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 3.94-3.92 (1H, m), 4.39- 4.24 (2H, m), 4.73 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.80 (1H, s)； 實例 84c : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ¢5 0.89 (3H，t)，1.58-1.54 (2H, m), 1.69-1.64 (2H, m), 1.83-1.69 (2H, m), 3.22-3.17 (1H, m), 3.29 (s, 3H), 3.49-3.37 (3H, m), 3.55 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 3.94-3.92 (1H, m), 4.40- 4.16 (2H, m), 4.48 (2H, dt), 6.44 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.81 (1H, s)； 實例 84d : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 0.89 (3H，t), 1.57-1.54 (2H, m), 1.67-1.64 (2H, m), 1.83-1.69 (2H, m), 3.22-3.16 (1H, m), 3.29 132625-3 • 1084· 200904813 烷1胺基、Cl -6烷醯基（C1 - 6烷基）胺基、胺甲醯基、C! 6烷 基胺甲酿基及雙（C!-6烷基）胺甲醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及Ci6烷基； R9與R10係獨立為氫，或選自Ci6烷基、碳環基及雜環基之 基團此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci 6烷基、Ch烷氧基、鹵基 C!·6烷基、齒基^ 6烷氧基、羥基烷基、羥基烷氧 f 基、Cl_6烷氧基烷基、C!-6烷氧基Ci-6烷氧基、胺基、 Cu炫胺基及雙（Ci 6烷基）胺基； R 、R 、R17及Ri8係獨立為氫，或選自匸卜6烧基、碳環基 及雜環基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、烷基、Ci 6 烷氧基、鹵基q — 6烷基、鹵基Cl_6烷氧基、羥基Ci6烷基、 羥基q·6烷氧基、Cl_6烷氧基Ci 6烷基、Ci 6烷氧基6烷 氧基、胺基、C!·6烷胺基及雙（Cl_6烷基）胺基； f R13與R14係獨立為氫或Ci3烷基；且 R19為氫、氰基，或選自Cl_6烷基、c3_6環烷基、芳基、雜 芳基、芳基烷基及雜芳基Cl_6烷基之基團，此基團係視 情況被一或多個取代基取代，取代基選自自基、氰基、硝 基、羥基、Ch烷基、Cb6烷氧基、鹵基Cy烷基、_基Ch 烷氧基 '羥基c^6烷基、羥基Cl_6烷氧基、Ci 6烷氧基Ci 6 烷基、CV6烷氧基（^_6烷氧基、胺基、c!_6烷胺基、雙 烷基）胺基、胺基cv6烷基、（Cu烷基）胺基Ci_6烷基、雙（Ch 烷基）胺基Ch烷基、氰基Cl_6烷基、c16烷基磺醯基、Ci6 132625-1 -113 - 200904813 (3H, s), 3.60-3.44 (4H, m), 3.87 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.48-4.21 (2H, m), 6.07 (1H, tt), 6.53 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.92 (1H, s)； 實例 84e : 1 H NMR (400.132 MHz, DMS〇-d6) 6 0.89 (3H，t), 1.07 (3H， t), 1.56-1.54 (2H, m), 1.68-1.65 (2H, m), 1.83-1.69 (2H, m)5 3.22-3.09 (3H, m), 3.29 (3H, s)5 3.47 (1H, ddd), 3.55 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.40-4.24 (2H, m), 6.16 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.66 (1H, s); 實例 84f : 4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 0.89 (3H，t)，1.57-1.54 (2H, m), 1.69-1.65 (2H, m), 1.84-1.70 (2H, m), 3.23-3.17 (1H, m), 3.47 (1H, ddd), 3.56 (1H, dd), 3.79 (3H, s), 3.88 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.41-4.23 (2H, m), 6.80 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.23 (2H, d), 8.39 (1H，s)，8.84 (1H，s);隱藏於水吸收峰下方之甲基颯 (3H消失）。 N-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱磺醯基環丙基）鳴啶 -2-基]苯基]胺基曱酸苯酯之製備描述於下文中。 N-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福啉-4-基】·6·(1-甲磺醯基環丙基）嘴咬_2_ 基]苯基]胺基曱酸苯酯
並攪拌10分鐘。 132625-3 -1085 - 200904813 慢慢添加氯甲酸苯酯（0.160毫升，h27毫莫耳），且將反應物 攪拌1小時。以飽和氯化銨水溶液（5〇毫升）使反應混合物淬 滅，以醋酸乙酯（3 X 50毫升）萃取，使有機層以MgS〇4脫水 乾燥，過濾，及瘵發，而得橘色固體。使粗產物藉急驟式 石夕膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之3〇至6〇0/。醋酸乙 酯，獲得所要之物質’為黃色固體（0.46克）。 NMR 光譜：11^>'[\讯（400.132]^11^，〇]^8〇-(16)(5 0.89(311，1;)，1_58- 1.55 (2H, m), 1.69-1.65 (2H, m), 1.84-1.70 (2H, m), 3.20 (1H, ddd), 3.27 (3H, s), 3.47 (1H, ddd), 3.56 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.41- 4.24 (2H, m), 6.82 (1H, s), 7.30-7.24 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.64 (2H, d), 8.29 (2H, d), 10.44 (1H, s)； LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 523 ; HPLC tR = 2.85 分鐘。 4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福啉-4-基1-6-(1-甲磺醯基環丙基）响啶_2_基] 苯胺
將N-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱磺醯基環丙基）哺 啶-2-基]苯基]胺基曱酸第三-丁酯（〇_5克，0.99毫莫耳）添加至 丙-2-醇中之6.0N氣化氫（30毫升）内，並於室溫下攪拌2小時。 將粗製溶液以乙醚研製，而得所要之物質（為鹽酸鹽），為 黃色固體（〇_43克）。 NMR 光譜··1HNMR(400.mMHz，DMSO-d6)5 0·89(3H，t),1.65-1.60 (2H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.83-1.80 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.38-3.28 132625-3 -1086 - 200904813 (1H, m), 3.52-3.46 (1H, m), 3.58 (1H, dd), 3.89 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.48-4.33 (2H，m)，7.09-6.98 (3H，m)，8.21-8.08 (2H, m) ; NH2 消失； LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 403 ; HPLC tR = 2.23 分鐘。 N-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福啉-4-基】-6-(1-甲磺醯基環丙基）嘴啶_2_ 基]苯基】胺基甲酸第三-丁酯
將氫化納（0.705克’ 14.69毫莫耳）迅速地添加至DMF (30毫 升）中之N-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福p林-4-基]-6-(甲確臨基甲基）嘴 啶-2-基]苯基]胺基甲酸第三-丁酯（175克，3 67毫莫耳）内， 並將混合物於室溫下攪拌10分鐘，然後缓慢添加DMF (3〇毫 升）中之1，2-二溴乙烷（1.266毫升，14.69毫莫耳）内。將所形成 之懸浮液在室溫下攪拌1小時。將反應物加熱至4〇。(：，並迅 速地添加另一份之氫化鈉（2·〇當量）與ι，2-二溴乙烷（2.〇當 量），且將反應物再攪拌30分鐘。以水（50毫升）使反應混合 物淬滅’以醋酸乙酯（3 X 50毫升）萃取，使有機層以MgS04 脫水乾燥’過濾，及蒸發，而得褐色膠質。使粗產物藉急 驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之20至50%醋 酸乙酯’獲得所要之物質，為黃色泡沫物（〇.3〇克）。 NMR光譜：β NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 0.89 (3H，t), 1.50 (9H, s), 1.57-1.54 (2H, m), 1.68-1.66 (2H, m), 1.83-1.70 (2H, m), 3.22-3.16 (1H, m), 3.50-3.44 (1H, m), 3.57-3.53 (1H, m), 3.87 (1H, d), 3.94-3.92 (1H, m), 4.38-4.24 (2H, m), 6.80 (1H, s), 7.57 (2H, d), 8.21 (2H, d), 9.55 (1H, 132625-3 -1087- 200904813 S) ’於水下方之甲基吸收峰（3H消失）。 N-[4-[4-【(3S)-3-乙基嗎福啉_4_基】_6_(甲磺醯基甲基）喊啶_2基】 苯基】胺基甲酸第三_丁酯
使N-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福琳-4_基]-6-(峨基曱基）„密咬_2_基] 苯基]胺基甲酸第三-丁酯（2.0克，3·81毫莫耳）與曱烷亞磺酸 鈉（0.389克，3.81毫莫耳）溶於DMF (25毫升）中，並於室溫下 擾拌1小時。蒸發溶劑，而得黃色固體，使其在硫代硫酸鈉 水溶液（50毫升）與DCM (75毫升）之間作分液處理。分離液 層’將水層以DCM (75毫升）進一步萃取，使合併之有機物 質藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異己院中之3〇至 60%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為白色泡沫物（17克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.90 (3Η，t)，1.50 (9H, s), 1.73-1.64 (1H, m), 1.85-1.78 (1H, m), 3.24-3.18 (4H, m), 3.48 (1H, ddd), 3.57 (1H, dd), 3.89 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.30 (2H, s), 4.48 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.57 (2H, d), 8.23 (2H, d), 9.55 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 477 ; HPLC tR = 2.67 分鐘。 N-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福琳-4-基]-6-(峨基甲基）嘴σ定-2-基]苯 基]胺基曱酸第三-丁醋之製備係描述於前文。 實例85 : 3-氣基-4-[1-[2·[4_(甲基胺甲醯基胺基）苯基]_6_[(3S)3_ 甲基嗎福淋-4-基]喊唆-4-基]環丙基】續酿基苯甲酿胺 132625-3 -1088- 200904813
將曱胺（0.347毫升，〇_69毫莫耳）添加至DMp (〇 714毫升）中 之N-[4-[4-[l-(4-胺f醯基_2_氯苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲 基嗎福》林-4-基]α密咬-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯（15〇毫克，〇 毫莫耳）與二乙胺（0.096毫升，0.69毫莫耳）内，並將所形成 之溶液在50°C下攪拌2小時。使粗製混合物藉預備之HpLC 純化，而得所要之物質。 NMR 光譜：1^^]\伙（400.132]^取0]^0〇5 1.15(3氏（1)，1.72- 1.76 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 2.65 (3H, d), 3.09-3.17 (1H, m), 3.44 (1H, dt), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.41 (1H, s), 6.03-6.07 (1H, m), 6.61 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.67 (1H, s), 7.74 (2H, d), 7.88 (1H, dd), 7.99 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.68 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 586 ; HPLC tR = 1.86 分鐘。 下列化合物係以類似方式，製自N-[4-[4-[l-(4-胺甲醯基_2_ 氯苯基）磺醯基環丙基]_6七3S)_3_甲基嗎福啉冰基]嘧啶_2基] 苯基]胺基曱酸苯酯或N-[4-[4-[l-(2-氣基-4-氰基苯基)續醯基環 丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]嘴啶_2_基]苯基]胺基甲酸笨 酯及適當胺。 132625-3 -1089- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 85a 〔>, 3-氯基-4-[l-[2-[4-(乙 基胺甲醯基胺基） 苯基]-6-[(3S)-3-曱基 嗎福p林-4-基]^密淀 -4-基]環丙基]磺醯 基苯甲醯胺 598 (M-Η)' 1.98 85b Cx 〇 H H 3-氯基-4-[1-[2-[4-(環 丙基胺甲醯基胺 基）苯基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福11林-4-基] 嘧啶-4-基]環丙基] 磺醯基苯甲醯胺 610 (M-H)' 2.00 85c α 3-氯基-4-[l-[2-[4-(2-氟基乙基胺曱醯 基胺基）苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]°密σ定-4-基]ί哀 丙基]磺醯基苯曱 酷胺 616 (M-H)· 1.98 85d 〔λ 3-氯基-4-[1-[2-[4-(2- 羥乙基胺甲醯基 胺基）苯基]-6-[(3S)- 3-甲基嗎福？林-4-基] °密σ定-4-基]壤丙基] 磺醯基苯甲醯胺 615 1.76 85e N Η H 1_[4-[4-[1-(2-氣基-4-氰基苯基）績隨基 環丙基]-6-[(3S)-3-甲 基嗎福琳-4-基]。密 口定-2-基]苯基]-3-甲脲 568 2.25 132625-3 1090· 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 85f 3-[4-[4-[l-(2-氯基-4-基苯基）續酸基 環丙基]-6-[(3S)-3-甲 基嗎福啉-4-基]嘧 0定-2-基]苯基]-1-乙 脲 582 2.39 85g 〔λ 〇人力 Η Η 1-[4-[4-[1-(2-氣基-4-氰基苯基)磺醯基 環丙基]-6-[(3S)-3-甲 基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]-3-環 丙基脲 592 (M-H) 2.40 85h α ρ 0 0 1-[4-[4-[1-(2-氣基-4-氰基苯基)續醮基 環丙基]-6-[(3S)-3-曱 基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]-3-(2,2-二氟乙基）脲 618 2.51 85i Cx CI 〇 0 1-[4-[4-[1-(2-氣基-4-氰基苯基)續醯基 環丙基]-6-[(3S)-3-甲 基嗎福啉-4-基]嘧 唆-2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基)脲 598 (M-H)' 2.39 85j 0. ν^Λ>α/0Η 1·[4-[4-[1-(2-氯基-4- 氰基苯基)續酸基 環丙基]-6-[(3S)-3-甲 基嗎福ρ林-4-基]0密 啶-2-基]苯基]-3-(2- 羥乙基）脲 598 2.06 實例 85a : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1.06 (3H, t)，1.15 (3H， d), 1.72-1.76 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 3.09-3.18 (3H, m), 3.44 (1H, dt), 132625-3 -1091· 200904813 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.41 (1H, s), 6.13 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.67 (1H, s), 7.74 (2H, d), 7.88 (1H, dd), 7.99 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.60 (1H, s) 實例 85b: NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.39-0.43 (2H, m)， 0.62-0.67 (2H, m), 1.15 (3H, d), 1.72-1.76 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 2.54-2.55 (1H, m), 3.13 (1H, dt), 3.44 (1H, dt), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.41 (1H, s), 6.40 (1H, d), 6.62 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.67 (1H, s), 7.74 (2H, d), 7.88 (1H, dd), 7.99 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.48 (1H, s) 實例 85c : 1H NMR (400.132 MHz, CDC13) <5 1.29 (3H，d), 1.54-1.56 (2H, m), 2.15-2.19 (2H, m), 3.27 (1H, dt), 3.51-3.62 (2H, m), 3.72 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.08 (1H, d), 4.40 (1H, s), 4.46 (1H, t), 4.58 (1H, t), 5.63 (1H, t), 6.58 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.24 (2H, d), 7.45-7.56 (2H, m), 7.64-7.69 (1H, m), 7.84-7.88 (2H, m), 7.90 (2H, d) 實例 85d: iHNMRGOO.n] MHz,DMSO-d6) (5 1.15 (3H，d), 1.72-1.76 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 3.09-3.12 (1H, m), 3.15-3.19 (2H, m), 3.43-3.48 (3H, m), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.41 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.33 (2H, d), 7.66 (1H, s), 7.74 (2H, d), 7.88 (1H, dd), 7.99 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.74 (1H, s) 實例 85e: 4>^11(400.132 MHz, DMSO-d6) 5 l_18(3H，d)，1.72-1.78 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.10-3.15 (1H, m), 3.45 (1H, dt), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 4.06 (1H, q), 4.14 (1H, d), 4.47 (1H, s)5 6.04- 6.09 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.90 (1H, d), 8.02 132625*3 -1092- 200904813 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.71 (1H, s) 實例 85f : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.07 (3H, t), 1.18 (3H， d), 1.73-1.77 (2H, m), 1.99-2.03 (2H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.16-3.19 (1H, m), 3.45 (1H, dt), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.47 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.90 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.62 (1H, s) 實例 85g: NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 0.40-0.44 (2H，m)， 0.62-0.67 (2H, m), 1.18 (3H, d), 1.73-1.77 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 2.53-2.59 (1H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 3.45 (1H, dt), 3.58-3.62 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.47 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.66 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.90 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.50 (1H, s) 實例 85h : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.18 (3H, d), 1.73-1.77 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 3.15 (1H, dt), 3.42-3.51 (1H, m), 3.54-3.62 (3H, m), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.47 (1H, s), 6.07 (1H, 表觀 t), 6_53 (1H, t), 6.67 (1H，s), 7.39 (2H, d), 7.68 (2H，d), 7.90 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.89 (1H, s) 實例 85i : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ¢5 1_18 (3H，d), 1.73-L77 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 3.15 (1H, dt), 3.39 (1H, q), 3.42-3.48 (2H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.42 (1H, t), 4.48 (1H, s), 4.53 (1H, t), 6.44 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.90 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.77 (1H, s) 實例 85j : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.18 (3H, d)，1.73-1.77 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 3.14-3.20 (3H, m), 3.43-3.48 (3H, m), 3.60 132625-3 • 1093 200904813
(1H，dd)，3.74 (1H，d)，3.95 (1H，dd), 4·14 (1H，d)，4.48 (1H，s)，4·73 (1H t), 6.26 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.90 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.35 (1H, d)5 8.77 (1H, s) ’ N-[4-[4-[l-(4-胺曱醯基氯苯基）磺醯基環丙基]_6七38)各曱 基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述 N-[4-[4-[l-(4-胺曱醢基-2-氣苯基）磺醯基環丙基】_6_[(3S)3甲基 嗎福啉_4_基】嘧啶_2_基]苯基]胺基甲酸苯酯
將碳酸氫鈉（0.263克，3.12毫莫耳）添加至154_二氧陸圜 (10.15毫升）中之4-[1-|>(4-胺基苯基）_6_[(3s)-3_甲基嗎福啉_4_ 基]嘧啶-4-基]環丙基]磺醯基_3_氯苯甲醯胺（1」克，2 〇8毫莫 耳）内，並於所形成之懸浮液中，逐滴添加氣曱酸苯酯（〇 262 毫升，2.08毫莫耳），歷經2分鐘。將反應物在室溫下攪拌2 小時，然後蒸發至乾涸，並使殘留物再溶於DCM (2〇毫升） 中，且以水（20毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過 濾，及瘵發，而得固體，將其以乙醚研製，獲得所要之物 質，為米黃色固體（0·9克）。 NMR 光譜：咜丽11(400.132 應2,01^0-(16)(5 1.16(犯，（1),1.73- 1.77 (2Η, m), 1.99-2.03 (2H, m), 3.12-3.17 (1H, m), 3.40-3.47 (1H, m), 3.57-3.61 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.91-3.96 (1H, m), 4.06-4.10 (1H, m), 4.44 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.24-7.30 (2H, m), 7.45 (2H, t), 7.50 (2H, d), 7.85 132625-3 • 1094- 200904813 烷基磺醯基胺基、Cl，6烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、胺磺醯 基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Ci_6烷基）胺磺醯基、6烷醯 胺基、Ci·6烷醯基（c〗_6烷基）胺基、胺曱醯基、Ci 6烷基胺 甲醯基及雙（C! _6烷基）胺甲醯基； 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成6_員雜環，其中 1個環碳原子係視情況被N或〇置換，且該環係視情況被一 或多個取代基取代’取代基選自函基、氰基、石肖基、經基、 C!·6烷基、（：卜6烷氧基、鹵基Ch烷基、鹵基c16烷氧基、 經基C!-6烧基、羥基c!_6烷氧基、Ch烷氧基Ch烷基、Cn 烷氧基C!-6烷氧基、胺基、c^6烷胺基、雙（c^烷基）胺基、 胺基Cu烷基、（C】—6烷基）胺基C】·6烷基、雙（Ch烷基）胺基 Ci_6烧基、鼠基Ch烧基、Ch烧基績酿基、烧基續醯 基胺基、C〗-6烧基績醯基（Q - 6烧基）胺基、胺績醯基、q. 6 烧基胺續醯基、雙（Ch炫基）胺續醯基、Ch燒醯胺基、Ci-6 烧醢基（C〗_ 6烧基）胺基、胺曱酷基、Ci _ 6烧基胺甲酸基及雙 (Ci-6烷基）胺曱醯基。 於本發明之另一方面，係提供式（I)化合物之子集或其藥 學上可接受鹽； m為ο, 1或2 ; 1Y與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1 Y與Y2之一為N，而另 一個為CR8 ; X 為連結基，選自-NR4CR6R7-、-OCR6R7-、-SCR6R7_、 -S(0)CR6R7- ^ -S(0)2CR6R7- ' -C(0)NR4CR6R7- . -NR4C(0)CR6R7- ' -NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -及-S(0)2 NR4 CR6 R7 ; 132625-1 -114- 200904813 (2H, d), 7.88-7.90 (1H, m), 8.00 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.22 (1H, s), 10.40 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 648 ; HPLC tR = 2.62 分鐘。 4-[l-[2-(4-胺基苯基)-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋_4·基]濟咬_4_基】環丙 基I磺醯基-3-氣苯甲醯胺
將氣化雙（三苯膦）鈀（II) (0.271克，0.39毫莫耳）添加至DME (20毫升）、乙醇（10毫升）及水（1〇毫升）之溶劑混合物中之 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧棚伍圜-2-基）苯胺（2199克，10.04毫 莫耳）與3-氯基-4-[l-[2-氣基-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳_4-基]嘧啶-4-基]環丙基]績酸基苯曱腈（3.5克’ 7.72毫莫耳）及2M碳酸鈉水 溶液（11.58毫升’ 23.16毫莫耳）内，並將所形成之混合物在 95°C下攪拌16小時。以醋酸乙酯（2〇毫升）稀釋反應混合物， 且以水（2 X 20毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過 濾’及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純 化’溶離梯度液為DCM中之0至1〇〇/0曱醇，獲得所要之物 質，為褐色固體（1.1克）。 1.73 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 3.06-3.13 (1H, m), 3.37-3.45 (1H, m), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.92-3.94 (1H, m), 4.04-4.08 (1H, m), 4.37 (1H, s), 5.48 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.89 (1H, dd), 8.00 (2H, d), 8.11 (1H, d), 8.21 (1H, s) 132625-3 - 1095 - 200904813 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 528 ; HPLC tR = 1_99 分鐘。 3-氣基-4-【l-[2-氣基-6-【(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]嘴啶_4_基]環丙 基】續醯基苯甲腈
將1，2-二溴乙烷（1.654毫升’ 19.19毫莫耳）添加至DCM中之 3-氯基-4-[[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4-基]嘴啶-4-基]甲磺醯 基]苯曱腈（4·1克，9_60毫莫耳）、氫氧化鈉（5〇% w/w) (9 6〇毫 升，95_95毫莫耳）及四丁基溴化銨（0 619克，丨92毫莫耳）内， 並將所形成之溶液於4(TC下攪拌5小時。將反應混合物相繼 以水（200毫升）與飽和鹽水（100毫升）洗滌。使有機層以 MgS〇4脫水乾燥’過濾’及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉 急驟式矽膠層析純化’溶離梯度液為DCM中之5至50%醋酸 乙I旨’獲得所要之物質，為乳黃色固體（35〇克）。 NMR光譜：NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1_15 (3H, d), 1.68-1.72 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 3.11-3.17 (1H, m), 3.29-3.30 (1H, m), 3.39 (1H, dt), 3.54 (1H, dd), 3.69 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.30 (1H, s), 6.76 (1H, s), 8.03 (2H, s), 8.33 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 453 ; HPLC tR = 2.41 分鐘。 3-氣基-4-【【2-氣基-6-丨(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】嘯啶-4-基】甲磺醯 基】苯曱腈 132625-3 -1096- 200904813
將2-氯基-4-氰基苯亞磺酸鈉（4.43克，19.80毫莫耳）以一份 添加至乙腈（99毫升）中之2-氯基-4-(碘基甲基）-6-[(3S)-3-甲基 嗎福啉基]嘧啶（7克，19.80毫莫耳）内，並將所形成之懸浮 液於80 C下攪拌6小時。使反應混合物蒸發至乾涸，再溶於 DCM (200毫升）中，並以水（2〇〇毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟 式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之〇至40%醋酸乙 醋，獲得所要之物質，為乳黃色固體（6.2〇克）。 NMR 光譜：丨1^]\411 (400.132]\/11^，〇]^〇-(16)(5 1.18即，（1),3.15- 3.21 (1H, m), 3.43 (1H, dt), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (2H, m), 4.24 (1H, s), 4.86 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.96 (1H, d), 8.06 (1H, dd), 8.43 (1H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 427 ; HPLC tR = 2.28 分鐘。 2-氣基-4-氰基苯亞績酸鈉
將亞硫酸納（6.02克’ 47.74毫莫耳）在水（ι〇〇毫升）中之溶 液，於室溫下攪拌1〇分鐘。將碳酸氫鈉（8.〇2克，95·48毫莫 耳）添加至經攪拌之溶液中。將所形成之溶液在5〇t下攪拌 10刀知。將虱化2-氯基-4-氰基苯小績醯（11.27克，47.74毫莫 耳）逐滴添加至溶液中，並在5(rc下攪拌2小時。使反應混 合物蒸發至乾涸，並再溶於乙醇（2〇〇毫升）中。將此懸浮液 132625-3 • 1097- 200904813 在室溫下授拌20分鐘。過遽此懸浮液，及蒸發濾液，而得 白色固體’將其與乙腈（50毫升）一起攪拌，然後過渡，獲 得所要之物質，為白色固體（10.0克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz, DMS〇-d6) 5 7.80_7·77 (2H，m) 7.84 (1H, d) 2-氣基-4-(蛾基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_基]喷唆之製備 係描述於前文。 N-[4-[4-[l-(2-氯基-4-氰基苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3甲基 嗎福啉_4_基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於 N-[4-丨4-[1-(2-氯基-4-氰基苯基）續醯基環丙基】_6_[(3S)_3甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶_2_基】苯基]胺基甲酸苯酯
將碳酸氫鈉（1.400克，16·67毫莫耳）添加至氧陸圜 (16.25毫升）中之up#·胺基苯基）冬[(3S)各甲基嗎福啉斗 基]喊啶-4-基]環丙基鳩醯基_3_氣基苯曱腈（1·7克，3.幻毫莫 耳）内，並於所形成之懸浮液中，逐滴添加氯甲酸苯酯（Ο" 毫升3·33 $莫耳），歷經2分鐘。將反應物在室溫下授拌2 小時，然後療發至乾涸，使殘留物再溶於DCM (2〇毫升）中， 且以水（2〇毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及瘵發’而得固體’將其以乙醚研製，獲得所要之物質， 為乳黃色固體（1.4克）。 132625-3 -1098， 200904813 NMR 光譜：1HNMR(400.132 MHz，DMSO-d6)(5U9(3H,d)，1.76- 1.80 (2H, m), 2.01-2.04 (2H, m), 3.14-3.19 (1H, m), 3.43-3.48 (1H, m), 3.59-3.62 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.49 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.53 (2H, d), 7.77 (2H, d), 7.90-7.92 (1H, m), 8.02 (1H, d), 8.35 (1H, d), 10.44 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 630 ; HPLC tR = 3.02 分鐘。 4-[l-[2-(4-胺基苯基）-6-【(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基】嘴咬-4·基]環丙 基】續醯基-3-氣基苯甲腈
使N-[4_[4-[l-(2-氣基-4-氰基苯基）石黃酸基環丙基]_6_[(3S)-3-甲 基嗎福啉-4-基]哺啶-2-基]苯基]胺基甲酸第三-丁酯（3·4克， 5_57毫莫耳）溶於甲醇（17.86毫升）中’並於其中添加丙_2_醇 中之6Ν氣化氫（10毫升），且將反應物於室溫下攪拌2小時。 將粗製溶液以乙醚研製，獲得所要之物質，為白色固體（3 5〇 克）。使用此物質，無需進一步純化。 NMR 光譜：111丽11(400.132]\«^，〇]^〇-(16)5 1.20(311,(1),1.76- 1.79 (2Η, m), 2.01-2.04 (2H, m), 3.18-3.24 (1H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, m)5 3.94-3.98 (1H, m), 4.20 (1H, s), 4.51 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.11-7.14 (2H, m), 7.86 (2H, d), 7.95-7.97 (2H, m), 8.07 (1H, d), 8.37 (1H, d) LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 510 ; HPLC tR = 2.49 分鐘。 N-[4-[4-[l-(2-氣基-4-氱基苯基）確醯基環丙基】_6_[(3s)_3甲基嗎 132625-3 - 1099- 200904813 福啉_4·基㈣啶_2_基】苯基】胺基甲酸第
三-丁酯
r % 將氫化鈉（L282克，26_7!毫莫耳）迅速地添加至〇_(7〇毫 升）中之N_[4_[4_[(2-氯基冰氰基苯基）磺醯基曱基“ [(Μ^甲 基嗎福啉-4-基]喊啶-2-基]苯基]胺基甲酸第三·丁醋（3 9克， 6.68毫莫耳）内，並將混合物於室溫下攪拌1〇分鐘然後於 室溫下，緩慢添加DMF (70毫升）中之丨，2-二漠乙烷（23〇2毫 升，26.71毫莫耳）。將所形成之懸浮液於室溫下攪拌9〇分鐘。 迅速地添加另一份之氫化鈉（1.0當量）與12_二溴乙烷（1 〇當 量）’且將反應物再攪拌30分鐘。以水（5〇毫升）使反應混合 物淬滅，以醋酸乙酯（3 X 50毫升）萃取，使有機層以MgS〇4 脫水乾餘’過渡’及热發，而得褐色膠質。使粗產物藉急 驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之2〇至5〇%醋 酸乙酯，獲得所要之物質，為黃色固體（3.4〇克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.18 (3H，d), 1.50 (9H, s), 1.73-1.78 (2H, m), 1.99-2.05 (2H, m), 3.12-3.18 (1H, m), 3.45 (1H, t), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.15 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.69 (2H, d), 7.90 (1H, d), 8.01 (1H, d), 8.35 (1H, s), 9.52 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 610 ; HPLC tR = 3.10 分鐘。 N-[4-[4-[(2-氣基_4-氰基苯基）磺醯基甲基]_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基】苯基】胺基甲酸第三-丁酯 132625-3 -1】00· 200904813
使2-氣基_4-亂基苯亞靖酸納（1_753克，7.84毫莫耳）斑 N-[4-[4-(碘基甲基）-6_[(3S)_3-甲基嗎福啉斗基]嘧啶-2-基]苯基] 胺基曱酸第三-丁酯（4克，7.84毫莫耳）溶於DMF (50毫升）中， 並於室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，而得黃色固體，使其在 水（50毫升）與DCM (75毫升）之間作分液處理。分離液層，以 DCM (75毫升）萃取水層，且使合併之有機物質在真空中濃 縮，而得黃色固體。將其與醚（100毫升）一起迅速地攪拌， 獲得所要之物質，為灰白色固體（3.90克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1_21 (3H，d)，1.49 (9H, s), 3.19 (1H, dt), 3.48 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.41 (1H, s), 4.97 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.61 (2H, d), 7.86 (1H, d), 7.91 (1H, dd), 8.53 (1H, d), 9.54 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 583.94 ; HPLC tR = 3.07 分鐘。 N-[4-[4-(碘基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯 基]胺基甲酸第三-丁酯之製備係描述於前文。 實例86 : 1-【4-[4-[1-(2,6-二氟苯基）確醢基環丙基】-6-[(3S)-3-甲基 嗎福啉-4-基】嘧啶-2-基]苯基】_3_曱脲
使N-[4-[4-[l-(2,6-二氟苯基）磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 132625-3 -1101 - 200904813 福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸笨酯（0.15克，0.25毫莫 耳）、三乙胺（0.103毫升，0.74毫莫耳）及甲胺（0.74毫莫耳）溶 於二氧陸圜（10毫升）中，並於室溫下攪拌過夜。使反應物 蒸發至乾涸’及藉預備之HPLC純化，以水（含有1%氨）與乙 腈之漸降極性混合物溶離’獲得所要之物質，為白色固體。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1.20 (3H, d), 1.69-1.67 (2H, m), 1.94-1.91 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.17 (1H, ddd), 3.47 (1H, ddd), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.49 (1H, s), 6.04 (1H, q), 6.74 (1H, s)5 7.25 (2H, t), 7.35 (2H, d), 7.80-7.73 (3H, m), 8.69 (1H, s)； LCMS 光譜.m/z (ESI+) (M+H)+ = 544 ; HPLC tR = 1.82 分鐘 下列化合物係以類似方式，製自N-[4-[4-[l-(2,6-二氟苯基） 石頁醯基5衣丙基]_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺 基曱酸苯酯當胺。 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 86a - ~ -—— -— 1-[4-[4-[1-(2,6-二氟苯 基）績醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福ρ林_4_ 基]嘧啶基]苯基]-3-乙脲 558 2.43 86b* Η Η 3-環丙基-l-[4-[4-[l-(2,6-二1苯基）續g藍 基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]π密 L咬-2-基]苯基]脲 570 2.44 132625-3 -1102- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滞留 時間 (分鐘） 86c* a 人r Η H l-[4-[4-[l-(2,6-二氟苯 基）項醯基環丙基]_6-[(3S)-3-甲基嗎福p林_4_ 基]嘧啶-2-基]苯基]_ 3-(2-羥乙基）腺 574 2.07 86d* 卜O', 1-[4-[4-[1-(2,6-二氟苯 基）確酿基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基）月尿 576 2.42 86e* 0,, Η H 3-(2,2-二氟乙基）-l_[4-[4-[1-(2,6-二 1 苯基）石黃 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基p尿 594 2.55 86f* a, άΡ：^αΝιΝ^- Η H 1_[4-[4-[1-(2,6-二氟苯 基）績醢基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福。林-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基晚。坐-4-基） 脲 610 2.28 未添加三乙胺 實例 86a : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H，t)，1.20 (3H, d), 1.71-1.65 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 3.20-3.09 (3H, m), 3.47 (1H, ddd), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (2H, ddd), 4.48 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.25 (2H, t), 7.35 (2H, d), 7.80-7.73 (3H, m), 8.61 (1H, s)； 實例 86b : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 0.43-0.39 (2H，m)， 0.67-0.62 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.71-1.65 (2H, m), 1.92-1.91 (2H, m), 2.57-2.54 (1H, m), 3.17 (1H, ddd), 3.47 (1H, ddd), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, 132625-3 -1103- 200904813 d), 3.96 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.40 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.25 (2H, t), 7.36 (2H, d), 7.80-7.73 (3H, m), 8.49 (1H, s)； 實例 86c : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6 ) ¢5 1.20 (3H，d)，1.71-1.65 (2H, m), 1.94-1.88 (2H, m), 3.21-3.14 (3H, m), 3.50-3.44 (3H, m), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.25 (2H, t), 7.34 (2H, d), 7.80-7.73 (3H, m), 8.75 (1H, s)； 實例 86d : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.20 (3H, d), 1.69-1.67 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 3.17 (1H, ddd), 3.50-3.36 (3H, m), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.47 (2H, tt), 4.49 (1H, s), 6.41 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.25 (2H, t), 7.36 (2H, d), 7.80-7.74 (3H, m), 8.76 (1H, s)； 實例 86e : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.20 (3H，d)，1.69-1.67 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 3.17 (1H, ddd), 3.59-3.44 (3H, m), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.07 (1H, tt), 6.51 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.25 (2H, t), 7.37 (2H, d), 7.80-7.72 (3H, m), 8.87 (1H, s)； 實例 86f : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1_20 (3H，d), 1·7(Μ 68 (2H, m), 1.94-1.89 (2H, m), 3.18 (1H, ddd), 3.47 (1H, ddd), 3.63 (1H, dd) 3.76 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.97 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.49 (1H, s), 6 76 (1H, s), 7.26 (2H, t), 7.41-7.38 (3H, m), 7.80-7.73 (4H, m), 8.36 (1H s) 8.79 (1H, s). N-[4-[4_[l-(2,6-二氟苯基）績醯基環丙基]_6_[(3s)_3_甲基 _ 啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下 132625-3 -1104- 200904813 R1為選自（：卜6烧基、碳環美 人衣基心基Cw烷基、雜環基及雜 衣土 1~6院基之基團’此美園後 土團係視情況被一或多個取代其 取代，取代基選自齒基、氛Λ、 土 乳巷胡基、R9、-OR9、-COR9、 -CONR9 R1 °、_nr9 Ri。及 _概9 c〇Ri 〇 ; 或 X-R1 為-CR6 R7 OH ; R2為選自碳環基與雜環基之基團，此基團係視情況被一或 多個取代基取代’取代基獨立選自_基、氰基、梢基、-RH、 ί -OR、-SR11、-SOR11、_s〇2 R"、（OR11、_c〇2 R1 1、-CONR11 Ri 2、 -NR11 R1 2、_NRH C〇Ri 2、_NRl! CQa)NRl 2 r1 6 nrH s〇2 Rl 2 -NR1 7 CONR18 R1 9 及-NR1 7 CSNR18 R1 9 ; 各R3，當存在時’係為甲基或乙基； R4與Rs係獨立為氫或Cl_6烷基； 或當 X 為-NR4CR6R7-、_NR4C(0)CR6R7-或-nr4c(o)nr5cr6r7· 時，R1與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成5_或6_ 員雜環，其中1個環碳原子係視情況被N或0置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自！|基、氰基、 硝基、羥基、酮基' CV6烷基、Ch烷氧基、鹵基（ν6烷基、 鹵基q—6烷氧基、羥基C〗—6烷基、羥基CV6烷氧基、Ci-6烷 氧基C]-6烷基、（^_6烷氧基(^_6烷氧基、胺基' Ci_6烷胺基、 雙（C!-6烷基）胺基、胺基<^_6烷基、（C^烷基）胺基(^_6烷基、 雙（Cl .6燒基）胺基烧基、氰•基Cl- 6院基、C]- 6烧基續酿 基、Cl- 6烧基^酿基胺基、烧基績酿基（C〗-6烧基）胺基、 胺磺醯基、q-6烷基胺磺醯基、雙_6烷基）胺磺醯基、Cu 烷醯胺基、烷醯基（Cm烷基）胺基、胺曱醯基、C!.6烷 132625-1 • 115 - 200904813 二氟苯基）磺醯基環丙基]6[(3S)3•甲基嗎福啉 -4-基】嘧啶-2-基]苯基】胺基甲酸苯酯
將4-[4-[1-(2,6-二氟苯基）磺醯基環丙基]_6 [(3S)_3_甲基嗎福 啉-4-基]。密啶-2-基]苯胺（為鹽酸鹽）（1·67克，319毫莫耳）與碳 酸氫鈉（2.68克，31.93毫莫耳）添加至DCM (60毫升）中，並攪 拌10分鐘。慢慢添加氣甲酸苯酯（〇 521毫升，415毫莫耳）， 且將反應物授拌1小時。以飽和氣化銨水溶液（5〇毫升）使反 應混合物淬滅，以醋酸乙酯χ 5〇毫升）萃取，使有機層以 MgS〇4脫水乾燥’過濾’及蒸發’而得橘色固體。使粗產物 藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之3〇至 60%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為黃色固體（1.4克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1_21 (3H，d)， 1.72-1.66 (2H, m), 1.93-1.92 (2H, m), 3.18 (1H, ddd), 3.47 (1H, ddd), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.50 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.30-7.23 (5H, m), 7.45 (2H, t), 7.49 (2H, d), 7.79-7.72 (1H, m), 7.84 (2H, d), 10.38 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 607 ; HPLC tR = 3_02 分鐘。 4-[4-[l-(2,6-二氟苯基）磺醯基環丙基】-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】嘧啶_2_基]苯胺 132625-3 •1105- 200904813
將N-[4-[4-[l-(2,6-二氟苯基）確醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎 福琳·4_基]哺啶-2-基]苯基]胺基甲酸第三_丁醋（2·ΐ5克，3.66毫 莫耳）添加至丙-2-醇中之6.0Ν氯化氫（30毫升）内，並於室溫 下攪拌2小時。將粗製溶液以乙醚研製，而得所要之物質（為 鹽酸鹽），為白色固體（1.67克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.04 (3Η，d), 1.76-1.72 (2H, m), 1.98-1.90 (2H, m), 3.24 (1H, ddd), 3.46 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd)5 4.25 (1H, s), 4.53 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.15-7.02 (2H, m), 7.29 (2H, t), 7.84-7.77 (1H, m), 7.91 (2H, d) ； NH2 並非可見） · LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 487 ; HPLC tR = 2.45 分鐘。 N-[4-[4-[l-(2,6-二氟苯基）磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基1嘧啶-2-基】苯基】胺基甲酸第三-丁酯
將氫化鈉（1_027克，21.41毫莫耳）迅速地添加至DMF (70毫 升）中之N-[4-[4-[(2,6-二氟苯基）績醯基甲基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]嘴啶-2-基]苯基]胺基曱酸第三-丁酯（3.0克’ 5.35毫莫 耳）内，並於室溫下攪拌10分鐘，然後緩慢添加DMF (70亳 升）中之1，2-二溴乙烷（1.845毫升，21.41毫莫耳）。將所形成之 132625-3 -1106- 200904813 懸浮液於室溫下授拌1.5小時。迅速地添加另一份之氫化納 (2.0當量）與1，2-二溴乙烷（2.〇當量），且將反應物再攪拌30分 鐘。以水（50毫升）使反應混合物淬滅，以醋酸乙酯（3 X 50毫 升）萃取，使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發，而 得褐色膠質。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為異己烷中之20至50%醋酸乙酯，而得黃色泡沫物。使 其溶於異己烷中之40%醋酸乙酯内，並於攪拌時，所要之 物質沉澱，為白色固體（2.15克）。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1.20 (3H，d)，1.49 (9H, s), 1.71-1.65 (2H, m), 1.93-1.90 (2H, m), 3.17 (1H, ddd), 3.47 (1H, ddd), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.25 (2H, t), 7.42 (2H, d), 7.80-7.72 (3H, m), 9.49 (1H, s)； LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 587 ; HPLC tR = 3.12 分鐘。 N-[4-[4-[(2,6-二氟苯基）項醯基甲基】_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4基】
使2,6_二氟苯磺酸鈉（1.27〇克’ 5.88毫莫耳）與N-[4-[4-(埃基曱 基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]嘧啶_2_基]苯基]胺基曱酸第三_ 丁 S曰（3克，5_88毫莫耳）溶於dmf (5〇毫升）中，並於室溫下 攪拌1小時。蒸發溶劑，而得黃色固體，使其在水（50毫升） ” DCM (75毫升）之間作分液處理。分離液層，以%毫 升）萃取水層，且使合併之有機物質在真空中濃縮，而得黃 132625-3 -1107* 200904813 色固體。將固體與趟（100毫升）一起迅速地擾拌，而得固 體’將其藉過遽收集’及在真空下乾燥，獲得所要之物質， 為灰白色固體（3.0克）。 NMR光譜：W NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.22 (3H，d), 1.49 (9H, s), 3.20 (1H, ddd), 3.49 (1H, ddd), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.42 (1H, s), 4.78 (2H, s)5 6.81 (1H, s), 7.32 (2H, t), 7.42 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.85-7.78 (1H, m), 9.50 (1H, s)； LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 561 ; HPLC tR = 2.84 分鐘。 N-[4-[4-(埃基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋_4_基]a密啶_2_基]苯 基]胺基甲酸第三-丁醋之製備係描述於前文。 實例87 : 1-[4-[4-(1-乙基磺醯基環丁基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_ 基】嘧啶-2-基】苯基】-3-(2-羥乙基)脲
於室溫下，將乙醇胺（0.023毫升，0.37毫莫耳）以一份添加 至NMP (2 φ升）中之N-[4-[4-(l-乙基績醯基環丁基）_6_[(3S)-3-甲 基嗎福啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]胺基甲酸苯酯（1〇1毫克，〇 19 毫莫耳）與二乙胺（0.078毫升’ 0.56毫莫耳）内，並授拌16小 時期間。使粗產物藉預備之HPLC純化，以水（含有1%氨） 與乙腈之漸降極性混合物溶離，而得所要之物質，為乳黃 色固體（71毫克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) 5 1.15 (t, 3H), 1.23 (d， 3H)，1.86-1.97 (m，ih)，2.01-2.11 (m，1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.90-2.99 132625-3 -1108- 200904813 (m, 4H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.46 (q, 1H), 3.52 (dd, 3H), 3.65 (dd5 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 4.52-4.61 (m, 1H), 4.77 (t, 1H), 6.28 (t, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.84 (s, 1H) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 504 ; HPLC tR = 1.79 分鐘。 下列化合物係以類似方式，製自N-[4-[4-(l-乙基磺醯基環 丁基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]π密啶_2基]苯基]胺基甲酸苯 酉旨與適當胺。 1 ~~— 實例 —— 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 87a 〔乂 l-[4-[4-(l-乙基磺醯 基環丁基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(1H-咪唑-2-基甲基） 脲 540 1.87 87b -------- 成，/ 1-[4-[4-(1-乙基磺醯 基環丁基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基] 嘧啶'2-基]苯基]_3_ (3-輕丙基）脲 518 1.83 87c 0. N V ρρ ιΠν ---_ 1-[4-[4-(1-乙基續醯 基環丁基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福 p林 _4_ 基] 嘧啶-2-基]苯基；j_3_ 曱脲 474 1.95 87d 〇„ 。_〇 fS 1-[4-[4-(1-乙基績醯 基環丁基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基] 嘧啶_2-基]苯基]_3_ (1-羥基-2-甲基丙_2_ 基)脲 — 532 2.08 132625-3 •1109· 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 87e 〔λ Η Η 1-[4-[4-(1-乙基磺醯 基環丁基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-1-羥丙-2-基]脲 518 1.88 87f 0" Η Η 1-[4-[4-(1-乙基磺醯 基環丁基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福11 林-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2R)-1-羥丙-2-基]脲 518 1.89 實例 87a : NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) (5 1.15 (t, 3H), 1.23 (d， 3H), 1.87-1.97 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 4H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.50 (td, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.21-4.29 (m, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.52-4.61 (m, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.97 (s, 1H), 11.87 (s, 1H) 實例 87b :NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) ά 1·15 (t，3H)，1.23 (d, 3H)，1.60 (五重峰，2H)，1.86-1.97 (m，1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.90-2.99 (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 3H), 3.47 (q, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H), 4.52 (t, 1H), 6.23 (t, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.75 (s, 1H) 實例 87c : W NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1_15 (t，3H)，1.23 (d， 3H), 1.85-1.97 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.66 (d5 3H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 4H), 3.21 (td, 1H), 3.50 (td, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 132625-3 ^ 1110- 200904813 3.98 (dd, 1H), 4.20-4.29 (m, 1H), 4.52-4.60 (m, 1H), 6.09 (q, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.79 (s, 1H) 實例 87d : 4 NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 6 1.15 (t，3H)，1.23 (d， 3H), 1.24 (s, 6H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.76-2.87 (m, 2H), 2.90- 3.01 (m, 4H), 3.22 (dd, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.50 (td, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.19-4.30 (m, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H), 5.00 (t, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.77 (s, 1H) 實例 87e : NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) 5 1.09 (d, 3H)，1.15 (t, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.90- 3.00 (m, 4H), 3.21 (td, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.50 (td, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.20-4.29 (m, 1H), 4.52-4.61 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.75 (s, 1H) 實例 87f : NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 l_08 (d, 3H), U5 (t, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2 77-2 87 (m 2H) 2.90- 3.00 (m, 4H), 3.21 (td, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.50 (td, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 1H)，3.98 (dd, 1H) 4 20-4 29 (m 1H), 4.52-4.61 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.75 (s, 1H) N_[4_[4_(1_乙基磺醯基環丁基）_6_[(3S)_3甲基嗎福啉_4基卜密 啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯之製備係描述於下文· N仰_(1_乙基續酿基環丁基)_6•【叫3_甲基嗎福心基】喊咬 -2-基]苯基]胺基甲酸苯酯 132625-3 -1111 - 200904813
將氯f酸苯酯（0.211毫升，1.68毫莫耳）逐滴添加至二氧陸 圜（20毫升）中之4_[4_(1_乙基磺醯基環丁基）·6_[(38)_3_甲基嗎福 啉斗基]喷啶·2_基]苯胺（7〇〇毫克，168毫莫耳）與碳酸氫鈉 (141毫克，ι·68毫莫耳）内，並將所形成之懸浮液於室溫下 攪拌3小時。使反應混合物蒸發，並添加DCM (5〇毫升），且 相繼以水（20毫升）與飽和鹽水（2〇毫升）洗滌。使有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過遽，及蒸發，而得所要之物質，為黃色 油，其係在靜置時固化（930毫克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) d 1.16 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 2H), 2.92-3.00 (m, 4H), 3.23 (td, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.53-4.64 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.46 (dt, 2H), 7.64 (d, 2H), 8.32 (d, 2H), 10.44 (s, 1H) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 537.15 ; HPLC tR = 2·95 分鐘。 4-[4-(l-乙基磺醯基環丁基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】嘧啶-2-基】苯胺
於室溫及氮氣下，將氯化雙（三苯膦）鈀（II) (0.137克，0.19 毫莫耳）以一份添加至DMF/DME/水/乙醇溶液中之2-氣基 132625-3 •1112· 200904813 -4-(1-乙基磺醯基環丁基）_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉斗基]嘧啶（i 4 克，3_89毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）笨 月女（0.852克’ 3.89宅莫耳）及碳酸納（9.73毫升，19.45毫莫耳） 内。將反應混合物完全地脫氣，並在80°c下攪拌2小時。使 反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於DCM (5〇毫升）中，且相 繼以水（50毫升）與飽和鹽水（5〇毫升）洗滌。使有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉 急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM t之30至100%醋 酸乙醋，而得所要之物質，為黃色乾膜（1 536克）。 NMR 光譜：〗H NMR (399.902 MHz，DMSO-d6 ) (5 1.15 (t, 3H), 1.22 (d， 3H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 2H), 2.89-2.99 (m, 4H), 3.19 (td, 1H), 3.50 (td, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 2H), 4.16-4.25 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 6.59-6.63 (m, 3H), 8.06 (d, 2H) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 417.25 ; HPLC tR = 2.03 分鐘。 2-氣基-4-(1-乙基磺醯基環丁基)^pS)_3·甲基嗎福啉_4·基】嘧啶
將氫氧化鈉（50% w/w溶液）（27.4克，683.96毫莫耳）添加至 甲本（200毫升）中之2_氣基_4_(乙基石黃酿基甲基）_6_[(3s)_3_甲基 嗎福啉-4-基]嘧啶（3.977克，12.44毫莫耳）、u-二溴丙烷（3 79 耄升，37.31毫莫耳）及四丁基溴化銨（〇 4〇1克，丨％毫莫耳） 内，並將所形成之懸浮液在4rc下攪拌3小時。將有機物質 以水洗滌兩次，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗產 132625-3 -1113 - 200904813 物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之30至 50%醋酸乙酯，而得所要之物質，為無色乾膜（147克）。 NMR 光譜：W NMR (399.902 MHz, DMSO-d6)占 1.13-1.19 (m，3H)， 1.22 (d, 3H), 1.84-1.95 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 1H), 2.65-2.77 (m, 2H), 2.82-2.92 (m, 2H), 2.96 (q, 2H), 3.18-3.25 (ra, 1H), 3.45 (td, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.99-4.12 (m, 1H), 4.36-4.50 (m, 1H), 6.83 (s, 1H) / LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 360.22 ; HPLC tR = 2.13 分鐘。 2-氯基-4-(乙基磺醯基甲基）_6-[(;3S)_3_甲基嗎福啉斗基㈣啶 之製備係描述於前文。 實例88 : 1-[4-[4-(1-乙基磧醯基環丁基)_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_ 基】，啶_2_基】苯基】·3_(3_羥丙基）硫脲
於室溫及氮氣下
-- 5 爪 1人 /土、一2 ρο,ο 宅見，〇·31 f莫耳）在DCM(2毫升）中之溶液，添加至4_[4_(1_乙基磺醯基 環丁基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶_2_基]苯胺（1〇〇毫克， 毫莫耳）在THF (1毫升）與DCM(2毫升）中之經攪拌溶液 内，歷經2分鐘期間。將所形成之溶液在室溫下攪拌2小時。 將三乙胺（0.033毫升，0.24毫莫耳）與3_胺基+丙醇（〇.〇92毫 升U0毫莫耳）添加至反應混合物中。將所形成之溶液在 室溫下授拌60小時。使反應混合物蒸發至乾酒，並再溶於 乙腈(2毫升)中’過濾，及藉預備之HPLC純化，以水(含有 132625-3 -1114* 200904813 基胺曱醯基及雙（C! -6烷基）胺甲醯基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3-至10-員碳環或雜 環，其中1個環碳原子係視情況被N、0或S置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自i基、氰基、 硝基、羥基、C!_0烷基、q-6烷氧基、鹵基烷基、鹵基 烷氧基、羥基Ck烷基、羥基c〗_6烷氧基、C!_6烷氧基 Cl - β烧基、Ci_6烧氧基C】_6烧氧基、胺基、Ci _ 6烧胺基、雙 (C!-6烷基）胺基、胺基Ch烷基、（Ch烷基）胺基Ch烷基、 雙（C〗·6烧基）胺基Ch烧基、亂基（^_6烧基、C〗-6燒基項醯 基、（V6烷基磺醯基胺基、c^6烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、 胺磺醯基、C^6烷基胺磺醯基、雙（Ci _ 6烷基）胺磺醯基、Cl 6 烷醯胺基、C】_6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、ci 6烷 基胺曱醯基及雙（c]_6烷基）胺甲醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及（^-6烷基； R9與Rle係獨立為氫，或選自〇1·6烷基、碳環基及雜環基之 基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自齒基、氰基、硝基、經基、C1_6烧基、q氧基、函基 C!-6院基、鹵基Cl_6烧氧基、經基Ci 6烧基、經基6燒氧 基、Ch燒氧基Cl.6烧基、Ci 6烧氧基Ci 6貌氧基、胺基、 €1-6院胺基及雙（(^_6烷基）胺基； R、R 2、R17及R18係獨立為氫，或選自Α·6烧基、碳環基 及雜環基之基團’此基團係視情況被-或多個取代基取 t取代基選㈣基、氰基、硝基、經基、C14基、C16 疋乳基、i基Ch院基、6減基、經基燒基、 Π2625-1 -116- 200904813 ι°/〇氨）與乙腈之漸降極性混合物溶離，至乾涸，而得所要 之物質，為米黃色固體（100毫克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) ¢5 1_15 (t，3H)，1.24 (d， 3H)，1_72 (五重峰，2H), 1.86-1.97 (m，1H), 2.03-2.12 (m, 1H)，2.77-2.88 (m, 2H), 2.91-3.00 (m, 4H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.45-3.59 (m, 5H), 3.65 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.19-4.29 (m, 1H), 4.49-4.63 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.86-7.94 (m, 1H), 8.28 (d, 2H), 9.65-9.74 (m, 1H) LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 534.8 ; HPLC tR = 2.16 分鐘。 下列化合物係以類似方式，製自無論是4-[4-(l-乙基磺醯基 環丁基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘴啶-2-基]笨胺或4-[4-(1-乙 基石黃醯基環丙基）_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺 及適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 88a 〔λ 1·[4-[4-(1-乙基磺醯基 環丁基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福淋-4-基]嘴咬 -2-基]苯基]-3-(2-羥乙 基）硫脲 521 2.13 88b o', Η Η 1_[4-[4-(1-乙基磺醯基 環丁基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(1Η-咪 唑-2-基甲基）硫脲 557 1.51 132625-3 • 1115- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 88c 〔λ 為a/ Η Η 1-[4-[4-(1-乙基磺醯基 環丙基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福P林-4-基]嘴α定 -2-基]苯基]-3-(3-經丙 基）硫脲 5.21 2.33 8Sd α 人广 Η Η 1-[4-[4-(1-乙基磺醯基 環丙基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福'•林-4-基]β密' -2-基]苯基]-3-(2-羥乙 基）硫月尿 507 2.30 88e 〔λ 0 Ο f| Ν 产\ Η Η 1-[4-[4-(1-乙基績酿基 環丙基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(1Η-咪 唑-2-基甲基）硫脲 543 2.36 實例 88a : W NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.15 (t，3H)，1.24 (d， 3H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 2H), 2.91-3.00 (m, 4H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.51 (td, 1H), 3.55-3.60 (m, 4H), 3.65 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.18-4.30 (m, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 4.77-4.86 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.84-7.90 (m, 1H), 8.28 (d, 2H), 9.81 (s, 1H) 實例 88b : NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) (5 1.15 (t, 3H)，1.24 (d, 3H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 2H), 2.91-3.00 (m, 4H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.51 (td, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.19-4.30 (m, 1H), 4.53-4.63 (m, 1H), 4.71 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.18-8.25 (m, 1H), 8.30 (d, 2H), 9.98-10.09 (m, 1H), 11.84-12.09 (m, 1H) 132625-3 -1116- 200904813 實例 88c : 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) (5 1.24 (d, 3H), 1.33 (t， 3H)，1.54-1.59 (m，2H)，1.61-1.66 (m, 2H), 1.72 (五重峰，2H), 3.22 (td, 1H), 3.40-3.59 (m, 7H), 3.64 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.16-4.28 (m, 1H), 4.52-4.64 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.90-7.97 (m, 1H), 8.25 (d, 2H), 9.74 (s, 1H) 實例 88d : NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) (5 1.24 (d，3H), 1.33 (t， 3H), 1.55-1.59 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 2H), 3.22 (td, 1H), 3.44 (q, 2H), 3.45- 3.52 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 4H), 3.64 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.15-4.28 (m, 1H), 4.52-4.63 (m, 1H), 4.82-4.90 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.88-7.93 (m, 1H), 8.25 (d, 2H), 9.85 (s, 1H) 實例 88e : 4 NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.24 (d, 3H)，1_33 (t， 3H), 1.54-1.59 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 2H), 3.22 (td, 1H), 3.45 (q, 2H), 3.45- 3.52 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.15-4.28 (m, 1H), 4.53-4.63 (m, 1H), 4.69-4.74 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.86-7.15 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.22-8.29 (m, 1H), 8.27 (d, 2H), 10.05 (s, 1H), 11.95 (s, 1H) 4-[4-(l-乙基磺醯基環丁基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4基]嘧啶 -2-基]苯胺與4_[4_(1_乙基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯胺兩者之製備係描述於前文。 實例89 : 4-[6-[1-(苯磺醯基）環丙基]_2_[4·(乙基胺甲醯基胺基） 苯基]喊啶-4-基]嗎福啉_3_羧醯胺
於氮氣下， 將DIPEA (0.411毫升’ 2.36毫莫耳）添加至二氧 132625-3 -1117· 200904813 陸園（5毫升）中之三氟甲烷磺酸[2_(4_胺基苯基）苯磺醯 基）環丙基]嘧啶-4-基]g旨（〇·ι〇2克，〇.2〇毫莫耳）與嗎福啉_3_羧 醯胺（為三氟醋酸鹽與其鹽酸鹽之混合物）（〇 212克，163毫 莫耳）内。將反應物在70。(：下攪拌數小時。移除溶劑，然後， 使此膠質再一次溶於二氧陸圜中。添加異氰酸乙酯（〇 〇32毫 升，0.41毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌度過週末。添 加另外之異氰酸乙酯（過量）’且將反應物攪拌數天。添加 曱醇，及移除溶劑。使粗產物藉預備之HPLC純化，以水（含 有1%氣）與乙腈之漸降極性混合物溶離，獲得所要之物 質，為黃色固體（0.027克）。 NMR 光譜：4麵11(400 1^取〇]^0-€16)(5 1.〇5-1.08(311，〇，1.59- 1.62 (1H, m), 1.65-1.68 (1H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 3.09-3.17 (2H, m), 3.17-3.19 (1H, d), 3.41-3.54 (3H, m), 3.70-3.73 (1H, dd), 3.94-3.97 (1H, d), 4.30-4.33 (1H, d), 6.13-6.16 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.15 (1H, bs), 7.36-7.38 (2H, d), 7.52 (1H, bs), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.79-7.82 (4H, m), 8.62 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 551 ; HPLC tR = 1.84 分鐘。 二氟甲烷績酸[2-(4-胺基苯基）-6-[l-(苯磺醯基）環丙基密啶 _4_基]醋之製備係描述於前文 嗎福淋-3-羧酿胺
將氯化氫（2.420毫升’ 9.68毫莫耳）（在二氧陸圜中之4M溶 液）添加至二氧陸圜（15毫升）中之3-氰基嗎福啉_4_羧酸第三_ 132625-3 -1118· 200904813 y醋（0.419克’ h98毫莫耳）内，並將所形成之溶液於室溫下 攪拌度過週末。移除溶劑。使固體溶於二氧陸圜中，且添 加一氟醋酸（1.2當量）。將反應物在室溫下攪拌過夜。移除 溶劑，使粗製物質溶於DCM中，並添加三氟醋酸（〇734毫升， 9.88毫莫耳）。將反應物攪拌過夜，然後移除溶劑，而得所 要之物質（可能以三氟醋酸鹽與其鹽酸鹽之混合物單離）。 使用此物質，無需進一步純化。 NMR 光譜：1幵醒11(400 顧2,〇]\^〇-(16)6 3.07-3.16(11{,111),3.58- 3.70 (1H, m), 3.79-3.82 (1H, m), 3.87-3.93 (1H, m), 4.00-4.07 (1H, m), 4.11-4.22 (1H，m)，4.71-4.89 (1H, m)，7.76-8.16 ⑴（TFA 鹽），9.15-9.78 (bt) (HC1 鹽）· 3-氰基嗎福啉_4-羧酸第三-丁輯
使3-胺甲醯基嗎福啉_4_羧酸第三_丁酯（0.929克，4 〇3毫莫 耳）溶於無水DCM (10毫升）中，並添加三乙胺（〗」81毫升， 8_47毫莫耳）。將溶液置於氮氣下，且冷卻至。然後添加 三氟醋酸酐（0.627毫升’ 4.44毫莫耳），並使反應物慢慢溫熱 至室溫，接著在室溫下攪拌至少3小時。移除溶劑，然後添 加醋酸乙酯。將有機層以鹽水洗滌’以MgS04脫水乾燥，過 濾’及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為DCM中之0至30%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為淡黃 色結晶性固體（0419克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.50 (9H, s)，3.24 (1H，bt), 132625-3 -1119- 200904813 3.45-3.52 (1H, td), 3.60-3.64 (1H, dd), 3.80-3.83 (1H, d), 3 94-3 97 (1H d) 4.04-4.07 (in, d), 4.89 (1H, bs). 3-胺甲醯基嗎福啉-4·羧酸第三-丁酯
將HATU (5.92克’ 15.57毫莫耳）添加至4_(第三丁氧羰基） 嗎福啉-3-羧酸（3克，12.97毫莫耳）、DIPEA (3.40毫升，19.46 毫莫耳）及氣化銨（3.47克，64.87毫莫耳）在DMF (70毫升）中之 溶液内’並將所形成之懸浮液於室溫及氮氣下擾拌12小時。 浪縮反應混合物’並以醋酸乙I旨（15〇毫升）稀釋，且相繼以 水（2 X 50毫升）與飽和鹽水（5〇毫升）洗務。使有機層以Mgs〇4 脫水乾燥’過濾，及蒸發’獲得所要之物質，為油狀物（4 〇 克），使用之而無需進一步純化。 NMR 光譜：1 η nmr (4〇〇 MHz，DMS〇_d6) ^ i % (9H，s), 3 i5 (2h, m), 3.54 (2H, m), 3.63 (2H, m), 3.75 (1H, m), 4.17 (2H, m). 實例90 : 4-[6-[l-(苯磺醯基）環丙基]_2_丨4_(乙基胺甲醯基胺基） 苯基]嘴咬-4-基]_n，N-二甲基嗎福啉-3-羧醯胺
於氮氣下，將DIPEA (0.141毫升，〇_81毫莫耳）添加至二氧 陸圜（5毫升）中之三氟曱烷磺酸[2_(4_胺基笨基苯磺醯 基^丙基㈣啶-4-基]S旨（0_101克，0.20毫莫耳）與N,N_二曱基 馬福林-3-羧醯胺（為鹽酸鹽）（〇.〇79克，〇 41毫莫耳）内。將反 132625-3 -1120- 200904813 應物在70°C下攪拌數小時，然後使其冷卻，並添加異氰酸 乙酯（0_321毫升’ 4.05毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌過夜， 添加另外之異氰酸乙酯，並將反應物於室溫下攪拌過夜。 添加甲醇’及移除溶劑。使粗產物藉預備之HPLC純化，以 水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性混合物溶離，獲得所要之 物質，為乳黃色固體（0.047克）。 NMR 光譜：lHNMR(400 MHz,DMSO-d6)dl.05-l·08(3H，t)，l·58- 1.62 (1H, m), 1.68-1.73 (1H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.82 (3H, bs), 3.09-3.16 (2H, m), 3.19 (3H, bs), 3.53-3.60 (1H, m), 3.67-3.71 (1H, m), 3.79-3.84 (1H, dd), 4.00-4.02 (1H, d), 4.14-4.17 (1H, d), 5.44 (1H, bs), 6.15-6.18 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.37-7.39 (2H, d), 7.56-7.60 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, t), 7_76-7.80 (4H，m), 8.61 (1H，s).(於水或溶劑吸收峰下方之丨個吸 收峰）. LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 579 ; HPLC tR = 2.01 分鐘。 三氟甲烷磺酸[2-(4-胺基苯基）-6-1(苯磺醯基）環丙基]嘴啶 基]醋之製備係描述於前文 N，N-二曱基嗎福琳_3_羧醢胺
加至二氧陸圜（25毫升）中之3_(二甲基胺甲醯基）嗎福 啉-4-羧酸第三-丁酯（0_820克，317 3.17毫莫耳）内，並將所形成之
132625-3 * 1121 - 200904813 轉變成膠質（0.70克）。 NMR 光譜：NMR (400 MHz，CDC13) <5 2.89 (3H，s)，3.07 (3H s) 3.13-3.16 (1H, dd), 3.20-3.23 (1H, dt), 3.42-3.48 (1H, m), 3.69-3.75 (1H td), 3.92-3.96 (1H, dt), 4.15-4.19 (1H, dd), 4.57-4.61 (1H, dd), 9.47 (1H, bs).
乂〔义V 3-(二甲基胺甲醯基）嗎福啉-4-羧酸第 將HATU (1.97克’ 5_19毫莫耳）添加至4-(第三叮氧幾基）嗎 福啉-3-羧酸（1克，4.32毫莫耳）、DIPEA (1.133毫升，6 49毫莫
耳）及THF中之二甲胺2.〇M (10.81毫升，21·62毫莫耳）在DMF 中之溶液内，並將所形成之溶液於室溫及氮氣下授掉Μ小 時。濃縮反應混合物’且以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋，及相 繼以水（25毫升）、5%擰檬酸水溶液（25毫升）及糾 、毛邛）及飽和鹽水（25 毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得粗產物，及在真空下乾燥成所要之物皙 、 观貝為油狀物（0.91 克）’使用之而無需進一步純化。 NMR 光譜：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (? 1 36 削 k、 6; brs), 2.83 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.35 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.63 (1H, dd), 3.8〇 (1H, m), 3.90-4.04 (2H, m), 4.70 (1H, m). 實例91 : 3·環丙基邻例3S，5S)_3,5_:甲基嗎福〜基㈣_ 曱磺醯基環丙基）嘧啶_2·基】苯基]脲 132625-3 -1122· 200904813
於室溫下，將環丙基胺（0.10毫莫耳）添加至DMF (1毫升） 中之N44-[4-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環丙 基）嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（50毫克，0.10毫莫耳）與三 乙胺（0.027毫升，0.19毫莫耳）内。將所形成之溶液在5〇。(：下 攪拌2小時，並使此物質藉預備之HPLC純化，以水（含有1% 氨）與乙腈之漸降極性混合物溶離，獲得所要之物質，為白 色固體（40毫克）。 NMR 光譜：1HN]V[R(400 MHz,DMSO-d6)(5 0.40-0·44(2H，m),0·63-0.67 (2H, m), 1.36 (6H, d), 1.53-1.61 (2H, m), 1.64-1.72 (2H, m), 2.54-2.59 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.72 (2H, dd), 4.16 (2H, dd), 4.25-4.31 (2H, m), 6.44 (1H, d), 6.72 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.54 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 486 ; HPLC tR = 2.13 分鐘。 下列化合物係以類似方式，製自N-[4-[4-[(3S，5S)-3,5-二甲基 嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]胺基曱酸 苯酯與適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 91a XX Η Η l_[4-[4-[(3S,5S)-3,5-二 甲基嗎福'•林-4-基]-6_ (1-甲磺醯基環丙基） 嘧啶-2-基]苯基]-3-曱脲 460 1.70 132625-3 -1123- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 91b Λ ’於avF Η Η l-[4-[4-[(3S，5S)-3,5-二 曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲績醯基環丙基） 嘧啶-2-基]苯基]-3-乙脲 474 2.11 91c Λ ^A〇LNVF Η Η l-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-二 甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環丙基） 嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基）脲 492 2.11 91d Η Η l-[4-[4-[(3S，5S)-3,5-二 曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環丙基） 嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲 490 1.77 實例 91a : 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.36 (6H，d)，1.55-1.61 (2H, m), 1.64-1.70 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.26 (3H, s), 3.72 (2H, dd), 4.16 (2H, dd), 4.27-4.28 (2H, m), 6.07-6.08 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.51 (2H, d), ( 8.20 (2H, d), 8.74 (1H, s). 實例 91b : 1H NMR (400.132 MHz, DMS〇-d6) 5 1.07 (3H，t)，1·36 (6H， d), 1.55-1.61 (2H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.72 (2H, dd), 4.16 (2H, dd), 4.27-4.28 (2H, m), 6.17 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.66 (1H, s). 實例 91c : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1.36 (6H, d)，1.55-1.59 (2H, m), 1.64-1.70 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.42 (2H, dq), 3.72 (2H, dd), 4.16 (2H, dd), 4.26-4.29 (2H, m), 4.42 (1H, t), 4.54 (1H, t), 6.44 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.81 (1H, s). 132625-3 -1124- 200904813 經基Ci—6统氧基、C!·6烧氧基C〗-6院基、C!.6烧氧基q 6院 氧基、胺基、Ci_6烷胺基及雙（(^-6烷基）胺基；且 R19為氫、氰基，或選自C!-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜 芳基、芳基Ci—6烷基及雜芳基q·6烷基之基團，此基團係視 情況被一或多個取代基取代，取代基選自函基、氰基、硝 基、經基、Ci-6^基、C]-6烧氧基、鹵基Ci_6烧基、_基（^-6 烷氧基、羥基C〗-6烷基、羥基(^_6烷氧基、Ci_6烷氧基(^_6 烷基、（V6院氧基Ch烷氧基、胺基、Ch院胺基、雙（Ch 烷基）胺基、胺基C!·6烧基、（Ch烧基）胺基Ci - 6炫基、雙（q _6 烷基）胺基C!-6烷基、氰基C〗_6烷基、（^-6烷基磺醯基、（^_6 烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、胺磺醯 基、C!-6烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基' Ci 6烷醯 胺基、Cu烷醯基（Cu烷基）胺基、胺曱醯基、Cl 6烷基胺 曱醯基及雙（C! _ 6烷基）胺甲醯基； 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成6_員雜環，其中 1個環碳原子係視情況被N或Ο置換，且該環係視情況被一 或多個取代基取代’取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、 Ch烷基、cv6烷氧基、鹵基Cl 6烷基、6烷氧基、 羥基（V6烷基、羥基Cl_6烷氧基、Ci 6烷氧基Ci 6烷基、Ci 6 烷氧基C〗·6烷氧基、胺基、Ci_6烷胺基、雙（Ci6烷基）胺基、 胺基（V6烷基、（C〗_6烷基）胺基Cl6烷基、雙（CH烷基）胺基 Cl-6烷基、氰基烷基、（^-6烷基磺醯基、C^6烷基磺醯 基胺基、Cu烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、胺磺醯基、6 烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Ci 6烷醯胺基、Ci 6 132625-1 •117· 200904813 實例 91d : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) dl.36 (6H，d)，1.55-1.60 (2H, m), 1.65-1.72 (2H, m), 3.16-3.20 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.44-3.48 (2H, m), 3.72 (2H, dd), 4.16 (2H, dd), 4.24-4.31 (2H, m), 4.73 (1H t) 6 26 (1H t), 6.72 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.81 (1H, s). N-[4-[4-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福p林冰基]_6-(l-甲確醯基環丙 基）D密啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯g旨之製備係描述於下文。 N-[4-[4-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福*林-4-基】-6-(1-甲續醢基環丙基） 嘧啶-2-基】苯基】胺基曱酸苯酯
將碳酸氫納（104毫克，1.24毫莫耳）添加至1，4_二氧陸圜（3 毫升）中之4-[4-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福淋-4-基]_6·(ι_甲石黃醯基 環丙基）σ密α定-2-基]苯胺（250毫克，〇_62毫莫耳）内，並將氣甲 酸苯酯（0.078耄升，0.62毫莫耳）逐滴添加至所形成之懸浮液 中。將反應物於至溫下檀掉2小時’然後蒸發至乾酒，再溶 於DCM (20毫升）中’且以水（20毫升）洗滌。使有機層以吨抑 脫水乾無’過滤’及療發，而得固體’將其以乙峻研製， 獲得所要之物質，為乳黃色固體（250毫克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1_37 (6H，d), 1.56-1.62 (2H，m)，1.65-1.71 (2H，m)，3.27 (3H，s)，3.73 (2H，dd), 4.17 (2H, dd), 4.29-4.31 (2H, m), 6.77 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.65 (2H, d), 8.30 (2H, d), 10.45 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 523 ; HPLC tR = 2·74 分鐘。 132625-3 -1125· 200904813 4-[4-[(3S，5S)-3,5-二啶_2-基】苯胺 甲基嗎福淋-4-基]-6-(1-甲續酿基環 丙基）嘴
將氯化雙（三苯膦）把⑼（35·5毫克，〇 〇5毫莫耳）添加至乙 醇（0.89毫升）、DME (1.77毫升）及水（〇 89毫升）中之2氯基 -4-[(3S,5S)-3,5-(350 毫克，1. 5·—甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環丙基^密啶 1.01毫莫耳）、4_(4,4,5,5_四甲基^3,2·二氧硼伍圜冬 基）苯胺（222毫克，ι.01毫莫耳）及2M碳酸鈉水溶液（〗·52毫 升，3.04耄莫耳）内，並將反應物在9(rc下攪拌2小時。以醋 酸乙酯（20毫升）稀釋反應混合物，且相繼以水（2〇毫升）與飽 和鹽水(20毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為DCM中之2至10%曱醇，獲得所要之物質，為 米黃色固體（250毫克）。 NMR光譜：4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 1.34 (6H，d), 1.50-1.58 (2H, m), 1.62-1.70 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.70 (2H, dd), 4.14 (2H, dd), 4.22-4.25 (2H, m), 5.56 (1H, s), 6.61 (2H, d), 8.04 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 403 ; HPLC tR = 2.05 分鐘。 2-氣基-4-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福啉_4_基卜6-(1-甲確醢基環丙 基）嘧啶
132625-3 -1126- 200904813 將50% w/v氳氧化鈉溶液（6·12毫升，154.44毫莫耳）分次添 加至2-氯基-4-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福林-4-基]-6-(甲績醯基甲 基）痛啶（898毫克，2.81毫莫耳）、四丁基溴化銨（91毫克，〇 28 毫莫耳）及1,2-二溴乙烷（0.726毫升，8_42毫莫耳）在甲苯（5〇毫 升）中之經攪拌溶液内，並將所形成之懸浮液在60〇C下授掉 ό小時。以水（50毫升）稀釋反應混合物，且相繼以水（2 χ 5〇 毫升）與飽和鹽水（50毫升）洗滌。使有機層以MgS04脫水乾 燥，過濾’及蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠 層析純化’溶離梯度液為DCM中之0至20%醋酸乙酯，獲得 所要之物質，為固體（350毫克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.43 (3H，d)，1_44 (3H, d), 1.50 (2H, m), 1.82 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.78 (2H, dd), 4.16 (2H, m), 4.24 (2H, dd), 6.77 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 346 ; HPLC tR = 1.83 分鐘。 2-氣基-4-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基)嚷咬
將曱烷亞磺酸鈉（0.542克，5.31毫莫耳）分次添加至乙腈 (50毫升）中之2-氯基-4-[(3S，5S)-3,5-二曱基嗎福啉-4-基]-6-(碘基 甲基）嘴咬（1_86克’ 5.06毫莫耳）内，並將所形成之懸浮液於 80 C下授拌6小時。添加另外之曱烧亞績酸納（〇.5當量），並 將反應物再加熱8小時。移除溶劑，且使固體溶於DMF中。 添加另外之甲烷亞磺酸鈉（1當量），並將混合物攪拌，直到 反應完成為止。移除溶劑，且添加醋酸乙酯。將混合物以 132625-3 -1127- 200904813 10%硫代硫酸鈉、鹽水及水洗滌，並使有機物質以MgS04脫 水乾燥，過濾，及蒸發。使粗產物藉急驟式碎膠層析純化， 溶離梯度液為DCM中之0至25%醋酸乙酯，獲得所要之物 質，為黃色膠質（0.898克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.44-1.45 (6H，d)，3.02 (3H, s), 3.77-3.80 (2H, dd), 4.14-4.16 (2H, m), 4.17-4.18 (2H, d), 4.23-4.27 (2H, dd), 6.46 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 320 ; HPLC tR = 1·59 分鐘。 2-氣基-4-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福啉-4-基]-6-(埃基甲基）嘧啶
將甲烷磺酸[2-氯基-6-[(3S,5S)-3,5-二曱基嗎福啉-4-基]嘧啶 -4-基]曱酯（5.21克，15.51毫莫耳）與碘化鋰（1_190毫升，31.03 毫莫耳）添加至二氧陸圜（250毫升）中，並在60°C下加熱1小 時，然後在室溫下過夜。使混合物蒸發至乾涸，並於飽和 氯化銨溶液（100毫升）與DCM (75毫升）之間作分液處理。分 離液層，且將水層以DCM (2 X 75毫升）進一步萃取，接著， 將合併之有機物質相繼以10%硫代硫酸鈉溶液（100毫升）與 飽和鹽水（50毫升）洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過 濾，及蒸發，而得粗產物，為褐色油（5.59克）。使用此物質， 無需進一步純化。 NMR 光譜：NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 1·32 (6H，d)，3_69 (2H， dd), 4.08 (2H, m), 4.14 (2H, dd), 4.34 (2H, s), 6.84 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 368 ; HPLC tR = 2_26 分鐘。 132625-3 -1128· 200904813 甲烷磺酸[2-氣基-6-【(38,58)-3,5-二甲基嗎福啉-4-基】嘧啶-4_基] 甲酯
於〇°C下’將氯化甲烷磺醯（1.802毫升，23.28毫莫耳）逐滴 添加至DCM (100毫升）中之[2-氣基-6-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶-4-基]曱醇（4.00克，15.52毫莫耳）與DIPEA (4.03毫 ( 升，23·28毫莫耳）内，歷經2分鐘期間，並使所形成之溶液 逐漸溫熱至室溫，歷經2小時期間。以DCM (50毫升）稀釋反 應混合物，且以水洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾， 及蒸發’獲得所要之物質，為黃色膠質（5.56克）。使用之而 無需進一步純化。 NMR 光譜：1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.42-1.44 (6H，d)，3.14 (3H， s), 3.76-3.80 (2H, dd), 4.13-4.18 (2HS m), 4.22-4.26 (2H, dd), 5.11 (2H, d), 6.48 (1H, s). ( LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 336 ; HPLC tR = 1.88 分鐘。 [2-氣基-6-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇
於〇°C及氮氣下，將THF中之2M硼氫化鋰（6·54毫升，13.09 毫莫耳）逐滴添加至THF (75毫升）中之2-氣基-6-[(3S，5S)-3,5-二 甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-4-羧酸甲酯（4.40克，15.40毫莫耳）内， 歷經30分鐘期間。將所形成之溶液在〇°C下攪拌30分鐘，然 1326250 -1129- 200904813 後’使其溫熱至室溫。添加水（250毫升）’並於真空中移除 有機物質。以醋酸乙酯萃取含水殘留物’接著，將合併之 有機物質以鹽水洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥。然後蒸 發至乾涸，獲得所要之物質，為白色固體（4.0克）。 NMR 光譜：1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.41-1.42 (6H，d)，2.69-2.71 (1H, t), 3.75-3.78 (2H, dd), 4.12-4.18 (2H, m), 4.21-4.25 (2H, dd), 4.59-4.60 (2H, d), 6.39 (1H, s).
LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 258 ; HPLC tR = 1.38 分鐘。 2-氣基-6-【(38,58)-3,5-二甲基嗎福啉-4-基】嘧啶-4-羧酸甲醋 使2,4-二氯嘧啶-6-幾酸甲酯（4·45克，21.50毫莫耳）溶於無水 DCM (100毫升）中，並添加DIPEA (9.67毫升，55.89毫莫耳）。 將DCM (20毫升）中之（3S，5S)-3,5-二曱基嗎福啉（為鹽酸鹽） (3.42克，22_57毫莫耳）逐滴添加至此溶液中，歷經數分鐘， ( 並將反應物在室溫下攪拌5天’然後在50它下數天。將粗製 反應混合物以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及過遽。使粗產 物藉急驟式砍膠層析純化’溶離梯度液為DCM中之0至25% 醋酸乙酯，獲得所要之物質，為乳黃色固體（4.4克）。 NMR光譜：iHNMR (400 MHz, CDC13) <5 1.44-1.46 (6H，d), 3.78-3.81 (2H, dd), 3.98 (3H, s), 4.16-4.22 (2H, m), 4.24-4.28 (2H, dd), 7.10 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 286 ; HPLC tR = 1.72 分鐘。 (3S，5S)-3,5-二甲基嗎福啉之製備係描述於前文。 132625-3 • 1130- 200904813 ^ 3環丙基小[4_[4_(1_環丙基確酿基環丙基）-6-[(3S,5S)_ 3,5-一甲基嗎福啉_4_基】嘧啶_2_基I苯基】脲
於至'里下’將環丙胺（12·49毫克，0.22毫莫耳）添加至DMF (1毫升）中之N-[4-[4-(l-環丙基磺醯基環丙基）_6_[(3S，5S)_3 5二 甲基嗎福啉I基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（120毫克， 0.22宅莫耳）與三乙胺（〇 〇91毫升，〇的毫莫耳）内。將所形成 之溶液在50 C下攪拌2小時。使粗產物藉預備之HPLC純化， 以水（έ有1%氨）與乙腈之漸降極性混合物溶離，獲得所要 之物質，為白色固體（82毫克）。 NMR 光譜：4顧11(40〇]\^，01^0-(16)(5 0.40-0_44(211,111)，0.63- 0.67 (2Η, m), 0.87-1.04 (4H, m), 1.36 (6H, d), 1.57-1.70 (4H, m), 2.54-2.58 (1H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 3.71 (2H, dd), 4.16 (2H, dd), 4.25-4.27 (2H, m), 6.43 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.52 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 512 ; HPLC tR = 2.25 分鐘。 下列化合物係以類似方式，製自環丙基磺醯基 環丙基）-6-[(3S，5S)-3,5-·^曱基嗎福淋_4·基]D密啶_2_基]苯基]胺基 曱酸苯酯與適當胺。 132625-3 -1131 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 92a Λ 1-[4-[4-(1-環丙基績醢 基環丙基）-6-[(3S,5S)-3，5-二甲基嗎福淋_4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2,2-二氟乙基）脎 537 2.39 92b Λ 1-[4-[4-(1-環丙基績酿 基環丙基）-6-[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎福啉_孓 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基p比唾-4-基）脲 552 1.83 92c Χχ Η Η 1-[4-[4-(1-環丙基績醯 基環丙基）-6-[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎福啉_4_ 基]嘧啶-2-基]苯基]-3- J脲 486 2.06 92d Χχ Η Η 1-[4-[4-(1-環丙基續醯 基環丙基）-6-[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎福啉_4_ 基]嘧啶-2-基]苯基]-3- 乙脲 500 1.91 92e Λ 〇· _〇 rS /士人α人/ Η Η 1-[4-[4-(1-環丙基石黃醯 基環丙基>6-[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎福p株_4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(2-氟基乙基）脲 518 1.94 92f Χχ, 〇··〇 fS α，Ν广 Η Η 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S,5S)-3,5-二曱基嗎福琳_4_ 基]嘧啶-2-基]笨 基]-3-(2-羥乙基）脲 516 1.88 實例 92a: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) d 0.87-1.06 (4H，m)，1.36 (6H, d)? 1.55-1.70 (4H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.72 (2H, 132625-3 •1132· 200904813 dd), 4.16 (2H, dd), 4.25-4.28 (2H, m), 6.07 (1H, t), 6.54 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.91 (1H, s). 實例 92b: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.88-1.07 (4H，m), 1.36 (6H, d), 1.56-1.71 (4H, m), 2.91-2.98 (1H, m), 3.72 (2H, dd), 3.79 (3H, s), 4.16 (2H, dd), 4.26-4.29 (2H, m), 6.82 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.25 (2H, d), 8.39 (1H, s), 8.83 (1H, s). 實例 92c : 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.89-1.04 (4H, m), 1.36 (6H, d), 1.57-1.68 (4H, m), 2.66 (3H, d), 2.91-2.97 (1H, m), 3.71 (2H, ddd), 4.16 (2H, dd), 4.25-4.27 (2H, m), 6.06-6.07 (1H, m), 7.50 (2H, d), 7.55-7.58 (1H, m), 8.21 (2H, d), 8.73 (1H, s). 實例 92d: 1HNMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 0.87-1.04 (4H，m), 1·07 (3H, t), 1.36 (6H, d), 1.55-1.70 (4H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.71 (2H, dd), 4.16 (2H, dd), 4.24-4.27 (2H, m), 6.16 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.65 (1H, s). 實例 92e : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.87-1.06 (4H, m), 1.36 (6H, d), 1.55-1.70 (4H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 3.39 (1H, q), 3.46 (1H, q), 3.72 (2H, dd), 4.16 (2H, dd), 4.22-4.29 (2H, m), 4.42 (1H, t), 4.54 (1H, t), 6.44 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.80 (1H, s). 實例 92f : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6 ) (5 0.87-1.04 (4H，m)，1.36 (6H, d), 1.55-1.69 (4H, m), 2.90-2.97 (1H, m), 3.16-3.20 (2H, m), 3.44-3.48 (2H, m), 3.71 (2H, dd), 4.16 (2H, dd), 4.24-4.29 (2H, m), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.79 (1H, s). N-[4-[4-(l-環丙基續醯基環丙基）-6-[(3S,5S)-3,5-二曱基嗎福琳 -4-基]鳴咬-2-基]苯基]胺基曱酸苯醋之製備係描述於下文。 132625-3 -1133- 200904813 Ν·[4-[4-(1·環丙基績酿基環丙基）_6_[(3S，5S)_3,5二甲基嗎福啉4-基】痛咬-2-基]苯基]胺基甲酸苯醋 Χι
將石反酸SL鈉（286宅克’ 3·41爱莫耳）添加至ι,4_二氧陸圜（&3 毫升）中之4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）各[(3S 5S>3,5_二甲基 嗎福p林-4-基]»密咬-2-基]苯胺（730毫克，1_70毫莫耳）内，並將 氯甲酸苯酯（0.214毫升，1.70毫莫耳）逐滴添加至所形成之懸 浮液中。將混合物於室溫下攪拌2小時。使反應混合物蒸發 至乾涸，並再溶於DCM (20毫升）中，且以水（2〇毫升）洗蘇。 使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得固體，將 其以乙醚研製’獲得所要之物質，為乳黃色固體（8〇〇毫克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 0.88-1.05 (4H，m)，1.37 (6H, d), 1.59-1.70 (4H, m), 2.92-2.99 (1H, m), 3.73 (2H, dd), 4.17 (2H, dd), 4.28-4.30 (2H, m), 6.86 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.64 (2H, d), 8.30 (2H, d), 10.45 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 549 ; HPLC tR = 2.66 分鐘。 4-[4-(l-環丙基績酿基環丙基）_6-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福淋-4-基]嘧啶-2-基]苯胺
將氣化雙（三笨膦）紐* (II) (60.4毫克，0.09毫莫耳）添加至水 132625-3 -1134- 200904813 烧酿基（Cl - 6烧基）胺基、胺甲酿基、C! _ 6烧基胺甲酿基及雙 (Cl-6烷基）胺甲醯基。 於本發明之另一方面，係提供式（I)化合物之子集或其藥 學上可接受鹽； m為0, 1或2 ; 1γ與γ2係獨立為N或CR8，其條件是1Y與Y2之一為N，而另 一個為CR8 ; X 為連結基，選自-NR4CR6R7-、-OCR6R7-、-SCR6R7·、 -S(0)CR6R7-、-S(0)2CR6R7-、-C(0)NR4CR6R7-、_NR4C(〇)cr6r7 -NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -及-s(0)2 NR4 CR6 R7 ; R1為選自C〗_6烧基、碳環基、碳環基q _6烧基、雜環基及雜 環基C!.6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基 取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、R9、-〇R9、_C()r9、 -CONR9 R10 ' _NR9 Ri 〇 及 _NR9 COR1 0 ; 或 X-R1 為-CR6 R7 〇H ; R2為選自碳環基與雜環基之基團，此基團係視情況被一或 多個取代基取代’取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Rl!、 -OR11、-SR11、-S〇Ri 1、_s〇2R"、-COR11、-COzR11、-CONR11 Ri 2、 -NR11 R1 2、视11 C〇Ri 2、_NRi i c〇c〇NRi 2 Ri 6、NRl n s〇2 Rl 2 -NR1 7 CONR1 8 Ri 9 及 _NRi 7 CSNRi 8 Ri 9 ; 各R3 ’當存在時，係為甲基； R4與R5係獨立為氫或Ci_6烷基； 或當 X 為-NR4CR6R7-、-NR4C(0)CR6R7-或-NR4C(0)NR5CR6R7_ 時，R1與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成5_或6 132625-1 •118- 200904813 (1.5毫升）、乙醇（1.5毫升）及DME (3毫升）中之2_氯基冰(1_環 丙基％酿基環丙基）-6-[(3S，5S)-3,5-二曱基嗎福琳冰基]。密α定 (640毫克’ 1.72宅莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧领伍圜_2_ 基）苯胺（490毫克，2_24毫莫耳）及2Μ碳酸鈉溶液（2·6毫升， 5.16毫莫耳）内，並將所形成之溶液在95°C下攪拌2小時。以 醋酸乙酯（20毫升）稀釋反應混合物，且相繼以水（丨〇毫升） 與飽和鹽水（10毫升）洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過 濾，及蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純 化，溶離梯度液為DCM中之0至10%曱醇，獲得所要之物質， 為米黃色固體（740毫克）。 NMR 光譜：iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 0.89-1.03 (4H, m)，1.34 (6H, d), 1.54-1.67 (4H, m), 2.89-2.96 (1H, m), 3.70 (2H, dd), 4.14 (2H, dd), 4.20-4.24 (2H, m), 6.61 (2H, d), 6.73 (1H, s), 8.05 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 429 ; pjpLc tR = 2 18 分鐘。 2-氣基-4-(1-環丙基磺醯基環丙基)_6_丨(38,58)_3,5_二甲基嗎福啉 _4-基】喷唆
XX 將50% w/v氫氧化鈉溶液（7 〇6毫升，176 52毫莫耳）分次添 加至2-氯基斗(環丙基磺醯基甲基）_6_[(3S，5S)_3,5_二甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶（L11克，321毫莫耳）、四丁基溴化銨（〇ι〇3克， 0.32毫莫耳）及丨，2_二溴乙烷（〇 83〇毫升，9幻毫莫耳）在甲苯 (50笔升）中之經攪拌溶液内，並將所形成之懸浮液在邰。c下 132625-3 -1135- 200904813 授摔6小時。以水（50毫升）稀釋反應混合物，且相繼以水（2 x 50宅升）與飽和鹽水（5〇毫升）洗滌。使有機層以MgS04脫水 乾燥’過濾’及蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽 膠層析純化，溶離梯度液為DCm中之〇至20%醋酸乙酯，獲 得所要之物質，為固體（〇 64克）。 NMR 光譜：1 η NMR (4〇〇 MHz，DMS〇 d6 )占 〇 86 〇 99 (2H，叫，丄 〇1 (2H, m), 1.31 (3H, d), 1.33 (3H, d), 1.51 (2H, m), 1.63 (2H, m), 2.86 (1H, m), 3.70 (2H, dd), 4.13 (2H, m), 4.16 (2H, m), 6.90 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 372 ; HPLC tR = 1.97 分鐘。 2-氣基-4-(環丙基磺醯基甲基）_6_[(3S，5S)_3,5_二甲基嗎福啉_4_ 基]唆啶
i. 將裱丙烷亞磺酸鈉（0.648克，5.06毫莫耳）分次添加至乙腈 (5〇毫升）中之2-氣基-4-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福啉斗基]冬(碘基 甲基）嘲啶（1·86克，5·06毫莫耳）内，並將所形成之懸浮液於 80C下攪拌6小時。α-份添加另外之環丙院亞石黃酸納（259 毫克，2.02毫莫耳），且將此懸浮液於8〇〇c下再攪拌2小時。 濃縮反應混合物，並以DCM(200毫升）稀釋，且相繼以水（5〇 毫升）、10%硫代硫酸鈉溶液（50毫升）及飽和鹽水（5〇毫升） 洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗 產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM 中之0至20%醋酸乙醋，獲得所要之物質，為黃色固體（ιιι 132625-3 -1136- 200904813 克）。 NMR 光譜：！ H nmr (4〇〇 MHz, DMS〇_d6 ) J 〇 97 (2H，m)，】〇3 (2H， ^), 1-32 (3H, d), 1.34 (3H, d), 2.79 (1H, m); 3.70 (2H, dd), 4.09 (2H, m), 4.15 (2H, dd), 4.49 (2H, d), 6.82 (1H, s). LCMS 光譜：i (ES+) (M+H)+ = 346 ; HPLC tR = 1.77 分鐘。 2-氣基_4-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福啉_4-基]·6_(蛾基甲基）D密啶 之製備係描述於前文。 實例93 : 1-[4-【4·[1-(苯磺醯基)環丙基】各丨(3S 5S)_3 5二甲基嗎福 淋-4-基】嘧啶_2_基】苯基】各環丙基脲
於室溫下，將環丙基胺（19.0毫克，0.34毫莫耳）添加至二 氧陸圜（10毫升）中之(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S，5S)_ 3,5-一甲基嗎福淋_4_基]嘴啶_2_基]苯基]胺基曱酸苯醋（腦毫 克，0.17毫莫耳）與三乙胺（52毫克，〇51毫莫耳）内。將所形 成之〉谷液在50°C下攪拌過夜。使粗產物藉預備之HPLC純化， 以水（3有1%氣）與乙腈之漸降極性混合物溶離，獲得所要 之物質，為白色固體（64毫克）。 NMR 光譜：ΐΗ Ν· (4〇〇 MHz，DMSO-d6) 5 0.43-0.39 (2H，m)， 0.67-0.62 (2H, m), 1.28 (6H, d), 1.69-1.62 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 2.59-2.50 (m, 1H), 3.70-3.67 (2H, m), 4.18-4.10 (4H, m), 6.41 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.59 (2H, t), 7.70 (1H, t), 7.79 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.49 (1H, s). 132625-3 -1137· 200904813 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 548 ; HPLC tR = 2.49 分鐘。 下列化合物係以類似方式，製自N-[4-[4-[l-(苯磺醯基）環丙 基]-6-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福啦-4-基]嘴咬-2-基]苯基]胺基曱酸 苯酯與適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 「滞留 時間 (分鐘） 93a Λ 1-[4-[4-[1-(苯石黃醯基） 環丙基]-6-[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3- 曱脲 522 2.32 93b α8'ΛαΝι/0Η Η Η 1-[4-[4-[1-(苯績酿基） 環丙基]-6-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲 552 2.13 93c Λ 1-[4-[4-[1-(苯磺酸基） 環丙基]-6-[(3S，5S)-3,5-二曱基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基）脲 554 Γ 2.47 93d A as^〇LKi：TF 1-[4-[4-[1-(苯續醢基） 環丙基]-6-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(2,2-二氟乙基）脲 572 2.60 93e Xx Η Η 1-[4-[4-[1-(苯績醯基） 環丙基]-6-[(3S，5S)-3,5-二曱基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-曱基吡唑-4-基）脲 588 2.34 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]各[(3S，5S)_3 5_二曱基嗎福啉_4基] 132625-3 -1138. 200904813 嘧啶-2-基]苯基]-3-乙脲（實例72)亦可以此方式製成。 實例 93a : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.28 (6H，d)，1.69-1.62 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 2.68-2.65 (3H, m), 3.70-3.67 (2H, m), 4.16- 4.10 (4H, m), 6.05 (1H, q), 6.59 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.59 (2H, t), 7.70 (1H, t), 7.79 (2H, d), 7.87 (2H, d), 8.69 (1H, s). 實例 93b : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ¢5 1.28 (6H，d), 1.69-1-63 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 3.18-3.15 (2H, m), 3.46 (2H, q), 3.70-3.67 (2H, m), 4.18-4.10 (4H, m), 4.72 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.60 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.59 (2H, t), 7.70 (1H, t), 7.79 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.76 (1H, s). 實例 93c : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.28 (6H, d), 1.69-1.64 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 3.41 (2H, dq), 3.70-3.68 (2H, m), 4.18-4.10 (4H, m), 4.47 (2H, dt), 6.42 (1H, t), 6.60 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.59 (2H, t), 7.70 (1H, t), 7.79 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.76 (1H, s). 實例 93d : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 6 1.28 (6H，d)，1.69-1.61 (2H, m), 1.93-1.90 (2H, m), 3.59-3.49 (2H, m), 3.70-3.68 (2H, m), 4.18- 4.10 (4H, m), 6.07 (1H, tt), 6.52 (1H, t), 6.60 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.59 (2H, t), 7.70 (1H, t), 7.79 (2H, d), 7.89 (2H, d), 8.87 (1H, s). 實例 93e : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1·28 (6H, d), 1.72-1.62 (2H, m), 1.94-1.90 (2H, m), 3.70-3.68 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.18-4.10 (4H, m), 6.61 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.59 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.76 (1H, s), 7.80 (2H, d), 7.91 (2H, d), 8.37 (1H, s), 8.79 (1H, s). N-[4-[4-[l-(苯磺醯基）環丙基]-6-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福啉-4-基]鳴啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文。 义[4-【4-[1-(苯磺醯基）環丙基]-6-【(38,58)-3,5-二甲基嗎福啉-4-基】 132625-3 -1139- 200904813 嘧啶-2·基】苯基】胺基甲酸苯酯
將4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S,5S)_3,5二甲基嗎福啉_4· 基]嘧啶-2-基]苯胺（〇·6克’ L29毫莫耳）與碳酸氫鈉（ι·085克， 12.91毫莫耳）添加至DCM (6〇毫升）中，並攪拌1〇分鐘。慢慢 添加氣甲酸苯酯（0.211毫升，丨.68毫莫耳），並將反應物攪拌 1小時。以飽和氣化銨溶液（50毫升）使反應混合物淬滅，以 醋酸乙酯（3 X 50毫升）萃取，使有機層以MgS04脫水乾燥， 過濾’及蒸發’而得橘色固體。使粗產物藉急驟式矽膠層 析純化’溶離梯度液為異己烷中之3〇至60%醋酸乙酯，獲 得所要之物質’為黃色固體（0.73克）。 NMR 光譜：4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.29 (6H，d)，1_71-1·64 (2Η, m), 1.94-1.89 (2Η, m), 3.71-3.68 (2H, m), 4.18-4.11 (4H, m), 6.63 (1H, s), 7.30-7.23 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.54 (2H, d), 7.59 (2H, t), 7.70 (1H, t), 7.81-7.79 (2H, m), 7.97 (2H, d), 10.39 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 585 ; HPLC tR = 3.02 分鐘。 4-[4-[l-(苯磺醯基）環丙基]_6-丨(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福啉-4-基】嘧 啶-2-基I苯胺
將氯化雙（三苯膦）紐（II) (0.053克，0.07毫莫耳）添加至水（3 132625-3 -1140- 200904813 毫升）、乙醇（3毫升）及DME(6毫升）中之4识苯石黃臨基）環丙 基]-2-氯基-6-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福,林冬基]㈣（〇 611克，j 5〇 毫莫耳）4 (4,4,5,5_四甲基_1，3,2_二氧蝴伍圜_2_基）苯胺（〇·427 克，1.95毫莫耳）及2Μ碳酸鈉溶液（2.247毫升，4.49毫莫耳） 内，並將所形成之溶液在95。(：下攪拌過夜。以醋酸乙酯（75 毫升）稀釋反應混合物，且相繼以水（1〇毫升）與飽和鹽水（1〇 毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為DCM中之30至50%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為白 色泡沫物（0.6克）。 NMR 光譜：iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.25 (6H，d), 1.69-1.60 (2H, m), 1.93-1.85 (2H, m), 3.68-3.64 (2H, m), 4.13-4.06 (4H, m), 5.50 (1H, s), 6.52-6.50 (4H, m), 7.58 (2H, t), 7.74-7.67 (3H, m), 7.80-7.78 (2H, m). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 465 ; HPLC tR = 2.50 分鐘。 4-[l-(苯磺醯基）環丙基】·2_氣基·6_[(3S，5S)_3,5_二甲基嗎福琳_4_ 基】吨啶
將50% w/v氫氧化鈉溶液（4.99毫升，124.73毫莫耳）分次添 加至4-(苯磺醯基甲基）-2-氣基-6-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福啉_4· 基]鳴啶（866毫克，2.27毫莫耳）、四丁基溴化銨（73_1毫克， 0.23毫莫耳）及l，2-二溴乙烷（0.586毫升，6_80毫莫耳）在甲苯 132625-3 -1141. 200904813 (5〇毫升）中之經攪拌溶液内，並將所形成之懸浮液在6(TC下 攪拌6小時。以水（50毫升）稀釋反應混合物，且相繼以水（2 X 毫升）與飽和鹽水（50耄升）洗滌。使有機層以脫水 乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽 膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之0至20%醋酸乙酯，獲 得所要之物質，為固體（611毫克）。 NMR 光譜：1 η nmr (4〇〇 MHz, DMS〇 d6) 3 i 2〇 (6H,叫，i 59 (2H， m), 1.86 (2H, m), 3.66 (2H, dd), 4.02 (2H, m), 4.10 (2H, dd), 6.62 (1H, s), 7.61 (2H, m), 7.74 (1H, m), 7.75 (2H, m). LCMS 光譜：m/z (Es+) (m+H)+ = 408 ; HPLC tR = 2_26 分鐘。 M苯確醯基甲基)-2-氣基_6_[(3S，5S)_3,5_二甲基嗎福啉_4基】痛啶 Λ
將笨亞磺酸鈉（0.872克’ 5_31毫莫耳）分次添加至乙腈（5〇 毫升）中之2-氣基-4-[(3S，5S)-3,5-二曱基嗎福p林_4_基]_6-(蛾基曱 基）痛咬（1.86克，5.06毫莫耳）内，並將所形成之懸浮液於8〇 C下攪拌6小時。添加另外之苯亞績酸鈉（ο』當量），並將反 應物再加熱8小時。移除溶劑’且使固體溶於dmf中。添加 另外之苯亞續酸鈉（1當量），並將反應物授拌，直到完成為 止（添加一部份碘化鈉，以加速反應）。添加1〇%硫代硫酸鈉 水溶液，且移除乙腈，添加醋酸乙酯，及分離液層。將有 機層以鹽水與水洗條，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發。 使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之 132625-3 -1142- 200904813 0至25%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為白色固體（0.866克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.42-1.44 (6H, d)，3_76-3.79 (2H, dd), 4.10-4.16 (2H, m), 4.22-4.26 (2H, dd), 4.32 (2H, s), 6.56 (1H, s), 7.52-7.56 (2H, t)5 7.64-7.68 (1H, t), 7.77-7.79 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 382 ; HPLC tR = 2.11 分鐘。 2-氣基-4-[(3S，5S)-3,5-二曱基嗎福啉-4-基]-6-(碘基曱基）嘧啶 之製備係描述於前文。 實例94 下列試樣係藉由將胺基曱酸酯（1當量）、三乙胺（4當量） 及胺（4當量）在NMP (2毫升）中之混合物，於70°C下加熱2小 時而製成。使化合物藉預備之HPLC純化。 下列化合物係以類似方式，製自無論是N_[4-[4-[(3S)-3-曱基 嗎福啉-4-基]-6·[1-(氧陸圜-4-基磺醯基）環丙基]痛啶-2-基]苯 基]胺基曱酸苯酯或N-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-[1-(氧伍 圜-3-基磺醯基）環丙基㈣啶_2_基]苯基]胺基曱酸苯酯及適當 胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 94a 〔λ Η Η 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福琳-4-基]-6-[K氧陸圜-4-基磺醯 基）環丙基]嘧啶-2-基]笨基]脲 516 1.98 132625-3 -1143- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 94b a 〇as^aNxNj Η H 1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3- 乙基嗎福p林-4-基]-6-[1-(氧陸圜-4-基磺醯 基）環丙基]嗜咬-2_ 基]苯基]脲 530 2.14 94c a, 〇Cr〇s^aNxNA Η H 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[1-(氧陸圜-4-基磺 醯基）環丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲 542 2.16 94d Η H 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[1-(氧陸圜-4-基 磺醯基）環丙基]嘧啶 -2-基]苯基]脲 546 1.80 94e a o^Aa 人 Η H l_[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎 福p林-4-基]-6-[1-(氧陸 圜-4-基續Si基）環丙 基]°密σ定-2-基]苯基]-3-(1-曱基吡唑冬基）脲 582 2.03 94f 〇as^aNx^ Η H 3-環丁基-l-[4-[4-[(3S)-3 -乙基嗎福p林-4-基]_ 6-[1-(氧陸圜-4-基石黃 醯基）環丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲 556 2.44 94g 0", Η Η 3-曱基 _l-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福嚇· -4-基]-6** [1-(氧伍圜-3-基磺醯 基）環丙基]。密σ定-2-基]苯基]脲 502 1.98 132625-3 -1144- 200904813 員雜壞’其中1個環碳原子係視情況被㈣^置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自齒基、氰基、 肖基經基嗣基、Ci - 6烧基、CH烧氧基、函基匸卜6燒基、 齒基Cl·6烧氧基、卜6院基、經基Cu烧氧基、Ch規 氧基q_6烷基、Cl_6烷氧基Ci 6烷氧基、胺基、Ci 6烷胺基、 雙（Ch烷基）胺基、胺基Ci_6烷基、（Ci6烷基）胺基Ci6烷基、 雙（C!-6烷基）胺基C!·6烷基、氰基Ci 6烷基、ci 6烷基磺醯 基、C!_6烷基磺醯基胺基、Ci 6烷基磺酿基（CH烷基）胺基、 胺磺醯基、c〗_6烷基胺磺醯基、雙（Ci 6烷基）胺磺醯基、Ci 6 烷醯胺基、Ci·6烷醯基（Cl6烷基）胺基、胺曱醯基、。、烷 基胺曱醯基及雙（Ci_6烷基）胺曱醯基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至1〇_員碳環或雜 環’其中1個環碳原子係視情況被N、〇或S置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、 硝基、羥基、C^6烷基、q — 6烷氧基、鹵基q-6烷基、鹵基 ci·6烷氧基、羥基Ci-6烷基、羥基c〗_6烷氧基、（^_6烷氧基 Cl-6烧基、Cl·6烧氧基Ci·6院氧基、胺基、C!-6烧胺基、雙 (Cu娱:基）胺基、胺基Ch炫基、（Α-6娱:基）胺基Ch烧基、 雙（Cl - 6烧基）胺基C!- 6烧基、亂基Ci- 6烧基、_6烧基續酿 基、Cu烷基磺醯基胺基、cv6烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、 胺磺醯基、C!-6烷基胺磺醯基、雙（Ci-6烷基）胺磺醯基、Cu 燒酿胺基、Cl - 6烧酿基（Cl _ 6燒基）胺基、胺曱酸基、Ci _ 6院 基胺甲醯基及雙（Cm烷基）胺曱醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及(^-6烷基； 132625-1 -119- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 94h 0、 Η H 1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3_ 乙基嗎福p林-4-基]-6_ [1-(氧伍圜-3-基磺醯 基）環丙基]。密咬-2-基]苯基]脲 516 2.13 94i 0, Η H 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福p林_4_基]-6-[1-(氧伍圜-3-基磺 醯基）環丙基]α密α定 基]苯基]脲 528 2.15 94j CX Cr°'4A〇L 人 r Η H 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-[1-(氧伍圜-3-基 石黃醯基）環丙基]喷α定 -2-基]苯基]腸 532 1.81 94k Cx Η H l-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎 福p林-4-基]-6-[1-(氧伍 圜-3-基石黃酿基）環丙 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑_4_基） 脲 568 2.03 實例 94a : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1.24 (3H，d), 1.52-1.56 (2H, m), 1.58-1.61 (2H, m), 1.65-1.77 (2H, m), 2.10-2.19 (2H, m), 3.17-3.33 (3H, m), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, d), 3.75-3.87 (2H, m), 3.95-4.05 (3H, m), 4.17-4.27 (1H, m)5 4.55 (1H, s), 6.00-6.15 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.52 (2H5 d), 8.18 (2H, d), 8.75 (1H, s) 實例 94b : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.07 (3H, t)，1·24 (3H, d), 1.52-1.56 (2H, m), 1.57-1.62 (2H, m), 1.65-1.78 (2H, m), 2.09-2.19 (2H, m), 3.09-3.24 (3H, m), 3.26-3.35 (2H, m), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, d), 3.74- 132625-3 -1145- 200904813 3.88 (2H, m), 3.94-4.04 (3H, m), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.17 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.67 (1H, s) 實例 94e : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 0_38-0_46 (2H，m)， 0.62-0.69 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.50-1.56 (2H, m), 1.56-1.62 (2H, m), 1.66-1.78 (2H, m), 2.09-2.19 (2H, m), 2.54-2.60 (1H, m), 3.21 (1H, td), 3.28-3.34 (2H, m), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.79-3.88 (1H, m), 3.94-4.04 (3H, m), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.45 (1H, s)5 6.78 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.55 (1H, s) 實例 94d : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.24 (3H, d)，1.50-1.56 (2H, m), 1.56-1.62 (2H, m), 1.64-1.77 (2H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 3.15-3.23 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.43-3.50 (2H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 3.74-3.87 (2H, m), 3.94-4.04 (3H, m), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.27 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.82 (1H, s) 實例 94e : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSOd6) (5 1.24 (3H, d)，1.51-1.57 (2H, m), 1.58-1.62 (2H, m), 1.67-1.78 (2H, m), 2.10-2.21 (2H, m), 3.18-3.34 (3H, m), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, d), 3.73-3.88 (5H, m), 3.95-4.05 (3H, m), 4.23 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.77 (1H, s), 8.22 (2H, d), 8.40 (1H, s), 8.85 (1H, s) 實例 94f : 1 H NMR (400-132 MHz, DMSO-d6) <5 1.23 (3H, d)，1.49-1.77 (8H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.09-2.25 (4H, m), 3.21 (1H, td), 3.26-3.35 (2H, m), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, d), 3.71-3.89 (2H, m), 3.94-4.04 (3H, m), 4.08-4.25 (2H, m), 4.55 (1H, s), 6.47 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.57 (1H, s) 實例 94g : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1-23 (3H，d)，1.52-1.58 132625-3 -1146- 200904813 (2H, m), 1.62-1.70 (2H, m), 2.17-2.30 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.14-3.28 (1H, m), 3.49 (1H, td), 3.61-3.72 (2H, m), 3.73-3.82 (2H, m), 3.93-4.04 (2H, m), 4.21 (1H, d), 4.27-4.39 (1H, m), 4.55 (1H, s), 6.07 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.74 (1H, s) 實例 94h : 1H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1·07 (3H，t)，1·23 (3H， d), 1.52-1.59 (2H, m), 1.63-1.69 (2H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 3.09-3.17 (2H, m), 3.17-3.24 (1H, m)5 3.49 (1H, td), 3.61-3.71 (2H, m), 3.73-3.83 (2H, m)5 3.94-4.02 (3H, m), 4.21 (1H, d), 4.30-4.38 (1H, m), 4.54 (1H, s), 6.17 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.66 (1H, s) 實例94i:1HNMR(400·132MHz,DMSO-d6)(5 0·40-0.44 (2H，m),0·62- 0.68 (3H, m), 1.23 (4H, d), 1.52-1.60 (4H, m), 1.63-1.70 (3H, m), 2.16-2.30 (3H, m), 2.52-2.61 (18H, m), 3.21 (3H, td),3.49 (1H, td), 3.59-3.72 (3H, m), 3.72-3.84 (3H, m), 3.93-4.03 (3H, m), 4.21 (1H, d), 4.28-4.40 (1H, m), 4.54 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.54 (1H, s) 實例 94j : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.23 (3H，d), 1.5M.60 (2H, m), 1.62-1.69 (2H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 3.14-3.24 (4H, m), 3.43-3.50 (2H, m), 3.61-3.71 (1H, m), 3.74-3.81 (2H, m), 3.94-4.02 (3H, m), 4.21 (1H, d), 4.30-4.38 (1H, m), 4.54 (1H, s), 4.69-4.77 (1H, m), 6.26 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.81 (1H, s) 實例 94k : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6 ) <5 1·24 (3H，d)，1.50-1.60 (2H, m), 1.63-1.68 (2H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 3.16-3.28 (1H, m), 3.44-3.57 (1H, m), 3.61-3.70 (1H, m), 3.74-3.84 (4H, m), 3.94-4.05 (3H, m), 4.22 (1H, d), 4.31-4.38 (1H, m), 4.55 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.24 (2H, d), 8.39 (1H, s), 8.84 (1H, s) 132625-3 -1147- 200904813 Ν-[4-[4-_-3-甲基嗎福咐_4·基]邻伐陸園_4_基賴基）環 丙基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯醋之製備係描述於下文。 N-[4-[4-[(3S)各甲基嗎福，林_4_基】邻_(氧陸園_4基項醯基)環丙 基]0^咬-2-基]苯基】胺基甲酸苯輯
於5C及氮大氣下，將氯曱酸苯酯（〇436毫升，347毫莫耳） 添加至二氧陸圜（40毫升）中之4_[4_[(3s)_3_曱基嗎福啉_4基]_6_ [1-(氧陸圜-4-基磺醯基）環丙基]嘧啶_2_基]苯胺（1 〇6克，2 31毫 莫耳）、碳酸氫鈉（0_291克，3.47毫莫耳）内。將所形成之混 合物在室溫下攪拌1.5小時。以醋酸乙酯（15〇毫升）稀釋反應 混合物，並相繼以水（2 X 1〇〇毫升）洗滌。使有機層以Na2S〇4 脫水乾秌’過濾’及蒸發’而得粗產物，將其以乙醚與異 己烧之混合物研製’獲得所要之物質，為米黃色固體（114 克）。
NMR 1.58 (2H, m), 1.58-1.64 (2H, m), 1.65-1.77 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 3.17-3.54 (2H, m), 3.63 (2H, d), 3.74-3.87 (3H, m), 3.96-4.04 (3H, m), 4.24 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.20-7.32 (3H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.63 (2H, d), 8.28 (2H, d), 10.45 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 579 ; HPLC tR = 2·8 分鐘。 4-[4-丨(3S)-3-甲基嗎福琳_4_基]氧陸園_4_基確醯基）環丙基] 嘧啶-2-基】苯胺 132625-3 -1148- 200904813 νη2 於室溫下，將氯化雙（三苯膦）把（II) (0.187克，0.27毫莫耳） 添加至DMF (5毫升）、DME (12毫升）、水（1毫升）及乙醇（1毫 升）之溶劑混合物中之2-氣基-4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-[1-(氧陸圜-4-基橫酿基）環丙基]。密α定（1.6克，3.98毫莫耳）、 4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（1.308克，5.97毫莫
,ο
耳）及2Μ碳酸納水溶液（1毫升’ 2.00毫莫耳）内。將所形成 之混合物在90°C及惰性大氣下攪拌7小時。以醋酸乙酯（1〇〇 毫升）稀釋反應混合物，且相繼以水（2 X 100毫升）洗條。使 有機層以Naz SO*脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。 使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己燒中 之10至50%醋酸乙酯’然後，將粗產物藉離子交換層析法， 使用SCX管柱進一步純化’以曱醇中之7M氨溶離，而得固 體。使固體藉由以乙醚與異己烷之混合物研製而進一步純 化，獲得所要之物質，為米黃色固體（1.0克）。 NMR 光譜：4醒11(400.132]\4他，〇]^0-〇16)(5 1.22(311,(1),1.48-1.53 (2H, m), 1.55-1.59 (2H, m), 1.66-1.76 (2H, m), 2.11-2.18 (2H, m), 3.18 (1H, dd), 3.30-3.34 (2H, m), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, d), 3.75 (1H, d) 3.81-3.90 (1H, m), 3.93-4.05 (3H, m), 4.18 (1H, d), 4.51 (1H, s), 5.58 (2H, s), 6.62 (2H, d), 6.67 (1H, s), 8.02 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 459 ; HPLC tR = 2.11 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福11 林-4-基]-6-[1·(氧陸圜-4-基績酿基）環 132625-3 -1149- 200904813 丙基]喷唆
於至溫及氮大氣下，將氫氧化鈉水溶液（1〇毫升，l86 39 笔莫耳）添加至甲苯（10毫升）中之2_氯基_4_[(3S)_3_甲基嗎福 啉-4-基]-6-(氧陸圜-4-基磺醯基甲基）嘧啶（1·5克，3 99毫莫耳） 、漠化四乙銨（0.168克’ 0.80毫莫耳）及12_二溴乙烷（2_75毫升， 31.93毫莫耳）内。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物以 醋酸乙酯（200毫升）稀釋’並以水（100毫升）洗滌。使有機層 以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產 物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之5至 60%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為油狀物，其係在靜置 時固化（1.64克）。 NMR 光譜：A NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) 5 1.20-1.25 (3H，m), 1.50-1.54 (2H，m)，1.55-1.59 (2H，m)，1.61-1.72 (2H，m)，1.97-2.07 (2H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.26-3.36 (2H, m), 3.44 (1H, td), 3.58 (1H, d), 3.65-3.78 (2H, m), 3.90-4.01 (3H, m), 4.01-4.10 (1H, m), 4.39 (1H, s), 6.96 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 402 ; HPLC tR = 1.99 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福林-4-基】-6-(氧陸囷-4-基績醯基曱基）
σ 132625-3 -1150· 200904813 於室溫及氮大氣下，將3_氯基過氧苯甲酸（381毫克，22ι «莫耳）添加至DCM (丨〇毫升）中之2_氯基冰[(3S) 3甲基嗎福 啉-4-基]-6-(氧陸圜冰基硫基甲基）嘧啶（345毫克，丨〇〇毫莫耳） 内。將所形成之溶f夜在室溫下授拌2小時，然後以dcm(i〇〇 毫升）稀釋，並相繼以10%偏亞硫酸氫鈉水溶液（2〇〇毫升）、 飽和碳酸氫鈉水溶液（200毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥， 過濾，及条發，而得粗產物。將粗製固體以乙醚與異己烷 之混合物研製，獲得所要之物質，為乳黃色固體（2〇〇毫克 NMR 光譜：iH NMR (399.902 驗，DMSO-d6) 5 U9-1.26 (3H，m), 1- 60-1.76 (2H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 3.19-3.29 (1H, m), 3.31-3.39 (2H, m), 3.40-3.65 (3H, m), 3.74 (1H, d), 3.90-4.04 (3H, m), 4.30 (1H, s), 4.48 (2H, s), 6.93 (1H, s) 2- 氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基](氧陸困冰基硫基甲基)嘧啶
於至’亚及氮大氣下，將DIPEA (1.762毫升，1〇_18毫莫耳） 添加至乙腈（20毫升）中之氧陸圜_4_硫醇（1·2〇3克，1〇18毫莫 耳）内。將所形成之溶液在室溫下攪拌5分鐘，然後添加2_ 氣基-4-(蛾基甲基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]哺啶(2 4克，6 79 毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌1小時，接著以 醋酸乙酯（75毫升）稀釋，並相繼以水（2 x 75毫升）洗滌。使 有機層以MgSCU脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使 粗產物藉急驟式碎膠層析純化，溶離梯度液為異己烧中之 132625-3 •1151 - 200904813 10至70%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為褐色膠質（2 5克）。 NMR 光譜：1HNMR(400.132 MHz，DMSO-d6)5l_19(3H，d),l39- 1.51 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.92-3.02 (1H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.26-3.37 (2H, m), 3.44 (1H, td), 3.54-3.66 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.78-3.88 (2H, m), 3.90-4.02 (2H, m), 4.31 (1H, s), 6.81 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 344 ; HPLC tR = 1.99 分鐘。 2-氣基-4-(埃基甲基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘴啶之製備 係描述於前文。 氧陸圜-4-硫醇
〇rSH 於室溫下，將甲醇中之7M氨（20毫升，14〇 〇〇毫莫耳）添加 至s-乙烷硫代酸（氧陸圜斗基）醋（2·27克，1417毫莫耳）中。將 所形成之溶液在室溫下攪拌1小時，然後，使混合物在真空 中濃縮，且使用之而無需進一步純化。 NMR光譜：無 LCMS光譜：無質量離子；HPLC tR = 0.61分鐘。 S-乙烷硫代酸（氧陸園_4_基）醋
rrV 〇 於室溫下’將硫代醋酸鉀（4 68克，40 98毫莫耳）添加至 DMA (80毫升）中之甲烷磺酸氧陸圜-4-基酯（4.2克，23.30毫莫 耳）内。將所形成之混合物在65°c下攪拌18小時。以醋酸乙 西曰（400毫升）稀釋反應混合物，並相繼以水（2 X 150毫升）洗 滌。使有機層以NhSO4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗 產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異 132625-3 -1152- 200904813 (2.27 克）。 己烷中之5至30%醋酸乙酉旨 獲得所要之物質，為橘色油 NMR 光譜：NMR (400·132 MHz, DMS〇_d6) 5 ( 471 & (2h，叫，
LCMS光譜：無質量離子；HPLC tR =〖45分鐘。
丙基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文。 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基】·H1•(氧伍園_3基磺酿基）環丙 基】嘴咬·2_基】苯基】胺基甲酸苯醋
於5°C及氮大氣下，將氯甲酸苯酯（0 297毫升，2·36毫莫耳） 添加至二氧陸圜（30毫升）中之4-[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]_6_ [1-(氧伍圜-3-基磺醯基）環丙基]嘧啶_2_基]笨胺（7〇〇毫克，i 毫莫耳）、碳酸氫鈉（198毫克，2.36毫莫耳）内。將所形成之 混合物在室溫下攪拌1.5小時，然後以醋酸乙酯（15〇亳升）稀 釋，並相繼以水（2 X 1〇〇毫升）洗滌。使有機層以s〇4脫水 乾煉，過濾、，及黑發，而得粗產物。將粗製膠質以乙_與 異己烷之混合物研製，獲得所要之物質，為米黃色固體（6〇〇 毫克）。 NMR 光諸.1^1麵11(400.132 河1^，01^0-(16)5 1.25阳，办152- 1.59 (2H, m), 1.64-1.71 (2H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 3.22 (1H, td), 3.44. 132625-3 -1153 - 200904813 3.54 (1H, m), 3.61-3.70 (2H, m), 3.73-3.83 (2H, m), 3.94-4.03 (3H, m), 4.23 (1H, d), 4.30-4.38 (1H, m), 4.56 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.21-7.32 (3H, m), 7.41-7.50 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.30 (2H, d), 10.44 (1H, s) 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-Φ·基](氧伍圜各基磺醯基）環丙基】 嘧啶-2-基]苯胺
於室溫下’將氣化雙（三苯膦）把（11) (〇 233克，0.33毫莫耳） 添加至DMF (5毫升）' DME (12毫升）、水（1毫升）及乙醇（1毫 升）之溶劑混合物中之2-氯基-4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6仆 (氧伍圜-3-基確醯基）環丙基]嘧啶（192克，4 95毫莫耳）、 4_(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧侧伍圜_2-基）苯胺（ι·627克，7_42毫莫 耳）及碳酸鈉（1毫升，2.00毫莫耳）内。將所形成之混合物在 90 C及惰性大氣下攪拌7小時。以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋反 應混合物，且相繼以水（2 X 100毫升）洗滌。使有機層以 Naz SO#脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物 藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之ι〇至 50%醋酸乙醋，獲得產物，將其藉離子交換層析法，使用 sex管柱進一步純化，以f醇中之7M氨溶離，而得固體。 將粗製固體以乙醚與異己烷之混合物研製，獲得所要之物 質，為米黃色固體（0.821克）。 ： ]H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ^ L49. m), 3.18 (1H, dd), 3.39- 1.54 (2H, m), 1.61-1.66 (2H, m), 2.16-2.26 (2H, 132625-3 -1154- 200904813 R9與R1。係獨立為氫，或選自Ci.6烧基、碳環基及雜環基之 基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自函基、氰基、硝基、羥基、Cl_6烷基、Ci 6烷氧基、鹵： C!-6烷基、南基Cl_6烷氧基、羥基CM烷基、羥基CM烷氧 基、C!·6烷氧基Cm烷基、C!·6烷氧基q·6烷氧基、胺基、 Cu烷胺基及雙（Cl_6烷基）胺基； f R11、R12、圮7及係獨立為氫，或選自Ci_6烷基、碳環基 及雜環基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自ii基、氰基、硝基、羥基、Ci 6烷基、Ci 6 烷氧基、鹵基Ci_6烧基、齒基C!·6烷氧基、羥基烧基、 羥基C^—6烷氧基、Ch烷氧基C】·6烷基、Ci-6烷氧基烷 氧基、胺基、Ch烷胺基及雙（Cu烷基）胺基；且 R19為氫 '氰基，或選自Cy烷基、c3_6環烷基、芳基、雜 芳基、芳基C〗_6烧基及雜芳基_ 6烧基之基團，此基團係視 情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝 基、羥基、Cb6烷基、C]-6烷氧基、Ifi基Ci-6烷基、_ SCh 烷氧基、羥基Ci-6烷基、羥基q-6烷氧基、Ci-6烷氧基(^_6 烷基、C〗-6烷氧基Ci-6烷氧基、胺基、Cil烷胺基、雙（Cj 烷基）胺基、胺基c〗_6烷基、（Ch烷基）胺基Ch烷基、雙（cv6 院基）胺基Ci - 6烧基、鼠基Ci-6院基、Ci-6烧基績酿基、Ci - 6 烷基磺醯基胺基、CV6烷基磺醯基（C!-6烷基）胺基、胺磺醯 基、（^_6烷基胺磺醯基、雙（(^-6烷基）胺磺醯基、q.6烷醯 胺基、Cu烷醯基（Cw烷基）胺基、胺曱醯基、Cu烷基胺 曱醯基及雙(A-6烷基）胺曱醯基； 132625-1 120· 200904813 3·53 (1H，m)，3.59-3.71 (3H，m)，3·70-3·83 (2H，m)，3.90-4.01 (3H，m), 4-17 (1H, d), 4.33 (1H, q), 4.51 (1H, s), 5.57 (2H, s), 6.61 (2H, d), 6.69 (1H, s), 8.03 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 447 ; HPLC tR = 1_91 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)_3_甲基嗎福啉-4·基]-6-[l-(氧伍圜各基磺醯基）環 丙基]喷咬 〔:〕，
Cr^A 於室溫及氮大氣下’將氫氧化鈉水溶液（1()毫升，186 39 毫莫耳）添加至甲苯（30毫升）中之2_氯基_4 [(3S) 3甲基嗎福 啉-4-基]_6_(氧伍圜-3-基磺醯基甲基）嗜啶9克，5乃毫莫耳） 、溴化四乙銨（0_221克，1.05毫莫耳）及丨，2_二溴乙烷（3说毫升， 42.01毫莫耳）内。在室溫下攪拌h5小時後，將反應混合物 以醋酸乙自旨（200毫升）稀釋，並以水（125毫升）洗蘇。使有機 層以N^SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗 產物藉急驟式石夕膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之比 至60%醋酸乙S旨，獲得所要之物質，為無色膠質⑽克）。 NMR光譜：無 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 388 ; HPLC tR = 1.91 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福“基]_6_(氧伍目_3_基績酿基甲基） α 132625-3 -1155- 200904813 於室溫及氮大氣下，將3-氯基過氧苯甲酸（4.26克，24.68 毫莫耳）添加至DCM (200毫升）中之2_氣基冰[(3S)-3_甲基嗎福 琳-4-基]-6-(氧伍圜-3-基硫基曱基）鳴啶（3 7克，1L22毫莫耳） 内。將所形成之溶液在室溫下攪拌2小時，然後以DCM (1〇〇 毫升）稀釋，並相繼以10%偏亞硫酸氫鈉水溶液（2〇〇毫升）與 飽和碳酸氫鈉水溶液（200毫升）洗滌。使有機層以Na2S〇4脫 水乾燥，過濾，及蒸發’而得粗產物。將粗製固體以乙醚 與異己烷之混合物研製’獲得所要之物質’為乳黃色固體 (3.03 克）。 NMR 光譜：4 NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) δ 1.20-1.26 (3H, m), 2.18-2.31 (2H, m), 3.20-3.31 (1H, m), 3.37-3.52 (1H, m), 3.60 (1H, d), 3.65-3.77 (2H, m), 3.80-3.89 (1H, m), 3.90-3.99 (3H, m), 4.03-4.16 (2H, m), 4.31 (1H, s), 4.49 (2H, s), 6.94 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 362 ; HPLC tR = 1.59 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基】_6_(氧伍園_3•基硫基曱基㈣啶
於室溫及氮大氣下，將DIPEA (3.67毫升，21.21毫莫耳）添 加至乙腈（100毫升）中之氧伍圜_3_硫醇（2.210克，21.21毫莫 耳）内。將所形成之溶液攪拌5分鐘，然後添加2_氯基_4_(碘 基甲基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]嘧啶（5克，14 14毫莫耳 將所形成之混合物在室溫下攪拌1小時，接著以醋酸乙酉旨 (75毫升）稀釋，並相繼以水（2 χ 75毫升）洗滌。使有機層以 132625-3 •1156- 200904813
MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉 急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之1〇至7〇〇/〇 醋酸乙酯，獲得所要之物質’為褐色膠質（3.75克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.17-1.24 (3H, m), 1.63-1.75 (2H, m), 2.17-2.30 (2H, m), 3.19 (1H, td), 3.40-3.50 (2H, m)5 3.59 (1H, d), 3.63-3.80 (3H, m), 3.91-4.04 (4H, m), 4.33 (1H, s), 6.82 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 330 ; HPLC tR = 1.89 分鐘。 2-氯基-4-(峨基甲基）_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]嘧啶之製備 係描述於前文。 氧伍園-3-硫醇
aSH 於室溫下，將甲醇中之7M氨（20毫升，ho.oo毫莫耳）添加 至S-乙烷硫代酸（氧伍圜_3_基）醋（2〇.47克，ι4〇.⑻毫莫耳）内。 將所形成之溶液在室溫下攪拌丨小時，然後在真空中濃縮’ 而得所要之物質，使用之而無需進一步純化或特徵鑒定。 S-乙烷硫代酸（氧伍園_3_基）g盲
CrY 於室溫下，將硫代醋酸鉀（16_60克，145 31毫莫耳）添加至 DMA (150毫升）中之曱烷磺酸氧伍圜_3_基酯（13 8克，83的毫 莫耳）内。將所形成之混合物在65。〇下攪拌7小時。以醋酸 乙酯（400毫升）稀釋反應混合物，並相繼以水（2 χ丨5〇毫升） 洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得 粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為 132625-3 -1157- 200904813 異己烷中之0至30%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為褐色油 (9.50 克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.70-1.80 (1Η，m) 2.25-2.40 (4H, m), 3.44-3.52 (1H, m), 3.67-3.81 (2H, m)5 3.84-3.94 (1H, m), 3.97-4.08 (1H, m) LCMS光譜：無質量離子；HPLC tR = 1.18分鐘。 甲烷磺酸氧伍園-3-基酯 於室溫及氮大氣下，將氣化甲烧;ε黃醯（11.86毫升，153.23 毫莫耳）逐滴添加至DCM (300毫升）中之四氫呋喃_3_醇（9克， 102.15毫莫耳）與三乙胺（21.36毫升，153.23毫莫耳）内，歷經 30分鐘期間。將所形成之混合物在室溫下攪拌1小時，然後 以醋酸乙醋（400毫升）稀釋，並以水（250毫升）洗務。使有機 層以NasSO4脫水乾燥’過濾，及蒸發，獲得所要之物質， 使用之而無需進一步純化。 NMR 光譜：1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 2.03-2.14 (1H，m), 2.17-2.29 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.69-3.92 (4H, m), 5.28-5.33 (1H, m) 實例95 下列試樣係藉由將胺基甲酸酯（1當量）、三乙胺（4當量） 及胺（1.2當量）在NMP (2毫升）中之混合物，於50°C下加熱2 小時而製成。使化合物藉預備之HPLC純化。 下列化合物係以類似方式，製自無論是N-[4-[4-[l-(3-氯基-4-氟苯基）磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基] 苯基]胺基甲酸苯酯或N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 132625-3 •1158- 200904813 甲基苯基）磺醯基環丙基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯及適 當胺。 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 95a 〔λ Η Η 1_[4-[4-[1-(3-氯基-4- 氟苯基）磺醯基環 丙基]-6-[(3S)-3-曱基 嗎福p林-4-基]°密定-2-基]苯基]-3-曱脲 560 2.29 95b α, Η Η 1-[4-[4-[1-(3-氯基-4- 氣苯基）續酷基ί哀 丙基]-6-[(3S)-3-曱基 嗎福p林-4-基]°密。定-2-基]苯基]-3-環丙基 脲 586 2.44 95c α, 入广 Η Η 1-[4·[4_[1_(3-氣基-4- 氣苯基）績驢基ί展 丙基]-6_[(3S)-3-曱基 嗎福淋-4-基]♦ σ定-2-基]苯基]-3-(2-經乙 基)脲 590 2.10 95d ：X>sA>nxn/f Η Η 1-[4-[4-[1-(3-氣基-4_ 氟苯基）磺酸基環 丙基]_6_[(3S)各甲基 嗎福11 林-4-基]°密°定-2_ 基]苯基]-3-(2-氟基 乙基）脲 592 2.41 95e 〔λ α；ο^Ααχ， Η Η 1_[4-[4-[1-(3-氣基-4- 氟苯基）磺醯基環 丙基]-6-[(3S)-3-甲基 嗎福淋-4-基]°密σ定-2-基]苯基]-3-(2,2-二氟 乙基）脲 610 2.54 132625-3 -1159- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 95f cx :X5^A〇LNiN」 Η H 3_[4_[4-[l-(3-氣基-4-氟苯基）磺感基環 丙基]-6-[(3S)-3-甲基 嗎福ρ林-4-基]喊^定-2-基]苯基]-1-乙脲 574 2.45 95g C：X Η H 1_[4-[4-[1-(3-氣基-4-氟苯基）續It基環 丙基]-6-[(3S)-3-甲基 嗎福琳-4-基]11密咬-2-基]苯基]-3-(1-曱基 吡唑-4-基）脲 626 2.29 95h* | Η H 1-[4-[4-[1-(3-氯基-4-曱胺基苯基）磺醯 基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]-3-曱脲 571 2.11 95i* a, ::〇^Αχχ, ^ Η H OH 1-[4-[4-[1-[3-氣基 -4-(2-經乙基胺基）苯 基]績S篮基ί哀丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福 口林-4-基]嘴σ定-2-基] 苯基]-3-(2-¾乙基） 脲 631 1.79 95j* 0,,, :¾¾¾ 又 / Η H F 1_[4-[4-[1-[3-氣基-4-(2-敦基乙胺基）苯 基]磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶-2-基] 苯基]-3-(2-氟基乙 基)脲 635 2.30 132625-3 -1160- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 95k* 〔λ ο ο ^ Η Η 1-[4-[4-[1-(3-氯基-4- 乙胺基苯基）磺醯 基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4-基] 口密17定-2-基]苯基]-3-乙脲 599 2.41 951 Η Η 3-曱基·ΐ-[4-[4-[(38)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-[1-(4-甲基苯 基）磺醯基環丙基] 嘧啶-2-基]苯基]脲 522 2.14 95m 0·', Η Η 3-環丙基-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]-6-[l-(4-甲基苯 基）磺醯基環丙基] 嘧啶-2-基]苯基]脲 548 2.29 95η 〔λ j^s^W/h Η Η 3-(2-羥乙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]-6-[l-(4-曱基苯 基）績酿基壞丙基] 嘧啶-2-基]苯基]脲 552 1.98 95ο j〇^Axvf Η Η 3-(2-氟基乙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]-6-[l-(4-甲基 苯基）磺醯基環丙 基]嘧啶-2-基]苯 基]脲 554 2.28 95ρ 〔λ jy'^^a/X Η Η 3-(2,2-二氣乙基）-1_ [4-[4-[(3S)-3-甲基嗎 福啉-4-基]-6-[l-(4-甲 基苯基）磺醯基環 丙基]嘧啶-2-基]苯 基]脲 572 2.40 132625-3 -1161 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 95q 0·, Η H 1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林_4_ 基]-6-[l-(4-甲基苯 基）績醯基環丙基] 嘧啶-2-基]苯基]脲 536 2.28 95r 0,, jas^〇NiN^- Η H H4-[4-[(3S)-3-甲基嗎 福 p林-4-基]-6-[l-(4-甲 基苯基）續醯基環 丙基]B密咬-2-基]苯 基]-3-(1-甲基ϋ比嗤_4_ 基)月尿 588 2.16 使用4當量之胺。 實例 95a : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO_d6) 6 1.20 (3H，d)，1.59-1.64 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.68 (3H, s), 3.12-3.23 (1H, m), 3.46 (1H, dd), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.15 (1H, d)5 4.48 (1H, s), 6.04 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.58-7.68 (1H, m), 7.73-7.83 (3H, m), 7.99 (1H, d), 8.74 (1H, s) 實例 95b: W NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.37-0.44 (2H, m)， 0.60-0.69 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.60-1.64 (2H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.56-2.60 (1H, m), 3.11-3.23 (1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.15 (1H, d), 4.49 (1H, s), 6.39 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.57-7.68 (1H, m), 7.73-7.85 (3H, m), 7.92-8.03 (1H, m)5 8.54 (1H} s) 實例 95c : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.20 (3H, d)，1.59-1.64 (2H, m), 1.91-1.96 (2H, m), 3.14-3.22 (2H, m), 3.40-3.50 (3H, m), 3.61 132625-3 -1162· 200904813 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s)5 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.63 (1H, t), 7.75-7.84 (3H, m), 7.98 (1H, d), 8.80 (1H, s) 實例 95d : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1-20 (3H, d), 1.59-1.65 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 3.36-3.51 (4H, m), 3.62 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.12-4.23 (1H, m), 4.41 (1H, t), 4.45-4.51 (1H, m), 4.53 (1H, t), 6.40 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.60-7.69 (1H, m), 7.72-7.86 (3H, m), 7.99 (1H, d), 8.81 (1H, s) 實例 95e : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.20 (3H，d), 1.59-1.65 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.41-3.64 (3H, m), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.15 (1H, d), 4.49 (1H, s), 5.87-6.22 (1H, m), 6.49 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.63 (1H, t), 7.77-7.86 (3H, m), 7.97-8.00 (1H, m), 8.92 (1H, s) 實例 95f : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6 ) <5 1.07 (3H, t)，1.20 (3H, d), 1.59-1.65 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 3.09-3.21 (3H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.09-4.21 (1H, m), 4.44-4.53 (1H, m), 6.12 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.63 (1H, t), 7.75-7.85 (3H, m), 7.99 (1H, d), 8.66 (1H, s) 實例 95g : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1.20 (3H，d), 1.59-1.66 (2H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 3.11-3.21 (1H, m), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, d), 3.70-3.83 (4H, m), 3.96 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.49 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.64 (1H, t), 7.75-7.85 (3H, m), 7.99 (1H, d), 8.34 (1H, s), 8.84 (1H, s) 實例 95h : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1.18 (3H，d), 1.53-1.59 132625-3 •1163- 200904813 (2H, m), 1.77-1.83 (2H, m), 2.63-2.67 (3H, m), 2.82 (3H, d), 3.10-3.19 (1H, m), 3.46 (1H, dd), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.39 (1H, s), 6.00-6.08 (1H, m), 6.47 (1H, t)} 6.59 (1H, s), 6.70 (1H, d), 7.41 (2H, d), 7.48-7.57 (2H, m), 7.94 (2H, d), 8.70 (1H, s) 實例 95i : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.18 (3H, d), 1.53-1.60 (2H, m), 1.77-1.83 (2H, m), 3.14-3.19 (2H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 3.39-3.50 (3H, m), 3.55-3.65 (3H，m)，3.75 (1H，d)，3_96 (1H, d)，4.10 (1H, d)， 4.38 (1H, s), 4.73 (1H, t), 4.82 (1H, t), 6.15 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.59 (1H, s), 6.84 (1H, d), 7.40 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.95 (2H, d), 8.76 (1H, s) 實例 95j : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1·18 (3H, d)，1.52-1.60 (2H, m), 1.78-1.83 (2H, m), 3.09-3.19 (1H, m), 3.35-3.49 (4H, m), 3.52-3.58 (1H, m), 3.57-3.65 (2H, m), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.07 (1H, d), 4.37-4.44 (2H, m), 4.49-4.55 (1H, m), 4.63 (1H, t), 6.38-6.50 (2H, m), 6.58 (1H, s), 6.89 (1H, d), 7.40 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.53 (1H, s), 7.96 (2H, d), 8.76 (1H, s) 實例 95k : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.06 (3H，t), 1.13-1.21 (6H, m), 1.49-1.58 (2H, m), 1.78-1.82 (2H, m), 3.08-3.18 (2H, m), 3.22-3.33 (7H, m), 3.46 (1H, dd), 3.61 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.39 (1H, s), 6.13 (1H, t), 6.28 (1H, t), 6.59 (1H, s), 6.77 (1H, d), 7.39 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.52 (1H, s), 7.96 (2H, d), 8.61 (1H, s) 實例 951 : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.17 (3H, d), 1.56-1.64 (2H, m), 1.82-1.89 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.08-3.17 (1H, m), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.10 (1H, d), 4.38 132625-3 -1164- 200904813 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成6_員雜環，其中 1個環碳原子係視情況被N或〇置換，且該環係視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、 Cj-6烷基、烷氧基、齒基^“烷基、函基^乂烷氧基、 羥基Ch烷基、羥基Ci_6烷氧基、Ci 6烷氧基Ci 6烷基、 烷氧基C!_6烷氧基、胺基、Ci_6烷胺基、雙（Ci6烷基）胺基、 胺基Cu烷基、（Cl_6烷基）胺基c】_6烷基、雙（Cw烷基）胺基 C!-6烷基 '氰基C!·6烷基、Cl_6烷基磺醯基、c16烷基磺醯 基胺基、C!-6烷基磺醯基（C】_6烷基）胺基、胺磺醯基、 烷基胺％醯基、雙（q _ 6烷基）胺磺醯基、Ci _ 6烷醯胺基、Cl _ 6 烷醯基（C〗_6烷基）胺基、胺甲醯基、Cl ·6烷基胺甲醯基及雙 (C1 - 6烧基）胺甲酿基。 於本發明之一方面，係提供式⑴化合物之子集或其藥學 上可接受鹽； m為0, 1或2 ; w與Y2係獨立為N或CR8，其條件是Ιγ與Y2之一為N，而另 一個為CR8 ; X 為連結基，選自-NR4CR6R7_、_OCR6R7_、_scr6r7 _、 -S(0)CR6 R7 _、_S(0)2 CR6 R7 _、_c(〇)NR4 cr6 r7、视4 c(〇)cr6 R7、 -NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -及 _s(〇)2 nr4 cr6 r7 ; R為選自Ch烧基、碳環基、碳環基烧基、雜環基及雜 %基C! _6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基 取代，取代基選自鹵基、氰基 '硝基、R9、_OR9、_cor9、 -CONR9 Rl 0、_NR9 R1 0 及 _nr9 c〇Rl 〇 ; 132625-1 -121 - 200904813 (1H, s), 6.04 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.33-7.44 (4H, m), 7.66 (2H, d), 7.82 (2H, d), 8.70 (1H, s) 實例 95m : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 0.42-0.50 (2H，m), 0.66-0.75 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.60-1.69 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.62-2.70 (1H, m), 3.19 (1H, td), 3.46-3.57 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.80 (1H, d), 4.01 (1H, d), 4.16 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.46 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.39-7.49 (4H, m), 7.71 (2H, d), 7.88 (2H, d)5 8.56 (1H, s) 實例 95n : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ¢5 1.17 (3H, d)，1,57-1.65 (2H, m), 1.83-1.90 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.13-3.20 (3H, m), 3.40-3.50 (3H, m), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.37 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.22 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.35-7.43 (4H, m), 7.66 (2H, d), 7.82 (2H, d), 8.77 (1H, s) 實例 95o : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.17 (3H, d), 1.56-1.65 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.07-3.22 (1H, m), 3.36-3.50 (3H, m), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.12 (1H, d), 4.33-4.45 (2H, m), 4.53 (1H, t), 6.41 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.34-7.43 (4H, m), 7.66 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.77 (1H, s) 實例 95p : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.17 (3H, d)，1.56-1.65 (2H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.10-3.18 (1H, m), 3.41-3.65 (4H, m), 3.74 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.37 (1H, s)5 5.91-6.23 (1H, m), 6.50 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.35-7.44 (4H, m), 7.66 (2H, d), 7.84 (2H, d), 8.89 (1H, s) 實例 9Sq : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1·06 (3H，t)，1·17 (3H, d), 1.52-1.66 (2H, m), 1.85-1.90 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.07-3.20 (3H, m), 132625-3 -1165- 200904813 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.12 (1H, d), 4.37 (1H, s), 6.13 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.35-7.44 (4H, m), 7.66 (2H, d), 7.82 (2H, d), 8.62 (1H, s) 實例 95r: WNMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.18(3H，d)，1.57-1.66 (2H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.08-3.18 (1H, m), 3.46 (1H, td), 3.61 (1H, d), 3.72-3.83 (4H, m), 3.96 (1H, d), 4.10 (1H, d), 4.37 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.35-7.49 (5H, m), 7.66 (2H, d), 7.76 (1H, s), 7.86 (2H, d), 8.35 (1H, s), 8.80 (1H, s) N-[4-[4-[l-(3-氣基-4-1苯基）績酿基環丙基]-6-[(35)-3-甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下 文。 N-[4-[4-[l-(3-氣基-4-氟苯基）確酿基環丙基】-6-[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基1嘧啶-2-基】苯基]胺基甲酸苯酯
於5°C及氮氣下’將碳酸氫鈉（0.501克，5.96毫莫耳）添加 至一氧陸圜（30宅升）中之4-[4-[1-(3-氯基-4-氟苯基）續醯基環 丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]哺啶-2-基]苯胺（2克，3.98毫 莫耳）内。接著添加氯曱酸苯酯（0.749毫升，5.96毫莫耳）， 並將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時。以DCM (50毫升） 稀釋反應混合物，且以水（75毫升）洗滌。使有機層以Na2S〇4 脫水乾燥，過遽’及蒸發’而得粗產物。將粗產物以乙醚 與異己烷之混合物研製，獲得所要之物質，為乳黃色固體 ^2625-3 -1166- 200904813 (1.45 克）。 NMR *.:1HNMR(400.132 MHz，DMSO-d6)5 1.21(3H,d)，1.59-1.66 (2H, m), 1.91-1.96 (2H, m), 3.12-3.24 (1H, m), 3.40-3.52 (1H, m), 3.62 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.50 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.54 (2H, d), 7.58-7.68 (1H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 7.88 (2H, d), 7.96-8.02 (1H, m), 10.40 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 622 ; HPLC tR = 3.21 分鐘。 4-[4-[l-(3•氣基-4-氟苯基）磺醯基環丙基】-6_[(3S)-3-甲基嗎福啉 _4_基】嘧啶_2_基]苯胺
於室溫下，將氣化雙（三苯膦）把⑼（0.242克，0.35毫莫耳） 添加至DMF (5毫升）、DME (8毫升）、水（2毫升）及乙醇（1.5 毫升）之溶劑混合物十之2_氯基·氯基_4_氟苯基）續醯 基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉基]嘧啶（2·3克，5 15毫莫 耳）、4_(4,4,5,5-四甲基巧二孓二氧硼伍圜_2_基）苯胺Q 411克，6 44 笔莫耳）及2M碳酸鈉水溶液（3毫升，6 〇〇毫莫耳）内。將所 形成之混合物在9(TC及惰性大氣下攪拌5小時，然後在室溫 下留置16小時。將反應混合物以醋酸乙酯（2⑻毫升）稀釋， 並相繼以水(2 X刚毫升）洗務。使有機層以Na2S〇4脫水乾 燥過遽、及蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式石夕膠 層析純化，
132625-3 -1167- 200904813 NMR光譜：lH 丽尺（4〇〇132 ，DMS〇d6)占 118 (3H，d)， 1.57-1.61 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 3.14 (1H, td), 3.41-3.50 (1H, m), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d)5 4.13 (1H, d), 4.44 (1H, s), 5.52 (1H, d), 6.49 (2H, d), 6.57 (1H, s), 7.57-7.68 (3H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.99 (1H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 5〇3 ; HpLC tR = 2 的分鐘。 2-氣基-4-【l(3_氣基_4_氟苯基）磺醯基環丙基】_6丨(3S) 3-甲基嗎 福琳-4-基】喷咬
於至及氮大氣下’將氫氧化納水溶液（2〇毫升，% 毫莫耳）添加至曱苯（1〇〇毫升）中之2_氯基_4[(3_氣基_4氟苯 基）½醯基甲基]_6-[(3S)-3-曱基嗎福〇林_4_基辣咬（2 5克，5.95毫 莫耳）、1，2-二溴乙烷（2.56毫升，29.74毫莫耳）及四丁基溴化 銨（0.192克，0.59毫莫耳）内，並將混合物攪拌3小時。以醋 酸乙酯（100毫升）稀釋反應混合物，且以水（5〇毫升）洗蘇。 使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。 使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異己烧中 之10至100%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為無色膠質（2.3 克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 7.98 (1H，d), 1.18 (3H, d), 1.54-1.61 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 3.15 (1H, td), 3.36-3.45 (1H, m), 3.55 (1H, d), 3.70 (1H, d), 3.90 (1H, d), 4.08 (1H, s), 4.31 (1H, s), 6.74 132625-3 -1168· 200904813 (1H, s), 7.62-7.71 (1H, m), 7.76-7.83 (1H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 446 ; HPLC tR = 2.56 分鐘。 2-氣基-4-[(3-氣基-4-氟苯基)確醯基甲基】_6_[(38)_3_甲基嗎福啉 -4-基】响啶
於室溫及氮大氣下，將3-氣基_4-氟基苯亞磺酸鈉（3.52克， 16.26毫莫耳）添加至乙腈（15〇毫升）中之2_氣基_4_(蛾基甲 基)-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]嘲啶（5克，14.i4毫莫耳）内。將 所形成之混合物在80°C下攪拌3小時。以醋酸乙酯（15〇毫升） 稀釋反應混合物，並以水（100毫升）洗滌，使有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟 式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之〇至7〇%醋酸乙 酯，獲得無色油，其係在靜置時固化。將粗製固體以乙醚 與異己烷之混合物研製，獲得所要之物質，為白色固體（4〇 克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.18 (3H，d)，3.18 (1H，dd)，3·28 (1H，d)，3.43 (1H，td)，3.58 (1H，d)，3.72 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.21 (1H, s), 4.73 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.66-7.74 (1H, m), 7.78-7.87 (1H, m), 8.02 (1H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 42〇 ; Hp]X tR 分鐘。 2-氣基-4-(峨基曱基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基]嘧啶之製備 係描述於前文。 132625-3 1169‘ 200904813 3-氣基-4-氟基苯亞續酸鈉
將亞硫酸鈉（8_25克，65.49毫莫耳）在水（75毫升）中之溶液， 於室溫下攪拌1〇分鐘。將碳酸氫鈉（n 〇克，13〇 97毫莫耳） 添加至經攪拌之溶液中，並將所形成之溶液在5(rc下攪拌i 小時。將氯化3-氯基-4-氟基苯-1-磺醯（15克，65_49毫莫耳）分 次添加至溶液中，且在5(TC下攪拌18小時。使反應混合物 / 蒸發至乾涸，並再溶於曱醇（300毫升）中。將此懸浮液在室 溫下攪拌20分鐘，然後過濾，及蒸發濾液，獲得所要之物 質，為白色固體，使其在真空下風乾過夜，且使用之而無 需進一步純化（16.5克）。 NMR光譜：1h NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 7.34 (1H, t), 7.40-7.46 (1H, m), 7.58 (1H, d) N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]冬化…甲基苯基）磺醯基環 丙基]嘧啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯之製備係描述於下文。 4 N_[4-[4-[PS)-3-甲基嗎福啉-4-基】_6·[Η4-甲基苯基）磺醯基環丙 基]嘧啶_2_基】苯基]胺基曱酸苯酯
於5°C及氮大氣下，將碳酸氫鈉（〇.57〇克，6 78毫莫耳）添 加至二氧陸園（6毫升）中之4_[4_[(3S)各甲基嗎福啉冰基]_6_以 (4-甲基苯基）續醯基環丙基]D密啶_2_基]苯胺（21克，4·52毫莫 耳）内。接著添加氯甲酸苯酯（0.852毫升，6 78毫莫耳），並 132625-3 -1170- 200904813 將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時《以DCM (50毫升） 稀釋反應混合物’且以水（75亳升）洗滌。使有機層以Na2 S04 脫水乾燥，過濾’及蒸發，而得粗產物。將粗製膠質以乙 醚與異己烧之混合物研製’獲得所要之物質，為乳黃色固 體（1.52 克）。 NMR 光譜：1；«^隱（400.132]\«12,〇]^〇46)5 1.17(311，£1),1.58- 1.64 (2H, m), 1.85-1.91 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.09-3.23 (1H, m), 3.41-3.51 (1H, m), 3.60 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d)5 4.12 (1H, d), 4.39 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 7.63-7.71 (2H, m), 7.89 (2H, d), 10.38 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 535 ; HPLC tR = 3.1 分鐘。 4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4-基】-6-[l-(4-甲基苯基)確醯基環丙基】 嘧啶-2-基]苯胺
於室溫下，將氣化雙（三苯膦）鈀（II) (0.225克，0.32毫莫耳） 添加至DMF (5毫升）、DME (8毫升）、水（2毫升）及乙醇（1.5毫 升）之溶劑混合物中之2-氣基-4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]-6-[1-(4-甲基苯基）確醯基環丙基]嘴啶（1.95克，4.78毫莫耳）、 4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍園-2-基）苯胺（1_362克，6.21毫莫 耳）及2M碳酸鈉水溶液（3毫升，6.00毫莫耳）内。將所形成 之混合物在9(TC及惰性大氣下攪拌5小時，然後在室溫下留 置16小時。將反應混合物以醋酸乙酯（200毫升）稀釋，並以 132625-3 • 1171 - 200904813 水(2 x 100毫升）洗滌。使有機層以Na2 s〇4脫水乾燥，過渡， 及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為異己烷中之20至80%醋酸乙酯，獲得粗製物 質’將其藉離子交換層析法，使用SCX管柱進一步純化， 以曱醇中之7M氨溶離，獲得所要之物質，為白色固體（2」 克）。 NMR 光譜：4丽尺（400.132]\41^，〇]\48〇-(16)(5 1.15(3氏（1),1.54- 1.63 (2H, m), 1.81-1.89 (2H, m), 1.99 (3H, s), 3.11 (1H, td), 3.37-3.49 (1H, m), 3.59 (1H, d), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.06 (1H, s), 4.32 (1H, s), 5.50 (1H, s), 6.50 (3H, d), 7.38 (2H, d), 7.62-7.72 (4H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 465 ; HPLC tR = 2·48 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】-6-[l-(4-曱基苯基）績醯基環 丙基]嘧啶
於室溫及氮大氣下，將氫氧化鈉水溶液（2〇毫升，l25 69 毫莫耳）添加至DCM (100毫升）中之2_氣基_4_[(38)_3_曱基嗎福 啉-4-基]-6-[(4-曱基苯基）續醯基甲基]α密啶（2克，5 24毫莫耳）、 1，2-二溴乙烷（2.257毫升，26.19毫莫耳）及四丁基溴化銨（〇169 克，0.52耄莫耳）内，然後攪拌3小時。以醋酸乙酯（1〇〇毫升） 稀釋反應混合物，並以水（50毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4 脫水乾知，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟 式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烧中之1〇至醋酸 132625-3 -1172- 200904813 乙酯，獲得所要之物質，為無色膠質（1.9克）。 NMR光譜：4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.13 (3H，d)， 1.52-1.56 (2H, m), 1.79-1.84 (2H, m), 1.99 (3H, s), 3.12 (1H, td), 3.35-3.47 (1H, m), 3.54 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.84-3.95 (2H, m), 4.17 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.63 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 408 ; HPLC tR = 2_35 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]冬[(4_曱基苯基)績醯基甲基】
於室溫及氮大氣下，將4-甲苯亞磺酸鈉（2.9克，16.28毫莫 耳）添加至乙腈（150毫升）中之2-氯基-4-(碘基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]嘧啶（5克，14_14毫莫耳）内。將所形成之混 合物在80°C下攪拌3小時。以醋酸乙酯（丨5〇毫升）稀釋反應混 合物’並以水（100毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析 純化’溶離梯度液為異己烷中之〇至4〇%醋酸乙酯，獲得所 要之物質，為米黃色固體（3.1〇克）。 NMR 光譜.4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, d), 2.41 (3H, s), 3.14 (1H, td), 3.38-3.46 (1H, m), 3.56 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.80-3.96 (2H, m), 4.13 (1H, s), 4.60 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.66 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 382 ; HPLC tR = 2.16 分鐘。 25-3 •1173- 200904813 之製備 2_氣基冰(硬基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘴。定 係描述於前文。 4-甲苯亞續酸納 INa] 將亞硫酸鈉（9.92克，78.68毫莫耳）在水（75毫升）中之溶液， 於室溫下攪拌10分鐘。將碳酸氫鈉（13.22克，157.36毫莫耳） 添加至經攪拌之溶液中。將所形成之溶液在5 〇它下攪拌i小 f 時。將氯化4-甲笨確醯〇5克，7868毫莫耳）分次添加至溶 液中，並在5(TC下攪拌18小時。使反應混合物蒸發至乾涸， 且再溶於甲醇（4〇〇毫升）中。將此懸浮液在室溫下攪拌加分 鐘，然後過濾，及蒸發濾液，獲得所要之物質，為白色固 體，使其在真空下風乾過冑，且使用t而無需進—步純化 (Π.3 克）。 實例96 下列試樣係藉由將胺基甲酸酯（1當量）、三乙胺（4當量） 及胺（4當量）在_1>(2毫升）中之混合物’於室溫下在2_16 小時之間加熱而製成。使化合物藉預備之HpLc純化。 下列化合物係以類似方式，製自叫㈣叩仁氟甲氧基） 丙基磺醯基]環丙基]_6_[(3卟3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶·2基]苯 基]胺基曱酸苯酯（被(二氟曱氧基）丙基磺醯基] 丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]嘧啶_2_基]苯基]胺基曱酸苯 酯污染）與適當胺。 132625-3 -1174- 200904813 或 Χ-R1 為-CR6 R7 〇H ; R2為選自碳環基與雜環基之基團，此基團係視情況被一或 多個取代基取代，取代基獨立選自函基、氰基、硝基、_r11、 -OR11、-SR11、-SORi 1、_s〇2 Ri 1、_CORi 1、_c〇2 R1 i、_c〇NRl 1 Rl 2、 -NR11 Ri 2、视11 c〇Ri 2、NRl 丨 c〇c〇nr1 2 r1 6 顿i 丨犯2 r1 2、 -NR1 7 CONR1 8 R19 及 _NRi 7 CSNRl 8 Rl 9 ; 各R3，當存在時，係為甲基； R4與Rs係獨立為氫或C】_6烷基； 或當 X 為-NR4CR6R7_、-Nr4C(〇)cr6r7 或 nr4c(〇)nr5cr6r7_ 時R與R和彼專所連接之一或多個原子一起形成5_或6_ 員雜環，其中1個環碳原子係視情況被N或〇置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、酮基、Cl_6烷基、C16烷氧基、幽基c〗_6烷基、 鹵基C!_6烷氧基、羥基Cl_6烷基、羥基Ci6烷氧基、烷 氧基c^6烷基、Cl_6烷氧基Cl_6烷氧基、胺基、〇16烷胺基、 雙（c!_6烷基）胺基、胺基q—6烷基、（C1_6烷基）胺基c16烷基、 雙（C!·6烷基）胺基C〗—6烷基、氰基Ci6烷基、Ci6烷基磺醯 基、（V6烷基磺醯基胺基、Cl_6烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、 胺磺醯基、（^_6烷基胺磺醯基、雙（Ci6烷基）胺磺醯基、 烧醯胺基、Cu烷醯基（c〗_6烷基）胺基、胺甲醯基、燒 基胺甲醯基及雙（Ci _ 6烷基）胺甲醯基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至1〇_員碳環或雜 環，其中1個環碳原子係視情況被N、〇或s置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 132625-1 -122- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 96a 丫 a ^'s^AaNiN/F Η H l-[4-[4-[l-[3-(二 1 甲氧 基）丙基續醯基]環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(2-氟基乙基）月尿 572 2.28 96b. fyf 〔λ Η H 3-(2,2-二氟乙基）-i_[4-[4-[1-[3-(二氟甲氧基）丙 基績醢基]環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福》林_4_ 基]嘧啶-2-基]苯基]脲 590 2.32 96c fyf 〔丄 aw Η H 1-[4-[4-[1-[3-(二氣甲氧 基）丙基石黃酿基]環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-乙脲 554 2.21 96d Y 0‘,， Η H 1-[4-[4-[1-[3-(二 1 甲氧 基）丙基石黃酿基]環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(1-曱基p比唾-4-基)脲 606 2.09 96e Η H 3-環丙基-l-[4-[4-[l-[3- (二氟甲氧基）丙基磺 醯基]環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]嘧啶 -2-基]笨基]脲 無 實例 96a : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.23 (3H，d), 1.54-1.59 (2H, m), 1.62-1.69 (2H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.35-3.42 (1H, m), 3.43-3.52 (2H, m), 3.56-3.66 (3H, m), 3.78 (1H, d), 3.94-4.02 (3H, m), 4.21 (1H, d), 4.42 (1H, t), 4.52-4.60 (2H, m), 6.43 (1H, t), 6.47-6.89 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.81 (1H, s) 132625-3 -1175- 200904813 實例 96b : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) d 1.23 (3H，d)，1.53-1.60 (2H, m), 1.62-1.69 (2H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.43-3.66 (6H, m), 3.76 (1H, d), 3.94-4.00 (3H, m), 4.22 (1H, d), 4.56 (1H, s), 5.91-6.23 (1H, m), 6.43-6.88 (1H, m), 6.52 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.93 (1H, s) 實例 96c : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 6 1.08 (3H，t)，1·23 (3H, d), 1.54-1.60 (2H, m), 1.63-1.69 (2H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 3.07-3.25 (3H, m), 3.48 (1H, td), 3.55-3.66 (3H, m), 3.76 (1H, d), 3.93-4.01 (3H, m), 4.21 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.15 (1H, t), 6.42-6.88 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.66 (1H, s) 實例 96d : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1.24 (3H，d)，1.55-1.60 (2H, m), 1.63-1.69 (2H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 3.18-3.26 (1H, m), 3.44- 3.53 (1H, m), 3.55-3.67 (3H, m), 3.72-3.80 (4H, m), 3.93-4.03 (3H, m), 4.22 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.43-6.86 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.77 (1H, s), 8.22 (2H, d), 8.37 (1H, s), 8.85 (1H, s) 實例 96e : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 0.38-0.40 (2H, m)， 0.61-0.64 (2H, m), 1.20-1.22 (3H, d), 1.51-1.53 (2H, m), 1.61-1.64 (2H, m), 2.18-2.24 (2H, m), 2.52-2.58 (1H, m), 3.18-3.20 (1H, dd), 3.55-3.68 (3H, m), 3.72-3.78 (1H, m), 3.90-3.95 (3H, m), 4.20 (1H, s), 4.55 (1H, s), 6.40 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.45 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.54 (1H, s) N-[4-[4-[l-[3-(二氟曱氧基）丙基；ε黃醯基]環丙基]_6-[(3S)-3_甲 基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述 於下文。 N-[4-[4-[l-[3-(二氟甲氧基）丙基續醯基]環丙基】_6_[(3s)-3-甲基 132625-3 -1176- 200904813 嗎福啉-4-基]嘧啶：基】苯基】胺基甲酸苯酯
於5C及氮大氣下，將碳酸氫鈉（65·3毫克，〇·78毫莫耳） 添加至二氧陸圜（6毫升）中之4-[4-[1-[3-(二氟甲氧基）丙基磺 醯基]%丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]嘧啶_2_基]苯胺（被 4-[4-[1-[3-(二氟甲氧基）丙基磺醯基]丙基]_6_[(3S)_3•甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯胺污染）（25〇毫克，〇 52毫莫耳）内。添加 氣曱酸苯酯（0.098毫升，〇.78毫莫耳），並將所形成之混合物 於室溫下攪拌2小時。以DCM (50毫升）稀釋反應混合物，使 有機物質以NasSO4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。 將粗製物質以乙醚與異己烷之混合物研製，獲得所要之物 負（被N [4-[4-[1-[3-(一氟甲氧基）丙基續醯基]丙基]_6_[(38)_3_甲 基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯污染），為乳黃 色固體（200毫克）。使用此物質，無需進一步純化。 NMR光譜：無 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 604 ; HPLC tR = 2.97 分鐘。 4_[4-[1_【3-(二氟甲氧基）丙基磺醯基】環丙基】_6丨(3S)_3甲基嗎福 啉-4-基】嘧啶_2_基】苯胺
於室溫下，將5%鈀/炭（400毫克，3.6毫莫耳）添加至醋酸 132625-3 •1177- 200904813 乙酯（200毫升）與甲醇（3〇毫升）中之(二氟甲氧基）丙基 磺醯基]環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]-2-(4-硝基苯基）嘴 咬（2克’ 3.90毫莫耳）内。將燒瓶抽氣，首先以氮置換大氣， 然後為氫，並將混合物於氫及室溫下留置攪拌36小時。使 粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之 30至90%醋酸乙酯，而得白色固體（1·7克），其顯示為被 4-[4-[1-[3-(二氟曱氧基）丙基磺醯基]丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉 -4-基]嘲啶-2-基]苯胺（~60%)污染之所要物質（〜30〇/〇)。使用此 物質，無需進一步純化。 NMR光譜：無 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 483 ; HPLC tR = 1·76 分鐘。 LCMS光譜：（4-[4-[1-[3-(二I甲氧基）丙基績醯基]丙基]_6_[(3S)_ 3-曱基嗎福p林-4·-基]續咬-2-基]苯胺）m/z (ESI+) (M+H)+ = 485 ; HPLC tR = 2.0 分鐘。 4·[1-[3-(二氟甲氧基）丙基磺醯基】環丙基]_6_丨(3S)_3_曱基嗎福 淋-4-基]-2-(4-硝基苯基）嘯咬
於55°C及氮大氣下’將2,2-二氟-2-(氟基磺醯基）醋酸（4.56 毫升’ 44.11毫莫耳）在乙腈（25毫升）中之溶液，逐滴添加至 3-[l-[6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-2-(4-碗基苯基）嘴咬_4_基]環丙 基]績醯基丙-1-醇（3_4克，7.35毫莫耳）與碘化銅⑴（280毫克， 1.47毫莫耳）在乙腈（1〇〇毫升）中之經攪拌溶液内，歷經15小 132625-3 -1178- 200904813 時。將混合物於55 C下再授拌1小時，然後以醋酸乙酯（300 毫升）稀釋，並以水（100毫升）洗滌。使有機層以Na2 s〇4脫水 乾燥’過濾、’及蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽 膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之1〇至5〇%醋酸乙 酯，獲得所要之物質，為黃色固體（2 〇克）。 NMR 光譜：111丽11(400.132]^出，〇]^〇-(16)(5 1.26(311,句，1_59-1.64 (2H, m), 1.67-1.72 (2H, m), 2.11-2.17 (2H, m), 3.22-3.28 (1H, m), 3.46-3.59 (3H, m), 3.65 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.93-4.01 (3H, m), 4.25 (1H, s), 4.61 (1H, s), 6.96 (1H, s), 8.33 (2H, d), 8.55 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 513 ; HPLC tR = 2.87 分鐘。 3-[l-[6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4_基卜2·(4_硝基苯基）,咬_4_基】環丙 基]磺醯基丙-1-醇
於室溫下，將氣化雙（三苯膦）纪（11) (〇 636克，〇 91毫莫耳） 添加至DME (100毫升）與水（5毫升）中之tip氯基_6[(3s)_3_ 甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-4-基]環丙基]磺醯基丙氧基_三（丙_2. 基）石夕烷（7.2克，13.53毫莫耳）、2M碳酸鈉水溶液（15毫升， 30.00毫莫耳）及4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2_二氧硼伍圜_2·基）確基 苯（6.74克，27.06毫莫耳）内。將混合物在9(rc及氮大氣下攪 拌16小時，然後使其冷卻。以醋酸乙酯（4〇〇毫升）稀釋反應 混合物，並相繼以水（1〇0毫升），接著以另外之水（2〇〇毫升） 洗滌。使有機層以N^SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得 132625-3 -1179- 200904813 粗產物。使粗產物溶於dcm中，然後添加氟化四丁基銨（67 6 毫升67.64毫莫耳），並留置擾拌1小時。添加飽和氯化銨 水溶液’分離有機物質，且以NASO#脫水乾燥，過濾，及 蒸發。使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異 己烷中之10至100%醋酸乙酯，而得粗製物質，將其藉離子 交換層析法，使用SCX管柱進一步純化，以曱醇中之7M氨 溶離，獲得所要之物質，為褐色固體（3.6〇克）。 NMR 光譜：泊_111(400.132]^^，〇]^〇七6)6 1.26(311,(1),1.56- 1.63 (2H, m), 1.66-1.70 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 3.22-3.29 (3H, m), 3.47-3.57 (3H, m), 3.65 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.25 (1H, d), 4.60 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.96 (1H, s), 8.33 (2H, d), 8.58 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 463 ; HPLC tR = 2.37 分鐘。 3-[l-[2-氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎福》林-4-基]。密咬-4-基]環丙基]石黃 醯基丙氧基-三（丙-2-基）石夕烷之製備係描述於前文。 實例97 : 3-甲基-1·[4-[4·[1_(2-甲胺基乙基磺醯基）環丙基】_6_嗎 福n林-4-基0^咬-2-基]苯基]脉
將甲胺（2Μ，在THF中’ 4當量）添加至ΝΜΡ中之 [2_(一氟曱乳基）乙基續酿基]壤丙基]-6-嗎福p林-4-基°密咬_2_基] 苯基]胺基曱酸苯酯内，並將所形成之溶液於室溫下櫈拌3〇 分鐘，然後藉預備之HPLC純化’而得所要之物質（〇 〇12克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 3 1.52-1.57 (2Η，m), 132625-3 -1180- 200904813 1.62-1.66 (2H, m), 2.67 (3H, d), 2.92-3.01 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3 55-3 64 (2H, m), 3.72 (8H, s), 6.06 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.21 (2H d) 8.75 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 475 ; HPLC tR = 1.65 分鐘。 N-[4-[4-[l-[2-(二氟甲氧基）乙基磺醯基]環丙基]_6_嗎福琳_4_ 基嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文。 N-[4-[4-[l-[2-(二氟甲氧基）乙基磺醯基】環丙基]_6_嗎福淋_4基 嘧啶-2-基】苯基]胺基甲酸苯酯
於5C及氮氣下’將碳酸氫鈉（1_5當量）添加至二氧陸圜中 之4-[4-[1-[2-(二氟曱氧基）乙基磺醯基]環丙基]_6_嗎福啉·4_基 嘧啶-2-基]苯胺（1當量）内。然後添加氯曱酸苯酯（15當量）。 將所形成之混合物在室溫下攪拌2小時。以DCm稀釋反應 混合物，使有機物質以NkSO4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得粗產物。將粗製膠質以醋酸乙酯與異己烷之混合物研 製’獲付所要之物質，為乳黃色固體。 NMR光譜：無 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 575 ; HPLC tR = 2.8 分鐘。 4-[4-[1·[2-(二氟曱氧基）乙基磺醯基]環丙基]_6嗎福啉_4基嘧 咬-2-基]苯胺 132625-3 •1181- 200904813
磺醯基]環丙基]-6-嗎福啉-4·基_2_(4_硝基苯基）嘧啶（15〇毫克， 0.31耄莫耳）内，並於氫大氣下留置攪拌24小時。使混合物 經過cehte®過濾，且使濾液藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯 度液為異己烷中之1〇至70%醋酸乙酯，獲得所要之物質， 為黃色膠質（90毫克）。 NMR光譜：無 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 455 ; HPLC tR = 2_2 分鐘。 4-[1-[2-(二氟曱氧基）乙基磺醯基]環丙基】_6嗎福啉_4基_2(4_ 硝基苯基）嘧啶
於55°C及氮大氣下，將2,2-二氟-2-(氟基磺醯基）醋酸（〇 856 毫升’ 8.29宅莫耳）在乙腈（4毫升）中之溶液，逐滴添加至 2-[1-[6-嗎福-4-基-2-(4-硝基苯基）嘧啶-4-基]環丙基]磺醯基乙 醇(480毫克，1.1〇毫莫耳）與碘化銅⑴（μ毫克，〇 22毫莫耳） 在乙腈（15毫升）中之經攪拌溶液内，歷經1小時。將混合物 在55 C下授拌90分鐘，使其冷卻，並以醋酸乙自旨（3〇〇毫升） 稀釋，且以水（100毫升）洗務。使有機層以Na2 S04脫水乾燥， 132625-3 •1182- 200904813 過濾’及蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析 純化’溶離梯度液為異己烷中之10至50%醋酸乙酯，獲得 所要之物質，為黃色固體（195毫克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1.59-1.68 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 3.70-3.81 (8H, m), 3.88-3.96 (2H, m), 4.28-4.35 (2H, m), 7.01 (1H, s), 8.33 (2H, d), 8.56 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 485 ; HPLC tR = 2·73 分鐘。 〆 嗎福啦-4-基-2-(4-硝基苯基)嘧啶·4_基】環丙基】續醯基
乙醇 將氯化雙（三苯膦）把（II) (84毫克，〇·ΐ2毫莫耳）添加至DMe (25毫升）與水（1毫升）之溶劑混合物中之氣基_6嗎福 啉-4-基嘧啶斗基）環丙基]磺醯基乙氧基三（丙_2_基）石夕烷（9〇〇 毫克，1.79毫莫耳）、4-(4,4,5,5_四甲基'a·二氧硼伍園_2·基） 硝基苯（889毫克，3.57毫莫耳）及2河碳酸鈉水溶液（3毫升， 6.00毫莫耳）内。將混合物在贼及惰性大氣下授掉18小時。 以醋酸乙酯（100毫升）稀釋反應混合物，並以水（2 x i⑻毫升） 洗滌。使有機層以N^SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得 粗產物。使粗產物溶於DCM中，然後添加1Μ^化^ 丁基銨 溶液（8.93毫升，8.93毫莫耳），並留置攪拌丨小時。添加飽矛 氯化錢水溶液’分離液層’且使有機物質以以七§〇4脫水幸 燥，過濾’及蒸發。使粗產物藉急驟切膠層析純化，^ 離梯度液為異己烷中之10至70%醋酸乙醋，而得物質，; 132625-3 -1183- 200904813 其藉離子交換層析法，使用SCX管柱進一步純化，以甲醇 中之7M氨溶離’最後以乙醚與異己烷之混合物研製，獲得 所要之物質，為米黃色固體（67〇毫克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.53-1.62 (2H, m)， 1.65-1.73 (2H, m), 3.56-3.67 (2H, m), 3.66-3.82 (8H, m), 3.80-3.97 (2H, m), 5.01 (1H, t), 7.01 (in, s), 8.34 (2H, d), 8.57 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 435 ; tR = 2 18 分鐘。 2-[l-(2_氣基_6-嗎福啉_4-基嘧啶-4-基）環丙基]續醯基乙氧基 三（丙-2-基）石夕烷之製備係描述於前文。 實例98 下列試樣係藉由將胺基甲酸酯（1當量）、三乙胺（4當量） 及胺（4當量）在nmp (2毫升）中之混合物，於5〇。〇下加熱2小 時而製成。使化合物藉預備之HPLC純化。 下列化合物係以類似方式，製自N_[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基]-6-[l-[(4-甲基4,3-噻唑_2_基）續醯基]環丁基]嗔啶_2_基]苯 基]胺基甲酸苯酯或N_[4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉冬基]各叫以 違吐-2-基項醯基）環丁基]鳴啶_2_基]苯基]胺基甲酸苯自旨及適 當胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 98a Η Η 3-(1-羥基-2-曱基丙·2-基 H-[4-[4-[(3S)-3-甲基 嗎福p林-4-基]-6-[l-[(4-甲 基-1,3-嘍唑-2-基）績醯 基]環丁基]嘧啶-2-基] 苯基]脲 601 2.49~~ 132625-3 •1184- 200904813 硝基、羥基、Cm烷基、烷氧基、_*Ci 6烷基、鹵基 q·6烷氧基、羥基c^6烷基、羥基Ci 6烷氧基、Ci_6烷氧基 CV6烷基、C!_6烷氧基(^_6烷氧基、胺基、C16烷胺基、雙 (C!·6烧基）胺基、胺基c】_6烷基、（Cu烷基）胺基Ci-6烷基、 雙（Ch烷基）胺基(^_6烷基、氰基cl 6烷基、C16烷基磺醯 基、C〗·6烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Cu烷基）胺基、 胺磺醯基、C! -6烷基胺磺醯基、雙（C〗_ 6烷基）胺磺醯基、Ci _6 烷臨胺基、C!_6烷醯基（Cu烷基）胺基、胺甲醯基、（^ _6烷 基胺甲醯基及雙（C! _6烷基）胺甲醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及(^-6烷基； R9與Rl G係獨立為氫’或選自Cl _ 6烷基、礙環基及雜環基之 基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自鹵基、氰基、硝基、羥基、q — 6烷基、Ci_6烷氧基、鹵基 Ci-6烧基、齒基Ch烧氧基、經基c^6烧基、經基ς^_6烧氧 基、4_6烧氧基q_6烷基、Cl_6烷氧基Cl_6烷氧基、胺基、 Ch烷胺基及雙（Ch烷基）胺基； R11、R12、R17及R1S係獨立為氫，或選自Ci 6烷基、碳環基 及雜環基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、經基、q _ 6烧基、Ci _ 6 院氧基、齒基^-6烷基、_基(^_6烷氧基、羥基Ci 6烷基、 經基Cm烧氧基、c〗·6烧氧基C〗_6烧基、Ch院氧基c1-6烧 氧基、胺基、Ch烷胺基及雙（Cl_6烷基）胺基；且 R19為氫，或選自C^6烷基、C：3·6環烷基、芳基、雜芳基、 芳基C〗_6烧基及雜芳基Cl_6烷基之基團，此基團係視情況被 132625-1 -123 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滞留 時間 (分鐘） 98b 1 Η Η 3-[(2S)-l-羥丙-2-基]-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[l-[(4-曱基-l，3-p 塞 唑-2-基）續醯基]環丁 基]嘧咬-2-基]苯基]脲 587 2.25 98c O' • Η Η 3-(1Η-咪唑-2-基甲基）-1-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基]-6-[l-[(4-曱基-1，3-p塞嗤-2-基）續酸基] 環丁基]嘧啶-2-基]苯 基]脲 609 2.22 98d α, • Η Η 3-(3-羥丙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[l-[(4-甲基-1，3-噻 唑-2-基）績醯基]環丁 基]嘧啶-2-基]苯基]脲 587 2.18 98e 0、 f#^aNiN/〇H • Η Η 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[l-[(4-甲基-1，3-噻 唑-2-基）磺醯基]環丁 基]嘧啶-2-基]苯基]脲 573 2.14 98f f Η Η 3-[(211)-1-羥丙-2-基]-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]-6-[l-[(4-甲基-1,3- 口塞a坐-2-基）績酿基] 環丁基]鳴啶-2-基]苯 基]脲 587 2.24 98g CX Η Η 3-(1-經基-2-曱基丙-2_ 基）_l_[4-[4-[(3S)-3-甲基 嗎福 p林-4-基]-6-[l-(l，3- 噻唑-2-基磺醯基）環丁 基]鳴啶-2-基]苯基]脲 587 2.41 132625-3 -1185- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 98h 〔X Η H 3-[(2S)-l-羥丙-2-基]-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]-6-[l-(l，3-峰峻-2- 基磺醯基）環丁基]嘴 咬-2-基]笨基]脲 573 2.20 98i Cx, Η H 3-(1Η-咪唑-2-基曱基）_ι_ [4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啦 -4-基]-6-[l-(l，3-嘧唑-2-基磺醯基）環丁基]嘧 咬-2-基]苯基]脲 595 2.17 98j 0," Η H 3-(3-經丙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林_4_ 基]-6-[1-(1，3·嘧唑-2-基 磺醯基）環丁基]嘧啶 •2-基]苯基]脲 573 2.13 98k Cx, Η H 3-(2-羥乙基）-ΐ_[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福淋_4_ 基]-6-[1-(1，3-魂唾-2-基 石黃醯基）環丁基]a 密咬 -2-基]苯基]脲 559 2.09 981 a, c#^aNiNc Η H 3-[(2R)-l-羥丙-2-基]-1- H [4_[4_[(3S)-3-甲基嗎福咐 -4-基]-6-[l-(l，3-p塞唾-2- 基項醢基）環丁基]鳴 a定-2-基]苯基]月尿 573 2.18 實例 98a : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.21 (3H，d), 1.24 (6H， s), 1.83-2.01 (1H, m), 2.12-2.20 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.83-2.92 (2H, m), 3.10-3.22 (4H, m), 3.36-3.41 (1H, m), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.48 (1H, s), 4.95 (1H, t), 5.99 (1H, s), 6.54 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.68 (1H, s), 7.86 (2H, d), 8.71 (1H, s) 132625-3 •1186- 200904813 實例 98b : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.08 (3H, d)，1.21 (3H， d), 1.88-1.99 (1H, m), 2.12-2.21 (1H, m), 2.82-2.92 (2H, m), 3.10-3.23 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.32-3.42 (3H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 3.61-3.78 (3H, m), 3.97 (1H, d), 4.09-4.17 (1H, m), 4.49 (1H, s), 4.78 (1H, t), 6.08 (1H, d), 6.54 (1H, s), 7.39 (2H, d)5 7.68 (1H, s), 7.87 (2H, d), 8.68 (1H, s) 實例 98c : ] H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.21 (3H, d)，1.89-1.99 (1H, m), 2.11-2.20 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.85-2.95 (2H, m), 3.10-3.22 (3H, m), 3.43-3.54 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.14 (1H, / % d), 4.33 (2H, s), 4.50 (1H, s), 6.53-6.63 (2H, m), 6.93-7.05 (1H, m), 7.43 (2H, d), 7.68 (1H, s), 7.85-7.93 (2H, m), 8.90 (1H, s) 實例 98d : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.21 (3H, d)，1.56-1.63 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.77-2.92 (2H, m), 3.13-3.22 (3H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 3.43-3.52 (3H, m)5 3.64 (1H, d), 3.72-3.80 (1H, m), 3.97 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.44-4.53 (2H, m), 6.18 (1H, t), 6.54 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.68 (1H, s), 7.87 (2H, d), 8.68 (1H, s) 實例 98e: 1HNMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.21 (3H,d)，L87-1.97 i (1H, m), 2.15-2.21 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.79-2.94 (2H, m), 3.12-3.21 (3H, m), 3.27-3.34 (2H, m), 3.42-3.52 (3H, m), 3.64 (1H, d)5 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.49 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.54 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.68 (1H, s), 7.87 (2H, d), 8.78 (1H, s) 實例 98f : 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6 ) 6 1.08 (3H, d)，1.21 (3H， d), 1.87-1.99 (1H, m), 2.12-2.23 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.83-2.92 (2H, m), 3.12-3.23 (4H, m), 3.34-3.41 (1H, m), 3.45-3.52 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.75 (1H, d)5 3.97 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.50 (1H, s), 4.78 (1H, t), 6.05-6.10 132625-3 •1187· 200904813 (1H, m), 6.54 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.68 (1H, s), 7.87 (2H, d), 8.68 (1H, s) 實例 98g : 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ά 1.20 (3H, d)，1.25 (6H, s), 1.90-1.99 (1H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 2.84-2.93 (2H, m), 3.17-3.25 (2H, m), 3.29-3.33 (1H, m), 3.45-3.52 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.48 (1H, s), 4.95 (1H, t), 5.99 (1H, s), 6.53 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.15 (1H, s), 8.70 (1H, s) 實例 98h : iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1.08 (3H, d)，1.20 (3H， d), 1.91-2.00 (1H, m), 2.13-2.22 (1H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.14-3.21 (2H, m), 3.30-3.42 (4H, m), 3.44-3.52 (1H, m), 3.64-3.78 (2H, m), 3.96 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.49 (1H, s), 4.78 (1H, t), 6.06-6.13 (1H, m), 6.53 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.14 (1H, s), 8.67 (1H, s) 實例 98i : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.21 (3H, d), 1.93-2.00 (1H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.83-2.93 (2H, m), 3.14-3.24 (3H, m), 3.43-3.53 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.15 (1H, d), 4.32 (2H, s), 4.48 (1¾ s)，6.54 (1H, s), 6.63 (1H，t), 6·93 (1H, s)，7.42 (2H, d)， 7.87 (2H, d), 8.14 (1H, s), 8.90 (1H, s) 實例 98j : iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) d 1.20 (3H，d), 1.56-1.63 (2H, m), 1.88-2.01 (1H, m), 2.09-2.22 (1H, m), 2.84-2.94 (2H, m), 3.12-3.24 (5H, m), 3.43-3.54 (3H, m), 3.65 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.06-4.20 (1H, m), 4.46-4.51 (1H, m), 6.19 (1H, t), 6.53 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.15 (1H, s), 8.67 (1H, s) 實例98k: iHNMRGOO.B! MHz, DMSO-d6) <5 1.20 (3H，d), 1.90-2.00 (1H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 2.84-2.94 (2H, m), 3.14-3.22 (3H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 3.39-3.52 (3H, m), 3.63 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.96 (1H, d), 132625-3 >1188- 200904813 4.13 (1H, d), 4.48 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.53 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.15 (1H, s), 8.76 (1H, s) 實例 981 : iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.08 (3H，d)，1.20 (3H， d), 1.89-1.98 (1H, m), 2.12-2.23 (1H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 3.14-3.24 (3H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.45-3.53 (1H, m), 3.60-3.77 (3H, m), 3.96 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.49 (1H, s), 4.78 (1H, t), 6.08 (1H, d), 6.53 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.15 (1H, s), 8.67 (1H, s) N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[l-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基） 磺醯基]環丁基]嘧啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯之製備係描述 於下文。 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基】-6-[l-[(4-甲基-l，3-p塞唑-2-基）續 酿基]環丁基]嘧啶-2-基】苯基]胺基甲酸苯酯
