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TW200848051A - Pyrimidinedione derivatives and methods of use thereof - Google Patents

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TW200848051A
TW200848051A TW097113085A TW97113085A TW200848051A TW 200848051 A TW200848051 A TW 200848051A TW 097113085 A TW097113085 A TW 097113085A TW 97113085 A TW97113085 A TW 97113085A TW 200848051 A TW200848051 A TW 200848051A
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TW
Taiwan
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alkyl
group
aryl
alkylene
compound
Prior art date
Application number
TW097113085A
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English (en)
Inventor
Xian-Hai Huang
Anandan Palani
Robert G Aslanian
Original Assignee
Schering Corp
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Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
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Description

200848051 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於嘧啶二酮衍生物、包含嘧啶二酮衍生物之 組合物及使用該等喷咬二_衍生物治療或預防代謝障礙、 血脂異常、心企管疾病、神經障礙、血液疾病、癌症、發 炎、呼吸疾病、腸胃疾病、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖 症、肥胖相關病症或非酒精性脂肪肝病之方法。 【先前技術】 菸鹼酸（通常稱為菸酸）在數種性激素及壓力相關激素（尤 其由腎上腺產生之彼等激素）之產生中起重要作用。其亦 在自身體移除有毒及有害化學物質中起作用。 當以大劑量服用時，菸酸增加血液中高密度脂蛋白 (HDL)含量，且有時低且處於心臟病發作高度危險 中之患者開此藥。菸酸亦用於治療高脂質血症，此係因為 其降低極低密度脂蛋白（VLDL)(自肝分泌之低密度脂蛋白 (LDL)之前驅體）且抑制膽固醇合成。菸酸亦已用以治療代 謝症候群，但對臨床使用菸酸存在問題，包括皮膚潮紅及 腹濕，甚至在適度劑量下亦如此。 雜環化合物作為菸酸受體促效劑之用途在此項技術中已 知且該等化合物揭示於（例如Ridi，Gazzetta Chim.
Ital· (1950)，第 80卷，第 121 頁及 Μ· Ridi, Gazzetta Chim· Ital· (1952)，第82卷，第23頁中，其揭示適用作菸酸受體 促效劑之巴比妥酸（barbituric acid)衍生物的合成。FR 2563223揭示核芽類似物。T· Paterson等人，J· Chem· 130218.doc 200848051
Soc·，Perkins Trans· I (1972)，第 8卷，第 1041-1050 頁揭 示8 -取代σ比咬并[2,3-d] σ密唆之合成。S. Rao，Indian J.
Chem· (1974)，12(10)，第 1028-1030 頁揭示哌喃并[2,3-d] 口密咬之合成。Μ· Skof，Heterocycles，（1999)，51(5)，第 1051-1058頁揭示（S)-l-苯甲醯基-3-[(E)-二甲基胺基次甲 基]-5-甲氧幾基比略。定-2-酮一步轉變為喧嗓基-取代之丙 胺酸衍生物及2H-2-哌喃酮基-取代之丙胺酸衍生物。R.
Toplak J. Heterocyclic Chem· (1999)，36(1)，第 225-235 頁 揭示派喃-2-酮之合成。 國際公開案第WO 04/110368號描述用於治療高血壓之組 合療法，其包含抗肥胖劑與抗高血壓劑之組合。 國際公開案第WO 05/0002 17號描述用於治療血脂異常之 組合療法，其包含投與抗肥胖劑與抗血脂異常劑之組合。 國際公開案第WO 04/110375號描述用於治療糖尿病之組 合療法，其包含投與抗肥胖劑與抗糖尿病劑之組合。 美國專利公開案第2004/0122033號描述用於治療肥胖症 之組合療法，其包含投與食慾抑制劑及/或代謝速率增強 劑及/或營養吸收抑制劑之組合。美國專利公開案第 2004/0229844號描述用於治療動脈粥樣硬化之組合療法， 其包含投與菸酸或另一菸酸受體促效劑與DP受體拮抗劑之 組合。 國際公開案第WO 05/077950號描述黃嘌呤衍生物，該等 黃嘌呤衍生物為菸酸受體HM74A之促效劑。 儘管藥物化學研究計劃係針對發現NAR受體調節劑，但 130218.doc 200848051 員技術中對具有改良之功效及減少之副作用的NAR促 效^仍然存在需要。本發明滿足此需要。 【發明内容】 在一怨樣中’本發明提供式（I)化合物·· 〇 R3
及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前藥，其中： R為Η、烷基、_(伸烷基）n_芳基、气伸烷基）。_環烷 基、_(伸烷基）n-環烯基、_(伸烷基）n_雜環烷基、伸烷 基）η-雜環烯基或-(伸烷基）^雜芳基，其中任一芳基、環烷 基、伸裱烷基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可未經取代 或經至多4個取代基取代，該等取代基可相同或不同且係 選自：烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、雜芳基、_〇R5、_SR5、 -N(R6)2、-CN、-C(0)〇R5及-C(〇)N(R6)2 ; R為H、烷基、-(伸烷基）η·芳基、_(伸烷基）^環烷基、 _(伸烧基V環烯基、·（伸烷基）n-雜環烷基、·（伸烷基）^雜 環烯基或-(伸烷基）n-雜芳基，其中任一芳基、環烷基、伸 環烧基、雜環烧基、雜環稀基或雜芳基可未經取代或經至 多4個取代基取代，該等取代基可相同或不同且係選自： 烧基、芳基、鹵基、鹵烧基、-〇R5、-SR5、-N(R6)2、 -CN ' -C(0)0R5、-NHC(0)-R6及-C(〇)n(R6)2 ; 130218.doc 200848051 R3為Η、烷基、-(伸烷基）n-芳基、_(伸烷基\_環烷基、 -(伸烧基）^環烯基、-(伸烧基）n-雜環烷基、_(伸烷基）n—雜 ^稀基、_(伸烷基）n_雜芳基、-OR5、_N(R6)2，其中任一芳 基、環烷基、伸環烷基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可 未經取代或經至多4個取代基取代，該等取代基可相同或 不同且係選自：烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、_〇R5、 職 SR5、-N(r6)2 …CN、_c(〇)〇r5 及·c(〇)n(r6)“ R為Η、烧基、_(伸烷基）n_芳基、·（伸烷基）^環烷基、 _(伸烧基）n-環烯基、-(伸烧基）n_雜環烧基…（伸烧基）雜 環烯基、-(伸烷基）n_雜芳基、—〇R5、-N(R6)2，其中任一芳 基、環燒基、伸環烷基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可 未經取代或經至多4個取代基取代，該等取代基可相同或 不同且係選自：烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、_〇r5、_srS、 -N(R6)2、_CN、_c(〇)〇r5 及-C(〇)n(r6)2 ; r5每次出現時獨立地為Η、烷基、芳基或環烷基； R6每次出現時獨立地為Η、烷基、-(伸烷基）^芳基或環 烷基；且 η每次出現時獨立地為0或1。 在另一態樣中，本發明提供式（11)化合物·· 〇
及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前藥，其中： 130218.doc 200848051 R為Η、烷基、·（伸烷基）n-芳基、_(伸烷基）^環烷基、 _(伸烷基）n-環烯基、-(伸烷基^雜環烷基、_(伸烷基）^雜 環烯基或_(伸烷基）^雜芳基，其中任一芳基、環烷基、伸 環烷基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可未經取代或經至 多4個取代基取代，該等取代基可相同或不同且係選自： 烧基、芳基、函基、鹵烷基、-〇R5、_SR5、_N(R6)2、_CN、 _C(0)0R5及-C(0)N(R6)2 ; R2為H、烷基、·（伸烷基）n_芳基、伸烷基）^環烷基、 _(伸烧基）n-環烯基、-(伸烷基）n-雜環烷基…（伸烷基）^雜 環烯基或-(伸烧基）n-雜芳基，其中任一芳基、環烷基、伸 環烷基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可未經取代或經至 多4個取代基取代，該等取代基可相同或不同且係選自： 烷基、芳基、鹵基、函烷基、-〇R5、_SR5、-N(r6^、 -CN、-C(0)〇R5及-C(0)N(R6)2 ; R3為H、烷基、鹵烷基、_(伸烷基V芳基、气伸烷基） 環烧基、-(伸烷基）n-環烯基、-(伸烷基）n-雜環烷基、_(伸 烷基）Π-雜環烯基、-(伸烷基）n-雜芳基、-〇r5、_Sr5、 -N(R6)2、-CN、-C(0)0R5 或-C(0)N(R6)2，其中任一芳基、 玉衣烧基伸¥纟元基、雜％烧基、雜壤沐基或雜芳基可未經 取代或經至多4個取代基取代，該等取代基可相同或不同 且係選自·烧基、芳基、鹵基、鹵烧基、_qr5、JR5、 -N(R6)2、-CN、-C(0)OR5及-C(0)N(R6)2 ; R4為H、烷基、函烷基、_(伸烷基）n_芳基、_(伸烧基 環烷基、-(伸烷基）n-環烯基、-(伸烷基）n-雜環烧基、_(伸 130218.doc -10· 200848051 烧基）^雜環烯基、伸烷基）n^芳基、-〇r5、_Sr5、 -N(r6)2、_CN、-c(〇)〇R5或-c(0)n(r6)2，其中任一芳基、 環烷基、伸環烷基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可未經 取代或經至多4個取代基取代，該等取代基可相同或不同 且係選自：烷基、芳基、_基、i烷基、-〇r5、_sr5、 -N(R6)2、-CN、-C(〇)〇r5& _c(〇)n(r6)2 ; R5每次出現時獨立地為Η、烷基、芳基或環烷基； R6每次出現時獨立地為Η、烷基、_(伸烷基^芳基或環 烷基；且 η母次出現時獨立地為〇或1。 在一態樣中，本發明提供式（111)化合物： 〇
及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前藥，其中： Α為：
R為Η、烷基、_(伸烷基）n_芳基、_(伸烷基v環烷基、 _(伸烧基）n-環烯基、-(伸烷基）n_雜環烷基、_(伸烷基^雜 130218.doc -11 - 200848051 環烯基或-(伸烷基）n_雜芳基，其中任一芳基、環烷基、伸 環烷基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可未經取代或經至 多4個取代基取代，該等取代基可相同或不同且係選7 : 烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、雜芳基、_〇r5、_Sr5、 -N(R6)2、-CN、-C(0)〇R5及-c(〇)n(r6)2 ; R2為Η、烷基、_(伸烷基^芳基、·（伸烷基）n-環烷基、 _(伸烷基）n-環烯基、伸烷基）n_雜環烷基、_(伸烷基^雜 環烯基或-(伸烷基）n-雜芳基，其中任一芳基、環烷基、伸 f 環烷基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可未經取代或經至 多4個取代基取代，該等取代基可相同或不同且係選自： 烧基、芳基、i 基、_ 烷基、·0Κ5、-SR5、-N(r6)2、 -CN、-C(0)〇R5及 _c(〇)n(r6)2 ; R每次出現時獨立地為H、烷基、芳基或環烷基； R6每次出現時獨立地為H、烷基、伸烷基芳基 烷基； < & R^H、烷基、函烷基、_(伸烷基芳基、_(伸烷基）n-環烷基、-(伸烷基）n_環烯基、_(伸烷基）^雜環烷基、气伸 烧基）η-雜環烯基、伸烷基）^雜芳基、_〇R5、-〇d申烷基 -Ο -芳基、- SR5、_n(R6)2、 CN、-(：(〇)〇115或 _C(0)N(R6)2，其中任一芳基、環烷基、伸環烷基、雜環烷 基、雜ί哀烯基或雜芳基可未經取代或經至多4個取代基取 代，該等取代基可相同或不同且係選自：烷基、芳基、鹵 基、_ 烷基、-〇R5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(0)0R5及 -c(o)n(r6)2 ; 130218.doc -12- 200848051 R為Η、烧基、鹵烷基、_(伸烷基）n_芳基、_(伸烷基）n-環院基、-(伸烧基）n-環烯基、4伸烷基V雜環烷基、气伸 烧基）η-雜環烯基、-(伸烷基V雜芳基、-〇R5、-N(r6)2，其 中任一芳基、環烷基、伸環烷基、雜環烷基、雜環烯基或 雜芳基可未經取代或經至多4個取代基取代，該等取代基 可相同或不同且係選自：烷基、芳基、_基、鹵烷基、 -OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(0)0R5及-C(0)N(R6)2 ; R9為Η、烷基、_烷基、_(伸烷基）n_芳基、-(伸烷基）n_ 環烧基、·（伸烷基）n-環烯基…（伸烷基）n_雜環烷基、_(伸 烧基）η-雜環烯基、-(伸烷基）n_雜芳基、-〇R5、-N(R6)2，其 中任一芳基、環烷基、伸環烷基、雜環烷基、雜環烯基或 雜芳基可未經取代或經至多4個取代基取代，該等取代基 可相同或不同且係選自：烧基、芳基、鹵基、鹵烧基、 -OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(0)OR5及-C(0)N(R6)2 ; R1G為Η、烷基、鹵烷基、_(伸烷基）n_芳基、_(伸烷基 環烧基、-(伸烷基）n-環烯基、-(伸烷基）n_雜環烷基、_(伸 烷基）η-雜環烯基、-(伸烷基）n-雜芳基、-〇R5、_sr5、 -N(R6)2、-CN、·ί：(0)0Ι15 或-C(0)N(R6)2，其中任一芳基、 環烧基、伸環烧基、雜環烧基、雜環稀基或雜芳基可未經 取代或經至多4個取代基取代，該等取代基可相同或不同 且係選自：烷基、芳基、_基、_烷基、_0R5、_Sr5、 -N(R6)2、-CN、-C(0)0R5及-C(0)N(R6)2 ;且 n每次出現時獨立地為〇或1。 式（I)、（II)及（III)之化合物（’’嘧啶二酮衍生物”）可用於治 130218.doc -13- 200848051 療或預防患者之代謝障礙、血脂異常、心血管疾病、神叙 ，、血液疾病、癌症、發炎、呼吸疾病、腸胃疾病、糖 ^病、搪尿病併發症、肥胖症、肥胖相_症或非酒精性 月曰肪肝病（各為”病狀"）。 在另-態樣中’本發明提供治療患者之病狀之方法，盆 包含向該患者投與有效量之—或多種心二酮衍生物/、 在另-態樣中，本發明提供包含有效量之—或多種㈣ 二酮衍生物及醫藥學上可接受之載劑的組合物。 【實施方式】 除非另作指示，否則應理解如上文及本揭示案通篇所用 之以下術語具有以下含義： ’’患者”為人類或非人類哺乳動物。在一實施例中，患者 為人類。在另一實施例中，患者為非人類哺乳動物^括 (但不限於《、犬、狒狒、怪河猴、小I大鼠、馬、描 或兔。在另_實施例中’患者為伴倍動物，包括（但不限 於)大、t苗、兔、馬或雪紹。在一實施例中，患者為犬。 在另一實施例中，患者為貓。 如本文所用之術語，，葡萄㈣受性異常”定義為如使用75 g 口服葡萄糖耐受性試驗所量測’兩小時葡萄糖含量為每分 升i4〇h"毫克_〇1)。當患者在2小時後葡萄 糖含量立即升高時，稱患者處於葡 j匍糖耐受性異常之情況 下，其中該含量少於將符合2型糖尿病之要求。 曰=本文㈣之術語"空腹㈣糖異t ”定義為空腹血糖含 里 至125 mg/dL;正常空腹葡萄糖值低於丨00 130218.doc -14- 200848051 mg/dL。 如本文所用之術語”肥胖 * 肝係和心者過重且具有25或25以 上之身體質量指數⑺MI)。 )在貝施例中，肥胖患者具有 25或25以上之。在另_每 隹另只施例中，肥胖患者具有25至 之職。在另一實施例中，肥胖患者具有大於30之 BMI。在另—實施例中，肥胖患者具有大於40之BMI。 如本文所用之術語”肥胖相關病症”係指：⑴由具有Μ或
、 1之患者產生的病症；及（ϋ)飲食障礙及與過量攝 入食物相關之其他病症。肥胖相關病症之非限制性實例包 括水腫、呼吸短促、睡眠呼吸暫停、皮膚病症及高血壓。 如本文所用之術語”代謝症候群”係指使患者更易患心血 管疾病及/或2錄尿病之—組危險㈣。若患者同時具有 以下五個危險因素中之三個或三個以上，則稱患者具有代 謝症候群： U如藉由男性腰圍大於4〇吋及女性腰圍大於35吋所量 測之中央/腹部肥胖； 2) 空腹三酸甘油g旨含量大於或等於l5〇mg/dL; 3) 男性HDL膽固醇含量少於4〇 mg/dL或女性HDL膽固醇 含量少於50 mg/dL ; 4) 血壓大於或等K13〇/85mmHg;及 5) 空腹葡萄糖含量大於或等於110 mg/dL。 如本文所用之術語，，有效量”係指在向罹患病狀之患者投 與％有效產生所需治療、改善、抑制或預防效應之嘧啶二 酮衍生物及/或另一治療劑或其組合物之量。當存在一種 130218.doc 15 200848051 以上’咬二酮衍生物或在本發明之組合療法中時，有效量 可‘各個別藥劑或作為整體之組合，其中所有投與之藥劑 之量一起有效，但其中組合之組份藥劑可能個別並不以有 效量存在。 如本文所用之術語”烧基”係指可為直鏈或支鏈且含有約 1至約20個碳原子之脂族烴基。在一實施例中，烷基含有 約1至約12個碳原子。在另一實施例中，烷基含有約i至約 6個碳原子。烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正 戊基、新戊基、異戊基、正己基、異己基及新己基。烷基 可未經取代或經一或多個可相同或不同之取代基取代， 各取代基獨立地選自由以下各基組成之群：_基、燒 基、芳基、環烷基、氰基、羥基、·〇_烷基、芳基、-伸 烷基-〇-烷基、烷硫基、_NH2、_NH(烷基）、_N(烷 基）2、-NH(環烷基）、_〇_(：(〇> 烷基、_〇-C(〇)芳基、 C(〇)-環烷基、-C(0)0HA _c(〇)〇-烷基。在一實施例中， 烷基未經取代。在另一實施例中，烷基為直鏈。在另一實 施例中，烷基為支鏈。 如本文所用之術語”烯基”係指含有至少一個碳·碳雙鍵且 可為直鏈或支鏈且含有約2至約15個碳原子之脂族烴基。 在一實施例中，烯基含有約2至約12個碳原子。在另一實 施例中，烯基含有約2至約6個碳原子。烯基之非限制性實 例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、弘甲基丁 _2_烯基、正 戊烯基、辛烯基及癸烯基。烯基可未經取代或經一或多個 130218.doc -16- 200848051 可相同或不ρη 、之取代基取代，各取代基獨立地選自由以下 基之群：—、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧 元基）。在一實施例中，烯基未經取代。 。 文所用之術語"炔基"係指含有至少一個碳-碳參鍵且
可：：鏈或支鏈且含有約2至約15個碳原子之脂族烴基。 在貝苑例中，炔基含有約2至約12個碳原子。在另一實 把例中’块基含有約2至約6個碳原子。炔基之非限制性實 例包括乙炔基、丙炔基、2_ 丁絲及3•甲基丁块基。块基 可未經取代或經一或多個可相同或不同之取代基取代各 取代基獨立地選自由以下各基組成之群：&基芳基及環 院基。在一實施例中，炔基未經取代。 如本文所用之術語”伸烷基"係指如上定義之其中烷基氫 原子之一者經鍵置換的烷基。伸烷基之非限制性實例包 括-CH2_、_CH2CH2·、_CH2CH2CH2_、_CH2CH2CH2CH2-、-ch(ch3)ch2ch2-及-ch2ch(ch3)ch2-。在一實施例 中’伸烧基具有1至約6個碳原子。在另一實施例中，伸烧 基為支鏈。在另一實施例中，伸烧基為直鏈。 ’’芳基π意謂包含約6至約14個碳原子之芳族單環或多環 環系統。在一實施例中，芳基含有約6至約10個碳原子。 芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文定義 之’’環系統取代基’’取代。芳基之非限制性實例包括笨基及 萘基。在一實施例中，芳基未經取代。在另一實施例中， 芳基為苯基。 如本文所用之術語”環烷基”係指包含約3至約10個環碳 130218.doc -17- 200848051 原子之非芳族單環或多環環系統。在一實施例中，環烷基 含有約5至約1〇個環碳原子。在另一實施例中，環烷基含 有約5至約7個環原子。單環環烷基之非限制性實例包括環 丙基、％ 丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環 環烷基之非限制性實例包括^十氫萘基、降福基及金剛烷 基。環烷基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文定 義之’％系統取代基”取代。在一實施例中，環烷基未經取 代0
