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TW200845998A - Heterocyclic compounds useful in treating diseases and conditions - Google Patents

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TW200845998A
TW200845998A TW097106495A TW97106495A TW200845998A TW 200845998 A TW200845998 A TW 200845998A TW 097106495 A TW097106495 A TW 097106495A TW 97106495 A TW97106495 A TW 97106495A TW 200845998 A TW200845998 A TW 200845998A
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pyrimidine
fluorophenyl
pharmaceutically acceptable
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TW097106495A
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English (en)
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Tanisha Danielle Rowe Blake
Bruce Cameron Hamper
Wei Huang
James Richard Kiefer Jr
Joseph Blair Moon
Bradley E Neal
Kirk Lang Olson
Matthew James Pelc
Barbara Ann Schweitzer
Atli Thorarensen
John I Trujillo
Steve R Turner
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Pfizer Prod Inc
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Description

200845998 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於治療過敏性及呼吸病狀及疾病之醫藥 活性化合物。更特定言之，本發明係關於菸鹼醯胺衍生物 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，及其用於治療前列 - 腺素d2介導疾病之用途，該等疾病包括（但不限於）過敏性 . 鼻炎、鼻塞、鼻漏、常年性鼻炎、鼻炎、所有類型之哮 喘、慢性阻塞性肺病、過敏性結膜炎、異位性皮炎及其他 • 形式之肺炎。本發明亦係關於包含該等菸鹼醯胺衍生物之 醫藥組合物。 【先前技術】 ： 前列腺素D2(PGD2)係花生四烯酸之代謝物。PGD2促進 • 睡眠，抑制血小板凝集，鬆弛平滑肌收縮，誘發支氣管收 縮及吸引包括Th2細胞、嗜曙紅細胞及嗜驗性細胞之炎症 細胞。脂質運載蛋白型PGD合成酶（L-PGDS)及造血 PGDS(H-PGDS)兩者均可將PGH2轉化為PGD2。
亦稱為麩胱甘肽非依賴性PGDS或大腦PGDS之L-PGDS 為26 kDa分泌性蛋白，其由腦膜細胞、脈絡叢上皮細胞及 大腦中之募樹突神經膠質細胞表現。認為分泌至腦脊髓液 中之L-PGDS為中樞神經系統中PGD2之來源。另外，附睪 128507.doc 200845998 中之上皮細胞及睪丸中之間質細胞表現L-PGDS且被認為 係精液中所見PGD2之來源。L_PGDS屬於由諸如視黃醇及 視黃酸結合蛋白之親脂性配位體載體蛋白組成的脂質運載 蛋白超家族。 相比而言，H-PGDS為負責包括肥大細胞、抗原呈現細 胞及Th2細胞之免疫及炎症細胞中PGD2合成之26 kDa胞内 - 蛋白。H-PGDS為σ類麩胱甘肽S轉移酶（GST)中之唯一脊椎 動物成員。雖然H-PGDS及L-PGDS兩者均將PGH2轉化為 • PGD2，但該等酶之催化機制及比活性完全不同。 由H-PGDS產生PGD2被認為在氣道過敏及炎症過程中發 揮關鍵作用且誘發哮喘患者之血管舒張、支氣管收縮、肺 _ 部嗜曙紅細胞及淋巴細胞浸潤及細胞激素釋放。過敏原攻 . 毒後PGD2含量在支氣管肺泡灌洗流體中顯著增加且患有 哮喘之患者在吸入pgd2後展現支氣管收縮之觀察結果強 調肺中高含量之PGD2之病理性後果。用PGD2處理造成人 及狗之顯著鼻塞及流體分泌，且pgd2在造成人類鼻塞方 ® 面比組織胺有效10倍且比緩激肽有效100倍，從而證明 PGD2在過敏性鼻炎中之作用。 ^ 數條證據表明PGDS為過敏性及呼吸疾病或病狀之優良 標靶。H-PGDS過度表現之轉殖基因小鼠展示過敏反應性 η 增加，伴隨Th2細胞激素及趨化因子之含量升高以及嗜曙 紅細胞及淋巴細胞在肺中之積累增強。另外，PGD2與兩 種GPCR受體，DPI及CRTH2結合。抗原誘發性氣道及炎 症反應在DP 1 -受體缺失小鼠中明顯減少且最新證據展示 128507.doc 200845998 ?002與01丁112結合介導活體外細胞遷移及Th2細胞、嗜曙 紅細胞及嗜鹼性細胞之活化且很可能在活體内促進過敏性 疾病。最後，數項公開報導將H-PGDS基因多態現象與過 敏性哮喘相聯繫。舉例而言，Aritake等人，Structural and Functional Characterization of HQL-79, and Orally Selective inhibitor of Human Hematopoietic Prostaglandin D Synthase, Journal of Biological Chemistry 2006, 281(22) 5 第15277-15286頁提供認為抑制H-PGDS為治療若種過敏性 及非過敏性疾病之有效方法之合理根據。 現已發現有效治療過敏性及呼吸疾病之化合物。該等化 合物為H_PGDS之抑制劑，且在預期有效劑量下並不顯著 抑制L-PGD S或激酶。 【發明内容】 因此，本發明提供一種式（la)化合物··
(la) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1、R3 及 R4獨立地為 Η、F、Cl、-CHF2、-CF3、·0Η、 128507.doc 200845998 -GH2OH、-(：Η2€Η20Η、-C=N、-CH2G]N、-CH2GH2GeN、 Ci-Cs烷基、-C(0)0R16、-NC(0)R16、-NS02R16、-C(0)R16 或-OCH3 ; R2為H或F ; R5 為 H、-NH2、-OH或-CH3 ; RMaCpCs 烷基； L為-C(0)NH-、-NHC(O)-或-CH2NHC(0)-; A為：
R 17
⑼C、N/C(气 I Q R6 其中：n為0或1 ; m為0或1 ; R6為H或OH且R17為H，或R6與R17形成跨環之橋；
當m為0時R7不存在且當m為1時R7為（-H，-H)、 =0、（-H，-F)或（-H，-OCH3);或 當R6及R7兩者均存在時，R6及R7連同其所連接之 鍵形成碳環或雜環系統以致形成雙環含氮雜環系 統； Q為 crc6烷基、-ch2cf3、-c(o)ch2ch3、-c(o)ch2ch2ch3 、-C(0)CH(CH3)2、-〇CH3、-CH2OCH3 或·€02ί：Η2(：Η3，或 Q由下式表示： 128507.doc -10- 200845998 R9 R12 R—Ϋ-R-Z—R14 R10 R13 其中：R8為一鍵、-CH2-、-CH2CH2-或-co2ch2ch2-; Y為一鍵、H、C3-C7環烷基、苯基、5-7員雜環基 或5-6員雜芳基； - R9 不存在，或 R9 為 Η、F、C1、=0、三N、-(：ξΝ、 、 -CH2CeN、-CH2CH2C三Ν或 CVC6烧基； R10 不存在，或 R1G為Η、F、Cl、Br、-NH2、-CH3 • 、-CH2CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、 -ch2och3、-c(o)nh2、=〇、-co2ch2ch3、 -NHCH2CH2OH、-nhco2ch3、-nhco2ch2ch3、 -nhco2c(ch3)2ch3、-N(CH3)2 或視情況經取代 甲基之雜芳基； R11不存在或R11為一鍵、11、-€：112-、-见1-、-(：112(：112-、-OCH2-、-CO-、-C02CH2CH2-、-C(0)NH-、 -c(o)nhch2-、-c(o)nhch2ch2-、-nhco2-、 • -nhco2ch2-、-nhco2ch2ch2-或-nhco2c(ch3)2ch2·; z不存在，或Z為一鍵、H、CVC3烷基、C3-C7環 如 烷基、苯基、5-7員雜環基或5-6員雜芳基； R12不存在，或R12為Η、F、C卜-CH3、-CH2CH3、 Μ -och3、-co2ch2ch3、-nhco2ch3、-nhco2ch2ch3 或-nhco2c(ch3)2ch3 ; R13不存在，或R13為H、F、C卜-CH3、-CH2CH3、 -och3、-co2ch2ch3、-nhco2ch3、-nhco2ch2ch3 128507.doc -11 - 200845998 或 nhco2c(ch3)2ch3 ; R14不存在，或R14為Η、二Ο、-OH、CVC6烷基、 -CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、 -0(CH2)2〇H、-C02CH2CH3、F、a、Br、三N、 -ON、-n(ch3)2、-c(o)ch3、-c(o)nh2、-CH2CH2OH 、-c(o)nhch3、-c(o)n(ch2ch3)2、磺醯基、 (C1-C3)烧基續蕴基、胺基續酸基、烧基胺 基磺醯基、2-曱基丁醯基、1-曱氧基_2_甲基丁
基、2-曱基己-5-烯-2-基、-N(CH3)2、iv-乙基 曱基乙胺基、5-6員環烷基、5-7員雜環基、5-6員 雜方基或本基’其中各壤糸統視情況經Η、 或-cen取代，且其中當Rn為環烷基、雜環基、 苯基或雜芳基時，且當Z為環烷基、雜環基、笨 基或雜芳基時，R14及Z可形成雙環系統， 且其中當Y為環系統且R11不存在時，γ及Z可形
成飽和、部分不飽和或芳族雙環碳環或雜環系統 或飽和、部分㈣和或芳族_合料或雜環系 統0
關於式（IaHb合物，q較佳為Ci_C6烷基、、 -C(0)CH2CH3 > -C(0)CH2CH2CH3 ^ -C(〇)CH(CH3)2 ^ 2.〇cL 、-阳〇CH3、_C〇2CH2CH3、、（CH^^ -(CH2VD-E-F或-(CH2)n-CO-D，其中·· D為⑷笨基；⑻萘基’· (c)五員芳族雜環基團， 1個11原子或⑻㈡個氮原子幻個氧^個硫原子； 128507.doc -12- 200845998 (d)六員芳族雜環基團，其含有u個氮原子；（e)九員雙環 ^ 、雜環基團’其含有（丨）1-5個氮原子或（ϋ) 〇_4個氮原子 及1個氧或1個硫原子；⑴十員雙環芳族或部分飽和雜環基 團，其含有1-6個氮原子；（g)五員或六員飽和或部分不飽 和雜環基團，其含有一或兩個氮或氧基團；（h) C3-C6環烷 基或環烯基，其視情況與笨稠合；該等基團（a)_(h)各視情 兄、、二烧基、CrCs氟燒基、c3-c6環烧基、經基（c3_c6 % 烷基）、Cl-C6烯基、-(CH2)p〇H、-(CH2)PCN、i 基、側 乳基、-(CH2)pNR18R19、·(€Ή2)ρ(：：ΟΝκΐν9、（CH2)p〇Rl8、 -(CH2)pCORi8及_(CH2)pC〇〇Rl8中之一或多者取代P，其中p 為0-3且R18&R19各為H或視情況經-〇H4Ci_C6烷氧基取代 之CpC6燒基； η為0或1 ; ^為CrC6伸烷基或Cl_C6伸環烷基，其中該伸烷基 或q-C6伸環烷基中之一或兩個_CH2_基團可各自經獨立2 選自-NH-、-CO·及_〇_之基團置換； F為（a)苯基；（b)萘基；（c)五員芳族雜環基團，其含有⑴ 1_4個I原子或（ii) 〇_3個氮原子及i個氧或i個硫原子；⑷ 六員芳族雜環基團’其含有W個氮原子；⑷九員雙環芳 族雜環基團，其含有⑴Μ個氣原子或（π) 〇_4個氮原子及 1個氧或1個硫原子；（f)十員雙環芳族或部分飽和雜環基 團，=含有1-6個氮原子；（g)五員或六員飽和或部分不飽 和雜％基團，其含有一或兩個氮或氡基團；（h) C3_C6環烷 基或環烯基，其視情況與苯稠合；該等基團(aHh)各視情 128507.doc -13 - 200845998 況經CVC6烷基、CVC6氟烷基、c3-c6環烷基、羥基（C3-C6 環烷基）、cvc6烯基、-(ch2)poh、_(CH2)PCN、卣基、 -(CH2)PNR18R19、-(ch2)pconr18r19、-(ch2)p〇r18、-(CH2)pC〇Ri8 及-(CH2)pCOOR18中之一或多者取代，其中p為0-3且RU及 R19各為Η或視情況經-OH或Ci-C6烷氧基取代之Cl_c6^ ^ 基； - Q為視情況如上文所述經取代之-(CH2)n-D的化合物尤其 較佳，尤其當η為0時，最尤其當η為〇且d為視情況如上文 • 所述經取代之含有卜6個ι原子的十員雙環芳族或部分飽 和雜環基團時。舉例而言，Q可為視情況經取代之5 6 7 8_ 四氫咄啶幷[4,3-d]嘧啶-2_基，諸如6-甲其ς < 7 Λ τ丞-5,6,7,8-四氫吡 口定幷[4,3_d]嘧啶-2-基。更具體而言，〇可氩 x J两甲暴四σ坐基， 諸如1-曱基四哇-5-基。 Q之合適選擇包括異丙基、（三氟甲基）甲 〗* ^ τ丞、1-側氧基- 丁-1-基、乙氧基羰基及下列基團（Me=甲t ” τ丞，Et=乙基）：
128507.doc 14 200845998
128507.doc -15- 200845998
128507.doc -16- 200845998
CH, CN
N丫 N
關於式（la)化合物，A較佳為：
Q
Q
R。 Q R 其中 或兩 R6為H或OH且R17為H，或R6與R17形成零、 個跨環碳橋；且 R7為 Η、F 或-OCH3 ;或 當R6及R7兩者均存在時，R6及R7連同其所連接之 鍵形成碳環或雜環系統以致形成雙環含氮雜環系 統。 最佳地，A為：
128507.doc 17- 200845998 其中：R6為Η且R17為Η，或R6與R”形成零、一或兩個跨 環碳橋；且 R7為 Η、F 或-OCH3。 在一最佳實施例中’ A為在1位置處經q取代之3-吡咯啶 基。 在一實施例中，本發明提供一種式（Ia)化合物，或其醫 藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Q由下式表示：
R9 R12 R8—丫-R1^—R14 R10 R13 Y及z如上文所定 其中 R8、R9、Rl〇、R11、r12、r13 Rl4 義0 在另一實施例中’本發明提供一種式⑴化合物，或其醫 藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中A、、R2、R5及R1 ί 如上文所定義且Ri、R3及R4獨立地為H、F' α、CHF2、 CF3或OH。在此實施例之一較佳態樣中，Q由下式表示： R9 R12 rL 丫-Rl^—R14 Y及z如上文所定
其中 R8、R9、Rio、R11、R12、Rl3、R 義0 在另實施例中，本發明提供一種式（II)化合物： 128507.doc •18- 200845998 σρ
(II) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中A如上文對於 式（la)化合物所定義。 在另一實施例中，本發明提供一種式（III)化合物：
N八N Μ Ο^ΝΗ
I
Q (ΙΠ) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Q如上文對於 式（la)化合物所定義。 在另一實施例中，本發明提供一種式（IV)化合物： 128507.doc -19- 200845998
(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Q如上文對於 式（la)化合物所定義。 在另一實施例中，本發明提供一種式（V)化合物： Ο
N^N Λη 〇人ΝΗ 0 ά (V) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Q如上文對於 式（la)化合物所定義。 在另一實施例中，本發明提供一種式（VI)化合物： 128507.doc -20- 200845998
Q
(VI) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Q如上文對於 式（la)化合物所定義。 在另一實施例中，本發明提供一種式（VII)化合物：
F
N^N
F
〇’ ΝΗ I A
(VII) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中A如上文對於 式（la)化合物所定義。 在另一實施例中，本發明提供一種式（VIII)化合物： 128507.doc -21 - 200845998
R2
° (VIII) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1、R2、R R4如上文對於式（la)化合物所定義。 在另一實施例中，本發明提供一種式（IX)化合物：
