TW200848022A - Combinations of therapeutic agents for treating cancer - Google Patents

Description

200848022 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種包含义經基-3_[4_[[[2_(2_甲基·ih_, 。朵-3-基）-乙基]-胺基]甲基]苯基]_2Ε_2_丙烯醯胺及一或多 種醫藥活性劑之組合；包含該組合之醫藥组合物；包含該 組合之治療方法；用於製造該組合之方法；及一種包含該 組合之商用套裝物。 【先前技術】 組蛋白之可逆乙醯化為基因表現之主要調節因子，其藉 由改變轉錄因子對DNA之可接近性來起作用。在正常細^ 中，組蛋白脫乙醯基酶（HDA)與組蛋白乙醯基轉移酶一起 控制組蛋白之乙醯化程度以保持平衡。HDA之抑制作用使 得间乙1化組蛋白積聚，其導致多種細胞反應。已對 抑制J (HDAI)研究其對癌細胞之治療效應。近來 究領域中之發展已提供高效且穩定之活性化合物，其適用 於治療腫瘤。 支曰加之祖據表明當HDAI與其他化學治療劑組合使用 牯，其甚至更為有效。關於功效與安全性而言，同時存在 協同與加和優勢。化學治療劑與肋八工之組合之治療效應 可導致該組合巾各組份之較低安全劑量範圍。 【發明内容】 本發明係關於組合，其包含： ⑷N &基-3-[4-[[[2<2_甲基]Η_π引基）_乙基卜胺基] 甲基]苯基]-2Ε-2-丙烯醯胺；及 128808.doc 200848022 (b)—或多種醫藥活性劑。 本發明此外係關於醫藥組合物，其包含 -°引嗓-3-基）-乙基]-胺基]

(a) N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基 _1H 甲基]苯基]-2E-2-丙稀酿胺； (b) 醫藥活性劑；及 (c)醫藥學上可接受之载劑。 本發明此外係關於一種商用套裝物或產品，立包含：

⑷N-經基·3-[4-[[[2-(2-甲基·1Η-啊_3·基）·乙基]_胺基] 曱基]苯基]_2Ε·2·丙烯醯胺之醫藥調配物；及 W醫藥活性劑之醫藥調配物，其供同日夺、並行、分別 或連續使用。 組合搭配物⑷及⑻可以一個組合單位劑型或兩個單獨 單位劑型-起、連續或分別投與。單位劑型亦可為固定組 合。 本發明&外係關於-種#自包含以下各物之組合來預防 或/〇療哺乳動物（尤其人類）之增殖性疾病或與持續性血管 生成相關或由持續性ik管生成引發之疾病的方法： (a) N-羥基·3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3_基）_乙基卜胺基] 甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺；及 (b) —或多種醫藥活性劑。 【實施方式】 N-羥基冬[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚_3-基）_乙基]_胺基]甲 基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺為HDAI且具有以下結構： 128808.doc 200848022

術語”醫藥活性劑，，為涵蓋具有不同作用機制之諸”華 活性劑的寬泛術語…些該等醫藥活性劑與n•經基 [[[2-(2-甲基-m3-基）-乙基]•胺基]甲基]苯基土]孤2_ 丙烯醯胺之組合可導致對癌症療法之改良。通常，醫藥活 性劑係根據作用機制分類。許多可用藥劑為各種腫發 展路徑的抗代謝物，或與腫瘤細胞2DNA反應。亦存在抑 制酶（諸如拓撲異構酶〗及拓撲異構酶π)或為抗有絲分裂劑 之藥劑。 術語’’醫藥活性劑，，尤其意謂除Ν•羥基_3_[4q[[2_(2_甲 基-1H-吲哚-3-基）_乙基]_胺基]甲基]苯基]丙烯醯胺 或其衍生物之外的任何醫藥活性劑。其包括（但不限於）： i· ace抑制劑； ii. 腺苦激酶抑制劑； iii. 佐劑； iv. 腎上腺皮質拮抗劑； V. AKT路徑抑制劑； vi. 烧基化劑； vii. 血管生成抑制劑； viii. 血管生成抑制性類固 ix. 抗雄激素； 128808.doc 200848022 X. xi. xii. 抗雌激素； 抗高4弓血症劑； 抗白血病化合物； xiii. 抗代謝物； xiv. 抗增殖性抗體； ' XV. 細胞凋亡誘導劑； . xvi. ATI受體拮抗劑； xvii. 極光激酶（aurooa kinase)抑制劑； r ... XVlll. 芳香酶抑制劑； xix. 生物反應調節劑； XX. 雙膦酸鹽； xxi. 布魯頓氏酪胺酸激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase，BTK)抑制劑； xxii. 妈調神經填酸酶（calcineurin)抑制劑； xxiii. CaM激酶II抑制劑； xxiv. XXV. CD45酪胺酸磷酸酶抑制劑； CDC25磷酸酶抑制劑； - xxvi. CYP3A4抑制劑； xxvii. CHK激酶抑制劑； xxviii. 靶向/降低蛋白或脂質激酶活性或蛋白或脂質磷 酸酶活性之化合物、另一抗血管生成化合物或 誘導細胞分化過程之化合物； xxix. 用於調節金雀異黃素（genistein)、奥羅莫新 (olomucine)及/或絡胺酸填酸化抑制劑 128808.doc 200848022 (tyrphostin)之控制劑； XXX. 環氧合酶抑制劑； xxxi. cRAF激酶抑制劑； xxxii. 細胞週期素依賴性激酶抑制劑； xxxiii. 半胱胺酸蛋白酶抑制劑； xxxiv. DNA嵌合劑； XXXV. DNA鏈斷裂劑； XXX vi. E3連接酶抑制劑； xxxvii. EDG黏合劑； xxxviii. 内分泌激素； xxxix. 扭向、降低或抑制表皮生長因子家族活性之化 合物； xl. EGFR、PDGFR酪胺酸激酶抑制劑； xli. 法呢基轉移酶抑制劑； xlii. Flk-1激酶抑制劑； xliii. 靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物； xliv. 性腺釋素促效劑； xlv. 肝糖合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑； xlvi. 肝素酶抑制劑； xlvii. 血液科惡性疾病之治療中所用之藥劑； xlviii. 組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)抑制劑； xlix. HSP90抑制劑； 1. 含有皮質類固醇之植入物； Π. Ι-κ Β-α激酶抑制劑（IKK); 128808.doc -10- 200848022 lii. 胰島素受體酿胺酸激酶抑制劑； liii. c-JunN末端激酶（JNK)激酶抑制劑； liv. 微管結合劑； lv. 促分裂原活化蛋白（MAP)激酶抑制劑； lvi. MDM2抑制劑； ^ lvii. MEK抑制劑； 、 lviii. 甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑； lix. / 1 lx. 基質金屬蛋白酶抑制劑（MMP)抑制劑； 單株抗體； lxi. NGFR酷胺酸激酶抑制劑； lxii. p38 MAP激酶抑制劑，其包括SApK2/p38激酶 抑制劑； lxiii. p 5 6絡胺酸激酶抑制劑； lxiv. PDGFR酿胺酸激酶抑制劑； lxv. 填脂醯肌醇3 -激酶抑制劑； , lxvi. (, 磷酸酶抑制劑； lxvii. 光動力學療法； - lxviii. 始劑； lxix. 蛋白填酸酶抑制劑，其包括ppl及？1>2抑制劑及 酪胺酸填酸酶抑制齊,j ·， lxx. PKC抑制劑及PKCS激酶抑制劑； lxxi. 多元胺合成抑制劑； lxxii. 蛋白解體抑制劑； lxxiii. PTP1B抑制劑； 128808.doc 200848022 lxxiv. 蛋白酪胺酸激酶抑制劑，其包括SRC家族酪胺 酸激酶抑制劑；Syk酪胺酸激酶抑制劑；及 JAK-2及/或JAK-3酪胺酸激酶抑制劑； lxxv. Ras致癌基因同功異型物之抑制劑； lxxvi. 類視色素； lxxvii. 核糖核苷酸還原酶抑制劑； lxxviii· RNA聚合酶II伸長抑制劑； lxxix. S-腺苷曱硫胺酸脫羧酶抑制劑； lxxx. 絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑； lxxxi. 靶向、降低或抑制絲胺酸/蘇胺酸mTOR激酶之 活性/功能之化合物； lxxxii.生長抑素受體括抗劑； lxxxiii.甾醇生物合成抑制劑； lxxxiv. 端粒酶抑制劑； lxxxv. 拓撲異構酶抑制劑； lxxxvi. 破壞腫瘤細胞之方法； lxxxvii. VEGF或VEGFR之單株抗體； lxxxviii.VEGFR酪胺酸激酶抑制劑；及 lxxxix. RANKL抑制劑。 如本文中所用，術語’’ACE抑制劑π包括（但不限於） CIBACEN、貝那普利（benazepril)、依澤普利（enazepril) (LOTENSIN)、卡托普利（captopril)、 依那普利 (enalapril)、福辛普利（fosinopril)、賴諾普利（lisinopril)、 莫西普利（moexipril)、啥那普利（quinapril)、雷米普利 128808.doc -12- 200848022 (ramipril)、培哚普利（⑽㈤事…及群多普利 (trandolapril) ° 如本文中所用，術語，，腺苷激酶抑制劑"係關於靶向、降 低或抑制核芽酸驗基（nucleobase)、核苦、核苦酸及核酸 代謝之化合物。腺苷激酶抑制劑之實例包括（但不限於）5_ . 碘殺結核菌素，其亦稱作7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，5- ‘ 碘-7-β-ϋ-呋喃核糖基_(9C1)。 f 如本文中所用，術語’’佐劑，，係指增強5-FU-TS鍵之化合 ' 物，以及靶向、降低或抑制鹼性磷酸酶之化合物。佐劑之 實例包括（但不限於）甲醯四氫葉酸（Leuc〇v〇rin)及左旋咪唑 (Levamisole) 〇 如本文中所用，術語，，腎上腺皮質拮抗劑”係關於靶向、 降低或抑制腎上腺皮質活性且改變皮質類固醇之周邊代 謝’使得17-羥基皮質類固醇減少之化合物。腎上腺皮質 才口抗片丨之灵例包括（但不限於）米托坦（Mitotane)。 L 如本文中所用，術語"AKT路徑抑制劑’，係關於靶向、降 低或抑制細胞增殖之化合物。Akt(亦稱作蛋白激酶 — B(PKB)、絲胺酸/蘇胺酸激酶）為糖尿病中所涉及之若干信 - 號轉導路徑中之關鍵酶。Akt在細胞中之主要作用為促進

• 生長因子介導之細胞存活及阻斷細胞凋亡細胞死亡。AKT 路徑抑制劑之標靶包括（但不限於）Pi3K/AKT。AKT路徑抑 制劑之實例包括（但不限於）魚藤素（Deguelin)，其亦稱作 3Η·雙[1]笨并哌喃并 13^二氫、9，1〇-二甲氧基-3,3-二甲基-，（7&8，13&8)-(9(：1); 128808.doc -13- 200848022 及曲西立濱（Triciribine)，其亦稱作1，4,5,6,8-五氮雜苊-3-胺，1，5-二氫-5-甲基-Ι-β-D-呋喃核糖基-(9C1)。 如本文中所用，術語”烷基化劑"係關於使得DNA烷基化 且導致DNA分子斷裂以及雙鏈交聯，因而干擾DNA複製及 _ RNA轉錄之化合物。烷基化劑之實例包括（但不限於）苯丁 酸氣芥（Chlorambucil)、環填醯胺（cyclophosphamide)、達 " 卡巴°秦（Dacarbazine)、洛莫司汀（Lomustine)、丙卡巴肼 (Procarbazine)、塞替派（Thiotepa)、美法俞（Melphalan)、 替莫唑胺（Temozolomide)(TEMODAR)、 卡莫司汀 (Carmustine)、異環鱗醯胺（Ifosfamide)、絲裂黴素 (Mitomycin)、六甲密胺（Altretamine)、白消安 (Busulfan)、鹽酸氮芬（Mechlorethamine hydrochloride)、 亞石肖基脲（nitrosourea)(BCNU或格立得（Gliadel))、鏈佐星 (Streptozocin)及雌莫司、;丁（estramustine)。環填酿胺可（例 如）以其銷售形式（例如以商標CYCLOSTIN形式）投與；且 / 異環磷醯胺可以HOLOXAN形式投與。 L； 如本文中所用，術語”血管生成抑制劑’’係關於靶向、降 * 低或抑制新血管產生之化合物。血管生成抑制劑之標靶包 、 括（但不限於）甲硫胺酸胺基肽酶-2(MetAP-2)、巨噬細胞炎 性蛋白-l(MIP-la)、CCL5、TGF-β、脂氧合酶、環氧合酶 及拓撲異構酶。血管生成抑制劑之間接標靶包括（但不限 於）p21、p53、CDK2及膠原蛋白合成。血管生成抑制劑之 實例包括（但不限於）煙麯黴素（Fumagillin)，其稱作2,4,6,8-癸四烯二酸，單[(311，48,58,611)-5-甲氧基-4-[(211，31〇-2-甲 128808.doc -14- 200848022 基-3·(3-甲基-2- 丁烯基）氧p元基]_ι_氧雜螺[2·5]辛-6_基] 酯，（2E，4E，6E，8EH9CI);紫草素（Shikonin)，其亦稱作 1，4-奈二酮，5,8-二經基-2_[(1尺)-1-經基_4-曱基-3-戊烯 基]-(9CI);曲尼司特（Tranilast)，其亦稱作苯曱酸， (3，4-二甲氧基苯基）-1-側氧基-2-丙烯基]胺基]_(9ci);熊果 酸（ursolic acid)； 蘇拉明（suramin); 沙立度胺 (thalidomide)及來那度胺（lenalid〇mide)(且以 REVLIMID銷 售）。 如本文中所用，術語”血管生成抑制性類固醇”包括（但不 限於）阻斷或抑制血管生成之藥劑，諸如阿奈可他 (anecortave)、曲安西龍（triamcinolone)、氫化可的松 (hydrocortisone)、11-α_表皮氫可的索（11_a_epihydr〇c〇tis〇1)、 11-脫氧皮甾醇（cortexolone)、17a-羥基孕酮、皮質_ (corticosterone)、脫氧皮質酮（desoxycorticoster〇ne)、睾酮 (testosterone)、雌酮（estrone)及地塞米松（dexamethasone)。 如本文中所用，術語”抗雄激素”係關於阻斷腎上腺及睾 丸來源之雄激素（其刺激正常及惡性前列腺組織之生長）作 用的化合物。抗雄激素之實例包括（但不限於）尼魯胺 (Nilutamide),必卡他醯胺（bicalutamide)(CASODEX)，其 可（例如）如美國專利第4,636,505號中所揭示經調配。 如本文中所用，術語’’抗雌激素”係關於以雌激素受體含 量拮抗雌激素之效應的化合物。抗雌激素之實例包括（但 不限於）托瑞米芬（Toremifene);來曲唑（Letrozole);睾内 酪（Testolactone);安美達錠（Anastrozole);必卡他醯胺； 128808.doc -15- 200848022 氟他胺（Flutamide);檸檬酸它莫西芬（Tamoxifen Citrate); 依西美坦（Exemestane);敗萊司群（Fulestrant);它莫西芬 (tamoxifen);敗維司群（fulvestrant);雷洛昔紛（raloxifene) 及鹽酸雷洛昔酚。它莫西芬可以其銷售形式（例如 NOLVADEX)投與；且鹽酸雷洛昔酚係以EVISTA銷售。氟 維司群可如美國專利第4,659,5 16號中所揭示經調配且以 FASLODEX銷售。包含醫藥活性劑（其為抗雌激素）之本發 明之組合尤其適用於治療雌激素受體陽性腫瘤（例如乳房 腫瘤）。 如本文中所用，術語’’抗高鈣血症劑π係指用於治療高鈣 血症之化合物。抗高鈣血症劑之實例包括（但不限於）水合 石肖酸鎵（III);及帕米膦酸二納（pamidronate disodium)。 如本文中所用，術語’’抗白血病化合物”包括（但不限 於）Ara-C、嘧啶類似物（其為去氧胞嘧啶核苷之2’-α_羥基核 糖（阿拉伯糖苷（arabinoside))衍生物）。亦包括次黃嘌呤 (hypoxanthine)、6-魏基17票呤（6-MP)及填酸氟達拉濱 (fludarabine phosphate)之嗓呤類似物。 如本文中所用，術語π抗代謝物π係關於抑制或破壞DNA 合成而導致細胞死亡之化合物。抗代謝物之實例包括（但 不限於）6-魏基嘌呤；阿糖胞苷（Cytarabine);氟達拉濱 (Fludarabine)；敗尿皆（Flexuridine);氣尿 口密 ϋ定 (Fluorouracil);卡培他濱（Capecitabine);雷替曲賽 (Raltitrexed);甲胺嗓吟（Methotrexate);克拉屈濱 (Cladribine);吉西他濱（Gemcitabine);鹽酸吉西他濱；硫 128808.doc -16- 200848022 鳥嘌呤（Thioguanine);羥基脲；DNA去甲基化劑，諸如5-氮雜胞嘧淀核苷及地西他濱（decitabine);依達曲沙 (edatrexate);及葉酸（folic acid)拮抗劑，諸如（但不限於） 培美曲唑（pemetrexed)。卡培他濱可（例如）以其銷售形式 (例如以商標XELODA形式）投與；且吉西他濱可以 GEMZAR形式投與。 如本文中所用，術語”抗增殖性抗體π包括（但不限於）曲 妥珠單抗（trastuzumab)、曲妥珠單抗-DM1、埃羅替尼 (erlotinib)(TARCEVA)、盤尼圖單抗（Panitumumab)、貝伐 單抗（bevacizumab)(AVASTIN)、利妥昔單抗 (rituximab)(RITUXAN)、PR064553(抗 CD40)及 2C4抗體。 抗體意謂（例如）完整單株抗體、多株抗體、由至少兩種完 整抗體形成之多特異性抗體及展現所需生物活性之抗體片 段。 如本文中所用，術語”細胞凋亡誘導劑"係關於在細胞中 誘導一系列導致其死亡之正常事件的化合物。本發明之細 胞凋亡誘導劑可選擇性地誘導細胞凋亡蛋白XIAP之X鍵聯 哺乳動物抑制劑。本發明之細胞凋亡誘導劑可下調BCL-xL。細胞凋亡誘導劑之實例包括（但不限於）乙醇，2-[[3_ (2,3-二氣苯氧基）丙基]胺基]-(9C1);藤黃酸（gambogic acid);酸藤子素（Embelin)，其亦稱作2,5-環己二烯-1，4-二 酮，2,5-二羥基-3-十一烷基-(9CI);及三氧化二砷（Arsenic Trioxide) 〇 如本文中所用，術語’’ATI受體拮抗劑’’包括（但不限於） 128808.doc -17- 200848022 諸如DIO VAN之藥劑。 如本文中所用，術語”極光激酶（aurooa kinase)抑制劑’’ 係關於靶向、降低或抑制細胞週期之後期階段（自G2/M檢 查點直至有絲分裂檢查點）及後期有絲分裂之化合物。極 光激酶（aurooa kinase)抑制劑之實例包括（但不限 於）Binucleine 2’ 其亦稱作甲月米（Methanimidamide)，Ν’-[1· (3-氣·4-氟苯基）-4-氰基_1Η·。比唑-5-基]_Ν，Ν_二甲 基-(9CI) 〇 (如本文中所用，術語π芳香酶抑制劑’’係關於抑制雌激素 產生（亦即，物質雄固烯二酮及睾固酮分別轉化為雌酮及 雌二醇）之化合物。該術語包括（但不限於）類固醇，尤其為 阿他美坦（atamestane)、依西美坦（exemestane)及福美司坦 (formestane);及特定言之非類固醇，尤其為胺魯米特 (aminoglutethimide)、羅谷亞胺（rogletimide)、°比魯米特 (pyridoglutethimide)、曲洛司坦（trilostane)、睾内酷 (testolactone)、酮康嗤（ketokonazole)、伏羅峻 (vorozole)、法屈峻（fadrozole)、安美達錠（anastrozole)及 - 來曲唑。依西美坦係以AROMASIN銷售；福美司坦係以 LENTARON銷售；法屈唑係以AFEMA銷售；安美達錠係 以ARIMIDEX銷售；來曲唑係以FEMARA或FEMAR銷售； 且胺魯米特係以ORIMETEN銷售。包含醫藥活性劑（其為 芳香酶抑制劑）之本發明之組合尤其適用於治療激素受體 陽性腫瘤（例如乳房腫瘤）。 如本文中所用，術語π生物反應調節劑”包括（但不限於） 128808.doc -18 - 200848022 淋巴因子（lymphokine)或干擾素（例如干擾素γ)。 如本文中所用，術語π雙膦酸鹽’’包括（但不限於）依替酮 酸（etridonic acid)、氯膦酸（clodronic acid)、替魯羅酸 (tiludronic acid)、帕米膦酸（pamidronic acid)、阿俞膦酸 (alendronic acid)、伊班膦酸（ibandronic acid)、利塞膦酸 (risedronic acid)及嗤來膦酸（zoledronic acid)。”依替酮酸’’ 可（例如）以其銷售形式（例如DIDRONEL)投與；π氣膦酸”可 以BONEFOS形式投與；”替魯羅酸’’可以SKELID形式投 與；π帕米膦酸”可以AREDIA形式投與；’’阿侖膦酸’’可以 FOSAMAX形式投與；”伊班膦酸”可以BONDRANAT形式 投與；’’利塞膦酸”可以ACTONEL形式投與；且’’唑來膦酸’’ 可以ΖΟΜΕΤΑ形式投與。 如本文中所用，術語”布魯頓氏酪胺酸激酶（ΒΤΚ)抑制劑’’ 係關於靶向、降低或抑制人類及鼠科動物Β細胞發育之化 合物。ΒΤΚ抑制劑之實例包括（但不限於）土麯黴酸（terreic acid) 〇 如本文中所用，術語”鈣調神經磷酸酶抑制劑”係關於靶 向、降低或抑制T細胞活化路徑之化合物。鈣調神經磷酸 酶抑制劑之標靶包括蛋白磷酸酶2B。鈣調神經磷酸酶抑制 劑之實例包括（但不限於）賽滅寧（Cypermethrin)，其亦稱作 環丙烷甲酸，3-(2,2-二氯乙烯基）-2,2-二甲基-，氰基（3-苯氧 基苯基）甲酉旨（9C1);第滅寧（Deltamethrin)，其亦稱作環丙 烧甲酸’ 3-(2,2 -二〉臭乙烤基）-2,2_二曱基- (S) -氣基（3 -苯乳 基苯基）甲酯，（1R，3R)-(9C1);芬化利（Fenvalerate)，其亦 128808.doc -19- 200848022 稱作本乙酸，4 -氣- α-(1-甲基乙基）-，氰基（3-苯氧基苯基）甲 酯（9C1);及酪胺酸磷酸化抑制劑8。 如本文中所用，術語”CaM激酶II抑制劑”係關於輕向、 降低或抑制CaM激酶之化合物。CaM激酶構成一種結構相 關酶之家族，其包括磷酸化酶激酶、肌凝蛋白輕鏈激酶及 CaM激酶Ι-ΐν。CaM激酶π(經最充分研究之多官能酶之一 者）以南濃度發現於神經元突觸中，且在一些腦部區域中 其可佔總蛋白含量之多達2%。CaM激酶π之活化係與脊椎 動物神經系統中之記憶及學習過程有關。CaM激酶π抑制 劑之標靶包括CaM激酶II。CaM激酶II抑制劑之實例包括 (但不限於）5-異喹啉磺酸，4-[(28)-2_[(5_異喹啉基磺醯基） 甲基胺基]-3-側氧基-3-(4-苯基-1-哌嗪基）丙基]苯酯 (9CI) ·，及苯績醯胺，Ν_[2·[[[3-(4·氯苯基）_2_丙稀基]甲基] 胺基]甲基]苯基]-Ν-(2·經乙基）冰曱氧基_(9ci)。 如本文中所用，術语CD45酿胺酸碟酸酶抑制劑，，係關於 靶向、降低或抑制SRC家族蛋白酪胺酸激酶上之去磷酸化 调控pTyr殘基之化合物，其辅助治療多種發炎性及免疫病 症。CD45酪胺酸磷酸酶抑制劑之實例包括（但不限於）鱗 酸，[[2-(4-溴苯氧基）_5_硝基苯基]羥甲基]_(9ci)。 如本文中所用，術語，，CDC25磷酸酶抑制劑，，係關於靶 向、降低或抑制腫瘤中過度表現之去磷酸化細胞週期素依 賴性激酶之化合物。CDC25磷酸酶抑制劑之實例包括丨，4_ 萘二嗣，2,3_雙[(2_羥乙基）硫基]_(9C1)。 如本文中所用，術語”CHK激酶抑制劑”係關於靶向、降 128808.doc -20- 200848022 低或抑制抗細胞凋亡蛋白Bcl_2之過度表現之化合物。 CHK激酶抑制劑之標靶為CHK1&/或CHK2。CHK激酶抑 制劑之貝例包括（但不限於）Debromohy menial disine。 如本文中所用，術語”靶向/降低蛋白或脂質激酶活性或 蛋白或脂質磷酸酶活性之化合物；或其他抗血管生成化合 物’’包括（但不限於）蛋白酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺 酸激抑制劑或脂質激酶抑制劑，例如： 1) 乾向、降低或抑制血管内皮生長因子受體（Vegf) 活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制Vegf活性 之化合物，尤其抑制VEGF受體之化合物，諸如 (但不限於）7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，其包括 {6-[4-(4-乙基-旅嗪·n f基）_苯基]_71^比咯并 [2,3-d]pyrinidinpyrimidin一4-基卜苯基-乙 基）-胺（稱作 AEE788) ; BAY 43-9006 ; WO 00/09495中所揭示之異膽驗化合物，諸如（4_第三 丁基-苯基）-94·吡啶-4-基甲基-異喹啉―:^基卜胺； ii)乾向、降低或抑制血小板衍生之生長因子受體 (PDGFR)之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑 制PDGFR活性之化合物，尤其為抑制pDGF受體之 化合物，例如N-苯基-2-嘧啶胺衍生物，例如伊馬 替尼（imatinib)、SU101、SU6668及 GFB-111 ; 111)靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因子受體 (FGFR)之活性之化合物； iv)革巴向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體“犯卜 I28808.doc • 21 · 200848022 1R)之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制IGF-IR活性之化合物，尤其為抑制IGF-1R受體之化合 物。化合物包括（但不限於）WO 02/092599中所揭 示之化合物及其衍生物，例如4-胺基-5-苯基-7-環 L 丁基-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物； ^ v) 靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族之活性 - 之化合物； vi) 靶向、降低或抑制Axl受體酪胺酸激酶家族之活性 1 之化合物； vii) 乾向、降低或抑制c-Met受體活性之化合物； viii) 把向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶活性之化合 物； ix) 靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶活性 之化合物； X) 把向、降低或抑制C-kit受體酷胺酸激酶（PDGFR家 族之部分）活性之化合物，諸如把向、降低或抑制 1 c-Kit受體酪胺酸激酶家族活性之化合物，尤其為 - 抑制c-Kit受體之化合物，例如伊馬替尼； xi) 靶向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產 物（例如BCR-Abl激酶）活性之化合物，諸如靶向、 降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產物活性 之化合物，例如N-苯基-2-σ密唆-胺衍生物，例如來 自 ParkeDavis之伊馬替尼、PD180970、AG957、 NSC 680410或 PD173955 ; BMS354825 ; 128808.doc -22- 200848022 xii) 靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)及絲胺酸/蘇胺 酸激酶之Raf家族成員；MEK、SRC、JAK、 FAK、PDK及Ras/MAPK家族成員；或PI(3)激酶家 族成員；或PI(3)-激酶相關激酶家族成員；及/或 細胞週期素依賴性激酶家族（CDK)成員之活性的化 合物，且尤其為美國專利第5,093,330號中所揭示 之彼等星形孢菌素（staurosporine)衍生物，例如米 口朵妥林（midostaurin);其他化合物之實例包括（例 如）UCN-01 ;沙芬戈（safingol) ; BAY 43-9006 ;苔 蘚蟲素 l(Bryostatin 1);派立福新（Perifosine);伊 莫福新（Ilmofosine) ; RO 318220 及 RO 320432 ; GO 6976 ; Isis 3521 ; LY33353 1/LY379196 ;異喹啉化 合物，諸如WO 00/09495中所揭示之彼等異喹啉化 合物；FTI ; PD184352 或 QAN697 ; P13K抑制劑； xiii) 靶向、降低或抑制蛋白酪胺酸激酶活性之化合 物，諸如曱磺酸伊馬替尼（GLEEVEC);酪胺酸磷 酸化抑制劑或嘧啶基胺基苄醯胺及其衍生物。酪 胺酸磷酸化抑制劑較佳為低分子量（Mr< 1500)化合 物，或其醫藥學上可接受之鹽，尤其為選自亞苄 基丙二腈類或S-芳基苯丙二腈或雙受質喹啉類化 合物之化合物，更尤其為選自由以下各物組成之 群的任何化合物：酪胺酸磷酸化抑制劑八23/110-5 0810、AG 99、酪胺酸磷酸化抑制劑ag 213、酪 胺酸碟酸化抑制劑AG 1 748 '酪胺酸磷酸化抑制劑 128808.doc -23- 200848022 AG 490、絡胺酸磷酸化抑制劑B44、酪胺酸磷酸 化抑制劑B44 (+)對映異構體、酪胺酸磷酸化抑制 劑AG 555、AG 494、酪胺酸磷酸化抑制劑AG 556; AG 957 及 adaph〇stin(4-{[(2,5-二羥基苯基）甲 基]胺基卜苯甲酸金剛烷酯、NSC 680410、 adaphostin);