如本文所用之術語，，環烯基”係指包含約3至約1〇個環碳 原子且含有至少一個内環雙鍵之非芳族單環或多環環系 、、先在實施例中，環烯基含有約5至約1 〇個環碳原子。 在另一實施例中，環烯基含有5或6個環原子。單環環烯基 之非限制性實例包括環戊烯基、環己稀基、環庚]n 基及其類似基團。環烯基可視情況經一或多個可相同或不 同且如下文定義之”環系統取代基"取代。在一實施例中， 環烯基未經取代。 如本文所用之術語”雜芳基"係指包含約5至約14個環原 子之芳族單環或多環環系統，其中環原子中之…個獨立 =為〇、N或S且其餘環原子為碳原子。在—實施例中，雜 :基具有5至1〇個環原子。在另一實施例中，#芳基為單 %且具有5或6個環原子。雜芳基可視情況經一或多個可相 同=不同且如下文定義之"環系統取代基”取代。雜芳基於 由環碳原子接合且雜芸| ρ & 氮原子可視情況氧化成相 應乳化物。術語"雜芳基,,亦涵蓋已與苯環稠合之如上定 130218.doc •18- 200848051 義之雜芳基。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡嗪 基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮基（包括N_取代吡 疋酿1基）、異卩惡吐基、異嗟唾基、。惡σ坐基、嗟嗤基、。比。坐 基、呋吖基、吡咯基、三唑基、丨，2,仁噻二唑基、吡嗪 基、璉喚基、喹喏琳基、呔嗓基、羥基吲哚基、咪唑并 [l，2-a]吼啶基、咪唑并[^斗]噻唑基、苯并呋吖基、吲哚 基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑 基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡 啶基、咪唑并吼啶基、異喹啉基、苯并吖吲哚基、^，私 一禾基笨并嘆ϋ坐基及其類似基團。術語，，雜芳基"亦指部 分飽和之雜芳基部分，諸如四氫異㈣基、四氫㈣基及 其類似基團。 如本文所用之術語"雜環烷基"係指包含3至約1〇個環原 子之非芳族飽和單環或多環環系統，其中環原子中之 個獨立地為〇、S或Ν且其餘環原子為碳原子。在—實施例 中，雜環烷基具有約5至約1〇個環原子。在另—實施例 中，雜環院基具有5或6個環原子。在環系統中出現之氧及/ 或硫原子不㈣。雜環烧基環中之任一-ΝΗ基團均可以諸 如’B〇e)、_N(Cbz)、_N(T()s)基團及其類似基團之形式經 保護而存在；認為該等經保護之雜環烷基為本發明之部 :。雜環烧基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文 疋義之”環系統取代基”取代。雜環基之氮原子或硫原子可 視情況氧化成相應队氧化物、8_氧化物或s，s_二氧化物。 早核雜環烧基環之非限制性實例包括㈣基L定基、 130218.doc 19 200848051 旅噢基、嗎琳基、硫嗎琳基、噻唑唆基、1 — 5 一 燒基、 四虱咬喃基、四氫嘆吩基、内醯胺、内醋及其類似物。雜 環烧基之環碳原子可官能化為幾基。該雜環院基之說明性 貝例為口比略〇定顧j基：
Γ ν 如本文所用之術語”雜環烯基”係指如上定義之雜環烷 基，其中該雜環烷基含有3至10個環原子及至少一個 碳-碳或碳-氮雙鍵。在—實施例中，雜環烯基具有 «子。在另-實施例中，雜環稀基為單環且具有_個 環原子。雜環烯基可視情況經—或多個環系統取代基取 代’其中"環系統取代基"係如上定義。雜環烯基之氮原子 或硫原子可視情況氧化成相應氺氧化物、8_氧化物或Η 二氧化物。雜環烯基之非限制性實例包括叫… 。定基、i，2-二氫吼嘴基、α二氫吼咬基、…，卜四氯吼 唉基、以5,6-四氫喷咬基、>比嘻琳基、3“比略琳基、2 口米唾琳基、24哇琳基、二氫^基、二氫喔嗤基^ 惡一嗤基、—塞唾基、3,4_二氫·2Ηϋ基、二氫咬喃 基、氟二氫吱喃基、7•氧雜雙環[221]庚烯基、二氯嘆吩 基-氫石瓜旅南基及其類似基團。雜環燒基之環碳原子 官能化為魏基。該雜環稀基之說明性實例為： 130218.doc -20- 200848051
具有5個環原子之 如本文所用之術語，,5員雜環婦基"係指 如上定義之雜環烯基。 亦應注 思吾人認為諸如以下部分 之互變異構體形式
在本發明之某些實施例中係等價的。
J口本文所用之術語，，環系統取代基"係指與芳族或非芳族 =系統連接之取代基，其（例如）置換環系、統上之可用氣。 環系統取代基可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基 組成之群：烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、-烷基-芳 基、-芳基-烷基、-伸烷基-雜芳基、_伸烯基_雜芳基、-伸 炔基-雜芳基、羥基、羥基烷基、鹵烷基、_〇_烷基、-伸烷 基-〇-烷基、-0-芳基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、鹵 基、硝基、氰基、羧基、-C(〇)〇_烷基…C(〇)〇1 基、-C(〇)〇-伸烷基-芳基、烷基…s(〇)2_烷基、 -S(O)-芳基、-s(0)2-芳基、雜芳基、-s(〇)2•雜芳 基、_s-烷基、_s-芳基、_s-雜芳基、_s-伸烷基-芳基、 伸烧基-雜芳基、環烷基、雜環烷基、_〇_C(C〇-烷基、 c(0)-芳基、-O-C(O)-環烷基、_c(=N-CN)-NH2、-C(=NH)、 NH2、-C( = NH)-NH(烧基）、YJJ-、ΥιΥ2Ν-烧基-、 130218.doc -21 - 200848051
YiY2NC(0)-&YlY2Ns〇2_，其中丫1及1可相同或不同且獨 立地選自由氫、烷基、芳基、環烷基及-伸烷基_芳基組成 之群。’’環系統取代基”亦可意謂同時置換環系統上兩個相 鄰石反原子上之可用氫（各碳上一個H)的單一部分。該部分 之實例為亞甲二氧基、伸乙二氧基、_C(CH3)2_及其類似基 團’其形成諸如以下之部分：
’’ il基’’意謂-F、-a、-Br或-I。在一實施例中，鹵基係 指-C1 或-Br。 如本文所用之術語，，鹵烷基”係指其中烷基氫原子之一或 多者經鹵素置換的如上定義之烷基。在一實施例中，鹵烷 基具有1至6個碳原子。在另一實施例中，鹵烷基係經丨至3 個說原子取代。鹵烷基之非限制性實例包括_Ch2F、 -CHF2、-CF3、-CH2C1 及-CC13。 如本文所用之術語，，經烷基”係指其中烷基氫原子之一或 多者經-OH基團置換的如上定義之烷基。在一實施例中， 羥烷基具有1至6個碳原子。羥烷基之非限制性實例包括 CH2〇H、_CH2CH2OH、·ί：Η2(：Η2(：Η2〇Η&_(：Η2™(〇ΗΚΗ3。 如本文所用之術語”烷氧基”係指-0-烷基，其中烷基係 如上疋義。烧氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧美、 正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基及第三丁氧基。烷氧基係 經由其氧原子鍵結。 130218.doc -22- 200848051 術絰取代’’意謂指定原子上之一或多個氫係經選自所 1示基團之基團置換，其限制條件為在現有情況下不超過 指定原子之正常原子價且取代產生穩定化合物。只有當取 代基及/或變數之組合產生穩定化合物時才可許可該等 組合。"穩定化合物"及，，穩定結構"意謂足夠穩固以在自反 應此σ物刀離至適用純度且調配成有效治療劑之後繼續存 在的化合物。 關於化合物之術語，，經純化”、”純化形式，，或，，經分離及純 化之形式”係指該化合物在自合成方法(例如，自反應混合 物中)或天然來源或其組合中分離之後之實體狀態。因 此，關於化合物之術語”經純化”、”純化形式，，或，，經分離及 純化之形式”係指該化合物在由本文所述或熟習此項技術 者熟知之純化方法（例如，層析、再結晶及其類似方法飧 得之後之實體狀態，其具有足夠純度從而可以本文所述或 熟習此項技術者熟知之標準分析技術加以表徵。 亦應注意，假定在本文正文、流程、實例及表格中具有 不飽和價數之任何碳原子以及雜原子均具有足夠氫原子數 目以使價數飽和。 當化合物中之官能基稱為"經保護"時，此意謂該基團呈 改質形式’以在化合物進行反應時防止經保護位點處發生 不期望之副反應。合適之保護基將為—般熟習此項技術者 以及藉由參考諸如τ. w· Greene等人，〜咖ve ⑴·C办价（1991)，Wiley，New York之標準課本所知 曉0 130218.doc •23- 200848051 當任一變數（例如，R1、R2、η等）在任一組份或式⑴中 出現一次以上時，其每次出現時之定義與每一其他次出現 時之定義無關。 如本文所用之術語”組合物’’意欲涵蓋包含指定量之指定 成份的產物，以及由指定量之指定成份組合直接或間接產 生的任何產物。 本發明化合物之前藥及溶劑合物亦涵蓋於本文中。有關 前藥之討論提供於A.C.S· Symposium Series之Τ· Higuchi及 V· Stella，尸ro-drwgs as (1987) 14 中 及 k Drwg DeWg”，（1987) Edward Β·
Roche 編 ’ American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。術語n前藥n意謂在活體内轉化產生嘧 啶二酮衍生物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物 或溶劑合物的化合物（例如，藥物前驅體）。轉化可藉由多 種機制（例如，藉由代謝或化學過程）發生，諸如經由血液 中之水解發生。A.C.S· Symposium Series 之 T· Higuchi&W· Stella，f’Pro-drugs as Novel Delivery Systems，’’第 14 卷及 Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche 編 ’ American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供有關前藥使用之討論。 舉例而言，若嘧啶二酮衍生物或該化合物之醫藥學上可 接受之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可 包含藉由以諸如以下各基之基團置換該酸基之氫原子形成 的酉曰·（Ci-Cs)燒基、（c 2-Ci 2)烧酿氧基甲基、具有4至9個 130218.doc -24- 200848051 碳原子之1 ·(烷醯氧基）乙基、具有5至丨〇個碳原子之丨_曱 基-1-(烷醯氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧 基甲基、具有4至7個碳原子之烷氧羰基氧基）乙基、具 有5至8個碳原子之1-曱基_；[_(烷氧羰基氧基）乙基、具有3 至9個碳原子之N-(烷氧羰基）胺基甲基、具有4至1〇個碳原 子之1-(N-(烧氧幾基）胺基）乙基、3_g太基、4-巴豆酸内酉旨 基、γ-丁内酯_4·基、二-N’isKCi-CJ烷基胺基（C2_C3)烷基 (諸如，β-二曱基胺基乙基）、胺甲醯基_(Ci_c2)烷基、n，n一 一（Ci-C2)烧基胺甲醯基·（CrC2)燒基及N-口辰咬基（c2-C3)烧 基、N-吡咯啶基（CVC3)烷基或N-嗎啉基（CVC3)烷基及其類 似基團。 類似地，若哺咬二顚1衍生物含有醇官能基，則前藥可藉 由以諸如以下各基之基團置換醇基之氫原子而形成：（Ci_ CO烷醯氧基甲基、1-(((^-(^6)烷醯氧基）乙基、^甲基 ((Ci-C0)烧醯氧基）乙基、（Ci-C6)烧氧魏基氧基甲基、N_ (Ci-C6)烧氧魏基胺基甲基、琥拍醯基、（Ci-C6)烧醯基、以_ 胺基（Ci-C4)烧基、α -胺基（C^-C4)伸烧基-芳基、芳基醯基 及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中各心胺基 醯基係獨立地選自天然存在之L-胺基酸、ρ(〇)(〇Η>2、 4(0)(0((^-(¾烷基h或糖基（由移除半縮醛形式之碳水化 合物之羥基而產生之基團）及其類似基團。 若嘧啶二酮衍生物中併入胺官能基，則前藥可藉由以諸 如以下各基之基團置換胺基中之氫原子而形成：R·幾基、 R0-幾基、NRR，-羰基（其中R及R，各自獨立地為（CVCi〇)烧 130218.doc -25- 200848051 基、（CpC7)環烧基、苯甲基，或R-魏基為天然α_胺基醢 基）、-ccohwccooy1(其中γΐ為η、（CVC6)烷基或苯甲 基）、-C(OY2)Y3(其中 Υ2 為（CVC4)烧基，且 γ3 為（(Vc^ 烧 基、羧基（cvc：6)烷基、胺基（C「C4)烷基或單養烷 基胺基或二-Ν,Ν-βγΟ：6)烷基胺基烷基）、_C(Y4)Y5(其中Υ4 為Η或甲基，且Y5為單_n_(Ci_C6)烷基胺基或二_n，n_(^_ C6)烷基胺基）、N-嗎啉基、哌啶基或吡咯啶_丨·基及其類 似基團。 或夕種本务明之化合物可以非溶劑合物形式以及與醫 藥學上可接受之溶劑（諸如，水、乙醇及其類似物）形成之 溶劑合物形式存在，且意欲本發明包含溶劑合物形式與非 溶劑合物形式。’’溶劑合物”意謂本發明之化合物與一或多 個溶劑分子之物理性締合。此物理性締合涉及不同程度之 離子鍵結及共價鍵結，包括氫鍵結。在某些情況中，例如 當將一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合 物將能夠分離。”溶劑合物，，涵蓋溶液相及可分離之溶劑合 物。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物及 其類似物。”水合物”為其中溶劑分子為H2〇之溶劑合物。 或夕種本發明之化合物視情況可轉化為溶劑合物。一 般已知溶劑合物之製備。因此，例如M· caira等人，/ P/mrmaeewhca/ Scz” 93(3)，601-611 (2004)描述在乙酸乙 g匕 以及水中製備抗真_氟康。坐（flUc〇naz〇le)之溶劑合物。、容 劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似物之類似製備由E C· van Tonder等人，以爪仏〇齡，5(1)，文章 130218.doc • 26 - 200848051 12 (2004)’·及 a. L. Bingham等人 ^ ^靖，__ 6〇y)描述。典型非限制性方法包含在高於周圍溫度 之/皿度下將本發明之化人你 合解於所需量之所需溶劑（有 機物或水或其混合物）中， Λ疋以形成晶體之速率冷卻 該溶液，其接著藉由標準方法分離。諸如紅外光譜分析之 分析技術顯示溶劑合物(或水合物)形式之晶體 水）之存在。 ㈣一酮何生物可形成亦在本發明範疇内之鹽。除非另 有才日丁 I則應瞭解本文中提及口密咬二嗣衍生物包括提及 八皿士本文所用之術語•，鹽，，表示與無機酸及/或有機酸形 , 、…、钱驗及/或有機鹼形成之鹼式鹽。 \ 此外田密疋-酮知生物含有諸如（但不限於）吼。定或咪唑 之鹼性部分與諸如(但不限於)羧酸之酸性部分時，可形成 兩性離子（"内鹽”），且該等兩性離子包括於如本文所用之 術語"鹽"内。在一實施例中，鹽為醫藥學上可接受之(亦 即，無毒性、生理學上可接受之）鹽。在另—實施例中， 鹽不為醫藥學上可接受之鹽。例如，可藉由使㈣二酮衍 生物與-定量(諸如’等效量)之酸或鹼於諸如鹽於其中沈 殿之介質或含水介質中反應隨後;東乾來形成式⑴化合物之 鹽0 例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸 130218.doc -27- 200848051 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、填酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥ί白 酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類 似物。此外，例如 Ρ· Stahl 等人，Camille G·(編 of Pharmaceutical Salts. Properties， Selection and Use· (2002) Zurich: Wiley-VCH ; S· Berge 等人，Jowrna/ 〇/ Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19 ； P. Gould,
International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217 ； Anderson 等人，The Practice of Medicinal Chemistry (1996)，Academic Press，New York ;及 77ze 5〇(9免 (Food & Drug Administration，Washington，D.C.，在其網站 上）中討論一般認為適於與鹼性醫藥化合物形成醫藥學上 有用之鹽的酸。此等揭示内容以引用的方式併入本文中。 例示性鹼式鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽及 钟鹽；驗土金屬鹽，諸如舞鹽及錤鹽；與有機驗（例如有 機胺，諸如二環己胺、第三丁胺）形成之鹽；及與諸如精 胺酸、離胺酸及其類似物之胺基酸形成之鹽。可以諸如低 碳烷基i化物（例如，甲基、乙基及丁基之氣化物、溴化 物及碘化物）、硫酸二烷基酯（諸如，硫酸二甲酯、硫酸二 乙酯及硫酸二丁酯）、長鏈鹵化物（例如，癸基、月桂基及 硬s旨醯基之氯化物、漠化物及埃化物）、芳烧基鹵化物（例 如，苯甲基溴及苯乙基溴）及其他試劑之試劑使鹼性含氮 基團四級化。 意欲所有該等酸式鹽及鹼式鹽均為處於本發明範疇内之 醫藥學上可接受之鹽，且認為所有酸式鹽及鹼式鹽均與用 130218.doc -28- 200848051 於達成本發明之目的之游離形式之相應化合物等效。 本發明化合物之醫藥學上可接受之酯包括以下各組： (1)藉由酯化羥基化合物之羥基獲得之羧酸酯，其中該酿基 之羧酸部分之非羰基部分係選自直鏈或支鏈烷基（例如， 曱基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、第二丁基或正 丁基）、烷氧基烷基（例如，曱氧基曱基）、芳烷基（例如， 苯甲基）、芳氧基烷基（例如，苯氧基甲基）、芳基（例如， ί 視情況經（例如）齒素、C1_4烷基或C1·4烷氧基或胺基取代之 苯基）；（2)磺酸醋，例如烷基磺醯基或芳烷基磺醯基（例 如，甲烷磺醯基）；（3)胺基酸_ (例如，L，胺醯基或L·異 白胺醯基）；（4)膦酸醋；及（5)單磷酸酉旨、二鱗酸醋或三填 酸醋：恤可進一步經(例如)Ci痛其反應衍生物醋 化或經2,3-二（Cm)醯基甘油酯化。 /基於物理化學差異藉由熟習此項技術者熟知之方法 (諸如，層析及/或分步結晶）將非對映異構體混合物分離成 其個別非對映異構體。可菇 • ，、傅篮 了糟由如下步驟來分離對映異構 體·使對映異構體混合物盘滴 ^ 初興週合先學活性化合物（例如對 旱性助劑，諸如對掌性 知或摩歇爾氏醯基氯（Mosher，s acid chl〇nde))反應將其轉化為 了、”構體化合物，分離非對 映異構體且將個別非對昧里 U 3 、/、構體轉化（例如，水解）為相應 純對映異構體。立體化 始物質或藉由採…可藉由使用對掌性起 …：析技術來製備。某些㈣二酮衍生 物亦可為滯轉異構體（例 ^ ^ x 經取代之聯芳基）且亦被視為 本發明之部分。對映显 、/、構體亦可藉由使用對掌性HPLC管 130218.doc -29- 200848051 柱來分離。 • 定二酮衍生物亦可能以不同互變異構形式存在 有㈣形式均包含在本發明之範嘴内。例如 之^嗣基-稀醇及亞胺-稀胺形式亦均包括於本發明中口物 本發明之範疇内涵蓋本發 +知3化合物之所有立體里 (例如，幾何異構體、光學显 一冓體 ^ 、 /、冓體及其類似物）（包括該等化 &物之息、溶劑合物、水合物、 二 ^ g日及刖樂以及該等前筚之 孤、溶劑合物及酯的立體異構 ” "馎體），啫如可因各種取 上之不對稱碳而存在之彼等立 土 ^ ^甘甘s 體一構體，包括對映異構形 式（其甚至可在不存在不對稱 僻厌之物況下存在）、旋韓昱糂 形式、滞轉異構體及非對映 ” 、傅❿式，位置異構體（諸 如，4-吼咬基及3“比咬基）亦然。（舉例而言，若㈣ 衍生物中併入雙鍵或稠環， 、夂式形式以及混合物 均包含於本發明之範疇内。 ^ ^ 4寺化合物之所有酮 基’醇及亞胺-烯胺形式亦均包括於本發明中 本發明化合物之個別立驊g m Μ β / 冽立體異構體可（例如）實質上不含且 他異構體，、或可(例如)混合為外消旋體，或與所有其他： 體異構體或其他所選擇之立體異構體混合 性中心可具有如由/ t/以c i 9 7 4規則m + A 月之對旱 H/4規則所定義之8或尺構型。 語"鹽"、"溶劑合物"、” s旨”、”前藥”及其類似術語之使用 意欲同樣適用於本發明化合物之對映異構體、立體異構 體、旋轉異構體、互變異構體 1疋直吳構體、外消旋體或 如藥的鹽、溶劑合物、酯及前藥。 本發明亦包含經同位素標記之本發明化合物，其中除了 130218.doc -30- 200848051 個原子經具有與通常在自然界中所發現之原子質量 同：：ί不同之原子質量或質量數的原子置換外，該等經 2編己之化合物與本文所述之彼等化合物相同。可併 :本她合物中之同位素的實例包括氯'碳、氮、氧开 牛鼠及虱之同位素，分別諸如2H、3H、"c、14(：、】 丨 8〇、17〇、3 丨p、32p、35s、、及，卜 、 某些經同位素標記之㈣二_衍生物（例如，經&及％ (
=彼…二嗣衍生物)可適用於化合物及/或基質組 W中。在—實施例中，採用易於製備幻貞測之氣 =即」H)及碳·14(亦即，％同位素。在另—實施例中， =古^ JH (亦即’ 2Η)之重同位素取代可能由於代謝穩定性 门。而提供某些治療優點(例如，增加活體内半衰期或 降低劑量需求）。 、、二同位素標記之嘧啶二酮衍生物 生成化予^序類似於本文所揭示之用於製備嘧啶二酮衍 二物之方法，其係藉由用適當經同位素標記之起始物質或 試劑取代未經同位素標記之起始物質或試劑達成。 人嚯啶二酮衍生物及嘧啶二酮衍生物之鹽、溶劑合物、水 合物、S旨及前藥的多晶型物意欲包括在本發明中。 下、缩寫用於本文中且具有以下含義：n-BU為正丁基， 一為丨，1 -羰基二咪唑，dba為二亞苄基丙酮，DMF為 基甲&&胺，dmso為二甲亞砜，EtOAc為乙酸乙酯， ⑽叫6醇，H0Ac為乙酸，HPLC為高效液相層析，Me 為甲 土’ NIS為N-碘代丁二醯亞胺，pBS為磷酸鹽緩衝生 130218.doc -31 - 200848051 理艮鹽水，Ph為苯基，pphs為三苯基膦，且TFAA為三氟 乙酸。 式（I)化合物 本發明提供具有式⑴化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前藥，其中 R、R2、R3及R4係如上文針對式⑴化合物所定義。 在一實施例中，R1為Η。 在另一實施例中，R1為烷基。 在另一實施例中，R1為芳基。 在另一實施例中，R1為環烷基。 在另一實施例中，Ri為環烯基。 在另一實施例中’ Rl為雜環烷基。 在另一實施例中，R1為雜環烯基。 在另一實施例中’ R1為雜芳基。 在一實施例中，R為_(伸烷基）_芳基。 在另一實施例中，R1為-(伸烷基環烷基。 在另一實施例中，W為伸烷基）_環烯基。 在另一實施例中，…為气伸烷基>雜環烷基。 在另一實施例中，R1為（伸烷基）_雜環烯基。 130218.doc -32- 200848051 在另一實施例中，R1為·（伸烷基）-雜芳基。 在一實施例中，R1為曱基。 在另一實施例中，R1為正丁基。 在另一實施例中，R1為：
