TW200831490A

TW200831490A - A method for pain treatment

Info

Publication number: TW200831490A
Application number: TW096136806A
Authority: TW
Inventors: Marlon D Cowart; Robert J Altenbach; Huaqing Liu; Irene Drizin; Neil Wishart; David J Babinski; Robert J Gregg; Arthur A Hancock; Timothy A Esbenshade; Gin C Hsieh; Jorge D Brioni; Marie P Honore; Lawrence A Black; Chen Zhao; Brian D Wakefield
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2006-10-02
Filing date: 2007-10-01
Publication date: 2008-08-01
Also published as: US7985745B2; WO2008060766A2; US20080194538A1; WO2008060766A3

Description

200831490 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種疼痛治療方法。更特定言之，該方、去係關於投予組織胺H4受體配位體或包含該等組織胺Η*受體配位體之組合物以治療如本文進一步描述之各種形式之疼痛。【先前技術】各種類型及表現形式之疼痛幾乎影響所有人類及動物。在臨床上，疼痛為健康護理中最嚴重顯著醫學問題之一，且影響最廣泛患者群體。大量醫學病症及病狀產生疼痛作為该病症或病狀之-部分。疼痛之情況可參考各種形式之疼痛，例如，尤其發炎性疼痛、手術後疼痛及神經痛。目前已知一些治療疼痛之方法。該等方法通常經由特定生物學機制起作用之又況。然而，可得到之止痛劑及鉉痛劑2:療不同疼痛狀而古席d及鎮痛劑存在顯著缺點。舉例 i 險：：二擇性及非選擇性環加氧酶抑制劑已與心血管危副作用相關。類鸦“與成瘾、濫: :及抑制及便秘相關。此外，即使產生、夕虽則藥劑僅能夠針對—些形式之、上终度之緩解。、屬如供部分或有限程广s之’遭受神經痛之患者不的任—者或由藥劑良妊、u 别了仵到之藥物中發生中之組織損傷、神經損傷或之損傷或類型之疼痛（例如發炎性灯以π “而產生。其與其他疼痛)不同’因為其在最初損傷或 125367.doc 200831490 傷害之徵象消失後持續很久。神經痛亦與異常疼痛、痛覺過敏或灼痛相關（Dworkin Clinical Journal of Pain (2002)第 18(6)卷第343-9頁）。異常疼痛係在通常不會引起疼痛之刺激後感覺到疼痛。痛覺過敏係對適度有害之刺激反應增強。灼痛係描述為在無明顯有害刺激情況下展示持續性之慢性灼燒痛。除神經痛外，還存在並非發炎性或並非由發生中之炎症引起之其他類型的疼痛，包括骨關節炎痛、癌症痛、内臟痛。神經痛特別難以治療且用當前療法不能良好治療。神經痛之主題已在科學文獻中回顧，例如，Smith等人Drug

Development Research (2001)第 54(3)卷，第 140-153 頁；

Collins 及 Chessell Expert Opinion on Emerging Drugs (2005)第 l〇(l)卷，第 95_1〇8 頁；Vinik 及 Mehraby⑽

Medical Clinics of North America (2004)，第 88(4)卷，第 947-999 頁；Dray，Urban，及 Dickenson Trends in

Pharmacological Sciences (1994)第 15(6)卷第 190_7 頁；

Dworkin Clinical Journal of Pain (2002)第 18(6)卷第 343_9 頁。因此，鑑別治療疼痛且更尤其神經痛之新穎方法將尤其有盈。若該專方法係基於先前未經研究之可提供改盖之疼痛緩解或較不與副作用有關之疼痛治療機制，則其將尤其有益。 ^ 組織胺被認為調節許多生理學活性，其經由特定組織胺文體起作用（在 Parsons 及 Ganellin，British Journal 〇f 125367.doc -10- 200831490

Pharmacology (2006) 147，S 127-S 135 ; Igaz及 Hegyesi，in Histamine: Biology and Medical Aspects (2004), 89-96 ; 編：A. Falus; Pub. S. Karger AG，Basel 中回顧）。迄今為止已鑑別出四種組織胺受體起不同生理學作用。此等受體為組織胺受體、組織胺H2受體、組織胺出受體及組織胺H4 受體。組織胺H4受體為最近鑑別之組織胺受體且已鑑定為不同組織胺受體；其存在於許多哺乳動物組織中且已發現調節許多生理學過程，包括免疫功能。組織胺H4受體（本文中亦或者稱為H4受體）係7次跨膜G-蛋白偶合受體（GPCR)家族之一成員，且位於細胞表面膜上，在細胞表面膜上其與内源性分子組織胺結合，且轉導調節特定細胞活性之信號。組織胺H4受體、其藥理學及H4 受體之已知配位體的一般態樣已在de Esch等人（Trends in Pharmacological Science (2005)，第 26卷，第 462-469 頁）中回顧。人類組織胺H4受體與其他人類組織胺受體不同，與其他人類組織胺受體具有較低蛋白質序列同源性：與組織胺1^受體具有23%之一級胺基酸序列一致性、與組織胺H2 受體具有22%之一級胺基酸序列一致性且與組織胺H3受體具有3 1%之一級胺基酸序列一致性。H4受體已由Nakamura 等人（Biochemical and Biophysical Research Communications (2000)，第279卷，第615-620頁）報導，且隨後由許多科研小組選瘦（例如Nakamura，同上；Coge等人，Biochemical and Biophysical Research Communications (2001)第 284 卷，第 301-309頁；Liu等人Molecular Pharmacology (2001) 125367.doc -11 - 200831490 第 59卷，第 420-426 頁；Morse 等人 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2001)，第 296卷，第 1058· 1066 頁；Nguyen等人Molecular Pharmacology (2001)，第 59 卷，第 427-433 頁；Zhu 等人 Molecular Pharmacology， (2001)，第59卷，第434-441頁）。對於關於組織胺H4受體之選殖及表徵之早期成果的綜述請參見Hough，Molecular Pharmacology，（2001)，第 59卷，第 41 5-419 頁。藉由細胞及組織mRNA之RTPCR(逆轉錄酶聚合酶鏈反應）研究H4受體cDNA在各種細胞及組織中定位H4 cDNA(Nakamura，同上）。此已於在諸如白血球、嗜伊紅血球、肥大細胞、樹突狀細胞及嗜鹼細胞中定位H4 cDNA 之其他研究中證實（Nakamura，同上；de Esch，同上； Ling 等人 British Journal of Pharmacology (2004) 142，161-171)。此外，H4 cDNA已在若干種組織，主要為骨髓、脾、淋巴結中鑑別出，而亦在心臟、腎、肝、肺、胰腺、骨骼肌、白血球、前列腺、小腸、睾丸中鑑別出，且亦在不同腦區域中鑑別出（Nakamura，同上；de Esch，同上； Coge，同上）。在動物疾病模型中研究組織胺H4配位體，以及活體外及離體研究已證明，組織胺H4受體在各種生理學及病理生理學過程中起重要作用。舉例而言，在用組織胺H4缺乏（敲除）動物及來自該等組織胺H4缺乏動物之細胞及組織的實驗中，已證明組織胺H4受體在各種生理學及病理生理學過 125367.doc -12- 200831490 私中起重要作用。然而，已發現組織胺h4受體起重要作用之疾病及病症的研究主要與例如哮喘、過敏、類風濕性關節炎及炎症有關。【發明内容】本發明提供一種疼痛治療方法，其包含投予組織胺札受體配位體、其鹽、酯或醯胺，或包含該等配位體、鹽、酯或醯胺之組合物。組織胺&受體配位體調節或調控組織胺 Η*受體之活性。該等配位體可顯示拮抗劑、反向促效劑或部分促效劑活性。拮抗劑為阻斷促效劑對受體之活化之配位體。在組織胺 H4又體之情況下’組織胺Η*受體拮抗劑阻斷組織胺4受體促效劑（諸如内源性促效劑配位體組織胺）對組織胺受體之活化。反向促效劑為阻斷受體活化之配位體。更一般而言’其阻斷在缺乏藉由促效劑活化之情況下發生之受體的固有活化，且亦阻斷促效劑對受體之活化。部分促效劑為與受體結合’但僅部分活化該受體之配位體；在此情況下，部分促效劑與完全促效劑競爭且阻斷受體之完全活化。在組織胺H4受體之情況下，内源性促效劑組織胺為完全促效劑。配位體較佳為組織胺Η*受體拮抗劑。配位體更佳為組織胺H4受體反向促效劑。已鑑別出各種結構類別之組織胺Η*受體配位體且一些已在 Schwartz，Expert Opinion in Therapeutic Patents (2003) 第13卷，第851-865頁中回顧。亦提供其他組織胺jj4受體 125367.doc -13- 200831490 一 up隹丰發明之範疇内。可療之各種形式之疼痛可包括 — 、厕J匕祜所有頰型之疼痛。可進订该方法之疼痛之實例包括 (不限於)例如發炎性疼痛、二：之疼痛、由手術引起之疼痛、由灼燒引起之疼 : '由s關Μ㈣之疼痛、非發炎性疼痛及神經痛。、油本發明揭示藉由投予έ皤脍Η 又1^且織^ Η4Χ體配位體來治療疼痛二二種Γ型之疼痛’包括發炎性疼痛、手術後疼痛及广I:之術法。利用組織胺A受體配位體治療神經痛係新穎的。本發明揭示組織胺Μ體配位體治療疼痛及治療神經痛之新穎效用，該疼痛々间匕祜顯者不同類型之疼痛，包括發炎性疼痛、化學誘發之疼痛、由手術引起之疼痛、由灼燒引起之疼痛、由骨關節炎引起之疼痛、非發炎 :疼痛。本發明之方法可證明在其治療骨關節炎痛、手術後疼痛及神經痛之有效性方面的特別益處。作為本發明之—部分涵蓋之此等方法及其他方法在本文中進一步描述。【實施方式】組織胺I受艘配位體及其組合物許多組織胺η4受體配位體係已知的。已證明該等化合物調節或調控組織胺Η4受體之活性。該等配位體可顯示” 劑、反向促效劑或部分促效劑活性。拮抗劑為阻斷促^ 對受體之活化之配位體。S組織胺η4受體之情況下，組織胺Η4受體拮抗劑阻斷組織胺札受體促效劑（諸如内源性= 125367.doc -14- 200831490 效劑配位體組織胺）對組織胺Η*受體之活化。反向促效劑為阻斷文體活化之配位體。更一般而言，其阻斷在缺乏藉由促效劑活化之情況下發生的固有受體活化，且其亦充當拮抗劑，阻斷促效劑對受體之活化。部分促效劑為與受體結合’但僅部分活化該受體之配位體；在此情況下，部分促效劑與完全促效劑競爭且阻斷受體之完全活化。在組織胺Η1 2 3 4文體之情況下，内源性促效劑組織胺為一種完全促效劑。配位體較佳為組織胺Η#受體拮抗劑。配位體更佳為組、織胺Η4受體反向促效劑。投予根據本發明之組織胺Η4受體配位體或其鹽、酯或醯胺適用於治療疼痛，且尤其為發炎性疼痛、骨關節炎痛、手術後疼痛及神經痛。已鑑別出各種結構類別之組織胺η4受體配位體且一些已在 Schwartz, Expert Opinion in Therapeutic Patents (2003) 第13卷，第851-865頁中回顧。迄今為止，組織胺h4受體配位體之實例通常具有式（I)-(XI)。舉例而言，一些式⑴之組織胺Η*受體配位體：

H2N in ^ 125367.doc -15 - 1 2 其互變異構或立體異構形式，或其鹽： 3 其中 4

Ri表示 200831490 ι

Q 其中 n表示1、2或3之整數； ρ表示0或1之整數； R4表示氫或視情況經鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、Ν-(Cu烧基）胺基、N，N_:(Ci 6烷基）胺基、Ci 6烷硫基、Cl_6 烧氧基或C3·8環烷基取代之Cn6烷基； R5及R6獨立地表示氫或視情況經鹵素、氰基、經基、羧基、胺基、Ν_((^·6燒基）胺基、N，N_二_(Ci6烧基）胺基、 c!-6烧硫基、Cw烷氧基或C38環烷基取代之Cl 6烷基； R2表示氫、鹵素或C1-6烷基；且 R3表示芳基或雜芳基、其中該芳基及雜芳基視情況具有一或多個選自由以下基團組成之群的取代基：鹵素、羧基、羥基、氰基、硝基、c38環燒基、苯基、Cw烷醯基、胺基、烷基）胺基、N-(Cw烧醯基）胺基、N_(Ci6烷基磺醯基）胺基、N_(苯磺醯基）胺基、Ν-((^-6烷氧羰基）胺基、N-(芳基）胺基、N-(芳基 Cu烧基）胺基、N，N_:(Ci6烷基）胺基、Cl_6烷氧基-羰基、Ck烧硫基、胺基羰基、n_(Ci-6烷基）胺基羰基、N，N_ 二烷基）胺基羰基、Cl-6烷基磺醯基、胺磺醯基、芳 125367.doc -16- 200831490 基Cw烷氧羰基、視情況經氰基、羥基、羧基、胺基、ν· (CV6烧基）-胺基、Ν，Ν-二（Cl-6烷基）胺基、〇1·6烷硫基、Cii 烷氧基或單鹵素、二鹵素或三鹵素取代之Ci6烷基及視情況經CM環烷基或單鹵素、二鹵素或三鹵素取代之Gy烷氧基，該等配位體已在Sato等人於2004年11月24日申請之 W02005/054239A1 及 2004 年 7 月 23 日申請之 w〇2〇〇5/ 014556A1中予以描述，作為所述組織胺&受體拮抗劑之一類，該等專利中之每一者均以引用的方式併入本文中。該等化合物可藉由下列通用合成方法來製備·· 流程1

可如流程1中所述來製備式（6)化合物，其中Ri、心及1係在式⑴中定義。可使用諸如乙醇鈉之鹼使式（1)之酮酯與胍（2)或胍（2)之鹽於諸如乙醇之溶劑中反應以提供式（3)化合物。可使式（3)化合物與諸如p〇cl3、poBq或三氟曱磺酸酐之試劑反應以提供式（4)化合物，其中X〗為離去基，諸如ci、Br或三氟甲磺酸酯基。可使式（4)之中間物與式 (5)之胺（其中Η為該胺之氮原子上的質子）反應以提供式（6) 125367.doc •17- 200831490 化合物。

流程2

亦可如流程2中所述來製備式⑹化合物，其中r”

R2 % 係中定義。可使式⑺之嘧啶(其中Χι為諸如氣或溴 =離去土）與式（5)之胺（其中Η為連接於該胺之氮原子上的氮）反應以提供式⑻化合物。例如2_胺基_4,6•二氯喷唆 (CAS#56-05-3)之式⑺化合物可自商業來源獲得或由熟習此項技術者製備。或者，可使式（8)化合物與式（9)之有^ 金屬试劑反應，其中1^表示金屬，諸如錫、鋅或硼。& 1^試劑包括諸如式R3B(OH)2之_酸或四曱基乙二醇硼烷基-R3及諸如（R3)SnBu3之有機錫烷的試劑。在諸如 PcKPhsP)4之把催化劑及諸如Na2C〇3之鹼存在下，例如在諸如用於Suzuki反應、Stille反應或Negishi反應之條件下使有機金屬試劑（9)與式（8)化合物反應以提供式（6)化人物。或者，以如對於使式（8)化合物轉化為式（6)化合物所述之方式，可使式（7)化合物與式（9)化合物反應以提供式 (4)化合物。以如對於使式（7)化合物轉化為式（8)化合物所 125367.doc -18· 200831490 述之方式，可使式（4)化合物與化合物（5)反應以提供式（6) 化合物。式⑴化合物之實例包括（但不限於）：5_((4aR，7aR)_四氫-1H-吼咯并[3,4_b]吼啶_6(2H，7H，7aH)·基）聯苯冬胺；3-(茶_ 1-基）-5-((4aR，7aR)-四氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6 (2H，7H，7aH) -基）苯月安；5-((4aR，7aR)-四氫-im σ各并[3,4_ b]吡啶-6(2H，7H，7aH)-基）_3，_(三氟甲基）聯苯 _3_胺；3,，4，_ 一氯-5-((4aR，7aR)·四氫-1H-吼洛并[3,4_b] ^比唆 (2H，7H，7aH)-基）聯苯-3-胺；6-氟-5-((4aR，7aR)-四氫·1H口比咯并[3,4_b]吡啶_6(2H，7H，7aH)_基）聯苯_3_胺；5_(1_甲基六氫啦咯并[3,4-b；h比咯-5(1H)-基）聯苯-3-胺；1_(5_胺基-3，·氯聯苯-3-基）甲基吖丁啶-3-胺；1-(5-胺基-3L氟聯苯_3-基）-N_甲基吖丁啶_3_胺；1_(5_胺基·2_氟聯笨基）卞_甲基吖丁啶-3-胺；及1-(5-胺基聯苯-3_基）卞-乙基^丫丁咬_3_ 胺。已鑑定為組織胺Η*受體配位體之其他化合物為結構（Ha) 及（lib)之化合物：

(Ila) 及 125367.doc -19- 200831490

a4\ z為氣或硫； R7為氣或選自烷基或環烷基；定部分視情況經一或多個選自烷基、環烷基、CF3或 CH2〇H之基團取代；八3為選自以下基團之雜環基：吲哚基、苯并咪唑_2_ 基、苯并吱喃-2-基、苯并噻吩_2_基、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-基、4H-呋喃并[3,2_b]吡咯-5_基、6H•噻吩并^，％… °比洛-5-基、6H-呋喃并[2,3吨]吡咯_5_基、苯并[d]噁唑_2_ 基或苯并[d]嗔嗤-2-基； A4為選自以下基團之雜環基：％側氧基·3,4_二氫喹喏琳-2-基及3_侧氧基_3,扣二氫吡啶并[2,3_b]吡嗪基、3_硫酉同基-3,4-二氫喹喏啉-2-基、3-硫酮基-3,4-二氫吡啶并[3,2-bp比嗪·2-基、3_亞胺基_3,4_二氫喹喏啉_2_基或3-亞胺基- 3,4-二氫σ比咬并[3,2-1)]°比嗓-2-基；其中Α3及Α4之碳原子視情況經一或多個選自以下基團之基團取代：烷基、氟烷基、氰基烷基、環烷基、氟環烷基、環烷氧基烷基、烷基環烷基、烷基氟環烷基、芳基、雜芳基、雜環、Ο-芳基、Ο-雜芳基、S_芳基、CONR8R9、 NRsCO烷基、醯基、醯氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧基亞胺基、烷氧基磺醯 125367.doc -20· 200831490 基、烷基羰基、烷基磺醯基、炔基、醯胺基、羧基、氰基、氟烧氧基、甲醯基、鹵烧氧基、烧基、i素、羥基、經基烧基、巍基、硕基、烧硫基、-NR8R9、-域基 (nr8r9)、-so2(nr8r9)及n(r8)so2(r9); 其中118及119各自獨立地選自氫、烷基、氟烷基、環烷基、氰基烷基、氟環烷基、環烷氧基烷基、烷基環烷基、烷基氟環烷基、芳基、雜芳基、雜環、醯基、烷氧基烷基、烧氧戴基、烧基幾基、烧基續醢基、醢胺基、甲醢基、羥基及羥基烷基；下列參考文獻描述作為式（Ila)之子集的組織胺H4受體配位體，且提供通用合成方法，以及下列美國或國際專利公開案中之組織胺H4受體配位體的特定實例：Cai等人於 2003 年9月5日申請之1182004/0048 878八1;€&1*1^1^8等人於2002年3月8日申請之US6803 3 62B2 ; Carruthers等人於 2002年3月8日申請之1^2003/0207893人1;〇1111如(1等人於 2003 年 9月 5 日申請之 W02004/022061A1 ;及 Carruthers 等人於2002年3月8日申請之W02002/072548A2，該等專利中之每一者均以引用的方式併入本文中。下列參考文獻描述作為式（IIb)之子集的組織胺私受體配位體’且提供通用合成方法，以及下列美國或國際專利公開案中之組織胺H4受體配位體的特定實例：Edwards及 ¥6仙1^於2004年9月29日申請之1；82005/0070527人1;其中每一公開案均以引用的方式併入本文中。式（IIa)及（IIb)之化合物可藉由下列通用合成方法製備： 125367.doc -21- 200831490 流程3

拉爾森試劑

可如流程3中所述來製備式（12)及（13)之化合物，其中R7 及A;係在式（na)中定義。可使用醯胺鍵形成之習知方法使式（1 〇)之酸與結構（1丨）之哌嗪偶合。舉例而言，可將化合 ( 物（10)之羧基活化為活性酯、酸氯化物、酸酐、混合酸針、碳酸混合酸酐或其類似物且用式（11)之胺處理以提供式（12)化合物。舉例而言，可在用丨_羥基苯并三唑處理後’在例如二環己基碳化二醯亞胺之碳化二醯亞胺存在下，視情況在諸如三乙胺之鹼存在下，將式（1〇)化合物轉化為相應活性酯。式〇〇)之酸可自商業來源獲得或由熟習此項技術者製備。可於諸如THF之溶劑中用拉爾森試劑 (Lawesson’s reagent)處理式（12)化合物以提供式（13)化合《物。式（lib)化合物可藉由使經2,3_二鹵基取代之吡啶并[3,2_ b] °比嗪或經2,3-二齒基取代之啥喏琳與經適當取代之旅嗪反應’接著用氨、硫化氫或水處理以提供式IIb化合物來產生。經2,3-二_基取代之π比咬并[3,2_i3]吼嗓及經2,3-二齒基取代之喧σ若啉可藉由分別使用諸如亞硫醯氣、亞硫醯漠或氯氧化磷將吡啶并[3,2-1)]吡嗪-253(111，4«〇-二酮及喹喏啉_ 2,3(1Η，4Η)-二酮加以鹵化來產生。口比σ定并[3,2_b] ^比嗓_ 125367.doc -22- 200831490 2,3(111，411)-二酮及喹喏啉_2,3(111，411)-二酮可藉由分別使吡啶-2,3-二胺及苯_152_二胺與諸如乙二酸二甲酯、乙二酸二乙酯或乙二醯氯之乙二酸酯衍生物反應來產生。式化合物之實例包括（但不限於）：（5-氯-1H-吲哚-2-基）(3,4-二甲基旅嗪-1·基）甲酮；（5-溴苯并呋喃-2-基）(4-甲基哌嗪-1-基）甲_ ; (1H-吲哚基）(4_甲基哌嗪_1β基）甲硫酮；（7-甲基_1Η-吲哚_2_基）(肛甲基哌嗪]-基）甲酮；（2,3_ 二甲基-4Η-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-基）(4-甲基哌嗪-!•基）曱酮，（2-氯-3-甲基_4H_噻吩并[3,2_b]吡咯_5_基）（4·甲基哌喚-1-基）曱_ ;及（2,3-二氣_4Η·噻吩并[3,2_b]吡咯_5_ 基）(4-曱基旅嗪-1-基）甲酮。式（IIb)化合物之實例包括（但不限於）：8-甲基-3-(4-曱基哌嗪-1-基）喹喏啉-2(1H)-酮；8-曱基-3-(哌嗪-1-基）喹喏啉_ 2(1H)-嗣，3-(4_甲基哌嗪·i•基）·6_(三氟甲基）喹喏啉_ 2(1Η)-_ ’ 7-氯-6-氟-3-(4-甲基哌嗪-1·基）喹喏啉-2(1Η)- 酮；及6-氯-7-氟_3_(4_甲基哌嗪基）喹喏啉-2(1Η)_酮。式（ΠΙ)化合物為組織胺Η4受體配位體且在Lane及Price於 2005年11月21日申請之US2006/0111416A1中予以描述，該公開案以引用的方式併入本文中。式（ΠΙ)化合物：

125367.doc (III) 200831490 其中

Rn為Η或視情況經羥基取代之（Ci-C；4)烷基； X為N或C-R19，其中r19為η或甲基； Υ為Ο或ΝΗ ; R16為Η或曱基；且、Rl3、R14及R15各自獨立地選自Η、鹵基、氰基、（Ci_ CO烧基、（CVC4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、（CH2)r-C(0)0_Ri7、（CH2)r-(MCH2)p-Ri8 及（CH2)r_

Ri8 ’其中p及r均獨立地為〇或1，r17為η或（CrCJ烷基且 Rl 8為苯基。式（III)化合物可藉由下列通用合成方法製備：流程4

可如流程4中所述來製備式（22)及（24)之化合物，其中

Rii、Ru、Π13、Rl4、Ri5&Ri6&x係在式（ΠΙ)中定義。可使用醯胺鍵形成之習知方法使式（20)之酸與式（21)之胺偶合。舉例而言，可將化合物（20)之羧基活化為活性酯、酸氯化物、酸酐、混合酸酐、碳酸混合酸酐或其類似物且用式（21)之胺處理以提供式（22)化合物。舉例而言，可在用、土本并—唾處理後，在例如二環己基碳化二醯亞胺之 125367.doc -24 - 200831490 碳化二醯亞胺存在下，視情況在諸如三乙胺之驗存在下，將式（20)化合物轉化為相應活性酿。式㈣之酸可自商業來源獲得或由熟習此項技術者製備。可於諸如thf之溶劑中用拉爾森試劑處理式（22)化合物以提供式（23)化合物。可在諸如碘代甲烷或乙酸汞之活化試劑存在下，於諸如 THF之合適溶劑中，用過量氨或銨等效物處理式（23)化合物以提供式（24)化合物。

可如流程5中所述來製備式（28)化合物，其中Ru、Ru、 Ri3、Ru、R15及R16及γ係在式（III)中定義。可於諸如乙酸之溶劑中使結構（25)之二胺與乙醯亞胺酯（26)縮合以提供式（27)之苯并咪唑。可用式（21)之胺及氨來源處理式（27)之苯并味唾以提供式（28)化合物。式（in)化合物之實例包括（但不限於）：（5_氟]H_苯并[d] 口米°坐-2-基）（5_甲基六氫σ比洛并[3,4_c]0比u各-2(1H)_基）甲亞胺’（5,6_ 一氟-1H_苯并[d]。米嗤-2 -基）（5 -甲基六氫吼π各并 [3,4<]吡咯·2(1Η)·基）甲亞胺；（6-氟_7_甲基笨并[d]咪嗤基）（5_甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）甲亞胺； (7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）（5 -甲基六氫吡咯并[3,4-c]口比洛·2(1Η)-基）甲亞胺；（7_氟·1H-吲哚-2-基）（5-甲基六氫吡 125367.doc -25- 200831490 口各并[3,4小卜各_2(叫基）甲綱；及（5_氯.十朵_2 基）（5-甲基六氫呢咯并比^_2(1h)_基）甲酮。結構（IV)之化合物為組織胺Η#受體配位體且在等人於2005年11月11日申請之W02006/050965A1中予以描述，該公開案以引用的方式併入本文中。

(IV) 其中 A’表示具有5至7個原子之完全飽和或部分不飽和環，該等原子中之至少一者為氮原子； B’表示具有5至6個原子之芳基或雜芳基環，其中B，視情況經1至3個式R25基團取代，其中r25獨立地表示：H、f、 Cl、Br、I、Cm烷基、c3 6環烷基 '雜環烷基、c"烷氧基、C3_6環烷氧基、0H、〇CF3、π;、氰基或； R26及R27獨立地為烷基； X’表示 Ο、NH、s或 CH2 ; R21表示烷基； R22表示Η、視情況經取代之€1_4烷基、視情況經取代之c3 6 環烷基或視情況經取代之芳基或雜芳基；

Rn及R24獨立地表示HSC!·2烷基；或r23及r24共同可表示 Cw伸烷基； 125367.doc -26 - 200831490 及該等化合物之相應N-氧化物、醫藥學上可接森 X <鹽、溶劑合物、代謝產物及前藥。式（IV)化合物可藉由下列通用合成方法製備：流程6

可如流程6中所述來製備式（34)、（36)及（37)之化合物，其中 R21、R22、R23、r24、 A’、B’及X’係在式（iv)中定義。式（31)化合物可自式（30)化合物藉由與合適縮合劑反應製備，其中R28=C(=〇)NH2、CN或C(=0)0烷基。若其中 R22=H，則合適縮合劑包括曱酸、曱醯胺及原甲酸三烷基酉曰。右其中R22-烧基或環烧基，則合適縮合劑包括對稱烧基酸酐、烷基醯胺、烷基酯及烷基腈。若其中化2=芳基或雜芳基，則合適縮合劑包括芳基酸氣化物、雜芳基酸氯化物、芳基醛及雜芳基芳基醛。在式（3〇)化合物轉化為（31) 化合物中可能需要另一試劑，諸如HC1氣體或p〇cl3。式 (30)之化合物可自商業來源獲得或由熟習此項技術者製備。式（32)化合物（其中R29=cl4Br)可藉由使式（31)化合物 125367.doc -27- 200831490 與合適i化劑（諸如POC!3或Ρ〇ΒΓ3)反應來製備。式（3句化合物可藉由於惰性溶劑中，通常在加熱下，視情況在諸如三乙胺之鹼存在下，且視情況使用諸如雙(三氟乙酸)鈀及三（第二丁基）膦之混合物的鈀催化劑使式（33)之環二胺與式（32)化合物反應來製備。式（36)化合物可藉由在諸如參 (二亞节基㈣）二㉟存在下使式⑽化合物與式（35)之經取代烯烴（其中Rso為合適之含金屬基團，諸如蝴酸酯或三烷基錫烷或三芳基錫烷）反應來製備。式（37)化合物可藉由使用諸如催化氫化之條件還原式（36)化合物來製備。式（IV)化合物之實例包括（但不限於）：8_氣_2_甲基_心(心甲基哌嗪-1-基）苯并呋喃并[3,2_d]嘧啶；8_氯_4_(8_甲基_ 3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）苯并呋喃并[3,2_d]哺啶；8_ 氣_4_(1.甲基料咬基）苯并咬喃并[3,2_d]❹4_氯_4_ (1-甲基基）苯并咬喃并[3,2_d]o^。具有所報導之組織胺A受體活性之其他結構類別的化合物可在非咪唑化合物中發現（參見 Adenti 等人（US2〇〇5/〇〇7〇55〇Ai) ; 等人（W02005/092066A2))，及在含咪唑化合物中發現參見Anthes等人之W020〇4/〇6696〇A1 ;及如咖等又 (W〇2〇〇5/〇14579A1)。與㈣唾及含㈣化合物有關之該專公開案均以引用的方式併入本文中。式（V)化合物亦適合於本發明：

125367.doc -28- (V) 200831490 其中： R31係選自 Η、_NH(烷基）、-ΝΗΟΗ、_NHOCH3、烷基、氟烷基、氰基烷基、環烷基、氟環烷基、羥基烷基、氰基及烧氧基； R32、R33、R34、R35、R36、R40各自獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基、氟烷基、氰基烷基、環烷基、氟環烧基、環烷氧基烷基、烷基環烷基、烷基氟環烷基、芳基、雜芳基、雜環、0-芳基、〇_雜芳基、s_芳基、 CONR38R39、NR38CO烷基、醯基、醯氧基、烯基、烷氧基、烧氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧基亞胺基、院氧基磺醯基、烷基羰基、烷基磺醯基、炔基、醯胺基、羧基、氰基、氟烷氧基、甲醯基、鹵烷氧基、鹵烷基、IS素、羥基、羥基烷基、巯基、硝基、烷硫基、 -NR38R39、-羰基（NR38R39)、-so2(nr38r39)及 n(r38)so2 (R39); R37係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、氟烷基、氰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、氟環烷基、裱烷氧基烷基、烷基環烷基及烷基I環烷基； R38及R39各自獨立地選自氫、烷基、氟烷基、環烷基、氛基燒基、氟環烧基、環烷氧基烷基、烷基環烷基、烷基氟％烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜 %、醯基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基磺醯基、醯胺基、甲醯基、羥基及羥基烷基；八1為具有如下結構之基團： 125367.doc -29- 200831490

