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TW200831496A - 4,5-ring annulated indole derivatives and methods of use thereof - Google Patents

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Publication number
TW200831496A
TW200831496A TW096148504A TW96148504A TW200831496A TW 200831496 A TW200831496 A TW 200831496A TW 096148504 A TW096148504 A TW 096148504A TW 96148504 A TW96148504 A TW 96148504A TW 200831496 A TW200831496 A TW 200831496A
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TW
Taiwan
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alkyl
group
compound
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
TW096148504A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin X Chen
Srikanth Venkatraman
F George Njoroge
Stuart B Rosenblum
Charles A Lesburg
Jose S Duca
Neng-Yang Shih
Francisco Velazquez
Gopinadhan N Anilkumar
Qingbei Zeng
Joseph A Kozlowski
Original Assignee
Schering Corp
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Filing date
Publication date
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Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
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Description

200831496 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於4,5-環化峋哚衍生物，包含至少一種4,5_環化 «衍生物之組合物，及使用該4,5_較旁朵魅物以在病 患中治療或預防病毒感染或病毒相關病症之方法。 【先前技術】 HCV為-種（+)·有意義單股職病毒，其已被牽連為非A 型、非B型肝炎（NANBH)中之主要病因劑。nanb_不同於 其他類型之病毒所引致肝病，譬如A型肝炎病毒（hav)、b 型肝炎病毒（HBV)、5型肝炎病毒（HDV)，以及不同於其他 肝病形式，譬如酒精中毒與原發性膽硬化。 C型肝炎病毒為黃病毒科中肝病毒屬之一員。其係為非a 型、非B型病毒肝炎之主要病因劑，且係為輸血有關聯肝 炎之主要原因，並負責全世界顯著比例之肝炎病例。雖然 急性HCV感染經常為無徵候，但幾乎8〇%之病例會消褪成慢 性肝炎。約60%之病患會發展肝病，伴隨著不同臨床結果， 範圍從無徵候帶原者狀態至慢性活性肝炎與肝硬化（發生 在約20/〇之病患中），其係強烈地與肝細胞癌之發展有關聯 (發生在約1-5%之病患中）。世界衛生組織估計i億7千萬人 被HCV慢性感染，其中估計4百萬人住在美國。 HCV係牽連肝之硬化及肝細胞癌之誘發。對於患有Hcv 感染之病患之預後，仍然是貧乏的，因HCV感染比其他肝 炎形式更難以治療。目前資料顯示，對於患有肝硬化之病 患’低於50%之四年存活率，及對於被診斷患有局部可切 127559 200831496 除肝細胞癌之病患，低於30%之五年存活率。被診斷患有 局部不可切除肝細胞癌之病患活得更差，具有低於1%之五 年存活率。 HCV為一種有包膜RNA病毒，含有單股正有意義RNA基 因組，大約9.5 kb長度。此RNA基因組含有341個核苷酸之51-非轉譯區域（5’NTR)、使3,010至3,040個胺基酸之單一多肽編 碼之大開放譯讀骨架（ORF)及約230個核苷酸之可變長度之 3’-非轉譯區域（3’-NTR)。HCV係在胺基酸順序與基因組機體 • 組成上類似黃病毒與瘟病毒，因此HCV已被分類為黃病毒 科之第三種屬。 5TNTR，病毒基因組之最保守區域之一，係含有内部核糖 體進入位置（IRES)，其係在引發病毒多蛋白之轉譯上扮演一 項樞轴角色。單一長開放譯讀骨架係使多蛋白編碼，其係 藉由無論是細胞或病毒蛋白酶，以共或後轉譯方式被處理 成結構性（核心、El、E2及p7)與非結構性（NS2、NS3、NS4A、 NS4B、NS5A及NS5B)病毒蛋白質。3’NTR包含三個獨特區域： ® 約38個核苷酸之可變區域，在多蛋白終止密碼子之後，可 變長度之多脲嘧啶核甞道，具有胞嘧啶核甞之散佈取代， 及在真正3’末端處之98個核苷酸（nt)，其在各種HCV單離物 中係高度地保守。藉由比擬其他正股RNA病毒，3’-NTR係被 認為是在病毒RNA合成上扮演一項重要角色。此基因在基 因組内之順序為·· NH2-C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH 。 結構蛋白質核心（C)、被膜蛋白質1與（El、E2)及p7區域 127559 200831496 之處理係藉由主體訊息肽酶所媒介。對照上而言，非結構 性（NS)區域之成熟係經由兩種病毒酵素達成。11€：¥多蛋白 係首先被主體訊息肽酶分裂，產生結構蛋白質C/E卜E1/E2、 E2/p7及p7/NS2。NS2-3蛋白酶，其係為金屬蛋白酶，係接著 在NS2/NS3接合處分裂。NS3/4A蛋白酶複合物（NS3為絲胺酸 蛋白酶，而NS4A係充作NS3蛋白酶之輔因子），係接著負責 處理所有其餘分裂接合處。RNA解螺旋酶與NTPase活性亦 已在NS3蛋白質中被確認。NS3蛋白質之三分之一係充作蛋 • 白酶，而該分子之其餘三分之二係充作解螺旋酶/ATPase， 其係被認為是涉及HCV複製。NS5A可經磷醯基化，且係充 作NS5B之推斷輔因子。第四種病毒酵素NS5B為細胞膜結合 之RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp)，及負責複製病毒RNA基因 組之關鍵成份。NS5B含有’’GDD”順序主體，其係在迄今所 特徵鑒定之所有RdRp中為高度地保守。 HCV之複製係被認為是發生在細胞膜結合之複製複合物 中。在此等之内，基因組正股RNA係被轉錄至負股RNA中， 其依次可作為關於合成後代基因組正股之模板使用。至少 兩種病毒酵素顯示涉及此反應：NS3解螺旋酶/NTPase與NS5B RNA依賴性RNA聚合酶。雖然NS3在RNA複製中之角色較不 清楚，但NS5B係為負責合成後代RNA股鏈之關鍵酵素。使 用重組桿狀病毒以表現昆蟲細胞中之NS5B與作為受質之 合成非病毒RNA，兩種酵素活性已被確認係與其有關聯： 引物依賴性RdRp與末端轉移酶（1^^加6)活性。其隨後係經由 使用HCV RNA基因組作為受質而被確認並進一步特徵鑒 127559 200831496 疋。其他研究已註實具有C-末端21胺基酸截頭而被表現於 大腸桿菌中之NS5B亦對活體外RNA合成具活性。在某些 RNA模板上，NS5B已被|正貫會經由全程引發機制催化 a成’其已被假设為活體内病毒複製之模式。具有單股 末端之模板，尤其是含有3L末端胞嘧啶核苷酸部份基團者， 已被發現會有效地導引全程合成。亦已有關於ns5b利用二_ 或三-核苷酸作為引發複製之短引物之証據。
經良好建立的是，HCV之持續感染係與慢性肝炎有關， 且因此，HCV複製之抑制係為—種對於預防肝細胞癌之可 實行策略。關於HCV感染之目前治療途#係遭遇到不良功 效與不適宜副作用之困難，1目前針對發現可用於治療盘 預防HCV相關病症之Hcv複製抑制劑有強烈努力。目前在 研究中之新穎途徑包括預防與治療疫苗之發展，具有經改 良藥物動力學特徵之干擾辛 主要病毒蛋白[Jr:設計以抑制三種 、i白酶、解螺旋酶及聚合酶功能之藥劑 之舍現。^卜，Hcv職基因組本S，特収IRES元素， 正被積極地開拓作為抗病毒標的，使盘 化性核糖酵素。 ,α義刀子與催 π仏I擾素單一疼法， 含α-干擾素與三唑核苷之組合 〃 ，、及e -些具有慢性HCV威毕之Γ /、、此等療法已被註實^ 以木之病患中係為有效。
感染之反有意義募核嘗酸 '、〜療HC 態膽汁酸類之用途，•如t用：亦已被提出，例如有自、 共輥膽汁義，如牛能r = 與魏氧膽酸，人 牛錢氧膽酸。膦酸基甲酸龍類亦 127559 200831496 被提出為潛在地用於治療各㈣毒感染，包括hcv’是， 疫苗發展已被阻擾，因高度病毒菌種異質性與免疫迴避， 及缺乏保護·以免於再感染，即使使用相同接種物亦然。 針對特定病毒標的之小分子抑制劑之發展’已變成抗 ⑽研究之主要焦點。關於鹏蛋白酶、ns3rna解螺旋酶 及刪聚合酶之晶體結構之敎，具有與未具有結合之配 位體，已提供可詩專-㈣狀合料狀重要結構洞 悉0
NS5B，RNA依難題聚合酶，為供小分子抑制劑用之 重要且吸引人標的。關於瘟病毒之研究已証實小分子化入 物VP%947 (3册二丙基胺基）乙基)硫基]侧，从三呼并[洲 ⑼哚）為瘟病毒複製之有效抑制劑，且最可能抑制鳩诏酵 素，因抗藥性g種係在此基因中突變。亦已發現崎活性 被㈠尽L-2’，3’-二脫氧-3L硫胞嘧啶核苷义三磷酸鹽（3tc;拉米五 定（lamivudine)三磷酸鹽）與膦酸基醋酸之抑制。
姑且不論針對治療與預防Hcv及相關病毒感染之密集努 力，於此項技藝中對於具有所需要或經改良物理化學性質 之非肽小分子化合物係存有需要，其可用於抑制病毒，且 治療病毒感染及病毒相關病症。 【發明内容】 於一方面，本發明係提供4,孓環化峋哚衍生物（本文中稱 之為’’式⑴化合物”）： 127559 200831496 及其藥學上 其中
可接受之鹽與溶劑合物，
班式（）之^為^戊基、環戊稀基、5_員雜環烧基、員雜 一〆土或5員雜芳基裱’其中環z可：⑴視情況在一或多個 環碳原子上被取代基取代，取代基為相同或不Θ，且其係 L自烷基、芳基、雜芳基、鹵基、鹵烷基、羥烷基、.、 CN ^C(〇)R8 . .C(〇)〇R9 . -C(0)N(R^)2 , .[C(R12)2]q.〇R9 . -[C(Rl2)2]q^9)2、-KHC(〇)r8、视s〇2Rll、s(〇)pRll 或 S〇2N(R )2，及/或⑻視情況在環氮原子上被取代基取代， 取代基為相同或不同，且其係選自烷基、芳基、鹵烷基、 雜芳基、羥烷基、-C(〇)R8、-C(〇)〇r9、-C(〇)n(r9)2、 -[C(R12)2]r.〇R9 . -[C(R12)2]r.N(R9)2 > -NHC(0)R8 ^ -NHS02Rn > -S(0)pR"或-S02N(R9)2 ; R1 為鍵結、-[C(R12)2]r-、-[C(Ri2)2]r_〇_[c(Ri2)2v 、 -[C(R12)2]r-N(R9)-[C(R12)2]q-、-[c(R12)2]q-CH=CH-[C(R12)2]q·、 TOR12)2]q-C三C-MR12)2]q-或-[C(Rl 2)2]q_S〇2_[C(Rl 2)2]q_ ; R2 為-C(0)R9、-C(0)0R9、-C(0)0CH20R9、-C(0)N(R9)2、 •[C(R12)2]q.C(0)0R9 ^ -[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2 ^ -[QR12 )2 ]q-C(0> N(R9)〇N(R9)2、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-環烷基、 127559 -12 · 200831496 •[QR1 2 )2 環烯基、-[C(R1 2 h ]q_雜環烷基、_[c(Rl 2 )2 ]q _雜芳基、 -[C(R12)2]q_雜環烯基、-[c(r12)2^_c(〇)n(r9)s〇rii、^ Jn . C(0)N(R9)S02R11 v "[C(R12)〇L-CiOWR9>iSn.NrR9 V Λ ^ J:.
基、雜環烯基或雜芳基可視情況被至高4個取代基取代，取 代基各獨立選自烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(Rl 2上1環垸 基、-[C(R12)2]q-環烯基、-[C(R12)2]c^雜環烷基…[c(Rl、]q^ 環稀基、-[C(R12)2]q-雜芳基、-[C(Ri2)2]crlfi 烷基、_[c(Rl2)2]q_ 羥烧基、鹵基、-OH、-OR9、-CN、_[C(R12)2]q-C(〇)R8、 -[C(Rl2)2]q-C(0)0R9 ^ -[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2 ^ -[QR12 )2]q-〇R9 , [C(Rl2)2]q-N(R9)2 ^ -[C(R12)2]q-NHC(0)R8 ^ -[QR12)2]q-NR8C(〇> N(R9 )2 、 -[C^R12 )2 ]q-NHS02 R" 、 .[C(R12)2]q-S(0)pRH 、 -[C(Rl 2 )2 ]q -S02 N(R9 )2 及-S02 N(R9 )C(0)N(R9 )2 ; R3 為 _H、-[C(R12)2]q-烷基…[C(R12)2]cr芳基、-[C(Ri2)2i環 烧基、-[(：(1112)2：^-環烯基、-[C(R12)2]q-雜環烷基、-[C(r12)2l 雜芳基或-[C(R12)2]q-雜環烯基， 127559 -13- 200831496
其中芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳 基可視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同， 且係選自烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、_基、 鹵烧基、經烧基、-OH、-CN、-C(0)R8、-C(0)0R9、)2、 -[C(R12)2]q-〇R9 > -[C(R12)2]q-N(R9)2 ^ -NHC(0)R8 . .NHS02Rn ^ -S(0)pR"或-S02N(R9)2 ; R6與R7各獨立為H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[c(Ri2)2]q_ 環烧基、-[C(R12)2]q-環烯基、-[C(R12)2]q-雜環烷基、_[c(R12)2]q_ 雜環烯基、-[C(R12)2]q-雜芳基、-[C(R12)2]q-鹵烷基、-[C(R12)2]q-經烧基、鹵基、-OH、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(0)R8、 [C(R12)2]crC(0)0R9、-[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、 -[c(Rl2)2]q-N(R9)2 > -[C(R12)2]q-NHC(0)R8 ^ -[CCR12 )2]q-NR8 C(O)- 127559 -14- 200831496 N(R )2、-[C(R!2)2L-NHSC^R11、-[c(Ri2)2&_s(〇)pRl i、 -[QR12 )2 ]q -S02 N(R9 )2 或-S02 N(R9 )C(0)N(R9 )2 ; R8之各存在處係獨立為H、烷基、烯基、炔基、_[c(r12)2] 芳基、-[C(R12)2]q-環烷基、_[c(Ri2)2]^環烯基、似Rl2^q·雜 環烷基、-[C(Ri2)2]cr雜環烯基…[咖”七雜芳基、鹵烷基 或羥烧基； R9之各存在處係獨立為H、烷基、烯基、炔基、-[c(Rl2h] _ 芳基、_[C(R12)2]q-環烷基、_[C(R12)2]^環烯基、·哪12)七雜 環烧基、-[C(R12)2]cr雜環烯基、_[c(Rl2)2V雜芳基、_烷基 或羥烷基，或兩個連接至共同氮原子之圮基團和彼等所連 接之氮原子-起’合併而形成雜環烧基、雜環烯基或雜芳 基； R10為Η、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、 雜芳基，其中環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳 基或雜芳基可視情況被至高4個取代基取代，取代基各獨立 選自Η、烧基、稀基、炔基、芳基、-隊12)々環烧基、 基、-[C(R12)2]q•雜芳基…陣12)2]一烷基、似汉12化經烷 基、_ 基、-OH、-0R9、-CN、-[c(Rl2)2Vc(〇q)R8 : -[C(R^)2]q.c(〇)〇R9 . -[C(R12)2]q.q〇)N(R9)2 > .[C(R^)2]q.〇R9 v [C(R^)2]q-N(R^)2 ^ -[C(R^)2]q.NHC(0)R3 . -[C(Ri ^>2]q^ C(〇> N(R9 )2 ^ -[CCR12 )2 ]q -NHS02 Ri i . .[C(Ri 2 )2 ^ ,S(〇)p Rl, ^ _[C(Rl2)2]q-S〇2N(R9h及-S〇2N(R9)C(〇)N(R9h，以致當 Ri 為鍵結 時，R1 G不為H ; 127559 -15- 200831496 R11之各存在處係獨立為烷基、芳基、環烷基、環烯基、 雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、豳烷基、羥基或羥烷基， 其中環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳 基可視情況被至高4個取代基取代，取代基各獨立選自 H、烧基、稀基、炔基、芳基、·[(：:(κι2)2](ΐ·環烧基“[c(Rl2)2]^ 環烯基、-[C(R12)2]q-雜環烷基、_[c(Ri2)2]q_雜環烯基、 -[QR1、]^雜芳基、-[C(R12)2]q-i 烷基、羥烷基、 鹵基、-OH、-OR9、-CN、-[C(R1 2 )2 ]q _C(〇)r8、_[c(Rl 2 )2 ]q c(〇)〇r9、 _-[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2、_[C(R12)2]q-〇R9、-[C(R12)2]q^^ •[C(R12)2]q-NHC(0)R8、_[C(R12)2]q-NR8C(0)N(R9)2、_[C(R12)2]q_ NHS〇2 烷基、-[QR12 )2 ]q -NHS02 環烷基、-[qR1 2 )2 ]q -NHS02 芳 基、4〇(1112)2]^802叫119)2及-802>^9)(：(0)>1(119)2 ; R12之各存在處係獨立為Η、鹵基、-N(R9)2、-〇R9、烷基、 環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其中環烷基、環 烯基、雜環烷基或雜環烯基可視情況被至高4個取代基取 • 代’取代基各獨立選自烧基、鹵基、鹵烧基、羥烧基、-OH、 -CN、-C(O)烷基、-C(0)0烷基、-C(0)NH烷基、-C(0)N(烷基）2、 -0-烷基、·ΝΗ2、-NH(烷基）、-N(烷基）2、-丽(：(〇)烷基、-NHS02 烷基、_S〇2烷基或-S02NH-烷基，或兩個R!2基團和彼等所連 接之碳原子一起接合而形成環烷基、雜環烷基或C=〇基團； R之各存在處係獨立為Η、烧基、方基、環烧基、雜環 烷基或雜芳基，或兩個R2G基團和彼等所連接之碳原子接合 而形成環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、 環雜烷基、芳基或雜芳基可被至高4個基團取代，取代基各 127559 -16- 200831496 獨立選自烷基、烯基、炔基、鹵基、-〇H、-OR9、-CN、-[CXR12；)2]q-環烧基、-[C(Rl2)2]q·環烯基、-[C(R12)2]q-雜環烷基、-[c(R12)2]q-雜環烯基、-[C(R12)2]q- _ 烷基、-[C(Ri2)2]q-羥烷基、 -[C(R12)2]q-C(0)R8 - -[C(R12)2]q-C(0)0R9 > -[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2 > -[C(R12)2]q-〇R9 . -[C(R12)2]q-N(R9)2 ^ -[C(R12)2]q-NHC(0)R8 > -[C(R12)2]q-NR8C(0)N(R9)2 > -[C(R12)2]q-NHS02Rn > -[C(R12)2]q-S(0)pRn > -[C(R12)2]q-S02N(R9)2 JL-S02N(R9)C(0)N(R9)2 ； R30之各存在處係獨立為H、烷基、烯基、炔基、芳基、 _ -[C^R12)2]q-環烧基、_[c(Ri2)2]^環稀基、_[c(Rl2雜環烷基、 -[c(R12)2Lr雜環稀基、-[C(R12)2]q-雜芳基、-[cxri]^ 烷基、 e[C(Rl2)2]q-羥烷基、_ 基、-OH、-OR9、-CN、-[C(R12)2]cj-C(0)R8、 -[C(R12)2]q-C(Q)OR9 ^ -[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2 ^ -[QR12 )2 ]q-OR9 ^ [c(R12)2]q-N(R9)2 ^ -[C(R12)2]q.NHC(0)R8 > -[QR12 )2 ]q-NR8 C(O)-N(R9 )2、-[C(R12)2]q.NHS02Rn、-[CXR12 )2 V S(0)p R"、 |(1112)2]^〇2叫119)2 或 _s〇2N(R9)C(0)N(R9)2，或兩個相鄰 R30 _基團和彼等所連接之碳原子一起接合而形成-3-至7-員環， 選自芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基·， p之各存在處係獨立為〇、1或2; q之各存在處係獨立為範圍從〇至4之整數；且 r之各存在處係獨立為範圍從丨至4之整數。 式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前體藥 物或酯類可在病患中用於治療或預防病毒感染。 式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前體藥 勿或酉曰颏可在病患中用於治療或預防病毒相關病症。 127559 -17- 200831496 亦藉由本發明所提供者為 々杜扃心中治療或預防病毒感染 或病母相關病症之方法，其包 〃、 子°〆病心投予有效量之至 少一種式（I)化合物。 本發明進-步提供醫藥組合物，其包含有效量之至少一 種式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物，及藥 予上可接％之制。該組合物可在病患巾用於 病毒感染或病毒相關病症。 本發明之詳細說明係在隨文所附之下文詳細說明中提 出0 雖然類似本文中所述之任何方法與物質可用於本發明之 實施或測試，但現在係描述說明性方法與物質。本發明之 其他特徵、目的及優點將自說明文與請求項而變得明瞭。 在本專利說明書中所引述之所有專利與公報均併於本文供 參考。 發明詳述 鲁本發明係提供式(I)化合物’包含至少一種式①化合物之 醫藥組合物，及使用式⑴化合物以在病患中治療或預防病 毒感染或病毒相關病症之方法。 定義與縮寫 於本文中使用之術語具有其一般意義，且此種術語之意 義係獨立地在其母一存在處。儘管如此且除非i中另有、十 及，否則下述定義係適用於整個本專利說明書與請求項。 化學名稱、常用名稱及化學結構可交換地使用，以描述相 同結構。若一種化合物係使用化學結構與化學名稱兩者t 127559 -18- 200831496 稱’且不明確存在於該結構與名稱 勢。不管一種術注 則瓖、、、。構係佔優 獨自使用或併用其他術語，此箄定蠢 "烧基”，以二Λ因此，"貌基，，之定義係 "部份。 ㈣η氧基”等_.·之,,燒基 :於本文中且在整個本揭示内容中使用 除非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義： 病患為人類或非人類哺受丨私 員有礼動物。於一項具體實施例中， 為人類。於另-項具體實施例中，病患為非人類哺乳 動物，包括但不限於猴子…狒狒、恒河猴、老蒙 白：、馬、猶或兔子。於另一項具體實施例中，病二伴 但動物’包括但不限於狗、,苗、兔子、馬或雪紹。於一項 具體貝把例中，病患為狗。於另一項具體實施例 為貓。 病心
於本文中使用之"烷基"一詞，係指脂族烴基其中脂族 烴基之氫原子之-係被單鍵置換。烧基可為直鏈或分枝日狀: 且可含有約1至約20個碳原子。於一項具體實施例中，烷基 含有約1至約12個碳原子。於另一項具體實施例中，烷 有約1至約6個碳原子。烷基之非限制性實例包括曱美、乙 基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第二_ 丁基、異丁基、第 二-丁基、正-戊基、新戍基、異戍基、正_己基、異己美及 新己基。烷基可為未經取代，或視情況被一 或多個可為相 同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括鹵基、 烯基、炔基、-〇-芳基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、 127559 -19- 200831496 氰基、-OH、-Ο-烷基、-〇_鹵烷基、-次烷基-〇-烷基、烧硫基、 -ΝΗ2、-ΝΗ(烷基）、-Ν(烷基)2、_ΝΗ-芳基、-ΝΗ-雜芳基、-NHC(〇)_ 烷基、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02-烷基、-NHS02•芳基、…漏§〇2-雜芳基、-NH(環烷基）、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-0C(0)-環烷基、-C(O)焼基、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)0H 及-C(0)0-院基。於一項具體實施例中，烧基為未經取代。於另一項 具體實施例中，烷基為直鏈烷基。於另一項具體實施例中， 烷基為分枝狀烷基。 於本文中使用之”烯基” 一詞，係指具有至少一個碳-碳雙 鍵之脂族烴基，其中脂族烴基之氫原子之一係被單鍵置換。 烯基可為直鏈或分枝狀，且可含有約2至約15個碳原子。於 一項具體實施例中，烯基含有約2至約10個碳原子。於另一 項具體實施例中，烯基含有約2至約6個碳原子。烯基之非 限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁 -2-烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基。烯基可為未經取代， 或視情況被一或多個可為相同或不同之取代基取代，各取 代基係獨立選自包括鹵基、烷基、炔基、-〇-芳基、芳基、 環烷基、環烯基、氰基、-OH、-〇-烷基、-〇-齒烷基、-次烷 基-0-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基）、-N(烷基）2、-NH-芳 基、-NH-雜芳基、-NHC(O)-烷基、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02-烷基、-Νίκον芳基、-NHS02-雜芳基、-NH(環烷基）、_〇C(0)-烷基、-0C(0)-芳基、-〇c(〇)-環烷基、-C(O)烷基、-c(o)nh2、 -C(0)NH-烷基、-C(〇)〇H及-C(0)0-烷基。於一項具體實施例中， 烯基為未經取代。於另一項具體實施例中，烯基為直鏈烯 127559 -20- 200831496 基。於另一項具體實施例中，烷基為分枝狀烯基。 於本文中使用之π炔基，，一詞，係指具有至少一個碳_碳參 鍵之脂族烴基’其中脂族烴基之氫原子之一係被單鍵置換。 炔基可為直鏈或分枝狀，且可含有約2至約15個碳原子。於 一項具體實施例中，炔基含有約2至約10個碳原子。於另一 項具體實施例中’炔基含有約2至約6個碳原子。說明性炔 基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2_丁炔基及3-甲基 丁炔基。炔基可為未經取代，或視情況被一或多個可為相 _ 同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括鹵基、 烷基、烯基、-Ο芳基、芳基、環烷基、環烯基、氰基、-〇Η、 -Ο-烧基、-次院基0烧基、·〇 _烧基、-垸硫基、-湖^、·丽(烧 基）、-Ν(烧基）2、-ΝΗ-芳基、_nH_雜芳基、_丽匸(〇)_烧基、 -NHC(0)NH·烷基、-NHS02 •烷基、-NHSCV芳基、_丽8〇2_雜芳 基、-NH(環烷基）、-OC(O)-烧基、-〇C(0)-芳基、-0C(0)_環烷基、 -C(O)烷基、-C(0)NH2、-C(〇)NH-烷基、-C(〇)〇H 及-c(0)0·烷基。 於一項具體實施例中，炔基為未經取代。於另一項具體實 施例中，炔基為直鏈炔基。於另一項具體實施例中，炔基 為分枝狀炔基。 於本文中使用之”次烷基”一詞，係指如上文定義之烷基， 其中院基之氫原子之一係被鍵結置換。次烧基之說明例包 括但不限於-012-、-012(^2-、-(^2012012-、-012(：112(^20^2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-及-CH2CH2CH(CH3)-。 於一項具體實施例中，次烷基為直鏈次烷基。於另一項具 體實施例中，次烷基為分枝狀次烷基。 127559 -21 - 200831496 ”芳基’’係意謂具有約6至約14個環碳原子之芳族 或多環狀環系統。於一項具體實施例中，芳基具有' ίο個環碳原子。芳基可視情沉赫 ^ w况被—或多個，，環系統取代基” 取代，其可為相同或不同，且均如下文定義。#明性芳美 之非限制性實例包括苯基與茶基。於-項具體實施例中: 芳基為未經取代。於另一項呈騁奋 唄/、體員知例中，芳基為苯基。
於本文中使用之"環烧基，，-詞，係指具有約3至約_ %石厌原子之非方騎·或多環狀環系、統。於—項具體實施例 中，壞炫基具有約5至約1G個環碳原子。於另—項具體實施 例中，％院基具有約5至約7個環碳原子。說明性單環狀产 烧基之非限制性實例，包括環丙基、環戊基、環己基、^ 庚基等。說明性多環狀環烧基之非限制性實例，包括J 氫茶基、正宿基、金剛烧基等。環燒基可視情況被一或 ^環系統取代基，，取代，其以相同或不同，且均如下文 定義。於-項具體實施例中’環燒基為未經取代。 π於本文中使用之”環烯基詞，係指包含約3至約⑺個 環碳原子，且含有至少-個内環雙鍵之非芳族單_或多㈣ 環系統。於一項具體實施例中，環烯基含有約5至約ι〇個環 碳原子。於另一項具體實施例中，環烯基含有5或6個環碳 原子。說明性單環狀環稀基之非限制性實例，包括環戍^ 基、環己稀I、環庚-U·二歸基等。環稀基可視情況被—或 多^環系統取代基"取代’其可為相同或不同，且均如下 文定義。於一項具體實施例中，環烯基為未經取代。 於本文中使用之”5-員環烯基”一詞，係指如上文定義之環 127559 -22 · 200831496 烯基，其具有5個環碳原子。 於本文中使用之π鹵基”一詞，係意謂_F、.Cl、或。 於一項具體實施例中，鹵基係指-C1或-F。 於本文中使用之”齒烧基”一詞，係指如上文定義之烧基， 其中一或多個烧基之氫原子已被鹵素置換。於一項具體實 施例中，鹵娱；基具有1至6個碳原子。於另一項具體實施例 中，鹵烷基係被1至3個F原子取代。說明性鹵烷基之非限 制性貫例’包括-CH2 F、-CHF2、-CF3、-CH2 C1 及-CC13。 於本文中使用之”羥烷基”一詞，係指如上文定義之烷基， 其中一或多個烷基之氫原子已被_0H基團置換。於一項具 體實施例中，㈣基具有個碳原子。f兒明性㈣基之 非限制性實例，包括羥甲基、2省乙基、3_經丙基、4•經丁 基及-CH(OH)CH2CH3。 a ’係指包含約5至約14個 於本文中使用之，，雜芳基
環原子之芳族單環狀或多環狀環系統，其中丨至4個環原子 係獨立為〇、N或S，而其餘環原子為碳原子。於一項具體 實施例中，雜芳基具有5至10個環原子。於另一項具體實施 例中，雜芳基為單環狀，且具有5或6個環原子。於另 具體實施例中’雜芳基為單環狀，且具有5或6個環原子： 及至少-個氮環原子。雜芳基可視情況被一或多個"環系統 取代基"取代’其可為相同或不同，且均如下文定義。雜芳 基係經由環碳原子接合，且雜芳基之任何氮原子可視情況 被氧化成其相應之N_氧化物。”雜芳基”_詞亦涵蓋如:文 定義之雜芳基，其已被稠合至苯環。說明性雜芳：之非： 127559 -23- 200831496 制性實例’包㈣唆基、t井基、咬喃基”塞吩基、嗜唆 基、異崎嗤基、異遠唾基”号哇基”塞口坐基”比嗅基”夫 咕基、峨咯基、，比唑基、三唑基、u心塞二唑基”比喷基、 。井基4右琳基 '。太p井基、，令朵基、味嗤并比啶 基米坐并[2，1 塞嗤基、苯并吱咕基、♦朵基、氮巧丨嗓基、 苯并米坐基H塞吩基、峻淋基、味峻基”塞吩并咐咬 基、喳唑啉基、嘧吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、味唑并吡 咬基、異料基、笨并氮心基、以㈣基、苯并喧唾 基等。雜芳基一詞亦指部份飽和雜芳基部份基團，例如 氫/、奎林基四氫喹啉基等。於一項具體實施例中，雜 方基為6-貝雜芳基。於另一項具體實施例中，亲隹芳基為^ 貝雜芳基。 於本文中使用之”5-員雜芳基"一詞，係指如上文定義之雜 芳基，其具有5個環原子。 於本文中使用之”雜環燒基”一詞，係指包含3至約1〇個 %原子之非芳族飽和單環狀或多環狀環系統，其中…個 環原子係獨立為0、咖，而環原子之其餘部份為碳原子。 於一項具體實施例中，雜環燒基具有約5至約1G個環原子。 於另：項具體實施例中，雜環烧基具有5或6個環原子。沒 有相鄰之氧及/或硫原子存在於此環系統中。雜環烧基環中 之任何·ΝΗ基團可以被保護成例如、_n(cBz卜胃_ 基團等而存在；此種經保護雜環烧基係被視為本發明之一 部份。雜環烧基可視情況被—或多個”環系統取代基"取代， 其可為相同或不同，且均如下文^義。雜環基之氮或硫原 127559 -24- 200831496 :可視情況被氧化成其相應接氧化物、8_氧化物或n 乳化物。說明性單環狀雜環烷基環之非限制性實例，包括 六氫峨咬基、四氫㈣基、六氫㈣基、嗎福淋基、硫代 琳基”塞蝴、M_二氧陸圜基、四氫咳喃基、四氫 硫苯基、内醯胺、内s旨等。雜環燒基之環碳原子可被官能 基化成幾基。此種雜環烷令之說明例為四氫吡咯酮基：
於-項具體實施例中，雜環烧基為6_員雜環烧基。於另 一項具體實施例中，雜環烷基為5-員雜環烷基。 於本文中使用之，，5-員雜環烧基.· 一詞，係指如上文定義之 雜環院基，其具有5個環原子。
於本文中使用之”雜環婦基”一詞，係指如上文定義之雜 環烷基’其中雜環烷基含有3至1〇個環原子，及至少一個内 環碳-碳或碳_氮雙鍵。於—項具體實施財，雜環烯基具有 5至10個環原子。於另—項具體實施例中，雜環稀基為單環 狀’且具有5或6個環原子。雜環烯基可視情況被—或多個 環系統取代基取代’其中”環系、統取代基"係如上文定義。 雜環烯基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應U•氧化 物、S-氧化物或s，s.二氧化物。說明性雜環烯基之非限制性 實例，包括1，2,3,4-四氫峨„定基、0二氫咐咬基、&二氯峨 咬基、1，2,3,6-四氫峨》定基、Μ，5,6_四氫嘴咬基、2_二氯咐咯基、 127559 -25- 200831496 3-二氫峨洛基、2-二氫ϋ米峻基、2-二氫ρ比唾基、峨咬酮、2-峨唆酮、二氫咪哇基、二氫崎唾基、二氫4二嗤基、二氫 碟σ坐基、3,4-二氫-2H-旅喃基、二氫咬哺基、氟基二氫咬喃 基、7-氧雙環并Ρ.2.1]庚烯基、吡啶酮、2-吡啶酮、二氫硫苯 基、二氫硫代哌喃基等。雜環烯基之環碳原子可被官能基 化成羰基。此種雜環烯基之說明例為：
於一項具體實施例中，雜環烯基為6-員雜環烯基。於另 一項具體實施例中，雜環烯基為5-員雜環烯基。 於本文中使用之”5-員雜環烯基”一詞，係指如上文定義之 雜環烯基，其具有5個環原子。 於本文中使用之”環系統取代基π —詞，係指經連接至芳 族或非芳族環系統之取代基，其係例如置換環系統上之可 取用氫。環系統取代基可為相同或不同，各獨立選自包括 φ 烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、 雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、-ΟΗ、 羥烷基、-0-烷基、-次烷基-0·烷基、-0-芳基、芳烷氧基、醯 基、鹵基、碗基、氣基、魏基、烧氧纟炭基、芳氧基魏基、 芳烧氧基幾基、烧基績醯基、芳基續醯基、雜芳基績醯基、 烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫 基、環烷基、雜環基、-oc(o)-烷基、-oc(o)-芳基、-oc(o)-環烷基、-C(=N-CN)-NH2、_C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基）、 127559 -26- 200831496 UN-、YAN-次烷基-、YiY2NC(〇>、YiY2Ns〇广及 SC^NY〗Y2，其中丫丨與1可為相同或不同，且獨立選自包括 氫、烷基、芳基、環烷基及芳烷基。”環系統取代基，，亦可 意謂單一部份基團，其係同時置換環系統上之兩個相鄰碳 原子上之兩個可取用氫（在各碳上一個印。此種部份基團之 實例為亞甲二氧基、次乙二氧基、-C(CH3)2 一等，其係形成 例如以下部份基團： • 。办〔:fb。 經取代一詞係意謂在所指定原子上之一或多個氫係被 選自所指示之基團取代，其條件是，不會超過所指定原子 於存在情況下之正常價鍵，且此取代會造成安定化合物。 取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合 物下才可允許。所謂”安定化合物，，或”安定結構"，係意指 化合物足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純 度’及调配成有效治療劑。 ’，視情況經取代，，一詞係意謂以特定基團、原子團或部份 基團之選用取代。 關於化合物之"經純化”、"呈純化形式”或"呈單離與純 化形式，，術語，係指該化合物在自合成方法（例如自反應混 合物）或天然來源或其組合單離後之物理狀態。因此，關於 化合物之"經純化"、"呈純化形式，，或"呈單離與純化形式" 術語，係指該化合物在得自純化方法或本文中所述或熟練 技師所習知之方法（例如層析、再結晶作用等）後之物理狀 127559 -27- 200831496 ^其係呈充分純度，可藉由本文中所述或熟練技師所習 知之標準分析技術特徵鑒定。 亦應庄意的是，在本文之内文、圖式、實例及表袼中， 任何具有未滿足價鍵之碳以及雜原子，係被假定為具有足 夠數目之氫原子，以滿足該價鍵。 當化合物中之官能基被稱為，，經保護，，時，這意謂該基團 係呈、、、工改貝形式，以在化合物接受反應時，排除該經保護 位置處之不想要副反應。適當保護基將由具有此項技藝一 _般技術者以及參考標準教科t而明瞭，例如T. w. &_等 ’才成 之获違羞（1991)，Wiley，New York。 田任何變數（例如芳基、雜環、Rl〗等）在任何組成或式⑴ 或（11)中出現超過一次時，其在各存在處之定義係與其在每 一個其他存在處之定義無關，除非另有指明。 本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於 此處雨體藥物之討論係提供於T· Higuchi與V· Stella，#禮藥 鲁场作4舞藉燁瀚肩裁（1987) ACS·論集系列之Η，及在襄匆 設縿户之圣昜〒逆裁齋，（1987) Edward B. Roche編著，美國醫 藥協會與Pergamon出版社。於本文中使用之，，前體藥物，，一 詞，係指會在活體内轉變而產生式①化合物或此化合物之 藥學上可接受鹽、水合物或溶劑合物之化合物（例如藥物先 質）。此轉變可藉由各種機制（例如藉由代謝或化學過程） 發生，例如在血液中經過水解作用。前體藥物用途之討論， 係由丁· Higuchi與W. Stella，，，前體藥物作為新穎傳輸系統，，， A.C.S·論集系列之第14卷，及在藥物設計中之生物可逆載劑， 127559 -28- 200831496
Edward B. Roche編著，美國醫藥協會與Pergam〇n出版社，1987 中提供。 例如，若式（I)化合物或此化合物之藥學上可接受鹽、水 合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包括經由 以一種基團置換該酸基之氫原子所形成之酯，該基團例如 (Ci -Q)烧基、（Q -C! 2)烧醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之 1-(烧酿氧基）乙基、具有5至10個碳原子之；u曱基烧醯氧 基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、具有4 ⑩至7個奴原子之1-(烧氧幾基氧基）乙基、具有5至8個碳原子 之1-甲基-1-(烧氧幾基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之(垸 氧羰基）-胺基甲基、具有4至10個碳原子之μ(Ν_(烧氧魏基） 胺基）乙基、3-1太基、4-巴豆内酯基、广丁内醋冰基、二 -C：2 )烧胺基（C2 -C3)烧基（譬如万-二甲胺基乙基）、胺甲 醯基-(Q -C：2)烧基、Ν，Ν-二-C2)烧基胺曱醯基_(C1-C2)烷基， 及六氫p比唆并-、四氫p比洛并_或嗎福琳并（c2 )烧基等。 φ 同樣地，若式（1)化合物含有醇官能基，則前體藥物可經 由以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團例如 (Ci-C；6)烧隨氧基甲基、-C；6)烧隨氧基）乙基、甲基 •l-aCi-C：6)烷醯氧基）乙基、（CVC6)烷氧羰基氧基甲基、 N-(ci -C6)烧氧羰基胺基甲基、琥珀醯基、（Ci -C6)烧醯基、％ 月女基（C! -C4)院基、务基酿基及〇胺ϋ基或胺醯基-胺酿 基，其中各α-胺醯基係獨立選自天然生成之L·胺基酸類、 P(0)(0H)2、4(0)(0((^ Α)烧基h或糖基（由於移除碳水化合物 半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。 127559 -29- 200831496 若式⑴化合物併入胺官能基，則前體藥物可經由以一種 基團置換該胺基中之氫原子而形成，該基團例如心羰基、 RO-羰基、NRRi-羰基’其中尺與R，各獨立為（Ci-CW烧基、 A-C：7)環烷基、罕基，或1羰基為天然士胺醯基或天然义 胺酿基、-C(0H)C(0)0Yi，其中γ1為Η、％ _C6)烧基或字基， -c(〇Y2)Y3 ’其中γ2為（Ci_c4)燒基，且妒為仏句烧基、羧基 (q -C6)烧基、胺基（Cl A)烧基或單_N_或二_n，n_(c「c6 )烧胺基 烷基，-C(Y4)Y5，其中"為11或甲基，且Y5為單善或二 _ -N，N-(Cl-C6成胺基嗎福啉基、六氫峨咬+基或四氫吡咯小 基等。 或夕種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形 式存在，具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且 本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。"溶劑 合物”係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理締 合作用。此物理締合作用係涉及不同程度之離子性與共價 Φ鍵結，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例 如，當一或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。 ”溶劑合物”係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。說明性溶 劑合物之非限制性實例包括乙醇化物、曱醇化物等。”水合 物’’為溶劑合物，其中溶劑分子為％〇。 一或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶 劑合物之製備係為一般已知。因此，例如M· Cai瓜等人J 如/灸/·，93 (3)，601-611 (2004)係描述抗真菌劑氟康唑 (fluconazole)在醋酸乙酯中以及來自水之溶劑合物之製備。溶 127559 -30· 200831496 劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備，係由E c.van Tonder 等人，以外5 (1)，論文 12 (2〇〇4);與 a L Bmgham等人，C/2飢c〇麵概，6〇3·6〇4 (2〇〇1)描述。一種典型非 限制方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下溶於所 要i之所要溶劑（有機或水或其混合物）中，並使溶液在足 以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離。分析技 術，例如I.R·光譜學，顯示溶劑（或水)存在於結晶中，作為 >谷劑合物（或水合物）。 效量"或"治療上有效量”術語，係意欲描述本發明化 合物或組合物之量，其係有效治療或預防病毒感染或病毒 相關病症。 代謝共軛物，譬如葡萄糖苷酸與硫酸鹽，其可接受可逆 轉化成式（I)化合物，均意欲被涵蓋在本發明中。 式（I)化合物可形成鹽，且所有此種鹽係意欲被涵蓋在本 I明之範圍内。於本文中指稱式⑴化合物，應明瞭係包括 Φ指稱其鹽，除非另有指出。當於本文中採用時，，，鹽，，一詞 係表示以無機及/或有機酸類形成之酸性鹽，以及以無機及 /或有機鹼類形成之驗性鹽。此外，當式（1)化合物包含驗性 部份基團，譬如但不限於峨σ定或味嗤，與酸性部份基團， 譬如但不限於羧酸兩者時，可形成兩性離子（，，内鹽。，且係 被2含在如本文中使用之，，鹽，，一詞内。藥學上可接受（意即 無毒性、生理學上可接受）之鹽為較佳，惟其他鹽亦可使用。 式I化合物之鹽可以下述方式形成，例如使式⑴化合物與一 數量之酸或鹼反應，譬如等量，在媒質中，譬如鹽會：澱 127559 -31- 200831496 於其中者，或在水性媒質中，接著為冷凍乾燥。 舉例之酸加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、荅磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯石黃酸鹽（toluenesulfonate) (亦稱為曱苯磺酸鹽（tosylate))等。此外，一般認為適用於自 # 鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用鹽之酸類，係例如由P. Stahl等人，Camille G.(編著鹽手册.性質、選擇及用途， (2002) Zurich : Wiley-VCH ; S· Berge 等人，鮝# 存學勒办（1977) 66 (1) 1-19 ； P. Gould, S m Μ Μ Φ ^ ^(1986) 33 201-217 ； Anderson 等人，##必學實務（1996)，大學出版社，New York;及在#犮 #(食品藥物管理局，Washington，D.C.在其網站上）所討論者。 此等揭示内容係併於本文供參考。 舉例之驗性鹽，包括銨鹽，驗金屬鹽，譬如納、裡及卸 ^ 鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，具有有機鹼之鹽（例如有 機胺類），譬如二環己基胺類、第三-丁基胺類及與胺基酸 之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團可 以作用劑四級化，譬如低碳烷基鹵化物（例如甲基、乙基及 丁基氣化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例如二甲 基、二乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈鹵化物（例如癸基、月 桂基及硬脂基氯化物、漠化物及蛾化物）、芳烧基鹵化物（例 如苄基與苯乙基溴化物）及其他。 127559 -32- 200831496 之藥學上 鹽係被認 所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内 可接受鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與驗 為相當於相應化合物之自由態形式。
本發明化合物之藥學上可接受醋類包括下列組群：⑴藉 由經基之S旨化作賴獲得之錢㈣，其中自旨基團群之魏 酸部份之非m基部份基團係選自直鏈或分枝鏈燒基㈤如 乙醯基、正-丙基、第三叮基或正·丁基）、燒氧燒基(例如 甲乳基甲基）、芳院基（例如爷基）、芳氧基燒基（例如苯氧 基甲基）、芳基（例如，苯基，視情況被例如_素、Ch烧 基或q·4烷氧基或胺基取代）；（2)磺酸酯類，譬如烷基-或芳 院基續醯基（例如甲院續酿基）；（3)胺基酸醋類（例如異= 草胺醯基或L-異白胺醯基）；⑷膦酸酯類，及⑺單_、二-或 4酸㈣、。磷酸醋類可進—步被例如^醇或其反一應性 衍生物’或被2,3-二（eg·2#)醯基甘油酯化。 式⑴化合物可含有不對稱或對掌中心，因此以不同立體 二構开/式存在。所意欲的是，式（1)化合物之所有立體異構 及其處合物’包括外消旋混合物，係構成本發明之 # °,此外’本發明係包含所有幾何與位置異構物。例 如，若式（I)化合物併入雙鍵或稠合環，則順式-與反式-形 、者以及/tc*合物，係被包含在本發明之範圍内。 社非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由熟 “匕β者所習知之方法，例如藉層析及/或分級結晶，被分 β 個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構 轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是與適 127559 -33- 200831496 當光學活性化合物（例如料^ 1 ]如對旱性辅助劑，譬如對掌性醇或 氏氯化醯)反應'，分離非對映異構物，及使 ; 映異構物轉化（例如水解）成其相應之純對掌異構物。—此 式(I)化合物亦可為非向性異構物(例如經取代之： 類），且被認為是本發明之―部份。對掌異構 二 掌性HPLC管柱分離。 〜用對 作為鍵結之直線_通常表示可能異構物之混合 任一種生實例包括化學。例仏 與Μ 係意謂含有 Η 虛線（-…）表示一個選用鍵結。 被畫入環系統中之線條，例如： G d~ 表示所指示之線條(鍵結)可被連接至任何可取代之 子’非限㈣實例包括碳、氮及硫環原子。 H 正如此項技藝中@ I 中所b，自特定原子晝丨之鍵結，U 沒有部份基團被描繪在 其中 合至此原子之甲基，除非另有述及。例如： 、、去結 兩者
Η 表示 CH3 本發明之化合物（包括此等化合物之鹽、 物，及前體藥物以及前體藥物之鹽、溶 、水 有立體異構物（例如幾& ϋ 夂^)之所成何異構物、光學異構物等），譬如可 水合 127559 -34 - 200831496 由於不同取代基上之不對稱碳所致而存在者 構形式（其甚至可於不對稱碳不存 1 l括對掌異 式、非向性異構物及非對映異構形子二轉異構形 明之範圍内，位置異構物（例如47人涵盖在本發 (例如’若式①化合物併入雙鍵或铜合二：：基)亦然 形式兩者，以及混合物，係被包含在本發輿内反式· 本發明化合物之個別立雜異構物可例如實質::二 :構物，或可例如經混合成為外消旋 ：= 其他經選擇之立體異構物混合。本發明之對掌中 ”酉旨"、”十W 1 態。"鹽"、"溶劑合物"、 發明化合物之對掌里構物：：係思欲同樣地適用於本 置里構物“異構物、旋轉異構物、位 〃 卜消旋物或前體藥物之鹽、溶劑合物、
體藥物。 蜊σ物、酯及W 本發明亦包令w IV ρπ φ > . μ“ 素方式標識之本發明化合物，立俜 與本文所述者相同，惟 -係 -個具有原子質量…广除卜或夕個原子係被 片子質量或析旦數不同於通常在天然上所發現之 、戍貝1數之原子所置換。此種化合物可 :辛診斷或研究試劑使用。可被併入本發明化合物中二 :，/、實例包括氫、碳、氮、氧、磷、敗及 譬如個別 WH，3H，UC，14c，15n，18〇，17〇， i8 = 36C1 〇 ，r， \ F及 某些以同立|七上 J仪f方式標識之式⑴化合物（例如以^盥14 所標識者）可栋田 使用於化合物及/或受質組織分佈檢測中。經 127559 -35- 200831496 氣化（意即3h)與碳-14 (意即14 ..^tl )】位素係為特佳’因甘g ;1備與可偵測性。再者，以 /、 取代，可提供由於較大代f n位素譬如氛（意即2H) m、， 代謝★疋性所造成之某些治療利益 (例如’增加活體内丰峰爱 J或降低劑量需要量），且因此在 一些焰況中可能較佳。以 Π位素方式私識之式（I)化合物一 般可按類似下文圖式及/ —、_ 或灵例中所揭示之程序製成，其 ’疋以適當同位素方式標識之試劑取代未以同位素 標識之試劑。 ^