在一實施例中，R2為Η。 在另一實施例中，R2為烷基。 在另一實施例中，R2為芳基。 在另一實施例中，R2為環烷基。 在另一實施例中，R2為環烯基。 在另一實施例中，R2為雜環烷基。 在另一實施例中，R2為雜環烯基。 在另一實施例中，R2為雜芳基。 在一實施例中，R2為-(伸烷基）-芳基。 在另一實施例中，R2為-(伸烷基）-環烷基。 在另一實施例中，R2為-(伸烷基）-環烯基。 在另一實施例中，R2為-(伸烷基）-雜環烷基。 在另一實施例中，R2為（伸烷基）-雜環烯基。 在另一實施例中，R2為-(伸烷基）-雜芳基。 在一實施例中，R2為Η。 在另一實施例中，R2為甲基。 在另一實施例中，R2為乙基。 130218.doc -33- 200848051 在另-實施例中，r2為正丙基。 在另-實施例中，R2為正丁基。 在另一實施例中，R2為正戊基。 在另-實施例中，R2為正己基。 在一實施例中，R3為H。 在另一實施例中，R3為烷基。 在另-實施例中，r3為芳基。 在另-實施例中’R3為環院基。 在另-實施例中，R3為環烯基。 在另一實施例中’R3為雜環烧基。 在另-實施例中，r3為雜環烯基。 在另-實施例中’ r3為雜芳基。 在-實施例中’ R3為_(伸烧基）_芳基。 在另貝〜例中’ R3為_(伸烧基）_環烧基。 在另^ 例巾，R3為-(伸烧基）-環烯基。 在另一實施例中，R3為_(伸烷基)_雜環烷基。 在另-實施例中，R3為(伸烷基)雜環烯基。 在另K ^例中，R3為·（伸烧基）_雜芳基。 在另一實施例中，R3為·〇R5。 在另一實施例中，：^為氺^6^。 在一實施例中，R3為H。 在另一實施例中，R3為甲基。 在一實施例中，R4為Η。 在另一實施例中’ R4為烷基。 130218.doc -34- 200848051 在另一實施例中，R4為芳基。 在另一實施例中’ R4為環烷基。 在另一實施例中’ R4為環烯基。 在另一實施例中，R4為雜環烷基。 在另一實施例中，R4為雜環烯基。 在另一實施例中，R4為雜芳基。 在一實施例中，R4為-(伸烷基）_芳基。 在另一實施例中，R4為-(伸烷基）_環烷基。 在另一實施例中，R4為-(伸烷基）_環烯基。 在另一實施例中’ R4為_(伸烷基）_雜環烷基。 在另一實施例中’ R4為（伸烷基）-雜環烯基。 在另一實施例中’ r4為-(伸烷基）-雜芳基。 在另一實施例中，R4為-or5。 在另一實施例中，R4為-n(r6)2。 在一實施例中，R4為Η。 在另一實施例中，R4為甲基。 在一實施例中，R1為Η且R2為烷基。 在另一實施例中，R1為η且R2為正丁基。 在一實施例中，R1及R2各自為烷基。 在另一實施例中，R1為曱基且R2為烷基。 在另一實施例中，R1為甲基且R2為正丁基。 在另一實施例中，R1與R2相同。 在另一實施例中，Rl與R2不同。 在另一實施例中’ Rl及R2各自為正戊基。 -35- 130218.doc 200848051 在一實施例中，R3為Η且R4為烷基。 在另一實施例中，R3為烷基且R4為Η。 在另一實施例中，R3及R4各自為Η。 在另一實施例中，R3與R4相同。 在另一實施例中，R3與R4不同。 在另一實施例中，R1及R2各自為烷基。 在一實施例中，R1、R3及R4各自為Η。 在另一實施例中，R1、R3及R4各自為Η且R2為烷基。
在另一實施例中’ R1及R2各自為烷基且R3及R4各自為 Η 〇 在另一實施例中’ R1為Η且R2、R3及R4各自為烷基。 在另一實施例中’ R1及R3各自為Η且R2及R4各自為烷 基。 在另一實施例中，R1及R4各自為H1R2&r3各自為烷 基。 式（I)化合物之非限制性實例包括以下化合物：
130218.doc * 36 - 200848051
130218.doc -37- 200848051
及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前藥。 式（II)化合物 本發明提供具有式（II)化合物： 〇 r1、n^YnYr4
〇Ar^N (II) 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前藥，其中 R1、R2、R3及R4係如上文針對式（II)化合物所定義。 在一實施例中，R1為Η。 在另一實施例中，R1為烷基。 130218.doc -38- 200848051 在另一實施例中，R1為芳基。 在另一實施例中，R1為環烷基。 在另一實施例中，R1為環稀基。 在另一實施例中，R1為雜環烧基。 在另一實施例中，R1為雜環烯基。 在另一實施例中，R1為雜芳基。 在一實施例中，R1為-(伸烷基芳基。 在另一實施例中，R1為·（伸烷基;)_環烷基。 在另一實施例中，R1為-(伸烷基）_環烯基。 在另一實施例中，R1為-(伸烷基 >雜環烷基。 在另一實施例中，R1為（伸烷基）_雜環烯基。 在另一實施例中，R1為-(伸烷基）-雜芳基。 在一實施例中，R1為甲基。 在另一實施例中，R1為正丁基。 在一實施例中，R為Η。 在另一實施例中，R2為烷基。 在另一實施例中，R2為芳基。 在另一實施例中，R2為環烷基。 在另一實施例中，R2為環烯基。 在另一實施例中，R2為雜環烷基。 在另一實施例中，R2為雜環烯基。 在另一實施例中，R2為雜芳基。 在一實施例中’ r2為-(伸烷基）_芳基。 在另一實施例中’ R2為-(伸烷基）_環烷基。 -39- 130218.doc 200848051 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在一實施例中， 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在一實施例中， 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在一實施例中， 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 ’ R2為-(伸烷基環烯基。 ’ r2為-(伸烷基）-雜環烷基。 ’ r2為（伸烷基）-雜環烯基。 ’ R2為-(伸烷基）-雜芳基。 R2 為 Η 〇 ，R2為甲基。 ，R2為乙基。 ’ R為正丙基。 ’ R為正丁基。 ’ R為正戊基。 ’ R為正己基。 R3 為 Η 〇 ，R為烧基。 ’ R3為i烷基。 ’ R為芳基。 ’ R3為環烷基。 ’ R3為環烯基。 ’ R3為雜環烷基。 ’ R為雜環稀基。 ’ R3為雜芳基。 r3為-(伸烷基）-芳基。 ’ R3為-(伸烷基）-環烷基。 ’ R3為-(伸烷基）-環烯基。 ’ &3為_(伸烷基）-雜環烷基。 130218.doc •40- 200848051 在另一實施例中’ R3為（伸烷基）-雜環烯基。 在另一實施例中，R3為-(伸烷基）-雜芳基。 在另一實施例中，R3為-OR5。 在另一實施例中，R3為-N(R6)2。 在另一實施例中，R3為-SR5。 在另一實施例中，R3為-CN。 在另一實施例中，R3為_C(0)0R5。 在另一實施例中，R3為-C(0)N(R6)2。 在一實施例中，R3為Η。 在另一實施例中，R3為甲基。 在一實施例中，R4為Η。 在另一實施例中，R4為垸基。 在另一實施例中，R4為鹵烷基。 在另一實施例中，R4為芳基。 在另一實施例中，R4為環烷基。 在另一實施例中，R4為環烯基。
在一實施例中，R4為弋伸 烷基）-芳基。
在另一實施例中， R為-(伸烧基）-環烧基。 R4為伸烷基）-環烯基。 R4為-(伸烷基）-雜環烷基。 R4為（伸烷基）-雜環烯基。 130218.doc -41 - 200848051 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在一實施例中， 在另一實施例中 在一實施例中， 在另一實施例中 在一實施例中， 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在一實施例中， 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在一實施例中， ’ r4為-(伸烷基）-雜芳基。 ，R4為-OR5。 ，R4為-n(r6)2。 ，R4為-SR5。 ，R4 為-CN。 ，R4為-C(0)OR5。 ，R4為-c(o)n(r6)2。 R4 為 Η。 ，R4為甲基。 R1為Η且R2為烷基。 ，R1為Η且R2為正丁基。 R1及R2各自為烷基。 ，R1為甲基且R2為烷基。 ，R1為甲基且R2為正丁基。 ，R1與R2相同。 ，R1與R2不同。 ’ R及R2各自為正戊基。 R3為Η且R4為烷基。 ，R3為烷基且R4為Η。 ，R3及R4各自為Η。 ，R3與R4相同。 ，R3與R4不同。 ，R1及R2各自為烧基。 R1、R3及R4各自為Η。 130218.doc -42- 200848051 R、R3及R4各自為Η且R2為烷基。 R1及R2各自為烷基且R3及R4各自為 在另只施例中，R1為Η且R2、R3及R4各自為烷基。 在另貝施例中’ R1及R3各自為Η且R2及R4各自為烷 基0 在另貝把例中’ R1及R4各自為Η且R2及R3各自為烷 基。
在另一實施例中 在另一實施例中 Η。 式（Π)化合物之非限制性實例包括以下化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前藥。 式（III)化合物 本發明提供具有式（III)化合物： 〇
及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前藥，其中： A、Ri、R2、R7、R8、]^及Rio係如上文針對式（ΠΙ)化合 130218.doc -43- 200848051 物所定義。 在一實施例中，A為：
〇 在另一實施例中 在一實施例中， 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 ： 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在一實施例中， 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 A為：
R1為 Η。 ’ Rl為烷基。 ’ Rl為芳基。 ’ Rl為環烷基。 ’ Rl為環烯基。 ’ Rl為雜環烷基。 ’ Rl為雜環烯基。 ’ Rl為雜芳基。 R1為气伸烷基）_芳基。 ’ R為-(伸烧基）_環烧基。 ’ Rl為-(伸烷基）-環烯基。 ’ Rl為-(伸烷基）-雜環烷基。 ’ Rl為（伸烷基雜環稀基。 130218.doc -44- 200848051 在另一實施例中 在一實施例中， 在另一實施例中 在另一實施例中 ’ R為气伸烷基）_雜芳基。 R為甲基。 ’ Rl為正丁基。 ’ R1 為：
在一實施例中， ( 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在一實施例中， ί 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在一實施例中， 在另一實施例中 在另一實施例中 R2 為 Η。 ’ R2為燒基。 ’ R為芳基。 ’ R2為環烷基。 ’ R2為環烯基。 ’ R2為雜環烷基。 ’ R2為雜環烯基。 ’ R為雜芳基。 R2為伸烷基）-芳基。 ’ R2為-(伸院基）-環燒基。 R為-(伸烧基）-環稀基。 ’ r2為-(伸烷基）-雜環烷基。 ’ R2為（伸烷基）-雜環烯基。 ’ R2為-(伸烷基雜芳基。 R2為 Η 〇 ，R2為甲基。 ，R2為乙基。 130218.doc •45- 200848051 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在一實施例中， 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在一實施例中， 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 ，R2為正丙基。 ’ R2為正丁基。 ，R2為正戊基。 ’ R2為正己基。 L7 為 Η。 ，R7為烷基。 ，R7為鹵烷基。 ，R7為芳基。 ，R7為環烷基。 ，R7為環烯基。 ，R7為雜環烷基。 ，R7為雜環烯基。 ，R7為雜芳基。 L7為-(伸烧基）-芳基。 ，R7為-(伸烷基）-環烷基。 ，R7為-(伸烷基）-環烯基。 ，R7為-(伸烷基）-雜環烷基。 ，R7為（伸烷基）-雜環烯基。 ，R7為-(伸烷基）-雜芳基。 ，R7為-OR5。 ，R7 為-N(R6)2。 ，R7為·SR5。 ，R7為-CN。 ，R7為-C(0)OR5。 130218.doc -46· 200848051 在另一實施例中，R7為-C(0)N(R6)2。 在一實施例中，R7為Η。 在另一實施例中，R7為甲基。 在另一實施例中，R7為-0-烷基。 在另一實施例中，R7為甲氧基。 在另一實施例中，R7為-CHF2。 在另一實施例中，R7為：
在一實施例中，R8為Η。 在另一實施例中，R8為烷基。 在另一實施例中，R8為芳基。 在另一實施例中，R8為環烷基。 在另一實施例中，R8為環烯基。 在另一實施例中，R8為雜環烷基。 在另一實施例中，R8為雜環烯基。 在另一實施例中，R8為雜芳基。 在一實施例中，R8為-(伸烷基）-芳基。 在另一實施例中，R8為-(伸烷基）-環烷基。 在另一實施例中，R8為-(伸烷基）-環烯基。 在另一實施例中，R8為-(伸烷基）-雜環烷基。 在另一實施例中，R8為（伸烷基）-雜環烯基。 在另一實施例中，R8為-(伸烷基）-雜芳基。 130218.doc -47- 200848051 在另一實施例中 在另一實施例中 在一實施例中， 在另一實施例中 在一實施例中， 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在一實施例中， 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 在一實施例中， 在另一實施例中 在一實施例中， 在另一實施例中 ’ R8 為-OR5。 ’ R8 為-N(R6)2。 R8為 Η。 ，R8為甲基。 R為Η。 ’ R9為烷基。 ’ R9為芳基。 ’ R9為環烷基。 ’ R9為環烯基。 ’ R9為雜環烷基。 ’ R為雜環烯基。 ’ R9為雜芳基。 R9為久伸烷基）-芳基。 R為_(伸烧基）_環烧基。 ’ R9為-(伸烷基）-環烯基。 ’ R9為-(伸烷基）-雜環烷基。 ’ R9為（伸烷基）-雜環烯基。 ’ R9為-(伸烷基雜芳基。 ’ R9為-OR5。 ’ R9 為-N(R6)2。 R9 為 Η。 ’ R9為甲基。 R10為 H。 ’ R ^為烧基。 130218.doc -48- 200848051 在另一實施例中，r1g為鹵烷基。 在另一實施例中，r1g為芳基。 在另一實施例中，R1G為環烷基。 在另一實施例中，R10為環烯基。 在另一實施例中，R1G為雜環烷基。 在另一實施例中，R1G為雜環烯基。 在另一實施例中，R1G為雜芳基。 在一實施例中，R1G為-(伸烷基）-芳基。 在另一實施例中，R1G為-(伸烷基）-環烷基。 在另一實施例中，R10為_(伸烷基）-環烯基。 在另一實施例中，R10為-(伸烷基）-雜環烷基。 在另一實施例中，R1G為（伸烷基）-雜環烯基。 在另一實施例中，R1G為-(伸烷基）-雜芳基。 在另一實施例中，R1G為-OR5。 在另一實施例中，R1G為-N(R6)2。 在另一實施例中，R1G為-SR5。 在另一實施例中，R1G為-CN。 在另一實施例中，R1G為-C(0)0R5。 在另一實施例中，R1G為-C(0)N(R6)2。 在一實施例中，R1G為Η。 在另一實施例中，R1G為曱基。 在另一實施例中，R1G為-0-烷基。 在另一實施例中，R1G為甲氧基。 在另一實施例中，R1G為-CHF2。 130218.doc -49- 200848051 在一實施例中，R1為：
R7為：
在一實施例中，A為·
R】 與R2巾
之一者為Η且另一者為烷基 在另一實施例中，八為：_NYR7 ^YN、r8且Rl及R2各自為烷基。 〇 在另一實施例中，A為：_NYr7 丨|^n、r8 ’ R及R各自為烧基’且R7為_烧基。 〇 在另一實施例中，A為： Λ、π7 ，R1及R2各自為烷基，且R7為-CHF:> if r8 〇 在另一實施例中，A為： 130218.doc -50- 200848051 |\^n、r8 ，R1及R2各自為烧基，且R7為烧基。 〇 在另一實施例中，A為： |^Xr8 ，R1及R2各自為烷基，且R7為-〇-烷基。 〇 在另一實施例中，Α為： |\^Xr8 ，R1及R2各自為烷基，且R7為-〇CH3。 〇 在另一實施例中，A為： pNYR7 §^n.r8 ，R1及R2各自為烷基，且R8為Η。 〇 在另一實施例中，Α為：
/N R7 [!j、r8 ，R1及R2各自為烷基，且R8為烷基。 0 在一實施例中，A為：
Pyr7 S^.n.r8 ，R1及R2各自為烷基，R7為烷基且R8為Η。 Ο 在另一實施例中，Α為： 130218.doc -51 - 200848051 泛:， 在另一實施例中，A為·· pyN、R8 ’R1及R2各自為烷基，R7為甲氧基且 Η。 〇 在另一實施例中，Α為： hfN、R8 ’ R1及R2各自為烷基，R7為鹵烷基且R8為Η。 〇 在另一實施例中，Α為： >-γΝ^8 ，R1及R2各自為烷基，R7為_CHF2且R8為Η。 0 在另一實施例中，Α為： Λ、/R7 P^N、r8 ，R1及R2各自為烷基，R7為烷基且R8為烷基 〇 在另一實施例中，A為： R1及R2各自為烷基，R7為鹵烷基且r8為烷 基 在另一實施例中，A為： 130218.doc -52- 200848051
’ Rl及R2各自為烷基，R: 為-CHF2且R8為烷 基 在一實施例中，Α為
R9 I .N 丨Ί：
’ R1與R2中之一者為Η且另 者為烧基。 Γ 在另一實施例中， Α為：
R9 I • N ^ ’且R丨及R2各自為烷基 在另—實施例中，A為：
R9 I .N 、fN ’ R1及R2各自為烷基，且r10 R10 為鹵烷基。 在另一實 施例中，A為：
R9 I .N 丫0 、fN ’ R1及R2各自為烷基，且R10 R10 在f9 一實施例中，A為： >^fN ，R1及R2各自為烷基，且R10 R10
R9 I 為-CHF2。 為烧基。 130218.doc -53 - 200848051 在另實施例中，A為： f 』丫0 ’且R 為-〇-烧基。 ，Rl及R2各自為烷基 R10 在一實施例中，A為： f
R9 I - N 丫0 N ’ Rl及R2各自為烷基 在另一實施例中，A為： ，且R1G為甲氧基。
R9 I.N
’ R1及R2各自為烷基 且R9為Η。 在另一實施例中，A為 R9 I,Ν
’ R1及R2各自為烷基 且R9為烷基。 ?10 在一實施例中，Α為： R9
I
，R1及R2各自為烷基
.N R9為Η且R1G為烷基。 ^0 在另一實施例中，A為： 130218.doc -54- 200848051
R9 I .N Y° ’ R1及R2各自為烷基，R9為H且R1G為-0-烷基。 'R10 在另一實施例中，Α為：
R9 I .N .丫0 >^fN ’ Rl及R2各自為烷基，R9為Η且R10為曱氧基 R10 在另一實施例中，Α為： R9p 丫。 ’ r、r2各自為烷基，R9為η且R10為鹵烷基 在一實施例中，八為： R9
R ’ Rl及R2各自為烷基，R9為Η且R1G為-CHF: 在另—實施例中，A為：
R9 I .N
’ Rl及R2各自為烷基，R9為烷基且R1G為烷基 在另一實施例中，A為： R9 ..... hr: ’ Rl及R2各自為烷基，R9為烷基且R1G為-〇-烷 130218.doc -55- 200848051 基。 在另一實施例中，A為：
，R1及R2各自為烷基，R9為烷基且R1G為甲 氧 基。 在另一實施例中，A為： R9
p 丫0 ，R1及R2各自為烷基，R9為烷基且R1G為鹵烷 基。 在另一實施例中，A為： R9 ，R1及R2各自為烷基，R9為烷基且R1G為 -CHF2。 式（III)化合物之非限制性實例包括以下化合物：
130218.doc •56 200848051
130218.doc -57- 200848051
F 80
130218.doc -58 - 200848051
及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前藥。 製備嘧啶二酮衍生物之方法 可用於製備嘧啶二酮衍生物之方法闡述於以下流程1 -8 中。替代性合成路徑及類似結構將為熟習此項技術或有機 130218.doc -59- 200848051 合成者顯而易見。 流程1說明一種製備式（I)之嘧π定二酮衍生物的方法，其 中R3及R4各自為Η。
可使用烧基化劑R!-X或r2_X在氫化鈉存在下將式丨化合 物在兩胺基處烷基化以提供式Π之酯化合物。接著可使用 硝酸與硫酸之混合物將式ii化合物硝化，繼而使用辞-乙酸 ( 還原隨後將硝基還原，提供式Hi之相應胺基化合物。接著 可使式iii化合物與尿素在高溫下反應以提供式…化合物， 該式iv化合物相當於R3及R4各自為η的式⑴之嘧啶二酮衍 生物。可使用4習有機合成技術者已知之方法（包括本文 所揭示之某些方法）實現式iv化合物的進一步加工以提供R3 及/或R4不為Η之式⑴化合物。 流程2說明一種製備式⑴及（出）之嘧啶二酮衍生物的方 法。 130218.doc -60 - 200848051
流程2
可使式W之雙環化合物與過量式R，x化合物在非親核鹼 (諸如，碳酸鉋）存在下反應以提供式y之二烷基化化合物， 式V之二烧基化化合物相當於R3與R4相同且相當於R，的式 (I)之嘧啶二酮衍生物。
或者，可使式W之雙環化合物與化學計量量的式R，x化 合物在非親核鹼（諸如，碳酸鉋）存在下反應以提供式…化 合物（其相當於R4為Η且R3不為Η的式（1)之嘧啶二酮衍生 物）、式vii化合物（其相當於r3為HXR4不為Η的式⑴之嘧 啶二酮衍生物）、式viii化合物（其相當於119為11且111()為_〇r5 的式（III)之嘧啶二酮衍生物）及式ix化合物（其相當於…為 -OR5且R8為Η的式（I)之嘧啶二酮衍生物）的混合物，可使用 熟知之分離技術將其分離。可使式vi化合物與式r4X化合 物在非親核鹼（諸如，碳酸鉋）存在下進一步反應以提供式X 化合物，式X化合物相當於R3與R4不同且彼此不的式 (I)之嘧啶二酮衍生物。可使用相同方法使式vii化合物與式 R3X化合物進一步反應以提供R3與R4不同且彼此不為Η的 130218.doc • 61 - 200848051 式（i)之嘴唆二_衍生物。 -CHF2且R8為Η的式（III)之嘧啶 流程3說明—種製備R7為 二酮衍生物的方法。 流程3