η為1、2或3 ; m為0、1或2 ; 其中基團A〗之各碳原子可視情況經一或多個選自以下基團之基團取代：烷基、氟烷基、氰基烷基、環烷基、氟環烧基、環烷氧基烷基、烷基環烷基、烷基氟環烷基、氟、醯基、醯氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基磺醯基、炔基、醯胺基、魏基、氰基、氟烷氧基、曱醯基、鹵烷氧基、_烷基、鹵素、經基、羥基烷基、巯基、硝基及烷硫基； A2為具有如下結構之苯環： R32 R34^y^R36 R35 或氫、碘、雜芳族基、雜環、_NR38R39、烷基、結構心之基團、芳族環、#，其中基團a2之碳原子可視情況經一或夕個k自以下基團之基團取代：烷基、氟烷基、氰基烷土衣烷基、氟環烷基、環烷氧基烷基、烷基環烷基、烷基氣壞烧基、笑装 ^h: ^ ^ 方基、雜方基、雜裱、〇·芳基、〇-雜芳基、 S ^ 土〇NR38R39、NR38CO烷基、醯基、醯氧基、烯 125367.doc -30- 200831490 基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧基亞fe基、烧氣基績酿基、烧基叛基、烧基績隨基、快基、醯胺基、羧基、氰基、氟烷氧基、曱醯基、！|烷氧基、i烷基、i素、羥基、羥基烷基、巯基、硝基、烷硫基、-NR38R39、_ 羰基(NR38R39)、_S〇2(NR38R39)及 n(r38) S〇2(R39); 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺或前藥。式（V)化合物可藉由下列通用合成方法製備：流程7

(46)R- 可如流程7中所述來製備式（41)化合物’其中R31、r4〇、 A〗及八2已在式（V)中定義。或者，可使式（42)之酮酯與式 (45)化合物（其中（LG)i為離去基，諸如氟、氯、溴、碘、甲h駄is基或二氟甲磺酸酯基）反應以提供式（44)化合物。或者可在諸如氫化納之驗存在下使式（46)之酮與諸如碳 ,一甲酉曰之奴g曼酯’或諸如氣甲酸乙酯之氣甲酸酯反應以提供式（44)之_旨，其中R=低钱基。可在諸如碳酸卸之驗存在下用式（47)之醯胺_旨或胍醋處理式（44)之酮醋且於諸如DMF之溶财加熱以提供式（48)之4_縣唆。式 (48)之4’基-㈣可如流程7中之結構所示存在或以互變 =構形式存在。可通常在加熱下用諸如P〇Cl3之氯化試劑式（48)之対讀供式㈣之錢，彡巾（LG)2=C1。 125367.doc -31- 200831490 可能需要於諸如甲絮 _ T本一噁烷或氯仿中之諸如Et3N或Ν，Ν- 甲土苯胺的驗。亦可在諸如三乙胺之驗及諸如^定或氯仿之/合^存在下，用諸如對甲苯石黃醯基氣之確化劑處理式 (49)之嘧啶以提供式(49)之2_胺基-嘧啶，丨中⑽2=〇_ S〇2R #中R為低碳烷基、低碳氟烷基或芳基。可用式 ()之胺（其中！_!為氮原子上之氫）處理式（的）之嘴咬（其中或⑽q2.r，）4視情況在諸如三乙胺或二異丙基乙^之驗存在下，且視情況在諸如乙醇、甲氧基乙醇、曱苯或乙腈之,谷劑存在下加熱以提供式⑷)化合物。式 (41)化合物可含有可經移除以提供式⑼化合物《諸如B〇c 之保護基。式（50)之二胺可含有至多兩個不同Ν·Η基團。含有兩個同基團之式（5〇)的二胺可選擇性地與式（49)化合物反應以提仪種式(41)之異構體，其中該兩個不同ν七基團中僅一者參與該反應。或者’含有兩個不同Ν-Η基團之式 ⑽的二胺可非選擇性地與式（49)化合物反應以提供兩種式（41)之異構體，#中該兩個不同㈣基團中之任一者東與該反應。式⑼化合物之異構體的混合物可藉由熟習此項技術者已知之方法分離，諸如層析法及結晶。化合物可在如式⑺中所定義之式Αι的環狀胺上含有37基團。可使式⑷）化合物（其中a<R37基團中的一 ” ^為氫）與諸如R37.(LG)3(其中（u})3為離去基，諸如 Α) ρ 曰基、甲笨磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基）之適u劑反應以提供式⑴化合物，其中&不為氣。 125367.doc -32· 200831490 流程8

可如流程8中所述來製備式（41)化合物，其中R31、R40、 Αι及A:已在式（v)中定義。可在諸如NaH之鹼存在下，於諸如THF之溶劑中使式（46)之酮與二硫化碳及碘代甲烷反應以提供式（52)化合物。可用式（47)之醯胺酸酯或胍酯處理式（52)化合物以提供式（53)之硫化物。可用諸如MCPBA 或Oxone®之氧化劑處理式（53)之硫化物以提供式（54)之礙。可用式（50)之胺處理式（54)之砜且視情況在諸如三乙胺或二異丙基乙胺之鹼存在下，且視情況在諸如乙醇、2_ 甲氧基乙醇、乙腈或甲苯之溶劑存在下加熱，以提供式 (4 1)化合物。流程9

闩4〇 (61) 125367.doc -33 200831490 可如流程9中所述來製備式（41)化合物，其中R3i、r4〇、 ^及A?已在式（V)中定義。可用式（45)之試劑（其中（LG)ig 離去基，諸如氣、氣、演、埃、甲續酸g旨基或三氣甲石黃酸酯基）烷基化或芳基化式（55)之二酯（其中R為低碳烷基）以提供式（56)之二酯。或者，可在鹼存在下使式（57)之二酯 (其中R為低碳烷基且（LG)4為氣或溴）與式之試劑（其中 Η為氧、硫或氮上之氫）反應以提供式（56)之二酯。可在諸如碳酸鉀之鹼存在下用式（47)之醯胺酸酯或胍酯處理式 Γ (56)之二酯且於諸如DMF之溶劑中加熱以提供式（5叼之七卜二羥基-嘧啶。可通常在加熱下用諸如p〇cl34PCl5之氯化試劑處理式（58)之嘧啶以提供式（59)之嘧啶，其中 (LG)5=C1。可能需要於諸如甲苯、二噁烷或氣仿中之諸如 EhN或N，N-一甲基苯胺的驗。亦可在諸如三乙胺之鹼及諸如吡啶或氣仿之溶劑存在下，用諸如對甲苯磺醯氯之磺化刈處理式（58)之嘧啶以提供式（59)之2_胺基_嘧啶，其中 (LG)5 = 〇-S(VR’ ’其中R，為低碳烷基、低碳氟烷基或芳 I 基可用式（50)之胺（其中Η為氮原子上之氫）處理式（59)之嘧啶（其中（LG)s = C1或〇_S〇2_R，），且視情況在諸如三乙胺或一異兩基乙胺之鹼存在下，且視情況在諸如乙醇、2_甲氧基乙醇、甲苯或乙腈之溶劑存在下加熱以提供式（60)化合物。可用通式（62)之試劑處理式（6〇)化合物。式（62)之試 d υ括（但不限於）有機硼烷試劑，其中z，，為硼酸酯或酉朋西文’及有機錫燒基試劑，其中z，，為SnR"3且其申Rn為低碳烧基。蝴酸醋與式（62)之錫烷之間的反應可在Suzuki或 Stille反應之條件下，在諸如肆（三苯基膦）鈀之鈀催化劑及 125367.doc •34- 200831490 諸如碳酸鈉之鹼存在下且於諸如丨二一Τ礼卷乙烧、乙醇 ί 或甲苯之溶劑中進行。式（62)之試劑亦包括（但不限於）醇、紛、硫化物、胺、醯胺、續醯胺及雜環，其中Ζ"為氧、硫或氮原子上之氫。式（62)之胺（其中ζ"為氮上之氯）之間的反應可使用諸如於諸如2-甲氧基乙烧之溶劑中，在諸如休尼格鹼（Hunig’s base)之鹼存在下，於介於9〇與丨5〇。(：之間的溫度下加熱的條件來進行。雜環與式（62)(其中ζ” 為氮上之氫）之較低反應性胺（諸如苯胺）之間的反應亦可使用諸如碘化亞銅之催化劑，在烏爾門反應（uumann reaction)之條件下，在諸如KWh之鹼存在下於諸如 DMF之溶劑中進行，或藉由使用諸如參（二亞苄基丙闕）二鈀（0)之催化劑，於諸如甲苯之溶劑中，使用諸如第三丁醇鉀之鹼來進行。可將式（60)化合物（其中（lg)5=C1且R31=NH2)與於57%氫埃酸中之鐵化鈉一起加熱以提供式（6〇)化合物，其中 (LG)5=碘且Rn^NH2。式（60)化合物（其中（LG)5=碘）比式 (60)化合物（其中（LG)5=C1)更具反應性且可用於上述反應中以提供式（V)化合物。或者，可使用上文所述之條件使式（59)化合物與式（62) 之试劑反應以提供式（6 1)化合物。可使用上文所述之條件使式（61)化合物與式（50)之胺反應。式（V)化合物之實例包括（但不限於）：4_第三丁基曱基-旅嗪-1-基）_口密咬-2-基胺；4-第三丁基-6-[4-(2-二曱基胺基-乙基）-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基胺；4-第三丁基 125367.doc -35- 200831490 二甲基胺基-丙基）-哌嗪-i-基;]-嘧啶-2-基胺；4-氯-6-(4-曱基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2-基胺；6·第三丁基-N4-(2-二甲基胺基-乙基）-嘧啶-2,4·二胺；6-第三丁基-N4-(2-二曱基胺基-乙基）-N4-甲基-嘧啶_2,4-二胺；6-第三丁基-N4-(3_二甲基胺基-丙基）-N4-甲基-嘧啶_2,4_二胺；4-第三丁基-6-(4-曱基-旅啶-1-基）-嘧啶-2-基胺；4-第三丁基-6-(4-乙基-哌嗪- 1- 基）-嘧啶-2-基胺；4-甲基-6·(4-甲基·哌嗪-1-基）-嘧啶-2-基胺；4_甲氧基-6-(4-曱基-α辰嗪-1-基密啶_2_基胺；6-(4-甲基-哌嗪_1_基）-嘧啶_2,4_二胺；4,6-雙-(4·甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2-基胺；4-第三丁基-6-(2-二甲基胺基-乙氧基）_ 嘧啶-2-基胺；4-金剛烧曱基-哌嗪_；[_基）_嘧啶_ 2- 基胺；4-(4-甲基-哌嗪-1·基）-6-苯基-嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶基胺；4_(4_甲基-哌嗪·卜基卜^對曱苯基-嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基-哌嗪_1_基）_6_間甲苯基_ 嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-6-鄰甲苯基-嘧啶_2_基胺，M4-曱氧基·苯基）-6-(4-曱基_π辰嗪小基）_嘧啶基胺’ 4-(3·甲氧基-苯基）-6-(4-甲基-π辰嗪基）咬·2_基胺，4-(2-甲氧基_苯基）-6-(4-甲基-π辰嗪_1_基）^密咬_2_基胺，4-(4-氯-本基）_6-(4-甲基-旅嗪_1_基）_喊咬基胺；4· (3-氣-苯基）-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶_2_基胺；4-聯苯-4- 基β6-(4-甲基-哌嗪-丨_基）-嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-6-萘-2-基-嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基-哌嗪-:^基分卜萘_；μ 基-嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基）_6_吡啶_4_基_嘧啶_ 2基私，4-聯本-3_基-6-(4-甲基-派嗪小基）_嘴咬_2·基胺； 125367.doc -36- 200831490 4 -聯苯-2 -基-6-(4 -甲基·旅σ秦-1-基）-嘴咬-2 -基胺；4-第二丁基-6-(1 -甲基-1，2,3,6-四氮-σ比咬-4_基）-σ密咬-2-基胺，4_弟二丁基-6-(1-甲基·旅σ定-4-基密咬-2-基胺；4-第二丁基_6_ (1，2,3,6-四鼠-0比口定-4-基）-°密17定-2-基胺，2’-曱氧基-6-(4-曱基-旅嗓-1-基）-[4,5’]聯。密17定-2-基胺，5-[2 -胺基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-4-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮；4-(6-甲氧基-α比σ定-3-基）-6-(4 -甲基-旅嗓-1 -基）-嘴咬-2-基胺，6-(4-甲基-旅嗓· 1 -基）-[4，51 ]聯嘴咬-2-基胺，4-(6 -氣-utb咬-3-基）-6_ (4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基-哌嗪-1_基）-6-(1 -甲基-1Η -13比σ坐-4 -基）-。密σ定-2 -基胺，4-(2,6 -二氟^ - 口比0定-3 基）-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2-基胺；5·[2-胺基-6-(4-甲基-旅σ秦-1-基）-σ密σ定-4 -基]-於驗猜；4-(2,6-二甲氧基-苯基）-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2-基胺；4-(4-甲氧基-吨啶-3 -基）-6-(4 -甲基-秦-1-基）-嘴咬-2-基胺；4_(4-甲基-旅唤· 1 -基）-6 -σ比洛咬· 1 -基-。密ϋ定-2 -基胺，4 - - 6 - (4 -甲基-旅唤-1 _ 基）-嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基）_6-(4-苯基-咪唑-1-基）_^σ定-2-基胺；1-[2 -胺基- 6- (4-甲基- 基基]-咪唑啶-2-酮；4-(1_甲基-1，2,3,6·四氫-吡啶-4-基）-6-吡咯啶-1-基-嘧啶-2-基胺；4-(1-甲基-哌啶-4_基）-6-吡咯啶-1-基-嘧啶-2-基胺；4-(2,7-二氮雜-螺[3.5]壬-7-基）-嘧啶-2-基胺，5 -甲基- 4_(4 -甲基-。底唤_1-基）-嘴咬-2-基胺；4-[2 -胺基-5-甲基- 6- (4-甲基-旅嗓-1-基）-♦η定-4 -基]-苯甲猜；5 -甲氧基- 4- (4 -甲基- 略唤-l -基）-0密。定-2 -基胺；4-(4 -曱基-旅噪-1-基）·5 -本基-σ密唆-2-基胺，4-[2 -胺基_5_甲氧基- 6- (4-曱基_ 125367.doc -37- 200831490 旅嗓-1-基）-17密11定-4-基]-苯甲猜，4-[2-胺基-6-(4-甲基-1[1辰。秦-1-基）-5-苯基-嘧啶-4-基]苯甲腈；4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-6-(2 -甲基硫基-苯基-基胺，4-(4 -甲基-派嗓-l -基）-6_ (4 -甲基硫基-苯基）-。密唆-2-基胺，3-[2 -胺基- 6- (4-甲基-旅嗪-1-基）-嘧啶-4-基]-1，5,5-三甲基-咪唑啶-2,4-二酮；1-[2-胺基-6 - ( 4 -甲基-旅唤-1 ·基）-。密σ定-4 -基]-3 -甲基-11 米峻。定-2 · 酉同，1 - [ 2 -胺基-6 - (4 -甲基-旅°秦-1 -基）-13密σ定-4 -基]-3 -甲基· 1，3-二氮-苯弁味°坐-2-酉同，1-[2-胺基-6-(4-甲基-旅σ秦-1 -基） ϋ密ϋ定-4 -基]-1，3-二氫-苯并口米σ坐-2 -酮；6-(4-甲基底唤-1-基）-Ν 4 -苯基-♦。定-2，4 -二胺，Ν 4 -甲基_ 6 - (4 ·甲基-旅嗓-1· 基）-Ν 4 -苯基-0密唆-2，4 -二胺，4 _ (4 -甲基-旅°秦-1 -基）-6 -嗎 4木-4 -基-^密咬-2 -基胺，4 - (4 -甲基-略嘻-1 -基）-6 -旅σ定-1 -基_ 。密σ定-2-基胺，4-(3-二甲基胺基·σ比洛σ定_ 1 -基）-6-(4 -甲基-旅嗪-1_基）-嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-6-哌嗪-l-基-。密1?定-2_基胺，{(8)-1-[2-胺基-6-(4-曱基-旅17秦-1-基）-11密0定-4 -基]-ϋ比洛口定-2 -基}-甲醇，1 - [ 2 -胺基-6 _ (4 -甲基-旅°秦-1_ 基）-。密ϋ定-4 -基]-11比洛σ定-3 - Sf·，4 - (4 -甲基-旅唤-1 -基）· 6 - (2 _ 曱基-11比洛0定-1 -基）-。密咬-2 -基胺，N 4 -甲基-6 ·( 4 -甲基-旅嗓-1 -基）-鳴^定-2，4 -二胺，N 4，N 4 -二乙基-6 - (4 -甲基-略嗓-1 基）·嘧啶-2,4-二胺；N4，N4-二甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2,4-二胺；N4-苄基-N4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-口治、σ定-2，4 -二胺，4 - [ 2 -胺基-6 - (4 -甲基-派唤-1 _基）·喷。定-4 _ 基]-。米°坐-1 -石黃酸二甲基酿胺，3 - [ 2 -胺基-6 - (4 -甲基·旅嘻-1 _ 基）-嘧啶-4-基]-苯甲腈；2-[2_胺基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）- 125367.doc -38- 200831490 噌啶-4-基]-苯甲腈；4_(4_甲基-哌嗪q•基）_6·(1Η_吡唑_4_ 基）·嘧啶-2-基胺；4-(1Η-咪唑-4-基）-6-(4-甲基-哌嗪4-基）-嘧啶-2-基胺；4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基）-6-(4-甲基-哌嗪-；[_ 基）-嘴咬-2-基胺；4-[2-胺基-6-((3aR，6aS)-5-甲基-六氫-吡略并[3,4-c]°比略-2-基）_，咬基]-苯甲腈；4-旅嗓-1-基比17疋-3-基-哺咬_2_基胺；4-(2-胺基-6-旅嗓-l -基密咬_4_ 基）-笨甲腈；2-[2-胺基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶_4_基]_ 苯酚；4-[2-胺基-6-(4-環丙基甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-4-基卜本甲腈，[(S)-l-(2-胺基-6-旅嗓-1-基密咬-4-基）-π比洛σ定_2_ 基]-甲醇，4-(6-甲氧基-σ比υ定-3-基）-6-°底嗓-1-基-口密υ定基胺，4-(3-鐵-苯基）-6-(4-甲基-喊嗓-1-基）-嘴σ定-2-基胺；4_ (4-峨-苯基）-6-(4-甲基-娘嘹-1-基）-嘴π定-2-基胺；4-第三丁基-2·甲氧基-6-(4-甲基-旅唤-1-基）-喷。定；4-第三丁基-6-旅啶-4·基-嘧啶-2-基胺；4-(2,6-二甲基-吡啶-3-基）-6-(4-甲基-哌嗪-卜基）-嘧啶-2-基胺；4-(3,5-二曱基-1H-吡唑-4-基）-6-(4-曱基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基_哌嗪-1-基）-6·(1，3,5-三甲基_1H-。比唑-4·基）-嘧啶-2-基胺；4-(2-曱氧基-吼17定-3-基）-6-(4 -甲基-旅嗓-1-基）-嘴淀-2-基胺；4 -α米唑-1-基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2-基胺；Ν4-吖丁啶-3-基-嘧啶-2,4-二胺；1-[2-胺基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(4-氣-咪唑-1-基）-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2-基胺；{1-[2-胺基-6-(4-曱基-哌嗪-1-基）-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-4-基卜甲醇；4-氣_6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-唯咬 2，5 -—胺，4 -氣-5 -甲基-6 - (4 -曱基-旅唤-1 -基）哺σ定-2 - 125367.doc •39- 200831490 基胺；4-(4-曱基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2,5-二胺；4-苯并咪唑-1-基-6-(4-甲基-略嗓-1-基密唆-2-基胺；2-[2-胺基-6-(4-甲基-旅嗓-1-基定-4-基]·2Η-^σ秦-3-酮，N4-卞基-6-(4-甲基-旅嗓-1_基）-哺唆-2,4 -二胺；及4 -旅σ秦-1-基-嘴σ定-2-基胺。式（VI)化合物為組織胺Η4受體配位體。式（VI)化合物

(VI) 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺或前藥，其中：

Gj選自氧、硫、s(0)、S(0)2、NR48及伸烷基； G2係選自氧、硫、s(0)、S(0)2、nr48及伸烷基，其中 G1&G2之伸烷基及亞曱基的各碳可視情況經一或多個選自以下基團之基團取代：烷基、氟烷基、氰基烷基、環烷基、氟環烷基、環烷氧基烷基、烷基環烷基、烷基氟環烷基、氟、醯基、醯氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烧氧基烧基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基磺醯基、炔基、醯胺基、羧基、氰基、氟烷氧基、甲醯基、鹵烷氧基、鹵烧基、_素、經基、羥基烷基、巯基、硝基、烷硫基及側氧基；其限制條件為當為氧、硫、s(0) ' S(0)2或NR48時， G2為伸烷基； 125367.doc 200831490 其限制條件為當g2為氧、硫、s(0)、s(o)2或NR48時， Gi為伸烧基；

Ri係選自Η、ΝΗ2、·ΝΗ(醯基）、·ΝΗ(烷基）、_N(烷基）2、-NH(〇〇)芳基、-NH-伸烷基（NR48R49)、_NH(C = 0)_ 伸烧基（NR48R49)、-NR48(C = 0)NR48R49、-NH-伸烷基-雜芳基、-ΝΗΟΗ、-N：HOCH3、_〇_ 伸烷基（NR48R49)、烷基、哌嗪、氟烷基、氰基烷基、環烷基、氟環烷基、羥基烷基、氣基、烧氧幾基、叛基、-(C = 〇)_(NR48R49)、-(C = 0)-NH-伸烷基（N.R48R49)及烷氧基； R42、R43、R44、R45各自獨立地選自氫、烷基、氟烷基、氰基烷基、環烷基、氟環烷基、環烷氧基烷基、烷基環烷基、烷基氟環烷基、芳基、雜芳基、雜環、〇_芳基、 0-雜芳基、S_ 芳基、CONR48R49、NR48CO 烷基、 NR48(C = 0)0烷基、醯基、醯氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧基亞胺基、烷氧基磺醯基 '烧基羰基、烧基續醯基、炔基、醯胺基、叛基、氰基、氟烷氧基、甲醯基、_烷氧基、齒烷基、齒素、羥基、羥基烷基、巯基、硝基、烷硫基、-NR48R49、 -幾基（NR48R49)、_S〇2(NR48R49)及 N(R48)S02(R49); R43及R44連同其各自所連接之碳原子一起形成環，其中 R43 及 R44 共同為-CH2CH2CH2- 、-CH2CH2CH2CH2-或 -CH2OCH2-; R4 6係選自鼠、烧基、氟烧基、氣基燒基、經基烧基、燒乳基烧基、¥烧基、氣$衣烧基、壞院氧基烧基、烧基環 125367.doc -41 · 200831490 烷基及烷基氟環烷基； R47係選自氟烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氟環烷基及烷基氟環烷基； IU8及R49各自獨立地選自氫、烷基、氟烷基、環烷基、氰基烷基、氟環烷基、環烷氣基烷基、烷基環烷基、烷基氟锿烷基、芳基、雜芳基、雜環、醯基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基磺醯基、醯胺基、甲醯基、羥基及羥基烷基；

A5為結構A7或八8之基團；其中A7係選自 c

125367.doc -42. 200831490

且a8係選自

(〜g3

N 〜R46 1Q R46

1Y1

1Y2、

1V

其中 g3為 o、s、s(o)、s(o)2; 125367.doc -43 - 200831490 η為1、2或3 ; m為0、1或2 ; 其中基團As之各碳原子可視情況經一或多個選自以下基團之基團取代：烷基、氟烷基、氰基烷基、環烷基、氟環烧基、環烷氧基烷基、烷基環烷基、烷基氟環烷基、氟、酉篮基、驢氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烧基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基磺醯基、炔基、醯胺基、魏基、氰基、氟烷氧基、曱醯基、函烷氧基、函烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巯基、硝基、烷硫基；其限制條件為當GA CH2且G2係選自CH2、CH2CH2、氧或硫且R!係選自NH2、NH烷基或烷基時，則八5不為結構K之基團；且其進一步限制條件為當〇1為(：112(：112且G2為CH2且

Ri係選自NH2、NH烷基或烷基時，則A5不為結構K之基團。式（VI)化合物可藉由以下合成方法製備：流程10

可如流程10中所概述來製備式（77)化合物，其中r41、 R42、R43、R44、r45、a5、Gi& g2係在式（VI)中定義。當 125367.doc -44- 200831490 / 用氫化鈉處理，接著用諸如碳酸二曱酯之碳酸酯或諸如氯甲酸乙西旨之氯甲酸酉旨處理自商t來源獲得或經由本文所概述之方法合成的式（71)之酮時將提供含有酮酯之式（72)化合物，其中R=低碳烷基。當在諸如碳酸鉀之鹼存在下，在加熱條件下，於諸如DMF之溶劑中用諸如硝酸胍之式（73) 化合物處理式（72)化合物時將提供式（74)化合物。式（74)化合物可如流程10中之結構所示存在或以互變異構形式存在。當按需要在加熱下或不力口熱之情形下用諸如（但不限於）P〇Cl3之氣化試劑處理式（74)化合物時將提供式（75)化合物’其中（LG)5=a。或者，亦可在諸如三乙胺之驗存在下，於諸如吼咬或氯仿之溶劑中用諸如對甲苯石黃酿氯、甲基石黃醯氯或三氟甲院績醯氯之試劑處理式（74)化合物以提供式（75)化合物，其中（lg)5=〇_S()2_r，，mr,為低碳院基、低碳氟燒基或芳基。當在加熱條件下或：異丙基乙胺存在或不存在之情形下，於諸如⑽:_ 曱氧基乙醇、甲苯或乙腈之溶劑中用式（Μ)化合物（其中 (76) 含有-級或二級氮原子且H為該氮原子上之氣原子碘理切5)化合物（其中（LG)5=C1或_〇_s〇2_r， (77) 化合物。％式㈤化合物(其中R4i.R42、％、〜係在式（VI)中定義）可藉由在加 2 , 隹褚如甲醇鈉之鹼存著徒用L諸如甲醇之溶劑中用硫服處理式（72)化合物，接 =尼錄(Raney nickel)之試劑還原所得產物以提仏式（）化5物（其中R41，來製備。式（74)化合物洋中 125367.doc -45- 200831490 I^fH)可根據以上方法處理以提供式（77)化合物，其中 R41=H。式（77)化合物可進一步根據熟習此項技術者已知用於改變化合物中所含之官能基的條件，例如移除諸如B〇c之保護基或水解將產生本發明之化合物的酯基，或本文所述之其他流程之範疇内所使用的條件來處理。含有兩個不同氮原子之式（76)化合物可選擇性地與式 (75)化合物反應以提供一種式（77)之異構體。該選擇性可為取代連接於該等氮原子中之一者之保護基的結果。或者，含有兩個不同N-H基團之式（76)化合物可與式（75)化合物以非選擇性方式反應，其中自該反應獲得兩種不同式 (77)化合物之混合物。式（77)化合物之混合物通常藉由熟習此項技術者已知之方法分離，諸如基於二氧化矽之管柱層析法及/或選擇性再結晶。經由流程10中所概述之方法產生的式（77)化合物可在由 R42、R43、R44或R45表示之位置中的一者中含有、^或·〇 Tf官能基。此等官能基可用作在彼位置處引入含有碳或氮原子之取代基的位點。該等反應為熟習此項技術者所已知。舉例而言’當根據熟習此項技術者已知之條件（如 Suzuki反應）用芳基或雜芳基_酸或_酸酯處理在由、

Re、R“或Re表示之位置處含有Br、〇_Tf官能基的式 (77)化合物時將提供其中Br、I或O-Tf已由芳基或雜芳基置換之化合物。或者，使用Stille偶合反應，當用乙烯基、芳基或雜芳基錫烷處理式（77)化合物（其中或 125367.doc -46- 200831490 R45中之一者為Br、I或O-Tf)時將提供其中Br、I或O-Tf已由乙烯基、芳基或雜芳基置換之化合物。或者，當用含有 NH基團之胺、雜環或雜芳基處理式（77)化合物（其中R42、 R43、R44或R45中之一者為Br、I或O-Tf)時將提供其中Br*、I 或O-Tf已由胺、雜環或雜芳基置換之化合物。描述此等轉化之程序及條件可見於下列參考文獻中：J. Hartwig等人，Angew. Chem. Int. Ed. 37:2046-2067 (1998) ； J. P. Wolfe 等人，Acc. Chem. Res·，13:805-818 (1998) ； M. Sugahara等人，Chem. Pharm. Bull·，45:719-721 (1997) ; J. P. Wolfe等人，L Org. Chem·，65:1158-1 174,（2000) ; F. Y· Kwong 等人，Org. Lett·，4:581-584，（2002) ; A. Klapars 等人，L Amer. Chem. Soc.? 123:7727-7729 (2001) ； B. H. Yang等人，J· Organomet. Chem·，576:125-146 (1999); A· Kiyomori 等人，Tet. Lett·，40:2657-2640 (1999);及

Hartwig，J. Org. Chem·，64(15):5575-5580 (1999)。或者，可使式（77)化合物（其中R42、R43、R44或R45中之一者為 Br、I或O-Tf)經受通常稱為黑克（Heck)及邵納蓋西拉 (Sonogashira)反應之條件以在Br、I或O-Tf部分之位點處引入烯烴或炔烴基團。

125367.doc -47- 200831490 代表通式（VI)化合物之式（77)化合物（其中、 R43、R44、R45、a5、〇1及〇2係如式（VI)中所定義）可如2流程11中所概述來製備。當用於含水醇（諸如含水甲醇或乙醇)之混合物中的氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀處理如自商業來源獲得或由熟習此項技術者製備之式（85)化合物 (其中R為低碳烷基或苄基）時將提供式（86)化合物。當在諸如聚磷酸之酸存在下加熱或在ho〆五氧化二磷）存在下加熱式（86)化合物時將提供式（71)化合物。或者，當在加熱條件下用亞硫醯氯處理式（86)化合物時將提供式（87)化合物。當在諸如三氯化鋁之路易斯酸（Lewis acid)存在下於諸如甲苯或二硫化碳之溶劑中加熱式（87)化合物時將提供式 (71)化合物。可根據流程1〇中所概述之方法處理式（Μ)化合物以提供式（77)化合物。流程12

代表通式（VI)化合物之式（77)化合物（其中R41、R42、 R43、R44、1145及a5係在式（VI)中定義，〇1為伸烷基，且 G2=0、s、NR48或NRa，Ra為氫、烷基或氮保護基，諸如 Boc、烷基磺醯基、芳基磺醯基或磷酸酯基）可如流程12中所概述來製備。當在諸如ΚΑ〇3、玢川或氫化鈉之鹼存在下於諸如丙酮、Cl^Ch或THF之溶劑中用式（9〇)之酯（其中 R為低碳烷基，〇!為伸烷基，且其中（LG)6為氣、溴、碘或 125367.doc -48 - 200831490 甲烷磺醯基）處理式（89)化合物（其中GfO、S、NR48或 NRa，其中Ra為氫、烷基或氮保護基，諸如Boc、烷基續酸基、芳基磺醯基或磷酸酯基）時將提供式（85)化合物。當在諸如聚磷酸之酸存在下加熱或在P2〇5存在下加熱式（85)化合物’或使式（85)化合物經受諸如流程11中所述之條件時可經環化以提供式（71)化合物。當如流程1 〇中所概述來處理之式（71)化合物時將提供代表通式（VI)化合物之式（57)化合物。