於5°C及氮氣下，將碳酸氫鈉（0.311克，3 71毫莫耳）添加 至二氧陸圜（30毫升）中之4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基hi [(4-甲基-1，3-峻唑_2_基)續醯基]環丁基]嘧啶_2_基]苯胺（1 2克， 2_47宅莫耳）内。接著添加氯曱酸苯酯（0.466毫升，3.71毫莫 耳）’並將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時。以醋酸乙 酯（1〇〇毫升）稀釋反應混合物，以水（75毫升）洗滌，且使有 機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。將 粗製膠質以乙醚與異己烷之混合物研製，獲得所要之物質， 為乳黃色固體（1.2克）。 132625-3 •1189· 200904813 NMR 光譜：111丽11(400.132 丽4〇]^8〇-(16)(5 1.21(3氏€1),1.88-2.00 (1H, m), 2.10-2.21 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.83-2.95 (2H, m), 3.10-3.24 (3H, m), 3.44-3.53 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.15 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.59 (1H, s), 7.21-7.32 (3H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.55 (2H, d), 7.68 (1H, s), 7.97 (2H, d), 10.39 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 606 ; HPLC tR = 3.12 分鐘。 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】-6-[l-[(4-甲基-1,3-嶁唑-2-基）磺醯 基】環丁基]嘧啶_2_基]苯胺
將氯化雙（三苯膦）鈀（II) (0.115克，0·16毫莫耳）添加至DMF (6毫升）' DME (12毫升）、乙醇（3毫升）及水（3.5毫升）之溶劑 混合物中之2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1,3-。墓唾-2-基)確酸基]環丁基]嘲咬（I·4克，3.26毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（1.073克，4.90毫莫耳）及 2Μ碳酸鈉水溶液（5毫升，10.00毫莫耳）内，並將所形成之 混合物在95°C及惰性大氣下攪拌5小時。以醋酸乙酯（250毫 升）稀釋反應混合物’且以水（2 X 150毫升）洗務。使有機層 以Na〗S〇4脫水乾燥’過遽，及蒸發，而得粗產物。使粗產 物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異己院中之2〇至 60%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為米黃色固體（117克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 L19 (3H, d)，1-92 (1H, m), 1.99 (1H, s), 2.10-2.18 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.80-2.91 (2H, m), 132625-3 -1190- 200904813 3.09-3.24 (2H，m), 3.47 (1H，td)，3.62 (1H，d)，3.75 (1H, d)，3_95 (1H，d)， 4.09 (1H, d), 4.45 (1H, s), 5.50 (2H, s), 6.43 (1H, s), 6.54 (2H, d), 7.61-7.80 (3H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 486 ; HPLC tR = 2.51 分鐘。 2·氣基_4-【(3S)-3_甲基嗎福淋_4_基】-6·[ΐ-【(4_曱基_i，3_p塞嗅_2_基） 磺醯基】環丁基】嘧啶
將四丁基溴化銨（0.912克，2.83毫莫耳）添加至甲苯（200毫 升）中之2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-[(4-曱基-1,3-p塞。坐 -2-基）績酸基甲基]«密咬（11克，28.29毫莫耳）、ι,3_二漠丙院 (17.23毫升’ 169.71毫莫耳）及氫氧化鈉溶液（5〇% w/w) (3〇毫 升）内’並將所形成之混合物在35°C及氮大氣下授拌2.5小 時。以醋酸乙酯（200毫升）稀釋反應混合物，且以水（100毫 升）洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發，而 得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液 為異己烷中之10至50%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為黃 色膠質（1·7克）。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz，DMSO-d6)占 7.88 (1Η, s), 1.18 (3H, d), 1.85-1.97 (1H, m), 2.04-2.18 (1H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 3.00-3.21 (3H, m), 3.29 (3H, s), 3.37-3.49 (1H, m), 3.57 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.86-4.01 (2H, m), 4.34 (1H, s), 6.59 (1H, s) 7.91 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 429 ; HPLC tR = 2.36 分鐘。 132625-3 -1191- 200904813 2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]6 [(4_甲基^ _1，3_喧唑_2_基） 磺醯基甲基]嘧啶之製備係描述於前文。
3-噻唑-2、基磺醯基） 之製備係插述於下 醯基）環丁 N-【4-[4-丨(3S)-3-甲基嗎福啉4基】_H1_(13養唑·2基磺
基】嘧啶-2-基】苯基I胺基甲酸苯輯 於5C及氮氣下，將碳酸氫鈉（0.267克，3.18毫莫耳）添加 至二氧陸圜（30毫升）中之4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉冰基 (1，3-嘧唑-2-基磺醯基）環丁基]嘧啶_2_基]苯胺（1克，2 i2毫莫 耳）内。然後添加氯甲酸苯酯（0.4毫升，3.18毫莫耳）。將所 形成之混合物在室溫下授拌2小時。以醋酸乙§旨（1〇〇毫升） 稀釋反應混合物，並以水（75毫升）洗滌。使有機層以Na2S〇4 脫水乾燥’過濾’及蒸發’而得粗產物。將粗製膠質以乙 醚與異己炫之混合物研製’獲得所要之物質，為乳黃色固 體（0.80 克）。 NMR 光譜：1HNMR(400.132 MHZ，DMSO-d6)5l·21(3H,d),1.89-2.01 (1H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 2.84-2.97 (2H, m), 3.11-3.26 (3H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.15 (1H, d), 4.50 (1H, s), 6.57 (1H, s), 7.15-7.35 (3H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 7.49-7.60 (2H, m), 8.15 (2H, s), 10.39 (1H, s) 132625-3 -1192- 200904813 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 592 ; HPLC tR = 3.06 分鐘。 4-[4-【(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-【l-(l，3-嘍唑-2-基磺醯基）環丁 基】嘴咬-2-基丨苯胺
將氣化雙（三苯膦）鈀（II) (0.093克，0.13毫莫耳）添加至DMF (6毫升）、DME (12毫升）、乙醇（3毫升）及水（3.5毫升）之溶劑 混合物中之2-氯基-4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-[l-(l,3-嘧唑-2-基磺醯基）環丁基]»密啶（1.1克，2.65毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（0.871克，3.98毫莫耳）及2M碳酸 鈉水溶液（5毫升，ΐ〇·〇〇毫莫耳）内，並將所形成之混合物在 95°C及惰性大氣下攪拌5小時。以醋酸乙酯（250毫升）稀釋反 應混合物，且以水（2 X 150毫升）洗滌。使有機層以Na2 S04 脫水乾燥’過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟 式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之20至70%醋酸 乙酯’獲得所要之物質，為黃色固體（0.99克）。 NMR 光譜：lHNMR(400·132MHz，DMSO-d6)(5 1.18(3H,d),l·88- 1.96 (1H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.82-2.91 (2H, m), 3.05-3.23 (3H, m), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.10 (1H, s), 4.44 (1H, s), 5.50 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.51 (2H, d)5 7.70 (2H, d), 8.15 (2H, s) 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[l-(l，3-p塞唑-2-基磺醯基）環 丁基】嘧啶 132625-3 -1193- 200904813
Ci^Xci 將四丁基溴化銨（0.559克，U3毫莫耳）添加至甲苯（20毫 升）中之2-氣基-4-[(3S)-3-曱基嗎福琳_4_基]_6-(i，3-嘧唑-2-基項 醯基曱基 >密啶（6.5克’ 17.34毫莫耳）、ι，3_二溴丙烷（1〇 56毫 升’ 104.04宅莫耳）及氫氧化鈉（50% w/w) (1〇毫升）内，並將所 形成之混合物在70°C下擾拌30分鐘。以醋酸乙酯（2〇〇毫升） 稀釋反應混合物’且以水（100宅升）洗滌。使有機層以Mgs〇4 脫水乾燥，過濾’及蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟 式矽膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之2〇至60%醋酸 乙酯，獲得所要之物質，為黃色膠質（1.〇克）。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1.86-1.97 (1H，m), 2.07-2.18 (1H, m), 2.72-2.84 (2H, m), 3.04-3.19 (3H, m), 3.42 (1H, td), 3.57 (1H, d), 3.70 (1H, d), 3.89-3.99 (2H, m), 4.33 (1H, s), 6.60 (1H, s), 8.19 (1H, d), 8.30 (1H, d) 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(l,3-p塞唑-2-基續醯基甲 基）哺啶之製備係描述於前文。 實例99 下列試樣係藉由將苯胺當量）與丨，卜硫代羰基二咪唑（1.2 當里）在DCM，THF (2:1)之混合物中之混合物，於室溫下加 熱30分鐘，然後添加胺（5當量），及在50°C下攪拌2小時而 製成。使化合物藉預備之HPLC純化。 下列化合物係以類似方式，製自無論是3-[1-[2-(4-胺基苯 132625-3 -1194- 200904813 一或多個取代基取代’取代基選自_基、氰基、硝基、經 基、Cl-6烷基、CV6烷氧基、鹵基C!-6烷基、]I基ci6烷氧 基、經基C!-6烷基、羥基Cl_6烷氧基、Cl_6烷氧基Ci 6烷基、 Ci_6烧氣基烧氧基、胺基、Ch烧胺基、雙（c1-6烧基） 月女基、胺基C卜6炫基、（Cu烧基）胺基Ch烧基、雙（q6烧 基）胺基Ci_6烷基、氰基C!·6烷基、CV6烷基磺醯基、Ci 6烧 基績酸基胺基、Cu烷基磺醯基（c!-6烷基）胺基、胺磺醯基、 Cu烧基胺磺醯基、雙（q.6烷基）胺磺醯基、c16烷醯胺基、 C! - 6烧醒基（C! _ 6烧基）胺基、胺曱醯基' q _ 6烧基胺甲醯基 及雙（C〗-6烷基）胺甲醯基； 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成6_員雜環，其中 1個環碳原子係視情況被N或0置換，且該環係視情況被一 或多個取代基取代’取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、 C!-6烧基、C! — 6烷氧基、鹵基Ch烷基、鹵基Cl_6烷氧基、 經基Ci_6烷基、羥基C!—6烷氧基、Cy烷氧基(^_6烷基、（^_6 烧氧基Cu烷氧基、胺基、Cu烷胺基、雙（Cl_6烷基）胺基、 胺基C!_6烷基、（Ci·6烷基）胺基Ci_6烷基、雙（Cu烷基）胺基 C】_6院基、氰基C!_6烷基、c】_6烷基磺醯基、q_6烷基磺醯 基fe基、C] · 6烧基增醯基（C! _ 6烧基）胺基、胺續g盘基、_ 6 烧基胺續醯基、雙（q _6烧基）胺確醯基、Ci_ 6烧醯胺基、Ci _ 6 炫酸基（Cw烷基）胺基、胺甲醯基' c〗_6烷基胺甲醯基及雙 (Cl-6烷基）胺甲醯基。 於本發明之一方面，係提供式⑴化合物之子集或其藥學 上可接受鹽； 132625-1 -124· 200904813 基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基 >密啶_4-基]環丁基]碍醯基丙^ 醇或3-[1-[2-(4-胺基苯基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]σ密咬冰基] 環丙_ ]磺醯基丙-1-醇及適當胺。_ 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 99a Η H 1-[4-[4-[1-(3-經丙基石黃 醯基）環丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林_4_基] 嘧啶-2-基]苯基]_3-甲 硫腺 520 1.92 99b Η H 3-環丙基-l-[4-[4-[l-(3- 輕丙基績醯基）環丁 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福11 林'4-基]哺D定_2_基] 苯基]硫月尿 546 2.07 99c h〇 a, 乂？h Η H 1-[4-[4-[1-(3-經丙基石黃 醯基）環丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福'•林-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]_3-(1H-咪唑-2-基甲基） 硫月尿 586 1.83 99d ^ oo Λ Η Η 3-(羥基-2-曱基嗎福 啉-2-基）-l_[4-[4-[l-(3-羥丙基磺醯基）環丁 基]-6-[(3S)-3-曱基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基] 笨基]硫月尿 578 2.02 99e CX 人」 Η Η 1_乙基-3-[4-[4-[l-(3-經 丙基磺醯基）環丁 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基] 苯基]硫脲 534 2.07 132625-3 -1195- 200904813 99f Η H 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[1-羥丙基磺醯基）環 丁基]-6-[(3S)-3-曱基 嗎福π林-4-基]0^ 11 定-2_ 基]苯基]硫脲 550 1.75 99g 0, Η H 3-(2,2-二氟乙基）-1-[4-[4-[1-(3-經丙基ί黃醯 基）環 丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]硫脲 570 2.21 99h 〔:乂， H01。。rS Η H 3-[4-[4-[1-(3-羥丙基磺 酉盛基）¾ 丁基]-6-[(3S)_3·甲基嗎福琳 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-1-丙硫月尿 548 2.38 99i CX ^w〇H Η H 3-(3-羥丙基）-1-[4-[4-[1-(3-經丙基續醯基） 環 丁基]-6-[(3S)-3-甲 基嗎福林-4-基 >密唆 -2-基]苯基]硫脲 564 1.91 99j 0, Η H 3-(2,2-二氟乙基）-1-[4-[4-[ 1-(3-經丙基橫醯 基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]硫脲 556 2.06 實例 99a ·· 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1.24 (3H，d), 1.73-1.81 (2H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 2.76-2.87 (2H, m), 2.89-3.05 (7H, m), 3.19-3.26 (1H, m), 3.36-3.41 (2H, m), 3.46-3.55 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.23 (1H, d), 4.52-4.61 (2H, m), 6.76 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.85 (1H, s), 8.28 (2H, d), 9.73 (1H, s) 實例 99b: W NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ^ 0.56-0.64 (2H, m)， 0.73-0.80 (2H, m), 1.25 (3H, d), 1.72-1.81 (2H, m)5 1.88-1.96 (1H, m), 132625-3 -1196- 200904813 2.03- 2.10 (1H, m), 2.80-3.04 (6H, m), 3.17-3.26 (1H, m), 3.34-3.41 (2H, m), 3.45-3.57 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.23 (1H, d), 4.49-4.64 (2H, m), 6.76 (1H, s), 7.59-7.66 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.28 (2H, d), 9.51 (1H, s) 實例 99c : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1·25 (3H，d), 1.73-1.82 (2H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.04-2.11 (1H, m), 2.78-2.88 (2H, m), 2.92-2.99 (2H, m), 2.98-3.05 (2H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 3.46-3.57 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.04-4.10 (1H, m)5 4.25 (1H, d), 4.54-4.63 (2H, m)5 4.71 (2H, s), 6.76 (1H, s)5 6.99 (2H, s), 7.69 (2H, d), 8.21 (1H, s), 8.29 (2H, d), 10.03 (1H, s) 實例 99d : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.25 (3H, d)，1.45 (6H， s), 1.73-1.80 (2H, m), 1.87-1.95 (1H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 2.92-2.98 (2H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.20-3.24 (1H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.48-3.57 (3H, m), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.95-4.01 (1H, m), 4.03- 4.09 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.52-4.62 (2H, m), 6.75 (1H, s), 7.61 (2H, d), 8.27 (2H, d), 9.92 (1H, s) 實例 99e : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1_14 (3H, t), 1.24 (3H， d), 1.72-1.82 (2H, m), 1.88-1.98 (1H, m), 2.01-2.11 (1H, m), 2.76-2.87 (2H, m), 2.89-2.98 (2H, m), 2.98-3.06 (2H, m), 3.21-3.27 (1H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.46-3.56 (3H, m), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.52-4.62 (2H, m), 6.75 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.89 (1H, s), 8.28 (2H, d)5 9.63 (1H, s) 實例 99f : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ^ 1.24 (3H, d)，1.73-1.81 (2H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 2.92- 132625-3 •1197- 200904813 2.99 (2H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.35-3.43 (2H, m), 3.47-3.60 (3H, m), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.25 (1H, d), 4.50-4.63 (2H, m), 4.81 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.88 (1H, s), 8.28 (2H, d), 9.81 (1H, s) 實例 99g: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (1H, s)，8.31 (2H, d), 8.12 (1H, s), 7.59 (2H, d), 6.77 (1H, s), 6.39-6.03 (1H, m), 4.64-4.54 (2H, m), 4.25 (1H, d), 4.05-3.94 (3H, m), 3.77 (1H, d), 3.66 (1H, d), 3.56- 3.46 (1H, m), 3.42-3.36 (2H, m), 3.27-3.19 (1H, m), 3.05-2.98 (2H, m), 2.98- 2.91 (2H, m), 2.89-2.79 (2H, m), 2.12-1.98 (1H, m), 1.97-1.87 (1H, m), 1.81-1.73 (2H, m), 1.25 (3H, d) 實例 99h: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 10.01 (1H, s), 8_31 (2H, d), 8.12 (1H, s), 7.59 (2H, d), 6.77 (1H, s), 6.39-6.03 (1H, m), 4.64-4.54 (2H, m), 4.25 (1H, d), 4.05-3.94 (3H, m), 3.77 (1H, d), 3.66 (1H, d), 3.56- 3.46 (1H, m), 3.42-3.36 (2H, m), 3.27-3.19 (1H, m), 3.05-2.98 (2H, m), 2.98- 2.91 (2H, m), 2.89-2.79 (2H, m), 2.12-1.98 (1H, m), 1.97-1.87 (1H, m), 1.81-1.73 (2H, m), 1.25 (3H, d) 實例 99i : iHNMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.24 (3H, d)，1.69-1.80 (4H, m), 1.88-1.98 (1H, m), 2.03-2.09 (1H, m), 2.78-2.89 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 2.98-3.05 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.46-3.59 (5H, m), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.25 (1H, d), 4.52-4.61 (2H, m), 6.75 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.90 (1H, s), 8.28 (2H, d), 9.69 (1H, s) 實例99j :未記錄光譜。 3-[l-[2-(4-胺基苯基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-4-基]環 132625-3 •1198· 200904813 丁基]磺醯基丙-1-醇與3-[l-[2-(4-胺基苯基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]嘧啶-4-基]環丙基]磺醯基丙-1-醇之製備係描述於前 文0 132625-3 -1199- 200904813 m為0, 1或2 ; 1 Y與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1 γ與γ2之一為N，而另 一個為CR8 ; X 為連結基，選自-NR4CR6R7_、_OCR6R7_、-scr6r7 、 -S(0)CR6R7 …_S(0)2cr6r7_、_c(〇)nr4cr6r7_、' -NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -及-s(0)2 NR4 CR6 R7 ; R1為選自c^6烷基、碳環基、碳環基Ci 6烷基、雜環基及雜 環基q·6烷基之基團，此基團係視情況被—或多個取代基 取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、R9、_〇Rg、_c〇r9、 -CONR9 R1 0、-NR9 R1 0 及-NR9 c〇r1 ο ; 或 X-R1 為-CR6R7〇H ; R2為選自芳基與雜芳基之基團，此基團係視情況被—或多 個取代基取代，取代基獨立選自南基、氰基、硝基、π〗^、 _〇Rl 1、-SRl 1、_SORl 1、-S02R11、-CORi1、-C02RH、_c〇NRl i Rl 2、 -NR1 1 R1 2、-NRl 1 C0R1 2、_NRl 丨 c〇c〇NRi 2 Rl 6、_NRl 丨 Rl 2、 -NR1 7 CONR18 R1 9 及-NR1 7 CSNR18 R1 9 ; 各R3，當存在時，係為甲基； R4與R5係獨立為氳或Ci6烷基； 或當 X 為-nr4cr6R\' _nr4c(〇)cr6r7_ 或 _nr4c(〇)nr5cr6r7 曰守R與R和彼等所連接之一或多個原子一起形成5_或 員雜環，其中丨個環碳原子係視情況被N或〇置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自i基、氰基、 罐基、經基、酮基、Ci 6院基、。卜6烧氧基、_基。“烧基、 鹵基C^6烷氧基、羥基Ci0烷基、羥基c〗_6烷氧基、q_6烷 132625-1 -125 - 200904813 氧基c!_6烷基、c^6烷氧基Cl-6烷氧基、胺基、Ci 6烷胺基、 雙（Ch烷基）胺基、胺基C!_6烷基、（C〗_6烷基）胺基Cl_6烷基、 雙（q-6烷基）胺基C〗-6烷基、氰基Cl_6烷基、Ci_6&基磺醯 基、Q _ 6烧基續醯基胺基、C] _6烧基續醯基（C!_ 6烧基）胺基、 胺磺醯基、C^6烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Ci 6 烷醯胺基、C】_6烷醯基（Ci _6烷基）胺基、胺曱醯基、Ci -6燒 基胺甲醢基及雙（Ci _6烷基）胺曱醯基； R6與R7和彼專所連接之碳原子一起形成3-至10-員碳環或雜 環，其中1個環碳原子係視情況被N、0或S置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 確基、羥基、CV6烷基、q _6烷氧基、鹵基烷基、鹵基 Ci_6烧氧基、經基C^ — 6烧基、經基Ci_6烧氧基、（^_6烧氧基 匸1-6炫1基、（1!1-6烧乳基(^1-6烧氧基、胺基、（^1_6烧胺基、雙 (C1·6烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Ci-6烧基）胺基Cu烷基、 雙（C!·6统基）胺基Cu烧基、氰基C!—6院基、Cu烧基續酿 基、Ci_6烧基績醯基胺基、C! ·6烷基續醯基（C! _6烷基）胺基' 胺磺醯基、Ck烷基胺磺醯基 '雙（C!-6烷基）胺磺醯基、Ci 6 燒醯胺基、C^6烷醯基（Cm烷基）胺基、胺甲醯基、〇16烷 基胺曱醯基及雙（Ci-6烷基）胺甲醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及Ci .6烷基； R9與R1 G係獨立為氫，或選自C! .6烷基、碳環基及雜環基之 基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自鹵基、氰基、硝基、羥基、C1_6烷基、C1_6烷氧基、鹵基 Ci_6炫基、齒基Cn烧氧基、經基Cn烧基、經基（^-6烧氧 132625-1 -126· 200904813 基、Cn烧氧基Cl 6烷基、Ci 6烷氧基Ci 6烷氧基、胺基、 烧胺基及雙（Ci6烷基）胺基； R11、R12、及係獨立為氫，或選自q_6烷基、碳環基 及雜環基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自is基、氰基 '硝基、羥基、Ci 6烷基、Ci_6烷氧 基、鹵基(^-6烷基、_基(：16烷氧基、羥基Ci 6烷基、羥基 Q·6烧氧基、CV6烷氧基C!_6烷基、（ν6烷氧基(^_6烷氧基、 胺基、Ch烷胺基及雙（Cl_6烷基）胺基；且 R19為氫，或選自CV6烷基、C3_6環烷基、芳基、雜芳基、 芳基C! _6烧基及雜芳基Cl _6烷基之基團，此基團係視情況被 一或多個取代基取代’取代基選自函基、氰基、硝基、羥 基、ci-6烧基' Ch烧氧基、鹵基基、鹵基(^-6烧氧 基、經基C!·6烷基、羥基Cl_6烷氧基、Ci 6烷氧基Ci 6烷基、 C14烷氧基C^6烷氧基、胺基、（^_6烷胺基、雙（Ch烷基） 胺基、胺基Cu烷基、（Ch烷基）胺基Ci6烷基、雙（Ci6烷 基）胺基c〗-6烷基、氰基Cl_6烷基、Ci_6烷基磺醯基、〇16烷 基續醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Cl_6烷基）胺基、胺磺醯基、 ci·6烷基胺磺醯基、雙（C】·6烷基）胺磺醯基、Cl 6烷醯胺基、 C!-6烷醯基（C!·6烷基）胺基、胺曱醯基、Ci6烷基胺曱醯基 及雙（C!-6烷基）胺甲醯基； 或R1 8與R1 9和彼等所連接之氮原子一起形成6_員雜環，其中 1個環碳原子係視情況被N或Ο置換，且該環係視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基'硝基、羥基、 〇1-6烷基、（：1_6烷氧基、鹵基（：1_6烷基、_基（：1_6烷氧基、 132625-1 •127- 200904813 起·基Ci·6统基、經基C〗.6烧氧基、C!·6烧氧基c1-6烧基、c1-6 烧氧基C!—6烧氧基、胺基、Q.6烧胺基、雙（Cl 6烧基）胺基、 胺基ci·6炫基' (Cu烧基）胺基Ch院基、雙（c16烧基）胺基 Cl·6烧基、氰基C!·6烧基、C〗·6炫基續醯基、q_6烧基續酿 基胺基、（V6烷基磺醯基（(V6烷基）胺基、胺磺醯基、Cl_6 烧基胺碍酸基、雙（C〗-6烧基）胺礦酿基、_ 6烧醯胺基、q -6 烷醯基（Ci _ 6烷基）胺基、胺曱醯基、C! _ 6烷基胺甲醯基及雙 (Ci-6烷基）胺甲醯基。 於本發明之一方面，係提供式（I)化合物之子集或其藥學 上可接受鹽； m為0, 1或2 ; 1Y與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1Y與Y2之一為N，而另 一個為CR8 ; X 為連結基，選自-NR4CR6R7-、-〇CR6R7-、-SCR6R7-、 -s(o)cr6r7-、-S(0)2CR6R7-、-C(0)NR4CR6R7-、-NR4C(0)CR6R7-、 -NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -及-S(0)2 NR4 CR6 R7 ; R1為選自A—6烷基、碳環基、碳環基c】_6烷基、雜環基及雜 環基C] _6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基 取代’取代基選自鹵基、氰基、硝基、R9、-〇R9、_C〇R9、 •CONR9R10、-NR9R10 及-NR9C〇R1〇 ; 或 X-R1 為-CR6R7OH ; R2係選自芳基與雜芳基’此基團係被_NR1 7 CONR18 R1 9或 -NR CSNR18 R1 9取代’且視情況被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Ri 1、-qrI 1、_C〇r1 1、 132625-1 -128- 200904813 -comuRl2、_NRllRl、视11(^12 各R3，當存在時，係為甲基； R與R5係獨立為氫或Ci _ 6烧基； 或當 X 為-NR4CR6R7_、_NR4C(〇)cr6r7_ 或 _NR4c(0)NR5cR6R7_ % R與R和彼等所連接之一或多個原子一起形成5_或6· 員雜環，其中1個環碳原子係視情況被Ν或〇置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、酮基、CM烷基、h烷氧基、商基&烷基' 鹵基Cl·6烷氧基、羥基烷基、羥基q-6烷氧基、Cl 6烷 氧基C!-6烷基、Cl_6烷氧基q·6烷氧基、胺基、烷胺基、 雙（c〗·6烷基）胺基、胺基Ci_6烷基、（Ci·6烷基）胺基6烷基、 雙（q·6烷基）胺基Cl_6烷基、氰基Cl_6烷基、Cl_6烷基磺醯 基、Ch烷基磺醯基胺基、Ci_6烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、 胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Ci_6烷基）胺磺醯基、 烷醯胺基、Cu烷醯基（Cl_6烷基）胺基、胺曱醯基、C1_6烷 基胺甲醯基及雙（Cu烷基）胺甲醯基； R與R和彼4所連接之礙原子一起形成3_至1〇_員碳環或雜 環，其中1個環碳原子係視情況被N、〇或s置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、c^6烷基、c]_6烷氧基、鹵基Ci_6烷基、_基 C!·6烷氧基、羥基Cl_6烷基、羥基Ci_6烷氧基、Ci6烷氧基 Cn烧基、q·6烷氧基Cl_6烷氧基、胺基、Ci 0烷胺基、雙 (Ch烷基）胺基、胺基Cl·6烷基、（Ci_6烷基）胺基Ci_6烷基、 雙（C!·6烷基）胺基Ch烷基、氰基Ch烷基、Cm烷基磺醯 132625-1 -129- 200904813 基、C! _ 6烧基績醯基胺基、C! _ 6烧基績醯基（q · 6烧基）胺基、 胺〜酿基、C] _6烧基胺績醯基、雙（Cu燒基）胺績醯基、Ci 烧酿胺基、C〗—6烷醯基（Cu烷基）胺基、胺曱醯基、Ci6^ 基胺甲醯基及雙（C! _6烷基）胺甲醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及（V6烷基； R9與R1G係獨立為氫，或選自c卜6烷基、碳環基及雜環基之 基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自鹵基、氰基、硝基、羥基、C!-6烷基、Ci-6烷氧基、鹵基 Cl·6烷基、鹵基C!_6烷氧基、羥基C!·6烷基、羥基烷氧 基、q·6烷氧基q·6烷基、Ci·6烷氧基(^·6烷氧基、胺基、 C!-6烷胺基及雙（Cu烷基）胺基； R11、R12、R17及R18係獨立為氫，或選自Cl_6烷基、碳環基 及雜環基之基團’此基團係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自ii基、氰基、硝基、經基、q- 6烧基、Ch烧氧 基、鹵基Cn烧基、_基(^_6烧氧基、經基c〗-6烧基、經基 ci-6院氧基、Ch烧氧基Ci-6烧基、Ch炫氧基(^_6炫氧基、 胺基、Ch烷胺基及雙（Ch烷基）胺基；且 R19為氫，或選自q·6烷基、c3-6環烷基、芳基、雜芳基、 芳基Cl -6烧基及雜芳基Q _ 6烧基之基團’此基團係視情況被 一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、經 基、C!-6烧基、c!_6烧氧基、_基（^-6烧基、_基(3卜6烧氧 基、羥基Q-6烷基、羥基q.6烷氧基、Ci.6烷氧基(^_6烷基、 Q·6烷氧基(^_6烷氧基、胺基、Ci-6烷胺基 '雙（(^_6烷基） 胺基、胺基Cu烷基、（Cu烷基）胺基Cu烷基、雙（Cu烷 132625-1 -130- 200904813 基）胺基C卜6烷基、氰基Cl·6烷基、Q_6烷基磺醯基、A —烷 基磺醯基胺基、（^_6烷基磺醯基（q 6烷基）胺基、胺磺醯基、 Cu烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Ci 6烷醯胺基、 C!-6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺曱醯基、Ci 6烷基胺曱醯基 及雙（(ν6烷基）胺甲醯基； 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成6_員雜環，其中 1個環碳原子係視情況被Ν或〇置換，且該環係視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、 Cl-6烷基、q — 6烷氧基、鹵基Ch烷基、鹵基ci6烷氧基、 羥基c^6烷基、羥基Cl-6烷氧基、Ci 6烷氧基Ci-6烷基、Ci 6 烷氧基Cu烷氧基、胺基、q—6烷胺基、雙（Ci 6烷基）胺基、 胺基C1_6烧基、（Cu烧基）胺基Cu烧基、雙（c1-6烧基）胺基 C1_6烧基、氰基Q-6烷基、c!_6烷基磺醯基、C16烷基磺醯 基胺基、Ci·6烷基磺醯基（C!—6烷基）胺基、胺磺醯基、Ci 6 烷基胺磺醯基、雙（Cw烷基）胺磺醯基、Cu烷醯胺基、q-6 烷醯基（Cl·6烷基）胺基、胺曱醯基、Ci-6烷基胺甲醯基及雙 (C!-6烷基）胺甲醯基。 於本發明之另一方面，係提供式（I)化合物之子集或其藥 學上可接受鹽； m為〇, 1或2 ; 1Y與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1Y與Y2之一為N，而另 一個為CR8 ; X 為連結基，選自-NR4CR6R7-、-OCR6R7-、_SCR6R7_、 -S(0)CR6R7-及巧〇)2CR6R7-; 132625-1 -131 - 200904813 R1為選自金剛烷基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、 第三-丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、苯乙基、四氫 P比11各基、峨D各基、咪。坐基、P比β坐基、吱喃基、塞二。坐基、 π塞。坐基、遠吩基、Ρ比咬基、σ密π定基、ρ比Ρ井基、四氫ρ比U各基 曱基、四氫吡咯基乙基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、咪唑 基曱基、咪唑基乙基、吡唑基曱基、吡唑基乙基、呋喃基 甲基、吱喃基乙基、Ρ塞二。坐基曱基、ρ塞二β坐基乙基、違α坐 基甲基、ρ塞唑基乙基、噻吩基曱基、噻吩基乙基、吡啶基 曱基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吡畊基甲 基及Ρ比畊基乙基之基團，此基團係視情況被丨，2或3個取代 基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、R9、_〇R9、_C〇R9、 -CONR^o'-NR^t^-NI^COR10; 或 X-R1 為-C(CH3 )2 OH 或-CH2 OH ; R係選自5或6員芳基與雜芳基，此基團係被8 Rl 9 或-NHCSNR1 8 R1 9取代，1j杳、、兄址 ^ Μ 1又且祝h况被一或多個取代基取代，
取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、_R1丨、_〇Rl丨、_c〇r1 1、 -CONR11 R1 2、_NRi 1 R] 2 及 Nri 1 c〇ri 2 · 各R3 ’當存在時’係為甲基； R4為氫或Cw烷基； 或當X為-NR4 CR6 R7 _時，Ri盥R4釦她榮 ，、K和彼荨所連接之一或多個原 雜環’其中1個環碳原子係、視情況被Ν 或0置換，且該環係視情況被—❹個取代基取代，取代 基選自函基、氰基、石肖基、經基 卜6沉基、C卜6烧氧基、 齒基Cl-6燒基、_基€卜6烧氧基、經Λ kiCi-6烷基、羥基Cb6 132625-1 -132 - 200904813 院氧基、G·6院乳基C!—6烧基、C〗·6燒氧基Cu烧氧基、胺 基、（31_6炫*胺基、雙（匚1-6烧基）胺基、胺基(111-6炫基、（(31-6 烷基）胺基Cu烷基、雙（Ch烷基）胺基Ci_6烷基、氰基Cl_6 院基、Ci-6烧基續酷基、Ci_6烧基績醯基胺基、Cn烧基續 酿基（q - 6烧基）胺基、胺績酿基、C! - 6燒基胺績醯基、雙（q、6 烷基）胺磺醯基、C!·6烷醯胺基、C!-6烷醯基（Ch烷基）胺基、 胺曱醯基、Cu烷基胺甲醢基及雙（Ch烷基）胺曱醯基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3-至10-員碳環或雜 環，其中1個環碳原子係視情況被N、〇或S置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自顧基、氰基、 硝基、羥基、CV6烷基、C^6烷氧基、_基^乂烷基、鹵基 c!-6烷氧基、羥基c!_6烷基、羥基Ch烧氧基、（^_6烧氧基 Cl·6烧基、Cn烧氧基C!·6烧氧基、胺基、C!·6烧胺基、雙 (CV6烧基）胺基、胺基Cl_6烷基、（Ch烷基）胺基cl6烷基、 雙（C!-6院基）胺基q_6烷基、氰基C!_6烷基、（^-6烷基續醯 基、Cu烷基磺醯基胺基、q·6烷基磺醢基(Cu烷基）胺基、 胺磺醯基、C〗—6烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、 土 - 6 燒醯胺基、CV6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、Ci 6^ 基胺甲醯基及雙（c〗_6烷基）胺甲醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及烷基； R與R係獨立為虱，或選自q _6烧基、碳環基及雜環基之 基團’此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自_基、氰基、硝基、羥基、C1_6烷基、C1·6烷氧基 '鹵基 C!·6烷基、函基(^6烷氧基、羥基Ci·6烷基、羥基Cl、烷氧 132625-1 -133 - 200904813 基、c〗_6烷氧基Cl_6烷基、Ci_6烷氧基Ci_6烷氧基、胺基、 Ci·6烷胺基及雙（Cu烷基）胺基； R11、R12及R18係獨立為氫，或選自Ci_6烷基、碳環基及雜 環基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自i基、氰基、硝基、羥基、Cl·6烷基、C16燒氧基、 鹵基C!-6烷基、鹵基C!-6烷氧基、羥基(^-6烷基、羥基Ci6 烧氧基、CV6烧氧基c!_6烧基、CV6烧氧基Ch燒氧基、胺 基、Ch烷胺基及雙（Cl_6烷基）胺基；且 R19為氫、氰基，或選自C〗·6烷基、C：3·6環烷基、芳基、雜 芳基、芳基Q-6烷基及雜芳基(^_6烷基之基團，此基團係視 情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、墙 基、經基、Ch烧基、Ch烧氧基、鹵基Ci-6烧基、_基C1-6 烷氧基、羥基c^6烷基、羥基Cl_6烷氧基、Ci 6烷氧基Ci 6 烷基、c!_6烷氧基c^6烷氧基、胺基、c]_6烷胺基、雙（Cl 6 烷基）胺基、胺基C〗_6烷基、（Ch烷基）胺基c!_6烷基、雙（c1-6 烷基）胺基C!_6烷基、氰基C!-6烷基、Ci-6烷基續醯基、Ch 烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、胺磺醯 基、C!·6烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基' Ci6烷醯 胺基、C! _ 6烧酿基（C] _ 6院基）胺基、胺甲醯基、q _ 6炫基胺 甲醯基及雙（C! _6烷基）胺甲醯基； 或R18與R19和彼專所連接之氮原子一起形成6_員雜環，其中 1個環碳原子係視情況被N或Ο置換，且該環係視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、經基、 (：1-6烷基、€1-6烷氧基、鹵基(：1-6烷基、1|基(^1_6烷氧基、 132625-1 -134- 200904813 經基C】_6烧基、經基(^_6烧氧基、C!-6燒氧基Cu烧基、Cu 院氧基Cu烧氧基、胺基、Cu烧胺基、雙（c1-6烧基）胺基、 胺基C!_6烧基、（Cu烧基）胺基Cu烧基、雙（Ch烧基）胺基 Cl-6烧基、氰基C〗-6烧基、Q-6烧基績酸基、Cu燒基績醯 基胺基、Cu烧基續醯基(Ch烧基）胺基、胺確醯基、Cu 烷基胺磺醯基、雙（C!_6烷基）胺磺醯基、q-6烷醯胺基、Cl_6 烷醯基（C! _6烷基）胺基、胺甲醯基、C〗_6烷基胺曱醯基及雙 (C!-6烷基）胺甲醯基。 f ' 於本發明之另一方面，係提供式（I)化合物之子集或其藥 學上可接受鹽； m為0, 1或2 ; iY與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1Y與Y2之一為N，而另 一個為CR8 ; X 為連結基，選自-NR4CR6R7-、-OCR6R7-、-SCR6R7-、 -S(0)CR6 R7 -及-s(0)2 CR6 R7 -; ( Rl為選自金剛烷基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、 弟一·丁基、J衣戍基、環己基、苯基、爷基、苯乙基、四览 P比咯基、P比η各基、咪D坐基、p比唾基、吱喃基' ρ塞吩基、叶匕 咬基、嘧啶基、吡畊基、四氫吡咯基甲基、四氫吡咯基乙 基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、 Ρ比°坐基甲基' Ρ比峻基乙基、吱喃基曱基、味喃基乙基、雀 吩基甲基、嘍吩基乙基、吡啶基甲基、吡咬基乙基、嘧啶 基甲基、喂啶基乙基、吡畊基曱基及吡畊基乙基之基團， 此基團係視情況被丨，2或3個取代基取代，取代基選自鹵 132625-1 -135- 200904813 基、氰基、硝基、r9、-OR9、-COR9、-CONR9R1()、-NR9R10 及-NR9 COR1。； 或 X-R1 為-C(CH3 )2 〇H 或 _CH2 OH ; R係込自5或6員芳基與雜芳基，此基團係被8 R1 9 或_NHeSNRl8Rl9取代’且視情況被-或多個取代基取代’ 取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Rl丨、_〇R】丨、_c〇Rl}、 •CONR11H1 2、-NR11 R1 2 及 _NRi 1 c〇Ri 2 ; 各R3，當存在時，係為甲基； R4為氫或C! _6貌基； 或當X為-NR4CR6R7-時’ Ri與R4和彼等所連接之一或多個原 子一起形成5-或6-員雜環，其中丨個環碳原子係視情況被^^ 或〇置換，且該環係視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci6烷基、（^^烷氧基、 鹵基c〗_6烷基、鹵基Ci 6烷氧基、羥基Ci 6烷基、羥基Ci 6 院氧基、（V6院氧基c16烷基、Ci 6烷氧基Ci_6烷氧基、胺 基、q·6烧胺基、雙（Ci 6烷基）胺基、胺基Ci 6烷基' (Cu 烷基）胺基Cu烷基、雙（Ci6烷基）胺基Ci6烷基、氰基q 6 烷基、C!_6烷基磺醯基、Ci_6烷基磺醯基胺基、Ci 6烷基磺 醯基（cw烷基）胺基、胺磺醯基、Ci6烷基胺磺醯基、雙（Cl 院基）胺確醯基、Cu烷醯胺基、Cl_6烷醯基（Ci 6烷基）胺基、 胺甲醯基、C! _6烷基胺曱醯基及雙（Ci _6烷基）胺甲醯基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至1〇_員碳環或雜 環’其中1個環碳原子係視情況被N、〇或S置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、 132625-1 -136- 200904813 硝基、羥基、c〗_6烷基、c】4烷氧基' _基^、烷基、鹵基 C】-6烧氧基、羥基C!—6烷基、羥基c〗_6烷氧基、ci6烧氧基 匸1-6炫!基 C〗-6院氧基Ci_6烧氧基、胺基、Ci_6烧胺基、雙 (Ch烧基）胺基、胺基Ch烧基、（C!·6烧基）胺基C16烧基、 雙（Ci-6烷基）胺基C! — 6烷基、氰基C^6烷基、Ci_6烷基磺醯 基、C!-6烷基磺醯基胺基、c]_6烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、 胺磺醯基、c^6烷基胺磺醢基、雙（Cl·6烷基）胺磺醯基、Ci 6 烧醯fe基、Cl _6炫酿基（c〗-6院基）胺基、胺甲酿基、q 6烧 基胺曱醯基及雙（Cu烷基）胺曱醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及心-6烷基； R9與R10係獨立為氫，或選自c! _6烷基、碳環基及雜環基之 基團’此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自*基、氰基、硝基、羥基、Cl_6烷基、Cl_6烷氧基、鹵基 C!-6燒基、_基(^_6烧氧基、經基Ci·6烧基、經基c1-6炫氧 基、Cn烧乳基Ch烧基、C〗_6烧氧基Cn烧氧基、胺基、 Ch烷胺基及雙（Ch烷基）胺基； R11、R12及R18係獨立為氫，或選自C]_6烷基、碳環基及雜 環基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、6烧基、Cn燒氧基、 鹵基C〗_6烷基、鹵基Cl_6烷氧基、羥基Cl 6烷基、羥基Ci 6 烧氧基、C!—6烷氧基Cl_6烷基、Cl_6烷氧基Cl_6烷氧基、胺 基、Ch烷胺基及雙（c1-6烷基）胺基；且 R19為氫，或選自q-6烷基、c3-6環烷基、芳基、雜芳基、 芳基Ci-6烷基及雜芳基C1_6烷基之基團，此基團係視情況被 132625-1 -137· 200904813 一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝，基、經 基、C!.6院基、C^6院氧基、鹵基（^_6烧基、鹵基Cj_6烧氧 基、羥基C!.6烷基、羥基q—6烷氧基、q-6烷氧基C!_6烷基、 C^6烧氧基Q—6烷氧基、胺基、（^—6烷胺基、雙（(^-6烷基） 胺基、胺基Q.6烷基、（Cu烷基）胺基(^_6烷基、雙（Cu烷 基）胺基C^6烷基、氰基Ch烷基、（^_6烷基磺醯基、CV6烷 基磺醯基胺基、Q _6烷基磺醯基（C! _6烷基）胺基、胺磺醯基、 C〗-6院基胺作s篮基、雙（q · 6烧基）胺續醯基、6烧醯胺基、 c! ·6烧癒基（q -6燒基）胺基、胺曱醯基、q _ 6烧基胺甲gt基 及雙（Ch烷基）胺甲醯基； 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成6_員雜環，其中 1個環碳原子係視情況被N或Ο置換，且該環係視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、經基、 Q-6烧基、C】-6烧氧基、鹵基Ch烷基、_基(^_6烧氧基、 羥基C〗-6烷基、羥基（^6烷氧基、Q-6烷氧基q.6烷基、Ch 烧氧基C!·6烧乳基、fe基、Ch烧胺基、雙（Ci .6烧基）胺基、 胺基Ch烧基、（Ch烧基）胺基Ch院基、雙（(^_6烧基）胺基 Ci·6烧基、氰基Cm烷基、（^_6烷基績醯基、（^_6烷基磺醯 基胺基、C!-6烷基磺醯基（Cu烷基）胺基、胺磺醯基、Ci6 烧基胺確酿基、雙(A _6烧基）胺績醯基、q _ 6烧醯胺基、q _ 6 烧醯基（C! - 6院基）胺基、胺曱醯基、Ci · 6院基胺甲醯基及雙 (cv6烷基）胺甲醯基。 在式（I)化合物或其藥學上可接受鹽之另一種特定種類 中； 132625-1 -138· 200904813 m為0或1 ; W為CH，且Υ2為ν; X為-S(0)2CR6R7-連結基； R1為選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第三_丁基' 環丙基、環戊基'環己基、苯基、芊基、苯乙基、咪唑基、 四氫'»比11各基、違二嗤基、？塞唾基、峨σ定基、？比σ坐基乙基、 吱喃基曱基、Ρ塞吩基曱基、Ρ塞唾基甲基、ρ塞二σ坐基曱基及 峨畊基乙基之基團，此基團係視情況被1或2個取代基取 代，取代基選自胺基、鹵基、氰基、經基、曱基、甲氧基、 三氟曱基、三氟曱氧基、-NHCOCH3、-c〇NH2及-CONHCH3 ; 或-XR1 為-C(CH3 )2 oh 或-CH2 OH ; R係遠自本基、p比各基、咪唾基、p比唆基、咬喃基、p塞吩 基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、嘧唑基，此基團係被 -NHCONHR1 9或-NHCSNHR1 9取代，且視情況被一或多個取代 基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Ri 1、_〇Rl i、 -COR11、-CONR11 R1 2、_胤11 Ri 2 及 _NRi 1 c〇Ri 2。 R3，當存在時，係為曱基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至1〇_員碳環或雜 環’其中1個環碳原子係視情況被N、〇或S置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、q — 6烷基、C〗-6烷氧基、鹵基烷基、鹵基 (^_6烷氧基、羥基(^_6烷基、羥基Cl_6烷氧基、烷氧基 Ci·6烧基、Ci·6烧氧基C!·6院氧基、胺基、Ci _6烧胺基、雙 (Ch烷基）胺基、胺基Ch烷基、（(^_6烷基）胺基Ch烷基、 132625-1 -139- 200904813 雙（Ch烷基）胺基Cl_6烷基、氰基Ci_6烷基、^ ^烷基磺醯 基、Cu烧基磺醯基胺基、Ci_6烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、 胺績醯基、C!—6烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基' Ci_6 烧酿胺基、C〗烷醯基（c1-6烷基）胺基、胺曱醯基、（^、烷 基胺曱醯基及雙（C! _6烷基）胺甲醯基； R11、R12及R18係獨立為氫，或選自Cl_6烷基、碳環基及雜 環基之基團’此基團係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自i基、氰基、硝基、羥基、c! _ 6烷基、q _6烷氧基、 鹵基c^6烷基、_*Cl_6烷氧基、羥基Ci 6烷基、羥基Ci 6 烧氧基、c! — 6烷氧基Cl_6烷基、Cl_6烷氧基Ci 6烷氧基、胺 基、Ch烷胺基及雙（Cl_6烷基）胺基；且 R·為氫、亂基’或選自C!-6烧基、（1!3_6環烧基、芳基、雜 芳基、芳基Ci-6烷基及雜芳基Cl_6烷基之基團，此基團係視 情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝 基、羥基、CV6烷基、（^_6烷氧基、鹵基Ci-6烷基、鹵基Ci-6 烧氧基、羥基烧基、羥基c!-6烧氧基、Ci-6烷氧基(^-6 烧基、C】，6烷氧基C^6烷氧基、胺基、（:^烷胺基、雙（Ci6 烧基）胺基、胺基Cu烷基、（Ch烷基）胺基Ch烷基、雙（c〗_6 燒基）胺基C】_6烷基、氰基Cn燒基、Ch烧基續醯基' Ci-6 院基磺醯基胺基、C〗_6烷基磺醯基（Cw烷基）胺基、胺磺醯 基、C!·6烷基胺磺醯基、雙（Ci_6烷基）胺磺醯基、Ci 6烷醯 胺基、Cu烷醯基（C!·6烷基）胺基、胺曱醯基、Cu烷基胺 甲醯基及雙（Cw烷基）胺甲醯基。 在式（I)化合物或其藥學上可接受鹽之另一種特定種類 132625-1 -140- 200904813 中； m為0或1 ; 〜為以！，且Υ2為ν; X 為-S(0)2 CR6 R7 -連結基； R1為選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第三_ 丁基、 環丙基、環戊基、環己基、苯基、苄基、苯乙基、吡啶基、 峨唾基乙基、呋喃基甲基、p塞吩基甲基、p塞唑基甲基、嘧 二唾基甲基及吡哜基乙基之基團，此基團係視情況被1或2 個取代基取代，取代基選自胺基、_基、氰基、曱基、曱 氧基、三氟曱基、三氟甲氧基、_NHC0CH3、_C0NH2及 -conhch3 ; 或-XR1 為-C(CH3 )2 OH 或-CH2 OH ; R2係選自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩 基 '吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、嘧唑基，此基團係被 -NHCONHR1 9或-NHCSNHR1 9取代，且視情況被一或多個取代 基取代’取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、-Ri1、-〇Rl 1、 -COR11、-CONR11 R1 2、-NR11 R1 2 及-NR11 COR1 2 ; R3，當存在時，係為甲基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3-至10-員碳環或雜 環’其中1個環碳原子係視情況被N、0或S置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自Si基、氰基、 硝基、羥基、Ci-6烷基、Ch烷氧基、ii基烷基、南基 C】_6烧氧基、經基C〗.6炫基、經基C]—6烧氧基、C!·6燒氡基 Ci.6燒基、Ci-6烧氧基炫氧基、胺基' Ci·6烧胺基、雙 132625-1 -141 - 200904813 (Cu烧基）胺基、胺基Cl-6烷基、（Ci 6烷基）胺基Ci 6烷基、 雙（C〗·6烧基）胺基（^_6烧基、氰基C!-6烧基、Ci-6烧基績醯 基、Cu烷基磺醯基胺基、Cl_6烷基磺醯基（Ci6烷基）胺基、 胺確醢基、C! - 6院基胺確醯基、雙（q _ 6烧基）胺確醯基、Ci _ 6 烧醯胺基、Α_6烷醯基（Cl_6烷基）胺基、胺曱醯基、Ci 6烷 基胺甲醯基及雙（C! _ 6烷基）胺曱醯基； R"、R12及R18係獨立為氫，或選自Cl_6烷基、碳環基及雜 環基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自_基、氰基、硝基、羥基、C〗_ 6烧基、C! _ 6烧氧基、 ^基。·6烷基、函基(^_6烷氧基、羥基<^_6烷基、羥基Cl_6 炫氧基、C!-6烷氧基Ch烷基、C〗-6烷氧基烷氧基、胺 基、Ch烷胺基及雙（Cw烷基）胺基；且 R19為氫，或選自CV6烷基、c3-6環烷基、芳基、雜芳基、 芳基q ·6烷基及雜芳基C! _6烷基之基團，此基團係視情況被 一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥 基、C〗_6烷基、Ci-6烷氧基、齒基。、烷基、_基C!_6烷氧 基、經基C^6烷基、羥基C!·6烷氧基、C!_6烷氧基(^_6烷基、 Cl·6烷氧基烧氧基、胺基、C!_6烷胺基、雙（C!_6烷基） 胺基、胺基Cu烷基、（Cu烷基）胺基Cu烷基、雙（Cl_6烷 基）胺基C^6烷基、氰基Ci_6烷基、Ci-6烷基磺醯基、&_6烷 基磺醯基胺基、C〗_6烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、胺磺醯基、 Ci -6烧基胺％醯基、雙（q _6烧基）胺磺醯基、Q _ 6院醯胺基、 C!-6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺曱醯基、C16烷基胺甲醯基 及雙（<^_6烷基）胺甲醯基。 132625-1 -142- 200904813 在式（i)化合物或其藥學上可接受鹽之進一步特定種類 中； m為0, 1或2 ; X為經選擇之-S(〇)2 CR6R7_連結基； 4為CH，且Y2為n ; R1為選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第三_ 丁基、 環丙基、環戊基、環己基、苯基、芊基、苯乙基、咪唑基、 四氫响洛基、p塞二唑基、噻唑基、吡啶基、吡唑基乙基、 咬喃基甲基、4吩基甲基、嘍唑基甲基、嘧二唑基甲基及 p比11井基乙基之基團’此基團係視情況被1或2個取代基取 代，取代基選自胺基、鹵基、氰基、羥基、甲基、甲氧基、 二氟曱基、三氟曱氧基、-NHCOCH3、-CONH2及-CONHCH3 ; R2為苯基或吡啶基，被_NHC〇NHRl 9或_NHCSNHRl 9取代，且 視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自氟基、甲 基 '甲氧基、羥甲基、氰基甲基、_c〇NH2、_C0NHCH3及 -CON(CH3)2 ; R3 ’當存在時’係為曱基或乙基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至10_員碳環或雜 環，其中1個環碳原子係視情況被N、〇或s置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 頌基、經基、Ch烷基、Ci 6烷氧基、鹵基Ci 6烷基、齒基 Q-6燒氧基、經基Cl_6烷基、羥基心^烷氧基、Ci 6烷氧基 C!-6燒基、C〗·6烧氧基ci6烷氧基、胺基、Ci6烷胺基、雙 (Ch烧基）胺基、胺基Ci6烷基、（Ci6烷基）胺基Ci6烷基、 132625-1 -143- 200904813 雙（c!·6烧基）胺基Ci 6烷基、氰基Ci 6烷基、Ci 6&基磺醯 基、Cu烷基磺醯基胺基、Ci 6烷基磺醯基（Ci 6烷基嫌基、 胺續酷基、C1-6烷基胺磺醯基、雙（C!-6烷基）胺磺醯基、Cj—6 燒酿胺基、Cu烷醯基（Cl_6烷基）胺基、胺甲醯基、Cm烷 基胺曱醯基及雙（q_6烷基）胺曱醯基；且 R19為氫、氰基，或選自甲基、乙基、丙基、異-丙基、丁 基、異-丁基、第三-丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、苯基、嘧吩基、二氧硫伍圜基、咪唑基甲基、異 噚唑基、噚唑基、環氧丙烷基、吡畊基、吡唑基、吡唑基 曱基、吡啶基、嘧啶基、四氫吡咯基、嘍二唑基、P塞唑基 及三唑基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取 代’取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、（^_6烷基、Ch 烷氧基、ii基cv6烷基、ii基(^_6烷氧基、羥基cv6烷基、 羥基Ci_6烷氧基、q-6烷氧基Ch烷基、CV6烷氧基（V6烷 氧基、胺基、Ci-6烷胺基、雙（Ci.6烷基）胺基、胺基烷 基、（Ch烷基）胺基Cu烷基、雙（Cu烷基）胺基Cu烷基、 氰基Ci-6烷基、Ci-6烷基磺醯基、（^_6烷基磺醯基胺基、（^.6 烷基磺醯基（C!-6烷基）胺基、胺磺醯基、q-6烷基胺磺醯基、 雙（Cu烷基）胺磺醯基' 烷醯胺基、Cu烷醯基（Ch烷 基）胺基、胺曱醯基、C!-6烷基胺甲醯基及雙（c!-6烷基）胺曱 醯基。 在式⑴化合物或其藥學上可接受鹽之進一步特定種類 中； m為1 ; 132625-1 -144- 200904813 X為經選擇之-S(0)2 CR6R7-連結基； 1Y為CH，且Y2為N ; R1為選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第三_丁基' 環丙基、環戊基、環己基、苯基、芊基、苯乙基、咪唑基、 四氫吡咯基、嘍二唑基、p塞唑基、吡β定基、吡唑基乙基、 呋喃基曱基、噻吩基曱基、嘧唑基曱基、嘍二唑基甲基及 吡畊基乙基之基團，此基團係視情況被1或2個取代基取 代，取代基選自胺基、鹵基、氰基、羥基、甲基、曱氧基、 f " 卜 一 三氟甲基、三氟曱氧基、-NHCOCH3、-CONH2及-conhch3 ; R2為苯基或吡啶基’被-NHCONHR1 9或-NHCSNHR1 9取代，且 視情況被一或多個取代基取代’取代基獨立選自氟基、甲 基、甲氧基、羥甲基、氰基曱基、_C〇NH2、-CONHCH3及 -CON(CH3)2 ; R3為甲基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至1〇_員碳環或雜 ( 環，其中1個環碳原子係視情況被N、0或S置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、 石肖基、經基、Cm烷基、Ch烷氧基、函基Cm烷基、鹵基 C!-6烧氧基、羥基Q·6烷基、羥基Cl_6烷氧基、Ci6烷氧基 Ch烧基、C!·6烷氧基c!·6烷氧基、胺基、（^_6烷胺基、雙 (CV6烧基）胺基、胺基Ch烷基、（Cu烷基）胺基Ch烷基、 雙（C〗-6烧基）胺基C!-6烧基、氰基(^_6烧基、Cu烧基續酿 基、q—6烷基磺醯基胺基、C1_6烷基磺醯基（C16烷基）胺基、 胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Ci 6烷基）胺磺醯基、Ci 6 132625-1 -145, 200904813 烷醯胺基、C〗_6烷醯基（C! _6烷基）胺基、胺甲醯基、烷 基胺曱醯基及雙（Ch烷基）胺甲醯基；且 R19為氫、氰基，或選自甲基、乙基、丙基、異-丙基、丁 基、異-丁基、第三-丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、苯基、嘧吩基、二氧硫伍園基、咪唑基甲基、異 吟唑基、嘮唑基、環氧丙烷基、吡畊基、吡唑基、吡唑基 甲基、吡啶基、嘧啶基、四氫吡咯基、嘍二唑基、嘍唑基 及二σ坐基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自ifi基、氰基 '硝基、羥基、_ 6烧基、q - 6烷氧 基、_基心-6烷基、il基C!-6烷氧基、羥基（^_6烷基、羥基 Cl —烷氧基、CV6烷氧基cv6烷基、Cm烷氧基cv6烷氧基、 胺基、（V6烷胺基、雙（Cu烷基）胺基、胺基Cl_6烷基、（Ci 6 烧基）胺基Cu烷基、雙（Cu烷基）胺基cv6烷基、氰基Cu 烧基、Ci_6烷基磺醯基、c!_6烷基磺醯基胺基、烷基磺 醯基（c! _6烷基）胺基、胺磺醯基、（^_6烷基胺磺醯基、雙（Ch 烷基）胺磺醯基、Cu烷醯胺基、（^_6烷醯基（Ch烷基）胺基、 胺甲醯基、Cu烷基胺甲醯基及雙（Cl_6烷基）胺曱醯基。 在式（I)化合物或其藥學上可接受鹽之進一步特定種類 中； m為1 ; X為經選擇之-S(0)2CR6R7-連結基； 1Y為CH，且Y2為N ; R為選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、 環丙基、環戊基、環己基、苯基、苄基、苯乙基、吡啶基、 132625-1 •146- 200904813 比坐基乙基味喃基曱基”塞吩基甲基”塞。坐基甲基、喧 二唾基甲基及t井基乙基之基團，此基團係視情況被… 個取代基取代，取代基選自胺基、齒基、氛基、甲基、甲 乳基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NHCOCH3、-CONH2及 -CONHCH3 ; R2為苯基或峨。定基’被_NHC〇NHRl 9或_nhcsnhr1 9取代，且 視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自氟基、甲 f 基、甲氧基、羥甲基、氰基甲基、_c〇Nh2、_c〇NHC玛及 ' -CON(CH3)2 ； R3為曱基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至1〇_員碳環或雜 %，其中1個環碳原子係視情況被N、〇或s置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、C!·6烷基、Ci-6烷氧基、_基q _6烧基、鹵基 C!-6烷氧基、羥基(^_6烷基、羥基c16烷氧基、ci6烷氧基 (；Cl_6烧基、Cl·6烷氧基Cl_6烷氧基、胺基、CV6烷胺基、雙 (C!-6烷基）胺基、胺基(^-6烷基、（C!_6烷基）胺基(^.6烷基、 雙（C!·6烧基）胺基(^_6烷基、氰基(^.6烷基、（^_6烷基磺醯 基、Cu烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Cu烷基）胺基、 胺磺醯基、C! - 6烧基胺礦醯基、雙（q _ 6烧基）胺確醯基、Ci _ 6 烷醯胺基、C!-6烷醯基（Ck烷基）胺基、胺甲醯基、（^一烷 基胺甲醯基及雙（c^ 6烷基）胺曱醯基；且 R19為氫’或選自曱基、乙基、丙基、異-丙基、丁基、異_ 丁基、第三-丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己 132625-1 -147- 200904813 基、苯基、p塞吩基、°米π坐基甲基、異p号唾基、P比α坐基、P比 唑基甲基、吡啶基及嘧啶基之基團，此基團係視情況被一 或多個取代基取代’取代基選自鹵基、氰基、硝基、經基、 匸1-6院基、0：1_6烧氧基、鹵基（：1-6炫1基、||基（：]-6燒氧基、 羥基(V6烷基、羥基(^_6烷氧基、（V6烷氧基Cm烷基、 烷氧基Ci_6烷氧基、胺基、（^_6烷胺基、雙（Cj-6烷基）胺基、 胺基(V6烷基、（(v6烷基）胺基（ν6烷基、雙（Cu烷基）胺基 Cl-6烷基、氰基Q-6烷基、Q-6烷基磺醯基、（^_6烷基磺醯 基胺基、Cm烷基磺醯基（Cu烷基）胺基、胺磺醯基、Cu 烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、C!_6烷醯胺基、Cu 烷醯基（Ci_6烷基）胺基、胺曱醯基、Cl_6烷基胺甲醯基及雙 (C〗-6烷基）胺曱醯基。 在式⑴化合物或其藥學上可接受鹽之進一步特定種類 中； m為1 ; X 為-s(o)2cr6r7·連結基； 1Y為CH，且Y2為N ; R1為選自甲基、異丙基、環丙基、環己基、-CH2CH2〇H、 -Ci^CI^NHCXC^CH3、苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-三氟曱 基本基' 2-曱氧苯基、2-甲基苯基、4-乙酿胺基苯基、4-胺 基苯基、吡啶-4-基、吡啶_2_基、2-酮基四氫吡咯-3-基、嘧唑 -2-基、4-曱基嘧唑、2_基及3-甲基噻二唑_2_基之基團； R2為 132625-1 -148- 200904813
R1 NIR。人〃 NIR
或
ί NIR 其中 A1與A2係選自CH或N，其條件是a1或A2之至少 一個為CH ; R17為氫； R18為氫； R19為氫，或選自曱基、乙基、丙基、異-丙基、 丁基、異-丁基、第三-丁基、戊基、環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、-CH2(環丙基）、 -CH2CH2NMe2、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2〇H、 -CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、4-甲基苯基、4-氣 苯基、4-三氟曱基苯基、4-氟苯基、4-曱氧苯基、 3,4-二氟苯基、噻吩-2_基、_CH2(味唑_2_基）、 -CH2 米唆-3-基）、異。号唑基各基、6-g同基比咬 2基 5-甲基異ρ号π坐_3_基、ι_甲基p比唾基、 -CH2 (1-曱基吨唑斗基）、_CH2 (1_甲基吡唑_4_基）、 6-甲氧基吡啶-3-基、5_氟基吡啶_2_基、嘧啶么基 及1Η-ρ比唑-3-基之基團； R3為曱基；且 R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至1〇_員碳環或雜 環，其中1個環碳原子係視情況被N、〇或s置換， 王展 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 石肖基、經基、Cl—6垸基' Cl-6烧氧基、鹵基C】-6烧基、自義 132625-1 •149- 200904813 C!—烷氧基、羥基（^·6烷基、羥基(^_6烷氧基、（^-6烷氧基 C!-6烷基、Ch烷氧基(^_6烷氧基、胺基、C!-6烷胺基、雙 (Cu烷基）胺基、胺基Ch烷基、（Ch烷基）胺基Cu烷基、 雙（(^-6烧基）胺基匚1-6院基、亂基^!1-6烧基、（1!1_6烧基/5黃酿 基、C〗_6烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（c!_6烷基）胺基、 胺磺醯基、C!-6烷基胺磺醯基、雙（Cu烷基）胺磺醯基、（^_6 烷醯胺基、q-6烷醯基（Cu烷基）胺基 '胺甲醯基、Ci-6烷 基胺曱醯基及雙（Ci _6烷基）胺甲醯基。 在式（I)化合物或其藥學上可接受鹽之進一步特定種類 中； m為0，1或2 ; X 為-S(0)2CR6R7-連結基； iY為CH，且Y2為N; R1為選自甲基、乙基、異丙基、第三-丁基、環丙基、環戊 基、環己基、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 C(OH)(CH3 )2 、-CH2CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH3、-ch2ch2nhc(o)ch3、 -CH2C(0)NH2、-CH2C(0)NHMe、-CH2CH2NHMe、苯基、2-氟笨 基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟基-4-甲胺基苯基、4-氟基-2-曱基苯基、5-氟基-2-甲基苯基、3-氟基-4-(2-羥乙基胺基）笨 基、4-(二氣曱氧基）苯基、4_胺曱醯基_2_氯苯基、4_氣苯基、 2-氣苯基、3-氯基_4_氟苯基、3_氯基本甲胺基苯基、3_氯基 乙胺基苯基、3-氯基-4_(2-氟基乙胺基）苯基、3-氯基-4-(2-羥乙 基胺基）苯基、2-氣基_4_氰基苯基、4-氰基苯基、2,4-二氟苯 基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟笨基、3,4-二氟苯基、3,5-二氤苯 132625-1 •150· 200904813 基、2-(三氟甲基）苯基、2_曱 基胺基）苯基、1H-咪唾-2-基、 基胺甲醯基）峨啶_3_基、5_(二 說甲基Η唑-4-基、1_(二氣甲 甲基吡唑-4-基、吡啶-4-基、 氟基吡啶-3-基、噻唑-2-基、 暴、5-(二甲基胺曱醯基）ρ比啶_2_基、 ' 1 (一鼠甲基）·3,5_二甲基ρ比σ坐_4_基、 ρ比。定-4-基、吡啶_2_基、5-氟基吡啶-2」 2-曱基苯基、4-曱基苯基、4-(2-羥乙 •基、3,5-二曱基異啰唑_4_基、2-(二甲 5-(二甲基胺曱醯基）P比啶-2-基、1-(二 鼠甲基）-3,5-二甲基ρ比〇坐-4-基、l，3-二 !、ρ比π定-2-基、5-氧基ρ比咬-2-基、5-基、4-甲基嘍唑_2_基、4,5-二甲基嘧 唾基、2,4-二曱基嘧唑-5-基、5-甲基-l，3,4-嘍二唑-2-基 '四 氫吱喃_3_基及四氫哌喃-4-基之基團； R2為
其中 A1與A2係選自CH或N，其條件是A丨或A2之至少 一個為CH ; R17為氫； R18為氫； R19為氫、氰基，或選自甲基、乙基、丙基、異 -丙基、異-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、 -CH2(環丙基）、-CH2CH2NMe2、-CH(CH3)CH2OH、 -C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2- ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-ch2cf3、 -CH2CHF2 ' -CH2CH2F ' -CH2CH2C1 ' -CH2CH2S02Me 、-CH2 ch(oh)cf3、-ch2 ch2 cn、-CH2 CN、 -CH2CONMe2、-CH2C02H、1-(曱基）環丙基、-CH2(1- 132625-1 -151 * 200904813 羥基環丙基）、1-(羥甲基）環丙基、（1R) 2_經基小 甲基乙基、（lS)-2-羥基-1-曱基乙基、笨基、4_甲 基苯基、4-氯苯基、4-(三氟曱基）苯基、4_氟苯基、 4-甲氧苯基、3,4-二氟苯基、_CH2Ch2(>氫吡咯小 基）、-CH2 (味唑-2-基）、ι_甲基咪唑斗基、噚唑基 -2-基、異噚唑基_3_基、環氧丙烷各基、u-二氧 硫伍圜-3-基、5-甲基異啰唑_3_基、_CH2(1-曱基吡 唑-4-基）、1-曱基吡唑斗基、_Ch2(1-甲基吡唑斗 基）、5-甲基吡畊-2-基、-〇^(2叫，2,4-三唑-3_基）、 6-曱氧基p比σ定-3-基、p比咬-2-基、5-氟基咐咬_2_基、 嘧唾-2-基、1，2,4-Ρ塞二唑-5-基及1-甲基吡唑_3_基之 基團； R3 ’當存在時’係為甲基或乙基；且 R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3-至10-員碳環或雜 環’其中1個環碳原子係視情況被N、〇或s置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、 硝基、羥基、Ch烷基、Cl_6烷氧基、幽*Ci 6烷基、函基 c!-6院氧基、羥基Ch烷基、羥基Cl_6烷氧基、Ci 6烷氧基 C1_6院基、Cn烧氧基C!.6烧氧基、胺基、c]_6烧胺基、雙 (Ci_6烷基）胺基、胺基c^6烷基、（Cu烷基）胺基Cu烷基、 又（Cl·6烧基他基匚卜6统基、氰基Cp6烧基、Ci-6烧基續酿 基、C^6烷基磺醯基胺基、Cl 6烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、 胺磺醯基、（^_6烷基胺磺醯基、雙（C1_6烷基）胺磺醯基、 垸醯胺基、C〗_6烷醯基（c^烷基）胺基、胺甲醯基、Ci 6& 132625-1 -152- 200904813
基胺甲醯基及雙（(^ _6烷基）胺甲醯基。 在式（I)化合物或其藥學上可接受鹽之進一步特定種類 中； m為1 ;X 為-S(0)2CR6R7-連結基； 1Y為CH，且Y2為N ; R1為選自曱基、乙基、異丙基、第三· 丁基、環丙基、環戊 基、環己基、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 OCH3、 -CH2CH2NHC(0)CH3、-CH2C(0)NH2、-CH2C(0)NHMe、苯基、4-氟苯基、4-氣苯基、3,5-二氟苯基、2-(三氟曱基）苯基、4-(2-羥乙基胺基）苯基、1H-咪唑-2-基、2-(二曱基胺曱醯基）P比啶-3-基、5-(二甲基胺曱龜基）ρ比咬-2-基、p比咬-4-基、p比。定-2-基、 5-氟基p比π定-2-基、5-氟基p比咬-3-基、p塞坐-2-基、4-甲基遠°坐-2-基及5-曱基-1，3,4-嘧二唑-2-基之基團；
為 2R
NIRο人〃 NIR
9 1R \18 NIRSA ^ NIR 其中 A1與A2係選自CH或N，其條件是A1或A2之至少 一個為CH ;R17為氫；R18為氫；R19為氫、氰基，或選自曱基、乙基、丙基、異 -丙基、異-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、 132625-1 -153 - 200904813 -CH2(環丙基）、_CH2CH2NMe2、-CH(CH3)CH2OH、 -C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2- ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-ch2chf2、 -CH2CH2S02Me、-CH2CH(OH)CF3、-CH2CH2CN、 -CH2CN、-CH2CONMe2、1-(甲基）環丙基、1-(羥甲 基）環丙基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-(三 氟甲基）苯基、4-氟苯基、4-甲氧苯基、3,4-二氟 苯基、-CH2CH2(四氳P比洛-1-基）、-CH2(咪。坐-2、 基）、咩唑基-2-基、異噚唑基-3-基、環氧丙烷_3、 基、U-二氧硫伍圜-3-基、5-曱基異哼唑-3-基、 -CH2 (1-甲基p比唾-4-基）、1-子基ρ比〇坐-4-基、5-甲基 吡畊-2-基' -CH2(2H-1，2,4-三唑-3-基）、6-甲氧基呲 π定-3-基、峨咬-2-基、5-1基峨。定-2-基、p塞。坐-2、 基、1，2,4-ρ塞二唾-5-基及1-甲基峨。坐-3-基之基團； R3為曱基；且 r6與r7和彼等所連接之碳原子一起形成3-至10-員碳環或雜 環’其中1個環碳原子係視情況被Ν、0或S置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自齒基、氰基、 硝基、羥基、C^6烷基、C!-6烷氧基、鹵基q — 6烷基、鹵基 Q-6烷氧基、羥基Q·6烷基 '羥基(^-6烷氧基、（^_6烷氧基 Ch烧基、Q·6院氧基C】-6烧氧基、胺基、（^_6烧胺基、雙 (C!·6炫*基）胺基、胺基Ci_6烧基、（C!·6燒基）胺基c〗_6烧基、 雙(Α_6烧基）胺基c!-6烷基、氰基q·6烧基、Ch烧基磺醯 基、C】.6烧基確醢基胺基、C〗_6烧基項酸基（C〗_ 6烧基）胺基、 132625-1 -154- 200904813 胺磺醯基、q_6烷基胺磺醯基、雙（q_6烷基）胺磺醯基、Cl_6 烧酿胺基、C〗_ 6烧醯基（C! _ 6烧基）胺基、胺曱酿基、q _ 6烧 基胺曱醯基及雙（C! _6烷基）胺甲醯基。 於本發明之一方面’係提供式（IA)、（IB)或（IC)化合物之 子集
或其藥學上可接受之鹽； 1Y與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1 γ與Y2之一為N，而另 一個為CR8 ; X 為連結基，選自-NR4CR6R7-、-〇cr6r7-、_scr6r7_、 -S(0)CR6R7- > -S(0)2CR6R7- . -C(0)NR4 CR6 R7. , -NR4C(0)CR6R7- ^ -NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -及-S(〇)2 NR4 CR6 R7 ; R1為選自Ch烷基、碳環基、碳環基。卜6烷基、雜環基及雜 環基q.6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基 取代’取代基選自鹵基、氰基、硝基、R9、_〇r9、_c〇r9、 -CONR9R1()、-NR9R10 及视9c〇ri〇 ; 或 X-R1 為-C(CH3 )2 OH 或-CH2 OH ; R2係選自芳基與雜芳基，此基團係被_nr17c〇nrUr19或 -NR17CSNR18R19取代，且雜，陰、，5?ilt 斗'夕 & n且視滑况被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Rl丨、_〇r1丨七⑽n、 132625-1 •155, 200904813 -CONRHru、_NRllRl2& 视11(：〇1112 ; R4與R5係獨立為氫或Ci _6烷基， 或當 X 為-NR4 CR6 R7 -、_NR4 C(0)CR6 R7 -或-NR4 C(0)NR5 CR6 R7 _ 時’ R1與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成5_或6_ 員雜環，其中1個環碳原子係視情況被N或〇置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 確基、羥基、酮基、烷基、Ch烷氧基、！|基Cl_6烷基、 f、 _ *C1-6烷氧基、羥基Q-6烷基、羥基Ci-6烷氧基、（V6烷 \ 氧基C〗—6烷基、烷氧基Cl_6烷氧基、胺基、Cl_6烷胺基、 雙（q·6烷基）胺基、胺基Cu烷基' (Cu烷基）胺基Q-6烷基、 雙（Ci_6烷基）胺基(^-6烷基、氰基Ci_6烷基、C^-6烷基磺醯 基、Cu烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、 胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Ci 6 燒醯胺基、C〗_6烷醯基（c! _6烷基）胺基、胺曱醯基、Cl _6烷 基胺曱醯基及雙（Ci _6烷基）胺甲醯基； 1) R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3-至10-員碳環或雜 環，其中1個環碳原子係視情況被N、0或s置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、 硝基、羥基、Q·6烷基、Ch烷氧基、函基C!-6烷基、鹵基 C!·6烷氧基、羥基Ci-6烷基 '羥基Ci-6烷氧基、（^_6烷氧基 Cl-6烧基、Cl.6烧氧基Cl.6炫1氧基、胺基、Cl-6烧胺基、雙 (Cb烷基）胺基、胺基Ch烷基' (Ch烷基）胺基Ch烷基、 雙（Cl-6烧基）胺基Cl _6烧基、亂基C〗-6烧基、烧基續酿 基、q - 6烷基磺醯基胺基、C! _6烷基磺醯基_ 6烷基）胺基、 132625-1 -156- 200904813 胺〜醯基、Cl_6烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、Ci 6 烷醯胺基、Ci ·6院醯基（Ci _6烧基）胺基、胺甲酿基、院 基胺甲酿基及雙（C16烷基）胺甲醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及Ci_6烷基； R9與R10係獨立為氫，或選|Ci_6烷基、碳環基及雜環基之 基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自齒基、氰基、硝基、羥基、Cl_6烷基、^乂烷氧基、函基 r Cl·6烷基、_基匸^烷氧基、羥基<^_6烷基、羥基Cl_6烷氧 基、Ch烷氧基Cl_6烷基、Ci_6烷氧基Ci6烷氧基、胺基、 Cu烷胺基及雙（Cl6烷基）胺基； R11、、Rl7及Rl8係獨立為氫，或選自烷基、碳環基 及雜環基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取 代’取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、Ci 6烷基、C16 院氧基、函基(V6烷基、鹵基Cl_6烷氧基、羥基C16烷基、 經基Ch烧氧基、Cl-6烷氧基Cl_6烷基、Ci 6烷氧基Ci 6烷 (' 氧基、胺基、Cu烷胺基及雙（Ch烷基）胺基； R為虱’或述自Ck烧基、C3- 6環烧基、芳基、雜芳基、 芳基Q—6烷基及雜芳基Ci-6烷基之基團，此基團係視情況被 一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥 基、〇1-6燒基、（1!1.6烧氧基、_基(111-6烧基、_基(^-6燒氧 基、羥基Ci-6烷基、羥基(^_6烷氧基、（^_6烷氧基Ci.6烷基、 Cj-6烷氧基Ci_6烷氧基、胺基、q-6烷胺基、雙（Cu烷基） 胺基、胺基（V6烷基、（<^_6烷基）胺基c!-6烷基、雙（Ch烷 基）胺基Ch烷基、氰基Cu烷基、<ν6烷基磺醯基、（:^烷 132625-1 -157- 200904813 基磺酿基胺基、c^6烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、胺磺醯基、 Cl·6烧基胺％酿基、雙（C! _ 6烧基）胺續醢基、q _ 6烧酿胺基、 C! - 6烧酸基（Ci _ 6烧基）胺基、胺曱趨基、- 6烧基胺甲醯基 及雙（Cu烷基）胺曱醯基； 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成6_員雜環，其中 1個環碳原子係視情況被N或Ο置換，且該環係視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自鹵基 '氰基、硝基、羥基、 Q-6烷基、Ci-6烷氧基、_基Ch烷基、鹵基c〗_6烷氧基、 經基（V6烷基、羥基Cl_6烷氧基、cv6烷氧基cv6烷基、Cn 烧氧基Q _ 6烧氧基、胺基、q _ 6烧胺基、雙（C! _ 6烧基）胺基、 胺基C!_6烷基、（Ci-6烷基）胺基Ci.6烷基、雙（Ch烷基）胺基 Cl—6烷基、氰基(^-6烷基、Ci-6烷基磺醯基、Ciw烷基磺醯 基月女基、_ 6烧基續酿基（Ci - 6烧基）胺基、胺績酿基、Cl - 6 烧基胺磺醯基、雙（Cu烷基）胺磺醯基、Cu烷醯胺基、C! _6 烧酿基（Cu烷基）胺基、胺曱醯基、Cl_6烷基胺曱醯基及雙 (Cl-6烷基）胺甲醯基；且 當R3A為氫時，R3B為氫、甲基、乙基、羥甲基、二甲基胺 曱醯基或胺曱醯基；或 當R3A為甲基時，R3B為甲基。 於本發明之一方面，係提供式（ΙΑ)、（IB)或（1C)化合物之 子集 132625-1 -158- 200904813
或其藥學上可接受之鹽
(IB)
w與Y2係獨立為N或CR8,其條件是ΐγ與Y2之一為N，而另 一個為CR8 ; <
X 為連結基，選自-NR4CR6R7-、-OCR6R7-、_scr6r7 、 -S(0)CR6R7. . -S(〇)2CR6R7- ^ -C(0)NR4CR6R7- > -NR4C(〇)CR6r7- > -NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -及-S(0)2 NR4 CR6 R7 ; R為選自C! _6烧基、碳環基、碳環基q ·6烧基、雜環基及雜 環基C! _6烷基之基團’此基團係視情況被一或多個取代基 取代’取代基選自鹵基、氰基、硝基、R9、-〇R9、_c〇r9、 -CONR9 R1 〇、r1 〇 及 _nr9 c〇r1 〇 ; 或 X-R1 為-C(CH3 )2 OH 或-CH2 OH ; R2係選自芳基與雜芳基，此基團係被_NR1 7C〇nri 8Rl 9或 -NR CSNR18 R1 9取代’且視情況被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Rl 1、_〇R丨丨、_c〇Rn、 -CONR1 1 R1 2、_]v^l 1 Rl 2 及-仰1 c〇Rl 2 ; R3A與R3B係獨立為氫、甲基或乙基； R4與R5係獨立為氫或Ci 烷基， 或當 X 為-NR4CR6R7-、_NR4C(〇)CR6R7_ 或 _NR4c(〇)NR5Cr6r7_ 時，R1與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成5_或6_ 132625-1 -159- 200904813 員雜環，其中i個環碳原子係視情況被N或〇置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、酮基、Cl_6烷基、Cl_6烷氧基、鹵基Ci 6烷基、 ®基Ci_6烧氧基、經基C!-6院基、經基Ch烧氧基、Cu烧 氧基Cil烷基、Ci-6烷氧基烷氧基、胺基、烷胺基、 又（Cl - 6炫•基）胺基、胺基Cl- 6炫基、（Cl - 6烧基）胺基6烧基、 雙（Ci-6院基）胺基Ci 烧基、鼠基Ci-6炫•基、Ci-6烧基ί黃酿 基、C!-6烷基磺醯基胺基、C!_6烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、 胺磺醯基、C〗_6烷基胺磺醯基、雙（Cu烷基）胺磺醯基、 院S藍胺基、C〗_6烷醯基（Cu烷基）胺基、胺甲醯基、Cu烷 基胺甲醯基及雙（C! _6烷基）胺曱醯基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至10_員碳環或雜 環’其中1個環碳原子係視情況被N、0或S置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 石肖基、經基、（^_6院基、（^_6烧氧基、函基匸^烧基、鹵基 Cl·6烷氧基、羥基q-6烷基、羥基q-6烷氧基、（^-6烷氧基 c!_6烷基、（ν6烷氧基(^_6烷氧基、胺基、cv6烷胺基、雙 (Ch烷基）胺基、胺基Cl_6烷基、（Cl_6烷基）胺基Cl6烷基、 雙（q-6烷基）胺基Ci-6烷基、氰基Ci-6烷基、（^_6烷基磺醯 基、Cu烷基磺醯基胺基、Ci 6烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、 胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Cl_6 烧醯胺基、（^_6烷醯基（q-6烷基）胺基、胺曱醯基、（^_6烷 基胺曱酿基及雙（q_6烷基）胺甲醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及Cl 6烷基； 132625-1 -160- 200904813 R9與Rie係獨立為氫，或選自Cl_6烷基、碳環基及雜環基之 基團’此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自鹵基、氰基、硝基、羥基、Cl_6烷基、Cw烷氧基、齒基 G-6烧基、鹵基C〗_6烧氧基、經基C!·6烧基、經基q 6烧氧 基、Ch烷氧基c^6烷基、CV6烷氧基C!.6烷氧基、胺基、 Cu烷胺基及雙（Cu烷基）胺基； R11、R12、R17及R1S係獨立為氫’或選自C卜6烷基、碳環基 及雜環基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取 代’取代基選自鹵基、亂基、确基、經基、烧基、c ^1 ~ 6 烷氧基、烷基、齒基心―6烷氧基、羥基Ci-6烷基、 氧基、胺基、（：卜6烷胺基及雙（Cil烷基）胺基；且 R19為氫’或選自CV6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基、 芳基C^6烷基及雜芳基c^6烷基之基團，此基團係視情況被 一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、經 基、Ci _ 6烧基、C! _ 6院氧基、鹵基C! - 6院基、基C! _ 6院氧 基、羥基Q-6烷基、羥基q—6烷氧基、（^_6烷氧基(^.6烷基、 C!·6烧氧基Cl-6烧氧基、胺基、C】-6烧胺基、雙（Cl-6院基） 胺基、胺基CV6烷基、（(^_6烷基）胺基cv6烷基、雙（<^_6烷 基）胺基Ci-6烧基、氰基Ch院基、Ci-6烧基績醯基、Ch烧 基增酿基胺基、Ci_6烧基續酸基(C1-6炫基）胺基、胺續酿基、 C〗-6烷基胺磺醯基、雙（Ci-6烷基）胺磺醯基、Ci-6烷醯胺基、 C^-6烷醯基（Ci-6烷基）胺基、胺甲醯基、Cu烷基胺甲醯基 及雙（Ch烷基）胺甲醯基； 132625-1 • 161 · 200904813 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成6_員雜環，其中 1個環碳原子係視情況被N或〇置換，且該環係視情況被一 或多個取代基取代’取代基選自幽基 '氰基、硝基、羥基' Cj-6烧基、CV6烷氧基、_基(^_6烷基、鹵基Cl 6烷氧基、 羥基C〗_6烷基、羥基Cl-6烷氧基、Ci6烷氧基Ci6烷基、Ci6 烷氧基C!—6烷氧基、胺基、c16烷胺基、雙（Ci 6烷基）胺基、 胺基Q—6烷基、（Cu烷基）胺基c!_6烷基、雙（Cl6烷基）胺基 * \ Cl _6烷基、氰基C1-6院基、Ci_6烧基績醯基' Cn烧基續醯 基胺基、C! _6烧基績酸基（C】_ 6烧基）胺基、胺續醯基、Ci _ 6 烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、c16烷醯胺基、Ci_6 烧醯基（C〗_6烷基）胺基、胺甲醯基、Ci _6烷基胺甲醯基及雙 (A_6烧基）胺甲醯基。 於本發明之一方面，係提供式（Ia)或（Ib)化合物之子集
或其藥學上可接受之鹽； 4與¥2係獨立為N或CR8,其條件是ΐγ與Y2之一為N,而另 一個為CR8 ; X 為連結基，選自-NR4Cr6r7-、_〇cr6r7 、_scr6r7 、 -S(0)CR6R7. , -S(〇)2CR6R7- ' -C(0)NR4CR6R7- ^ -NR4C(〇)CR6R7-、 -NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -及-S(0)2NR4 CR6 R7 ; 132625-1 -162- 200904813 R1為選自C!_6烷基、碳環基、碳環基Ci 6烷基、雜環基及雜 環基C!—6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基 取代’取代基選自鹵基、氰基、硝基、R9、_〇R9、_c〇R9、 -CONR9R10、-NR9R1(^-NR9COR10; 或 X-R1 為-C(CH3 )2 OH 或-CH2 OH ; R2係選自芳基與雜芳基，此基團係被-ΝΚι7 Conri 8 Ri9或 -NR17CSNR18RJ 9取代’且視情況被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Ri 1、-〇r1 1、_C〇Ri 1、 -CONRHRU-NRnR^l-NRncOR12; R3為氫、甲基或乙基； R4與Rs係獨立為氫或Cw烷基， 或當 X 為-NR4CR6R7-、-NR4C(0)CR6R7-或-nr4c(o)nr5cr6r7- 時，R1與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成5_或6_ 員雜環’其中1個環碳原子係視情況被N或〇置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基 '羥基、酮基、Cm烷基、Ch烷氧基、_基(：卜6烷基、 鹵基C!·6烷氧基、羥基Cil烷基、羥基Cl_6烷氧基、（^^烷 氧基C〗·6烧基、C〗_6烧氧基C〗·6院氧基、胺基、Cn烧胺基、 雙（Cu烷基）胺基、胺基Q-6烷基、（Cu烷基）胺基Cu烷基、 雙（C!_6烷基）胺基C!_6烷基、氰基(^_6烷基、烷基磺醯 基、Cu烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基((^_6烷基）胺基、 胺磺醯基、Ci_6烷基胺磺醯基、雙（Cu烷基）胺磺醯基、Ci_6 烷醯胺基、Q-6烷醯基（Ci-6烷基）胺基、胺曱醯基、Ci6烷 基胺甲醯基及雙（Cu烷基）胺曱醯基； 132625-1 -163- 200904813 R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至1〇_員碳環或雜 壤，其中1個環碳原子係視情況被N、〇或s置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、Cm烷基、〇1_6烷氧基、_ *Ci6烷基 '鹵基 q-6烷氧基、羥基Ci_6烷基、羥基c〗_6烷氧基、Ci 6烷氧基 Cm烧基、Cm烷氧基Ci_6烷氧基、胺基、Ci_6烷胺基、雙 (Cu烧基）胺基、胺基Ci 6烷基、（Ci 6烷基）胺基Ci 6烷基、 雙（Cm烷基）胺基Cl_6烷基、氰基Ci6烷基、。^烷基磺醯 基、（V6烧基磺醯基胺基、Ci 6烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、 胺磺醯基、C! _6烷基胺磺醯基、雙（Ci _6烷基）胺磺醯基、q _6 烧醯胺基、Cu烷醯基（Cu烷基）胺基、胺曱醯基、Ci6烷 基胺曱醯基及雙（Cu烷基）胺甲醯基； R8係選自氫 '鹵基、氰基及q _6烷基； R9與R1 β係獨立為氫’或選自q _6烷基、碳環基及雜環基之 基團’此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自鹵基、氰基、硝基、羥基、C】-0烷基、c]_6烷氧基、鹵基 C!·6烷基、齒基^-6烷氧基、羥基q·6烷基、羥基Ci_6烧氧 基、Cl·6院氣基Cl·6烧基、Ci_6烧氧基Cl-6烧氧基、胺基、 Cl-6院胺基及雙（Ci_6烧基）胺基；
Rll、Rl 2、R1 7及R1 8係獨立為氫，或選自匚卜6烧基、碳環基 及雜環基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、經基、C] _6烧基、q -6 烧氧基、S基C〗·6烧基、鹵基Cn烧氧基、經基c1-6烧基、 經基C!-6烧氧基、C]·6烧氧基Ch烧基、c!_6烧氧基c!_6院 132625-1 -164- 200904813 氧基、胺基' C卜6烷胺基及雙（Cl_6烷基）胺基；且 R19為氫’或選自Cl_6烷基、c3_6環烷基、芳基、雜芳基、 芳基- ^烧基及雜芳基Q _ 6炫基之基團’此基團係視情況被 一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥 基、<^_6烷基' Cl_6烷氧基、鹵基Ci 6烷基、_基匸^烷氧 基、經基Ci_6烷基、羥基Cl_6烷氧基、Cl6烷氧基Ci6烷基、 Cl·6烧氧基(^_6烷氧基、胺基、Ch烷胺基、雙（C!_6烷基） 胺基、胺基Ci_6烷基、（q.6烷基）胺基Cu烷基、雙（Ch烷 基）胺基Ci-6烷基、氰基Ci-6烷基、c〗_6烷基磺醯基、Ch烷 基磺醯基胺基、（ν6烷基磺醯基（(V6烷基）胺基、胺磺醯基、 Cl—6院基胺崎@&基、雙（C] _ 6烧基）胺確酿基、C】_6烧酿胺基、 Ch炫:s藍基（c〗—6烧基）胺基、胺甲醯基、c〗_6烧基胺曱醯基 及雙（C!-6烷基）胺甲醯基； 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成6_員雜環，其中 1個環碳原子係視情況被N或Ο置換，且該環係視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、經基、 (V6烷基、¢^-6烷氧基、齒基匚^烷基、i基(^_6烷氧基、 輕基(1!1-6烧基、輕基(1!1-6烧氧基、（^1-6烧氧基（^1_6烧基、（^1-6 烧氧基C!-6烧氧基、胺基、Cu烧胺基、雙（C!_6烧基）胺基、 胺基Ch炫《基、（Cu烧基）胺基Cu烧基、雙（(^·6院基）胺基 G-6烧基、氰基〇V6烧基、烧基績醯基、（^_6烧基績酿 基胺基、Ci_6炫基績醯基（C!_6烧基）胺基、胺績醯基、Cu 烧基胺續醯基、雙（C] -6烧基）胺續S&基、Q _ 6烧醯胺基、Cl - 6 烷醯基（Ci · 6烧基）胺基、胺曱醯基、C! _ 6烷基胺甲醯基及雙 132625-1 -165· 200904813 (Ch烷基）胺甲醯基。 於本發明之一方面〇,係提供式⑽或⑽化合物 R1、 丨ΛΑ Ύ ，Ν' ' RJ\ λ R2 X (la)
(lb) 之子集 或其藥學上可接受之鹽； 而另 1 Y與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1 γ與Y2之一為N， 一個為CR8 ; X 為連結基，選自-NR4CR6R7_、_〇CR6R7_、_S(：r6r7_、 -S(0)CR6R7- > -S(0)2CR6R7- ^ -C(0)NR4CR6R7- ' -NR4C(〇)cr6R7. λ -NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -及-s(0)2 nr4 CR6 R7 ; i. R1為選自C〗_6烷基、碳環基、碳環基^ 6烷基、雜環基及雜 環基C〗·6烷基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基 取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、R9、_〇R9、_c〇r9、 -CONR9 R1 0、-NR9 R1 0 及-Nr9 c〇Ri 〇 ; 或 X-R1 為-C(CH3 )2 OH 或-CH2 OH ; R係遠自^•基與雜芳基’此基團係被_NRl 7 cqnR1 8 R1 9或 -NR17CSNR18R19取代，且視情況被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、-R11、-OR11、_C0Ri 1、 -CONR11 R1 2、_服1 1 r1 2 及 _撒1 1 c〇r1 2 ; R3為甲基； R與R係獨立為氫或^ _ 6烧基， 132625-1 -166 - 200904813 或當 X 為-NR4CR6R7·、挪 C⑼CR6R7_ 或 _NR4C(〇)Nr5cr6r7_ % ’ R1與R4和彼等所連接之—或多個原子—起形成^或& 員雜環’其中1個環碳原子係視情況被N或〇置換，且該環 係視情況被-或多個取代基取代，取代基選自㈣、氛基= 硝基、經基、酮基 C!-6燒基、c〗-6烷氧基、函基ci6烷基、 齒基心·6烷氧基、羥基Ci_6烷基、羥基Ci 0烷氧基、烷 氧基Ch燒基、（^烧氧基Ci 6烧氧基、胺基、6烧胺基、
雙烷基）胺基、胺基Ci·6烷基、（Ci_6烷基）胺基C1—6烷基、 雙（q-6烷基）胺基(^_6烷基、氰基C1_6烷基、。_6烷基磺醯 基、（V6烷基磺醯基胺基、Ci_6烷基磺醯基（CH烷基）胺基、 胺磺醯基' C!_6烷基胺磺醯基、雙（Ci 6烷基）胺磺醯基、^ 6 烷醯胺基、Cu烷醯基（Cl_6烷基）胺基、胺甲醯基、烷 基胺曱醯基及雙（Ci_6烷基）胺甲醯基； R與R和彼專所連接之碳原子一起形成3_至ι〇_員碳環或雜 環’其中1個環碳原子係視情況被N、〇或s置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自齒基、氰基、 硝基、羥基、烷基、（V6烷氧基、#基(^_6烷基、鹵基 <^-6烷氧基、羥基Ci-6烷基、羥基(^_6烷氧基' (^-6烷氧基 C]—6烧基、C!_6烧氧基C!-6烧氧基、胺基、Ch烧胺基、雙 (Cu烧基）胺基、胺基Ci-6烧基、（Ch焼基）胺基Cu烧基、 雙（C〗-6炫基）胺基C!-6烧基、氰基Ci-6烧基、Cu炫《基績酿 基、Cu烷基磺醯基胺基、C!-6烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、 胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Cu烷基）胺磺醯基、Cu 烷醯胺基、Cu烷醯基（(v6烷基）胺基、胺曱醯基、Cu烷 132625-1 -167- 200904813 基月女甲醯基及雙（C1 ·6烷基）胺曱醯基； R8係選自A、鹵基、氰基及Ci 6烧基； R9與R10係獨立為氫，或選自 人、曰q -6炕丞、石厌裱基及雜環基之 基團，此基團係視情況被—或多個取代基取代，取代基選 自產基、氰基、硝基、録、Ch録、Ci 6烧氧基 '齒基 Ch烧基、鹵基Cl_6院氧基、經基&院基、經基&烧氧 基、q-6烧氧基Cl_6烧基、&烧氧基&院氧基 '胺基、 f q _6烷胺基及雙（Cl _6烷基）胺基； R 、R 、R17及R18係獨立為氫，或選自Ci 6烷基、碳環基 及雜環基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自ii基、氰基、硝基、羥基、C16烷基、ci 6烷氧 基、i基^-6烷基、鹵基c〗_6烷氧基、羥基Ci 6烷基、羥基 q.6烷氧基、C〗·6烷氧基C〗·6烷基、cv6烷氧基Cl_6烷氧基、 胺基、Cb6烷胺基及雙（Cl_6烷基）胺基；且 R19為氫，或選自c!_6烷基、C3_6環烷基、芳基、雜芳基、 K 知基Ci -6烧基及雜^基Q·6烧基之基團’此基團係視情況被 一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥 基、Ci-6烷基、Cil烷氧基、齒基匸^烷基、鹵基Ci-6烷氧 基、羥基Ci_6烷基、羥基Ci-6烷氧基、C!-6烷氧基Ci-6烷基、 C!-6烷氧基Ci_6烷氧基、胺基、cv6烷胺基、雙（cv6烷基） 胺基、胺基c!_6烷基、（Cu烷基）胺基Cu烷基、雙（Cu烷 基）胺基（V6烷基、氰基q-6烷基、Ci-6烷基磺醯基、<^_6烷 基磺醯基胺基、Ci-6烷基磺醯基（Ci.6烷基）胺基、胺磺醯基、 C!-6烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、Ci-6烷醢胺基、 132625-1 -168- 200904813 Q-6烷醯基（c〗_6烷基）胺基、胺甲醯基、Ci_6烷基胺甲醯基 及雙（Ch烷基）胺甲醯基； 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成6-員雜環，其中 1個環碳原子係視情況被N或0置換，且該環係視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自！l!基、氰基、硝基、羥基、 Cb6烷基、（^_6烷氧基、_基(^_6烷基、_基(^_6烷氧基、 經基C!_6烷基、羥基（^6烷氧基、C!-6烷氧基Ci-6烷基、（V6 炫氧基Cu烷氧基、胺基、Cl_6烷胺基、雙（Ci6烷基）胺基、 胺基Ch烧基、（c^6烷基）胺基c16烷基、雙（Ci6烷基）胺基 Cl-6烧基、氰基Ch烷基、Ch烷基磺醯基、Ci-6烷基磺醯 基胺基、C!-6烧基磺醯基（Cu烷基）胺基、胺績醯基、ci6 烷基胺磺醢基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、Ci 6烷醯胺基、Ci 6 烷醯基（Cu烷基）胺基、胺曱醯基、Ci 6烷基胺甲醯基及雙 (Cl-6烷基）胺甲醯基。 於本發明之另一方η面，係提供式（Ia)或（Ib)化合物之子集
或其藥學上可接受之鹽；
W與Y2係獨立為N或CR8,其條件是、與丫2之一為N 一個為CR8 ;
132625-1 -169- 200904813 -S(0)CR6 R7 -及-S(〇)2 CR6 R7 -; R1為選自金剛烧基、曱基、乙基、丙基、丁基、異丁基、 第三-丁基、環戊基、環己基、苯基、芊基、苯乙基、四氫 π比11各基、P比略基、味嗤基、P比唾基、吱喃基、p塞二嗤基、 屬嗤基、禮吩基、P比咬基、。密。定基、P比畊基、四氫说B各基 甲基、四氫吡0各基乙基、吡D各基曱基、吡咯基乙基、咪唑 基甲基、咪唑基乙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、呋喃基 甲基、呋喃基乙基、嘍二唑基甲基、噻二唑基乙基、噻唑 基曱基、嘧唑基乙基、P塞吩基甲基、嘧吩基乙基、吡啶基 曱基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吡畊基甲 基及p比畊基乙基之基團’此基團係視情況被丨，2或3個取代 基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、R9、_〇R9、_c〇R9、 -CONR9 R1 0、_nr9 Ri 〇 及 _nr9 c〇r1 ο ; 或 X-R1 為-C(CH3 )2 〇H 或-CH2 OH ; R係選自5或6員芳基與雜芳基，此基團係被—nhconri SR1 9 或NHCSNR18 Ri 9取代，且視情況被一或多個取代基取代， 取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、-R11、-OR11、-COR11、 -CONRHrU、顿llRl2 及视η·12 ; R3為甲基； R4為氫或c〗-6烷基； =田X為_nR4CR6r7_時，與r4和㈣所連接之—或多個原 起开^成5-或6·員雜環，其中1個環碳原子係視情況被N 或〇置換，且兮^ Μ %係視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自鹵基、氰其 丄 乳暴、硝基、羥基、酮基、Ci_6烷基、Cp6 132625-1 •170· 200904813 烷氧基、_基（^-6烷基、i基Ch烷氧基、羥基（^_6烷基、 經基Cl-6烧氧基、Cl-6烧氧基C]-6烧基、Cl-6院氣基 氧基、胺基、Cu烷胺基、雙（Cu烷基）胺基、胺基（v6烷 基、（Cw烷基）胺基Ch烷基、雙（Q-6烷基）胺基Ch烷基、 氰基C!_6烷基、C^-6烷基磺醯基、（^_6烷基磺醯基胺基、 烷基磺醯基（q _6烷基）胺基、胺磺醯基、C! _6烷基胺磺醯基、 雙（Ck烷基）胺磺醯基、Cu烷醯胺基、Cu烷醯基（Ch烷 基）胺基、胺甲醯基' Ci-6烷基胺甲醯基及雙（Cu烷基）胺甲 酿基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3-至10-員碳環或雜 環，其中1個環碳原子係視情況被N、0或S置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、CV6烷基、Ci-6烷氧基、齒基Ci-6烷基、鹵基 Cl·6烷氧基、羥基C!-6烷基、羥基Ci-6烷氧基、C!_6烷氧基 Ci·6烧基、Ci_6烧氧基C^-6烧氧基、胺基、（^_6烧胺基、雙 (Ch烧基）胺基、胺基Q-6烷基、（Cu烷基）胺基q-6烷基、 雙（Ci-6烷基）胺基Q-6烷基、氰基C!-6烷基、Ci-6烷基磺醯 基、Cu烷基磺醯基胺基、Cl_6烷基磺醯基（Ci6烷基）胺基、 胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Ci 6 烧酸胺基、Cu烷醯基（c〖_6烷基）胺基、胺甲醯基、（^―烷 基胺甲醯基及雙（C! ·6烷基）胺曱醯基； R8係選自氫、鹵基、氰基及Ci _6烷基； R9與Rie係獨立為氫，或選自Cl_6烷基、碳環基及雜環基之 基團’此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選 132625-1 -171 - 200904813 自鹵基、氰基、石肖基、經基、Q-6烧基、c!-6烧氧基、函基 Ci·6院基、_基(1!〗-6貌氧基、經基C〗-6烧基、經基c1-6烧氧 基、C〗-6烧氧基C]!_6院基、Ci·6烧氧基Ci·6貌氧基、胺基、 (^•6烷胺基及雙（Ck烷基）胺基； R11、R12及R18係獨立為氳，或選自q—6烷基、碳環基及雜 環基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自ώ基、氛基、補基、經基、Cl _6烧基、（^_6烧氧基、 鹵基Q·6烧基、画基^·6烧氧基、經基c!_6烧基、經基q 6 炫氧基、Ch烧氧基Ch烧基、烧氧基Ci_6燒氧基、胺 基、cv6烷胺基及雙（(v6烷基）胺基；且 R19為氫、氰基，或選自（^_6烷基、（：3_6環烷基、芳基、雜 方基、务基Cl·6烧基及雜芳基Cl _6烧基之基團，此基團係視 情況被一或多個取代基取代，取代基選自i基、氰基、硝 基、羥基、（：卜6烷基、（^_6烷氧基、_基<^_6烷基、_ sCi 6 烷氧基、羥基C!-6烷基、羥基Ci-6烷氧基、Ci-6烷氧基Ci-6 炫基、Cu烧氧基C!·6烧氧基、胺基、C!·6烧胺基、雙（Cj 6 烧基基、胺基C!·6烧基、（Ci -6烧基）胺基C】-6燒基、雙（Cj 6 炫基）胺基C!· 6烧基、氰基C〗·6烧基、C^·6烧基確||基、q 6 烷基磺醯基胺基、q_6烷基磺醯基（c^6烷基）胺基、胺續醯 基、Cw烷基胺磺醯基、雙（C1_6烷基）胺磺醯基、C1_6烧醯 胺基、〇1_6烧酸基（C! _6烧基）胺基、胺曱醯基、Ci - 6院基胺 甲醯基及雙（Ci -6烷基）胺曱醯基； 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成6_員雜環，其中 1個環碳原子係視情況被N或Ο置換，且該環係視情況被一 132625-1 -172- 200904813 或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、 Cj-6烧基、Ci_6烧氧基、_基(^1_6烧基、鹵基烧氧基、 羥基(V6炫基、羥基(V6烷氧基、Cl_6烷氧基Ci 6烷基、Ci 6 烷氧基C!—6烷氧基、胺基、Ci-6烷胺基、雙（Ch烷基）胺基、 胺基Cu烧基、（Cu烧基）胺基Cu烷基、雙（Ch烷基）胺基 Ci·6院基、氰基C!·6烧基、Ch院基確醯基、c1-6院基確醢 基胺基、C〗·6烷基磺醯基（Cu烷基）胺基、胺磺醯基、Ci_6 院基胺磺酿基、雙（C!—6烷基）胺磺醯基、Ci 6烷醯胺基、Ci 6 院醯基（Cu烧基）胺基、胺甲醯基、Ci 6烷基胺甲醯基及雙 (q-6烷基）胺甲醯基。 於本發明之另一方面’係提供式（Ia)或（Ib)化合物之子集
(la) ί 或其藥學上可接受之鹽 w與Y2係獨立為N或CR8,其條件是1Y與Y2之一為N，而另 一個為CR8 ; X 為連結基，選自-NR4CR6R7_、_〇CR6R7_、_scr6r7_、 -S(0)CR6 R7 -及 _s(〇)2 CR6 R7 -; R1為選自金剛烷基、曱基、乙基、丙基、丁基、異丁基、 、本基、苄基、苯乙基、四氫 P比唾基、咬喃基、P塞吩基、P比 第三·丁基、環戊基、環己基、苯基、爷基、 峨D各基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吐 132625-1 -173 - 200904813 啶基、嘧啶基、吡畊基、四氫吡咯基子基、四氫吡咯基乙 基、吨"各基甲基、吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、 吡唑基甲基、吡唑基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、嘧 为基甲基、ρ塞吩基乙基、咕π定基甲基、p比。定基乙基、嘴。定 基甲基、嘧啶基乙基、吡啡基甲基及吡畊基乙基之基團， 此基團係視情況被1, 2或3個取代基取代，取代基選自鹵 基、氰基、硝基、R9、-〇R9、_c〇R9、_c〇nr9r1〇、_nr9r1〇 及-NR9 COR1。； 或 X-R1 為-C(CH3 )2 OH 或-CH2 OH ; R係選自5或6員芳基與雜芳基，此基團係被s Rl 9 或-NHCSNR1 41 9取代，且視情況被一或多個取代基取代， 取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Rl丨、_〇R丨1、_c〇Rl !、 -CONR11R12、-NR11Ri2&_NRii(：〇Ri2; R3為曱基； R4為氫或C! - 6燒基； 或當X為-NR4CR6R7-時，Ri與R4和彼等所連接之一或多個原 子一起形成5-或6-員雜環，其中丨個環碳原子係視情況被]^ 或0置換，且该環係視情況被一或多個取代基取代，取代 基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、酮基、q _6烷基、 燒氧基、自基(：“規基、自基氧基、經基^^炊基、 經基Cl·6烧氧基、Ci_6烷氧基q_6烷基、Cm烷氧基(^_6烷 氧基、胺基、C!.6烷胺基、雙（Ci 6烷基）胺基、胺基Ci 6烷 基、（Ch院基）胺基Cl_6烧基、雙（CH烧基）胺基Ci6烧基、 氰基Ci-6烷基、C!_6烷基磺醯基、烷基磺醯基胺基、ci6 132625-1 •174· 200904813 烧基續醯基（C! _6烧基）胺基、胺磺醯基、q _ 6烧基胺確酿基、 雙（C!.6烷基）胺磺醯基、c!_6烷醯胺基、C].6烷醯基（c】_6烷 基）胺基、胺甲醢基、Cu烷基胺甲醯基及雙（Cl_0烷基）胺甲 醯基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至1〇_員碳環或雜 環’其中1個環碳原子係視情況被N、〇或s置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自齒基、氰基、 硝基、羥基、q·6烷基、Cl_6烷氧基、_ *Ci 6烷基、鹵基 Q-6烷氧基、羥基C!-6烷基、羥基C!—6烷氧基、C16烷氧基 C!—6烷基、C!-6烷氧基Ci-6烷氧基、胺基、Ci0烷胺基、雙 (Ci·6烷基）胺基、胺基Ci_6烷基、（Ci_6烷基）胺烷基、 雙（q-6烷基）胺基C1_6烷基、氰基C1_6烷基、c16烷基磺醯 基' Cu烷基磺醯基胺基、Ci 6烷基磺醯基（Ci6烷基）胺基、 胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（Ci_6烷基）胺磺醯基、 烷醯胺基、Cu烷醯基（Ci_6烷基）胺基、胺甲醯基、烷 基胺曱醯基及雙（C1_6烷基）胺曱醢基； R8係選自氫、鹵基、氰基及Ci_6烷基； R9與Rie係獨立為氣，或選自c]·6烷基、碳環基及雜環基之 基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自鹵基、氰基、硝基、經基、C1‘基、C16燒氧基、齒基 Ci-6烷基、！I基(^6烷氧基、羥基Ci_6烷基、羥基&烷氧 基、Ch院氧基Ci_6院基、Ci_6烧氧基Ci—6烧氧基、胺基、 Cl - 6烷胺基及雙（C1 - 6烷基）胺基； R、R及R18係獨立為氫’或選自Ch烧基、碳環基及雜 132625-1 -175 - 200904813 環基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自函基、氰基、硝基、羥基、（^—6烷基、烷氧基、 鹵基烷基、鹵基Cl_6烷氧基、羥基(^-6烷基、羥基Cu 烷氧基、C!—烷氧基(^-6烷基、Ch烷氧基Ci-6烷氧基、胺 基、Cu烷胺基及雙（Ch烷基）胺基；且 R19為氫’或選自（^_6烷基、C3_6環烷基、芳基、雜芳基、 芳基C! _6烷基及雜芳基C! _6烷基之基團，此基團係視情況被 一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝基、羥 基、C】_6烷基、（^_6烷氧基、鹵基(^-6烷基、齒基Ch烷氧 基、羥基c〗-6烷基、羥基Cl-6烷氧基、（:1-6烷氧基Cl_6烷基、 C!—6烷氧基（V6烷氧基、胺基、（^-6烷胺基、雙（Ci.6烷基） 胺基、胺基CV6烷基、（Cu烷基）胺基Cu烷基、雙（Q-6烷 基）胺基(^·6烷基、氰基Ci_6烷基、（^_6烷基磺醯基、Ch烷 基磺醯基胺基、C! _6烧基磺醯基（C! -6烧基）胺基、胺磺醯基、 Q·6烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、Cl 6烷醯胺基、 Ci_6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺曱醯基、C16烷基胺曱醯基 及雙（cv6烷基）胺甲醯基； 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成6_員雜環，其中 1個環破原子係視情況被N或〇置換，且該環係視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、 Ch烷基、（^-6烷氧基、_基Ci—6烷基、_ *C16烷氧基、 經基C】—6烧基、羥基Cl_6烷氧基、Ci 6烷氧基Ci 6烷基、Ci 6 烷氧基Cu烷氧基、胺基、Cu烷胺基、雙（Cl6烷基）胺基、 胺基Q-6烧基、（Cu烷基）胺基Cl_6烷基、雙（Ci6烷基）胺基 132625-1 -176- 200904813 C!-6烷基、氰基（^_6烷基、（^-6烷基磺醯基、（^_6烷基磺醯 基fe基、C! _ 6烧基靖酿基（Ci _ 6烧基）胺基、胺續酿基、Ci - 6 烷基胺磺醯基、雙（CV6烷基）胺磺醯基、（^_6烷醯胺基、Ch 烷醯基（Cu烷基）胺基、胺甲醯基、q—6烷基胺甲醯基及雙 (C!· 6烧基）胺甲酿基。 在式（la)或（lb)化合物之另一種特定種類中，
(la) (lb) 或其藥學上可接受之鹽； W為CH，且γ2為N; X 為-s(o)2cr6r7-連結基； R1為選自曱基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第三_ 丁基、 環丙基、環戊基、環己基、苯基、苄基、苯乙基、咪唑基、 四氫'^比咯基、P塞二唑基、嘍唑基、吡啶基、吡唑基乙基、 吱喊基曱基、U塞吩基甲基、嘧唑基甲基、嘧二唑基曱基及 口比11井基乙基之基團’此基團係視情況被1或2個取代基取 代，取代基選自胺基、鹵基 '氰基、羥基、甲基、甲氧基、 三氟曱基、三氟曱氧基、_NHCOCH3、-CONH2及-CONHCH3 ; 或-XR1 為-C(CH3 )2 OH 或-CH2 OH ; R2係選自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、嘧吩 基、批咬基、嘧啶基、嗒畊基、嘧唑基，此基團係被 132625-1 -177- 200904813 -NHCONHR〗9或-NR17CSNRi8Rl9取代，且視情況被一或多個 取代基取代’取代基獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Rl 1、 -OR"、-COR11、-CONR" Ri 2、_NRl i Rl 2 及视】i c〇Rl 2 ; R3為甲基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至1()_員碳環或雜 環’其中1個環碳原子係視情況被N、〇或S置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、C!·6烷基、烷氧基、基匚〗^烷基、鹵基 c,·6烷氧基、羥基c^6烷基、羥基Cl_6烷氧基、Ci 6烷氧基 C〗·6烷基、Cm烷氧基Ch烷氧基、胺基、烷胺基、雙 (Ch烧基）胺基、胺基Cu烷基、（Cu院基）胺基Ch烷基、 雙（C〗—6烷基）胺基Ci_6烧基、氰基Ch烧基、（^_6烷基磺醯 基、C!.6烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（Cu烷基）胺基、 胺磺醯基、C〗_6烷基胺磺醯基、雙（q—6烷基）胺磺醯基、Ci 6 烧S&胺基、Ci·6烧酸基（C] _ 6炫基）胺基、胺曱酿基、Ci _6烧 基胺甲醯基及雙（Ci _6烷基）胺甲醯基； R11、R12及R18係獨立為氫，或選自Ci -6烷基、碳環基及雜 環基之基團，此基圑係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、C! _6烷基、（^-6烷氧基、 鹵基C^6烷基、_基c!_6烷氧基、羥基Ci-6烷基、羥基Ci_6 燒氧基、C!_6院氧基Ci.6烷基、C!-6烷氧基Ci_6院氧基、胺 基、c「6烷胺基及雙（Cu烷基）胺基；且 R19為氫、氰基，或選自Ci-6烷基、（：3-6環烷基、芳基、雜 方基、务基〇丨-6烧基及雜芳基C卜6烧基之基團，此基團係視 132625-1 -178- 200904813 情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝 基、羥基、Ci-6烷基、（^_6烷氧基、鹵基Gy烷基、鹵基 烷氧基、羥基烷基、羥基Cl_6烷氧基、q-6烷氧基 烷基、Ch烷氧基（ν6烷氧基、胺基、Ch烷胺基、雙（Ch 烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Cu烷基）胺基CV6烷基、雙(Cu 烧基）fe基Ci-6烧基、亂基Ci_6烧基' Ci-6烧基績酿基、C!-6 烷基磺醯基胺基、Cw烷基磺醯基烷基）胺基、胺磺醯 基、c〗_6烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、（^-6烷醯 胺基、Cu烷醯基（Cu烷基）胺基、胺甲醯基、q-6烷基胺 甲醯基及雙（C! _6烷基）胺曱醯基。 在式（la)或（lb)化合物之另一種特定種類中，
或其藥學上可接受之鹽； 1Y為CH，且Y2為N ; X 為-S(0)2 CR6 R7 -連結基； R1為選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基 '第三_ 丁基、 環丙基、環戊基、環己基、苯基、苄基、苯乙基、吡啶基、 巧匕基乙基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、嘍唑基甲基、嘧 二°坐基甲基及吡啩基乙基之基團，此基團係視情況被1或2 個取代基取代’取代基選自胺基、_基、氰基、甲基、甲 132625-1 • 179· 200904813 氧基、三氟甲基、三氟曱氧基、-NHCOCH3、-C〇NH2及 -CONHCH3 ; 或-XR1 為-C(CH3 )2 OH 或-CH2 OH ; R2係選自苯基、p比略基、味唾基、p比。坐基、吱喃基、p塞吩 基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、嘧唑基，此基團係被 -NHCONHR1 9或-NRi 7CSNR18R1 9取代，且視情況被一或多個 取代基取代，取代基獨立選自幽基、氰基、硝基、-Ri 1、 -OR11、-COR11、-CONR11 R1 2、—NR11 R1 2 及-NR11 COR1 2 ; R3為甲基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至l〇_員碳環或雜 環’其中1個環碳原子係視情況被N、0或S置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、 硝基、羥基、C!-6烷基、q-6烷氧基、鹵基烷基、鹵基 (V6烧氧基、羥基C^6烷基、羥基（V6烷氧基、（V6烷氧基 C!-6烧基、Ci_6烷氧基Ch烷氧基、胺基、C^-6烷胺基、雙 (C!—6烧基）胺基、胺基Cl_6烷基、（Ci6烷基）胺基Ci6烷基、 雙（C〗—6烧基）胺基Cu烧基、氰基(^_6烧基、Cn烧基確醯 基、C!-6烧基磺醯基胺基、Ci 6烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺基、 胺確醯基、Ciw烷基胺磺醯基、雙（Ci 6烷基）胺磺醯基、Ci 6 烧酸胺基、C〗_6烷醯基（Cl6烷基）胺基、胺甲醯基、（^巧烷 基胺甲醯基及雙（Ci·6烷基）胺甲醯基； R11、R12及R18係獨立為氫，或選自Ci6烷基、碳環基及雜 環基之基團’此基團係視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自il基、氰基、硝基、羥基、Ci 6烷基、Ci 6烷氧基、 132625-1 -180· 200904813 鹵基C!-6烷基、画基C!-6烷氧基、羥基Cl_6烷基、輕基Cl 6 烧氧基、C!·6烧氧基C!·6燒基、Ch烧氧基Ci-6燒氧基、胺 基、C!·6烧胺基及雙（C!· 6烧基）胺基；且 R19為氫，或選自心-6烷基、C3·6環烷基、芳基、雜芳基、 芳基Ci·6烷基及雜芳基C^6烷基之基團，此基團係視情況被 一或多個取代基取代’取代基選自_基、氰基、硝基、經 基、Cl-6炫基、烧氧基、鹵基Ci-6烧基、_基(^ 6烧氧 基、羥基C】_6烷基、羥基c!-6烷氧基、（^_6烷氧基Cn燒基、 C!·6烧乳基Cn烧氧基、胺基、Q_6烧胺基、雙（c!_6燒基） 胺基、胺基Ch烧基、（Ch烷基）胺基Ch院基、雙（Ci 6烧 基）fec基C!-6烧基、鼠基Cl-6烧基、Cl-6炫•基確酿基、Cl-6烧 基％ 基fe基、C! _ 6烧基績酿基（C! _ 6炫> 基）胺基、胺績酿基、 C! - 6烧基胺續醯基、雙（C!· 6烷基）胺績醯基、C! _ 6院醯胺基、 C!-6烷醯基（Cw烷基）胺基、胺甲醯基、Cu烷基胺甲醯基 及雙（C!-6烷基）胺甲醯基。 在式（IA)、GB)或（1C)化合物之進一步特定種類中
或其藥學上可接受之鹽； X 為-S(0)2 CR6 R7 -連結基； 1 Y為CH，且Y2為N ; 132625-1 -181 - 200904813 R為選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第三丁基、 锿丙基、環戊基、環己基、苯基、苄基、苯乙基、咪唑基、 四氫吡咯基、嘧二唑基、嘧唑基、吡啶基、吡唑基乙基、 呋喃基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、噻二唑基甲基及 "比"井基乙基之基團，此基團係視情況被1或2個取代基取 代，取代基選自胺基、_基、氰基、羥基、甲基、甲氧基、 二氟甲基、三氟甲氧基、_NHC〇CH3、_c〇NH2及_c〇NHCH3 ; R2為苯基或吡啶基，被-NHCONHR19或-NHCSNHR1 9取代，且 視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自氟基、曱 基、甲氧基、羥曱基、氰基甲基、_c〇NH2、_c〇NHCH3及 -CON(CH3)2 ; R3 A與R3 B係各獨立為氫 '甲基或乙基； R6與R7和彼等所連接之碳原子—起形成3_至1〇_員碳環或雜 環’其中1個環碳原子係視情況被N、〇或s置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、C!-6烷基、Cl_6烷氧基、_ *Cl6烷基、鹵基 Cn烧氧基、羥基烷基、羥基Ci-6烷氧基、（V6烷氧基 Ci·6烧基、C卜β烧氧基(^_6烧氧基、胺基、烧胺基、雙 (q·6烷基）胺基、胺基Cm烷基' ((^_6烷基）胺基(^_6烷基、 雙（(^1_6烧基）私基（^1_6烧基、鼠基（^-6烧基、（^1-6烧基續酉藍 基、Ci_6烷基磺醯基胺基、（^6烷基磺醯基(Cw烷基）胺基、 胺磺醯基、C〗_6烷基胺磺醯基、雙（Cl_6烷基）胺磺醯基、Ci 6 烧酿胺基、Cl _ 6炫酿基（Cl · 6烧基）胺基、胺甲酿基、- 6烧 基胺甲醯基及雙（C〗_ 6烷基）胺甲醯基； 132625-1 -182- 200904813 R19為氫、氰基，或選自甲基、乙基、丙基、異_丙基、丁 基、異-丁基、第二-丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、苯基、噻吩基、二氧硫伍圜基、咪唑基甲基、異 π唑基、5唑基、壞氧丙烷基、吡畊基、吡唑基、吡唑基 甲基、吡啶基、嘧啶基、四氫吡咯基、嘧二唑基、嘧唑基 及三唑基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取 代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、Cl 烷基、q — 烷氧基、i基Ch烷基、_基。—6烷氧基、羥基Ci 6烷基、 羥基c】_6烷氧基、Cl_6烷氧基Ci_6烷基、Ci 6烷氧基〇16烷 氧基、胺基、C!_6烷胺基 '雙（Ci-6烷基;)胺基、胺基Ci 6烷 基、（C〗_6烷基）胺基Ci_6烷基、雙（Cu烷基）胺基Ci6烷基、 氰基C!-6烷基、C!·6烷基磺醯基、（^_6烷基磺醯基胺基、Ci 6 烧基％醯基（C].6烧基）胺基、胺續醯基、q _ 6院基胺磺醯基、 雙（Cl·6烷基）胺績醯基、Cu烷醯胺基、C!-6烧醯基（Ch烷 基）胺基、胺甲醯基、C!·6烷基胺甲醯基及雙（cw烷基）胺甲 醯基；且 當R3A為氫時，r3B為氫、曱基、乙基、羥曱基、二曱基胺 甲醢基或胺甲醯基；或 當R3A為甲基時，R3B為曱基。 在式（la)或（lb)化合物之進一步特定種類中 132625-1 • 183 · 200904813
或其藥學上可接受之鹽； X 為-S(0)2 CR6 R7 -連結基； 1 Y為CH，且Y2為n ; R1為選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、 環丙基、環戊基、環己基、苯基、苄基、苯乙基、咪唑基、 四氫吡咯基、嘧二唑基、噻唑基、吡啶基、吡唑基乙基、 呋喃基甲基、嘍吩基甲基、嘧唑基甲基、嘧二唑基甲基及 口比畊基乙基之基團，此基團係視情況被1或2個取代基取 代，取代基選自胺基、自基、氰基、羥基、甲基、甲氧基、 三氟甲基、三氟甲氧基、_nhcoch3、-CONH2及-CONHCH3 ; R2為苯基或吡啶基’被_nhc〇nhki 9或9取代，且 視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自氟基、甲 基、甲氧基、羥甲基、氰基曱基、-C0NH2、_C0NHCH3及 -CON(CH3)2 ； r3 a與R3B係各獨立為氫、甲基或乙基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至10_員碳環或雜 環’其中1個環碳原子係視情況被N '〇或S置換，且該枣 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、c】-6烷基、Cl_6烷氧基、_基心6烷基、鹵基 132625-1 -184· 200904813 Q-6烷氧基、羥基(^_6烷基、羥基Ci-6烷氧基、（^_6烷氧基 (V6烷基、Cu烷氧基(^_6烷氧基、胺基、<^_6烷胺基、雙 (Ch烷基）胺基、胺基Cu烷基、（C!-6烷基）胺基(^_6烷基、 雙（Ci-6烷基）胺基Q-6烷基、氰基Ci-6烷基、（^_6烷基磺醢 基、（V6烷基磺醯基胺基、CV6烷基磺醯基（CV6烷基）胺基、 胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙-6烷基）胺磺醯基、（^_6 烷醯胺基、（V6烷醯基（Cu烷基）胺基、胺甲醯基、cv6烷 基胺曱醯基及雙（C! _6烷基）胺曱醯基；且 R19為氫、氰基，或選自曱基、乙基、丙基、1-丙基、丁基、 異-丁基、第三-丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、苯基、P塞吩基、二氧硫伍圜基、味t!坐基甲基、異P号 唑基、11号唑基、環氧丙烧基、吡畊基、P比唑基、吡唑基甲 基、峨B定基、痛°定基、四氫P比σ各基、p塞二唾基、違唾基及 三唑基之基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、Q ·6烷基、（^_6烷氧 基、函基心…烷基、齒基心^烷氧基、羥基<^-6烷基、羥基 Cl-6烧氧基、Cj-6烷氧基Ci-6烷基、Ci-6烷氧基(^_6烷氧基、 胺基、Cu烷胺基、雙（Ch烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Ch 烧基）胺基Cu烷基、雙（Cl_6烷基）胺基Cl_6烷基、氰基Ci 6 院基、C^6烧基績醯基、q—6烧基續醯基胺基、Ch烷基績 醯基（C! _6烷基）胺基、胺磺醯基、Cl _6烷基胺磺醯基、雙（Ci 6 烧基）胺磺醯基、q·6烷醯胺基、C1_6烷醯基（C16烷基）胺基、 胺曱醯基、Cu烷基胺甲醯基及雙（Cw烷基）胺甲醯基。 在式（la)或（lb)化合物之進一步特定種類中 132625-1 -185· 200904813
丁基、異丁基、第三-丁基 (la) 或其藥學上可接受之鹽； X 為-s(o)2cr6r7-連結基； 1Y為CH，且Y2為N ; R1為選自甲基、乙基、丙基 \ 環丙基、環戊基、環己基、苯基、苄基、苯乙基、咪唑基、 四氫吡咯基、嘧二唑基、嘧唑基、吡啶基、吡唑基乙基、 呋喃基甲基、嘧吩基甲基、嘧唑基曱基、嘧二唑基甲基及 p比畊基乙基之基團’此基團係視情況被1或2個取代基取 代’取代基選自胺基、_基、氰基、羥基、曱基、甲氧基、 三氟甲基、三氟曱氧基、-NHCOCH3、-CONH2及-CONHCH3 ; R2為苯基或吡啶基’被-NHCONHRi 9或_NHCSNHR19取代，且 視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自氟基、曱 基、甲氧基、羥甲基、氰基曱基、_CONH2、-CONHCH3及 -CON(CH3)2 ； R3為甲基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至1〇_員碳環或雜 環，其中1個環碳原子係視情況被N、〇或s置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、 硝基、經基、Cu燒基、Ci 6烧氧基、_基^烧基、鹵基 132625-1 -186- 200904813 C!-6烷氧基、羥基（^_6烷基、羥基(^_6烷氧基、烷氧基 烷基、Cm烷氧基(^-6烷氧基、胺基、（^_6烷胺基、雙 (C]-6烧基）胺基、胺基Ch院基、（(^_6烧基）胺基基、 雙（Ci-6烧基）胺基C!_6烧基、氰基（^_6烧基、c!_6烧基續醢 基、q.6烷基磺醯基胺基、Cu烷基磺醯基（(ν6烷基）胺基、 胺磺醯基、C! _6烷基胺磺醯基、雙（q _6烷基）胺磺醯基、q -6 烷醯胺基、Cu烷醯基（Ch烷基）胺基、胺曱醯基、q 烷 基胺甲醯基及雙（Ch烷基）胺甲醯基；且 R19為氫、氰基’或選自曱基、乙基、丙基、異-丙基、丁 基、異-丁基、第三-丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、苯基、嘧吩基、二氧硫伍圜基、咪唑基甲基、異 P号唑基、呤唑基、環氧丙烷基、吡畊基、吡唑基、吡唑基 甲基、吡啶基、嘧啶基、四氫吡咯基、嘧二唑基、嘧唑基 及三唑基之基團’此基團係視情況被一或多個取代基取 代’取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、q _6烷基、Cj _6 燒氧基、ii基C!_6烷基、鹵基Ch烷氧基、羥基Ci-6烷基、 赵基Cl-6烧氧基、Ci-6烧氧基Ci-6烧基、Ch烧氧基Ci-6烧 氧基' 胺基、C!_6烷胺基、雙（Ch烷基）胺基胺基Cu烷基、 (Ci_6烧基）胺基Cu烷基、雙（Cb烷基）胺基cv6烷基、氰基 Cl-6烷基、Ci-6烷基磺醯基、Cil烷基磺醯基胺基、（^_6烷 基續醯基（Ci - 6烧基）胺基、胺績酿基、q - 6烧基胺確酸基、 雙（C!·6烷基）胺磺醯基、C!-6烷醯胺基、Q-6烷醢基（Ch烷 基）胺基、胺曱醯基、C! _6烷基胺曱醯基及雙（q _6烷基）胺甲 酿基。 132625-1 -187- 200904813 η
在式（la)或（lb)化合物之進一步特定種類中 'Ν 工 R3 ,〇、 X N R2 (lb)
Ri、 (la) 或其藥學上可接受之鹽； X 為-S(0)2CR6R7-連結基； 〜為匚!！，且Y2為N; R為遥自甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、 環丙基、環戊基、環己基、苯基、芊基、苯乙基、毗啶基、 外匕。坐基乙基、呋喃基曱基、p塞吩基甲基、嘧唑基甲基、嘧 二。坐基甲基及吡呼基乙基之基團，此基團係視情況被丨或2 個取代基取代’取代基選自胺基、鹵基、氰基、甲基、甲 氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、_NHC〇CH3、_c〇NH2及 CONHCH3 ; R為苯基或吡啶基，被-NHCONHR1 9或-NHCSNHR1 9取代，且 視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自氟基、甲 基 '甲氧基、羥曱基、氰基曱基、-CONH2、-CONHCH3及 CON(CH3)2 ; R3為曱基； R與R7和|等所連接 < 碳原子—起形成3_至他員碳環 衣’八中1個環碳原子係視情況被N、Ο或S置換，且該Jf 係視情況被—或多個取代基取代，取代基選自S基、氰基、 132625-1 200904813 硝基、羥基、Ci-6烷基、烷氧基、鹵基Ci_6烷基、鹵基 烷氧基、羥基q-6烷基、羥基C〗-6烷氧基、（^_6烷氧基 (V6烷基、Ci—6烷氧基烷氧基、胺基、（^6烷胺基、雙 (Ch烷基）胺基、胺基CV6烷基、（CV6烷基）胺基cv6烷基、 雙（Cl-6烧基）胺基Cl-6烧基、氰基C；|-6烧基、C!-6烧基績酸 基、C!-6烷基磺醯基胺基、Ck烷基磺醯基（C^烷基）胺基、 胺磺醯基、CV6烷基胺磺醯基、雙（C!-6烷基）胺磺醯基、Cu 烷醯胺基、CV6烷醯基（cv6烷基）胺基、胺甲醯基、C! _6烷 基胺甲醯基及雙（Cu烷基）胺甲醯基；且 R19為氳，或選自甲基、乙基、丙基、異-丙基、丁基、異-丁基、第三-丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、苯基、P塞吩基、味嗤基曱基、異吟唾基、0比。坐基、P比 唑基曱基、吡啶基及嘧啶基之基團，此基團係視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自i基、氰基、硝基、羥基、 C!-6烷基、（V6烷氧基、鹵基(^-6烷基、函基(^_6烷氧基、 經基Ci-6炫•基、赵基Ci-6烧氧基、C]-6烧氧基Ci 烧基、C】 烷氧基Cu烷氧基、胺基' CV6烷胺基、雙（C!_6烷基）胺基、 胺基Cl _6烧基、（Cl·6炫>基）胺基Cl-6烧基、雙（C!-6烧基）胺基 C!_6烷基、氰基C〗_6烷基、Cij烷基磺醯基、Ci-6烷基磺醯 基胺基、C!-6烷基磺醯基（Cu烷基）胺基、胺磺醯基、q-6 烷基胺磺醯基、雙（CV6烷基）胺磺醯基、Cu烷醯胺基、Cu 烷醯基（Ch烷基）胺基、胺曱醯基、Cl_6烷基胺甲醯基及雙 (Cl - 6院基）胺甲醯基。 在式（la)或（lb)化合物之進一步特定種類中 132625-1 •189· 200904813
(la) (lb) 或其藥學上可接受之鹽； m為1 ; X 為-S(0)2CR6R7-連結基； W為CH，且Y2為N; R1為選自甲基、乙基、異丙基、第三-丁基、環丙基、環戊 基、環己基、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、 -CH2CH2NHC(0)CH3、-CH2C(0)NH2、-CH2C(0)NHMe、苯基、4-氟苯基、4-氣苯基、2-氯苯基、3,5-二氟苯基、2-(三氟曱基) 苯基、4-(2-羥乙基胺基）苯基、2-甲氧苯基、2-甲基苯基、1H-咪唑-2-基、2-(二甲基胺甲醯基）吡啶-3-基、5-(二甲基胺甲醯 基）p比σ定-2-基、4-乙醯胺基苯基、4-胺基笨基、p比。定-4-基、p比 V σ定-2-基、5-狀!基1咬-2-基、5-氣基峨π定-3-基、2-S同基四鼠ρ比 咯-3-基、嘧唑-2-基、4-曱基嘧唑-2-基、5-曱基-1,3,4-嘧二唑-2-基及3-曱基-1,3,4-嘧二唑-2-基之基團；
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9 1R
SA 19 或
NI17R 其中 A1與A2係選自CH或N，其條件是A1或A2之至少 一個為CH ; 132625-1 -190- 200904813 R17為氫； R18為氫；且 R19為氫、氰基，或選自曱基、乙基、丙基、異 -丙基、丁基、異-丁基、第三-丁基、戊基、環 丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH2(環丙基）、 -CH2CH2NMe2、-CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、 -CH2 C(CH3 )2 OH、-CH2 C(CH3 )2 CH2 OH、-CH2 CH2 OH、 -CH2CH2CH2OH、-CH2CHF2、-CH2CH2S02Me、 -CH2CH(OH)CF3 、-CH2CH2CN 、 -CH2CN 、 -CH/ONMe2、1-(曱基）環丙基、1-(羥甲基傅丙 基、苯基、4-曱基苯基、4-氣苯基、4-(三氟曱基） 苯基、4-氟苯基、4-甲氧苯基、3,4-二氟苯基、禮 吩-2-基、-CH2CH2(四氫峨洛-1-基）、-CH2(。米唑_2_ 基）、-CH2 (味嗤-3-基）、崎唾基-2-基、異η号唾基_3_ 基、6-酮基-1Η-吡啶-2-基、環氧丙烷-3-基、丨山二 氧硫伍圜-3-基、5-曱基異ρ号唾-3-基、-CH2(i_甲武 口比。坐-4-基）、1-曱基吡唑斗基、-CH2 (1-甲基吡。坐_4_ 基）、5-曱基吡畊-2-基、-CH2(2H-1，2,4-三唑_3_基）、 6_曱氧基p比咬-3-基、p比u定-2-基、5-氣基p比。定_2臭 嗜啶-2-基、嘧唑-2-基、l，2,4-嘍二唑-5-基、μ甲烏 p比唆_3·基及iH-p比嗤-3-基之基團； R3為甲基；且 R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至1〇_員 m 人衣或雜 環’其中1個環碳原子係視情況被N、〇或s置換，n 、 且該環 132625-1 -191 - 200904813 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、_6烷基、Ci _6烷氧基、_基Ci _ 6烷基、鹵基 Q-6烷氧基、羥基C^6烷基、羥基Ci-6烷氧基、Cl 6烷氧基 C!-6烧基、C!·6烧氧基Ch烧氧基、胺基、Cu烧胺基、雙 (Cu烷基）胺基 '胺基Ch烷基、（Cu烷基）胺基Cu烷基、 雙（Ci-6烷基）胺基Ci·6烷基、氰基Cu烷基、Cl_6烷基磺醯 基、Cu烷基磺醯基胺基、q-6烷基磺醯基（c】-6烷基）胺基、 胺績醯基、C! ·6院基胺績醯基、雙（q -6院基）胺續醯基、C! _6 烷醯胺基、Cu烷醯基（c]_6烷基）胺基、胺甲醯基、c16烷 基胺曱醯基及雙（C! _6烷基）胺曱醯基。 在式（la)或（lb)化合物之進一步特定種類中
或其藥學上可接受之鹽； m為1 ; X 為-S(〇)2CR6R7-連結基； 1Y為CH，且Y2為N ; R1為選自甲基、異丙基、環丙基、環己基、-CH2CH2〇H、 -CH2CH2NHC(0)CH3、苯基、4_氟苯基、2-氯苯基、2-三氟甲 基苯基、2·甲氧苯基、2-曱基苯基、4-乙醯胺基苯基、4-胺 基苯基、峨唆-4-基、p比。定_2_基、2-酮基四氫1^比σ各-3-基、u塞。坐 132625-1 •192- 200904813 -2-基、4-曱基p塞峻_2-基及3-甲基-l，3,4-p塞二唾_2_基之基團； R2為
其中 A1與A2係選自CH或N，其條件是Αι或a2之至少 一個為CH ; R17為氫； R18為氫；且 R19為氫，或選自曱基、乙基、丙基、異_丙基、 丁基、異-丁基、第三-丁基、戊基、環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、-CH2(環丙基）、 -CH2CH2NMe2、-CH(CH3)CH2〇H、-C(Ch3)2Ch2〇h、 -CT^CI^OH、-C^a^O^OH、4_甲基苯基、4_氯 苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟笨基、4·甲氧笨美、 3,4-二氟苯基、噻吩-2-基、-ch2(咪唑_2-基）、 •CH2 (味唾-3-基）、異呤吐基-3-基、6·酮基_1H_p比。定 -2-基、5-曱基異呤唑-3-基、丨_甲基吡唑斗基、 -CH2(1-甲基吡唑-4-基）、-CH2(1_甲基吡唑斗基）、 6-曱氧基吡啶-3-基、5-氟基吡啶冬基、嘧啶美 及ΙΗ-ρ比嗤-3-基之基團； R3為甲基；且 R6與R7和彼等所連接之碳原子—起形成3•至ig_員礙環或雜 環’其中1個環碳原子係視情況被N、〇或s置換， ' 、 且破環 132625-1 • 193 - 200904813 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、Q-6烷基、（^_6烷氧基、鹵基Ci-6烷基、鹵基 Ci-6炫•氧基、輕基烧基、經基Ci-6烧氧基、Ci-6烧氧基 CV6烷基、Ch烷氧基（^_6烷氧基、胺基、Ch烷胺基、雙 (C! - 6院基）fe基' &C基C!_6烧基' (C〗-6院基）胺基〔I - 6烧基、 雙（CV6烷基）胺基(^-6烷基、氰基Cu烷基、Ci-6烷基磺醯 基、Ch烷基磺醯基胺基、Ci_6烷基磺醯基（C:-6烷基）胺基、 胺磺醯基、Ci-6烷基胺磺醯基、雙（Cu烷基）胺磺醯基、Cu 炫酿fe基、C1 _ 6烧酿基（C1 - 6烧基）胺基、胺曱酿基、Ci-6烧 基胺甲醯基及雙A _6烷基）胺甲醯基。 在式（la)或（lb)化合物之進一步特定種類中
或其藥學上可接受之鹽； m為1 ; X 為-s(o)2cr6r7-連結基； 1Y為CH，且Y2為N ; R1為選自曱基、乙基、異丙基、第三-丁基、環丙基、環戊 基、環己基、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、 -CH2CH2NHC(0)CH3、-CH2C(0)NH2、-CH2C(0)NHMe、苯基、4-氟苯基、4-氣苯基、3,5-二氟苯基、2-(三氟曱基）苯基、4-(2- 132625-1 • 194- 200904813 經乙基胺基）苯基、m-味。坐-2-基、2-(二甲基胺甲醯基>比咬-> 基、5-(—甲基胺甲酿基）峨σ定-2-基、p比σ定_4_基、？比。定2美 5-敦基吡啶-2-基、5-氟基吡啶-3-基、噻唑_2_基、4_甲基嘧唑 基及5-甲基-1,3,4-嘧二唑-2-基之基團；
其中 V與A2係選自CH或N，其條件是^或八2之至少 一個為CH ; R17為氫； R18為氫；且 R19為氫、氰基，或選自甲基 '乙基、丙基、^ 丙基、異-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、 -CH2(環丙基）、-CH2CH2NlVk2 ' -CH(CH3)CH2OH、 -C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2〇H、-CH2C(CH3)2-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OH、-CH2 CHF2、 -CH2CH2S02Me、-CH2CH(OH)CF3、-CH2CH2CN、 -CH2CN ' -CH2CONMe2、1-(甲基)環丙基、1-(羥曱 基）環丙基、苯基、4-曱基苯基、4-氣苯基、4-(三 氟甲基）苯基、4-氟苯基、4-甲氧苯基、3,4-二氟 苯基、-CH2CH2(四氫吡咯-1-基）、-CH2(咪唑-2-基）、11号唑基-2-基、異吟唑基-3-基、環氧丙烷-3-基、1，1_·—氧硫伍園-3-基、5-曱基異号α坐-3-基、 132625-1 -195- 200904813 -CH2 (1-甲基吡唑-4-基）、1-曱基吡唑，4-基、5-甲基 口比**井-2-基、-CH2(2H-1，2,4-三0坐-3-基）、6-曱氧基p比 0定-3-基、p比咬-2-基、5-氟基ρ比。定-2-基、嗓〇坐_2_ 基、1，2,4-嘧二唑-5-基及1-甲基吡唑-3-基之基團； R3為甲基；且 R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、 環戊基、四氫1辰喃基或六氫1比σ定基環。 在式（ία)、（ro)或（ic)化合物之進一步特定種類中
X 為-s(o)2cr6r7-連結基； 132625-1 •196- 1 -CH2C(0)NH2、-CH2C(0)NHMe、-CH2CH2NHMe、苯基、2-氟苯 基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟基-4-曱胺基苯基、4-氟基-2-曱基苯基、5-氟基-2-甲基苯基、3-氟基-4-(2-羥乙基胺基）苯 基、4-(二氟甲氧基）苯基、4-胺甲醯基-2-氣苯基、4-氯苯基、 2-氣苯基、3-氯基-4-氟笨基、3-氯基-4-曱胺基苯基、3-氯基-4- 200904813
乙胺基本基、3·亂基-4-(2-氟基乙胺基）苯基、3_氯基冰(2_經乙 基胺基）苯基、2-氣基-4-氰基苯基、4-氰基苯基、2,4-二氟苯 基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5_二氟苯 基、2-(三氟甲基）苯基、2-甲基苯基、4-曱基苯基、冬(2-羥乙 基胺基）苯基、1H-咪唑-2-基、3,5-二曱基異吟唑-4-基、2-(二曱 基胺曱醯基）吡啶-3-基、5-(二曱基胺曱醯基）吡啶_2_基、丨_(二 氟甲基 >比唑-4-基、1-(二氟曱基）_3,5_二甲基吡唑_4_基、丨,3_二 甲基吡唑-4-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、5-氟基吡啶_2-基、5-氟基吡啶-3-基、嘍唑-2-基、4-曱基p塞唑-2-基、4,5-二曱基口塞 唑-2-基、2,4-二曱基嘍唑-5-基、5-甲基-1,3,4-嘧二唑-2-基、四 氫呋喃-3-基及四氫哌喃-4-基之基團；
為 2 R m 9 1R IId
Nj1R
8 NI^R 或
7 N—1R
/NI18R 19 其中 A1與A2係選自CH或N，其條件是A1或A2之至少 一個為CH ; R17為氫； R18為氫；且 R19為氫、氰基，或選自曱基、乙基、丙基、1-丙基、異-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、 -CH2(環丙基）、-CH2CH2NMe2、-CH(CH3)CH2OH、 -C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2- ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-ch2cf3、 132625-1 -197- 200904813 -CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2a、-CH2CH2S02Me 、-CH2 CH(OH)CF3、-ch2 ch2 CN、-CH2CN、 -CH2CONMe2、-CH2C02H、1-(曱基）環丙基、_ch2(1_ 羥基環丙基）、1-(羥甲基）環丙基、（1R)-2-羥基小 甲基乙基、（lS)-2-羥基-1-甲基乙基、苯基、4-甲 基苯基、4-氯苯基、4-(三氟甲基）苯基、4-氟苯基、 4-甲乳苯基、3,4-二氟苯基、-CH2CH2(四氫p比〇各-1_ 基）、-CH2 (味唑-2-基）、1-甲基咪唑_冬基、^号唑基 -2-基、異噚唑基-3-基、環氧丙烷·3_基、二氧 硫伍園-3-基、5-曱基異》号唑_3_基、/Η〆〗-甲基吡 唾-4-基）、1-曱基吡唑-4-基、_CH2⑴甲基吡唑_4_ 基）、5-甲基叶卜井-2-基、-CH2(2H-1,2,4-三。坐-3-基）、 6-曱氧基吡啶-3-基、吡啶-2-基、5-氟基吡啶-2-基、 p塞a坐-2-基、l，2,4-p塞一 0坐-5-基及ι_甲基峨0坐_3_基之 基團； R與R和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、 環戊基、四氫喊喃基或六氫咐。定基環；且 當炉4為氫時，為氫、曱基、乙基、羥甲基、二甲基胺 甲醯基或胺甲醯基；或 當R3A為甲基時，r3b為甲基。 在式（ΙΑ)、（IB)或（1C)化合物之進一步特定種類中 132625-1 •198- 200904813
(IA) (IB) (IC) 或其藥學上可接受之鹽； X 為-S(0)2CR6R7-連結基； 1 Y為CH，且Y2為N ; / R1為選自甲基、乙基、異丙基、第三-丁基、環丙基、 \ -ch2ch2oh 、-ch2ch2 ch2oh 、-CH2CH2C(OH)(CH3)2 、 -ch2 ch2ch2ochf2、-ch2ch2 och3、-CH2 CH2NHC(0)CH3、 -CH2CH2NHMe、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟基-4-甲胺基苯基、4-氟基-2-曱基苯基、5-1基-2-曱基苯 基、3-氟基-4-(2-羥乙基胺基）苯基、4-(二氟曱氧基）苯基、4-胺甲醯基-2-氣苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、3-氣基-4-氟苯基、 3-氣基-4-甲胺基苯基、3-氣基-4-乙胺基苯基、3-氮基-4-(2-氣 ^ 基乙胺基）苯基、3-氣基-4-(2-羥乙基胺基）苯基、2-氣基-4-氰 基苯基、4-鼠基苯基、2,4-二氣苯基、2,5-二鼠苯基、2,6-二氟 苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯 基、1H-咪唑-2-基、3,5-二甲基異噚唑-4-基、2-(二甲基胺曱醯 基）吡啶-3-基、5-(二甲基胺曱醯基）吡啶-2-基、1-(二氟甲基） u比。坐-4-基、1,3-二曱基口比。坐-4-基、巧匕咬-4-基、ρ比σ定-2-基、5-氟基吡啶-2-基、嘧唑-2-基、4-甲基噻唑-2-基、4,5-二甲基嘧 唑-2-基、2,4-二甲基嘧唑-5-基及5-甲基-1,3,4-嘧二唑-2-基之基 132625-1 -199- 200904813 ; 為 hr2 ΟΛId R \
β N—1R 9 1 SHMU^ 或
NI17R
8 N—iR 9 1R. 其中 A1與A2係選自CH或N，其條件是A1或A2之至少 一個為CH ; R1 7為氫； R18為氫；且
Ri9為氮，或選自甲基、乙基、丙基、異-丙基、 環丙基、環丁基、-CH2(環丙基）、-CH2CH2NMe2、 -CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2OH、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、 -CH2CH2C1、-CH2CH2CN、-CH2(1-羥基環丙基）、 1-(經甲基）環丙基、（lR)-2-羥基-1-甲基乙基、（ls)-2-羥基-1-曱基乙基、苯基、4-甲基苯基、4-氣苯基、 曱氧苯基、3,4-二氟苯基、-CH2CH2(四氫吡咯-1-基）、-CH2 (味唑-2-基）、1_甲基咪唑冬基、哼唑基 -2-基、異σ亏唑基-3-基、環氧丙烷_3_基、5_曱基異 5吐-3-基、1-甲基吡唑_4_基、5_曱基吡畊_2_基、 6-曱氧基峨咬-3-基、嘍唑_2_基、丨,2,4_遠二唾_5_基 及1，甲基p比。坐-3-基之基團； R6與R7和彼等所連接之碳原子—起形成環丙基、環丁基' 環戊基、四氫喊喃基或六氫吨D定基環.且 132625-1 - 200 · 200904813 當圮4為氫時，R3B為氫、甲基或乙基；或 當R3A為甲基時，R3B為曱基。 在式（ΙΑ)、（IB)或（1C)化合物之進一步特定種類中
(ΙΑ) 人
R
3B r3A^v"n, 'Υ ^γ2
R2 (EB) (IC) 或其藥學上可接受之鹽； X 為-S(0)2CR6R7-連結基； 1Y為CH，且Y2為N ; R1為選自曱基、乙基、環丙基、-CH2CH2CH2OH、苯基、2-氣苯基、3-氣苯基、4-氣苯基、2-氣苯基、2-甲基苯基、5-氟基吡啶-2-基、吡啶-2-基、嘧唑-2-基及4-甲基噻唑-2-基之基 團； R2為
其中 A1與A2係選自CH或N，其條件是A1或A2之至少 一個為CH ; R1 7為氫； R18為氫；且 R19為選自甲基、乙基、環丙基、環丁基、 132625*1 -201 - 200904813 -CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、 -CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2CN、（lR)-2-羥基-1-曱基乙基、（lS)-2-羥基-1-甲基乙基、-CH2(咪唑-2-基）、11号°坐基-2-基、異吃。坐基-3-基、1-曱基p比嗤 -4-基、5-曱基ρ比p井-2-基、p塞坐-2-基及塞二。圭 -5-基之基團， R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、 環戊基、四氫喊喃基或六氫ρ比咬基環；且 當圮4為氫時，R3B為氫、曱基或乙基；或 當R3A為甲基時，R3B為甲基。 在式（ΙΑ)、（IB)或（1C)化合物之進一步特定種類中
或其藥學上可接受之鹽； X 為-s(o)2cr6r7-連結基； 1Y為CH，且Y2為N; R1為選自甲基、乙基、異丙基、第三-丁基、環丙基、環戊 基、環己基、-CH2 ch2 ΟΗ、-CH2 CH2 ch2 ΟΗ、-CH2 CH2 C(OH)(CH3 )2 、-CH2CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH3、-ch2ch2nhc(o)ch3、 -CH2C(0)NH2、-CH2C(0)NHMe、-CH2CH2NHMe、苯基、2-氟苯 基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟基-4-甲胺基苯基、4-氟基-2- 132625-1 -202 - 200904813 曱基苯基、5-氟基-2-甲基苯基、3_氟基斗(2_羥乙基胺基)笨 基、4-(二敦甲氧基）苯基、4_胺甲醯基_2_氯苯基、4_氯苯基、 2-氯苯基、3-氣基-4-氟苯基、3_氯基冰甲胺基苯基、3_氯基| 乙胺基苯基、3-氯基-4-(2-氟基乙胺基）苯基、3_氯基_4(2_羥乙 基胺基）苯基、2-氣基-4-氰基苯基、4_氰基苯基、2,4_二氟笨 基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,‘二氟苯基' 3,5_二氟苯 基、2-(二氟甲基）苯基、2-甲基苯基、4_甲基苯基、4_(2_羥乙 基胺基）苯基、1H-咪唑-2-基、3,5-二甲基異呵唑斗基、2_(二甲 基胺甲醯基：Kb啶-3-基、5-(二甲基胺甲醯基比啶_2_基、丨_(二 敗甲基 >比唾冬基、；!仁氟甲基)_3,5_二甲基吡唾冰基、二 曱基吡唑-4-基 '吡啶斗基、吡啶_2_基5_氟基吡啶冬基' 孓氟 基吡啶-3-基、嘧唑_2-基、4-甲基噻唑_2_基、4,5_二曱基嘧唑_2_ 基、2,4-二曱基嘧唑_5_基、5·甲基·塞二唑·2·基、四氫呋 喃-3-基及四氫味喃_4-基之基團； R2為
、丫〜
A 其中 A1與A2為CH ; R1 7為氫； R18為氫；且 R19為氫、氰基，或選自甲基、乙基、丙基、異 -丙基、異-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、 -CH2(環丙基）、_CH2CH2NMe2、-CH(CH3)CH2OH、 132625-1 •203 · 200904813 -C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2- ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-ch2cf3、 -CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2a、-CH2CH2S02Me 、-CH2 CH(OH)CF3、-ch2 ch2 cn、-ch2 cn、 -CH2CONMe2、-CH2C02H、1-(曱基）環丙基、_CH2(1- 羥基環丙基）、1-(羥甲基）環丙基、（1R)_2_羥基+ 甲基乙基、（lS)-2-羥基-1-曱基乙基 '苯基、冬甲 基苯基、4-氣苯基、4-(三氟甲基）苯基、4_氟苯基、 4-甲氧苯基、3,4-二氟苯基、_CH2CH2(lzg氫吡咯小 基）、-0¾ (咪唑_2-基）、丨_甲基咪唑_4_基、呤唑基 基、異P号唑基-3-基、環氧丙烧-3-基、1，1_二氧 硫伍園-3-基、5-甲基異噚唾_3_基、_CH2(i_甲基吡 嗤_4_基）、1-甲基咐。坐_4_基、偶（1甲基吨唾斗 基）、5-甲基 p比 p井-2-基、_ch 1。1 (2H-1，2,4-三唑-3,基）、 6-曱氧基叶b咬-3-基、u比。定_2_其+ I、5-齓基吡啶-2-基、 嘍唑-2-基、1，2,4-嘧二唑_5_其 王3基及1_甲基吡唑_3__基之 基團； R6與R7和彼等所連接之礙原子—起 rV 衣丙基 3衣丁基、 %戊基、四虱哌喃基或六氫吡啶基環； 當R3 A為氫時，R3B為氫、甲基、 甲醯基或胺甲醯基；或 A、經甲基、二甲基胺 當R3為甲基時，R3為曱基。 在式（ΙΑ) ' (IB)或（IC)化合物之 步特定種類中 132625-1 - 204- 200904813
(IA) (IB) (IC) 或其藥學上可接受之鹽； X 為-S(0)2CR6R7-連結基； 1Y為CH，且Y2為N ; R1為選自甲基、乙基、異丙基、第三-丁基、環丙基、 -CH2 CH2 OH 、-CH2 CH2 CH2 OH 、-CH2 CH2 C(OH)(CH3 )2 、 -ch2 ch2 ch2 ochf2、-ch2 ch2 och3、-CH2CH2NHC(0)CH3、 -CH2CH2NHMe、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟基-4-甲胺基苯基、4-氟基-2-曱基苯基、5-敗基-2-曱基苯 基、3-氟基-4-(2-羥乙基胺基）苯基、4-(二氟曱氧基）苯基、4-胺甲酿基-2-氣苯基、4-鼠苯基、2-氣苯基、3-氣基-4-氣苯基、 3-氯基-4-甲胺基苯基、3-氯基-4-乙胺基苯基、3-氣基-4-(2-氣 基乙胺基）苯基、3-氣基-4-(2-¾乙基胺基）苯基、2-鼠基-4-鼠 基苯基、4-鼠基苯基、2,4-二鼠苯基、2,5-二獻1苯基、2,6-二鼠 苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-甲基苯基、4-曱基苯 基、1H-咪唑-2-基、3,5-二曱基異呤唑-4-基、2-(二曱基胺甲醯 基）吡啶-3-基、5-(二甲基胺曱醯基）咕啶-2-基、1-(二氟甲基） 叶匕嗤-4-基、1,3-二曱基p比。坐-4-基、p比σ定-4-基、p比α定-2-基、5-氟基吡啶-2-基、嘧唑-2-基、4-曱基嘧唑-2-基、4,5-二曱基噻 唑-2-基、2,4-二曱基嘧唑-5-基及5-曱基-1,3,4-嘧二唑-2-基之基 132625-1 -205 - 200904813 ·， 為 團R2
9 1R \18 NIR SA -NIR 其中 A1與A2為CH ; R17為氫； R18為氫；且 R19為氫，或選自甲基、乙基、丙基、異-丙基 環丙基、環丁基、-CH2(環丙基）、-CH2CH2NMe2
-ch(ch3)ch2oh、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2OH -ch2ch2ch2oh、-ch2cf3、-ch2chf2、-ch2ch2f -ch2ch2ci、-ch2ch2cn、-CH2(1-羥基環丙基） 1-(經甲基）環丙基、（lR)-2-羥基]_甲基乙基、（ls)_ 羥基-1-甲基乙基、苯基、4-甲基苯基、4_氣笨基 曱氧苯基、3,4-二氟苯基、_CH2CH2 (四氫吡咯_ 基）、-CH2(味唑-2-基）、1-曱基咪唑_4•基、呤唑』 -2-基、異呤唑基_3_基、環氧丙烷_3基、5甲基^ 号唾-3-基、U基m基、5_甲基七井分； 6-甲氧基吡咬-3-基”塞唾·2_基、以心塞二唑彳』 及1-甲基吡唑-3-基之基團； t與R?和”所連接之碳原子—起形成環丙基、環丁基 環戊基、四氫P辰喃基或六氫吡。定基環；且 當炉4為氫時，R3B為氫、甲基或乙基； 132625-1 200904813 當R3A為甲基時，RSB為曱基。 在式（ΙΑ)、（IB)或（1C)化合物之進一步特定種類中 R ,3a'、、.’
3Β 1 ΛΛ R1, 、r w、R2 -、x，、n- (IA) (IB) 或其藥學上可接受之鹽； X 為-S(0)2CR6R7-連結基； 1Y為CH，且γ2為N ; R1為選自甲基、乙基、環丙基、-CH2CH2CH2OH、苯基、2- 氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、5- 氟基p比啶-2-基、吡啶-2-基、嘧唑-2-基及4-甲基嘍唑-2-基之基 團； R2為 ΟΛ
NI17R R 〆 9 1
Θ NL.R
SA 或
N117R R \
8 NL.R 19 其中 A1與A2為CH ; R17為氫； R18為氫；且 R19為選自甲基、乙基、環丙基、環丁基、 -CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、 -CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2CN、（lR)-2-羥基-1-曱基乙基、（lS)-2-羥基-1-甲基乙基、-CH2(咪唑-2- 132625-1 -207 - 200904813 土）' p号唑基-2-基、異σ号唑基_3_基' 卜甲基吡唑 -4-基、5-甲基吡畊_2_基、嘍唑_2_基及ι，2,4-Ρ·二唑 -5-基之基團； R與R和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、 環戊基、四氫喊喃基或六氫峨唆基環；且 當R3A為氫時，r3b為氫、甲基或乙基；或 當R3A為甲基時，r3B為甲基。 在式（ΙΑ)、（IB)或（1C)化合物之進一步特定種類中
3B
R R2 或其藥學上可接受之鹽； X為-S⑼2CR6R7-連結基； W為CH，且γ2為N; R1為選自曱基、乙基、環丙基、-CH2CH2CH2OH、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-曱基苯基、5-氟基吡啶-2-基、吡啶_2_基、嘧唑-2-基及4-甲基p塞唑-2-基之基 團；
132625-1 - 208 - 200904813 其中 Α1與Α2為CH ; R17為氫； R18為氫；且 R19為選自甲基、乙基、環丙基、環丁基、 -CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2〇H、 -CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2CN、（lR)-2-羥基-1-
甲基乙基、（lS)-2-羥基-l-甲基乙基、_Ch2(咪唑_2_ 基）、噚唾基-2-基、異啐唑基各基、丨_甲基吡唑 -4-基、5-甲基吡畊-2-基、嘧唑_2_基及塞二唑 -5-基之基圑； R6與R7和彼等所連接之碳原子—起形成環丙基、環丁基、 環戊基、四虱咏喃基或六氫峨咬基環；且 當妒人為氫時，r1b為甲基或乙基；或 當R3A為甲基時，rsb為甲基。 本發明之另一方面係提供選自麻办丨a &自貝例中任一項之化合物戒 化合物之組合，或其藥學上可接受之鹽。 以下任一種之化合物 於本發明之另一方面，係提供選 或化合物之組合 3-乙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲 基）權啶-2-基]苯基]脲， 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲 基）°密啶-2-基]苯基]脲， 基嗎福啉冰基]心(1-甲磺醯基環两 基馬福啉斗基]-6-(1-甲磺醯基環丙 福琳_2'基]-6-(1-甲磺醯基環 132625-1 -209- 1 ·環丙基-l-[4-[2-[(3S)-3-甲基嗎 2 丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 200904813 l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]_6_(1_甲磺醯基環丙基）嘧啶 -2-基]苯基]_3_[(i-甲基？比σ坐冰基）甲基輝， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基曱磺醯基環丙基）嘧啶 -2-基]苯基]-3-(1-曱基吡唑_4_基）脲， 3環丁基1 [4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_基]甲績醯基環 丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-(1Η-咪唑-2-基甲基>H4_[4_[(3S>3_甲基嗎福啉_4基]_6_(1_甲 磺醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-(2-二甲胺基乙基）小[4_[4_[(38)_3_甲基嗎福啉斗基“…甲 磺醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脉， 3-(1-羥基-2-甲基-丙-2-基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]_6_ (1-甲石黃醯基環丙基密咬_2_基]苯基]脲， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]-6-(1-甲磺醯基環丙基）嘧啶 -2-基]苯基]各(1，2』号唑_3_基)脲， l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉斗基]_6_(1_甲磺醯基環丙基密啶 -2-基]苯基]-3-苯基-脲， 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]_6_(1_甲磺醯基 環丙基）°密啶-2-基]苯基]脲， l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]-6-(1-曱磺醯基環丙基）嘧啶 -2-基]苯基]-3-丙-2-基-脲， l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱磺醯基環丙基）嘧啶 -2-基]苯基]-3-丙基-脲， l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉·4_基]甲磺醯基環丙基密啶 -2-基]苯基]_3-(2·甲基丙基）脲， 132625-1 -210- 200904813 3_(環丙基甲基H-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6_(1_曱續醯 基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-(1-經丙-2-基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基甲績醯 基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-(6-甲氧基吡啶_3_基）小[4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉·4_基⑷屮 甲磺酿基環丙基）哺啶_2_基]苯基]脲， 3-(4-氟苯基H_[4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基]6 (1_甲磺醯基 環丙基密啶-2-基]苯基]脲， 3-(3,4-二氟苯基各甲基嗎福啉斗基]_6仆甲磺醯 基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 1 [4 [4 [(3S)-3-甲基嗎福„林_4_基]各⑴甲石黃醒基環丙基）。密咬 -2-基]苯基]-3-(4-甲基苯基）脲， 3-(4-氯苯基曱基嗎福啉_4_基]_6_⑴甲磺醯基 環丙基）嘴啶-2-基]苯基]脲， 3-(4-甲氧苯基）小[4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉冰基]_6_(1甲磺醯 基環丙基）°密啶-2-基]苯基]脲， 1 [4 [4-[(3S)-3-曱基嗎福蛛_4_基]冬⑴甲石黃酸基環丙基）嘴咬 -2-基]苯基]-3-(5-甲基],2』号唑各基爾， 3-(5-氣基峨咬-2-基）-l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]-6-(1-甲 磺醯基環丙基）嘴啶_2·基]苯基]脲， 3-(3-羥基-2,2-二曱基丙基）小[4_[4{3S)_3_甲基嗎福啉斗 基]-6-(1-甲磺醯基環丙基）嘧啶_2_基]苯基]膽， 3-(2-氰基乙基甲基嗎福啉冰基]-6-(ι_甲磺醯 基環丙基）。密啶-2-基]苯基]脲， Ι32625-Ι •211 - 200904813 l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(1-甲績酿基環丙基）嘴唆 _2_基]本基]_3_(2_四氮p比嘻-1-基乙基）月尿， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(1-甲石黃醯基環丙基）嘴啶 -2-基]本基]-3-(3,3,3-三氟-2-經丙基）赚， 3-(2-羥基-2-甲基丙基）-i_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉·4·基]_6_(1_ 甲磺醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]月尿， 3-[1-(羥甲基）環丙基]-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉·4·基]_6_(1_甲 磺醯基環丙基）哺啶-2-基]苯基]脲， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]«μ甲磺醯基環丙基）α密啶 _2_基]苯基]_3_(環氧丙烷_3_基）臊， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]-6-(1-甲磺醯基環丙基）嘧啶 -2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑_3_基)脲， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]甲磺醯基環丙基）嘧啶 -2-基]苯基]-3-( 1，2,4-喧二唑_5-基)脲， 3-(氰基甲基）-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉冰基]_6_(1甲磺醯基 環丙基密啶_2_基]苯基]脲， H4-[4-[(3S)-3_甲基嗎福琳冬基]邻_甲·基環丙基）口密啶 -2-基]苯基]-3-(2Η-1，2,4-三唑_3_基甲基)脲， 3衣丙基1 [4-[4-(1-%丙基磺醯基環丙基）-6_[(3s)_3_甲基嗎 福啉-4-基]哺啶-2-基]苯基]脲， 3衣丁基1 [4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6_[(3s)_3_甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 1 [4 [4-(1-¾ @基石頁酿基環丙基甲基嗎福口林斗基] 喷°定-2-基]苯基]-3-峨咬_2_基_脉， 132625-1 -212- 200904813 l-[4-[4-(l-環丙基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基] °密α定-2-基]苯基]-3-(2-曱基丙基）月尿， 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基·脲， 3-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基] 嘴啶-2-基]苯基]-1-乙基-腺， 1-[4-[4-(1-環丙基續醯基環丙基）6_[(3S)_3甲基嗎福啉_4基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-二甲胺基乙基）脉， 1-[4-[4-(1-壞丙基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3甲基嗎福啉_4基] 嘯交-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 3'[4-[4-(1-壞丙基磺醯基環丙基>6_[(3S) 3甲基嗎福啉_4基] 。密啶-2-基]苯基]-1-丙基-脲， 1-[4-[4-(1-%丙基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4·基] °密啶-2-基]苯基]各甲基_脲， 1-[4-[4-(1-%丙基磺醯基環丙基）_6_[(3s)各甲基嗎福啉_4_基] 哺啤-2-基]苯基]_3_[4_(三氟甲基）苯基]脲， 1 [4-[4-(1-%丙基磺醯基環丙基“-[(π) ]甲基嗎福啉冰基] D密咬-2-基]苯基]_3_(1_經基_2_甲基-丙冬基)脉， A 1 [4-[4-(1-%丙基磺醯基環丙基）_6_[〇s)_3甲基嗎福啉冬基] 嘧啶-2-基]苯基]_3_(3_羥丙基）脲， 1-[4-[4-(1-環丙基績酸基環丙基）_6_[(3s)_3_甲基嗎福琳斗基] 喷啶-2_基]苯基]甲基峨唾-4-基）脲， 1仰♦環丙基績醯基環丙基>6_[(3S)_3甲基嗎福# _4_基] 喷咬·2·基]苯基]邻-經基办：甲基丙基)脲， 132625*1 •213- 200904813 3-(2-氰基乙基）-1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6_啊各甲 基嗎福啉-4-基]鳴啶-2-基]笨基p尿， W4_[4_(1_環丙基磺醯基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基] 嘴啶-2-基]苯基]-3-(2-四氫吡咯_丨_基乙基）脉， 1-[4-[4-(1-環丙基石黃酸基環丙基）_6_[(3S)_3-甲基嗎福淋_4基] 哺咬_2·基]苯基]_3_(3,3,3-三氟1羥丙基）脲， 1_[4—[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6_[(3S)冬曱基嗎福啉_4_基] 鳴啶-2-基]苯基]-3-(2-羥基-2-甲基丙基）脲， 環丙基磺醯基環丙基）_6_[(3s)_3_曱基嗎福啉斗基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-[1-(羥甲基）環丙基]脲， 環丙基磺醯基環丙基）冬[(3s)冬曱基嗎福啉基] 嘧啶-；2-基]苯基]_3_(環氧丙烧_3_基爾， ^[444-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基] °密α定-：2-基]苯基]-3-(l -甲基p比。坐_3_基）脉， 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6_[(3S) 3_甲基嗎福啉冰基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(1，2,4-卩塞二唑_5_基）脲， " 3-甲基-H4-[4_[(3S)_3-甲基嗎福琳冰基]_6_〇_甲石黃酸基環戊 基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-乙基-l-[4-_S)-3-甲基嗎福，林冰基]_6_(1_甲續醯基環戊 基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-環丙基-H4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冬基]_6_〇_甲磺醯基環 戊基密σ定-2_基]苯基]膽， H4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]各(1_甲磺醯基環戊基）喷啶 -2-基]苯基]丙-2-基-脲， 132625-1 -214- 200904813 3-環丁基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(1-曱磺醯基環 戊基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-(2-經乙基）-44444(3^3-甲基嗎福啉-4_基]_6_(1_甲磺醯基 環戊基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-(1-經基I甲基-丙_2_基）小[4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉冰 基]-6-(1-甲磺醯基環戊基）嘧啶·2_基]苯基]脲， 3-0—甲胺基乙基）小[4_[4_[(3S)-3-曱基嗎福4 _4_基]_6_(1_甲 確醯基環戊基）嘴。定_2_基]苯基]脲， l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]甲磺醯基環戊基）嘧啶 •2·基]本基]-3-丙基-腺， H4-[4-[(3S)-3-甲基_福琳冰基]_6合甲石黃酿基環戍基）嘴咬 -2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基)脲， 3-(3-羥丙基斤叫-咖碎甲基嗎福啉斗基]邻甲磺醯基 環戊基）嘧啶-2-基]苯基]脲， \ H4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福p林斗基]_6_(1_甲續醯基環戊基鴻唆 -2-基]苯基]各[4-(三I甲基）苯基]脲， i-[4-[4-[(3s)-3-甲基嗎福琳冰基]*♦甲續醯基環戊請咬 -2-基]苯基]-3-p比咬-2-基-脉， 甲基嗎福# _4_基]_6_(1_甲續酿基環戊基♦定 -2-基]苯基]_3_(1-甲基P比唾_4_基）月尿， 3-(1Η-咪唑-2-基甲基）_i_『4_|"4_『(3Sn甲装 7 【(公)-3-甲基嗎福啉斗基]_6_(1甲 磺醯基環戊基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福成 4 A 1 /c τ丞馬啉_4_基]_6_(1_甲磺醯基環丁 基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 132625-1 -215- 200904813 3-乙基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環丁 基）嘲啶-2-基]苯基]脲， 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環 丁基）嘧啶-2-基]苯基]脲， l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環丁基）嘧啶 -2-基]苯基]-3-丙-2-基-月尿， 3-環丁基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱磺醯基環 丁基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱磺醯基 環丁基）°密啶-2-基]苯基]脲， 3-(1-羥基-2-甲基-丙-2-基）-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱磺醯基環丁基）鳴啶-2-基]苯基]脲， 3-(2-二甲胺基乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲 磺醯基環丁基）嘧啶-2-基]苯基]脲， l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環丁基）嘧啶 -2-基]苯基]-3-丙基-脲， l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福51林-4-基]-6-(1-曱石黃酿基壤丁基密α定 -2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基）脈， 3-(3-羥丙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基 環丁基）嘧啶-2-基]苯基]脲， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]-6-(1-曱石黃酿基极丁基）。密σ定 -2-基]苯基]-3-[4-(三氟曱基）苯基]脲， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福ρ林-4-基]-6-(1-曱石黃趣基壞丁基）嘴°定 -2-基]苯基]-3-吡啶-2-基-脲， 132625-1 -216- 200904813 H4-[4_[(3S>3_甲基嗎福κ基]傅甲㈣基環丁基）嘴。定 -2·基]苯基]-3-(1-甲基ρ比·>坐_4_基)月尿， 3-(㈣。坐-2·基f基η仰卿)_3.甲基嗎福4冰基㈣】甲 續醯基環丁基）嘧啶_2_基]苯基贝尿， 3-環丁基小[4.[4_[⑽.3_甲基嗎福料基]_6_㈣心_基績酿 基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， H4-[4-[(3S)_3_甲基嗎福琳_4_基]傅峨。定_4_基續酿基環丙 基）喷。定-2-基]苯基]-3-峨咬-2-基-腿， Η4-[4-__3_甲基嗎福。林斗基]_6_(卜比㈠.基㈣基環丙 基）嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基）脉， H4_[4_[(3S)_3-甲基嗎福啦冰基]_6_〇4 〇定I基伽基環丙 基）嘴啶_2_基]苯基]-3-丙-2-基-脲， 3-乙基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉斗基]_6·(1_ρ比啶斗基磺醯基 環丙基）°密啶-2-基]苯基]脲， 3-(2-二甲胺基乙基H_[4_[4_[(3S)_3甲基嗎福啉_4_基μ (卜吡 。定-4-基磺醯基環丙基）π密啶_2_基]苯基]脲， 3-(2-經乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6仆吡σ定斗基 績醯基環丙基）嘧咬-2-基]苯基]脲， l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]_6_(1_吡啶_4_基磺醯基環丙 基）¾咬-2-基]苯基]-3-丙基-膽， 3-曱基-l-[4-[4-[(3S)-3·甲基嗎福啉_4_基]·6-(1-Ρ比啶冰基續醯基 環丙基密啶-2-基]苯基]脲， l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福ρ林_4_基]_6_(ι_ρ比淀-4-基續酿基環丙 基 >密η定_2_基]苯基]_3_[4-(三氟甲基）苯基]脲， 132625-1 -217- 200904813 3-(1-羥基-2-甲基-丙-2-基）甲基嗎福啉_4_ 基]-6-(1-吡啶-4-基磺醯基環丙基）嘧啶_2_基]苯基]脲， 3-(3-經丙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]·6_(1吡咬冰基 績醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福ρ林-4-基]比。定_4_基石黃醯基環丙 基）喊α定-2-基]苯基]-3-(1-甲基p比唾_4-基）脲， 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]_6_(1_p比啶斗基碍酿 基環丙基）嘧啶-2-基]苯基p尿， 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6_(1_丙_2_基磺醯基環 丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， < 1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉斗基]邻-丙冬基磺醯基環 丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 衣 1-[4-[4-[(38)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6_(1_丙：基磺醯基環丙基 呀' 咬-2-基]苯基]-3-丙-2-基-脲， 广環丁基小[4_[4_[(3S)各甲基嗎福p林冰基]_6仆丙^基磺酿基 , 環丙基 >密啶_2-基]苯基]脲， 3-環丙基小[4_[4___3_甲基嗎福4冰基]_6仆丙_2_基磺酿基 環丙基）°密啶-2-基]苯基]脲， 土 3-(2-經乙基）_l_[4-[4-[(3S)-3- T基嗎福啉冰基]_6 (1_两冬基石蓄 醒基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， ’、 3-(1-經基-2-甲基-丙_2_基w仰_[(3S>3·甲基嗎福啉冰 基]-6-(1-丙-2-基磺醯基環丙基）嘧啶_2_基]苯基]脲， 3-(2-二甲胺基乙基）小[4_[4_[(3S>3甲基嗎福啉斗基]_6仆丙 •2-基磺醯基環丙基）嘧啶_2_基]苯基]脲， 132625-1 -218- 200904813 3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4-基]-6-(1-丙-2-基磺醯基環丙基） 嗜17定-2-基]苯基]-1-丙基-脉， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]_6·(ι_丙_2_基磺醯基環丙基） °密σ定-2-基]苯基]-3-(2-曱基丙基）脲， 3-(3-羥丙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6_(1_丙_2_基續 醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脉， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-丙-2-基磺醯基環丙基） 嘧啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟曱基）苯基]脲， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]-6-(1-丙-2-基磺醯基環丙基） 喷°定_2-基]苯基]-3-ρ比。定_2_基-月尿， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]-6_(1_丙_2_基磺醯基環丙基） 嗜°定-2-基]苯基]_3_(1-甲基p比。坐冰基）脲， 1_[4-[4-[1-(4_氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_ 基]哺啶-2-基]苯基]-3-曱基-脲， 1-乙基-3-[4-[4-[l-(4-氟笨基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3曱基嗎 福啉-4-基]嘴啶-2-基]苯基]脲， 3-環丙基-l-[4-[4-[l-(4-氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3甲基 嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3甲基嗎福啉-4_ 基；1°密啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基-脲， 3-環丁基-l-[4-[4-[l-(4-氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)各曱基 嗎福琳_4_基]喷咬_2_基]苯基]脲， 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基）磺醯基環丙基]_6_旧扑3_甲基嗎福啉_4_ 基 >密啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基姆， 132625-1 •219· 200904813 l-[4-[4-[l-(4-氟笨基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3甲基 基]。密啶-2-基]苯基]-3-(1-羥基：甲基_丙冬基）脈， 3-(2-二曱胺基乙基）-1-[4-[4-[1-(4_氟苯基）磺醯基環丙 [(3S)-3-曱基嗎福啉斗基;]嘴啶_2_基]苯基]腸， 3-[4-[4-[1-(4-氟本基）㈣醯基環丙基]_6_[(3s)_3_甲美唯 基]續症-2-基]苯基]_1-丙基-赚， D馬福 啉、4、 基]、6、 啉-4、 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S) 3甲基嗎福 基 >密°定-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基）脲， S ^ 4' 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S) 3_甲基嗎福口 基]嘴。定_2_基]苯基]_3_(3_經丙基)腺， 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]脲， 1-[4-[4-[1-(4-敦苯基）績酿基環丙基]_6_[(38)_3_甲基嗎福琳斗 基]°密咬-2-基]苯基]-3-u比咬-2-基-脲， H4-[4-[l-(4-氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)冬甲基嗎福啉冰 基]'σ疋_2_基]本基]-3_(1-甲基U比唾基）脲， 1-[4-[4-(1-環戊基磺醯基環丙基）_6_[(3S)各甲基嗎福啉冰基] 哺π定-2-基]苯基]-3-環丙基-膽， 3-環丁基-H4-[4-(l-環戊基磺醯基環丙基）6 [(3S)_3甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 1-[4-[4-(1-環戊基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4·基] 喷咬_2_基]苯基]-3-P比σ定-2-基-脲， 1-[4-[4-〇環戊基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基] °密啶-2-基]苯基]-3_(2-甲基丙基)脲， 132625] -220- 200904813 l-[4-[4-(l-環戊基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基-脲， 3-[4-[4-(1-環戊基磺醢基環丙基）_6_[(3S)_3·甲基嗎福啉_4_基] 嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基-脉， 1-[4-[4-(1-環戊基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-二曱胺基乙基）脲， 1-[4-[4-(1-環戊基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 3-[4-[4-(1-環戊基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉冰基] 嘧啶-2-基]笨基]-1-丙基J尿， 1-[4-[4-(1-環戊基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-甲基-腿 1-[4-[4·(1-環戊基磺醯基環丙基>6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4·基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]脲， 1-[4-[4-(1-環戊基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4基] 。密啶_2_基]苯基]-H1-羥基_2_甲基_丙_2_基）脲， 1-[4-[4-(1-環戊基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羥丙基）脲， H4-[4-(l-環戊基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基] 嗔咬-2-基]本基]-3-(1-甲基p比唾冰基）脲， 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4•基]_6_[1[2 (三氟甲基） 苯基]磺酿基環丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-環丁基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6 [1_[2 (三氟曱基） 苯基]確醯基環丙基]嘧啶_2-基]苯基]脲， 132625-1 •221 - 200904813 i-[4-[4-[(3s)-3-曱基嗎福啉斗基]各卜叫王氟曱基）苯基]續醯 基環丙基 >密唆-2-基]苯基]-3-P比σ定_2_基-脲， l-[4-[4-[(3S)_3-甲基嗎福啉_4_基]-叫-叫王氟甲基）苯基]續醯 基環丙基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基）脲， H4-[4_[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]-叫-以王氟甲基）苯基]確醯 基環丙基]嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基-月尿， 1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]-6-[l_[2-(三氟甲基）苯 基]磺醯基環丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-(2-二甲胺基乙基）-l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 _4_基]_6-[1-[2_ (二氟甲基）苯基]續醯基環丙基卜密啶_2_基]苯基姆， 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基三氟甲 基）苯基]確醯基環丙基]嘴啶-2-基]苯基]脲， 3-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基）苯基]磺醯 基環丙基]嘧啶-2-基]苯基]-1-丙基j尿， 3-曱基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6_[1[2 (三氟甲基）苯 基]績醯基環丙基]哺啶_2_基]苯基]脲， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉·4_基](三氟曱基）苯基]磺醯 基環丙基]嘧啶-2-基]苯基]_3-[4-(三氟曱基）苯基]脲， 3-(1-羥基-2-甲基-丙-2-基）-l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗 基]-6-[1-[2-(二I曱基）苯基]磺醯基環丙基卜密啶_2_基]苯基姆， 3-(3-羥丙基H-[4_[4_[(3S)_3_曱基嗎福啉_4•基]_6七-[2-(三氟甲 基）苯基]磺醯基環丙基]嘧啶_2-基]苯基]脲， l-[4-[4-[(3S)_3-甲基嗎福淋冬基叫叫王氟曱基）苯基博醯 基環丙基]嘧啶-2-基]苯基]·3_⑴甲基吡唑斗基）服， 132625-1 -222- 200904813 3衣丙基-1-[4_[4-(1_乙基磺醯基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福 琳-4_基]嘴啶·2_基]苯基]脲， 1 [4 [4-(1-乙基磺醯基環丙基）·6々3讣> 曱基嗎福啉斗基]嘧 啶-2-基]苯基]-3-甲基_脲， 1乙基-3-[4-[4-(1-乙基磺醯基環丙基）_6_[(3s)_3_甲基嗎福啉 -4-基]鳴啶-2-基]苯基]脲， 1-[4-[4-(1-乙基磺酸基環丙基）_6柳)冬甲基嗎福啉斗基]哺 啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基-脲， /
3-環丁基乙基磺醯基環丙基）6 [(3s)_3_曱基嗎福 啉-4-基]嘴啶-2-基]苯基]脲， 1-[4-[4-(1-乙基磺醯基環丙基）_6_[(3s)_3_甲基嗎福啉斗基]哺 啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基)脲， H4-[4-(l-乙基石黃醯基環丙基）_6_[(3S) 3_曱基嗎福琳冰基搾 咬-2-基]苯基]-3-(1-經基_2_甲基-丙_2_基）脉， 3-(2-二甲胺基乙基）_H4例u乙基磺醯基環丙基外[(聊 曱基嗎福啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]月尿， 3·[4·[4_(1_乙基績st基環丙基)_6柳)_3•曱基嗎㈣冰基^ 唆-2-基]苯基]-1-丙基-脉， 福p林-4-基]嘴 1_[4-[4-(1-乙基磺醯基環丙基）_6 [⑽士曱基嗎 。定-2-基]苯基]-3-(2-曱基丙基）服， 1-[4-[4-(1-乙基磺醯基環丙基）冬[⑽_3_甲基嗎福啉斗基㈣ 。定-2-基]苯基]-3-(3-經丙基）脲， 福p林-4-基]口密 1-[4-[4-(1-乙基磺醯基環丙基）_6_[(3S) 3_甲基嗎 啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]脲， 132625-1 -223 · 200904813 l-[4-[4-(l-乙基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲 — 啶-2-基]苯基]-3-峨啶_2-基-脲， ，林4基]哺 i-[4_[4-(i-乙基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲 。疋-；2-基]苯基]甲基p比唑_4_基)雕， 3-環丙基甲磺醯基環丙基）如 基]苯基]脲， 基嗎福-4-基]喷 _嗎福啉-4-基嘧啶_2_ 3-甲基- W4-[4仆甲磺醯基環丙基)各嗎 苯基]脲， 基货°定-2-基] 3-乙基-H4-[4-(l-甲磺醯基環丙基）各嗎福 苯基]脲， 未I基嘧啶-2-基] 3-環丁基-1-[4-[4·(1_甲磺醯基環 基]苯基]脲， 馬强琳斗基哺喷-2_ 3-(2-經乙基Μ仰_(1甲石黃醯基環丙幻 -2-基]苯基]脲， 、、、知啉-4-基嘧啶 3·(1_羥基 _2_ 曱基丙-2-基甲 琳-4-基嘧啶_2_基]苯基]脲， 3-(2-一甲胺基乙基）小^甲 基°密啶-2-基]苯基]脲， 1 [4 [4 (1-甲^醯基環丙基）_6_嗎福淋I基嘧啶 丙基膽， 磺醯基環丙基>6_嗎福 磺醯基環兩基）冬嗎福 琳-4- •2-基]苯基]-3- 3-(3-羥丙基卜冲件⑴甲磺醯基 -2-基]苯基]脲， 3-(l-f 基吡唑 _4_基）-i_[4-[4-(i_甲 基嘧啶-2-基]苯基]脲， %<丙基>6-嗎福啉_4_基嘧啶 '、酉&基環丙基）-6-嗎福••林-4- 132625-1 -224 · 200904813 3-環丙基小[4-[4·(1-甲 基]苯基]脲， «基環戊基 _㈣環戊基— 3-(2-羥乙基）_H4_[4_(1_甲磺醯基環戊基）_卜 •2-基]苯基爾， 嗎福># -4-基喂„定 3-(1-經基I甲基丙_2•基^[叩介甲 磺醯基環戊基>6_嗎 啉斗基嘧啶_2-基〗苯基]脲， 3_(2-二甲胺基乙基H_[4_[4_(1_甲磺醯基環 基鳴啶-2-基]苯基]脲， 3-(3-羥丙基）小[4_[4_(1_甲 -2-基]笨基]膽， 基= 基卿㈣酸基環丁基)‘嗎一心 3-甲基小[4·[4·(1_甲磺醯基環丁基）本嗎 戊基）-6-嗎福啉 -4- 續酿基環戊基）㈣福基嘴咬 >2- 苯基]脲 福啉-4-基嘧啶_2_基] 嗎福啉_4-基嘧啶 Η2-羥乙基）小[4_[4_(1_甲磺醯基環丁基）& •2·基]苯基]脲， 磺醯基環丁基)各嗎福啉斗 3-(2_二甲胺基乙基）_1_[4_[4_〇_甲 基嗔啶-2-基]苯基]脲， 環丁基)-6-嗎福,林_4_基嘧啶 3-(3-經丙基）小[4_[4_(ι_甲磺醯基 -2-基]苯基]脲， 啉-4-基嘧 3-¾丙基-1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6_嗎福 。定-2-基]苯基眞， 132625-1 -225 · 200904813 l-[4-[4-(l-環丙基績醯基環丙基）_6、 喝福啉_4_基嘧啶-2-基]笨 基]-3-甲脲， 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）如 基]-3-乙脲， 3-環丁基-l-[4-[4-(l-環丙基磺醯基 啶-2-基]苯基]脲， 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6 _ 土 馬褐啉-4-基嘧嗦 基]-3-(2-羥乙基）脲， 定-2-基]本 1-[4-[4-(1_環丙基磺醯基環丙基嗎福琳 -嗎福啉斗基嘧啶_2_基]苯 &丙基）-6-嗎福啉 -4-基哺 -4- 基]-3-(1-經基-2-甲基丙-2-基）脲， 基鳴啶-2-基]笨 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基） _ 土冲馬褐啉-4·基嘧啶_2 基]-3-(2-二甲胺基乙基）脲， 土]本 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）·6 基]-3-丙基脲， 〜林-4-基嘴咬-2-基]苯 Η4-[4♦環丙基石黃醯基環丙基>6_嗎福琳 基]-3-(3-羥丙基）脲， 治疋2-基]本 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基 土 ^ 0馬钿啉斗基嘧啶_2 基]-3-(1-甲基p比。坐_4_基）脲， 環戊基）-6-嗎福淋_4_基嘧 3-環丙基-l_[4-[4-(l-環丙基磺醯基 咬-2-基]苯基]脲， 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環戊基>6 基]-3-甲脲， 基喷咬-2-基]苯 !仰♦環丙基績醯基環戊基>β-嗎㈣冰 基]-3-(2-羥乙基）脲， 疋本 132625-1 •226- 200904813 環丙基石黃醯基環戊基），福淋冰基心 基]-3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基）脲， 土]本 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環戊基） 基㈣-二甲胺基乙基)脲， 林-4·基嗜以-基]苯 H4-[4-(1-環丙基績醯基環戊基）_6_嗎福淋_4 基]-3-(3-羥丙基）脲， 咬2-基]本 3-環丙基-l-[4-[4-(l-環丙基磺醯基 。定-2-基]苯基]脲， 丁基>6-嗎福淋斗基嘴 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丁基）_ 基]-3_甲脲， 基嘴咬-2-基]苯 Η4-[4♦環丙基石黃醯基環丁基） 基]_3-(2-羥乙基）脲， 山疋2基]本 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丁基 ㊉7田啉-4-基嘧啶-2-基]笨 基]-3-(1-羥基-2-甲基丙_2_基）脲， l-[4-[4_(i-環丙基磺醯基環丁基 土）馬啉-4-基嘧啶-2-基]苯 基]-3-(2-二甲胺基乙基讲尿， 1仰-(1-環丙基績醯基環丁基）_6.嗎福#冰基㈣_2·基]苯 基]-M3-羥丙基）脲， _ 3-¾丙基邻仰_環丙基績酿基環丙基甲基嗎 福啦-4-基]嘲啶_2_基风啶_2-基]脲， 〜K5-[4♦環丙基㈣基環丙基>6__各甲基嗎福琳斗基] 哺啶-2-基风啶_2_基]_3_甲脲， a 環丙基磺醯基環丙基>6_[(3S>3_甲基嗎福啉_4_基] 嘧°疋-2-基]吡啶_2-基]-3-(2-二甲胺基乙基）脲， 132625-1 -227- 200904813 1_[5-[4-(1-%丙基磺醯基環丙基）_6_[(3s)_3·甲基嗎福啉斗基] 。密咬-2-基风啶_2_基]_3_(2_羥乙基）脉， 1-[5-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6 [(3S)_3_甲基嗎福啉斗基] 嘧。疋-2-基]吡咬-2-基]-3-(ι_甲基吡唑_4_基）肠， 3-¾丙基-1·[5-[4-[1-(4-氟苯基）續醯基環丙基]各[(3S) 3甲基 嗎福淋-4-基]"密咬_2_基]哺。定_2_基]脲， 1_[5-[4-[1-(4-氟苯基）磺醯基環丙基] 6 [(3S) 3_甲基嗎福啉_4_ 基；1°密啶-2-基]嘧啶-2-基]-3-甲月尿， 1-[5-[4-[1-(4-氟笨基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉-4_ 基]喷啶-2-基]嘴啶-2-基]-3-(2-羥乙基)脲， H5-[4-[l-(4-氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S>3_甲基嗎福啉-4_ 基]唯°定-2-基]鳴咬-2-基]-3-(1-甲基峨σ坐·4_基）脲， 3-¾丙基-1-[5-[4-[1-(4-氟苯基）續醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基 嗎福p林-4-基]^密σ定_2_基]p比。定_2_基]脲， 1-[5-[4-[1-(4-氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)各甲基嗎福啉_4_ 基]D密啶-2-基 >比啶-2-基]-3·曱脲， 3-(2-二甲胺基乙基氟苯基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋_4_基]喊σ定_2_基]ρ比咬_2_基]脉， 1-[5-[4-[1-(4-氟笨基）磺醯基環丙基]_6_[(3扑3_甲基嗎福啉_4_ 基；h密啶-2-基风啶-2-基]-3-(2-經乙基)脲， 1-[5-[4-[1-(4-氟苯基）磺醯基環丙基]_6-[(3S)_3·甲基嗎福啉_4_ 基]°密啶_2_基 >比啶-2-基]-3-(1-曱基吡唑_4_基）脲， 3-環丙基-l-[5-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環 戊基）嘧啶-2-基]吡啶_2_基]脲， 132625-1 -228 - 200904813 3-甲基-HHHPS)-3-甲基嗎福琳冰基]部_曱磺醯基環戊 基）嘧啶-2-基]吡啶-2-基]脲， 3-(2-二甲胺基乙基甲基嗎福啉斗基]冬⑴甲 石黃酸基環戊基）鳴咬-2-基]p比啶-2-基]脲， 3-(2-羥乙基）-l-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉·4_基]_6_(1_甲磺醯基 環戊基）。密啶-2-基风啶-2-基]脲， ι l-[5-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]_6_(1_甲磺醯基環戊基）嘧啶 -2-基]p比咬-2-基]-3-(1-甲基p比唾_4_基）脲， 3-環丙基·Η5-[4·[⑽_3·甲基嗎㈣_4_基]_6♦甲彻基環 戊基）嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]脲， 3-甲基-Η5-[4-_-3-甲基嗎㈣冬基]_6仆甲石黃酿基環戊 基）"密啶_2_基 >密啶_2_基]脲， 經乙基Η-[5-[4侧_3·甲基嗎福#冰基]邻-甲磺醯基 環戊基 >密啶-2-基]»密啶·2_基姆， H5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳·4_基]·6_〇_甲石黃酿基環戊基）嘴啶 -2-基]嘧啶-2-基]-3-(1-甲基吡唑斗基）脉， 、3-環丙基小[5_[4♦環丙基石黃醯基環丙基X倘·3_甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶_2_基]嘧啶_2_基]脲， ι-[5·[4-(ι-ί辰丙基績酿基環丙基柯柳-甲基嗎福琳斗基] 嘴啶-2-基]嘧咬-2-基]-3-甲脲， 1-[5-[4-(1-核丙基磺醯基環丙基）_6_[(3s)_3甲基嗎福啉_4_基] 嘧。疋-2-基]嘧啶_2_基]_3_(2_羥乙基）脲， 環丙基石黃酿基環丙基）_6偶)j甲基嗎福琳冰基] 哺咬基]°密啶_2_基]—Hi-甲基^坐斗基）脲， 132625-1 -229- 200904813 3·(2-麵乙基）-l-[5-[4-[l-[4-(2-羥乙基胺基）苯基]磺醯基環丙 基]6 [(3S>3-甲基嗎福啉冰基]嘧啶_2_基]嘧啶_2_基]脲， 3衣丙基-l-[4-[4-[l-(2-羥乙基磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3甲基 嗎福啦_4-基]°密啶-2-基]苯基]脲， 3乙基_ι_[4-[4-[ι_(2-經乙基磺醯基）環丙基]_6 _3甲基嗎 福琳-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲， Η4-[4·[ΐ-(2-羥乙基磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗 基]喷啶-2-基]苯基]_3_曱脲， 3 % 丁基-l-[4-[4-〇(2-羥乙基磺醯基）環丙基>6_[(3S)_3-甲基 嗎福啉斗基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 3_(2-规乙基）-1-[4-[4-[1-(2-羥乙基磺醯基）環丙基]_6_[(3S) 3甲 基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲， ^^[441-(2-羥乙基磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3甲基嗎福啉-4_ 基]嘴。定-2-基]苯基]-3-(l，2,4-魂二唑_5_基）脲， hmhhl羥乙基磺醯基）環丙基]_6_[(38)3_甲基嗎福啉冬 基]嘴咬-2-基]苯基]-3-(1-甲基p比唾_4_基）脲， 3-[4-[4-[1-(2-羥乙基磺醯基）環丙基]_6_[(3卟3_曱基嗎福啉斗 基]。密啶_2_基]苯基H-丙基脲， 羥乙基磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3曱基嗎福啉斗 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羥丙基）脲， 3·(2-氰基乙基）-1_[4-[4·[1-(2-羥乙基磺醯基）環丙基]各[(3s)_3_ 曱基嗎福p林-4_基]°密σ定-2-基]苯基]脲， 1-卜[4_[1-(2-羥乙基磺醯基）環丙基]_6_[(38>3_甲基嗎福啉斗 基]嘴啶-2-基]苯基]-3-(1Η-咪唑-2-基甲基）服， 132625-1 -230- 200904813 H4-[4-[H2-經乙基石黃酿基）環丙基以㈣各甲基嗎福琳* 基]嘧啶-2-基]苯基]-Hl_(羥甲基）環丙基]脲， 1仰-[H5-氟基㈣_3_基）磧醯基環丙基]_6 [卿3_甲基嗎 福啉冰基]σ密啶_2—基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 土， 3-乙基-1仰-[1-(5-氟基峨咬_3_基）續醯基環丙基柯剛_ 甲基嗎福>*林-4-基]°密α定-2-基]苯基·， 1-[4-[4-[Κ5-氟基Ρ比咬絲）續醯基環丙基]_6.[叫3_甲 福啉斗基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲脲， 土 3-環丙基-144-^1-(5-氣基吡啶各基）績醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4-基]嘧啶_2_基]苯基]脲， 1-[4-[4-(1-第三-丁基續醯基環丙基）_6_[(3s)_3•甲基嗎福琳^ 基]鳴啶-2-基]苯基]-3-環丙基脲， ' ' Η4-[4·(1·第三丁基磺醯基環丙基）_6_[(38)_3_甲基嗎福 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-環丁基脲， _4~ 1-[4-[4-(1-第三-丁基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_曱基嗎福 基]哺咬-2-基]苯基]-3-峨咬-2-基膽， 4 1-[4-[4-(1-第二-丁基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3曱基嗎福 基]°密啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基)脲， 4' 1-[4-[4-(1-第二-丁基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎栌 基 >密啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基脲， 株、4~ 1-[4-[4-(1-第二-丁基績醯基環丙基）_6_[(3S)_3甲基嗎福 基]鳴啶-2-基]苯基]-3-乙脲， @呀-4- 1-[4-[4-(1-第三-丁基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基、
^ ^ ^ Hi A 土]嘴。定-：2-基]苯基]_3-(2·二甲胺基乙基）脲， 、 132625-1 -231 - 200904813 l-[4-[4-(1-第三-丁基磺醯基環丙基）各[(3卟3_曱基嗎福啉冰 基]响α定-2-基]苯基]-3-(2-經乙基）腺， 1-[4-[4-(1-第三-丁基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉-4_ 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-丙基脲， 1-[4-[4-(1-第三-丁基磺醯基環丙基>6_[(3S)_3_甲基嗎福啉-4_ 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-曱脲， H4_[4_(1_第三-丁基磺醯基環丙基）木[(3s>3_甲基嗎福啉-4_ 基]°密σ定-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]月尿， 1-[4-[4-(1-第三-丁基磺醯基環丙基）各[(3S) 3甲基嗎福啉-4_ 基]鳴σ定_2_基]苯基]_3_(1_經基_2_曱基丙l基)月尿， 1-[4-[4-(1-第三-丁基磺醯基環丙基）_6_[(3S) 3甲基嗎福啉斗 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羥丙基）脉， 1-[4-[4-(1-第三-丁基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4· 基辣°定-2-基]苯基]_3_(1-甲基p比〇坐_4_基）月尿， 3-環丙基-l-[4-[4-[l-(3,5-二氟苯基）項醯基環丙基]_6_[(3S)_3甲 基嗎福啉-4_基]°密啶-2-基]苯基]脉， 3-環丁基-l-[4-[4-[l-(3,5-二氟苯基）確醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲 基嗎福淋-4-基]0^淀-2-基]苯基]腺， 1-[4-[4-[1-(3,5-二氟苯基）績醯基環丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福淋 -4-基辣啶-2-基]苯基]-3-4啶-2-基脲， 1-[4-[4-[1-(3,5-二氟苯基）績醯基環丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-曱基丙基）脲， 1-[4-[4-[1-(3,5-二氟苯基）績醯基環丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基脲， 132625-1 -232- 200904813 基]-6-[(3S)-3-甲基焉镇& l-[4-[4-[l-(3,5-二氟苯基）績醯基環丙 -4-基]p密咬-2-基]苯基]-3-乙膽， 口株 1-[4-[4-[1-(3,5-二氟苯基）績醯基環丙基]_6_[(3S)_3_曱基焉^ -4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-二甲胺基乙基知尿， 1-[4-[4-[1-(3,5-二氟苯基)石黃醯基環丙基]_6_[(3S)-3·甲基嗎 -4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基如尿， 1-[4-[4-[1-(3,5-二氟苯基）續醯基環丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福祙 -4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-丙基脲， / 1-[4-[4-[1-(3,5-二氟苯基）續醯基環丙基]_6[(3S)_3曱基嗎福 -4-基]鳴啶-2-基]苯基]-3-曱脲， 1_[4-[4-[1-(3,5-二氟苯基）績醯基環丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福嘴 _4_基]鳴啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]脲， 1-[4-[4-[1-(3,5-二氟苯基）確醯基環丙基]_6_[(3S)_3•甲基嗎福琳 -4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羥基_2_曱基丙_2_基）脲， 1-[4-[4-[1-(3,5-二氟苯基）績醯基環丙基]_6_[(3S)_3·曱基嗎福啉 -4-基]嘴啶-2-基]苯基]-3-(3-經丙基）脲， 1-[4-[4-[1-(3,5-二氟苯基）續醯基環丙基]_6_[(3S)各甲基嗎福啉 -4-基]喊σ疋-2-基]本基]-3-(1-曱基p比。全冰基）月尿， 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉冰基]_6·(4•甲磺醯基六 氫吡啶-4-基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-曱基-H4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉斗基]_6 (4_甲磺醯基六氫 吡啶-4-基）。密啶-2_基]苯基]脲， 3-(2-二曱胺基乙基H_[4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]_6_(4-甲 磺醯基六氫吡啶斗基）嘧啶_2_基]苯基]脲， 132625-1 - 233 - 200904813 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6_(4_甲磺醯基 六氫吡啶-4-基）嘧啶-2-基]苯基]脲， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(4-甲磺醯基六氫吡啶_4_ 基）喊咬-2-基]苯基]-3-(1-曱基p比π坐_4_基）脲， 3-環丙基-l-[4-[4-(4-環丙基磺醯基六氫吡。定_4_基）_6_[(3S)_3_ 甲基嗎福淋-4-基]嘴。定-2-基]苯基]脲， 1-[4-[4-(4-環丙基磺醯基六氫吡啶冰基）6_[(3S)_3_曱基嗎福 啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲脲， 1·[4-[4-(4-環丙基磺醯基六氫吡啶_4_基）6 [(3S)_3_曱基嗎福 啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 1-[4-[4-(4-環丙基磺醯基六氫吡啶斗基）6 [(3S) 3甲基嗎福 9林-4-基]嘴咬-2-基]本基]-3-(1-曱基？比唾_4_基）脲， 1-[4-[4-[1-苄基·4-(3,5·二氟苯基）磺醯基六氫吡啶·4_ 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶_2_基]笨基]_3•環丙基脲， 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6_(4_曱磺醯基氧 陸圜_4_基）哺啶_2_基]苯基]脲， 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]_6_(4_甲磺醯基氧陸 圜-4-基）。密咬-2-基]苯基]脲， 3-(2-二甲胺基乙基H_[4_[4_[(3S>3_甲基嗎福啉斗基叫I甲 %酸基氧陸園-4-基）哺咬-2-基]苯基姆， ” 3-(2-羥乙基）-Η4_[4_[(3δ)_3_甲基嗎福啉斗基]冬⑷甲磺醯基 氧陸圜_4_基 >密啶-2-基]苯基]脲， 1仰-_-3-甲基嗎福淋冰基]_6件曱績醯基氧陸園冬基） α密啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑冰基）月尿， 132625-1 •234· 200904813 3-壤丙基-l-[4-[4-(4-環丙基磺醯基氧陸圜_4_基）_6_[(3S)_3_甲 基嗎福琳-4-基]嘲啶_2_基]苯基]脲， 1-[4-[4-(4-環丙基磺醯基氧陸圜斗基）_6_[(3S)各曱基嗎福啉 -4-基]嘴啶_2_基]苯基]_3_曱脲， H4-[4-(4-環丙基磺醯基氧陸園冰基）_6_[(3S)各甲基嗎福啉 •4-基]嘧啶-2-基]苯基]_3_(2_二甲胺基乙基）脲， 1-[4-[4-(4-環丙基磺醯基氧陸圜_4基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉 -4-基]哺啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基)脲， 1-[4-[4-(4-環丙基磺醯基氧陸圜_4_基）各[(3S)各甲基嗎福啉 -4-基]嘴咬-2-基]苯基]各(1_甲基吡唑冰基）脲， 1-[4-[4-[4-(4-氯苯基）磺醯基氧陸圜_4_基]各[(38)_3_曱基嗎福 啉-4-基]嘴啶_2-基]苯基]_3_甲脲， 1-[4·[4-[4-(4-氯苯基）磺醯基氧陸園冰基]_6_[(3S)各甲基嗎护 琳_4_基]喷啶_2_基]苯基]_3_(2_二甲胺基乙基）脲， 1-[4_[4_[4-(4-氯苯基）磺醯基氧陸圜-4-基]-6-[(3S)-3-曱基嗎、5 琳I基]嘴咬_2_基]苯基]_3_(2_經乙基輝， ^ 1-[4-[4-[4-(4-氯苯基）磺醯基氧陸圜_4_基]_6_[(3S) 3曱 土馬福 林-4_基]。治。疋-2-基]本基]-3-(1-甲基p比0坐基）月尿， 1-[4-[4-[4-(4-氯苯基）石黃醯基氧陸圜冬基]_6_[(39_3_甲 啉斗基]°密啶-2-基]苯基]-3-環丙基脲， 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_基]_6_[丨_[(4_甲基 H 口墓 唑-2-基）續醯基]環丙基]嘴啶_2_基]苯基]脲， 3-環丁基甲基嗎福啉冰基]·6仆[(4_曱基 唾_2-基）績臨基]環丙基]。密咬_2-基]苯基]脲， 132625-1 - 235 - 200904813 l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]各⑴砂甲基n嘍唑_2_基） 磺醯基]環丙基]嘧啶-2-基]苯基]_3_吡啶·2·基脲， 土 l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉斗基]各⑴恥―甲基_丨，3_噻唑丨基） 磺醯基]環丙基]嘧啶-2-基]苯基]_3_(2_曱基丙基）脲， " l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]甲基-^•嘧唑丨基） 磺醯基]環丙基]嘧啶-2-基]苯基]_3_丙_2_基脲， 土 i•乙基_3_[4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福琳_4_基]邻很甲基#口塞唾 -2-基）績醯基]環丙基]嘯啶·2_基]苯基爾， 3-(2-二甲胺基乙基H_[4-[4_[(3S)各甲基嗎福啉_4基]_6七_[(4_ 曱基-1，3-碟唑-2-基）績醯基]環丙基]哺啶_2_基]苯基輝， 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基甲基·13_ 嘧唑-2-基）績醯基]環丙基]哺啶_2_基]苯基爾， 3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]甲基·^-嘍唑_2_基） 磺醯基]環丙基]嘧啶_2_基]苯基]_ι_丙基脲， 3 曱基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 p林 _4_基]_6_[ι_[(4_ 甲基 _i，3_P塞峻 -2-基）續醯基]環丙基]嘯啶·2_基]苯基]膽， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 4 _4_基]_6_[ι_[(4_ 甲基-^^塞 0坐 _2_基） 磺醯基]環丙基]嘧啶：基]苯基]_3_[4_(三氟甲基）苯基]脲， 3-(1-羥基-2-甲基丙 _2·基）_!_[4_[4_[(3s)-3-甲基嗎福 4 -4_ 基]-6-[l-[(4-甲基-1，3-嘍唑_2_基）績醯基]環丙基]嘧啶各基]苯基] 脲， 3-(3-羥丙基）-l-[4_[4_[(3S)各甲基嗎福啉_4_基]甲基a，3-p塞唑-2-基）石黃醯基]環丙基]„密啶_2_基]苯基]脲， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]曱基_13屬唑_2-基） 132625-1 -236- 200904813 磺醯基]環丙基搾啶_2-基]苯基]_3_(1_甲基吡唑_4_基）服， 1-[4-[4-(1-環己基磺醯基環丙基）_6_[(3S)各甲基嗎福啉冰基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-環丙基脲， 土 3-環丁基-l-[4-[4-(l-環己基磺醯基環丙基）6_[(3s)3甲基嗎 福p林-4-基]°密σ定-2-基]苯基]脲， Η4_[4_(1-環己基磺醯基環丙基）_6_[(3s)-3_曱基嗎福啉斗基] 嘧啶-2-基]苯基]-1-乙脲， 1-[4-[4-(1-環己基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉冰基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-二甲胺基乙基）脲， H4_[4_(1_環己基磺醯基環丙基）6 [(3s) 3甲基嗎福啉冰基] 喷啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 1-[4-[4-(1-環己基磺醯基環丙基）_6_[(3S)各甲基嗎福啉冬基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-甲脲， 1-[4-[4-(1-環己基磺醯基環丙基）6_[(3S) 3甲基嗎福啉基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羥基_2_甲基丙_2_基）月尿， 1-[4-[4-(1-環己基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉冰基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羥丙基）脲， 1-[4-[4-(1-環己基磺醯基環丙基）_6_[(3S)各曱基嗎福啉冬基] 嗜°定-2-基]苯基]·3·(1-甲基？比。垒冰基）月尿， 1_[4-[4-[1-(4-氯苯基）磺醯基環丙基]-6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_ 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-環丙基脲， 1-[4-[4-[1-(4-氣苯基）磺醯基環丙基]_6_旧幻_3_甲基嗎福啉冰 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-環丁基脲， 1-[4-[4-[1-(4-氯苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_ 132625-1 - 237 - 200904813 基]0^咬-2-基]苯基]-3-p比咬_2·基脉， 1-[4-[4-[1-(4-氯苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_f基嗎福 基]哺啶-2-基]苯基]-3-(2-曱基丙基）脲， ^琳-4. 1-[4-[4-[1-(4-氯苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3曱基嗎护 基]嘯咬-2-基]苯基]-3-丙-2-基脉， 4 1-[4-[4-[1-(4-氯苯基）磺醯基環丙基]_6 [(3S) 3_甲基嗎^ 基辣啶-2-基]苯基]-3-甲脲， 、、、福17株-4 f 3-[4-[4-[1-(4·氣苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎辐 基]嘲啶-2-基]苯基]-1-乙脲， 锅琳-4 1-[4-[4-[1-(4-氯苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S) 3_甲基嗎福 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-二甲胺基乙基）脲， 、、、S林4 1_[4-[4-[1-(4-氯苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S) 3_甲基嗎辐〆 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 4' 3-[4-[4-[1-(4-氯苯基）磺醯基環丙基]_6_[(38)_3_甲基嗎福口 基]嘧啶-2-基]苯基H-丙基脲， ％啦'4· 1-[4·[4-[1-(4_氯苯基）磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 基]嚷'啶-2-基]苯基]_3-[4-(三氟甲基）苯基]脲， 1-[4-[4-[1-(4-氣苯基）磺醯基環丙基]_6 [(3s)-3-甲基嗎福口 基]嘧啶-2-基]苯基]_3-(1_經基_2_甲基丙：基）脲，知啉·4_ 1-[4-[4_[1-(4-氯苯基）石黃醯基環丙基]哪妙甲基嗎 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羥丙基）脲， Η4·[4-[Η4-氯苯基）續酿基環丙基]_6 [(38)各甲基嗎福啦冰 基]唯'。疋-2-基]本基]-3-(1-甲基p比。坐冰基）脲， ^ ^ -H4-[4,(3S,3-, ^ „ .4_& ^ _2_& ^ ^ 132625-1 -238- 200904813 基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-環丁基-丨仰-㈣3-甲基嗎福琳喊]冬(1___2_基伽 基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6_(1-吡啶冬基磺醯基環丙 基）¾ 11 定-2-基]苯基]-3-峨咬_2_基脲， Η4”)-3-甲基嗎福，林冰基]_6_(1_峨。定么基石黃醯基環丙 基）嘴。定-2-基]苯基]-3-(2-甲基丙基）脲， 叩-州料曱基嗎福琳冰基]_6_(1♦定_2_基4酿基環丙 基）°密啶-2-基]苯基]-3-丙-2-基脲， 3_甲基-1仰侧-3-甲基嗎福琳冰基]傳峨。定i基續酿基 環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， ^ 3-(2-二甲胺基乙基>H4例MR甲基嗎福啉·4基]_6_(^比 啶-2-基磺醯基環丙基）嘧啶_2_基]苯基]脲， 3-(2-羥乙基H_[4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]_6_(1_吡啶：基 磺醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 土 3-[4-[4-[(3S)-3-甲基，福琳冰基]_6_(1_峨。定絲石黃酿基環丙 基）°密啶-2-基]苯基]-i_丙基脲， H4_[4_[(3S>3-甲基嗎福,林冰基]_6_(1_咕咬_2_基績酸基環丙 基）。密啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]脲， 3-㈣基_2_甲基丙_2_基^仰侧·3_甲基嗎福琳斗 基]-6-(1-吡啶-2-基磺醯基環丙基）嘧啶_2_基]苯基]脲， 吩經丙基以陣柳)-3·甲基嗎福啉斗基]-6_(卜比咬_2_基 磺醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 土 i仰-[(3S)_3_曱基冑福p林冰基定_2_基杨基Μ 132625-1 -239 - 200904813 基）°密°定·2-基]苯基]·3·(1-甲基p比唾_4_基）脲， [4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啦-4-基]-6-(1-甲續醯基環丙基）嘴 基]苯基]脲， X '2 3-環丙基-l_[4-[4-[4-(3,5-二氟苯基）續醯基六氫吡啶、4、基 [(3S)-3-甲基嗎福4木-4-基]°密咬_2-基]苯基]脲， 1·[4-[4-[1-(3-羥丙基磺醯基）環丙基]_6_[(3S) 3_甲基 基技啶-2-基]苯基]各丙·2-基脲， 、4, 3_環丙基-1-[4_[4-[1-(3-經丙基磺醯基）環丙基]_6_[(3s)、3、 嗎福啉_4_基 >密啶-2-基]苯基]脲， 甲暴 3-¾ 丁基-l-[4-[4-[l-(3-羥丙基磺醯基）環丙基]_6 [(3s)、3 嗎福啉-4-基]α密啶_2·基;|苯基]脲， 甲基 1-[4-[4-[1-(3-羥丙基磺醯基）環丙基]6 [(38) 3_曱基嗎福口 基]喷啶-2-基]苯基]-3-Ρ比啶-2-基脲， 表4、 1 [4 [4-[1-(3-羥丙基磺醯基）環丙基]_6 基 基]嘧啶-2-基]苯基]各(2_曱基丙基）脲， 1-乙基羥丙基磺醯基）環丙基]6七3卟3甲基嗎 福琳-4-基]嘲咬_2_基]苯基]脲， 3-(2_羥乙基羥丙基磺醯基）環丙基]-6_[(3S)-3-甲 基嗎福啉_4_基 >密啶-2-基]苯基娜， [4 [4-[1-(3-經丙基磺醯基）環丙基]_6_旧卟I甲基嗎福啉一冬 基]喷咬-2-基]苯基]·3·甲脲， 1例4-[H3-經丙基石黃臨基）環丙基㈣3s)各甲基嗎福琳冰 土]密°疋-2-基]苯基]_3_[4_(三氧甲基）苯基獅， M3老丙基）-44-++(3-經丙基續醯基）環丙基]·6七切各甲 132625-1 -240- 200904813 基嗎福淋-4-基]♦淀-2-基]笨基]脲， 1仰-[1_(3-經丙基石黃酿基）環丙基]_6-_-3-甲基嗎福琳斗 基]。密咬-2-基]苯基]-3-(1-甲基峨唾_4_基）脲， 3-[4-[4-[1-(3-經丙基磺醯基）環丙基]—6-[(3S>3-甲基嗎福啉斗 基]吻σ定·2-基]苯基]·1-丙基腺， 3-(2-二曱胺基乙基沁-卜卜士斤羥丙基磺醯基）環丙 基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福ρ林-4-基]α密。定_2_基]苯基]脲， f 3_(1_羥基·2-甲基丙基羥丙基磺醯基）環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]。密啶-2-基]苯基]脲， KN-二甲基_H2-[4_(甲基胺甲酸基胺基）苯基]嗎福啉冰 基嘧啶-4-基]環丙烷小羧醯胺， 3-甲基小[4-[4-[l-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗羰基]環丙基]_6嗎福 琳-4-基嘧啶_2_基]苯基]脲， 裒丙基1-[2-[4-(甲基胺曱醯基胺基）苯基]_6_嗎福琳冰基 °密σ定-4-基]環丙烷_丨_羧醯胺， I 口 Ν_環丙基-Ν-甲基小[2_[4-(曱基胺甲醯基胺基）苯基]-6-嗎福 林4_基°密啶冰基]環丙烷-1-羧醯胺， 3甲基甲基六氫吡畊小羰基）環丙基]_6-嗎福啉 冰基嘧啶_2_基]苯基]脲， 1'[2屮~(環丙基胺甲醯基胺基）苯基]_6_嗎福啉冰基嘧啶斗 基]Ν，Ν-二甲基環丙烷_丨_羧醯胺， 3 - pr -甘 一 、土 _1-[4-[4-[H(3S)-3-甲基嗎福啉-4-羰基]環丙基]_6_嗎 細啉斗基嘧啶-2-基]苯基]脲， N*iS 1¾ Μ. 1 m 暴小[2·[4-(環丙基胺甲醯基胺基）苯基]-6-嗎福啉-4- 132625-1 -241 - 200904813 基嘴咬-4-基]環丙烧-1-叛醯胺， N-環丙基-1-[2-[4-(環丙基胺甲醯基胺基）苯基]_6_嗎福啉 基°密咬-4-基]-N-甲基環丙烧-1-幾醯胺， 3-環丙基-l-[4-[4-[l-(4-曱基六氫吡畊小羰基）環丙基]_6_嗎栌 啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲， 田 1-[2-[4-(2-羥乙基胺曱醯基胺基）苯基]_6_嗎福啉_4_基嘧啶y 基]-N，N-二甲基環丙烧小叛醯胺， 3_(2-經乙基）-l-[4_[4-[i-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-羰基]環丙基]、6 嗎福啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲， N-環丙基-i_[2-[4-(2-羥乙基胺曱醯基胺基）苯基]_6_嗎福啉< 基°密σ定-4-基]環丙烧_ι_羧醯胺， Ν-環丙基_ι_ρ-[4-(2-羥乙基胺曱醯基胺基）苯基]_6_嗎福琳< 基。密啶-4-基]-N-曱基環丙烷_ι_羧醯胺， 3-(2-¾乙基）_1_[4_[4-[1-(4-曱基六氫吡畊小羰基）環丙基]·6_嗎 福啉-4-基嘧啶_2-基]苯基]脲， 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱磺醯基環兩 基）喷啶-2-基]苯基]硫脲， 3-乙基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱磺醯基環两 基）嘴啶-2-基]笨基]硫脲， 3-(2_經乙基H-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基 環丙基）嘴啶-2-基]苯基]硫脲， 3-(2_二曱胺基乙基）小[4_[4_[(3S)_3·曱基嗎福啉_4_基]_6 (1甲 石黃酿基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]硫脲， 3-環丙基-i_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環 132625-1 -242- 200904813 丙基）嘧啶-2-基]苯基]硫脲， 3_[1-(羥甲基）環丙基] L L 羥丙基磺醯基）環丙 土 -6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]0密啶_2_基]笨基]脲， Η4-[4·[Η3·經丙基績醯基）環丙基]_6_[(3s>3甲基嗎福琳_4_ 土 ]嘴°定-2-基]苯基]_3_(1，2,4-嘍二唑_5_基）脲， 1仰-[1-(3-經丙基績醯基）環丙基]_6 [(3s)_3_甲基嗎福琳冰 基]嘧啶-2-基]苯基]_3_(1H_咪唑_2_基甲基）腺， ^ 1仰♦環丙基續醯基環丁基）冬_冬甲基嗎福琳_4_基] °密啶-2-基]苯基]_3_甲脲， 環丙基-1-[4-[4-(1-環丙基項酿基環丁基）6侧_3甲基嗎 福啦_4-基]哺啶-2-基]苯基]脲， 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丁基>6_[(3S)各甲基嗎福啉_4_基] °密咬-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 3·(2-氰基乙基）-1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丁基）6[(3S)_3甲 基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲， ( 1-[4_[4_(1_環丙基磺醯基環丁基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 街0定-2-基]苯基]·3-(1_甲基p比。坐冰基)月尿， 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丁基）_6_[(3S)_3曱基嗎福啉_4基] °密。定·2-基]苯基]-3_(1沁咪。生_2_基甲基）脲， 3'%丙基-1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環戊基）_6_[⑽_3_甲基嗎 福琳-4-基]嘧。定-2-基]苯基]脲， 1-[4-[4-(1_環丙基磺醯基環戊基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基] °密。定-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， M2-氰基乙基）-1-[4-[4-(1_環丙基磺醯基環戊基）_6_[(3S)-3-甲 132625-1 243 - 200904813 基嗎福啉-4-基]α密啶_2_基]苯基]脲， ΗΜΜΙ-環丙基磺醯基環戊基）_6_[(3S)各甲基嗎福啉_4_基] 嘯咬-2-基]苯基]_3_(3_羥丙基）脲， 3 (1H-咪唑_2_基甲基）小[4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]冬[1_[(心 甲基-1，3-噻唑·2_基）項醯基]環丙基]嘧啶_2_基]苯基]脲， 3'(2-氰基乙基）_H4_[4_[(3S)各曱基嗎福啉_4基]邻你曱基 1，3-嘍唑_2-基）續醯基]環丙基]α密啶_2-基]苯基]脲， # H4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]_6_[Η(4_甲基],3_違唾基） 磺醯基]環丙基]嘴啶I基]苯基]-3-(1，2,4-魂二唑_5_基）脲，土 3-[1-(經甲基）環丙基 h_[4_[4_[(3s)_3_ 甲基嗎福啉 _4_基]_6_[1_[(4_ 甲基·1，3-嘍唑_2_基）磺醯基]環丙基]嘧啶丨基]苯基]脲， 3-(2-氰基乙基^屮^⑴甲磺醯基環丙基）_6_嗎福啉冰基嘧 。定-2-基]苯基]脲， 1-[4-[4-(1-甲磺醯基環丙基）各嗎福啉斗基嘧啶基]苯 基]-3-(l，2,4-遠二唑·5·基)脲， " 3 (1Η米唾-I基甲基卜叫叫曱石㈣基環丙基）_卜嗎福淋 -4-基嘧啶-2-基]苯基ρ尿， 3-(2-氰基乙基M_W4♦乙基石黃醯基環丙基柯3岭甲基 嗎福啉-4-基]嘴啶_2_基]苯基]膽， …H4-[4_(1_乙基續酸基環丙基>6侧各甲基冑福淋冰基]。密 °疋-2-基]苯基]-3-[ι_(羥甲基）環丙基]脲， /[4_[峰乙基碍酿基環丙基）-6-[(3S)-3- f基嗎福，林_4_基搾 °定_2_基]苯基]-3·(ιη-咪唑_2·基甲基）脲， 1仰-降氟苯基）伽基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福琳冬 132625-1 -244- 200904813 基]嘧°疋-2-基]苯基]_3-[1-(羥甲基）環丙基]脲， 3-(2-氰基乙基氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(^)各 甲基嗎福淋-4-基]哺咬-2-基]苯基]脲， 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基）續醯基環丙基]_6__各甲基嗎福啉_4_ 基]嘴。定-2-基]苯基]-3-(1，2,4-違二唾_5_基)脲， H4-[4-[K4-氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S>3_甲基嗎福啉-4_ 基]嘴咬_2_基]苯基]-3-(1Η-口米唑-2-基甲基）脲， 3裒丙基1 [4 [4-[(3S)-3-甲基嗎福淋_4_基]冬…吡啶_2基磺醯 基環戊基）喷啶-2-基]苯基]脲， 3-(2-羥乙基）-H4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉|基]各(1吡啶_2·基 磺醯基環戊基）嘧啶_2—基]苯基]脲， 3-(2-氰基乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6仆吡啶_2_ 基磺醯基環戊基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-(3-羥丙基）-^4-^(38)-3-甲基嗎福啉斗基]_6_(1_吡啶_2_基 續醯基環戊基）》密咬-2-基]苯基姆， 3-環丙基-H4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉斗基]_6_(1_吡啶_2基磺醯 基環丁基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6_(1_吡啶_2_基磺醯基 環丁基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3普羥乙基甲基嗎福啉_4_基]6_(1吡啶：基 磺醯基環丁基）嘧啶-2-基]苯基腾， 3-(2-氰基乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6 (1_吡啶-2_ 基磺醯基環丁基）嘧啶-2-基]苯基;|脲， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]_6-(ι_吡啶_2_基磺醯基環丁 132625-1 -245 - 200904813 基）嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基）脲， 3-(1Η-咪峻-2-基甲基）-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉冰基]6 (1峨 啶-2-基磺醯基環丁基）《密啶_2_基]苯基]脲， 3-環丙基-H4-[4-[H4-敗苯基）績酸基環丙基]_6_嗎福琳_4_基 嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-(2-氰基乙基）-l-[4-[4-[l-(4-氟苯基）績醯基環丙基]_6_嗎福啉 -4-基嘧啶-2-基]苯基]脲， 嗎福啉斗基嘧啶_2_基] 丙基]·6_嗎福啉-4-基嘧 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基）績醯基環丙基]_6_ 苯基]-3-(l，2,4-嘧二唑-5-基)脲， 1-乙基-3-[4-[4-[l-(4-氟苯基）磺醯基環 啶-2-基]苯基]脲， 3-[4-[4-[1-(4-氟苯基)績醯基環丙基]_6_嗎福 苯基Η-甲脲， 3-[4-[4-[1-(4-氟苯基)績醯基環丙基]_6_馬福 本基]-1-(1-甲基ρ比〇坐-4-基）月尿， ' 土岔'疋~2-基]