m
F 可使式⑴之二酮化合物與氨反應以提供式xi之醯胺基化 合物。隨後，可使式xi之醯胺基化合物與二氟乙酸甲酯反 應以提供式xii之雙環化合物，Xii之雙環化合物相當於R7 為-CHF2且R8為Η的式（III)之嘧啶二酮衍生物。 流程4說明一種製備R3為-C卜烷基、芳基、雜芳基或Η 且R4係如上文針對式（π)化合物所定義的式（ΙΙ)之嘧咬二酮 衍生物的方法。 流程4
xm xiv xv 經由有機金屬 偶合安裝R3
XVI 130218.doc -62- 200848051 其中R1、R2及R4係如上文針對式（II)化合物所定義，且y代 表如上文針對式（II)化合物所定義的任一R3基團，其可使用 在式xiv之芳基氯化合物下之有機金屬偶合法來安裝。 可使式X111化合物與磷醯氯反應以提供式xiv化合物，該 式Xiv化合物相當於R3為_C1之式（11)之嘧啶二酮衍生物。接 著可使用（例如）Pd/C將式xiv化合物氫化以提供式χν化合 物，該式xv化合物相當於…為^之式（11)之嘧啶二酮衍生 物。热習有機合成技術者將顯而易見如何應用此方法以獲 得R3為-C1或Η且R4係如上文針對式（„)化合物所定義的類 似式（II)之嘧啶二酮衍生物。可使用有機金屬偶合方法（諸 如’铃木偶合（Suzuki Coupling)、Stille偶合、熊田偶合 (Kumada coupling)等）將式xiv化合物進一步加工以提供式 xvi化合物，該式xvi化合物相當於R3為烷基、芳基或雜芳 基的式（II)之嘧啶二酮衍生物。除上文所示者外可使用熟 4有機合成技術者已知之方法將式xiv化合物進一步加工 以提供在式（II)之範疇内的其他化合物。 流程5說明一種製備R3為_0115且R4係如上文針對式（11)化 合物所定義的式（II)之嘧啶二酮衍生物之方法。 流程5
其中Ri、R2、R4及R5係如上文針對式（II)化合物所定義且χ 為優良離去基，諸如-cn、-Br、-I、-Ο-甲苯磺隨基…〇-甲 130218.doc -63- 200848051 石黃醯基或-〇-三氟甲石黃酸醋基。 可使式xvii化合物與式R5-X化合物在非親核驗（諸如，碳 酸铯）存在下反應以提供式xviii化合物，該式xviii化合物 相當於R3為-OR5且R4係如上文針對式（II)化合物所定義的 式（II)之嘴唆二酮衍生物。熟習有機合成技術者將顯而易 見如何應用此方法以獲得R4為-OR5且R3係如上文針對式 (II)化合物所定義的類似式（11)之。密σ定二酮彳厅生物。 流程6說明一種製備式（III)之嘧啶二酮衍生物的方法， , 其中R1為：
130218.doc -64- 200848051 其中R1及R2係如上文針對式化合物所定義且X為優良離 去基，諸如-Cl、-Br、-I、_〇_甲苯磺醯基、_〇_甲磺醯基 或-Ο-三氟甲磺酸酯基。 可使式xix之酯（其可使用上文流程1之第一步中所述之方 法產生）在氫化鈉存在下反應以提供sxx化合物。接著可 使用iv碟代丁一酿亞胺在三氟乙酸存在下將式Η化合物埃 化以提供式xxi之碘代中間物。式χχί化合物之鈀催化偶合 /' 提i、式XXU之雙環烯丙基化合物。使式xxii化合物之腈基 舁2-比α疋甲酸在羥胺及碳酸鉀存在下反應，接著使所得加 。物與CDI反應，提供具有所需完整…基團的式Mm化合 物接著可經由在氫化鈉存在下反應將式χχίΠ化合物進一 二何生以提供sxxiv化合物，可在甲酸存在下用肆三苯基 胼鈀(iv)處理该式xxiv化合物以移除烯丙基保護基且提供 式化口物，该式η化合物相當於式（ΠΙ)化合物，其中尺! 為·
流·程7說明一種製借4 ,^ ^ I備式（I)之嘧啶二酮衍生物的方法，Α
二 N N- 130218.doc -65. 1 2 且A為： 200848051 流程7
其中R、R、R、R5係如上文針對式（II)化合物所定義且χ 為優良離去基，諸如_a、-Br、-；[、_〇_甲苯磺醯基、_〇•甲 磺醯基或三氟甲磺酸酯基。 可在甲酸存在下用肆三苯基膦鈀（IV)處理式xxiii化合物 以自式xxiii化合物中移除烯丙基保護基且提供式化合 物，該式xvi化合物相當於式⑴化合物，其中…為：
流程1-8中所述之起始物質及試劑可自商業供應商（諸如
Sigma-Aldrich(St· Louis，MO)及 Acros 〇rganics c〇 (Fair
Lawn，NJ))獲得，或可使用熟習有機合成技術者熟知之方 法來製備。 熟習此項技術者將認識到式（I)化合物之合成可能需要對 某些官能基進行保護（亦即，衍生以達成與特定反應條件 之化學相容性的目的）。式（I)化合物之各種官能基的合適 保護基及其安裝及移除之方法可見於Greene等人， Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience New York，（1999)中。 實例 130218.doc -66 - 200848051 以下實例例示本發明化合物之說明性實例且不應將其理 解為限制本揭示案之範疇。在本發明範疇内之替代性機械 路徑及類似結構可為熟習此項技術者顯而易見。 通用方法 用於製備所述化合物之起始物質及試劑可自商業供應商 (諸如 Aldrich Chemical Co.(Wisconsin，USA)及 Acros Organics Co_(New Jersey，USA))獲得，或使用熟習有機合 成技術者熟知之方法來製備。所有商業購得之溶劑及試劑 均以原樣使用。使用Applied Biosystems API-100質譜儀執 行LCMS分析，該質譜儀裝備有shimadzu SCL-10A LC管 柱：Altech鉑 C18, 3 μηι，33 mmx7 mm ID ;梯度流動：0分 鐘，10% CH3CN ; 5 分鐘，95% CH3CN ; 7 分鐘，95% CH3CN ; 7·5分鐘，10% CH3CN ; 9分鐘，停止。使用 Selecto Scientific急驟石夕膠（32-63篩目）執行急驟管柱層 析。使用Analtech矽膠GF板執行分析及製備型TLC。使用 裝備有 Chiralpak OD 管柱（Chiral Technologies)之 Varian PrepStar系統執行對掌性HPLC。 實例1 中間化合物1B及1C之製備
在室溫下將NaH( 1.08 g，24.70 mmol，60%於礦物油中）添 130218.doc -67- 200848051 加至化合物 1Α(4·0 g，23.52 mmol)於 DMF/DMSO(30 mL/20 mL)中之溶液中且將所得混合物攪拌40分鐘。接著添加正 丁基碘（2.67 mL，23.52 mmol)且在室溫下將反應攪拌約15 小時。接著將反應混合物傾倒至EtOAc(250 mL)與0.5 N HC1之混合物中且將有機相用水（3次）及鹽水連續洗滌，接 著乾燥（Na2S04)，過濾且在真空中濃縮。使用矽膠急驟管 柱層析（以己烷/EtOAc(v/v=l/l)溶離）純化所得殘餘物以提 供單烷基化化合物1B(1.4 g，26%)及二烷基化產物1C(1.7 g，26%)。電喷霧MS [M+l]+ 240.1。 實例2 中間化合物2B之製備
步驟A -化合物2 A之合成
在室溫下將NaH(92.9 mg，2.12 mmol，60%於礦物油中）添 加至化合物1B(0.4 g，1.77 mmol)於DMF(3.5 mL)中之溶液 中且將所得混合物攪拌40分鐘。接著添加碘甲烷（0.165 mL，2.65 mmol)且在室溫下將反應混合物擾拌隔夜，接著 130218.doc -68- 200848051 傾倒至EtOAc(100 mL)與0.5 N HC1之混合物中。將有機相 用水（3次）及鹽水連續洗滌，接著乾燥（Na2S04)，過濾且在 真空中濃縮。使用矽膠急驟管柱層析（以己烷/EtOAc(v/v=2/l) 溶離）純化所得殘餘物以提供化合物2A(0.39 g，92%)。 步驟B-化合物2B之合成
將ΗΝΟ3(0·6 mL，發煙）逐滴添加至化合物2A(0.39 g， 1.62 mmol)於 H2S04(2.4 mL，96%)中之 0°C 溶液中。將混合 物在〇°C下攪拌1小時，且接著溫至室溫且使其在此溫度下 再攪拌L5小時。接著將反應混合物傾倒至EtOAc/冰中。 將有機相用水及鹽水連續洗滌，接著乾燥（Na2S04)，過濾 且在真空中濃縮以提供化合物2B(0.39 g，84%)，化合物2B 在不經進一步純化下使用。電喷霧MS [Μ+1]+ 285·1。 實例3 中間化合物3A之製備
使用實例2步驟Β中所述之方法且用化合物1Β替代化合 物2A來製備化合物3A。電噴霧MS [M+l]+ 27 1 · 1。 130218.doc -69- 200848051 實例4 化合物1之製備
1 將辞粉（225 mg，3.5 mmol)添加至化合物2B(〇i g，〇35 mmol)於HOAc(2.5 mL)中之溶液中且將所得混合物加熱至 65 C且使其在此溫度下攪拌6小時。接著使反應混合物冷 卻至室溫，且經由短矽藻土墊過濾。將所收集之固體用 E t Ο Η洗務且將渡液與洗務液組合且在真空中濃縮以提供 液體殘餘物，向該液體殘餘物中添加粉末狀尿素（丨〇5 1 ·75 mmol)且將所得溶液加熱至約2〇π且使其在此溫度下 攪拌45分鐘。接著使反應混合物冷卻至室溫且使用吉爾森 (Gilson)逆相HPLC純化以提供化合物i(14 mg，15%)。電喷 霧 MS [M+l]+ 267.1。 實例5 化合物2之製備
使用實例4中所述之方法且用化合物3A替代化合物2B來 130218.doc -70- 200848051 製備化合物2。電喷霧MS [M+l]+ 25 3.1。 實例6 化合物3之製備 〇
f 步驟A-中間化合物6A之合成 \
使用實例1甲所述之方法且用正戊基碘替代正丁基碘來 製備化合物6A。 步驟B-中間化合物6B之合成
使用實例2步驟B中所述之方法且用化合物6A替代化合 物2A來製備化合物6B。 130218.doc -71 - 200848051 步驟c-化合物3之製備 根據實例4中所述之方法藉由使化合物6A與化合物此反 應來製備化合物3。電噴霧MS [M+1]+ 3〇8」。 實例7 菸酸受體檢定 根據製造商之方案，使用MesoScale Disc0Very cAMP偵 、、、、藉由跟蹤經弗斯可林（forskolin)刺激之camP於細 胞内積累之抑制作用可測定本發明化合物之於酸受體促效 』’舌险。簡言之，酶性收集表現重組人類菸酸受體（NAR) 之中國层鼠卵巢（CH〇)細胞，將其於磷酸鹽緩衝生理食鹽 水（PBS)中洗滌丨次且使其以扒1〇6個細胞/毫升再懸浮於含 有〇·5福ΙΒΜΧ之PBS中。將1〇 KL細胞懸浮液添加至384 孔培養盤之各孔中，各孔含有1〇吣測試化合物。將測試 化合物用含有6 μΜ弗斯可林之剛稀釋。添加細胞後，將 培養盤於室溫下培育3G分鐘。接著根據製造商之方案向各 孔中添加含有cAMP_Tag之溶解緩衝液（每孔i〇 。接著 將：養盤培育45分鐘至隔夜。讀取之前，向各孔中添加ι〇 μΐ^貝取緩衝;夜且將培養盤以^⑽_〇盤成像器讀取。使 用對各培養盤執行之標準曲線可將信號轉化為翁濃 度。接著可由測試化合物之濃度梯度確定化合物之ec5〇 值。 嘧啶二酮衍生物之用途 ㈣二㈣生物可用於人類及獸醫學以治療或預防患者 之病狀。根據本發明’可向需要治療或預防病狀之患者投 130218.doc -72· 200848051 與哺啶二_衍生物。 治療或預防疼痛之方法 喷ϋ定二酿1衍生物可用於治療或預防患者之疼痛。 因此，在一實施例中，本發明提供一種治療或預防患者 、；之方去，其包含向该患者投與有效量之一或多種。密 咬二酮衍生物。 可使用本發明之方法治療或預防之疼痛的說明性實例包 括(但不限於)急性疼痛、慢性疼痛、神經痛、傷害感受性 疼痛皮膚疼痛、軀體疼痛、内臟疼痛、幻肢痛、癌症疼 痛（包括爆發性疼痛）、由藥物治療（諸如，癌症化學療法） ι之疼痛頭痛（包括偏頭痛、緊張性頭痛、叢集性頭 痛）、由關節炎引起之疼痛、由損傷引起之疼痛、牙痛或 由醫學程序（諸如，外科手術、物理療法或放射療法）引起 之疼痛。 在一實施例中，疼痛為神經痛。 在另一實施例中，疼痛為癌症疼痛。 在另一實施例中，疼痛為頭痛。 治療或預防糖尿病之方法 喷。定二酮衍生物可用於治療或預防患者之糖尿病。因 此’在-實關巾，本發明提供—種治療患者之糖尿病之 方法，其包含向該患者投與有效量之一或多種鳴。定二酮衍 生物。 可使用嘧啶二酮衍生物治療或預防之糖尿病之實例包括 (但不限於）ι型糖尿病（胰島素依賴性糖尿病）、卩型糖尿病 130218.doc -73- 200848051 (非騰島素依賴性糖尿病）、姓娠期糖尿病、自體免疫糖尿 病、胰島素病、自發性!型糖尿病(1,型）、成人隱匿性自體 免疫糖尿病、早發2型糖尿病（卿）、少年發作型非典型糖 K病（YOAD) + H人成年發作型糖尿病⑻γ)、營養不 良相關之糖尿病、歸因於騰腺疾病之糖尿病、與其他内分 泌疾病（諸如，庫興氏症候群（Cushing，s加心。㈣、肢端 大症a鉻細胞瘤、升糖素瘤、原發性搭固酮增多症或 i長抑素瘤）相關之糖尿病、A型騰島素抵抗症候群'B型 胰島素抵抗症候群、脂肪萎縮性糖尿病（iip〇atr〇phic diabete)、β細胞#素誘發之糖尿病及由藥物治療誘發之糖 尿病（諸如，精神抑制劑誘發之糖尿病）。 在—實施例中，糖尿病為j型糖尿病。 在另一實施例中，糖尿病為„型糖尿病。 治療或預防糖尿病併發症之方法 :嘧=二酮衍生物可用於治療或預防患者之糖尿病併發 症目此，在—實施例中，本發明提供-種治療患者之糖 '并I症之方法’其包含向該患者投與有效量之一或多 種"密啶二_衍生物。 勹"使用本發明之方法治療或預防之糖尿病併發症的實例 已括（但不限於）糖尿病性白内障、青光眼、視網膜病、神 經病（諸如，她 糖尿病性神經病、多發性神經病、單神經 ' 神、、、工病、微量腎性蛋白尿（microaluminuria)及進 —&病丨生神經病）、腎病、腳壞疽、免疫複合物灰管 炎、全套 #紅斑狼瘡（SLE)、動脈粥樣硬化冠狀動脈疾 130218.doc -74- 200848051 病外周動脈疾病、非酮症高血糖性高滲性昏迷、足、、責 瘍、關節問題、皮膚或黏膜併發症（諸如，感染、皮膚 斑、念珠菌感染或類脂質漸進性壞死糖尿病性肥胖症 (neCr〇blosis HP〇idica diabeticorumobesity))、高脂質血 症、鬲血壓、胰島素抵抗症候群、冠狀動脈疾病、真菌感 染、細菌感染及心肌症。 治療或預防葡萄糖耐受性異常之方法 嘧啶二_衍生物可用於治療或預防患者之葡萄糖耐受性 異常。 因此，在一實施例中，本發明提供一種治療患者之葡萄 糖耐又〖生異#之方法，其包含向該患者投與有效量之一或 多種嘧啶二酮衍生物。 治療或預防空腹葡萄糖異常之方法 嘧啶二酮衍生物可用於治療或預防患者之空腹葡萄糖昱 常。 〃 因此，在一實施例中，本發明提供一種治療患者之空腹 葡萄糖異常之方法，其包含向該患者投與有效量之一或多 種嘧啶二酮衍生物。 治療或預防肥胖症之方法 嘧啶二酮衍生物可用於治療或預防患者之肥胖症或肥胖 相關病症。 口此在 κ她例中，本發明提供一種治療患者之肥胖 症或肥胖相關病症之方法，其包含向該患者投與有效量之 一或多種嘧啶二酮衍生物。 130218.doc •75- 200848051 治療或預防血液疾病之方法 嘧啶二酮衍生物可用於治療或預防患者之血液疾病。 因此，在一實施例中，本發明提供一種治療患者2血液 疾病之方法，其包含向該患者投與有效量之一或多種嘧啶 —綱彳厅生物。 可使用本發明之方法治療或預防之血液疾病的實例包括 (但不限於）由溶血作用引起之貧血、由紅細胞生成缺乏引 起之貧血、凝固障礙、嗜伊紅血球病症、止血、組織細胞 症候群、嗜中性白細胞減少症、淋巴細胞減少、血小板減 ：>'、A栓性病症、血小板病症或凝結障礙。 治療或預防神經障礙之方法 嘧啶二酮衍生物可用於治療或預防患者之神經障礙。 口此在實施例中，本發明提供一種治療患者之神經 P早礙之方法，其包含向該患者投與有效量之一或多種嘧。定 —啊竹生物。 可使用本發明之方法治療或預防之神經障礙的實例包括 (但不限於）腦膜炎、運動障礙（諸如，帕金森氏症 (Parkinson’s disease)或亨廷頓氏症（Huntingt〇n，s disease))、譫 妄癡呆、脫髓鞘病症（諸如，多發性硬化症或肌萎縮性 側索硬化）、失語症、外周神經系統病症、癲癇病、睡眠 P早礙、脊髓病症或中風。 治療或預防心血管疾病之方法 嘧啶二酮衍生物可用於治療或預防患者之心血管疾病。 因此，在一實施例中，本發明提供一種治療患者之心血 130218.doc -76- 200848051 ί疾病之方法其包含向该患者投與有效量之一或多種口密 咬二酮衍生物。 可使用本發明之方法治療或預防之心血管疾病的說明性 實例包括（但不限於）動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭、心 律失常、心肌梗塞、心房顫動、心房撲動、循環休克、左 心室肥厚、心室性心動過速、室上性心動過速、冠狀動脈 疾病、絞痛、感染性心内膜炎、非感染性心内臈炎、心肌 病外周動脈疾病、雷諾氏現象（Reynaudfs phenomerum)、 深靜脈血栓形成、主動脈瓣狹窄、二尖瓣狹窄、肺動脈狭 窄及三尖瓣狹窄。 在一實施例中，心血管疾病為動脈粥樣硬化。 在另一實施例中，心血管疾病為充血性心力衰竭。 在另一實施例中，心血管疾病為冠狀動脈疾病。 治療或預防呼吸病症之方法 嘧啶二酮衍生物可用於治療或預防患者之呼吸病症。 因此，在一實施例中，本發明提供一種治療患者之呼吸 病症之方法，其包含向該患者投與有效量之一或多種嘧啶 —顯1竹生物。 可使用本發明之方法治療或預防之呼吸病症的實例包括 (但不限於）哮喘、支氣管擴張、慢性阻塞性肺部疾病、間 質性肺部疾病、縱隔病症（mediastinal disorder)、胸膜病 症、肺炎或肉狀瘤病。 < 治療或預防腸胃病症之方法 哺咬二酮衍生物可用於治療或預防患者之腸胃病症。 130218.doc -77- 200848051 因此，在-實施例中，本發明提供一種治療患者之腸胃 病症之方法，丨包含向該患者投與有效量之一或多種嘧啶 二酮衍生物。 可使用本發明之方法、冶療或預防之腸胃病症的實例包括 (但不限於)肛腸病、腹瀉、大腸急躁症、消化不良、胃食 道逆流疾病、趙、室炎、胃炎、消化性潰癌疾病、腸胃炎、 發炎性腸病、吸收不良症候群或胰腺炎。 治療或預防發炎之方法 嘴啶二_衍生物可用於治療或預防患者之發炎。 因此，在一實施例中，本發明提供一種治療患者發炎之 方法，其包含向該患者投與有效量之一或多種嘧啶二酮衍 生物。 治療或預防非酒精性脂肪肝病之方法 山定一酮衍生物可用於治療或預防患者之非酒精性脂肪 肝病。 因此，在一實施例中，本發明提供一種治療患者之非酒 精丨生月曰肪肝病之方法，#包含向該患者投與有效量之一或 多種嘧啶二ig衍生物。 治療或預防血脂異常之方法 %咬二嗣衍生物可用於治療或預防患者之血脂異常。 因此’在一實施例中，本發明提供一種治療患者之血脂 異吊之方法’其包含向該患者投與有效量之一或多種嘧啶 二_衍生物。 治療或預防代謝障礙之方法 130218.doc • 78 - 200848051 t定二崎生物亦可用於治療代謝障礙。可治療之代謝 障礙之實例包括（但不限於）代謝症候群（亦稱為"症候群 X")、葡萄糖耐受性異常、空腹葡萄糖以、高膽固醇血 症、同知貝血症、尚甘油三酯血症、低HDL含量、高血 磨、苯丙酮尿症、正餐後脂血症、肝糖儲積症、高雪氏病 (Gaucher’s Disease)、泰_薩二氏病（Tay Sachs 以“以匀尼 曼-匹克病（Niemann_PickDisease)、酮病及酸毒症。 因此’在-實施例中，本發明提供治療患者之代謝障礙 之方法丨中5亥方法包含向該患者投與有效量之一或多種 ㈣二酮衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 酯、前藥或立體異構體。 在貝加例中’代謝障礙為高膽固醇血症。 在另一實施例中，代謝障礙為高脂質血症。 在另Λ ；^例中，代謝障礙為高甘油三酯血症。 在另一實施例t ’代謝障礙為代謝症候群。 在另一實施例令，代謝障礙為低HDL含量。 治療或預防癌症之方法 山疋一酮衍生物可用於治療或預防患者之癌症。 因此在貝施例中，本發明提供一種治療患者之癌症 之方去’其包含向該患者投與有效量之一或多種㈣二酮 衍生物。 。使用本^明之方法治療或預防之癌症的非限制性實例 =以下癌症及其轉移：膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌症、 月癌、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺 130218.doc -79- 200848051 癌、頭及頸癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃 癌、子宮頸癌、曱狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌；淋巴細胞 系之造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢 性淋巴細胞白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋 巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkins lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、套細胞 淋巴瘤、骨趙瘤及伯克特淋巴瘤（Burkett’s lymphoma);骨 髓細胞系之造血腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血病、骨 髓發育不良症候群及前髓細胞性白血病；間葉細胞來源之 腫瘤’包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；中樞及外周神經系統 之腫瘤，包括腦腫瘤（諸如，星形細胞瘤、神經母細胞 瘤、神經膠質瘤或神經鞘瘤）；及其他腫瘤，包括黑色素 瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化 棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌症及卡波西氏肉瘤（Kap〇 ^ s sarcoma)。嘧啶二酮衍生物可用於治療原發性腫瘤、轉移 性腫瘤及未明原因之腫瘤。 在一實施例中，所治療之癌症為肺癌。 在另一實施例中，所治療之癌症為乳癌。 在另只％例中，所治療之癌症為結腸直腸癌。 在另一實施例中，所治療之癌症為前列腺癌。 在另一實施例中，所治療之癌症為白血病。 在另一實施例中，所治療之癌症為淋巴瘤。 只&例中’所治療之癌症為轉移性腫瘤。 在實知例中，嘧啶二酮衍生物可用於癌症之化學預 130218.doc -80 - 200848051 防。