(91) (LG)e-G- 代表本發明化合物之式（77)化合物（其中R41、R42、' R44、R45及八5已在式（VI)中定義，其中〇1為伸烷基，且其中GfO、s、NR48或NRa，其中Ra為氫、烷基或氮保護 C 基，諸如Boc、烷基磺醯基、芳基磺醯基或磷酸自旨基）可如流程13中所概述來製備。當在諸如K2C〇3、Et3N4氧氫化鈉之驗存在下於諸如丙g同、CH2C12、Dmf或之溶劑中用式（90)化合物（其中〇1為c“5伸燒基，R為低碳烧基，且 ^中諸如氯、漠、礙或甲燒續醯基之離去基）處理式（）化口物（其中R為低石炭燒基，G2 = 〇、s、皿48或皿&，二中"為氫烷基或氮保護基，諸如B〇C、烷基石黃醯基、芳基石黃醯基或碟酸酉旨基）時將提供式（92)化纟物。當於諸如 ™F之溶财用諸如氫化鈉之鹼處理式（92)化合物時將提 125367.doc -49- 200831490 供式（72)化合物。當如流程10中所概述來處理式（72)化合物時將提供式（77)化合物，其代表式（VI)化合物，其中Gl 為伸烷基且02為0、S、NR48或NRa。式（VI)化合物之較佳實例包括（但不限於）：6_甲基_4_ [(3R)-3 -甲基胺基-σ比u各σ定-1-基卜5,6_二氫-苯并[h]喧嗤琳_ 2-基胺，6-甲基-4-(3 -甲基胺基丫丁淀-1-基）-5,6-二氫-笨并[h]喹唑啉_2_基胺；4-(3-甲基胺基-吖丁啶基）_6,7_二氫-5H-苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶-2-基胺；6-甲基-4-旅嗪-1-基-5,6-二氫-苯并[h]喹唑啉-2-基胺；4-(3-(R)-甲基胺基-吼咯啶-1-基）-6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶-2-基胺；4_哌嗪-丨·基_6,7_二氫_5H-苯并[6,7]環庚烷并 [l，2-d]嘧啶_2_基胺；^(弘甲基胺基-吖丁啶_卜基）-1〇比9_ 氧雜-2,4-二氮雜-菲基胺；l-(3-(R)-甲基胺基比咯基）10H-9-氧雜_2,4_二氮雜·菲-3·基胺；1-派嗓-ΐ·基 9-氧雜-2,4-二氮雜-菲-3-基胺；1〇ϋ(3_(Γι)_甲基胺基_ 吡咯啶-1·基）_6,7-二氫-5Η-苯并[6,7]環庚烷并[i，2-d]嘧啶· 2_基胺；10-氟-4-(3-甲基胺基-吖丁啶_：[_基）_6,7-二氫巧Η· 苯并[6,7]環庚烷并uj-d]嘧啶-2-基胺；ίο-氧_4_哌嗪基_6,7·二氫苯并[6,7]環庚烷并[nd]嘧啶_2_基胺；4· [(3S)_3·甲基胺基_0比咯啶基]·6,7_二氫·5沁苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶基胺；·曱基-六氫_吡各并[3,4_bp比咯-5·基）_6,7_二氫-5Η-苯并[6,7]環庚烷并 [1,2 d]嘧啶-2-基胺；4-((3R)-3-胺基-咣咯啶·ι_ 基）_6,7_二風-5Η-笨并[6,7]環庚烧并^⑽咬·2_基胺；4<(is，叫- 125367.doc •50- 200831490 2,5_二氮雜-雙環[2·2庚_2_美 * 、，庚燒并[l，2-dMt2_A —UH_ 苯开[6,7]環 6,7_二氫-5H-苯并(_終1-基♦各咬小基)-“3aR “… 并[1，2_d]嘧啶_2-基胺“· &H各并[3,4-b]° 比 °各-1·基）-6,7-二氫-5H-苯开㈣環庚院并u，2_d]㈣_2_基胺；Μ嗪小基_5,6,7^ 6四漆：苯#[a，G]環辛稀·2·基胺；4今秦小基. 卜η四風·5Η_1，3·二氮雜二苯并[a，c]環壬婦-2-基胺；4_ -基胺，心（3-(R)_甲基胺基_吡咯啶」. :Μ’8’9·四風’心，3-二氮雜-二苯并[a，c]環壬烯-2—基雜苯并[^中辰壬烯-2-基胺；4-((S)-3-胺基-.比哈咬i 基）-Μ，Μ·四氫·5H]，3_n二苯并[a，e]環壬缚胺"♦甲基胺基…+基卿… 鼠雜_二苯并U，c]環壬烯_2_基胺；4_((3aS，6as)_六氫^比咯并[^外比洛+基）-6,7,8,9,氫-5H-U3-二氮雜二苯并 [，]衣壬烯2_基胺；4_((ls，4S)-2,5_二氮雜·雙環[m]庚一 )，’M四氫^士丨，3-二氮雜_二苯并[a，c]環壬烯基胺’ 4_(4-甲基哌嗪小基)_5,6_二氫_7_氧雜·U·二氮雜-二苯开[a，c]環庚烯_2_基胺；4_哌嗪+基_5,6_二氫氧雜一 1，3-二氮雜-二笨并[a，c]環庚烯_2_基胺·，4_((r)_3_曱基胺基比各定基）_5,6-二氫-7_氧雜-1，3-二氮雜-二笨并[a，c] 環庚烯·2-基胺；M3-甲基胺基-吖丁啶-1-基V5,6_二氫_7_ 氧雜-1，3-二氮雜-二苯并[a，c]環庚烯_2_基胺·，4·(夂曱基胺 125367.doc -51- 200831490 丁啶]-基)_5,6_二氫_7_硫雜屮夂二氮雜_二苯并[〜，庚稀-2_基胺；4_(3傅甲基胺基各咬_1_基）_5,6_二氫_7·硫雜-1，3-二氮雜二苯并[a，c]環庚稀I基胺；’4〇 (R)-胺基’略咬小 =，c]環庚烯-2-基胺；4_料小基_5,6·:氫_7_硫雜.a 二氮雜-二苯并[a，c]環庚烯_2-基胺；4♦甲基胺基“丫丁。定-1-基）-7-側氧基-6,7_二氫_5Η_7λ4_硫雜-u-二氮雜-二苯并[a，c]環庚烯_2_基胺；4_(3_甲基胺基_吖丁啶_丨_基）_77_ 二側氧基-6,7-二氫-5Η-7λ6_硫雜'3-二氮雜_二苯并[㈣環庚烯-2-基胺；4-(3-(R)_甲基胺基_吼咯啶_丨_基）_5,6-二氫_ 苯并[h]喹唑啉-2-基胺；4_(3·甲基胺基_吖丁啶_丨·基>5,6_ 二氫-苯并[h]喹唑啉_2·基胺；4_哌嗪二氫-苯并附唑啉-2姻；10-氣_4_[⑽_3_(甲基胺基)吡咯啶·卜基]-5,6-二氫[1]苯并氧呼并[5,4_4嘧啶_2_胺；1〇_甲基_心 ⑽)-3-(甲基胺基）响咯啶_丨基卜以^氫⑴苯并氧吁并 [5,4-_咬-2-胺；10·甲氧基(甲基胺基）吼咯咬_ 1-基]-5,6-二氫[1]苯并氧呼并[5,4_闳嘧啶_2_胺；氣_4_ [(3外3_(甲基胺基）吼咯啶_丨-基]_5,6_二氫⑴苯并氧呼并 [5,4-刃嘧啶-2-胺；9_甲基-4_[(3/?)_3_(甲基胺基）吡咯啶_i· 基]-5,6-二氫[1]苯并氧呼并[5,4_闳嘧啶_2_胺；9_甲氧基_心 [(3i?)-3-(曱基胺基）η比咯啶_丨_基]·5,6二氫⑴苯并氧呼并 [5,4-闳嘧啶-2-胺；8-氯-4-[(3^-3·(甲基胺基）吡咯啶基]-5,6-二氫[1]苯并氧呼并[5,4-〇嘧啶_2胺；8•甲基 ((R)-3-甲基胺基-吼咯啶q基）·5,6_二氫_7_氧雜]，3_二氮 125367.doc -52- 200831490 雜_二笨并[a，c]環庚烯基胺；甲氧基_4-[(3Λ)_3气甲基胺基）吼咯啶小基]_5,6_二氫⑴苯并氧呼并[5,4 嘧啶_2_ 胺；Μ(3外3-(甲基胺基）吼咯啶小基]_5,6,7，心四氫苯并 [7,8]環辛烷并[1，2-内嘧啶_2•胺；Μ(3杓_3_胺基吡咯啶小基]_5,6,7,8-四氫苯并[7,8]環辛烷并[lu]嘧啶·2_胺；心 [(35>3-胺基吼咯啶_;^基]_5,6,7，心四氫苯并[7,8]環辛烷并 U，U]t定冬胺；4-(3_胺基σ丫丁 σ定小基）_5,6,7,8_四氫苯 f #[7,8]環辛院并[1，2斗密咬-2-胺；4-[(3&&6&7?)-六氫，比咯开[3,44]吼咯_1(2/〇-基]_5,6,7,8_四氫苯并[7,8]環辛烷并 [1，2-刃嚯啶_2_胺，仁八氫_6好_吡咯并[K6]吡啶基_6,7_ 二氫舰苯并[6,7]環庚垸并Π，2♦密咬-2-胺；4-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基）-6,7-二氫_沾苯并[6,7]環庚烧并山疋2_胺，4_(1，5-二氮雜環辛-1·基）_6,7-二氫-5好-苯并 [=環庚燒#[1，2♦密心胺；4_(4胺基㈣+基氫5丑笨并[6,7]環庚烷并[1，2-刃嘧啶-2-胺；iV4-(2-吖丁；& 2·基乙基>6,7-二氫·57/·苯并[6,7]環庚烧并[l，2d]㈣- ，胺，丫丁啶_2_基甲基卜6,7_二氫苯并 [’]衣庚烷并[1，2-闳嘧啶_2,4_二胺；甲基哌啶_4- 基）6，^ 一氫_5队苯并[6,7]環庚烷并[l，2d]嘧啶-2,4-二 (^，55>8-甲基_8·氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-6,7-二虱仏苯并[6,7]環庚烷并HU]嘧啶—2,4_二胺；4-(5-曱 :’4 —見雜環庚烧小基>6义二氫u并[6,7]環庚燒、如咬_2_胺；心（卜甲基Hi基氧基）-6,7·二氫-笨并[6,7]&庚烧并[l，2-d]喷啶·2_基胺；心（1-甲基_旅 125367.doc -53- 200831490 唆-3-基氧基）_6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]。密咬_ 2-基胺；4-((R)-卜甲基』比咯啶-3-基氧基）-6,7·二氫_511_苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶-2-基胺；4-((S)-l-甲基^比嘻咬-3-基氧基）_6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]喷„定_ 2-基胺；4-(哌啶-4-基氧基）_6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚燒并[l，2_d]嘧啶-2-基胺；4-((S)·吼咯啶-3·基氧基）_6,7-二氫 5H-苯并[6,7]環庚烷并[i，2-d]嘧啶-2-基胺；4-(2-二甲基胺基-乙氧基）-6,7-二氫- 5H-苯并[6,7]環庚烧并[l，2-d]哺咬_2_ 基胺；心（1，9_二氮雜-螺[5·5]十一-9-基）·6,7·二氫-5H·苯并 [6.7] 環庚烷并[l，2-d]嘧啶-2-基胺；4-((R)-3-二甲基胺基_ 吡咯啶-丨-基）“，'二氫·5Η_苯并[6,7]環庚烷并n，2_d]嘧啶_ 2-基胺；4-(2,6·二氮雜 _螺[3.5]壬-2_基）-6,7-二氫 _5H_ 苯并 [6.7] 環庚烷并[i，2-d]嘧啶-2-基胺；4-(2,5-二氮雜_螺[3.5] 壬-2_基）-6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚烷并[i，2_d]嘧啶基胺，4-(八氫比咯并[3,4_c]a比啶_2•基）_6,7_二氫_5H_苯并 [6.7] %庚烷并[i，2-d]嘧啶基胺；4-(八氫-吡咯并[l，2-a] 吡嗪-2_基）-6,7-二氫_5H-苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶-2-基胺 ’ 4_(3,6_ 二氮雜-雙環[3·2·1]辛-6-基）-6,7_ 二氫-5H-苯并[6,7]%庚烷并[l，2-d]嘧啶_2_基胺；4-(2,6-二氮雜-雙環 [3·2·1]辛基）_6,7_ 二氯-5H_ 苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧基胺；Ν_(4_π辰嗪·丨-基^，二氫-5h_苯并[6,7]環庚烷并[Hd]嘧啶基）·乙醯胺；N-(4-哌嗪-1-基-6,7-二氫_ 5H苯并[6,7]裱庚烷并[^引嘧啶_2_基）_苯甲醯胺；4_(5_ 甲基八氮^比洛并[3,4_c]〇比啶基）-6,7_二氫·5η_苯并[6,7] 125367.doc -54- 200831490 環庚烷并[l，2-d]嘧啶-2-基胺；4-(3-甲基-3,6-二氮雜_雙環 [3·2·1]辛 _6_ 基）-6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧疋2-基私，一甲基胺基-Ν·(4·Π底嗓基·6,7_二氫_5仏苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶-2-基）-乙醯胺；2-甲基胺基·Ν· (4-哌嗪-1-基_6,7·二氫_5Η-苯并[6,7]環庚烷并π，2_引嘧啶_ 2_基）_乙醯胺；2-胺基_Ν-(4·哌嗪]_基_6,7-二氫_5H_苯并 [6.7] 環庚烧并[l，2-d]嘧啶_2_基）_乙醯胺；丨―曱基·3·(4_^ 嘻小基-6,7-二氫-瓜苯并[6,7]環庚烷并[1，2-_啶-2_基）_ 脲，4-胺基善（心旅噪小基·6,7•二氯別_苯并[6,7]環庚燒 :L，d]②欠·2·基）_丁醯胺；6_(2_咣啶-3-基甲基胺基_6,7_ 口-氫-5Η-苯并[6,7]環庚燒并π，2介密淀_4基）八氫仰·吡、，并[3’4-bp比咬，3’基善(4“底嗪小基-6,7一二氫·沉笨庚烧开[1，2-d]M_2·基）_ 丙醯胺；4·[1，4,7]三氮 =壬…〜气卻-苯并[6,7]環庚烧购^ [6.7] %庚烷并[1,2-d]嘧啶2其w w 开并[a，中裒庚烯基胺’ 了風^硫雜-1，3·二氣雜-二笨 …我^-六氣如/ 基胺基“比㈣小基）· π，叫萘-2·基胺· 4/，氮雜-苯并[3,4]環庚燒并 [l，2-b]萘_2_基 …亂雜苯并[3,4]環庚燒并二氮雜笨舁h呢嘻小基_6,7,9，1〇，11，12-六氫_沉疋1-基）·5,6-二氫_7_氧雜-13·二氮 125367.doc -55- 200831490 雜-二苯并[a，c]環庚烯_2_基胺；9_峨_4_呢令氫-7-氧雜·1，3-二氮雜二苯并[a，c]環庚烯• 土，丞奴，9-挑-4- 八鼠-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基-5,6_二氫_7_氧二二苯并[a，c]環庚烯_2_基胺；2,4_di_哌嗪其、，-一虱雜- ”-基 Ί7-二氫-5H- 苯脚裏庚烧并Π，2撕；2_胺基〜氯_ W仲㈣_6_基_5,6_二氫_7_氧雜#二氮雜-二苯裱庚烯-9-甲腈；4-八氫-吡咯并[3,4_b]吡啶_6_基_9·苯某 5,6-二氫·7_氧雜·&二氮雜_二苯并[a，e]環庚基 4-八氫-吡咯并[3,4_bhb啶基_9_吡啶_3_基巧，^二氫氧雜-1，3_二氮雜_二苯并[a，c]環庚烯_2_基胺；4_((幻_3_甲= 胺基^各m )·6,7-二氫_5硫雜_u_二氮雜_二苯二 [a，c]%庚稀_2_基胺；2_胺基_4_八氫_吡咯并[3，心b]吡咬冬基5,6-_氫-7_氧雜二氮雜_二苯并[a，中晨庚稀j甲酸甲酉旨^ 4-哌嗪·卜基^二氫_5_硫雜]，3·二氮雜_二苯并 [a，c]環庚烯_2_基胺；4_(八氫-吼咯并[3,44]吡啶j基）_ 二氫-5-硫雜-L3-二氮雜_二苯并[a，c]環庚烯_2_基胺； 4-((R)-3_甲基胺基·吡咯啶側氧基二氫_ 5Η-5λ6-硫雜巧义二氮雜二苯并卜㈨環庚烯士基胺；扣 ((R)-3-甲基胺基_吡咯啶_丨_基）_5-側氧基_6,7•二氫巧-硫雜_ 込3-二氮雜·二苯并卜㈨環庚烯_2_基胺；N4-(3_哌啶.丨_基_ 丙基）-6,7-二氫·5H_苯并[6,7]環庚烷并n，2_d]嘧啶-·二胺’（A二甲基胺基-旅啶-1-基）-6,7-二氫-5H_笨并[6,7]環庚烧并[l，2-d]嘧啶-2-基胺；10-氟-4-八氫各并[34-…吡啶基-6,7-二氫-5H_苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶-2- 125367.doc -56- 200831490 胺；4-[1，4]二氮雜環庚烷·二氫_5h-苯并[6,7]環庚烧并[1，24哺咬-2_基胺；（1R，5S)|(3,6_二氮雜-雙環 [3.2.0]庚-6-基）_6,7_二氫_5H_苯并[6,7]環庚烷并[以介密啶-2-基胺；4-哌嗪-丨—基^:二氫_5H_苯并[6,7]環庚烷并 [l，2-d]嘧啶，（3aS，6aS)-4-(六氫-吡咯并基）_ 6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚烷并嘧啶_2_基胺； (lS，5S)-4-(3,6-二氮雜-雙環[3.2.〇]庚 _3_ 基）_6,7_二氫·5h_ 苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶-2-基胺；N4_哌啶基_6,7_二氫-5H-苯并[6,7]環庚烷并[u — d]嘧啶_2,4_二胺；n4_(八氫_ 異吲哚-4-基）-6,7_二氫_5H-苯并[6,7]環庚烷并口，^^嘧啶-2,4-二胺；甲基气4_哌嗪-1_基-6,7_二氫_5Η·苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶《^基卜胺；4_(3_(R)_甲基胺基_吡咯啶·^ 基）-6,7-二氳·5Η_苯并[6,7]環庚烷并[Hd]嘧啶；[丨气^ 二氫-5H_苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶-4-基）-吖丁咬_3_ 基]-胺，8，1〇-二甲基_4_哌嗪-卜基·6,7_二氫_5H_苯并[6,7] 環庚烷并[l，2-d]嘧啶·2·基胺；6-(2-(1Η-咪唑-4-基）乙基胺基_6,7_二氫_5H-苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶-4-基）八氫_ 1H_吡咯并[3,4_b]吡啶；（2-胺基哌嗪-1-基_6,7-二氫_5H_ 苯并[6,7]環庚烷并[124]嘧啶“(^基分甲基-胺基甲酸甲酉曰，1〇·Ν-甲基-4-哌嗪-1·基·6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚烷并[1’2-d]嘧啶_2，1〇-二胺；（2-胺基八氫·吡咯并[3,4吒]吡口疋冬基_6,7_二氫_5H-苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶_1〇_ 基甲基-胺基甲酸甲酯；10-N-甲基-4_[(4aR，7aR)_八氣_ 611-°比"各并[3,4-b]a比啶-6-基]-6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚燒 125367.doc -57· 200831490 并[l，2-d]嘧啶 _2，l〇-二胺； =胺；

•基）-6,7-二氫_5H_苯并[6,7]環庚烷并π，2_ 4-哌嗪-1-基-6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚烷式（VI)化合物之尤其較佳實例包括（但 3-胺基+各咬.i•基）_6,7·二氯_5H_苯并[( d]嘧啶-2-基胺；4-哌嗪-1-篡 -6 7_ — 备 ct：并[l，2-d]^啶-2-基胺；及4-(3-甲基胺基-吖丁啶-丨·基）_6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚烷并[1，2_引嘧啶-2_基胺。式（VII)化合物為組織胺H4受體配位體且在Dyke等人於 2005年9月21日申請之EP176753 7A1，及Reid等人於2007年 2月7日申請之W02007/090852，及Reid等人於2007年8月 16日申請之W02007/090853，及Reid等人於2007年8月16 日申請之W02007/090854中予以描述，該等公開案以引用的方式併入本文中。下式化合物：

125367.doc -58- (VII) 200831490 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、前藥或代謝產物其中： ° Αδ表示具有至少一個氮環原子之雜環基，較佳為吖丁啶基或吡咯啶基，該氮連接於式（VII)中之嘧啶環且其中 -NR^R52、R”取代且視情況經一或多個獨立地選自由〇烷基、F、C卜Br、&環烧基、〇ha〇Ci·4燒基組成之群4 的其他取代基取代’其中各Cl.4烧基、‘環燒基視情況經一或多個鹵素取代； R50表示H、Cw烷基、c3_6環烷基，其中各Ci 4烷基、C3 環烷基視情況經一或多個鹵素取代，或R5〇表示_NR^R”，其中 R56 及 R57 獨立地為 Η、_C(0)CH3、_s〇2CH3、4 烷基、Cw環烷基、其中各(：1_4烷基、Cw環烷基視情況經一或多個鹵素取代；尺”及尺52獨立地為H、Cw烷基或C3·6環烷基；其中各Ci4烷基視情況經一或多個選自由鹵素及Cw環烷基組成之群的取代基取代且其中各CM環烷基視情況經一或多個鹵素取代；視情況’ Rn、連同其所連接之氮聯合形成雜環基環； R53及 R54獨立地為 Η、F、Cl、Br、CN、Ci-4烷基、OH、 OCi-4 烷基、C(0)0H、CCCOOCw 烷基、c(o)nh2、 C(〇)NHCl-4烷基、¢:(0^((^-4烷基）2，其中各Cw烷基視情況經一或多個_素取代。 R55係、選自由Η、Ci-4烧基、F、Cl、Br、C3-6環烧基、OH及 0。！-4烧基組成之群，其中各Ci 4烧基、c3-6環院基視情況 125367.doc •59- 200831490 經-或多個歯素取代；或視情況，R55連同wn)一起形成-Ci_4燒基-基團。式㈣化合物之實例包括（但不限於）：n_[(r，s)_ 8 氯_2·甲基苯并[4,5】°夫喃并[3,2-d]H4w各咬/ 基此甲基胺，.N^S)小(8_氯苯并南并[I崎减基•甲基胺；[(R，SHH2_甲基苯并[4,5]咬嚼并[3,2_Μ唆_4_基）d比嘻咬_3_基]-二甲基二. Ν·_-Η8-氯苯并[4,5]咬喃并[3,2·咬_4_基㈣咬^ 基]Ν-甲基胺，·Ν-[⑻傳氯苯并[4,5]咬喃并ρ，2訓咬·_ 4-基）対咬-3·基）Ν_甲基胺；Ν例8_氣苯并[4,5]咬喃并 [3’2_d]㈣·4·基）°丫丁咬-3-基]胺；邮-(8-氯苯并[45]咬 °南并[3,2-d]㈣I基）竹咬I基]Ν-甲基胺；邮_(’8·氣苯并[4’5]吱嚼并[3,2個咬·4_基）竹咬_3_基二甲基胺；[(R)-W2-胺基_8_氣苯并[4,5]吱喃并[3,崎哺咬_4^ 基）°比洛咬_3-_-甲基胺；[⑻小(2-胺基I氯苯并[4’5] 夫喃并[3’2-d]-喷咬_4_基）0比„各咬·3_基]Μ·甲基胺；口 _(2_乙基胺基冬氣苯并[4,5]吱味并[3,2-d]♦定冰基）。丫丁咬_3_ 基]N_乙基胺；4-((R)_3-甲基胺基-吡咯啶-1-基）_笨并[4,5] =并[3,2’。定·2_基胺；8·甲基+((R)-3·甲基胺基_吨土）本并[4,5]°夫喃并[3,2-d]嘴咬-2-基胺；8_氟_4_ (()3甲基胺基_„比咯啶基苯并[4,5]呋喃并[3,2_引嘧啶_2_基胺；溴_4-((R)-3-甲基胺基-吡咯啶-1_基）_苯并 [4,5]呋喃并[3,2呐嘧啶-2-基胺；7-氯-4-((R)-3-曱基胺基-疋·-土）-笨并[4,5]呋喃并[3,孓d]嘧啶_2_基胺·，N_[卜 125367.doc -60 - 200831490 (2-胺基氣笨并基]N-甲基胺；4_(3_’甲其T并[3,2-d]哺咬冬基）°丫丁咬i 并[3,2♦密g基胺7基“丫丁唆.1·基）·苯并[4,5]。夫喃苯并基胺基m小基)· 基“丫丁^_基）^2_基胺；"基·4♦甲基胺氣邻-甲基…丁：咬喃并[3’2撕 ^基胺^^4 '基）_苯并[4,5]°夫喃并[3,2, 其土 ·（（κ)-3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-苯开[4,5]呋喃并[3,2 )本 / ^定小基）-8_三I甲氧^-基胺；4_(⑻·3·甲基胺基“比基胺；9_氣-4-叫3_甲Γ胺本Γ4,5]°夫喃并[Μ♦密H 喃并[3,2-⑽定_2_^基^。比终卜基）_苯并叫夫土胺，9-甲基-4-((R)-3-甲基胺基·吡咯撕3\本开[4,5]吱喃开[3,24]嘴咬-2_基胺；9-甲氧基| ((R)_3_甲基胺基_吡嘻咬-2-基胺；7_甲其 )_本开[4,5]°夫喃并[3,2制土 - -((R)-3-甲基胺基_吡咯啶_卜基 ΓΓ各喃并[3,2_d㈣_2·基胺；7·甲氧W·甲基胺土 _咬·1·基）苯并[4,5]°夫喃并[3,2_d]__2.基胺；4_ =·甲:胺基--基)三氣甲基_苯并[4,州 ]終2_基胺；7_甲氧基-4-((R)-3-甲基胺基-料口定-1-基）_苯并[4,5]吱喃并[3,2,咬_2_基胺；…氯·4_ (W-3-甲基胺基驾咬小基）·苯并[4,5]咬喃并[nd]鳴土胺，6甲基_4-((R)-3-甲基胺基_0比洛咬小基）_苯并南并[3,2_d]^_2_基胺；6甲氧基冰叫^基胺基“比洛咬小基)_苯并阶夫脅并[3,2___2_基胺；8_ 甲氧基邻·甲基膝•基）_苯并[4,5如并似 125367.doc -61 - 200831490 基胺；咕甲基胺基“丫丁咬小基）_8_三氣基-苯并阶夫喃并[3,2特定·2_基胺；9_氟_4_(3_甲基胺基“丫丁％]·基）·笨并[4,5]吱喃并[Hd]♦。定_2_基胺甲―基-4-(3_甲基胺基_W1妨苯并[4,5如扣叫 \ M-2-基胺；9_f氧基_4_(3_f基胺基“丫丁咬小基）_苯并 [4’5]吱喃开[3,2_d]嘴咬_2_基胺；7_甲基_4_(3·甲基胺基丁咬-1·基）-苯并[4,5]咬喃并[3,2_d]喷咬_2_基胺；7 基邻·甲基胺基.竹咬小基）_苯并[4,5]^并[3,2_一心-基胺、,；4·(3_Ψ基胺基竹π定小基）_7三氟曱基_苯^ [4,5]吱味开[3,2_d]D^_2•基胺；6•氯邻.甲基胺基丫丁咬]-基）-苯并[4,5]吱喃并[3,2,咬_2_基胺；6_甲基_4_ (3-甲基胺基-π丫丁咬_丨·基）_苯并[4,5]咬。南并[3,2_㈣咬丄基胺；6-甲氧基_4♦甲基胺基“丫丁唆]_基）-苯并[4斗夫喃扣以]㈣_2_基胺；8_氣_4_[3_(環丙基曱基-胺基h 咯咬-1-基）-苯并[4,5]咬喃并[3,2_d]喷咬_2·基胺；8_氯_4· (W-3-二曱基胺基·料唆+私苯并[4,5]咬喃并[3,2, 啶-2-基胺；4_((r)_3_胺基_吼„各咬小基）8_氯-苯并[4斗夫喃并[3,2_d]㈣_2_基胺；8·“_(4_甲基胺基-㈣小基卜苯开[4,5]吱喃并[3,2-d]鳴咬_2•基胺；4_(4_胺基_派咬小基）-8-氯-苯并[4,5]吱喃并[3,2_d]切_2_基胺；4_(3·胺基· 吖^定小基）-8_氯-苯并[4,5]嗅喃并[3,2·_淀·2_基胺； [8鼠4-((r)_3_甲基胺基·0比0各咬_卜基）_苯并[4,5]咬喃并 [3,2-d]”_2_基]甲基·胺；[8_氣_4仙)_3-甲基胺基·心各咬-卜基）-苯并[4,5]吱喃并[3,2_d]喷咬_2-基卜二甲基-胺； 125367.doc -62- 200831490 N-[8-氣-4-((R)-3-甲基胺基-咄咯变’ ι ^ [3,2_d]嘧啶_2_基]-乙醯胺；叫^氯*土）苯并[4,5卜夫喃并洛咬-1 -基）苯并[4,5]吱喃并[3,2 =叫3-曱基胺基-。比胺；[8-氯-4-((R)-3-甲基胺基“比„各/咬·2·基]-甲烷績醯并[3,2-d]嘴咬_2·基]-環丙基_胺；^ K基）_苯并[4,5]吱喃吼洛咬小基）苯并[4,5]咬喃并[3,2 ^4'((R)_3·甲基胺基· [8-氯-4-((11)-3-甲基胺基、咯啶七*啶^基]-甲基-胺； [3,2-d]喷咬_2_基]_二甲基_胺；·基）_苯并[4,5]°夫喃并丁咬4-基)_苯并陳喃并[3 :4:甲基胺基-。丫 [8_氯1(3-甲基胺基“丫丁咬小 ^基]·乙醯胺；N- 喷咬-2_基]甲院績醯胺；[8•氯_4_(3:，5Κ喃开[3,2_d] 基）-苯并[4,5]咬喃并[3，2_d]喷咬土胺基“丫丁唆小 / ^ 卷]辰丙基-胺；「（R、1 胺基I氯苯并[4,物并[3一基心^ 基]N-甲基胺；導)·3·甲基胺基，[定+基咬喃并[3,2-d]…基胺；8_甲基，丄，㈣^胺基^心·基）_苯朴邮蝴咬-2-基胺；8-溴-4-((R)-3_甲基胺基“比㈣小基）_ [4,5]咬喃并[3,2-d]㈣_2_基胺；7_氯_4_狀)_3_甲基職㈣咬]•基）-苯并[4,5]咬喃并[3,2_d心定冬基胺^甲土氣基-MW-3·甲基胺基•基）_苯并[4,㈣喃并[η 物-2-基胺；8_氣，環丙基甲基_胺基各咬二基]-苯并[4,5]咬喃并[3,2_d]M_2.基胺；8_氯_4_((叫-二甲基胺基-吡&啶-1-基)_苯并[4,5；Κπ南并[3,2_d]嘧啶_2·基 125367.doc -63- 200831490 胺；4-((R)-3-胺基m各Uj)_8_氯-笨并[4,5]咬喃并 [3,2-_咬-2-基胺；N-n_(2_乙基胺基_8_氯苯并[4,5]咬喃并[3,2-d]H4-基）。丫了唆_3_基以甲基胺；4·(3_甲基胺基_〇丫丁唆小基）_8-氯.苯并[4,5]咬喃并[3,2_d卜密咬基胺；[8_氣-4·(3_甲基胺基丫丁啶小基）苯并[4,5]t南并 [3,2-d]㈣-2-基]甲基胺；及[8_氯·4_(3_甲基胺基。丫丁啶_ 1-基）-苯并[4,5]吱喃并[3,2_d]喷咬_2_基]二甲基胺。式（viii)及（lx)之化合物為組織胺Η〗受體配位體且在 :Arienti等人於2004年9月29日申請之脱⑽测則⑷中予以描述’該公開案以引用的方式併入本文中。下式化合物