R2
(IX) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1、R2、 128507.doc -22- 200845998 R4如上文對於式（Ia)化合物所定義。
在另一實施例中，本發明提供一種式（x)化合物·· R2
(X) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Rl、R2 R4如上文對於式（la)化合物所定義。
在另一實施例中，本發明提供一種式（Ia)化合物··
A (la) 128507.doc -23- 200845998 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1、R3 及 R4獨立地為 Η、F、Cl、-CHF2、-CF3、-OH、 -CH20H、-CH2CH2〇H、、-CH2C三N、-CH2CH2C三N、 c!-c5烷基、C(〇)〇R16、-nc(〇)R16、-NS(0)2R16、-C(0)R16 或-OCH3 ; R為C1-C5烧基； R2為H或F ; R5 為 Η、_NH2、-〇H或 _CH3 ;
L為-C(0)NH-、-NHC(0)«^-CH2NHC(0)-;且 A係選自由下列基團組成之群：
在另一實施例中，本發明提供一種選自由下 之群的化合物： 列各物組成
3-(2-(3-氟苯基）嘧啶_5_甲醯胺基>比咯啶 了畋乙酯； 、（1-(7,8-二氫-511-哌喃幷[4,3-(!]嘧啶-2-基）11比6 ^ 〇 ^ 谷ϋ疋-3-基)- 2_(3-氟笨基）嘧啶_5_曱醯胺； 2·(3_Ιΐ笨基[(甲基胺基）羰基]旅啶、4_其 暴}嗜咬-5-甲 2·(3-氟苯基）_Ν_[1-(6_甲基_5,6,7,8-四氫吡 幵[4,3-d]嘧啶- 土）σ比。各咬-3-基]。密咬·5-曱醯胺；及 2♦氧笨基）-Ν_π_(2,2,2-三氟乙基）旅咬|基]喷咬_5_甲醯 128507.doc -24- 200845998 胺； 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 /交佳特定化合物為2♦氟苯基）善[卜(6_甲 基-5,6,7,8-四 氯t匕疋幷[4,3-d]嘴咬.2-基）ϊϊ比略咬_3_基]，密唆曱醯胺， 尤/、為立體異構體2_仏氟苯基甲基_5,6,7,8_ 四風σ比咬幷[4,3_d]喷咬|基）吼口各变小基]嘴变^甲酿胺 之形式。 本發明亦提供：一種治療需要該治療之受檢者之至少部 刀由H PGDS所產生的前列腺素〇2介導之疾病或病狀的方 法，其包含向該受檢者投與治療有效量之式（Ia)化合物或 其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；式（la)化合物或其醫 藥學上可接受之鹽或溶劑合物的用途，其係用於製造治療 至少部分由H-PGDS所產生之前列腺素〇2介導之疾病或病 狀的藥劑，·一種用作藥劑之式（Ia)化合物或其醫藥學上可 接文之鹽或溶劑合物；一種用於治療至少部分由H_pGDS 所產生之前列腺素D2介導之疾病或病狀的式（Ia)化合物或 其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；一種醫藥組合物，其 包含式（la)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物， 及醫藥學上可接受之賦形劑；一種用於治療至少部分由不 PGDS所產生之前列腺素A介導之疾病或病狀的醫藥組合 物，其包含式（la)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑 合物。 至少部分由Η-PGDS所產生之前列腺素〇2介導的疾病及 病狀包括過敏及過敏性炎症。此類重要疾病及病狀為過敏 128507.doc -25- 200845998 性呼吸病狀，諸如過敏性鼻炎、鼻塞、鼻漏、常年性鼻 炎、鼻炎、所有類型之哮喘、慢性阻塞性肺病（c〇PD)、 性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣道阻爽、肺 氣腫、慢性嗜曙紅細胞肺炎、成人呼吸窘迫症候群、其他 藥物療法繼發之氣道高反應性加劇、與肺動脈高血壓相關 之氣道疾病、急性肺損傷、支氣管擴張、竇炎、過敏性結 膜炎或異位性皮炎，尤其為哮喘或慢性阻塞性肺病。 哮σ而之類型包括異位性哮喘、非異位性哮喘、過敏性哮 喘、異位性支氣管igE介導哮喘、支氣管性哮喘、特發性 哮％、真哮喘、由病理生理性干擾引起之内因性哮喘、由 % ί兄因素引起之外因性哮喘、未知或不明顯病因之特發性 哮喘、支氣管炎性哮喘、肺氣腫性哮喘、運動誘發性哮 喘、過敏原誘發性哮喘、冷空氣誘發性哮喘、職業性哮 %、由細菌、真菌、原生動物或病毒感染引起之感染性哮 喘、非過敏性哮喘、初發哮喘、喘鳴嬰兒症候群及細支氣 管炎。 式（la)化合物治療哮喘之用途包括用於哮喘之症狀及病 狀之緩解〖生療，該荨症狀及病狀諸如喘鳴、咳漱、呼吸 一促的悶 Α快呼吸、鼻翼扇動（鼻孔大小隨呼吸增 加）、凹陷（頸區及肋骨之間或肋骨下方隨呼吸向内移動）、 条紺（皮膚灰色或淺籃色色澤，在嘴周圍開始）、鼻漏或鼻 塞及頭痛。 至少部分由H-PGDS所產生之前列腺素D2介導的其他重 要疾病及病狀為關節炎（尤其類風濕性關節炎）、大腸急躁 128507.doc -26- 200845998 病（諸如克羅恩氏病（Cr〇hiis disease)及潰瘍性結腸炎）、大 腸急躁症候群、慢性疼痛、皮膚炎症及刺激（諸如濕疹）、 於驗酸誘發性皮膚發、红及乳糜瀉型疾病（例如由乳糖不耐 受引起）。慢性疼痛病狀包括神經痛病狀（諸如疼痛性糖尿 病性神經病及帶狀疱疹神經痛）、腕隧道症候群、背痛、 頭痛、癌症疼痛、關節炎疼痛及慢性術後疼痛。 本發明亦提供如上文所定義之用途、方法或組合物中之 任一者，其中該式（la)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或 溶劑合物係與另一藥理學活性化合物，尤其下表1中所列 之化合物之一組合使用。根據本發明適用之特定組合包括 包含下列各物之組合：式（la)化合物或其醫藥學上可接受 之鹽或溶劑合物，及（i)糖皮質類固醇或DAGR(類皮質激素 受體之解離促效劑）；（ϋ)β2促效劑，其一實例為長效β2促 效劑；（iii)蕈毒鹼M3受體拮抗劑或抗膽鹼劑；（iv)組織胺 受體拮抗劑，其可為Hi或H3拮抗劑；（v) 5-脂肪加氧酶抑 制劑；（vi)凝血脂素抑制劑；或（Vii) LTD4抑制劑。通常， 組合之化合物將以與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑結 合之調配物形式一起投與。 表I ⑻5_脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑 吾赛拮抗劑(LTRA)，包括LTB4、LTC4、 體拮抗劑，&H1及H3拮抗劑 劑用之 受體拮或抗膽鹼劑
128507.doc -27 - 200845998 (f) PDE抑制劑，例如PDE3、PDE4及PDE5抑制劑，諸 (g) 色甘酸納 ^ (h) cox抑制劑，包括非選擇性及選擇性cox-i或 (i)糖皮質類固醇或DAGR(類皮質激素受體之解離促 ①具有對抗内因性炎症實體之活性的單株抗體 ' (k) β2促效劑，包括長效β2促效劑 (1)整合素拮抗劑 (m)黏附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑 ⑻激肽-Br及B2-受體拮抗劑 ⑻免疫抑制劑，包括IgE路徑之抑制劑及環孢素； (P)基質金屬蛋白酶(MMP)(諸如MMP9及MMP12)之^^ (r)蛋白酶抑制劑，諸如彈性蛋白酶抑制劑、凝乳 ⑻腺苷A2a受體促效劑及A2b拮抗劑 (t)尿激酶之抑制劑 (U)作用於多巴胺受體之化合物，諸如d2促效劑 (v) NFkB路徑之調節劑，諸如IKK抑制劑 (w)細胞激素信號轉導路徑之調節劑， 劑、p38激酶、SPHK-1激酶、p激酶、EGF-R或MK-2 (X)可分類為黏液溶解藥或鎮咳藥之藥劑，及黏學藥劑厂〜 (y)抗生素 (z)抗病毒藥； (aa)疫苗 (bb)趨化因子 -----—___________ (cc)上皮鈉通道(ENaC)阻斷劑或上皮鈉通道(ENaC)抑制劑 (dd) P2Y2促效劑及其他核茌醢#體侣敔劍 > (ee)凝血脂素之抑制劑 (ff)菸鹼酸
(gg) 5·脂肪加氧酶(5_L0)之抑制劑 (hh)黏附因子，包括VLAM、ICAM及ELAM __^.— 除用於人類治療外，式（la)化合物亦可用於伴侣動物 外來動物及家畜之獸醫治療。 128507.doc -28- 200845998 【實施方式】 當用於本申請案中時，下列縮寫具有下文所陳述之含 義： HATU為六氟填酸N，N，N’，N’-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）錁； * HOBt為1-經基苯并三唑； - BOP為六氟磷酸（苯并三唑-1-基氧基）參（二曱基胺基）鱗； HBTU為六氟填酸N，N，N’，N’-四甲基-0-(1Η-苯并三唾-1-⑩ 基）錁； TBTU為四氟硼酸0-(苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四曱基錁； DIPEA為N，N-二異丙基乙基胺； TEA為三乙基胺； TFA為三氟乙酸； DCM為二氯甲烧； DMA為N，N-二甲基乙醯胺； EDC/EDAC為N-(3-二曱基胺基丙基）-Ν’-乙基碳化二醯亞胺 ^ 鹽酸鹽； ΝΜΜ為4-曱基嗎啉； DCC為Ν，Ν’-二環己基碳化二醯亞胺； HOAt為1·羥基-7-氮雜苯并三唑；
Me為甲基；
Et為乙基； iPr為異丙基；且 C02Et為曱酸乙酯。 128507.doc -29- 200845998 除非本文另外定義，否則與本發明有關使用之科學技術 術語應具有一般熟習此項技術者通常所理解之含義。 此外，除非本文另有要求，否則單數術語應包括複數且 複數術浯應包括單數。通常，與本文所述之化學及分子生 物學有關使用之命名法及其技術為此項技術中熟知及常用 ’ 之彼等。 • 紐語f’治療有效”意欲修飾化合物或醫藥組合物之量，或 在組合療法之情況下活性成份之組合量。此量或組合量將 攀 達成治療相關病狀之目標。 如本文用於描述本發明且除非另有限定，否則術語，，治 療明奴與化合物、醫藥組合物或組合以實現預防性、 緩解性、辅助性、恢復性或治癒性治療。術語治療涵蓋關 於相關病狀或疾病受檢者之任何客觀或主觀改善。 如本文用於描述本發明之術語"預防性治療，，意謂向受檢 者投f化合物、醫藥組合物或組合以抑制或阻止相關病狀 • 在又松者體内出現，尤其是顯著易受相關病狀之群體之受 檢者或成員。 如本文用於描述本發明之術語”緩解性治療，，意謂向受檢 . =投與化合物、醫藥組合物或組合以改善病狀之病徵及/ • 或症狀，而不一定改變相關病狀之進展或根本病因。 如本文用於描述本發明之術語"輔助性治療"意謂作為治 方安 八 °卩刀向受檢者投與化合物、醫藥組合物或組 陝仁忒治療不限於投與該化合物、醫藥組合物或組合。 除非另外明確說明，否則輔助性治療可包含預防性、緩解 128507.doc -30 - 200845998 拴恢復性或治癒性治療，尤其當該等彳卜a % + @ # 物與另一辅助性治療組份組合時。化合物或醫樂組合 者=Γ描述本發明之術語”恢復性治療，，意謂向受檢 者叙與化合物、醫藥組合物或組合以改變病狀之根本進展 2因。非限制性實例包括肺病症之—秒鐘用力呼氣容積 ν ”的增加’進行性神經損壞之抑制，與疾病或病症 目關及有關之生物標誌、物的減少，復發減少，生命品 改善及其類似效果。 、 如本文用於描述本發明之術語”治癒性治療"意謂出於使 疾病或病症完全緩解之目的向受檢者投與化合物、醫藥組 合物或組合’或在該治療後偵測不到疾病或病症。 單獨或在組合中之術語”燒基"意謂直鍵或支鍵、非環狀 烷基，其較佳含有i至約6個碳原子。該 甲基：乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、、第 基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、辛基及其類似基 團。當未規定特定取代時，院基可視情況經由經基、甲氧 基、胺基、氰基、氯及氟組成之群的基團取代。該等瘦取 代之院基之實例包括氣乙基、經基乙基、氰基丁基、胺基 戊基及其類似基團。 各種含烴部分之碳原子含量由表示該部分中之碳原子之 下限及上限數目的前綴指示，亦即前綴CH指示包括整數 1 (含）至整數"J"(含）個碳原子之部分。因此，舉例而言， •Cw烷基’或’Cl-C：6烷基，係指包括1至6(含）個碳原子之烷 基。 128507.doc •31- 200845998 如本文所使用之術語，’羥基"意謂〇H基團。 術語’雜環f、’雜環系統’及，雜環基，係指飽和或不飽和單 環或多壞環烧基，其中-或多個碳原子由N、s或㈣換。 此包括（例如）下列結構：
2' 或 Z -z
其中？z:、Z2及z、c、s、0或m制條件為Z、 Z1、Z2或Z3之-不為碳’但當經雙鍵連接於另—z原子時 或當連接於另一〇或S原子時不為〇或3。當z、zl、乙2或汐 為8或_ ’該原子可經氧取代以形成亞俩基（s,、石黃 醯基（S(=0)2)或N·氧化物（Ν+_〇·)基團。術語"雜環"亦包括 完全飽和環結構，諸如料基、二氧雜環Μ基、四氫咬 喃基、I元基、氮丙咬基、嗎琳基、心各咬基"辰咬基、 嗟嗤咬基及其他基®。術語，，雜環"亦包括部分不飽和環結 構’諸如二氫呋喃基、吡唑啉基、咪唑啉基、吡咯啉基、 P克基、一氫苯硫基及其他基團。 術語，雜芳基，係指芳族雜環基團。雜芳基較佳為：⑷五 員芳族雜環基團’其含有⑴W個氮原子或⑼^個氮原 子及1個氧或i個硫原子；⑻六員芳族雜環基團，其含有卜 3個氮原子；⑷九員雙環芳族雜環基團，其含有⑴卜5個 ^原子或（ii) 0-4個氮原子及i個氧或i個硫原子；或⑷十 貝雙環芳族雜環基團’其含有卜6個氮原子；該等基團⑷- 128507.doc -32- 200845998 (d)各視情況經Ci_C6烧基、C〗-C6敗烧基、C3-C6環烧基、
經基（C3-C6環烧基）、C〗-C6烯基、-(CH2)p〇H、-(CH2)PCN、 鹵基、側氧基、-(ch2)pnr18r19、-(CH2)pCONR18R19、 -(CH2)pOR18、-(CH2)pCOR18 及-(CH2)pCOOR18 中之一或多 者取代，其中P為〇_3且1118及R19各為Η或視情況經-OH或 C1 - C6烧氧基取代之C1 - C6烧基。’’雜芳基f’之實例包括^比σ定 基、嘧啶基、噠嗪基、吼嗪基、噻吩基、呋喃基、吡哈 基、吼唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異嘆 唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基及四唑基（視情況如 上文所述經取代）。 較仏非芳族雜環基團為五員或六員飽和或部分不飽和雜 環基團，其含有一或兩個氮或氧基團，視情況經（:1_匕烷 基、CrCs氣烧基、（：3-0：6環烧基、經基（c3_c6環燒基）、C1_C6 烤基、-(ch2)poh、-(ch2)pcn、鹵基、側氧基、_(CH2)pNRl8Rl9 > -(CH2)pc〇NR-R- . .(CH2)p〇R- . -(CH2)pc〇R^KCH^ 中之-或多者取代’其中P為0.3且ri8及r19各為H或視情況 經-〇i^cvc6烧氧基取代之Ci_c6烧基1芳族雜環基團 之較佳實例包括。丫丁憾、料録、四氫^基、㈣ 基、哌嗪基及嗎啉基（視情況如上文所述經取代）。 ^雜環”或”雜芳基，，中，與所關注之分子的連接點可位 於雜原子處或環内別處。 如本文用於描述本發明之術語"含_ 美”八,丨立 何口口各虱雜裱"或，，含氮雜芳 土刀別思谓包含至少一個氮原子之雜垆+ 取代美"▲ 51原子之雜墩或雜芳基。該等 取代基在本文中亦可稱為”含 ^ ^個虱之雜環”及”含 128507.doc • 33 - 200845998 有至少一個氮之雜芳基”。 ^語"環烧基"或"碳環基"意謂單環或多環環烧基，其中 各環含有3至7個碳原子，較佳3至6個碳原子。，環炫基•較 佳為含有3至7個碳原子之單環環烧基。實例包括環丙基、 環丁基、環戊基、環己基及環庚基。 術語”側氧基Π意謂雙鍵鍵結之氧。 術語”烧氧基”意謂包含與氧原子鍵結之烷基之基團，諸