xiv)靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因 子家族（呈均質二聚體或異質二聚體形式之 EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)之活性的化合物， 諸如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族活 性之化合物尤其為抑制EGF受體酪胺酸激酶家族 成員（例如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4)或與 EGF或EGF相關配位體結合之化合物、蛋白或抗 體，且特定言之為WO 97/02266(例如實例39之化 合物）或 EP 0 564 409、W0 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、美國專利第 5,747,498 號、WO 98/10767、 WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983及尤 其WO 96/30347(例如稱作CP 358774之化合物）、 WO 96/33980(例如化合物 ZD 1839)及 WO 95/032 83(例如化合物ZM105 180)中一般且特定揭 示之彼等化合物、蛋白或單株抗體’例如曲妥珠 單抗（HERCEPTIN®)、西妥昔單抗（cetuximab)、艾 瑞莎（Iressa)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、拉 128808.doc -24- 200848022 帕替尼（Lapatinib)、Ε1·1、Ε2·4、Ε2·5、Ε6·2、 Ε6.4、Ε2·11、Ε6·3 或 Ε7·6·3 及 7Η-吡咯并-[2,3-d]嘧 啶衍生物（其揭示於WO 03/013541中）、埃羅替尼 及吉非替尼（gefitinib)。埃羅替尼可以其銷售形式 (例如TARCEVA)投與，且吉非替尼可以IRESSA(針 對表皮生長因子受體之人類單株抗體，包括ABX-EGFR)形式投與；及 xv) 靶向、降低或抑制絲胺酸/蘇胺酸mTOR激酶之活 性/功能之化合物尤其為靶向/抑制mTOR激酶家族 成員之化合物、蛋白或抗體，例如RAD、 RAD001、CCI-779、ABT578、SAR543、雷帕黴素 (rapamycin)及其衍生物/類似物、來自Ariad之 AP23573 及 AP23841 、依維莫司（everolimus) (CERTICAN)及西羅莫司（sirolimus)。CERTICAN (依維莫司、RAD)為研究性新穎增殖信號抑制劑， 其預防T細胞及血管平滑肌細胞之增殖。 當提及抗體時，其包括完整單株抗體、奈米抗體、多株 抗體、由至少兩種完整抗體形成之多特異性抗體及展現所 需生物活性之抗體片段。 如本文中所用，短語π靶向、降低或抑制蛋白或脂質磷 酸酶活性之化合物’’包括（但不限於）磷酸酶1、磷酸酶2Α、 ΡΤΕΝ或CDC25之抑制劑，例如岡田井酸（okadaic acid)或 其衍生物。 短語π其他抗血管生成化合物”包括（但不限於）關於其活 128808.doc -25- 200848022 性具有另一機制（例如，與蛋白或脂質激酶抑制作用無關） 之化合物’例如沙立度胺（THALOMID)、來那度胺 (REVLIMID)及 ΤΝϊΜ7〇。 如本文中所用，短語"誘導細胞分化過程之化合物，，包括 (但不限於）視黃酸、〜生育酚、γ_生育酚或^生育酚或心生 育三烯酚、γ-生育三烯酚或δ_生育三烯酚。 ”用於調節金雀異黃素、奥羅莫新及/或酪胺酸磷酸化抑 制劑之控制劑”之實例包括（但不限於）大豆黃素 (Daidzein)，其亦稱作4Η-1-苯并哌喃-4-酮，7-羥基-3-(4-罗工基本基）（9C1)，異奥羅莫新（is〇_〇i〇ln〇ucine)及路胺酸填 酸化抑制劑1。 如本文中所用，術§吾"環氧合酶抑制劑”包括（但不限於） 例如Cox-2抑制劑。如本文中所用，術語"c〇x_2抑制劑，，係 關於靶向、降低或抑制酶c〇x_2(環氧合酶_2)之化合物。 COX-2抑制劑之實例包括（但不限於）十朵_3_乙酿胺，卜 (4-氣节醯基）_5_甲氧基_2_甲基_N_(2_苯基乙基）_(9ci”經 5-烷基取代之2-芳基胺基苯基乙酸及衍生物，諸如赛利克

子-1之上調的化合物。Raf激酶在細胞分化 -selectin)及血管黏附分 纟田胞分化、增殖及細胞 128808.doc -26- 200848022 /周亡中作為細胞外信號調控激 双崦起重要作用。CRAF激醢 抑制劑之標靶包括（但不限於） - ^)RAF1。cRAF激酶抑制劑 實例包括（但不限於）3.(3,5_二演_4_經基亞节基） 二m2·酮；及㈣胺’ 3_(二ψ基胺基）善[3很經義 苄醯基）胺基]_4_甲基苯基卜（9C1)。 ^

關於乾向、降低或抑制細胞週期素依賴性激酶之化合物， 其在調控哺乳動物細胞週期中起作用。細胞週期進程係由 系列連’事件來调控，包括細胞週期素依賴性激酶 (Cdk)及細胞週期素之活化及隨後滅活。〔北為藉由與其調 I人單位細胞週期素結合而形成活性異質二聚體複合物之 -組絲胺酸/蘇胺酸激酶。細胞週期素依賴性激酶抑制劑 之標靶之實例包括（但不限於）CDK、ahr、cdki、 CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3P及 ERK。細胞週期素依賴 性激酶抑制劑之實例包括（但不限於）N9_異丙基-奥羅莫新 (〇1〇m〇UCine);奥羅莫新；普伐蘭諾B(Purvalanol B),其 亦稱作苯甲酸，2-氣羥甲基）_2_甲基丙基] 胺基]-9-(1-甲基乙基）-9^,票呤基]胺基η·广羅斯維 汀（RoaSCOVitine);靛玉紅（Indirubin)，其亦稱作 2h_ 吲 木2酮 3-(1，3-二氫-3-側氧基-2H_亞口引〇朵-2-基）-1，3-二 氫-(9CI)，Kenpaull〇ne，其亦稱作吲哚并[^叫丨]苯并氮 呼-6(5H)-酮，9-溴-7，12-二氫·(9(：：Ι);普伐蘭諾A，其亦稱 作1-丁醇，2-[[6-[(3_氣苯基）胺基]_9_(1_甲基乙基）_9H-嘌 呤-2-基]胺基]_3_甲基_，（2R)_(9CI);及靛玉紅_3，_單肟。 128808.doc -27- 200848022 如本文中所用，術語’’半脱胺酸蛋白酶抑制劑”係關於乾 向、降低或抑制半胱胺酸蛋白酶之化合物，其在哺乳動物 細胞轉換及細胞凋亡中起重要作用。半胱胺酸蛋白酶抑制 劑之實例包括（但不限於）4-嗎啉曱醯胺，N-[(lS)-3-氟-2-側 氧基-1-(2-苯基乙基）丙基]胺基]-2-側氧基-1-(苯基甲基）乙 基 H9C1)。 如本文中所用，術語”DNA嵌合劑”係關於與DNA結合且 抑制DNA、RNA及蛋白合成之化合物。DNA嵌合劑之實例 包括（但不限於）普卡黴素（PliCamyCin)及放線菌素 D(Dactinomycin) 〇 如本文中所用，術語"DNA鏈斷裂劑，，係關於使得〇ΝΑ鏈 斷裂且導致對DNA合成之抑制作用、對RNA及蛋白合成之 抑制作用的化合物。DNA鏈斷裂劑之實例包括（但不限於） 博來徽素（Bleomycin)。 如本文中所用，術語’Έ3連接酶抑制劑”係關於靶向、降 低或抑制E3連接酶之化合物，其抑制將泛素（ubiquitin)鏈 轉移至蛋白，對其進行標記以供在蛋白酶體（pr〇teas〇me) 中降解。E3連接酶抑制劑之實例包括（但不限於）N_((3,3，弘 三氟-2-三氟甲基）丙醯基）胺苯績醯胺。 如本文中所用，術語”EDG黏合劑，，包括（但不限於）調控 淋巴細胞再循環之一類免疫抑制劑，諸如FTY720。 如本文中所用，術語”内分泌激素"係關於藉由主要作用 於腦垂腺而在雄性中產生對激素之抑制作用的化合物，淨 效應為睾固酮降低至閹割水平。在雌性中，卵巢雌激素與 128808.doc •28- 200848022 雄激素合成受到抑制。内分泌激素之實例包括（但不限於） 亮丙立德（Leuprolide)及乙酸甲地孕酮（megestrol acetate)。

如本文中所用，術語’’靶向、降低或抑制表皮生長因子 家族之活性之化合物"係關於乾向、降低或抑制受體酿胺 酸激酶之表皮生長因子家族（呈均質二聚體或異質二聚體 形式之EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)之活性的化合物， 諸如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族活性之化合 物尤其為抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員（例如EGF受 體、ErbB2、ErbB3及ErbB4)或與EGF或EGF相關配位體結 合之化合物、蛋白或抗體，且特定言之為WO 97/02266(例 如 EP 0 564 409 中之化合物）、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、美 國專利第 5,747,498號、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983及尤其 WO 96/30347(例如稱作 CP 358774之化合物）、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)及 WO 95/03283(例如化合物ZM 105 180)中一般且特定揭示之 彼等化合物、蛋白或單株抗體，例如曲妥珠單抗 (HERCEPTIN®)、西妥昔單抗、艾瑞莎、OSI-774、CL· 1033、EKB-569、拉帕替尼（Lapatinib)、Ε1·1、E2.4、 Ε2·5、Ε6·2、Ε6·4、Ε2·11、Ε6·3 或 E7.6.3 及 7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物（其揭示於WO 03/013541中）、埃羅替尼 及吉非替尼。埃羅替尼可以其銷售形式（例如TARCEVA)投 與，且吉非替尼可以IRESSA(針對表皮生長因子受體之人 類單株抗體，包括ABX-EGFR)形式投與。EGFR激酶抑制 128808.doc -29- 200848022 蜊之軚靶包括（但不限於）鳥苷酸環化酶（Gc_c)及her2。 EGFR激酶抑制劑之其他實{列包括（但不限於）酿胺酸填酸化 抑制劑23、酪胺酸磷酸化抑制劑25、酪胺酸磷酸化抑制劑 47、酪胺酸磷酸化抑制劑5丨及酪胺酸磷酸化抑制劑ag 825。EGFR酪胺酸激酶抑制劑之標靶包括EgFR、ρτκ及微 官蛋白。EGFR酪胺酸激酶抑制劑之其他實例包括（但不限 於）2-丙烯醯胺，氰基_3_(3,4_二羥基苯基）_冰苯基_， (2E)-(9C1)，酿胺酸磷酸化抑制劑Ag 1478 ;(灰）薰草菌素 A(Lavendustin A);及3-吡啶乙腈，α_[(3,弘二氯苯基）亞甲 基](aZ) (9C1)。EGFR、PDGFR酿胺酸激酶抑制劑之實 例包括（但不限於）酪胺酸磷酸化抑制劑46。 如本文中所用，術語”法呢基轉移酶抑制劑”係關於靶 向、降低或抑制Ras蛋白之化合物，其在癌症中通常具異 常活性。法呢基轉移酶抑制劑之標靶包括（但不限 於）RAS。法呢基轉移酶抑制劑之實例包括（但不限於）心_ 基法呢基膦酸；丁酸，2_[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-胺 基-3-巯基丙基]胺基]-3-甲基戊基]氧基側氧基_3_苯基 丙基]胺基]-4-(甲基磺醯基）_，；[_甲基乙酯，（2s)_(9cl) ·,及 手黴素 A(Manumycin A)。 如本文中所用，術語”Flk-l激酶抑制劑”係關於靶向、降 低或抑制Flk-Ι酪胺酸激酶活性之化合物。nk-1激酶抑制 劑之標靶包括（但不限於）KDR。Flk-Ι激酶抑制劑之實例~ 括（但不限於）2-丙烯醯胺，2-氰基-3-[4-羥基_3,5-雙（1•甲義 乙基）苯基]-N-(3-苯基丙基）_，（2E)-(9C1)。如太^士 十\ τ所 128808.doc -30- 200848022 用’短語’’乾向、降低或抑制Flt-3活性之化合物，，包括（但 不限於）抑制Flt-3之化合物、蛋白或抗體，例如N_苄醯基_ 生形抱菌素、米嗓妥林、星形孢菌素衍生物、Sui 1248(亦 稱作舒尼替尼（Sunitinib)且以SUTENT銷售）及MLN5 1 8。 如本文中所用，術語”性腺釋素促效劑”包括（但不限於） 阿巴瑞克（abarehx)、戈舍瑞林（g〇sereUn)及乙酸戈舍瑞 林。戈舍^林係揭示於美國專利第4，1〇〇,274號中且以 ZOLADEX銷售。阿巴瑞克可（例如）如美國專利第 5,843,901號中所揭示經調配。 如本文中所用，術語”肝糖合成酶激酶_3(GSK3)抑制劑，， 係關於靶向、降低或抑制肝糖合成酶激酶-3(GSK3)之化合 物。肝糖合成酶激酶-3(GSK-3 ; τ蛋白激酶1}(高保守性普 遍存在表現之絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶）係涉及於多個細胞 過程之信號轉導級聯中，其為已展示涉及於一批多種細胞 功能（包括蛋白合成、細胞增殖、細胞分化、微管組裝/分 解及細胞凋亡）之調控中的蛋白激酶。GS〇抑制劑之實例 包括（但不限於）靛玉紅_3，_單肟。 如本文中所用，術語”肝素酶抑制劑”係指靶向、降低或 抑制硫酸肝素降解之化合物。術語包括（但不限於）ρι_88。 如本文中所用，短語"血液科惡性疾病之治療中所用之 藥劑"包括（但不限於）FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，例如靶 向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體（Flt_3R)活性之化 合物；干擾素、Ι-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶（ara_c)及白消安 (biSulfan);及ALK抑制劑，例如靶向、降低或抑制多形性 128808.doc -31 - 200848022 淋巴瘤激酶之化合物。 如本文中所用，術語’’組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)抑制劑π 係關於抑制組蛋白脫乙醯基酶且具有抗增殖活性之化合 物。此包括（但不限於）WO 02/22577中所揭示之化合物， 尤其Ν-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基）[2-(1Η-吲哚-3-基）乙基]-胺 基]甲基]苯基]-2Ε-2-丙烯醯胺。其此外包括辛二醯基苯胺 氧肟酸（SAHA) ; [4-(2-胺基-苯基胺甲醯基）-苄基]-胺基甲 酸吡啶-3-基曱酯及其衍生物；丁酸、比洛沙胺 (pyroxamide)、曲古菌素 A(trichostatin A)、俄沙夫丁 (Oxamflatin)、阿匹菌素（apicidin)、縮肽（Depsipeptide); depudecin 及 trapoxin。其他實例包括 depudecin; HC毒素， 其亦稱作環[L-丙胺醯基-D-丙胺醯基-(aS，2S)-a-胺基-η-側 氧基氧％辛醯基-D-丙基](9CI);笨基丁酸鈉、辛二醯基雙 氧將酸及曲古菌素Α。 如本文中所用，術語"HSP90抑制劑”係關於靶向、降低 或抑制HSP90之固有ATP酶活性；經由泛素蛋白解體路徑 降解、把向、降低或抑制HSP90客戶蛋白（client protein)之 化合物。HSP90抑制劑之潛在間接標靶包括？1^3、：8^ ABL、CHK1、CYP3 A5*3 及 / 或 NQ〇l*2。乾向、降低或抑 制HSP90之固有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之 ATP酶活性之化合物、蛋白或抗體，例如1 7-烯丙基胺 基，17-去曱氧基格爾德黴素（17AAG)、格爾德黴素 (geldanamycin)衍生物；其他格爾德黴素相關化合物；根 赤殼菌素（radicicol)及HDAC抑制劑。HSP90抑制劑之其他 128808.doc -32- 200848022 實例包括格爾德黴素，去甲氧基-17_(2-丙烯基胺基)_ (C1)，5 (2’4-—.基-5-異丙基-苯基）冰(4-嗎淋-4-基甲基· 苯基）-異噁唑-3-甲酸乙基醯胺及袼爾德黴素。 如本文中所用，短語，，含有皮質類固醇之植入物”包括（但 不限於）諸如氟輕鬆（flu〇cin〇l〇ne)及地塞米松之藥劑。 如本文中所用，術語”Ι-Κ Β_α激酶抑制劑（IKK)”係關於 靶向、降低或抑制NF-kB之化合物。IKK抑制劑之實例包 括（但不限於）2-丙烯腈，3_[(4_甲基苯基）磺醯基卜，（2Ε)_ (9C1)。 如本文中所用，術語，，胰島素受體酪胺酸激酶抑制劑，，係 關於調控磷脂醯肌醇3_激酶、微管相關蛋白及％激酶之活 生之化合物。胰島素受體酿胺酸激酶抑制劑之實例包括 (但不限於）羥基-2-萘基甲基膦酸。 如本文中所用，術語”c_jun Ν末端激酶（JNK)激酶抑制劑，， 係關於靶向、降低或抑制JNK之化合物。JNK(絲胺酸導向 蛋白激酶）係涉及於c_jun& ATF2之磷酸化及活化中且在代 謝、生長、細胞分化及細胞凋亡中起重要作用。JNK抑制 劑之標靶包括（但不限於）DNMT。JNK抑制劑之實例包括 (但不限於）吡唑蒽酮及/或表沒食子兒茶素沒食子酸酯 (epigallocatechin gallate) 〇 如本文中所用，術語’’微管結合劑”係指藉由破壞微管網 路而起作用之化合物，其對於有絲分裂及分裂間期細胞功 能而言為必要的。微管結合劑之實例包括（但不限於）硫酸 長春鹼（Vinblastine Sulfate);硫酸長春新鹼（vincristine 128808.doc -33- 200848022