式⑺化合物之多晶形式，與式(1)化合物之鹽、溶劑合物、 水合物、S旨及前體藥物之多晶形式，係欲被包含於本發明 中。 下列縮寫係使用於下文，且具有下述意義： INAP為外/肖旋.2,2.雙（二苯基膦基csa為棒腦 磺酸；DBPD為2仁-第三.丁基膦基）聯苯，聊為^二氮雙 環并[5·4·0]十-尽烯，_為以：氮雙環并[no]壬_5·稀； DCC為一 ί衣己基石反化二亞胺；DCM為二氯甲烷；d隱Η為 氫化二異丁基鋁；DMF為二甲基甲醯胺；edci為二甲胺 基丙基）-3-乙基碳化二亞胺；為六氟磷酸N_(二乙胺 基）_1H-1，2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-μ基亞甲基]_N•甲基甲銨N•氧化 物；HOBT為1-羥基苯并三唑；LAH為氫化鋰鋁 ;LDA為鋰 一異丙基胺；m_CPBA為間-氯過苯甲酸；NaBH(〇Ac)3為三乙 酿氧基硼氫化鈉；NaBH4為硼氫化鈉；NaBH3 CN為氰基硼氫 化鈉；NaHMDS為六甲基二矽烷基疊氮化鈉；p_Ts〇H為對_ 甲苯磺酸；p-TsCl為氯化對-甲苯磺醯；PPTS為對-甲苯磺酸 127559 36- 200831496 吡錠；TMAD為N，N，N’，N，-四甲基偶氮基二羧醯胺；HRMS為高 解析質量光譜法；HPLC為高性能液相層析法；LRMS為低 解析質量光譜法；Tr為三苯甲基；Tris為參（羥甲基）胺基甲 烷；THF為四氳呋喃；TFA為三氟醋酸；ci/毫莫耳為居里/ 4«莫耳（比活性之一種度量方式），及Ki表不關於受質/受體 複合物之解離常數。 式（I)化合物 本發明係提供式（I)化合物：
及其藥學上可接受之鹽與溶劑合物，其中Rl,R2，R3，R6，R7 Rl0及Z均定義於上文關於式（I)化合物。 於一項具體實施例中，當Ri為鍵結時，Ri 〇不為Η。 φ 於另一項具體實施例中，R1為鍵結或-[CXR1 2)2]r-。 於另一項具體實施例中，R1為鍵結。 於另一項具體實施例中，R1為-CH2-。 於又另一項具體實施例中，Ri為-[c(Ri2)2]r_。 於另一項具體實施例中，R1為_[c(Rl2h]r-〇_[c(Rl2)」q_。 於又另一項具體實施例中，Rl為-[CXRng-NR^CXR1%；^。 於又再另一項具體實施例中，1^為-[0：(1112)2；^〇〇[(：(1112)2；^。 於進一步具體實施例中，Rl為-[C(R12)2]q-C三C-[C(R12)2]q一。 於另一項具體實施例中，Ri為厂阶Rl2^]q·。 127559 -37- 200831496 於一項具體實施例中，R10為屯。 於另一項具體實施例中，R10為芳基。 於又另一項具體實施例中，Ri〇為環烧芙。 於又再另一項具體實施例中，R10為環烯基。 於進一步具體實施例中’ R10為雜環燒基。 於另一項具體實施例中，RM為雜環烯基。 於另一項具體實施例中，R10為雜芳基。 於另一項具體實施例中，Ri〇為雙環狀雜芳基。 於一項具體實施例中，R10為芳基或雜芳基。 —於另一項具體實施例中，R1«為苯基、吡啶基、苯并咪唑、 苯并咪唑酮、喹啉、喳啉酮、喳啰啉、喹喏啉酮、喹唑啉、 喳唑啉酮、喑啶、嗉啶酮、喋啶、喋啶酮，其每一個可視 情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同’且係選 自烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、^基、鹵烷基、 -Ο-顧烧基 ' -OH、-CN、_NH2 ' -NH说基、N(烧基）2 或 _刪〇2_ 燒基。 #於另一項具體實施例中，Rl〇為笨基、吡啶基、苯并咪唑、 本开咪唑酮、喳啉、喳啉酮、喳呤啉、喳喏啉酮、喹唑啉、 :唑啉酮、㈣”奈啶酮、喋啶、喋啶_，其每一個可視 情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且係選 甲基衣丙基、鹵基、-OH、-NH2、-阳项及领啤)2。 〜於另一項具體實施例中，R1G為料、‘林酮、4咬或嗓 咬酮’其每—個可視情況被至高3個取代基取代，取代 相同或不同，且係登 . 係k自烷基、％烷基、雜環烷基、雜環烯 127559 -38- 200831496 基、齒基、i烧基、·〇·鹵烷基、_〇H、-CN、、_跑-烧 基、-N(烷基)2或-nhs〇2-垸基。 於又另一項具體實施例中，R10為喋啶或喋啶酮，其中任 一個可視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不 同，且係選自烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、齒基、 鹵烷基、-〇-鹵烷基、-OH、-CN、·ΝΗ2、-NH-烷基、-N(烷基）2 或·NHS02-烷基。 於一項具體實施例中，R1 〇為p奎琳或。奎p林酮，其中任一個 可視h況被至咼3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烧基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、鹵基、鹵烷 基、鹵烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基）2 或-NHS02-烷基。 於另一項具體實施例中，R1 0為苯基、吡啶基或嘧啶基， 其每一個係為未經取代，或視情況被至高3個取代基取代， 取代基為相同或不同，且係選自烧基、芳基、雜芳基、雜 環烷基、雜環烯基、_基、鹵烷基、-OH、羥烷基、-CN、 -C(O)烷基、-C(〇)〇烷基、_C(〇)N(R9)2、-次烷基-〇R9、-〇R9、 -N(R9)2、-NHC(0)R8、-NHS02Rn、-S(0)PRU 或-S02N(R9)2。 於一項具體實施例中，R10為苯基。 於另一項具體實施例中，Ri 〇為吡啶基。 於一項具體實施例中，R10為： 127559 -39- 200831496
於另一項具體實施例中，Rl G為：
127559 -40- 200831496
ό(0)0-第三-丁基 〇 0
於另一項具體實施例中，Rl G為：
-41 - 127559 200831496
• ¢5 co" ¢5 cax 〇5 co^ ¢5 (xf-ccf, 其每一個可視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或 不同，且係選自烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、鹵 基、鹵烷基、-0-鹵烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷 ^ 基）2或-胃802-烷基。 於另一項具體實施例中，R1 G為：
127559 -42 - 200831496
其每一個可視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或 不同，且係選自烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、鹵 基、鹵烷基、-0-鹵烷基、-OH、-CN、_丽2、-NH_烷基、_N(烧 基）2或-NHS〇2_烷基；其中環内部之字母"N”表示該環具有^ 或2個環氮原子。 於一項具體實施例中，Rl4_[c(Rl2)2]r_，RU之各存在處 為Η，且R1 G為。 於另一項具體實施例中 R1 為-[c(Ri2)2]r-，r12 之各存在 127559 -43 - 200831496 處為Η，且R1G為烧基。 於另一項具體實施例中，R、_[c(Rl2)2]r_，Rl2之各存在 處為Η，且R1G為芳基。 於又另一項具體實施例中，以為·^^2)2^，rU之各存 在處為Η，且R1G為環烷基。 於又再另一項具體實施例中’ R1為-[C(Ri2)2]r-，之各 存在處為Η，且R1 G為次環烷基。 於進-步具體實施例中，Ri為·隊12)2]r_，Rl2之各存在 _處為H，且R1 G為雜環烷基。 於另一項具體實施例中，Ri為成⑻2)2^，Rn之各存在 處為Η，且Ri〇為次雜環烷基。 於另一項具體實施例中，R1為_[c(Rl2)2]r_，Rl2之各存在 處為Η，且Rio為雜芳基。 、於又另一項具體貫施例中，Rl為鍵結或-[c(r12)2l_，且Ri〇 為苯基”比咬基、苯并咪唾、笨并味。全嗣”奎淋、如林嗣、 籲4十林、唆嗜,林酮”奎唾咐”查唾淋酮、嗓咬”奈。定酮、 嗓咬、嗓相，其每—個可視情況被至高3個取代基取代， 取代基為相同或不同，且係選自烷基、環烷基、雜環烷基、 雜環稀基、i基、_院基、，烧基、_〇h、指、丽2、 -丽-烷基、-N(烷基h或-NHSCV燒基。 、於進步具體貝施例中，Rl為鍵結或广，且心 為苯基”比唆基、苯并^、苯并㈣酮m琳綱、 怖林、倒酮、喹唉琳、峻㈣酮十定、灿、 嗓咬K酮，其每—個可視情況被至高3個取代基取代， 127559 -44- 200831496 取代基為相同或不同，且係選自曱基、環丙基、鹵基、-OH、 -NH2、-NHCH3 及-N(CH3 )2。 於一項具體實施例中，R1為-CH2-，且R1 0為：
於另一項具體實施例中，R1為-CH2-，且R1 G為：
127559 -45 200831496
於另一項具體實施例中，R1為-CH2-，且R1 G為： 127559 46- 200831496
其每一個可視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或 不同，且係選自烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、鹵 127559 -47- 200831496 基、鹵烷基、-〇-鹵烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷 基）2或-NHS〇2 -烧基。 於又另一項具體實施例中，R1為-CH2-，且R1 0為：
其每一個可視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或 127559 -48- 200831496
基）2或-nhso2-烷 或2個環氮原子 於一項具體實施例中，机R10為甲基。 ::一項具體實施例中’如也。為节基 於另一項具體實施例中， f T篆反10為： “ X 1 F 不同’且係選自炫基、環院基、雜環烧基、雜環烯基、鹵 基、鹵烧基、-〇-鹵烧基、-OH、、视2、羽眺基、N(烧 基；其中環内部之字母"N"表示該環具有1
另一項具體實施例申 μ ch3 中，^-R10 為： w JL · 9^3
0 為 於又再另-項〜體實施例中，_ri ri
於進一步具體實施例中，
队R10為： ΝΗ〇 於另一項具體實施例中，
於一項具體實施例中，r2 為-C(0)0R9。 於另一項具體實施例中， W 為-c(o)n(r9)2 127559 •49· 200831496 於另一項具體實施例中，R2為-CXCONCI^SC^R11。 於又另一項具體實施例中，R2為-CCCONHSC^R11。 於另一項具體實施例中，R2為-[CXR12)2]r-C(0)0R9。 於另一項具體實施例中，R2為-[C(R12)2]r-C(0)N(R9)2。 於另一項具體實施例中，112為-[(：(1112)2；^(：(0炉(119)802：^1。 於又再另一項具體實施例中，R2為烷基。 於進一步具體實施例中，R2為-[C(R12)2]q-芳基。 於另一項具體實施例中，R2為-[C(R12)2]q-環烷基。 於另一項具體實施例中，R2為-[C(R12)2]q-環烯基。 於另一項具體實施例中，R2為-[C(R12)2]q-雜環烷基。 於又另一項具體實施例中，R2為-[C(R12)2]q-雜芳基-。 於又再另一項具體實施例中，R2為-[C(R12)2]q-雜環烯基。 於進一步具體實施例中，R2為-芳基嘧畊基。 於另一項具體實施例中，R2為芳基嘧二唑基-。 於一項具體實施例中，R2為-C(0)0H。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)0CH3。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)OCH2CH3。 於又另一項具體實施例中，R2為-C(0)NHS02CH3。 於又再另一項具體實施例中，R2為_C(0)NHS02CH2CH3。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)NHS02-異丙基。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)NHS02-環丙基。 於進一步具體實施例中，R2為： ^-C(0)NHS02H〇K 〇ch3 於又再另一項具體實施例中，R2為： 127559 -50- 200831496
c(〇)nhs〇2
Or nhso2ch3 於進一步具體實施例中，R2為： 卜 _hS〇H〇^ nhso2 〇CH3戋 ^-C(0)NHS02hQk NHS〇2 Or nhs〇2ch3 於一項具體實施例中，R2為： »30 〉30
R20 或 參 於另一項具體實施例中，R2為：
於另一項具體實施例中，R2為：
於又另一項具體實施例中，R2為-C(0)0H、-C(0)0烷基、 -C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)NH-環烷基、-C(0)NHS02Rn、 雜芳基，
127559 -51 - 200831496 其中雜芳基、芳基p塞叫1基-或芳基屬二°坐基-可視情況被至 高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、 芳基、雜芳基、鹵基、鹵烷基、羥烷基、-OH、-CN、-C(0)R8、 -C(0)0R9 ^ -C(0)N(R9)2 > -[C(R12)2]q-〇R9 ^ -[C(R12)2]q-N(R9)2 > -NHC(0)R8、-NHS02Rn、-S(0)pRn 或-S02N(R9)2。 於一項具體實施例中，R2為-C(0)0H、-C(0)NHS02-烷基、 -c(o)nhso2-芳基、-c(o)nhso2-環烷基或-C(0)NHS02-次烷基-環烷基。 於另一項具體實施例中，R2為_c(o)oh、-C(0)NHS02 CH3或 -c(o)nhso2-環丙基。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)OH、-C(0)0烷基、 -C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)NH-環烷基、-C(0)NHS02Rn、 雜芳基、
• 其中雜芳基、芳基嘧畊基-或芳基嘧二唑基-可視情況被至 高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、 芳基、雜芳基、鹵基、鹵烷基、羥烷基、-OH、-CN、-C(0)R8、 -QOPR9、-€(0风圮)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、 -NHC(0)R8、-NHS02Rn、-S(0)pRn 或-S02N(R9)2 ;以致若Z為 嘧吩基，則R2不為-C(0)0-烷基。 於又另一項具體實施例中，R2為-C(0)NHS02-烷基、 -c(o)nhso2-芳基、-C(0)NHS02-環烷基或-c(o)nhso2-次烷基- 127559 -52- 200831496 壞烧基。 於一項具體實施例中，R3為屯。 於另—項具體實施例中，R3^[C(R12)2V貌基。 於另—項具體實施例中，R3為仰12)々芳基。 =另-項具體實施例中’R3為仰12)々環烧基。 於又再另一項具體實施例中，3 认i R為_[C(R )2]cr次環烷基。 於進一步具體實施例中，^ 馬-[C(R )2]q_雜環烷基。 於另-項具體實施例中，R3為仰12)々次雜環烧基。 於-項具體實施例中，R、_[c(Rl2)2]q雜芳基。 於一項具體實施财，^芳基料基或雜料基，直 每一個係為未經取A，或視情況被至高3個取代基取代取 代基為相同或不同，且係選自烷基、芳基、環烷基、雜環 烷基、雜芳基、鹵基、鹵烷基、羥烷基、_〇H、_CN、^(⑺ 烧基、-C(〇)N(r9 )2、-n(r9 )2、-0_ 鹵烧基、-NHC(0)NH2、-NHC(〇)NIl· 烷基、-NHS02R"、-S(0)2Rn 或 _s〇2NHRn。 於另一項具體實施例中，R3為吡啶基或苯基，其係為未 經取代’或視情況被1至3個取代基取代，取代基為相同咬 不同，且係選自烧基、芳基、雜芳基、ώ基、Λ燒基、經 烷基、-OH、-CN、-C(0)R8、-C(0)N(R9)2、、 -[CXR12)2]q-N(R9)2 或 _NHC(0)R8。 於另一項具體實施例中，R3為： 127559 -53- 200831496 R30
Ο
Ο 人 m hh
I ^ I i/V/V_%AA ^A/xKa/V R30
r30 於另一項具體實施例中，R3為：
R30 R 30
R 30 於一項具體實施例中，R3為： R30
R30 - ，其中兩個R3G基團和彼等所連接之碳原子一起 接合而形成3-至7-員環，選自芳基、環烷基、雜芳基及雜環 烧基。 127559 -54- 200831496 於另一項具體實施例中，R3為芳基。 於另一項具體實施例中，R3為苯基。 於又另一項具體實施例中，R3為芊基。 於又再另一項具體實施例中，R3為：
於另一項具體實施例中，以為··
於一項具體實施例中，R6為-H。 於另一項具體實施例中，R6為烷基。 於另一項具體實施例中，R6為鹵烷基。 於另一項具體實施例中，R6為羥烷基。 於又另一項具體實施例中，R6為芳基。 於又再另一項具體實施例中，R6為鹵基。 於進一步具體實施例中，R6為_ 〇H。 於另一項具體實施例中，R6為-〇-鹵烷基。 於一項具體實施例中，R6為-烷氧基。 於另一項具體實施例中，R6為-CN。 於另一項具體實施例中，R6為-[CXR1 2)2]q-OR9。 於另一項具體實施例中，R6為-[C(R12)2]q-N(R9)2。 於又另一項具體實施例中，R6為-C(0)R8。 於另一項具體實施例中，R6為-C(0)OR9。 於又再另一項具體實施例中，R6為-C(0)N(R9)2。 127559 -55- 200831496 於進一步具體實施例中，R6為-NHC(0)R8。 於另一項具體實施例中，R6為-NHSC^R11。 於另一項具體實施例中，R6為-SfCOp R11。 於另一項具體實施例中，R6為-S02N(R9)2。 於一項具體實施例中，R7為-H。 於另一項具體實施例中，R7為烷基。 於另一項具體實施例中，R7為鹵烷基。 於另一項具體實施例中，R7為羥烷基。 # 於又另一項具體實施例中，R7為芳基。 於又再另一項具體實施例中，R7為鹵基。 於進一步具體實施例中，R7為-OH。 於另一項具體實施例中，R7為-0-_烷基。 於一項具體實施例中，R7為烧氧基。 於另一項具體實施例中，R7為-CN。 於另一項具體實施例中，R7為-[C(R12)2]q-OR9。 於另一項具體實施例中，R7為-。 ® 於又另一項具體實施例中，R7為-C(0)R8。 於另一項具體實施例中，R7為_C(0)0R9。 於又再另一項具體實施例中，R7為-C(0)N(R9)2。 於進一步具體實施例中，R7為_NHC(0)R8。 於另一項具體實施例中，R7為-NHSC^R11。 於另一項具體實施例中，R7為1。 於另一項具體實施例中，R7為-S02N(R9)2。 於一項具體實施例中，R6與R7各為-H。 127559 -56- 200831496 於另-項具體實施例中，^㈣之一但非兩者為Μ。 於另一項具體實施例中，各於與尺7係不為_Η。 於進一步具體實施例中，R6與R7各獨立選自Η、烧基、F、 3 ΟΗ _〇_烷基、_〇Cf3、娜或姻s〇2烷基。 於一項具體實施例中，環z為環戊烯基。 於另-項具體實施例中，本發明係提供式①化合物，其 中環Z為5-員雜環烯基或5_員雜芳基。
於另-項具體實施例中，環Z45項雜環烧基。 於又另-項具體實施例中，環2為5_員雜環稀基。 於又再另一項具體實施例中，環Z為5-員雜芳基。 於另一項具體實施例中，環z為環戊基。
於一項具體實施例中，環Z為：
其中虛線表示選用且另外之鍵結，及其中上述環Z基團可 視情況如上文關於式（I)化合物所述經取代。 於另一項具體實施例中，環Z為·· 127559 -57- 200831496
於另一項具體實施例中，環z為 -Q rr-0
或
於另一項具體實施例中，環Z為 -s NL s.
或
於另一項具體實施例中，環Z為 h3c ch3
於一項具體實施例中，環Z為5-員雜環妗I 凡基，_Ri _Ri 〇為烷 基、-次烷基-芳基或-次烷基-雜芳基 2 K 為-C(0)〇R8 或 •C(0)NHS〇2 R ’且R3為芳基或雜環稀基。 於另一項具體實施例中，環Z為員雜JS pc …衣綿基或5-員雜芳 項具體實施例中，環Z為 ·〇
基，-Ri-R10為烷基、-(次烷基）q-芳基或_(次烷基冷雜芳美， R2為-C(〇)〇R8或-C(〇)NHS〇2Rn，且β為芳基或雜q環稀基土。’ 於另 & -R1 -R1 °為烷基、-(次烷基)q-芳基或-(次烷基)q_雜芳基，汉2為 127559 -58- 200831496 -C(〇)〇R8或-C(0)NHS〇2Rn，且R3為芳基或雜環烯基。 於另一項具體實施例中，環z為 -W-R10為烷基、-(次烷基)q-芳基或_(次烷基）q_雜芳基，R2為 -C(〇)0R8或-C(0)NHS〇2Rn ’且R3為芳基或雜環烯基。
於又另一項具體實施例中，環Z為 •R -R10為烷基 ' -(次烷基）q-芳基或次烷基雜芳基，R2為 -C(0)0R8或_C(0)NHS〇2Rn ’且R3為芳基或雜環烯基。 於一項具體實施例中，環Z為環戊基或環戊烯基，_Rl_Rl0
Nr^QrNH2
圯為/(OPR8或-C(0)NHS〇2Rn ’且R3為芳基或雜環烯基。 於另一項具體實施例中，環Z為5-員雜環烷基，_Rl_Rl〇為：
ίΆ f _ %為-C(〇)〇R8或-C(〇)NHS〇2Rn ’且R3為芳基或雜環烯基。 於另一項具體實施例中’環Z為5-員雜環烯基或5_員雜芳 127吻 -59- 200831496 基，-Ri-R10 為：
R2為-C(0)0R8或-C(0)NHS02Rn，且R3為芳基或雜環烯基。 於另一項具體實施例中，環Z為環戊基或環戊烯基， -R1 -R1 G為烧基、次烧基）q-芳基或-(次烧基）q-雜芳基，R2為 -C(0)OH、-c(o)nso2ch3、 |-C(〇)nhso2-Q- OCH3 C(0)NHS〇2 nhso2ch3 9 y |_C(0)NHS02 -^^-nhso2-^^-och3 ^ C(0)NHS〇2-^^-NHS〇2-^^-NHS〇2CH3 7 且R3為芳基或雜環烯基。 於另一項具體實施例中，環z為5-員雜環烷基，-R1 -R1 0為 烷基、-(次烷基）q-芳基或-(次烷基\-雜芳基，R2為-C(0)0H、 -C(0)NS02CH3、 |-C(0)NHS02-<^- OCH3 C(0)NHS〇2 nhso2ch3 5 5 |_C(0)NHS02 -^^-nhso2-^^och3 或 |-C(0)NHS02-Q- nhso2 ◎ nhso2ch3 且R3為芳基或雜環烯基。 於另一項具體實施例中，環z為5-員雜環烯基或5-員雜芳 基，-R1 -R1 G為烷基、-(次烷基）q-芳基或-(次烷基）q-雜芳基， R2 為-C(0)0H、-C(0)NS02CH3、 127559 -60- 200831496 C(0)NHS〇2-^^-〇CH3 C(0)NHS02-^^-NHS02CH3 5 % l_c(0)NHS02 -^^-mhso2«^^och3 或 I—C(0)NHS〇2 NHS〇2 N HS02CH3 ， 且R3為芳基或雜環烯基。 於又另一項具體實施例中，環z為環戊基或環戊烯基， -R1 -R1 G為烷基、-(次烷基)q-芳基或-(次烷基:^-雜芳基，R2為 -C(0)0R8 或-CXCONHSC^R11，且 R3 為
於又再另一項具體實施例中，環Z為5-員雜環烷基， -R1 -R1 G為烷基、-(次烷基）q-芳基或-(次烷基）q-雜芳基，R2為 -C(0)0R8 或-C(0)NHS02Rn，且 R3 為
A。 於又再另一項具體實施例中，環Z為5-員雜環烯基或5-員 雜芳基，-R1 -R1 G為烷基、-(次烷基）q-芳基或-(次烷基）q-雜芳 基，R2 為-C(0)0R8 或-C(0)NHS02Rn，且 R3 為
於另一項具體實施例中，環Ζ為 127559 -61 - 200831496
-RlR10 為：
R2 為-C(0)0H、-C(0)NS02CH3、 |-C(0)NHS02-^- 〇CH3 | —C(0)NHS〇2 nhs〇2ch3 ^-C(0)NHS02 -^^-nhso2-^^-och3 ^ ^一C(0)NHS〇2-^J=^"NHS〇2-^^-NHS02CH3 R3為：
於另一項具體實施例中，環z為
-62- 127559 200831496 R1 G為雙環狀雜芳基； R2 為-C(0)0H、-C(0)NS02CH3、
C(0)NHS02 OCH3 C(0)NHS〇2 NHS02CH3 |-C(0)NHS02-^- nhso2 ◎ OCH3 或 c(o)nhso2-^^-nhso2-^^nhs〇2ch3 R3為：
於進一步具體實施例中，環z為
R2 為-C(0)OH、-C(0)NS02CH3、 ^-C(0)NHS02-^- 0CH3 C(0)NHS〇2 nhso2ch3 C(0)NHS02-^^-NHS〇2-^^-OCH3 ^ 或 ^-C(0)NHS02-^- nhs〇2 NHS〇2CH3 e 且 R3為： 127559
於一項具體實施例中，R1為鍵結或-[CXR12)2)]r-， 且R1G為 -63- 200831496 苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一個係為未經取代，或視情 況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且係選自 烧基、芳基、雜芳基、雜環烧基、雜環稀基、_基、鹵烧 基、-OH、羥烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(0)0烷基、-C(0)N(R9)2、 -次烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(0)R8、-NHSC^R11、-SCO^R11 或-so2n(r9)2。 於另一項具體實施例中，R1為鍵結或-[C(R12)2)]r-，且R2 為-C(0)0H、-C(0)0烷基、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)NH-φ 環烷基、-C(0)NHS02Rn、
於另一項具體實施例中，R1為鍵結或-[CXR1 ，且R2 為-c(o)nhso2-烷基、-c(o)nhso2-芳基、-c(o)nhso2-環烷基或 -c(o)nhso2-(次烷基）q-環烷基。 於另一項具體實施例中，R1為鍵結或-[C^R1 2)2)]r-，且R3 為芳基、雜芳基或雜環稀基，其每一個係為未經取代，或 視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且係 選自烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、鹵基、鹵 烷基、羥烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(0)N(R9)2、-N(R9)2、 -Ο-鹵烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02Rn、 -S(0)2Rn 或-S02NHRn。 於又另一項具體實施例中，R1為鍵結或-[C(R12)2)]r-，且 127559 -64· 200831496 R3為巧b σ定基，其中叶1:σ定基可為未經取代，或視情況被至高3 個取代基取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、鹵 烷基、羥烷基、_ 基、-OH、-CN、-C(0)CH3、-C(0)NH2、-C(0)NH 烷基、-Ο-羥烷基、-NH2、-NH烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-nhso2烷基、-S(0)2烷基或-S02NH烷基。 於又再另一項具體實施例中，R1為鍵結或-[C(R12)2)]r-， 且環Z為5-員雜環烯基或5-員雜芳基。 於進一步具體實施例中，R1為鍵結或-[C(R12)2)]r-，且環Z _為下列之一：
^ ^ ^, ψ 其中虛線表示選用且另外之鍵結，且其中上述環Z基團可 視情況如上文關於式⑴化合物所述經取代。 於另一項具體實施例中，Ri為鍵結，或具有1-6個碳原子 之烧基； R2 為-C(0)0H、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)NHS02Rn、 127559 -65- 200831496
R3為芳基、雜芳基或雜環烯基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、_基、 鹵烷基、羥烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(0)N(R9)2、-N(R9)2、 0_ 鹵烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02Ru、 0 -SCOhR11或-SC^NHR11 ;環Z為5-員雜環烯基或5-員雜芳基； R6與R7各獨立選自-H、烷基、-F、-Cl、-OH、-0-烷基、 -0CF3、-见12或->^802-烷基；且 R1 G為苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、鹵基、 鹵烷基、-0H、羥烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(0)0烷基、 -C(0)N(R9)2、-次烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(0)R8、 籲-NHSC^R11、1或-S02N(R9)2。於另一項具體實施例中， R1為鍵結，或具有1-6個碳原子之烷基； R2 為-C(0)OH、-C(0)0-烷基、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -c(o)nhso2ru、
R3為芳基、雜芳基或雜環烯基，其每一個係為未經取代， 127559 •66- 200831496 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、i基、 鹵烷基、羥烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(0)N(R9)2、-N(R9)2、 -Ο-鹵烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02Rn、 -S(0)2Rn 或-S02NHRn ; 環Z為5-員雜環烯基或5-員雜芳基； R6與R7各獨立選自·H、烷基、_F、-C1、·〇Η、-〇_烷基、 -OCF3、-丽2或-丽802-烷基；且 R1 G為苯基、ρ比唆基或嘴。定基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、_基、 鹵烷基、-OH、羥烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(0)0烷基、 -C(0)N(R9)2、-次烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(0)R8、 -NHS02Rn、-S(0)pRn 或-S02N(R9)2。 於又另一項具體實施例中，R1為鍵結，或具有1-6個碳原 子之烧基；
R2 為-C(0)OH、-C(0)0-烷基、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、 -C(0)NHS02Rn ^
R3為芳基、雜芳基或雜環烯基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、il基、 127559 -67- 200831496 鹵烷基、羥烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(0)N(R9)2、-N(R9)2、 -〇-鹵烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02Rn、 -S(0)2Rn 或-S02NHRn ; 環Z為5-員雜環烯基或5-員雜芳基； R6與R7各獨立選自-H、烷基、-F、-Cl、-OH、-0-烷基、 _OCF3、-NH4-NHS02_烷基；且 R1 G為雙環狀芳基或雙環狀雜芳基，其每一個可為未經取 代，或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不 • 同，且係選自烷基、芳基、雜芳基、鹵基、鹵烷基、雜環 烷基、雜環烯基、羥烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(0)0烷基、 -C(0)N(R9)2、_ 次烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(0)R8、 -NHS02Rn、-SCOjpR11 或-S02N(R9)2。 於另一項具體實施例中，R1為鍵結，或具有1-6個碳原子 之烷基； R2 為-C(0)OH、-C(0)NH2、_C(0)NH-烷基、-C(0)NHS02Rn、
R3為：
〜wv/>，其係為未經取代，或視情況被至高3個取代基 取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、CN、-CF3、 -C(0)CH3、-C(0)NH2、-C(0)NH烷基、_F、-Cl、-OH、-OCF3、 127559 -68- 200831496 -NH2、-NH烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02 烷基、 _s(o)2-烷基或-S02NH烷基； 環Z為5-員雜環烯基或5-員雜芳基； R6與R7各獨立選自-H、烷基、-F、-Cl、-OH、-Ο-烷基、 -OCF3、-nh2 或-nhso2-烷基；且 R1G為苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、i基、 # 鹵烷基、-OH、羥烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(0)0烷基、 -C(0)N(R9)2、-次烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(0)R8、 -NHS02Rn、-S(0)pRn 或-S02N(R9)2。 於另一項具體實施例中，R1為鍵結，或具有1-6個碳原子 之烷基； R2 為-C(0)0H、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)NHS02Rn、
R3為
άαααρ，其係為未經取代，或視情況被至高3個取代基 取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、CN、-CF3、 -C(0)CH3、-C(0)NH2、-C(0)NH烷基、-F、-Cl、-OH、-OCF3、 -NH2、-NH烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02 烷基、 127559 •69· 200831496 -s(o)2-烷基或-so2nh烷基； 環z為：
其中虛線表示選用且另外之鍵結，且其中上述環Z基團可 視情況如上文關於式（I)化合物所述經取代； R6與R7各獨立選自-H、烷基、-F、-Cl、-OH、-0-烷基、 -OCF3、-NH24-NHS02-烷基；且 R1 G為苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、鹵基、 鹵烷基、-OH、羥烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(0)0烷基、 -C(0)N(R9)2、-次烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(0)R8、 -NHS02Rn、-S(0)pRn 或-S02N(R9)2。 於另一項具體實施例中，Ri為鍵結，或具有1-6個碳原子 之院基； R2 為-C(0)OH、-C(0)NH2、-C(0)NH_烷基、-C(0)NHS02Rn、 127559 -70- 200831496 HN-S02
或 HN-SO；
R3為： HN
其係為未經取代，或視情況被至高3個取代基 取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、CN、-CF3、 -C(0)CH3、-C(0)NH2、-C(0)NH烷基、-F、-Cl、-OH、-OCF3、 -NH2、-NH烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02 烷基、 -s(o)2-烷基或-S02NH烷基； 環z為：
其中虛線表示選用且另外之鍵結，且其中上述環Z基團可 視情況如上文關於式（I)化合物所述經取代； R6與R7各獨立選自-H、烷基、-F、-Cl、-OH、-0-烷基、 127559 -71 - 200831496
其每一個可視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或 127559 -72- 200831496 不同，且係選自烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、鹵 基、鹵烷基、-0-鹵烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷 基）2或-NHS02-烷基； 於一項具體實施例中，R1為鍵結，或具有1-6個碳原子之 烧基； R2 為·<：(0)ΟΗ、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)NHS02Rn、
R3為：
'ΑΑΑΛΛ，其係為未經取代，或視情況被至高3個取代基 取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、CN、-CF3、 -C(0)CH3、-C(0)NH2、-C(0)NH烷基、-F、-Cl、-OH、-OCF3、 -NH2、-NH烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02 烷基、 φ -s(o)2-烷基或-S02NH烷基； 環Z為： 127559 •73- 200831496
其中虛線表示選用且另外之鍵結，且其中上述環z基團可 視情況如上文關於式（I)化合物所述經取代； R6與R7各獨立選自-H、烷基、-F、-Cl、-OH、-0-烷基、 -OCF3、-NH2 或-NHS02-烷基；且 R1G 為： 127559 74- 200831496
奸说喊妒
其每一個可視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或 不同，且係選自烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、鹵 基、鹵烷基、-0-鹵烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷 127559 -75- 200831496 基）2或-NHS02-烷基；其中環内部之字母"N”表示該環具有1 或2個環氮原子。 於一項具體實施例中，R1為鍵結，或具有1-6個碳原子之 烧基；
R2 為-C(0)0H、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)NHS02Rn、
取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、CN、-CF3、 -C(0)CH3、-C(0)NH2、-C(0)NH烷基、-F、-Cl、-OH、-OCF3、 -NH2、-NH烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02 烷基、 -s(o)2 -烷基或-S02NH烷基； 環z為： 127559 -76- 200831496
ν-νη ,ν=：ν ι 厂 N\H
灸令H★或爹 其中虛線表示選用且另外之鍵結，且其中上述環ζ基團可 視情況如上文關於式（I)化合物所述經取代； R6與R7各獨立選自-Η、烷基、_F、-C1、-ΟΗ、-0-烷基、 -OCF3、-NH2*-NHS02-烷基；且 R1G 為：
127559 -77- 200831496
127559 -78- 200831496 於另一項具體實施例中，Ri為鍵結，或具有1-6個碳原子 之烧基； R2 為-C(0)OH、-C(0)NH2、_C(0)NH-烷基、-C(0)NHS02Rn、
R3為
〜wxp，其係為未經取代，或視情況被至高3個取代基 取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、CN、-CF3、 -C(0)CH3、-C(0)NH2、-C(0)NH烷基、-F、-Cl、-OH、-OCF3、 -NH2、-NH烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、·ΝΗ802 烷基、 -S(0)2-烷基或-S02NH烷基； 環z為：
200831496 其中虛線表示選用且另外之鍵結，且其中上述環z基團可 視情況如上文關於式（I)化合物所述經取代； R6與R7各獨立選自-H、烷基、-F、-Cl、-OH、-0-烷基、 -OCF3、-NH2 或-nhso2-烷基；且 R1 G為苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烧基、芳基、雜芳基、雜環烧基、雜環浠基、ii基、 鹵烷基、-OH、羥烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(0)0烷基、 # -C(0)N(R9)2、-次烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2 ' -NHC(0)R8、 -NHS02Rn、-S(0)pRn 或-S02N(R9)2。 於另一項具體實施例中，Ri為鍵結，或具有1-6個碳原子 之烷基， R2 為-C(0)0H、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)NHS02Rn、
R3為
άαααλ，其係為未經取代，或視情況被至高3個取代基 取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、CN、-CF3、 -C(0)CH3、-C(0)NH2、-C(0)NH烷基、-F、-Cl、-OH、-OCF3、 -NH2、-NH烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02 烷基、 -S(0)2-烷基或-S02NH烷基； 127559 -80- 200831496 環z為：
H3C CHk H卜
其中環Ζ可視情況在一或多個環碳原子上被烷基、-OH、 0 -f、-α、-〇-烷基、-cf3、環烷基烷基、芳基或環烷基取代。 R6與R7各獨立選自-H、烷基、-F、-Cl、-OH、-0-烷基、 -OCF3、-丽2或-丽802-烷基；且 R1 G為苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、S基、 鹵烷基、-OH、羥烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(0)0烷基、 -C(0)N(R9)2、_ 次烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(0)R8、 φ -NHSC^R11、-SCO)〆11 或-S02N(R9)2。 於進一步具體實施例中，R1為鍵結，或具有1-6個碳原子 之烷基， R2 為-C(0)0H、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)NHS02Rn、
R3為： 127559 81 - 200831496
'ΑΑΑΑΛ，其係為未經取代，或視情況被至高3個取代基 取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、CN、-CF3、 -C(0)CH3、-C(0)NH2、-C(0)NH烷基、-F、-Cl、-OH、-OCF3、 -NH2、-NH烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02 烷基、 -s(o)2-烷基或-S02NH烷基； 環z為：
H^C Chh
其中環Z可視情況在一或多個環碳原子上被烷基、-OH、 -F、-Cl、-Ο-烷基、-CF3、環烷基烷基、芳基或環烷基取代。 R6與R7各獨立選自-H、烷基、-F、-Cl、-OH、-0-烷基、 -OCF3、-NH2 或-NHSOy烷基；且 R1 G為雙環狀芳基或雙環狀雜芳基，其每一個可為未經取 代，或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同， 且係選自烷基、芳基、雜芳基、i基、齒烷基、雜環烷基、 雜環烯基羥烷基、-CN、-C(O)烷基、-c(o)o烷基、-C(0)N(R9)2、 -次烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(0)R8、-NHSC^R11、-SCCOpR11 或-S02N(R9)2。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物，其 127559 -82- 200831496 中R1為鍵結或-[C(R12)2]r-;且R1G為苯基、吡啶基或嘧啶基， 其每一個係為未經取代，或視情況被至高3個取代基取代， 取代基為相同或不同，且係選自烷基、芳基、雜芳基、雜 環烷基、雜環烯基、i基、i烷基、-OH、羥烷基、-CN、 -C(O)烷基、-C(0)0烷基、-C(0)N(R9)2、-次烷基-OR9、-OR9、 -N(R9)2、-NHC(0)R8、-NHS02Rn、-S(0)pRn 或-S02N(R9)2。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物，其 中環Z為5-員雜環烯基或5-員雜芳基； R1 為鍵結或-[C(R12)2]r-; R2 為-C(0)0H、雜芳基或-CCCONHSC^R11 ; R3為芳基、雜芳基或雜環烯基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、鹵基、 鹵烷基、羥烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(0)N(R9 )2、-N(R9)2、 -Ο-鹵烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02Rn、 -S(0)2Rn 或-S02NHRn ; r6與r7各獨立選自Η、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷 基、-OCF3、-NH2^-NHS02-烷基；且 R1 G為苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一個可視情況被至高 3個取代基取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、芳 基、雜芳基、_基、iS烷基、羥烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(0)0 烷基、-C(0)N(R9)2、-(次烷基）-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(0)R8、 -NHS02Rn、-S(0)pRu 或-S02N(R9)2。 於又另一項具體實施例中，本發明係提供式⑴化合物， 127559 -83- 200831496 其中環Z為5-員雜環烯基或5-員雜芳基； R1 為鍵結或-[C(R12)2]r-; R2 為-C(0)0H、-C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)NHS02Rn ;
其中雜芳基、芳基嘧畊基-或芳基嘧二唑基-可視情況被 至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且係選自烷 ^ 基、雜芳基、鹵基、鹵烷基、羥烷基、-OH、-CN、-C(0)N(R9)2、 -[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q_N(R9)2、-NHC(0)R8、-NHS02Rn、 -S(0)pR"或-S02N(R9)2 ; R3為芳基、雜芳基或雜環烯基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、鹵基、 鹵烷基、羥烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(0)N(R9)2、-N(R9)2、 -0·鹵烷基、·ΝΗ0(0)ΝΗ2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02Ru、 Φ -S(0)2R"或-S02NHRn ; R6與R7各獨立選自Η、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷 基、-OCF3、-NH2 或-nhso2-烷基；且 R1 G為苯基、p比咬基或u密咬基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、鹵基、 鹵烷基、_OH、羥烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(0)0烷基、 -C(0)N(R9)2、-次烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(0)R8、 127559 -84- 200831496 -NHS02Rn、-S(0)pRn 或-S02N(R9)2。 於又另一項具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物， 其中環Z為5-員雜環烯基或5-員雜芳基； R1 為鍵結或-[C(R12)2]r-; R2 為-C(0)0H、雜芳基或-CCCONHSC^R11 ; R3為苯基、吡啶基或
，其每一個可視情況被一至3個取代基取代，取 代基為相同或不同，且係選自烷基、-CF3、-CN、-C(O)烷基、 -C(0)NH2、-C(0)NH烷基、F、Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH烷 基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02 烷基、-S(0)2-烷基 或-so2nh烷基； R6與R7各獨立選自Η、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷 基、-OCF3、-nh2*-nhso2-烷基；且 R1 G為苯基、峨唆基或哺σ定基，其每一個係為未經取代， ® 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、鹵基、 鹵烷基、-ΟΗ、羥烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(0)0烷基、 -C(0)N(R9 )2、-次烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(0)R8、 -NHS02Rn、-S(0)pRn 或-S02N(R9)2。 於進一步具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物，其 中環Z為： 127559 -85 - 200831496
其中虛線表示選用且另外之鍵結，且其中上述環Z基團可 視情況如上文關於式（I)化合物所述經取代； R1 為鍵結或-[C(R12)2]r-; R2 為-C(0)0H、雜芳基或-CCCONHSC^R11 ; R3為芳基、雜芳基或雜環烯基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、鹵基、 鹵烷基、羥烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(0)N(R9 )2、-N(R9 )2、 -0-鹵烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02Rn、 -8(0)21111 或-S02NHRn ; R6與R7各獨立選自Η、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-Ο-烷 基、-OCF3、-NH24-NHS02-烷基；且 R1 G為苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 127559 -86- 200831496 係選自烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、鹵基、 鹵烷基、-OH、羥烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(0)0烷基、 -C(0)N(R9)2、-次烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(0)R8、 -NHSC^R11、-SCCOpR11 或-S02N(R9)2。 於一項具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物，其中 環Z為：
/·····. Λ
少於A ^ ^ ^, Ψ 其中環Z可被至高3個選用環碳取代基取代，取代基為相同 或不同，且其係選自Η、烷基、-OH、F、C1、-Ο-烷基、-CF3、 -OCF3及環烷基； R1 為鍵結或-[C(R12)2]r·; R2 為-C(0)OH、雜芳基或-CXCONHSC^R11 ;