如甲氧基。更佳烷氧基為具有丨至約〗〇個碳原子之"低碳烷 氧基。更佳烷氧基具有丨至約6個碳原子。該等基團之實 例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基及第 三丁氧基。 術语芳基”意謂具有含4n + 2個電子之^執道之環狀陣列 的完全不飽和單環或多環環烷基，其包括（但不限於）視情 況與碳環基團稠合之經取代或未經取代之苯基、萘基或蒽 基，其中芳基視情況經一或多個選自由下列基團組成之群 的取代基取代：（a)i基；（b)視情況經_基及苯基取代之 Cw炫氧基，（c)視情況經鹵基取代之Ci_6烧基；（句苯基； (e)0-苯基；(f)氰基；（g)硝基；（h)羥基，或共同構成式 -0(CH2)m0-(其中m為1 ·3)之基團之任何兩個相鄰取代其。 付號 \及 ^表示取代基之連接點。 如本文所使用，關於式（Ia)化合物與一或多種其他治療 劑之組合，術語”共投藥”、”共投與”及”與…組合"意欲意 謂及係指及包括下列含義： 128507.doc -34- 200845998 •向需要治療之患者同時投與式（la)化合物與另一治療 劑之該組合，當該等組份一起調配為大體上同時向該 患者釋放該等組份之單一劑型時， •向需要治療之患者大體上同時投與式（I)化合物與另一 治療劑之該組合，當該等組份互相分開調配為由該患 者大體上同時服用之單獨劑型，由此該等組份大體上 同時向該患者釋放時， •向需要治療之患者相繼投與式化合物與另一治療 劑之該組合，當該等組份互相分開調配為由該患者連 績數次服用，各投藥之間存在明顯時間間隔之單獨劑 型，由此大體上在不同時間向該患者釋放該等組份 時，及 •向需要治療之患者相繼投與式（Ia)化合物與另一治療 劑之该組合，當該等組份一起調配為以受控方式釋放 該等組份之單一劑型，由此該等組份於相同及/或不 同時間同時、連續及/或重疊投與該患者時（其中各部 分可藉由相同或不同途徑投與）。 術語”賦形劑，，在本文中用於描述除式（Ia)化合物以外之 任何成份。賦形劑之選擇將在很大程度上視諸如特定投藥 方式、賦形劑對溶解性及穩定性之作用及劑型性質的因素 而定。術語，，賦形劑"涵蓋稀釋劑、载劑或佐劑。 式（la)化合物之醫藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽及 驗鹽。 合適之酸加成鹽係由形成無毒鹽之酸形成。實例包括乙 128507.doc -35- 200845998 酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、碳 酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸 鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸 鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡 萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、 r 氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸 * 鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、甲 基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸 _ 鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽 /磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、糖酸鹽、硬脂酸 鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟 乙酸鹽、萘-1，5_二磺酸及羥萘甲酸鹽。 合適之鹼鹽係由形成無毒鹽之鹼形成。實例包括鋁鹽、 精胺酸鹽、苄星鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙基胺鹽、二醇胺 鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、 鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽及鋅鹽。 亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。對於 合適鹽之論述，參見Stahl及Wermuth之Handbook of . Pharmaceutical Salts: Properties， Selection, and Use (Wiley-VCH，2002)。 式（la)化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由以下三種方 法中之一或多者來製備： (i) 使式（la)化合物與所需酸或鹼反應； (ii) 使用所需酸或鹼，自式（la)化合物之合適前驅體移除 128507.doc -36- 200845998 内 心或驗不穩定保護基或使合適之環狀前驅體（例如 酯或内醯胺）開環；或 ⑽藉由與適當酸或驗反應或藉助於合適之離子交換管柱 來將式（la)化合物之一種鹽轉化為另一種鹽。 从所有三種反應通常在溶液中進行。所得鹽可沈殺析出且 精由過濾收集或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽中之電離 程度可在完全電離至幾乎未電離之範圍内變化。
式（la)化合物亦可以非溶劑化及溶劑化形式存在。術語，溶 劑在本文中用於描述包含式⑽化合物或其醫藥學 接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙 醇）的分子複合物。當該溶劑為水時使用術語I水合物，。 、有機水合物之目前接受之分類系統為定義分離位點、通 道或金屬離子配位水合物之系統一參見κ r 之
Polymorphism in Pharmaceutical Solids (H. G. Brittain 編，M⑽i Dekker，i995)。分離位點水合物為水分子因插 入有機分子而分離不能互相直接接觸之水合物。在通道水 合物t ’水分子位於晶格通道中’在該等通道中其鄰接於 其他水分子。在金屬-離子配位水合物中，水分子與金屬 離子鍵結。 當溶劑或水緊密結合時，複合物將具有與濕度無關之明 確定義的化學計量。然而，當溶劑或水較弱結合時，如在 通道溶劑合物及吸濕性化合物中，水/溶劑含量將視濕度 及乾燥條件而定。在該等情況下’通常將為非化學計量。 多組份複合物（鹽及溶劑合物以外）亦包括在本發明之範 128507.doc -37- 200845998 疇内，其中藥物及至少一種其他組份係以化學計量或非化 學计ϊ之量存在。此類型之複合物包括籠形物（藥物_宿主 包合複合物）及共晶體。後者通常定義為經由非共價相互 作用結合在一起之中性分子組份之晶體複合物，但亦可為 中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶，藉由自 溶劑再結晶，或藉由將組份一起物理研磨來製備·參見〇
Almarsson及 M. J· Zaworotko之 Chem Commmi，17，1889·
1896 (2004)。對於多組份複合物之一般論述，參見 Haleblian^J Pharm Sci? 64 (8)? 1269-1288 (1975^8^ ) 〇 本發明之化合物可以固態之連續體存在，其範圍為完全 非晶形至完全結晶。術語’非晶形，係指物質在分子水平上 缺乏長程有序，且視溫度而定可展現固體或液體之物理特 性的狀態。通常1等物質不產生特別狀線繞射圖案， 且雖然展現固體之特性，但更在形式上描縣液體。加執 =、，發生固體至液體特性之變化，其特徵為狀態變化，通 常為二級（，玻璃轉移，）。術語，結晶，係指物質在分子水平上 具有規則有序的内部結構且產冷 傅儿屋生具有明確峰之特別X射線 繞射圖案的固相。該等物質在奋 貝在充刀加熱時亦將展現液體之 特性，但固體至液體變化之牯 之特徵為相變，通常為一級（，熔 當經歷合適之條件時，式W 曰4 、、 式（Ia)化合物亦可以介晶狀態（介 日日相或液晶）存在。介晶沿ϊ能炎 „ At S日狀悲為介於真結晶狀態與真液體 狀悲（熔融或溶液）之間的中門犏 不… 的中間物。由溫度變化引起之介晶 現象描述為’向熱性，且由添 添加弟一組份（諸如水或另一溶劑） 128507.doc -38· 200845998 引起之介晶現象描述為’向液性’。具有形成向液性介晶相 之可能性的化合物描述為1兩親媒性1且係由具有離子（諸如 -COCTNa+、-COCTK+ 或-S(VNa+)或非離子（諸如-Ν·Ν+((：Η3)3) 極性頭基之分子組成。對於更多資訊，參見N. Η. Hartshorne 及 A. Stuart 之 Crystals and the Polarizing • Microscope，第 4版（Edward Arnold，1970)。 • 下文對式（la)化合物（亦稱為本發明之化合物）之所有提 及包括對其鹽、溶劑合物、多組份複合物及液晶體及其鹽 • 之溶劑合物、多組份複合物及液晶體之提及。 所有式（la)化合物、如下文所定義之其前藥及異構體（包 括光學、幾何及互變異構異構體）及其同位素標記形式之 多晶型物及晶體慣態亦包括在本發明之範疇内。 如上文指出，所謂式（la)化合物之’前藥’亦在本發明之範 疇内。因此，自身可能具有極少或不具有藥理學活性之式 (la)化合物之某些衍生物可在投與至體内或體表時（例如） 藉由水解分裂轉化為具有所需活性之式（la)化合物。該等 ® 衍生物稱為’前藥’。關於前藥用途之其他資訊可見於
Prodrugs as Novel Delivery Systems，第 14 卷，ACS Symposium Series (T. Higuchi及 W. Stella)及 Bioreversible
Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987 (E. B. Roche編，American Pharmaceutical Association)中。 本發明之前藥可（例如）藉由以熟習此項技術者已知作為 ’前部分’之某些部分置換存在於式（la)化合物中之適當官能 基來產生，如（例如）H. Bimdgaard之 Design of Prodrugs 128507.doc -39- 200845998 (Elsevier，1985)中所述。 本發明之前藥之一些實例包括* (i) 在式（la)化合物含有羧酸官能基（-COOH)、其酯的情 況下，例如式（la)化合物之羧酸官能基之氫由（C!-C8) 烷基置換的化合物； _ (ϋ)在式（la)化合物含有醇官能基〇〇H)、其醚的情況下， • 例如式（la)化合物之醇官能基之氫由（CpC：6)烷醯氧基 甲基置換的化合物；及 • (iii)在式（la)化合物含有一級或二級胺基官能基 或-NHR，其中R关Η)、其醯胺的情況下，例如視情 況式（la)化合物之胺基官能基之一或兩個氫由（Ci-Cjo) 烧酸基置換的化合物。 上文實例之置換基團之其他實例及其他前藥類型之實例 可見於上述參考文獻中。 此外，某些式（la)化合物自身可充當其他式（ia)化合物之 前藥。 式（la)化合物之代謝物，亦即投與藥物後在活體内形成 之化合物亦包括在本發明之範疇内。本發明之代謝物之一 ， 些實例包括： (1)在式（la)化合物含有甲基的情況下，其羥基曱基衍生 ψ 物（-CH3 -〉-CH2OH); (ii) 在式（la)化合物含有烷氧基的情況下，其羥基衍生物 〇〇R -> -OH); (ill)在式（la)化合物含有三級胺基的情況下，其二級胺基 128507.doc -40· 200845998 衍生物（-NR^R2 -> -NHR1 或-NHR2); (iv) 在式（la)化合物含有二級胺基的情況下，其一級衍生 物（-NHR1 -> -NH2); (v) 在式（la)化合物含有苯基的情況下，其苯酚衍生物 (-Ph -> -PhOH);及 (vi)在式（la)化合物含有醯胺基團的情況下，其羧酸衍生 物（-CONH2 -> COOH)。
含有一或多個不對稱碳原子之式（Ia)化合物可以兩種或 兩種以上立體異構體形式存在。當式（Ia)化合物含有稀基 或伸烯基時，可能存在幾何順式/反式（或Z/E)異構體。當 結構異構體經由低能障互相轉化時，可發生互變異構現 象。此在含有（例如）亞胺基、酮基或肟基團之式（1勾化合 物中可呈現質子互變異構現象形式，或在含有芳族部分之 化合物中可呈現所謂價互變異構現象形式。由此可見單一 化合物可展現一種以上類型之異構現象/ 式（la)化合物之所有立體異構體、幾何異構體及互變異 構形式均包括在本發明之範疇内，包括展現—種以上類型 之異構現象之化合物及其一或多者之混合物。亦包括抗衡 離子具光學活性（例如d_乳酸根或卜離胺酸）或為外消^的 (例如dl-酒石酸根或dU精胺酸）之酸加成鹽或鹼鹽。 之習知 順式/反式異構體可藉由熟習此項技術者所熟知 技術分離，例如層析法及分級結晶。 技術包括由合適之光 )對掌性高壓液相層析 製備/分離個別對映異構體之習知 學純前驅體對掌性合成或使用（例如 128507.doc •41 - 200845998 法（HPLC)來拆分外消旋體（或鹽或衍生物之外消旋體）。或 者，可使外消旋體（或外消旋前驅體）與合適之光學活性化 合物，例如醇，或在式（la)化合物含有酸性或鹼性部分之 情況下與鹼或酸（諸如1 -苯基乙基胺或酒石酸）反應。所得 非對映異構混合物可藉由層析法及/或分級結晶來分離且 藉由熟習此項技術者熟知之方式將非對映異構體之一或兩 者轉化為相應純對映異構體。對掌性式（la)化合物（及其對 掌性前驅體）可使用層析法（通常HPLC)，於不對稱樹脂上 使用由含有0至50體積％異丙醇（通常2體積％至20體積％)及 0至5體積％烷基胺（通常0.1%二乙基胺）之烴（通常庚烷或己 烷）組成之流動相以對映異構性富集形式獲得。濃縮溶離 液得到富集混合物。可使用利用亞臨界及超臨界流體之對 掌性層析法。適用於本發明之一些實施例之對掌性層析法 在此項技術中係已知的。（參見，例如Smith，Roger M. Loughborough University, Loughborough, UK. Chromatographic Science Series (1998)，75(Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns)，第223-249頁及其中所引用之參考 文獻。）在本文之相關實例中，管柱係自Chiral Technologies， Inc，West Chester, Pennsylvania，USA，Daicel® Chemical Industries，Ltd·，Tokyo，Japan之子公司獲得。 當任何外消旋體結晶時，可能存在兩種不同類型之晶 體。第一種類型為上文提及之外消旋化合物（真外消旋 體），其中產生含有等莫耳量之兩種對映異構體的一種均 質形式之晶體。第二種類型為外消旋混合物或聚結體，其 128507.doc -42- 200845998 中產生等莫耳量之兩種形式之晶體，其各自包含單一對映 異構體。雖然存在於外消旋混合物中之兩種晶體形式具有 相同物理特性，但其與真外消旋體相比可能具有不同物理 特性。外消旋混合物可藉由熟習此項技術者已知之習知技 術來分離一參見，例如E L Eliel及s H· Wilen之
Stereochemistry of 〇rgailie compounds (Wiley，1994)。 本發明包括所有醫藥學上可接受之同位素標記式（Ia)化 合物，其中一或多個原子由具有相同原子序數，但原子質 量或質量數不同於自然界中佔優勢之原子質量或質量數的 原子置換。同位素標記式（Ia)化合物通常可藉由熟習此項 技術者已知之習知技術或藉由類似於所附實例及製備中所 述之方法’使用適當同位素標記試劑替代先前所使用之非 標記試劑來製備。 對於向人類患者投藥，式（1勾化合物之總日劑量通常在 0.01 mg至500 mgt範圍内，當然此視投藥方式而定。在 本發明之另一實施例中，式（la)化合物之總日劑量通常在 0.1 mg至3 00 mg之範圍内。在本發明之另一實施例中，式 _匕合物，總日劑量通常在1 mg至30 mg之範圍内。總日 劑量可以單次或分次劑量投與且可根據醫師之判斷在本文 所給之典型乾圍之外。此等劑量係基於具有約Μ 4至 kg之體重：平均人類受檢者。醫師將能夠容易地確定用於 體^在此|& ®外之$檢者（嬰兒及老人）之劑量。在氣溶膠 之h况下藉助於傳遞經計量之量的閥門確定劑量單位。 本發明之單位通常經配置以投與含有G·，mg至1G mg本 128507.doc -43 - 200845998 發明之化合物之經計量劑量或，蓬鬆物，。總日劑量通常將 在0.001 mg至40 mg之範圍内，其可在全天内以單次劑量 投與或更通常以分次劑量投與。 式（la)化合物可以本身之形式投與，或以醫藥組合物之 形式投與，該組合物含有作為活性組份之有效劑量之至少 • 一種本發明之化合物以及慣用之醫藥學上無害之賦形劑及/ ' 或添加劑。 適合於傳遞本發明之化合物之醫藥組合物及其製備方法 • 對於熟習此項技術者將顯而易見。該等組合物及其製備方 法可見於（例如）Remington，s Pharmaceutical Sciences，第 19版（Mack Publishing Company，1995)中。 可經口投與式（la)化合物。口服投藥可包含呑咽，以致 化合物進入胃腸道，或可使用頰内或舌下投藥，藉此化合 物直接自口中進入血流。適合於口服投藥之調配物包括固 體調配物，諸如旋劑，含有微粒、液體或粉末之膠囊，口 • 含劑（包括填充液體者），咀嚼片，多微粒及奈米微粒，凝 膠，固體溶液，脂質體，膜，卵狀體（ovide)，噴霧劑及液 體調配物。 . 液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。該等調配 物可用作軟或硬膠囊中之填充劑且通常包含載劑，例如 水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、曱基纖維素或合適之油， 及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由（例 如）自藥囊使固體復水來製備。 式（la)化合物亦可以快速溶解、快速崩解劑型使用，諸 128507.doc • 44 - 200845998 如 Liang及 Chen之 Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6)，981-986，（2001)中所述之劑型。 對於錠劑劑型，視劑量而定，藥物可占劑型之i重量0/〇 至80重量％ ’更通常占劑型之5重量％至6〇重量％。除藥物 外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥基乙酸澱 粕鈉、叛基甲基纖維素鈉、羧基甲基纖維素舞、交聯羧甲 基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基 纖維素、微晶纖維素、經低碳烷基取代之羥基丙基纖維 素、澱粉、預膠凝化澱粉及褐藻酸鈉。通常，崩解劑將占 !重量。至25重量％。在本發明之—實施例中，崩解劑將占 劑型之5重量％至20重量％。黏合劑通常用於賦予錠劑調配 物内聚品質。合適之黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、 聚乙二醇、天,然及合成膠、$乙烯対相、預膠凝化殿 粉、經基丙基纖維素及經基丙基甲基纖維素。鍵劑亦可含 有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥之單水合物、 無水及其類似物）、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、嚴糖、 山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及二水合鱗酸氫二H巧 亦可視情況包含諸如月桂基硫酸納及聚山梨醇酿80之表= 活性劑，及諸如二氧化石夕及滑石之助流劑。當存在日/表 面活性劑可占鍵劑之0.2重量％至5重量％，且助流：可： 錠劑之0.2重量⑷重量％。錠劑亦通常含有潤滑劑 如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二r 納，及硬脂酸鎮與月桂基硫酸納之混合物。潤滑劑通；： 0.25重置％至1〇重量％。在太 里。在本叙日月之一實施例中，潤滑劑 128507.doc -45- 200845998 $錠劑之0·5重量％至3重量％。其他可能成份包括抗氧化 劑、著色劑、芳香劑、防腐劑及味覺掩蔽劑。 例示性錠劑含有至多約80%藥物、約1〇重量％至約9〇重 黏合劑、約〇重量％至約85重量％稀釋劑、約2重量％至 約1 〇重s %崩解劑及約〇·25重量％至約1 〇重量％潤滑劑。 錠背丨摻合物可直接壓縮或藉由滾筒壓縮以形成旋劑。或 者可將錠劑換合物或部分摻合物濕式、乾式或溶融粒 化，熔融减結’或擠壓，隨後壓錠。最終調配物可包含一 或夕層且可經包衣或無包衣，其甚至可經囊封。錠劑調配 物論述於 Η· LiebermannLachman(pharmaceutical