3-(2-羥乙基）-1-[4-[4-嗎福啉_4_基·卜⑴吨〜 基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 疋~4·基續酸基環丙 1-(1-甲基吡唑斗基）-3-[4-[4-嗎福啉I基 基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， （丨咐°定基磺醯 1-甲基-3-[4-[4-嗎福 p林-4-基α定、4 啶-2-基]苯基]脲， 基磺醯基環兩基）嘴 1-乙基-3-[4-[4-嗎福ρ林-4-基-6-(l-u比。定其 啶-2-基]苯基]脲， 太嶮醯基環内基）哺 3-環丙基-1-[4-[4-嗎福啉斗基，比啤 疋'4、基磺醯基環丙基） 132625-1 -246 - 200904813 嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-(2-氰基乙基）-1-[4-[4-嗎福啉_4_基-6-(1-吡啶-4-基磺醯基環 丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-(3-經丙基）-1-[4-[4-嗎福啉_4_基_6_(丨_吡啶_4_基磺醯基環丙 基）嘧啶-2-基]苯基]脲， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]曱磺醯基環丙基）嗜咬 _2-基]苯基]-3·(1，3-ρ塞嗤-2-基）脲， 3-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉冰基]甲磺醯基環丙基）嘧咬 -2-基]苯基]-1-(5-曱基p比畊_2·基）脲， l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]_6_(1_曱磺醯基環丙基）嘧啶 _2_基]苯基]-3-(1,3-p号唾-2-基）脲， 3-(3-羥丙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]_6_(1_甲磺醯基 環丙基）0¾ D定-2-基]苯基]脲， 1-[4-[4-[1-(笨磺醯基）環丙基]·6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-環丙基脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基甲基嗎福啉斗基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-環丁基脉， 1_[4_[4_[1_(笨磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]嘧啶 _2_基]苯基]-3-(3,3,3-三氟_2-羥丙基爾， H4-MH苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)各甲基嗎福啉斗基♦定 -2-基]苯基]-3-丙-2-基月尿， HHHH苯石黃醯基）環丙基]_6_[(38)各曱基嗎福4冰基]嘴啶 -2-基]苯基]-1·乙腸， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)各曱基嗎福啉冰基]嘴啶 132625-1 •247 · 200904813 -2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 苯磺醯基）環丙基]_6_[(38)各甲基嗎福啉冰基]嘧啶 -2-基]本基]-1-丙基服， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(38)_3_曱基嗎福啉斗基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-甲脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6 [(3S) 3甲基嗎福啉斗基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(1-羥基_2_甲基丙_2_基）脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基>6_[(38)各曱基嗎福啉斗基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(3-經丙基）脲， 1-[4-[4-[1-(笨磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉斗基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(2-氰基乙基）脲， H4-[4-[l-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基]嘧啶 _2_基]苯基]-3-(111-°米唾·2_基甲基)脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉斗基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-[1-(羥曱基）環丙基]脲， H4-[4-[l-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(環氧丙烷_3_基）脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(38)_3_曱基嗎福啉基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(1，2,4-p塞二唾-5-基)脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉_4基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(1-甲基p比嗤_4_基）脲， H4-[4-[l-(苯磺醯基）環丁基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉+基]嘴咬 -2-基]苯基]-3-環丙基腿， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丁基]_6_[(3S)各甲基嗎福啉·4基]嗜唆 132625-1 -248 - 200904813 -2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 辐啉-4-基]嘧啶 福p林-4-基]。密咬 辐琳-4-基]嘧啶 福琳-4-基]嘧咬 福琳-4-基]嘴0定 H4-[4-[l-(苯磺醯基）環丁基]-6-[(3S)-3-曱基喝 -2-基]苯基]-3-甲脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丁基]-6-[(3S)-3-甲基,馬 -2-基]苯基]-3-(1-甲基ρ比嗤-4-基)月尿， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環戊基]_6_[(3S)_3_曱基喝 -2-基]苯基]-3-環丙基脈， 1-[4_[4-[1-(苯石黃醯基）環戊基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 -2-基]苯基]-3-(2-經乙基）脲， 基嗎福琳-4-基]嘧啶 1-[4-[4-[1-(苯石黃醯基）環戊基]_6_[(3S)-3-曱 -2-基]苯基]-3-(3-經丙基）膽， 1-[4-[4-[1-(苯績醯基）環戊基]_6_[(3s)_3_曱基嗎 -2-基]本基]-3-(2-氰基乙基）脲， 1-[4-[4-[4-(3-羥丙基磺醯基）氧陸圜斗基]_6_[(3s)各甲芙 啉-4-基]口密啶-2-基]苯基]-3-甲脲， 土 ' 1-乙基-344-(4-+(3-羥丙基磺醯基）氧陸園+基]_6 [(3s)_3甲 基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-環丙基-H4-[4-[4-(3-羥丙基磺醯基）氧陸圜_4_基] 6 [(3s)_3 曱基嗎福琳-4-基]嘴咬-2-基]苯基]脲， 3-環丁基-H4-[4-[4-(3-羥丙基磺醯基）氧陸圜冰基]_6_[(3s)_3 曱基嗎福琳-4-基]«密。定-2-基]苯基]脲， 3-(2-氰基乙基>H4_[4_[4_(3_羥丙基磺醯基）氧陸圜_4 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]σ密咬_2_基]苯基]脲， 3-[4-[4-[4-(3-經丙基磺醯基）氧陸圜_4•基]_6_[(38)_3_甲基嗎福 132625-1 -249- 200904813 啉-4-基]嘴啶_2_基]苯基]-1-丙基脲， 3-(2-經乙基）-l-[4-[4-[4-(3-經丙基磺醯基）氧陸圜_4 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基p尿， 1-[4-[4-[4-(3-經丙基磺醯基）氧陸圜冰基]冬旧如-甲基嗎福 B林-4_基辣α定基]苯基]-3-(1-甲基p比峻_4_基爾， 1-[4-[4-[4-(3-經丙基磺酸基）氧陸圜_4_基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福 4木-Φ·基]嘴咬·2·基]苯基]_3-(1，3_ρ塞唾_2_基）月尿， 1-[4-[4-[1-(3-羥丙基磺醯基）環丙基]_6_[(3S)冬甲基嗎福啉_4 基]°密π定-2-基]苯基]-3-(1，3-p塞唾-2-基)脲， 1-環丙基-344-+1(3-羥丙基磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_甲基 嗎福3林-木基]嗜咬·2_基]苯基]-1-甲脲， 1-[4-[4-[Η3-經丙基確酿基）環丙基]_6_[(38>3_甲基嗎福淋_4 基；10¾啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基環丙基)脲， 3-(2,2-二氟乙基羥丙基磺醯基）環丙基]各[(%)_ 3-甲基嗎福啉-4-基]喷啶_2_基]苯基]脲， 3-第三-丁基-ΐ-μ-μ##-羥丙基磺醯基）環丙基3甲 基嗎福》林-4-基]。密啶-2·基]笨基]脲， 3-氰基-ΗΗΗΗ3-經丙基續酿基）環@基]·6_[(38)_3甲基嗎 福ρ林-4-基]嘴咬_2_基]苯基姆， 3-經基仰-[4-[1-(3-經丙基績酿基）環丙基]各[叫3_甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]四氫吡咯_丨_羧醯胺， Η4-[4-Π-(3-經丙基石黃酿基）環丙基]甲基嗎福淋4 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲磺醯基乙基）脲， HU-工氧硫伍園士基）_κ[4仰分經丙基磺醯基）環丙 132625-1 -250- 200904813 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 2- [[4-[4-[1-(3-羥丙基磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺甲醯基胺基]-Ν,Ν-二甲基乙醯胺， l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺醯基環丙 基）嘧啶-2-基]苯基]-3-(1,2,4-嘧二唑-5-基）脲， 3- (1Η-咪唑-2-基曱基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-吡 啶-2-基磺醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-[1-[1-(經甲基）¾ 丙基]-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 11 林-4-基]-6-(1_ 吡啶-2-基磺醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-(1Η-咪唑-2-基甲基）-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-吡 啶-4-基磺醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-[1-(經曱基）¾ 丙基]-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(1-ρ比 啶-4-基磺醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 1_[4-[4-[4-(苯磺醯基）氧陸圜-4-基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-甲脲， 3-[4-[4-[4-(苯磺醯基）氧陸圜-4-基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-1-乙脲， 1_[4-[4-[4-(苯磺醯基）氧陸圜-4-基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] 。密σ定-2-基]苯基]-3-¾丙基赚* 1_[4-[4-[4-(苯磺醯基）氧陸圜-4-基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] σ密σ定-2-基]苯基]-3-(2-¾乙基）脉， 1_[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]-6-嗎福啉-4-基嘧啶-2-基]苯 基]-3-環丙基脲， 3-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]-6-嗎福啉-4-基嘧啶-2-基]苯 132625-1 -251 - 200904813 基]-1-乙膽， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]& 基]-3-(2-經乙基）脲， 、？田基％ °定-2-基]苯 3-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環 基]小甲脲， ‘馬則木基]笨 基]-3-(3-羥丙基）脲， 疋Z基]本 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基 ’子田林冰基，咬·2·其1焚 基]-3-(2-氰基乙基）脲， 1]本 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基 J $知林-4-基，咬_2_美1笑 基]-3-(l，2,4-嘧二唑·5_基）脲， "体 3-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基] 7 π j 土 _! 〇馬褐啉_4_基嘧啶冬基]苯 基]-1-(1-甲基吡唾-4-基）脲， 3-¾ ^ „ _4.& ^ _ι>ρ. 唑-2-基）績醯基]環戊基]嘧啶_2_基]苯基]脲， 3-(2-羥乙基甲基嗎福啉_4基]各[丨取甲基_13_ 噻唑-2-基）確醯基]環戊基]π密啶_2_基]苯基]膽， 3-(2-氰基乙基甲基嗎福啉冰基]_6 [1[(4甲基 -1，3-嘧唑-2-基）磺醯基]環戊基]嘧啶_2_基]苯基]脲， 3-(3-羥丙基甲基嗎福啉冰基^[丨⑽甲基Μ— 11塞嗤-2-基）績醯基]環戊基]嗜啶_2_基]苯基]赚， N-[4-[4-[l-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(38)_3_甲基嗎福啉·4基]嘧 啶-2-基]苯基]_3-經基四氫吡咯_1_羧醯胺， 2-[[4-[4-[1-(苯磺醢基）環丙基]_6_[(38)_3_曱基嗎福淋_4_基]嘧 132625-1 •252· 200904813 啶-2-基]苯基]胺甲醯基胺基]醋酸， 2- [[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]胺甲醯基胺基]-N，N-二曱基乙醯胺， 3- [4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]-1-環丙基-1-甲脲， 1_[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(2-氣基乙基）脉’ 1_[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丁基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(2-氰基乙基）脲， 1_[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(1Η-咪唑-2-基曱基）脲， 1_[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(1-曱基吡唑-3-基）脲， 3-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]-1-(5-甲基-1，2』号唑-3-基）脲， 1_[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(2,2-二氟乙基）脲， 1_[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(1,3-呤唑-2-基）脲， 1_[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(1,2-咩唑-3-基）脲， 1_[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基）脲， 1_[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶 132625-1 -253 - 200904813 -2-基]苯基]-3-(1-甲基咪唑_4_基）脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉斗基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-[(2S)-l-羥丙-2-基]脲， 1_[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉·4·基]嘧啶 基]苯基]-3_[(2R)-1-經丙-2-基]脲， 1_[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(2-氣乙基）脲， 1-[4-[4-(1-乙基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基]嘧 啶-2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基於尿， 3-(2,2-一氟乙基）-l-[4-[4-(l-乙基石黃醯基環丙基）_6_[(3S)_3曱基 嗎福啉-4-基]。密啶-2-基]笨基]脲， 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3·曱基嗎福啉_4基] αίδ °定-2-基]苯基]-3-甲硫腺， 3-環丙基-1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）6_[(3S)_3_甲基嗎 福啉-4-基]嘴啶-2-基]苯基]硫脲， 1-[4_[4_(1_環丙基磺醯基環丙基）各[(3S)_3_甲基嗎福啉I基] 哺啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）硫脲， 3環丁基-l-[4-[4-[l-(3-羥丙基磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_甲基 嗎福啉-4-基 >密啶_2-基]笨基]硫脲， 3-(2-氰基乙基”-陣-叫經丙基石黃酿基）環$基X七聊_ 曱基嗎福啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]硫脲， 3-(3-經丙基）-1-[4-[4-[1-(3-經丙基磺醯基）環丙基神哪甲 基嗎福4 -4-基 >密啶·2-基]苯基]硫脲， 1-[4-[4-[1-(3-㈣基續酿基）環θ基柯哪-甲基嗎福淋冰 132625-1 •254- 200904813 基]嘧σ定-2-基]苯基]_3_甲硫脲， t環丙基_1·剛吩經丙基磺酿基）環丙基].6憐3_甲基 嗎福啉-4-基]嗜啶-2-基]苯基]琉脲， 3-(2-羥乙基H_[4朴[吩經丙基磺醯基）環丙基μ [⑽士甲 基嗎福啉-4-基卜密啶_2_基]苯基]硫脲， 1-[4-[4-[Κ3-經丙基石黃醯基）環@基]_6 [(38) 3甲基嗎福啦冰 基]嘧啶-2_基]苯基]·3·(1_甲基吡唑斗基）硫脲， _ 1-乙基-Η4-ΜΗ3-經丙基磺醯基）環丙基柯聊甲基嗎 福啉-4-基辣啶-2-基]苯基]硫脲， 3-[4-[4-[Η3·㈣基績SS基）環丙基]_6_[(3岭甲基嗎福淋冰 基 >密啶-2-基]苯基]-1-丙硫脲， 3-(3-羥丙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]_6 (1_甲磺醯基 環丙基）嘧啶-2-基]苯基]硫脲， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6·〇_甲磺醯基環丙基）嘧啶 -2-基]苯基]_3-丙硫脲， l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]_6_(1_ f磺醯基環丙基）嘧啶 -2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基）硫脲， 3-甲基小[4-[4_[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基卜卜队甲基唾 -2-基）續醯基]環丙基卜密啶_2_基]苯基]硫脲， 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉 _4_基]-6-[l-[(4-甲基-1，3_；>塞 唾-2-基）績醯基]環丙基]〇密啶_2_基]苯基]硫脲， 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 ρ林 _4_基]_6-[1-[(4_甲基·！ 3_ 嘍唑-2-基）橫醯基]環丙基]嘧啶_2_基]苯基]硫膦， 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)-3-曱基嗎福啦_4_ 132625-1 • 255 - 200904813 基]°密咬-2-基]苯基]_3_甲硫脉， 3-環丙基-l-[4-[4-[l-(4-氟苯基）確醯基環丙基]_6_[(3S) 3甲義 嗎福啉冬基]嘴啶_2_基]苯基]硫脲， 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S>3_甲基嗎福啉哨 基]嘧啶-2-基]苯基]_3-(2-羥乙基）硫脲， H4-[4-[l-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-環丙基硫脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑_4_基）硫脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(3-經丙基）硫脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3·曱基嗎福啉_4基城嘴 -2-基]苯基]-3-(2-氰基乙基）硫脲， 3-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]嘲咬 -2-基]苯基]-1-乙硫脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉斗基卜密咬 -2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）硫脲， 1-[4_[4_[1-(本石頁醯基）j展丙基]_6_[(3S)-3-曱基嗎福b林_4_基]。密α定 -2-基]苯基]-3-甲硫脲， 1-[4-[4-[1-(本崎酸基）ί衷丙基]_6-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4-基]„密π定 -2-基]苯基]-3-(1Η-咪唑-2-基甲基）硫脲， 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-吡嘴斗基 磺醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]硫脲， 3-環丙基-H4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-Ρ比啶冬基續酿 132625-1 -256- 200904813 基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]硫脲， 3_甲基-IIWPS)—3-甲基嗎福琳冰基叫^比啶斗基磺醯基 壞丙基）响σ定-2-基]苯基]硫腸， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3卟3_曱基嗎福啉_4基]嘧啶 -2_基]苯基]-Ml-羥基_2-甲基丙_2_基）硫脲， 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]各卜⑹甲基4,3 4. 嘧二唑-2-基）績醯基]環丙基]嘧啶_2_基]笨基]脉， 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]冬㈣5甲基心，^嘧 二唾-2-基）績醯基]環丙基辣。定_2·基]笨基爾， 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉斗基隹唑_2_基 石黃酿基）環丙基]嘴啶-2-基]苯基]脲， 3甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4·基]塞。坐_2基石黃 醯基）環丙基]嘴σ定_2_基]苯基]腺， Η4-[4-[Η1Η-咪唑-2-基磺醯基）環丙基]_6_[(3卟3_甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲脲， 3-環丙基-1-[4-[4-[1-(1Η-咪唑-2-基磺醯基）環丙基]_6_[(聊3_甲 基嗎福啉-4-基]哺啶-2-基]苯基]脲， 3-(2-氰基乙基）-i_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]·6_(1_ f磺醯 基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]硫脲， 3-環丙基-H4-[4-[H(4-甲基-1，3-嘧唑_2_基）磺醯基]環丙基]_6_ 嗎福啉-4-基嘧啶_2-基]苯基]脲， 3-(2-羥乙基甲基+34唑士基）磺醯基]環丙 基]-6-嗎福啉_4_基嘧啶_2_基]苯基]脲， 3-(1·甲基吡唑-4-基>H4_[4_[H(4_甲基·u喊唑i基）績醯基] 132625-1 - 257 - 200904813 環丙基]-6-嗎福P林-4-基嗜σ定_2_基]苯其]膽， 3-甲基-Η4-[4_[Η(4_甲基.…塞坐_2_基）續酿基]環丙基 福啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲， 1-乙基州-叫队甲基]，3.喧。垒_2•基）績醯基]環丙基 福啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-環丁基條叫队曱基]，3_喧。坐_2•基）續酿基]環丙基沁 嗎福琳-4-基禮咬-2-基]苯基]脉， 3普氰基6基甲基·13+坐_2_基)磧酿基]環丙 基]-6-嗎福啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-[4-[4_[H(4_甲基。坐_2_基）續醯基]環丙基]各嗎福啦μ 基喷啶-2-基]苯基]-μ丙基脲， 1件甲基-U如·2_基)續醯基]環丙基]_6_嗎福琳I 基嘧啶-2-基]苯基]_3·丙_2_基脲， 3-環丙基4仰___經丙基確酿基）環丁基叫卿3·甲基 嗎祸啉斗基]嘧啶-2-基]苯基]脲， ^仰倾丙基績醯基）環丁基]_6侧_3甲基嗎福淋冰 基Hi-2-基]苯基]·3_甲脲， 美^2,乙基仏叫叫經丙基確酿基）環丁基卿如甲 土馬褐啉斗基]嘧啶-2-基]苯基]脲， (I基乙基^-[叫叫經丙基續酿基）環丁基]_6 [(即_ 基嗎福啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]脲， A ^Τ[1伽丙基績酿基）環丁基]_6懈3-甲基嗎福淋冰 街定-2-基]苯基]_3_(μ甲基吡唑_4_基）月尿， )if T ^ ]_6_[(3s>3_ ^ ^ ^ ^ _4_ 132625-1 -258 - 200904813 基]嘴啶-2-基;i苯基]_3佩味唾_2_基甲基)膽， 3—-¼丙基」仰仰.經丙基續酸基）環&基]各[(即-甲基 嗎福啉斗基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 3私羥乙基）-丨仰…分經丙基磺醯基）環戊基]各[⑽各甲 基嗎福啉_4_基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 3 (2鼠基乙基經丙基績醯基）環戊基]各[(即_ 甲基嗎福啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]脲， 3_(3,丙基）-1仰七分經丙基磺醯基）環戊基]A柳)_3甲 基嗎福啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]脲， 1乙基邻-㈣分經丙基石黃酿基）環了基]_6侧_3_甲基嗎 福琳冬基]哺啶-2-基]苯基]脲， 3-W4-[H3_經丙基續醯基）環了基&[叫3·甲基_福琳斗 基]喷啶-2-基]苯基]_；[_丙基脲， 3-(3-說丙基）_H4_[441_(3_經丙基磺醯基）環丁基]_6 [㈣各曱 基嗎福啉-4-基;h密啶-2-基]苯基]脲， H4-WK3-經丙基績醯基）環丁基]_6柳>3.甲基嗎福淋_4_ 基]嗜咬-2-基]苯基]-3-(1-(1,2』号唾-3-基）脲， 3-(2-氟基乙基)-1-[4-[4-[1-(3-經丙基績酿基）環了基]_ό-咖I 甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-(2,2-二氟乙基）-1-[4-[4-[1-(3-羥丙基磺醯基）環丁 基]_6_[(3s)_ 3-曱基嗎福啉-4-基 >密啶-2-基]苯基]脲， 3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基羥丙基磺醯基）環丁 基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘴啶_2_基]苯基姆， 3-[(2S)-l-羥丙-2-基]-1-[4-[4-[1-(3-羥丙基磺醯基）環丁 基]_6_ 132625-1 -259- 200904813 [(3S)-3-甲基嗎福琳_4_基]嘧啶_2_基]苯基]月尿， 3-[(2R)-l-赵丙-2-基]-ΐ_[4_[4Κ3_羥丙基磺醯基）環丁 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]嘧啶_2_基]苯基]脲， 1-[4-[4-[1-(3-羥丙基磺醯基）環丁基]_6_[(3S)各甲基嗎福啉斗 基]哺σ定_2_基]苯基]-3-(l，2,4-p塞二。坐_5_基)腺， 1- [4-[4_[1-(3-羥丙基磺醢基）環丁基]各[(3S>3_甲基嗎福啉斗 基]鳴咬_2_基]苯基]_3-(1，3_遠嗤_2_基)月尿， N-[2-[l-[2-[4-(環丙基胺甲醯基胺基）苯基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福 琳-4-基]嘴咬-4-基]環丙基]續醯基乙基]乙醯胺， N-[2-[H2-[4-(乙基胺甲醯基胺基）苯基]各[(3S)各甲基嗎福啉 -4-基]嘴啶-4-基]環丙基]磺醯基乙基]乙醯胺， 2- [1-[2-[4-(環丙基胺甲醯基胺基）苯基]各嗎福啉斗基嘧啶| 基]環丙基]磺醯基乙醯胺， 2- [1-[2-[4-(環丙基胺甲醢基胺基）苯基]_6嗎福啉氺基嘧啶4 基]環丙基]績醯基-N-甲基乙醯胺， 3- 環丙基-l-[4-[4-[l-(2-羥乙基磺醯基）環丙基]各 山 v袖p林-4-其 ，啶-2-基]苯基]脲， 卷 1_[4_[4_[1_(2_經乙基磺醯基）環丙基]_6_嗎福 4 苯基]-3-曱脲， I] 3-乙基-1-[4-[4-[1-(2-羥乙基磺醯基）環丙基]_6_嗎福啉4 啶-2-基]苯基]脲，1-[4-[4-[1-(5-氟基ρ比咬-2-基）績醯基環丙基]_6_[(3s)、3甲 福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-曱脲， 3-環丙基-l-[4-[4-[l-(5-氟基ρ比咬-2-基）續醢基環内烏]6 基嗜 基嗎 t(3S> 132625-1 -260- 200904813 3-甲基嗎福p林基]嘴„定_2_基]苯基]脉， Ν，Ν-二甲基_6_[1_[2-[4_(曱基胺甲醯基胺基）苯基]啊(38)_3_甲 基嗎福淋_4_基]嘴啶_4_基]環丙基掩醯基吡啶_3_羧醯胺， 6-[1-[2-[4-(環丙基胺甲醯基胺基）苯基]_6_[(3S)各曱基嗎福啉 -4-基辣啶-4-基]環丙基]確醯基_Ν，Ν^曱基吡啶斗羧醯胺， N，N-二曱基-3-[1-[2-[4-(曱基胺甲醯基胺基）苯基]_6_[(3S)_3甲 基嗎福# -4-基]鳴啶-4-基]環丙基]續醯基吡啶_2_羧醯胺， 3-[1-[2-[4-(環丙基胺甲醯基胺基）苯基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉 -4-基]嘲咬-4-基]環丙基]績醯基·Ν，Ν_二曱基吡啶_2_羧醯胺， 1-[4-[4-[1-(2-曱氧基乙基磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福 啉-4-基]哺啶_2_基]苯基]_3·曱脲， 3-環丙基-l-[2-氟基-4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基]-6-(1-曱績醯 基環丙基）。密啶-2-基]苯基]脲， H2-氟基-4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]·6_(1_甲磺醯基環丙 基）°密啶-2-基]苯基]_3_甲脲， 3-乙基-1-[2-氟基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6_(1_甲磺醯基 環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 1-[2-氟基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉·4_基]冬(1•甲磺醯基環丙 基）嘯啶-2-基]苯基]_3_(2_羥乙基）脲， 1-Ρ-氟基-4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉斗基]_6_(1_甲磺醯基環丙 基）鳴咬-2-基]苯基]_3-(i-甲基吡唑_4·基）脲， 1-[4-[4-[1-(3-氟苯基）磺醯基環丙基]·6·[(38>3_曱基嗎福啉_4· 基]鳴啶-2-基]苯基；]_3_曱脲， 3-環丙基-1-[4-[4-[1-(3-敗苯基）續醯基環丙基]_6_[(3S)各甲基 132625-1 •261 - 200904813 嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 1-[4-[4-[1-(3-氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)冬甲基嗎福啉_4· 基]1€。定-2-基]苯基]_3-(2·經乙基）脲， 3-(2-氟基乙基）-1-[4-[4-[1-(3-氟苯基）磺酸基環丙基]_6_[(38)_3_ 甲基嗎福啉-4-基 >密啶-2-基]笨基]脲， 3-(2,2-二氟乙基）-l-[4-[4-[l-(3-氟苯基）績醯基環丙基]-6_[(3s)-3-甲基嗎福啉-4-基]«密啶_2_基]苯基爾， 1-乙基-3-[4-[4-[l-(3-氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3扑3_甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 1-[4-[4-[1-(3-氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S>3曱基嗎福啉冰 基]喷咬-2-基]苯基]-3-(1-甲基p比。坐_4_基）脲， 3-甲基小[4_[4_[(3S>3_曱基嗎福啉_4基]_6_[1(2甲基苯基）磺 醯基環丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)_3-曱基嗎福啉斗基]各叫2·甲基苯基） 磺醯基環丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-(2-羥乙基斤士十㈣奸甲基嗎福啉冰基甲基苯 基）績醯基環丙基]嘴。定-2-基]苯基]腸， 3-(2-氟基乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉斗基]_6 [1_(2_甲基 苯基）確醯基環丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 3_(2,2_二氟乙基）-l-[4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4’基]邻Ο甲基 苯基）石黃St基環丙基]鳴咬-2-基]苯基]脲， 1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]木以#甲基苯基㈣ 醯基環丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲， l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉士基叫丨普甲基苯基）續酸基環 132625-1 -262- 200904813 丙基]°密啶_2_基]苯基]-3-(1-曱基吡唑-4-基）脲， 1_[4-[4-[1-(1，3-二曱基吡唑-4-基）績醯基環丙基]_6_[(3S)_3_曱基 嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-曱脲， 3-環丙基-l-[4-[4-[l-(l，3-二曱基吡唑_4_基）續醯基環丙基]_6_ [(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧咬-2-基]苯基]脉， 1-[4-[4-[1-(1，3-二甲基吡唑-4-基）續醯基環丙基]_6_[(3S)_3甲基 嗎福琳_4_基]。密α定-2-基]苯基]_3_(2_經乙基）月尿，
1-[4-[4-[1-(1，3·二甲基吡唑斗基）石黃醯基環丙基]_6_[(3s)-3-甲基 嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]·3_(2_氟基乙基）腿， 3-(2,2-二氟乙基卜叫叫仰二f基⑽_4_基基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉冬基]嘧啶_2_基]苯基]脲， 二甲基❹_4_基)續醯基環丙基]各啊_3_甲基 嗎福啉-4-基]喊啶-2-基]苯基]-1-乙脲， 1-[4-[4-[1-(1，3-一甲基口比咬_4_基）續醯基環丙基]·6_[(38)_3_甲基 嗎福啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]_3_(1_甲基吡唑斗基）膽， 3·環丙基小[4-[4_嗎福琳冰基_6_(1_m基石黃酿基環丙基） 嘧啶-2-基]苯基]脲， 醯基環丙基）嘧 3-甲基-l-[4-[4-嗎福啉斗基_6·(1_吡啶_2_基磺 啶-2-基]苯基]脲， 17定-2-基續醯基環丙基）。密 3-乙基-1-[4-[4-嗎福啉_4_基士⑴峨 啶-2-基]苯基]脲， 3-(2-羥乙基）小[4_[4_嗎福啉 基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-0 甲基吡唑-4-基）_ι_[4·[4- -4-基-6-(1-吡啶_2_基磺醯基環丙 嗎福淋_4_基-6-(1-吡啶-2-基磺醯 132625-1 - 263 - 200904813 基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 1-[4-[4-[1-(2-氟基-4-曱胺基苯基）磺醯基環丙基]各[(3S)_3甲 基嗎福啉-4-基]嘴啶-2-基]苯基]-3-甲脲， 3-環丙基-1_[4-[4-[1-(2,4-二氟笨基）績醯基環丙基]冬[(38)_3_甲 基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 1-[4-[4-[1-(2,4-二氟苯基）續醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉 -4-基]嘴啶-2-基]苯基]-3-(2-經乙基）脲， 1-[4-[4-[1-(2,4-二氟苯基)續醯基環丙基]_6_[(38)_3_甲基嗎福啉 -4-基]鳴啶-2-基]苯基]_3-(2-氟基乙基）脲， 3-(2,2-二氟乙基）-l-[4-[4-[ 1-(2,4-二氟苯基）績醯基環丙基]_6_ [(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]脲， 3-[4-[4-[1-(2,4-二氟苯基）續醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉 -4-基]嘲啶，2-基]苯基]-1-乙脲， 1-[4-[4-[1-(2,4-二氟苯基)續醯基環丙基]各[(3S)_3_甲基嗎福啉 -4-基 >密啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑冰基）躲， 1-[4-[4-[1-(2,4-二氟苯基)續醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉 -4-基]嘴咬-2-基]苯基]-3-[(l-經基環丙基）甲基]膽， 1-[4-[4-[1-(2-氟苯基）續醯基環丙基]_6_[(3S)_3甲基嗎福啉-4_ 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲脲， 3-%丙基-l-[4-[4-[l-(2-敗苯基）續醯基環丙基]_6_[(3S)_3甲基 嗎福ρ林_4_基]哺咬_2_基]苯基]脲， 1_[4-[4-[1-(2-氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_ 基]喷啶_2-基]苯基]-3-(2-經乙基）脲， 3-(2-氟基乙基）-1-[4-[4-[1-(2-氟苯基）磺醢基環丙基]_6_[(3S)_3_ 132625-1 -264- 200904813 甲基嗎福啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]脲， 3_(2,2_二氟乙基氟苯基）續醯基環丙基]·6_[(3δ)_ 3-甲基嗎福-4-基]喷啶_2_基]苯基]脲， 1-乙基-3-[4-[4-[1-(2-氟苯基）確醯基環丙基]6侧_3_曱基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 1-[4-[4-[1_(2_氟苯基鳩醯基環丙基]_6_[(3S)_3•甲基嗎福琳_4_ 基]°密。定-2-基]本基]-3-(ΐ·甲基p比唾冰基）脲， Η4-[4-[1-(2-氟笨基）磺醯基環丙基]·6_[(3S>3_甲基嗎福啉-4_ 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(i-羥基環丙基）曱基]脲， 1-[4-[4-[1-[(3,5-二甲基ή。坐_4_基)續醯基]環丙基]_6_隣3_ 甲基嗎福p林-4-基]喷cr定_2_基]苯基]_3_甲脲， 3環丙基1 [4-[4-[1-[(3,5-二甲基_1，2_。号唑_4_基）石黃醯基]環丙 基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳_4_基]嘴咬_2_基]苯基]脲， 1-[4-[4-[1-[(3,5-二甲基_1;2_哼唑冬基）續醯基]環丙基 甲基嗎福啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]_3_(2_羥乙基）脉， 1_[4-[4-[1-[(3,5-二甲基^噚唑斗基）續醯基]環丙基]_6_[(3卟3_ 甲基嗎福啉-4-基]嘧啶冬基]苯基]冬(2_氟基乙基）赚， 3-(2,2-二氟乙基）-l-[4_[4-[l-[(3,5-二甲基号唑斗基）磺醯基] 環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]嘧啶_2_基]苯基]脲， 1-[4-[4-[1-[(3,5-二甲基]，号唑_4_基）績醯基]環丙基]_6 [⑽-3_ 甲基嗎福啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]_3_[(1_羥基環丙基）甲基]脲， 3-[4-[4-[1-[(3,5-二甲基]，>号唑 _4_基）石黃醯基]環丙基]_6_[(3S) 3_ 曱基嗎福'•林-4-基]嗜。定_2_基]苯基]_ι_乙脲， 1-[4_[4_[1_[(3,5-二曱基 _!，2』号唑 _4_基）續醯基]環丙基]_6_[(3S)_3_ 132625-1 -265 - 200904813 曱基嗎福p林-4-基]嘴咬-2-基]苯基]-3-(1-甲基p比峻-4-基）脲， 1-[4-[4-[1-(2,5-二氟苯基）石黃酿基環丙基]_6_[(3S)-3-曱基嗎福p林 -4-基]σ密咬-2-基]苯基]-3-甲月尿， 3-環丙基-1-[4-[4-[1-(2,5-二氟苯基）續醯基環丙基]_6_[(3S)_3曱 基嗎福p林-4-基]續σ定-2-基]苯基]脉， 1-[4-[4-[1-(2,5-二氟笨基）續醯基環丙基]_6_[(3s)_3-曱基嗎福淋 4_基]喊啶-2-基]苯基]-3-(2-經乙基）脲， 1_[4_[4-[1-(2,5-二氟苯基）續醯基環丙基]_6_[⑽_3_甲基嗎福啦 -4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基）脲， 3-(2,2-二氟乙基）-1-[4-[4-[1-(2,5-二氟苯基）績醯基環丙基]_6_ [(3S)-3-曱基嗎福啉_4-基]。密啶_2_基]苯基]月尿， 3-[4-[4-[1-(2,5-二氟苯基）項醯基環丙基]_6_[(38)各甲基嗎福啉 -4-基]唆啶_2_基]苯基]_1_乙脲， 1-[4-[4-[1-(2,5-二氟苯基）績醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉 -4-基]呀'。疋-2-基]苯基]-3-(1-曱基峨α坐冰基）月尿， 1-[4-[4-[Η5-氟基_2_甲基苯基）磺醯基環丙基]_6_[(38)_3甲基 嗎福淋-4-基]嘴咬_2_基]苯基]_3_曱脲， 3-環丙基-Η4-[4-[Η5_氟基_2_甲基苯基)續醯基環丙基]-& [(3S)-3-甲基嗎福4 _4_基]嘧啶_2_基]苯基]腸， HH44K5-氟基m苯基）續臨基環丙基]各卿3甲基 嗎福啉_4_基]°密啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 土 3-(2-氣基乙基）-i.[4-[4-[l-(5-敦基 _2_ 甲其絮 |# 土 z f基本基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4-基]嘧啶_2_基]笨基]脲， 3似二氟乙基>W4-[4—叫氟基_2_甲基;基㈣醯基環丙 132625-1 -266 - 200904813 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 1-乙基-3-[4-[4-[l-(5-敗基-2-曱基苯基）績醯基環丙基]_6_[(3s)· 3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 1 [4-[4-[1-(5-氟基-2-甲基本基）績酿基環丙基]—-[(π)各甲美 嗎福p林-4-基]嘧咬-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑_4-基）脲， 3-(2-羥乙基）-i-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]_6_(1_甲磺醯基 環丁基）嘧啶-2-基]苯基]硫脲， 3-(1Η-咪唑-2-基曱基）小[4-[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4基]6 (1甲 磺醯基環丁基）嗔啶_2-基]苯基]硫脲， 3-[(2S)-l-羥丙-2-基]-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]各(1_甲磺 醯基環丁基）嘧啶-2-基]苯基]硫脲， 3-[(2R)-l-經丙_2_基]_1_[4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉冰基]各士甲碏 酿基環丁基）嘧啶-2-基]苯基]硫脲， 3-(3-羥丙基甲基嗎福啉冰基]_6_(1-甲磺醯基 %丁基）哺。定-2-基]苯基]硫U尿， 3-(1Η-咪唑-2-基甲基）小[4_[4-[(3S)_3·甲基嗎福啉斗基] 6_(ι_ρ比 咬-4-基磺醯基環丁基）嘧啶_2_基]苯基]硫脲， 3-環丙基小[4-[4-[1-[4-(二氟甲氧基）苯基]磺醯基環丙基]_6_ [(3S)-3-曱基嗎福琳_4_基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 1_[4-[4-[1-[4-(二氟曱氧基）苯基]磺醯基環丙基]_6七3S)_3_甲基 嗎福啉-4-基 >密啶-2-基]苯基]-3-甲脲， 3-[4-[4-[1-[4-(二氟曱氧基）苯基]磺醯基環丙基]_6七3S)_3_甲基 嗎福琳-4-基]»密唆_2_基]苯基]-1-乙脲， 1_[4-[4-[1-[4-(二氟甲氧基）苯基]磺醯基環丙基]_6_[(3S) 3_甲基 132625-1 -267 - 200904813 嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]笨基]_3_(2_羥乙基）脉， 卜[4-[4-[1-[4-(一氟甲氧基）苯基]磺醯基環丙基]各[(3s)_3甲基 嗎福啉斗基]嘧啶冬基]苯基]-3-(1-甲基吡唑斗基）脲， 1-[4-[4-[1-[4-(一氟甲氧基）苯基]磺醯基環丙基]_6-[(3s)_3_甲基 嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]_3_(2_氟基乙基）腺， 3-(2,2-二氟乙基）-1_[4屮_[H4_(二氟甲氧基）笨基]磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]嘧啶_2_基]笨基]脲， H4-[4-[l-(3,4-二氟苯基）續醯基環丙基]_6_[(38>3_甲基嗎福啉 -4-基]»密啶-2-基]苯基]-3-甲月尿， 3-[4-[4-[1-(3,4-二氟苯基）績醯基環丙基]_6_[(3扑3_曱基嗎福啉 4-基]。密啶-2-基]苯基]-1·乙脲， 3-環丙基二氟苯基）續醯基環丙基]_6_[(3s)_3_甲 基嗎福啉-4-基]。密啶-2-基]苯基]脲， μ[4-[4-[1-(3,4-二氟笨基）項醯基環丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉 -4-基]»密啶_2_基]苯基]·3_(2_經乙基）脲， 1_[4-[4-[1-(3,4-二氟苯基)續醯基環丙基]_6_[(3S)3甲基嗎福啉 -4-基]。密啶-2-基]苯基]-3·(ΐ_甲基吡唑基）脲， 1-[4-[4-[1-(3,4-二氟苯基）績酸基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉 -4-基]哺σ疋-2-基]本基]-3-(2-氟基乙基）膽， 3-(2,2-二氟乙基）小[4-[4-[1-(3,4-二氟苯基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]嘧啶_2_基]苯基]脲， 1_[4-[4-[1-[3-氣基-4-(2-羥乙基胺基）苯基]磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]»密啶-2-基]苯基]各(2-羥乙基)脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丁基]_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4•基]嘴咬 132625-1 -268 - 200904813 -2-基]苯基]-3-(1-¾基-2-曱基丙-2-基）脲， 1_[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丁基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基]^密咬 -2-基]苯基]-3-[(2S)-l-經丙-2-基]月尿， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4-基]。密咬 冬基]苯基]-3-[(2R)-l-羥丙基]脲， 1_[4-[4-[1-(苯磺酸基）環丁基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉斗基]喷咬 -2-基]苯基]-3-(3-羥丙基）脲， , iWKH苯磺醯基）環丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]嘧啶 1 -2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基）脲， 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6_[(3S)各甲基嗎福啉_4基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基)脉， 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3-曱基嗎福啉斗基] 喷啶-2-基]苯基]-3-(2,2-二氟乙基)脉， 1·[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3·甲基嗎福啉斗基] 0定_2·基]苯基]·3_(1Η-咪。坐-2-基甲基）脲， 1 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丁基>6_[(3S)各甲基嗎福啉斗基] 喷°定-2-基]苯基]-3-(1-經基-2-甲基丙_2_基）脲， 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丁基）_6_[(3S)_3甲基嗎福啉冰基] 。密。定_2_基]苯基]-3_[(2S)-1-經丙_2_基]月尿， 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丁基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基] °街。定！基]苯基]_3-[(2R)-l_經丙_2_基]月尿， 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丁基）_6_[(3S)各甲基嗎福啉基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羥丙基)脲， 3-(2·氟基乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基曱磺醯 132625-1 - 269 - 200904813 基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3似二a乙基)·Η4_[4侧_3_甲基嗎福以基]邻·甲錯酿 基核丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 3_[_邊以基基嗎鱗领]_叫|〒 基-1，3-4唾-2-基）續醒基]環丙基h密啶·2_基]苯基娜， 3侧-i-經丙-2-基]小[4_[4__各甲基嗎福琳+基]各[. 甲基-u-嗔唾絲）確醯基]環丙基]哺咬_2_基]苯基]膽， 3-(2-氟基乙基>1W4_[(3S>3_甲基嗎福啉斗基⑽供甲基 -1，3-嘍唑-2-基）磺醯基]環丙基]嘧啶_2_基]苯基]脲， H2,2-二氟乙基）_H4_[4_[(3S)_3_f 基嗎福#_4_基㈣ 基磺醯基環丙基）嘧啶_2_基]苯基]脉， 1-剛卿3-甲基嗎福琳冰基]邻_P比唆_2_基❹基環丙 基 >密咬-2-基]苯基]_3-(1，2-吟唑_3_基)脲， hhhki氯苯基）續酸基環丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福料 基]哺咬-2-基]苯基]-3-(2,2-二氟乙基)脲， 1仰-[1-(4-氯苯幻磺醯基環丙基]冬科3甲基㉟福琳斗 基]°密啶_2_基]苯基]-3·(1，2_号唑_3_基)脲， 3-(2-氧基乙基斤陣叫經丙基續醯基）環@基]_6 [叫> 甲基嗎福〇林-4-基]鳴咬-2-基]苯基]脲， 1-[4-[4-[Η3-經丙基石黃醯基）環丙基^ 甲基嗎福琳* 基 >密咬-2-基]苯基]-3-(1,2-11号峻-3-基)脲， HHWHH二氟曱基）吡唑_4_基]磺醯基環丙基]_6-旧^各甲 基嗎福啉-4-基]嘯啶-2-基]苯基]_3_(2_羥乙基）赚， H4_[4_[H4_氟苯基）磺醯基環丁基]_6_[(3s)各甲基嗎福啉4 132625-1 -270· 200904813 基]哺啶-2-基]苯基]-3-(1Η-咪唑-2-基曱基）脲， 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基）磺醯基環丁基]_6_[(3S) 3_甲基嗎福啉冰 基]°密咬-2-基]苯基]-3-(3-經丙基）脲， 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基）磺醯基環丁基]_6_[(3S>3_曱基嗎福啉冬 基]°密σ定-2-基]苯基]-3-(2-經乙基)月尿， 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基）磺醯基環丁基]_6_[(3S>3_甲基嗎福啉_4_ 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羥基冬甲基丙_2_基）赚， 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基）磺醯基環丁基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉冬 基]嘴啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-l-羥丙_2_基]脲， 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基）磺醯基環丁基]_6_[(3S>3甲基嗎福啉_4_ 基]痛°定-2-基]苯基]-3_[(2R)-1-經丙_2_基]脲， 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 _4-基]_6_[1(1，3 嘧唑 _2_ 基磺醯基）環丙基]嘧啶-2-基]苯基p尿， 3-(3-羥丙基甲基嗎福啉基嘧唑_2_ 基績si基）環丙基]»密咬-2-基]笨基]脲， 3-(1Η-咪唑_2-基甲基甲基嗎福啉4基]-6 [1_ (1，3-違唾-2-基磺醯基）環丙基]嘧啶_2_基]苯基]脲， 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉·4_基]_6 [1_(1,3_p塞唑 _2_ 基磺醯基）環丙基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲， 3_環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]冬叫4·甲基苯基） 石黃醯基環丁基]嘧》定-2-基]苯基]脲， H4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基]_6_[Η4_甲基苯基）磺醯基環 丁基]°密σ定-2-基]苯基]-3-(1-甲基峨。坐_4_基）脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6·[(3Κ)各甲基嗎福啉斗基]嘧啶 132625-1 •271 · 200904813 _2_基]苯基]_3_乙月尿， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_乙基 -2-基]苯基]-3-乙脲， ％咻+基 >密咬 福啉+基]鳴啶 1-[4-[4-[1-(苯石黃醯基）環丙基]_6_[3_(經甲基）嗎 -2-基]苯基]-3-乙脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S，5S)_3,5_二甲 基]鳴啶-2-基]苯基]_3_乙脲， 土嗎福琳-4. 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]冬[(3R，5S)_3,5_^ 基]鳴啶-2·基]苯基]_3_乙脲， 土嗎揭琳_4. 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6 [(3S)_3乙基嗎辐 -2-基]苯基]-3-曱脲， ~4_基 >密咬 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3乙基 -2-基]苯基]-3-環丙基赚，
-4-基]η密咬 林-4-基]嘴咬 σ林-4-基]嘴啶 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(38)_3_乙基嗎福 -2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 1_[4_[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-乙基馬福 -2-基]苯基]-3-(2-敗基乙基)脲， 福林-4-基]喷咬 辐啉-4-基]嗜啶 福株'4-基]。密咬 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_乙基„馬 -2-基]苯基]-3-(2,2-二I乙基)脲， 1-[4-[4-[1-(苯石黃醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_乙基喝 -2-基]苯基]-3-(1-甲基p比唾_4-基）脲， 1-[4-[4-[1-(苯石黃醯基）環丙基]_6_[(3s)_3-乙基喝 -2-基]苯基]-3-[(2S)-l-羥丙-2-基]脲， H4-剛苯《基)環丙基]__4_基㈣ 132625-1 - 272- 200904813 -2-基]苯基]-3-[(2R)-l-羥丙-2-基]脲， 1-[4-[4-[1-(本石頁醯基）ί哀丙基]_6-[(3S)-3-乙基嗎福p林_4_基]。密咬 -2-基]苯基]-3-(3-羥丙基）脲， 卜[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)-3-乙基嗎福啉_4_基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-[(l-經基環丙基）曱基]腺， 3-環丙基-1-[4-[4-[1-[1-(二氟曱基）_3,5_二曱基吡唑斗基]石黃醯 基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]„密啶_2_基]苯基]脉， 1-[4-[4-[1-[1-(二氟甲基）-3,5-二甲基吡唑冰基]磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]_3_甲脲， 3_[4-[4-[1-[1-(二氟甲基）_3,5_二甲基吡唑_4_基]磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]嘧啶_2_基]苯基]_丨_乙脲， 1-[4-[4-[1-[1-(二氟甲基>3,5_二甲基吡唑冰基]磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]嘧啶_2_基]苯基]_3_(2_羥乙基)脉， 3-(2,2-二氟乙基）-14444-^(二氟甲基）_3,5_二甲基吡唑斗 基]磺醯基環丙基]-6_[(38>3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶_2基]苯基] 月尿， 1仰_[1_[1-(二t甲基）_3,5_二甲基峨。坐_4基搞酿基環丙 基]各隣3-甲基嗎福淋4基•定2基]苯基]_3_(2_氣基乙基） 月尿， 氟f基>3,5_二甲基外匕。坐冰基]石黃酿基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_基]嘴$ _2_基]苯幻_3仆甲基峨嗤 _4-基）月尿， 1-M44K2-氣笨& )石黃醯基環兩基]各[(3s) 3_甲基嗎福琳冬 基]嘧啶-2-基]苯基]_3_環丙基脲， 132625-1 - 273 - 200904813 l-[4-[4-[l-(2-氯苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_ 基]哺啶-2-基]苯基]-3-甲脲， 3-[4-[4-[1-(2-氯苯基）續醯基環丙基]_6_[(3S)_3甲基嗎福啉_4_ 基]嘴啶-2-基]苯基]-1-乙脲， 1-[4-[4-[1-(2-氯苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3甲基嗎福啉_4_ 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）月尿， 1-[4-[4-[1-(2-氯苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_ 基]13密啶_2_基]苯基]—3-(2,2·二氟乙基)脲， 1-[4-[4-[1-(2-氯苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3甲基嗎福啉-4_ 基]。密啶_2_基]苯基]_3-(2_氟基乙基)脲， 1-[4-[4-[1-(2-氯苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3甲基嗎福啉-4· 基]鳴咬-2-基]苯基]-3-(1-曱基ρ比唾_4_基）脲， 1-[4·[4-[1-(4-氰基苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3•曱基嗎福啉 -4-基]嘴啶_2-基]苯基]_3-環丙基脲， 1-[4-[4-[1-(4-氰基笨基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉 -4_基]哺啶·2·基]苯基]-3-甲脲， 3-[4-[4-[1-(4-氰基苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉 -4-基]。密啶-2-基]苯基]小乙脲， 1-[4-[4-[1-(4-氰基苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 1-[4-[4-〇(4-氰基苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3甲基嗎福啉 -4-基]哺啶-2-基]苯基]-3-(2,2-二敦乙基)脲， 1-[4-[4-[1-(4-氰基苯基）磺臨基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉 -4-基]嘲咬-2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基)服， 132625-1 *274- 200904813 l-[4-[4-[l-(4-氰基苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3甲基嗎福啉 _4_基]D密咬_2-基]苯基]_3_(1-曱基P比σ坐_4_基）脲， 3-環丙基-1-[4-[4-[Η(2,4-二甲基-1,3-u塞唑_5_基）績醯基μ裒丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]°密咬-2-基]苯基]脲， 1-[4-[4-[1-[(2,4-二甲基-1,3-違唑-5-基)確醯基]環丙基]_6_[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基]σ密°定-2-基]苯基]-3-甲月尿， 3-[4-[4-[1-[(2,4-二甲基-1，3-遠唑-5-基）績醯基]環丙基]各[(3S)_3_ 曱基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙脲， 1-[4-[4_[1-[(2,4-二甲基-1，3-遠唑-5-基）石黃醯基]環丙基]·6_[(3S)_3_ 甲基嗎福p林-4-基]嘴咬-2-基]苯基]-3-(2-經乙基）脲， 3-(2,2-二氟乙基）-1-[4-[4-[Η(2,4-二甲基塞唑_5_基）石黃醯基] 環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基]嘴。定_2_基]苯基]脲， 1-[4-[4-[1-[(2,4-二曱基-1，3-嘍唾-5-基）確醯基]環丙基]_6_[(3S)_3_ 甲基嗎福4 -4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基）脲， 1-[4-[4-[1-[(2,4-二曱基-l，3-p塞唑-5-基）績醯基；|環丙基]_6_[(3S)_3_ 甲基嗎福琳-4-基]鳴咬-2-基]苯基]-3-(1-甲基p比唾_4_基）月尿， 3-環丙基-l-[4-[4-[l-(3-經基-3-甲基丁基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基]鳴。定-2-基]苯基]脲， H4-[4-[l-(3-羥基-3-甲基丁基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基 嗎福π林-4-基]1^密σ定-2-基]苯基]-3-甲月尿， 3·(2-經乙基）-1-[4-[4-[1-(3-經基-3-甲基丁基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶_2-基]苯基]脲， 3-(2,2-二氟乙基）-1-[4-[4-[1-(3-羥基-3_曱基丁基）磺醢基環丙 基]_6-[(3S)_3-曱基嗎福啉_4_基]。密啶·2_基]苯基爾， 132625-1 -275 - 200904813 3-(2-敦基乙基）-l-[4-[4-[l-(3-經基-3-甲基丁基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]。密啶-2-基]苯基]脲， 1_[4-[4-[1-(3-羥基-3-曱基丁基）磺醯基環丙基]_6_K3S)_3_甲基 嗎福琳-4-基]°密σ定-2-基]苯基]-3-(1-甲基p比唾冰基）月尿， 1-乙基-3-[4-[4-[l-(3-經基-3-甲基丁基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]腿， 3-(2,2-一 氟乙基）-1-[4-[4-[1-[(4,5·二甲基-ΐχ。坐 _2_基）石黃醯基] 環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基 >密啶_2_基]苯基]腺， 1-[4-[4-[1-[(4,5-二曱基-1,3-邊唑-2-基）石黃醯基]環丙基]_6_[(3S)_3_ 曱基嗎福11 林-4-基]°密咬-2-基]苯基]基乙基）脲， 3-環丙基-l-[4-[4-[l-[(4,5-二甲基-1,3-遠唑_2-基）績醯基]環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]笨基]脲， 1_[4-[4-[Η(4,5-二甲基-1，3-。塞。坐-2-基）續醯基]環丙基]_6_[(3S)_3_ 甲基嗎福淋-4-基]°密σ定-2-基]苯基]-3-(2-經乙基）脲， 1-[4-[4-[1-[(4,5-二曱基-1，3-遽唾-2-基）石黃醯基]環丙基]_6_[(3S)_3_ 曱基嗎福琳-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-曱月尿， 3-[4-[4-[1-[(4,5-二曱基-1，3-,塞唾-2-基）石黃醯基]環丙基]_6_[(3S)-3_ 曱基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙脲， 1-[4-[4-[1-[(4,5-二甲基-1，3-違唾-2-基）石黃醯基]環丙基]_6_[(3S) 3_ 曱基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑斗基）服， 1-[4-[4-[1-(4-氟基-2-曱基苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3甲基 嗎福p林-4-基]°密°定-2-基]苯基]-3-曱月尿， 3-環丙基-1-[4-[4-[1-(4-氟基-2-曱基苯基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]哺啶-2-基]苯基]膽， 132625-1 -276 - 200904813
H4-WK4-氟基_2_甲基苯基）續酿基環丙基]各购·3_甲基 嗎福啉斗基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， A 3-(域基乙基M仰·[H4m甲基笨基）㈣基環@ 基]6-[(3S)-3-甲基嗎福淋_4_基]„密σ定_2_基]苯基]脲， 3_(2,2_二氟乙基件陣-㈣-氟基-2-甲基苯基）磺醯基環丙 基]6-[(3S)-3-曱基嗎福淋_4_基]。密咬·2_基]笨基]脲， 3-乙基-ΗΦ[4_[Η4_氟基_2_曱基苯基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]嘧啶·2_基]苯基]脲， 1-[4-[4-[1-(4-氟基_2_甲基苯基）磺醯基環丙基^ ^甲基 嗎福啉斗基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑斗基）脲， ^ *3-(2-經乙基>H4_[4_[(3S)各曱基嗎福啉*基]定斗基 磺醯基環丁基）嘧啶_2-基]苯基]脲， Α 3-[(2S)-l-羥丙-2·基]_l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]·6_(1_吡啶 -4-基績醯基環丁基）嘴„定_2_基]苯基p尿， 3-[(2R)-l-羥丙-2-基]-H4-[4-[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]6 (1吡啶 -4-基橫醯基環丁基）嘧啶_2_基]苯基]脉， 3-(1-羥基-2-甲基丙·2-基H_[4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗 基]-6-(1-吡啶-4-基磺醯基環丁基）嘧啶_2_基]苯基]脲， 3-(1Η-咪唑-2-基曱基）-H4_[4_[(3s)_3·甲基嗎福啉斗基]冬⑴吡 啶-4-基績醯基環丁基）》密咬_2_基]苯基]脲， l_[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福啉_4_基]-6-(1-甲磺醯基環丙基）嘧啶 -2-基]苯基]-3-甲脲， 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福啉_4_基]甲磺醯基環 丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， 132625-1 -277- 200904813 l-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福啉冰基]_6_(1_甲磺醯基環丙基）嘧啶 -2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， l-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福啉斗基]_6_(1_甲磺醯基環丙基）哺咬 -2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基）脲， 3-(2,2-二敦乙基）-l-[4_[4_[(3S)_3_乙基嗎福，林冰基]各仏甲磺醯 基環丙基密啶-2-基]苯基]脲， 3-乙基-l-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環丙 基）嘧啶-2-基]苯基]脲， l-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福啉_4·基]冬(1-甲磺醯基環丙基）嘧啶 -2-基]苯基]-3-(1-甲基峨嗤_4_基）脲， 3-氯基-4-[1-[2-[4-(甲基胺甲醯基胺基）苯基]_6_[(3S)_3_曱基嗎 福啉-4-基]嘧啶-4-基]環丙基]磺醯基苯甲醯胺， 3-氯基-4-[1-[2-[4-(乙基胺甲醯基胺基）苯基]_6_[(3S)_3_甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶-4-基]環丙基]績醯基苯曱醯胺， 3-氯基-4-[1-[2-[4-(環丙基胺甲醯基胺基）苯基]_6_[(3S)_3_曱基 嗎福啉-4-基]嘧啶-4-基]環丙基]磺醯基苯甲醯胺， 3-氯基-4-[l-[2-[4-(2-氟基乙基胺甲醯基胺基）苯基]_6_[(聊3_ 甲基嗎福啉-4-基]嘧啶冰基]環丙基]磺醯基苯甲醯胺， 3-氣基-4-[l-[2-[4-(2-羥乙基胺甲醯基胺基）苯基]_6_[(3S)_3_曱 基嗎福啉-4-基]。密啶-4-基]環丙基]績醯基苯甲醯胺， 1-[4-[4-[1-(2-氣基-4-氰基苯基）續醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基 嗎福琳-4-基]σ密。定-2-基]苯基]-3-曱脲， 3-[4-[4-[1-(2-氣基-4-氰基苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3幻_3_甲基 嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙脲， 132625-1 •278· 200904813 l_[4-[4-[l-(2-氣基-4-氰基苯基）磺酿基環丙基]_6 [(3S)_3甲基 嗎福淋-4-基]哺。定-2-基]苯基]-3-環丙基脉， 1_[4-[4-[1-(2-氯基-4-氰基苯基）石黃酸基環丙基] 6_[(3S) 3甲基 嗎福淋-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2,2-二氟乙基）脲， 1_[4-[4-[1-(2-氯基-4-氰基苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基 嗎福啉-4-基]痛啶-2-基]苯基]-3_(2-氟基乙基）脲， 1-[4-[4-[1-(2-氯基-4-氰基苯基）磺醯基環丙基>6_[(3S)_3曱基 嗎福淋-4-基]。密。定-2-基]苯基]-3-(2-經乙基）脲， 1-[4-[4-[1-(2,6-二氟苯基）續醯基環丙基]_6_[(3S)_3曱基嗎福淋 -4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲脲， 1-[4-[4-[1-(2,6-二氟苯基）續醯基環丙基]_6_[(3S)_3甲基嗎福淋 -4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-乙脲， 3-環丙基-l-[4-[4-[l-(2,6-二氟苯基）續醯基環丙基]_6_[⑽_3甲 基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 1-[4-[4-[1-(2,6-二氟苯基）績醯基環丙基]_6_[(3S) 3_甲基嗎福啉 4-基：h密啶_2_基]苯基]-3-(2-經乙基姆， H4-[4-[l-(2,6-二氟苯基）續醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉 •4-基]鳴啶_2_基]苯基]-H2-氟基乙基)脲， 3-(2,2-二氣乙基）-1-[4-[4-[1-(2,6-二氟苯基）石黃醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福11 林-4-基卜密π定_2_基]苯基]脲， 1-[4·[4-[1-(2,6-二氟苯基）績醯基環丙基]_6_[(3S)冬甲基嗎福啉 基]°密咬_2_基]苯基]-3-(1-甲基p比唾基）脲， 1-[4-[4-(1-乙基磺醯基環丁基）-6_[(3s)_3_甲基嗎福啉_4_基]。密 啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 132625-1 - 279- 200904813 l_[4-[4-(l-乙基磺醯基環丁基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]-3-(1Η-咪唑-2-基曱基）脲， 1_[4-[4-(1-乙基磺醯基環丁基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]-3-(3-羥丙基）脲， 1_[4-[4-(1-乙基磺醯基環丁基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]-3-甲脲， 1_[4-[4-(1-乙基磺醯基環丁基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]-3-(1-羥基-2-曱基丙-2-基）脲， 1-[4-[4-(1-乙基磺醯基環丁基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-l-羥丙-2-基]脲， 1_[4-[4-(1-乙基磺醯基環丁基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]-3-[(2R)-l-羥丙-2-基]脲， 1_[4-[4-(1-乙基磺醯基環丁基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]-3-(3-羥丙基）硫脲， 1_[4-[4-(1-乙基磺醯基環丁基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）硫脲， 1-[4-[4-(1-乙基石黃S區基ί哀丁基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]。密 啶-2-基]苯基]-3-(1Η-咪唑-2-基曱基）硫脲， 1-[4-[4-(1-乙基磺醯基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 °定-2-基]苯基]-3-(3-經丙基）硫脉5 1·[4-[4-(1-乙基磺醯基環丙基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧 咬-2-基]苯基]-3-(2-¾乙基）硫脉， 1·[4-[4-(1-乙基磺醯基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]-3-(1Η-咪唑-2-基曱基）硫脲， 132625-1 - 280 - 200904813 4-[6-[1-(苯磺醯基）環丙基]_2-[4-(乙基胺曱醯基胺基）苯基]嘧 ϋ定-4-基]嗎福ρ林-3-魏驢胺， 4-[6-[1-(苯磺醯基）環丙基]_2-[4-(乙基胺曱醯基胺基）苯基]嘧 咬-4-基]-Ν，Ν-二甲基嗎福ρ林-3-敌酸胺， 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯 基環丙基）嘲啶-2-基]苯基]脲， l-[4-[4-[(3S，5S)-3,5-一甲基嗎福淋-4-基]-6-(1-甲石黃酿基環丙 基 >密啶-2-基]苯基]-3-甲脲， l-[4-[4-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福琳_4_基]-6-(1-曱石黃醯基環丙 基）嘴啶-2-基]苯基]-3-乙脲， l-[4-[4-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福淋_4_基]-6-(1-甲績醯基環丙 基）嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基）脲， l-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-.一曱基嗎福啦-4-基]-6-(1-曱績酿基環丙 基）嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 3-環丙基-l-[4-[4-(l-環丙基磺醢基環丙基）_6_[(3S，5S>3,5_二曱 基嗎福ρ林-4-基]0^咬-2-基]苯基]脉， 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6_[(38,58)_3,5_二曱基嗎福啦 _4-基]»密啶-2·基]苯基]_3_(2,2-二氟乙基)脲， 1-[4-[4-(1-環丙基磺酿基環丙基）_6_[(3S，5S)_3,5_二曱基嗎福琳 -4-基]嘴啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑_4_基）脲， 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6_[(3S,5S)_3,5_二曱基嗎福淋 -4-基]«密啶-2-基]苯基]-3-曱脲， 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6_[(3S，5S)_3 5_二曱基嗎福淋 -4-基]嘴咬-2-基]苯基]-3-乙脲， 132625-1 -281 - 200904813 l-[4-[4-(l-環丙基磺醯基環丙基）-6-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎、_ -4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基并尿， 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）-6-[(3S,5S)-3,5-二甲基唯、 -4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6-[(3S，5S)-3,5-二曱基嗎福〇休 基]°密σ定-2-基]苯基]-3-環丙基脉， 1-[4-[4-[1-(苯石黃醯基）環丙基]_6-[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎福 μ 0侏、4· 基]吻σ定·2_基]苯基]-3·甲脉， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S，5S)_3,5_二甲基嗎福琳4 基]°密啶-2-基]苯基]_3-(2·經乙基）脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺酿基）環丙基]_6_[(38,58)_3,5_二甲基嗎福琳4 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基）脲， 1-[4-[4-[1-(苯石黃酸基）環丙基]_6·[(33,58)_3,5_二甲基嗎福琳4 基]鳴啶·2·基]苯基]_3-(2,2·二氟乙基）脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S，5S)_3,5_二甲基嗎福啉斗 基]°密α定-2-基]苯基]-3-(1-曱基峨唾_4_基）脲， 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉斗基]邻·(氧陸園斗基磺 醯基）環丙基]嘧啶-2-基]苯基]服， 1乙基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6_[丨_(氧陸圜冬基磺 醢基）環丙基]。密咬_2_基]苯基]服， 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3·甲基嗎福啉斗基]冬[丨（氧陸圜斗基 磺醯基）環丙基]嘲啶-2-基]苯基]脲， 3-(2-經乙基H-[4-[4-[(3S>3_f基嗎福啉冰基]_6_[1(氧陸園_4 基續醯基）環丙基]。密。定-2-基]苯基]脲， 132625-1 - 282- 200904813 l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉斗基]_6_[丨_(氧陸園斗基磺醯基）環 丙基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑冰基）脲， 3-環丁基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基氧陸圜冰基 續醯基）環丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 3甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林_4_基]_6_[ι_(氧伍圜_3_基續 醯基）環丙基]»密咬_2_基]苯基]脲， 1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]-6-1(氧伍圜_3•基磺 酿基）環丙基]嘧啶-2-基]苯基]脉， 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]-6-[l-(氧伍圜_3_基 續醯基）環丙基]嘧咬-2-基]笨基]脲， 3-(2-經乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋冰基]_6_[1_(氧伍圜_3_ 基磺醯基）環丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲， l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福琳_4•基]-6-[1-(氧伍圜_3_基石黃醯基）環 丙基:h密啶-2-基]苯基]-3-(1-曱基吡唑_4_基）脲， 1-[4-[4-[1-(3-氯基-4-氟苯基）績醯基環丙基]_6_[(3S)_3甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲脲， 1-[4-[4-[1-(3-氯基-4-氟苯基）績醯基環丙基]_6_[(3s)_3甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-環丙基脲， 1-[4-[4-[1-(3-虱基-4-氟苯基）績醯基環丙基]_6_[(3s)_3_甲基嗎 福啉斗基]D密啶-2-基]苯基]-3-(2-經乙基）脉， 1-[4-[4-[1-(3-氯基-4-氟苯基）石黃醯基環丙基]_6_[(3s)_3_甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]-3-(2-氟基乙基）脲， 1-[4-[4-[1-(3-氯基-4-氟苯基）績酿基環丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎 福啉_4_基]鳴啶-2-基]笨基]-3-(2,2-二氟乙基）脲， 132625-1 - 283 - 200904813 3-[4-[4-[l-(3-氯基-4-氟苯基）績酷基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福u林-4-基]°密β定-2-基]苯基]-1-乙月尿’ 1-[4-[4-[1-(3-氯基-4-氣苯基）續Si基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福u林-4-基]α密咬-2-基]苯基]-3-(1-甲基ρ比唾-4-基）月尿， 1-[4-[4-[1-(3-氯基-4-甲胺基苯基）石黃酿基環丙基]·6_[(3§)_3-甲 基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲脲， 1-[4-[4-[1-[3-氣基-4-(2-羥乙基胺基）苯基]磺醯基環丙 基]-6-[(3S)·3-甲基嗎福淋·4_基]密<7定_2_基]苯基]_3_(2_經乙基)月尿， 1-[4-[4-[1-[3-氯基-4-(2-氟基乙胺基）苯基]績醯基環丙基]_6_ [(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基）脲， 1-[4-[4-[1-(3-氯基-4-乙胺基苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3甲 基嗎福啉_4_基]。密啶_2_基]苯基]_3_乙脲， 3-曱基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4_基]-6-[1-(4-甲基苯基）石黃 醯基環丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉基]_6-[1-(4-甲基苯基） 磺醯基環丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-0羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6_[μ(4_甲基苯 基）磺醯基環丙基]嘧啶_2_基]苯基]躲， 3-(2-氟基乙基）-4444+38)-3-甲基嗎福啉冬基]各以普曱基 苯基）績醯基環丙基]嘧啶_2_基]苯基]脲， 3-(2,2-二氟乙基>H4_卜[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基]_6 [ι普甲基 苯基）磺醯基環丙基]嘧啶_2_基]苯基]脉， 1-乙基-3-[4-[4—[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]_6_[1(4甲基苯基）石黃 醯基環丙基]嘧啶_2_基]苯基]脲， 132625-1 •284· 200904813 l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-[l-(4-甲基苯基）續醯基環 丙基]°密°定-2-基]苯基]-3-(1-甲基p比唾_4_基）脲， 1_[4_[4_[1_[3_(二氟甲氧基）丙基磺醯基]環丙基]-6-[(3S)-3-曱基 嗎福p林-4-基p密唆-2-基]苯基]-3-(2-敗基乙基）脲， 3-(2,2-二氟乙基）-1-[4-[4-[1-[3-(二氟甲氧基）丙基磺醯基]環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘴啶-2-基]苯基娜， 1-[4-[4-[1-[3-(一氟甲氧基）丙基績醯基]環丙基]_6_[(3S)_3_甲基 嗎福啉冬基]喷啶_2_基]苯基]-3-乙脲， H4-[4-[l-[3-(一氟甲氧基）丙基績酿基]環丙基]_6_[(3S) 3-甲基 嗎福啉_4·基]嘧啶_2_基]苯基]_3_(1_甲基吡唑冰基）脉， 3-環丙基-1-[4-[4-[1-[3-(二氟曱氧基）丙基磺醯基]環丙基]_6_ [(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]»密咬-2-基]苯基p尿’ 3-甲基小[4-[4-[1-(2-曱胺基乙基磺醯基）環丙基]_6_嗎福啉·4_ 基嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基）-l-[4-[4-[(3S)-3~甲基嗎福啉_4_基]_6_ 11:(4-甲基-1，3-噻唑-2-基）續醯基]環丁基]嘧啶_2_基]苯基]脲， 3-[(2S)-l-羥丙-2-基]-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 _4_基]各^你-甲 基-1,3-嘧唑-2-基）績醯基]環丁基]α密啶_2_基]苯基]脲， 3-(1Η-味唾-2-基甲基”屮例⑽士曱基嗎福啉_4_基mu供 甲基-1,3-嘍唑-2-基）績醯基]環丁基]嘧啶_2_基]苯基]脲， 3-(3-¾ 丙基）-i_[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 ρ林 基]_6_[ι_[(4 甲基·i 3_ 4嗤-2-基）確醯基]環丁基]嘧啶_2_基]苯基]脲， 3-(2-羥乙基曱基嗎福啉冰基]·6_[H(4_甲基n 嗜嗤-2-基）績醯基]環丁基]嘴咬_2_基]苯基]脲， 132625-1 - 285 - 200904813 3-[(2R)-l-羥丙-2-基H_[4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉冰基沁七防_ 甲基-1，3-嘧唑-2-基）續醯基]環丁基]嘧啶：基]苯基]雕， 3-(1-羥基-2-甲基丙冬基）小[4·[4·[(38)_3_甲基嗎福啉-4_ 基]-6-[1-(1，3-嘧唑-2-基磺醯基）環丁基]嘧啶：基]笨基]腿， 3-[(2S)-l-羥丙-2-基 H-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基 嘧唑-2-基磺醯基）環丁基]嘧啶_2_基]苯基]脉， 3-(1Η-咪唑-2-基甲基甲基嗎福啉_4_基]6 [1_ 、 Ο噻唑_2_基磺醯基）環丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-(3-羥丙基>H4_[4-[(3S>3_甲基嗎福啉_4基] 6 [ι (ι，3嘧唑-^ 基磺醯基）環丁基]嘧啶_2_基]苯基]脲， 3-(2-經乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基嘧唑_2_ 基續醯基）環丁基]嘧啶-2-基]苯基]脲，
3-[(2R)-l-羥丙-2-基]-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冬基 L 違°坐-2-基磺醯基）環丁基]σ密啶_2·基]苯基]脲， 1-[4-[4-[1-(3-羥丙基磺醯基）環丁基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉冰 , 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲硫脲， 3-環丙基-l-[4-[4-[l-(3-經丙基磺醢基）環丁基]_6_[㈣各甲基 嗎福啉-4-基 >密啶-2-基]苯基]硫脲， 1-[4-[4-[1-(3-羥丙基磺醯基）環丁基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉冰 基 >密咬_2_基]苯基]咪。坐-2-基甲基）硫脲， 3-(1-羥基-2-曱基丙-2-基）-1-[4-[4-[1-(3_羥丙基磺醯基）環丁 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]。密咬_2_基]苯基]硫脲， 1-乙基-3-[4-[4-[l-(3-羥丙基磺醯基）環丁基]_6_[(3S)_3_甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲， 132625-1 •286- 200904813 3-(2-羥乙基羥丙基磺醯基）環丁基]_6_[(3S)_3甲 基嗎福啉_4_基 >密啶-2-基]苯基]硫脲， 3_(2,2-二氟乙基）_i_[4-[4-[l_(3-經丙基磺醯基）環丁基]_6_K3S)_ 3-甲基嗎福啉_4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲， 3-[4-[4-[1-(3-羥丙基磺醯基）環丁基>6_[(3S)_3_曱基嗎福啉冰 基]嘧啶-2-基]苯基]小丙硫脲， (3致丙基）-i_[4-[4-[l-(3-輕丙基續醢基）環丁基]_6_[(3s)各曱 基嗎福啉-4-基]α密啶_2_基]苯基]硫脲，及 3-(2,2-一氟乙基）小……[丨#-羥丙基磺醯基）環丙基]_6_[(3s)_ 3-甲基嗎福啉_4_基]嘧啶_2_基]苯基]硫脲， 或其藥學上可接受之鹽。 於本發明之另一方面，係提供選自以下任一種之化合物 或化合物之組合 H4-[4-⑴乙基磺醯基環丙基）_6_[(3S)各甲基嗎福啉斗基]嘧 °定-2-基]苯基]_3_曱基_脲， /-[4-[4-(ι-環丙基磺醯基環丙基）_6_咖_3_甲基嗎福琳_4_基] "密咬-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 3-(2-經乙基）·Η4_[4_[(34_3_甲基嗎福啉冰基]·卜(卜甲磺醯基 環丙基）嘧啶-2-基]苯基]硫脲， 3-環丙基小[4·[4_(1_甲磺醯基環丙基）各嗎福啉斗基嘧啶_2_ 基]苯基]脲， 1 [4 [4 Π_(4-氯苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3扑3_甲基嗎福啉本 基]喷。定-2-基]苯基]_3_(2·羥乙基）脲， 3·(2_經乙基）-1-[4-[4-[(3S)_3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-吡啶冬基 132625-1 -287- 200904813 磺醯基環丙基）哺啶_2_基]苯基]脲， 3-(2-羥乙基H_[4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉冬基]甲基」,3· 噻唑-2-基）磺醯基]環丙基]嘴啶_2_基]苯基]脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]各[(38)_3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-環丙基脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]各[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(38)_3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(3-羥丙基）脲， H4-[4-(l-環丙基磺醯基環丙基）各[(3S)_3_甲基嗎福啉_4•基] 。密咬-2-基]苯基]_3-(2_羥乙基）硫脲， 3-¾丙基-l-[4-[4-[l-(4-氟苯基）續醯基環丙基] 6_[(3S)_3_甲基 嗎福-4-基]。密啶_2_基]苯基]硫脲， 3-垓丙基-l-[4-[4-[l-(3-經丙基磺醯基）環丙基]_6_[(3S) 3_曱基 嗎福啉-4-基辣啶_2_基]苯基]硫脲， 1-乙基-3-[4-[4-[l-(3-羥丙基磺醯基）環丙基]_6_[(3S) 3甲基嗎 福啉-4-基 >密啶-2-基]苯基]硫脲， 1_[4_[4-(1_環丙基磺醯基環丁基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基於尿， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丁基]·6_[(3S>3_甲基嗎福啉_4•基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）腺， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)各甲基嗎福啉斗基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-甲硫脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)各甲基嗎福啉斗基]嘧啶 132625-1 • 288 - 200904813 -2-基]苯基]-3-(1Η-咪唑-2-基甲基）硫脲， 3-(2-羥乙基>W4_[4_[(3S)各甲基嗎福啉斗基]各仏吡啶斗基 磺醯基環丙基 >密啶-2-基]苯基]硫脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]各[(38)_3_甲基嗎福啉_4_基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基）脲， ι-μ-ΜΗ2,4-:氟苯基）績隨基環丙基]_6_[(3扑3_甲基嗎福啉 _4_基]°密°定-2-基]苯基]-3-(2-經乙基)脲， f 1_[4-[4_[1_(3·氟苯基）磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_ ' 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基>6_[1(2甲基苯 基）績酸基環丙基;密咬-2-基]苯基]脲， 3-(2-氟基乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基甲基 苯基）績醯基環丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲， 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4-基]塞唑_2_ 基石黃醯基）環丙基]。密。定-2-基]苯基]脲， ( 1-[4_[4_[1-(2-氯苯基）磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4- 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丁基]_6_[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-[(：2S)-l-經丙-2-基]脲， 1_[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丁基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉冬基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-l-羥丙-2-基]脲， 1-[4-[4-[1-(苯石黃醯基）環丁基]_6-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_基]嘧咬 _2_基]苯基]-3_[(2R)-1-羥丙_2_基]脲， 3-(2-氟基乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基]_6-[l-[(4-曱基 132625-1 -289· 200904813 -1，3-噻唑-2-基）磺醯基]環丙基]嘧啶_2_基]苯基]脲， 3-(2-羥乙基H_[4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉冬基]_6 [1队甲基七 4唾-2-基）續醯基]環丁基]鳴啶_2_基]苯基姆， ’ 3-(2-羥乙基>H4-[4-[(3S)_3_曱基嗎福啉_4_基]_6 [1(1，3嘍唑J 基續醯基）環丁基]σ密啶-2-基]苯基]脲， 1-[4-[4-[Η苯磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-乙基嗎福啉斗基]嘧啶 _2_基]苯基]-3-甲脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]冬[(3S)_3_乙基嗎福啉斗基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-環丙基脲， 1_[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_乙基嗎福啉_4·基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 1-[4-[4-[1-(苯續醯基）環丙基]_6-[(3S)-3-乙基嗎福啉_4_基]嘴。定 -2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基)脲， H4-[4-[l-(苯磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]哺π定 -2-基]苯基]-3-(2,2-二氣乙基）脲， 1_[4-[4-[1-(苯磺酿基）環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]。密。定 -2-基]苯基]-3-[(2S)-l-經丙-2-基]ϋ尿， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4基ρ密咬 -2·基]苯基]_3-[(2R)-l-經丙-2-基]脉， 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福p林-4-基]-6-(1-曱績醯基學 丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， l-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福琳-4-基]-6-(1-甲石黃酿基環丙基）n密咬 -2-基]苯基]-3-(2-經乙基）脉， 卜[4-[4-[1-(2,6-二氟苯基）續醯基環丙基]_6-[(3S)-3-甲基嗎福琳 132625-1 -290 - 200904813 -4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福。林 _4_基]°密啶-2-基]苯基]-3-(2-經乙基）脲， 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S，5S)-3,5-二曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲石黃酿 基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， l-[4-[4-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱磺醯基環丙 基）嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基％尿， l-[4-[4-[(3S，5S)-3,5-二曱基嗎福啉斗基]-6-(1-甲磺醯基環丙 基）嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基知尿， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S 5S)_3,5_二甲基嗎福琳_4· 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-甲脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S,5S)_3,5_二甲基嗎福琳_4_ 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-環丙基脲， 1-[4-[4-[1-(苯續醯基）環丙基]冬[(3S，5S)_3,5_二甲基嗎福啉斗 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基知尿，及 1-[4-[4-[1-(苯績醯基）環丙基]_6_[(38,58)_3,5_二甲基嗎福啉斗 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基）月尿， 或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供製備式⑴化合物或其藥學上可接受鹽之方 法。 式（I)化合物，其中X = -S(0)2CR6r7· ’可經由使其中χ = SCR6R7-之式（I)化合物，例如利用〇x〇ne<B)，在室溫下，於水 與乙醇之混合溶劑系統中氧化而製成。 132625-1 •291 - 200904813
式⑴化合物，其中RU〇CR6R7_，可藉由^r1x = HOCW-之式⑴化合物，與式（11)化合物，其中Li為脫離基 (譬如ii基、曱苯磺醯基、甲烷磺醯其*、 . ± δ基4 ) ’視情況於適當 驗，譬如三乙胺’與溶劑，譬如四氣 w虱呋喃或Ν,Ν-二曱基甲 醯胺存在下反應而製成。
式⑴化合物4中的=㈣NCR6R7_，可藉由其中r1x = HR4NCR6R7-之式⑴化合物，與式（II)化合物，其中Μ脫離 基(譬如齒基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基等），視情況於適 當驗，譬如三乙胺’與溶劑’譬如四氫咬喃或Ν，Ν-二甲基 甲酿胺存在下反應；或藉由其中Rlx = HR4NCR6R7之式⑴ 化合物，與式（III)化合物，於適當還原劑譬如NaCNBH3存在 下反應而製成。
式（I)化合物，其中 x1 = -S(0)2CR6R7-、-SCR6R7-、-OCR6R7-、 -R4NCR6R7-、-S(0)CR6R7-，可經由式（IV)化合物，其中L1為 脫離基（譬如鹵基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基等），與式（V) 132625-1 -292 - 200904813 化合物，視情況於適當鹼，譬如三乙胺’與溶劑，譬如四 氫呋喃或Ν,Ν-二甲基曱醯胺存在下反應而製成。 〔>R3)m 〔>3)m
(IV) (i) 式⑴化合物，其中χ = _SCR6 R7-，可以下述方式製成，式 (IV)化合物’其中Ll為脫離基（譬如鹵基、甲苯磺醯基、甲 炫*績蕴基等），與硫脲，在適當溶劑譬如乙醇中反應’以產 生式（VI)化合物’然後，使其隨後與式（II)化合物，於適當 鹼’譬如氫氧化鈉，與溶劑，譬如N，N-二甲基甲醯胺存在 下反應。
式（I)化合物，其中X = -S(〇)2CR6R7-，可經由式（VIII)化合 物，與式（VII)化合物，其中R6&7為2至9員視情況經取代之 次烷基鏈，其中1個碳可視情況被〇、N或s置換，且其中 L1為脫離基（譬如鹵基、甲苯磺醯基、曱烷磺醯基等），於 適當鹼存在下，譬如氫化鈉或第三_丁醇鉀，在適當溶劑， 譬如四氫呋喃或N，N-二甲基曱醯胺中反應而製成，或利用 氫氧化鈉水溶液與DCM作為溶劑，使用適當相轉移劑，譬 如四丁基溴化銨。 η 132625-1 - 293 - 200904813 L1-Rei
〔V (VII) ,,；s；
(VIII)
式⑴化合物，其中X = -s(0)2 CR6 R7 -，可以下述方式製成， 式（VIII)化合物，與式（DC)化合物，其中R6&7為2至9員視情 況經取代之次烷基鏈，其中1個碳可視情況被〇、N或S置 換’且其中L1為脫離基（譬如_基、曱苯磺醯基、甲烷磺醯 基等）’及L3為可於後期階段下轉變成適當脫離基（譬如鹵 基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基）之基團，於適當鹼存在下， 言如氫化鈉或第二-丁醇卸’在適當溶劑，譬如四氫吱β南或 Ν，Ν-二甲基甲醯胺中反應，而得式（χ)化合物’或利用氫氧 化鈉水溶液與DCM作為溶劑，使用適當相轉移劑，譬如四 丁基漠化錢，及隨後使L3轉化成適當脫離基（譬如鹵基、甲 苯續龜基、甲烷磺醯基等），然後曝露至適當鹼，譬如氫化 鈉或第三·丁醇鉀，在適當溶劑中，譬如四氫呋喃或Ν,Ν-二 甲基甲醯胺，或利用氫氧化鈉水溶液與DCM作為溶劑，使 用適當相轉移劑’譬如四丁基溴化銨。
一 (VIII) Ο) 式（I)化合物，其中R1 X = H〇CR6 R7 _，可經由式（χι)化合物， 與式㈣適當有機金屬試劑，其中r6&7為2至9員視情口況經 取代之次烷基鏈，其中1個碳可視情況被Ο、Ν或S置換， 譬如gngnard試劑，在適當溶劑中反應而製成。 132625-1 -294- 200904813
式⑴化合物，其中ί^χ = Η〇αι6Γΐ7-，可以下述方式製成， 式（XI)化合物，與式（XIII)適當有機金屬試劑，其中R6&7為2 至9員視情況經取代之次烷基鏈，其中1個碳可視情況被 〇、N或S置換’且M1為在後期可被轉變成適當有機金屬試 劑（譬如grignard試劑）之基團’譬如grignar(j試劑，在適當溶 劑中反應，而得式（XIV)化合物，然後為M1之後續轉化成適 當有機金屬試劑，及後續反應。
式（I)化合物可製自式（XV)化合物，其中l2為脫離基（譬如 鹵基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基、_SMe、_s(〇)2 Me等），使 用適當有機金屬試劑（譬如二羥基硼烷R2B(〇H)2或二羥基硼 烷酯R2B(OR)2等），於適當金屬觸媒（譬如鈀或銅）存在下， 在適當溶劑中，譬如1，4-二氧陸圜。或者，在R2經過氮 '氧 或硫原子連接至嘧啶環之情況下，式⑴化合物可製自式 (ΧΠΙ)化合物，其中L2為脫離基（譬如_基、甲苯磺醯基、甲 垸磺醯基、-SMe、-S(0)2Me等），其方式是與所需要之胺、 醇或硫醇，於適當鹼存在下’譬如碳酸鉀，在適當溶劑譬 如N，N-二甲基曱醯胺中反應。 ，32625-1 - 295 - 200904813
應明瞭的是，式（XV)化合物可被轉變成另一種式（χν)化 合物’藉由無論是上文所列示或者文獻上已知之技術，譬 如氧化作用、烧基化作用、還原胺化作用等。 式（XV)化合物，其中 X1: -S(〇)2cr6r7_、-SCR6R7-、 •OCW-、-r4NCr6r7_、_s(〇)cr6r7_，可經由式（χνι)化合物， 其中L1為脫離基（譬如鹵基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基等）， 與式（V)化合物，視情況於適當鹼，譬如三乙胺，與溶劑， 譬如四氫呋喃或N，N-二甲基曱醯胺存在下反應而製成。 Π r\ R1 — Χ’Η (V)
式（XV)化合物，其中X = _SCR6R7-，可以下述方式製成， 式（XVI)化合物，其中L1為脫離基（譬如鹵基、甲苯磺醯基、 甲烷磺醯基等）’與硫脲，在適當溶劑譬如乙醇中反應，以 產生式（XVII)化合物，然後，使其隨後與式（π)化合物，於 適當驗’譬如氫氧化鈉，與溶劑，譬如Ν,Ν-二甲基曱醯胺 存在下反應。
式（XV)化合物，其中X = _S(0)2cr6r7-，可經由式（XVIII) 化合物，其中X = -s(0)2 CH2 ，與式（VII)化合物，其中R6 & 7 132625-1 -296- 200904813 為2至9員視情況經取代之次烷基鏈，其中1個碳可視情況 被0、N或S置換，且其中L1為脫離基（譬如鹵基、甲苯磺醯 基、甲烷磺醯基等），於適當鹼存在下，譬如氫化鈉或第三 -丁醇鉀’在適當溶劑，譬如四氫呋喃或Ν,Ν-二甲基甲醯胺 中反應而製成’或利用氫氧化鈉水溶液與DCM作為溶劑， o 使用適當相轉移劑，譬如四丁基漠化銨
t'-R6*7 L， 〇 RcS^n
_ A (XVIII) 式（XV)化合物’其中x = _s(〇)2cR6R7-，可以下述方式製 成’式（XVIII)化合物，其中x = _s(〇)2 ch2 _，與式（IX)化合物， 其中R6&7為2至9員視情況經取代之次烷基鏈，其中1個碳 可視情況被Ο、N或s置換，且其中L1為脫離基（譬如鹵基、 甲笨磺醯基、甲烷磺醯基等），及L3為可於後期階段下轉變 成適當脫離基（譬如鹵基、曱苯磺醯基、甲烷磺醯基）之基 團，於適當鹼存在下，譬如氫化鈉或第三-丁醇鉀，在適當 洛劑，譬如四氫呋喃或N，N_二曱基曱醯胺中反應，而得式 (XIX)化α物，或利用氫氧化鈉水溶液與DCM作為溶劑，使 用適當相轉移齊】，譬如四丁基溴化銨’及乙3之隨後轉化成 k田脫離基（4如_基、甲苯石黃酿基、甲烧續醯基等），然 後曝路至適虽㉟，譬如氫化鈉或第三-丁醇鉀，在適當溶劑 中s如四氫吱喃或N,N_二甲基甲酿胺，或利用氮氧化納 水洛液與DCM作為溶劑，使用適當相轉移劑，譬如四丁基 演化铵。 132625-1 -297- 200904813
式（XV)化合物，其中R1 x = HOCR6R7-，可經由式（XX)化合 物，與式（XII)適當有機金屬試劑，其中R6 & 7為2至9員視情 況經取代之次烷基鏈’其中1個碳可視情況被〇、N或S置 換，譬如grignard試劑，在適當溶劑中反應而製成。
式（XV)化合物，其中R1 X = HOCR6 R7_，可以下述方式製成， 式（XX)化合物’與式（XIII)適當有機金屬試劑，其中r6&7為2 至9員視情況經取代之次烷基鏈，其中1個碳可視情況被 〇、N或S置換，且M1為在後期可被轉變成適當有機金屬試 劑（言如grignard试劑）之基團，譬如grignard試劑，在適當溶 劑中反應，而得式（XXI)化合物，然後為M1之後續轉化成適 當有機金屬試劑，及後續反應。
式（IV)化合物可製自式（XVI)化合物，其中l2為脫離基（譬 如鹵基、曱苯磺醯基、曱烷磺醯基、_SMe、_s(〇)2Me等）， 且L1為脫離基（譬如_基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基等）， 使用適當有機金屬試劑（譬如二羥基硼烷R2B(〇H)2或二羥基 132625-1 - 298 - 200904813 於適當金屬觸媒（譬如鈀或鋼）存在 ，譬如1，4-二氧陸圜。或者，在R2經過氮、 硼烷酯R2B(OR)2等）， 下，在適當溶劑中，肩 氧或硫原子連接至嘧啶環之情況下，式（IV)化合物可製自式 (XVI)化δ物，其中L2為脫離基（譬如鹵基、甲苯磺醯基、甲 烷磺醯基、-SMe、_S(0)2Me等），其方式是與所需要之胺、 酉予或&醇，於適當鹼存在下，譬如碳酸鉀，在適當溶劑嬖 如N，=-二甲基甲酿胺中反應。
式（XI)化合物可製自式（χχ)化合物，其中L2為脫離基（譬 如鹵基、曱苯磺醯基、甲烷磺醯基、-SMe、-S(0)2Me等）， 且R為氫或q ·4烷基，使用適當有機金屬試劑（譬如二羥基 删烧rβ(〇η)2或二經基石朋院g旨R2B(〇R)2等），於適當金屬觸 媒（譬如鈀或銅）存在下，在適當溶劑中，譬如M-二氧陸圜。 t 或者，在R2經過氮、氧或硫原子連接至嘧啶環之情況下， 、 式（XI)化合物可製自式（χχ)化合物，其中L2為脫離基（譬如 il基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基、_SMe、，其
方式是與所需要之胺、醇或硫醇，於適當鹼存在下，譬如 碳酸^ ’在適當溶劑譬如ν,ν—二曱基曱醯胺中反應。 式（XXII)化合物可製自式（χχιπ)化合物，其中L2為脫離基 132625-1 •299- 200904813 (言如鹵基、甲苯磺醯基、曱烷磺醯基、-SMe、_S(〇)2Me等）， 使用適當有機金屬試劑（譬如二羥基硼烷R2 b(〇h)2或二羥基 硼烷酯R2 B(OR)2等）’於適當金屬觸媒（譬如鈀或銅）存在下， 在適當溶劑中，譬如M_二氧陸圜。或者，在R2經過氮、氧 或硫原子連接至嘧啶環之情況下，式（χχπ)化合物可製自式 (XXIII)化合物，其中L2為脫離基（譬如鹵基、曱苯磺醯基' 甲烷磺醯基、-SMe、_s(〇)2Me等），其方式是與所需要之胺、 醇或硫醇，於適當鹼存在下，譬如碳酸鉀，在適當溶劑譬 0 如N，N-二甲基曱醯胺中反應
(XXIII)
(XXII)
A 式（XXIV)化合物可製自式（xxv)化合物，其中L2為脫離基 (4如鹵基、甲苯磺醯基、曱烷磺醯基、_SMe、_s(0)2Me等）， 使用適當有機金屬試劑（譬如二羥基硼烷R2 B(〇H)2或二羥基 硼烷酯r2b(or)2等），於適當金屬觸媒（譬如鈀或銅）存在下， 在適當溶劑中，譬如M_二氧陸圜。或者，在R2經過氮、氧 或硫原子連接至嘧啶環之情況下，式（XXIV)化合物可製自 式（XXV)化合物，其中L2為脫離基（譬如產基、曱苯石黃醯基、 曱烷磺醯基、-SMe、-s(0)2Me等），其方式是與所需要之胺、 醇或硫醇，於適當鹼存在下，譬如碳酸鉀’在適當溶劑譬 如N，N-二曱基曱醯胺中反應。 132625-1 -300 · 200904813
〔〇>叭 N
(XXV) a C> ::全心 (XXIV) 式（I)化合物，其中脫離基（譬如仏、甲苯績隨基、 烷磺酸基等）’可經由式(χχνι)化合物與式(XX，化合 ’視情況於適當驗存在下’譬如三乙胺，在適當溶劑譬 σ Ν，Ν-二甲基曱醯胺中反應而製成。 f
(XXVI)
R2
，式（XXV)化合物可被轉變成另一種式（χχν) 無論是上文所列示或者文獻上已知之技術， 、烧基化作用、运原胺化作用等。 應明瞭的是 化合物，藉由 言如氧化作用 式（IV)化合物’其中L1為脫離基（譬如齒基、甲苯磺醯基、 曱烷磺醯基等），可經由式（XXVIII)化合物與式（χχνπ)化土合 物，視情況於適當鹼存在下，譬如三乙胺，在適當溶劑譬 如Ν，Ν-二甲基甲醯胺中反應而製成。
R (IV) 式（XI)化合物，其中R為氳或Ch烷基，可經由式（χχιχ) s物’其中l1為脫尚隹基（譬如鹵基、甲苯石黃酿基、曱燒石黃 醯基等），與式（XXVII)化合物，視情況於適當鹼存在下，譬 如二乙胺，在適當溶劑譬如Ν，Ν-二曱基曱醯胺中反應而製 成。 132625-1 -301 - 200904813
式（XXII)化合物可經由式（XXX)化合物，其中。為脫離基 (譬如鹵基、甲本石頁酸基、甲烧石黃醯基等），與式（XXVH)化 合物，視情況於適當鹼存在下，譬如三 譬如N，N-二甲基曱醯胺中反應而製成。
乙胺，在適當溶劑 式（XXIV)化合物’其中L2為脫離基（譬如鹵基、甲苯確醯 基、甲炫續醯基、-SMe、-S(0)2 Me等），可經由式（χχχρ化 合物’其中L1為脫離基（譬如鹵基、甲苯磺醯基、甲烷續酿 基等），與式（XXVII)化合物，視情況於適當驗存在下，譬如
(XXXI) (XXIV) 式（XV)化合物，其中L2為脫離基（譬如鹵基、甲苯磺醯基、 曱烷磺醯基、-SMe、-S(0)2Me等）’可經由式（χχχπ)化合物， 其中L1為脫離基（譬如鹵基、曱苯磺醯基、甲烷磺醯基等）， 與式（XXVII)化合物，視情況於適當鹼存在下，譬如三乙胺， 在適當溶劑譬如Ν,Ν-二曱基曱醯胺中反應而製成。 132625-1 -302-
〔V 200904813 ί κ
(XXVII) (XXXII)
(XV)
應明瞭的是，式（χχχΐΐ)化合物可被轉變成另一種式 (XXXII)化合物’藉由無論是上文所列示或者令赴 ’又默上已知之 技術，譬如氧化作用、烷基化作用、還原胺化作用等。 式（XVI)化合物，其中L1為脫離基（譬如商基、甲苯磺醯基、 曱烷磺醯基等），且L2為脫離基（譬如_基、甲苯錯酿基、 曱烷磺醯基' -SMe、-S(0)2Me等），可經由式（χχχιπ)化合物， 與式（XXVII)化合物，視情況於適當鹼存在下，譬如三乙胺， 在適當溶劑譬如Ν，Ν-二曱基曱醯胺中反應而製成。L, CV
(XXVII) (XXXIII) (XVI) 式（XX)化合物，其中L2為脫離基（譬如鹵基、甲苯續醯 基、甲烧績醯基、-SMe、-S(0)2 Me等），且R為氫或Ci-4烧基， 可經由式（XXXIV)化合物，其中L1為脫離基（譬如鹵基、甲 苯磺醯基、甲烷磺醯基等），與式（XXVII)化合物，視情況於 適當鹼存在下，譬如三乙胺，在適當溶劑譬如N，N-二曱基 甲醯胺中反應而製成。
式（XXIII)化合物，其中L2為脫離基（譬如鹵基、曱苯磺醯 基、曱烷磺醯基、-SMe、-S(0)2Me等），可經由式（XXXV)化 132625-1 - 303 · 200904813 合物’其中L1為脫離基（譬如齒基、曱苯磺醯基、甲烷磺醯 基等）’與式（XXVII)化合物’視情況於適當鹼存在下，譬如 三乙胺’在適當溶劑譬如ν,ν-二甲基甲醯胺中反應而製成。
式（XXV)化合物，其中L2為脫離基（譬如_基、曱苯磺醯 基、甲烷磺醯基、-SMe、-S(0)2 Me等），可經由式（XXXVI)化 合物，其中L1為脫離基（譬如_基、曱苯確醯基、曱烧續醯 基等），與式（XXVII)化合物，視情況於適當鹼存在下，譬如 二乙胺，在適當溶劑譬如ν,ν-二甲基甲醯胺中反應而製成。
式（XXXVII)化合物，其中R1 χ = =H2NC(〇)-，可製自式(χχπ)
合物中之水解作用。
式（I)化合物，其中R1 X = H2Ncr6r7_， 物’與式（XII)適當有機金屬試劑，其q 況經取代之次烷基鏈，其中1個礁 ’可經由式（XXII)化合 換，譬如grignard試劑或烷基鋰試劑， 製成。 会屬試劑，其巾R6&7為2至9員視情 其中1個碳可視情況被〇、N或s置 、N*S 置 劑’在適當溶劑中反應而 132625-1 - 304 - 200904813
式（χν)化合物’其中Rlx = H2NCr6r7…可經由式（χχιπ) 化合物，與式（XII)適當有機金屬試劑，其中r6&7為2至9員 視’1^況經取代之次烧基鍵’其中1個碳可視情況被〇、N或 S置換，譬如grignard試劑或烷基鋰試劑，在適當溶劑中反應 而製成。
式（VIII)化合物可經由式（XXXVIII)化合物，其中L1為脫離 基（譬如鹵基、甲苯績酸基、甲烧績醯基等），與式（V)化合 物’其中X1 = -S-、-S〇2 - ’視情況於適當驗，譬如三乙胺， 與溶劑，譬如四氫呋喃或Ν,Ν-二曱基甲醯胺存在下反應而 製成。在之情況中，係需要隨後氧化步驟，例如利 用Oxone® ’於室溫下’在水與乙醇之溶劑系統中，或例如 利用3-氣過苯曱酸，使用二氣甲烷作為溶劑。
R1 — X1H (V)
式（VIII)化合物可以下述方式製成，式（XXXVIII)化合物， 其中L1為脫離基（譬如ii基、甲苯磺醯基、曱烷磺醯基等）， 與硫脲，在適當溶劑譬如乙醇中反應，以產生式（XXXIX)化 合物，然後’使其隨後與式（11)化合物，於適當鹼，譬如氫 132625-1 - 305 - 200904813 氧化納’與溶劑’譬如N，N-二甲基甲醯胺存在下反應，及 接著被氧化，例如利用〇xone®，於室溫下，在水與乙醇之 溶劑系統中，或例如利用3_氣過苯曱酸，使用二氯甲烷作 為溶劑。 SH Η2Ν^ΝΗ
(XXXVIII) (XXXIX)
(VIII) / 式（XVIII)化合物，其中L2為脫離基（譬如鹵基、曱苯磺醯 基曱烷磺醯基、-SMe、-S(〇)2 Me等），可經由式（xl)化合物， 其中L1為脫離基（譬如鹵基、甲苯磺醯基、曱烷磺醯基等）， 與式（V)化合物’其中X1 = -S-、-S〇2 - ’視情況於適當驗，譬 如三乙胺’與溶劑’譬如四氫呋喃或N，N-二甲基甲醯胺存 在下反應而製成。在X1 = -S-之情況中，係需要隨後氧化步 驟，例如利用Oxone®，於室溫下，在水與乙醇之溶劑系統
中，或例如利用3-氯過苯曱酸，使用〔V 氯曱烷作為溶劑
(XVIII) 式（XVIII)化合物，其中L2為脫離基（譬如_基、曱苯磺醯 基、曱烧續醯基、-SMe、-S(O)2 Me等），可以下述方式製成， 式（XL)化合物，其中L1為脫離基（譬如_基、甲苯磺醯基、 甲烷磺醯基等），與硫脲，在適當溶劑譬如乙醇中反應，以 產生式（XLI)化合物，然後，使其隨後與式（11)化合物，於適 當鹼，譬如氫氧化鈉，與溶劑’譬如N，N-二曱基甲醯胺存 132625-1 •306· 200904813 在下反應，及接著被氧化，例如利用〇x〇ne<g)，於室溫下， 在水與乙醇之溶劑系統中，或例如利用氯過苯曱酸，使 用二氣甲烷作為溶劑。
SH HjN^NH
η,ν
氧化作用 ο L2 W· 1 丨 〔>3)C1 ft叭
LJ ' Π _ (XV,,,) 應明瞭的是，存在於式（I)與式（XV)化合物中之取代基Rl 可被轉變成另一個取代基Rl，藉由文獻上已知之一系列化 學轉變，譬如氧化作用、還原作用、親核性或親電子性反 應、加成及脫除反應。此種轉變之實例為式（XLn)化合物， 其中L2為脫離基（譬如鹵基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基、 -SMe、-S(0)2Me等），與親電子劑，譬如碳酸二曱酯，於鹼 存在下，譬如氫化鈉，在適當溶劑譬如四氫呋喃中之反應， 接著為還原作用，譬如轉化成混合酐，接著以氫化物來源 處理， 而得式（XLIII)化合物 Ο Λ OMe
MeO 應明瞭的是，R2基團可被引進，且隨後在後續階段下， 於使用文獻上已知方法之合成中，被轉化成式R2之另一種 基團。例如，但非受其所限，含有R2之烧基或芳基胺（其可 經適當保護成例如硝基或第三-丁氧基胺基曱酸酯）可在任 何階段下被引進，然後，被轉化成例如脲，其方式是與適 當異氰酸醋反應（或藉由活化成適當基團，譬如異氰酸酯或 132625-1 -307 - 200904813 苯氧基胺基甲酸酯，及與胺之後續反應）；或被轉化成硫脲， 其方式是與適當異硫氰酸酯反應（或藉由活化成適當基團， 譬如異硫氰酸酯，及與胺之後續反應）；或被轉化成醯胺或 嶒醯胺，其方式是與經適當活化之羧酸或磺酸衍生物反 應；或藉由文獻上已知之其他方法。 應明瞭的是，在R6與R7和彼等所連接之碳一起形成含有 氮原子之3-10員雜環之情況下，該氮原子可經適當保護（例 如第二-丁氧基胺基甲酸酯或苄基），且可移除此保護基， 及若必要，則進一步反應係在該氮上，於合成中之任何階 段下進行（例如烷基化作用、還原胺化作用或醯胺化作用卜 式（XLV)化合物可經由式“"顺胺，與式（xuv)化合物， 於適當偶合劑譬如HATU存在下反應，或在（XLIV)之適當活 化作用後，譬如轉化成氯化醯而製成。 Ο rV>m
式（XLIV)化合物可製自式（XLVI)化合物，藉由例如以氫氧 化鈉在適吾’谷劑譬如乙醇：水混合物中之水解作用。 式（XLVII)化合物可經由式Rl R4NH胺，與式（XLvm)化合 物，於適當偶合劑譬如HATU存在下反應，或在（XLvm)之適 當活化作用後，譬如轉化成氯化醯而製成。 132625-1 •308· 200904813
R1 ,NH
R4 式（XLIX)化合物可製自式（XLvnl)化合物’藉由例如以氫 氧化，，在適當溶劑譬如乙醇：水混合物中之水解作用。 〔》叭 〔。>\
^ (XUX) f 式（L)化合物，其中 y = r1r4nc(〇)_、R〇c(〇)_、NC_，可經 由式（VIII)化合物’與式（LI)化合物，其中R6&7為2至9員視 情況經取代之次烷基鏈，其中丨個碳可視情況被〇、N或S 置換且/、中L為脫離基（譬如_基、曱苯石黃酸基、甲燒石黃 醯基等），於適當鹼存在下，譬如氫化鈉或第三-丁醇鉀’ 在適田'合剑言如四氯呋喃或N,N_二曱基曱醯胺中反應而 製成’或利用氮氧化鋼水溶液與DCM作為溶劑，使用適當 相轉移劑，，如四丁基溴化銨。 L1—R舶 (VIII)
CM 〔V
(L) Y…·八r2 (LI) A Μ 式（U)化合物，其中γ = Nc_、H〇c(〇)_，可經由式卿顧） 化合物，與適當親核劑’例如氰化納或例如參(苯硫基)甲炫 陰，《之反應，接著為適當水解作用而製
〔V (U) 132625-1 - 309 · (XXXVII!) 200904813 、甲笨續臨基、
式（LII)化合物’其中L2為脫離基（譬如齒基 甲烷績醯基、三氟曱基磺醯基、_SMe wn 化醯而製成。
〇·叭 〔V
式（LIII)化合物’其中L2為脫離基（譬如鹵基、曱苯磺醯基、 曱烧績醯基、三氟曱基績酿基、-SMe、-S(0)2 Me等），可製 自式（LIV)化合物’藉由例如以氫氧化鈉，在適當溶劑譬如 乙醇：水混合物中之水解作用。
式（LV)化合物，其中L2為脫離基（譬如函基、甲苯磺醯基、 曱烷磺醯基、三氟曱基磺醯基、-SMe、-S(0)2Me等），可經 由式R1 R4NH胺，與式（LVI)化合物，於適當偶合劑譬如HATU 存在下反應，或在（LVI)之適當活化作用後，譬如轉化成氣 化酿而製成。
式（LVI)化合物，其中L2為脫離基（譬如画基、甲苯磺醯基、 132625-1 310· 200904813 -S(0)2Me 等），可製 ’在適當溶劑譬如 甲炫磺醯基、三氟甲基磺醯基、_SMe、 自式（LVII)化合物，藉由例如以氫氧化鈉 乙醇：水混合物中之水解作用。
〔V
N
、ROC(O)-、NC-，且 甲烷磺醯基、三氟甲 式（LVIII)化合物，其中 γ = ri r4 nc(〇)_ L2為脫離基（譬如_基、甲苯石黃醯基、， 基續酿基、-SMe、以处他等），可經由式（vm)化合物，與 式（LIX)化合物，其中R6&7為2至9員視情況經取代之次烷基 鏈，其中1個碳可視情況被〇、N或S置換，且其中Li為脫 離基（譬如li基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基等），於適當鹼 存在下，譬如氫化鈉或第三_丁醇鉀，在適當溶劑，譬如四 氫呋喃或N，N-二甲基甲醯胺中反應而製成，或利用氫氧化 鈉水溶液與DCM作為溶劑’使用適當相轉移劑，譬如四丁 基溴化銨。
式（LIX)化合物，其中Y = NC_、HOC(O)-，且L2為脫離基（譬 如鹵基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基、三氟甲基磺醯基、_SMe、 -S(O)2 Me等），可經由式（XL)化合物，與適當親核劑，例如 氰化鈉或例如參（苯硫基）甲烷陰離子之反應，接著為適當水 解作用而製成。 132625-1 -311 · 200904813
式（L)化合物，其中Υ = NC-、rOC(〇)_，可經由式（χχνπ) 化合物，與式（LX)化合物，其中L2為脫離基（譬如鹵基、甲 苯續醯基、甲炫^黃醯基、三氟甲基確醯基、_SMe、_s<〇^Me 等），視情況於適當驗存在下，譬如三乙胺，在適當溶劑孽 如N，N-二甲基曱醢胺中反應而製成。
式（LX)化合物，其中Y = NC-、ROC(O)-，且L2為脫離基（譬 如鹵基、曱苯磺醯基、甲烷磺醯基、三氟曱基磺醯基、-SMe、 -S(0)2Me等），可以下述方式製成，式（LXI)化合物與式（LXII) 化合物之反應，及OH基團之後續轉化成適當脫離基，譬如 經由與N-苯基三氟曱烷磺醯亞胺，於適當鹼，譬如DBU， 與適當溶劑，譬如二氯甲烷存在下反應。
式（LI)化合物，其中Y = NC-、ROC(O)-，可經由式（XXVII) 化合物，與式（LXIII)化合物，其中L2為脫離基（譬如鹵基、 曱苯磺醯基、甲烷磺醯基、三氟甲基磺醯基、-SMe、-S(0)2 Me 等），視情況於適當鹼存在下，譬如三乙胺’在適當溶劑譬 如N，N-二曱基曱醯胺中反應而製成。 132625-1 -312- 200904813
〔V N
式（LXIII)化合物，其中Y = NC-、ROC(O)-，且L2為脫離基（譬 如鹵基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基、三氟甲基磺醯基、-SMe、 -S(0)2Me等），可以下述方式製成，式（LXIV)化合物與式（LXII) 化合物之反應，及OH基團之後續轉化成適當脫離基，譬如 經由與N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺，於適當鹼，譬如DBU， 與適當溶劑，譬如二氯曱烷存在下反應。
式（LVIII)化合物，其中Y = NC-、ROC(O)- ’且L2為脫離基（譬 如鹵基、甲苯石黃酿基、曱烧石黃醯基、三敗曱基石黃酿基、-SMe、 -S(0)2Me等），可經由式（XXVII)化合物，與式（LXV)化合物， 其中L2為脫離基（譬如iS基、曱苯磺醯基、甲烷磺醯基、三 氟曱基績醯基、-SMe、-S(0)2 Me等），視情況於適當驗存在 下，譬如三乙胺，在適當溶劑譬如Ν,Ν-二甲基甲醯胺中反 應而製成。
式（LXV)化合物，其中Y = NC-、ROC(O)-，且L2為脫離基（譬 如鹵基、曱苯磺醯基、甲烷磺醯基、三氟甲基磺醯基、-SMe、 -S(0)2Me等），可以下述方式製成，式（LXI)化合物與式（LXVI) 132625-1 -313- 200904813 化合物之反應，及OH基團之後續轉化成適當脫離基，譬如 經由與N-苯基三氟曱烷磺醯亞胺，於適當鹼，譬如DBU， 與適當溶劑，譬如二氯甲烷存在下反應。 /
式（LIX)化合物，其中Y = NC-、ROC(O)-，且L2為脫離基（譬 如鹵基、甲苯磺醯基、甲烷磺醯基、三氟甲基磺醯基、-SMe、 -S(0)2Me等），可經由式（XXVII)化合物，與式（LXVII)化合物， 其中L2為脫離基（譬如_基、曱苯磺醯基、甲烷磺醢基、三 氟曱基磺醯基、-SMe、-S(0)2Me等），視情況於適當鹼存在 下，譬如三乙胺，在適當溶劑譬如Ν,Ν-二甲基甲醯胺中反 應而製成。
(XXVII) (LXVII) 〔V、Ν
(UX) 式（LXVII)化合物，其中γ = NC-、R〇c(〇)-，且L2為脫離基 (譬如基、曱笨磺醯基、甲烷磺醯基、三氤曱基磺醯基、 -SMe、-S(0)2Me等）’可以下述方式製成，式（LXIV)化合物 與式（LXVI)化合物之反應，及〇H基團之後續轉化成適當脫 離基’譬如經由與N—苯基三氟甲烷磺醯亞胺，於適當鹼， 譬如DBU，與適當溶劑’譬如二氯甲烷存在下反應。
應明瞭的是’本發明化合物中之某些不同環取代基，可 132625-1 -314- 200904813 藉由標準芳香族取代反應引進，或藉習用官能基改質法產 生無哪疋在上文所提及方法之前或緊接於其後，且因此 係被包3在本發明之方法方面。例如，式（I)化合物可藉由 標準芳香族取代反應，或藉習用官能基改質法，被轉化成 其他式（I)化合物。此種反應與改質，包括例如取代基利用 芳香族取代反應之引進，取代基之還原作用，取代基之烷 基化作用及取代基之氧化作用。關於此種程序之試劑與反 應條件係為化學技藝上所習知。芳香族取代反應之特定實 例，包括引進硝基，使用濃硝酸，引進醯基，使用例如鹵 化醯與路易士酸（譬如三氣化鋁），於Friedel Crafts條件下； 引進烷基，使用烷基_化物與路易士酸（譬如三氣化鋁）， 於Friedel Crafts條件下；及引進鹵素基團。改質之特定實例， 包括硝基之還原成胺基’藉由例如以鎳觸媒之催化氫化， 或於鹽酸存在下以鐵處理’並加熱；烧硫基之氧化成院基 亞石黃醯基或烧基續醯基。 亦應明瞭的是，在本文中所提及之一些反應中，必須/ 需要保護化合物中之任何敏感性基團。其中必須或需要保 護之情況，以及用於保護之適當方法，係為熟諳此藝者所 已知。習用保護基可根據標準實務使用（關於說明，可參閱 T.W. Green，有機合成之保護基，John Wiley & Sons，1991)。因此， 若反應物包含譬如胺基、羧基或羥基之基團，一般可能期 望在本文所提及之一些反應中保護該基團。 對於胺基或炫*胺基之適當保護基’係為例如醯基，例如 烧醯基，譬如乙醢基’烷氧羰基，例如甲氧幾某、乙氧广 132625-1 -315- 200904813 基或第三-丁氧幾基，芳基f氧幾基，例如爷氧幾基，或芳 酿基，例如苯^基。闕於上文保護基之去除保護停件， 必須隨著保護基之選擇而改變。因此，例如，酿基，壁如 貌酿基或炫氧娱基，或芳醢基，可例如藉由以適當驗之水 解作用而被移除，譬如驗金屬氨氧化物，例如氣氧化鐘或 =或者，酿基’譬如第三· 丁氧縣，可例如經由以適當 ::理：：移除，譬如鹽酸、硫酸或磷酸或三就醋酸，而 方基甲氧綠基’馨如革查避i旦 —p . 。下巩叙基，可例如藉由觸媒上之氫化 用，譬如碳載鈀，或經由以路易士 咐刃t %慝理，例如泉 醋酸）硼，而被移除。對於一 " ., 汉妝&之適當替代保護基，係 為例如g太醯基，其可噔由 ’、 七、“ 、-由以烷基胺，例如二甲胺基丙胺， 或以耕處理而被移除。 對於羥基之適當保鳟其，# & ν, ^ 〇 土係為例如醯基，例如烷醯基’ ® σ乙醯基，芳醯基，例如 芊 不τ醍基，或方基甲基，例如 下基。關於上文保護基之去 其之、㈣品今 +除保濩條件，將必須隨著保護 I之選擇而改變。因卜 m «. '如，基，譬如烷醯基，或芳 醯基’可例如經由以適當 金屬气气“ ^田‘之水解作用而被移除，譬如鹼 如心 例如氫氧化鐘或納。或者，芳基甲基，嬖 裁:基’可例如藉由觸媒上之氣化作用而被移除，譬如碳 對於羧基之適當保馑 澎 ” 〇又土係為例如酯化基團，例如甲基 基’其可例如瘦由以认—，a t ,. ，、由以鹼之水解作用而被移除，譬如氫 乳化鈉’或例如第三_ 例如有機酸，嬖如：氟二、可例如以酸處理而被移除， 。—齓〜奴，或例如苄基，其可例如藉由 ^2625-1 -316- 200904813 觸媒上之氫化作用而被移除，譬如碳載鈀。 保護基可在合成中之任何合宜階段下，使用化學技藝上 習知之習用技術移除。 許多本文中所定義之中間物為新的，且此等係被提供作 為本發明之進一步特徵。 生物學檢測 下文檢測可用以度量本發明化合物作為mTOR激酶抑制 劑，作為PI3激酶抑制劑，作為PI3激酶發出訊息途徑之活 化作用之活體外抑制劑，及作為MDA-MB-468人類乳腺癌細 胞增生之活體外抑制劑之作用。 (a)(1) 活體外mTOR激酶檢測 此檢測係使用AlphaS creen技術（Gray等人，分析生物化學， 2003, 313 : 234-245)以測定待測化合物抑制藉由重組mTOR之 磷醯化作用之能力。 涵蓋mTOR之胺基酸殘基1362至2549之mTOR之C-末端截 頭（EMBL收受號碼L34075)係以FLAG-標記之融合物安定地表 現於HEK293細胞中，如由Vilella-Bach等人，生物化學期刊， 1999, 274, 4266-4272 所述。使 HEK293 FLAG-標記之 mTOR (1362-2549)安定細胞系例行性地伴隨著5% C02保持在37°C下，於 含有10%熱失活牛胎兒血清（FCS ; Sigma, Poole, Dorset，UK,目 錄編號F0392)、1% L-麩醯胺（Gibco，目錄編號25030-024)及2 毫克/毫升基因素（G418硫酸鹽；Invitrogen有限公司，UK目錄 編號10131-027)之Dulbecco氏變性Eagle生長培養基（DMEM ; Invitrogen有限公司，Paisley, UK目錄編號41966-029)中，達到 132625-1 -317- 200904813 70-90%匯合。在°甫乳動物HEK293細胞系中表現之後，將經 表現之蛋白質使用FLAG抗原決定部位標記，利用標準純化 技術純化。 待測化合物係被製成在DMSO中之10 mM儲備溶液，並按 需要稀釋於水中，而得一範圍之最後檢測濃度。將各化合 物稀釋液之液份（2微升）放置在Greiner 384-井低體積（LV)白 色聚苯乙烯板（Greiner Bio-one)井中。將重組純化之mTOR酵 素、1 /iM 生物素化肽受質（生物素-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2 ; Bachem UK 公司）、ATP (20 //Μ)及緩衝溶液[包含 Tris-HCl pH7.4緩衝劑（50 mM)、EGTA (0.1 mM)、牛血清白蛋白（0.5毫克 /毫升）、DTT (1.25 mM)及氣化亞猛（10 mM)]之30微升混合物， 在室溫下攪拌90分鐘。 會產生相應於最高酵素活性之最高訊息之對照井，係利 用5% DMSO代替待測化合物而產生。會產生相應於完全抑 制酵素之最低訊息之對照井，係藉由添加EDTA (83 mM)代替 待測化合物而產生。將此等檢測溶液於室溫下培養2小時。 藉由添加EDTA (50 mM)、牛血清白蛋白（BSA ; 0.5毫克/毫 升）及Tris-HCl pH7.4緩衝劑（50 mM)之10微升混合物，其含有 p70 S6激酶（T389) 1A5單株抗體（細胞發出訊息技術，目錄編 號9206Β)，並添加AlphaScreen鏈黴胺基酸供體與蛋白質Α受 體珠粒（200毫微克；Perkin Elmer，目錄編號個別為6760002B 與6760137R)，使各反應停止，及將檢測板在室溫下，於黑 暗中留置約20小時。將由於在680毫微米下之雷射光激發而 132625-1 318· 200904813 發生之所形成信號，使用Packard Envision儀器讀取。 經構醢基化生物素化肽係由於mTOR所媒介之填醯化作 用而當場形成。與AlphaScreen鏈黴胺基酸供體珠粒締合之經 磷醯基化生物素化肽，係形成具有p70 S6激酶（T389) 1A5單 株抗體之複合物，該抗體係與AlphaScreen蛋白質A受體珠粒 締合。在680毫微米下之雷射光激發時，供體珠粒：受體珠 粒複合物係產生可被度量之信號。因此，mTOR激酶活性之 存在會造成檢測信號。於mTOR激酶抑制劑存在下，信號強 度係被降低。 關於所予待測化合物之mTOR酵素抑制係以IC5〇值表示。 ⑷⑼活體外mTOR激酶檢測（Echo) 此檢測係使用AlphaScreen技術（Gray等人，分析生物化學， 2003，313 : 234-245)以測定待測化合物抑制藉由重組mTOR之 磷醯化作用之能力。 涵蓋mTOR之胺基酸殘基1362至2549之mTOR之C-末端截 頭（EMBL收受號碼L34075)係以FLAG-標記之融合物安定地表 現於HEK293細胞中，如由Vilella-Bach等人，生物化學期刊， 1999，274, 4266-4272 所述。使 HEK293 FLAG-標記之 mTOR (1362-2549)安定細胞系例行性地伴隨著5% C02保持在37°C 下，於含有10%熱失活牛胎兒血清（FCS; Sigma, Poole, Dorset，UK, 目錄編號F0392)、1% L-麩醯胺（Gibco，目錄編號25030-024)及2 毫克/毫升基因素（G418硫酸鹽；Invitrogen有限公司，UK目錄 編號10131-〇27)之Dulbecco氏變性Eagle生長培養基（DMEM ; Invitrogen有限公司，Paisley, UK目錄編號41966-029)中，達到 132625-1 -319- 200904813 70-90%匯合。在哺乳動物HEK293細胞系中表現之後，將經 表現之蛋白質使用FLAG抗原決定部位標記，利用標準純化 技術純化。 待測化合物係被製成在DMSO中之10 mM儲備溶液，並按 需要被稀釋於水-DMSO中，而得一範圍之最後檢測濃度。 將各化合物稀釋液之液份（120毫微升，2微升）以聲音方式 使用Labcyte Echo 550分配置放於Greiner 384-井低體積（LV)白色 聚苯乙稀板（Greiner Bio-one)之井中。將重組純化之mTOR酵 素、1 //M 生物素化肽受質（生物素-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2 ; Bachem UK 公司）、ATP (20 //Μ)及緩衝溶液[包含 Tris-HCl pH7.4緩衝劑（50 mM)、EGTA (0.1 mM)、牛血清白蛋白（0.5毫克 /毫升）、DTT (1.25 mM)及氣化亞錳（10 mM)]之1230微升混合 物，在室溫下攪拌12090分鐘。 會產生相應於最高酵素活性之最高訊息之對照井，係利 用1005% DMSO代替待測化合物而產生。會產生相應於完全 抑制酵素之最低訊息之對照井，係藉由添加LY294002EDTA (100 uM，83 mM)代替待測化合物而產生。將此等檢測溶液 於室溫下培養2小時。
藉由添加EDTA (5〇 mM)、牛血清白蛋白（BSA ; 0·5毫克/毫 升）及Tris-HCl pH7.4緩衝劑（50 mM)之510微升混合物，其含有 p70 S6激酶（T389) 1A5單株抗體（細胞發出訊息技術，目錄編 號9206B)，並添加AlphaScreen鏈徽胺基酸供體與蛋白質A受 體珠粒（2〇0毫微克；Perkin Elmer，目錄編號個別為6760002B 132625-1 •320 · 200904813 與6760137R)，使各反應停止，及將檢測板在室溫下，於黑 暗中留置過夜。將由於在680毫微米下之雷射光激發而發生 之所形成信號，使用Packard Envision儀器讀取。 經磷醯基化生物素化肽係由於mTOR所媒介之磷醯化作 用而當場形成。與AlphaScreen鍵黴胺基酸供體珠粒締合之經 磷醯基化生物素化肽，係形成具有p70 S6激酶（T389) 1A5單 株抗體之複合物，該抗體係與AlphaScreen蛋白質A受體珠粒 締合。在680毫微米下之雷射光激發時，供體珠粒：受體珠 粒複合物係產生可被度量之信號。因此，mTOR激酶活性之 存在會造成檢測信號。於mTOR激酶抑制劑存在下，信號強 度係被降低。 關於所予待測化合物之mTOR酵素抑制係以IC5 〇值表示。 (b)(i) 活體外PI3K酵素檢測 此檢測係使用AlphaScreen技術（Gray等人，分析生物化學， 2003, 313 : 234-245)以測定待測化合物抑制藉由脂質PI(4,5)P2 之重組類型I PI3K酵素之填臨化作用之能力。 將會使人類PBK催化與調節亞單位編碼之DNA片段，使 用標準分子生物學與PCR無性繁殖技術，自cDNA基因庫單 離。經選擇之DNA片段係用以產生桿狀病毒表現載體。特 定言之，各pll〇a、pllO/3及pll05類型la人類PI3K pllO異構 重組物（對於卩110〇:、？110/3及口110 5之丑1^61^收受編號個別為 HSU79143、S67334、Y10055)之全長DNA，係經次代無性繁殖 至 pDESTIO 載體（Invitrogen 有限公司，Fountain Drive, Paisley, UK) 中。此載體係為含有6-His抗原決定部位標記之Fastbacl之通 132625-1 -321 - 200904813 道適應變型。相應於胺基酸殘基144-1102之類型lb人類PI3K ρ110«Τ異構重組物（EMBL收受號碼X8336A)之截頭形式，與全 長人類ρ85 α調節亞單位（EMBL收受號碼HSP13KIN)，亦經次 代無性繁殖至含有6-His抗原決定部位標記之pFastBacl載體 中。類型la pllO構造物係與Ρ85 α調節亞單位共表現。在使 用標準桿狀病毒表現技術，於桿狀病毒系統中表現之後， 將經表現之蛋白質使用His抗原決定部位標記，使用標準純 化技術純化。 相應於對磷酸肌醇（Grpl) PH功能部位之人類一般受體之 胺基酸263至380之DNA，係使用標準分子生物學與PCR無性 繁殖技術，單離自cDNA基因庫。將所形成之DNA片段次代 無性繁殖至含有GST抗原決定部位標記之pGEX 4T1大腸桿 菌表現載體（Amersham Pharmacia Biotech, Rainham，Essex, UK)中’ 如藉由Gray等人，分析生物化學，2003, 313 : 234-245)所述。 GST-標記之Grpl PH功能部位係使用標準技術表現並純化。 待測化合物係被製成在DMSO中之10 mM儲備溶液，並按 需要稀釋至水中，而得一範圍之最後檢測濃度。將各化合 物稀釋液之液份（2微升）放置在Greiner 384-井低體積（LV)白 色聚苯乙浠板（Greiner Bio-one, Brunei Way, Stonehouse， Gloucestershire, UK目錄編號784075)之井中。將各經選擇之重 組純化PI3K酵素（15毫微克）、DiC8-PI(4,5)P2受質（40 _ ;細胞 訊息公司，Kinnear Road, Columbus, USA，目錄編號 901)、腺嘗 三磷酸（ATP ; 4 _)及缓衝溶液[包含Tris-HCl pH7.6緩衝劑（40 mM，10微升）、3-[(3-膽醯胺基丙基）二甲基銨基]-1-丙烷磺酸 132625-1 -322- 200904813 鹽（CHAPS ; 0.04%)、二硫基蘇糖醇（DTT ; 2 mM)及氯化鎂（10 mM)]之混合物在室溫下攪拌20分鐘。 會產生相應於最高酵素活性之最低訊息之對照井，係利 用5% DMSO代替待測化合物產生。會產生相應於完全抑制 酵素之最高訊息之對照井，係藉由添加華特曼寧（wortmannin) (6 //Μ; Calbiochem/Merck 生物科技，Padge Road, Beeston, Nottingham， UK目錄編號681675)代替待測化合物而產生。亦將此等檢測 溶液在室溫下攪拌20分鐘。 各反應係藉由添加EDTA (100 mM)、牛血清白蛋白（BSA， 0.045%)及Tris-HCl pH7.6緩衝劑（40 mM)之10微升混合物而被 停止。 添加生物素化-DiC8-：PI(3,4,5)P3 (50 nM;細胞訊息公司，目錄 編號 107)、重組純化 GST-Grpl PH 蛋白質（2.5 nM)及 AlphaScreen 抗-GST供體與受體珠粒（100毫微克；Packard生物科技有限公 司，Station Road, Pangboume，Berkshire, UK,目錄編號 6760603M)， 並使檢測板在室溫下，於黑暗中留置約5至20小時。將由於 在680毫微米下之雷射光激發而發生之所形成信號，使用 Packard AlphaQuest 儀器讀取。 PI(3,4,5)P3係由於PI(4,5)P2之PI3K所媒介磷醯化作用而當場 形成。與AlphaScreen抗-GST供體珠粒締合之GST-Grpl PH功能 部位蛋白質，係與Alphascreen Streptavidn受體珠粒締合之生物 素化PI(3,4,5)P3形成複合物。以酵素方式產生之PI(3,4,5)P3係 與生物素化PI(3,4,5)P3競爭結合至PH功能部位蛋白質。在680 毫微米下之雷射光激發時，供體珠粒：受體珠粒複合物係 132625-1 -323 - 200904813 產生可被度量之信號。因此，PI3K酵素活性以形成PI(3,4,5)P3 及與生物素化PI(3,4,5)P3之後續競爭，會造成降低之信號。 於PI3K酵素抑制劑存在下，信號強度係被恢復。 關於所予待測化合物之P13K酵素抑制係以IC5〇值表示。 (b)(ii) 活體外PI3K酵素檢測（Echo) 此檢測係使用AlphaS creen技術（Gray等人，分析生物化學， 2003, 313 : 234-245)以測定待測化合物抑制藉由脂質PI(4,5)P2 之重組類型I PI3K酵素之磷醯化作用之能力。 將會使人類PI3K催化與調節亞單位編碼之DNA片段，使 用標準分子生物學與PCR無性繁殖技術，自cDNA基因庫單 離。經選擇之DNA片段係用以產生桿狀病毒表現載體。特 定言之，各pllOa、pllO/3及pllOd類型la人類PI3K pllO異構 重組物（對於pllOa、pllOyS及pll0<5之EMBL收受編號個別為 HSU79143、S67334、Y10055)之全長DNA，係經次代無性繁殖 至 pDESTIO 載體（Invitrogen 有限公司，Fountain Drive, Paisley, UK) 中。此載體係為含有6-His抗原決定部位標記之Fastbacl之通 道適應變型。相應於胺基酸殘基144-1102之類型lb人類PI3K pllO 7異構重組物（EMBL收受號碼X8336A)之截頭形式，與全 長人類ρ85 α調節亞單位（EMBL收受號碼HSP13KIN)，亦經次 代無性繁殖至含有6-His抗原決定部位標記之pFastBacl載體 中。類型la pllO構造物係與ρ85 α調節亞單位共表現。在使 用標準桿狀病毒表現技術，於桿狀病毒系統中表現之後， 將經表現之蛋白質使用His抗原決定部位標記，使用標準純 化技術純化。 132625-1 -324- 200904813 相應於對磷酸肌醇（Grpl) PH功能部位之人類一般受體之 胺基酸263至380之DNA，係使用標準分子生物學與PCR無性 繁殖技術，單離自cDNA基因庫。將所形成之DNA片段次代 無性繁殖至含有GST抗原決定部位標記之pGEX 4T1大腸桿 菌表現載體（Amersham Pharmacia Biotech, Rainham, Essex, UK)中， 如藉由Gray等人，分析生物化學，2003, 313 : 234-245)所述。 GST-標記之Grpl PH功能部位係使用標準技術表現並純化。 待測化合物係被製成在DMSO中之10 mM儲備溶液，並按 需要將DMSO中之溶液稀釋至水中，而得一範圍之最後檢測 濃度。將各化合物稀釋液之液份（120毫微升，2微升）以聲 音方式使用Labcyte Echo 550分配放置在Greiner 384-井低體積 (LV)白色聚苯乙烯板（Greiner Bio-one，Brunei Way, Stonehouse， Gloucestershire，UK目錄編號784075)之井中。將各經選擇之重 組純化PI3K酵素（15毫微克）、DiC8-PI(4,5)P2受質（40 ;細胞 訊息公司，Kinnear Road, Columbus, USA，目錄編號 901)、腺甘 三磷酸（ATP ; 4 //Μ)及緩衝溶液[包含Tris-HCl pH7.6緩衝劑（40 mM，10微升）、3-[(3-膽醯胺基丙基）二甲基銨基]-1-丙烷磺酸 鹽（CHAPS ; 0.04%)、二硫基蘇糖醇（DTT ; 2 mM)及氯化鎂（10 mM)]之混合物在室溫下攪拌培養20分鐘。 會產生相應於最高酵素活性之最低訊息之對照井，係利 用1005% DMSO代替待測化合物產生。會產生相應於完全抑 制酵素之最高訊息之對照井，係藉由添加華特曼寧 (wortmannin)(6 //M; Calbiochem/Merck 生物科技，Padge Road, Beeston, Nottingham, UK目錄編號681675)代替待測化合物而產生。亦將 132625-1 - 325 - 200904813 此等檢測溶液在室溫下攪拌培養20分鐘。 各反應係藉由添加EDTA (100 mM)、牛血清白蛋白（BSA， 0.045%)及Tris-HCl ρΗ7·6緩衝劑（40 mM)之10微升混合物而被 停止。 添加生物素化-DiC8-PI(3,4,5)P3 (50 nM;細胞訊息公司，目錄 編號 107)、重組純化 GST-Grpl PH 蛋白質（2·5 nM)及 AlphaScreen 抗-GST供體與受體珠粒（100毫微克；Packard生物科技有限公 司，Station Road, Pangbourne, Berkshire, UK，目錄編號 6760603M)， 並使檢測板在室溫下，於黑暗中留置約5至過夜20小時。將 由於在680毫微米下之雷射光激發而發生之所形成信號，使 用 Packard AlphaQuest 儀器讀取。 PI(3,4,5)P3係由於PI(4,5)P2之PI3K所媒介構醯化作用而當場 形成。與AlphaScreen抗-GST供體珠粒締合之GST-Grpl PH功能 部位蛋白質，係與Alphascreen Streptavidn受體珠粒締合之生物 素化PI(3,4,5)P3形成複合物。以酵素方式產生之PI(3,4,5)P3係 與生物素化PI(3,4,5)P3競爭結合至PH功能部位蛋白質。在680 毫微米下之雷射光激發時，供體珠粒：受體珠粒複合物係 產生可被度量之信號。因此，PI3K酵素活性以形成PI(3,4,5)P3 及與生物素化PI(3,4,5)P3之後續競爭，會造成降低之信號。 於PI3K酵素抑制劑存在下，信號強度係被恢復。 關於所予待測化合物之P13K酵素抑制係以IC5〇值表示。 (c) 活體外磷醯基-Ser473 Akt檢測 此項檢測係測定待測化合物抑制絲胺酸473在Akt中之磷 醯化作用之能力，其係使用Acumen Explorer技術（Acumen 132625-1 -326- 200904813
Bioscience有限公司）評估，一種可用以快速地定量藉由雷射 掃描所產生影像之特徵之板讀取器。 使MDA-MB-468人類乳腺癌細胞系（LGC Promochem, Teddington, Middlesex, UK,目錄編號HTB-132)例行性地伴隨著 5% C02保持在37°C下，在含有10%熱失活FCS與1% L-麩醯胺 之DMEM中達到70-90%之匯合。 關於此檢測，係使用"Accutase”（創新細胞技術公司，San Diego, CA, USA ;目錄編號AT104)，利用標準組織培養方法， 使細胞自培養燒瓶脫離，並再懸浮於培養基中，獲得每毫 升1.7xl05個細胞。將液份（90微升）接種至黑色Packard 96井板 (PerkinElmer, Boston, MA, USA ；目錄編號 6005182)之各内部 60 個 井中，獲得密度為每井〜15000個細胞。將培養基之液份（90 微升）放置在外部井中，以防止邊緣效應。將細胞在37°C下 以5% C02培養過夜，以允許彼等黏連。 於第2天，將細胞以待測化合物處理，並在37°C下以5% C02培養2小時。待測化合物係被製成在DMSO中之10 mM儲 備溶液，並按需要以生長培養基連續性地稀釋，而得一範 圍之濃度，其係為所需要最後試驗濃度之10倍。將各化合 物稀釋液之液份（10微升）放置在井中（以一式三份），獲得 最後所需要之濃度。作為最低回應對照組，各板含有具有 最後濃度為 100 //M LY294〇02 (Calbiochem, Beeston, UK，目錄編 號440202)之井。作為最高回應對照，井係含有1% DMSO代 替待測化合物。在培養之後，將板之内含物經由以1.6%曱 搭水溶液（Sigma，Poole，Dorset，UK，目錄編號F1635)在室溫下 132625-1 -327- 200904813 處理1小時而固定。 所有後續吸出與洗滌步驟係使用Tecan 96井板洗滌器（吸 出速度10毫米/秒）進行。移除固著溶液，並將板之内含物 以磷酸鹽緩衝之鹽水（PBS; 50微升；Gibco，目錄編號10010015) 洗滌。將板之内含物在室溫下，以一液份（50微升）之包含 PBS與0·5% Tween-20混合物之細胞滲透作用緩衝劑處理10分 鐘。移除”滲透作用"緩衝劑，且非專一性結合位置係經由 一液份（50微升）之阻斷緩衝劑，在室溫下處理1小時而被阻 斷，該阻斷緩衝劑包含5%乾燥脫脂牛乳「Marvel”（註冊商 標）；Premier 飲料，Stafford, GB]在 PBS 與 0.05% Tween-20 之混合物 中。移除”阻斷”缓衝劑，並將細胞在室溫下，以已於π阻斷” 緩衝劑中經1:500稀釋之兔子抗磷醯基-Akt (Ser473)抗體溶液 (每井50微升；細胞發出訊息，Hitchin, Herts, U.K.，目錄編號 9277)培養1小時。將細胞在PBS與0.05% Tween-20之混合物中 洗滌三次。接著，將細胞在室溫下，以已於"阻斷π緩衝劑 中經1:500稀釋之Alexafluor488標識之山羊抗兔子IgG (每井50 微升；Molecular Probes Invitrogen 有限公司，Paisley, UK，目錄編 號All008)培養1小時。將細胞以PBS與0.05% Tween-20之混合 物洗滌3次。將一液份之PBS (50微升）添加至各井中，並以 黑色板封閉器將板密封，且偵測並分析螢光信號。 將以各化合物所獲得之螢光劑量回應數據分析，並將絲 胺酸473在Akt中之抑制程度以IC5 〇值表示。 (d) 活艎外MDA-MB-468人類乳腺癌增生檢測 此項檢測係測定待測化合物抑制細胞增生之能力，其係 132625-1 -328 - 200904813 使用Cellomics陣列掃描技術評估。MDA-MB-468人類乳腺癌細 胞系（LGC Promochem,目錄編號HTB-132)係按本文生物學檢 測（b)中所述，以例行性方式保持。 關於此增生檢測，係利用Accutase使細胞自培養燒瓶脫 離，並接種至黑色Packard 96井板之内部60個井中，在每井 8000個細胞之密度下，於100微升完全生長培養基中。外部 井含有100微升無菌PBS。將細胞在37°C下以5% C02培養過 夜，以允許彼等黏連。 於第2天，將細胞以待測化合物處理，並在37°C下以5% C02培養48小時。待測化合物係被製成在DMSO中之10 mM 儲備溶液，並按需要以生長培養基連續性地稀釋，獲得一 範圍之試驗濃度。將各化合物稀釋液之液份（50微升）放置 在井中，並將細胞在37°C下以5% C02培養2天。各板含有未 具有待測化合物之對照井。 於第4天，添加在最後稀釋為1:1000下之BrdU標識試劑 (Sigma，目錄編號B9285)，並將細胞在37。。下培養2小時。移 除培養基，並使各井中之細胞經由以乙醇與冰醋酸之1〇〇微 升混合物（90%乙醇、5%冰醋酸及5%水），在室溫下處理30 分鐘而被固定。將各井中之細胞以PBS (100微升）洗蘇兩次。 將鹽酸水溶液（2M，100微升）添加至各井中。在室溫下20 分鐘後，將細胞以PBS洗滌兩次。將過氧化氫（3%，50微升； Sigma ,目錄編號m〇09)添加至各井中。在室溫下10分鐘後， 將井再一次以PBS洗滌。
BrdU併入係藉由在室溫下，以在含有1% BSA與0.05% 132625-1 -329- 200904813
Tween-20之PBS中經1:40稀釋之老鼠抗-BrdU抗體（50微升； Caltag，Burlingame, CA, US ;目錄編號MD5200)培養1小時而被檢 出。未結合之抗體係以PBS之兩次洗滌而被移除。為使經 併入之BrdU顯像，將細胞在室溫下，以PBS (50微升）及含有 1:1000稀釋之Alexa Fluor 488-標識山羊抗-老鼠IgG之0.05% Tween-20缓衝劑處理1小時。為使細胞核顯像，添加1:1000 稀釋之Hoechst染料（Molecular Probes,目錄編號H3 570)。將各板 依次以PBS洗滌。接著，將PBS (100微升）添加至各井中，並 使用Cellomics陣列掃描以分析板，以評估總細胞數目與BrdU 陽性細胞之數目。 將以各化合物所獲得之螢光劑量回應數據分析，並將 MDA-MB-468細胞生長之抑制程度以IC5 〇值表示。 雖然式（I)化合物之藥理學性質係如預期隨著結構變化而 改變，但一般而言，咸認藉由式（I)化合物所具有之活性可 在一或多個上述試驗（a)至（d)中，於下列濃度或劑量下証 實：- 試驗⑻(i) : - IC5 〇對mTOR激酶，在低於10 μΜ下，特 別是0.001-0.5 //Μ，對許多化合物；對實 例2b，IC5〇係在三種場合下度量，數值 為 0.059、0·005 及 0.023 。 試驗（b)(i): - IC5〇對pllOr類型lb人類PI3K，在低於10 //M下，特別是0.001-0.5 //M，對許多化合 物；及IC5G對ρΙΙΟα類型la人類PI3K，在 低於10 μΜ下，特別是0.001-0.5 //M，對許 132625-1 - 330 - 200904813 多化合物； 對實例2b，係度量IC50，數值為1.044 //Μ。 試驗（c): - IC50對Akt中之絲胺酸473，在低於10//Μ 下，特別是0.1-20 //M，對許多化合物； 對實例2b，IC5G係在兩種場合下度量， 數值為 0.052 與 0.025 /zM。 試驗（d) : - IC5 〇在低於20 /zM下； 下述實例係在酵素檢測試驗⑷⑼中測試： 實例編號 試驗⑻⑼ IC5〇 (μΜ) 實例編號 試驗(a)(ii) IC5〇 (μΜ) 實例編號 試驗(a)(ii) IC5〇 (μΜ) 1 0.00276 24 0.00517 53e 0.00198 la 0.00279 25 0.00155 53f 0.00634 2 0.0015 25a 0.00224 54 0.00217 2a 0.0932 25b 0.000817 54a 0.00918 2b 0.000169 25c 0.00385 54b 0.00217 2c 0.00186 25d 0.00152 54c 0.00256 2d 0.0239 25e 0.000277 54d 0.00882 2e 0.279 25f 0.0547 54e 0.00762 2f 0.00433 25g 0.00119 54f 0.0107 2g 0.000231 25h 0.000993 55 0.00296 2h 0.000272 25i 0.001 55a 0.0213 2i 0.00207 25j 0.00576 55b 0.0161 2j 0.012 25k 0.00292 55c 0.0189 2k 0.00381 251 0.000956 55d 0.0351 21 0.0116 25m 0.00025 55e 0.0204 2m 0.00589 26 0.00605 55f 0.0156 2n 0.00844 26a 0.00672 56 0.00231 2o 0.000403 26b 0.0039 56a 0.00226 2p 0.0027 26c 0.119 56b 0.00165 2q 0.000379 26d 0.0012 57 0.0119 2r 0.00103 26e 0.00395 57a 0.0104 2s 0.00155 26f 0.00457 57b 0.00457 2t 0.000656 26g 0.00746 57c 0.00695 132625-1 331 - 200904813 實例編號 試驗(a)(ii) IC5〇 (μΜ) 實例編號 試驗(a)(ii) IC50 (μΜ) 實例編號 試驗(a)(ii) IC5〇 (μΜ) 2u 0.00118 26h 0.004 57d 0.01 2v 0.00866 27 0.00111 57e 0.00728 2w 0.0685 27a 0.00388 57f 0.0106 2x 0.00164 27b 0.00425 57g 0.0585 2y 0.23 27c 0.014 58 0.00115 2z 0.0181 27d 0.00307 58a 0.00339 2aa 0.0274 27e 0.000351 58b 0.002 2ab 0.0553 27f 0.000997 58c 0.00327 2ac 0.00641 27g 0.0213 58d 0.00293 2ad 0.000705 27h 0.0000856 58e 0.00256 2ae 0.00072 27i 0.00302 58f 0.00267 2af 0.0462 27j 0.00761 58g 0.0102 2ag 0.0149 27k 0.00462 59 0.00882 3 0.00195 271 0.00112 59a 0.0222 3a 0.00445 27m 0.00144 59b 0.00993 3b 0.00385 28 0.00187 59c 0.0226 3c 0.0124 28a 0.00253 59d 0.032 3d 0.0135 28b 0.00149 59e 0.293 3e 0.00166 28c 0.00847 59f 0.0491 3f 0.0214 28d 0.00237 59g 0.101 3g 0,00126 28e 0.000434 60 0.012 3h 0.0165 28f 0.0674 60a 0.0191 3i 0.000932 28g 0,00118 60b 0.00862 3j 0.00422 28h 0.00093 60c 0.00695 3k 0.00227 28i 0.00153 60d 0.0183 31 0.00257 28j 0.00557 60e 0.0116 3m 0.000497 28k 0.000954 60f 0.0173 3n 0.0396 281 0.000442 61 0.0269 3o 0.00596 29 0.0042 61a 0.0326 3p 0.193 30 0.025 61b 0.0136 3q 0.00839 31 0.00452 61c 0.0211 3r 0.0488 31a 0.00265 61d 0.0438 3s 0.0263 31b 0.00497 61e 0.0237 3t 0.00479 31c 0.00131 61f 0.0328 3u 0.000604 31d 0.00955 62 0.00205 3w 0.00089 31e 0.00107 62a 0.0393 4 0.000699 31f 0.0016 62b 0.00546 4a 0,00217 31g 0.00323 62c 0.0375 4b 0.00203 31h 0.000209 62d 0.022 4c 0.0169 31i 0.00326 63 0.0725 132625-1 332 - 200904813 實例編號 試驗(a)(ii) IC5〇 (μΜ) 實例編號 試驗(a)(ii) IC5〇 (μΜ) 實例編號 試驗(a)(ii) IC5〇 (μΜ) 4d 0.01 31j 0.00103 64 0.00785 4e 0.000767 31k 0.00191 64a 0.0052 4f 0.01 311 0.214 64b 0.00678 4g 0.0626 31m 0.00591 64c 0.00215 4h 0.00146 32 0.00315 64d 0.0067 4i 0.0115 32a 0.0425 64e 0.00537 4j 0.00379 32b 0.00829 64f 0.00521 4k 0.00905 32c 0.00288 64g 0.0342 41 0.00369 32d 0.0131 64h 0.00148 4m 0.00245 33 0.00929 64i 0.00135 4n 0.0392 33a 0.0584 64j 0.0012 5 0.000802 33b 0.012 64k 0.00144 5a 0.000289 33c 0.00258 641 0.00111 5b 0.00052 33d 0.133 64m 0.0408 5c 0.00681 34 0.00405 64n 0.0161 5d 0.00274 34a 0.0387 64o 0.00345 5e 0.000864 34b 0.0109 64p 0.00385 5f 0.00485 34c 0.00345 64q 0.00467 5g 0.0668 34d 0.0863 64r 0.00418 5h 0.00234 35 0.00531 64s 0.00296 5i 0.00988 35a 0.00552 64t 0.0114 5j 0.000173 35b 0.000577 64u 0.0139 5k 0.00333 35c 0.108 64v 0.146 51 0.000237 35d 0.00411 64w 0.0161 5m 0.000604 36a 0.142 64x 0.00832 5n 0.00828 36b 0.00179 64y 0.0125 6 0.001 36c 0.114 64z 0.00866 6a 0.00293 36d 0.00317 64aa 0.00388 6b 0.00612 36e 0.00667 64ab 0.0094 6c 0.00321 36f 0.00278 64ac 0.00529 6d 0.000874 36g 0.00841 64ad 0.00298 6e 0.0673 36h 0.00314 64ae 0.00213 6f 0.000794 36i 0.0518 64af 0.00339 6g 0.00225 36j 0.018 64ag 0.00281 6h 0.000799 36k 0.0131 64ah 0.00684 6i 0.00462 361 0.0428 64ai 0.00567 6j 0.00593 36m 0.0347 64aj 0.00778 6k 0.00186 36n 0.0248 64ak 0.00161 61 0.00119 36o 0.00358 64aJ 0.00558 6m 0.000936 36p 0.00161 65 0.03 132625-1 333 - 200904813 實例編號 試驗(a)(ii) IC50 (_ 實例編號 試驗⑻(ii) IC5〇 (μΜ) 實例編號 試驗(a)(ii) IC5〇 (μΜ) 7 0.00315 36q 0.0889 65a 0.00688 7a 0.00231 36r 0.00733 65b 0.00342 7b 0.0181 36s 0.00475 65c 0.0151 7c 0.00646 36t 0.194 65d 0.00448 7d 0.0038 36u 0.00922 65e 0.0114 7e 0.00212 36v 0.467 66 0.00338 7f 0.00915 36w 0.11 66a 0.00415 7g 0.211 36x 0.182 66b 0.0151 7h 0.0116 36y 0.00131 68 0.00141 7i 0.0182 36z 0.00208 68a 0.00174 7i 0.0105 36aa 0.0749 69 0.00788 7k 0.00482 36ab 0.011 70 0.002 71 0.00913 36ac 0.00441 71 0.0182 7m 0.00504 36ad 0.0323 72 0.00432 8 0.000959 36ae 0.0151 73 0.00744 8a 0.00096 36af 0.00275 74 0.00287 8b 0.00123 36ag 0.0013 74a 0.00448 8c 0.00185 36ah 0.00247 74b 0.00272 8d 0.00134 36ai 0.00561 74c 0.0034 8e 0.000342 36aj 0.00255 74d 0.0022 8f 0.00882 36ak 0.00245 74e 0.00531 8g 0.0784 36al 0.0161 74f 0.00449 8h 0.00176 36am 0.0259 74g 0.00574 8i 0.0198 36an 0.0104 74h 0.00423 8j 0.000751 36ao 0.014 74i 0.00912 8k 0.0173 36ap 0.0156 75 0.029 81 0.00813 36aq 0.0157 75a 0.0435 8m 0.00136 36ar 0.00945 75b 0.0381 9 0.0018 36as 0.00911 75c 0.0339 9a 0.0129 36at 0.00639 75d 0.0399 9b 0.0215 36au 0.0121 75e 0.037 9c 0.0483 36av 0.00995 75f 0.0608 9d 0.0151 36aw 0.0164 76 0.00687 9e 0.00187 36ax 0.0211 76a 0.00407 9f 0.144 36ay 0.00117 76b 0.00719 9g 0.00127 36az 0.00105 76c 0.00362 9h 0.0057 36ba 0.00167 76d 0.00924 9i 0.0024 36bb 0.00513 76e 0.00566 9j 0.046 36bc 0.00263 76f 0.00678 9k 0.0115 36bd 0.00258 77 0.00821 132625 334 · 200904813 實例編號 試驗(a)(ii) IC5〇 (μΜ) 實例編號 試驗⑻(ii) IC50 (μΜ) 實例編號 試驗(a)(ii) IC5〇 (μΜ) 91 0.00395 36be 0.00376 77a 0.00524 9m 0.00401 36bf 0.00457 77b 0.0086 10 0.00448 36bg 0.00189 77c 0.00437 10a 0.0395 36bh 0.00152 77d 0.0101 10b 0.0266 36bi 0.00231 77e 0.00517 10c 0.147 36bj 0.00106 77f 0.00919 lOd 0.0432 36bk 0.00433 78 0.0418 10e 0.00691 36bl 0.00272 78a 0.0153 10f 0.174 36bm 0.00193 78b 0.0333 log 0.00156 36bn 0.00637 78c 0.0209 10h 0.0268 36bo 0.0176 78d 0.0175 10i 0.00591 36bp 0.00198 78e 0.0239 10j 0.11 36bq 0.00131 78f 0.0291 10k ‘ 0.0502 36br 0.00188 79 0.0186 101 0.0183 36bs 0.00264 79a 0.0222 10m 0.00497 36bt 0.0019 79b 0.0109 11 0.00165 36bu 0.00118 79c 0.0299 11a 0,00418 36bv 0.00264 79d 0.0161 lib 0.00333 36bw 0.00909 79e 0.0259 11c 0.0247 36bx 0.00269 79f 0.0398 lid 0.00642 36by 0.012 80 0.0197 lie 0.00135 36bz 0.0143 80a 0.0146 Ilf 0.00337 36ca 0.31 80b 0.0103 Hg 0.313 36cb 0.163 80c 0.00921 llh 0.00913 36cc 0.129 80d 0.00951 lli 0.0294 36cd 0.147 80e 0.0143 lij 0.0122 36ce 0.42 81 0.0137 Ilk 0.00332 36cf 0.286 82 0.00939 111 0.00356 36cg 0.136 82a 0.0265 11m 0.00437 36ch 0.208 82b 0.00757 12 0.00421 36ci 0.0386 82c 0.0185 12a 0.00167 36cj 0.00333 82d 0.0243 12b 0.00271 36ck 2.62 82e 0.0208 12c 0.00751 36cl 0.0681 82f 0.0273 12d 0.00155 36cm 0.00946 83 0.00376 12e 0.00459 36cn 0.0858 83a 0.00483 12f 0.35 36co 1.62 83b 0.0114 12g 0.00273 36cp 1.26 83c 0.0124 12h 0.00392 36cq 0.114 83d 0.0424 12i 0.000771 36cr 0.0435 84a 0.00676 132625-1 335 - 200904813 實例編號 試驗(a)(ii) IC50 (_ 實例編號 試驗(a)(ii) IC50 (μΜ) 實例編號 試驗(a)(ii) IC5〇 (μΜ) 12j 0.00167 36cs 1.17 84b 0.00237 12k 0.0043 36ct 0.00157 84c 0.00728 121 0.00138 36cu 0.0686 84d 0.00616 12m 0.0101 36v 0.259 84e 0.00624 12η 0.238 36cw 0.0493 84f 0.0104 12ο 0.00509 36cx 0.284 85 0.00477 12ρ 0.0014 36cy 0.0478 85a 0.00313 12q 0.00162 36cz 0.0384 85b 0.00526 12r 0.000991 36da 0.0331 85c 0.00509 12s 0.117 36db 0.0209 85d 0.00323 12t 0.0366 36dc 0.00989 85e 0.0183 13 0.00357 36dd 0.00291 85f 0.0202 13a 0.00341 36de 0.00389 85g 0.0259 13b 0.0037 36df 0.00712 85h 0.0426 13c 0.00173 36dg 0.0164 85i 0.0153 13d 0.00351 36dh 0.0034 85j 0.0124 13e 0.0301 36di 0.00923 86 0.00134 13f 0.386 36dj 0.00891 86a 0.00284 13g 0,00479 36dk 0,00905 86b 0.00725 13h 0.0106 36dl 0.00399 86c 0.00199 13i 0.00275 36dm 0.0298 86d 0.00228 13j 0.0178 36dn 0.0138 86e 0.00223 13k 0.0179 36do 0.0277 86f 0.00208 131 0.0108 36dp 0.0106 88 0.0321 13m 0.0532 36dq 0.0245 88a 0.00448 13n 0.997 36ds 0.000613 88b 0.0567 13o 0.0287 36dt 0.00037 89 0.485 13p 0.00202 36dv 0.00447 90 0.0189 13q 0.00192 36dw 0.00616 92 0.0051 13r 0.00198 36dx 0.00212 92a 0.00551 13s 0.00846 36dz 0.00302 92b 0.00746 13t 0.172 36ea 0.00874 92c 0.00536 13u 0.00477 36eb 0.00349 92d 0.00525 14 0.0465 36ec 0.00429 92e 0.00441 14a 0.0136 36ed 0.00768 92f 0.00468 14b 1.39 36ee 0.00918 94a 0.0136 14c 0.0401 37a 0.026 94b 0.0122 14d 0.0143 37b 0.0124 94c 0.0118 14e 0.11 37c 0.00344 94d 0.011 14f 0.189 37d 0.00439 94e 0.0135 132625-1 336 · 200904813 實例編號 試驗(a)(ii) IC50 (μΜ) 實例編號 試驗⑻(ii) IC5〇 (μΜ) 實例編號 試驗⑻(ii) IC5〇 (μΜ) 14g 0.0857 37e 0.0049 94f 0.0151 14h 0.14 37f 0.12 94g 0.0127 14i 0.0339 37g 0.0179 94h 0.0116 14j 0.0129 37h 0.0159 94i 0.0121 14k 0.275 37i 0.00379 94j 0.00605 141 0.0137 37j 0.0309 94k 0.0106 14m 0.0143 37k 0.0161 95a 0.0139 14n 0.0363 371 0.032 95b 0.019 14o 0.0217 37m 0.0506 95c 0.00706 14p 0.537 37n 0.0393 95d 0.0126 14q 0.0265 37o 0.033 95e 0.016 14r 0.0103 37p 0.00534 95f 0.0109 14s 0.122 37q 0.00294 95g 0.0164 14t 0.197 37r 0.00162 95h 0.013 14u 0.123 37s 0,00756 95i 0.00479 14v 0.0823 37t 0.00889 95j 0.0131 14w 0.208 37u 0.000395 95k 0.0272 14x 0.63 37v 0.00549 951 0.00109 14y 0.152 37w 0.00137 95m 0.00202 14z 0.171 37x 0.00944 95n 0.000668 14aa 0.0186 37y 0.00686 95o 0.00473 15 0.00154 37z 0.00481 95p 0.00543 15a 0.000591 37aa 0.00567 95q 0.00168 16 0.00142 37ab 0.00488 95r 0.00631 16a 0.0101 37ac 0.0368 96a 0,0177 16b 0.00577 37ad 0.00263 96b 0.0268 16c 0.0016 37ae 0.00952 96c 0.0272 16d 0.00364 37af 0.0233 96d 0.0209 16e 0.0214 37ag 0.0134 96e 0.00862 16f 0.0212 38 0.00131 97 0.0882 16g 0.0176 38a 0.000918 98a 0.011 16h 0.186 39 0.000351 98b 0.00413 16i 0.845 39a 0.000502 98c 0.0267 17 0.00116 40 0.00436 98d 0.00441 17a 0.000942 40a 0.00221 98e 0.00335 17b 0.000584 41 0.0308 98f 0.00229 17c 0.00179 42 0.000705 98g 0.0127 18 0,00135 42a 0.00261 98h 0.00362 18a 0.00714 42c 0.0036 98i 0.0285 18b 0.0147 42d 0.000607 98j 0.00374 132625-1 337 - 200904813
實例編號 試驗⑻(ii) IC5〇 (μΜ) 實例編號 試驗(a)(ii) IC5〇 (μΜ) 實例編號 試驗⑻(ii) IC5〇 (μΜ) 18c 0.032 42e 0.00257 98k 0.0025 18d 0.0151 42f 0.00264 981 0.00789 18β 0.000654 42g 0.00401 99a 0.0438 18f 0.12 42h 0.00412 99b 0.0302 18g 0.00123 43 0.00539 99c 0.156 18h 0.00664 43a 0.00479 99d 0.219 18i 0.00555 43b 0.00751 99e 0.0291 18j 0.0303 43 c 0.0288 99f 0.00717 18k 0.0113 43 d 0.011 99g 0.0125 181 0.0102 43 e 0.188 99h 0.0782 18m 0.00315 43f 0.0392 99i 0.0594 19 0.00131 43g 0.029 99j 0.0112 19a 0.00425 43h 0.133 19b 0.00119 43i 0.102 19c 0.0214 43j 0.0184 19d 0.00318 43k 0.0193 19e 0.00135 431 0.0236 19f 0.0804 43m 0.00554 19g 0.000274 43n 0.0125 19h 0.00246 43o 0.0157 19i 0.00152 43p 0.0555 19j 0.0199 43q 0.028 19k 0.00415 43r 0.0577 191 0.00152 43s 0.00629 19m 0.000944 43t 0.00378 20 0.0128 44 0.0234 20a 0.0163 45 0.00717 20b 0.874 46 0.00456 20c 0.00559 46a 0.0126 20d 0.0133 47 0.0155 21 0.0253 47a 0.0054 21a 0.0378 47b 0.0149 21b 0.0133 48 0.00072 21c 0.0234 48a 0.00116 22 0.503 49 0.00187 23 0.00492 49a 0.00267 23 a 0.00459 50 0.0104 23b 0.197 50a 0.00794 23c 0.000831 51 0.00332 23d 0.00534 52 0.0184 132625-1 338 - 200904813 實例編號 試驗(a)(ii) IC5〇 (μΜ) 實例編號 試驗(a)(ii) IC5〇 (μΜ) 實例編號 試驗⑻(ii) IC5〇 (μΜ) 23 e 0.00876 52a 0.0103 23f 0.0199 52b 0.0307 23g 1.21 52c 0.0296 23h 0.00808 52d 0.00588 23i 0.0254 53 0.00218 23j 0.0314 53a 0.00229 23k 1.14 53b 0.000669 231 0.00888 53c 0.000688 23m 0.0577 53d 0.0031 化合物可進一步以其他生物或物理性質為基礎經選擇， 其可藉由此項技藝中已知之技術度量，且其可使用於評估 或選擇用於治療或預防應用之化合物。 本發明化合物係為有利的，因其具有藥理學活性。特定 言之，本發明化合物會調制（特別是抑制）mTOR激酶及/或 磷脂醯肌醇-3-激酶（PI3K)酵素，譬如種類la PI3K酵素（例如 PI3K α、PI3K /3 及 PI3K δ)與種類 lb PI3K 酵素（PI3K r)。更特定 言之，本發明化合物會調制（特別是抑制）mTOR激酶。更特 定言之，本發明化合物會調制（特別是抑制）一或多種PI3K 酵素。式（I)化合物之抑制性質可使用本文及在實驗段落中 所提出之試驗程序証實。因此’式⑴化合物可用於治療處 理（治療或預防）人類與非人類動物中之症狀/疾病，其係藉 由mTOR激酶及/或一或多種PI3K酵素，且特別是藉由mTOR 激酶所媒介。 本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含如本文定義之式 ⑴化合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之 稀釋劑或載劑。 本發明之組合物可呈一種形式，以適合口服使用（例如作 132625-1 - 339 - 200904813 成片劑、錠劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳化液、 可分散粉末或顆粒、糖漿或酏劑）、局部使用（例如作成乳 膏 '軟霄、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液）、藉吸入投藥 (例如作成細分粉末或液體氣溶膠）、藉吹入投藥（例如作成 細分粉末）或非經腸投藥（例如作成無菌水性或油性溶液， 供靜脈内、皮下、腹膜腔内或肌内服藥，或作成栓劑，供 直腸服藥）。 本發明之組合物可使用此項技藝中所習知之習用醫藥賦 形劑’藉由習用程序獲得。因此，欲供口服使用之組合物 可含有例如一或多種著色、增甜、矯味及/或防腐劑。 旦與一或多種賦形劑合併以產生單—劑型之活性成份，其 量將必須依待治療之宿主及特定投藥途徑而改變。例如， 欲供口服投予人類之配方’通常將含有例士。1毫克至U、、舌 性劑(更適當為⑽毫克，例如⑽毫克)，與適當且
合宜量之賦形劑摻配’其可從全部組合物之約5改變至約兕 重量百分比。 供式I化合物之治療或予苞 & 員防目的用之劑量大小，當然將根
琢疾病狀態之性質斑蘚舌U 於单—Λ 嚴重性’動物或病患之年齡與性別及 才又本通徑，根據習知醫藥原理而改變。 在使用式（I)化合物以達、Λ 方机- 運療或預防目的上，其係以一般 方式扠樂，以致使接受例 曹銘η # 如1也克/公斤至1㈨毫克/公斤體 董靶圍内之日服劑量， 隨 两要’則以分離劑量給予。一般 而s ，當採用非經腸途徑日4总#工 如，< 仫時，係投予較低劑量。因此，例 如對於靜脈内投藥，一舻禕# 奴係使用例如1毫克/公斤至25毫 !32625-1 '340- 200904813 克/公斤體重範圍内之劑量。同樣地，對於藉吸入投藥而言， 係使用例如1毫克/公斤至25毫克/公斤體重範圍内之劑量。 /、里上單位劑型將含有約10毫克至〇·5克之本發明化合 物。 如本文所陳述’已知mT〇R激酶與pi3K酵素在腫瘤發生以 及許多其他疾病上具有角色。吾人已發現式（I)化合物具有 有效抗腫瘤活性，一般認為其係經由抑制m丁〇R激酶及/或 一或多種PI3K酵素而獲得。 因此，本發明化合物係有價值地作為抗腫瘤劑。特定言 之，本發明化合物係於抑制及/或治療固態及/或液態腫瘤 疾病上有彳貝值地作為抗增生、細胞凋零及/或抗侵入劑。特 預功本發明化合物可用於預防或治療對mTOR及/ 或一或多種PI3K酵素（譬如種類Ia pi3K酵素舆種類比ρΐ3κ酵 素）之抑制為敏感之腫瘤。再者，預期本發明化合物可用於 預防或治療單獨或部份藉由mT〇R及/或一或多種ρΐ3κ酵素 (%•如種類la ΡΙ3Κ酵素與種類Ib ρΐ3Κ酵素）所媒介之腫瘤。因 此此等化合物可用以在需要此種治療之溫血動物中產生 mTOR酵素抑制作用。某些化合物可用以在需要此種治療之 溫血動物中產生PI3K酵素抑制作用。 如本文所陳述，mT〇R激酶及/或一或多種ρΐ3κ酵素之抑 制劑應具有治療價值，以治療增生疾病，譬如癌症，且特 另J疋固怨腫瘤’譬如癌瘤與肉瘤，及白血病與淋巴樣惡性 病症，且特別是治療例如乳房、結腸直腸、肺臟（包括小細 胞肺癌、非小細胞肺癌及枝氣管肺胞癌）及前列腺之癌症， 132625-1 •341 - 200904813 與膽管、1頭、膀胱、頭部與頸部'腎臟、肝臟、胃腸組 =食c卵巢、胰臟、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮、子 員女陰之癌症’及白血病[包括急性淋巴白血病(Am) 與I·生月趙性白血病（CML)]、多發性骨趙瘤及淋巴瘤。 抗癌作用’其係因此可在病患中用於治療癌症，包括但 不限於抗腫瘤作用、回應率、至疾病進展之時間及存活率。 本毛月/口療方法之抗腫瘤作用包括但不限於腫瘤生長之抑 制腫瘤生長延遲、腫瘤之退化、腫瘤之縮小、在治療停 止時至腫瘤再生長之經增加時間、疾病進展之減緩。抗癌 作用包括預防治療以及現有疾病之治療。 或其㈣上可接受之鹽亦可用於治療 患有癌症之病患，包括但不限於血液學惡性病症，譬如白 血=、多發性骨髓瘤，淋巴瘤，譬如霍奇金（Hodgkin)氏疾病、 非霍奇金（〇〇11-恥〇1块〗11)氏淋巴瘤（包括外膜細胞淋巴瘤）及脊 髓發育不良徵候簇，以及固態腫瘤及其轉移，譬如乳癌、 肺癌（非小細胞肺癌（NSCL)、小細胞肺癌（SCLC)、鱗狀細胞 癌)、子宮内膜癌，"區神經系統之腫瘤，譬如神經膠質瘤、 胚組織發育不良神經上皮腫瘤、多形神經膠質母細胞瘤、 混合神經膠質瘤、神經管胚細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、神 經胚細胞瘤、腦胚瘤及畸胎生成，胃腸道之癌症，孽如胃 癌、食管癌、肝細胞（肝臟）癌瘤、膽管癌、結腸與直腸癌、 小腸癌 '胰癌、皮膚癌(譬如黑色素瘤(特別是轉移性黑色 素瘤))、f狀腺癌症、頭部與頸部癌症，及唾液腺、前列 腺、畢丸、印巢、子宮頸、子宮、女陰、膀胱、腎臟(包括 132625-1 •342 - 200904813 腎細胞癌、透明細胞及腎瘤細胞瘤）之癌症，鱗狀細胞癌 瘤，肉瘤，譬如骨肉瘤、軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤、柔軟組 織肉瘤、Ewmg氏肉瘤、胃腸基質腫瘤（GIST)、卡波西氏肉 瘤，及兒科癌症，譬如橫紋肌肉瘤與神經胚細胞瘤。 本發明化合物，及包括投予或使用mT〇R激酶抑制劑或其 藥學上可接受鹽之治療方法，係、被預期特別可用於治療患 有肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、#巢癌、乳癌、子宮内膜 癌、腎臟癌、胃癌、肉瘤、頭部與頸部癌症、中樞神經系 統之腫瘤及其轉移之病患，以及用於治療患有急性髓樣白 血病之病患。
義之式（I)化 如人類中用 根據本發明之進一步方面 合物或其藥學上可接受之鹽 為藥劑使用。 根據本發明之進—步方面 合物或其藥學上可接受之鹽 於產生抗增生作用。 根據本發明之進—步方面 合物或其藥學上可接受之鹽 於產生細胞凋零作用。 係提供如本文定義之式（I)化 以在溫血動物譬如人類中作 係提供如本文定義之式(1)化 以在溫血動物譬如人類中用 係提供如本文定 以在溫Jtfe動物馨 根據本發明之進—步特徵，係提供如 合物或其藥學上可接受之鹽，以在溫也動義之式①化 於抑制及/或治療增生疾病譬如癌症 ^如人類中， 根據本發明之進—步方 為〜劍使用。 合物或其藥學上可接受之鹽，：=本文定義〜)化 在血動物孽如乂 132625-1 °人類中，於 -343 · 200904813 產生抗增生作用上之用途。 根據本發明此方面之進—步特徵，係提供如本文定義之 式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途， 該藥劑係在溫血動物譬如人類中用於產生抗增生作用。 根據本發明之進m ’係提供如本文定義之式⑴化 合物或其藥學上可接受之鹽，在溫血動物譬如人類中，於 產生細胞凋零作用上之用途。 根據本發明此方面之進—步特徵，係提供如本文定義之 式(:化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途， 該藥劑係在溫血動物譬如人類中用於產生細胞调零作用。 根據本發明之進-步特徵，係提供如本文定義之式（ι)化 合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用$，該藥劑 係在溫血動物譬如人類中’於抑制及/或治療增生疾病譬如 癌症上作為抗侵入劑使用。 根據本發明此方面之進—步特徵，係提供—種在需要治 \ 療之溫血動物譬如人類中產生抗増生作用之方法，其包括 對該動物投予有效量之如本文定義之式（1)化合物，或其藥 學上可接受之鹽。 根據本發明此方面之進一步特徵，係提供一種在需要治 療之溫血動物譬如人類中’藉由抑制及/或治療固態腫瘤： 病產生抗侵人作用之方法，纟包括對該動物投予有效量之 如本文定義之式⑴化合物’或其藥學上可接受之鹽。 根據本發明之進m，係提供如本文定義之式⑺化 合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用it，該藥， 132625-1 -344- 200904813 係在溫血動物譬如人類中 癌症。 、預防或，α療增生疾病’譬如 根據本發明此方面之進 # ^ ^ ^ ^ V特欲，係提供一種在需要治 縻之/皿血動物譬如人類中， 之方味β A 頂防或治療增生疾病譬如癌症 之方去，其包括對該動物 JU Λ. AL· ^ 力双里之如本文疋義之式（I) 化口物，或其藥學上可接受之鹽。 根據本發明之推__半士 π 人物 ’ ，係提供如本文定義之式（I)化 口物或其樂學上可接受之_ _ 现以用於預防或治療對mTOR激 贿缺或4 ^種PDK酵素（譬如種類1&酵素及/或種類Ib 始酵素）之抑料敏感之腫瘤，其係、涉及會導致腫瘤細胞 之'曰生、存活、侵入及潛移能力之訊息轉導步驟。 根據本發明此方面之進一步特徵，係提供如本文定義之 式(:H匕合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途， 舌亥樂劑係用於預防或治療#mT〇R激酶及/或一《多種ρΐ3κ 酵素（譬如種類Ia酵素及/或種類IbpI3K酵素）之抑制為敏感 之腫瘤’其係涉及會導致腫瘤細胞之增生、存活 '侵入及 潛移能力之訊息轉導步驟。 根據本發明此方面之進一步特徵，係提供一種預防或治 療對mTOR激酶及/或一或多種pi3K酵素（譬如種類酵素及 /或種類lb PI3K酵素）之抑制為敏感之腫瘤之方法，其係涉 及會導致腫瘤細胞之增生、存活、侵入及潛移能力之訊息 轉導步驟，該方法包括對該動物投予有效量之如本文定義 之式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽。 根據本發明之進一步方面’係提供如本文定義之式（I)化 132625-1 •345- 200904813 合物或其藥學上可接受之鹽 用及/或PI3K酵素抑制作用（ PI3K酵素抑制作用）。 ，以用於提供mTOR激酶抑制作 譬如種類la PI3K酵素或種類Ib 根據本發明此方面之進一步特徵，係提供如本文定義之 切)化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途， 该樂劑係用於提供mT〇R激酶抑制作用& /或舰酵素抑制 作用（言如種類la PI3K酵素或種類pi3K酵素抑制作用）。 根據本發明之進—步方面，亦提供—種會提供⑺徹激酶 抑制作用及/或H3K酵素抑制作用（譬如種類㈣爪酵素或 種㈣PI3K酵素抑制作用）之方法，其包括投予有效量之如 本文定義之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。 根據本發明t進一步特徵，係提供如本文定義之式！化合 物或其藥學上可接受之鹽，^於治療癌症、炎性疾病、 阻塞氣道疾病、免疫疾病或心血管疾病。 根據本發明之進一步特徵，係提供如本文定義之式I化合 物或其藥學上可接受之鹽，以用於治療固態腫瘤，譬如癌 瘤與肉瘤，及白血病與淋巴樣惡性病症。 根據本發明之進一步特徵，係提供如本文定義之式I化合 物或其藥學上可接受之鹽，以用於治療乳房、結腸直腸、 肺臟（包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌及枝氣管肺胞癌）及 前列腺之癌症。 根據本發明之進一步特徵，係提供如本文定義之式（I)化 合物或其藥學上可接受之鹽，以用於治療膽管、骨頭、膀 耽、頭部與頸部、腎臟、肝臟、胃腸組織、食道、卵巢、 132625-1 -346· 200904813 胰臟、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮、子宮頸及女陰之癌症， 及白血病（包括ALL與CML)、多發性骨髓瘤及淋巴瘤。 根據本發明之進一步特徵，係提供如本文定義之式⑴化 合物或其藥學上可接受之鹽’以用於治療膽管、骨頭、膀 胱、頭部與頸部、腎臟、肝臟、胃腸組織、食道、卵巢、 子宮内膜、胰臟、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮、子宮頸及 女陰之癌症，及白血病（包括人[^與〇^)、多發性骨髓瘤及 淋巴瘤。 根據本發明之進一步特徵，係提供如本文定義之式①化 合物或其藥學上可接受之鹽，以用於治療肺癌、前列腺癌、 黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臟癌、胃癌、 肉瘤、頭部與頸部癌症、中樞神經系統之腫瘤及其轉移， 以及用於治療急性髓樣白血病。 很佩个货 、 你捉1、π今、人&软 < 八⑴化 合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用it，該藥劑 係用於治療癌症、炎性疾病、阻塞氣道疾病、免疫疾病或 心血管疾病。 根據本發明之進一步特徵， 合物或其藥學上可接受之鹽於 係用於治療固態腫瘤，譬如痒 樣惡性病症。 係提供如本文定義之式（T)化 藥劑製造上之用途，該藥劑 瘤與肉瘤’及白jk病與淋巴 根據本發明之進一步牲抖 寻《政’係提供如本文定義之式 合物或其藥學上可接受之越 _ 一 之孤於樂劑製造上之用途，該藥 係用於治療乳房、結腸直 ’ W直腸、肺臟（包括小細胞肺癌、非 *32625-1 -347 - 200904813 細胞肺癌及枝氣管肺胞癌）及前列腺之癌症。 根據本發明之進-步特徵’係提供如本文定義之式（1)化 口物或，、藥予上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑 係用於治療膽管、骨頭、膀胱、頭部與頸部、腎臟、肝臟、 胃腸組織、食道、印巢、胰臟、皮膚、睪丸、曱狀腺、子 呂子呂頸及女陰之癌症，及白血病（包括ALL與CML)、多 發性骨髓瘤及淋巴瘤。 ， 根據本發明之進一步特徵，係提供如本文定義之式⑴化 合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑 係用於治療肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、 子呂内膜癌、腎臟癌、胃癌、肉瘤、頭部與頸部癌症、中 柩神經系統之腫瘤及其轉移，以及用於治療急性髓樣白血 病。 根據本發明之進—步特徵’係提供—種在需要治療之溫 血動物言如人類中，治療癌症、炎性疾病、阻塞氣道疾病、 ( 免疫疾病或心血管疾病之方法，其包括投予有效量之如本 文定義之式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽。 根據本發明之進—步特徵，係提供—種在需要治療之溫 動物·#如人類中’治療固態腫瘤’譬如癌瘤與肉瘤，及 白灰病與淋巴樣惡性病症之方法’其包括投予有效量之如 本文定義之式⑴化合物，或其藥學上可接受之鹽。 根據本發明之進一步特徵’係提供一種在需要治療之溫 血動物譬如人類中’治療乳房、結腸直腸、肺臟（包括小細 胞肺癌、非小細胞肺癌及枝氣管肺胞癌）及前列腺之癌症之 132625-1 -348· 200904813 方法其包括投予有效量之如本文定墓 直藥風, 置《如本文疋義之式（I)化合物，或 其樂學上可接受之鹽。 根據本發明之進—步特 ^ ^ /特斂係如供—種在需要治療之溫 血動物言如人類中，治療膽管、 跃 s頌膀胱、頭部與頸部、 月臟、肝臟、胃腸組織、食道、 艮迫卯巢、胰臟、皮膚、睪丸、 甲狀腺、子宮、子宮頸及 反"凡
陰 及白血病（包括ALL 1、）、多發性骨趙瘤及淋巴瘤之方法，其包括投予有效 里之如本文定義之式(1)化合物’或其藥學上可接受之鹽。 :據本發明之進一步特徵，係提供—種在需要此種治療 之/皿血動物譬如人類中治療肺癌、前列腺癌、$色素瘤、 卵巢癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臟癌、胃癌、肉瘤、頭部 與頸部癌症、中枢神㈣統之腫瘤及其轉移以及急性髓樣 病之方法，其包括投予有效量之如本文定義之式⑴化 合物’或其藥學上可接受之鹽。 如本文所P東述，式(1)化合物之活體内作用可在投予式⑴
化口物後’夕少藉由一或多種於人類或動物身體内所形成 之新陳代謝產物施加。 本發明進-步關於組合療法’其中式⑴化合物或其藥學 上可接又之鹽’或包含式（1)化合物之醫藥組合物或配方， 係與用於控制腫瘤聲；庄、这： π腹鎇子疾病之另一種治療，同時或相繼或作 成合併製劑投予。 特定言之，本文中定義之治療可以單獨療法施用，或除 了本發明化合物以外，可涉及習用手術或放射療法或化學 療法。因此，本發明化合物亦可與現存治療劑合併使用， 132625-1 -349- 200904813 以治療癌症。 被使用於組合中之適當藥劑包括：_ (i) 抗增生/抗贅瘤藥物及其組合，如被使用於醫療腫瘤 學中者’譬如烧基化劑（例如順氣胺鉑 '碳氯胺鉑、環填醯 胺、氮芥、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥（chl〇rambucil)、白血 福恩（busulphan)及亞硝基脲）；抗代謝物（例如抗葉酸鹽，譬 如氟基嘧啶’例如5-氟尿嘧啶，與提佳弗（访职也!·）、瑞提崔 斯得（raltitrexed)、胺甲喋呤、阿拉伯糖胞芬、經基膽及真西 塔賓（gemcitabine));抗腫瘤抗生素（例如蒽環素，例如亞德里 亞黴素、博來黴素、多克索紅菌素、道諾徽素、表紅菌素、 依達紅菌素、絲裂黴素-C、達克汀黴素及光神黴素）；抗有 絲分裂劑（例如長春花植物驗，例如長春新驗、長春花驗、 長春花素，與威諾賓（vinorelbine)及類紅豆杉物質，例如培克 里他索（paclitaxel)與紅豆杉帖里（taxotere));及拓樸異構酶抑制 劑（例如表鬼白脂素，例如衣托糖菩（etoposide)與天尼嘗 (teniposide) ' 阿姆薩素（amsacrine)、拓波提肯（topotecan)及喜樹 驗）； (ii) 細胞抑制劑，譬如抗雌激素（例如他摩西吩（tamoxifen)、 托里米吩（toremifene) '瑞洛西吩（raloxifene)、卓洛西吩 (droloxifene)及峨氧吩（iodoxyfene))、雌激素受體向下調節劑（例 如弗爾威斯傳（fUlvestrant))、抗雄激素物質（例如二卡如酿胺 (bicalutamide)、弗如醯胺（flutamide)、尼如醯胺（nilutamide)及環 丙氣地孕酮醋酸鹽）、LHRH拮抗劑或LHRH催動劑（例如郭 捨瑞林(goserelin)、留普瑞林(leuprorelin)及布捨瑞林(buserelin))、 132625-1 • 350- 200904813 孕激素類（例如甲地孕酮醋酸_ 1、 现J方香酶抑制劑（例如安那 史峻—tr〇z〇le)、列特羅哇（letr〇z〇le)、玻拉唾（觸响及約克 美斯^(_estane))及5仏還原酶之抑制劑，譬如菲那史替來 (finasteride)； ⑽抗侵入劑（例如c-加激酶族群抑制劑，例如♦氣基 -2,3-亞甲二氧基苯胺基）·7傳甲基六氯吨呼·以）乙氧基怜 四氫哌喃-4-基氧基喳唑啉（AZD〇53〇 ;國際專利申請案而 01/94341)與 N-(2-氯基-6-曱基苯基）_2_{6_[4_(2 -經乙基）六氫P比畊 -1·基]_2_ 甲 基嘧啶-4-基胺基},塞 唾-5-羧醯胺（達沙汀尼伯 _祕）’ BMS_3觸5 ; 咖.Chem•，細，47，㈣啊 及金屬蛋白酶抑制，例如馬利制素（咖㈤咖)與尿激酶 血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能之抑制劑” ㈣生長因子功能抑制劑：例如，此種抑制劑包括生長因 子抗體與生長因子受體抗體（例如抗摘2抗體搓㈣諸馬 伯（tmStuzumab) [HerceptinTM]與抗抗體些圖西馬伯 ㈣㈣祕）[C225]);此種抑制劑亦包括例如路胺酸激酶抑制 mJ例如表皮生長因子族群之抑制劑（例如egfr族群酪胺 酸激酶抑㈣’譬如Ν_(3·氯基领苯基）_7_甲氧基邻-嗎福 林基丙氧基）喳唑啉_4_胺（吉非汀尼伯（gefitinib)，ZD1幻w 乙炔基苯基）-6,7-雙（2-甲氧基乙氧基 >奎唑啉斗胺（婀羅提尼 伯（erlotinib)，OSI-774)及卜丙烯酿胺基_Ν_(3'氯基冰氣苯基仰_ 嗎福#基丙氧基>奎唾ρ林冰胺（α 1〇33)，及砂拉酪胺酸激酶 抑制劑，譬如拉巴提尼伯（lapatinib))、肝細胞生長因子族群 之抑制劑，血小板所衍生生長因子族群之抑制劑，譬如愛 132625-1 -351 - 200904813 馬>'丁尼伯（imatinib)、絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑（例如 Ras/Raf發出訊息抑制劑，譬如法呢基轉移酶抑制劑，例如 索拉非尼伯（sorafenib) (BAY 43-9006))，及經過MEK及/或Akt激 酶之細胞發出訊息之抑制劑； (v) 抗血管生成劑，譬如會抑制血管内皮生長因子之作用 者[例如，抗-血管内皮細胞生長因子抗體貝發西馬伯 (bevacizumab) (AvastinT M)，與VEGF受體酷胺酸激酶抑制劑， 譬如4-(4->臭基-2-說基苯胺基）-6-甲乳基-7-(1-曱基六氯p比α定-4_ 基曱氧基）喳唑啉（ZD6474 ;在W0 01/32651内之實例2)、4-(4-氟基-2-甲基啕哚-5-基氧基）-6-曱氧基-7-(3-四氫吡咯-1-基丙氧 基 >奎唑啉（AZD2171 ;在WO 00M7212内之實例240)、維塔拉尼 伯（vatalanib) (PTK787 ; W0 98/35985)及 SU11248 (山尼汀尼伯 (sunitinib); W0 01/60814)，及藉由其他機制發生作用之化合物 (例如里諾酸胺（linomide)、整合素αν /53功能之抑制劑及制血 管生成素）]; (vi) 血管傷害劑，譬如風車子制菌素A4，與國際專利申 請案 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434及WO 02/08213中所揭示之化合物； (vii) 反有意義治療劑，例如針對上文所列示之標的者， 譬如ISIS 2503，為一種抗ms反有意義劑； (viii) 基因療法途徑，包括置換迷行基因之途徑，譬如迷行 p53或迷行BRCA1或BRCA2、GDEPT (基因導引酵素前體藥物 療法）途徑，譬如使用胞嘧啶脫胺基酶、胸腺核苷激酶或細 菌硝基還原酶，及增加病患對化學療法或放射療法容許度 132625-1 -352- 200904813 之途徑，譬如多抗藥性基因療法；及 (ix) 免疫治療途徑’包括增加病患腫瘤細胞之致免疫性之 活體外與活體内途徑，譬如被細胞活素之轉移感染，譬如 間白血球活素2、間白血球活素4或粒性細胞-巨噬細胞菌落 刺激因子’減少T-細胞能量之途徑，使用經轉染免疫細胞 (譬如細胞活素轉染之樹突細胞）之途徑，使用細胞活素轉 染之腫瘤細胞系之途徑，及使用抗遺傳性型抗體之途徑。 【實施方式】 現在參考下述說明實例進一步解釋本發明。 除非另有述及，否則起始物質係為市購而得。所有溶劑 與市售試劑係具有實驗室級，並以剛收到時之情況使用。 在此等實例中，1 H NMR光譜係被記錄於Brnker DPX 300 (300 MHz)、Bruker DRX 400 (400 MHz)儀器或 Brnker DRX 500 (500 MHz) 儀器上。氯仿-d ((¾ 7.27 ppm)、二甲亞颯-d6 (如2.5〇 ppm)或丙 酮-d6 (5H 2·〇5 ppm)之中心吸收峰係作為内參考物使用。已使 用下列縮寫：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重 峰；m，多重峰；br，寬廣。 管柱層析係使用石夕膠（0.04-0.063毫米，Merck)進行。一般而 言，係使用 Kromasil KR-100-5-C18 逆相管柱（250 X 20 毫米，Akzo Nobel)於預備之HPLC，其中係使用乙腈與水之混合物[含有 0.1%三氟醋酸（TFA)]作為溶離劑，在10毫升/分鐘之流率下。 下述方法係用於液相層析法（LC)/質譜（MS)分析：-HPLC ： Agilent 1100 或 Waters Alliance HT (2790 & 2795) 質譜儀：Waters ZQ ESCi 132625-1 - 353 - 200904813 HPLC管柱 所使用之標準HPLC管柱為Phemonenex Gemini C18 5微米，5〇 x 2晕米。 酸性HPLC方法 所使用之流動相為：流動相a :水 流動相B :乙腈
流動相c : 1%曱酸在50:50水：MeCN (v/v)中 各方法係接著為快速達成平衡，使用5亳升流率，歷經 〇·45分鐘。 四種一般性HPLC方法係為可採用： 5分鐘監測酸性方法 流動相 Β ： C ： 曲線 流率/ 毫升/ — — •1 ' .一 分鐘 1 1.1 — 6 ------ 1.1 ~~ — 6 1.1 分鐘 曲 線 流率/ 毫升/ 分鐘 1.1 一 1.1 1.1 — ，早期溶離^^物之早期酸性方法 時間/ 分鐘
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鹼性HPLC方法 200904813 關於中間溶離化合物之中期酸性方法 時間/ 分鐘 流動相 A : 流動相 B : 流動相 C ： 0.00 95 0 5 0.01 67.5 27.5 ~~~—— 4.5 27.5 67.5 5 曲線 晚期|溶離化合物之晚期睃性方法 時間/ 流動相 分鐘 於-些情況中’標準酸性方法可能不 之化合物電離作用或； 尺增析分離。在此種情 擬鹼性HPLC方法係可採用。 所使用之流動相為. ^ * 流動相A ·· 水 流動相B : 乙腈 流動相D : A 7 132625-1 ilLT::: 流 mΎφ-^ηττ.是四 〇.4=係接著為快速達成平衡二：: -355 · 200904813 分鐘監測鹼性方法 時間/ 分鐘 流動相 A : 流動相 B ： 流動相 C ： 曲線 流率/ 毫升/ 分鐘 0.00 95 0 5 1 1.1 4 0 95 5 6 1.1 4.5 0 95 5 6 1.1 關於早期溶離化合物之早期鹼性方法 時間/ 分鐘 流動相 A ： 流動相 B ： 流動相 C : 曲線 流率/ 毫升/ 分鐘 0.00 95 0 5 1 1.1 4 57.5 37.5 5 6 1.1 4.5 57.5 37.5 5 6 1.1 關於中間溶離化合物之中期鹼性方法 時間/ 分鐘 流動相 A ： 流動相 B ： 流動相 C ： 曲線 流率/ 毫升/ 分鐘 0.00 95 0 5 1 1.1 0.01 67.5 27.5 5 6 1.1 4.5 27.5 67.5 5 6 1.1 關於晚期溶離化合物之晚期鹼性方法 時間/ 分鐘 流動相 A : 流動相 B ： 流動相 C : 曲線 流率/ 毫升/ 分鐘 0.00 95 0 5 1 1.1 0.01 27.5 67.5 5 6 1.1 4.5 5 95 5 6 1.1 下述方法係用於液相層析法（LC)/質譜（MS)分析：- 132625-1 - 356 - 200904813 儀器：Agilent 1100 ;管柱：Waters "Symmetry” 2.1 x 30 毫米； 質譜分析，使用化學電離作用（APCI);流率：0.7毫升/分鐘； 吸收波長：254毫微米；溶劑A :水+ 0.1% TFA ;溶劑B :乙 腈+ 0·1°/〇 TFA ;溶劑梯度液：15-95%溶劑B，歷經2.7分鐘， 接著為95%溶劑Β，歷經0.3分鐘。 下述方法係用於LC分析：- 方法A :-儀器：Agilent 1100 ;管柱：Kromasil C18逆相矽膠， 100 X 3毫米，5微米粒子大小；溶劑A : 0.1% TFA/水，溶劑B : 0.08% TFA/乙腈；流率：1毫升/分鐘；溶劑梯度液：10-100% 溶劑B，歷經20分鐘，接著為100%溶劑B，歷經1分鐘；吸 收波長：220、254及280毫微米。一般而言，係記下產物之 滯留時間。 方法 B :-儀器：Agilent 1100 ;管柱：Waters "Xterra” C8 逆相 矽膠，100 X 3毫米，5微米粒子大小；溶劑A:在水中之0.015M 氨，溶劑B :乙腈；流率：1毫升/分鐘，溶劑梯度液：10-100% 溶劑B，歷經20分鐘，接著為100%溶劑B，歷經1分鐘；吸 收波長：220、254及280毫微米。一般而言，係記下產物之 滯留時間。 下列縮寫係於本文中或在下述說明實例内使用：-HPLC 高性能液相層析法 HBTU 六氟磷酸0-(苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’,Ν'-四曱基錁； HATU 六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’,Νΐ-四甲基 錄； HOBT 1-羥基苯并三唑； 132625-1 - 357 - 200904813 HOAT 1-¾基-7-鼠苯弁二α坐； NMP Ν-曱基四氫吡咯-2-酮； DMSO 甲亞石風， DMF Ν,Ν-二曱基甲醯胺； DMA Ν,Ν-二曱基乙醯胺； THF 四氫吱喃； DME 1,2-二曱氧基乙烷； DCCI 二環己基碳化二亞胺； MeOH 甲醇； MeCN 乙腈； DCM 二氯曱烷； DIPEA Ν,Ν-二異丙基乙胺； DBU 1，8-二氮雙環并[5A0]十一 -7-烯； RT 室溫（大約17至25°C ); tR 滯留時間； m/z 質量/電荷比例。 化學名稱係藉由軟體產生，其係使用得自OpenEye科學軟 體（www_eyesopen.com)之 Lexichem ToolKit (1.60 版），以產生 IUPAC 適合名稱。 實例1: 3-乙基_l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環 丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲
132625-1 - 358 - 200904813 於2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]冬⑴曱磺醯基環丙基） 嘧啶（200毫克，0.60耄莫耳）在乙醇中之溶液内，添加甲苯 (1.00毫升）、水（1.00毫升）、[4·(3-乙基脲基）苯基]二羥基硼烷 品吶可酷（262毫克，0·90毫莫耳）、三_正磷酸鉀（448毫克，2ιι 毫莫耳）及雙（二-第二-丁基膦）|巴（18.55亳克，〇_〇4毫莫耳）。 使反應物脫氣’然後以氮務氣’並在8〇。(^下加熱2小時。將 反應混合物以醋酸乙酯（10毫升）稀釋，並以水（5毫升）洗滌。 使有機層脫水乾燥（MgSCy，過濾，及蒸發，而得粗產物， 使其藉急驟式石夕膠層析純化’溶離梯度液為DCM中之〇至 10% (在曱醇中之3.5M氨），而得所要之物質，為白色固體 (109毫克）。 NMR 光譜· 4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.07 (3H, m), 1.23 (3H, d), 1.56 (2H, s), 1.67 (2H, s), 3.14 (2H, t), 3.22 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.48 (1H, t), 3.63 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.66 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 460 ; HPLC tR = 1.83 分鐘 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0 00276 μΜ 化合物係以類似方式，製自適當二羥基硼烷酯。 實例 結構 名稱 1.CMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） la Η Η 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基 嗎福林-4-基]-6-(1-甲石黃酿^ 基環丙基）嘴啶-2-基]苯 基]脲 446 1.68 132625-1 -359- 200904813 實例 la ·· NMR (400.132 MHz，DMSO) (5 1.23 (3H，d), 1.31 (3H，s)，
1.56 (2H, m), 1.67 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.22 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.57 (1H, s)5 6.07 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.75 (1H, s) mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00279 //M 2-氣基-4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱磺醯基環丙基）。密 啶之製備係描述於下文。
2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基】-6-(1-甲磺醯基環丙基）喊咬 使2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）喷咬 (1.2克’ 3.9毫莫耳）溶於DMF (20毫升）中，並將第三-丁醇鋼 (755毫克，7.85毫莫耳）添加至反應物中，接著為二溴乙貌 (738毫克，3.9毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌4小時，然 後在60°C下過夜。將另外之第三-丁醇鈉（378毫克，3.9毫莫 耳）添加至反應物中，接著為二溴乙烷（369亳克，1.9亳莫耳） ，並將反應物於60。(：下再攪拌24小時。添加DCM (20毫升）， 且將反應物以2M鹽酸水溶液（20毫升）洗滌。使有機相脫水 乾燥（MgSCXO ’過濾，及在真空中濃縮。使粗製固體於矽膠 上層析’以DCM中之0-50%醋酸乙酯溶離，而得所要之物質 (400 毫克，31%)。 NMR 光譜：in NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 3 1.22 (d, 3H) 1 51 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.58 (m 132625-1 -360· 200904813 1H), 3.72 (d, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.41 (s, 1H), 6.93 (s, 1H) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ 332, HPLC tR = 1_6 分鐘 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】-6-(曱磺醯基曱基）嘧啶
使2,4-二氣-6-(甲磺醯基甲基）嘴啶（30克，0.13莫耳）溶於二 氣甲烷中，並（於氮氣下）在-5°C下攪拌。添加三乙胺（17.4 毫升，0.13莫耳），以獲得透明褐色溶液。使（3S)-3-甲基嗎福 啉溶於二氯甲烷中’並使反應物保持低於-5°C，逐滴添加。 然後移除冷卻浴’並將混合物攪拌1小時。將反應混合物於 回流下加熱2小時，接著以水洗滌反應混合物，脫水乾燥， 然後蒸發。使粗製物質藉預備之HPLC純化，而得所要之物 質，為固體（19.3克）。 NMR 光谱· NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.23 (m，3H) 3.11 (s, 3H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 1H), 3.58-3.62 (1H, m), 3.73 (d, 1H), 3.92-3.96 (m, 2H), 4.27-4.31 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.92 (s, 1H) LCMS光譜·· MH+306，滯留時間M2分鐘，方法5分鐘酸 2,4-一氣-6-(甲績酿基甲基）响咬
W。疋_2,4_二酮（132克，〇_65莫耳）添 並將混合物加熱至回流，歷經16 於真空中移除過量氣化鱗酿，使 )—起共沸’且溶於二氣甲烷中。 將6-(甲磺醯基甲基）_1H_嘧啶_2,4_二靡 加至氯化磷醯（1_2升）中’並將混合物 時，然後冷卻至室溫。於真空中移 殘留物與甲笨（2 x 500毫升）_起共沸， 132625-1 -361 - 200904813 接著，將此混合物慢慢地傾倒至冰（4升）上，並授拌20分鐘， 然後以二氯甲烷（3 X 1升）（濾出不溶性黑色物質，且拋棄） 與醋酸乙酯（2 X丨升）萃取。合併萃液，脫水乾燥，接著蒸 發，留下所要之物質，為深褐色固體（51克）。使用此物質’ 無需進一步純化。 NMR 光譜：lHNMR(4〇〇13MHz,DMs〇d6)(53i3(s，3H)，479 (s， 2H), 7.87 (s, 1H) LCMS光譜：MH+239,滞留時Fa1Ul分鐘，方法5分鐘酸 6-(曱磺醯基甲基）_iH-嘧啶_2,4_二酮
使6-(氯基甲基>1Hm，4_二銅（175纟，工〇9 $耳）溶於 DMF (2升）中’並添加$烧亞碍酸納鹽（印5克，⑶莫耳）。 將反應物加熱至收，歷經2小時，然後使其冷卻、，並過 濾此懸浮液，及在真空中澧始 T，辰、&，而得黃色固體。將粗製物 質以水洗滌，過濾，接著以甲求 者乂甲本研製。將固體過濾，然後 以異己燒研製，留下所|夕儿人 •要之化5物’為黃色固體（250克）。 使用此物質，無需進—步純化。 6-(氯基甲基）-1Η-嘧啶_2 4_ - —綱為市購可得之物質。2_氯基 •4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]_6_q_甲典 w 甲κ fe基環丙基）σ密啶亦可藉 由下文所述方法製成。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_ 〔〇j 甲續酿基環丙基咬
132625^1 * 362 - 200904813 將氫氧化鈉（50% w/w溶液）（115克，2877.88毫莫耳）添加至 f本（128宅升）中之2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_基]_6_(甲續 醯基甲基）嘧啶（16克，52.33毫莫耳）、1,2-二溴乙烷（13·53毫升， 156.98毫莫耳）及四丁基溴化銨（1 687克，5·23毫莫耳）内，並 將所形成之懸浮液於室溫下攪拌4小時。添加水，且將混合 物以甲苯萃取兩次。使甲苯以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸 發。使粗產物15克藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為 DCM中之〇至20%醋酸乙酯，而得所要之物質（13克），為白 色固體’其係與前述試樣相同。 2-氣基-4-[(3S)_3·甲基嗎福啉-4-基】-6-(曱磺醯基甲基）嘧啶
將甲烷亞磺酸鈉鹽（11.75克，115.11毫莫耳）以一份添加至 乙腈（900毫升）中之2_氣基冬(峨基曱基）_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉 斗基>密啶（37克，1〇4.64毫莫耳）内，並將所形成之溶液在幻 C下攪拌24小時。合併有機層，且以水（3 χ 1〇〇毫升）洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及藉蒸發而移除溶劑，獲得粗產 物為/未褐色/由，其係固化（36克）。使粗製固體藉急驟式 矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之〇至3〇%醋酸乙酯， 而得所要之物質（22克），為乳黃色固體，其係與前述試樣 2-氣基-4-(蛾基曱基)-6_[(3s)_3_甲基嗎福啉_4基】嘴啶 Π
132625-1 - 363 · 200904813 於o°c及氮氣下，將氯化甲烷磺醯（0 245毫升，314毫莫耳） 逐滴添加至三乙胺（0.875毫升，6·28毫莫耳）與[2_氯基 -6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇（510毫克，2.09毫莫 耳）在DCM (30毫升）中之溶液内，歷經5分鐘期間。將所形 成之溶液在室溫下攪拌45分鐘。以水（20毫升）稀釋反應混 合物。使有機層脫水乾燥（MgS04)，及過濾。添加碘化鈉（1569 宅克’ 10.46宅莫耳）’並將反應物加熱至5〇°c，歷經2〇小時。 過濾反應混合物，及蒸發，而得所要之物質（761毫克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO) 5 U9-1.25 (3H，m), 3.18-3.22 (1H, m), 3.40-3.47 (1H, m), 3.57-3.60 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.90-3.94 (1H, m), 3.96-3.98 (1H, m), 4.28-4.32 (3H, m), 6.94 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 354 ; HPLC tR = 2.10 分鐘。 亦可製成2-氯基-4-(碘基曱基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]嘧 σ疋’其方式疋於0 C及空氣下’逐滴添加氯化曱烧續酿（91 毫升’ 1169.52毫莫耳）至DCM (2293毫升）中之[2-氯基_6_[(3S>3_ 甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-4-基]曱醇（190克，779.68毫莫耳）與三 乙胺（163毫升，1169.52毫莫耳）内。使所形成之溶液慢慢溫 熱至室溫’歷經4小時期間。以水使反應混合物淬滅，以 DCM萃取，並使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得曱烷磺酸[2-氯基-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶斗基]甲 酯’為黃色膠質（251克）。將碘化鈉（234克，1560.07毫莫耳） 添加至丙酮（3679毫升）中之此物質内’並將所形成之懸浮液 於至溫下挽拌16小時。使反應混合物蒸發至乾酒，且再溶 於DCM中’及以水洗滌三次，然後以飽和硫代硫酸鈉水溶 132625-1 -364- 200904813 液。使有機層以MgS〇4脫水乾㉟，過遽，及蒸發，而得粗製 所要之產物(270克）。使其藉層析純化，獲得灰白色固體， 將其以_—步研M，而得所要之物質，其係與前述試樣 相同。 [2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉基】痛啶·4_基】甲醇
使2-氣基-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉斗基]嘧啶斗羧酸甲酯（315 克）溶於無水THF (20毫升）中，並於氮氣下冷卻至〇t。逐滴 添加硼氫化鋰之溶液（2.0M，在THF中，6.09毫升），並使溶 液溫熱至室溫，且攪拌丨小時。以水（2〇毫升）使反應淬滅， 然後蒸發至乾涸’使殘留物溶於醋酸乙酯（15〇毫升）中，並 以水（150毫升），接著以鹽水（5〇毫升）洗滌。使有機物質蒸 發至乾涸，獲得所要之物質，為白色固體（2·44克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO) δ 1.20-1.21 (3Η m) 3.18-3.22 (1H, m), 3.40-3.47 (1H, m), 3.56-3.60 (1H, m), 3.71 (iH, d), 3.91-3.94 (1H, m), 3.98 (1H, d), 4.35 (3H, d), 5.51 (1H, t), 6.74 (1H, s). 質譜；M+H+244. 亦可製成[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘴啶_4_基]甲 醇，其方式是於0°C下，逐滴添加硼氫化鋰（2M，在THF中） (454毫升，908.17毫莫耳）至2-氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基] 嘧啶-4-羧酸甲酯（235克，864.92毫莫耳）在THF (4701毫升）中 之溶液内，歷經15分鐘期間。將混合物在室溫下攪拌2小時， 然後慢慢添加水（1500毫升）。將所形成之白色固體傾析出， 132625-1 • 365 - 200904813 並在真空下移除THF。於殘留物中，添加更多水（500毫升）， 且以醋酸乙酯（3 X 700毫升）萃取。將合併之有機物質以鹽水 洗務’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮成白色固體，其係 與前述試樣相同。 2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】痛啶-4-羧酸曱酯
使2,6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯（5克）溶於DCM (120毫升）中。 使（3S)-3-甲基嗎福啉（2.49克）溶於三乙胺（3.70毫升）中，並將 DCM (10毫升）逐滴添加至溶液中，歷經1〇分鐘。將反應物 在至溫下留置授拌1小時。然後，使反應物蒸發至乾涸，並 溶於DCM (300毫升）中。將有機物質以水（15〇毫升）洗滌一 -人’且脫水乾燥（MgS〇4)’過遽’及蒸發。使粗製物質於石夕 膠上層析，以DCM中之2.5%曱醇溶離，而得所要之物質， 為白色固體（3·15克）。 NMR 光譜：1 η NMR (400.132 MHz, DMSO) <5 1.22-1.24 (3Η, m)，3.25 (1H, d), 3.41-3.48 (1H, m)5 3.57-3.61 (1H, m), 3.71 (1R, d), 3.87 (3H, s), 3.91-3.95 (1H, m), 4.25 (1H, s), 4.45 (1H, s), 7.29 (1H, s). 質譜；M+H+272. 亦可製成2-氣基-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳_4_基]嘧咬_4_羧酸曱 知，其方式是添加2,6-二氣嘧啶-4-羧酸甲酯（25〇克，12〇7 65 毫莫耳）至DCM(2500毫升）中。添加三乙胺（185毫升，132841 毫莫耳），並使反應物冷卻至(TC。逐滴添加已溶於DCM (300 132625-1 • 366 · 200904813 宅升）中之（3S)_3-曱基嗎福啉（128克，1268.03毫莫耳、，庇 七六寸），歷經 3〇分鐘，並將混合物在5。下攪拌過夜。添加水（8〇〇毫升）， 分離液相，且以DCM (300毫升）萃取水層。將合併之有機物 質以鹽水（300毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾’及農 縮成乳黃色固體。使粗製固體溶於熱醋酸乙酯（3份體積） 中，然後’將異己烷（5份體積）添加混合物中，留置冷卻， 並授拌度過週末’而得所要之物質，為固體，其係與前述 〆 试樣相同。 實例2: 3-環丙基-l-【4-[4_[(3S)-3-甲基嗎福啉·4_基】_6_(1_甲磺醯基 環丙基）嘧啶-2-基】苯基】脲
於N-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉基]-6-(1-曱磺醯基環丙基）哺 啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（200毫克，〇39毫莫耳）在dmf(2 毫升）中之溶液内，添加三乙胺（0164毫升，丨18毫莫耳）， 接著為環丙基胺（0.136毫升，L97毫莫耳），並將反應物在％ C下加熱2小時。於減壓下移除溶劑，獲得粗產物，使其藉 急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之〇至1〇% (在 甲醇中之3.5M氨），而得所要之產物，為白色固體（168毫克）。 舰光譜：1H NMR _132 MHz，囊叫）㈣42 (2H,叫，〇说 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.56 (2H, m), L67 (2H, m), 2.56 (3H, m), 3.21 (1H, m), 3.48 (1HS m), 3.63 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.43 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.54 132625-1 -367- 200904813 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 472 ; HPLC tR = 1.93 分 mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.0015 鐘 實例 以類似方式，使用適當胺製成 結構 名稱 LCMS MH+ 2a ( i χΥ 2b
Ν % °.Ρ
l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 p林-4-基]-6-(1-甲續酿基 環丙基）嘧啶-2-基]苯 基]-3-[(l-曱基吡唑-4-基） 甲基]脲 l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 p林-4-基]-6-(1-曱績酿基 環丙基）嘧啶-2-基]苯 基]-3-(1-曱基1»比<*坐-4_ 基)腸 3-環丁基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲績醯基環丙基）σ密η定 -2-基]苯基]脲 3-(1Η-咪唑-2-基甲基）_i_ [4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福p林 -4-基]-6-(1-甲續醯基環 丙基）嘧啶-2-基]笨基]月尿 3-(2-二曱胺基乙基η-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳 -4-基]-6-(1-曱績酸基環 丙基 >密咬-2-基]苯基]脲 3-(1-羥基-2-曱基-丙_2_ ，）-l-[4-[4_[(3S)-3-甲基嗎 福口林-4-基]-6-(1-甲績醯 基環丙基）°密啶-2-基1苯 基]脲 526 512 486 512 502 503 留間鐘173 滯時分 75 •2 6 6
132625-1 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 2g 〔λ Η Η l_[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲磺醢基 ϊ哀丙基）♦ σ定-2-基]苯 基]-3-(1,2-噚唑-3-基）脲 498 2.03 2h α ’s^Wnj〇 Η Η l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基 環丙基）嘧啶-2-基]苯 基]-3-苯基-脲 507 2.35 2i 〔:χ ^^ΧΧ1/Η Η Η 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(1- 曱磺醯基環丙基）嘧啶 -2-基]苯基]脲 475 1.54 2j Ο,', Η Η l_[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基 環丙基）鳴啶-2-基]苯 基]-3-丙-2-基-脲 473 2.02 2k 〔λ ：s^aNi/ Η Η l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基 環丙基）嘧啶-2-基]苯 基]-3-丙基-脲 473 2.02 21 0、 -ΑαΝ!Ντ Η Η l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基 壤丙基密σ定-2-基]苯 基]-3-(2-曱基丙基）月尿 487 2.18 2m a Η Η 3-(¾ 丙基甲基）-1-[4-[4_ [(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱磺醯基環丙 基）嘧啶-2-基]苯基]脲 485 2.06 2n a Η Η 3-(1-羥丙-2-基）-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱磺醯基環丙 基）嘧啶-2-基]苯基]脲 489 1.63 132625-1 - 369· 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 2〇 CX 人 XX、 Η H 3-(6-曱氧基吡啶-3-基）-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]-6-(1-曱績驢基壞 丙基）嘧啶_2_基]苯基]脲 538 2.11 2p a, 人 j〇rF Η H 3-(4-氟苯基）-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基]-6-(1-曱磺醯基環丙基）嘧啶 -2-基]苯基]脲 525 2.4 2q a, :s^aN 人jcc: Η H 3-(3,4-二氟苯基）-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱磺醯基環丙 基）嘧啶-2-基]苯基]脲 543 2.52 2r ^Ααλχχ Η H l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基 環丙基）嘧啶-2-基]苯 基]-3-(4-甲基苯基）脲 521 2.49 2s 0, Η H 3-(4-氯苯基）-1-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]_6-(1-曱磺醯基環丙 基）嘧啶-2-基]苯基]脲 541 2.59 2t Η H 3-(4-甲氧苯基）-1-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱石黃S盤基壞丙 基）嘧啶-2-基]苯基]脲 537 2.29 2u a Η H l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基 環丙基）嘧啶-2-基]苯 基]-3-(5-甲基-1,2-哼唑-3- 基)脲 512 2.16 2v a, ^A〇LAirF Η H 3-(5-鼠基峨 °定-2-基）-1-[4_ [4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環丙 基）嘧啶-2-基]苯基]脲 527 2.35 132625-1 - 370 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 2w O', Η H 3-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基）-l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎 福ρ林-4-基]-6-(1-甲石黃趨 基環丙基）鳴啶-2-基]苯 基]脲 518 2.05 2x 〔X ^WN Η H 3-(2-氰基乙基）-1-[4-[4-(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基]-6-(1-甲磺醯基環丙 基）°密啶-2-基]苯基]脲 485 1.91 2y 0, 0. p rS ΓΛ Η H l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基 環丙基）嘧啶-2-基]苯 基]-3-(2-四氮卩比嘻-1-基 乙基）赚 529 2.21 2z Η H l_[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基 環丙基）嘧啶-2-基]苯 基]-3-(3,3,3-二亂-2-輕丙 基)脲 544 2.11 2aa CX Η H 3-(2-羥基-2-曱基丙基）-1_[4_[4_[(3S)_3-曱基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基 環丙基）嘧啶-2-基]苯基] 脲 530 1.91 2ab 0." ’sAxu°h Η H 3-[1-(輕曱基）¾丙基]-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]-6-(1-甲磺醯基環 丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲 502 1.81 2ac a Η H l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 σ林-4-基]-6-(1-甲績酿基 壞丙基）。密咬-2-基]苯 基]-3-(環氧丙烷-3-基）脲 488 2.25 132625-1 •371 - 200904813 實例 結構 名稱 ' LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 2ad 〔λ H4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 ^-4-基]-6-(1-甲磺醯基 環丙基 >密咬-2-基]苯 基]-3-(1-甲基p比。垒_3_ 基)脲 512 2.11 2ae O', l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基 環丙基）°密。定-2-基]苯 基]-3-(l，2,4-p塞二 σ坐 基） 脲 515 1.43 2af Η H 3-(氰基甲基）-l-[4-[4-[(3S)-3_曱基嗎福11 林-4-基]-6-(ι_ 曱績醯基環丙基）α密咬 -2-基]苯基]脲 471 1.54 2ag 〔:x °.p || Ϊ /=1 Η H l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 〇林-4-基]-6-(1-曱石黃酿基 環丙基）°密°定-2-基]苯 基]-3-(2Η-1,2,4-三唾 _3_基 甲基)脲 513 1.58 實例2與實例la兩者可以類似上述之方式製成，但使用τΗρ 作為溶劑。實例1 a亦可以類似上述之方式製成，但使用NMp 作為溶劑。 實例以：4 NMR (4〇0.132 MHz，DMSO-d6) cJ m (犯，d), I.56 (ZH, s), 1.67 (2H, s), 3.21 (1H, m), 3.48 (1H, t), 3.63 (1H, d), 3.76 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.97 (1H, d), 4.13 (2H, d), 4.20 (1H, s), 4.57 (1H, s), 6.42 (1H, t), 6·77 OH, s), 7.35 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.59 (1H, s), 8.20 (2H, d), 8.70 (1H, s) mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.0932 _ 132625-1 •372- 200904813
實例 2b : 1 η NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 3 1·24 (3H，d)，1.55-1.58 (2H, m), 1.66-1.69 (2H, m)5 3.21 (1H, dt), 3.27-3.29 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.49 (1H, dt), 3.64 (1H, dd), 3.79 (3H, s), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.23 (2H, d), 8.38 (1H, s), 8.84 (1H, s) mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000169 //M 實例 2c : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.23-1.24 (3H, d)， 1.54- 1.69 (6H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 3.17-3.24 (1H, td), 3.29 (3H, s), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.10-4.23 (2H, m), 4.57 (1H, bs), 6.45-6.47 (1H, d),
6.77 (1H, s), 7.47-7.50 (2H, d), 8.18-8.21 (2H, d), 8.57 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00121 //M 實例 2d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 6 1.23-1.25 (3H，d)， 1.55- 1.66 (2H, q), 1.67-1.69 (2H, q), 3.17-3.25 (1H, td), 3.30 (3H, s), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.32-4.34 (2H, d), 4.57 (1H, bs), 6.61-6.64 (1H, t), 6.77 (1H, s), 6.77 (2H, bs), 7.51-7.54 (2H, d), 8.21-8.22 (2H, d), 8.94 (1H, s),11-84 (1H, bs).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0239 /zM 實例 2e: NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.24 (3H, d)， 1.54-1.58 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 2.19 (6H, s), 2.33-2.36 (2H, t), 3.18-3.22 (2H, t), 3.20-3.25 (1H, td), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.15-6.18 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d), 8.90 132625-1 - 373 - 200904813
(1H，s)。註：曱基信號係被3.29下之水吸收峰遮蔽。 mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.279 //M
實例 2f: 4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.23-1.25 (9H，d)， 1.54-1.58 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 3.17-3.25 (1H, td), 3.39-3.40 (2H, d), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.56 (1H, bs), 4.94-4.97 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.77 (1H, s)，7.45-7.47 (2H, d), 8.18-8.20 (2H, d), 8.74 (1H, s)。註：甲基信 號係被3.29下之水吸收峰遮蔽。 mTOR 激酶檢測（Ech〇) : 0.00433 //M 實例 2g : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 6 1.24-1.25 (3H，d), 1.56- 1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 3.19-3.26 (1H, td), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 6.81 (1H, s), 6.87-6.88 (1H, d), 7.57-7.59 (2H, d), 8.27-8.29 (2H, d), 8.75-8.76 (1H，d), 9.08 (1H，s), 9.62 (1H，s)。註：曱基信號 係被3.29下之水吸收峰遮蔽。
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000137 //M 實例 2h : NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1.24-1.26 (3H，d)， 1.56- 1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 3.18-3.26 (1H, td), 3.31 (3H, s), 3.46-3.53 (1H, td), 3.63-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.59 (1H, bs), 6.79 (1H, s), 6.98-7.01 (1H, t), 7.28-7.32 (2H, t), 7.46-7.48 (2H, d), 7.57-7.59 (2H, d), 8.25-8.27 (2H, d), 8.71 (1H, s), 8.92 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000272 //M 實例 2i : iH NMR (400-132 MHz，DMSO-d6) 5 1.23-1.24 (3H，d)， 132625-1 - 374 - 200904813 1.54-1.58 (2H, q), 1.65-1.70 (2H, q), 3.16-3.25 (1H, td), 3.16-3.21 (2H, q), 3.45- 3.52 (1H, td), 3.45-3.49 (2H, q), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 4.72-4.74 (1H, t), 6.25-6.27 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d), 8.82 (1H, s)。註：甲基信號係被3 29下之水吸收峰遮蔽。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00207 實例 2j : 4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.11-1.12 (6H，d), 1.23- 1.24 (3H, d), 1.54-1.58 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 3.17-3.25 (1H, td), 3.45- 3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.74-3.82 (2H, m), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.06-6.07 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, d)，8.19-8.21 (2H，d), 8.54 (1H，s)。註：甲基信號係 被3.29下之水吸收峰遮蔽。
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.012 //M 實例 2k: 4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.87-0.91 (3H，t), 1.23- 1.25 (3H, d), 1.42-1.51 (2H, m), 1.54-1.58 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 3.05-3.09 (2H, q), 3.17-3.25 (1H, td), 3.45-3.52 (1H, td), 3.61-3.65 (1H, dd),
3.75- 3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.19-6.22 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d), 8.66 (1H，s) °註：曱基信號係被3.29下之水吸收峰遮蔽。 mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00406 //M 實例 21 : NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 0.88-0.90 (6H，d)， 1.23- 1.25 (3H, d), 1.54-1.58 (2H, q), 1.66-1.68 (2H, q), 1.67-1.76 (1H, m), 2.93-2.96 (2H, t), 3.17-3.25 (1H, td), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75- 3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 132625-1 -375 - 200904813
6.24-6.27 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d), 8.66 (1H，s)。註：曱基信號係被3 29下之水吸收峰遮蔽D mT0R 激酶檢測（Echo) ·· 0.0116 /zM 實例 2m : 4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 0.18-0.22 (2H，m), 0.42-0.46 (2H, m), 0.93-1.00 (1H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 1.54-1.58 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 2.98-3.01 (2H, t), 3.17-3.25 (1H, td), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62- 3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.25-6.28 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d)，8·70 (1H，s)。註：甲基信號係被3.29下之水吸收峰遮 蔽。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00589 _ 實例 2n : 4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) δ 1.08-1.10 (3H，d)， 1.23-1.25 (3H, d), 1.54-1.57 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 2.98-3.01 (2H, t), 3.18-3.25 (1H, td), 3.30 (3H, s), 3.34-3.43 (2H, m), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62- 3.65 (1H, dd), 3.69-3.75 (1H, m), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 4.77-4.80 (1H, t), 6.09-6.11 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d), 8.72 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00844 //M 實例2o:1HNMR(400.132 MHz,DMSO-d6)(5 1·23-l·25(3H，d),1.56-1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 3.18-3.26 (1H, td), 3.30 (3H, s), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d)5 4.58 (1H, bs), 6.79 (s, 1H), 6.79-6.81 (1H, d), 7.56-7.58 (2H, d), 7.83-7.86 (1H, dd), 8.21-8.22 (1H, d), 8.25-8.27 (2H, d), 8.62 (1H, s), 8.98 (1H, s). 132625-1 - 376 - 200904813 mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.000851 //Μ 實例2p:1HNMR(400.132 MHz，DMSO-d6)(M_23l·25(3H，d),l·55- 1.58 (2Η, q), 1.66-1.69 (2H, q), 3.18-3.25 (1H, td), 3.30 (3H, s), 3.46-3.52 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.78 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd),
4.21- 4.24 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 6.79 (s, 1H), 7.11-7.16 (2H, t), 7.46-7.50 (2H, m), 7.56-7.58 (2H, d), 8.24-8.27 (2H, d), 8.74 (1H, s), 8.92 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0027 /zM 實例29:1只丽11(400.132]^1^，〇]^8〇£16)(5 1.24-1_25(3氏€1)，1.56- 1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 3.18-3.26 (1H, td), 3.30 (3H, s), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.21- 4.24 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 6.80 (s, 1H), 7.14-7.17 (1H, m), 7.32-7.39 (1H, q), 7.56-7.59 (2H, d), 7.65-7.71 (1H, qd), 8.26-8.28 (2H, d), 8.93 (1H, s), 9.00 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0_001 //M 實例2r:1HNMR(400·132MHz，DMSO-d6)(?l_24-l_25(3H，d)，l·56- 1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 2.26 (3H, s), 3.18-3.26 (1H, td), 3.30 (3H, s), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 6.79 (s, 1H), 7.09-7.12 (2H, d), 7.34-7.36 (2H, d), 7.56-7.58 (2H, d), 8.24-8.27 (2H, d), 8.59 (1H, s), 8.87 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00066 //M 實例2s:1HNMR(400·132MHz，DMSO-d6)δl·24-1.25 (3H,d),l·56- 1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 3.18-3.26 (1H, td), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.58 132625-1 -377 - 200904813 (1H，bs)，6.79 (s，1H)，7.33-7.36 (2H，d)，7.50-7.52 (2H，d)，7.56-7.59 (2H， d)，8.25-8.27 (2H，d), 8.87 (1H, s)，8.97 (1H，s)。註：甲基信號係被 3.29下之水吸收峰遮蔽 mTOR 激酶檢測氏ch〇) ·· 〇 〇〇138 _ 實例21:4雇尺（4〇〇.132 1^取〇]^0-(16)(5 1.24-1.25 (3氏(1),1.56- 1.58 (2H, q), 1.67-1.69 (2H, q), 3.18-3.25 (1H, td), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.73 (3H, s), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 6.79 (s, 1H), 6.88-6.90 (2H, d), 7.36-7.38 (2H, d), ( ' 7·55-7·57 (2H, d), 8.24-8.26 (2H，d), 8.51 (1H, s), 8.84 (1H，s)。註：甲 基信號係被3.29下之水吸收峰遮蔽 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00145 實例 2u : 4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6)占 1.24-1.25 (3H，d)， 1.56-1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 2.38 (3H, s), 3.18-3.26 (1H, td), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.21- 4.24 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 6.57 (1H, s), 6.80 (s, 1H), 7.56-7.58 (2H, , d)，8.27-8.29 (2H, d), 9.06 (1H，s)，9.47 (1H, s)。註：甲基信號係被 i.. · 3.29下之水吸收峰遮蔽 mTOR 激酶檢測（Echo) ·· 0.00118 μΜ 實例2v:1HNMR(400·132MHz，DMSO-d6)(5 1·24-l·26(3H，d)，l·56- 1.59 (2Η, q), 1.67-1.70 (2H, q), 3.19-3.26 (1H, td), 3.31 (3H, s), 3.46-3.53 (1H, td), 3.63-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, dd),
4.22- 4.25 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 6.80 (1H, s), 7.60-7.63 (2H, d), 7.72-7.77 (1H, td)5 7.79-7.82 (1H, dd), 8.28-8.30 (3H, m), 9.40 (1H, s), 9.89 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00866 //M 132625-1 •378· 200904813 實例 2w : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0·82 (6H，s), 1.23 (3H,
d), 1.54-1.57 (2H, m), 3.00 (2H, d), 3.15 (2H, d), 3.18-3.24 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.48 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.55-4.62 (2H, m), 6.24 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.77 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0685 //M 實例 2x : iH NMR (400.132 MHz, DMSO_d6) 5 1.23 (3H，d)，1.54-1.57 (2H, m), 1.66-1.68 (2H, m), 2.70 (2H, t), 3.21 (1H, dt), 3.27 (3H, s), 〆 3.35-3.40 (2H, m), 3.48 (1H, dt), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.53 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.93 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00164 /iM
實例 2y : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.23 (3H，d), 1.54-1.57 (2H, m), 1.65-1.67 (2H, m), 1.70-1.73 (4H, m), 2.46-2.50 (4H, m), 3.20-3.24 (4H, m), 3.27 (3H, s), 3.48 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.95-f 3.99 (1H, m), 3.97 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.19 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.88 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) ·· 0·23 //M 實例 2z : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.23 (3H, d), 1.54-1.57 (2H, m), 1.66-1.68 (2H, m), 3.14-3.27 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.45-3.56 (2H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.05-4.11 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.39 (1H, t), 6.49 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.94 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0181 μΜ 132625-1 - 379 - 200904813 實例 2aa : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.11 (6H, s)，1.23 (3H， d), 1.54-1.57 (2H, m), 1.66-1.68 (2H, m), 3.06 (2H, d), 3.18 (1H, d), 3.22 (Ή, dd), 3.29 (3H, s), 3.48 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.52 (1H, s), 4.57 (1H, s), 6.25 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.90 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0274
實例 2ab: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 0.63-0.67 (2H, m), 0.69-0.73 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.54-1.57 (2H, m), 1.66-1.68 (2H, m), 3.18-3.24 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.43-3.52 (3H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.56 (1H, s), 4.83 (1H, s), 6.57 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.69 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0553 //M 實例 2ac : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.23 (3H, d), 1.54-1.57 (2H, m), 1.66-1.68 (2H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.48 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.44 (2H, t), 4.56 (1H, s), 4.72-4.82 (3H, m), 6.77 (1H, s), 6.95 (1H, d), 7.50 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.78 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00641 //M 實例 2ad : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.24 (3H，d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.66-1.69 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.49 (1H, dt), 3.64 (1H, dd), 3.74 (3H, s), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.25 (1H, d), 6.79 (1H, s), 7.54 (1H, t), 7.57 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.92 (1H, s), 9.18 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000705 μΜ 132625-1 - 380 - 200904813 實例 2ae : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1·25 (3H, d)，1.56-1.59 (2H, m), 1.67-1.70 (2H, m), 3.17-3.23 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.49 (1H, dt), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.64 (2H, d), 8.30 (2H, d), 8.35 (1H, s), 9.46 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00072 //M 實例 2af : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 6 1.25 (3H, d)，1.57-1.60 (2H, m), 1.68-1.71 (2H, m), 3.18-3.24 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.50 (1H, d),
3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.08 (2H, s), 4.25 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.55 (2H, d), 8.14 (1H, s), 8.35 (2H, d), 8.44 (1H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) ·· 0.0462 /iM 實例 2ag : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6)占 1.23 (3H, d), 1.54-1.57 (2H, m), 1.66-1.68 (2H, m), 3.18 (1H, d), 3.22 (1H, dd), 3.49 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.38 (2H, s), 4.44 (1H, s), 4.57 (1H, s), 6.66 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.19 (1H, d), 8.21 (2H, d), 8.95 (1H, s), 13.83 (1H, s), 13.83 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0149
基]苯基】胺基甲酸苯酯
132625-1 -381 - 200904813 -2-基]苯胺（1.35克，3.48毫莫耳）在Μ-二氧陸圜（17.4毫升）中 之溶液内’添加碳酸氫鈉（0.438克，5·21毫莫耳）與氯甲酸苯 酯（0.437毫升’ 3.48毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌2小 時。以DCM (20毫升）稀釋反應混合物，且以水（20毫升）洗滌， 使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發。使粗產物藉急 驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之0至40%醋酸乙 酯’而得所要之物質，為白色固體（1.058克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400.132 MHz，DMSO) 5 1·24 (3H，d)，1·57 (2H, m), 1.68 (2H, m), 3.23 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.25 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.45 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.30 (2H, d), 10.44 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 509 ; HPLC tR = 2·48 分鐘。 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋_4_基】_6-(l-甲磺醯基環丙基）嘴啶_2_基】 苯胺
於2-氯基-4-[(3S)-3-曱基嗎福p林_4_基]-6-(1-甲續醯基環丙基） 嘧啶（1.52克，4.58毫莫耳）在DMF (0.24毫升）、DME (9.33毫 升）、水（4.0毫升）及乙醇（2.67毫升）中之溶液内，添加4_(第 二-丁氧幾基胺基）苯基二經基删烧（1.629克，6.87毫莫耳）、 酸鈉（5_73毫升，11.45毫莫耳）及二氣雙（三苯膦）把(π) (〇 161 克’ 0_23毫莫耳），並將此懸浮液在8〇。〇下加熱2小時。使反 132625-1 -382- 200904813 應混合物冷卻至室溫，以醋酸乙醋（10毫升）稀釋，且以水（ι〇 毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4),過濾，及蒸發。 使粗產物溶於DCM(6_67毫升）中，並添加三氟醋酸（〇^毫 升，4.58毫莫耳），且將反應物在室溫下攪拌16小時。使粗 產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之〇至 10%(在甲醇中之7_5N氨），而得所要之物質，為米黃色固體 (1.283 克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400.132 MHz, DMSO)占 1·24 (3H，d)，1.55 (2H, m), 1.67 (2H, m), 3.23 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.47 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, m), 4.24 (1H, s), 4.58 (1H, s), 5.75 (1H, s), 6.68 (2H, d), 8.04 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 389 ; HPLC tR = 1.82 分鐘。 實例3. 3-環丙基-l-[4-丨4-(1-環丙基績醯基環丙基）_6_[(3s)_3甲基 嗎福啉-4-基】嘧啶-2-基】苯基]脲
使[4-(3-環丙基脲基）苯基]二羥基硼烷，品吶可酯（199毫克， 0.66毫莫耳）、2-氯基-4-(1-環丙基項醯基環丙基）_6-[(3S)-3-甲基 嗎福啉-4-基]。密啶（189毫克，0.53毫莫耳）、二氯雙（三苯膦） 把⑻（37_1毫克，〇·〇5毫莫耳）及碳酸鈉（132毫升，2 64毫莫 耳）溶於18% DMF在DME:水：乙醇7:3:2中之溶液（4毫升）内， 並密封至微波管件中。將反應物在微波反應器中加熱至1〇〇 °C ’歷經20分鐘，並冷卻至室溫。將粗產物藉離子交換層 132625-1 -383 · 200904813 析法，使用SCX管柱純化。使用甲醇中之7M氨，使所要之 產物自管柱溶離’及使純溶離份蒸發至乾涸，而得粗產物。 使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水（含有1% NH3)與MeCN 之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離 份蒸發至乾涸，而得所要之物質，為無色膠質（69 〇毫克）。 NMR 光譜·· 1 η NMR (400.132 MHz，DMSO)占 0.40-0.44 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 0.91-0.97 (1H, m), 0.94 (1H, s), 1.02-1.04 (2H, m), 1.23 (3H, t), 1.55-1.58 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 2.56 (1H, s), 2.98-3.02 (1H, m), 3.18 (1H, d), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.17-4.21 (1H, m), 4.53 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.85 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, m), 8.20-8.22 (2H, m), 8.53 (1H, s).
LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 498 ; hplc tR = i 95 分鐘。 mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00195 /zM 實例3, 3-環丙基-i_[4_[4_(i_環丙基續醒基環丙基）_6_[(3s)_3_曱 基嗎福啉-4-基]嘲啶-2-基]苯基]脲亦可按下文所述製成。 於N-[4_[4-(l-環丙基磺醯基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_ 基h密。定-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（150毫克，0 28毫莫耳）在 DMF (2毫升）中之溶液内，添加三乙胺（0.177毫升，0,84毫莫 耳）’接著為環丙基胺（0.097毫升，1.40毫莫耳），並將反應 物在50°C下加熱2小時。使粗產物藉預備之HPLC純化，使 用水（含有1% NH3)與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑， 而得所要之物質，為白色固體（103毫克）。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) ά 0.40-0.44 (2H, m), 0.62-0.67 (2Η, m), 0.90-0.97 (2H, m), 1.02-1.04 (2H, m), 1.24 (3H, d), 132625-1 -384 - 200904813 1.56-1.60 (2H, m), 1.65 (2H, d), 2.60 (1H, t), 2.96-3.02 (1H, m), 3.20-3.24 (1H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.85 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.53 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 498 ; HPLC tR = 2_13 分鐘。 下列化合物係以類似方式，使用適當胺，製自N_[4_[4_(l_ -2-基] 環丙基磺醯基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧咬 苯基]胺基曱酸苯酯。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 3a Ο O 人刀 Η Η 3-環丁基-1-[4-[4-(1-環丙 基磺醯基環丙基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福淋_4_ 基Η σ定-2-基]苯基]脲 512〜 3b L — "1 1-[4-[4-(1-環丙基續醯 基環丙基曱 基嗎福u林基]u密D定_2_ 基]苯基]_3-咐咬-2-基- 脲 535 ' 3c α, 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福p林-4-基]σ密11定_2_ 基]苯基]-3-(2-甲基丙 基)脲 514 3d^ α q_〇 rS 1-[4-[4-(1-環丙基石黃醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福味-4-基]鳴。定_2_ 基]苯基]-3-丙-2-基-脲 ---- 500 留間鐘/38 滞時分 2· 2 2· 132625-1 - 385 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 3e Η H 3-[4-[4-(1-壞丙基石黃酷 基環丙基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙基-脲 486 2.12 3f CX qp Λ i Η Η 1_[4-[4-(1-環丙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福ρ林-4-基]嘴。定-2_ 基]苯基]-3-(2-二甲胺基 乙基）脲 529 2.04 3g Cx ν^ΑαΛ, Η Η 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福p林-4-基]。密α定-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基） 脲 502 1.79 3h Ο,, Η Η 3-[4-[4-(1-環丙基磺酸 基環丙基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福淋-4-基]哺σ定-2-基]苯基]-1-丙基-月尿 500 2.29 3i CX Η Η 1_[4-[4-(1-環丙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福琳-4-基]°密。定-2-基]苯基]-3-甲基-脲 472 1.96 3j α, v^AaAj〇^ Η Η 1_[4-[4-(1-環丙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福p林-4-基]嘴。定-2-基]苯基]-3-[4-(三氟甲 基）苯基]脲 602 3.00 3k α 从 η 1_[4-[4-(1-環丙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福琳-4-基]°密σ定-2-基]苯基]-3-(1-羥基-2-曱 基-丙-2-基）脲 530 2.10 132625-1 - 386 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 31 a 為人/ Η H 1_[4_[4_(1_環丙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福ρ林-4-基]哺σ定_ 2-基]苯基]-3-(3-羥丙基） 脲 516 1.83 3m a, ,炎〇入 Η H 1_[4-[4-(1-環丙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福淋-4-基]嘴。定-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑 -4-基）脉 538 2.00 3n a, Η H 1_[4-[4-(1-環丙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福ρ林-4-基]°密σ定-2-基]苯基]-3-(3-羥基-2,2-二曱基丙基）脲 544 2.02 3〇 〔λ Η H 3-(2-鼠基乙基）-1-[4-[4_ (1-環丙基磺醯基環丙 基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]嘧啶-2-基]苯 基]脲 511 1.92 3p 0.,, Η H 1_[4-[4-(1-環丙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福琳-4-基]嘴σ定-2-基]苯基]-3-(2四氫吡咯 -1-基乙基）脉 555 2.17 3q Η H 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福p林-4-基]°密σ定-2-基]苯基]-3-(3,3,3-三氟 -2-經丙基）脲 570 2.01 132625-1 • 387 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 3r 0„ ,Αα o^VOH Λ? Η Η 1-[t[4_(1-環丙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福琳-4-基]鳴σ定_2· 基]苯基]-3-(2-羥基-2-甲 基丙基)脉 530 1.91 3s α λλοη Η Η 1-[4-[4-(1-環丙基續醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福淋-4-基]σ密cr定_2_ 基]苯基]-3-[1-(經甲基） 環丙基]脲 528 1.91 3t 〔工 X jy Λ 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯 基環丙基）_6-[(3S)-3-甲 基嗎福P林-4-基]η密。定_2_ 基]苯基]-3-(環氧丙烧 -3-基）脲 514 1.92 3u Ά_ν_ 1-[4-[4-(1-環丙基石黃醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福琳-4-基]哺σ定-2-基]苯基]-3-(1-甲基ρ比吐 -3-基）月尿 538 2.22 3w 人* Η Η 1-[4-[4-(1-環丙基績醯 基環丙基)-6-[(3S)-3-甲 基嗎福淋-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-( 1,2,4-嘧二 唑-5-基）脲 542 1.50 實例 3a : NMR (400_13 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-0.97 (2H, m)， 1.02-1.04 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.56-1.59 (2H, m), 1.63 (2H, d), 1.65 (2H, d), 1.83 (1H, d), 1.86 (1H, t), 2.17-2.25 (2H, m), 2.97-3.01 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, m), 4.11-4.17 (1H, m), 4.20 (1H, s), 4.53 (1H, d), 6.45 (1H, d), 6.84 132625-1 -388· 200904813 (1H, s), 7.46-7.48 (2H, m), 8.20 (2H, d), 8.55 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00445 μΜ 實例3b:1HNMR(400·13MHz，DMSO-d6)5 0·88-0.98 (2H，m)，0.99-1.06 (2H, m), 1.25 (3H, d), 1.57-1.62 (2H, m), 1.65-1.68 (2H, m), 2.99-3.05 (1H, m), 3.19-3.23 (1H, m), 3.47-3.54 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97-4.01 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.54 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.02-7.05 (1H, m), 7.56 (1H, d), 7.63 (2H, d), 7.75-7.77 (1H, m), 8.29-8.31 (3H, m), 9.44 (1H, d), 10.58 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00385
實例 3c : 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.88-0.90 (6H, m)，0.94 (2H, t), 1.00-1.06 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 1.67-1.74 (1H, m), 2.94 (2H, t), 2.98-3.02 (1H, m), 3.20-3.24 (1H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.23 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.47-7.50 (2H, m), 8.20-8.22 (2H, m), 8.63 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0124 /zM
實例3d:1HNMR(400.13 MHz，DMSO-d6)5 0_91-0·97(2H,m)，l_00-1.05 (2H, m), 1.11 (6H, d), 1.23 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 2.97-3.03 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.76 (2H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.05 (1H, d), 6.84 (1H, s), 7.46-7.49 (2H, m), 8.19-8.22 (2H, m), 8.52 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0135 //M 實例3e:1HNMR(400·13MHz,DMSO-d6)(5 092-0.94 (2H,t),l·02-1.04 (2H, m), 1.07 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.58 (2H, d), 1.64-1.66 (2H, m), 132625-1 -389 - 200904813 2.98-3.02 (1H, m), 3.17-3.18 (1H, m), 3.14-3.24 (2H, m), 3.47-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.15 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.47-7.51 (2H, m), 8.19-8.22 (2H, m), 8.65 (1H, s).
mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.00166 //M 實例3f:1HNMR(400.13 MHz，DMSO-d6)5 0.91-0·97(2H，m),0_98-1.05 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 2.97-3.03 (1H, m), 3.19 (3H, q), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.15 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.47-7.50 (2H, m), 8.19-8.22 (2H, m), 8.88 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.02H //M 實例 3g : iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) <5 0.91-0.97 (2H, m), 1.00-1.05 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 2.97-3.03 (1H, m), 3.16-3.21 (3H, m), 3.44-3.52 (3H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.17-4.21 (1H, m), 4.53 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.47-7.50 (2H, m), 8.20-8.22 (2H, m), 8.79 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00134 /zM 實例 3h : iH NMR (400.13 MHz，DMS〇-d6) 5 0.89 (3H，t), 0.91-0.95 (2H, m), 1.02-1.04 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.41-1.50 (2H, m), 1.56-1.60 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 2.98-3.02 (1H, m), 3.04-3.09 (2H, m), 3.20-3.24 (1H, m), 3.47-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.20 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.47-7.50 (2H, m), 132625-1 •390- 200904813
8.20-8.22 (2H, m), 8.64 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0165 //M 實例 3i : iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.92-0.95 (2H, m)， 1.02-1.05 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.56-1.60 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 2.66 (3H, d), 2.98-3.02 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.05 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 8.19-8.22 (2H, m), 8.73 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000932 實例 3j : NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.92-0.98 (2H, m)， 1.01- 1.05 (2H, m), 1.25 (3H, d), 1.57-1.62 (1H, m), 1.61 (1H, d), 1.65-1.68 (2H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 3.22-3.26 (1H, m), 3.47-3.53 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.57-7.59 (2H, m), 7.63-7.70 (4H, m), 8.29 (2H, d), 9.04 (1H, s), 9.13 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00422 //M 實例 3k: 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.94 (2H，t)，1.04 (2H, d), 1.23 (6H, d), 1.24 (3H, d), 1.56-1.59 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 2.98-3.02 (1H, m), 3.18 (1H, d), 3.39 (2H, d), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.52 (1H, s), 4.95 (1H, t), 6.00 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.43-7.47 (2H, m), 8.19-8.21 (2H, m), 8.73 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00227 //M 實例 31 : 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.91-0.94 (2H，m)， 1.01- 1.05 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.60-1.61 (2H, m), 1.65 132625-1 •391 - 200904813
(1H, m), 2.98-3.02 (1H, m), 3.17 (1H, d), 3.18-3.23 (2H, m), 3.45-3.49 (3H, m), 3.50 (1H, d), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.17 (1H, s), 4.47 (1H, t), 4.53 (1H, s), 6.20 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, m), 8.21 (2H, d), 8.70 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00257 //M 實例 3m : 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0-93-0.95 (2H, m), 1.02-1.05 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.57-1.60 (2H, m), 1.65-1.67 (2H, m), 2.98-3.02 (1H, m), 3.18 (1H, t), 3.46-3.50 (1H, m), 3.63-3.66 (1H, m), 3.76 f (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.96-4.00 (1H, m), 4.18 (1H, s), 4.53 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.38-7.38 (1H, m), 7.55 (2H, t), 7.76 (1H, s), 8.25 (2H, d), 8.38 (1H, s), 8.83 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000497 //M 實例 3n : !H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.81 (6H，s), 0.91-0.95 (2H, m), 1.01-1.05 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.56-1.60 (3H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 2.98-3.02 (2H, m), 3.15 (2H, d), 3.21 (1H, dt), 3.49 (1H, dt), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 4.61 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.84 k
(1H, s), 7.48 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.78 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0396 //M
實例 3o : !H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.90-0.95 (2H，m), 1.00-1.06 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.56-1.60 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 2.70 (2H, t), 2.96-3.03 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3,35-3.39 (2H, m), 3.49 (1H, dt), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.52 (1H, t), 6.85 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.91 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00596 //M 132625-1 -392 - 200904813
實例 3p : 1h NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.93-0.94 (2H，m)， 1.02-1.04 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.56-1.58 (2H, m), 1.64-1.67 (2H, m), 1.72 (8H, m), 2.94-3.02 (1H, m), 3.18-3.24 (5H, m), 3.49 (1H, t), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.19 (1H, d)5 4.53 (1H, s)5 6.22 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.88 (1H, s). mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0_193 //M 實例3q:1HNMR(400.13 MHz，DMSO-d6)(5 0·91-0·95(2H，m)，1.00-
1.06 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.56-1.60 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 3.14-3.25 (2H, m), 3.46-3.55 (2H, m), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.07-4.08 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.42 (1H, t), 6.49 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.95 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Ech〇) : 0.00839 //M 實例3r:1HNMR(40013MHz，DMSO-d6)(5 0.91-0·95(2H，m)，l00-
1.06 (2H, m), 1.10 (6H, s), 1.23 (3H, d), 1.56-1.60 (2H, m), 1.61-1.66 (2H, m), 2.97-3.02 (1H, m), 3.06 (2H, d), 3.22 (1H, dd), 3.49 (1H, dt), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.52 (1H, s), 4.54 (1H, s), 6.24 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.88 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0488 //M 實例3s:1HNMR(400·13MHz，DMSOd6)(5 0·63-0·67(2H，m)，0.69-0.73 (2H, m), 0.91-0.95 (2H, m), 1.02-1.04 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.56-1.60 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 2.97-3.03 (1H, m), 3.17-3.25 (2H, m), 3.44 (1H, d), 3.46-3.52 (1H, m), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.52 (1H, s), 4.83 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.47 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.67 (1H, s). 132625-1 - 393 - 200904813 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0263 //Μ 實例3t:1HNMR(400.13 MHz，DMSO-d6)5 0·91-0.95(2H,m)，l00- 1.07 (2Η, m)，1.23 (3Η, d)，1.56-1 ·61 (2Η，m)，1.63-1.66 (2Η，m)，2.96-3.02 (1H, m), 3.21 (1H, dt), 3.49 (1H, dt), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.45 (2H, t), 4.52 (1H, s), 4.72-4.83 (3H, m), 6.85 (1H, s),
6.95 (1H, d), 7.49 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.78 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00479 //M 實例3u:1HNMR(400.13 MHz,DMSO-d6)5 0·91-0.95(2H,m),l·00- 1.07 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.56-1.61 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 2.96-3.02 (1H, m), 3.21 (1H, dt), 3.49 (1H, dt), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.45 (2H, t), 4.52 (1H, s), 4.72-4.83 (3H, m), 6.85 (1H, s),
6.95 (1H, d), 7.49 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.78 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000604 //M 實例3v:1HNMR(400·13MHz，DMSO-d6)(5 0.94-0·96(2H，m)，1.03- 1.05 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.57-1.59 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 2.98-3.03 (1H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 3.50 (1H, t), 3.65 (1H, d), 3.74 (3H, s), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.54 (1H, s), 6.24 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.54-7.55 (1H, m), 7.56 (2H, d), 8.26 (2H, d), 8.92 (1H, s), 9.17 (1H, s). 實例3评：111^1«_(400.13 河1^,〇]^80-(16)5 0.92-0.96 (211，111)，1.02- 1.06 (2H, m), 1.25 (3H, d), 1.58-1.60 (2H, m), 1.66-1.67 (2H, m), 2.98-3.05 (1H, m), 3.20-3.23 (1H, m), 3.50 (1H, t), 3.65 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.63 (2H, d), 8.31-8.36 (3H, m), 9.43 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00089 //M 132625-1 -394 - 200904813 N-[4-[4-(l-環丙基磺醯基環丙基）_6_[(3S)各甲基嗎福啉斗基] 嘧啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯之製備係描述於下文： N-[4-[4-(l_環丙基磺醯基環丙基)_6_[(3S)_3甲基嗎福啉_4基]喊 啶-2-基】苯基】胺基甲酸苯酯
於氮氣下，將氯甲酸苯酯（0.729毫升，5.79毫莫耳）逐滴添 加至二氧陸圜（45毫升）中之4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙 基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘴啶-2-基]苯胺（2·40克，5.79毫 莫耳）與碳酸氫鈉（0.730克，8_68毫莫耳）内。將所形成之懸 浮液於20°C下攪拌2小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再 溶於醋酸乙酯（200毫升）中，且以水（200毫升）洗滌。使有機 層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發，而得所要之物質，為 白色固體（3.03克）。 NMR 光譜：NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.92-0.95 (2H，m), 1.03-1.05 (2H, m), 1.25 (3H, d)5 1.57-1.61 (1H, m), 1.61 (1H, d), 1.65-1.68 (2H, m), 2.99-3.03 (1H, m), 3.46-3.47 (1H, m), 3.49-3.53 (1H, m), 3.63-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.26 (1H, t), 7.24-7.30 (2H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.60-7.65 (2H, m), 8.29-8.32 (2H, m), 10.43 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 535 ; HPLC tR = 2.84 分鐘。 4-[4·(1-環丙基磺醯基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】嘧啶 -2-基]苯胺 132625-1 - 395 - 200904813
將二氯雙（三苯膦）把（II) (0_524克，〇 75毫莫耳）添加至2_氣 基-4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶 (2·67克’ 7.46毫莫耳）、4_(4,4,5,5-四甲基义3,2·二氧硼伍圜_2_ 基）笨胺（2.043克，9_33毫莫耳）及;ε炭酸鈉（18 65毫升，37 31毫 莫耳）在7:3:2 DME :水：乙醇中之18% DMF (20毫升）内之經 脫氣溶液中。將所形成之溶液在85。(3下攪拌1小時。使反應 混合物濃縮，並以DCM (150毫升）稀釋，且以水（1〇〇毫升） 與鹽水（100毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾， 及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為DCM中之0至2.5%甲醇，而得所要之物質，為 褐色固體（2.40克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) (5 0.90-0.98 (2H，m)， 0.98-1.05 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.52-1.59 (2H, m), 1.62-1.64 (2H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.45-3.51 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, m), 4.14-4.17 (1H, m), 4.48-4.51 (1H, m), 5.53 (2H, d), 6.60 (2H, d), 6.75 (1H, s), 8.03-8.06 (2H, m). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 415 ; HPLC tR = 2_13 分鐘。 2-氣基-4-(1-環丙基磺醯基環丙基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]
132625-1 -396- 200904813 將5N氫氧化鈉溶液（1·74毫升，8 68毫莫耳）添加至dcm (烈 毫升）中之四丁基溴化銨（0.140克，〇43毫莫耳）、二溴乙 烷（0.374毫升，4·34毫莫耳）及2_氯基冰(環丙基磺醯基甲 基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳_φ基]。密„定（ι_44克，4.34毫莫耳）内。 將所形成之混合物在40Ϊ下攪拌2小時。將另外之固體氫氧 化鈉（4克，〇.1莫耳）直接添加至反應物中，並於4(rc下再攪 拌1小時。將反應混合物以DCM (20毫升）稀釋，且以水（5〇 毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4),過濾，及蒸發， 而得所要之物質（1.68克）。 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 358 ; HpLC tR =】87 分鐘。 2-氣基-4-(環丙基磺醯基甲基）冬。[(3S)各甲基嗎福啉_4基】喊啶
於至溫下，將環丙烧亞確酸鈉鹽（381毫克，2.97毫莫耳） 以一份添加至乙腈（2〇毫升）中之2-氯基_4_(蛾基曱基）_6_[(3S)_ 3-曱基嗎福啉-4-基 >密啶（7〇〇毫克，1.98毫莫耳）内。將所形成 之懸浮液在9(TC下攪拌3小時。使反應混合物蒸發至乾涸， 並再溶於DCM (50毫升）中，且以水（5〇毫升）洗滌。使有機層 脫水乾燥（MgS〇4)’過遽，及蒸發，而得粗產物。使粗產物 藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之〇至40%醋 酸乙酯’獲得所要之物質，為白色固體（458毫克）。 NMR 光譜：1 η nmR (4〇〇 132 MHz, DMS〇)占 〇 95 〇 % (2H，叫，i 〇2_ 1-06 (2H, m), 1.18-1.23 (3H, m), 2.77-2.83 (1H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 132625-1 -397 - 200904813 3.42-3.49 (1H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.92-3.96 (2H, m), 4.30 (1H, s), 4.48 (2H, s), 6.92 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 332 ; HPLC tR = 1.68 分鐘。 2-氯基-4-(块基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啦_4_基]n密咬之製備 係描述於前文。 實例4: 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】冬(1-甲磺醯基環 戊基）嘧啶-2-基】苯基】脲
將三乙胺（0.15毫升’ 1.1毫莫耳）添加至N-[4-[4-[(3S)-3-曱基 嗎福淋-4-基]-6-(1-甲續醯基環戊基）嘧啶_2_基]苯基]胺基甲酸 苯酯（200毫克’ 0.37毫莫耳）與甲胺（2M，在THF中，1.48毫 莫耳）在NMP (2毫升）中之溶液内。將反應物在80°c下加熱2 小時’藉預備之HPLC純化，使用水（含有1% NH3)與乙腈之 混合物作為溶離劑，而得所要之物質，為固體（126毫克）。 NMR 光譜：lHNMR(400.132 MHz，DMSO-d6)(5 1.21(3H,d),l_52- 1.62 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.65 (3H, d), 2.65-2.78 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.64 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.25 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.05 (1H, q), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.72 (1H, s).
LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 474 ; HPLC tR = 1.96 分鐘 mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.000699 //M 下列化合物係以類似方式，製自N-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉 132625-1 -398· 200904813 -4-基]-6-(1-甲磺醯基環戊基）《密啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯與 適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 4a Cx Η H 3-乙基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱 基嗎福p林-4-基]-6-(1-曱 磺醯基環戊基）嘧啶-2-基]苯基]脲 488 2.13 4b Η H 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1- 甲磺醯基環戊基）嘧啶 -2-基]苯基]脲 500 2.13 4c 〔X ：8^αΝΐΛ Η H l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基 環戊基）嘧啶-2-基]苯 基]-3-丙-2-基-脲 502 2.29 4d a, Η H 3-環丁基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱磺醯基環戊基）嘧啶 -2-基]苯基]脲 514 2.35 4e Η H 3-(2-羥乙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱績酸基壞戊 基）嘧啶-2·基]苯基]脲 504 1.80 4f c：X ：s^aNi^OH Η H 3-(1-羥基-2-甲基-丙-2-基）_l_[4-[4-[(3S)-3-甲基 嗎福p林-4-基]-6-(1-甲石黃 醯基環戊基）嘧啶-2-基]苯基]脲 532 2.09 4g a Η H 3-(2-二甲胺基乙基）-1_ [4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]-6-(1-甲磺醯基環 戊基）哺啶-2-基]苯基] 脲 531 2.07 132625-1 - 399 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滞留 時間 (分鐘） 4h Η H l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]各(1-甲磺醯基 環戊基）嘧啶-2-基]苯 基]-3-丙基-月尿 502 2.28 4i 〔X Η H l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 p林-4-基]-6_(1_甲續蕴基 環戊基）嘧啶-2-基]苯 基]-3-(2-乙基丙基）月尿 517 2.45 4j 爽义/ Η H 3-(3-羥丙基 >1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環戊 基）。密啶-2-基]苯基]脲 518 1.84 4k CX Η H l_[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基 環戊基）嘧啶-2-基]苯 基]-3-[4-(三氟甲基）苯 基]脲 604 2.95 41 Η H l_[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基 環戊基）嘧啶-2-基]苯 基]_3-峨唆-2-基-赚 537 2.55 4m a, Η H l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 琳-4-基]-6-(1-甲績酿基 環戊基）嘴啶-2-基]苯 基]-3-(1-甲基吡唑-4-基） 脲 540 1.99 4n a, op (1 ί ΓΛ 丫H Η H 3-(m-咪唑-2-基甲基）-l_[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 ρ林-4-基]-6-(1-甲績S&基 環戊基）嘧啶-2-基]苯 基]脲 540 1.92 實例 4a : iH NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 1.05 (3H，t), 1.21 (3H，d), 132625-1 -400 - 200904813 1.50- 1.62 (2H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 2.35-2.45 (2H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.12 (2H, q), 3.18 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.15 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.65 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00216 /zM
實例 4b : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 0·41 (2H，q), 0.62 (2H, q), 1.21 (3H, d), 1.51-1.61 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.35-2.45 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.65-2.85 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.25 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.41 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.55 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00203 //M 實例 4c : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 1.11 (6H，d)，1.21 (3H, d), 1.50- 1.62 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.38-2.50 (3H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, dd), 3.99 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.05 (1H, d), 6.79 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.54 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0169 μΜ
實例 4d : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 1.21 (3H, d), 1.50-1.65 (4H, m), 1.75-1.90 (4H, m), 2.15-2.20 (2H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, dd), 3.95 (1H, dd), 4.15 (1H, q), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.79 (1H, s), 7.45 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.55 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.01 //M 實例 4e : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 1.21 (3H, d)，1.50-1 _62 (2H， 132625-1 -401 - 200904813 m), 1.78-1.85 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.15-3.22 (3H, m), 3.40-3.50 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.71 (1H, t), 6.22 (1H, t), 6.78 (1H, s),
7.45 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.80 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00119 //M
實例 4f: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 1.21 (3H，d)，1.50-1.62 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.35-3.40 (2H, m), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.95 (1H, t), 6.0 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.45 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.72 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.01 //M 實例 4g: iHNMR (400.132 MHz, DMSO) (5 1.21 (3H,d)，1.50-1.60 (2H， m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.31 (2H, t), 2.38-2.50 (2H, m), 2.65- 2.75 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.15-3.22 (3H, m), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, dd), 3.96 (1H, dd), 4.22 (1H, dd), 4.55 (1H, s), 6.15 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.87 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0626 //M 實例 4h : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.88 (3H, t), 1.21 (3H, d)， 1.45 (2H, q), 1.50-1.62 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.05 (2H, m), 3.20 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.20 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.62 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00157 //M 實例 4i : NMR (400.132 MHz, DMSO) ¢5 0.88 (6H, d)，1.21 (3H, d)， 132625-1 -402 - 200904813
1.50-1.62 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.90 (3H, s), 2.94 (2H, t), 3.20 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, dd), 3.97 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.54 (1H, s), 6.22 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.63 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0·0115 //M
實例 4j : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 1.21 (3H, d), 1.50-1.62 (4H， m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.10-3.22 (3H, m), 3.45-3.52 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.45 (1H, t), 4.55 (1H, s), 6.19 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.70 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00461 //M 實例 4k: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 1.21 (3H，d)，1.50-1.62 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3,22 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.25 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.62-7.70 (4H, m), 8.30 (2H, d), 9.04 (1H, s), 9.10 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00905 //M 實例 41 : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 1.21 (3H, d)，1.55-1.62 (2H, m), 1.78-1.90 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.25 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.02 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.61 (2H, d), 7.74 (1H, dd), 8.25-8.35 (4H, m), 9.41 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00369 //M 實例 4m : iH NMR (400.132 MHz, DMSO) (5 1.20 (3H，d)，1.50-1.62 132625-1 •403 - 200904813
(2H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75-40 (4H, m), 3.97 (1H, dd), 4.25 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.73 (1H, s), 8.25 (2H, d), 8.35 (1H, s), 8.85 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00245 //M 實例 4n: i H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 1.21 (3H，d)，1.50-1.62 (2H， m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3,65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.35 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.65 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.04 (2H, s), 7.52 (2H, d), 8.25 (2H, d), 9.0 (1H, s), 12.6 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0392 N-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱磺醯基環戊基）鳴。定 -2-基]苯基]胺基曱酸苯醋之製備係描述於下文。 N-[4-[4-[(3S>3-甲基嗎福啉-4-基】_6-(1-曱磺醯基環戊基）鳴咬_2_ 基]苯基I胺基甲酸苯酯
於2rc及氮氣下，將碳酸氫鈉（1150克，13.68毫莫耳）添加 至二氧陸圜（100毫升）中之4 [4_[(3S) 3甲基嗎福啉斗基]各(丄_ 甲磺醯基環戊基）嘧啶冬基]苯胺（3·8克，912毫莫耳）内。使 所形成之混合物冷卻至1(rc，並慢慢地添加氯甲酸苯酯 (1.72毫升，13.68毫莫耳），然後，將反應物攪拌3小時，且 使其溫熱至室溫，及留置16小時。將反應混合物以醋酸乙 132625-1 -404 - 200904813 酉旨（250毫升）稀釋，並以水（150毫升）洗蘇。使有機層脫水乾 燥（Naz SO4)，過濾，及蒸發，而得粗產物。將粗製固體以乙 醚、異己烷及丙酮之混合物研製，而得所要之物質，為白 色固體（4.5〇克）。 NMR光譜：1HNMR(400·132MHz，DMSO-d6)(M_21(3H，d)，1.50-1.62 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.21 (1H, dd), 3.30 (3H, s), 3.50 (1H, dd), 3.63 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.28 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.22-7.30 (3Hh, m), 7.43 (2H, dd), 7.61 (1H, d), 8.32 (2H, d), 10.45 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 537 ; HPLC tR = 2.98 分鐘 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環戊基）喊啶_2_基] 苯胺
於至溫及氮氣下，將氯化雙（三苯膦）把（Π) (〇 39〇克，〇 56 毫莫耳）添加至DMF (20毫升）、DME (50毫升）、乙醇（20毫升） 及水（20毫升）之混合物中之2_氯基_4_[(3s)各甲基嗎福啉_冬 基]-6-(1-甲磺醯基環戊基）嘴啶（4 〇克，1U2毫莫耳）、4_(4,4,5,5_ 四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜J·基）苯胺（317克 碳酸鈉（20毫升，40.0毫莫耳）内。將所形 下攪拌12小時。以醋酸乙酯（4〇〇毫升）稀^ 水（200毫升，接著250毫升）洗滌兩次， ，14.45毫莫耳）及 ’ 40.0毫莫耳）内。將所形成之混合物在95它 以醋酸乙醋（4〇〇毫升）稀釋反應混合物，以 (Na2 S04)，過遽， 接著250毫升）洗滌兩次，使有機層脫水乾燥 «及蒸發，而得粗產物。使粗產物於石夕膠上 132625-1 •405 - 200904813 層析，以異己烷中之5-50%醋酸乙酯溶離，獲得黃色固體， 接著，將其以乙醚與異己烷之混合物研製，而得所要之物 質，為白色固體（4.25克）。 NMR 光譜：1HNMR(400132MHz，DMSO-d6)占1.21(3H，d)，l·50-1.60 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.34-2.43 (2H, m), 2.62-2.78 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.18 (1H, dd)5 3.48 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, dd), 3.95 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.51 (1H, s), 5.55 (2H, s), 6.62 (2H, d), 6.68 (1H, s), 8.09 (1H, d). 質譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 417 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】-6-(1-甲磺醯基環戊基）喷啶
於室溫及氮氣下’將四丁基溴化銨（0.495克，1.54毫莫耳） 添加至2-氣基-4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(曱磺醯基曱基）嘧 啶（4.7克’ 15.37毫莫耳）、ι，4-二溴基丁烷（1.84毫升，15.37毫 莫耳）及氫氧化鈉水溶液（30毫升，368.9毫莫耳）在DCM (150 毫升）中之混合物内。將所形成之混合物在4〇°C下攪拌6小 時。以DCM (200毫升）稀釋反應混合物，並以水（1〇〇毫升） 洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得粗 產物。使粗產物於矽膠上層析，以異己烷中之5_50%醋酸乙 酯溶離’而得所要之物質，為黃色固體（3·9〇克）。 NMR 光譜：1HNMR(400·l32MHz，DMSO-d6)(5 1.20(3H,d)，l50- 1.60 (2Η, m), 1.72-1.82 (2H, m), 2.30-2.41 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 132625-1 - 406 - 200904813 2.88 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.45 (1H, dd), 3.60 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.0-4.10 (1H, m), 4.42 (1H, s), 6.89 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 360 ; HPLC tR = 2.22 分鐘 2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6_(甲磺醯基甲基）嘧啶之 製備係描述於前文。 實例5: 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】-6-(1-甲磺醢基環 丁基）嘴咬_2_基】苯基]脲
將三乙胺（0.07毫升，0.48毫莫耳）添加至N-[4-[4-[(3S)-3-曱基 嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醢基環丁基）嘴啶_2_基]苯基]胺基甲酸 苯醋（86毫克’ 0.16毫莫耳）與曱胺（2M，在THF中，0·65毫莫 耳）在ΝΜΡ (2毫升）中之溶液内。將反應物在8(rc下加熱2小 時’藉預備之HPLC純化，使用水（含有1% ΝΗ3)與乙腈之混 合物作為溶離劑，而得所要之物質，為固體（48毫克）。 NMR光譜：4 NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.24 (3Η，d), 1.91 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.62 (3H, d), 2.80 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.21 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd) ； 3.77 (1H, d)5 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.07 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.50 (2H, d)5 8.22 (2H, d), 8.75 (1H, s).
LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 460 ; HPLC tR = 1_5 分鐘 mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.000802 //M 下列化合物係以類似方式，製自N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 132625-1 -407· 200904813 -4-基]-6-(1-甲磺醯基環丁基）嘧啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯與 適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 5a Η Η 3-乙基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱 基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱 磺醯基環丁基）嘧啶-2-基]苯基]脲 474 1.98 5b 〔λ Η Η 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福13林-4-基]-6-(1-曱磺醯基環丁基）嘧啶 -2-基]苯基]脲 486 2.01 5c 0," Η Η l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基 環丁基）σ密啶-2-基]苯 基]-3-丙-2-基-月尿 488 2.15 5d Η Η 3-環丁基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基]-6-(1- 曱磺醯基環丁基）嘧啶 -2-基]苯基]脲 500 2.24 5e 〔:χ Η Η 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱磺醯基環丁 基）嘧啶-2-基]苯基]脲 490 1.69 5f 〔λ 3-(1-¾ 基-2-曱基-丙-2_ 基）-^4^4-(:(38)-3-曱基 嗎福林-4-基]-6-(1-曱石黃 醯基環丁基）°密啶-2-基]苯基]脲 518 1.97 5g 〔λ ΡΡ (1 V ί Η Η 3-(2-二甲胺基乙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基]-6-(1-甲磺醯基環 丁基°定-2-基]苯基] 脲 517 1.98 132625-1 -408 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 5h O', 爽叉/ Η H l_[4_[4_[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基 環丁基）哺啶-2-基]苯 基]-3-丙基-脲 488 2.16 5i Cx 入丫 Η H l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基 環丁基）嘧啶-2-基]苯 基]-3-(2-曱基丙基）脲 502 2.33 5j a, Η H 3-(3-羥丙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]_6-(1-曱磺醯基環丁 基）嘧啶-2-基]苯基]脲 504 1.73 5k 0·„ Η H l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基 環丁基）σ密啶-2-基]苯 基]-3-[4-(三氟甲基）苯 基]脲 590 2.84 51 C〕," °s^aNiN^ Η H l-[4-[4-[(3S)_3-甲基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基 環丁基°定-2-基]苯 基]-3-峨咬_2_基-脉 523 2.42 5m Η H l_[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 啉_4_基]-6-(1-甲磺醯基 環丁基）嘧啶-2-基]苯 基]-3-(1-甲基吡唑-4-基） 脲 526 1.88 5n a Vn»nh Η H 3-(1Η-咪唑-2-基曱基）-l_[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基 環丁基）嘧啶-2-基]苯 基]脲 526 1.79 實例 5a : 1H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 1_07 (3H，t)，1.24 (3H, d)， 132625-1 -409 - 200904813 1.91 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.81 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.12 (2H, m), 3.22 (1H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.68 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000289 //M 實例 5b : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 0.42 (2H, m), 0.65 (2H，m), 1.24 (3H, d), 1.92 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.80 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.21 (1H, td), 3.54 (1H, s), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.55 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000383 /zM 實例 5c : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.11 (6H，d), 1.24 (3H, d), 1.86-1.96 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 2.86 (3H, s), 3.21 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.73-3.80 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.25 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.05 (1H, d), 6.72 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.54 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00681 //M 實例 5d : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.23 (3H, d), 1.58-1.67 (3H, m), 1.81-1.94 (4H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.21 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H，dd), 4.13 (1H，五重峰），4.25 (1H, d)，4.61 (1H，s), 6.45 (1H, d),
6.71 (1H, s), 7.47 (2H, d), 8.21 (3H, d), 8.58 (2H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00385 //M 實例 5e : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO) 5 1.24 (3H, d), 1.87-1.97 (2H， 132625-1 -410- 200904813 m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.77-2.85 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.15-3.25 (3H, m), 3.43-3.54 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.82 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000864 /zM 實例 5f: iHNMR (400-132 MHz, DMSO) 5 1.25 (14H, s), 1.87-1.95 (2H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.76-2.83 (7H, m), 2.88 (7H, s), 3.17-3.25 (15H, m), 3.39 (2H, d), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.59 (1H, s), 4.95 (1H, t), 6.02 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.44 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.75 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00736
實例 5g : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) ¢5 1.24 (3H, d)，1.87-1.96 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.21 (6H, s), 2.34 (2H, t), 2.74-2.85 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.15-3.26 (3H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.15 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.91 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0668 /iM 實例 5h : NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.89 (3H, t)，1·24 (3H，d),
1.40-1.51 (2H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.06 (2H, q), 3.17-3.27 (1H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.20 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.66 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00234 /zM 實例 5i : iH NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 0_89 (6H，d), 1.24 (3H, d)， 132625-1 •411 - 200904813
1.65-1.75 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.75-2.84 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.89-2.99 (3H, m), 3.16-3.26 (1H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.24 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.65 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00988 /zM 實例 5j : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 1.24 (3H, d)，1.59 (2H, q), 1.86-1.96 (2H, m), 2.02-2.14 (2H, m), 2.76-2.85 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.13-3.26 (3H, m), 3.45-3.54 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.48 (1H, t), 4.56 (1H, s), 6.20 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.73 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000239 //M
實例 5k : mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00333 /iM
實例 51 : mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000248 //M 實例 5m : iH NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 1·24 (3H, d), 1.87-1.98 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.17-3.30 (4H, m), 3.51 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.73-3.80 (1H, m), 3.98 (1H, dd), 4.25 (1H, d), 4.62 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.77 (1H, s), 8.27 (2H, d), 8.40 (1H, s), 8.86 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00069 //M 實例 5n : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO) (5 1_24 (3H，d), 1.87-1.97 (2H， m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.21 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.25 (1H, d), 4.32 (2H, d), 4.60 (1H, s), 6.62 (1H, t), 6.98 (2H, s), 7.52 (2H, d), 8.24 (2H, d), 11.88 (1H, s). 132625-1 •412- 200904813 mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.00828 //Μ N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]甲磺醯基環丁基搾啶 -2-基]苯基]胺基甲酸苯g旨之製備係描述於下文。 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】-6-(1-甲磺醯基環丁基㈣咬心 基】苯基】胺基曱酸苯輯
於室溫及氮氣下，將碳酸氫鈉（〇_313克，3.73毫莫耳）添加 至二氧陸圜（20毫升）中之4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉·4_基]_6_(1曱 石黃醯基環丁基）哺啶-2-基]苯胺（1克，2·48毫莫耳）内。使所形 成之混合物冷卻至HTC，並慢慢地添加氣甲酸苯酯（〇·468毫 升’ 3.73宅莫耳）。將反應物擾拌3小時，然後，以醋酸乙 酯（150耄升）稀釋，並以水（1〇〇毫升）洗務。使有機層脫水乾 燥（Na2 SO4) ’過濾，及蒸發。將粗製固體以乙_、異己烧及 丙酮之混合物研製，而得所要之物質，為白色固體（135克）。 NMR光譜：NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) <5 1.21 (3H，d)， 1.88-1.96 (2H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 2.85 (3H, s), 3.21 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.64 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.25 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.20-7.30 (3H, m), 7.42 (2H, dd), 7.61 (2H, d), 8.32 (2H, m), 10.44 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 523 ; HPLC tR = 2_88 分鐘 4_[4_[(3S)-3-甲基嗎福淋_4_基】_6-(l-甲確醯基環丁基）瘦咬-2-基] 苯胺 132625-1 •413 200904813
於室溫及氮氣下，將氯化雙（三苯膦）把（II) (0.101克，0.14 毫莫耳）添加至DMF (5毫升）、DME (50毫升）、乙醇（20毫升） 及水（20毫升）之混合物中之2_氣基斗[(3S)_3_曱基嗎福啉斗 基]-6-(1-曱磺醯基環丁基）D密啶克，2.89毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯胺（0.824克，3.76毫莫耳）及 碳酸納（5毫升’ ια〇〇毫莫耳）内。將所形成之混合物在仍乞 下攪拌12小時。以醋酸乙酯（400毫升）稀釋反應混合物，並 以水（200毫升’接著250毫升）洗滌兩次，使有機層脫水乾燥 (Nas S〇4)，過濾’及蒸發。使粗產物於矽膠上層析，以異己 烷中之5-60%醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，為乳黃色固 體（〇_98 克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1·21 (3H，d), 1.85-1.95 (2Η, m), 2.0-2.10 (2H, m), 2.71-2.82 (2H, m), 2.82 (3H, s), 3.18 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.53 (1H, s), 5.55 (2H, s), 6.60 (3H, d), 8.05 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 403 ; HPLC tR = 2.17 分鐘 2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_^】_6_(1_甲磺酿基環丁基）嘧啶
於至溫及氮氣下，將四丁基溴化敍（Ο·#克，】4〇毫莫耳） 添加至DCM (100毫升）中之2_氯基冰[(3S) 3_甲基嗎福啉_4_ 132625-1 -414- 200904813 基]-6-(甲磺醯基甲基）。密啶（4 27克，13 96毫莫耳）、工，3二溴丙 烧（1.42耄升，13.96毫莫耳）及氫氧化納水溶液（3〇毫升，36&9 毫莫耳）内。將所形成之混合物在35t：下攪拌5小時，然後 以DCM(50毫升）稀釋，並以水（25毫升）洗滌。使有機層脫水 乾餘（MgS〇4)’過濾’及蒸發。使粗產物於石夕膠上層析，以 異己烧中之5-50%醋酸乙酯溶離，而得所要之物質（1〇克）。 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 346 ; HPLC tR = 1.92 分鐘 2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基）α密咬之 製備係描述於前文。 實例6 : 3-環丁基-ΐ-μ-ί4-，)」·，基嗎福啉_4_基】_6 (1_峨啶_4_ 基磺醯基環丙基）嘧啶-2-基】苯基]脲
於N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(1-ρ比。定_4_基續醯基環 丙基）嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（122毫克，〇·21毫莫耳） 在DMF (2毫升）中之溶液内’添加三乙胺（〇 〇88毫升，〇 63毫 莫耳），接著為環丁基胺（0.090毫升，1.05毫莫耳），並將反 應物在50°C下加熱過夜。使粗產物藉預備之HpLC純化，使 用水（含有1% NH3)與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑， 而得所要之物質，為白色固體（9〇毫克）。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1.18-1.20 (3H, d), 1.57-1.70 (4H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, q), 2.18-2.25 (2H, m), 3.12-3.20 (1H, td), 3.43-3.50 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 132625-1 -415- 200904813 3.94-3.98 (1H, dd), 4.11-4.17 (2H, m), 4.46 (1H, bs), 6.42-6.44 (1H, d), 6.67 (1H, s), 7.33-7.35 (2H, q), 7.65-7.67 (2H, d), 7.76-7.78 (2H, q), 8.53 (1H, s), 8.85-8.87 (2H, q).
LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 549 ; HPLC tR = 2.25 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.001 //M 下列化合物係以類似方式，使用適當胺，製自n_[4_[4_[(3S)_ 3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-p比啶-4-基磺醯基環丙基）D密咬_2_基] 苯基]胺基甲酸苯酯。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 6a l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 p林-4-基]-6-(1-u比咬-4-基 績酿基環丙基）a密咬_2_ 基]苯基]-3-峨咬-2-基- 脲 572 6b Cx as^aNiNr Η H l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 "林-4-基]-6-(1-p比唆-4-基 石黃酿基環丙基）嘴<7定_2_ 基]苯基]-3-(2-甲基丙 基)脲 551 6c 〔:x l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 11 林-4-基]-6-(1-11 比。定-4-基 績醯基環丙基）嘧啶_2_ 基]苯基]-3-丙-2-基-脲 537 6d Η H 3-乙基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱 基嗎福0林-4-基]-6-(1-ρ比 咬-4-基績醯基環丙基） 嘧啶-2-基]苯基]脲 ~ —~~._ · 523 留間鐘.44 滯時分 03 132625-1 -416- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 6e 〔λ op li V 1 〇^、>人广 Η Η 3-(2-二甲胺基乙基）-1 [4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基]-6-(1-祉°定-4-基石黃 醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲 566 1.32 6f O', a〇s^aNi/OH Η Η 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-?比咬-4-基績酉& 基環丙基）嘧啶-2-基] 苯基]脲 539 1.75 6g a〇s^aNi/ Η Η l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基 石黃酸基壤丙基）。密淀-2_ 基]苯基]-3-丙基-脲 537 2.18 6h Η Η 3-曱基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲 基嗎福淋-4-基]-6·(1-ρ比 °定-4-基石黃釀基壤丙基） 嘧啶-2-基]苯基]脲 509 1.89 6i 〔λ as〇^>HAKJ〇r^F l_[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基 磺醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟曱 基）苯基]脲 639 2.84-314- 6j 〔:〕"， 〇^A〇LhN'C 3-(1-羥基-2-曱基-丙-2-基）_l-[4-[4-[(3S)-3-甲基 嗎福ρ林-4-基]-6-(1-11比α定 -4-基磺醯基環丙基）嘧 啶-2-基]苯基]脲 567 2.01 6k Cx 0 0 (py OH Η Η 3-(3-羥丙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-p比σ定-4-基績醯 基壞丙基）α密σ定-2-基] 苯基]脲 553 1.80 132625-1 -417- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯f 時間 (分鐘） 61 〔λ cr°s^aNv〇- Η H l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 p林-4-基]-6-(l-p比唆_4_基 石黃醯基環丙基）鳴。定_2_ 基]本基]-3-(1-甲基p比σ坐 4_基）月尿 575 1.96 6m Cx Ο O (i^N α^ΝΛχχ 叉， Η Η 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基]-6-(1 _ 叶匕σ定-4-基績S盘基環丙 基）嘧啶-2-基]苯基]脲 535 Γ 2.12 實例 6a : ^ NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1.19-1.21 (3H, d)， 1.69-1.72 (2H, q), 1.97-2.00 (2H, q), 3.15-3.22 (1H, td), 3.44-3.51 (1H, td), 3.61-3.64 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.17-4.20 (1H, d), 4.48 (1H, bs), 6.71 (1H, s), 7.02-7.06 (1H, m), 7.49-7.51 (2H, d), 7.56-7.58 (1H, d), 7.74-7.79 (5H, m), 8.30-8.32 (1H, d), 8.88-8.89 (2H, q), 9.43 (1H, s), 10.55 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00293 /iM 實例6b:1HNMR(400·132MHz,DMSO-d6)5 0.88-0,90 (6H，d)，1.18- 1.20 (3H, d), 1.68-1.74 (3H, m), 1.96-1.98 (2H, q), 2.93-2.96 (2H, t), 3.13- 3.20 (1H, td), 3.43-3.50 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.99 (1H, dd), 4.15-4.18 (1H, d), 4.45 (1H, bs), 6.20-6.23 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.34-7.36 (2H, d), 7.65-7.67 (2H, d), 7.77-7.78 (2H, q), 8.62 (1H, s), 8.86-8.87 (2H, q).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00612 //M 實例 6c: NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.11-1.12 (6H，d)， 1.18-1.20 (3H, d), 1.67-1.71 (2H, q), 1.96-1.98 (2H, q), 3.13-3.20 (1H, td), 132625-1 -418- 200904813 3.43- 3.50 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.82 (2H, m), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.14-4.18 (1H, d), 4.46 (1H, bs), 6.02-6.04 (1H, d), 6.67 (1H, s), 7.32-7.36 (2H, q), 7.64-7.67 (2H, q), 7.76-7.78 (2H, q), 8.50 (1H, s), 8.86- 8.87 (2H, q).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00321 //M 實例 6d : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.05-1.09 (2H，t)， 1.18-1.20 (3H, d), 1.67-1.71 (2H, q), 1.96-1.98 (2H, q), 3.09-3.20 (4H, m), 3.43- 3.50 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.15-4.17 (1H, d), 4.46 (1H, bs), 6.12-6.15 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.35-7.37 (2H, q), 7.65-7.67 (2H, d), 7.77-7.78 (2H, q), 8.63 (1H, s), 8.86- 8.87 (2H, q). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000874 _ 實例6e:1HNMR(400.132 MHz,DMSO-d6)dl18-l20(3H，d)，1.67-
1.71 (2H, q), 1.96-1.98 (2H, q), 2.18 (6H, s), 2.32-2.35 (2H, t), 3.13-3.21 (3H, m), 3.43-3.50 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.15-4.18 (1H, d), 4.47 (1H, bs), 6.12-6.15 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.34-7.37 (2H, q), 7.65-7.67 (2H, d), 7.76-7.78 (2H, q), 8.86-8.87 (3H, m). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0673 //M 實例6f:1HNMR(400·132MHz，DMSO-d6)(5 1.18-l·20(3H，d)，l67- 1.71 (2H, q), 1.96-1.98 (2H, q), 3.13-3.20 (3H, m), 3.43-3.50 (3H, m), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.15-4.18 (1H, d), 4.46 (1H, bs), 4.71-4.74 (1H, t), 6.21-6.24 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.34-7.36 (2H, q), 7.65-7.67 (2H, d), 7.76-7.78 (2H, q), 8.77 (1H, s), 8.86-8.87 (2H, q). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000794 132625-1 -419- 200904813 實例 6g : NMR (400-132 MHz，DMSO-d6) (5 0.87-0.91 (3H，t)，
1.18-1.20 (3H, d), 1.41-1.50 (2H, m), 1.67-1.71 (2H, q), 1.96-1.98 (2H, q), 3.04-3.09 (2H, q), 3.13-3.19 (1H, td), 3.43-3.50 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, td), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd)5 4.14-4.18 (1H, d), 4.47 (1H, bs), 6.16-6.19 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.34-7.36 (2H, d), 7.65-7.67 (2H, d), 7.77-7.78 (2H, q), 8.62 (1H, s), 8.86-8.87 (2H, q). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00225 //M 實例6h:1HNMR(400·132MHz，DMSO-d6)(5 1·18-l·20(3H，d),1.67- 1.71 (2H, q), 1.96-1.98 (2H, q), 2.65-2.67 (3H, d), 3.13-3.20 (1H, td), 3.43- 3.50 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.15-4.17 (1H, d), 4.46 (1H, bs), 6.02-6.06 (1H, q), 6.67 (1H, s), 7.35-7.38 (2H, q), 7.65-7.67 (2H, d), 7.77-7.78 (2H, q), 8.71 (1H, s), 8.86-8.87 (2H, q)· mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000799 實例61:111麵11 (400.132 1^^2,〇]'^〇-(!6)5 1.19-1.21(311，（1)，1.69-
1.72 (2H, q), 1.97-2.00 (2H, q), 3.14-3.21 (1H, td), 3.44-3.50 (1H, td), 3.61-3.64 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, dd), 4.16-1.20 (1H, d), 4.48 (1H, bs), 6.70 (1H, s), 7.44-7.46 (2H, d), 7.64-7.70 (4H, q), 7.72-7.75 (2H, q)5 7.78-7.79 (2H, q), 8.87-8.89 (2H, q), 9.03 (1H, s), 9.11 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00462 //M 實例 6j : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 6 1.18-1.20 (3H, d), 1.24 (6H, s), 1.67-1.70 (2H, q), 1.96-1.99 (2H, q), 3.13-3.20 (1H, td), 3.38-3.40 (2H, d), 3.43-3.50 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.15-4.18 (1H, d)5 4.46 (1H, bs), 4.94-4.96 (1H, t), 5.97 (1H, s), 132625-1 -420- 200904813 6.67 (1H, s)5 7.30-7.32 (2H, d), 7.63-7.65 (2H, q), 7.76-7.78 (2H, q), 8.71 (1H, s), 8.86-8.87 (2H, q). mT〇R 激酶檢測（Echo) ·· 0.00593 _ 實例 6k: NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.18-1.20 (3H, d)， 1.57-1.63 (2H, m), 1.67-1.71 (2H, q), 1.96-1.98 (2H, q), 3.13-3.20 (3H, m), 3.43-3.50 (3H, m), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.14-4.18 (1H, d), 4.46 (1H, bs), 4.46-4.49 (1H, t), 6.16-6.19 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.34-7.36 (2H, q), 7.65-7.67 (2H, d), 7.76-7.78 (2H, q), 8.68 (1H, s), 8.86-8.87 (2H, q).
mTOR 激酶檢測（Ech〇) : 0.00186 /iM
實例 61 : iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1.19-1.20 (3H, d), 1.68-1.71 (2H, q), 1.96-1.99 (2H, q), 3.13-3.21 (1H, td), 3.44-3.50 (1H, td), 3.60-3.63 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.95-3.98 (1H, dd), 4.16-4.19 (1H, d), 4.47 (1H, bs), 6.68 (1H, s), 7.39-7.42 (3H, m), 7.68-7.70 (2H, d), 7.77-7.79 (3H, m), 8.37 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.86-8.88 (2H, q). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00119 /zM
實例 6m : iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 0.40-0.44 (2H，m)， 0.63-0.67 (2H, m), 1.18-1.20 (3H, d), 1.68-1.71 (2H, q), 1.96-1.99 (2H, q), 2.53-2.59 (1H, m), 3.13-3.20 (1H, td), 3.43-3.63 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.15-4.18 (1H, d), 4.46 (1H, bs), 6.40-6.41 (1H, d), 6.67 (1H, s), 7.36-7.38 (2H, q), 7.65-7.68 (2H, q), 7.77-7.78 (2H, q), 8.51 (1H, s), 8.86-8.87 (2H, q). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000936 //M N-[4-[4_[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-吡啶-4-基磺醯基環丙 132625-1 -421 - 200904813 基）嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文。 N [4 [4-【(3S)-3-甲基嗎福淋_4-基]_6-(ι_Ρ比咬_4_基確醢基環丙基） 嘧啶-2-基]苯基】胺基甲酸苯酯
於室溫及空氣下，將氯曱酸苯酯（〇 341毫升，2 71毫莫耳） 添加至二氧陸圜（175毫升）中之4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_ 基]-6-(1-峨咬·4-基磺醯基環丙基）α密啶_2_基]苯胺（1 224克，2.71 耄莫耳）與碳酸氫鈉（0.342克，4.07毫莫耳）内。將所形成之 漿液在室溫下攪拌2小時。將另一份氯曱酸苯酯（2 χ 0 005毫 升）添加至反應物中。將水添加至反應混合物中，並以DCm 萃取此物質。使合併之有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，過濾， 及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以DCm中之〇 至4%曱醇溶離’而得所要之物質，為米黃色固體（172克）。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz，CDC13) d 1.28-1.29 (3H, d)， 1.60-1.69 (2H, m), 1.97-2.05 (2H, m), 3.22-3.30 (1H, td), 3.52-3.59 (1H, td), 3.71-3.72 (1H, dd), 3.78-3.81 (1H, d), 3.99-4.03 (1H, dd), 4.09-4.13 (1H, d)5 4.38-4.39 (1H, bs), 6.72 (1H, s), 7.13-7.15 (2H, d), 7.19-7.21 (1H, t), 7.32-7.36 (2H, t), 7.46-7.48 (2H, d), 7.61-7.63 (2H, q), 7.97-7.99 (2H, d), 8.74-8.75 (2H, q). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 450 ; HPLC tR = 2.66 分鐘。 4-【4-[(3S)-3·甲基嗎福淋_4_基吡啶_4_基磺醯基環丙基）喊 咬-2-基】苯胺 132625-1 •422 - 200904813
於室溫及氮氣下’將反式-二氣雙（三苯膦）飽（π) (0095克， 0.14毫莫耳）添加至DME :水：乙醇之7:3:2混合物中之18% DMF (50毫升）内之2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(l-P比啶 -4-基磺醯基環丙基）鳴啶（1〇7克，2 71毫莫耳）、4_(4,4,5,5_四甲 基-1,3,2-二氧棚伍圜-2-基）苯胺（0.89克’ 4.06毫莫耳）及碳酸鈉 (6.77毫升，13.55毫莫耳）中。將所形成之溶液在8〇。〇下攪拌 5小時。使反應物冷卻，並以醋酸乙酯與水稀釋。將反應混 合物以醋酸乙酯萃取，使合併之有機物質脫水乾燥（MgS〇4 ) ’過濾，及蒸發’而得所要之物質（I224克）。 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 452 ; HPLC tR = 2.03 分鐘。 2-氣基-4-丨(3S)-3-曱基嗎福啉_4-基】比啶-4-基磺醯基環丙 基）痛啶
將50% v/v氫氧化鈉水溶液（23毫升，9·52毫莫耳）添加至 DCM (100毫升）中之2-氣基_4_[(3S)各曱基嗎福啉斗基]_6_(吡啶 -4-基磺醯基甲基）哺啶（3.51克，9.52毫莫耳）、u-二溴乙烷 (0.820毫升，9.52笔莫耳）及四丁基演化銨（〇 307克，〇·95亳莫 耳）内，並使反應物於空氣下溫熱至3〇t：。將所形成之漿液 在30 C下攪拌4小時，然後使其冷卻，添加DCM，且分離液 132625-1 -423 - 200904813 層。將有機層以水洗務，脫水乾燥（MgS04)，及過遽。使所 形成之溶液於矽膠上蒸發’並藉急驟式矽膠層析純化，以 DCM中之〇至60%醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，為黃色 固體（1.07克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.15-1.16 (3H，d)， 1.61-1.65 (2H, m), 1.90-1.93 (2H, m), 3.11-3.19 (1H, td), 3.37-3.44 (1H, td), 3.53-3.57 (1H, dd), 3.68-3.71 (1H, d), 3.89-3.96 (1H, dd), 3.96 (1H, bs), 4.28 (1H, bs), 6.75 (1H, s), 7.74-7.75 (2H, dd), 8.88-8.90 (2H, dd). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 395 ; HPLC tR = 1.65 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福淋·4_基】_6_(p比咬_4_基續酿基甲基)峨咬
〇r 於55 c下’在空氣下’將過氧化氫之溶液（1 799毫升，5819 毫莫耳）逐滴添加至2-氯基-4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]_6-(吡啶 -4-基硫基甲基 >密啶（〇.98〇克，2 91毫莫耳）、鎢酸鈉二水合物 (0.005毫升，0.06毫莫耳）及2N硫酸（0.075毫升）在二氧陸圜 (200毫升）中之經攪拌溶液内，歷經5分鐘期間。將所形成 之溶液在55 C下攪拌3小時。添加水（2〇〇毫升），並使反應物 冷卻，過濾固體，以水洗務，及在真空烘箱中，於5〇。〇下 乾燥過夜，而得所要之物質，為白色固體（〇58〇克）。藉由 以DCM萃取水層，獲得另外之物質。使萃液脫水乾燥 (MgS〇4) ’過濾，蒸發，及在矽膠上層析，以中之 曱醇溶離，獲得另一份所要之物質（〇144克）。 132625-1 -424- 200904813 NMR 光譜：NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) ά U7-1.19 (3H，d)， 3.14-3.22 (1H, td), 3.40-3.47 (1H, td), 3.56-3.60 (1H, dd), 3.71-3.74 (1H, d), 3.90 (1H, bs), 3.91-3.95 (1H, dd), 4.20 (1H, bs), 4.79 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.77-7.79 (2H, q), 8.92-8.93 (2H, q). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 369 ; HPLC tR = 1.40 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】-6-(吡啶-4-基硫基甲基）嘧啶
於室溫及空氣下，將4-巯基吡啶（0.752克，6.77毫莫耳）添 加至乙腈（100毫升）中之2-氣基-4-(碘基曱基）-6-[(3S)-3-曱基嗎 福啉-4-基]嘧啶（1.596克，4.51毫莫耳）内。然後添加DBU (0_3 毫升，2.01毫莫耳），並將所形成之溶液在室溫下攪拌2分 鐘。移除溶劑，且添加DCM。將反應混合物以水相繼洗滌， 使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發。使粗產物於矽 膠上層析，以DCM中之0-2%曱醇溶離。使不純溶離份於矽 膠上進一步層析，以DCM中之0-4.5%曱醇溶離，且與最初純 溶離份合併，而得所要之物質，為黃色膠質（0.980克）。 NMR光譜：NMR (400_13 MHz，DMSO-d6) 5 1.14-1.16 (3H，d), 3.11-3.18 (1H, td), 3.37-3.44 (1H, td), 3.53-3.57 (1H, dd), 3.64-3.67 (1H, d), 3.86-3.90 (2H, dd), 4.01 (2H, s), 4.14 (1H, bs), 6.43 (1H, s), 7.04-7.06 (2H, d), 8.29-8.30 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 337 ; HPLC tR = 1.62 分鐘。 2-氣基-4-(碘基曱基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶之製備 132625-1 425 - 200904813 係述於前文 實例7: 3-甲基各甲基嗎福啉_4基】_6 (1_丙_2基磺醯 基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲
於N [4 [4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]-6-(1-丙-2-基石黃醢基環丙 基）¾ α疋-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（12〇毫克，〇 22毫莫耳）在 DMF (2毫升）中之溶液内，添加三乙胺（0.094毫升，〇_67毫莫 耳），接著為甲胺（0.5毫升，U毫莫耳），並將反應物在5〇 °C下加熱2小時。使粗產物藉預備之HPLC純化’使用水（含 有1% NH3)與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得所要 之物質’為白色固體（71毫克）。 NMR光譜：NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.23 (3H，d), 1.34 (6H, dd), 1.55-1.62 (4H, m), 2.66 (3H, d), 3.17-3.24 (1H, m), 3.48 (1H, dt), 3.60-3.67 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.07 (1H, d), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.74 (1H, s)
LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 474 ; HPLC tR = 1.92 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00315 /M 下列化合物係以類似方式，使用適當胺，製自N-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-丙-2-基磺醯基環丙基）响啶-2-基]苯 基]胺基曱酸苯酯。 實例 結構 名稱 LCMS 滯留 MH+ 時間 (分鐘） 132625-1 -426- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 7a 〔λ r^AaNiNj Η H 1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6- (1-丙-2-基石黃酸基壤丙 基密啶-2-基]苯基]脲 488 1.92 7b a,, νΑ^ΝΐΛ Η H l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎 福 p林-4-基]-6-(1-丙-2-基磺醯基環丙基）嘧 σ定-2-基]苯基]-3-丙-2- 基-脲 502 2.08 7c Cx Η H 3-環丁基-l-[4-[4-[(3S)- 3-甲基嗎福淋-4-基]_ 6-(1-丙-2-基磺醯基環 丙基）°密σ定-2-基]苯基] 脲 514 2.24 7d a Η H 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-丙-2-基磺醯基環丙 基）嘧啶-2-基]苯基]脲 500 2.34 7e Cx, Y2AqA/〇h Η H 3-(2-羥乙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-丙-2-基磺醯 基環丙基）σ密σ定-2-基] 苯基]脲 504 2.09 7f a 3-(1-羥基-2-甲基-丙-2-基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基 嗎福。林-4-基]-6-(1-丙 -2-基磺醯基環丙基） 嘧啶-2-基]苯基]脲 532 1.77 7g CX 〇p [| γ i 丫/、人广 Η Η 3-(2-二甲胺基乙基）-l_[4-[4_[(3S)-3-甲基嗎 才虽。林-4-：^ ]-ό·(1-丙 _2_ 基石黃隨基壞丙基）3密 啶-2-基]苯基]脲 531 2.06 132625-1 -427- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 7h Cx Η H 3-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎 牙畐 -4-基]-6-(1-丙-2-基磺醯基環丙基）嘧 唆-2-基]苯基]-1-丙基_ 脲 502 2.00 7i a, Η H l_[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎 才虽ρ林-4-基]-6-(1-丙-2· 基磺醯基環丙基）嘧 啶-2-基]苯基]-3-(2-曱 基丙基）脲 516 2.26 7j CX Ο Ο OH Η Η 3-(3-經丙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-丙-2-基石黃酉& 基環丙基）嘧啶-2-基] 苯基]脲 518 2.43 7k 〔λ Η Η l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎 福 p林-4-基·]-6-(1-丙-2· 基磺醯基環丙基）鳴 啶-2-基]苯基]-3-[4-三 氟甲基）苯基]脲 604 1.81 71 CX Η Η l_[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎 口林 _4-：^ ]-6-(1-丙-2_ 基磺醯基環丙基）嘧 啶-2-基]苯基]-3-吡啶 -2-基-月尿 537 2.95 7m Η Η l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎 才g p林-4-基·]-6-(1-丙-2-基磺醯基環丙基）嘧 啶-2-基]苯基]-3-(1-曱 基p比嗤-2-基）月尿 540 2.54 實例 7a :NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) δ 1·07 (3H, t)，1_23 (3H, d), 1.34 (6H, dd), 1.52-1.61 (4H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.16-3.23 (1H, m), 132625-1 -428 - 200904813 3.49 (1H, dt), 3.62-3.67 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.17 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.66 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00231 //M 實例 7b : !Η NMR (400-132 MHz, DMSO-d6) (5 1.11 (6H, d)，1·23 (3H, d), 1.34 (6H, dd), 1.52-1.61 (4H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.49 (1H, dt),
3.60- 3.67 (2H, m), 3.73-3.82 (2H, m), 3.97 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.07 (1H, d), 6.79 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.53 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0181 /zM
實例 7c : 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ά 1_23 (3H，d), 1.33 (3H， d), 1.35 (3H, d), 1.52-1.66 (6H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 3.20 (1H, dt), 3.48 (1H, dt), 3.60-3.67 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.09-4.21 (2H, m), 4.53 (1H, s), 6.47 (1H, d), 6.79 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.56 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00646 //M
實例 7d : !H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.40-0.44 (2H，m)， 0.63-0.67 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.33 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.53-1.62 (4H, m), 2.54-2.58 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.49 (1H, dt), 3.60-3.67 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.44 (1H, d), 6.80 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.53 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0038 //M 實例 7e : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.23 (3H，d), 1.33 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.54-1.61 (4H, m), 3.16-3.24 (3H, m), 3.44-3.52 (3H, m), 3.60- 3.67 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.52 (1H, s), 132625-1 -429 - 200904813 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.80 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00212 //M
實例 7f : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.23 (3H, d)，1.24 (6H， s), 1.34 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.55-1.62 (4H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.39 (2H, d), 3.49 (1H, dt), 3.62-3.68 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.52 (1H, s), 4.95 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.46 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.73 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00915 //M 實例 7g : 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.23 (3H, d), 1.33 (3H， d), 1.35 (3H, d), 1.52-1.61 (4H, m), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.17-3.24 (3H, m), 3.49 (1H, dt), 3.60-3.67 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.89 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.211 //M 實例 7h : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 0_89 (3H，t), 1.23 (3H， d), 1.33 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.43-1.49 (2H, m), 1.53-1.62 (4H, m), 3.07 (2H, q), 3.16-3.23 (1H, m), 3.49 (1H, dt), 3.60-3.67 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.54 (1H, s), 6.21 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.64 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0116 μΜ 實例 7i : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 0.89 (6H，d), 1.23 (3H， d), 1.33 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.55-1.62 (4H, m), 1.67-1.74 (1H, m), 2.94 (2H, t), 3.18-3.23 (1H, m), 3.46-3.51 (1H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 3.76 (1H, 132625-1 -430 - 200904813
d), 3.97 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.51 (1H, s), 6.25 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.64 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0182 //M 實例 7j : 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.23 (3H, d), 1.33 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.53-1.63 (4H, m), 3.15-3.23 (4H, m), 3.45-3.51 (4H, m), 3.60- 3.67 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.19 (1H, d), 4.47 (1H, t), 4.53 (1H, s), 6.21 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.71 (1H, s) .
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0105 //M 實例 7k : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d)，1.34 (3H， d), 1.36 (3H, d), 1.54-1.64 (4H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 3.50 (1H, t), 3.61- 3.66 (2H, m), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.64-7.70 (4H, m), 8.27 (2H, d), 9.04 (1H, s), 9.14 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00482 /zM 實例 71 : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ά 1.24 (3H, d)，1.35 (3H， d), 1.37 (3H, d), 1.57-1.61 (4H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.50 (1H, dt), 3.63-3.70 (2H, m), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.02-7.05 (1H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.65 (2H, d), 7.77 (1H,
t) , 8.27-8.31 (3H, m), 9.47 (1H, s), 10.62 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00913 //M 實例 7m : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.24 (3H, d)，1.34 (3H， d), 1.36 (3H, d), 1.53-1.63 (4H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.49 (1H, t), 3.61- 3.68 (2H, m), 3.77 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.97 (1H, d), 4.20 (1H, d), 132625-1 -431 - 200904813 4-53 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.22 (2H, d), 8.39 (1H, s), 8.83 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) ·· 0.00504 _ N-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(l-丙基磺醯基環丙基） 嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文。 N-[4-[4-[(3S)各甲基嗎福啉-4-基]-6-(1·丙-2-基磺醯基環丙基）鳴 啶-2-基I苯基】胺基甲酸苯酯
於4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基]-6-(1-丙-2-基續醯基環丙基） 嘧啶-2-基]苯胺（1.47克，3.53毫莫耳）在1，4_二氧陸圜（17.65毫 升）中之〉谷液内’添加碳酸氫納（0.445克，5.29毫莫耳）與氯 甲酸苯酯（0_474毫升，3.77毫莫耳）’並將反應物於室溫下授 拌2小時。以DCM (20毫升）稀釋反應混合物，且以水（2〇毫 升）洗滌’使有機層脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾，及蒸發。將 粗製固體以乙醚研製，獲得固體，將其藉過濾收集，及在 真空下乾燥，而得所要之產物，為白色固體（1_56克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.17 (3H，d)，1.27 (3H, d), 1.28 (3H, d), 1.49-1.55 (4H, m), 3.14 (1H, dt), 3.39-3.44 (1H, m)} 3.53-3.60 (2H, m), 3.70 (1H, d), 3.90 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.47 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.17-7.23 (3H, m), 7.38 (2H, t), 7.57 (2H, d), 8.22 (2H, d), 10.37 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 537 ; HPLC tR = 2.39 分鐘。 132625-1 -432- 200904813 4-[4-丨(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-丙_2_基磺醯基環丙基）喊啶 -2-基I苯胺
於2-氯基-4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]_6_〇_丙_2_基磺醯基環 丙基 >密啶（1.6克，4.45毫莫耳）在DMF (0.24毫升）、DME (9.33 宅升）、水（4_〇窀升）及乙醇（2.67毫升）中之溶液内，添加 4-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯胺（1 266克，5_78毫莫 耳）、碳酸鈉（5毫升’ 10.00毫莫耳）及二氯雙（三苯膦）鈀饵) (0.156克’ 0.22毫莫耳）’並將此懸浮液在95°c下加熱2小時。 使反應混合物冷卻至室溫，以醋酸乙酯（1〇毫升）稀釋，且 以水（2 X 10毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04 )，過濾， 及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為 異己烷中之5至60%醋酸乙酯，而得所要之物質，為乳黃色 固體（1.47克）。 NMR光譜：NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1_21 (3H，d)，1_32 (3H, d), 1.34 (3H, d), 1.50-1.59 (4H, m), 3.17 (1H, dt), 3.44-3.51 (1H, m)j 3.59-3.66 (2H, m), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.49 (1H, d), 5.56 (2H, s), 6.61 (2H, d), 6.69 (1H, s), 8.02 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 417 ; HPLC tR = 2.09 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】-6-(1-丙-2-基磺醢基環丙基） 132625-1 -433 · 200904813
使2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(丙-2-基績醯基甲基） °密咬（2.4克，7.19毫莫耳）溶於DCM (40毫升）中，並將氫氧化 鈉濃縮物（7.2毫升，71.89毫莫耳）添加至反應物中，接著為 二 >臭乙烧（0.325宅升’ 14.38宅莫耳）。將反應物在4〇。〇下授拌 10小時。以水（50毫升）洗滌反應混合物，且使有機層脫水 乾燥（MgS〇4 )，過濾’及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急 驟式矽膠層析純化’溶離梯度液為DCM中之〇至50%醋酸乙 酯，而得所要之物質，為白色固體（1.49克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.21 (3H，d)，127 (6H, d), 1.52-1.54 (2H, m), 1.56-1.59 (2H, m), 3.21-3.24 (1H, m), 3.41-3.47 (1H, m), 3.55-3.61 (2H, m), 3.72 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.02 (1H, d), 4.37 (1H, s), 6.94 (1H, s)
LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ 360, HPLC tR = 1.89 分鐘 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-(丙-2-基罐醯基甲基）鳴咬 使2,4-一氯_6-[(異丙基續St基）甲基]。密咬（2.65克，9.85毫莫 耳）溶於DCM (5〇毫升）中，並（於氮氣下）在-5°C下挽拌。添 加二乙胺（1.5毫升，1〇_84毫莫耳）’以獲得透明褐色溶液。 使（3S)-3-甲基嗎福琳（997毫克，9 85毫莫耳）溶於DCm中，並 使反應物保持低於-5°C，逐滴添加。然後移除冷卻浴，並 132625-1 -434- 200904813 將反應混合物於室溫下攪拌1小時。 水（5〇毫升）洗游，丨V达碰赶胳> # 接者’將反應混合物以 水（50 *升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中 濃縮。使粗製物質於矽膠上層析，以DCM中之0-50。/。醋酸乙 醋溶離’而得所要之物質，為白色固體（2克）。 NMR 光譜：lH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) ά 1.22 (d，3H), 1.31 (d， 6H), 3.22 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 6.91 (s, 1H) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ 332, HPLC tR = 1.70 分鐘 2,4-二氣-6-[(異丙基磺醯基）甲基】嘲啶
使2,4-二氣_6·[(異丙硫基）曱基㈣啶（6·2克，2616毫莫耳）溶 於DCM (1〇〇毫升）中’並分次添加3,5_二氯苯碳過氧酸Q3.5 克’ 78.4毫莫耳），歷經10分鐘。將反應物在室溫下攪拌4 小時。然後，將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升） 洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得 乳黃色固體。藉正相層析純化，以異己烷中之0-50%醋酸乙 酯溶離’獲得所要之物質，為乳黃色固體（5.3克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.25 (d，6Η)，3.43 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 7.87 (s, 1H) LCMS 光譜：m/z (M-H)_267, HPLC tR = 1.64 分鐘 2,4-二氣-6-[(異丙硫基）甲基]峨啶
將6-[(異丙硫基）曱基]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（8克，40毫莫耳） 132625-1 •435 - 200904813 添加至氣化鱗醢（100毫升）中，並將混合物加熱至回流，歷 經16小時。然後，使反應物冷卻至室溫，並於真空中移除 過量氯化磷醯。使殘留物與甲苯（2 X 100毫升）一起共沸，且 溶於DCM中。接著，將此混合物慢慢地傾倒至冰（1升）上， 並攪拌20分鐘，然後以DCM (3 X 500毫升）萃取，合併萃液， 以硫酸鎂脫水乾燥，接著在真空中濃縮，而得所要之物質， 為褐色油（6.5克）。使用此物質，無需進一步純化。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.21 (d, 6H), 2_96 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 7.82 (s, 1H) LCMS光譜：未發現質量離子，HPLC tR = 2.51分鐘 6-[(異丙硫基）曱基]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
使6-(氯基甲基）-1沁嘧啶-2,4-二酮（8克，50毫莫耳）溶於乙腈 (200毫升）中，並添加1，8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯（13毫升， 87.19毫莫耳），且將反應物於室溫下攪拌15分鐘。然後添加 異丙硫醇（8.1毫升，87.19毫莫耳），及將反應物於室溫下再 攪拌2小時。在真空中移除溶劑，並使所形成之褐色油溶於 DCM中，且以水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮。使所形成之油於矽膠上層析，以DCM中 之0-10%甲醇溶離，而得所要之物質，為白色固體（8克）。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.21 (d，6H), 2.90 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.94 (s, 1H) LCMS 光譜：m/z (M-H)-199, HPLC tR = 0.63 分鐘 132625-1 -436 - 200904813 實例8 · 1444441-(4-氟苯基）續醯基環丙基】_6丨(3S)_3甲基嗎福 琳·4_基丨喷啶-2-基】苯基】-3-甲基-脲
於N-[4-[4-[l-(4-氟苯基）績醯基環丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉 -4-基]嘧啶_2_基]苯基]胺基甲酸苯酯（1〇〇毫克，〇 17毫莫耳） 在DMF (2毫升）中之溶液内，添加三乙胺（0.071毫升，〇·51毫 莫耳），接著為甲胺（0.5毫升，U毫莫耳），並將反應物在5〇 C下加熱2小時。使粗產物藉預備之HpLC純化，使用水（含 有1% NH3)與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得所要 之物質，為白色固體（51毫克）。 NMR 光譜：ipi NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.18 (3H, d), 1.59-1.62 (2H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.15 (1H, dt), 3.46 (1H, dt), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.03 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.38-7.44 (4H, m), 7.79-7.86 (4H, m), 8.71 (1H, s)
LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 526 ; HPLC tR = 2.09 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000576 //M 下列化合物係以類似方式，使用適當胺，製自N-[4-[4-[l-(4-氟苯基）磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]嘧啶-2-基] 苯基]胺基曱酸苯酯。 實例 結構 名稱 LCMS 滯留 MH+ 時間 (分鐘） 132625-1 •437- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 8a Λ CX 。’ Η Η 1-乙基-3-[4-[4-[1-(4-氟 苯基）磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]σ密σ定-2-基]苯基] 脲 540 2.23 8b itS、人" °'^ΑαΝιΝΑ Η Η 3-環丙基-1-[4-[4-[1-(4-氟苯基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-f 基嗎福 4木-4-基]哺σ定-2-基]苯 基]脲 552 2.25 8c irS〔ν 上’ °^ΑαΝχΛ Η Η 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基）磺 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]°密 σ定-2·基]苯基]-3-丙-2-基-月尿 554 2.40 8d F (Γ^ Η Η 3-環丁基-1-[4-[4-[1-(4-氟苯基）石黃酸基環丙 基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]嘧啶-2-基]苯 基]脲 566 2.47 8e f r〇q irS、人’ <Axvw Η Η 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基）石黃 醯基環丙基]-6-[(3S)-3- 甲基嗎福淋-4-基]°密 。定-2-基]苯基]-3-(2-經 乙基）脉 556 1.92 8f Λ CX ^Α>νιλ〇η Η Η 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基)績 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]-3-(1-羥 基-2-甲基-丙-2-基）脲 584 2.22 132625-1 • 438 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 8g Λ 0， Η H 3-(2-二甲胺基乙基）-1-[4-[4-[ 1-(4-氟苯基）石黃 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]脲 583 2.17 8h F (rS、人" Η H 3_[4-[4-[1-(4-氟苯基）磺 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]-1-丙基- 脲 554 2.40 8i F r0i °^AdlninT Η H 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基）磺 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基]0密 啶-2-基]苯基]-3-(2-甲 基丙基）脲 568 2.55 8j φ Λ； 〇H 入 / Η Η 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基）磺 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧 。定-2-基]苯基]-3-(3-¾ 丙基）脲 570 1.97 8k Λ CX Η Η H4-[4-[i-(4-氟苯基）石黃 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]嘴 唆-2-基]笨基]-3-[4-(二 氟曱基）苯基]脲 656 3.01 81 Λ CX ◦ίΑα 入 j〇 Η Η 1-[4-[4-[1-(4-敦苯基）績 醯基環丙基]-6-[(3S)-3- 曱基嗎福淋-4-基]。密 。定-2-基]苯基]-3-p比咬 -2-基_月尿 589 2.63 132625-1 -439 · 200904813 實例 結構 名稱 8m Λ Cx l-[4_[4-[l-(4-氟苯基）石黃 醯基環丙基]-6-『(3S)-3 N 甲基嗎福琳_4-基]嘲 咬-2-基]苯基]_3_(1_甲 基吡唑-4-基）脲 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 592 2.12 實例8亦可以類似上述之方式製成，但使用NMp作為溶劑， 並在75 C下擾拌30分知。然後，可使此物質於醋酸乙酯與
水之間作分液處理，並使有機物質於矽膠上藉層析純化， 以醋酸乙酯中之0-3%曱醇溶離。接著，可使物質溶於DCM 中，且無論是快速地蒸發，而得所要之物質，為泡沫物， 或留置大約6週’在此時間下，所要之物質係自溶液沉澱。 實例 8a : !H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.06 (3H，t), 1.18 (3H, d), 1.59-1.62 (2H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 3.09-3.18 (3H, m), 3.46 (1H, dt), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.12
(1H, t), 6.65 (1H, s), 7.37-7.46 (4H, m), 7.79-7.86 (4H, m), 8.63 (1H, s). mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00096 //M 實例 8b :NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 0.40-0.43 (2H, m)， 0.62-0.67 (2H, m), 1.19 (3H, d), 1.58-1.63 (2H, m), 1.89-1.91 (2H, m), 2.55-2.58 (1H, m)? 3.15 (1H, t), 3.46 (1H, t), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d)5 4.14 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.39 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.39-7.44 (4H, m)? 7.80-7.86 (4H, m), 8.51 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00123 _ 實例 8c : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6)占 l.ii (6H, d), 1·18 (3H, 132625-1 -440- 200904813 d), 1.58-1.62 (2H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 3.15 (1H, t), 3.46 (1H, t), 3.61 (1H, d), 3.73-3.81 (2H, m), 3.96 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.02 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.42 (2H, t), 7.79-7.86 (4H, m), 8.51 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00185 //M 實例 8d : !H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.18 (3H，d)，1.59-1.66 (4H, m), 1.83-1.91 (4H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 3.46 (1H, t), 3.61 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.11-4.17 (2H, m), 4.42 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.42 (2H, t), 7.79-7.86 (4H, m), 8.54 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00134 //M 實例 8e : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1_ 18 (3H, d), 1.59-1.62 (2H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 3.15-3.18 (2H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 3.61 (2H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.05-4.16 (2H, m), 4.13 (1H, d), 4.73 (1H, t), 6.22 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.37-7.44 (4H, m), 7.79-7.86 (4H, m), 8.78 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000342 //M 實例 8f : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.18 (3H, d), 1.24 (6H， s), 1.57-1.63 (2H, m), 1.86-1.91 (2H, m), 3.10-3.18 (1H, m), 3.38 (2H, d), 3.46 (1H, t), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.14 (1H, d), 4.41 (1H, s), 4.95 (1H, t), 5.97 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.42 (2H, t), 7.78-7.86 (4H, m), 8.71 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00882 實例 8g : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1· 18 (3H, d)，1.59-1.62 132625-1 •441 - 200904813 (2H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.33 (2H, t), 3.15-3.21 (3H, m), 3.46 (1H, dt), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.13 (1H, t), 6.65 (1H, s), 7.37-7.43 (4H, m), 7.79-7.86 (4H, m), 8.86 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0613 //M 實例 8h : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ¢5 0.89 (3H, t), 1.18 (3H，
d), 1.45 (2H,六重峰），1.59-1.62 (2H, m), 1.88-1.90 (2H, m)，3.06 (2H, q), 3.12-3.16 (1H, m), 3.40-3.49 (1H, m), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.17 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.37-7.44 (4H, m), 7.79-7.86 (4H, m), 8.63 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00176 //M
實例 8i : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.88 (6H, d)，1.19 (3H, d), 1.59-1.62 (2H, m), 1.67-1.74 (1H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.12-3.19 (1H, m), 3.46 (1H, dt), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.21 (1H, t), 6.65 (1H, s), 7.37-7.43 (4H, m), 7.79-7.85 (4H, m), 8.62 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0198 /iM 實例 8j : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 U8 (3H, d), 1.56-1.63
(4H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 3.12-3.19 (3H, m), 3.47 (2H, q), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.43 (1H, s), 4.47 (2H, t), 6.17 (1H, t), 6.65 (1H, s), 7.37-7.45 (4H, m), 7.79-7.86 (4H, m), 8.68 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000751 //M 實例 8k : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.20 (3H, d)，1.60-1.63 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 3.47 (1H, dt), 3.62 (1H, dd), 132625-1 -442 - 200904813 3·75 (1Η, d), 3.97 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.41-7.49 (4H, m), 7.63-7.69 (4H, m), 7.84-7.89 (4H, m), 9.02 (1H, s), 9.10 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0_0i73 _
實例 81 : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 3 1.20 (3H, d), i 6M 63 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.14-3.21 (1H, m), 3.47 (1H, t), 3.62 (1H, d), 3-76 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.16 (1H, d), 4.44 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.02-7.05 (1H, m), 7.43 (2H, t), 7.53 (2H, d), 7.57-7.62 (lH, m)5 7.75.7.79 (1H, m), 7.83-7.91 (4H, m), 8.30 (1H, d), 9.40 (1H, s), l〇.5〇 (1H> s) mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00813 //M 實例 8m : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.19 (3H, d),丄 n 62 (2H, m)5 1.89-1.91 (2H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.47 (1H, dt), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.96 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.38-7.45 (5H, m), 7.77 (1H, s), 7.83-7.87 (4H, m), 8.35 (1H, s), 8.82 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00136 /zM N-[4-[4-[l-(4-氟苯基）磺醯基環丙基]各[(38)_3_甲基嗎福啉_4_ 基]痛啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯g旨之製備係描述於下文： Ν-【4·[4-[1-(4-氟苯基）確醯基環丙基】_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4基】 峨咬-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯
於4-[4-[1-(4-氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉冰 132625-1 •443- 200904813 基]’咬-2-基]苯胺（ΐ·33克’ 2.84毫莫耳）在1,4-二氧陸圜（15毫 升）中之溶液内’添加碳酸氫納（0.358克，4.26毫莫耳）與氣 甲酸苯酯（0.357毫升，2_84毫莫耳）’並將反應物於室溫下攪 拌2小時。以DCM (20毫升）稀釋反應混合物，且以水（2〇毫 升）洗滌’使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發。將 粗製固體以乙醚研製’獲得固體，將其藉過濾收集，及在 真空下乾燥，而得所要之產物，為白色固體（1.46克）。 NMR光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.20 (3H，d)， 1.60-1.65 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.18 (1H, dt), 3.47 (1H, dt), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.45 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.25 (3H, d), 7.40-7.47 (4H, m), 7.55 (2H, d), 7.83-7.87 (2H, m), 7.92 (2H, d), 10.42 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 589 ; HPLC tR = 2.92 分鐘。 4-【4-[l-(4-氟苯基）確醯基環丙基】-6_丨(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基J嘧 咬-2-基】苯胺
於2-氯基-4-[l-(4-氟苯基）續酿基環丙基]_6_[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]嘲啶（1.5克，3.64毫莫耳）在DMF (0.48毫升）、DME (9.33 毫升）、水（4·0毫升）及乙醇（2.67毫升）中之溶液内，添加 4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺g.037克，4.73毫莫 耳）、碳酸鈉（5毫升’ 10.00毫莫耳）及二氯雙（三苯膦）把（π) (0.128克，〇_18毫莫耳）’並將此懸浮液在95X：下加熱2小時。 132625-1 -444- 200904813 使反應混合物冷卻至室溫，以醋酸乙酯（10毫升）稀釋，且 以水（2 X 10毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾， 及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為 異己烷中之5至60%醋酸乙酯，而得所要物，為乳黃色固體 (1.33 克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.17 (3H，d)， 1.57-1.59 (2H, m), 1.86-1.88 (2H, m), 3.12 (1H, dt), 3.45 (1H, dt), 3.60 (1H, dd), 3.73 (1H, d)5 3.95 (1H, dd)5 4.10 (1H, d), 4.38 (1H, s), 5.52 (2H, s), 6.49 (2H, d), 6.55 (1H, s), 7.41 (2H, t), 7.64 (2H, d), 7.82-7.85 (2H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 469 ; HPLC tR = 2.47 分鐘。 2·氣基-4-[l-(4-氟苯基）磺醢基環丙基卜6-丨(3S)-3-甲基嗎福啉-4_ 基]响咬
使2-氣基-4-[(4-氟苯基）續酿基曱基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]喷啶（3.0克，7.78毫莫耳）溶於DCM (40毫升）中，並將氫 氧化鈉濃縮物（7_8毫升’ 77.75毫莫耳）添加至反應物中，接 著為二溴乙烷（0.352毫升’ 15.55毫莫耳）。將反應物在4〇。(：下 授拌16小時。以水（50毫升）洗滌反應混合物，且使有機層 脫水乾燥（MgS〇4) ’過渡’及蒸發，而得粗產物。 使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中 之0至50%醋酸乙酯’而得所要之物質，為白色固體（1.50克）。 NMR 光譜：iH nmr (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1_15 (3H，d), 132625^1 •445 - 200904813 1.53-1.56 (2H, m), 1.82-1.85 (2H, m), 3.14 (1H, dt), 3.40 (1H, dt), 3.55 (1H, dd), 3.70 (1H, d), 3.91 (2H, dd) 4.25 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.45 (2H, t), 7.79-7.84 (2H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ 412, HPLC tR = 2.14 分鐘 2-氣基-4-[(4-氟苯基)確醯基甲基】_6-[(3S)-3_甲基嗎福啉-4_基】痛咬
FJ〇 於0C下，將二乙胺（1.117毫升，8.01毫莫耳）添加至DCM (36.4毫升）中之2,4-一氣-6-[(4-氟苯基）石黃酿基甲基]嘴α定（2.34 克，7.29毫莫耳）内，接著為DCm (20毫升）中之（3S)_3_曱基嗎 福淋（0.737克’ 7.29毫莫耳）’歷經15分鐘。然後，將反應物 於室溫下攪拌16小時。以水（50毫升）洗滌反應混合物，使 有機層脫水乾燥（MgS〇4)’過濾、’及蒸發，而得粗產物。使 粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之〇 至50%醋酸乙酯，而得所要之物質，為米黃色固體（1 53〇克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 U7 (3H，d)，3 13_ 3.20 (1H，m)，3.27-3.28 (1H，m)，3.39-3.46 (1H，m)，3_57 (m, dd)，3 72 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.17 (1H, s), 4.65 (2H, s), 6.7l (lH, s), 7.48 (2H, t), 7.83-7.87 (2H, m) LCMS光譜：MH+ 386,滞留時間1.94分鐘。 2,4-二氣-6-[(4-氟苯基）績醯基曱基],咬
132625-1 -446· 200904813 將3-氯基過氧苯甲酸（3 78克，2189毫莫耳）分次添加至 DCM (36.5毫升）中之2,4_二氯各[(4_氟苯基）硫基甲基]嘧啶 (2.11克，7.30毫莫耳）内，並將反應物於室溫下授拌2小時。 以飽和碳酸氫鈉水溶液（50毫升）洗滌反應混合物，且使有 機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得所要之產物（2 35 克）。 NMR 光譜：]HNMR(400·132MHz,DMSO-d6)5 4.99(2H，s)，7.48- 7.52 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.85-7.88 (2H, m) LCMS光譜：MH+ 319，滞留時間2.01分鐘。 2,4-二氣-6-[(4-氟苯基）疏基甲基】吨咬
將氣化磷醯（15.2克，99.1毫莫耳）添加至6_[(4_氟苯基）硫基 甲基]-1Η-嘧啶-2,4-二酮（2.5克，9.91毫莫耳）中，並將所形成 之溶液於回流下攪拌7小時。使反應物冷卻，並在減壓下移 除氣化磷醯，獲得褐色油。使其溶於DCM中，並添加冰水 (50耄升），接著為固態碳酸氫鈉（直到起泡停止）。將水層 以DCM(2X50毫升）萃取，且使有機物質脫水乾燥（MgS〇4)， 過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析 純化，溶離梯度液為異己烷中之〇至4〇%醋酸乙酯，而得所 要之物質，為黃色膠質（2.11克）。 NMR H ： 1 η NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 4.21 (2H, s), 7.09- 7·14 (2H，m)，7.34-7.38 (2H，m)，7.58 (1H，s) LCMS光譜：M_H+ 287，滯留時間2 51分鐘。 132625-1 -447 - 200904813 6-[(4-氟苯基）硫基曱基]-1H-,咬-2,4-二酮
於室溫下’將DBU (4.02毫升，26.91毫莫耳）添加至DMF (90 毫升）中之4-氟基苯硫醇（3.45克，26.91毫莫耳）内。將所形成 之溶液於20°C下攪拌15分鐘。然後添加6-(氯基甲基）_1H_嘧咬 -2,4-二酮（2.88克，17.94毫莫耳），並將反應物搜拌4小時。使 反應混合物》農縮’並以DCM (100毫升）稀釋，且以水（1〇〇毫 升）洗滌。以2M鹽酸使水層酸化，獲得白色固體，將其過 濾’及以水洗滌’接著在真空下乾燥，獲得所要之產物（2 5 克）。 NMR光譜：4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 3.80 (2H, s)，5.20 (1H, s), 7.18-7.23 (2H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 10.90 (1H, s), 10.93 (1H, s) LCMS光譜：M-H- 251，滞留時間0.80分鐘。 實例9: l-[4-[4-(l-環戊基磺醯基環丙基)_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_ 基]嘧啶-2-基]苯基卜3-環丙基-脲
於N-[4-[4-(l-環戊基績酿基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯（200毫克，0.36毫莫耳）與胺 (1_44毫莫耳）在NMP (2毫升）中之溶液内，添加三乙胺（0,198 毫升，1·44毫莫耳），並將混合物在75°C下加熱6小時。使反 應物冷卻，及藉預備之HPLC純化，使用水（含有1% NH3)與 132625-1 -448 200904813 而得所要之物質， 乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑 固體（130毫克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 0.40-0.43 (2H，m)， 0.62-0.67 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.50-1.70 (8H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.49 (1H, dd), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.89-4.00 (2H, m), 4.20 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.46 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.54 (1H, s)
LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 526 ; HPLC tR = 2.42 分鐘 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0·0018 //M 下列化合物係以類似方式，使用適當胺，製自N_[4_[4_(l_ 環戊基磺醯基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]。密啶-2-基] 苯基]胺基甲酸笨酯。 實例 結構 ^CMS MH+ 滞留 時間 (分鐘） 9a Η Η 1-[4-[4-(1-環戍基石黃酿 基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]喷咬 -2-基]苯基]-3-P比咬-2-基 -脲 540 2.67 9b °^aNANj〇 Η Η 1-[4-[4-(1-環戊基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福淋-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-曱基丙 基)踩 563 2.89 9c 〇〔λ 人丫 Η Η 1-[4-[4-(1-環戊基石黃醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福琳-4-基]嘧啶-2-基]笨基]-3-丙-2-基-脲 542 2.77
132625-1 -449· 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 9d n a 人九 Η H 3-[4-[4-(l-環戊基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福淋-4-基]°密°定-2-基]苯基]-1-乙基-月尿 528 2.59 9e Η H 1_[4-[4-(1-環戊基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福淋-4-基],17定-2-基]苯基]-3_(2-二甲胺基 乙基）月尿 514 2.40 9f Η H 1_[4-[4-(1-環戊基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福p林-4-基]嘴σ定-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基） 脲 557 2.33 9g n a °^WOH Η H 3-[4-[4-(1-環戊基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福淋-4-基]。密°定-2-基]苯基]-1_丙基-月尿 530 2.02 9h 〔X 9 Λ 人 / Η H 1_[4-[4-(1-環戊基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福淋·4-基]°密11 定-2-基]苯基]-3-甲基-脲 528 2.59 9i n a Η H 1-[4-[4-(1-環戊基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福淋-4-基]°密σ定-2-基]苯基]-3-[4-(三氟曱 基）苯基]脲 500 2.25 9j Η H 1_[4-[4-(1-環戊基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福11林-4-基]。密咬-2-基]苯基]-3-(1-羥基-2_甲 基-丙-2-基)赚 630 3.25 132625-1 -450 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 9k 0 a l-[4-[4-(l-環戊基石黃感 基環丙基)-6-[(3S)-3-曱 基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-經丙基） Μ 558 2.37 91 1/ Η H H4-[4-(l_環戊基磺醯 基環丙基）-6_[(3S)-3-曱 基嗎福啦-4-基]°密σ定-2-基]苯基]-3-(1-甲基？比。坐 -4-基）月尿 544 2.07 9m Η H 1-[4-[4-(1-環戊基績酷 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福p林-4-基]^密σ定-2-基]苯基]-3-峨。定-2-基- 脲 566 2.26 實例 9a : NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1.23 (3H, d)，1.51-1.70
(10H, m), 1.82-1.94 (4H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.17-2.25 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.49 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.88-4.00 (2H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 4.55 (1H, s), 6.47 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.56 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Ech〇) : 0.0129 //M 實例 9b : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.24 (3H, d), 1.53-1.70
(8H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 3.18-3.25 (1H, m), 3.46-3.54 (1H, m), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.90-4.01 (2H, m), 4.22 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.04 (1H, t), 7.56 (1H, d), 7.65 (2H, d), 7.77 (1H, t), 8.26-8.32 (5H, m), 9.48 (1H, s), 10.63 (3H, s). mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.0215 //M 132625-1 -451 · 200904813 實例 9c : iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 0.89 (6H, d), 1_23 (3H, d), 1.51-1.75 (8H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 1.99-2.08 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.16- 3.25 (1H, m), 3.49 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.89-4.00 (2H, m), 4.20 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.24 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.65 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0483 /zM 實例 9d : iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) ¢5 U1 (6H, d), 1.23 (3H, d), 1.51-1.69 (8H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 3.20 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.73-3.81 (2H, m), 3.89-4.00 (2H, m), 4.19 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.07 (1H, d), 6.83 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.54 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0151 /zM 實例 9e : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.07 (3H, t), 1_23 (3H, d), 1.49-1.71 (8H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 3.12 (2H, q), 3.17- 3.25 (1H, m), 3.45-3.53 (1H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 3.89-3.99 (2H, m), 4.19 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.17 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.67 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00187//M 實例 9f : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1_23 (3H, d), 1.50-1.70 (8H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.20 (6H, s), 2.33 (2H, t), 3.17- 3.23 (2H, m), 3.49 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.90-4.00 (2H, m), 4.20 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.90 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.144 //M 132625-1 -452 - 200904813 實例 9g : 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.23 (3H，d)，1.50-1.71 (8H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 3.14-3.24 (3H, m), 3.43-3.52 (3H, m), 3.63 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.89-4.00 (2H, m), 4.19 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.81 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00127 /zM
實例 9h : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.89 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.42-1.70 (10H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 3.03-3.09 (2H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.50 (1H, d), 3.63 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.90-4.00 (2H, m), 4.20 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.21 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.66 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0057 //M
實例 9i : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.23 (3H, d)，1.49-1.71 (8H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.99-2.08 (2H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.49 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.87-4.01 (2H, m), 4.20 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.09 (1H, q), 6.82 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.75 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0024 //M
實例 9j : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.24 (3H, d), 1.52-1.70 (8H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 3.17-3.27 (1H, m), 3.46-3.54 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.89-4.01 (2H, m), 4.21 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.67 (4H, q), 8.27 (2H, d), 9.05 (1H, s), 9.15 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.046 /xM 實例 9k: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.21-1.26 (9H, m)， 132625-1 -453 · 200904813
1.51-1.71 (8H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.39 (2H, d), 3.49 (1H, dd), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.90-4.01 (2H, m), 4.20 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.95 (1H, t), 6.02 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.45 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.75 (1H, s). mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.0115 //M 實例 91 : 1h NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1_23 (3H，d)，1.50-1.70 (8H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 3.12-3.25 (3H, m), 3.23-3.33 (2H, m), 3.43-3.53 (3H5 m), 3.63 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.89-4.01 (2H, m), 4.20 (1H, d), 4.48 (1H, t), 4.56 (1H, s), 6.21 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.72 (1H, s). mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00395 _ 實例 9m : i h NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.23 (9H, d)，1.51-1.70 (20H, m), 1.86-1.95 (6H, m), 1.99-2.07 (4H, m), 3.15-3.25 (25H, m), 3.50 (1H, d), 3.64 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.90-4.01 (2H, m), 4.20 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.81 (1H, s), 8.23 (2H, d), 8.44 (1H, s), 8.87 (1H, s).
mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00401 /M N-[4-[4-(l-環戊基磺醯基環丙基）_6_K3S)_3_甲基嗎福淋斗基] 。密。定-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯之製備係描述於下文。 N-[4-[4-(l-環戊基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福琳_4基】喊 啶-2-基】苯基]胺基甲酸苯酯
132625-1 -454 200904813 將氣甲酸苯酯（1.701毫升，13.56毫莫耳）添加至已於氮氣 下冷卻至5°C之二氧陸圜（12〇毫升）中之4-[4-(1-環戊基磺醯基 環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]喊啶-2-基]苯胺（4克，9.04 宅莫耳）與碟酸氫納（1.139克’ 13.56毫莫耳）内。將所形成之 混合物在室溫下攪拌2小時。以醋酸乙酯（2〇〇毫升）稀釋反 應混合物’並以水（125毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥 (MgS〇4)’過濾、，及蒸發，而得粗製物質，將其以乙謎與異 己烧研製’而得所要之物質，為白色固體（4.77克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1·24 (3H, d)， 1.51-1.70 (4H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 3.21 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.90-4.00 (2H, m), 4.21 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.22-7.32 (3H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.30 (2H, d), 10.45 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 563 ; HPLC tR = 3.02 分鐘 4-[4·(1-環戊基磺醯基環丙基)_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉冰基】嘧啶 -2-基】苯胺
於室溫下，將氣化雙（三苯膦）纪（Π) (300毫克，0.43毫莫耳） 添加至乙醇（20毫升）、DMF (40毫升）、水（25毫升）及DME (40 毫升）中之2-氯基-4-(1-環戊基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎 福啉-4-基]嘯啶（4.15克，10.75毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧蝴伍圜-2-基）苯胺（3_53克’ 16.13毫莫耳）及碳酸納（25毫 132625-1 •455 - 200904813 升，50_0毫莫耳）内，並使所形成之混合物脫氣，然後在95 °C下攪拌18小時。以醋酸乙酯（4〇〇毫升）稀釋反應混合物， 並以水（2 X 150毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過 濾’及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純 化，溶離梯度液為異己烷中之1〇至80%醋酸乙酯，而得所 要之物質’為乳黃色固體（4·〇〇克）。 NMR光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.21 (3Η，d)， / 1.46-1.72 (7H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.89-3.99 (2H, m), 4.15 (1H, d), 4.54 (1H, s), 5.58 (2H, s), 6.61 (2H, d), 6.72 (1H, s), 8.02 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 443 ; HPLC tR = 2.4 分鐘 2-氣基-4-(1-環戊基磺醯基環丙基）_6丨(3S)_3_甲基嗎福啉_4基】 嘧啶
v 於3〇°C及氮氣下’將氫氧化鈉（62.5毫升，125.04毫莫耳） 添加至甲苯（100毫升）中之2_氯基_4_(環戊基磺醯基甲 基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]喊啶（4 5〇克，12 5〇毫莫耳卜以· 二溴乙烷（4.31毫升，5〇·〇2毫莫耳）及四丁基溴化銨（〇4〇3克， 1.25毫莫耳）内。將所形成之混合物在⑹乞下攪拌3小時。以 並以水（100毫升）洗 及蒸發，而得粗產 溶離梯度液為異己 醋酸乙酯（200毫升）稀釋反應混合物 滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4),過濾 物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化 132625-1 -456- 200904813 烷中之5至45%醋酸乙酯，而得所要之物質，為無色膠質 (4.47 克）。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H，d) 1.47-1.68 (8H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 3.21 (1H, dt) 3.44 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.82 (1H, q), 3.93 (1H, dd), 3.98-4.06 (1H, m), 4.41 (1H, s), 6.97 (1H, s) 2_氣基-4-(環戊基磺醯基曱基)_6_[(3S)各甲基嗎福啉斗基 〔。〕
Cr^c, 於55 C及空氣下，將過氧化氫（19.54毫升，632毫莫耳）添 加至二氧陸圜（100毫升）中之2_氯基斗（環戊基硫基甲 基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4_基]嗜啶（1〇 36克，31 6〇毫莫耳）、 鎢酸鈉二水合物（0.208克，〇.63毫莫耳）（溶於最少量之水中） 及2M硫酸溶液（0.177毫升）内。將所形成之溶液在55它下攪 拌2小時。以醋酸乙酯（100毫升）稀釋反應混合物，並以水， v 接著以10%偏亞硫酸氫鈉水溶液洗滌。使有機層脫水乾燥 (MgS〇4) ’過遽’及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式 矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之5至7〇%醋酸乙 酯，而得所要之物質，為無色膠質（9 7克）。
NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.22 (3Η，d) 1 64 (4H，m)，1.95 (4H，m)，3.24 (1H，m)，3.45 (1H，td)，3.60 (1H, dd), 3.71 (iH m), 3.95 (2H, m), 4.35 (1H, s), 4.40 (2H, s), 6.91 (1H, s) 質譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 360 132625-1 -457 - 200904813 2-氣基-4-(環戊基硫基甲基) 6_【(3S) 3甲基嗎福啉-冬基】嘧啶
於室溫及氮氣下，將DIPEA (9.62毫升，55.57毫莫耳）添加 至DMF (80毫升）中之環戍硫醇（5.93毫升，55.57毫莫耳）内。 將所形成之溶液在室溫下攪拌2〇分鐘。將2_氣基斗(碘基曱 基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]哺啶（131克，37 〇5毫莫耳）添加 (至反應物中，並在室溫下攪拌2小時。將反應混合物以醋酸 乙醋（500毫升）稀釋’且以水（2 X 200毫升）洗滌。使有機層 脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物 藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之〇至3〇% 醋酸乙酯，而得所要之物質，為無色膠質（1113克）。 NMR 光譜：1 η nmr (4〇〇 132 MHz，DMS〇 d6) 6 i 2〇 (3H，句，丄 43 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.94 (2H, m), 3.16 (2H, m), 3.44 (1H, td), 3.71 (1H, d), 3.95 (2H, m), 4.35 (1H, s), 6.79 (1H, s) .k : 質譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 328 2-氣基斗(峨基甲基）各[(3S)-3·甲基嗎福啉冰基]嘧啶之製備 係描述於前文 實例〗0 : 3-環丙基小丨4_丨4_【(38)_3_甲基嗎福啉_4基】_6丨1[2_(三氟 甲基）苯基]磺醯基環丙基】嘧啶_2_基】苯基】脲
132625-1 •458- 200904813 於N-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福0林-4-基]-6-[l-[2-(三氟甲基）苯基] 磺醯基環丙基]鳴啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯（200毫克，0.31 宅莫耳）與壞丙基胺（1.25宅莫耳）在NMP (2毫升）中之溶液 内，添加三乙胺（0.175毫升，1.25毫莫耳）。將反應混合物在 75°C下加熱6小時。使反應混合物藉預備之HPLC純化，使 用水（含有1% NH3)與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑， 而得所要之物質（140毫克）。 NMR 光譜：^ NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 0.39-0.44 (2H，m)， 0.63-0.67 (2H, m), 1.14 (3H, d), 1.70-1.75 (2H, m), 1.92-1.95 (2H, m), 3.11 (1H, td), 3.39-3.48 (1H, m), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.41 (1H, d)5 6.62 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.82-7.86 (2H, m), 7.91-7.95 (1H, m), 8.16-8.19 (1H, m), 8.49 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 602 ; HPLC tR = 2.52 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00448 下列化合物係以類似方式，使用適當胺，製自N_[4_[4_[(3S)_ 3-甲基嗎福啦-4-基]-6-[l-[2-(三氟曱基）苯基]磺醯基環丙基]嘧 °定-2-基]苯基]胺基曱g复苯酯。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 10a 3-環丁基-l-[4-[4_[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基]-6-[H2-(三氟甲基）苯基] 磺醯基環丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲 616 2.73 132625-1 -459- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 10b ^A〇LNiNX) Η H H4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]-6-[l-[2-(三氟甲 基）苯基]磺醯基環丙 基]♦ σ定-2-基]苯基]-3-p比13定-2-基-赚 10c 人丫 Η H l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲 基）苯基]磺醯基環丙 基]ϋ密σ定_2_基]苯基]_3_ (2-曱基丙基）脲 618 2.81 lOd 〔。1 成Λ’’ F〇^°XX义人 Η H l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲 基）苯基]磺醯基環丙 基]°密σ定-2-基]苯基]-3-丙-2-基-月尿 604 2.66 lOe Η H 1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲 基嗎福淋-4-基]-6-[l-[2- (三氟甲基）苯基]石黃醯 基環丙基]°密σ定-2-基] 苯基]脲 590 2.51 lOf Η H 3-(2-二甲胺基乙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]-6-[1-[2-(三氟甲 基）苯基]磺醯基環丙 基]嘴啶-2-基]苯基]脲 633 2.46 lOg 哮Axv〇h Η H 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基） 苯基]續醯基環丙基] 嘧啶-2-基]苯基]脲 606 2.16 132625-1 460 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） lOh Η H 3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]-6-[l-[2-(三氟甲 基）苯基]績酿基環丙 基]嘴啶-2-基]苯基]_1-丙基-月尿 604 2.62 lOi 成V Η H 3-曱基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲 基嗎福琳-4-基]-6-[l-[2- (三氟甲基）苯基]石黃醯 基環丙基]。密°定-2-基] 苯基]脲 576 2.34 l〇j 〔。〕 ⑷ Λ’’ f Η H l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 啉_4_基]-6-[1-[2-(三氟甲 基）苯基]績醯基環丙 基]σ密11 定-2-基]苯基]-3-[4-(三氟曱基）苯基]脲 706 3.22 10k c°i fvP Λ” 3-(1-¾ 基-2-曱基-丙-2-基）_l-[4-[4-[(3S)-3_N_ 甲 基嗎福琳-4-基]-6-[1-[2_ (三氟甲基）苯基]績醯 基環丙基]嘴σ定-2-基] 苯基]脲 634 2.43 101 F n Η H 3-(3-羥丙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[1-[2-(三氟甲基） 苯基]磺醯基環丙基] 嘧啶-2-基]苯基]脲 620 2.17 10m f^AaNiN^- Η H l_[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 啉_4_基]-6-[1-[2-(三氟曱 基）苯基]續醯基環丙 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-曱基吡唑-4-基）脲 642 2.35 實例 10a : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.13 (3H，d)，L56-1.75 132625-1 -461 - 200904813 (4H, m), 1.80-1.96 (4H, m), 2.17-2.25 (2H, m), 3.11 (1H, td), 3.39-3.48 (1H, m), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.04-4.18 (2H, m), 4.43 (1H, s), 6.44 (1H, d), 6.61 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.82-7.86 (2H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.15-8.20 (1H, m), 8.52 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0395 /zM
實例 10b : mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0266 //M 實例 10c : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.88 (6H, d), 1.14 (3H, d), 1.67-1.75 (2H, m), 1.91-1.95 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.11 (1H, td), 3.44 f ' (1H, td), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.43 (1H,
s), 6.22 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.81-7.87 (2H, m), 7.92-7.96 (1H, m), 8.16-8.21 (1H, m), 8.60 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.147 /iM 實例 lOd : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.09-1.15 (9H，m), 1.68-1.77 (2H, m), 1.92-1.95 (2H, m), 3.11 (1H, td), 3.44 (1H, td), 3.59 (1H, dd), 3.71-3.82 (2H, m), 3.94 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.04 , (1H, d), 6.61 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.82-7.87 (2H, m), i
7.91- 7.95 (1H, m), 8.16-8.20 (1H, m), 8.49 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0432 //M 實例 lOe : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.06 (3H，t)，1_13 (3H， d), 1.69-1.75 (2H, m), 1.91-1.95 (2H, m), 3.07-3.19 (3H, m), 3.44 (1H, td), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.04-4.12 (1H, m), 4.44 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.81-7.85 (2H, m),
7.91- 7.95 (1H, m), 8.16-8.20 (1H, m), 8.62 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00691 //M 132625-1 -462- 200904813 實例 10f: 1HNMR (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.14 (3H，d)，1.69-1.74 (2H, m), 1.91-1.95 (2H, m), 2.19 (6H, s), 2.33 (2H, t), 3.11 (1H, td), 3.16-3.22 (2H, m), 3.44 (1H, td), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.15 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.82-7.87 (2H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 8.16-8.20 (1H, m), 8.86 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.174 μΜ
實例 lOg : 1HNMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1·13 (3H, d), 1.68-1.76 (2H, m), 1.92-1.95 (2H, m), 3.08-3.20 (3H, m), 3.39-3.48 (3H, m), 3.59 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.43 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.82-7.85 (2H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.16-8.19 (1H, m), 8.76 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00156 //M
實例 lOh : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0·88 (3H, t)，1.14 (3H, d), 1.45 (2H, q), 1.70-1.74 (2H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 3.03-3.15 (3H, m), 3.40-3.48 (1H, m), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.41 (1H, s), 6.18 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.82-7.87 (2H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.17-8.20 (1H, m), 8.61 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0268 //M
實例 lOi : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.13 (3H, d)，1.69-1.75 (2H, m), 1.92-1.95 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.11 (1H, td), 3.44 (1H, td), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.04 (1H, q), 6.61 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.82-7.85 (2H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.16-8.19 (1H, m), 8.70 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00591 //M 132625-1 -463 200904813
實例 10j : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1·14 (3H，d), 1.71-1.76 (2H, m), 1.91-1.96 (2H, m), 3.09-3.17 (1H, m), 3.45 (1H, dd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.11 (1H, d), 4.44 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.63-7.70 (4H, m), 7.81-7.87 (4H, m), 7.93-7.96 (1H, m), 8.17-8.21 (1H, m), 9.01 (1H, s), 9.12 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.11 //M 實例 10k : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.14 (3H，d), 1·25 (6H， s), 1.69-1.75 (2H, m), 1.91-1.95 (2H, m), 3.11 (1H, td), 3.37-3.48 (3H, m), 3.59 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.42 (1H, s), 4.95 (1H, t), 5.99 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.82-7.87 (2H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.17-8.20 (1H, m), 8.69 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0502
實例 101 : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.14 (3H，d), 1.56-L63 (2H, m), 1.69-1.74 (2H, m), 1.91-1.95 (2H, m), 3.07-3.19 (3H, m), 3.40-3.50 (3H, m), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.43 (1H, s), 4.47 (1H, t), 6.18 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.82-7.86 (2H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 8.15-8.20 (1H, m), 8.67 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0183 //M
實例 10m: iHNMR (400.132 MHz, DMSO-d6)占 1.14 (3H,d)，1.70-1.75 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 3.12 (1H, td), 3.44 (1H, td), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.37-7.44 (3H, m), 7.76-7.81 (3H, m), 7.83-7.87 (2H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.17-8.20 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.80 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00497 /zM 132625-1 -464 - 200904813 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]6 [1_[2•(三氟甲基）苯基]磺 醯基環丙基]嘧啶_2_基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描 下文。 、 甲基嗎福啉_4_基]_6_[Η2_(三氟基甲基）笨基】磺醯 基環丙基】嘧啶-2-基]苯基】胺基曱酸苯酯
於5°C及氮氣下，將氯甲酸苯酯（1 669毫升，13 31毫莫耳） 添加至二氧陸圜（20毫升）中之4_[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_ 基]-6-[1-[2-(三氟甲基）苯基]磺醯基環丙基]嘧啶_2_基]苯胺（4 6 克’ 8.87毫莫耳）與碳酸氫鈉（丨·118克，13_31毫莫耳）内。將 所开）成之混合物在室溫下授拌2小時，然後以醋酸乙酯（2〇〇 笔升）稀釋反應混合物’並以水（125毫升）洗蘇。使有機層脫 水乾燥（MgS〇4)’過遽，及蒸發’而得粗產物，將其以乙喊 與異己烷之混合物研製，而得所要之物質（4.55克）。 NMR 光譜：#丽11(400.132 1^他，〇]^〇-€16)(5 1.14(3氏办1.71-1.76 (2H, m), 1.92-1.96 (2H, m), 3.12 (1H, td), 3.41-3.47 (1H, m), 3.59 (IH, d), 3.73 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.45 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.22-7.31 (2H, m), 7.43-7.52 (3H, 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]冬[1-[2-(三氟甲基）苯基】磺醯基環 丙基]嘧啶-2-基】苯胺 132625-1 -465· 200904813
於室溫下，將氯化雙（三苯膦）把（Π) (300毫克，0.43毫莫耳） 添加至乙醇（10毫升）、DMF (20毫升）、水（15毫升）及DME (40 毫升）之混合物中之2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[l-[2-(三氟甲基）苯基]磺醯基環丙基]嘧啶（5克，10.83毫莫耳）、 4·(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（3.56克，16.24毫莫 耳）及碳酸鈉（20毫升，40.0毫莫耳）内。使所形成之混合物 脫氣’然後在95。(：下攪拌18小時。使反應物冷卻，以醋酸 乙西曰（400宅升）稀釋，並以水（2 X 200毫升）洗務。使合併之 有機物質脫水乾燥（MgSOJ，過濾，及蒸發。使粗產物藉急 驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之1〇至7〇。/〇醋 酸乙酯’而得所要之物質’為乳黃色固體（5.40克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.11 (3H，d), 1.68-1.73 (2H，m)，1.90-1.93 (2H，m)，3.07 (1H，td)，3.38-3.47 (1H, m)， 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (2H, dd), 4.02-4.07 (1H, m), 4.39 (1H, s), 5.50 (2H, s), 6.45-6.50 (3H, m), 7.61 (2H, d), 7.81-7.85 (2H, m), 7.93 (1H, dd), 8.17 (1H, dd) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 519 ; HPLC tR = 2.51 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4·基】-6-[l-[2-(三氟甲基）苯基]續酿 基環丙基]嘧啶 132625-1 -466 - 200904813
於3〇 c及氮氣下，將氫氧化鈉水溶液（3〇毫升，a?8毫莫 耳）添加至曱苯（100毫升）中之2_氯基·4_[(3δ)_3_曱基嗎福啉_4. 基]-6-[[2-(三氟曱基）苯基μ黃醯基曱基]喷啶（4 5克，1〇 32毫莫 耳）' 1,2-二溴乙烷（4.45毫升，51_62毫莫耳）及四丁基溴化銨 (0.333克，1.03毫莫耳）内。將所形成之混合物在3(rc下授拌 3小時。以醋酸乙酯（200毫升）稀釋反應混合物，並以水（1〇〇 毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發， 而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為異己烷中之5至60%醋酸乙酯，而得所要之物質（4 7〇 克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1·10 (3H，d) 1.61-1.66 (2H，m)，1.86-1.91 (2H, m), 3.09 (1H, td), 3_37 (1H, td), 3.52 (1H, dd), 3.68 (1H, d), 3.84-3.93 (2H, m), 4.27 (1H, s), 6.69 (1H, s) 7.85-7.93 (2H, m), 8.00 (1H, d), 8.07 (1H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 462 ; HPLC tR = 2.43 分鐘。 2-氣基_4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[[2-(三氟甲基）苯基]磺醯 基甲基]崎啶
於室溫及氮氣下，將2-(三氟曱基）苯亞磺酸鈉（10.24克’ 44 毫莫耳）添加至乙腈（500毫升）中之2-氣基-4-(碘基甲 132625-1 -467 - 200904813 基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福# -4-基]嘴咬（13克，36.77毫莫耳）内。 將所形成之混合物在8〇°C下攪拌3小時。添加另外之2-(三氟 甲基）苯亞磺酸鈉（1〇‘2克，44毫莫耳），並將反應物在8(rc下 加熱1小時。使反應混合物冷卻，及在真空中濃縮。使此物 質溶於醋酸乙酯（500毫升）中，且以水（2〇〇毫升）洗務。使有 機層脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗 產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之〇 至40%醋酸乙酯，而得所要之物質，為橘色/乳黃色固體（9 48 克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.18 (3H，d)，3.17 (1H, td), 3.43 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (2H, m), 4.27 (1H, s), 4.68 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.94 (3H, m), 8.08 (1H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 436 ; HPLC tR = 2.35 分鐘。 2_(三氟甲基）苯亞磺酸鈉
使亞硫酸鈉（3.92毫升，81·88毫莫耳）溶於水中，並於室溫 下攪拌10分鐘。添加碳酸氳鈉（13.74克，M3.52毫莫耳），並 將混合物在坑下授ΦΜ小時。將氯化2_(三氣甲基）苯如黃醢 (12.62毫升，81.76毫莫耳）逐滴添加至反應混合物中，然後，
132625-1 •468· 200904813 NMR 光譜：1H nmr (400 132 MHz，DMS〇_d6) 5 7 4〇 (1H，办 7 Μ (1Η, d), 7.64 (1H, d), 8.05 (1H, d) 2-氯基-4-(埃基甲基）_6_[(38)_3_曱基嗎福P林_4_基]哺啶之製備 係描述於前文。 實例11 . 3-環丙基-l-[4-[4-(l-乙基績酿基環丙基)_6_丨(3s)_3-甲基 嗎福啉-4-基】嘧啶-2-基】苯基]脲
於N-[4-[4-(l-乙基磺醯基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基] °密啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（150毫克，〇 29毫莫耳）在dmf (2毫升）中之溶液内，添加三乙胺（〇 12〇毫升，〇 86毫莫耳）， 接著為環丙基胺（〇·1〇〇毫升，144毫莫耳），並將反應物在5〇 °C下加熱2小時。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水（含 有1% NH3)與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得所要 之物質，為白色固體（90毫克）。 NMR光譜：1h NMR (400.13 MHz, DMSO-d6)占 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.32 (3H, t), 1.55 (2H, t), 1.62-1.65 (2H, m), 2.52-2.58 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.43 (2H, q), 3.45-3.52 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.19-4.22 (1H, m), 4.56 (1H, s), 6.44 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, m)5 8.18-8.20 (2H, m), 8.54 (1H, s).
LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 486 ; HPLC tR = 1.96 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00165 /zM 132625-1 -469- 200904813 下列化合物係以類似方式，使用適當胺，製自N-[4-[4-(l-乙基磺醯基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯 基]胺基甲酸苯酯。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 11a a 〇 Ay 1_[4_[4_(1_乙基磺酸基 環丙基）-6-[(3S)-3-曱基 嗎福琳-4-基]哺咬-2-基] 苯基]-3-甲基-脲 460 1.79 lib a, Η H 1-乙基-3-[4-[4-(l-乙基磺 醯基環丙基）-6-[(3S)-3- 曱基嗎福1:1林-4-基]咕σ定 -2-基]苯基]脲 474 1.93 11c a, 〇8：ΑαΝΐΛ Η H 1_[4-[4-(1-乙基磺臨基 環丙基）-6-[(3S)-3-曱基 嗎福琳-4-基]°密咬-2-基] 苯基]-3-丙-2-基-脲 488 2.11 lid 乂入力 Η H 3-¾ 丁基- l-[4-[4-(l-乙基 石黃酸基環丙基）-6-[(3 S)_ 3-甲基嗎福淋-4-基]^密 啶-2-基]苯基]脲 500 2.19 lie CX Η H 1_[4-[4-(1-乙基磺驢基 環丙基）-6-[(3S)-3-曱基 嗎福p林-4-基]喂°定-2-基] 苯基]-3-(2-羥乙基）月尿 490 1.63 Ilf a 1-[4-[4-(1-乙基磺醯基 環丙基）-6-[(3S)-3-曱基 嗎福琳-4-基]嘴°定-2-基] 苯基]-3-(1-姓基-2·甲基-丙-2-基）月尿 518 1.92 132625-1 •470 · 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） Hg 〔λ q p |i ΐ i 〇 广ν、 Η Η 3-(2-二曱胺基乙基）-1_ [4-[4-(1-乙基磺醯基環 丙基）-6-[(3S)-3-曱基嗎 福淋-4-基]°密σ定-2-基]苯 基]脲 517 1.90 llh α 义 / Η Η 3-[4-[4-(1-乙基磺酿基 環丙基）-6-[(3S)-3-曱基 嗎福琳-4-基]。密^定-2-基] 苯基]-1-丙基-脲 488 2.11 lli 〇s：A>NiNr Η Η 1_[4-[4-(1-乙基磺 S& 基 環丙基）-6-[(3S)-3-曱基 嗎福淋-4-基]♦。定-2-基] 苯基]-3_(2-甲基丙基)脲 502 2.29 Hj 〔:χ ^WH Η Η 1_[4-[4-(1-乙基磺醯基 環丙基）-6-[(3S)-3-曱基 嗎福p林-4-基]♦ °定-2-基] 苯基]-3-(3-羥丙基）月尿 504 1.68 Ilk α, 〇slAaNiN€^F Η Η 1-[4-[4-(1-乙基磺醯基 環丙基）-6-[(3S)-3-曱基 嗎福p林-4-基]°密σ定-2-基] 苯基]-3-[4-(三氟甲基） 苯基]脲 590 2.80 111 α, Η Η 1-[4-[4-(1-乙基磺醯基 環丙基）-6-[(3S)-3-曱基 嗎福淋-4-基]嘯咬-2-基] 苯基]-3-0比17定-2-基-月尿 523 2.37 llm α °δ1ΑαΝΛΝώ- Η Η 1-[4-[4-(1-乙基績臨基 環丙基）-6-[(3S)-3-曱基 嗎福p林-4-基]σ密咬-2-基] 苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲 526 1.84 實例llm亦可以類似方式製成，但使用DMA作為溶劑，並 132625-1 -471 - 200904813 在50°C下攪拌18小時。 實例 11a : !H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1_23 (3H，d), 1.32 (3H， t), 1.55 (2H, t), 1.62-1.64 (2H, m), 2.67 (3H, t), 3.20-3.24 (1H, m), 3.43 (2H, q), 3.45-3.52 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.19-4.22 (1H, m), 4.55 (1H, s), 6.07 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.49-7.52 (2H, m), 8.17-8.19 (2H, m), 8.74 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00418 _ 實例 lib : NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1.07 (3H，t), 1.23 (3H,
d), 1.32 (3H, t), 1.55 (2H, t), 1.62-1.65 (2H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.20-3.24 (1H, m), 3.43 (2H, q), 3.45-3.52 (1HS m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.20 (1H, d)5 4.56 (1H, s)5 6.16 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48-7.52 (2H, m), 8.17-8.19 (2H, m), 8.66 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00333 //M 實例 11c : NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) <5 1.11 (6H, d), 1.23 (3H, d), 1.32 (3H, t), 1.55 (2H, t), 1.60-1.65 (2H, m), 3.20-3.24 (1H, m), 3.43 (2H, q), 3.45-3.52 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.80 (1H, m), 3.95-3.99 (1H, m), 4.19-4.22 (1H, m), 4.55 (1H, s), 6.07 (1H, d), 6.77 (1H, s) , 7.47-7.50 (2H, m), 8.17-8.19 (2H, m), 8.53 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0247 μΜ 實例 lid : iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6)占 1·23 (3H，d), 1.32 (3H， t) , 1.53-1.58 (2H, m), 1.62-1.64 (2H, m), 1.81-1.89 (3H, m), 2.18-2.24 (3H, m), 3.20-3.24 (1H, m), 3.43 (2H, q), 3.48-3.51 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.16 (2H, m), 4.55 (1H, s), 6.46-6.48 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.46-7.50 (2H, m), 8.18 (2H, d), 8.56 (1H, s). 132625-1 -472 - 200904813
mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00642 /zM 實例 lie : NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 1.23 (3H, d), 1·32 (3H，
t), 1.55 (2H, t), 1.62-1.64 (2H, m), 3.18 (1H, q), 3.20 (2H, d), 3.40-3.51 (2H, m), 3.46 (1H, d), 3.42-3.52 (2H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (in, m)5 4.20 (1H, d), 4.56 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.78 (1H, S), 7.48-7.50 (2H, m), 8.19 (2H, d), 8.80 (1H, s). mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00Π5 //M 實例 Ilf : i H NMR (400 13 MHz，DMS〇_d6) 5 1·23 (3H，d)，1.24 (6H， s) , 1.32 (3H, d), 1.53-1.58 (2H, m), 1.62-1.64 (2H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.39 (2H, d), 3.45 (2H, q), 3.45-3.52 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.19-4.22 (1H, m), 4.54 (1H, s), 4.95 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.44-7.48 (2H, m), 8.18 (2H, d), 8.74 (1H, s). mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00337 μΜ 實例 llg : NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) (5 1.23 (3H, d), 1.32 (3H, t) , 1.53-1.58 (2H, m), 1.62-1.64 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.17-3.23 (3H, m), 3.43 (2H, q), 3.45-3.52 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, ra), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.19 (1H, s), 4.56 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 8.17-8.19 (2H, m), 8.89 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.313 //M 實例 llh : NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) <5 0.89 (3H, t)，1.23 (3H, d), 1.32 (3H, t), 1.41-1.50 (2H, m), 1.55 (2H, t), 1.62-1.65 (2H, m), 3.04-3.09 (2H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.43 (2H, q), 3.45-3.52 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.21 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 8.17-8.20 (2H, m), 8.65 (1H, s). 132625-1 -473 - 200904813 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00913 μΜ 實例 lli : iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.89 (6Η, d)，1.23 (3Η， d), 1.32-1.38 (3H, m), 1.55 (2H, t), 1.62-1.65 (2H, m), 1.69-1.76 (1H, m), 2.94 (2H, t), 3.17-3.24 (1H, m), 3.43 (2H, q), 3.45-3.52 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.25 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 8.18 (1H, t), 8.20 (1H, s), 8.64 (1H, s) ·
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0294 /zM
實例 llj: 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.23 (3H, d), 1.32 (3H, t), 1.55 (2H, q), 1.58 (2H, m), 1.62-1.64 (2H, m), 3.15-3.19 (3H, m), 3.43 (2H, q), 3.46-3.47 (2H, m), 3.50 (1H, d), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.47 (1H, t), 4.55 (1H, s), 6.21 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 8.17-8.20 (2H, m), 8.71 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0122 //M 實例 Ilk : 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d), 1.33 (3H， t) , 1.56 (2H, t), 1.63-1.66 (2H, m), 3.18-3.26 (1H, m), 3.44 (2H, q), 3.46-3.53 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.58-7.60 (2H, m), 7.64-7.70 (4H, m), 8.27 (2H, d), 9.05 (1H, s), 9.14 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00332 //M 實例 111: iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6)占 1.25 (3H，d), 1.34 (3H，t)， 1.55-1.59 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 3.18-3.23 (1H, m), 3.45 (2H, q), 3.47-3.53 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.20-4.24 (1H, m), 4.57 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.02-7.05 (1H, m), 7.56 (1H, 132625-1 -474- 200904813 d), 7.65 (2H, d), 7.75-7.77 (1H, m), 8.26-8.31 (1H, m), 8.27-8.31 (2H, m), 9.45 (1H, d), 10.61 (ih, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00356 _ 實例 11m : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.24 (3H, d)，1.33 (3H， t), 1.56 (2H, t), 1.63-1.65 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.44 (2H, q), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.75 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.96-4.00 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.38-7.39 (1H, m), 7.53-7.57 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.22 (2H, d), 8.39 (1H, s), 8.84 (1H, s). mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00437 N [4 [4 (1-乙基石頁酿基環丙基）_6_[(3s)_3_甲基嗎福淋_4·基]喊 α疋-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文。 N-[4-[4-(l-乙基磺醯基環丙基）_6_[(3S)3曱基嗎福啉_4基】嘧啶 -2-基]苯基】胺基甲酸苯醋
及蒸發，而得所要之物質， 體（2.36 克）。 為白色固 132625-1 -475- 200904813 NMR 光譜：NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) (5 1.24 (3H，d)，1.33 (3H, t), 1.55-1.59 (2H, m), 1.63-1.65 (2H, m), 3.21-3.25 (1H, m), 3.43-3.48 (2H, m), 3.41-3.52 (1H, m), 3.62-3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, m), 4.21 (1H, s), 4.57 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m)5 7.43-7.47 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.27-8.30 (2H, m), 10.44 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 523 ; HPLC tR = 2.83 分鐘。 4-[4-(l-乙基續醯基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]嘧啶-2-基】苯胺
將二氣雙（三苯膦）把（II) (0.317克，0.45毫莫耳）添加至2-氯 基-4-(1-乙基磺醯基環丙基）-6_[(3S)-3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶 (1_56 克 ’ 4_51 毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2- 基）苯胺（I·235克，5.64毫莫耳）及碳酸鈉（11.28毫升，22.55毫 莫耳）在18% DMF於DME :水：乙醇中之混合物（7:3:2) (20毫 升）内之經脫氣溶液中。將所形成之溶液在85°c下攪拌3〇分 鐘。使反應混合物濃縮，並於DCM (1〇〇毫升）與水（100毫升） 之間作分液處理。使有機層脫水乾燥（MgS〇4),過濾，及蒸 發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離 梯度液為DCM中之〇至2.5%甲醇’而得所要之物質，為褐色 油（2.15 克）。 NMR 光譜：iH NMR (4〇〇 13 MHz，DMS〇 d6)占丄 22 (3H,办} (3H, t), 1.53 (2H, m), 1.60-1.62 (2H, m), 3.17-3.21 (1H, m), 3.37-3.47 (2H, 132625-1 -476- 200904813 m), 3.50 (1H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, m), 4.15-4.19 (1H, m), 4.51-4.53 (1H, m), 5.55 (2H, d), 6.60-6.62 (2H, m)? 6.67 (1H, s), 8.00-8.04 (2H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 403 ; HPLC tR = 2.14 分鐘。 2-氱基-4-(l_乙基磺醯基環丙基)_6_[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基丨响咬
CI f 將氫氧化鈉水溶液（25.4毫升，254.1毫莫耳）添加至DCM (75毫升）中之四丁基溴化銨（〇_328克，1.02毫莫耳）、1，2_二溴 乙烷（0.876毫升，1〇_16毫莫耳）及2-氯基-4-(乙基績醯基甲 基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]。密啶(3_25克，10.16毫莫耳）内。 將所形成之混合物在40°C下攪拌4小時。以DCM (50毫升）稀 釋反應混合物’且以水（50毫升）洗務。使有機層脫水乾燥 (MgS〇4 )，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式 矽膠層析純化’溶離梯度液為DCM中之0至40%醋酸乙酯， 而得所要之物質’為白色固體（1.56克）。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.17 (3H，d)，1.23 (3H, s), 1.49-1.52 (2H, m), 1.55-1.62 (2H, m), 3.18-3.23 (1H, m), 3.35 (2H, t), 3.41-3.46 (1H, m), 3.56-3.60 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.91-3.95 (1H, m)s 4.15-4.19 (1H, m), 4.40 (1H, s), 6.93 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 346 ; HPLC tR = 1_97 分鐘。 2·氣基-4-(乙基磺醯基甲基)_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基】响啶 132625-1 -477 - 200904813
於室溫下，將乙亞磺酸鈉鹽（3.94克，33.94毫莫耳）以一份 添加至乙腈（250毫升）中之2-氯基-4-(碘基甲基）_6_[(3S)_3_甲基 嗎福啉-4-基]。密啶（12.0克，33_94毫莫耳）内。將所形成之懸浮 液在80°C下攪拌16小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並使 殘留物於DCM (250毫升）與水（200毫升）之間作分液處理。使 有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得粗產物。使 粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為Dcm中之0 至40%醋酸乙酯，而得所要之物質，為黃色固體（5 94克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) <5 1.23 (3H, m), 1.28 (3H, t), 3.22 (2H, d), 3.32 (1H, s), 3.42-3.49 (1H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.92-3.96 (2H, m), 4.25-4.31 (1H, m), 4.43 (2H, s), 6.92 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 320 ; HPLC tR = 1.46 分鐘。 2-氯基-4-(蛾基曱基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_基]嘴啶之製備 係描述於前文。 實例12 · 3-環丙基-l-[4-[4-(l-甲確醯基環丙基)_6_嗎福淋_4基嘧 咬-2-基】苯基】脲
於N-[4-[4-(l-曱績醯基環丙基）-6-嗎福味_4_基嘧啶_2_基]苯 基]胺基曱酸苯酯（150毫克，0.29毫莫耳）在DMF (2毫升）中之 132625-1 - 478 · 200904813 溶液内，添加三乙胺（0.127毫升，0·91毫莫耳），接著為環丙 基胺（0.106毫升，L52毫莫耳）’並將反應物在5〇<t下加熱2〇 小時。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水（含有1% NH3) 與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑，而得所要之物質， 為白色固體（80毫克）。 NMR 光譜.^ NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 6 0.40-0.44 (2H，m) 0.64-0.66 (2H, m), 1.54-1.57 (1H, m), 1.55 (1H, d), 1.67 (1H, d), 1.65-1.68 ^ (!H, m), 2.60 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.72 (8H, s), 6.43 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, m), 8.19-8.22 (2H, m), 8.55 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 458 ; HPLC tR = 1.44 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00421 姆 下列化合物係以類似方式，製自無論是甲磺醯 基環丙基）-6-嗎福啉-4-基嘧啶各基]苯基]胺基曱酸苯酯、 N-[4-[4-(l-甲磺醯基環戊基）_6_嗎福啉_4_基嘧啶_2_基]苯基]胺 福琳-4-基哺σ定
LCMS ΜΗ+ 432.5 446.5 基甲酸苯酯或N-[4-[4-(l-曱磺醯基環丁基）各嗎 -2-基]$基]胺基曱酸苯，及適當胺類。 實例 結構 名稱 12a 0 Η Η 3-甲基-1-[4-[4-(1-甲磺 醯基環丙基）-6-嗎福 4 -4-基喷咬_2-基]苯 基]月尿 12b 0 Η Η 3-乙基-1-[4-[4-〇甲磺 醯基環丙基）_6_嗎福 琳-4-基嘧啶_2_基1笨 基]脲 132625-1 -479 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滞留 時間 (分鐘） 12c 0 Η Η 3-環丁基-1-[4-[4-(1-甲 磺醯基環丙基）-6-嗎 福p林-4-基哺。定-2-基] 苯基]脲 471.5 1.73 12d 0 "Α>λ/οη Η Η 3-(2-羥乙基）-1-[4-[4-(1-曱磺醯基環丙基）-6- 嗎福嚇· -4-基°密淀-2_ 基]苯基]脲 462.5 1.15 12e 0 ’sPAv， 3-(1-經基-2-甲基丙-2-基）_1_[4-[4-(1-甲磺醯 基壞丙基）_6_嗎福3林 -4-基嘧啶-2-基]苯基] 脲 490.5 1.43 12f 0 #W、 Η Η 3-(2-二甲胺基乙基）-1-[4-[4-(1-曱磺醯基環丙 基）-6-嗎福淋-4-基嚷 啶_2_基]苯基]脲 489.5 1.05 12g C〕 Άν Η Η 1_[4-[4-(1-甲磺醯基環 丙基）-6-嗎福琳-4-基 。密σ定-2-基]笨基]-3-丙 基月尿 460.5 1.6 12h 0 Η Η 3-(3-經丙基 Τ 磺醯基 環丙基 ）-6_ 嗎福^林-4-基嚷σ定-2_ 基]苯基]脲 476.5 1.18 12i C〕 人χ>- Η Η 3-(1-甲基叶匕嗤-4-基）-1-[4-[4-(1-曱磺醯基環丙 基）-6-嗎福^林-4-基°治 啶-2-基]苯基]脲 498.5 1.38 12jA C〕 Η Η 3-環丙基-l-[4-[4-(l-曱 石黃酸基環戊基）-6-嗎 福淋-4-基°密σ定-2-基] 苯基]脲 486 2.04 132625-1 -480- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 12k* 0 Η Η 3-曱基-1-[4-[4-(1-曱磺 醯基環戊基）-6-嗎福 p林-4-基u密σ定-2-基]笨 基]脲 460 1.88 121* 〔:〕 Η Η 3-(2-羥乙基）-1-[4-[4-(1-曱石黃酸基環戍基）-6-嗎福淋-4-基ϋ密σ定-2-基]苯基]脲 490 1.73 12m* 0 3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基）小[4-[4-(1-曱磺醯 基壞戍基）-6-嗎福p林 -4-基嘧啶-2-基]苯基] 脲 518 2.00 12η* 〔:〕 Η Η 3-(2-二曱胺基乙基）-1-[4-[4-(1-甲磺醯基環戊 基）-6-嗎福淋-4-基。密 啶-2-基]苯基]脲 517 1.98 12ο* Η Η 3-(3-羥丙基）-l-[4-[4-(l-甲石黃驢基環戍基）-6-嗎福^林基,。定-2_ 基]苯基]脲 504 1.77 12ρ** 0 Η Η 3-環丙基-l-[4-[4-(l-甲 石黃驢基壞丁基）-6-嗎 福琳-4-基ϋ密唆-2-基] 苯基]脲 472 2.06 12q** 0 vW Η Η 3-曱基-1-[4-[4-(1-曱磺醯基環丁基）-6-嗎福啉-4-基嘧啶基] 苯基]脲 446 1.88 12r** C〕 ’iAa人广 Η Η 3-(2-經乙基）-1-[4-[4-(1_ 甲磺醯基環丁基）-6-嗎福淋-4-基。密σ定-2-基]苯基]脲 476 1.72 132625-1 -481 - 200904813 實例 結構 々你 -----—----- LCMS MH+ 滞留 時間 (分鐘） 1.92 12s** 〔:〕 3-(2_二甲胺基乙基）+ [4-[4-(l-甲績酿基環丁 基）-6-嗎福p林_4_基。密 啶-2-基]苯基姆 * 503 12t** μο Η H Γ" ----- H3-羥丙基）-1-[4-[4-(1_ 甲石黃醯基環丁基）_6_ 嗎福p林-4-基η密a定_2_ 基]苯基]脲 490 「1.77 *將反應物在55°C下攪拌6小時 **將反應物在40°C下攪拌6小時 關於實例12之粗製物質亦可無論是於石夕膠上藉層析，以 異己烧中之50-80%醋酸乙酯溶離，或藉由在攪拌時，使此 物質溶於醋酸乙酯中，及使所要之物質自溶液沉澱而純化。 實例 12a: iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) <5 1.53-1.57 (1H, m)，
1.55-1.56 (1H, m), 1.67 (1H, d), 1.65-1.68 (1H, m), 2.66 (3H, d), 3.30 (3H, s), 3.72 (8H, s), 6.06 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.49-7.52 (2H, m), 8.19-8.21 (2H, m), 8.75 (1H, s)_ mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00167 /zM 實例 12b : iH NMR (4〇0_13 MHz，DMS〇_d6) ^ 丄 〇7 (3H, t), i 54-1 57
(1H, m), 1.55 (1H, d), 1.67 (1H, d), 1.65-1.68 (1H, m), 3.11-3.14 (2H, m), 3.30 (3H, S), 3.72 (8H, s), 6.16 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, m), 8.19-8.21 (2H, m)5 8.67 (1H, s). mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00271 //M 實例 12c : iH nmr (400.)3 MHZ, DMSO-d6) (5 1.53-1.57 (2H，m), 1.55 132625-1 -482 - 200904813 (2H, d), 1.59-1.67 (2H, m), 1.82-1.85 (1H, m), 1.89 (1H, t), 2.18-2.25 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.72 (8H, s), 4.14 (1H, d), 6.46 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.47.7.49 (2H, m), 8.20 (2H, d), 8.57 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00152 # 實例 12d: iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) (5 1.54-1.57 (1H, m)， 1.55- 1.56 (1H, m), 1.67 (1H, d), 1.65-1.68 (1H, m), 3.18 (2H, q), 3.30 (3H, s) , 3.46 (2H, q), 3.72 (8H, s), 4.73 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, m), 8.19-8.22 (2H, m), 8.81 (1H, s). (
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00155 //M 實例 12e : NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.24 (6H，s)，1.54-1.57
(1H, m), 1.55 (1H, d), 1.67 (1H, d), 1.65-1.68 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.39 (2H, d), 3.72 (8H, s), 4.95 (1H, t), 6.00 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.44-7.47 (2H, m), 8.18-8.20 (2H, m), 8.74 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00459 //M 實例 12f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.54-1.57 (1H，m), 1.55- 1.56 (1H, m), 1.67 (1H, d), 1.65-1.68 (1H, m), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t) , 3.20 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.72 (8H, s), 6.16 (1H, t), 6.80 (1H, s),
7.47- 7.51 (2H, m), 8.20 (2H, d), 8.90 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) ·· 0.0605 /zM 實例 12g :NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.89 (3H，t), 1.41-1.50 (2H, m), 1.54-1.57 (1H, m), 1.55 (1H, d), 1.67 (1H, d), 1.65-1.68 (1H, m), 3.04-3.09 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.72 (8H, s), 6.20 (1H, t), 6.81 (1H, s),
7.48- 7.51 (2H, m), 8.18-8.22 (2H, m), 8.66 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00273 //M 132625-1 -483 - 200904813 實例 12h : 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.53-1.58 (2H, m)，1.61 (2H，d)，1.65-1.68 (2H，m), 3.17 (2H, d)，3.30 (3H, s), 3.45-3.48 (2H，m)， 3.72 (8H, s), 4.47 (1H, t), 6.20 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 8.19-8.21 (2H, m), 8.72 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00392 //M
實例 12i : iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.54-1.58 (1H, m)， 1.56-1.56 (1H, m), 1.67 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.72 (8H, s), 3.79 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.38-7.38 (1H, m), 7.54-7.56 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.23-8.25 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.84 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000771 //M
實例 12j : iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.40-0.44 (2H, m)， 0.63-0.67 (2H, m), 1.58 (2H, t), 1.81 (2H, d), 2.39-2.47 (2H, m), 2.57 (1H, t), 2.74 (2H, t), 2.91 (3H, s), 3.73 (8H, s), 6.42 (1H, d), 6.84 (1H, s), 7.49-7.53 (2H, m), 8.22-8.26 (2H, m), 8.54 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00167 //M 實例 12k: iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.56-1.57 (2H，m), 1.80-1.82 (2H, m), 2.42 (2H, d), 2.46 (2H, d), 2.67 (3H, t), 2.91 (3H, s), 3.73 (8H, s), 6.06 (1H, d), 6.84 (1H, s), 7.49-7.52 (2H, m), 8.22-8.25 (2H, m), 8.74 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) ·· 0.0043 //M 實例 121: iHNMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (2H, t)，1.81 (2H, d), 2.41-2.44 (2H, m), 2.73 (2H, d), 2.91 (3H, s), 3.18 (2H, q), 3.46 (2H, q), 3.73 (8H, s), 4.72 (1H, t), 6.25 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, m), 8.23-8.25 (2H, m), 8.81 (1H, s). 132625-1 -484 - 200904813 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00138 //Μ 實例 12m : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.24 (6Η，s)，1.58 (2Η, t), 1·81 (2H, d), 2.41-2.44 (2H，m), 2.71-2.75 (2H, m), 2.91 (3H，s), 3.39 (2H, d), 3.73 (8H, s), 4.95 (1H, t), 6.00 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.44-7.47 (2H, m), 8.22-8.24 (2H, m), 8.74 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) ·· 0.0101
實例 12n : 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO_d6) 5 1.56-1.57 (2H, m)，1·81 (2H, d), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 2.39-2.46 (2H, m), 2.73 (2H, q), 2.91 (3H, s), 3.19 (2H, q), 3.73 (8H, s), 6.15 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, m), 8.23-8.25 (2H, m), 8.90 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.238 /iM
實例12o:1HNMR(400·13MHz,DMSO-d6)5 1.56-1.59 (2H,m)，l·57-1.63 (2H, m), 1.81 (2H, d), 2.39-2.46 (2H, m), 2.72-2.74 (2H, t), 2.91 (3H, s), 3.15-3.19 (2H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 3.73 (8H, s), 4.47 (1H, t), 6.20 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 8.22-8.25 (2H, m), 8.71 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00509 //M
實例12p:1HNMR(400·13MHz，DMSO-d6)(5 0.41-0.43 (2H，m)，0·63-0.66 (2H, m), 1.90 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.33 (1H, t), 2.68 (1H, t), 2.80-2.82 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.90 (2H, m), 3.73 (8H, s), 6.43-6.44 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, m), 8.21-8.24 (2H, m), 8.56 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0014 //M 實例 12q : 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.99-2.06 (1H，m), 2·09 (1H, m), 2.32-2.34 (3H, m), 2.87 (3H, s), 2.90 (2H, s), 2.93 (2H, s), 3.73 (8H, s), 6.06 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.74 (1H, s). 132625-1 -485 200904813 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00162 //Μ
實例 12r : 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) ά 1.89 (1Η，t), 2_07 (1Η， d), 2.76-2.83 (2H，m)，2.87 (3H，s)，2·90-2_93 (2H，m)，3.18 (2H, m)，3.46 (2H, m), 3.73 (8H, s), 4.72 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, m), 8.21-8.23 (2H, m), 8.81 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) ·· 0.000991 //M
實例 12s: 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) (5 1.89 (1H, t)，2.07 (1H, t)， 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 2.80 (2H, d), 2.87 (3H, s), 2.90 (2H, m), 3.19 (2H, t), 3.73 (8H, s), 6.16 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.47-7.50 (2H, m), 8.21-8.23 (2H, m), 8.90 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.134 //M 實例 12t : NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) (5 1.58 (2H, t), 1.87-1.92 (1H, m), 2.06-2.10 (1H, m), 2.76-2.82 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.90-2.93 (2H, m), 3.14-3.19 (2H, m), 3.45-3.49 (2H, m), 3.73 (8H, s), 4.47 (1H, t), 6.20 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, m), 8.21-8.23 (2H, m), 8.71 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0366 摩 N-[4-[4-(l-曱石黃醢基環丙基）-6-嗎福淋_4_基嘴e定_2_基]苯基] 胺基曱酸苯酯之製備係描述於下文： N-[4-【4-(l-甲磺醯基環丙基）-6-嗎福啉_4_基嘧啶_2·基】苯基】胺 基曱酸苯酯
於氮·氣下’將氣曱酸本醋（0·4毫升，3.18毫莫耳）逐滴添加 132625-1 -486 - 200904813 至二氧陸圜（30毫升）中之4_(4_(H甲磺醯基）環丙基）_6_嗎福啉 基嘧啶-2-基）笨胺（U9克，318毫莫耳）與碳酸氫鈉（〇4〇克， 4.77毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌2小時。 使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於醋酸乙酯（1〇〇毫升） 中，且以水（100毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過 濾，及蒸發，而得所要之物質，為黃色固體（1·68克）。 NMR 光譜：旧麵11(400.13 14他，〇]^〇-(16)(5 1.57(1氏（1),1.55-1.62 (1Η, m), 1.68 (1H, d), 1.66-1.69 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.73 (8H, s), 6.86(lH，s)，7.24-7_30(3H，m)，7.43-7.47 (2H，m)，7_63-7,65 (2H，m)，8.29- 8.31 (2H, m), 10.44 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 495 ; HPLC tR = 2.58 分鐘。 4-[4-(l-甲磺醯基環丙基）_6_嗎福啉斗基嘧啶_2基]苯胺
將一氯雙（二苯膦）把（II) (0.636克，0.91毫莫耳）添加至7:3:2 DME ·水.乙醇中之i8〇/0 DMF (4〇毫升）内之2氣基冬^甲磺 fc基環丙基）-6-嗎福琳-4-基嘧啶（2.88克，9.06毫莫耳）、 4_(4,4,5,5-四甲基_1，3,2_二氧硼伍園_2_基）苯胺（Μα克，1133毫 莫耳）及碳酸鈉（22_66毫升，45.31毫莫耳）中。將所形成之溶 液在85 C下攪拌1小時。使反應混合物濃縮，以DCM (2〇〇毫 升）稀釋，且以水（200毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4) ，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層 析純化，以DCM中之0至2.5%曱醇溶離，而得所要之物質， 132625-1 -487- 200904813 為黃色固體（1.19克）。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 6 1.51-1.53 (2H，饵)， 1.65-1.66 (2H，m), 3.40 (3H，s)，3.70 (8H，s), 5.56 (2H，d)，6.61 (2H，d)， 6.70 (1H, s), 8.04 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 375 ; HPLC tR = 1.65 分鐘。 2-氣基-4-(1-甲磺醯基環丙基）_6_嗎福啉_4_基嘧咬
於室溫下，將氫氧化鈉（9.60毫升，95_97毫莫耳）添加炱肀 苯（120毫升）中之2-氯基-4-(甲磺醯基甲基）各嗎福啉·4_基-痛 啶（2·80克，9.60毫莫耳）、1，2-二溴乙烷（1.654毫升，19.19毫莫 耳）及四丁基漠化鍵（0.619克，1.92毫莫耳）内。將所形成之 ;谷液在60 C下揽拌3小時。使反應混合物蒸發至乾涸，再溶 於醋酸乙酯（200毫升）中，並相繼以水（2〇〇毫升）與飽和鹽水 (1〇〇毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發， 而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以DCM中 之0至2.5%甲醇溶離，而得所要之物質，為黃色固體（2 88 克）。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.49-1.51 (2H, m) 1.62-1.65 (2Η, m), 3.19 (3H, s), 3.67 (8H, d), 6.96 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+mM+h)+ = 318 ; hplc tR =丨 37 分鐘。 2-氣基-4-(曱磺醯基甲基）_6_嗎福啉_4_基-嘴啶 132625-1 -488- 200904813
將2,4 一氣-6-(甲石頁醯基甲基）喷啶go.%克）在dcm (23〇毫 升）中之懸浮液磁攪拌（於氮氣下），並冷卻至-51。添加三 乙胺（6.78毫升），接著逐滴添加嗎福琳（3.85毫升）在(如 笔升）中之洛液，保持反應溫度低於_5。〇。將反應物在室溫 下攪拌1小時，然後，將有機混合物以水（3〇〇毫升）洗滌。 V 使有機相脫水乾燥（M§s〇4)，過濾，及蒸發成褐色固體，使 其在矽膠上層析，以DCM中之50%醋酸乙酯溶離，而得所 要之物質（6.81克），為白色固體。 麵R 光譜：1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6 ) 6 3.12 (3H，s), 3.63 (4H, s), 3.68-3.70 (4H, m), 4.45 (2H, s), 6.96 (1H, s) 質譜：MH+ 292. 2,4-一氣-6-(甲績醯基甲基）,唆
將6-(甲磺醯基甲基）_iH-嘧啶_2,4-二酮（132克，〇·65莫耳）添 加至氣化磷醯（1_2升）中，並將混合物加熱至回流，歷經16 小時，然後冷卻至室溫。於真空中移除過量氯化磷醯，使 殘留物與曱苯（2 x 500毫升）一起共沸，且溶於二氣f烷中。 接著，將此混合物慢慢地傾倒至冰（4升）上，並攪拌2〇分鐘， 然後以二氣甲烷（3 X 1升）（濾出不溶性黑色物質，且拋棄） 與醋酸乙酯（2 X 1升）萃取。合併萃液，脫水乾燥，接著蒸 發，留下所要之物質，為深褐色固體（51克）。使用此物質: 132625-1 •489· 200904813 無需進一步純化。 NMR 光譜：4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6)占 3.13 (s，3H), 4.79 (s， 2H), 7.87 (s, 1H) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 239 ; HPLC 1.21 tR =分鐘。 6·(甲墙酿基甲基唆-2,4-二酮 Η f 使6-(氣基曱基）-lH-嘧啶-2,4-二酮（175克，1.09莫耳）溶於 DMF (2升）中，並添加甲烷亞磺酸鈉鹽〇33 5克，131莫耳）。 將反應物加熱至125。(：，歷經2小時，然後使其冷卻，並過 滤此懸浮液，及在真空中濃縮，而得黃色固體。將粗製物 質以水絲’職，接著苯研製。制體㈣、，然後 以異己烧研製’留下所要之化合物，為黃色固體⑽克）。 使用此物質’無需進一步純化。 6-(氣基甲基HH-。密咬_2,4_二酮為市購可得之物質。 N-[4-[4-(1-甲項醯基環戊基）各嗎福4 _4_基㈣_2_基]苯基] 胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文。 N_[4_[4_(1_甲㈣基冑戊基)_6·嗎福〜·基㈣_ 基甲酸苯酯
於氮孔下’將氣甲酸苯酷（〇.5 ， 、^ 加至二氧陸圜(50毫井、…「 “耳)逐滴添 升）中之4-[4-(1-甲磺醯基環戊基）各嗎福 132625-1 -490- 200904813 啉-4-基嘧啶-2-基]笨胺（i.73克，4 3〇毫莫耳）與碳酸氫鈉（〇 542 克’ 6.45毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌1小 時。使反應混合物蒸發至乾涸，並於醋酸乙酯（100毫升）與 水（1〇〇毫升）之間作分液處理。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)， 過濾，及蒸發’而得所要之物質，為黃色固體（丨.7克）。 NMR 光譜.H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1_58 (2H, t)，1·82 (2H, d), 2.40-2.47 (2H, m), 2.73-2.75 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.74 (8H, s), 6.88 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.33-8.35 (2H, m), 10.43 (1H, s), LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 523 ; HPLC tR = 2.90 分鐘。 4-【4-(l-甲績醢基環戊基）-6-嗎福啉-4-基嘧啶_2·基】苯胺
將一氯雙（二苯膦）把（II) (0.224克’ 〇·32毫莫耳）添加至2-氣 基-4-(1-甲確醯基環戊基）_6_嗎福琳_4-基嘧啶（2·21克，6 39毫莫 耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧蝴伍圜_2_基）苯胺（us克，7.99 毫莫耳）及碳酸納水溶液（15.98毫升，31·95毫莫耳）在18〇/〇 DMF於7:3:2 DME :水：乙醇中之溶劑混合物（4〇毫升）内之溶 液中。將所形成之溶液在85°C下攪拌1小時。使反應混合物 濃縮，並以DCM(200毫升）稀釋，且以水（2〇〇毫升）洗滌。使 有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得粗產物。使 粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之〇 至2.5。/。甲醇，而得所要之物質，為黃色固體（173克）。 132625-1 -491 - 200904813 NMR 光譜：1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) (5 1.57 (2H，t)，1.80 (2H， d), 2.37-2.44 (2H, m), 2.69-2.74 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.71 (8H, s), 5.55 (2H, d), 6.59-6.63 (2H, m), 6.74 (1H, s), 8.05-8.09 (2H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 403 ; HPLC tR = 2.22 分鐘。 2-氣基-4_(1-甲確醯基環戍基）-6-嗎福淋_4_基鳴咬
於室溫下’將10N氫氧化鈉溶液（8.57毫升，85.69毫莫耳） 添加至甲苯（120毫升）中之2-氯基-4-(甲磺醯基甲基）_6_嗎福 琳-4-基-。密。定（2.50克’ 8.57毫莫耳）、1,4-二溴基丁院（ι·〇ΐ4毫 升，8.57毫莫耳）及四丁基溴化銨（〇.552克，1_71毫莫耳）内。 將所形成之溶液在60°C下攪拌4小時。使反應混合物蒸發至 乾涸’並使殘留物於醋酸乙酯（200毫升）與水（200毫升）之間 作分液處理。使有機層脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾，及蒸發， 而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為異己烷中之20至50%醋酸乙酯，而得所要之物質，為 黃色固體（2.215克）。 NMR光譜：NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) cM.51-1.58 (2H, m)， 1.76-1.80 (2H, m), 2.33-2.40 (2H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.67 (8H, s), 6.96 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 346 ; HPLC 2_12 tR =分鐘。 2-氯基-4-(甲石黃醯基甲基）_6_嗎福啦_4_基_喷啶之製備係描 述於前文。 132625-1 -492· 200904813
基甲酸苯酯 嗎福u林冰基α密咬_2_基]苯基] '下文。 啶-2-基]苯基】胺 〇, Ν'
於氮氣下，將氣甲酸苯酯（0 084毫升，〇 67毫莫耳）逐滴添 加至二氧陸圜（20毫升）中之4·[4·(1_曱磺醯基環丁基）各嗎福 啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺（260毫克，〇·67毫莫耳）與碳酸氫鈉（84 毫克，1.00宅莫耳）内。將所形成之懸浮液在室溫下擾拌2 小日ΤΓ。使反應混合物蒸發至乾涸，再溶於醋酸乙醋（1〇〇毫 升）中’並以水（100毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)， 過濾’及蒸發’而得所要之物質，為乳黃色固體（38〇毫克）。 NMR 光譜：# NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.91 (1H, d)，2·06 (1Η, t), 2.80-2.84 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.93 (2H, d), 3.74 (8H, d), 6.80 (1H, s), 7.24-7.26 (2H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.63 (2H, d), 8.32 (2H, d), 10.43 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 509 ; HPLC tR = 2.77 分鐘。 4-[4-(l-甲磺酿基環丁基）-6-嗎福啉-4-基嘧啶-2-基】苯胺
將二氯雙（三苯膦）鈀（II) (0.167克’ 0.24毫莫耳）添加至2_氣 132625-1 -493 - 200904813 基-4-(1-甲磺醯基環丁基）-6-嗎福啉斗基嘧啶（〇 79〇克，2.38毫 莫耳）4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯胺（〇 652克， 2.98毫莫耳）及碳酸鈉水溶液（5 95毫升，η·9〇毫莫耳）在ι8% DMF於7:3:2 DME :水··乙醇中之溶劑混合物（4〇毫升）内之經 脫氣溶液中。將所形成之溶液在85〇c下攪拌丨小時。使反應 混合物濃縮，以DCM (200毫升）稀釋，並以水（2〇〇毫升）洗滌。 使有機層脫水乾燥（MgSCy，過濾，及蒸發’而得粗產物。 (使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中 之〇至50%醋酸乙酯，而得所要之物質，為白色固體（〇22克）。 NMR光譜：咜 NMR (400·13 MHz，DMS〇d6)占 i89 (m，句， 2.03-2.07 (1H, m), 2.74-2.81 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.88-2.93 (2H, m), 3.71 (8H, s), 5.54 (2H, d), 6.59-6.62 (2H, m), 6.66 (1H, s), 8.04-8.07 (2H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 389 ; HPLC tR = 2.05 分鐘。 2-氣基-4-(1-曱磺醢基環丁基）_6_嗎福啉_4_基嘧啶 0 於至溫下’將ION氫氧化納溶液（9·6〇毫升，95.97毫莫耳） 添加至甲苯（120毫升）中之丨，3_二溴丙烷（〇 979毫升，9 6〇毫莫 耳）、2-氯基-4-(甲磺醯基甲基>6_嗎福啉斗基_嘧啶（2 8〇克， 9.60毫莫耳）及四丁基溴化銨（0.619克，1.92毫莫耳）内。將所 形成之溶液在60。(：下攪拌18小時。使反應混合物蒸發至乾 酒’再溶於醋酸乙酯（2〇0毫升）中，並相繼以水（2〇〇毫升）與 飽和鹽水溶液（100毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇〇， 132625-1 -494· 200904813 過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析 純化’溶離梯度液為異己烧中之0至50%醋酸乙酯，獲得 NMR 光譜：ιΗ 圓尺（4〇〇 13 MHz，DMS〇〇 占 i 87] 89 (1H，叫， 2.01 (1H, d), 2.66-2.73 (2H, m), 2.81-2.84 (2H, m)5 2.86 (3H, s), 3.67 (8H, s), 6.88 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (esi+) (m+H)+ = 332 ; HPLC 1.44 tR =分鐘。 2-氯基-4-(甲磺醯基甲基）_6•嗎福啉_4_基_嘧啶之製備係描 述於前文。 實例13 : 3·環丙基環丙基磺醯基環丙基)各嗎福啉_4_ 基嘧啶-2-基】苯基j脲
於N-[4-[4-(l-環丙基續酸基環丙基）_6_嗎福淋_4_基p密咬_2_基] 苯基]胺基甲酸苯酯（100毫克，〇,19毫莫耳）在DMF (2毫升） 中之/谷液内’添加二乙胺（0.08毫升，0.58毫莫耳），接著為 環丙基胺（55毫克，0.96毫莫耳），並將反應物在5〇°c下加熱 8小時。使粗產物藉預備之hplc純化，使用水（含有1% NH3) 與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑，而得所要之物質， 為白色固體（60毫克）。 NMR 光错· ^ NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) <5 0.41-0.43 (2H, m)， 0.64-0.66 (2H, m), 0.93-0.95 (2H, m), 1.02-1.05 (2H, m), 1.57 (2H, d), 1.65 (2H, d), 2.56 (1H, m), 3.02 (1H, s), 3.71 (8H, s), 6.42 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.53 (1H, s) 132625-1 - 495 - 200904813 LCMS 光譜：111/2 (ESI+) (M+H)+ = 484 ; HPLC tR = 1.80 分鐘。 mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.00357 _ 132625-1 下列化合物係以類似方式，製自無論是N-[4-[4-(l-環丙基 石頁酿基環丙基）-6-嗎福啉-4-基嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯、 N-[4-[4-(l-環丙基績醯基環戊基）_6_嗎福淋_4_基^密啶_2基]苯 基]胺基曱酸苯酿或N-[4-[4-(l-環丙基續酿基環丁基）_6-嗎福 基]苯基]胺基甲酸苯酯及適當胺。 實例 13a 13b 13c 13d 13e 結構 名稱 〔:〕 ^〇s^aNi, Η Η 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯 基壞丙基）-6-嗎福ρ林 -4-基鳴咬-2-基]苯 基]-3-曱脲 0 1·[4-[4-(1-環丙基磺醯 基環丙基）-6-嗎福啉 -4-基嘧啶-2-基]苯 基]-3-乙脲 〔:〕 Η Η 3-環丁基-1-[4-[4_(1_環 丙基績醯基環丙 基）-6-嗎福淋-4-基喷 啶-2-基]苯基]脲 0 Η Η 1-[4；ί4-(1_環丙基磺醯 基環丙基）-6-嗎福淋 -4-基嘧啶_2_基]苯 基]-3-(2-羥乙基）服 〔:〕 Η Η 環丙基磺酿' 基環丙基）-6-嗎福淋 -4-基嘧啶-2-基]苯 基]-3-(1-羥基_2_甲芙 丙-2-基）月尿 LCMS MH+ 458.3 472.4 498.4 488.4 516.4 留間鐘163 滯時分 04
----J •496 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 13f 〔:〕 ,於α人/、 Η Η 1_[4-[4-(1-環丙基磺醯 基壞丙基）-6-嗎福ρ林 -4-基。密σ定-2-基]苯 基]-3-(2-二甲胺基乙 基)脲 515.4 1.71 13g 〔:〕 為人/ Η Η 1_[4-[4-(1-環丙基磺醯 基ϊ展丙基）-6-嗎福淋 -4-基嘧啶-2-基]苯 基]-3-丙基月尿 486.4 1.96 13h 0 為人/ Η Η 1_[4-[4-(1-環丙基磺醯 基壤丙基）-6-嗎福琳 -4-基♦ σ定-2-基]苯 基>3-(3-羥丙基）脲 502.4 1.54 13i 0 Η Η 1_[4-[4-(1-環丙基磺醯 基壤丙基）-6-嗎福淋 -4-基嘲°定-2-基]苯 基]各(1-甲基吡唑-4- 基)脲 524.4 1.71 13j* C〕 Η Η 3-環丙基-l-[4-[4-(l-環 丙基磺醯基環戊基）-6-嗎福η林-4-基'^密σ定-2-基]苯基]脲 512 2.30 13k* C〕 Η Η 1_[4-[4-(1-環丙基磺醯 基ί哀戍基）-6-嗎福ρ林 -4-基°密σ定-2-基]苯 基]-3_曱脲 486 2.13 131* 0 Η Η 1_ [4-[4-(1-環丙基磺醯 基環戍基）-6-嗎福淋 -4-基。密。定-2-基]苯 基]-3-(2-¾乙基）月尿 516 1.92 132625-1 •497- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 13m* 〔:〕 1_[4-[4-(1-環丙基磺醢 基壤戍基）-6-非二酉分 -4-基。密唆-2-基]苯 基]-3-(1-羥基-2-曱基 丙-2-基）月尿 544 2.25 13η* 0 op |J ^ 1 Ν^α人广 Η Η 1_[4-[4-(1-環丙基磺醯 基環戊基）-6-嗎福p林 -4-基嘧啶-2-基]苯 基]-3-(2-二曱胺基乙 基）脲 543 2.18 13ο* 〔。〕 Ν Ο 0 |ΠΝ 〇rt Η Η 1_[4-[4-(1-環丙基磺醯 基壤戍基）-6-嗎福p林 -4-基嘴σ定-2-基]苯 基]-3-(3-羥丙基）脲 530 1.97 13ρ* 〔:〕 Η Η 3-環丙基-l-[4-[4-(l-環 丙基磺醯基環丁 基）-6-嗎福p林-4-基α密 啶-2-基]苯基]脲 498 2.05 13q* Ο Η Η 1_[4-[4-(1-環丙基磺醯 基環丁基）-6-嗎福琳 -4-基°密°定-2-基]本 基]_3-曱脲 498 2.05 13r* C〕 Η Η 1_[4-[4-(1-環丙基磺醯 基ί哀丁基）-6-嗎福p林 -4-基。密°定-2-基]苯 基]-3-(2-羥乙基）脲 502 1.72 13s* 〔:〕 1_[4-[4-(1-環丙基磺醯 基壤丁基）-6-嗎福淋 -4-基嘴σ定-2-基]苯 基]-3-(1-羥基-2-曱基 丙-2_基）月尿 530 2.01 132625-1 -498 - 200904813 實例 結構 ~~r-------- 名稱 - --—--- LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 13t* Ο O |P^N Η H tLt[4_(1'環丙基磺 基環丁基）-6-嗎福淋 -4-基嘧啶-2-基]苯 基]-3-(2-二甲胺基乙 基爾 529 1.98 13u* C〇D 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯 基環丁基）-6-嗎福琳 -4-基嘧啶-2-基]苯 基]-3-(3-經丙基）脲 516 1.76 將反應物在40°C下攪拌6小時 實例 13a . 4 NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-0.95 (2H, m), 1.02- 1.05 (2H, m), 1.55-1.58 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.02 (1H, s), 3.71 (8H, s), 6.06 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 8.20-8.22 (2H, m), 8.73 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00341 幽 實例 13b : ^ NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) (5 0.93-0.96 (2H, m), 1.02 i (2H, m), 1.06 (3H, q), 1.56-1.58 (2H, m), 1.62-1.66 (2H, m), 3.00-3.04 (1H, m), 3.10-3.16 (2H, m), 3.71 (8H, s), 6.15 (1H, t), 6.88 (1H, s), 7.47-7.51 (2H, m), 8.20-8.23 (2H, m), 8.65 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0037 μΜ 實例 13c: ^ NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 6 0.93-1.00 (2H, m)， 1.02- 1.05 (2H, m), 1.56 (2H, d), 1.56-1.60 (2H, m), 1.61-1.68 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.17-2.24 (2H, m), 3.00-3.04 (1H, m), 3.71 (8H, s), 4.14 (1H, d), 6.45 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.46-7.48 (2H, m), 8.20-8.22 (2H, m), 8.55 (1H, s). 132625-1 •499 · 200904813 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0024 //Μ 實例 13d : iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.93-0.95 (2H，m), 1.03- 1.04 (2H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 3.02 (1H, s), 3.18 (2H, d), 3.45 (2H, t), 3.71 (8H, s), 4.73 (1H, s), 6.25 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.47- 7.49 (2H, m), 8.22 (2H, d), 8.80 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00351 μΜ 實例 13e : iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-0.95 (2H, m), 1.03- 1.05 (2H, m), 1.24 (6H, s), 1.56 (2H, d), 1.63-1.65 (2H, d), 3.02 (1H, m), 3.38-3.40 (2H, m), 3.71 (8H, s), 4.95 (1H, s), 5.99 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.45 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.73 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0301 gM 實例 13f: iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 6 0,93-0.96 (2H, m)， 1.03- 1.05 (2H, m), 1.55-1.58 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.02 (1H, t), 3.19 (2H, q), 3.71 (8H, s), 6.15 (1H, s), 6.88 (1H, s),
7.47- 7.49 (2H, m), 8.20-8.22 (2H, m), 8.88 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.386 //M
實例 13g : 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.89 (3H, t)，0.93-0.96 (2H, m), 1.03 (2H, d), 1.41-1.50 (2H, m), 1.56-1.58 (2H, t), 1.62-1.66 (2H, m), 3.00-3.02 (1H, m), 3.06 (2H, s), 3.71 (8H, s), 6.19 (1H, t), 6.88 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.64 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00479 /zM 實例 13h: iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.92-0.98 (2H, m), 0.98-1.07 (2H, m), 1.55-1.56 (2H, m), 1.58 (2H, d), 1.61-1.66 (2H, m), 2.99-3.05 (1H, m), 3.15-3.19 (2H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 3.71 (8H, s), 4.47 132625-1 -500- 200904813 (1H, t), 6.19 (1H, t), 6.88 (1H, s), 7.47-7.51 (2H, m), 8.20-8.23 (2H, m), 8.70 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0106 //M
實例 13i : 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.94 (2H, t)，1.03-1.06 (2H, m), 1.55-1.59 (2H, m), 1.64-1.67 (2H, m), 3.02 (1H, s), 3.72 (8H, s), 3.79 (3H, s), 6.89 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.25 (2H, d), 8.38 (1H, s), 8.84 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00275 //M 實例 13j : iH NMR (400-13 MHz, DMSO-d6) δ 0.39-0.43 (2H，m)， 0.62-0.67 (2H, m), 0.71-0.73 (2H, m), 0.84-0.87 (2H, m), 1.55 (2H, t), 1.81 (2H, d), 2.33 (1H, t), 2.43-2.45 (2H, m), 2.57-2.61 (1H, m), 2.82 (2H, t), 3.72 (8H, s), 6.45 (1H, d), 6.87 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.56 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0178 /zM
實例 13k: iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) (5 0.71-0.73 (2H，m)， 0.84-0.87 (2H, m), 1.55 (2H, t), 1.79 (1H, d), 1.82 (1H, s), 2.43 (2H, t), 2.57-2.61 (1H, m), 2.65 (3H, d), 2.82 (2H, d), 3.72 (8H, s), 6.08 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, m), 8.23-8.25 (2H, m), 8.77 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0179 /zM 實例131:1HNMR(400.13 MHz，DMSO-d6)5 0.71-0.73(2H,m)，0.83-0.88 (2H, m), 1.55 (2H, t), 1.77-1.82 (2H, m), 2.43-2.48 (2H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 2.81 (1H, t), 2.84 (1H, s), 3.15-3.18 (2H, m), 3.45 (2H, q), 3.72 (8H, s), 4.77 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.86 (1H, s), 7.47-7.50 (2H, m), 8.23-8.26 (2H, m), 8.83 (1H, s). 132625-1 -501 - 200904813 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0108 //Μ 實例13m:1HNMR(400.13 MHz,DMSO-d6)(5 0·72-0.74 (2H，m)，0.85-0.88 (2Η, m), 1.24 (6H, s), 1.55 (2H, t), 1.79 (2H, d), 2.42 (1H, s), 2.45 (1H, d), 2.59 (1H, s), 2.80 (2H, s), 3.38 (2H, d), 3.72 (8H, s), 4.99 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.44-7.46 (2H, m), 8.22-8.24 (2H, m), 8.75 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0532 //M 實例 13n : 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.71-0.73 (2H, m), 0.85-' 0.87 (2H, m), 1.55 (2H, t), 1.79 (2H, d), 2.17 (6H, s), 2.33 (2H, t), 2.42 (1H, s), 2.45 (1H, d), 2.59 (1H, s), 2.81 (2H, s), 3.19 (2H, q), 3.72 (8H, s), 6.17 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, m), 8.23-8.25 (2H, m), 8.92 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.997 //M
實例13o:1HNMR(400·13MHz，DMSO-d6)5 0·71-0·73(2H，m),0·83-0.88 (2H, m), 1.53-1.62 (4H, m), 1.79-1.82 (1H, m), 1.81 (1H, d), 2.44 (2H, d), 2.57-2.61 (1H, m), 2.81 (1H, t), 2.84 (1H, s), 3.14-3.18 (2H, m), 3.44.3.49 (2H, m), 3.72 (8H, s), 4.52 (1H, t), 6.21 (1H, t), 6.86 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, m), 8.23-8.25 (2H, m), 8.73 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0287 //M 實例13p:1HNMR(400.13 MHz,DMSO-d6)5 0_40-0·44(2H,m),0·62-0.67 (2H, m), 0.74-0.78 (2H, m), 0.85-0.87 (2H, m), 1.88-1.91 (1H, m), 2.07 (1H, t), 2.50 (1H, s), 2.53-2.58 (1H, m), 2.85-2.89 (2H, m), 2.94-2.99 (2H, m), 3.73 (8H, s), 6.42 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.48-7.52 (2H, m), 8.23-8.26 (2H, m), 8.53 (1H, s). 132625-1 - 502 - 200904813 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00202 //Μ
實例 13q: iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.74-0.78 (2Η，m)， 0.84-0.89 (2H, m), 1.88-1.91 (1H, m), 2.07 (1H, t), 2.50 (1H, m), 2.66 (3H, d), 2.85-2.89 (2H, m), 2.94-2.99 (2H, m), 3.72 (8H, s), 6.06 (1H, q), 6.76 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, m), 8.22-8.26 (2H, m), 8.73 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00192 //M 實例13r:1HNMR(400·13MHz，DMSO-d6)(5 0.76-0·78(2H,m)，0·85-0.88 (2H, m), 1.91 (1H, s), 2.07 (1H, t), 2.50 (1H, s), 2.85-2.89 (2H, m), 2.94-2.97 (2H, m), 3.17 (2H, q), 3.46 (2H, q), 3.72 (8H, s), 4.72 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, m), 8.23-8.25 (2H, m), 8.79 (1H, s)·
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00198 //M 實例 13s : iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 0.76-0.79 (2H, m)， 0.85-0.88 (2H, m), 1.24 (6H, s), 1.91 (1H, s), 2.07 (1H, t), 2.50 (1H, s), 2.85-2.89 (2H, m), 2.94 (1H, d), 2.96-2.97 (1H, m), 3.39 (2H, d), 3.72 (8H, s) , 4.95 (1H, t), 6.00 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.44-7.46 (2H, m), 8.22-8.24 (2H, m), 8.73 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00846 //M 實例13t:1HNMR(40(U3MHz,DMSO-d6)5 075-0.77 (2H，m),0.85-0.88 (2H, m), 1.88-1.91 (1H, m), 2.07 (1H, t), 2.18 (6H, s), 2.32 (1H, s), 2.34 (2H, t), 2.86 (1H, d), 2.88 (1H, s), 2.94 (1H, d), 2.96 (1H, s), 3.20 (2H, t) , 3.72 (8H, s), 6.15 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, m), 8.23-8.25 (2H, m), 8.88 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.172 //M 132625-1 - 503 - 200904813
7.47-7.50 (2H, m), 8.23-8.25 (2H, m), 8.70 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00477 N-[4-[4-(l-環丙基磺醯基環丙基）_6_嗎福啉_4_基嘧啶_2_基]苯 基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文·· N-[4-[4-(l-環丙基磺醯基環丙基）各嗎福啉_4_基嘧啶_2_基】苯 基】胺基甲酸苯酯
於氮氣下，將氣甲酸苯酯（〇·440毫升，3.50毫莫耳）逐滴添 加至二氧陸園（50毫升）中之4_[4_(1_環丙基磺醯基環丙基>6_ 嗎福啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺（ι_4〇克，3.50毫莫耳）與碳酸氫鈉 (0.440克，5.24毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌 2小時。使反應混合物蒸發至乾涸，再溶於醋酸乙酯（1⑻毫 升）中，並以水（1〇〇耄升）洗務。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)， 過濾，及蒸發，而得所要之物質，為黃色固體（182克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.13 MHz, DMSO-d6)占 0.93-0.95 (2H，m)， 1.05 (2H, d), 1.59 (1H, s)5 1.60 (1H, t), 1.65 (1H, t), 1.67 (1H, d), 3.01-3.05 (1H, m), 3.58 (1H, s), 3.73 (8H, s), 6.94 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.31 (2H, d), 10.44 (1H, s) 132625-1 -504- 200904813 LCMS 光譜：m/z (ESI+hm+H)+ = 521 ; HPLC tR = 2.68 分鐘。 4-[4-(l-環丙基磺醯基環丙基)_6_嗎福啉_4•基嘧啶_2基】苯胺
將二氣雙（三苯膦）把（π) (0.376克，0.54毫莫耳）添加至7:3:2 DME :水：乙醇中之18% DMF (40毫升）内之2-氣基-4-(1-環丙 基石黃醯基環丙基）-6-嗎福》林-4-基"密。定（1.84克，5.35毫莫耳）、 4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（1.466克，6.69毫莫 耳）及碳酸鈉（13.38毫升，26.76毫莫耳）中。將所形成之溶液 在85°C下攪拌1小時。使反應混合物濃縮，並以DCM (200毫 升）稀釋’且以水（200毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4) ，過濾’及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層 析純化’以異己烷中之〇至50%醋酸乙酯溶離，而得所要之 物質，為黃色固體（1_40克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.91-0.97 (2H, m)， 0.98-1.06 (2H, m), 1.52-1.58 (2H, m), 1.59-1.64 (2H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 3.68 (4H, d), 3.71-3.71 (4H, m), 5.54 (2H, d), 6.58-6.62 (2H, m), 6.79 (1H, s), 8.03 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 401 ; HPLC tR = 1.62 分鐘。 2-氣基-4-(1-環丙基磺醯基環丙基）-6-嗎福啉-4-基嘧啶
於室溫下’將氫氧化鈉（8.81毫升，88.11毫莫耳）添加至曱 132625-1 - 505 - 200904813 苯（120毫升）中之2-氯基冰(環丙基磺醯基甲基）_6_嗎福啉_4 基嘧啶（2.80克，8.81毫莫耳）、二溴乙烷（1 519毫升，17 62 毫莫耳）及四丁基溴化銨（0·568克，176毫莫耳）内。將所形 成之溶液在6(TC下攪拌3小時。使反應混合物蒸發至乾涸， 再溶於醋酸乙酯（2〇〇毫升）中，並相繼以水（2〇〇毫升）與飽和 鹽水（1〇〇毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及 蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以 異己院中之0至50%醋酸乙_溶離，而得所要之物質，為黃 色固體（1.84克）。 NMR光譜：1h NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.89-0.93 (2H，m)， 1.00-1.05 (2H, m), ), 1.50 (2H, d), 1.62 (2H, d), 2.89-2.96 (1H, m), 3.65 (4H, m), 3.66-3.67 (4H, m), 7.01 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 344 ; HPLC 1.48 tR =分鐘。 2-氣基-4-(環丙基績酿基曱基)_6_嗎福琳_4_基,咬
於室溫下’將環丙烷亞磺酸鈉鹽（5 66克，44 17毫莫耳） 以一份添加至乙腈（300毫升）中之2-氯基_4-(碘基曱基）_6_嗎 福琳-4-基嘧啶（12.5克，36.81毫莫耳）内。將所形成之懸浮液 在80 C下攪拌24小時。使所形成之混合物蒸發至乾涸，並 使殘留物與MeCN —起共沸’而得所要之物質（7.12克）。 NMR光譜：1h NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) <5 0.94-0.99 (2H，m)， 1.01-1.07 (2H, m), 2.77-2.84 (1H, m), 3.62 (4H, s), 3.67-3.69 (4H, s), 4.47 132625-1 - 506- 200904813 (2H, s)，6.95 (1H，s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 318 ; HPLC tR = 1.46 分鐘 2-氣基-4-(破基甲基）-6-嗎福ο林-4-基嘧咬
於室溫及氮氣下，將碘化鈉（27.2克，181.31毫莫耳）添加 至丙酮（400毫升）中之甲烷磺酸（2-氣基-6-嗎福啉-4-基嘧咬-4_ 基）甲酯（27.9克’ 90.66毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在室溫 下攪拌2小時。使反應混合物蒸發至乾涸，再溶於dcm (400 毫升）中，並以水（200毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4) ，過濾，及蒸發，而得所要之物質，為褐色固體（33 9克）。 NMR 光譜·· 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) <5 3·59 (4H, s), 3.63-3.68 (4H, m), 4.29 (2H, s), 6.97 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H) + = 339 ; HPLC tR = 1.87 分鐘。 曱燒續酸（2-氣基-6-嗎福ν»株-4_基鳴咬_4_基）甲醋
於〇c及氮大氣下，將氣化曱烷磺醯（10·57毫升，136毫莫 耳）逐滴添加至DCM (375亳升）中之（2·氯基冬嗎福啉冰基嘧 11 疋-4-基）曱醇（20.83克，90.70毫莫耳）與DIPEA (23 7〇毫升，136 毫莫耳）内，歷經15分鐘期間。將所形成之溶液在室溫下攪 拌1小時。以水（100毫升）稀釋反應混合物，並使有機層脫 乂乾燥（MgS〇4) ’過;慮’及蒸發，而得所要之物質，為褐色 132625-1 -507- 200904813 油（27.9 克）。 LCMS 光譜·· m/z (ESI+) (M+H)+ = 308 ; HPLC tR = 1·58 分鐘。 (2-氣基-6-嗎福ρ林-4-基响咬-4-基）甲醇
於2-氣基-6-嗎福啉-4-基嘧啶-4-羧酸甲酯（60克，232.85毫莫 耳）在THF (1200毫升）中之懸浮液内，在-5°C下逐滴添加硼氫 化鋰（2M，在THF中，0.122升，244.50毫莫耳），歷經30分鐘。 使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。於其中添加水 (600毫升），將混合物攪拌2小時，然後過濾。添加另外之 水（600毫升），並以醋酸乙酯（600毫升）萃取三次溶液。將合 併之有機物質以50%鹽水水溶液（900毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS04)，接著在減壓下移除溶劑，而得所要之產物，為白 色固體（49.8克）。 NMR 光譜：1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6)占 3.59-3.68 (8H, m)， 4.35 (2H, dd), 5.50 (1H, t), 6.77 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 230 ; HPLC tR = 1.08 分鐘 2-氣基-6-嗎福啉-4-基嘧啶-4-羧酸甲酯
於2,6-二氯嘧啶-4-羧酸酯（60克，289.84毫莫耳）在DCM (400 毫升）中之溶液内，在-5°C下，添加以DCM (80毫升）洗滌之 三乙胺（44_4毫升，318.82毫莫耳）。於所形成之溶液中，逐 132625-1 - 508- 200904813 滴添加DCM (120毫升）中之嗎福啉（26 6毫升，3〇4 33毫莫耳）， 歷經2小時，保持溫度低於。將反應混合物在〇〇c下攪拌 2小時’然後溫熱至室溫。添加水（6〇〇毫升），並分離液層。 將有機層以水（180毫升）洗滌兩次，且以DCM (180毫升）萃取 兩次合併之含水離份。將合併之有機物質以75%鹽水水溶 液（180毫升）洗滌兩次，脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下移除 溶劑’而得粗產物。使其藉由自醋酸乙酯/異己烷結晶而純 化’獲得所要之產物’為白色固體（65 4克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.13 MHz, CDC13) Θ 3.72-3.82 (8H，m), 3.99 (3H, s), 7.20 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 258 ; HPLC tR = 1_38 分鐘 N-[4-[4-(l-環丙基續醯基環戊基）_6_嗎福3林_4_基。密咬_2_基]苯 基]胺基曱酸苯酯之製備係描述於下文中。 N_[4-[4-(l-環丙基磺醯基環戊基）_6_嗎福啉冬基嘧啶_2基】苯 基]胺基曱酸苯酯
於氮氣下’將氯曱酸苯酯（0.455毫升，3.62毫莫耳）逐滴添 加至二氧陸圜（50毫升）中之4-[4-(1_環丙基磺醯基環戊基）_6_ 嗎福啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺（ι·55克，3_62毫莫耳）與碳酸氫鈉 (0.456克，5.43毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌 3小時。使反應混合物蒸發至乾涸，再溶於醋酸乙酯（1〇〇毫 升）中，並以水（100毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)， 132625-1 -509- 200904813 過濾，及蒸發’而得所要之物質，為黃色固體（2.31克）。 NMR光譜：NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 0.71-0.75 (2H，m)， 0.84-0.89 (2H, m), 1.56 (2H, t), 1.78-1.83 (2H, m), 2.45 (1H, t), 2.57-2.63 (2H, m), 2.81-2.84 (2H, m), 3.73 (8H, s), 6.90 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.63 (2H, d), 8.33-8.36 (2H, m), 10.42 (1H, s)
LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 549 ; HPLC tR = 3.02 分鐘。 4-[4-(l-環丙基績醢基環戊基）_6_嗎福淋_4_基响咬_2_基】苯胺 將二氣雙（三苯膦）鈀（II) (0.170克，0·24毫莫耳）添加至2_氯 基-4-(1-環丙基績酿基環戊基）_6·嗎福琳_4_基嘴咬（18〇克，4 84 毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜基）苯胺（i_326 克，6_05毫莫耳）及碳酸鈉水溶液（12.10毫升，24.20毫莫耳） 在18% DMF於7:3:2 DME :水：乙醇中之溶劑混合物（4〇毫升） 内之經脫氣溶液中。將所形成之溶液在85dc下攪拌丨小時。 使反應混合物濃縮，以DCM (100毫升）稀釋，並以水（1〇〇毫 升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而 得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液 為異己烷中之0至70%醋酸乙酯，而得所要之物質，為黃色 固體（1.55克）。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 〇·73·0 75 (2H m) 0.83-0.88 (2H, m), 1.55 (2H, t), 1.78 (1H, s), 1.81 (ih, t), 2.41 (iH, d) 2.45-2.47 (1H, m), 2.54-2.58 (1H, m), 2.79 (1H, t), 2.82 (1H, s), 3.7〇 (8H： 132625-1 -510- 200904813 d), 5.53 (2H, s), 6.59-6.62 (2H, m), 6.77 (1H, s), 8.07-8.09 (2H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 429 ; HPLC tR = 2.36 分鐘。 2-氣基-4-(1-環丙基磺醯基環戊基）_6·嗎福啉_4_基嘧啶
於室溫下’將10N氫氧化鈉溶液（5.70毫升，56.96毫莫耳） 添加至曱苯（1〇〇毫升）中之2-氣基-4-(環丙基磺醯基甲基）_6_ ( 嗎福啉_4_基嘧啶（1.81克’ 5.70毫莫耳）、l，4-二溴基丁烷（0.674 毫升’ 5_70毫莫耳）及四丁基溴化銨⑴367克，丨14毫莫耳） 内。將所形成之溶液在60°C下攪拌3小時。使反應混合物蒸 發至乾涸’再溶於醋酸乙酯（75毫升）中，並以水（75毫升） 洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得粗 產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化’溶離梯度液為dcm 中之0至40%醋酸乙酯，而得所要之物質，為白色固體（ι·8 克）。 L NMR 光譜：！ H NMR (4〇〇 13 MHz，DMs〇_d6) 5 〇 71_〇 75 阳，叫， 0.90-0.94 (2H, m), 1.50-1.59 (2H, m), 1.77-1.80 (2H, m), 2.36-2.44 (2H, m), 2.57-2.68 (3H, m), 3.67 (8H, s), 6.97 (1H, s) LCMS光譜：m/z (膽）（M鄉=372 ;汉=2 %分鐘。 2-氯基-4-(環丙基磺醢基甲基）_6_嗎福啉斗基嘧啶之製備係 描述於前文。 N-[4-[4-(l-環丙基磺酿基環丁美）6 σ臣％ & 1 # a 土” 巫衣丞J-6-嗎祸啉冰基嘧啶_2_基]苯 基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文。 132625-1 •511 - 200904813 N-[4-[4-(l-環丙基磺酿基環丁基）_6_嗎福啉_4_基嘧啶_2基】苯 基】胺基甲酸苯酯
於氮氣下’將氯甲酸苯酯（〇_1〇6毫升’ 〇·84毫莫耳）逐滴添 加至二氧陸圜（20毫升）中之4-[4-(1-環丙基磺醯基環丁基）_6_ 嗎福啉-4-基嘧啶-2-基]苯胺（350毫克，0.84毫莫耳）與碳酸氫 納（106毫克，1.27毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在室溫下 攪拌2小時。使反應混合物蒸發至乾涸，再溶於醋酸乙酯（5〇 毫升）中，並以水（50毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)， 過濾，及蒸發，而得所要之物質，為乳黃色固體（453毫克）。 NMR光譜：4 NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.75-0.77 (2H，m), 0.85-0.88 (2H, m), 1.90 (1H, d), 2.07 (1H, d), 2.54 (1H, m), 2.86-2.90 (2H, m), 2.93-2.98 (2H, s), 3.73 (8H, s), 6.80 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.63 (2H, d), 8.33-8.35 (2H, m), 10.42 (1H, s)
LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 535 ; HPLC tR = 2,91 分鐘。 4-[4-(l-環丙基確醢基環丁基)_6_嗎福p林-4_基嘴咬_2_基】苯胺 使2-氯基-4-(1-環丙基續醯基環丁基）_6_嗎福琳冬基n密咬 (430毫克’ 1.20毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（329毫克’ 1.50毫莫耳）、二氣雙（三笨膦）把（π) (42.2 132625-1 •512- 200904813 宅克，0.06耄莫耳）及破酸鈉水溶液（3 〇〇毫升，6 〇ι毫莫耳） 懸浮於18% DMF在7:3:2 DME :水：乙醇中之溶劑混合物（8毫 升）内，並岔封至微波管件中》將反應物在微波反應器中加 熱至100 C，歷經30分鐘，並冷卻至室溫。將粗產物藉離子 父換層析法’使用SCX管柱純化，使用甲醇中之7M氨，使 所要之產物自管柱溶離。將經單離之物質藉急驟式矽膠層 析進一步純化’溶離梯度液為DCM中之〇至5〇%醋酸乙酯， 而得所要之物質’為白色固體（35〇毫克）。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.74-0.78 (2H，m). 0.83-0.88 (2H, m), 1.85-1.91 (1H, m), 2.03-2.07 (1H, m), 2.44-2.48 (1H, m), 2.83-2.87 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 3.70-3.71 (8H, m), 5.52 (2H, d). 6.58-6.62 (2H, m), 6.67 (1H, s), 8.06-8.09 (2H, m) LCMS 光譜 m/z (ESI+) (M+H)+ = 415 ; HPLC tR = 2.19 分鐘。 2-氣基-4-(1-環丙基磺醯基環丁基）_6_嗎福啉_4_基嘧啶
於室溫下’將10N氫氧化鈉溶液（9.60毫升，95.97毫莫耳） 添加至甲苯（120毫升）中之l，3-二溴丙烷（〇 979毫升，9 6〇毫莫 耳）、2-氣基-4-(環丙基磺醯基甲基）_6_嗎福啉斗基嘧啶（2 8〇 克，9.60毫莫耳）及四丁基溴化銨（〇 619克，192毫莫耳）内。 將所形成之溶液在60°C下攪拌18小時。使反應混合物蒸發 至乾涸，再溶於醋酸乙酯（200毫升）中，並相繼以水（2〇〇毫 升）與飽和鹽水溶液（100毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥 132625-1 -513- 200904813 (MgS〇4) ’過濾，及洛發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式 石夕膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之〇至5〇%醋酸乙 酉曰，而得所要之物質，為黃色固體（〇 <795克）。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) (5 0.73-0.77 (2H, m)， 0.89-0.94 (2H, m), 1.85-1.92 (1H, m), 2.04-2.08 (1H, m), 2.53-2.57 (1H, m), 2.70-2.78 (2H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.66 (8H, d), 6.88 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 358 ; HPLC 1.95 tR =分鐘。 2-氣基-4-(環丙基續醯基甲基）_6_嗎福琳_4_基嘧啶之製備係 描述於前文。 實例U · 3-環丙基-l-[5-[4-(l-環丙基續醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲 基嗎福啉_4_基】嘧啶-2-基⑽啶_2·基】脲
將三乙胺（0.208毫升’ 1_5毫莫耳）添加至N-[5-[4-(l-環丙基磺 酿基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]嘧啶_2—基]吡啶_2_基] 胺基曱酸苯酯（200毫克，0.37毫莫耳）與環丙基胺（ι·48毫莫 耳）在NMP (2毫升）中之溶液内。將反應物在75°c下加熱4小 時’然後藉預備之HPLC純化’使用水（含有1% NH3)與乙腈 之混合物作為溶離劑，而得所要之物質，為固體（4〇毫克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 0.44-0.50 (2H, m)， 0.64-0.72 (2H, m), 0.89-0.96 (2H, m), 1.00-1.06 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.54-1.60 (2H, m), 1.59-1.68 (2H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 2.96-3.01 (iH, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.44-3.52 (1H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 132625-1 -514- 200904813 3.95-3.99 (1H, m), 4.20 (1H, s), 4.54 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.50 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.50 (1H, d), 9.09 (1H, s), 9.37 (1H, s)
LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 499 ; HPLC tR = 2.15 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0465 //M 下列化合物係以類似方式，使用適當胺，製自無論是 N-[5-[4-(l-環丙基磺醯基環丙基>6_[(3S)_3_甲基嗎福啉冰基]„密 啶-2-基 >比啶-2-基]胺基曱酸苯酯、N-[5-[4-[l-(4-氟笨基）續醯基 環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]哺啶-2-基；1°密啶-2-基]胺基 甲酸苯6旨、N-[5-[4-[l-(4-氟苯基）磺醯基環丙基]_6-[(3S)-3-曱基 嗎福啉-4-基]嘧啶_2_基]吡啶_2_基]胺基曱酸笨酯、 N-[5-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]-6-(1-曱磺醯基環戊基）嘧咬_2_ 基]说啶-2-基]胺基甲酸苯酯、N_[5_[4-[(3S)_3_甲基嗎福啉斗 基]-6-(1-甲磺醯基環戊基 >密啶-2-基]。密啶-2-基]胺基甲酸苯醋 或N-[5-[4-(l-環丙基磺醯基環丙基甲基嗎福啉斗基] 嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]胺基甲酸苯酯。 f例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 14a 1-[5-[4-(1-環丙基磺醯 473 2.03 %ρ 基環丙基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福淋-4-基]鳴〇定 Η Η •2-基]。比嗓-2_基]·3_甲 ------ 脲 132625-1 -515 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滞留 時間 (分鐘） 14b Cx 人?、 Η H 1-[5-[4-(1-環丙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福淋-4-基]。密〇定 •2-基]p比 σ定-2-基]-3-(2-二曱胺基乙基）月尿 530 1.97 14c 〔:x Η H 1-[5-[4-(1-環丙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福p林-4-基]°密σ定 -2-基]外匕啶-2-基]-3-(2- 經乙基）月尿 503 1.73 14d 〔λ Η Η 1-[5-[4-(1-環丙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福琳-4-基]。密。定 -2-基]口比 °定-2-基]-3-(1- 甲基吡唑斗基）脲 539 2.01 14e F fS、人’ Η Η 3-¾ 丙基-1-[5-[4-[1-(4_ 氟苯基）石黃酿基環丙 基]_6-[(3S)-3-曱基嗎福 -4-基]嗜咬-2-基]口密 。定-2-基]月尿 554 2.37 14f Λ CX ι Αχν Η Η ^[54441-(4-1 苯基）石黃 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福4木-4-基]°密 啶-2-基]嘧啶-2-基]-3- 曱脲 528 2.16 14g Λ CX Η Η 1-[5-[4-[1-(4-氟苯基）石黃 醯基環丙基]-6-[(3S)-3- 曱基嗎福3林-4-基]'°密 σ定-2-基]嘴σ定-2-基]-3-(2-羥乙基）脲 558 1.91 132625-1 -516· 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 14h rS〔入 Άχά- Η Η 1-[5-[4-[1-(4-氟苯基）磺 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧 17定-2-基]。密σ定-2-基]-3-(1-甲基吡唑-4-基）月尿 594 2.19 14i Λ〔:〕·" °"Λ>νχν^ Η Η 3-¾ 丙基-1-[5-[4-[1-(4_ 氟苯基)續醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福 p林-4-基]°密°定-2-基]ρ比 啶-2-基]脲 553 2.26 14j 。令Αχν Η Η 1-[5-[4-[1-(4-氟苯基）磺 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 σ定-2·基]峨。定-2-基]-3-甲脲 527 2.20 14k Λ CX &W、 Η Η 3-(2-二甲胺基乙基）-1-[5-[4-[1-(4-氣苯基）績 酉篮基壞丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋·4-基]°密 °定-2_基]说唆-2-基]月尿 584 2.22 141 Λ CX Η Η 氟苯基）磺 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]〇密 。定-2-基]峨^定-2-基]_ 3-(2-羥乙基）脲 557 1.92 14m 。令 Η Η 1-[5-[4-[1-(4-氟苯基）石黃 醯基環丙基]-6-[(3S)-3- 曱基嗎福淋-4-基]口密 淀-2-基]口比σ定-2-基]-3-(1-曱基吡唑-4-基）脲 593 2.13 132625-1 -517- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滞留 時間 (分鐘） 14η Η Η 3-環丙基-l-[5-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-ό-(1-曱石黃酉t基環戊基） °密π定-2-基]ρ比σ定-2-基] 脲 501 2.18 14ο α 爽ν Η Η 3-甲基-l-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6- (1-甲磺醯基環戊基） °密π定-2-基]p比咬-2-基] 脲 475 2.01 14ρ 〔λ ΡΡ [| ΐ 1 义/、 Η Η 3-(2-二甲胺基乙基）-1-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]-6-(1-曱磺醯 基環戍基）°密ϋ定-2-基] 叶匕淀-2-基]脲 532 2.01 14q α Η Η 3-(2-羥乙基）-l-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環 戊基）°密α定-2-基]峨σ定 -2-基]月尿 505 1.78 14r 〔λ Η Η l-[5-[4-[(3S)-3-曱基嗎 福啉-4-基]-6-(1-曱磺 酿·基環戍基）D密α定-2-基]吡啶-2-基]-3-(1-甲 基吡唑-4-基）脲 541 2.01 14s 〔:χ, Η Η 3-環丙基-l-[5-[4-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基]· 6-(1-甲磺醯基環戊基） °密σ定-2-基]°密α定-2-基] 脲 502 2.15 132625-1 -518- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 14t Cx 爽V Η H 3-甲基-l-[5-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6- (1-曱磺醯基環戊基） 嘧啶-2-基]嘧啶-2-基] 脲 476 1.99 14u Cx Η H 3-(2-羥乙基）-l-[5-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環 戊基）°密σ定-2-基]°密π定 -2-基]脲 506 1.70 14v 〔X Η H l-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎 福啉-4-基]-6-(1-曱磺 醯基環戊基）嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]-3-(1-甲 基tj比嗤-4-基）脲 542 1.95 14w a Η H 3-環丙基-l-[5-[4-(l-環 丙基磺醯基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]嘧啶 -2-基]脲 500 2.0 14x Η H 1_[5-[4-(1-環丙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧 。定-2-基]。密σ定-2-基]-3-甲脲 474 1.79 14y a, Η Η 1_[5-[4-(1-環丙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]嘧啶-2-基]-3-(2- 罗里乙基）月尿 504 1.54 132625-1 -519- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滞留 時間 (分鐘） 14z a Η H l-[5-[4-(l-環丙基確醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福'•林-4-基]密β定 -2-基]嘧啶-2-基]-3-0 甲基吡唑-4-基）脲 540 1.82 14aa* H。V〕 3-(2-羥乙基）-l-[5-[4-[l-[4-(2-羥乙基胺基）苯 基]磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]鳴啶-2-基]嘧啶-2-基]脲 599 1.63 以得自反應之副產物單離，以產生14g 實例14a:1HNMR(400_13MHz，DMSO-d6)(5 0·90-0.96(2H，m),l·01-1.06 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.55-1.60 (2H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 2.78 (3H, s), 3.18-3.27 (1H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.43 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.49 (1H, d), 9.12 (1H, s), 9.48 (1H, s), 9.49 (1H, s). ( mTOR 激酶檢測（Ech〇) : 〇 〇136 _ 實例 14b: NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.91-0.95 (2H，m), 1.00-1.05 (2H, m)5 1.23 (3H, d), 1.56-1.60 (2H, m), 1.63-1.66 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.36 (2H, t), 2.98-3.04 (1H, m), 3.17-3.29 (3H, m), 3.48 (1H, td), 3·63 (1H，dd)，3.76 (1H，d)，3·97 (1H, dd)，4·20 (1H, s)，4·54 (1H，s), 6.90 (1H，S)，7.53 (1H, d)，8.05 (1H, s)，8.49 (1H，d)，9_09 (1H, d), 9.48 (1H，s). mT〇R 激酶檢測（Echo) : 1.39 實例 14c : 4 NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) <5 0.90-0.94 (2H，m)， 132625-1 - 520- 200904813 1.01-1.05 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.55-1.60 (2H, m), 1.63-1.67 (2H, m),
2.96- 3.03 (1H, m), 3.16-3.28 (3H, m), 3.43-3.52 (2H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.20 (1H, s)5 4.54 (1H, s), 4.80 (1H, t), 6.90 (1H, s), 7.47 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.50 (1H, d), 9.10 (1H, s), 9.51 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0401 /zM 實例 14d: NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) ¢5 0.89-0.96 (2H，m)， 1.00-1.05 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.58-1.61 (2H, m), 1.64-1.70 (2H, m)5 2.97- 3.04 (1H, m), 3.22 (1H, td), 3.43-3.55 (1H, m), 3.64 (1H, dd), 3.75-3.82 (4H, m), 3.98 (1H, dd), 4.23 (1H, s), 4.55 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.55 (1H, d), 9.18 (1H, s), 9.73 (1H, s), 10.36 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0143 //M 實例14e:1HNMR(40013MHz，DMSO·d6)ά0·53-0·55(2H，m),0.69-0.74 (2H, m), 1.19 (3H, d), 1.60-1.63 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 3.44 (1H, d), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d)5 3.95 (1H, d), 4.14-4.24 (1H, m), 4.40-4.54 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.44 (2H, t), 7.85 (2H, dd), 8.88 (2, s), 9.11 (in, d), 10.11 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.11 實例 14f: NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) ¢5 1_19 (3H, d), 1.59-1.65 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 2.79 (3H, d), 3.17 (1H, t), 3.46-3.63 (2H, m), 3.74 (1H, d), 3.95 (iH, d), 4.18 (1H, s), 4.46 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.43
(2H, t), 7.85 (2H, dd), 8.94 (2H, s), 10.08 (1H, s). mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.189 //M 實例 14g : i h 丽汉（4〇〇 13 MHz，DMS〇_d6) ^ i 19 (3H，d),丄 59] 66 132625-1 • 521 · 200904813 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 3.18 (1H, d), 3.30 (2H, q), 3.44 (1H, d), 3.49-3.54 (2H, m), 3.60 (1H, d), 3.72-3.98 (4H, m), 4.18 (1H, s), 4.45 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.43 (2H, t), 7.79-7.89 (2H, m), 8.91 (2H, s), 9.13-9.20 (1H, m), 10.08 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0857 /zM 實例 14h : NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.20 (3H, d), 1.61-1.65 (2H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 3.19 (1H, d), 3.41-3.50 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.82 (3H, s), 3.96 (1H, d), 4.22 (1H, s), 4.48 (1H, s), 6.78 f ^ (1H, s), 7.46 (2H, t), 7.54 (1H, s), 7.86 (2H, dd), 7.90 (1H, s), 8.97 (2H, s), 10.47 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.14 //M 實例14i:1HNMR(400.13 MHz，DMSO-d6)(J0·46-0·51(2H，m),0·65-0.70 (2H, m), 1.18 (3H, d), 1.57-1.64 (2H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 2.60-2.65 (1H, m), 3.14-3.19 (1H, m), 3.45 (1H, dd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.92-3.99 (1H, m), 4.45 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.38-7.48 (2H, m), 7.84 (2H, f dd), 8.05-8.16 (3H, m), 8.62 (1H, s), 9.37 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0339 μΜ 實例 14j : iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H，d), 1.57-1.64 (2H, m), 1.88-1.91 (2H, m), 2.74 (3H, d), 3.11-3.21 (1H, m), 3.42-3.50 (1H, m), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.93-3.98 (1H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 4.40- 4.47 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.43 (2H, t), 7.84 (2H, dd), 7.98-8.07 (2H, m), 8.67 (1H, s), 9.50 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0129 /iM 實例 14k : 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) <5 U9 (3H，d)，1.58-1.62 132625-1 - 522 - 200904813 (2H, m), 1.88-1.91 (2H, m), 2.19 (6H, s), 2.32-2.35 (2H, m), 3.17 (1H, d), 3.24-3.29 (2H, m), 3.44 (1H, d), 3.60 (1H, d)5 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.13-4.21 (1H, m), 4.41-4.49 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.39-7.46 (3H, m), 7.84 (2H, dd), 7.98 (1H, s), 8.06 (1H, d), 8.65 (1H, s), 9.48 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.275 實例 141 :NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) ά 1.18 (3H，d)，1.59-1.65 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 3.22-3.27 (2H, m), 3.43-
3.50 (3H, m), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d)5 3.95 (1H, d), 4.17 (1H, s), 4.44 (1H, s), 4.79 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.37-7.46 (3H, m), 7.80-7.89 (2H, m), 7.84 (3H, dd), 8.04 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.70 (1H, s), 9.49 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0137 //M 實例 14m : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6)占 1.19 (3H，d), 1.58-1.65 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.81 (3H, s), 3.96 (1H, d), 4.14-4.24 (1H, m), 4.43- 4.51 (1H, m), 6.73 (1H, s), 7.42-7.50 (3H, m), 7.82-7.90 (2H, m), 8.07-8.20 (1H, m), 8.71 (1H, s), 9.72 (1H, s), 10.28 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0143 μΜ 實例14n:1HNMR(40013MHz，DMSO-d6)(?0.44-0·51(2H，m)，0.66-0.71 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.50-1.61 (2H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 2.40-2.47 (2H, m), 2.60-2.66 (1H, m), 2.69-2.78 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.15-3.27 (1H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.29 (1H, s), 4.58 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.51 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.53 (1H, d), 9.12 (1H, s), 9.37 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0363 # 132625-1 - 523 - 200904813
實例 14ο : iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.23 (3H，d)，1.51-1.60 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.40-2.47 (2H, m), 2.71-2.79 (5H, m), 2.90 (3H, s), 3.22 (1H, d), 3.48 (1H, d), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.21-4.32 (1H, m), 4.58 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.42 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.52 (1H, d), 9.14 (1H, s), 9.52 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0217 //M
實例 14p : iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) (5 1.23 (3H，d)，1.54-1.61 (2H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.32-2.38 (2H, m), 2.38-2.47 (2H, m), 2.69-2.79 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.14-3.29 (3H, m), 3.43-3.55 (1H, m), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.26 (1H, s), 4.58 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.54 (1H, d), 8.03 (1H, s), 8.52 (1H, d), 9.12 (1H, s), 9.48 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0·537 //M 實例 14q : 1 H NMR (400-13 MHz, DMSO-d6) (5 1.23 (3H, d)，1.51-1.61 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.37-2.46 (2H, m), 2.69-2.78 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.17-3.29 (3H, m), 3.42-3.54 (3H, m), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.92-4.01 (1H, m), 4.26 (1H, s), 4.57 (1H, s), 4.80 (1H, t), 6.84 (1H, s), 7.47 (1H, d), 8.31 (1H, s), 8.53 (1H, d), 9.12 (1H, s), 9.50 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0265
實例 14r : iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d), 1.55-1.60 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.39-2.47 (2H, m), 2.71-2.81 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.17-3.26 (1H, m), 3.46-3.55 (1H, m), 3.65 (2H, d), 3.78 (4H, d), 3.98 (1H, d), 4.28 (1H, s), 4.59 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.87 (1H, s), 8.58 (1H, d), 9.20 (1H, s), 9.73 (1H, s), 10.34 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0103 /zM 132625-1 - 524 - 200904813 實例 14s : 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.51-0.58 (2H，m), 0.67-0.76 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.50-1.62 (2H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 2.31-2.49 (2H, m), 2.64-2.79 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.15-3.26 (1H, m), 3.49 (1H, t), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.29 (1H, s), 4.59 (1H, s), 6.88 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.36 (2H, s), 10.13 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.122 μΜ 實例 14t : 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) (5 1.21 (3H, d)，1.56 (2H， m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.34 (3H, d), 2.38-2.46 (2H, m), 2.68-2.76 (2H, m), 2.80 (3H, d), 3.16-3.23 (1H, m), 3.46-3.51 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.22-4.35 (1H, m), 4.54-4.68 (1H, m), 6.89 (1H, s), 8.97-9.07 (1H, m), 9.36 (2H, s), 10.11 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.197
實例 14u : iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.23 (3H, d), 1.52-1.59 (2H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 2.38-2.52 (4H, m), 2.69-2.79 (2H, m), 3.20 (1H, d), 3.32 (3H, s), 3.42-3.47 (1H, m), 3.49-3.55 (2H, m), 3.61-3.67 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.30 (1H, s), 4.61 (1H, s), 4.83 (1H, t), 6.89 (1H, s), 9.15-9.26 (1H, m), 9.36 (2H, s), 10.11 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) ·· 0·123 //M 實例 14v : iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.24 (3H, d), 1.54-1.60 (2H, m), 1.79-1.86 (2H, m), 2.38-2.47 (2H, m), 2.65-2.81 (5H, m), 3.11-3.27 (1H, m), 3.46-3.53 (1H, m), 3.65 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.81 (3H, s), 3.98 (1H, d), 4.27-4.35 (1H, m), 4.57-4.65 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.92 (1H, s), 9.08 (1H, s), 9.44 (2H, s), 10.49 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0823 μΜ 132625-1 - 525 - 200904813 實例 14w: NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.52-0.57 (2H，m)， 0.68-0-74 (2H，m)，0.91-0.95 (2H, m)，0.99-1.04 (2H, m), 1.23 (3H，d)， 1.56-1.61 (2H, m), 1.63-1.68 (2H, m), 2.65-2.73 (1H, m), 2.95-3.03 (1H, m), 3.22 (1H, dd), 3.43-3.53 (1H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.23 (1H, s), 4.56 (1H, s), 6.95 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.33 (2H, s), 10.13 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.208 //M 實例 14x : NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.89-0.96 (2H, m)，
1.00-1.06 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.56-1.61 (2H, m), 1.63-1.67 (2H, m), 2.80 (3H, d), 2.98-3.05 (1H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 3.48 (1H, dd), 3.57-3.66 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.21 (1H, s), 4.56 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.98 (1H, d), 9.33 (2H, s), 10.10 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) ·· 0.63 //M 實例14y:1HNMR(400.13 MHz，DMSO-d6)5 0·89-0.95 (2H，m),1.00-1.05 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.57-1.61 (2H, m), 1.64-1.69 (2H, m), 2.98-3.04 (1H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.29-3.34 (2H, m), 3.44-3.55 (3H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.23 (1H, s), 4.56 (1H, s), 4.83 (1H, t), 6.95 (1H, s), 9.20 (1H, t), 9.35 (2H, s), 10.11 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Ech〇) : 0.152 _ 實例 14z: iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.92-0.95 (2H，m), 0.98-1.07 (2H} m), 1.23 (3H, d), 1.58-1.61 (2H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 2.97-3.03 (1H, m), 3.23 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, d), 3.76-3.85 (4H, m), 3.98 (1H, dd), 4.24 (1H, s), 4.57 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.91 (1H, s), 9.41 (2H, s), 10.49 (1H, s), 11.15 (1H, s). 132625-1 -526· 200904813 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.171
實例14aa: iHNMRGOO.lSMi^DMSO-i^) <5 1.18(3H，d)，1.53-1.61 (2H, m), 1.74-1.79 (2H, m), 3.10-3.19 (2H, m), 3.28-3.36 (4H, m), 3.45 (1H, t), 3.48-3.56 (2H, m), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.10 (1H, s), 4.34 (1H, s), 4.75 (1H, t), 4.85 (1H, t), 6.62 (2H, d), 6.65-6.70 (2H, m), 7.41 (2H, d), 9.11 (2H, s), 9.20 (1H, t), 10.04 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0186 /zM N-[5-[4-(l-環丙基磺醯基環丙基）_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]P比啶-2-基]胺基曱酸苯酯之製備係描述於下文。 N-[5-[4-(l-環丙基磺醯基環丙基)_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4·基】嘧 啶-2-基】吡啶-2-基]胺基甲酸笨酯
於5°C及氮氣下’將氣曱酸苯酯（0 543毫升，4·33毫莫耳） 添加至5-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6-[(3s)_3_甲基嗎福啉_4_ 基 >密。定-2-基风啶-2-胺（1.2克，2.89毫莫耳）與碳酸氫鈉（0.364 克’ 4.33毫莫耳）在二氧陸圜（3〇毫升）中之混合物内。將所 形成之混合物在室溫下攪拌1小時，然後在4(rc下3小時， 及再一次在室溫下過夜。添加另外之氯甲酸苯酯（丨毫升）， 並將混合物在40°C下加熱，直到完成為止。以醋酸乙酯（2〇〇 笔升）稀釋反應混合物，並以水（2 χ 1〇〇毫升）洗滌。使有機 層脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及蒸發，而得粗產物，接著， 使其在矽膠上層析純化’以異己烷中之1〇至8〇%醋酸乙酯 132625-1 - 527- 200904813 溶離，獲得所要之物質與物質之混合物，其中，另外之胺 基甲酸酯基係存在（N-[5-[4-(l-環丙基磺醯基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基胺基f 酸苯酯）。將此物質（1克）使用於後續步驟，無需進一步企 圖純化。 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 536 ; HPLC tR = 2.65 分鐘。 5-[4-(l-環丙基磺醢基環丙基）_6_[(3S)各甲基嗎福啉斗基】嘧啶 -2-基】p比咬-2-胺
於室溫下，將氯化雙（三苯膦）把⑼（118毫克，〇17毫莫耳） 添加至DMF (6毫升）、DME (8毫升）、水（2毫升）及乙醇（1.5 毫升）之混合物中之2-氯基-4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6_ [(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基；]嘧啶（900毫克，2·51毫莫耳）、2_胺基 -5-(4,4,5,5-四甲基_ι，3,2-二氧棚伍圜_2_基）吨咬（83〇毫克，3.77毫 莫耳）及碳酸鈉（5.03毫升’ 1〇·〇6毫莫耳）内。將所形成之混 &物在90 C下授拌18小時，然後以醋酸乙酯（2〇〇毫升）稀釋 反應混合物，並以水（2χ 1〇〇毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥 (Nas SO#)，過慮，及蒸發，而得粗產物。使粗產物於石夕膠上 藉層析純化，以醋酸乙酯中之〇至5%甲醇溶離。將此物質 藉離子乂換層析法，使用scx管柱進一步純化，並使用曱 醇中之7M氨，溶離所要之物質，獲得純所要之物質，為白 132625-1 • 528 - 200904813 色固體（1.2克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 6 0.92-0.95 Du 、H，叫， 1.00-1.04 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.53-1.59 (2H, m), 1.62-1.65 、H，叫， 2.94-3.02 (1H, m), 3.19 (1H, td), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, d), 3.75
Un，d)， 3.96 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.39 (2H, s), 6.50 (1H dx ,u)，6.81 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.89 (1H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 416 ; HPLC tR = 1.81 分鐘。 2-氯基-4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6-[(3S)-3-甲基嗎福 基]哺啶之製備係描述於前文。 N-[5-[4-[l-(4-氟苯基）磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福 外 基]哺啶-2-基 >密啶-2-基]胺基甲酸苯醋之製備係描塊於 文。 Ν-[5-[4-[1·(4·氟苯基)磺醯基環丙基]_6-[(3S)-3-甲基嗎福啦 <基】 嘧啶-2-基]嘧啶-2·基】胺基曱酸苯酯
於5°C及氮氣下’將氯甲酸苯酯（〇_3〇6毫升，2.44毫莫耳） 添加至5-[4-[1-(4-氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉 -4-基]哺咬-2-基]鳴啶-2-胺（765毫克，1.63毫莫耳）與碳酸氫鈉 (2〇5毫克，2.44毫莫耳）在二氧陸園（10毫升）中之混合物内。 將所形成之混合物在室溫下授拌過夜。添加另外之氯甲酸 苯醋（0.2毫升）’並將反應物留置攪拌過夜。以醋酸乙酯（1〇〇 毫升）稀釋反應混合物，以水（2 X 1〇〇毫升）與飽和鹽水溶液 132625-1 -529- 200904813 (50毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（Na2 S04)，過濾、，及蒸發， 而得膠質。將粗製膠質以乙研製，獲得固體，將其藉過 濾收集’及在真空下乾燥，而得所要之物質，為黃色固體 (1.0克）。在此階段下，未施行進一步純化。 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (Μ+Η)+ = 591 ; HPLC tR = 2.61 分鐘。 5-【4-[l-(4-氟苯基）確酿基環丙基】-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基】喷 咬-2-基】0^咬-2-胺
於室溫下，將氣化雙（三苯膦）把（Π) (0.143克，0.20毫莫耳） 添加至DMF (3毫升）、DME (8毫升）、水（2毫升）及乙醇（1.5 毫升）之混合物中之2-氯基-4-[l-(4-氟苯基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基]嘧啶（ι·25克，3.03毫莫耳）、2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜_2-基）11比啶（〇.868克， 3.95毫莫耳）及碳酸鈉（3毫升，6 00毫莫耳）内，並以氮置換 大氣。將混合物在90°C下攪拌5小時，在室溫下留置攪拌過 夜。以醋酸乙酯（200毫升）稀釋反應混合物，以水（2 X 1〇〇毫 升）洗滌’且使有機層脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及蒸發， 而得粗產物。將粗製固體以DCM研製，獲得固體，將其藉 過濾收集，及在真空下乾燥，而得所要之物質，為米黃色 固體（1·1克）。 NMR光譜：1HNMR(400·l3MHz，DMSO-d6)5 1_18(3H，d),1.56- 1.61 (2Η, m), 1.86-1.90 (2H, m), 3.15 (1H, td), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 132625-1 - 530 - 200904813 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.46 (1H, s), 6 69 (m ，s)，7.13 (2H, s), 7.41 (2H, t), 7.80-7.85 (2H, m), 8.65 (2H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 471 ; HPLC tR = 1.94 八拉 . 刀鐘。 咻 '4- 下 2-氯基-4-[l-(4-氟本基）確醢基環丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎、— -4-基]喂啶之製備係描述於前文。 N-[5-[4-[l-(4-氟苯基）續酸基環丙基]_6_[(3S)-3-甲基嗎福株 基]哺°定-2-基]说咬-2-基]胺基甲酸苯醋之製備係描述 文。 f N-[5-丨4-[1·(4-氟苯基）磺醯基環丙基】_6•丨(3S)各甲基嗎福琳4基 嘧啶-2-基]峨啶-2-基】胺基曱酸苯酯
於5°c及氮氣下，將氣甲酸苯酯（0·962毫升，7.67亳莫耳） 添加至5-[4-[1-(4-氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉 -4-基 >密啶_2-基 >比啶-2-胺（900毫克，〗·92毫莫耳）與碳酸氫鈉 (242毫克，2.88毫莫耳）在二氧陸圜（5〇毫升）中之混合物内。 將所形成之混合物在室溫下攪拌3天，添加另外之氯甲酸苯 酯（2毫升），並將反應物於室溫下再攪拌16小時。以醋酸乙 西曰（200毫升）稀釋反應混合物，以水（1〇〇毫升）洗滌，且使有 機層脫水乾燥(Na2S〇4) ’過濾，及蒸發，而得粗產物。將粗 $固體以乙趟研製，獲得㈣，將其藉過漶收集，及在真 二下乾燥，而得所要之物質，為乳黃色固體（9〇〇毫克）。 LCMS 光譜.01/2 (ESI+) (M+H)+ = 591 ; HPLC tR = 2.63 分鐘。 132625-1 -531 - 200904813 5-[4_[l-(4-氟苯基）磺醞基環丙基】_6_[(3S)各甲基嗎福啉_4基】嘧 啶-2-基]吡啶-2-胺
於室溫及氮大氣下’將氣化雙（三苯膦）鈀贝）⑴·143克，〇.2〇 毫莫耳）添加至DMF (3毫升）、DME (8毫升）、水（2毫升）及乙 醇（1.5毫升）之混合物中之（2-氣基-‘[I#-氟苯基）績醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]嘴啶（1 25克，3 〇3毫莫耳）、2_ 胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-U2-二氧硼伍圜_2_基）p比啶（〇.868克， 3.95毫莫耳）及碳酸鈉（3毫升，6 〇〇毫莫耳）内。將所形成之 混合物在90 C下攪拌5小時’然後在室溫下16小時。以醋酸 乙酉曰（200毫升）稀釋反應混合物’以水（2 X 100毫升）洗滌， 且使有機層脫水乾燥（Na；2 SO*)，過濾，及蒸發，而得粗產物。 使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，以異己烧中之2〇至8〇0/〇 醋酸乙酯溶離。將經單離之物質藉離子交換層析法，使用 sex官柱進—步純化’並使用甲醇中之7M氨，自管柱溶離 所要之物質。所要之物質係被單離成白色固體（0.94克）。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.17 (3H，d)， 1-57-1.61 (2H, m)5 1.86-1.89 (2H, m), 3.09-3.17 (1H, m), 3.41-3.49 (1H, m)，3.60 (1H，dd), 3.74 (1H，d), 3.96 (1H, d)，4.11 (1H，d), 4.43 (1H, s)， 6.35-6.41 (3H，m)，6.63 (ih, s)，7.38-7.45 (2H，m)，7.78-7.85 (3H，m), 8.51 (1H，d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 470 ; HPLC tR = 2.06 分鐘。 132625-1 - 532 - 200904813 基]-6-[(3S)-3·甲基嗎福啉 2-氯基-4-[l-(4-氟苯基）石黃醯基環丙 -4-基 >密啶之製備係描述於前文。 斜基環戊基）㈣ N-[5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 -2-基风啶-2-基]胺基曱酸苯酯之製備係描述於下文。 f _福#_4_基Η_(1_f績酿基環戊基㈣咬_2_ 基】峨啶-2-基】胺基甲酸苯酯
f 於5°C及氮氣下，將氣甲酸苯酯（123毫升，9 82毫莫耳） 添加至二氧陸園（50毫升）中之5_[4_[(3S)_3·甲基嗎福啉·小 基]-6-(1-甲磺醯基環戊基 >密啶_2_基H啶_2_胺（1〇25克，2·45毫 莫耳）與碳酸氫鈉（0.309克，3_68毫莫耳）内。將所形成之混 合物在室溫下攪拌3天，然後添加另外之氣曱酸苯酯（2毫 升），並將反應物在35Χ：下留置攪拌3小時。以醋酸乙酯（1〇〇 毫升）稀釋反應混合物，以水(2 χ 100毫升）洗滌，且使有機 層脫水乾燥（Na2 SO# )，過濾，及蒸發，而得粗產物。將粗製 液體以乙醚研製，獲得固體，將其藉過濾收集’及在真空 下乾燥，而得所要之物質，為乳黃色固體（12克）。 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 538 ; HPLC tR = 2.89 分鐘。 5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4·基]-6-(1-甲磺醯基環戊基）嘯啶_2_基i 吡啶-2-胺 132625-1 • 533 - 200904813
於室溫及氮大氣下，將氯化雙（三苯膦）把（II) (0.261克，0.37 Φ莫耳）添加至DMF (6毫升）' DME (8毫升广水（2毫升）及乙 醇（1_5毫升）之混合物中之2•氯基斗[(3S)_3_甲基嗎福啉_4 基]-6-(1-曱磺醯基環戊基）α密啶（2克，5 56毫莫耳）、孓胺基 -5-(4,4,5,5-四甲基二氧硼伍圜·2_基）ρ比啶（1 835克，8·34毫 莫耳）及碳酸鈉水溶液（1U2毫升，2223毫莫耳）内。將所形 成之混合物在9(TC下攪拌18小時。以醋酸乙酯（2〇〇毫升）稀 釋反應混合物，以水（2xl〇〇毫升）洗滌，並使有機層脫水乾 燥（Na2S04)，㈣，及蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟 式石夕膠層析純化，以異己烧中之1〇至觸％醋酸乙酿溶離。 使經單離之物質溶於甲醇中，移除_，及將濾液藉離子 交換層析法，使用scx管柱純化，並使用甲醇中之7M氨， 自管柱溶離所要之產物。所要之物質係被單離成白色固體 (2.2 克）。 " NMR光譜：lH NMR (400.13 MHz，DMS〇_d6)占 122 (讯，办 1-54-1.60 (2H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 2.37-2.46 (2H, m), 2.65-2.78 (2H m), 2.90 (3H, s), 3.18 (1H, dd), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.75 (1H d)5 3.97 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.39 (2H, s), 6.50 (1H, d), 6.75 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.92 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 418 ; =2 % 分鐘。 2-氯基冰[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基甲磺醯基環戊基）嘧 132625-1 -534- 200904813 σ疋之製備係描述於前文。 N-[5-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲於納w
«職基環占L -2-基]嘧啶-2-基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於 -2- N仰柳)_3_甲基嗎福* _4_基】_6_(1_甲續酿基環:^㈣唆 基】嘧啶-2-基]胺基甲酸苯酯
於5°C及氮氣下，將氣甲酸苯酯（0.315毫升，2 51毫莫耳） 添加至二氧陸圜（20毫升）中之5-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4. 基]-6-(1-曱磺醯基環戊基）鳴啶-2-基]嘲啶_2_胺（7〇〇毫克，i 67 毫莫耳）、碳酸氫鈉（211毫克，2.51毫莫耳）内。將所形成之 混合物在室溫下攪拌48小時。以醋酸乙酯（100毫升）稀釋反 應混合物，並以水（2 X 1〇〇毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥 (Na〗 SO#) ’過遽’及蒸發，而得粗產物，將其以乙醚研製， 而得所要之物質，為黃色固體（790毫克）。
LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 539 ; HPLC tR = 2.52 分鐘。 5-[4-[(3S)-3·甲基嗎福啉_4·基1-6-(1-甲磺醯基環戊基）嘧啶-2-基I 嘧啶-2-胺
於室溫下’將氯化雙（三苯膦）|巴（II) (0.261克，〇·37毫莫耳） 添加至DMF (6毫升）、DME (8毫升）、水（2毫升）及乙醇（1.5 132625-1 - 535 · 200904813
毫升）之混合物中之2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(卜甲 磺醯基環戊基）鳴啶（2克，5.56毫莫耳）、5-(4,4,5,5-四甲基]，3,2-二氧硼伍圜-2-基）_嘧啶_2-基胺（ι·843克，8.34毫莫耳）及礙酸 納水溶液（11.12毫升，22.23毫莫耳）内。將所形成之混合物 在90°C及氮大氣下攪拌18小時。以醋酸乙酯（2〇〇毫升）稀釋 反應混合物，並以水（2 X 1〇〇毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥 (NadO4) ’過濾’及蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式 矽膠層析純化，溶離梯度液為醋酸乙酯中之〇至3〇/〇甲醇。 將經單離之物質以乙醚與異己烷之混合物研製，及過渡， 而得所要之物質，為乳黃色固體（2.0克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6)占 1.22 (3H d) 1 53 1.60 (2H, m), 1.76-1.83 (2H, m), 2.37-2.47 (2H, m), 2.64-2.76 (2H m) 2.91 (3H，s)，3.15-3.23 (1H, m)，3.49 (1H, td)，3·63 (1H，dd)，3.75 (1H ❾ 3.96 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7 14 , ’ S), 9 〇9 (1H, s)
LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 419 ; HPLC tR = i 83 八 A • 刀鐘。
2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺酿 啶之製備係描述於前文。 N-[5-[4-(l-環丙基磺醯基環丙基）_6-[(3S)-3-甲基嗎福林 痛啶-2-基]嘧啶_2_基]胺基曱酸苯酯之製備係描述於下4基] N-[5-[4-(l-環丙基磺醯基環丙基）-6-[(3S)-3-曱基嗎想u ° n饰啉味基 啶-2-基]嚷啶_2_基】胺基甲酸苯酯 J边 132625-1 -536 - 200904813
將氯曱酸苯酯（0.976毫升，7.78毫莫耳）逐滴添加至已於氮 氣下冷卻至10°C之二氧陸圜（30毫升）中之孓[4_(1_環丙基磺醯 基丙基）6 [(3S)-3-甲基嗎福p林_4-基]。密。定_2_基]嗔咬_2_胺（2 16 克，5.19毫莫耳）、碳酸氫納（〇_654克，7.78毫莫耳）内。將所 形成之混合物在室溫下攪拌48小時。以醋酸乙酯（15〇毫升） 稀釋反應混合物，並以水（150毫升，接著125毫升）洗滌。使 有機層脫水乾燥（Naz SO#) ’過濾，及蒸發，而得粗產物，將 其藉由以乙醚研製而純化，獲得所要之物質，為黃色固體 (2.5 克）。 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 537 ; HpLC tR = 2 % 分鐘。 5-【4-(1-環丙基磺醯基環丙墓）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4基】嘧啶 -2-基】嘴咬-2-胺
於至溫下’將氯化雙（三苯膦）把（n) (0·381克，〇.54毫莫耳） 添加至DMF(18毫升）、DME(8毫升）、水（2毫升）及乙醇（15 耄升）之混合物中之2-氯基-4-(1-環丙基磺醯基環丙基>6_ [(3s)-3_甲基嗎福啉_4_基]嘧啶卩9克，g 1〇毫莫耳）、5_(4,4,5,5· 四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2-基）_嘧啶·2-基胺（2.69克，12.16毫莫 耳）及碳酸鈉水溶液（4毫升，8_00毫莫耳）内。將所形成之混 132625-1 -537- 200904813 合物在90°C及氮大氣下攪拌18小時。以醋酸乙酯（2〇〇毫升） 稀釋反應混合物，並以水（2xl00毫升）洗滌。使有機層脫水 乾煉（NazSO4)，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急 驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為醋酸乙酯中之〇至7%曱 醇。將經單離之物質藉離子交換層析法，使用scx管柱進 一步純化，以曱醇，接著以甲醇中之7河氨溶離，而得所要 之物質，為白色固體（2.16克）。 NMR光譜：4 NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) <5 0.90-0.94 (2H，m), 0.99-1.04 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.54-1.58 (2H, m), 1.60-1.65 (2H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 3.16-3.23 (1H, m), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.18 (1H, s), 4.50 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.16 (2H, s), 9.05 (2H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 417 ; HPLC tR = 1·70 分鐘。 2-氣基-4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6_[(3扑3_曱基嗎福啉_4_ 基]°密啶之製備係描述於前文。 實例15 : 3-環丙基-1_[4·[4·[1·(2-羥乙基磺醯基）環丙基]_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]唆啶_2_基】苯基】脲
於室溫及氮氣下，將氯化雙（三苯膦你⑼（6.84毫克， 0.00975毫莫耳）添加至溶劑混合物（18% DMF，82% DME :水： 乙醇之7:3:2混合物）中之叩必氣基_6_[(3Sy3_曱基嗎福啉_4_ 基]'^咬-4-基]環丙基μ黃醯基乙氧基三（丙_2_基）石夕烷（0101 132625-1 • 538 - 200904813 克，0·19毫莫耳）、丨_環丙基各(4-(4,4,5,5-四甲基-丨二^二氧硼伍 圜-2-基）笨基)脲（0.088克，0.29毫莫耳）及碳酸鈉（〇 487毫升， 0.97毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在8〇°c下授拌17小時。 移除溶劑，並使殘留物於DCM與水之間作分液處理。使有 機層脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾’及將氟化四丁基録（0 975毫升， 0_97毫莫耳）添加至濾液中’並擾拌2小時。將混合物以水 洗蘇’使有機層在真空中濃縮，及藉預備之HPLC純化，使 用水（含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑， 而得所要之物質，為白色固體（0.057克）。 NMR光譜：iH nmR (400 MHz，DMS〇_d6)占 〇41〇44 (2H，m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 1.53-1.56 (2H, m), 1.65-1.66 (2H, m), 2.55-2.59 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, td), 3.56-3.52 (1H, td), 3.62-3.66 (3H, m), 3.75-3.78 (1H, d), 3.88-3.89 (2H, m), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.56 (1H, bs), 5.03 (1H, bs), 6.45-6.46 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, d), 8.20-8.22 (2H, d), 8.56 (1H, s). LCMS 光譜：W (ES+) (M+H)+ = 502 ; HPLC tR = 1_86 分鐘。 mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00154 _ 物係以類似方式，使用適當二羥基硼烷酯製成。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 15a 〇H 〇=i2AaNxNj Η Η 3-乙基-1-[4-[4-[1-(2-羥乙 基磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4-基] 嘧啶-2-基]苯基]脲 490 1.82 132625-1 - 539 - 200904813 實例 15a : 1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ΐ·〇5_ι·〇9 (3H，t)，1.23-1.24 (3H, d), 1.53-1.56 (2H, m), 1.64-1.67 (2H, m), 3.10-3.17 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, td), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.66 (3H, m), 3.75-3.78 (1H, d), 3.87-3.91 (2H, t), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.19-4.22 (1H, d), 4.55 (1H, bs), 5.03 (1H, bs), 6.17-6.20 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, q)5 8.19-8.21 (2H, q), 8.68 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000591 //M f 2-[l-[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林_4_基]哺咬_4_基]環丙基]石黃 醯基乙氧基三（丙-2-基）石夕烷之製備係描述於下文。 2-[1-[2·氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉基】嘧啶·4_基】環丙基]磺醯 基乙氧基三（丙-2-基）矽烷
CI 於室溫下，將50% ν/ν氫氧化鈉水溶液（35毫升，5 2〇毫莫 耳）添加至甲苯（1〇〇毫升）中之2_[[2_氯基_6 [(3S)各甲基嗎福啉 4基]嘧。疋冰基]甲嶒醯基]乙氧基三（丙_2_基）石夕烷（256克，5·2〇 宅莫耳）、1，2-雙溴乙烷（1.345毫升，1561毫莫耳）及四丁基溴 化鉍（0.168克，〇_52耄莫耳）内。將所形成之漿液在6〇。〇下攪 拌3小時以水稀釋反應混合物，並㈣以甲苯與匪 萃取。合併有機層，脫水乾燥轉⑹，過據，及蒸發，而 得粗產物。使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，以觀中之 〇至1〇%醋酸乙醋溶離，而得所要之物質，為無色油，其係 在靜置時固化（0.3〇4克）。 132625-2 -540- 200904813 NMR 光譜：！111^411(400 題2,0(：13)6 1.01-1.11(2111，111)，1.30-1.32 (3H, d), 1.47-1.50 (2H, q), 1.77-1.80 (2H, q), 3.24-3.31 (1H, td), 3.40-3.44 (2H, t), 3.48-3.55 (1H, td), 3.64-3.68 (1H, td), 3.75-3.78 (1H, d), 3.97-4.01 (2H, m), 4.10-4.14 (2H, t), 4.32 (1H, bs), 6.86 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 518 ; HPLC tR = 3.86 分鐘。 2-[[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基】嘴咬-4-基】甲確醯基]乙氧 基三（丙·2_基）矽烷
於室溫下，將2-[[2-氯基-6-[(3S)-3-曱基菲二酚-4-基]嘧啶-4-基]曱磺醯基]乙醇（4.21克，12.53毫莫耳）添加至DMF中之氣 化三異丙基矽烷（3_22毫升，15.03毫莫耳）與咪唑（2.046克， 30.06毫莫耳）内。將所形成之溶液在室溫及氮大氣下攪拌過 夜。於真空中移除DMF，並添加醋酸乙酯。藉過濾移除固 體，且在真空中濃縮濾液，及藉急驟式矽膠層析純化，以 DCM中之〇至4%甲醇溶離。使經單離之物質於石夕膠上藉層 析再一次純化，以DCM中之0-10%醋酸乙酯溶離，而得所要 之物質，為透明膠質（4.15克）。 1.29 (3H, d), 3.20-3.28 (1H, td), 3.37-3.40 (2H, m)5 3.45-3.52 (1H, td), 3.61-3.65 (1H, dd), 3.71-3.74 (1H, d), 3.93-4.04 (2H, m), 4.15-4.18 (2H, t), 4.28 (3H, s), 6.50 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 492 ; HPLC tR = 3.72 分鐘。 132625-2 -541 - 200904813 2-[[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基】禮咬-4-基】甲磺酿基]乙醇
將過氧化氫之溶液（30%水溶液，0.225毫升，7.29毫莫耳） 添加至2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_基]_6-[2-(氧陸圜-2-基氧 基）乙基磺醯基甲基]嘧啶（0.H1克，0.36毫莫耳）、鎢酸鈉二 水合物（2_4毫克’ 0.0073毫莫耳）在水（〇·2毫升）與丨，4_二氧陸圜 (1.4毫升）中之2N硫酸（〇_〇11毫升）及曱醇（1·4毫升）内之經攪 拌溶液中’並將反應物在55〇C下攪拌4小時。添加水（5〇毫 升），並使反應物冷卻。添加10%偏亞硫酸氫鈉水溶液，且 以DCM萃取混合物。使有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，過濾， 及在真空中濃縮’而得所要之物質，為不透明油（〇 198克）。 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 336 ; HPLC tR = 1.18 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基】·6_[2_(氧陸圓_2_基氧基）乙基 確醯基甲基】峨咬
於室溫下，將DIPEA (0.211克’ 1.63毫莫耳）逐滴添加至乙 腈中之2-氣基-4-(碘基曱基）冬[(3S)_3-曱基嗎福啉斗基]嘧啶 (0.231克’ 0.65耄莫耳）與2-(四氫-2H-p底喃-2-基氧基）乙硫醇 (0.133克’ 0.82毫莫耳）内。將所形成之溶液在室溫下授拌丄 小時。移除溶劑，並使殘留物於DCM與水之間作分液處理。 使有機層脫水乾燥（MgSOJ，過濾，及蒸發，而得粗產物。 使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，以DCM中之〇至2%甲醇 132625-2 -542 · 200904813 溶離’而得所要之物質，為無色油（0.H1克）。 NMR 光譜：1 η NMR (400 MHz, CDC13 ) <5 1.24-1.26 (3H，d)，1.40-1.55 (4H, m), 1.60-1.67 (1H, m), 1.69-1.77 (1H, m)5 2.68-2.71 (2H, t), 3.17-3.24 (1H, td), 3.41-3.47 (2H, m), 3.50-3.58 (1H, m), 3.59 (2H, s), 3.62-3.63 (1H, d), 3.69-3.72 (1H, d), 3.76-3.86 (2H, m), 3.91-3.95 (1H, dd), 3.97 (1H, bs), 4.25 (1H, bs), 4.52-4.54 (1H, t), 6.44 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 386 ; HPLC tR = 2_11 分鐘。 2-氣基-4-(破基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]°密。定之製備 係描述於前文 實例16 : 1-【4-[4-[1-(2-羥乙基磺醯基)環丙基】_6-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4·基】嘧啶_2-基】苯基】-3-甲脲 0 < »* »1
將曱胺（0.542毫升，1_〇8毫莫耳）添加至DMF (3毫升）中之 (S)-4-(4-( 1-(2-羥乙基磺醯基）環丙基）-6-(3-甲基嗎福啉基）α密咬 -2-基）苯基胺基甲酸苯酯（0.117克，0.22毫莫耳）與三乙胺 (0.091毫升’ 0.65毫莫耳）内，並將溶液於室溫下攪拌5分鐘。 使粗產物藉預備之HPLC純化’使用水（含有1% ΝΗ3)與MeCN 之漸降極性混合物作為溶離劑’而得所要之物質，為白色 固體（0.08克）。 NMR光譜：iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.22-1.24 (3H, d), 1.53-1.56 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 2.66-2.67 (3H, d), 3.16-3.24 (1H, td), 3.45-3.51 (1H, td), 3.61-3.67 (3H, m), 3.75-3.78 (1H, d), 3.86-3.91 (2H, q), 132625-2 •543 - 200904813 3.96-3.99 (1Η? 420.423 (lH, d), 4.56 (1Η, bs), 5.06-5.09 (1H, t), 6·〇8-6·η (1¾ q), 6.77 (1H，s)，7.50-7.52 (2H，d), 8.18-8.21 (2H，d), 8.79 (1H, s).
LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 476 ; HPLC tR = 1.69 分鐘。 mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00142 /zM 下列化合物係以類似方式，使用適當胺，製自N-[4-[4-[l-(2-羥乙基磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基] 苯基]胺基甲酸苯酯。 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 16a 〔λ 3_環丁基-1·[4_[4-[1-(2_經 乙基磺醯基）環丙基]-6-[(3S)_3 -曱基嗎福口林-4~ 基]嘴啶-2-基]苯基]脲 516 2.11 16b 〔工 -〜人广 Η Η 3-(2-經乙基）-1-[4-[4-[1_ (2-羥乙基磺醯基）環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福 P林-4-基]π密σ定-2-基]苯 基]脲 506 1.59 16c 〔λ Η Η Η4-[4-[1-(2-羥乙基 基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲 基嗎福'•林-4-基]。密咬-2-基]苯基]-3-(1，2,4-ρ塞二 唑-5-基）脲 546 1.24 16d Η Η 1-[4-[4-[1-(2-羥乙基磺醯 基）¾ 丙基]-6-[(3S)-3-甲 基嗎福11林-4-基]喷嚷_2_ 基]苯基]-3-(1-曱基p比σ坐 -4-基)脲 542 1.79 132625-2 -544 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 時間 (分鐘） 16e 〔:X, -〜〇s.Ax 义/ Η H 3-[4-[4-[ 1-(2-羥乙基磺醯 基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲 基嗎福淋-4-基]。密啶-2-基]苯基]-1-丙基月尿 504 ~~--^ 1.99 16f Cx OO OH W〜S^义h/ 1-[4-[4-[1-(2-經乙基績酸 基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲 基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羥丙基） 脲 520 16g Η H 3-(2-氰基乙基）-l-[4-[4-[1-(2-羥乙基磺醯基）環 丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯 基傳 515 1.77 16h 0, h。〜s^\^n/:7n Η H 1-[4-[4-[1-(2-經乙基續醯 基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲 基嗎福淋-4-基]喷啶-2-基]苯基]-3-(lH-咪唑-2- 基甲基)脲 542 1.64 16i Cx, 〇_.。 H。〜 1-[4-[4-[1-(2-經乙基石黃酿 基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱 基嗎福p林-4-基]嘴咬-2-基]苯基]-3-[1-(經曱基） 環丙基]脲 532 1.66 實例 16a:丨 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (M.23-1.24 (3H，d), 1.53-1.69 (7H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 3.17-3.24 (1H, td), 3.45-3.52 (1H, td), 3.63-3.66 (3H, m), 3.75-3.78 (1H, d), 3.86-3.91 (2H, m), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.22 (1H, d), 4.56 (1H, bs), 5.01-5.04 (1H, t), 6.46-6.48 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d), 8.57 (1H, s). 132625-2 •545 - 200904813 mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.0101 //Μ 實例 16b: iHNMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 1.23-1.24 (3H，d)，1.53-1.56 (2H, m), 1.64-1.67 (2H, m), 3.16-3.24 (3H, m), 3.45-3.52 (3H, m), 3.62-
3.66 (3H，m)，3.75_3.78 (1H, d), 3.87-3.91 PH, q), 3.96-3.99 (1H, dd)， 4.19-4.23 (1H, d), 4.56 (1H, bs), 4.72-4.75 (1H, t), 5.01-5.04 (1H, t), 6.25-6.27 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48-7.51 (2H, d), 8.20-8.22 (2H, d), 8.81 (1H, s). mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.00577 //M 實例16c: 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) 5 1.24-1.26 (3H，d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.66-1.68 (2H, m), 3.19-3.26 (1H, td), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-
3.67 (3H, m), 3.77-3.79 (1H, d), 3.88-3.93 (2H, m), 3.97-4.01 (1H, dd), 4.22-4.24 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 5.02-5.05 (1H, t), 6.83 (1H, s), 7.62-7.65 (2H, d), 8.31-8.33 (2H, d), 8.38 (1H, s), 9.43 (1H, s), 11.37 (1H, bs). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0016 //M 實例 16d: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1.23-1.25 (3H, d)，1.54-1.57 (2H, m), 1.65-1.67 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, td), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62- 3.67 (3H, m), 3.76-3.79 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.87-3.92 (2H, m), 3.97-4.00 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.56 (1H, bs), 5.02-5.05 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.39-7.40 (1H, s), 7.54-7.56 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.23-8.25 (2H, d), 8.39 (1H, s), 8.84 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00364 /iM 實例 16e : iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.91 (3H，t), 1.23-1.25 (3H, d), 1.42-1.51 (2H, m), 1.53-1.56 (2H, m), 1.64-1.67 (2H, m), 3.05-3.09 (2H, q), 3.17-3.25 (1H, td), 3.46-3.52 (1H, td), 3.62-3.66 (3H, m), 3.75-3.78 (1H, d), 3.87-3.91 (2H, q), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.56 (1H, 132625-2 •546- 200904813 bs), 5.01-5.04 (1H, t), 6.19-6.22 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19- 8.21 (2H, d), 8.65 (1H, s) 實例 16f: iHNMRGOO MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (3H，d), 1.53-1.57 (2H, m)5 1.59-1.62 (2H, t), 1.64-1.67 (2H, m), 3.15-3.24 (3H, m), 3.46-3.50 (3H, m), 3.63-3.66 (3H, m), 3.75-3.78 (1H, d), 3.87-3.91 (2H, q), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.19-4.23 (1H, d), 4.47-4.49 (1H, t), 4.55 (1H, bs), 5.01-5.04 (1H, t), 6.20-6.23 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d), 8.72 (1H, s). 實例 16g: iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (3H, d), 1.54-1.56 (2H, m), 1.65-1.67 (2H, m), 2.69-2.72 (2H, t), 3.17-3.25 (1H, td), 3.35-3.40 (2H, q), 3.46-3.52 (1H, td), 3.62-3.66 (3H, m), 3.75-3.78 (1H, d), 3.87-3.91 (2H, q), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d)5 4.56 (1H, bs), 5.01-5.04 (1H, t), 6.52-6.55 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.51-7.53 (2H, d), 8.21-8.23 (2H, d), 8.93 (1H, s). 實例 16h: iHNMRGOO MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (3H，d), 1.54-1.56 (2H, m), 1.64-1.67 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, td), 3.46-3.52 (1H, td), 3.62-3.66 (3H, m), 3.75-3.78 (1H, d), 3.87-3.91 (2H, q), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20- 4.23 (1H, d), 4.32-4.34 (2H, d), 4.56 (1H, bs), 5.01-5.04 (1H, t), 6.62-6.64 (1H, t), 6.78 (1H, s), 6.93-6.96 (2H, bs), 7.51-7.53 (2H, d), 8.21-8.23 (2H, d), 8.94 (1H, s), 11.84 (1H, s). 實例 16i: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0.64-0.67 (2H, m), 0.70-0.73 (2H, m), 1.23-1.24 (3H, d), 1.53-1.56 (2H, m), 1.64-1.67 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, td), 3.44-3.52 (3H, m), 3.62-3.66 (3H, m), 3.75-3.78 (1H, d), 3.87-3.91 (2H, q), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.19-4.23 (1H, d), 4.55 (1H, bs), 4.84 (1H, bs), 132625-2 • 547 · 200904813 5.01-5.04 (1H, t), 6.58 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, d), 8.2〇.8.22 (2H, d), 8.68 (1H, s). ’ 叫叫-叫經乙基續醯基）環@基]娜s)_3_甲基冑福淋斗 基]唯啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文。 Ν-[4_【4·[1_(2-羥乙基磺醯基）環丙基】_6_[(38)_3_甲基嗎福啉冬基】 鳴咬-2-基】苯基]胺基甲酸苯酯
將氯甲酸苯酯（0.043毫升，〇·34毫莫耳）添加至二氧陸圜 (20毫升）中之2-[1-[2-(4-胺基苯基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉·4基] 嘧啶-4-基]環丙基]磺醯基乙醇（(U44克，0.34毫莫耳）與碳酸 氫鈉（0.〇43克，0.52毫莫耳）内’並將所形成之漿液於室溫下 攪拌過夜。使反應混合物於DCM與水之間作分液處理。使 有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空中濃縮。使粗產 物藉急驟式矽膠層析純化，以DCM中之0至40%醋酸乙醋溶 離，而得所要之物質，為米黃色固體（0.117克）。 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 539 ; HPLC tR = 2.50 分鐘。 2-[l-[2-(4-胺基苯基)-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]喊咬_4_基】環丙 基】績醯基乙醇
將氣化雙（三苯膦）妃（II) (〇_〇12克，0_02毫莫耳）添加至溶劑 132625-2 • 548 - 200904813 之混合物（18% DMF，82% DME :水：乙醇之7:3:2混合物）中 之2-[[2-氯基-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]嘧啶_4_基]甲磺醯基]乙 氧基三（丙-2-基）石夕烷（0.178克，〇%毫莫耳）、4_(4,4,5,5_四曱基 -1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯胺（〇113克，〇52毫莫耳）及碳酸鈉 水溶液（0.859毫升，U2毫莫耳）内，將所形成之溶液在8(rc 下攪拌4小時，移除溶劑，並使殘留物於DCM與水之間作 分液處理。分離有機層，且添加氟化四丁基銨（1718毫升， 1.72耄莫耳）。將反應物攪拌數小時，然後添加另外之氟化 四丁基銨（2毫升），並將反應物攪拌2天。將混合物以飽和 氯化銨水溶液洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空中 濃縮，而得所要之物質，使用之而無需進一步純化。 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 419 ; HPLC tR = 1.83 分鐘。 實例17 : 1-[4-[4-[1·(5-氟基吡啶：基)續醯基環丙基】_6_[(3S)_3_甲 基嗎福琳·4-基]嘧啶_2_基]苯基】-3-(2-羥乙基)脲 Π
於N-[4-[4-[l-(5-氣基吡啶-3-基）續醯基環丙基]_6_[(3S)_3甲基 嗎福”林-4-基辣啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（14〇毫克，〇 24毫 莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内，添加三乙胺（0.099毫升， 0.71毫莫耳），接著為乙醇胺（?2毫克，119毫莫耳），並將反 應物在50 C下加熱2小時。使粗產物藉預備之hplc純化， 使用水（含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離 劑’而得所要之物質’為白色固體（55毫克）。 132625-2 -549* 200904813 NMR 光譜：ιΗ 丽尺（4〇〇132 臟2，DMS〇d6)占 12〇 (3H,句, 1.64-1.67 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 3.15-3.20 (3H, m), 3.44-3.49 (2H, m), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.50 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.29 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.74 (2H, d), 8.18-8.21 (1H, m), 8.81 (2H, d), 8.95 (1H, d)
LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 557 ; HpLC tR = } 82 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00116 //M 下列化合物係以類似方式’使用適當胺，製自n_[4_[4 [1_(5_ 氟基I1比D定-3-基）石黃醯基環丙基]_6_[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基]«密 啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯。 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 17a 。〜人」 Η Η 3-乙基-1-[4-[4-[1-(5-氟 基吡啶-3-基）磺醯基 環丙基]-6-[(3S)-3-曱基 嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲 541 1.78 17b Η Η 1-[4-[4-[1-(5-說基 p比。定 -3-基）磺醯基環丙基]_ 6-[(3S)-3-曱基嗎福淋 -4-基]鳴啶-2-基]苯基]-3-曱脲 527 1.99 17c Λ 。·’叉， Η Η 3-環丙基-l-[4-[4-[l-(5-氟基吡啶-3-基）確醯 基環丙基]-6-[(3S)-3-甲 基嗎福淋-4-基]η密π定 _2_基]苯基]脲 553 2.13 實例 17a : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.07 (3H，t)，1.20 (3H， d), 1.64-1.67 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 3.09-3.21 (3H, m), 3.47 (1H, dt), 132625-2 -550- 200904813 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.50 (1H, s), 6.19 (1H, t), 6.70 (1H? 7 38 (2H, d), 7.74 (2H, d), 8.18-8.19 (1H, m), 8.20- 8.21 (1H, m), 8.68 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.95 (1H, d). mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.000942 實例 17b :】HNMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.20 (3H, d)，1.64-1.67 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.14-3.21 (1H, m), 3.47 (1H, dt), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.50 (1H, s), 6.09-6.12 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.74 (2H, d), 8.18-8.22 (1H, m), 8.79 (2H, d), 8.94 (1H, d).
mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.000584 //M 實例 17c : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.44 (2H, m),
0.60-0.67 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.65-1.66 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 3.15-3.21 (2H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.61 (1H, d)5 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.50 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.74 (2H, d), 8.18-8.22 (1H, m), 8.69 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.95 (1H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00179 //M N-[4-[4-[l-(5-氟基吡啶-3-基）績醯基環丙基]_6_[(3s)_3_甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯之製備係描述於下 N-[4-[4-[l-(5-氟基p比咬-3-基）績酿基環丙基】-6-[(3S)-3-甲基嗎$ 啉-4-基】嘧啶-2-基I苯基I胺基甲酸苯酯
132625-2 -551 - 200904813 於4_[4-[1-(5-氟基吡啶-3-基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎 福啉斗基]哺啶基]苯胺（22〇毫克，Ο·#毫莫耳）在丨，4二氧陸 圜（5耄升）中之溶液内，添加碳酸氫納（59毫克，ο.%毫莫耳） 與氣曱酸苯酯（0.059毫升，0.47毫莫耳），並將反應物於室溫 下攪拌2小時。以DCM (10毫升）稀釋反應混合物，且以水（1〇 毫升）洗條’使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發。 將粗製固體以乙醚研製，獲得固體，將其藉過濾收集，及 在真空下乾燥，而得所要之產物，為白色固體（28〇毫克）。 NMR 光譜：11^]^0\仅（400.132 1\〇2,0]^80-(16)5 1.21(311，£1),1.65- 1.69 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 3.15-3.22 (1H, m), 3.44-3.52 (1H, m), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.51 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.24-7.27 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.53 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.20-8.23 (1H, m), 8.81 (1H, s), 8.94 (1H, d), 10.40 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 590 ; HPLC tR = 2.96 分鐘。 4-[4-[l-(5-氟基p比咬-3-基）績醢基環丙基j_6_[(3S)_3甲基嗎福淋 -4-基】嘧啶-2-基】苯胺
於2-氯基-4-[l-(5-氟基p比唆-3-基）績醯基環丙基]_6_[(3S)-3-曱 基嗎福啉-4-基]嘧啶（700毫克，1.70毫莫耳）在DMF (〇 48毫 升）、DME (9.33毫升）、水（4.0毫升）及乙醇（2.67毫升）中之溶 液内，添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯胺（483亳 克，2.2毫莫耳）、碳酸鈉（2.5毫升，5.09毫莫耳）及二氣雙（三 132625-2 -552- 200904813 本膦）把（II) (59.5毫克，0.08毫莫耳），並將此懸浮液在μι下 加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，以醋酸乙§旨（1〇毫 升）稀釋，並以水（2 X 10毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥 (MgS〇4 )，過濾，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為異己烧中之5至60〇/〇醋酸乙g旨，而得所要之物 質，為乳黃色固體（160毫克）。 NMR 光譜：1HNMR(400·132MHZ，DMSO-d6)5 1.19(3H，d)，1.61- 1.65 (2H, m), 1.96-2.00 (2H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3 60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.46 (1H, s), 5.53 (2H, s), 6.49 (2H, d), 6.60 (1H, s), 7.57 (2H, d), 8.16-8.20 (1H, m), 8.80-8.80 (1H, m), 8.93 (1H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 470 ; HPLC tR = 2.30 分鐘。 2-氣基-4-[l-(5-氟基吡啶-3-基）確醯基環丙基】_6_[(3S)_3_甲基嗎 福淋-4·基]鳴咬
使2-氯基-4-[(5-氟基吡啶-3-基）績醯基甲基]_6_[(3S)_3_甲基嗎 福啉-4-基]嘴啶（950毫克，2.40毫莫耳）溶於曱苯（15毫升）中， 並添加10N氫氧化鈉溶液(2_45亳升，24.5毫莫耳），接著為1 2. 二溴乙烷（0.42毫升，4.91毫莫耳）。將反應物在6(rc下攪拌3 小時。使反應混合物蒸發至乾涸，再溶於醋酸乙酯（2〇〇毫 升）中，並相繼以水(200毫升）與飽和鹽水溶液（1〇〇毫升）洗 滌。使有機層脫水乾餘（MgS〇4 )，過渡，及蒸發，而得粗產 132625-2 - 553 - 200904813 物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM 中之0至50%醋酸乙酯，而得所要之產物，為白色固體（7〇〇 毫克）。 NMR 光譜：11^厘11(400.132 1^2,01^0-(16)(5 1.17(311，句，1.61-1.63 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 3.16 (1H, dt), 3.40 (1H, dt), 3.55 (1H, dd), 3.70 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.00 (1H, s), 4.33 (1H, s), 6.78 (1H, s), 8.21 (1H, dt), 8.79 (1H, t), 8.96 (1H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ 413, HPLC tR = 2·14 分鐘 2-氣基·4-[(5-氟基吡啶-3-基）確醯基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基】嘧啶
將3-氣基過氧苯曱酸（2.107克，9.16毫莫耳）分次添加至 DCM (18.32毫升）中之2-氣基-4·[(5-氟基吡啶-3-基）硫基曱 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]鳴啶（1.3克，3.66毫莫耳）内，並 將反應物於室溫下攪拌2小時。將反應混合物以飽和碳酸氫 鈉水溶液（50毫升）洗滌，且使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過 濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純 化，溶離梯度液為DCM中之0至60°/。醋酸乙酯，而得所要之 物質，為白色固體（0.940克）。 NMR 光譜：1：«函11(400.132]^1^，01^0-(!6)5 1.19(3氏（1)，3.16-3.23 (1H, m), 3.44 (1H, dt), 3.59 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 3.97 (1H, s), 4.22 (1H, s), 4.84 (2H, s), 6.84 (1H, s), 8.21 (1H, dt), 8.80 (1H, t), 132625-2 • 554- 200904813 8.99 (1H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ 387, HPLC tR = 1_86 分鐘 2-氣基-4-[5-氟基吡啶-3-基）硫基甲基】-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉·4_ 基】嘧啶
/. 於室溫下’將氫氧化鉀（1·235克，22.01毫莫耳）添加至乙 醇（27_5毫升）中之二曱胺基曱烷二硫代酸（5_氟基吡啶_3_基） 醋（1.19克，5.50毫莫耳）内。將所形成之溶液在65°c下加熱4 小時。使反應物冷卻，並添加2_氯基_4•(破基甲基）_6_[(3S)_3_ 曱基嗎福啉-4-基]嘧啶（2.72克，7.70毫莫耳）。然後，將反應 品合物於至溫下搜拌4小時。添加水（5〇毫升），並將反應混 合物以DCM (2 X 100毫升）萃取。使合併之有機物質脫水乾 (MgS〇4 )，過濾、，及濃縮，而得粗產物。使粗產物藉急驟 式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之〇至5〇%醋酸乙 酯，而得所要之物質，為白色蠟狀固體（15克）。 NMR光譜：4刪11(4〇〇.132河电0^^0-(16)5 1.14(311，〇1),3.11-3.18 (1H, m), 3.37-3.44 (1H, m), 3.56 (1H, dd), 3.70 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 3.95 (1H, s)，4.21 (3H，多重峰），6 81 (1H, s), 7 89 (1H，叫，8 4〇 8 42 (2H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (m+h)+ 355, HPLC tR = 2.12 分鐘 代酸(5-氟基吡啶-3-基）g旨
二甲胺基甲烷二硫 132625-2 -555 · 200904813 於〇C及氮大氣下’將3-溴基-5-氟基？比。定（2.26克，12.84毫 莫耳）分次添加至異丙基氯化鎂-氣化鋰錯合物（14%，在THp 中’ 13.32毫升’ 12.84毫莫耳）中’歷經2分鐘期間。使所形 成之;谷液溫熱至室溫，歷經2小時期間，然後冷卻至， 並添加DCM (12.84耄升）中之二硫化四甲基甲硫碳醯胺（3 〇9 克’ 12.84毫莫耳）。使反應物溫熱至室溫，並攪拌3小時。 將反應物倒入飽和氣化錄水溶液（5〇毫升）中，且以dcm (2 X 100毫升）萃取水層。使合併之有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過 濾’及在真空中濃縮。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為DCM中之0至60%醋酸乙酯，而得所要之物 質’為乳黃色蠟狀固體（1.69克）。 NMR 光讀：1h NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 3.48 (3H，s), 3.52 (3H, s), 7.89 (1H, ddd), 8.41 (1H, t), 8.71 (1H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ 217, HPLC tR = 1.80 分鐘 2-氣基-4-(姨基曱基）_6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶之製備 係描述於前文。 實例18 : 1-[4-[4-(1-第三-丁基磺酿基環丙基)_6_[(3S)各甲基嗎福 淋_4_基]，啶冬基]苯基】各環丙基脲
將裱丙基胺（57毫克，1.0毫莫耳）添加至DMF (1毫升）中之 N-[4-[4-(l-第三_丁基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3甲基嗎福啉基] 嘧啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯（12〇毫克，〇22毫莫耳）與三乙 132625-2 - 556 - 200904813 胺（0·20毫升’ 1.4毫莫耳）内。使反應混合物在室溫下靜置4 天。使粗產物藉預備之HPLC純化，使用水（含有1%氨）與乙 腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得所要之物質，為無 色固體（63毫克）。 NMR 光譜：1h NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.21-1.27 (12H, m), 1.47-1.53 (1H, m), 1.62-1.69 (3H, m), 2.54-2.60 (1H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.46-4.54 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95-4.02 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.43 (1H, br, s), 6.44 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.56 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 514 ; HPLC tR = 2.39 分鐘。 mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.00135 μΜ 下列化合物係以類似方式，製自N-[4-[4-(l-第三-丁基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]胺基甲 酸苯酯當胺。 實例 結構 名稱 LCMS 滯留 — ΜΗ+ 時間 (分鐘） 18a 0, Η Η -------- 第三 _丁基 磺醯基環丙基）_6_ [(38)-3-甲基嗎福淋_4_ 基 >密咬-2-基]苯基]_ 3-壤丁基月尿 528 2.62 18b Η Η --- 1-[4-[4-(1-第三 _丁基 績基環丙基）_6_ [(3S)-3-曱基嗎福琳_4_ 基]嘧啶-2-基]笨基]_ 比σ定-2-基月尿 551 2.83 132625-2 - 557 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 18c Cx 人丫 Η H 1_[4_[4_(1_第三-丁基 磺醯基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4- 基]。密σ定-2-基]苯基]· 3_(2·甲基丙基）脲 530 2.72 18d Η H 1_[4-[4-(1-第三-丁基 石黃驢基壞丙基）-6_ [(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]响唆-2-基]苯基]-3 -丙-2-基月尿 516 2.54 18e a ts^aNxNj Η H 1_[4-[4-(1-第三-丁基 石黃酸基ί哀丙基）-6_ [(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]°密σ定-2-基]苯 基]-3·乙月尿 502 2.38 18f a, #W、 Η H 1_[4-[4-(1-第三-丁基 石黃酿基ί哀丙基）-6_ [(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘴°定-2-基]苯 基]-3-(2-二曱胺基乙 基)月尿 545 2.33 18g Η H 1-[4-[4-(1-第三-丁基 石黃酿基環丙基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]11密σ定-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲 518 1.98 18h a Η H 1-[4-[4-(1-第三-丁基 石黃酸基琢_丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]σ密σ定_2-基]苯基]-3-丙基赚 516 2.56 132625-2 • 558 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 18i 〔乂 Η H 1-[4-[4-(1-第三-丁基 石黃酷基J哀丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]。密σ定-2-基]苯基]-3-曱脲 488 2.2 18j 〔X Η H 1-[4-[4-(1-第三-丁基 石黃酸基壞丙基）-6_ [(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]鳴σ定-2-基]苯基]-3-[4-(三氟曱基）苯基] 脲 618 3.29 18k Cx 1-[4-[4-(1-第三-丁基 石黃酿基ϊ哀丙基）-6_ [(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)脲 546 2.32 181 a Ο O ii N OH 又 / Η H 1-[4-[4-(1-第三-丁基 石黃酿基ί哀丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羥丙基）脲 532 2.05 18m C：x ♦Λα叉众 Η Η 1-[4-[4-(1-第三-丁基 磺醯基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]°密σ定-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基） 脲 554 2.22 實例 18a : !H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.21-1.27 (12H，m), 1.47-1.53 (1H, m), 1.59-1.68 (3H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.17-2.26 (2H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.45-3.54 (1H, m), 3.62-3.68 (1H, m), 3.77 (1H, d), 132625-2 - 559 - 200904813
3.95-4.02 (1H, m), 4.10-4.24 (2H, m), 4.42 (1H, br, s), 6.47 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.57 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00967 //M 實例 18b : 1 H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.25 (12H, m)，1.49-1.54 (1H, m), 1.63-1.73 (3H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.48-3.54 (1H, m), 3.64-3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98-4.01 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.43 (1H, br, s), 7.00 (1H, s), 7.03-7.06 (1H, m), 7.58 (1H, d), 7.65 (2H, d), 7.78 (1H, t), 8.29-8.34 (3H, m), 9.45 (1H, s), 10.57 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0147 實例 18c : iH NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) ¢5 0.90 (6H，d), 1.22-1.25 (12H, m), 1.47-1.53 (1H, m), 1.62-1.75 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.16-3.23 (1H, m), 3.47-3.53 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.42 (1H, br, s), 6.25 (1H, t), 6.97 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.66 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.032 實例 18d : NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) (5 1·12 (6H, d), 1.21-1.26 (12H, m), 1.45-1.53 (1H, m), 1.62-1.71 (3H, m), 3.13-3.25 (1H, m), 3.44-3.53 (1H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 3.73-3.82 (2H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.42 (1H, br, s), 6.07 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.55 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0151 //M 實例 18e : 1 H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1_07 (3H, t)，1.23 (3H，d)， 1.25 (9H, s), 1.44-1.53 (1H, m), 1.60-1.71 (3H, m), 3.08-3.25 (3H, m), 3.49 (1H, t), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.43 132625-2 - 560· 200904813 (1H, br, s), 6.17 (1H, t), 6.97 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.68 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000654 /zM 實例 18f: iH NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1_20-1·28 (12H, m)， 1.47- 1.54 (1H, m), 1.62-1.69 (3H, m), 2.19 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.14-3.24 (3H, m), 3.45-3.53 (1H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95-4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.42 (1H, br, s), 6.17 (1H, t), 6.97 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.91 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.12 μΜ 實例 18g: iH NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) (5 1.22-1.25 (12H，m)， 1.48- 1.52 (1H, m), 1.62-1.69 (3H, m), 3.16-3.23 (3H, m), 3.45-3.53 (3H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.43 (1H, br, s), 4.74 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.97 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.82 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00123 /zM 實例 18h : iH NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 0.90 (3H, t)，1.19-1.28 (12H, m), 1.42-1.54 (3H, m), 1.61-1.69 (3H, m), 3.07 (2H, q), 3.13-3.23 (1H, m), 3.45-3.53 (1H, m), 3.61-3.68 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.94-4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.42 (1H, br, s), 6.21 (1H, t), 6.97 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.67 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00664 //M 實例 18i: 1 H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.22 (3H, d)，1_25 (9H, s), 1.45-1.55 (1H, m), 1.60-1.69 (3H, m), 2.67 (3H, d), 3.14-3.23 (1H, m), 3.50 (1H, t), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.94-3.99 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.43 132625-2 -561 - 200904813 (1H, br, s), 6.08 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.76 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00555 /zM 實例 18j : 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.31 (3H, d)，1.35 (9H，s), 1.50-1.71 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 3.23-3.33 (1H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 3.68-3.74 (1H, m), 3.81 (1H, d), 3.98-4.05 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.42 (1H, br, s), 7.03 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.52-7.55 (4H, m), 8.38 (2H, d). f
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0303 //M 實例 18k : NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.20-1.27 (18hm), 1.48- 1.52 (1H, m), 1.62-1.69 (3H, m), 3.14-3.23 (1H, m), 3.40 (2H, d), 3.45-3.53 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95-4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.41 (1H, br, s), 4.96 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.46 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.75 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0113 實例 181 : 1 H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1_22-1_25 (12H，m)，1.48-1.52 (1H, m), 1.57-1.68 (5H, m), 3.15-3.23 (3H, m), 3.43-3.54 (3H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.43 (1H, br, s), 4.49 (1H, t), 6.21 (1H, t), 6.97 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.73 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0102 //M 實例 18m: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6)占 1.21-1.29 (12H, m), 1.48- 1.55 (1H, m), 1.61-1.71 (3H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.49 (1H, t), 3.66 (1H, d), 3.74-3.83 (4H, m), 3.99 (1H, d), 4.19 (1H, d), 4.43 (1H, br, s), 6.99 132625-2 - 562- 200904813 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.77 (1H, s), 8.27 (2H, d), g.39 (1H, s), 8-85 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00315 /zM N-[4-[4-(l-第三-丁基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_ 基]嘴啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文。 N-[4-[4-(l-第三-丁基磺醯基環丙基）_H(3S)-3_甲基嗎福淋_4基】 嘧啶-2-基】苯基】胺基曱酸苯酯
於室溫下，將氯甲酸苯酯（0.809毫升，6.44毫莫耳）添加至 二氧陸圜（45毫升）中之4-[4-(1-第三-丁基磺醯基環丙 基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4·-基]喷咬-2-基]苯胺（2_52克，5.85毫 莫耳）與碳酸氫鈉（0.738克，8_78毫莫耳）内。將混合物在室 溫下攪拌2小時。使混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處 理。將有機層以鹽水洗務’脫水乾燥（MgS04 )，及在減壓下 濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以異己院中之 10%-100%醋酸乙酯溶離’而得所要之物質，為接近無色固 體（2.99 克）。 NMR 光譜：11^；\叹（399.9 1^2：，0(：13)占1-31-1.34(12氏叫，1.48-4.58 (1H, m), 1.62-1.70 (1H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 3.31 (1H, dt), 3.60 (1H, dt), 3.75 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.45 (1H, br), 7.06-7.11 (2H, m), 7.19-7.28 (3H, m), 7.41 (2H, t), 7.54 (2H, d), 8.40 (2H, d) 132625-2 -563- 200904813 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 551 ; HPLC tR = 3.06 分鐘。 4-[4-(l-第三-丁基磺醯基環丙基）_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉_4基】嘴 啶-2-基】苯胺
於室溫及氮氣下，將二氯雙（三苯膦）-把（II) (0.185克，0,26 毫莫耳）添加至DMF (11毫升）、DME (11毫升）、乙醇（U毫升） 及水（27.5毫升）中之4-(1-第三-丁基磺醯基環丙基）·2·氯基 -6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基 >密啶（1.97 克，5·27 毫莫耳）、4-(4,4,5,5- 四甲基-l,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（1.501克，6.85毫莫耳）及 2Μ碳酸鈉水溶液（9.48毫升，18.97毫莫耳）内。將反應物以 氮滌氣15分鐘，並將所形成之混合物在8〇°C下攪拌16小 時。使反應混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。使有 機溶液脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下濃縮。使殘留物於石夕 膠上藉層析純化，以異己烷中之25%-100%醋酸乙g旨溶離， 而得所要之物質，為黃色固體（2.24克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399.9 MHz，CDC13) (? 1.31 (3H，d)，1·32 (9H, s), 1.44-1.55 (1H, m), 1.60-1.68 (1H, m), 1.77-1.86 (2H, m)5 3.28 (1H, dt), 3.59 (1H, dt), 3.74 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.90 (2H, s), 4.03 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.44 (1H, br), 6.71 (2H, d), 6.99 (1H, s), 8.24 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 431 ; HPLC tR = 2.43 分鐘。 4-(1-第三-丁基磺醯基環丙基）-2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗 基】喊啶 132625-2 - 564. 200904813
將1，2-二溴乙烷（0.349毫升，i5_4〇毫莫耳）添加至曱笨（4〇毫 升）中之4-(第二-丁基磺醯基曱基）_2_氯基_6 [(3卟3_甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶（2.68克，7.7毫莫耳）内，接著為四丁基溴化銨 (0.248克，0.77毫莫耳）與氫氧化鈉濃縮物（7 7〇毫升，77毫莫 耳）。將反應混合物激烈攪拌，並在6(rc下加熱丨小時。使 反應混合物冷卻’且以醋酸乙酯稀釋，及以水洗滌。使有 機溶液在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以 DCM中之0至50%醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，為無色 固體（1.97克）。 NMR 光譜：】1^歐（399.9 馳，〇)(：13)5 1.20-1.35 (1211，111),1.46- 1.50 (1H, m), 1.52-1.61 (1H, m), 1.77-1.86 (2H, m), 3.26 (1H, dt), 3.54 (1H, dt), 3.68 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.98-4.08 (2H, m), 4.29 (1H, br, s), 7.14 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 374 ; HPLC tR = 2.34 分鐘。 4-(第三-丁基磺醯基甲基）_2-氣基丨ps)-3-甲基嗎福啉-4-基]
將過氧化氫溶液（35%水溶液，9.48毫升，107.30毫莫耳） 逐滴添加至4-(第三-丁基硫基甲基）-2-氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶（9.82克，31.1毫莫耳）、鎢酸鈉二水合物（0.205 132625-2 -565- 200904813 克，0.62毫莫耳）及硫酸（〇6毫升，lM , 〇6毫莫耳）在二氧陸 園（80笔升）中之經攪拌溶液内。將混合物在55。〇下加熱1小 ^ 後以水稀釋，並冷卻。添加偏亞硫酸氫納溶液（10% w/v)，以分解殘留之過氧化物。將溶液以DCM萃取，脫水 乾燥(MgS04) ’過濾，及在真空中濃縮，而得所要之物質， 為接近無色膠質（9.34克）。 NMR 光譜：1 η 觀尺（399 9 MHz，CDCl3) $ i % (3H，句，i 44 卿 s), 3.29 (1H, dt), 3.54 (1H, dt), 3.69 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.97-4.13 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.30 (1H, br, s), 6.71 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+)(M+H)+ = 348 ; tR =丨 82 分鐘。 4·(第三-丁基硫基甲基)_2•氣基_6丨(3S) 3甲基嗎福啉_4基】嘧啶
於室溫及氮氣下，將DIPEA (8.61毫升，49_78毫莫耳）添加 至DMF (55毫升）中之2-曱基-2-丙烷硫醇（4_21毫升，37.33毫莫 耳）内。將所形成之溶液在室溫下攪拌20分鐘。將2-氯基 -4-(蛾基甲基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶（11.00克，31.11毫 莫耳）以一份添加至反應混合物中。將混合物在室溫下搜拌 4小時’接著在6〇t下1.5小時，然後於醋酸乙酯與水之間作 分液處理。將有機層以另外之水洗滌，接著脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得所要之物質，為黃色膠質（1〇 〇2 克）。使用此物質，無需進一步純化。 NMR 光譜：1 H NMR (399.9 MHz，CDC13) 5 1.31 (3H，d)，1.34 (9H，s), 132625-2 -566 - 200904813 3.27 (1H, dt), 3.54 (1H, dt), 3.66-3.71 (3H, m), 3.78 (1H, d), 3.97-4.07 (2H, m), 4.31 (1H, br, s), 6.56 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 316, 318 ; HPLC tR = 2.61 分鐘。 2-氣基-4-(埃基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4_基]。密α定之製備 係描述於前文。 實例19 : 3-環丙基-1-[4-[4-[1-(3,5-二氟苯基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】痛啶-2-基]苯基】脲
於室溫下’將N-[4-[4-[l-(3,5-二氟苯基）績醯基環丙基]_6_ [(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基]〇密咬-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯（12〇毫 克’ 0.22毫莫耳）添加至環丙基胺（59毫克，1.03毫莫耳）與三 乙胺（0.2毫升’ 1.49毫莫耳）在DMF (1毫升）中之混合物内。 使反應混合物在室溫下靜置65小時。使粗產物藉預備之 HPLC純化，使用水（含有ι〇/0氨）與乙腈之漸降極性混合物作 為溶離劑，而得所要之物質，為無色固體（55毫克）。 NMR 光譜：4 NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) δ 0.41-0.44 (2Η, m)， 0.63-0.68 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.62-1.69 (2H, m), 1.96-2.00 (2H, m)5 2.53-2.59 (1H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.42-3.50 (1H, m), 3.59-3.63 (1H m), 3.75 (1H, d), 3.94-4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.48 (1H, br, s), 6.42 (1H, d), 6.67 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.54-7.59 (2H, m), 7.70-7.76 (1H, m), 7.82 (2H, d), 8.53 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 572 ; HPLC tR = 2.72 分鐘。 132625-2 -567- 200904813 mT R 激釀檢測（Echo) : 〇.〇〇131 乘 下列化合物係以 福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺 石黃醯基環丙基]|「门似方式，製自N-[4-[4_[1-(3,5-二氟苯基） 似外3、甲美嗎
t 基甲酸當鞍。土
XX .......-..... ，t 名稱 LCMS ΜΗ+ ( 3-環丁基-1-[4-[4-[1-(3,5-—乱苯基）續醒基環 丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福p林-4-基]嘴咬-2-基] 、苯基]脲 584〜 1-[4-[4-[1-(3,5-二氟苯 基）續醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福Vi林-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-&吡啶-2-基脲 607 一 1-[4-[4-[1-(3,5-二氟苯 基）績醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福*>林_4_ 基]嘧啶-2-基]苯基]-、3-(2-甲基丙基）脲 586 ’ H4-[4-[l-(3,5-二氟苯 基）續醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳_4_ 基]嘧啶-2-基]苯基]_3_ 丙-2-基脉 572 1-[4-[4-[1-(3,5-二氟苯 基）績醯基環丙基]_6_ [(3S)-3-甲基嗎福p林冰 基]嘧啶-2-基]苯基]_3_ 乙脲 ------- 558 ~~ ( 留間鐘/86 滯時分 03 94 79 132625-2 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 19f CX J Η H l-[4-[4-[l-(3,5-二氟苯 基）磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-二甲胺基乙基）月尿 601 2.5 19g 0„ Fx^s?Aa人广 'F Η H 1-[4-[4-[1-(3,5-二氟苯 基）績S盘基壞丙基]-6-[(38)-3-甲基嗎福啉-4-基]σ密σ定-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲 574 2.17 19h 0·', ▽於a，/ ^ Η H 1_[4-[4-[1-(3,5-二氟苯 基）續S篮基壞丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3- 丙基月尿 572 2.72 19i 0," ji Η H 1-[4-[4-[1-(3,5-二氟苯 基）續臨基ί哀丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-曱脲 544 2.37 19j a fW's〇^\xnXnj〇^f J Η H 1-[4-[4-[1-(3,5-二氟苯 基）磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基]嗔啶-2-基]苯基]-3-[4-(三氟曱基）苯基] 脲 674 3.27 19k 0, 1-[4-[4-[1-(3,5-二氟苯 基）礦酿基壞丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]11密咬-2-基]苯基]-3-(1-羥基-2-曱基丙-2-基)脲 602 2.48 132625-2 - 569 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滞留 時間 (分鐘） 191 〔:X, P Η H l-[4-[4-[l-(3,5-二氟苯 基）確醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]。密σ定-2-基]苯基]_ 3-(3-羥丙基）脲 588 2.23 19m 0,, p Η H 1-[4-[4-[1-(3,5-二氟苯 基）石黃醯基環丙基]-6-[(3S)-3_甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基）脲 610 2.39 實例 19a : 4 NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) (5 1.20 (3H，d), 1.58-1.70 (4H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.16-2.25 (2H, m), 3.10-
3.20 (1H, m), 3.40-3.48 (1H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.92-3.98 (1H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.48 (1H, br, s), 6.45 (1H, d), 6.67 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.55-7.57 (2H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 7.82 (2H, d), 8.55 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00425 //M 實例 19b : NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.21 (3H, d), 1.62-1.71
(2H, m), 1.96-2.03 (2H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.42-3.51 (1H, m), 3.60-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.93-3.99 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.50 (1H, br, s), 6.71 (1H, s), 7.03-7.06 (1H, m), 7.51-7.59 (5H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 7.92 (2H, d), 8.31 (1H, d), 9.44 (1H, s), 10.55 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00119 /zM 實例 19c : 1 H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 0.89 (3H，s)，0.90 (3H, s), 1.20 (3H, d), 1.63-1.75 (3H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.95 (2H, t), 3.11-3.21 (1H, m), 3.41-3.50 (1H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.92-3.98 (1H, 132625-2 - 570- 200904813 m), 4.17 (1H, d), 4.48 (1H, br, s), 6.23 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.40 (2H, d),
7.52- 7.59 (2H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 7.83 (2H, d), 8.64 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0214 //M 實例 19d : 1 H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) <5 1.11 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.20 (3H, d), 1.62-1.69 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 3.11-3.20 (1H, m), 3.42- 3.50 (1H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.72-3.82 (2H, m), 3.92-3.98 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (1H, br, s), 6.05 (1H, d), 6.67 (1H, s), 7.39 (2H, d),
7.52- 7.59 (2H, m), 7.69-7.76 (1H, m), 7.82 (2H, d), 8.53 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00318 //M 實例 19e : 1 H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1.07 (3H，t)，1_20 (3H，d), 1.63-1.68 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 3.09-3.22 (3H, m), 3.37 (1H, d), 3.42- 3.49 (1H, m), 3.58-3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.93-3.98 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.49 (1H, br, s), 6.15 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.54-7.57 (2H, m), 7.69-7.76 (1H, m), 7.82 (2H, d), 8.65 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00135 //M
實例 19f: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.20 (3H, d)，1.63-1.70 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 2.19 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.11-3.23 (3H, m), 3.41-3.50 (1H, m), 3.58-3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.92-3.98 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.49 (1H, br, s), 6.16 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.51-7.58 (2H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 7.83 (2H, d), 8.88 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0804 //M 實例 19g: 1 H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.20 (3H, d)，1.66 (2H, s)， 1.92-2.01 (2H, m), 3.11-3.20 (3H, m), 3.40-3.51 (3H, m), 3.57-3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.92-3.99 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (1H, br, s), 4.74 132625-2 -571 - 200904813 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.50-7.59 (2H, m),
7.68- 7.74 (1H, t), 7.83 (2H, d), 8.79 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000274 //M 實例 19h : 1 H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) δ 0_89 (3H，t), 1_20 (3H, d), 1.41- 1.51 (2H, m), 1.66 (2H, s), 1.94-2.00 (2H, m), 3.07 (2H, q), 3.12-3.17 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.58-3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.92-3.98 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (1H, br, s), 6.20 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.52-7.61 (2H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 7.82 (2H, d), 8.64 (1H, s). / 、 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00246 _ 實例 19i : NMR (399.9 MHz, DMSO-d6)占 1·20 (3H, d)，1.61-1.70 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 2.67 (3H, d), 3.10-3.20 (1H, m), 3.40-3.49 (1H, m), 3.58-3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.92-3.98 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (1H, br, s), 6.02-6.08 (1H, m), 6.67 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.53-7.58 (2H, m),
7.68- 7.75 (1H, m), 7.82 (2H, d), 8.73 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00152 //M 實例 19j : 1 H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1.21 (3H, d)，1.67 (2H, s), .
1.94-2.03 (2H? m)? 3.13-3.22 (1H5 m), 3.42-3.50 (1H, m)? 3.59-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.93-3.98 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.49 (1H, br, s), 6.70 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.54-7.61 (2H, m), 7.62-7.78 (5H, m), 7.91 (2H, d), 9.04 (1H, s), 9.12 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0199 //M 實例 19k: 1 H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) ά 1.19 (3H, d), 1.23 (6H，s), 1.62-1.68 (2H, m), 1.94-1.98 (2H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 3.38 (2H, d), 3.42- 3.50 (1H, m), 3.58-3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.93-3.98 (1H, m), 4.17 132625-2 - 572- 200904813 (1H, d), 4.48 (1H, br, s), 4.94 (1H, t), 5.97 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.52-7.58 (2H, m), 7.69-7.77 (1H, m), 7.81 (2H, d), 8.71 (1H, s). mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00415 处4 實例 191 : 1h NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.20 (3H，d), 1.55-1.70 (4H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 3.13-3.21 (3H, m), 3.42-3.50 (3H, m), 3.58- 3.65 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.93-3.99 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.43-4.52 (2H, m), 6.19 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.52-7.61 (2H, m), 7.69-7.78 (1H, m), 7.83 (2H, d), 8.69 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00152 //M 實例 19m : iH NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 6 1_20 (3H，d)，1.60-1.69
(2H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 3.42-3.50 (3H, m), 3.58-3.64 (1H, m), 3.73-3.81 (4H, m), 3.93-3.98 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.49 (1H br, s), 6.67 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.51-7.60 (2H, m), 7.68-7.78 (2H, m), 7.76 (2H, d), 8.35 (1H, s), 8.81 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000944 /zM N-[4-[4-[l-(3,5-二氟苯基）績醯基環丙基]各[(3S)_3_甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯之製備係描述於下 文。 N-[4-[4-[-l-(3,5-二氟苯基）項醯基環丙基】_6_[(3S)_3甲基嗎福琳 -4·基】嘧啶-2-基】苯基]胺基甲酸苯酯
132625-2 - 573 - 200904813 二氧陸圜（40毫升）中之4-[4-[l-(3,5-二氟苯基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基 >密啶_2_基]苯胺（2.69克，5.53毫 莫耳）與碳酸氫鈉（0.697克，8.29毫莫耳）内。將所形成之漿 液在室溫下擾拌1小時。使混合物於醋酸乙酯與水之間作分 液處理。使有機溶液脫水乾燥（MgS〇4) ’及在減壓下濃縮。 使殘留物於矽膠上藉層析純化，以異己烷中之25%-80%醋酸 乙酯溶離，而得所要之物質，為黃色乾膜（3 〇7克）。 NMR 光譜：4 NMR (399.9 MHz，CDC13) 5 1·32 (3H，d)，1.61-1.66 (1H, m), 1.68-1.73 (1H, m), 1.94-2.05 (2H, m), 3.30 (1H, dt), 3.61 (1H, dt), 3.75 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.05 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.43 (1H, br, s), 6.79 (1H, s), 6.94-7.03 (2H, m), 7.18-7.28 (3H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.37-7.47 (4H, m), 8.10 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 607 ; HPLC tR = 3.12 分鐘。 4-[4-[l-(3,5-二氟苯基）磺醯基環丙基】-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】，啶-2-基]苯胺
於室溫下，使氮氣流通過2-氣基-4-[l-(3,5-二氟苯基）續醯基 環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基密啶（2_5克，5.82毫莫耳）、 4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（1.656克，7.56毫莫 耳）及2M碳酸鈉水溶液（10.47毫升，20.94毫莫耳）在DMF (11 毫升）、DME (11毫升）、乙醇（11毫升）及水（27.5毫升）中之混 合物，歷經15分鐘。以一份添加二氯雙（三苯膦）-鈀（II) (0.204 132625-2 -574· 200904813 克，0.29毫莫耳），並將反應混合物在80°C及氮氣下授拌i 小時。使反應混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。使 有機溶液脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下濃縮。使殘留物於 矽膠上藉層析純化，以異己烷中之25%-60%醋酸乙酯溶離， 而得所要之物質，為接近無色固體（2.76克）。 NMR 光譜：1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 1.31 (3H，d)，1.62-1.66 (1H, m), 1.70-1.74 (1H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 3.28 (1H, dt), 3.59 (1H, dt), 3.72-3.74 (1H, dd), 3.79-3.89 (3H, m), 4.03 (1H, dd), 4.10-4.18 (1H, m), 4.37-4.45 (1H, m), 6.61-6.65 (2H, m), 6.73 (1H, s), 6.98 (1H, tt), 7.31-7.36 (2H, m), 7.93-7.96 (2H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 487 ; HPLC tR = 2.86 分鐘。 2·氯基-4·[1-(3,5-二氟苯基）績醯基環丙基】_6_【(3S)_3_甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶
將1，2-一溴乙烧（1.0宅升，11.6毫莫耳）添加至曱苯（55毫升） 中之2-氯基-4-[(3,5-二氟苯基）磺醯基甲基]_6_[(38)_3_甲基嗎福 啉-4-基]。密啶（3.68克，9_n毫莫耳）内，接著為四丁基漠化銨 (0.294克，0.91宅莫耳）與氫氧化鈉濃縮物（9 〇〇毫升，9〇毫莫 耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後’將混合物加 熱至80°C，並持續激烈攪拌3小時。添加另外之二溴乙 烷（1耄升，11.6耄莫耳）’並再持續加熱2小時。將反應混合 物以醋酸乙I旨稀釋，且以水洗蘇。使有機溶液在減壓下濃 132625-2 • 575 · 200904813 縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以異己烷中之10至4〇〇/0 醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，為無色固體（3 0克）。 NMR光譜：4 NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.32 (3H, d)，1.56-1.60 (1H, m), 1.63-1.68 (1H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 3.28 (1H, dt), 3.55 (1H, dt), 3.70 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 4.00-4.09 (2H, m), 4.28 (1H, br, s), 6.87 (1H, s), 7.07 (1H, tt), 7.24-7.29 (2H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 430, 432 ; HPLC tR = 2_55 分鐘。 2-氣基-4-[(3,5-二氟苯基）續醯基甲基】·6_丨(3S)_3_甲基嗎福啉_4_ 基]响啶
將鶴酸納一水合物（199毫克，0.60毫莫耳）在水（2毫升）中 之浴液添加至2-氯基-4-[(3,5-二氟苯基）硫基甲基]_6_[(3S)_3_曱 基嗎福啉-4-基]嘧啶⑴·23克，3〇.2毫莫耳）與硫酸（〇 3〇2毫升， 2Μ，0·60毫莫耳）在二氧陸圜（4〇毫升）中之經攪拌溶液内。 添加過氧化氫（3.22毫升，104.19毫莫耳），並將混合物在室 溫下攪拌過夜。藉過濾收集沉澱物，及在真空中乾燥，而 得所要之物質，為接近無色固體（3.61克）。使濾液於醋酸乙 酯與水之間作分液處理。使有機溶液脫水乾燥（MgS〇^，及 在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以dcm中 之5%-20%醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，為接近無色固 體（7·66 克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400 MHz，CDC13 ) 5 1.34 (3Η，s)，3.31 (1H, dt)， 132625-2 -576- 200904813 3.56 (1H, dt), 3.71 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.98-4.10 (2H, m), 4.31 (2H, s) 6.55 (1H, s), 7.12 (1H, tt), 7.30-7.36 (2H, m). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 404, 406 ; HPLC tR = 2.32 分鐘。 2-氣基-4-[(3,5_二氟苯基）硫基甲基】-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-本基】 嘧啶
於室溫及氣氣下’將DIPEA (8.07毫升，46.67毫莫耳）添加 至DMF (55毫升）中之3,5-二氟苯硫醇（5.00克，34.22毫莫耳） 内。將所形成之溶液在室溫下攪拌20分鐘。將2-氯基斗㈣ 基曱基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]鳴啶（11_〇〇克，31.11毫莫 耳）以一份添加至反應混合物中。將混合物在室溫下授拌4 小時。將反應混合物在水浴中，於60°C下加熱1.5小時，然 後於醋酸乙S旨與水之間作分液處理。將有機溶液以另外之 水洗滌’接著脫水乾燥（MgS〇4)’過濾，及蒸發，而得所要 之物質，為膠質（12.24克）。 NMR 光譜：1H NMR (399.9 MHz，CDC13) <5 1.27 (3H, d)，3.24 (1H, dt), 3.52 (1H, dt), 3.66 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.96-4.04 (4H, m), 4.21 (1H, br, s), 6.41 (1H, s), 6.59-6.66 (1H, m), 6.80-6.86 (2H, m). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 372, 374 ; HPLC tR = 2.66 分鐘。 2-氯基-4-(硪基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4_基]。密。定之製備 係描述於前文。 實例20 : 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基Η_(4_曱磺醯 132625-2 - 577· 200904813 基六氫吡啶-4-基）嘧啶_2_基】苯基】脲
於室溫下，將環丙基胺（〇.〇55毫升，〇 76毫莫耳）添加至〇Μρ (1笔升）中之4-[6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-2-[4-(苯氧基羰基胺 基）笨基]。密啶-4-基]冰甲磺醯基六氫吡啶小羧酸第三_ 丁酯 (115毫克，0.17毫莫耳）與三乙胺（〇153毫升，丨1〇毫莫耳）内， 並使反應物在室溫下靜置過夜。使混合物於醋酸乙酯與水 之間作分液處理。將有機層以水洗滌兩次，接著於減壓下 濃縮。使殘留物溶於DCM (1毫升）中，並以TFA(2毫升）處理。 將所形成之谷液在室溫下攪拌3〇分鐘，然後在減壓下濃縮。 使試樣溶於DMF (1.5毫升）中，及藉預備之HPLC純化，使用 水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得 所要之物質’為無色固體（26.7毫克）。 NMR 光譜：4 NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) <5 0.38-0.44 (2H, m), 0.61-0.68 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.97-2.10 (2H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.57 (1H,被 DMSO 信號遮蔽），2.73-2.86 (5氏1!1),2.90-3.00 (211,111),3.15-3.25 (1H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 3.63-3.69 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95-4.01 (1H, m), 4.29 (1H, d), 4.56 (1H, br, s), 6.45 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.57 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 515 ; HPLC tR = 1.50 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0128 _ 下列化合物係以類似方式，製自4_[6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_ 132625-2 - 578- 200904813 基]-2-[4-(苯氧基羰基胺基）笨基]嘧啶冬基]_4_甲磺醯基六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯與適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 20a C〕,„ 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(4-甲績醒基六氫p比σ定 -4-基）嘧啶-2-基]苯基] 脲 489.5 1.34 20b 3-(2-二甲胺基乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎 福啉-4-基]-6-(4-曱磺 醯基六氫!》比咬-4-基） 嘧啶-2-基]苯基]脲 546.5 1.44 20c ^^λ/0Η H 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(4-甲磺醯基六 氫吡啶-4-基）嘧啶-2-基]苯基]脲 519.5 1.24 20d 0. H H H l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎 福琳-4-基]-6-(4-曱續 酿基六鼠p比°定-4-基） 嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-曱基吡唑斗基）脲 555.5 1.41 實例 20a : ^ NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) (5 1.23 (3H，d)，1.97-2.09
(2H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.67 (3H, d), 2.70-2.85 (5H, m), 2.90-3.02 (2H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.67 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.28 (1H, d), 4.56 (1H, br, s), 6.05-6.12 (1H, m), 6.79 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.76 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Ech〇) : 0.0163 /zM 132625-2 -579- 200904813 實例 20b : iH NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) (5 1.23 (3H，d)，1.98-2.09
(2H, m), 2.19 (6H, s), 2.30-2.47 (4H, m), 2.72-2.83 (5H, m), 2.92-3.02 (2H, m)，3.16-3.27 (3H, m,被水信號遮蔽），3.45-3.57 (1H，m)，3.63-3.69 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95-4.00 (1H, m), 4.28 (1H, d), 4.57 (1H, br, s), 6.17 (1H, t), 6.79 (1H, s)5 7.49 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.91 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.874 /iM 實例 20c : 1h NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) (5 1.23 (3H，d), 1.97-2.10 (2H, m), 2.32-2.46 (2H, m), 2.74-2.83 (5H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 3.14- 3.26 (3H, m), 3.41-3.55 (4H, m), 3.63-3.69 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95-4.01 (1H, m), 4,28 (1H, d), 4.57 (1H, br, s), 4.74 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.82 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00559 //M 實例 20d : NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) (5 1.24 (3H，d)，2.00-2,09 (2H, m), 2.32-2.47 (2H, m), 2.75-2.84 (5H, m), 2.92-3.02 (1H, m), 3.17-
3.26 (1H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 3.64-3.70 (1H, m), 3.75-3.82 (4H, m), 3.95-4.03 (1H, m), 4.29 (1H, d), 4.57 (1H, br, s), 6.80 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.55 (2H, d)5 7.77 (1H, s), 8.26 (2H, d), 8.44 (1H, s), 8.89 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0133 //M 4-[6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4·基]-2-[4-(苯氧基戴基胺基）苯基]鳴 啶-4-基]-4-甲石黃醯基六氫吡啶-1-羧酸第三_丁酯之製備係描 述於下文。 4-[6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基】_2-[4-(苯氧基羰基胺基）苯基】，啶 -4-基]-4-甲項酿基六氫p比咬_ι·叛酸第三·丁醋 132625-2 - 580· 200904813
於室溫下，將氯甲酸苯酯（0.150毫升，1.20毫莫耳）添加至 二氧陸圜（7毫升）中之4_[2_(4_胺基苯基>6_[(3s)_3_甲基嗎福啉 斗基]嘧啶基]斗甲磺醯基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（53〇 毫克’ 1.00毫莫耳）與碳酸氫鈉（126毫克，15〇毫莫耳）内。 將所形成之漿液在室溫下攪拌3小時。使混合物於醋酸乙酯 與水之間作分液處理。使有機溶液脫水乾燥（MgS04)，及在 減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以DCM中之 10%-60%醋酸乙酯溶離，獲得無色膠質，接著，將其以乙醚 研製’而得所要之物質，為無色固體（576毫克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399_9 MHz，CDC13) <5 1.36 (3H, d)，1.44 (9H，s), 2.29-2.41 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.73-2.85 (4H, m), 3.33 (1H, dt), 3.61 (1H, dt), 3.76 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.06 (1H, dd), 4.10-4.32 (3H, m), 4.46 (1H, br, s), 6.65 (1H, s), 7.12 (1H, br, s), 7.17-7.28 (3H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.54 (2H, d), 8.35 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 652 ; HPLC tR = 3·11 分鐘。 4·[2-(4-胺基苯基)-6-丨(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-4-基】-4·曱磺 醯基六氩吡啶-1-羧酸第三-丁酯
132625-2 •581 · 200904813 於室溫下，使氮氣流通過DMF (2毫升）、DME (2毫升）、 乙醇（2毫升）及水（5毫升）中之4-[2-氯基-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基]«密咬-4-基]-4-曱磺醯基六氫吡啶小羧酸第三_ 丁酯（5〇〇 毫克’ 1.05毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基） 苯胺（300毫克’ 137毫莫耳）及2M碳酸鈉水溶液（1.895毫升， 3.79毫莫耳），歷經15分鐘。將反應混合物以二氣雙（三苯膦）_ I巴（II) (36.9毫克，〇.〇5毫莫耳）處理，並將混合物在8(rc下攪 拌30分鐘。使混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。使 有機溶液脫水乾燥（MgS04 )，過濾，及在減壓下濃縮。使殘 留物於矽膠上藉層析純化，以DCM中之10%-50%醋酸乙酯溶 離。將經單離之物質以乙醚研製，而得所要之物質，為淡 橘色固體（544毫克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399.9 MHz，CDC13) <5 1.34 (3H，d)，1.44 (9H，s), 2.30-2.36 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.69-2.85 (4H, m), 3.30 (1H, dt), 3.60 (1H, dt), 3.74 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 3.93 (2H, s), 4.04 (1H, dd), 4.09-4.29 (3H, m), 4.45 (1H, br, s), 6.58 (1H, s), 6.71 (2H, d), 8.18 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 532 ; HPLC tR = 2.52 分鐘。 4-[2-氣基-6-丨(3S)-3-甲基嗎福林-4-基】0^咬-4-基】-4-甲確酿基六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
將氯甲酸1-氯乙酯（0.315毫升，2.92毫莫耳）添加至4-(1-芊 132625-2 -582- 200904813 基-4-甲石黃酿基六氫吡啶斗基）_2_氯基各[(3S)各甲基嗎福啉斗 基;1°密。定（679毫克，1.46毫莫耳）在DCM (10毫升）中之溶液内。 將/谷液於回流下加熱3小時。使混合物冷卻，以曱醇（1〇毫 升）稀釋’並使其靜置過夜。將混合物以二碳酸二-第三-丁 酯（0.738毫升，3.21毫莫耳）與DIpEA (〇 5〇5毫升，2 92毫莫耳） 處理’並將此溶液在室溫下攪拌L5小時。使溶液於DCM與 水之間作分液處理’且在減壓下濃縮有機相。使殘留物於 石夕膠上藉層析純化，以DCM中之10%-30%醋酸乙酯溶離，而 得所要之物質’為無色乾膜（519毫克）。 NMR 光譜：1 η nmR (399 9 mhz，CDCl3) 5 i 33 (3H，d)，！ 45 (9H，s), 2.23-2.34 (2H, m), 2.59-2.78 (7H, m), 3.30 (1H, dt), 3.55 (1H, dt), 3.70 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.98-4.40 (5H, m), 6.61 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 475, 477 ; HPLC tR = 2.53 分鐘。 4-(1-爷基-4-甲磺醯基六氫吡啶_4_基）_2_氯基_6-[(3S)-3-曱基嗎 福淋-4-基】喊咬
將2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福P林_4_基]-6-(曱磺醯基曱基）哺咬 (75〇毫克，2.45毫莫耳）在nmP(8毫升）中之溶液，以氫化鈉 (324耄克’ 8·10耄莫耳）處理。將混合物在室溫下授拌1〇分 鐘’然後以四丁基溴化銨（979亳克，3·04毫莫耳）與N_苄基_2 氯-N-(2-氯乙基）乙胺鹽酸鹽（692毫克，2_58毫莫耳）處理。將 132625-2 -583 - 200904813 反應混合物攪拌5分鐘，溫熱至50°C，歷經1小時，接著溫 熱至80 C，歷經2.5小時。使混合物冷卻，並在室溫下授拌 65小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液使反應混合物淬滅， 然後以醋酸乙g旨萃取。使有機溶液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾、， 及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以DCM 中之10%-50%醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，為無色固體 (710毫克）。 NMR光譜：iH NMR (399.9 MHz，CDC13) 5 1·33 (3H, d), 1.89-1.99 (2H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.57-2.64 (2H, m), 2.75 (3H, s), 2.87-2.95 (2H, m), 3.29 (1H, dt), 3.41 (2H, s), 3.55 (1H, dt), 3.69 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 3.95-4.08 (2H, m), 4.29 (1H, br, s), 6.59 (1H, s), 7.21-7.32 (5H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 465, 467 ; HPLC tR = 2.59 分鐘。 2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4_基]_6_(甲磺醯基曱基）„密σ定之 製備係描述於前文。 實例21 : 3-環丙基小【4-[4-(4-環丙基磺醯基六氫吡啶斗 基)-H(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基】鳴啶_2_基】苯基】脲
於至溫下，將環丙基胺（0.055毫升，0.76毫莫耳）添加至DMF (1毫升）中之4-環丙基磺醯基_4_[6_[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-2-[4-(笨氧基羰基胺基）苯基]嗜啶_4_基]六氫吡啶小羧酸第 二-丁 S旨（120毫克，〇·18毫莫耳）與三乙胺（〇 16毫升，丨15毫莫 耳）内’並使反應物在室溫下靜置過夜。使混合物於醋酸乙 132625-2 • 584 - 200904813 酉曰與水之間作分液處理。將有機層以水洗滌兩次，然後於 減壓下濃縮。使殘留物溶mDCM (1毫升）中，並以tfa卩毫 升）處理。將所形成之溶液在室溫下攪拌3〇分鐘，接著在減 壓下濃縮。使試樣溶於DMF (1·5毫升）中。使粗產物藉預備 之HPLC純化，使用水（含有1%濃氨）與乙腈之漸降極性混合 物作為溶離劑’而得所要之物質’為無色固體（53毫克）。 NMR 光譜：1h NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) <5 0.38-0.44 (2Η，m), 0.63-0.68 (2H, m), 0.70-0.74 (2H, m), 0.83-0.87 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.98-2.12 (2H, m), 2.32-2.60 (4H, m), 2.82-2.98 (4H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.47-3.56 (1H, m), 3.64-3.69 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95-4.01 (1H, m), 4.26 (1H, d), 4.50-4.60 (1H, m), 6.44 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.54 (1H, s).
LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 541 ; HpLC tR =丨 85 分鐘。 mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.0253 //M 下列化合物係以類似方式，製自4_環丙基磺醯基斗[6_[(3S)_ 3-曱基嗎福啉_4-基]-2-[4-(苯氧基羰基胺基）苯基]嘧啶_4_基]六 氫峨啶-1-羧酸第三-丁酯與適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 21a 1-[4-[4-(4-環丙基石黃醯 515.6 —— _ 1.71 jfS 基六氫吡啶-4-基）-6- [(3S)-3-甲基嗎福I»林-4- Η Κ Κ 基]嘧啶-2-基]苯基]-3- 甲脲 132625-2 - 585 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 21b Η Η H l-[4-[4-(4-環丙基磺醯 基六氫p比唆-4-基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福β林_4_ 基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(2-羥乙基）脉 545.7 1.56 21c Cx PP I) N 1-[4-[4-(4-環丙基磺醯 基六鼠峨α定-4-基）-6· [(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]· 3-(1-曱基u比嗤-4-基）月尿 581.7 1.83 實例 21a : 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) (5 0.68-0.74 (2H，m)， 0.83-0.87 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.98-2.10 (2H, m), 2.32-2.49 (3H} m), 2.67 (3H, d), 2.82-2.97 (4H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 3.64-3.69 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95-4.01 (1H, m), 4.26 (1H, d), 4.50-4.59 (1H, m), 6.07 (1H，q), 6_81 (1H, s), 7·50 (2H, d), 8.22 (2H, d)，8.74 (1H, s). mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.0378 _ 實例 21b : NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) (5 0.69-0.76 (2H, m),
0.82-0.89 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.95-2.10 (2H, m), 2.31-2.49 (3H, m), 2.83-2.97 (4H, m)? 3.15.3.26 (3H, m), 3.43-3.58 (3H, m), 3.64-3.69 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95-4.01 (1H, m), 4.26 (1H, d), 4.50-4.59 (1H, m), 4.74 (1H, t), 6.26 (in, t), 6.81 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.81 (1H, s). mT0R 激鷗檢測（Echo) : 0.0133 //M 實例 21c : 1 H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 0_73 (2H, br，s)，0.87 (2H， d), 1-23 (3H, d), 1.99-2.11 (2H, m), 2.33-2.48 (3H, m), 2.83-2.98 (4H, m), 3.15·3.20 (1¾ m), 3.45-3.56 (1H，m), 3.68 (1H, d), 3.74-3.83 (4H, m), 3.99 132625-2 - 586 - 200904813
(1H, d), 4.27 (1H, d), 4.55 (1H, br, s), 6.82 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.76 (1H, S), 8.26 (2H, d), 8.42 (1H, s), 8.86 (1H, s). mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.0234 //M 4-環丙基磺醯基冬[6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4基]_2_[4 (苯氧基 ‘基胺基）苯基]鳴π定基]六氫p比。定-1-缓酸第三-丁酯之製備 係描述於下文。 4-環丙基磺醯基_4普丨(3S)各甲基嗎福啉_4_基]2_[4 (苯氧基羰 基胺基）苯基】嘧啶-4-基]六氫吡啶_ι_羧酸第三_丁酯
於室温下，將氯甲酸苯酯（0_235毫升，1.87毫莫耳）添加至 二氧陸園（15毫升）中之4-[2-(4-胺基苯基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉 -4-基]嘴咬-4-基]-4-環丙基績醯基六氫ρ比咬_1_叛酸第三_丁酯 (950耄克’ 1.70宅莫耳）與碳酸氫納（215毫克，2.56毫莫耳） 内。將所形成之漿液在室溫下攪拌丨小時。使混合物於醋酸 乙酯與水之間作分液處理。使有機溶液脫水乾燥（MgS〇4)， 及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以異己 烧中之25%-80%醋酸乙g旨溶離。將經單離之物質以乙醚研 製’而得所要之物質，為接近無色乾膜（1 〇6克）。 NMR 光譜：4丽11(399.9]^2,〇0(：13)(5 0.80-0.85 (211，111),0.94- 1.06 (2H, m), 1.35 (3H, d), 1.44 (9H, s), 2.14-2.22 (1H, m), 2.25-2.39 (2H, m), 2.69-2.95 (4H, m), 3.33 (1H, dt), 3.62 (1H, dt), 3.76 (1H, dd), 3.84 (1H, 132625-2 •587· 200904813 d)，4.03-4.31 (4H, m)，4.39-4.49 (1H, m), 6.68 (1H，s)，7.11 (1H, br s) 7.19-7.28 (3H, m), 7.41 (2H, t), 7.54 (2H, d), 8.37 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 678 ; HPLC tR = 3.18 分鐘。 4-[2-(4-胺基苯基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳_4_基]，咬_4_基】_4環丙 基碟酿基六氫p比咬-1-幾酸第三-丁酯
於室溫下，使氮氣流通過DMF (3.75毫升）、DME (5毫升）、 乙醇（5毫升）及水（12.5毫升）中之4-[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]鳴啶-4-基]-4-環丙基績醯基六氫吡啶_ι_羧酸第三-丁 酉曰（0.94克’ 1_88毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧爛伍圜_2_ 基）苯胺（0.534克，2.44毫莫耳）及2M碳酸鈉水溶液（3.38毫升， 6.75毫莫耳），歷經15分鐘。將反應混合物以二氯雙（三苯鱗）_ 把（II) (0.066克，0_09毫莫耳）處理，並將混合物在8<rc下授拌 1小時。使混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。使有機 溶液脫水乾燥（MgS〇4) ’及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠 上藉層析純化，以DCM中之1〇%-5〇%醋酸乙酯溶離。將經單 離之物質以乙醚研製’而得所要之物質，為淡褐色固體 (0.9% 克）。 NMR 光譜：111丽11(399.9 河跄，€003)6〇.77-0.85 (211，111),0.95- 1.04 (2H, m), 1.32 (3H, d), 1.42 (9H, s), 2.14-2.21 (1H, m), 2.24-2.37 (2H, m), 2.69-2.93 (4H, m), 3.29 (1H, dt), 3.60 (1H, dt), 3.75 (1H, dd), 3.81 (1H, 132625-2 -588 - 200904813 d), 3.90 (2H, s), 4.04 (1H, dd), 4.07-4.30 (3H, m), 4.39-4.48 (1H, m), 6.61 (1H, s), 6.61 (2H, d), 8.20 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 558 ; HPLC tR = 2_64 分鐘。 4-[2-氣基-6-[(3S)-3-曱基嗎福淋_4-基】嘧咬-4-基]-4-環丙基續醯 基六氫峨唆-1-缓酸第三-丁酯
將氣甲酸1-氯乙S旨（0.971毫升，9.00毫莫耳）添加至4-(1-爷 基-4-環丙基磺醯基六氫吡啶_4_基）_2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基辣啶（2_21克，4.50毫莫耳）在DCM (15毫升）中之溶液 内。將溶液於回流下加熱1.5小時。以曱醇（15毫升）稀釋混 合物，並持續加熱2小時。將混合物以二碳酸二·第三_丁醋 (2.16克’ 9,90宅莫耳）與DIPEA (I·6毫升，9.0毫莫耳）處理， 並將此溶液在室溫下攪拌1小時。使溶液於DCM與水之間 作分液處理。在減壓下濃縮有機相，及使殘留物於石夕膠上 藉層析純化’以DCM中之10%-30%醋酸乙酯溶離，而得所要 之物質，為無色固體（1.9克）。 NMR 光譜：iH NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 0.93-1.00 (4H, m), 1.32 (3Η, d), 1.44 (9H, s), 2.19-2.30 (3H, m), 2.62-2.80 (4H, m), 3.29 (1H, dt), 3.55 (1H, dt), 3.69 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 3.95-4.37 (5H, m), 6.65 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 501, 503 ; HPLC tR = 2.70 分鐘。 4-(1-爷基-4-環丙基磺醯基六氫吡啶_4_基）_2_氣基·6_[(3S)3甲 132625-2 -589- 200904813 基嗎福11 林-4-基】嘧啶
N 將2-氣基-4-(環丙基磺醯基曱基）_6_[(3S)—3_甲基嗎福啉基] 嘧啶（2克’ 6.03毫莫耳）在NMP (18毫升）中之溶液，以氣化 納（0.796克’ 19.89毫莫耳）處理。將混合物在室溫下搜拌1〇 分鐘’然後以四丁基溴化銨（241克，9_04毫莫耳）與N-字基_2_ 氣-N-(2-氣乙基）乙胺鹽酸鹽（1.781克，&63毫莫耳）處理。將 反應混合物攪拌5分鐘，溫熱至50。(：，歷經1小時，接著溫 熱至80 C ’歷經1.5小時。然後，使混合物冷卻至室溫。夢 由添加飽和氣化銨水溶液使反應混合物淬滅，接著以醋酸 乙酯萃取。將有機溶液以水洗滌三次，然後脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉層 析純化，以DCM中之10%-70%醋酸乙酯溶離，而得所要之物 質，為無色泡沫物（2.23克）。 NMR 光譜：111丽11(399.9]\4出，〇〇(：13)(5 0.92-0-96 (2氏111)，0.97- 1.02 (2H, m), 1.32 (3H, d), 1.92-2.00 (2H, m), 2.24-2.31 (1H, m)5 2.40-2.49 (2H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 2.88-2.92 (2H, m), 3.29 (1H, dt), 3.40 (2H, s), 3.55 (1H, dt), 3.70 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 3.98-4.09 (2H, m), 4.28 (1H, br5 s), 6.63 (1H, s), 7.21-7.33 (5H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 491，493 ; HPLC tR = 2.71 分鐘。 2-氣基-4-(環丙基磺醯基甲基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧 132625-2 -590- 200904813 °定之製備係描述於前文。 實例22 : 1_[4_丨4_【1_苄基_4_(3,5_二氟苯基）磺醯基六氫吡啶_4_ 基]-6-[(3S)-3·曱基嗎福啉_4_基】嘴啶_2_基]苯基】_3_環丙基脲
於25°C下，使氮氣流通過DMF (0.8毫升）、DME (5毫升）、 乙醇（5毫升）及水（12.5毫升）中之[4-(3-環丙基脲基）苯基二羥 基硼烧，品吶可酯（丨2丨毫克，〇 40毫莫耳）、4-[1-芊基-4-(3,5-— 氟苯基 ）磺 醢基六 氫吡啶 _4_ 基]_2_ 氯基 _6_[(3S)-3- 甲基 嗎福啉 -4-基]。密咬（2M毫克，〇.4〇毫莫耳）及2M碳酸鈉水溶液（0.719 毫升’ 1_44毫莫耳）’歷經15分鐘。將反應混合物以二氣雙（三 苯膦）-把（II) (14.02毫克，〇.〇2毫莫耳）處理，並將混合物在80 C下擾拌2小時。使混合物於DCM與水之間作分液處理。 使有機溶液脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下濃縮。將殘留物 藉離子交換層析法’使用SCX管柱純化，以曱醇中之2M氨 溶離。使經單離之物質於矽膠上藉層析進一步純化，以DCM 中之10%-60%醋酸乙@旨溶離，而得所要之物質，為無色乾膜 (125毫克）。 NMR 光譜：lHNMR(399.9 MHZ，CDCl3)δ0.67_0·71(2H，m),0·85_ 0-90 (2H, m), 1.36 (3H, d), 1.77-1.98 (2H, m), 2.47-2.67 (3H, m), 2.74 (2H, t), 2.85-2.96 (2H, m), 3.30-3.38 (3H, m), 3.64 (1H, dt), 3.76-3.87 (2H, m), 4.08 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.40-4.51 (1H, m), 4.92 (1H, s), 6.63 (1H, s), 132625-2 •591 - 200904813 6.80-6.86 (1H, m), 6.95-7.03 (3H, m), 7.20-7.31 (5H, m), 7.39 (2H, d)5 7.93 (2H, d). 5 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+h)+ = 703.6 ; HPLC tR = 2.97 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 〇_5〇3 _ 4 [1 +基-4-(3,5-一氟本基）¾醢基六氫峨咬_4_基]氯基 -6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]嘧啶之製備係描述於下文。 基-4-(3,5_二氟苯基）確酿基六氩p比咬_4_基卜氣基 -6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基】嘧啶
將2-氣基-4-[(3,5-二氣苯基）石黃醯基甲基]_6_[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]嘴啶（874毫克，2_16毫莫耳）在nmp (1〇毫升）中之混 合物，以氫化鈉（299毫克’ 7.47毫莫耳）處理，並在室溫下 授拌5分鐘。添加四丁基溴化銨（698毫克，2.16毫莫耳）與N-卞基-2-氯-N-(2-氣乙基）乙胺鹽酸鹽（669毫克，2.49毫莫耳）， 並將混合物在80。(：下加熱2小時。藉由添加飽和氯化銨水溶 液使反應混合物泮滅’然後以醋酸乙g旨萃取。使有機溶液 脫水乾燥（MgS〇4) ’過濾’及在減壓下濃縮。使殘留物於矽 膠上藉層析純化，以異己烧中之10%-50%醋酸乙酯溶離，而 得所要之物質，為無色固體（582毫克）。 NMR 光譜：NMR (399.9 MHz, CDC13) (5 1.35 (3H，d)，1.85-1.93 (2H, m), 2.41-2.49 (2H, m), 2.55 (2H, d), 2.88-2.93 (2H, m), 3.32 (1H, dt), 132625-2 - 592 - 200904813 3.38 (2H, s), 3.59 (1H, dt), 3.74 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.98-4.08 (2H, m), 4.31 (1H, br, s), 6.64 (1H, s), 6.97-7.11 (3H, m), 7.22-7.33 (5H, m). LCMS 光譜.m/z (ESI+) (M+H)+ = 563, 565 ; HPLC tR = 3_18 分鐘。 2-氯基-4-[(3,5-二氟苯基）續醯基曱基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉 基]D密啶之製備係描述於前文。 實例23 : 3·環丙基-Η4_[4-丨(3S)各甲基嗎福啉_4_基】-6-(4-曱磺醯 基氧陸園-4-基）嘧啶·2_基】苯基】脲
將ί哀丙基胺（0.100毫升，丨45毫莫耳）添加至DMF (2毫升） 中之N-[4-[4_[(3S)-3-曱基嗎福啉·4·基]_6-(4_甲磺醯基氧陸圜_4_ 基）°密°定-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（1〇〇毫克，〇18毫莫耳）内。 將所形成之溶液在60°C下攪拌4小時。使混合物蒸發至乾 酒’並使殘留物藉預備之HPLC純化，使用水（含有1%氨） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得所要之物質， 為白色固體（67毫克）。 NMR光譜：1h NMR (399.902 MHz, CDC13) 5 0_71 (2H, ddd), 0.89 (2H, ddd), 1.35 (3H, d), 2.54 (3H, ddd), 2.64 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.72 (2H，寬廣 d), 3.34 (1H，ddd), 3.42 (1H，ddd), 3.62 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd)，3·84 (1H，d), 4.05 (3H, m)，4.20 (1H, d), 4·46 (1H,寬廣 d), 4.89 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.31 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 516 ; HPLC tR = 1_92 分鐘。 mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00492 摩 132625-2 - 593 - 200904813 下列化合物係以類似方式，製自無論是N-[4-[4-[(3S)-3-曱基 嗎福淋_4_基]·6_(4_曱磺醯基氧陸圜-4-基）續啶-2-基]苯基]胺基 甲酸本自旨、Ν-[4-[4-(4-環丙基石黃醯基氧陸圜_4-基）_6-[(3S)-3-曱基 嗎福琳-4-基]哺啶_2_基]苯基]胺基曱酸苯酯或化[4_[4_[4_(4_氣 本基）石頁驢基氧陸圜-4-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福ϊϊ林-4-基]嘯淀-2- 基]苯基]胺基曱酸苯醋及適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 23a 〔λ 〇。ιΓ^ϊ 〇 Η Η 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-(4-曱石黃酿基氧陸圜-4-基）嘧啶-2-基]苯基]脲 490 1.77 23b 0, ’tiw、 〇 Η Η 3-(2-二甲胺基乙基）_ l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎 福p林-4-基]-6-(4-曱續· 醯基氧陸圜-4-基）嘧 啶-2-基]苯基]脲 547 1.84 23c 0„ Ο Η Η 3-(2-羥乙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(4-甲磺醯基氧 陸園-4-基）嘧啶-2-基] 苯基]脲 520 1.61 23d α 0 Η Η l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎 福p林-4-基]·6-(4_甲項· 酿基氧陸圜-4-基）σ密 啶-2-基]苯基]各(1-甲 基吡唑-4-基）脲 554(M-H) 1.83 23e 0、 ο Η Η 3-環丙基-1-[4-[4-(4-環 丙基續酿基氧陸圜-4-基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶-2-基]苯 基]脲 542 2.07 132625-2 - 594- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 23f 〇 Η Η 1-[4-[4-(4-環丙基磺醯 基乳陸圜-4-基）-6_ [(3S)-3·曱基嗎福啉-4-基]σ密σ定-2-基]苯基]-3-曱脲 516 1.89 23g 〔λ ΡΡ [| V 1 〇 Η Η 1_[4-[4-(4-環丙基磺醯 基氧陸圜-4-基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基辣啶-2-基]苯基]-3-(2-二甲胺基乙基）月尿 573 1.96 23h α 〇 Η Η 1_[4-[4-(4-環丙基磺醯 基氧陸圜-4-基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基Η啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲 546 1.72 23i 〔λ 1_[4-[4-(4-環丙基磺醯 基氧陸圜-4-基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘲啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基）脲 580(M-H) 1.93 23j Λ CX αΝν 〇 Η Η 1-[4-[4-[4-(4-氯苯基）磺 醯基氧陸圜-4-基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3- 甲脲 586 2.26 23k 0 Η Η H4-[4-[4-(4-氯苯基)續 酿基氧陸園-4-基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘯啶-2-基]苯基]-3-(2-二曱胺基乙基）月尿 643 2.31 132625-2 - 595 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滞留 時間 (分鐘） 231 υ Η H l-[4-[4-[4-(4-氣苯基）石黃 醯基氧陸圜-4-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲 616 2.05 23m 1-[4-[4-[4-(4-氯苯基）續 酸基氧陸圜-4-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘴σ定-2-基]苯基]-3-(1-曱基吡唑-4-基）脲 652 2.26 實例 23a : NMR (399.902 MHz, CDC13) 5 1.35 (3H，d)，2_54 (2H， ddd), 2.71 (3H, s), 2.72 (2H, d), 2.89 (3H, d), 3.35 (1H, ddd), 3.41 (2H, dd), 3.62 (1H, ddd), 3.76 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.0-4.1 (3H, m), 4.19 (1H, d), 4-46 (1H,寬廣 d)，4_62 (1H,寬廣 q), 6·32 (1H, s), 6.64 (1H，s)，7.40 (2H, d), 8.31 (2H, d).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00459 //M 實例 23b : 1 H NMR (399.902 MHz, CDC13) <5 1_35 (3H，d), 2.32 (6H, s)， 2.5-2.6 (4H, m), 2.71 (3H, s), 2.72 (2H, d), 3.3-3.4 (3H, m), 3.41 (2H, ddd), 3.62 (1H, ddd), 3.76 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.0-4.1 (3H, m), 4.19 (1H, d), 4.46 (1H,寬廣 d), 5·22 (1H,寬廣 t), 6·62 (1H, s), 7.44 (2H, d), 8_28 (2H, d).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.197 //M 實例 23c : 1 H NMR (399.902 MHz, CDC13) 5 1.35 (3H, d)，2.5-2.6 (3H， m), 2.71 (3H, s), 2.72 (2H, d), 3.34 (1H, ddd), 3.41 (2H, dd), 3.45 (4H,dt), 3.62 (1H, ddd), 3.76 (1H, dd), 3.78 (2H, m), 3.84 (1H, d), 4.0-4.1 (3H, m), 132625-2 -596 - 200904813 4.19 (1H, d), 4.45 (1H,寬廣 d), 5.25 (1H, t)，6.64 (1H，s)，6_86 (1H, s), 7.41 (2H, d), 8.30 (2H, d).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000831 //M 實例 23d : !H NMR (399.902 MHz, CDC13) 6 1.35 (3H, d), 2.54 (2H， ddd), 2.72 (3H, s), 2.72 (2H, m), 3.33 (1H, ddd), 3.41 (2H, dd), 3.61 (1H, ddd), 3.75 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 3.90 (3H, s), 4.0-4.1 (3H, m), 4.18 (1H, d), 4.45 (1H,寬廣 d), 6_25 (1H,寬廣 s)，6_64 (1H，s), 6_78 (1H，s)，7.41 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.61 (1H, s), 8.29 (2H, d). / '
' mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00534 //M 實例 23e : 1 H NMR (399.902 MHz, CDC13) (5 0.71 (2H, ddd), 0_83 (2H， m), 0.89 (2H, ddd), 1.02 (2H, m), 1.34 (3H, d), 2.18 (1H, tt), 2.53 (2H, ddd), 2.64 (1H, tt)，2.82 (2H,寬廣 d)，3.34 (2H, ddd), 3.43 (3H, ddd), 3.63 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.02 (2H, m), 4.06 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.46 (1H,寬廣 d), 4·86 (1H，s)，6.67 (1H, s)，6·97 (1H，s), 7.51 (2H, d), 8.33 (2H, d).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00876 /zM i 實例 23f: 1H NMR (399.902 MHz, CDC13) δ 0_83 (2H，m), 1.02 (2H, m), 1.34 (3H, d), 2.18 (1H, tt), 2.52 (2H, m), 2.82 (2H,寬廣 d), 2_86 (3H, d), 3.33 (1H, ddd), 3.42 (2H, ddd), 3.62 (1H, ddd), 3.76 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.01 (2H, m), 4.05 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.45 (1H,寬廣 d), 4.83 (1H, q), 6.63 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.40 (2H, d), 8.31 (2H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0199 實例 23g : iH NMR (399.902 MHz，CDC13) ¢5 0.82 (2H, m)，1.01 (2H， m), 1.34 (3H, d), 2.18 (1H, tt), 2.32 (6H, s), 2.52 (4H, m), 2.82 (2H, d), 132625-2 -597- 200904813
3.32 (3H, m), 3.43 (2H, ddd), 3.62 (1H, ddd), 3.76 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.01 (2H, m), 4.05 (2H, dd), 4.18 (1H, d), 4.46 (1H,寬廣 d), 5_30 (1H， 寬廣 t)，6·66 (1H, s)，7.44 (2H，d), 8.30 (2H，d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 1.21 //M 實例 23h : NMR (399.902 MHz, CDC13) 5 0.83 (2H, m), 1.02 (2H, m), 1.34 (3H, d), 2.18 (1H, tt), 2.53 (3H, m), 2.82 (2H,寬廣 d), 3_33 (1H,
ddd), 3.43 (2H, dd), 3.46 (2H, t), 3.62 (1H, ddd), 3.76 (1H, dd), 3.78 (2H, t), 3.83 (1H, d), 4.01 (2H, m), 4.05 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.45 (1H,寬 廣 d)，5.26 (1H, t)，6.67 (1H, s)，6.85 (1H, s)，7·40 (2H, d), 8.32 (2H，d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00808 //M 實例 23i: 1H NMR (399.902 MHz, CDC13) (5 0.84 (2H，m)，1.03 (2H，m), 1.34 (3H, d), 2.19 (1H，tt), 2.53 (2H，m), 2.82 (2H，寬廣 d)，3.33 (1H， ddd), 3.42 (2H, ddd), 3.61 (1H, ddd), 3.76 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 3.92 (3H, s), 4.02 (2H, m), 4.05 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.45 (1H,寬廣 d)，6.03 (1H， s), 6.60 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.43 (1H, s), 7.60 (1H, s), 8.31 (2H, d).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0254 //M
實例 23j: 1 H NMR (399.902 MHz, CDC13) ¢5 1.36 (3H，d), 2_55 (2H, td), 2.64 (2H,寬廣 d), 2·87 (3H, d), 3.30 (1H, ddd), 3.34 (1H, ddd), 3.65 (1H， ddd), 3.79 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 3.99 (2H, m), 4.08 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.45 (1H,寬廣 d), 4_64 (1H,寬廣 q), 6.29 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.27 (4H, m), 7.39 (2H, d), 7.83 (2H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0314 //M 實例 23k : 1 H NMR (399.902 MHz, CDC13) <5 1_36 (3H, d)，2.32 (6H, s), 132625-2 - 598 - 200904813
2.52 (2H, t), 2.55 (2H, ddd), 2.63 (2H, d), 3.26-3.37 (5H, m), 3.64 (1H, ddd), 3.79 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 3.98 (2H, m), 4.07 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.45 (1H,寬廣 d), 5.18 (1H,寬廣 t), 6.61 (1H，s)，7·27 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.80 (2H, d). mT0R 激酶檢測（Echo) : U4 /zM 實例 231 : i H NMR (399.902 MHz, CDC13) 5 1.36 (3H，d), 2_37 (1H，t), 2·55 (4H，ddd), 2.64 (2H，寬廣 d)，3·26-3·37 (3H，m)，3_46 (2H, dt)，3.64 (1H, ddd), 3.77-3.81 (3H, m), 3.86 (1H, d), 3.99 (2H, m), 4.08 (1H, dd), 4.16 (1H，d)，4.45 (1H，寬廣 d), 5.07 (1H，t)，M9 (1H, s)，6_63 (1H，s)， 7.26 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.84 (2H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00888 實例 23m : iH NMR (399.902 MHz, CDC13) 5 U5 (3H, d)，2.53 (3H， ddd)，2.64 (2H，寬廣 d)，3.26-3.37 (3H，m)，3.64 (1H，3 78 (21H， i
dd), 3.85 (1H, d), 3.91 (3H, s), 3.99 (2H, m), 4.07 (1H, dd), 4.15 (1H, d)5 -(1H，寬廣 d)，6·η (1H，s)，6.61 (1H，s)，6 63 (ih，s)，7 28 (2h，d)， 7_32 (2H，d)，7.4i (2H，d)，7.42 (1H，s)，7.61 (m，s)，7 84 (2h，句 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0577 //M N-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福淋_4_基]-6_(4_甲炸与 、T飧醯基氧陸圜-4-基） 嘧啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯之製備係描述於下文。 N-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基】-6-(4-甲碏疏甘 _ ^ 嘈醯基氧陸園-4-基）嘧 咬-2-基】本基】胺基甲酸苯酯
132625-2 •599- 200904813 於室溫下，將氯甲酸苯醋（0196毫升，i56毫莫耳）逐滴添 加至二氧陸圜（50毫升）中之4_[4___3_甲基嗎福淋料]傳 甲石黃醯基氧陸圜-4-基）鳴。定絲]苯胺⑹5毫克，142毫莫耳） 與碳酸氫鈉（Π9毫克，2.13毫莫耳）内。將所形成之懸浮液 在室溫下授拌2小時。使反應混合物濃縮，以醋酸乙酿⑽ 毫升）稀釋，並相繼以水(2 χ 1〇〇毫升）與飽和鹽水（5〇毫升） 洗滌。使冑機層脫水乾燥（MgS〇4)，過滤，及蒸發。使粗產 物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之仞至 80%醋酸乙酯，而得所要之物質，為白色固體（714毫克）。 NMR 光譜：1 η 腿（399.9〇2 麻，CDC13)占 i % (讯，扑 2 55 阳， m), 2.71 (3H, s), 2.73 (2H, d), 3.35 (1H, ddd), 3.42 (2H, ddd), 3.62 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.02-4.08 (3H, m), 4.20 (1H, d), 4.47 (1H，兄廣 d), 6.66 (1H, s), 7.11 (1H，s), 7·21 (2H, d)，7.26 (1H, dd), 7.4i (2H, dd), 7.54 (2H, d), 8.35 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 553 ; HPLC tR = 2.57 分鐘。 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基】-6-(4-甲績酿基氧陸園_冬基）,咬 _2_基】苯胺
於室溫及氮氣下，將碳酸納（2M，在水中，5.75毫升，11.49 毫莫耳）添加至乙二醇二乙基謎（10毫升）、乙醇（1〇毫升）、 DMF (10毫升）及水（20毫升）之混合物中之4-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（0.839克，3.83毫莫耳）與2-氣基 132625-2 -600- 200904813 -4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(4-曱績醯基氧陸圜_4_基）。密π定 (1.200克’ 3.19毫莫耳）内。使混合物脫氣，並以氮滌氣。添 加氣化雙（三苯膦）把（Π) (0.112克，0.16毫莫耳），且使混合物 脫氣，及以氮滌氣。將所形成之懸浮液於氮氣及80°C下檀 拌90分鐘。使反應混合物濃縮’並以醋酸乙g旨（150毫升）稀 釋，且相繼以水（2 X 150毫升）與飽和鹽水（1〇〇毫升）洗滌。 使有機層脫水乾燥（MgS〇4 )’過濾，及蒸發。使粗產物藉急 驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異己烧中之4〇至1〇〇%醋 酸乙酯’而得所要之物質，為白色固體（690毫克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399.902 MHz，CDC13) (5 1.34 (3H，d)，2.53 (2H， ddd)，2.70 (3H，s)，2_72 (2H,寬廣 d), 3_33 (1H, ddd), 3.41 (2H，ddd)，3.61 (1H, ddd), 3.76 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 3.93 (2H, s), 4.03 (3H, m), 4.18 (1H, d)，4_45 (1H,寬廣 d), 6.58 (1H, s), 6_71 (2H, d), 8.18 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 433 ; HPLC tR = 1.98 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基】-6-(4-甲確酿基氧陸園_4_基）
於〇°C及氮氣下’將第三-丁醇鈉（1.38克，14.39毫莫耳）分 次添加至2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福》林-4-基]-6-(甲磺醯基甲基） 嘴咬（2_00克’ 6.54毫莫耳）與雙（2-溴基乙基）¾ (2·055毫升， 16.35毫莫耳）在DMF (75毫升）中之混合物内，歷經丨0分鐘期 間。使所形成之溶液溫熱至室溫，並攪拌7小時。分次添加 132625-2 -601 - 200904813 另外之第二-丁醇鈉（629毫克，6.54毫莫耳），並將此溶液於 至皿下再攪拌45小時。使反應混合物濃縮，以醋酸乙酯（2〇〇 毫升）稀釋，且相繼以水（2 X 2〇〇毫升）與飽和鹽水（1〇〇毫升） 洗滌。使有機層脫水乾燥（MgSOJ，過濾，及蒸發。使粗產 物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之4〇至 100%醋酸乙酯。使純溶離份蒸發至乾涸，及使殘留物自醋 酸乙酯/異己烧結晶，而得所要之物質，為白色結晶性固體 (1.42 克）。 NMR 光譜：1H NMR (399.902 MHz, CDC13)占 L34 (3H，d)，2_5〇 (2H， m), 2.55 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.33 (3H, m), 3.56 (1H, ddd), 3.71 (1H, dd), 3.80 (1H，d)，4.01 (4H，m)，4_31 (1H,寬廣 s), 6.62 (1H，s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 376, 378 ; HPLC tR = 1·85 分鐘。 2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(甲績醯基曱基）喂n定之 製備係描述於前文。 Ν-[4-[4-(4-環丙基續醯基氧陸圜-4-基）_6-[(3S)-3-甲基嗎福„林 -4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文。 N-【4-[4-(4-環丙基磺醯基氧陸園-4-基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啭_4_ 基]嘧啶-2_基I苯基】胺基甲酸苯酯
於室溫下，將氣曱酸苯酯（0.211毫升，ι·68毫莫耳）添加至 1，4-二氧陸圜（50毫升）中之4-[4-(4-環丙基磺醯基氧陸園斗 基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基]0^ °定-2-基]苯胺（7〇〇毫克，1 Μ 132625-2 • 602 · 200904813 «莫耳）與碳酸氫鈉（192毫克，2.29毫莫耳）内。將所形成之 懸浮液在室溫下攪拌16小時。使反應混合物濃縮’並以醋 酸乙醋（75毫升）稀釋，且相繼以水（75毫升）與飽和鹽水（5〇 毫升）洗務。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發。 使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己院中 之30至70%醋酸乙酯，而得所要之物質，為白色固體（85〇毫 克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399.902 MHz, CDC13) 5 〇.83 (2H，m)，i 〇2 (2H， m), 1.35 (3H, d), 2.18 (1H, tt), 2.54 (2H, m), 2.83 (2H, d), 3.34 (2H, ddd), 3.43 (2H, dd), 3.63 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.02 (2H, m), 4.06 (1H, dd), 4_20 (1H, d), 4.47 (1H,寬廣 d), 6.69 (1H, s), 7.〇8 (1H, s), 7.21 (2H, d), 7.26 (1H, dd), 7.41 (2H, dd), 7.54 (2H, d), 8.37 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 579.5 ; HPLC tR = 2.72 分鐘。 4-[4·(4·環丙基磺酿基氧陸圜_4_基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福淋_4基] 嘧啶-2-基】苯胺
於室溫及氮氣下，將碳酸納（2M，在水中，7.48毫升，14 96 毫莫耳）添加至乙二醇二乙基醚（10毫升）、乙醇（1()毫升）、 DMF (10毫升）及水（20毫升）之混合物中之4-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧删伍圜-2-基）苯胺（1.092克，4.99毫莫耳）與2-氯基 -4-(4-環丙基石黃隨基氧陸圜-4-基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啦_4_基]禮 σ定（1.67克，4.16毫莫耳）内。使混合物脫氣，並以氮務氣。 132625-2 -603 - 200904813 添加氣化雙（三苯膦）把（II) (0.146克，〇_21毫莫耳），並使混合 物脫氣，且以氮滌氣。將所形成之懸浮液於氮氣及8〇t下 授拌90分鐘。使反應混合物濃縮，並以醋酸乙酯（15〇毫升） 稀釋’且相繼以水（2 X 150毫升）與飽和鹽水（1〇〇毫升）洗務。 使有機層脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾，及蒸發。使粗產物藉急 驟式石夕膠層析純化’溶離梯度液為異己烧中之至7〇%醋 酸乙酯’而得所要之物質，為白色固體（74〇毫克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399.902 MHz，CDCl3)占 〇_82 (2H，m)，丄 〇1 (2H: m), 1·33 (3H，d)，2_Π (1H, tt)，2·51 (2H，m)，2_82 (2H，寬廣 d)，3.32 (1H. ddd), 3.43 (2H, ddd), 3.62 (1H, ddd), 3.76 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 3.91 (2H, s)，3.98 (2H，m)，4.05 (1H，dd)，4.17 (1H, d)，4·45 (1H，寬廣 d), 6.62 (1H， s), 6.71 (2H, d), 8.21 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 459 ; HPLC tR = 2·05 分鐘。 2·氯基-4-(4-環丙基磺醯基氧陸園_4_基）_H(3S)各甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶
於室溫及氮氣下，將第三 二-丁醇鈉（1.738 克， 分次添加至DMF (75毫升）中之2_氣基_4_(環 基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉斗基]嘧啶（2 〇〇克，&
乙基）醚（0.758毫升，6.03毫莫耳）與第二 兆克，18.08毫莫耳） •4-(環丙基磺醯基曱 毛’ 6.03毫莫耳）與雙 經5分鐘期間。 外之雙（2-溴基 丁醇鈉（0.579 克，6.03 132625-2 -604- 200904813 毫莫耳）’並將此溶液於室溫下再攪拌20小時。以飽和氯化 知:水浴液（0.5毫升）使反應混合物浮滅’濃縮，以醋酸乙酉旨 (200毫升）稀釋，及相繼以水(2 X 200毫升）與飽和鹽水（1〇〇毫 升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發，而 得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液 為異己烷中之40至60%醋酸乙酯，而得所要之物質，為無 色油’其係在靜置時結晶（1_734克）。
NMR 光譜：1 η nmr (399.902 MHz, CDC13) <5 1.01 (2H，m)，1·〇ΐ (2H m)，l.33 (3H，d)，2·22 (1H，tt)，2·47 (2H，ddd)，2·64 (2H，寬廣 d)，3 3〇 (1H, ddd), 3.36 (2H, dd), 3.56 (1H, ddd), 3.71 (1H, dd), 3.80 (lH, d), 3.97-4.〇4 (4H，m), 4_30 (1H，寬廣 d)，6.66 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI-) (M-H)- = 400.4 ; HPLC tR = 2·04 分鐘。 2-氣基-4-(環丙基磺醯基曱基）_6_[(3S)-3-甲基嗎福啉_4•基]喷 啶之製備係描述於前文。 N-[4-[4-[4-(4-氯苯基）磺醯基氧陸圜冰基]-6-[(3S)-3-甲基嗎才5 啉斗基]嘧啶_2_基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下 文。 N-[4-[4-[4-(4-氣苯基）磺醯基氧陸圜_4_基卜6_[(3S)_3甲基嗎福琳 _4_基]嘴啶_2_基]苯基]胺基曱酸苯酯
於室溫下，將氣甲酸苯酯（0_198毫升，158毫莫耳）、恭力 Μ-二氧陸圜（50毫升）中之4_[4_[4_(4_氯苯基）磺醯基氧陸^ ^ 132625-2 • 605 - 200904813 基]6-[(3S)-3-甲基嗎福p林_4_基]鳴咬_2·基]苯胺（759毫克，1 43 毫莫耳）與碳酸氫鈉（181毫克，2.15毫莫耳）内。將所形成之 懸浮液在室溫下攪拌16小時。使反應混合物濃縮，並以醋 酸乙酯（75毫升）稀釋，且相繼以水（75毫升）與飽和鹽水（5〇 毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發， 而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為異己烷中之30至70%醋酸乙酯，而得所要之物質，為 白色乾膜（780毫克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399.902 MHz, CDC13) 6 1.36 (3H, d), 2.56 (2H, ddd), 2.64 (2H，寬廣 d), 3.31 (2H，ddd), 3.35 (1H，ddd)，3.65 (1H, ddd)， 3.80 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 4.00 (2H, m), 4.08 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.45 (1¾ 寬廣 d), 6.64 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.21 (2H, d), 7·22 (1H, dd), 7.27 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.40 (2H, dd), 7.43 (2H, d), 7.87 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 649, 651 ; HPLC tR = 3.02 分鐘。 4-[4-[4_(4-氣苯基）磺醯基氧陸園_4_基】冬丨(3S)_3_甲基嗎福啉_4_ 基】嘧啶-2-基】苯胺
於室溫及氮氣下，將礙酸鈉（2M，在水中，4.02毫升，8 05 毫莫耳）添加至乙醇（10毫升）、水（20毫升）、DMF (10毫升） 及乙二醇二乙基醚（1〇毫升）之混合物中之4·(4,4,5,5_四曱基 -1，3,2-一氧领伍圜-2-基）苯胺（490毫克’ 2.24毫莫耳）與2-氯基 -4-[4-(4-氯苯基）確醯基氧陸圜基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 132625-2 606- 200904813 鳴咬（1056毫克，2·24毫莫耳）内。使混合物脫氣，並以氮滌 氣。添加氯化雙（三苯膦）把（II) (78毫克，〇11毫莫耳），並使 混合物脫氣’且以氮滌氣。將所形成之懸浮液在8〇〇c下攪 拌2小時。使反應混合物濃縮，及以醋酸乙酯（1〇〇毫升）與 水（100毫升）稀釋。藉過濾移除所形成之沉澱物。將有機層 相繼以水〇00毫升）與飽和鹽水（1〇〇毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4) ’過濾，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為異己烷中之3〇至50%醋酸乙酯，而得所要之 物質，為白色乾膜（790毫克）。 NMR 光譜：1H NMR (399.902 MHz, CDC13) 5 1·35 (3H, d)，2.54 (2H, ddd), 2.63 (2H, d), 3.27-3.35 (3H, m), 3.64 (1H, ddd), 3.79 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 3.87 (2H, s), 3.98 (2H, m), 4.06 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.44 (1H, 寬廣 d), 6.56 (1H, s)，6.60 (2H, d)，7.27 (2H，d), 7.39 (2H，d), 7.69 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 529.5, 531.5 ; HPLC tR = 2.49 分 鐘。 2-氣基-4-[4-(4-氣苯基）磺酿基氧陸圓_4_基】-6_[(3S)_3甲基嗎福 啉-4-基】嘧啶
於室溫及氮氣下，將第三_丁醇鈉（丨566克，16 3〇毫莫耳） 分次添加至DMF (75毫升）中之2·氯基斗[(4_氣苯基）續醯基曱 基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4-基]嘧啶（ι_873克，4 66毫莫耳）與雙
132625-2 -607- 200904813 將所形成之溶液在室溫下攪拌6小時。添加另外之第三_丁 氧化鈉（0.895克，9.31毫莫耳），並將此溶液於室溫下再攪拌 4天。使反應混合物濃縮，並以醋酸乙酯（2〇〇毫升）稀釋， 且相繼以水（2 X 200毫升）與飽和鹽水（100毫升）洗滌。使有 機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾’及蒸發。使粗產物藉急驟式 石夕膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之4〇至50%醋酸乙 酯，而得所要之物質’為白色乾膜〇·〇克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399.902 MHz，CDC13 ) (5 1.35 (3H，d)，2.45-2.49 (4H, m), 3.22-3.35 (3H, m), 3.59 (1H, ddd), 3.73 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 3.95-4.00 (3H, m)，4.04 (1H，dd), 4.31 (1H，寬廣 s)，6.67 (1H, S)，7.39 (2H, d), 7.45 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI-) (M-H)- = 470, 472 ; HPLC tR = 2.62 分鐘。 2-氣基-4-[(4-氣苯基)續醯基甲基]·6_。[(38)_3_甲基嗎福啉_4_基】嘯啶
於室溫下，將4-氯苯亞磺酸鈉鹽（5.39克，27_15毫莫耳）以 一份添加至乙腈（400毫升）中之2-氣基-4-(碘基甲基）_6_[(3s)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶（8.00克，22_63毫莫耳）内。將所形成之 懸浮液於85°C及回流下攪拌5小時。使反應混合物濃縮，並 以DCM (400毫升）稀釋，且以水（4〇〇毫升）洗滌。使有機層脫 水乾燥（MgS〇4 )，過濾，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層 析純化，溶離梯度液為異己烷中之25至4〇%醋酸乙醋，而 得所要之物質’為白色固體（6·9〇克）。 132625-2 200904813 NMR 光譜：1 H NMR (399.902 MHz, CDC13) (5 1.33 (3H，d)，3.30 (1H， ddd), 3.55 (1H, ddd), 3.70 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 4.02 (2H, m), 4.28 (1H, 寬廣 s)，4.29 (2H，s)，6.55 (1H，s)，7.51 (2H，d)，7.70 (2H，d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 402, 404 ; HPLC tR = 2.26 分鐘。 2-氯基-4-(填基曱基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福林_4_基]π密π定之製備 係描述於前文。 實例24 : 1-[4-[4-[4_(4-氣苯基)確醯基氧陸園_4_基】-6-【(3S)-3-曱基 嗎福啉-<4-基]嘧啶-2-基】苯基]-3·環丙基脲
於室溫及氮氣下’將碳酸納（0.381毫升，0.76毫莫耳）添加 至DME (2毫升）、乙醇（2毫升）、DMF (2毫升）及水（4毫升） 中之2-氣基·4-[4-(4-氣苯基）石黃醯基氧陸圜_4_基]_6_[(3S)-3-甲基 嗎福啉-4-基]嘧啶（100毫克，0.21毫莫耳）與4_(3_環丙基脲基） 苯基二羥基硼烷（47毫克，0.21毫莫耳）内。使混合物脫氣， 並以氮滌氣，然後添加氯化雙（三苯膦）把（11) (7 4毫克，〇 〇11 耄莫耳），並將混合物在85。(：下攪拌2小時。使反應混合物 濃縮，以醋酸乙酯（25毫升）稀釋，及相繼以水（2 χ 25毫升） 與飽和鹽水（25毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過 濾，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為異己烷中之30至50%醋酸乙酯。使經單離之物質進: 步純化，以乙醚研製，而得所要之物質，為白色固體（26毫 132625-2 -609 - 200904813 NMR 光譜：1 η NMR (400.132 MHz, CDC13) (5 0.70 (2H，m)，0·88 (2H, m), 1.36 (3H, d), 2.58 (5H, m), 3.31 (2H, m), 3.34 (1H, ddd), 3.65 (1H, ddd), 3.79 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 3.99 (2H, m), 4.08 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.45 (1H, d), 4.88 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.27 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.84 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 612, 614 ; HPLC tR = 2.48 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Ech〇) : 0.00517 _ 2-氣基-4-[4-(4-氯苯基）績醯基氧陸圜_4_基]_6_[(3S)_3_甲基嗎 福〇林·4_基]D密咬之製備係描述於前文。 實例25 · 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋_4_基】-6-[l-[(4-甲基 -1，3-嘧峻-2-基)確醯基]環丙基】嘧啶_2_基】苯基】脲 Ο
於環丙基胺（57毫克，1毫莫耳）中，添加n_[4_[4_[(3S)_3甲 基嗎福琳-4-基]-6-[l-[(4-甲基-1，3-p塞唑-2-基）續醯基]環丙基p密 咬-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（1〇〇毫克，〇 17毫莫耳）在DMF (U毫升）中之溶液。然後添加三乙胺（〇·〇82毫升，0.59毫莫 耳）’並將所形成之混合物加熱至5〇它，且攪拌過夜（〜18小 時）。使反應混合物冷卻，接著藉預備之HpLC純化，使用 水（含有1%氨）在乙腈中之漸降極性混合物作為溶離劑，而 得所要之物質，為白色固體（50毫克）。 NMR 光譜.1h NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 0.40-0.43 (2H，m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.75-1.80 (2H, m), 1.93-1.97 (2H, m), 132625-2 -610- 200904813 2.47-2.49 (3H, m), 2.51-2.58 (1H, m), 3.17 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.10-4.20 (1H, m), 4.41-4.48 (1H, m), 6.41 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.41-7.44 (2H, m), 7.83 (1H, d), 7.87-7.90 (2H, m), 8.52 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 555 ; HPLC tR = 2.13 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00155 摩 下列化合物係以類似方式，使用適當胺，製自n_[4_[4 [(3S)_ 3_甲基嗎福啉-4-基]-6-[l-[(4-曱基-1，3-噻唑-2-基）磺醯基]環丙 實例 結構 ‘丨 w又个明 w 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 25a ------ ^ α -_ 3-環丁基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]-6_ [H(4-甲基-1,3-嘧唑-2-基）績酿基]環丙基]哺 啶-2-基]苯基]脲 569.6 1.90 25b 25c l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 ρ林-4-基]-6-[l-[(4-曱基 -1，3-嘍唑-2-基）磺醯基] 環丙基]鳴咬-2-基]苯 基]-3-吡啶-2-基脲 592.4 ------ 2.51 h α "^ClnInT Η Η l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 11 林-4-基]-6-[l-[(4-甲基 -1，3-嘧唑-2-基）磺醯基] 環丙基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(2-甲基丙基）月尿 571.4 2.42 132625-2 -611 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 25d 。成XU Η H l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]-6-[l-[(4-甲基 -1,3-嘧唑-2-基）續醯基] 環丙基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-丙-2-基脲 557.4 2.26 25e WN」 Η H 1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3-曱 基嗎福啉-4-基]-6-[l-[(4-甲基- l，3-p塞吐-2-基）石黃 醯基]環丙基]。密π定-2-基]苯基]脲 543.4 2.08 25f H CX 。执a'/、 Η H 3-(2-二曱胺基乙基）-1_ [4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基]-6-[l-[(4-甲基-1,3- 噻唑基）磺醯基]環丙 基]嘧啶-2-基]苯基]脲 586.4 1.98 25g h a 义 Nr Η H 3-(2-羥乙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]_6-[1-[(4-甲基-1,3-嶁 唑-2-基）續醯基]環丙 基]嘧啶-2-基]苯基]脲 559.3 1.78 25h H CX Η H 3-[4_[4-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]-6-[l-[(4-甲基 -1,3-嘧唑-2-基）磺醯基] 環丙基]嘧啶-2-基]苯 基]-1-丙基月尿 557.4 2.26 25i h 0, aNv Η H 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱 基嗎福啉-4-基]-6-[l-[(4-曱基-1,3-4唑-2-基）磺 醯基]環丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲 529.3 1.94 132625-2 -612- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 時間 (分鐘） 25j hcx Η H l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]-6-[l-[(4-甲基 -1,3-嘧唑-2-基）磺醯基] 環丙基]嘧啶-2-基]笨 基]-3-[4-(三氟甲基）苯 基]脲 659.3 ---~~~—- 2.9 25k 3-(1-羥基-2-甲基丙_2_ 基）-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基 嗎福p林_4_基]-6-[1-[(4_曱 基-1，3-噻唑-2-基）ί黃醯 基]環丙基]嘧啶-2-基] 苯基]脲 587.4 2.05 251 Νγ8 Λν oh Η H 3-(3-經丙基）-ΐ_[4-[4-[(3S)_3_甲基嗎福淋_4_ 基]-6-[l-[(4-曱基-1,3-噻 唑-2-基）績醯基]環丙 基]。密啶_2_基]苯基]脲 573.4 1.82 25m η a 。砂aNv>_ Η H H4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 琳-4-基]-6-[1-[(4-甲基 -1,3-嘍唑-2-基）磺醯基] 環丙基 >密啶-2-基]苯 基]-3-(1-乙基p比嗤-4-基） 脲 595.4 1.99 實例25a: ^1^11(400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.20 (3H，d)，1.56-1.67 (2H, m), 1.75-1.79 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 1.93-1.95 (2H, m), 2.16-2.24 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.17 (1H, td)5 3.46 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.08-4.20 (2H, m), 4.41-4.49 (1H, m)5 6.45 (1H, d), 6.77 (1H, S), 7.39 (2H, d), 7.83-7.88 (3H, m), 8.57 (1H, s).
mTOR 激轉檢測（Ech〇) : 0.00224 //M 實例 25b : i h NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.22 (3H, d)，1.78-1.82 132625-2 -613- 200904813 (2H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.49-2.50 (3H, m), 3.20 (1H, td), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.13-4.21 (1H, m), 4.43-4.50 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.02-7.05 (1H, m), 7.53-7.62 (3H, m), 7.75-7.79 (1H, m), 7.85-7.87 (1H, m), 7.96-7.99 (2H, m), 8.29-8.31 (1H, m), 9.42 (1H, s), 10.53 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000817 /zM
實例 25c : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.89 (6H, d)，1·21 (3H， d), 1.65-1.75 (1H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 1.93-1.98 (2H, m), 2.48-2.49 (3H, m), 2.94 (2H, t), 3.18 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.12-4.20 (1H, m), 4.41-4.49 (1H, m), 6.22 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.39-7.42 (2H, m), 7.83-7.84 (1H, m), 7.87-7.90 (2H, m), 8.62 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00385 //M 實例 25d : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 U1 (6H, d), 1.21 (3H， d), 1.76-1.80 (2H, m), 1.93-1.97 (2H, m), 2.48-2.49 (3H, m), 3.18 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.73-3.81 (2H, m), 3.97 (1H, dd), 4.12-4.19 (1H, m), 4.41-4.48 (1H, m), 6.03 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.38-7.41 (2H, m), 7.84-7.84 (1H, m), 7.87-7.90 (2H, m), 8.51 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00157 μΜ
實例 25e : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) δ 1.07 (3H，t)，1.21 (3H， d), 1.76-1.80 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.48-2.49 (3H, m), 3.09-3.21 (3H, m), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.12-4.19 (1H, m)? 4.41-4.49 (1H, m), 6.15 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.39-7.43 (2H, m), 7.83-7.84 (1H, m), 7.86-7.90 (2H, m), 8.65 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000277 /zM 132625-2 -614· 200904813
實例 25f : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1·26 (3H，d), 1.81-1.85 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.39 (2H, t), 2.53-2.54 (3H, m), 3.19-3.27 (3H, m), 3.52 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.17-4.24 (1H, m), 4.47-4.53 (1H, m), 6.20 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.44-7.47 (2H, m), 7.88-7.90 (1H, m), 7.92-7.95 (2H, m), 8.92 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0547 //M
實例 25g : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.21 (3H, d)，1.76-1.80 (2H, m), 1.93-1.97 (2H, m), 2.47-2.48 (3H, m), 3.13-3.21 (3H, m), 3.43-3.50 (3H, m), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.12-4.19 (1H, m), 4.41-4.49 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.39-7.42 (2H, m), 7.83-7.84 (1H, m), 7.87-7.90 (2H, m), 8.78 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00119 /iM 實例 25h : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.89 (3H, t), 1.21 (3H， d), 1.46 (2H,六重峰），1.76-1.80 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.48-2.49 (3H, m), 3.06 (2H, q), 3.14-3.21 (1H, m), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.12-4.19 (1H, m), 4.41-4.49 (1H, m), 6.19 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.39-7.43 (2H, m), 7.83-7.84 (1H, m), 7.86-7.90 (2H, m), 8.63 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000993 實例 25i : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1_21 (3H，d), 1.76-1.80 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.48-2.49 (3H, m), 2.66 (3H, d), 3.18 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11-4.20 (1H, m), 4.40-4.50 (1H, m), 6.05 (1H, q), 6.77 (1H, s), 7.40-7.44 (2H, m), 7.83-7.84 (1H, m), 7.86-7.90 (2H, m), 8.72 (1H, s). 132625-2 -615 - 200904813 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.001 //Μ 實例 25j : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.22 (3Η, d), 1.77-1.81 (2H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.48-2.49 (3H, m), 3.19 (1H, td), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.13-4.21 (1H, m), 4.42-4.51 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.49-7.52 (2H, m), 7.63-7.70 (4H, m), 7.85-7.86 (1H, m), 7.95-7.98 (2H, m), 9.03 (1H, s), 9.12 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00576 實例 25k : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.21 (3H, d)，1.24 (6H, / s), 1.76-1.79 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.48-2.49 (3H, m), 3.18 (1H, td), 3.39 (2H, d), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.12-4.19 (1H, m), 4.41-4.48 (1H, m), 4.95 (1H, t), 5.98 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.34-7.39 (2H, m), 7.84-7.89 (3H, m), 8.72 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00292 實例 251 : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ¢5 1.21 (3H，d), 1.60 (2H, 五重峰），1.76-1.80 (2H, m)，1·94_1·97 (2H, m)，2.48-2.49 (3H, m), , 3.14-3.21 (3H, m), 3.44-3.50 (3H, m), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97
(1H, dd), 4.12-4.19 (1H, m), 4.42-4.49 (2H, m), 6.18 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.39-7.43 (2H, m), 7.83-7.84 (1H, m), 7.86-7.90 (2H, m), 8.69 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000956 //M 實例 25m: iHNMRGOO.B〗 MHz, DMSO-d6) (5 1_21 (3H,d), 1.77-1.80 (2H, m), 1.94-1.98 (2H, m), 2.48-2.49 (3H, m), 3.15-3.22 (1H, m), 3.48 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.75-3.79 (4H, m), 3.97 (1H, dd), 4.13-4.20 (1H, m)5 4.42-4.49 (1H, m), 6.79 (1H, s), 7.38-7.39 (1H, m), 7.44-7.49 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.84-7.85 (1H, m), 7.90-7.94 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.83 (1H, 132625-2 -616 - 200904813 s).
mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00025 /iM N [4 [4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]_6_[i_[(4_ 甲基 _ι，3_ρ塞唾，2_美） 磺醯基]環丙基]嘧啶_2_基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述 於下文： N [4 [4-[(3S)_3-甲基嗎福 n林 _4_基]-6-[ΐ·[(4-甲基-1，3-τ»塞唾 _2·基）續 醢基]環丙基]嘧啶_2_基】苯基】胺基甲酸苯酯
將4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]·6-[1-[(4-甲基-1，3-嘍唑_2_基） 磺醯基]環丙基]嘧啶-2-基]苯胺（ι·56克，3.31毫莫耳）在丨，4_二 氧陸園（18毫升）中之溶液，以碳酸氫鈉（〇.445克，5.29毫莫耳） 處理。接著逐滴添加氣甲酸苯酯（0.5毫升，3.99毫莫耳），並 將所形成之懸浮液在室溫及氮氣下攪拌150分鐘。使反應混 合物蒸發至乾涸，並使殘留物於DCM (100毫升）與水（50毫 升）之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾’及蒸發成琥珀色膠質/泡沫物，將其在異 己烷/乙醚（〜1:1 v/v ’〜100毫升）下研製，並音振，且藉抽氣 過濾而收集所形成之固體，及在真空下，於5〇。(：下乾燥， 而得所要之物質，為米黃色固體（1.72克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.15 (3H，d)， 1.71-1.75 (2H, m), 1.87-1.91 (2H, m), 2.40-2.41 (3H, m), 3.12 (1H, td), 3.40 (1H, td), 3.55 (1H, dd), 3.69 (1H, d), 3.90 (1H, dd), 4.07-4.14 (1H, m), 132625-2 -617. 200904813 4.35-4.44 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.16-7.23 (3H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.76-7.77 (1H, m), 7.90-7.93 (2H, m), 10.32 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 592.1 ; HPLC tR = 2.87 分鐘。 4-[4-【(3S)-3-甲基嗎福e林-4-基]-6-[l-[(4-甲基-1,3-p塞唾-2-基）續酿 基】環丙基]嘧啶-2-基】苯胺
將2-氣基-4-[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基]-6-[l-[(4-曱基-l，3-p塞。坐-2-基）石黃醯基]環丙基]喂啶（1.9克，4.58毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2_二氧硼伍圜-2-基）苯胺（1_36克，6.21毫莫耳）及2M碳酸 鈉水溶液（5_72毫升，11.45毫莫耳）在乙醇（5.5〇毫升）、DME (11 毫升）、水（5.50 ^:升）及DMF (0.7毫升）之混合物中之混合物， 以氮滌氣10分鐘，然後添加氣化雙（三苯膦）把（π) (0161克， 0.23毫莫耳）。接著，將反應混合物加熱至85t，並攪拌3 小時。使反應混合物冷卻，並於醋酸乙酯（丨5〇毫升）與水（25〇 笔升）之間作分液處理，分離有機層，且以醋酸乙酯（1〇〇毫 升）再萃取水溶液。將合併之有機物質以鹽水洗滌，脫水乾 燥（MgSCU) ’過濾，及蒸發至乾涸，而得粗產物，使其藉急 驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之25至75%醋 酸乙Sa。使經單離之物質藉由以熱異己烷與乙醚研製而進
132625-2 -618- 200904813 3.46 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.08-4.16 (1H, m), 4.37-4.45 (1H, m), 5.52 (2H, s), 6.50-6.54 (2H, m), 6.67 (1H, s), 7.70-7.74 (2H, m), 7.82-7.84 (1H, m). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 472.1 ; HPLC tR = 2.24 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基】-6-[l-[(4-甲基-1，3-P塞唑-2-基） 磺醯基]環丙基]嘧啶
將2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-[(4-曱基-1,3-p塞吐-2-基）績醯基甲基]嘧啶（3_29克，8.46毫莫耳）在甲苯（45毫升）中 之溶液’以1，2-二溴乙烷（1_4毫升，16.25毫莫耳）處理。然後 添加四丁基溴化銨（〇·273克，0.85毫莫耳），接著為氫氧化鈉 (3.4克’ 85.01宅莫耳）在水（3.4毫升）中之溶液。將所形成之 混合物於氮大氣下加熱至65°C，歷經1小時，然後在75。(；下 2_5小時。使混合物冷卻，並於醋酸乙酯（6〇毫升）與水（3〇毫 升）之間作分液處理。分離有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4) ’過濾，及蒸發成褐色膠質。使粗產物藉急驟式矽 膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之25至75%醋酸乙酯， 而得所要之物質，為黃色膠質（2·76克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.12 (3Η, d), 1.63-1.66 (2H, m), 1.81-1.85 (2H, m), 2.39-2.41 (3H, m), 3.11 (1H, td), 3.32-3.38 (1H, m), 3.49 (1H, dd), 3.65 (1H, d), 3.82-3.92 (2H, m), 4.16-4.27 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.81-7.84 (1H, m). 132625-2 -619- 200904813 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 415.10 ; HPLC tR = 2.12 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】_6-[(4-甲基·1，3·,塞唑_2-基）續 醯基甲基]嘧啶
使2,4-二氣-6-[(4-曱基-1,3-嘧唑-2-基）確醯基甲基]嗜啶（8 35 克’ 25.76耄莫耳）在DCM (100毫升）中之溶液冷卻至4。〇。接 f 著添加三乙胺（4.3毫升，30·85毫莫耳），並將混合物授拌5 分鐘’然後逐滴添加（S)-3-甲基嗎福ρ林（2.9克，28.67毫莫耳） 在DCM (25毫升）中之溶液’歷經1〇分鐘。接著，將反應混 合物在冷卻浴中攪拌45分鐘’然後在室溫下過夜。將水（2〇〇 毫升）添加至反應混合物中’並攪拌10分鐘，接著分離有機 層，且以DCM (50毫升）萃取水層。將合併之有機層以鹽水 洗滌’脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾，及蒸發，而得粗產物，使 其藉急驟式石夕膠層析純化，以異己烧中之50%醋酸乙醋溶 ( 離，而得所要之物質，為黃色膠質（5.80克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.18 (3H, d), 2.49-2.50 (3H, m), 3.18 (1H, td), 3.43 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.88-3.96 (2H, m), 4.15-4.29 (1H, m), 4.82 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.89-7.90 (1H, m). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 389.2 ; HPLC tR = 1.87 分鐘。 2,4-二氣-6-[(4-曱基-1,3-遠唑-2-基)續醯基曱基]嘧啶
132625-2 -620- 200904813 使2,4-二氯_6-[(4-甲基-1,3-嘧唑-2-基）疏基曱基]，啶（7 39克， 25_29毫莫耳）在DCM (13〇毫升）中之溶液冷卻至4°c，並以3_ 氯基過氧苯曱酸（13.60克，60.70毫莫耳）分次處理，歷經15 分鐘。將所形成之懸浮液在冷卻浴中攪拌15分鐘，然後在 室溫下24小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇〇毫升）添加至反 應混合物中，並攪拌30分鐘。分離有機層，以鹽水洗務， 脫水乾燥（MgS〇4)’過渡，及蒸發，而得所要之物質，為油 狀物，其係在靜置時固化（8.40克）。使用此物質，無需進— 步純化。 NMR 光譜：1h NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 2.47-2.49 (3H，m), 5.19 (2H, s), 7.84 (1H, s), 7.93-7.95 (1H, m). LCMS 光譜：m/z (ESI_) (M_H)_ = 322_〇 ; HPLC tR = 1.53 分鐘。 2,4-一氣-6-[(4-曱基-l，3-p塞嗤_2-基）硫基甲基]嘴咬
CI
使6-[(4-曱基-l，3-u塞嗤_2-基）硫基甲基]-1H-嘴咬-2,4-二酮（14.4 克，56.40 φ莫耳）在氣化磷醢（6〇毫升，643.70毫莫耳）中之懸 浮液熱至100 C，並攪;拌6小時。使反應混合物冷卻，然 後蒸發成褐色油，且在DCM (100毫升）與水（100毫升）之間分 配。接著’小心地添加攪拌之固體碳酸氫鈉，以將混合物 调整至pH8，在此段期間内，添加另一液份之水（1〇〇毫升） 與DCM (100毫升）。添加另外之(丨⑻毫升）與水（1⑻毫升） ，並分離有機層，且以DCM (2 χ 1〇〇毫升）再萃取水層。將 合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發至 132625-2 -621 · 200904813 乾涸，而得所要之物質，為黃褐色固體（15.76克）。使用此 物質，無需進一步純化。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 2.30-2.32 (3H, m), 4.55 (2H, s), 7.22-7.24 (1H, m), 7.84 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 292.1 ; HPLC tR = 2.36 分鐘。 H(4-曱基-1,3-嶁唑-2-基）硫基甲基]-1H-嘧啶-2,4-二酮
於4-甲基嘧唑-2-硫醇（10克，76.21毫莫耳）在DMF (150毫升） 中之溶液内，在室溫下，逐滴添加DBU (14毫升，93.80毫莫 耳），歷經5分鐘。將所形成之溶液在室温下攪拌30分鐘。 於氮氣下，然後分次添加6-(氯基曱基）-1Η-嘧啶-2,4-二酮（10 克，62.28毫莫耳），歷經20分鐘期間。將所形成之溶液在室 溫下攪拌19小時，接著，使反應混合物蒸發至乾涸，並使 殘留物於DCM (150毫升）與水（150毫升）之間作分液處理。藉 過濾收集固體沉澱物，而得所要之物質，為乳黃色固體（11.1 克）。在以2M鹽酸使濾液酸化，及藉過濾收集所形成之沉 澱物後，獲得另外之所要物質（4.3克）。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 2.34 (3H，s)，4.08 (2H, s), 5.43 (1H, s), 7.27 (1H, s), 10.98 (2H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 256.2 ; HPLC tR = 0.58 分鐘。 實例26 : l-[4-[4-(l-環己基磺醯基環丙基)-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基】嘧啶-2-基]苯基]-3-環丙基脲 132625-2 • 622 · 200904813
於環丙基胺（56毫克，0.98毫莫耳）中，添加N_[4_[4_(1•環己 基％醯基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]嘧啶_2_基]苯基] 胺基曱酸苯酯（79.5毫克，0_14毫莫耳）在DMF 毫升）中之溶 液。然後添加三乙胺（0.067毫升，〇.48毫莫耳），並將所形成 之混合物加熱至5(TC，且攪拌2小時。使反應混合物冷卻， 及藉預備之HPLC純化，使用水（含有1% TFA)與乙腈之漸降 極性混合物作為溶離劑，接著藉預備之HPLC純化，使用水 (含有1%氨）在乙腈中之漸降極性混合物作為溶離劑，而得 所要之物質’為白色固體（28毫克）。 NMR光譜：1h NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.13-1.29 (6H, m), 1.37-1.66 (7H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.26-2.34 (2H, m), 2.53-2.59 (1H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.44-3.53 (2H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17-4.26 (1H, m), 4.49-4.59 (1H, m), 6.47 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.50-7.54 (2H, m), 8.19-8.23 (2H, m), 8.58 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 540 ; HPLC tR = 2.57 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00605 # 下列化合物係以類似方式，使用適當胺，製自N-[4-[4-(l-環己基磺醯基環丙基）_6_[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基] 本基]胺基甲酸苯醋。 132625-2 -623 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 26a Ω a Η H 3-¾ 丁基-l-[4-[4-(l-J哀己 基石黃酿基ί哀丙基）-6_ [(3S)-3-甲基嗎福啉冬 基]嘧啶-2-基]苯基]脲 554 2.81 26b Η H 3-[4-[4-(1-環己基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-1-乙脲 528 2.56 26c Ω a Η H 1_[4-[4-(1-環己基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福p林-4-基]。密σ定-2-基]苯基]-3-(2-二甲胺基 乙基）脲 571 2.53 26d 又r Η H 1_[4-[4-(1-環己基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福淋-4-基]哺°定_ 2-基]苯基]-3-(2-經乙基） 脲 544 2.15 26e °^A>N1N. Η H 1_[4-[4-(1-環己基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福琳-4-基]嘴。定-2_ 基]苯基]-3-曱脲 514 2.39 26f °?Αακ1^ 1-[4-[4-(1-ί哀己基石黃驢 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福13林-4-基]。密σ定-2-基]苯基]羥基-2_曱 基丙-2-基）脉 572 2.27 26g n a (T^N Ort °^νΛ〇νλ/ Η H 1-[4-[4-(1-環己基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-曱 基嗎福淋-4-基]。密。定-2-基]苯基]-3-(3-輕丙基） 脲 558 2.21 132625-2 - 624 · 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 26h P CX Η H l-[4-[4-(l-環己基石黃酿 基環丙基）-6-[(3S)-3-甲 基嗎福p林-4-基]。密σ定-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑 -4-基）月尿 580 2.40 實例 26a : ^ NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1_13-1_28 (6H, m), 1.37-1.69 (9H, m),1.81-1.92 (4H, m), 2.17-2.25 (2H, m), 2.26-2.34 (2H, m), 3.20 (1H, td), 3.44-3.52 (2H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.09-4.25 (2H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 6.49 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.47-7.50 (2H, m), 8.19-8.22 (2H, m), 8.60 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00672 μΜ
實例 26b : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.07 (3H，t), U3-1.29 (6H, m), 1.36-1.66 (7H, m), 1.81-1.89 (2H, m), 2.26-2.35 (2H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.20 (1H, td), 3.45-3.53 (2H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17-4.25 (1H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 6.20 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.48-7.52 (2H, m), 8.18-8.23 (2H, m), 8.70 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0039 //M 實例 26c: NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) δ 1.12-1.29 (6H, m)，
1.36-1.66 (7H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.18 (6H, s)5 2.27-2.35 (4H, m), 3.16-3.24 (3H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17-4.25 (1H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 6.17 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.47-7.51 (2H, m), 8.19-8.23 (2H, m), 8.90 (1H, s). mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.119 /iM 132625-2 • 625 · 200904813 實例 26d: NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.11-1.28 (6H，m)， 1.38-1.65 (7H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 3.16-3.24 (3H, m), 3.44-3.52 (4H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17-4.25 (1H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.27 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.48-
7.51 (2H, m), 8.19-8.23 (2H, m), 8.83 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0012 //M
實例26e:1HNMR(400·132MHz，DMSO-d6)(5U3-1.29(6H,m)，1.37-1.66 (7H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.20 (1H, td), 3.45-3.53 (2H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17-4.25 (1H, m), 4.50-4.59 (1H, m), 6.09 (1H, q), 6.76 (1H, s), 7.49-7.53 (2H, m), 8.19-8.22 (2H, m), 8.77 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00395 "M 實例 26f: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.12-1.29 (12H, m)， 1.37- 1.67 (7H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 3.20 (1H, td), 3.39 (2H, d), 3.45-3.53 (2H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), , 4.17-4.25 (1H, m), 4.49-4.59 (1H, m), 4.95 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.75 (1H, i
s), 7.44-7.47 (2H, m), 8.18-8.22 (2H, m), 8.77 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00457 //M 實例 26g: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.14-1.29 (6H，m)， 1.37- 1.66 (9H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 3.14-3.24 (3H, m), 3.44-3.52 (4H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.18-4.24 (1H, m), 4.47 (1H, t), 4.50-4.58 (1H, m), 6.23 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.48- 7.52 (2H, m), 8.19-8.22 (2H, m), 8.74 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00746 μΜ 132625-2 -626- 200904813 實例 26h : iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1.13-1.30 (6H, m)，
1.37-1.67 (7H, m), 1.82-1.89 (2H, m), 2.28-2.34 (2H, m), 3.21 (1H, td), 3.45-3.53 (2H, m), 3.64 (1H, dd), 3.74-3.79 (4H, m), 3.98 (1H, dd), 4.18-4.26 (1H, m), 4.51-4.59 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.54-7.57 (2H, m), 7.77 (1H, s), 8.23-8.26 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.87 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.004 //M N-[4-[4-(l-環己基磺醯基環丙基）各[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基] 。密咬-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯之製備係描述於下文： N-[4-[4-(l-環己基磺醯基環丙基）_6_[(3S)各甲基嗎福啉_4基】嘧 啶-2-基】苯基】胺基甲酸苯酯
將環己基磺醯基環丙基）各[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基] 嘧啶-2-基]苯胺（615毫克，丨％毫莫耳）在1，4_二氧陸圜（7毫升） 中之懸浮液，以碳酸氫鈉（182毫克，217毫莫耳）處理。然 後逐滴添加氣甲酸苯酯（(λ2〇毫升，159毫莫耳），並將所形 成之混合物於氮氣及室溫下留置攪拌過夜（〜16小時）。使反 應混合物蒸發至乾涸，並使殘留物於DCM〇〇毫升）與水（1〇 毫升）之間作分液處理。分離有機層，並蒸發成琥珀色膠質， 使其與乙醚一起共沸，而得所要之物質，為米黃色固體（726 毫克）° NMR 光譜：1H NMR _132 MHz，DMS〇_d6) 〇 131 29 輒 _ L37-L48 (2H，m)，(5H，叫，丨 8M 87 (2H，叫，2 26 2 % 阳 132625-2 •627- 200904813 m), 3.22 (1H, td), 3.44-3.52 (2H, m), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.20-4.29 (1H, m), 4.52-4.60 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 7.63-7.67 (2H, m), 8.28-8.32 (2H, m), 10.45 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 577.1 ; HPLC tR = 3.12 分鐘。 4-[4-(l-環己基橫酿基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福n林-4_基】喊唆 -2-基】苯胺
將2-氯基-4-(1-環己基績醯基環丙基）_6_[(3S)-3-甲基嗎福淋 _4-基]嘴啶（1.78克，4_45毫莫耳）與4-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧 硼伍圜-2-基）苯胺（1.474克，6_73毫莫耳）在DMF (8毫升）、乙 醇（8毫升）、DME (8毫升）及水（20毫升）之混合物中之混合 物，以2M碳酸鈉水溶液（11毫升，22.00毫莫耳）處理。將所 形成之混合物以氮滌氣10分鐘，然後添加氯化雙（三苯鱗） I巴（II) (0.156克，0.22毫莫耳）。將混合物加熱至gyc，並於氣 氣下攪拌4小時，接著冷卻，並於醋酸乙酯（1〇〇毫升）與水 (100毫升）之間作分液處理。過濾兩相混合物，及分離有機 層。以醋酸乙酯（2 X 50毫升）再萃取水層，且將合併之有機 物質以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發，而得粗產物， 使其藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己院中之25 至75%醋酸乙酯，而得所要之物質，為米黃色固體（〇 627克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) δ ron u (6H，m)， 1.31-1.49 (6H, m), 1.53-1.58 (1H, m), 1.74-1.82 (2H, m), 2.19-2.26 (2H, 132625-2 -628 - 200904813 m), 3.07-3.14 (1H, m), 3.37-3.47 (2H, m), 3.55 (1H, dd), 3.68 (1H, d), 3.89 (1H, dd), 4.07-4.14 (1H, m), 4.40-4.48 (1H, m), 5.50 (2H, s)5 6.54 (2H, d), 6.58 (1H, s), 7.98 (2HS d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 457.3 ; HPLC tR = 2.55 分鐘。 2-氣基-4-(1-環己基磺醯基環丙基）·6__)_3_曱基嗎福啉_4基】 嘧啶
將2-氯基-4-(環己基磺醯基曱基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基] 嘧啶（2.8克，7.49毫莫耳）在甲苯（40毫升）中之溶液，以u_ 二溴乙烷（1·3毫升，15,09毫莫耳）處理。然後添加四丁基漠 化銨（0.241克，0_75毫莫耳），接著為氫氧化鈉（3〇〇克，74 89 毫莫耳）在水（3毫升）中之溶液。將所形成之混合物加熱至 64°C ’並擾拌90分鐘。使反應混合物冷卻，然後添加醋酸 乙酯（50毫升）與水（20毫升）。將混合物授拌$分鐘，接著分 離有機層，以鹽水（30毫升）洗滌’及蒸發，而得粗產物， 使其藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異己烧中之％ 至75%醋酸乙酯，而得所要之化合物，為淡黃色油，其係 在靜置時結晶（1.785克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 11〇_141 (8H m) 1.48-1.55 (4H, m), 1.60-1.66 (1H, m), 1.77-1.84 (2H, m), 2.14-2.20 (2H m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.32-3.47 (2H, m), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d) 3 93 (1H, dd), 3.99-4.07 (1H, m), 4.32-4.43 (1H, m), 6.93 (iH, s). 132625-2 •629· 200904813 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 400.3 ; HPLC tR = 2·56 分鐘。 2-氣基-4-(環己基磺醯基甲基)_6_pS)_3_甲基嗎福啉_4_基】喷唆
0 於2,4-二氯-6-(環己基磺醯基甲基）σ密啶（1_7克，5 5〇毫莫耳） 在DCM (25毫升）中’以水/冰浴冷卻之溶液内，添加三乙胺 (0.85耄升’ 6.10毫莫耳）。將所形成之溶液以（s)_3_曱基嗎福 啉（0.658克，6.51毫莫耳）在DCm(5毫升）中之溶液逐滴處理， 歷經5分鐘。將混合物在冷卻浴中攪拌3〇分鐘，然後在室溫 下3小時。將水（25毫升）添加至反應混合物中，並授拌ι5分 鐘。分離有機層’脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾，及蒸發，而得 粗產物，使其藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異己 烧中之25至75%醋酸乙酯’而得所要之物質，為黃色油， 其係在靜置時結晶（1.3克）。 NMR光譜：1h NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.16-1.45 (8H m) 1.63-1.69 (1H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 2.11-2.17 (2H, m), 3.16-3.25 (2H, m), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.92-4.05 (2H, m), 4.26-4.34 (1H, m), 4.40 (2H, s), 6.90 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 374 3 ; Ηρπ tR = 2 22 分鐘。 2,4-二氣-6-(環己基績醯基甲基）喊咬
在氮氣下，於二氯-6-(環己基硫基甲基）嘴啶（4 23克， 132625-2 • 630 - 200904813 15.26毫莫耳）在DCM (90毫升）中，已於水/冰浴中冷卻之溶 液内，添加3-氣基過氧苯甲酸（8.55克，38.15毫莫耳），歷經 30分鐘期間，以控制溫度低於lot。將所形成之懸浮液在 室溫下攪拌3小時。接著小心分次添加飽和碳酸氫鈉水溶液 (120毫升）’並將反應混合物攪拌30分鐘，然後分離有機 層，脫水乾燥（MgS04)，及蒸發，而得所要之物質，為灰白 色固體（4.90克）。使用此物質，無需進一步純化。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.13-1.46 (5H, m)， 1.62-1.68 (1H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 2.10-2.16 (2H, m), 3.22 (1H, tt), 4.74 (2H, s), 7.85 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI-) (M-H)- = 307.2 ; HPLC tR = 2.22 分鐘。 2,4_二氣-6-(環己基硫基甲基）嘧啶
使6-(環己基硫基曱基）-11^-°密啶-2,4-二酮（6.4克，26_63毫莫 耳）在氣化磷醯（25毫升，268.2毫莫耳）中之懸浮液溫熱至1〇〇 C，歷經15分鐘期間。將所形成之暗橘色溶液在1〇〇它下攪 拌7小時，然後冷卻，並蒸發成褐色油。使此油於DCM (15〇 毫升）與水（150毫升）之間作分液處理。接著小心地添加授拌 之固體碳酸氫納’以將混合物調整至pH8，在添加期間，添 加一液份之水（100毫升）與DCM (50毫升）。分離有機層，以 更多DCM (2 X 75毫升）再萃取水層’且將合併之有機層以鹽 水（200毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發，而得粗產物。 使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異己烷中之15%醋酸 132625-2 -631 - 200904813 乙酯溶離，而得所要之物質，為橘色液體（4.24克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.20-1.31 (5H，m), 1,51-1.57 (1H, m), 1.64-1.72 (2H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 3.85 (2H, s), 7.82 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI-) (M-H)- = 275.2 & 277.2 HPLC tR = 3_01 分鐘。 6-(環己基硫基甲基）-1Η-嘧啶-2,4-二酮
於室溫下，將環己烷硫醇（10毫升，81.74毫莫耳）在DMF (150毫升）中之溶液，以DBU (14毫升，93.80毫莫耳）處理。 將所形成之溶液在室溫下攪拌20分鐘，然後於氮氣下，分 次添加6-(氯基曱基）-1；«-嘧啶-2,4-二酮（10克，62.28毫莫耳）， 歷經30分鐘期間，以保持内部溫度低於35°C。將所形成之 溶液在室溫下攪拌過夜。使反應混合物蒸發至乾涸，並使 殘留物於DCM (100毫升）與水（150毫升）之間作分液處理。在 混合時，沉澱物形成，將其藉過濾移除，而得所要之物質， 為白色固體（6.45克）。藉由分離濾液，獲得另外之所要物質 (3.62克），將水層調整至pH2，並藉過濾收集所形成之沉澱 物。 NMR 光譜：1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ U6-1.34 (5H，m)， 1.51-1.58 (1Η, m), 1.63-1.72 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.65-2.72 (1H, m), 3.41 (2H, s), 5.49 (1H, s), 10.75-10.96 (2H, m). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 241.3 ; HPLC tR = 0.99 分鐘。 實例27 : l-[4-[4-[l-(4-氣苯基)磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福 132625-2 -632 - 200904813 啉-4-基】嘧啶-2-基]苯基】-3-環丙基脲
將環丙基胺（0.137毫升，1.98毫莫耳）添加至DMF (2毫升） 中之N-[4-[4-[l-(4-氣苯基）續醯基環丙基]_6_[(3S)-3-甲基嗎福琳 -4-基]°密咬-2-基]苯基]胺基甲酸苯醋（150毫克，0.25毫莫耳） 内。將所形成之溶液在60°C下攪拌4小時。使混合物蒸發至 乾涸，並使殘留物於醋酸乙酯（15毫升）與水（15毫升）之間作 分液處理。將有機層以1M檸檬酸水溶液（15毫升）與水Q5毫 升）洗滌，及蒸發至乾涸。使殘留物藉預備之HPLC純化， 使用水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑， 而得所要之物質，為白色固體（62毫克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400.132 MHz，CDC13) δ 0.69 (2H, m), 0·87 (2H， m), 1.32 (3H, d), 1.57 (1H, ddd), 1.64 (1H, ddd), 1.98 (2H, m), 2.63 (1H, m), 3.29 (1H, ddd), 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.04 (1H, dd)，4.14 (1H，d)，4.41 (1H，寬廣 d), 4.87 (1H, s)，6.77 (1H, s), 6·93 (1H， s), 7.40 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.99 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 568, 570 ; HPLC tR = 2.33 分鐘。 mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.00144 μΜ 下列化合物係以類似方式，使用適當胺，製自 氯笨基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)各甲基嗎福啉斗基]嘧啶_2_基] 本基]胺基甲酸苯醋。 132625-2 - 633 · 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 27a Cl Η H 1-[4-[4-[1-(4-氣苯基）石黃 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基]°密σ定 -2-基]苯基]-3-環丁基脲 582， 584 2.55 27b Cl fS、人’ 。’Αχό Η Η 1-[4-[4_[1-(4-氯苯基）石黃 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-0比°定-2-基 脲 605, 607 2.73 27c a r〇si ifS、人" α 人丫 Η Η 1-[4-[4-[1-(4-氣苯基）磺 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(2-甲基丙 基)脲 584, 586 2.63 27d Η Η 1-[4-[4-[1-(4-氣苯基）石黃 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]。密σ定 -2-基]苯基]-3-丙-2-基脲 570, 572 2.47 27e Cl rS、人" Η Η 1-[4-[4-[1-(4-氣苯基）磺 醯基環丙基]-6-[(3S)-3- 甲基嗎福琳-4-基]。密σ定 -2-基]苯基]-3-曱脲 542, 544 2.17 27f Cl Γ〇Ί rS、人" 人」 Η Η 3-[4-[4-[1-(4-氯苯基）磺 醯基環丙基]-6-[(3S)-3- 甲基嗎福淋-4-基]°密σ定 -2·基]笨基]-1-乙月尿 556, 558 2.33 27g Cl ¢/,, Η Η 1-[4-[4-[1-(4-氣苯基）石黃 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]。密°定 -2-基]苯基]-3-(2-二曱胺 基乙基）脉 599, 601 2.23 132625-2 - 634 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 27h Cl Γ〇^1 °^A-LN1N/0H Η H 1-[4-[4-[1-(4-氯苯基）磺 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(2-經乙 基)月尿 572, 574 2.00 27i Cl Λ〔入 ‘Ax'/ Η H 3-[4-[4-[1-(4-氯苯基）石黃 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]-1-丙基月尿 570, 572 2.48 27j a <°> Λ〔入 °°sAaNxNx^F Η H 1-[4-[4-[1-(4-氯苯基）石黃 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-[4-(三氟 曱基）苯基]脲 672, 674 3.09 27k Cl r〇N| rs、人’ 。执〇1又， Η Η 1-[4-[4-[1-(4-氣苯基）磺 醯基環丙基]-6-[(3S)-3- 曱基嗎福淋-4-基]。密σ定 -2-基]苯基]-3-(1-經基-2-曱基丙-2-基）脲 600, 602 2.28 271 Λ CX (Λν oh Η Η 1-[4-[4-[1-(4-氣苯基）磺 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(3-羥丙 基)脲 586, 588 2.04 27m α Λ rS、人， Η Η 1-[4-[4-[1-(4-氣苯基）石黃 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-(1-甲基p比 唑-4-基）脲 608, 610 2.38 實例 27a : 1 H NMR (399.902 MHz，CDC13) 5 1.31 (3H，d)，1.59 (2H，m)， 1.71 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.38 (2H, m), 3.29 (1H, ddd), 132625-2 - 635 - 200904813 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.30 (1H, tt), 4.41 (1H,寬廣 d), 4_82 (1H, d)，6.26 (1H, s), 6.76 (1H, s),
7.30 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.98 (2H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00388 /zM
實例 27b : 1H NMR (399.902 MHz, CDC13) 5 1.32 (3H, d)，1_59 (1H， ddd), 1.66 (1H, ddd), 1.99 (2H, m), 3.30 (1H, ddd), 3.61 (1H, ddd), 3.75 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.05 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.42 (1H, m), 6.71 (1H, d), 6.78 (1H, s), 6.98 (1H, dd), 7.25 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.66 (1H, ddd), 7.69 (2H, d), 8.03 (2H, d), 8.30 (1H, d), 11.92 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00425 //M 實例 27c : 1 H NMR (399.902 MHz, CDC13) 5 0.94 (6H，d)，1·31 (3H, d), 1.56 (1H, ddd), 1.63 (1H, ddd), 1.80 (1H, m), 1.98 (2H, m), 3.10 (2H, dd), 3.29 (1H, ddd), 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.41 (1H,寬廣 d), 4.81 (1H, t), 6.41 (1H，s), 6.75 (1H, s),
7.30 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.98 (2H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.014 /^VI 實例 27d : 1 H NMR (399.902 MHz, CDC13) 5 1_19 (6H, d)，1.31 (3H, d), 1.56 (1H, ddd), 1.63 (1H, ddd), 1.98 (2H, m), 3.29 (1H, ddd), 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.03 (2H, m), 4.13 (1H, d), 4.41 (1H, d), 4.54 (1H,寬廣 d), 6_31 (1H，s), 6_75 (1H，s), 7.29 (2H，d), 7.40 (2H，d)， 7.67 (2H, d), 7.97 (2H, d).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00307 /zM 實例 27e : iH NMR (399.902 MHz, CDC13) 5 1.32 (3H，d), 1.56 (1H, ddd), 1.62 (1H, ddd), 1.98 (2H, m), 2.87 (3H, d), 3.29 (1H, ddd), 3.59 (1H, 132625-2 - 636 - 200904813 ddd), 3.74 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.41 (1H, 寬廣 d)，4.65 (1H, q), 6.31 (1H, s)，6.76 (1H，s), 7.30 (2H, d)，7.40 (2H, d)， 7.67 (2H, d), 7.98 (2H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000719 實例 27f : 1 H NMR (399.902 MHz, CDC13) <5 1_17 (3H, t), 1.31 (3H，d), 1.56 (1H, ddd), 1.62 (1H, ddd), 1.98 (2H, m), 3.28 (3H, ddd), 3.32 (3H,dq), 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.41 (1H,寬廣 d), 4.71 (1H，t)，6.38 (1H, s), 6.75 (1H，s), 7.30 (2H, d), /
7.40 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.98 (2H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) _· 0.000959 /zM 實例 27g : iH NMR (399.902 MHz, CDC13) 5 1.31 (3H, d), 1.56 (1H, ddd), 1.63 (1H, ddd), 1.97 (2H, m), 2.31 (6H, s), 2.51 (2H, t), 3.28 (3H, ddd), 3.32 (3H, dt), 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd)，4.14 (1H, d), 4.41 (1H,寬廣 d), 5.25 (1H,寬廣 t), 6.74 (1H, s)， 7.26 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.95 (2H, d).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0189 /zM v 實例 27h : NMR (399.902 MHz, CDC13) 5 1.31 (3H, d)，1.56 (1H,
ddd), 1_62 (1H，ddd), 1·98 (2H，m), 2.64 (1H,寬廣 s), 3.28 (1H，ddd), 3.43 (2H, dt), 3.59 (1H, ddd), 3.73 (1H, dd), 3.75 (2H, m), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.40 (1H,寬廣 d), 5.27 (1H, t), 6_73 (1H, s)， 6.81 (1H, s), 7.31 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.98 (2H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0000856 "M 實例 27i : 1 H NMR (399.902 MHz, CDC13) <5 0.94 (3H, t), 1.31 (3H, d)， 1.56 (2H, m), 1.56 (1H, ddd), 1.63 (1H, ddd), 1.98 (2H, m), 3.24 (2H, dt), 132625-2 •637 · 200904813 3.30 (1H, dd), 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.41 (1H,寬廣 d), 4.74 (1H, t)，6.36 (1H, s)，6_75 (1H, s),
7.30 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.98 (2H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00302 /zM 實例 27j : iH NMR (399.902 MHz, CDC13) 5 1_31 (3H, d), 1.57 (1H,
ddd), 1.63 (1H, ddd), 1.99 (2H, m), 3.29 (1H, ddd), 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.40 (1H,寬廣 d), 6.72 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.69 (2H, d), 8.03 (2H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00761 //M 實例 27k : NMR (399.902 MHz, CDC13) 5 1.31 (3H, d), 1.57 (1H， ddd), 1.63 (1H, ddd), 1.98 (2H, m), 3.29 (1H, ddd), 3.59 (1H, ddd), 3.64 (2H, d), 3.73 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.40 (1H, 寬廣 d)，4.45 (1H, t), 4_88 (1H, s), 6·54 (1H, s), 6.75 (1H，s), 7.27 (2H，d)，
7.40 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.99 (2H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00462 yM 實例 271 : NMR (399.902 MHz, CDC13) 5 1.31 (3H, d), 1.56 (1H， ddd), 1_62 (1H, ddd), 1.71 (2H, tt), 1_98 (2H, m), 2_94 (1H,寬廣 s), 3.28 (1H, ddd), 3.44 (2H, dt), 3.59 (1H, ddd), 3.72 (1H,寬廣 s)，3.73 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.40 (1H,寬廣 d), 5.13 (1H，t)， 6.62 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.98 (2H, d).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00112 /zM 實例 27m : iH NMR (399.902 MHz, CDC13) 5 1·31 (3H, d)，1.57 (1H, 132625-2 -638 - 200904813 ddd), 1.63 (1H, ddd), 1.98 (2H, m), 3.29 (1H, ddd), 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 3.90 (3H, s), 4.04 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.40 (1H, 寬廣 d), 6.12 (】H, s), 6.63 (1H，s)，6.76 (1H, s), 7.35 (2H, d)，7·40 (2H, d)， 7.41 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.67 (2H, d), 7.99 (2H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00144 乘 N-[4-[4-[l-(4·氯苯基）績醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福p林_4_ 基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文。
N-[4-[4-[l-(4-氣苯基）確醯基環丙基丨_6_【(3s)_3_甲基嗎福淋_4-基】 嘧啶-2-基】苯基】胺基甲酸苯酯
於至皿下，將氯甲酸苯酯（0.829毫升，6·6〇毫莫耳）逐滴添 加至i，4-二氧陸圜（150毫升）中之氯苯基）磺醯基環 丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]嘧啶·2_基]苯胺（3 2〇克，6 6〇 毫莫耳）與碳酸氫鈉（0.554克，6.60毫莫耳）内。將所形成之 懸浮液在室溫下擾拌2小時。以醋酸乙酷（働毫升）稀釋反 應混合物，並以水(2 x400毫升）與飽和鹽水(2〇〇毫升）洗條。 使有機層脫水乾燥（MgSQ4)，過濾，及蒸發。使粗產物藉急 驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之3〇至·醋 酸乙醋，而得所要之物質，為白色乾膜⑽克）。 麵光譜：1H NMR (399.902 MHz，CDC】3) ^ 32 (3H，d)，】57 即， ddd), 1.64 (1H, ddd), 1.99 (2H, m), 3,〇 〇H5 ddd), 3.6〇 (1H, ddd), 3.74 (1H，dd)，3.83 (1H，d)，4.05 (1H，dd)，4.15 (2H，寬廣 d)，4 42 ⑽ 132625-2 '639- 200904813 d), 6.78 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.20 (2H, d), 7.25 (2H, dd), 7.40 (2H, d), 7.40 (2H, dd), 7.45 (2H, d), 7.68 (2H, d), 8.02 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 605, 607 ; HPLC tR = 3.15 分鐘。 4-[4-[l-(4-氣苯基）磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】嘧 啶-2-基]苯胺
於室溫及氮氣下，將碳酸鈉（13.45毫升，26.89毫莫耳）添 加至DME (20毫升）、DMF (20毫升）、乙醇（20毫升）及水（40 毫升）之混合物中之4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基） 苯胺（1.637克’ 7.47毫莫耳）、2-氯基-4-[l-(4-氣苯基)績醢基環 丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福林-4-基]嗔咬（3.20克，7.47毫莫耳）内。 使混合物脫氣，並以氮滌氣，然後添加氣化雙（三苯膦）把（U) (0.262克，0.37毫莫耳），並將混合物在80°C及氮氣下擾拌9〇 分鐘。使反應混合物濃縮’且以醋酸乙酯（250毫升）稀釋， 及相繼以水（2 X 200毫升）與飽和鹽水（15〇毫升）洗滌。使有 機層脫水乾燥（MgS〇4) ’過濾，及蒸發。使粗產物藉急驟式 矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之30至45%醋酸乙 酯’而得所要之物質，為米黃色乾膜（3.32克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399.902 MHz，CDC13) 5 1.30 (3H, d), 1.56 (1H, ddd), 1.62 (1H, ddd), 1.96 (2H, m), 3.27 (1H, ddd), 3.59 (1H, ddd), 3.73 (1H, dd)，3_81 (1H, d)，3·86 (2H, s), 4.03 (1H, dd), 4_13 (1H,寬廣 d), 4.41 (1H，寬廣 d)，6.63 (2H，d), 6.70 (1H, s)，7_40 (2H, d)，7.67 (2H, d), 132625-2 •640- 200904813 7.85 (2H, d). LCMS 光譜.m/z (ESI+) (M+H)+ = 485, 487 ; HPLC tR = 2.70 分鐘。 2-氣基-4-[l-(4-氣苯基）磺醯基環丙基】_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4 基㈣啶
將10N氫氧化鈉溶液（7.46毫升，74.57毫莫耳）添加至甲苯 (50毫升）中之2-氯基-4-[(4-氯苯基）磺醯基甲基]_6_[(3卟3_甲基 嗎福啉-4-基]喷啶（3·〇〇克，7.46毫莫耳）、1,2-二溴乙烷（1 285 毫升，14_91毫莫耳）及四丁基溴化銨（〇 24〇克，〇 J5毫莫耳） 内。將所形成之溶液在60°C下攪拌1小時。使反應混合物濃 縮，以醋酸乙酯（300毫升）稀釋，以水（2 x 300毫升）與飽和 鹽水（200毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及 蒸發。使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異 己烷中之30至50%醋酸乙酯，而得所要之物質，為白色乾 膜（2.85 克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399.902 MHz，CDC13) 5 1.31 (3H，d)，1.54 (1H, ddd), 1.60 (1H, ddd), 1.95 (2H, m), 3.27 (1H, ddd), 3.54 (1H, ddd), 3.69 (1H，dd), 3J9 (1H，d)，4.01 (2H，m)，4.27 (1H，寬廣 s), 6·87 (1H, s), 7.46 (2H, d), 7.64 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 428, 430 ; HPLC tR = 2_51 分鐘。 2-氣基-4-[(4-氯苯基）績醯基曱基]-6-[(3S)-3_甲基嗎福啉_4_基] 嘧啶之製備係描述於前文。 132625-2 -641 - 200904813 實例28 : 3-環丙基邻并[(3S)各曱基嗎福啉斗基】_6 (ι_ρ比啶_2_ 基磺醯基環丙基）嘧啶·2_基I苯基】脲
於室溫及氮氣下，將環丙基胺（0.76毫莫耳）以一份添加至 DMF (2毫升）中之N_[4_[4_[(3S)_3-甲基嗎福啉冰基]_6_(卜比啶_2_ 基續醯基環丙基）°密啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（1〇4毫克， 0.19毫莫耳）内。將所形成之溶液在室溫下攪拌6〇分鐘。使 反應混合物藉預備之HPLC純化，使用水（含有1%氨）與乙腈 之漸降極性混合物作為溶離劑，而得所要之物質，為白色 固體（49毫克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399.902 DMSO-d6) <5 0_33 (2H，s)，0.54-0.60 (2H, m), 1.06-1.10 (3H, m), 1.62-1.70 (2H, m), 1.92 (2H, s), 3.01-3.11 (1H, m), 3.37 (1H, t), 3.52 (1H, d), 3.66 (1H, d), 3.87 (1H, d), 4.00-4.11 (1H, m), 4.32 (1H, s), 6.33 (1H, s), 6.59 (1H, s), 7.29 (2H, d), 7.61-7.69 (3H, m), 7.89-7.93 (1H, m), 7.98-8.03 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.75 (1H, s)；
LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 535.4 ; HPLC tR = 1.91 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) ·· 0.000816 //M 下列化合物係以類似方式，使用適當胺，製自 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福# -4-基]-6-(1-ρ比咬-2-基石黃酷基環丙基） 嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯。 132625-2 -642- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 28a 〔。〕 Nr Η Η 3-環丁基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1- 吡啶-2-基磺醯基環丙 基）°密咬-2-基]苯基]月尿 549.4 2.13 28b 〔。） :美人X) Η Η l_[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 磺醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶-2-基脲 572.4 2.32 28c 〔。） ρ Λ； 。以^〇人丫 Η Η 1_[4-[4-[(35)-3-曱基嗎福 啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基 石黃酿基壤丙基）°¾ π定_2_ 基]苯基]-3-(2-曱基丙 基)脲 551.4 2.22 28d ft Η Η 1_[4_[4-[(3S)_3-甲基嗎福 口林-4-基]-6-(1巧比口定-2-基 石黃酸基壤丙基）°密σ定-2-基]苯基]_3_丙-2-基脲 537.9 2.06 28e 〔。〕 ρ Λ； Η Η 3-甲基-l-[4-[4-3S)-3-曱 基嗎福ρ林-4-基]-6-(l-W：b 啶-2-基磺醯基環丙基） 嘧啶-2-基]苯基]脲 509.4 1.73 28f (°) Οι' ^Αχι/ Η Η 3-(2-二甲胺基乙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺 酿基壞丙基）。密σ定_2_ 基]苯基]脲 564.4 1.81 28g 〔。〕， Ρ A °^^νχν/οη Η Η 3-(2-經乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(l-吡啶-2-基磺醯 基環丙基）°密σ定-2-基] 苯基]脲 539.4 1.6 132625-2 -643 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滞留 時間 (分鐘） 28h c°) N' fl N Η H 3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 琳-4-基]-6-(l-p比唆-2-基 續臨基環丙基）响D定_2_ 基]苯基]-1-丙基脲 537.4 2.07 28i 〔。〕 ρ Λ； , °^nAClnxnj〇^f Η H l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基 績醯基環丙基）嘧啶_2_ 基]苯基]-3-[4-(三氟甲 基）苯基]脲 639.4 2.82 28j 〔。〕 N T Η H 3-(1-羥基-2-曱基丙-2-— 基 H-[4-[4-[(3S)-3-曱基 嗎福β林-4-基]-6-(1-p比0定 -2-基績醯基環丙基）嗜 啶-2-基]苯基]脲 567.4 1.87 28k C°i V1 Λν oh °^ΝΛαΝι/ Η H 3-(3-羥丙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福林_4_ 基]-6-(1-?比°定·2-基績酿 基環丙基）嘧啶-2-基] 苯基]脲 553.4 1.63 281 〔。〕 NT if^N l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 p林-4-基]-6-(1-峨σ定-2-基 磺醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]_3-(1-甲基吡。坐 -4-基）月尿 575.4 1.8 實例 28a : iH NMR (399.902 DMSO-d6) 6 1.16 (d, 3H)，1.57-1.68 (m， 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.81-8.84 (m, 1H). 132625-2 -644- 200904813 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00253 //Μ
實例 28b : 1H NMR (399.902 DMSO-d6) (5 1_18 (d，3Η), 1.71-1.82 (m， 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 3.11-3.21 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.59-3.64 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.99-8.02 (m, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 8.29-8.32 (m, 1H), 8.83-8.85 (m, 1H), 9.42-9.44 (m, 1H), 10.53 (s, 1H). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00149 //M 實例 28c : iH NMR (399.902 DMSO-d6) ¢5 0_79 (d，6H)，1.07 (d，3H)， 1.57-1.68 (m, 3H), 1.88-1.92 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.31-3.40 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H),
4.00-4.07 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 6.13 (t, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.97-8.02 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.72-8.74 (m, 1H). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00847 //M 實例 28d : NMR (399.902 DMSO-d6) (5 1.11 (d, 6H), 1.16 (d，3H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.72-3.83 (m, 2H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.06-8.12 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.82-8.84 (m, 1H).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00237 //M 實例 28e : iH NMR (399.902 DMSO-d6) 5 1.16 (d, 3H), 1.70-1.80 (m， 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.66 (d, 3H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 1H), 132625-2 - 645 - 200904813
3.58-3.63 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.41 (s, 1H), 6.05 (q, ih), 6.67 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.07-8.12 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.82-8.84 (m, 1H). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000434 //M
實例 28f: ]H NMR (399.902 DMSO-d6) (M.I7 (d，3H)，1.69-1_80 (m， 2H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.34 (t, 3H), 3.10-3.22 (m, 3H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.40 (S, 1H), 6.15 (t5 1H), 6.67 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.74-7.78 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.81-8.87 (m, 2H). mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.0674 //M
實例 28g : ifj NMR (399.902 DMSO-d6)占 U4-1.21 (m, 3H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 2H), 3.10-3.24 (m, 3H), 3.41-3.51 (m, 3H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.73 (t, 1H), 6.23 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.70-7.77 (m, 3H), 7.99 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.83 (d, 1H). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0118 /zM 實例 28h : 1 H NMR (399.902 DMSO-d6)占 0.87-0.94 (m, 3H), 1.15-1.21 (m, 3H), 1.42-1.52 (m, 2H), 2.01 (s, 2H), 3.03-3.20 (m, 3H), 3.47 (t, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.70-7.79 (m, 3H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.07-8.14 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.84 (s, 1H). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00093 # 實例 28i : ]H NMR (399.902 DMSO-d6)占 1.18 (d, 4H), 1.72-1.79 (m, 2H), 2.00-2.02 (m, 2H), 3 (d, 1H), 3.11-3.20 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 2H), 132625-2 • 646- 200904813 3.59-3.64 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.94-3.99 (m, 2H), 4.14 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.67 (q, 4H), 7.74-7.82 (m, 3H), 8.08-8.13 (m, 1H), 8.82-8.85 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.11 (s, 1H). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00153 _ 實例 28j : iH NMR (399.902 DMSO_d6) (5 1.16 (d，3H)，1.24 (s, 6H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.40 (S, 1H), 4.96 (t, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.82-8.85 (m, 1H). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00557 ^ 實例 28k : NMR (399.902 DMSO_d6) δ 1.17 (d，3H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 3H), 3.41-3.51 (m, 3H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.48 (t, 1H), 6.19 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.82-8.84 (m, 1H).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000954 //M
實例 281 : 4 NMR (399.902 DMSO-d6) δ 1_17 (d, 3H)，1.69_1_81 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.41 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.73-7.78 (m, 4H), 8.00 (d, 1H), 8.07-8.12 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.82-8.85 (m, 1H). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000442 //M 132625-2 - 647 - 200904813 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋 _4·基]·6-(ι_吡咬 _2 A * 丞％醯基環丙 基）喷啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯之製備係描述於下文 N-[4-丨4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6-(1·峨啶_2_基磺酿基環丙基 嘧啶-2-基]苯基】胺基甲酸苯酯
於室溫下，將氣甲酸苯酯（0.693克’ 4.43毫莫耳）逐滴添加 至二氧陸圜（40毫升）中之4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉斗基]_6_(lp比 啶_2_基確醯基環丙基密啶_2-基]苯胺（2.0克，屯43毫莫耳）與 碳酸氫鈉（0.744克，8.86毫莫耳）内。將所形成之漿液在室溫 下授掉1小時。使混合物於醋酸乙醋與水之間作分液處理。 使有機溶液脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下濃縮。使殘留物 於矽膠上藉層析純化，以DCM中之0%-20°/。醋酸乙酯溶離， 而得所要之物質，為黃色膠質（2.07克）。 NMR 光譜：4 NMR (399.902 CDC13) 5 1_23 (5H，d), 1.61-1.71 (2H， m), 2.06-2.15 (2H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.47-3.54 (1H, m), 3.75 (1H, d), 4.05-4.11 (2H, m), 4.35 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.13 (2H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 7.31-7.37 (4H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.73-7.77 (1H, m), 7.86 (1H, d), 7.93-7.97 (2H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 572.6 ; HPLC tR = 2.81 分鐘。 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】-6-(1-吡啶-2-基磺醯基環丙基）嘧 啶-2-基】苯胺 132625-2 -648- 200904813
將奴酸鈉（20.51毫升，41.03毫莫耳）添加至DME (2〇毫升）、 乙醇（20毫升）、DMF (20毫升）及水（40毫升）之混合物中之 4-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯胺（2 498克，114毫莫 耳）與2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]_6_(1_吡啶_2_基磺醯基 環丙基）鳴啶（4.5克，11.40毫莫耳）内。將混合物以氮滌氣， 然後添加氯化雙（三苯膦）把（Π) (〇.4克，〇·57毫莫耳），並將所 形成之懸浮液在80°C下攪拌90分鐘。使反應混合物濃縮， 以醋酸乙酯（150毫升）稀釋，且相繼以水（2 X 150毫升）與飽 和鹽水（100毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾， 及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為DCM中之30至45%醋酸乙酯，而得所要之物 質，為米黃色固體（3.64克）。 NMR光譜：β NMR (399.902 CDC13) 5 1.20 (3H, d)，1.60-1.72 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.46-3.53 (1H, m), 3.71-3.78 (3H, m), 3.92-3.96 (1H, m), 4.02-4.08 (1H, m), 4.33 (1H, s), 6.53 (2H, d), 6.76 (1H, s), 7.37-7.41 (1H, m), 7.72-7.77 (1H, m), 7.78-7.86 (3H, m), 8.64-8.66 (1H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 452.6 ; HPLC tR = 1.40 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺醯基環丙 基）嘧啶 132625-2 -649- 200904813
將1，2-二溴乙烷（5.61毫升，65.08毫莫耳）添加至甲苯（4〇〇毫 升）中之2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福♦ _4_基]_6七比啶_2-基續醯基 曱基）嘧啶（6克，16.27毫莫耳）、ι〇Ν氫氧化鈉溶液（32·5毫升， 325.35毫莫耳）及四丁基溴化銨（〇 524克，163毫莫耳）内。將 所形成之溶液在60°C下攪拌3小時。使反應混合物濃縮，並 以醋酸乙酯（150毫升）稀釋，然後以水（2 X 100毫升）與飽和 鹽水（50毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾及 蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化’溶 離梯度液為DCM中之5至20%醋酸乙酯’而得所要之物質， 為白色乾膜（3.02克）。 NMR 光譜：〖Η NMR (399.902 CDC13) (5 1.22 (3H，d), 1.56-1.67 (2H， m), 1.97-2.07 (2H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.41-3.49 (1H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.70 (1H, d), 3.89-3.99 (2H，m), 4.21 (1H, s), 7·02 (1H，s)， 7.44-7.48 (1H, m), 7.81-7.89 (2H, m), 8.62-8.64 (1H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 395.4 ; HPLC tR = 1.98 分鐘。
2·氣基-4-[(35)-3-甲基嗎福啉_4-基]_6十比啶_2_基磺醯基甲基㈣啶
Or 將35%過氧化氫水溶液（8.26毫升’ 93·53毫莫耳）逐滴添加 至2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6七比啶-2-基硫基曱基）嘴 咬（10·5克’ 31.17毫莫耳）、鎢酸鈉二水合物（〇 206克，0.62毫 132625-2 -650· 200904813 ) Ν石'酉夂（0.6宅升）在二氧陸圜（300毫升）中之經授拌 '合液內然後，使溶液溫熱至55。(：。將溶液在55。(：下攪拌4 J時，添加另外之過氧化氫（8 26毫升），並將混合物在刈。C 下攪拌18小時。添加3·氯基過氧苯曱酸（5.38克，31.17毫莫 耳），並將混合物於室溫下攪拌2小時。以水（5〇〇毫升）稀釋 /谷液且冷卻至C。添加10%偏亞硫酸氫納溶液，以分解 任何殘留之過氧化物，並將溶液以醋酸乙酯萃取。使有機 層脫水乾燥（MgS〇4) ’及過濾。使粗產物藉急驟式矽膠層析 純化，溶離梯度液為DCM中之〇至5〇%醋酸乙酯，而得所要 之物質’為黃色膠質（10·5克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399.902 MHz, CDC13) (5 1·24 (d, 3Η), 3.20 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.86-7.95 (m, 2H), 8.72-8.74 (m, 1H) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 369.4 ; HPLC tR = 1.73 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福n林-4_基】_6_(P比咬·2_基硫基甲基)喷咬 於室溫及氮大氣下，將DIPEA (8.77毫升，50.71毫莫耳）添 加至DMF (300毫升）中之2-巯基吡啶（3.80克，34.22毫莫耳） 内。將所形成之溶液在室溫下攪拌15分鐘。分次添加2_氯 基-4-(磁基甲基)-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]α密咬（11克，毫 莫耳）’歷經5分鐘，並將混合物於室溫下攪拌3小時。使 132625-2 •651， 200904813 反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於DCM (200毫升）中，且相 繼以飽和碳酸氫鈉溶液（100毫升）與飽和鹽水（5〇毫升）洗 滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得粗產 物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為dcm 中之0至20%醋酸乙酯，而得所要之物質，為黃褐色油（ι〇 5〇 克）。NMR顯示〇·6當量之3_氣苯曱酸存在。將此物質使用於 後續步驟，無需進一步純化。 NMR 光譜：1 H NMR (399.902 MHz，CDC13 )占 1.23 (d, 3Η)，3.17-3.25 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.93-4.01 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.29-4.38 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 8.40-8.42 (m, 1H). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 337.5 ; HPLC tR = 2.19 分鐘。 2-氣基-4-(埃基甲基）_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]嘧啶之製備 係描述於前文。 實例29 : [4-【4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基】_6_(1_甲磺醯基環丙基） 嘧啶-2-基]苯基]脲
於室溫下，將6-胺基吡啶_2(ih)-酮鹽酸鹽（0.218克，149毫 莫耳）添加至DMF (2毫升）中之N_[4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4 基]-6-(1-甲磺醯基環丙基）嘧啶_2_基]笨基]胺基甲酸苯酯 (〇_151克，0 30毫莫耳）與三乙胺（〇 249毫升，1 毫莫耳）内。 將所形成之溶液在5(TC下攪拌丨天。使溶液冷卻，並藉預備 132625-2 -652· 200904813 之HPLC純化’使用水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性混合物 作為溶離劑，而得所要之物質，為白色固體（〇 〇94克）。 NMR光譜：NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.22-1.25 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 3.17-3.26 (1H, td), 3.30 (3H, s), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 5.91 (2H, s)5 6.77 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, q), 8.19-8.21 (2H, q), 8.76 (1H, s).
LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 432 ; HPLC tR = 1.66 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0042 /zM N-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環丙基）嘧啶 -2-基]苯基]胺基甲酸苯g旨之製備係描述於前文。 實例30 : 3-環丙基-H4-[4-[4-(3,5-二氟苯基）確醯基六氫吡啶_4_ 基】-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]喷啶-2-基】苯基】脲
使乳甲酸1-氣乙醋（0.015毫升’ 0.14毫莫耳）與1_[4_[4_[1_爷基 -4-(3,5-二氟苯基）續醯基六氫吡啶冰基]_6_[(38) 3_甲基嗎福淋 -4-基]哺啶-2-基]苯基]-3-環丙基脲（50毫克，〇.〇7毫莫耳）溶於 DCM(1毫升）中’並密封至微波管件中。將反應物在微波反 應益中加熱至11(TC，歷經5分鐘，接著冷卻至室溫。添加 甲醇（1宅升）’並將混合物在微波反應器中加熱至1 ，歷 經5分鐘，然後冷卻至室溫。將混合物藉離子交換層析法， 使用SCX管柱純化，以曱醇，接著以曱醇中之2河氨溶離， 132625-2 -653 - 200904813 使經單離之物質於矽膠上藉層析進一步純化，以DCM中之 2%甲醇至含有1〇/〇氨之DCM中之20%曱醇溶離。將經單離之 物質以乙醚研製，而得所要之物質，為無色固體（26毫克）。
NMR 光譜：1H NMR (399.9 MHz，CDC13) 5 0.68-0.72 (2H, m), 0.86-0.90 (2H, m), 1.36 (3H, d), 2.27-2.36 (2H, m), 2.52-2.65 (3H, m), 2.70-2.79 (2H, m), 3.10-3.15 (2H, m), 3.34 (1H, dt), 3.64 (1H, dt), 3.77-3.87 (2H, m), 4.05-4.18 (2H, m), 4.43-4.52 (1H, m), 4.91 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.81-6.87 (1H, m), 6.95-7.02 (3H, m), 7.39 (2H, d), 7.93 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 613.5 ; HPLC tR = 2.16 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 〇·〇25 /M l-[4-[4-[l-+基-4_(3,5_二氟苯基）石黃醯基六氫p比咬_4_基]_6_ [(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]嘧啶-2-基]苯基]-3-環丙基脲之製備 係描述於前文。 實例31 : 1-[4·[4·[1-(3-羥丙基磺醯基）環丙基]_6_[(3S)各甲基嗎福 ，林冰基]咕啶：基】苯基】_3_丙·2基脲
於室溫及空氣下，將三乙胺（〇126毫升，〇9〇毫莫耳）添加 至NMP (2毫升）中之羥丙基磺醢基）環丙基]-卜 [(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]嘴啶_2_基]苯基]胺基曱酸苯酯（ι⑻毫 克，0_18毫莫耳;)與丙冬胺（〇 〇78毫升，〇 9〇毫莫耳）内。將所 /成之洛/夜在至溫下擾拌1小時。使粗產物藉預傷之 純化，使用水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶 132625-2 •654- 200904813 離劑，而得所要之物質，為白色固體（65毫克）。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.11 (6H，d)，1.22 (3H, d), 1.54-1.58 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 3.16-3.23 (1H, m), 3.31-3.34 (1H, m), 3.44-3.55 (4H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.73-3.81 (2H, m), 3.95-3.99 (1H, m), 4.16-4.26 (1H, m), 4.52-4.59 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.08 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.47 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.57 (1H, s)
, LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 518 ; HPLC tR = 2.04 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00452 //M 下列化合物係以類似方式，製自N-[4-[4-[l-(3-羥丙基磺醯 基）¾丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉_4_基]嘴啶_2基]苯基]胺基曱 酸苯g旨當胺。 實例 結構 _ — 名稱 LCMS MH+ 滞留 時間 (分鐘） 31a 31b Cx Ί Η Η -- 3-環丙基-1-[4-[4-[1-(3-經丙基績酿基）環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶-2-基]苯 基]脲 516 1.74 Η Η --— 3-環丁基-l-[4-[4-[l-(3-經丙基績醯基）環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福 琳-4-基]哺咬-2-基]苯 基]脲 530 1.94 31c ---— 1-[4-[4-[1-(3-經丙基石黃 醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基]嘴 咬-2-基]苯基]比咬 -2-基月尿 — 553 2.10 132625-2 •655 · 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 31d 〔:X, 丫 Η H 1-[4-[4-[1-(3-羥丙基磺 醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 。定-2-基]苯基]-3-(2-甲 基丙基）月尿 532 2.02 31e CX Η H 1_ 乙基 _3-[4-[4-[1-(3-經 丙基磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘴σ定-2-基]苯基] 脲 504 1.71 31f 〔λ Η H 3-(2-羥乙基）-1-[4-[4-[1- 羥丙基磺醯基）環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福 口林-4-基]♦ °定-2-基]本 基]脲 520 1.49 31g a, Η H 1-[4-[4-[1-(3-羥丙基磺 醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]-3-曱脲 490 1.59 31h 〔λ u’Aa人以 Η Η 1-[4-[4-[1-(3-羥丙基磺 醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 唆-2-基]苯基]-3-[4-(三 氟曱基）苯基]脲 620 2.54 31i Cx ho^wh Η Η 3-(3-經丙基）-1-[4-[4-[1_ (3-羥丙基磺醯基）環 丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎 福p林-4-基]°密σ定-2-基] 苯基]脲 534 1.52 132625-2 - 656· 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 31j h〇 〔:〕,,， l-[4-[4-[l-(3-羥丙基磺 醯基）環丙基]-6-[(3 S)-3-甲基嗎福琳-4-基]嘧 °定-2-基]苯基]_3-(1-甲 基吡唑-4-基）月尿 556 1.66 31k a Η H 3-[4-[4-[1-(3-羥丙基磺 醯基）環丙基]-6-[(3 S)-3-甲基嗎福p林_4_基] °街' D定-2-基]苯基]-1-丙 基脲 518 1.86 311 ho a Η H —曱胺基乙基）-1· [4-[4-[1-(3-經丙基績醯 基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福"林-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]脲 547 1.66 31m Cx ΗχνΑ>λ40Η 3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基）-1-[4-[4-[1-(3-經丙基 磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福口林-4-基]嘧啶-2-基]苯基]脲 548 1.72 實例 31a : ^ NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) δ 0.40-0.43 (2H，m)，
0.62-0.67 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.54-1.58 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.53-2.58 (1H, m), 3.16-3.22 (1H, m), 3.44-3.55 (5H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, m), 4.17-4.25 (1H, m), 4.53-4.59 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.46 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.58 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00265 //M 實例 31b : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.22 (3H，d), 1.54-1.63 132625-2 -657 - 200904813 (6H, m), 1.81-1.97 (4H, m), 2.17-2.23 (2H, m), 3.17-3.22 (1H, m), 3.45- 3.54 (5H, m), 3.61-3.63 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.96-3.98 (1H, m), 4.10-4.24 (2H, m), 4.51-4.58 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.48 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.47 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.60 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00497 /zM 實例 31c : 1HNMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.24 (3H, d)，1.55-1.58 (2H, m), 1.62-1.66 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 3.18-3.25 (1H, m), 3.46- 3.57 (5H, m), 3.62-3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.20-4.27 (1H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 4.75 (1H, t), 6.80 (1H, s), 7.02-7.05 (1H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.64 (2H, d), 7.75-7.79 (1H, m), 8.29-8.31 (1H, m), 8.30 (2H, d), 9.49 (1H, s), 10.63 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00131 //M
實例 31d : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.88 (6H, d), 1_22 (3H， d), 1.54-1.56 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.16-3.23 (1H, m), 3.45-3.55 (6H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.96-3.98 (1H, m), 4.16-4.26 (1H, m), 4.52-4.59 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.68 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00955 //M 實例 31e : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1_06 (3H, t), 1.22 (3H, d), 1.54-1.58 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 3.09-3.23 (3H, m), 3.44-3.55 (5H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.18-4.24 (1H, m), 4.53-4.59 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.18 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.70 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00107 132625-2 -658- 200904813
實例 31f : 1 H NMR (400-132 MHz，DMSO-d6) (5 1.22 (3H，d), 1.54-1.64 (4H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 3.15-3.19 (2H, m), 3.43-3.54 (8H, m), 3.61-3.63 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, m), 4.17-4.24 (1H, m), 4.51-4.59 (1H, m), 4.73-4.79 (2H, m), 6.28 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.84 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0016 /^M
實例 31g : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.22 (3H，d), 1_54-1_58 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.16-3.23 (1H, m), 3.44-3.55 (5H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.17-4.23 (1H, m), 4.52-4.59 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.07-6.10 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.78 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00323 /zM
實例 31h: iHNMRGOO.ni MHz,DMSO-d6) 5 1.24(3H，d)，1.55-1.59 (2H, m), 1.62-1.65 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.45-3.56 (5H, m), 3.62-3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.18-4.26 (1H, m), 4.53-4.61 (1H, m), 4.75 (1H, t), 6.80 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.64-7.70 (4H, m), 8.29 (2H, d), 9.09 (1H, s), 9.17 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000209 /iM
實例 31i : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.22 (3H, d)，1.54-1.64 (6H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 3.14-3.23 (3H, m), 3.44-3.55 (7H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.17-4.25 (1H, m), 4.52 (1H, t), 4.53-4.59 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.22 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.75 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00326 //M 132625-2 - 659· 200904813 實例 31j : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6 ) (5 1·23 (3H，d)，1.54-1.58 (2H, m), 1.61-1.64 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.46-3.56 (4H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.96-3.99 (1H, m), 4.18-4.25 (1H, m), 4.53-4.58 (1H, m), 4.74 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.77 (1H, s), 8.24 (2H, d), 8.43 (1H, s), 8.89 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00103 實例 31k : 1H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 0.88 (3H，t), 1.22 (3H， d), 1.41-1.50 (2H, m), 1.54-1.58 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 3.03-3.08 (2H, m), 3.16-3.23 (1H, m), 3.44-3.55 (5H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.17-4.24 (1H, m), 4.51-4.59 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.22 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.69 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00191 實例 311 : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.22 (3H, d), 1.54-1.58 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.33 (2H, t), 3.17-3.23 (3H, m), 3.44-3.55 (5H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.17-4.25 (1H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.17 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.92 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0·214 幽 實例 31m : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6 ) <5 1.24 (6H, s), 1.54-1.58 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 3.16-3.23 (1H, m), 3.38 (2H, d), 3.44-3.55 (5H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.17-4.25 (1H, m), 4.51-4.59 (1H, m), 4.74 (1H, t), 4.99 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.45 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.77 (1H, s). 132625-2 -660 ‘ 200904813 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00591 //Μ Ν-[4-[4-[Η3_羥丙基磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_ 基]喂啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯g旨之製備係描述於下文： Ν-[4·[4-[Η3-羥丙基磺醢基）環丙基]6_[(38)3甲基嗎福啉*基] 峨啶：基I苯基】胺基甲酸苯酯
於5C及氮大氣下’將氯甲酸苯酯（〇 581毫升，4 63毫莫耳） 添加至二氧陸圜（1〇0毫升）中之、[丨^⑼胺基苯基）6_[(3s)_3_ 曱基嗎福啉-4-基]嘧啶-4-基]環丙基；]磺醯基丙_卜醇（182克， 4.21宅莫耳）與碳酸氫鈉（0.530克，6 31毫莫耳）内。將所形成 之懸浮液授拌過夜’並使其回復至室溫。以醋酸乙酯（2〇〇 耄升）稀釋反應混合物’並相繼以水（1〇〇毫升）與飽和鹽水 (1〇〇耄升）洗蘇。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過遽，及蒸發， 而得所要之產物，為膠質。將此膠質以乙醚與異己烷之混 合物研製’而得所要之物質，為白色固體（2.32克）。 NMR 光譜：1HNMR(400132MHz,DMSO-d6)(5l·17(3H，d),1.48- 1-52 (2H, m), 1.55-1.61 (2H, m), 1.83-1.90 (2H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 3.38-3.46 (4H, m), 3.54-3.58 (1H, m), 3.69 (1H, d), 3.75-3.94 (2H, m), 3.88-3.92 (1H, m), 4.14-4.18 (1H, m), 4.47-4.53 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.17-7.23 (3H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.56 (2H, d), 8.23 (2H, d), 10.37 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 553 ; HPLC tR = 2.51 分鐘。 132625-2 -661 - 200904813 HH2-(4-胺基苯基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4基】嘧啶_4基】環丙 基】績酿基丙-1·醇
於室溫及氮大氣下’將二氯雙（三苯膦）把（Π) (0 218克，〇 31 毫莫耳）添加至DMF (15毫升）、水（37.5毫升）、乙醇（15毫升） 及DME (15毫升）中之3-[1-[2_氣基_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基]嘧 啶-4-基]環丙基]績醯基丙-丨_醇(2 33克，6 2〇毫莫耳）、4_(4,4,5,5_ 四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜_2-基）苯胺（丨_766克，8 06毫莫耳）及 2M碳酸鈉水溶液（1116毫升，22.32毫莫耳）内。將所形成之 溶液在80°C下攪拌17小時。以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋反應 混合物’並相繼以水（1〇〇毫升）與飽和鹽水（1〇〇毫升）洗滌。 使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發，而得粗產物， 為褐色固體。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以dcm中 之0至75%醋酸乙g旨溶離，而得所要之物質，為乳黃色固體 (1.82 克）。
NMR 1.54 (2H, m), 1.60-1.62 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 3.14-3.21 (1H, m), 3.44-3.52 (5H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, m), 4.16-4.19 (1H, m), 4.48-4.55 (1H, m), 4.67 (1H, t), 5.56 (2H, s), 6.60 (2H, d), 6.67 (1H, s), 8.04 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 433 ; HPLC tR = 1.81 分鐘。 3-[l-[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4_基】嘧咬_4_基】環丙基】績醯 132625-2 -662· 200904813 基丙-1-醇
於室溫下’將氟化四丁基銨（1M，在THF中，31毫升，31 毫莫耳）添加至THF (30毫升）中之3-Π-Ρ-氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎 福啦-4-基]哺啶冰基]環丙基μ黃醯基丙氧基_三（丙_2_基）石夕烧 (3.28克，6.16毫莫耳）内。將所形成之溶液在室溫下授拌j 小時’然後在真空中濃縮，並以飽和氣化銨（10毫升）與水 稀釋。以醋酸乙酯萃取兩次混合物，將合併之有機萃液以 鹽水洗滌’脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發，而得所要之 物質，為膠質（2.33克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400.132 MHz，CDC13 ) 5 1.33 (3H，d)，1.42-1.51 (4H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.40 (1H, s), 3.28-3.32 (2H, m), 3.37-3.42 (3H, m), 3.51-3.57 (1H, m), 3.66-3.70 (1H, m), 3.77-3.80 (2H, m), 3.99-4.02 (1H, m), 4.28-4.38 (1H, m), 6.84 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 376 ; HPLC tR = 1_58 分鐘。 3-[1-【2·氣基-6-【(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】嘧啶-4-基】環丙基】磺醯 基丙氧基-三（丙-2-基)砍烷
於室溫及空氣下’將丨,2_二溴乙烧（1.723毫升’ 20毫莫耳） 添加至甲苯（50毫升）中之氯基-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基]嘴咬-4-基]甲續醯基]丙氧基_三（丙基）石夕院（5.〇克，9·88 132625-2 -663 - 200904813 毫莫耳）、40%氫氧化鈉溶液（i〇毫升，98 78毫莫耳）及四丁 基漠化銨（0.645克’ 2毫莫耳）内。將所形成之混合物在6〇〇c 下攪拌4小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於醋酸乙 酯（100毫升）中，且相繼以水（100毫升）與飽和鹽水（1〇〇毫升） 洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得粗 產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以DCM中之0至 20%醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，為無色膠質（2·86克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400.132 MHz，CDC13)占 1_〇〇_ 1.05 (2Η，m)，1.32 (3H, d), 1.49-1.52 (2H, m), 1.78-1.81 (2H, m), 2.02-2.09 (2H, m), 3.21-3.32 (3H, m), 3.50-3.56 (1H, m), 3.65-3.69 (1H, m), 3.77-3.80 (3H, m), 3.98-4.02 (2H, m), 4.28-4.36 (1H, m), 6.90 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) _H)+ = 532 ; HPLC tR = 3.37 分鐘。 3-[[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]鳴啶_4_基】甲磺醢基】丙氧 基-三（丙-2-基）矽烷
於至溫及氮大氣下，將DMF (25毫升）中之3·[[2-氯基_6_[(3S)_ 3-甲基嗎福啉斗基]嘴啶_4_基]甲磺醯基]丙_丨_醇（5 〇4克，14 41 毫莫耳）添加至DMF(25毫升）中之氯基三異丙基矽烷（37〇毫 升，17.29毫莫耳）與咪唑（2·354克，34 58毫莫耳）内，歷經$ 分鐘期間。將所形成之溶液在室溫下攪拌18小時。使反應 混合物蒸發至乾涸，並再溶於DCM(2〇〇毫升）中，然後相繼 以水（100毫升）與飽和鹽水（1〇〇毫升）洗滌。使有機層脫水乾 132625-2 -664 - 200904813 燥（MgS04)，過濾，及蒸發，而得所要之物質，為油狀物（7.29 克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400.132 MHz，CDC13) 5 0.99-1.07 (2H，m)，1.33 (3H, d), 2.06-2.13 (2H, m), 3.20-3.24 (2H, m), 3.26-3.34 (1H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.66-3.70 (1H, m), 3.77-3.83 (3H, m), 3.99-4.03 (2H, m), 4.16 (2H, s), 4.25-4.37 (1H, m), 6.54 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 506 ; HPLC tR = 3.42 分鐘。 3-[[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-4-基]甲磺醯基]丙-1-醇
於室溫下，將3-氣基過氧苯曱酸（4.00克，23.16毫莫耳）添 加至DCM (100毫升）中之3-[[2-氯基-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] 嘧啶-4-基]甲硫基]丙-1-醇（3.68克，11.58毫莫耳）内，歷經5分 鐘期間。將所形成之溶液在室溫下攪拌3小時。添加另一份 之3-氯基過氧苯甲酸（2.00克，11.58毫莫耳），並將所形成之 溶液於室溫下再攪拌1小時。將反應混合物相繼以10%偏亞 硫酸氳鈉水溶液（2 X 100毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（100毫 升）及飽和鹽水（100毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04) ’ 過濾，及蒸發，而得所要之物質，為膠質（4.05克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400.132 MHz, CDC13) (5 1.34 (3H，d), 2.12-2.18 (2H, m), 3.27 (2H, t), 3.31-3.35 (1H, m), 3.51-3.57 (1H, m), 3.67-3.70 (1H, m), 3.77-3.82 (3H, m), 3.99-4.03 (1H, m), 4.18 (2H, s), 4.26-4.37 (1H, m), 6.51 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 350 ; HPLC tR = 1·30 分鐘。 132625-2 •665 - 200904813 3-[[2-氣基_6-[(3S)-3-甲基嗎福》林-4-基]，啶-4-基]甲硫基]丙醇
於室溫及氮大氣下，將2-氯基-4-(碘基甲基）_6-[(3S)-3-曱基 嗎福啉斗基]嘧啶（12.4克，35.07毫莫耳）在DCM (50毫升）中之 溶液’添加至3-疏基-1-丙醇（3.64毫升，42.08毫莫耳）與DIPEA (9.77毫升’ 56.11毫莫耳）在DCM (100毫升）中之經授拌溶液 内，歷經40分鐘期間。將所形成之溶液在室溫下授拌18小 時。將反應混合物相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 50毫升） 與飽和鹽水（50毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過 濾’及蒸發’而得粗產物’為深褐色油。使粗產物藉急驟 式矽膠層析純化，以DCM中之0至75%醋酸乙酯溶離，而得 所要之物質，為黃色膠質（5.86克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400.132 MHz, CDC13 ) (5 1·32 (3H，d)，1.84-1.90 (2H, m), 1.94 (1H, s), 2.69 (2H, t), 3.24-3.32 (1H, m), 3.51-3.58 (1H, m), 3.61 (2H, s), 3.67-3.71 (1H, m), 3.73-3.80 (3H, m), 3.98-4.04 (2H, m), 4.28-4.34 (1H, m), 6.45 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 318 ; HPLC tR = 1.55 分鐘。 2-氯基-4-(碘基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶之製備 係描述於前文。 實例32 : N，N-二曱基-1-[2-[4-(甲基胺甲醯基胺基）苯基]-6-嗎福 啉-4_基嘧啶_4_基】環丙烷-1-羧醯胺 132625-2 -666 - 200904813
將麵A (0_127毫升，〇·72毫莫耳）添加至叩作(曱基胺甲 醯基胺基）苯基]-6-嗎福啉斗基嘧啶斗基]環丙烷+羧酸（％毫 克，0.24毫莫耳）、二甲胺（2·0Μ，在THF中，〇36毫升，〇72 毫莫耳）及HBTU(138毫克，0.36毫莫耳）在DMF(3毫升）中之 懸浮液内。將反應物在室溫下攪拌3小時。使反應混合物向 下通過SCX-2離子交換管柱，以曱醇，接著以曱醇中之7n 氨溶離。使經單離之物質藉預備之HPLC進一步純化，使用 水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得 所要之物質’為白色固體（54毫克）。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.31 (2H, m), 1.51-1.54 (2HS m), 2.65 (3H, d), 2.87-2.89 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.64 (4H, m), 3.69-3.71 (4H, m), 6.08 (1H, d), 6.22 (1H, s), 7.46-7.49 (2H, m), 8.16-8.18 (2H, m), 8.76 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 425 ; HPLC tR = l_45 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00315 下列化合物係以類似方式，製自l-[2-[4-(曱基胺曱醯基胺 基）本基]-6-嗎福17林_4-基σ密α定-4-基]ί哀丙烧-1-竣酸與適當胺。 132625-2 • 667 * 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 32a 0 Η Η 3-曱基-l-[4-[4-[l-[(3S)-3- 甲基嗎福啉-4-羰基]環 丙基]-6-嗎福琳_4_基。密 啶-2-基]笨基]脲 481.4 1.53 32b 〔:〕 Η Η N-環丙基_1_[2_[4_(甲基 胺甲醯基胺基）苯基Ι-β-嗎福 η林 _4_ 基 η密 咬 _4-基]環丙烧-1-叛醯胺 437.4 1.5 32c 、/Αχν Η Η Ν-環丙基-Ν-甲基-1-[2-[4-(甲基胺甲酿基胺 基）苯基]-6-嗎福淋-4-基 吻σ定-4-基]環丙烧小叛 醯胺 451.4 1.62 32d C〕 Η Η 3-甲基-1-[4-[4-[1-(4-甲基 六氫吡畊-1-羰基）環丙 基]-6-嗎福Ρ林-4-基β密σ定 -2-基]苯基]脲 480.4 1.35 實例 32a : 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) (5 1.23 (3H，d)，1.31 (2H, d), 1.62 (2H, d), 2.65-2.66 (3H, m), 3.17 (1H, d), 3.48 (1H, d), 3.50 (1H, 、 m), 3.66 (4H, s), 3.70 (4H, s), 3.70 (1H, s), 3.85 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.47-4.49 (1H, m), 6.07 (1H, q), 6.23 (1H, d), 7.48 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.76 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0425 //M 實例 32b: NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) ¢5 0.42-0.46 (2H，m), 0.60-0.65 (2H, m), 1.30-1.37 (4H, m), 2.66 (3H, d), 2.67-2.68 (1H, m), 3.67 (8H, s), 6.08 (1H, d), 6.46 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, m), 8.14-8.17 (2H, m), 8.37 (1H, d), 8.77 (1H, s). 132625-2 -668- 200904813 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00829 _ 實例 32c : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 0.64 (2H，s), 0.69 (2H， s), 1.32 (2H, s), 1.49 (2H, t), 2.33 (1H, t), 2.65-2.66 (3H, m), 2.73-2.76 (3H, m), 3.64 (4H, s), 3.69-3.71 (4H, m), 6.07 (1H, q), 6.30 (1H, s), 7.46-7.49 (2H, m), 8.16-8.18 (2H, m), 8.75 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00288 妙4 實例 32d: iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) (5 1.29-1.32 (2H，m)， 1.50-1.53 (2H, m), 2.11-2.11 (3H, m), 2.14 (2H, s), 2.33 (2H, t), 2.65-2.66 (3H, m), 3.30 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.67-3.70 (8H, m) 6.08 (1H, q), 6.26 (1H, s), 7.46-7.50 (2H, m), 8.17-8.20 (2H, m)5 8.76 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0131 _ l-[2-[4-(甲基胺甲醯基胺基）苯基]_6_嗎福，林_4_基0密咬_4_基] 環丙炫-1-羧酸之製備係描述於下文： 1-[2-[4-(甲基胺曱酿基胺基）苯基】冬嗎福淋_4_基嘯唆_4·基】環 丙烷-1-羧酸
將氫氧化鐘-1-水合物（59.5亳克，1.42毫莫耳）以一份添加 至曱醇（8毫升）與水（8毫升）中之H2_[4_(甲基胺曱醯基胺基） 苯基]-6-嗎福啉-4-基嘧啶斗基]環丙烷小羧酸曱酯（583毫克， 1.42宅莫耳）内。將所形成之懸浮液在6(rc下攪拌5小時。使 反應混合物蒸發至乾酒，再溶於水（25毫升）中，並以乙醚（25 耄升）洗滌。以2M鹽酸使水層酸化，且藉過濾收集沉澱物， 132625-2 • 669 - 200904813 以乙醚洗滌，及在真空下乾燥，而得所要之物質，為褐色 固體（486毫克）。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.5M.58 (4H，m)， 2.65 2.66 (3H, m)，3_70 (8H，s)，6.09 (1H，q)，6.73 (1H，s)，7.49-7.52 (2H， m)，8.13-8.15 (2H，m)，8.80 (1H，s)，14.09 (1H，s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 398 ; HPLC tR = 1.21 分鐘。 l-[2-[4-(甲基胺甲醯基胺基）苯基】_6嗎福琳_4_基嘧啶基】環 丙烷-1-羧酸甲酯
將甲胺（1.97毫升，3.94毫莫耳）以一份添加至DMp (2〇毫 升）中之1_[6·嗎福啉斗基-2-[4-(苯氧基羰基胺基）苯基]嘧啶斗 基]環丙烷小羧酸曱酯（934毫克，197毫莫耳）内。將所形成 之/谷液在至溫下攪拌4小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並 將殘留物藉離子交換層析法，使用scx管柱純化，以甲醇， 接著以甲醇中之7M氨溶離，而得所要之物質，為黃色固體 (713毫克）。 NMR 光譜：NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.49-1.55 (4H，m)， 2.66 (3H, d), 3.65 (3H, s), 3.69 (8H, s), 6.05 (1H, t), 6.83 (1H, s), 7.46-7.49 (2H, m), 8.16-8.19 (2H, m), 8.71 (1H, s) LCMS 光譜：牆（ESI+) (M+H)+ = 412 ; HPLC tR = 1.93 分鐘。 H6-嗎福啉_4_基_2_[4_(苯氧基羰基胺基）苯基】嘧啶冰基】環丙 燒小叛酸甲醋 132625-2 -670 - 200904813
於氮氣下，將氯甲酸苯酯（0.53毫升，4.20毫莫耳）逐滴添 加至二氧陸圜（50毫升）中之1-[2-(4-胺基苯基）_6嗎福啉斗基 嘧啶-4-基]環丙烷小羧酸甲酯（丨.49克，4.20毫莫耳）與碳酸氣 納（0.53克’ 6.31毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在室溫下授 拌2小時。使反應混合物蒸發至乾涸’再溶於醋酸乙自旨（6〇 毫升）中’並以水（60毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)， 過濾，及在真空中濃縮，而得所要之物質，為黃色固體（21 克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.52-1.54 (4H，m) 3.57 (3H, s), 3.71 (8H, s), 6.89 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.47 (2H m), 7.62 (2H, d), 8.27 (2H, d), 10.46 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 475 ; HPLC tR = 2.83 分鐘。 l-[2-(4-胺基苯基）-6-嗎福琳-4-基响咬·4_基】環丙院小叛酸甲 〇 e
將氫化納（434毫克’ 10.84毫莫耳）以一份添加至已於氮氣 下冷卻至0°C之DMF (75毫升）中之2-[2-(4-胺基苯基）_6_嗎福琳 -4-基喷咬-4-基]醋酸曱S旨（3.56克，10.84毫莫耳）内。將所形成 之溶液在0 C下搜拌分鐘’然後添加1,2-二溴乙烧（〇·981毫 升，11.38毫莫耳），並將反應物在0°C下攪拌5分鐘。以一份 132625-2 -671 - 200904813
(2.23 克）。
(1H, s), 7.99-8.03 (2H, m) LCMS 光譜.m/z (ESI+) (M+H)+ = 355 ; HpLc 识=篤分鐘。 2-[2-(4-私基苯基）_6_嗎福淋_4_基嘲咬_4_基】醋酸甲酯 Π
將DBU (2_2毫升’ 14.68毫莫耳）添加至DCM (120毫升）中之 2-[2-(4-胺基苯基）_6_羥基嘧啶_4_基]醋酸甲酯（3 46克，〗3 毫 莫耳）與N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺（5·24克，14_68毫莫耳）内。 將所形成之溶液在室溫下攪拌2小時。添加嗎福啉（2.91毫 升’ 33_36毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌2小時。以dcm (2〇毫升）稀釋反應混合物，且以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫 升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空中 濃縮。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM 中之〇至40%醋酸乙酯’而得所要之物質，為黃色固體（3 65 132625-2 -672- 200904813 克）。 NMR光譜：4 NMR (400.13 MHz, CDC13) J 3.62 (2H，d)，3.66 (8H， m), 3.72-3.73 (3H, m), 6.27 (1H, s), 6.61-6.64 (2H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 8.12-8.16 (2H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 329 ; HPLC tR = 1.74 分鐘。 2-[2-(4-胺基苯基）-6·羥基嘧啶-4-基1醋酸甲酯
於3-酮基戊二酸二曱酯（15_06克，86.50毫莫耳）在甲醇（125 毫升）中之經攪拌溶液内，添加4-胺基苯并醯亞胺醯胺二鹽 酸鹽（12克，57.67毫莫耳）與碳酸鉀（19.93克，144.17毫莫耳）， 並將反應混合物在90°C下加熱5小時，然後使其冷卻至室 溫。使混合物在真空中濃縮，再溶於水（150毫升）中，且以 DCM (150毫升）萃取。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過遽，及 在真空中濃縮。使用醋酸，將水層調整至PH5，並過遽所形 成之沉澱物，及在真空烘箱中乾燥，而得所要之物質，為 黃色固體（3.49克）。 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 260 ; HPLC tR = 1.06 分鐘。 實例33 : 1-[2-[4-(環丙基胺甲醯基胺基）苯基】_6_嗎福琳_4基嘧 啶-4-基】-N，N-二甲基環丙烷小羧醯胺
將DIPEA (0.142毫升，0.81毫莫耳）添加至(環丙基胺 132625-2 •673 - 200904813 甲醯基胺基）苯基]-6-嗎福啉-4-基嘧啶_4_基]環丙烷小羧酸 (115宅克，0.27毫莫耳）、二甲胺（2.0M，在ΤΗρ中，〇 4〇5毫升， 0.81耄莫耳）及HBTU (155毫克，0.36毫莫耳）在DMF (3毫升） 中之懸浮液内。將反應物在室溫下攪拌3小時，然後於離子 交換SCX-2管柱上純化，以甲醇，接著以曱醇中之7N氨溶離。 使殘留物藉預備之HPLC進一步純化，使用水（含有1%氨） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得所要之物質， 為白色固體（20毫克）。 NMR光譜.NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) (5 0.39-0.43 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.28-1.31 (2H, m), 1.51-1.54 (2H, m), 2.54-2.56 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.64 (4H, d), 3.69-3.71 (4H, m), 6.22 (1H, s), 6.44 (1H, d), 7.47-7.49 (2H, m), 8.16-8.19 (2H, m), 8.55 (1H, s)
LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 451 ; HpLC 汛=i 幻分鐘。 mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.00929 //M 下列化合物係以類似方式，製自(環丙基胺曱醯基 嗎福啉-4-基嘧咬-4-基]環丙烷小羧酸輿通當胺 名稱 ill ~ I ~----—一 ， ^、-
3-環丙基-l-[4-[4-[l- [(3S)-3-曱基嗎福琳 羰基]環丙基]-6-嗎福 啉-4-基嘧啶-2-基]苯 基]脲
132625-2 -674 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 33b 0 Η Η Ν-環丙基小[2_[4_(環 =基胺甲醯基胺基） 苯基]-6-嗎福淋_4-基 嘧啶-4·基]環丙烷小 羧醯胺 463 1.88 33c Η Η N-環丙基小[2_[4_(環 丙基胺曱醯基胺基） 苯基]-6-嗎福p林-4-基 嘧啶-4-基]-N-甲基環 丙烧-1-羧醯胺 477 2.00 33d 0 Η Η — 3-環丙基-l-[4-[4-[l-(4- 曱基六氫吡畊-1-羰 基）環丙基]-6-嗎福 -4-基嘧啶-2-基]苯基] 脲 506 1.72 實例 33a : 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.39-0-43 (2H, m)， 0.62-0.67 (2H, m), 1.16 (1H, s), 1.23 (2H, d), 1.32-1.36 (2H, m), 1.40 (1H, d), 1.61-1.64 (2H, m), 2.52-2.57 (1H, m), 3.17 (1H, q), 3.15-3.21 (1H, m), 3.46-3.49 (1H, m), 3.66-3.66 (4H, m), 3.69 (4H, d), 3.71 (1H, s), 4.20 (1H, d), 4.48 (1H, d), 6.24 (1H, s), 6.45 (1H, d), 7.48 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.55 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0·0584 //M 實例 33b: ^ NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 0.41-0.45 (4H，m)， 0.61-0.66 (4H, m), 1.31-1.35 (4H, m), 2.54-2.56 (1H, m), 2.71 (1H, d), 3.67-3.72 (8H, m), 6.45 (2H, d), 7.50 (2H, d), 8.15-8.17 (2H, m), 8.36 (1H, d), 8.56 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.012 _ 132625-2 - 675 · 200904813 實例 33c : 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 3 0.39-0.43 (2H，m)，0.50 (2H, m), 0.63-0.65 (2H, m), 0.68 (2H, d), 1.32-1.40 (2H, m), 1.49 (2H, t), 2.54-2.57 (1H, m), 2.75 (3H, d), 2.89 (1H, s), 3.64 (4H, d), 3.69 (4H, d), 6.31 (1H, s), 6.45 (1H, d), 7.48 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.54 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00258 处1
實例 33d : iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.39-0.43 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.30-1.32 (2H, m), 1.51 (2H, t), 2.12 (4H, s), 2.33 (3H, s), 2.53-2.56 (1H, m), 3.58 (4H, s), 3.67-3.71 (8H, d), 6.27 (1H, s), 6.45 (1H, d), 7.47-7.50 (2H, m), 8.18-8.20 (2H, m), 8.55 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.133 //M l-[2-[4-(環丙基胺甲酿基胺基）苯基]胃6_嗎福p林_4_基。密α定 基]環丙烷-1-羧酸之製備係描述於下文： 1-[2-[4-(環丙基胺甲醯基胺基）笨基】_6_嗎福啉斗基嘧啶_4基】 環丙烧-1_幾睃
將氫氧化鋰-1-水合物（67毫克，1.59毫莫耳）以一份添加至 甲醇（8毛升）與水（8宅升）中之^[244-(環丙基胺甲醯基胺基） 苯基]-6-嗎福琳_4_基嘧啶_4_基]環丙烷_丨_羧酸甲酯（697毫克， 1.59毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在8〇t下攪拌}小時。使 反應混合物蒸發至乾涸，再溶於水（25毫升）中，並以乙醚（25 毫升）洗滌。以2V[鹽酸使水層酸化，藉過濾收集沉澱物， 以乙醚洗滌，及在真空下乾燥，而得所要之物質，為褐色 132625-2 -676- 200904813 固體（580毫克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.43 (2H，m)， 0.62-0.67 (2H7 m), 1.51-1.58 (4H, m), 2.53-2.57 (1H, m), 3.71 (8H, s), 6.48 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.15 (2H, d), 8.63 (1H, s)5 14.02 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 424 ; HPLC tR = 1.09 分鐘。 l-[2-[4-(環丙基胺甲醯基胺基）苯基】冬嗎福啉_4_基嘧啶_4_基】 環丙烷-1-羧酸甲酯
將環丙胺（0.219毫升，3.15毫莫耳）以一份添加至DMF (20 毫升）中之1-[6-嗎福啉斗基-2-[4-(苯氧基羰基胺基）苯基]嘧啶 -4-基]環丙烷-1-竣酸甲酯（998毫克，21〇毫莫耳）内。將所形 成之溶液在室溫下攪拌4小時’並使反應混合物蒸發至乾 酒。將粗產物藉離子交換層析法，使用scx管柱純化，以 曱醇’接著以甲醇中之7M氨溶離，而得所要之物質，為黃 色固體（757毫克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 6 0.39-0.43 (2H，m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.50-1.53 (4H, m), 2.52-2.56 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.69 (8H, d), 6.43 (1H, d), 6.84 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, m), 8.18 (2H, d), 8.55 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (m+H)+ = 438 ; HPLC tR = 2.10 分鐘。 l-[6-嗎福p林_4_基苯氧基羰基胺基）苯基械啶*基傅 丙烧-1-羧酸甲酯之製備係描述於前文。 132625-2 - 677 - 200904813 實例34 : 1-[2-[4_(2-羥乙基胺甲醯基胺基）苯基】_6_嗎福啉_4_基 峨咬·4·基]二甲基環丙烧-1·叛釀胺
將DIPEA (0.106毫升’ 0.60毫莫耳）添加至叩朴⑺羥乙基胺 甲醯基胺基）苯基]-6-嗎福淋-4-基嗜咬_4_基]環丙烧+叛酸（86 耄克’ 0.20宅莫耳）、二甲胺（2·〇μ，在THF中，0.30毫升，〇_60 毫莫耳）及HBTU (115毫克，〇.3〇毫莫耳）在DMF (3毫升）中之 懸浮液内。將反應物在室溫下攪拌丨小時，然後藉離子交換， 使用SCX-2菅柱純化，以甲醇，接著以甲醇中之7N氨溶離。 使經單離之物質藉預備之HPLC進一步純化’使用水（含有 1 /〇氨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得所要之 物質’為白色固體（56毫克）。 : ^NMROP^MH^DMSO-dJ 5 1.30-1.31 (2H, m), 1.53
(2H, d), 8.79 (1H, s) 455 ; HPLC tR = 1.52 分鐘。
胺基）苯基]-6-嗎福啉斗基嘧啶_4 LCMS 光譜.m/z (ESI+) (M+H)+ = 455 ; m 分鐘 mTOR 激酶檢測（Ech〇) : 〇 〇〇4〇5 _ 製自l-[2-[4-(2-羥乙基胺曱醯基 -4-基]環丙烧-1-羧酸與適當胺。 132625-2 - 678 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 34a 留間鐘 滯時分 3-(2-經乙基 K3S)-3-甲基嗎福啉_4_ 幾基]環丙基]-6-嗎福 °林_4·基嘧啶-2-基1苯 基]脲 511 34b
34c 34d 0
is
XJ N-環丙基羥 基胺甲醯基胺基） 苯基]-6-嗎福啉_4_基 嘧啶斗基]環丙烷+ 羧醯胺 N-環丙基七[2_[4_(2_羥 ^基胺甲醯基胺基） 苯基]-6-嗎福琳_4_基 。密啶-4-基]-N-甲基環 丙烧-1-緩g篮胺 3-(2-羥乙基+ (4-甲基六氫p比p井_ι_|炭 基）環丙基]-6-嗎福淋 -4-基喂啶_2-基]苯基]月尿 467 481 67
實例 34a : 4 NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 (3H，m),⑶ (2H, d), 1.63 (2H, d), 3.16-3.20 (1H, m), 3.17-3.19 (3H, m), 3.46 (3H, m), 3-67 (4H, s), 3.71 (4H, d), 3.71 (2H, s)5 4.20 (1H, d), 4.50 (1H, s), 4.74 (1H, t), 6.25 (2H, m), 7.47 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.79 (1H, s). mT〇R 數鷗檢測（Echo) : 0.0387 //M 實例 3仆：i H NMR (399·9 MHz，DMS〇_d6) δ 〇 44 〇 46 (2H，m), 〇 必 0.65 (2H，m)，in 37 (4H，m)，2 73 (1H，d)，3 i8 (2h，d)，3 46 (2H，t), 3-68 (4H, d)j 3i71.3i71 (4H) d)j 4>74 (1Hj t)j 6_25 (iHj 6A6 (iHj s)j 132625-2 •679- 200904813
7.47-7.50 (2H, m), 8.15-8.18 (2H, m), 8.35 (1H, s), 8.80 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0109 //M
實例 34c: 1 H NMR (3".9 MHz，DMSO-d6) (5 0.69 (4H，s)，1_50 (4H，m), 2.40 (1H, s), 2.80 (3H, m), 3.16-3.19 (2H, m), 3.47 (2H, q), 3.65 (4H, d), 3.70-3.72 (4H, m)5 4.74 (1H, t), 6.25 (2H, m), 7.46-7.48 (2H, m), 8.17-8.19 (2H, m), 8.78 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00345 /M 實例34(1:111丽11(399.9 1^取〇]^〇-(16)(5 1.30-1.33 (211,111)，1.51- 1.54 (2H, m), 2.10-2.15 (5H, m), 2.33-2.34 (1H, t), 3.18-3.19 (3H, m), 3.36 (1H, d), 3.47 (2H, q), 3.58 (3H, s), 3.66-3.71 (4H, m), 3.71 (4H, d), 4.74 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.27 (1H, s), 7.46-7.49 (2H, m), 8.18-8.21 (2H, m), 8.79 (1H, s).
mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.0863 //M 1 [2-[4-(2-羥乙基胺甲醯基胺基）苯基]_6_嗎福啉冰基嘧啶_4_ 基]環丙烷-1-羧酸之製備係描述於下文： 叩仰·經乙|胺甲醯基胺基）苯基】_6嗎福琳_4基㈣冰基] 環丙烧-1-叛酸
將虱軋化鋰·1_水合物（67·2毫克，16〇毫 至甲醇（8毫升）與水（8毫升）中之二 添加 ^ Α)^ η 1 ^ _[ 羥乙基胺曱醯基 妝暴）本基]-6-嗎福琳_4_基嘧嗦4萁 基]壞丙烷小羧酸甲酯（707 ’ ·〇宅莫耳）内。將所形成之懸浮液在啊下授掉^ 132625-2 200904813 小時。使反應混合物蒸發至乾涸，再溶於水（25毫升）中， 並以乙醚（25毫升）洗滌。以2M鹽酸使水層酸化，藉過濾收 集沉澱物，以乙醚洗滌，及在真空下乾燥，而得所要之物 質，為米黃色固體（439毫克）。 NMR光譜：4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1.51-1.58 (4H，m)， 3.17 (2H, q), 3.45 (2H, t), 3.70 (8H, s), 4.77 (1H, s), 6.28 (1H, t), 6.74 (1H s), 7.48-7.50 (2H, m), 8.14-8.16 (2H, m), 8.86 (1H, s), 14.06 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 428 ; HPLC tR = 0.92 分鐘。 l-[2-[4-(2-羥乙基胺曱醢基胺基）苯基冬嗎福啉_4基嘧啶_4基】 環丙烷-1-羧酸甲酯
將2-胺基乙醇（0.127毫升，2.10毫莫耳）以一份添加至DMF (20毫升）中之1-[6-嗎福啉冰基_2_[4_(苯氧基羰基胺基）苯基]嘧 啶-4-基]環丙烷-1-羧酸甲酯（998毫克，2 1〇毫莫耳）内。將所 形成之溶液在室溫下攪拌16小時。使反應混合物蒸發至乾 涸，並將粗產物藉離子交換層析法，使用scx管柱純化， 以甲醇，接著以曱醇中之7N氨溶離，而得所要之物質，為 黃色固體（767毫克）。 NMR 光譜.β NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.50-1.52 (4H，m), 3.17 (2H，q)，3.45 (2H，q)，3.64 (3H, s)，3.70 (8H, s), 4.77 (1H，t), 6.25 (1H， t), 6.83 (1H, s), 7.45-7.47 (2H, m), 8.16-8.19 (2H, m), 8.81 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (m+H)+ = 442 ; HPLC tR = 1.71 分鐘。 132625-2 •681- 200904813 l-[6-嗎福琳_4_基_2·[4_(苯氧基幾基胺基）苯基搾。定冰基]環 丙烷-1-羧酸甲酯之製備係描述於前文。 又 實例35 . 3_甲基小[4_[4 [(3S) 3甲基嗎福啉_4基】冬⑴甲磺醯基 環丙基）嘧啶·2-基]苯基]硫脲
於4 [4 [(35)-3-曱基嗎福p林_4_基]_6_(ι_曱績醯基環丙基）嘴咬 基]苯胺（6〇毫克，〇.】6毫莫耳）在DCM (2毫升）與THF (1毫 升）中之溶液内，添加二（味唑-1-基）甲烷硫酮（37毫克，0.21 毫莫耳）在DCM (1毫升）中之溶液，並將所形成之溶液於室 溫下攪拌3小時。添加甲胺（2M，在THF中，0.4毫升，〇.8〇 毫莫耳），接著為三乙胺（0.022毫升，0.16毫莫耳），並將溶 液在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，及使粗產物藉預備之 HPLC純化，使用水（含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物 作為溶離劑，而得所要之物質，為白色固體（19毫克）。 NMR光譜：1h NMR (400_13 MHz，DMSO-d6) 5 1.24 (3H, d)， 1.55-1.58 (2H, m), 1.66-1.69 (2H, m), 2.95 (3H, d), 3.16 (3H, s), 3.21-3.26 (1H, m), 3.45-3.52 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.20-4.23 (1H, m), 4.55-4.63 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.84 (1H, s), 8.26 (2H, d), 9.73 (1H, s)
LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 462 ; HPLC tR = 1.86 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00531 //M 下列化合物係以類似方式，使用適當胺，製自4-[4-[(3S)-3- 132625-2 -682 - 200904813 曱基嗎福啉-4-基]-6-(1^ Ρ磺醯基環丙基）嘧啶-2-基1笨胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 35a 〔乂 Η Η 3-乙基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱 基嗎福ρ林-4-基]-6-(1-曱 磺醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]硫月尿 476 1.94 35b 0. 〇··° rS ο入广 Η Η 3-(2-羥乙基）-1-[4-[4-[(3S)-3_甲基嗎福淋·4_ 基]-6-(1-甲磺醯基環 丙基）嘧啶-2-基]苯基] 硫膽· 492 1.68 35c Cx 0 0 广？ I 人广 Η Η 3-(2-二曱胺基乙基）-1_ [4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]-6-(1-甲磺醯基環 丙基）嘧啶-2-基]笨基] 硫脲 519 1.99 35d α Η Η 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1- 曱磺醯基環丙基）嘧啶 -2-基]苯基]硫脲 488 1.89 實例 35a : 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) ¢5 1.14 (3H，t), 1.24 (3H， d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.66-1.69 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.45-3.51 (3H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.20-4.23 (1H, m), 4.55-4.62 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.88 (1H, s), 8.25 (2H, d), 9.63 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00552 實例 35b : ^ NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.24 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.66-1.69 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.45-3.52 (1H, m), 3.57 (4H, s), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 132625-2 -683 - 200904813 4.20-4.23 (1H, m), 4.55-4.62 (1H, m), 4.77-4.85 (1H, m)5 6.80 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.86 (1H, s), 8.26 (2H, d), 9.81 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000577 _ 實例 35c : 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) (5 1.24 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, m), 1.66-1.69 (2H, m), 2.20 (6H, s), 2.45 (2H, t), 3.18-3.25 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.45-3.52 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.61-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.56-4.61 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.65 (2H, d), 7.77 (1H, s), 8.25 (2H, d), 9.90 (1H, s). mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.108 _ 實例 35d : NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.58-0.62 (2H，m)，
0.74-0.79 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.55-1.59 (2H, m), 1.67-1.69 (2H, m), 2.89-2.97 (1H, m), 3.17-3.27 (1H, m)5 3.30 (3H, s), 3.46-3.52 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, m), 4.21-4.24 (1H, m), 4.60 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.62 (2H, d), 8.14 (1H, s), 8.25 (2H, d), 9.51 (1H, s). mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.00411 /M ‘[4-[(35)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱磺醯基環丙基）嘧啶-2- 基]笨胺之製備係描述於前文。 實例36 下列化合物係根據下述一般程序製成： 使適當胺基甲酸苯酯及過量三乙胺與適當胺兩者溶於無 論是DMF、NMP或DMA中，並於5(TC _70。(：下，在2-18小時之 間授拌（除非另有指明）。使此物質藉預備之HPLC純化，惟 其中特定者除外。 132625-2 -684 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 36a Cx 3-[l-(羥甲基）環丙 基]_1_[4_[4_[1_(3_ 羥 丙基磺醯基）環丙 基]-6-[(3S)-3-曱基嗎 福。林-4-基]ϋ密σ定-2-基]苯基]脲 546 1.67 36b Cx 1_[4-[4-[1-(3-羥丙基 石黃酿基）ί哀丙基]-6_ [(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基]°密。定-2-基]苯 基]-3-(1,2,4-嘧二唑 -5-基)脲 560 1.41 36c Cx Άί:? Η H 1_[4-[4-[1-(3-羥丙基 石黃酸基）¾丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基]。密a定-2-基]苯 基]-3-(1Η-咪唑-2-基 曱基）脲 556 1.65 36d a, Η H 1_[4-[4-(1-環丙基磺 醯基環丁基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]哺°定-2-基]苯 基]_3_甲脲 486 1.92 36e Η H 3-環丙基-l-[4-[4-(l- 環丙基磺醯基環 丁基）-6-[(3S)-3-甲基 嗎福琳-4-基]♦ σ定 -2-基]苯基]脲 512 2.16 36f a Η H 1-[4-[4-(1-環丙基磺 酸基壤丁基）-6_ [(3S)-3_曱基嗎福啉 -4·基]°密°定-2-基]苯 基]-3-(2-羥乙基）脲 516 1.84 132625-2 • 685 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滞留 時間 (分鐘） 36g 〔乂 Η Η 3-(2-氣基乙基）-1_ [4-[4-(1-環丙基磺醯 基環丁基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福°林-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]脲 525 2.07 36h 〔:χ Η Η 1_[4-[4-(1-環丙基磺 醯基環丁基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]°密σ定-2-基]苯 基]-3-(1-甲基吡唑 -4-基）脲 552 2.04 36i α, Η Η 1_[4-[4-(1-環丙基磺 醯基環丁基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]α密σ定-2-基]本 基]-3-(1Η-咪咬-2-基 甲基)脲 552 1.99 36j Η Η 3-環丙基-1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環 戊基）-6-[(3S)-3-甲基 嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]脲 526 2.34 36k 〔λ Η Η 1_[4-[4-(1-環丙基磺 酿基壞戍基）-6_ [(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(2-羥乙基）脲 530 1.97 361 0," Η Η 3-(2-氰基乙基）-1-[4-[4-(1-環丙基磺醯 基環戊基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]脲 539 2.19 132625-2 -686 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 36m 〔工 Η Η 1_[4-[4-(1-環丙基磺 醯基環戊基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]σ密淀-2-基]苯 基]-3-(3-羥丙基）脲 544 1.99 36η / Η Η 3-(1Η-咪唑-2-基曱 基）_l_[4-[4-[(3S)-3-甲 基嗎福p林-4-基]-6-[1-[(4-甲基-1,3-嘧唑 -2-基）續S篮基]壞丙 基>密啶-2-基]苯基] 脲 595 2.07 36ο 0," 1 Η Η 3-(2-氣基乙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 啉 _4_基]-6-[l-[(4-甲 基-1,3塞α坐-2-基）石黃 醯基]環丙基]嘧啶 -2-基]苯基]脲 568 2.25 36ρ 人 • Η Η l-[4-[4-[(3S)-3-曱基 嗎福啉-4-基]-6-[l-[(4-甲基-1，3-嘍唑-2- 基）磺醯基]環丙基] °密α定-2-基]苯基]-3-(1,2,4-噻二唑-5-基） 脲 599 1.81 36q 〔λ 3-[1-(羥甲基）環丙 基 H-[4-[4-[(3S)-3-甲 基嗎福ρ林-4-基]-6-[卜[(4_曱基-1，3-嘍唑 -2-基）績醯基]環丙 基]嘧啶-2-基]苯基] 脲 585 2.09 132625-2 -687 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 36r 〔:〕 Η H 3-(2-氣基乙基）-1-[4-[4-(1-曱石黃S&基環丙 基）-6•嗎福p林-4-基 嘧啶-2_基]苯基]脲 471.5 1.66 36s* 0 Η H 1_[4-[4-(1-曱磺醯基 壤丙基）-6-嗎福淋 -4-基嗜°定-2_基]苯 基]各(1，2,4-嚓二唑 -5-基)月尿 502 1.61 36t 0 Η H 3-(1Η-咪唑-2-基曱 基）-1-[4-[4-(1-曱磺 醯基環丙基）-6-嗎 福^林-4-基嚷17定-2-基]苯基]脲 498.6 2.02 36u C〕,„ -A^ni/n Η H 3-(2-氰基乙基）-1-[4-[4-(1-乙基磺醯基環 丙基）-6-[(3S)-3-曱基 嗎福琳-4-基]°密σ定 -2-基]苯基]脲 499.1 2.10 36v 〔λ 二鳥人‘H Η H 1-[4-[4-(1-乙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)- 3-甲基嗎福琳-4-基] 口密咬-2-基]苯基]-3-[1-(羥曱基）環丙 基]脲 516.1 1.97 36w a Η H 1_[4-[4-(1-乙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)- 3 -甲基嗎福4木-4·基] °密σ定-2-基]苯基]-3-(1Η-咪唑-2-基曱 基)脲 526.1 1.94 132625-2 -688- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 36x Fi>QsAxUw Η H ^ l-[4-[4-[l-(4-氟苯基） 磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-[1-(羥曱基）環 丙基]月尿 582 2.17 36y CX Η H 3-(2-氛基乙基）-1-[4-[4-[1-(4-氟笨基）績 酸基壞丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]脲 565 2.40 36z O', Η H 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基） 石黃酿基壞丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]°密a定-2-基]苯 基]-3-(1,2,4-嘧二唑 -5-基)脲 596 1.49 36aa O', Η H 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基） 石黃酿基壤丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(1Η-咪唑-2-基 甲基）脲 592 2.07 36ab a Η H 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]-6-(1-吡啶-2- 基績酿基環戍基） 嘧啶-2-基]苯基]脲 563 2.38 132625-2 689 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 36ac 〔λ Η H 3-(2-經乙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 p林-4-基]-6-(1-^比 17定 -2-基續酿基ί衷戍 基）嘴啶-2-基] 苯基]脲 567 2.01 36ad 0.v ds^aNi/N Η H 3-(2-鼠基乙基）-1_ [4-[4-[(3S)-3-甲基嗎 福p林-4-基]-6-(1-ρ比 啶-2-基磺醯基環 戊基）嘧啶-2-基]苯 基]脲 576 2.28 36ae 0." 〇 〇 itS ?h Η H 3-(3-羥丙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 淋-4-基]-6-(1-扯°定 -2-基績SM基壞戍 基）。密咬-2-基]笨 基]脲 581 2.05 36af 0." ¢.¼人力 Η H 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]-6-(l-p比 °定-2- 基磺醯基環丁基） 嘧啶-2-基]苯基]脲 549 2.25 36ag Η H 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基]-6-(1-吡啶-2-基 磺醯基環丁基）嘧 啶-2-基]苯基]脲 523 2.08 132625-2 •690- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 36ah 0„ Η Η 3-(2-羥乙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 -2-基磺醢基環丁 基）°密咬-2-基]苯 基]脲 553 1.89 36ai Cx Η Η 3-(2-氰基乙基）-1_ [4-[4-[(3S)-3-甲基嗎 福p林-4-基]-6-(1-口比 啶-2-基磺醯基環 丁基）。密°定-2-基]苯 基]脲 562 2.15 36aj Η Η l_[4-[4-[(3S)-3-曱基 嗎福ρ林-4-基]-6-(1-叶匕σ定-2-基績酸基 環丁基）嘧啶-2-基] 苯基]-3-(1-甲基吡 唑-4-基）脲 589 2.11 36ak 0„ CrVVi:? Η Η 3-(1Η-咪唑-2-基曱 基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲 基嗎福p林-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺醯基 環丁基）嘧啶-2-基] 苯基]脲 589 2.34 36al** .0 3-環丙基- l-[4-[4-[1-(4-氟苯基）磺醯 基壞丙基]-6-嗎福 林-4-基°密σ定-2-基] 苯基]脲 538 2.36 132625-2 691 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 36am** 0 Η H 3-(2-氰基乙基）-1-[4_ [4-[l-(4-氟苯基)磺 醯基環丙基]-6-嗎 福p林-4-基1a定-2-基]苯基]脲 551 2.27 36an 0 Fi7's^aNiNx) Η H 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基） 石黃酸基壞丙基]-6-嗎福p林-4-基1σ走-2-基]苯基]-3-(1，2,4-ρ 塞 二峻-5-基）脲 542 1.41 36ao 0 人」 Η H 1-乙基-3-[4-[4-[1-(4- 氟苯基）續臨基環 丙基]-6-嗎福—木-心 基ϋ密σ定_2_基]苯 基]脲 526 2.14 36ap C〕 Η H 3-[4-[4-[1-(4-氟苯基） 石黃酸基環丙基]-6-嗎福”林-4-基吻σ定-2· 基]苯基]_1_曱脲 512 1.99 36aq 0 Η H 3-[4-[4-[1-(4-氟苯基） 石黃酿基壞丙基]-6-嗎福”林-4-基嚷σ定-2_ 基]苯基]-1-(1-曱基 外匕咬-4-基）脲 578 2.04 36ar 0 O^AdlA, Η H 3-(2-羥乙基）-1-[4-[4-嗎福琳-4-基-6-(1-^比 啶-4-基磺醯基環 丙基）响σ定-2-基]苯 基]脲 525 1.66 132625-2 • 692 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 36as 〔:〕 Η H 1-(1-甲基口比峻-4-基）_3-[4-[4-嗎福啉 -4-基-6-(1-吡啶-4-基 磺醯基環丙基）嘧 啶-2-基]苯基]脲 561 1.81 36at Φ Η H 1-甲基-3-[4-[4-嗎福 口林-4-基-6-(1-?比 σ定-4- 基磺醯基環丙基） 嘧啶-2-基]苯基]脲 495 1.81 36au Ο Η H I-乙基-3-[4-[4-嗎福 卩林-4-基> -6-(1-口比σ定-4- 基磺醯基環丙基） 嘧啶-2-基]苯基]脲 509 1.99 36av Φ Η H 3-環丙基-1-[4-[4-嗎 才萄口林-6-(1-卩比 啶-4-基磺醯基環 丙基）^密σ定-2-基]苯 基]脲 521 1.95 36aw 0 Η H 3-(2-氧基乙基）-1-[4_ [4-嗎福淋-4-基-6-(1- p比σ定-4-基磺醯基 環丙基）嘧啶-2-基] 苯基]脲 534 1.89 36ax 0 〇^Α>λ, Η H 3-(3-羥丙基）-1-[4-[4-嗎福^林-4-基-6-(1-^比 。定-4-基續隨基環 丙基）°密σ定-2-基]苯 基]脲 539 1.72 36ay 0," Η H l_[4-[4-[(3S)-3-甲基 嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環丙基） 嘧啶-2-基]苯基]-3-(1,3-嘧唑-2-基）脲 515 2.19 132625-2 - 693 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 36az a Η H 3_[4_[4_[(3S)-3-曱基 嗎福p林-4-基]-6-(1- 甲磺醯基環丙基） 。密σ定-2-基]苯基]-1-(5-甲基吡11 井-2-基)脲 524 2.35 36ba 〔λ °s2AaNiNx> Η H l_[4-[4-[(3S)-3-甲基 嗎福淋-4-基]-6-(1-甲磺醯基環丙基） 嘧啶-2-基]苯基]-3-(1,3-噚唑-2-基）脲 499 1.99 36bb ^1/ Η H 3-(3-經丙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]-6-(1-曱磺 醯基環丙基）嘧啶 -2-基]苯基]脲 490 1.75 36bc 0·„ Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺酸 基）環丙基]-6-[(3S)-3_甲基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3- 環丙基脲 534 2.39 36bd CT°s^aA 乃 Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺醯 基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] 。密σ定-2-基]苯基]-3- 環丁基脲 548 2.61 36be 〔λ as^ax^F Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺醯 基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(3,3,3-三氟-2-羥丙 基)月尿 606 2.45 132625-2 •694 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 36bf a 义 Λ Η Η 1-[4-[4-[1-(苯磺醯 基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] °密σ定-2-基]苯基]-3· 丙-2-基月尿 536 2.51 36bg 〔λ 0¾¾ 人 J Η Η 3-[4-[4-[1-(苯磺酿 基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] °密。定-2-基]苯基]-1-乙脲 522 2.32 36bh a as^〇LNiN/〇H Η Η 1_[4-[4-[1-(苯磺酸 基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] °密σ定-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲 538 1.98 36bi 0„ Η Η 3-[4-[4-[1-(苯磺酉1 基）環丙基]-6-[(3S)- 3-甲基嗎福^林-4-基] 口密σ定_2_基]苯基]-1-丙基脲 536 2.49 36bj 〔λ Η Η 1-[4-[4-[1-(苯磺醯 基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福4木-4-基] °密淀-2-基]苯基]-3-甲脲 508 2.16 36bk 〇„ c^aHN'( 1-[4-[4-[1-(苯磺醯 基）環丙基]-6-[(3S)-3 -曱基嗎福4木-4-基] 。密σ定-2-基]苯基]-Η1-羥基-2-曱基丙 -2-基）脲 566 2.28 132625-2 - 695 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 36bl Η H l-[4_[4-[l-(苯磺酸 基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基] 。密π定-2-基]苯基]-3-(3-羥丙基）脲 552 2.03 36bm 0„ Η H 1-[4-[4-[1-(苯磺醯 基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基] 嗤喘-2-基]苯基]-3-(2-氰基乙基）脲 547 2.24 36bn 〔λ Ο^Αχί, Η H 1-[4-[4-[1-(苯磺酸 基）環丙基]-6-[(3S)- 3·曱基嗎福。林-4-基] 哺σ定-2-基]未基]-3-(1Η-咪唑-2-基甲基） 脲 574 2.12 36bo O', Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺酉& 基）環丙基]-6-[(3S)-3·甲基嗎福琳-4-基] 1:1密11 定-2-基]苯基]-3-[1-(羥甲基）環丙 基]脲 564 2.11 36bp 0" c^Aa 从。 Η H 1-[4-[4-[1-(苯磺酷 基）¾丙基] [(3S)-3-甲基嗎福啉 _4_基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(壤乳丙烧-3-基)月尿 550 2.13 132625-2 -696· 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 36bq 0.,, σς^α，Νχ> Η Η 1_[4-[4-[1-(苯磺臨 基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 。密σ定-2-基]苯基]-3-(1,2,4_嘧二唑-5_ 基)脲 578 1.35 36br α σ8^αΝιΝώ- Η Η 1_[4-[4-[1-(苯磺酸 基）環丙基]-6-[(3S)- 3-甲基嗎福p林-4-基] °密σ定-2-基]苯基]-3-(1·甲基吡唑-4-基） 脲 574 2.21 36bs 〔λ Η Η 1_[4-[4-[1-(苯磺感 基）環 丁基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] ^密σ定-2-基]苯基]-3-環丙基脲 548 2.53 36bt 0„ Η Η 1-[4-[4-[1-(苯磺酿 基）環 丁基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲 552 2.14 36bu α, Η Η 1_[4-[4-[1-(苯磺酸 基）環 丁基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] p密σ定-2-基]苯基]-3-甲脲 522 2.35 36bv 〔λ Η Η 1_[4-[4-[1-(苯磺酸 基）環 丁基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-曱基吡唑-4-基） 脲 588 2.37 132625-2 -697- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 36bw C〕.„ Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺酸 基）環戊基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福σ林-4-基] °密σ定-2-基]苯基]-3-環丙基脲 562 2.75 36bx a Η H 1-[4-[4-[1-(苯磺酸 基）環戊基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3 -(2-羥乙基）脲 566 2.30 36by 〔λ Ο O [pN 〇H 〇rs々W Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺酸 基）環戊基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 哺σ定-2-基]苯基]-3-(3-羥丙基）脲 580 2.31 36bz Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺酸 基）環戊基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福3林-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氰基乙基）脲 575 2.55 36ca*** a, 一Ά人 〇 Η Η 1_[4-[4-[4-(3-羥丙基 磺醢基）氧陸圜-4-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福琳-4-基]嘴σ定-2-基]苯基]-3-曱脲 534 1.56 36cb*** 〇 Η Η 1-乙基-3-[4-[4-[4-(3- 輕丙基續酿基）乳 陸圜-4-基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]脲 548 1.67 132625-2 -698- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 36cc*** 3-環丙基-l-[4-[4-[4-(3-羥丙基磺醯 基）氧陸圜-4-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]脲 560 1.71 36cd*** 0 Η H 3-環丁基-l-[4-[4-[4-(3-羥丙基磺醯基） 氧陸圜-4-基]-6-[(3S)_3-甲基嗎福啉 -4-基]鳴σ定-2-基]苯 基]脲 574 1.89 36ce*** 〔λ 3-(2-鼠基乙基）-1-[4_ [4-[4-(3-羥丙基磺醯 基）氧陸圜-4-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]月尿 573 1.62 36cf*** 0·', 3-[4-[4-[4-(3-羥丙基 磺醯基）氧陸圜-4-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福^林-4-基]喂°定-2-基]苯基]-1-丙基脲 562 1.83 36cg*** 0, 〇 Η H 3-(2-羥乙基）-1-[4-[4-[4-(3-羥丙基磺醯 基）氧陸圜-4_基]-6~ [(3S)-3_甲基嗎福啉 -4-基]。密σ定-2-基]苯 基]脲 564 1.46 132625-2 -699 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 36ch*** 〔λ H。八0^一 〇 Η Η 1_[4-[4-[4-(3-羥丙基 磺醯基）氧陸圜-4-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福p林-4-基]°密σ定-2-基]苯基]-3-(1-曱基 叶匕。坐-4-基）脲 600 1.62 36ci*** 〜。.沪ύ) 1_[4-[4-[4-(3-羥丙基 磺醯基）氧陸圜-4-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福淋-4-基]哺°定-2-基]苯基]-3-(l，3-p塞 唑-2-基）脲 603 1.87 36cj*** s^〇nXnX> Η Η 1_[4-[4-[1-(3-羥丙基 石黃酸基）¾丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(1,3-嘧唑-2-基)脲 559 1.94 36ck*** 〔λ h〇-°sAx^na Η 1 1-¾ 丙基 _3-[4-[4· [1-(3-海丙基石黃酷 基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-1-甲脲 530 1.96 36cl*** 〔λ 一。^Αα入爷 Η Η ' 1_[4-[4-[1-(3-羥丙基 石黃酸基）¾丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(1-曱基環丙 基)脲 530 1.88 132625-2 -700- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 36cm*** a 0 0 一άά 叉 Η Η 3-(2,2-二氟乙基）-1-[4-[4-[l-(3-羥丙基磺 酿基）¾丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]脲 540 1.85 36cn*** 0·,, 一 Η Η ' 3-第二-丁基-l-[4-[4-[l-(3-羥丙基磺醯 基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基] 。密咬-2-基]苯基]月尿 532 2.10 36co*** 一。sAx 艾 / Η Η 3-氰基-l-[4-[4-[l-(3- 經丙基石黃醯基）環 丙基]-6-[(3S)-3-甲基 嗎福琳-4-基 >密π定 -2-基]苯基]脲 501 1.12 36cp*** 〔λ ^ ^'νΑΝ^-ΟΗ 3-羥基-N-[4-[4-[l-(3- 經丙基績酷基）¾ 丙基]-6-[(3S)-3-曱基 嗎福p林-4-基]σ密0定 -2-基]苯基]四氫吡 咯-1-羧醯胺 546 1.52 36cq*** 0·', 1_[4-[4-[1-(3-羥丙基 石黃臨基）¾丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]°密咬-2-基]苯 基]-3-(2-甲磺醯基 乙基）脲 582 1.61 132625-2 -701 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 36cr*** O', s2A>ninx5〇 Η H 3-(1,1-二氧硫伍圜 -3-基）-l-[4-[4-[l-(3-羥 丙基磺醯基）環丙 基]-6-[(3S)-3-曱基嗎 福p林-4-基]嚷。定-2-基]苯基]脲 594 1.66 36cs*** 〔。〕 0 P j| N I 又0了、 Η Η 2-[[4-[4-[1-(3-羥丙基 石黃酷基）¾丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基]鳴σ定-2-基]本 基]胺甲醯基胺基]-Ν,Ν-二曱基乙醯胺 561 1.59 36ct c〕„, Η Η l_[4-[4-[(3S)-3-曱基 嗎福p林-4-基]-6-(1_ 订比咬-2-基續酸基 環丙基）°密啶-2-基] 苯基]-3-(1,2,4-^ 一 唑-5-基）脲 579 1.37 36cu 〔λ Η Η 3-(1Η-咪唑-2-基曱 基)-l_[4-[4-[(3S)-3-曱 基嗎福淋-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺醯基 環丙基）嘧啶-2-基] 苯基]脲 575 1.76 36cv σ^αΝΐΛ〇Η Η Η 3-[1-(羥甲基）環丙 基]-l-[4-[4-[(3S)-3-曱 基嗎福p林-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺醯基 環丙基）嘧啶-2-基] 苯基]脲 565 1.77 132625-2 -702- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 36cw Η H 3-( 1H-咪唑-2-基甲 基）_l_[4-[4-[(3S)-3-甲 基嗎福啉-4-基]-6-(1_吡啶-4-基磺醯基 壤丙基）17密σ定-2-基] 苯基]脲 576 1.77 36cx 〔λ Cr%PAv， 3-[1-(羥甲基）環丙 基]_l_[4-[4-[(3S)-3-甲 基嗎福琳-4-基]-6- (1^比咬-4-基石黃酉&基 環丙基）°密17定-2-基] 苯基]脲 566 1.78 36cy a 〇 Η H 1_[4-[4-[4-(苯磺醯 基）氧陸圜-4-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-甲脲 553 2.14 36cz a, 0¾¾人」 〇 Η H 3-[4-[4-[4-(苯磺醯 基）氧陸圜-4-基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基]°密σ定-2-基]苯 基]-1 -乙膽 567 2.29 36da a 〇 Η H 1_[4-[4-[4-(苯磺醯 基）氧陸圜-4-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-環丙基脲 579 2.29 36db 〇 Η H 1-[4-[4-[4-(苯磺酸 基）氧陸圜-4-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(2-羥乙基）脲 583 1.93 132625-2 - 703 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 36dc 0 a〇s^aNi^ Η H l-[4_[4-[l_(苯磺酿 基）環丙基]-6-嗎福 p林-4-基。密°定-2-基] 苯基]_3_環丙基脲 520 2.24 36dd 0 Η H 3-[4-[4-[1-(苯磺酸 基）環丙基]-6-嗎福 口林-4-基σ密σ定-2-基] 苯基]-1-乙脲 508 2.24 36de 0 Η H 1-[4-[4-[1-(苯磺醯 基）環丙基]-6-嗎福 林-4-基°密α定-2-基] 苯基]-3-(2-羥乙 基)脲 524 1.89 36df Φ O^Aa人〆 Η H 3-[4-[4-[1-(苯磺醯 基）環丙基]-6-嗎福 口林-4-基ϋ密σ定-2-基] 苯基]-1-曱脲 494 2.08 36dg 0 0 0 » ? ?H Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺酸 基）¾丙基]嗎福 口林-4-基°密°定-2-基] 苯基]-3-(3-經丙 基)脲 538 1.95 36dh c〕 σ%Αχι, Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺酸 基）環丙基]-6-嗎福 p林-4-基°密σ定-2-基] 苯基]-3-(2-氰基乙 基)脲 533 2.16 36di 0 o^\xv> Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺醯 基）環丙基]-6-非二 紛-4-基°密σ定-2-基] 苯基]-3-(1,2,4-ρ 塞二 唑-5-基）脲 564 1.41 132625-2 704- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 36dj 0 Η H 3_[4-[4-[l-(苯磺醯 基）¾丙基]-6-嗎福 p林_4-基。密咬-2-基] 苯基]-1-(1-甲基吡 。坐-4-基）脲 560 2.11 36dk**** O', • Η H 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]-6-[l-[(4-甲基 -1,3-嘧唑-2-基）磺醯 基]環戊基]嘧啶-2-基]苯基]脲 583 2.62 36dl* 嶽 〔λ 1 Η H 3-(2-羥乙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]-6-[l-[(4-甲基 -1,3-嘧唑-2-基）磺醯 基]環戊基]嘧啶-2-基]苯基]脲 588 2.24 36dm**** C〕.'， • Η H 3-(2-氣基乙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 啉 _4_基]-6-[l-[(4-甲 基-1,3 ―塞吐-2-基）石黃 酷基]環戊基]鳴啶 -2-基]苯基]脲 596 2.50 36dn**** 0." Ο O (pN 〇H 义 / 1 Η H 3-(3-羥丙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]-6-[l-[(4-曱基 -1,3-噻唑-2-基）磺醯 基]環戊基]嘧啶-2-基]苯基]脲 601 2.28 132625-2 - 705 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 36do 0„ H OH Ν-[4-[4-[1-(苯磺酉& 基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] σ密σ定-2-基]本基]-3-經基四氫ρ比洛-1-羧醯胺 564 2.02 36dp Η H 2- [[4-[4-[1-(苯磺 S& 基）環丙基]-6-[(；3S)- 3- 曱基嗎福啉-4-基] °密π定-2-基]苯基]胺 甲醯基胺基]醋酸 552 1.21 36dq Cx 〇 +〇 I 叉:广 Η Η 2- [[4-[4-[1-(苯磺酸 基）環丙基]-6-[(3S)- 3- 甲基嗎福p林-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]胺 甲醯基胺基]-Ν,Ν-二曱基乙醯胺 579 2.11 36dr 0", Η 1 3-[4-[4-[1-(苯磺酉& 基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基] 嘧啶-2-基]笨基]-1-環丙基-1-曱脲 548 2.61 36ds 〔λ σ。说cxvF Η Η 1_[4-[4-[1-(苯磺酷 基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]笨基]-3-(2-氟基乙基）月尿 540 2.33 36dt 〔λ CrV\x义, Η Η 1_[4-[4-[1-(苯磺酿 基）環 丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 。密°定-2-基]苯基]-3-(2-氰基乙基）脲 561 2.41 132625-2 -706 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 36du a a^ax? Η H l-[4-[4-[l-(苯磺臨 基）環 丁基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] °密咬-2-基]苯基]-3-(1H-咪唑-2-基曱基） 脲 588 2.31 36dv O', c^xx又众 Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺酸 基）環丙基]-6-[(3S)- 3_曱基嗎福4木基] 。密σ定-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-3-基)脲 574 2.76 36dw Η H 3-[4-[4-[1-(苯磺隨 基）環丙基]-6-[(3S)-3 -甲基嗎福^林-4-基] 。密。定-2-基]苯基]-1· (5-甲基-1，2-噚唑-3-基)脲 575 2.97 36dx 0·„ σ^αχ/ Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺醯 基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] 嘴σ定-2-基]苯基]-3-(2,2-二氟乙基）脲 558 2.81 36dy 〔X 1_[4-[4-[1-(苯磺酸 基）環丙基]-6-[(3S)- 3-曱基嗎福琳-4-基] 。密。定-2-基]苯基]-3-(1，3-噚唑-2-基）脲 561 2.51 36dz 〔X C^A〇l 又 jc。 Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺酷 基）環丙基]-6-[(3S)- 3-甲基嗎福琳-4-基] 。密17定-2-基]苯基]-3-(1，2-噚唑-3-基）脲 561 2.85 132625-2 707 · 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 36ea Cx a〇s^aNi；/F Η H l_[4-[4-[l-(苯磺酸 基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福^林-4-基] 1:1密17定-2-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)脲 576 2.94 36eb 〔λ 人4 Η H 1·[4-[4-[1-(苯磺酿 基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] °密σ定-2-基]苯基]-3-(1-曱基咪唑-4-基） 脲 574 2.61 36ec a, a〇s^aNix Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺醯 基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-1-羥丙-2-基]脲 552 2.47 36ed 0·,' Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺醯 基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] 哺。定-2-基]苯基]-3-[(2R)-1-羥丙-2-基]脲 552 2.47 36ee a Ο^Αχχ/ Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺臨 基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] 。密σ定-2-基]苯基]-3-(2-氯乙基）脲 590 2.84 36ef**** Η H 1_[4-[4-(1-乙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3- 甲基嗎福琳-4-基] ϋ密17定-2-基]苯基]-3-(2_氟基乙基）脲 493 2.46 132625-2 - 708 - 200904813
結構 ----. 名稱 36eg 〔λ 按照最初反應條件 將 應器中’於100°c下加熱10分鐘。 **使此物質藉由以乙醚研製而純化 3-(2,2-二氟乙基）小 [^[4-(1-乙基磺醯基 環丙基）-6-[(3S>3-曱 基嗎福p林-4-基]嘯 啶_2_基]苯基]脲 lcms MH+ ----- 滯留 時間 (分鐘） 511 2.60 混合物置於密封管中，並在微波反 ***按照最初反應條件，使混合物冷卻，添加氟化四丁基銨 (1當量），並將反應物於室溫下擾拌！小時。使反應物藉預 備之HPLC純化。 ****將混合物在室溫下攪拌16小時 實例 36a :NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 0.63-0.68 (2H，m)，
0.68-0.73 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.53-1.58 (2H, m), 1.60-1.66 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.28-3.35 (4H, m), 3.47-3.54 (3H, m), 3.63 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.23 (1H, d), 4.56 (1H, s), 4.69 (1H, t), 6.57 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.47 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.68 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.142 //M 實例 36b : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1·24 (3H，d), 1.54-1.60 (2H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 1.92-1.99 (2H, m), 3.23-3.31 (3H, m)5 3.47-3.58 (3H, m), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.57 (1H, s), 4.71 (1Hj t)? 6.80 (ih, s), 7.64 (2H, d), 8.30 (2H, d), 9.46 (1H, s). mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00179 132625-2 •709· 200904813 實例 36c : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ά 1_23 (3H, d), 1.52-1.58 (2H, m), 1.62-1.65 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 3.22-3.34 (3H, m), 3.44-3.56 (3H, m), 3.63 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.16-4.24 (1H, m), 4.35 (2H, d), 4.55 (1H, s), 4.69 (1H, s), 6.67 (1H, t), 6.77 (1H, s), 6.99 (2H, s), 7.52 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.99 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0·114 實例 36d : 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.70-0.78 (2H，m), 0.81-0.88 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.88-1.96 (1H, m), 2.01-2.14 (1H, m), 2.67 (3H, d), 2.81-2.99 (4H, m), 3.15-3.26 (2H, m), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.06 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.73 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00317 實例 36e: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.39-0.44 (2H, m), 0.61-0.68 (2H, m), 0.72-0.78 (2H, m), 0.82-0.88 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.84-1.96 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.50-2.59 (2H, m), 2.81-3.01 (4H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.42 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.53 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00667 _ 實例 36f: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ¢5 0.68-0.80 (2H, m)， 0.81-0.89 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.84-1.95 (1H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 2.76-3.00 (4H, m), 3.11-3.27 (3H, m), 3.43-3.56 (3H, m), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.54 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.79 (1H, s). 132625-2 -710- 200904813 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00278 //Μ 實例 36g : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.69-0.79 (2Η，m), 0.81-0.89 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.84-1.96 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.63-2.73 (2H, m), 2.83-3.03 (4H, m), 3.14-3.23 (1H, m), 3.33-3.43 (2H, m), 3.51 (1H, dd), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.51 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.90 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00841 / ' 實例 36h : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.70-0.80 (2H, m)， 0.82-0.91 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.86-1.97 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.77-3.03 (4H, m), 3.15-3.29 (5H, m), 3.51 (1H, d), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.27 (2H, d), 8.37 (1H, s), 8.83 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00314 /zM 實例 36i: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 0.74-0.84 (2H，m), f 0.87-0.94 (2H, m), 1·28 (3H, d), 1.91-2.01 (1H, m), 2.08-2.19 (1H, m)， i 2.84-3.09 (4H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 3.56 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.82 (1H, d), 4.03 (1H, d), 4.27 (1H, d), 4.38 (2H, d), 4.61 (1H, s), 6.68 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.56 (2H, d), 8.31 (2H, d), 8.98 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0518 /iM 實例 36j : 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.39-0.43 (2H, m)， 0.62-0.67 (2H, m), 0.68-0.75 (2H, m), 0.80-0.87 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.52-1.61 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.50-2.61 (4H, m), 2.74-2.90 (2H, m), 3.14-3.24 (1H, m), 3.50 (2H, dd), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, 132625-2 -711 - 200904813 d), 4.22 (1H, d), 4.54 (1H, s), 6.42 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.53 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.018 //M 實例 36k: NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.66-0.77 (2H, m), 0.80-0.89 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.52-1.61 (2H, m)，1.76-1.86 (2H，m)， 2.43-2.61 (3H, m), 2.75-2.89 pH, m), 3.16-3.22 (3H, m)，3.43-3.55 (3H， m), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.22 (1H, d), 4.54 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.79 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0131
實例 361 : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 0.66-0.76 (2H，m)， 0.82-0.87 PH, m)，1-22 (3H, d), 1.53-1.60 (2H, m), 1.74-1.85 (2H, m), 2.49-2.61 (3H, m), 2.65-2.72 (2H, m), 2.74-2.88 (2H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.33-3.40 (2H, m), 3.50 (1H, d), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.23 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.52 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.26 (2H, d), 8.91 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0428 /zM 實例 36m : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.67-0.77 (2H, m), 0.81-0.89 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.52-1.64 (4H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 2.41-2.56 (3H, m), 2.74-2.93 (2H, m), 3.13-3.25 (3H, m), 3.42-3.56 (3H, m), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.16-4.26 (1H, m), 4.47 (1H, t), 4.54 (1H, s), 6.19 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.70 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0347 //M 實例 36n : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1·21 (3H, d)，1.76-1.80 132625-2 •712· 200904813 (2H, m), 1.93-1.97 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.14-3.21 (1H, m), 3.47 (1H, t), 3.62 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.14-4.17 (1H, m), 4.32 (2H, d), 4.42- 4.49 (1H, m), 6.61 (1H, t), 6.78 (1H, s), 6.93 (2H, bs), 7.43 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.90 (2H, d), 8.90 (1H, s), 11.85 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0248 //M 實例 36o : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1_21 (3H, d)，1.77-1.79 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.70 (2H, t), 3.14-3.22 (1H, m), 3.35-3.39 (2H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), /
3.95-3.99 (1H, m), 4.15-4.18 (1H, m)，4.42-4.48 (1H，m), 6.51 (1H，t)，6.78 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.90 (2H, d), 8.90 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00358 //M 實例 36p : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H，d)，1.77-1.81 (2H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.51 (3H, s), 3.16-3.24 (1H, m), 3.45-3.51 (1H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.16-4.20 (1H, m), 4.43- 4.49 (1H, m), 6.82 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.87 (1H, s), 8.00 (2H, d), f 8.37 (1H, s), 9.45 (1H, s), 11.32 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00161 實例 36q : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.63-0.66 (2H, m), 0.69-0.73 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.77-1.80 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.14-3.21 (1H, m), 3.44 (2H, d), 3.47-3.50 (1H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, m), 4.14-4.17 (1H, m), 4.42-4.48 (1H, m), 4.83 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.89 (2H, d), 8.65 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0889 //M 132625-2 -713 - 200904813 實例 36r: 1H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.54-1.57 (2H, m), 1.65- 1.68 (2H, m), 2.70 (2H, t), 3.27 (3H, s), 3.35-3.40 (2H, m), 3.72 (8H, s) , 6.53 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.50-7.54 (2H, m), 8.20-8.24 (2H, m), 8.93 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00733 //M 實例 36s: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ¢5 1.55-1.59 (2H, m)， 1.67-1.70 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.73 (8H, s), 6.86 (1H, s), 7.61-7.65 (2H, m), 8.30-8.33 (2H, m), 8.37 (1H, s), 9.44 (1H, s), 11.40 (1H, s). /
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00475 //M 實例 36t: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ¢5 1.54-1-57 (2H，m)， 1.65- 1.68 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.72 (8H, s), 4.32 (2H, d), 6.62 (1H, t), 6.81-6.83 (2H, m), 7.03 (1H，s), 7-50-7.54 pH, m), 8.20-8.23 (2H, m), 8.94 (1H, s), 11.83 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.194 //M 實例 36u : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.23 (3H，d), 1.32 (3H, t) , 1.53-1.56 (2H, m), 1.62-1.65 (2H, m), 2.70 (2H, t), 3.17-3.24 (1H, m), 3.35-3.52 (5H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17-4.24 (1H, m), 4.52-4.58 (1H, m), 6.53 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50-7.54 (2H, m), 8.18-8.22 (2H, m), 8.92 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00922 //M 實例 36v: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.63-0.67 (2H, m), 0.69-0.73 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.32 (3H, t), 1.53-1.58 (2H, m), 1.60-1.65 (2H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.40-3.52 (5H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17-4.24 (1H, m), 4.52-4.58 (1H, m), 4.81-4.86 (1H, m), 132625-2 -714- 200904813 6.57 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.46-7.50 (2H, m), 8.17-8.21 (2H, m), 8.68 (1H, s) _ mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.467 μΜ 實例 36w: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6 ) 6 1.23 (3H，d)，1.32 (3H， t) , 1.53-1.56 (2H, m), 1.62-1.65 (2H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.40-3.52 (3H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.18-4.24 (1H, m), 4.32 (2H, d), 4.53-4.58 (1H, m), 6.63 (1H, t), 6.78 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.50-7.54 (2H, m), 8.18-8.22 (2H, m), 8.93 (1H, s), 11.84 (1H, s). f mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.11
實例 36x: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ¢5 0.63-0.66 (2H, m)，1· 18 (2H, d), 1.59-1.62 (3H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 2.09 (2H, s), 3.15 (1H, dt), 3.30 (2H, s), 3.44-3.49 (1H, m), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.41 (1H, s), 4.83 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.36-7.44 (4H, m), 7.80-7.86 (4H, m), 8.64 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.182 /zM f 實例 36y : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 6 1.19 (3H, d), 1.59-1.62 (2H, m), 1.88-1.91 (2H, m), 2.70 (2H, t), 3.13-3.18 (1H, m), 3.33-3.39 (2H, m), 3.46 (1H, t), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.14 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.49 (1H, t), 6.65 (1H, s), 7.40-7.44 (4H, m), 7.81-7.86 (4H, m), 8.89 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00131 //M 實例 36z: 1HNMR(400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.20 (3H，d)，1.62-1.64 (2H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 3.17-3.18 (1H, m), 3.42-3.51 (1H, m), 3.62 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.44 (1H, s), 6.69 132625-2 -715 - 200904813 (1H, s), 7.43 (2H, t), 7.52 (2H, d), 7.83-7.87 (2H, m), 7.92 (2H, d), 8.37 (1H, s), 9.39 (1H, s), 11.34 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00208
實例 36aa: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.19 (3H, d), 1.59-1.62 (2H, m), 1.88-1.91 (2H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 3.43-3.49 (1H, m), 3.59-3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.32 (2H, d), 4.42 (1H, s), 6.60 (1H, t), 6.65 (1H, s), 6.94 (2H, s), 7.42 (4H,t), 7.81-7.86 (4H, m), 8.91 (1H, s), 11.89 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0749 /zM 實例 36ab :NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.40-0.43 (2H, m)， 0.62-0.67 (2H, m), 1.19 (3H, d), 1.51-1.60 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.53- 2.58 (1H, m), 2.70-2.80 (4H, m), 3.12 (1H, dt), 3.47 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.46 (1H, d), 6.41 (1H, d), 6.59 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.54-7.56 (1H, m), 7.57-7.59 (1H, m), 7.76 (2H, d), 7.85 (1H, dt), 8.48 (1H, s), 8.73-8.75 (1H, m). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.011 實例 36ac: iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1.19 (3H，d)，1.52-1.58 (2H, m), 1.81-1.89 (2H, m), 2.68-2.80 (4H, m), 3.08-3.15 (2H, m), 3.27 (1H, s), 3.44-3.50 (3H, m), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.47 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.59 (1H, s), 7.36 (2H, d),
7.54- 7.59 (2H, m), 7.76 (2H, d), 7.85 (1H, dt), 8.73-8.75 (2H, m). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0·00441 //M 實例 36ad: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 8.87 (1H，s)，8.74 (1H, d), 7.85 (1H, td), 7.77 (2H, d), 7.54-7.59 (2H, m), 7.38 (2H, d), 6.60 (1H, 132625-2 -716- 200904813
s), 6.51 (1H, t), 4.48 (1H, s), 4.10 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.63 (1H, dd), 3.47 (1H, td), 3.37 (2H, q), 3.12 (1H, td), 2.72-2.81 (4H, m), 2.70 (2H, t), 1.80-1.89 (2H, m), 1.55-1.58 (2H, m), 1.19 (3H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0323 以M
實例 36ae: 1HNMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.19 (3H,d), 1.55-1.63 (4H, m), 1.81-1.89 (2H, m), 2.68-2.80 (4H, m), 3.08-3.19 (3H, m), 3.45-3.49 (3H, m), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.48 (2H, t), 6.18 (1H, t), 6.59 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.53-7.59 (2H, m), 7.75 (2H, d), 7.85 (1H, dt), 8.65 (1H, s), 8.74 (1H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0151 /zM
實例 36af: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.43 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.18 (3H, d), 1.88-1.95 (1H, m), 2.11-2.17 (1H, m), 2.53-2.57 (2H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 3.12 (1H, dt), 3.23-3.28 (3H, m), 3.46 (1H, dt), 3.62 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.44 (1H, s), 6.40 (1H, d), 6.48 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.58-7.61 (2H, m), 7.87 (1H, ddt), 8.48 (1H, s), 8.74-8.75 (1H, m). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00275 //M
實例 36ag: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ^ U8 (3H，d)，1.86-1.97 (1H, m), 2.09-2.18 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.79-2.87 (2H, m), 3.12 (1H, dt), 3.22-3.28 (2H, m), 3.46 (1H, dt), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.08 (1H, d), 4.44 (1H, s), 6.04-6.07 (1H, m), 6.48 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.58-7.61 (2H, m), 7.74 (2H, d), 7.87 (1H, dt), 8.68 (1H, s), 8.75 (1H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0013 /zM 實例 36ah: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.18 (3H，d), 1.88-1.95 132625-2 -717- 200904813
(1H, m), 2.10-2.17 (1H, m), 2.81-2.87 (2H, m), 3.08-3.19 (2H, m), 3.22-3.27 (3H, m), 3.44-3.50 (3H, m), 3.62 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.08 (1H, d), 4.45 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.48 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.60 (2H, t), 7.74 (2H, d), 7.87 (1H, t), 8.75 (2H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00247 //M 實例 36ai: iHNMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.88-1.95 (1H, m), 2.09-2.16 (1H, m), 2.69 (2H, t), 2.78-2.87 (2H, m), 3.10-3.16 (1H, m), 3.23-3.25 (3H, m), 3.35-3.39 (2H, m), 3.47 (1H, t), 3.62 (1H, dd), 3.74 ί (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.45 (1H, s), 6.49 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.58- 7.61 (2H, m), 7.76 (2H, d), 7.87 (1H, dt), 8.74-8.75 (1H, m), 8.86 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00561 //M 實例 36aj: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1·18 (3H, d)，1.89-1.97 (1H, m), 2.11-2.18 (1H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 3.13 (1H, dt), 3.23-3.29 (2H, m), 3.47 (1H, dt), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.96 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.45 (1H, s), 6.50 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.59- 7.62 (1H, m), 7.76 (1H, s), 7.77 (2H, d), 7.86-7.90 (1H, m), 7.88 (1H, dt), 8.38 (1H, s), 8.75-8.76 (1H, m), 8.80 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00258 實例 36ak: NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.19 (3H,d)，1.89-1.98 (1H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 3.13 (1H, dt), 3.23-3.28 (2H, m), 3.47 (1H, dt), 3.62 (1H, dd), 3.74 (2H, s), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.45 (1H, s), 6.25 (1H, d), 6.51 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.59-7.63 (1H, m)5 7.60 (1H, d), 7.79 (2H, d), 7.88 (1H, dt), 132625-2 -718- 200904813
8.75-8.76 (1H, m), 8.91 (1H, s), 9.11 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00245 //M
實例 36al: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0_41 (2H，m), 0_63-0_66 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.57-2.61 (1H, m), 3.66 (4H, s), 3.68 (4H, s), 6.39 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.38-7.43 (4H, m), 7.78 (2H, d), 7.85 (2H, t), 8.52 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0187 //M 實例 36am : 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.58-1.61 (2H，m), 1.87- 1.90 (2H, m), 2.70 (2H, t), 3.37 (2H, q), 3.67 (4H, s), 3.69 (4H, s), 6.49 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.39-7.44 (4H, m), 7.79-7.86 (4H, m), 8.90 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0277 //M
實例 36an : !H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.59-1.62 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.68 (4H, s), 3.70 (4H, s), 6.76 (1H, s), 7.43 (2H, t), 7.51 (2H, d), 7.83-7.96 (4H, m), 8.37 (1H, s), 9.39 (1H, s), 11.33 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) _· 0.0104 //M 實例 36ao : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.06 (3H，t)，1.57-1.61 (2H, m), 1.87-1.90 (2H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.65-3.66 (4H, m), 3.69-3.70 (4H, m), 6.12 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.37-7.44 (4H, m), 7.78 (2H, d), 7.82-7.86 (2H, m), 8.64 (1H, s) 實例 36ap : 1H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.57-1.61 (2H, m)， 1.87- 1.90 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.66 (4H, s), 3.69-3.70 (4H, m), 6.01-6.05 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.38-7.43 (4H, m), 7.78 (2H, d), 7.82-7.86 (2H, m), 8.72 (1H, s) 132625-2 •719- 200904813 實例 36aq : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.58-1.61 (2H，m), 1.88-1.91 (2H, m), 3.63-3.67 (4H, m), 3.69-3.73 (4H, m), 3.79 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7.38-7.45 (5H, m), 7.77-7.86 (5H, m), 8.34 (1H, s), 8.82 (1H, s) 實例 36ar : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.66-1.69 (2H, m)， 1.95- 1.98 (2H, m), 3.15-3.19 (2H, m), 3.44-3.48 (2H, m), 3.69 (8H, s), 4.72 (1H, t), 6.22 (1H, t), 6.73 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.77 (2H, d), 8.77 (1H, s), 8.86 (2H, d) 實例 36as : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1_66-1_70 (2H, m),
1.96- 1.99 (2H, m), 3.69 (8H, s), 3.79 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.40 (3H, d), 7.66 (2H, d), 7.77-7.78 (3H, m), 8.35 (1H, s), 8.80 (1H, s), 8.87 (2H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00911 //M 實例 36at: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.66-1.69 (2H，m)， 1.95-1.99 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.69 (8H, s), 6.02-6.04 (1H, m), 6.73 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.77 (2H, d), 8.71 (1H, s), 8.86 (2H, d) 實例 36au: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.07 (3H, t), 1.66-1.69 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.69 (8H, s), 6.13 (1H, t), 6.73 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.77 (2H, d), 8.63 (1H, s), 8.86 (2H, d)
實例 36av ·· iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ¢5 0.40-0.44 (2H，m)， 0.62-0.67 (2H, m), 1.66-1.69 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 2.53-2.57 (1H, m), 3.69 (8H, s), 6.40 (1H, d), 6.73 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.64 (2H, d), 7.77 (2H, d), 8.50 (1H, s), 8.86 (2H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00995 //M 實例 36aw : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.66-1.69 (2H, m)， 132625-2 -720- 200904813 1.95-1.98 (2H, m), 2.70 (2H, t), 3.36 (2H, q), 3.69 (8H, s), 6.49 (1H, t), 6.73 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.64 (2H, d), 7.77 (2H, d), 8.86 (2H, d), 8.89 (1H, s) 實例 36ax: 4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 6 1.56-1.63 (2H，m), 1.66-1.69 (3H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 3.16 (2H, q), 3.47 (2H, q), 3.69 (8H, s), 4.47 (1H, t), 6.17 (1H, t), 6.73 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.77 (2H, d), 8.86 (2H, d) 實例 36ay: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.24-1.26 (3H，d)，
1.56- 1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 3.19-3.26 (1H, td), 3.30 (3H, s), 3.46-3.53 (1H, td), 3.63-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, dd), 4.22-4.25 (1H, bd), 4.58 (1H, bs), 6.81 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.39-7.40 (1H, d), 7.59-7.62 (2H, d), 8.28-8.30 (2H, d), 9.21 (1H, s), 10.50 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00117 //M 實例 36az: NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.24-1.26 (3H, d), 1.56- 1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 2.44 (3H, s), 3.19-3.26 (1H, td), 3.31 (3H, s), 3.46-3.52 (1H, td), 3.63-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.98-4.00 (1H, dd), 4.22-4.25 (1H, bd), 4.59 (1H, bs), 6.81 (1H, s), 7.61-7.63 (2H, d), 8.21- 8.22 (1H, d), 8.28-8.30 (2H, d), 8.99-9.00 (1H, d), 9.41 (1H, s), 9.70 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00149 //M 實例 36ba : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.26 (3H，d), 1.56- 1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 3.19-3.25 (1H, td), 3.30 (3H, s), 3.47-3.52 (1H, td), 3.63-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, dd), 4.22- 4.25 (1H, d)5 4.59 (1H, bs), 6.81 (1H? s), 7.16 (1H, s), 7.63-7.66 (2H, 132625-2 -721 - 200904813
d), 7.84 (1H, bs), 8.28-8.30 (2H, d), 10.45 (1H, bs), 10.88 (1H, bs). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00312 //M 實例 36bb : !H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.24 (3H，d), 1.54-1.58 (2H, q), 1.59-1.63 (2H, m), 1.66-1.69 (2H, q), 3.15-3.25 (3H, m), 3.30 (3H, s), 3.45-3.52 (3H, m), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.46-4.49 (1H, t), 4.58 (1H, bs), 6.19-6.22 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d), 8.72 (1H, s). f
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0205 //M 實例 36bc : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.16-1.18 (3H, d), 1.60-1.68 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.10-3.18 (1H, td), 3.42-3.49 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.08-4.12 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 5.76 (1H, s), 6.40-6.41 (1H, d), 6.63 (1H, s), 7.38-7.40 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, t), 7.78-7.85 (4H, m), 8.49 (1H, s).
,, mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0〇2〇5 //M k，. 實例 36bd : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.16-1.18 (3H，d), 1.57-1.67 (4H, m), 1.81-1.92 (4H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 3.10-3.18 (1H, td), 3.42-3.49 (1H, td), 3.59-3.62 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, dd), 4.08-4.19 (2H, m), 4.38 (1H, bs), 6.42-6.44 (1H, d), 6.62 (1H, s), 7.35-7.37 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.85 (4H, m), 8.52 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00258 //M 實例 36be: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 U6-1.18 (3H，d), 132625-2 -722- 200904813
1.60- 1.67 (2H，m)，1.89-1.92 (2H，m)，3.10-3.20 (1H，td)，3.30 (2H, m (於 水吸收峰下方））3.42-3.55 (2H, m), 3.59-3.63 (1H, dd)，3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.07-4.11 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 6.35-6.38 (1H, t), 6.47-6.49 (1H, d), 6.63 (1H, s), 7.38-7.40 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.81 (2H, d), 7.84-7.86 (2H, d), 8.89 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00376 //M 實例 36bf: 4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.10-1.12 (6H, d), 1.16- 1.18 (3H, d), 1.60-1.67 (2H, m), 1.59-1.92 (2H, m), 3.10-3.19 (1H, td), 3.42- 3.49 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.81 (2H, m), 3.94-3.97 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 6.02-6.04 (1H, d), 6.62 (1H, s), 7.35- 7.38 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.85 (4H, m), 8.49 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00457 //M 實例 36bg: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.05-1.08 (3H，t), 1.16- 1.18 (3H, d), 1.60-1.67 (2H, m), 1.89-1.90 (2H, m), 3.09-3.16 (3H, m), 3.42- 3.49 (1H, m), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.95-3.97 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 6.12-6.15 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.37- 7.39 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, t), 7.78-7.85 (4H, m), 8.62 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000922 私M 實例 36bh : 1H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.16-U8 (3H, d), 1.60- 1.67 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m)5 3.10-3.15 (1H, td), 3.17-3.19 (2H, m), 3.42-3.49 (3H, m), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.08-4.11 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 4.71-4.74 (1H, t), 6.22-6.24 (1H, t), 132625-2 723 · 200904813 6.62 (1H, S), 7.36-7.39 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78- 7.85 (4H, m), 8.76 (1H, s).
mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00121 /zM 實例 36bi: NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 0.87-0.91 (3H，t), 1.16- 1.18 (3H, d), 1.41-1.50 (2H, m), 1.60-1.67 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.04-3.09 (2H, q), 3.10-3.17 (1H, td), 3.42-3.49 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, dd), 4.08-4.12 (1H, d), 4.39 (1H, bs), 6.16- 6.19 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.37-7.39 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.85 (4H, m), 8.61 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00231 # 實例 36bj : ϊη NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 U6-1.18 (3H，d), 1.60-1.68 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m)5 2.65-2.66 (3H, d), 3.10-3.17 (1H, td), 3.42-3.49 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 6.03-6.06 (1H, q), 6.62 (1H, s), 7.38-7.40 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.73 (1H, tt), 7.74-7.85 (4H, m), 8.70 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000621 //M
實例 36bk:NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.16-1.18 (3H, d), 1.24 (6H, s), 1.60-1.67 (2H, m), 1.88-1.91 (2H, m), 3.10-3.17 (1H, td), 3.38-3.40 (2H, d)5 3.42-3.49 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.08-4.12 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 4.93-4.96 (1H, t), 5.98 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.33-7.35 (2H, d), 7.58-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, m), 7.78-7.84 (4H, m), 8.70 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00433 //M 132625-2 -724 - 200904813 實例 36bl: 4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.16-1.18 (3H，d)， 1.56-1.67 (4H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.10-3.17 (3H, m), 3.42-3.49 (3H, m), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, dd)5 4.08-4.12 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 4.46-4.49 (1H, t), 6.16-6.19 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.37-7.39 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.85 (4H, m), 8.67 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00208 //M 實例 36bm : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.17-1.18 (3H，d), 1.60- 1.68 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 2.68-2.72 (2H, t), 3.11-3.18 (1H, td)5 3.34-3.39 (2H, q), 3.43-3.49 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 6.49-6.52 (1H, t), 6.63 (1H, s), 7.39-7.41 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.86 (4H, m), 8.88 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00193 實例 36bn : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.16-1.18 (3H, d)， 1.60- 1.68 (2H, m), 1.88-1.93 (2H, m), 3.10-3.17 (1H, td), 3.42-3.49 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, dd), 4.08-4.12 (1H, d), 4.31-4.33 (2H, d), 4.38 (1H, bs), 6.59-6.63 (2H, m), 6.94 (2H, bs), 7.39-7.41 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, t)5 7.78-7.81 (2H, d), 7.84-7.87 (2H, d), 8.88 (1H, s), 11.84 (1H, bs).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00637 //M 實例 36bo : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.63-0.66 (2H, q)， 0.69-0.73 (2H, q), 1.16-1.18 (3H, d), 1.60-1.67 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.10-3.17 (1H, td), 3.42-3.49 (3H, m), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 132625-2 -725 - 200904813 3.94-3.98 (1H, dd^ 4.09.4.12 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 4.83 (1H, bs), 6.54 (1H, s), 6.63 (ih5 s), 7.35-7.37 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.74-7.85 (4H, m)? 8.63 (1H, s).
mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.0176 //M 實例 36bp : NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.16-1.18 (3H，d)， 1.60- 1.67 (2H, m)； 1.89-1.90 (2H, m), 3.10-3.17 (1H, td), 3.42-3.49 (1H, td), 3.59-3.62 (in, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, dd), 4.08-4.12 (1H, d), 4.38 (ih, bs), 4.43-4.46 (2H, t), 4.72-4.81 (3H, m), 6.63 (1H, s), 6.91-6.93 (1H, d), 7.37-7.39 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.86 (4H, m), 8.73 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00198 //M 實例 36bq : 1h NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.18-1.19 (3H, d)， 1.61- 1.66 (2H, m), 1.91-1.92 (2H, m), 3.12-3.18 (1H, td), 3.44-3.50 (1H, td), 3.61-3.64 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.10-4.14 (1H, d), 4.40 (in, bs), 6.66 (1H, s), 7.52-7.54 (2H, d), 7.59-7.62 (2H, t), 7.72-7.76 (1H, t), 7.79-7.81 (3H, d), 7.90-7.92 (2H, d), 8.28 (1H, s), 9.39 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00131 //M 實例 36br: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.17-1.18 (3H, d)， 1.61- 1.68 (2H, m), 1.90-1.91 (2H, m), 3.11-3.17 (1H, td), 3.43-3.50 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.74-3.76 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.09-4.13 (1H, d), 4.39 (1H, bs), 6.64 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.42-7.44 (2H, d), 7.58-7.62 (2H, t), 7.71-7.73 (1H, t), 7.77-7.81 (3H, m), 7.86-7.88 (2H, d), 8.36 (1H, s), 8.80 (1H, s). 132625-2 726 · 200904813 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00188 //Μ 實例 36bs : iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 0.39-0.43 (2Η, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.19-1.20 (3H, d), 1.82-1.93 (1H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.75-2.82 (2H, m), 3.01-3.09 (2H, m), 3.10-3.17 (1H, td), 3.44-3.51 (1H, td), 3.61-3.65 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.06-4.09 (1H, d), 4.44 (1H, bs), 6.40-6.41 (1H, d), 6.46 (1H, s), 7.36-7.39 (2H, d), 7.43-7.51 (4H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.78-7.80 (2H, d), 8.48 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00161 /zM 實例 36bt: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 U9-1.21 (3H, d), 1.82- 1.93 (1H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.74-2.82 (2H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 3.13-3.19 (3H, m), 3.44-3.51 (3H, m), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.07-4.10 (1H, d), 4.45 (1H, bs), 4.71-4.74 (1H, t), 6.22-6.25 (1H, t), 6.47 (1H, s), 7.35-7.37 (2H, d), 7.44-7.51 (4H, m), 7.58- 7.62 (1H, m), 7.78-7.81 (2H, d), 8.74 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00105 實例 36bu : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ¢5 1.19-1.21 (3H, d)， 1.82- 1.93 (1H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.65-2.66 (3H, d), 2.75-2.82 (2H, m), 3.02- 3.11 (2H, m), 3.13-3.19 (1H, td), 3.45-3.51 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.06-4.10 (1H, d), 4.45 (1H, bs), 6.03- 6.06 (1H, q), 6.46 (1H, s), 7.36-7.38 (2H, d), 7.44-7.51 (4H, m),
7.58- 7.62 (1H, m), 7.78-7.80 (2H, d), 8.68 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00118 //M 實例 36bv : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ¢5 1.20-1.21 (3H，d)， 132625-2 -727 - 200904813
1.83-1.94 (1H, m), 2.04-2.15 (1H, m), 2.76-2.83 (2H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 3.11-3.18 (1H, td), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.75-3.77 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.95-3.98 (1H, dd), 4.07-4.10 (1H, d), 4.46 (1H, bs), 6.48 (1H, s), 7.38-7.51 (7H, m), 7.59-7.76 (1H, m), 7.76 (1H, s), 7.82-7.84 (2H, d), 8.36 (1H, s), 8.78 (1H, s). mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00264 //M
實例 36bw : 1h NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.40-0.44 (2H，m)， 0.63-0.67 (2H, m), 1.20-1.22 (3H, d), 1.49-1.58 (2H, m), 1.80-1.87 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.67-2.73 (2H, m), 3.12-3.18 (1H, td), 3.46-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (1HS dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.48-4.49 (1H, bs), 6.40-6.41 (1H, d), 6.62 (1H, s), 7.37-7.39 (2H, d), 7.42-7.48 (4H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.80-7.82 (2H, d), 8.48 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00909 /zM 實例 36bx : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.22 (3H, d)，
1.50-1.59 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 2.66-2.74 (2H, m), 3.11-3.19 (3H, m), 3.44-3.52 (3H, m), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.08-4.12 (1H, d), 4.48 (1H, bs), 4.71-4.74 (1H, t), 6.22-6.25 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.35-7.38 (2H, d), 7.42-7.48 (4H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.80-7.82 (2H, d), 8.74 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00269 /zM 實例 36by : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.20-1.22 (3H, d)， 1.52-1.56 (2H, m), 1.57-1.63 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 2.54-2.61 (2H, m), 2.67-2.72 (2H, m), 3.11-3.17 (3H, m), 3.45-3.52 (3H, m), 3.63-3.66 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.46-4.49 132625-2 •728· 200904813
(2H, m), 6.17-6.19 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.35-7.38 (2H, d), 7.42-7.48 (4H, m), 7.57-7.61 (in, m), 7.79-7.82 (2H, d), 8.65 (1H, s). mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.012 /zM 實例 36bz: NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.21-1.22 (3H，d)， 1.50- 1.59 (2H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 2.53-2.59 (2H, m), 2.67-2.72 (4H, m), 3.11-3.19 (1H, td), 3.34-3.39 (2H, m), 3.46-3.52 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.09-4.13 (1H, d), 4.49 (1H, bs), 6.49-6.52 (1H, t), 6.63 (1H, s), 7.38-7.40 (2H, d)5 7.42-7.48 (4H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.81-7.83 (2H, d), 8.86 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0143 //M 實例 36ca: iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1.23-1.25 (3H，d), 1.68- 1.74 (2H, m), 2.20-2.27 (2H, td), 2.67-2.68 (3H, d), 2.82-2.87 (2H, t), 3.05- 3.09 (2H, m), 3.18-3.22 (1H, m), 3.22-3.25 (2H, t), 3,37-3.40 (2H, t), 3.50- 3.58 (1H, td), 3.66-3.70 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.90-3.96 (2H, m), 3.98-4.01 (1H, dd), 4.39-4.32 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.10-6.13 (1H, q), 6.86 (1H, s), 7.50-7.53 (2H, d), 8.21-8.23 (2H, d), 8.79 (1H, s) 實例 36cb : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (3H，d)， 1.68- 1.75 (2H, m), 2.20-2.27 (2H, td), 2.54 (3H, d), 2.82-2.87 (2H, t), 3.06- 3.11 (2H, m), 3.12-3.16 (1H, m), 3.18-3.24 (2H, m), 3.37-3.40 (2H, t), 3.50- 3.57 (1H, td), 3.66-3.70 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.91-3.95 (2H, m), 4.00-4.02 (1H, dd), 4.29-4.32 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.27-6.29 (1H, t), 6.86 (1H, s), 7.50-7.52v(2H, d), 8.21-8.23 (2H, d), 8.78 (1H, s) 實例 36cc: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.23-1.25 (2H，d), 1.68- 1.75 (2H, m)5 2.20-2.27 (2H, td), 2.538-2.543 (3H, d), 2.82-2.87 (2H, 132625-2 - 729- 200904813 t), 3.06-3.09 (2H, m), 3.16-3.21 (1H, m), 3.22-3.25 (2H, m), 3.37-3.40 (1H, td), 3.66-3.70 (1H, dd)5 3.77-3.80 (1H, d), 3.90-3.96 (2H, m), 4.00-4.02 (1H, dd), 4.29-4.33 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.49-6.50 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.51-7.53 (2H, d), 8.22-8.24 (2H, d), 8.61 (1H, s) 實例 36cd : 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.23-1.25 (3H，d), 1.55-1.65 (2H, m), 1.67-1.74 (2H, m), 2.19-2.26 (4H, m), 2.537-2.541 (3H, d), 2.81-2.86 (2H, t), 3.05-3.09 (2H, m), 3.16-3.22 (2H, m), 3.24-3.26 (1H, m), 3.37-3.40 (2H, t), 3.49-3.56 (1H, td), 3.66-3.70 (1H, dd), 3.77-3.79 (1H, d), 3.90-3.96 (2H，m)，3.98-4.01 (1H, dd), 4.11-4.21 (1H,六重峰）， 4.29-4.32 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.52-6.54 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.48-7.50 (2H, d), 7.54-7.67 (1H, m), 8.21-8.23 (2H, d), 8.63 (1H, s) 實例 36ce: NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.23-1.35 (3H, d), 1.67- 1.74 (2H, m), 2.20-2.27 (2H, td), 2.538-2.541 (3H, d), 2.70-3.73 (2H, t), 2.82-2.87 (2H, t), 3.05-3.09 (2H, m), 3.18-3.23 (2H, m), 3.25-3.26 (1H, m), 3.18-3.23 (2H, m), 2.25-2.26 (1H, m), 3.36-3.40 (4H, m), 3.50-3.56 (1H, td), 3.66-3.70 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.90-3.96 (2H, qu), 3.98-4.02 (1H, dd), 4.30-4.33 (1H, d), 4.56-4.58 (1H, m), 6.54-6.57 (1H, t), 6.86 (1H, s), 7.52-7.54 (2H, d), 8.23-8.25 (2H, d), 8.95 (1H, s) 實例 36cf: NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.23-1.25 (3H，d)， 1.68- 1.75 (2H, m), 2.20-2.27 (2H, td), 2.82-2.87 (2H, t), 3.16-3.22 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.37-3.40 (2H, t), 3.50-3.56 (1H, td), 3.66-3.70 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.90-3.96 (2H, m), 4.00-4.02 (1H, dd), 4.29-4.33 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.23-6.25 (1H, t), 6.86 (1H, t), 7.49-7.52 (2H, d), 8.21-8.23 (2H, d), 8.69 (1H, s) 132625-2 -730- 200904813 實例 36cg: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (3H，d)， 1.68- 1.75 (2H, m), 2.20-2.27 (2H, td), 2.82-2.87 (2H, t), 3.06-3.09 (2H, m), 3.17- 3.23 (4H, m), 3.25-3.26 (1H, m), 3.37-3.40 (2H, t), 3.46-3.48 (2H, t), 3.50-3.56 (1H, td), 3.66-3.70 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.90-3.96 (2H, qu), 3.98-4.02 (1H, dd) 4.29-4.33 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.30-6.33 (1H, t), 6.86 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.22-8.24 (2H, d), 8.87 (1H, s) 實例 36ch: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.24-1.26 (3H，d), 1.68- 1.75 (2H, m), 2.20-2.28 (2H, td), 2.82-2.87 (2H, t), 3.06-3.10 (2H, m), 3.18- 3.22 (2H, m), 3.23-3.25 (1H, m), 3.38-3.41 (2H, t), 3.50-3.57 (1H, td), 3.67- 3.70 (1H, dd), 3.77 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.91-3.96 (2H, qu), 3.98-4.02 (1H，dd)，4.30-4.33 (1H, d), 4.58 (1H,交換），6.87 (1H，s)，7_390-7·392 (1H，d)，7.55-7.57 (2H, d)，7·77 (1H，s), 8.25-8.27 (2H, d)，8.49 (1H，交 換），8_93 (1H,交換） 實例 36ci: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.24-1.25 (3H, d)， 1.68- 1.75 (2H, m), 2.20-2.28 (2H, td), 2.82-2.86 (2H, t), 3.07-3.11 (2H, m), 3.16-3.20 (1H, m), 3.22-3.23 (1H, d), 3.38-3.41 (2H, t), 3.51-3.57 (2H, td), 3.68- 3.69 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.90-3.96 (2H, t), 3.99-4.01 (1H, d), 4.29-4.33 (1H, d)，4.57-4.58 (1H，交換），6.84(1氏8),7.23(111,3)，7.57-7.59 (1H, m), 7.65-7.67 (2H, d), 8.20-8.22 (2H, d) 實例 36cj : NMR (400-132 MHz，DMSO-d6) 5 1.24-1.26 (3H，d), 1.63-1.66 (2H, m), 1.93-2.00 (2H, m), 3.15-3.20 (2H, m), 3.217-3.226 (1H, d), 3.47-3.51 (1H, dd), 3.53-3.57 (4H, m), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.97-4.01 (1H，dd), 4.22-4.25 (1H, d)，4·57 (1H,交換），4_73 (1H， 交換），6.77 (1H，s)，6.84-6.85 (1H，d)，7.33-7.34 (1H, d), 7.66-7.68 (2H， 132625-2 •731 _ 200904813 d), 8.23-8.25 (2H, d) 實例 36ck : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.70-0.74 (2H，m)， 0.91-0.93 (2H, dd), 1.24-1.26 (3H, d), 1.56-1.58 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 1.92-1.99 (2H, m)，2.72-2.77 (1H，七重峰），2.89 (2H, s)，3.16-3.20 (2H, t), 3.22-3.23 (1H, d), 3.4703.50 (1H, dd), 3.51-3.56 (4H, m), 3.63-3.67 (1H, dd)，3.77-3.80 (1H，d)，3.97-4.01 (1H，dd)，4.22-4.25 (1H，d)，4.57 (1H,交 換），6.79 (1H，s)，7.64-7.67 (2H，dd)，8.22-8.24 (2H，s), 8.41 (1H，交換） 實例 36cl : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 0.56-0.59 (2H，t)， 0.66-0.68 (2H, t), 1.24-1.26 (3H, d), 1.31-1.36 (3H, m), 1.56-1.60 (2H, m), 1.62-1.66 (2H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 3.16-3.21 (2H, t), 3.47-3.50 (1H, dd), 2.52-3.55 (4H, m), 3.63-3.67 (1H, dd)5 3.52-3.55 (4H, m), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.77-3.79 (1H，d), 4.00-4.01 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.56 (1H，交 換），6.78 (1H，s), 7_49-7_51 (2H, d), 8.21-8.23 (2H，d) 實例 36cm : 1H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) δ 1.24-1.26 (3H, d), 1.56-1.58 (2H, m), 1.64-1.67 (2H, m), 1.92-1.99 (2H, m), 3.19-3.26 (1H, dd), 3.51-3.55 (6H, m), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.77-3.79 (1H, d), 3.97-4.01 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.57 (1H, s), 4.71 (1H, s), 5.94-6.24 (1H, tt), 6.55-6.58 (1H, t), 6.80 (1H, s), 7.51-7.54 (2H, d), 8.23-8.26 (2H, d), 8.96 (1H, s) 實例 36cn: iHNMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1-24-1.26 (3H，d), 1_32 (9H, s), 1.54-1.60 (2H, m), 1.61-1.67 (2H, m), 1.92-1.99 (2H, m), 3.18-3.26 (1H, m)5 3.47-3.50 (1H, dd), 3.52-3.56 (4H, m), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.97-4.01 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.57 (1H, s), 4.72 (1H, 交換），6.09 (1H，s)，6.78 (1H，s), 7.45-7.48 (2H, d), 8.20-8.23 (2H，d)， 132625-2 -732 - 200904813 8.52 (1H, s) 實例 36co : !H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.23-1.25 (3H, d), 1.55- 1.59 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 3.46-3.50 (1H, dd), 3.50-3.54 (4H, m), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H，dd)，4.08 (1H, s)，4.19-4.22 (1H, d)，4.55 (交換），4.70 (交換），6.73 (1H, s), 7.59-7.61 (2H, d), 8.10-8.12 (2H, d), 8.38 (1H,交換） 實例 36cp: NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.24-1.25 (3H, d), 1.55- 1.59 (2H, m), 1.62-1.66 (2H, m), 1.77-1.84 (2H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 3.16-3.20 (2H, m), 3.21-3.25 (1H, dd), 3.46-3.47 (1H, d), 3.49-3.55 (6H, m), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.21-4.25 (1H，d), 4.31-4.32 (1H, m), 4.56 (交換），6.78 (1H, s)，7.64-7.66 (2H，d)， 8.20-8.22 (2H，d)，8.34 (交換） 實例 36cq : 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.25 (3H，d), 1.55- 1.59 (2H, m), 1.62-1.65 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.16-3.25 (2H, m), 3.33-3.34 (2H, d), 3.46-3.50 (1H, dd), 3.50-3.58 (6H, m), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.20-4.23 (1H, d), 4.56 (交換），4.70 (交換），6.45-6.48 (1H，t)，6.78 (1H，s)，7.51-7.53 (2H， d)，8.21-8.24 (2H，d)，9·05 (交換） 實例 36cr: NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.26 (3H，d)， 1.56- 1.60 (2H, m), 1.62-1.66 (2H, m), 1.92-1.99 (2H, m), 3.00-3.05 (1H, dd), 3.16-3.22 (6H, m),3.42-3.47 (2H, dd), 3.51-3.55 (4H, m), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.45-4.48 (交換，t), 4.56 (交換），6.79 (1H, s)，7.11 (交換），7.52-7.54 (2H，d)， 8.22-8.24 (2H，d)，9.21 (交換） 132625-2 - 733 - 200904813 實例 36cs : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.24-1.25 (3H，d)， 1.56-1.58 (2H, m), 1.62-1.66 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.98 (3H，s), 3.16-3.22 (2H，m)，3.46-3.50 (1H, dd)，3.50-2.54 (4H，m)，3.63-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-3.97 (1H, d), 3.99-4.00 (2H, d), 4.20-4.24 (1H，d), 4·57 (1H，交換），6.43-6.45 (t，交換），6.79 (1H，s), 7.50-7.52 (2H, d), 8.22-8.24 (2H，d)，9.19 (交換） 實例 36ct: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.15-1.20 (3H, d)， 1.70- 1.79 (2H, q), 1.95-2.05 (2H, q), 3.10-3.20 (1H, td), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.10-4.20 (1H, d), 4.45 (1H, bs), 6.70 (1H, s), 7.45-7.52 (2H, d), 7.75-7.80 (1H, dd), 7.80-7.82 (2H, d), 8.00-8.05 (1H, d), 8.10-8.15 (1H, td), 8.40 (1H, s), 8.85 (1H, d), 9.40 (1H, s), 11.40 (1H, br, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00157 //M 實例 36cu : NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1.10-1.15 (3H，d)， 1.70- 1.79 (2H, q), 1.95-2.00 (2H, q), 3.10-3.20 (1H, td), 3.45-3.50 (1H, td), 3.60-3.62 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.10-4.20 (1H, d), 4.30 (2H, d), 4.45 (1H, bs), 6.60 (1H, t), 6.70 (1H, s), 6.90-7.00 (2H, br d), 7.40 (2H, d), 7.75-7.80 (3H, m), 8.00-8.05 (1H, d), 8.10-8.15 (1H, td), 8.80 (1H, d), 8.90 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0686 //M 實例 36cv: NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 0.55-0.65 (2H，q)， 0.65-0.75 (2H, q), 1.10-1.15 (3H, d), 1.70-1.79 (2H, q), 1.95-2.00 (2H, q), 3.10-3.20 (1H, td), 3.40-3.50 (2H, m), 3.60-3.62 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.10-4.20 (1H, d), 4.45 (1H, bs), 4.80 (1H, bs), 6.55 132625-2 -734- 200904813
(1H, t), 6.65 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.70-7.80 (3H, m), 7.95-8.00 (1H, d)5 8.05-8.10 (1H, td), 8.60 (1H, s), 8.80 (1H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.259 /zM 實例 36cw : NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1.15-1.20 (3H，d), 1.65-1.70 (2H, q), 1.95-2.00 (2H, q), 3.10-3.20 (1H, td), 3.40-3.50 (1H, td), 3.60-3.64 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.10-4.20 (1H, d), 4.35 (2H, d), 4.45 (1H, bs), 6.60 (1H, t), 6.70 (1H, s)5 6.80-7.10 (2H, m), 7.40 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.80 (2H, dd), 8.85 (2H, dd), 8.90 (1H, s), 11.85 / 、 (1H, s). 實例 36cx: NMR (400.132 MHz, DMSO，d6) δ 0.55-0.65 (2H，q), 0.65-0.75 (2H, q)5 1.15-1.20 (3H, d), 1.70-1.75 (2H, q), 1.95-2.00 (2H, q), 3.10-3.20 (1H, td)5 3.45 (2H, d), 3.50 (1H, td), 3.60-3.63 (1H, dd), 3.74-3.78 (1H, d), 3.94-3.99 (1H, dd), 4.10-4.20 (1H, d), 4.45 (1H, bs), 4.80-4.90 (1H, t), 6.55 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.80 (2H, dd), 8.70 (1H, s), 8.85 (2H, dd) 〆 實例 36cy : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.21 (3H，m), l 2.22-2.30 (2H, td), 2.65 (3H, d), 2.75 (2H, t), 3.13 (3H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.90-3.95 (2H, d), 3.98 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.50 (1H, br, s), 6.05 (1H, q), 6.68 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.61 (1H, tt), 7.76 (2H, d), 8.68 (1H, s) 實例 36cz: iHNMR (400.132 MHz,DMSO-d6) <5 1.06 (3H，t), 1.21 (3H, d), 2.26-2.31 (2H, td), 2.74 (2H, t), 3.12 (5H, dt), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.90 (2H, d), 3.97 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.52 (1H, m), 6.14 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.44 (4H, q), 7.60 (1H, m), 7.76 132625-2 •735- 200904813 (2H, d), 8.60 (1H, s) 實例 36da : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 0.41 (2H, q)，0.65 (2H, q), 1.21 (3H, d), 2.23-2.32 (2H, td), 2.55 (1H, dd), 2.75 (2H, m), 3.15 (3H, m), 3.50 (1H, td), 3.66 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.91 (2H, d), 3.97 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.51 (1H, br, s), 6.41 (1H, d), 6.69 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.44 (4H, dd), 7.61 (1H, t), 7.77 (2H, d), 8.48 (1H, s) 實例36仙：111丽11(400.132]^112,〇]\48〇-(16)5 1.21(3氏（1)，2.26- 2.31 (2H, td), 2.74-2.78 (2H, t)5 3.11-3.17 (5H, m), 3.46 (2H, q), 3.56 (1H, dd), 3.66 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.90 (2H, d), 3.97 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.50 (1H, br, s), 4.72 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.44 (4H, q)5 7.60 (1H, m), 7.77 (2H, d), 8.75 (1H, s) 實例 36dc : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.40-0.44 (2H, m)， 0.63-0.67 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, q), 1.88-1.91 (2H, q), 2.54-2.57 (1H, m), 3.63-3.64 (4H, m), 3.68-3.70 (4H, m), 6.40-6.41 (1H, d), 6.68 (1H, s), 7.37-7.40 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.71-7.74 (1H, tt), 7.78-7.83 (4H, t), 8.50 (1H, s) 實例 36dd: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.05-1.08 (3H, t), 1.60-1.64 (2H, q), 1.88-1.91 (2H, q), 3.09-3.16 (2H, m), 3.63-3.64 (4H, m),
3.68- 3.70 (4H, m), 6.12-6.15 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.36-7.38 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.71-7.74 (1H, tt), 7.78-7.82 (4H, m), 8.62 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00291 //M 實例 36de: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.60-1.64 (2H，q), 1.88-1.91 (2H, q), 3.15-3.19 (2H, m), 3.44-3.48 (2H, q), 3.63-3.64 (4H, m), 3.68- 3.70 (4H, m), 4.71-4.74 (1H, t), 6.21-6.24 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.36- 132625-2 - 736 - 200904813 7.38 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.83 (4H, m), 8.76 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00389 μΜ 實例 36df: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.60-1.64 (2H, q), 1.88- 1.91 (2H, q), 2.65-2.66 (3H, d), 3.63-3.64 (4H, m), 3.68-3.69 (4H, m), 6.02-6.06 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.37-7.39 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.82 (4H, m), 8.70 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) ·· 0.00712 //M f ' % 實例 36dg : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.56-1.64 (4H, m)， 1.88- 1.91 (2H, q), 3.14-3.19 (2H, q), 3.45-3.49 (2H, q), 3.63-3.64 (4H, m), 3.68- 3.70 (4H, m), 4.46-4.49 (1H, t), 6.16-6.19 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.36- 7.39 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.82 (4H, m), 8.67 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0164 //M 實例 36dh : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.60-1.64 (2H, q), r 1.88-1.91 (2H, q), 2.68-2.72 (2H, t), 3.34-3.39 (2H, q), 3.63-3.64 (4H, m), k. 3.68- 3.69 (4H, m), 6.49-6.52 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.38-7.41 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.84 (4H, m), 8.88 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0,0034 //M 實例 36di: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.61-1.65 (2H, q)， 1.89- 1.92 (2H, q), 3.63-3.66 (4H, m), 3.69-3.71 (4H, m), 6.73 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.49-7.52 (2H, d), 7.59-7.63 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.79-7.91 (2H, d), 7.92-7.94 (2H, d), 8.38 (1H, s), 9.40 (1H, s), 11.39 (1H, s).(銨鹽） 132625-2 - 737 - 200904813 實例 36dj : 1H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.61-1.64 (2H, q)， 1.89-1.92 (2H, q), 3.63-3.65 (4H, m), 3.69-3.70 (4H, m), 3.79 (3H, s), 6.69 (1H, s), 7.38-7.39 (1H, d), 7.41-7.44 (2H, d), 7.58-7.62 (2H, t), 7.71-7.75 (1H, tt), 7.77 (1H, s), 7.79-7.81 (2H, dd), 7.83-7.86 (2H, d), 8.36 (1H, s), 8.80 (1H, s) 實例 36dk : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 6 0.40-0.44 (2H, m)， 0.63-0.67 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.58-1.64 (2H, m), 1.86-1.88 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.54-2.58 (1H, m), 2.75-2.78 (4H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 3.46-3.51 f k (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, m), 4.13-4.16 (1H,
m), 4.48-4.54 (1H, m), 6.40 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.64 (1H, s), 7.89 (2H, d), 8.51 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00905 //M 實例 36dl: iHNMR (400.132 MHz, DMSO-d6)占 1.21 (3H, d), 1.57-1.63 (2H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.74-2.79 (4H, m), 3.12-3.20 (3H, m), 3.44-3.51 (3H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.12-4.16 # (1H, m), 4.48-4.53 (1H, m), 4.72 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.41
(2H, d), 7.64 (1H, s), 7.89 (2H, d), 8.78 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00399 //M
實例 36dm : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1_21 (3H，d), 1.57-1.64 (2H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.70 (2H, t), 2.74-2.79 (4H, m), 3.12-3.18 (1H, m), 3.35-3.39 (2H, m), 3.46-3.51 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.15 (1H, d), 4.48-4.54 (1H, m), 6.51 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.64 (1H, s), 7.90 (2H, d), 8.90 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0298 /zM 132625-2 -738- 200904813
實例36如：111^411(400_132]\41^，〇]^8〇-(16)(5 1.21(311,(1)，1.57-1.61 (4H, m), 1.85-1.90 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.74-2.79 (4H, m), 3.12-3.19 (3H, m), 3.45-3.51 (3H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.14 (1H, d), 4.47-4.54 (1H, m), 4.47 (1H, t), 6.18 (1H, t)5 6.66 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.64 (1H, s), 7.89 (2H, d), 8.68 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0138 //M 實例 36do : 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.19 (3H，d), 1.61-1.68 (2H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 1.88-1.98 (3H, m), 3.10-3.18 (1H, td), 3.31-3.33 (1H, d), 3.43-3.49 (4H, m), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.10-4.13 (1H, d), 4.31 (1H, bs), 4.38 (1H, bs), 4.94-4.95 (1H, d), 6.63 (1H, s), 7.52-7.55 (2H, d), 7.58-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.79-7.84 (4H, m), 8.28 (1H, s). 實例 36dp : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.17-1.18 (3H, d)， 1.60- 1.68 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 3.10-3.17 (1H, td), 3.43-3.49 (1H, td), 3.53-3.54 (2H, m), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.38 (1H, bs), 6.47 (1H, t), 6.63 (1H, s), 7.39-7.41 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.83 (4H, m), 9.27 (1H, s)·(來自OH基之H被埋藏於水吸收峰下方）. 實例 36dq : 4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.16-U8 (3H, d), 1.61- 1.68 (2H, m), 1.87-1.92 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.10-3.18 (1H, td), 3.42-3.49 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (3H, m), 4.09-4.12 (1H, d), 4.39 (1H, bs), 6.37-6.40 (1H, t), 6.63 (1H, s)5 7.38-7.40 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.69-7.74 (1H, tt), 7.78-7.80 (2H, dd)5 7.84-7.86 (2H, d), 9.12 (1H, s). 132625-2 -739- 200904813 實例 36dr : 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.68-0.72 (2H，m)， 0.88-0.93 (2H, m), 1.17-1.19 (3H, d), 1.61-1.68 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 2.69-2.75 (1H, m), 2.87 (3H, s), 3.11-3.18 (1H, td), 3.43-3.50 (1H, td), 3.59- 3.63 (1H, dd), 3.74-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.09-4.14 (1H, d), 4.39 (1H, bs), 6.64 (1H, s), 7.52-7.54 (2H, d), 7.58-7.62 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.79-7.85 (4H, m), 8.34 (1H, s). 實例 36ds: iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1.16-1.18 (3H, d), 1.60- 1.68 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 3.10-3.18 (1H, td), 3.36-3.40 (1H, q), 3.42-3.49 (2H, m), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.39 (1H, bs), 4.40-4.43 (1H, t), 4.52-4.55 (1H, t), 6.40-6.43 (1H, t), 6.63 (1H, s), 7.38-7.40 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70- 7.74 (1H, tt), 7.78-7.80 (2H, dd), 7.84-7.86 (2H, d), 8.77 (1H, s). 實例 36dt: iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.19-1.21 (3H, d)， 1.85-1.93 (1H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.68-2.72 (2H, t), 2.76-2.83 (2H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 3.13-3.19 (1H, td), 3.34-3.39 (2H, q), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3,74-3.77 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.07-4.10 (1H, d), 4.45 (1H, bs), 6.47 (1H, s), 6.49-6.52 (1H, t), 7.38-7.40 (2H, d), 7.44-7.51 (4H, m), 7.58-7.62 (1H, tt), 7.80-7.82 (2H, d), 8.86 (1H, s). 實例 36du : 1H NMR (400-132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.21 (3H，d)， 1.82-1.93 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.76-2.83 (2H, m), 3.02-3.19 (4H, m), 3.45-3.51 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.06-4.10 (1H, d), 4.31-4.33 (2H, d), 4.45-4.46 (1H, bs), 6.47 (1H, s), 6.59-6.62 (1H, t), 6.94 (2H, bs), 7.38-7.40 (2H, d), 7.44-7.51 (4H, m), 7.58-7.62 (1H, tt), 7.80-7.82 (2H, d), 8.87 (1H, s). 132625-2 -740- 200904813 實例 36dv : NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.17 (3H，d)，1·64 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.76 (4H, m), 3.95 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.39 (1H, m), 6.26 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.44 (2H, m), 7.59 (3H, m), 7.74 (1H, m), 7.80 (2H, m), 7.88 (2H, m), 8.94 (1H, s), 9.12 (1H, s) 實例 36dw : 1H NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) <5 1.18 (3H, d)，1·64 (2H, m), 1.91 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.46 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.40 (1H, m), 6.58 (1H, m), f " 6.66 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.60 (2H, m), 7.77 (3H, m), 7.90 (2H, m), 9.03 (1H, s), 9.49 (1H, s) 實例 36dx : iH NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.17 (3H, d)，1.64 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.52 (4H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.38 (1H, m), 6.08 (1H, m), 6.53 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.60 (2H, m), 7.72 (1H, m), 7.82 (4H, m), 8.92 (1H, s) 實例36dy :並未記錄光譜。 , 實例 36dz: iHNMR (399.902 MHz, DMSO-d6) (5 1_18 (3H, d)，1_64 (2H, V: m), 1.90 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.40 (1H, m), 6.66 (1H, s), 6.88 (1H, m), 7.46 (2H, m), 7.61 (2H, m), 7.77 (3H, m), 7.90 (2H, m), 8.77 (1H, m), 9.05 (1H, s), 9.64 (1H, s) 實例 36ea: 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.17 (3H，d), 1_64 (2H， m), 1.91 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.94 (3H, m), 4.12 (1H, m), 4.39 (1H, m), 6.64 (1H, s), 6.79 (1H, m), 7.40 (2H, m), 7.59 (2H, m), 7.79 (5H, m), 8.99 (1H, s) 132625-2 -741 - 200904813 實例 36eb: 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.18 (3H，d)，1.65 (2H， m), 1.91 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.61 (4H, m), 3.75 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.40 (1H, m), 6.64 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.41 (3H, m), 7.61 (2H, m), 7.80 (5H, m), 8.70 (1H, s), 9.07 (1H, s) 實例 36ec: iH NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.08 (3H, d), 1.17 (3H， d), 1.64 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.13 (1H, m), 3.40 (3H, m), 3.67 (3H, m), 3.96 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.37 (1H, m), 4.83 (1H, t), 6.10 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.36 (2H, m), 7.60 (2H, m), 7.78 (5H, m), 8.70 (1H, s) 實例 36ed: 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1_08 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.64 (2H, m), 1.91 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.42 (3H, m), 3.67 (3H, m), 3.96 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.39 (1H, m), 4.83 (1H, t), 6.10 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.36 (2H, m), 7.59 (2H, m), 7.77 (5H, m), 8.71 (1H, s) 實例 36ee: iHNMRO^jt^MHADMSO-^) (5 1·Π(3Η, d), 1.63(2¾ m), 1.90 (2H, m), 3.13 (1H, m), 3.45 (3H, m), 3.67 (4H, m), 3.95 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.39 (1H, m), 6.47 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.39 (2H, m), 7.60 (2H, m), 7.79 (5H, m), 8.91 (1H, s) 實例 36ef : 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) ¢5 1.23 (d, 3H), 1.33 (t， 3H), 1.52-1.58 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 2H), 3.20 (td, 1H), 3.37-3.53 (m, 5H), 3.63 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.14-4.28 (m, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.50-4.62 (m, 1H), 4.54 (t, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.85 (s, 1H) 實例 36eg : iH NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1_23 (d，3H)，1.33 (t， 3H), 1.53-1.58 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 2H), 3.20 (td, 1H), 3.44 (q, 2H), 3.48-3.65 (m, 4H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.16-4.26 (m, 1H), 4.51-4.64 132625-2 - 742 - 200904813 (m，1H)，6.07 (tt，1H)，6.56 (t，1H)，6.79 (s，1H)，7.52 (d，2H)，8.21 (d 2H) 8.97 (s, 1H) ’ 關於實例36a-36eg所需要之胺基曱酸苯酯類之製備係無 論是描述於下文，或已描述於前文。 N-[4-[4-(l-環丙基磺醯基環丁基）_6_[(3S)_3_曱基嗎福琳_4_基] 嘧啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯之製備係描述於下文。 Ν·[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丁基）_H(3S)_3·甲基嗎福啉_4基】略 啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯
於5°C及氮大氣下，將碳酸氫鈉（259毫克，3.08毫莫耳）添 加至二氧陸園（20毫升）中之4-[4-(1-環丙基磺醯基環丁基）_6_ [(3S)-3-曱基嗎福p林_4_基]响σ定_2_基]苯胺（88〇毫克，2.05毫莫 耳）内。然後添加氯甲酸苯酯（0.387毫升，3.08毫莫耳），並 將所形成之混合物在室溫下攪拌2小時。以DCM (50毫升） 稀釋反應混合物，使有機層脫水乾燥（Na2 s〇4)，過濾，及蒸 發’而得粗產物。將粗製膠質以乙醚與異己烷之混合物研 製’而得所要之物質’為乳黃色固體，將其藉過濾收集， 及在真空下乾燥，（1.06克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 0.69-0.80 (2H, m), 0.81-0.90 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.86-1.98 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.80-3.04 (5H, m), 3.15-3.28 (1H, m), 3.46-3.59 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.23 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.22-7.31 132625-2 743 · 200904813 (3H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.62 (2H, d), 8.33 (2H, d), 10.42 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 549 ; HPLC tR = 3.05 分鐘。 4-i4-(l-環丙基磺醯基環丁基各甲基嗎福啉_4_基】嘧咬 -2-基]苯胺
於室溫下，將氣化雙（三苯膦你⑼（0164克，〇 23毫莫耳） 添加至DMF(5毫升）、DME(12毫升）、水（1毫升）及乙醇（丨毫 升）之溶劑混合物中之2-氯基-4-(1-環丙基磺醯基環丁基 [(3S)-3-甲基嗎福I»林_4_基辣咬（1.3克，3.50毫莫耳）、4-(4,4,5,5. 四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯胺（1149克，5.24毫莫耳）及 碳酸鈉水溶液（1毫升，2.00毫莫耳）内。將所形成之混合物 在90 C及氣大氣下授拌5小時。以醋酸乙醋（1⑼毫升）稀釋反 應混合物，並以水（2 X 100毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥
(Na2SCV) ’過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式 石夕♦層析純化’溶離梯度液為異己烷中之1〇至7〇%醋酸乙 酉曰，並將粗產物藉離子交換層析法，使用scx管柱進一步 純化，以甲醇中之7N氨溶離，而得所要之物質，為米黃色 固體（0.88克）。 NMR光譜 iH NMR (4〇〇,i32 MHz, DMSO-d6) 5 0.70-0.89 (犯，m), 1.21 (3H, d), 1.84-1.93 (1H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.76-2.98 (5H, m), 3.10-3.24 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.50 (lH, s), 5.52 (2H, d), 6.60 (2H, d), 8.07 (2H, d) 132625-2 -744- 200904813 LCMS 光譜·· mMESI+) (M+H)+ = 429 ; HPLC tR = 2.41 分鐘。 2-氣基-4-(1-環丙基磺醯基環丁基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4基】 嘧啶
將1，3-二 >臭丙烧（2.95毫升，28_93毫莫耳）添加至曱苯（24.li 笔升）中之2-氯基-4-(環丙基磺醯基甲基）_6_[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶（3·2克，9.64毫莫耳）、四丁基溴化銨（〇311克， 0.96毫莫耳）及氫氧化鈉水溶液（2 89毫升，28 93毫莫耳）内。 將反應物在室溫下攪拌丨小時，然後添加水，並分離液層。 使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發’而得粗產物。 使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中 之〇至60%醋酸乙酯，而得所要之物質，為無色膠質（^克）。 NMR光譜：1 η nmR (術32麻，難㈤6)占〇綱π即，的， 0.88-0.93 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.83-1.95 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.50-2.60 (1H，m)，2.67-2.80 (2H, m)，2.83-2.96 (2H, m), 3.13_3 25 (1H, m), 3.40-3.49 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.72 (1H, d), 3.93 (m, d), 4.06 (1H, s), 4.40 (1H, s), 6.82 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 372 ; HpLC 识 ” 〇4 分鐘。 2-氣基-4-(環丙基石黃醯基甲基)_6__·3_曱基嗎福淋冬基淖 啶之製備係描述於前文。 Ν仰♦環丙基績醯基環戊基卿s>3_甲基嗎福琳冬基] 嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於 。 卜文 132625-2 -745 - 200904813 N-[4-[4-(l-環丙基磺醯基環戊基)-6-[(35)-3·曱基嗎福啉_4_基】喷 啶基丨苯基】胺基甲酸苯酯
於5°C及氮大氣下，將碳酸氫鈉（228毫克，2.71毫莫耳）添 加至二氧陸圜（20毫升）中之4-[4-(1-環丙基磺醯基環戊基）冬 [(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺（800毫克，丨.81毫莫 耳）内。然後添加氣曱酸苯酯（0.341毫升，2.71毫莫耳）。將 所形成之混合物在室溫下攪拌2小時，接著以醋酸乙酯（1〇〇 毫升）稀釋。使有機層脫水乾燥（Na2 S04)，過濾，及蒸發， 而得粗產物，將其以乙醚與異己烷之混合物研製，而得所 要之物質’為乳黃色固體，將其藉過濾收集，及在真空下 乾燥（700毫克）。 NMR光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 0.57-0.78 (2H，m)， 0.79-0.90 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.53-1.62 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.41-2.50 (2H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 2.76-2.91 (2H, m), 3.16-3.26 (1H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 3.66 (1H, d)5 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.20-7.34 (3H, m), 7.41-7.51 (2H, m), 7.62 (2H, d), 8.34 (2H, d), 10.42 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 563 ; HPLC tR = 3.15 分鐘。 4-[4-(l-環丙基磺醯基環戊基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基]嘧啶 -2-基】苯胺 132625-2 -746- 200904813
將鼠化雙（二苯膦）把（II) (〇·122克，0.17毫莫耳）添加至dmf (5毫升）、DME (12毫升）、水（1毫升）及乙醇（1毫升）之溶劑 合物中之2-氣基-4-(1-環丙基續醯基環戊基）_6-[(3S)-3-甲基 嗎福淋_4-基]喷啶（1克’ 2.59毫莫耳）與碳酸鈉水溶液（丨毫升， 2.00毫莫耳）内。將所形成之混合物在9(rc及惰性大氣下搜 拌5小時。以醋酸乙酯（100毫升）稀釋反應混合物，並以水（2 x 100毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及装 發’而得粗產物’使其藉急驟式矽膠層析，溶離梯度液為 異己烧中之10至50%醋酸乙酯，接著離子交換層析法，使 用SCX管柱純化，以曱醇中之7N氨溶離，而得所要之物質， 為米黃色固體（0.80克）。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz, DMSO-d6)占 0.67-0.79 (2H, m) 0.81-0.89 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.50-1.59 (2¾ m), 1.75-1.85 (2H, m)j 2.41-2.51 (2H, m), 2.72-2.90 (3H, m), 3.11-3.23 (1H, m), 3.45-3.56 (1H m), 3.58-3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d)5 4.18 (1H, d), 4.51 (iH s), 5.52 (1H, d), 6.61 (2H, d), 6.71 (1H, s), 8.07 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 443 ; HPLC tR = 2.51 分鐘。 2-氣基-4-(1-環丙基磺醯基環戊基丨(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基】 峨咬 132625-2 - 747 - 200904813
ci 一將M-二漠基丁烧（〇.322毫升，2.7I毫莫耳）添加至f苯⑶ 也升）中之2-氣基-4-(環丙基磺醯基甲基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶（900毫克，2·71毫莫耳）、四丁基漠化銨（87毫克， 0.27毫莫耳）及氫氧化鈉水溶液（〇 814毫升，8丨4毫莫耳）内。
將反應物在室溫下攪拌丨小時，然後添加水，並分離有機 層，脫水乾燥（MgSCXO，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗 產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之〇 至60%醋酸乙酯，而得所要之物質，為黃色膠質（1〇43毫克）。 NMR 光譜：1 η NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.66-0.75 (2H，m) 0.88-0.94 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.50-1.57 (2H, m), 1.74-1.83 (2H, m) 2.36-2.46 (2H, m), 2.54-2.69 (3H, m), 3.13-3.25 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.59 (1H, d), 3.72 (1H, d), 3.93 (1H, d), 4.04 (1H, d), 4.41 (1H, s) 6 92 (1H, s) ’ LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 386 ; HPLC tR = 2.47 分鐘。 2-氣基-4-(環丙基石夤酿基曱基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福〇林_4_芙]嗜 啶之製備係描述於前文。 N-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基續隨基_ & 基）嘴啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯§旨之製備係描述於下文. N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】-6_(1-被啶-2-基磺醯基環戍基> 嘧啶·2_基]笨基]胺基曱睃苯酯 132625-2 • 748 - 200904813 Η 將碳酸氫鈉（139蒡券，1 αβ， 宅見丨·66笔莫耳）與氣曱酸苯酯（〇·ΐ4毫
升，U1毫莫耳）添加至4_[4_[(3S)3•甲基嗎福啉斗基]比啶 -2-基績酸基環戊基）。密„定·2_基]苯胺（53〇毫{，⑶毫莫耳）在 1，4-二氧陸圜（5.6毫升）中之溶液β，並冑反應物於室溫下授 拌2小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於dcm⑼毫 升）中，以水（ίο毫升）洗滌，使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過 濾，及蒸發。將粗產物以乙醚研製，而得所要之物質，為 乳黃色固體（620毫克）。 NMR 光譜：4>^11(400.132]\41^，0^180-(16)(5 1.20(311,(1),1.51- 1.62 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.68-2.82 (4H, m), 3.10-3.17 (1H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.49 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.50 (2H, d), 7.55-7.59 (2H, m), 7.84-7.86 (3H, m), 8.74 (1H, d), 10.37 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 600 ; HPLC tR = 3.05 分鐘。 4-[4_[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基卜6-(1-吡啶-2-基磺醢基環戊基）濟 啶-2-基]苯胺
將4-(4,4,5,5-四甲基]，3,2-二氧蝴伍圜_2-基）本胺（418毫克， 1.91毫莫耳）、碳酸鈉水溶液（2·2毫升’ 4.40毫莫耳）及二氯雙 132625-2 -749- 200904813 (三苯膦离（II) (51_4毫克，0.07毫莫耳）添加至2_氯基_4_[(3S>3_ 曱基嗎福啉-4-基]-6-0吡啶_2-基磺醯基環戊基）嘧啶（620毫 克’ 1.47毫莫耳）在DMF (0.24毫升）、DME (9_33毫升）、水(4.0 毫升）及乙醇（2.67毫升）之溶劑混合物中之溶液内。將所形 成之混合物在90°C下加熱4小時。使反應混合物冷卻至室 溫’以醋酸乙酯（10毫升）稀釋，並以水（1〇毫升）洗滌。使有 機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發。使粗產物藉急驟式 《矽膠層析純化’溶離梯度液為DCM中之0至10%甲醇，而得 所要之物質，為乳黃色固體（530毫克）。 NMR 光譜：丨^1丽11(400.132]\/1出，〇]^〇-£16)(5 1.17(3氐£1),1.51-1.58 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.68-2.79 (4H, m), 3.09 (1H, dt), 3.46 (1H, dt), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.01-4.06 (1H, m), 4.43 (1H, d), 6.46-6.49 (3H, m), 7.54 (1H, d), 7.57-7.60 (1H, m), 7.60 (2H, d), 7.85 (1H, dt), 8.74 (1H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 480 ; HPLC tR = 2.37 分鐘。 〇 2_氣基-冬丨㈣·3-甲基嗎福啉-4-基】-6-(1-吡啶-2-基磺醯基環戊 基）喊啶
將1,4-二溴基丁烷(〇_77毫升，6.51毫莫耳）添加至甲苯(4毫 升）中之2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4-基]_6_(p比啶_2_基磺醯基 甲基）嘧啶（600毫克，1·63毫莫耳）内，接著為四丁基溴化銨 (52.4毫克’ 0.16毫莫耳）與氫氧化鈉水溶液（〇·976毫升，9.76 J 32625-2 - 750- 200904813 毫莫耳）。將反應物在6(TC下攪拌過夜，然後在減壓下移除 甲苯，並使反應物再溶於DCM中，且以水洗滌。使有機層 脫水乾燥（MgS〇4) ’過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物 藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之〇至5〇%醋 酸乙醋’而得所要之物質，為白色固體（62〇毫克）。 NMR 光譜：111腦11(400.132 ]^，0]^0〇占1.16(311,办1.50- 1.58 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.53-2.57 (2H, m), 2.63-2.71 (3H, m), 3.11 (1H, dt), 3.41 (1H, dt), 3.56 (1H, dd), 3.70 (1H5 d), 3.91 (1H, dd), 4.32 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.70-7.73 (1H, m), 8.03 (1H, dt), 8.74 (1H, d) LCMS 光譜：1^卿1+)(]\4+印+ 423，册1^11 = 2.26分鐘 2-氯基-4-[(3S)-3-曱基嗎福啉斗基]_6十比。定_2_基磺醯基甲基） 嘧啶之製備係描述於前文。 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基吡啶冬基磺醯基環丁 基 >密啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文： N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4·基]比咬_2·基續醯基環丁基） 嘧啶_2_基】苯基]胺基甲酸苯酯
將石反酸氫鈉（154毫克，1.84毫莫耳）與氯曱酸苯酯（〇154毫 升，1.22毫莫耳）添加至4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]吡啶 -2-基磺醢基環丁基）嘴啶_2_基]苯胺（570毫克，1.22毫莫耳）在 1，4-二氧陸圜（6.0毫升）中之溶液内，並將反應物於室溫下攪 拌2小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於dcm (1〇毫 132625-2 -751 - 200904813 升）中’以水（ίο毫升）洗滌，使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過 濾，及蒸發。將粗產物以乙醚研製，而得所要之物質，為 乳黃色固體（600毫克）。 NMR 光譜：1HNMR(400.132 MHz，DMSO-d6)5 119(3H，d)，1.86- 1.98 (1H, m), 2.07-2.19 (1H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.10-3.17 (1H, m)5 3.23-3.30 (2H, m), 3.47 (1H, dt), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.10-4.18 (1H, m), 4.46 (1H, s), 6.52 (1H, s), 6.74-6.78 (1H, m)5 7.15 (1H, t), 7.23-7.30 (3H, m), 7.45 (1H, t), 7.51 (1H, d), 7.60-7.62 (2H, m), 7.83-7.90 (3H, m), 8.74 (1H, d), 10.39 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 586 ; HPLC tR = 3_04 分鐘。 4-[4-【(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基-6-(1-吡啶-2-基磺醯基環丁基）响 咬-2-基】苯胺
將4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧侧伍圜-2-基）苯胺（460毫克， 2_10毫莫耳）、碳酸鈉水溶液（2.42毫升，4.84毫莫耳）及二氣 雙（三苯膦）鈀（II) (56.6毫克，〇.〇8毫莫耳）添加至2-氯基 -4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-(1-p比淀-2-基續醯基環丁基户密淀 (660毫克，1.61毫莫耳）在DMF (0.24毫升）、DME (9.33毫升）、 水（4.0宅升）及乙醇（2.67毫升）之溶劑混合物中之溶液内，並 將此懸浮液在90°C下加熱4小時。使反應混合物冷卻至室 溫，以醋酸乙醋（10亳升）稀釋，並以水（1〇毫升）洗滌。使有 機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發。使粗產物藉急驟式 132625-2 •752· 200904813 矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之〇至10%曱醇，而得 所要之物質，為乳黃色固體（570毫克）。 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (μ+Η)+ = 466 ; HPLC tR = 2.27 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基】-6-(1-p比咬_2-基確醯基環丁 基），咬
將1，3-_ >臭丙烧（ι·565毫升，15.35毫莫耳）添加至甲笨（2〇毫 升）中之2-氣基-4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6>比啶-2-基磺醯基 甲基）嘧啶（2_83克，7.67毫莫耳）内，接著為四丁基溴化銨 (0·247克’ 0·77毫莫耳）與氫氧化鈉水溶液（2.3毫升，23.02毫 莫耳）。將反應物在60。(：下攪拌過夜。在減壓下移除甲苯， 並使反應物再溶於DCM中，且以水洗滌有機物質，然後脫 水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉 急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之〇至5〇%醋酸 乙醋’而得所要之物質，為乳黃色固體（〇·66克）。 NMR光譜：NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.14 (3H, d) 1.86-1.95 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.68-2.76 (2H, m), 3.07-3.18 (3H, m), 3.37-3.43 (1H, m), 3.55 (1H, dd), 3.69 (1H, d), 3.90 (2H, dd), 4.28 (1H, s), 6.52 (1H, s), 7.68-7.73 (2H, m), 8.03 (1H, dt), 8.74 (1H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ 409, HPLC tR = 2.03 分鐘 2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_冬基]_6七比啶_2_基磺醯基甲基） σ疋之製備係描述於前文。 132625-2 •753 · 200904813 N-[4-[4-[l-(4-氟苯基）續醯基環丙基]_6·嗎福琳冰基嗜咬2 基]苯基]胺基甲酸苯醋之製備係描述於下文·· N仰-[Η4·氟苯基）確酿基環丙基】6-嗎福琳*基喷咬· 苯基】胺基曱酸苯酯
於室溫下，將碳酸氫鈉（0.776克，9.24毫莫耳）添加至Μ 二氧陸圜（30.8毫升）中之‘…卜…氟苯基）磺醯基環丙基]_6_ 嗎福啉_4_基嘧啶-2-基]苯胺（2.8克，6_16毫莫耳）内，接著逐 滴添加氯甲酸苯酯（0.775毫升，6.16毫莫耳），歷經2分鐘， 並將反應物於室溫下攪拌2小時。使反應混合物蒸發至乾 涸’並再溶於DCM (20毫升）中，且以水（20毫升）洗滌。使有 機層脫水乾燥（MgS〇4)’過濾、，及蒸發，而得固體，將其以 乙醚研製’獲得所要之物質，為乳黃色固體（3.5克）。 NMR光譜：NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.59-1.62 (2H, m)， 1.88-1.91 (2H, m), 3.57 (4H, s), 3.69 (4H, s), 6.75 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.40-7.47 (4H, m), 7.53 (2H, d), 7.83-7.89 (4H, m)5 10.40 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 575 ; HPLC tR = 3.03 分鐘。 4-[4-【l-(4-氟苯基)確醯基環丙基]-6-嗎福啉-4-基嘧啶-2_基]苯胺
於室溫及氮大氣下，將氯化雙（三苯膦）纪（π) (0·285克’ 0·41 132625-2 •754- 200904813 宅莫耳）添加至DME (20毫升）、乙醇（i〇毫升）及水〇〇毫升） 之溶劑混合物中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯 胺（2.312克’ 10.55毫莫耳）與2-氯基-4-[l-(4-氟苯基）確醯基環丙 基]-6-嗎福淋-4-基嘧啶（3.23克，8.12毫莫耳）及碳酸鈉水溶液 (12.18毫升，24.36毫莫耳）内。將所形成之混合物在95°c下攪 拌4小時。使反應混合物冷卻，以醋酸乙酯（20毫升）稀釋， 並以水（2 X 20毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾， 及蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 容離梯度液為DCM中之〇至1〇〇/0曱醇’而得所要之物質，為 乳黃色固體（2.8克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.55-1.58 (2H，m), 1.85-1.88 (2H, m), 3.62 (4H, d), 3.67-3.70 (4H, m), 6.49 (2H, d), 6.61 (1H, s), 7.41 (2H, t), 7.62 (2H, d), 7.82-7.85 (2H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 455 ; HPLC tR = 2.42 分鐘。 2-氣基-4-[l-(4-氟苯基）績醯基環丙基卜6_嗎福啉_4_基嘧啶
將1,2-二溴乙烷（〇 695毫升，8.07毫莫耳）添加至甲苯（20.17 宅升）中之2-鼠基-4-[(4-氟苯基）績醯基甲基]_6_嗎福p林_4_基口密 。定（3克’ 8.07毫莫耳）、四丁基溴化銨⑴26〇克，〇 81毫莫耳） 及氫氧化鈉水溶液（242毫升，24.21毫莫耳）内。將反應物在 室溫下攪拌4小時，在減壓下移除曱苯，並使殘留物再溶於 DCM中。將有機物質以水洗滌’脫水乾燥（MgS〇4)，過濾， 132625-2 755 · 200904813 及蒸發，而得粗產物。將粗產物以乙醚研製，獲得所要之 物質，為乳黃色固體（3.23克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.52-1.55 (2H, m)， 1.81-1.84 (2H, m), 3.56 (4H, s), 3.63-3.65 (4H, m), 6.77 (1H, s), 7.80-7.84 (2H, m), 7.82 (2H, t) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ 398, HPLC tR 二 2.26 分鐘 2-氣基-4-[(4-氟苯基)磺醯基曱基]-6-嗎福啉-4-基嘧啶
0 9..P I) V fj〇t 人 於室溫及氣大氣下’將4-氟基苯亞項酸納鹽（3.30克，i8.il 毫莫耳）添加至乙腈（150毫升）中之2-氯基_4_(碘基甲基）_6_嗎 福啉-4-基嘧啶（5.00克，14.72毫莫耳）内。將所形成之溶液在 80 C下攪拌20小時。移除溶劑，並使殘留物再溶於中。 將有機物質以水洗滌兩次，脫水乾燥（MgS〇4)，及過濾。使
粗產物藉急驟式碎膠層析純化’溶離梯度液為DCM中之〇 至30%醋酸乙醋，而得所要之物質，為白色固體（3·98克）。 NMR光譜··丨Η歷（概⑶ΜΗζ，軸叫）占3 π3π佩叫 4.65 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.47-7.52 (2H, m), 7.84-7.87 (2H m) LCMS 光譜：m/z ㈣+) (M+H)+ = 372 ; tR =丨 99 分鐘。 2-氣基-4-(蛾基曱基）-6-嗎福p林_4_基峰/ +制址/ 丞在疋之製備係描述於前 文。 N-[4-[4-嗎福啉-4-基-6-(1-吡啶·4_基磺醯 只醞基王衣丙基）嘧啶-2-基1 苯基]胺基曱酸苯酯之製備係描述於 132625-2 -756 - 200904813 N-[4-[4_嗎福啉_4_基-6-(1-峨啶-4-基磺醯基環丙基）嘧咬_2基]苯 基]胺基甲酸苯酯
於室溫下’將碳酸氫納（0.677克’ 8.06毫莫耳）添加至14 二氧陸圜（26.9毫升）中之4-[4-嗎福啉-4-基-6-(1-吡啶_4-基續酿 基環丙基）嘧啶-2-基]苯胺（2.35克，5.37毫莫耳）内，接著逐滴 添加氣甲酸苯酯（0.676毫升’ 5.37毫莫耳），歷經2分鐘，並 將反應物於室溫下攪拌2小時。使反應混合物蒸發至乾酒， 並再溶於DCM (20毫升）中，且以水（20毫升）洗滌。使有機層 脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾’及蒸發，獲得固體，將其以乙醚 研製’而得所要之物質，為乳黃色固體（3.0克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) δ 1.67-1.70 (2H，m)， 1.94-1.99 (2Η, m), 3.57 (4H, s), 3.69 (4H, s), 6.74-6.77 (2H, m), 7.24-7.26 (2H, m), 7.43-7.50 (3H, m), 7.73 (2H, d), 7.78 (2H, d), 8.86 (2H, d), 9.29 (1H, s), 10.39 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (m+H)+ = 558 ; HPLC tR = 2.71 分鐘。 4-[4-嗎福啉-4_基-6-(1-吡啶斗基磺醯基環丙基）嘧啶_2_基]苯胺
於室溫及氮大氣下，將氣化雙（三苯膦）把（II) (0.309克，0.44 毫莫耳）添加至DME (20毫升）、乙醇（10毫升）及水（1〇毫升） 132625-2 757 - 200904813 之溶劑混合物中之4-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯 私（2.505克’ 11.43毫莫耳）與2-氯基-4-嗎福p林_4_基_6·(ι_ρ比咬_4_ 基磺醯基環丙基）嘧啶（3.35克，8.80毫莫耳）及碳酸鈉水溶液 (13.19毫升，26.39毫莫耳）内。將所形成之混合物在95艺下攪
拌4小時。以醋酸乙酯（2〇毫升）稀釋反應混合物，並以水X 20毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發， 而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為DCM中之〇至1〇〇/。甲醇，而得所要之物質，為褐色固體 (2.37 克）。 NMR 光譜：1 H NMR (4〇〇132 MHz，DMS〇 d6)占} 63 ι 67 (2H，叫, 1.93-1.96 (2H, m), 3.64 (4H, d), 3.67-3.69 (4H, m), 5.52 (2H, s), 6.45 (2H, d), 6.62 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.76 (2H, dd), 8.85 (2H, dd) LCMS 光譜：m/z 卿+) (M+H)+ = 438 ; HPLC tR = 1.94 分鐘。 2-氣基-4-嗎福啉_4_基_6_(1•吡啶_4_基磺醯基環丙基）嘧啶 0 將I’2-二溴乙烷（0·510毫升，22 S5毫莫耳）添加至甲苯（56 4 毫升）中之2-氯基_4_嗎福啉_4_基_6_(吡啶_4_基磺醯基甲基）哺 2(4克，η·27毫莫耳）内，接著為四丁基演化銨（〇363克，u3 *莫耳）與氫氧化鈉水溶液（5 64毫升，56·37毫莫耳）。將反 '«物在60 C下檀拌7小時’然後在減壓下移除甲苯，並使殘 留物再/合於DCM中。將有機物質以水洗滌，脫水乾燥 _〇4)，過濾，及蒸發’而得粗產物。將粗產物以乙醚研 132625-2 - 758 · 200904813 製’獲得所要之物質，為褐色固體（3 35克）。 NMR 光譜：1h NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1.60-1.63 (2H，m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.58 (4H, d), 3.63-3.65 (4H, m), 6.81 (1H, s), 7.74 (2H, d)，8.88 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ 381, HPLC tR = 1.70 分鐘 2-氣基-4-嗎福啉_4_基_6_(吡啶_4_基磺醯基甲基）嘧啶
Ο 使2-氣基-4-嗎福琳-4-基-6-(吡啶-4-基硫基甲基）嘧啶（3.28 克’ 10.16毫莫耳）溶於二氧陸圜（45毫升）中，並添加2N硫酸 (0.11毫升）。將溶液加熱至55°c。將鎢酸鈉二水合物（〇 〇67克， 0.20毫莫耳）在水（1 〇8毫升）中之溶液添加至溶液中，並將其 攪拌10分鐘。然後逐滴添加過氧化氫（6 28毫升，203 2毫莫 耳）’歷經數分鐘。將溶液在55t：下加熱3小時。添加水， 並使反應物冷卻。將水溶液以DCM萃取’且分離有機物質， 脫水乾燥（MgSOO，過濾，及蒸發。將粗產物以乙醚研製， 獲得所要之物質’為乳黃色固體（3.2〇克）。 NMR 光譜：iH NMR (4〇〇132 MHz，DMS〇_d6)占 3 56 梅 〇 3.65-3.68 (4H, m), 4.77 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.78 (2H, d), 8.92 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ 355, HpLC tR =丨 53 分鐘 2-氣基-4-嗎福啉_4_基·6七比啶_4·基硫基甲基）嘧咬
132625-2 -759· 200904813 於室溫下’將2_氯基冰(蛾基甲基）各嗎福琳-4-基㈣（5克， 毫莫耳）分次添加至乙腈(73_6毫升）中之㈣基峨綱 克’㈣毫莫耳）與DBU(2344毫升，⑽毫莫耳）内。將所 形成之懸浮液在室溫下㈣3Q分鐘。使反應混合物蒸發至 乾涸，再溶於DCM(50毫升）中，並將有機物f以水⑼毫升） 洗務，脫水乾燥_〇4)，過遽，及蒸發，而得粗產物。使 粗產物藉急驟切膠層析純化，溶離梯度液為職中之〇 至腦醋酸乙醋，而得所要之物質，為米黃色固體㈦克）。 麵光譜：1H 驗（侧·132 驗，DMS〇_d6) 5 3 58 (4H, S)， 3-64-3.67 (4H, m), 4.24 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.35 (2H, d), 8.38 (2H, d) 5 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ 323, j^plc tR =】乃分鐘 2-氣基-4-(硪基甲基）_6.嗎福啦_4_基嗜咬 < 製備係描述於前 文。 苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉冰基]嘧 。定-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文。 苯磺醯基)環丙基】_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉*基】嘧啶_2 基1苯基】胺基甲酸苯酯
將氯曱酸苯酯（0.471毫升，3.75毫莫耳）逐滴添加至二氧陸 園中之4-[4-[1-(苯績酿基）環丙基]-6-[(3S)_3_曱基嗎福琳冰基]^ 啶-2-基]苯胺（1_690克，3.75毫莫耳）與碳酸氫鈉（ο·#3克^二 毫莫耳）内’並將所形成之混合物於室溫下授摔18小 ’夕 Ί。移 132625-2 • 760 · 200904813 除溶劑，添加DCM，且將有機物質以水洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4 )，過濾，及蒸發’而得所要之物質，為米黃色固體 (2.44克），使用之而無需進一步純化。 NMR光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) δ U7-1.19 (3H，d)， 1.62-1.69 (2H, m), 1.90-1.93 (2H, m), 3.12-3.19 (1H, td), 3.41-3.49 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.10-4.14 (1H, d), 4.39 (1H, bs), 6.66 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, t), 7.51-7.53 (2H, d), 7.58-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, t), 7.79-7.81 (2H, d), 7.92-7.94 (2H, d), 10.38 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 571 ; HPLC tR = 3.00 分鐘。 4-[4-[l-(苯績酿基）環丙基】-6_[(3S)-3-曱基嗎福淋·4_基]嘴咬_2· 基】苯胺
將氯化雙（三苯膦）把（ιι)(0·246克，〇·35毫莫耳）以一份添加 至溶劑混合物（18% DMF ’ 82% DME :水：乙醇之7:3:2混合物） 中之4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_2·氯基_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉外基] 嘧啶（2.76克，7_01毫莫耳）、4_(4,4,5,5_四甲基二氧硼伍圜 -2-基）苯胺（1.535克，7·01毫莫耳）及碳酸鈉水溶液（17·52毫升， 35.04毫莫耳）内’並將所形成之混合物在8(rc及氮大氣下攪 拌3小時。使粗產物溶於醋酸乙酯中，且以水洗滌。使有機 物質脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發。將粗產物藉離子交 換層析法，使用SCX管柱純化，以曱醇中之7M氨溶離，而 132625-2 -761 - 200904813 得所要之物質，為黃色固體（3.35克）。 NMR 光譜：1h NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.15-1.16 (3H，d)， 1.58-1.66 (2H, m), 1.85-1.91 (2H, m), 3.07-3.14 (1H, td), 3.41-3.48 (1H, td), 3.58-3.61 (1H, dd), 3.72-3.75 (1H, d), 3.93-3.96 (1H, dd), 4.05-4.08 (1H, d), 4.33 (1H, bs), 5.50 (2H, s), 6.49-6.53 (3H, t), 7.57-7.61 (2H, t), 7.68-7.71 (3H, m), 7.78-7.81 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 451 ; HPLC tR = 2.37 分鐘。 4-[l-(苯磺醯基）環丙基]_2_氯基_6_[(3S)_3•甲基嗎福啉_4_基】嘧啶
將氫氧化鈉（50% w/w水溶液，299.03毫莫耳）添加至曱苯 (75毫升）中之4-(苯磺醯基曱基）_2_氣基_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基 >密啶（2·〇克，5‘44毫莫耳）、1,2-二溴乙烷（1.406毫升，16.31 毫莫耳）及四丁基溴化銨（0.175克，0.54毫莫耳）内，並將所 形成之混合物在60 C下攪拌4小時。添加水，且以甲苯萃取 混合物。使有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發。使 粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCm中之〇 至40%醋酸乙酯，而得所要之物質，為白色固體（2 76克）。 NMR光譜.1h NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.13-1.15 (3H, d), 1.55-1.57 (2H, m), 1.83-1.86 (2H, m), 3.09-3.16 (1H, td), 3.36-3.43 (1H, td), 3.52-3.56 (1H, dd), 3.68-3.71 (1H, d), 3.86-3.93 (2H, m), 4.20 (1H, bs), 6.67 (1H, s), 7.60-7.63 (2H, m), 7.72-7.77 (3H, m). LCMS 光譜.m/z (ES+) (M+H)+ = 394 ; HPLC tR = 2.28 分鐘。 132625-2 -762- 200904813 4-(苯磺醢基甲基）-2-氣基·6-[(38)-3_甲基嗎福啉斗基】嘧啶 α
將苯亞磺酸鈉鹽（4.22克，25.74毫莫耳）添加至乙腈（2〇〇毫 升）中之2-氯基-4-(碘基甲基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基]嘧啶 (7.0克，19.80毫莫耳）内，並將所形成之混合物於氮大氣及 80 C下攪拌20小時。使反應物冷卻，並移除溶劑。添加 DCM，且將溶液以水洗滌。使DCM脫水乾燥（MgS〇4)，過濾， 及移除溶劑。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為DCM中之0至30%醋酸乙酯，而得所要之物質，為乳黃 色固體（6.21克）。 NMR 光譜·_ 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6)占 U5_U6 (3H，d), 3.11-3.18 (1H, td), 3.38-3.45 (1H, td), 3.55-3.58 (1H, dd), 3.70-3.73 (1H, d), 3.85-3.94 (2H, m), 4.15 (1H, bs), 4.64 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.63-7.66 (2H, m), 7.74-7.80 (3H, m). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 368 ; HPLC tR = 2 05 分鐘。 2-氣基-4-(埃基曱基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉I基]嘧啶之製備 係描述於前文。 N-[4-[4-[l-(苯磺醯基）環丁 基]-6-[(3S)-3-曱基 a n — 1悉嗎褐啉-4-基]嘧 。定-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯之製備係描述於下文。 N-[4-[4_[1-(苯磺醯基）環丁基】_6_[(3S)_3_甲基嗎 a甸啉-4-基】嘧啶-2- 基]笨基]胺基曱酸苯酯 132625-2 -763 · 200904813 Ο
將氯甲酸苯酯（0.083毫升，0.66毫莫耳）添加至二氧陸圜中 之4-[4-[1-(苯磺醯基）環丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]嘴咬_2_ 基]苯胺（〇.3〇7克’ 0.66毫莫耳）與碳酸氫鈉（0 083克，〇 99毫莫 耳）内，並將所形成之混合物在室溫下攪拌2小時。移除溶 劑’並使殘留物於DCM與水之間作分液處理。將有機物質 以水洗滌’脫水乾燥（MgS〇4)’過濾，及蒸發，而得所要之 物質’為膠質（0.386克），使用之而無需進一步純化。 NMR光譜：4 NMR (400.132 MHz，CDC13) (5 1.31-1.33 (3H，d), 1.87-1.99 (1H, m), 2.20-2.31 (1H, m), 2.75-2.83 (2H, m), 3.17-3.32 (3H, m), 3.57-3.63 (1H, td), 3.73-3.77 (1H, dd), 3.80-3.83 (1H, d), 4.01-4.05 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.44 (1H, bs), 6.55 (1H, s), 6.78-6.81 (1H, d), 7.16-7.28 (4H, m), 7.36-7.42 (5H, m), 7.49-7.51 (2H, d), 7.56 (1H, s), 7.89-7.92 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 585 ; HPLC tR = 3.30 分鐘。 4-[4-[l-(苯磺醯基）環丁基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉基】嘧啶_2_ 基】苯胺
將氣化雙（三苯膦）把（Π) (0.023克，〇.〇3毫莫耳）以一份添加 至包含18% DMF ’ 82% DME :水：乙醇之7:3:2混合物之溶劑 132625-2 -764- 200904813 混合物中之4-[1-(苯磺醯基）環丁基]-2-氯基-6-[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]。密啶（0.270 克，0_66 毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二 氧硼伍圜-2-基）苯胺（0.145克，0.66毫莫耳）及碳酸鈉水溶液 (1.653毫升’ 3_31毫莫耳）内，並將所形成之混合物在8〇。〇及 氮大氣下攪拌3小時。將粗產物藉離子交換層析法，使用 SCX管柱純化’以曱醇中之7M氨溶離，獲得試樣，使其藉 急驟式矽膠層析進一步純化，溶離梯度液為DCM中之〇至 40%醋酸乙酯’而得所要物’為無色膠質（0.395克）。 NMR 光譜：111雇11(400.132]\«12,€0(：13)(5 1.30-1.32 (311，(1)，1.87- 1.98 (1H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.74-2.83 (2H, m), 3.14-3.22 (2H, m), 3.24-3.31 (1H, td), 3.57-3.63 (1H, td), 3.73-3.85 (4H, m)5 4.01-4.04 (1H, dd), 4.08-4.12 (1H, d), 4.43-4.45 (1H, m), 6.48 (1H, s), 6.55-6.57 (2H, d), 7.26-7.31 (2H, t)5 7.39-7.43 (1H, t), 7.48-7.51 (2H, dd), 7.74-7.76 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 465 ; HPLC tR = 2.49 分鐘。 4-[1·(苯磺醯基）環丁基]·2_氣基_6_jpS) 3甲基嗎福啉·4基搾啶
將氫氧化鈉（50% w/w水溶液，ι2〇 21毫莫耳）添加至甲笨 (5〇毫升）中之4_(苯磺醯基甲基）-2-氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基 >密啶（0_804克，2 19毫莫耳）、口二溴丙烷（〇 6砧亳升， 6·56亳莫耳）及四丁基溴化銨（0.070克，0.22毫莫耳）内，並將 :形成之混合物在45t下搜拌卜卜時。添加水，分離有機物 貝，以水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發。使粗產 132625-2 • 765 - 200904813 物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之〇至40% 醋酸乙酯，而得所要之物質，為白色固體（0.27克）。 NMR 光譜：4^^111(400.132]^1^，€0(：13)5 1.29-1.31(311，〇1),1.89-1.96 (1Η, m), 2.17-2.28 (1H, m), 2.63-2.67 (2H, m), 3.07-3.16 (2H, m), 3.22-3.29 (1H, td), 3.50-3.57 (1H, td), 3.67-3.70 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.95-4.01 (2H, m), 4.28 (1H, bs), 6.52 (1H, s), 7.41-7.44 (2H, t), 7.48-7.50 (2H, m), 7.57-7.61 (1H, m). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 408 ; HPLC tR = 2.35 分鐘。 4-(苯續醯基曱基）-2-氯-6-[(3S)-3-曱基嗎福淋_4_基]c密咬之製 備係描述於前文。 N-[4-[4-[l-(苯石黃醯基）環戊基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福，林_4_基]。密 α定-2-基]苯基]胺基曱酸苯醋之製備係描述於下文。 Ν-[4-[4-[Η苯磺醯基）環戊基]_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基】痛咬_2_ 基]苯基]胺基甲酸苯酯
义。X) 將氣甲酸苯S旨（0.244毫升，i.94毫莫耳）添加至二氧陸圜令 之4-[4-[1·(苯磺醯基）環戊基]_6_[(3S>3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶_2_ 基]苯胺（0.930克，1·94毫莫耳）與碳酸氫鈉（〇245克，291毫莫 耳）内，並將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時。移除溶 劑，並使殘留物於DCM與水之間作分液處理。將有機 以水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得所要I 物質，為米黃色固體（U9克）。 132625-2 -766- 200904813 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1.21-1.23 (3H，d), 1.52-1.56 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.55-2.60 (2H, m), 2.67-2.69 (2H, m), 3.12-3.19 (1H, td), 3.46-3.52 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.12-4.16 (1H, d), 4.50 (1H, bs), 6.66 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.42-7.51 (8H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.88-7.90 (2H, d), 10.37 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 599 ; HPLC tR = 3.44 分鐘。 4-【4-丨1-(苯磺醯基）環戊基】-6-丨(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基】苯胺
將氯化雙（三苯膦）鈀（Π) (〇.〇72克，0.10毫莫耳）以一份添加 至包含18% DMF ’ 82°/。DME :水：乙醇之7:3:2混合物之溶劑 混合物中之4-[1-(苯磺醯基）環戊基]-2-氣基_6-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]。密啶（0.863 克，2.05 毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氧硼伍圜-2-基）苯胺（0.448克，2.05毫莫耳）及碳酸鈉水溶液 (5.11毫升，10.23毫莫耳）内’並將所形成之混合物在8〇°c下 授拌3小時。將粗產物藉離子交換層析法，使用SCX管柱純 化，以甲醇中之7M氨溶離，而得所要之物質，為米黃色固 體（0.93 克）。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1.19-1.20 (3H, d)， 1.52-1.55 (2H, m), 1.81-1.85 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.67-2.70 (2H, m), 3.07-3.15 (1H, td), 3.45-3.51 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 132625-2 •767- 200904813 3.94-3.97 (1H，dd), 4.04-4.08 (1H, d)，4.43-4.45 (1H, bs), 5.47 (2H s), 6.48-6.51 (3H, m), 7.42-7.48 (4H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 7.65-7.67 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 479 ; HPLC tR = 2.67 分鐘。 4-[l-(苯磺醯基）環戊基】-2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]峨咬
將氫氧化鈉（50% w/w水溶液，112.53毫莫耳）添加至甲苯 (50毫升）中之4-(苯磺醯基甲基）-2-氣基-6-[(3S)-3-甲基菲二紛 -4-基]嘯啶（0.753克’ 2_05毫莫耳）' 1，4-二溴基丁烷（0.733毫升， 6· 14毫莫耳）及四丁基’肩’化敍（0.066克，0·20毫莫耳）内，並將 所形成之懸浮液在60°C下攪拌4小時。添加水，分離有機層， 並以水洗滌兩次。使有機物質脫水乾燥（MgS04)，過渡，及 蒸發。使粗產物藉急驟式碎膠層析純化，溶離梯度液為Dcm 中之0至40%醋酸乙酯，而得所要之物質，為無色膠質（〇 9〇4 克）。 NMR光譜：NMR (400.132 MHz，CDC13) (5 1_28-1_30 (3H, d), 1.52-1.63 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 2.41-2.49 (2H, m), 2.56-2.66 (2H, m), 3.20-3.28 (1H, td), 3.49-3.56 (1H, td), 3.65-3.69 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.99 (2H, m), 4.27 (1H, bs), 6.69 (1H, s), 7.38-7.46 (4H, m), 7.54-7.58 (1H, m). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 422 ; HPLC tR = 2.61 分鐘。 4-(本石黃醢基曱基）-2-氯-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4_基]。密σ定之製 備係描述於前文。 132625-2 • 768 - 200904813 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]-叫必三（丙_2_基）石夕烷基氧 基丙基石頁醯基]氧陸圜_4_基]嗔啶_2_基]苯基]胺基甲酸苯酯之 製備係描述於下文。 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]_6_[4_[3_三（丙_2_基）矽烷基氧基 丙基磺醯基】氧陸圓-4-基】嘧啶-2-基】苯基]胺基曱酸苯酯
於室溫下’將碳酸氫鈉（0.380克，4.53毫莫耳）添加至l，4-二氧陸圜（15.09毫升）中之4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[4-[3-三（丙-2-基）石夕烧基氧基丙基續醯基]氧陸圜_4_基]。密。定_2_基] 苯胺（1.910克，3.〇2毫莫耳）内。逐滴添加氣曱酸苯酯（0.380 毫升，3.02毫莫耳）’歷經2分鐘，並將反應物於室溫下攪 拌2小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於DCM (40毫 升）中，且以水（40毫升）洗滌，使有機層脫水乾燥（MgS04)， 過濾，及蒸發，獲得固體，將其以乙醚研製，而得所要之 物質，為琥珀色固體（2_25克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 0.87-0.88 (18H, d), 1.09-1.13 (1H, t), 1.23-1.25 (3H, d), 1.31 (1H, s), 1.74-1.81 (2H, qu), 2.20-2.27 (2H, td), 2.83-2.88 (2H, t), 3.00-3.04 (2H, td), 3.18-3.29 (3H, m), 3.49-3.51 (2H, m), 3.63-3.66 (2H, t), 3.78-3.80 (1H, d), 3.91-3.97 (2H, qu), 3.99-4.03 (1H, dd), 4.30-4.33 (1H, d), 4.58 (1H,交換），6.90 (1H, s)， 7.25-7.27 (2H, dd), 7.29-7.31 (1H, dd)5 7.44-7.47 (2H, d), 7.62-7.64 (2H, d), 8.30-8.32 (2H, d) 132625-2 -769- 200904813 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 753.4 ; HPLC tR = 3.97 分鐘。 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】-6-[4-[3-三（丙-2·基）石夕烷基氧基丙 基磺酿基]氧陸園_4_基]嘧啶-2-基】苯胺
將二氯雙（三苯膦）把（II) (0.U8克，0.17毫莫耳）添加至水 (9.35毫升）、乙醇（3.74毫升）及DME (3_74毫升）中之3-[4-[2-氣 基-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基]嘴°定-4-基]氧陸圜-4-基]績酿基 丙氧基-三（丙-2_基）石夕烷（1.94克，3.37毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（0.959克，4.38毫莫耳）及2M碳 酸鈉水溶液（6.06毫升，12.12毫莫耳）内，並將所形成之溶液 在80°C及氮大氣下攪拌3小時。以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋反 應混合物，並相繼以水（100毫升）與飽和鹽水（100毫升）洗 滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發。使粗產物 藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之0至75%醋 酸乙酯，而得所要之物質，為琥珀色固體（1.91克）。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.90-0.91 (18H，d), 1.21-1.23 (3H, d), 1.73-1.80 (2H, qu), 2.17-2.25 (2H, td), 2.79-2.84 (2H, t)5 2.98-3.02 (2H, td), 3.28 (2H, s), 3.31 (2H, s), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (3H, m), 3.76-3.79 (1H, d), 3.90-3.96 (2H, qu)5 3.97-4.01 (1H, dd), 4.25-4.29 (1H, d), 4.53-4.54 (1H, m), 5.53-5.55 (1H, d), 6.59-6.61 (2H, d), 6.76 (1H, s), 8.02-8.05 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 633.34 ; HPLC tR = 3.67 分鐘。 132625-2 -770 - 200904813 ★基]氧陸囷-4-基] 3-[4-[2-氣基冬[(3S)_3·甲基嗎福啉斗基】，咬 磺醯基丙氧基-三（丙-2-基）碎烷
於室溫及氮大氣下，將第三-丁醇鈉（1·519克，158〇毫莫耳） 分次添加至DMF (19.76毫升）中之3_[[2_氯基·6_[(3S)_3甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶_4_基]甲磺醯基]丙氧基_三（丙_2•基辦烷（2克， 3.95毫莫耳）與雙（2_溴基乙基）醚（1 987毫升，15 8〇毫莫耳） 内，歷經5分鐘期間。將所形成之溶液在室溫下攪拌16小時。 以飽和氣化銨水溶液（〇·5毫升）使反應混合物淬滅，濃縮， 亚以醋酸乙酯（200毫升）稀釋。分離有機物質，相繼以水（2 X 200毫升）與飽和鹽水（100毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過 濾’及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為異己烷中之40至60%醋酸乙酯，而得所要之物質，為 灰白色固體（1.94克）。 NMR 光譜：iHNMR(400.132 MHz,DMSO-d6)5〇.98-1.02 (18H,m)， 1.20-1.22 (4H, q), 1.78-1.85 (2H, qu), 2.13-2.20 (2H, t), 2.65-2.69 (2H, m), 2.95-3.03 (2H, m), 3.15-3.24 (3H, q), 3.28-3.31 (3H, d), 3.42-3.49 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.72-3.76 (2H, q), 3.87-3.92 (2H, qu), 3.94-3.98 (1H, dd)，4.11-4.14 (1H，d), 4_45 (1H,交換），6_99 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ 576.31 ; HPLC tR = 4.06 分鐘 3-[[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]σ定-4-基]曱績醯基]丙 氧基_二（丙基）梦烧之製備係描述於前文。 132625-2 -771 - 200904813
基石頁醯基]環丙基]嘧啶-2-基]苯基]胺基 係描述於下文。 .4_基]-6-[l-[3-三（丙-2-基）石夕烷基氧 -2-基]苯基]胺基甲酸苯g旨之製備 N-[4-[4-[(3S)_3_曱基冑福琳_4基】三（丙_2基)妙院基氧基 丙基磺醯基】環丙基】嘧啶_2_基】苯基]胺基甲酸苯酯
於室溫下’將碳酸氫鈉（0.749克，8_92毫莫耳）添加至ι，4-二氧陸圜（29.7毫升）中之4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉冰基]_6_[H3_ 三（丙-2-基）石夕烷基氧基丙基磺醯基]環丙基]嘴啶_2基]苯胺 (3.5克’ 5.94耄莫耳）内。逐滴添加氣曱酸苯酯（0 J48毫升， 5.94毫莫耳）’歷經2分鐘，並將反應物於室溫下攪拌2小時。 使反應混合物蒸發至乾涸，再溶於DCM (100毫升）中，且以 水（100毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸 發，而得固體，將其以二乙基研製，獲得所要之物質，為 淡黃色固體（4.13克）。 NMR 光譜：1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 0.95-0.96 (18H，d)， 1.24-1.26 (3H, d), 1.30 (2H, s), 1.58-1.60 (2H, m), 1.54-1.67 (2H, m), 1.95-2.02 (2H，六重峰），3.18-3.26 (1H，td)，3.38-3.43 (2H, m)，3.46-3.49 (3H, m), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.75-3.78 (2H, t), 3.97-4.01 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.57 (1H，交換），6·86 (1H，s)，7.25-7.27 (2H, d)，7.29-7.31 (1H，d), 7.44-7.46 (2H，d), 7.63-7.65 (2H，d)，8.27-8.30 (2H，d)，10.45 (1H，交換） LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ 709.41 ; HPLC tR = 3.82 分鐘 132625-2 - 772- 200904813 4-[4·_-3-甲基嗎福，林_4_基㈣似（丙_2基）我基氣基丙 基確醯基】環丙基】嘧啶_2_基】苯胺
將二氣雙（三苯膦）纪（ΙΙ) (0·214克，〇 31毫莫耳）添加至水 (16.96亳升）、乙醇（6·79毫升）及DME (6 79毫升）中之氯 基-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉斗基]嘧啶斗基]環丙基]磺醯基丙氧 基-三（丙-2-基）石夕烷（3.25克，6.u毫莫耳）、4_(4,4,5,5四曱基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（ι·739克，7 94毫莫耳）及2M碳酸 鈉水溶液（10.99毫升，21.98毫莫耳）内，並將所形成之溶液 在80 C及氮大氣下攪拌3小時。以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋反 應混合物，並相繼以水（1〇〇毫升）與飽和鹽水（1〇〇毫升）洗 條。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發。使粗產物 藉急驟式矽膠層析純化’溶離梯度液為DCM中之0至75%醋 酸乙酯’而得所要之物質，為琥珀色膠質，其係在靜置時 固化< (3·50克）。 JVMR 光譜：]H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 3 0.98-0.99 (18Η, d), 1.53-1.58 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 1.96-2.03 (4H, m), 3.14-3.22 (1H, td), 3.29-3.31 (1H, d), 3.45-3.49 (3H, m), 3.61-3.64 (1H, dd), 3.75-3.78 (3H, t), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.02-4.08 (1H, q), 4.15-4.19 (1H, d), 4.51 (1H, m), 5.55-5.57 (1H, d), 6.59-6.61 (2H, d), 6.71 (1H, s), 8.02-8.04 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ 589.88 ; HPLC tR = 3.80 分鐘 乳基-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]^密°定-4-基]環丙基]績 132625-2 -773 - 200904813 嗎福淋-4-下文。 »祙_4·基】嘧 Ν-[4-[4-[4-(苯績酿基）氧陸圚_4_基】；[(3S)_3甲基嗎福 咬-2-基】苯基]胺基甲酸苯酯
醯基丙氧基-三（丙-2-基妗烷之製備係描述於前 N_[4-[4_[4-(苯磺醯基）氧陸圜斗基]-6-[(3S)_3_甲= 基]。密咬-2-基]苯胺基甲酸苯s旨之製備㈣^ 將氯甲酸苯酯（0.098毫升，〇.78毫莫耳）逐滴添加至二氧陸 圜（25毫升）中之4-[4-[4-(苯磺醯基）氧陸圜冰基]_6_[(3s)_3_甲^ 嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺（ο.%克，〇·71毫莫耳）與碳酸氫鈉 (0.089克，1_06毫莫耳）内，並將所形成之懸浮液於室溫下攪 拌18小時。以DCM (20毫升）稀釋反應混合物，且以水（2〇毫 升）洗滌，使有機層脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾，及蒸發，而 得所要之物質，為橘色膠質（0.45克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1.20 (3H，d), 2.20-2.30 (2H, td), 2.75 (2H, m), 3.23 (3H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.85 (2H, dd), 3.97 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.55 (1H, br, s), 6.70-6.80 (3H, m), 7.15 (1H, t), 7.25 (2H, dd)，7.40-7.55 pH, m)，7.85 (2H, d), 10.40 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 615 ; HPLC tR = 2.93 分鐘。 4_[4_[4_(苯磺醯基）氧陸圜·4·基】-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4_基]鳴啶 -2-基】苯胺 132625-2 •774- 200904813
將氣化雙（三苯膦）把（II) (0.067克，0.09毫莫耳）以—份添加 至DMF (3.60毫升）、DME (9.56毫升）、水(4.1毫升）及乙醇（2 72 毫升）溶液混合物中之4-[4-(苯磺醯基）氧陸圜_4_基]_2_氯基 -6-[(3S)-3-甲基嗎福 11 林-4-基]鳴。定（0.83 克，1.90 毫莫耳）、4-(4,4 5 5_ 四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（0.498克，2.27毫莫耳）及 碳酸鈉水溶液（4·74毫升，9.48毫莫耳）内。將所形成之溶液 在80°C及氮大氣下攪拌3小時。使反應混合物蒸發至乾酒， 再溶於醋酸乙酯（50毫升）中’並相繼以水（2〇毫升）與飽和鹽 水（20毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04 )，過遽，及蒸 發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離 梯度液為DCM中之0至20%醋酸乙醋，而得所要之物質，為 米黃色固體（0.82克）。 NMR 光譜：1HNMR(400·132MHz，DMSO-d6)(5 1.20(3H,d)，2·20- 2.30 (2H, td), 2.75 (2H, m), 3.10-3.20 (3H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.85 (2H, dd), 3.97 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.50 (1H, d), 5.47 (2H, s), 6.45 (2H, d), 6.60 (1H, s), 7.40 (4H, m), 7.60 (3H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 495 ; HPLC tR = 2_37 分鐘。 4-[4-(苯磺醯基）氧陸園-4-基]-2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 嘧啶 132625-2 -775 - 200904813
將50% v/v氫氧化鈉水溶液（4.49克，112.14毫莫耳）添加至 甲苯（50毫升）中之4-(苯磺醯基曱基）-2-氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶（〇·75克，2.04毫莫耳）、四丁基溴化銨（〇 〇66克， 0.20毫莫耳）及ι_、;臭基-2-(2-漠基乙氧基）乙烧（ι_4〗9克，6.12毫 莫耳）内。將所形成之混合物在6CTC下擾拌6小時。以水（5〇 毫升）稀釋反應混合物，並以更多水（25毫升）洗滌兩次。使 有機層脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾，及蒸發。使粗產物藉急驟 式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之0至20%醋酸乙 酯，而得所要之物質，為白色固體（0.83克）。 NMR 光譜：1HNMR(400.132 MHz，DMSO-d6)dl.l5(3H,d)，2_10- 2.23 (2Η, td), 2.60 (2H, td), 3.10-3.20 (3H, m)5 3.25 (1H, d), 3.40 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.70 (1H, dd), 3.80 (2H, dd), 3.90 (1H, dd), 4.40 (1H, d), 6.70 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.60 (2H, td), 7.75 (1H, td) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 438 ; HPLC tR = 2·45 分鐘。 4-(苯磺醯基甲基）-2-氯-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶之製 備係描述於前文。 N-[4-[4-[l-(笨續醯基）環丙基]_6_嗎福啉冰基嘧啶_2_基体基] 胺基曱酸本醋之製備係描述於下文。 N-【4-[4-[l-(苯磺醯基）環丙基】_6_嗎福啉_4基嘧啶_2基]苯基]胺 基甲酸苯酯 132625-2 -776- 200904813
將氣甲酸苯酯（0.307毫升，2.45毫莫耳）添加至二氧陸圜中 之4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]-6-嗎福啉_4_基嘧啶_2_基]苯胺 (1_069克’ 2.45毫莫耳）與碳酸氫鋼（0.309克，3.67毫莫耳）内， 並將所形成之懸浮液於室溫下攪拌過夜。過濾固體，且以 二氧陸圜與水洗滌’然後在真空烘箱中，於5(rc下乾燥過 夜。使濾液濃縮’並過濾固體，以水沖洗，及在真空烘箱 中乾燥過夜。合併兩份收取產物，而得所要之物質，為米 黃色固體（1.132克）。 NMR光譜：4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.62-1.65 (2H, q), 1.89-1.92 (2H, q), 3.66-3.70 (8H, m), 6.71 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, t), 7.51-7.54 (2H, d), 7.58-7.62 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.79-7.81 (2H, d), 7.90-7.92 (2H, d), 10.40 (1H, bs). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 557 ; HPLC tR = 3.03 分鐘。 4-[4-丨1-(苯績醢基）環丙基】-6-嗎福淋-4-基响咬_2_基]苯胺
將氣化雙（三苯膦）把（II) (0.088克，0.13毫莫耳）以一份添加 至包含18% DMF與82% DME :水：乙醇之7:3:2混合物之溶劑 混合物中之4-[1-(苯磺醯基）環丙基]-2-氯基-6-嗎福啉_4_基嘧 啶（0.956克，2.52毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜 132625-2 • 777- 200904813 -2-基）苯胺（〇_552克，2_52毫莫耳）及碳酸鈉水溶液（6.29毫升， 12.59毫莫耳）内’並將溶液在8(rc及氮大氣下攪拌3小時。 將粗產物藉離子交換層析法，使用scx管柱純化，以甲醇 中之7M氨溶離，獲得試樣，使其藉急驟式矽膠層析進一步 純化’溶離梯度液為DCM中之〇至40%醋酸乙酯，而得所要 之物質，為白色固體（1.07克）。 NMR 光譜：1h NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1.58-1.62 (2H，q)， 1.86-1.89 (2H, q), 3.59-3.60 (4H, m), 3.67-369 (4H, m), 5.50 (2H, s), 6.48-6.50 (2H, d), 6.58 (1H, s), 7.57-7.61 (2H, t), 7.66-7.68 (2H, d), 7.69-7.73 (1H, tt), 7.78-7.80 (2H, m). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 437 ; HPLC tR = 2.19 分鐘。 4-[l-(苯磺醯基）環丙基]_2_氣基_6_嗎福啉_4_基嘧啶 0
將氫氧化鈉（50% w/w水溶液，248.52毫莫耳）添加至曱苯 (75毫升）中之4-(苯磺醯基曱基>2_氯基_6_嗎福啉冰基嘧啶 (1.599克’ 4.52毫莫耳）、1,2-二溴乙烷〇 168毫升，13 %毫莫 耳）及四丁基溴化銨（0.146克，0.45毫莫耳）内，並將所形成 之懸浮液在60°C下攪拌18小時。將水添加至混合物中，分 離有機物質，以水洗滌兩次，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及 蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為dcm 中之〇至40〇/〇醋酸乙醋，而得所要之物質，為白色固體（〇956 克）。 132625-2 •778· 200904813 NMR 光譜：β NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) δ 1.53-1.56 (2H，q)， 1.82-1.85 (2H, q), 3.53 (4H, bs), 3.63-3.65 (4H, t), 6.72 (1H, s), 7.59-7.63 (2H, m), 7.73-7.77 (3H, m). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 380 ; HPLC tR = 2.02 分鐘。 4-(苯橫酿基甲基）-2-氣基-6-嗎福”林-4-基痛咬
σ 於22 C及氣氣下’將本亞績酸納（4.31克，26.26毫莫耳）添 加至乙腈（200毫升）中之2-氯基-4-(碘基甲基）-6-嗎福啉_4-基 痛°定（6_86克’ 20.20耄莫耳）内。將所形成之漿液在8〇它下擾 拌3小時。反應已進行至完成。移除溶劑，並添加DCM與 水。將DCM以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發。 使粗產物藉急驟式^夕膠層析純化，溶離梯度液為dcm中之 0至30%醋酸乙醋。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4_(2_氯基 -6-(苯績臨基曱基）嘲咬-4-基）嗎福淋（4·96克，69.4%)，為乳黃 色固體。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ά 3.53 (4Η, bs), 3.64-3.67 (4Η, t), 4.61 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.63-7.67 (2H, m), 7.75-7.81 (3H, m). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 354 ; HPLC tR = 1.79 分鐘。 2-亂基-4-(破基曱基）-6-嗎福e林_4_基嘴咬之製備係描述於前 文。 N-[4-[4_[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]叫-讲-曱基_13_p塞峻2基） 132625-2 -779- 200904813 磺醯基]環戊基]嘧咬-2-基]苯基]胺基甲酸苯醋之製備係描述 於下文： N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】甲基_13_p塞唑_2基）磺 醯基]環戊基】嘧啶-2-基】苯基】胺基甲酸笨醋
於10 C及氮大氣下’將氣曱酸笨|旨（〇_232毫升，1.85毫莫 耳）添加至二氧陸圜（50毫升）中之4-[4_[(3s)_3_曱基嗎福啉斗 基]各卜⑽-甲基-l，3-p塞唑-2-基）續醯基]環戊基]〇t啶_2_基]苯胺 (840毫克’ 1_68毫莫耳）與碳酸氫鈉（212毫克，2.52毫莫耳） 内。將所形成之混合物在10 C下擾拌2小時。以醋酸乙酯（1〇〇 毫升）稀釋反應混合物’並相繼以水（1〇〇毫升）與飽和鹽水 (100毫升）洗條。使有機層脫水乾燥（MgS04 )，過濾，及蒸發， 而得 N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[l-[(4-甲基-1,3-p塞唑-2-基)續醯基]環戊基]σ密啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯（L24克），為 黃色乾膜。 NMR光譜：]H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6)占 1.22 (3Η，d)， 1.60-1,63 (2H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.76-2.80 (4H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 3.49-3.55 (1H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.15-4.18 (1H, m), 4.49-4.56 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.24-7.26 (3H, m), 7.43-7.45 (2H, m), 7.56 (2H, d), 7.64 (1H, s), 7.99 (2H, d), 10.39 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 620 ; HPLC tR = 3.26 分鐘。 132625-2 780 - 200904813 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[l-[(4-甲基-1，3-,塞唑·2_基）續醯 基]環戊基】嘧啶_2_基]苯胺
(10毫升）、乙醇（10毫升）及水（25毫升）中之2-氣基_4-[(3S)-3-甲基嗎福4木-4-基]-6-[l-[(4-甲基-1，3-p塞咬-2-基）確基]環戊基] °密啶（2.05克，4.63毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧硼伍圜 -2-基）苯胺（1.318克，6.02毫莫耳）及2M碳酸鈉水溶液（8.33毫 升’ 16.66毫莫耳）内’並將所形成之混合物在8〇它下攪拌18 小時。以醋酸乙酯（100毫升）稀釋已冷卻之反應混合物，並 相繼以水（100毫升）與飽和鹽水（100毫升）洗滌。使有機層脫 水乾燥（MgS〇4 )，過濾’及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層 析純化’溶離梯度液為DCM中之0至75%醋酸乙酯，而得所 要之物質，為黃色膠質（0.84克）。 NMR 光譜：1HNMR(400.132MHz,DMSO-d6)5 1.19(3H，d),l57-1.62 (2H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.73-2.78 (4H, m), 3.08-3.15 (1H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, m), 4.10 (1H, d), 4.43-4.49 (1H, m), 5.50 (2H, s), 6.53 (2H, d), 6.54 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.73 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 500 ; HPLC tR = 2.66 分鐘。 2-氣基-4-丨(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]-6·[1-[(4-甲基-1,3-嘧唑-2-基） 磺醯基]環戊基】嘧啶 132625-2 -781 · 200904813
將1，4-二溴基丁烷（0.627毫升，5_30毫莫耳）添加至曱苯（1〇〇 毫升）中之2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[(4-甲基-n,塞 唾-2-基）續醯基曱基密啶（2·06克，5·30毫莫耳）、4〇%氫氧化 鈉水溶液（5.30毫升，53毫莫耳）及四丁基溴化銨（〇 342克， 1.06毫莫耳）内，並將所形成之溶液在6〇。〇下攪拌3小時。使 反應混合物濃縮，並以醋酸乙酯（100毫升）稀釋，且相繼以 水（100毫升）與飽和鹽水（100毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾’及蒸發，而得所要之物質，為橘色膠質（2.55 克）。 NMR 光譜.1只1^11(400.132]\41^，〇]^18〇-(16)(5 61.18(311，(1)，1.57-1.62 (2H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.55-2.68 (4H, m), 3.10-3.17 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 3.55-3.59 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.90-3.99 (2H, m), 4.32-4.38 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.87 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 443 ; HPLC tR = 2.66 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]甲基],3_噻唑_2_基） 磺醯基甲基]嘧啶之製備係描述於前文。 實例37 下列化合物係根據下述一般程序製成。 於室溫下，將適當苯胺以DCM與THF之溶劑混合物中之 U’-硫代羰基二咪唑處理2_16小時。添加三乙胺與適當胺， 並將反應物於室溫下再攪拌M6小時（除非另有述及）。使混 132625-2 -782 - 200904813 合物藉預備之HPLC純化。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 37a 〔λ Η Η 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯 基環丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 °定_2-基]苯基]-3-曱硫 脲 488 2.14 37b 〔λ Η Η 3-壞丙基-1-[4-[4-(1-壞 丙基石黃酸基ί农丙基）_ 6-[(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]硫脲 514 2.28 37c Cx ,°Αχι/Η Η Η 1_[4-[4-(1-環丙基磺醯 基壞丙基）-6-[(3S)-3_ 曱基嗎福啉-4-基]嘧 °定-2-基]苯基]-3-(2-¾ 乙基）硫脲 518 1.95 37d α, Η Η 3-環丁基-l-[4-[4-[l-(3- 羥丙基磺醯基）環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福琳-4-基]1^密σ定-2-基] 苯基]硫脲 546 2.32 37e Cx Ά又， Η Η 3-(2-氰基乙基）-1-[4-[4-[1-(3-羥丙基磺醯 基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]硫脲 545 2.0 37f 〔λ Άλ/ Η Η 3-(3-羥丙基）-1-[4-[4-[1-(3-經丙基續St基） 環丙基]-6-[(3S)-3-甲 基嗎福琳-4-基]鳴咬 -2-基]苯基]硫脲 572 1.78 132625-2 - 783 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 37g Cx Η H l-[4-[4-[l-(3-經丙基石黃 醯基）環丙基]-6-[(3S)-3 -曱基嗎福p林-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-甲 硫脲 506 1.75 37h a V°'s°Adla 力 Η H 3-環丙基-l-[4-[4-[l-(3- 羥丙基磺醯基）環丙 基]-6-[(3S)-3-曱基嗎 福p林-4-基]°密σ定-2-基] 苯基]硫脲 532 1.87 37i CX Η H 3-(2-羥乙基）-1-[4-[4-[1-(3-羥丙基磺醯基） 環丙基]-6-[(3S)-3-甲 基嗎福# -4-基]。密咬 -2-基]苯基]硫脲 536 1.60 37j a Η H 1_[4-[4-[1-(3-羥丙基磺 酷基）¾丙基]_6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] 0密a定-2-基]苯基]-3-(1-曱基吡唑-4-基）硫脲 572 1.72 37k CX Η H 1-乙基-3-[4-[4-[l-(3-羥 丙基績酸基）環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福p林-4-基]a密。定-2-基] 苯基]硫脲 520 1.91 371 〔λ u^aNi/ Η H 3-[4-[4-[1-(3-羥丙基磺 醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-1-丙 硫脲 534 2.07 132625-2 -784- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 37m 〔:χ, 0 0 ?Η Η Η 3-(3-經丙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環 丙基）嘧啶-2-基]苯 基]硫脲 506.5 1.74 37η 〔λ Η Η l_[4_[4-[(3S)-3-甲基嗎 福琳-4-基]-6-(1-甲石黃 醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]-3-丙硫月尿 490.5 2.24 37ο 0、 人 jc- Η Η l_[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎 福淋-4-基]-6-(1-甲石黃 醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基峨 唑-4-基）硫脲 528.5 1.84 37ρ α > Η Η 3-曱基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]-6_ [l-[(4-曱基-1,3-嘧唑-2-基）磺醯基]環丙基] 嘧啶-2-基]苯基]硫脲 545 2.38 37q 0·„ 力 / Η Η 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]-6-[1-[(4-甲基-l，3-p 塞唑 -2-基）磺醯基]環丙 基]嘧啶-2-基]苯基] 硫脲 571 2.51 37r 0„ frA>NiNr / Η Η 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[l-[(4-甲基-U- 嘧唑-2-基）磺醯基]環 丙基]嘯σ定-2-基]苯 基]硫脲 575 2.13 132625-2 - 785 · 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 37s c〕‘„ Η H l-[4-[4-[l-(4-氟苯基） 石黃酿基ί衷丙基]-6_ [(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-曱硫脲 540 2.52 37t Η H 3-¾ 丙基-1-[4-[4-[1-(4_ 氟苯基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-曱基嗎 福p林-4-基]σ密咬-2-基] 苯基]硫脲 568 2.65 37u ρ^^λγ Η H 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基） 石黃S&基ϊ哀丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）硫脲 572 2.27 37v Cx 力 Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺酸基） 環丙基]-6-[(3S)-3-曱 基嗎福p林-4-基]°密咬 -2-基]苯基]-3-環丙基 硫脲 550 2.59 37w 0, 〇^ΑαΑ(,_ Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺酸基） 環丙基]-6-[(3S)-3-曱 基嗎福p林-4-基]σ密σ定 -2-基]苯基]-3-(1-曱基 I1比吐-4-基）硫脲 589 2.30 37x a 0 ° ?H as^N^LNx/ Η H 1-[4-[4-[1-(苯磺驢基） 環丙基]-6-[(3S)-3-曱 基嗎福ρ林-4-基]喃〇定 -2-基]苯基]-3-(3-羥丙 基）硫脲 568 2.20 132625-2 -786 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 37y a Η H 1-[4-[4-[1-(苯績醯基） 環丙基]-6-[(3S)-3-甲 基嗎福琳-4-基]。密〇定 -2·基]苯基]-3-(2-鼠基 乙基）硫脲 563 2.49 37z 〔λ a〇s^aNxNj Η H 3-[4-[4-[1-(苯磺醯基） 環丙基]-6-[(3S)-3-甲 基嗎福淋-4-基]°密口定 -2-基]苯基]-1-乙硫月尿 538 2.60 37aa 〔λ 〇^Aa，/H Η H 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基） 環丙基]-6-[(3S)-3-甲 基嗎福p林-4-基]。密σ定 -2-基]苯基]-3-(2-¾乙 基）硫脈 554 2.18 37ab 0„ Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺醯基） 環丙基]-6-[(3S)-3-曱 基嗎福淋-4-基]嘴σ定 -2-基]苯基]-3-甲硫脲 524 2.41 37ac a, 〇rs/^aNi:r Η H 1_[4_[4-[1-(苯磺醯基） 環丙基]-6-[(3S)-3-曱 基嗎福p林-4-基]°密σ定 -2-基]苯基]-3-(m-咪 唑-2-基甲基）硫脲 590 2.40 37ad* a (/Ax 又, Η H 3-(2-羥乙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-p比σ定-4-基績 醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]硫脲 556 1.92 37ae* a〇s^aNiN^ Η H 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]_ 6-(1-吡啶-4-基磺醯基 環丙基）嘧啶-2-基]苯 基]硫脲 552 2.22 132625-2 -787 - 200904813 f 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 留間鐘 滯時分 37af* 37ag 〇r 〔丄 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-又.〆 （1-吡啶-4-基磺醯基 環丙基）嘧啶-2-基]苯 基]硫月尿 526 α 〔λ 1-[4-[4-[1-(苯確酿基） 環丙基]-6-[(3S)-3-甲 义基嗎福^林-4-基]°密。定 H 基]苯基]-3-(1-經基 -2-曱基丙-2-基）硫脲 582 *於室溫下，將適當苯胺以DCM與THF之溶劑混合物中之 U'-硫代羰基二咪唑處理16小時。添加已溶於DMF中之三乙 胺與適當胺，並將反應物在50°C下攪拌1小時。使混合物藉 預備之HPLC純化。
實例 37a :NMR (400.132 MHz, DMS0_d6) 5 0.90-0.98 (2H，m)， 0.99-1.08 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.55-1.52 (2H, m), 1.63-1.70 (2H, m), 2.91-3.05 (4H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 3.44-3.55 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.83 (1H, s), 8.27 (2H, d), 9.72 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.026 //M 實例 37b : ΪΗ NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 0.57-0.63 (2H, m)， 0.72-0.78 (2H, m), 0.90-0.96 (2H, m), 099-1.07 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.55-1.62 (2H, m), 1.63-1.68 (2H, m), 2.90-3.04 (2H, m), 3.17-3.27 (1H, m), 3.50 (1H, d), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.62 (2H, d), 8.27 (2H, d), 9.50 (1H, s). 132625-2 -788 - 200904813 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0124 //Μ
實例37c:1HNMR(400_132MHz，DMSO-d6)(5 0·90-0·96(2H，m)，l·00-1.07 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.55-1.61 (2H, m), 1.64-1.69 (2H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.17-3.27 (3H, m), 3.44-3.56 (3H, m), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.82 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.57-7.68 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.27 (2H, d), 9.81 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00344 //M
實例 37d : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.24 (3H，d), 1.54-1.60 (2H, m), 1.62-1.71 (3H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.25-2.34 (2H, m), 2.42-2.52 (2H, m), 3.14-3.24 (3H, m), 3.41-3.55 (3H, m), 364 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.53-4.68 (2H, m), 6.81 (1H, s), 7.60 (2H, d), 8.11 (1H, s), 8.26 (2H, d), 9.58 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00439 /zM 實例 37e : 1 H NMR (400-132 MHz, DMSO-d6) ¢5 1.24 (3H，d)，1.55-1.60 (2H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.84-2.92 (2H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.43-3.57 (5H, m), 3.64 (1H, d), 3.72-3.80 (3H, m), 3.97 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.57 (1H, s), 4.68 (1H, t), 6.83 (1H, s), 7.56 (2H, d), 8.16 (1H, s), 8.29 (2H, d), 9.98 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0049 實例 37f : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d)，1.55-1.59 (2H, m), 1.62-1.67 (2H, m), 1.93-1.98 (4H, m), 2.28-2.36 (2H, m), 2.65-2.70 (2H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.44-3.56 (5H, m), 364 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.58 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.00 (2H, s), 7.69 (2H, d), 8.21 (OH, s), 8.29 (2H, s). 132625-2 -789 · 200904813 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.12 //Μ 實例 37g : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.24 (3Η, d)，1.54-1.59 (2H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 1.89-1.99 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.14-3.28 (3H, m), 3.45-3.55 (3H, m), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.58 (1H, s), 4.68 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.84 (1H, s), 8.27 (2H, d), 9.73 (1H, s).
* mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0179 //M
實例 37h : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 0.56-0.66 (2H，m), 0.72-0.80 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.53-1.60 (2H, lm), 1.62-1.68 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.92 (1H, s), 3.16-3.27 (1H, m), 3.44-3.58 (5H, m), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.22 (1H, d), 4.57 (1H, s), 4.68 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.62 (2H, d), 8.14 (1H, s), 8.26 (2H, d), 9.50 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0132 //M 實例 37i : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d), 1.54-1.59 (2H, m), 1.63-1.68 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 3.14-3.29 (5H, m), 3.46-3.60 (5H, m), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.57 (1H, s), 4.68 (1H, t), 4.81 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.96 (1H, s), 8.27 (2H, d), 9.81 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00306 μΜ 實例 37j : 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.24 (3H, d)，1.54-1.60 (2H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 1.89-1.99 (2H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.41-3.56 (5H, m), 3.64 (1H, d), 3.82 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.22 (1H, d), 4.58 (1H, s), 4.69 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.62 (2H, d), 8.05 (1H, s), 8.28 (2H, d), 9.69 (1H, s). 132625-2 -790 - 200904813
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0309 /_M
實例 37k : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO_d6) 5 1·14 (3H, t)，1·24 (3H， d), 1.53-1.60 (2H, m), 1.62-1.67 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 3.14-3.28 (3H, m), 3.46-3.56 (5H, m), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.58 (1H, s), 4.68 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.88 (1H, s), 8.27 (2H, d), 9.62 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0114 /zM 實例 371 : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.91 (3H, t), 1.24 (3H， d), 1.53-1.60 (4H, m), 1.62-1.67 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 3.16-3.27 (3H, m), 3.42-3.53 (5H, m), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.57 (1H, s), 4.68 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.89 (1H, s), 8.26 (2H, d), 9.63 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.032 _ 實例 37m: iHNMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1.24 (3H, d)，1.55-1.58 (2H, m), 1.67-1.75 (4H, m), 3.17-3.20 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.45-3.58 (5H, m), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.18-4.25 (1H, m), 4.52-4.63 (2H, m), 6.80 (1H, s), 7.57-7.60 (2H, m), 7.91 (1H, s), 8.24-8.27 (2H, m), 9.71 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0506 //M 實例 37n : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 0·91 (3H，t), 1.24 (3H， d), 1.53-1.62 (4H, m), 1.66-1.69 (2H, m), 3.22 (1H, td), 3.27 (3H, s), 3.43-3.52 (3H, m), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.18-4.25 (1H, m), 4.56-4.62 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.91 (1H, s), 8.24-8.28 (2H, m), 9.65 (1H, s). 132625-2 -791 200904813 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0393 "Μ
實例 37〇 : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.24 (3H，d), 1.56-1.59 (2H, m), 1.67-1.70 (2H, m), 3.22 (1H, td), 3.27 (3H, s), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.81 (3H, s), 3.98 (1H, dd), 4.19-4.25 (1H, m), 4.57-4.63 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.62-7.65 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.25-8.29 (2H, m), 9.67-9.76 (2H, m). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.033 /zM
實例 37p : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.22 (3H, d)，1·78-1·81 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.95 (3H, d), 3.16-3.23 (1H, m), 3.44-3.51 (1H, m), 3.62 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, m), 4.14-4.18 (1H, m), 4.44-4.50 (1H, m), 6.82 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.80 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.96 (2H, d), 9.70 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00534 /zM 實例 37q : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.58-0.62 (2H，m), 0.74-0.79 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.78-1.81 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.87-2.97 (1H, m), 3.17-3.23 (1H, m), 3.44-3.51 (1H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, m), 4.15-4.18 (1H, m), 4.44-4.51 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.95 (2H, d), 8.15 (1H, s), 9.47 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00294 μΜ 實例 37r : 1 H NMR (400-132 MHz, DMSO-d6) d 1·22 (3H, d)，1.78-1.81 (2H, m), 1.94-1.98 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.16-3.23 (1H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.57 (4H, s), 3.61-3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, m), 4.15-4.18 (1H, m), 4.43-4.52 (1H, m), 4.82 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.54 (2H, d), 132625-2 -792 - 200904813
7.84 (2H, s), 7.95 (2H, d), 9.78 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00162 //M
實例 37s: 1HNMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 l_19(3H，d)，1.59-1.65 (2H, m), 1.89-1.91 (2H, m), 2.94 (3H, d), 3.16 (1H, dt), 3.47 (1H, dt), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.44 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.44 (4H, t), 7.80-7.90 (5H, m), 9.70 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00756 //M
實例 37t: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.57-0.62 (2H, m), 0.74-0.79 (2H, m), 1.19 (3H, d), 1.61-1.63 (2H, m), 1.89-1.91 (2H, m), 2.90-2.94 (1H, m), 3.17 (1H, dt), 3.47 (1H, dt), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.45 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.42 (2H, t), 7.52 (2H, d), 7.83-7.89 (4H, m), 8.13 (1H, s), 9.47 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00889 /zM 實例 37u ·· 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.19 (4H, d), 1.59-1.63 (3H, m), 1.89-1.91 (2H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 3.43-3.50 (1H, m), 3.56 (4H, m), 3.60-3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.44 (1H, s), 4.81 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.42 (2H, t), 7.53 (2H, d), 7.83-7.86 (1H, m), 7.88 (2H, d), 9.78 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000395 實例 37v: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ¢5 0.58-0.62 (2H, m)， 0.74-0.79 (2H, m), 1.17-1.19 (3H, d), 1.62-1.39 (2H, m), 1.88-1.93 (2H, m), 2.92 (1H, bs), 3.12-3.19 (1H, td), 3.43-3.50 (1H, td), 3.60-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.10-4.13 (1H, d), 4.41 (1H, bs), 6.67 (1H, s), 7.49-7.52 (2H, d), 7.58-7.62 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.79-7.81 132625-2 -793 200904813
(2H, d), 7.89-7.91 (2H, d), 8.10 (1H, bs), 9.47 (1H, bs). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00549 /zM 實例 37w: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1_15-1_20 (3H, d)， 1.60- 1.70 (2H, m), 1.90-1.95 (2H, bs), 3.12-31.7 (1H, m), 3.25-3.30 (1H, m 被溶劑吸收峰遮蔽），3.45-3.50 (1H, m)，3.6 (1H, d), 3.7 (1H，d), 3.8 (3H, s), 4.0 (1H, m), 4.1 (1H, d), 4.40-4.45 (1H, bs), 6.7 (1H, s), 7.49-7.53 (3H, m), 7,68-7.73 (2H, m), 7.7 (1H, t), 7.8 (2H, d), 7.9 (2H, d), 8.0 (1H, bs), 9.7 (1H, bs).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00137 //M 實例 37x: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.17-U9 (3H, d)， 1.61- 1.67 (2H, m), 1.68-1.75 (2H, m), 1.88-193 (2H, m), 3.11-3.17 (1H, td), 3.43- 3.55 (5H, m), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.40 (1H, bs), 4.53-4.54 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.45.7.47 (2H, d), 7.58-7.62 (2H, t), 7.70-7.75 (1H, tt), 7.79-7.81 (2H, dd), 7.86 (1H, bs), 7.89-7.92 (2H, d), 9.64 (1H, bs). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00944 實例 37y: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.17-1.19 (3H, d), 1.61- 1.68 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 2.85-2.88 (2H, t), 3.11-3.19 (1H, td), 3.43- 3.49 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.75 (3H, m), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.41 (1H, bs), 6.67 (1H, s), 7.42-7.45 (2H, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7,81 (2H, dd), 7.90-7.93 (2H, d), 8.08-8.11 (1H, t), 9.91 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00553 //M 實例 37z: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.12-1.19 (6H，m), 132625-2 - 794 - 200904813 1.61- 1.69 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 3.11-3.19 (1H, td), 3.43-3.52 (3H, m), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.40 (1H, bs), 6.66 (1H, s), 7.44-7.46 (2H, d), 7.58-7.62 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.81 (2H, d), 7.84 (1H, bs), 7.90-7.92 (2H, d), 9.58 (1H, bs).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00481 //M 實例 37aa: NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.19 (3H，d)， 1.61- 1.69 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 3.11-3.19 (1H, td), 3.43-3.49 (1H, td), 3.51-3.63 (5H, m), 3.72-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.09-4.12 (1H, d), 4.40 (1H, bs), 4.82 (1H, bs), 6.66 (1H, s), 7.51-7.53 (2H, d), 7.58-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.81 (2H, d), 7.89-7.91 (3H, m), 9.83 (1H, bs).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00567 //M 實例 37ab : iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1.17-1.19 (3H, d)， 1.61- 1.68 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 2.94-2.95 (3H, d), 3.11-3.17 (1H, td), 3.44-3.49 (1H, td), 3.58-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.08-4.12 (1H, d), 4.41 (1H, bs), 6.67 (1H, s), 7.43-7.45 (2H, d), 7.58-7.62 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.79-7.81 (3H, m), 7.90-7.92 (2H, d), 9.70 (1H, bs).
mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.003 /zM 實例 37ac:NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.17-1.19 (3H, d)， 1.62- 1.69 (2H, m)5 1.90-1.93 (2H, m), 3.12-3.18 (1H, td), 3.43-3.50 (1H, td), 3.59-3.63 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.09-4.13 (1H, d), 4.41 (in, bs), 4.71-4.72 (2H, d), 6.67 (1H, s), 7.00 (2H, bs), 132625-2 -795 - 200904813
7.56-7.62 (4H，m)，7.70-7.74 (1H, tt)，7.79-7.81 (2H, dd)，7.91-7.93 (2H，d)， 8.17 (1H, bs), 9.98 (1H, bs), 11.98 (1H, bs). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0298 //M 實例 37ad : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ¢5 1.19 (3H, d)，1.70 (2H, q), 1.98 (2H, q), 3.10-3.20 (1H, td), 3.40-3.50 (1H, td), 3.50-3.58 (4H, m), 3.58 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.50 (1H, br, s), 4.80 (1H, br, s), 6.70 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.74-7.77 (4H, m), 7.82 (1H, s), 8.87 (2H, dd), 9.75 (1H, s) 實例 37ae : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 δ 0.60 (2H，q), 0.77 (2H, q), 1.20 (3H, d), 1.70 (2H, q), 1.98 (2H, q), 2.85-2.95 (1H, m), 3.19 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.48 (1H, br, s), 6.71 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.78 (2H, dd), 8.15 (1H, br, s), 8.87 (2H, dd), 9.46 (1H, br, s) 實例 37af: iHNMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.19 (3H，d)，1.70 (2H, q), 1.98 (2H, q), 2.94 (3H, d), 3.17 (1H, td), 3.46 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.10-4.20 (1H, d), 4.50 (1H, br, s), 6.71 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.74-7.76 (2H, d), 7.77-7.79 (2H, dd), 7.82 (1H, m), 8.87 (2H, dd), 9.70 (1H, br, s). 實例 37ag: 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.17 (3H，d), 1.45 (6H, s), 1.65 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.58 (3H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.41 (1H, m), 6.67 (1H, s), 7.39 (1H, m), 7.50 (2H, m), 7.60 (2H, m), 7.75 (3H, m), 7.88 (2H, m) 關於實例37a-37ag所需要之苯胺之製備已描述於前文。 實例38 : 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-[l-[(5-甲基 132625-2 -796 · 200904813 -1，3,4·嘧二唑-2-基)續醯基】環广基】嘧啶_2基】苯基】脲
於室溫下，將環丙基胺（84毫克，148毫莫耳）添加至腑 (2毫升）中之N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]·叫俗甲基 噻二唑-2-基）磺醯基]環丙基]嘧啶·2_基]苯基]胺基曱酸苯酯 (175毫克，0.30毫莫耳）與三乙胺（〇2〇5毫升，148毫莫耳）内， 亚將反應物攪拌2小時。使混合物藉預備之HpLC純化，使 用水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而 得所要之物質’為乳黃色固體（112毫克）。 NMR 光譜：1 H NMR (4〇0_132 馳，DMS〇_d6)占 〇 別 45 (2h，叫， 0.61-0.68 (2H, m)5 1.21 (3H, d), 1.78-1.88 (2H, m), 1.97-2.05 (2H, m), 2.83 (3H, s), 3.12-3.23 (1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.20 (1H, s), 4.52 (1H, s), 6.46 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.74 (2H, d), 8.57 (1H, s) LCMS 光譜.m/z (ESI+) (M+H)+ = 556 ; HPLC tR = 2.25 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00131 岸 下列化合物係以類似方式，製自N_[4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉 -4-基]各[1-[(5-曱基-1，3,4-喳二唑_2_基）磺醯基]環丙基]嘧啶冬 基]苯基]胺基甲酸苯@旨與適當胺。 132625-2 •797- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 38a cx 。-〇 irS 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-曱 基嗎福啉-4-基]-6-[l-[(5-甲基-1，3,4-嘍二唑-2-基） 續醢基]環丙基]嘴咬 -2-基]苯基]脲 530 209 實例 38a : WNMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 6 1.21 (3H，d)，1.82-1.85 (2H, m), 1.98-2.04 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.82 (3H, s), 3.13-3.25 (1H, m), 3.40-3.47 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.21 (1H, s), 6.08 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.74 (2H, d), 8.78 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000918 N-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-[l-[(5-曱基-1，3,4-嘧二唑 _2- 基）磺醯基]環丙基]嘧啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯之製備係 描述於下文。 N-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉斗基】-6-[l-[(S-甲基-l，3,4-，塞二唑-2-基） 績酿基]環丙基]，咬_2_基】苯基】胺基甲酸苯酯
於5C及氮大氣下，將氣曱酸苯酯（〇398毫升，317毫莫耳） k k添加至二氧陸圜（30毫升）中之4_[4七3S)_3_曱基嗎福啉-4_ 基]-6-[l-[(5-甲基-1，3,4-嘧二唑冬基）磺醯基]環丙基]嘧啶_2基] 苯胺（1_25克，2.65毫莫耳）與碳酸氫鈉（〇 333克，3·97毫莫耳） 内。將所形成之混合物在室溫下授拌18小時，‘然後以醋酸 132625-2 -798- 200904813 乙酯（125毫升）稀釋混合物，並相繼以水（2 x loo毫升）洗滌。 使有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及蒸發。將粗製物質以 乙醚與異己烷研製，獲得固體，將其藉過濾收集，及在真 空下乾燥，而得所要之物質，為乳黃色固體（1.24克）。 NMR光譜：NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.22 (3H，d)， 1.82-1.88 (2H, m), 2.00-2.05 (2H, m), 2.82 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.42-3.50 (1H, m), 3.60 (1H, d), 3.76 (1H, d), 4.00 (1H, d), 4.23 (1H, s), 4.53 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.22-7.34 (3H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55 (2H, d), 7.84 (2H, d), 10.46 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 593 ; HPLC tR = 2.81 分鐘。 4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-[l-[(5-曱基-1，3,4-嘍二唑-2-基）磺 醢基】環丙基]嘧啶-2-基]苯胺
將氯化雙（三苯膦）鈀（11)(0.164克，0.23毫莫耳）添加至DMF (1〇毫升）、DME (2毫升）、水（2毫升）及乙醇（2毫升）之溶劑 混合物中之2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-[l-[(5-曱基 -l，3,4-pf二唑_2·基）續醯基]環丙基]嘴咬（145克，3 49毫莫 耳）、4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯胺（1146克，5 23 宅莫耳）及碳酸鈉水溶液（3毫升，6.00毫莫耳）内。以氮置換 大氣，並將反應物在9〇t下攪拌18小時。以醋酸乙酯（2〇〇 毫升）稀釋反應混合物’並以飽和鹽水（2 χ ι00毫升）洗滌。 使有機層脫水乾燥（Naz SO# )，過濾，及蒸發，而得粗產物。 132625-2 •799- 200904813 使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異己烧中 之10至80%醋酸乙酯，而得所要之物質，為米黃色固體（I·% 克）。 NMR 光譜：lHNMR(400·132MHz,DMSO-(l6)δl.l9(3H,d)，l78- 1.83 (2H, m), 1.98-2.01 (2H, m), 2.83 (3H, s), 3.10-3.21 (1H, m), 3.38-3.51 (1H, m), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.16 (1H, s), 4.48 (1H, s), 5.59 (2H, s), 6.51 (2H, d), 6.66 (1H, s), 7.57 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 473 ; HPLC tR = 2.14 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-曱基嗎福 p林-4-基】-6-[l-[(5-甲基-1，3,4-«»塞二吐-2_ 基)確酿基】環丙基】响咬
於室溫下，將氫氧化鈉水溶液（20毫升，532.5毫莫耳）添 加至2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福淋_4_基]-6-[(5-甲基-1，3,4-ρ塞二唑 _2_基）續醯基曱基]鳴啶（1.8克，4.62毫莫耳）、ι，2-二漠乙烧 (1_99宅升’ 23.08毫莫耳）及溴化四乙敍（〇 〇97克，〇 46毫莫耳） 在DCM (40毫升）中之經授拌混合物内。將所形成之混合物 在室溫下攪拌24小時，然後以DCM (50毫升）稀釋混合物。 使有機層脫水乾燥（NadO4) ’過濾，及蒸發，而得粗產物， 使其在石夕膠上層析’溶離梯度液為異己院中之至醋 酸乙酯，而得所要之物質，為黃色膠質（1.48克）。 NMR 光譜·1HNMR(400.132 MHz，DMSO-d6)占l.l8(3H,d)，1.79- 1.84 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.17-3.23 (1H, m), 3.37-3.46 132625-2 - 800 - 200904813 (1H, m), 3.55 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.92 (1H, dd), 4.06 (1H, s), 4.33 (1H, s), 6.87 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 416 ; HPLC tR = 1·98 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基】-6-[(5-甲基-l，3,4-p塞二唑_2-基） 績釀基甲基】，咬
於室溫及氮大氣下，將3-氯基過氧苯甲酸（4.77克，27.66 毫莫耳）分次添加至DCM (40毫升）中之2-氯基-4-[(3S)-3-甲基 嗎福啉_4_基]-6-[(5-甲基-1，3,4<塞二唑_2_基）硫基曱基]»密啶（3.3 克’ 9.22毫莫耳）内。將所形成之溶液在室溫下攪拌2小時， 然後以醋酸乙酯（250毫升）稀釋，並相繼以1〇%偏亞硫酸氫 鈉水溶液（100毫升）與2M碳酸鈉（1〇〇毫升）洗滌。使有機層脫 水乾燥（NasSO4)，過濾，及蒸發，而得粗產物，使其藉急驟 式石夕膠層析純化’溶離梯度液為異己像中之1〇至1〇〇%醋酸 乙酯’而得所要之物質，為白色固體（2.22克）。 NMR 光譜：4 NMR (4〇〇.i32 MHz, DMSO-d6) 5 1.19 (4H，d)，2.87 (4H, s), 3.15-3.26 (1H, m), 3.44 (1H, td), 3.59 (1H, d), 3.73 (1H, d), 3.94 (2H, m), 4.22 (1H, s), 5.03 (2H, s), 6.92 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 390 ; HPLC tR = 1.83 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基】_6·【(5_曱基no塞二唑·2基） 硫基甲基]嘧啶 132625-2 •801 · 200904813 〇.
於室溫及氮大氣下，將DIPEA (2·94毫升，16 97毫莫耳）添 加至乙腈（40毫升）中之5-曱基-1，3,4-嘧二唑_2_硫醇（1 645克， 12.44毫莫耳）内。將所形成之溶液在室溫下授拌2〇分鐘，然 後添加2-氣基-4-(破基曱基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳冰基]σ密咬（4 克’ 11.31毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下檀拌i小時， Γ 接著以醋酸乙酯（300毫升）稀釋混合物，並以水（15〇毫升）洗 滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得粗產 物’使其藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為醋酸乙酯 中之0至2〇/〇甲醇，而得所要之物質，為白色固體（33〇克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 6_90 (1H，s), 117 (3H, d), 2.68 (3H, s), 3.12-3.22 (1H, m), 3.42 (1H, td), 3.57 (iH, dd), 3.71 (1H, d), 3.86-4.04 (2H, m), 4.27 (1H, s), 4.42 (2H, s) 2-氯基-4-(破基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]喷咬之製備 ‘I 係描述於前文。 實例39: 3-環丙基-印廿丨卿士甲基嗎福啉斗基卜6丨1•⑹雀唑 -2-基磺醯基）環丙基]嘧啶_2_基】苯基]脲
將氯化雙（三苯膦）纪（ΙΙΗΠ.6毫克，0.03亳莫耳）添加至DMF (2毫升）、DME (16毫升）、水（2毫升）及乙醇毫升）之溶劑 132625-2 -802- 200904813 混合物中之2-氯基_4-[(3S)-3-甲基嗎福#冰基]-6-[H1，3_p塞唑-2_ 基磺醯基）環丙基]嗜啶（15〇毫克，〇37毫莫耳）、丨_環丙基 -3-(4-(4,4,5,5-四甲基·1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯基）脲（π〇毫克， 0.56毫莫耳）及碳酸鈉水溶液（5毫升，1〇 〇〇毫莫耳）内。以氮 置換大氣，並將混合物在9(rc下攪拌18小時。使混合物冷 卻，並以醋酸乙酯（200毫升）稀釋，且以水（2 χ 1〇〇毫升）洗 滌。使有機層脫水乾烯（Nas SO#)，過濾，及蒸發，而得粗產 物，使其藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為醋酸乙酯 中之0至4%甲醇。使粗製物質藉預備之HPLC進一步純化， 使用水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑， 而得所要之物質（30毫克）。 NMR 光譜：^ NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) δ 0,37-0.45 (2H, m), 0.60-0.67 (2H, m), 1.19 (3H, d), 1.76-1.32 (2H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 3.45 (1H, d), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d).3.96 (1H, d), 4.18 (1H, s), 4.44 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.24 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.54 (1H, s) 下列化合物係以類似方式，製自2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福 °林-4-基]-6-[l-(l,3-p塞哇-2-基橫驢基）環丙基]"密α定與適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 39a 卜〔X Η Η 3-甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲 基嗎福淋-4-基]-6-[l-(l，3_ p塞ϋ坐-2-基續酿基）環丙 基]嘧啶-2-基]苯基]脲 Γ 515 2.05 132625-2 - 803 · 200904813 實例 39a : 4 NMR (400,132 MHz, DMSO-d6) 6 1_19 (3H，d)，1.76-1.81 (2H, m), 1.96-2.01 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.11-3.22 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.17 (1H, s), 4.44 (1H, s), 6.07 (1H, q), 6.73 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.82 (2H, d), 8.24 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.75 (1H, s) 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]各叫以嘧唑_2_基磺醯基） 環丙基]嘧啶之製備係描述於下文。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】-6-[l-(l，3-嘍唑-2-基磺醯基)環 丙基]，咬
於室溫下’將氫氧化鈉水溶液（0.235毫升，6.27毫莫耳） 添加至2-氣基-4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]-6-(1,3-嘧唑-2-基確醯 基曱基 > 密啶(2.35克’ 6_27毫莫耳）、1，2-二溴乙烷(2·7〇毫升， 31.34毫莫耳）及溴化四乙銨132克，〇 63毫莫耳）在曱苯中 之經攪拌混合物内。將所形成之混合物在7〇它下攪拌2小 時，然後以醋酸乙酯（150毫升）稀釋，並以水（100毫升）洗滌。 使有機層脫水乾燥（Naz SO# )，過濾、，及蒸發，而得袓產物。 使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烧中 之10至60%醋酸乙酯，而得所要之物質，為黃色固體（2必 克）。 NMR 光譜：4>^(400.132]^取〇]\18〇-(16)(5 1.18(犯，（1)169-
1.75 (2Η, m), 1.91-1.96 (2H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 3.40 (1H, d), 3 55 (1H 132625-2 •804- 200904813 d), 3.70 (1H, d), 3.92 (1H, d), 4.00 (1H, s)5 4.27 (1H, s), 6.84 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.33 (1H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 401 ; HPLC tR = 2.04 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】-6-(1，3-p塞唑-2-基磺醯基甲基）
f 於室溫及氮大氣下，將3-氣基過氧苯甲酸（6·〇4克，35.00 毫莫耳）分次添加至DCM (10毫升）中之2-氣基-4-[(3S)-3-甲基 嗎福p林-4-基]-5-(l，3-p塞α坐-2-基硫基曱基）哺σ定（4克，11.67毫莫 耳）内。將所形成之溶液在室溫下攪拌3小時。以醋酸乙酯 (250毫升）稀釋反應混合物’並以1〇%偏亞硫酸氫納水溶液 (100毫升）與飽和;ε炭酸鋼水溶液（1〇〇毫升）洗務。使有機層脫 水乾燥（Naz SO4) ’過濾’及蒸發’而得粗產物。使粗產物藉 急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之10至1〇〇% I 醋酸乙酯’而得所要之物質，為白色固體（2.85克）。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 8.33 (1H，d), 1.18 (4H, d), 3.14-3.25 (1H, m), 3.43 (1H, dd), 3.58 (1H, d)5 3.72 (1H, d), 3.88-4.01 (2H, m), 4.20 (1H, s), 4.87 (2H, s), 6.82 (1H, s), 8.24 (1H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 375 ; HPLC tR = 1_86 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基】-6-(1,3-遠嗤-2-基硫基甲基)峨咬
132625-2 -805 - 200904813 於室溫及氮大氣下，將DIPEA (2.94毫升，16.97毫莫耳）添 加至乙猜（40毫升）中之2-酼基嘧唑（1.458克，12_44毫莫耳） 内。將所形成之溶液在室溫下攪拌2〇分鐘。添加2_氯基冰(破 基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]嘧啶克，η·3ΐ毫莫耳）， 亚將混合物攪拌1小時。以醋酸乙酯（300毫升）稀釋反應混 合物’且以水（100毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)， 過慮’及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析 純化’溶離梯度液為異己烷中之10至80%醋酸乙酯，而得 所要之物質’為無色膠質（3.77克）。 NMR 光譜：iH nmr (4〇〇 132 MHz，DMS〇 d6) 6 i 15 (5H，办 3 15 (1H, td), 3.41 (2H, td), 3.56 (1H, dd), 3.70 (1H, d), 3.91 (2H, m), 4.25 (1H, s), 4.36 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.76 (1H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 343 ; HPLC tR = 2.07 分鐘。 2-氣基-4-(埃基甲基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶之製備 係描述於前文。 實例40 : 1_[4-[4-[1-(1Η-咪唑_2·基磺醯基）環丙基】_6_[(3S)_3-甲基 嗎福啉-4·基]吻啶-2-基I苯基】-3-甲脲
於室溫及氮大氣下，將曱苯醚（0J59毫升，1_46毫莫耳） 添加至TFA (8毫升）中之1-[4-[4-[1-[1-[(4-甲氧苯基）甲基米唑_2_ 基]項醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]哺啶_2_基]苯 基]3甲腺（180宅克’ 0.29宅莫耳）内。將所形成之溶液在 132625-2 -806- 200904813 C下攪拌90分鐘，然後在減壓下移除溶劑，並使殘留物於 sex管柱上層析，以甲醇中之7M氨溶離。使此物質藉急驟 式石夕膠層析進-步純化，溶離梯度液為異己烧中之心 醋酸乙S旨，而得所要之物質，為乳黃色固體(122毫克卜 臟光譜：臟 __132 MHz，DMS〇d6) 5 119 (3H d) 1.68-1.74 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.66 (3H, s), 3.09-3.19 (1H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.13 (1H, s),
4.40 (1H, s), 6.05 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.35 (2H, s), 7.43 (2H, d), 8.00 (2H, d), 8.71 (1H, s)
LCMS 光譜.m/z (ESI+) (M+H)+ = 493, HPLC tR = 1.33 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00436 //M 下列化合物係以類似方式，製自3_環丙基小 甲氧苯基）甲基]»米唑_2_基]績醯基環丙基]_6_[(3S>3-甲基嗎福 淋-4-基]°密°定-2-基]苯基p尿。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滞留 時間 (分鐘） 40a 〔λ 人力 Η Η 3-環丙基-1-[4-[4-[1-(1Η-咪唑-2-基磺醯 基）環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]脲 524 1.56 實例 40a : 4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 0.38-0.44 (2H，m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.19 (3H, d), 1.67-1.75 (2H, m), 1.89-1.99 (2H, m), 2.51-2.57 (1H, m), 3.11-3.22 (1H, m), 3.39-3.52 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.11 (1H, d), 4.39 (1H, s), 6.41 (1H, s)5 6.65 (1H, s), 132625-2 -807- 200904813 7·36 (2H，s)，7.44 (2H，d)，8.00 (2H，d)，8.50 (1H，s) 13.5 (1H, s) mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00649 1-[4_[4-[1-[ι·[(4_曱氧苯基）曱基神„坐_2_基]績醯基環丙基]_6· [(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]嘧啶_2_基]苯基]_3_甲基脲之製備係 描述於下文。 1-ί4-μ-ί1-[1-[(4-甲氧苯基）甲基】咪唑·2·基】磺醯基環丙基】_6_ [(3S)-3-甲基嗎福淋基】喊咬-2-基】苯基]-3-甲朋^
(3 Φ升）中之N-[4-[4-[l-[l-[(4-甲氧苯基）甲基]咪唑_2_基]磺醯基 環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]哺啶-2-基]苯基]胺基甲酸 苯酯（240毫克’ 〇_35毫莫耳）與曱胺（〇·7〇5毫升，丨.41毫莫耳） 内。將所形成之溶液在40°C下攪拌30分鐘，然後在室溫下 過夜。使混合物在真空中濃縮，並於矽膠上層析，溶離梯 度液為100%醋酸乙醋’而得所要之物質，為乳黃色固體（19〇 毫克）。 1.72 (2H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.67 (3H, d), 3.07-3.20 (1H, m), 3.36-3.51 (1H, m), 3.57 (1H, d), 3.68-3.79 (4H, m), 3.94 (1H, d), 4.06 (1H, s), 4.35 (1H, s), 5.21 (2H, s), 6.05 (1H, t), 6.55 (1H, s), 6.77 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.23 (1H, s), 7.41-7.48 (3H, m), 8.02 (2H, d), 8.72 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 618 ; HPLC tR = 2_17 分鐘 132625-2 - 808 - 200904813 3-環丙基-l-[4-[4-[l-[l-[(4-甲氧苯基）甲基]味嗤_2_基]石黃酸基 環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘴啶-2-基]苯基]膽係以類 似方式，製自N-[4-[4-[l-[l-[(4-甲氧苯基）甲基]味唑_2_基]磺醯基 環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]哺啶-2-基]苯基]胺基曱酸 本S旨與適當胺。 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） Η Η 3-環丙基-1-[4-[4-[1-[1-[(4- 曱氧苯基）曱基]咪唑_2-基]石黃醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基] 嘧啶-2-基]笨基]脲 644 2.32 !H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.38-0.45 (2Η, m), 0.60-0.69 (2Η, m), 1.14 (3H, d), 1.66-1.74 (2H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.53-2.62 (1H, m), 3.09-3.18 (1H, m), 3.39-3.48 (1H, m), 3.57 (1H, d), 3.66-3.78 (4H, m), 3.95 (1H, d), 4.11 (1H, s), 4.35 (1H, s), 5.21 (2H, s), 6.43 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.77 (2H, d), 7.06 (2H, d), 7.23 (1H, s), 7.42-7.49 (3H, m), 8.02 (2H, d), 1 8.52 (1H, s) N-[4-[4-[l-[l-[(4-曱氧苯基）曱基]咪唑_2-基]磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]。密啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯 之製備 N-[4-[4-[l-[l-[(4-甲氧苯基）甲基]啼嗤-2-基】項酿基環丙基]-6-[(3S)-3·曱基嗎福淋-4-基】嘧啶-2-基】苯基】胺基曱酸苯酯 132625-2 • 809 · 200904813
x〇X) 於5°c及氮氣下，將氯甲酸苯酯（0.202毫升，L61毫莫耳） 添加至二氧陸圜（10毫升）中之‘…[丨…七‘甲氧苯基）甲基㈣ 吐-2-基]續醯基環丙基]_6_[(38)_3_甲基嗎福啉斗基㈣啶_2_基] 苯胺（600毫克’ 1.07毫莫耳）與碳酸氳鈉（135毫克，161毫莫 耳）内。將所形成之混合物在室溫下攪拌90分鐘。以醋酸乙 酉曰（150宅升）稀釋反應混合物，並以水（2 X 1〇〇毫升）洗務。 使有機層脫水乾餘（Na2 S04) ’過濾、’及蒸發，而得粗產物。 將粗製膠質以乙醚與異己烧之混合物研製，而得所要之物 質’為米黃色固體’將其藉過濾收集，及在真空下乾燥（57〇 毫克）。 NMR光譜：1HNMR(400·132MHz，DMSO-d6)άl.l3(3H,d),1.67-1.74 (2H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 3.03-3.21 (1H, m), 3.36-3.47 (1H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 3.64-3.76 (4H, m), 3.95 (1H, d), 4.10 (1H, s), 4.37 (1H, s), 5.23 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.77 (2H, d), 7.06 (2H, d), 7.23-7.33 (4H, m), 7.42-7.50 (3H, m), 7.59 (2H, d), 8.11 (2H, d), 10.41 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 682 ; HPLC tR = 2.88 分鐘 4-[4-丨l-[l-[(4-曱氧苯基）甲基]味嗤-2-基]績醯基環丙基】-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】嘧啶-2-基]苯胺
132625-2 -810- 200904813 於室溫下，將氯化雙（三苯膦）把（II) (42.5毫克，0_06毫莫耳） 添加至DMF (2毫升）、DME (4毫升）、水（0.5毫升）及乙醇（〇 5 毫升）之溶劑混合物中之2_氯基氧苯基）甲基]味 唾-2-基]績臨基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉·4_基]β密啶（61〇毫 克’ 1.21毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園_2·基）苯 月女（530宅克’ 2_42宅莫耳）及碳酸納水溶液（2毫升，4·〇〇毫莫 耳）内。以氮置換大氣，並將混合物在9(TC下攪拌5小時。 以醋酸乙酯（100毫升）稀釋反應混合物，並以水（2 X 1〇〇毫升） 洗滌。使有機層脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及蒸發，而得粗 產物。使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化’溶離梯度液為異 己烧中之10至100%醋酸乙I旨，而得所要之物質，為白色固 體（600毫克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (3H，d) 1.65-1.69 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 3.04-3.15 (1H, m), 3.41 (1H, td), 3.56 (1H, d), 3.67-3.75 (4H, m), 3.93 (1H, d), 4.06 (1H, s), 4.31 (1H, S)s 5.16 (2H, s), 5.54 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.57 (2H, d), 6.79 (2H, d), 7 〇6 (2H, d), 7.22 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.87 (2H, d) 2-氣基-4-[l-[l-[(4-甲氧苯基）甲基]喃唑_2_基]磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基】，咬
於室溫及氮大氣下，將氫氧化鈉水溶液（10毫升，186·4毫 莫耳）添加至DCM (20毫升）中之2_氣基_4_叽七4_曱氧苯基）甲 132625-2 ‘811 · 200904813 基Η唑-2-基]磺醯基甲基]各[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶（ι] 克，2·30毫莫耳）、溴化四乙銨（〇 〇97克，〇恥毫莫耳）及n 二溴乙烷（2.38毫升，27.62毫莫耳）内。將反應物在室溫下攪 拌4小時。以DCM (50毫升）稀釋反應混合物，分離液相，且 使有機層脫水乾燥（NadO4)，過濾，及蒸發。使殘留物藉急 驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之1〇至75%醋 酸乙酯’而得所要之物質，為白色固體（0 77克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.10 (4H，d), 1.64 (3H, m), 1.85-1.89 (2H, m), 3.03-3.15 (1H, m), 3.33-3.42 (1H, m), 3.5〇 (1H, d), 3.68 (1H, d), 3.74 (3H, s), 3.87-3.93 (2H, m), 4.06 (1H, s), 5.33 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.87 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.22 (1H, s), 7.59 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 504 ; HPLC tR = 2.35 分鐘 2-氣基-4-[[l-[(4-甲氧苯基）曱基]味唑_2_基]績醯基甲基】_6_ [(31)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶
於室溫及氮大氣下’將氯化物（0.470毫升，3.46毫莫耳） 添加至DMF (30毫升）中之2-氯基-4-(1Η-咪唑-2-基磺醯基曱 基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]。密啶（U8克，3.30毫莫耳）與碳 酸鉀（0.501克，3.63毫莫耳）内。將所形成之混合物在75。(：下 攪拌1小時’然後使其冷卻，並以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋。 將混合物以水（2 X 50毫升）洗滌，使有機層脫水乾燥（Na2s〇4) ’過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層 132625-2 •812· 200904813 析純化’溶離梯度液為異己烷中之10至70%醋酸乙酯，而 得所要之物質，為無色膠質（1.27克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1_13 (3H，d)， 3.10-3.19 (1H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.54 (1H, d), 3.70 (1H, d), 3.74 (3H, s), 3.87-3.96 (2H, m), 4.14 (1H, s), 4.68 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.55 (1H, s), 6.88 (2H, d), 7.15-7.28 (3H, m), 7.57 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 478 ; HPLC tR = 2.26 分鐘 2-氣基-4-(lH-咪唑-2-基磺醯基曱基)-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 嘴咬
於室溫及氮大氣下，將3-氣基過氧苯甲酸（2.62克，15.19 毫莫耳）添加至DCM (100毫升）中之2-氯基-4-(1Η-咪唑-2-基硫 基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘴啶（2.25克，6.91毫莫耳） 内。將所形成之溶液在室溫下攪拌2小時。以DCM (100毫升） 稀釋反應混合物，並相繼以10%偏亞硫酸氫鈉水溶液（200毫 升）與飽和碳酸氫鈉溶液（200毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥 (Na2 S04) ’過濾，及蒸發’而得粗產物。將粗製固體以乙醚 與異己烷之混合物研製’而得所要之物質，為白色固體， 將其藉過濾收集，及在真空下乾燥（1.8克）。 NMR 光譜：β NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.16 (3H，d), 3.06-3.21 (1H, m), 3.35-3.46 (1H, m)5 3.55 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.83-3.97 (2H, m), 4.16 (1H, s), 4.66 (2H, s), 6.52 (1H, s), 7.35 (2H, s), 13.65 (1H, s). 132625-2 -813· 200904813
LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 358 ; HPLC tR = 0·87 分鐘 2-氣基-4-(lH-味唑-2-基硫基曱基)_6_[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基】嘴咬 於室溫及氮大氣下，將DIPEA (2.94毫升，16.97毫莫耳）添 加至乙腈（50毫升）中之1H-咪唑-2-硫醇（1.246克，12.44毫莫 耳）内。將所形成之溶液在室溫下攪拌20分鐘。添加2_氯基 -4-(硪基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]。密。定（4克，11_31毫莫 耳），並將混合物攪拌1小時。以醋酸乙酯（3〇〇毫升）稀釋反 應混合物，且以水（150毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾’及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式 石夕膠層析純化，溶離梯度液為醋酸乙酯中之〇至4〇/〇甲醇， 而得所要之物質，為白色固體（2.8〇克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) d 1.13 (3H，d), 3.11 (1H, dd), 3.34-3.45 (1H, m), 3.54 (1H, dd), 3.69 (1H, d), 3.87-3.95 (2H, m), 4.06 (2H, s), 4.17 (1H, s), 6.52 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.17 (1H, s), 12.35 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 326 ; HPLC tR = 1_41 分鐘 2-氣基-4-(峨基曱基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4·基]嘴啶之製備 係描述於前文。 實例41 : 3-(2-氰基乙基)-l-[4-[4-[(3S)-3·甲基嗎福啉_4_基]-6-(1-曱 績酿基環丙基）嘧啶-2-基]苯基】硫脲 132625-2 -814 - 200904813
將u，-硫代幾基二㈣(50毫克，〇28毫莫耳)在…毫 升）中之溶液添加至4_[4_[(3S>3·甲基嗎福I _4_基]邻曱絡酿 基環丙基）喷咬么基]苯胺（75毫克，019毫莫耳）在dcm(2毫 升）與THF (1毫升）中之懸浮液内。將反應混合物在室溫下 攪拌1小時，然後添加3_胺基丙腈（91毫克，1_30毫莫耳）與三 乙胺（0.026毫升，0.19毫莫耳）。在室溫下持續擾掉過夜。反 應係為不完全，且發現顯著不溶性物質，故添MDmf (1毫 升），並再持續攪拌i小時。反應仍不完全，故將反應混合 物轉移至微波管件，密封，在微波反應器中加熱至丨⑻艽， 及保持ίο分鐘。反應仍不完全，故添加另外之3_胺基丙腈（9i 耄克，1·30耄莫耳），並將反應混合物於室溫下擾拌小 時。络發反應混合物，及使殘留物藉預備之HPLC純化，使 用水（含有I0/。氨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而 得所要之物質，為白色固體（29毫克）。 NMR 光譜：iH NMR (4〇〇132 mhz，DMS〇_d6)占 124 (3Η,幻， 1.55-1.58 (2H, m), 1.67-1.69 (2H, m), 2.87 (2H, t), 3.19-3.26 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.49 (1H, td)5 3.64 (1H, dd), 3.74-3.78 (3H, m), 3.98 (1H, dd), 4.18-4.25 (1H, m), 4.56-4.63 (1H, m), 6.82 (1H, s), 7.57 (2H, d), 8.16 (1H, s), 8.26-8.30 (2H, m), 9.98 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 501 ; HPLC tR = 1·99 分鐘 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0308 //Μ 132625-2 •815· 200904813 酿基環丙基）喊咬_2_ 4-[4-[(3s)·3·甲基嗎福啉斗基]·6_(1甲續 基]苯胺之製備係描述於前文。 -2-基)續醯基】環丙 實例42: 3-環丙基小卜卜口^木甲基-13違唑 基】-6-嗎福淋-4-基鳴咬：基】苯基·
乂 Η人力 Η Η
化，而得所要之物質，為白色固體（8〇毫克）。 /合液於％ i兄溫度下攪拌18小時。使粗產物藉预備之HpLc純 NMR 光譜· ijj NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 0.40-0.44 (2Η, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.75-1.78 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.54-2.58 (1H, m), 3.7〇 (8H, s), 6.40 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.87 (2H, d), 8.52 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 541 ; HPLC tR = 2.15 分鐘。 mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.000705 _ 下列化合物係以類似方式，使用適當胺製成。 132625-2 -816 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 42a 0 卢Αα人广 • Η Η 3-(2-羥乙基）-1-[4-[4-[1-[(4-甲基-1,3-嘍唑-2-基） 石黃酿基]壞丙基]-6-嗎 福P林-4-基♦ σ定-2-基]笨 基]脲 545 1.79 42b 0 / Η Η 3-(1-曱基吡唑-4-基）-1-[4-[4-[1-[(4-曱基-1,3-嘧 唑-2-基）續醯基]環丙 基]-6-嗎福琳-4-基°密°定 -2-基]苯基]脲 581 2.01 42c 〔:〕 • Η Η 3-甲基-l-[4-[4-[l-[(4-甲 基-1，3-噻唑-2-基）磺醯 基]·丙基]-6-嗎福？林-4-基嘧啶-2-基]苯基]脲 515 1.96 42d C〕 f Η Η 1-乙基-3-[4-[4-[l-[(4-曱 基-1，3-嘧唑-2-基）磺醯 基]壤丙基]-6-嗎福琳-4- 基嘧啶-2-基]苯基]脲 529 2.14 42e 〔:〕 入 >0 • Η Η 3-環丁基-l-[4-[4-[l-[(4-甲基-1，3-^。坐-2-基）石黃 酿基]壞丙基]-6-嗎福 琳-4-基嗜唆-2-基]苯基] 脲 555 1.95 42f 0 ^ΛαΝι/Ν • Η Η 3-(2-鼠基乙基）-1-[4-[4-[1-[(4-甲基-1,3-遠峻 _2_ 基）石黃醯基]環丙基]-6-嗎福ρ林-4-基a密π定-2-基] 苯基]脲 554 1.63 42g 0 ψ：^；κΟ,χί • Η Η 3-[4-[4-[1-[(4-甲基-1,3-噹 唑-2-基）績醯基]環丙 基]-6-嗎福ρ林-4-基。密σ定 -2-基]苯基]小丙基脲 543 2.13 132625-2 -817- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 42h 0 ff°AaNiNi. 1 Η H l-[4-[4-[l_[(4-甲基-1，3-口塞 唾-2-基）績酿基]環丙 基]-6-嗎福淋-4-基哺σ定 -2-基]苯基]-3-丙-2-基脲 543 2.13 實例 42a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.75-1.78 (2H，m), 1.94- 1.97 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.15-3.20 (2H, m), 3.44-3.48 (2H, m), 3.70 (8H, s), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.87 (2H, d), 8.78 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00261 實例 42b: NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) ¢5 1·75-1·79 (2H, m)， 1.94- 1.98 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.70 (8H, s), 3.79 (3H, s), 6.83 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.46 (2H, d), 7.77 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.90 (2H, d), 8.36 (1H, s), 8.82 (1H, s). 實例 42c: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.78 (2H, m)，
1.94- 1.97 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.66 (3H, d), 3.70 (8H, s), 6.04 (1H, q), 6.82 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.86 (2H, d), 8.72 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0036 /zM 實例 42d: iHNMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 l_07(3H,t)，1.75-lJ8 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.09-3.16 (2H, m), 3.70 (8H, s), 6.14 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.86 (2H, d), 8.64 (1H, s)_
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.000425 /iM 實例 42e: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.57-1.66 (2H, m)， 132625-2 -818- 200904813
1.75-1.78 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.70 (8H, s)5 4.09-4.19 (1H, m)5 6.43 (1H, d), 6.82 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.86 (2H, d), 8.54 (1H? s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00257 //M 實例 42f: 4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.75-1.78 (2H，m)， 1.94-1.97 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.70 (2H, t), 3.34-3.39 (2H, m), 3.70 (8H, s), 6.52 (1H, t), 6.83 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.88 (2H, d), 8.92 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00264 //M
實例 42g : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0_89 (3H, t), 1.41-1.50 (2H, m), 1.75-1.78 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.04-3.09 (2H, m), 3.70 (8H, s), 6.18 (1H, t), 6.82 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.86 (2H, d), 8.63 (1H, s). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00401 //M 實例 42h : i H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6 ) 5 1 · 11 (6H, d) j 乃_( 78 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.70 (8H, s), 3.73-3.81 (1H, m), 6.03 (1H, d), 6.82 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.86 (2H, d), 8.51 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00412 /zM 甲基塞嗤_2_基）確酿基]環丙基]_6_嗎福琳斗 基嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文· Ν-[4-[4-[1-【(4·甲基-1,3-違唑-2-基)項醯基]環丙基]_6嗎福琳*基 嘧啶-2-基】苯基]胺基甲酸苯酯 132625-2 -819- 200904813
於1〇 C及氮大氣下，將氯甲酸苯酯（〇 664毫升，5 毫莫 耳）添加至二氧陸園（100毫升）中之4_[4_[H(4_甲基噻唑_2_ 基）項醯基]環丙基]_6_嗎福啉_4_基嘧啶_2_基]苯胺（2·2克，4·8ι 宅莫耳）與碳酸氫鈉（〇·6〇6克，7.21毫莫耳）内。將所形成之 混合物在10°C下攪拌2小時。以醋酸乙酯（2〇〇毫升）稀釋反應 混合物，並相繼以水（1〇〇毫升）與飽和鹽水（1〇〇毫升）洗滌。 使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得粗產物為 膠質（2.83克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1.76-1.80 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.70 (8H, s), 6.87 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.55 (2H, d), 7.85 (1H, s), 7.96 (2H, d), 10.45 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 578 ; HPLC tR = 2.88 分鐘。 4-[4-[l-[(4-甲基-1，3-遠唑_2-基)項醯基]環丙基】_6-嗎福啉_4-基嘧 啶-2-基】苯胺
於室溫及氮大氣下，將氯化雙（三苯膦）鈀（11) (0.256克，0.37 毫莫耳）添加至DMF (15毫升）、水（37.5毫升）、乙醇（15毫升） 及DME (15毫升）之溶劑混合物中之2_氯基冰化如-甲基-1,3-p塞 132625-2 - 820- 200904813 唑-2-基）續醯基]環丙基]_6_嗎福啉斗基嘧啶（2 93克，7 w毫莫 耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氛爛伍圜基）苯胺（2 〇82克，9·5〇 毫莫耳）及2M碳酸鈉水溶液（13.16毫升，2631毫莫耳）内。將 所形成之混合物在犹下授拌1M、時。以醋酸乙自旨（励毫 升）稀釋已冷卻之反應混合物，並相繼以水（1〇〇毫升）與飽和 鹽水（100毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及 蒸發，而得粗產物，使其藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯 度液為DCM中之0至75%醋酸乙酯，而得所要之物質，為乳 黃色固體（2.2克）。 NMR 光譜：iHNMR (400.132 MHZ，DMS〇-d6)(5 l_72-l_75(2H,m)， 1.91-1.94 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.62-3.71 (8H, m), 5.57 (2H, s), 6.50 (2H, d)5 6.71 (1H, s), 7.68 (2H, d), 7.84 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 458 ; HPLC tR = 2_21 分鐘。 2_氣基-4-[l-[(4-甲基-1，3-遠唾-2-基)績醯基】環丙基】_6_嗎福啉 基嘧啶
於至溫下’將1,2-· —演乙燒（0.230宅升，2.67毫莫耳）添加 至曱笨（10毫升）中之2-氯基-4-[(4-曱基-1，3-嘧唑-2-基）磺醯基 甲基]-6-嗎福啉-4-基嘧啶（500毫克，1.33毫莫耳）、40%氫氧化 鈉溶液（1.3毫升，13毫莫耳）及四丁基溴化銨（86毫克，〇.27 毫莫耳）内。將所形成之溶液在60°C下攪拌3小時。使已冷 卻之反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於醋酸乙酯（50毫升） 132625-2 -821- 200904813 中，且相繼以水（25毫升）與飽和鹽水（25毫升）洗滌。使有機 層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發，而得所要之物質，為 淡褐色膠質（528毫克）。 NMR 光譜：4丽11(400.13]^1^，00(：13)(5 1.76-1.79 (211，111)，2.09-2.12 (2H, m), 2.52 (3H, s), 3.65-3.71 (4H, m), 3.77-3.79 (4H, m), 7.29 (1H, s), 7.30 (1H, s) LCMS 光譜·· m/z (ESI+) (M+H)+ = 401 ; HPLC tR = 2.04 分鐘。 2-氯基-4-[(4-甲基-l，3-p塞嗤-2-基)續酿基甲基]-6-嗎福林-4-基喊咬
將嗎福啉（0_994克’ 11.41毫莫耳）在DCM (25毫升）中之溶 液，逐滴添加至2,4-二氯-6-[(4-曱基-1，3-噻唑-2-基）石黃醯基甲基] 嘧啶（3.7克’ 11_41毫莫耳）與三乙胺（U55克，11.41毫莫耳） 在DCM (50毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於室 溫下擾拌18小時。以水洗滌反應混合物三次，並使有機層 脫水乾燥（MgS〇4)’過遽，及蒸發，而得粗產物。使粗產物 藉急驟式矽膠層析純化’溶離梯度液為DCM中之0至50%醋 酸乙酯，而得所要之物質，為黃色固體（2 84克）。 NMR光譜：iH NMR (400.13 MHz，CDC13) 5 2.57 (3H，s), 3·58_3·69 (8Η, m), 4.56 (2Η, s), 6.58 (1H, s), 7.30 (1H, s) LCMS 光譜：滅（ESI+) (M+H)+ = 375 ; HpLC tR = 2 14 分鐘。 2,4-二氯-6-[(4_曱基-1,3-嘧唑-2-基）續醯基曱基]嘲啶之製備 係描述於前文。 132625-2 - 822 - 200904813 實例43 : 3-環丙基-l-[4-[4-[l-(3-羥丙基磺醯基）環丁基】_6_[(3S)_3 甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基】苯基]脲
於室溫下，將環丙基胺（0·122毫升，1.76毫莫耳）以一份添 加至N-[4-[4-[l-(3-羥丙基磺醯基）環丁基;|_6_[(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基]嘴啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯（〇.2克，0.35毫莫耳）與三 乙胺（0.148毫升，1.06毫莫耳）在DMA (35.3毫升）中之經攪拌 溶液内。將所形成之溶液在50。(：下攪拌24小時。然後，濃 縮反應混合物，並使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離 梯度液為DCM中之0至5%甲醇，而得透明油，接著，將其 以乙醚研製，獲得所要之物質，為白色固體⑴.126克）。 NMR 光譜：1HNMR(400·13MHz,CDCl3)(5 0·60-0.67 (2H，m)，0.74-0.83 (2H, m), 1.33 (3H, d), 1.94-2.01 (3H, m), 2.16-2.25 (2H, m), 2.57-2.63 (1H, m), 2.80-2.88 (2H, m), 2.98-3.01 (2H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.56-3.62 (3H, m), 3.71-3.75 (1H, m), 3.81 (1H, d), 4.01-4.05 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.46 (1H, d), 5.30 (1H, s), 6.55 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.32 (2H, d).
LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 530 ; HPLC tR = 2.09 分鐘。 mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00539 //M 下列化合物係以類似方式，使用適當胺，製自無論是 N-[4-[4-[l-(3-羥丙基磺醯基）環丁基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] 嘧啶·2_基]苯基]胺基曱酸苯酯或N-[4-[4-[l-(3-羥丙基磺醯基） 132625-2 • 823 - 200904813 環戊基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基曱酸 苯酯。 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 43a C〕„, Η H l-[4_[4_[l-(3_羥丙基 石黃S篮基）¾ 丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-曱脲 504 1.93 43b 〔:X Η H 3-(2-羥乙基）-1-[4-[4-[1-(3-羥丙基磺醯 基）環 丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]脲 534 1.83 43c a, 3-(2-鼠基乙基）-1-[4_ [4-[1-(3-羥丙基磺醯 基）環 丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]脲 543 2.00 43d Η H 1_[4-[4-[1-(3-羥丙基 磺醯基）環丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(1-甲基吡唑 -4-基)膽 570 1.98 43e Ίί:? Η H 1-[4-[4-[1-(3-羥丙基 磺醯基）環丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘴σ定-2-基]苯 基]-3-(1Η-咪唑-2-基 曱基）脲 570 1.93 132625-2 • 824- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 43f a Η H 3-環丙基-1-[4-[4-[1-(34坐丙基石黃酸 基）環戊基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]脲 544 2.21 43g 0, 人广 Η Η 3-(2-羥乙基）-1-[4-[4-[1-(3-經丙基磺醯 基）環戊基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]脲 548 1.91 43h 0, Η Η 3-(2-氛基乙基）-1-[4_ [4-[1-(3-羥丙基磺酿 基）環戊基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]脲 557 2.12 43i 0、 η〇^λ/ Η Η 3-(3-羥丙基）-1-[4-[4-[1-(3-羥丙基磺醯 基）環戊基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]脲 562 1.94 43j* 人」 Η Η 1-乙基-3-[4-[4-[l-(3- 羥丙基磺醯基）環 丁基]-6-[(3S)-3-曱基 嗎福p林-4-基]。密咬 -2-基]苯基]脲 518 1.89 43k* 人 r Η Η 3-[4-[4-[1-(3-羥丙基 磺醯基）環丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]°密σ定-2-基]本 基]-1-丙基脈 532 2.04 132625-2 - 825 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 431* 〔λ Η Η 3-(3-羥丙基）-1-[4-[4-[1-(3-羥丙基磺醯 基）環 丁基]-6-[(3S)- 3-曱基嗎福琳-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]脲 548 1.68 43m* 0'/ Η Η 1_[4-[4-[1-(3-羥丙基 磺醯基）環丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]°密α定-2-基]本 基]-3-(1,2-哼唑-3-基） 脲 557 2.04 43η* 〔λ 人 / Η Η 3-(2-氟基乙基）-1-[4-[4-[1-(3-羥丙基磺醯 基）環 丁基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]脲 536 1.88 43ο* Η Η 3-(2,2-二鼠乙基）-1_ [4-[4-[1-(3-羥丙基磺 醯基）環丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]脲 554 2.00 43ρ* α, 3-(1-羥基-2-曱基丙 -2-基）-1-[4-[4-[1-(3-羥 丙基磺醯基）環丁 基]-6-[(3S)-3-曱基嗎 福p林-4-基]嗜σ定-2-基]苯基]脲 562 1.88 132625-2 - 826- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滞留 時間 (分鐘） 43q* 3-[(2S)-l-羥丙 _2_基]_ l-[4_[4-[l-(3-經丙基 磺醯基）環丁基]_6_ [(3S)_3_甲基嗎福p林 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]脲 548 1.72 43 r* Cx ——-. 3-[(2R)-l-羥丙 _2-基]_ 1-[4-[4-[1-(3-羥丙基 磺醯基）環丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]脲 548 1.71 43s* a 1-[4-[4-[1-(3-羥丙基 磺醯基）環丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳 -4-基]嘧。定-2-基]苯 基]-3-(l，2,4-噻二唑 -5-基)月尿 574 1.28 43t* 1-[4-[4-[1-(3-羥丙基 磺醯基）環丁基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福p林 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(1,3-噻唑-2-基） 脲 573 2.05 將反應物在NMP中於70°C下攪拌2.5小時 實例 43a : 1 H NMR (400.13 MHz，CDC13) <5 1.30 (3H, d), 1.94-1.99 (3H, m), 2.14-2.23 (1H, m)5 2.73 (3H, d), 2.79-2.90 (3H, m), 2.96-3.04 (2H, m), 3.06-3.13 (2H, m), 3.24-3.32 (1H, m), 3.54-3.59 (3H, m), 3.68-3.72 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98-4.02 (1H, m), 4.10-4.15 (1H, m), 4.43 (1H, s), 5.49 (1H, q), 6.52 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.62 (1H, s), 8.29 (2H, d). 132625-2 - 827- 200904813
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00479 /zM 實例 43b : 1 H NMR (400.13 MHz, CDC13) (5 1.28 (3H，d), 1.90-2.00 (3H, m), 2.08-2.22 (2H, m), 2.79-2.88 (2H, m), 2.94-3.09 (4H, m), 3.24-3.33 (3H, m), 3.45-3.56 (6H, m), 3.68 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.11 (1H, d), 4.42 (1H, s), 5.84 (1H, t), 6.50 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.89 (1H, s), 8.27 (2H, d).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00751 /zM 實例 43c : 1 H NMR (400.13 MHz, CDC13) δ 1.31 (3H, d)，1.93-2.04 (4H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.55-2.60 (2H, m), 2.79-2.88 (2H, m), 2.97-3.06 (2H, m), 3.09-3.15 (2H, m), 3.26-3.33 (1H, m), 3.43-3.49 (2H, m), 3.53-3.63 (3H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.99-4.03 (1H, m), 4.15 (1H, d), 4.44 (1H, s), 5.87 (1H, t), 6.55 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.54 (1H, s), 8.31 (2H, d).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0288 /zM
實例 43d : 1 H NMR (400.13 MHz, CDC13) 5 1.30 (3H，d), 1.95-2.01 (3H, m), 2.14-2.26 (1H, m), 2.78-2.91 (2H, m), 3.03-3.07 (2H, m), 3.08-3.15 (2H, m), 3.25-3.32 (1H, m), 3.39 (1H, s), 3.55-3.59 (3H, m), 3.67 (3H, s), 3.68-3.71 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98-4.02 (1H, m), 4.11-4.14 (1H, m), 4.42 (1H, s), 6.53 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.44 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.29 (2H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0·011 //M 實例 43e : 1 H NMR (400.13 MHz, CDC13) 5 1.29 (3H，d), 1.92-1.99 (3H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.75-2.84 (2H, m), 2.96-3.01 (2H, m), 3.05-3.12 (2H, m), 3.23-3.30 (1H, m), 3.48-3.55 (4H, m), 3.69 (1H, d), 3.77 (1H, d), 132625-2 - 828 - 200904813 3.98 (1H, d), 4.11 (1H, d), 4.36-4.41 (3H, m), 6.51 (1H, s), 6.91 (2H, s)5 7·00 (1H, t), 7_34 (2H，d)，8.23-8.25 (2H，m)，8.63 (1H, s).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.188 //M 實例 43f: 1 H NMR (400.13 MHz, CDC13) 5 0.53-0.56 (2H, m), 0.73-0.76 (2H, m), 1.32 (3H, d), 1.63-1.66 (2H, m), 1.91-1.97 (4H, m), 2.57-2.65 (3H, m), 2.73-2.80 (3H, m), 3.05-3.11 (2H, m), 3.26-3.33 (1H, m), 3.55-3.62 (3H, m), 3.71-3.75 (1H, m), 3.81 (1H, d), 4.00-4.04 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.46 (1H, s), 5.81 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.82 (1H, s), 8.31 (2H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0392 實例 43g : 1 H NMR (400.13 MHz，CDC13) (5 1.28 (3H，d), 1.58-1.64 (2H, m), 1.85-1.95 (4H, m), 2.53-2.63 (3H, m), 2.67-2.78 (3H, m), 3.12-3.16 (2H, m), 3.26-3.30 (3H, m), 3.52-3.58 (5H, m), 3.36 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.12 (1H, d), 4.41 (1H, s), 5.05 (1H, s), 5.90 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.96 (1H, s), 8.29 (2H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.029
實例 43h : 1 H NMR (400.13 MHz, CDC13) <5 1_31 (3H，d)，1.64-1.67 (3H， m), 1.92-1.99 (5H, m), 2.47-2.64 (4H, m), 2.74-2.79 (2H, m), 3.13-3.17 (2H, m), 3.26-3.33 (1H, m), 3.43-3.48 (2H, m), 3.53-3.63 (3H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.99-4.03 (1H, m), 4.15 (1H, d)5 4.44 (1H, s), 5.89 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.58 (1H, s), 8.32 (2H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.133 /zM 實例 43i : 1 H NMR (400.13 MHz, CDC13) <5 1.29 (3H, d)，1_54-1_62 (4H， m), 1.89-1.99 (4H, m), 2.55-2.64 (2H, m), 2.70-2.80 (2H, d), 3.12-3.19 (2H, m), 3.24-3.29 (4H, m), 3.52-3.59 (5H, m)5 3.68-3.83 (3H, m), 3.98 (1H, d), 132625-2 - 829 - 200904813 4.11-4.14 (1H, m), 4.42 (1H, s), 5.75 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.79 (1H, s), 8.29 (2H, d).
mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.102 /zM 實例 43j: 1 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 6 1.07 (3H, t), 1.23 (3H，d)， 1.72-1.81 (2H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 1.99-2.10 (1H, m), 2.75-2.86 (2H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.10-3.16 (2H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.46-3.55 (1H, m), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.50-4.62 (2H, m), 6.17 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.66 (1H, s) 實例 43k : iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) <5 0.89 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.39-1.50 (2H, m), 1.73-1.81 (2H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.00-2.09 (1H, m), 2.77-2.87 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 2.97-3.08 (4H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 3.35-3.41 (2H, m), 3.46-3.55 (1H, m), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, d)5 4.24 (1H, d), 4.53-4.60 (2H, m), 6.20 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.65 (1H, s) 實例 431 : 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) <5 8.21 (2H，d), 1·23 (3H， d), 1.55-1.64 (2H, m), 1.74-1.80 (2H, m), 1.88-1.98 (1H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.77-2.87 (2H, m)5 2.90-2.97 (2H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.13-3.24 (3H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 3.45-3.54 (3H, m), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.47 (1H, t), 4.53-4.59 (2H, m), 6.20 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.71 (1H, s) 實例 43m : 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) (5 1.24 (3H, d)，1.74-1.81 (2H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 2.01-2.11 (1H, m), 2.78-2.87 (2H, m), 2.90- 2.99 (2H, m), 3.00-3.06 (2H, m), 3.19-3.26 (1H, m), 3.36-3.42 (2H, m), 132625-2 • 830- 200904813 3.47- 3.56 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.26 (1H, d), 4.53- 4.61 (2H, m), 6.75 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.57 (2H, d), 8.30 (2H, d), 8.76 (1H, s)，9.08 (1H，s), 9.62 (1H, s) 實例 43n : 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) ά 1-24 (3H，d), 1.73-1.81 (2H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.78-2.86 (2H, m), 2.90- 2.98 (2H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.13-3.26 (1H, m), 3.34-3.41 (2H, m), 3.44-3.55 (3H, m), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.42 (1H, t), 4.51-4.59 (2H, m), 6.43 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.81 (1H, s) 實例 43o : NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 5 1·24 (3H，d), 1.72-1.81 (2H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.78-2.87 (2H, m), 2.91- 2.98 (2H, m), 2.98-3.05 (2H, m), 3.17-3.26 (1H, m), 3.35-3.43 (2H, m), 3.47- 3.60 (3H, m), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.53- 4.60 (2H, m), 5.91-6.27 (1H, m), 6.54 (1H, t), 6.73 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.93 (1H, s) 實例 43p : iH NMR (400_13 MHz, DMSO-d6) <5 1.23 (3H，d)，1.71-1.81 (2H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.02-2.11 (1H, m), 2.75-2.88 (2H, m), 2.91- 2.98 (2H, m), 2.99-3.05 (2H, m), 3.17-3.26 (1H, m), 3.27-3.31 (2H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.47-3.54 (1H, m), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.51-4.60 (2H, m), 4.95 (1H, t), 6.00 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.45 (2H, d)5 8.20 (2H, d), 8.73 (1H, s) 實例 43q : 1 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) <5 1.08 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.72-1.82 (2H, m), 1.89-1.95 (1H, m), 2.02-2.09 (1H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 2.97-3.06 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.33-3.41 132625-2 -831 - 200904813 (2H, m), 3.48-3.56 (1H, m), 3.63-3.79 (4H, m), 3.98 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.51-4.59 (2H, m), 4.78 (1H, t), 6.10 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.47 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.71 (1H, s) 實例 43r : 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) (5 1_14 (3H，d)，1.29 (3H， d), 1.78-1.88 (2H, m), 1.94-2.03 (1H, m), 2.07-2.16 (1H, m), 2.81-2.93 (2H, m), 2.96-3.03 (2H, m), 3.03-3.10 (2H, m), 3.23-3.32 (1H, m), 3.38-3.48 (3H, m), 3.53-3.61 (1H, m), 3.68-3.84 (4H, m), 4.03 (1H, d), 4.30 (1H, d), 4,58-4.65 (2H, m), 4.83 (1H, t), 6.15 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.53 (2H, d), 8.27 (2H, d), 8.77 (1H, s) 實例 43s : iH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) <5 1.25 (3H, d)，1-74-1.82 (2H, m), 1.89-1.98 (1H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 2.77-2.90 (2H, m), 2.92-3.00 (2H, m), 3.02-3.07 (2H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.36-3.44 (2H, m), 3.46-3.56 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.27 (1H, d), 4.51-4.63 (2H, m), 6.77 (1H, s), 7.63 (2H, d), 8.28-8.39 (3H, m), 9.46 (1H, s) 實例 43t : 4 NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 1.25 (3H，d), 1.74-1.83 (2H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.00-2.09 (1H, m), 2.77-2.88 (2H, m), 2.91-2.98 (2H, m), 3.00-3.07 (2H, m), 3.20-3.25 (1H, m), 3.37-3.43 (2H, m), 3.46-3.56 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.26 (1H, d), 4.53-4.62 (2H, m), 6.76 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.59 (2H, d), 8.31 (2H, d), 9.20 (1H, s) N-[4-[4-[l-(3-經丙基磺醯基）環丁基]_6-[(3S)-3-曱基嗎福淋_4_ 基Η啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯醋之製備係描述於下文： N-[4-[4-[l-(3-經丙基續醢基）環丁基卜6-[(3S)-3-曱基嗎福琳_4基】 132625-2 •832- 200904813 嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯
於氮大氣下，將氯曱酸笨酯（0.632毫升，5.04毫莫耳）逐滴 添加至已冷卻至10°C之二氧陸圜（33.6毫升）中之3-[i-[2-(4-胺 基苯基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]嘴啶-4-基]環丁基]續g篮基 丙-1-醇（1.5克，3.36毫莫耳）與碳酸氫鈉（0.423克，5.04毫莫耳） 内。將所形成之混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物 以醋酸乙酯（300毫升）稀釋，並以水（150毫升）洗滌。使有機 層脫水乾燥（Na2 SO4)’過濾、’及蒸發，而得粗產物，為黃色 膠質。將此物質直接使用於下一步驟中，無需進一步純化。 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 565 ; HPLC tR = 2_71 分鐘。 3-[l-[2-(4-胺基苯基）-6-[(3S)-3·甲基嗎福淋_4_基]嘧咬_4_基】環丁 基]磧醯基丙-1-醇
將氟化四丁基銨（18.25毫升，18.25毫莫耳）在THF中之溶 液，於室溫下，添加至4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]各[丨办三 (丙-2-基）梦烷基氧基丙基磺醯基]環丁基]鳴啶冬基]苯胺（2.2 克3·65毫莫耳）在THF (24.33毫升）中之經攪拌溶液内。將 所形成之溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，並以 醋酸乙酯（150毫升）稀釋，且以水（1〇〇毫升）洗滌。使有機層 132625-2 • 833 200904813 脫水乾燥（Na2S〇4) ’過濾’及蒸發’而得粗產物。使粗產物 藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之〇至 100°/。醋酸乙酯，而得所要之物質，為淡黃色油，其係於靜 置時固化（1·5〇克）。 NMR 光譜：1H NMR (400.13 MHz，CDC13) 5 1·33 (3Η，d)，1,57 (1Η，t)， 1.94-2.04 (3H, m), 2.18-2.25 (1H, m)5 2.82-2.88 (2H, m), 2.98 (2H, t), 3.09-3.16 (2H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.63 (3H, q), 3.73-3.76 (1H, m), 3.82 (1H, d), 3.90 (2H, s), 4.01-4.05 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.47 (1H, d), 6.51 (1H, s), 6.70-6.72 (2H, m), 8.22-8.24 (2H, m). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 447 ; HPLC tR = 2.09 分鐘。 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4·基】-6-丨1-丨3-三（丙基）梦烷基氧基丙 基磺醯基】環丁基]嘧啶-2_基】苯胺
將二氯雙（三苯膦）飽（II) (0.132克，0.19毫莫耳）以一份添加 至HH2-氯基-6-[(3S)-3-f基嗎福-4-基]。密啶-4-基]環丁基]石黃 醯基丙氧基-三（丙-2-基）石夕烷（2_05克，3.75毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（1.233克，5·63毫莫耳）及 2Μ碳酸鈉水溶液（6.57毫升，13.14毫莫耳）在DMF (6·82毫升）、 水（17.06毫升）、乙醇（6.82毫升）及DME (6.82毫升）之溶劑混合 物中之經小心脫氣溶液内。將所形成之混合物在8〇。(：下搜 拌4小時。將已冷卻之反應混合物以醋酸乙酯（2〇〇毫升）稀 釋’並相繼以水（100毫升）與飽和鹽水（100毫升）洗滌。使有 132625-2 •834 - 200904813 機層脫水乾燥（Na2 SO4)，過濾’及蒸發，而得粗產物。使粗 產物藉急驟式石夕膠層析純化’溶離梯度液為異己烧中之〇 至75%醋酸乙酯，而得所要之物質，為淡黃色泡珠物，其 係在真空下固化（2.2克）。 NMR 光譜：1H NMR (400_13 MHz，CDC13) 5 0.89-0.98 (21H, m), 1.32 (3H, s), 1.92-1.99 (3H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.84-2.87 (2H, m), 2.91-2 95 (2H, m), 3.07-3.13 (2H, m), 3.26-3.34 (1H, m), 3.57-3.62 (1H, m), 3.65 (2H, t), 3.74 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.88 (2H, s), 4.03 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.47 (1H, s), 6.52 (1H, s), 6.68-6.70 (2H, m), 8.21-8.23 (2H, m). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 603 ; HPLC tR = 3.82 分鐘。 3-[l-[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基】嘧咬_4_基】環丁基]續醯 基丙氧基-三（丙-2-基）矽烷
於室溫下，將氫氧化鈉水溶液（50% w/w，48.7毫升）添加 至曱苯（221毫升）中之3-[[2-氯基-6-[(3S>3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 啶-4-基]甲磺醯基]丙氧基_三（丙-2-基）石夕烷（5.6克，11.06毫莫 耳）、1，3-二溴丙烷（3.37毫升，33.19毫莫耳）及四丁基溴化銨 (0.357克，1_11毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在45。(：下攪拌 1小時。將水添加至溶液中。將曱苯以水洗滌兩次，脫水乾 燥（MgS〇4)，過濾’及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純 化’溶離梯度液為DCM中之〇至40%醋酸乙酯，而得所要之 物質，為無色膠質（2.05克）。 132625-2 -835- 200904813 NMR 光譜：1 H NMR (400.13 MHz，CDC13) (5 0.97-1.08 (21H，m), 1.32 (3H, d), 1.94-2.01 (3H, m), 2.21-2.23 (1H, m), 2.70-2.76 (2H, m), 2.93 (2H, q), 3.03-3.08 (2H, m), 3.28-3.32 (1H, m), 3.51-3.57 (1H, m), 3.66-3.70 (1H, m), 3.76 (3H, t), 3.98-4.02 (2H, m), 4.32 (1H, s), 6.55 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 546 ; HPLC tR = 4·05 分鐘。 3-[[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福〇林-4-基]»密咬_4_基]曱石黃醯基]丙 氧基-三（丙-2-基）石夕烷之製備係描述於前文。 N-[4-[4-[l-(3-羥丙基續醯基）環戊基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳_4_ 基]α密咬-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯之製備係描述於下文： Ν-[4-[4-[1·(3-羥丙基磺酿基）環戊基】-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基】 嘧啶-2-基】苯基】胺基甲酸苯酯
於氮大氣下，將氣甲酸苯酯（1.512毫升，12.〇5毫莫耳）逐 滴添加至已冷卻至1(TC之二氧陸圜（80毫升）中之3_[1[2_(4_胺 基苯基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶斗基]環戊基]確醯基 丙-1-醇（3.7克，8.03毫莫耳）與碳酸氫鈉（1 〇12克，12 〇5毫莫 耳）内。將所形成之混合物在室溫下攪拌2小時。以醋酸乙 S旨（300毫升）稀釋反應混合物，並以水（15〇毫升）洗滌。使有 機層脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及蒸發，而得粗產物。將粗 製固體以乙醚與異己烷之混合物研製，而得所要之物質， 為黃色固體’使用之而無需進一步純化（36〇克）。 LCMS 光譜·· _ (ESI+) (M+H)+ = 581 ;汛=2別分鐘。 132625-2 -836- 200904813 3-[Η2·(4-胺基苯基)冬[叫3·甲基嗎福“基】対冬基】環戊 基】確釀基丙·1-醇
將氟化四丁基銨（46.2毫升，46.20毫莫耳）在THF中之溶液， 於室溫下，添加至4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉斗基“屮必三（丙_2_ 基）石夕烷基氧基丙基磺醯基]環戊基]„密啶_2_基]苯胺（5.7克， 9.24毫莫耳）在Thf (61·6毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成 之溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，並以醋酸乙 酉曰（250笔升）稀釋，且以水（15〇毫升）洗滌。使有機層脫水乾 燥（Na2S〇4)，過濾’及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟 式石夕膠層析純化’溶離梯度液為異己烧中之〇至醋酸 乙酯，而得所要之物質，為淡黃色油，其係於靜置時固化 (3.70 克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400.13 MHz，CDC13) δ 1.32 (3H，d)，1.59 (1H，t), 1.61-1.70 (2H, m), 1.92-1.98 (4H, m), 2.57-2.66 (2H, m)5 2.74-2.83 (2H, m), 3.07 (2H, t), 3.27-3.34 (1H, m), 3.57-3.65 (3H, m), 3.73-3.77 (1H, m), 3.82 (1H, d), 3.90 (2H, s), 4.01-4.05 (1H, m), 4.11-4.18 (1H, m), 4.46 (1H, d), 6.63 (1H, s), 6.71 (2H, d), 8.23 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 461 ; HPLC tR = 2.18 分鐘。 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[l-[3-三（丙-2-基）矽烷基氧基丙 基磺醯基]環戊基】嘧啶-2-基]苯胺 132625-2 - 837 - 200904813
將二氣雙（三苯膦）把（II) (0_345克，（M9毫莫耳）以一份添加 至3-[1-[2-氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎福'# -4-基]哺嘴_4_基]環戊基]石黃 醯基丙氧基-三（丙-2-基）石夕烧（5.5克，9.82毫莫耳）、4-(4,4,5,5· 四甲基_1，3,2-二氧侧伍圜_2_基）苯胺（3.23克，14.73毫莫耳）及 2M碳酸納水溶液（17.18毫升’ 34.36毫莫耳）在DMF (17.85毫 升）、水（44.6毫升）、乙醇（17.85毫升）及DME (17_85毫升）之溶 劑混合物中之經小心脫氣溶液内。將所形成之混合物於8〇 °C下授拌4小時。將已冷卻之反應混合物以醋酸乙酯（2〇〇毫 升）稀釋’並相繼以水（100毫升）與飽和鹽水（1〇〇毫升）洗滌。 使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發，而得粗產物。 使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之 0至75%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為淡黃色泡珠物，其 係在真空下固化（5.7〇克）。 NMR 光譜：1H NMR (400.13 MHz, CDC13) 6 0.90-0.98 (21H，m)，1.32 (4H, t), 1.63-1.66 (2H, m), 1.89-1.96 (4H, m), 2.59-2.64 (2H, m), 2.77-2.81 (2H, m), 2.98-3.02 (2H, m), 3.29-3.32 (1H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.66 (2H, t), 3.72-3.76 (1H, m), 3.81 (1H, d), 3.88 (2H, s), 4.01-4.05 (1H, m), 4.15 (1H, d), 4.45 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.69 (2H, d), 8.22 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 617 ; HPLC tR = 3.91 分鐘。 氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-4-基】環戊基】磺醯 基丙氧基-三（丙-2-基)梦烷 132625-2 838 * 200904813
於室溫下，將氫氧化鈉水溶液（5〇% w/w水溶液，48 7毫升） 添加至甲苯（221毫升）中之3_[[2_氯基_6 [(3S) 3_曱基 基]嘴咬-4-基]甲績酿基]丙氧基_三（丙_2_基）石夕烷（Μ克，ιι 〇6 毫莫耳）、1，4-二溴基丁烷（3·93毫升，33.19毫莫耳）及四丁基 溴化銨（0_357克，1.11毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在45它 下攪拌1小日^，並將甲苯以水洗滌兩次，脫水乾燥（MgS〇4 )， 過濾，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯 度液為DCM中之0至40%醋酸乙酯，而得所要之物質，為白 色固體（5.57克）。 NMR 光譜：】HNMR(400.13 MHz，CDC13) 6 0.98-1.08 (21H，m)，1.31 (3H, d), 1.60-1.65 (2H, m), 1.88-1.99 (4H, m), 2.56-2.61 (4H, m), 2.97-3.00 (2H, m), 3.28-3.32 (1H, m), 3.51-3.58 (1H, m)5 3.67-3.71 (1H, m), 3.76 (3H, t), 3.98-4.02 (2H, m), 4.31,(1H, s), 6.71 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 560 ; HPLC tR = 3.86 分鐘。 3-[[2-氯基-6-[(3S)-3-曱基嗎福啦_4_基]嗜。定_4_基]甲績醯基]丙 氧基-三（丙-2-基）石夕烧之製備係描述於前文。 實例44 : N-[2-[l-[2-[4_(環丙基胺甲醯基胺基）苯基】_6_[(3s)_3_甲 基嗎福琳-4-基】，咬-4-基】環丙基]績醯基乙基丨乙醯胺 Π
132625-2 - 839 - 200904813 於室溫下，將環丙基胺（0.120毫升’ 173毫莫耳）以一份添 加至N-[4-[4-[l-(2-乙醯胺基乙基磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_曱基 嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯（0.2克，0.35毫莫 耳）在THF (34.5毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液 在40°C下攪拌24小時。然後’濃縮反應混合物，並使粗產 物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之0至5% 甲醇’而得所要之物質，為白色固體（〇·135克）。 NMR 光譜：4>^(400.13 河抱，€0(：13)(5 0_66-0.70 (2氏111),0.84-0.89 (2Η, m), 1.34 (3H, d), 1.49-1.58 (2H, m), 1.82-1.85 (2H, m), 1.93 (3H, s), 2.61-2.66 (1H, m), 3.29-3.36 (1H, m), 3.48-3.51 (2H, m), 3.56-3.63 (1H, m), 3.72-3.75 (1H, m), 3.79-3.84 (3H, m), 4.03-4.06 (1H, m), 4.15 (1H, d), 4.48 (1H, s), 5.05 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.74 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.26 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 543 ; HPLC tR = 1.86 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0234 μΜ N-[4-[4-[l-(2-乙醯胺基乙基磺醯基）環丙基]-6_[(3S)-3-甲基嗎 福淋-4-基]嘯。定-2-基]苯基]胺基甲酸苯g旨之製備係描述於下 文： N-[4-[4-[l-(2-乙醯胺基乙基磺醯基）環丙基】-6-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯
於氮大氣下，將氯曱酸苯酯（0.328毫升，2.61毫莫耳 > 逐、商 132625-2 -840, 200904813 添加至已冷卻至lot之二氧陸圜（174毫升）中之N j>[i_[2_(4_ 胺基苯基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基；]嘧啶_4_基]環丙基]續醯 基乙基]乙醯胺（800毫克，1.74毫莫耳）與碳酸氫鈉卩19毫克， 2.61毫莫耳）内。將所形成之混合物在室溫下攪拌2小時。 將反應混合物以醋酸乙酯（300毫升）稀釋，並以水（15〇毫升） 洗滌。使有機層脫水乾燥（N^SO4)，過濾，及蒸發，而得粗 產物。將粗製固體以乙醚與異己烷之混合物研製，獲得所 要之物質，為黃色固體（741毫克）。直接使用此物質，無需 進一步純化。 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 580 ; HPLC tR = 2.44 分鐘。 Ν-[2-[1·[2-(4-胺基苯基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基】嘧啶_4_基】環 丙基】磺醯基乙基】乙醯胺
將二氯雙（三苯膦）鈀（11)(0.174克，0_25毫莫耳）以一份添加 至N-[2-[l-[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福林-4-基]，咬_4-基]環丙芙] 磺醯基乙基]乙醯胺（2克，4.96毫莫耳）、4·(4,4,5,5-四甲基+3,2-二氧侧伍圜-2-基）苯胺（1.414克，6.45毫莫耳）及2M碳酸鈉水 溶液（8.69毫升，17.37毫莫耳）在DMF (9.03毫升）、水(22 56毫 升）、乙醇（9·03毫升）及DME (9.03毫升）之溶劑混合物中之經 小心脫氣溶液内。將所形成之混合物在80°C下授拌4小時。 將已冷卻之反應混合物以醋酸乙酯（200亳升）稀釋，並相繼 以水（100毫升）與飽和鹽水（100毫升）洗滌。使有機層脫水乾 132625-2 • 841 · 200904813 燥（MgSOJ，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟 式石夕膠層析純化，溶離梯度液為Dcm中之〇至75%醋酸乙 酉曰，獲付所要之物吳，為淡黃色泡珠物，其係在真空下固 化（1_805 克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.13 MHz，CDC13) 5 1·33 (3H，d), 1.49-1.51 (2H, m), 1.80-1.84 (2H, m), 1.93 (3H, s), 3.28-3.35 (1H, m), 3.47-3.50 (2H, m), 3.55-3.62 (1H, m), 3.71-3.75 (1H, m), 3.79-3.83 (3H, m), 3.92 (2H, s), 4.01-4.05 (1H, m), 4.10-4.17 (1H, m), 4.47 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.69-6.72 (2H, m), 6.81 (1H, s), 8.13-8.16 (2H, m). LCMS 光譜.m/z (ESI+) (M+H)+ = 460 ; HPLC tR = 1·79 分鐘。 N-[2-[l-【2-氣基-6-[(3S)-3_甲基嗎福啉_4_基】嘧啶_4_基】環丙基】確 醯基乙基】乙醯胺
於室溫下’將氫氧化鈉水溶液（5〇%水溶液，8·52毫升）添 ( 加至甲苯（122毫升）中之Ν-[2-[[2-氣基_6_[(3S)各曱基嗎福啉斗 基]嘴啶-4-基]曱磺醯基]乙基]乙醯胺（321克，8 52毫莫耳）、 1，2-二溴乙烷（1.468毫升，17.03毫莫耳）及四丁基溴化銨（〇 549 克，1.70毫莫耳）内。將所形成之溶液在6(rc下搜拌3小時。 使反應混合物蒸發至乾涸’並再溶於醋酸乙醋（2〇〇毫升） 中’且相繼以水（200毫升）與飽和鹽水（100毫升）洗務。使有 機層脫水乾燥（MgSOJ，過濾，及蒸發，而得粗產物。將粗 產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之〇 132625-2 -842- 200904813 至50%醋酸乙酯’獲得所要之物質，為黃色固體（2 〇4克）。 NMR光譜：β NMR (400.13 MHz，CDC13) <5 1.34 (3H，d), 1.44-1.47 (2H, m), 1.80-1.84 (2H, m), 2.02 (3H, s), 3.27-3.34 (1H, m), 3.35-3.38 (2H, m), 3.51-3.57 (1H, m), 3.66-3.70 (1H, m), 3.75-3.80 (3H, m), 3.99-4.03 (2H, m), 4.34 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.88 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 403 ; HPLC tR = 1.51 分鐘。 N-【2-[[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]痛咬-4_基]曱績醯基I 乙基]乙醯胺
使N-[2-[[2-氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎福〇林-4,基]。密。定·4_基]曱硫 基]乙基]乙醯胺（3.24克，9.40毫莫耳）溶於二氧陸圜（28.2毫 升）中’並添加2Ν硫酸（0.282毫升）。將溶液加熱至55。〇。將 已溶於水（2.82毫升）中之鎢酸鈉二水合物（〇〇62克，〇19毫莫 耳）添加至溶液中，並將其攪拌5分鐘。然後逐滴添加過氧 化氫（5.42毫升’ 56.37毫莫耳），歷經數分鐘。將溶液在55Τ： 下加熱2_5小時。移除熱，並添加水（3〇〇毫升）。將所形成之 懸浮液攪拌30分鐘。過濾固體，以水沖洗’及在真空烘箱 中，於50°C下乾燥過夜’獲得所要之物質，為白色固體（3 3〇 克）。 NMR 光譜：NMR (4〇〇 13 MHz，DMS〇 d6)占 i 22 阳办丄幻 (3H, s), 3.19-3.26 (1H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.45-3.51 (3H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.92-3.96 (2H, m), 4.30 (1H, s), 4.49 (2H, s), 6.92 132625-2 - 843 - 200904813 (1H, s), 8.11 (1H, t). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 377 ; HPLC tR = 1.37 分鐘。 Ν-[2-[[2·氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基】嘧啶_4_基]甲硫基】乙 基】乙醯胺
於室溫下，將N-乙醯基半胱胺（1·8〇4毫升’ 16·97毫莫耳） 添加至乙腈（226毫升）中之2_氯基冰(碘基甲基）_6_[(3S)_3甲基 嗎福啉_4-基]嘧啶（4克，11.31毫莫耳）與DIpEA (4 %毫升，28 28 毫莫耳）内。將所形成之溶液在室溫下攪拌3小時。於真空 中移除溶劑，然後，使粗製物質藉急驟式矽膠層析純化， 以醋酸乙酯溶離，而得所要之物質，為白色固體（3 24克）。 NMR 光譜：1 η NMR _.13 MHz，CDCl3 )占 i 33 (3H，d)，2 〇1 (3H，s), 2.71 (2HS t), 3.25-3.33 (1H, m), 3.48-3.58 (3H, m), 3.59 (2H, s), 3.67-3.71 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.99-4.03 (2H, m), 4.33 (1H, s), 6.40 (1H, s), 6.55 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 345 ; HPLC tR = 1.54 分鐘。 2氯基-4-(填基甲基）_6_[(3s)_3_甲基嗎福琳_4_基]嘯。定之製備 係描述於前文。 實例45 . N·丨2·丨1-[2_丨4_(乙基胺甲醯基胺基）苯基】6丨(3S)_3甲基 嗎福啉斗基】嘧啶斗基]環丙基]磺醯基乙基】乙醯胺 Π
132625-2 •844· 200904813 於室溫下’將乙胺溶液（2M，在THF中，0.863毫升，ι_73 毫莫耳）以一份添加至泳卜卜屮⑺乙醯胺基乙基磺醯基）環 丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉冰基]哺啶_2_基]苯基]胺基甲酸苯 酯（〇·2克，〇_35毫莫耳）在THF(34.5毫升）中之經攪拌溶液内。 將所形成之溶液在50°C下攪拌2小時。使產物於真空中濃 縮’然後藉急驟式砍膠層析純化’溶離梯度液為Dcm中之 0至10%甲醇，獲得殘留物，將其以乙腈研製，而得所要之 物質，為白色固體（0.147克）。 NMR 光譜：1 η NMR (400.13 MHz，CDC13) δ 1_16 (3H，t), 1_33 (3H，d)， 1.48- 1.51 (2H, m), 1.81-1.84 (2H, m), 1.93 (3H, s), 3.27-3.34 (3H, m), 3.49- 3.52 (2H, m), 3.55-3.60 (1H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 3.78-3.83 (3H, m), 4.01-4.05 (1H, m), 4.10-4.16 (1H, m), 4.46 (1H, s), 5.18 (1H, t), 6.64 (1H, s), 6.89 (1H, t), 7.15 (1H, s), 7.42 (2H, d), 8.23 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 531 ; HPLC tR = 1.87 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0219 N-[4-[4-[l-(2-乙醯胺基乙基磺醯基）環丙基]_6_[(3s)_3_甲基嗎 福琳-4-基]。密啶_2_基]苯基]胺基曱酸苯自旨之製備係描述於前 實例46 : 2·[1-[2·[4-(環丙基胺曱醯基胺基）苯基]·6•嗎福啉斗基 嘧啶-4-基]環丙基]磺醯基乙醯胺
於室溫下，將氣化雙（三苯膦）把（II) (19.03毫克，〇.〇3毫莫 132625-2 -845 · 200904813 耳）添加至DMF (3毫升）、DME (8毫升）、水（2毫升）及乙醇（i 5 宅升）之溶劑混合物中之2-[l-(2-氯基-6-嗎福p林_4_基^密。定_4_基） 環丙基]項gf基乙醯胺（146毫克’ 〇·4〇毫莫耳）、丨_環丙基 •3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧伍圜-2-基）苯基）脲（185毫克，〇·61 耄莫耳）及碳酸納（0.809毫升’ 1_62毫莫耳）内。將所形成之 混合物在90°C及惰性大氣下攪拌18小時。以醋酸乙_ (100 *升）稀釋反應混合物’並以水（100毫升，接著75毫升）洗務。 / 使有機層脫水乾燥（NaaSO4)，過濾，及蒸發，而得粗產物。 將粗製膠質以甲醇與DCM之混合物研製，並藉過濾移除固 體。使濾液藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為醋酸乙 酯中之0至7〇/〇甲醇，獲得膠質，將其在scx管柱上，藉離 子交換層析法進一步純化，以甲醇中之爪氨溶離，而得米 κ色固體，使其藉預備之pjpLc進一步純化，獲得所要之物 質（7毫克）。
LCMS光譜 1-67分鐘
m/z (ESI+) (M+H)+ = 499 ； HPLC tR mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00456 _ 々下列化合物係以類似方式製自印分氯基_6_嗎福啦_4_基 結構 —---. 名稱 LCMS^ MH+ 滯留 時間 (分鐘） 0 、卜气V 2-[1-[2-[4-(環丙基胺 甲醯基胺基）苯基]_ 6-嗎福ρ林-4-基嘲π定 515— 1.74 基-N-甲基乙醯胺 -------- 132625-2 200904813 實例恤.lH 職11 _·132 麻，DMSO-d6) (5 0.39-0.43 (2H, m), (2H, m), 1.57-1.61 (2H, m), 1.66-1.71 (2H, m), 2.63 (3H, d), 3.72 (BH, s), 4.39 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8-29 (1H, d)5 8.58 (1H, s).
mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.0126 //M 2-[l_(2-氣基-6-嗎福啉斗基嘧啶斗基）環丙基]磺醯基_N_甲基 乙醯胺之製備係描述於下文。 2-[1-(2-氣基-6-嗎福啉·冬基嘧啶_4_基）環丙基】磺醢基_N甲基乙 醯胺 0
於室溫及氮大氣下，將HATU (252毫克’ 〇 66毫莫耳）添加 至DCM (10毫升）中之2-[1-(2-氯基-6-嗎福啉-4-基嘧啶·4-基）環 丙基]續醯基醋酸（2〇〇毫克，〇·55毫莫耳）與三乙胺（0.077毫 升’ 0.55毫莫耳）内’並授拌15分鐘。添加甲胺（2Μ，在THF 中’ 2毫升），且將反應物攪拌18小時。將反應混合物以醋 酸乙酯（100毫升）稀釋，並以飽和碳酸氫鈉溶液（100毫升）洗 滌。使有機層脫水乾燥（Na2 S04)，過濾，及蒸發，而得粗產 物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己 烷中之50至90%醋酸乙酯，而得所要之物質，為黃色膠質 (156毫克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.51-1.54 (2H，m), 1.62-1.67 (2H，m), 2.62 (3H，d)，3.66 (8H，m), 4_27 (2H，s)，7.06 (1H, s), 132625-2 - 847 - 200904813 8.22 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 375 ; HPLC tR = 1.35 分鐘 2-[l-(2-氯基-6-嗎福啉-4-基嘧啶_4_基）環丙基]績醯基乙醯胺 係藉由類似上文程序（使用醋酸乙酯中之〇_4%甲醇層析）製 成。 結構 名稱 LCMS MH+ 滞留 時間 (分鐘） 0 2-[1-(2-氯基-6-嗎福淋-4-基 嘧啶-4-基）環丙基]績醯基 乙醯胺 361 1.31 ~ 2-[H2-氣基-6-嗎福啉-4-基嘧啶-4-基）環丙基]磺醯基醋酸之 製備係描述於下文。 2-[1-(2-氣基-6·嗎福啉-4-基嘧啶-4-基）環丙基】磺醯基醋酸 0
將氫氧化鋰（0.812克，33.93毫莫耳）添加至THF(4〇毫升）與 水（8毫升）之混合物中之2_[1_(2_氣基_6_嗎福啉斗基嘧啶-基） 環丙基]項醯基醋酸甲酯（2.55克，6·79毫莫耳）内。將所形成 之混合物在室溫下攪拌2小時，然後以21^鹽酸酸化。以醋 酸乙醋（400毫升）萃取反應混合物，並使有機層脫水乾^ (Na2S〇4)，過濾，及蒸發，獲得粗產物。將粗製固體以乙醚 與異己烷之混合物研製，而得所要之物質，為白色固體（1% 克）。 臓光譜：1H 職（400·132 MHz，DMS〇_d6) δ 】53] 58 阳，叫， 132625-2 - 848 - 200904813 1.69-1.72 (2H, m), 3.66 (8H, s), 4.55 (2H, s), 6.98 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 362 ; HPLC tR = 0.69 分鐘。 2-[l-(2-氣基-6-嗎福啉-4-基嘧啶-4-基）環丙基]磺醯基醋酸甲酯
於-78°C及氮大氣下，將鋰二異丙基胺（8.92毫升，16,05毫 莫耳）逐滴添加至THF (80毫升）中之2-氣基-4-(1-曱磺醯基環 丙基）-6-嗎福啉-4-基嘧啶（4.25克，13.37毫莫耳）内。將所形成 之混合物於-78°C下攪拌15分鐘。添加碳酸二甲酯（5.63毫升， 66.87毫莫耳），並將所形成之混合物在-78°C下攪拌1〇分鐘， 然後留置溫熱至室溫。使混合物冷卻回復至-78°C，且添加 另外之鋰二異丙基胺（8.92毫升，16.05毫莫耳）。將混合物於 -78°C下攪拌10分鐘，接著添加碳酸二甲酯（5.63毫升，66.87 毫莫耳），並使混合物回復至室溫，及以2M鹽酸調整pH至7。 以醋酸乙酯（350毫升）稀釋反應混合物，且以水（150毫升）洗 滌。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及蒸發，而得粗產 物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己 烷中之10至70%醋酸乙酯，獲得黃色固體，將其以乙醚與 異己烷之混合物研製，而得所要之物質，為白色固體（3.10 克）。 NMR 光譜：1H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.56-1.60 (2H，m), 1.68-1.72 (2H, m), 3.63-3.70 (11H, m), 4.71 (2H, s), 6.97 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 376 ; HPLC tR = 1.76 分鐘。 132625-2 - 849 - 200904813 2-氯基-4-(1-甲磺醯基環丙基）_6_嗎福啉斗基嘧啶之製備係 描述於前文。 實例47 : 3-環丙基-l-[4-[4-[l-(2-羥乙基磺醯基）環丙基】_6_嗎福 啉-4-基嘧啶_2_基】苯基]脲
將N-[4-[4-[l-(2-經乙基磺醯基）環丙基]各嗎福啉冰基嘧啶_2_ 基]苯基]胺基曱酸苯酯（50毫克，〇.〇9毫莫耳）、環丙基胺（〇 48 毫莫耳）及三乙胺（0.066毫升，0.048毫莫耳）在NMP (1毫升） 中之溶液，於室溫下攪拌，直到反應已進行至完成為止。 使粗製反應混合物藉預備之HPLC純化，而得所要之物質， 為固體（31毫克）。 NMR 光譜.iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 0.40-0.45 (2H，m)， 0.61-0.67 (2H, m), 1.50-1.59 (2H, m), 1.59-1.69 (2H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 3.62-3.69 (2H, m), 3.69-3.76 (8H, m), 3.86-3.92 (2H, m), 5.03 (1H, t), 6.44 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.54 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 488 ; HPLC tR = 1.61 分鐘。 下列化合物係以類似方式製自羥乙基磺醯基） %丙基]-6-嗎福啉-4-基嘧啶_2_基]苯基]胺基甲酸苯酯與適當 胺。 132625-2 850· 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滞留 時間 (分鐘） 47a 0 1-[4-[4-[1-(2-經乙基 磺醯基）環丙基]-6-嗎福淋-4-基。密咬-2- 基]苯基]-3-甲脲 462 1.45 47b 〔:〕 Η Η 3-乙基-l-[4-[4-[l-(2-羥乙基磺醯基）環 丙基]-6-嗎福p林-4-基嘧啶-2-基]苯基] 脲 476 1.58
實例 47a : 4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 6 1.48-1.58 (2H, m)， 1.62-1.69 (2H, m), 2.67 (3H, d), 3.61-3.68 (2H, m), 3.69-3.76 (8H, m), 3.85-3.92 (2H, m), 5.03 (1H, s), 6.09 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.76 (1H, s). 實例 47b : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.07 (3H, t), 1.51-1.57 (2H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 3.14 (2H, q)5 3.60-3.69 (2H, m), 3.69-3.77 (8H, m), 3.85-3.92 (2H, m), 5.03 (1H, t), 6.16 (1H, t), 6.81 (1H, s), 7.47 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.67 (1H, s). N-[4-[4-[l-(2-經乙基磺酿基）環丙基]_6_嗎福啉_4_基嘧啶_2_ 基]苯基]胺基曱酸苯酯之製備係描述於下文。 Ν-[4-μ-[1·㈣乙基㈣基）環g ]_6_嗎料_4基料_2·基】 苯基]胺基甲酸笨西旨
於5C及氮大氣下，將錢氫釣（65.4毫克 〇 Λ〇Χ) 0.78毫莫耳） 132625-2 -851 · 200904813 添加至二氧陸圜（8毫升）中之2-[1-[2-(4-胺基苯基）_6_嗎福啦_4_ 基。密唆-4-基]環丙基]橫醯基乙醇（210毫克，〇 52毫莫耳）内。 添加氣甲酸苯酯（0.072毫升，0.57毫莫耳），並將混合物於室 溫下攪拌18小時。以醋酸乙酯（50毫升）稀釋反應混合物， 使有機層脫水乾燥（Naz SO4)，過濾’及蒸發，而得粗產物。 將粗製膠質以乙醚與異己烷之混合物研製，獲得所要之物 質，為米黃色固體（170毫克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.52-1.60 (2H，m), 1.61-1.70 (2H, m), 3.61-3.79 (10H, m), 3.82-3.96 (2H, m), 6.85 (1H, s), 7.21-7.34 (3H, m), 7.45 (2H, d), 7.64 (2H, d), 8.31 (2H, d), 10.45 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 525 ; HPLC tR = 2.40 分鐘。 2-[l-[2-(4-胺基苯基)-6-嗎福淋-4-基嘧啶-4-基】環丙基】確醯基乙醇
於至溫下，將風化雙（二苯鱗）把（II) (48.5毫克，〇.〇7毫莫耳） 添加至DMF (5毫升）、DME (12毫升）、水（1毫升）及乙醇（1毫 升）之溶劑混合物中之2-[1-(2-亂基-6-嗎福p林-4-基p密咬_4·基）環 丙基]石頁臨基乙氧基二（丙-2-基）碎烧（520毫克，1 ·〇3毫莫耳）、 4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（339毫克，ι·55毫 莫耳）及碳酸鈉水溶液（1毫升，2.00毫莫耳）内。以氮置換大 氣’並將混合物在90°C下攪拌18小時。以醋酸乙酯（100毫升） 稀釋反應混合物，且以水（2 X 100毫升）洗滌。使有機層脫水 乾燥（Na〗S〇4) ’過濾’及蒸發，而得粗產物。使粗產物溶於 132625-2 - 852 - 200904813 難中’然後添加說化四丁基銨⑽毫升，516毫莫耳卜 並將混合物留置授拌1小時。添加飽和氯化銨溶液，分離液 層’且使有機物質脫水乾燥(Na2S〇4)，過濾，及蒸發。使粗 產物藉急驟切膠層析純化，溶離梯度液為異己烧中之1〇 至50。/。醋酸乙醋，並使所形成之固體在scx管柱上，藉離子 交換層析法進-步純化，以甲醇中之7N氨溶離。將粗製固 體以乙醚與異己烷之混合物研製，而得所要之物質，為米 黃色固體（210毫克）。 NMR光譜：1 H NMR (搁说MHz，麵〇斗）占jd %阳，叫 1.59-1.67 (2Η, m), 3.59-3.77 (10H, m), 3.81-3.94 (2H, m), 5.02 (1H, t), 5.57 (2H, s), 6.60 (2H, d), 6.71 (1H, s), 8.04 (2H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 405 ; HPLC tR = 1.65 分鐘。 2-[l-(2-氣基-6-嗎福淋-4-基峨唆_4_基）環丙基】績醯基乙氧基三 (丙-2-基）砍烧 0
Cl 於至溫下’將2-[1-(2-氣基-6-嗎福淋-4-基嘴咬_4-基）環丙基] 磺醯基乙醇（550毫克，1.58毫莫耳）添加至DMF (10毫升）中之 氣化三異丙基石夕烧（0.406毫升’ 1.90毫莫耳）與味β坐（258毫克， 3_80毫莫耳）内。將所形成之溶液在氮大氣下攪拌過夜。於 真空中移除DMF ’且添加醋酸乙酯。藉過渡移除固體，並 拋棄。使濾液在真空中濃縮，及藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為DCM中之0至4%甲醇，而得物質，使其藉急 132625-2 - 853 - 200904813 驟式矽膠層析進一步純化，溶離梯度液為DCM中之0-10%醋 酸乙酯’獲得所要之物質，為透明膠質（700毫克）。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.02 (18H, d)， 1.49-1.53 (2H, m), 1.62-1.66 (2H, m), 2.00 (2H, s), 3.33 (2H, s), 3.62-3.69 (8H, m), 4.03-4.09 (3H, m), 6.95 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 504 ; HPLC tR = 3.63 分鐘。 2-[l-(2-氣基-6-嗎福p林-4-基喊咬-4-基）環丙基】續酿基乙醇
於〇°C及氮大氣下，將DIPEA (1.052毫升，6.08毫莫耳）添加 至THF (50毫升）中之2-[1-(2-氯基-6-嗎福υ林-4-基哺。定_4_基）環丙 基]磺醯基醋酸（1.1克，3.04毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇 °C下攪拌5分鐘。添加氣甲酸乙酯（0.349毫升，3.65毫莫耳）， 並將反應物於0。(：下攪拌1小時。過濾反應混合物，且使漉 液冷卻回復降至〇°C。添加硼氫化鐘（13.68毫升，27.36毫莫 耳）’並使混合物溫熱回復至室溫。使混合物冷卻回復至〇 °C ’且添加另外之硼氫化鋰（13.68毫升，27.36毫莫耳），並 使反應物回復至室溫。使混合物冷卻回復至〇〇c，且添加另 並使反應物回復 外之硼氫化鋰（13.68毫升，27.36毫莫耳）， 至室溫，及攪拌72小時。以2M鹽酸將反應混合物調整至pH 7，並以醋酸乙酯（100毫升）萃取。將有機層以水（ι〇〇毫升） 洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及蒸發，而得粗產物。使 粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烧中之 132625-2 -854- 200904813 10至100%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為白色固體（5〇〇毫 克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.47-1.52 (2H，m), 1.59-1.67 (2H, m), 3.49-3.57 (2H, m), 3.60-3.70 (8H, m), 3.76-3.86 (2H, m), 4.99 (1H, t), 6.98 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 348 ; HPLC tR = 1.38 分鐘。 2-[l-(2-氣基-6-嗎福啉-4-基嘧啶斗基）環丙基]磺醯基醋酸之 製備係描述於前文。 實例招：1-[4-[4_[1-(5-氟基吡啶：基)績醯基環丙基】_6_[(3S) 3甲 基嗎福啉-4-基]嘧啶_2_基】苯基]_3_甲脲
將甲胺（0.509毫升，1.02毫莫耳）添加至DMF (1·7毫升）中之 N-[4-[4-[l-(5-氟基吡啶-2-基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福 啉-4-基]。密啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯醋（2〇〇毫克，0.34毫莫耳） 與三乙胺（0.141毫升，1.02毫莫耳）内，並將反應物於5〇°c下 攪拌2小時。使粗產物藉預備之HPLC純化，而得所要之物 質，為白色固體（70.0毫克）。 1.72 (2H, m), 1.96-1.99 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.12-3.18 (1H, m), 3.43-3.48 (1H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.15 (1H, d), 4.45 (1H, s), 6.02-6.04 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.95-8.00 (1H, m), 8.03-8.06 (1H, m), 8.72 (1H, s), 8.87 (1H, d). 132625-2 • 855 - 200904813 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 527 ; HPLC tR = 1·61 分鐘。 mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.00252 //Μ 下列化合物係以類似方式製自基吡啶_2基） 磺醯基環丙基]-6-[(3卟3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]胺 基甲，本g旨輿適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 48a 〔λ Η Η 3-環丙基-1-[4-[4-[1-(5-氣基ρ比咬-2-基） 石買酿基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]脲 553 2.43 實例 48a : iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) d 1.66-1.70 (2H, m), 1.96-1.99 (2H, m), 3.69 (8H, s), 3.79 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.40 (3H, d), 7.66 (2H, d), 7.77-7.78 (3H, m), 8.35 (1H, s), 8.80 (1H, s), 8.87 (2H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00103 N-[4-[4-[l-(5-氟基吡啶_2·基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基]胺基曱酸笨酯之製備係描述於下 文： N-[4-[4-[l-(5-氟基峨咬-2-基）績酿基環丙基卜6-[(3S)-3_甲基嗎福 啉-4-基】嘧啶-2-基I苯基]胺基甲酸苯酯
將碳酸氫鈉（0.403克，4.79毫莫耳）添加至丨，4_二氧陸圜 132625-2 - 856- 200904813 (15.97毫升）中之4-[4-[l-(5-氟基吡啶_2_基）續醯基環丙基]_6 [(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]α密啶_2_基；]苯胺（15克，3 19亳莫耳） 内，接著逐滴添加氯甲酸苯酯（〇·4〇2毫升，3.19毫莫耳），巧 經2分鐘，並將反應物於室溫下攪拌2小時。使反應混合物 蒸發至乾涸，再溶於DCM(20毫升）中，將有機物質以水（2〇 毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得所要 之物質（2.0克），使用之而無需進一步純化。 NMR 光譜：丨1^1^(400.132]^出，01^0-(16)(5 1.19(3氏（1),1.71- 1.76 (2H, m), 1.96-1.99 (2H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m)5 3.58-3.62 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, m), 4.19 (1H, s), 4.48 (1H s), 6.74 (1H, s), 7.24-7.26 (2H, m), 7.45 (2H, t), 7.54 (2H, d), 7.80 (2H, d), 7.99 (1H, dt), 8.07 (1H, dd), 8.89 (1H, d), 10.48 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 590 ; HPLC tR = 2.95 分鐘。 4-[4-[1-(5_氟基吡啶-2-基）磺醯基環丙基]_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基】苯胺
於室溫及氮大氣下，將氯化雙（三苯膦）鈀（Π) (0.136克，019 毫莫耳）添加至DMF (0.564毫升）、乙醇（4.70毫升）及水（4.70 亳升）之溶劑混合物中之4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（U04克，5.04毫莫耳）與2-氯基-4-[l-(5-氟基吡啶-2-基） 磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶（1.6克，3.88毫 莫耳）及碳酸鈉水溶液（5.81毫升，11.63毫莫耳）内。將所形 132625-2 -857 - 200904813 成之混合物在85 C下授拌4小時。以醋酸乙酯（2〇毫升）稀釋 反應混合物，並將有機物質以水（2 x 20毫升）洗滌，脫水乾 燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟 式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之0至10% 3.5N甲醇 性氨’獲得所要之物質，為乳黃色固體（1.5克）。 1.70 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 3.12 (1H, dt), 3.44 (1H, dt), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.11-4.13 (1H, m), 4.41 (1H, s), 6.46 (2H, d), 6.58 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.98 (2H, dt), 8.04 (2H, dd), 8.89 (1H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 470 ; HPLC tR = 2.30 分鐘。 2-氣基-4-【1-(5·氟基吡啶-2-基）績醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎 福啉-4-基】嘧啶
將1，2- —〉臭乙烧（1.025宅升，11.89宅莫耳）添加至甲苯（29 7 毫升）中之2-氯基-4-[(5-氟基p比咬-2-基）績醯基甲基]冬[(3S)_3_ 曱基嗎福啉-4-基]嘧啶（2.3克’ 5.95毫莫耳）、氫氧化鈉水溶 液（2.97毫升，29.73毫莫耳）及四丁基溴化銨（〇 383克，U9毫 莫耳）内’並將所形成之溶液在60°C下攪拌3小時。使反應 混合物蒸發至乾涸，再溶於醋酸乙酯（5〇毫升）中，且將有 機物質相繼以水（50毫升）與飽和鹽水（5〇毫升）洗務。使有機 層脫水乾燥（MgS〇4)’過遽，及蒸發，而得粗產物。使粗產 物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之5至50〇/〇 132625-2 -858- 200904813
醋酸乙酯，獲得所要之物質，為白色固體（1.8克）D NMR 光譜：lHNMR(400·132MHz，DMSO-d6)(5 1_14(3H，d)，1.63- 1.66 (2H, m), 1.88-1.93 (2H, m), 3.11-3.17 (1H, m), 3.39 (1H, dt), 3.54 (1H, dd), 3.69 (1H, d), 3.91 (2H, dd), 4.27 (1H, s), 6.81 (1H, s), 8.02-8.11 (2H, m), 8.83 (1H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ 413, HPLC tR = 2.10 分鐘 2-氣基-4-[(5-氟基吡啶-2-基)磺醯基甲基】-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基】嘧啶
將3-氯基過氧苯甲酸（5.79克，25.15毫莫耳）分次添加至 DCM (50.3毫升）中之2-氯基-4-[(5-氟基吡啶-2-基）硫基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶（3.57克，10.06毫莫耳）内，並將 反應物於室溫下攪拌2小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉 溶液（50毫升）洗滌，分離有機層，脫水乾燥（MgS04)，過濾， 及蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為DCM中之0至60%醋酸乙酯，獲得所要之物 質，為白色固體（2.3克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.17 (3H，d), 3.17 (1H, t), 3.42 (1H, dt), 3.57 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.92 (2H, dd), 4.17 (1H, s), 4.74 (2H, d), 6.82 (1H, s), 8.01-8.09 (2H, m), 8.89 (1H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ 387, HPLC tR = 1.88 分鐘 2-氣基-4-[(5_氟基吡啶·2-基）硫基甲基】-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4- 132625-2 _ 859 _ 200904813 基】鳴啶
將氫氧化鉀（3·22克’ 57.33毫莫耳）添加至乙醇（71.7毫升） 中之二甲胺基甲烷二硫代酸（5-氟基吡啶-2-基）醋（3.1克，14.33 毫莫耳）内，並將所形成之溶液在65°C下加熱4小時。使反 應物冷卻，添加2-氯基-4-(碘基甲基）_6_[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘴咬（7.09克，20.06毫莫耳），且將反應物於室溫下授拌4 小時。添加水（50毫升），並以DCM (2 X 100毫升）萃取反應物。 使有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮，而得粗產物， 使其藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之0至 50%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為米黃色膠質（3·57克）。 NMR 光譜：4>4^111 (400.132]^2,〇]^8〇-(16)(5 1.13(311,(1),3.11- 3.17 (1Η, m), 3.41 (1H, dt), 3.54-3.57 (1H, m), 3.69 (1H, d), 3.90 (2H, dd), 4.24-4.26 (1H, m), 4.29 (2H, d), 6.84 (1H, s), 7.45 (1H, dd), 7.68 (1H, dt), 8.50 (1H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ 355, HPLC tR = 2.38 分鐘 二甲胺基甲烷二硫代酸（5-氟基吡啶_2_基）醋 XT?、 於〇 C及氮大氣下，將2-溴基-5-氟基吡啶（4克，22·73毫莫 耳）分次添加至異丙基氯化鎂_氯化鋰錯合物（14%，在thf中 ’ 23宅升’ 22.73宅莫耳)中’歷經2分鐘期間。使所形成之 溶液溫熱至室溫，歷經2小時期間，然後冷卻回復至〇。〇, 132625-2 -860· 200904813 並添加DCM (22.73毫升）中之二硫化四甲基甲硫碳醯胺（5 46 克，22·73毫莫耳）。使反應物溫熱至室溫，並攪拌6小時。 將反應物倒入飽和氣化錢水溶液（100毫升）中，且以DCM (2 X 100毫升）萃取水層》使有機物質脫水乾燥（MgS04)，在真空 中濃縮，並使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液 為DCM中之〇至60%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為褐色油， 其係於靜置時固化（3.10克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 3.45 (3H, s)，3.46 (3H, s), 7.70 (1H, dd), 7.86 (1H, dt), 8.65 (1H, d) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ 217, HPLC tR = 1.70 分鐘 2-氣基-4-(埃基曱基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]嘴。定之製備 係描述於前文。 實例49 : N，N-二甲基-6-[1-[2-[4-(甲基胺甲醯基胺基）苯基】_6_ [(3S)-3·甲基嗎福啉斗基】痛啶_4_基】環丙基】確醯基吡啶各缓 醯胺
將甲胺（0.250毫升，〇.5〇毫莫耳）添加至DMF (2毫升）中之 Ν [4·[4-[ΐ_[5_(二甲基胺甲醯基）吡啶_2_基]磺醯基環丙基]— [(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]嘧啶冬基]苯基]胺基甲酸苯酯（〇 〇64 克，〇.10毫莫耳）與三乙胺（0·〇42毫升，0.30毫莫耳）内，並將 /成之/谷液於5〇 c下搜拌18小時。使反應物冷卻，且將 混合物藉預備之HPLC純化，獲得所要之物質，為白色固體 132625-2 •861 200904813 (0.03 克）。 NMR光譜：1h NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.16-1.18 (3H，d)， 1.73-1.76 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 2.65-2.66 (3H, d), 2.88 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.05-3.17 (1H, td), 3.41-3.48 (1H, td), 3.58-3.62 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.93-3.97 (1H, dd), 4.15 (1H, bs), 4.44 (1H, bs), 6.07-6.10 (1H, q), 6.65 (1H, s), 7.37-7.39 (2H, d), 7.67-7.69 (2H, d), 8.00-8.01 (1H, d), 8.11-8.13 (1H, dd), 8.72 (1H, s), 8.87-8.88 (1H, dd). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 580 ; HPLC tR = 1.88 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00187 _ 下表中所示之化合物係以類似方式，使用適當胺，製自 N-[4-[4-[l-[5-(二甲基胺甲醯基）吡啶-2-基]磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯。 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 49a 〔λ 6-[1-[2-[4-(5哀丙基胺 曱醯基胺基）苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]°密咬-4-基]ί辰丙 基]磺醢基-Ν,Ν-二曱 基吡啶-3-羧醯胺 606 2.00 實例 49a: NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 0.39-0.43 (2H，m)， 0.62-0.67 (2H, m), 1.16-1.18 (3H, d), 1.73-1.76 (2H, m), 2.00-2.02 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.11-3.18 (1H, td), 3.42-3.48 (1H, td), 3.58-3.62 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.93-3.97 (1H, dd), 4.13 (1H, bs), 4.44 (1H, bs), 6.44-6.45 (1H, d), 6.66 (1H, s), 7.37-7.39 (2H, d), 7.67-7.69 (2H, d), 8.00-8.03 (1H, d), 8.11-8.13 (1H, dd), 8.51 (1H, s), 8.87-8.88 (1H, dd). 132625-2 -862- 200904813 mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.00267 μΜ Ν [4 [4屮_[5_(二甲基胺甲醯基）吡啶基]磺醯基環丙基] [(3S) 3-曱基嗎福啉斗基]嘧啶冬基]苯基]胺基甲酸苯酯之製 備係描述於下文 N卟卜[1_[5-(二甲基胺甲醯基）吡啶_2基】磺醢基環丙基]冬 [(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基】嘧啶_2基】苯基】胺基甲酸苯酯
將氯甲酸苯酯（0_〇15毫升，0.12毫莫耳）逐滴添加至二氧陸 園（7·5毫升）中之6_[H2_(4_胺基苯基）_6_[(3S)_3甲基嗎福啉冬 基]°密σ疋-4-基]環丙基]石黃醯基_n，n_二甲基p比咬_3_羧醯胺（0.064 克，（U2毫莫耳）與石炭酸氫鈉（0.015克，0.18毫莫耳）内，並將 所形成之溶液於室溫下攪拌丨小時。使物質藉急驟式矽膠層 析純化’溶離梯度液為DCM中之0至40%醋酸乙酯，而得所 要之物質。 NMR光譜：111丽11 (400.132 1^取€〇(313)5 1.29-1.31(3氏（1),1.66· 1.74 (2H, m), 2.17-2.19 (2H, m), 2.88 (3H, s)5 3.12 (3H, s), 3.24-3.31 (1H, td), 3.54-3.61 (1H, td), 3.70-3.74 (1H, dd), 3.80-3.83 (1H, d), 4.01-4.05 (1H, dd), 4.16-4.17 (1H, bs), 4.42 (1H, bs), 6.79 (1H, s), .16-7.26 (2H, d), 7.22-7.26 (1H, t), 7.37-7.41 (2H, t), 7.47-7.49 (2H, d), 7.64-7.69 (1H, m), 7.84-7.87 (1H, dd), 7.95-7.97 (3H, m), 8.75-8.76 (1H, d). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 643 ; HPLC tR = 2.62 分鐘。 6-[l-[2-(4-胺基苯基)-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基】嘧啶-4-基]環丙 132625-2 -863 - 200904813 基]磺醯基-N，N-二甲基吡啶-3-羧醯胺
於室溫及氮大氣下，將氯化雙（三苯膦）把（11)(〇 〇15克，〇 〇2 毫莫耳）添加至溶劑混合物（2毫升）（溶劑混合物包含18% DMF、82%之DME :水：乙醇之7:3:2混合物）中之6-[1-[2-氯基 -6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基 >密啶-4-基]環丙基]磺醯基_N，N二曱 基'?比°定-3-叛酸胺（0.203克，0.44毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四曱基-132_ 二氧硼伍圜-2-基）苯胺（0.096克，0.44毫莫耳）及碳酸鈉水溶液 (1.09毫升’ 2.18毫莫耳）内。將所形成之溶液在8〇。〇下攪拌3 小時。使反應物冷卻’添加水’並藉過濾移除固體。將濾 液以醋酸乙酯萃取兩次，且使合併之有機物質脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾，及蒸發。將得自過濾之固體與得自萃取之 固體合併，而得所要之物質，使用之而無需進一步純化。 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 523 ; HPLC tR = 1_98 分鐘。 6-[1-丨2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉·4_基]嘧啶_4_基]環丙基】磺酿 基-Ν，Ν-二甲基吡啶_3·羧醯胺
將水（3·6毫升）中之氫氧化鈉（3_36克，83.96毫莫耳）添加至 DCM (2〇宅升）中之6·[[2-氯基-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]喷„定 -4-基]甲碩醯基]_N，N-二甲基吡啶_3_羧醢胺（0·666克，1.51毫莫 132625-2 200904813 耳）、1，2-二溴乙烷（0.652毫升，7 56毫莫耳）及四丁基溴化銨 (0.049克’ 0.15耄莫耳）内’並將所形成之溶液於室溫下授拌 18小時。以水稀釋反應混合物，且以dcm萃取。將有機物 質以飽和鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而 得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液 為DCM中之0至7%曱醇（含有0.1%氨），獲得所要之物質， 為褐色膠質（0.406克）。 NMR光譜：NMR (400.132 MHz, CDC13) d 1.27-1.29 (3H, d), 1.61-1.68 (2H, m), 2.07-2.10 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.20-3.28 (1H, td), 3.48-3.54 (1H, td), 3.64-3.67 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-4.02 (2H, m), 4.26 (1H, bs)5 6.95 (1H, s), 7.93-7.99 (2H, m), 8.71-8.72 (1H, d). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 466 ; HPLC tR = 1·71 分鐘。 6-[[2-氣基-6_[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘴啶-4-基】甲磺醯基】_N，N_ 二甲基吡啶-3-羧醯胺
使6-[[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]哺。定-4-基]甲硫基]_ N，N-二曱基吡啶-3-羧醯胺（1.47克，3.60毫莫耳）溶於二氧陸圜 (45毫升）中，並添加2N硫酸（0.11毫升）。將溶液加熱至55。〇， 添加鵁酸鈉二水合物（0.024克，0.07毫莫耳）在水（1,08毫升） 中之溶液’且將溶液攪拌10分鐘。然後逐滴添加過氧化氫 (2.229毫升’ 72.07毫莫耳）’歷經數分鐘，並將溶液在55。〇下
加熱3小時。添加水’且使反應物冷卻。將水溶液以DCM 132625-2 -865 - 200904813 萃取，使有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發。使粗 產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之〇至 40%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為乳黃色固體（145克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400.132 MHz，CDC13)占 (3H, d)，3 〇4 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.24-3.32 (1H, td), 3.50-3.57 (1H, td), 3.66-3.70 (1H, dd), 3.78-3.80 (1H, d), 3.99-4.03 (2H, m), 4.26 (1H, bs), 4.58 (2H, s), 6.52 (1H, s), 7.97-8.03 (2H, m), 8.82-8.83 (1H, m). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 440 ; HPLC tR = 1.59 分鐘。 6-[[2-氣基-6-[(3S)-3·甲基嗎福琳_4_基】嘧咬_4_基】甲硫基】n n-二 甲基吡啶-3-羧酿胺
將DIPEA (1.043毫升，5.99毫莫耳）添加至DMA (1〇毫升）中 之6-[[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]喷啶_4_基]甲硫基风咬 -3-羧酸（1.369克，3.59毫莫耳）與ΗΑΤυ (1·366克，I%毫莫耳） 内’並將所形成之溶液於室溫下攪拌15分鐘。添加二曱胺 (1_497毫升，2_99宅莫耳），且將反應物授拌2 5小時。將水添 加至溶液中，並以醋酸乙酯萃取溶液。將醋酸乙酯以飽和 碳酸氫鈉水溶液洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發， 而得所要之物質，使用之而無需進一步純化。 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 408 ; HPLC tR = 1.83 分鐘。 HP-氣基-H(3S)-3_甲基嗎福淋_4_基]响咬_4·基】甲硫基】峨啶-3_ 羧酸 132625-2 -866 - 200904813
HO
將2-氣基斗(碘基甲基>6_[(3S>3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶（2 〇 克，5·66毫莫耳）添加至乙腈（100毫升）中之6巯基菸鹼酸 (1.317克，8_48毫莫耳）與DIPEA (2.463毫升，14.14毫莫耳）内， 並將所形成之溶液於室溫下攪拌2小時。在真空下移除溶 劑，且使殘留物溶於DCM中。將有機物質相繼以水與飽和 鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得粗產物。 使粗產物藉急驟式碎膠層析純化，溶離梯度液為dCM中之 0至10%甲醇（含有0.1%氨），獲得所要之物質，為褐色固體 (1.79 克）。 NMR光譜：11!應11(400.132]^2，€〇(：13)5 1.19-1.20(311，句，3.16- 3.21 (1H, t), 3.40-3.47 (1H, m), 3.58-3.61 (2H, dd), 3.91-3.94 (2H, d), 4.25 (3H, bs), 6.08 (1H, bs), 6.52 (1H, s), 7.01 (1H, bs), 7.89 (1H, bs), 8.89 (1H, bs). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 381 ; HPLC tR = 0.83 分鐘。 氯基·4-(蛾基甲基）_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉_4_基]哺啶之製備 係描述於前文。 實例50 : Ν,Ν-二甲基-3-丨1_[2-[4-(甲基胺甲酿基胺基）苯基】·6· [(3S)_3-甲基嗎福淋-4-基】嘧啶-4-基]環丙基】確醯基吡啶-2-羧 醯胺 132625-2 200904813
將甲胺（〇·441毫升，0.88毫莫耳）添加至DMF (2毫升）中之 N-[4-[4-[l-[2-(二甲基胺甲醯基）吡啶_3_基]磺醯基環丙基]各 [(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（〇 ii3 克，0.18毫莫耳）與三乙胺（0.074毫升，〇53毫莫耳）内且將 所形成之/谷液於50 C下授拌2小時。使反應物冷卻，並藉預 備之HPLC純化，獲得所要之物質，為無色膠質（n毫克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 U6-1.18 (3H，d)， 1.62 (2H, bs), 1.98 (2H, bs), 2.55 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.13-3.19 (1H, td), 3.41-3.47 (1H, td), 3.58-3.61 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.16 (1H, bs), 4.47 (1H, bs), 6.12 (1H, bs), 6.73 (1H, s), 7.43-7.46 (2H, d), 7.59-7.62 (1H, q), 7.85-7.87 (2H, d), 8.16-8.18 (1H, d), 8.82 (1H, bs), 8.85-8.86 (1H, dd). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 580 ; HPLC tR = 1.76 分鐘。 mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.0104 幽 下列化合物係以類似方式製自二甲基胺甲醯 基Η咬-3-基；μ黃醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基]鳴啶 -2-基]苯基]胺基甲酸苯g旨與適當胺。 132625-2 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 50a Η Η 3-[1-[2-[4-(環丙基胺 甲醯基胺基）苯基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福n林 -4-基卜密啶-4-基]環丙 基]續醯基-Ν,Ν-二甲 基峨咬-2-缓醯胺 606 滯留 時間 (分鐘） -------- 1.92 實例 50a : ^ NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 0.40-0.44 (2H, m),
0.63-0.67 (2H, m), 1.16-1.17 (3H, d), 1.60 (2H, bs), 1.96 (2H, bs), 2.55 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.10-3.17 (1H, td), 3.42-3.48 (1H, td), 3.58-3.62 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, dd), 4.15 (1H, bs), 4.45 (1H, bs), 6.45-6.46 (1H, d), 6.72 (1H, s), 7.41-7.43 (2H, d), 7.57-7.60 (1H, q), 7.84-7.86 (2H, d), 8.11-8.14 (1H, dd), 8.55 (1H, s), 8.84-8.85 (1H, dd). mT0R 激酶檢測（Echo) : 0.00794 //M Ν_[4_[4-[1·[2-(二曱基胺甲醯基）吡啶_3_基]磺醯基環丙基]-6_ [(3S)-3-甲基嗎福淋_4_基]鳴咬_2_基]苯基]胺基甲酸苯酯之製 備係描述於下文。 化[4-[4-[1-[2_(二甲基胺甲醯基）吡啶各基】磺醯基環丙基】-^ [(3S)-3-甲基嗎福„林_4_基】吨啶_2基】苯基】胺基曱酸苯酯
將氯曱酸苯酯（0.071毫升，〇·57毫莫耳）逐滴添加至二氧陸 圜（18毫升）中之^屮^…胺基苯基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉冰 基]治啶基]環丙基]磺醯基-N，N-二甲基吡啶-2-羧醯胺（0.296 132625-2 200904813 克’ 0.57毫莫耳）與碳酸氫鈉（0.071克，〇·85毫莫耳）内，並將 所形成之溶液於室溫下搜拌3小時。藉過遽移除固體，且使 濾液藉急驟式碎膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之0至 100%醋酸乙酯，而得另外所要之物質，為黃色膠質（〇 227 克）。 NMR 光譜：4丽11(400.132]\4取€〇(：13)(5 1.22-1.24 (311,幻，1.53-1.60 (2H, m), 2.13-2.17 (2H, m), 2.77 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.18-3.25 (1H, td), 3.50-3.57 (1H, td), 3.66-3.70 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.98-3.99 (1H, dd), 4.08 (1H, bs), 4.38 (1H, bs), 6.69 (1H, s), 7.16-7.18 (2H, d), 7.21-7.25 (2H, m), 7.36-7.40 (2H, t), 7.48-7.50 (2H, d), 7.67 (1H, bs), 7.94-7.96 (1H, dd), 8.15-8.17 (2H, d), 8.70-8.72 (1H, dd). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 643 ; HPLC tR = 3.09 分鐘。 3-[l-[2-(4-胺基苯基）_6-[(3S)_3-甲基嗎福啉-4-基I嘧啶_4_基]環丙 基】績酿基-N，N-二甲基p比咬-2-羧醯胺
將氯化雙（三苯膦）鈀（II) (0.038克，0.05毫莫耳）添加至溶劑 混合物（2毫升）（溶劑混合物包含18% DMF、82%之DME:水： 乙醇之7:3:2混合物）中之3-[1-[2-氯基-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_ 基]哺啶-4-基]環丙基]續醯基_n,N-二甲基吡啶-2-羧醯胺（0.503 克’ 1.08毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍園_2_基）苯 胺（0.237克’ 1.08毫莫耳）及碳酸鈉水溶液（2 7〇毫升，5.4〇毫 莫耳）内，並將所形成之溶液於80°C下攪拌15小時。使反應 132625-2 -870- 200904813 物冷卻至室溫’且添加水。過濾固體，而得所要之物質。 以醋酸乙酯萃取濾液，並使有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，過 遽，及蒸發至乾涸，而產生所要物質之另一種試樣。將兩 種收取之所要物質合併，且使用之而無需進一步純化。 LCMS 光譜：m/z (ES+) (m+H)+ = 523 ; HPLC tR = 1_85 分鐘。 3-[l-[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】嘧啶-4·基]環丙基]確酿 基-Ν，Ν-二甲基吡啶_2_羧醯胺
將水（2.373毫升）中之氫氧化納（2.373克，59.32毫莫耳）添加 至DCM中之3-[[2-氯基-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘴啶斗基]甲 磺醯基]-N，N-二曱基吡啶-2-羧醯胺（0.475克，1.08毫莫耳）、ι，2-二溴乙烧（0.465毫升，5.39毫莫耳）及四丁基溴化銨（0.035克， 〇·11毫莫耳）内’並將所形成之溶液於室溫下攪拌18小時。 添加水’且以DCM萃取溶液。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)， 及過濾，而得所要之物質（0.539克）。 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 466 ; HPLC tR = 1.64 分鐘。 3-[[2-氣基-6-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基]嘴咬-4-基】甲確醯基]·ν，Ν_ 二曱基吡啶-2-羧醯胺
使3-[[2-氣基-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]。密啶-4-基]曱硫基]_ Ν，Ν-—曱基ρ比咬-2-緩醒胺（0.533克，1.31毫莫耳）溶於二氧陸 132625-2 -871 - 200904813 圜（15毫升）中，並添加別硫酸（〇.〇41毫升）。將溶液加熱至％ °C，且添加鎢酸鈉二水合物（8 62毫克，〇 〇3毫莫耳）在水⑴4 毫升）中之溶液，並將溶液攪拌10分鐘。然後逐滴添加過氧 化氫（0.808毫升，26.13毫莫耳），歷經數分鐘。將溶液在55 C下加熱5_5小時。移除熱，並將反應物於室溫下攪拌過夜。 添加水，且使反應物冷卻。以DCM萃取水溶液。使有機層 脫水乾燥（MgS〇4)’過濾，及蒸發。將粗產物藉急驟式矽膠 層析純化，溶離梯度液為DCM中之〇至7°/〇甲醇（含有〇 ι〇/〇 氨），獲得所要之物質，為黃色膠質（〇 475克）。 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 440 ; HPLC tR = 1_62 分鐘。 3-[【2-氣基_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4_基】嘧啶_4_基]甲硫基]_N N_二 甲基吡啶-2-羧醯胺
將2-氣基-4-(碘基曱基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶 (1.009克，2.85毫莫耳）添加至乙腈（2〇毫升）中之N,N_:甲基各 硫基吡啶-2-羧醯胺（0.520克，2.85毫莫耳）與DIPEA (〇.746毫升， 4.28毫莫耳）内，並將所形成之溶液於室溫下攪拌2小時。 添加另外之DIPEA(0.746毫升，4·28毫莫耳），且將反應物攪 拌數次，度過週末。將反應物在4(rc下加熱7天。移除溶劑， 並使殘留物溶於DCM中，及以水洗滌。使有機層脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得粗產物。將粗產物使用sex e柱，藉離子父換層析法純化，以甲醇中之7M氨溶離，獲 132625-2 -872- 200904813 得物質，使其進一步藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液 為DCM中之0至7%甲醇，而得所要之物質，為褐色膠質 (〇·533 克）。 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 408 ; HPLC tR = 1.57 分鐘。 N，N-二甲基-3-硫基吡啶-2-羧醯胺
將DIPEA (2.164毫升，12.42毫莫耳）添加至DMA (30毫升）中 之3-巯基吡啶羧酸（1_156克，7.45毫莫耳）與HATU (2.83克，7.45 毫莫耳）内，並將所形成之溶液於室溫下攪拌15分鐘《添加 一甲胺（3_11毫升’ 6.21宅莫耳），且將反應物攪拌過夜。將 水添加至溶液中，並以DCM萃取溶液。將有機物質以飽和 碳酸氫鈉水溶液洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及過渡。移除大 部份溶劑，且添加乙醚。藉過濾移除固體，並拋棄。將水 添加至濾液中’且以醋酸乙酯萃取產物。使有機物質脫水 乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得所要之物質（〇 52克）。 LCMS 光譜：m/z (ES-) (M-H)- = 181 ; HPLC tR = 1.17 分鐘。 2-氣基-4-(碘基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]嘧啶之製備 係描述於前文。 實例51 : 1_[4_[4_[1-(2·甲氧基乙基磺醯基)環丙基】·6[(3S)3甲基 嗎福啉_4-基】嘧啶_2·基]苯基】_3-甲脲
132625-2 -873 - 200904813 於室溫及氮大氣下，將氯化雙（三苯膦）鈀（π) (5 8毫克， 0.827毫莫耳）添加至溶劑混合物（2毫升）（溶劑混合物包含 18% DMF、82%之DME :水：乙醇之7:3:2混合物）中之2氯基 -4-[1-(2-甲氧基乙基磺醯基）環丙基]_6_[(3S)各甲基嗎福啉冰基] 嘧啶（0.062克，0.17毫莫耳）、1-甲基·3普(4,4,5,5_四甲基_13 2_ 二氧硼伍圜-2-基）苯基）脲（0.046克，〇_17毫莫耳）及碳酸納水 溶液（0.414毫升’ 0.83毫莫耳）内。將所形成之懸浮液於8〇t： 下攪拌ό小時。將粗製反應混合物放置在SCx管柱上，以甲 醇中之7M氨溶離，而得試樣，使其在真空中濃縮，且再溶 於DMF (2毫升）中。使混合物藉預備之hplc純化，獲得所 要之物質，為白色固體（17毫克）。 NMR 光譜：^ NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.22-1.23 (3H, d)，
1.54-1.57 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m), 2.65-2.66 (3H, d), 3.16-3.23 (1H, td), 3.27 (3H, s), 3.44-3.51 (1H, td), 3.61-3.64 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.80-3.81 (4H, t), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.21 (1H, bs), 4.57 (1H, bs), 6.07-6.10 (1H, q), 6.76 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.17-8.19 (2H, d), 8.79 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 490 ; HPLC tR = 1.93 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.00332 //M 2-氣基-4-[l-(2-曱氧基乙基磺醯基）環丙基]·6_[(3S)_3_曱基嗎 福啉-4-基]鳴啶之製備係描述於下文。 2-氣基-4-丨1-(2-甲氧基乙基磺醯基）環丙基]_6_[(3S)各甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶
132625-2 - 874· 200904813 於氮大氣下，將氫化鈉（0026克，107毫莫耳）添加至已冷 卻至〇〇C之THF (20毫升）中之⑻_2_(1_(2_氯基_6_(3_甲基嗎福啉 基）鳴啶-4-基）環丙基磺醯基）乙醇（〇 231克，〇 64毫莫耳）内。 將所形成之溶液在〇°C下攪拌10分鐘。於此溶液中，添加碘 化甲烧（0.040毫升’ 0.64毫莫耳），並使反應物慢慢溫熱至室 溫。小心添加水，且以DCM萃取反應物。使有機物質脫水 乾燥（MgS〇4)，過濾’及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析 純化’溶離梯度液為DCM中之〇至60〇/〇醋酸乙酯，獲得所要 之物質，為無色乾膜（0_062克）。 NMR 光譜：111舰11(400.132 1^出，€〇(：13)(5 1_31-1.32(311，(1)，1.47- 1.50 (2H, q), 1.79-1.82 (2H, q), 3.25-3.32 (1H, td), 3.35 (3H, s), 3.44-3.47 (2H, t), 3.49-3.56 (1H, td)5 3.65-3.69 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.79-3.85 (2H5 m), 3.98-4.03 (2H, m), 4.33 (1H, bs), 6.84 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 376 ; HPLC tR = 1.87 分鐘。 2_[H2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶_4_基】環丙基】磺醯 基乙醇
於氮大氣下，將DIPEA (3.70毫升’ 21.23毫莫耳）添加至已 冷卻至0°C之THF中之2-[1-[2-氯基-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉斗基] 鳴啶-4-基]環丙基]項醯基醋酸（3.99克，1〇_62毫莫耳）内。將 所形成之溶液在Ot：下攪拌5分鐘，然後逐滴添加氯曱酸乙 酯（U17毫升，U.68毫莫耳）。將溶液攪拌i小時，藉過濾移 132625-2 -875 - 200904813 除固體’並使遽液冷卻回復至〇°C。添加蝴氫化裡（Hu毫 升’ 35.03宅莫耳）’且使反應物慢慢溫熱至室溫。添加另外 之蝴虱化鐘（10.62 ^:莫耳）’並將混合物擾拌數小時。以飽 和氯化铵水溶液使反應淬滅’接著以DCM萃取。分離有機 層’以飽和鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發。 使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之 0至60%醋酸乙酯’獲得所要之物質，為白色固體（ι_96克）。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.21-1.22 (3H，d)， 1.49-1.52 (2H, m), 1.62-1.65 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, td), 3.40-3.47 (1H, td), 3.52-3.55 (2H, t), 3.56-3.60 (1H, dd), 3.71-3.74 (1H, d), 3.79-3.84 (2H, q), 3.92-3.95 (1H, dd), 4.04 (1H, bs), 4.40 (1H, bs), 4.98-5.01 (1H, t), 6.95 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 362 ; HPLC tR = 1_67 分鐘。 2-[l-[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]，咬-4_基]環丙基]績醯 基醋酸
將2M氣乳化納溶液（13.85宅升，27.70毫莫耳）添加至THF (100毫升）中之2-[1-[2-氯基-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]哺咬_4_ 基]環丙基]確醯基醋酸甲酯（3_60克，9.23毫莫耳）内，並將所 形成之溶液於室溫下攪拌6小時。以2M鹽酸調整溶液至pH 7 ’且添加鹽’以使溶液濃縮。以DCM萃取水溶液，分離 有機層’脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發成所要之物質， 132625-2 876· 200904813 為白色固體（3.45克）。 NMR光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.20-1.22 (3H，d)， 1.55- 1.58 (2H, q), 1.69-1.72 (2H, q), 3.18-3.24 (1H, m), 3.40-3.46 (1H, td), 3.56- 3.59 (1H, dd), 3.71-3.74 (1H, d)5 3.92-3.95 (1H, dd), 4.04 (1H, bs), 4.41 (1H, bs), 4.55 (2H, s), 6.95 (1H, s), 13.36 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 376 ; HPLC tR = 〇·71 分鐘。 2-[l-丨2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福林-4-基]喊咬-4-基]環丙基]續酿 基醋酸甲酯
將裡二異丙基胺（在THF/正-庚烧中之2M溶液，5.46毫升， 9.84毫莫耳）在THF (60毫升）中之溶液，於氮大氣下，添加 至2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福。林_4_基]_6-(1_曱績醯基環丙基）嘯 啶（2.720克’ 8.20毫莫耳）與碳酸二曱酯（6 97毫升，81 97毫莫 耳）在THF(60毫升）中之已冷卻至_78。〇之經攪拌溶液内歷 經5分鐘期間。使所形成之溶液極慢地回復至室溫，並攪拌 18小時。使反應物冷卻回復至_78它，且添加另外之鋰二異 丙基胺（2.73毫升’ 4.92毫莫耳）與碳酸二曱酯（6·97毫升，81 % 毫莫耳）。使混合物再-次慢慢溫熱至室溫，並授拌24小時。
將反應混合物以醋酸乙、&挪 曰敗〇0日（15〇毫升）稀釋，以_檸檬酸（15〇 毫升）與飽和鹽水（15〇亳并、冰仪 .n 毛升）洗淼。使有機層脫水乾燥 (MgS04)，過濾，及蒸發， 而付粗產物，將其藉急驟式矽膠 層析純化，溶離梯度液為 q兴已；之1〇至5〇%醋酸乙酯， 132625-2 -877 - 200904813 獲得所要之物質，為黃色膠質。 NMR 光譜：1 H NMR (400.132 MHz, CDC13 ) 6 1.33 (3H，d)，1.55 (2H， q), 1.91 (2H, q), 3.30 (1H, m), 3.50 (1H, s), 3.68 (1H, q), 3.79 (4H, t), 4.01 (2H, q), 4.28 (2H, s), 4.41 (1H, s), 6.78 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 390 ; HPLC tR = 2_01 分鐘。 2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環丙基）„密 啶之製備係描述於前文。 實例52 · 3-環丙基基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(1-甲磺醯基環丙基）嘧啶-2-基】苯基】脲
將環丙基胺（0.055毫升，0.80毫莫耳），接著為三乙胺（0.067 毫升’ 0.48毫莫耳）添加至N_[2_氟基_4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲磺醯基環丙基）嘴啶_2_基]苯基]胺基甲酸苯酯（85.4 宅克’ 0.16毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内，並將反應物 於50°C下加熱過夜。使粗產物藉預備之HPLc純化，獲得所 要之物質，為白色固體（62毫克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) d 0.40-0.44 (2H, m)， 0.64-0.69 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 2.55-2.61 (1H, m), 3.18-3.25 (1H, td), 3.28 (3H, s), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 6.81 (1H, s), 6.88-6.89 (1H, d), 8.01-8.04 (1H, dd), 8.06-8.09 (1H, dd), 8.27-8.31 (1H, t), 8.36-8.37 (1H, d). 132625-2 •878· 200904813 LCMS 光譜.m/z (ESI+) (M+H)+ 490 ; HPLC tR = 2.28 分鐘。 mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0184 _ 下列化合物係以類似方式製自Ν_[2·氟基_4_[4_[(3S)_3甲基 嗎福琳-4-基]-6-(1-甲磺醯基環丙基）嘲啶_2_基]苯基]胺基甲酸 苯酯與適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滞留 時間 (分鐘） 52a 〔乂 Η Η 1-Ρ-氟基-4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-甲確醯基環丙 基）嘧啶-2-基]苯基]-3-甲脲 4.64 2.04 52b Ο" Η Η 3-乙基-l-[2-氟基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋 •4-基]-6-(1-甲續酿基 環丙基）嘧啶-2-基]苯 基]脲 478 2.21 52c 〔λ Η Η 1-P-氟基-4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱磺醯基環丙 基）嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲 4.94 1.80 52d Η Η 1-[2-氟基-4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基]-6-(1-曱磺醯基環丙 基）嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基） 脲 530 2.07 實例 52a: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 6 1.23-1.25 (3H，d), 1.55-1.58 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 2.68-2.69 (3H, d), 3.18-3.25 (1H, td), 3.28 (3H, s), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 132625-2 -879 - 200904813 3.96-3.99 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.55-6.58 (1H, q), 6.81 (1H, s), 8.00-8.04 (1H, dd), 8.05-8.08 (1H, dd), 8.26-8.31 (1H, t), 8.54-8.55 (1H, d).
mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.0103 /zM 實例 52b: NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.06-U0 (3H, t)， 1.23-1.25 (3H, d), 1.55-1.58 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 3.11-3.18 (2H, m), 3.18-3.25 (1H, td), 3.28 (3H, s), 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.67-6.69 (1H, t), 6.81 (1H, s), 8.01-8.04 (1H, dd), 8.05-8.08 (1H, dd), 8.27-8.31 (1H, t), 8.47-8.48 (1H, d). mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0307 _ 實例52c:1HNMR(400.132 MHz，DMSO-d6)(5 1_23-l·25(3H，d),l·55- 1.58 (2H, q), 1.66-1.69 (2H, q), 3.17-3.25 (3H, m), 3.28 (3H, s), 3.45-3.65 (3H, m), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, dd), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 4.73-7.76 (1H, t), 6.81 (1H, s), 6.84-6.87 , (1H, t), 8.00-8.04 (1H, dd), 8.05-8.08 (1H, dd), 8.27-8.32 (1H, t), 8.63-8.64 (1H, d).