Sulfate);長春地辛（Vindesine);長春瑞濱（Vinorelbine); 多烯紫杉醇（Docetaxel);紫杉醇（Paclitaxel);長春瑞濱 (vinorelbine);迪斯德莫來（discodermolide);秋水仙驗 (colchicine)及埃坡黴素（ep〇thilone)及其衍生物（例如埃坡 黴素B或其衍生物）。紫杉醇係以TAXOL銷售；多烯紫杉醇 係以TAXOTERE銷售；硫酸長春鹼係以viNBLASTIN R,p 銷售；且硫酸長春新鹼係以FARMISTIN銷售。亦包括紫杉 醇之一般形式以及紫杉醇之各種劑型。紫杉醇之一般形式 包括（但不限於）鹽酸倍他洛爾（betax〇i〇i hydrochloride)。 紫杉醇之各種劑型包括（但不限於）以ABRAXANE、 ONXOL、CYTOTAX銷售之白蛋白奈米粒子紫杉醇。迪斯 德莫來例如可如美國專利第5,〇1〇,〇99號中所揭示而獲得。 亦包括埃坡黴素衍生物，其係揭示於美國專利第6，l94，i8i 號、WO 98/10121、WO 98/25929、WO 98/08849、wo 99/43653、WO 98/22461 及 WO 00/3 1247 中。尤其較佳為埃 坡黴素A及/或埃坡黴素B。 女本文中所用，術語，’促分裂原活化蛋白（MAP)激酶抑制 劑”係關於靶向、降低或抑制MAP之化合物。MAP激酶為 -組回應多種細胞外刺激而活化且介導自細胞表面至核之 U轉導的蛋白絲胺酸/蘇胺酸激酶。其調控若干種生理 學及病理學細胞現象（包括炎症、細胞計細胞死亡、致 癌=口轉型、腫瘤細胞侵入及癌轉移）。MM激酶抑制劑 二例匕括（但*限於）苯石黃酿胺，叫2•[旧·(々·氯苯基）々· 丙烯基]甲基]胺基]甲基]苯基]善（2_羥乙基Μ·甲氧基_ 128808.doc -34- 200848022 (9C1) 〇 如本文中所用，術語，，MDM2抑制劑，，係關於靶向、降低 或抑制MDM2與P53腫瘤抑制因子之相互作用的化合物。 MDM2抑制劑之實例包括（但不限於）反_“碘，4，_硼烷基_杳 爾嗣（trans-4_iodo，4’-boranyl-chalcone) 〇 如本文中所用，術語"MEK抑制劑”係關於靶向、降低或 抑制MAP激酶MEK之激酶活性的化合物。MEK抑制劑之桿 靶包括（但不限於）ERK。MEK抑制劑之間接標靶包括（但不 限於）細胞週期素D1。MEK抑制劑之實例包括（但不限於） 丁二腈，雙[胺基[2-胺基苯基）硫基]亞甲基]_(9C1)。 如本文中所用，術語”甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑，，包括（但 不限於）靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合 物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物為 (例如）苯脈麥（bengamide)或其衍生物。 如本文中所用，術語”MMP抑制劑”係關於靶向、降低或 抑制選擇性地催化多肽鍵水解之一類蛋白酶（包括涉及於 促進腫瘤周圍之組織結構損失且促進腫瘤生長、血管生成 及癌轉移中之酶MMP-2及MMP-9)的化合物。MMP抑制劑 之標靶包括（但不限於）多肽去曱醯酶。MMP抑制劑之實例 包括（但不限於）放線醯胺素（Actinonin)，其亦稱作丁二酿 胺，N4-羥基-Nl-[(lS)-l-[[(2S)-2-(羥甲基）4-吼咯啶基]羰 基]-2_甲基丙基]-2-戊基（2R)-(9CI);表沒食子兒茶素沒 食子酸S旨，膠原蛋白肽模擬物及非肽模擬抑制劑，·四環素 (tetracycline)衍生物，例如氫草醯胺酸酯肽模擬抑制劑巴 128808.doc •35- 200848022 馬司他（batimastat);及其經口生物可用之類似物馬立馬司 他（marimastat)、普琳司他（prinomastat)、美他司他 (metastat)、 新伐司他（Neovastat)、 坦諾司他 (Tanomastat)、TAA211、MMI270B 或 AAJ996。 如本文中所用，術語”單株抗體”包括（但不限於）盤尼圖 單抗（Panitumumab)、貝伐單抗、西妥昔單抗、曲妥珠單 抗、替坦異貝莫單抗（Ibritumomab tiuxetan)及托西莫單抗 (1：05丨1：11111011^13)及蛾1131。貝伐單抗可以其銷售形式（例如 AVASTIN)投與；西妥昔單抗可以ERBITUX形式投與；曲 妥珠單抗可以HERCEPTIN形式投與；利妥昔單抗可以 MABTHERA形式投與；替坦異貝莫單抗可以ZEVULIN形 式投與；且托西莫單抗及碘I 131可以BEXXAR形式投與。 如本文中所用，術語nNGFR酪胺酸激酶抑制劑’’係關於 靶向、降低或抑制神經生長因子依賴性？140^^酪胺酸磷 酸化之化合物。NGFR酪胺酸激酶抑制劑之標靶包括（但不 限於）HER2、FLK1、FAK、TrkA及/或TrkC。間接標靶抑 制RAF 1之表現。NGFR酪胺酸激酶抑制劑之實例包括（但 不限於）酪胺酸磷酸化抑制劑AG 879。 如本文中所用，術語”p3 8 MAP激酶抑制劑’’係關於靶 向、降低或抑制P38-MAPK(其為MAPK家族成員）之化合 物。MAPK家族成員為由酪胺酸及蘇胺酸殘基之磷酸化所 活化之絲胺酸/蘇胺酸激酶。此激酶係由許多細胞應力及 發炎性刺激磷酸化且活化，認為其係涉及於重要細胞反應 (諸如細胞凋亡及發炎反應）之調控中。P38 MAP激酶抑制 128808.doc -36- 200848022 劑之實例包括（但不限於）酚，4-[4-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶 基）-1Η-咪唑-2-基]-(9C1)。SAPK2/p38激酶抑制劑之實例包 括（但不限於）苄醯胺，3-(二甲基胺基）-N-[3-[(4-羥基苄醯 基）胺基]-4-甲基苯基]-(9C1)。 如本文中所用，術語πρ56酪胺酸激酶抑制劑”係關於靶 向、降低或抑制ρ56酪胺酸激酶之化合物，其為對Τ細胞發 育及活化而言關鍵之淋巴特異性SRC家族酪胺酸激酶之 酶。ρ56酪胺酸激酶抑制劑之標靶包括（但不限於）Lck。 Lck與CD4、CD8之細胞質域及IL-2受體之β鏈相關，且認 為其係涉及於TCR介導之Τ細胞活化的最早步驟中。ρ56酪 胺酸激酶抑制劑之實例包括（但不限於）丹寧卡 (damnacanthal)(其亦稱作2 -蒽甲酸，9，10-二氫-3-經基-1甲氧 基-9,10-二側氧基-(9C1))及/或酪胺酸磷酸化抑制劑46。 如本文中所用，術語"PDGFR酪胺酸激酶抑制劑’’係關於 靶向、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶（PDGFR家族之部 分）之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪 胺酸激酶家族活性之化合物，尤其為抑制c-Kit受體之化合 物，PDGF在調控正常細胞以及各種疾病狀態（諸如癌症、 動脈粥樣硬化及纖維變性疾病）中之細胞增殖、趨化性及 存活率中起重要作用。PDGF家族由二聚體同功異型物 (PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC 及 PDGF-DD)組成，其藉由與兩種受體酪胺酸激酶差異性地結合來 發揮其細胞效應。PDGFR-α及PDGFR-β分別具有約170 kDa及180 kDa之分子質量。PDGFR酪胺酸激酶抑制劑之標 128808.doc -37- 200848022 靶之實例包括（但不限於）PDGFR、孔丁3及/或c⑽ PDGFim胺酸激酶抑制劑之實例包括（但不限於德胺酸填 酸化抑制劑AG 1296 ;酪胺酸磷酸化抑制劑9 ;丨，3•丁二烯_ 1，1，3-三？腈，2-胺基-4-(111令朵_5_基）_(9(：1);伊馬替尼及 IRESSA 〇 如本文中所用，術語”碟脂醯肌醇3_激酶抑制劑，，係關於 靶向、降低或抑制PI 3_激酶之化合物。已展示？1 3_激酶活 性回應多種激素及生長因子（包括胰島素、血小板衍生生 長因子、騰島素樣生長因子、表皮生長因子、群落刺激因 子及肝細胞生長因子）刺激而增加，且已牽涉於與細胞生 長及轉型相關之過程中。磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑之標乾 之實例包括（但不限於）Pi3K。磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑之 實例包括（但不限於）渥曼青黴素（Wortmannin)，其亦稱作 3H·呋喃并[4,3,2-de]茚并[4,5-h]-2-苯并哌喃-3,6,9-三酮， 11-(乙醯氧基）-1，613,7,8,9&，10，11，111^八氫-1-(甲氧基曱基）-9a，llb-二甲基·，（lS，6bR，9aS，llR，llbR)-(9CI) ; 8-苯基-2-(嗎琳-4·基）-咬烯-4-酮及/或二水合樹皮素（Quercetin Dihydrate)。 如本文中所用，術語”磷酸酶抑制劑π係關於靶向、降低 或抑制磷酸酶之化合物。鱗酸酶移除填醢基且將蛋白恢復 為其原始去磷酸化狀態。因此，磷酸化-去填酸化循環可 視作分子，，開-關，，轉換器。填酸酶抑制劑之實例包括（但不 限於）斑蝥酸（cantharidic acid);斑蝥素（cantharidin)及 L-白 胺酿胺，N-[4-(2-羧基乙稀基）苄醢基]甘胺.基-L-a-麵胺 128808.doc -38- 200848022 醯基-，（E)-(9C1)。 如本文中所用’術語”光動力學療法”係指使用某些稱作 光敏劑之化學品來治療或預防癌症之療法。光動力學療法 之實例包括（但不限於）藉由（諸如）VISUdyne及卟吩姆鈉 (porHmer sodium)之藥劑進行治療。 如本文中所用，術語”鉑劑”係關於含有鉑且藉由形成 DNA分子之鏈間及鏈内交聯來抑制DNA合成之化合物。鉑 劑之實例包括（但不限於）卡拍（Carboplatin);順翻 (Cisplatin);奥沙利 |白（〇xaiipiatin);川貝翻（cisplatinum); 撒塔鉑（Satraplatin)及諸如ZD0473之鉑劑。卡鉑可（例如） 以其銷售形式（例如CARBOPLAT)投與；且奥沙利鉑可以 ELOXATIN形式投與。 如本文中所用，術語’’蛋白構酸酶抑制劑”係關於把向、 降低或抑制蛋白鱗酸酶之化合物。如本文中所用，術語 ΠΡΡ1或PP2抑制劑，，係關於靶向、降低或抑制Ser/Thr蛋白磷 酸酶之化合物。I型磷酸酶（其包括PP1)可由兩種熱穩定蛋 白（稱作抑制劑-1(1-1)及抑制劑-2(1-2))抑制。其優先使磷 酸化酶激酶之β-次單位去磷酸化。Π型磷酸酶再分為自發 活性（ΡΡ2Α)、CA2—依賴性（ΡΡ2Β)及Mg2+依賴性（PP2C)種類 之磷酸酶。PP1及PP2A抑制劑之實例包括（但不限於）斑蝥 酸及/或斑蝥素。如本文中所用，術語’’酪胺酸磷酸酶抑制 劑”係關於靶向、降低或抑制酪胺酸磷酸酶之化合物。蛋 白酪胺酸磷酸酶（PTP)相對新近加入磷酸酶家族。其自蛋 白之磷酸化酪胺酸殘基移除磷酸酯基。PTP顯示不同結構 128808.doc -39- 200848022 特徵且在細胞增殖、分化、細胞黏著及活動力及細胞骨架 功能之調控中起重要作用。酪胺酸磷酸酶抑制劑之標靶之 實例包括（但不限於）鹼性磷酸酶（ALP)、肝素酶、ρτρ酶及/ 或前列腺酸性磷酸酶。酪胺酸磷酸酶抑制劑之實例包括 (但不限於）L-P-溴四咪唑草酸酯；2(5Η)-呋喃酮，4-經基-5- (經曱基）-3-(1-側氧基十六烧基）_，（5R)_(9C1);及苄基膦 酸。 如本文中所用，術語，，pKC抑制劑”係關於靶向、降低或 抑制PKC以及其同功酶之化合物。PKC(普遍存在之磷脂依 賴性§§)係涉及於與細胞增殖、分化及細胞凋亡相關之信 號轉導中。PKC抑制劑之標把之實例包括（但不限 於）MAPK及/或NF-κΒ。PKC抑制劑之實例包括（但不限 於）1H-吡咯并-2,5-二酮，3-[1-[3-(二甲基胺基）丙基]·1Η-吲 °朵-3-基]-4-(111-吲哚-3-基）-(9(^1);雙吲哚基順丁烯二醯亞 胺IX ;鞘胺醇（Sphingosine)，其稱作4-十八烯-1，3-二醇， 2-胺基-，（2S，3R，4E)-(9CI);星形孢菌素，其稱作9，l3-環 氧基-1Η，9Η-二吲哚并[l，2,3-gh:3，，2，，l，-lm]吡咯并[3,4-j][l，7]苯并二嗪-1- _(9，13-epoxy-lH，9H-diindolo[l，2,3-gh:3’，2’，l’-lm]pyrrolo[3,4-j][l，7]benzodiazonin-l-one)，2,3, 10,11，12,13 -六氫-10-甲氧基_9_甲基-11-(甲基胺基）_， (9S，1 0R，11R，13R)-(9CI);酿胺酸鱗酸化抑制劑5 1 ;及金絲 桃素（办？61*丨(^11)，其亦稱作菲并[1，1〇,9,8-(^91^]茈-7，14-二 酮，1，3,4,6,8，13-六羥基-10，11-二甲基_，立體異構體 (6CI，7CI，8CI，9CI)。 128808.doc -40· 200848022 如本文中所用，術語，，PKC幘酶抑制劑”係關於靶向、