R6與R7各獨立選自Η、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-Ο-烷 127559 -87- 200831496 基、-OCF3、-丽2或-丽8〇2-烷基；且 R1 G為苯基、吡啶基或嘧淀基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至咼3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烧基、芳基、雜芳基、雜環烧基、雜環婦基、鹵基、 鹵烷基、-OH、羥烷基、_CN、_C(0)烷基、<(〇)〇烷基、 -C(〇)n(r9)2、-次烷基-OR9、_OR9、-N(R9)2、-NHC(〇)R8、 -NHSC^R11、-SCCOpR11 或-S02N(R9)2。
於另一項具體實施例中，本發明係提供式⑴化合物，其 中環Z為：
其中環Z可被至高3個選用環碳取代基取代，取代基為相同 或不同，且其係選自Η、烷基、-OH、F、C1、_〇·烷基…CF3、 -〇CF3及環烷基；
Rl 為鍵結或-[C(R12)2]r-; R2 為-C(0)0H、雜芳基或-C(0)NHS02Ru ; R為芳基、雜芳基或雜環烯基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、函基、 127559 -88 - 200831496 鹵烷基、羥烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(0)N(R9 )2、-N(R9 )2、 -〇-鹵烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02Rn、 -S(0)2Rn 或-S02NHRn ; R6與R7各獨立選自Η、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷 基、-OCF3、-NH24-NHS02-烷基；且 R1 G為苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、鹵基、 • 鹵烷基、-OH、羥烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(0)0烷基、 -C(0)N(R9)2、-次烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(0)R8、 -NHS02Rn、-S(0)pRn 或-S02N(R9)2。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物，其 中環Z為
其中虛線表示選用且另外之鍵結，且其中上述環Z基團可 視情況如下文請求項1中所述經取代； R1 為鍵結或-[C(R12)2]r-; R2 為-C(0)0H或-CCC^NHSC^R11 ; 127559 -89- 200831496 R3為苯基、吡啶基或
HN
，其每一個可視情況被至高3個取代基取代，取 代基為相同或不同，且係選自烧基、-CF3、-CN、-C(0)CH3、 -C(0)NH2、-C(0)NH烷基、F、Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH烷 基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02 烷基、-S(0)2-烷基 或-S02NH烷基； R3為芳基、雜芳基或雜環烯基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、鹵基、 鹵烷基、羥烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(0)N(R9)2、-N(R9)2、 -〇-鹵烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02Rn、 -S(0)2Rn 或-SC^NHR11 ; R6與r7各獨立選自Η、曱基、F、Cl、-CF3、-OH、甲氧 基、-OCF3、-NH24-NHS02CH3 ;且 R1 G為苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一個可視情況被至高 3個取代基取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、F、 C卜-CF3、_CN、-C(O)烷基、-C(0)NH2、_OR9、-NH2、-NHCH3、 -NHC(0)R8、-NHS02CH3、-802013或-802顺2。 於一項具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物，其中 ί哀Z為 127559 -90- 200831496
其中虛線表示選用且另外之鍵結，且其中上述環z基團可 • 視情況如下文請求項1中所述經取代； R1為鍵結或-CH2-; R2 為-C(0)0H 或-C(0)NHS02 R11 ; R3為芳基、雜芳基或雜環烯基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、鹵基、 鹵烷基、羥烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(0)N(R9 )2、-N(R9 )2、 -0-鹵烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHSQ2Rn、 • -S(0)2Rn 或-S02NHRn ; R6與R7各獨立選自Η、曱基、F、Cl、-CF3、-OH、甲氧 基、-OCF3、-NH2 或-NHS02CH3 ;且 R1 G為苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一個可視情況被至高 3個取代基取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、F、 CL、-CF3、-CN、-C(O)烷基、-C(0)NH2 二-OR9、-NH2、-NHCH3、 -NHC(0)R8、-NHS02CH3、-S02CH3*-S02NH2。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物，其 127559 -91 - 200831496 中環z為
其中虛線表示選用且另外之鍵結，且其中上述環z基團可 視情況如下文請求項1中所述經取代； R1為鍵結或-CH2-; R2 為-C(0)OH 或（(C^NHSC^R11 ; R3為苯基、吡啶基或 HN〆^
〇V '，其每一個可視情況被至高3個取代基取代，取 代基為相同或不同，且係選自烷基、-CF3、-CN、-C(0)CH3、 -C(0)NH2、-C(0)NH烷基、F、Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH烷 基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02 烷基、-S(0)2-烷基 或_802_烷基； R6與R7各獨立選自Η、甲基、F、Cl、-CF3、-OH、甲氧 基、-OCF3、-NH2 或-NHS02CH3 ;且 R1 G為苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一個可視情況被至高 3個取代基取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、F、 127559 -92- 200831496 α、_CF3、_CN、-c(o)烷基、_C(0)NH2、-OR9、_NH2、_NHCH3、 -NHC(0)R8、-NHS02CH3、-S02CH3 或-S02NH2。 於又另一項具體實施例中，本發明係提供式⑴化合物， 其中環Z為
其中虛線表示選用且另外之鍵結，且其中上述環Z基團可 視情況如下文請求項1中所述經取代； R1為鍵結或-CH2-; R2 為-C(0)0H 或-CCCONHSC^R11 ; R3為
R6與R7各獨立選自Η、甲基、F、Cl、-CF3、-OH、甲氧 基、-OCF3、-NH2 或·ΝΪΒ02(：Η3 ;且 R1 G為苯基、吡啶基或嘧啶基」其每一個可視情況被至高 3個取代基取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、F、 Cl、-CF3、-CN、_C(0)烷基、-C(0)NH2、-OR9、-NH2、-NHCH3、 127559 -93- 200831496 -NHC(0)R8、-NHS02CH3、-S02CH3S-S02NH2。 於一項具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物，其中 環Z為
或 其中虛線表示選用且另外之鍵結，且其中上述環Z基團可 視情況如下文請求項1中所述經取代； R1為鍵結或-CH2-; R2 為-C(0)0H 或-CCCONHSC^R11 ; R3為芳基、雜芳基或雜環烯基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、ii基、 鹵烷基、羥烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(0)N(R9 )2、-N(R9 )2、 -0-鹵烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02Rn、 •S(0)2Rn 或-S02NHRn ; R6與R7各獨立選自Η、甲基、F、Cl、-CF3、-OH、曱氧 ^ ^ -OCF3 v-nh2 ^nhso^ch3 ; j. R1 G為雙環狀芳基或雙環狀雜芳基，其每一個可為未經取 代，或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不 127559 • 94- 200831496 同，且係選自烷基、芳基、雜芳基、齒基、鹵烷基、雜環 烷基、雜環烯基、羥烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(0)0烷基、 -C(0)N(R9)2、-次烷基-OR9、-or9、-N(R9)2、-NHC(0)R8、 -NHS02Rn、_S(0)pRn 或-S02N(R9)2。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物，其 中環Z為
其中虛線表示選用且另外之鍵結，且其中上述環Z基團可 視情況如下文請求項1中所述經取代； R1為鍵結或-CH2-; R2 為-C(0)0H 或-CCCONHSC^R11 ; R3為苯基、吡啶基或
%ΑΑΑΑΛ，其每一個可視情況被至高3個取代基取代，取 代基為相同或不同，且係選自烷基、-CF3、-CN、-C(0)CH3、 -C(0)NH2、-C(0)NH烷基、F、Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH烷 基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02 烷基、-S(0)2-烷基 127559 -95- 200831496 或-so2nh烷基； R6與R7各獨立選自Η、甲基、F、Cl、-CF3、-OH、甲氧 基、-OCF3、-NH^-NHS02CH3 ;且 R1 G為雙環狀芳基或雙環狀雜芳基，其每一個可為未經取 代，或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不 同，且係選自烷基、芳基、雜芳基、處基、鹵烷基、雜環 烷基、雜環烯基、羥烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(0)0烷基、 -C(0)N(R9)2、-次烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(0)R8、 φ -NHSC^R11、-SCCOpR11 或-S02N(R9)2。 於又另一項具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物， 其中環Z為
其中虛線表示選用且另外之鍵結，且其中上述環Z基團可 視情況如下文請求項1中所述經取代； R1為鍵結或-CH2·; R2 l-C(0)QH 或-C(0)NHS02 R11 丄 R3為 127559 -96- 200831496
127559 -97- 200831496
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c5
〇J
00^ 其每一個可is A ， 一、 現h況被至高3個取代基取代，取代基為； 同或不同’且係選自縣、環烧基、雜環烧基、雜環稀基 -NH2、-NH-烷基、
鹵基、鹵烷基、-0-鹵烷基、-OH、-CN -N(烧基)2或-丽S〇2 -院基； 於進一步具體實施例中’冢發明係提供式（I)化合物，其 中環Z為 -98- 127559 200831496
其中虛線表示選用且另外之鍵結，且其中上述環z基團可 # 視情況如下文請求項1中所述經取代； R1為鍵結或-CH2·; R2 為-C(0)0H 或-CCCONHSC^R11 ; R3為
R6與R7各獨立選自Η、甲基、F、Cl、-CF3、-OH、甲氧 •基、-OCF3、·ΝΗ2 或-NHS02CH3 ;且 R10 為：
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其每一個可視情況被至高3個取代基取代，取代基為 同或不同，且係選自烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基 齒基、*貌基、-〇鹵烧基、_〇H、_CN、棚2、_跡燒基 .基)2或侧〇2 _燒基；其中環内部之字母，,n"表示該環 有1或2個環氮原子。 於又另一項具體實施例中 其中環Z為 本發明僚提-供试(I)化合物_， 127559 •100· 200831496
其中虛線表示選用且另外之鍵結，且其中上述環z基團可 Φ 視情況如下文請求項1中所述經取代；
Ri為鍵結或-CH2 -， R2 為-C(0)0H 或-CCCONHSCbR11 ; R3為
R6與R7各獨立選自Η、甲基、F、Cl、-CF3、-OH、曱氧 _ 基、-OCF3、-顺2或-NHS02CH3 ;且 R10 為：
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於一項具體實施例中，本發明係提供式（i)化合物，其中 環Z為：
其可被至高3個選用環碳取代基取代，取代基為相同或不 127559 -102- 200831496 同，且其係選自η、烷基、-oh、f、α、-ο-烷基、-cf3、-ocf3 及環烷基； R1 為鍵結或-[C(R12)2]r-; R2 為-C(0)OH 或-CXCONHSC^R11 ; R3為芳基、雜芳基或雜環烯基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、鹵基、 鹵烷基、羥烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(0)N(R9 )2、-N(R9 )2、 # -0-鹵烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02Rn、 -S(0)2Rn 或-S02NHRn ; R6與R7各獨立選自Η、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-Ο-烷 基、-OCF3、-NH2*-NHS02-烷基；且 R1 G為苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、鹵基、 i烷基、-OH、羥烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(0)0烷基、 • -C(0)N(R9)2、-次烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(0)R8、 -NHS02Rn、-S(0)pRn 或-S02N(R9)2。 於一項具體實施例中，式（I)化合物具有式（la):
127559 -103 - 200831496 其中虛線表示選用且另外之鍵結； R2 為-C(0)〇R9 或-qcONHSC^R11 ; R6與R7各獨立選自Η、烧基、F、C1、_CF3、领、_〇烧 基、_0CF3、-丽2 及 _NHS02-烧基； R9為Η或烷基； R10為Η、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基 或雜芳基’其中環烧基、環烯基、雜環烧基、雜環稀基: 芳基或雜芳基可視情況被至高4個取代基取代，取代基各獨 立選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、仰12)」q_環烷基、 -阶化12)2；^環烯基、-[〇：妒2)2](1_雜環烷基、_[(：^12)^_雜環烯 基、-[C(R12)2]q^ 芳基、烷基、 基、i 基、-OH、-0R9、-CN、_[C(R12)2]q-C(〇)R8、-[c(Rl2)2]q· C(0)0R9 > -[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2 > . [CCR12 )2 ]q-OR^ . -[C(R12)2]q- N(R9)2、_[C(RU)2]q_^C(〇)R8、-[c(Rl2)2]q_^8c(〇)N(R9)2、 -[C^R12)2]q-NHS02R11、-[(^(R1 2)2)^(0)0Rll、-[(^(R1 2)2]q- S02 N(R9 )2 及-S02 N(R9 )C(0)N(R9 )2 ;且 R11為烷基、芳基或環烷基。 於一項具體實施例中，環Z為： 〇 於另一項具體實施例中，R2為_C(〇)〇H。 於另一—項具遭實施例t，R2為-Ct^NHSOsR11_。 - 一- 於又另一項具體實施例中，R2為-QC^NHSC^R11，其中R11 為烧基、芳基或環烧基。 127559 -104- 200831496 於又再另一項具體實施例中，R2為-C(0)NHS02 R1 1，其中 R11為甲基、乙基、異丙基、第三-丁基、苯基或環丙基。 於另一項具體實施例中，R6與R7各為Η。 於進一步具體實施例中，R6不為Η，而R7為η。 於一項具體實施例中，R1 G為苯基、峨σ定基或。密咬基，其 每一個係為未經取代，或視情況被至高3個取代基取代，取 代基為相同或不同，且係選自烷基、芳基、雜芳基、雜環 烧基 '雜環烯基、鹵基、鹵烧基、、經燒基、-CN、-C(O) _ 烧基、-C(0)〇烷基、-C(0)N(R9)2、_次烷基-〇r9、-〇r9、·ν(κ9)2、 -腿(O)R8、_刪〇2尺11、-S(0)pRii4_s〇2N(R9)2。 於另一項具體實施例中，R10為雙環狀芳基或雙環狀雜芳 基，其每一個可為未經取代，或視情況被至高3個取代基取 代’取代基為相同或不同，且係選自烷基、芳基、雜芳基、 鹵基、鹵烷基、雜環烷基、雜環烯基、羥烷基…CN、-C(〇) 烧基、（(〇)〇烷基、_c(0)N(R9 )2、-次烷基-〇R9、_〇R9、_N(R9 )2、 籲-NHC(0)R8、-NHS02RH、-S(0)PR"或-S02N(R9)2。 於又另一項具體實施例中，R1 0為雙環狀雜芳基，其可視 情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且係選 自烷基、芳基、雜芳基、鹵基、鹵烷基、羥烷基_CN、-c(〇) 烷基、-c(0)0烷基、_C(〇)N(R9 )2、-(次烷基）-〇r9、-〇r9、_n(r9 )2、 NHC(0)R8、-NHS〇2Rii、-S(〇)pR"或 _s〇2N(r9)2。 一於另一項具體實施例中，R1 G為喹啉」H酮、i啶或喋 啶酮，其每一個可視情況被至高3個取代基取代，取代基為 相同或不同，且係選自烧基、環烧基、雜環烧基、雜環稀 127559 -105 - 200831496 基、鹵基、鹵烷基、-〇-鹵烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH·烷 基、-Ν(烧基）2或-NHS02 -烧基。 於一項具體實施例中，R1 G為喹啉或喹啉酮，其中任一個 可視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、鹵基、鹵烷 基、-Ο 鹵烧基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烧基、-N(烧基）2 或-^旧S〇2_ 烧基。 於一項具體實施例中，R1 0為：
於另一項具體實施例中，R1 0為： 127559 -106 - 200831496
127559 -107- 200831496 於另一項具體實施例中，R10為：
其每一個可視情況被至高丄個取祝基取代，取代基為湘 同或不同，且係選自烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、 鹵基、鹵烷基、-0-鹵烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、 127559 -108- 200831496 -N(烷基）2或-NHS02-烷基。 於又另一項具體實施例中，Rl 0為：
其每一個可視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或 127559 •109- 200831496 不同，且係選自烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、鹵 基、鹵烧基、·_烧基、-OH、-CN、-NH〗、-抑士烧臭、N(烧 基）2或-NHS〇2 -烧基；其中環内部之字母”n"表示該環具有i 或2個環氮原子。 於一項具體實施例中，R1 0為：
於一項具體實施例中，R2為-C(0)0H;選用鍵結係不存在； •且&1()為苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且 係選自烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、齒基、 鹵烷基、_OH、羥烷基、_CN、-C(O)烷基、_c(0)0烷基、 -C(0)N(R9 )2、-次烷基-OR9、-OR9、-N(R9 )2、、 -NHS〇2Rl 1 “SCCOpR11 或-S02N(R9)2。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)0H;選用鍵結係不存 在，且R1 0為雙環狀芳基或雙環狀雜芳基，其每一個可為未 _經取代’或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或 不同，且係選自烷基、芳基、雜芳基、鹵基、鹵烷基、雜 裱烷基、雜環烯基、羥烷基、_CN…c(〇)烷基、_c(⑺〇烷基、 -c(o)N(R9)2、-次烷基 _〇r9、_〇r9、娜9)2、棚^⑼R8、 -NHS02R"、_s(〇)pRii 或-S〇2n(R9)2。 於I 一項具體實施例中，R2為七(〇)〇H;選用鍵結係不存 在，且R1G為喳啉、喹啉酮、喋啶或喋啶酮，其每一個可視 情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且係選 127559 -110- 200831496 自烧基、環烧基、雜環烧基、雜環烯基、齒基、齒烧基、 鹵烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2 或-顺S〇2， 烷基。 在關於式（I)化合物之一項具體實施例中，Rl，R2 , R3，R6 R，R G及Z係互相獨立地經選擇。 於另一項具體實施例中，气m yf卜人私 式（I)化合物之非限生丨丨1丨丨v
N甲式⑴化合物係呈純化形式。 127559 •111- 200831496
127559 -112- 200831496
127559 113- 200831496
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127559 -116- 200831496
75
66
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127559 -119- 200831496 103
104
105 106
107
114 115 116 117
Η
108
118
127559 120- 200831496 109 110
121
119
120 131
127559 121 · 200831496 125
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127
:N 136 137
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CHS 127559 -123 200831496 147
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240
127559 -131 - 200831496
244 r^NH 264 f^NH W 245 j^NH 。為 265 ^mH °t^F ch3 246 广NH ην\ί h2n^n^^ci 247 r^NH 248 f^NH W： 〇〇( h3c 127559 -132- 200831496
249 广NH 啦: ocC 250 广NH FW： 251 r^NH h2n ) n^cC, 252 r^NH m Hhd, H 253 r^NH W H 127559 -133 - 200831496
254 广NH 255 F2mH h2n 256 广NH FSmH :?^JN H3c HN-^ 257 J^NH ^mH o=CC^F H 258 |^NH H 127559 -134- 200831496
及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類及前體藥物。 關於製造式（I)化合物之方法 可用於製造式（I)化合物之方法係敘述於下文實例中，且 在圖式1-9中一般化。 圖式1係說明一種製備式A4化合物之方法，其係為關於 製造式（I)化合物之可使用中間物。
圖式1
co2r 其中R6、R7及Z係關於式（I)化合物定義於上文，且R為任何 127559 -135- 200831496 獄基取代基，其係被如上文關於式（I)化合物所定義之以所 涵蓋。 式A1 3,4-環稠合苯胺化合物可使用熟諳有機合成技藝者 所習知之各種啕哚合成，包括但不限於Fischer吲哚合成，經 過類型A2與A3中間物，被轉化成式A4啕哚化合物，此方法 係在敘述於 Nazare 等人，如C/zem.，116 ·· 4626-4629 (2004)中。 圖式2顯示可用於製造化合物制與B6之方法，其係為關 於製造式⑴化合物之可使用中間物。
其中R6、R7及Z係關於式（I)化合物定義於上文，且r為任何 羰基取代基，其係被如上文關於式（I)化合物所定義之R2所 涵蓋。 式B1雙環狀苯衍生物，其中R7為Η，可經二溴化，以獲 得化合物Β2。選擇性脫溴化作用係提供其相應之單溴基類 似物Β3，其在鈀催化環化作用條件下係提供所要之中間物 Β4，其中R7為Η。或者，式Β1化合物，其中R7不為η，可 127559 -136- 200831496 經單溴化以猶π 乂獲侍化合物Β5。然後，化合物Β5可在鈀催化環 化作用备、件下進行，提供所要之中間物Β6，其中R7不為Η。 圖式3 ,、、、員不製造式C5化合物之替代方法，其係類似化合 物 B4 血 ‘ ^ 且亦為關於製造式（I)化合物之可使用中間物。
中 R及ζ係關於式（I)化合物定義於上文，且w，、γ及 Α係定義於下文。 式Cl 2,6-二溴酚化合物，具有基團_A_Y_W，，其中a與γ為 環Z之原子，且W，為能夠與芳基溴化物，於正-丁基鋰存在 下進行環形成反應之基團，可使用熟諳有機合成技藝者所 習知之環形成反應被環閉合，以提供式C2化合物。雙環狀 溴化物C2可依次被轉化成式C3芳族醛。芳族醛〇可於疊氮 基醋酸烷酯存在下接受縮合反應，以提供式C4疊氮基化人 物，其可使用熟諸合成有機化學技藝者所習知之方法、皮 轉化成式C5三環狀啕哚。 圖式4顯示可用於製造式F化合物之方法，其係為關於製 造式（I)化合物之可使用中間物。 127559 -137- 200831496 圖式4
其中R6、R7及Z係關於式（I)化合物定義於上文；R為任何羰 • 基取代基，其係被如上文關於式（I)化合物所定義之R2所涵 蓋；且W，W’，Y, A及A’係定義於下文。 式D1化合物，具有基團-A-Y-W’，其中A與Y為環Z之原子， 且W’為能夠與-A-Y-W’所連接之苯環進行環形成反應之基 團，可進行熟諳有機合成技藝者所習知之許多環形成反應， 以形成式F三環化合物。同樣地，式D2化合物，具有基團 -W-Y-A’，其中W與Y為環Z之原子，且A’為能夠與-W-Y-A’所 連接之苯環進行環形成反應之基團，可接受熟諳有機合成 技藝者所習知之許多環形成反應，以形成式F三環化合物。 環形成方法之實例包括但不限於如.祭合#環合成（Pergamon 出版社）；John 等人，J· Org· C/zern，47 ·· 2196 (1982) ; Maria 等人， 办咐/^也，1814 (2000) ; Martin 等人，J C7^m.，44 : 1561 (2001); Morsy 等人，ΡαΑ:· J· 5W· /似/_ 及烈，43 : 208 (2000) ; Koguro 等人， 办911 (1998) ; Cowden 等人，7¾ Ζ^ίί·，8661 (2000) ; Norton 等 人，1406 (1994) ; Carl 等人，7¾ Le"·，2935 (1996) ; Gunter 等人，J· Org· C7^m，46 : 2824 (1981)中所揭示者。 127559 -138- 200831496 圖式5係說明式JT中 供式（I)化合物之方法 間化合物可藉以進一步被衍化以提 其中R2為-q〇)〇H。
其中關於式（1)化合物定義於上文； PG為綾基保護基；且χ為鹵基、三氟曱烷磺酸鹽、 -B(OH)2、-Sn(燒基）3、-MgBr、-MgCl、-ZnBr、-ZnCl 或可參與 有機金屬交又偶合反應之任何金屬。 式F中間化合物可使用熟諳有機合成技藝者所習知之方 法被轉化成式G 3-取代之吲哚。式G化合物，其中χ為鹵基 或-0-三氟曱烷磺酸鹽，可接著與適當式R3 ·Μ化合物（其中 Μ 為 Β(0Η)2、-Sn(烧基）3、-MgBr、-MgCl、-ZnBr、-ZnCl 或可 參與有機金屬交叉偶合反應之任何金屬），使用有機金屬交 叉偶合方法偶合。或者，式G化合物，其中X為-b(OH)2、-Sn(烧 基）3、-MgBr、-MgCl、_ZnBr、-ZnCl或可參與有機金屬交叉 偶合反應之任何金屬，可接著與適當式R3 化合物（其中Μ 為鹵基或-Ο-三氣曱烧磺酸鹽）’使用有機金屬交叉偶合方法 偶合。適當交叉偶合方法包括但不限於Stille偶合（參閱 127559 -139- 200831496
Choshi 等人，J· Org. 〇2··，62 : 2535-2543 (1997)，與 Scott 等人，J· dm. CT^w· iSbe·，106 : 4630 (1984))、Suzuki 偶合（參閱 Miyaura 等人， C/zem·如ν·5 95 : 2457 (1995))、Negishi 偶合（參閱 Zhou 等人，J· dm· C/zem. *Sbc·，127 : 12537-12530 (2003))及 Kumada 偶合（參閱 Kumada， Pwre C/zem·，52 : 669 (1980)與 Fu 等人，dHgew C/zem· 114 : 4363 (2002))，以提供式H化合物。然後，可自式H化合物移除羧 基保護基PG，且所形成之羧酸可使用下文圖式6-8中所述之 方法衍化，以製造適當R2基團，且製造式K化合物，其係 Φ 相應於式（I)化合物，其中R2為-C(0)0H。或者，可首先使式 F化合物去除保護，且R2基團係使用上述方法連接，以提 供式J化合物。式J化合物可接著按上述與R3-X或R3-M化合 物交叉偶合，以提供式K化合物。 圖式6顯示一種可用於製造式（I)化合物之方法，其中R2 為-C(0)N(R9)S02Rn。 圖式6
1. CDI
2· R11S〇2N(R9)H DBU
其中R^R^R^R'R'R'R11及Z均如關於式（I)化合物之定 義0 式K 2-羧基啕哚化合物可與式R11 S02NH2化合物，於羰基 二咪唑（CDI)與1，8-二氮雙環并[5·4·0]十一 -7-烯（DBU)存在下偶 合，以提供式L化合物，其係相應於式（I)化合物，其中R2 為-C(0)NHS02Rn。 127559 -140- 200831496 圖式7顯示 為-C(0)N(R9)2 種可用於製造式（I)化合物之方法，其中R2
圖式7
R 、R10 Μ 其中化^:^:^:^:^及冗均如關於式⑴化合物之定義。 式Κ 2-魏基♦朵化合物可與式呵心胺，於魏基二味嗤 _ (CDI)與1，8-一氮雙環并[5·4·〇]十一冬烯（DBU)存在下偶合，以 提供式Μ化合物，其係相應於式①化合物，其中R2為 C(0)N(R9)2 〇 圖式8顯示一種可用於製造式⑴化合物之方法，其中y
其中R1，R3，R6，R7，R1 〇及Z均如關於式（I)化合物之定義，且 R2為：
式K 2-羧基啕哚化合物可被轉化成式n化合物，其係相應 127559 -141 - 200831496 於式（I)化合物，其中R2為：
使用美國專利申請案號US2005/0075331中所提出之方法。 圖式9顯示一種可用於製造式①化合物之方法，其中r3 為1H-吡啶-2-酮-3-基。
(〇C 圖式9 DMe B(〇H)2
其中…，^，^，^，:^❶及^句如關於式①化合物之定義’且 PG為羧基保護基。 式〇 3_碘基啕哚化合物可使用Suzuki偶合反應，與2-羥基 峨咬-3-二經基硼烷偶合，以提供式p之R3取代之⑼哚化合 物。式P化合物可使用上文提出之方法進一步精巧地製 成，以提供式Q化合物。然後，式合物之孓羥基吡啶基 P伤基團了與鹽酸反應，以提供式R化合物，其係相應於 式（I)化合物，其中R3為1H_吡啶_2，各基。 圖式1-9中所描述之起始物質與試劑係為無論是可得自 市售供應商，譬如Sigma_Aldrich (St Louis，Mo)與Acros有機物質 127559 -142- 200831496 公司（Fair Lawn, NJ)，或可使用熟諳有機合成技藝者所習知之 方法製成。 熟者此藝者將明瞭的疋’式（I)化合物之合成可能需要有 對於保護某些官能基之系求（思即竹化作用，以達成斑特定 反應條件之化學相容性之目的）。關於式①化合物之各種官 能基之適當保護基，及關於其安裝與移除之方法，可參閱 Greene等人，方譏合成之保護羞，Wiley_Imersdenee5 New (1999)。 熟諳此藝者將亦明瞭的是，一種途徑係為最適宜，依附 加取代基之選擇而定。此外，熟諳此藝者將明瞭的是，在 些i月况中，步驟之順序可異於此處所提出者，以避免官 能基不相容性，且據此修改該合成途徑。 热諳此藝者將明瞭的是，某些式i化合物之合成需要醯 胺鍵結之建構。可用於製造此種醯胺鍵結之方法，包括但 不限於使用反應性羧基衍生物（例如_化醯或酯，在高溫 下），或使用酸，伴隨著偶合試劑（例如DECI、DCC)，伴隨 著胺。 所使用之起始物質，及使用圖式1-9中所提出之方法所製 成之中間物需要’則可使用習用技術單離及純化，包 括但不限於過渡、蒸館、結晶化作肖、層析等。此種物質 可使用習用方式特徵鑒定，包括物理常數與光譜數據。 【實施方式】 實例 一般方法 127559 -143 - 200831496 市購可得之溶劑、試劑及中間物係以剛收到時之情況使 用。不能市購取得之試劑與中間物係以如下文所述之方式 製備。1H NMR 光譜係於 Brnker Avance 500 (500 MHz)上獲得， 且以距Me4Si低磁場之ppm報告，其中質子數、多重性及偶 合常數（以赫茲表示）係以括弧方式指示。在提出LC/MS數據 之情況下，分析係使用應用生物系統（Applied Biosystems) API-100 質譜儀與 Shimadzu SCL-10A LC 管柱進行：Altech 鉑 C18, 3微米，33毫米x 7毫米内徑；梯度液流量：〇分鐘-10% CH3 CN， φ 5分鐘-95% CH3 CN，5-7分鐘-95% CH3 CN，7分鐘-終止。給予 滯留時間與所發現之母離子。急驟式管柱層析係使用得自 Biotage公司之預填充正相矽膠，或得自Fisher科學公司之散 裝矽膠進行。除非另有指出，否則管柱層析係使用己烷/ 醋酸乙酯之梯度溶離，從100%己烷至1〇〇%醋酸乙酯進行。 實例1
化合物12之製備
步驟A -化合物12A之合成
Br2 -· AcOH
12A 127559 -144· 200831496 於5-胺基氫茚（5.00克，37.55毫莫耳）在醋酸(200毫升）中之 溶液内，添加溴（15毫升）。將所形成之混合物攪拌1小時， 然後濃縮至〜100毫升。添加氯仿，以獲得沉澱物。藉過濾 單離固體，並以氯仿洗滌，提供化合物12A，為稍微淡色固 體（12.63 克）。熔點 220-221°C ; 1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) 5 2.07 (m，2H)，2·90 (m，4H)，7.33 (s5 1H). 步驟B -化合物12B之合成
將氯化亞錫（0.89克）添加至化合物12A (L0克，3,5毫莫耳） 在醋酸（5毫升）與濃HC1水溶液(4毫升）中之溶液内。將所形 成之混合物於回流下加熱30分鐘，然後冷卻至室溫。接著 在真空中移除溶劑，並使所形成之殘留物於NaOH水溶液與 CH2C12之間作分液處理。分離有機相，並以CH2C12萃取水 相。使合併之有機相以MgS04脫水乾燥，及濃縮，以提供粗 ® 製殘留物，將其使用矽膠層析純化（EtOAc :己烷=1 : 20)， 提供化合物12B (0.501克），為白色固體。1 H NMR (400 MHz， CDC13) 5 6.95 & 6.93 (d，J = 8·05 Hz，1Η)，6.59 & 6.57 (d，J = 7.32 Hz， 1H)，3.96 (s，2H)，2.91 (q，J = 7.32 & 15.38 Hz，4H)，2.07 (五重峰，J = 7.32 Hz? 2H). 步驟C-化合物12C之合成 127559 -145 - 200831496
Οζχ Br 12B nh2
丙酮酸乙酯，Cy2NMe Pd2(dba)3t t-Bu3P 二氧陸圜 100 °c
c〇2b 12C
將Pd2(dba)3 (185毫克）添加至化合物12B (0.455克，2.1毫莫 耳）、三-第三-丁基膦（0·81毫升，在甲苯中之1·0Μ溶液)、二 環己基甲胺（2.92毫升）及丙酮酸乙酯（0.9毫升）之二氧陸圜 (20毫升）溶液中。將混合物在100°C及氮大氣下加熱過夜。 於冷卻後，使反應混合物在CH2 Cl2之間作分液處理，並以 HC1水溶液（1N)稀釋。分離有機相，並以CH2C12萃取（2x)。使 合併之有機相脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮。將粗製 反應產物於矽膠上使用急驟式管柱層析純化（EtOAc/己烷 =1 : 10)，提供化合物12C (0.263克）。對C〗4¾ 5N02之MS實測 值=230.07 (M+H)·
步驟Ό-化合物UO之合成
於4°C下，將N-碘基琥珀醯亞胺（0.402克，2.05毫莫耳）添加 至化合物12C (0.47克，2·05毫莫耳）在CH2C12(15毫升）中之允 許攪拌溶液内。藉TLC監控反應，直到無起始物質殘留為 止（約1小時）。使反應物於EtOAc之間作分液處理，並以硫 代硫酸鈉（5%)水溶液稀釋。分離有機相，以飽和碳酸氫鈉 127559 -146- 200831496
水溶液與水洗满：。將此粗產物直接使用於下一步驟中，無 需純化。將上述粗製啕哚與PdCl2(DPPF)2(0.141克，0.1當量） 之SME (30毫升）溶液加熱至90°C (油浴溫度），歷經0.5小時 期間，並逐滴添加二羥基硼烷（0.318克，1.2當量）與碳酸鉀 (1.197克，5當量）在H20/DME (6毫升/6毫升）中之溶液。於添 加完成時，將反應混合物加熱至150°C (油浴），歷經2小時。 在冷卻後，添加3%硫酸鈉水溶液，接著為EtOAc，並經過 矽藻土過濾。使濾液於水與CH2C12之間作分液處理。分離 有機相，並以CH2C12進一步萃取水相。使合併之有機相脫 水乾燥（MgS04)，及濃縮。將殘留物使用石夕膠層析純化 (EtOAc:己烧=1: 10)，提供化合物 12D。對 C20H20N2〇3 之 MS 實測值=337.18 (M+H).
步驟E-化合物12E之合成
逐滴添加至化合物12D (202毫克，0.6毫莫耳）與Cs2C03在 DMF中之允許攪拌溶液内。16小時後，使反應混合物於 EtOAc與水之間作分液處理。分離水相，以水洗滌三次，脫 水乾燥（MgS04)，及濃縮。將殘留物於矽膠上使用急驟式管 127559 -147- 200831496 柱層析純化（EtOAc :己烷=1 : 20)，提供化合物12E (0.263克）， 為白色固體。對C27H24N203之MS實測值=463.18 (M+H).
12E 12F 步驟F-化合物12F之合成 於氮大氣下，將氫氧化鋰（53毫克，3當量）添加至乙酯12E (196毫克，0.42毫莫耳）在THF/H20水溶液（3毫升/1毫升）中之 允許攪拌溶液内。將所形成之反應混合物加熱至l〇〇°C，歷
經4小時（油浴）。於冷卻後，使反應物在CH2C12之間作分液 處理，並以HC1水溶液（1N)稀釋。分離有機相，並以CH2C12 萃取。使合併之有機相脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮， 以提供粗製殘留物，將其在矽膠上使用急驟式管柱層析純 化（EtOAc/己烷=1 : 10)，接著以EtOAc作為溶離劑，提供化合 物12F，為白色固體（95.2毫克）。對C25H20F2N2O3之MS實測 值=435.11 (M+H). 步驟G-化合物12G之合成
12G 127559 -148 - 200831496 將CDI (35毛克，1當f )添加至酸up (95毫克）在thf中之 允許攪拌溶液内，並將反應混合物於回流及氮大氣下加熱， 歷經2小時期間。於冷卻後，添加甲烷磺醯胺（31毫克，u 田1 )接著為DBU (0.26耄莫耳）。6小時後，使混合物於 EtOAc之間作分液處理，並以Ηα水溶液（iN)稀釋，分離有 機相且以Et0Ac進一步萃取水相。使合併之有機相脫水乾 秌（MgS〇4)，及在真空中濃縮，以提供粗製殘留物，將其在 石夕膠上使用急驟式管柱層析純化: Me〇H=2〇:丨），提 供化合物12G (20_6毫克）。對C26H23F2N304S之MS實測值 =517.12
步驟Η -化合物12之合成
將HC1 (4Ν ’在二氧陸圜中’ 10毫升）添加至密封管中之化 合物12G (50毫克）内，並將所形成之懸浮液加熱至8yc (油 浴），且允許在此溫度下攪拌過夜。然後，使反應混合物冷 卻至室溫’並在真空中移除溶劑，以提供粗製殘留物，將 其以醚研製，且收集所形成之固體，提供化合物12 (35·2毫 克）。對 C25H21F2N304S之 MS實測值：‘QS.iBiM+HpJHNMR (500 MHz，d6-DMSO) 5 12.68 (bs，1H)，12·50 (bs，1H)，7.74 (d，J = 6·59
Hz，1H)，7·67 (m，1H)，7·37 (d，J = 8.79 Hz，1H)，7.32-7.26 (m，1H)，7·24 127559 -149- 200831496 (d，J = 8·79 Hz，1H)，7.17-7.12 (m，1H)，6.59-6.54 (m，2H)，5·69 (s，2H)， 3.23 (s，3H)，2.86-2.83 (m，2H)，2.8-2.0 (bs5 2H)，1.95 (s，2H)· 13C NMR (125 MHz，DMSO-d6) 5 162.864，161.097，158.974，157.059，156.602, 154.687, 144.974, 136·933, 136.884, 135.826, 135.781，128.571，127.140, 127.083, 127.004, 126.944, 123.307, 123.155, 122.083, 117.030, 116.962, 116.837，116.769，115.700，115.628, 115.511，114.911，114.726，108.947, 106.806, 106.194, 72.068, 66.255, 41.665, 41.102, 32.178, 31.747, 24.874· 實例2
化合物16之製備
16 步驟Α_化合物16Α之合成
nh2 於苯并嘧唑-6-基胺（5.00克，33.25毫莫耳）在乙醇（50毫升） 中之溶液内，添加硫酸銀（10.5克，33.25毫莫耳）與碘（8.45 克，33.25毫莫耳），並將反應物於室温下攪拌48小時。將反 應混合物添加至硫代硫酸鈉中，並允許攪拌1小時，及過 濾。以EtOAc (350毫升）萃取反應混合物，以鹽水洗滌，脫 127559 -150- 200831496 水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮。將所形成之殘留 物於矽膠上使用急驟式管柱層析純化（EtOAc/己烷， 0-100%)，提供化合物16A，為無色固體（1.7克）。 步驟B-化合物16B之合成 丙酮酸乙S旨 fT\ s nh2 酸把 I Ji y-cooc2H5
16A 16B
使化合物16A (1.7克，6.16毫莫耳）在DMF (15毫升）中之溶 液廣泛地脫氣，並以丙酮酸乙酯（0.965克，8.4毫莫耳）、 DABCO及醋酸鈀（139毫克，0.616毫莫耳）處理，接著於105 °C下加熱12小時。將反應混合物倒入水中，並以醋酸乙酯 萃取，且使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，在真空中濃縮， 及在矽膠上使用急驟式管柱層析純化（EtOAc/己烷0-70%)，提 供化合物16B (500毫克）。
步驟C-化合物16C之合成
16B 16C 於化合物16B (430毫克，1.75毫莫耳）在氯仿（30毫升）中之 溶液内，添加N-碘基琥珀醯亞胺，並將所形成之反應物於 室溫下攪拌12小時。以水稀釋反應混合物，並以醋酸乙酯 (500毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水萃取，脫水乾燥 (MgS04)，過濾，在真空下濃縮，預吸附於矽膠上，並使用 急驟式管柱層析純化（1 : 1 EtOAc/己烷），提供化合物16C， 127559 -151 - 200831496 為無色固體。 步驟D -化合物16D之合成
16D
IS
Pd(dppf)CI2 K2C〇3 ' ch2ci2 r^^B(〇H2) 么〇CH3
於化合物16C (500毫克，1.35毫莫耳）在DME (15毫升）中之 溶液内，添加2-甲氧基-3-吡啶基二羥基硼烷（413毫克，2.7 毫莫耳）與Pd(dppf)Cl2(n〇毫克），並將反應物於室溫及氮氣 下攪拌0.5小時。然後，將反應混合物以碳酸鉀（932毫克， 6.75毫莫耳）在10毫升水中之溶液處理，並於90°C下加熱3 小時。以EtOAc (250毫升）稀釋反應混合物，在真空中濃縮， 並於矽膠上使用急驟式管柱層析純化，使用EtOAc/己烷（0 至100% EtOAc)，提供化合物16D。
步驟E -化合物16E之合成
16D 16E 於化合物16D (100毫克，0.29毫莫耳）在DMF (3毫升）中之 溶液内，添加碳酸铯（189毫克，0.58毫莫耳）與2,4-二氟溴化 芊，並將所形成之反應物於室溫下攪拌1小時。以EtOAc (300 127559 -152 - 200831496 毫升）稀釋反應混合物，並以鹽水（2xl00毫升）洗滌。使合併 之有機層脫水乾燥（MgSOd，過濾，及在真空中濃縮。將所 形成之殘留物於矽膠上使用急驟式管柱層析純化（Et〇Ac/己 烷，0至100% EtOAc)，提供化合物16E，為無色固體。 步驟F -
化合物16之合成
於化合物16E (200毫克，0.041毫莫耳）在甲醇/水/THF (各5 宅升）中之溶液内，添加氫氧化鋰，並將所形成之反應物於 回流下攪拌過夜。以HC1水溶液稀釋反應混合物，並萃取至 醋酸乙酯（1〇〇毫升）中。使合併之有機層脫水乾燥（MgS〇4)， 過濾’在真空中濃縮，並將其以本身使用於下一步驟中。 φ 使殘留物溶於甲醇（1毫升）中，並以HC1水溶液（4M)處理， 且在80°C下加熱1小時。分離出大量白色固體，將其過濾， 並乾燥，提供化合物16。對C22H13F2N303S之MS實測值： 438·00 (Μ+Η)+· 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 9.15 (s，1H)，8.01 + 7.98 (d，J = 9·52 Hz，1H)，7.79 & 7.77 (d，J = 8.79 Hz，1H)，7.59 & 7.57 (d， J = 6.59 Hz, 1H)5 7.497 & 7.48 (d5 J = 5.86 Hz5 1H)5 7.29 (t5 J = 9.52 Hz, 1H)，6.96 (t，J = 9·50 Hz，1H)，6.70 (q5 J = 8.79 & 15.38 Hz，1H)，6.34 (t， J = 7.32 Hz，1H)，5.98 (q，J = 16.11 & 46.87 Hz，2H)· 127559 -153 - 200831496 實例3 化合物9之製備
步驟A -化合物9A之合成
於5-經基-1H-4丨嗓-2-羧酸乙酯（5·〇〇克，25.00毫莫耳）在DMF (30耄升）中之溶液内，添加cS2 c〇3 (9_〇〇克，1.1毫莫耳）與溴 基乙醛-二乙基縮醛（20克，5.00毫莫耳），並將所形成之反應 •物在回流下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，以Na〇H 水/谷液（1M，500耄升）處理，並萃取至Et〇Ac (5〇〇毫升）中。 使有機層脫水乾燥（MgSCXO,過濾，在真空中濃縮（高真空， 以蒸德出DMF與漠基乙路），並使用急驟式管柱層析純化 (己烷/EtOAc，0至100%)，提供化合物9A，為無色固體。 步驟B -化合物9B之合成 127559 •154- 200831496
9 A 9B
於化合物9A (2.3克，7.1毫莫耳）在氣仿（20毫升）中之溶液 内，添加N-碘基琥珀醯亞胺（1.77克，7.8毫莫耳），並將反應 物於室溫下攪拌12小時。以EtOAc (200毫升）稀釋反應混合 物，並以水洗務三次。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾， 在真空中濃縮，並使用急驟式管柱層析純化（溶離劑： EtOAc/己烷，0至50% EtOAc)，提供化合物9B，為無色固體（2.7 克）。 步驟C -化合物9C之合成
於化合物9B (2.7克，6.00毫莫耳）在苯（30毫升）中之溶液 内，添加多磷酸（3克），並將所形成之反應物於回流下攪拌 約1小時。然後，使用冷水使反應物淬滅，並將所形成之溶 液萃取至EtOAc中。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，在 真空中濃縮，並使用急驟式管柱層析純化（己烷：EtOAc，1 : 1)，提供化合物9C。 步驟D -化合物9D之之合成 127559 -155- 200831496
9C 9D 於化合物9C (1.5克，4.33毫莫耳）在DME (20毫升）中之溶 液内，添加2-甲氧基-3-吡啶基二羥基硼烷（795毫克，5.2毫莫 耳）與Pd(dppf)2Cl2(408毫克），並將反應物於室溫及氮氣下攪 拌30分鐘。將反應混合物添加至碳酸鉀（2.4克，17.3毫莫耳） # 在10毫升水中之溶液内，並於90°C下加熱1小時。以EtOAc (250毫升）稀釋反應混合物，在真空中濃縮，並使用急驟式 管柱層析純化（EtOAc/己烷，1 : 1)，提供化合物9D，為無色 固體（620毫克）。 步驟E-化合物9E之合成
9D 9E 於化合物9D (620毫克，1.86毫莫耳）在DMF (5.00毫升）中之 溶液内，添加Cs2C03 (1.21克，3.72毫莫耳）與2,4-二氟溴化苄 (577毫克，2.79毫莫耳），並將所形成之反應物攪拌過夜。 接著以水（250毫升）稀釋反應混合物，並萃取至EtOAc (300毫 升）中。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，在真空 127559 -156- 200831496 中濃縮’並使用急驟式管柱層析純化(EtOAc/己烧，1: υ 提供化合物9Ε (9〇0亳克）。 步驟F -化合物9F之合成
C〇〇C2h5 Li〇H/^0
9F
於化合物9E(1.95亳莫耳）在甲醇/水/THF(15毫升，1·· 1: 1)中之溶液内，添加氫氧化鋰（1〇毫莫耳），並將所形成之反 應物於回流下攪拌4小時。使反應混合物以Ησ水溶液（in， 20¾升）酸化，並萃取至Et〇Ac(25〇毫升）中。使合併之有機 層脫水乾燥（MgS〇4) ’過濾，及在真空中濃縮，提供化合物 9F，使用之而無需進一步純化。 步驟G -化合物之合成
於化^物9F(〇34毫莫耳）在3毫升ΤΗρ中之溶液内，添加 CDI (0.5毫莫耳），並將所形成之反應物加熱至回流，且允 127559 •157- 200831496 許在此溫度下㈣3小時。然後，使反應混合物冷卻至貫， 並以甲烷磺醯胺與DBU處理。將所形成之反應混合物於室 溫下攪拌48小時。接著以mQAe _毫升）稀釋，並以水與 HC1水岭液（1N)洗滌所形成之溶液。使合併之有機層脫水乾 秌（MgS04) ’過遽、，及在真空中濃縮，並將所形成之殘留物 於矽膠上使用急驟式管柱層析純化（丙酮/CH2C12，〇至 丙酮），提供化合物9G (100毫克）。 步驟Η -化合物&之合成
9G