化學預防定義為藉由阻斷引發突變事件或藉由阻斷已 遭受損傷之惡變前細胞之進展來抑制侵襲性癌症的發展或 抑制腫瘤復發。 在另一實施例中，嘧啶二酮衍生物可用於抑制腫瘤血管 生成及轉移。 組合治療 在一實施例中，本發明提供治療患者之病狀之方法，該 方法包含向該患者投與一或多種嘧啶二酮衍生物或其醫藥 學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構體及至 :-種不為嘧啶二酮衍生物之其他治療劑，其中所投與之 ® 一起有效治療或預防病狀。 可用於治療或預防病狀之本發明方法巾的其他治療劑之 非限制性實例包括抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用於治療代 謝症候群之藥劑、可用於治療心血管疾病之藥劑、可用於 治療高膽固醇血症之藥劑、可用於治療血脂異常之藥劑、 膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合 』、音羅布可（probucol)衍生物、㈣丁抑制劑、於酸街生 物、於酸受體（NAR)促效劑、ACAT抑制劑、膽固醇酯轉移 蛋白（CETP)抑制劑、低密度脂蛋白（ldl)活化劑或此等发 他治療劑中之兩者或兩者以上之任一組合。 ” 且二於治療或預防病狀之本發明方法中的其他治療劑之 取非限輕實例包括經基取代之氮雜環丁嗣化合物、經 :二β-内醯胺化合物、㈣粉酶抑制劑糖苦水解酶 ]、脂肪酸氧化抑制劑、Α2拮抗劑、—胺基末端 130218.doc 200848051 激酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、VPAC2受體促效劑、 葡萄糖激酶活化劑、菸酸受體拮抗劑、膽汁酸螯合劑、無 機膽固醇螯合劑、醯基CoA ··膽固醇醯基轉移酶抑制 劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、含Ω3脂肪酸之魚油、天然 水溶性纖維、植物留烷醇及/或植物留烷醇之脂肪酸酯、 抗氧化劑、FXR受體調節劑、LXR受體促效劑、脂蛋白合 成抑制劑、腎素血管緊張素抑制劑、微粒體三酸甘油酯轉 運蛋白抑制劑、膽汁酸再吸收抑制劑、三酸甘油酯合成抑 制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑、低密度脂蛋白受體誘導劑或 活化劑、血小板凝集抑制劑、5-LO或FLAP抑制劑、ppAR δ部分促效劑、5HT轉運體抑制劑、NE轉運體抑制劑、胃 内激素拮抗劑、H3拮抗劑/反向促效劑、MCH1R拮抗劑、 MCH2R促效劑/拮抗劑、瘦素促效劑/調節劑、痩素衍生 物、類鴉片拮抗劑、阿立新（orexin)受體拮抗劑、BrS3< 效劑、CCK-A促效劑、CNTF、CNTF衍生物、CNTF促效 劑/调節劑、5HT2c促效劑、Mc4r促效劑、單胺再吸收抑制 劑、血清素再吸收抑制劑、苯丁胺（phentermine)、托吡酯 (topiramate)、phytopharm化合物 57、胃内激素抗體、Mc3r 促效劑、ACC抑制劑、β3促效劑、DGATw制劑、DGAT2 抑制劑、FAS抑制劑、PDE抑制劑、甲狀腺激素效劑、 UCP-1活化劑、UCP-2活化劑、UCP_3活化劑、醯基_雌激 素、糖皮質激素促效劑/拮抗劑、脂肪酶抑制劑、脂肪酸 轉運體抑制劑、二羧酸轉運體抑制劑、葡萄糖轉運體抑制 劑、磷酸鹽轉運體抑制劑、抗高血壓劑、抗血脂異常劑、 130218.doc -82- 200848051 〇p受體拮抗劑、脂蛋白 移蛋白(aP〇.TP)抑制;疑二:粒體三酸甘油脂轉 促效劑、促黑色素…：感神經促效劑、多巴胺 ^ 、 、胞激素受體類似物、雷並頓 =°n)、甘丙胺素受體拮抗劑、鈐•素促效劑、擬； 腺素劑、去氫表雄固酮、^“ 又j擬f狀 辛“蛋白…丨 11表雄固嗣之類似物、尿皮質 ::二蛋白“劑、人類刺豚鼠相關蛋白 =υ受體促效劑、去甲腎上腺素激活之減食慾劑、激
素敏感之脂肪酶拮抗劑、MSH受體類似物、葡糖苦酶抑 制劑、-米蘭（milan〇)膽固醇逆向轉運抑制劑、脂肪 酸結合蛋白抑制劑(FABp)、脂肪酸轉運蛋白抑制劑 (FATP)、抗向血壓劑。 可用於治療或預防病狀之本發明方法中的抗糖尿病劑之 實例包括（但不限於）··姐脲、胰島素增敏劑、葡糖普酶 抑制劑、胰島素促泌素、降低肝葡萄糖輸出冑、抗肥胖 々J抗鬲血[训、格列奈德（meglitinide)、減緩或阻斷殿 粉及糖在活體内分解之藥劑、組織胺％受體拮抗劑、抗高 血壓劑、葡萄糖鈉吸收轉運體2(SGlt-2)抑制劑、增加胰 島素產生之肽、及胰島素或任一含胰島素之組合物。 在一實施例中，抗糖尿病劑為胰島素增敏劑。 胰島素增敏劑之非限制性實例包括PPAR活化劑，諸如 格列酮（glitazone)類及噻唑啶二酮類藥劑，其包括羅格列 酮（rosiglitazone)、馬來酸羅格列酮（rosiglitazone maleate)(得 自 GlaxoSmithKline之AVANDIATM)、吼格列酮（pioglitazone)、 口比格列酮鹽酸鹽（得自Takeda之ACTOSTM)、環格列_ -83 - 130218.doc 200848051 (ciglitazone)及 MCC-555(Mitstubishi Chemical Co·)、曲格 列 _ (troglitazone)及恩格歹U 酮（englitazone);雙脈類 (biguanides)，諸如苯乙雙脈（phenformin)、二甲雙脈 (metformin)、二甲雙胍鹽酸鹽（諸如，得自Bristol-Myers Squibb之 GLUCOPHAGE®)、具有格列本脲（glyburide)之二 甲雙脈鹽酸鹽（諸如，得自Bristol-Myers Squibb之 GLUCOVANCE™)及 丁雙胍（buformin) ; DPP-IV抑制劑， 諸如西他列汀（sitagliptin)、薩格列汀（saxagliptin)(JanuviaTM， Merck)、德格列汀（denagliptin)、維格列、;丁（vildagliptin) (Galvus™，Novartis)、阿格列汀（alogliptin)、阿格列汀苯 甲酸鹽、ABT-279 及 ABT_341(Abbott)、ALS，2-0426(Alantos)、 ARI-2243(Arisaph)、BI-A及 BI-B(Boehringer Ingelheim)、 SYR-322(Takeda)、MP_513(Mitsubishi)、DP_893(Pfizer)、 RO-073 0699(Roche)或西他列汀/二甲雙胍鹽酸鹽之組合 (Janumet™，Merck); PTP-1B 抑制劑，諸如 A-401，674、KR 61639、OC-060062、OC-83839、OC-297962、MC52445 及 MC52453 ;及α-葡萄糖激酶活化劑，諸如阿卡波糖 (acarbose)、脂肪（adipose)、卡格列波糖（camiglibose)、乙 格列醋（emiglitate)、米格列醇（miglitol)、伏格列波糖 (voglibose)、帕地黴素-Q(pradimicin-Q)、薩波斯汀 (salbostatin)、CDK-711、MDL-25,637、MDL-73,945 及 MOR 14。 在一實施例中，抗糖尿病劑為DPP-IV抑制劑。 在另一實施例中，抗糖尿病劑為磺醯脲。 130218.doc -84- 200848051 磺醯脲之非限制性實例包括袼列吡嗪（glipizide)、甲笨 磺丁脲（tolbutamide)、格列本脲、格列美脲（gnmepiride)、 氯磺丙脲（chlorpropamide)、醋酸己脲（acet〇hexamide)、格 列胺脲（gliamilide)、格列齊特（gliclazide)、優降糖 (glibenclamide)及妥拉磺脲（t〇lazamide)。 在一實施例中，抗糖尿病劑為SGLT-2抑制劑。 可用於本發明方法的SGLT-2抑制劑之非限制性實例包括 達袼列淨（dapagliflozin)及舍格列淨（serglifl〇zin)、 AVE2268(Sanofi-AventiS)及 T-1095(Tanabe Seiyaku)。 在另一實施例中，抗糖尿病劑為降低肝葡萄糖輸出劑。 降低肝葡萄糖輸出劑之非限制性實例包括格華止 (Glucophage)及格華止 XR。 在一實施例中，抗糖尿病劑為胰島素促泌素。 胰島素促泌素之非限制性實例包括GLP-1、GLP-1模擬 劑、艾生丁（exendin)、GIP、分泌素、格列吡嗪、氯磺丙 脲、那格列奈（nateglinide)、格列奈德、優降糖、瑞格列 奈（repaglinide)及格列美脲。 可用於本發明方法的GLP-1模擬劑之非限制性實例包括 艾塞那肽（Byetta-Exanatide)、列拉格肽（Liragiutinide^、 CJC-1131(ConjuChem)、艾塞那肽-LAR(Amylin)、BIM-51077(Ipsen/LaRoche)、ZP-10(Zealand Pharmaceuticals)及 國際公開案第WO 00/07617號中揭示之化合物。 在另一實施例中，抗糠尿病劑為胰島素或含胰島素製 劑0 130218.doc -85- 200848051 如本文所用之術语膜島素包括胰島素之所有調配物， 包括長效及短效形式之胰島素。 可經口投與之胰島素及含胰島素組合物之非限制性實例 包括得自Autoimmune之AL-401及美國專利第4,579,73〇 號、第 4,849,405 號、第 4,963,526 號、第 5,642,868 號、第 5,763,396 號、第 5,824,638 號、第 5,843,866 號、第 6，153,632唬、第6，191，105號及國際公開案第界〇85/〇5〇29 號（各自以引用的方式併入本文中）中揭示之組合物。 在一實施例中，抗糖尿病劑為抗肥胖劑，包括（但不限 於）下文所述之彼等抗肥胖劑。 在另一實施例中，抗糖尿病劑為抗高血壓劑。 可用於治療糖尿病之本發明方法中的抗高血壓劑之非限 制性實例包括β-阻斷劑及鈣通道阻斷劑（例如，地爾硫卓 (diltiazem)、維拉帕米（verapamil)、硝苯地平㈤化以卩丨以）、 胺氣地平（amlopidine)及麥苯法地（mybefradn))、ACE抑制 劑（例如，卡托普利（captopril)、賴諾普利（Usin〇pril)、依 那普利（enalapril)、螺普利（spirapril)、塞諾普利（ceran〇prii)、 佐芬普利（zefenopril)、福辛普利（f〇sin〇pril)、西拉普利 (dlazopril)及喹那普利（quinapril))、Μ」受體拮抗劑㈠列 如，洛沙坦（losartan)、厄貝沙坦（irbesartan)及纈沙坦 (valsartan))、腎素抑制劑及内皮素受體拮抗劑（例如，西他 生坦（sitaxsentan)) ° 在另一實施例中，抗糖尿病劑為格列奈德。 可用於治療糖尿病之本發明方法中的格列奈德之非限制 130218.doc -86 - 200848051 性實例包括瑞格列奈及那格列奈。 在另實施例中，抗糖尿病劑為減緩或阻斷澱粉及糖在 活體内分解的藥劑。 減緩或阻斷澱粉及糖在活體内分解且適用於本發明之組 合物及方法中的抗糖尿病劑之非限制性實例包括心葡糖苷 酶抑制d及某些用於增加騰島素產生之月太。心葡糖普酶抑 制劑藉由延遲所攝取之碳水化合物的消化，藉此導致進餐 後血液中葡萄糖濃度較小程度升高，從而有助於身體降低 血糖。合適α-葡糖苷酶抑制劑之非限制性實例包括阿卡波 糖；米袼列醇；卡格列波糖；如觸〇1/47528(以引用的方 式併入本文中）中揭示之某些聚胺；伏格列波糖。用於增 加胰島素產生之合適肽的非限制性實例包括艾姆林肽 (amhntide)(得自 Amylm 之 CAS 寄存號 122384-88-7);普蘭 林肽（pramlintide)、艾生丁、如w〇 〇〇/〇7617(以引用的方 式併入本文中）中揭不之具有類升糖素肽促效活 性之某些化合物。 可經口投與之胰島素及含胰島素組合物之非限制性實例 包括得自AUtoImmune之AL_4〇1及美國專利第4,579,73〇 號、第 4,849,405 號、第 4,963,526 號、第 5,642,868 號、第 5’763’396 就、第 5,824,638 號、第 ，㈣號、第 6’15 3’632號、第6，191，1〇5號及國際公開案第衝85/〇5〇29 號（各自以引用的方式併入本文中）中揭示之組合物。 可用於治療錄之本發明方法巾的抗肥胖劑之非限制性 實例包括食慾抑制劑；5_HT2C促效劑，諸如氣卡色林 130218.doc -87 - 200848051 (lorcaserin) ; AMP激酶活化劑；組織胺H3受體拮抗劑或反 向促效劑；代謝速率增強劑；或營養吸收抑制劑。 可用於治療或預防病狀之本發明方法中的食慾抑制劑之 非限制性實例包括：大麻鹼受體UCB!)拮抗劑或反向促效 劑（例如，利莫那班（rimonabant));神經肽Y(NPY1、 NPY2、NPY4及NPY5)拮抗劑；代謝型麩胺酸亞型5受體 (mGluR5)拮抗劑（例如，2-曱基-6-(苯基乙快基）_σ比咬及3 -[(2-曱基-1，4-噻唑-4-基）乙炔基]吼啶）；黑色素濃集之激素 受體（MCH1R及MCH2R)拮抗劑；黑皮素受體促效劑（例 如，美拉諾坦-II(Melanotan-II)及Mc4r促效劑）；血清素吸 收抑制劑（例如，右芬氟拉明（dexfenfluramine)及氟西汀 (fluoxetine));血清素（5HT)轉運抑制劑（例如，帕羅西、;丁 (paroxetine)、氟西汀、芬氣拉明（fenfluramine)、氟伏沙明 (fluvoxamine)、舍曲林（sertaline)及丙味嗓（imipramine)); 去甲腎上腺素（NE)轉運體抑制劑（例如，地昔帕明 (desipramine)、他舒普侖（talsupram)及諾米芬辛 (nomifensine));胃内激素拮抗劑；瘦素、脂聯素 (adiponectin)或其衍生物；類鴆片拮抗劑（例如，納美芬 (nalmefene)、3-甲氧基納曲酮（3-methoxynaltrexone)、納 洛酮（naloxone)及鈉屈酮（nalterxone));阿來新拮抗劑；鈐 蟾素受體亞型3(BRS3)促效劑；膽囊收縮素-A(CCK-A)促 效劑；睫狀神經營養因子（CNTF)或其衍生物（例如，布他 濱地（butabindide)及阿索開（axokine));單胺再吸收抑制劑 (例如，西布曲明（sibutramine));類升糖素肽l(GLP-l)促效 130218.doc -88 - 200848051 劑；托°比酉旨；及phytopharm化合物57。 可用於治療或預防病狀之本發明方法中的代謝速率增強 劑之非限制性實例包括：乙醯基-CoA羧化酶-2(ACC2)抑制 劑，β腎上腺素受體3(β3)促效劑；二醯基甘油醯基轉移酶 抑制劑（DGAT1及DGAT2);脂肪酸合成酶（FAS)抑制劑（例 如’淺藍菌素（Cerulenin));填酸二酯酶（pde)抑制劑（例 如’茶鹼（theophylline)、己酮可可鹼（pent〇xifylHne)、紮 W ’ 特（zaprinast)、西地那非（sildenafil)、胺力酮（amrinone)、 米力酮（milrinone)、西洛醯胺（cii〇stamide)、咯利普蘭 (rohpram)及西洛司特（cil〇milast));甲狀腺激素p促效劑； 解偶聯蛋白活化劑（UCIM、2或3)(例如，植烷酸、4-[(e)_ 2-(5,6,7,8-四甲基-2_萘基）_1-丙烯基]苯甲酸及視黃酸）；醯 基-雌激素（例如，油醯基-雌酮）；糖皮質激素拮抗劑；i ^ β.基類固醇脫氫酶型丨⑴PHSD])抑制劑；黑皮素_3受體 (Mc3r)促效劑，及硬脂醯基_c〇A去飽和酶化合 物。 可用於治療或預防病狀之本發明方法中的營養吸收抑制 劑之非限制性實例包括脂肪酶抑制劑(例如，奥利司他 (orhstat) /尼泊司他、;丁⑽加如）、四氫泥泊司他》丁、茶息 素（teaSaP〇nin)及磷酸二乙基傘形醋（diethylumbellife^ P phate))，知肪酸轉運體抑制劑；二羧酸轉運體抑制 片J葡肖糖轉運體抑制齊j ;及4酸鹽轉運體抑制劑。 可與嘧啶二鲷衍生物組合使用之H3拮抗劑/反向促效劑 的非限制性實例包括硫丙味胺（thi〇peramide)、N-(4-戊烯 130218.doc -89- 200848051 基）胺基曱酸3-(1 Η-咪唑-4-基）丙酯、氯苯普特 (clobenpropit)、碘苯普特（iodophenpropit)、伊普若西芬 (imoproxifan)及 GT2394(Gliatech)、WO 02/15905(以引用 的方式併入本文中）中所述之彼等藥劑；Kiec-Kononowicz， Κ·等人，Pharmazie，55:349-55 (2000)(以引用的方式併入 本文中）中所述之0-[3-(1Η-咪唑-4-基）丙醇]胺基甲酸酯、 Lazewska，D·等人，Pharmazie，56:927-32 (2001)(以引用的 方式併入本文中）中所述之含哌啶組織胺H3-受體拮抗劑、
Sasse，A·等人，Arch· Pharm. (Weinheim) 334:45-52 (2001)(以引用的方式併入本文中）中所述之二苯甲酮衍生 物及相關化合物、Reidemeister，S·等人，Pharmazie， 55 ·83-6 (2000)(以引用的方式併入本文中）中所述之經取代 N-笨基胺基曱酸酯及Sasse，A.等人，J· Med· Chem. 43 :33 3 5-43 (2000)(先前參考文獻中之每一者以引用的方式 併入本文中）中所述之普若西芬（proxifan)衍生物及以下化 合物：
可用於治療或預防病狀之本發明方法中的膽固醇生物合 成抑制劑之非限制性實例包括HMG-CoA還原酶抑制劑、 篇、稀合成酶抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑及其混合物。 可用於治療或預防病狀之本發明方法中的膽固醇吸收抑 制劑之非限制性實例包括依替米貝（ezetimibe)。在一實施 130218.doc -90- 200848051 例中，膽固醇吸收抑制劑為依替米貝。 可用於治療或預防病狀之本發明方法中的角鯊烯合成抑 制劑之非限制性實例包括（但不限於）角鯊烯合成酶抑制 劑，諸如角鯊烯司他汀1(squalestatin υ ;及角鯊烯環氧酶 抑制劑，諸如ΝΒ-598(⑻善乙基-Ν_(6,6_二甲基_2庚烯_4· 炔基）-3-[(3,3’-聯噻吩-5-基）甲氧基]苯-甲烷胺鹽酸鹽）。 可用於治療或預防病狀之本發明方法中的膽汁酸螯合劑 之非限制性實例包括（但不限於）消膽胺（ch〇lestyramine)(含 有能夠結合膽汁酸之四級銨陽離子基團之苯乙烯—二乙烯 基本共5^物，諸如可自Bristol-Myers Squibb獲得之 QUESTRAN® 或 QUESTRAN LIGHT® 消膽胺）、考來替潑 (colestipol)(二伸乙基三胺與丨·氣_2,3_環氧丙烷之共聚物， 諸如可自Pharmacia獲得之COLESTID®錠劑）、考來斯蘭鹽 酸鹽（colesevelam hydrochloride)(諸如，可自 Sankyo獲得之 與表氯醇交聯且經1-溴癸烷及（6_溴己基）_三甲基溴化銨烷 基化之WelChol®錠劑（聚（烯丙胺鹽酸鹽）））、水溶性衍生物 (諸如，3,3-派烯（i〇ene)、N-(環烷基）烷基胺及聚胺葡糖）、 不溶性四級化聚苯乙烯、皂素及其混合物。合適之無機膽 固醇螯合劑包括水揚酸鉍加上微晶高嶺石黏土、氫氧化鋁 及碳酸鈣抗酸劑。 可用於治療或預防病狀之本發明方法中的普羅布可衍生 物包括（但不限於）AGI-1067及美國專利第6，121，319號及第 6,147,250號中揭不之其他普羅布可衍生物。 可用於治療或預防病狀之本發明方法中的1]8八丁抑制劑包 130218.doc -91 - 200848051 括（但不限於）苯并噻呼（benzothiepine)，諸如包含2,3,4,5-四氫-1-苯并噻呼1，1-二氧化物結構之治療化合物，諸如國 際公開案第WO 00/38727號中所揭示者。 可用於治療或預防病狀之本發明方法中的菸酸衍生物包 括（但不限於）具有吡啶-3-甲酸鹽結構或ϋ比嗪-2-甲酸鹽結構 之彼等菸酸衍生物，包括酸形式、鹽、_、兩性離子及互 變異構體（可得情況下）。可用於本發明之方法中的於酸衍 生物之其他實例包括菸酸、戊四煙酯（niceritr〇l)、尼可呋 糖（nicofuranose)及阿昔莫司（acipimox)(5-甲基σ比嗓-2-甲酸 4-氧化物）。合適菸酸產品之一實例為可自Kos
Pharmaceuticals，Inc. (Cranbury，NJ)獲得之NIASPAN®(於 鹼酸延長釋放錠劑）。可用於治療或預防病狀之本發明方 法中的其他菸酸衍生物包括（但不限於）美國專利公開案第 2006/0264489號及第2007/0066630號及美國專利申請案第 1 1/77 1538號（各自以引用的方式併入本文中）中所揭示之化 合物。 可用於治療或預防病狀之本發明方法中的LDL-受體活 化劑包括（但不限於）HOE-402，其為一種直接刺激LDL受 體活性之味嗤°定基密咬衍生物。參見M· Huettinger等人， "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway'*, Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12 ° 可用於治療或預防病狀之本發明方法中的天然水溶性纖 維包括（但不限於）車前草、瓜爾豆、燕麥及果膠。 130218.doc -92- 200848051 可用於治療或預防病狀之本發明方法中的植物留烷醇之 脂肪酸酯包括（但不限於）BENECOL®人造黃油中所用之穀 甾烧醇（sitostanol)酉旨。 可用於治療或預防病狀之本發明方法中的羥基取代之氮 雜環丁酮化合物及經取代之β-内醯胺化合物之非限制性實 例包括美國專利第5,767，115號、第5,624,920號、第 5,668,990 號、第 5,656,624 號及第 5,688,787 號、第 5,756,470號、美國專利申請案第2002/0137690號及第 2002/013 7689號及PCT專利申請案第WO 2002/066464號（各 自以全文引用的方式併入本文中）中所揭示之彼等化合 物。較佳氮雜環丁酮化合物為依替米貝（例如，可自 Schering-Plough Corporation獲得之ΖΕΤΙΑ, 〇 可用於治療或預防病狀之本發明方法中的HMG-CoA還 原酶抑制劑之非限制性實例包括洛伐他汀（lovastatin)(例 如，可自Merck & Co.獲得之MEVACOR®)、辛伐他汀 (simvastatin)(例如，可自 Merck & Co.獲得之 ZOCOR⑧）、 普伐他、;丁（pravastatin)(例如，可自 Bristol Meyers Squibb獲 得之PRAVACHOL®)、阿托伐他汀（atorvastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)、CI-981、瑞伐他 丁（rivastatin)(7-(4-氟苯基）·2,6 -二異丙基-5-甲氧基甲基吼 咬-3-基）-3,5-二經基-6-庚酸鈉）、羅素他汀#5 (rosuvastatin calcium)(得自 AstraZeneca Pharmaceuticals 之 CRESTOR⑧）、匹 伐他汀（pitavastatin)(諸如，日本之 Negma Kowa 之 NK-104)。 130218.doc -93- 200848051 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之HMG-CoA合成酶抑制 劑的非限制性實例為例如[_659,699((艮£)_1卜[3，&_(羥基_ 甲基）-4，-側氧基_2’R-氧雜環丁基]_3,5,7R_三甲基-2,4·十一 碳二烯酸）。 可用於治療或預防病狀之本發明方法中的醯基c〇A :膽 口醇(9 I基轉移轉（"ACAT")抑制劑之非限制性實例為阿伐 麥布（aVasimibe)([[2,4,6-#(1-甲基乙基）苯基]乙醯基]胺磺 酸、2,6_雙（1_甲基乙基）苯基酯，先前稱為εΐ-1〇11)、HL_ 004、來西貝特（Lecimibide)(DuP-128)及 CL-277082(7V-(2,4-二氟苯基）-N-[[4_(2,2-二甲基丙基）苯基]曱基]-ΛΓ_庚基脲）及 Ρ· Chang 荨人’ Current，New and Future Treatments in