(IX) 其中： W為 N或 CR62 ; X”為N或CH ; 125367.doc -64 - 200831490 Y* 為 Ο、NR67或CR67R68 ; Ζ，為 Ν 或 CR69 ; η” 為 0、1或 2 ; 各汉6 9與其他取代基賦值互相獨立地為H、Ci _4烧基、C 2-5 烯基、C2_5炔基、c3_6環烷基、-Cw烷氧基、-Cw烷基胺基、_Ci_4烧硫基、-Ci-4燒基續酿基、-OC3-6環烧基、 -〇.CH2Ph、氰基、-CF3、F、Cl、Br、I、硝基、-〇CF3、 SCF3、-〇Re、-SRC、S(0)Rc、-S02Rc、-C(0)Re、苯基、苄基、苯乙基、C(0)NRaRb、-C(0)0Rc、-NRaRb、-CH2NRaRb 或-CH2〇Re ;其中Ra、Rb及Re各自與其他取代基賦值互相獨立地選自Η、Cw烷基、C3_6環烷基、苯基、（c3_6環烷基）Cw烧基-、节基及苯乙基，或Ra及Rb連同其所連接之氮一起形成4-7員雜環HetCycl，其中該環HetCycl具有〇或 1個選自〇、S、>NH&>NC1_6烷基之額外雜原子，且其中該R69、Ra、Rb、Rc及該環HetCycl中之任一者中的任何苯基、苯乙基、苄基、烷基或環烷基部分視情況且與其他取代基賦值互相獨立地經丨、2或3個選自Cw烷基' _基、經基、胺基及(^-3烷氧基之取代基取代；尺6〇·62各自與其他取代基賦值互相獨立地為H、Cm烷基、 F、a、Br、I、Cf3、_〇CF3、-〇Re、SRe、s(〇)Re、s〇2rc、

Cw烷氧基、氰基、硝基、-C(〇)NRaRb、_c(〇)苯基、 -qcocw烷基、s(0)Ci4烷基或s〇2Ci4烷基；或對於 (vm)化合物而言，R0g及Κδι連同其所連接之碳原子一起形成選自芳基、雜芳基、5或6貢碳環及具有丨或2個雜原子之 125367.doc -65 - 200831490 5或6員雜環之環狀結構Cyc丨，其中該環狀結構Qc丨與其他取代基賦值互相獨立地經〇、丨或]個選自Cl·]烷基、鹵基、 I基、胺基及心·3烷氧基之取代基取代；或對於（ιχ)化合物而Ρ，尺^及R62連同其所連接之碳原子一起形成選自芳基、雜芳基、5或6員碳環及具有丨或2個雜原子之5或6員雜環之環狀結構Cyc2，其中該環狀結構(：>^2與其他取代基賦值互相獨立地經〇、丨或2個選自Ci a烷基、齒基、羥基、胺基及Cu烷氧基之取代基取代； R63為Η、Cw烷基、Cw烷氧基或OH ; R64及R65各自與其他取代基賦值互相獨立地為11或（：16烷基，或R64及R65共同形成5-6員環狀結構Cyc3，其中該環狀結構Cyc3為5或6員碳環或具有個雜原子之 5或6員雜環，其中該環狀結構Cyc3與其他取代基賦值互相獨立地經〇、1或2個選自Cw烷基、鹵基、羥基、胺基及 Ci-3烷氧基之取代基取代； R66為 Η、Ci-4烷基；及R68各自與其他取代基賦值互相獨立地為11或Cw烷土，或g Y為CRwR68時，尺67及Rw連同其所連接之碳成員一起形成視情況經取代之環狀結構Cyc4，其中該環狀結構 Cyc4為3至6員碳環或具有〇或丄個額外雜原子之3至6員雜環’或 CR67R68為 c = 〇 ; R69為H、Cl-4烷基、〇H^Ci4烷氧基；其對映異構體、非對映異構體、外消旋體，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯； 125367.doc • 66 - 200831490 其限制條件為：當Y，為〇或皿67時，則UCR69J_R63不為基；當Z'為N時，γι為CR67R68且R56及R59均不為c(_H2。式（xm)及（IX)之化合物之實例包括（但不限於” 2-{2-氯邻♦甲基“辰嗪小基）·丙氣師苯基χ5_二甲基苯并㈣；2.{2_氯邻_(1_甲基___4·基丙氧基]_苯基）_4-甲基.苯并口米嗤；W2-氯·M3-(4甲基-旅嗪-1-基）_丙氧基]•苯基）·5·三氟甲氧基.苯并咪嗤；5_第三丁基1(3-氯-4-[3-(4_甲基二氣雜環庚烧小基）_丙氧基]-苯基}-m-苯并咪嗤；5_第三丁基_2_{3•氯邻-(4_ 曱基-略嘻小基）·丙氧基]•苯基}_1Η·苯并口米唾；4,5-二甲土，{甲基-4-[3-(4-甲基_〇底嗓小基）-丙氧基]•苯基}-1Η-苯并❹；5_第三丁基-2_{3例4_甲基-旅嗪小基）_ 丁氧基]-苯基}-1Η-苯并咪唑；第三丁基·2_{3·[4_(4_甲基_ D，4]二氮雜環庚烷“-基)-丁氧基]_苯基}_1Η_苯并咪唑； (Η3_[Μ5-第三丁基_1Η.苯并咪嗤_2_基）_2_氣苯氧基]-丙基}-料基）_:甲基胺；5_氯_2_{3_氣邻_(4_甲基_ [1，4]二氮雜環庚烷小基)_丙氧基]_苯基卜6•甲基_ih-苯并 _嗤；2|氣_4_[3_(4_甲基♦秦小基）_丙氧奸苯基卜4_ 甲基-m·苯并㈣；5_曱基_2_{4例4_曱基⑽小基)·丙乳基]-奈小基}-1H_苯并口米嗤；4_[3办第三丁基.苯并味唾_2_基）苯氧基]Μ4·甲基-派噪-1-基丁烧小酮；5- 125367.doc -67 - 200831490 氯-2-[3-氯-4-(3-哌嗪-丨_基-丙氧基）_苯基]_6_氟“η-苯并咪唾；5-第三丁基-2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-丙氧基]-苯基卜1H·苯并咪唑；2-{2·氣-4-[3-(1·甲基-哌啶-4-基）-丙氧基]-苯基卜4,6-二甲基-1Η-苯并咪唑；2-{2-氯_4-[2-甲基-3-(4-甲基·派嗪小基）_丙氧基 > 苯基卜4-曱基-1Η_ 苯并味唆；5-氯-2-{3-氯-4-[3_(4_甲基·略嗪-1_基）-丙氧基]-苯基卜6·甲基-1Η-笨并咪唑；6_氣-242-氯-4_[3-(4_曱基-哌嗓-1-基）-丙氧基]-苯基卜‘甲基·1Η-苯并咪唑；5·第三丁基-2_{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪基丙氧基]_苯基}_1Η_苯并咪唑；5-氣_2-{3-氟-4-[3-(4-曱基·哌嗪-1-基）-丙氧基]-苯基）-1Η-苯并咪唑；2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基）-丙氧基]-苯基}-4,6-二甲基-1Η-苯并咪唑；5-氯-6-甲基-2-{3-[4-(4-甲基·哌嗪-1-基）-丁氧基]-苯基}_ιη-苯并口米0坐，5 -氣-6-氟-2·{3 -氣_4-[3_(4-甲基-旅嗓-1-基）_丙氧基]-苯基}-1Η-苯并咪唑；2-{3-氟-4-[3-(4-甲基_哌嗓_；[_ 基）-丙氧基]苯基}-5-甲基·1Η-苯并咪嗤；5,6-二氟-4-[3-(4 -甲基-略ϋ秦-1-基）-丙氧基]-苯基}_ih-苯并味峻； 2-{3-氟-4-[3-(4-甲基-旅嗓-1-基）-丙氧基]-苯基卜苯并味峻；2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮雜環庚烷-丨—基^丙氧基]-苯基}-4,5-二甲基·1Η-苯并咪唑；5,6_二甲基_2_{3_ [4-(4-甲基·旅嗪-1-基）-丁氧基卜苯基卜1Η-苯并坐；2·{2_ 氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-丙氧基]-苯基卜4,6_二甲美“ η 苯并味嗤；2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[ι，4]二氮雜環庚烧 125367.doc -68- 200831490 基）-丙氧基]-苯基卜4-曱基-1H-苯并咪唑；5-第三丁基-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪_丨_基兴丙氧基]_苯基}_1Η-苯并咪唑，2-{3-甲氧基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-丙氧基]_苯基}_ 5_二氟甲基-1Η-苯并咪唑；5_氯_2、3_氣-4_[3_(4_甲基_哌嗪-1-基）-丙氧基]-苯基卜卜氟·；^-苯并咪唑；5,6_二氯_2_ {2-氯-4-[3-(4-甲基_哌嗪_1-基）_丙氧基卜苯基卜111_苯并咪唑；5-氣-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪_1_基）-丙氧基]-苯基}-1Η-苯并咪唑；5-氣·2]2-氣-4-[3-(4-甲基-哌嗪_1_基）_丙氧基]_笨基卜6-氟_111-苯并咪唑；5-氯-2-{3-甲基_4-[3-(4-曱基-派嗪-1-基）-丙氧基]_苯基}_1Η_苯并咪唑；2_{3·氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）_丙氧基卜苯基卜5_甲基_1Η•苯并咪唑； 5,6-二氯·2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-丙氧基]•苯基卜 1Η-苯并咪唑；5-氯-6-甲基-2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪_ 1- 基）-丙氧基]-苯基}-1Η-苯并咪嗤；2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-丙氧基]-苯基卜5_甲基-1Η-苯并咪唑；5_氣_2_ {3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1·基）-丙氧基]-苯基}-ΐΗ_苯并咪唾；2·{3-氣-4-[3-(4-甲基·哌嗪-1-基）-丙氧基]-苯基}_5_三氟曱基_1Η_苯并咪唑；5-氯-6-氟-2-{3_甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-丙氧基]-苯基}-1Η·苯并咪唑；5-甲基-2-{3-曱基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-丙氧基]-苯基}-lH-苯并咪唑； 2- {3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-丙氧基]-苯基}-111-苯并咪唑；2-{3·甲基-4-[3-(4_甲基-哌嗪-1-基）·丙氧基]-苯基卜 1Η-本弁咪哇；2-{2 -氯-4-[3-(4 -甲基-旅σ秦-1-基）丙氧基]_ 125367.doc -69- 200831490 苯基卜1H_苯并咪唑；5_氣-6-氟-2-{3-甲氧基_4_[3-(4•甲基· 哌嗪-1-基）-丙氧基]-苯基}-1Η-苯并咪唑；2J3-氣-4_[3·(4-甲基辰嗪_1-基）-丙氧基]-苯基}-5-甲氧基-1Η-苯并咪唑； 5 -第二丁基-2-{3，5-二溴-4-[3-(曱基-哌嗪-1-基）_丙氧基卜苯基}-111-苯并咪唑；2·{2_甲氧基_4_[3_(4_甲基·哌嗪-^基）· 丙氧基]•本基}-1Η-苯并味嗤；2-{2-氯-4-[3_(4-甲基-旅嗓_ 1- 基）-丙氧基]-苯基卜5_三氟甲基-1Η-苯并咪唑；2_{3·[3_ (4_曱基-哌嗪-1-基）-丙氧基]_苯基}-1Η-苯并咪唑；（2·{3_ [4 (4甲基辰秦-1-基）_ 丁氧基卜苯基}_ιη_笨并味唾_5_基）_ 苯基_曱酮；6-氣-2-{2-氯-4-[3-(1_甲基_哌啶_4—基）_丙氧基]-笨基}-4-甲基-1Η_苯并咪ϋ坐；5-第三丁基_2-{3-氣-4_ [3-(1·甲基-哌啶-4-基丙氧基]_苯基}_1Η_苯并咪唑；2_{2_ 氯-4-[3-(1·甲基-哌啶_4_基）_丙氧基]_苯基卜4,5_二甲基_ιη_ 苯并咪唑；5-氣-6_甲基_2-{4_[3_(卜曱基-哌啶_4-基）_丙氧基]-苯基}-1Η-苯并咪唑；5_氯_2_{4_[3兴丨_甲基_哌啶-4· 基）-丙氧基]-苯基}_1Η·苯并咪唑；5_氯-氟_{4_[3_(卜甲基-哌啶-4-基）-丙氧基]_苯基卜m_苯并咪唑；％第三丁基- 2- {4-[3-(1-甲基-哌啶_4_基）_丙氧基]_苯基}_1Η_苯并咪唑； 5-甲基-2-{4-[3-(1-曱基-旅啶-4·基 >丙氧基]苯基}_1Η•苯并咪唑；2-{4-[3-(1-甲基_哌啶_4_基）_丙氧基]_苯基卜1Η_苯并咪唑；6-氣-2-{2-氟-4-[3-(1·曱基-哌啶_4_基）_丙氧基卜苯基}-1沁苯并咪唑；5_氟_2_{2·甲基_4_[3_(1_曱基_哌啶_4_ 基）-丙氧基]-苯基}-1Η-苯并咪唑；‘氣-2j2_甲基 125367.doc -70- 200831490 甲基基）_丙氧基l·苯基}-1Η-苯并咪唑；6_氯-4_甲基_{2_甲基-4_[3_(1_甲基-哌啶_4_基）_丙氧基]-苯基卜ιη_苯并米坐，5氣-2-{2-氯-4-[3-(1•曱基·哌啶-4-基）-丙氧基]_苯基R氟-1Η·笨并味吐；2_{2_氯冰[3_(ΐ-甲基“辰咬冰基）丙氧基]-笨基卜3Η-萘并H，2-d]咪唑；4,6-二甲基-2-{2-甲基4 [3 (4_甲基辰嗪基丙氧基ρ苯基卜苯并咪唑； 2·{^氯甲基-哌嗪_1_基l·丙氧基]·苯基卜4-甲基-笨并米坐，2-{2-氯-4-[3·(4-甲基-哌嗪_ι_基）_丙氧基]· 苯土 }氟4""甲基-111-苯并咪唑；2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌氧基]_苯基卜3仏萘并[I，2♦米唑；6_{2_氯冰 [3 Μ甲基“辰噪小基>丙氧基卜苯基卜5H-[1，3]間二氧雜環戍稀开[4’，5，:4,5]苯并[1，2_引咪唑；6_氯-2-{2-氣-4-[3-(4-甲基-[M]二氮雜環庚烷-1-基）_丙氧基]_苯基卜4-甲基-1H-苯并米坐，2-{3-氣_4·[3_(4_甲基_[i，4]二氮雜環庚烷基）_ 丙氧基卜苯基卜4·甲基-1H-苯并咪峻；4,6·二甲基士{3-[4-(甲基[1，4]一氮雜環庚烷基）_丁氧基]-苯基}“Η·苯并咪嗤/· 5_氯_2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-丙氧基]-苯基}-1H苯并口米σ坐，2]4_[3-(4·甲基-派嘹-1-基）·丙氧基]-苯基卜 1Η-苯并味唾；{2_(6_氯_4_甲基-他苯并咪唑基） (甲基派咬·4·基 > 丙氧基]-节基}-二甲基胺；（2-(5-氟-心甲基1Η_苯并咪σ坐_2_基）_5_[3-(l -甲基-旅啶_4_基）-丙氧土]苄基卜一甲基胺；4_{3_[4·(6-氯-4·甲基-1Η-苯并咪唑-土）3甲基·苯氧基]·丙基卜以〆]二氮雜環庚烷巧·酮；4_ 125367.doc •71- 200831490 {3-[4-(5-第三丁基η I本弁咪唑基）-3-曱基-苯氧基]-丙基}_1-甲基-[1，4]二氮左4 &雜環庚烷-5-酮；5-第三丁基_2-{2-甲基-4-[3-(2-甲基-旅唪〗 I 基）_丙氧基]·苯基卜1H_苯并咪唑； 6-氯-4-甲基 _2-[2-甲 | ^ T 1-4-(3-哌啶-4-基-丙氧基）·苯基]-1H- 本并口米σ坐，5 -說-4-甲甘。Γ Τ基-2-[2-甲基-4-(3-哌啶-4-基-丙氧基）-苯基]-1Η_苯并;卜氯^十-叫卜乙基基）· 丙氧基>2-甲基-苯基卜4_甲基一ιη_苯并口米口坐；{2_[3_氯一心 (4-甲基-1Η-苯并口米唾i基^苯氧基]乙基}甲基七·甲基· 旅％-4-基）-胺，6_氯_4_甲基-2_{2_甲基_4_[2·(ι_甲基-哌啶· 4-基氧基）-乙氧基μ笨基卜苯并口米♦ ; 6_氣_4_甲基 {2_甲基冬[3-(1一甲基·1，2,3,6-四氫』比啶-4-基）丙氧基]-苯基卜1Η_苯并咪唑；％氟_4_甲基-2-{2-甲基-4_[3-(1_甲基一 1，2,3,6-四氫-吡啶_4_基）_丙氧基]-苯基苯并咪唑；6_ 氟-7-甲基-2-{3-[4-(b甲基-哌啶_4_基）_丁氧基]•苯基}_1Η_ 苯并咪唑；7-甲基-2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基）-丁氧基]-苯基卜1Η-苯并咪唑；6,7-二曱基-2-{3-[4-(卜甲基-哌啶-4· 基）-丁氧基]-苯基卜1Η-苯并咪唑；5-氯-7-甲基-2-{3-[4·(1-甲基-旅咬-4-基）-丁氧基卜苯基}-1Η_苯并咪唑；5,7-二甲基_2·{2·甲基-3-[4_(1·甲基_哌啶_4_基）_丁氧基]_苯基卜1Η_ 苯并咪唑；5-氯-7-甲基-2-{2-甲基-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基）-丁氧基]-苯基}-1Η-苯并咪唑；6-氟-7-甲基-2-{2-甲基-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基）-丁氧基卜苯基}_1Η-苯并咪唑；6-氟-7-甲基-2-{3-[3-(1-甲基-哌啶_4_基氧基）_丙氧基]_苯基}- 125367.doc -72- 200831490 1H-苯并咪唑；{2-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）-5-[3-(1 -甲基-旅唆-4-基）-丙乳基]-苯基}-甲醇，6 -氣-4-甲基-2_ {6-[3-(4-曱基-哌嗪-1-基）-丙氧基]-啦啶-3-基}-1Η-苯并咪唑；4-甲基-2-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-丙氧基]-吼啶-3-基}-111-苯并咪唑；5-氟-4-甲基-2-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-丙氧基]-吼啶-3-基}-111-苯并咪唑；4-甲基-2-{6-[3-(3-(1 -甲基-派。定_ 4 -基）-丙氧基]· 0比咬-3 -基} -1Η -苯弁味σ坐， 4，5-二甲基-2-{6-[3-(1-甲基-旅。定-4-基）-丙乳基]-σ比ϋ定-3_ 基}-1Η-笨并味。坐，4 -氣_2-{6-[3-(1·甲基-旅°定-4-基）-丙氧基]-吼啶_3-基}-111-苯并咪唑；6-氯-4-甲基-2-{4-甲基-6_ [3-(1-甲基-哌啶-4-基）-丙氧基]-吼啶-3-基}-111-苯并咪唑； 4-甲基-2- {4-甲基- 6- [3_(l -甲基-咬-4-基）-丙氧基]·* °比淀-3-基}-111-苯并咪唑；5-氟-4_甲基-2-{4-甲基-6-[3-(l-甲基-旅唆-4 -基）-丙乳基]-ϋ比°定-3 -基} -1Η -苯弁口米σ坐，4，5 -二甲基-2- {4-甲基-6-[3-(1-甲基-旅°定-4-基）-丙氧ι基]·17比唆-3_ 基}-111-苯并咪唑；4,6-二甲基-2-{4-甲基-6·[3-(1-甲基-哌啶-4-基）-丙氧基]-吼啶-3-基}-111-苯并咪唑；4-氯-2-{4·甲基- 6- [3-(1-甲基-旅°定-4 -基）-丙乳基]-^比σ定-3 -基} -1Η -苯弁口米嗤，2-{4 -氣- 6- [3-(1-甲基-旅咬-4·基）-丙氧基]-°比咬-3_ 基}-5-氟-4-甲基-1Η-苯并咪唑；2·{4-氯-6-[3·(1-甲基·哌啶-4-基）·丙氧基比啶-3-基}-4-甲基_1Η-苯并咪唑；6-氣-2-{4 -氣- 6- [3-(1-甲基-旅口定-4-基）-丙氧基]-σ比咬-3-基}-4-曱基-1Η本弁味ϋ坐，2-{4 -氣-6-[3-(1-甲基-旅唆-4-基）-丙氧 125367.doc -73- 200831490 基]-σ比咬-3 -基} - 4，6 -二甲基-1Η -苯弁味σ坐，2 - {4 -甲氧基-6_ [3 - (1 -曱基-淀-4 -基）-丙乳基]-°比°定-3 -基} - 4 -曱基-1Η -苯并咪唑；5-氟-2-{4-甲氧基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基）-丙氧基]-π比啶_3-基}-4-甲基-1Η·苯并咪唑；5-氟-4-甲基-2-{6-[3 -(1 -曱基-1，2,3,6-四鼠-°比咬-4基）-丙氧基]-ϋ比。定-3-基} _ 1Η-苯并咪唑；4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2,3,6-四氫-吡啶- 4- 基）-丙氧基]-吡啶-3-基}-111-苯并咪唑；6-氯-4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2,3,6_四氮-ϋ比唆-4-基）_丙乳基]-π比咬-3_ / 基}_111-苯并咪唑；4,5·二甲基·2-{6-[3-(1-甲基-1，2,3,6-四鼠-σ比σ定-4 -基）-丙乳基]-°比σ定-3 -基} -1Η -苯弁口米σ坐，4，6 -二曱基- 2- {6_[3-(1-甲基-1，2,3,6_四鼠-0比ϋ定-4-基）-丙氧基]-口比啶-3-基}-111-苯并咪唑；5-氯-4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2，3，6 -四鼠11比ϋ定-4 -基）·丙氧基]-°比咬· 3 -基} -1Η -苯弁口米 σ坐，5-亂-4-甲基- 2- {6-[3-(1-甲基-旅°定-4·基）-丙乳基]-4-°比咯啶-1-基甲基-吡啶-3-基}-111-苯并咪唑；2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基）-丁氧基]-吼啶-4-基}-4-甲基_1Η-苯并咪 σ坐，2-{5->臭-2-[4-(1-甲基-旅°定-4-基）-丁乳基]-σ比咬-4-基} 5- 氟-4-甲基-1Η-苯并咪唑；2-{5-溴-2·[4-(1-曱基-哌啶-4-基）-丁氧基]-ϋ比啶-4-基}-6-氯-4-甲基-1Η-苯并咪唑；2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基）-丁氧基]-吡啶-4-基}-4,6-二甲基-1Η·苯并咪唑；2-{5-溴-2-[4-(1·甲基-哌啶-4-基）-丁氧基]-吡啶-4-基}-4,5-二甲基-1Η-苯并咪唑；2-{5-溴-2-[4-(1 -甲基-旅°定-4-基）-丁氧基]-°比°定-4-基}-5 -氯-4-曱基-1H_ 125367.doc -74- 200831490 苯并咪唑；2]5-溴-2-[4-(l-甲基-旅啶_4_基）_ 丁氧基]_0比咬-4-基卜5-第三丁基-1H-苯并咪唑；5-第三丁基·2-{2-[4_ (1·曱基·旅啶-4·基）_ 丁氧基]比啶-4-基}-1仏苯并口米唑；2_ {5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基）-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-氟-4-甲基-1Η-苯并咪唑；2-{5-氣-2-[4-(1·甲基-旅啶-4-基）-丁氧基]-处啶-4-基}-4,5_二甲基-1Η-苯并咪唑；4,6-二甲基-2-{2-[4-(心甲基·哌嗪一 1-基）_丁氧基]·π比啶_4_基卜1Η_苯并味嗤；4-甲基-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-丁氧基]-π比啶—4-基}_1仏苯并咪唑；4,5_二甲基_2-{2_[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-丁氧基比啶-4-基}_111-苯并咪唑；5-氟-4-甲基·2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）_ 丁氧基]比啶-4_基}-1Η-苯并咪唑； 6-氣-4-甲基-2_{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-丁氧基]-吼啶-4-基卜1Η•苯并咪唑；5-氟-4-甲基-2-{2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基）-丁氧基]-吡啶_4_基卜1Η-苯并咪唑；4,5-二甲基-2-{2-[4-(4-曱基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基）-丁氧基]-π比啶苯并咪唑；4,卜二甲基_2_{2q4_(卜甲基-哌啶_ 4-基）-丁氧基比啶_4_基}_1H_苯并咪唑；4_甲基_2_{2_[4_ (1-甲基-旅啶-4-基）-丁氧基]-吡啶_4_基}_1H_苯并咪唑；5_ 氟_4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基_哌啶_心基）_ 丁氧基]-σ比啶_4· 基卜1Η-苯并咪"坐；氯-2-{2-[4-(1-甲基-派啶-4-基）· 丁氧基]-吼啶-4-基}-111_笨并咪唑；4,5_二甲基-24244-0•甲基-哌啶-4-基）_ 丁氧基比啶基卜1H•苯并咪唑；卜氯_4_ 甲基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶·4-基）· 丁氧基比啶基卜1H- 125367.doc -75- 200831490 苯并咪唑；5-氯-4-甲基-2-{2-[4-(l-甲基-哌啶-4-基）-丁氧基]-吡啶-4-*}-1Η-苯并咪唑；5-第三丁基-2-[2-(4-哌啶-4-基-丁氧基）-吼啶-4-基]-1H-苯并咪唑；4,6-二甲基-2-[2·(4-哌啶-4-基-丁氧基）-啦啶-4·基]-1Η-苯并咪唑；2-{2-[4-(1-乙基-旅σ定-4 -基）-丁氧基]-ΰ比咬-4 -基} - 4，5 -二甲基-1Η -苯并咪唑；4,6-二甲基-2-{3-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基）-丁氧基]-吨啶-4-基}-111-苯并咪唑；4-曱基-2-{3-甲基-2-[4-(1 -甲基-旅咬-4 -基）-丁氧基]-0比ϋ定-4 -基} -1Η -苯弁u米ϋ圭，6 _ 氣-4-甲基-2- {3甲基- 2- [4-(1-甲基·旅°定_4-基）-丁氧基]-σ比啶-4-基}-111-苯并咪唑；2-{3-氯-2·[4-(1-甲基-哌啶-4-基）-丁氧基]-吼啶-4-基}-4·甲基-1Η-苯并咪唑；2-{3-氣-2-[4-(1 -甲基-σ定-4 -基）-丁氧基]-°比淀-4 -基} - 4，5 -二甲基-1Η -苯并咪唑；4-氣-2-{3-氯-2-[4-(1-曱基-哌啶-4-基）-丁氧基]-口比啶-4-基}-111_苯并咪唑；2-{3-氯-2-[4-(1-曱基-哌啶-4-基）-丁氧基]-σ比啶-4-基}-5-氟-4-甲基-1Η-苯并咪唑；2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-旅咬-4 -基）-丁氧基]-。比唆-心基卜斗^-二甲基-1Η·苯并咪唑；6-氯-2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基）-丁氧基]-°比σ定-4 -基} - 4 -甲基-1Η -苯弁味ϋ坐，5 -氣-2-{3·氣-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基）-丁氧基]-吼啶-4-基}-4-甲基-1Η-苯并咪唑；5-氟-4-甲基-2-{5-甲基-2-[4·(1-甲基-哌啶-4-基）-丁氧基]比啶_4-基}-111-苯并咪唑；5_氯-6-氟-2-{5_甲基-2·[4-(1 -甲基-旅咬-4 -基）-丁氧基]-ntb ϋ定-4 -基} -1Η -苯弁味唆，5 _ 第三丁基-2-{5-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基）-丁氧基]-吼 125367.doc -76- 200831490 啶-4-基}_111_苯并咪唑；4,5-二甲基_2_{5_甲基-2_[4-(1-曱基-哌啶-4_基）_丁氧基]-°比啶-4-基MH_苯并咪唑；2-{5-氣-2·[4-(1-甲基-哌啶_4_基> 丁氧基比啶_4•基卜1H•苯并咪唑；5_氣-2-{5-氯-2-[4-(1_曱基-哌啶-4-基）-丁氧基]-吼啶-4-基}-1!1-苯并咪唑；％氯-2_{5_氣_2_[心（1_甲基-哌啶· 4-基）·丁氧基]•啦啶-4-基卜6-氟-1H-苯并咪唑；5_第三丁基_2_{5-氯-2-[4-(1_甲基_哌啶_4_基）丁氧基]-吼啶-4-基}-1H-苯并咪唑；2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基）-丁氧基]-。比啶-4-基}-4-氯-1H-苯并咪唑；2-{5-溴-2-[4-(l-甲基-哌啶_4_基）-丁氧基]-吼啶-4-基卜5-氯-6-氟-1H·苯并咪唑；2-{5-溴-2·[4-(1•甲基·哌啶-4-基）-丁氧基]-π比啶_4-基}-5-氣-1Η-苯并咪唑；及{4-(4,6_二甲基-1Η-苯并咪唑-2-基）-6-[4-(1-甲基-旅咬-4 -基）-丁氧基]-tJ比σ定-3-基}-甲醇。式（X)及（XI)之化合物為組織胺Η4受體配位體且在Buzard 等人於2005年3月24日申請之W02005/092066A2，及 Buzard等人於2007年2月8日申請之US2007/0149541A1中予以描述，該等公開案以引用的方式併入本文中。下式化合物

125367.doc -77- (X) 77 200831490

(XI) 其中： w*與其他成員及取代基賦值互相獨立地為N或CR78 ; X1"與其他成員及取代基賦值互相獨立地為N或CR78 ; Υπ與其他成員及取代基賦值互相獨立地為〇、NR78或 CR79R80 ; Z’"與其他成員及取代基賦值互相獨立地為N或CR81 ; η”’與其他成員及取代基賦值互相獨立地為〇、1或2; R70-71各自與其他成員及取代基賦值互相獨立地為-η、 -CF3、-Cw烷基、-Cw環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；或{^❹及^^連同其所連接之碳原子一起形成選自5或6員碳環及具有1個雜原子之5或6員雜環之環狀結構Cyc5，其中該環狀結構Cyc5與其他取代基賦值互相獨立地經0、1或2個選自_Ci_3烷基、函基、羥基、胺基及-Ci·3烧氧基之取代基取代； R72·73及R?8各自與其他成員及取代基賦值互相獨立地為 -H、-(^-6 烧基、齒基、-Cf3、_〇Cf3、〇Rf、_SRf、 -S(〇)Rf、-S〇2Rf、Cl-4烷氧基、氰基、硝基、-C(0)NRdRe、 -c(o)苯基、-c(0)c“6烷基、_s(〇)Ci_4烷基或-S〇2Ci_4烷基；或Rn及R73連同其所連接之碳原子一起形成選自芳基、5或6員碳環及具有1或2個雜原子之5或6員雜環之環狀結構CyC6 ’其十該環狀結構Cyc6與其他取代基賦值互相獨 125367.doc -78- 200831490 立地經0、1或2個選自-Cu烧基、鹵基、經基、胺基及η 烷氧基之取代基取代；其中Rd、Re&Rf各自與其他取代基賦值獨立地選自Η、Cw烷基、Cw環烷基、苯基、（(：3 6環烧基）Cw烷基、苄基及苯乙基，或…及^連同其所連接之氮一起形成4-7員雜環HetCyc4，其中該環HetCyc4具有〇或 1個選自Ο、S、>ΝΗ&>Να·6烷基之額外雜原子，且其中該R7〇-73、Rd、Re、Rf及該環HetCyC4中之任一者中的任何苯基、苯乙基、苄基、烷基或環烷基部分視情況且與其他 , 取代基賦值互相獨立地經1、2或3個選自Cw烷基、_基、 .基、胺基烷氧基之取代基取代； R74與其他成員及取代基賦值互相獨立地為_H、_Cw烧基、-Cm烷氧基或羥基； R75及R%各自與其他成員及取代基賦值互相獨立地為^或_ Ci-6烷基，或R75及r76共同形成5_6員環狀結構Cyc7，其中该裱狀結構Cyc7為5-6員碳環或具有i或2個雜原子之5或6 員雜環，且其中該環狀結構Cyc7與其他取代基賦值互相獨立地經0、1或2個選自-Cw烷基、鹵基、羥基、胺基及_ 、 C〗·3烷氧基之取代基取代； R?7與其他成員及取代基賦值互相獨立地為七或_Ci 4烷基； R79及Rso各自與其他成員及取代基賦值互相獨立地為七或 -C"烷基；或當γ”為時，R79及R8〇連同其所連接之碳成員一起形成視情況經取代之環狀結構Cyc8，其中該環狀結構Cyc8為3至6員碳環或具有〇或額外雜原子之3至6 員非芳族雜環，或CR79R8G為〇〇 ;