將化合物9G (100毫克，〇·2毫莫耳）在二氧陸圜之4Μ溶液 (5宅升）中之溶液加熱至9〇它’並將其在此溫度下攪拌3小 φ 時。然後在真空中濃縮反應混合物，並以EtOAc稀釋所形成 之殘留物。過濾固體產物，並以EtOAc，接著以乙醚洗務， 提供化合物 9。對C24H17F2N305S 之 MS 實測值·· 498.05 (M+H)+. lR NMR (400 MHz? d6-DMSO) 5 12.77 (s5 1H) 12.70 (s5 1H)? 7.97 & 7.966 (d，J = 2· 14 Hz，1H)，7.87 (q，J = 2.14 & 7·26 Hz，1H)，7.76-7.72 (m， 1H)，7·66 & 7.63 (d，J = 8·97 Hz，1H)，7.56 & 7.54 (d，J = 9.40 Hz，1H)， 7.30-7.25 (m，1H)，6·99-6·86 (m，2H)，6.65 (t，J = 6.41 Hz，1H)，6.468 & 6·464 (d，J = 1·71 Hz，1H)，5·78 (s，2H)，3.26 (s，3H)· 127559 -158- 200831496
實例4 化合物1之製備
步驟A -化合物1A之合成 h3c^ h3c、
ΒΒγ^
OH
ΙΑ 使4-曱氧基-1H-啕哚-2-羧酸甲酯（410毫克，2.00毫莫耳）在 CH2C12(5毫升）中之溶液冷卻至-78°C，並添加BBr3 (6毫升溶 液，1M)。然後，將所形成之反應物於0°C下攪拌3小時。接 著，使用水使反應混合物淬滅，並以EtOAc (200毫升）萃取 所形成之溶液。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04 )，過濾， 在真空中濃縮，並使用急驟式管柱層析純化，提供化合物 1A 〇 步驟B-化合物1B之合成
於化合物1A (2.5克，13.10毫莫耳）在DMF (50毫升）中之溶 127559 -159- 200831496 液内，添加Cs2C03 (5.12克，15.72毫莫耳），接著為溴基乙醛 -二乙基縮醛（12.90克，65.6毫莫耳），並將所形成之反應物於 回流下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，以NaOH水 溶液（1M，50毫升）處理，並萃取至EtOAc (250毫升）中。合 併有機層，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮，以 提供粗製殘留物，將其使用急驟式管柱層析純化（己烷 /EtOAc 0至100%)，提供化合物16，為無色固體。 步驟C -化合物1C之合成
Amberlyst 15
PCH3 1C
於化合物1B在苯（60毫升）中之溶液内，添加Amberlyst-15 強酸性樹脂（4.5克），並將所形成之反應物加熱至70°C，且 允許在此溫度下攪拌4小時。然後，使反應混合物冷卻至室 溫，以EtOAc (300亳升）稀釋，並以NaHC03水溶液洗滌。使 合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，在真空中濃縮，並 於矽膠上使用急驟式管柱層析純化（EtOAc/己烷，0-30% EtOAc)，提供化合物1C (1.2克）。 步驟Ό-化合物W之合成
於化合物1C (2.00克，9.3毫莫耳）在DMF (20毫升）中之溶液 127559 -160- 200831496 内，添加N-碘基琥珀醯亞胺（2.29克，ΐ〇·2毫莫耳），並將所 形成之反應物於室溫下攪拌12小時。然後，在真空中濃縮 反應混合物’以水稀釋，並萃取至Et0Ac (300毫升）中。使 合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮。 以隶少里之CH2 C12稀釋所形成之褐色殘留物，並使用己烧 研製。分離出化合物1D，為褐色固體，將其過濾，接著在 真空中乾燥（產量2.6克，84%)。 步驟E-化合物1E之合成
於化合物1D (2.6克，7.6毫莫耳）在DME (40毫升）中之溶液 内，在氮大氣下，以2-曱氧基各吡啶基二羥基硼烷（3.5克， 22.8毫莫耳）與Pd(dppf)2 % (616毫克）添加，並將所形成之反 •應物於室溫及氮氣下攪拌〇·5小時。然後，將反應混合物以 反酉欠鉀（6.3克，45.6耄莫耳）在水（4〇毫升）中之溶液處理，並 將所形成之溶液加熱至9〇°c，且允許在此溫度下攪拌i小 時。接著以EtOAc (300毫升）稀釋反應混合物，並在真空中 濃縮所形成之溶液，以提供粗製殘留物，將其使用急驟式 官柱層析純化（EtOAc/己烷，〇至5〇% Et〇Ac)，提供化合物1£， 為固體（2.0克）。 步驟F-化合物if之合成 127559 -161 - 200831496
於吲哚IE (300毫克，〇_93毫莫耳^DMF (1〇毫升）中之溶 液内，添加碳酸铯（604毫克，1.86毫莫耳）與2_氟基溴化苄（351 毫克，1.86毫莫耳），並將其在室溫下攪拌12小時。以Et〇Ac (250毫升）稀釋反應混合物’並以鹽水（2x100毫升）洗條。使 合併之有機層脫水乾燥（MgSCU)，過濾，及在真空中濃縮， 並於砍膠上使用急驟式管柱層析純化，提供化合物1F，為 無色固體。 步驟G -化合物1之合成
於化合物1F (100毫克，〇.23毫莫耳）在THF/水/甲醇（各4毫 升）中之溶液内，添加氫氧化鋰（4〇毫克，i毫莫耳），並將 所形成之反應物於回流下攪拌4小時。以酸稀釋反應混合 物’亚以EtOAc (200毫升）萃取。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)， 在真空中濃縮，並將其以本身使用於下一步驟中。將粗製 酉文（80毫克）在二氧陸圜中之4Μ Ηα (5毫升）與甲醇〇毫升) 127559 -162- 200831496 中之溶液於8〇°C下加熱3小時。在真空中濃縮反應混合物， 並將粗製物使用逆相HPLC純化，使用下列條件，提供化合 物 1 : Waters : Delta Pk，P/No 11805，Wat 011805 300x30 毫米（L/ID) C18，15 mM，300A，343K16006 (W):流率：30 毫升 /分鐘； 流動相：30-70%爬升乙腈/水；0-->40分鐘。 關於化合物 1:對 C23H15FN204 之 MS 實測值：403.08 (]\4+；«)+· lU NMR (300 MHz5 d6-DMSO) δ 11.72 (bs? 1Η)5 7.84 & 7.83 (d5 J = 2.20 Hz，1H)，7·68 & 7·66 (dd5 J = 6.59 & 2.20 Hz，1H)，7.55 & 7.53 (d，J • = 8.79 Hz，1H)，7.45 & 7.43 (d5 J = 8.79 Hz，1H)，7.41-7.39 (m，1H)， 7.30-7.19 (m5 2H)，7.02 (t，J = 7.32 Hz，1H)，6.963 & 6.957 (d，J = 2.20 Hz， 1H)，6.60 (t，J = 7.32 Hz，1H)，6.33 (t，J = 7·32 Hz，1H)，5.95 (s，2H)· 實例5 化合物4之製備
步驟A -
於3-曱氧基-1H-啕哚-2·羧酸甲酯（410毫克，2.00毫莫耳）在 CH2C12(5毫升）中之溶液内，在-78°C下添加BBr3(6毫升溶 127559 -163- 200831496 液，1M)，並將反應物於0°C下攪拌3小時。以水使反應混合 物淬滅，並以EtOAc (200毫升）萃取。使合併之有機層脫水 乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮，並使用急驟式管柱 層析純化，提供化合物4A。
步驟B -化合物4B之合成
4A 4B
於化合物4A (2.5克，13.10毫莫耳）在DMF (50毫升）中之溶 液内，添加Cs2C03 (5.12克，15.72毫莫耳）與溴基乙醛-二乙基 縮醛（12.90克，65.6毫莫耳），並將所形成之反應物於回流下 攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，以NaOH水溶液 (1M，50毫升）稀釋處理，並萃取至EtOAc (250毫升）中。使 合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮， 以提供粗製殘留物，將其使用急驟式管柱層析純化（己烷 /EtOAc 0至100%)，提供化合物4B，為無色固體。 步驟C-化合物4C之合成
4B 4C 於化合物4B在苯（60毫升）中之溶液内，添加Amberlyst-15 強酸性樹脂（4.5克），並將反應物於70°C下加熱，且允許在 127559 -164 - 200831496 此溫度下攪拌4小時。使反應混合物冷卻，以EtOAc (300毫 升）稀釋，並以NaHC03水溶液洗滌。使合併之有機層脫水乾 燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮，並使用急驟式管柱層 析純化（Si02) EtOAc/己烷（0-30%)，提供化合物4C (1.2克）。 步驟D-化合物4D之合成
4C 4D
於化合物4C (2.00克，9.3毫莫耳）在DMF (20毫升）中之溶液 内，添加N-碘基琥珀醯亞胺（2.29克，10.2毫莫耳），並將反 應物在室溫下攪拌12小時。於真空中濃縮反應混合物，並 以水稀釋，且在EtOAc (300毫升）中萃取。使合併之有機層 脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮。使褐色殘留物 溶於最少量之CH2C12中，並以己烷研製。分離出化合物4D， 為褐色固體，將其過濾，並在真空中乾燥（產量2.6克，84%)。 步驟E -化合物4E之合成
4E
ch2ci2 於化合物4D (2.6克，7.6毫莫耳）在DME (40毫升）中之溶液 内，添加2-甲氧基吡啶基二羥基硼烷（3.5克，22.8毫莫耳）與 Pd(dppf)2Cl2(616毫克），並將其在室溫及氮氣下攪拌0.5小 127559 -165- 200831496 時。然後，將反應混合物以碳酸鉀（6.3克，45.6毫莫耳）在40 毫升水中之溶液處理，並將所形成之溶液加熱至9〇。(：，且 允許在此溫度下攪拌1小時。以EtOAc (300毫升）稀釋反應混 合物，在真空中濃縮，並於矽膠上使用急驟式管柱層析純 化（EtOAc/己烷，0至50%)，提供化合物4E (2.00克）。 步驟F-化合物4F之合成
於化合物4E (300毫克，〇·93毫莫耳）在DMF (1〇毫升）中之 洛液内，添加碳酸鉋（604毫克，186毫莫耳）與2_氟基溴化芊 (351耄克，1.86宅莫耳），並將所形成之反應物於室溫下攪 拌12小時。以EtOAc (250毫升）稀釋反應混合物，並以鹽水 修（2χ100毫升}洗滌。使合併之有機層脫水乾燥陶⑹，過 濾，及在真空中濃縮，並將所形成之殘留物於矽膠上使用 急驟式管柱層析純化，提供化合物4F，為無色固體。 步驟G -化合物4G之合成
127559 -166· 200831496 於化合物4F (100毫克，〇·23毫莫耳）在THF/水/甲醇（各4毫 升）中之溶液内，添加氫氧化鋰（4〇毫克，丨毫莫耳），並將 所形成之反應物加熱至回流，且允許在此溫度下攪拌4小 時。以HC1水溶液（1N)稀釋反應混合物，並以Et〇Ac (2〇〇毫升） 萃取。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮，提供 化合物4G，使用之而無需進一步純化。
步驟Η -化合物4H之合成
於化合物4G(150毫克，〇·36毫莫耳）在5毫升ΤΗρ中之溶液 内，添加CDI (70毫克，〇.43毫莫耳），並將所形成之反應物 於回流下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，並添加甲 烷磺醯胺（40毫克，〇·43毫莫耳）與DBU (1〇〇毫克，〇 65毫莫 耳）。將所形成之反應混合物在65它下攪拌48小時，以a〇Ac (150毫升）稀釋，並以水與HC1水溶液（1N)洗滌。使合併之有 機層脫水乾燥（MgSOO，過濾，及於真空中濃縮，以提供粗 製殘留物，將其在矽膠上使用急驟式管柱層析純化（丙酮 /CH2C12，0至70%丙酮），提供化合物4H，為無色固體。 步驟I -化合物4之合成 127559 -167· 200831496
將化合物4H (80毫克，0.16毫莫耳）在二氧陸圜中之4]\411€：1 (5毫升）與甲醇（1.5毫升）中之溶液於80°C下加熱，並將其在 此溫度下攪拌4小時。於真空中濃縮反應混合物，並將所形 φ 成之粗製殘留物使用HPLC (逆相）純化，使用下列條件：管 柱：Waters : Delta Pk，P/No 11805，Wat 011805 300x30 毫米（L/ID) C18，15 mM，300A，343K16006 (W): 30 毫升 / 分鐘流量；30-70% 爬升乙腈/水；0—>40分鐘，提供化合物4，為無色固體（60 毫克）。對 C24H18FN305S之 MS實測值：々SO.OSCM+H^.iHNMR (300 MHz，d6-DMSO) (5 12.77 (bs，1H)，12.61 (bs，1H)，7·98 + 7.96 (d，J =6·04 Hz，1H)，7.86-7.83 (m，1H)，7.67 (s，1H)，7.60 & 7·58 (d，J = 7.69 Hz，1H)，7.51 & 7.49 (d，J = 8·24 Hz，1H)，7-32-7.27 (m，1H)，7.21 (t，J = ❿ 8·79 Hz，1H)，7.05 (t，J = 7.69 Hz，1H)，6.82 (t，J = 7.69 Hz，1H)，6.67-6.60 (m，1H)，5.81 (s，2H)，3.22 (s，3H)· 實例6 化合物49之製備
127559 -168- 200831496 步驟A - 化合物49A之合成 1.η-Βυϋ 醚
2. DMF
CHO 49Α 使7->臭基ρ塞吩（8.0克，37.5毫莫耳）在鱗（50毫升）中之溶液 冷卻至-78°C，並以n-BuLi (在己烷中之ι·6Μ溶液，1_0當量） 逐滴處理，並將所形成之反應物於_78°C下攪拌20分鐘。接 著以DMF (無水，5.4克，67.4毫莫耳）稀釋反應混合物，並 將其在-78°C下攪拌1小時。然後以水稀釋反應混合物，並 萃取至醚中。使合併之有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，在 真空中濃縮，並於矽膠上使用急驟式管柱層析純化，提供 化合物49A，為無色液體。 步驟B -化合物49B之合成
NaOMe 偶氮基二醋酸乙酯 ---- MeOH ,cooch3
49A 49B 將剛製成之曱醇鈉溶液（藉由使（142克，62 〇毫莫耳）溶於 甲醇（30笔升）中而製成）逐滴添加至疊氮醋酸乙酯（7 99克， 62¾莫耳）與化合物49A (51克，31毫莫耳）在甲醇毫升） 中之預冷部至_2〇 C之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌 3小時，接著以EtOAc (200毫升）稀釋。使有機層脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾’在真空中濃縮，並將所形成之殘留物於矽 膠上使用急驟式管柱層析純化，提供粗製黃色殘留物，使 其自醚與己烷再結晶，提供化合物4炖（195克）。 步驟C -化合物49C之合成 127559 -169- 200831496
將化合物49B (1.95克）在二曱苯（20毫升）中之溶液於回流 下加熱30分鐘，接著冷卻至室溫。然後，於真空中濃縮反 應混合物，直到出現固體沉澱物為止，並收集，提供化合 物49C，為無色固體（1·1克）。 步驟D -化合物49D之合成
於化合物49C (1·00克，4.33毫莫耳）在DMF (20毫升）中之溶 液内，添加Ν-碘基琥珀醯亞胺，並將所形成之反應物在室 溫下攪拌Π小時。於真空中濃縮反應混合物，並以水稀釋 所形成之殘留物，且萃取至EtOAc (300毫升）中。使合併之 有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，在真空中濃縮，並將所形 φ 成之殘留物於矽膠上使用急驟式管柱層析純化，提供化合 物49D，為無色固體。 步驟E -化合物49E之合成
ch2ci2 於化合物49D (1·2克，3.35毫莫耳）在DME (25毫升）中之溶 127559 -170. 200831496 液内，添加2-甲氧基-3_吡啶基二羥基硼烷（1.52克，10毫莫 耳），並將Pd(pddf)2Cl2(324毫克）於室溫及氮氣下攪拌15分鐘。 然後，將反應混合物以碳酸鉀（2.77克，20.1毫莫耳）在25毫 升水中之溶液處理，並將所形成之反應物於90°C下加熱， 且允許在此溫度下攪拌1小時。以EtOAc (300毫升）稀釋反應 混合物，在真空中濃縮，並將所形成之殘留物於矽膠上使 用急驟式管柱層析純化（EtOAc/己烷，0至70% EtOAc)，提供 化合物49E。 # 步驟F-化合物49F之合成
49Ε 49F 於化合物49Ε (300毫克，0·90毫莫耳）在DMF (10毫升）中之 溶液内，添加碳酸铯（585毫克，1.80毫莫耳）與2,4-二氟溴化 芊（372毫克，1.80毫莫耳），並將所形成之反應物於室溫下 攪拌12小時。接著以EtOAc (250毫升）稀釋反應混合物，並 以鹽水（2x100毫升）洗滌有機層，然後脫水乾燥（MgS04)，過 濾，及在真空中濃縮。將所形成之殘留物第一次使用急驟 式管柱層析於矽膠上（EtOAc/己烷，0至70% EtOAc)及第二次 使用丙酮/CH2C12(0至50%丙酮）作為溶離劑純化，提供化合 物49F，為無色固體。 步驟G -化合物49之合成 127559 -171 - 200831496
於化合物49F (100毫克，〇·23毫莫耳）在THF/水/甲醇（各4 t升）中之溶液内，添加氫氧化鋰（4〇毫克，i毫莫耳），並 將所形成之反應物於回流下攪拌4小時。以Ηα水溶液（in) 稀釋反應混合物，並以EtOAc (200毫升）萃取。使有機層脫 水乾燥（MgS〇4)’然後在真空中濃縮，並以鹽酸（在二氧陸 圜中之4M溶液）稀釋粗製殘留物。於所形成之酸性溶液中， 添加1耄升甲醇’並將所形成之混合物在9〇°c下攪拌3小時。 在真空中》辰細反應混合物’並使所形成之殘留物溶於Et〇Ac 中。於所形成之溶液中添加己烧，直到分離出化合物49為 止’並過〉慮’且以本身（45毫克）使用。對c23h14F2N203S< MS 實測值· 437·10 (Μ+Η)+· 4 NMR (300 MHz，d6-DMSO) (5 11·76 (bs，1H)，7·81 + 7·87 (d，J = 8·79 Hz，1H)，7·62 (s，1H)，7.61-7.58 (m，1H)， 7.50-7.46 (m，1H)，7.33-7.28 (m，1H)，7.16-7.10 (m，1H)，6.35-6.31 (m， 2H)，5.98 (q，J = 16.84 & 40.27 Hz，2H). 實例7 化合物52之製備 127559 -172· 200831496
HN
¥ 52 步驟A -
52A
使7-溴基嘧吩（8_0克，37·5毫莫耳）在醚（50毫升）中之溶液 冷卻至-78°C，接著逐滴添加n—BuLi (在己烷中之L6M溶液， 1.0當量）’並將所形成之反應物於_78°C下攪拌20分鐘。將 反應混合物以DMF (無水，5·4克，67·4毫莫耳）稀釋，並允 許在-78°C下攪拌1小時。然後，以水使反應混合物淬滅， 並將所形成之溶液萃取至醚中。使合併之有機層脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾，及在真空中濃縮，以提供粗製殘留物，將
化合物52A之合成
1· n-BuLi,醚 2. DMF 其在矽膠上使用急驟式管柱層析純化，提供化合物52A，為 無色液體。 步驟B -化合物52B之合成^r。
NaOMe 重氮醋酸乙酯
MeOH
COOCH3
52A
52B 將剛製成之曱醇鈉溶液（藉由使（142克，62 〇毫莫耳）溶於 曱醇（30笔升）中而製成）逐滴添加至疊氮醋酸乙酯卩·99克， 62笔莫耳）與5.1克（31耄莫耳）化合物52Α在甲醇（3〇毫升）中 127559 •173- 200831496 之經預冷卻至-20°C之溶液内。將所形成之反應物於室溫下 攪拌3小時，然後以EtOAc (200毫升）稀釋。使有機層脫水乾 燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮，以提供粗製殘留物， 將其在矽膠上使用急驟式管柱層析純化，提供黃色固體， 使其自醚與己烷再結晶，提供化合物52B (1.95克）。 步驟C-化合物52C之合成
將化合物52B在二甲苯中之溶液於回流下加熱30分鐘，然 後冷卻至室溫，及在真空中濃縮，直到出現固體沉澱物為 止。收集固體，提供化合物52C (1.1克），為無色固體，使 用之而無需進一步純化。 步驟Σ> -化合物52D之合成
於化合物52C (1·00克，4.33毫莫耳）在DMF (20毫升）中之溶 液内，添加Ν-碘基琥珀醯亞胺，並將所形成之反應物於室 溫下攪拌12小時。然後，在真空中濃縮反應混合物，並以 水稀釋所形成之殘留物，且萃取至EtOAc (300毫升）中。使 合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮， 並將所形成之殘留物於矽膠上使用急驟式管柱層析純化 (EtOAc/己烷，0至50% EtOAc)，提供化合物52D，為無色固體。 步驟E-化合物52E之合成 127559 -174- 200831496
52D 52E 於化合物52D (1.2克，3.35毫莫耳）在DME (25毫升）中之溶 液内，添加2-甲氧基-3-吡啶基二羥基硼烷（1.52克，10毫莫耳） 齒Pd(dppf)2Cl2(324毫克），並將所形成之反應物在氮大氣及室 、溫下攪拌15分鐘。然後，將反應混合物以碳酸鉀（2.77克， _ 2氣1毫莫耳）在25毫升水中之溶液處理，並將所形成之反應 输加熱至90°〇，且允許在此溫度下攪拌1小時。接著以EtOAc (3(00毫升）稀释反應混合物，在真空中濃縮，並將所形成之 殘留物於矽膠上使用急驟式管柱層析純化，使用EtOAc/己 烷（0-70% EtOAc)，提供化合物52E。 步驟F -化合物52F之合成
於化合物52E (300毫克，0.90毫莫耳）在DMF (10毫升）中之 溶液内，添加碳酸鉋（585毫克，1.80毫莫耳）與2,4-二氟溴化 爷（372毫克，1.80毫莫耳），並將所形成之反應物於室溫下 攪拌12小時。接著以EtOAc (250毫升）稀釋反應混合物，並 imm -175- 200831496 以鹽水（2x100毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過 濾，及在真空中濃縮，以提供粗製殘留物，將其首先使用 矽膠上之急驟式管柱層析（EtOAc/己烷，0至70% EtOAc)及再 一次使用（丙酮/CH2C12，0至50%丙酮）純化，提供化合物 52F，為無色固體。 步驟G-化合物52G之合成
52F 52G
於化合物52F (100毫克，0.23毫莫耳）在THF/水/甲醇（各4 毫升）中之溶液内，添加氫氧化鋰（40毫克，1毫莫耳），並 將所形成之反應物加熱至回流，且允許在此溫度下攪拌4 小時。以HC1水溶液（1N)稀釋反應混合物，並萃取至EtOAc (200毫升）中。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空 中濃縮，提供化合物52G，使用之而無需進一步純化。 步驟H-化合物52H之合成
於化合物52G (170毫克，0.37毫莫耳）在5毫升THF中之溶 液内，添加CDI (74毫克，0.45毫莫耳），並將所形成之反應 127559 -176 - 200831496 物加熱至回流，且允許在此溫度下攪拌2小時。然後，使反 應混合物冷卻至室溫，並以甲烷磺醯胺（43毫克，0.45毫莫 耳）與DBU (100毫克，0.65毫莫耳）處理。將所形成之反應物 加熱至65°C，並允許在此溫度下攪拌12小時。於此段時間 後，將其以EtOAc (150毫升）稀釋，並以水與HC1水溶液（1N) 洗滌。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空 中濃縮，以提供粗製殘留物，將其在矽膠上使用急驟式管 柱層析純化（丙酮/CH2C12，0至50%丙酮），提供化合物52H。 φ 步驟I -化合物52之合成
52Η 52 爆 於化合物52Η (110毫克，0.21毫莫耳）在HC1 (4Μ，在二氧 陸圜中）中之溶液内，添加1毫升甲醇，並將所形成之反應 • 物加熱至90°C，且允許在此溫度下攪拌3小時。於真空中濃 縮反應混合物，並使所形成之殘留物溶於EtOAc中，然後使 用HPLC (逆相）純化，使用下列條件，提供化合物52 :管柱： Waters Delta Pk，P/NO 11805，Watman 011805 300x30 毫米（L/ID) C18，15mM，300 A，343K16006 (W);流率：30毫升/分鐘； 流動相：30-70%爬升乙腈/水，歷經40分鐘。 關於化合物52 :對C24H17F2N304S2之MS實測值：513.97 (M+H)+. NMR (300 MHz? d6-DMS0) δ 12.77 (bs9 1H)5 12.50 (bs? 127559 -177- 200831496 m)，7·97 & 7.95 (d，J = 6·59 Hz，1H)，7.84 & 7·82 (d，J = 8.79 Hz，1H)， 7.76 (s，1H)，7·65 & 7.63 (d，J = 8·79 Hz，1H)，7.52-7.47 (m，2H)，7.34-7.28 (m，1H)，7.19-7.13 (m，1H)，6.66-6.59 (m，2H)，5 ·82 (s，2H)，3.25 (s，3H)· 實例8 化合物si之製備
步驟A -化合物51A
1) NaN02, H20, HCi 2) SnC^^^O, HCl 3) Na2S.9H20, H20 84%
NHNH2
51A 於1，3-苯并噻唑-5-胺（16克，107毫莫耳）在濃HCI (180毫升） 中之懸浮液内’在-l〇°C下，極慢地添加亞硝酸鈉（7 66克， 111毫莫耳）在水（35毫升）中之溶液。於添加後，將混合物於 -5 C至0 C下激烈攪拌〇·5小時。接著，於反應混合物中逐滴 添加氣化錫（II) (81.0克，359毫莫耳）在濃HC1 (60毫升）中之溶 液。於添加期間，内部溫度係被保持在於或低於，並 將所形成之懸浮液於_1(rc至2〇〇c下攪拌約15小時。濾出沉 贏物，亚以少置水沖洗燒瓶。使所收集之固體溶於水（ι〇〇 笔升）中，亚於所形成之溶液中添加Ν々§·9Η2〇 (39克）。將水 層使用蕭氫氧化鈉水溶液（4毫升）調整至pH 11。藉過濾移 除固體，並以水洗》條。以挪/酷酸乙醋^ : 2)毫升） 萃取水層使合併之有機層脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及 在真工中γ辰鈿’提供化合物S1A⑽克，料。/〇)，使用之而盔 需進一步純化。 ^ 步驟B -化合物51B之合成 127559 178- 200831496 nhnh2
51A 丙酮酸乙酯 醋酸 -►
EtOH
51B 2Et 於化合物51A (14_8克，89.6毫莫耳）在乙醇（300毫升）中之 溶液内，在室溫下添加丙酮酸乙酯（15毫升，137毫莫耳）與 醋酸（L35毫升）。將反應物加熱至回流，並允許在此溫度下 攪拌2.5小時。於冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應混合物， 並以醋酸乙酯（300毫升）與0·1Ν碳酸鈉水溶液（300毫升）稀釋 所形成之殘留物。使已分離之有機層脫水乾燥（硫酸鎂）， • 過濾，及在真空中濃縮，以提供粗製殘留物，將其在矽膠 上使用急驟式層析純化（EtOAc :己烷，0至50% EtOAc)，提供 化合物 51B (22.7 克，96%)。 步驟C-化合物51C之合成
將化合物51B (22克，83.6毫莫耳）磨成粉末，接著與多磷 酸（180克）混合。將兩相混合物於110°C下激烈攪拌1.5小時， 然後冷卻至室溫，並倒入冰水中。將混合物之水層使用氫 氧化銨水溶液（37N)鹼化至pH 11。將所形成之混合物以300 毫升醋酸乙酯/THF (2 : 1)萃取四次。使合併之有機物質脫水 乾燥（硫酸鎂），過濾，及在真空中濃縮，以提供粗製殘留 物，其包含化合物51C與51C’。將粗製殘留物於矽膠上使用 急驟式層析純化（EtOAc :己烷，0至50% EtOAc)，提供化合物 51C (2.55 克，12%)。1 H NMR (500 MHz，d6-DMSO) : (5 12.28 (s，1H)， 127559 •179- 200831496 7·86 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.52 & 7.50 (dd，J = 0.6 Hz & 8·5 Ηζ，1Η)，7·40 & 7.39 (dd，J = 0·9 Hz & 2·2 Hz，1H)，4.37 (q，J = 6·9 Hz & 7·3 Hz，2H)， 2·85 (s，3H)，1.36 (t，J = 6.9 Hz，3H)_ 13C NMR (125 MHz，d6,DMSO): 5 166.4, 161.0, 136.3, 126.9, 126.7, 120.5, 117.8, 110.8, 109.1，105.1，60.4, 19.6，14.2.對(：131112：^2028之 HRMS計算值：261.0698 (M+H)+. 實測值：261.0701.
步驟D-化合物51D之合成
NIS，丙酮
於化合物51C (2.55克，10.4毫莫耳）在丙酮（400毫升）中之 溶液内，在室溫下添加N-埃基琥珀醯亞胺（15.8毫莫耳）。將 所形成之反應物於室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃 縮，並使所形成之殘留物以醋酸乙酯（150毫升）溶解。收集 有機層，並以飽和硫代硫酸鈉水溶液（8〇毫升）洗滌。接著 φ 以醋酸乙酯（2xl〇〇毫升）萃取水層，並使合併之有機層脫水 乾燥（硫酸鎂），過濾，及在真空中濃縮，提供化合物51D (定 量），使用之而無需進一步純化。1H NMR (500 MHz，d6-DMSO) δ 12.66 (s? 1Η)? 9.49 (s5 1Η)? 8.06 & 8.04 (dd5 J = 3.47 Hz & 8.83 Hz, 1H)，7.66 & 7·65 (dd，J = 3.15 Hz & 8.51 Hz，1H)，4.40 (q，J = 4.42 Hz & 4.39 Hz，2H)，1,40 (dt5 J = 3·47 Hz & 7.09 Hz，3H) ; 13 C NMR (125 MHz， d6-DMSO): 5 160.25，154.74，146.47，146.25，135.83，127.14，126.49, 125.64, 119.00, 111.86, 60.71，14·19·關於 C12H9IN202S 之 M.S·實測 127559 180- 200831496 值：373.17 (Μ+Η)+· 步驟Ε -化合物51Ε之合成
於化合物51D (10.4毫莫耳、灰w ， 笔旲斗）隹丨，2 一甲虱基乙烷（225毫升） 籲中之溶液内，添加Pd(dPPf)2C12(1.05毫莫耳），並將所形成之
溶液使用氬起泡脫氣5分鐘。接著，將經脫氣之溶液加熱至 9〇°C，並允許攪拌0.5小時。於第二個燒瓶中，使孓甲氧基各 吡啶二羥基硼烷（14.6毫莫耳）與碳酸鉀（521毫莫耳）溶於二 曱氧基乙烷（75毫升）與水（75毫升）中，並使所形成之溶液以 氬起泡脫氣5分鐘，然後，將第二個燒瓶之内含物添加至含 有化合物51D之溶液中。將所形成之兩相混合物加熱至9〇 °C ’並允許在此溫度下激烈攪拌。4小時後，使反應物冷卻 _ 至室溫’並在室溫下，藉由添加亞硫酸納（3.6克）在水（80毫 升）中之溶液使反應淬滅。將醋酸乙酯（2〇〇毫升）與水（1〇〇毫 升）添加至經淬滅之反應物中，並分離液層。以醋酸乙酯 (2x200毫升）萃取水層，並使合併之有機層脫水乾燥（硫酸 鎂），過濾，及在真空中濃縮，提供化合物51E (100%)。1H NMR (500 MHz，d6-DMSO) : 5 12.41 (s，1Η)，9.21 (s，1Η)，8.19 & 8.18 (ddd，J
=0·63 Hz，1_89 Hz & 5·04 Hz，1H)，7.99 (d，J = 8·83 Hz，1H)，7.72 (s，1H)， 7.66 (d，J = 8.83 Hz，1H)，7.04 (q5 J = 5·04 Hz & 2.21 Hz，1H)，4·17 (q，J 127559 -181 - 200831496 =7·25 Hz & 6·94 Hz，2H)，3.69 (s，3H)，1.09 (t，J = 7.09 Hz，3H). 13C NMR (125 MHz5 d6-DMSO) ： δ 161.42, 160.80, 154.43, 152.61，146.80, 145.17，140.71，135.05，126.34，123.64，120.32，118.25，Π6·36，116·025 111.75,60.10,39.00，13.78.對€181115>^038之^8.實測值：354.04 (Μ+Η)+.
步驟F -化合物51F之合成
於化合物51E (0·71毫莫耳）在DMF (25毫升）中之溶液内， 在室溫下添加2-溴-二甲苯（1.00毫莫耳）與碳酸铯（1.23毫莫 耳）。將所形成之懸浮液於室溫下攪拌18小時，然後，將醋 酸乙酯（200毫升）與水（100毫升）添加至反應混合物中，並分 離液層。以醋酸乙酯（2x100毫升）萃取水層。以水（2x100毫升） φ 洗滌合併之有機層。使已分離之有機層脫水乾燥（硫酸鎂）， 過濾，及在真空中濃縮，以提供粗製殘留物，將其使用急 驟式層析純化，提供化合物51F(0.21克，65%)。對C26H23N303S 之 M.S·實測值：458.11 (Μ+Η)+· 步驟G -化合物51G之合成
127559 -182- 200831496 於化F (0·21克，〇·45毫莫耳）在四氯咬喃（2毫升）與 甲醇（3耄升）中之溶液内，添加氲氧化鋰單水合物毫克， 1·43笔莫耳）。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌$分鐘，然 後，置於微波反應器中，歷經2〇分鐘（12〇〇c，高功率）。然 後，在真空中》辰縮反應物，並將醋酸乙酯（5〇毫升）與四氫 呋喃（50耄升）添加至殘留物中。藉由添加5%磷酸使水層酸 化至pH=l，並分離液層。以醋酸乙酯（2χ5〇毫升）進一步萃取 水層。使合併之有機層脫水乾燥（硫酸鎂），並過濾，及在 真空中浪縮，提供化合物51G(l〇〇%)。對c24h19N303S之M.S· 實測值：430.10 步驟Η - 化合物51Η之合成
51G
於化合物51G (132毫克，0.31毫莫耳）在四氫呋喃（5毫升） 中之溶液内，添加羰基二咪唾(6〇毫克）。使所形成之懸浮 液於75°C下回流1小時，接著冷卻至室溫，然後添加甲烷石黃 醯胺（70毫克，0.74毫莫耳）與1，8_二氮雙環并（5·4 〇)十一 _7•稀 (0·11耄升）。將所形成之反應混合物於室溫下攪拌48小時。 將醋酸乙酯（80毫升）、四氫吱喃（1〇毫升）及1%構酸水溶液 (50耄升）添加至反應混合物中，並分離液層。以醋酸乙酉旨 (2x50毫升）萃取水層。使合併之有機層脫水乾燥（硫酸鎂）， 過濾’及在真空中濃縮。將粗產物於矽膠上使用急驟式層 127559 183- 200831496 析純化，提供化合物51H (106毫克，68%)。 步驟I-化合物51之合成
將化合物51H (103毫克，0.20毫莫耳）在4N HC1 (4·5毫升， 在1，4-二氧陸圜中）中之溶液置於密封管中，加熱至90°C，並 # 將其在此溫度下攪拌3小時。然後，使反應混合物冷卻至室 溫，及在真空中濃縮。將粗產物使用逆相HPLC純化，提供 化合物 51 (35 毫克，35%)。1 H NMR (500 MHz，d6-DMSO): δ 12.72 (s，1H)，12.57 (s，1H)，9.32 (s，IH)，8.04 (d，J = 8·83 Hz，1H)，7.98 (d，J = 6.62 Hz，1H)，7.68-7.64 (m，2H)，7.21 (d，J = 7.57 Hz，1H)，7.12 (t，J = 7.41 Hz，1H)，6·98 (t，J = 7.57 Hz，1H)，6.59 (t，J = 6.62 Hz，1H)，6.23 (d，J = 7.88 Hz，1H)，5.79 (s，2H)，3.09 (s，3H)，2.40 (s，3H). 13C NMR (125 MHz，d6-DMSO) : δ 163.64，162.74，160.88，155.03，146.60，142.59,
136.12，135.32，134.60，132.27, 129.89，129.01，127.38，127.07，126.72, 125.92, 124.64, 119.03, 114.42, 110.27, 106.96, 73.69, 45.91，18.71.對 C24H20N4O4S2 之 M.S·實測值：493.06 (Μ+Η)+· 實例9 化合物56之製備 步驟Α-化合物56Α之合成 127559 -184- 200831496
將濞（11.3毫升）添 一軋本开二氧伍圜烯 (师啦’5.0克，28·9亳莫耳）在醋酸⑽毫升）中之溶液内。 將混合物於室溫下授拌1小時，然後在真空中濃縮。以二氯 甲烧（50毫升）稀釋所形成之殘留物，並過渡固體，以二氯
曱烧（4x15毫升）洗務，及在真空下乾燥，提供化合物叫&2 克，啊，為黃色固體。對研咖_〇2之M s實測值：别％ (M+H)+. 步驟B -化合物56B之合成
於化合物56A (4.48克，13.5毫莫耳）在醋酸（冰，2〇毫升） 與濃HC1 (16.0毫升）中之懸浮液内，添加氯化亞錫（3.36克， 14.9宅莫耳）。將所形成之懸浮液加熱至11〇_115它，並允許 在此溫度下擾拌30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，及在 真空中濃縮。於殘留物中添加二氯甲烷（8〇毫升）與in氫氧 化鈉水溶液（80毫升），並分離液層。以二氯甲烷（2x80毫升） 萃取水層。使合併之有機層脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及 在真空中濃縮，提供化合物56B (2.68克，79%)，為白色固體。 1H NMR (500 MHz? d6 -DMSO) ： δ 7.12 (d? J = 8.5 Hz, 1H)5 6.54 (d? J - 8.8 Hz，1H)，5.48 (s，2H). 13C NMR (125 MHz，d6-DMSO) : δ 143.7, 127559 185- 200831496 141·6, 133·1，130.7, 109.5, 108.4, 87·5·對 C7H4BrF2N022M.S.實測 值：254.00 (Μ+Η)+ _ 步驟C-化合物56C之合成
使化合物56B (2.66克，10.6毫莫耳）溶於無水二氧陸圜（100 毫升）中。於此溶液中添加二環己基甲胺（14.8毫升，69.1毫 莫耳）、三-第三-丁基膦（0.83克，4.10毫莫耳）、Pd2(dba)3(971 毫克，1·06毫莫耳）及丙酮酸乙酯（4.60毫升，42_0毫莫耳）。 將混合物加熱至l〇〇°C，並允許攪拌18小時。使反應混合物 冷卻至室溫，並以二氣曱烷（300毫升）與IN HC1水溶液（300 毫升）稀釋。分離液層，並以二氯甲烷（2x150毫升）萃取水層。 使合併之有機層脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及在真空中濃 縮。將粗產物於矽膠上使用急驟式層析純化，提供化合物 56C (1.79 克，62%)。1 H NMR (500 MHz，d6-DMSO): (5 12.40 (s，1H)， 7.38 (d，J = 9.1 Hz，1Η)，7.31 & 7·30 (dd，J = 0.9 Hz & 8.8 Hz，1Η)，7·17 (d，J = 2.2 Hz，1H)，4.37 (q，J = 6.9 Hz & 7.3 Hz，2H)，1·35 (t，J = 7·1 Hz， 3H). 13 C NMR (125 MHz5 d6-DMSO) ： δ 160.5，136.1，135.8, 134·4, 133.6, 130.1，111.6, 108·1，107.4, 101.6, 60·9, 14·1· 步驟ό -化合物之合成 127559 -186- 200831496
於室溫下’使化合物S6C (1.79克，6.62毫莫耳）溶於丙酮 (150毫升）中。於混合物中添加N-破基坡轴g蠢亞胺（1 7〇克， 7_18毫莫耳），並將所形成之懸浮液在室溫下攪拌3小時。 於真空中濃縮混合物。使殘留物溶於醋酸乙酯（1〇〇毫升） 中，並以飽和硫代硫酸鈉水溶液（50毫升）洗滌。分離液層， 並以醋酸乙Ss (2x100耄升）萃取水層。使合併之有機層脫水 乾燥（硫酸鎂），過濾，及在真空中濃縮，提供化合物56D (2 47 克，94%)。 步驟E -化合物56E之合成
B(OH)2
使化合物56D (2·46克，6,21毫莫耳）溶於i，2_二甲氧基乙烷 (75耄升）中。於混合物中添加pdci^d卯仏(51〇毫克，〇 63毫莫 耳）。將所形成之懸浮液加熱至9〇〇c，並以氮起泡脫氣15分 鐘。於第一個燒瓶中，使2_曱氧基_3_吡啶二羥基硼烷（ι ΐ5 克’ 7·52毫莫耳）與碳酸鉀（4.30克，31.1毫莫耳）溶於二甲氧 基乙烷（25笔升）與水（25毫升）中。使混合物以氮起泡脫氣5 刀鐘’然後轉移至第一個燒瓶。將所形成之混合物在9〇。〇 127559 -187- 200831496 下激烈授摔3.5小時，接著冷卻至室溫。然後，將亞硫酸鈉 (4·3克）在水（57毫升）中之溶液添加至混合物中，接著為醋 酸乙酯（150毫升），並分離液層。以醋酸乙酯（2χΐ〇〇毫升）萃 取水層，並使合併之有機層脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及 在真空中濃縮。將所形成之殘留物於矽膠上使用急驟式層 析純化，提供化合物56Ε(0·96克，41%)。 M.S·實測值：377.02 (Μ+Η)+. 步驟F -化合物56F之合成
於室溫下，使化合物56Ε (250毫克，0.66毫莫耳）溶於Ν，Ν-一曱基甲&&胺（20毫升）中。於混合物中添加2_氟基漠化节 (175笔克’ 0.92毫莫耳）與碳酸铯（325毫克，i.oo毫莫耳）。將 所形成之懸浮液於室溫下攪拌18小時。將醋酸乙酯（2〇〇毫 升）與水（100毫升）添加至反應混合物中，接著分離液層。以 醋酸乙酯（2x50毫升）萃取水層。以水（2χ5〇毫升）洗滌合併之 有機層，然後脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及在真空中濃縮， 提供化合物S6F (0.27克，84%)。對c25Hi9F3N2〇5之MS•實測 值：485.10 (M+H)' 步驟G-化合物56G之合成 127559 •188- 200831496
於化合物56F(0.55毫莫耳）在甲醇（5毫升）中之溶液内，添 加氣氧化鐘單水合物（2·19毫莫耳），並將所形成之懸浮液於 室μ下攪拌5分鐘，接著置於微波反應器中，歷經2〇分鐘（12〇 C间功率）。然後在真空中濃縮混合物，並以醋酸乙酯（5〇 笔升）與四氫呋喃（50毫升）稀釋所形成之殘留物。將水層使 用IN HC1 /谷液酸化至ρΉ1，並分離液層。以醋酸乙酯 毫升）進步萃取水層’並使合併之有機層脫水乾燥（硫酸 鎮）’過濾’及在真空中濃縮，提供化合物56G (1〇〇%)。對 c2 3 Hi 5 F3 N2 〇5 之 M.S·實測值：457.09 (M+H)+. 步驟Η-化合物56H之合成
於室溫下，使化合物56G (143毫克，〇 31毫莫耳）溶於四氫 呋喃（5_0耄升）中。於混合物中添加羰基二咪唑⑹毫克，〇.4〇 毫莫耳）。使此懸浮液於75X：下回流Ϊ小時，接著冷卻至室 溫，然後添加甲烷磺醯胺（60毫克，〇·63毫莫耳）與丨，8二氮雙 %并（5A0)十一 -7-烯（1.00毫莫耳）。將所形成之反應混合物於 室溫下攪拌68小時。將醋酸乙酯（80毫升）、四氫呋喃（1〇毫 127559 •189- 200831496 升）及1%磷酸水溶液（50毫升）添加至反應混合物中，並分離 液層。以醋酸乙酯（2x50毫升）萃取水層。使合併之有機層脫 水乾燥（硫酸鎂），過濾，及在真空中濃縮，提供化合物56H (113 毫克，68%)。對 C24H18F3N306S 之 M.S·實測值：534.04 (M+H)' 步驟I-化合物56之合成
將化合物56H (65毫克，0.12毫莫耳）在HC1 (4N，在二氧陸 圜中，5.0毫升）中之溶液，於密封管中加熱至90°C，並將其 在此溫度下攪拌2小時。接著，使反應混合物冷卻至室溫， 然後在真空中濃縮，以提供粗製殘留物，將其使用逆相 HPLC 純化，提供化合物 56 (44 毫克，69%)。1 H NMR (500 MHz， d6-DMSO) : δ 12.77 (s5 1H)5 12.49 (s5 1H)5 7.82 & 7.81 (dd5 J = 1.58 Hz & 6.94 Hz，1H)，7.61 (t，J = 5·20 Hz，1H)，7.50 (d，J = 8.83 Hz，1H)，7.45 (d，J = 9·14 Hz，1H)，7.33 (q，J = 6.31 Hz & 7.57 Hz，1H)，7.22 (t，J = 9.46 Hz，1H)，7.09 (t，J = 7.57 Hz，1H)，6.89 (t，J = 7·72 Hz，1H)，6.56 (t5 J = 6.62 Hz，1H)，5.76 (s，2H)，3.23 (s，3H). 13C NMR (125 MHz? d6-DMSO): δ 161.81，160.59, 158.65, 157.27，145.62，143.33, 137.17, 135.62, 135.24，134.57，129.54，128.67，127.17，124.10，123.99，123.79, 115.23, 111.32, 107.34, 106.68, 106.45, 42.10, 40.95. 對 C2 3 H! 6 F3 N3 06 S 之 M_S·實測值：520.04 (M+H)+ · 127559 -190- 200831496 實例ίο 化合物59之製備 步驟A -化合物59A之合成
59A 广一 〇 〇 MeNHOMe.HCi / ^ Π EDCI, HOBt -► 93% 使2,3-二氫-苯并呋喃-7-羧酸（TCI，20.0克，121.8毫莫耳）在 600毫升無水乙腈中之懸浮液冷卻至0°C，並以N，0-二甲基羥 • 基胺鹽酸鹽（14.25克，146·1毫莫耳）處理。將反應物攪拌10 分鐘，並添加EDCI (24·6克，158.3毫莫耳），接著為ΗΟΒΤ (3.2 克，24.2毫莫耳），並將所形成之混合物攪拌5分鐘。然後 添加三乙胺（365.4毫莫耳），並使反應混合物於室溫下攪拌 18小時，接著以IN HC1水溶液（250毫升）稀釋，並以醋酸乙 酯（1.0升）萃取。將有機層以10%碳酸鉀水溶液（200毫升）、 IN HC1水溶液（200毫升）及鹽水（200毫升）相繼洗滌。然後， $ 使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，提 供化合物59Α (23.37克，93%)，為無色油。對q丨Η! 3Ν03之M.S. 實測值：230.11 (M+Na)+· 步驟B-化合物59B之合成
LiAIH4l THF 59Β 將氩化鋰鋁（丸粒，5.56克，146.5毫莫耳）在500毫升無水 THF中之懸浮液，於55°C及乾燥大氣下攪拌18小時，然後冷 127559 -191 - 200831496
部至o°c，並添加化合物59Α(23·37克，112·7毫莫耳）在5〇〇毫 升無水THF中之溶液，歷經45分鐘。將反應混合物在〇。〇下 攪拌30分鐘，接著藉由小心添加2〇%氫硫酸鈉水溶液使反 應泮滅’直到氣體釋出停止。添加另外之2〇%氫硫酸鈉水 /谷液（約5宅升）’並將所形成之溶液激烈攪拌15分鐘。以醚 (500爱升）與己烧（500毫升）稀釋反應混合物，並經過短路徑 之石夕藻土過濾，於真空中濃縮濾液，而得粗製殘留物，將 其使用中壓液相層析法純化（Bi〇tage 75-M矽膠管柱，梯度 液·在己烧中之〇至30%醋酸乙酯），提供化合物59B (9.00 克，54%)，為白色固體。lHNMR(4〇〇MHz，d6_DMS〇):占 1〇1〇 (s, 1HX 7.51 (q? J = 7.32 Hz & 5.13 Hz, 2H)? 6.95 (t5 J = 7.69 Hz? 1H)? 4.69(t，J = 8.79Hz，2H)53.22(t，J = 8.42Hz，2H)· 步驟C -化合物59c之合成
曱醇鈉，
疊氮醋酸乙酯
MeOH, THF
59B 59C 將剛製成之甲醇鈉在甲醇中之溶液（2·5當量，藉由使194 克納溶於80毫升曱醇中而製成）逐滴添加（歷經20分鐘）至 化合物59B (5.0克，33·74毫莫耳）與疊氮醋酸乙酯（1〇.9克， 84·36宅莫耳）在2〇毫升無水曱醇與2〇毫升無水ΤΗρ中之經 冷部（-20 C ’内部溫度）溶液内。進行此添加以致使内部反 應溫度不被允許上升高於_1(rc。然後，將反應物於_1〇。〇下 攪拌1小時’接著，使其溫熱至室温，歷經1小時。然後， 127559 -192- 200831496 將反應混合物於室溫下攪拌1小時（白色沉澱物形成），接 著，以飽和氯化銨水溶液（10毫升）使反應淬滅。使所形成 之浴液混合物於醋酸乙酯（500毫升）與水（1⑽毫升）之間作 分液處理。以鹽水（80毫升）洗滌有機層，以硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，及在真空中濃縮。將所形成之殘留物於矽膠上 使用管柱層析純化（Biotage 75-M管柱；梯度液：在己烷中之 0至25%醋酸乙酯），提供化合物59C (4·20克，52%)，為微黃 色固體。1 H NMR (400 MHz，d6 -DMS0): 5 7 % (d，】=8 〇6 Hz，1H)， 鲁 7.24 (d，J = 6·59 Hz，1H)，7·01 (s，1Η)，6·88 (t，J = 7.69 Hz，1H)，4.58 (t，J =8·79 Hz，2H)，3.84 (s，3H)，3.21 (t，J = 8·79 Hz，2H)· 步驟D -化合物59D之合成
將化合物59C (4.0克，16.31毫莫耳）在60毫升二甲苯中之 •溶液加熱至150°C，且允許在此溫度下攪拌10分鐘，接著冷 卻至室溫，於此段時間内，白色固體係形成。將此懸浮液 以-20°C儲存於冷凍庫中，歷經1小時，然後過濾，提供化 合物59D，為白色固體（1·〇克）。於真空中濃縮濾液，並將所 形成之殘留物於矽膠上使用管柱層析純化（Bi〇tage 4〇-S管 柱；梯度液：在己烧中之〇至35%醋酸乙酯），提供另一數 量之化合物59D (290毫克）（總產量=1.29克，37%)。1H NMR (400 MHz，d6-DMS0): 5 11.91 (s，1Η)，7.12 (d，J = 8·06 Ηζ，1Η)，6.96 (s，1Η)， 127559 -193- 200831496
6.95 (d，J = 8.06 Hz，1H)，4.65 (t，J = 8·79 Hz，2H)，3.85 (s，3H)，3_22 (t，J =8.79 Hz，2H)· 步驟E -化合物59E之合成
於化合物59D (1.45克，6·67毫莫耳）在5〇毫升氣仿與2〇毫 升THF中之溶液内，在0它下添加N-碘基琥珀醯亞胺（165 ®克，7.34毫莫耳）。將所形成之反應物於〇它下攪拌3〇分鐘， 然後溫熱至室溫，且將其在此温度下攪拌3〇分鐘。接著以 醋fee乙1日（100宅升）稀釋反應混合物，並將所形成之溶液以 飽和硫代硫酸鈉水溶液（20毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇 毫升）及鹽水（20毫升）相繼洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾 無’過濾’及在真空中濃縮。將粗產物於石夕膠上使用管柱 層析純化（Biotage 40-S管柱；梯度液：在己烷中之〇至4〇%醋 φ酸乙酯），提供化合物59E (190毫克，10%)，為白色固體。 對 C! 2 〇 IN〇3 之 M_S·實測值：343.87 (M+H)+. 步驟F -化合物59F之合成
B(OH)2
127559 -194- 200831496
克，1.573耄莫耳），並使所形成之混合物脫氣（真空/氬沖 洗），及添加PdciddppfMio莫耳％，42毫克）。將所形成之混 合物於室溫下攪拌15分鐘，並添加碳酸鉀溶液（434毫克， 3.144笔莫耳）。將所形成之褐色反應物加熱至9〇。〇，且允許 在此溫度下攪拌45分鐘。然後，使反應混合物冷卻至室溫， 並以醋酸乙酯（80毫升）稀釋。將有機層以飽和碳酸氫鈉水 _溶液（10毫升）與鹽水（1〇毫升）相繼洗滌，接著以硫酸鎂脫水 乾煉，過濾，及在真空中濃縮。將所形成之殘留物於矽膠 上使用管柱層析純化（Biotage 25-S管柱；梯度液：在己烧中 之10至50%醋酸乙酯），提供化合物59]p (14〇毫克，83%)，為 白色固體。對C18H16N204 之 M.S·實測值：325.07 (M+H)+. 步驟G -化合物59G之合成
於化合物59F (130宅克，0.400毫莫耳）在5毫升無水dmf中 之溶液内，在0°C下添加2,5_二氟基溴化苄（99毫克，〇·48〇毫 莫耳）、碳酸鉋（391毫克，1.200毫莫耳）及碘化四丁基銨（1〇 毫克，觸媒）。將所形成之反應物於0°C下攪拌45分鐘，接 著溫熱至室溫。然後以醋酸乙酯（80毫升）稀釋混合物，並 127559 -195- 200831496 將所形成之溶液以水（10毫升）與鹽水（1〇毫升）相繼洗滌。使 有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提 供粗製殘留物，將其在矽膠上使用管柱層析純化（Biotage 25-S管柱；梯度液：在己烷中之〇至25%醋酸乙酯），提供化 合物59G (140耄克，78%)，為白色固體。對C25H2〇F2n2〇4之 M.S.實測值：451.12 (M+Hf.