Dosage Forms: Tablets，第 1卷（Marcel Dekker，New York， 1980)中。 供人類或獸醫使用之可消耗性口服膜通常為柔韌性可溶 於水或遇水膨脹之薄膜劑型，其可快速溶解或黏膜黏附且 通4包含式（la)化合物、成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保 濕劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、黏度調節劑及溶劑。調 配物之一些組份可執行一種以上功能。成膜聚合物可選自 天；、、丨夕、蛋白貝或合成水膠體且通常以〇 〇 1重量％至 重里/〇之範圍内，更通常3〇重量。/◦至8〇重量％之範圍内之 S存在。其他可能成份包括抗氧化劑、著色劑、芳香劑及 增香劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑（包括 油）、潤膚劑、膨化劑、消泡劑、界面活化劑及味覺掩蔽 劑。本發明之膜通常係藉由蒸發乾燥塗覆於可剝離襯底支 撐物或紙上之含水薄膜來製備。此可在乾燥烘箱或烘道中 128507.doc -46- 200845998 進行，通常為組合塗覆乾燥器，或藉由凍乾或真空處理來 進行。 用於口服投藥之固體調配物可調配為立即釋放及/或調 控釋放。調控釋放包括延遲、持續、脈衝、受控、靶向及 程式化釋放。對於本發明而言合適之調控釋放調配物描述 於吴國專利第6，106,864號中。其他合適之釋放技術（諸如 高能分散液及滲透性及包衣粒子）之細節可見於等人 之Pharmaceutical Technol〇gy 〇n Hne，25(2)，ι (⑼㈠） 中。使用口嚼錠達成受控釋放描述於WO 00/3 5298中。
式（la)化合物亦可直接投與至血流、肌肉或内臟器官 中。合適之非經腸投藥方式包括靜脈内、動脈内、腹膜 内、鞠内、心室内、尿道内、胸骨内、顱内、肌肉内及皮 下。合適之非經腸投藥裝置包括有針（包括微針）注射器、 無針注射器及輸注技術。 本發明之化合物亦可局部投與至皮膚或黏 或透皮投與。 皮 :⑽化合物亦可經鼻内或藉由吸入投與，_ 自乾粉吸入器之乾粉(單獨，混合物形式，例如與乳糖之 乾或混合組份粒子形式，例如與諸如碟脂酿膽驗 2月“口）㈣式，以來自使用或不使用合適推· r，1:，2-四氣乙院或咖一 二栗、嘴霧器、霧化器(較佳為使用電流體 -務之務化器。或氣霧器之氣溶膠噴霧 5 劑形式投與。對於鼻内u而言，粉末可包含生:= 128507.doc -47- 200845998 劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。 增壓容器、泵、喳靂吳 # , 合物之、容、m、。°、務bli或氣霧11含有式⑽化 用=夜或懸净液，其包含(例如)乙醇、含水乙醇或適 p 增溶化合物或延長化合物釋放之替代藥劑、作 油酸f: 性劑，諸如脫水山梨糖醇三 /由毆自日、油酸或寡聚乳酸。 在用於，粉或懸浮液調配物中之前，將藥品微米尺寸化
至適口 =猎由吸人傳遞之尺寸（通常小於⑽米）。此可藉由 何適田研細方法來達成’諸如螺旋噴射研磨、流化床喷 射研磨、用以形成奈米粒子之超臨界流體加 質 化或噴霧乾燥。 ^ 用於吸入器或吹入器中之膠囊(例如由明膠或經基丙基 甲基纖維素製成)、泡罩及藥筒可經調配以含有本發明化 合物、合適之粉末基物（諸如乳糖歧粉）及效能改質劑（諸 如L-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)之粉末混合物。乳糖 可為無水或單水合物形式，較佳為後者。其他合適之賦形 劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果 糖、蔗糖及海藻糖。 適用於使用電流體動力學產生細霧之霧化器中之溶液調 配物可含有每次啟動}吨至2〇 ^^本發明之化合物且啟動 體積可在1 μΐ至100 μ1之範圍内變化。典型調配物可包含 式（la)化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可用以 替代丙二醇之替代溶劑包括甘油及聚乙二醇。 可將諸如薄荷腦及左旋薄荷腦之合適香料或諸如糖精或 128507.doc -48- 200845998 糖精納之甜味劑添加至意欲鼻内投藥之本發明之彼等調配 物中。用於鼻内投藥之調配物可調配為立即釋放及/或調 控釋放（例如使用PGLA)。調控釋放包括延遲、持續、脈 衝、受控、靶向及程式化釋放。 式㈣化合物亦可直接投與至眼睛或耳朵，通常係以微 未尺寸化懸浮液或溶液於等張、_經調節、無菌生理食 鹽水令之滴劑形式投與。 式⑽化合物可與可溶性大分子實體，諸如環糊精及其 合適之衍生物或含有聚乙二醇之聚合物組合，以…溶 解性、溶解速率、味覺掩蔽、生物可用性及/或穩定性以 :於上述投藥方式之任一者中。舉例而言，已發現藥物_ %糊精複合物通常適用於大多數劑型及投藥途徑。可使用 包合及非包合複合物。作為直接與藥物複合之替代，環糊 精亦可用作輔助添加劑，亦即作為載劑、稀釋㈣^容 劑。α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精最常用於此等目的， 其實例可見於國際專利公開案W0_A_91/1U72、w〇_A_ 94/02518及 WO-A-98/55148 中。 由於可能需要投與活性化合物之組合，例如用於治療特 定疾病或病狀之目的’因此在本發明之範缚内兩種或兩種 以上醫藥組合物（其中至少—種含有式（⑷化合物）可適宜 地以適合於共投與料組合物之套組的形式組合。因此， 本發明之套組包含兩種或兩種以上單獨醫藥組合物，其中 至少-種含有式（la)化合物，及分開保存該等組合物之構 件’諸如容器、分隔瓶或分隔箱包裝。該套組之一實例為 128507.doc -49- 200845998 匕裝錠劑、膠囊及其類似物之熟悉泡罩包裝。該套組 尤：適合於投與不同劑型，例如口服及非經腸劑型，以在 不同、:藥％間間隔下投與單獨組合物，或相互參照滴定單 獨組合物。為有助於順應性，該套組通f包含投藥指導且 可具備所謂記憶辅助工具。 所有式（la)化合物均可藉由下文所述之特定及通用實驗 ^序結合熟習此項技術者之普通常識來製備（參見，例如
Comprehensive 〇rganic Chemistry，Bart〇n 及 〇1Hs 編，
Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparati〇ns，Lar〇ck，J〇hn WUey and
Sons) ° 製備芳基嘧啶鍵聯化合物之方法 ,、、、省此項技術者應瞭解存在製備芳基嘧啶鍵聯化合物之 。午夕已知方去。該等方法揭示於構成熟習此項技術者之普 通<識的專利教科書及實驗室手冊中，包括上文所提及之 教科曰及其中所引用之參考文獻。通常，在代與nc之 間，於包括四氫吱喝、甲苯'DMF及水之溶劑中，在通常 為鈀衍生物之催化劑存在下，將芳基齒化物（Cb Br、U或 三氣甲烧續酸芳醋與諸如鍚烧、有機鎂衍生物或蝴酸醋或 蝴酸之有機金屬物質一起攪拌1至24小時。舉例而言，可 將芳基溴於水/甲苯與諸如碳酸鈉或氫氧化鈉之鹼、諸如 肆（三苯基膦）鈀（0)之鈀催化劑、諸如四_正丁基溴化銨及 芳基蝴酸或蝴酸酯之相轉移催化劑的混合物中加熱至 100°c °作為另—實例，可㈣於諸如二氧雜環己狀非 128507.doc -50- 200845998 水性反應介質中之芳基晒酸酯、芳基鹵化物（Cl、Br、I)或 三氟甲烷磺酸芳酯及諸如KF或CsF之氟化物來源。
或者，可將芳基脒與丙二醛衍生物組合。一或兩個丙二 路k基可受保護為縮駿或Theodora Greene之’Protective groups in organic synthesis’所定義之其他合適保護基。 丙二齡衍生物必須在兩個酿或受保護酸官能基之間的碳上 含有緩酸、受保護羧酸或可藉由熟習此項技術者已知之方 法轉化為羧酸之官能基。通常，在2〇它至i5〇°C之溫度下 將視情況鹽形式之經取代之节脒與丙二醛衍生物於諸如二 曱基甲醯胺、二甲亞砜、甲苯或正丁醇之溶劑中一起加 熱。舉例而言，可在1〇〇。(：下將芳基脒鹽酸鹽與2_(二甲氧 基甲基）-3-羥基丙烯酸甲酯或2-甲醯基_3,3-二甲氧基丙酸 甲酯於DMF中一起加熱。 製備醯胺之通用流程 熟習此項技術者應瞭解存在製備醯胺之許多已知方法。 舉例而言，參見Montalbetti，C.A.G.N 及 Falque，V.，Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, (2005) 61: (46),第l〇827_ 10852頁及其中所引用之參考文獻。因 此，本文所提供之實例並非意欲為詳盡性的，而是僅為說 明性的。醯胺形成之通用流程如下··
R1-co2H R1.COX r2-nh2 R1-conhr2 在下文實例中， 法：向於DMF(1.0 除非另有說明，否則使用以下通用方 mL)中之羧酸（〇 1 5 mmol)及1-輕基苯并 128507.doc -51 - 200845998 三唾(0.3 mmoD中添加0·3 mm()1 ps碳化二醯亞胺樹脂 (Al*g〇naUt ’ 1 ·3 mm〇1/g)。將混合物震盪1 〇 min且接著添加 於DMF(1 mL)中之胺（0.1 _〇1)。將混合物於室溫下授拌 隔夜且隨後用0.60毫莫耳ps_參（經基甲基）胺基甲院 (Argonaut 3.8 mmol/g)處理。將反應混合物過濾，於真空 中濃縮且藉由逆相層析法純化。 雖然已陳述以先前實例所述之方式製備化合物，但熟習 此項技術者應瞭解反料間、試劑之#量數及反應溫度可 針對於各特定反應進行修改，且仍然可能有必需或需要使 用不同處理或純化條件。 1-(2,2,2-三氟乙基）旅唆_本胺之製備 '\ W 邙3 步驟A · 8-(二氟乙醯基）4，心二氧雜氮雜螺【45】癸烷 將4-哌。疋酮乙二醇縮酮（127.〇 g，〇·887瓜〇1)、扮#(145 mL L044 mo1)及 4-二曱基胺基吡啶（DMAp，1〇 5 g， 〇·086 mol)於一氯甲烷（i L)中混合。於〇巧。c下逐滴添加三 氣乙酸酐（192·0 g，〇·91 m〇1)於二氯甲烧（5〇〇叫中之溶 液i牯1 h。將混合物溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合 物用 1 N HC1水洛液(2x1.2 L)、水（1·2 L)、10% NaHC〇3 水 溶液（1.2 L)、鹽水（_ mL)洗務，經無水㈣抓乾燥，且 於真空下蒸發以得到(三氟乙醯基）十4_二氧雜I氮雜螺 [4·5]癸烷（194.5 g)。 步驟B · 1-(2,2,2_三氟乙基）旅咬_4_酮 128507.doc -52- 200845998 於0-5°C，氬氣下將8-(三氟乙醯基）-l，4-二氧雜氮雜螺 [4.5] 癸烷（87.0§，0.364 111〇1)於丁册（375 1111〇中之溶液逐滴 添加至 THF 中之 1 M BH3(800 mL，0.8 mol)歷時 1 〇 min。移 除冷卻浴。將反應混合物回流5 h，冷卻至0-5°C，且在授 拌下藉由小心地添加6 N HC1水溶液（130 mL)歷時約1小時 來中止。真空下移除有機溶劑。將水性殘餘物用5〇% * NaOH溶液（150 mL)鹼化，用水（500 mL)稀釋，且用乙趟 (3><4〇0 mL)萃取。將組合之萃取物經無水Na2S04乾燥且蒸 ^ 發以得到中間物8_(2,2,2-三氟乙基）-1，4-二氧雜-8-氮雜螺 [4.5] 癸烷與丁醇呈79:21重量比之混合物（98.8 g)。添加水 (1·1 L)及濃HC1(100 mL)，且將所獲得之混合物回流3 h。 冷卻至室溫後’藉由添加40% NaOH溶液（約150 mL)將反 應混合物驗化至pH 9且用乙醚（3x3 50 mL)萃取。將組合之 萃取物經無水NaeCU乾燥且蒸發以得到1 _(2,2,2_三氟乙基） 哌啶-4-酮與丁醇呈86:14重量比之混合物（72.8 g)。 ^ 步驟C : 1-(2,2,2_三氟乙基）哌啶-4·胺 將氨（170 mL)、10% Pd/C(7.4 g)及上述 1·(2,2,2-三氟乙 基）哌啶-4·酮/丁醇混合物（72.5 g，0.344 mol，86:14重量 . 比）之溶液於曱醇（420 mL)中之25%水溶液置於經氬氣淨化 之2 L玻璃高壓爸中。在parr設備中於4〇 pSi之氫壓力將反 應混合物氫化1 8 h。藉由過濾移除催化劑。將濾液於真空 中濃縮至150 mL。添加碳酸鉀（46 g)及乙醚（200 mL)，且 將混合物劇烈攪拌20 min。分離有機層，且用乙醚（1〇〇 mL)萃取水層。將組合之有機層經無水Na2S04乾燥且蒸發 128507.doc -53- 200845998 以得到1 - (2，2，2 -二鼠乙基）旅唆-4 ·胺與1 - ( 2，2，2 -二亂乙基）-N-[l-(2,2,2-三氟乙基）哌啶-4-基]哌啶-4-胺呈72:28重量比 之混合物（74.4 g)(含有丁醇）。將此混合物在7-8 mmHg下 於15 cm維格勒（Vigreaux)管柱上分餾（收集具有bp 75-95^ 之餾份）以得到呈無色液體之l-(2,2,2-三氟乙基）哌啶-4-胺 • (38.5 g)。 • 根據上文所述之醯胺合成之通用流程製備下列式（VI)化 合物。
丫 (VI) 實例 Q 名稱 MS計算 值(M+H) MS觀察 值(M+H) 1 ΛΛΑΛ N-(l-異丙基哌啶-4-基)-4-甲基-2-苯基嘧 啶-5·甲醯胺 339.2185 339.2191 2 N-(l-苄基哌啶-4-基)-4-甲基-2-苯基嘧 啶-5-曱醯胺 387.2185 387.2150 128507.doc -54- 200845998 實例 Q 名稱 MS計算 值(M+H) MS觀察 值(M+H) 3 ΑΑΛΛ Ό 4-甲基-2-苯基-N-[l-(吼啶-2-基甲基)哌 唆-4-基]°密咬-5-甲酸胺 388.2137 388.2115 4 ΑΛ|%Α ch3 4-甲基-N-(l -甲基旅咬-4-基)-2-苯基, 淀-5-曱醯胺 311.1872 311.1879 5 N-(l-丁酿基派。定-4-基)-4-曱基-2-苯基哺 啶-5-甲醯胺 367.2134 367.2135 6 /νγν\ 〇人〇 k 冬{[(4-甲基-2-苯基嘧啶-5-基）羰基]胺 基}哌啶-1·甲酸乙酯 369.1927 369.1996 7 4-甲基-2-苯基-Ν-[1·(四氮-211-〇辰喃-4-基 甲基)哌啶-4-基]嘧啶-5·甲醯胺 395.2447 395.2437 根據上文所述之醯胺合成之通用流程製備下列式（III)化 合物。
I
Q (III) 128507.doc -55- 200845998 實例 Q 名稱 MS計算 值(M+H) MS觀察 值(M+H) 8 yVVV \ 0 2-苯基-N-[l-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 374.1981 374.1985 9 / s/ysA cf3 2-苯基-N-[l-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 364.1637 364.1584 10 A ^Λ-ΛΑ ch3 2-苯基-N-(l-丙基旅°定-4-基)°密°定-5_ 曱醯胺 325.2028 325.2010 11 /νγ νΛ 丫 ch3 ch3 N-(l-異丁基哌啶-4-基)-2·苯基嘧啶-5-甲醯胺 339.2185 339.2159 12 A 0 N-(l-苄基哌啶-4-基)-2-苯基嘧啶-5- 甲醯胺 373.2 373.1 13 /V h3c〆 y\A ch3 N-(l-異丙基派。定-斗-基)-2-苯基°密0定猜 5-曱醯胺 325.2028 325.2043 14 Me( νΛΑ OMe 0 队[1-(2,6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基]_ 2-苯基嘧啶-5-甲醯胺 433.2240 433.2169