Dyslipidaemia and Atherosclerosis’’，Drugs 2000年 7 月； 60(1) ’ 55-93(其以引用的方式併入本文中）中所述之化合 物。 可用於治療或預防病狀之本發明方法中的膽固醇酯轉移 蛋白C’CETP”）抑制劑之非限制性實例包括：pcT專利公開 € 、 案第W0 00/38721號、美國專利第6，147,090號、第 6,958,346 號、第 6,924,313 號、第 6,906,082 號、第 6,861，561 號、第 6,803,388 號、第 6,794,396 號、第 6,787,570 號、第 6,753,346 號、第 6,723,752 號、第 6,723,753 號、第 6,710,089 號、第 6,699,898 號、第 6,696,472 號、第 6,696,435 號、第 6,683，113 號、第 5,519,001 號、第 5,512,548 號、第 6,410,022 號、第 6,426,365 號、第 6,448,295 號、第 6,387,929 號、第 130218.doc -94- 200848051 第 6,677,380 號、第 第 6,677,353 號、第 第 6,586,433 號、第 第 6,462,092 號、第 第 6,455,519 號、第 6,583，183 號、第 6,562,976 號、第 6,555，113 號、第 6,544,974 號、第 6,521，607 號、第 6,489,366 號、第 6,482,862 號、第 6,479,552 號、第 6,476,075 號、第 6,476,057號及第6,897,317號（各自以引用的方式併入本文 中）中所揭示之彼等化合物；Yan Xia等人，"Substituted 1，3,5-Triazines As Cholesteral Ester Transfer Protein Inhibitors' Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第 6卷，第7期，1996，第919-922頁（以引用的方式併入本文 中）中所述之化合物；S· Coval等人，”Wiedendiol_A and-B，
第 6,677,382 號、 第 6,677,375 號、 第 6,605,624 號、 第 6,451，823 號、 第 6,458,803 號、 6,683,099 號、 6,677,379 號、 6,677,341 號、 6,451，830 號、 6,458,849 號、
Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitors From The Marine Sponge Xestosponga Wiedenmayeri”，Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letter，第 5卷，第 6期，第 605-610 頁， 1995(以引用的方式併入本文中）中所述之天然產物；
Barrett等人，/· Soc” 188，7863-63 (1996)(以引 用的方式併入本文中）中所述之化合物；Kuo等人，J. C/z謂· 5W” 117，10629-34 (1995)(以引用的方式併入本文 中）中所述之化合物；Pietzonka等人，出〇〇rg从以
Chem· kii·，6, 1951-54 (1996)(以引用的方式併入本文中）中所述 之化合物；Lee等人，49，693-96 (1996)(以 130218.doc -95- 200848051 引用的方式併入本文中）中所述之化合物；Busch等人， 25，216-220，（1990)(以引用的方式併入本文中）所述 之化合物；Morton 及 Zilversmit，J. Λα.，35，836-47 (1982)(以引用的方式併入本文中）中所述之化合物； Connolly等人，万/oc/zem. 及a. Comm,, 223? 42-47 (1996)(以引用的方式併入本文中）中所述之化合物； Bisgaier等人，Lipids，29, 811-8 (1994)(以引用的方式併入 本文中）中所述之化合物；EP 818448(以引用的方式併入本 ί 文中）中所述之化合物；JP 10287662(以引用的方式併入本 文中）中所述之化合物；PCT公開案WO 98/35937、WO 9914174、WO 983 9299及WO 9914215(各自以引用的方式 併入本文中）中所述之化合物；EP申請案EP 796846、EP 801060、81 8448及81 8197(各自以引用的方式併入本文中） 之化合物；普羅布可或其衍生物，諸如AGI-1067及美國專 利第6，121，319號及第6，147,250號（以引用的方式併入本文 中）中所揭示之其他衍生物；低密度脂蛋白（LDL)受體活化 劑’諸如 M· Huettinger等人，’’Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway’’，Arterioscler. Thromb· 1993; 13:1005-12(以引用 的方式併入本文中）中所述之HOE-402( —種直接刺激LDL 受體活性之咪唑啶基-嘧啶衍生物）；4-羧基胺基-2-取代-1，2,3,4-四氫喹啉，例如 w〇 00/017164、WO 00/017166、 WO 00/140190、WO 00/213797及 WO 2005/033082(各自以 引用的方式併入本文中）中所述之彼等化合物。此等4-羧基 130218.doc -96- 200848051 胺基-2-取代-1，2,3,4-四氫喹啉可與諸如阿托伐他汀之 HMG-CoA還原酶抑制劑組合（WO 00/213797、WO 2004/056358、WO 2004/056359及 WO 2005/011634)。 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之含Ω3脂肪酸之魚油的非 限制性實例為3-PUFA。 可用於治療或預防病狀之本發明方法中的天然水溶性纖 維之非限制性實例包括車前草、瓜爾豆、燕麥及果膠。 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之植物留烷醇及/或植物 甾烷醇之脂肪酸酯的非限制性實例為BENECOL®人造黃油 中所用之榖错烷醇酯。 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之抗氧化劑的非限制性實 例包括普羅布可。 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之NE(去曱腎上腺素）轉運 抑制劑的非限制性實例包括GW 320659、德斯普胺 (despiramine)、他舒普命及諾米芬辛。 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之CB!拮抗劑/反向促效劑 的非限制性實例包括利莫那班、SR-147778(Sanofi Aventis)及 US 5,532,237、US 4,973,587、US 5,013,837、 US 5,081，122、US 5，112,820、US 5,292,736、US 5,624,941、US 6,028,084、WO 96/33159、WO 98/33765 ' WO 98/43636、WO 98/43635、WO 01/09120、WO 98/31227、WO 98/41519、WO 98/37061、WO 00/10967、 WO 00/10968、WO 97/29079、WO 99/02499、WO 01/58869、WO 02/076949及 EP-658546(前述參考文獻各自 130218.doc -97- 200848051 以引用的方式併入本文中）中所述之化合物。 可與u密ϋ定二_衍生物組合使用之胃内激素拮抗劑的非限 制性實例包括WO 01/87335及WO 02/08250(前述參考文獻 各自以引用的方式併入本文中）中所述之彼等胃内激素拮 抗劑。胃内激素拮抗劑亦稱為GHS(生長激素促泌素受體） 拮抗劑。因此，本發明之醫藥組合及方法包括使用GHS拮 抗劑代替胃内激素拮抗劑（與本發明之菸酸受體促效劑組 合）。 f 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之MCH1R(黑色素濃集激 素1受體）拮抗劑及MCH2R(黑色素濃集激素2受體）促效劑/ 拮抗劑的非限制性實例包括WO 01/82925、WO 01/87834、WO 02/06245、WO 02/04433、WO 02/51809及 JP 13226269(前述參考文獻各自以引用的方式併入本文中） 中所述之彼等物及T_226296(Takeda)。 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之NPY1拮抗劑的非限制 性實例包括 US 6,001，836、WO 96/14307、WO 01/23387、 c I WO 99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、WO 01/85 173及WO 01/89528(前述參考文獻各自以引用的方式 併入本文中）中所述之彼等NPY1拮抗劑；及BIBP3226、Ι-ΐΜδΜ 、 BIBO 3304 、 LY-357897 、 CP-671906 及 GI-264879A °
可與嘧啶二酮衍生物組合使用之NPY2促效劑的非限制 性實例包括如 Batterham等人，Nature. 418:650-654 (2003) 中所述之PYY3-36 ; NPY3-36 ;及其他Y2促效劑，諸如N 130218.doc •98- 200848051 乙醯基[Leu(28,31)] NPY 24-36(White-Smith 及 Potter， Neuropeptides 33:526-33 (1999))、TASP-V(Malis等人，Br· J. Pharmacol. 126:989-96 (1999))、環-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY(Cabrele及 Beck-Sickinger J-Pept-Sci. 6:97-122 (2000))(前述參考文獻各自以引用的方式併入本 文中）。 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之NPY4促效劑的非限制 性實例包括如Batterham等人，J· Clin· Endocrinol. Metab· 88·.3989_3992 (2003)中所述之胰腺肽（PP);及其他Y4促效 劑，諸如 1229U91(Raposinho 等人，Neuroendocrinology· 7 1:2-7(2000))(兩參考文獻均以引用的方式併入本文中）。 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之NPY5拮抗劑的非限制 性實例包括 US 6，140,354、US 6，191，160、US 6,258,837、 US 6,3 13,298、US 6,337,332、US 6,329,395、US 6,340,683、US 6,326,375、US 6,335,345、EP-01010691、 EP-01044970、WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、 WO 97/20822、WO 97/20823、WO 98/27063、WO 00/64880、 WO 00/68197、WO 00/69849、WO 01/09120、WO 01/85714、 WO 01/85730、WO 01/07409、WO 01/02379、WO 01/02379、 WO 01/23388、WO 01/23389、WO 01/44201、WO 01/62737、 WO 01/62738、WO 01/09120、WO 02/22592、WO 0248152、 WO 02/49648、WO 01/14376、WO 04/110375、WO 05/000217及 Norman等人，J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000)(前述參 考文獻各自以引用的方式併入本文中）中所述之彼等NPY5 130218.doc -99- 200848051 拮抗劑；& 152,804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X ; FR226928、FR 240662、FR252384 ; 1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD-160170、 SR-120562A、SR-120819A及 JCF-104。 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之mGluR5(代謝型麩胺酸 亞型5受體）拮抗劑的非限制性實例包括2-甲基-6-(苯基乙 炔基）-吡啶（MPEP)及3-[(2-甲基-1，3·噻唑-4-基）乙炔基]吡 口定（ΜΤΕΡ)及 Anderson J·等人，J，Eur J Pharmacol. 2003 年 7 月 18 日，473(1):35-40 ; Cosford N·等人，Bioorg Med Chem Lett· 2003 年 2月 10 曰，13(3):351-4 ;及 Anderson J·等 人，J Pharmacol Exp Ther. 2002 年 12 月，303(3):1044-51(前述參考文獻各自以引用的方式併入本文中）中所述之 彼等化合物。 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之瘦素、瘦素衍生物及瘦 素促效劑/調節劑的非限制性實例包括重組人類瘦素（？£0-OB，Hoffman La Roche)及重組甲硫胺醯基人類痩素 (Amgen)。可用於本發明中之瘦素衍生物（例如，截短形式 之瘦素）包括 US 5,552,524、US 5,552,523、US 5,552,522、 US 5,521，283、WO 96/23513、WO 96/23514、WO 96/23515、 WO 96/23516、WO 96/23517、WO 96/23518、WO 96/23519及 WO 96/23 520(前述參考文獻各自以引用的方式併入本文 中）中所述之彼等物。 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之類鴉片拮抗劑的非限制 性實例包括納美芬（RevexTM)、3-曱氧基納曲酮、納洛酮及 130218.doc -100- 200848051 納曲酮以及WO 00/21509(以引用的方式併入本文中）中所 述之類鴉片拮抗劑。 可與哺ϋ定二酮衍生物組合使用之阿立新受體拮抗劑的非 限制性實例包括SB-334867-A以及WO 01/96302、WO 01/68609、WO 02/51232 及 WO 02/5 1838(前述參考文獻各 自以引用的方式併入本文）中所述之彼等阿立新受體拮抗 劑。 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之CNTF(特定睫狀神經營 養因子）的非限制性實例包括GI-181771(Glaxo-SmithKline); 8Κ146131(8αηοΠ Aventis);布他濱地；PD170,292、 PD149，164(Pfizer)。 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之CNTF衍生物及CNTF促 效劑/調節劑的非限制性實例包括阿索開（Regeneron)及WO 94/09134、WO 98/22128及 WO 99/43813(各自以引用的方 式併入本文中）中所述之彼等物。 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之5HT2c促效劑的非限制 性實例包括 BVT933、DPCA37215、WAY161503 及 R-1065 以及 US 3,914,250、WO 02/36596、WO 02/48124、WO 02/10169、 WO 01/66548、WO 02/44152、WO 02/51844、WO 02/40456及 WO 02/4045 7(各自以引用的方式併入本文中）中所述之彼 等5HT2c促效劑。 可與喂咬二嗣衍生物組合使用之Mc4r促效劑的非限制性 實例包括 CHIR86036(Chiron) ； ME-1 0142 及 ME-1 0145 (Melacure)以及 WO 01/991752、WO 01/74844、WO 02/12166、 130218.doc -101 - 200848051 WO 02/11715&WO 02Π2178(各自以引用的方式併入本文 中）中所述之彼等Mc4r促效劑。 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之單胺再吸收抑制劑的非 限制性實例包括西布曲明（MeridiaTM/ReductilTM)以及w〇 01/27068 ^ WO 01/62341，US 4,746,680 ^ US 4,806,570 > US 5’436,272及US 2002/0006964(各自以引用的方式併入 本文中）中所述之彼等單胺再吸收抑制劑。 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之血清素再吸收抑制劑的 非限制性實例包括右芬氟拉明、氟西汀及us 6,365,633、 WO 〇1/2_及wo oimmw各自以引用的方式併上本文 中）中所述之彼等血清素再吸收抑制劑。 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之澱粉酶抑制劑的非限 制性實例包括殿粉酶抑肽（tendamistat)、萃他、;丁（trestatin) 及 Al_3688。 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之α_葡萄糖激酶活化劑的 非限制性實例包括阿卡波糖、脂肪、卡格列波糖、乙格列 酯、米格列醇、伏格列波糖、帕地黴素_Q、薩波斯汀、 CDK-711、MDL-25,637、MDL-73,945及 MOR 14。 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之脂肪酸氧化抑制劑的非 限制性實例包括氯莫克舍（cl〇m〇xir)及乙莫克舍 (etomoxir) 〇 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之A2拮抗劑的非限制性實 例包括咪格列唑（midaglizole)、伊格列哚（isagHd〇le)、德 格列嗓（deriglidole)、咪唑克生（idaz〇xan)、伊爾克生 130218.doc -102- 200848051 (earoxan)及氟洛克生（fluparoxan) 〇 可與嘧啶二酮衍生物組合使用之糖原磷酸化酶抑制劑的 非限制性實例包括€?-3 68,296、〇?-316,819及8八丫113401。 可用於治療或預防疼痛之本發明方法中的其他止痛藥之 非限制性實例包括乙醯胺苯齡（acetaminophen)、NSAID、 牙烏片劑（opiate)或三環抗抑鬱劑。 在一實施例中，另一止痛藥為乙醯胺苯酚或NSAID。 在另一實施例中，另一止痛藥為鴉片劑。 在另一實施例中，另一止痛藥為三環抗抑鬱劑。 可用於治療或預防疼痛之本發明方法中的NS AID之非限 制性實例包括水楊酸酯，諸如阿司匹林（aspirin)、阿莫普 令（amoxiprin)、貝諾酯（benorilate)或二氟尼柳 (diflunisal);芳基烧酸，諸如雙氯芬酸（diclofenac)、依託 度酸（etodolac)、σ引口朵美辛（indometacin)、_ 口各酸（ketorolac)、 萘丁美酮（nabumetone)、舒林酸（sulindac)或托美丁 (tolmetin) ; 2-芳基丙酸（"洛芬（profen)”），諸如布洛芬 (ibuprofen)、卡洛芬（carprofen)、非諾洛芬（fenoprofen)、 歎比洛芬（flurbiprofen)、洛索洛芬（loxoprofen)、萘普生 (naproxen)、嗟洛芬酸（tiaprofenic acid)或舒洛芬 (suprofen);芬那酸（fenamic acid)，諸如曱芬那酸 (mefenamic acid)或甲氣芬那酸（meclofenamic acid);吼口坐 咬衍生物，諸如保泰松（phenylbutazone)、阿紮丙宗 (azapropazone)、安乃近（metamizole)或經布宗 (oxyphenbutazone);昔布（coxib)，諸如塞内昔布 130218.doc -103- 200848051 (celecoxib)、依託昔布（etoricoxib)、羅美昔布 (lumiracoxib)或帕瑞昔布（parecoxib);昔康（oxicam)，諸如 吼羅昔康（piroxicam)、氯諾昔康（lornoxicam)、美洛昔康 (meloxicam)或替諾昔康（tenoxicam); 或石黃酸苯胺 (sulfonanilide)，諸如尼美舒利（nimesulide) 〇 可用於治療或預防疼痛之本發明方法中的鴉片劑之非限 制性實例包括苯胺并派17定（anilidopiperidine)、苯基旅咬、 二苯基丙胺衍生物、苯并嗎喃（benzomorphane)衍生物、東 罌粟驗（oripavine)衍生物及嗎啡烧（morphinane)衍生物。牙鳥 片劑之其他說明性實例包括嗎ϋ非驗（morphine)、二醋嗎啡 驗（diamorphine)、海洛因（heroin)、丁 丙諾啡（buprenorphine)、 地匹旅酮（dipipanone)、旅替淀（pethidine)、右嗎拉胺 (dextromoramide)、阿芬太尼（alfentanil)、芬太尼（fentanyl)、 瑞芬太尼（remifentanil)、美沙酮（methadone)、可待因 (codeine)、二氫可待因（dihydrocodeine)、曲馬多（tramadol)、 戊嗤星（pentazocine)、維可丁（vicodin)、經考酮（oxycodone)、 氫可_ (hydrocodone)、普可塞特（percocet)、普可丹 (percodan)、諾可（norco)、鹽酸二氫嗎啡酮（dilaudid)、達 維塞特（darvocet)或洛日塞特（lorcet)。 可用於治療或預防疼痛之本發明方法中的三環抗抑鬱劑 之非限制性實例包括阿米替林（amitryptyline)、痛痙寧 (carbamazepine)、加巴喷丁（gabapentin)或普瑞巴林 (pregabalin) 〇 嘧啶二酮衍生物亦可與一或多種獨立抗癌治療（諸如， 130218.doc -104- 200848051 放射療法）及/或至少一錄 _ . 種不同於嘧啶二酮衍生物之抗癌劑 、，且“吏用(一起或以任-順序連續投與)。本發明之化合物 可以與抗癌劑在同-劑量單元中或以獨立劑量單元存在。 本發明之另一態樣為一種、Λ 種/口療一或多種與週期素依賴性 激酶相關之疾病的方法，豆 一—旦^ 云其包含向需要該治療之患者投與 疋里之第4匕口物(其為嘧啶二酮衍生物或其醫藥學上