步驟}i-化合物之合成
於化合物59G (140毫克，0·310毫莫耳）在8毫升四氫呋喃/ 水/甲醇（2 : 1·· 1)溶液中之溶液内，添加氫氧化鋰單水合物 (65毫克，1.554耄莫耳）。將反應物加熱至5〇〇c，且允許在此 溫度下攪拌5小時。以1NHC1水溶液（4〇亳升）稀釋混合物， 接著以二氯甲烧（3x25毫升）萃取。使合併之有機層脫水乾燥 (亞硫酸鎮）’過渡’及在真空中濃縮，提供化合物59H(i35
毫克，99%)，為白色固體，使用之而無需進一步純化。 步驟1-化合物591之合成
591 127559 -196 - 200831496 於化合物59H (150毫克，〇·343毫莫耳）在四氫呋喃（4 〇毫 升）中之溶液内，添加羰基二咪唑（69毫克，〇·429毫莫耳）。 使所形成之混合物於70°C下回流2小時，然後冷卻至室溫。 將甲烷磺醯胺（41毫克，0.429毫莫耳）與U-二氮雙環并（5·4〇) 十一-7-烯（78毫克，0.514毫莫耳）添加至反應物中，並將所 形成之反應混合物加熱至4CTC，且允許在此溫度下攪拌48 小時。以醋酸乙酯（60毫升）稀釋反應混合物，並以以Ηα 水溶液（10毫升）與鹽水（10毫升）相繼洗滌。使有機層脫水乾 鲁燥（硫酸鎂），過濾，及在真空中濃縮，提供化合物591 (1〇3 宅克，60%)，使用之而無需進一步純化。i η (4〇〇 d6-DMSO)： 5 11.71 (s5 1HX 8.14 & 8.13 (dd5 J = 2.20 Hz & 5.13 Hz? 1H)5
7·79 & 7.77 (dd，J = 2.20 Hz & 7.32 Hz，1H)，7.34-7.26 (m，1H)，7.20 (d，J -8.79 Hz? 1H)5 7.19-7.12 (m5 1H)3 7.10-7.07 (m5 2H). 6.58-6.53 (m5 1H)5 5.65 (s5 2H)? 4.55 (d3 J = 8.79 Hz? 2H), 3.75 (s? 3H)5 3.19-3.14 (m, 2H)5 3.06 (s，3H).
步驟J -化合物59之合成
將化合物591 (100毫克，〇194毫莫耳）在3毫升hci(4m，在 一氧陸圜中）與甲醇（1毫升）中之溶液置於密封管中，在9〇 °c下加熱，並將其在此溫度下攪拌3小時。於真空中濃縮反 應混合物，提供黃色固·體殘留物，將其使用逆相HPLC純化 127559 -197- 200831496 (DeltaPak，C18，5微米，300A; 300x30 毫米内徑；流率：30 毫升/分鐘；梯度液：在水中之40%乙腈，歷經20分鐘，接 著增加至80%，歷經30分鐘，並停留於此處，歷經10分鐘）， 提供化合物59 (62毫克，65%)，為白色固體。1 H NMR (400 MHz， d6-DMSO) ： δ 7.78 & 7.76 (dd5 J = 2.20 Hz & 7.32 Hz5 1H)5 7.62 (d? J = 5·86 Hz，1H)，7.55 & 7.53 (dd，J = 1.47 Hz & 6.59 Hz，1H)，7_33-7_27 (m， 2H)，7.23-7.13 (m，3H)，7.04 (q，J = 4.39 Hz & 3.66 Hz，1H)，6.57 (q，J = 6·59 Hz，1H)，5.66 (s，2H)，3.25 (s，3H)，3.20-3.15 (m，4H). 13 C NMR (125 ⑩ MHz，d6-DMSO) : 5 162.46，161.32，161.00，153.15，145.25，140.18, 138.92，135.30，128.30，125.89，122.76，122.25，121.98，117.41，117.06, 115.69，113.19，112.00，106.96，102.46, 72.11，51.40, 41.06, 28.66·對 C24H19F2N3O5S之M_S·實測值：500·14(M+H)+· 實例11 化合物80之製備 步驟A -化合物80B之合成
將化合物80A (294.2毫克，0·99毫莫耳）、碳酸铯（488.67毫 克，1.4998毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液於室溫下攪拌12 小時，然後在真空中濃縮。使所獲得之殘留物溶於EtOAc (200毫升）中，以鹽水（100毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過 127559 •198- 200831496 慮’在真空中？農縮’並使用急驟式管柱層析純化（&〇2，丙 酮/己烷），提供化合物80B (490毫克；產率=65%) 步驟β -化合物8QC之合成
將80Β (490.00毫克，0.646毫莫耳）在HC1 (4Μ，在二氧陸圜 中，25毫升，供應商=Aldrich)中之溶液於室溫下攪拌4小時， 並在真空中濃縮。使所獲得之殘留物在真空下乾燥，且使 用之而無需進一步純化。 步驟C -化合物80之合成
於化合物80C (100毫克，〇·219毫莫耳）在THp (4毫升）與水 (4 4升）中之溶液内，添加氫氧化鋰單水合物（64 2毫克，153 宅莫耳），並將反應物在室溫下攪拌12小時。於真空中濃縮 反應混合物’並將所形成之殘留物使用HPLC (逆相）純化， 使用下列條件：管柱：Waters : Mta pk，p/N〇 118〇5，獅 〇118〇5 127559 -199- 200831496 300x30 毫米（L/ID) C18，15 //Μ，300A，343K16006 (W) : 30 毫升 /分鐘流量；10-100%爬升THF/含有0.01% TFA之水；爬升= 0—>60分鐘，提供化合物80，為無色固體。1H NMR (D6-DMSO, 400 MHz) (5 12.48 (s，1Η)，11.74 (b，2Η)，7.90 (d，1Η，J = 2·4 Ηζ)，7.67 (dd，1Η，J = 1.8 & 6.7 Ηζ)，7·42 (d，1Η，J = 10·8 Ηζ)，7.42 (d，1Η，J = 2·4 Hz)，7.01 (d，1H，J = 11.0 Hz)，6.33 (t，1H, J = 6·7 Hz)，5·90 (s，2H)， 6.00-4.4 (b，2H)· 實例12 • 化合物114之製備
於化合物114A (200毫克，0.564毫莫耳）與碳酸铯（600毫克， 1.85毫莫耳）在DMF (3毫升）中之懸浮液内，添加化合物EE2 (520毫克，〜50%純度，〜1毫莫耳），並將所形成之混合物在 φ 室溫下攪拌約15小時。以醋酸乙酯（100毫升）稀釋反應混合 物，接著以水（3x40毫升）洗務，以硫酸納脫水乾燥，及在真 空中濃縮。將所獲得之殘留物使用Combi-急驟式層析純化 (12克矽膠管柱），以己烷中之0-25%醋酸乙酯作為溶離劑， 提供化合物114B，為白色固體（210毫克，70%)。
127559 -200- 200831496 於15毫升壓力容器中裝填化合物114β (21〇毫克，〇 4〇毫莫 耳）、二氧陸圜中之HC1 (4M，5毫升，2〇毫莫耳）及甲醇（2 毫升）之溶液，並將所形成之反應物加熱至9(rc，且允許在 此溫度下攪拌約15小時。於冷卻至室溫後，在真空中濃縮 反應混合物。使所獲得之殘留物以Me〇H (〜1〇毫升）懸浮， 並於真空中再一次濃縮，以移除過量Ηα。將所形成之殘留 物以甲醇（3x3毫升）洗滌，及在真空下乾燥，提供白色固體 (160毫克，76%)，將其以固體THF(8毫升）與1^(^水溶液(2〇 耄升，1.0M，2.0毫莫耳）稀釋。將所形成之反應物加熱至回 抓，且允許在此溫度下授拌約7小時，然後冷卻至室溫。使 反應混合物使用HC1 (2.0毫升，1_〇Μ，2.0毫莫耳）中和，並 在真空中濃縮所形成之懸浮液。以水（2χ2〇毫升）與甲醇（3毫 升）洗滌所形成之殘留物，接著在真空下乾燥，提供化合物 114，為白色固體（112毫克，75%)。對C26H17FN3〇5之M S•實 測值：470.3 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz，CD30D，Na 鹽）：5 7.85 (1H，dd，J = 6·9, 2·2 Hz)，7.64-7.60 (2H，m)5 7.44-7.37 (3H，m)，6·97 (1H， d，J = 10.4 Hz)，6.91 (1H，d，J = 2.2 Hz)，6.51 -6·49 (1H，m)，6.34 (2H，s)， 5·65 (1H，s)· 實例13 化合物117之製備
127559 -201- 200831496 將化合物117使用上文實例12中所述之方法，並利用適當 偶合配對物合成。對C25H16FN405之M.S.實測值：471.3 (M+H)+ ; 1 H NMR (500 MHz，CD30D，Na 鹽）：5 7·94 (1H，d，J = 1.89 Hz)，7·69 (1H，dd，J = 6.94, 1·89 Hz)，7.53-7.40 (4H，m)，7·32 (1H，d，J = 8·2 Hz)，7.19 (1H，t，J = 7.57 Hz)，7.09 (1H，d，J = 1.89 Hz)，6·38 (1H，t，J =6.3 Hz)5 5.97 (2H? s). 實例14 化合物126之製備 φ 步驟Α-化合物126Β之合成 ΒΟγ^ο ^ Ε：ώτΒΓ
OH 方- 126Β
126A
將化合物126Α (228.00克，1.19毫莫耳）、碳酸鉀（247.47克， 1.79莫耳）在DMF (3.00升）中之溶液以2-溴基-1,1-二乙氧基乙 烷（197.54毫升，1.31莫耳）處理，並在135°C下加熱7小時。於 真空中濃縮反應混合物，並以EtOAc (3x2升）萃取。以NaOH 水溶液（2M，4升）洗滌合併之有機層。使有機層脫水乾燥 (MgS04)，過濾，在真空中濃縮，提供化合物126B (362.00克， 98%)，使用之而無需進一步純化。 步驟B -化合物126C之合成
將化合物126B (352.00克，1.15莫耳）在甲苯（2500毫升，2.3 莫耳）中之溶液以多磷酸（370.00克，3.4莫耳）處理，並在回 127559 -202- 200831496 流下加熱5小時。於真空中濃縮反應混合物，以水（3升）稀 釋，並以EtOAc (4升）萃取。以NaOH水溶液（2升）洗滌有機層， 過濾，在真空中濃縮，並在減壓下藉蒸餾純化，提供化合 物126C (125.00克，50.8%)。沸點80°C (1毫米/Hg)，為無色液 體，其係在室溫下固化。1HNMR (400 MHz，CDC13) δ 7.67 (d, 1H， J = 2.2 Hz)，7.39 (dd5 1H，J = 5.1 & 3.7 Hz), 6.94 (d，1H，J = 2·2 Hz)，6.86 (t，1H，J = 8.8 Hz)· 步驟C-化合物126D之合成
使化合物126C (124.12克，577.25毫莫耳）在醚（2·0升）中之溶 液冷卻至-78°C，並以2.5Μ正-丁基鋰在己烷中之溶液（235.5 毫升）逐滴處理，且允許在-78°C下攪拌15分鐘。於此反應混 合物中添加DMF (89.393毫升，1·15莫耳），並允許在-78°C下 攪拌30分鐘。以甲醇（23.383毫升，577.25毫莫耳）使反應混合 φ 物淬滅，並温熱至室溫。以醚（300毫升）稀釋反應混合物， 及以水（300毫升）洗滌有機層。使已分離之有機層脫水乾燥 (MgS04)，過濾，在真空中濃縮，提供化合物126D (89.00克， 93.9%)。 步驟D-化合物126E之合成
126D
將化合物126D (12.71克，77.45毫莫耳）、氯化鋰（6.567克， 127559 -203 - 200831496 154·9毫莫耳）、疊氮醋酸乙酯（2〇·〇〇克，154.9毫莫耳·以在 CE^Cl2中之30%溶液添加）及二氮雙環并[no]十一 X (23.16毫升，154.9毫莫耳）之溶液，並攪拌2小時。藉tlc追 蹤反應之完成（EtOAc/己烷1 : 4)。於完成時，以醋酸乙酽Q 升）稀釋反應混合物，並以水與HC1水溶液（400毫升）洗條。 使合併之有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空中濃縮， 並將所獲得之殘留物使用急驟式管柱層析Si〇2純化（Et〇Ac/ 己烷），提供化合物126E (18.3克，80.6%)，為無色油。 %步驟E-化合物126F之合成
將化合物126E (15·7克，53·5毫莫耳）與氯化甲烷磺醯（829 宅升’ 107毫莫耳）在二氯曱焼（87J毫升，1·37毫莫耳）中之 溶液，在-30°C下以三乙胺（52.2毫升，375.0毫莫耳）在二氯甲 烷（100毫升）中之溶液逐滴處理。將反應混合物於_3〇r下攪 %拌3小時，以飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯曱烷（400毫升）稀 釋。分離有機層，並以水、HC1水溶液與鹽水洗滌。使有機 層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，在真空中濃縮，並使用急驟式 管柱層析純化（Si〇2，在（1 :丨）己烷/CH2cl2中 之 10% EtOAc)， 提供化合物126F (12·6克，85.5%)。 步驟F -化合物126G之合成
127559 -204- 200831496 將150毫升二甲苯在165t下加熱。於此沸騰之溶液中， 逐滴添加化合物126F (11.2克，40·7毫莫耳）在二甲苯（70毫 升，189.4毫莫耳）中之溶液。將反應混合物再攪拌20.0分鐘， 並使其冷卻至室溫，提供化合物126G，為沉澱物（7.00克， 69.6%)，將其過濾，以己烷洗滌，及在真空下乾燥。
步驟G-化合物126Η之合成
於化合物126G (15.88克，64_23毫莫耳）在DMF (100毫升）中 之溶液内，添加Ν-碘基琥珀醯亞胺（15.90克，70.66毫莫耳）， 並將其在室溫下攪拌2小時。以水（1000毫升）稀釋反應混合 物，並以EtOAc (1000毫升）萃取。以水（1000毫升）、硫代硫酸 鈉水溶液（5%水溶液，1升）洗務有機層，及脫水乾燥 (MgS04)。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，在真空中濃縮， 提供化合物126H (22.30克，93.04%)，為固體。
步驟Η -化合物1261之合成
126H 」=η3
使化合物126H (22.000克，58.962毫莫耳）、2-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷（13.527 克，88.444 毫莫耳）、（PPh3)2PdCl2 (4.13 克，5.88毫莫耳）在1，2-二曱氧基乙烷（250·0毫升）中之溶液脫 氣2分鐘，並將其在室溫下攪拌15分鐘。將橘色反應混合物 127559 -205 - 200831496 以碳酸鉀（30.53克，220.9毫莫耳)在水(25〇 〇毫升）中之溶液處 理，並將其在9(TCT授拌3小時。黃色反應物係轉變成深橘 色，伴隨著起始物質（TLC)之消失。以Et0Ac (1〇〇〇毫升）稀釋 反應混合物，並以NaOH水溶液（500毫升，1M)洗滌，脫水乾 爍（MgSOJ ’過濾，在真空中濃縮，並使用急驟式管柱層析 Si〇2純化（THF/己烷〇—>6〇%)，提供化合物126Ι (16·65克， 79.7%)，為淡褐色固體。 步驟I -化合物126J之合成
將化合物126Ι(4·5〇克，lr7毫莫耳）在甲醇（1〇毫升，2469 毫莫耳）中之溶液以二氧陸圜中之4ΜΗσ溶液（1〇〇毫升）處 理，並於90 C下，在而寸壓管中加熱3小時。於真空中濃縮反 應混合物，並將所獲得之殘留物使用急驟式管柱層析純化 _ (Si〇2，THF/己烷0->100%)，提供化合物mj，為無色固體。 步驟J-化合物126K之合成
將化合物126J (810.00毫克，2·38毫莫耳）在水(25毫升）、THF (25毫升）及甲·醇（25毫升，780.2毫莫耳）中之溶液以氫氧化鋰 單水合物（499.41毫克，11.901毫莫耳）處理，並於8(rc下加熱 127559 -206- 200831496 1小時。接著 真空中乾燥： 固體。 ，將反應混合物使用IN HC1酸化，過濾，並在 提供化合物126K (627.00毫克，84.4%)，為無色 步驟化合物126L之合成
• 於化合物126K 克，25·6毫莫耳）與Ν-(3·:甲胺基丙 基）-Ν-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽次82克，η·]毫莫耳）在^^ (b3.85笔升）中之懸洋液内，添加三乙胺毫升，毫 莫耳）並將反應物在室溫下檀掉過夜。於真空中濃縮反應 此〇物’亚以曱醇（1〇〇毫升）稀釋所形成之殘留物。過遽所 形成之 >儿澱物，並乾燥，提供化合物12化9〇克，78撕）。 步驟L-化合物126M之合成
將化合物126L (300亳克，！毫莫耳）、碳酸鉋（664 4〇毫克， 2.0392耄莫耳）及2·氯基·3·(氯基甲基 >查琳（432·46毫克，2.0392 晕莫耳）在DMF (20毫升，2〇〇毫莫耳）中之懸浮液於室溫下 攪拌2小時。於真空中濃縮反應混合物，並將所獲得之殘留 物與甲醇（20毫升）一起攪拌。過濾所形成之沉澱物，並乾 127559 -207- 200831496 燥，提供化合物126M (410毫克，80%)。 步驟Μ -化合物126之合成
將化合物126Μ (130.00毫克，0.27668毫莫耳）在水（10毫升） Φ 與THF (10毫升）中之溶液以氫氧化鋰單水合物（58.05毫克， 1.38毫莫耳）處理，並將反應物於室溫下攪拌3小時。以HC1 水溶液（1Μ，3毫升）使反應混合物淬滅，並將混合物藉HPLC 純化（逆相），使用下列條件··管柱：Waters : Delta Pk，Ρ/ΝΟ 11805，Wat 011805 300x30 毫米（L/ID) C18，15 //Μ，300 A， 343Κ16006 (W): 30毫升/分鐘流量；30-70%爬升乙腈/水；0—>40 分鐘，提供化合物126 (47.00毫克，34.82%)，為無色固體。
實例15
步驟A -化合物127B之合成 127559 -208- 127 200831496
於化合物127A (130毫克，0·442毫莫耳）與化合物AA7 (225 毫克，<〇·5毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液内，添加碳酸 I色（330毫克’ 1.01毫莫耳）。將所形成之反應物於室溫下攪 拌18小時，接著以醋酸乙酯（1〇〇毫升）與水（1〇〇毫升）稀釋。 春以水（2χ60毫升）洗滌有機層，脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及 在真空中濃縮，提供產物127Β (160毫克，63%)，將其在WaterS Simfire C! 8管柱上使用逆相HPLC進一步純化（1〇 _，5〇χ25〇 毫米），使用20-100%乙腈/水作為溶離劑。對c3〇H2〇F2N4〇6 之 MS 實測值：470.9 (Μ+Η-100)+· 步驟Β-化合物127C之合成
使化合物127Β(150毫克，〇·263毫莫耳）溶於Μ-二氧陸圜中 之4MHC1(15毫升）内，並將反應混合物攪拌3小時，然後在 真空中濃縮，以提供粗製化合物127C (165毫克，定量），將
實測值：471.0 (M+H)+. 步驟C -化合物127之合成 127559 -209- 200831496
f N 〇 *N \ 〇 Vf 一 F HN V HN )=7 \=N 127C
於粗產物127C (100宅克’ <0.213宅莫耳’得自上述步驟b) 在THF (10毫升）與水（1〇毫升）中之溶液内，添加u〇H水溶液 (3.0毫升’ 3.0宅莫耳）。將反應物擾掉3〇分鐘，接著，將反 應此合物使用IN HC1水溶液（3.5宅升）酸化，並以醋酸乙醋 鲁（3x30毫升）萃取酸性溶液。使合併之有機萃液以硫酸鎂脫水 乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供殘留物，將其按前 文步驟A中所述，使用逆相HPLC純化，提供化合物127 (26 毫克 ’ 25%)。iH NMR (5〇〇 MHz，d6-DMS〇):占 13 〇 扣，lH)，12 3 (bs? 1HX 11.8 (bs5 1H)? 8.08 (s? 1H), 7.96 (s? 1H)? 7.68-7.66 (m9 1H)5 7.53 (dd? J = 4.0, ll.o Hz? 2H)5 7 42.7 41 (mj 2H)j 7 1〇 (s? 1H)? 6 34 (t? j = 6 8 出，111)，6.01(8，211).對（：25氏4?2：^4〇5之乂8實測值：489.0 • (M+H)+ · 實例16 化合物212之製備
127559 -210- 212 200831496
於化合物127C (15.0毫克，〇·〇318毫莫耳）在THF (10.0毫升） 中之溶液内，添加磺醯胺環丙基磺醯胺（8.0毫克，0.064毫莫 耳）與NaH (4.0毫克，〇16毫莫耳）。將所形成之反應物於室 溫下攪拌3小時，接著以EtOAc (10毫升）稀釋，並以水（1〇毫
升）洗滌所形成之溶液。使有機相脫水乾燥（MgS〇4)，過濾， 及在真空中濃縮，並將所形成之殘留物按前文實例14步驟 A中所述，使用逆相HPLC純化，提供化合物212，為白色固 體（3.5 毫克，19%)。對 C28H19F2N506S 之 MS 實測值：592.3 (Μ+Η)+· 實例17 化合物231之製備
127559 211 - 200831496
231A
Pd(OAi DMF 60 % ‘C)2
第二-BuLi TMEDA 231C
Et20 約 100 %
CHO 231D 疊氮醋酸乙酯 DBU, LiCI 65%
11. NIS, THF 約 100 % 2. PdCl2(PPh3)2
步驟A -化合物23ΓΒ之合成
將2·溴-酚（231.2毫莫耳，40克，26.8毫升，d 1.492)在460毫 升DMF中之冰冷溶液以3-溴基-2-甲基丙-1-烯（1.1當量，24.5 毫升，d 1.339)處理，接著添加碳酸鉀（2.0當量，63.9克）與碘 化四丁基銨（1.0克）。移除冷卻浴，並將反應混合物攪拌， 直到全部起始物質已被消耗為止。6小時後，使混合物於迴 127559 -212- 200831496 轉式蒸發器（高真空泵）中濃縮至其體積之三分之一。以醋 酸乙酯（2.0升）稀釋混合物，並以水（2x200毫升）與鹽水(200毫 升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在迴轉式 蒸發器中濃縮，獲得粗產物，為微黃色油。將化合物231B 使用球型瓶間之蒸餾，以各1〇克之批料（130°C /1毫米Hg)純 化，獲得產物（49克，93%)，為無色油。1 H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：5 7·57 (1H，dd，J = 1.83, 7·93 Hz)，7.32 (1H，ddd，J = 1.83, 7.32, 7.93 Hz)，7.10 (1H，dd，J = 1.22, 7.93 Hz)，6.88 (1H，ddd，J = 1.22, • 7.32, 7.93 Hz)，5.12 (1H，s)，4·97 (1H，s)，4·55 (2H，s)，1.79 (3H，s); 13C-NMR (125 MHz，在 dmso-d6 中）：5 159.2，140.3，132.8，128.7, 121·9, 113·8, 112.2, 110.9, 71.4, 18.9 ppm. 步驟化合物231C之合成
將1->臭基-2-(2-甲基-烤丙氧基）-苯（13.8克，60.76毫莫耳）在 140毫升DMF (0·1克/毫升）中之溶液以醋酸鈉（2.5當量，12.46 _ 克）、曱酸鈉（1.2當量，4·95克）及氯化四乙銨水合物（1.2當量， 72.91毫莫耳[183.72] 13·4克）及25滴水處理。使混合物脫氣（真 空/氬沖洗），並添加醋酸鈀（II) (5莫耳％，682毫克）。將混 合物於90°C下加熱，並藉TLC追蹤反應之流動（在己烧中之 10°/。醋酸乙酯）。3小時後，使混合物冷卻至室溫，並以醚（5〇〇 毫升）稀釋。藉過濾移除固體，並以水（2x80毫升）與鹽水（80 毫升）洗滌濾液。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在 迴轉式蒸發器中濃縮。使微黃色殘留物吸附於矽膠上，並 127559 -213- 200831496 在Biotage 65-1V[矽膠管柱上純化。將管柱以己烷（200毫升）及0 至10%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離。獲得產物231B (5.3 克，60°/〇)，為無色油。iH-NMR(400 MHz，在 CDC13 中）：5 7.13 (1H，m)，7.11 (1H，d5 J = 7.32 Hz)，6.89 (1H，ddd，J = 1.22, 7.32, 7.33 Hz)， 6·80 (1H，d，J = 7·93 Hz)，4·23 (2H，s)，1.35 (6H5 s) ; 13 C-NMR (125 MHz， 在 CDC13 中）：5 159.1，136·5, 127.9, 122.2, 120.5, 109.6, 84.4, 41·9, 27.5 ppm. 步驟C-化合物231D之合成
將第二-丁基鋰（1·2當量，36.43毫升，在環己烷中之ι.4Μ 溶液）逐滴添加至TMEDA (1·3當量，7·63毫升，d 0.775)在100 毫升無水醚中之經冷卻（_78°C )溶液。5分鐘後，逐滴添加3,3-二甲基·2,3-二氫-苯并吱喃（6.3克，42.51毫莫耳）在醚（1〇〇毫 升）中之溶液。將所形成之黃色溶液於_78°C下攪拌10分鐘， 並在0°C下30分鐘。使微黃色溶液再一次冷卻至_78°c，接著 添加DMF (2·5當量，8.19毫升，d 0.948)。將混合物擾拌1〇分 鐘’接著溫熱至〇°C，並再攪拌30分鐘。藉由添加1M HC1 水溶液（1毫升）使反應淬滅。以丨：1醚/己烷（400毫升）稀釋 混合物，並以1M HC1水溶液（3x8〇毫升）與鹽水⑽毫升）洗 務。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在迴轉式蒸發 器中濃縮，提供化合物231C (約100%，7.49克），為微黃色 油’使用之而無需進一步純化。1H-NMR (400 MHz，在CDC13 中）：δ 10·20 (1H，s)，7·59 (1H，dd，J = 1.22, 7·32 Ηζ)，7·31 (1H，dd，J = 127559 -214- 200831496 1·22, 7·32 Ηζ)，6·97 (1H，dd，卜 7325 7.32 Hz)，4.40 (2H，s)，1·37 (6H， s) ’ 3C-觀R (125 應z，在 CDCl3 中）：占 188·9, 16L3, 139 〇, 128·4, 127.6，120·9，120·0，85.9，41.2，27·6 ppm· LR-MS (ESI):對 q ! Η!3 〇2 [M+H]+ 之計算值 177 〇9，實測值 176 99 步驟D -化合物231E之合成
使3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7·羧甲醛（13·6克；77.45毫 _莫耳）在380毫升無水THF中之溶液冷卻至，並以氯化鋰 (2.0當量’ 6·56克）處理。將混合物激烈攪拌3分鐘，接著添 加疊氮醋酸乙酯溶液（2·〇當量，80.〇毫升，在曱苯中之25〇/〇 /谷液）。逐滴添加DBU (2·0當量，23.1毫升，d 1.018)在38毫升 無水THF中之溶液。於添加完成後，將反應混合物再攪拌4 小時’此時’ TLC (在己烷中之20%醋酸乙酯）顯示起始物質 幾乎完全消耗。以醋酸乙酯（1·〇升）稀釋反應混合物，並以 0.5Μ HC1水溶液（3x200毫升）與鹽水（1〇〇毫升）洗滌。使有機 _層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在迴轉式蒸發器中濃縮。 使殘留物於矽膠管柱（8x18公分）上純化。將管柱以4升5至 20%醋酸乙酯在己烧中之梯度液溶離，提供化合物(ι5 4 克；65%)，為淡黃色油。1H-NMR (400 ΜΗζ，在CDC13中，以 非對映異構混合物報告）（5 7·19 (0.7H，d，J = 7·93 Hz)，7.12 (0.3 H， d，J = 7·32 Hz)，7.09 (1H，m)5 6.93 (0.7H，t，J = 7·32 Ηζ)，6·91 (0.3¾ t5 J = 7.32 Hz)，5.31 (0·7Η，dd，JT = 4.27, 7.32 Hz)，5.07 (0.3H，dd，J = 7.32, 7.32 Hz)，4.34-4.20 (5H，m)，3.30 (0.3H，d，J = 7.32 Hz)，3.02 (0.7H，d，J = 7.32 127559 -215- 200831496 Ηζ)，1·34 (6H，s)，1.26 (3H，t，J = 7.32 Hz) ; 13C-NMR (125 MHz，在 CDCI3 中，主要非對映異構物）：5 168 7, 155 7, 136 9, 125 7, 122 3, 121.2, 121.1，85.0, 71.8, 66.1，62.0, 41.8, 27·4, 14·1 ppm ; 13C-NMR (125 ΜΗζ，在CDCI3中，較少非對映異構物）：占ι68·9, I%; Π71， 126.4, 122.6, 121.1，120.8, 85.0, 72.1，65.3, 61.9, 41.7, 27.5, 14.0 ppm· 步驟E -化合物231F之合成
_ 使2_疊氮基_3_(3,3-二曱基-2,3-二氫-苯并呋喃_7_基）-3-羥基-丙酸乙S旨（18.2克；59.61毫莫耳）在60毫升無水二氣甲烷中之 溶液冷卻至-30°C，並以氯化曱烷磺醯（2_〇當量，9·22毫升， d 1.480)處理。逐滴添加三乙胺（7 〇當量，581毫升，d 〇·726) 在30宅升無水二氯曱烧中之溶液，歷經3〇分鐘（使内部溫度 保持在-40 - 30°C之間）。將所形成之漿液攪拌2小時，此時， TLC (在己烧中之20%醋酸乙酯）顯示起始物質完全消耗。以 醋酸乙酯（1.5升）稀釋混合物，並以〇·5μ HC1水溶液（2x200毫 _升）與鹽水（100毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾’及在迴轉式蒸發器中濃縮。使殘留物吸附於矽膠上， 並在矽膠管柱（9x17公分）上純化。將管柱以5升含有2〇〇毫升 DCM之己烷中2% THF溶離，提供化合物231F (15.25克； 90%)，為微黃色固體。1 h-nmr (4〇〇 MHz，在 CDCl3 中）：占 8 〇4 (1H，d，J = 7·93 Ηζ)，7·18 (1H，s)，7.07 (1H，dd，J = 1.22, 7·32 Hz)，6.92 (1H，dd，J = 7.32, 7·93 Hz)，4·36 (2H，q，J = 7·32 Hz)，4.28 (2H，s)，1·39 (3H，t，J = 7.32 Hz)，1.34 (6H，s) ; 13 C-NMR (125 MHz，在 CDC13 中）： 127559 -216- 200831496 (5 163.6, 158.2, 136.5, 128.2, 125·3, 123.6, 120.7, 118.5, 116·4, 84.7, 62.1， 42.1, 27.5, 14.2 ppm. 步驟F-化合物231G之合成
將2-豐氮基-3-(3，3-二甲基-2,3-二氮-苯弁咬喃-7-基）丙細酸 乙酯（15.25克；53.07毫莫耳）在70毫升二甲苯中之溶液逐滴 添加（歷經30分鐘）至正在攪拌且已預熱至165°C之二甲苯 • (30毫升）中。於添加完成後，將混合物再攪拌10分鐘，然 後冷卻至室溫。將混合物保持於冷凍庫（-30°C )中過夜。無 晶體形成，且在迴轉式蒸發器中濃縮混合物，將殘留物於 Biotage 65-M矽膠管柱上純化。將管柱以己烷中之5% THF溶 離，獲得產物，在含有其他不純物之溶離份中。使此等溶 離份在迴轉式蒸發器中濃縮，提供化合物231G，其係以白 色固體沉澱（4.0克；30%)。再一次濃縮母液，獲得第二批次 之產物（1·〇 克，7%)。1 H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：5 11.84 ® (1H，s)，7.08 (1H，d，J = 8.54 Ηζ)，6·96 (1H，d，J = 8.54 Hz)，6.95 (1H，s)， 4·32 (2H，s)，4.31 (2H，q，J = 7.32 Hz)，1.32 (3H，t，J = 7.32 Hz)，1.29 (6H， s); 13C-NMR (125 MHz，在 dmso-d6 中）：δ 161.0, 151.4, 138.9, 127.0, 124.5, 119.2, 113·0, 104.6, 103.4, 84·6, 60·3, 41.5, 27·7, 14.2 ppm. LR-MS (ESI):對 q 5¾ 8Ν〇3 [Μ+Η]+之計算值 260.13，實測值 260.02. 步驟G-化合物231Η之合成
127559 -217- 200831496 使3,3-二甲基-3,6-二氫-2H-1-氧-6·氮-莽莘_7-叛酸乙酯（5.0 克，19.28毫莫耳）在THF(200毫升）中之溶液冷卻s_78t：，並 以N-碘基琥珀醯亞胺（1.1當量，4.77克）在50毫升THF中之溶 液處理。將混合物攪;拌45分鐘，接著經由添加飽和碳酸氫 鈉水溶液（100毫升）使反應淬滅。使產物溶於醋酸乙酯（5〇〇 毫升）中，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升）與鹽水⑽毫 升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中 濃縮，提供化合物231H (約100%，7.42克），為深褐色固體， _使用之而無需進一步純化。LR-MS (ESI):對q 5 % 7ΙΝ03 [M+H]+ 之計算值386.03，實測值385.86. 步驟Η -化合物2311之合成
將8·硪基_3,3-二甲基-3,6_二氫·2Η小氧各氮莘冬羧酸乙酯 (7.42克’ 19.28耄莫耳）在2〇〇毫升ι，2-二甲氧基乙烷中之溶液 •以2-甲氧基吡啶各二羥基硼烷（2.0當量，5.89克）與氯化雙（三 苯膦）把（II) (0.1當量，L34克）處理。將混合物攪拌1〇分鐘， 接著添加碳酸鉀水溶液（4·〇當量，38·5毫升，2Μ溶液）。將 混合物於9(TC下攪拌，並藉TLC追蹤反應之流動（在己烷中 之30% THF)。2小時後，將混合物以醋酸乙酯（7〇〇毫升）稀釋， 並以飽和碳酸氫鈉水溶液（2χ1〇〇毫升）與鹽水（1〇〇毫升）洗 滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在迴轉式蒸發 器中濃縮。使殘留物吸附於矽膠上，並在Bi〇tage 65_Μ矽膠 127559 -218- 200831496 管柱上純化。將管柱以5至20% THF在己烷/DCM (9 : 1)中之 梯度液溶離，獲得產物（7.0克），其含有數種不純物。使試 樣（1.0克，2.73毫莫耳）溶於10毫升DMF中，並於逆相預備之 管柱上純化（管柱：YMC，C18-逆相，120A ; 500x50毫米I.D); 流率=100毫升/分鐘；梯度液：20%溶劑B，歷經10分鐘， 接著增加至90%，歷經50分鐘，並保持5分鐘（溶劑A :具有 0.01% v/v TFA之水；溶劑B : THF)。進行三次注射，並自各 次注射收集三份溶離份，溶離份A (340毫克）獲得11%純產 # 物。溶離份B (850毫克）獲得29%化合物2311，具有少量不純 物；溶離份C (520毫克）獲得18% C7-甲氧基吡啶基（區域異構 性）產物。1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）·· 5 11.86 (1H，s)，8.11 (1H，dd，J = 1.83, 4.88 Hz)，7.64 (1H，dd，J = 1.83, 7.32 Ηζ)，7·08 (1H，d， J = 7.93 Hz)5 6.99 (1H? d? J = 7.93 Hz)? 6.98 (1H5 dd? J = 4.88? 7.32 Hz), 4·15 (2H，s)，4·11 (2H，q，J = 7.32 Hz)，3·74 (3H，s)，1·25 (6H，s)，1.05 (3H， t，J = 7.32 Hz) ; 13 C-NMR (125 MHz，在 dmso-d6 中）：5 161.1，161.0, 152.0, 145.0, 140.3, 137.7, 125.1，123/7, 119.2, 118.0, 115.9, 114.4, 113.4, • 104.4，84.5，59.9，52.7，41.0，27.6，13.7 ppm. LR-MS (ESI):對 C2 ! H2 3 N2 04 [M+H]+ 之計算值 367.17，實測值 367.05. 步驟I-化合物231J之合成
使8-(2-甲氧基-外匕唆-3-基）-3,3-二曱基-3,6-二鼠-2H-1-氧-6-鼠-茚革-7-羧酸乙酯（840毫克，2.292毫莫耳）溶於二氧陸圜中之 127559 -219- 200831496 4M HC1溶液（20毫升）與甲醇（5毫升）内。將均勻溶液在密封 管（95°C )中加熱，直到全部起始物質已被消耗為止。3小時 後，使混合物於迴轉式蒸發器中濃縮至乾涸，提供化合物 231J (約100%，807毫克），為微黃色固體，使其在高真空下 乾;’且使用之而無需進^ 一步純化。 步驟J-化合物231K之合成
使3,3·二甲基各(2-酮基-l，2-二氫·,比啶-3-基）-3,6-二氫-2H-1-氧 各氮-葬莘；羧酸乙酯（2.292毫莫耳）溶於2〇毫升2: 1 ΤΗρ/ MeOH中’並添加（2毫升）水。將所形成之溶液以氫氧化鐘 單水合物（5.0當量，480毫克）處理，並加熱至50它，歷經3 小時。TLC (在二氯曱烷中之50% thf)顯示起始物質完全消 耗。將混合物以15毫升1M HC1水溶液處理，及在迴轉式蒸 發器中移除揮發性物質，獲得濃稠漿液，將其以1Μ Ηα (15 宅升）水溶液稀釋。藉過濾（whatman# 1)回收固體，提供化人 物231K (480毫克，67%)，為淡綠色固體。產物含有不純物， 但未進行進一步純化。 步驟K-化合物231L之合成 Η
使3,3、二曱基各(2_酮基4,2-二氫^比啶-3-基）-3,6_二氫氧 6-氮；莘_7_羧酸(480毫克，L48〇毫莫耳）懸浮於15毫升無水 127559 • 220 - 200831496 DMF中’並以EDCI (2.0當量，567毫克）與三乙胺（i〇當量，2.08 毫升，d 0·720)處理。將混合物在室溫下櫈拌過夜。於迴轉 式蒸發器（高真空泵）中移除所有揮發性物質，並將殘留物 以2 ·· 1醋酸乙酯/THF (60毫升）處理，並以1M HC1水溶液（3χ1〇 宅升）與鹽水（10毫升）洗滌。將有機層放在一旁過夜，並使 白色沉澱物形成。將其藉過濾回收(50毫克；拋棄），並使 濾液濃縮至其體積之三分之一，且放在一旁2小時。形成沉 澱物，並藉過濾回收（145毫克），提供化合物231L，為白色 ®固體。使濾液濃縮至幾乎乾涸，並放在一旁1小時。形成第 二份收取產物，並藉過濾回收（17〇毫克），獲得合併之產率 73%。1 H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：（5 12.83 (1H，s)，9.21 (1H， dd5 J = 1·83, 7·93 Ηζ)，8·39 (1H，dd，J 叫·83, 4·88 Ηζ)，7·55 (m，灿】= 4.88, 7·93 Hz)，7·40 (1H，d，J = 8.54 Hz)，7·16 (1H，d，J = 8·54 Hz)，4.56 (2H，s)，1_39 (6H，s) ; LR-MS (ESI) ··對 q 办 5N203 [M+H]+之計算 值 307.11，實測值 306.95.