降低或抑制PKC之S同功酶之化合物。5同功酶為習知PKC 同功酶且具Ca2 +依賴性。PKC δ激酶抑制劑《實例包括作 不限於）卡馬拉素（Rottlerin)，其亦稱作2_丙稀小綱，卜卜 ‘ [(3-乙醯基-2,4,6_三羥基_5_甲基苯基）甲基]·5,7·二羥 基-2,2-二甲基_2Η小苯并哌喃_8_基]_3_苯基-. (9CI)。 ^ 如本文中所用，術語’’多元胺合成抑制劑”係關於靶向、 $低或抑制多元胺亞精胺之化合物。多元胺亞精胺及精胺 對於細胞增殖至關重要，但其準確作用機制尚不明確。腫 瘤細胞具有由生物合成酶之增加活性及升高之多元胺池所 反映之、纟二改變夕元胺穩定狀態。多元胺合成抑制劑之實例 包括（但不限於）DMFO,其亦稱作二氟甲基鳥胺酸； >11，>112-二乙基精胺仙(：1。 如本文中所用，術語”蛋白解體抑制劑”係關於靶向、降 f 低或抑制蛋白解體之化合物。蛋白解體抑制劑之標乾之實 例包括（但不限於）0(2)(-)-產生NADPH氧化酶、NF-kB及/ 或法呢基轉移酶、香葉烯基轉移酶I。蛋白解體抑制劑之 貝例包括（但不限於）阿克拉黴素A(aclacinomycin A);膠黴 毒素（gliotoxin) ; PS-341 ; MLN 341 ;硼替佐米（bortezomib); 或萬珂（Velcade)。 如本文中所用，術語”PTP1B抑制劑，，係關於靶向、降低 或抑制PTP1B之化合物（蛋白酪胺酸激酶抑制劑）。ρΤρ i B 抑制劑之實例包括（但不限於）L-白胺醯胺，N-[4-(2-羧基乙 128808.doc •41 · 200848022 烯基）苄醯基]甘胺醯基-L-α-麩胺醯基-，（E)-(9C1)。 如本文中所用，術語”蛋白酪胺酸激酶抑制劑”係關於乾 向、降低或抑制蛋白酪胺酸激酶之化合物。蛋白酪胺酸激 酶（PTK)在細胞增殖、分化、代謝、遷移及存活之調控中 起關鍵作用。其分為受體PTK及非受體PTK。受體PTK含 有具有跨膜區段之單一多肽鏈。此區段之細胞外末端含有 高親和性配位體結合域，而細胞質末端包含催化性核及調 控序列。酪胺酸激酶抑制劑之標靶之實例包括（但不限 於）ERK1、ERK2、布魯頓氏酪胺酸激酶（Btk)、JAK2、 ERK %、PDGFR及/或FLT3。間接標靶之實例包括（但不限 於）TNFa、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1 及/或 E-選 擇素。赂胺酸激酶抑制劑之實例包括（但不限於）酪胺酸鱗 酸化抑制劑AG 126 ;酪胺酸磷酸化抑制劑Ag i288 ;酪胺 酸磷酸化抑制劑Ag 1295 ;格爾德黴素；及金雀異黃素。 非受體酪胺酸激酶包括SRC、Tec、JAK、Fes、Abl、 FAK、Csk及Syk家族之成員。其位於細胞質以及核中。其 展現不同激酶調控、受質磷酸化及功能。該等激酶之反調 控亦與若干人類疾病有關。 如本文中所用，術語” SRC家族酪胺酸激酶抑制劑”係關 於乾向、降低或抑制SRC之化合物。SRC家族酪胺酸激酶 抑制劑之實例包括（但不限於）PP1，其亦稱作1 π比唆并 [3,4-d]嘧啶 胺，二甲基乙基萘基 H9CI) ·, 及PP2 ’其亦稱作坐并[3,4-d]。密淀-4_胺，3-(4 -氣苯 基）-1-(1，1-二甲基乙基）_(9CI)。 128808.doc -42- 200848022 如本文中所用，術語”Syk酪胺酸激酶抑制劑”係關於靶 向、降低或抑制Syk之化合物。Syk酪胺酸激酶抑制劑之標 靶之實例包括（但不限於）Syk、STAT3及/或STAT5。Syk酪 胺酸激酶抑制劑之實例包括（但不限於）雲杉鞣酚 (Piceatannol)，其亦稱作 ι，2-苯二醇，4-[(1Ε)-2-(3,5-二羥 基苯基）乙烯基]-(9CI)。 如本文中所用，術語”Janus(JAK-2及/或JAK-3)酪胺酸激 酶抑制劑”係關於靶向、降低或抑制Janus酪胺酸激酶之化 合物。展示Janus酪胺酸激酶抑制劑為具有抗血栓性、抗 過敏性及免疫抑制特性之抗白血病藥劑。JAK-2及/或JAK-3酪胺酸激酶抑制劑之標靶包括（但不限於）JAK2、JAK3、 STAT3。JAK-2及/或JAK-3酪胺酸激酶抑制劑之間接標靶 包括（但不限於）CDK2。JAK_2及/或JAK-3酪胺酸激酶抑制 劑之實例包括（但不限於）酪胺酸磷酸化抑制劑AG 490及2-萘基乙烯基酮。 如本文中所用，術語nRas致癌基因同功異型物抑制劑’’ 包括（但不限於）H-Ras、K-Ras或N-Ras，如本文中所用， 其係指把向、降低或抑制Ras之致癌基因活性之化合物， 例如法呢基轉移酶抑制劑（FTI)，例如L-744832、DK8G557 或 R1 15777(ZARNESTRA)。 如本文中所用，術語’’類視色素”係關於靶向、降低或抑 制類視色素依賴性受體之化合物。實例包括（但不限於）異 維甲酸（Isotretinoin)及維曱酸（Tretinoin)。 如本文中所用，術語n核糖核苷酸還原酶抑制劑’’包括（但 128808.doc -43 - 200848022 不限於）&疋或^呤核苦類似物’其包括（但不限於）氣達拉 濱及/或ara-C; 6_硫代鳥嗓呤；5_FU;克拉屈濱；&疏基 % h，尤其與針對ALL之ara_c組合；及/或喷司他丁 (pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或 經基-1HL朵衍生物，諸如凡]、pL·:、l 3、PL-4、PL-5、PL-6、PL_7 或 PL_8。參見 Nandy 等人， AM 0_/〇咖α，第 33卷，第 8期，第 953_96i 頁（i99句。 如本文中所用，術語”RNA聚合酶π伸長抑制劑"係關於 靶向、降低或抑制CHO細胞中之胰島素刺激核及胞内 p7〇S6激酶；靶向、降低或抑制RNA聚合酶Π轉錄（其可取 決於酪蛋白激酶II);及靶向、降低或抑制牛卵母細胞中之 胚泡破裂之化合物。RNA聚合酶II伸長抑制劑之實例包括 (但不限於）5,6-二氯“-卩小-呋喃核糖基苯并咪唑。 如本文中所用，術語’’ S -腺普甲硫胺酸脫羧酶抑制劑，，包 括（但不限於）美國專利第5,461，076號中所揭示之化合物。 如本文中所用’術语”絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑”係關於 抑制絲胺酸/蘇胺酸激酶之化合物。絲胺酸/蘇胺酸激酶抑 制劑之標乾之實例包括（但不限於）dsRNA依賴性蛋白激酶 (PKR)。絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑之間接標乾之實例包括 (但不限於）MCP-1、NF-κΒ、elF2a、C0X2、RANTES、 IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、 ALAS-1、HIF-1、紅血球生成素及/或CYP1A1。絲胺酸/蘇 胺酸激酶抑制劑之實例包括（但不限於）索拉非尼 (8€^[611丨13)及2-胺基嗓呤（亦稱作11^嗓呤-2-胺（9(1!1))。索 128808.doc -44 · 200848022 拉非尼係以NEXAVAR銷售。 如本文中所用，短語”靶向、降低或抑制絲胺酸/蘇胺酸 mTOR激酶之活性/功能之化合物"包括（但不限於）靶向/抑 制mTOR激酶家族成員之化合物、蛋白或抗體，例如 RAD、RAD001、CCI-779、ABT578、SAR543、雷帕黴素 及其衍生物/類似物、來自Ariad之AP23573及八卩23841、依 維莫司（CERTICAN)及西羅莫司（RAPAMUNE)、CCI-779及 ABT578。CERTICAN(依維莫司、RAD)為研究性新穎增殖 信號抑制劑，其預防T細胞及血管平滑肌細胞之增殖。 如本文中所用，術語"生長抑素受體拮抗劑’’包括（但不限 於）靶向、治療或抑制生長抑素受體之藥劑，諸如奥曲肽 (octreoride)及 SOM230 〇 如本文中所用，術語’，留醇生物合成抑制劑”係關於抑制 甾醇（諸如膽固醇）之生物合成之化合物。留醇生物合成抑 制劑之標靶之實例包括（但不限於）角鯊烯環氧酶及 CYP2D6。甾醇生物合成抑制劑之實例包括（但不限於）特 比萘芬（terbinadine)。 如本文中所用，術語"端粒酶抑制劑”包括（但不限於）革巴 向、降低或抑制端粒酶活性之化合物。把向、降低或抑制 端粒酶活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，例 如泰洛他汀（telomestatin)。 術語’’拓撲異構酶抑制劑”包括拓撲異構酶I抑制劑及拓撲 異構酶II抑制劑。拓撲異構酶I抑制劑之實例包括（但不限 於）拓朴替康（topotecan)、吉馬替康（gimatecan)(亦稱作 128808.doc -45- 200848022 LBQ707)、伊立替康（irinotecan)、喜樹鹼（camptothecin)及 其類似物、9-硝基喜樹驗及大分子喜樹驗結合物pNU-166148(WO 99/17804中之化合物A1); 10-羥基喜樹鹼乙酸 鹽；依託泊苷（etoposide);鹽酸黃膽素（idarubicin hydrochloride);鹽酸伊立替康（irinotecan hydrochloride); 替尼泊苷（teniposide);鹽酸拓朴替康；阿黴素 (doxorubicin);鹽酸表柔比星（epirubicin hydrochloride); 鹽酸米托蒽酿（mitoxantrone hydrochloride);及鹽酸道諾 黴素（daunorubicin hydrochloride)。伊立替康可（例如）以其 銷售形式（例如，以商標CAMPTOSAR)投與。拓朴替康可 (例如）以其銷售形式（例如，以商標HYCAMTIN)投與。如 本文中所用，術語’’拓撲異構酶II抑制劑’’包括（但不限於） 蒽環黴素（anthracycline)，諸如阿黴素（包括脂質體調配 物，例如CAELYX)、道諾黴素（daunorubicin)(包括脂質體 調配物，例如DAUNOSOME)、表柔比星（epirubicin)、黃 膽素（idarubicin)及奈莫柔比星（nemorubicin));蒽酿類，米 托蒽8昆（mitoxantrone)及洛索蒽S昆（losoxantrone);及鬼臼 毒素類（podophillotoxine)，依託泊苷及替尼泊苷。依託泊 苷係以ETOPOPHOS形式銷售；替尼泊苷係以VM 26-BRISTOL形式銷售；阿黴素係以ADRIBLASTIN或 ADRIAMYCIN形式銷售；表柔比星係以FARMORUBICIN 形式銷售；黃膽素係以ZAVEDOS形式銷售；且米托蒽醌 係以NOVANTRON形式銷售。 短語’’破壞腫瘤細胞之方法π係指（諸如）電離輻射之方 128808.doc -46- 200848022 法。在上文及下文中提及之術語”電離輻射”意謂以電磁射 線（諸如X射線及γ射線）或粒子（諸如α粒子、β粒子及γ粒子） 形式存在之電離輻射。電離輻射係提供於（但不限於）輻射 療法中且在此項技術中已知。參見Heilman，Cwca，第4 版，第1卷，Devita等人編，第248-275頁（1993)。

如本文中所用，短語"VEGF或VEGFR之單株抗體”包括 (但不限於）WO 98/35958中所揭示之化合物，例如1-(4-氯 苯胺基）-4-(4-吼啶基曱基）酞嗪或其醫藥學上可接受之鹽 (例如琥珀酸鹽）；或 WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/1 1223、WO 00/2781$及 EP 0 769 947 中 所揭示之化合物；如於WO 00/37502及WO 94/10202中由 Prewett 等人，，第 59 卷，第 5209-5218 頁 (1999) ; Yuan等人，Proc #如/心ζ· iASd卷，第 93卷， 第 14765-14770 頁（1996) ; Zhu 等人，Cancw 及以卷，第 58 卷，第 3209-3214 頁（1998)及 Mordenti 等人，Tox/co/ ，第27卷，第1期卷，第14-21頁（1999)所述之化合 物；血管生長抑素（ANGIOSTATIN)，由CTReilly等人， CW/，第79卷，第3 15-328頁（1994)所述；内皮生長抑素 (ENDOSTATIN)，由 O’Reilly 等人，Ce//，第 88卷，第 277-285頁（1997)所述；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190卜 ZD6474 ； SU5416 ； SU6668 ；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或 抗VEGF受體抗體，例如rhuMAb及RHUFab ; VEGF適體， 例如旅加他尼納（Macugon) ; FLT-4抑制劑；FLT-3抑制 劑；VEGFR-2 IgGl 抗體；血管酶（Angi〇zyme)(RPI 128808.doc -47- 200848022 46 1 0);及阿瓦斯坦（Avastan) 〇 如本文中所用，術語’’VEGFR酪胺酸激酶抑制劑”係關於 輕向、降低及/或抑制在正常及病理血管生成之調控中所 涉及之已知血管生成生長因子及細胞因子的化合物。 VEGF 家族（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)及其 相應受體酪胺酸激酶[VEGFR-l(Flt-；〇、VEGFR-2(：Flk-l、 KDR)及VEGFR-3(Flt-4)]在調控血管生成及淋巴管生成過 程之多個方面中起極為重要且不可或缺之作用。VEGFR酪 胺酸激酶抑制劑之實例包括（但不限於）3-(4-二甲基胺基亞 苄基）_2_, °朵琳酮。 如本文中所用，術語’’RANKL抑制劑π係關於靶向、降低 或抑制RANK/RANKL路徑之化合物。RANK抑制劑預防多 種病狀（包括骨質疏鬆症、治療誘發之骨損失（由於糖皮質 激素治療及免疫抑制造成之骨損失）、類風濕性關節炎、 骨轉移及多發性骨髓瘤）中之破骨細胞介導之骨損失。 RANKL抑制劑之實例包括（但不限於）德諾蘇瑪 (denosumab) 〇 在提供引用專利申請案或科學公開案（尤其關於各別化 合物申請專利範圍及其中研究實例之最終產物）之各種情 況下，最終產物、醫藥製劑及申請專利範圍之標的物係以 引用該等公開案之方式併入本申請案中。同樣包含相應立 體異構體，以及相應晶體改質物（例如溶劑合物及多晶型 物），其揭示於本文中。可如所引用文獻中所述分別製備 及投與在本文所揭示之組合中用作活性成份之化合物。 128808.doc -48- 200848022 由編號、學名或商標名稱識別之活性劑之結構可獲自標 準概要"The Merck Index”之實際版本或獲自資料庫，例如 國際專利，例如IMS世界公開案或上文及下文中所提及之 公開案。其相應内容係以引用的方式併入本文中。

應瞭解，組份（a)及（b)之參考物亦意謂包括任何活性物 質之醫藥學上可接受之鹽。若組份（&)及/或（b)中所包含之 活性物質具有(例如)至少—個驗性中心，則其可形成酸加 成鹽。若必要，則亦可形成具有另—存在驗性中心之相應 酸加成鹽。具有酸基團(例如C00H)之活性物質可與鹼形 成鹽。組份⑷及/或（b)中所包含之活性物f或其醫藥學上 可接受之鹽亦可以水合物形式使用或包㈣於結晶之其他 溶劑。 本發明係關於一種以下各物之組合·· 0)Ν-羥基-3-[4-[(72彳A 1 u „ n LU (2甲基·1Η·°弓卜朵I基）-乙基]-胺基] 甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺；及 (b)醫藥活性劑。 在較佳實施例中，本發明提供_種組合，其包含： (a) N_羥基，3_[4_[7「2 〇 田甘 甲美]苯芙1 2E 2 •甲基-1Η·吲哚-3-基）-乙基]-胺基] Τ基]本基>2Ε-2,烯醯胺；及 (b) —或多種醫藥活 ^ . ΛΡΡ^,, 其係選自由以下各物組成之 ㈣”丨A ’背’腺普激酶抑制劑’·佐劑；腎上腺皮質 =生：捏抑制劑;院基化劑;”生成“ Μ…成抑制性類固醇；抗雄激素；抗雌激素；抗 128808.doc •49- 200848022 南鈣血症劑；抗白血病化合物；抗代謝物；抗增殖性抗 體；細胞洞亡誘導劑；ATi受體拮抗劑；極光激酶 (aurooa kinase)抑制劑；芳香酶抑制劑；生物反應調節 劑，雙膦酸鹽；布魯頓氏酪胺酸激酶（Βτκ)抑制劑；鈣 調神經磷酸酶抑制劑；CaM激酶π抑制劑；酪胺酸 % I酶抑制J，CDC25磷酸酶抑制劑；CHK激酶抑制 d ’靶向/降低蛋白或脂質激酶活性或蛋白或脂質構酸 酶活性之化合物、另—抗血管生成化合物或誘導細胞分 化過程之化合物；用於調節金雀異黃素、奥羅莫新及/ 或酿胺酸㈣化抑制劑之控制劑；環氧合酶抑制劑； 激酶抑制劑；細胞週期素依賴性激酶抑制劑；半 脱胺酉夂蛋白酶抑制劑；DNA後合劑；DNA鏈斷裂劑；E3 連接酶抑制劑，EDG黏合劑；内分泌激素；乾向、降低 或抑制表皮生長因子家族活性之化合物；、 PDGFim胺g文激酶抑制劑；法呢基轉移酶抑制劑；pi 1激酶抑制劑；釦a @ ^t 乾向、降低或抑制Flt-3活性之化合物； 除腺釋素促效劑；肝糖合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；肝 素酶抑制^ ’血液科惡性疾病之治療中所用之藥劑；組 蛋白脫乙基酶（HDAC)抑制劑；HSP9G抑制劑；含有皮 貝@醇之植人物；k Β·α激酶抑制劑（IKK);胰島素 受體㈣酸激酶抑制劑；e]un N末端激酶（爾）激酶抑 制劑，微營έ4τ十， 〜3蜊；MAP激酶抑制劑；MDM2抑制劑； MEK抑制劍·田 ’〒&胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白 酶（卿）抑制劑；單株抗體；恥簡胺酸激酶抑制 128808.doc -50 - 200848022 劑；p38 MAP激酶抑制劑，其包括SApK2/p3^^酶抑制 劑；p56酪胺酸激酶抑制劑；pDGFR酪胺酸激酶抑制 劑，磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑；磷酸酶抑制劑；光動力 學療法，鉑劑，蛋白磷酸酶抑制劑，其包括pp丨及pp2抑 制劑及酪胺酸磷酸酶抑制劑；PKC抑制劑&pKC δ激酶 抑制劑；多元胺合成抑制劑；蛋白解體抑制劑；ρ丁ρΐΒ 抑制劑，·蛋白酪胺酸激酶抑制劑，其包括SRC家族酪胺

酸激酶抑制劑；Syk酪胺酸激酶抑制劑；及^〖^及/或 JAK_3酪胺酸激酶抑制劑；Ras致癌基因同功異型物之抑 制劑，類視色素；核糖核苷酸還原酶抑制劑；RN A聚合 酶II伸長抑制劑；S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑；絲胺 酸/蘇胺酸激酶抑制劑；靶向、降低或抑制絲胺酸/蘇胺 酸mTOR激酶之活性/功能之化合物；生長抑素受體拮抗 劑；留醇生物合成抑制劑·’端粒酶抑制劑；拓撲異構酶 抑制劑；破壞腫瘤細胞之方法；VEGF或VEGFR之單株 抗體；VEGFR酪胺酸激酶抑制劑及制劑。 種組合，其包含： -3-基）-乙基]-胺基] 由以下各物組成之 在另一較佳實施例中，本發明提供一 (a) N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1«^吲哚 曱基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺；及 (b) —或多種醫藥活性劑，其係選自 群：CmACEN;貞那普利；依澤普利；卡托普利；依那 普利；福辛普利；賴諾普利；莫西普利；喹那普利；雷 米普利；培哚普利；群多普利；5_碘殺結核菌素；甲醯 四氫葉酸；左旋咪唑；米托坦；魚藤素；曲西立濱；苯 128808.doc -51 - 200848022 肼 胺 脲 特 他

酸，芥；環磷醯胺；達卡巴嗓；洛莫司;丙卡巴 .塞替派；美法命；替莫㈣；卡莫司汀；異環碟醯 絲裂黴素；六甲密胺；白消安；鹽酸氮芬；亞硝基 =佐星；雌莫司汀；煙麯黴素；紫草素；曲尼： 熊果酸；蘇拉明：沙立度胺；來那度胺；阿奈可 "曲安西龍；氫化可的松；u_a_表皮氫可的索；1“ 去氧皮留醇；17α·羥基孕酮；皮質酮；去氧皮質_;睾 ㈣雌地塞米松；尼魯胺；必卡他醯胺；托瑞米 芬；來曲唾；睾⑽；安美達鍵；必卡他酿胺；氣他 ，；轉檬酸它莫西芬；依西美坦；氣萊司群；它莫西 芬；氟維司群；雷洛昔酚；鹽酸雷洛昔酚；水合硝酸鎵 (III);帕米膦酸二納；Ara_c;次黃嗓呤；6_疏基嘴吟 (晴)；磷酸敗達拉濱；阿糖胞芽；氟達拉濱；氟‘ 普；氟尿嗜t卡培他濱；雷替曲賽；甲胺嗓呤；克拉 屈濱；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；硫鳥臂吟；經基腺； 5-氮雜胞Μ核普；地西他濱；依達曲沙；培美曲嗤； 曲妥珠單抗；曲妥珠單抗_DM1 ;埃羅替尼；盤尼圖單 抗；貝伐單抗；利妥昔單抗；pR〇64553 ;乙醇，2·[[夂 (2,3-二氯苯氧基）丙基]胺基]_(9C1);藤黃酸·，酸藤子 素，二氧化一砷；DIOVAN ; Binucleine 2 ;阿他美坦； 依西美坦；福美司坦；胺魯米特；羅谷亞胺；吡魯米 特；曲洛司坦；睾内絡；酮康嗤；伏羅唾；法屈唑；安 美達鍵’來曲。坐；.淋巴因子；干擾素丫；依替酮酸；氣 膦酸；替魯羅酸；帕米膦酸；阿舍膦酸；伊班膦酸；利 128808.doc -52- 200848022 塞膦酸；唑來膦酸；土麯黴酸；賽滅寧；第滅寧；芬化 利；酪胺酸磷酸化抑制劑8 ; 5_異喹啉磺酸，4-[(2s)_2_ [(5-異喹啉基磺醯基）曱基胺基]_3_側氧基_3_(4_苯基-^ 旅嗪基）丙基]苯酯（9CI);苯磺醯胺，n_[2-[[[3-(4-氯苯 基）-2-丙烯基]甲基]胺基]甲基]苯基卜n-(2-羥乙基）-4-甲 氧基-(9C1);膦酸，[[2-(4-溴苯氧基）-5-硝基苯基]羥甲 基;K9C1) ; 1，4·萘二酮，2,3-雙[(2-羥乙基）硫基]_(9C1); Debromohymenialdisine ; 7H- 口比咯并[2,3-d]嘧啶衍生 物，其包括{6-[4-(4-乙基-哌嗪小基曱基苯基]比 咯并[2,3-d]pyrinidinpyrimidin-4-基]-((R)-l-苯基-乙基）-胺；BAY 43-9006 ; (4-第三丁基-苯基）-94-吡啶-4-基甲 基-異喹啉-1-基）-胺；伊馬替尼；SU101 ; SU6668 ; GFB-111 ; 4-胺基-5-苯基-7·環丁基-π比咯并[2,3-d]嘧啶 衍生物；PD180970 ; AG957 ; NSC 680410 ; PD173955 ; BMS354825 ;米哚妥林；UCN-01 ;沙芬 戈；BAY 43-9006 ;苔蘚蟲素1 ;哌立福新；伊莫福新； RO 3 18220 ； RO 320432 ； GO 6976 ； Isis 3521 ； LY33353 1/LY379196 ； PD 1 84352 ; QAN697 ;甲石黃酸伊 馬替尼（GLEEVEC);酪胺酸磷酸化抑制劑或嘧啶基胺基 苄醯胺及其衍生物；酪胺酸磷酸化抑制劑八23/110-50810 ； AG 99 ;酪胺酸磷酸化抑制劑AG 213 ;酪胺酸 磷酸化抑制劑AG 1748;酪胺酸磷酸化抑制劑AG 490; 酪胺酸磷酸化抑制劑B44 ;酪胺酸磷酸化抑制劑B44 (+) 對映異構體；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 555 ; AG 494 ; 128808.doc -53- 200848022 酪胺酸填酸化抑制劑AG 556 ; AG 957及adaphostin(4-{[(2,5-二羥基苯基）曱基]胺基}-苯甲酸金剛烷酯、NSC 680410、adaphostin);曲妥珠單抗（HERCEPTIN®);西 妥昔單抗；艾瑞莎；OSI-774 ; CI-1033 ; EKB-569 ;拉 帕替尼；Ε1·1、E2.4、Ε2·5、Ε6·2、Ε6·4、E2.ll、E6.3 或 Ε7.6.3 ； RAD ； RAD001 ； CCI-779 ； ABT578 ； SAR543 ;雷帕黴素；AP23573 ; AP23841 ;依維莫司； 西羅莫司；磷酸酶1 ;磷酸酶2A ; PTEN ;岡田井酸； TNP-470 ;視黃酸、α-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚或α_ 生育三烯酚、γ-生育三烯酚或δ_生育三烯酚；大豆黃 素；異奥羅莫新；酪胺酸磷酸化抑制劑1 ; 1Η-吲哚-3-乙醯胺，1-(4-氣苄醯基）-5-曱氧基-2-甲基-Ν-(2-苯基乙 基H9C1);經5_烧基取代之2_芳基胺基苯基乙酸；賽利 克西；羅非考昔；依託昔布；伐地考昔；5-甲基-2<2，-氣-6’-氟苯胺基）苯基乙酸；盧米羅可；3-(3,5-二溴-4-經 基亞苄基）-5-碘-1，3-二氫吲哚-2-酮；苄醯胺，3-(二甲基 胺基）-Ν-[3-[(4-羥基苄醯基）胺基]-4-甲基苯基>(9C1); N9-異丙基-奥羅莫新；奥羅莫新；普伐蘭諾B ;羅斯維 汀；靛玉紅；Kenpaullone ;普伐蘭諾A ;靛玉紅-3、單 肟；4-嗎啉甲醯胺，N-[(lS)-3-氟-2-側氧基-1-(2-苯基乙 基）丙基]胺基}-2-側氧基-1-(苯基甲基）乙基}_(9C1);普 卡黴素；放線菌素D ;博來黴素；N-((3,3,3-三氟-2-三I 甲基）丙醯基）胺苯石黃醯·胺；F TY 7 2 0 ;亮丙立德；乙酸甲 地孕酮；OSI-774、（：Ι·1033、EKB-569、拉帕替尼、 128808.doc -54- 200848022