根據上文所述之醯胺合成之通用流程製備下列式（IV)化 合物。 I28507.doc -56- 200845998
O八NH nh2
N
Q
(IV) 實例
Q 15
名稱 4-胺基異丁基。辰°定-4-基)-2-苯 基嘧啶_5_曱醯胺 MS計算 值(M+H) MS觀察 值(M+H) 354.2294 354.2291 16
h3c 八 ch3 17 18
4-胺基-N-(l-異丙基派咬-4-基)-2-苯 基嘧啶-5-曱醯胺 340.2137 340.2151 4-胺基-N-[l-(2,6-二甲氧基苄基)哌 °定-4-基]-2·苯基。密。定-5-甲酿胺 448.2349 448.2359 4-胺基-2-苯基-N-[l十比啶-2-基曱基) 哌啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 389.2090 389.2075 根據上文所述之醯胺合成之通用流程製備下列式（V)化 合物。 128507.doc -57- 200845998
I Q
(V) 實例
Q 19 20
啶-5-甲醯胺 名稱 基旅咬-4-基)-4-¾基-2-苯基口密 MS計算 值(M+H) 389.1978 4-{[(4-羥基-2-苯基嘧啶-5-基)羰基]胺 基}哌啶-1-曱酸第三丁酯 399.2032
21
4-羥基-2·苯基-N-[l-(吼啶-2-基甲基)哌 咬-4-基]嘴咬-5-甲酿胺 4-羥基-2-苯基_Ν-[1-(2,2,2-三氟乙基) 略淀-4-基]°密°定-5-曱驢胺 390.1930 381.1538 22
羥基-2-苯基嘧啶-5-甲醯胺 449.2189 MS觀察 值(M+H) 389.1950 399.2030 390.1859 381.1529 449.2162 128507.doc -58- 200845998 MS計算 MS觀察 值(M+H)值(M+H) 4-經基-N-(l-異丙基略°定-4-基)-2-苯基 24 u 嘧啶-5-甲醯胺 341.1978 341.2020 Η3。 ϋΗ3 根據上文所述之醯胺合成之通用流程製備下列式（III)化 合物。 實例
Q 名稱
(III) 實例25 2-(3-氟苯基）-Ν-{1-【（甲基胺基）羰基]哌啶_4-基}嘧啶-5-甲 醯胺 Q=
A/ySA
〇/ NH
I ch3 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 9.26 (2 H，s)，8.65 (1 H，d，J=7.7 Hz)，8·29 (1 H，d，J=7.9 Hz)，8.10 8.19 (1 H， m)，7.57 - 7.69 (1 H，m)，7.38 - 7·51 (1 H，m)，6.46 (1 H，d， 128507.doc -59- 200845998 J=4.3 Hz)，3.87 - 4.07 (3 H，m)，2.74 2.88 (1 H，m)，2.57 (3 H，d，J=4.3 Hz)，1·79 (2 H，br· s·)，1·43 (2 H，br· s·)， 1.18 - 1.31 (2 H，m) 〇 MS 計算值（M+H) 358.16; MS 觀察值（M+H) 358.3。 實例26
2-(3_氟苯基噠嗪-3-基哌啶-4-基）嘧啶-5-甲醯胺
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.27 (2 H? s), 8.69 (1 H，d，J=7.7 Hz)，8.54 (1 H，dd，J=4.4, 1·3 Hz)，8·29 (1 H，d， J = 7.9Hz)，8.11-8.18(lH，m)，7,57 - 7.69 (lH，m)，7.41-7.48 (1 H，m)，7.35 - 7,41 (1 H，m)，7.29 - 7.35 (1 H，m)， 4.39 (2 H，d，J=13_3 Hz)，4.10 4·25 (1 H，m)，3·04 - 3·19 (2H，m)，1.89-2.00(2H，m)，1.49-1.67(lH，m)，1.19-1.31 (1 H，m) 〇 MS 計算值（M+H) 379.16; MS 觀察值（M+H) 379.4。 實例27 2_(3·氟苯基）·Ν-【1-(2,2,2_三氟乙基）哌啶-4-基]嘧啶-5-甲 醯胺 Q= /wv\ NMR (400 MHz，曱醇 d4) δ ppm 1 ·72 - 1 ·86 (m，2 H) 128507.doc •60- 200845998 2.02 (br. s.? 2 H) 2.72 (br. s.? 2 H) 3.18 (br. s.5 2 H) 3.30 -3.41 (m5 2 H) 3.97 (br. s.? 1 H) 7.20 - 7.33 (m5 1 H) 7.47 -7.57 (m，1 H) 8.13 - 8.21 (m，1 H) 8.31 (d，J=7.79 Hz，1 H) 9.19 (s，2 H)。 MS計算值（M+H) 383.1495; MS觀察值（M+H) 383.1514。
實例 Q 名稱 MS計 算值 (M+H) MS觀 察值 (M+H) 28 Ν’ Ν-{1-[2-(4·氰基-3-氟苯氧基)小苯 基乙基]哌啶4-基}-2-(3-氟苯基)嘧 啶-5-甲醯胺 540.21 540.8 29 F Ν-{ 1-[2-(2-氯-6·氟苯氧基)小苯基 乙基]σ辰唆-4·基}-2-(3 -敗苯基)°密σ定-5-甲醯胺 549.18 549.5 30 Ν-{1-[2-(2,6-二氟苯氧基)小苯基乙 基]派咬-4-基}-2-(3-氣苯基)。密17定-5- 甲醯胺 533.21 533.5 31 Ν-{ 1-[2-(4-氯-2-氰基苯氧基)小苯 基乙基]哌啶4-基}-2-(3-氟苯基)嘧 啶-5-曱醯胺 556.18 556.5 32 2-(3-氟苯基)-Ν-{1-[1-苯基-2·(2,4,6-三氟苯氧基）乙基]哌啶斗基}嘧啶-5-甲醯胺 551.2 551.7 33 F + Ν-{Η2-(3-氯-2,6-二氟苯氧基)小 苯基乙基]旅咬-4-基}-2-(3-氣苯基） 定-5-甲醯胺 567.17 567.5 34 F Ν-{1-[2-(3,5-二氟苯氧基)小苯基乙 基]派唆-4-基}-2-(3-氣苯基)ϋ密唆-5-曱醯胺 533.21 533.5 I28507.doc -61 - 200845998 實例 Q 名稱 MS計 算值 (M+H) MS觀 察值 (M+H) 35 Ν-[1·(環丙基甲基)哌啶-4-基]-2-(3-氟苯基)嘧啶-5-曱醯胺 355.19 355.3 36 2-(3-氟苯基)-Ν·{1-[4-(三氟曱氧基） 苄基]哌啶-4-基}嘧啶-5-甲醯胺 475.17 475.5 37 F ^ 2-(3-氟苯基)·Ν-{1-[3-氟-4-(三氟甲 基)节基]哌啶-4-基}嘧啶-5-曱醯胺 477.16 477.5 38 ΑΛΛ/ (j°X) 2-(3-氟苯基)-Ν-[1-(2-苯乳基-1-苯 基乙基)哌啶-4-基]嘧啶-5-曱醯胺 497.23 497.9 39 2-(3-氟苯基)-Ν-{1-[2-(3-甲氧基苯 氧基)-1-苯基乙基]ϋ辰咬-4-基}。密咬-5-甲醯胺 527.24 527.8 40 Ν-{1-[2-(3-氰基苯氧基)-1-苯基乙 基]哌啶-4-基卜2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲醯胺 522.22 522.7 41 Ν-{1-[2-(3-氯苯氧基)-1-苯基乙基] 哌啶-4-基}_2-(3-氟苯基)嘧啶-5·甲 醯胺 531.19 531.5 42 ΛΑΛ/ aX7°^ N-{ 1-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)小苯基 乙基]哌啶斗基}_2-(3_氟苯基)嘧啶-5-甲醯胺 549.18 549.5 43 乂{1-[2-(6-氯-2-氟-3-甲基苯氧基)-1-苯基乙基]哌啶-4-基}-2-(3_氟苯 基)嘧啶-5-甲醯胺 563.19 563.5 44 ΛΛΛ/ Ν-{1-[2-(4-氟苯氧基)冬苯基乙基] 哌啶-4-基}-2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲 醯胺 515.22 515.8 45 Ν-{1-[2-(4-氟-3-甲基苯氧基)小苯 基乙基]哌啶斗基}-2-(3-氟苯基)嘧 啶-5-曱醯胺 529.23 529.7 I28507.doc -62- 200845998
實例 Q 名稱 MS計 算值 (M+H) MS觀 察值 (M+H) 46 ^r〇JO N-{ l-[2-(4-乙基苯氧基)-1-苯基乙 基]旅咬-4-基}-2-(3-氣苯基)哺咬-5- 甲醯胺 525.26 525.8 47 Ν-{1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-1-苯基乙 基]哌啶-4-基}-2-(3-氟苯基)嘧啶各 甲醯胺 533.21 533.5 48 2-(3-氣苯基)-Ν-(1 -{1 -苯基-2-[4-(二 氟曱基)苯氧基]乙基}哌啶-4-基)嘧 啶-5-曱醯胺 565.21 565.5 49 N-{ H2-(3,4-二氟苯氧基H-苯基乙 基]旅唆-4-基}-2-(3-亂苯基)°¾淀-5-曱醯胺 533.21 533.5 50 F 2-(3-氟苯基)-N-{ 1-[1-苯基-2-(3，4,5-三氟苯氧基）乙基]哌啶-4-基}嘧啶-5-甲醯胺 551.2 551.7 51 F + F Ν-{1-[2·(2,5-二氟苯氧基)小苯基乙 基]°辰°定-4-基}-2-(3-氣苯基)°密°定-5-甲醯胺 533.21 533.5 52 N-[l-(環己基甲基)哌啶-4-基]-2-(3-氟苯基)哺咬-5-曱醯胺 397.23 397.3 53 iP N-q f Ν-{1-[2-(2,3-二氟苯氧基)小苯基乙 基]哌啶-4-基}-2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲醯胺 533.21 533.5 54 \〇 X 2-(3-氟苯基)-Ν-{1-[2-(2-曱氧基苯 乳基)-1-苯基乙基]。辰°定-4-基}鳴咬-5-甲醯胺 527.24 527.8 128507.doc •63- 200845998
實例 Q 名稱 MS計 算值 (M+H) MS觀 察值 (M+H) 55 2-(3-氟苯基)-Ν-{1-[1-苯基-2-(2,3,4-二氣苯乳基)乙基]旅唆-4-基}嘴咬-5_甲醯胺 551.2 551.7 56 Ν-{1-[2-(3,4-二甲基苯氧基)-1-苯基 乙基]旅咬-4-基}-2-(3-氟苯基)°密〇定-5-甲醯胺 525.26 525.8 57 N-{ 1-[2-(4-氟-2-曱基苯氧基)-1 -苯 基乙基]哌啶-4-基}-2-(3-氟苯基)嘧 啶_5_甲醯胺 529.23 529.8 58 \ 2-(3-氟苯基)-Ν-{1-[2-(4-曱氧基苯 氧基)小苯基乙基]哌啶-4-基}嘧啶-5-甲醯胺 527.24 527.8 59 F i^^X) N-{1 -[2-(2-氟-5-曱基苯氧基)冬苯 基乙基]派咬-4-基}-2-(3-氣苯基)。密 啶-5-甲醯胺 529.23 529.7 60 ΛΑΛ# N^>jH OH 2-(3-氟苯基)-N-{ 1 -[5-(2-羥基乙基)-4-曱基-6-側氧基-1，6-二氫嘧啶-2-基]哌啶斗基}嘧啶-5-甲醯胺 453.2 453.5 61 N-(l-丁基派咬-4-基)-2-(3-氣苯基） 。密°定-5-甲醯胺 357.2 357.5 62 2-(3-氟苯基)-Ν-[1-(2-甲基苄基)哌 啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 405.2 405.5 63 XX N-[l-(4-氟 f 基)哌啶-4-基]-2-(3-氟 苯基)嘴咬-5-曱醯胺 409.18 409.5 64 N-[l-(2-氟节基)哌啶-4-基]-2-(3-氟 苯基)嘧啶-5-曱醯胺 409.18 409.5 128507.doc -64· 200845998 實例 Q 名稱 MS計 算值 (M+H) MS觀 察值 (M+H) 65 F N-[l-(3-氟苄基)哌啶-4-基]-2-(3-氟 苯基)嘧啶-5-甲醯胺 409.18 409.6 66 N-[l-(環戊基甲基)哌啶-4-基]-2-(3- 氟苯基)嘧啶-5-甲醯胺 383.22 383.5 67 F 2-(3-氟苯基)-Ν-{1-[4-(三氟甲基)苄 基]哌啶-4-基}嘧啶-5·甲醯胺 459.17 459.5 68 rS N-[l-(l-乙基丙基)派。定-4-基]-2-(3-氟苯基密咬-5-曱醯胺 371.22 371.5 69 N-(l-第二丁基哌啶-4-基)-2-(3-氟 苯基)嘧啶-5-甲醯胺 357.2 357.5 70 Λ/W n^nh 2-(3·氟苯基)-Ν-[1-(4-甲基-6-側氧 基-1，6-二氫嘧啶-2-基)哌啶-4-基]嘧 409.17 409.3 人 啶-5-甲醯胺 根據上 合物。
128507.doc -65- 200845998 實例 A 名稱 MS計算 值(M) MS觀察 傕 ίΜ+Η> 71 ΛΑΛ^ 0 Λ 小 (1R，5 S，6s)_6_( { 〇(3 -氟苯基)鳴 σ定 _5_ 基] 幾基}胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烧-3-甲 酸第三丁酯 398.2 343.3 (Μ-55) 72 Η -N &[(38,4&)-3->基-1-甲基旅咬-4-基]-2-(3_氟苯基)嘧咬-5-甲醯胺 404.2 405.4 實例73 2-(2,5-二氟苯基）_]\-[1-(2,2,2-三氟乙基）痕咬-4_基]峨咬-5- 甲醯胺
F 步琢A : 2-(2,5·二氟苯基）嘧啶_5_甲酸甲酯之製備 向 2,5·二氟苄脒鹽酸鹽（285 mg，1.82 mmol)於 DMF(8 mL)中之溶液中添加3,3-二甲氧基-2-曱氧基羰基丙-1-醇之 納鹽（419 mg，2，；11 mm〇l)。於i00°C下加熱1.5小時後，冷 卻溶液且添加H2〇(i5 mL)直至形成白色沈澱物。將固體過 濾且收集以得到所需產物，2-(2,5•二氟苯基）嘧啶_5·甲酸 甲醋（40 mg，ι6·2%)。lc/MS=(M+H)=觀察值 251·1，預期 值 25L06 〇 步驟Β : 2-(2,5_二氟苯基）嘧啶_5-曱酸之製備 128507.doc -66- 200845998 向甲酯（1.83 g，8.5 mmol)於 THF:H2O:MeOH(8:l:0.5)中 之溶液中添加氫氧化鋰（403 mg，1 7 mmol)。將溶液於室 溫下攪拌約4小時且接著酸化。接著用乙酸乙酯萃取水性 混合物。將有機萃取物乾燥（Na2S04)且移除溶劑以得到所 需產物，2-(2,5-二氟苯基）嘧啶-5-甲酸（1.76，86%)。 LC/MS = (M+H)=觀察值 236·9，預期值 237·05。
步驟C : 2-(2,5-二氟苯基）_Ν-[1-(2,2,2-三氟乙基）哌啶·4· 基]嘧啶-5-甲醯胺 向小瓶中添加2·(2,5-二氟苯基）嘧啶-5-曱酸（47.7 mg， 0.20 mmol)、l-(2,2,2-三氟乙基）哌啶-4-胺（3 6.8 mg，0·20 mmol)、EDAC(42.6 mg，0.22 mmol)、ΗΟΒΤ(27·3 mg， 0.22 mmol)、DMA(2 mL)及 NMM(0.05 ml，0.50 mmol)。 將反應物於室溫下攪拌隔夜且接著用H20(4 mL)稀釋。將 所得沈澱物過濾且洗滌（3 xH20)以得到所需產物。HRMS (M+H)預期值=401.1401;觀察值=401.445。 使用類似於上文實例73之製備所揭示之方法製備下列式 (VII)化合物。
N1A F、 a
(V 128507.doc 67- 200845998 實例 A 名稱 MS計算 值(M+H) MS觀察 值(M+H) 74 〇K> 广V_/ 4-({[2-(2,5-二氟苯基）嘧啶-5-基]羰基}胺基)哌啶4-曱酸乙 酯 391.1582 391.1631 75 0 2-(2,5-二氟苯基)-Ν-{1-[5-(嗎 琳-4-基幾基)σ比σ定-2-基]旅咬-4-基}嘧啶-5-甲醯胺 509.1 509.0 實例76 Ν-[1·(7,8-二氫-5H-哌喃幷[4,3-d】嘧啶-2-基)哌啶-4·基]-2-(3-氟苯基）嘧啶-5-甲醯胺
向小瓶中添加2-(3 -氟苯基）喷咬-5 -曱酸（46.4 mg，0.213 mmol)、l-(7,8-二氫-5H-哌喃幷[4,3-d]嘧咬-2-基）哌咬 胺 (50 mg，0·21 mmol)、EDAC(45.0 mg，〇·235 mmol)、 HOBT(28.8 mg，〇·213 mmol)、DMA(1 mL)及 ΝΜΜ(〇·〇58 mL，0.534 mmol)。將反應物於室溫下攪拌隔夜且接著用 水（4 mL)稀釋以得到沈澱物，將其過濾且收集以得到 (7,8-二氫-5H-哌喃幷[4,3-d]嘧啶基）哌啶_4_基]·•氟 苯基）嘧啶-5-甲醯胺（90 mg，97%)。iH NMr Μ% DMSO-d6) δ ppm 9·23 (2 H，s)，8·60 (1 η，d，J==7」Hz)， 8.26 (1 H，d，卜7·7 Hz)，8·06 _ 8.15 (2 H，m)，7.59 (1 H，q)， 7·41 (1 H，t)，4.49 - 4·64 (4 H，m)，4·11 (1 H，br· s·)，3·89 (2 H，t，J=5.8 Hz)，3·04 (2 H，t，J=12.4 Hz)，2.66 (2 H t 128507.doc •68· 200845998