步驟L-化合物231M之合成
使内酯（145耄克；0.473宅莫耳）懸浮於2·5毫升DMp中，並 以2-氯基-3-氯基曱基-4啉（1.20當量，12〇毫克）與碳酸铯（2 〇 當量，308克）處理。將反應混合物在室溫下擾拌6小時。TLc (在己烷中之40% THF)顯示起始物質完全消耗。使用濾紙 127559 -221- 200831496 (Whatman# 1)過濾漿液，並以二氯甲烷(20毫升）、水(2x20毫升） 及醚（2x20毫升）洗滌固體，提供化合物231M (約100%，227 毫克），為白色固體，使用之而無需進一步純化。1 H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：5 9.35 (1H，dd5 J = 1.83, 7·93 Ηζ)，8·44 (1H，dd5 J = 1.83, 4.88 Ηζ)，7·96 (1H，m)，7.76 (2H，m)，7.60 (1H，dd，J = 4.88, 7·93 Hz)，7.53 (1H，d，J = 7·32 Hz)，7·44 (1H5 d，J = 8.54 Hz)，7.25 (1H，d，J = 8.54 Hz)，6.08 (2H，s)，4·63 (2H，s)，1·40 (6H，s) ; LR-MS (ESI):對 C2 8H2 〗C1N3 03 [M+H]+ 之計算值 482.13，實測值 481.99. _ 步驟M-化合物231之合成
使内酯（40毫克；0.100毫莫耳）懸浮於5毫升THF/水之2 ·· 1 混合物中，並以氫氧化鋰單水合物（5.0當量，99毫克）處理。 將混合物於室溫下攪拌。1小時後，TLC (在己烷中之40% • THF)顯示起始物質完全消耗。藉由添加1Μ HC1水溶液（3毫 升）使反應淬滅，並在迴轉式蒸發器中移除THF。產物係以 白色固體沉澱，並使混合物溶於DMF (10毫升）中，且於預 備之HPLC上純化（逆C-18)，獲得產物（60毫克，25%)，為白 色固體。NMR顯示得自氯喹啉之一部份不純物，並將化合 物以10毫升醚處理。過濾混合物，提供化合物231 (35毫克）， 為白色固體。iH-NMR (400 ΜΗζ，在 dmso-d6 中）：5 12.90 (1Η，寬 廣 s)，11.68 (1H，寬廣 s)，7.98 (1H，d，J = 8.54 Ηζ)，7·82 (1H，d，J = 7.93 127559 -222 - 200831496 Ηζ)，7·78 (1H，dd，J = 7.32, 7·32 Ηζ)，7·58 (2H5 m)，7.37 (1H，d，J = 4.88 Hz)，7.32 (1H，s)，7.13 (1H，d，J = 8.54 Hz)，7.03 (1H，d，J = 8.54 Hz)，6.31 (1H，dd，J = 6·71，6·71 Hz)，5·90 (2H，s)，4·27 (2H，s)，1·29 (6H，s); LR-MS (ESI):對 C2 8 H2 3 C1N3 04 [M+H]+ 之計算值 500.14，實測值 499·95· 實例18 化合物87與228之製備
步驟A -化合物228Β之合成
於5-氟基-2-甲氧基-吡啶-4-羧甲醛（0.3克，1.94毫莫耳）在乙 醇（5毫升）中之溶液内，添加硼氫化鈉（0.037毫克，0.97毫莫 耳），並將反應物在室溫下攪拌1小時。於真空中濃縮反應 混合物。以EtOAc (50毫升）萃取反應混合物，以鹽水洗滌， 脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮，提供化合物 228B，並將其以本身使用於下一步驟中。 步驟B -化合物228C之合成 127559 -223 - 200831496
於（5-氟基-2-曱氧基-吡啶-4-基）-甲醇在5毫升THF與1.0毫 升TEA中之溶液内，滴加0.45毫升氣化甲烷磺醯在5毫升 THF中之溶液，並將反應物在室溫下攪拌1小時。於真空中 濃縮反應混合物。以EtOAc (50毫升）萃取反應混合物，以鹽 水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在真空中濃縮，提供 φ 化合物228C，並將其以本身使用於下一步驟中。 步驟C-化合物228D之合成
於化合物（4) (0.687克，1.94毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶 液内，添加碳酸鉋（0.632克，1.94毫莫耳）與化合物（3)，並將 所形成之反應物於室溫下攪拌24小時。以EtOAc稀釋反應混 合物，並以水、鹽水洗滌。使合併之有機層脫水乾燥(Na2S04)， 過濾，及在真空中濃縮，提供化合物228D 0.80克，並將其 以本身使用於下一步驟中。 步驟D -化合物228E之合成 127559 -224- 200831496
於化合物228D在水/THF (各15毫升）中之溶液内，添加氫 氧化链（0.288克，12毫莫耳），並將所形成之反應物於65〇c下 攪拌過夜。以HC1水溶液稀釋反應混合物，並萃取至醋酸乙 酯中。使合併之有機層脫水乾燥（NhSO4)，過濾，在真空中 濃縮，提供0.755克產物228E。 步驟E -化合物87之合成
使化合物228E (450毫克，〇·97毫莫耳）溶於耐壓管中之5毫 升一氧陸圜與5¾升4N HC1内，並將所形成之反應混合物加 熱至90°C，且使其保持在此溫度下4小時。使反應混合物冷 卻至室溫’然後在真空中濃縮，以提供粗產物，將其使用 預備之HPLC純化，提供化合物87 (150毫克，37%)。M.S.實 測值· 438·2 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz，DMSO): (5 7:97 (d，J = 2 2 Hz，1H)，7·73 (m，1H)，7·69 (dd，J = 2.2 Hz，J = 6·9 Hz, 1H)，7·54 (d，J = 11·0 Hz，1H)，7.43 (m，1H)，7·11 (d5 J = 2.2 Hz，1H)，6.34 (t，J = 6·6 Hz， 127559 -225 - 200831496 1Η)，5·85 (s，2H)，5·27 (s，1H). 步騍¥ -化合物2说之合成
於化合物87 (0·06克，0.14毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液 内，添加碳酸铯（0.091克，0·28毫莫耳）與2,2-二甲基-丙酸氯 基甲酯（0.042克，0.28毫莫耳），並將所形成之反應物於40°C 下攪拌24小時。以EtOAc稀釋反應混合物，並以水，接著以 鹽水洗滌。使合併之有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在 真空中濃縮，提供化合物228 (0.003克）。M.S·實測值：780.4 (M+H)+ ； 1H NMR (500 MHz? CDC13) ： 5 7.69 (dd5 J = 2.2 Hz5 J = 6.9 _ Hz，1H)，7.63 (dd，J = 2.2 Hz，J = 6.9 Hz，1H)，7.56-7.52 (m，2H)，6.19 (d， J = 2.2 Hz，1H)，6.83 (d5 J = 9.8 Hz，1H)，6.37 (t，J = 6.9 Hz，1H)，6.01 (m， 2H)，5.81-5.77 (m，4H)，5.75 (s，2H)，5·70 (m，1H)，1.26-1.22 (m，18H)， 1_16 (s，9H)· 實例19 中間化合物AA7之製備
127559 -226- 200831496 步驟A -化合物AA2之合成
h2n
CH3 F AA2 AA1
使化合物AA1 (6.00克，47.9毫莫耳）與無水碳酸鉀（6.70克， 48.5毫莫耳）在無水二氯曱烷（130毫升）中之混合物於鹽-冰 浴中冷卻至-15°C，接著逐滴添加至溴（7.70克，48.2毫莫耳） 在無水二氯甲烷（80毫升）中之溶液内。於添加完成後，將 反應物於-15°C下攪拌1小時。將冰水（100毫升）添加至反應 混合物中，並以二氯甲烷（2x100毫升）萃取水層。使合併之 有機層以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮，提供化合物 AA2 (11.0克，定量），使用之而無需進一步純化。 步驟B -化合物AA3之合成
Br H2N
CH3 F
NC H2N «： CH3 AA3 AA2 使化合物AA2溶於DMF (150毫升）中，並於此溶液中添加 氰化銅（I) (11.0克，123毫莫耳）。將混合物加熱至160°C，並 允許在此溫度下攪拌20小時。於冷卻至室溫後，以水（200 毫升）、氯化鐵（111)(42.0克，155毫莫耳）及濃鹽酸(20毫升）添 加至反應混合物中，並將所形成之反應物攪拌45分鐘。然 後，將反應混合物使用市購之氫氧化銨溶液鹼化至pH>10。 接著以醋酸乙酯（4x400毫升）萃取鹼性溶液。以水洗滌合併 之有機萃液，以硫酸鎮脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 將所獲得之殘留物使用急驟式層析純化，提供化合物AA3 (5.82 克，81%)。1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO): 5 7.34 (d，J = 8_4 Hz， 127559 -227- 200831496 1H)，6.52 (d，J = 12.4 Hz，1H)，6.10 (s，2H)，2·08 (s5 3H)· 步驟C -化合物AA4之合成
NC h2n a AA3
CH3 F
Me〇2〇 H2N AA4 於AA3 (2.0克，13·3毫莫耳）在無水甲醇（15毫升）中之溶液， 在室溫下添加濃硫酸（4.0毫升）。將反應混合物加熱至70°C， 並攪拌四天。冷卻至室溫後，將其倒入冰水中。接著，將 混合物以醋酸乙酯（200毫升）稀釋，並以市購之氫氧化銨溶 • 液使呈鹼性（pH>10)。分離液層。以醋酸乙酯（2x100毫升）萃 取水層。使合併之有機溶液以MgS04脫水乾燥，及在真空中 濃縮，以提供粗產物，將其使用急驟式層析純化，提供化 合物 AA4 (L0 克，41%)與一些經回收之 AA3。1 H NMR (400 MHz， d6-DMSO): 5 7.61 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.69 (s，2H)，6.51 (d，J = 12.0 Hz，
1H)，3.77 (s，3H)，2.06 (s，3H). 步驟D -化合物AA5之合成 Μθ〇2〇^χΝ^ΟΗ3
AA4
Hfer AA5 將化合物AA4 (500毫克，2.73毫莫耳）在甲醯胺（6.0毫升） 中之溶液於油浴中加熱至150°C，並攪拌18小時。於冷卻至 室溫後，添加醋酸乙酯（100毫升）與水（100毫升），並分離液 層。以水（2x60毫升）洗滌有機溶液，以MgS04脫水乾燥，及 在真空中濃縮，提供粗產物AA5 (0.50克，定量），使用之而 無需進一步純化。對C9H7FN20之乂8實測值：179.0(^1+11)+· 步驟E -化合物AA6之合成 127559 -228 - 200831496 如:一，fee AA5 AA6 於AA5 (得自步驟4)在無水THF (20毫升）中之溶液，在室 溫下添加二碳酸二-第三-丁酯（1，84克，8,43毫莫耳）、4-二甲 胺基吡啶（350毫克，2.86毫莫耳）及三乙胺（0.40毫升，2.87毫 莫耳）。將反應混合物攪拌18小時。添加醋酸乙酯（100毫升） 與水（100毫升），並分離液層。以醋酸乙酯（2x50毫升）萃取 水層。使合併之有機溶液以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃 縮，以提供粗產物，將其使用急驟式層析純化，提供化合 物 AA6 (285 毫克，36%)。對C14H15FN203 之 MS實測值：179.0 (M+H-100)+. 步驟F -化合物AA7之合成 ΑΑ6 AA7 將AA6 (282毫克，1.01毫莫耳）、NBS (253毫克，1.42毫莫 φ 耳）及AIBN (58毫克，0.353毫莫耳）在無水四氣化碳（60毫升） 中之混合物於油浴中加熱至90°C，並攪拌4小時。於冷卻至 室溫，並在真空中濃縮後，使殘留物溶於醋酸乙酯（100毫 升）與水（1〇〇毫升）中。分離液層。以水（100毫升）洗滌有機 溶液，以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮，提供粗產物 AA7 (453毫克，定量），使用之而無需進一步純化。 實例20 中間化合物BB2之製備 127559 -229 - 200831496
Cl 步驟A -化合物BB1之合成 (ΧΊ严 ΒΒ1
將苯胺（65.04毫升，713.8毫莫耳）、碳酸鉀（54·4克，394毫 莫耳）及水（300毫升）之混合物添加至2000毫升燒瓶中。將所 形成之反應物使用室溫水浴保持在室溫下，並以機械攪拌 器攪拌。經由添液漏斗逐滴添加氣化3-氯-丙醯（75.18毫升， 787.6毫莫耳），並將所形成之懸浮液於室溫下攪拌3小時。 過濾反應混合物，並將所收集之固體以水（300毫升）、HC1 水溶液（1Μ，2x300毫升）及水（300毫升）相繼洗滌，接著乾燥， 提供化合物ΒΒ1 (114.5克，87%)，使用之而無需純化。 步驟Β -化合物ΒΒ2之合成
將Ν，Ν-二甲基甲醯胺（53.7毫升，694毫莫耳）加入三頸燒瓶 中，並冷卻至0°C，且以氯化磷醯（177.7毫升，1906毫莫耳） 逐滴處理。將反應物於該溫度下攪拌10分鐘，並以3_氯-N-苯基丙醯胺BB1 (50.00克，272.3毫莫耳）處理，且在室溫下攪 拌30分鐘。將反應混合物於80°C下加熱3小時，並慢慢倒入 冰上。過濾分離出之固體，並廣泛地以水（2x1000毫升）、飽 和碳酸氫鈉水溶液（500毫升）洗滌，且溶於EtOAc (1升）中。 127559 -230 - 200831496 使溶液脫水乾燥（MgS〇4 ) ’過濾’在真空中濃縮，並使所獲 得之殘留物自彿騰之己烧再結晶’提供化合物(20克）。 實例21 中間化合物CC5之製
CC5 Boc 備 步驟A -化合物CC1之合成
F F CC1 使2,4-二氟甲苯（4.72克，36.8毫莫耳）在三氟醋酸（1229毫 升’ 159.5毫莫耳）中之溶液冷卻至〇°c，接著添加n，N-碘基琥 ί白酿亞胺（9.59克，42.6毫莫耳），並將所形成之反應物於室 溫下攪拌約15小時。然後，在真空中濃縮反應混合物，並 •使所獲得之殘留物溶於己烷（1〇〇毫升）中，以硫代硫酸鈉水 溶液（1〇〇毫升）、鹽水（100毫升）洗滌，接著脫水乾燥（MgS〇4)， 過濾，及在真空中濃縮。將所形成之殘留物使用球型瓶間 之蒸餾純化，提供化合物CC1 (7.2克，77%)，為無色油。 步驟β -化合物CC2之合成
F F CC1 CC2 127559 -231 - 200831496
將化B物CCl (7.11克，28.0宅莫耳）、氰化辞（197克，16 8 毫莫耳）及肆（二苯膦）把⑼（3 23克，2·8〇毫莫耳）在DmF (30 I升）中之’谷液加熱至9〇 c，並將其在此溫度下擾拌1 ·5小 寸於真二中、’ 辰反應混合物，並使所獲得之殘留物溶於 水（400毫升）中，並以醚（4〇〇毫升）萃取。以氫氧化銨水溶液 (1Ν)洗條有機萃液。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，在 真空中濃縮’以提供殘留物，將其使用急驟式管柱層析純 化（Si〇2，EtOAc/己烧），提供混合物，其含有產物與三苯膦。 將此混合物使用昇華作用，於1毫米/Hg下，在45°C下進一 步純化，提供化合物CC2 (ι·8克；產率=42%)。 步驟C -化合物之合成
將化合物CC2 (1.400克，9.154毫莫耳）與肼（0.700毫升，22.3 毫莫耳）在異丙醇（50毫升，653.1毫莫耳）中之溶液加熱至回 流，並將其在此溫度下攪拌24小時。使反應混合物冷卻至 室溫，在真空中濃縮，並將所獲得之殘留物使用急驟式管 柱層析純化（Si02，丙酮/己烷0— 50%)，以提供化合物CC3 (330 毫克，22%)。 步驟D -化合物CC4之合成
n-^nh CC3
B0C2N
F CC4 Boc 127559 -23 2 - 200831496 將化合物CC3 (330.00毫克，1·998毫莫耳）、二碳酸二-第三 -丁酯（2.6163克，11.98毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶（48.817毫克， 0.39959毫莫耳）在乙腈（15毫升，287.2毫莫耳）中之溶液加熱 至回流，並將其在此溫度下攪拌2小時。使反應混合物冷卻 至室溫，在真空中濃縮，並將所形成之殘留物使用急驟式 管柱層析純化（Si02，EtOAc/己烷0-20%)，提供化合物CC4 (640.00毫克，68%)，為無色油。 步驟E -化合物CC5之合成
Boc CC5 將化合物CC4 (630.00毫克，1.3533毫莫耳）、N-溴基琥珀醯 亞胺（337.22毫克，1.8947毫莫耳）及過氧化二苯甲醯（65.563毫 克，0.27067毫莫耳）在四氯化碳（20毫升）中之溶液加熱至回 流，並將其在此溫度下攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室 溫，在真空中濃縮，並使所獲得之殘留物溶於EtOAc (300毫 升）中。以硫代硫酸鈉水溶液（100毫升）、鹽水（100毫升）洗 滌所形成之溶液，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃 縮。將所獲得之殘留物使用急驟式管柱層析純化（Si02， EtOAc/己烧），提供化合物CC5，為無色油。 實例22 中間化合物DD5與DD6之製備 127559 -233 - 200831496
Boc DD5 〇D6 步驟A -化合物DD2之合成 H2Nv/^CHa h2n ,XJ - DD1 DD2 將化合物DD1 (3克，24.5毫莫耳）在原甲酸三甲酯（15毫升） 中之溶液以2滴濃HC1處理，並加熱至80°C，歷經2小時。使 反應混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮，提供化合物DD2 (3.65克），使用之而無需進一步純化。對C8H8N2之M.S·實測 值：133·2(Μ+Η)+. 步驟Β -化合物DD3與DD4之合成 Η
Boc DD2
Boc DD3 DD4 於化合物DD2 (24·5毫莫耳）在CH3 CN (65毫升）中之溶液 内，添加二碳酸二-第三丁酯（5.89克，27.0毫莫耳）、三乙胺 # (3_76毫升，27.0毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶（300毫克，2.45毫 莫耳），並將所形成之反應物加熱至80°C，且允許在此溫度 下攪拌1.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮， 並將所獲得之殘留物使用急驟式管柱層析純化（矽膠， EtOAc/己燒5-20%)，提供異構化合物DD3與DD4之混合物（5.38 克，94.3%產率，歷經步驟A與B)。 步驟C-化合物DD5與DD6之合成 127559 .234- 200831496
於化合物DD3與DD4 (2克，8·61毫莫耳）在四氯化碳（4〇毫 升）中之溶液内，添加漠基琥醯亞胺（1·6克，9.04毫莫耳） 與過氧化二苯曱醯（41·7毫克，0.1722毫莫耳），並將所形成 之反應物加熱至90°C，且允許在此溫度下攪拌12小時。使 反應物冷卻至室溫，濾出固體，並以水洗滌濾液，以硫酸 鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，提供化合物DD5與DD6 (2 58 克），使用之而無需進一步純化。對C13H15BrN202之M.S.實 測值：334.7 (M+Na)+. 實例23 中間化合物EE2之製備
將化合物EE1 (1.5克，8·44毫莫耳）、NBS (1.8克，10.11毫 莫耳）在四氯化碳（50毫升）中之混合物加熱至回流，接著添 加過氧化二苯甲醯（0.21克，0.866毫莫耳）。將所形成之懸浮 液於回流下攪拌19小時，然後冷卻至室溫，及過濾。以飽 和碳酸鈉洗滌濾液，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮， 提供混合物（1.7克），其含有約50%之化合物EE2，並使用之 127559 - 235 - 200831496 而未進一步純化。 實例24 HCV NS5B聚合酶抑制檢測 一種稱為D-RNA或DCoH之活體外轉錄雜聚合RNA已被言正 實為HCV NS5B聚合酶之有效模板（S.-E. Behrens等人，EMBO J. 15 ·· 12-22 (1996) ; WO 96/37619)。以化學方式合成之75-聚體變 型，稱為DCoH75，其順序係配合D-RNA之3’-末端，與 DCoH75ddC，其中DCoH75之3’-末端胞嘧啶核答係被二脫氧胞 _ 嘧啶核甞置換，其係被使用於檢測NS5B酵素活性，如在 Yermd專k，第12屆HCV與相關病毒之國際討論會， (2005)中所述者。模板RNA之順序為：5’-UGU GCC GGU CUU UCU GAA CGG GAU AUA AAC CUG GCC AGC UUC AUC GAA CAA GUU GCC GUG UCU AUG ACA UAG AUC-3’。可溶性 C-末端 21-胺基酸截頭NS5B酵素形式（NS5BACT21，得自HCV-Con 1單離 物，基因型lb，基因銀行收受號碼AJ238799)係被產生並純 化自大腸桿菌，成為C-末端多組胺酸-標記之融合蛋白質， ® 如在 Ferrari 等人，J· Wro/· 73 : 1649-1654 (1999)中所述者。典型 檢測係含有 20 mM Hepes pH 7.3，10 mM MgCl2，60 mM NaCl，100 微克 / 毫升 BSA，20 單位 / 毫升 RNasin，7.5 mM DTT，0.1 //M ATP/GTP/UTP，0.020 μΜ CTP，0.25 mM GAU，0.03 //M RNA 模板，20 //Ci/ 毫升[3 3 P]-CTP，2% DMSO 及 30 或 150 nM NS5B 酵素。將反 應物在22°C下培養2小時，然後藉由添加150 mM EDTA使其 停止，在0£81濾板中，於0.5]^二-鹼性磷酸鈉缓衝劑，？117.0 中洗務，並在添加閃爍藥液後，使用Packard TopCount計數。 127559 -236 - 200831496 ^甘酸合成係藉由併人經放射性標識之CTP進行監測。 ，化口物對聚合酶活性之作用，係經由將典型上在10序 列2-倍稀釋液中 中、—▲ 干之不同涎度式⑴化合物添加至檢測混合物 進订評估。起始濃度範圍為2〇〇 _至1 _。關於抑制劑 5 〇值被疋義為提供聚合酶活性之50%抑制作用之化合 物/辰度，係經由將cPm數據吻合至Hill方程式γ = 100/(l+l^((L〇glC5G部腿斜率)）而測得，其中χ為化合物濃度 2對數，且γ為％抑制。Ferrari等人，農以居沉厂典㈣病 #鏢綮#論會，p_306 (2〇〇5)係詳細描述此項檢測程序。應注 〜的疋如所述之此種檢測係為舉例，並非意欲限制本發 明之範圍。熟練執行者可明瞭的是，可施行一些修正，包 括但不限於RNA模板、引物、核苷酸、·5β聚合酶形式、 緩衝劑組成，以發展會產生關於本發明中所述化合物與組 合物功效之相同結果之類似檢測。 關於經選擇式（I)化合物之NS5B聚合酶抑制數據係提供 於下表2中，其中化合物編號係相應於上文本專利說明書中 所敘述之化合物編號。數據係被指稱如下：，，A”表示低於％ *微莫耳濃度（nM)之ICS 〇值，”B，，表示在25至1〇〇 nM間之忙5 〇 值，及’’C"表示大於ΙΟΟηΜ之IC5G值。 實例25 細胞為基礎之HCV複製子檢測 為度量式（I)化合物之細胞為基礎之抗-HCV活性，係將複 製子細胞於式（I)化合物存在下，在5000個細胞/井下接種於 96-井膠原I-塗覆之Nunc板中。將典型上在10序列2_倍稀釋液 127559 -237- 200831496 中之不同濃度式（i)化合物添加至檢測混合物中，具有起始 濃度範圍為250 //M至1 //M。DMSO在檢測培養基中之最後濃 度為0.5%，牛胎兒血清為5%。於第3天藉由添加1χ細胞溶胞 缓衝劑（Ambion目錄#8721)，採集細胞。複製子RNA含量係使 用即時PCR (Taqman檢測）度量。放大區係位於5B中。PCR引 物為：5B.2F，ATGGACAGGCGCCCTGA ; 5B.2R，TTGATGGGCAGCTTGGTTTC ;探測物順序為 FAM-標識 之CACGCCATGCGCTGCGG。GAPDH RNA係作為内源對照組使 # 用，且在相同反應中使用製造者（PE應用生物系統）所建議 之引物與VIC-標識之探測物，被放大成NS5B (多重PCR)。即 時RT-PCR反應係在ABI PRISM 7900HT順序偵測系統上，使用 下述程序操作：48°C歷經30分鐘，95°C歷經10分鐘，40次95 °C循環歷經15秒，60°C歷經1分鐘。將△〇]：值（CT5B-CTGAPDH) 對待測化合物之濃度作圖，且使用XLfit4 (MDL)吻合至S形 劑量-回應模式。EC5〇係被定義為在所投射基線上達成ACT =1所必要之抑制劑濃度；EC9()係為在基線上達成ACT = 3.2 ® 所必要之濃度。或者，為定量複製子RNA之絕對量，係經 由將連續性地稀釋之複製子RNA之T7轉錄本加入Taqman檢 測中，以建立標準曲線。所有Taqman試劑均得自PE應用生 物系統（Applied Biosystems)。此種檢測程序係詳述於例如 Malcolm等人，戎徵兰#齋與允##法50: 1013-1020 (2006)中。 關於經選擇式（I)化合物之HCV複製子檢測數據係提供於 下表1中，其中化合物編號係相應於上文專利說明書中所敘 述之化合物編號。數據係被指稱如下：’’A"表示低於0.5微 127559 -238 - 200831496 莫耳濃度（//Μ)之EC50值，”B"表示在〇·5與1.5 間之EC5〇 值，及”C”表示大於1.5 //Μ之EC5 ο值。 表1 # IC50 EC50 LR-MS (M+H) iH NMR數據 1 A A 403.4 關於實驗細節與數據，參閱實例4 2 A B 421.4 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)， 5 11.75 (s， 1H)，7.85 (d，1H，J = 2·2 Hz)，7·66 (dd，1H，J = 2.2 與 6.6 Hz)，7.55 與 7·47 (AB，2H，J = 8.8 Hz)，7.40 (d，1H，J = 5.9 Hz)，7.28 (dt，1H，J = 2·2 與 10.9 Hz)，6.96 (d，1H，J = 2.2 Hz)，6.95 (dt，1H，J = 2.9 與 5.9 Hz)，6.68 (q，1H)，6.33 (t， 1H)，5.91 (s，2H). 3 B A 421.4 1H NMR (400 MHz，D6_dmso)，δ 12.8 (s? 1H)，11.74 (s，1H), 7.85 (d，1H，J = 1.5 Hz)， 7.68 (dd，1H，J = 2.2 與 6.6 Hz)，7.56 與 7·47 (AB，2H，J = 8·8 Hz)，7·40 (d，1H，J = 5·2 Hz)， 7.30 (dt，1H，J = 4.4 與 5.0 Hz)，7.16-7.11 (m， 1H)，6.97 (d，1H，J = 2.2 Hz)，6.36-6.31 (m5 2H)，5.93 (s，2H)_ 4 A A 480.5 關於實驗細節與數據，參閱實例5 5 B A 498.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)， δ 12.8 (s5 IH)，12.9 (s，1H)，7·96 (d，1H，J = 6.6 Hz)，7.84 (d，1H，J = 2.2 Hz)，7.66 (bt5 1H)，7.59 與 7.51 (AB，2H，J = 8.8 Hz)，7·28 (dt，1H，J = 2·2 與 8·8 Hz)，6.98 (d，1H，J = 2·2 Hz)，6.98-6.87 (m， 2H)，6.61 (t，1H，J = 6.6 Hz)，5.77 (s，3H)，3·25 (s, 3H). 6 A A 498.5 1H NMR (400 MHz, D6-dmso)? δ 12.6 (s? 1H)，12.7 (s，1H)，7.99 (d，1H，J = 6.6 Hz)，7.85 (s，1H)，7.69-7.65 (m，1H)，7.60 與 7.49 (AB， 2H5 J = 8.8 Hz)? 7.33-7.24 (m5 1H)? 7.18-7.13 (m，1H), 6.99 (s，1H)，6.63-6.53 (m，2H)，5.78 (s，2H)，3.24 (s，3H) 7 A C 413.5 ^ NMR (500 MHz? CDC13) δ 7.59-7.10 (m5 11H)，5.98 (m，2H)，2.07 (s5 3H)，1.90 (s，3H). 127559 -239- 200831496 8 C C 441.5 1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 9.96 (s，1H)， 7·46-7·10 (m，11H)，5_98 (ABq，JAB = 16.7 Hz， 2H)，4·03 (m5 2H)，2.30 (s，3H)，1.46 (s，3H)， 0.84 (t5 J = 7.3 Hz5 3H). C28H25FN202 ； 9 A c 498.5 關於實驗細節與數據，參閱實例3 10 B c 590.6 1H NMR (400 MHz3 D6-dmso)? 5 12.9 (s， 1H)，12.8 (s，1H)，7.95 (s，1H)，7.79 (m，2H)， 7·66 (d，2H)，7.61 與 7·52 (AB，2H，J = 8·8 Hz)， 7·15 (t，1H，J = 9.5 Hz)，7·02 (d，2H，J = 8·8 Hz)，6.81 (t，1H，J = 8.8 Hz)，6.64-6.58 (m，2H)， 6·41 (s，1H)5 5.65 (s5 2H)，3,81 (s，3H)· 11 B c 653.7 1H NMR (400 MHz，D6_dmso)， δ 10.22 (s5 1H)，7.82-7.77 (m，4H)，7.62 與 7.53 (AB，2H，J =8.8 Hz)，7.49-7.40 (m，4H)，7.15 (dt，1H，J = 2·2 與 8.8 Hz), 6.82 (dt，1H，J = 3.0 Hz 與 8·8 Hz)，6·66 (t，2H)，6.42 (d，1H，J = 1.5 Hz)， 5.64 (s5 2H)? 3.00 (s5 3H). 12 A B 498.53 關於實驗細節與數據，參閱實例1 13 C C 418.4 1H NMR (400 MHz，D6，dmso)，5 高於 12 (s， IH)，11·89 (s，1H)，9.18 (s，1H)，8·04 (d，1H，J = 9·2 Hz)，7.95 (bs，2H)，7.90 (d，1H，J = 5.6 Hz)， 7.74 (d? 1H? J = 9.2 Hz)5 7.57 (dd3 1H5 J - 2.0 與 5·2 Hz)，7·52-7·50 (m，1H)，6.66 (dd，1H，J = 1.6 與 5.2 Hz)，6.36 (t，lH，J = 6.4 Hz)，6.31 (s， 1H)，5·99 (bd，2H). 14 A B 418.4 1H NMR (500 MHz，d6-DMSO) : 5 11_7 (s， 1H)，9.33 (s，1H)，8·08 (d，J = 8·8 Hz，1H)， 7.98-7.87 (m，2H)，7.71 (d，J = 8·8 Hz，1H)， 7·60 (d，J = 6·3 Hz，1H)，7.39 (d，J = 5.7 Hz, 1H)，6.65 (t，J = 6.3 Hz，1H)，6·31 (s5 2H)，5.99 (s，2H)，4.46 (s，1H)，3·60 (s，1H) 16 C C 438.4 關於實驗細節與數據，參閱實例2 127559 240- 200831496 17 A C 438.4 1H NMR (400 MHz，D6-DMSO) d，9·15 (s， 1H)，8.01 與 7.98 ((d，J = 9.52 Hz，1H)，7.79 與 7.77 (d，J = 8.79 Hz，1H)，7.59 與 7·57 (d，J = 6.59 Hz，1H)，7·497 與 7.48 (d，J = 5.86 Hz， 1H)，7.29 (t，J = 9·52 Hz，1H)，6.96 (t，J = 9·50 Hz，1H)，6.70 (q，J = 8.79 與 15.38 Hz，1H)， 6·34 (t5 J = 7·32 Hz, 1H)，5.98 (q，J = 16.11 與 46.87 Hz? 2H). 24 C C 449.4 1H NMR (400 MHz, D6-dmso)? δ 13.2 (s? 1H)，11.92 (s，1H)，7·75 (d，1H，J = 6.6 Hz)， 7·57 與 7.44 (AB，2H，J = 8·8 Hz)，7.50 (d，1H， J = 6.6 Hz)，7.47 (s，1H)，7.30 (dt，1H，J = 4.4 與 4·3 Hz)，7.15-7.09 (m，1H)，6.35 (t，1H，J = 6·6 Hz), 6.16-6.13 (m，1H)，6.00 (s，2H)，2.77 (q，2H，J = 7·3 Hz)，1.18 (t，3H，J = 7.3 Hz). 33 B C 437.4 1H NMR (400 MHz，D6 -dmso)，(5 11.75 (s5 1H)，7.79 與 7.60 (AB，2H，J = 8_8 Hz)，7·59 (t， 1H，J = 3·7 Hz)，7·50-7·46 (m，3H), 7·31 (dt， 1H，J = 4.4 Hz)，7.17-7.12 (m，1H)，6.33 (t，1H， J = 6.6 Hz)，6.02 與 5.93 (AB，2H，J = 18.3 Hz). 34 B B 419.5 1H NMR (400 MHz，D6 -dmso)，（5 高於 12 (s， 1H)，11.76 (s，1H)，7.77 (d，1H，J = 8·8 Hz)， 7.59-7.57 (m，2H)，7.48 與 7.45 (AB，2H，J = 5·2 Hz)，7.49-7.44 (bs，1H), 7.30-7.20 (m，2H)， 7.02 (dt，1H，J = 1.6 與 7.6 Hz)，6.58 (dt，1H，J =1.6 與 7.6 Hz)，6·33 (t，1H，J = 6.8 Hz)，6.07 與 5·94 (AB，2H，J = 16.0 Hz) 37 A C 461.3 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : 5，11·8 (bs， 1H)，7.62 (dd，J = 6·8,2·0 Hz，1H)，7·47 (d，J = 9·2 Hz，1H)，7.43-7.41 (m, 2H)，7.30 (td, J = 9.2, 4.4 Hz，1H)，7.19-7.14 (m，1H), 6.52-6.48 (m，1H)，6.32 (t5 J = 6·6 Hz，1H)，5.88 (s，2H). 39 B C 403.4 1H_NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：（5 11_80 (1H，寬廣 s)，7·94 (1H，s)，7.58 (2H，m)5 7·48 (1H，d，J = 9.52 Hz)，7.45 (1H，m), 7_24 (2H， m)，7.01 (1H，t，J = 7·32 Hz)，6.57 (2H，s)，6.34 (1H，dd，J = 5.86, 6.59 Hz)，5.97 (2H，s) 127559 -241 - 200831496 40 B c 421.4 lH-NMR(400MHz，在 dmso-d6 中）：δ 11.81 (1H，寬廣 s)，7·95 (1H，s)，7·60 (2H，d，J = 8·78 Hz)，7·5 (1H，d，J = 9.5 Hz)，7·46 (1H，d，J =6.59 Hz)，7·30 (1H，ddd，J = 4.39, 8.78, 9·52 Hz)，7·13 (1H，m)，6·57 (1H，s)，6.32 (1H，m)， 5·95 (2H，s) 41 A A 399.4 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)， (5 12.8 (s? 1H)，11.72 (s，1H)，7.84 (s，1H)，7.70 (d，1H，J = 5.9 Hz)，7.49 與 7·19 (AB，2H，J = 8.8 Hz)，7.40 (d，1H，J = 4.4 Hz)，7.19 (d，1H，J = 6.6 Hz)， 7.07 (t，1H，J = 6.6 Hz)，6.96 (s，1H)，6.92 (t， 1H，J = 6.0 Hz)，6.34 (t，1H，J = 5.9 Hz)，6.03 (d，1H，J = 7.3 Hz)，5·86 (s5 2H)，2.42 (s，3H)· 43 C C 431.4 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，δ 13.04 (s? 1H)，11.92 (s，1H)，7.75 (dd，1H，J = 2.1 與 4.7 Hz)，7.55 與 7·41 (AB，2H，J = 8·8 Hz)，7.50 (dd，1H，J = 1.7 與 4.7 Hz)，7.46 (s，1H)， 7.29-7.19 (m，2H)，6.97 (dt，1H，J = 1.7 與 7.7 Hz)，6.36-6.33 (m，2H)，6·0 (s，2H)，2.76 (q，2H， J = 7·7 Hz)，1.18 (t，3H，J = 7.7 Hz). 45 A A 437.8 1H NMR (400 MHz, D6-dmso)? 5 13.04 (s， 1H)，11.75 (s5 1H)，8.16 (s5 1H)，7.67 (dd，1H，J =2.1 與 4.7 Hz)，7.60 與 7.47 (AB，2H，J = 9.0 Hz)，7.40 (d，1H，J = 6.4 Hz)，7.27 (q，1H，J = 7.7 Hz)，7.23 (q5 1H，J = 10.3 Hz)，7.03 (t，1H，J =7.2 Hz)，6.59 (t，1H，J = 7.7 Hz)，6.32 (t，1H， J = 6.8 Hz)，5.97 (s，2H)· 46 A A 455.8 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)， 5 13.11 (s， 1H)，11.76 (s，1H)，8·18 (s5 1H)，7.69 (dd，1¾ J =2·2 與 4.4 Hz)，7.63 與 7.49 (AB，2H，J = 8.8 Hz), 7.41 (d，1H，J = 5.5 Hz)，7.30 (dt，1H，J = 4.4 與 4·3 Hz)，7.17-7.11 (m，1H)，6.38-6.33 (m， 1H)，6.32 (t，1H，J = 6.6 Hz)，5.95 (s，2H). 47 C C 435.4 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，δ 高於 12 (s， 1H)，11.94 (s，1H)，7.77 (dd，1H，J = 2·0 與 8·5 Hz)，7.54 與 7·47 (AB，2H，J = 8·8 Hz)， 7.54-7.44 (m，2H)，7.33-7.27 (m，1H)，7.17-7.08 (m5 1H)，6.35 (t，1H，J = 6·8 Hz)，6.15-6.10 (m， 1H)，5_96 (s，2H), 2.28 (s，3H). 127559 -242- 200831496 48 C C 431.4 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 高於 12 (s， 1H)，11.93 (s，1H)，7.77 (dd，1H，J = 2.0 與 6.8 Hz)，7.51-7.39 (m，4H)，7.11 (t，1H，J = 8.0 Hz)， 6.84 (t，1H，J = 7.6 Hz)，6.35 (t，1H，J = 6.8 Hz)，6.13 (t，1H，J = 7.2 Hz)，6.00 (s，2H)，2.27 (s，3H)，2.36 (d，3H，J = 1.2 Hz)· 49 A C 514.5 關於實驗細節與數據，參顯實例6 50 A A 497.5 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： δ，9.31 (s， 1Η)，8.09 (d，J = 8.8 Ηζ，1Η)，7·94 (dd，J = 6.8, 4.0 Hz，1H)，7.81 (d，J = 9·2 Hz，1H)，7.66 (d，J =4·8 Hz，1H)，7·34-7·29 (m，2H)，7.26-7.21 (m， 1H)，7·08 (t，J = 7·4 Hz，1H)，6.84 (t，J = 7·8 Hz，1H)，6.59 (t，J = 6·6 Hz，1H)，5.88 (s，2H)， 3.57 (s，3H)，3.60 (s，1H). 51 A A 493.6 關於實驗細節與數據，參閱實例7 52 A C 514.5 關於實驗細節與數據，參閱實例8 53 A C 480.5 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：5 12.77 (1H，寬廣 s)5 12.69 (1H，寬廣 s)，7.97 (1H，s)，7·88 (1H，d，J = 6·84 Ηζ)，7·75 (1H，m)， 7·64 (1H，d，J = 8·79 Hz)，7·54 (1H，d，J = 8.79 Hz)，7·29 (1H，m)5 7·22 (1H，m)，7.05 (1H，dd，J =7.32, 7_32 Hz)，6.82 (1H，dd，J = 7.32, 7.81 Hz)，6.65 (1H，dd，J = 6·35, 6.84 Hz)，6.47 (1H， s)，5·83 (2H，s)，3.23 (3H，s) ’ 56 A c 520.5 關於實驗細節與數據，參閱實例9 57 A A 512.5 1H NMR (400 MHz, D6-dmso)，（5 高於 12 (s， 1H)，8.00 (d，1¾ J = 7·2 Hz)，7_84 (dd，1H，J』 2.0 與 7·2 Hz)，7·69 (t，1H，J = 6.4 Hz)，7.61 與 7.53 (AB? 2H5 J = 9.2 Hz)? 7.30 (dt5 1H, J = 4.0 與 8.8 Hz), 7·18_7·13 (m，1H)，6.99 (dd，1H，J = 1.2 與 2.4 Hz), 6.64 (t，1H，J = 7·6 Hz)， 6.57-6.53 (m，1H)，5.79 (s，2H)，3.35 (q，2H，J = 8.0 Hz), 1.04 (d，3H，J = 7_6 Hz) 127559 -243 - 200831496 58 A C 498.5 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）:5 12.92 (1H，寬廣 s)，11.67 (1H，寬廣 s)，7·98 (1H，d5 J = 2·20 Hz)，7·91 (1H，dd，J = 2·20， 7·32)，7·75 (1H，m)，7·65 (1H，d，J = 9.52 Hz)， 7·54 (1H，d，J = 9.52 Hz)，7.30 (1H，ddd，J = 4.39, 9.52, 9.52)，7.15 (1H，m)，6.65 (1H，t，J = 6.59 Hz)，6.57 (1H，ddd，J = 2.92, 5.86, 8.79 Hz)，6.38 (1H，d，J = 1.47 Hz)，5.80 (2H，s) 3.25 (3H，s) 59 A A 500.5 關於實驗細節與數據，參閱實例10 60 A A 490.6 1H NMR (4⑽ MHz，D6_dmso)， 5 12.70 (s， 1H)，12.59 (d，1H，J = 5.4 Hz)，7.99 (dd，1H，J =1.9 與 4.9 Hz)，7.85 (t，1H，J = 1·5 Hz)，7·66 (t，1H，J = 4.9 Hz)，7.54 與 7·35 (AB，2H，J = 8.8 Hz)，7·00 (bs，1H)，6.98 (d，1H，J = 2·5 Hz)， 6.76 (d，1H，J = 7.8 Hz)，6.62 (t，1H，J = 6.4 Hz)，6_14 (d，1H，J = 7.8 Hz)，5.66 (s，2H)，3.10 (s，3H)，2.31 (s，3H)，2.18 (s，3H). 61 A A 476.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，δ 12.69 (s5 1H)，12.60 (s，1H)，8.00 (dd，1H，J = 1·5 與 5.4 Hz)，7.85 (d，1H，J = 2·5 Hz)，7·66 (t，1H，J = 5.9 Hz)，7.55 與 7·36 (AB，2H，J = 8.8 Hz)，7.19 (d，1H，J = 7.3 Hz)，7.10 (t，1H，J = 7.3 Hz)， 6.98 (d，1H，J = 2.0 Hz)，6.95 (t，1H，J = 7.8 Hz)，6.62 (t，1H，J = 6·8 Hz)，6.22 (d，1H，J = 7.8 Hz)，5.71 (s，2H)，3.09 (s，3H)，2·37 (s，3H). 62 A A 524.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，6 高於 12 (2H)，7.98 (dd，1H，J = 2.0 與 7·2 Hz)，7.84 (d， 1H，J = 2.0 Hz)，7.69 (t，1H，J = 5.2 Hz)，7_61 與 7·52 (AB，2H，J = 8·4 Hz)，7·30 (dt，1H, J 二 5.2 與 9·6 Hz)，7.19-7.13 (m，1H)，6·99 (d，1H，J =2.0 Hz)，6.63 (t，1H，J = 6.4 Hz)，6.60-6.56 (m，1H)，5.80 (s，2H)，2·96-2·89 (m，1H)，0.96 (d，4H, J = 6.4 Hz). 127559 244- 200831496 63 A A 526.5 1H NMR (400 MHz, D6-dmso)5 ά 高於 12 (2H), 8.00 (td，1H，J = 1.6 與 6.8 Hz)，7·84 (m， 1H)，7.71 (t，1H，J = 6.8 Hz)，7.62 與 7·54 (AB， 2H, J = 8.8 Hz)，7.30 (dt，1H，J = 4.4 與8.8 Hz)，7.18-7.13 (m，1H)，6.99-6.98 (m，1H)，6.64 (t，1H，J = 7.2 Hz)，6.54-6.49 (m，1H)，5.80 (s， 2H)，3.63-3.55 (m，1H)，1.14 (d，6H，J = 7.2 Hz) 64 A A 508.5 1H NMR (400 MHz, D6-dmso)，5 高於 12 (2H)，7.98 (dd，1H，J = 2·0 與 6·8 Hz)，7.83-7.26 (m，1HX 7.71 (t，1H，J = 5.6 Hz)，7.60 與 7·53 (AB，2H，J = 8.8 Hz)，7.29 (q，1H，J = 9·2 Hz)， 7·21 (t，1H，J = 8_8 Hz)，7.05 (t，1H，J = 7.6 Hz)，6.99-6.98 (m，1H)，6.75 (t，1H，J = 8.0 Hz)， 6·65 (t，1H，J = 6.8 Hz)，5.83 (s，2H)，3.62-3.55 (m，1H)，1·14 (d，6H，J = 6.8 Hz) 65 A A 506.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 高於 12 (2H)，7.96 (td，1H，J = 1.2 與 9.0 Hz)，7.83-7.82 (m，m)，7·69 (t，m，J = 7.12 Hz)，7·59 與 7.52 (AB，2H，J = 8.8 Hz)，7·30 (q，1H，J = 6·0 Hz)， 7.22 (t，1H，J = 8_8 Hz)，7·06 (t，1H，J = 7.6 Hz)，6.98-6.97 (m，1H)，6·83 (t，1H，J = 8.0 Hz)， 6.63 (t5 1H5 J = 7.2 Hz), 5.83 (s? 2H)? 2.93-2.87 (m，1H)，0.95 (d，4H，J = 6.4 Hz) 66 A A 494.5 1H NMR (400 MHz, D6-dmso)，5 高於 12 (2H)，7·97 (dd5 1H，J = 1·6 與 6·8 Hz)，7.84-7.83 (m，1H)，7.66 (t，1H，J = 6.4 Hz)，7.58 與 7.48 (AB，2H，J = 8·8 Hz)，7.16 (t，1H，J = 8·5 Hz)， 6.98-6.97 (m，1H)，6·92 (t，1H，J = 7·6 Hz)，6.61 (t，1H，J = 6·8 Hz)，6.57 (t，1H，J = 7.2 Hz)， 5.79 (s，2Η)，3·22 (s，3H)，2.23 (s，3H). 67 A A 496.9 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，6 高於 12 (2H)，8.02 (dd，1H5 J = 1.2 與 5.2 Hz)，7·86-7·85 (m，1H)，7·68 (t，1H，J = 6.4 Hz)，7.57 (d，1H，J =8.8 Hz)，7·51 與 7.33 (AB，2H，J = 8.8 Hz)， 7.30 (t，1H，J = 7.6 Hz)5 7.15 (t，1H，J = 7·2 Hz)，7.00-6.99 (m，IH)，6·64 (t，1H，J = 6·8 Hz)， 6·40 (d，1H，J = 8.0 Hz)，5.79 (s，2H)，3.17 (s， 3H). 127559 -245 - 200831496 68 A A 494.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，6 高於 12 (2H)，7.97 (dd，1H，J = 2.0 與 7.2 Hz)，7·84·7·83 (m，1H)，7.70 (t，1H，J = 6·8 Hz)，7·60 與 7.53 (AB，2H，J = 8.8 Hz)，7.30 (q，1H，J = 7.6 Hz)， 7.21 (t，1H，J = 8.4 Hz)，7.05 (t，1H，J = 7.6 Hz)，6.99-6.97 (m，1H)，6.78 (t，1H，J = 6.8 Hz)， 6.64 (t，1H，J = 6.8 Hz)，5.82 (s，2H)，3.34 (q， 2H，J = 8.0 Hz)，1.01 (t，3H，J = 7.2 Hz) 69 C A 526.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 12.20 (s， 1H)，11.95 (s，1H)，7.82 (s，m)，7.73 (dd，1H，J =2.2 與 4.7 Hz)，7_62 與 7·46 (AB，2H，J = 9.0 Hz)，7.52 (dd，1H，J = 1.7 與 4.3 Hz)，7.31 (dt， 1H，J = 4.3 與 9.3 Hz)，7.16-7.10 (m，1H)，6.36 (t，1H，J = 6.8 Hz)，6.27-6.22 (m，1H)，5.93 (s， 2H)，3.32 (s，3H)，2.77 (q，2H，J = 7.7 Hz)，1.19 (t，3H，J = 7.7 Hz)· 70 C C 508.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)， δ 12.18 (s5 1H)，11.94 (s，1H)，7.81 (s，1H)，7.72 (dd，1H，J =1.7 與 5.1 Hz)，7.59 與 7·44 (AB，2H，J = 9.0 Hz)5 7.52 (d，1H，J = 2.2 Hz)，7.27-7.19 (m， 2H)，6.99 (t，1H，J = 7.7 Hz)，6·46 (t，1H，J = 7.7 Hz)，6.35 (t5 1H，J = 6_8 Hz)，5.95 (s，2H)， 3.32 (s，3H)，2.76 (q，2H，J = 7.2 Hz)，1.18 (t， 3H, J = 7.7 Hz). 74 A A 532.9 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)， δ 12.71 (s, 1H)，12.59 (d，1H，J = 5.5 Hz)，8.18 (s，1H)， 8.00 (dd，1H，J = 1.8 與 6.8 Hz)，7.67-7.63 (m， 1H)，7.65 與 7·53 (AB, 2H，J = 8.5 Hz)，7.30 (dt，1H，J = 4.2 與 8.9 Hz)，7.18-7.13 (m，1H)， 6.61-6.56 (m，2H)，5·80 (s，2H)，3.24 (s，3H)· 76 B C 417.4 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)， δ 12.95 (s? 1H)，11.76 (s，1H)，7.69 (dd，1H，J = 1_8 與 6.9 Hz)，7.42 與 7·36 (AB，2H，J = 8·7 Hz)， 7.43-7.40 (m，1H)，7.29-7.18 (m，2H)，7.02 (t， 1H，J = 7.3 Hz)，6.58 (t，1H，J = 6.9 Hz)，6.56 (s，1H)，6.34 (t，1H，J = 6·9 Hz)，5·92 (s，2H)， 2.34 (s，3H). 127559 -246 - 200831496 77 A A 419.4 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 高於 12 (1H)，11.76 (s，1H)，7.95 (d，1H，J = 2·0 Hz)， 7.89 (bs，2H)，7.87 (bs，1H)，7.64 (dd，1H，J = 2.4 與 6·8 Hz)，7·43 (d，1H，J = 10.8 Hz)， 7.43-7.41 (m，1H)，7.09 (d，1H，J = 2.4 Hz)， 6.62 (dd，1H，J = 1.6 Hz)，6.33 (t，1H，J = 6.8 Hz), 6.28 (s，1H)，5.88 (s，2H)· 78 B A 420.4 化合物 78 ; 1H NMR (500 MHz，DMSO): 7·95 (bs，1H)，7.68 (m5 1H)，7.44 (m，2H)，7.31 (m，1H)，7.09 (bs，1H)，6·33 (t，1H，J = 6.6 Hz)， 5.95 (m，1H)，5·72 (s，2H)，5.64 (bs，1H) 79 A A 421.4 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 高於 12 (1H)，11.74 (s，1H)，7·92 (d，1H，J = 2.0 Hz)， 7.65 (dd，1H，J = 2.0 與 6.8 Hz)，7.44 (d，1H，J =10·8 Hz)，7.41-7.37 (m，1H)，7.28 (q，1H，J = 6.0 Hz)，7.21 (t，1H, J = 8.4 Hz)，7.07 (d，1H，J =2.4 Hz)，7.04 (dt，1H5 J = 7.6 與 1.2 Hz)，6.58 (t，1H，J = 8.8 Hz)，6·31 (t，1H，J = 6.4 Hz)， 5.93 (s，2H) 80 A A 關於實驗細節與數據，參閱實例11 81 A A 432.4 1H NMR (400 MHz，dmso)，δ 3.965 (q? 2H5 J =5.5 Hz)，5.885 (s，2H)，6.326 (t，1H，J = 6.7 Hz)，6.972 (d，1H，J = 6· 1 Hz)，7.0595 (d，1H，J =2.4 Hz)，7.280 (s，1H)，7.30-7.39 (m，3H)， 7.413 (d，1H，J = 7.3 Hz)，7.644 (dd，1H，J = 6.7, 1·8 Hz)，7.922 (d，1H，2.4 Hz), 8.203 (br s， 3H) 82 A A 432.4 1H NMR (400 MHz，dmso)，ά 3.941 (q，2H，J =5.5 Hz)，5.883 (s，2H)，6.316 (t，1H，J = 6·7 Hz)，7.056 (d，1H，J = 1·8 Hz)，7·12 (d，2H，J = 7.9 Hz)3 7.369 (d5 2H? J - 7.9 Hz)? 7.409 (dd5 1H，J = 6.1，L8 Hz)，7.443 (d，1H，J = 11 Hz)， 7.637 (dd，1H，J = 6.7, 1.8 Hz)，7·915 (d，1H，J =1.8 Hz)，8.166 (br s5 3H) 83 A A 434.4 1H NMR (500 MHz5 CD30D)： δ 7.81 (dd3 1H5 J = 2.2 Hz)，7.62 (d，1H，J = 2 Hz)，7.42 (m， 1H，7.24 (bs，1H)，6.98 (d5 1H，J = 10_7)，6.90 (d，1H，J = 2·2 Hz)，6.48 (t，1H，J = 6.3 Hz)， 5.91 (s，2H)，5.50 (bs，1H)，2·29 (s，3H) 127559 .247. 200831496