Rsi與其他成員及取代基賦值互相獨立地為_H、_Ci_4烷 125367.doc -79- 200831490 基、經基或-Cm烧氧基；其對映異構體、非對映異構體、外消旋體，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯；具有以下限制條件：當Y”為〇或NR79時，則Z’’’為01181且1174不炎、，# 氧基；為羥基或_心-4烷當 Z’’’為 N時，Y”為 CR79R80 ; 當R70及R71均為_Η，γ”為CH2，且R77為甲義羥基。土等，則R74不為式（X)及（XI)之化合物之實例包括（但不限於）：1_(3 ^ K5-雙-(4-演-苯笨氡基卜丙基^ 甲基+秦；H3-[3_氯-4-(4,5_二苯基.如味唑I基 > 苯氧基}-丙基M-甲基-旅唤；叩-叫仏雙♦氯-苯基）_1H_ 米唆-2-基]·3·氯.苯氧基卜丙基甲基4嗪；卜(3_{4_ [4,5-雙-(4·甲氧基.苯基）.味嗤_2_基卜3|苯氧基卜丙基）-4-甲基-旅嗪；Η3♦氯冬（4,54對甲苯基-见嗦唾-2-基）-苯氧基卜丙基卜4_甲基-哌嗪；雙气心氟_ 苯基）-1Η-咪唑-2-基]-3_氣·苯氧基卜丙基）-4_甲基_哌嗪；^ ({4 [4’5雙（3-甲氧基_苯基）米嗤_2_基]_3_氣_苯氧基卜丙基）_心甲基_旅嗪；Η3]4#)-雙♦甲氧基苯基）_ 米圭2基]氟·苯氧基卜丙基）-4 -甲基- π辰喚；ι_ (3 _{4_ [4’5雙-(4-/臭…笨基）_1Hk2_基卜％氯·苯氧基卜丙基）_心甲基-[1，4]二氮雜環庚烷；1例4_[4,5-雙-(3-甲氧基_苯基）基]|氣苯氧基卜丙基）_心甲基_口，4]二氮雜環庚烧；：U{3|氣冬（5_甲基心苯基-iHnr基）_苯 125367.doc 200831490 ^ 基} 4甲基·[1，4]二氮雜環庚烧；2-{3-氯-4-[3-(4- :土-[=]二氮雜環庚烧小基）_丙氧基]_苯基}_4,5,6,7_四 ^ ’ ^2_乳1[3-(4-曱基-[u]二氮雜環庚烧-1-基V丙氧基]-苯基}_4,5,6,7_四氮.笨㈣U甲基4 {3 [3·甲基·4-(4-苯基|三氣甲基-爪味峻心-基卜苯氧基]_丙基卜辰啶；4_{3_[3_氯_4*苯基_5_三氟甲基兽米坐2基）-苯氧基丙基卜底啶；心(3七-氯冬卜甲基| / (3-二氣甲基-苯基）_1Hj米唾_2_基卜苯氧基}丙基）小甲基_ 辰疋，4-(3-{3-氣-4-[4_(3,5-二氯 _苯基 >5_ 甲基-1H_咪唑 _2_ 基]苯氧基}-丙基）小甲基“辰σ定；4_(3·{4_[4_(3,5·二氣-苯基）5-甲基-1Η-味嗤·2_基]-苯氧基卜丙基）小甲基“底啶；心 (3-{3-氯-4-[4-(4氯-苯基）-5_甲基-1Η_咪唑—^基卜苯氧基卜丙基Μ-甲基-哌啶；4-(3-{4-[4,5-雙-(4-氟_苯基）_1Η-咪唑_ 2基]-3 -氣-本氧基}_丙基）_ι_甲基_π辰咬·，心（3_{4_[4,5_雙_ (3-甲氧基-苯基）-lH-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基卜丙基）_^甲基-哌啶；4-(3-{3-氯-[4-(4-氯-苯基）-5-對甲苯基-1Η·咪唑_ 2-基l·苯氧基}-丙基）-1-甲基-哌啶；2-{2-氯_4-[3-(1_甲基_ 旅唆_4_基）-丙氧基]•苯基·4,5,6,7-四氫_ih_苯并咪唑；心 {3-[3-氯-4-(4-甲基-5-丙基-1H-味唾-2-基）-苯氧基]_丙基卜 1-甲基-派°定；4-{3·[3-氯-4-(5-乙基-4-甲基-1H-口米嗤-2-基）· 苯氧基]-丙基}-1-甲基哌啶；1-甲基·4-(2-{3-甲基-4_[5_甲基-4-(3-三氟甲基-苯基）_1Η-咪唑-2_基]-苯氧基）_乙氧基）_ 哌啶；5-[4-(3,5-二氯-苯基）-5-甲基-1Η-咪唑 _2_ 基]-2-[3- (1-甲基-哌啶-4_基）·丙氧基比啶；5-[4·(4_氯-苯基）_5•甲 125367.doc -81 - 200831490 基-1Η - p米。圭-2 -基]-2-[3-(l -甲基-旅σ定-4 -基）-丙氧基]_ °比 σ定，2-[3-(1-甲基-旅17定-4-基）-丙氧基]-5-[5 -曱基- 4- (3 -二氣甲基-苯基）-1Η -味σ坐-2 -基]-ϋ比σ定，2-[3-(1-甲基-旅淀-4 _ 基）-丙氧基]-5_[5 -甲基-4-(4-二氣甲基-苯基米ϋ坐-2_ 基]-〇比咬，2-[3-(1-甲基-旅咬-4-基）-丙氧基]-5-(4-苯基-5· 三氟曱基-1Η-咪唑-2-基）-吡啶；1·甲基-4-(3-{5-[5-甲基-4-(4 -二氣甲基-苯基）-1Η -味。坐-2 -基]-吼。定-2 -基乳基}-丙基）_ 哌嗪；1-曱基-4-(3-{5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基）-1Η-咪。坐-2-基]-°比σ定-2_基氧基}-丙基）-旅σ秦，4-(4·{3-[4-(4 -氣-苯基）-5 -甲基-1Η - u米σ坐-2 -基]-苯氧基）-丁基）-1 -甲基-旅σ定，1 _ 甲基-4-{4-[3-(4 -苯基-5-二氣甲基-ΙΗ-口米峻-2 -基）-苯乳基]· 丁基}-旅σ定，2-[4-(1·曱基·旅唆-4-基）-丁氧基]-4-(4 -苯基_ 5-三氟甲基-1H-咪唑_2_基）-吡啶；2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基）-丁氧基]-4-[5-甲基-4-(3-二敦甲基-苯基）-1Η-^ °坐-2_ 基]-吡啶；4-{3-[4-(5-異丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基）-3·曱基-苯氧基]-丙基}-1-甲基-旅ϋ定，4-[4-(4 -氣-苯基）-5 -甲基_ 1Η -味峻-2 -基]-2-[4-(l -甲基-旅°定-4 -基）-丁氧基]-^比ϋ定，4 _ (3-[3 -氣-4·(5-異丁基-4-甲基-1Η· 口米。坐-2-基）-苯氧基]丙基}-1-甲基-哌啶；1-甲基-4-(4-{3-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基）·"1Η-^σ坐_2_基]-苯氧基}-丁基）-旅σ定，1·{3-[2 -氯-4· (1Η-味°坐-2 -基）-苯乳基]-丙基}-4-甲基-旅17秦，1-{3-[3 -氣_ 4-(4,5-二甲基-1Η -味吐-2 -基）-苯氧基]-丙基} - 4 -甲基-旅 σ秦，1-{3-[3-氣- 4- (4 -苯基-5-二鼠甲基-1Η -口米°坐-2 -基）-苯氧基]丙基}_4_曱基-旅嗓，1-{3-[2·氣-4-(4•苯基-5-二氣甲 -82- 125367.doc 200831490 基-1H-咪唑基）-苯氧基l·丙基}-4-曱基-[1，4]二氮雜環庚烷；1-甲基_4_(3-{3-曱基-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基）_ 1H-咪嗤-2-基]-苯氧基}-丙基）-旅σ定；4-(3_{4-[4-(4_氯_苯基）-5 -曱基-1Η-咪吐-2-基]-3 -曱基-苯氧基卜丙基）β1_甲基-哌啶；4-(2-{4-[4-(4-氯-苯基）_5_甲基·1H_咪唑_2_基]_3_甲基-苯氧基}-乙氧基）-1-甲基-哌啶；^34444-(4-氯·苯美） 5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3·甲基-苯氧基卜2_甲基_丙基）甲基·旅嗪；2-[4-(4·氯-苯基）-5-甲基米唑·2_基）_6（卜甲基-哌啶-4-基）-丁氧基]_吡啶；4_曱基_2_[3-(1_甲基_哌啶-4-基）-丙氧基]-5-[5_甲基_4_(3_三氟甲基-苯基卜出·咪唑-2-基]-咕啶；5-溴-4-[4-(4-氯-苯基）_5_甲基_1H-咪唑_2_ 基）-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基）-丁氧基]比啶；2,4·二甲基-卜 {3_[4-(4-苯基）-5-三氟甲基-1Η_咪唑_2_基）_苯氧基]_丙基}· 哌嗪·，1，2-二甲基-4-{3-[4-(4-苯基三氟甲基·1Η-咪唑-2_ 基）-苯氧基]-丙基卜辰嗪；3_氣_2_[4_(1-甲基“辰啶_4_基）· 丁氧基]-4-(4-苯基-5-三氟甲基-丨沁咪唑^·基）·π比啶；^甲基_ 4-(4-{4-[5-甲基-4-(3-二氟甲基-苯基）]Hn2基]比咬-2-基氧基}-丁基-[1，4]二氮雜環庚烷；5_演_2-[4_(1-甲基_旅啶冬基>丁氧基Μ_[5_甲基冰(3·三氟甲基-苯基）-1Η-味唆-2-基]-口比@ ; 4-[4-(心氣-苯基）丄三氟甲基m2_ 基]曱基 H-心基）-丁氧基]+定；4_(3_{4_[5_ 環丙基甲基-4_(3-三氣甲基苯基HHn2_基]冬甲基-苯氧基卜丙基）小甲基“底咬；H4例4_氣_苯基）_5_甲基_ m♦坐-2-基]-%甲基-苯氧基卜3♦甲基“辰嗓]-基）_丙_2_ 125367.doc -83 - 200831490 醇；4-(3_{3-氣-4-[4-(4-氯-苯基）-5-甲基-1H-咪唑_2-基]_苯氧基卜丙基）-旅啶；4-(3-{3-氣-4-[4-(4-氯-苯基）_5_甲基· 1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基）_ι•乙基_哌啶；4_(3_{3_氯_心 [4-(4-氣-苯基）-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基卜丙基）+異丙基-哌啶；1-甲基-4-{3_[4-(4-苯基-5-三氟甲*_1H_咪唑_ 2-基）-萘-1-基氧基]-丙基卜哌啶；丨_(4·甲基_哌嗪_丨_基） {5-[5-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基）_1H_咪唑_2_基]比啶_2_基氧基}-丙-1·酮；6-[4-(4-氯_苯基）-5-曱基-1H-咪唑-2-基] 氟-2-[4-(l -甲基- π辰唆_4_基）-丁氧基]-吼咬；曱基 {3-曱基-6-[5-甲基-4-(3-三氟甲基·苯基）_1H_咪唑_2_基卜吼啶-2-基氧基}-丁基）-哌嗪；b甲基_4_{3_[4_(5_甲基·4·噻吩-2-基-1Η-咪唑-2-基）-苯氧基]丙基卜哌啶；及甲基-哌啶-4-基）-丁氧基]-苯基}_3H-咪唑并[4,5-bp比啶。術語之定義如本說明書中所使用之特定術語意欲參考如下文所詳述之下列定義。如本文所使用之術語”醯基"意謂經由如本文所定義之羰基附著於母分子部分的如本文所定義之烷基。醯基之代表性實例包括（但不限於）乙醯基、1-側氧基丙基、2,2_二甲基-1-側氧基丙基、1-側氧基丁基及1-側氧基戊基。如本文所使用之術語’’醯氧基’’意謂經由氧原子附著於母分子部分之如本文所定義之醯基。醯氧基之代表性實例包括（但不限於）乙醯氧基、丙酿氧基及異丁酿氧基。如本文所使用之術語’’烯基’’意謂含有2至丨〇個碳，且較 125367.doc -84- 200831490 佳2、3、4、5或6個碳，且含有至少一個碳—碳雙鍵之直鏈或支鏈烴。稀基之代表性實例包括（但不限於）乙稀基、2_ 丙烯基、2-曱基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5 -己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3_癸烯基。如本文所使用之術語，，烷氧基"意謂經由氧原子附著於母分子部分之如本文所定義之烷基。烷氧基之代表性實例包括（但不限於）曱氧基、乙氧基、丙氧基、2_丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。如本文所使用之術語”烷氧基烷氧基”意謂經由另一如本文所疋義之烧氧基附著於母分子部分的如本文所定義之烧氧基。烧乳基烧氧基之代表性實例包括（但不限於）第三丁氧基甲氧基、2_乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基及甲氧基甲氧基。如本文所使用之術語”烷氧基烷基，，意謂經由如本文所定義之烷基附著於母分子部分的如本文所定義之烷氧基。烷氧基烷基之代表性實例包括（但不限於）第三丁氧基甲基、 2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基及甲氧基甲基。如本文所使用之術語”燒氧羰基，，意謂經由如本文所定義之％基附著於母分子部分的如本文所定義之烷氧基。烷氧羰基之代表性實例包括（但不限於）曱氧羰基、乙氧羰基及第三丁氧羰基。‘ 如本文所使用之術語”烷氧基亞胺基”意謂經由亦定義為亞胺基之-C(=NH)-基團附著於母分子部分的如本文所定義之烧氧基。⑨氧基亞胺基之代表性實f列包括（但$限於）亞 125367.doc -85- 200831490 胺基（甲氧基）甲基、乙氧基（亞胺基）曱基及第三丁氧基（亞胺基）甲基。如本文所使用之術語，，烷氧基磺醯基”意謂經由如本文所定義之磺醯基附著於母分子部分的如本文所定義之垸氧基。烷氧基磺醯基之代表性實例包括（但不限於）甲氧基石黃醯基、乙氧基磺醯基及丙氧基磺醯基。如本文所使用之術語，，烷基”意謂含有1至10個碳原子，且較佳1、2、3、4、5或6個碳之直鏈或支鏈烴。烷基之代表性實例包括（但不限於）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3_ 一甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。如本文所使用之術語”伸烷基”意謂衍生自含有1至1〇個碳原子之直鏈或支鏈烴的二價基團。伸烷基之代表性實例包括（但不限於）-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-ch2ch2- 、-ch2ch2ch2-、-CH2CH2CH2CH2-及-ch2ch(ch3)ch2-。如本文所使用之術語"烷基胺基”意謂經由NH基團附著於母分子部分之如本文所定義之烷基。烷基胺基之代表性實例包括（但不限於）曱基胺基、乙基胺基、異丙基胺基及丁基胺基。如本文所使用之術語，，烷基羰基，，意謂經由如本文所定義之羰基附著於母分子部分的如本文所定義之烷基。烷基羰基之代表性實例包括（但不限於）甲基羰基、乙基羰基、異丙基幾基、正丙基羰基及其類似基團。 125367.doc -86- 200831490 如本文所使用之術語，，烷基環烷基”意謂級於母分子部分之連接於伸烧基部分的^以基連接暴烷基蜋烷基之代表性實例包括（但不pp ^、美、产？ Azin# 不限於）環丙基甲基％己基乙基及其類似基團。 f 如本文所使用之術語"縣氟環烧基，，意謂經由伸烧基連接於母分子部分之連接於伸烧基部分的如本文所定義之氟環烷基。烷基氟環烷基之代表性實例包括(但不限於Μ-氟 %己基）曱基、（2,2-二敗環丁基）甲基及其類似基團。如本文所使用之術語"烷基磺醯基，，意謂經由如本文所定義之磺醯基附著於母分子部分的如本文所定義之烷基。烷基續醯基之代表性實例包括（但不限於）f續醯基基0 如本文所使用之術語”烷硫基”意謂經由硫原子附著於母分子部分之如本文所定義之烷基。烷硫基包括（但不限於）甲硫基、乙硫基、第三丁硫基及己硫基。如本文所使用之術語”炔基，，意謂含有2至1〇個碳原子，且較佳2、3、4或5個碳，且含有至少一個碳·碳參鍵之直鏈或支鏈煙基團。炔基之代表性實例包括（但不限於）乙炔基、卜丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。如本文所使用之術語”醯胺基”意謂經由如本文所定義之羰基附著於母分子部分的胺基、烷基胺基或二烷基胺基。醯胺基之代表性實例包括（但不限於）胺基羰基、曱基胺基羰基、二甲基胺基羰基及乙基甲基胺基羰基。 125367.doc -87- 200831490 如本文所使用之術語"胺基”意謂-nh2基團。如本文所使用之術語”芳基”意謂苯基、雙環芳基或三環芳基。該雙環芳基為萘基、與__合之苯基或與環缚基稠合之苯基。本發明之雙環芳基必須經由苯環中所含之任何可用碳原子連接於料子部分。雙環芳基之代表性實，包括（但不限於）二氫節基、節基、萘基、二氫萘基及四風奈基。該三環芳基為蒽或菲、與環烷基稠合之雙環芳基、與裱烯基稠合之雙環芳基或與苯基稠合之雙環芳基。二環芳基經由苯環中所含之任何碳原子連接於母分子部分。三環芳基環之代表性實例包括（但不限於）艸奥基、二鼠葱基、苐基及四氯菲基。本發明之芳基的碳原子經氫取代或視情況經獨立地選自以下基團之取代基取代：醯基、醯氧基、烯基、烧氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧基亞胺基、烧氧基磺醯基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、炔基、醯胺基、羧基、氰基、環烷基、氟烷氧基、甲醯基、鹵烷氧基、鹵烷基、i素、羥基、羥基烷基、巯基、硝基、烷硫基、-NR8R9、（NR8R9)羰基、-S02NR8R9及 N(R8)S〇2(R9)。若芳基為苯基，則取代基之數目為〇、1、2、3、4或5。若芳基為雙環芳基，則取代基之數目為〇、1、2、3、4、5、 6或7。若芳基為三環芳基，則取代基之數目為〇、1、2、 3、4、5、6、7、8或 9° 如本文所使用之術語π芳基烷基"意謂經由如本文所定義之烷基附著於母分子部分的如本文所定義之芳基。芳基烷 125367.doc -88 - 200831490 基之代表性實例包括（但不限於）苄基、2-苯基乙基及3-苯基丙基。如本文所使用之術語”羰基”意謂_C( = 〇)_基團。如本文所使用之術語”羧基，，意謂彳0211基團。如本文所使用之術語’’氰基”意謂經由碳連接於母分子部分之-CN基團。如本文所使用之術語，，氰基烷基”意謂經由伸烷基附著於母分子部分之連接於伸烧基的-CN基團。”氰基烷基，，之代表性實例包括（但不限於）3-氰基丙基及4_氰基丁基。如本文所使用之術語，，氰基苯基，，意謂經由苯基附著於母分子部分之-CN基團，包括（但不限於）4_氰基苯基、％氰基苯基及2-氰基苯基。如本文所使用之術語，，環烷基”意謂含有3至1〇個碳之飽和環烴基團。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。C3_Cs環烷基尤其係指含有3至5個碳之飽和環烴基團，例如環丙基、環丁基及環戊基。如本文所使用之術語"環烯基"意謂含有3至1〇個碳，含有1或2個碳-碳雙鍵之環烴基團。環烯基之實例包括環丙婦基、壤T烯基、環戊烯基、環己稀基、環庚烯基及環稀基。本發明之環烧基或環烯基的碳原子各自經Q、…個選自以下基團之取代基取代：醢基、醯氧基、烯基、烷：基、燒氧基絲基、絲基烧基、貌氧減、燒氧基^胺 125367.doc -89- 200831490 基、烧氧基續醯基、烧基、烧基幾基、烧基續醯基、炔基、醯胺基、羧基、氰基、氟烷氧基、甲醯基、鹵烷氧基、i烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巯基、側氧基、硝基、烧疏基、-NR8R9、（NR8R9)羧基、·§〇2Ν(Κ8)(Κ9)及 •N(R8)S〇2(R9)，其中Rs及R9係在本文中定義。如本文所使用之術語’’環烷氧基烷基，，意謂經由_〇_烷基_ 基團附著於母分子部分之如本文所定義之環烷基，其中烷基係如本文所疋義。丨衣烧氧基烧基之代表性實例包括（但不限於）環丁氧基甲基、環戊氧基甲基、2_(環戊氧基）乙基及環己氧基甲基。如本文所使用之術語”環烧基魏基”意謂經由如本文所定義之羰基附著於母分子部分的如本文所定義之環烧基。環烷基羰基之代表性實例包括（但不限於）環丙基獄基、環戊基羰基、環己基羰基及環庚基羰基。如本文所使用之術語’’環烷基烷基”意謂經由如本文所定義之烧基附著於母分子部分的如本文所定義之環烧基。環烧基烧基之代表性實例包括（但不限於）環丙基甲基、環戊基甲基、裱己基甲基及環庚基曱基。（CrC5環烷基）烷基尤其係指經由烷基附著於母分子部分之含有3至5個碳的例如環丙基、環丁基及環戊基之飽和環烴基團。如本文所使用之術語”二烷基胺基”意謂經由氮原子附著於母分子部分之兩個獨立的如本文所定義之烷基。二烷基胺基之代表性實例包括（但不限於）二甲基胺基、二乙基胺基、乙基甲基胺基及丁基曱基胺基。 125367.doc -90- 200831490 如本文所使用之術語"氟”意謂_F。如本文所使用之術語，，氟烷基"意謂經由如本文所定義之烷基附著於母分子部分的至少—個氟基團。氟烷基之代表性實例包括（但不限於）氟甲基、二氟甲基、三a甲基、五氟乙基及2,2,2_三氟乙基。 f 如本文所使用之術語”氣燒氧基"意謂經由如本文所定義之烧氧基附著於母分子部分的至少—個氟基。“氧基之代表性實例包括（但不限於）敗甲氧基、二氟甲氧基、三氣甲氧基、i氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。如本文所使用之術語”甲醯基”意謂^⑴饵基團。如本文所使用之術語”齒基，，或”函素"意謂a、Br、Ϊ或 F 〇如本文所使用之術語"齒烧氧基"意謂經由如本文所定義之烷氧基附著於母分子部分的至少一個齒素。齒烷氧基之代表性實例包括（但不限於）2_氟乙氧基、三氟甲氧基及五氟乙氧基。如本文所使用之術語，，南燒基，，意謂經由如本文所定義之烧基附著於母分子部分的至少—個齒素。齒烧基之代表性實例包括(但不限於)氯甲基、2·氟乙基、三氟甲基、五氣乙基及2-氯-3-氟戊基。非所使用之術語"雜環，，係指含有至少-個雜原子之基團。非芳族雜環為含有至少一個雜原子之非 :矢：狀基圏；非芳族雜環基或非芳族雜環之實例在下文 V定義。雜環經㈣原子連接於母分子部分，或者在 125367.doc 200831490 含有具有用於連接之游離位點之下，雜严員鼠原子的雜環情況下雜％可經由氣原子連接於母分子部分。另外，以互變異構體形式存在。〃衣了如本文所使用之術語，，雜芳基, 選白翁^ 土你才曰s有一或多個獨立地笙?于的方％。如本文進一步所述，該等核可為皁環或雙環。如本文所使用之術語”單環雜雅方基或5或6貝雜芳基環，，係“有至少一個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的_ 員，環。該5員環含有兩個雙鍵，·該環可含有卜^⑷ 個氮原子，或可含有個氮原子及㈣氧原子，或可含有1或2個氮原子及_硫原子，或可含有⑽氧原子，或可含有W硫原子。該6員環含有三個雙鍵，或者當環經側氧 ^取代時’ 6員環可在環内含有2個雙鍵。此外，6員環可合有1、2、3或4個氮原子，或可含有1或2個氮原子及HIS] 氧原子或了 έ有1或2個氮原子及1個硫原子，或可含有j 或2個氮原子及丨個硫原子，或可含有丨或2個氮原子及^固氧原子。5或6員雜芳基經由單環雜芳基環中所含之任何碳原子任何氮原子連接於母分子部分。5至6員雜芳基環之代表性實例包括（但不限於）呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異嗟唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶基、嘧咬基、吨洛基、四唑基、噻二唑基、噻二唑酮基、噻二嗪酉同基、°惡二嗤基、噁二唑酮基、噁二嗪酮基、噻唑基、噻吩基、二σ秦基、三嗤基、三唾基、塔嗓酮基、U比咬酮基及哺11定酮基。 125367.doc -92- 200831490 如本文所使用之術語"雙環雜芳基，，或”8至12員雙環雜芳基環”係指8、9、10、^戈^員雙環芳族環，其中該環之原子中的一或多者已經至少一個選自氧、硫及氮之雜原子置換。本發明之雙環雜芳基可經由雜芳基環中所含之任何可用碳原子或氮原子連接於母分子部分。雙環雜芳基環包括吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹嗜啉基、酞= 基、嗓咬基、嗓呤基、啥啶基、啐啉基、噻吩并^，％味唑、1，5-二氫-苯并[bni，4]二氮呼_2_酮_基及吡咯并嘧啶基。本發明之雜芳基無論為單環或雙環均經氫取代，或視情況經獨立地選自以下基團之取代基取代：醯基、醯氧基γ 烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧基亞胺基、烷氧基磺醯基、烷基、烷基羰基、烷基碏醯基、烷硫基、炔基、醯胺基、羧基、氰基、環烷基、氟烷氧基、甲醯基、_烷氧基、鹵烷基、齒素、羥基、麫美烧基、巯基、硝基、側氧基、_NR8R9、（Nr8r9) ^其 -so2n(r8)(r9)及-N(R8)so2(R9)。單環雜芳基或5或6員雜芳基環經0、1、2、3、4或5個取代基取代。雙環雜芳基或^ 至12員雙環雜芳基環經〇、1、2、3、4、5、6 n 7、8或9個取代基取代。本發明之雜芳基可以互變異構體形式存在如本文所使用之術語”雜環（heterocycle)，'或"雜環美 (heterocyclic)”意謂單環狀雜環或雙環狀雜環。 :二嗓早裱狀 125367.doc -93- 200831490 雜環為含有至少一個猸*仏1 個獨立地選自由〇、N及S組成之群之雜原子的3 4 5、6或7員環。該3或4員環含有1個選自由歸S、、且成之群的雜原子。該5員環含有0或1個選自由〇、N及S組成之君篆沾# &，夺的雜原子。該6或7員環可含有〇、1或2 個雙鍵丨P艮制條件為該環當連同取代基時不與取代基一起互變異構形成芳環。單環狀雜環經由該單環狀雜環中所 3何厌原子或任何氮原子連接於母分子部分。單環狀雜環之代表性實例句也, ^卜只例包括（但不限於）吖丁啶基、氧雜環庚烷基、氮丙σ定基、二氣私— 、一一虱雜5衣庚烷基、1，3-二噁烷基、i，3-二氧戊環基、…二硫味基、1，3_二嗟院基“米嗤琳基、咪 * 土〃塞坐琳基、異嗟嗤咬基、異嚼口坐琳基、異嚼〇坐嗎琳基1二㈣基、紅切基H琳基…惡唾唆基、哌嗪基、哌土、°辰喃基、σ比唆淋基、σ比σ坐口定基口 t匕各琳基…比略咬基、四氫咬喃基、四氫嗟吩基、嗟一口惡σ坐琳基、口塞二〇亞⑽办甘一心上啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫代嗎琳基、二惫離 ,^ ,— 離子基硫代嗎啉基（硫代嗎啉颯）、硫代口辰喃基及三嘆烧其。四施M ^ 土 “雙％狀雜環為與苯基稠合之單環狀雜裱、與環烷基稠合之單狀雜環或與單環狀狀雜％、與環稀基桐合之單環由單環狀紗Φ \ 5之早環狀雜環。雙環狀雜環經八衣所含之任何碳原子或任何氮原子連接於母二雙環狀雜環之代表性實例包括(但不限於)ι，3- 氧雜戊稀基、π苯并間二硫二虱-1，4_笨并二氧雜 ? ^ ^ y、衣己烯基、2，夂二氫-1-苯并呋喃基、 2,3_一虱-1·笨并0塞、一产 ^ 2,3_—氣-1H-口弓| 哚基及 1，2,3,4·四 125367.doc •94- 200831490 鼠喧淋基。本發明之非芳族雜環經氫取代，或視情況經〇、1、2、 3、4、5、6、7、8或9個獨立地選自以下基團之取代基取代：醯基、醯氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烧基、垸氧羰基、烷氧基亞胺基、烷氧基磺醯基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、炔基、醯胺基、羧基、氰基、環烧基、氟烷氧基、甲醯基、鹵烷氧基、_烷基、齒素、經基、羥基烷基、酼基、硝基、烷硫基、-NR8R9、 (nr8r9)羰基、·8〇2Ν(Κ8ηγι9)及-N(R8)S02(R9)。如本文所使用之術語”羥基”意謂_〇H基團。如本文所使用之術語”羥基烷基，，意謂經由如本文所定義之烧基附著於母分子部分的至少一個如本文所定義之羥基。羥基烷基之代表性實例包括（但不限於）羥基甲基、2_ 經基乙基、2 -甲基-2 -經基乙基、3 -經基丙基、2，3-二經基戊基及2 -乙基-4 -經基庚基。如本文所使用之術語，，羥基保護基”意謂在合成程序期間保護經基免於不合需要之反應的取代基。經基保護基之代表性實例包括（但不限於）甲氧基甲基、苄氧基曱基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基石夕烧基）乙氧基曱基、节基、二苯基甲基、2,2,2 -三氣乙基、第三丁基、三曱基石夕烧基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、亞曱基縮醛、縮丙酮化物亞苄基縮醛（acetonide benzylidene acetal)、環狀原酸酯基、曱氧基亞甲基、環狀碳酸酯基及環狀_酸醋基。經基保護基藉由含有經基之化合物與諸如 125367.doc -95- 200831490 二乙胺之驗及選自烧基_化物、三氟甲續酸烧基酯、三烧基石夕烧基鹵化物、三氟曱石黃酸三烧基石夕烧基酯、芳基二烧基矽烷基三氟甲磺酸酯或烷基氣甲酸酯、ch2i2或二鹵基晒酸酯之試劑，例如與碘代曱烷、苄基碘、三乙基矽烷基二氟曱磺酸酯、乙醯基氯、苄基氣或二曱基碳酸酯反應來附著於羥基上。保護基亦可藉由含有羥基之化合物與酸及烧基縮駿反應來附著於經基上。如本文所使用之術語，，亞胺基"意謂_C(=NH)-基團。如本文所使用之術語”巯基”意謂-SH基團。如本文所使用之術語n(NR8R9)"意謂如本文所定義之R8 及R9基團均經由氮原子附著於母分子部分。”（NR8r9)”經由氮附著於母分子部分。如本文所使用之術語"（NR8R9)烷基”意謂經由如本文所定義之伸烧基附著於母分子部分的如本文所定義之_Nr8R9 基團。（皿而）烷基之代表性實例包括（但不限於）2-(曱基胺基）乙基、2-(二甲基胺基）乙基、2-(胺基）乙基、2-(乙基甲基胺基）乙基及其類似基團。如本文所使用之術語”（NR8R9)羰基”意謂經由如本文所定義之羰基附著於母分子部分的如本文所定義之·^^以心基團。（NRsR9)獄基之代表性實例包括（但不限於）胺基羰基、 (甲基胺基）羰基、（二曱基胺基）羰基、（乙基曱基胺基）羰基及其類似基團。如本文所使用之術語”（NR8R9)磺醯基，，意謂經由如本文所定義之績醯基附著於母分子部分的如本文所定義之 125367.doc -96 - 200831490 -NRSR9基團。（NhR9)磺醯基之代表性實例包括（但不限於）胺基磺醯基、（甲基胺基）磺醯基、（二甲基胺基）磺醯基及 (乙基甲基胺基）石黃醯基。如本文所使用之術語，，-N(R8)S〇2(R9)”意謂連接於如本文所定義之R8基團進一步所附著之母部分及如本文所定義之 (R9)基團所附著之S〇2基團的胺基。·N(R8)s〇2(R9)之代表性實例包括（但不限於）N-甲基甲烷磺醯胺。如本文所使用之術語”-S〇2(NR8R9)”意謂經由磺醯基附著 : 於母部分之連接於S〇2基團的NRsR9基團。-S〇2(NR8R9)包括（但不限於）（一甲基胺基）績醯基及N-環己基-N-甲基績醯基。如本文所使用之術語’’（NR3#39)’’意謂如本文所定義之 R38及R39基團均經由氮原子附著於母分子部分。 "(NRnR39)”經由氮附著於母分子部分。如本文所使用之術语"（NR^R39)烧基”意謂經由如本文所 ^ 定義之伸烧基附著於母分子部分的如本文所定義之 -NR^R39基團。（NR^R39)烷基之代表性實例包括（但不限於）2-(甲基胺基）乙基、2-(二甲基胺基）乙基、2-(胺基）乙基、2-(乙基甲基胺基）乙基及其類似基團。如本文所使用之術語”（NR38R39)羰基，，意謂經由如本文所定義之羰基附著於母分子部分的如本文所定義之_NR38R39 基團。（NR^R39)羰基之代表性實例包括（但不限於）胺基羰基、（甲基胺基）羰基、（二曱基胺基）羰基、（乙基甲基胺基）羰基及其類似基團。 125367.doc -97- 200831490 如本文所使用之術語"（NR3#39)磺醯基，，意謂經由如本文所定義之續醯基附著於母分子部分的如本文所定義之 -NRwR39基團。（NRwR39)石黃醯基之代表性實例包括（但不限於）胺基磺醯基、（甲基胺基）磺醯基、（二甲基胺基）磺醯基及（乙基甲基胺基）石黃醯基。如本文所使用之術語”-N(R38)S〇2(R39)”意謂連接於如本文所疋義之R3 8基團進一步所附著之母部分及如本文所定義之（R39)基團所附著之S〇2基團的胺基。_n(R38)s〇2(R39) 之代表性實例包括（但不限於）N_甲基甲烷磺醯胺。如本文所使用之術语’’-S〇2(NR38R39)’’意謂經由石黃酿基附著於母部分之連接於so2基團的nr38r39基團。 -soknRmR39)包括（但不限於）（二甲基胺基μ黃醯基及n-環己基-Ν-甲基石黃醯基。如本文所使用之術語，，（nr48r49)”意謂如本文所定義之 R48及R49基團均經由氮原子附著於母分子部分。 ’’(NR^R49)”經由氮附著於母分子部分。如本文所使用之術語”（NR48R49)烷基，，意謂經由如本文所定義之伸烷基附著於母分子部分的如本文所定義之 -NR^R49基團。（NR48R49)烷基之代表性實例包括（但不限於）2-(曱基胺基）乙基、2-(二甲基胺基）乙基、2-(胺基）乙基、2-(乙基甲基胺基）乙基及其類似基團。如本文所使用之術語”（NR48R49)羰基，，意謂經由如本文所疋義之羰基附著於母分子部分的如本文所定義之_NR48R49 基團。（NR^R^)羰基之代表性實例包括（但不限於）胺基羰 -98- 125367.doc 200831490 基、（甲基胺基）幾基、（二甲基胺基）幾基、（乙基甲基胺基）羰基及其類似基團。如本文所使用之術語，，（NR48R49)磺醯基’，意謂經由如本文所定義之續醯基附著於母分子部分的如本文所定義之 -NR^R49基團。（NR48R49)磺醯基之代表性實例包括（但不限於）胺基磺醯基、（甲基胺基）磺醯基、（二甲基胺基）磺醯基及（乙基甲基胺基）石黃醯基。如本文所使用之術語”_N(R48)S02(R49)，，意謂連接於如本文所疋義之R4 8基團進一步所附者之母部分及如本文所定義之（R49)基團所附著之S02基團的胺基。_n(R48)S02(R49) 之代表性實例包括（但不限於）N-甲基甲烷確醯胺。如本文所使用之術語”-S〇2(NR48R49)"意謂經由績醯基附著於母部分之連接於S〇2基團的NR48R49基團。_s〇2 (NPU#49)包括（但不限於）（二甲基胺基）績醯基•環己基_ N-甲基磺醯基。如本文所使用之術語”硝基”意謂·ν〇2基團。如本文所使用之術語"氮保護基，，意謂意欲在合成程序期間保護氮免於不合需要之反應的彼等基團。氮保護基包含胺基甲酸酯基、醯胺、N-苄基衍生物及亞胺衍生物。較佳氮保護基為乙醯基、苯甲醯基、苄基、苄氧羰基（cbz)、曱醯基、苯磺醯基、特戊醯基、第三丁氧羰基（B〇c)、第三丁基乙醯基、三氟乙醯基及三苯基甲基（三苯曱基）。氮保護基藉由含有胺基之化合物與諸如三乙胺之鹼及選自以下各物之試劑反應來附著於第一或第二胺基上：烷基齒化 125367.doc -99· 200831490 物、二氟甲〜烧基gg、一烧基酸酐（例如以院基酸酐（燒基-OC = 0)2〇表示）、二芳基酸酐（例如以（芳基-〇c=〇)2q表示）、醯基鹵化物、烷基氯甲酸酯或烷基磺醯基_化物、方基石頁醯基或鹵基- CON(烧基）2，例如乙酿基氣、苯甲醯基氯、苄基氯、苄氧羰基氯、甲醯基氟、苯績醯基默、特戊酸基氣、（弟二丁基-0-C=0)2〇、三氟乙酸酐及三苯基甲基氯。如本文所使用之術語”侧氧基，，意謂（=0)。如本文所使用之術語”續醯基”意謂，，意謂_8(〇)2_基團。亦存在一種包含式（Ι)-(ΧΙ)之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。組織胺Η*受體配位體可以立體異構體形式存在，其中存在不對稱或對掌性中心。此等立體異構體為，，R"或，，s ”型，此視對掌性碳原子周圍之取代基的構型而定。本文所使用之術語”R”及’’S”為如於iupac 1974標準，章節E，基礎立