J=5 · 6 HRMS (2 H，d，J=12.3 Hz)，1.39 _ ! 55 (2 h，m)(m+h)=預期值435.i945，觀察值恨2㈣。 類似於實例76製備以下實例。 實例77 2·(3·氣苯基）·〜_冰基㈣j甲醜胺
F
MS (M+H)=預期值wo」，觀察值3〇〇」。 根據醯胺製備之通用程序，使用酸2〇氟苯基）嘧啶_5_ 甲酸製備下列式（II)化合物。
F ΟΙ) 實例78 2·(3_氟苯基）-Ν_[1-(6-甲基-s，6,7,8-四氫吡啶幷丨4,3-d]嘧 咬-2·基）《比洛咬-3-基]，咬-5-甲醯胺
128507.doc -69- 200845998 1η NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 9·28 (2 H, s)，8·99 (1 H，d，J=6.5 Hz)，8·29 (1 H，d，J=7.9 Hz)，8·11 - 8·18 (1 H， m)，8·09 (1 H，s)，7.57 - 7.68 (1 H，m)，7·40 _ 7.48 (1 H， m)，4.54 - 4.63 (1 H，m)，3.81 (1 H，dd，6·6 Hz)， 3.48 _ 3.72 (4 H，m)，3,42 (2 H，br· s·)，2.72 (3 H，br· s·)， ’ 2·40 (3 H，s)，2.21 - 2.31 (1 H，m)，2·〇1 - 2·11 (1 H，m)。 • MS計算值（M) 433.2; MS觀察值（M+H) 434.5。 實例 A 名稱 MS計算 值(M) MS觀察 值(M+H) 79 vyv 〇 o- N-[(3R)-1-苄基吼洛啶-3_基]_2·(3·氟 苯基)嘧啶-5-甲醯胺 376.2 377.4 80 2-(3-氟苯基)-Ν-{1-[4-甲基·5-(甲基 石黃醯基)嘴σ定-2-基]°比嘻a定基}嘴 啶-5-甲醯胺 456.1 457.5 81 CCr°" N-[l-(7,8-二氫-5Η·哌喃幷[4,3-d]嘧 啶冬基)吡咯啶；基]-2-(3_氟苯基） 嘧啶-5-甲醯胺 420.2 421.5 82 3-({[2-(3·氟苯基)嘧啶-5-基]羰基}胺 基)吡咯啶-1-曱酸乙酯 358.1 359.3 83 0 N-[l-(3-氯节基)-2·侧氧基。比洛咬-3-基]-2-(3-氟苯基)喊咬甲醢胺 424.1 425.0 84 F--F 0 F 2-(3·氟苯基)-Ν·{2-側氧基小[2-(三 氣甲基)节基]0比洛°定·3-基}喷咬-5-曱 醯胺 458.1 459.5 85 F 0 N-[l-(2-氣-3,6-二氣节基)-2-側氧基 咄咯啶-3-基]-2-(3-氟苯基)嘧啶-5-曱 醯胺 460· 1 461.5 128507.doc -70- 200845998
實例 A 名稱 MS計算 值(M) MS觀察 值(M+H) 86 N-[l-(4-氟-3-甲基苄基)-2-側氧基吼 洛唆-3-基]-2-(3-氟苯基)°¾咬-5-曱蕴 胺 422.2 423.4 87 2-(3-鼠苯基)-Ν-(1-異丙基°比略咬-3· 基)嘧啶-5-甲醯胺 328.2 329.4 88 0 -i 〇 N-[(3R)-1-乙釀基^比1^0^^-基]-2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲醯胺 328.1 329.4 89 _^αΧ> N-[l-(6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-2-基)吼咯〇定-3-基]-2-(3-亂苯基)°密〇定_ 5-曱醯胺 404.2 405.5 90 0^~νΡχ 0 N-[l-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-側氧 基〇比ρ各唆-3-基]-2-(3-鼠苯基)°密咬-5_ 甲醯胺 416.2 417.6 91 N-[l-(3-丁氧基丙基)-2-側氧基吼咯 啶-3-基]-2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲醯胺 414.2 415.5 92 今 FΟ V (3S，4S)-3-氟·4-({[2-(3-氟苯基)嘧啶-5-基]幾基}胺基)σ比略唆-1-甲酸第三 丁酯 404.2 349.3 (M-55) 93 0乂 N-[(3R)-1-乙醯基啦咯啶-3-基]-2-(3- 氟苯基)嘧啶-5-甲醯胺 328.1 329.1 實例81a及實例81b (R)-及（S)-N-(l-(7,8-二氩-5H-哌喃幷[4,3-d]嘧啶-2-基)吡咯 啶-3-基）-2-(3-氟苯基）嘧啶-5-甲醯胺 128507.doc -71- 200845998
N
O’ NH N-
N 向含有DMA(l〇.4 mL)之圓底燒瓶中添加2-(3-氟苯基）嘧 咬-5-甲酸（〇·91 g，4 2 mm〇1)、卜(7,8-二氫·5Η“辰喃幷 [4,3-d]嘴咬-2-基）吡咯啶-3_ 胺（13〇 g，4.2 mmol)、 EDAC(G·88 g，4·6 随。1)及NMM(1.15 mL，10.4 mmol)。 將混合物於室溫下攪拌隔夜且接著用水（4 mL)稀釋以得到 沈澱物’將其過濾以得到所需外消旋產物。藉由對掌性層 析法-SFC(C02 中之 50% Et〇H，〇JH 3〇x25〇 管柱川 mL/min)純化外消旋體以得到兩個峰（對映異構對）。 實例.81a·峰 1 · 〇·97 g，㈤25。=+7 請），其中”⑽mL;lHNMR(彻驗，DM^ δ ppm 9.24 (2 H, s), 8.95 Π υ ^ τ , (1 Η，d，J=6.6 Ηζ)，8.24 - 8·33 (1 Η，m)，8·07 - 8·15 (1 Η ττ 、 、η，m)，8·06 (1 Η，s)，7 52 _ 7 7〇 (1 η， m)，7·34 - 7.46 (1 Η，m) 4 “ ’ ;，·46 · 4·65 (3 Η，m)，3·88 (2 Η，t， J=5.9 Hz), 3.79 (1 Η dd τ^ι t r ^ ’ l «，dd，J〜115, 6 6 Hz)，3 59 . 3 68 (1 反 m)，3.43 - 3·59 (2 H，9 TT ， 、，m)，2.66(2H5t，J=5.9HZ)，2.16-2.32 (1 H，m)，1·97 - 2.08 〇 H，m)。 實例.81b·峰 2 : 1·08 f 25 产 爸 LaJ d—78 (2,2,2-二氟乙醇， 128507.doc -72 - 200845998 0·01)，其中 c二g/100 mL ; 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 9·24 (2 H，s)，8.95 (1 H，d，J=6.6 Hz)，8.26 (1 H，d， J=8.0 Hz)，8.07 - 8.17 (1 H，m)，8_06 (1 H，s)，7,53 - 7.63 (1 H，m)，7·32 - 7.47 (1 H，m)，4.47 - 4·62 (3 H，m)，3.88 (2 H，t，J=5.8 Hz)，3.78 (1 H，dd，J=11.5, 6·6 Hz)，3.59 - 3·70 (1 H5 m)5 3.45 - 3.59 (2 H, m), 2.66 (2 H? t5 J=5.9 Hz), 2.16 -2.33 (1 H，m)，1·96 - 2·09 (1 H，m) 〇 實例82a及82b
(R)-及（S)-3-(2-(3·氟苯基）嘧啶-5-甲醢胺基)吡咯啶4•甲酸 乙酯
F
向含有DMA(10 mL)之圓底燒瓶中添加2_(3_氟苯基）嘧 定5曱酉夂（2·〇 g，9.2 mmol)、3-胺基吡咯啶甲酸乙酯 (U g，9.2 麵〇1)、HATU(3.49 g，9 丨職❶丨）及 tea(〇 %
:，：.一)。將混合物於室溫下授拌5小時且接著過濾。 以^收集’用鹽水洗蘇（4χ)，乾燥陶⑹且移除溶劑 于^餘物’將其藉由層析法（二氧切，桃論/庚 )、、、屯化以得到所需外消旋產物U.〇g，观pLC/MS 128507.doc -73- 200845998 (M+H)=預期值，觀察值吻卜 SFC(CO2f50% Et〇H，〇 曰子旱性層析法- ，30x250 nrn 管柱，70 mL/min)來純化外消旋體以得 卞判兩個峰（對映異構對）。 實例.82a·峰 1 : wt=0.47 @ · ιΤτ ，H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9.24 - 9.30 (2 H 〇 n，叫，8·95 (1 H，d5j=6.5 Hz)， 8·29 (1 H，d，7=7.9 Hz)，8.10 · 8 ls M H 、，c。 δ·18 (1 H，m)，7.58 - 7·69 (1 H，m)，7.40 - 7.50 (1 H，m)，4 4Q u」r (i H> dy J==5 8 Hz)? 3 9?, 4.12 (2 H, m)? 3.55 - 3.68 (l h 、，
’ u m)? 3.35 - 3.53 (2 H, m), 3.27 - 3.35 (1 H, m), 2.08 - 2.24 (1 H, m), 1.88 - 2.03 (1 H, m)，1.19 (3 H，t，《/-7.0 Hz) ’ [α]25〇= 37 (乙醇，〇 〇i)，其中 c=g/100 mL 〇 實例.82b·峰2:買卜0.52§;41^^[11(4〇〇1^112，/)^^(9- A) δ ppm 9.24 - 9·30 (2 H，m)，8.95 (1 H，d，/=6.5 Hz)， 8.29 (1 H，d，J=7.9 Hz)，8.09 - 8.19 (i H，m)，7 57 _ 7 67 (i m), 7.40 - 7.49 (1 H5 m), 4.41 . 4.54 (1 h? m), 3.97 -4.11 (1 H5 m), 3.54 - 3.69 (1 H, m), 3.35 - 3.52 (2 H, m)? 3.27 _ 3.35 (1 H，m)，2.08 - 2.22 (1 H，m)，87 _ 2 03 (1 H， m)，1·18 (3 H，t) ; [a]25D=+34 (乙醇，〇 〇1)，其中 c=g/i〇〇 mL 0 實例94 順-3-(2-(3-氟苯基）嘯咬-5-甲醯胺基）經基吼洛咬甲酸 第三丁酯 128507.doc •74· 200845998
Boc
向2-(3-敗苯基）。密咬-5-曱酸（900 mg，4.12 mmol)於 CH3CN/DMF(10 mL/3 mL)中之溶液中添加HATU(1.73 g， 4.54 mmol)、DIPEA(1.44 mL，0.83 mmol)及順-3-胺基-4-經基σ比嘻咬-1 -甲酸第三丁酯（91 8 mg，4.54 mmol)。2小時 後，於真空中移除溶劑且藉由層析法（二氧化矽，100% DCM至5% MeOH/DCM)來純化殘餘物以得到所需產物， 順-3-(2-(3-氟苯基）嘧啶_5_甲醯胺基）-4-羥基吡咯啶-1-甲酸 第三丁酯（2.33 g，80%)。LC/MS (M+Na) =觀察值 425.3， 預期值425.16。 實例95
〇/ NH
OH HN 向順-3-(2-(3-氟苯基）嘧啶-5-甲醯胺基）-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（1,22 g，3.03 mmol)於DCM(6 mL)中之溶液 128507.doc -75 - 200845998
中添加TFA(2 mL)。將溶液於室溫下授拌3小時且接著用 苯（5 mL)稀釋且移除溶劑以得到固體，順氟苯基^ (4-羥基吡咯啶_3_基）n密啶_5_甲醯胺睡〇 % ) N 98%)WS(M+H)=觀察值胤i，預期值^.i3·。g’ 實例96 2-(3-氟苯基）各{(38’41^4·經基小[3_(13_嘆嗤2基羰基 吡啶·2-基】吡咯啶-3-基}嘧啶_5_甲醯胺
向小瓶中添加順-2-(3-氟苯基）-Ν-(4-羥基吡咯啶_3_基）嘧 啶-5-曱醯胺-TFA 鹽（5〇 mg，〇·12 mmol)、正丁醇（〇 2 mL)、ΤΕΑ(0·016 mL、〇·ΐ2 mmol)及（2-氯吡啶-4-基）（嗟唾. 2-基）甲酮（40·5 mg，〇·ΐ8 mmoL)。將反應混合物加熱至 85 C歷時4小時且接著冷卻至室溫。藉由Rp_HpLc純化殘 餘物混合物以得到所需產物，順_2_(3_氟苯基）-Ν_(4_羥基_ 1-(4-(噻唑-2-羰基）吡啶基）吼咯啶_3_基）嘧啶_5_甲醯胺 (20 mg ’ 34%)。HRMS (M+H)預期值=491.1302，觀察值= 491.1357。 128507.doc -76- 200845998 使用類似於實例96之方法製備下列式（II)化合物。
F
(II) 實例 A 名稱 MS計算 值(M+H) MS觀察 值(M+H) 97 順-N-{1 -[3-(2-氰基苄醯基)吼啶-2-基]-4-經基0比洛咬-3-基}-2-(3-氣苯 基)嘧啶-5-甲醯胺 509.1737 509.1756 98 λΙλτ HC^〇 N—N \—N o 順-2-(3 -氟苯基)-N- [4-羥基· 1 -嘧啶-2-基吡咯啶-3-基]嘧啶-5-甲醯胺 381.1475 381.1573 99 HO^V 〇 順~N- {1 - [3 -(胺基緣基)σ比咬-2-基]-4_ 經基ϋ比洛淀-3-基}-2-(3-說苯基)σ密 啶-5-甲醯胺 423.1581 423.1693 100 ^ / 順-Ν-{ 1 -[3-氰基-6-(三氟甲基)吼啶-2-基]-4-羥基η比咯啶-3 -基} -2-(3 -氟 苯基)嘧啶-5-甲醯胺 473.1349 473.1461 實例101 128507.doc •77- 200845998 3-({丨2-(3-氟苯基)嘧啶-5-基】羰基}胺基）吖丁啶-1-甲酸第三 丁酯
向酸（0·50 g，2.30 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加 HBTU(0.96 g，2.53 mmol)及 DIPEA(0.52 mL，2.99 mmol)。於室溫下1小時後，添加3-胺基吖丁啶-1-曱酸第三 丁酯且將反應物攪拌隔夜。移除溶劑且使殘餘物在乙酸乙 酯與碳酸氫鈉（飽和水溶液）之間分溶。將有機層用鹽水洗 滌（2χ)，乾燥（MgS04)，過濾且濃縮以得到所需產物，3-({[2-(3-氟苯基）嘧啶-5-基]羰基}胺基）吖丁啶-1-曱酸第三 丁酯（570 mg，66%)。LC/MS (M+Na+)=觀察值 395.2，預 期值 395.15。 實例102 N-吖丁啶-3-基-2-(3-氟苯基）嘧啶_5_甲醯胺
向3-({ [2-(3-氟苯基）嘧啶-5-基]羰基}胺基）吖丁啶-1-甲酸 第三丁酯（570 mg，1.53 mmol)於甲醇（1 mL)中之溶液中添 加二噁烷中4 N HC1(3 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌 隔夜且接著用乙醚稀釋以得到固體，將其過濾且收集以得 到鹽酸鹽形式之所需產物，N-吖丁啶-3-基-2-(3_氟苯基）嘧 啶-5-甲醯胺（380 mg，72%)。LC/MS (M+H)=觀察值 273.2，預期值273.12 ° 128507.doc -78- 200845998 實例103 Ν-[1-(3·氟基_4,6-二曱基吡啶_2_基）吖丁啶_3•基卜2 (3_氟苯 基）嘧啶_5_甲醯胺
向小瓶中添加N-吖丁啶-3-基-2-(3-氟苯基）嘧啶-5-曱醯 胺（〇.〇4 g，〇·13 mm〇l)、2_氯-4,6-二甲基菸鹼腈（32 5 mg，0.19 mmol)及各〇·3 mL正丁醇、TEA及水。將混合物 加熱至90°C歷時12小時且接著用乙酸乙酯及鹽水稀釋。分 離各層且將有機層乾燥（Na2S〇4)且移除溶劑以得到固體， 將其藉由層析法（二氧化矽，DCMSu% MeOH/DCM)純 化以得到產物，N-[l-(3-氰基-4,6-二甲基吡啶-2-基）吖丁 °定-3-基]-2-(3-氟苯基）嘧啶-5_曱醯胺（52叫，76%)。 HRMS (M+H) =預期值 403.1682，觀察值 403.1750。 類似於實例1 〇3製備實例1 〇4及105。 實例104 2-(3_氟苯基）-Ν-【1-(1，苯基-1H·四嗤_5_基）η丫丁咬冬基】啼 咬-5-甲醯胺
Ms 計算值（Μ+Η) 417.1588; MS 觀察值（Μ+Η) 417.1666。 實例105 128507.doc -79- 200845998 2-(3-氟苯基喹喏啉-2-基吖丁啶-3-基）嘧啶-5-甲醯胺
X=/ N MS計算值（M+H) 401.1526; MS觀察值（M+H) 401.1607。 實例106
N-丨l-(2,2-二甲基丙醯基)吖丁啶-3-基卜2-(3-氟苯基）嘧啶-5_甲醮胺 向1^°丫丁咬-3-基-2-(3_氟苯基）°密咬-5-甲酿胺（5〇111名， 0.16 mmol)於 DMF(1.0 mL)中之溶液中添加DIPEA(0.06 mL，0.32 mmol)及特戊醯氣（30 mg，0·24 mmol)。將混合 物於室溫下攪拌隔夜。使混合物在乙酸乙酯與鹽水之間分 溶。將有機層乾燥（MgS〇4)，過濾且濃縮以得到固體，將 其藉由層析法（二氧化矽，80% EtOAc/Hex)純化以得到產 物’ N-[ 1 ·(2，2-一甲基丙®^基）σ丫丁唆-3-基]-2-(3-氟苯基）。密 啶-5-甲醯胺（50 mg，86%)。HRMS (M+H)=預期值357 1727， 觀察值=357.1799。 製備實例107-177之通用方法