mTOR 激酶檢測（Echo) : 0.0296 //M 實例52d:1HNMR(400_132MHz，DMSO-d6)5 1.24-1.25 (3H,d),l·56- 1.59 (2H, q), 1.67-1.70 (2H, q), 3.19-3.26 (1H, td), 3.29 (3H, s), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.80 (3H, s), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.22-4.25 (1H, d), 4.58 (1H, bs), 6.83 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.04-8.08 (1H, dd), 8.09-8.12 (1H, dd), 8.28-8.33 (1H, t), 8.67-8.68 (1H, d), 8.81 (1H, s). 132625-2 •880- 200904813 mT〇R 激酶檢測（Echo) : 0.0107 N-[2-氟基冰[4_[(38)_3_甲基嗎福啉斗基]_6心_ 基）喂啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製 甲~醯基環丙 N-[2-氟基斗[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基卜6 (1_甲磺、卜文。 嘧啶-2_基]苯基】胺基甲酸苯酯 釀基環丙基）
將氣甲酸苯酯（0.116毫升，0.93毫莫耳）添加至_ 一 王~氧陸圜（1〇 笔升）中之2-氟基-4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福淋_4_基]_6_(^甲絡醯美 環丙基 > 密咬-2-基]苯胺（0.376克，〇.93毫莫耳）與碳酸氫Z (0.117克，1.39宅莫耳）内，並將所形成之溶液於室溫下授拌 2小時。添加水，且以DCM萃取溶液。使有機物質脫水乾 燥（MgS〇4)，過濾、，及蒸發。將殘留物以乙_研製，獲得所 要之物質，為白色固體（0.427克）。 / k NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.24-1.26 (3H, d), 1.27-1.60 (2H, q), 1.68-1.70 (2H, q), 3.19-3.27 (1H, td), 3.28 (3H, s), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.23-4.26 (1H, d), 4.59 (1H, bs), 6.87 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, t), 7.87-7.91 (1H, t), 8.08-8.18 (2H, dd), 10.15 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 527 ; HPLC tR = 2.93 分鐘。 2-氟基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】-6-(1-甲磺醯基環丙基）嘴 啶-2-基]苯胺 132625-2 -881 - 200904813
將氯化雙（三苯膦）銘（ΙΙ) (0·03丨克，〇 〇4毫莫耳）以—份添加 至_聊、82%之DME:水：乙醇之7:3:2混合物之溶劑混 σ物中之2-氯基_4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4•基]_6_(丨_甲磺醯基環 丙基）鳴啶（0.297克，0.90毫莫耳）、2_氟基斗(4,4,5,5_四甲基·丨，3,2_ 二氧硼伍圜-2-基）苯胺（0.319克，L34毫莫耳）及碳酸鈉水溶液 (2.24毫升，4.48毫莫耳）内。將所形成之溶液於8〇〇c及氮大 氣下攪拌30分鐘。移除溶劑，並使殘留物在水與醋酸乙酯 之間作分液處理。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及藉 急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之〇至3〇%醋酸 乙醋’獲得所要之物質’為褐色膠質（〇·376克）。 NMR 光譜：1 H nmR (4〇〇 132 MHz，CDCl3) 5 i 3Μ % (3Η，办 i见 1-55 (2H, q), 1.81-1.84 (2H, q), 3.08 (3H, s), 3.26-3.33 (1H, td), 3.54-3.60 (1HS td), 3.70-3.73 (1H, dd), 3.79-3.80 (1H, d), 4.00-4.03 (3H, m), 4.13 (1H, bs), 4.46-4.47 (1H, bs), 6.72 (1H, s), 6.76-6.80 (1H, t), 7.99-8.02 (2H, m). LCMS 光譜：—（ES+) (M+H)+ = 407 ; HPLC tR = 2.29 分鐘。 乳基4_[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]-6-(1-甲石黃酷基環丙基）α密 σ疋之製備係描述於前文。 實例S3 : 1-【4-[4-[1-(3-氟苯基)績醯基環丙基】_6_[(3S)_3_甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶_2_基]苯基】各甲脲 132625-2 -882 - 200904813
將曱胺（26.4毫克，0.85毫莫耳）添加至NMP (2毫升）中之 N-[4-[4-[l-(3-氟苯基）石黃醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4·基] 嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（1〇〇毫克，0.17毫莫耳）内。將 所形成之溶液於5(TC下加熱2天。使粗產物藉預備之HPLC 純化，使用水（含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為 溶離劑，獲得所要之物質，為白色固體（41毫克）。 NMR 光譜：iH NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1·19 (3H，d)，1.65 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.67 (4H, m), 3.46 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.44 (1H, m), 6.05 (1H, m), 6.65 (1H, s)5 7.40 (2H, m), 7.63 (4H, m), 7.82 (2H, m), 8.72 (1H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 526 ; HPLC tR = 2.07 分鐘。 下列化合物係以類似方式製自氟苯基）項醯基 環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]鳴啶-2-基]苯基]胺基甲酸 苯酯與適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯 時間 (分鐘） 53a Η Η 3-環丙基-1-[4-[4-[1-(3-氟苯基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基] 苯基]脲 552 2_28 〜 132625-2 -883 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滞留 時間 (分鐘） 53b a, 入 r Η H l-[4-[4-[l-(3_l 苯基） 磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福。林_4_ 基]嘧啶-2-基]苯基]_ 3-(2-羥乙基）脉 556 1.97 53c 0,,, Η H 3-(2-氟基乙基）_i_[4_ [4-[1-(3-氟苯基）石黃酿 基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]嘧 。定-2-基]苯基]脲 558 2.27 53d 0, 3-(2,2-二氟乙基）_ι_[4_ [4-[ 1-(3-氟苯基）續醯 基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]。密 咬-2-基]苯基]脲 576 2.39 53e a, Η H 1-乙基-3-[4-[4-[l-(3-氟 本基）·δ頁酿基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基] 苯基]脲 540 2.27 53f Cx Η H 1-[4-[4-[1-(3-氟苯基） 石黃醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(1-甲基p比。坐-4-基)脲 592 2.20 實例 53a : 1 H NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) 5 0.43 (2H，m), 0.66 (2H， m), 1.19 (3H, d), 1.65 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.56 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.44 (1H, m), 6.41 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.62 (4H, m), 7.82 (2H, m), 8.52 (1H, s) 132625-2 884- 200904813 實例 53b : 1 H NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) (5 1.19 (3H，d), 1·65 (2H， m), 1.93 (2H, m), 3.18 (3H, m), 3.46 (3H, m), 3.62 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.43 (1H, m), 4.74 (1H, m), 6.23 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.39 (2H, m), 7.63 (4H, m), 7.83 (2H, m), 8.78 (1H, s) 實例 53c : 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.19 (3H, d)，1_65 (2H， m), 1.93 (2H, m), 3.16 (1H, m), 3.43 (3H, m), 3.62 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.43 (2H, m), 4.54 (1H, m), 6.42 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.63 (4H, m), 7.83 (2H, m), 8.79 (1H, s) 實例 53d : 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.19 (3H, d), 1.65 (2H， m), 1.94 (2H, m), 3.16 (1H, m), 3.53 (4H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.45 (1H, m), 6.07 (1H, m), 6.53 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.41 (2H, m), 7.63 (4H, m), 7.84 (2H, m)5 8.91 (1H, s) 實例 53e : 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6 ) d 1.07 (3H, t), 1.19 (3H, d), 1.65 (2H, m), 1.94 (2H, m), 3.13 (3H, m), 3.47 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.44 (1H, m), 6.14 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.39 (2H, m), 7.63 (4H, m), 7.82 (2H, m), 8.64 (1H, s) 實例 53f ·· 1 H NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) 5 1.20 (3H, d)，1.65 (2H， m), 1.95 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.78 (4H, m), 3.97 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.45 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.42 (3H, m), 7.65 (4H, m), 7.77 (1H, s), 7.86 (2H, d), 8.38 (1H, s), 8.81 (1H, s) N-[4-[4-[l-(3-l苯基）石黃醢基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基]痛。定-2-基]苯基]胺基曱酸苯醋之製備係描述於下文： N-[4-[4-[l-3-敗苯基）績醢基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳_4_基] 嘧啶-2-基】苯基】胺基甲酸苯酯 132625-2 •885 - 200904813
將氣甲酸苯酯（0.206毫升，1.64毫莫耳）逐滴添加至二氧陸 圜（30毫升）中之4-[4-[1-(3-氟苯基）石黃醯基環丙基]_6_[(3S)_3_f 基嗎福啉_4_基；h密啶-2-基]苯胺（770毫克，1.64毫莫耳）與碳酸 氫納（138宅克，1.64宅莫耳）内。將所形成之溶液於室溫下 授拌3小時。過濾反應混合物’並收集沉殿物，且再溶於 DCM (100毫升）中。將其相繼以水（100毫升）與飽和鹽水（1〇〇 毫升）洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發， 獲得所要之物質，為黃色膠質（722毫克）。 NMR光譜.]H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) <5 1.19 (3H，d), 1.65 (2H, m), 1.95 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.46 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.27 (3H, m), 7.55 (8H, m), 7.92 (2H, m), 10.40 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 589 ; HPLC tR = 3.02 分鐘。 4-[4-[l-(3_氟苯基）磺醯基環丙基】_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4基】嘧 啶-2-基】笨胺
於氣氣下’將u，_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氣鈀（π) (〇·747克’ i·03毫莫耳）添加至DME (200毫升）與水（25毫升）中 之碳酸納（5.47克’ 51.59毫莫耳）中之2-氣基-4-[l-(3-氟苯基）石黃 132625-2 -886 - 200904813 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]嘧啶（4 25克，1〇 %毫 莫耳）與4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-一氧删伍圜_2_基）苯胺（2·487克， 11.35毫莫耳）内。將所形成之溶液於肋它下攪拌$小時。將 反應混合物以DCM (200毫升）稀釋，並相繼以水（2〇〇毫升） 與飽和鹽水（200毫升）洗滌。將有機層以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析 純化，溶離梯度液為DCM中之〇至20%醋酸乙酯，獲得粗產 物’為黃色膠質。使粗產物藉急驟式矽膠層析進一步純化， 洛離梯度液為DCM中之〇至5%醋酸乙酯，而得所要之物 質，為黃色膠質（2.86克）。 NMR 光譜：iH NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) (5 1.17 (3H，d), 1 63 (2H, m), 1.92 (2H, m), 3.12 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.74 (ih m), 3.95 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.40 (1H, s), 5.52 (2H, s), 6.50 (2H, m), 6.57 (1H, m), 7.63 (6H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 469 ; HPLC tR = 2.35 分鐘。 2-氯基-4-[l_(3-氟苯基）績醯基環丙基】_6-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_ 基]喊啶
將水（24.8毫升）中之氫氧化鈉（24.80克，620.07毫莫耳）添加 至曱本（200宅升）中之2-鼠基-4-[(3-氣苯基）項酿基甲基] [(3S)-3-曱基嗎福11 林-4-基]喷咬(4.35克，11.27毫莫耳）、ι，2_二漠 乙烧（2.91毫升’ 33.82毫莫耳）及四丁基溴化録（〇 363克，1 132625-2 -887- 200904813 毫莫耳）内。將所形成之溶液於6(rc下攪拌3小時。#dcm (200宅升）稀釋反應混合物，並以水（2〇〇毫升）洗鲦兩次。使 有機層以]V[gS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使 粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為dcm中之〇 至20%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為白色固體（4 25克）。 NMR 光譜：I H NMR (399 9〇2 MHz，DMSQ_d6)占丨 2〇 (3H，办】63 (2H, m), 1.94 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.97 (2H, m), 4.32 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.69 (4H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 412 ; j^plc tR = 2 27 分鐘。 2-氣基-4-[(3-氟苯基)確醢基甲基】_6^[(3S)_3_甲基嗎福啉·4基】嘧啶
於氮氣下’將2-氯基斗(硤基甲基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]01咬（7克，19.80毫莫耳）添加至乙腈（1〇〇毫升）中之3·氟基 苯亞續酸鈉（5.41克’ 29.70毫莫耳）内。將所形成之懸浮液於 8〇°C下攪拌3小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於 DCM (200耄升）中，且相繼以水（2〇0毫升）與飽和鹽水（2〇〇毫 升）洗滌。將有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而 得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液 為DCM中之0至5%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為白色固 體（6·38 克）。 NMR 光譜.4 NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) δ 1.17 (3Η, d)，3·16 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.93 (2H, m), 4.18 (1H, 132625-2 -888- 200904813 m), 4.71 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.68 (4H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 386 ;tR = 2 〇6 分鐘。 2-氯基-4-(碘基甲基>6-[(3S>3_曱基嗎福啉斗基]嘧啶之製備 係描述於前文。 3-氟基苯亞績酸鈉 Ο F"〇rs'°'[Nar 將亞硫酸鈉（7.77克，61.66毫莫耳）在水（6〇毫升）中之溶液 於室溫下攪拌ίο分鐘。添加碳酸氫鈉（1〇 36克，123 32毫莫 耳），並將所形成之溶液在5〇。(：下攪拌丨小時。逐滴添加氣 化3-氟基苯-1-磺醯（8.20毫升，61.66毫莫耳），且將所形成之 溶液於50°C下攪拌20小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並 再溶於MeOH中。將此懸浮液在室溫下攪拌2〇分鐘。過瀘此 懸浮液，及蒸發濾液，而得所要之物質（1;2_6〇克），為白 固體，使其在真空下風乾過夜，且使用之而無需進—沭 化。 4 NMR 光譜：1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) <5 7.03 (1H，7 2 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.36 (1H, m) 實例S4 : 3·甲基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉基】各㈣·甲基笨 基)確醯基環丙基】嘧啶-2-基】苯基]脲
將曱胺（37·27毫克，1.2毫莫耳）添加至nmp (2毫升）中 N-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4·基]_6-[1_(2-曱基苯基）殘醯基 132625-2 - 889 - 200904813 基]嘧啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯（14〇毫克，〇 24毫莫耳）與三 乙胺（0.2毫升，〇_72毫莫耳）内。將所形成之溶液於5〇。匸下加 熱2天。使粗產物藉預備之hplc純化，使用水（含有1%) 與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑，而得所要之物質 (87毫克）。 NMR光譜：4 NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.15 (3H, d), 1.66 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.66 (3H, m), 3.12 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.06 (1H, m), 4.39 (1H, m), 6.05 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.37 (4H, m), 7.51 (1H, m), 7.85 (3H, m), 8.71 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 522 ; HPLC tR = 2_29 分鐘。 下列化合物係以類似方式製自N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]-6-[l-(2-甲基苯基）石黃醯基環丙基]喷咬-2-基]苯基]胺基曱 酸苯酯與適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 54a 〔丄 Η Η 3-環丙基-ΐ_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福ρ林 -4-基]-6-|>(2-曱基 苯基）續醯基環丙 基]嘧啶-2-基1苯 基]脲 548 2.47 54b 〔:χ 广 Η Η 3-(2-起乙基）_ι_[4_ [4-[(3S)-3-曱基嗎福 p林 _4·基]-6-[l-(2-曱 基本基）續酸基環 丙基]嘧啶-2-基]苯 基]脲 552 2.09 132625-2 •890- 200904813 實例 結構 名稱 MH+ — 滯留 時間 (分鐘） 54c Cx 又/ Η Η 3-(2-氣基乙基）-ΐ_[4_ [4-[(3S)-3-曱基嗎福 p林-4-基]-6-[1-(2-曱 基苯基）磺酸基環 丙基]嘧啶-2-基]苯 基]脲 554 2.42 54d Cx 3-(2,2-二氟乙基）_ι_ [4-[4-[(3S)-3-甲基嗎 福 p林-4-基]-6-[1-(2-甲基苯基）績酸基 環丙基]嘧啶-2-基] 苯基]脲 572 2.56 54e 1-乙基-3-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-[l-(2-甲基苯 基）確醯基環丙基] 嘧啶-2-基]苯基]脲 ----- C〇2 Η Η 536 2.45 54f Cx l-[4-[4-[(3S)-3-甲基 嗎福p林·4-基]-6-[1· (2-甲基苯基）續醯 基環丙基 >密啶-2-基]苯基]-3-(1-曱基 p比峻-4-基）脲 588 2.31 實例 54a : 1 H NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) δ 0.42 (2H, m)，0.65 (2H， m), 1.15 (3H, d), 1.66 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.56 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.07 (1H, m), 4.39 (1H, m), 6.42 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.37 (4H, m), 7.51 (1H, m), 7.84 (3H, m), 8.51 (1H, s) 實例 54b : 1 H NMR (399.902 MHz，DMSO_d6) ¢5 1.15 (3H, d), 1.66 (2H， m), 1.86 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.14 (3H, m), 3.45 (3H, m), 3.59 (1H, m); 132625-2 -891 · 200904813 3.74 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.07 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.74 (1H, t), 6.24 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.36 (4H, m), 7.51 (1H, m), 7.84 (3H, m), 8.77 (1H, s) 實例 54c : 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (3H, d), 1.66 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.12 (1H, m), 3.43 (3H, m), 3.60 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.07 (1H, m), 4.40 (2H, m), 4.54 (1H, m), 6.42 (1H, m), 6.61 (1H, s), 7.37 (4H, m), 7.51 (1H, m), 7.85 (3H, m), 8.78 (1H, s) 實例 54d : 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.15 (3H，d)，1.66 (2H， m), 1.86 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.11 (1H, m), 3.51 (4H, m), 3.75 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.07 (1H, m), 4.39 (1H, m), 6.08 (1H, m), 6.52 (1H, m), 6.61 (1H, s), 7.38 (4H, m), 7.51 (1H, m), 7.85 (3H, m), 8.89 (1H, s) 實例 54e : 4 NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) ¢5 1.07 (3H，t)，1.15 (3H, d), 1.66 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.12 (3H, m), 3.44 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.06 (1H, m), 4.39 (1H, m), 6.15 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.37 (4H, m), 7.51 (1H, m), 7.84 (3H, m), 8.63 (1H, s) 實例 54f : 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) <5 1.16 (3H，d)，1.66 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.12 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.95 (1H, m), 4.07 (1H, m), 4.39 (1H, m), 6.61 (1H, s), 7.43 (6H, m), 7.80 (2H, m), 7.90 (2H, m), 8.37 (1H, s), 8.80 (1H, s) N-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-[l-(2-曱基苯基）績醯基環 丙基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文： N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基】-6-[l-(2-甲基苯基）續酿基環丙 基】嘧啶-2_基]苯基】胺基甲酸苯酯 132625-2 -892- 200904813
Λ0Χ) 將氣甲酸苯酯（0·205毫升，1.64毫莫耳）逐滴添加至二氧陸 圜（3〇毫升）中之4-[4-[(3S)-3·甲基嗎福啉—4_基曱基苯 基）續醯基環丙基]嘧啶_2-基]苯胺（76〇毫克，164毫莫耳）與碳 酸氫鈉（151毫克，L80毫莫耳）内。將所形成之懸浮液於室 皿下攪拌3小時。過濾反應混合物，並使沉澱物再溶於 (5〇毫升）中，且相繼以水（50毫升）與飽和鹽水（5〇毫升）洗 滌。將有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，獲得所要 之物質’為黃色膠質（985毫克）。 NMR 光譜：iH NMR (399.902 MHZ，DMS〇_d6)占 116 (3H，办 167 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.12 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.74 (1H, m)5 3.95 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.40 (1H, m), 6.64 (1H, s), 7.30 (5H, m), 7.49 (5H, m), 7.81 (1H, m), 7.95 (2H, m), 10.39 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 585 ;册…tR = 3 〇8 分鐘。 4-[4_[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]_6-[l-(2_甲基苯基）績酿基環丙基】 嘧啶-2-基]苯胺
將2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-[l-(2-曱基苯基）石黃醯 基環丙基]嘧啶（2.04克，5.00毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-一氧删伍圜-2-基）苯胺（1.205克，5.50毫莫耳）及碳酸鈉（2.120 132625-2 • 893 · 200904813 克，20.00耄莫耳）在DME (6〇毫升）與水（15 〇〇毫升）中之溶液 於氮氣下攪拌5分鐘。添加二氯雙（三苯膦）把⑼（〇_351克， 0.50毫莫耳）’並將所形成之溶液在8〇它下攪拌2小時。將反 應混合物以DCM (200毫升）稀釋，且以水（2〇〇毫升）洗滌。使 有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使 粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之 20至50%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為黃色油，其係於 靜置時固化（2·Μ克）。 NMR 光譜：4 NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.18 (3Η，d), 1.69 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.51 (3H, s), 3.12 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.39 (1H, m), 5.56 (2H, s), 6.54 (3H, m), 7.39 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.77 (2H, m), 7.87 (1H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 465 ; HPLC tR = 2.41 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基】_H1_(2_曱基苯基）磺酿基環 丙基]嘧啶
將水（12·7耄升）中之氫氧化鈉（12.67克，317毫莫耳）添加至 甲笨（80毫升）中之2-氯基_4_[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_基]_6-[(2-曱 基苯基）續醯基甲基]喷啶(2.2克，5 76毫莫耳）、丨，2-二溴乙烷 (1.489耄升，17.28耄莫耳）及四丁基溴化銨（〇 186克，〇 58毫莫 耳）内。將所形成之溶液於6〇t下攪拌丨小時。將反應混合 物以DCM (200毫升）稀釋，並相繼以水（2〇〇毫升）與飽和鹽水 132625-2 -894· 200904813 (200毫升）洗務。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸 發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離 梯度液為DCM中之〇至40%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為 無色膠質，其係於靜置時固化（2_〇4克）。 NMR光譜：iH NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 17 (3H, d)，1.63 (2H，m)，1.86 (2H，m)，2.48 (3H, s)，3.14 (1H，m)，3.42 (1H，m)，3.58 (1H， f \ m), 3.74 (1H, m), 3.95 (2H, m), 4.25 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.43 (2H, m), 7.63 (1H, m), 7.79 (1H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 408 ; HPLC tR = 2.44 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3_甲基嗎福啉-4-基】-6-[(2-甲基苯基)續醯基甲基] 嘧啶
將2N硫酸（0.352毫升）添加至二氧陸圜（no毫升）中之厶氣 基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[(2-甲基苯基）硫基甲基]嗜咬 (4_37克’ 12.49毫莫耳）内’並將溶液加熱至55。〇。添加水（3 5 宅升）中之鶴酸鋼二水合物（0.082克，0.25毫莫耳），且將，容 液攪拌5分鐘。將過氧化氫（7.65毫升，74.94毫莫耳）逐滴添 加至溶液中。將所形成之溶液於55。(：下攪拌5小時。使反應 物冷卻至室溫’然後添加水’直到沉澱作用停止。藉過淚 收集沉澱物，以水洗滌，及在真空下乾燥，獲得所要之物 質，為白色固體（3.70克）。 NMR 光譜：NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) 5 U6 (3H, d) 263 132625-2 -895 - 200904813 (3H, s), 3.14 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.93 (2H, m), 4.18 (1H, s), 4.59 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.44 (2H, m), 7.65 (2H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 382 ; HPLC tR = 2.23 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]·6_[(2_甲基苯基)硫基甲基】，啶 η
將DIPEA (3.70毫升，21.21毫莫耳）添加至THF (80毫升）中之 2-乳基·4·(換基曱基）_6_[(3S)-3-甲基嗎福<»林_4_基]哺。定（5克， 14.14毫莫耳）與2-甲苯硫醇(2.5毫升，21.21毫莫耳）内。將所 形成之漿液於室溫下攪拌18小時。使反應混合物蒸發至乾 洞’並再溶於DCM (100毫升）中，且相繼以水（1〇〇毫升）與飽 和鹽水（100毫升）洗滌。將有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為異己烷中之〇至5%醋酸乙酯，獲得所要之物 質，為黃色膠質（4.37克）。
NMR 光譜：NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1_13 (3H，d), 2.28 (3H, s)，3.11 (1H，m), 3_40 (1H，m)，3.55 (1H, m)，3_69 (1H, m), 3.90 (2H m), 4.04 (2H, m), 4.21 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.18 (3H, m), 7.37 (1H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 350 ; HPLC tR = 2.71 分鐘。 2鼠基-4-(埃基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]n密α定之製備 係描述於前文。 實例55 : 1·[4-[4-[1-(1，3-二甲基吡唑-4-基）磺醯基環丙基卜6· [(3S)-3·甲基嗎福啉冬基】喊啶_2-基】苯基]-3-甲脲 132625-2 -896 · 200904813
將甲胺（26_4毫克，0·85毫莫耳）添加至nmp (2毫升）中之 N-[4-[4-[l-(l，3-二甲基吡唑-4-基）磺醯基環丙基]各[(3S)_3甲基 嗎福4 -4-基]嘴啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（1〇〇毫克，〇17毫 莫耳）與二乙胺（0.2毫升，0.72宅莫耳）内。將所形成之溶液 於50°C下加熱2天。使粗產物藉預備之HpLC純化，使用水 (含有1% NHS )與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑，而得 所要之物質（77毫克）。 NMR光譜：iH NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) 5 1.20 (3H, d), 1.54 (2H, m), 1.74 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.67 (3H} m), 3.20 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.77 (4H, m), 3.98 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.46 (1H, m), 6.06 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.18 (1H, s), 8.72 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 526 ; HPLC tR = 1·87 分鐘。 下列化合物係以類似方式製自N-[4-[4-[l-(l,3-二曱基吡唑 冬基）確醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]禮啶-2-基]苯 基]胺基甲酸苯S旨與適當胺。 132625-2 - 897 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 55a Cx i /N hY 3-環丙基-卜[4-[4-[1-(1,3-二甲基吡唑-4-基）續酿基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福 p林-4-基]σ密σ定-2-基] 苯基]脲 552 2.02 55b Cx • Η H 1-[4-[4-[1-(1，3-二曱 基吡唑-4-基）磺醯 基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基] 。密σ定-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲 556 1.71 55c ^〇5ΛαΝιΝ/ρ ' Η H 1_[4·[4-[1-(1，3-二曱 基ρ比哇-4-基）績驢 基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福。林-4-基] 。密喘-2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基）月尿 558 2.00 55d Cx 1 Η H 3-(2,2-二氟乙基）-1_ [4-[4-[1-(1，3-二甲基 吡唑-4-基）磺醯基 環丙基]-6-[(3S)-3-曱 基嗎福p林-4-基]0密 啶-2-基]苯基]脲 576 2.13 55e Cx fAtxv f Η H 3-[4-[4-[1-(1,3-二曱 基ρ比α坐-4-基）續酿 基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 3密°定-2-基]苯基]-1-乙月尿 540 2.00 132625-2 - 898 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 55f 0.,, l-[4-[4-[l-(l，3-二甲 基峨唑-4-基）續酷 基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-甲基ρ比唾-4-基） 脲 592 1.92 實例 55a : 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 0_42 (2H, m), 0.65 (2H， m), 1.20 (3H, d), 1.54 (2H, m), 1.74 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.56 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.76 (4H, m), 3.98 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.45 (1H, m), 6.42 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.46 (2H, m), 7.99 (2H, m), 8.19 (1H, s), 8.53 (1H, s) 實例 55b : 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) ά 1.21 (3H, d)，1.54 (2H, m), 1.73 (2H, m), 2.03 (3H, s), 3.18 (3H, m), 3.47 (3H, m), 3.63 (1H, m), 3.76 (4H, m), 3.98 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.46 (1H, m), 4.74 (1H, t), 6.25 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.19 (1H, s), 8.79 (1H, s) 實例 55c : 1 H NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) d 1.20 (3H, d), 1.54 (2H, m), 1.74 (2H, m), 2.03 (3H, s), 3.18 (2H, m), 3.39 (1H, m), 3.46 (2H, m), 3.63 (1H, m), 3.76 (4H, m), 3.98 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.49 (2H, m), 6.43 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.46 (2H, d), 7.99 (2H, d), 8.18 (1H, s), 8.80 (1H, s) 實例 55d : 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.21 (3H, d)，1.55 (2H, m), 1.74 (2H, m)5 2.02 (3H, s), 3.17 (1H, m), 3.54 (4H, m), 3.76 (4H, m), 3.97 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.47 (1H, m), 6.08 (1H, m), 6.52 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.46 (2H, m), 8.01 (2H, m), 8.19 (1H, s), 8.90 (1H, s) 132625-2 - 899 - 200904813 實例 55e : 1 H NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) δ 1.07 (3H，t)，1.20 (3H， d), 1.54 (2H, m), 1.74 (2H, m), 2.03 (3H, s), 3.15 (3H, m), 3.48 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.76 (4H, m), 3.98 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.46 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.19 (1H, s), 8.65 (1H, s) 實例 55f : 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) <5 1.21 (3H, d)，1.54 (2H, m), 1.74 (2H, m), 2.04 (3H, s), 3.18 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.77 (7H, m), 3.98 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.47 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.77 (1H, s), 8.02 (2H, d)5 8.19 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.82 (1H, s) N-[4-[4-[l-(l,3-二甲基吡唑-4-基）磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲 基嗎福p林-4-基]哺咬-2-基]苯基]胺基甲酸苯醋之製備係描述 於下文： N-[4-[4-[l-(l，3-二甲基吡唑-4-基）磺醯基環丙基】_6_[(3S)-3-甲基 嗎福啉-4-基】嘧啶_2_基】苯基]胺基曱酸苯酯
將氣甲酸苯酯（0.201毫升，1.60毫莫耳）逐滴添加至二氧陸 圜（30毫升）中之4-[4-[1-(1，3-二曱基吡唾-4-基）石黃醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]禮σ定-2-基]苯胺（75〇毫克，1.6〇 毫莫耳）與碳酸氫鈉（148毫克，1.76毫莫耳）内。將所形成之 懸浮液於室溫下攪拌3小時。過濾反應混合物，並使沉澱物 再溶於DCM (50毫升）中，且相繼以水（50毫升）與飽和鹽水 (50毫升）洗滌。將有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾、，及蒸發， 132625-2 -900- 200904813 獲得所要之物質，為橘色膠質，當在乾燥器中加熱時，其 係形成泡沫狀固體（1.030克）。 NMR光譜：NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) (5 1.22 (3H, d), 1.55 (2H, m), 1.75 (2H, m), 2.04 (3H, s), 3.20 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.76 (4H, m), 3.98 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.48 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.28 (3H, m), 7.45 (2H, m), 7.59 (2H, m), 8.07 (2H, m), 8.20 (1H, s), 10.43 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 589 ; HPLC tR = 2.63 分鐘。 4-[4-[l-(l，3_二甲基吡唑基)確醯基環丙基]_6_[(3s)_3_曱基嗎福 p林-4-基]嘴唆-2-基]苯胺
將2-氯基-4-[l-(l，3-二甲基p比嗤-4-基）石黃醯基環丙基]_6_[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶（2.44克，5.92毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯胺（L428克，6.52毫莫耳）及碳酸鈉 (2.51克’ 23.69宅莫耳）在DME (60宅升）與水（15毫升）中之溶 液於氮氣下攪拌5分鐘。添加二氯雙（三苯膦）把（π) (〇 416克， 0.59毫莫耳），並將所形成之溶液在80°c下攪拌5小時。將反 應混合物以DCM (200毫升）稀釋，且相繼以水（2〇〇毫升）與飽 和鹽水(200毫升）洗滌。將有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為DCM中之〇至1% MeOH，獲得粗產物。將粗產 物使用SCX管柱，藉離子交換層析法進一步純化，以甲醇 132625-2 -901 - 200904813 中之2M氨溶離，獲得所要之物質，為橘色固體（1.25克）。 NMR光譜：NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.19 (3H, d), 1.52 (2H, m), 1.72 (2H, m), 2.04 (3H, s)5 3.15 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.75 (4H, m), 3.97 (1H, m), 4.09 (1H, m), 4.42 (1H, m), 5.52 (2H, s), 6.57 (3H, m), 7.82 (2H, m), 8.17 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 469 ; HPLC tR = 1_87 分鐘。 2-氣基-4-[l-(l，3-二甲基吡唑-4-基)績醯基環丙基卜6-[(3S)_3-甲基 嗎福林-4-基】喊咬
將水（14.5毫升）中之氫氧化鈉（14·54克，363.47毫莫耳）添加 至2-氯基-4-[(1，3-二甲基吡唑_4_基）磺醯基曱基]_6-[(3S)-3-甲基 嗎福啦-4-基卜密啶（2.55克，6.61毫莫耳）、l，2-二溴乙烷（1.708 毫升’ 19.83毫莫耳）及四丁基溴化銨（〇 213克，〇 66毫莫耳） 在甲苯（100毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於6〇 °C下攪拌3小時。將反應混合物以DCM (2〇〇毫升）稀釋，且 相繼以水（200毫升）與飽和鹽水(2〇〇毫升）洗滌。使有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉 急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之〇至3〇%醋酸 乙醋’獲得所要之物質，為白色固體（244克）。 NMR光譜：iH NMR (3999〇2廳，麵〇〇占】18阳，办㈣ (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.05 (3H, s), 3.17 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.93 (2H, m), 4.30 (1H, m), 6.77 (1HS s), 132625-2 -902- 200904813 8.20 (1H, s) LCMS 光譜.m/z (ESI+) (M+H)+ = 412 ; HPLC tR = 1.69 分鐘。 2-氣基-4-[(l，3-二甲基峨峻-4-基）績醯基甲基]·6_[(38)_3_甲基嗎 福琳-4-基】嘧咬
將2-氣基-4-(峨基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4_基]嘧咬（5 克，14.14毫莫耳）添加至DMF (80毫升）中之二甲基_1H-吡 唑-4-亞磺酸鈉（4.79克，26.29毫莫耳）内。將所形成之溶液在 室溫下攪拌18小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於 DCM (100毫升）中，且相繼以水（1〇〇毫升）與飽和鹽水（1〇〇毫 升）洗務。將有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而 得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液 為DCM中之0至20%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為白色固 體（4.55 克）。 NMR光譜：iH NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) (5 1.19 (3H，d), 2.13 (3H, s), 3.18 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.94 (2H, m), 4.22 (1H, s), 4.46 (2H, s), 6.72 (1H, s), 8.14 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 386 ; HPLC tR = 1.63 分鐘。 2-氣基-4-(埃基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶之製備 係描述於前文。 1,3_二甲基-1H-吡唑-4-亞磺酸鈉
132625-2 -903 - 200904813 將亞硫酸納（2.82克，22.35毫莫耳）在水(3〇毫升）中之溶液 於室溫下㈣10分鐘。添加碳酸氫帅·75克，彻毫莫耳）， 並將溶液在5(TC下授拌H、日寺。分次添加氯化以二甲基_ih_ 0-4-石夤醯(4·35克’ 22.35毫莫耳），且將所形成之溶液於知 C下授拌18小時。將此懸浮液在室溫下攪拌2()分鐘。過渡 此懸浮液，及蒸發濾液，獲得所要之物質，為白色固體， 使其在真空下風乾過夜，且使用之而無需進一步純化（4.79 克）。 f 實例56 ·· 3-環丙基小[4_[4_嗎福啉_4_基_6_(1吡啶_2基磺醯基環 丙基）峨咬-2-基I苯基]脉
將N-[4-[4-嗎福啉斗基-6-(1-吡啶-2-基磺醯基環丙基）嘧啶_2_ 基]本基]胺基甲酸苯醋（0.100克，〇·18毫莫耳）、環丙基胺（〇.9〇 耄莫耳）及三乙胺（〇_〇76毫升，0.54毫莫耳）在NMP (2毫升）中 之溶液於50 C下加熱16小時。使粗產物藉預備之HPLC純化， 使用水（含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離 劑，獲得所要之物質，為固體（75毫克）。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 0.40-0.44 (2H, m)， 0.63-0.67 (2H, m), 1.71-1.74 (2H, q), 1.98-2.01 (2H, q), 2.54-2.58 (1H, m), 3.63-3.65 (4H, m), 3.68-3.70 (4H, m), 6.40-6.41 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.35-7.37 (2H, d), 7.68-7.70 (2H, d), 7.73-7.76 (1H, m), 7.96-7.99 (1H, dt), 8.06-8.10 (1H, td), 8.49 (1H, s), 8.82-8.83 (1H, m). 132625-2 -904· 200904813 LCMS 光譜：心（臟）（M+H)+ = 521 ; Ηρΐχ 汉=丄 99 分鐘。 下歹J化口物係以類似方式，使用適當胺，製自Ν·[4·[4嗎 福Ρ林-4-基_6-(1_口比咬_2_基錯醯其擇 丙基）嘧啶-2-基]苯基]胺基 甲酸苯酯。
\ 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 --一 (分鐘） 56a 0 Η H 3-甲基- l-[4-[4-嗎福 **林-4-基-6-(l-p比 d定 -2-基續醯基環丙 基）嘧啶-2-基]苯 基]脲 495 1.82 56b cfs^〇L” Η H 3-乙基-l-[4-[4-嗎福 p林-4-基-6-(1-p比π定 -2-基續醯基環丙 基）嘧啶-2-基]苯 基]脲 509 1.96 56c 0 as^aNiN/〇H Η H ---- 3-(2-羥乙基）·ι_[4· [4-嗎福ρ林-4-基 -6-(1-吡啶-2-基磺 酿基壤丙基）π密σ定 -2-基]苯基]脲 525 1.65 56d 0 0 O (j^N 入JO- Η H 3-(1-甲基υ比嗤_4_ 基）-1-[4-[4-嗎福琳 -4-基-6-(1-ρ比咬-2- 基績酿基環丙基） 嘧啶-2-基]苯基]脲 561 1.88 實例 56a. 1H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.70-1.74 (2Η, q), 1.98-2.01 (2H, q), 2.65-2.66 (3H, d)5 3.63-3.65 (4H, m), 3.68-3.70 (4H, m), 6.02-6.06 (1H, q), 6.71 (1H, s), 7.34-7.37 (2H, d), 7.67-7.70 (2H, d), 7.73-7.76 (1H, m), 7.96-7.98 (1H, dt), 8.06-8.10 (1H, td), 8.69 (1H, s), 132625*2 -905 - 200904813 8.82-8.84 (1H, m). 實例 56b: NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.08 (3H, t), 1.70-1.73 (2H, q), 1.98-2.01 (2H, q), 3.09-3.16 (2H, m)5 3.63-3.64 (4H, m), 3.68- 3.69 (4H, m), 6.12-6.15 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.33-7.36 (2H, d), 7.67-7.70 (2H, d), 7.73-7.76 (1H, m), 7.96-7.99 (1H, dt), 8.06-8.10 (1H, td), 8.61 (1H, s), 8.82-8.83 (1H, m). 實例 56c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.70-1.74 (2H, q), 1.98- 2.01 (2H, q), 3.15-3.19 (2H, m), 3.44-3.48 (2H, m), 3.63-3.65 (4H, m), 3.68- 3.69 (4H, m), 4.71-4.74 (1H, t), 6.23-6.24 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.33-7.35 (2H, d), 7.68-7.70 (2H, d), 7.73-7.76 (1H, m), 7.96-7.99 (1H, dt), 8.06-8.10 (1H, td), 8.76 (1H, s), 8.82-8.84 (1H, m). 實例 56d : !Η NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.71-1.74 (2H, q), 1.99- 2.02 (2H, q), 3.64-3.66 (4H, m), 3.68-3.71 (4H, m), 3.79 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7.38-7.41 (3H, m), 7.71-7.76 (4H, m), 7.97-7.99 (1H, dt), 8.07-8.11 (1H, td), 8.36 (1H, s), 8.79 (1H, s), 8.83-8.84 (1H, m). N-[4-[4-嗎福啉-4-基-6-(1-吡啶-2-基磺醯基環丙基）喷咬_2_基] 苯基]胺基甲酸苯醋之製備係描述於下文。 N-[4-[4-嗎福啉-4-基-6-(1-峨啶-2-基磺醯基環丙基）嘧啶_2_基】苯 基1胺基甲酸苯酯
於至溫下’將氣甲酸笨醋（0.363毫升，2.89毫莫耳）添加至 DCM (50毫升）中之4-[4-嗎福啉斗基-6-(1-吡啶-2-基磺醯基環 132625-2 -906- 200904813 丙基）t定-2-基]苯胺（1·265克，2_89毫莫耳）與碳酸氫鈉（〇 364 克’ 4.34毫莫耳）内，並將所形成之懸浮液攪拌2小時。將 混合物以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，且使 所形成之膠質在真空烘箱中於50。〇下乾燥過夜，獲得所要 之物質，為無色膠質（1·86克）。 NMR 光譜·· iH NMR (4〇〇 132 MHz，DMS〇_d6)占 i 別 77 (2H, q), 1.99-2.03 (2Η, q), 3.68-3.69 (8H, m), 6.77 (1H, s), 7.24-7.32 (3H, m), 7.44-7.52 (4H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 7.80-7.82 (2H, d), 7.98-8.01 (1H, dt), 8.07-8.11 (1H, td), 8.83-8.85 (1H, dq), 10.4 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 558 ; HPLC tR = 2.75 分鐘。 4-[4-嗎福啉_4-基_6·(1_Ρ比啶：基。續醯基環丙基）嘧啶_2基】苯胺
於22C及氮氣下’將氯化雙（三苯膦）把（I〗）（mi克’ 〇19 耄莫耳）以一份添加至DMF溶液（18% DMF、82%之DME :水： 乙醇之7:3:2混合物）中之2-氣基-4-嗎福啦-4-基-6-(1-吡啶-2-基 磺醯基環丙基）嘴啶（1.42克，3 73毫莫耳）、4_(4 4 5,5_四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯胺（〇 817克，3 J3毫莫耳）及2m碳酸 鈉水溶液（9·32毫升，18.64毫莫耳）内。將所形成之溶液在8〇 C下攪拌3小時。移除溶劑，添加醋酸乙酯，並以水洗滌有 機物質。於水層中發現沉澱物，且藉過濾分離，而得粗產 物。使此物質溶於DCM中，並藉過濾移除不溶性物質，及 也棄將;慮液使用sex管柱，藉離子交換層析法純化，以 132625-2 -907- 200904813 曱醇中之7M氨溶離，獲得物質，使其進一步藉急驟式矽膠 層析純化，溶離梯度液為DCM中之〇至60%醋酸乙酯，而得 所要之物質，為白色固體（1.265克）。 NMR光譜：NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.68-1.71 (2H，q)， 1.96-2.00 (2H, q), 3.59-3.61 (4H, m), 3.66-3.69 (4H, m), 5.48-5.50 (1H, d (NH2), 6.45-6.47 (2H, d), 6.61 (1H, s), 7.52-7.54 (2H, d), 7.72-7.75 (1H, m), 7.96-7.98 (1H, dt), 8.05-8.10 (1H, td), 8.81-8.83 (1H, dq). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 438 ; HPLC tR = 1.93 分鐘。 2-氣基-4-嗎福琳-4-基_6_(i-吡咬_2_基績醯基環丙基）嘧咬
於室溫下’將氫氧化納（5〇% w/w溶液）（12.71克，317.77毫 莫耳）添加至曱苯（50毫升）中之2-氣基-4-嗎福啉-4-基-6七比啶 -2-基磺醯基甲基密啶（2.050克，5.78毫莫耳）、12二溴乙烷 (1.494毫升，17.33毫莫耳）及四丁基溴化銨（〇186克，〇58毫莫 耳）内。將所形成之懸浮液在60°C下攪拌過夜。添加水，並 分離液層。將有機層以水洗滌兩次，以MgS〇4脫水乾燥，過 /慮，及蒸發。使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度 液為DCM中之0至40%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為白色 固體（1.42克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.63-1.66 (2H, q), 1.91-1.95 (2H, q), 3.55 (4H, bs), 3.63-3.65 (4H, t), 6.84 (1H, s), 7.73-7.76 (1H, m), 7.98-8.00 (1H, dt), 8.10-8.14 (1H, td), 8.77-8.79 (1H, dt). 132625-2 -908 - 200904813 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 381 ; HPLC tR = l_71 分鐘。 2-氣基-4-嗎福p林-4-基-6-(v比咬-2-基績酿基曱基）嘴咬
0 使2-乳基-4-嗎福淋-4-基-6-卜比°定-2-基硫基甲基）η密。定（4·96 克’ 15.36毫莫耳）溶於二氧陸圜（70毫升）中，並添加2Ν硫酸 (0.362毫升）。將溶液加熱至55°C。將已溶於水（3.54毫升）中 之鎢酸納二水合物（0.101克’ 0.31毫莫耳）添加至溶液中，且 將其攪拌10分鐘。然後逐滴添加過氧化氫（9 5〇毫升，307.30 毫莫耳）’歷經數分鐘。將溶液在55。(：下加熱4小時。添加 水（300毫升）’並使反應物冷卻。以dCm萃取反應混合物， 使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得所要之產 物’為淡黃色固體（5.09克）。 NMR 光譜：1H NMR (400.132 MHz，CDC13) (5 3_64 (3H, bs), 3.75-3.77 (5H, t), 4.56 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.57-7.61 (1H, m), 7.97-7.97 (2H, m), 8.78-8.80 (1H, dt). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 355 ; HPLC tR = 1.51 分鐘。 0 2-氣基-4-嗎福啉_4_基_6七比啶_2_基硫基甲基）嘧啶
於室溫下，將2-氣基斗(碘基甲基）_6-嗎福啉斗基嘧啶（6 6〇 克，19.44毫莫耳）添加至乙腈〇4〇毫升）中之2_巯基吡啶 克，29.16宅莫耳）與DIPEA (5 〇8毫升，29 16毫莫耳）内。將所 132625-2 •909- 200904813 形成之溶液在室溫下攪拌2小時，然後蒸發至乾涸，再溶於 DCM中，並相繼以水與飽和鹽水洗滌。將有機層以MgS〇4 脫K乾燥過;慮，及療發，而得粗產物。使粗產物藉急驟 式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之〇至3〇%醋酸乙 6曰獲得所要之物質，為米黃色油，其係於靜置時固化（4 克）。 臟光譜·· ^ H NMR (400.132 MHz，CDCl3)占 3 52 (4H，㈣，3 64 3 67 (4H, t), 4.27 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.93-6.96 (1H, q), 7.11-7.13 (1H, dd), 7.41-7.45 (1H, td), 8.34-8.36 (1H, dt). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 323 ; HPLC tR = 1.98 分鐘。 2-氯基-4-(蛾基甲基）_6_嗎福啉_4_基嘧啶之製備係描述於前 文。 實例57 : 1-[4-【4-【1-(2-氟基_4_甲胺基苯基）磺酿基環丙基】_6_ [(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]痛咬_2_基】苯基】各甲脲
將N-[4-[4_[l-(2,4-二氟苯基）確醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（〇15克，〇 25毫莫耳） 、二乙胺（0.103耄升，0.74毫莫耳）及甲胺溶液（2M，在THF 中，1.236毫升，2.47毫莫耳）添加至二氧陸圜（1()毫升）中， 並於50 C下加熱度過週末。使反應物蒸發至乾涸，及藉預 備之HPLC純化’以水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性混合物 溶離，獲得所要之物質，為白色固體（〇 〇74克）。 132625-2 -910- 200904813 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ά 1.18 (3H，d)， 1.51-1.48 (2H, m), 1.82-1.78 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.14 (1H5 ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.06 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.04 (1H, q), 6.33-6.32 (1H, m), 6.38 (1H, dd), 6.43 (1H, ddd), 6.54 (1H, s), 7.47 (3H, m), 7.95 (2H, d), 8.72 (1H, s)； LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 555 ; HPLC tR = 2.40 分鐘。 下列化合物係以類似方式製自二氟苯基）績 醯基環丙基]-6_[(3S)-3·甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基 甲酸为 t酯與適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 57a ---- _ „ 3-環丙基-1-[4-[4-[1- (2,4-二氟苯基）磺醯 基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]脲 570 2.51 57b α, 1-[4-[4-[1-(2,4-二氟 苯基）續酿基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-經乙 基)脲 ----, 573 1.96 57c h —— 〔λ Η Η 1-[4-[4-[1-(2,4-二氟 苯基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟基 乙基）脲 --- 576 ------ 2.47 -— 132625-2 •911 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 57d Η H 3-(2,2-二氟乙基）小 [4-[4-[ 1-(2,4-二氟苯 基）石黃酸基環丙基]_ 6-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶-2-基] 苯基]脲 595 2.60 57e Cx, fj6^AclAj Η H 3-[4-[4-[1-(2,4-二氟 苯基）績醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福琳-4-基]嘧咬-2-基]苯基]-1-乙脲 558 2.48 57f a, Η H 1-[4-[4-[1-(2,4-二氟 苯基）確醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福p林-4-基]嘧咬_2-基]苯基]-3-(1-甲基 叶匕°坐-4-基）脲 610 2.35 57g a, 方Ax， Η H 1-[4-[4-[1-(2,4-二氟 苯基)績醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-曱基嗎 福u林-4-基]σ密。定-2-基]苯基]-3-[(l-羥基 環丙基）甲基]脲 600 2.31 實例 57a: !H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 0.43-0.40 (2H，m), 0.67-0.62 (2H, m), 1.19 (3H, d), 1.67-1.64 (2H, m), 1.91-1.89 (2H, m), 2.57-2.54 (1H, m), 3.16 (1H, ddd), 3.46 (1H, ddd), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.46 (1H, s), 6.39 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.20 (1H, ddd), 7.38 (2H, d), 7.65-7.59 (1H, m), 7.77-7.72 (3H, m), 8.51 (1H, s). 實例 57b : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.19 (3H，d)，1.67-1.63 (2H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 3.17 (3H, m), 3.48-3.42 (3H, m), 3.60 (1H, dd), 132625-2 -912· 200904813 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.15 (1H, d), 4.46 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.22 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.20 (1H, ddd), 7.36 (2H, d), 7.65-7.60 (1H, m), 7.77- 7.72 (3H, m), 8.78 (1H, s). 實例 57c : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) θ 1·19 (3H, d)，1.67-1.64 (2H, m), 1.91-1.89 (2H, m), 3.16 (1H, ddd), 3.38 (1H, q), 3.49-3.43 (2H, m), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.41 (1H, t), 4.47 (1H, s), 4.53 (1H, t), 6.40 (1H, t), 6.69 (1H, s), 7.20 (1H, ddd), 7.38 (2H, d), 7.65-7.60 (1H, m), 7.77-7.71 (3H, m), 8.79 (1H, s). 實例 57d : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 6 1_19 (3H，d)，1.67_1_64 (2H, m), 1.92-1.87 (2H, m), 3.16 (1H, ddd), 3.63-3.43 (4H, m), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd)5 4.16 (1H, d), 4.47 (1H, s), 6.07 (1H, ddt), 6.49 (1H, t), 6.69 (1H, s), 7.20 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.65-7.60 (1H, m)5 7.76-7.71 (4H, m), 8.90 (1H, s). 實例57e :未記錄光譜。 實例 S7f : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.19 (3H，d), 1.67-1.64 (2H, m), 1.92-1.90 (2H, m), 3.16 (1H, ddd), 3.46 (1H, ddd), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.96 (1H, d), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.20 (1H, ddd), 7.38 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.66-7.61 (1H, m), 7.78- 7.71 (4H, m), 8.34 (1H, s), 8.82 (1H, s). 實例 57g: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 6 0.51-0.48 (2H, m), 0.60-0.57 (2H, m), 1.19 (3H, d), 1.67-1.62 (2H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 3.22 (2H, d), 3.29-3.27 (1H, m), 3.46 (1H, ddd), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.17-4.14 (1H, m), 4.47 (1H, s), 6.29 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.20 (1H, t), 7.36 (2H, d), 7.63 (1H, t), 7.73 (3H, d), 8.78 (1H, s). 132625-2 -913 - 200904813 N-[4-[4-[1-(2,4-二氟苯基）磺醯基環丙基]-H(3S)-3-甲基嗎栌 啉-4-基]嘧啶-2·基]笨基]胺基曱酸苯酯之製備係描述於下 文。 N-[4-【4-[H2,4^氟苯基）績醯基環丙基】_6___3甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基】苯基】胺基甲酸苯酯
將4-[4-[1-(2,4-二氟苯基）續醯基環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福 啉斗基]嘧啶_2-基]苯胺（2.1克，4.32毫莫耳）與碳酸氫鈉（〇 725 克，8.63毫莫耳）添加至二氧陸圜（5〇毫升）中，並攪拌分 鐘。慢慢添加氯甲酸苯酯（0·704毫升，5 61毫莫耳），且將反 應物攪拌1小時。以L0N檸檬酸（5〇毫升）使反應混合物淬 滅’以醋酸乙酯（3 X 75毫升）萃取’將有機層以MgS04脫水 乾燥’過濾，及蒸發，而得橘色固體。使其溶於DCM中， 慢慢移除溶劑，直到發現固體為止。然後，將乙醚添加至 溶液中’並迅速攪拌’獲得所要之物質，為白色固體（165 克）。 NMR光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6)占 1.20 (3H，d)， 1.69-1.66 (2H, m), 1.92-1.89 (2H, m), 3.18 (1H, ddd), 3.46 (1H, ddd), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.36-4.10 (1H, m), 4.55-4.44 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.30-7.18 (4H, m), 7.47-7.43 (2H, m), 7.54 (2H, d), 7.64 (1H, t), 7.78-7.72 (1H, m), 7.85 (2H, d), 10.43 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 607 ; HPLC tR = 2.97 分鐘 132625-2 •914- 200904813 4-[4-丨1-(2,4-二氟苯基）磺醯基環丙基】_6_[(3S)3曱基嗎福啉* 基]嘧啶-2_基】苯胺
於氮氣下，將2-氯基-4-[l-(2,4-二氟苯基）續醯基環丙基]-6_ [(3S)-3-曱基嗎福啉_4·基]嘧啶（3·61克，8 4〇毫莫耳）、4_(4 4,5,5_ 四甲基-1，3,2-二氧删伍圜_2_基）苯胺（2 jog克，1〇 〇8毫莫耳）、 碳酸鈉（4.45克，41_99毫莫耳）及U，_雙（二苯基膦基）二環戊二 烯鐵二氯鈀（11)(0.608克，0_84毫莫耳）添加至DME(6〇〇毫升） 與水（15毫升）中，並加熱至9〇°C，歷經2小時期間。蒸發溶 劑’且以水（100毫升）使殘留物淬滅，以醋酸乙酯（3 X乃毫 升）萃取’將有機層以MgS〇4脫水乾燥，過遽，及蒸發，而 得黑色膠質。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為異己烷中之40至100%醋酸乙酯，獲得所要之物質，為 黃色膠質（2.2克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400.132 MHz，CDC13) 5 1.29 (3H，d)，1.58-1.55 (1H, m), 1.66-1.62 (1H, m), 2.11-2.04 (2H, m), 3.26 (1H, ddd), 3.57 (1H, ddd), 3.72 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.86 (2H, s), 4.02 (1H, dd), 4.11 (1H, m), 4.43-4.36 (1H, m), 6.60 (2H, d), 6.65 (1H, s), 6.86-6.82 (1H, m), 6.91 (1H, ddd), 7.75-7.69 (1H, m), 7.85 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 487 ; HPLC tR = 2.56 分鐘。 2-氣基-4-[l-(2,4-二氟苯基）磺醢基環丙基l-6-[(3S)-3-甲基嗎福 淋-4-基]，咬 132625-2 -915- 200904813
於室溫下’將氫氧化鈉（50% w/w溶液）（32·7克，8Π.17毫莫 耳）添加至甲苯（75毫升）中之2-氯基-4-[(2,4-二氟苯基）續醯基 甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4-基 >密啶（6.0克，14.86毫莫耳）、 1,2-二邊乙烷（3.84亳升，44.57毫莫耳）及四丁基溴化錢（〇 479 克’ 1·49毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在6(rc下攪拌過夜。 添加水（1〇〇毫升），並將混合物以醋酸乙酯（3 X 1〇〇毫升）萃 取’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗產物藉急驟式 矽膠層析純化’溶離梯度液為DCM中之0至40%醋酸乙酯， 而得粗製物質’使其溶於熱乙醚中，然後攪拌2小時，獲得 所要之物質，為白色固體（3_61克）。 NMR 光譜：1H NMR (400.132 MHz, CDC13)占 1·30 (3H，d), 1.56-1.52 (1H, m), 1.62-1.59 (1H, m), 2.10-2.00 (2H, m), 3.26 (1H, ddd), 3.53 (1H, ddd), 3.68 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 4.00 (2H, dd), 4.26 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.99-6.90 (2H, m), 7.77-7.71 (1H, m). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 430 ; HPLC tR = 2_48 分鐘 2-氣基-4-[(2,4-二氟苯基）磺醯基甲基]-6-[(3S)各甲基嗎福啉-4-基】鳴啶
使2,4-二氟苯亞磺酸，鈉鹽（3.98克，19.80毫莫耳）與2-氯基 132625-2 •916- 200904813 -4-(埃基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶（7克，19 8〇毫莫 耳）溶於DMF (50毫升）中，並在室溫下攪拌丨小時。蒸發溶 劑，而得褐色膠質，以飽和氯化銨水溶液（5〇毫升）使其淬 滅，以乙醚（3 X 75毫升）萃取，將有機層以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及蒸發，獲得褐色固體。使粗製物質通過矽膠填充 柱’以異己院中之80%醋酸乙酯溶離，而得粗製物質，將 其以乙趟研製，獲得所要之物質，為白色固體（7·〇4克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399.902 MHz, CDC13) 5 1.32 (3Η, d)，3.28 (1Η， ddd), 3.54 (1H, ddd), 3.69 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 4.03-3.99 (2H, m), 4.28 (1H, s), 4.43 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.03-6.98 (2H, m), 7.78-7.72 (1H, m). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 404 ; HPLC tR = 2_30 分鐘； 2-氯基-4-(峨基曱基）_6_[(3S)_3-甲基嗎福啉斗基]嘧啶之製備 係描述於前文。 M-二氟苯亞確暖，鈉鹽 ^y、。-陶+ 將亞硫酸鈉（29.6克，235.18毫莫耳）在水（200毫升）中之溶 液於室溫下攪拌1〇分鐘。將碳酸氫鈉（39 5克，47〇 36毫莫耳） 添加至經攪拌溶液中。將所形成之溶液在50°c下攪拌1〇分 鐘。將氯化2,4-二氟苯-1·磺醯（50克，235.18毫莫耳）分次添加 至溶液中，並於50°C下攪拌2小時。使反應混合物蒸發至乾 酒，且再溶於甲醇（200毫升）中。將此懸浮液在室溫下授掉 20分鐘。過濾此懸浮液，及蒸發濾液，而得白色固體，將 其與乙腈（50毫升）一起攪拌，然後過濾，獲得所要之物質， 132625-2 -917- 200904813 為白色固體（41.6克）。 NMR 光譜：NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) 5 7_ 10-7.04 (2H，m)， 7.74-7.68 (1H, m)； 實例58 : 1-【4-[4_[1-(2·氟苯基)續醯基環丙基】-H(3S)_3-甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶-2-基】苯基]-3-甲脲
將N-[4-[4-[l-(2-敦苯基）續酿基ί衷丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳 -4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（0.2克，0.34毫莫耳）與甲 胺溶液（2M，在THF中，1.699毫升，3.40毫莫耳）添加至二氧 陸圜（10毫升）中，並攪拌過夜。使反應物蒸發至乾涸，及 藉預備之HPLC純化，以水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性混 合物溶離，獲得所要之物質，為白色固體（0.119克）。 NMR光譜：1HNMR(400132MHz，DMSO-d6)(5 1.17(3H，d),l·71- 1.65 (2H, m), 1.94-1.89 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.14 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.04 (1H, q), 6.66 (1H, s)5 7.37-7.31 (3H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.78-7.70 (4H, m), 8.69 (1H, s)； m/z (ESI+) (M+H)+ = 526 ; HPLC tR = 2.34 分鐘； 下列化合物係以類似方式製自氟苯基）績醯基 環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4·基]嘧啶_2-基]苯基]胺基甲酸 苯酯與適當胺。 132625-2 •918- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 58a Cx Η H 3-環丙基-1-[4-[4-[1-(2-氟苯基）磺酸基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福琳-4-基]哺σ定-2-基] 苯基]脲 552 2.45 58b 〔λ Η Η 1-[4-[4-[1-(2-氟苯基） 石黃驢基壞丙基]-6-[(3S>3-曱基嗎福啉-4-基]嘴°定-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲 556 2.09 58c ά%^α入, Η Η 3-(2-氟基乙基）-1-[4-[4-[1-(2-氟苯基）磺酸 基環丙基]-6-[(3S)-3- 甲基嗎福琳-4-基]°密 啶-2-基]苯基]脲 558 2.41 58d α, ό^α 乂， Η Η 3-(2,2-二氟乙基）-1-[4-[4-[1-(2-氟苯基）續醯 基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]脲 576 2.53 58e 0·', 6〇s^A>nxnj Η Η 1-乙基-3-[4-[4-[l-(2-氟 苯基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福p林-4-基]♦ σ定-2-基] 苯基]脲 540 2.41 58f CX Η Η 1-[4-[4-[1-(2-氟苯基） 磺酿基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]σ密咬-2-基]苯基]-3-(1-曱基吡唑-4-基） 脲 591 2.31 132625-2 -919- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 58g 0·,, 人r Η Η 1-[4-[4-[1-(2-氟苯基） 磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘴咬-2-基]苯基]-3-[(1-羥基環丙基）甲 基]脲 582 2.26 實例 58a : NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) δ 0.43-0.40 (2H，m)， 0.67-0.62 (2H, m), 1.17 (3H, d), 1.71-1.65 (2H, m), 1.95-1.87 (2H, m), 2.58-2.51 (1H, m), 3.14 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.40 (1H, d), 6.66 (1H, s), 7.37-7.31 (3H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.79-7.70 (4H, m), 8.48 (1H, s)； 實例 58b : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.17 (3H，d), 1.71-1.65 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 3.19-3.10 (3H, m), 3.48-3.42 (3H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.43 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.35-7.31 (3H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.78- 7.70 (4H, m), 8.75 (1H, s)； 實例 58c : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.17 (3H, d)，1.71-1.65 (2H, m), 1.94-1.88 (2H, m), 3.14 (1H, ddd), 3.48-3.36 (3H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.46-4.40 (2H, m), 4.53 (1H, t), 6.41 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.37-7.31 (3H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.78- 7.69 (4H, m), 8.76 (1H, s)； 實例 58d : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H，d), 1.71-1.67 (2H, m), 1.94-1.89 (2H, m), 3.14 (1H, ddd), 3.55-3.42 (3H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.07 (1H, ddt), 132625-2 -920- 200904813 6.51 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.38-7.31 (3H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.78-7.70 (4H, m), 8.87 (1H, s)； 實例 58e : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.06 (3H，t)，1.17 (3H， d), 1.71-1.65 (2H, m), 1.94-1.88 (2H, m)5 3.17-3.09 (3H, m), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, ddd), 4.12 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.13 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.36-7.31 (3H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.78-7.71 (4H, m), 8.60 (1H, s)； 實例 58f : 1H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1.18 (3H，d), 1.72-1.65 (2H, m), 1.94-1.89 (2H, m), 3.15 (1H, ddd), 3.46 (1H, ddd), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.95 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.34 (1H, t), 7.41-7.38 (3H, m), 7.53-7.49 (1H, m), 7.79-7.70 (5H, m), 8.35 (1H, s), 8.78 (1H, s). 實例 58g: !H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 0.51-0.48 (2H, m)， 0.59-0.57 (2H, m), 1.17 (3H, d), 1.71-1.65 (2H, m), 1.94-1.90 (2H, m), 3.14 (1H, ddd), 3.22 (2H, d), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.42 (1H, s), 5.36 (1H, s), 6.29 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.35-7.31 (3H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.78-7.70 (4H, m), 8.76 (1H, s). N-[4-[4-[l-(2-氟苯基）確醢基環丙基]_6-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基]11密σ定-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係摇述於下文。 N-[4-【4-[l-(2-氟苯基)績醢基環丙基】_6_[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基] 嘧啶-2-基】苯基】胺基甲酸苯酯
132625-2 •921 · 200904813 將4-[4-[l-(2-氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3甲基嗎福啉_4_ 基]嘧啶-2-基]苯胺（以鹽酸鹽使用）（32克，6 83毫莫耳）與碳 酸氫鈉（11_47克，136.59毫莫耳）添加至DCM (75毫升）中，並 攪拌ίο分鐘。慢慢添加氯甲酸苯酯（1.114毫升，8.88毫莫耳）， 並將反應物授拌1小時。以飽和氯化銨水溶液（5〇毫升）使反 應混合物泮滅’以醋酸乙酯（3 X 50毫升）萃取，將有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾’及蒸發，而得橘色固體。使粗產物 藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異己院中之3〇至 50%醋酸乙酯’獲得所要之物質，為黃色泡沫物〇·5克）。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz, DMSO-d6)占 1.18 (3H, d)， 1.72-1.66 (2H, m), 1.97-1.88 (2H, m), 3.15 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.44 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.35-7.23 (4H, m), 7.53-7.42 (5H, m), 7.77-7.71 (2H, m), 7.83 (2H, d), 10.37 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 589 ; HPLC tR = 3_04 分鐘； 4-[4-[l-(2-氟苯基）確醯基環丙基】_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】嘧 啶-2-基]苯胺
將N-[4-[4-[l-(2-氣苯基）石黃酿基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳 -4-基]嘴啶-2-基]苯基]胺基甲酸第三-丁酯（3.6克，6.33毫莫耳） 添加至丙-2-醇中之6N氯化氫（60毫升）内，並於室溫下攪拌5 小時。將溶劑移除至80%之原始體積，然後迅速添加乙醚， 132625-2 -922- 200904813 而得所要之物質（為鹽 為頁色固體（3.20克）。將其使 用於下一步驟中，夫鱼 ^ 禾進仃任何進一步純化。 N-[4-[4-[l_(2_ 氟苯基)續 基環丙基H-PS)_3-甲基嗎福啉_4_基】 响啶_2·基】苯基】胺基甲酸第三丁醋
； 下將N [4-[4-[(2-氟苯基）績醯基甲基]-6-[(3S)-3-甲基 嗎福啉-4-基]嘧啶·2_基]苯基]胺基甲酸第三-丁醋（5·75克， 10.60毫莫耳）添加至DMF (3〇毫升）中之氫化鈉（1 克，3丨79 毫莫耳）與1，2-二漠乙燒（1 826毫升，2119毫莫耳）内。將所形 成之懸浮液在45t下攪拌！小時。添加另外之氫化鈉（1526 克，31_79毫莫耳）與丨，2_二溴乙烷〇 826毫升，21 19毫莫耳）， 並將反應物於45°C下攪拌過夜。以水（5〇毫升）使反應混合物 淬滅，以醋酸乙酯（3 x 50毫升）萃取，將有機層以MgS〇4脫 水乾燥’過濾’及蒸發’而得褐色膠質。使粗產物藉急驟 式石夕膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之2〇至5〇%醋酸 乙酯，獲得所要之物質，為黃色泡沫物（3.60克）。 NMR光譜：NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1_ 17 (3H, d)，1.49 (9H, s), 1.71-1.65 (2H, m), 1.94-1.90 (2H, m), 3.14 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, ddd), 4.13 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.33 (1H, t), 7.42 (2H, d), 7.53-7.48 (1H, m), 7.78-7.70 (4H, m)，9.48 (1H，s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 569 ; HPLC tR = 3·13 分鐘； 132625-2 • 923- 200904813 N-【4-[4-[(2-氟苯基）續醯基甲基】-6-[(3S)-3-曱基嗎福咐_4_基】痛 啶-2-基】苯基】胺基甲酸第三-丁酯
將甲烷磺酸[6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4_基]-2-[4-[(2-曱基丙_2_基） 氧基幾基胺基]苯基]哺。定_4_基]曱酯（4_74克，9.90毫莫耳）與 破化链（3_98克，29.71毫莫耳）添加至二氧陸園（7〇毫升）中， 並在97°C下加熱3〇分知。於其中添加2-氣基苯亞碍酸納（2 71 克，14.86毫莫耳）與DMF (5毫升），將反應物在97。〇下授摔 過夜。以水（50毫升）使反應混合物淬滅，以醋酸乙醋X 50 毫升）萃取，將有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得橘色膠質。添加乙醚（1⑻毫升），且激烈搜拌，獲得所 要之物質，為白色固體（4.0克）。 NMR光譜：4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.20 (3H，d)，1.49 (9H, s), 3.17 (1H, ddd), 3.48 (1H, ddd), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.39 (1H, s), 4.76 (2H, s), 6.75 (1H, s)5 7.34 (1H, t), 7.41 (2H, d), 7.65-7.57 (2H, m), 7.71 (2H, d), 7.83-7.77 (1H, m), 9.48 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 543 ; HPLC tR = 2.92 分鐘； 2-氟基苯亞磺酸鈉 F Ο Ι^ο-陶+ 將亞硫酸鈉（32·4克，256.92毫莫耳）在水（200毫升）中之溶 液於室溫下攪拌10分鐘。將碳酸氫鈉（43.2克，513.85毫莫耳） 132625-2 •924· 200904813 添加至經攪拌溶液中。將所形成之溶液在5(rc下攪拌⑴分 鐘。將氯化2-氟基苯小磺醯（50克，256 92毫莫耳）分次添加 至溶液中，並於5(TC下攪拌2小時。使反應混合物蒸發至乾 涸，且再溶於甲醇（200毫升）中。將此懸浮液在室溫下攪^ 20分鐘。過濾此懸浮液，及蒸發濾液，而得白色固體，將 其與乙腈（50毫升）一起攪拌，然後過濾，獲得所要之物質， 為白色固體（41.0克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 6.99 (1H, t), 7 16 (1H, t), 7.28-7.22 (1H, m), 7.61 (1H, t). 甲烧磺酸[6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】_2·[4-[(2-甲基丙_2-基）氧基 羰基胺基]苯基]嘧啶-4-基】甲酯
將N-[4-[4-(羥曱基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]喂啶_2_基]笨 基]胺基曱酸第三-丁酯（23克，57.43毫莫耳）與DIPEA (12·〇4毫 升，68.92毫莫耳）添加至DCM (80毫升）中，於其中慢慢添加 氣化甲烷磺醯（4.48毫升，57_43毫莫耳），並將反應物攪拌3〇 分鐘。以飽和氯化銨水溶液（1〇〇毫升）使反應混合物淬滅， 以DCM (2 X 100毫升）萃取，將有機層以MgS〇4脫水乾燥，過 濾，及蒸發，獲得所要之物質’為褐色膠質（27.0克）。使用 之而無需任何進一步純化。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 6 1.24 (3H, d), 1.5〇 (9H, s), 3.22 (1H, ddd), 3.34 (3H, s), 3.50 (1H, ddd), 3.65 (1H, dd), 3.77 132625-2 -925 - 200904813 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, s), 5.19 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.56 (2H, d), 8.23 (2H, d), 9.55 (1H, s). LCMS 光譜.rn/z (ESI+) (M+H)+ = 479 ; HPLC tR = 2.74 分鐘； N-[4-[4-(經甲基）_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘴啶_2·基】苯基j胺 基甲酸第三_丁酯
將[2-氣基-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]。密。定_4_基]甲醇（18.00 克’ 73.86毫莫耳）、4_(4,4,5,5_四甲基]，3,2_二氧硼伍圜_2_基）苯 基胺基甲酸苐二-丁酯（23.58克，73_86毫莫耳）、石炭酸納（39.1 克，369.32宅莫耳）及ι,ι'_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氯 把⑻（5.35克’ 7.39毫莫耳）添加至DME (300毫升）與水（75毫 升）中，並於氮氣下加熱至9〇t過夜。蒸發溶劑，且以水（100 毫升）使殘留物淬滅’以醋酸乙酯（3 X 1〇〇毫升）萃取，將水 層以MgS〇4脫水乾燥，過滤，及蒸發，而得黑色膠質。使殘 留物經過矽膠填充柱過濾，以醋酸乙酯溶離，獲得淡橘色 膠質。將其以乙醚研製，而得所要之物質，為白色固體（244 克）。 NMR 光譜.H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1·23 (3H，d)，1.49 (9H, s), 3.19 (1H, ddd), 3.49 (1H, ddd), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.50-4.46 (3H, m), 5.39 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.54 (2H, d), 8.22 (2H, d), 9.50 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 401 ; HPLC tR = 2.30 分鐘； 132625-2 -926- 200904813 醇之製備係 [2·氣基-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4·基]σ密唆-4-基]甲 描述於前文。 實例59 : 1-[4-[4-【1·[(3,5-二甲基-1，2-噚唑_4_基）確酿基】環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】，啶-2-基】苯基卜3-甲腺
ί
將N-[4-[4-[l-[(3,5-二甲基-1,2-p号嗤-4-基）續醯基]環丙基]_6_ [(3S)-3-曱基嗎福η林_4_基]鳴σ定-2-基]苯基]胺基甲酸苯醋（〇 15 克’ 0_25毫莫耳）與甲胺（2Μ ’在THF中，1.272毫升，2 54毫 莫耳）添加至二氧陸圜（10毫升）中，並於5〇°c下檀拌過夜。 使反應物蒸發至乾涸，及藉預備之HPLC純化，以水（含有 1%氨）與乙腈之漸降極性混合物溶離，獲得所要之物質， 為白色固體（0.098克）。 NMR 光譜：1：«醒11 (400.132]^取〇]^〇-(16)6 1.21(3氐（1),1.59- 1.52 (2H, m), 1.80-1.77 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.66 (3H, d), 3.18 (1H, ddd), 3.47 (1H, ddd), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.07 (1H, q), 6.75 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.96 (2H, d), 8.72 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 527 ; HPLC tR = 2_18 分鐘 下列試樣係以類似方式製自N-[4-[4-[l-[(3,5-二甲基-1,2-吟唑 -4-基）績醯基]環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]。密唆_2-基]苯 基]胺基曱酸笨酯與適當胺。 132625-2 -927- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 59a c：X Η H 3-環丙基-l-[4-[4-[l-[(3,5-二曱基-1,2-噚唑 -4-基）續S蓝基]壞丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福琳-4-基]°密σ定-2-基] 苯基]脲 553 2.31 59b 〔λ 又/h Η H 1-[4-[4-[1-[(3,5-二甲基 -1,2-噚唑-4-基）磺醯 基]環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]-3-(2-羥 乙基）脲 557 2.00 59c 祕A〇l人/ Η H 1_[4-[4-[1-[(3,5-二曱基 -1,2-^。坐-4-基）石黃酸 基]環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 啶-2-基]苯基]-3-(2-氟 基乙基）脲 559 2.33 59d Cx Η H 3-(2,2-二氟乙基）-l-[4-[4-[l-[(3,5-二甲基-l,2-呤唑-4-基）磺醯基]環 丙基]-6-[(3S)-3-甲基 嗎福淋-4-基]。密σ定-2. 基]苯基]脲 577 2.44 59e Cx Η H 1-[4-[4-[1-[(3,5-二甲基 -1,2-吟唑-4-基）磺醯 基]環丙基]-6-[(3S)-3- 曱基嗎福淋-4-基]°密 11 定-2-基]苯基]-3-[(1-沒 基環丙基）曱基]脲 583 2.16 132625-2 - 928 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 59f c：X Η H 3-[4-[4-[l-[(3,5-二甲基 号唆-4-基）績酿 基]環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]喷 啶-2-基]苯基]-1-乙脲 541 2.34 59g 祕A〇L人x>- Η H 1-[4-[4-[1-[(3,5-二甲基 -1，2-吟唑-4-基）磺醯 基]環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]嘴 啶-2-基]苯基]-3-(1-曱 基p比嗤-4-基）脲 593 2.21 實例 59a: W NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.44-0.40 (2H, m)， 0.67-0.63 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.59-1.52 (2H, m), 1.80-1.77 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.59-2.54 (1H, m), 3.18 (1H, ddd), 3.47 (1H, ddd), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.44 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.96 (2H, d), 8.52 (1H, s). 實例 59b : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (3H, d), 1.59-1.52 (2H, m), 1.80-1.75 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.22-3.14 (3H, m), 3.51-3.45 (3H, m), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.52 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.96 (2H, d), 8.79 (1H, s). 實例 59c : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ¢5 1_21 (3H, d)，1.59-1.53 (2H, m), 1.80-1.75 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.22-3.14 (1H, m), 3.39 (1H, q), 3.51-3.44 (1H, m), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.42 (1H, t), 4.55-4.49 (2H, m), 5.75 (1H, s), 6.44 (1H, t), 132625-2 • 929- 200904813 6.76 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.97 (2H, d), 8.79 (1H, s)； 實例 59d : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.21 (3H, d)，1.60-1.52 (2H, m), 1.81-1.75 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.18 (1H, ddd), 3.64-3.44 (4H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.07 (1H, ddt), 6.54 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.46 (2H, d), 7.98 (2H, d), 8.91 (1H, s). 實例 59e: NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 0.53-0.49 (2H, m), 0.60-0.56 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.59-1.52 (2H, m), 1.80-1.77 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.18-3.14 (1H, m), 3.22 (2H, d), 3.47 (1H, ddd), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.52 (1H, s), 5.37 (1H, s), 6.33 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.96 (2H, d), 8.80 (1H, s)； 實例 59f : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.07 (3H, t)，1.21 (3H, d), 1.59-1.52 (2H, m), 1.80-1.77 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.22-3.09 (3H, m), 3.47 (1H, ddd), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.17 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.95 (2H, d), 8.64 (1H, s)； 實例 59g : 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.21 (3H, d), 1.59-1.53 (2H, m), 1.81-1.78 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.23-3.15 (1H, m), 3.48 (1H, ddd), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.97 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.77 (1H, s), 7.99 (2H, d), 8.40 (1H, s), 8.82 (1H, s). N-[4-[4-[l-[(3,5-二甲基-1,2-哼唑-4-基）磺醯基]環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]嘧啶-2-基]苯基]胺基曱酸苯酯之製 備係描述於下文。 132625-2 - 930 - 200904813 n-[4-[4-[H(3,5-:甲& -UK4-基）續醯基】環@基】6【㈣_3_ 曱基嗎福啉-4-基】嘧啶-2-基I苯基】胺基甲酸苯酯
將MUKV-二曱基-噚唑斗基）磺醯基]環丙基]-6_ [(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]嘲啶_2·基]苯胺（為鹽酸鹽）（1 94克， 3_83毫莫耳）與碳酸氫鈉（1.610克，1917毫莫耳）添加至dcm (6〇毫升）中，並攪拌10分鐘。慢慢添加氣甲酸苯酯（〇625毫 升，4.98毫莫耳），並將反應物攪拌丨小時。以飽和氯化銨 水溶液（50毫升）使反應混合物淬滅，以醋酸乙酯（3 χ咒毫 升）萃取’將有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而 得橘色固體。添加DCM，接著為乙醚，並慢慢移除溶劑， 直到獲得固體為止。藉過渡收集固體，及在真空下乾燥， 而得所要之物質，為白色固體（1.89克）。
NMR 光譜：1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1.21 (3H, d)，1.60- 1.52 (2H, m), 1.81-1.78 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.19 (1H, ddd), 3.48 (1H, ddd), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.54 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.30-7.24 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.57 (2H, d), 8.04 (2H, d), 10.42 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 590 ; HPLC tR = 2.86 分鐘 4-[4-[l-[(3,5-二曱基-1，2-哼唑-4-基）磺醯基]環丙基]_6_【(3S)_3_曱 基嗎福啉-4·基]嘧啶-2-基】苯胺 132625-2 -931 - 200904813
將N-[4-[4-[l-[(3,5-二曱基-l,2_哼唑_4_基）確醯基]環丙基]_6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸第三·丁酯 (2·6克，4_56毫莫耳）添加至丙_2_醇中之6N氯化氫（40毫升） 内，並於室溫下攪拌2小時。將粗製溶液以乙醚研製，而得 所要之物質（為鹽酸鹽），為黃色固體（1.96克）。使用此物 質，無需進一步純化。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ^1.24(3H，d),1.69- 1.58 (2H, m), 1.84-1.82 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.30-3.24 (1H, m), 3.50-3.45 (1H, m), 3.62 (1H, dd), 3.81-3.75 (1H, m), 3.99 (1H, dd), 4.28 (1H, s), 4.60 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.23-7.13 (2H, m), 8.05 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 470 ; HPLC tR = 1.88 分鐘 N-[4_[4-[l-[(3,5-二甲基-1,2-噚唑-4-基）確醯基]環丙基]_6-[(3S)-3- 曱基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基】苯基]胺基甲睃第三·丁酯
於室溫下，將DMF (70毫升）中之氫化鈉（2.177克，45_36毫 莫耳）與1,2-二溴乙烷（2.61毫升，30.24毫莫耳）迅速添加至 N-[4-[4-[(3,5-二曱基-1,2-哼唑-4-基）確醯基甲基]-6-[(3S)-3-曱基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸第三-丁酯（4.11克，7.56毫 莫耳）在DMF (70毫升）中之溶液内。將所形成之懸浮液在室 132625-2 -932- 200904813 服下攪拌1小時。添加另外之氫化鈉（1·1克，22.68毫莫耳） 與1,2-二溴乙烷（u〇5毫升，1512毫莫耳），並將反應物於室 溫下攪拌30分鐘。以水（5〇毫升）使反應混合物淬滅，以醋 酸乙酯（3 X 50毫升）萃取，將有機層以MgS〇4脫水乾燥，過 濾，及蒸發，而得褐色膠質。使粗產物藉急驟式矽膠層析 純化’溶離梯度液為異己烷中之20至50%醋酸乙酯，而得 黃色泡未物。使其溶於異己烷中之4〇%醋酸乙酯内，並擾 拌，獲得所要之物質，為白色固體，將其藉過濾收集（2 6〇 克）。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (3H，d)，1.50 (9H, s), 1.59-1.53 (2H, m), 1.81-1.77 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.18 (1H, ddd), 3.47 (1H, ddd), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.97 (2H, d), 9.54 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 570 ; HPLC tR = 2.99 分鐘 乂[4-[4-[(3,5_二曱基-l，2』f嗤·4·基)續酿基甲基】各【pS)_3_甲基嗎 福啉-4-基】嘧啶-2-基】苯基】胺基曱酸第三-丁酯
使3,5-二曱基異0号峻-4-亞確酸，鈉鹽（1.443克，7·84毫莫耳） 與Ν-[4-[4-(碘基甲基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4-基]鳴啶-2-基]苯 基]胺基甲酸第三-丁酯（4克，7_84毫莫耳）溶於DMF (50毫升） 中，並在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，而得黃色固體，以 132625-2 -933 · 200904813 水（50毫升）使其淬滅，且以DCM (2 χ 75毫升）萃取，脫水乾 燥，及蒸發溶劑，獲得橘色膠質，將其與乙醚（1〇〇毫升）一 起迅速地攪拌，而得固體，將其藉過濾收集，並於真空下 乾燥’獲得所要之物質’為灰白色固體（41丨克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 6 1.22 (3H, d)，1.50 (9H, s), 2.19 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.20 (1H, ddd), 3.50 (1H, ddd), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.44 (1H, s), 4.69 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.97 (2H, d)} 9.55 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 544 ; HPLC tR = 2.76 分鐘 3,5-二曱基異噚唑_4_亞磺酸，鈉鹽
將亞硫酸鈉（5.03克，39.87毫莫耳）在水（50毫升）中之溶液 於室溫下授拌10分鐘。添加碳酸氫鈉（6 jo克，79.74毫莫耳）， 並將所形成之溶液在50°C下攪拌10分鐘。將氯化3,5_二甲基 異哼唑-4-磺醯（7.8克，39_87毫莫耳）分次添加至溶液中，且 於50 C下授拌2小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於 甲醇（200毫升）中。將此懸浮液在室溫下攪拌2〇分鐘。過澹 此懸浮液，及蒸發濾液，而得白色固體，將其與乙腈（5〇毫 升）一起攪拌，然後過濾’獲得所要之物質，為白色固體（7 π 克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 2.24 (3H, s)，2.39 (3H, s). Ν-[4·[4-(碟基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林_4·基】响咬_2_基】苯基】 132625-2 -934- 200904813 胺基甲酸第三-丁酯
將曱烷磺酸[6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]_2_[4_[(2_甲基丙_2_基） 氧基羰基胺基]苯基]嘧啶-4-基]甲酯（27克，56.42毫莫耳）與碘 化锂（4_33毫升，112.84毫莫耳）添加至二氧陸圜（25〇毫升）中， 並於60°C下加熱1小時，然後在室溫下過夜。使溶劑蒸發至 乾涸，以飽和氯化銨水溶液（100毫升）使反應混合物淬滅， 且以DCM (3 X 75毫升）萃取。接著’使有機萃液沖洗經過二 英吋矽膠填充柱，以醋酸乙酯溶離，而得褐色泡沫物。使 其迅速溶於乙醚中’並攪拌，獲得所要之物質，為白色固 體(25.2 克）。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1.22 (3Η，d), 1.50 (9H, s), 3.19 (1H, ddd), 3.49 (1H, ddd), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.39 (2H, s), 4.48 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.55 (2H, d), 8.22 (2H, d), 9.53 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 511 ; HPLC tR = 2_85 分鐘 甲烧磺酸[6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]-2-[4-[(2-甲基丙-2-基）氧 基羰基胺基]苯基]嘧啶-4-基]甲酯之製備係描述於前文。 實例60 : 1-[4-[4-[1-(2,5-二氟苯基)確醯基環丙基】_6_[(3S)-3-甲基 嗎福啉-4-基】嘧啶-2·基】苯基】-3-曱脲 132625-2 • 935 200904813
將N-[4-[4-[l-(2,5-二氟苯基）磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（0.15克，0_25毫莫耳） 與甲胺（2M，在THF中，1.236毫升，2.47毫莫耳）添加至二氧 陸圜（10毫升）中，並攪拌過夜。使反應物蒸發至乾涸，及 藉預備之HPLC純化，以水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性混 合物溶離，獲得所要之物質，為白色固體（0.113克）。 NMR 光譜：1HNMR(400·132MHz，DMSO_d6)5 1·19(3H，d),1.72- 1.70 (2H, m), 1.96-1.91 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.16 (1H, ddd), 3.46 (1H, ddd), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.05 (1H, q), 6.68 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.54-7.50 (1H, m), 7.69-7.57 (2H, m), 7.73 (2H, d), 8.70 (1H, s)； LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 544 ; HPLC tR = 2.30 分鐘 下列化合物係以類似方式製自二氟苯基）磺 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]嘧啶·2_基]苯基]胺基 甲酸苯酯與適當胺 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 60a Γ cx F Η Η _ 3_玉衣丙基-1-[4-[4-[1_ (2,5-二氟苯基）績醯 基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]嘧 啶-2-基]苯基1脲 570 2.51 —-------1 132625-2 •936· 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滞留 時間 (分鐘） 60b C〕"， 1： Η Η 1-[4-[4-[1-(2,5-二氟笨 基）確醯基環丙基]_6_ [(3S)-3-甲基嗎福ρ林_4_ 基]嘧啶-2-基]苯基]_ 3-(2-羥乙基）脉 574 2.11 60c lF Η Η 1-[4-[4-[ 1-(2,5-二氟苯 基）續醯基環丙基]· 6-[(3S)-3-曱基嗎福p林 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(2-1基乙基）月尿 576 2.48 60d α 又 Ρ Η Η 3-(2,2-二氟乙基）-l-[4-[4-[1-(2,5-二氟苯基） 磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]嘧啶-2-基]苯基] 脲 594 2.61 60e ^ Η Η 3-[4-[4-[1-(2,5-二氟苯 基）確醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-1-乙脲 558 2.48 60f CX 炉人χ>_ ^ Η Η 1-[4-[4-[1-(2,5-二氟苯 基）磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]嘧啶-2-基]笨 基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)脲 610 2.46 實例 60a : 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 0.44-0.40 (2H，m)， 0.67-0.62 (2H, m), 1.19 (3H, d), 1.74-1.68 (2H, m), 1.96-1.90 (2H, m), 2.58-2.53 (1H, m), 3.16 (1H, ddd), 3.46 (1H, ddd), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.16 (1H, d)5 4.48 (1H, s)5 6.41 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.38 132625-2 - 937 - 200904813 (2H, d)5 7.54-7.50 (1H, m), 7.69-7.57 (2H, m), 7.73 (2H, d), 8.50 (1H, s)； 實例 60b: iHNMRGOO.DSMHz’DMSO-dJiJ 1.19 (3H，d), 1.74-1.68 (2H, m), 1.98-1.89 (2H, m), 2.09 (3H, s), 3.20-3.12 (3H, m), 3.49-3.42 (3H, m), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.54-7.50 (1H, m), 7.69-7.57 (2H, m), 7.73 (2H, d), 8.77 (1H, s)； 實例 60c : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.19 (3H，d), 1.74-1.68 (2H, m), 1.96-1.90 (2H, m), 3.16 (1H, ddd), 3.48-3.36 (3H, m), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.47 (2H, dt), 4.48 (1H, s), 6.41 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.54-7.50 (1H, m), 7.69-7.57 (2H, m), 7.74 (2H, d), 8.77 (1H, s)； 實例 60d : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) <5 1.19 (3H, d)，1.74-1.68 (2H, m), 1.96-1.91 (2H, m), 3.16 (1H, ddd), 3.63-3.43 (4H, m), 3.74 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.07 (1H, ddt), 6.51 (1H, t), 6.69 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.54-7.50 (1H, m), 7.69-7.57 (2H, m), 7.75 (2H, d), 8.89 (1H, s)； 實例 60e : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1_07 (3H，t)，1.19 (3H， d), 1.72-1.69 (2H, m), 1.95-1.91 (2H, m), 3.19-3.09 (3H, m), 3.45 (1H, ddd), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.54-7.50 (1H, m), 7.69-7.57 (2H, m), 7.72 (2H, d), 8.62 (1H, s)； 實例 60f : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.19 (3H，d)，1.74-1.68 (2H, m), 1.96-1.92 (2H, m), 3.17 (1H, ddd), 3.46 (1H, ddd), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.96 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.69 132625-2 -938- 200904813 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.55-7.51 (1H, m), 7.70-7.58 (2H 7.78-7.75 (3H, m), 8.36 (1H, s), 8.80 (1H, s)； 叫 N-[4-[4-[l-(2,5-二氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3 一 啉冰基]嘧啶·2·基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於 文。 、下 ]\-[4-[4-【l-(2，S-二氟苯基）磺酿基環丙基】_6_[(3S)3甲基嗎福啉 -4-基I嘧啶-2-基】苯基】胺基甲酸苯酯
將4-[4-[1-(2,5-二氟苯基）績醯基環丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福 啉冰基]嘧啶_2_基]苯胺（為鹽酸鹽）（2.54克，4.86毫莫耳）與碳 酸氫鈉（2.04克，24.28毫莫耳）添加至DCM (6〇毫升）中，並攪 拌10分鐘。慢慢添加氯甲酸苯酯（〇 792毫升，6 31毫莫耳）， 且將反應物攪拌1小時。以飽和氯化銨水溶液（5〇毫升）使反 應混合物淬滅，以醋酸乙酯（3 χ 5〇毫升）萃取，將有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得橘色固體。使固體通 過矽膠填充枉，以醋酸乙酯溶離，獲得固體，使其藉由以 乙醚研製進一步純化，獲得所要之物質，為白色固體（2 2〇 克）。 NMR 光譜：4>^叹（400.132 1^112,〇]^〇-06)5 1.20阳，£1),1.73- 1.69 (2H, m), 1.98-1.91 (2H, m), 3.17 (1H, ddd), 3.51-3.44 (1H, m), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d)5 3.95 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.49 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.30-7.24 (3H, m% 7.45 (2H, t), 7.55-7.50 (3H, m), 7.69-7.57 (2H, m), 7.83 132625-2 -939- 200904813 (2H, d), 10.39 (1H, s)； LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 607 ; HPLC tR = 3.15 分鐘 4-[4-[1-(2,5-一氟苯基）確醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福n林_4_ 基】嘧啶-2-基】苯胺
將N-[4-[4-[l-(2,5-二氟苯基）績醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福啉-4-基]。密啶-2-基]苯基]胺基曱酸第三-丁酷（2.85克，4.86毫 莫耳）添加至丙-2-醇中之6N氣化氫（30毫升）内，並於室溫下 攪拌2小時。將粗製溶液以乙醚研製，而得所要之物質（為 鹽酸鹽），為黃色固體（2.4克，94%)。使用此物質，無需進 一步純化。 NMR 光譜：1HNMR(400·132MHz,DMSO-d6)(5 1.20(3H，d)，1.78-1.71 (2H, m), 1.97-1.93 (2H, m), 3.23 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.59 (1H, dd), 3.82-3.73 (1H, m), 3.96 (1H, dd), 4.29-4.18 (1H, m), 4.59-4.47 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.25 (2H, d), 7.63-7.54 (2H, m), 7.72-7.66 (1H, m), 7.95 (2H, d)； LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 487 ; HPLC tR = 2.52 分鐘 N-[4-[4-[l-(2,5-二氟苯基）磺醯基環丙基】-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉 -4-基】嘧啶-2-基]苯基】胺基甲酸第三-丁酯
F 132625-2 • 940- 200904813 將鼠化納（1.38克’ 28·56毫莫耳）迅速添加至Ν-[4-[4-[(2 5- -氣本基）石頁酿基甲基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]嘯咬_2_基]笨 基]胺基曱酸第三-丁酯（4.0克，7.14毫莫耳）在DMF (7〇毫升） 中之溶液内’並將混合物於40°C下攪拌10分鐘，然後，在 室溫下緩慢添加DMF (70毫升）中之1，2-二溴乙烷（2.459毫升， 28_54毫莫耳）。將所形成之懸浮液於40°C下攪拌1小時。添 加另外之氫化鈉（0_69克，14.26毫莫耳）與1,2-二溴乙烧（1 23 毫升，14.26毫莫耳），並將反應物在室溫下攪拌30分鐘。以 水（50毫升）使反應混合物淬滅，以醋酸乙酯（3 X 50毫升）萃 取’將有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得褐色 膠質。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異 己烧中之20至50%醋酸乙ί旨，獲得黃色泡珠物。使其溶於 異己娱中之40%醋酸乙自旨内，且在擾拌時，所要之物質係 沉澱析出，為白色固體（2·85克）。 NMR 光譜：1 HNUR(400_132 MHz, DMSO-d6) <5 1_19 (3Η，d)，1.49 (9Η s), 1.74-1.68 (2H, m), 1.96-1.92 (2H, m), 3.16 (1H, ddd), 3.46 (1H, ddd), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.54-7.50 (1H, m), 7.69-7.57 (2H, m), 7.76 (2H, d), 9.50 (1H, s); LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 587 ; HPLC tR = 2_94 分鐘 N-[4_[4-[(2,5-二氟苯基）磺醯基甲基】-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基] 嘧啶-2-基]苯基】胺基曱酸第三-丁酯 132625-2 -941 - 200904813
使2,5-二氟苯磺酸鈉（2.117克，9·80毫莫耳）與n_[4_[4 (蛾基甲 基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]。密啶冬基]苯基]胺基曱酸第三_ 丁酯（5克，9.80毫莫耳）溶於DMF (50毫升）中，並在室溫下 攪拌1小時。蒸發溶劑’且使殘留物於水（50毫升）與DCM (75 毫升）之間作分液處理。分離液層，以DCM (75毫升）再萃取 水層’並使合併之有機物質通過矽膠填充柱，以醋酸乙醋 溶離，而得黃色固體。將此物質以乙醚研製，獲得所要之 物質，為白色固體（4.90克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1.21 (3H，d), 1.49 (9H, s), 3.19 (1H, ddd), 3.48 (1H, ddd), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd)5 4.13 (1H, d), 4.41 (1H, s)5 4.82 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.44-7.42 (3H, m), 7.75-7.68 (4H, m), 9.50 (1H, s)； LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 561 ; HPLC tR = 2.95 分鐘 2,5-二氟苯亞磺酸，鈉鹽
將亞硫酸鈉（29.6克，235.18毫莫耳）在水（200毫升）中之溶 液於室溫下攪拌10分鐘。將碳酸氫鈉（39.5克，470.36毫莫耳） 添加至經攪拌溶液中。將所形成之溶液在5〇〇c下攪拌1〇分 鐘。分次添加氣化2,5-二氟苯-1-磺醯（5〇克，235毫莫耳），並 將/谷液在50 C下授拌2小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並 132625-2 -942- 200904813 再溶於乙醇（200毫升）十。將此懸浮液在室溫下攪拌2〇分 鐘。過濾此懸浮液，及蒸發濾液，而得白色固體，將其與 乙腈（50毫升）一起攪拌’然後過濾，獲得所要之物質，為 白色固體（43.0克）。 NMR 光譜：W NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 6 7.09-7.05 (2H，m)， 7.36-7.32 (1H, m). N-[4-[4-(碘基曱基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基"啶-2-基]苯 基]胺基甲酸第三-丁酯之製備係描述於前文。 實例61 : 1-[4-[4-[1-(5_氟基-2-曱基苯基)確醯基環丙基】-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】嘧啶-2-基]苯基】-3-甲脲
將N-[4-[4-[l-(5-|L基-2-曱基苯基）確醯基環丙基]_6-[(3S)-3-甲 基嗎福p林-4-基]σ密咬-2-基]苯基]胺基甲酸苯g旨（〇·ΐ5克，0.25毫 莫耳）與曱胺（2M，在THF中，1.244毫升，2·49毫莫耳）添加 至二氧陸圜（10毫升）中，並攪拌過夜。使反應物蒸發至乾 涸，及藉預備之HPLC純化，以水（含有1%氨）與乙腈之漸降 極性混合物溶離，獲得所要之物質，為白色固體（0.130克）。 NMR 光譜：1HNMR(400.132 MHz，DMSO-d6)(5 1_16(3H，d)，1.70-1.64 (2Η, m), 1.90-1.87 (2H, m), 2.41 (3H, s)5 2.66 (3H, d)5 3.12 (1H, ddd), 3.44 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd)5 4.10 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.05 (1H, q), 6.64 (1H, s), 7.42-7.38 (4H, m), 7.62 (1H, d), 7.86 (2H, d), 8.71 (1H, s). 132625-2 -943- 200904813 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 540 ; HPLC tR = 2.46 分鐘 下列化合物係以類似方式製自N_[4_[4_[l (5_氟基_2曱基苯 基）&酿基％丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉_4基]嘧啶_2_基]苯基] fee基甲酸本g旨與適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 61a ---- C〇j F Η B 3-環丙基-l-[4-[4-[l-(5-氟基-2-甲基苯基）確 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 -4-基]喷啶-2-基]苯 基]脲 566 2.65 61b I Ο O [|^N 广 F Η H 1-[4-[4-[1-(5-氟基-2-甲 基苯基）續醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福林-4-基]鳴咬-2-基] 苯基]-3-(2-羥乙基）脲 570 2.28 61c 0-, 1 q p rj^N F Η h 3-(2-氟基乙基）-1-[4-[4-[1-(5-氟基-2-甲基 苯基）績酿基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福琳-4-基]嘧啶-2-基] 苯基]脲 572 2.48 61d 〔λ 丄 Ο· Ο |j^N F H 3 3-(2,2-二鼠乙基 [4-[1-(5-氟基-2-甲基 苯基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-曱基嗎 福p林-4-基]嘧啶-2-基] 苯基]脲 590 2.74 132625-2 •944· 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 61e f； Η H 1-乙基-3-[4-[4-[l-(5-氟 基-2-甲基苯基）績酸 基壤丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基]"密 啶-2-基]笨基]脲 554 2.54 61f 0·', 炉々α入。- Xf Η H 1-[4-[4-[1-(5-氣基-2-甲 基苯基）續醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎 福琳-4-基]嘧啶-2-基] 苯基]-3-(1-甲基吡唑 -4-基）脲 606 2.40 實例 61a : 4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 6 0.44-0.40 (2H，m)， 0.67-0.63 (2H, m), 1.16 (3H, d), 1.73-1.64 (2H, m), 1.90-1.87 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.59-2.53 (1H, m), 3.12 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.42 (1HS s), 6.64 (1H, s), 7.42-7.38 (4H, m), 7.63-7.61 (1H, m), 7.86 (2H, d), 8.50 (1H, s). 實例 61b : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.16 (3H，d)，1.70-1.64 (2H, m), 1.90-1.87 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.20-3.09 (3H, m), 3.48-3.41 (3H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.43 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.40-7.38 (4H, m), 7.63-7.60 (1H, m), 7.86 (2H, d), 8.77 (1H, s)； 實例 61c : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.16 (3H，d), 1.70-1.64 (2H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.13 (1H, ddd), 3.47-3.37 (3H, m), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.47-4.40 (1H, m), 4.47 (2H, dt), 6.42 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.41-7.38 (4H, m), 7.61 (1H, 132625-2 -945 - 200904813 d), 7.87 (2H, d), 8.78 (1H, s). 實例 61d : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ¢5 1_16 (3H，d)，1.70-1.64 (2H, m), 1.90-1.87 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.12 (1H, ddd), 3.62-3.41 (4H, m), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.44 (1H, s), 6.08 (1H, ddt), 6.52 (1H, t), 6.65 (1H, s), 7.42-7.38 (4H, m), 7.62-7.60 (1H, m), 7.88 (2H, d), 8.89 (1H, s). 實例 61e : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.07 (3H, t), 1.16 (3H, d), 1.70-1.65 (2H, m), 1.90-1.85 (2H, m), 2.4 (s, 3H), 3.15-3.09 (3H, m), 3.44 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.39 (4H, d), 7.62 (1H, d), 7.86 (2H, d), 8.63 (1H, s). 實例61f: 1.17 (3H，d)，1.71-1.65 (2H, m), 1.90-1.88 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.13 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.77 (3H, s), 3.95 (1H, ddd), 4.43 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.41-7.39 (4H, m), 7.45 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.77 (1H, s), 7.89 (2H, d), 8.37 (1H, s), 8.80 (1H, s). N-[4_[4-[l-(5-氣基·2_甲基苯基）石黃酿基環丙基]_6_[(3s)_3甲美 嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基膽基曱酸苯酯之製備係描述於 下文。 Ν·[4-[4·[1-(5-氟基-2-甲基苯基）磺酿基環丙基】丨(3S)3甲基嗎 福啉-4-基】嘧啶-2-基】苯基】胺基甲酸苯酯
F 132625-2 -946- 200904813 將4-[4-[l-(5-氟基-2-曱基苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)_3·曱基 嗎福啉-4-基 >密啶-2-基]苯胺（為鹽酸鹽）（2·4克，4·62毫莫耳） 與碳酸氫鈉（1.942克，23.12毫莫耳）添加至DCM (60毫升）中， 並攪拌10分鐘。慢慢添加氣甲酸苯酯（〇 754毫升，6 01毫莫 耳），並將反應物攪拌1小時。以飽和氯化銨水溶液（5〇毫升） 使反應混合物淬滅，以醋酸乙酯（3 χ 5〇毫升）萃取，將有機 層以MgS〇4脫水乾燥’過濾’及蒸發，而得橘色固體。於其 中添加DCM ’然後為乙醚’慢慢移除溶劑，直到所要之物 質自混合物沉丨殿為止’為白色固體（2.05克）。 NMR 光谱：111舰11(400.132]\^，01^0-06)6 1.17(311,办1.72-1.66 (2H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.14 (1H, ddd), 3.47-3.38 (1H, m), 3.60 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.45 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.30-7.24 (3H, m), 7.40 (2H, d), 7.45 (2H, t), 7.54 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.95 (2H, d), 10.39 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 603 ; HPLC tR = 3_02 分鐘 4-[4-[l-(5-氟基-2-甲基苯基）磺醯基環丙基]_6_[(3S)3甲基嗎福 啉-4-基】嘧啶-2-基]苯胺
將N-[4-[4-[l-(5-氟基-2-甲基苯基）績醯基環丙基]_6_[(3幻_3_甲 基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基曱酸第三_丁酯（2 7克， 4_63毫莫耳）添加至丙_2_醇中之6N氣化氫（3〇毫升）内並於 室溫下攪拌2小時。將粗製溶液以乙醚研製，而得所要之物 132625-2 -947- 200904813 質（為鹽酸鹽），為黃色固體（2.40克）。使用此物質，無需進 一步純化。 NMR 光譜：lHNMR(400.132 MHz,DMSO-d6)(5 1_18(3H，d)，1.73-1.69 (2H, m), 1.93-1.90 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.20 (1H, ddd), 3.44 (1H, ddd), 3.58 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.26-4.12 (1H, m), 4.51 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.17-7.13 (2H, m), 7.45 (2H, d)5 7.60 (1H, d), 7.97 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 483 ; HPLC tR = 2.57 分鐘 N-[4-[4-[l-(5-氟基-2-甲基苯基）磺醯基環丙基】-6-[(3S)-3-甲基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基I胺基曱酸第三·丁酯
將氫化鈉（1·987克，41·39毫莫耳）迅速添加至n_[4_[4-[(5_氟 基-2-甲基苯基）績醢基曱基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林_冬基]。密π定 -2-基]本基]胺基甲酸第三-丁酯（3.84克，6.90毫莫耳）在DMF (70毫升）中之溶液内，並將混合物於室溫下授拌分鐘， 然後緩慢添加DMF (70毫升）中之l，2-二溴乙院（2·38毫升， 27.59毫莫耳）。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌3〇分鐘。添 加另外之氫化鈉（0.95克，20_70毫莫耳）與丨，2•二溴乙烷（u9 克，20.70毫莫耳），且將反應物再攪拌3〇分鐘。以水⑼毫 升）使反應混合物淬滅，以醋酸乙酯（3 χ 5〇毫升）萃取，將有 而得褐色膠質。使 機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之 132625-2 •948· 200904813 20至50%醋酸乙酯’獲得物質’使其藉由以異己烧中之4〇% 醋酸乙酯研製進一步純化’而得所要之物質，為白色固體 (2_70 克）。 NMR 光譜：iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1·16 (3H, d), 1.49 (9H, s), 1.70-1.64 (2H, m), 1.90-1.87 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.13 (1H, ddd), 3.45 (1H, ddd), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.41-7.38 (2H, m), 7.46 (2H, d), 7.62-7.60 (1H, m), 7.88 (2H, d), 9.50 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 583 ; HPLC tR = 3.19 分鐘 N-[4-【4-[(S-氟基-2-甲基苯基)績醯基甲基】-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉 _4_基】鳴啶-2-基]苯基】胺基甲酸第三丁酯
使5-氟基-2-曱苯亞磺酸，鈉鹽（2.079克，9.80毫莫耳）與 Ν-[4·[4·(碘基甲基）_6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]嘧啶-2-基]苯基] 胺基甲酸第三-丁酯（5克，9.80毫莫耳）溶於DMF (50毫升）中， 並在室溫下攪拌1小時，蒸發溶劑，且使殘留物於水（5〇毫 升）與DCM (75毫升）之間作分液處理。分離液層，以DCM (75 毫升）再萃取水層，並使合併之有機物質脫水乾燥，及蒸發 溶劑，而得橘色膠質，將其藉由以乙醚研製進一步純化， 獲得所要之物質，為灰白色固體（4.75克）。 NMR 光譜：1h NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1·20 (3H, d), 1.50 (9H, s), 2.61 (3H, s), 3.17 (1H, ddd), 3.48 (1H, ddd), 3.63 (1H, dd), 3.76 132625-2 -949- 200904813 (1H, d), 3.97 (in, dd), 4.11 (1H, d), 4.40 (1H, s), 4.75 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.50-7.41 (4H, m)? 7.56-7.53 (1H, m), 7.82 (2H, d), 9.50 (1H, s). LCMS 光譜：牆（ESI+) (M+H)+ = 557 ; HPLC tR = 2.91 分鐘 5-氟基-2-甲苯亞磺酸，鈉鹽
將亞硫酸鈉（30.2克，239 65毫莫耳）在水（2〇〇毫升）中之溶 液於至下授拌10分鐘。將碳酸氫納（4〇 3克，479.抑毫莫耳） 添加至，、二授拌溶液中。將所形成之溶液在下授拌川分 鐘77 _人添加5-氟基-2-氯化甲基績醯，並將溶液於5〇〇c下攪 拌2】時使反應混合物蒸發至乾涸，且再溶於乙醇（2〇〇毫 升）中。將此懸浮液在室溫下攪拌2〇分鐘。過濾此懸浮液， 及洛發濾液，而得白色固體，將其與乙腈（5〇毫升）一起攪 拌’然後過濾’獲得所要之物質，為白色固體(27.〇克）。 NMR光譜：iH NMR (4〇〇·ΐ32 MHz，顧陶6) 3 w (犯，s), 69〇 (1H, ddd), 7.05 (1H, dd), 7.36 (1H, dd). N-[4-[4-(碘基甲基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉斗基]嘧啶_2基]苯 基]胺基甲酸第三-丁酯之製備係描述於前文。 實例62 : 3-(2-經乙基h_【4朴[(3私甲基嗎福4 *基】峰甲確 酿基環丁基）喷咬-2-基】苯基】硫躲
將1，1 -硫代羰基二咪唑（57·6毫克，〇 32毫莫耳） 132625-2 -950- 200904813 添加至4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]-6-(1-甲磺醯基環丁基）嘧 啶-2-基]苯胺（100毫克，0.25毫莫耳）在thf (1·〇毫升）與DCM (2.0毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液攪拌2小時。 將三乙胺（0.035毫升，0·25毫莫耳）與乙醇胺（15 18毫克，〇 25 毫莫耳）添加至反應混合物中，然後，在室溫下再授拌i小 時。使反應混合物蒸發至乾涸’並再溶於乙腈（2 〇毫升）中， 過滤，及精預備之HPLC純化，以水（含有1%氨）與乙猜之漸 降極性混合物溶離’獲得所要之物質，為白色固體（73毫 克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.25 (3H，d), 1.92 (1H, d), 2.07-2.09 (1H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.87-2.95 (2H, m), 3.18-3.26 (1H, m), 3.47-3.54 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.64-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.30 (1H, d), 4.63 (1H, d), 4.85 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.61-7.64 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.27-8.30 (2H, m), 9.85 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 506.55 ; HPLC tR = 2.35 分鐘。 下列化合物係以類似方式，使用適當胺，製自4-[4-[(3S)-3- 曱基嗎福^林-4-基]-6-(1-Έ Ρ磺醯基環丁基）嘧啶-2-基]苯胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 62a 〔λ Η Η 3-(1Η-咪唑-2-基甲基）-卜[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎 福啉-4-基]-6-(1-甲磺 醯基環丁基）嘧啶-2-基]苯基]硫脲 542.6 2.41 132625-2 -951 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 62b Cx Η H 3-[(2S)-l-羥丙-2-基]-1-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]-6-(1-曱磺醯 基環丁基）嘧啶-2-基] 苯基]硫月尿 520.6 2.47 62c O', Η H 3-[(2R)-l-羥丙-2-基]-1-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福 啉-4-基]-6-(1-甲磺醯 基環丁基）嘧啶-2-基] 苯基]硫脲 520.6 2.47 62d 〔:x Η H 3-(3-羥丙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福p林-4-基]-6-(1-甲磺醯基環 丁基）嘧啶-2-基]苯基] 硫脲 520.6 2.39 實例 62a : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H，d), 1.90-1.93 (1H, m), 2.07-2.09 (1H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.89-2.95 (2H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.47-3.54 (1H, m), 3.64-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, m), 4.27 (1H, d), 4.60 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.68 (2H, d), 8.24 (1H, s), 8.28-8.32 (2H, m), 10.06 (1H, s). 實例 62b: 1HNMR(400.132 MHz，DMSO-d6) ¢5 1.14-1.16(3H,m), 1.24 (3H, s), 1.90-1.94 (1H, m), 2.07-2.09 (1H, m), 2.79-2.84 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.91-2.95 (2H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.44-3.54 (3H, m), 3.64-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d)5 3.96-4.00 (1H, m), 4.26 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.60 (1H, s), 4.92 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.63-7.66 (2H, m), 7.73-7.75 (1H, m), 8.28 (2H, d), 9.75 (1H, s). 132625-2 -952- 200904813 實例 62c : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.14-U6 (3H，m)，1·24 (3H, s), 1.90-1.94 (1H, m), 2.07-2.09 (1H, m), 2.79-2.84 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.91-2.95 (2H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.44-3.54 (3H, m), 3.64-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.26 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.60 (1H, s), 4.92 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.63-7.66 (2H, m), 7.73-7.75 (1H, m), 8.28 (2H, d), 9.75 (1H, s). 實例 62d : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1.24-1.25 (3H, m), 1.68-1.75 (2H, m), 1.90-1.93 (1H, m), 2.07-2.09 (1H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.89-2.95 (2H, m), 3.18-3.25 (1H, m), 3.47-3.54 (5H, m), 3.64-3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, m), 4.26 (1H, d), 4.58 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.55-7.59 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.27-8.30 (2H, m), 9.74 (1H, s). 4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基]-6-(1-曱續醯基環丁基）嘴。定_2_ 基]苯胺之製備係描述於前文。 實例63 : 3-(1Η·咪唑-2-基甲基）-l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4· 基】-6-(1-吡啶-4-基磺醯基環丁基）喊啶-2-基]苯基】硫脲
於室溫下，將1,1’-硫代羰基二咪唑（49.8毫克，0.28毫莫耳） 添加至4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-(1-吡啶-4-基續醯基環 丁基）鳴啶-2-基]苯胺（1〇〇毫克，0.21毫莫耳）在jhp Q 〇毫升） 與DCM (2_0毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液攪拌 2小時。然後，將三乙胺（0.030毫升，〇·21毫莫耳）與（1乐咪唑 132625-2 -953 - 200904813 -2-基）甲胺（20.86毫克，0.21毫莫耳）添加至反應混合物中，並 在室溫下攪拌1小時。使反應混合物蒸發至乾涸，且再溶於 乙腈（2.0毫升）中，過濾，接著藉預備之HpLC純化，以水（含 有1°/。氨）與乙腈之漸降極性混合物溶離，而得所要之物質， 為白色固體（85毫克）。 NMR 光譜：1 H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6 ) 5 1.21-1.23 (3H, d), 1.94 (1H, m), 2.15 (1H, m), 2.82 (2H, m), 3.14 (2H, m), 3.51 (1H, t), 3.63 (1H, d), 3.68 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.73 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.56 (2H, d), 7.79 (2H, d), 8_20 (1H, s)，8.73 (2H, d)，10.00 (1H, s)，11.94 (1H，s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 605.51 ; HPLC tR = 2_03 分鐘。 4_[4_[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]各(μ吡啶_4_基磺醯基環丁基） 嘧啶-2-基]苯胺之製備係描述於下文： 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基】-6-(1-吡啶-4-基磺醯基環丁基）, 啶-2-基]苯胺
於室溫及氮大氣下’將氣化雙（三苯膦）Ιε (Π) (79毫克，0.11 毫莫耳）添加至DMF (1〇毫升）、DME (40毫升）、乙醇（10毫升） 及水（10毫升）中之2-氣基-4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(1-峨啶 -4-基磺醯基環丁基）嘧啶（92〇毫克，2 25毫莫耳）、4_(4,4,5,5_ 四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯胺（641毫克，2·92毫莫耳）及 2Μ碳酸鈉水溶液（5毫升，1〇 〇毫莫耳）内。將所形成之混合 132625-2 -954- 200904813 物在80C下攪拌2小時。然後，以醋酸乙酯（4〇〇毫升）稀釋反 應混合物，並相繼以水（200毫升），接著以鹽水（25〇毫升）洗 滌。將有機層以MgS〇4脫水乾燥’過濾，及蒸發，而得粗產 物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，使用〇%至5〇%醋酸 乙酯在DCM中之溶離梯度液，獲得所要之物質，為乳白色 固體（1_〇1克）。 NMR光譜：NMR (399.9 MHZ，DMSO-d6) 5 U9-1.21 (3H, m), 1.88-1.95 (1H, m), 2.10-2.15 (1H, m), 2.76-2.83 (2H, m), 3.05-3.18 (3H, m), 3.45-3.52 (1H, m), 3.62-3.65 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, m), 4.13 (1H, d), 4.47 (1H, d), 5.50 (2H, d), 6.45-6.48 (2H, m), 6.52 (1H, s), 7.44-7.46 (2H, m), 7.52-7.66 (2H, d), 8.70-8.72 (2H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 466.20 ; HPLC tR = 2.06 分鐘 2-氣基-4-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基】-6-(1-ι»比咬-4-基續酿基環丁 基）嘴啶
於室溫及空氣下，將氫氧化納（50% w/w溶液）（24.39克， 609.89毫莫耳）添加至2-氯基-4-[(3S)-3-曱基嗎福啉斗基]冬卜比 啶-4-基磺醯基曱基）嘧啶（4.09克，11.09毫莫耳）、1，3_二漠丙 烷（3_38毫升，33.27毫莫耳）及四丁基溴化銨（0.357克，l u毫 莫耳）在曱苯（200毫升）中之混合物内。使所形成之混合物溫 熱至45°C，歷經3小時。將水（100毫升）添加至溶液中，並將 曱苯層以另外之水、鹽水洗滌，然後以MgS〇4脫水乾、躁。過 132625-2 -955- 200904813 濾混合物，且使濾液蒸發至乾涸。使粗產物藉急驟式矽膠 層析純化’以30至50%醋酸乙酯在DCM中之梯度液溶離， 而得所要之物質，為固體（936毫克）。 NMR 光譜：4 NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.19 (3H，m)， 1.89-1.94 (1Η, m), 2.07-2.13 (1H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 2.96-3.06 (2H, m), 3.11-3.19 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 3.56-3.59 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.91-3.94 (2H, m), 4.34 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, m), 8.83-8.85 (2H, m) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 409 ; HPLC tR = 2.04 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]-6-(吡啶-4-基磺醯基曱基） °密:之製備係描述於前文。 實例64 : 3-環丙基-1-[4-【4-[1-[4-(二氟甲氧基）苯基】磺醯基環丙 基]-H(3S)各甲基嗎福啉基】响啶_2_基]苯基I脲
將環丙基胺（0.136毫升，0.80毫莫耳）添加至N-[4-[4-[l-[4-(二 氟甲氧基）苯基]磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧 °定_2_基]苯基]胺基甲酸苯酯（100毫克，0.16毫莫耳）與三乙胺 (0_066毫升’ 0.48毫莫耳）在DMA (1毫升）中之溶液内，將反 應物於室溫下攪拌18小時。使粗產物藉預備之HPLC純化， 以水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性混合物溶離，而得所要 之產物’為固體（66毫克）。 NMR光譜：iH NMR (400_13 MHz，DMSO-d6) d 0_41 (2H, m)，0.64 132625-2 -956- 200904813 (2H, m), 1.18 (3H, d), 1.61 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.55 (1H, dd), 3.14 (1H, m), 3.46 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.14 (1H, s), 4.40 (1H, s), 6.40 (1H, d), 6.63 (1H, s), 7.37-7.58 (5H, m), 7.84 (4H, m), 8.50 (1H, s) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 600 ; HPLC tR = 2.36 分鐘。 下列化合物係以類似方式’使用適當胺基曱酸醋與適當 胺製成。 實例 ___—一一-一一一 結構 名稱 LCMS MH+ 滞留 時間 (分鐘） 64a* α 人 1-[4-[4-[1-[4-(二氟 曱氧基）苯基]磺醯 基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-甲脲 574 2.21 64b* 0," 3-[4-[4-[1-[4-(二氟 曱氧基）苯基]磺醯 基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-1-乙月尿 588 2.35 64c* '—----- 一—一^^ α 人"妙站/ 1-[4-[4-[1-[4-(二氟 曱氧基）苯基]績酿 基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福P林-4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(2-羥乙基）脲 604 2.05 132625-2 -957- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 64d*A 人 j〇r°s^AxiNJ〇_ Η H 1-[4-[4-[1-[4-(二氟 甲氧基）苯基]磺醯 基環丙基]-6-[(3S)-3 -曱基嗎福淋 基]♦ σ定-2-基]苯 基]_3-(1-甲基吡唑 •4-基）月尿 640 2.22 64e** 〔λ Η Η 1-[4-[4-[1-[4-(二氟 曱氧基）苯基]磺醢 基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]σ密β定-2-基]苯 基]-3-(2-氟基乙基） 脲 606 2.33 64f** α Η Η 3-(2,2-二氟乙基）-1-[4-[4-[1-[4-(二氟 曱氧基）苯基]磺醯 基環丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯 基]脲 624 2.45 64g* 〔λ Η Η 1-[4-[4-[1-(3,4-二氟 苯基）續醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基 嗎福啉-4-基]嘧啶 -2-基]苯基]-3-甲脲 544 2.21 64h* 〔乂 ；x^〇sAaNiNj Η Η 3-[4-[4-[1-(3,4-二氟 苯基）石黃酸基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基 嗎福淋-4-基]°密α定 -2-基]苯基]-1-乙脲 558 2.40 132625-2 • 958 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS ΜΗ+ 滯留 時間 (分鐘） 64i a Η H 3-環丙基-1-[4-[4-[1-(3,4-二氣苯基）礦 醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福 啉-4-基]嘧啶-2-基] 苯基]脲 570 2.47 64j Η H 1-[4-[4-[1-(3,4-二氟 苯基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-曱基 嗎福琳-4-基]鳴σ定 -2-基]苯基]-3-(2-¾ 乙基）脲 574 2.06 64k** Η H 1-[4-[4-[1-(3,4-二氟 苯基)石黃酷基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基 嗎福p林-4-基]«密咬 -2-基]苯基]-3-(1-甲 基p比唾-4-基）月尿 610 2.22 641** 〔λ Η H 1-[4-[4-[1-(3,4-二氟 苯基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基 嗎福琳-4-基]鳴唆 -2-基]苯基]-3-(2-氟 基乙基）脲 576 2.34 64m** 〔λ 於々a乂， Η Η 3-(2,2-二氣乙基）-1_ [4-[4-[1-(3,4-二氟苯 基）石黃酸基壞丙 基]-6-[(3S)-3-曱基 嗎福p林-4-基]°密σ定 -2-基]苯基]脲 594 2.45 132625-2 •959· 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 64η*** Η Η OH l-[4-[4-[l-[3-氟基 -4-(2-羥乙基胺基） 苯基]磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基 嗎福淋-4-基 >密咬 -2-基]苯基]-3-(2-¾ 乙基）脲 615 1.72 64〇 0." 1_[4-[4-[1-(苯磺酸 基）環 丁基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]U密σ定-2-基]苯 基]-3-(1-羥基-2-曱 基丙-2-基）脲 580 2.30 64ρ 0.‘， Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺醯 基）環 丁基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-[(2S)-l-羥丙 -2-基]脲 566 2.11 64q 0." 0¾¾叉X Η H μ[4-[4-[1-(苯磺酸 基）環 丁基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-[(2R)-l-羥丙 -2-基]脲 566 2.11 64r c^W/ Η H 1_[4-[4-[1-(苯磺醯 基）環 丁基]-6-[(3S)-3 -曱基嗎福^林-4-基]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(3-羥丙基）脲 566 2.05 132625-2 -960- 200904813
實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 64s** 〔:〕·,， Η H l_[4-[4-[l-(苯磺臨 基）環 丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福^林-4_ 基p密啶-2_基]苯 基]-3-(2-氟基乙 基)脲 554 2.32 64t** 〔X Η H 1_[4-[4-(1-環丙基磺 酷基壞丙基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福 p林-4-基]°密σ定-2-基] 苯基]-3-(2-氣基乙 基)赚 504 1.95 64u** 〔X 乂：rF Η H 1_[4-[4-(1-環丙基磺 酉篮基壤丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福 p林-4-基]♦淀-2-基] 苯基]-3-(2,2-二氟 乙基）脲 522 2.10 64v a Η H 1_[4-[4-(1-環丙基磺 酉藍基壞丙基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福 p林-4-基]°密σ定-2-基] 苯基]-3-(1Η-咪嗤 -2-基甲基)脲 538 1.77 64w 1_[4-[4-(1-環丙基磺 醯基環丁基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福 p林-4-基]♦ σ定-2-基] 苯基]-3-(1-經基-2-曱基丙-2-基）月尿 544 2.11 132625-2 -961 - 200904813
實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 64x a Η H 1_[4-[4-(1-ί哀丙基石黃 醯基環丁基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福 p林-4-基]♦ 0定-2-基] 苯基]-3-[(2S)-l-^ 丙-2-基]赚 530 1.91 64y C〕.'， Η H 1-[4-[4-(1-環丙基磺 醯基環丁基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福 p林-4-基]n密σ定-2-基] 苯基]-3-[(2R)-l-羥 丙-2-基]脲 530 1.91 64z 0·, v^W Η H 1-[4-[4-(1-ί哀丙基石黃 驢基環丁基）-6_ [(3S)-3-曱基嗎福 p林-4-基]嘴°定-2-基] 苯基]-3_(3-羥丙 基)月尿 530 1.86 64aa** 0·„ Η H 3-(2-氣基乙基）-1_ [4-[4-[(3S)-3-曱基嗎 福p林-4-基]-6-(1-曱 磺醯基環丙基）嘧 啶-2-基]苯基]脲 478 1.84 64abA* a ^Aa// Η H 3-(2,2-二氟乙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎 福p林-4-基]-6-(1-甲 磺醯基環丙基）嘧 啶-2-基]苯基]脲 496 2.03 132625-2 - 962 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 64ac a ’ Η H 3-[(2S)-l-羥丙-2-基]_l_[4_[4-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]-6-[l-[(4-甲基 -1,3-p塞。坐-2-基）石黃 醯基]環丙基]嘧啶 -2-基]苯基]脲 573 1.92 64ad O', 1 Η H 3-[(2R)-l-羥丙-2-基]_l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]-6-[l-[(4-甲基 -1,3-1¾。坐-2-基 醯基]環丙基]嘧啶 -2-基]苯基]脲 573 1.92 64ae** a, 1 Η H 3-(2-氣基乙基）-1_ [4-[4-[(3S)-3-甲基嗎 福淋-4-基]-6-[l-[(4-甲基-1，3-嘧唑-2-基）磺醯基]環丙 基]°密σ定-2-基]苯 基]脲 561 2.14 64af** 0、 ds^AaNi：TF Η H 3-(2,2-二氟乙基）-1-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎 福3林-4-基]-6-(1-^比 啶-2-基磺醯基環 丙基）嘧啶-2-基]苯 基]脲 559 2.07 64ag a, a〇s^aNix° Η H l_[4-[4-[(3S)-3-曱基 嗎福啉-4-基]-6-(1-吡啶-2-基磺醯基 環丙基）嘧啶-2-基] 苯基]-3-(1,2-噚唑 -3-基）脲 562 2.12 132625-2 - 963 - 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 64ah** 〔λ Η Η 1-[4-[4-[1-(4-氯苯 基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基 嗎福p林-4-基]^密α定 -2-基]苯基]-3-(2,2-二氟乙基）脲 592 2.48 64ai Η Η 1_[4-[4-[1-(4-氯苯 基）磺醯基環丙 基]-6-[(3S)-3-甲基 嗎福ρ林-4-基]°密°定 -2-基]苯基]-3-(1,2-噚唑-3-基）脲 595 2.51 64aj** 0. 叉/ Η Η 3-(2-氟基乙基）-1_ [4-[4-[1-(3-經丙基 石黃驢基）¾^丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福 π林-4-基]痛σ定-2-基] 苯基]脲 522 1.72 64ak 0, Η Η 1_[4-[4-[1-(3-羥丙基 石黃酸基）¾丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福 p林-4-基]。密σ定-2-基] 苯基]-3-(1,2-噚唑 -3-基）月尿 543 1.77 64al* 0„ :κ^Αα，/Η Η Η 1-[4-[4-[1-[1-(二氟 曱基V比α坐-4-基]石黃 酿基ί哀丙基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福 p林-4-基]°密σ定-2-基] 苯基]-3-(2-羥乙基） 脲 578 2.00 使用1.2當量之胺 132625-2 -964- 200904813 **將反應物在50°C下加熱3小時 ***當製備實例64j時，形成副產物，並單離 實例 64a : 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1.18 (3H，d)，1·60 (2H， m), 1.89 (2H, m), 2.66 (3H, d), 3.14 (1H, td), 3.46 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.40 (1H, s), 6.04 (1H, q), 6.63 (1H, s), 7.36-7.61 (5H, m), 7.84 (4H, m), 8.70 (1H, s) 實例 64b : iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.06 (3H, t), 1.18 (3H， d), 1.61 (2H, m), 1.88 (2H, m), 3.13 (3H, m), 3.46 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.40 (1H, s), 6.13 (1H, t), 6.63 (1H, s), 7.37-7.59 (5H, m), 7.84 (4H, m), 8.62 (1H, s) 實例 64c : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6 ) 5 1.18 (3H, d)，1.60 (2H， m), 1.87 (2H, m), 3.16-3.18 (3H, m), 3.46 (3H, m), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.40 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.63 (1H, s), 7.37-7.60 (5H, m), 7.84 (4H, m), 8.76 (1H, s) 實例 64d : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1_19 (3H, d)，1.61 (2H， m), 1.89 (2H, m), 3.17 (1H, td), 3.46 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.96 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.40 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.36-7.60 (6H, m), 7.76 (1H, s), 7.84-7.86 (4H, dd), 8.35 (1H, s), 8.80 (1H, s) 實例 64e : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.18 (3H，d)，1.61 (2H， m), 1.89 (2H, m), 3.16 (1H, td), 3.38 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.41 (2H, t), 4.53 (1H, t), 6.41 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.37-7.60 (5H, m), 7.84 (4H, m), 8.77 (1H, s) 實例 64f : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.18 (3H，d)，1.60 (2H, m), 1.89 (2H, m), 3.16 (1H, td), 3.48-3.54 (3H, m), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, 132625-2 - 965 · 200904813 d), 3.96 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.40 (1H, s), 5.90-6.40 (1H, m), 6.50 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.38-7.60 (5H, m), 7.85 (4H, m), 8.88 (1H, s) 實例 64g: 1HNMR(400_132MHz,DMSO-d6) δ 1.19(3H，m), 1.61 (2H， dd), 1.93 (2H, dd), 2.67 (3H, t), 3.17 (1H, m), 3.46 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, m), 3.92 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.45 (1H, br s), 6.04 (1H, q), 6.67 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.67 (2H, m), 7.79 (2H, m), 7.91 (1H, m), 8.73 (1H, s) 實例 64h : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) d 1_07 (3H，t)，1.19 (3H, d), 1.61 (2H, dd), 1.93 (2H, dd), 3.12 (2H, m), 3.16 (1H, m), 3.45 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.45 (1H, br s), 6.13 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.39 (2H, m), 7.65 (1H, d), 7.67 (1H, t), 7.79 (2H, m), 7.91 (1H, m), 8.65 (1H, s) 實例 64i: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.42 (2H，dt), 0.65 (2H， td), 1.19 (3H, d), 1.61 (2H, dd), 1.93 (2H, dd), 2.56 (1H, m), 3.18 (1H, td), 3.46 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.47 (1H, br s), 6.30 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.66 (2H, m), 7.80 (2H, m), 7.90 (1H, td), 8.53 (1H, s) 實例 64j : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.19 (3H，d), 1·61 (2H， dd), 1.93 (2H, m), 3.17 (3H, q), 3.45 (3H, m), 3.61 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.50 (1H, br s), 4.72 (1H, t), 6.22 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.38 (2H, m), 7.66 (1H, t), 7.67 (1H, s), 7.79 (2H, m), 7.90 (1H, m), 8.79 (1H, s) 實例 64k : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 6 1_20 (3H，d), 1.62 (2H， dd), 1.94 (2H, dd), 3.17 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 132625-2 -966- 200904813 3.79 (3H, s), 3.96 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.47 (1H, br s), 6.68 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.45 (2H, m), 7.67 (2H, m), 7.77 (1H, d), 7.83 (2H, d), 7.91 (1H, t), 8.35 (1H, s), 8.84 (1H, s) 實例 641: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.20 (3H，m), 1·61 (2H， dd), 1.93 (2H, dd), 3.17 (1H, td), 3.39 (1H, t), 3.45 (2H, q), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.42 (1H, t), 4.50 (1H, br s), 4.53 (1H, t), 6.40 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.66 (1H, d), 7.67 (1H, t), 7.80 (2H, d), 7.90 (1H, m), 8.80 (1H, s) 實例 64m: 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.20 (3H, d), 1.61 (2H, dd), 1.94 (2H, dd), 3.17 (1H, td), 3.45 (1H, td), 3.54 (2H, m), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.47 (1H, br s), 5.90-6.20 (1H, tt), 6.50 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.41 (2H, m), 7.67 (2H, m), 7.82 (2H, m), 7.90 (1H, m), 8.92 (1H, s) 實例 64n : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1·18 (3H, d)，1.56 (2H， m), 1.81 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.17 (2H, m), 3.46 (3H, q), 3.57 (2H, q), 3.62 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.06 (1H, m), 4.37 (1H, br s), 4.73 (2H, q), 6.25 (1H, t), 6.36 (1H, m), 6.58 (1H, s), 6.82 (1H, t), 7.33 (1H, m), 7.41 (3H, m), 7.96 (2H, m), 8.76 (1H, s) 實例 64o : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.19 (3H, d)，1.22 (6H, s), 1.87 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.78 (2H, m), 3.04-3.20 (3H, m), 3.38 (2H, d), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.08 (1H, d), 4.44 (1H, br s), 4.95 (1H, t), 5.97 (1H, s), 6.46 (1H, s), 7.32 (2H, m), 7.47 (4H, m), 7.60 (1H, m), 7.78 (2H, d), 8.67 (1H, s) 實例 64p : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.08 (3H，d)，1.20 (3H, 132625-2 -967- 200904813 d), 1.87 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.79 (2H, m), 3.04-3.20 (3H, m), 3.36 (2H, m), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.71 (2H, m), 3.96 (1H, dd), 4.07 (1H, d), 4.45 (1H, br s), 4.78 (1H, t), 6.07 (1H, m), 6.46 (1H, s), 7.35 (2H, m), 7.47 (4H, m), 7.60 (1H, m), 7.79 (2H, d), 8.65 (1H, s) 實例 64q : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.08 (3H，d), 1.20 (3H， d), 1.87 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.79 (2H, m), 3.04-3.20 (3H, m), 3.36 (2H, m), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.71 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.96 (1H, dd), 4.07 (1H, d), 4.45 (1H, br s), 4.78 (1H, t), 6.07 (1H, d), 6.46 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.47 (4H, m), 7.59 (1H, td), 7.79 (2H, m), 8.65 (1H, s) 實例 64r : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ά 1.20 (3H, d), 1.59 (2H， m), 1.87 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.79 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.12 (1H, m), 3.25 (2H, d), 3.46 (3H, m), 3.63 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.07 (1H, m), 4.47 (2H, m), 6.18 (1H, t), 6.46 (1H, s), 7.36 (2H, m), 7.48 (4H, m), 7.59 (1H, m), 7.79 (2H, d), 8.65 (1H, s)
實例 64s : 1 H NMR (400-132 MHz, DMSO-d6) 5 1.20 (3H, d)，1.87 (1H， m), 2.12 (1H, m), 2.75 (2H, m), 3.00-3.20 (3H, m), 3.40 (1H, t), 3.45 (2H, m), 3.61 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.92 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.41 (2H, m), 4.53 (1H, t), 6.41 (1H, t), 6.47 (1H, s), 7.37 (2H, m), 7.48 (4H, m), 7.60 (1H, t), 7.80 (2H, m), 8.75 (1H, s) 實例 64t: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.94 (2H, m)，1·03 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.58 (2H, m), 1.65 (2H, m), 3.00 (1H, m), 3.15 (1H, td), 3.36 (1H, m), 3.46 (2H, m), 3.61 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.42 (1H, t), 4.53 (2H, t), 6.43 (1H, t), 6.85 (1H, s), 7.50 (2H, m), 8.22 (2H, m), 8.80 (1H, s) 132625-2 •968 - 200904813 實例 64u: 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) δ 0.94 (2H，m)，1.03 (2H， m), 1.24 (3H, d), 1.59 (2H, m), 1.65 (2H, m), 3.00 (1H, m), 3.21 (1H, td), 3.54 (3H, m), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.54 (1H, br s), 5.90-6.20 (1H, tt), 6.53 (1H, t), 6.85 (1H, s), 7.51 (2H, m), 8.23 (2H, m), 8.91 (1H, s) 實例 64v: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.94 (2H，m), 1.03 (2H， m), 1.24 (3H, d), 1.59 (2H, m), 1.65 (2H, m), 3.00 (1H, m), 3.19 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.32 (2H, d), 4.54 (1H, br s), 6.62 (1H, t), 6.85 (1H, s), 6.95 (1H, br s), 7.51 (2H, m), 8.22 (2H, m), 8.92 (1H, s) 實例 64w: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 0.76 (2H，m), 0.85 (2H， m), 1.24 (9H, m), 1.90 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.80-3.30 (4H, m), 3.20 (1H, td), 3.39 (2H, d), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.50 (1H, br s), 4.95 (1H, t), 6.00 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.45 (2H, m), 8.22 (2H, m), 8.72 (1H, s) 實例 64x: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.70 (2H, m), 0.85 (2H， m), 1.10 (3H, d), 1.25 (3H, d), 1.90 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.80-3.00 (4H, m), 3.15 (1H, td), 3.35 (2H, m), 3.50 (1H, td), 3.60-3.80 (3H, m), 3.95 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.55 (1H, br s), 4.75 (1H, t), 6.10 (1H, d), 6.70 (1H, s), 7.45 (2H, m), 8.20 (2H, m), 8.70 (1H, s) 實例 64y: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.70 (2H, m), 0.84 (2H, m), 1.08 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.89 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.84-3.00 (4H, m), 3.15 (1H, td), 3.36 (2H, m), 3.51 (1H, td), 3.67 (1H, td), 3.77 (2H, m), 3.95 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.55 (1H, br s), 4.78 (1H, t), 6.09 132625-2 •969· 200904813 (1H, d), 6.70 (1H, s), 7.47 (2H, m), 8.23 (2H, m), 8.70 (1H, s) 實例 64z : 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 0.70 (2H，m)，0.84 (2H， m), 1.20 (3H, d), 1.57 (2H, m), 1.89 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.80-3.00 (4H, m), 3.15 (4H, m), 3.45 (2H, m), 3.55 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.45 (1H, t), 4.55 (1H, br s), 6.20 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.47 (2H, m), 8.25 (2H, m), 8.70 (1H, s) 實例 64aa: 1 HNMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1·23 (3H, m), 1.58 (2H, m), 1.67 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.20 (1H, td), 3.39 (1H, q), 3.46 (2H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.42 (1H, t), 4.54 (1H, br s), 4.55 (1H, t), 6.43 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.51 (2H, m), 8.21 (2H, m), 8.82 (1H, s) 實例 64ab : 1 HNMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d)，1.56 (2H， m), 1.67 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.15 (1H, td), 3.47-3.63 (4H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.57 (1H, br s), 5.90-6.20 (1H, m), 6.53 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.52 (2H, m), 8.22 (2H, m), 8.93 (1H, s) 實例 64ac: 1 H NMR (400-132 MHz, DMSO-d6) ¢5 1.08 (3H, d), 1.21 (3H, d), 1.77 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.48 (3H, d), 3.18 (1H, td), 3.36 (2H, m), 3.40 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.71 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.45 (1H, br s), 4.78 (1H, t), 6.07 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.39 (2H, m), 7.84-7.90 (3H, m), 8.69 (1H, s) 實例 64ad : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, d)，1.21 (3H, d), 1.77 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.48 (3H, d), 3.18 (1H, td), 3.36 (2H, m), 3.40 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.71 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.45 (1H, br s), 4.78 (1H, t), 6.07 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.39 132625-2 -970- 200904813 (2H, m), 7.84-7.90 (3H, m), 8.70 (1H, s) 實例 64ae: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1·21 (3H, d), 1.77 (2H， m), 1.96 (2H, m), 2.48 (3H, d), 3.18 (1H, td), 3.38 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.62 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.41 (1H, t), 4.45 (1H, br s), 4.53 (1H, t), 6.41 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.42 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.90 (2H, m), 8.79 (1H, s) 實例 64af: 1 H NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.16 (3H，d), 1.74 (2H， m), 1.97 (2H, m), 3.15 (1H, td), 3.40 (1H, td), 3.50-3.60 (3H, m), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.40 (1H, br s), 5.90-6.20 (1H, m), 6.50 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.35 (2H, m), 7.76 (3H, m), 7.95 (1H, m), 8.09 (1H, td), 8.75 (1H, d), 8.83 (1H, s) 實例 64ag: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6)占 1.16 (3H, d), 1.74 (2H， m), 2.00 (2H, m), 3.15 (1H, td), 3.52 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.40 (1H, br s), 6.70 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.43 (2H, m), 7.76-7.81 (3H, m), 7.99 (1H, m), 8.09 (1H, td), 8.75 (1H, s), 8.83 (1H, m), 9.02 (1H, s), 9.60 (1H, s) 實例 64ah : NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1.19 (3H, d)，1.61 (2H, dd), 1.90 (2H, dd), 3.17 (1H, m), 3.40-3.64 (4H, m), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.45 (1H, br s), 5.90-6.20 (1H, t), 6.49 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.66 (2H, m), 7.78 (4H, m), 8.90 (1H, s) 實例 64ai : !H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) (5 1_19 (3H, m)，1.62 (2H, m), 1.91 (2H, m), 3.15 (1H, td), 3,45 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.45 (1H, br s), 6.66 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.84 (2H, m), 8.75 (1H, s), 9.10 132625-2 971 - 200904813 (1H，s), 9.60 (1H, s) 實例 64aj: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6 ) <5 1_22 (3H，d)，1_56 (2H， m), 1.64 (2H, m), 1.94 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.39 (1H, m), 3.40-3.52 (5H, m), 3.65 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.20 (1H, br s), 4.42 (1H, t), 4.54 (2H, m), 4.69 (1H, t), 6.43 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.50 (2H, m), 8.22 (2H, m), 8.81 (1H, s) 實例 64ak: !H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) ά 1.24 (3H, d), 1.57 (2H, m)5 1.64 (2H, m), 1.94 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.51 (1H, m), 3.53 (4H, m)5 3.76 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 4.10 (1H, dd), 4.30 (1H, d), 4.65 (1H, br s), 4.70 (1H, t), 6.80 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.57 (2H, m), 8.29 (2H, m), 8.76 (1H, s), 9.07 (1H, s), 9.62 (1H, s) 實例 64al: 1 H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 6 1.20 (3H, d)，1.60 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.78 (1H, s), 2.95 (1H, s), 3.15 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.45 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.70-8.00 (3H, m), 8.20 (1H, s), 8.80 (1H, s), 8.91 (1H, s) N-[4-[4-[l-[4-(二氟甲氧基）苯基]磺醯基環丙基]-6-[(3S)-3-甲 基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述 於下文。 N-[4-[4-[l-[4-(二氟甲氧基）苯基】磺醯基環丙基】-6-[(3S)-3-甲基 嗎福啉-4-基】嘧啶_2_基]苯基]胺基甲酸苯酯
132625-2 972- 200904813 將氯甲酸苯酿（0.170毫升，L36毫莫耳）逐滴添加至二氧陸 圜中之4-[4-[1-[4-(二氟甲氧基）苯基]磺醯基環丙基]_6_[(3s)_3_甲 基嗎福啉-4-基]»密啶-2-基]苯胺（〇_7〇〇克，1>36毫莫耳）與碳酸 氫鈉（0.114克，1.36毫莫耳）内，並將所形成之懸浮液於室溫 下祝拌6小時。濃縮反應混合物’並以dcm (50毫升）稀釋， 且相繼以水（10毫升）、水（1〇毫升）及飽和鹽水（1〇毫升）洗 蘇。將有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產 物。將粗製固體以乙醚：異己烷（20:80)之混合物研製，獲得 所要之物質，為白色固體（0.710克）。 NMR 光譜：咜 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) <5 1·19 (3H，m), 1.62 (2H, dd), 1.90 (2H, dd), 3.16 (1H, td), 3.46 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.24-7.27 (3H, m), 7.37 (3H, m), 7.45 (2H, m), 7.53 (2H, m), 7.84 (2H, m), 7.93 (2H, m), 10.40 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 637 ; HPLC tR = 3.04 分鐘。 4-[4-[l-[4-(二氟甲氧基）苯基】磺醯基環丙基】_6_丨(3S)3曱基嗎福 啉-4-基】嘧啶_2·基]苯胺
於室溫及氮氣下，將反式_二氯雙（三苯膦）把（π) (〇·225克， 0.32毫莫耳）添加至DMF溶液（15〇毫升）（DMF溶液為18% dmf 、82〇/〇之DME: Η2 Ο:乙醇之7:3:2混合物）中之2_氯基(二 敗甲氧基）苯基]磺醯基環丙基]_6_[(3S>3_甲基嗎福啉_4_基]嘧 132625-2 -973 · 200904813 。定（2,95克’ 6.41毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基·印-工氧硼伍園_2_ 基）苯胺（1.476克，6·74毫莫耳）及碳酸鈉之2M水溶液（16〇4毫 升，32.07毫莫耳）内。將所形成之溶液在8〇〇c下攪拌5小時。 使反應物冷卻’並以醋酸乙酯與水稀釋反應混合物。以醋 酸乙酯萃取反應混合物，且將合併之有機物質以MgS〇4脫水 乾燥’過濾，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為DCM中之0至1〇%醋酸乙酯，獲得所要之物 質，為米黃色固體（1.35克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) (5 1.18 (3H, d)，1·59 (2Η, dd), 1.87 (2Η, dd), 3.26 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.40 (1H, br s), 5.51 (2H, br s), 6.50 (2H, m), 6.53 (1H, s), 7.21-7.60 (1H, m), 7.35 (2H, m), 7.68 (2H, m), 7.83 (2H, m). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 517 ; HPLC tR = 2·53 分鐘。 2_氣基-4-[1-[4-(二氟甲氧基）苯基】績醯基環丙基i_6_[(3s)_3_甲基 嗎福啉-4-基]嘧啶
將50% w/v氫氧化鈉溶液（14.2毫升，354.96毫莫耳）分次添 加至2-氣基-4-[[4-(二氟甲氧基）苯基]磺醯基甲基]-6-[(3S)-3-甲 基嗎福啉-4-基]嘴啶（2.8克，6.45毫莫耳）、四丁基溴化銨（0.208 克，0.65毫莫耳）及1,2-二溴乙烷（1.668毫升，19.36毫莫耳）在 曱苯（150毫升）中之經攪拌溶液内，並將所形成之懸浮液於 132625-2 -974 - 200904813 60°C下攪拌6小時。以水（50毫升）稀釋反應混合物，且相繼 以水（2 X 50毫升）與飽和鹽水（5〇毫升）洗滌。將有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉 急驟式石夕膠層析純化’溶離梯度液為DCM中之〇至1〇%醋酸 乙醋’獲得所要之物質，為無色油’其係於靜置時固化（2.95 克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.16 (3H, dd)，1.55 (2H, dd), 1.83 (2H, dd), 3.13 (1H, td), 3.40 (1H, td), 3.54 (1H, dd), 3.69 (1H, d), 3.90 (2H, dd), 4.23 (1H, br s), 6.68 (1H, s), 7.23-7.60 (1H, t), 7.37 (2H, d), 7.82 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 459 ; HPLC tR = 2.49 分鐘。 2-氣基-4_[[4-(二氟甲氧基）苯基】績酿基甲基】_6_[(3S)_3甲基嗎 福淋_4_基】嘴唆
將4-(二氟甲氧基）苯亞磺酸鈉（2.54克，11.03毫莫耳）分次添 加至乙腈（125毫升）中之2-氣基-4-(碘基曱基）-6-[(3S)-3-曱基嗎 福淋_4·基搾啶（3.25克，9.19毫莫耳）内，並將所形成之懸浮 液於80 C下授拌6小時。以一份添加另外之4-(二氣ι甲氧基） 苯亞績酸鈉（680毫克，3.39毫莫耳），且將此懸浮液在80°c下 再攪拌2小時。濃縮反應混合物，並以dcm (200毫升）稀釋， 且相繼以10%硫代硫酸鈉水溶液（5〇毫升）、水（5〇毫升）及飽 和鹽水（50毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 132625-2 -975 · 200904813 及蒸發，而得粗產物。將粗製膠質以乙醚研製，獲得所要 之物質’為米黃色固體（2.94克）。 NMR光譜：1h NMR (400.132 MHz，DMSO-d6)占 U6 QH, d)，3.15 (1H, td), 3.42 (1H, m), 3.57 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.91 (1H, br s), 3.92 (1H, dd), 4.17 (1H, br s), 4.64 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.25-7.60 (1H, t), 7.41 (2H, m), 7.84 (2H, m). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 434 ; HPLC tR = 2_29 分鐘。 4-(一氟甲氧基）苯亞績酸納 ΛΟτ1·。、 將亞硫酸鈉（1.470克，11.66毫莫耳）在水（15毫升）中之溶液 於室溫下攪拌10分鐘。將碳酸氫鈉（1·960克，23 33毫莫耳） 添加至經攪拌溶液中。將所形成之溶液在5〇〇c下授拌i小 時。將氣化4-(二氟甲氧基）苯-1-磺醯（2.83克，11.66毫莫耳） 逐滴並小心地添加至溶液中，並於5〇°c下擾拌18小時。使 反應混合物蒸發至乾涸，且再溶於甲醇（15毫升）中。將此 懸浮液在室溫下攪拌20分鐘。過濾此懸浮液，及蒸發渡液， 而得粗產物，將其以異己烷研製，獲得所要之物質，為乳 黃色固體（2.85克）。 NMR 光譜：1 η NMR (400.132 MHz，DMS〇_d6) δ 7 1〇 (2H,邮，7 % (2H, dd). 2-氣基-4-(蛾基甲基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福淋_4·基]。密D定之製備 係描述於前文。 N-[4-[4-[l-(3,4-二氟苯基）續酿基環丙基]各[(3S)_3_曱基嗎福 132625-2 -976- 200904813 啉4-基]嘧啶_2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描 -4-基】嘧啶-2-基】苯基】胺基甲酸苯酯 咻
叫4-[4-丨1佩二氣苯基]6_丨_^ 將氣甲酸苯酯（0.206毫升，ι·64毫莫耳）逐滴添加至二氧陸 圜中之4-[4-[1-(3,4-二氟苯基）磺醯基環丙基]_6_[(38)·3甲基嗎 福啉斗基]嘧啶_2_基]苯胺（8〇〇毫克，164毫莫耳）與碳酸氫鈉 (138毫克，1.64毫莫耳）内，並將所形成之懸浮液於室溫下 攪拌6小時。濃縮反應混合物，且以dCM (5〇毫升）稀釋，及 相繼以水（2 X 1〇毫升）與飽和鹽水（1〇毫升）洗滌。使有機層 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。將粗製固 體以乙腈研製，獲得所要之物質，為白色固體（1〇克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 1.20 (3H, d)，1.63 (2H, dd), 1.94 (2H, dd), 3.17 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.18 (1H, d)5 4.50 (1H, br s), 6.71 (1H, s), 7.25 (2H, dt), 7.29 (1H, m), 7.45 (2H, dd), 7.54 (2H, d), 7.67 (2H, m), 7.91 (3H, dd), 10.40 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 607 ; HPLC tR = 3.05 分鐘。 4-【4-(1-(3,4-二氟苯基）磺醯基環丙基]-6-[(38)-3-甲基嗎福啉-4_ 基]嘧啶-2-基】苯胺 132625-2 -977 - 200904813
0.36宅莫耳）添加至聊溶液（聊溶液為·膽挪之 DME. H2〇:乙醇之7:3:2混合物）（15(^升）中之2氣基邻⑽ 二I苯基）續醯基環丙基卿s>3_甲基嗎福淋+奸密咬 (谓克’ 7.19毫莫耳）、4_(4,4,5,5_四f基_13,2_二氧硼伍圜_2 基）苯胺（1.575克’ 7.19毫莫耳）及碳酸鈉之2M水溶液（17 97毫 升，35·94毫莫耳）内。將所形成之溶液在80t下攪拌5小時。 使反應物冷卻，並以醋酸乙酯與水稀釋混合物。以醋酸乙 酯萃取反應混合物，且使合併之有機物質以MgS〇4脫水乾 燥，過濾，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶 離梯度液為DCM中之〇至5%醋酸乙酯，而得物質，將其使 用SCX管柱’藉離子交換層析法進一步純化，以甲醇中之 7M氨溶離，獲得所要之物質，為黃褐色固體（194克）。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d)，1·59 (2Η, dd), 1.91 (2Η, dd), 3.10 (1H, td), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.13 (1H, m), 4.43 (1H, br s), 5.53 (2H, d), 6.50 (2H, m), 6.57 (1H, s), 7.64 (1HS m), 7.65 (3H, m), 7.89 (1H, m). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 487 ; HPLC tR = 2.55 分鐘。 2-氣基-4-[l-(3,4-二氟苯基）磺醯基環丙基】各[(3S)-3-甲基嗎福 啉_4_基]嘧啶 132625-2 -978- 200904813
:：〇 將50°/° w/v氫氧化鈉溶液（Π.32毫升，433.10毫莫耳）分次添 加至2-氣基_4-[(3,4-二氟苯基）磺醯基甲基]_6_[(38)_3_甲基嗎福 啉-4-基]。密啶（3.18克，7.87毫莫耳）、四丁基溴化銨（〇 254克， 〇.79毫莫耳）及丨，2-二溴乙烷(2.036毫升，23.62毫莫耳）在甲苯 (200毫升）中之經攪拌溶液内，並將所形成之懸浮液於6〇t： 下擾拌ό小時。以水（5〇毫升）稀釋反應混合物，且相繼以水 (2 Χ 50毫升）與飽和鹽水（50毫升）洗滌。將有機層以MgS04 脫水乾燥，過濾，及蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟 式石夕膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之0至20%醋酸乙 S旨’獲得所要之物質，為白色固體（3.09克）。 NMR光譜：iH NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 6 1.16 (3H, d)，1.56 (2H, dd), 1.88 (2H, dd), 3.15 (1H, td), 3.40 (1H, td), 3.54 (1H, dd), 3.69 (1H, d), 3.91 (in, dd), 3.97 (1H, d), 4.29 (1H, br s), 6.73 (1H, s), 7.65 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.92 (1H, ddd). LCMS 光譜：(ES+) (M+h)+ = 430 ; HPLC tR = 2_41 分鐘。 2-氣基-4-[(3,4-二氟苯基）磺醯基曱基】-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】嘴咬
將3,4-二氟苯亞績酸鈉（3.40克，16.97毫莫耳）分次添加至 132625-2 -979- 200904813 乙腈（200毫升）中之2-氯基_4-(破基曱基）_6_[(3S)_3_曱基嗎福啉 -4-基]%啶（6克，16.97毫莫耳）内，並將所形成之懸浮液於8〇 C下攪拌6小時。以一份添加另外之3,4_二氟苯亞磺酸鈉（68〇 毫克，3_39毫莫耳），且將此懸浮液在肋它下再攪拌2小時。 濃縮反應混合物，並以DCM (200毫升）稀釋，且相繼以水χ 5〇毫升）與飽和鹽水（50毫升）洗滌。將有機層以MgS〇4脫水 乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽 膠層析純化’溶離梯度液為DCM中之〇至1〇%醋酸乙酯，獲 得所要之物質’為黃色固體（4.58克）。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.18 (3H，m), 3.10-3.20 (1H, td), 3.40-3.45 (1H, td), 3.55-3.60 (1H, dd), 3.70 (1H, d), 3.90-4.00 (2H, dd), 4.20 (1H, br s), 4.70 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.66 (1H, m), 7.74 (1H, dt), 7.95 (1H, ddd). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 404 ; HPLC tR = 2.24 分鐘。 一氣苯亞續酸納 :：(/“♦ 將亞硫酸鈉（2_96克，23.52毫莫耳）在水（25毫升）中之溶液 於室溫下攪拌10分鐘。將碳酸氫鈉（3_95克，47.04毫莫耳）添 加至經攪拌溶液中。將所形成之溶液在5〇。(3下授拌1小時。 將氣化3,4-一敦苯-1-續醯（5克，23.52毫莫耳）分次添加至溶液 中，並於50°C下攪拌18小時。使反應混合物蒸發至乾酒， 且再溶於甲醇（15毫升）中。將此懸浮液在室溫下攪拌2〇分 鐘。過濾此懸浮液’及蒸發濾液’獲得所要之物質，為白 132625-2 -980· 200904813 色固體（5.30克）’使其在真空下乾燥過夜，且使用之而無需 進一步純化。 NMR 光譜：1 H NMR (400.132 MHz，DMS〇-d6) 5 7.28 (1H，ddd)，7.37 (2H，m)_ 2-氮基-4-(蛾基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]°密σ定之製備 係描述前文。 N-[4-[4_[l-[l-(二氟甲基）ρ比唾-4-基]續醯基環丙基]_6_[(3s)_3_ 甲基嗎福p林-4-基]哺咬-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描 述於下文。 N-[4-[4-【l-[l-(二氟甲基)p比嗤-4-基】績酿基環丙基】_6_[(3S)-3-甲基 嗎福淋-4-基】嘧啶-2-基】苯基】胺基甲酸苯酯
將氣甲酸苯酯（0.018毫升，（U4毫莫耳）逐滴添加至二氧陸 圜中之4-[4-[1-[1-(二氟曱基）峨唑-4-基]續醯基環丙基]_6_[(3S)_3_ 甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯胺（7〇毫克，014毫莫耳）與碳 酸氫鈉（11.99毫克’ 0.14毫莫耳）内，並將所形成之懸浮液於 至溫下檟:拌6小時。浪縮反應混合物，並以dcm (5〇毫升） 稀釋，且相繼以水（2X10毫升）與飽和鹽水（1〇毫升）洗滌。將 有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。將 粗製固體以乙醚：異己烷（20:80)研製，獲得所要之物質，為 白色固體（80毫克）。 NMR光譜：A NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 U8 (3H，d)，1.59 132625-2 ‘981 - 200904813 (2H, m), 1.89 (2H, m), 3.15 (1H, td), 3.45 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.50 (1H, br s), 6.75 (1H, m), 7.26 (3H, m), 7.45 (2H, m), 7.56 (2H, m), 7.70-8.00 (1H, t), 8.00 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.93 (1H, s), 10.40 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 611 ; HPLC tR = 2.83 分鐘。 4-[4-[l-[l-(二氟甲基）吡唑-4_基]磺醯基環丙基】_6_[(3S)_3_曱基嗎 福啉-4-基]嘧啶-2-基】苯胺
將反式-二氯雙（三苯膦）鈀（II) (0.197克，0.28毫莫耳）添加至 DMF溶液（DMF溶液為18% DMF、82%之DME : Η2 Ο :乙醇之 7:3:2混合物）（150毫升）中之2-氣基-4-H(二氟甲基）吡唑_4_ 基]確醯基環丙基]-6-[(3S)·3-曱基嗎福p林_4-基]嘴。定（2 44克， 5.62毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四曱基-i，3,2-二氧硼伍圜_2_基）苯胺 (1.232克’ 5.62毫莫耳）及碳酸納之2M水溶液（14.06毫升，28 12 毫莫耳）内，並將所形成之溶液在8〇°C下攪拌5小時。使反 應混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，分離液層，且 以醋酸乙酯萃取水層。將合併之有機物質以MgS〇4脫水乾 燥，過濾，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶 離梯度液為DCM中之0至5%醋酸乙酯，獲得所要之物質， 為黃褐色固體（0.070克）。 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 491 ; HPLC tR = 2.23 分鐘。 2-氣基-4_[1-[1-(二氣甲基）峨唑_4-基]項醯基環丙基]_6_[(3S)_3•甲 132625-2 -982- 200904813
將5〇°/°W/v氫氧化鈉溶液（16.18毫升，4〇4.59毫莫耳）分次添 加至2_氯基-4-[[1·(二氟甲基）吡唑斗基]磺醯基曱基]_6_[(3S>3·
7.36毫莫耳）、四丁基演化銨 (0.237克’ 0.74毫莫耳）及以二溴乙燒^ 9〇2毫升，22 毫莫 耳）在甲苯（200毫升）中之經攪拌溶液内，並將所形成之懸浮 液於室溫下攪拌6小時。以水（5〇毫升）稀釋反應混合物，且 相繼以水（2 X 50毫升）與飽和鹽水（5〇毫升）洗滌。將有機層 以MgSCU脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物 藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCm中之〇至10%醋 酸乙酯’獲得所要之物質’為黃色油（2·44克），其係於靜置 時固化。 NMR 光譜：4 NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.18 (3Η，d), 1.57 (2H, dd), 1.82 (2H, dd), 3.16 (1H, td), 3.40 (1H, td), 3.56 (1H, dd), 3.70 (1H, d), 3.92 (1H, dd), 4.04 (1H, d), 4.30 (1H, br s), 6.78 (1H, s), 7.70-8.00 (1H, t), 8.19 (1H, s), 8.93 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 434 ; HPLC tR = 2.15 分鐘。 2-氣基-4-[[l-(二氟甲基）吡唑_4_基】續醯基甲基】_6-[(3S)-3-甲基 嗎福琳-4-基]嘴咬
132625-2 - 983 - 200904813 將K—氟甲基）-1Η-吡唑-4-亞績酸鈉（3.28克，16.09毫莫耳） 分次添加至乙腈（15〇毫升）中之2_氯基_4_(峨基甲基）_6 ^3s)_3_ 甲基嗎福啉斗基]嘧啶（4_74克，13.41毫莫耳）内，並將所形成 之懸浮液於80。(：下攪拌6小時。以一份添加另外之ι_(二氟甲 基）-1H-p比唑_4_亞磺酸鈉（68〇毫克，3 39毫莫耳），且將此懸浮 液在80°C下再攪拌2小時。濃縮反應混合物，並以DCM (2〇〇 毫升）稀釋’且相繼以1〇%硫代硫酸鈉水溶液（5〇毫升）、水 (5〇毫升）及飽和鹽水（50毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水 乾燥’過濾’及蒸發，而得粗產物。將粗製殘留物以乙喊 研製’獲得所要之物質，為米黃色固體（4·5〇克）。 NMR 光譜：1 HNUR(400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.19 (3Η, d), 3.18 (1Η td), 3.43 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (2H, dd), 4.21 (1H, br s), 4.67 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.70-8.05 (1H, t), 8.13 (1H, s), 8.87 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+mm+h)+ = 408 ; HPLC tR = 1.91 分鐘。 H二氟甲基）-1Η-τ»比唾-4-亞續酸鈉 將亞硫酸鈉（2.87克，22.81毫莫耳）在水（25毫升）中之溶液 於至溫下授拌10分鐘。將碳酸氫鈉（3.83克，45.62毫莫耳）、添 加至經攪拌溶液中。將所形成之溶液在50°C下授拌丨小時。 將氣化1-(二氟甲基）-1Η-ρ比唆_4_項醯（4·94克，22.81毫莫耳）逐 滴並小心地添加至溶液中，並於5(TC下攪拌18小時。使反 應混合物蒸發至乾涸，且再溶於甲醇（15毫升）中。將此錄 浮液在室溫下挽拌20分鐘。過濾此懸浮液，及蒸發淚液， 而得固體，將其以異己烷研製，獲得所要之物質，為白色 132625-2 -984· 200904813 固體（5.85克）。 NMR 光譜：NMR (400.132 MHz，DMSO-d6) 5 7.60 (1H，m)，7.74 (1H, s), 7.90 (1H, m). 2-氯基-4-(蛾基甲基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林_4_基]„密σ定之製備 係描述於前文。 實例65 : 1-[4_丨4-【1-(4-氣苯基)績酿基環丁基]_6-[(3s)_3-甲基嗎福 啉-4-基】喊啶-2-基】苯基】-3-(1Η-咪唑-2-基甲基)躲
於室溫下，將C-(1H-咪唑-2-基）-甲胺（17.73毫克，0.18毫莫 耳）以一份添加至NMP (2毫升）中之N-[4-[4-[l-(4-氟苯基）續醯 基環丁基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]嘲啶-2-基]苯基]胺基甲 酸苯酯（100毫克’ 0.17毫莫耳）與三乙胺（〇·069毫升，〇 5〇毫莫 耳）内’並在空氣下攪拌16小時期間。使粗產物藉預備之 HPLC純化’以水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性混合物溶 離’獲得所要之物質’為乳黃色固體（42毫克）。 NMR 光譜：iH NMR (3999〇2 DMS〇d6)占 121 (本 3Η)， 1.83-1.93 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.02-3.11 (m, 2H), 3.16 (td, 1H), 3.49 (td, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.32 (d, 2H), 4.44-4.54 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 1H), 7.29 (dd, 2H), 7.40 (dt, 2H), 7.55 (ddd, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 11.85 (s, 1H) 132625-2 -985 - 200904813 LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 606.55 ; HPLC tR = 2.09 分鐘。 下列化合物以類似方式製自队屮屮卜⑷氟苯基）續醯基環 丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福淋_4_基]喷咬_2·基]苯基]胺基曱酸苯 酯與適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 65a 0,, l-[4-[4-[l-(4-氣苯基） 磺醯基環丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-羥丙基）脲 584.5 2.15 65b Cx 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基） 績S盘基環丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）腺 570.5 2.05 65c Cx H4-[4-[ 1-(4-氟苯基） 磺醯基環丁基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-羥基-2·曱基丙-2-基)脲 598.6 2.33 65d Cx Η H 1-[4-[4-[1-(4-氟苯基） 石黃酿基環丁基]-6-[(3S)-3-曱基嗎福琳-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-l-羥丙-2-基]脲 584.5 2.15 65e 〔工 fX^〇lajC Η H 1-[4-[4-[ 1-(4-氟苯基） 石黃St基環丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]嘴啶-2-基]苯基]-3-[(2R)-l-羥丙-2-基]脉 584.5 2.13 實例65a: ^NMR (399.902 MHz,DMSO-d6) 5 1_21 (d，3H)，1.57-1.63 132625-2 -986- 200904813 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.17 (dd, 3H), 3.48 (dd, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4.48 (t, 2H), 6.18 (t, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.55 (ddd, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.68 (s, 1H) 實例 65b : 1 H NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) 5 1.21 (d, 3H)，1.83-1.94 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.16-3.20 (m, 3H), 3.44-3.50 (m, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.73 (t, 1H), 6.23 (t, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.55 (ddd, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.77 (s, 1H) 實例 65c : 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.21 (d, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.83-1.94 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.49 (td, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.96 (t, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.70 (s, 1H) 實例 65d : 1 H NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) 5 1_09 (d, 3H), 1.21 (d， 3H), 1.82-1.93 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.01-3.11 (m, 2H), 3.16 (td, 1H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.49 (td, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.79 (t, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.29 (ddd, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.55 (ddd, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.68 (s, 1H) 實例 65e : iH NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.09 (d，3H), 1.21 (d, 3H), 1.83-1.94 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.16 (td, 1H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.49 (td, 1H), 3.64 (dd5 1H), 132625-2 -987- 200904813 3.69-3.73 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4,0-4,8 (m, lH)j 4.44-4.53 (m, 1H), 4.79 (t, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.29 (ddd, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.55 (ddd, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.68 (s, 1H) 邮-卜叫氟苯基）磺醯基環丁基]_6侧_3_甲基嗎福咕-4_ 基搾啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下文： N_[4_[4_丨H4_氟苯基)輕基環了基】·6丨(3s)_3曱基嗎福琳冬基】 喊咬-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯
將氯甲酸苯酯（0.285毫升，2.27毫莫耳）逐滴添加至二氧陸 圜（20毫升）中之4-[4-[1-(4-氟苯基）磺醯基環丁基]_6 [(3S)_3_曱 基嗎福啉-4-基]嘧啶_2_基]苯胺（1.095克，2·27毫莫耳）與碳酸 氫鈉（0.191克，2.27毫莫耳）内，並將所形成之懸浮液在室溫 下攪拌3小時。蒸發反應混合物，並添加DCM (5〇毫升），且 相繼以水（2 X 20毫升）與飽和鹽水（2〇毫升）洗滌。將有機層 以MgS〇4脫水乾燥’過渡’及蒸發’而得所要之物質，為乾 膜（1.4克）。 NMR 光譜：111麵11(399_902]\4112,〇]^〇-(16)(5 1.22((!,311),1.84- 1.95 (m, 1H), 2.05-2.16 (m, 1H), 2.74-2.86 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.17 (td, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.71-3.85 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 1H), 4.11-4.24 (m, 1H), 4.45-4.58 (m, 1H), 7.22-7.35 (m, 5H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.88 (d, 2H), 10.40 (s, 1H) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 603.17 ; HPLC tR = 3.15 分鐘。 132625-2 988 - 200904813 4-[4-[H4-氟苯纟）續酿基環丁基】_6姻_3_甲基嗎福琳冰基】鳴 啶-2-基]苯胺
將虱化雙（三苯膦）把（11) (〇 〇86克，〇12毫莫耳）以—份添加 至在DMF: DME:水：乙醇溶液中之2_氣基邻_(4_氟苯基） 磺醯基環丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉斗基]嘧啶（1 〇46克，2 46 毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基二氧硼伍圜冬基）笨胺（〇 538 克，2_46毫莫耳）及碳酸鈉（614毫升，12 28毫莫耳）内，並使 反應混合物充分脫氣，且於8(rc及氮大氣下攪拌3小時。使 反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於DCM (5〇毫升）中，且相 繼以水（50毫升）與飽和鹽水（50毫升）洗滌。將有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉 急驟式矽膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之3〇至1〇〇% 醋酸乙酯，而得所要之物質，為無色乾臈（11克）。 NMR 光譜：iH NMR (399.902 MHZ，DMSO-d6)占 1.20 (d，3H)， 1.82-1.95 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 2H), 2.98-3.08 (m 2H), 3.13 (td, 1H), 3.48 (td, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.93-3.99 (m 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 5.49 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.49 (d, 2H), 7.28 (ddd, 2H), 7.54 (ddd, 2H), 7.62 (d, 2H) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 483.27 ; HPLC tR = 2.39 分鐘。 2-氣基_4-[l-(4-氣本基）確酿基環丁基】_6-[(3S)-3-甲基嗎福淋·4_ 基]嘧啶 132625-2 -989- 200904813
將氫氧化鈉（50% w/w溶液）（16.91克，422.79毫莫耳）添加至 曱苯（150毫升）中之2-氣基-4-[(4-氟苯基）項醯基甲基]_6_[(3S)_3_ 甲基嗎福琳-4-基]鳴咬（2.966克，7.69毫莫耳）、1,3-二 臭丙烧 (2.341毫升’ 23.06毫莫耳）及四丁基溴化銨（〇 248克，0.77毫莫 耳）内’並將所形成之懸浮液於45°C下攪拌1小時。將有機 物質以水洗滌兩次’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發。使 粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之10 至30%醋酸乙酯，而得所要之物質，為無色乾膜（1.〇55克）。 NMR 光譜：iH NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) 5 1.18 (d，3H)， 1.81-1.92 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.14 (td, 1H), 3.42 (td, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.88-4.00 (m, 2H), 4.23-4.40 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.54-7.60 (m5 2H) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 426.06 ; HPLC tR = 2.52 分鐘。 2-氯基-4-[(4-氟苯基)績醯基甲基]_6_[(3s)-3_曱基嗎福琳_4_基] 嘧啶之製備係描述於前文。 實例 66 . 3-(2-經乙基）_l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福淋 _4_基】_6_[ι_(ι，3_ 嘍唑-2-基磺醢基）環丙基]喷啶_2_基】苯基]脲
將乙醇胺（0.052毫升，〇.87毫莫耳）以一份添加至_?(2毫 132625-2 -990- 200904813 升）中之N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福琳_4·基]冬[ι_(ι，3·Ρ塞唾_2-基石黃 醯基）環丙基]α密咬-2-基]笨基]胺基曱酸苯酯（1〇〇毫克，〇 I?毫 莫耳）與三乙胺（0.072毫升’ 0.52毫莫耳）内，並於空氣下溫 熱至55 C，歷經16小時期間。使粗製反應混合物藉預備之 HPLC純化，以水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性混合物溶 離’獲得所要之物質’為無色乾膜（84毫克）。 NMR 光譜：1^^]^(399.902]\1取〇厘8〇-£16)5 1.21((1，311),1.77- 1.82 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 3H), 3.44-3.50 (m, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.10-4.21 (m, 1H), 4.40-4.51 (m, 1H), 4.74 (t, 1H), 6.25 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.78 (s, 1H) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 545.75 ; HPLC tR = 1.79 分鐘。 下列化合物係以類似方式製自N_[4_[4_[(3S)_3_甲基嗎福啉 -4-基]-6-[l-(l，3-嚷嗤-2-基磺醯基）環丙基]鳴啶_2_基]苯基]胺基 曱酸苯酯與適當胺。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 66a α °.P OH Η H 3-(3-羥丙基）_ι_[4·[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋 -4-基]-6-[l-(i，3-p塞。坐 -2-基續醯基）環丙 基]嘧啶-2-基]苯 基]脲 559.8 1.84 132625-2 -991- 200904813 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滞留 時間 (分鐘） 66b α 〇〇 [| V 产\ 乂 Γ Η Η 3-(1Η-咪唑-2-基曱 基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲 基嗎福林-4-基]-6_ [1-(1，3-嘧唑-2-基磺醯 基）環丙基]嘧啶-2-基]苯基]脲 581.8 1.30 實例 66a : iH NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) (5 1.21，1.60, 1.77-1.82, 1.97-2.03, 3.14-3.21, 3.44-3.50, 3.62, 3.76, 3.97, 4.12-4.20, 4.40-4.52, 4.49, 6.19, 6.74, 7.40, 7.85, 8.23, 8.28, 8.68 實例 66b : 1 H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) <5 1.21 (d, 3H)，1.77-1.82 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 1H), 3.47 (td, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.11-4.21 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 4.39.4.54 (m, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.88-7.01 (m, 2H), 7.43 (d 2H) 7 87 (d, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 11.85 (s, 1H) N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6-[l-(l，3-p塞。坐 _2_美績醯基） 環丙基]01啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯之製備係描述於下 文： N-[4_[4-[(3S)-3-甲基嗎福〇林_4_基】_6_[ι_(ι，3·ρ塞唾_2_基續酿基)環丙 基】嘴咬-2-基]苯基]胺基曱酸苯醋
將氣甲酸苯酯（0.123毫升，〇.98毫莫耳）逐滴添加至二氧陸 圜中之4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]噻唑·2_基磺醯基） 132625-2 -992 · 200904813 環丙基？密啶-2-基]苯胺（450毫克，0·98毫莫耳）與碳酸氫納（83 笔克，〇_98宅莫耳）内’並將所形成之懸浮液於室溫下攪拌 3小時。蒸發反應混合物，並添加DCM (50毫升），且相繼以 水（2 X 20宅升）與飽和鹽水（20毫升）洗滌。將有機層以Mg|§〇4 脫水乾燥’過濾’及蒸發’而得所要之產物，為乾膜（522 毫克）。 NMR 光譜：1HNMR(399.902 MHz，DMSO-d6)(5 1·22(d，3H)，l·78- 1.84 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 2H), 3.19 (td, 1H), 3.48 (td, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.12-4.24 (m, 1H), 4.40-4.52 (m, 1H), 6.79 (s 1H), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.46 (t, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 10.41 (s, 1H) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 578.04 ; HPLC tR = 2·83 分鐘。 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】-6-[l-(l，3-嘧唑-2-基磺醯基）環丙 基】嘧啶-2-基]苯胺
於室溫及氮氣下，將氯化雙（三苯膦）鈀（Π) (0139克，〇 2〇 毫莫耳）以一份添加至DMF、DME、水及乙醇溶液中之2-氯 基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6·[1-(1,3-嘧唑-2-基磺醯基）環丙 基]啼啶（1.59克’ 3.97毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧蝴 伍圜-2-基）苯胺（0.869克，3.97毫莫耳）及碳酸鈉（9.92毫升， 19.83毫莫耳）内。使反應混合物充分脫氣，並在8〇〇c下授拌 3小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於DCM (50毫升）， 132625-2 993 - 200904813 且相繼以水（50毫升）與飽和鹽水（50毫升）洗滌。將有機層以 MgS〇4脫水乾燥’過濾’及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉 急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之3〇至1〇〇% 醋酸乙酯，而得所要之物質，為米黃色乾膜（1·43〇克）。 NMR光譜：iH NMR (399.902 MHz，DMSO-d6) 5 1.16-1.21 (m，3H)， 1.75-1.79 (m, 2H), 1.96-2.01 (m, 2H), 3.14 (td, 1H), 3.46 (td, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.07-4.17 (m, 1H), 4.35-4.48 (m5 1H), 5.50-5.55 (m, 1H), 6.52 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.27 (d, 1H) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 458.16 ; HPLC tR = 1_68 分鐘。 2-氣基-4-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基]-6-[1-(1，3-p塞唾-2-基續醯基） 環丙基]嘯啶之製備係描述於前文。 實例 67 : 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉 _4·基】-H1_(1，3_ 嘧唑-2-基磺醯基）環丙基]嘧啶-2-基]苯基】硫脲
將1，Γ-硫代幾基二咪唾（5〇_6毫克’ 0.28毫莫耳）在DCM (2毫 升）中之溶液，於室溫及氮氣下，添加至4-[4-[(3S)-3-甲基嗎 福淋-4-基]-6-[l-(l，3-嘧唑-2-基磺醯基）環丙基]嘧啶_2_基]苯胺 (1〇〇毫克’ 0.22毫莫耳）在THF (1毫升）與DCM (2毫升）中之經 搜拌溶液内，歷經2分鐘期間。將所形成之溶液在室溫下授 拌2小時。將三乙胺（〇 〇3〇毫升，〇 22毫莫耳）與乙醇胺（〇 〇66 毫升’ 1.09毫莫耳）添加至反應混合物中。將所形成之溶液 132625-2 -994- 200904813 於至溫下授拌60小時。使反應混合物蒸發至乾涸，且再溶 於乙腈（2毫升）中，過濾，及藉預備之hplc純化，以水（含 有1 /。氣）與乙猜之漸降極性混合物溶離，而得所要之物質， 為米黃色固體（88毫克）。 NMR 光譜：1只應尺（399.902 _2,〇]^〇-(16)(5 1.22((1，311),1.78- 1.84 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 2H), 3.19 (td5 1H), 3.48 (td, 1H), 3.54- 3.60 (m, 3H), 3.63 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.41- 4.53 (m, 1H), 4.78-4.88 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.82-7.89 (m, 1H), 7.92 (dt, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.78 (s, 1H) LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ = 561.82 ; HPLC tR = 2_12 分鐘。 4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉基塞峻_2_基石黃醯基）環丙 基]响啶-2-基]苯胺之製備係描述於前文。 實例68 · 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基】-6-[l-(4-甲基 苯基)確醢基環丁基】嘧啶_2_基】苯基】脲
將一乙胺（0.057氅升，0.41毫莫耳）添加至nmp (2毫升）中 之N-[4_[4_[(3S)·3-甲基嗎福啉冰基]-6-[l-(4-甲基苯基）磺醯基環 丁基]嘧啶-2-基]苯基]胺基甲酸苯酯（82毫克，〇14毫莫耳）與 環丙基胺（0.047毫升，〇.68毫莫耳）内，並將所形成之溶液於 50 C下攪拌過夜。使粗產物藉預備之HpLC純化，以水（含有 1%氨）與乙腈之漸降極性混合物溶離，獲得所要之物質， 為白色固體（43毫克）。 132625-2 -995- 200904813 NMR 光譜：NMR (400,132 MHz，DMSO-d6) 5 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.19-1.20 (3H, d), 1.81-1.92 (1H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.54-2.59 (1H, m), 2.73-2.79 (2H, m), 2.99-3.07 (2H, m), 3.09-3.17 (1H, td), 3.45-3.51 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, dd), 4.07-4.10 (1H, d), 4.44 (1H, bs), 6.40-6.41 (1H, d), 6.45 (1H, s), 7.24-7.26 (2H, d), 7.35-7.40 (4H, m), 7.76-7.78 (2H, d), 8.49 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ESI+) (M+H)+ 562=HPLC tR = 2.60 分鐘。 下列化合物係以類似方式，使用適當胺製成。 實例 結構 名稱 LCMS MH+ 滯留 時間 (分鐘） 68a Η Η l_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎 福 口林-4-基]-6-[l-(4-甲 基苯基)績醯基環丁 基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(1-曱基吡唑-4-基）脲 601 2.44 實例 68a: iH NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) 5 1.19-1.21 (3H, d)， 1.83-1.90 (1H, m), 2.04-2.12 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.73-2.80 (2H, m), 3.00-3.07 (2H, m), 3.10-3.15 (1H, td)5 3.45-3.52 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.08-4.11 (1H, d), 4.45 (1H, bs), 6.46 (1H, s), 7.24-7.26 (2H, d), 7.35-7.38 (3H, m)5 7.42-7.44 (2H, d), 7.77 (1H, s), 7.79-7.81 (2H, d), 8.35 (1H, s), 8.79 (1H, s). N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基卜6-[l-(4-曱基苯基）磺醯基環丁 基]嘧啶-2-基】苯基]胺基曱酸苯酯 132625-2 -996- 200904813
-4-基]-6-[l-(4-甲基苯基） 石只醯基％ 丁基]D密啶_2_基]苯胺（129毫克，〇·27毫莫耳）與碳酸 氫鈉（34.0毫克，0_40毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在室溫 下攪拌5小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於醋酸乙 酯（125毫升）中，且相繼以水（125毫升）與飽和鹽水（5〇毫升） 洗滌。將有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得所 要之物質（182毫克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400.132 MHz，CDC13) (5 1.34 (3H，d), 1.87-1.98 (1H, m), 2.19-2.30 (4H, m), 2.72-2.81 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.30 (1H, td), 3.63 (1H, td), 3.70 (1H, s), 3.72-3.82 (3H, m), 4.03-4.16 (3H, m), 4.46 (1H, q), 6.56 (1H, s), 7.01 (21H, s), 7.07 (2H, d), 7.19-7.27 (3H, m, 被 CDCL3 吸收峰遮蔽），7.35-7.42 (6H, m), 7.91 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 599 ; HPLC tR = 3·25 分鐘。 4-[4-[(3S)-3_甲基嗎福啉_4-基】·6-[1_(4·曱基苯基）磺醯基環丁基】 嘧啶-2-基】苯胺
將氯化雙（三苯膦）鈀（II) (0.131克，0.19毫莫耳）以一份添加 至2-氯基-4-[(3S)-3-曱基嗎福淋-4-基]-6-[1-(4-甲基苯基）石黃酸基 132625-2 -997 · 200904813 環丁基]嘧啶與4-[1-(苯磺醯基）環丁基]_2_氯基各[(3S) 3甲基 嗎福啉冰基]喷啶（1.522克）、4_(4,4,5,5_四甲基―以2-:氧硼伍圜 2基）本胺（0.817克，3.73毫莫耳）及碳酸鈉溶液（9_33毫升， 18.66毫莫耳）在DMF (18毫升）、DME (47·8毫升）、水(20.5毫升） 及乙醇（13.5毫升）中之混合物内，並將所形成之溶液於8〇t>c 下攪拌2小時。使反應混合物在真空中濃縮，以移除乙醇， 然後，以2M鹽酸使反應混合物酸化。將所形成之懸浮液使 用SCX管柱’藉離子父換層析法純化’以甲醇中之7M氨溶 離’接著為預備HPLC ’獲得所要之物質’為灰白色固體（〇 136 克）。 NMR光譜：Irnmr (400.132 MHz, CDC13) (5 1_32 (3H, d), 1.85-1.97 (1H, m), 2.17-2.29 (4H, m), 2.71-2.81 (2H, m), 3.11-3.33 (3H, m), 3.61 (1H, t), 3.74-3.90 (4H, m), 4.03 (1H, d), 4.09-4.15 (1H, m), 4.44 (1H, q), 6.48 (1H, s), 6.57 (2H, d), 7.07 (2H, d)5 7.36 (2H, d), 7.75 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 479 ; HPLC tR = 2.23 分鐘。 2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福淋-4-基]-6_[1_(4-甲基苯基）續酿基環 丁基】嘧啶與4-[1·(苯磺醯基）環丁基]-2-氣基-6-[(3S)_3-曱基嗎 福啉-4-基】嘧啶之混合物
將氫氧化鈉（50% w/w溶液）（52.4克，654.89毫莫耳）添加至 2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[(4-曱基苯基)續醯基甲基] 嘧啶與4-(苯磺醯基曱基）-2-氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]鳴 132625-2 -998- 200904813 σ疋（4.38克）、1,3-一漠丙烧（3.63宅升’ 35.72毫莫耳）及四丁某 溴化銨（0.384克，1.19毫莫耳）在甲苯（270毫升）中之混合物 内。將所形成之懸浮液於45°C下攪拌1小時。以水（300毫升） 稀釋反應混合物。將有機層以MgS〇4脫水乾燥，過遽，及蒸 發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離 梯度液為DCM中之〇至40%醋酸乙酯，而得白色固體（1522 克），其顯示為2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[l-(4-甲基 苯基）續醯基環丁基]嘧啶（12%)與4-[1-(苯磺醯基）環丁基]_2_氣 基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4·基"啶（83%)之混合物。將混合物 取至下一步驟，無需進一步純化。 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 422 ; HPLC tR = 2.59 分鐘。 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 408 ; HPLC tR = 2.45 分鐘。 2_氣基-4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4-基]-6-【(4-甲基苯基)績醯基甲基] 鳴咬與4-(苯磺醯基甲基)_2_氣基_6_[(3S)各曱基嗎福啉基]嘯 啶之混合物
於1氣下’將苯亞磺酸，鈉鹽（3.66克，22.32毫莫耳）添加 至2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[(4-曱基苯基）磺醯基曱 基]。密。定與2-氯基_4_(氯基甲基）-6-[(3S)-3-曱基嗎福啉-4-基]口密 。定（5.85克）在乙腈（2〇〇毫升）中之混合物内。將所形成之懸浮 液在回流下攪拌18小時。添加另外之苯亞磺酸，鈉鹽（1.2 克’ 7,31毫莫耳）與碘化鈉（〇·335克，2 23毫莫耳），並將此懸 132625-2 -999- 200904813 浮液於回流下再攪拌24小時。使反應混合物蒸發至乾涸， 再溶於DCM (500毫升）中’且以水（250毫升）洗滌。將有機層 以MgS〇4脫水乾燥，過濾’及蒸發。使粗製物質藉急驟式矽 膠層析純化’溶離梯度液為DCM中之0至50%醋酸乙酯，而 得白色固體（4.38克），其顯示為2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[(4-曱基苯基）磺酿基曱基]痛啶（7〇/0)與4_(苯磺醯基甲 基）-2-氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘧啶（93%)之混合物。將 混合物取至下一步驟，無需進一步純化。 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 382 ; HPLC tR = 2.23 分鐘。 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 368 ; HPLC tR = 2.06 分鐘。 2-氯基-4-[(3S)-3-甲基嗎福淋_4_基】-6-[(4-甲基苯基)確酿基甲基】 嘧啶與2·氣基-4·(氣基甲基丨(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基】嘧咬之 混合物
將氣化對-甲苯磺醯(23.47克，123.11毫莫耳）在DCM (50毫 升）中之溶液，於氮氣下，逐滴添加至[2-氯基各[(3S)_3_曱基 嗎福啉-4-基]嘧啶-4-基]甲醇（20克，82.07毫莫耳）與DIPEA (21.44毫升’ 123.11毫莫耳）在DCM (200毫升）中之已冷卻至5 C之經攪拌溶液内，歷經1小時期間。將所形成之溶液在5 °C下攪拌72小時，然後於回流下24小時。以水洗滌反應混 合物’並將有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得 褐色膠質，其顯示為2-氣基-4-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]-6-[(4- 132625-2 -1000- 200904813 曱基苯基）磺醯基甲基]嘧啶（11%)與2-氯基-4-(氣基曱 基）-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]α密啶（87%)之混合物。將混合物 取至下一步驟，無需進一步純化。 LCMS 光譜：m/z (ES+) (Μ+Η)+ = 398 ; HPLC tR = 2_52 分鐘。 LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 262 ; HPLC tR = 1.97 分鐘。 [2-氯基-6-[(3S)-3-甲基嗎福p林-4-基]嘴咬-4-基]曱醇之製備係 描述於前文。 實例69 : 1-[4-丨4-丨1-(苯磺醯基）環丙基]-6-[(3R)-3-甲基嗎福琳_4_ 基】嘧啶-2-基】苯基]-3-乙脲
將三乙胺（0.064毫升’ 0.46毫莫耳）添加至二氧陸圜（5毫 升）中之二氟甲炫1石黃酸[2-(4-胺基苯基）-6-[1-(苯績醯基）環丙 基]。密啶-4-基]g旨（〇_1〇4克，〇_21毫莫耳）、（R)_3_甲基嗎福琳（〇 〇42 克’ 0.42毫莫耳）内，並將所形成之溶液於室溫下攪拌過夜。 添加異氰酸乙酯（0.494毫升，6.25毫莫耳），且將溶液在室溫 下攪拌過夜。小心添加甲醇，然後移除所有溶劑。使粗產 物藉預備之HPLC純化，以水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性 混合物溶離，獲得所要之物質，為黃褐色固體（〇 〇52克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 1.05-1.08 (3H，t)，1.16-1.18 (3H, d), 1.60-1.67 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 3.09-3.19 (3H, m), 3.42-3.49 (1H, td), 3.59-3.62 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.94-3.97 (1H, dd), 4.08-4.12 (1H, d), 4.37 (1H, bs), 6.13-6.16 (1H, t), 6.62 (1H, s), 7.37-7.39 (2H, 132625-2 -1001 - 200904813 d), 7.57-7.61 (2H, t), 7.70-7.74 (1H, tt), 7.78-7.85 (4H, m), 8.63 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+hm+h)+ = 522 ; HpLC tR = 2 32 分鐘。 三氟甲烧續酸[2-(4胺基苯基)_6-[l-(苯磺醯基）環丙基】嘴唆_4_ 基】醋
使2_(4_胺基苯基）·6-[1-(苯磺醯基）環丙基㈣啶_4_醇（4 〇克， 10.89毫莫耳）、ι，ι，ι_三氟_Ν•苯基_Ν_(三氟曱基磺醯基）甲烷磺 醯胺（4.28克’ 11.98毫莫耳）溶於DCM (75毫升）中，於其中添 加DBU (1.791毫升，11.98毫莫耳），並將反應物在室溫下攪 拌過夜。使溶劑蒸發至乾涸，且以1.0Ν擰檬酸（1〇〇毫升）使 膠質淬滅’並以乙醚（3 X 1〇〇毫升）萃取。使合併之有機物質 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得橘色固體。使固體 通過矽膠填充柱，以乙醚溶離，而得黃色固體。使此固體 溶於最少量熱乙醚中’在其中添加異己烷，並將系統攪拌， 獲得所要之物質，為黃色固體（1.5克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1_79 (2H，q), 2.02 (2H, q), 5.43 (2H, s), 6.62 (2H, d), 7.43 (1H, s), 7.59 (2H, t), 7.68 (2H, d), 7.72 (1H, t), 7.80 (2H, d). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 500 ; HPLC tR = 2.96 分鐘 2-(4-胺基苯基）-6-[l-(苯績酿基）環丙基]痛咬_4_醇
132625-2 -1002 - 200904813 將3-[1-(苯續醯基）環丙基]_3_酮基丙酸乙酯（5·4克，15.12毫 莫耳）、4-胺基苯甲脒二鹽酸鹽（3.78克，18.15毫莫耳）及碳酸 鉀（3.83毫升’ 63.52毫莫耳）添加至甲醇（150毫升）中，並於回 流下加熱過夜。使溶劑蒸發至乾涸，且以1.0Ν擰檬酸使殘 留固體酸化。將固體過濾，然後以熱乙腈研製，獲得所要 之物質，為黃色固體（4.0克）。 NMR 光譜：1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 1.58 (2Η，q)，1.86 (2Η, q)， 5.86 (2H, s), 6.21 (1H, s), 6.50 (2H, d), 7.51 (2H, d), 7.60 (2H, t), 7.72 (1H, t), 7.82 (2H, d), 12.11 (1H, s). LCMS 光譜：m/z (ES+) (M+H)+ = 368 ; HPLC tR = 1_23 分鐘 3-[l-(苯磺醯基）環丙基】_3_酮基丙酸乙酯
將三乙胺（20_70毫升，148.51毫莫耳）與氣化鎂（9·28克，97.46 毫莫耳）添加至3-乙氧基-3-酮基丙酸鉀（丨5.8〇克，92·82毫莫 耳）在乙腈（150毫升）中之經攪拌溶液内。將反應物攪拌2小 時。使1-(苯磺醯基）環丙烷-1-羧酸（1〇_5克，46.41毫莫耳）與ι，ι'_ 幾基二咪唑（9.03克，55_69毫莫耳）溶於乙腈（3〇毫升）中，並 擾拌2小時。然後’將其添加至最初反應物中，且將系統在 室溫下攪拌度過週末。添加2Μ鹽酸（150毫升），並以乙醚（3 X 50毫升）萃取混合物’分離有機物質，及蒸發，而得橘色 油。將此油狀物以飽和碳酸氫鈉溶液（100毫升）洗滌，並以 乙謎（3 X 100毫升）萃取。使有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過 濾，及蒸發，而得黃色膠質。使其通過矽膠填充柱，以dcm 溶離’獲得無色膠質。將粗產物藉急驟式矽膠層析進一步 132625-2 1003 · 200904813 純化’以DCM溶離，而得所要之物質，為無色膠質（5·6克）。 NMR 光譜：4 NMR (400 MHz，CDC13) <5 1.23 (3H, t)，1·74 (2H，q), 1.99 (2H, q), 3.77 (2H, s), 4.12 (2H, q), 7.57 (2H, t), 7.67 (1H, t), 7.92 (2H, d). 1-(苯磺醯基）環丙烷-1_羧酸
將1-(苯磺醯基）環丙烷小羧酸甲酯（u克，45.78毫莫耳）添 加至乙醇（50毫升）與水（5〇毫升）中，於其中添加氫氧化鈉 ( (1.904耄升’ 48.07毫莫耳）’並將反應物攪拌1小時。小心蒸 發乙醉’且以乙醚（丨x 1〇〇毫升）萃取反應混合物。以2M鹽 酸（50毫升）使水層淬滅，以乙醚（3 X 1〇〇毫升）萃取，並使合 併之有機物質以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得白色 固體。將粗製固體以醋酸乙酯研製，獲得所要之物質，為 白色固體（10.5克）。 NMR 光譜：1 H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) <5 1.63 (2H，q)，1.85 (2H， q), 7.63 (2H, t), 7.73 (1H, t), 7.97 (2H, d). ( H苯磺酿基）環丙烷小羧酸甲酯
將2_(笨磺醯基）醋酸曱酯（15克，7〇 〇2毫莫耳）、苄基三乙 基氯化錢（4.77克’ 21.00毫莫耳）、碳酸鉀（29·〇克，210.05毫莫 耳）及1’2-—〉臭乙烧（12.07毫升’ 140.03毫莫耳）添加至曱苯（200 毫升）中，並於loot：下加熱度過週末。過濾反應物，及蒸 土’合背丨，而得黏稠膠質。以水（100毫升）使此反應混合物淬 滅並以乙醚（3 X 100毫升）萃取。使有機物質以MgS〇4脫水 132625-2 -1004 ·

Claims (1)

  1. 200904813 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物 r°x L少㈣
    式(I) 或其藥學上可接受之鹽；其中 m 為 0, 1，2, 3 或 4 ; ^與Y2係獨立為N或CR8，其條件是1Y與γ2之—為N，而 另一個為CR8 ; X為連結基，選自-CR4=CR5CR6R7-、-CR6R7CR5=CR4-、_C = CCR6R7_、，CR6R7CeC-、-NR4CR6R7_、-OCR6R7-、_SCR6R7_、 -s⑼CR6R7-、-S(0)2CR6R7-、-C(0)NR4CR6R7-、-NR4C(0)CR6R7_ 、-NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -、-nr4 S(0)2 CR6 R7 -及-S(0)2 NR4 CR6 R7 -; R1為選自氫、c!_6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、碳環基、碳 環基c^6烧基、雜環基及雜環基Ci 6烷基之基團，此基團 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自齒基、氰基、 硝基、R9、-OR9、-SR9、_S〇R9、_S〇2R9、_C〇R9、_c〇2R9、 -CONR9 R1 〇、-NR9 R10、-NR9 C0R1 〇、视9 c〇2 Ri o、_服9 conrI 〇 Ri 5、 -NR9 COCONR1 0 R15 及 _NR9 s〇2 Ri o ; R2為選自c! _6烧基、碳環基及雜環基之基團，此基團係視 情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、 硝基、-R11、-OR11、-SR11、-SOR11、-SC^R11、-COR11 ' -CC^R11、 132625-3 200904813 _C〇NRl 1 Rl 2、-NR11R12、-NRH C〇Rl 2、_NR丨丨 c〇c〇NRi 2 R1 6、 各R3 ’當存在時’係獨立選自鹵基、氰基、硝基、_Ri3、 _0Rl3、_SRl3、-SOR13、-S02R13、-COR13、-C02R13、 -C〇NRl3R14、_NR13R14、掀13。〇1114、视13。〇2尺丨4 及 -NR13S〇2R14 ; 114與1^係獨立為氫或C16烷基； 或R1與R4和彼等所連接之一或多個原子一起形成4_至1〇_ 員碳環狀或雜環狀環，其中丨，2或3個環碳原子係視情況被 N、〇或S置換’且該環係視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自_基、氰基、硝基、羥基、酮基、Ci6烷基、 ci_6烧氧基、鹵基Cy烷基、_基Cl_6烷氧基、羥基Cl_6烷 基、經基<^_6烧氧基、Cl 6烷氧基Ci 6烷基、Ci 6烷氧基Ci 6 院氧基、胺基、Ch烷胺基、雙（Cl6烷基）胺基、胺基Ci6 烧基、（(V6烧基）胺基Cl_6烷基、雙（Ci 6烷基）胺基Ci 6烷 基、氰基c^6烷基、(^.6烷基磺醯基、Cl 6烷基磺醯基胺基、 Ci，6烧基磺醢基（c〗_6烷基）胺基、胺磺醯基、Ci_^基胺磺 醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯基、Ci6烷醯胺基、烷醯基 (ci_6烷基）胺基、胺甲醯基、Ci 6烷基胺甲醯基及雙（Ci 6 烷基）胺曱醯基； R與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至1〇_員碳環或 雜環，其中1個環碳原子係視情況被N、〇或s置換，且該 環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰 基、硝基、羥基、C!·6烷基、Ci 6烷氧基、鹵基Ci 6烷基、 132625-3 200904813 鹵基q—6烷氧基、羥基Ci-6烷基、羥基Ci-6烷氧基、Cpe烷 氧基Ci-6烷基、Ci.6烷氧基Ci-6烷氧基、胺基、Ci-6烷胺基、 雙（(V6烷基）胺基、胺基Ci-6烷基、（Ci-6烷基）胺基Ci_6烷基、 雙（Ci-6烷基）胺基(^_6烷基、氰基C!-6烷基、（^_6烷基磺醯 基、（V6烷基磺醯基胺基、C!_6烷基磺醯基（Ck烷基）胺 基、胺磺醯基、Cu烷基胺磺醯基、雙（cv6烷基）胺磺醯基、 C!-6烷醯胺基、Cu烷醯基（q-6烷基）胺基、胺曱醯基、q-6 烷基胺甲醯基及雙（C!-6烷基）胺曱醯基； f % R8係選自氫、鹵基、氰基及<^_6烷基； R9與R1 G係獨立為氫，或選自q -6烷基、碳環基、碳環基 Ci-6烷基、雜環基及雜環基Cu烷基之基團，此基團係視 情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、硝 基、羥基、Ci-6烷基、Ci-6烷氧基、鹵基(^-6烷基、鹵基 烷氧基、羥基(^_6烷基、羥基C!.6烷氧基、（^.6烷氧基 Q-6烷基、Ch烷氧基(^_6烷氧基、胺基、（^6烷胺基、雙 f, (Ch烷基）胺基、胺基Ch烷基、（Ch烷基）胺基Ch烷基、 I, .· 雙（C〗-6烷基）胺基Ci.6烷基、氰基Ch烧基、（^-6烷基績醯 基、q-6烷基磺醯基胺基、Ci_6烷基磺醯基（Ch烷基）胺基、 胺磺醯基、q.6烷基胺磺醯基、雙（Ci 6烷基）胺磺醯基、Ci 6 烷醯胺基、C!·6烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基、c16烷 基胺曱醯基及雙（C! - 6烷基）胺曱醯基； R 、Rl 2、R17及R18係獨立為氫，或選自（^卜6烧基、碳環 基、碳環基心-6烷基、雜環基及雜環基c16烷基之基團， 此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵 132625-3 200904813 基、氰基、石肖基、經基、Cl_6燒基、Ci 6炫氧基 '画基CH 烷基、鹵基Ci_6烷氧基、羥基Ci 6烷基、羥基6烷氧基、 q·6烷氧基q·6烷基、Cl_6烷氧基Ci 6烷氧基、胺基、6 烷胺基、雙（Ch烷基）胺基、胺基Ci 6烷基、烷基）胺 基Cu烷基、雙（q·6烷基）胺基Ci6烷基、氰基烷基、 q·6烷基磺醯基、Cu烷醯胺基、Ci6烷醯基（Ci6烷基）胺 基、胺甲醯基、C!-6烷基胺曱醯基及雙（C16烷基）胺甲醯基； Ri3、R14、R1S及Rl6係獨立為氫，或選自匸卜6烷基、碳環 基、碳環基(^_6烷基、雜環基及雜環基C16烷基之基團， 此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵 基、氰基、硝基、羥基、Cl_6烷基、Cl_6烷氧基、鹵基Ci 6 烷基、鹵基C〗·6烷氧基、羥基烷基、羥基(^、烷氧基、 C!-6烧氧基<^·6烷基、Ch烷氧基q-6烷氧基、胺基、C16 烷胺基、雙（C!·6烷基）胺基、胺基Cl_6烷基、（Ci 6烷基）胺 基(^.6烷基、雙（Cl_6烷基）胺基Ci 6烷基、氰基Ci 6烷基、 C!-6坑基磺醯基、Ci_6烷基磺醯基胺基、Cl_6烷基磺醯基 (Q-6烧基）胺基、胺磺醯基、Cl_6烷基胺磺醯基、雙（CH 烷基）胺磺醯基、Cu烷醯胺基、Cu烷醯基（Cl_6烷基）胺 基、胺曱醯基、烷基胺曱醯基及雙（Cl_6烷基）胺曱醯基； R19為氫、氰基’或選自C!-6烷基、碳環基、碳環基^ ^烷 基、雜環基及雜環基C1·6烷基之基團，此基團係視情況被 一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、經 基、Q·6烷基、Ci_6烷氧基、ig基Ci-6烷基、鹵基c]-6烷氧 基、經基Ch院基、經基Ch烧氧基、Cn烧氧基(^_6院基、 132625-3 200904813 Cj—6烷氧基C!-6烷氧基、胺基、烷胺基、雙（(V6烷基） 胺基、胺基Cu烷基、（(^_6烷基）胺基Cu烷基、雙（Cu烷 基）胺基Ci-6烷基、氰基Cil烷基、Ci-6烷基磺醯基、（^.6 烷基磺醯基胺基、烷基磺醯基（(^_6烷基）胺基、胺磺醯 基、Ci_6烷基胺磺醯基、雙（Cu烷基）胺磺醯基、Cu烷醯 胺基、C!-6烷醯基（Cu烷基）胺基、胺甲醯基、Cu烷基胺 甲醯基及雙（Ch烷基）胺甲醯基； 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成3-至10-員雜 環’其中1或2個環碳原子係視情況被n、Ο或S置換，且 該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、 氰基、硝基、羥基、c]_6烷基、（^-6烷氧基、i基烷基、 鹵基Q.6烷氧基、羥基(^_6烷基、羥基(^-6烷氧基、（^_6烷 氧基C〗·6烷基、Q·6烷氧基Ci-6烷氧基、胺基、q—6烷胺基、 雙（C1·6烷基）胺基、胺基Cu烷基、（Cu烷基）胺基Cu烷 基、雙(Α_6烧基）胺基Ch烷基、氰基（^_6烷基、Cu烷基 績酿基、C]-6烷基磺醯基胺基、（^_6烷基磺醯基（Ch烷基） 胺基、胺續醯基、Ci _6烷基胺績醯基、雙（q _ 6烷基）胺磺醯 基、C1 -6燒酿胺基、Ci -6院醯基（C〗_ 6烧基）胺基、胺甲醯基、 C1_6烷基胺甲醯基及雙（CiM烷基）胺甲醯基。 2·如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中 m為〇, 1或2 ; 力與丫2係獨立為N或CR8，其條件是ΐγ與γ2之一為N，而 另—個為CR8 ; X 為連結基’選自-NR4CR6R7-、-OCR6R7-、-SCR6R7_、 132625-3 200904813 -S(0)CR6R7-、-S(0)2CR6R7---C(0)NR4CR6R7---NR4C(0)CR6R7- 、-NR4 C(0)NR5 CR6 R7 -及 _s(0)2 服4 cr6 R7 ; R為選自q_6烷基、碳環基、碳環基Ci烷基、雜環基及 雜％基Q_6烧基之基團’此基團係視情況被一或多個取代 基取代’取代基選自_基、氰基、硝基、R9、_〇R9、_c〇r9、 -CONR9 R1 0 ' -NR9 R1 0 ^ -NR9 COR1 0 ； 或 X-R1 為-CR6 R7 〇H ; ί ' R2為選自碳環基與雜環基之基團，此基團係視情況被一或 多個取代基取代，取代基獨立選自_基、氰基、硝基、_Rl i、 -OR11、-SR11、-SOR11、-SC^R11、-COR11、-CC^R11、-CONR11R12、 _NRl 1 Rl 2、视11 COR12、-NR11 COCONR1 2 R16、-NR11 S02 Ri 2、 -NR1 7 CONR1 8 Ri 9 及 _服1 7 CSNRi 8 Ri 9 ; 各R3，當存在時，係選自氰基、Rl 3及_c〇NRl 3 Rl 4 ; 只4與於係獨立為氫或烷基； 或當 X 為-NR4 CR6 R7 -、-NR4 C(0)CR6 R7 -或-NR4 C(0)NR5 CR6 R7 - 〔 時，R1與圮和彼等所連接之一或多個原子一起形成5_或6_ 員雜環’其中1個環碳原子係視情況被N或Ο置換，且該環 係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、氰基、 硝基、經基、酮基、Ch烷基、Ch烷氧基、鹵基Ch烷基、 函基烷氧基、羥基Cl_6烷基、羥基C16烷氧基、&_6烷 氧基C!—6烷基、C〗-6烷氧基烷氧基、胺基、Cil烷胺基、 雙（C!-6烧基）胺基、胺基Cl·6烷基、（Ch烷基）胺基Ci 6烷 基、雙（C!·6烷基）胺基Cl_6烷基、氰基C!-6烷基、Cl_6烷基 石黃酿基、C1·6烷基磺醯基胺基、C1_6烷基磺醯基(C1_6烷基） 132625-3 200904813 胺基、胺磺醯基、（ν6烷基胺磺醯基、雙（Ch烷基）胺磺醯 基、Q-6烷醯胺基、Ci-6烷醯基（C!-6烷基）胺基、胺甲醯基、 Ci·6烷基胺甲醯基及雙（Cu烷基）胺甲醯基； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至1〇_員碳環或 雜環’其中1個環碳原子係視情況被N、〇或S置換，且該 環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰 基、硝基、羥基、（^_6烷基、c!-6烷氧基、鹵基Cm烷基、 ( 鹵基C1_6烧氧基、羥基Ci-6烷基、羥基c!_6烷氧基、Ch烷 氧基Cn烧基、C〗.6烷氧基C〗_6烷氧基、胺基、烷胺基、 雙（C!-6烧基）胺基、胺基Cl_6烷基、（Ci6烷基）胺基Ci6烷 基、雙（Cw烷基）胺基Ci-6烷基、氰基Ch烷基、Cu烷基 磺醯基、Cn-6烷基磺醯基胺基、Ci6烷基磺醯基（Ci6烷基） 胺基、胺磺醯基、C!·6烷基胺磺醯基、雙（Ci 6烷基）胺磺醯 基、c】.6烷醯胺基、C] _6烷醯基（C] _ 6烷基）胺基、胺甲醯基、 C1·6烧基胺曱醯基及雙（Cn炫基）胺甲醯基； : R8係選自氫、鹵基、氰基及Cl_6烷基； R與Rle係獨立為氫，或選自Ci·6烷基、碳環基及雜環基之 基團，此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選 自鹵基、氰基、硝基、 、經基、Cl-6院基、Ch烧氧基、鹵
    C!-6烷胺基及雙（q-6烷基）胺基；
    132625-3 200904813 代，取代基選自鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci 6烷基、ci 6 烷氧基、_基0!·6烷基、i基。-6烷氧基、羥基Ci-6烷基、 經基C!-6燒氧基、Ci6烷氧基c〗_6烷基、Ci6烷氧基烷 氧基、胺基、烷胺基及雙（Cl_6烷基）胺基； R13與R14係獨立為氫’ *Ci 3烷基，其係視情況被一或多 個取代基取代，取代基選自A基、氰基、羥基及Ci 3烷氧 基；且 R19為氫、氰基，或選自Cl-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜 芳基、芳基c】-6烷基及雜芳基Ci 6烷基之基團，此基團係 視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、經基' C!·6烷基、Cl_6烷氧基、_ sci6烷基、鹵基 C!-6烧氧基、羥基烷基、羥基C^6烷氧基、Ci-6烷氧基 Cn烧基、Ch烷氧基q—6烷氧基、胺基、Cl_6烷胺基、雙 (Cu烧基）胺基、胺基Cl-6烷基、（Ci6烷基）胺基Ci6烷基、 雙（C〗-6烧基）胺基cw烧基、氰基c!_6烧基、Ci-6烧基磺醯 基、C!_6烷基磺醯基胺基、c16烷基磺醯基（Ci 6烷基）胺 基、胺磺醯基、Cu烷基胺磺醢基、雙（Cl 6烷基）胺磺醯基、 (V6烷醯胺基、Cu烷醯基（Ch烷基）胺基、胺甲醯基' Ci6 烷基胺曱醯基及雙（Ci _6烷基）胺曱醯基； 或R18與R19和彼等所連接之氮原子一起形成6_員雜環，其 中1個環碳原子係視情況被N或Ο置換，且該環係視情況被 一或多個取代基取代’取代基選自幽基、氰基、硝基、經 基、Cb6烧基、Ch烧氧基' _基(^_6烧基、鹵基Ch烧氧 基、羥基Ci-6烷基、羥基C〗·6烷氧基、Cl_6烷氧基c16烷基、 132625-3 200904813 C!-6烷氧基Ci-6烷氧基、胺基、CV6烷胺基、雙（Ch烷基） 胺基、胺基cv6烷基、（cv6烷基）胺基Cu烷基、雙（Cu烷 基）胺基Ch烷基、氰基Ch烷基、Ci_6烷基磺醯基、CV6 烧基磺醯基胺基、c!_6烷基磺醯基（Cw烷基）胺基、胺磺醯 基、q_6烷基胺磺醯基、雙（c16烷基）胺磺醯基、c16烷醯 胺基、Cw烷醯基（Cl_6烷基）胺基、胺甲醯基、Cl_6烷基胺 甲酿基及雙（Ci-6烷基）胺甲醯基。 3·如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中ιγ 為CH ’且γ2為ν。 4如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽’其中X為-S(〇)2 CR6 R7 -連結基。 5.如請求項1至4中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽，其中R1為選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第 二-丁基、環丙基、環戊基環己基、苯基、芊基、苯乙基、 米基四氣P比π各基、P塞二峻基、P塞α坐基、p比唆基、p比吐 基乙基、咬喃基曱基、嘍吩基甲基 '嘧唑基甲基、嘧二唑 基甲基及"比"井基乙基之基團’此基團係視情況被1或2個 取代基取代，取代基選自胺基、鹵基、氰基、羥基、甲基、 甲氣美、-^ 土 二鼠曱基、三氟甲氧基、-NHCOCH3、-CONH2及 -CONHCH3 ο 6·如吻求項1至5中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽，其中R2為 132625-3 200904813
    其中A1與A2係選自ch或N，其條件是A1或A2之至少一 個為CH。 7_如請求項1至6中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽，其中Rl 9為氫，或選自曱基、乙基、丙基、異-丙基、 丁基、異-丁基、第三__丁基、戊基、環丙基、環丁基、環 戍基、環己基、苯基、嘧吩基、咪唑基曱基、異噚唑基、 叶匕嗤基、外t；嗤基甲基、吡啶基及嘧啶基之基團，此基團係 視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵基、氰基、 硝基、羥基、Ci_6烷基、cl 6烷氧基、ώ *Ci 6烷基、鹵基 Ci·6烷氧基、羥基C1_6烷基、羥基C16烷氧基、C16烷氧基 C!-6烷基、C!-6烷氧基Cl_6烷氧基、胺基、Ci 6烷胺基、雙 (Cl·6院基）胺基、胺基Ci·6烷基、烷基）胺基Ci 6烷基、 雙（q·6烷基）胺基Ci_6烷基、氰基Ci6烷基、（^乂烷基磺醯 基、烷基磺醯基胺基、Ci 0烷基磺醯基（CH烷基）胺 基、胺磺醯基、C^6烷基胺磺醯基、雙（Ci 6烷基）胺磺醯基、 q·6烷醯胺基、Cl_6烷醯基（Ci 6烷基）胺基、胺甲醯基、6 烷基胺甲醯基及雙（q_6烷基）胺甲醯基。 8·如請求項〗至7中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽，其中R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成3_至孓員 碳環。 如明求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中式⑴化 132625-3 ·】0- 200904813 合物為式（ΙΑ)、（IB)或（IC)化合物
    其中 X 為-S(0)2 CR6 R7 -連結基； 1Y為CH，且Y2為N ; i R1為選自曱基、乙基、異丙基、第三-丁基、環丙基、環 戊基、環己基、-CH2CH2OH 、-CH2CH2CH2OH 、 -CH2CH2C(OH)(CH3)2、-CH2CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH3、 -CH2CH2NHC(0)CH3 、-CH2C(0)NH2 、-CH2C(0)NHMe 、 -CH2CH2NHMe、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟基-4-甲胺基苯基、4-氟基-2-甲基苯基、5-氟基-2-甲基苯 基、3-氟基-4-(2-羥乙基胺基）苯基、4-(二氟曱氧基）苯基、4-胺曱醯基-2-氣苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、3-氣基-4-氟苯基、 3-氯基-4-甲胺基苯基、3-氯基-4-乙胺基苯基、3-氯基-4-(2-氟 基乙胺基）苯基、3-氯基-4-(2-¾乙基胺基）苯基、2-氣基-4-氣 基苯基、4-氰基苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二 氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-(三氟甲基）苯基、 2-曱基苯基、4-甲基苯基、4-(2-羥乙基胺基）苯基、1H-咪唑 -2-基、3,5-二甲基異噚唑-4-基、2-(二曱基胺甲醯基）吡啶-3-基5-(二甲基胺甲醯基）吡啶-2-基、1-(二氟甲基）吡唑-4-基、 132625-3 -11 - 200904813 1-(二氟曱基）-3,5-二甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、吡 。定-4-基、吡啶-2_基、5_氟基吡啶_2_基、5_氟基吡啶_3_基、噻 嗤-2-基、4-甲基嘧唑_2_基、4,5-二甲基嘧唑-2-基、2,4-二甲基 "塞唾―5'基、5-曱基_1，3,4_嘧二唑-2-基、四氫呋喃-3-基及四氫 哌喃-4-基之基團； R2為
    A1 與 A2 為 CH ; 其中 R17為氫； R18為氫；且 R19為氫、氰基，或選自曱基、乙基、丙基、異
    -丙基、異-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、 -CH2(環丙基）、-CH2CH2NMe2、-CH(CH3)CH2OH、 -C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2- ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-ch2cf3、 -CH2CHF2 ' -CH2CH2F ' -CH2CH2C1 ' -CH2CH2S02Me 、-CH2CH(OH)CF3、-CH2CH2CN、-CH2CN、 -CH2CONMe2、-CH2C02H、1-(曱基）環丙基、_ch2(1- 羥基環丙基）、1-(羥甲基）環丙基、（1R)_2_羥基小 甲基乙基、（lS)-2-羥基-1-甲基乙基、苯基、4_曱 基苯基、4-氯苯基、4-(三氟曱基）苯基、4_氟苯基、 4_甲氧本基、3,4_二氟苯基、_Ch2ch2(®氫p比d各小 132625-3 -12- 200904813 基）、-CH2(味唑_2_基）' [尹基咪唑冰基、噚唑基 -2-基、異„号唑基_3_基、環氧丙烷-3-基、丨,卜二氧 硫伍圜'3_基、5_甲基異呤唑-3-基、-CH2(1-甲基吡 唑斗基）、1_甲基吡唑斗基、-CH2 (1_甲基吡唑斗 基）、5-甲基吡畊_2_基、三唑·3_基）、 甲乳基ρ比咬-3-基、ρ比。定-2-基、5-敗基p比π定_2_基、 r Ρ塞嗤-2_基、丨，2,4·11塞二唑-5-基及1-甲基吡唑各基之 基團； ^ D彼等所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、 環戍基、四氫哌喃基或六氫吡啶基環；且 當R3 Α為氫時，R3B為氣、甲基、 、T ^ &丞搜甲基、二曱基胺 甲醯基或胺甲醯基；或 當R3’為曱基時，R3為甲基。
    10.如請求項9之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中式⑴化 合物為式（ία)、（ro)或（ic)化合物
    X 為-s(o)2 cr6r7-連結基； 1Y為CH，且Y2為N ; R1為選自甲基、乙基、異丙基、第三-丁基、環丙基 132625-3 -13· 200904813 -CH2CH2OH 、-CH2CH2CH2OH 、-CH2CH2C(OH)(CH3 )2、 -CH2CH2CH2〇CHF2、-CH2CH2OCH3、-ch2ch2nhc(o)ch3、 -CH2CH2NHMe、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟基-4-甲胺基苯基、4-氟基-2-曱基苯基、5-氟基-2-曱基苯 基、3-氟基-4-(2-羥乙基胺基）苯基、4-(二氟甲氧基）苯基、4-胺甲醯基-2-氣苯基、4-氣苯基、2-氣苯基、3-氯基-4-氟苯基、 3-氣基-4-曱胺基苯基、3-氣基-4-乙胺基苯基、3-氣基-4-(2-氟 基乙胺基）苯基、3-氯基-4-(2·羥乙基胺基）苯基、2-氯基-4-氰 基苯基、4-氰基苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二 氟笨基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-甲基苯基、4-甲基 苯基、1Η-0米嗤-2-基、3,5-二甲基異11号吐-4-基、2-(二曱基胺 曱酿基）ρ比咬-3-基、5-(二甲基胺甲酿基）ρ比咬基、1-(二氟 甲基 >比唑-4-基' 1，3-二甲基吡唑-4-基、吡啶_4_基、？比咬_2_ 基、5-氟基υ比°定-2-基、違0坐-2-基、4-甲基ρ塞。坐_2_基、4,5-二 甲基魂唾-2-基、2,4-二曱基ρ塞唆-5-基及5-曱基-ΐ，3,4-ρ塞二。坐-2- 之為 基R2
    \18 NIR SA” NIR 其中 A1與A2為CH ; R17為氯； R18為氫；且 R19為氫，或選自曱基、乙基 '丙基、異-丙基、 132625-3 -14- 200904813 環丙基、環丁基、-CH2(環丙基）、-CH2CH2NMe2、 -CH(CH3)CH2OH、-C(CH3)2CH2OH、_CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2OH、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、
    -CH2CH2C1、-CH2CH2CN、-CH2(1-羥基環丙基）、 1-(羥甲基）環丙基、（lR)-2-羥基-1-曱基乙基、（1S)_2_ 羥基-1-曱基乙基、苯基、4-曱基苯基、4-氯苯基、 4-甲氧苯基、3,4-二氟笨基、_CH2CH2(Eg氫吡咯小 基）、-CH2 (味唑-2-基）、1-甲基咪唑斗基、π号唑基 -2-基、異呤唑基-3-基、環氧丙烷_3_基、5甲基異 4峻-3-基、1-甲基峨唾冰基、5_曱基吡畊_2_基、 6-甲氧基吡啶-3-基、噻唑_2_基、塞二唑冬基 及1-甲基π比。坐-3-基之基團； R6與R7和彼等所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基 %戍基、四氫喊《•南基或六氫峨唆基環；且 / 當R3A*氫時，r3B為氫甲基或乙基；或 當R3A為甲基時，R3B為甲基。 11.如請求項10之化合物或其藥學上 ^ 」钱又之鹽，其中式（I) 化σ物為式（ΙΑ)、（IB)或（1C)化合物
    132625-3 -15- 200904813 X 為-s(o)2cr6r7,連結基； 1 Y為CH，且Y2為N ; R1為選自曱基、乙基、環丙基、-CH2CH2CH2OH、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、5-氟基吡啶-2-基、吡啶-2-基、嘧唑-2-基及4-甲基嘍唑-2-基之 團為基R2
    \18 NIR ΟΛΪ: NIR
    9 R18 ίSA - NIR 其中 A1與A2為CH ; R17為氫； R18為氫；且 R19為選自曱基、乙基、環丙基、環丁基、 -CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、 -CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2CN、（lR)-2-羥基-1- 甲基乙基、（lS)-2-羥基-1-甲基乙基、_ch2(咪唑_2_ 基）、p号嗤基-2-基、異噚唑基_3_基、μ曱基吡唑 -4-基、5-甲基峨畊-2-基、Ρ塞唾_2_基及12,4-ρ塞二唑 -5-基之基團； ^與R和彼等所連接之碳原子—起形成環丙基、環丁基、 袞戊基、四氫喊喃基或六氫吡啶基環·，且 當R3A為氫時，R3B為氫、甲基或乙基；或 虽R3A為曱基時，R3B為曱基。 132625-3 -16- 200904813 12· 如請求項11之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中 式⑴化合物為式（la)、（lb)或（Ic)化合物 〇
    R2 ,0、 〆0、 R3A、人N入R 丨 R1、x 人， ,3B R'· R 3B •N ’r2 (IB) 、X' Ν' (IC) R2 或其藥學上可接受之鹽； X為-S(0)2CR6R7-連結基； 、為™，且γ2為N ; 2- 5- 夕 R1為選自甲基、乙基、環丙基、-CH2CH2CH2OH、苯基、 氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、 氟基吡啶-2-基、吡啶-2-基、嘧唑-2-基及4-曱基嘧唑-2-基 團為 基R2
    X NI17R R \18 NIR ΛId 或 n—r17 R 〆 8 NI1R 19 其中 A1與A2為CH ; R17為氫； R18為氫；且 R19為選自甲基、乙基、環丙基、環丁基、 -CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、 -CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2CN、（lR)-2-羥基 _1_ 132625-3 17· 200904813 τ基乙基、叫2_經基七甲基乙基、偶㈣。坐么 基）、坐基基、異气唾基-3.基、l-f基,比唾 4_基、5_f基P比呼-2-基、D塞唾-2-基及1，2,4-喧二唾 -5-基之基團；
    Μ與R7和彼等所連接之碳原子-起形成環丙基、環丁農、 環戊基、四氫哌喃基或六氫吡啶基環；且 當R3A為氫時，R3B為曱基或乙基；或 當R3A為曱基時，r3B為曱基。 13·如。月求項i至12中任—項之化合物，其中R6與尺7和彼等所 連接之碳原子一起形成環丙基或環丁基環。 ❹請求W之式⑴化合物，其係選自實例之任—項，或其 藥學上可接受之鹽。 ” 15·如請求項【之式⑴化合物，其係選自以下之任一種 H4-[4-(l-乙基磺醯基環丙基）_6_[(3S)各甲基嗎福啉冰基掩 α疋-2-基]苯基]_3_甲基_脲， 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）各[(3S)各甲基嗎福啉冰基] 嘴°定-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， M2-羥乙基）_i_[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉冬基]_6_(1_甲磺醯基 環丙基）嘧啶-2-基]苯基]硫脲， A 3-環丙基小[4-[4-(1-甲磺醯基環丙基）_6_嗎福啉_4_基嘧啶-2_ 基]苯基]脲， 1-[4-[4-[1-(4-氯苯基)確醯基環丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福蛛 基]0^。定-2-基]苯基]-3-(2-經乙基）脲， 3-〇羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基]_6_(μ吡啶_2基 132625-3 -18 - 200904813 確醯基環丙基）嘴咬_2_基]苯基]脲， 3-(2-羥乙基H_[4_[4_[(3S>3_甲基嗎福啉_4•基]_6_[ι [(4-甲基 -1,3-噻唑-2-基）磺醯基]環丙基]嘧啶_2_基]苯基]脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(38)各甲基嗎福啉_4_基]嘧 啶-2-基]苯基]-3-環丙基脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]冬[(3S)_3_曱基嗎福啉冰基]嘧 σ定-2-基]苯基]-3-(2-經乙基）膦， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉冰基]嘧 σ定-2-基]苯基]-3-(3-經丙基)脲， 1-[4-[4-(1-環丙基續酿基環丙基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福淋-4-基] 嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-經乙基）硫脲， 3-環丙基-l-[4-[4-[l-(4-氟苯基)續醯基環丙基]_6_[(3s)_3_曱基 嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲， 3-環丙基-l-[4-[4-[l-(3-經丙基磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_甲基 嗎福啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]硫脲， 1-乙基-3-[4-[4-[l-(3-經丙基磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎 福β林_4_基]嘲咬-2-基]苯基]硫腺， 1·[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丁基）_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉·4_基] 哺。定-2-基]苯基]-3-(2-經乙基）脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丁基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉-4-基]嘲 σ定-2-基]苯基]-3-(2-¾乙基）脈， 1-[4-[4-[1-(苯績醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福琳-4-基]嘴 啶-2-基]苯基]-3-甲硫脲， 卜[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]嘧 ί 32625-3 -19- 200904813 啶-2-基]苯基]-3-(1Η-咪唑-2-基甲基）硫脲， 3-(2-輕乙基）-i-[4_[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]-6-(1-吡啶-4-基 磺醯基環丙基）嘧啶_2_基]苯基]硫脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_甲基嗎福啉_4_基]嘧 啶基]苯基]-3-(2-氟基乙基)腺， 1-[4-[4-[1-(2,4-二氟苯基）績醯基環丙基]各[(3S)_3_曱基嗎福 琳-4-基]啦啶-2-基]苯基]_3_(2_羥乙基)脲， 1-[4-[4-[1-(3-氟苯基）績醯基環丙基]_6屮3幻_3_甲基嗎福啉_4_ 基]°密啶-2-基]苯基]-3-(2-經乙基）脲， 3-(2-¾乙基）-l-[4_[4_[(3s)-3_甲基嗎福琳冬基]w p-p-甲基苯 基）績醯基環丙基]嘧啶_2_基]苯基]脉， H2-氟基乙基H-[4-[4-[(3S)_3-甲基嗎福啉_4_基]甲基 苯基）績醯基環丙基]。密唆-2-基]笨基]腺， 3-(2_羥乙基）-l-[4-[4_[(3S)-3-曱基嗎福啉冰基]七屮…3嘍坐 -2-基石黃醯基）環丙基]。密。定_2_基]苯基]脉， 1-[4-[4-[1-(2-氯苯基）續醯基環丙基]_6_[(3S)_3 «一 T I嗎福啦_4 基]哺啶_2_基]苯基]-3-(2_經乙基爾， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環 丁基]_6_[(3S)_3_ 甲基 _ 啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-l-羥丙I基]脲， 泰]°街 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丁基）_6_[(3S)_3_甲基n 、 嘧啶-2-基]苯基]-3-[(2S)-l-羥丙-2-基獅， 1福琳 <基] 1-[4-[4-[1-(苯續醯基）環丁基]_6_[(3s)_3_甲其唯 土馬福„株 啶_2_基]苯基]-3-[(2R)-l-經丙-2-基娜， 、4'基]令 3-(2-氟基乙基）-1^444(38)-3-甲基嗎福啉、4 、基]'叫、[(4、甲 132625-3 -20· 200904813 基-1，3-嘧唑-2-基）續醯基]環丙基]嘲啶_2_基]苯基]脉， 3-(2-羥乙基H-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎福啉·4_基甲基 'l，3-p塞嗤-2-基）續醯基]環丁基]嘴唆_2·基]苯基]脲， 3-(2-羥乙基）-l-[4-[4-[(3S)-3-曱基嗎福啉_4_基唾 -2-基磺醯基）環丁基]鳴啶_2·基]苯基]脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]-6_[(3S)_3_乙基嗎福啉斗基]嗜 啶-2-基]苯基]-3-曱脲， f iW-tH苯磺醯基）環丙基]-6-[(3S)-3-乙基嗎福琳斗基]喷 啶-2-基]苯基]-3-環丙基脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6-[(38)_3·乙基嗎福啉基卜密 啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 1-[4-[4-[1-(苯績g|基）環丙基]-6-[(3S)-3-乙基嗎福啦_4_基]嗯 啶-2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基)脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)_3_曱基嗎福淋_4•基]。密 啶-2-基]苯基]-3-(2,2-二氟乙基)脲， ί H4-[4-[l-(苯磺酿基）環丙基]-6-[(3S)-3-甲基嗎福啉冰基]嘴 啶-2-基]苯基]-3-[(2SH-羥丙_2_基]脲， 1_[4-[4-[1·(苯磺醯基）環丙基]_6_[(3S)-3-甲基嗎福啉_4_基]。密 啶-2-基]苯基]-3-[(2R)-l-羥丙_2_基]脲， 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福琳冰基]_6仆甲確酿夷環 兩基 >密啶-2-基]苯基]脲， l-[4-[4-[(3S)-3-乙基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱磺醯基環丙基）哺咬 •2、基]苯基]-3-(2-經乙基)脉， 1-[4_[4_[I_(2,6-二氟苯基）磺醯基環丙基]·6_[(38)_3_甲基嗎福 132625-3 -21 · 200904813 啉-4-基]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 1-[4-[4-(1-環丙基磺醯基環丙基）_6_[(3S，5S)_3,5_二曱基嗎福 啉_4-基]喷啶-2-基]苯基]-3-(2-經乙基）脲， 3-環丙基-l-[4-[4-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福啉冬基]-6-(1-曱續 醯基環丙基）嘧啶-2-基]苯基]脲， l-[4-[4-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福I _4_基]-6-(1-甲磺醯基環丙 基）嘴啶-2-基]苯基]-3-(2-氟基乙基）脲， l-[4-[4-[(3S，5S)-3,5-二甲基嗎福啉-4-基]-6-(1-曱磺醯基環丙 基）嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲， 1-[4-[4-[1-(苯績醯基）環丙基]各[(3s，5S)-3,5-二甲基嗎福淋·4_ 基]嘲啶-2-基]苯基]-3-曱脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(35,58)_3,5_二曱基嗎福啉斗 基密啶-2-基]苯基]_3_環丙基脲， 1-[4-[4-[1-(苯磺醢基）環丙基]_6_[(38,58)_3,5_二甲基嗎福啉斗 基]嘲咬_2_基]苯基]-3-(2-羥乙基）脲，及 1_[4-[4-[1-(苯磺醯基）環丙基]_6_[(38,58)_3,5_二甲基嗎福啉斗 基 >密咬-2-基]苯基]_3_(2_氟基乙基）脲， 或其藥學上可接受之鹽。 16·如請求項1至15中任一項之式（1)化合物或其藥學上可接受 之鹽’其係作為藥劑使用。 17’種如請求項1至15中任一項之式（I)化合物或其藥學上可 接雙之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療增生疾 病0 18. 一種如請求項1至15中任一項之式（I)化合物或其藥學上可 132625-3 .22· 200904813 接受鹽之用j伞，甘及>. 用。 、/m血動物譬如人類中產生抗增生作 说一種如請求項1至15中 接受之鹽於藥劑製造上之用Λ 合物或其藥學上可 ._ . 。 延"亥藥劑係在溫血動物擘如 人類中用於產生抗增生作用。 - 20. —種如請求項〗至〗$申# 一馆 項之式（1)化合物或其藥學上可 接受之鹽於藥劑萝诰 ^ 予 J 、 返，該藥劑係在溫血動物譬如 太 於提供mT〇R激酶抑制作用。 21. 一種在需要治療之溫血動物链& A 之方法甘a 動物舌如人類中產生抗增生作用 m包括對該動物投予有效量之如請求们 任一項之式⑴化合物，或其藥學上可接受之鹽。 22. —種在需要治瘠 θ 制作用… 人類中產生雜激酶抑 1:=T其包括對該動物投予有效量之如請求項1 、之式(1)化合物，或其藥學上可接受之鹽。 之溫血動物譬如人類中治療癌症、炎性疾 …土病、免疫疾病或心血管疾病之方法，直包 括投予有效量之如請求項i至15中任 '、 或其藥學上可接受之鹽。 工化合物， 24. 一種醫藥組合物’其包含如請求们至15中任一項之切） 2合物’或其藥學上可接受之鹽，伴隨； 稀釋劑或載劑。 予上j接又之 132625-3 -23 - 200904813 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    式⑴
    132625-1
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