84 A A 435.4 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 高於 12 (1H)，11.74 (s，1H)，7.92 (d，1H，J = 2.0 Hz)， 7.65 (dd，1H，J = 2.0 與 6.8 Hz)，7.42 (d，1H，J =10.8 Hz), 7.39-7.38 (m，1H)，7.14 (t，1H，J = 7.6 Hz)，7.06 (d5 1H，J = 2.0 Hz)，6.91 (t，1H，J =7.6 Hz)，6.36 (t，1H，J = 7.6 Hz)，6.31 (t，1H， J = 6·4 Hz)，5·91 (s，2H)，2.23 (d，3H，J = 1.2 Hz) 85 A C 435.4 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 高於 12.97 (s，H)，11.75 (s，1H)，7.70 (dd，1H，J = 1·8 與 6.8 Hz)，7·44 與 7·38 (AB，2H，J = 8·7 Hz)， 7.45-7.36 (m，1H)，7·29 (dt，1H，J = 4.6 與 9.1 Hz)，7.15-7.10 (m，1H)，6·57 (d，1H，J = 0.9 Hz)，6_34 (t，1H，J = 6·8 Hz)，6.35-6.30 (m，1H)， 5.89 (s，2H)，2.34 (s，3H). 87 A A 438.4 1H NMR (500 MHz，DMSO) : δ 7.97 (d5 J = 2·2 Hz，1H)，7·73 (m，1H)，7.69 (dd，J = 2·2 Hz， J = 6·9 Hz，1H)，7.54 (d，J = 11.0 Hz，1H)，7.43 (m，1H)，7.11 (d，J = 2·2 Hz，1H)，6·34 (t，J = 6·6 Hz，1H)，5.85 (s，2H)，5.27 (s, 1H). # IC50 EC50 LR-MS (M+H) 數據 88 B B 438.4 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：δ 12.92 (1H，寬廣 s)，9·74 (1H，s)，7·89 (1H，s)， 7.49 (1H，d，J = 10.90 Hz)，7_25 (2H，m)，7.04 (3H，m)，6.94 (2H，m)，6·56 (1H，dd，J = 7.266, 7.266 Hz)，5·97 (2H，s) 89 A A 439.4 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，δ 高於 12 (1H)，11.75 (s，1H)，7.93 (d，1H，J = 2·0 Hz)， 7.66 (dd5 1H，J = 2.4 與 7·5 Hz)，7.48 (d5 1H，J =10.8 Hz)，7·41-7·39 (m，1H)，7.30 (dt，1H，J = 4·8 與 8.2 Hz)，7.17-7.12 (m，1H)，7.08 (d，lH，J =2·0 Hz)，6.37-6.33 (m，1H)，6.31 (t，1H，J = 6·8 Hz)，5.90 (s，2H) 127559 -248- 200831496
91 A A 443.4 1H NMR (400 MHz，dmso)， δ 6.058 (s5 2H)5 6.328 (t，1¾ J = 6.6 Hz)，7.063 (d，1H，2.2 Hz)， 7.388 (dd，1H，J = 8.7, 1.46 Hz)，7.41-7.45 (m， 1H)，7.479 (s，1H)，7.502 (d，1H，J = 10.3 Hz)， 7.642 (dd，1H，J = 7.3, 2.2 Hz)，7.796 (d，1H，8 Hz)，7.927 (d，1H5 J = 2.2 Hz)，9.456 (s，1H) 92 A A 446.4 1H NMR (400 MHz5 dmso)5 δ 5.901 (s5 2H)5 6.313 (t，1H，J = 6.6 Hz)，7.05-7.07 (m，1H)， 7.09 (d5 1H，J = 8 Hz), 7.3-7.375 (m，2H)，7.398 (d，1H，J = 6.6 Hz)，7.45 (d，1H，J = 10.3 Hz)， 7·646 (d，1H，J = 6.6 Hz)，7.712 (m，2H)， 7.9-7.96 (m，2H) 93 A A 446.4 1H NMR (400 MHz，dmso)，5 5.911 (s，2H)， 6.313 (t，1H, J = 6.6 Hz), 7.05-7.07 (m，1H)， 7.101 (d，2H，J = 7.3 Hz)，7·306 (s，1H)，7.402 (d，1H，J = 6.6 Hz)，7.437 (d，1H，J = 11 Hz)， 7.660 (dd，1H，J = 6.6, 1.5 Hz)，7.50 (d，2H，J = 7·3 Hz)，7.879 (s，1H)，7.9-7.94 (m，1H) 94 A A 446.4 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，δ 高於 12 (m), 11.75 (s，1H)，7.86 (bs，1H)，7·84-7·83 (m， 1H)，7.81-7.77 (m，1H)，7.66 (td，1H，J = 1·2 與 5.2 Hz)，7.55 (dd，1H，J = 1.2 與 8.4 Hz)， 7.46 (d，1H，J = 8.8 Hz)，7·41 (d，1H，J = 5.6 Hz)，7.32-7.28 (m，3H)，6.97-6.96 (m5 1H)，6·34 (t，1H，J = 6.8 Hz)，5.95 (s，2H). 95 A A 450.4 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 11.79 (s5 2H)，8.38 (b，3H)，7.93 (d，1H，J = 2.0 Hz)，7.65 (dd，1H，J = 2.0 與 4.8 Hz)，7.46-7.39 (m，3H)， 7.15 (d，1H，J = 8.0 Hz)，7.07 (d，1H，J = 2·0 Hz)，6.62 (t，1H，J = 7·6 Hz)，6·32 (t，1H，J = 6.8 Hz)，5.93 (s，2H)，3·98-3·94 (m，2H). 96 A A 452.4 1H NMR (500 MHz，DMSO) : 7.99 (m，1H)， 7.98 (m，1H)，7.69 (m，1H)，7.53 (m，1H)，7.44 (s，1H)，7·11 (m，1H)，6.34 (m，1H)，5.84 (s, 2H)，5·21 (m，1H)，3·33 (s，3H) 127559 249- 200831496 97 A A 452.4 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：Q 12·94 (1H，寬廣 s)，11.73(1¾ 寬廣办 7.94 (1H，寬廣 s)5 7.90 (1H，dd，J = 〇·55, 2.20 Hz)， 7.62 (1H，dd，J = 2.2, 6·6 Hz)，7·54 (1H，s)，7.52 (1H，dd，J = 1.1，1·65 Hz)，7·40 (1H，m)，7.37 (1H，d，1·1 Hz)，7_31 (1H，寬廣 s)，7.06 (1H， d5 J = 22 Hz), 631 (1H, dd5 J = 6,65 7,14), 5.0 (1H? s) 98 B B 453.4 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：5 13.09 (1H，寬廣 s)，11.73 (1H，寬廣 s)，8.06 (2H，m)，7_90 (1H，s)，7·74 (2H，m)，7.60 (1H，d， J = 6.04 Hz)，7.40 (1H，d，J = 4.94 Hz)，7.06 (1H，s)，6·30 (1H，dd，J = 6·04, 6·59 Hz)，6.09 (2H? s) 99 A B 454.5 1H-NMR (400 MHz，在 dmso_d6 中）：5 12·87 (1H，寬廣 s)，11.64 (1H，寬廣 s)，7·94 (1H，s)，7·50 (1H，d，J = 1·65 Hz)，7·43 (1H，dd， J = 1.65, 6.59 Hz)，7·33 (1H，d，J = 2.2.0 Hz)， 7.31 (2H，s)，7.00 (1H，d，J = 9.89 Hz)，6·24 (1H，t，J = 6.59 Hz), 5·65 (2H，s)，4.60 (2H，t，J =8·79 Hz)，3·18 (2H，t，J = 8.79 Hz) 100 A A 458.4 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，δ 12.96 (s, 1H)，11.74 (s，2H)，7.90 (d，1H，J = 2.0 Hz)， 7.64 (dd，1H，J = 1.2 與 5·6 Hz)，7·51 (s，1H)， 7.45 (d，1H，J = 10.8 Hz)，7.40 (d，1H，J = 6.8 Hz)，7.17 (d，1H，J = 8.4 Hz), 7.05-7.03 (m， 2H)，6.32 (t，1H，J = 6·4 Hz)5 5.88 (s5 2H)，3.35 (s，2H). 101 A A 458.4 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)， 5 13.02 (s， 1H)，12.45 (s，1H)，12.36 (s，1H)，11.75 (s，1H)， 8.42 (s，2H)，7.92 (d，1H，J = 2.0 Hz)，7.63 (dd， 1H，J = 2.0 與 6.8 Hz)，7.48 (d，1H，J = 10.8 Hz), 7.41 (d，1H，J = 6.0 Hz)，7.27 (d，1H，J = 8.4 Hz)，7.08-7.05 (m，3H)，6.32 (t，1H，J = 6.4 Hz)，5_93 (s，2H)_ 127559 250- 200831496 102 A A 459.4 1H NMR (400 MHz, D6-dmso)5 δ 12.89 (s? 1H)，11.74 (s，1H)，7.91 (dd，1H，J = 2.0 與 0.4 Hz), 7·65 (dd，1H，J = 2·0 與 6·8 Hz)，7·55 (bs， 1H)，7·46 (d5 1H，J = 10·8 Hz)，7.40 (d，1H，J = 6.8 Hz)，7_37 (d，1H，J = 8.8 Hz)，7.24 (dd，1H， J = 1.2 與 8.8 Hz)，7.06 (d，1H，J = 2.4 Hz)， 6.33 (s，2H)，6·32 (t，1H，J = 6.8 Hz), 5.93 (s， 2H). 103 A A 459.4 1H NMR (400 MHz5 D6-DMSO) ： 5 11.76 (br s，1H)，10·54 (s，1H)，10.48 (s，1H)，7.90 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.62 (dd，J = 2.0, 6.8 Hz，1H)，7.48 (d，J = 6.8 Hz，1H)，7.40 (dd，J = 1.6, 6.4 Hz， 1H)，7.05 (d，J = 2·0 Hz，1H)，6.83-6.77 (m， 2H)，6.69 (s，1H)，6.31 (t，J = 6_8 Hz，1H)，5·82 (s，2H);對 C24H15FN405 之 LCMS 實測 值：459.3 (M+H)+. 104 A C 460.4 1H NMR (400 MHz, D6-dmso)? δ 13.01 (s5 1H)，11.76 (s，1H)，8.17 (dd，1H，J = 2.8 與 9.2 Hz), 7.85 (d，1H，J = 2.0 Hz)，7.68 (dd，1H，J = 2·4 與 6·8 Hz)，7.53 與 7·38 (AB，2H，J = 8.8 Hz)，7.43-7.41 (m，1H)，7.35 (d，1H，J = 2.8 Hz)，7.28 (d，1H，J = 9.2 Hz)，6.96 (d, 1H，J = 2.0 Hz)，6.35 (t，1H，J = 6.8 Hz)，5.86 (s，2H)， 4.01 (s，3H) 105 A A 461.4 1H NMR (400 MHz，dmso)，δ 6.058 (s? 2H)5 6.335 (t5 1H，J = 6.6 Hz)，6.946 (d，1H，J 二 5.9 Hz)，7.079 (d，1H，J = 2·2 Hz)，7·425 (dd，1H，J =6.6, 2.2 Hz)，7.507 (d，1H，J = 11 Hz)，7.652 (dd，1H，J = 6.6, 2.2 Hz)，7.791 (d，1H，J = 9.5 Hz)，7.944 (d，1H，J = 2·2 Hz)，9.370 (s，1H) 106 A A 499.3 1H NMR (500 MHz，CDC13) : 8·06 (d，1H，J = 6·9 Hz)，7.54 (m，1H)，7.49 (d，1H，J = 2·2 Hz)， 7.29 (m, 1H)，7.14 (d，1H, J = 10.08 Hz)，7·06 (dd，1H，J = 3·7 Hz)，6.91 (d，1H，J = 2·2 Hz)， 6.73 (t，1H，J = 6.6 Hz)，5.96 (bs，2H)，1.90 (m， 1H)，0.85 (m，4H) 127559 251 - 200831496 107 A A 464.4 1H NMR (400 MHz, D6-dmso)? δ 高於 12.91 (s，H)，11.74 (s，1H)，7.92 (d，1H，J = 2.4 Hz)， 7·87 (s，1H)，7.82-7.78 (m，1H)，7.64 (dd，1H，J =2.1 與 6·8 Hz), 7.47 (d，1H，J = 10·8 Hz)，7.40 (d，1H，J = 7_6 Hz)，7.31-7.27 (m，3H)，7_07 (d， 1H，J = 2.4 Hz)，6.32 (t，1H，J = 6.8 Hz)，5.92 (s，2H)· 108 A B 465.4 1H NMR (400 MHz? D6-dmso)? 5 高於 12.94 (s，H)，11.74 (s，1H)，7.93 (d，1H，J = 2.0 Hz)， 7·89-7·85 (m，1H)，7.63 (dd，1H，J = 2.4 與 4.4 Hz)，7·49 (d，1H，J = 10·8 Hz)，7.42-7.32 (m， 3H)? 7.08 (d? 1H, J = 2.0 Hz)? 6.32 (t5 1H? J = 6.4 Hz)，5.93 (s，2H). 109 A A 465.4 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：5 12.96 (1H，寬廣 s)5 11.76 (1H，寬廣 s)，8.60 (1H，d，J = U Hz)，8·12 (1H，s)，7·94 (1H，d，J =2.2 Hz)，7.64 (1H，dd，J = 2.20, 6.59 Hz)，7.59 (1H，s)，7.57 (1H，s)，7.41 (1H，d5 J = 5.5 Hz)， 7.09 (1H，d，J = 2.2 Hz)，6.32 (1H，dd，J = 6.59, 6.59 Hz)5 5.88 (2H, s) 111 A A 466.4 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)， 5 13.00 (s， 1H)，11.74 (s，1H)，8.23-8.19 (m，1H)，7.94 (d， 1H，J = 2.0 Hz)，7.64 (dd，1H，J = 2.0 與 6.8 Hz)，7.58-7.57 (m，1H)，7·56, 7·53 (AB，2H，J = 3.6 Hz)，7.41 (d，1H，J = 7·2 Hz)，7·08 (d，1H，J =2·0 Hz)，6.31 (t，1H，J = 6·8 Hz)，5.95 (s，2H). 113 A A 467.4 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：5 12.90 (1H，寬廣 s)，11.66 (1H，寬廣 s)，8.59 (1H，d，J = 1.65 Hz)，8.12 (1H，s)，7·59 (1H，s)， 7.55 (1H，dd，J = 1.65, 9.34 Hz)，7.45 (1H，dd，J =2.2, 6·59 Hz)，7.02 (1H，d，J = 0.89, Hz)，6.25 (1H，dd，J = 6.59, 6·59 Hz)，5·74 (2H，s)5 4.63 (2H，t，J = 8.79 Hz)，3.20 (2H，t，J = 8.79 Hz) 114 A A 關於實驗細節與數據，參閱實例12 115 A A 470.4 1H NMR (400 MHz，dmso)，δ 5.686 (s, 2H)5 6.338 (t，1H，J = 6.7 Hz)，6.854 (d，2H，J = 1·8 Hz)，7.025-7.09 (m，2H)，7.296 (d，1H，J = 7.9 Hz)，7.38-7.46 (m，4H)，7_694 (dd，1H，J = 6.7, 1.8 Hz), 7.926 (d5 1H, J = 2.4 Hz) 127559 -252 - 200831496 116 A A 470.9 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，<5 高於 12.93 (s，H)，11.77 (s，1H)，7.96 (d，1H，卜 8·8 Hz), 7·88 (d，1H，J = 2.0 Hz)，7.77-7.74 (m，3H)， 7·55, 7·48 (AB，2H，J = 8·4 Hz)，7.56-7.49 (m， 1H)，7.43 (dd，1H，J = 2.0 與 4.8 Hz)，7.18 (s， 1H)，6.99 (d，1H，J = 2.0 Hz)，6.36 (t，1H，J = 6.4 Hz)3 6.05 (s? 2H). 117 A A 關於實驗細節與數據，參閱實例13 119 A A 473.8 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，δ 13.06 (s5 1Η)，11.76 (s，1Η)，8·20 (s，1Η)，7·66 (dd5 1Η，J =2.0 與 6·8 Hz)，7·61 (d，1H，J = 11.6 Hz)，7·40 (d，1H，J = 6·4 Hz)，7·29 (dt，1H，J = 4.4 與 9.2 Hz)，7·17-7·10 (m，1H)，6.40-6.35 (m，1H)，6.30 (t，1H，J = 6.8 Hz)，5.91 (s，2H)· 120 A A 477.9 1H NMR (400 MHz，dmso)，δ 6.044 (s5 2H)? 6.349 (t，1H，J = 6.6 Hz)，6.535 (s，1H)，7.091 (d，1H，J = 2.2 Hz)，7.406 (d，1H，J = 11 Hz)， 7.435 (dd5 1H, J = 6.6,1.5 Hz), 7.665-7.695 (m5 1H)，7.966 (d，1H，J = 2.2 Hz)，8.049 (s，1H)， 9.305 (s，1H) 121 A A 478.4 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 高於 12 (2H)，11.41 (s，1H)，8·26 (b，1H), 7·80 (s，1H)， 7.70-7.65 (m，1H)，7.54-7.46 (m，1H)，7.27 (t， 1H，J = 8.0 Hz)，7.21-7.14 (m，1H)，7.12-7.05 (m，1H)，6.96 (s，1H)，6.19 (b，1H)，6.04 (b， 2H)，2.64 (d，3H，J = 4.4 Hz)· 126 A A 488.9 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 高於 12.90 (s，H)，11.77 (s，1H)，7.96-7.94 (m，2H)， 7.79-7.71 (m，3H)，7.56-7.51 (m，2H)，7.42 (d， 1H，J = 6.0 Hz)，7·17 (s，1H)，7.09 (d，1H，J = 2·8 Hz)，6.34 (t，1H，J = 6.4 Hz)，6.01 (s，2H)· 127 A A 489.4 關於實驗細節與數據，參閱實例14 128 C A 489.9 1H NMR (400 MHz，D6_dmso)，（5 12.94 (s， 1H)，7.96 (d，1H，J = 8.8 Hz)，7.93-7.92 (m， 1H)，7.81 (d，1H，J = 7.2 Hz)，7.76 (tt，1H，J = 6.8 與 1.2 Hz)，7.65 (tt，1H，J = 7.6 與 1.2 Hz)， 7·61 (d，1H，J = 11.2 Hz)，7.55-7.51 (m，1H)， 7.45 (q，1H，J = 7.2 Hz)，7.31_7.26 (m，2H)， 7·21 (s，m)，7.10-7.09 (m，1H)，6·06 (s，2H)_ 127559 -253 - 200831496 130 B A 492.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 11.74 (s， 1H)，7.95 (dd，1H，J = 0.4 與 2.5 Hz)，7.89 (b， 1H)，7·82-7·78 (m，1H)，7.68 (dd，1H，J = 1.6 與 6·8 Hz)，7.52 (d，1H，J = 10.8 Hz)，7.40 (d， 1H，J = 6.4 Hz)，7.33-7.27 (m，3H)，7_09 (dd， 1H，J = 0.4 與 1.6 Hz)，6.30 (t，1H，J = 6·4 Hz)， 5.89 (s，2H)，4·02 (q，2H，J = 6.8 Hz)，（X98 (t5 2H, J = 6.8 Hz). 131 A A 493.9 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)： δ 11.75 (br s? 1H)，10.71 (s，1H)，10·40 (s，1H)，7.94 (s，1H)， 7.64 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.42 (s，1H)，7.28 (d，J =11·2 Hz，1H)，7·08 (s，1H)，7.01 (s，1H)，6.34 (s，1H)，5.87 (s，3H);對 C24H14C1FN405 之 LCMS 實測值：493.3 (M+H)+. 132 B B 494.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 高於 12.80 (s，H)，12.62 (d，1H)，7·97 (dd，1H，J = 2.0 與 4·8 Hz)，7·69 (dt，1H，J = 16 與 6.0 Hz)，7.46， 7.40 (AB，2H，J = 8·4 Hz)，7.31-7.26 (m，1H)， 7·20 (t，1H，J = 9·2 Hz)，7.04 (t，1H，J = 8.0 Hz)，6·80 (t，1H，J = 8.0 Hz)，6.62 (t，1H，J = 6.8 Hz)，6.59 (d，1H，J = 0.8 Hz)，5.78 (s，2H)， 3.22 (s，3H)，2.33 (s，3H)· 133 A A 496.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 高於 12 (2H)，7.97 (dd，1H，J = 2.4 與 4.8 Hz)，7·88 (d， 1H，J = 6.8 Hz)，7.79 (b，1H)，7.72 (b，1H)，7.44 (d，1H，J = 10.4 Hz)，7.12 (d，1H，J = 2.4 Hz)， 6.66 (t，1H，J = 6.8 Hz)，6.61 (dd，1H，J = 6.4 與 1.6 Hz)，6.37 (s5 1H)，5.72 (s，2H)，3.27 (s， 3H). 134 A A 498.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 高於 12 (2H)，7·97 (m，1H)，7.92 (d，1H，J 二 2.0 Hz)， 7.66 (b，1H)，7.51 j；d，1H，J = 10·4 Hz)，7.30 (dd5 1H，J = 7.2 與 14.4 Hz), 7·21 (t，1H，J = 8.0 Hz)，7.09 (d，1H，J = 2.4 Hz)，7.07 (dt5 1H，J = 1.2 與 7·2 Hz)，6·83 (t，1H，J = 8·4 Hz)，6.60 (b， 1H)5 5.79 (s? 2H)5 3.19 (s5 3H). 127559 -254- 200831496 135 A A 499.3 1H NMR (500 MHz，DMSO): 5 7.93 (bs，1H)， 7.80 (m，1H)，7.66 (m，1H)，7.41 (m，2H)，7_08 (m，1H)，6.34 (m5 1H)，5.76 (bs，2H)，5.03 (m， 1H). M.S·實測值：498.3 (M)+· 136 A A 502.9 1H NMR (500 MHz，DMSO) : 7.93 (d，1H，J = 2·2 Hz)，7.60-7.80 (m，3H)，7.52 (d，1H，J = 10 Hz), 7.42 (m，1H)，7.09 (d，1H，J = 2.2 Hz)， 6.34 (t，1H，J = 6.9 Hz，6.3 Hz)，5.99 (bs，2H) 138 A A 502.6 1H NMR (400 MHz, D6-dmso)5 5 高於 12 (2H)，7.99 (b，1H)，7.83 (d，1H，J = 2.0 Hz)， 7·69 (b，1H)，7_55 (d，1H，J = 8.0 Hz), 7.37 (d5 1H，J = 8.8 Hz)，7.20 (d，1H，J = 8.4 Hz)，7.11 (t，1H，J = 7_6 Hz)，6.98-6_94 (m，2H)，6.64 (b， 1H)，6·22 (d，1H，J = 7.6 Hz)，5.74 (s，2H)， 2·85-2·70 (m，1H)，2.38 (s，3H)，0.90-0.83 (m， 4H). 139 A A 502.9 1H NMR (500 MHz，DMSO) : 5 7.98 (d，1H，J =2.2 Hz)，7.76 (bs，1H)，7.75 (dd，1H，J = 1.89 Hz，2.2 Hz)，7.68 (d5 1H，J = 8.5 Hz)，7.57 (d，1H，J = 10·7 Hz)，7.45 (m，1H)，7.40 (dd， 1H，J = 1.57 Hz)，7.12 (m，2H)，6.36 (t，1H，J = 6.3 Hz)，6.01 (bs，2H)，2.50 (s，3H，隱藏在 DMSO 中）_ M.S.實測值：502.3 (M+H)+. 140 A A 502.9 1H NMR (500 MHz，CD30D) : 7.95-7.80 (m， 2H)，7.66 (m，1H)，7.57 (m，1H)，7.51 (s，1H)， 7.45 (m，1H)，7.40 (s，1H)，6.96 (d，J = 10.4 Hz, 1H)，6.91 (m，1H)，6.53 (m，1H)，6.15 (s，2H)， 2.43 (s，3H)_ 141 A C 504.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 高於 12.92 (s，H)，11.47 (s，1H)，8.36 (d，1H，J = 4.0 Hz)， 7.93 (d，1H，J = 2·4 Hz)，7.75-7.71 (m，1H)， 7.40 (dd，1H，J = 2.0 與 6.8 Hz)，7.47 (d，1H，J =10.8 Hz)，7.41 (d，1H，J = 5.2 Hz)，7.31-7.23 (m，2H)，7.08 (d，1H，J = 2·4 Hz)，6·32 (t，1H，J =6.4 Hz)，5.93 (s，2H)，2.72-2.66 (m，1H)， 0.63-0.58 (m? 2H)? 0.49-0.45 (m? 2H). 127559 255 - 200831496
143 A A 506.9 1H NMR (500 MHz，CD30D): 5 7.88 (dd，J = 2.2 Hz，J = 6.9 Hz，1H)，7.64 (d，J = 2.2 Hz, 1H)，7.45-7.41 (m，2H)，6.94-6.90 (m，2H)，6.50 (t，J = 6·6 Hz，1H)，6·05 (s，2H)，3.97 (s，3H)， 2.34 (s5 3H). 145 A B 511.4 1H NMR (400 MHz5 dmso)? δ 6.011 (s, 2H)? 6.322 (t5 1H, J = 6.7 Hz)5 7.055 (d? 1H, J - 1.8 Hz)，7.212 (dd，1H，J = 8.5, 1.2 Hz)，7.351 (s， 1H)，7.407 (dd，1H，J = 6.1，1.8 Hz)，7.508 (d5 1H，J = 11 Hz)，7.642 (d，1H，J = 1.8 Hz)，7.659 (d，1H，J = 1.8 Hz)，7.91 (d，1H，J = 1.8 Hz) 146 A A 512.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 高於 12 (2H)，7·95 (dd，1H，J = 6.4 與 1·2 Hz)，7.91 (d， 1H，J = 2.0 Hz)，7.66 (t，1H，J = 5.2 Hz), 7.49 (d，1H，J = 10.8 Hz)，7.17 (t，1H，J = 8.0 Hz)， 7.08 (d，1H，J = 2.0 Hz)，6·94 (t，1H，J = 7.6 Hz)，6.64-6.55 (m，2H)，5.76 (s，2H)，3·19 (s， 3H)，2.22 (m，3H). 147 A C 512.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 高於 12.79 (s，1H)，12.61 (s，1H)，8.00 (td，1H，J = 2·0 與 7·2 Hz)，7·67 (t，1H，J = 6·0 Hz)，7.50 7.39 (m， 2H)，7.32-7.26 (m，1H)，7.17-7.12 (m，1H)，6.62 (t，1H，J = 6.8 Hz), 6·59-6.53 (m，2H)，5.75 (s， 2H)，3·24 (d，3H，J = 1.2 Hz)，2.34 (s，3H). 148 A A 514.5 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：5 12.96 (1H，寬廣 s)，11.76 (1H，寬廣 s)，7·76 (1H，d，J = 5·86 Hz)，7.59 (1H，m)，7·28 (1H， ddd，J = 3.66, 8·79, 8·79 Hz)，7.20 (1H，d，J = 8.79)，7.16 (1H，m)，7.03 (1H，d，J = 8.79)，6.59 (1H，m)，6·54 (1H，dd，J = 6.59, 6.59 Hz)，5.64 (2H，s)， 4·66 (1H，dd，J = 8.79, 9.52 Hz)， 4.04 (1H，dd，J = 7·32, 8·79 Hz)，3·51 (1H，m)， 3·23 (3H，s)，1.23 (3H，d，J = 5.86 Hz) 149 A A 514.9 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)， δ 12.73 (s, 1H)，12.59 (s，1H)，8·17 (s，1H)，7·97 (d，1H，J =8·0 Hz)，7.66 與 7.51 (AB，2H，J = 9.0 Hz)， 7·67-7·36 (bm，1H)，7.30 (q，1H，J = 7.3 Hz)， 7.21 (t，1H，J = 8.5 Hz)，7.05 (t，1H，J = 7.3 Hz)，6·82 (t，1H，J = 7.7 Hz)，6·59 (t，1H，J = 6.8 Hz)，5.83 (s，2H)，3.22 (s，3H). 127559 -256 - 200831496 150 A A 516.5 1H NMR (400 MHz, D6-dmso)5 5 高於 12 (2H)，7·98 (d，1H，J = 6·4 Hz)，7.93 (d，1H，J = 2.4 Hz)，7.66 (t，1H，J = 5.2 Hz)，7.52 (d，1H，J =10_8 Hz)，7·30 (dt，1H，J = 4.0 與 8.8 Hz)， 7.19-7.13 (m，1H)，7.10 (d，1H，J = 2·4 Hz)， 6.62-6.57 (m，2H)，5.76 (s，2H)，3·22 (m，2H). 151 A B 516.5 1H NMR (400 MHz? D6-dmso)? (5 12.71 (s， 1H)，12.54 (s5 1H)，7.99 (dd，1H，J = 6.8 與 Ll Hz)，7.89 (d，1H，J = 2.1 Hz)，7.66 (s，1H)，7.42 (d，1H，J = 12.8 Hz)，7·30 (dt，1H，J = 4.7 與 9.4 Hz)，7.18-7.12 (m，IH)，6.96 (d，1H，J = 1.7 Hz)5 6.60 (t? 1H5 J = 6.8 Hz)5 6.55-6.51 (m5 1H)? 5.79 (s，2H)，3.27 (s，3H). # IC50 EC50 LR-MS (M+H) 數據 152 A A 516.6 1H NMR (400 MHz, D6-dmso)5 (5 高於 12 (2H)，7.98 (d，1H，J = 6·4 Hz)，7.83 (s，1H)， 7.69 (b，1H)，7.54 (t，1H，J = 10·0 Hz)，7.36 (d， 1H，J = 9.6 Hz)，7.00 (bs，1H)，6.97 (bs，1H)， 6.77 (d，1H，J = 9.2 Hz)，6.64 (t，1H，J = 11.2 Hz)，6.14 (d，1H，J = 8.8 H.z)，5.69 (s，2H)， 2.83-2.76 (m，1H)，2.33 (s，3H)，2· 18 (s，3H)， 0.89 (bm5 4H). 153 A A 518.9 1H NMR (500 MHz5 DMSO) ： δ 7.98 (d5 J = 2·0 Hz，1H)，7.74 (dd，J = 1.9 Hz，J = 6.8 Hz， 1H)，7.71 (d，J = 9·0 Hz，1H)，7.55 (d，J = 10.8 Hz，1H)，7.45 (m5 1H)，7.39 (d，J = 2.4 Hz，1H)， 7.19 (dd，J = 2·4 Hz，J = 9.0 Hz，1H)，7·13 (s， 1H)，7.11 (d，J = 2·0 Hz，1H), 6·37 (t，J = 6.5 Hz，1H)，6.0 (s5 2H)，3.91 (s，3H). 154 A A 518.9 1H NMR (500 MHz，DMSO) : δ 7.99 (d? J = 2.2 Hz，1H)，7·87 (d，J = 9·2 Hz，1H)，7·74 (dd， J = 2.1 Hz，J = 6.8 Hz，1H)，7·55 (d，J = 10.9 Hz，1H)，7.45 (m，1H)，7.38 (dd，J = 2.8 Hz，J = 9.2 Hz，1H)，7.21 (m，1H)，7.13 (d，J = 2.2 Hz， 1H)，7.11 (m5 1H)，6.37 (t，J = 6.6 Hz，1H)，6.02 (s5 2H)? 3.77 (s5 3H). 127559 -257· 200831496 155 A A 520.6 1H NMR (400 MHz，D6_dmso)，（5 高於 12 (2H)，7·95 (d，1H，J = 5_6 Hz)，7.82 (bd，1H，J = 2.0 Hz)，7.69 (b，1H)，7.58,7.50 (AB，2H，J = 8.8 Hz)，7.16 (t，1H，J = 7.6 Hz)，6.97 (d，1H，J =2·4 Hz)，6·94 (t，1H，J = 6.4 Hz)，6.68-6.57 (m，2H)，5.81 (s，2H)，2·95-2·88 (m，1H)，2.22 (s，3H)，0.97 (s，2H)，0.93 (s，2H)· 156 A B 520.9 1H NMR (500 MHz，DMSO) : 7.98 (d，J = 2.2 Hz，1H)，7.72 (dd，J = 2.1 Hz，J = 6·8 Hz，1H)， 7.49 (d，J = 10·9 Hz，1H)，7·45 (m，1H)，7.11 (d， J = 2·2 Hz，1H)，7.03 (m，1H)，6·36 (t，J = 6.7 Hz，1H)，5.97 (s，2H)，5.12 (m，1H)，1·49 (s， 3H)，1.47 (s，3H). 158 A B 522.6 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 高於 12 (2H)，7·97 (dt，1H，J = 2.0 與 6.8 Hz)，7·83 (bd， 1H)，7.73-7.69 (m，1H)，7.59, 7·52 (AB，2H，J = 8·8 Hz)，7.16 (t，1H，J = 8.0 Hz)，6_98 (t，1H，J =2·4 Hz)，6.92 (t，1H, J = 8.0 Hz)，6.64 (t, 1H， J = 6.8 Hz)，6.53 (t，1H，J = 8.0 Hz)，5.81 (s， 2H)，3·60-2·54 (m，1H)，2.22 (s，3H)，1.12 (d， 6H, J = 6.8 Hz). 159 A A 523.3 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，（5 12.98 (s， 1H)，11.77 (s，1H)，8.24 (d，1H，J = 2.4 Hz)， 7.95 (d，1H，J = 8.5 Hz)，7·77 (t，1H，J = 7.3 Hz)，7.73-7.66 (m，3H)，7.53 (t，1H，J = 7.9 Hz)， 7.42 (d，1H，J = 6.1 Hz)，7.17 (s，1H)，6.33 (t， 1H，J = 6.7 Hz)，6.02 (s，2H). 161 A A 523.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，（5 高於 12 (2H)，7·98 (dt，1H，J = 2·4 與 7.2 Hz)，7.86 (s， 1H)，7.82-7.80 (m5 2H)，7.68 (t，1H，J = 6.0 Hz), 7·59,7·52 (AB，2H，J = 3·2 Hz)，7.53-7.51 (m， 1H)，7.33 (s，1H)，7.30 (t，1H，J = 9.2 Hz)， 6.98-6.96 (m，1H)，6·63 (t，1H，J = 7·2 Hz)，5.81 (s，2H)，3.25 (s，3H). 127559 -258- 200831496
162 A A 524.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 高於 12 (2H)，7.95 (d，1H，J = 6·4 Hz)，7.92 (d，1H，J = 2.0 Hz)，7.69 (s，1H)，7.53 (d，1H，J = 10.8 Hz)， 7·31 (dd，1H，J = 1.5 與 1.4 Hz)，7.21 (t，1H，J = 8.0 Hz)，7.10-7.06 (m，2H)，6.84 (t，1H，J = 8.4 Hz)，6.62 (s，1H)，5.81 (s，2H)，2.91-2.85 (m， 1H)，0.95 (s，2H)，0.93 (s，2H). 163 A A 526.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 高於 12 (2H)，7·97 (dd，1H，J = 1·6 與 6·8 Hz)，7·91 (d， 1H，J = 2.4 Hz) 7.71 (t，1H，J = 6·4 Hz)，7.55 (d， 1H，J = 10.8 Hz)，7.30 (dd，1H，J = 6.0 與 8.4 Hz)，7.21 (t，1H，J = 8.4 Hz)，7.08 (d，1H，J = 2.0 Hz)，7.06 (t，1H，J = 7.6 Hz)，6.77 (t，1H，J =7.2 Hz)，6.63 (t，1H，J = 6.8 Hz)，5.81 (s，2H)， 3.56 (h，1H，J = 6.8 Hz)，1.10 (d，6H，J = 6·8 Hz). 164 A A 526.5 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：6 12.61 (1H，寬廣 s)，12.53 (1H，寬廣 s)，7.74 (1H，dd，J = 2.20, 6.59 Hz)，7·62 (1H，ddd，J = 2.2, 6.59, 6.59 Hz)，7.29 (1H，ddd，J = 4.39， 8.79, 8.79 Hz)，7.21 (1H，d，J = 8.79 Hz)，7·15 (1H，m)，7_03 (1H，d，J = 8·79 Hz)，6.55 (2H， m)，5·66 (2H，s)，4·52 (2H，t，J = 8.79 Hz)，3·15 (2H，t，8·79 Hz)，2·90 (1H，dt，J = 5.86, 12.45 Hz)，0.94 (4H，d，J = 5.86 Hz) 164 A A 526.5 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：5 12.61 (1H，寬廣 s)，12.53 (1H，寬廣 s)，7.74 (1H，dd，J = 2.20, 6.59 Hz)，7·62 (1H，ddd，J = 2.2, 6.59, 6·59 Hz)，7·29 (1H，ddd，J = 4.39， 8.79, 8·79 Hz)，7.21 (1H，d，J = 8.79 Hz)，7.15 (1H，m)，7_03 (1H，d，J = 8.79 Hz)，6·55 (2H， m)，5·66 (2H，s)，4·52 (2H，t，J = 8·79 Hz), 3·15 (2H，t，8·79 Hz)，2.90 (1H，dt，J = 5.86, 12.45 Hz)，0_94 (4H，d，J = 5.86 Hz) 127559 259- 200831496 165 A A 529.5 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：^ 12.67 (2¾ m)，7.93 (1H，dd，J = 2.2, 7.14 Hz)， 7·91 (1H，d，J = 2.20 Hz)，7·87 (1H5 s)，7.65 (1H，ddd5 J = 1_10, 5.49 Hz)，7.59 (1H，d，J = 10.99 Hz)，7·50 (1H，s)，7·49 (1H，d，J = 11.54 Hz)，7·34 (1H，s)5 7·09 (1H，d，J = 2.20 Hz)， 6.60 (1H? t5 I = 6.59 Hz)5 5.66 (2H, s)5 3.23 (3H，s) 167 A A 531.6 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：占 12·61 (1H，寬廣 s)，12.53 (1H，寬廣 s)，7.87 (m，s)5 7_68 (1H，dd，J = 2.20, 7.14 Hz)，7·58 (1H，d，J = 6.04 Hz)，7·49 (1H，d，J = 1.65 Hz)， 7_42 (1H，s)，7.33 (1H，s)，7.05 (1H，d，J = 10.44 Hz)，6.51 (1H，dd，J = 6.59, 7·14 Hz)，5·52 (2H， s)，4·61 (2H，t，J = 8·79 Hz)，3·26 (3H，s)，3.19 (2H，t，J = 8.79 Hz) 168 A A 535.0 1H NMR (500 MHz，DMSO) : 7.84 (t，1H，J = 2.2 Hz)，7.68 (bs，1H)，7.61 (d，1H，J = 8.2 Hz)， 7.57 (m，1H)，7.38 (d，1H，J = 8.8 Hz)，7.29 (m， 1H)，7.17 (m，1H), 7·11 (bs，1H)，6_99 (m，1H)， 6.20 (m，1H)，6.10 (bs，2H)，2.60 (s，3H) 169 A A 535.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 12.73 (s， 1H)，12·62 (s，1H)，12.42 (s，2H)，8·42 (s，1H)， 7·95 (s，1H)，7.92 (d，1H，J = 7.9 Hz)，7.69-7.66 (m，1H)，7.54 (d，1H，J = 11.0 Hz)，7.27 (d，1H， J = 7.9 Hz)，7.14 (s，1H)，7.09-7.07 (m，2H)， 6.59 (t，1H，J = 6.7 Hz)，5.77 (s，2H)，3.26 (s， 3H). 170 A A 536.5 1H NMR (400 MHz, D6-dmso), δ 12.63 (s, 2H)，7.95 (dd，1H，J = 2·0 與 6·8 Hz)，7·91 (d， 1H，J = 2·4 Hz)，7.65 (t，1H，J = 4.4 Hz)，7.58 (bs，1H)，7.54 (d，1H，J = 10.8 Hz)，7.38 (d5 1H， J = 8.4 Hz)，7.30 (dd，1H，J = 2·0 與 8.4 Hz)， 7.09 (d，1H，J = 2·0 Hz)，6·60 (t，1H，J = 7.6 Hz)，6·31 (s，2H), 5·79 (s，2H)，3.22 (s，3H). 127559 260- 200831496
171 A A 538.5 1H NMR (400 MHz, D6-dmso)? 5 高於 12 (2H)，7.94 (dd，1H，J = 1·2 與 6·4 Hz)，7.91 (d， 1H，J = 2·0 Hz) 7.69 (t，1H，J = 6.0 Hz)，7.52 (d， 1H，J = 10·8 Hz)，7.17 (t，1H，J = 8.8 Hz)，7.08 (d，1H，J = 2.4 Hz)，6.96 (t，1H，J = 7.6 Hz)， 6.62 (q，2H，J = 6.8 Hz)，5.79 (s，2H)，2.89 (h， 1H，J = 1_3 Hz)，2.21 (s，3H)，0.95 (s，2H)，0.94 (s，2H)_ 173 A A 540.6 174 A A 541.5 1H NMR (500 MHz5 DMSO) ： 7.96 (d5 J = 2.2 Hz，1H)，7.73 (m，2H)，7.59 (d，J = 10.9 Hz， 1H)，7.13 (d，J = 2·2 Hz，1H)，6.66 (m，1H)， 5.72 (s5 2H)，5.53 (s，1H)，2.94 (m，1H)， 1.02-0.96 (m，4H). 175 A A 541.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)， δ 12.72 (s， 1H)，12.68 (s，1H)，7.96 (dd，1H，J = 2.2 與 7.1 Hz)，7.92 (d，1H，J = 2.2 Hz)，7.88 (d，1H，J = 2.2 Hz)，7.84-7.80 (m，1H)，7.69-7.64 (m，1H)， 7.58-7.50 (m，3H)，7.36-7.27 (m，2H)，7.09 (d， 1H，J = 2.2 Hz)，6.62 (t，1H，J = 7.1 Hz)，5.79 (s，2H)，3.21 (s，3H)· 176 A A 542.5 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：δ 12.74 (1H，寬廣 s)，12.73 (1H，寬廣 s)，8.61 (1H，d，J = 1.65 Hz)，8.11 (1H，s)，8·00 (1H，dd5 J = 2.2, 7.14 Hz)，7.94 (1H，d，J = 2.2 Hz)，7.77 (1H，dd，J = 2.2, 9.3 Hz)，7.70 (1H，ddd，J = 2.2, 6.59, 6.04 Hz)，7.60 (1H，s)，7.57 (1H，s)，7.11 (1H，d，J = 2·2 Hz)，6·64 (1H，dd，J = 6.59, 7.14 Hz)，5·76 (2H，s)，3.23 (3H，s) 177 A A 542.5 1H NMR (400 MHz，D6_dmso)，5 高於 12 (2H)，7.97 (dd，1H，J = 2.0 與 7·2 Hz)，7.92 (d， 1H，J = 2.4 Hz)，7.69 (t，1H，J = 6.8 Hz)，7.54 (d，1H，J = 10.8 Hz)，7.29 (dt，1H，J = 4.8 與 9.2 Hz)，7.18-7.14 (m，1H)，7.09 (d，1H，J = 2·0 Hz)，6.63-6.59 (m，2H)，5.78 (s，2H)，2.93-2.86 (m，1H), 0.95 (d，4H，J = 6.4 Hz) 127559 261 - 200831496