體化學（IUPAC 1974 Recommendations for Section E

Fundamental Stereochemistry)，於 Pure Appl. Chem，1976 45: 13-30中所定義之構型。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且其明確包括在本發明之範疇内。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體，及對映異構體或非對映異構體之混合物。本發明化合物之個別立體異構體可自含有不對稱或對掌性中心之市售起始物質合成製備或藉由製備肖疋’吧5物，接著進行為一般技術者所熟知之拆分來製備。此等拆分方法由以下方法舉例說明··（1)如Furniss 125367.doc -100- 200831490

Hannaford，Smith，及 TatChell，”Vogel，s Textbook 〇f Practical

Organic Chemistry，，，第 5版（1989)，L〇ngman %咖心 & Technical，Essex CM2〇 2JE，England中所述，將對映異構體之混合物與對掌性助劑連接，藉由再結晶或層析法分離所侍非對映異構體之混合物及視情況自該助劑釋放光學純產物，或（2)經對掌性層析管柱直接分離光學混合物，或⑺分級再結晶方法。 ^ f 適用於該方法之組織胺H4受體配位體可以順式或反式異構體形式存在，其中環上之取代基可錢得其相對於彼此位於該環之同—面（順），或相對於彼此位於該環之相對面 (反）的方式連接。該等方法為—般技術者所熟知，且可包括藉由再結晶或層析法分離異構體。應瞭解本發明之化人物可具有互變異構形式’以及幾何異構體，且此等亦構：本發明之一態樣。 <包含治療有效量之式⑴侧之化合物與醫藥學上可接文之載劑之組合的組合物亦適合於該方法。該等組合物包含與-或多種無毒的醫藥學上可接受之載劑調配在一起之本發明之組織訊受體配位體。醫藥組合物可經調配用於以固體或液體形式經口投藥’用於非經腸靜脈内、皮下、肌肉内、腹膜内、動脈内或皮内注射，或用於陰道、畠、局部或直腸投藥。 ^ 如本文所使用之術語，，醫華聲筇刑夕么主 w柰予上可接受之载劑”意謂任何颂i之無f、惰性固體、半飞/夜體填充劑、稀釋劑、子裝物貝或調配助劑。可充當醫藥田诸梁學上可接受之載劑之物 125367.doc -101 - 200831490 質的-些實例為糖’諸如乳糖、葡萄糖及薦糖；殿粉，諸如玉米殿粉及馬鈴薯殺粉，·纖維素及其衍生物，諸如羧基甲基纖維钱、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃笑膠，麥牙，日月膠；滑石；可可脂及栓劑壤；油，諸如花生油棉籽油、紅；^匕油、芝麻油、撤禮油、玉米油及大豆 /由，一醇諸如丙一醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酉旨；璦脂，·緩衝劑，諸如氫氧化鎭及氮氧化銘；褐藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽纟；林格氏溶液(Ringer，s ―)’乙醇，及磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒相容性潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸镁，以及根據熟習調配技術者之判斷，著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中〇包含治療有效量之式（IHXI)之化合物與醫藥學上可接受之載劑之組合的組合物亦適合於該方法。該等組合物包含與-或多種無毒的醫藥學上可接受之載劑調配在一起之本發明之組織胺扎受體配位體。醫藥組合物可經調配用於以固體或液體形式經口投藥，用於非經腸靜脈内、皮下、肌肉内、腹膜内、動脈内或皮内注射，或用於陰道、鼻、局部或直腸投藥。 +用於非經腸注射之醫藥⑯合物包含醫藥學上可接受之無囷水!·生或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液及用於復水為無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。合適之水性及非水性载劑、稀釋劑、溶劑或媒劑的實例包括水、乙醇、多 125367.doc -102- 200831490 元醇（丙二醇、平 _ > 人人一醇、甘油及其類似物，及其合適混口、、植物油(諸如撖欖油)及可注射有機_ (諸如油酸乙曰一或其合適混合物。可例如藉由使用諸如卵磷酯之包精由維持所需粒度（在分散液情況下）及藉由使用界面月J來維持組合物之合適流動性。 #等、口物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化二及刀散劑。防止微生物之作用可藉由各種抗菌劑及抗真 /來麵，例如對羥基苯甲酸S旨、氯丁醇、苯酚、山梨 /、類似物。亦可能需要包括等張劑，例如糖、氯化鈉及”類似物。可;主射藥品形式之延長吸收可藉由使用延緩吸收之藥劑來達 <，例如單硬脂酸铭及明膠。在一些情況下，為延長藥物之效應，通常需要減缓藥物自皮下或肌肉内注射之吸收。此可藉由使用具有弱水溶性之結晶或非晶形物質的液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率隨後取決於其溶解速率，溶解速率又可取決於晶體大小及、、々aa形式。或者’非經腸投予之藥物形式的延緩吸收係藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現。除活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃芪膠及其混合物。需要時，且為更有效分布，可將本發明之化合物併入緩釋或靶向傳遞系統，諸如聚合物基質、脂質體及微球體。其可例如藉由經由除菌過渡器來滅菌或藉由合併滅菌劑來以無菌固體組合物形式滅菌，其可在使用之前即時溶解於 125367.doc -103 - 200831490 無菌水或一些其他無菌可注射介質中。可注射藥物儲槽形式ϋ由形《藥物於可生才勿#解聚合物 (諸如聚丙父酯-聚乙交酯)中之微囊封基質來製備。視藥物 /、聚S物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放之速率。其他可生物降解聚合物之實例包括聚(原酉夂S曰）及聚（酸酐）。儲槽式可注射調配物亦藉由將藥物裹人與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。可注射-配物可例如藉由經由除菌過濾器過濾來滅菌或藉由合併滅菌劑來以無菌固體組合物形式滅菌，其可即時在使用之前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。、可注射製劑（例如無菌可注射水性或油性懸浮液）可根據已夫技術使用&適分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒、非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，諸如於丨，3_丁二^ 中之溶液。可利用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化納溶液。#外，無菌、不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。為此㈣，可利用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或甘油二酯。另外，在可注射藥之製備中使用諸如油酸之脂肪酸。、用於經口投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、藥丸、散劑及顆粒。在該等固體劑型中，將一或多種本發明之化人物與至少-種惰性醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣）及/或以下各物加以混合·· a)填充劑或增量劑， 125367.doc -104- 200831490 諸如殿粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及水楊酸；b) 黏合劑’諸如羧基甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯咄咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；C)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑’諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈐薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些石夕酸鹽及碳酸鈉；e)溶液延遲劑，諸如石堪；吸收促進劑’諸如第四銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六烷醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及〇潤滑劑’諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、錠劑及藥丸之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。類似類型之固體組合物亦可用作使用乳糖（lact〇se或 sugar)以及高分子量聚乙二醇之軟及硬填充明膠膠囊中的填充劑。錄:劑、糖衣藥丸、膠囊、藥丸及顆粒之固體劑型可製備具有包衣及外殼，諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有遮光劑且亦可具有以延緩方式僅將活性成份釋放或將活性成份優先釋放至腸道之某一部分中之組成。可適用於延緩活性劑釋放之物質的實例可包括聚合物質及蠟狀物。用於直腸或陰道投藥之組合物較佳為栓劑，其可藉由混合本發明之化合物與合適之無刺激性載劑（諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟）來製備，該等組合物於周圍溫度下為固體，但於體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物。 125367.doc -105- 200831490 用於經口投藥之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有通常用於此項技術中之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、込夂丁二醇、二甲基甲醯胺、油（尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油）、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。用於局部或經皮投予本發明之化合物的劑型包括軟膏、糊劑、乳貧、洗劑、凝膠、散劑、溶液、喷霧、吸入劑或貼片。在無菌條件下將所需本發明之化合物與醫藥學上可接又之載劑及可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑混合。眼用調配物、滴耳劑、眼用軟膏、散劑及溶液亦涵蓋在本發明之範轉内。軟膏、糊劑、乳膏及凝膠除本發明之活性化合物外還可各有動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃芪膠、纖維素何生物、％乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化辞或其混合物。散劑及噴霧除本發明之化合物外還可含有乳糖、滑石、石夕酸、氫氧& &、^ Λ l乳化銘、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴。本發明之化合物亦π以脂質體之形式投予。#此項技術 125367.doc -106 - 200831490 中所已知，脂質體通常衍生自磷脂或其他脂質物質。脂質體由分散於水性介質中之單層或多層水合液態晶體形成。可使用能夠形成脂質體之任何無毒、生理學上可接受及可代謝之脂質。本發明之脂質體形式的組合物除本發明之化合物外還可含有穩定劑、防腐劑及其類似物。較佳脂質為分開使用或共同使用之天然及合成磷脂及磷脂醯膽鹼（印磷酯）。形成脂質體之方法在此項技術中已知。參見例如， Prescott，編，Methods in Cell Bi〇1〇gy，v〇lume χιν，

Academic Press，New Y〇rk，N γ，（1976)，第 33 頁及以下等等。用於局部投予本發明之化合物的劑型包括散劑、喷霧、軟貧及吸入劑。在無菌條件下將活性化合物與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼用調配物、眼用軟膏、散劑及溶液涵蓋在本發明之範疇内。亦涵蓋包含本發明之化合物的水性液體組合物。本發明之化合物可以衍生自無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽、醋或醯胺的形式使用。如本文所使用之術語 "醫藥學上可#受之鹽、醋及醯胺"係指式⑴_(幻)之化合物的羧酸鹽、胺基酸加成鹽、兩性離子、酯及醯胺，其在正確醫學判斷之範疇内適合與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似情況，與合理益處/危險比率相稱，且對於其所欲用途為有效的。 125367.doc -107· 200831490 術°σ w藥學上可接受之鹽’’係指在正確醫學判斷之範疇内適合與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似情況，且與合理益處/危險比率相稱之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中熟知。咸4孤可在本發明之化合物的最後分離及純化期間藉由使游離鹼官能基與合適有機酸反應來就地製備或單獨製備。適合於藉由與本發明之化合物組合來形成加成鹽的代表性酸包括（但不限於）抗壞血酸、（D)_酒石酸、酒石酸、順丁烯二酸、磷酸、檸檬酸、鹽酸、硫酸及三氟乙酸。其他I包括乙酸、己二酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、苯石頁酸、4-甲基苯績酸、樟腦石黃酸、丙酸、氯漠酸、葡糖駿酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、萘磺酸、乳酸、反丁烯二酸、草酸及丁二酸。又，鹼性含氮基團可用諸如以下各物之試劑季鏔化：低碳烷基_化物，諸如曱基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，諸如硫酸二曱酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、十四烷基及硬脂醯基之氣化物、溴化物及碘化物；芳基烷基lS化物，諸如苄基及苯乙基之溴化物及其他試劑。由此獲得水或油中可溶或可分散之產物。鹼性加成鹽可在本發明之化合物的最後分離及純化期間藉由使含羧酸部分與醫藥學上可接受之金屬陽離子之合適鹼（諸如氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽）或與氨或有機第一、第二或第三胺反應來就地製備。醫藥學上可接受之職 125367.doc -108- 200831490 包括（但不限於）以鹼金屬或鹼土金屬為主之陽離子，諸如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及鋁鹽，及其類似物，及無毒第四氨及胺陽離子，包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺及諸如此類。適用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌唤。如本文所使用之術語”醫藥學上可接受之酯”係指本發明之化合物的s曰，其在活體内水解且包括在人體内易於分解以留下母化合物或其鹽之彼等酯。本發明之醫藥學上可接受之無毒酯的實例包括ClSC0烷基酯及^至^環烷基酯，但C^SC4烷基酯較佳。式⑴化合物之酯可根據習知方法製備。舉例而言，該等酯可藉由使含有羥基之化合物與酸及烷基羧酸（諸如乙酸）或與酸及芳基羧酸（諸如苯甲酸）反應來附著於羥基上。在含有羧酸基團之化合物的情況下，藉由使化a物與諸如二乙胺之驗及烧基_化物、三氟甲石黃酸烧基醋反應，例如與蛾代甲烧、节基埃、環戊基埃反應來自含有羧酸基團之化合物製備醫藥學上可接受之酯。其亦可藉由使化合物與諸如錢之酸及諸如乙醇丨甲醇之醇反應來製備。如本域使用之術語，，醫藥學上可接受之醯胺”係指衍生氨主第Cl至烷基胺及第二C1至C6二烷基胺之本發明 …、毋醯胺纟第_胺之情況下，該胺亦可呈含有一個氮原:子之5或6員雜環的形式。衍生自氨、。至。烷基第一醯 2燒基第一醯胺之隨胺較佳。式（ΐ)-(χι)之化合 125367.doc 200831490 物的醯胺可根據習知方法製備。藉由使含有胺基之化合物與院基酸酐、芳基酸酐、酸基“物或芳基酸氯化物反應來自含有第一或第二胺基之化合物製備醫藥學上可接受之醯胺。在含有羧酸基團之化合物的情況下，藉由使化合物與諸如三乙胺之鹼、諸如二環己基碳化二醯亞胺或羰基二咪唑之脫水劑及烷基胺、二烷基胺反應，例如與甲胺、二乙胺、哌啶反應來製備醫藥學上可接受之酯。其亦可藉由使化合物與酸（諸如硫酸）及烷基羧酸（諸如乙酸），或與酸及方基魏s文（諸如本甲酸）在脫水條件（如添加分子筛）下反應來製備。組合物可含有呈醫藥學上可接受之前藥形式之本發明化合物。亦可將合適之組織胺Η*受體配位體的前藥併入所需組合物中。如本文所使用之術語”前藥”或"醫藥學上可接受之箣藥表示本發明之化合物的彼等前藥，其在正確醫學判斷之範疇内適合與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似情況，與合理益處/危險比率相稱，且對於其所欲用途為有效的。本發明之前藥可例如藉由於血液中水解而在活體内快速轉化為式⑴之母化合物。詳盡討論在 the A.C.S Symposium Series 之 T. Higuchi 及 V. Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第 14 卷，及在Edward Β· Roche，編，Bioreversible Carriers in

Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)中提供，由此該等文獻以引用的方式併入。 125367.doc -110- 200831490 合適之組織本么明涵蓋化學合成或由活體内生物轉化為胺H4受體配位體來形成的醫藥活性化合物。本發明之方法 f 組織胺H4受體配位體調節組織胺仏受體之活性，尤其藉由組織胺H4受體拮抗作用、促效作用、部分促效作用或反 °放作用來5周節。詳言之，本發明之化合物及組合物可用於治療及預防由組織胺h4受體調節之㈣病症。通常， ::等病症可藉由調節哺乳動物之組織胺受體，較佳藉由 =獨投予或與另-活性劑組合（例如作為治療方案之一部刀）ί又予本發明之化合物或組合物來改善。本發明之醫藥組合物可藉由經口投藥，藉由注射，包括藉由靜脈内、皮下、肌肉内、腹膜内、動脈内及皮内注射來投予人類及其他哺乳動物。本發明之醫藥組合物可局部 (如藉由施用於皮膚之散劑、洗劑、軟膏或滴劑）、經頰或吸入式（如經口或經鼻喷霧）投予人類及其他哺乳動物。本發明之醫藥組合物可經直腸内、經陰道内投予人類及其他哺乳動物。如本文所使用之術語”非經腸”係指包括靜脈内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下及關節内之投藥方式。活性成份在本發明之醫藥組合物中的實際劑量含量可變化以便獲得對於特定患者、組合物及投予方式有效達成所需治療反應之適量活性化合物。所選劑量含量將視特定化合物之活性、投藥途徑、所治療病狀之嚴重性及所治療患者之情況及先前病史而定。然而，以低於達成所需治療效 125367.do< -Ill - 200831490 應所要求之含量起始化合物之劑達^需效應係在此項技術之技能以内W亥劑罝直至中述或其他治療時，治療有效量之本發明化合物可接為之Γ純形式利用或當該等形式存在時以醫藥學上 :…旨、醯胺或前藥形式利用。或者，有所關注化合物與-或多種醫藥學上可接受之載劑藥組合物形式投予。短語"治療有效量”之本發率ίι 適Γ於任何醫學治療之合理益處/危險比化二物之足夠置的化合物。然而’應瞭解，本發明之 :物及組合物之總曰用量將由主治醫師在正確醫學判斷旦㈣内決定。對於任何特定患者之特定治療有效劑量含 =將視多種因素而定’包括··所治療之病症及該病症之嚴性，所用特定化合物之活性；所使用之特定組合物^ l. 者之年齡、體重、大致健康狀態、性別及飲食；所用特= 化合物之投藥時間、投藥途徑及排泄速率；治療之持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。舉例而言，以低於達成所需治療效應所要求之含量起始化合物之劑量且逐漸増加該劑量直至達成所需效應完全在此項技術之技能内。投予組織胺Η4受體配位體或包含該配位體之組合物提供一種治療疼痛之病狀或病症的方法。該等疼痛錄及病症之實例包括（但不限於）發炎性疼痛、痛覺過敏、發炎性痛覺過敏、偏頭痛、癌症痛、骨關節炎痛、手術後疼痛、非發炎性疼痛、神經痛、神經痛之亞類’包括：周邊神經痛 125367.doc -112. 200831490 :候群、化學療法誘發之神經病變、複雜區域疼痛症候群HIV感覺神經病變、腫瘤浸潤繼發性神經病變、疼痛丨糖尿病性神經病、變、假肢痛、帶狀疱疹後神經痛、乳房除術後疼痛、二又神經痛、中樞神經痛症候群、中搞中 .y疼痛夕發性硬化症疼痛、帕金森病（Parkins〇n d1Sease)疼痛及脊髓損傷疼痛。更特定言之，該方法適用 ;療^ X ϋ疼痛、骨關節炎痛、手術後疼痛及神經痛。 4方去更尤其適用於治療或預防與神經痛有關之病狀及病症神經痛包含各種神經痛之亞型，包括（但不限於）(例 ^ )周邊神經痛症候群、化學療法誘發之神經病變、複雜品或疼痛症候群、HIV感覺神經病變、腫瘤浸潤繼發性神 L病變、疼痛性糖尿病性神經病變、假肢痛、帶狀疮療後神、、呈痛等L房切除術後疼痛、三叉神經痛、中植神經痛症候群、中樞中風後疼痛、多發性硬化症疼痛、帕金森病疼痛及脊髓損傷疼痛。、、且織胺Η4文體配位體及包含該等配位體之組合物可根據本么明之方法，通常作為治療方案之一部分來投予以治療或預防與疼痛有關且由組織胺Η*受體活性來調節之病狀及病症本發明之此態樣係關於藉由使用組織胺η4配位體與一或多種選自以下各物之治療劑之組合的方法來治療疼痛·組織胺A拮抗劑（諸如abt-239) ; NSAIDS(諸如布洛分（lbuprofen))，包括c〇x_2抑制劑（諸如赛利克西 (celecoxib));鎮痛鴉片劑促效劑（諸如嗎啡鹼）；鎮痛以腎上腺素此促效劑（諸如右美托味定（dexmedebmidine)); 125367.doc -113 - 200831490 TRPV1拮抗劑；菸鹼促效劑，諸如ΑΒΤ-418或（lS,5S)-3-(5,6·二氯-3-°比唆基）_3,6_二氮雜雙環[3.2.0]庚烧；CB-1促效劑；CB-2促效劑；P2X7拮抗劑；代謝型麩胺酸受體拮抗劑；抗驚厥藥，諸如加巴喷丁（gabapentin)或普加巴林 (pregabilin);及三環抗抑鬱藥，諸如阿米替林 (amitriptyline) 〇對於治療或預防疾病而言，投予人類或低等動物之本發明之化合物的總日劑量可在約5至約500微莫耳/公斤體重範圍内變化。出於經口投藥之目的，更佳劑量可在約3〇至約500微莫耳/公斤體重之範圍内。若須要，則出於投藥之目的可將有效日劑量分成多次劑量；因此，單一劑量組合物可含有其組成日劑量之該等量或約數。用於該方法之尤其較佳化合物包括（但不限於）4-[2-胺基-6-(4-甲基-哌嗪基）疋-4-基]-本甲腈，4-(4_甲基-旅嗓_1_基）比咬_3_ 基-嘧啶-2-基胺；5-(氯-1Η-吲哚-2-基）-(4-甲基-哌嗪基）-甲酉同，4-((R)-3 -胺基_π比略咬_ι_基）_6,7_二氫苯并 [6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶基胺；4_哌嗪-丨-基“，^二氫-5H-苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶-2-基胺；及4-(3_甲基胺基-吖丁啶-1-基）-6,7-二氫-5H_苯并[6,7]環庚烷并^一-^嘧咬_2_基胺； 4-第三丁基-6-(4•甲基·哌嗪“―基）·嘧啶_2•基胺；仁第三丁基-6-[4-(2-二甲基胺基-乙基）_哌嗪―丨—基卜嘧啶_2_基胺； I第三丁基-6-[4-(3-二甲基胺基_丙基）_哌嗪嘧啶_2一基胺；4-氣-6-(4-曱基·哌嗪_丨_基）_嘧啶基胺；6_第三 125367.doc •114- 200831490 基_N4-(2-二曱基胺基-乙基）-σ密唆-2，4-二胺，6-弟二丁基-Ν4-(2-二甲基胺基-乙基）-Ν4-甲基-σ密σ定-2，4-二胺，6·弟二丁基-Ν4·(3 -二曱基胺基-丙基）-Ν4 -甲基-定-2,4_二胺，4_ 第二丁基-6-(4-甲基-略σ定-1-基）-喊唆-2 -基胺，4-第二丁基-6 - (4 -乙基-旅嗓-1 -基）-。密。定-2 -基胺，4 -甲基-6 - (4 -甲基_ 哌嗪-1-基）-嘧啶-2-基胺；4-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-ϋ密σ定-2 -基胺，6-(4-曱基-旅嗓-1-基）-口密σ定-2,4·二胺；4,6· 雙_(4_曱基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2-基胺；4-第三丁基-6-(2_二甲基胺基-乙氧基）-0密°定-2·基胺，4-金剛烧-1-基- 6- (4-甲基-旅唤-1 -基）-哺σ定-2 -基胺，4 - (4 -甲基-旅嗓-1 -基）-6 -苯基_ 嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基-旅σ秦-1-基）-6 -對曱苯基-13密咬-2-基胺；4-(4 -甲基-。辰嘻· 1 -基）-6-間甲苯基-嘴。定-2-基胺，4·(4-甲基-略σ秦-1 -基）-6· 鄰甲笨基-,唆-2-基胺，4-(4-甲乳基-苯基）-6-(4-甲基-旅 σ秦-1-基基胺；4-(3 -甲氧基-苯基）-6-(4 -甲基-旅嗓-1-基）-嘧啶-2-基胺；4-(2-曱氧基-苯基）-6-(4-曱基-哌嗪-1-基）·嘴σ定-2 -基胺，4-(4 -氣-苯基）-6-(4 -甲基-旅嗓-1-基）·♦ 。定-2-基胺，4-(3 -氣-笨基）-6-(4 -甲基-旅嘻-1 -基）-喊咬-2-基胺，4 -聯苯-4-基- 6- (4 -甲基-ϋ辰嘻-1-基）-嘴σ定-2-基胺；4-(4· 甲基-α底嘻-1-基）-6_奈-2-基密σ定-2-基胺；4-(4 -曱基-旅嗓_ 1 -基）-6 -奈-1 -基-嘴°定-2 -基胺，4 - ( 4 -甲基-。辰°秦-1 -基）-6 -σ比 °定-4 -基-吻、唆-2 -基胺，4 -聯苯-3 -基-6 - (4 -甲基-旅唤-1 -基）· 咕唆-2 -基胺，4 -聯本-2 -基-6 - (4 -甲基-派σ秦-1 -基）-鳴。定-2 · 基胺；4-第三丁基-6-(1-甲基-1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基）·嘧 -115- 125367.doc 200831490 唆-2 -基胺，4 ·弟二丁基-6 - (1 -甲基-旅^定-4 -基）-。密咬-2 -基胺，4-弟二丁基-6-(1，2,3,6-四氮-ϋ比17定-4-基）-鳴。定-2-基胺，2’-甲氧基-6-(4-甲基-旅17秦-1-基）-[4,5f]聯,咬-2_基胺，5 - [ 2 -胺基-6 - (4 -甲基-喊嗓-1 -基）-喂ϋ定-4 -基]-1 ·甲基· 1Η -吼唆 2 -闕，4 - (6 -曱氧基-17比ϋ定-3 -基）-6-(4 -甲基-旅σ秦-1_ 基）-t7密σ定-2 -基胺；6-(4 -甲基-旅嗓-1-基）-[4,5’]聯。密唆-〕-基胺，4-(6 -亂-σΛσ定-3-基）-6-(4-甲基-略嗓-l -基）-嘴咬-2 -基胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-6-(1-甲基-1Η-η比唑-4-基）-嘧啶-2-基胺，4-(2，6-二氣-ϋ比σ定-3-基）-6-(4-甲基-旅唤-1 -基）-口密咬-2 -基胺，5 - [ 2 -胺基-6 - (4 -甲基-略嗓-1 -基）-。密0定-4 -基]-於驗赌，4-(2,6 -二甲氧基-苯基）-6-(4 -甲基-旅唤-1-基）-嘴唆-2-基胺，4-(4-甲氧基-11比咬-3·基）-6-(4-甲基-旅唤-1 ·基）-嘴 ^定-2 -基胺，4 - (4 -甲基-°秦-1 -基）-6 - °比 -1 -基-嘴。定-2 _ 基胺，4 ·換-6 - (4 -甲基-旅嘻-1 -基）-♦ °定-2 -基胺，4 ·( 4 -甲基-旅嗓-1-基）-6-(4 -苯基米。坐-1-基-基胺；1-[2 -胺基-6-(4-甲基-旅嗓-1 -基）-嘴咬-4-基]-味σ坐ϋ定-2-明，4-(1-甲基-1，2,3,6-四鼠-π比咬-4-基）-6-atb略唆-1 -基-♦咬-2_基胺， 4 - (1 -甲基-旅咬-4 -基）-6 -11比洛咬-1 -基-嘴咬-2 -基胺；4 - (2，7 _ 二鼠雜_螺[3.5]壬-7 -基）-嘴咬-2 -基胺，5-曱基-4-(4-甲基_ 派嗓-1 -基）-^密咬-2 -基胺，4 - [ 2 -胺基-5 -曱基-6-(4-甲基-旅嗓-1-基）-。密唆-4 -基]•苯甲猜；5·甲氧基- 4- (4 -甲基-旅。秦-1_ 基）-嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基·哌嗪-1-基）-5·苯基-嘧啶-2-基胺；4-[2-胺基-5-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗓-1-基）-嘧啶-4-基]-本甲猜，4·[2-胺基-6-(4-甲基-旅唤-1 -基）-5-苯基-。密咬-4_ -116- 125367.doc 200831490 基]-苯甲猜，4-(4-甲基-旅σ秦-1-基）-6-(2-甲基硫基-苯基）-。密咬-2-基胺，4-(4 -甲基-旅嗓-1-基）-6-(4-甲基硫基-苯基）_ 13密0定-2-基胺，3-[2-胺基-6-(4-甲基-派嗓-1-基）-0密17定-4-基]-1，5,5-三甲基-咪唑啶-2,4-二酮；1-[2·胺基-6-(4-甲基-哌嗪-1 -基）-^密σ定-4 -基]_ 3 -甲基-味。坐σ定-2 -嗣，1 _ [ 2 -胺基-6 - (4 -甲基-旅σ秦-1 -基）-°密咬-4 -基]-3 ·甲基-1，3 -二氮-苯并口米嗤-2· 酉同，1 _[2_胺基- 6- (4 -甲基-旅°秦-1-基）-喷σ定-4-基]-1，3-二氮_ 苯并咪唑-2-酮；6-(4-甲基-哌嗪-1-基）·Ν4-苯基-嘧啶-2,4-二胺，Ν 4 -甲基-6 - ( 4 -曱基-ϋ秦-1 -基）-Ν 4 _苯基-°密。定-2，4 _ 二胺，4-(4 -甲基-旅嗓-l -基）-6·嗎琳-4-基-13密σ定-2-基胺；4_ (4-甲基-旅°秦-1 -基）-6·旅唆-1 -基-u密咬-2·基胺，4-(3 -二甲基胺基-。比17各咬基）-6-(4 -甲基-旅唤-1-基）_。密0定-2 -基胺， 4-(4-甲基-旅嗓-1-基）-6-旅唤-1·基密ϋ定-2-基胺；{(S)-l_ [2 -胺基-6 - (4 -甲基-旅嗓-1 -基）-嘴唆-4 -基]-。比洛唆-2 -基}-甲酉竽，1 - [ 2 -胺基-6 - (4 -曱基-旅唤-1 -基）-嘴唆-4 _基]-σ比哈。定-3 _ 醇；4-(4-曱基-哌嗪-1-基）-6-(2-甲基·吡咯啶-1-基）-嘧啶-2-基胺，N4-甲基-6-(4-甲基-旅σ秦-l-基）-σ密σ定-2,4-二胺； N4，N4-二乙基-6-(4-甲基-旅嗓-1-基）-。密唆-2,4-二胺； N4,N4-二曱基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2,4-二胺；N4-苄基-N4-曱基-6_(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2,4-二胺；4-[2-胺基-6 - (4 -甲基-派嗓-1 -基）-σ密ϋ定-4 -基]-味ϋ坐-1 -績酸二甲基酿胺，3 - [ 2 -胺基-6 - ( 4 -甲基-旅唤-1 -基）-喷σ定-4 -基]-苯甲猜，2-[2-胺基- 6- (4 -甲基-旅嗓-l -基）-σ密咬-4-基]苯曱猜； 4-(4_甲基-哌嗪-1-基）-6-(1Η-吨唑-4-基）-嘧啶-2-基胺；4- 125367.doc -117- 200831490 (1H-咪唑-4-基）-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2-基胺；4-(1-甲基-1Η -味°坐-4 -基）-6-(4-甲基-旅唤-1 -基）-鳴咬-2 -基胺， 4-[2-胺基- 6- ((3aR，6aS)-5 -甲基-六氮·11比洛并[3，4-c]11比洛-2-基）-嘴咬-4 -基]-苯甲猜，4 -旅嗓-1 -基-6 - ^比°定-3 -基-嘴唆-2 -基胺，4-(2 -胺基-6-旅唤-l-基-喷咬-4-基）-苯甲赌，2-[2 -胺基-6 - (4 -甲基-略嗓-1 -基）·。密咬-4 -基]-苯紛，4 - [ 2 -胺基-6 · (4-環丙基甲基-哌嗪-1-基）_嘧啶-4-基]-苯甲腈；[(S)-l-(2-胺基-6-略嗓-1 -基-嘴σ定-4-基）-。比洛唆-2-基]-甲醇，4-(6·甲氧基-^比σ定-3 -基）-6 -旅唤-1 -基-。密σ定-2 -基胺，4 · (3 -峨-苯基）· 6-(4-甲基-旅σ秦-1 ·基）·0密σ定-2-基胺，4-(4-破-苯基）-6-(4-甲基-旅嗓-l -基）-哺σ定-2-基胺，4-第二丁基-2 -甲氧基- 6_(4 -甲基-旅嗓-1 -基）-。密σ定，4 -弟二丁基-6 -旅11定-4 -基-嘴咬-2 -基胺，4-(2，6_二甲基-^比°定-3-基）-6-(4-甲基-旅唤-1 -基）-。密。定_ 2 -基胺，4 - ( 3，5 -二甲基-1Η - °比σ坐-4 ·基）-6-(4-甲基-旅嗓-1 _ 基）-嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-6-(1，3,5-三甲基-1Η - ϋ比°坐-4 -基）· ♦唆-2 -基胺，4 - (2 -甲氧基-吼咬-3 -基）-6 · (4 -甲基-旅°秦-1 -基）-喊17定-2 -基胺，4 -11米吐-1 -基-6 - (4 -甲基_ σ辰σ秦-l-基）*cr密σ定-2-基胺；N4-cr丫丁σ定-3-基·σ¾σ定-2,4-二胺；1-[2-胺基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-4-基]-1Η-吡啶-2 -酉同，4_(4_氣-口米〇坐-1-基）-6-(4-甲基-娘嘻-1_基）-嘴唆-2-基胺；{1_[2-胺基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-4-基}-曱醇；4-氯-6·(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2,5-二胺； 4 -氣-5 -甲基-6 - (4 •甲基-派σ秦-1 -基）-嘴σ定_ 2 -基胺，4 - (4 -曱基-哌嗪-1·基）-嘧啶·2,5_二胺；4·苯并咪唑-1-基-6-(4-曱 125367.doc -118- 200831490 基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2-基胺；2-[2-胺基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-口密σ定_4_基]-2H_塔嗓; N4-苄基-6-(4-甲基-略嗓-1 -基）_嘧啶-2,4-二胺；及4-哌嗪-1-基-嘧啶_2-基胺。更尤其較佳化合物包括（但不限於）4-[2-胺基-6-(4-甲基-旅嗪-1-基）-嘧啶-4-基]-苯甲腈；4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-6-。比啶-3-基-嘧啶-2-基胺；5-氣-1H-吲哚-2_基）-(4-甲基-哌嗪-1-基）-甲酮；4-((R)-3-胺基-吡咯啶-；1_基）-6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶-2-基胺；4-哌嗪-1-基-6,7-二氫-5H_苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶-2-基胺；及4-(3-曱基胺基-吖丁咬_1_基）·6,7-二氫- 5H-苯并[6,7]環庚烧并[1，2-(1] 嘧啶-2-基胺。用於製備所檢定化合物之方法製備在如上文所述之合適組織胺Η4受體配位體之範疇内的化合物且檢定以評估該等化合物之活性。此等化合物之製備可聯繫先前說明可用以製備該等化合物之方式的合成流程及實例較好地理解。用於描述隨後之流程及實例的縮寫為：Β 〇 c為丁氧幾基’ DMF為Ν，Ν-二甲基甲醯胺；EtOAc為乙酸乙醋；EtOH 為乙醇；MeOH為甲醇；Mel為碘代曱烷；MCPBA為3-氯過氧苯甲酸；Ms為甲烷磺醯基；Pd為鈀；tBu為第三丁基；TEA為三乙胺；Tf為三氟甲烷磺醯基；TFA為三氟乙酸；THF為四氫呋喃；Ts為對甲苯磺醯基；TsC1*對甲苯石兴i&基氣，且rt為適當地在17 - 3 0 °C範圍内之’’室溫’’或周圍溫度。作為自文獻中所報導之描述可得或商業上可得之化 125367.doc -119- 200831490 合物的標識符，可使用CAS編號；CAS編號為由美國化學學會之化學文摘社（Chemical Abstracts Service of the American Chemical Society)分配至化合物之識別符編號，且為一般技術者所熟知。實例