El.l、Ε2·4、E2.5、Ε6·2、Ε6·4、E2.11、E6.3 或 Ε7.6.3 ;埃羅替尼；吉非替尼；酪胺酸磷酸化抑制劑 23 ;酪胺酸磷酸化抑制劑25 ;酪胺酸磷酸化抑制劑47 ; 酪胺酸磷酸化抑制劑5 1 ;酪胺酸磷酸化抑制劑AG 825 ; 2-丙烯醯胺，2-氰基-3-(3,4-二羥基苯基）_Ν-苯基-， (2E)-(9C1);酪胺酸磷酸化抑制劑Ag 1478 ;(灰）薰草菌 素A ; 3-口比啶乙腈，α-[(3,5-二氣苯基）亞甲基]-，（αΖ)-(9C1);酪胺酸磷酸化抑制劑46 ; α-羥基法呢基膦酸；丁 酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-胺基-3-巯基丙基]胺 基]-3-甲基戊基]氧基]-1-側氧基-3-苯基丙基]胺基]-4-(曱 基磺醯基：K1-甲基乙酯，（2S)-(9cl);手黴素A ; 2-丙烯 醯胺，2-氰基-3-[4-羥基-3,5-雙（1-甲基乙基）苯基]-N-(3-苯基丙基）-，（2E)-(9C1) ; N-苄醯基-星形孢菌素；米哚 妥林；SU11248 ; MLN518 ;阿巴瑞克；戈舍瑞林；乙 酸戈舍瑞林；靛玉紅-3，-單肟；PI-88 ; 5-(2,4-二羥基_5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）_異噁唑_3_甲酸 乙基醯胺；1-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶；白消安；羥基 [4-[[(2-經乙基）[2-(lH-吲哚-3-基）乙基]_胺基]甲基]苯 基]-2E-2-丙烯醯胺；辛二醯苯胺氧肟酸；[4_(2_胺基-苯 基胺曱醯基）-苄基]_胺基甲酸吡啶基甲酯及其衍生 物，丁酸；比洛沙胺；曲古菌素A ;俄沙夫丁；阿匹菌 素；縮肽；depudecin ; trapoxin ; depudecin ; HC毒素； 苯基丁酸鈉；辛二醯基雙氧肟酸；曲古菌素A; 17_烯丙 基胺基，17-去甲氧基格爾德黴素（丨7AAG);格爾德黴 128808.doc -55- 200848022 素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基胺基）-(9Cl);格爾德黴 素；氟輕鬆；地塞米松；2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基）磺 酿基]-，（2E)-(9C1);羥基-2-萘基曱基膦酸；吼唑蒽 表沒食子兒茶素沒食子酸酯；硫酸長春鹼；硫酸長 春新鹼；長春地辛；長春瑞濱；多烯紫杉醇；紫杉醇； 長春瑞濱；迪斯德莫來；秋水仙鹼；埃坡黴素衍生物； 埃坡黴素B ;埃坡黴素A ;苯磺醯胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯 基）-2-丙烯基]甲基]胺基]甲基]苯基]-N-(2-羥乙基）-4-甲 氧基-(9C1);反-4-碘，4，-硼烷基-查爾酮；丁二腈，雙[胺 基[2-胺基苯基）硫基]亞甲基]_(9C1);苯胍麥或其衍生 物；放線醯胺素；表沒食子兒茶素沒食子酸酯；馬立馬 司他；普啉司他；美他司他；BMS-279251;BAY12-9566 ; TAA211 ; MMI270B ; AAJ996 ;盤尼圖單抗；貝 伐單抗；西妥昔單抗；曲妥珠單抗；替坦異貝莫單抗； 托西莫單抗；碘I 13 1 ;酪胺酸磷酸化抑制劑AG 879 ; 酚，4-[4-(4-氟苯基）-5-(4-吼啶基）-1Η-咪唑-2-基]-(9C1); 苄醯胺，3-(二曱基胺基）-N-[3-[(4-羥基节醯基）胺基卜4-曱基苯基]-(9C1);丹寧卡；酪胺酸磷酸化抑制劑46 ;酪 胺酸磷酸化抑制劑AG 1296 ;酪胺酸磷酸化抑制劑9 ; 1，3 -丁 ·一炸二甲猜，2·胺基-4-(1 H- 〇引 η朵-5-基）_ (9C1);渥曼青黴素；二水合槲皮素；斑蝥酸；斑蝥素； L-白胺醯胺，Ν-[4-(2-羧基乙烯基）苄醯基]甘胺醯基_L· α·麩胺醯基·，（E)-(9C1) ; VISUDYNE ;卟吩姆鈉；卡 鉑；順鉑；奥沙利鉑；順鉑；撒塔鉑；諸如ZD〇473 ; 128808.doc -56- 200848022 斑蝥酸；斑蝥素；L-Ρ-溴四咪唑草酸酯；2(5H)-呋喃 酮，4-羥基-5-(羥甲基）-3-(1-側氧基十六烷基）_，（5R)-(9C1);苄基膦酸；ih-吼口各并-2,5-二酮，3-[1-[3-(二曱基 胺基）丙基]-1H-吲哚-3-基]·4-(1Η-吲哚-3-基）-(9Cl);雙 吲哚基順丁烯二醯亞胺IX ;鞘胺醇；星形孢菌素；酪胺 酸鱗酸化抑制劑5 1 ;金絲桃素；卡馬拉素；DMFO ;阿 克拉黴素A ;膠黴毒素；PS-341 ; MLN 341 ;硼替佐 米；萬珂；L-白胺醯胺，N-[4-(2-羧基乙烯基）节醯基]甘 胺醯基-L-a-麵胺醯基-，（E)-(9C1);酪胺酸磷酸化抑制 劑AG 1 26 ;赂胺酸填酸化抑制劑Ag 1288 ;酿胺酸填酸 化抑制劑Ag 1295 ;格爾德黴素；金雀異黃素；PP1 ; PP2 ; 1，2-苯二醇，4-[(1Ε)-2-(3,5-二羥基苯基）乙烯基]· (9CI);酪胺酸磷酸化抑制劑ag 490 ; 2-萘基乙烯基 _，L-744832 ; DK8G557 ; R115777 ;異維甲酸；維甲 酸；氟達拉濱；ara-C ; 6-硫鳥嘌呤；5-FU ;克拉屈 濱；6-魏基嘌呤；喷司他丁； 5,6-二氯-丨—^仏呋喃核糖 基苯并咪唾；索拉非尼；2-胺基嘌吟；CCI-779 ; ABT578 ; SAR543 ;雷帕黴素及其衍生物；AP23573 ; AP23841 ;西羅莫司；CCI_779 ; ABT578 ;奥曲肽； SOM230 ;角f烯環氧酶；CYP2D6 ;特比萘芬；泰洛他 >丁，拓朴替康；吉馬替康；伊立替康；喜樹鹼；9 •硝基 喜樹驗；PNU-166148 ; 10-羥基喜樹鹼乙酸鹽；依託泊 苷，鹽酸黃膽素；鹽酸伊立替康；替尼泊苷；鹽酸拓朴 替康；阿黴素；鹽酸表柔比星；鹽酸米托蒽醌；鹽酸道 128808.doc -57- 200848022 諾黴素；阿黴素；表柔比星；黃膽素；奈莫柔比星；洛 索恩s昆；替尼泊苷；依託泊苷；米托蒽輥；1 _(4_氯苯胺 基）-4-(4-吼咬基甲基）g太嗓或其醫藥學上可接受之鹽； ZD4190 , ZD6474 ; SU5416 ; SU6668 ;盤尼圖單抗；貝 伐單抗；rhuMAb ; RHUFab ;哌加他尼鈉；血管酶；阿 瓦斯坦；3-(4-二甲基胺基亞苄基）_2_吲哚啉酮；德諾蘇 瑪。 所有如上所述或定義之組份（a)&(b)之任何組合，包含 投與該兩種組份之治療溫血動物之方法，包含同時、分別 或連續使用之該兩種組份之醫藥組合物，該組合於延遲增 殖性疾病之進程或治療增殖性疾病或於製造用於該等目的 之醫藥製劑或包含該種組份0)及（b)之組合之商用產品的 用途，以下亦稱作本發明之組合（因此，此術語係指該等 實施例之每一者，因此可適當地置換此術語）。 同守投蕖可（例如）以具有兩種或兩種以上活性成份之一 種固疋組合形式或藉由同時投與經獨立調配之兩種或兩種 乂上/舌f生成份而發生。連續使用（投藥）較佳意謂在一個時 門技與組合之一種（或多種）組份，在不同時間點投與其 他=Μ亦即以長期交錯方式），較佳使得該組合展示比獨 立投與之單_化合物更高之效率（尤其展示協同作用）。分 別使^ (投藥）較佳意謂在不同時間點彼此獨立地投與組合 之各、、且h ’車父佳意謂組份⑷及⑻經投與以使得兩種化合 物之Z里測血液含量之重疊不以重疊方式（同時）存在。 連績、分別及同時投藥之兩者或兩者以上之組合亦有可 128808.doc -58- 200848022 月匕較佳使得組合組份藥物展-u ^ 組人组^ ”展不共同治療效應，其超過在 、、丑口組伤樂物以時間問 時門1間^獨立使用時所發現之效應，該等 瘫，边 、〇療效率上不可發現相互效 應協同效應尤其較佳。 如本文中所用，術古丑”证，、各 在#、厶 進轾"意謂向患者投與組合係 在待治療疾病首發或復發之 埜虫土上 頂无尸白丰又或早期階段中，在該 寺心者中’（例如）診斷出相 ㉘出相應疾病之雛形或該等患者處於 (例如）在酉學治療期間之 Α由事故產生之狀況下， 此呀將有可能發生相應疾病。 ”共同治療活性丨，式” it FI、A 士 或共同治療效應"意謂化合物可以特定 日守間間隔分別（以長期$+ 丄# 以、 Μ又錯方式’尤其以特定次序方式）提 八以使仔其U在待治療之溫血動物（尤其人類）中仍展示 (較佳協同)相互作用(共同治療效應个尤其可藉由追縱血 液含1來判定是否為此情況’其展示兩種化合物至少在某 些時間間隔期間存在於待治療人類之血液中。 "醫藥學有效"較佳係關於針對增殖性疾病之進程而言治 療有效或（在更寬泛意義上）亦預防有效之量。 如本文中所用’術語"商用套裝物"或"產品"尤其定義"部 分之套組"’在此意義上’如上文戟義之組份⑷及⑻可 經獨立地給藥或藉由使用具有區別量之組份⑷及⑻之不 同固定組合(亦即同時或在不同時間點)給藥。此外，该等 術語包含商用套裝物’其包含(尤其組合)作為活性成份之 組份⑷及⑻，以及在增殖性疾病之進程延遲H療中關 於其同時、連續（長期交錯’優先以特定時間次序）或（次 128808.doc -59· 200848022 佳）分別使用之說明書。部分之套組的各部分隨後可（例如） 同時或長期交錯（亦即在不同時間點）投與且對於部分之套 組的任何部分而言具有相同或不同之時間間隔。時間間隔 極佳經選擇以使得在部分之組合使用中對治療疾病之效應 大於藉由使用組合搭配物（a)及（b)之僅任一者所獲得之效 應（如可根據標準方法來測定）。可改變組合製劑中待投與 之組合搭配物（a)與組合搭配物（b)之總量的比率（例如）以應 付待治療患者子群體之需要或單一患者之需要，該等不同 需要可歸因於患者之特定疾病、年齡、性別、體重等。較 佳存在至少一種有益效應，例如組合搭配物（a)&(b)之效 應的相互增強（尤其大於加和效應），其因此可藉由分別比 在僅藉由不具有組合之個別藥物治療之情況下所耐受之更 低劑量的各組合藥物來達成，以非有效劑量之組合搭配物 (、、且伤）(a)及⑼之一或兩者產生其他有利效應，例如較小副 作用或組合治療效應，且極佳為組合搭配物（a)&(b)之強 協同作用。 在使用組份（a)及（b)之組合與商用套裝物之情況下，同 日寸、連_及分別使用之任何組合亦為可能的，意謂組份⑷ 及（b)可在-個時間點同時投與，繼而在稍後時間點長期 (J如大於3 4週之每天給藥）投與具有較低宿主毒性之僅 一種組份，且隨後在仍稍後之時間點（對於最佳抗腫瘤效 應而。纟奴後藥物組合治療過程中)投與另一組份或兩 種組份之組合或類似情況。 么月之、、且a亦可與其他治療（例如外科介入術、高溫 128808.doc 200848022 及/或輻射療法）一起施用。 根據本發明之醫藥組合物可藉由習知方式來製備且為適 於向哺乳動物（包括人）經腸（諸如經口或經直腸）或非經腸 投藥之醫藥組合物，其包含治療有效量之VEGF抑制劑及 單獨或與一或多種醫藥學上可接受之載劑（尤其適於經腸 或非經腸應用之載劑）組合之至少一種醫藥活性劑。

醫藥組合物包含約0·00002〇/()至約1〇〇。/❶，尤其例如在即 用型輸液稀釋物之情況下為〇〇〇〇1%-〇.〇2%，或例如在注 射液或輸液濃縮物或尤其非經腸調配物之情況下為約％ 至約95%、較佳約1%至約9〇%、更佳約2〇%至約6〇%。 曰在本發明調配物中所用之組合搭配物之每一者的有效劑 視以下因素而改變：所用特定化合物或醫藥組合物、 投樂板式、待治療病狀及待治療病狀之嚴重性。—般熟習 技術之醫師、臨床醫師或獸醫可易於確定預防、治療或抑 制病狀進程所必需之各活性成份之有效量。 :於經腸或非經腸投藥之組合療法的醫藥製劑為(侧 ==(諸如糖包衣鍵劑、膠囊或栓劑及此外 =「樂製劑。若無另外說明，則該等調配物係由習知方 式（例如藉由習知混合、 白矢方 製備。將瞭解，各劑型之個別二 =或^^ 單位含量不需自身槿所含之組合搭配物的 與複數個劑量單位來 二:因為必要有效量可藉由投 組份之適當醫藥學有= :::此項技術者具有確定組合 物或其西樂學上可接受之鹽較佳係以錠劑、膠囊或 128808.doc -61 - 200848022 糖裝形式之經口醫藥調配物投與；或若適當則以非經腸注 射劑投與。 在製備用於經π投藥之組合物時，可使用任何醫藥學上 Γ接又之’’貝’諸如水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐 著色劑。醫藥學上可接受之载劑包括澱粉、糖、微晶 纖維素、稀釋劑、成粒劑、濁滑劑、黏合劑、崩㈣。 活性成份之溶液以及懸浮液及尤其等張水溶液或懸浮液 適用於非經腸投與活性成份，例如在包含單獨或連同醫藥 學上可接受之載劑（例如甘露糖醇）之活性成份的束乾組合 2之情況下，對於待在使用前產生之該等溶H懸浮液而 S ’其為可能的。醫藥組合物可經殺菌及/或可包含賦形 劑（例如防腐劑、穩定劑、濕潤劑及/或乳化劑、增溶劑、 用於調節滲透麼之鹽及/或緩衝劑），且係以本身已知之方 式(例如藉由習知溶解或;東乾方法)來製備。溶液或懸浮液 6可包含增加黏度之物質，諸如幾甲基纖維素納、敌甲基纖 維素、葡聚糖、聚乙烯吼略咬酮或明膠。於油中之懸浮液 包含作為油組份之常用於注射目的之植物油、合成油或半 合成油。 命等張劑可選自此項技術中已知等張劑之任一者，例如甘 路糖醇、右方疋糖、葡萄糖及氣化納。可藉由水性介質來稀 =液調配物。用作稀釋劑之水性介質之量係根據輸液溶 液中活性成份之所需濃度來選擇。輸液溶液可含有待經靜 脈内投與之調配物中常用之其他賦形劑，諸如抗氧化劑。 本發明此外係關於”-種組合製劑"，如本文中所用，其 128808.doc -62- 200848022 尤其定義"部分之套組”，在此意義上，如 又所疋義之組

δ搭配物（a)及（b)可經獨立地給藥或藉由使用具有區別量 之組合搭配物⑷及⑻之不同固定組合（亦即同時或在不= 時間點)來給藥。部分之套組之各部分隨後可(例如)同時或 長期交錯（亦即在不同時間點）投與且對於部分之套組的任 何部分而言具有相同或不同之時間間隔。可改變組合製: 中待投與之組合搭配物（a)與組合搭配物（b)之總量的比率 (例如）以應付待治療患者子群體之需要或單一患者之需 要，該等需要係基於患者經歷之任何副作用的嚴重性。 本發明尤其係關於一種組合製劑，其包含： U)一或多種單位劑型之N-羥基-3_[4_[[[2_(2•甲基_出_吲 哚-3-基）-乙基]-胺基]曱基]苯基]_2E_2_丙烯醯胺；及 (b) —或多種單位劑型之醫藥活性劑。 本發明之組合物適用於治療增殖性疾病或與持續性血管 生成相關或由持續性血管生成引發之疾病。 f曰殖性疾病主要為腫瘤疾病（或癌症）（及/或任何癌轉 移）°本發明之組合物尤其適用於治療腫瘤，其為乳癌、 肺癌（包括非小細胞肺癌）、腎癌、結腸癌、骨髓發育不良 症候群、泌尿生殖器癌、胃腸癌、表皮樣癌、黑素瘤、神 經膠質瘤、卵巢癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、結腸直腸 癌、神經母細胞瘤、頭及/或頸癌或膀胱癌，或在更寬泛 思義上為腦癌或胃癌。 在本發明之更寬泛意義中，增殖性疾病此外可為過度增 殖性病狀，諸如白血病、增生、纖維化（尤其肺纖維化， 128808.doc -63- 200848022 且亦為其他類型之纖維化，諸如腎纖維化）、血管生成、 牛皮癖、血管中之動脈粥樣硬化及平滑肌增殖（諸如血管 成形術後之狹窄或再狹窄）。 若表:及腫瘤、腫瘤疾病、癌瘤或癌症，則無論腫瘤及/ 或癌轉移之位置，或者或另外亦暗示在原始器官或組織及/ 或任何其他位置中之癌轉移。 組合物具選擇性毒性或具更強毒性以比正常細胞更迅速 也A殖細胞，尤其在人類癌細胞（例如癌腫瘤）中，該化合 物具有顯著抗增殖效應且促進分化（例如細胞週期停滯及 細胞凋亡）。 本發明係由以下實例來說明。 實例1 方法 細胞培養 根據確定條件來培養源自人類腫瘤之細胞株，該等人類 腫瘤例如乳房腫瘤（BT474、SKBR3、MDA-MB-453、 MCF7)、胃腫瘤（N-8 7)、前列腺腫瘤（CWR22Rvl)、肺腫瘤 (A549)、黑素瘤（SKMEL28)、卵巢腫瘤（SKOV3)。通常將 細胞維持在人造介質（諸如杜貝卡改良依格培養基（Dubelc〇