:接受之鹽、溶劑合物、醋、前藥或立體異構體)及-定 ϊ之至少-種第二化合物’該第二化合物為不同於射二 酮衍生物之抗癌劑’其中第一化合物及第二化合物之量產 生治療效應。 適用於治療癌症之本發明方法中的其他抗癌劑之非限制 ί*生貝例包括·細胞生長抑制劑、細胞毒性劑（諸如（但不限 於）DNA又互劑（諸士口，順翻（士咖仙）或經道諾紅徽素 (doxor咖cin)));㈣灿axane)(例如，紫杉德（tax〇tere)、 I杉醇（taxol)),拓撲異構酶π抑制劑（諸如，依託泊苷 (etoposide)或替尼泊苦（tenip〇side));拓撲異構酶^卩制劑 (諸如，伊立替康（irin〇tecan)(或CPT_U)、抗癌妥星 (camptostar)或托泊替康（t〇p〇tecan));微管蛋白交互作用 劑（諸如，太平洋紫杉醇（paclitaxel)、多浠紫杉醇 (docetaxel)或埃坡黴素（ep〇thil〇ne));激素劑（諸如，他莫 昔分（tamoxifen))，胸苷酸合成酶抑制劑（諸如，5_氟尿嘧 啶（5-flu_uracil));抗代謝物（諸如，甲胺喋呤（meth〇xtrexate)); 烧基化劑（諸如’替莫唑胺（temoz〇i〇mide)(得自Schering-Plough
Corporation, Kenilworth，New Jersey之 TEMODARtm)、環填醯 130218.doc -105- 200848051 胺（cyclophosphamide));法呢基蛋白轉移酶抑制劑（諸如， 8八11八8八111^(4-[2-[4-[(111〇-3，10-二溴-8-氣-6，11-二氫-511-苯并[5,6]環庚[l，2-b]吼啶-11-基-]-l-哌啶基]-2-側氧基乙 基]-1-旅 σ定甲酸胺或 SCH 66336，得自 Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、替普法呢（tipifarnib) (Zarnestra® 或 R115777，得自 Janssen Pharmaceuticals)、 L778，123(得自 Merck&Company，Whitehouse Station，New Jersey之法呢基蛋白轉移酶抑制劑）、BMS 214662(得自 Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals，Princeton，New Jersey之法呢 基蛋白轉移酶抑制劑））；信號轉導抑制劑（諸如，愛諾沙 (Iressa)(得自 Astra Zeneca Pharmaceuticals, England)、它 賽瓦（Tarceva)(EGFR激酶抑制劑）、EGFR之抗體（例如， C225)、GLEEVECTM(得自 Novartis Pharmaceuticals, East Hanover，New Jersey之C-abl激酶抑制劑））；干擾素（諸如， 樂能（intron)(得自 Schering-Plough Corporation)、佩樂能 (Peg-Intron)(得自 Schering-Plough Corporation));激素治 療組合；芳香酶組合；ara-C、阿黴素（adriamycin)、環填 醯胺（cytoxan)及吉西他濱（gemcitabine)。 其他有用之其他抗癌劑包括（但不限於）烏拉莫司汀 (Uracil mustard)、氮芥（Chlormethine)、異環填醯胺 (Ifosfamide)、美法侖（Melphalan)、苯丁 酸氮芥（Chlorambucil)、 口底泊漠烧（Pipobroman)、曲他胺（Triethylenemelamine)、 ara-C、阿黴素、環填酸胺、克羅拉濱（Clofarabine)(得自 Genzyme Oncology, Cambridge，Massachusetts之 Clolar®)、 130218.doc -106- 200848051 克拉屈濱（cladribine)(得自 Janssen-Cilag Ltd·之 Leustat®)、 蚜腸黴素（aphidicolon)、利妥昔單抗（rituxan)(得自 Genentech/Biogen Idee)、舒尼替尼（sunitinib)(得自 Pfizer 之 Sutent⑧）、達沙替尼（dasatinib)(或 BMS-354825，得自 Bristol-Myers Squibb)、替紮他濱（tezacitabine)(得自 Aventis Pharma)、Smll、氣達拉濱（fludarabine)(得自 Trigan Oncology Associates)、噴司他丁（pentostatin)(得自 BC Cancer Agency)、三阿呼（triapine)(得自 Vion Pharmaceuticals)、 地多西（didox)(得自 Bioseeker Group)、三米多西（trimidox) (得自 ALS Therapy Development Foundation)、艾美多 (amidox)、3-AP(3-胺基吡啶-2-甲醛縮胺基硫脲）、MDL-101，731((E)-2’-去氧-2’-(氟亞甲基）胞嘧啶核苷）及吉西他 賓。 其他有用之其他抗癌劑包括（但不限於）三伸乙基噻膦胺 (Triethylenethiophosphoramine)、白消安（Busulfan)、卡莫 司汀（Carmustine)、洛莫司汀（Lomustine)、鏈佐星（Streptozocin)、 達卡巴唤（Dacarbazine)、氮尿普（Floxuridine)、阿糖胞皆 (Cytarabine)、6-疏基 σ票呤（6_Mercaptopurine)、6-硫鳥 ϋ票口令 (6_Thioguanine)、氟達拉賓鱗酸鹽（Fludarabine phosphate)、 奥賽力#白（oxaliplatin)、拉可維因（leucovirin)、奥賽力翻 (ELOXATIN™ 5 得自 Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, France)、喷司他、汀（Pentostatine)、長春花驗（Vinblastine)、 長春新驗（Vincristine)、長春地辛（Vindesine)、博來黴素 (Bleomycin)、放線菌素 D(Dactinomycin)、道諾黴素 130218.doc -107- 200848051 (Daunorubicin)、經道諾紅黴素、表柔比星（Epirubicin)、 黃膽素、光神黴素（Mithramycin)、脫氧柯福黴素 (Deoxycoformycin)、絲裂黴素 _C(Mitomycin-C)、L-天門冬 聽胺酶、替尼泊苦17α-炔雌醇（Teniposide 17α-Ethinylestradiol)、己烯雌齡（Diethylstilbestrol)、睪固酮 (Testosterone)、潑尼松（Prednisone)、氣甲睪酮 (Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮（Dromostanolone propionate)、睪内酉旨（Testolactone)、乙酸甲地孕酿I (Megestrolacetate)、甲潑尼龍（Methylprednisolone)、甲睾 酮（Methyltestosterone)、潑尼龍（Prednisolone)、曲安西龍 (Triamcinolone)、氯烯雌醚（Chlorotrianisene)、經孕酮 (Hydroxyprogesterone)、胺魯米特（Aminoglutethimide)、 雌莫 司、;丁 （Estramu stine)、 醋酸曱 羥孕酮 (Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙立德（Leuprolide)、氟 他胺（Flutamide)、托瑞米芬（Toremifene)、戈舍瑞林 (goserelin)、順舶、卡始（Carboplatin)、奥赛力翻、阿柔I白 (Aroplatin)、經基脲、安 °丫 σ定（Amsacrine)、丙卡巴肼 (Procarbazine)、米托坦（Mitotane)、米托蒽酉昆（Mitoxantrone)、 左旋口米口坐（Levamisole)、納維苯（Navelbene)、阿那曲口坐 (Anastrazole)、來曲唾（Letrazole)、卡西他賓（Capecitabine)、 裏羅克菲（Reloxafine)、多羅克菲（Droloxafine)、六甲基三 聚氰胺、阿瓦斯汀（Avastin)、赫賽汀（herceptin)、貝斯卡 (Bexxar)、萬珂（Velcade)、塞瓦琳（Zevalin)、三氧化二石申 (Trisenox)、希羅達（Xeloda)、長春瑞賓（Vinorelbine)、口卜 130218.doc -108- 200848051 吩姆（Porfimer)、艾比特思（Erbitux)、脂質體（Liposomal)、 σ塞替派（Thiotepa)、六甲蜜胺（Altretamine)、美法余 (Melphalan)、曲妥珠單抗（Trastuzumab)、左旋口坐 (Lerozole)、敗維司群（Fulvestrant)、依西美坦（Exemestane)、 氟維司群、異環磷醯胺（Ifosfomide)、利妥昔單抗 (Rituximab)、C225及卡普司（Campath)。 若以固定劑量進行調配，則該等組合產品採用在本文所 述之劑量範圍内的本發明化合物及在其劑量範圍内之其他 抗癌劑或治療。舉例而言，已發現CDC2抑制劑奥羅莫新 (olomucine)在誘發細胞凋亡中與已知之細胞毒性劑協同作 用（J. CW/ 5^··，（1995) 108，2897)。當組合調配物不適當 時，嘧啶二酮衍生物亦可與已知之抗癌劑或細胞毒性劑相 繼投與。本發明不受投藥次序之限制；嘧啶二酮衍生物可 在投與已知之抗癌劑或細胞毒性劑之前投與或在其之後投 與。舉例而言，週期素依賴性激酶抑制劑黃酮吡醇 (flavopiridol)之細胞毒素活性受抗癌劑投藥之次序影響。 Cancer （ 1997) 57，33 75。該等技術在熟習此項技 術者以及主治醫師之技能範圍内。 因此，在一態樣中，本發明包括治療患者之癌症之方 法，其包含向該患者投與一定量之至少一種嘧啶二酮衍生 物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體 異構體，及一或多種其他抗癌治療形式，其中嘧啶二酮衍 生物/其他治療形式之量產生所需治療效應。在一實施例 中，該至少一種。密σ定二酮衍生物與該一或多種其他治療形 130218.doc -109- 200848051 从一種嘧啶二_衍生物 式協同作用。在一實施例中， 與該-或多種其他治療形m作用。 ^一實施财，其他治療形式為外科手術。 广實施例令，其他治療形式為放射療法。 另實施例令，其他治療形式為生物療法，諸如 療法或抗癌疫苗療法。 -σ激素 、、在以例巾m療或預防糖尿病之本發明組合 法包含投與嘴π定二明衍生彳 &
劑。 阳仃生物、抗糖尿病劑及/或抗肥胖 :貝轭例中’用於治療或預防糖尿病之本發明組合 法包含投與哺咬二嗣衍生物及抗糖尿病齊！。 、 在另一實施例中，用於治療或預防糖尿病之本發明" 療法包含投與嘧啶二酮衍生物及抗肥胖劑。 口 在-實施例中，用於治療或預防肥胖症之本發明組合療 法包含投與嘴咬二酮衍生物、抗糖尿病劑及/或 劑0 在一實施例中，用於治療或預防肥胖症之本發明組合療 法包含投與嘧唆二酮衍生物及抗糖尿病劑。 在另一實施例中，用於治療或預防肥胖症之本發明組合 療法包含投與嘧啶二酮衍生物及抗肥胖劑。 在一實施例中，其他治療劑為膽固醇生物合成抑制劑。 在另一實施例中，膽固醇生物合成抑制劑為角裝稀合成酶 抑制劑。在另一實施例中，膽固醇生物合成抑制劑為角f 烯環氧酶抑制劑。在另一實施例中，膽固醇生物合成抑制 130218.doc -110- 200848051 ^ HMG-CoA运原酶抑制齊卜在另—實施例中，腦& C〇A_抑制劑為他_叫。在另—實施例中他汀 為洛伐他>了、普伐他、;7、辛隸;了或阿托伐他；丁。 二實施例中’其他治療劑包含膽固醇吸收抑制劑及膽 物合成抑制劑。在另-實施例中，其他治療劑包含 =酵：收抑制劑及他汀。在另一實施例中，其他治療劑 依替米貝及辛編了 Μ例中，其他治療劑包含 在貝細例中帛於治療或預防代謝症候群之本發明组 :療法包含投與哺咬二酮衍生物、抗糖尿病劑 胖劑。 在另一實施例中’用於治療或預防代謝症候群之本發明 組合療法包含投與^定二酮衍生物及抗糖尿病劑。 在另-實施例中，用於治療或預防代謝症候群之本發明 組合療法包含投與嘴。 定二酮^生物及抗肥胖劑。 在只把例中，用於治療或預防心血管疾病之本發明也 合療法包含投與-或多種㈣二綱衍生物及可用於治療或 預防心血管疾病之其他藥劑。 此外，哺咬二明衍生物亦可與包含兩種或兩種以上活性 成 $ /〇療4組合使用。該另-治療劑之非限制性實 例為VYT〇RIN⑧(辛伐他;丁與依替求貝之組合)。 、 ‘當向需要該投藥之患者施以組合療法時，可以諸如相 ' 起同時及其類似順序的順序投與組合中之 治療劍或包含治療劑之醫藥組合物。該組合療法中各種活 130218.doc -111 - 200848051 性物質之量可為不同量（ 在-實施例中，一或多種二):相同量(相同劑量)。 發揮其預防或治療作用期間授生物在其他治療劍 種㈣二嗣街生物發揮其預防療劑在一或多 飞/〇療作用期間投與。 在另—Λ施例中，-或多種喷咬二綱衍生物及…、 劑以該等藥劑依單方療法用 /σ療 量投與。 -療或預防病狀時常用之劑
在另-實施例中，一或多跡定二_衍 劑以低於該等藥劑依單方療法 /、他〜療 卞7展成用於治療或預 a 劑量之劑量投與。 寸书用 在另-實施例中，一或多種㈣二， 侧：用且以低於該等藥劑依單方療法用於治療= 病狀日守常用劑量之劑量投與。 y 一 :實施例中’一或多種t定二綱衍生物及其他治療劑 μ产… 例中’此組合物適於經口 才又與。在另—實施例中，此組合物適於靜脈内投盘。 一或多種㈣二酮衍生物及其他治療财累加或協同作 用。協同組合法可降低其中一或多種藥劑之投藥劑量及/ 或降低組合治療中-或多種藥劑之投藥頻率〇兑中一或夕 種藥劑之較低投藥劑量或較低投藥頻率可在不減少治療= 效之情況下降低治療毒性。 ％、 在-實施例中，投與-或多種心二㈣生物及其他治 療劑可抑制病狀對此等藥劑之抵抗性。 在一實施例中，當針對治瘅φ去夕輔^ p 田T对/口縻心考之糖尿病或糖尿病併發 130218.doc -112- 200848051 症時，其他治療劑為 在另…“ 酮衍生物之抗糖尿病劑。 在另一實施例中，其他治 ^ ^ y- ^ J為了用於減少嘧啶二酮衍生 物之任何、⑴在副作用的藥 d 忒荨潛在副作用包括（但不 限於）噁心、嘔吐、頭痛、欢 、 &熱、昏睡、肌痛、腹瀉、全 身性疼痛及注射部位疼痛。
在一實施例中，其他治療劑 用。在另一實施例中，其他治 用。在另一實施例中，其他治 量或其已知之治療有效劑量使 以其已知之治療有效劑量使 療劑以其通常所開之劑量使 療劑以少於其通常所開之劑 用0
用於治療或肋病狀之本發明組合治療中所用的其他藥 劑之劑量及給藥方案可藉由主治臨床醫師考慮包裝插頁中 批准之劑量及給藥方案；患者之年齡、性別及整體健康； 及病毒感染或相關疾病或病症之類型及嚴重程度來決定。 當組合投與時’用於治療或預防上文所列之疾病或病狀的 嘧啶二酮衍生物及其他藥劑可同時或相繼投與。此在該組 合之組份以不同給藥時程給予時尤其有用，例如一種組份 每日投與一次而另一組份每六小時投與一次，或當較佳醫 藥組合物不同時尤其有用，例如一種為錠劑而一種為膠 囊。因此，包含獨立劑型之套組為有利的。 一般而言，在以組合治療投與時，一或多種嘧啶二酮衍 生物及其他治療劑之總日劑量可在約〇· 1至約2〇〇〇毫克/天 之範圍内，但變化將視治療目標、患者及投藥途徑而必然 地發生。在一實施例中，劑量為約0.2至約100毫克/天，以 單次給藥或2-4次分次給藥投與。在另一實施例中，劑量 130218.doc • 113 - 200848051 為約1至約500毫克/天，以單次給藥或2-4次分次給藥投 與。在另一實施例中，劑量為約1至約200毫克/天，以單 次給藥或2-4次分次給藥投與。在另一實施例巾，劑量為 約1至約1〇0毫克/天’以單次給藥或2-4次分次給藥投與。 在另-實施例中’劑量為約!至約5〇毫克/天以單次給藥 或2-4次分次給藥投盘。尤2 在另一實施例中，劑量為約1至約 2〇毫克/天，以單次給藥或2_4次分次給藥投與。 、 組合物及投藥 為自本發明所述之化合物製備醫藥組合物，惰性之醫藥 學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式之製劑包括 散劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、藥包及栓劑。散劑及錠 Μ可包含約5%至約95%之活性成份。合適之固體載劑在此 項技術中已知’例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳 糖。鍵劑、散劑、藥包及膠囊可以適合於經口投藥之固體劑 51使用。。醫藥學上可接受之载劑之實例及製造各種組合物之 可見於 A. Gennaro(編），Remingt〇n,s pharmaceutical Screes ’ 第 18版 ’（199〇)，pubUshing c。，—on， PA中。 液體形式之製劑包括溶液、懸浮液及乳液。舉例而言， 可提及用於非經腸注射之水或水_丙二醇溶液，或用於經 口心液、懸浮液及乳液之甜味劑及遮光劑的添加。液體形 式之製劑亦可包括用於鼻内投與之溶液。 適於吸入之氣霧劑製劑可包括溶液及散劑形式之固體， 其可與醫藥學上可接受之載劑（諸如惰性壓縮氣體，例如 130218.doc •114- 200848051 氮氣）組合。 亦包括意欲在即將使用前轉化為經口或非經腸投與之、、广 體形式製劑的固體形式之製劑。該等液體形式包括溶液、 懸浮液及乳液。 嘧啶二酮衍生物亦可經皮傳遞。經皮組合物可採用乳 膏、洗劑、氣霧劑及/或乳液之形式且出於此目的，可勺 括於如此項技術中習知之基質型或儲集型經皮貼片中。 在一實施例中，嘧啶二酮衍生物經口投與。 在另一實施例中，嘧啶二酮衍生物經靜脈内投與。 在另一實施例中，嘧啶二酮衍生物經鼻内投與。 在另一實施例中，嘧啶二酮衍生物經局部投與。 在一實施例中，醫藥製劑呈單位劑型。在該形式中，製 劑再分為合適大小之含有適當量活性組份（例如，有效量） 的單位劑量以達成所需目的。 mg 單位劑量製劑中活性化合物之量可根據特定應用在約】 更佳約1 mg至約50 至約150 mg、較佳約1 mg至約75 mg mg之間變化或調整。 所採用之實際劑量可視患者之 用於特定情況之合適給藥$案㈣定在此項技 程度而變 術技能之範圍内。為求方便 曰間分部分投與。 需要及所治療病狀之嚴重 總曰劑量可分次且如需要在 嘧啶二酮衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽的投藥量 及頻率將根據主治臨床醫師考慮諸如患者年齡、病狀及體 •以及所冶療症狀之嚴重程度的因素作出判斷來調節。用 130218.doc -115- 200848051 於經口投藥之典型推薦日劑量方案可在約丄毫克/天至約 毫克/天、較佳i毫克/天至75毫克/天之範圍内’以2至4 次分次給藥。 當本發明包含-或多種㈣二酮衍生物與另—治療劑之 組合時，兩種活性組份可同時或相繼共投與，或可投盘包 含於醫藥學上可接受之載劑中之一或多種鳴咬二鋼衍生物 及另一治療劑的單醫藥組合物。組合之組份可以任何習知 劑型（諸如，膠囊、錠劑、散劑、藥包、懸浮液、溶液、 栓劑、鼻噴霧等）個別或一起投與。另一治療劑之劑量可 由公開之材料決定，日 且了在約1至約1000毫克/給藥之範圍 在貝施例中，s組合使用時，由於該組合之有利效 應’所以個別組份之劑量低於所推薦之個別劑量。 在貝知例中，組合治療方案之組份將同時投鱼，盆可 在與醫藥學上可接受之載劑之單'组合物中投與。…、 於2 例中，當組合治療方案之組份將單獨或相繼 合物中投與。 h上了接-之载劑之獨立組 組合治療之組份可以任何習知劑型(諸如，膠囊、錠 劑、散劑、藥包、縣淫、、存 或—起投與。谷液、检劑、鼻喷霧等）個別 套組 在一態樣中，本發明提供-種包含有效量之一或多種嘧 。定二嗣衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋' 别樂或立體異構體及醫藥學上可接受之載劑的套組。 130218.doc -116- 200848051 + j另一恶樣中，本發明提供一種包含一定量之一或多種 匕疋一酮何生物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 、觔藥或立體異構體及一定量之上文所列之至少一種其 療d的套組，其中經組合之量有效治療或預防患者之 病狀。 :組合治療方案之組份將以一種以上組合物投與時，其 :提：於包含含有一或多個容器之單一包裝的套組甲其 *态含有於醫藥學上可接受之載劑中的一或多種嘧啶 =二:1!二獨立容器包含於醫藥學上可接受之載 、一，其中各組合物之活性組份以使得組合 在冶療上有效之量存在。 本發明不受意欲作為本發明之—些態樣之說明的實例中 所揭示的特定實施例及在本發明之料内功能等效之任一 實施例限制。實際上，除本文中彼等所示及所述者外，本 鄉改將為熟習此項技術者顯而易見且意欲在隨 附申明專利範圍之範齊内。 二文中已引用大量參考文獻’其全部揭示内容以引用的 万式併入本文中。 130218.doc -117-