128507.doc • 80 - 200845998 向含有400 pL 2-氯續淀-5-甲酸於DMF中之0.50 Μ溶液 的小瓶中添加840 pL DMF中之0.25 M DCC/HOAt溶液。將 反應物震盪20分鐘且接著添加420 胺於DMF中之0.50 Μ 溶液且將反應物於室溫下震盪30 min至1小時。接著經由 Baker過濾管柱將反應混合物過濾至小瓶中。 向小瓶中添加_酸（1當量）、Pd(OAc)2(0.04當量）、PS-PPh3(0.08當量）及水（以達成5··1 DMF:H20)。將反應混合物 加熱至70°C歷時約16小時且接著冷卻至室溫。過濾混合物 且移除溶劑以得到殘餘物，將其藉由RP-HPLC純化以得到 所需產物。 使用上述程序製備下列化合物：
N
N
實例 E 名稱 MS計算 值⑽ MS觀察 值(M+H) 107 0C 2-(2-甲基苯基)-N-[l-(2,2,2-三氟乙 基)哌啶斗基]嘧啶-5-甲醯胺 378.4 379.1 128507.doc •81 · 200845998 實例 E 名稱 MS計算 値(M) MS觀察 值(M+H) 108 2-(2-羥基苯基)-N-[l-(2,2,2-三氟乙 基)派唆-4-基]哺咬-5-甲醯胺 380.4 381.1 109 iX 2-(3-羥基苯基:)-Ν-[1-(2,2,2-三氟乙 基)派受-4-基]鳴淀-5-甲醯胺 380.4 38L1 110 CCF 2-(2-氟苯基)-Ν·[1-(2,2,2-三氟乙基) 。底咬-4-基]。密°定·5·甲醢胺 382.4 383.1 111 2-(3-氰基苯基)-N-[l-(2,2,2-三氟乙 基)派淀-4-基]。密。定-5-甲醯胺 389.4 390.1 112 Cf 2-(2-乙基苯基)-Ν-[1-(2,2,2-三氟乙 基)哌啶-4-基]嘧啶-5-曱醯胺 392.4 393.2 113 OCoh 2-[2-(羥基甲基)苯基]-N-[l-(2,2,2-三 氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 394.4 395.1 114 a。/ 2-(2-曱氧基苯基)-Ν-[1-(2,2,2-三氟 乙基)0辰咬-4-基]嘴咬-5-甲酿胺 394.4 395.1 115 OH 2-[3·(羥基甲基)苯基]-N-[l-(2,2,2-三 氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-5·甲醯胺 394.4 395.1 116 Cfcl 2-(2-氯苯基)-Ν-[1-(2,2,2-三氟乙基） 哌啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 398.8 399.1 117 ja 2-(3-氯苯基)-Ν-[1-(2,2,2-三氟乙基） 哌啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 398.8 399.1 118 Χζ 2-(2,5-二氟苯基)-Ν-[1·(2,2,2-三氟 乙基)哌啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 400.4 401.1 128507.doc -82- 200845998
實例 E 名稱 MS計算 値(M) MS觀察 值_+11) 119 2-(2-乙醯基苯基)-Ν-[1-(2,2,2-三氟 乙基)哌啶-4-基]嘧啶-5-曱醯胺 406.4 407.1 120 °γΟκ 2-(3-乙醯基苯基)-Ν-[1-(2,2,2-三氟 乙基)旅。定-4·基]°密。定-5-甲醯胺 406.4 407,1 121 2-(3-異丙基苯基)-Ν-[1-(2,2,2-三氟 乙基)哌啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 406.5 407.1 122 Fxx, 2-(2-氯-5-氟苯基)-Ν-[1-(2,2,2-三氟 乙基)哌啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 416.8 417.1 123 ΧλΛ Η 2-[3-(乙酿基胺基)苯基]-Ν-[1-(2,2,2· 三氟乙基)哌啶斗基]嘧啶-5-曱醯胺 421.4 422.2 124 6τ< 2-[5-({[1-(2,2,2-三氟乙基）哌啶-4- 基]胺基}羰基)嘧啶-2-基]苯甲酸曱 酯 422.4 423.1 125 °y〇U /〇 3-[5-({[1-(2,2,2-三 1 乙基）哌啶-4-基]胺基}羰基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲 酯 422.4 423.1 126 N-[l-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]-2-Ρ-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-甲醯胺 423.4 433.1 127 N-[l-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-曱醯胺 423.4 433.1 128507.doc -83- 200845998 實例 E 名稱 MS計算 值(M) MS觀察 值(M+H) 128 N-[l-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-5-甲醯 胺 448.4 449.0 129 /Xv F N-[l-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-5-甲醯 胺 448.4 449.1 130 CM， 3-[5-({[1-(2,2,2-三氟乙基）哌啶-4-基]胺基}羰基)嘧啶冬基]苯甲酸異 丙酯 450.5 451.1 131 b-^° 2-{3-[(甲基磺醯基）胺基]苯基}-Ν· [1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 457.5 458.1 132 2-(3-氟苯基)-Ν-[1-(2,2,2-三氟乙基） 哌啶-4-基]嘧啶-5-曱醯胺 382.4 383.1
128507.doc -84 - 200845998 實例
E 名稱 MS計算 值(Μ) MS觀察 值(M+H) 133
N-[l-(2,2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]-2-(2-甲基苯基)嘧啶-5-甲醯胺 380.5 381.2 134
OH Ν·[1-(2,2-二曱基丙醯基)哌啶-4-基]-2-(2· 羥基苯基)嘧啶-5-甲醯胺 382.5 383.2 135 Ν-[1-(2,2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]-2-(2-氟苯基)嘧啶_5_甲醯胺 384.5 385.2 136
(Y N-[l-(2,2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]-2-(2-乙基苯基)嘧啶-5-甲醯胺 394.5 395.2 137 1^-[1-(2,2_二甲基丙酿基)旅。定-4-基]-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-曱醯胺 396.5 397.2 138 2-(2-氯苯基)-Ν-[1-(2,2-二甲基丙醯基)哌 啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 400.9 401.1
、CI 139 2-(3-氯苯基)-Ν-[1-(2,2-二甲基丙醯基)哌 咬-4-基]0^咬-5-甲醯:胺 400.9 401.1 140
2-(2,3-二氟苯基)-N-[l-(2,2-二甲基丙醯 基)哌啶-4-基]嘧啶-5-曱醯胺 402.4 403.2 141
2-(2,5-二氟苯基)-N-[l-(2,2-二甲基丙醯 基)哌啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 402.4 403.2 142 〇、、
2-(3-乙醯基苯基)-Ν-[1-(2,2-二甲基丙醯 基)哌啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 408.5 409.2 128507.doc -85- 200845998 實例 E 名稱 MS計算 值(M) MS觀察 值(M+H) 143 N-[l-(2,2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]-2-(3-異丙基苯基)嘧啶-5-甲醯胺 408.5 409.2 144 D X 、CI 2-(2-氯-5-氟苯基)-Ν-[1-(2,2-二甲基丙醯 基)哌啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 418.9 419.1 145 °y〇U /° 3-[5-({[1-(2,2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基] 胺基}羰基)嘧啶-2·基]苯甲酸甲酯 424.5 425.1 146 —F N-[l-(2,2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]-2-0 (三氟甲基)苯基]嘧啶-5-甲醯胺 434.5 435.1 147 N-[l-(2,2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]-2·[3-(三氟曱基)苯基]嘧啶-5_曱醯胺 434.5 435.1 148 Ν-[1·(2,2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]:[2- (三氟甲氧基)苯基]嘧啶-5-甲醯胺 450.5 451.2 149 /Xv F N-[l-(2,2-二曱基丙醯基)哌啶-4-基]-2-[3- (三氟曱氧基)苯基]嘧啶-5-甲醯胺 450.5 451.2 150 C N-[l-(2,2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]-2-(3-氟苯基)嘧啶-5-甲醯胺 382.4 383.1 128507.doc 86- 200845998
實例 E
名稱 MS計算 值(Μ) 2·(2-甲基苯基)-N-[l十比啶-2-基甲基)哌 啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 387.5 MS觀察 值(M+H) 388.2 152 153 154 155 156 157
2-(2-經基苯基)-1^-[1-(°比。定-2-基甲基)派 啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 389.5 2-(3·羥基苯基)卜比啶-2-基甲基)哌 啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 389.5 2-(2-鼠苯基)-Ν-[1-(σ比^-2·基甲基)旅°定- 4-基]嘧啶-5-甲醯胺 391.5 2-(3-篆基本基)-N-fl-f11比唆-2-基甲基)σ辰 啶冬基]嘧啶-5-甲醯胺 398.5 2-(2-乙基苯基)-N-[l-(他啶-2-基甲基)哌 咬-4-基]哺。定-5-甲醯胺 401.5 2-[2-(羥基甲基)苯基]-N-[l十比啶-2-基曱 基)哌啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 403.5 390.1 390.1 392.1 399.2 402.2 404.1 128507.doc -87- 200845998
實例 E 名稱 MS計算 值(M) MS觀察 值(M+H) 158 or 2-(2-甲氧基苯基>^-[1-(吼啶-2-基甲基） 旅唆-4-基]σ密唆-5-甲醯胺 403.5 404.1 159 OH 0 2-[3-(羥基甲基)苯基]-N-[l十比啶-2-基甲 基)哌啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 403.5 404.2 160 a 2-(2-氣本基)-Ν-[1-(ϋ比咬-2-基甲基)派咬· 4-基]嘧啶-5-甲醯胺 407.9 408.1 161 cr c u 2-(3-氣苯基)-Ν-[1-(σ比咬*2-基甲基)fl辰咬-4-基]嘧啶-5-曱醯胺 407.9 408.1 162 〆 〇 y F 2-(2,3-二鼠苯基)-1^-[1-(°比咬-2-基甲基） 哌啶-4-基]嘧啶_5_甲醯胺 409.4 410.1 163 F\ 0 X 2-(2,5-二氟苯基)-N-[l-(。比啶-2-基甲基） 派咬-4-基],σ定-5-甲醯胺 409.4 410.1 164 rw 2-(2-乙醯基苯基)-Ν-[1十比啶-2-基甲基） 旅咬-4-基]嘧咬-5-甲醯胺 415.5 416.2 165 2-(3-乙醯基苯基)-Ν-[1-(吼啶-2-基甲基） 哌啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 415.5 416.2 166 2-(3-異丙基苯基)-Ν-[1十比啶-2-基甲基） 0辰咬-4-基]。密唆-5-甲醢胺 415.5 416.2 167 FO X 、C1 2-(2-氣-5-氣苯基)-Ν-[1-(σ比咬>2-基甲基） 哌啶-4-基]嘧啶-5·曱醯胺 452.9 426.1 128507.doc -88- 200845998
實例 E 名稱 MS計算 值(M) MS觀察 值(M+H) 168 aCX人 Η 2-[3-(乙酿基胺基)苯基]-1^-[1-(0比咬-2-基 曱基)哌啶·4·基]嘧啶-5-甲醯胺 430.5 431.2 169 i/H 2-[5-({[1-(吼啶-2-基甲基)哌啶-4-基]胺 基}羰基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯 431.5 432.1 170 /0 3-[5-({[1-(〇比〇定-2-基甲基)0辰°定-4-基]胺 基}羰基)嘧啶-2-基]苯曱酸曱酯 431.5 432.1 171 ——F 1'^-[1-(1[1比11定-2-基甲基)11辰〇定-4-基]-2-[2-(二 氟甲基)苯基]嘧啶-5-曱醯胺 441.5 442.1 172 N-[l十比啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2-[3-(三 氟甲基)苯基]嘧啶-5-曱醯胺 441.5 442.1 173 N-[l七比啶-2-基甲基)哌啶冰基]-2-[2-(三 氟甲氧基)苯基]嘧啶-5-甲醯胺 457.5 458.1 174 iXv F Ν-[1-(σ比咬-2-基甲基)派咬-4-基]-2-[3-(二 氟甲氧基)苯基]嘧啶-5-曱醯胺 457.5 458.1 175 3-[5-({[1-(吼啶-2-基甲基)哌啶-4-基]胺 基}羰基)嘧啶-2-基]苯曱酸異丙酯 459.6 460.2 176 b-"c〇 2-{3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}-Ν-[1-( 口比 啶-2-基甲基)哌啶-4-基]嘧啶-5-甲醯胺 466.6 467.1 177 J〇 u 2-(3-氟苯基)-Ν-[1十比啶-2-基甲基)哌啶-4-基]嘧啶-5·甲醯胺 391.5 392.1 實例78a及78b 128507.doc -89 - 200845998 2·(3-氟苯基）-N-[(3R)-l-(6-甲基-5,6,7,8-四氫吼啶幷【4,3-(1] 嚷啶_2_基）吡咯啶-3-基I嘧啶-5-甲醯胺及2-(3-氟苯基）-N-[(3S)_l-(6-甲基_5,6,7,8-四氫吡啶幷丨4,3-d]嘧啶-2-基）吡咯 啶-3-基】嘧啶-5-甲醯胺 步驟A ·· 【胺基（亞胺基）甲基]吡咯啶_3_基}胺基甲 酸第三丁酯鹽酸鹽
HCI. h2n NH 人
NHBoc 將吡唑甲脒（7.44 g，50.7 mmol)—次性添加至胺基甲酸 第三丁基（3R)-吡咯啶_2_基酯（9·45 g，5〇·7 mm〇1)於二甲基 甲酸胺（50 mL)中之溶液中。接著逐滴添加二異丙基胺 ( mL 50·7 mmol)且將反應混合物於室溫下攪拌隔 仪条I _甲基甲酿胺，且將無水乙鱗（15〇叫添加至油
f歹欠餘物中，將其攪拌直至形成細粉狀白色沈殿物。藉由 過渡分離沈殿物以媒，
传到100/。產率之標題化合物。1H NMR (MS〇 d6) L40 (S，9H) 2·07 (m，1H) 3·17 (dd，J=10.2, 4 ，）3·35 4’〇9 (m，4H) 4 〇8 (br ㈤，1H) 7 33 加叫 步驟Β··3·【(二甲基胺基）亞甲基]小曱基錢冬酮
°曱基底疋4·_(10 g，88 mmol)於曱苯（1〇〇 mL)中之 128507.doc -90- 200845998 溶液中添加1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺（52 7g，〇 442 mol)。將溶液加熱至回流隔夜。於真空中蒸發溶劑，添加 庚烷（100 ml)且再次蒸發溶劑以得到所需產物。nmr指示 產物純度為70-80%且在無需進一步純化之情況下將其用於 下一步驟中。 步驟C ··【(3R)-l-(6-甲基-5,6,7,8·四氫吡啶幷【4,3-d]嘧啶 基）吡咯啶·3_基】胺基甲酸第三丁酯