Modified Eagle Medium; DMEM)或 RPMI)中且補充以各種 含ΐ至多15%之胎牛血清。添加抗生素盤尼西林 (Penicillin)(l00 單位 / 毫升）及鏈黴素（strept〇mycin)(1〇〇 pg/mL)以防止細菌污染且在無菌培育器中維持在3 7充及 5% C02環境中。 128808.doc -64- 200848022 單層生長抑制檢定 通4使用二種細胞生長抑制檢定方法。其為：1)細胞效 4貝輝光檢定（Cell Titer Glow Assay)、2)阿爾瑪藍瑩光檢定 (Alamar Blue fluorometric Assay)及3)MTT檢定細胞增殖檢 疋。IC25、IC5〇、1C”或IC9〇(在培育指定小時數後抑制 25%、5 0%、75%或90%之細胞的化合物濃度）係用作對抗 增殖效能之量度。

CellTiter-Glo®發光細胞活力檢定為基於對所存在Ατρ(其 指示代謝活性細胞之存在）之定量來測定培養物中活細胞 數目之均質方法。CellTiter-Gl〇(^^定產生，，輝光型，，發光信 號’其係由螢光素酶反應產生。發光信號與所存在ΑΤρ之 量成比例，其與培養物中存在之細胞數目成正比。

AlamarBlueTM藉由使用藍色及非螢光染料刃天青 (resazurin)來偵測細胞活力，該染料刃天青回應於由細胞 生長產生之生長培養基的化學還原反應而轉化為粉紅色及 螢光染料試鹵靈（resoruHn)。與生長相關之還原反應使得 REDOX指示劑自氧化（非螢光，藍色）形式變為還原（螢 光，紅色）形式。由該檢定產生之螢光及比色信號與樣品 中活細胞之數目成比例。 MTT為測定細胞增殖速率之比色檢定。黃色四唑鑌 MTT(溴化3-(4,5-二甲基噻唑基_2)-2,5-二苯基四唑鑌）係部 分藉由脫氫S#之作用、由代謝活性細胞還原，以產生還原 等效物’諸如NADH及NADPH。所得細胞内紫色甲臢 (formazan)可經溶解且由分光光度方式來定量。所產生之 128808.doc -65- 200848022 信號與細胞數目成正比。詳細描述MTT檢定，在多孔組織 培養盤中使用6點或9點藥物滴定來進行實驗，其中外部列 保持為空。將細胞分別以介於每毫升1〇3個細胞與1〇4個細 胞之間的密度懸浮於完全培養基中，且添加至每孔中。隨 * 後添加適當培養基（200 μΐ〇。24小時後，將10 MTS溶 液[5]添加至一個培養盤中以測定化合物添加時（TG)之活 . 性。將此培養盤在37°C下培育4小時且使用Softmax程式藉 厂 由 Molecular Devices Therm〇max在 49〇 nm下量測光學密 ' 度。Tg培養盤充當在實驗開始時起始活性之參照。 在接種後24小時（與TG測定同時）開始添加化合物。在％ 深孔培養盤中進行預先測定π”值之各化合物的4倍、2 倍、1倍、0.5倍、〇·25倍及〇·ΐ25倍連續稀釋，其中最高濃 度在培養盤邊緣上。三次重複添加6種稀釋物之每一者， 且將完全培養基添加至不具有細胞之空外部列中。將化合 物單獨或組合N-羥基-3-[4_[[[2-(2_甲基•吲哚基乙 基]胺基]甲基]苯基]-2E_2-丙烯醯胺一起添加至培養般 中。將培養盤在抓下自接種起培育72小時。添加 (★對於TG培養盤而言）且4小時後讀數。為分析資料，將 、 早獨培養基（背景）之平均值自各實驗孔減去且對各化合物 、睪物之一—人重複值取平均值。使用下式來計算生長百分 若 X>T〇，則生 |%=1〇〇x((X-T())/(GC_T〇》 若 X<T〇，貝J 生長 ％=10〇x((X-T〇)/T〇) T0〜TG減去背景後之平均值 128808.doc -66- 200848022 GC =未經處理細胞（三次重複）減去背景後之平均值 X=經化合物處理之細胞（三次重複）減去背景後之平均值 將π生長％”對化合物濃度繪圖且在Micr〇s〇ft Excei中採 用使用者定義之樣條函數而用於計算ICs〇。此函數使用數 據點之間的線性回歸來預測50%抑制時之化合物濃度。使 用IC5〇來測定各化合物及所得組合之劑量範圍。 組合指數（CI) 為測定N·羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-1H-吲哚-3-基）·乙基]_ 胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺與其他化合物之組合是否 一起具有加和效應、協同效應或拮抗效應，對於由各組合 引起之抗增殖活性來測定稱作組合指數之參數。藉由等效 應圖方程來測定 CI : CI=(D)l/(Dx)l + (D)2/(Dx)2。藥物 1(D)i 及藥物2(D)2組合抑制X%且（Dx)i及（Dx)2為亦抑制χ%之單 獨藥物1及藥物2之劑量。對於各化合物而言，使用如在 MTS檢定中測定之在各劑量下之生長％值。小於值展 示協同作用’等於1之CI值展示加和性且大於1之CI值指示 拮抗性。通常在ICw下測定CI，然而，在其他情況下亦在 IC25、IC75及 IC9()下測定。 表1 ·使用阿爾瑪藍螢光檢定，在臨床或實驗用途中N_羥 基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚—3-基）-乙基]_胺基]甲基]苯 基]-2E_2-丙烯醯胺（亦稱作LBH589)與其他抗癌劑組合之組 合扣數。2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基胺基）-嘧 咬-4-基胺基]_n-甲基-苄醯胺亦稱作TAE226。7_羥 基-8,8，10，11，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基_硫基_噻 128808.doc -67 - 200848022 唑-4-基）-乙烯基]-4,17-二氧雜-雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二 嗣亦稱作ABJ879。 表1 第一 化合物 組合 化合物 細胞類型 腫瘤類型 CI (IC25) CI (IC5〇) CI (IC75) 組合 效應 LBH589 萬珂 MIAPaCa-2 胰腺腫瘤 0.03 0.22 L14 協同 LBH589 AEE788 PANC-1 胰腺腫瘤 0.08 0.33 0.54 協同 LBH589 紫杉醇 MIAPaCa-2 胰腺腫瘤 0.14 0.30 0.49 協同 LBH589 LBQ707 A549 肺腫瘤 0.11 0.36 3.25 協同 LBH589 AEE788 A549 肺腫瘤 0.18 0.39 1.42 '—— 協同 LBH589 ABJ879 MIAPaCa-2 胰腺腫瘤 ΝΑ 0.34 0.25 協同 LBH589 AEW541 RPMI8226 骨髓瘤 0.27 0.41 0.50 協同 LBH589 LBQ707 SW620 結腸腫瘤 0.27 0.42 1.49 協同 LBH589 ABJ879 U266B1 淋巴瘤 0.08 ΝΑ ΝΑ 協同 LBH589 萬珂 U266B1 淋巴瘤 0.09 ΝΑ ΝΑ 協同 LBH589 AEW541 U266B1 淋巴瘤 0.11 ΝΑ ΝΑ ——-^. 協同 LBH589 LBQ707 U266B1 淋巴瘤 0.12 ΝΑ ΝΑ 協同 LBH589 LBQ707 RPMI8226 骨髓瘤 ΝΑ ΝΑ 0.13 協同 LBH589 ABJ879 RPMI8226 骨髓瘤 ΝΑ ΝΑ 0.15 協同 LBH589 吉西他濱 MIAPaCa-2 胰腺腫瘤 0.16 0.47 ΝΑ 協同 LBH589 吉西他濱 U266B1 淋巴瘤 0.16 ΝΑ ΝΑ 協同 LBH589 紫杉醇 U266B1 淋巴瘤 0.19 ΝΑ ΝΑ 協同 LBH589 PKC412 SW620 結腸腫瘤 0.20 0.46 1.40 協同 LBH589 5FU MIAPaCa-2 胰腺腫瘤 0.21 0.47 0.92 協同 LBH589 ABJ879 HeLa 卵巢腫瘤 ΝΑ 0.27 ΝΑ 協同 LBH589 萬珂 RPMI8226 骨髓瘤 0.27 0.48 0.51 協同 LBH589 紫杉醇 RPMI8226 骨髓瘤 0.27 0.51 0.58 協同 128808.doc -68- 200848022 第一 化合物 組合 化合物 細胞類型 腫瘤類型 CI (IC25) CI (IC5〇) CI (IC75) 組合 效應 LBH589 EPO906 A549 肺腫瘤 2.00 1.79 0.30 協同 LBH589 PKC412 MIAPaCa-2 胰腺腫瘤 0.30 0.57 1.00 協同 LBH589 PKC412 HeLa 卵巢腫瘤 0.32 0.48 ΝΑ 協同 LBH589 LBQ707 786-0 腎腫瘤 0.92 0.71 0.33 協同 LBH589 AEE788 MIAPaCa-2 胰腺腫瘤 0.34 0.57 1.32 協同 LBH589 EPO906 U266B1 淋巴瘤 0.34 ΝΑ ΝΑ 協同 LBH589 ABJ879 HeLa 卵巢腫瘤 0.34 0.65 1.08 協同 LBH589 RAD001 A549 肺腫瘤 1.75 0.34 ΝΑ 協同 LBH589 ABJ879 PANC-1 胰腺腫瘤 ΝΑ 0.35 0.88 協同 LBH589 AEW541 HeLa 0.37 0.49 ΝΑ 協同 LBH589 PTK787 MIAPaCa-2 胰腺腫瘤 0.37 0.75 1.81 協同 LBH589 PTK787 U266B1 淋巴瘤 0.37 ΝΑ ΝΑ 協同 LBH589 AAE581 RPMI8226 骨髓瘤 0.38 0.56 0.59 協同 LBH589 LBQ707 HeLa 卵巢腫瘤 0.49 0.39 ΝΑ 協同 LBH589 吉西他濱 786-0 腎腫瘤 1.08 0.87 0.41 協同 LBH589 EPO906 SW620 結腸腫瘤 0.46 0.42 1.20 協同 LBH589 5FU RPMI8226 骨髓瘤 0.44 0.56 ΝΑ 協同 LBH589 AEW541 MIAPaCa-2 胰腺腫瘤 0.50 0.80 0.93 協同 LBH589 LBQ707 SKOV3 0.92 0.64 ΝΑ 協同 LBH589 TAE226 HeLa ΝΑ ΝΑ ΝΑ 協同 LBH589 TAE226 MIAPaCa-2 0.54 0.71 0.80 協同 LBH589 AEW541 SW620 0.51 0.68 協同 表2.使用MTT檢定方法，在臨床或實驗用途中N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基）-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺（亦稱作LBH589)與其他抗癌劑組合之組合指 數0 128808.doc -69- 200848022 表2 第一 化合物 組合 化合物 細胞類型 腫瘤類型 CI 組合 效應 LBH589 鹽酸黃膽素 SKMEL28 黑素瘤 0.56 協同 LBH589 星形孢菌素 SKMEL28 黑素瘤 0.53 協同 LBH589 渥曼青黴素 SKOV3 卵巢腫瘤 0.44 協同 LBH589 鹽酸米托蒽醌 A549 肺腫瘤 0.43 協同 LBH589 鹽酸米托蒽醌 SKOV3 卵巢腫瘤 0.43 協同 LBH589 2,3-DCPE HCL SKMEL28 黑素瘤 0.5 協同 LBH589 鹽酸米托蒽醌+ 潑尼松(Prednisone) SKMEL28 黑素瘤 0.55 協同 LBH589 替尼泊苷 SKOV3 卵巢腫瘤 0.41 協同 LBH589 鹽酸米托蒽醌+潑尼松 SKOV3 卵巢腫瘤 0.36 協同 LBH589 10-羥基喜樹鹼乙酸鹽 SKMEL28 黑素瘤 0.54 協同 LBH589 氟尿苷 A549 肺腫瘤 0.9 協同 LBH589 絲裂黴素 SKOV3 卵巢腫瘤 0.51 協同 LBH589 鹽酸米托葱醌+潑尼松 A549 肺腫瘤 0.53 協同 LBH589 鹽酸米托蒽醌 SKMEL28 黑素瘤 0.57 協同 LBH589 順鉑+鹽酸阿黴素 SKMEL28 黑素瘤 0.55 協同 LBH589 順鉑+鹽酸阿黴素 SKOV3 卵巢腫瘤 0.4 協同 LBH589 替尼泊苷 A549 肺腫瘤 0.48 協同 LBH589 敗尿喊咬+絲裂黴素 SKMEL28 黑素瘤 0.75 協同 LBH589 鹽酸黃膽素 A549 肺腫瘤 0.53 協同 LBH589 鹽酸黃膽素 SKOV3 卵巢腫瘤 0.56 協同 LBH589 酪胺酸磷酸化抑制劑9 A549 肺腫瘤 0.51 協同 LBH589 氟尿嘧啶+絲裂黴素 SKOV3 卵巢腫瘤 0.57 協同 LBH589 NVP100 SKOV3 卵巢腫瘤 0.4 協同 LBH589 鹽酸表柔比星 SKOV3 卵巢腫瘤 0.52 協同 128808.doc -70- 200848022 第一 化合物 組合 化合物 細胞類型 腫瘤類型 CI 組合 效應 LBH589 託泊苷 A549 肺腫瘤 0.52 協同 LBH589 曼青黴素 SKMEL28 黑素瘤 0.74 協同 LBH589 順鉑+鹽酸阿黴素 A549 肺腫瘤 0.51 協同 LBH589 鹽酸道諾黴素+阿糖胞苷 SK0V3 卵巢腫瘤 0.3 協同 LBH589 io-羥基喜樹鹼乙酸鹽 A549 肺腫瘤 0.4 協同 LBH589 硫鳥嗓吟 SKMEL28 黑素瘤 0.43 協同 LBH589 硫酸長春驗 SK0V3 卵巢腫瘤 0.58 協同 LBH589 酮康唑+鹽酸阿黴素 SKOV3 卵巢腫瘤 0.5 協同 LBH589 依託泊苷+雌莫司汀磷酸鈉 SKOV3 卵巢腫瘤 0.51 協同 LBH589 紫杉醇 SK0V3 卵巢腫瘤 0.57 協同 LBH589 單水合6-疏基嗓呤 SKOV3 卵巢腫瘤 0.52 協同 LBH589 HC毒素 SKMEL28 黑素瘤 0.53 —-—-~—-- 協同 LBH589 硫酸長春地辛 SKMEL28 黑素瘤 0.44 協同 LBH589 LM-4108 A549 肺腫瘤 0.51 協同 LBH589 HC毒素 A549 肺腫瘤 0.59 協同 LBH589 鹽酸丙卡巴肼 SK0V3 卵巢腫瘤 0.51 協同 LBH589 羥基脲 SK0V3 卵巢腫瘤 0.5 協同 LBH589 異奥羅莫新 SK0V3 卵巢腫瘤 0.5 協同 LBH589 靛玉紅-31-單肟 SK0V3 卵巢腫瘤 0.53 協同 LBH589 氟尿嘧啶 SK0V3 卵巢腫瘤 0.57 協同 LBH589 雲杉轉齡 SK0V3 卵巢腫瘤 0.43 協同 LBH589 N1N12-二乙基精胺4HCL SK0V3 卵巢腫瘤 0.46 協同 LBH589 L-744832 SK0V3 卵巢腫瘤 0.45 協同 LBH589 靛玉紅-3，-單肟 SK0V3 卵巢腫瘤 0.53 協同 LBH589 氟尿ϋ密咬 SK0V3 卵巢腫瘤 0.57 協同 LBH589 雲杉鞣酚 SK0V3 卵巢腫瘤 0.43 協同 LBH589 N1 Ν12-二乙基精胺4HCL SK0V3 卵巢腫瘤 0.46 協同 128808.doc -71 - 200848022 表3.在表現Her2/neu之乳癌細胞株、雌激素受體（ER)或 兩者中將N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-1H-吲哚-3-基）-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺（亦稱作LBH589)與拉帕替 尼（Her2/neu及 EGFR抑制劑）、AEE788(Her2/neu及 EGFR抑 制劑）或吉非替尼（EGFR抑制劑）組合之組合效應。該等研 究使用細胞效價輝光檢定。 表3 細胞株 基因型 組 合(在ec5〇下之α值） LBH589+ 拉帕替尼 LBH589+ ΑΕΕ788 LBH589+ 吉非替尼 BT474 ER+/Her2+ 協同作用 協同作用 加和作用 SK-BR-3 ER-/Her2+ 協同作用 協同作用 協同作用 4*/? ΠΓΊ * · 輕微協同作用 ----~-—- MDA-MB-453 ER-/Her2+ 協同作用 N87 ER-/Her2+ 協同作用 加和作用 MCF7 ER+/Her2- 力口和作田 協同作用 Α. - 加和作用 NVP-LBH5 89 與 EGFR/Her^^T' 加和作用 癌細胞增殖之影響。 卩制劑之組合治療對乳 對於化合物組合研究而言， 用兩種細、鱼 來處理細胞。使用CellTiter 、％变，稀釋之化合物 1〇檢定在處理笙,工曰， 胞。與媒劑對照物相比，在5〇G/生 心埋弟3天；^測活細 數值（CI5〇)計算如下： 長抑制作用下之組合指 0150 = (0)^(0111)^(0)2/(0111), (C)】 =組合中化合物1之EC5〇 (Cm)!。單獨化合物1之EC5q (C)2=組合中化合物2之EC5q 128808.doc '72. 200848022 (Cm)2 =單獨化合物2之EC50 藉由組合指數值（CI)來量測NVP-LBH589與雙重 EGFR/HER2抑制劑拉帕替尼或EFGR抑制劑吉非替尼中任 一者之組合效應。等於1之CI值指示組合中兩種化合物之 加和性。小於1之CI值指示協同作用，而大於1之CI值暗示 拮抗作用。如下文表4中所呈現，NVP-LBH589在Her2 + BT474及SK-BR-3細胞中及（在較小程度上）在MDA-MB-453 細胞中顯示與拉帕替尼之明顯協同作用。當與在Her2+細 胞株中具較小活性之EGFR抑制劑吉非替尼組合測試時， NVP-LBH589在BT474及MDA-MB-453細胞中展示加和效 應，且在SK-BR-3細胞中展示一些協同效應。如CI5〇值為1 所示，在Her2-細胞株MCF-7中，NVP-LBH589與拉帕替尼 或吉非替尼之組合效應為加和性。 在EC5G下之組合指數值(CI5G) 細胞株 基因型 NVP-LBH589 + 拉帕替尼 NVP-LBH589 + 吉非替尼 BT474 ER+/Her2+ 0.4 0.9 SK-BR-3 ER-/Her2+ 0.38 0.6 MDA-MB-453 ER-/Her2+ 0.86 0.94 MCF-7 ER+/Her2- 1 1 實例2 : 熱休克蛋白90抑制劑NVP-AUY922與組蛋白脫乙醯基酶抑 制劑LBH589(帕比司他（panobinostat))之組合對抗人類 AML及CML細胞之有效抗白血病活性 NVP-AUY922為新穎4,5-二芳基異噁唑ATP_結合位點熱 128808.doc -73 - 200848022 休克蛋白90(hsp90)抑制劑，其已展示抑制hsp90之伴隨蛋 白功能且耗盡hsp90客戶蛋白之含量。已展示用AUY922治 療施加有效活體外抗腫瘤活性，以及活體内腫瘤保持及生 長抑制效應。目前研究顯示AUY922在細胞週期之G1及 G2/M階段中劑量依賴性地誘發人類急性骨髓白血病MV4-11及Bcr-Abl表現之K562細胞的積聚，其中在細胞週期之S 階段中伴隨細胞百分比之降低（表4)。在U937及MV4-11細 胞中，AUY922劑量依賴性地（20 nM至50 nM)誘發細胞凋 亡（40%-60%之細胞；圖 1)。此與FLT-3、p-STAT5、AKT及 CDK4含量之耗盡相關，其中在MV4-11細胞中伴隨hsp70含 量之降低。在K562細胞中，用50 nM-100 nM之AUY922處 理耗盡Bcr-Abl、p-STAT、p-CrkL及AKT含量且誘發細胞 凋亡（30%-50%之細胞）。吾人先前研究已展示：藉由抑制 組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)6，pan-HDAC抑制劑LBH589誘 導乙醯化作用及對hsp90伴隨蛋白功能之抑制作用，導致 CML細胞中未突變或突變體形式之Bcr-Abl以及c-Raf及 AKT之耗盡。在本研究中，吾人證實用AUY922(10 nM或 20 nM)與 LBH589(5 nM)共同處理使得FLT-3、p-STAT5 及 AKT更耗盡且協同地誘導MV4-11細胞之細胞凋亡。類似 地，用 AUY922(20 nM至 100 nM)與 LBH589(50 nM)共同處 理使得Bcr-Ab卜p-STAT5、p-CrkL及AKT更耗盡且協同地 誘導K 5 6 2細胞之細胞〉周亡（精由等效應圖分析；圖2)。重 要的是，用AUY922與LBH589共同處理亦使得經異位表現 之未突變Bcr-Abl 、 突變體Bcr-AblE255K及Bcr- 128808.doc -74- 200848022