Claims (1)

  1. 200848051 十、申請專利範圍： 1 · 一種化合物，其具有下式·· n R3
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其 中： R1為Η、烷基、伸烷基）n_芳基、伸烷基^環烷 基、-(伸烷基）n-環烯基、-(伸烷基）^雜環烷基、气伸烷 基）η-雜環烯基或-(伸烷基）n-雜芳基，其中任一芳基、 環炫基、伸環烧基、雜環烧基、雜環稀基或雜芳基可 未經取代或經至多4個取代基取代，該等取代基可相 同或不同且係選自：烷基、芳基、_基、_烷基、雜 芳基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(0)〇r5 及 -c(o)n(r6)2 ; R為Η、烧基、-(伸烧基）n-芳基、_(伸烧基）環烧 基、-(伸烷基）n-環烯基、-(伸烷基）n-雜環烷基、_(伸烧 基）η -雜％稀基或-(伸烧基）n -雜芳基，其中任一芳美、 環烷基、伸環烷基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可 未經取代或經至多4個取代基取代，該等取代基可相 同或不同且係選自：烷基、芳基、鹵基、_烷基、 -OR5、-SR5、_n(R6)2、-CN、-C(0)0R5、-NHqo)# 及-c(o)ncr6)2 ; 130218.doc 200848051 R3為Η、烧基、-(伸烧基）n-芳基、-(伸烧基）n-環烧 基、-(伸烷基）n-環烯基、-(伸烷基）n_雜環烷基、-(伸烷 基）n-雜環烯基、-(伸烷基）n-雜芳基、-OR5、-N(R6)2， 其中任一芳基、環烷基、伸環烷基、雜環烷基、雜環 烯基或雜芳基可未經取代或經至多4個取代基取代， 該等取代基可相同或不同且係選自：烷基、芳基、鹵 基、-烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(0)0R5 及-C(〇)N(R6)2 ; R4為Η、烷基、_(伸烷基）n_芳基、_(伸烷基）n_環烷 基、-(伸烷基）n-環烯基、-(伸烷基）n-雜環烷基、-(伸烷 基）雜環烯基、-(伸烷基）η·雜芳基、_OR5、_N(R6)2， 其中任一芳基、環烷基、伸環烷基、雜環烷基、雜環 烯基或雜芳基可未經取代或經至多4個取代基取代， 該等取代基可相同或不同且係選自：烷基、芳基、鹵 基、_ 烷基、-〇R5、_SR5、-N(R6)2、-Cn、_C(〇)〇R5 及-c(0)n(r6)2 ; R5每次出現時獨立地為Η、烷基、芳基或環烷基； R6每次出現時獨立地為Η、烷基、-(伸烷基）η-芳基 或環烷基；且 η每次出現時獨立地為0或1。 2·如明求項化合物，其中…為^或烷基。 3·如叫求項1之化合物，其中…為^^或烷基。 4.如請求項2之化合物，其中R2為η或烷基。 5·如叫求項4之化合物，其中r1&r2各自為烷基。 130218.doc 200848051 6.如°月求項4之化合物，其中RjR2中之一者為H且另一者 為燒基0 7·如凊求項1之化合物，其中R1為甲基或正戊基。 8·如請求項丨之化合物’其中尺2為正丁基或正戊基。 9.如請求们之化合物，其中R、H。 土 1〇.如請求項1之化合物，其中R4為H。 11 · 士》月求項9之化合物，其中R4為H。 12·如請求項5之化合物，其中R3及R4各自為H。 13. 如請求項6之化合物，其中r^r4各自為& 14. 一種化合物，其具有下式：
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋或前藥，其 中： / R為》、烧基、·（伸烧基）n_芳基、伸烷基環烷 基、_(伸烷基）η·環烯基、_(伸烷基）η·雜環烷基、_(伸烷 基）η-雜環烯基或-(伸烷基）η_雜芳基，其中任一芳基、 環烷基、伸環烷基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可 未經取代或經至多4個取代基取代，該等取代基可相 同或不同且係選自：烷基、芳基、_基、_烷基、 -OR5、-SR5、_N(R6)2、_CN、_c(〇)〇r5& c(〇)n(r、丨 R2為Η、烷基、_(伸烷基）n_芳基、_(伸烷基環烷 130218.doc 200848051 基、-(伸燒基）n_環烯基、·（伸烷基）n_雜環烷基、_(伸烷 基）n_雜環烯基或_(伸烷基）n_雜芳基，其中任一芳基、 ί哀烷基、伸環烷基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可 未經取代或經至多4個取代基取代，該等取代基可相 同或不同且係選自··烷基、芳基、鹵基、函烷基、 -OR5、-SR5、-N(R6)2、_CN、_c(〇)〇r5&_c(〇)n(r6)2 ; R為Η、烷基、_烷基、伸烷基芳基、气伸烷 基V壞垸基、-(伸烷基）n_環烯基、_(伸烷基）n_雜環烷 基、-(伸烧基）n-雜環烯基、_(伸烷基）n-雜芳基、 -OR、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(0)0R5或-C(0)N(R6)2，其中 任一芳基、環烷基、伸環烷基、雜環烷基、雜環烯基 或雜芳基可未經取代或經至多4個取代基取代，該等 取代基可相同或不同且係選自：烷基、芳基、^基、 鹵烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(0)0R5 及 -C(〇)N(R6)2 ; R4為Η、烷基、鹵烷基、兴伸烷基）n_芳基、_(伸烷 基）n-壤烧基、-(伸烷基）n-環烯基、_(伸烷基）n_雜環烷 基、-(伸烷基）η -雜環烯基、_ (伸烷基）η _雜芳基、 -OR、-SR5、-N(R6)2、一CN、-C(0)0R5或-C(0)N(R6)2，其 中任一芳基、環烷基、伸環烷基、雜環烷基、雜環烯 基或雜芳基可未經取代或經至多4個取代基取代，該 等取代基可相同或不同且係選自：烷基、芳基、鹵 基、lS 烷基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(0)〇R5 及-C(〇)N(R6)2 ; 130218.doc 200848051 R每次出現時獨立地為Η、烷基、芳基或環烷基； R每次出現時獨立地為Η、烷基、-(伸烷基）η-芳基 或環烷基；且 η每次出現時獨立地為。 15·如請求項14之化合物，其中R1為Η或烷基。 16·如明求項14之化合物，其中R2為Η或烷基。 17·如請求項15之化合物，其中R2為H或烷基。 18·如明求項17之化合物，其中R1及R2各自為烷基。 19·如明求項17之化合物，其中Ri及R2中之一者為η且另一 者為烷基。 2〇·如睛求項14之化合物，其中113為11、烷基、鹵烷基或 烷基。 21·如请求項14之化合物，其中114為11、烷基、鹵烷基或 烧基。 22·如请求項2〇之化合物，其中、烷基、齒烷基或 烷基。 23·如睛求項17之化合物，其中R3及R4各自獨立地為η、烷 基、鹵烷基或-Ο-烷基。 24· —種化合物，其具有下式：
    (III)， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其 130218.doc 200848051
    Rl為Η、烷基、-(伸烷基）n_芳基、伸烷基^_環烷 基、-(伸烧基）n-環稀基、-(伸烧基）雜環烧基、_(伸烧 基）n -雜ί衣細基或·（伸烧基）η·雜芳基，其中任一芳基、 環烷基、伸環烷基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可 未經取代或經至多4個取代基取代，該等取代基可相 同或不同且係選自：烷基、芳基、南基、鹵烷基、雜 芳基、-OR5、-SR5、-N(R6)2、-CN、-C(0)0R5 及 -C(0)N(R6)2 ; R為Η、烷基、_(伸烷基）n_芳基、_(伸烷基環烷 基、-(伸烷基）n-環烯基、-(伸烷基）n-雜環烷基、_(伸烧 基）n_雜環稀基或-(伸烧基）n -雜芳基，其中任一芳基、 環烷基、伸環烷基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可 未經取代或經至多4個取代基取代，該等取代基可相 同或不同且係選自：烧基、芳基、_基、函燒基、 -OR5、-SR5、-N(R6)2、_CN、_c(〇)〇r5&_c(〇)n(r6)2 ; R5每次出現時獨立地為Η、烷基、芳基或環烷基； R6每次出現時獨立地為Η、烷基、气伸烷基）η_芳基 或環烷基； R7為Η、烷基、鹵烷基…（伸烷基）η_芳基、_(伸烷 130218.doc -6- 200848051 基）η-環烧基、-(伸烧基）n•環烯基、伸烷基）n_雜環垸 基、-(伸烧基）n -雜環烯基、_(伸烷基）η _雜芳基、 -OR、_CM 申烧基-0-芳基、-SR5、_N(R6)2、_d -C(〇)〇R5或-C(0)N(R6)2,其中任一芳基、環烷基、伸 環烷基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可未經取代或 經至多4個取代基取代，該等取代基可相同或不同且 係選自·烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、_〇R5、_Sr5、 -N(R6)2、-CN、-C(0)〇R5及-C(0)n(r6)2 ; R8為H、烷基、鹵烷基、_(伸烷基）n_芳基、_(伸烷 基）n-環烷基、-(伸烷基）n-環烯基…（伸烷基）n_雜環烷 基、_(伸烷基）n-雜環烯基、_(伸烷基）^雜芳基、 -OR5、-N(R6)2，其中任一芳基、環烷基、伸環烷基、 雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可未經取代或經至多4 個取代基取代’該等取代基可相同或不同且係選自·· 院基、芳基、鹵基、鹵烷基、-〇R5、_sr5、 -N(R6)2、-CN、-C(0)0R5及-C(0)N(R6)2 ; R9為H、烷基、鹵烷基、兴伸烷基v芳基、_(伸烷 基）n-環烷基、-(伸烷基）„-環烯基…（伸烷基）雜環烷 基、-(伸烷基）n -雜環烯基、_ (伸院基）η _雜芳基、 -OR5、-N(R6)2，其中任一芳基、環烷基、伸環烷基、 雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可未經取代或經至多4 個取代基取代，該等取代基可相同或不同且係選自： 院基、芳基、_基、！1烷基…0R5、-SR5、_n(r6)2、 -CN、-C(0)0R5及-C(0)N(R6)2 ; 130218.doc 200848051 R為H、烷基、_烷基、-(伸烷基V芳基、-(伸烷 基）^被院基、-(伸燒基）nJf烯基、_(伸烷基V雜環烷 基、5 -(伸烷基）n-雜環烯基、-(伸烷基）n_雜芳基、 OR、-SR、-N(R6)2、-CN、_c(〇)〇r5*_c(〇)n(r6)2，其 中任一方基、環烷基、伸環烷基、雜環烷基、雜環烯 基或雜芳基可未經取代或經至多4個取代基取代，該 等取代基可相同或不同且係選自：烷基、芳基、鹵 基、_ 烷基、-OR5、_SR5、n(r6)2、_CN、_c(〇)〇r5 及-C(〇)N(R6)2 ;且 n每次出現時獨立地為o或i。 25. 如請求項24之化合物，其中八為： hr、8 0 。 26. 如請求項24之化合物，其中a為：
    27·如請求項25之化合物，其中Ri&R2各自獨立地為η或烷 基。 28·如請求項27之化合物，其中Ri&R2各自為烷基。 29·如請求項25之化合物，其中R7為烷基、-〇_烷基或鹵烷 基。 130218.doc 200848051 30·如請求項29之化合物，其中R7為-CHF2。 31.如請求項25之化合物，其中R8為Η。 32·如請求項29之化合物，其中R8為Η。 33·如請求項28之化合物，其中R7為烷基、_〇_烷基或鹵烷基 且R8為Η。 34.如請求項26之化合物，其中R1及R2各自獨立地為η或烷 基。 35·如請求項34之化合物，其中R1及R2各自為烷基。 ί 36.如請求項26之化合物，其中R7為烷基、烷基或鹵烷 基。 3 7·如請求項26之化合物，其中R8為η。 38.如請求項36之化合物，其中R8為η。 3 9·如請求項35之化合物，其中R7為烷基、-〇-烷基或鹵烷基 且R8為Η。 4 0 · —種化合物，其具有以下結構：
    130218.doc -9- 200848051
    F
    130218.doc -10- 200848051
    CHiXx"
    130218.doc 200848051
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、略。 41. -種組合物，其包含有效量之一或多长 合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、二項」：化 醫藥學上可接受之載劑。 曰或别樂及 42. 一種組合物’其包含有效量之一或多種如 =其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋或： 百藥學上可接受之載劑。 43. -種組合物，其包含有效量之一或多種如請求項μ之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酿或前藥及 醫藥學上可接受之載劑。 μ 44·如請求項41之組合物，其進一步包含一或多種選自以下 各樂劑之其他治療劑：抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用於 治療代謝症候群之藥劑、可用於治療心血管疾病之藥 劑、可用於治療高膽固醇血症之藥劑、可用於治療血脂 異常之藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇吸收抑制 劑、膽汁酸螯合劑、普羅布可（pr〇buc〇l)衍生物、 抑制劑、菸酸衍生物、菸酸受體（NAR)促效劑、aCAT# 130218.doc -12- 200848051 制劑、膽固醇酯轉移蛋白（CETP)抑制劑及低密度脂蛋白 (LDL)活化劑。 45.如請求項41之組合物，其進一步包含選自由以下各物組 成之群之HMG-CoA還原酶抑制劑：洛伐他、;丁 (lovastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、普伐他丁 (pravastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin)、氣伐他、;丁 (fluvastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)、瑞伐他、;丁 (rivastatin)、羅素他、;丁妈（rosuvastatin calcium)及匹伐他 汀（pitavastatin) 〇 46·如請求項45之組合物，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為 辛伐他汀。 47·如請求項41之組合物，其進一步包含膽固醇酯轉移蛋白 抑制劑。 48·如請求項41之組合物，其進一步包含Vyt〇rin®、依替米 貝（ezetimibe)、阿司匹林（aSpirin)、布洛芬（ibupr〇fen)或 乙醯胺苯紛（acetaminophen)或其組合。 49.如请求項42之組合物，其進一步包含一或多種選自以下 各藥劑之其他治療劑：抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用於 治療代謝症候群之藥劑、可用於治療心血管疾病之藥 劑、可用於治療高膽固醇血症之藥劑、可用於治療血脂 異系之某劑、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇吸收抑制 劑、膽汁酸螯合劑、普羅布可衍生物、IBAT抑制劑、於 酸衍生物、菸酸受體（NAR)促效劑、ACAT抑制劑、膽固 醇酯轉移蛋白（CETP)抑制劑及低密度脂蛋白（LDL)活化 130218.doc -13- 200848051 劑 5〇·:請求項42之組合物’其進一步包含選自由以 、之群之HMG-CoA還原酶抑制劑：洛伐他；丁 、、且 '丁、普伐他汀、阿托伐他汁、氟伐他汀、西立伐他 瑞伐他ίΤ、羅素他汀#5及匹伐他、;了。 /Τ、 :=5。。之組合物，其中触一還原酶抑制劑^
    52·如巧求項42之組合物，其進一步包含膽固醇酯轉移 抑制劑。 曰 53·如凊求項42之組合物，其進一步包、依替米 貝、阿司匹林、布洛芬或乙醯胺苯酚或其組合。 54·如請求項43之組合物，其進一步包含一或多種選自以下 各藥劑之其他治療劑：抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用於 治療代謝症候群之藥劑、可用於治療心血管疾病之藥 刻、可用於治療高膽固醇血症之藥劑、可用於治療血脂 異常之藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇吸收抑制 劑、膽汁酸螯合劑、普羅布可衍生物、IBAT抑制劑、終 酸衍生物、菸酸受體（NAR)促效劑、ACAT抑制劑、膽固 醇酷轉移蛋白（CETP)抑制劑及低密度脂蛋白（LDL)活化 劑0 55·如請求項43之組合物，其進一步包含選自由以下各物組 成之群之HMG-CoA還原酶抑制劑：洛伐他汀、辛伐他 > 丁、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他、;丁、 瑞伐他汀、羅素他汀鈣及匹伐他汀。 130218.doc -14 - 200848051 其中3亥HMG-CoA還原酶抑制劑為 其進一步包含膽固醇酯轉移蛋白 56.如請求項55之組合物 辛伐他汀。 57·如凊求項43之組合物， 抑制劑。 58.如4求項43之組合物其進—步包含丨一 目、阶 3 nr , , ^ ^ ^ 、 、林、布洛芬或乙醯胺苯酚或其組合。
    ^或夕種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受 ’奋J合物、酯或前藥的用途，其係用於製造供治 療患者之代謝障礙、血脂異常、心血管疾病、神經障 :血:夜疾病、癌症、發炎、呼吸疾病、腸胃疾病、糖 二' 糖尿病併發症、肥胖症、肥胖症相關病症或非酒 精性脂肪肝病用之藥劑。 _ 60 〆 種如明求項14之化合物或其醫藥學上可接受 岭副合物、酯或前藥的用途，其係用於製造供治 療患者之代謝障礙、血脂異常、心金管疾病、神經； 礙 '血液症、庄 ^ ^ “ 、/ 、癌症、發炎、呼吸疾病、腸胃疾病、糖 K病糖尿病併發症、肥胖症、肥胖症相關病症或非酒 精性脂肪肝病用之藥劑。 種或多種如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受 "’奋―丨合物、酯或前藥的用途，其係用於製造供治 療患者之彳々ι?ϋτ.. 谢P早礙、血脂異常、心血管疾病、神經障 礙、血液;庄、由 V. 、’、癌症、發炎、呼吸疾病、腸胃疾病、糖 病糖尿病併發症、肥胖症、肥胖症相關病症或非酒 精性脂肪肝病用之藥劑。 130218.doc •15- 200848051 62. 如請求項59之用途，其中該藥劑進一步包含或組合使用 一或多種選自以下之其他治療劑：抗肥胖劑、抗糖尿病 劑、可用於治療代謝症候群之藥劑、可用於治療心血管 疾病之藥劑、可用於治療高膽固醇血症之藥劑、可用於 治療血脂異常之藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇 吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、普羅布可衍生物、ibat抑 制劑、菸酸衍生物、菸酸受體（NAR)促效劑、ACAT抑制 劑、膽固醇醋轉移蛋白（CETP)抑制劑及低密度脂蛋白 (LDL)活化劑。 63. 如請求項60之用途，其中該藥劑進一步包含或組合使用 一或多種選自以下之其他治療劑：抗肥胖劑、抗糖尿病 劑、可用於治療代謝症候群之藥劑、可用於治療心血管 疾病之藥劑、可用於治療高膽固醇血症之藥劑、可用於 治療血脂異常之藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇 吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、普羅布可衍生物、比八丁抑 制劑、菸酸衍生物、菸酸受體（NAR)促效劑、ACAT抑制 劑、膽固醇酯轉移蛋白（CETP)抑制劑及低密度脂蛋白 (LDL)活化劑。 64·如請求項61之用途，其中該藥劑進一步包含或組合使用 一或多種選自以下之其他治療劑：抗肥胖劑、抗糖尿病 劑、可用於治療代謝症候群之藥劑、可用於治療心血管 疾病之藥劑、可用於治療高膽固醇血症之藥劑、可用於 治療血脂異常之藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇 吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑、普羅布可衍生物、IBAT抑 130218.doc -16- 200848051 ’ 制劑、菸酸衍生物、菸酸受體（NAR)促效劑、ACAT抑制 劑、膽固醇酯轉移蛋白（CETP)抑制劑及低密度脂蛋白 (LDL)活化劑。 130218.doc -17- 200848051 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    130218.doc
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