將3_[(二甲基胺基）亞甲基]-1-曱基派咬酮（9.04 g， 53·7 mmol)及{(3R)-1-[胺基（亞胺基）甲基]σ比略咬-3_基}胺 基甲酸第三丁酯鹽酸鹽（14·2 g，53.7 mm〇l)溶解於甲醇 (100 mL)中且向此溶液中逐滴添加甲醇鈉（9·66 g於甲醇中 之3 0%溶液）。將反應混合物回流3小時且接著冷卻至室 溫。接著將反應混合物蒸發至乾，且用水（5〇 mL)處理殘 餘物。將沈殿物藉由過濾分離，用水（25 mL)及乙趟（50 mL)洗滌且乾燥以得到標題化合物1〇·43 g(產率58%)。 LCMS (ES+) M+H 334。4 NMR (DMSO-d6) 1·39 (s，9H) 1.85 (m，1Η) 2.13 (m，1Η) 2.33 (s，3H) 2·60 (m，2H) 2.67 (m? 2H) 3.23-3.26 1H) 3.31-3.37 (m, 3H) 3.40- 3.536 (m，1H) 3·63 ( m，1H) 4.04 (br s，1H) 7·20 (br s，1H) 8·04 (s，1H) 〇 128507.doc -91 - 200845998 步麻 D : (3R)-l-(6-甲基-5,6,7,8-四氫”比啶幷[4,3_d】^^_2 基）吡咯啶-3-胺三鹽酸鹽
•3HCI 4]嘧啶-2-基） ·〇 mmol)溶解 將[(3R)-l-(6-曱基-5,6,7,8-四氫吡啶幷[4,3 吡咯啶-3·基]胺基甲酸第三丁酯（ι〇·〇 g，3〇
於甲醇（40 ml)中且冷卻至〇t：。向此溶液中添加4 n鹽酸於 二噁烧中之溶液（80 mL)。將混合物溫至室溫且接著於室 溫下攪拌1小時且接著蒸發至乾。將殘餘物與乙醇（1〇〇 mL)起煮’弗’接耆冷卻至〇 C且濾出所得沈殺物。此產生 壬Ά柄色吸濕性固體之標題化合物（6.99 g，產率69%)。 LCMS (ES+) M+H 234。4 NMR (DMSO-d6) 2·12 (m，1H) 2.30 (m? 1H) 2.86-2.94 (s+m? 4H) 3.14-3.24 (m? 1H) 3.37-3.46 (m，1H) 3.56-3.77 (br m，6H) 3·78 (br m，1H) 4.13 (dd， J=14.6，8.3 Hz，1H) 4·35 (d，J=14.0 Hz, 1H) 8.28 (s，1H) 8·52 (br s，3H) 11.71 (br s，1H)。LRMS M+H 234。 步驟E: 3-氟苯甲醯亞胺醯胺
NH
F 在冰冷卻下使無水HC1氣體鼓泡通過3-氟苯甲腈（50 g 128507.doc •92- 200845998 〇·41 mol)於乙醇（5〇〇 ml)中之溶液歷時4_5小時且接著於 40 C下進行4 h。接著將反應混合物於室溫下攪拌隔夜。於 40 C下再次使無水Ηα氣體鼓泡通過8小時且接著將反應物 於此溫度下攪拌隔夜。將反應物濃縮，與無水乙醚（約300 ml)—起攪拌’過濾，用無水乙醚（2χ2〇〇 mL)洗滌且乾 燥。接著將其溶解於乙醇（500 mL)中，於_7〇r下用液氨飽 和且於此溫度下攪拌隔夜。將其濃縮以獲得所需化合物， 產率 56 g(98.9%)。 步驟F : 2-(3-氟苯基)肩咬甲酸甲酯
向3,3· —甲氧基丙酸甲醋（304 g，2.05 mol)於二甲氧基 乙烧（1.5 L)中之溶液中添加甲酸曱酯（58〇，9.44 m〇1)。逐 份添加氫化鈉（98.5 g，礦物油中60〇/〇懸浮液，2·46 mol)且 將混合物於5 0 C下攪拌5小時且接著於室溫下攪拌隔夜。 添加乙醚（1.5 L)且於氮氣氛下過濾反應物。將固體殘餘物 用乙醚（300 mLx2)洗滌且乾燥以得到2〇〇 g(68 9〇/〇)[甲基 (二甲氧基甲基）-3-(羥基-κ〇)丙烯酸酯基]鈉。將此化合物 (63·5 g，0·32 mol)、3-氟笨曱醯亞胺醯胺（38 g，0.27 m〇i) 及二曱基甲醯胺（400 mL)之混合物於1〇〇。〇下加熱2 h。此 128507.doc -93- 200845998 後，將反應物冷卻至室溫且添加水（400 mL)。過濾反應物 且將殘餘物用水（100 mLx2)洗滌且乾燥以得到37 g(產率 59%)2-(3 -氟苯基密咬-5-甲酸甲酉旨。 步称G : 2_(3_氣苯基）嘲咬-5-甲酸
向2-(3-氟苯基）嘧啶·5_曱酸甲酯（45 g，〇19 ml)於四氫 呋喃與乙醇之1:1混合物（120 mL)中之溶液中添加溶解於水 (120 mL)中之 Li(0H).H20(12.2 g，〇·29 mol)且將反應混合 物於至溫下攪拌隔夜。將反應物減壓濃縮，溶解於水（5 〇〇 mL)中，用1 N HC1水溶液酸化且過濾。將殘餘物用水（1〇〇 mLx3)洗滌且乾燥以得到37 g(產率89.5%)2_(3_氟苯基）嘧
啶-5-甲酸。士 NMR (DMSO-d6) 7·49 (m，1H) 7.67 (m，1H) 8·18 (m，1H) 8·34 (m，1H) 9·34 (s，2H)。LRMS (ES+) M+H 219 ° 步驟H : 2-(3-氟苯基）-N_丨甲基_5,6,7,8-四氫吡啶 幷[4,3-d]嘧啶_2_基）吡咯啶，、基〗嘧啶甲醯胺（實例78幻 128507.doc -94- 200845998
(T"VF
將（3R)_l-(6-曱基-5,6,7,8-四氫吡啶幷[4,3-d]喷啶_2義） 吡咯啶-3-胺三鹽酸鹽（4.97 g，11〇 mm〇1)、2·(3_氟笨^ 射I甲酸（2·4 g，"·(）_〇1)、善乙基况办胺基⑼ 碳化二醯亞胺.腦（2.32 g，12」麵〇1)、⑽基冬氮雜土苯 并三唑（0.15 g，1.1職叫及队…二異丙基乙基胺（5.乃 mL，33.0 mm〇l)懸浮於二氯甲烷（5〇 mL)*且於室溫下攪 拌隔夜。於真空中蒸發溶劑且藉由二氧化矽管柱層析法見 用比率3:1之乙酸乙酯：甲醇溶離來純化殘餘物以得到呈黏 性黃色固體之產物（6.5 g)。將此固體於乙酸乙酯（25 與 曱醇（25 mL)之混合物中攪拌且將所得沈澱物濾出，用乙 鱗洗條且乾燥以得到產物1.9 g。於真空令蒸發母液且將殘 餘物於乙醚（100 mL)中攪拌。傾析出溶劑，得到灰白色固 體，將其自乙醇（50 mL)再結晶以得到另一批所需產物（〇 = g)。將組合之批料於甲醇（50 mL)中攪拌且用甲醇中7 ^氨 128507.doc -95- 200845998 使其達到pH >8。蒸發溶劑且使用二氧化矽層析法，用乙 酸乙酯且接著用乙酸乙酯：甲醇中7 N氨1:1溶離來純化殘餘 物，之後NMR指示產物中存在氯化銨。接著使用離子交換 層析法於D〇WEX 50Wx4上純化該產物。將產物以於^換 二甲亞砜1:1中之溶液施加於營. · 著用甲醇中™離以得到二= (DMSO-d6) ,〇8 (m, 1H) ,2? (m (； §)〇 2H)2.71 (m, 2H)3,S(m, 2H) i Γ H) 2·64 ® 3.82 (m，1H) 4.60 (m，1H ，㈨ 2H) 3.66 (m，1H) 叫8.09 9.29 (s, 2H) 〇 9·00 (d，6.7 Hz，1H)， 2-(3_ 氟苯基）_N·丨(3S)-l-(6_ 甲其
射-2-基）料咬-3_基]=7,8'四氮吼咬幷【4，M _甲醯胺（實例78b) iPyf
N
Cr 以與實例78a相同
、NH
之方式， 自（3S)_。比咯啶-3-基胺基甲酸 128507.doc 200845998 第三丁酯起始來製備此化合物。 生物學資料 螢光強度h-PGDSTBA酶檢定 前列腺素D合成酶（PGDS)使受質前列腺素H2(PGH2)轉化 為前列腺素D2。經由將殘餘PGH2用Fe(II)還原為丙二醛 ^ (MDA)及12-HHT來量測PGH2之消耗。酶檢定係根據大體 • 上如Lambalot之美國專利申請公開案US-2004/152148中所 述之螢光複合物由非螢光化合物MDA及2-硫代巴比妥酸 _ (TBA)之定量形成。 酶檢定（31 μΐ)含有 100 mM Tfis 鹼 pH 8.0、100 μΜ MgCl2、0.1 mg/ml IgG兔血清、5·0 μΜ PGH2(Cayman ;乙 醇溶液，#_17020)、2·5 mM L -麩胱甘肽（Sigma ;還原形 式 G4251)、1:175,000 人類重組 H-PGDS(1 mg/ml)、0.5% DMSO及抑制劑（不同濃度)。將3 μΐ稀抑制劑（溶解於DMSO 中）塗於384孔檢定盤中，接著添加25 μΐ含有H-PGDS、 Tris、MgCl2、IgG及L-麩胱甘肽之酶溶液。將抑制劑及酶 溶液於室溫下預培育10分鐘後，添加3 μΐ於10 mM HC1中 之受質溶液而起始反應。42秒鐘後藉由添加（3 μΐ)含有 . FeCl2及檸檬酸之終止緩衝液來終止反應。添加45.5 μΐ TBA後，將盤於70°C烘箱中加熱1小時。將盤於室溫下冷 卻隔夜且次日於盤讀取器上在530 nm激發及565 nm發射下 讀數。使用11種抑制劑濃度（兩份3倍連續稀釋液）以4參數 擬合計算抑制劑之IC5G。各盤之對照組包括無抑制劑（零％ 效應）及其IC5G 10倍過量之抑制劑（100%效應）。所測試之 128507.doc -97- 200845998 最高抑制劑濃度通常為1 μΜ。 在稍作修改之檢定中测試自實例623起之實例：酶檢定 (在生物方法期間為30 μ1)含有1〇〇 Trizma pH 8.0、100 μΜ MgCl2、o.i mg/ml IgG 兔血清、$ 〇 pGH2 _ (Cayman ;乙醇溶液，17020)、2·5 mM L_ 麩胱甘肽 (Sigma，還原形式#—G4251)、i:40,000人類重組11邛〇1)8(1 mg/ml)、0.5% DMSO及抑制劑（不同濃度）。將3 μ1稀抑制 劑（溶解於DMSO中）塗於384孔檢定盤中，接著添加24…含 有 H-PGDS、Trizma、MgC12、IgG& L麩胱甘肽之酶溶 液。將抑制劑及酶溶液於室溫下預培育1〇分鐘後，添加3 μΐ於10 mM HC1中之受質溶液而起始反應。4〇秒鐘後藉由 添加3 μΐ含有Feci2及檸檬酸之終止緩衝液來終止反應。添 加45 μΐ TBA後，將盤於7〇艺烘箱中加熱1小時。將盤於室 溫下冷卻隔夜且次日於盤讀取器上在53〇 nm激發及56〇 nm 發射下讀數。使用11種抑制劑濃度（兩份1/2對數連續稀釋 _ 液）以4參數挺合計异抑制劑之IC5G。各盤之對照組包括無 抑制劑（零％效應）及其IC5G 5〇〇倍過量之抑制劑（1〇〇%效 應）°所測試之最高抑制劑濃度通常為1〇 。 ★ 表II展示由此獲得之ic50值。 128507.doc -98- 200845998
表II 實例 IC5〇 (nM) 1 162 2 67.4 3 14.1 4 302 5 8.02 6 6.54 7 30.4 8 0.461 9 0.275 10 2 11 0.381 12 0.428 13 6.34 14 0.483 15 1000 16 219 17 19.3 18 16.4 19 1000 20 1000 21 992 22 1000 23 1000 24 1000 25 0.373 26 0.136 27 0.166 28 4.45 29 11.4 30 6.55 31 7,68 32 8.91 33 15.5 實例 IC5〇 (nM) 34 6.46 35 0.62 36 4.54 37 7.07 38 6.71 39 4.44 40 3.02 41 10.2 42 54.8 43 35 44 16.2 45 14.2 46 23.8 47 10.2 48 29.6 49 6.26 50 9.55 51 10 52 0.457 53 59.2 54 6.13 55 45.4 56 14.2 57 11.4 58 2.08 59 8.16 60 1.02 61 0.58 62 0.489 63 0.509 64 0.16 65 0.335 66 0.355 實例 IC5〇 (nM) 67 30 68 0.373 69 3.59 70 0.962 71 0.355 72 30 73 1.84 74 3.2 75 18.3 76 0.595 77 78 0.379 79 0.346 80 0.211 81 0.219 82 0.658 83 1.18 84 0.987 85 2.34 86 6.43 87 6.57 88 1.58 89 0.147 90 0.808 91 2.8 92 2.87 93 94 1.41 95 96 3.54 97 3.83 98 1.82 99 2.65 128507.doc •99- 200845998
實例 IC5〇 (nM) 100 4.47 101 0.237 102 103 0.815 104 0.706 105 0.364 106 2.98 107 108 109 110 111 112 113 1010 114 115 116 117 118 119 9460 120 121 122 123 124 125 270 126 127 128 129 130 131 132 133 134 實例 IC5〇 (nM) 135 136 137 138 139 140 141 142 64 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 2040 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 實例 IC5〇 (nM) 170 171 172 173 174 175 176 2700 177 78a 13 78b 1 81a 0.27 81b 0.46 82a 1.92 82b 0.58 128507.doc -100·

Claims (1)

  1. 200845998 十、申請專利範圍：
    (la) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1、R3及 R4獨立地為 Η、F、Cl、-CHF2、-CF3、-OH、 、-(：Η2ΟΗ2ΟΗ、-CeN、-CH2GeN、-CH2GH2GeN 、CVC5烷基、C(0)OR16、-NC(0)R16、-NS(0)2R16、-C(0)R16 或-OCH3 ; 烷基； R2為H或F ; R5 為 Η、-NH2、-OH或-CH3 ; L為-C(0)NH-、-NHC(O)-或-CH2NHC(0)-;且 A係選自由下列基團組成之群：
    128507.doc 200845998 2. 3. 4. _ 5· 6. 如請求項1之式（la)化合物或其醫藥學上可接受之鹽戈心 劑合物，其中該化合物為： ^ 3-(2-(3 -氟笨基）唯、。定-5 -甲酿胺基）D比洛咬甲酸乙酯· 2-(3-氟苯基）-N-{ 1-[(甲基胺基）羰基]哌啶_4_基}嘧啶巧 甲醯胺； 2=-氟苯基）_Ν.Π_(6_甲基_5,6,7,8•四氯吼咬幷[4,3斗密 啶-2-基）吡咯啶-3-基]嘧啶_5-甲醯胺；及 2-(3-氟苯基广叫-郎义三氟乙基）娘。定冰基搾咬· 醯胺； ^ 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 如請求項1之式（la)化合物或其醫藥學上可接受之趟 d合物，其中該化合物為2-(3_氟苯基Μ仆（6·甲3義 5,6,7,8-四氫吡啶幷[4,3_d]哺π定·2•基)_ : 5-曱醯胺。 土 J 如：求項1至3中任—項之式（Ia)化合物或其醫藥學 接艾之鹽或溶劑合物，其係用作藥劑。 w 一種醫藥組合物’其包含如請求項⑴ ⑽化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑人：員之式 藥學上可接受之賦形劑。 戈“口物，及醫 一種醫藥組合物，其係用於治療 姦座夕此 主）部分由Η-PGDs所 則列腺素D2介導之疾病或病狀 1至3 Φ k /、匕3如睛求項 η —項之式（Ia)化合物或其醫藥學上可接受之睡 艺-制合物’及醫藥學上可接受之滅形劑。 - 如請求項6之醫藥組合物，其中該至少部分由一所 128507.doc 200845998 ⑴列腺素d2 "導的疾病或病狀為過敏或過敏性炎 症。 8·如請求項7之醫藥組合物，其中該至少部分由Η-PGDS所 產生之前列腺素1)2介導的疾病或病狀為哮喘。 9· 一種如請求項1至3中任-項之式㈣化合物或其醫藥學 2接受之鹽或溶劑合物的用途，其係用於製造治療至 > 口!5分由H-PGDS所產生之舒别咕主 狀的藥劑。 之别歹】腺素〜介導之疾病或病 1〇·=Γ9之用途，其令該至少部分由抑⑽所產生之 導的疾病或病狀為過敏或過敏性炎症。 11.如:求項π)之用途，其中該至少部分由h_pgds所產生 之月】列腺素d2介導的疾病或病狀為哮喘。 12:請求項1至3中任-項之式㈣化合物或其醫藥學上可 =鹽或溶劑合物，其係用於治療至少部分由H_ Ο 產生之别列腺素d2介導之疾病 13·如請求項12之化入 丙狀 , ° ，/、中该至少部分由H-PGDS所產 ί "列腺㈣介導的疾病或録為過敏或過敏性炎 症0 14:求項13之化合物，其中該至少部分由—所產 生之爾列腺素D2介導的疾病或病狀為哮喘。 15· —種醫藥組合物，其包含主 (Ia)化合物或其醫藥學上可接I/、至3中任一項之式 二藥理學活性化合物…或溶劑合物，及第 128507.doc 200845998 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (la) 128507.doc
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