AblT3 15K、p-STAT5、p-CrkL、ρ-ΑΚΤ、c-Raf更耗盡，以 及協同地誘導具有未突變或突變體形式Bcr-Abl之BaF3細 胞的細胞凋亡。最後，用AUY922與LBH589共同處理使得 比四種初級AML樣品及五種伊馬替尼難治癒之初級CML樣 品中單獨任一藥劑損失更多細胞活力（表5)。該等活體外研 究展示AUY922與LBH5 89之組合針對人類AML及CML細胞 施加協同抗白血病活性。 表4 將MV4-11及K562細胞用AUY922處理24小時。此後，將細 胞用碘化丙啶染色且由流式細胞儀來測定細胞週期狀況。 值表示在細胞週期之G0/G1、S及G2/M中細胞之平均值 士S·Ε.Μ· 〇 細胞及處理 細胞之％ G0/G1 S G2/M MV4-11 未經處理 63.07±0.52 31.05 士 0.15 5.87 士 0.60 5nMAUY922 62.23 士 0.33 31.74 士 0.42 6.02 士 0.74 10nMAUY922 63.54士 1.20 30·16 士 0·39 6.30 士 0.92 20nMAUY922 85.71 士 2.14 8.98 土 2.41 5.30 士 0.71 50nMAUY922 79.57士 1·15 8.47 土 2·30 11·96 士 1.26 K562 未經處理 30.88 土 0.84 59.28士 0·35 9.83 士 0.53 20nMAUY922 31.04 士 3.11 60.41 土 2.01 8·54±1·16 50nMAUY922 61.42 土 5·30 34.14 土 5.01 4·43 士 2.78 100nMAUY922 58.30 士 2.87 19.97 土 0.31 21.73 士 2.67 250nMAUY922 58.10土 4.47 20.47±1.54 21.38 土 3.07 128808.doc -75- 200848022 表5 用所示劑量之AUY922及/或LBH589將來自4名CML及7名 AML患者之外周血液或骨髓處理48小時。隨後，在血球計 中藉由錐蟲藍（trypan blue)吸收來測定單獨各藥物或藥物 組合之非活細胞的百分比。值表示與未經處理細胞相比來 自各病狀之非活細胞的百分比。 樣品號 AUY922及/或LBH589誘發初級AML及CML細胞之活力損失 _ _非活細胞％__ 未經處理 20 nmol/L，50 nmol/L，50 nmol/L，20 nmol/L，50 nmol/L， AUY922 AUY922 LBH589 AUY922 AUY922 +LBH589 +LBH589 CML#1 14.7 29.1 33.6 43.3 43.1 51.7 CML#2 6.1 9.6 13.9 21.4 23.0 29.9 CML#3 3.0 21.1 25.3 47.8 61.0 64.0 CML#4 9.0 30.5 32.8 37.6 41.7 42.4 AML#1 3.6 38.8 45.1 80.7 81.9 83.8 AML#2 11.6 54.0 58.9 54.7 63.6 67.2 AML#3 9.5 40.1 42.7 46.3 43.0 48.0 AML#4 10.3 43.2 50.0 53.8 58.7 60.3 AML#5 9.2 32.1 27.7 6L8 71.7 76.6 AML#6 2.4 11.9 21.4 17.8 25.6 35.9 AML#7 CD34 富集 10.2 70.1 70.9 56.7 80.6 92.9 Normal 12.7 30.8 31.6 23.3 32.3 30.4 正常 CD34+ 細胞 【圖式簡單說明】 圖1 MV4-11細胞係經所示劑量之AUY922及/或LBH589 128808.doc -76- 200848022 治療48小時。此後，藉由流式細胞儀測定膜聯蛋白 V(annexin V)-陽性細胞凋亡細胞之百分比。值表示三次實 驗之平均值土S.E.M。 圖2根據Chou及Talalay之中值效應來進行在暴露48小時 ，後AUY922及LBH5 89對於細胞凋亡效應之劑量效應關係的 • 分析。隨後計算組合指數值。CI值小於1.0反映兩種藥劑 . 之協同效應。 128808.doc •77-

Claims (1)

1. 200848022 十、申請專利範圍： 1. 一種以下各物之組合： (a) N-經基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1Η-ϋ引 11 朵-3 -基）-乙基]•胺 基]甲基]苯基]-2Ε-2-丙烯醯胺；及 (b) —或多種醫藥活性劑，其係選自由以下各物組成之 群： i. ACE抑制劑； ii. 腺苷激酶抑制劑； iii. 佐劑； iv. 腎上腺皮質拮抗劑； v. AKT路徑抑制劑； vi. 烧基化劑； vii. 血管生成抑制劑； viii. 血管生成抑制性類固醇； ix. 抗雄激素； X. 抗雌激素； xi. 抗高妈血症劑； xii. 抗白血病化合物； xiii. 抗代謝物； xiv. 抗增殖性抗體； XV. 細胞凋亡誘導劑； Xvi· AT 1受體拮抗劑； xvii· 極光激酶（aurooa kinase)抑制劑； xviii. 芳香酶抑制劑； 128808.doc 200848022 xix· 生物反應調節劑； XX. 雙膦酸鹽； xxi. 布魯頓氏絡胺酸激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase，BTK)抑制劑； xxii. #5調神經填酸酶（calcineurin)抑制劑； xxiii. CaM激酶II抑制劑； xxiv. CD45酷胺酸填酸酶抑制劑； xxv. CDC25填酸酶抑制劑； xxvi. CYP3A4抑制劑； xxvii. CHK激酶抑制劑； xxviii. 把向/降低蛋白或脂質激酶活性或蛋白或脂質鱗 酸酶活性之化合物、另一抗血管生成化合物或 誘導細胞分化過程之化合物； xxix. 用於調節金雀異黃素（genistein)、奥羅莫新 (olomucine)及/或酿胺酸填酸化抑制劑 (tyrphostin)之控制劑； XXX. 環氧合酶抑制劑； xxxi. cRAF激酶抑制劑； xxxii· 細胞週期素依賴性激酶抑制劑； xxxiii. 半胱胺酸蛋白酶抑制劑； xxxiv. DNA嵌合劑； xxxv. DNA鍵斷裂劑； XXXvi. E3連接酶抑制劑； xxxvii. EDG黏合劑； 128808.doc 200848022 xxxviii. 内分泌激素； xxxix. 把向、降低或抑制表皮生長因子家 合物； 丨王之化 xl. xli. * xlii. - xliii. xliv. ^ xlv. xlvi. EGFR、PDGFRs^胺酸激酶抑制劑； 法呢基轉移酶抑制劑； Flk-Ι激酶抑制劑； 靶向、降低或抑制Flt_3活性之化合物； 性腺釋素促效劑； 肝糖合成酶激酶_3(GSK3)抑制劑； 肝素酶抑制劑； xlvii. xlviii. xlix. 血液科惡性疾病之治療中所用之藥劑； 組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)抑制劑； HSP90抑制劑； 1. li. lii. liii. liv. 含有皮質類固醇之植入物； Ι-κ Β-α激酶抑制劑（ικκ); 胰島素受體路胺酸激酶抑制劑； c-JunN末端激酶（JNK)激酶抑制劑； 微管結合劑； lv. lvi. 促分裂原活化蛋白（MAP)激酶抑制劑； MDM2抑制劑； lvii. MEK抑制劑； lviii. lix. lx. 甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑； 基質金屬蛋白酶抑制劑（MMP)抑制劑； 早株抗體； 128808.doc 200848022 lxi. NGFR酷胺酸激酶抑制劑； lxii. p38 MAP激酶抑制劑，其包括SAPK2/p38激酶 抑制劑； lxiii. p56酪胺酸激酶抑制劑； lxiv. PDGFR酪胺酸激酶抑制劑； * lxv. 填脂醯肌醇3 -激酶抑制劑； • lxvi. 磷酸酶抑制劑； lxvii. 光動力學療法； \ lxvii i. 始劑； lxix. 蛋白磷酸酶抑制劑，其包括pp丨及？1>2抑制劑及 酪胺酸鱗酸酶抑制劑； lxx. PKC抑制劑及PKC δ激酶抑制劑； lxxi. 多元胺合成抑制劑； lxxii. 蛋白解體抑制劑； lxxiii. ΡΤΡ1Β抑制劑； / lxxiv. CJ 蛋白酪胺酸激酶抑制劑，其包括SRc家族酪胺 酸激酶抑制劑；Syk酪胺酸激酶抑制劑；及 JAK-2及/或JAK-3路胺酸激酶抑制劑； lxxv. Ras致癌基因同功異型物之抑制劑； lxxvi. 類視色素； lxxvii. 核糖核苷酸還原酶抑制劑； lxxviii. RNA聚合酶II伸長抑制劑； lxxix. S-腺苷曱硫胺酸脫羧酶抑制劑； lxxx. 絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑； 128808.doc 200848022 lxxxi. 乾向、降低或抑制絲胺酸/蘇胺酸mTOR激酶之 活性/功能之化合物； lxxxii. 生長抑素受體拮抗劑； lxxxiii. 甾醇生物合成抑制劑； lxxxiv. 端粒酶抑制劑； lxxxv. 拓撲異構酶抑制劑； lxxxvi. 破壞腫瘤細胞之方法； lxxxvii. VEGF或VEGFR之單株抗體； lxxxviii· 胺酸激酶抑制劑；及 lxxxix. RANKL抑制劑； 及其混合物；其係同時、並行、分別或連續使用以預防 或治療增殖性疾病。 2. 如請求項1之組合，其中該一或多種醫藥活性劑係選自 由以下各物組成之群：抗代謝物；CYP3A4抑制劑；抗 增殖性抗體；用於調節金雀異黃素、奥羅莫新及/或酪胺 酸磷酸化抑制劑之控制劑；細胞週期素依賴性激酶抑制 劑；EGFR、PDGFR酪胺酸激酶抑制劑；另一組蛋白脫 乙醯基酶（HDAC)抑制劑；HSP90抑制劑；微管結合劑； 多元胺合成抑制劑；蛋白解體抑制劑；蛋白酪胺酸激酶 抑制劑，其包括SRC家族酪胺酸激酶抑制劑；Syk酪胺酸 激酶抑制劑；Ras致癌基因同功異型物之抑制劑；甾醇 生物合成抑制劑；拓撲異構酶抑制劑；及其混合物。 3. 一種預防或治療增殖性疾病之方法，其包含如請求項1 之組合。 128808.doc 200848022 4.如明求項3之方法，其中該增殖性疾病係選自乳癌、黑 素瘤、#巢癌、肺癌、胰腺癌、骨趙瘤癌、結腸直腸 癌、腎癌、淋巴瘤及結腸癌。 5 · —種以下各物之組合： (a)N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚_3·基）-乙基]-胺 基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺；及 ， （b)—或多種醫藥活性劑，其係選自由以下各物組成之 / 群··克癌易（taxotere);鹽酸丙卡巴肼（Procarbazine ψ Hydrochloride) ’ 拉帕替尼（Lapatinib)、N1 N12-二乙基 精胺4HCL、雲杉鞣齡（piceatann〇i);酮康唾 (ketoconazole);阿黴素（d〇xorubicin);曲妥珠單抗 (Trastuzumab)、拉帕替尼、吉非替尼（Gefitinib)、多烯 紫杉醇（Docetaxel)、吉西他濱（Gemcitabine)、埃羅替尼 (Erlotinib)、卡鉑（Carboplatin)、索拉非尼（s〇rafenib)、 達卡巴嗪（decarbazine)、阿紮胞苷（azacitidine)、地西他 f 讀（decitabine)、貝伐單抗（Bevacizumab)、舒尼替尼 (Sunitinib)、氟尿π密π定（fiu〇r〇uracu)、甲醯四氫葉酸 (leucovorin) 奥沙利翻（oxaliplatin)、西妥昔單抗 (Cetuximab)、盤尼圖單抗（panitUmumab)、伊立替康 (irinotecan) 利妥昔單抗（rituximab)、培美曲〇坐 (pemetrexed)、阿黴素、替馬唑胺（teniaz〇lamide)、依託 泊苷（etoposide) ; 2-[5-氣-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基 胺基）-嘧啶-4-基胺基]_N_曱基-苄醯胺；7_羥 基-8,8，10，11，12，16-六甲基_3_[1_甲基_2_(2-甲基-硫基-噻 128808.doc 200848022 σ坐-4 -基）-乙細基]-4,17 -二氧雜-雙環[14·1·0]十七烧-5,9-二酮（ABJ879);吉西他濱；鹽酸吉西他濱；硫鳥嘌呤； 羥基脲；曲妥珠單抗；{6-[4-(4-乙基_哌嗪-1-基甲基）-苯 基]-7Η-σ比洛并[2,3-d]pyrinidinpyrimidin-4 -基]-((R) -1 -苯 基-乙基）-胺；（4-氣·苯基）-(4-吼咬-4-基甲基-酞嗓-1-基）· 胺（PTK787)BAY 43-9006 ; (4-第三丁基-苯基）-94-吡 6.

   8. 咬-4-基甲基-異喹啉-卜基）_胺；伊馬替尼（imatinib) ; 4_ 胺基-5-苯基-7-環丁基_吡咯并[2,3_d]嘧啶衍生物；甲磺 酸伊馬替尼；曲妥珠單抗；異奥羅莫新（Is〇_ Olomoucine);靛玉紅_3，_單肟；吉非替尼；靛玉紅_3，_單 將，HC骨素，多烯紫杉醇（D〇cetaxei);紫杉醇 (Paclitaxel);埃坡黴素（ep〇thn〇ne：^生物；埃坡黴素 B ;埃坡黴素A ;曲妥珠單抗；硼替佐米（b〇rtez〇mib); 萬珂（velcade) ; l_744832 ; 6_硫鳥嘌呤；5_FU ; 5_(2,4_ 二羥基-5-異丙基-苯基）_4_(4_嗎啉_4_基甲基_苯基）_異噁 Mm 基醯胺；CYP2D6;吉馬替康（gimatecan): 10-經基喜樹驗乙酸鹽；依託泊L及其混合物；其係同 時、並行、分職連續㈣以預防或治療料性疾病。 一種預防或治療增殖性疾病之方法，其包含如請求項5 之組合。 9 疾病係選自乳癌、冑 骨髓瘤癌、結腸直腸 如請求項6之方法，其中該增殖性 素瘤卵巢癌、肺癌、胰腺癌、 癌、腎癌、淋巴瘤及結腸癌。 一種醫藥組合物，其包含： 128808.doc 200848022 (a) N-經基- 3- [4-[[[2-(2-甲基-1Η-ϋ引 0朵-3 -基）-乙基]-胺 基]曱基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺；及 (b) —或多種醫藥活性劑，其係選自由以下各物組成之 群： , i. ii. ACE抑制劑； 腺苷激酶抑制劑； ， iii. 佐劑； iv· i 1 V. vi. 腎上腺皮質拮抗劑； AKT路徑抑制劑； 烷基化劑； vii. 血管生成抑制劑； viii. 血管生成抑制性類固醇； ix. X. xi. 才/L雄激素， 抗雌激素； 抗高#5血症劑； xii. ( xiii. 抗白血病化合物； 抗代謝物； xiv. 抗增殖性抗體； XV. 細胞凋亡誘導劑； xvi. AT1受體拮抗劑； xvii. 極光激酶（aurooa kinase)抑制劑； xviii. 芳香酶抑制劑； xix. 生物反應調節劑； XX. 雙膦酸鹽； 128808.doc 200848022 xxi. BTK抑制劑； xxii. 鈣調神經磷酸酶抑制劑； xxiii. CaM激酶II抑制劑； xxiv. CD45酪胺酸磷酸酶抑制劑； XXV. CDC25磷酸酶抑制劑； * xxvi. CHK激酶抑制劑； • xxvii. CYP3A4抑制劑； xxviii. f ' \ 靶向/降低蛋白或脂質激酶活性或蛋白或脂質磷 酸酶活性之化合物、另一抗血管生成化合物或 誘導細胞分化過程之化合物； xxix. 用於調節金雀異黃素、奥羅莫新及/或酪胺酸磷 酸化抑制劑之控制劑； XXX. 環氧合酶抑制劑； xxxi. cRAF激酶抑制劑； xxxii. 細胞週期素依賴性激酶抑制劑； xxxiii. ( 半胱胺酸蛋白酶抑制劑； \ - xxxiv. DNA嵌合劑； XXXV. DNA鏈斷裂劑； xxxvi. E3連接酶抑制劑； xxxvii. EDG黏合劑； xxxviii. 内分泌激素； xxxix. 革巴向、降低或抑制表皮生長因子家族活性之化 合物； xl. EGFR、PDGFR酪胺酸激酶抑制劑； 128808.doc 200848022 xli. xlii. 法呢基轉移酶抑制劑； FUl激酶抑制劑； xliii. xliv. 執向、降低或抑制Fh-3活性之化合物； 性腺釋素促效劑； xlv. xlvi. 肝糖合成酶激酶_3(GSK3)抑制劑； 肝素酶抑制劑；