實例1 4-(2-胺基-6-(4-曱基旅嗓-1-基）嚷咬-4_基）苯甲腈，順丁烯二酸鹽 NH〇

實例1A 4_氣-6-(4-甲基哌嗪-1_基）嘧啶-2-胺將2-胺基-4,6-二氯。密咬（15 g，91 mmol)用1-甲基旅嗓 (10.1 g，100 mmol)處理，用 Et3N(90 mL，0.64 mol)處理，用EtOH(185 mL)處理，加熱至80°C隔夜，冷卻，濃縮且在CH2C12(100 mL)與1 M NaOH(125 mL)之間分溶。將各層分離且用CH2C12(4x100 mL)萃取水層。將組合之CH2C12 層乾燥（MgS04)，過濾，濃縮且自EtOAc中結晶以提供14.9 125367.doc -120- 200831490 g(71%)之標題化合物。 lU NMR (CDCls) δ 2.34 (s5 3Η)5 2.45 (m5 4Η)? 3.60 (m5 4Η)，4.82 (s，2Η)，5.96 (s，1Η) ; MS (DCI-NH3) m/z 228 (M+H)+ 〇

實例IB 4-(2-胺基_6-(4-甲基哌嗪-1_基）嘧啶-4-基）苯甲腈，順丁烯二酸鹽 ! 將實例1A( 11.2 g，49 mmol)用4-氰基苯基關酸（10.8 g， 74 mmol)處理，用12-二甲氧基乙烷（150 mL)處理，用2 Μ Na2C03(54 mL，108 mmol)處理且用氮淨化該反應之氣鐵*。將混合物用肆（三苯基膦）把（0)(4.5 g，3.9 mmol)處理’在氮下加熱至9〇。(：隔夜，冷卻至周圍溫度，用1 μ

NaOH(125 mL)處理且用 ch2C12(250 mL且接著3x100 mL) 萃取。將組合之CH2C12層乾燥（MgS〇4)，過濾，濃縮且進打用2及3·5%(9··1甲醇：飽和nh4〇h水溶液）於CH2Cl2中之梯度溶離的矽膠層析，以提供127 g(88%)呈游離鹼形式之稞題化合物 -s双 v 丄么· / g ， 4 J ιηηΐΌΐ) ^ ^ ^ gig (100 mL)中用順丁稀二酸（5·〇§，43 mmol)於丙酮中之溶液處理且鹽開始自溶液中析出。將此混合物在混合下加熱至回肌歷日寸10刀知且於周圍溫度下使其靜置隔夜。藉由過濾收集固冑，用丙_洗滌且在真空下乾燥隔夜以提供15 6 g標題化合物。 !H NMR (DMSCKd6) δ 4Η) 6.04 (s, 2H) 6.39 2-79 (s? 3H) 3.20 (bs5 4H) 3.31 (bs5 (s，2H) 6.83 (s，1H) 7.95 (d，J=8.48 125367.doc -121 · 200831490

Hz，2H) 8·24 (d5 J=8.82 Hz，2H); MS (DCI-NH3) m/z 258 (M+H)+ mp 187-190°C(分解）。

實例2 4-(4-甲基哌嗪-i-基）-6-(吡啶-3-基）嘧啶_2-胺，順丁烯二酸鹽使用實例1B中所概述之程序，用3_吡啶_酸取代仁氰基苯基_酸來製備標題化合物。 !H NMR (DMSO-d6) δ 2.78 (s，3H)，3·19 (bs，4H)，3.32 (bs 4H)，6.04 (s5 2H)，6.38 (s，2H)，6·81 (s，1H)，7·5〇 (咖’， J=7.88, 4.83, 0·85 Hz，1H)，8.37 (dt，J=8.14, 2.03 Hz，1H) 8·65 (dd，J=4.75，1.70 Hz，1H)，9.22 (dd，J=2.375 0.68 Hz 1H) ； 5 MS (DCI-NH3) m/z 271 (M+H)+ mp 175-178°C(分解）。實例3 (5-氣-1H-吲哚-2-基）-(4-甲基·哌嗪基）_甲酮 (5-氯-1Η-吲哚-2·基）-(4-甲基-哌嗪_丨·基卜曱酮為具有所報導之組織胺H4受體拮抗劑活性之通用結構（π)的化合物 (參見 Jablonowski等人，Journal 〇f Medicinal Chemistry 125367.doc -122- 200831490 (2003)第 46 卷，第 3957-3960 頁，及 Thurmond 等人 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2004)，第 309卷，第404-413頁）。亦稱為JNJ-7777120之此化合物可以目錄F J3770(化學文摘編號459 168-41-3)購自Sigma。

實例4 4_((3R)-3_胺基-吡咯啶-1-基）-6,7-二氫-5H·苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶-2-基胺

實例4A 5-侧氧基-6,7,8,9-四氫_5H-苯并[7]輪烯-6-甲酸甲酯將碳酸二甲酯之溶液（20 mL)用NaH(3 g，60%分散於油中，75 mmol)處理且加熱至85°C。向混合物中逐滴添加苯并環庚酮（3 g，18.75 mmol)於碳酸二曱酯（10 mL)中之溶液。將所得混合物回流3小時，冷卻至0 °C，用HC1(1 N)(100 mL)中止且用乙醚萃取。將有機層用NaHC03及鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且濃縮以提供呈淡褐色油狀之標題化合物。 125367.doc -123 - 200831490 ]H NMR (CDCI3) δ 2.06-2.13 (m? 4H)5 2.64 (t? J=6 Hz, 2 H)，3.83 (s，3H)，7.20-7.23 (m，1H)，7.32-7.35 (m，2H)， 7.61-7.64 (m，1H)，12.6 (s，1H); MS (M+H)+ m/z 219。

實例4B 2-胺基-6,7-二氫-5H-苯并[6,7】環庚烷并[l，2-d】嘧啶-4·醇將實例4A之產物（4·2 g，估計18 mmol)、氯化胍（7.1 g， 72.8 mmol)及 K2CO3(10.8 g，78 mmol)於DMF(30 mL)中之溶液加熱至125°C歷時3小時。冷卻混合物且藉由過濾移除固體。用EtOAc洗滌固體。在減壓下濃縮組合之渡液且使殘餘物通過矽膠墊，用EtOAc :己烷（8:2)且接著用 MeOH:EtOAC:CH2Cl2(10:45:45)溶離以提供呈白色固體狀之標題化合物（2.8 g)。 !H NMR (CD3OD) δ 2.08-2.17 (m5 2H)5 2.27 (t5 J=6 Hz? 2H)，2·59 (t，J=6 Hz，2H)，7.25-7.28 (m，1H)，7.33-7.36 (m 2H)，7.56-7.59 (m，1H) 0 MS (M+H)+ m/z 228。

125367.doc -124· 200831490

實例4C 4_曱基苯磺酸2-胺基-6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚烷并 [l，2-d】嘧啶-4-基酯將實例4B之產物（2.8 g，12.3 mmol)懸浮於CH2C12(100 mL)中，用 TsC1(4.7 g，24.6 mmol)、4-二甲基胺基吡啶（46 mg，1 ·2 mmol)及三乙胺（4.3 mL，3 1 mmol)處理。將混合物於室溫下攪拌16小時，用CH2C12稀釋，用H20洗滌，乾燥（MgS04)，濃縮且進行用EtOAc ··己烷：CH2C12(15: 45:45)溶離之矽膠層析以提供呈白色固體狀之標題產物（3 g) 0 NMR (CD3OD) δ 2.08(ρ? J=6 Ηζ? 2Η)? 2.32 (t? J=6 Hz, 2Η)，2.47 (s，3Η)，2.52 (t，/=6 Ηζ，2Η)，7.25-7.28 (m，1Η)， 7.33-7.43 (m，2H)，7.46 (d，J=9Hz，2H)，7.57-7.6 (m，1H)， 7.98 (d，>9 Hz，2H)。 MS (M+H)+ m/z 382。 nh2

4-((3R)-3-(第三丁氧羰基）胺基-吡咯啶-1_基）-6,7-二氫· 5H-苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d】嘧啶_2_基胺 125367.doc -125 - 200831490 將實例4C之產物（1.5 g，3.93 mmol)、°比洛咬-3-基胺基甲酸（R)·第三丁酯（CAS#·· 122536-77-0)(1.1 g，5.9 mmol) 及三乙胺（0.9 mL，5.9 mmol)於乙腈（35 mL)中之溶液加熱至80 °C歷時16小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用出0及鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，濃縮且進行用乙酸乙酯溶離之矽膠層析以提供標題化合物。 'H NMR (CDC13) δ 1.46(s, 9H), 1.85-1.96 (m, 1H)? 2.27-2.41 (m，2 H)，2.64 (t，J=6 Hz，2H)，3.46-3.51 (m，1 H)， 3·62_3.78 (m，2 H)，3.84 -3.9 (m，1 H)，4.27 (bs，1H)，4.65 (bs，2 H)，7.19-7.22 (m，1H)，7.3-7.38 (m，2H)，7.74-7.77 (m，1H) 〇 MS (M+H)+ m/z 396 〇

實例4E 4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1_基）-6,7-二氩-5H-苯并[6,7】環庚烧并[l，2_d]嘧啶-2-基胺將實例 4D 之產物（68 mg，0.17 mmol)於 CH2C12(3 mL)中之溶液用三氟乙酸（0.2 mL)處理且攪拌16小時。將混合物用CHAh稀釋，用H20洗滌，乾燥，濃縮且進行用 NH4OH/MeOH/CH2Cl2(〇.8/8/92)溶離之矽膠層析以提供標題化合物。咕 NMR (CD3OD) δ 1.79 (m，1H)，2.10 · 2.25 (m，3H)，2.35 (t，J=6.95 Hz，2H)，2.65 (t，J=6.78 Hz，2H)，3.42 (dd， J=10.51，5.42 Hz，1H)，3.56 (m，1H)，3.69 (m，1H)，3.82 (m， 2H)，7.25 (m，1H)，7.34 (m，2H)，7.63 (m，1H)。MS (M+H)+ 125367.doc -126- 200831490 m/z 296 〇

4-哌嗪-1_基_6,7·二氫_5H_苯并[6,7】環庚烷并丨Lhd】嘧啶_2-基胺使用實例4D及4E中所述之程序，用旅嗓取代吼哈啶-基胺基甲酸（R)-第三丁酯來製備標題化合物。 4 NMR (CD3OD) δ 2·17 - 2.35 (m，4H)，2.65 (t，/=6·61 Hz， 2H)，2.94 (m，4H)，3.39 (m，4H)，7 26 (m，1H)，7 35 (m， 2H)，7.62 (m，1H) MS (M+H)+ m/z 296。

N

4-(3-甲基胺基-吖丁啶_1_基）-6,7_二氫-5H-苯并[6,7】環庚烧并[l，2-d],咬-2-基胺使用實例4D及4E中所述之程序，用吖丁唆基（甲基）胺基甲酸第三丁酯（CAS# : 577777-20-9)取代吡咯啶-3、式胺基甲酸（R)-第三丁酯來製備標題化合物。丨11 NMR (CD3OD) δ 2.06-2.27 (m，4H)，2.36 〇，3H)，2 6〇 (t，J=6.78 Hz，2H)，3.63 (m，1H)，3.99 (dd，/=9.32, 4·92 Hz 125367.doc •127· 200831490 2H)，4.42 (dd，J=8.99, 7.63 Hz，2H)，7.25 (m，1H)，7.34 (m， 2H)，7.59 (m，1H)。MS (M+H)+ m/z 296。

實例7 N-[(3,4-二氣苯基）曱基]-Ν’-[2-(1Η·咪唑-4-基）乙基]•磺醯胺於0°C下將2 -氯乙醇（〇·6 g，7.4 mmol)逐滴添加至異氰酸氯磺醯酯（1.05 g，7.4 mmol ;化學文摘編號1189-71_5)於 CH2C12中之溶液中。將反應混合物於室溫下擾拌3小時，接著逐滴添加2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基）·乙基胺（2.9 g，7.4 mmol)及三乙胺（4 mL)，將反應溫度保持在5°C以下。將反應混合物於室溫下攪拌隔夜，接著用丨當量HC1水溶液中止且用CHWl2萃取。將有機層經無水MgS04乾燥，且濃縮以產生用於下一步驟之粗標題產物。向前一步驟之產物（2_0 g，4.0 mmol)及三乙胺（〇·5 mL) 於乙腈中之懸浮液中添加3,4-二氯节基胺（〇·7 g，4 mmol ; 化學文摘編號102-49-8)且將反應混合物於回流下加熱4小時。將反應混合物濃縮且在水與二氣甲烷之間分溶。將有機層經MgS〇4乾燥且藉由層析法，用〇_5〇/0甲烧於二氯甲烧中之梯度溶離來純化。將所獲得之三苯曱基化產物（丨·5 g) >谷解於THF中且用2當ϊ HC1水溶液處理，且於回流下加熱 3小時。接著將反應混合物濃縮且在H2〇/Et〇Ac中分溶。 125367.doc -128- 200831490 棄去有機層，且接著將水層用NaOH溶液鹼化且用含有ι% 甲醇之DCM萃取以產生標題產物。iH NMR (dms〇_D6) δ 2.65 (t，J=7.54 Ηζ，2 Η)，3.03 (m，2 Η)，3·99 (d，J:6.35 Ηζ， 2 Η)，6·80 (s，1 Η)，7.05 (t5 J=5.55 Ηζ，1 Η)，7.32 (dd，片8.33, 1·98 Ηζ，1 Η)，7·49 (t，1Η)，7·52 (s，1Η)7·57 (m，2 Η)。質譜MS (Μ+Η) at m/z=349。作為組織胺H4受體配位體之其他化合物例如為： 4-第三丁基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2-基胺； 4-第三丁基-6-[4-(2-二甲基胺基-乙基）-哌嗪基]-嘧啶_2· 基胺； 6 -苐二丁基-N4-(2-二甲基胺基-乙基）-哺唆-2,4-二胺； 4-第三丁基-6-(4-乙基-旅嗓-1-基）-嘴唆-2-基胺； 4-曱基-6-(4-甲基-α辰唤-1-基）-痛咬_2-基胺 6-(4-甲基-哌嗪_ι·基）_嘧啶-2,4-二胺； 4，6 -雙- (4 -甲基-派唤-1-基- 2-基胺； 4-第三丁基-6-(2-二曱基胺基-乙氧基）-嘧啶-2-基胺； 4-金剛烷-1-基-6-(4-甲基-哌嗪-1·基）_嘧啶-2-基胺； 4-(4-甲基-哌嗪-1-基）_6-苯基-嘧啶-2-基胺； 4-(4-曱基-旅嗪-1-基）_ti密淀-2-基胺； 4-(4-曱基-哌嗪基）-6-對甲苯基-嘧啶-2-基胺； 4-(4-甲基-哌嗪-:^基）-^間甲苯基-嘧啶-2-基胺； 4-(4 -甲基-旅嘻-1-基）_6 -鄰甲本基-嗦咬_2_基胺； 4-(4-曱氧基-苯基）-6-(4-甲基-哌嗪基）-嘧啶-2-基胺； 4-(3-甲氧基-苯基）-6-(4-甲基-哌嗪基）-嘧啶-2-基胺； 125367.doc -129- 200831490 4-(2-甲乳基-苯基）-6-(4 -甲基-旅嗓-1 -基）-。密σ定-2-基胺， 4-(4 -氯-苯基）-6-(4 -甲基-略嗓-1-基-基胺， 4-(3 -氯-苯基）-6-(4•甲基-派嗓-1-基）-嘴σ定-2-基胺， 4-聯苯-4-基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2-基胺； 4 - (4 -曱基-17秦-1 -基）-6 -奈-2 -基-嘴咬-2 -基胺， 4-(4-曱基-派嗓-1 -基）-6 -奈-1-基-σ密σ定-2-基胺， 4-(4 -甲基-旅嗓-1-基）-6 -外匕咬-4-基-。密17定-2-基胺； 4 -聯苯-3 -基-6 - (4 -甲基-旅嗓-1 -基）_σ密σ定-2 -基胺， 4 -聯苯-2 -基-6 - (4 -曱基-旅嗓-1 -基）-。密。定-2 -基胺， 5 - [ 2 -胺基-6 - (4 -甲基-旅17秦-1 -基）-。密咬-4 -基]-1 -甲基· 1Η - 0比 °定-2 ·酉同， 4·(6-甲氧基-°比°定-3-基）-6-(4-曱基-派嗓-1 -基）-。密σ定·2-基胺； 4-(6-氣-11比ϋ定-3-基）-6-(4 -甲基·旅σ秦-1 -基）-。密°定-2-基胺， 4- (4-甲基-哌嗪-1-基）-6-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基）-嘧啶-2-基胺； / 、 4-(2,6-二氟-吼啶-3-基）-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2-基胺； 5- [2-胺基- 6_(4 -甲基-派嗓-1-基-基]-於驗猜； 4-(2,6-二甲乳基-苯基）-6-(4-甲基-口辰唤-1-基）-哺0定-2-基胺； 4-(4-曱氧基-°比。定-3 -基）-6_(4-甲基-。辰°秦-1 -基）-,口定-2-基胺； 4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-6-吡咯啶-1-基-嘧啶-2-基胺； 125367.doc -130- 200831490 4 -碳-6 - (4 -甲基-旅嗓-1 -基）-,ϋ定-2 -基胺， 5 -甲基- 4- (4 -甲基辰σ秦-1·基）-ϋ密咬-2-基胺， 4-[2 -胺基-5-甲基- 6- (4-甲基-。辰唤-1-基）-哺咬-4·基]•苯曱腈； 5 -甲氧基- 4- (4 -甲基- 旅唤-l -基）-嘴唆-2 -基胺， 4-[2-胺基-5-甲氧基-6-(4-甲基_哌嗪-1-基）-嘧啶-4-基]-苯甲腈； 4 - ( 4 -甲基-旅嗓-l -基）-6-(2-曱基硫基-苯基）-^σ定-2-基胺， 4-(4-甲基-旅唤-1 -基）-6-(4 -甲基硫基-苯基）-喷。定-2-基胺， 6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-N4·苯基-嘧啶-2,4-二胺； N -甲基- 6- (4 -曱基-旅嗓-1 -基）-N -苯基-♦咬-2，4 -二胺， 4-(4-甲基-呢唤-1-基）-6-嗎琳-4-基密咬-2-基胺； 4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-6-哌啶_1_基-嘧啶_2_基胺； {(S)-l-[2 -胺基·6-(4-甲基·略唤-1 -基）-口密°定-4-基]-σ比洛0定-2_ 基卜甲醇； 1 - [ 2 -胺基-6 - (4 -甲基-娘*ϋ秦-1 -基）-σ密ϋ定-4 -基]_11比洛°定-3 -酉孚， 4-(4-甲基-娘嘻-1 -基）-6-(2-甲基-σ比洛σ定-1 -基）-喊σ定-2-基胺； Ν4-甲基-6-(4-曱基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2,4-二胺； N4，N4-二乙基-6_(4-曱基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2,4-二胺； N，N4-二甲基-6-(4-甲基-旅唤-1 -基密唆-2,4 -二胺， N4-苄基-N4-甲基·6_(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2,4_二胺； 4-[2 -胺基-6-(4 -曱基-旅唤-1-基）-♦咬-4 -基]-u米ϋ坐-1-績酸二甲基醯胺； 125367.doc 131 - 200831490 3- [2-胺基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基l·嘧啶_4_基]•苯甲腈； 2-[2-胺基-6-(4-曱基-哌嗪-1-基）-嘧啶-4-基]-苯甲腈； 4- (4-甲基-哌嗪-1-基）-6-( 1H-吡唑-4-基）_嘧啶-2-基胺； 4-(1H-咪嗤-4-基）-6-(4 -甲基-派唤-卜基）_嘴°定-2-基胺； 4-(1-甲基-1H-U米吐-4 -基）-6-(4>甲基-旅嘻-1-基）_哺唆_2_基胺； 4-哌嗪-1-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺； 4-(2 -胺基-6-旅σ秦-1-基-。密17定-4-基）-本曱猜， 2-[2-胺基-6-(4-曱基-哌嗪-1-基）-嘧啶-4-基]-苯酚； [(S)-1-(2-胺基-6-哌嗪-1-基-嘧啶基l·吡咯啶-2_基]-甲醇； 4-(6-甲氧基-吼啶-3-基）-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺； 4-(3-碘-苯基）-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-嘧啶-2-基胺； 4-(4-碘-苯基）-6-(4-甲基-哌嗪-1·基）_嘧啶·2-基胺； 4-((R)-3-胺基·吡咯啶-1·基）-6,7-二氫-5Η-苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶-2-基胺； 4-哌嗪-1-基_6,7·二氫_;5H-苯并[6,7]環庚烷并[i，2-d]嘧咬-2- 基胺；及 4-(3_甲基胺基_吖丁啶_1-基）-6,7-二氫-511-苯并[6,7]環庚院并[l，2-d]嘧啶-2-基胺。除非另有描述，㈣反應在周圍條件（在l7_27t範圍内）下在見下進灯。除非另有描述，否則管柱層析法意謂使用石夕朦進行之急驟層析法，此為—般制有機合成技術者所熟知之技術。 125367.doc -132- 200831490 生物活性之測定存在許多可用於展示化合物作為組織胺h4受體配位體之有效性的方法。已選殖來自哺乳動物物種之組織胺h4受體。選殖、表現及評估該等選殖基因之效能及功能活性的方法為熟習分子生物學技術者所熟知。選殖及表現組織胺 H4受體及評估效能及功能活性之方法的實例在以下文獻中描述：Nguyen 等人 Molecular Pharmacology (2001)第59 卷第 427-433 頁；Zhu等人 Molecular Pharmacology (2001)第 59 卷第 434-441 頁；Coge 等人，Biochemical and Biophysical Research Communications (2001)第 284卷，第 301-309 頁；Liu等人 Molecular Pharmacology (2001)第 59卷第 420-42 頁 6 ; Liu 等人 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2001)第 299 卷，第 121-130 頁；及 Thurmond 等人 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2004)第309卷，第404-413頁。在本發明之情況下，為測定本發明之代表性化合物作為組織胺-H4受體配位體（H4受體配位體）的效能及有效性，根據先前所述之方法（參見 Esbenshade，等人，Biochemical Pharmacology (2004)，第 68卷，第 933-945 頁，及 Krueger 等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005)第 314卷，第271-281頁）進行以下測試：將組織胺H4受體在共表現Gaqi5之HEK-293(人類胚腎）細胞中選殖且穩定表現。在測試之前，使細胞載有Ca+2敏感性螢光染料，在該種狀況下為Fluo-4。在部分促效劑或促效劑配位體之情況 125367.doc -133- 200831490 下，將化合物添加至細胞中使得胞内Ca+2增加，此由 FLIPR(蟹光成像板閱頃 (Fluorescence Imaging Plate Reader) ; Molecular Devices，Sunnyvale，C A)技術彳貞測。以類似方式，作為拮抗劑、反向促效劑之化合物阻斷由完全組織胺H4促效劑組織胺誘發之螢光增加，且部分促效劑使由完全組織胺Η#促效劑組織胺誘發之螢光的量降低。將在添加測試化合物之前量測的螢光強度自稍後時刻之螢光強度中減去。於每一配位體濃度測定之峰值反應值以用完全促效劑組織胺獲得之反應的百分比表示。分析濃度對比反應數據以獲得化合物效能，拮抗劑及反向促效劑為Kb值且部分促效劑為EC5G值。本發明之組織胺&配位體阻斷組織胺增加細胞中Ca+2濃度的能力，且具有介於4與1〇〇〇 nM之間的效能。提供代表性組織胺Η*受體配位體以及效能值之下表·· 物名稱(實例編號) ---- 在FLIPR檢定中之效能(nM) 胺基-6-(4·甲基哌嗓-1-基)嘧啶_4·基)苯曱腾，順丁烯二酸鹽 (實例1) 58 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(吼啶-3-基)嘧啶-2-胺，順丁烯二酸鹽(實例2) 200 5-氣-1H-脅朵基)-(4-曱基-旅嗪-1·基)-曱酮(實例3) 3 4_((3R)·3-胺基-吡咯啶-1-基)·6,7·二氫-5H-苯并[6,7]環庚烷并 [l，2-d]嘧啶-2-基胺(實例4) 10 基-6,7c£_5H-苯并[6,7]環庚嘧啶冬基胺 (實例5) 15 甲基胺基-吖丁咬-1-基)-6,7_二氫-识-苯并[6,7]環庚烷并[1，2-」 d]嘧啶-2-基胺(實例6) 9 =-[(3,4-二氣苯基)甲基]-ν，-[2-(ιη-咪唑冰基)乙基]-續醯胺(實初 34 在競爭結合檢定中本發明之化合物在置換3H-組織胺方 125367.doc -134- 200831490 面的效能係藉由 Esbenshade 等人，Biochemical Pharmacology (2004)，第68卷，第933-945頁中所述之方法評估。在此檢定中，藉由於冰上將經含有組織胺H4受體之pCINeo表現載體瞬時轉染的HEK-293細胞在TE缓衝液（50 mM Tris-HCl缓衝劑，pH 7·4，含有 5 mM EDTA)、1 mM苯曱脒、2 pg/ml 抗蛋白酶、1 pg/ml亮抑蛋白酶肽及1 pg/ml胃酶抑素中均質化而自該等細胞製備膜。於4°C下將勻漿於40,000g下離心20分鐘。重複此步驟，且將所得離心塊再懸浮於TE緩衝液中。於-7(TC下冷凍等分試樣直至需要時。在檢定之曰，將膜解凍且用TE緩衝液稀釋。以遞增之測試化合物濃度，在[3H]-組織胺存在下，於25°C下培養1 h，以0.5 ml 50 mM Tris、5 mM EDTA(pH 7.4)之總體積執行競爭放射性配位體結合檢定。藉由在真空下於經聚伸乙基亞胺 (0.3%)預浸泡之 Unifilters(PerkinElmer Life Sciences)或 Whatman GF/B過濾器（Whatman，Clifton, NJ)上過濾，接著用4 ml經冰冷卻之TE緩衝液短暫洗滌三次來終止所有結合反應。藉由液體閃爍計數測定所結合之放射性標記。對於所有放射性配位體競爭結合檢定而言，藉由希爾轉換（Hill transformation)數據來測定IC5〇值及坡度且藉由Cheng-Prusoff等式測定Ki值。本發明之組織胺H4配位體在競爭結合檢定中以介於 0.002與6微莫耳濃度之間的效能置換3H-組織胺。通常，本發明之代表性化合物在上述FLIPR檢定中顯示約4 nM至約3 8000 nM之效能。本發明之較佳化合物對組織 125367.doc -135- 200831490 胺-H4受體具有約4 nM至約200 nM之效能。本發明之更佳化合物對組織胺-H4受體具有約4 nM至約40 nM之效能。提供代表性組織胺H4受體配位體以及效能值之下表：化合物名稱(實例編號）在競爭結合檢定中之效能(nM) 4-(2-胺基-6·(4-甲基哌嗪小基)嘧啶斗基)苯甲腈，順丁烯二酸鹽(實例1) 35 4-(4-甲基哌嗪小基)各(吡啶各基)嘧啶-2-胺，順丁烯二酸鹽(實例2) 178 5-氣-1”卜朵:2_某)·(4_甲基-哌嗪-1·基)·曱酮(實例3) 12 4;((3R);胺基-吡咯咬-μ基)-6,7-二氫-5Η-苯并[6,7]環庚烷啶-2-基胺(實例4) 5 扣派嗪+基_6,7-二氫-5沁苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧咬-2- 基胺(實例5) 80 4;(3·甲基胺基-吖丁啶-1-基)-6,7_二氫-5H-苯并[6,7]環庚烷疔[l，2^，啶_2_基胺(實例6) 11 [(’4 一氣本基)甲基]-Ν’·[2-(1Η-味峻-4-基)乙基]-石黃酿胺 (實例7) 33 除利用活體外方法鑑定化合物對H4受體之效能外，存在證明化合物之效用的可用動物疾病模型。存在許多在熟習此項技術者所熟知之不同疼痛模型中測試化合物之活性的方法。由人類及其他動物展現疼痛狀況，且存在疼痛之許多動物模型；疼痛之動物模型的回顧見於Joshi及Honore， Expert 〇pini〇n in Drug Discovery (2004) 1，第 323-334 頁。對大鼠之福爾馬林測試（formalin test)、大鼠之神經痛模型的插述，測試方法之概述及疼痛模型之描述見於著作 ’Drug Discovery and Evaluation，第 2版，（H· Gerhard Vogel， editor; Springer-Verlag，New York，2002;第 702-706 頁）中ο 可治療之人類疾病的一實例係關於一種Η4拮抗劑之新穎 125367.doc -136- 200831490 效用’治療疼痛。利用組織胺Η*受體配位體治療疼痛尚未有報導，無論為發炎性疼痛、非發炎性疼痛或神經痛。本發明揭示本發明之化合物治療疼痛之新穎效用，該疼痛包括多種類型之疼痛，包括發炎性疼痛、非發炎性疼痛及神經痛。神經痛與其他類型之疼痛（例如發炎性疼痛）不同，且可回應上述或發生中之組織損傷、神經損傷或糖尿病而發生，且在最初損傷或傷害之徵象消失後持續很久。神經痛目前不能良好治療且因此存在對於治療此特定類型之疼痛之方法的強烈需要。神經痛之主題已在科學文獻中回顧，例如，Smith 等人 Drug DeVel〇pment Research (2〇〇1) 第 54(3)卷’第 14(M53 頁；c〇llin^ChesseU Εχρ州

Opinion on Emerging Drugs (2005)第 1〇⑴卷，第 95_1〇8 頁；Vinik及 Mehrabyan Medical Clinics of North America (2004)，第 88(4)卷，第 947_999 頁；Dray，urban，及 D1Ckens〇n Trends in Pharmacological Sciences (1994)第 15(6)卷第 190-7 頁；Dworkin Clinical Journal 〇f pain (2002)第18(6)卷第343-9頁。如其中所論述，確實存在許多可用於評估本發明之化合物治療神經痛之能力的神經痛之動物模型。神經痛之動物模型預示治療人類之神經痛的功效。使用此等杈型評估本發明之化合物治療神經痛之功效。熟習此項技術者所熟知之實例模型包括Chung模型（Kim及chung， Pain U992)第50卷第355-363頁）及Benneu模型⑺瞻扣及

Xie，Pain (1988)第 30卷第 87-107頁）。 125367.doc -137- 200831490 組織胺HU受體配位體在非發炎性疼痛模型中之活性針對神經痛測定止痛效應使用誘發一個爪之神經痛的手術程序準備動物以進行測試。自 Charles River(P〇rtage，MI)購買雄性卟：吨加 Dawley 大鼠。在手術之前，將動物分組圈養且保持在溫度受調控之環i兄中。在神經結紮手術後，將動物分組圈養，且可隨意獲取食物及水。以先β所述之方式（參見Kim及Chung，Pain (1992)第50卷第3 5 5 3 6 3頁）緊緊地結紮經麻醉之大鼠的^ $及l 6脊神經。在臀部之背側部分上進行切割且將肌肉用鈍器切割以露出脊突。移除L6橫突，且用5.0編織絲縫線緊緊地結紮左侧 L5及L6脊神經。清潔傷口，用4〇可溶解vicryl縫線縫合膜且用創緣夾閉合皮膚。受手術程序影響之爪（左爪）產生痛覺超敏反應’ 一種對機械刺激及其他刺激之過敏反應；以叉手術影響之（左）痛覺超敏爪相較於右側對照爪之敏感性增加來評估神經痛，且藉由比較（左侧）痛覺超敏爪之反應與未受影響之右侧對照爪來加以量測。對於汗估神經痛而言，使用以v〇n prey細絲之測試評估已經歷脊神經結紮之動物之受影響爪的機械性異常疼痛。如先月由 S.R. Chaplan 等人（"Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat pawnJ. Neurosci. Meth. (1994) 第53卷第55-63頁）所描述，在手術後兩週，使大鼠適應由膠質玻璃及允許接觸動物後爪之腳底表面的絲網底製成之 /則武相。使用升降法（up-Down method)(Dixon，Annual 125367.doc -138- 200831490

Rev. Pharmacol. Toxicol. (1980)第 20卷，第 441-462 頁； Chaplan等人’’Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw’’J. Neuroscience Methods (1994)第 53 卷第 55-63 頁），對後爪之腳底表面使用硬度遞增之von Frey細絲且觀察動物之退縮反應；對於具有神經痛之受手術影響的爪 (左側爪）而言，異常疼痛之基線程度具有<4 g壓力之退縮臨限值。比較而言，對於無異常疼痛之對照爪（在該種狀況下為右爪）而言，典型退縮壓力為約15 g。在測試之前經腹膜内投予之本發明的代表性化合物能夠減少神經痛之症狀且誘發痛覺超敏（左側）肢之退縮臨限值的劑量依賴性增加，直至15 g之最大效應。藉由比較受手術影響之爪的反應與對照爪之反應來測定化合物在不同劑量時減少神經痛之功效。此以MPE(最大效應百分比），或痛覺超敏（左側）之退縮臨限值除以對照（右側）之退縮臨限值乘以100來表示。提供代表性組織胺H4受體配位體以及效能值之下表：化合物名稱(實例編號）所注射之劑量，微莫耳/公斤， ί·Ρ·(腹膜内） ΜΡΕ(%) 4-(2-胺基-6-(4-甲基旅嘻-l-基)响117定-4-基)苯甲腈，順丁烯二酸鹽(實例1) 30 14 4-(2-胺基-6-(4-甲基旅°秦-1-基)哺。定-4-基)苯甲腈，順丁烯二酸鹽(實例1) 100 44 4-(2-胺基-6-(4-甲基旅嗓-l-基)嘴0定-4-基)苯甲腈，順丁烯二酸鹽(實例1) 300 77 4-(2-胺基-6-(4-甲基哌嗪小基)嘧啶-4-基)苯甲腈，順丁烯二酸鹽(實例1) 500 97 5-氯-1H-。引哚-2-基)-(4-曱基-哌嗪-1-基)-曱酮(實例3) 100 16 •139- 125367.doc 200831490 5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-曱基-哌嗪-1 -基)-甲酮(實例3) 250 50 5-氯4H-吲哚-2-基)-(4-曱基-哌嗪小基)-曱酮(實例3) 500 94 4-((3R)-3·胺基-吡咯啶-1-基)-6,7-二氫-5H-苯并 [6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶-2-基胺(實例4) 100 47 4-哌嗪小基-6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚烷并 [l，2-d]嘧啶-2-基胺(實例5) 100 28 4-(3-甲基胺基-吖丁啶-1-基)-6,7-二氫-5H-苯并 [6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶-2-基胺(實例6) 100 36 4-(3-甲胺基』丫丁啶-1-基)-6,7-二氫-5H-苯并[6,7] 環庚烷并[l，2-d]嘧啶-2-基胺(實例6) 300 78 代表性化合物在此模型中具有活性，其中本發明之較佳化合物在該模型中在約30-500微莫耳/公斤體重範圍内之劑量下具有活性。針對神經痛測定止痛效應化合物顯示在大鼠之神經痛之慢性壓迫性損傷模型，亦即所謂 Bennett 模型（Bennett 及 Xie，Pain (1988)第 30 卷第 87-107頁）中的功效。為對該模型準備動物，在大鼠骨盆下方約0_5 cm處作一約1 ·5 cm之切口。將股二頭肌及臀淺肌 (gluteous superHcialis)(右侧）分離且使坐骨神經暴露，分離，且將四條松缚線（5-0鉻腸線）以1 mm間距置於其周圍。使大鼠恢復且接著置於具有軟草墊之籠中歷時10天，隨後藉由上文對Chung模型所述之方法評估對機械刺激之疼痛反應。提供代表性組織胺H4受體配位體以及效能值之下表： 125367.doc -140- 200831490 所注射之劑量微莫耳/公斤，化合物名稱編號， 100 300~ 250 500~ 18 « 3J Τ3 4- (2-胺基-6-(4-甲基派。暴71二基)响淀冰基g f 腈，順丁烯二酸鹽(實例^__ 4·〇胺基_6_(4-甲基π辰基)哺咬冬基每v 腈，順丁烯二酸鹽(實例)本甲 I-氣-1H-叫卜朵-2-基)基-娘。秦小基)_歹_一 (實例3) 5- 氯-1Η-吲哚 (實例3) --~---~__ 代表性化合物在此模型中具有活性，其中本發明之較佳化合物在該模型中在約.5⑻微莫耳/公斤體重範圍内之劑量下具有活性。皮膚切口模型此為手術皮膚切口模型（Joshi等人Pain 123 (2〇〇6) 75. 82)。藉由使動物（大鼠）經受在無菌條件下進行之手術程序來為測試準備動物，在該手術程序中提起疏肌且縱向地切割而保持該肌肉之起始端及附著端完整無損。接著用兩種褥式縫合法（例如5-0耐綸縫線）閉合皮膚。手術後，使動物 ( 在暖盤上恢復且個別地圈養於具有軟草墊之籠中。在此手術後，動物產生稱為異常疼痛之過敏反應；異常疼痛為由通常並不引起疼痛之刺激引起的疼痛。如對chung模型所述，在手術後2、24及48 h使用v〇n Frey毛機械刺激測試動物之機械性異常疼痛。提供代表性組織胺&受體配位體以及效能值之下表： 125367.doc -141- 200831490 么經r 音你------- 所注射之劑量，微莫耳/公斤， i-P·(腹膜内） MPE(%) 4 (錢泰”兮秦小基)嘴咬冰基)苯腈，順丁烯二酸鹽(實彻η !〇 ~ --- 31 腈，順丁烯二酸鹽(實似η W疋承)本甲 "Too~~—— 65 5_亂·1Η 51木到（4·曱基·派嗓-1-基)-甲酮(實例3) S 菡-1H-口弓 1 口4_2_基------ ~250 —- 46 5-虱1H 51卞悉J(4'曱基-口辰嗪-1-基)-甲嗣(實例3) 500~"- 79 4-(3-甲基胺手丫丁〜1·基)_6,7_二氫-5H_苯并胺(實例 6) 4-(3-甲基胺基-吖 [6,7]環庚烷并[1，2-d]嘧啶·2·基胺(實例6) "!〇^ Too- 21 "69 Ν-[(3,4-二氣苯墓}甲基;μΝ’-[2-(ΐΗ』米唑基)乙基]-磺醯胺(實例7) 1 '~~— 33 N-[(3,4-二氯苯基)曱基]-Ν’-[2-(1Η-咪唑-4·基)乙基]-磺醯胺(實例7) To~ ' 50 代表性化合物在此模型中具有活性，其中本發明之較佳化合物在該模型中在約30-500微莫耳/公斤體重範圍内之劑量下具有活性。在骨關節炎模型中之活性藉由在輕度（1-3%)異氟院麻醉下將單蛾乙酸（MIA)鋼 (Sigma-Aldrich，St_ Louis，MO)(3 mg 於 50 ul無菌等張生理食鹽水中）單一關節内（i.a.)注射至右膝關節腔中來誘發大鼠之單側膝關節骨關節炎。藉由量測成年骨關節炎大鼠之後肢握力（GF)來評估疼痛行為。在單側注射 MIA(雄性 Sprague Dawley，325-350g，在MIA注射後20天時測試）後，進行活性誘發疼痛之行為量測。藉由在市售握力量測系統（Columbus Instruments， Columbus，OH)中記錄施加於後肢應變計裝置上之最大壓 125367.doc -142- 200831490 克力汁）來進行峰值後肢握力之量測。在測試期間，A I 、 ^在母一大鼠肋骨架附近抓住其來輕輕 Ί、限fj且接著使其抓住連接於應變計之絲網框。接著具驗者以嘴至尾方向移動動物直至抓緊斷開。將每一大鼠 ^ 3 mm間隔依序測試兩次以獲得原始平均握力 (CFmax)。接著對於每—動物將此原始平均握力轉化為最大後肢累積壓縮力⑽max)，以公克力/公斤體重計。為評估化合物效應，在關節内注射MIA後20天執行後肢握力將組年齡匹配之未處理（未注射MIA)動物作為比軏者添加至給予藥物組中。各組經ΜΙΑ處理之動物的媒劑對照反應定義為0%反應（〇%效應），而未處理對照組定義為正常反應及100%效應。各劑量組之％效應以相較於未處理組之反應至常態之％恢復來表示。亦即，％效應=(治療 CFmax-媒劑CFmax)/媒劑CFmax]x 1〇〇)。所有評估在此模型中之藥物效應的實驗係以隨機盲法進行。提供代表性組織胺Η*受體配位體以及效能值之下表 1^7名稱(實例編號) 所注射之劑量，微莫耳/公斤， ί·Ρ·(腹膜内）效應％ 1^111·吲哚-2-基H4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實例3) Too Ύι ^ 5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1·基)-甲酮(實例3) 1250 -~~ ~47 ^ N-[(3,4-二氯苯基)甲基]况-[2-(出-咪唑-4-基)乙基]·磺醯胺(實例7) Too ~~~ ~22 '^ 代表性化合物在此模型中具有活性，其中本發明之較佳化合物在該模型中在約1〇〇_250微莫耳/公斤體重範圍内之 125367.doc • 143 - 200831490 劑量下具有活性。組織胺h4受體配位體在發炎性疼痛模型中之活性針對發炎性疼痛測定止痛效應為評估本發明之代表性化合物針對急性典型發炎性疼痛之有效性，在角叉菜膠誘發之熱痛覺過敏之急性模型中測試動物（參見例如，Honore 等人 167 (2006) 355-364 / Porreca Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2006)第 3 1 8 卷第 195-205 頁）。將角叉菜膠注射至動物之測試爪中，且90分鐘後，藉由腹腔内給藥投予測試藥物。在熱箱檢定中評估對熱痛覺過敏之效應，此在測試藥物之腹腔内給藥30分鐘後進行，且根據注射角叉菜膠之爪的退縮反應潛伏時間（以秒計）除以對照（未注射角叉菜膠）爪之退縮反應潛伏時間乘 100，報導相較於對照爪（未注射角叉菜膠）之MPE(最大效應百分比）。提供代表性組織胺H4受體配位體以及效能值之下表：化合物名稱(實例編號）所注射之劑量，微莫耳/公斤， ί·Ρ·(腹膜内） ΜΡΕ(%) 4-(2-胺基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)苯甲腈，順丁烯二酸鹽(實例1) 30 36 4-(2-胺基-6-(4-甲基略σ秦-1-基)喷唆-4-基)苯曱猜’ 順丁烯二酸鹽(實例1) 100 100 5-氯-1Η-吲哚-2-基)-(4-曱基-哌嗪-1 -基)-曱酮(實例 3) 30 23 5-氯-111-13弓卜朵-2-基)-(4-曱基-旅唤-1-基)-甲嗣(實例 3) 100 49 5-氯-1Η-吲哚-2·基)·(4-曱基·哌嗪-1-基)-曱酮(實例 3) 300 96 125367.doc -144- 200831490 4-((31^)-3-胺基-°比洛'7定-1-基)-6,7-二氮-51!-苯弁 [6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶-2-基胺(實例4) 100 68 4-哌嗪小基-6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚烷并[1，2-d]嘧啶-2-基胺(實例5) 100 23 4-(3-甲基胺基-17丫丁咬-1-基)_6,7_二氮-5H-苯弁 [6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶-2-基胺(實例6) 100 41 N-[(3,4-二氣苯基)曱基]-Ν’-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]-磺醯胺(實例7) 3 33 N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-Ν’-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]-磺醯胺(實例7) 10 42 N-[(3,4-二氣苯基）甲基]-Ν’-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]-磺醯胺(實例7) 30 93 代表性化合物在此模型中具有活性，其中本發明之較佳化合物在該模型中在約3-300微莫耳/公斤體重範圍内之劑量下具有活性。針對痛覺過敏測定止痛效應

為評估本發明之代表性化合物針對痛覺過敏的有效性，在佐劑誘發之熱痛覺過敏之急性模型中測試動物（參見例如，Honore ^ A Behavioural Brain Research 167 (2006) 355-364 ; Carroll 等人 US Patent application US MM/002567^4/)。為準備用於該模型之動物，將完全弗氏佐劑（Complete Freund’s adjuvant)之溶液（1 50微升 50%水溶液，Sigma Chemical Company, St. Louis，MO)注射至動物（大鼠）之測試爪的腳底表面。如此注射之大鼠對熱刺激產生痛覺過敏，此在注射完全弗氏佐劑48小時後使用市售爪用熱刺激器進行評估（UARDG，Dept, of Anesthesiology， Univ. California at San Diego，La Jolla，CA)。對於測試，將大鼠個別地置於維持在30°C之所謂’’熱箱n(亦即安裝於玻璃表面上之塑膠玻璃室）中，且允許30分鐘適應時段。接 125367.doc -145- % 200831490 著將自聚焦投影燈泡發出之呈輻射熱形式之熱刺激施加至每一後爪之腳底表面。維持刺激電流（例如4·5安培）且設定暴硌時間以限制可能組織損傷之程度（例如最大秒暴露於來自技#燈泡之熱加熱）。記錄注射完全弗氏佐劑（cFA) 且經受熱刺激之爪退縮之時間（以秒計），且將此與經受相同熱刺激之未經注射之爪退縮的時間（以秒計）相比較。注射CFA之爪產生熱痛覺過敏，此以在熱刺激下爪退縮之前的較短時間（通常約6秒）表示；未經注射之爪並不顯示熱痛覺過敏且具有正常退縮時間(通常約1〇_12秒)。為測試化合物對痛覺過敏之效應，將測試化合物溶解於媒劑（例如水或生理食鹽水）中且在測試動物對熱刺激爪之反應前对鐘藉由ί·Ρ.(腹膜内）注射來投予。化合物阻斷疼痛之抗痛覺過敏活性由經受熱刺激之注射CFA之爪撤退時間的增加展示。以單-劑量及逐步增加劑量之測試化合物進行實驗，且製作劑量反應曲線以測定ED5G值。提供代表性組織胺H4受體配位體以及效能值之下表： I合物名稱胺基1 -基)嘧啶斗基) 順丁烯二酸 4-(2-胺基旅嗪-1 -基)嘧咬-4-基)苯順丁烯二酸_ 4-(4-甲基旅七比啶-3-基)嘧啶-2-"ΪΤ^ 丁烯二酸鹽_ 、 4-(4_甲基°辰嗪-1_基)_6七比淀_3·基)鳴咬_2·胺，順丁婦一酸鹽(實例2) 125367.doc 所注射之劑量微莫耳/公斤 i.P·(腹膜内） 30 MPE(%) 62 100 30 -146- 100 200831490 5氣-1Η-σ弓卜木-2-基)-(4-甲基-派嗓-1-基)-甲_(實例 3) 30 27 5-氣-ΙΗ-叫卜朵-2-基)-(4-曱基-σ辰α秦-1_基)_曱_(實例 3) 300 81 代表性化合物在此模型中具有活性，其中本發明之較佳化合物在該模型中在約30-300微莫耳/公斤體重範圍内之劑量下具有活性。在評估本發明之代表性化合物針對痛覺過敏之有效性的單獨方法中，如上文所述在佐劑誘發之痛覺過敏之急性模型中使用元全弗氏佐劑（CFA)測試動物，但在該種狀況下，使用校準之 von Frey細絲（Stoelting，Wood Dale，IL)量測對機械刺激之觸覺異常疼痛。如上文所述準備動物：將完全弗氏佐劑之溶液（150微升50%水溶液，Sigma Chemical Company，St· Louis，MO)注射至動物（大鼠）之測試爪的腳底表面。如此注射之大鼠對機械（接觸）刺激產生痛克過敏’此在注射完全弗氏佐劑4 8小時後評估。藉由增加及減小刺激強度來測定退縮臨限值，且使用Dix〇n氏升降法（Dixon，Annual Rev. Pharmacol. Toxicol· (1980)第 20 卷’第 441-462 頁；Chaplan 等人，，Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw，，J. Neuroscience Methods (1994)第53卷第55-63頁）加以估算。將大鼠置於位於具有i cm2柵格之懸空絲網上方的倒置專用塑膠容器（2〇χ12 5χ2〇 cm)中以提供與後爪之腹面接觸，且使其適應測試室2〇 min。將v〇n Frey細絲垂直地呈現於所選後爪之腳底表面，且接著以足夠之力保持在此位置約8秒以引起細絲之輕微 125367.doc -147- 200831490 彎曲。陽性反應包括後爪因刺激而突然退縮，或在移除刺激後之立即退縮動作。使用升降程序（Dixon，Annual Rev. Pharmacol. Toxicol. (1980)第 20卷，第 44 1-462 頁；Chaplan 等人，’Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat pawf’J. Neuroscience Methods (1994)第 53 卷第 55-63 頁）測定退縮臨限值。用於von Frey測試之最大細絲的強度為15.0 g 0 提供代表性組織胺H4受體配位體以及效能值之下表：化合物名稱(實例編號）所注射之劑量，微莫耳/公斤， i.p·(腹膜内） MPE(%) 4-(2-胺基-6-(4-甲基旅嘻-1-基)♦。定-斗-基)苯曱腈，順丁烯二酸鹽(實例1) 30 42 4-(2-胺基-6-(4-曱基旅唤-l-基)痛。定-4-基)苯甲腈，順丁烯二酸鹽(實例1) 100 63 5-氣例3) 30 55 5-氣-ΙΗ-ΙΙ °朵-2-基)-(4-甲基底°秦-1-基)-曱酮(實例3) 300 71 4-(3-甲基胺基^丫丁啶-1-基)-6,7-二氫-5H-苯并 [6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶-2-基胺(實例6) 30 35 4-(3-甲基胺基-°丫丁咬-1-基)-6,7-二氮-5H-苯弁 [6,7]環庚烷并[1，2-(1]嘧啶-2-基胺(實例6) 100 49 代表性化合物在此模型中具有活性，其中本發明之較佳北合物在該模型中在約30-100微莫耳/公斤體重範圍内之劑量下具有活性。本發明之化合物為藉由改變組織胺H4受體之活性來調節該受體之功能的組織胺h4受體配位體。其可為拮抗劑、反向促效劑或部分促效劑。化合物較佳為拮抗劑。配位體更佳為組織胺h4受體反向促效劑。 125367.doc -148- 200831490 應瞭解，上文詳細說明及所附實例僅為說明性的且並不視作對於本發明之範嘴加以限制，本發明之範•僅由隨附申哨專利範圍及其等效物來定義。對所揭示實施例之各種變更及修改對於熟習此項技術者將顯而易見。可在不恃離本發明之精神及㈣的情況下對本發明之用途進行該等變更及修改’包括(但不限於)與化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、調配物或方法有關改，或該等變更及修改之任何組合。之彼等變更及修

125367.doc 149-

Claims

200831490 十、申請專利範圍：療疼痛之方法，其包含投體、其鹽、酯或酿胺，或包切體配位鹽、酿或酸胺之組合物。°心、、哉胺仏受體配位體、痛覺之二法’其中該疼痛為發炎性疼痛、發炎性痛1關節炎痛及手術後疼痛痛 '内臟症痛"之方法’其中該疼痛為神經痛、偏18痛、癌广：、内臟痛、骨關節炎痛及手術後疼痛。 4’ ：：，们之方法’其中該疼痛為神經痛、骨關及手術後疼痛。 5.如明求項}之方法’其中該疼痛為骨關節炎痛。 6汝口月求項1之方法，其中該疼痛為手術後疼痛。 7·如請求項1之方法，其中該疼痛為神經痛。 8·如明求項1之方法，其中該神經痛為周邊神經痛症候群、化學療法誘發之神經病變、複雜區域疼痛症候群、 HIV感覺神經病變、腫瘤浸潤繼發性神經病變、疼痛性糖尿病〖生神經病變、假肢痛、帶狀疮療後神經痛、乳房切除術後疼痛、三叉神經痛、中樞神經痛症候群、中樞中風後疼痛、多發性硬化症疼痛、帕金森病（parkins〇n disease)疼痛或脊髓損傷疼痛。 9·如請求項1之方法，其中該組織胺H4受體配位體為式 (I)、式（Ila)、式（IIb)、式（m)、式（IV)、式（v)、式 (VI)、式（VII)、式（VIII)、式（1幻、式（χ)或式（χΙ)之化合 125367.doc 200831490 物。 ι〇·如請求項！之方法，其中該疼痛為偏頭痛、癌症痛、内臟痛、骨關節炎痛、手術後疼痛及神經痛，其中該組織胺H4受體配位體為式（I)、式（Ila)、式（IIb)、式（m)、式 (IV)、式（V)、式（VI)、式（VII)、式（VIII)、式（IX)、式 (x)或式（XI)之化合物。 11. 如請求項3之方法，其中該組織胺h4受體配位體為式 (1)、式（Ila)、式（lib)、式（III)、式（IV)、式（V)、式 (VI)、式（νπ)、式（VIII)、式⑽）、式（χ)或式（χι)之化合物。 12. 如請求項i之方法，其中該組織胺仏受體配位體為4_[2_ 胺基·6-(4-甲基-旅唤-1-基）_嘧啶基]-苯曱腈；4-(4-甲基·旅嗪-1-基）-6-吡啶-3-基-嘧啶基胺；5-氯-ΙΗ-吲哚-2-基）-(4·甲基-哌嗪-甲酮；4_((r)_3_胺基-吡咯啶· 1-基）-6,7_二氫-5H-苯并[6,7]環庚烷并[i，2-d]嘧啶-2-基胺；4-哌嗪-1-基-6,7-二氫_5H-苯并[6,7]環庚烷并以,、^ 嘧啶-2-基胺；4-(3·甲基胺基_吖丁啶_丨_基）_6,7_二氫·5H_ 苯并[6,7]環庚烷并[l，2-d]嘧啶基胺；或]^_[(3,4-二氯苯基）甲基]-Ν，-[2-(1Η-咪唑基）乙基]_磺醯胺。 13·種治療疼痛之方法，其包含投予組織胺η4受體配位體或其鹽、酯或醯胺與以下各物之組合：組織胺Ηι拮抗背J ’組織胺Hz拮抗劑 '組織胺％拮抗劑；之調節劑、消炎皮質類固醇；5-脂肪加氧酶抑制劑；白三烯拮抗劑；LTB4拮抗劑；非類固醇消炎藥；^〇又_2抑制劑； 125367.doc 200831490 鎮痛鴉片劑促效劑、鎮痛α腎上腺素能促效劑、TRPV1 拮抗劑、於鹼乙醯膽驗受體促效劑、CB-1促效劑；CB-2 促效劑；P2X7拮抗劑；代謝型麩胺酸受體拮抗劑或其組合。 14.如請求項3之方法，其中該組織胺H4受體配位體為式 (1)、式（Ila)、式（lib)、式（III)、式（IV)、式（V)、式 (VI)、式（VII)、式（VIII)、式（IX)、式（χ)或式（ΧΙ)之化合物。 15·如請求項3之方法，其中該組織胺受體配位體為胺基-6-(4-曱基-哌嗪-1-基）_嘧啶_4·基]-苯甲腈；4_(‘甲基-哌嗪-1-基）-6_吡啶-3_基-嘧啶_2_基胺；、氯“仏吲哚― 2_基）-(4_甲基-哌嗪^-基卜曱_ ; 4_((以_3_胺基-吡咯啶_ 1-基）·6,7-二氮-5H-苯并[6,7]環庚烷并嘧啶|基月女’ 4♦秦-1-基_6,7_二氫·如苯并[6,7]環庚烧并㈣1基胺；4-(3-甲基联基1丁咬小基）-6,7-二氫-5H-苯并[6,7]%庚烧并[1，2,鳴咬]_基胺；或叫（3,心二氣苯基）甲基]則2傅咪唆+基）乙基]-績醮胺。 125367.doc 200831490 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡单說明：

Ry (Ila) 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： \-Ν \ I (lib)

125367.doc 200831490 f

(VI)

(VII)

125367.doc (VIII) 200831490

(IX)

(X)

(XI) 125367.doc