   X νιι· 血液科惡性疾病之治療中所用之藥劑； xlviii· 組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)抑制劑； xlix· HSP90抑制劑； 1. 含有皮質類固醇之植入物； Η. ί-κ Β-α激酶抑制劑（IKK); 川· 胰島素受體齡胺酸激酶抑制劑； liii· c_JunN末端激酶（JNK)激酶抑制劑； liv. 微管結合劑； 1ν· 促分裂原活化蛋白（MAP)激酶抑制劑； lvi. MDM2抑制劑； lvii. MEK抑制劑； lviii. 甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；lix. 基質金屬蛋白酶抑制劑（MMP)抑制劑；lx. 單株抗體； lxi. NGFR酪胺酸激酶抑制劑； lxii. P38 MAP激酶抑制劑，其包括SAPK2/p38激酶 抑制劑； lxiii. p56酪胺酸激酶抑制齊）； 128808.doc 200848022 lxiv. pdgfr酷胺酸激酶抑制劑； lxv. 碟脂醯肌醇3-激酶抑制劑； lxvi. 石粦酸酶抑制劑； lxvii. 光動力學療法； lxviii. 鉑劑； • lxix. 蛋白磷酸酶抑制劑，其包括PP1及PP2抑制劑及 酿胺酸碗酸酶抑制劑； lxx. f、 % lxxi. PKC抑制劑及PKCS激酶抑制劑； 多元胺合成抑制劑； lxxii. 蛋白解體抑制劑； lxxiii. PTP1B抑制劑； lxxiv. 蛋白酪胺酸激酶抑制劑，其包括SRC家族酪胺 酸激酶抑制劑；Syk酪胺酸激酶抑制劑；及 JAK_2及/或JAK-3酪胺酸激酶抑制劑； lxxv. Ras致癌基因同功異型物之抑制劑； lxxvi. ( 類視色素； lxxvii. 核糖核苷酸還原酶抑制劑； lxxviii. RNA聚合酶π伸長抑制劑； lxxix. S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑； lxxx. 絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑； lxxxi. 靶向、降低或抑制絲胺酸/蘇胺酸mT〇R激酶之 活性/功能之化合物； lxxxii. 生長抑素受體拮抗劑； lxxxiii. 留醇生物合成抑制劑； 128808.doc •11- 200848022 lxxxiv. 端粒酶抑制劑； lxxxv· 拓撲異構酶抑制劑； lxxxvi· 破壞腫瘤細胞之方法； lxxxvii· VEGF或VEGFR之單株抗體； lxxxviii· VEGFR酪胺酸激酶抑制劑；及 lxxxix. RANKL抑制劑； 及其混合物。 9·如請求項8之醫藥組合物，其中該一或多種醫藥活性劑 係選自由以下各物組成之群··抗代謝物；CYp3A4抑制 劑；抗增殖性抗體；用於調節金雀異黃素、奥羅莫新及/ 或酪胺酸磷酸化抑制劑之控制劑；細胞週期素依賴性激 酶抑制劑；EGFR、PDGFR酪胺酸激酶抑制劑；另一 HDAC抑制劑；HSP90抑制劑；微管結合劑· ⑴，夕疋胺合 成抑制劑；蛋白解體抑制劑；蛋白酪胺酸激酶抑制劑， 其包括SRC家族酪胺酸激酶抑制劑；Syk酪胺酸激酶^制 劑；Ras致癌基因同功異型物之抑制劑；留醇生物八、 抑制劑；拓撲異構酶抑制劑；及其混合物。 "成 1〇· 一種預防或治療增殖性疾病之方法，其包含如請长工 之組合。 明/項8 11·如請求項1〇之方法，其中該增殖性疾病係選自乳癌、愛 素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、骨髓瘤痔、姓^、黑 癌、月癌、淋巴瘤及結腸癌。 騰 12 · —種醫藥組合物，其包含： (a)N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-m-n 弓丨哚 _3_ 基 土 J 〇基μ胺 128808.doc -12- 200848022 基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺；及 (b) *多種醫藥活性劑，其係選自由以下各物組成之 群：克癌易；鹽酸丙卡巴肼；拉帕替尼、N1 N12-二乙 基精胺4HCL、雲杉鞣盼；酮康唾；阿黴素；曲妥珠單 抗、拉帕替尼、吉非替尼、多稀紫杉醇、吉西他濱、埃 羅曰尼、卡在白、索拉非尼、達卡巴唤、阿紫胞苦、地西 他濱、貝伐單抗、冑尼替尼、氟尿嘧啶、甲醯四氫葉 酸、奥沙利鉑、西妥昔單抗、盤尼圖單抗、伊立替康、 利妥昔單抗、培美曲唑、阿黴素、替馬唑胺、依託泊 苷；2-[5-氣-2-(2-曱氧基_4_嗎啉-4_基_苯基胺基）_嘧啶 基胺基]甲基-苄醯胺；7·羥基-8,8，1〇，u，12，16_at 基_3-[l-甲基-2-(2-甲基-硫基-噻唑_4_基> 乙烯基卜4，17_ 一氧雜-雙環[14.1.0]十七烷_5,9_二酮（ABJ879);吉西他 濱；鹽酸吉西他濱；硫鳥嘌呤；羥基脲；曲妥珠單抗； {6-[4-(4-乙基-哌嗪-丨-基甲基）_苯基]-7Η_σ比咯并[2,3· d]pyrinidinpyrimidin-4-基]-((R)-i-苯基 _ 乙基胺；$ (2’4 - 一罗里基-5-異丙基-本基）-4-(4 -嗎琳-4·基甲基·苯美） 異。惡17坐-3-甲酸乙基醯胺，（4 -氯-苯基）_(4_。比σ定_4~基甲爲 酞嗪-1-基）-胺（ΡΤΚ787)ΒΑΥ 43_9006; (4-第三 丁美* 一 丞-% 基）-94-吼u定-4-基甲基-異啥琳_1_基）_胺；伊馬替尼· * 胺基-5-苯基-7-環丁基·吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物；甲石生 酸伊馬替尼；曲妥珠單抗；異奥羅莫新；靛玉紅_3、單 將，吉非替尼，款玉紅-3 -單將；HC毒素；多烯紫七 醇；紫杉醇；埃坡黴素衍生物；埃坡黴素B ;埃坡徵素 128808.doc -13- 200848022 ·’ L-744832 ; 6-硫鳥 10-羥基喜樹鹼乙酸 ’其包含如請求項i 2 A ;曲妥珠單抗；硼替佐米；萬巧 嘌呤·’ 5-FU; CYP2D6;吉馬替康； 鹽；依託泊苷；及其混合物。 Π · —種預防或治療增殖性疾病之方法 之組合。 1斗·如睛水項万法，其中該增殖 沒庄疾病係選自乳癌、里 素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、 …、 ^月髓瘤癌、結腸直腸 癌、腎癌、淋巴瘤及結腸癌。 r 1 5 · —種預防或冶療增殖性疾病之方 組合： 法其包含以下各物之 (a)N-羥基-3-[4-[[[2·(2_ 甲基 _m ^ ^ ^ 丨木基）_乙基]-胺 基]甲基]本基]-2E-2-丙稀醯胺；及 (b) —或多種醫藥活性劑 群： 其係選自由 以下各物組成之 i. ACE抑制齊丨J ; 11· 腺苦激酶抑制劑； iii. 佐劑； iv· 腎上腺皮質拮抗劑； ν· AKT路徑抑制劑； vi. 烧基化劑； vii· 血管生成抑制劑； V111. 血管生成抑制性類固醇； ix· 抗雄激素； χ· 抗雌激素； 128808.doc 14 200848022 xi. xii. 抗南#5血症劑； 抗白血病化合物； xiii· 抗代謝物； xiv. 抗增殖性抗體； XV. 細胞凋亡誘導劑； * xvi. AT1受體拮抗劑； xvii. 極光激酶（aurooa kinase)抑制劑； xviii. xix. 芳香酶抑制劑； 生物反應調節劑； XX. 雙膦酸鹽； xxi· 布魯頓氏酪胺酸激酶（BTK)抑制劑； xxii. 鈣調神經磷酸酶抑制劑； xxiii. CaM激酶II抑制劑； xxiv. CD45酪胺酸磷酸酶抑制劑； XXV. CDC25填酸酶抑制劑； xxvi. f , CHK激酶抑制劑； xxvii. CYP3A4抑制劑； xxviii· 靶向/降低蛋白或脂質激酶活性或蛋白或脂質磷 酸酶活性之化合物、另一抗血管生成化合物或 誘導細胞分化過程之化合物； xxix. 用於調節金雀異黃素、奥羅莫新及/或酪胺酸磷 酸化抑制劑之控制劑； XXX. 環氧合酶抑制劑； xxxi. cRAF激酶抑制劑； 128808.doc -15- 200848022 xxxii. 細胞週期素依賴性激酶抑制劑； xxxiii. 半胱胺酸蛋白酶抑制劑； xxxiv. DNA叙合劑； XXXV. DNA鏈斷裂劑； xxxvi. E3連接酶抑制劑； * xxxvii. EDG黏合劑； - xxxviii. 内分泌激素； xxxix. l 靶向、降低或抑制表皮生長因子家族活性之化 合物； xl. EGFR、PDGFR酪胺酸激酶抑制劑； xli. 法呢基轉移酶抑制劑； xlii. Flk-Ι激酶抑制劑； xliii. 乾向、降低或抑制Flt-3活性之化合物； xliv. 性腺釋素促效劑； xlv. 肝糖合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑； xlvi. ：I 肝素酶抑制劑； xlvii. 血液科惡性疾病之治療中所用之藥劑； xlviii. 組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)抑制劑； xlix. 1. HSP90抑制劑； 含有皮質類固醇之植入物； li. Ι-κ Β·α激酶抑制劑（ικκ); lii. 胰島素受體酪胺酸激酶抑制劑； liii. c-JunN末端激酶（JNK)激酶抑制劑； liv. 微管結合劑； 128808.doc -16- 200848022 1ν· 促分裂原活化蛋白（MAP)激酶抑制劑； lvi. MDM2抑制劑； lvii. MEK抑制劑； lviii. 甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑； ^ lix. 基質金屬蛋白酶抑制劑（MMp)抑制劑； ‘ lx. 單株抗體； • lxi. NGFR酿胺酸激酶抑制劑； lxii. n p3 8 MAP激酶抑制劑，其包括sAPK2/p38激酶 抑制劑； lxiii. p 5 6絡胺酸激酶抑制劑； lxiv· PDGFR酷胺酸激酶抑制劑； lxv. 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑； lxvi. 磷酸酶抑制劑； lxvii. 光動力學療法； lxviii. 鉑劑； lxix. c 蛋白填酸酶抑制劑，其包括pp丨及？1>2抑制劑及 酿胺酸碗酸酶抑制劑； lxx. PKC抑制劑及pkc δ激酶抑制劑； lxxi. 多元胺合成抑制劑； lxxii. 4 蛋白解體抑制劑； lxxiii. ΡΤΡ1Β抑制劑； lxxiv. 蛋白酪胺酸激酶抑制劑，其包括SRC家族酪胺 酸激酶抑制劑；Syk酪胺酸激酶抑制劑；及 JAK-2及/或JAK-3酪胺酸激酶抑制劑； 128808.doc 200848022 lxxv. Ras致癌基因同功異型物之抑制劑； lxxvi. 類視色素； lxxvii. 核糖核音酸遷原S#抑制劑， lxxviii. RNA聚合酶II伸長抑制劑； lxxix. S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑； lxxx. 絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑； • lxxxi. 靶向、降低或抑制絲胺酸/蘇胺酸mTOR激酶之 活性/功能之化合物； 1 lxxxii. 生長抑素受體拮抗劑； lxxxiii. 甾醇生物合成抑制劑； lxxxiv. 端粒酶抑制劑； lxxxv. 拓撲異構酶抑制劑； lxxxvi. 破壞腫瘤細胞之方法； lxxxvii. VEGF或VEGFR之單株抗體； lxxxviii. VEGFR酿胺酸激酶抑制劑；及 lxxxix. RANKL抑制劑； 及其混合物。 1 6.如請求項1 5之方法，其中該一或多種醫藥活性劑係選自 由以下各物組成之群：抗代謝物；CYP3A4抑制劑；抗 增殖性抗體；用於調節金雀異黃素、奥羅莫新及/或酪胺 酸磷酸化抑制劑之控制劑；細胞週期素依賴性激酶抑制 劑；EGFR、PDGFR酪胺酸激酶抑制劑；另一 HDAC抑制 劑；微管結合劑；HSP90抑制劑；多元胺合成抑制劑； 蛋白解體抑制劑；蛋白酪胺酸激酶抑制劑，其包括SRC 128808.doc -18- 200848022 家族酪胺酸激酶抑制劑；Syk酪胺酸激酶抑制劑；Ras致 癌基因同功異型物之抑制劑1醇生物合成抑制劑·，拓 撲異構酶抑制劑；及其混合物。 17.如請求項15之方法，其中該增殖性疾病係選自乳癌、黑 素瘤、印巢癌、肺癌、騰腺癌、骨髓瘤 癌、腎癌、淋巴瘤及結腸癌。 18· -種預防或治療増殖性疾病之方法，其包含以下各物之 組合： ⑷N羥基-3_[4_[[[2_(2_甲基-1H_^ 〇朵_3_基）_乙基]-胺 基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺；及 (b)-或多種醫藥活性劑，其係選自由以下各物組成之 群：克癌易；鹽酸丙卡巴肼；拉帕替尼、Ni Ni2_二乙 基精胺4HCL、雲杉㈣；酮康唾；阿黴素丨曲妥珠單 抗、拉帕替尼、吉非替尼、多烯紫杉醇、吉西他濱、埃 、准曰尼卡1白、索拉非尼、達卡巴嗓、阿紮胞苦、地西 他濱、貝伐單抗、舒尼替尼、氟尿㈣、甲酿四氯葉 3夂一奥紗利鉑、西妥昔單抗、盤尼圖單抗、伊立替康、 利妥昔單抗、i立| ， ^ ϋ美曲唑、阿黴素、替馬唑胺、依託泊 苷2 [5氯2·(2-甲氧基|嗎琳_4·基-苯基胺基）“密啶| 土胺基]Ν甲基·节酿胺；^經基-仏心⑶此六甲 基3 [1-甲基-2-(2-甲基.硫基“塞唾_4·基卜乙稀基]乂 n 一氧雜雙却“14·1·0]十七m嗣（ABJ879);吉西他 濱孤酉夂口西他濱；H票呤；經基脲；曲妥珠單抗； (6 [4-(4-乙基“底嗓+基甲基 >苯基].吼洛并 128808.doc -19- 200848022 d]pyrinidinpyrimidin-4-基]-((R)-l-苯基乙基）-胺；（4-氯_ 苯基H4-吡啶-4-基甲基-酞嗪-1-基）-胺（PTK787)BAY 43-9006 ; (4-第三丁基-苯基）-94-吡啶-4-基甲基-異喹啉_：[· 基）-胺；伊馬替尼；4-胺基-5-苯基-7-環丁基-吡咯并 [2,3_d]嘧啶衍生物；甲磺酸伊馬替尼；曲妥珠單抗；異 奥羅莫新；款玉紅-31-单將；吉非替尼；散玉紅單 將；HC毒素；多烯紫杉醇；紫杉醇；埃坡黴素衍生物； 埃坡黴素B ;埃坡黴素A ;曲妥珠單抗；硼替佐米；萬 珂；L-74483 2 ; 6-硫鳥嘌呤；5_FU ; 5-(2,4-二羥基-5-異 丙基-本基）-4-(4 -嗎琳-4-基甲基-苯基）-異嗔唾-3-甲酸乙 基&&胺，CYP2D6 ;吉馬替康；1 〇-經基喜樹驗乙酸鹽； 依託泊苷；及其混合物。 19·如請求項18之方法，其中該增殖性疾病係選自乳癌、黑 素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、骨髓瘤癌、結腸直腸 癌、腎癌、淋巴瘤及結腸癌。 2〇· —種商用套裝物，其包含： (a) N·羥基_3-[4-[[[2·(2-甲基- lH-吲哚-3-基；乙基]-胺 基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之醫藥組合物；及 (b) 醫藥活性劑化合物之醫藥組合物，該醫藥活性劑化 合物係選自由以下各物組成之群： l ACE抑制劑； i i · 腺皆激酶抑制劑； iH· 佐劑； 1V· 腎上腺皮質拮抗劑； 128808.doc -20- 200848022 V. vi. AKT路徑抑制劑； 烧基化劑； vii. 血管生成抑制劑； viii. 血管生成抑制性類固醇； ix. ^ X. - xi. 抗雄激素； 抗雌激素； 抗高弼血症劑； xii. ί Xlll. 抗白血病化合物； 抗代謝物； xiv. 抗增殖性抗體； XV. 細胞凋亡誘導劑； xvi. AT1受體拮抗劑； xvii. 極光激酶（aurooa kinase)抑制劑； xviii. 芳香酶抑制劑； xix. 生物反應調節劑； XX. ( 雙膦酸鹽； xxi. 布魯頓氏酪胺酸激酶（BTK)抑制劑； xxii. 鈣調神經磷酸酶抑制劑； xxiii. CaM激酶II抑制劑； xxiv. CD45酪胺酸磷酸酶抑制劑； r XXV. CDC25磷酸酶抑制劑； xxvi. CHK激酶抑制劑； xxvii. CYP3A4抑制劑； xxviii. 靶向/降低蛋白或脂質激酶活性或蛋白或脂質磷 128808.doc -21 - 200848022 xxix. 酸酶活性之化合物、另一抗血管生成化合物或 誘導細胞分化過程之化合物； 用於調節金雀異黃素、奥羅莫新及/或酪胺酸磷 酸化抑制劑之控制劑； Λ XXX. 玉衣氧》合§9：抑制劑； xxxi. cRAF激酶抑制劑； - xxxii. 細胞週期素依賴性激酶抑制劑； xxxiii. / 、 xxxiv. 半胱胺酸蛋白酶抑制劑； DNA喪合劑； XXXV. DNA鏈斷裂劑； xxxvi. E3連接酶抑制劑； xxxvii. EDG黏合劑； xxxviii. 内分泌激素； xxxix. 靶向、降低或抑制表皮生長因子家族活性之 合物； xl. xli. EGFR、PDGFR酪胺酸激酶抑制劑； 法呢基轉移酶抑制劑； ， xlii. Flk-Ι激酶抑制劑； xliii. 革巴向、降低或抑制Fh-3活性之化合物； xliv. 性腺釋素促效劑； xlv. 肝糖合成酶激酶_3(GSK3)抑制劑； xlvi. 肝素酶抑制劑； xlvii. 血液科惡性疾病之治療中所用之藥劑； xlviii. 組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)抑制劑； 128808.doc -22- 200848022 xlix. 1. HSP90抑制劑； 含有皮質類固醇之植入物； li. Ι-κ Β-α激酶抑制劑（IKK); lii. 胰島素受體酿胺酸激酶抑制劑； liii. c- Jun N末端激酶（JNK)激酶抑制劑； 〜 liv. 微管結合劑； - lv. 促分裂原活化蛋白（MAP)激酶抑制劑； lvi. ' lvii. MDM2抑制劑； MEK抑制劑； lviii. 甲硫胺酸胺基狀酶抑制劑； lix. 基質金屬蛋白酶抑制劑（MMP)抑制劑； lx. 單株抗體； lxi. 胺酸激酶抑制劑； lxii. p38 MAP激酶抑制劑，其包括SApK2/p38激酶 抑制劑； lxiii. i ; p56駱胺酸激酶抑制劑； lxiv. PDGFR赂胺酸激酶抑制劑； lxv. 鱗脂肌醇3 -激酶抑制劑； lxvi· 磷酸酶抑制劑； lxvii. 光動力學療法； r lxviii. 韵劑； lxix. 蛋白碟酸酶抑制劑，其包括PP1及PP2抑制劑及 酪胺酸填酸酶抑制劑； lxx. PKC抑制劑及ΡΚ(：δ激酶抑制劑； 128808.doc -23- 200848022 lxxi. 多元胺合成抑制劑； lxxii. 蛋白解體抑制劑； lxxiii. PTP1B抑制劑； lxxiv. 蛋白酪胺酸激酶抑制劑，其包括SRC家族酪胺 酸激酶抑制劑；Syk酪胺酸激酶抑制劑；及 JAK-2及/或JAK-3酪胺酸激酶抑制劑； lxxv. Ras致癌基因同功異型物之抑制劑； lxxvi. 類視色素； lxxvii. 核糖核苷酸還原酶抑制劑； lxxviii. RNA聚合酶II伸長抑制劑； lxxix. S-腺苷甲硫胺酸脫魏酶抑制劑； lxxx. 絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑； lxxxi. 把向、降低或抑制絲胺酸/蘇胺酸mTOR激酶之 活性/功能之化合物； lxxxii. 生長抑素受體拮抗劑； lxxxiii. 甾醇生物合成抑制劑； lxxxiv. 端粒酶抑制劑； lxxxv. 拓撲異構酶抑制劑； lxxxvi. 破壞腫瘤細胞之方法； lxxxvii. VEGF或VEGFR之單株抗體； lxxxviii. VEGFR酿胺酸激酶抑制劑；及 lxxxix. RANKL抑制劑； 及其混合物；其中（a)及（b)係以一個組合單位劑型或兩個 單獨單位劑型一起、連續或分別投與。 128808.doc -24- 200848022 21.如請求項20之商用套裝物，其中該單位劑型為固定組 合。 22·如請求項20之組合，其中該一或多種醫藥活性劑係選自 由以下各物組成之群：抗代謝物；CYP3A4抑制劑；抗 增殖性抗體；用於調節金雀異黃素、奥羅莫新及/或酪胺 酉欠麟酸化抑制劑之控制劑；細胞週期素依賴性激酶抑制 劑，EGFR、PDGFR酪胺酸激酶抑制劑；另一 HDAC抑制 劑；HSP90抑制劑；微管結合劑；多元胺合成抑制劑； 蛋白解體抑制劑；蛋白酪胺酸激酶抑制劑，其包括SRC 家族赂胺酸激酶抑制劑；Syk酪胺酸激酶抑制劑；Ras致 癌基因同功異型物之抑制劑；留醇生物合成抑制劑；拓 撲異構酶抑制劑；及其混合物。 23 · —種預防或治療增殖性疾病之方法，其包含如請求項u 之組合。 24·如請求項23之方法，其中該增殖性疾病係選自乳癌、黑 素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、骨髓瘤癌、結腸直腸 癌、腎癌、淋巴瘤及結腸癌。 25· —種商用套裝物，其包含： (a) N-羥基-3_[4_[[[2_(2_甲基·出_吲哚_3_基）·乙基卜胺 基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之醫藥組合物；及 (b) 醫藥活性劑化合物之醫藥組合物，該醫藥活性劑化 合物係選自由以下各物組成之群：克癌易；鹽酸丙卡巴 肼；拉帕替尼、N1 N12_二乙基精胺4HCL、雲杉鞣酚； 酮康唑，阿黴素；曲妥珠單抗、拉帕替尼、吉非替尼、 128808.doc -25- 200848022 多烯紫杉醇、吉西他濱、埃羅替尼、卡鉑、索拉非尼、 達卡巴嗪、阿紮胞苷、地西他濱、貝伐單抗、舒尼替 尼、氟尿哺咬、甲醯四氫葉酸、奥沙利顧、西妥昔單 抗、盤尼圖單抗、伊立替康、利妥昔單抗、培美曲唑、 阿黴素、替馬唑胺、依託泊苷；2-[5-氣-2-(2-甲氧基_4_ 嗎啉-4-基-苯基胺基）-嘧啶_4_基胺基]_N_曱基-苄醯胺； 7-羥基-8,8，10，11，12，16-六甲基·3_[ι_ 甲基 _2-(2-甲基 _硫 基-噻唑-4-基）-乙烯基]-4，17-二氧雜-雙環[14,1·0]十七 烷-5,9-二酮（ABJ879);吉西他濱；鹽酸吉西他濱；硫鳥 嘌呤，.基脲，曲妥珠單抗；{6-[4-(4-乙基-旅嘹基甲 基）-笨基]-7Η-吡咯并[2,3-d]pyrinidinpyrimidin-4-基卜 ((R)-l-笨基-乙基）-胺，（4-氯_苯基基甲基-酜 嗪-1-基）-胺（PTK787)BAY 43-9006 ; (4-第三丁 基-苯 基）-94-吡啶-4-基甲基-異喹啉_；[_基）_胺；伊馬替尼；4_ 胺基-5-苯基-7-環丁基-吡咯并[2,3_d]嘧啶衍生物；甲磺 酸伊馬替尼；曲妥珠單抗；異奥羅莫新；靛玉紅_3，_單 肟；吉非替尼；靛玉紅-3’-單肟；HC毒素；多烯紫杉 醇；紫杉醇；埃坡黴素衍生物；埃坡黴素B ;埃坡黴素 A ;曲妥珠單抗；硼替佐米；萬珂；L_744832 ;卜硫鳥 嘌呤；5-FU ; 5-(2,4-二羥基_5_異丙基·苯基）|(4•嗎 啉-4-基曱基-苯基）_異噁唑_3_曱酸乙基醯胺；cYp2D6 ; 吉馬替康；10-羥基喜樹鹼乙酸鹽；依託泊苷；及其混合 物·’其中⑷及（b)係以一個組合單位劑型或兩個單獨單位 劑型一起、連續或分別投與。 128808.doc -26 - 200848022 26.Γ求項25之商用套裝物，其中該單位劑型為固定組 其包含如請求項25 27· —種預防或治療增殖性疾病之方法 之組合。 28·如請求項27之方法，其中該增殖性疾病係選自乳癌、黑 素瘤、卵巢癌、肺癌、騰腺癌、骨髓瘤癌、結腸直腸 癌、腎癌、淋巴瘤及結腸癌。 128808.doc 27-