178 A A 542.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，d，12.71 (s， 1H)，12.60 (s，1H)，7.97 (dd，1H，J = 1.7 與 6.8 Hz)，7.89 (d，1H，J = 2·1 Hz)，7.68 (bs，1H)， 7.43 (d，1H，J = 12.8 Hz)，7.31 (dt，1H，J = 9.3 與 4.3 Hz)，7.19-7.13 (d，1H，J = 2·2 Hz)，6·97 (d，1H，J = 2.2 Hz)，6.61 (t，1H，J = 6.4 Hz)， 6.56-6.51 (m5 1H)? 5.81 (s? 2H)5 2.97-2.91 (m5 1H)，0.99 (d，2H，J = 3.0 Hz)，0.97 (s，2H). 179 A A 543.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，d，12.67 (s， 2H)，8.25-8.21 (m，1H)，7.98-7.97 (m，1H)，7.94 (d，1H, J = 2.4 Hz)，7·74 (dd，1H，J = 3.0 與 6.1 Hz)，7.68-7.66 (m，1H)，7.61 (d，1H，J = 10.3 Hz)，7.55 (t，1H，J = 9.2 Hz)，7.11 (d，1H，J = 2.4 Hz)，6.62-6.59 (m，1H)，5.86 (s，2H)，3·22 (s5 3H). 180 A A 548.0 181 A A 552.5 182 A A 555.0 1H NMR (400 MHz，dmso)， 5 3.17 (s，3H)， 5.885 (s，2H)，6.653 (t，1H，J = 6.6)，6.747 (s， 1H)，7.111 (d，1H，J = 2.2 Hz)，7.411 (d，1H，J = 10.3 Hz)，7.68-7.74 〇 s，1H), 7.959 (d，1H，J = 2.2 Hz)，7.985 (s，1H)，7.995-8.03 (m，1H)，9·09 (br s，1H) 183 A A 555.6 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）·· δ 12·65 (1H，寬廣 s)，11.60 (1H，寬廣 s)，7·91 (2H，m)，7·86 (1H，寬廣 s)，7.67 (1H，ddd，J = 2.2, 6.04, 6.6 Hz)，7·62 (1H，d，J = 10.99 Hz)， 7·50 (1H，s)，7.46 (1H，s)，7·34 (1H，寬廣 s)， 7.09 (1H，d，J = 2.2 Hz)，6.60 (1H，dd，J = 6.59, 6·59 Hz), 5_68 (2H，s)5 3.02 (1H，m)，1·1 (4H，d， J = 7.7 Hz) 127559 262- 200831496 184 A A 557.6 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，（5 高於 12 (s， 1H)，12.36 (bd5 1H，J = 6.4 Hz)，7.96 (d，1H，J =2.1 Hz)，7.91 (dd5 1H，J = 2.2 Hz)，7.80 (dd， 1H，J = 1.5 與 8.1 Hz)，7·67 (t，1H，J = 7.7 Hz)， 7.59 (d，1H，J = 10.4 Hz)，7.60-7.55 (m，1H)， 7.46 (t，1H，J = 8·1 Hz)，7.28-7.23 (m，1H)，7.19 (d，1H，J = 8.1 Hz)，7.17-7.11 (m，1H)，7_12 (d， 1H，J = 2.2 Hz)，7.03 (t，1H，J = 7.3 Hz)，6.97 (t，1H，J = 7.3 Hz)，6.50 (t，1H，J = 6.6 Hz)， 5.98 (s，2H)· 185 A A 557.6 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：5 12.60 (2H，寬廣 m)，7·87 (1H，s)，7·68 (1H， dd，J = 1.65, 6·59 Hz)，7·60 (1H，m)，7·48 (1H， s)，7·40 (1H，s)，7·35 (1H，s)，7.09 (1H，d，J = 9.89 Hz)，6·53 (1H，t，J = 6.59 Hz)，5.54 (2H，s)， 4.61 (2H，t5 J = 8.79 Hz)，3.19 (2H，t，J = 8.79 Hz)，2·99 (1H，m)，0.98 (4H，m) 186 A A 557.6 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：5 12·74 (1H，d，J = 5.49 Hz)，12·54 (1H，s)，7.93 (1H，dd，J = 1.65, 7.14 Hz)，7.91 (1H，d，J = 2·20 Hz)，7.87 (1H，s)，7_69 (1H, ddd，J = 1.65, 6.04, 6.59 Hz)，7·64 (1H，d，J = 10.44 Hz)，7.49 (1H，d，J = 1.10 Hz)，7.41 (1H，d，J = 1.10 Hz)， 7.35 (1H，s)，7.09 (1H，d，J = 2.20 Hz)，6.62 (1H，t，J = 6.59 Hz)，5.67 (2H，s)，3·67 (2H，s)， 1·15 (6H，d，J = 6.59 Hz) 187 A A 558.5 188 A A 559.6 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：δ 12.67 (1H，寬廣 s)，12.54 (1H，寬廣 s)，7.88 (1H，s)，7·70 (1H，dd，J = 2.20, 7.14 Hz)，7_62 (1H，m)，7·48 (1H，d，J = U0 Hz)，7·35 (1H，s)， 7·11 (1H，d，J = 9·89 Hz)，6·54 (1H，dd，J = 6.59, 7·14 Hz)，5·53 (2H，s)，4.61 (2H，t，J = 8.79 Hz)，3.64 (1H，h，J = 7.12 Hz)，3·19 (2H，t， J = 8·79 Hz)，1.13 (6H，d，J = 7.12 Hz) 127559 263 - 200831496 190 A A 562.6 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)， δ 12.67 (d， 1H，J = 5·5 Hz)，12·59 (s，1H)，8.00 (dd，1H，J = 1.9 與 7.3 Hz), 7·91 (d，1H，J = 2·4 Hz)， 7.70-7.65 (m，1H)，7.61-7.58 (m，2H), 7_38 (d， 1H，J = 8.5 Hz)，7.29 (dd，1H，J = 1.2 與 8.5 Hz)，7.09 (d，1H，J = 2.4 Hz)，6.61 (t，1H，J = 6.7 Hz)，6.32 (s，2H)5 5.81 (s，2H)，2.99-2.95 (m，1H)5 0.93-0.89 (m5 4H)· 192 A A 564.6 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 高於 12 (2H)，7·97 (d，1H，J = 8·0 Hz)，7.93-7.89 (m， 1H)，7.84 (d，1H，J = 2·0 Hz)，7.72 (t，1H，J = 6·0 Hz), 7.61，7.54 (AB，2H，J = 8.8 Hz)，7.58 (dd，1H，J = 2.0 與 7.2 Hz)，7.39 (dd，1H，J = 8.8 與 9.6 Hz), 6.99 (d，1H，J = 2.0 Hz)，6.65 (t5 m，J = 4.4 Hz)，5.86 (s，2H)，3.73 (s，3H)， 2.93-2.86 (m，1H)，0.96-0.92 (m，4H)· 193 A B 566.0 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 高於 12 (2H)，8.32 (d，1H，J = 8.4 Hz)，8.10 (d，1H，J = 8.0 Hz)，8.03 (dd，1H，J = 0.8 與 8·4 Hz)，7·96 (d，1H，J = 2.0 Hz)，7.91 (ddd，1H，J = 1.6, 7·2 與 6.8 Hz)，7.79 (ddd，1H，J = 1.6, 7.2 與 6.8 Hz)，7.71 (t，1H，J = 8.0 Hz)，7.47 (d，1H，J = 10·8 Hz)，7.12 (d，1H，J = 2.0 Hz)，6.66 (t，1H，J =5.2 Hz)，6.34 (s，1H)，6.28 (s，2H)，3.11 (s， 3H). 194 A A 566.0 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 12.69 (s， 2H)，8.06 (dd，1H，J = 1.8 與 6.7 Hz)，7.97-7.95 (m，2H)，7.81-7.74 (m，2H)，7.71 (t，1H，J = 4_9 Hz), 7.56 (dt，1H，J = 4.2 與 1.2 Hz)，7.54 (s， 1H)，7.38 (s，1H)，7.11 (d，1H，J = 1.8 Hz)，6.67 (t, 1H，J = 6.7 Hz)，5.87 (s，2H)，3·12 (s，3H). 195 A A 567.5 1H NMR (400 MHz，D6_dmso)， （5 12.75 (d， 1H，J = 5.5 Hz)，12.71 (s，1H)，7.95 (dd，1H，J = 1·8 與 6.7 Hz)，7.92 (d，1H，J = 1·8 Hz)，7·88 (s， 1H) 7.70 (t，1H，J = 4.9 Hz)，7.57 (d，1H，J = 11.0 Hz)，7.53 (t，1H，J = 6·1 Hz)，7.40 (s，1H)， 7.29 (t5 1H, J = 8.5 Hz), 7.09 d, 1H5 J = 1.8 Hz), 6.63 (t，1H，J = 6.7 Hz)，5.82 (s，2H)，2.92-2.83 (m，1H)，0.95 (s，2H)，0.93 (s，2H). 127559 -264- 200831496 196 A A 568.0 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：（5 12·92 (1H，寬廣 s)，11.67 (1H，寬廣 s)，7.96 (1H，d，J = 8·06 Hz)，7·83 (1H，d，J = 7.32 Hz)， 7·82 (1H，d，J = 7.32)，7.77 (1H，m)，7.63 (1H， ddd，J = 2.2, 6.6, 6.6 Hz)，7·57 (1H，dd，J = 7·32, 7·32 Hz)，7.38 (1H，s)，7.01 (1H，d，J = 9·52 Hz)，6·59 (1H，dd，J = 6.59, 6.59 Hz)，5.73 (2H，s)，4·66 (2H，t，J = 8_79 Hz)5 3·21 (2H，t，J =8.79 Hz)? 3.09 (3¾ s) 197 A A 568.5 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：5 12.75 (2H，寬廣 s); 8.62 (1H，d，J = 1.95 Hz)， 8·11 (1H，s)，7.98 (1H，dd，J = 1.95, 6.84 Hz)， 7·93 (1H，d，J = 1·95 Hz)，7.80 (1H，dd，J = 1.95, 9.77 Hz)，7.72 (1H，d，J = 5.37 Hz)，7.62 (1H，s)，7·60 (1H，s)，7.19 (1H，d，J = 2·44 Hz)， 6.64 (1H，t，J = 6.35, 6·84 Hz)，5·79 (2H，s)， 2.88 (1H，q，J = 6.35 Hz)，0.95 (4H，d，J = 6.35 Hz) ; LR-MS (ESI) 197 A A 568.5 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：ά 12.75 (2H，寬廣 s); 8·62 (1H，d，J = 1.95 Hz)， 8·11 (1H，s)，7.98 (1H，dd，J = 1.95, 6.84 Hz)， 7·93 (1H，d，J = 1.95 Hz)，7.80 (1H，dd，J = 1.95, 9.77 Hz)，7.72 (1H，d，J = 5.37 Hz)，7.62 (1H，s)，7.60 (1H，s)，7.19 (1H，d，J = 2·44 Hz)， 6·64 (1H，t，J = 6.35, 6.84 Hz)，5.79 (2H，s)， 2.88 (1H，q，J = 6.35 Hz)，0.95 (4H，d，J = 6.35 Hz) ; LR-MS (ESI) ··對 C26H20F2NO6S+ [M+H]+之計算值568.11，實測值567.97 198 A A 569.5 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，δ 12.71 (s， 2H)，8.25-8.21 (m，1H)，7·97 (dd，1H，J = 1·8 與 7.3 Hz)，7.93 (d，1H，J = 2.4 Hz)，7.75-7.69 (m，2H)，7.62 (d，1H，J = 10.4 Hz)，7_55 (t，1H， J = 9.8 Hz)，7.10 (d，1H，J = 2.4 Hz)，6.63 (t， 1H，J = 6·7 Hz)，5.88 (s，2H)，2.91-2.84 (m， 1H)，0.94 (d，4H，J = 6·7 Hz). 127559 265 - 200831496
199 A A 569.6 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 高於 12 (2H)，7·98 (d，1H，J = 7.2 Hz)，7·93-7·92 (m， 1H)，7.89 (b，1H)，7.84-7.81 (m，1H)，7.72 (t， 1H，J = 5.2 Hz)，7.60 (d，1H，J = 11.0 Hz)，7.50 (d，1H，J = 6.8 Hz)，7.38 (b，1H)，7_29 (t，1H，J =9,6 Hz)，7.10-7.09 (m，1H)，6.64 (t，1H，J = 6.8 Hz)，5·82 (s，2H)，3.53 (h，1H，J = 7.2 Hz)， 1.07 (d? 6H? J = 6.8 Hz). 200 A A 570.5 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）：5 12.67 (1H，寬廣 s)，8·60 (IH，s)，8.12 (m，s)， 7.76 (2H，m)，7·63 (1H，m)，7.60 (1H，s)，7.06 (1H，d，J = 9.77 Hz)，6.56 (1H，dd5 J = 6.35， 6·84 Hz)，5·64 (2H，s)，4·62 (2H，t，J = 8·79 Hz)， 3.20 (2H，t，J = 8.79 Hz)，2.87 (1H，m)，0.92 (4H，d，J = 5.86 Hz) 201 A A 574.0 1H NMR (400 MHz, D6-dmso)，d，12.74 (s， 1H)，12.70 (d，1H，J = 5.5 Hz) 8.05 (dd，1H，J = 1.8 與 6·7 Hz)，7·96 (d，1H，J = 8·0 Hz)，7·87 (d， 1H，J = 2.5 Hz)，7.79-7.75 (m，2H)，7.71 (dt， 1H，J = 1.8 與 6.1 Hz)，7.58 (t，2H，J = 9.2 Hz)， 7·53 (t，1H，J = 9.2 Hz)，7.38 (s，1H)，7.00 (d， 1H，J = 2·4 Hz)，6·68 (t，1H，J = 6_7 Hz)，5.92 (s，2H)，2·79_2·74 (m，1H)，0.83-0.79 (m，2H)， 0.76-0.71 (m，2H). 202 A A 575.6 1H NMR (400 MHz，dmso)，δ 5,656 (s5 2H)3 6.546 (t，1H，J = 7.3 Hz)，6.60-6.69 (m，2H)， 6.729 (d，1H，J = 7.3 Hz)，6.979 (t，1H，J = 7.3 Hz)，7·066 (d，1H，J = 2.2 Hz)，6.95-7.00 (m， 1H)，7.22-7.3 (m，2H)，7.445 (d，1H，J = 11 Hz)， 7.480 (dd，1H，J = 8, 1.5 Hz)，7.70-7.756 (m， 1H)5 7.87-7.91 (m5 2H). 204 A A 577.0 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，5 12.70 (d， 1H，J = 4.9 Hz)，12.45 (d5 1H) 8.04 (dd，1H，J = 1.8 與 6.7 Hz)，7·96 (d，1H，J = 9·2 Hz)，7·87 (d， 1H，J = 2.4 Hz)，7.79-7.75 (m，2H)，7.70 (t，1H， J = 6.7 Hz)，7·59·7·52 (m，3H)，7.34 (s，1H)， 7.00 (d，1H，J = 2·4 Hz)，6.66 (t，1H，J = 6.7 Hz)，5.92 (s，2H)，2·52 (s，6H). 127559 -266· 200831496
1H NMR (400 MHz，dmso)，5 0.82-0.92 (m， 4H)，2·78-2·86 (m5 1H)，5.907 (s，2H)，6.664 (t， 205 A A 581.0 1H，J = 6.6 Hz)，6.714 (s，1H)，7.109 (d，1H，J = 2.2 Hz)，7.445 (d，1H，J = 11 Hz)，7.731 (br s， 1H)，7.953 (d，1H，J = 2.2 Hz)，7.97-8.03 (m， 2H)，9.087 (br s，1H)· # IC50 EC50 LR-MS (M+H) 數據 206 A B 581.6 1H NMR (400 MHz，D6_dmso)，d，12.75 (s， 1H)，12.70 (d，1H，J = 4.9 Hz)，8.38 (d，1H，J = 4.3 Hz)，7.96 (dd，1H，J = 2.4 與 7.3 Hz)，7.93 (d，1H，J = 2·4 Hz)，7.78-7.43 (m，1H)，7.69 (dt， 1H，J = 1·8 與 6_1 Hz)，7.55 (d，1H，J = 10.4 Hz)，7.51 (d，1H，J = 7.3 Hz)，7.29 (t，1H，J = 9.1 Hz)，7.10 (d，1H，J = 1.8 Hz)，6.63 (t，1H，J =6.1 Hz)，5.80 (s，2H)，3.23 (s，3H)，2·75-2·69 (m，1H)，0.65-0.60 (m，2H)，0.51-0.46 (m，2H). 207 A A 584.6 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) ： 5 12.71 (s， 1H)，12.67 (s，1H)，7.94 (dd，J = 2·0, 6.8 Hz， 1H)，7.91 (d，J = 2·0 Hz，1H)，7.70 (m，1H)， 7.54 (d，J = 10·8 Hz，1H)，7.26 (m，1H)，7.13 (dd，J = 8.4, 10.0 Hz，1HX 7.09 (d，J = 2.0 Hz， 1H)，6.91 (dd，J = 2.0, 7.2 Hz，1H)，6.62 (t，J = 6·8 Hz，1H)，5.80 (s，2H)，4·37 (t，J = 6.0 Hz， 1H)，3.26 (d，J = 6·4 Hz，2H), 2·86 (m，1H)， 0.95-0.92 (m，4H) 208 A A 588.5 1H NMR (400 MHz，dmso)，5 3.253 (s，3H)， 5.857 (s，2H)，6.597 (t，1H，J = 6_6 Hz)，7.076 (d，1H，J = 2.2 Hz), 7.242 (dd，1H，J = 8.8, 1.5 Hz)，7.456 (s，1H)，7.558 (d，1H，J = 11 Hz)， 7.653 (d，2H，J = 8 Hz)，7·912 (d，1H，J = 2.2 Hz)，7.959 (dd，1H，J = 7.3, 2.2 Hz) 209 A A 591.1 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : d5 9.34 (s5 1H)，8.09 (d，J = 9.2 Hz，1H), 8.02-8.01 (m， 1H)，7.98 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.85-7.77 (m， 3H)，7.72-7.70 (m，1H)，7.57 (t，J = 7·0 Hz，1H)， 7·40 (s，1H)，6.64 (t，J = 6.0 Hz，1H)，6.00 (s， 2H), 2.79-2.76 (m5 1H)? 0.81-0.74 (m? 4H). 127559 -267- 200831496
210 A B 592.0 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)，3 高於 12 (2H)，8·34 (d，1H，J = 8.8 Hz)，8.08 (d，1H，J = 8·0 Hz)，8·02 (d，1H, J = 8.4 Hz)，7.96 (d，1H，J =2.4 Hz)，7·91 (t，1H，J = 7.2 Hz)，7.79 (t，1H， J = 8.0 Hz)，7.72 (t，1H，J = 4.0 Hz)，7.52 (d， 1H，J = 10.4 Hz)，7.11 (d，1H，J = 2·0 Hz)，6.66 (t，1H，J = 6·4 Hz)，6·32 (s，1H)，6.30 (s，2H)， 2.74-2.69 (m，1H)，0_85 (b，2H)，0.75 (b，2H)· 211 A A 592.0 212 A A 關於實驗細節與數據，參閱實例15 213 A A 594.0 1H NMR (500 MHz, DMSO) ： δ 8.07 (dd5 1H? J = 1.89 Hz)，7.98 (m，2H)，7.80 (m，2H)，7.74 (m，1H)，7.65 (d，1H，J = 10:7 Hz)，7.58 (t，1H5 J = 8.19 Hz)? 7.14 (d, 1¾ J = 2.2 Hz), 6.69 (t5 1H，J = 6·3 Hz)，5·93 (s，2H)，3.16 (t5 2H，J = 7.5 Hz)，1.23 (p，2H)，0·60 (t，3H). M.S·實測 值·· 593·3 (Μ)+· 215 A A 595.0 1Η NMR (400 ΜΗζ，D6-dmso)，δ 12.70 (d， 1H，J = 5·5 Hz)，12.38 (d，1H) 8.03 (dd，1H，J = 1.8 與 7.3 Hz)，7.97-7.95 (m，2H)，7.79-7.74 (m， 2H)，7.70 (dt，1H，J = 1.2 與 6·1 Hz)，7·61 (d， 1H，J = 11.0 Hz)7.56 (dt，1H，J = 7.3 與 1·2 H)， 7.33 (s，1H)，7.11 (d，1H，J = 1.8 Hz), 6.65 (t， 1H，J = 6.7 Hz)，5.89 (s，2H)，2.48 (s，6H). 216 A A 596.1 1H-NMR (400 MHz，在 dmso-d6 中）·· （5 12.96 (1H，寬廣 s)，11.76 (1H，寬廣 s)，7.95 (1H，d，J = 8.79 Hz)，7.74 (2H，m)，7.58 H1H， dd，J = 4.39, 7.32 Hz)，7.50 (1H，dd，J = 7.32, 8.06 Hz)，7.35 (1H，s)，7·26 (1H，d，J = 10.25 Hz)，6.63 (2H，s)，6.02 (2H，s)，5.01 (2H，t，J = 8.79 Hz)，3.40 (2H，t，J = 8.79 Hz), L21 (6H，d， J = 6.6 Hz) 127559 268- 200831496
218 A C 599.4 1H NMR (400 MHz, D6-dmso)? 5 高於 12 (2H)，7.95 (d，1H，J = 6·0 Hz)，7.92 (dd，1H，J = 1.2 與 2.4 Hz)，7.79 (d，1H，J = 10·4 Hz)， 7.70-7.66 (b，1H)，7.57 (d，1H，J = 7.6 Hz)，7.49 (d5 1H，J = 8·0 Hz)，7.14 (dt，1H，J = 0.8 與 7.6 Hz)，7·10 (dd，1H，J = 0·8 與 2·0 Hz)，6·84 (s5 1H)5 6.60 (t? 1H9 J = 7.6 Hz), 5,99 (s? 2R\ 3.15 (s，3H). / 219 C A 603.0 1H NMR (400 MHz? cdcl3) δ 1.232 (s? 9H)5 5.940 (s5 2H)，6.094 (s，2H)，6.705-6.752 (m， 1H)，6.819 (d，1H，J = 9·5 Hz)，6.911 (d，1H，J = 2·2 Hz)，7.382 (s，1H)，7.418-7.437 (m，1H)， 7.494 (d，1H，J = 2·2 Hz)，7.565 (d，1H，J = 7·3 Hz)，7.65-7.71 (m，1H)，7.871 (dd，1H，J = 6·6, 1·5 Hz)，8·02 (d，1H，J = 8 Hz)，8.06-8.11 (m， 1H) 221 A C 607.6 1H NMR (400 MHz，D6-dmso)， δ 12.76 (d， 1H，J = 5.6 Hz) 12.74 (s，1H)，8·39 (d，1H，J = 4.0 Hz)，7.95 (dd，1H，J = 2.0 與 6.8 Hz)，7.92 (d，1H，J = 2.4 Hz)，7.78-7.43 (m，1H)，7.71 (dt， 1H，J = 1.6 與 6·0 Hz)，7·57 (d，1H，J = 10·8 Hz)，7.53 (dd，1H，J = 2.0 與 7·2 Hz)，7·28 (dd， m，J = 1.2 與 8.8 Hz)，7.09 (d，1H，J = 2.4 Hz)， 6.64 (t，1H，J = 6.4 Hz)，5.80 (s，2H)，2.92-2.86 (m，1H)，2·72 (m，1H)，0·95 (s，2H)，0.94 (m， 2H)，0·65-0·61 (m，2H)，0.50-0.47 (m，2H). 222 A A 614.6 1H NMR (400 MHz，dmso)，δ 0.93-0.97 (m5 4H)，2·47-2·495 (m, 1H)，5.88 (s，2H)，6.615 (t， 1H，J = 6.6 Hz)，7.077 (d，1H，J = 2.2 Hz)， 7.248 (dd，1H，J = 8.8, 1.5 Hz)，7.471 (s，1H)， 7.607 (d，1H，J = 11H)，7.635-7.715 (m，2H)， 7.904 (d，1H，J = 2.2 Hz)，7.948 (dd，1H，J = 7.3, 2.2 Hz) 223 A A 643.1 1H NMR (400 MHz5 dmso)5 (5 4.09-4.14 (m， 2H)，5.703 (s, 2H)，6.28-6.35 (m，1H)，6.538 (d， 1H，J = 8.8 Hz)，6.66-6.74 (m，1H)，7.06-7.13 (m5 2H)，7.26-7.34 (m，2H)，7.48 (d，1H，J = 11 Hz)，7.52-7.58 (m，1H)，7.64-7.72 (m，2H)， 7.72-7.8 (m，2H)，7·91-8·04 (m，2H) 127559 -269- 200831496 225 A B 671.7 1H NMR (400 MHz, D6-dmso)5 δ 12.76 (s5 2H) 12.13 (s5 1H)5 7.96-7.92 (m，3H)，7.71 (bs， 1H)，7.66 (d，1H，J = 6.8 Hz)，7.60 (d，1H，J = 10.8 Hz)，7.38 (t，1H，J = 8.0 Hz)，7.10 (s，1H)， 6.38 (t，1H，J = 7.6 Hz)，5.84 (s，2H)，3.09-3.01 (m，1H)，2·90-2·83 (m，1H)，1.16-1.05 (m，4H)， 1.00-0.90 (m，4H) 226 C A 680.7 1H NMR (500 MHz? CDC13) ： δ 8.02 (s5 1H)? 7·72 (dd5 J = 7.25 Hz, J = 2·21 Hz，1H)，7.63 (dd，J = 7.25 Hz, J = 2.21 Hz，1H)，7.52 (d，J = 2.20 Hz? 1H), 6.905 (d9 J = 2.20 Hz, 1H)? 6.85 (d，J = 9.8 Hz，1H)，6·37 (t，J = 6·9 Hz，1H)， 6.01 (s，2H)，5.99 (s，1H)，5.84 (s，2H)，5.79 (s， 2H)，3.79 (s，3H)，1.244 (s，9H)，1.135 (s，9H)· 227 C A 740.8 1H NMR (500 MHz，CDC13)，δ 8.50 (s? 1H)5 7.96 (m，2H)，7.73 (m，1H)，7.53 (d，J = 8·0 Hz， 1H)，7.11 (s，1H)，6.67 (m，1H)，6.53 (s，1H)， 5.91 (s，1H)，5.77 (s5 2H)，1.16 (m，18H)，0.98 (m，4H) 228 C A 780.8 M.S.實測值：780.4 (M+H)+ ; 1H NMR (500 MHz，CDC13) : (5 7.69 (dd，J = 2.2 Hz，J = 6.9 Hz，1H)，7.63 (dd，J = 2.2 Hz，J = 6·9 Hz，1H)， 7.56- m，2H)，d，J = 2·2 Hz，1H)，6.83 (d，J = 9·8 Hz，1H)，6.37 (t，J = 6.9 Hz, 1H)，6.01 (m， 2H)，5·81·5·77 (m，4H)，5·75 (s，2H)，5·70 (m， 1H)，1.26-1 ·22 (m，18H)，1.16 (s，9H)· 231 A A 關於實驗細節與數據，參閱實例Γ6 式（I)化合物之用途 式（I)化合物可使用於人類與獸醫醫藥中，供在病患中治 療或預防病毒感染或病毒相關病症。根據本發明，可將式 (I)化合物投予需要治療或預防病毒感染或病毒相關病症之 病患。 因此，於-項具體實施例中’本發明係提供在病患中治 療病毒感染之方法，其包括對該病患投予有效量之至少— 種式①化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 127559 -270- 200831496 體藥物：於另一項具體實施例中，本發明係提供在病患中 治療病毒相關病症之方法，其包括對該病患投予有效量之 至少-種式ω化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 酯或前體藥物。 病毒感染之治療或預防 式(I)化合物可用以治療或預防病毒感染。於—項且體實 施例中，式⑺化合物可為病毒複製之抑制劑。在_'項特殊 具體實施例t，式(I)化合物可為HCV複製之抑制劑。因此， 籲式（I)化合物可用於治療病毒疾病及與病毒譬如聚合酶 之活性有關聯之病症。 可使用本發明方法治療或預防之病毒感染之實例，包括 但不限於A型肝炎感染、B型肝炎感染及C型肝炎感染。 於一項具體實施例中，病毒感染為c型肝炎感染。 於一項具體實施例中，C型肝炎感染為急性c型肝炎。於 另一項具體實施例中，C型肝炎感染為慢性C型肝炎。 • 本發明之組合物與組合可用於治療具有與任何HCV基因 型有關聯感染之病患。HCV類型與亞型可在其抗原性、病 毒血症含量、所產生疾病之嚴重性及對干擾素療法之回應 上有差異，如在 Holland 等人，30(2) : 192-195 (1998)中 所述者。在 Simmonds 等人，J GWz F?r〇/，74(Ptll) : 2391-2399 (1993) 中所Φξ：出之命名法係被廣泛地使用，且將單離物分類成六 種主要基因型1至6，伴隨著兩種或多種相關亞型，例如 la、lb。其他基因型7_10及u已被提出，但是，此分類所賴 以為基礎之種系發生基準，已有問題，因此類型7、8、9 127559 -271 - 200831496 及11單離物已被重新指定為類型6，而類型1〇單離物為類型 3 (參閱 Lamballerie 等人，JGctz F?ra/，78(Ptl) : 45-51 (1997))。主要 基因型已被定義為具有順序類似性在55與72%之間（平均 64.5%)，而在類型内之亞型為具有75%-86%類似性（平均 80%)，當在NS-5區域中定序時（參閱Simm〇nds等人，j —阶〇/， 75(Pt5) : 1053-1061 (1994))。 病毒相關病症之治療或預防 式（I)化合物可用以治療或預防病毒相關病症。因此，式 _ (I)化合物可用於治療與病毒活性有關聯之病症，譬如肝臟 發炎或肝硬化。病毒相關病症包括但不限於依賴性聚 合酶相關病症及與HCV感染有關聯之病症。 RNA依賴性聚合酶相關病症之治療或預防 式（I)化合物可在病患中用於治療或預防RNA依賴性聚合 酶(RdRp)相關病症。此種病症包括病毒感染，其中感染病毒 含有RdRp酵素。 φ 因此’於一項具體實施例中，本發明係提供一種在病患 中冶療RNA依賴性聚合酶相關病症之方法，其包括對該病 患投予有效量之至少一種式①化合物或其藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。 與HCV感染有關聯病症之治療或預防 式（I)化合物亦可用於治療或預防與HCV感染有關聯之病 症。此種病症之實例包括但不限於肝硬化、門靜脈性高血 壓、水腹、骨頭疼痛、靜脈曲張、黃痕、肝腦病、甲狀腺 炎、尿糞卟啉症、冷凝球蛋白尿症、絲球體性腎炎、乾性 127559 -272- 200831496 徵候簇、血小板減少症、扁平苔癬及糖尿病。 因此，於一項具體實施例中，本發明係提供在病患中户 療HCV相關病症之方法’其中此方法包括對該病患：予 療上有效量之至少一種式（I)化合物或其藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。 之本 之其 於另一項具體實施例中，關於治療或預防病毒感聋
發明方法可進-步包括投予—或多種不為式(1)化合泰 他治療劑。 β亥其他治療劑為抗病毒劑。 5亥其他治療劑為免疫調制劑 於一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中 譬如免疫壓抑劑。 今、％明你提供在病患中治 療病母感染之方法，此方法包括對該病患投予：⑴至少— 種式（I)化合物，或其藥學上為 义雜# ^ 接又之鹽、溶劑合物、酯或 刖體樂物，及⑼至少一種 劑，其中所……）合物之其他抗病毒 ^ ' 又 里”起有效治療或預防病毒感染。 ▲對病患投予本發明之組合 〜 劣七人4 , 摩决時’在組合中之治療劑， 或I3該治療劑之一或多 κ 不 w桌組合物可以任何順序於 予，例如相繼地、共同地、— U丨貝序才又 質在此種組合療法中之量，可：、同時地等。各種活性物 量（相同劑量）。因此，為達非同量（不同劑量）或相同 合物盥另# ，’、、達非限制性說明之目的，式（I)化 口物/、另一種治療劑可以固 b / U}, 里（劑ϊ )存在於單一劑蕃置 位（例如膠囊、片劑等）中。 早4里早 有固疋量之兩種不同活性化 127559 -273 . 200831496 合物之此種單一劑量 得自Merck Q l · 之一種商業實例為VYTORIN⑧（可 付自 Merck Schema h 於一項具體實施例中f rth，New㈣）。 抗病毒劑施加其預防“種式（1)化合物係在其他 於另-項且!5 療作用時之期間投予，或反之。 Γ病主% 例中，該至少-種式①化合物與其他 抗病毋劑，係以者仏# w 染時所常投予樂劑作為單—療法用於治療病毒感 J二項具體實施例中，該至少-種式(1)化合物與其他 抗病毋劑，係以低於者 主 " 梁诏作為單一療法用於治療病 毋感糸日才所常用劑量之劑量投予。 於又另—項具體實施例中，該至少一種式①化合物與其 魏病毒劑係增效地發生作用，且以低於當此種藥劑作為 單療法用於治療病毒感染時所常用劑量之劑量投予。 於一項具體實施例中，該至少—種式（1)化合物與其他抗 病毒劑係存在於相同組合物中。於一項具體實施例中，此 組合物係適用於口服投藥。於另一項具體實施例中，此組 合物係適用於靜脈内投藥。 可使用本發明之組合治療方法治療或預防之病毒感染與 病毒相關病症，包括但不限於上文所列示者。 於一項具體實施例中，病毒感染為HCV感染。 該至少一種式（I)化合物與其他抗病毒劑可相加地或增效 地餐生作用。增效組合可允許使用較低劑量之一或多種藥 劑’及/或較不頻繁地投予組合療法之一或多種藥劑。一咬 多種藥劑之較低劑量或較不頻繁投藥可降低療法之毒性， 127559 -274- 200831496 而不會降低療法之功效。 於一項具體實施例中，至少一種式（I)化合物與其他抗病 毒劑之投藥，可抑制病毒感染對此等藥劑之抗藥性。 可用於本發明組合物與方法中之其他治療劑之非限制性 實例包括HCV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒複製抑制劑、 反有思義劑、治療疫苗、病毒蛋白酶抑制劑、病毒粒子生 產抑制劑、抗體療法（單株或多株）及任何可用於治療反^ A 依賴性聚合酶相關病症之藥劑。 於-項具體實施例中，其他抗病毒劑為病毒蛋白酶抑制 劑0
於另一項具體實施例中 制劑。 於另一項具體實施例中， 於又另一項具體實施例中 制劑。 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於進一步具體實施例中 抑制劑。 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 劑與聚合酶抑制劑。 其他抗病毒劑為HCV蛋白酶抑 其他抗病毒劑為干擾素。 ，其他抗病毒劑為病毒複製抑 其他抗病毒劑為反有意義劑。 其他抗病毒劑為治療疫苗。 其他抗病毒劑為病毒粒子生產 其他抗病毒劑為抗體療法。 其他抗病毒劑包括;^ a i祜蛋白酶抑制 於又另—項具體實施例中 制劑與免疫壓抑劑。 其他抗病毒劑包括蛋 白酶抑 127559 •275· 200831496 於又再另一項具體實施例中，其他抗病毒劑包括聚合酶 抑制劑與免疫壓抑劑。 於進一步具體實施例中，其他抗病毒劑包括蛋白酶抑制 劑、聚合酶抑制劑及免疫壓抑劑。 於另一項具體實施例中，其他藥劑為三唑核苷。 可用於本方法與組合物中之HCV聚合酶抑制劑包括但不 限於 VP-19744 (Wyeth/ViroPharma)、HCV-790 (Wyeth/ViroPharma)、 NM-283 (Idenix/Novartis)、R-1626 (Roche)、MK-0608 (Merck)、A848837 # (Abbott)、GSK-71185 (Glaxo SmithKline)、XTL-2125 (XTL 生物醫藥） 反在m専k ,於藥物發現與發展上之現行見解，Ί{4) ··从6 (2004); Tan 等人，Atowre 1: 867 (2002);及 Beaulieu 等人，於 砑梵##上之現庠，5 : 838 (2004)中所揭示者。 可用於本發明方法與組合物中之干擾素包括但不限於干 擾素a-2a、干擾素a-2b、干擾素alfacon-Ι及PEG-干擾素α共 軛物。”PEG-干擾素α共軛物η係為以共價方式連接至PEG分 子之干擾素α分子。說明性干擾素α共輛物包括干擾 _ 素 a-2a (RoferonT M，Hoffman La-Roche，Nutley，New Jersey)，呈 PEG 化之干擾素〇:-2a形式（例如，以商標名PegasysTM銷售），干擾 素 a-2b (IntronT M，得自 Schering-Plough 公司），呈 PEG 化之干擾 素a-2b形式（例如，以商標名PEG-IntronTM鎖售），干擾素a-2c (Berofor Alpha™ 5 Boehringer Ingelheim，Ingelheim，Germany)，干擾 素α融合多肽，或同感干擾素，如藉由天然生成干擾素a 之同感順序測定所定義者（InfergenTM，AmSen，Thousand Oaks， California) o 127559 -276- 200831496 可用於本方法與組合物中之抗體治療劑包括但不限於對 IL-10專一之抗體（譬如在美國專利公報案號US2005/0101770 中所揭示者，人化12G8，抵抗人類IL-10之人化單株抗體， 含有使人化12G8輕與重鏈編碼之核酸之質粒，係個別以寄 存編號PTA-5923與PTA-5922寄存於美國培養物類型收集處 (ATCC))等。可用於本方法與組合物中之病毒蛋白酶抑制劑 包括但不限於NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑（包括但不限於美國 專利案號 7,012,066，6,914，122，6,911，428，6,846,802，6,838,475, # 6,800,434, 5,017,380, 4,933,443, 4,812,561 及 4,634,697 ;以及美國專 利公報案號 US20020160962，US20050176648 及 US20050249702 中 所揭示者）、HCV蛋白酶抑制劑（例如SCH503034 (Schering-Plough)、VX-950 (Vertex)、GS-9132 (Gilead/Achillion)、 ITMN-191 (InterMune/Roche))、安普瑞那伯（amprenavir)、阿塔那 伯（atazanavir)、弗新普那伯（fosemprenavir)、因地那伯（indinavir)、 洛平那伯（lopinavir)、利托那伯（ritonavir)、尼爾非那伯（nelfmavir) 、沙昆那伯（saquinavir)、提普蘭那伯（tipranavir)及 TMC114。 ^ 可用於本發明方法與組合物中之病毒複製抑制劑包括但 不限於NS3解螺旋酶抑制劑、NS5A抑制劑、三唑核苷、維 拉續。定(viramidine)、A-831 (Arrow治療劑）；反有意義劑或治療 疫苗。 於一項具體實施例中，可用於本發明方法與組合物中之 病毒複製抑制劑包括但不限於NS3解螺旋酶抑制劑或NS5A 抑制劑。 可用於本發明方法中之蛋白酶抑制劑之實例包括但不限 127559 -277- 200831496 於HCV蛋白酶抑制劑與NS-3絲胺酸蛋白酶抑制劑。
可用於本發明方法中之HCV蛋白酶抑制劑之實例包括但 不限於 Landro 等人，所％/^所^/〇;，36(31): 9340-9348 (1997)； Ingallinella 等人，所你少，37(25) : 8906-8914 (1998) ; Llinas-Bmnt 等人，所⑽rg Med 1故，8(13) : 1713-1718 (1998) ; Martin 等人， 妨7, 37(33): 11459-11468 (1998); Dimasi 等人，J F?ra/，71(10) ·· 7461-7469 (1997) ; Martin 等人，尸ratez>7 五呢，10(5) : 607-614 (1997); Elzouki # A ? JHepat, 27(1) ： 42-48 (1997) ； BioWorld Today, 9(217)： # 4 (1998年11月10日）；以及國際公報案號WO 98/14181 ; WO 98/17679、WO 98/17679、WO 98/22496 及 WO 99/07734 中所揭示 者。 可用於本發明方法中之蛋白酶抑制劑之進一步實例包括 但不限於
可用於本發明方法中之其他治療劑之其他實例包括但不 限於 LevovirinTM(ICN 醫藥，Costa Mesa, California) 、VP
50406TM(Viropharma 公司，Exton，Pennsylvania)、ISIS 14803TM (ISIS 醫藥，Carlsbad，California)、HeptazymeT M (Ribozyme 醫藥，Boulder， Colorado)、VX 95 0TM (Vertex 醫藥，Cambridge，Massachusetts)、 ThymosinTM(SciClone 醫藥，San Mateo，California)、MaxamineTM (Maxim 醫藥，San Diego, California)、NKB-122 (JenKen 生物科技公 司，North Carolina)、分枝紛酸莫非替（mycophenolate mofetil) (Hoffman-LaRoche，Nutley，New Jersey) 〇 被使用於本發明組合療法中，供治療或預防病毒感染之 其他藥劑之劑量與劑量服用法，可由負責臨床師決定，將 127559 -278 - 200831496 包裝說明書中之經許可劑量與劑量服用法· 思之年齡、 性別及一般健康狀態；及病毒感染或相關疾 、啊故病症之_ 型與嚴重性納入考量。當合併投藥時，上 、 又列不之用於治 療疾病或症狀之式（I)化合物與其他藥劑可同時（咅即在才 同組合物中，或在個別組合物中，一種緊一 4乃 矛直）或 繼地投藥。當組合之成份係在不同服藥時間表下給予時 例如每日一次投予一種成份，而每六小時另一種成份，或
當較佳醫藥組合物為不同時，例如一種為片劑，而一種= 膠囊，這特別有用。因此，包含個別劑型之套件係為有利 的0 一般而言，該至少一種式①化合物與其他抗病毒劑之總 曰服劑量，當以組合療法投予時，其範圍可涵蓋每天從約 0.1至約2000毫克，惟變異係必須依療法之標的、病患及投 藥途徑而發生。於一項具體實施例中，劑量為約10至約500 耄克/天，以單一劑量或以2_4個分離劑量投予。於另一項 _具體實施例中，劑量為約i至約200毫克/天，以單一劑量或 以2-4個分離劑量投予。於又另一項具體實施例中，劑量為 約1至約1〇〇毫克/天，以單一劑量或以2_4個分離劑量投予。 於又再另一項具體實施例中，劑量為約1至約5〇毫克/天， 以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。於進一步具體實施例 中’劑ϊ：為約1至約20毫克/天，以單一劑量或以2·4個分離 劑里投予。於另一項具體實施例中，劑量為約5〇〇至約15〇〇 宅克/天’以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。於又另一 項具體實施例中，劑量為約5〇〇至約1〇〇〇毫克/天，以單一 127559 •279- 200831496 劑量或以2-4個分離劑量投予。於又再另一項具體實施例 中，劑量為約100至約500毫克/天，以單一劑量或以2-4個分 離劑量投予。 於一項具體實施例中，當其他治療劑為INTRON-A干擾素 a2b (可市購得自Schering-Plough公司）時，此藥劑係在3MIU (12微克）/0.5毫升/TIW下藉由皮下注射投藥，對第一次治療 係歷經24週或48週。 於另一項具體實施例中，當其他治療劑為經PEG化之 鲁 PEG-INTRON干擾素o2b (可市購得自Schering-Plough公司）時， 此藥劑係在1.5微克/公斤/週下，於40至150微克/週之範圍 内，藉由皮下注射投藥，歷經至少24週。 於另一項具體實施例中，當其他治療劑為ROFERON A干 擾素a2a (可市購得自Hoffmann-La Roche)時，此藥劑係在3MIU (1U微克/毫升）/TIW下藉由皮下或肌内注射投藥，歷經至少 48至52週，或者，在6MIU/TIW下歷經12週，接著為3MIU/TIW ，歷經36週。 • 於又另一項具體實施例中，當其他治療劑為經PEG化之 PEGASUS干擾素a2a (可市購得自Hoffmann-La Roche)時，此藥 劑係在180微克A毫升或180微克/0.5毫升下藉由皮下注射投 藥，一週一次，歷經至少24週。 於又再另一項具體實施例中，當其他治療劑為INFERGEN 干擾素alphacon-1 (可市購得自Amgen)時，此藥劑係在9微克 /TIW下藉由皮下注射投藥，對第一次治療係歷經24週，而 對不回應或復發治療為至高達15微克/TIW，歷經24週。 127559 •280 - 200831496 於進-步具體實施例中，當其他治療劑為三唾核芬（可以 REBETOL 二唾核甞市購得自 Schering-Plough，或 c〇pEGUs 二唾 核甞得自Hoffmann-La Roche)時，此藥劑係在日服劑量為約^⑻ 至約MOO毫克/天之下投藥，歷經至少24週。 組合物與投藥 由於其活性，故式（I)化合物可使用於獸醫與人類醫藥中。 如上文所述，式⑺化合物可在有需要之病患中用於治療或 預防病毒感染或病毒相關病症。
當投予病患時，m可以包含藥學上可接受載劑或媒劑之 組合物之-種成份投予。本發明係提供醫藥組合物，其包 含有效量之至少一種式①化合物及藥學上可接受之載劑。 在本發明之醫藥組合物與方法中，活性成份典型上係盥適 當載劑物質混合投予，該載劑係適當地針對所意欲之投率 形式作選擇，意即口服片劑、膠囊(無論是固體充填、半固 體充填或液體充填）、供賦形用之粉末、口服凝膠、_、 可分散顆粒、糖漿、懸浮液等，並與習用醫藥實務一致。 例如，對於呈片劑或膠囊 龜Α /表〜忒供口服投樂而言，可將活性 併物成份與任何口服無毒性藥學上可接受之惰性載劑合 鉬譬如乳糖、殿粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎮、鱗酸二 式韵硫酸約、滑石、甘露醇、乙醇（液體形式）等。固體形 1劑包括粉末、片劑、可分~ 南J 刀政顆拉、膠囊、扁囊劑及栓 ::广末與片劑可包含約5至㈣百分比之本發明組合物。 型^粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投藥之固體劑 -2δΙ - 200831496 :者’當想要或需要時’適當黏合劑、潤滑劑、崩解劑 及者色劑，亦可被摻入混合物中。適當黏合劑包括殿粉、 明膠、天然糖類、玉米增甜劑’天然與合成膠質，譬如阿 拉伯膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、％乙二醇及蠟類。其 中可被指出供使用於此等劑型之潤滑劑為爛酸、苯甲酸 納醋0文納、氯化鈉等。崩解劑包括澱粉、曱基纖維素、 瓜爾膠等。增甜與續味劑及防腐劑，在適當情況下亦可加 入。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液，且可包括水 或水-丙二醇溶液，供非經腸注射用。 液體形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。 適用於吸人之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固 -〃可併用藥學上可接受之载劑’譬如惰性壓縮氣體。 =括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久被轉化 成液體形式製劍，益-Vv H /it. ^ ^ “、、响疋供口服或非經腸投藥。此種液體 ，式包括溶液、懸浮液及乳化液。 關於^傷栓劑1首純低溶點壌熔解，譬如脂肪酸甘 藉由攪拌。然後，將溶融態均勾混合物倒入合宜 大小之模具中，使其冷卻及藉以固化。 ，發明：式⑺化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物 i取^ /先劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，並可被包
含在基質或儲哭、开j β P , 、 σσ !皮貼藥中，如同此項技藝中習用於 此項目的者。 127559 -282- 200831496 此外，本發明組合物可被調配在持續釋出形式中，以提 供任-種或多種組份或活性成份之速率受控釋出，以使治 療作用達最佳化，意即消炎活性 供符績釋出之適當劑 歪b括層a片劑，其含有不同崩 入 朋鮮逯丰層，或受控釋出聚 =土貝，以活性成份浸潰，且被製成片劑形式或含有此 種經浸潰或包覆多孔性聚合體基質之膠囊。 =一，具體實施例中，該-❹種式⑴化合物係以口服 方式投樂。 於另-項具體實施例中，該一或多種式①化合物係以靜 脈内方式投藥。 於另一項具體實施例中’該一或多種式①化合物係以局 部方式投藥。 於又另1具时施财，該—或多種式⑴化合物係以 舌下方式投藥。 於-項具體實施例中’包含至少一種式(ι)化合物之醫藥 呈單位劑型。在此種形式中’製劑係被再分成單位 ，，含有適當量之活性成份’例如達成所要目的之有效 量 ° 组合物可個別根櫨習用、、？人 康^用此口粒化或塗覆方法製備，且 本f明組合物可於-項具體實施例中含有約(U%至約99% 重篁或體積比之式（1)化合物4不同具體實施例中，本發 明組合物可於一項具體實施例中含有約1%至約寫，或約 5%至約60%重量或體積比之式⑺化合物。 式(I)化合物在製劑之單位劑量中之量可自約〇ι毫克至 127559 200831496 約2000毫克改變或調整。在不 > 士 /、體汽施例中，該量為約1 宅克至約2000毫克，100毫克至約2〇〇 一 毛兄，500笔克至約2〇〇〇 宅克，觸毫克至約麵毫克，及i毫克至約獨毫克。 為方便起見’若需要則可將總曰服劑量區分，並在一天 期間分次投予。於一項且辦眘始办丨士 貝八體貝鼽例中，曰服劑量係以一份 投藥。於另一項具體實施例中，、總曰服劑量係以兩份分離 劑量投藥，歷經24小時期間。於另—項具體實施例中，雄 日服劑量係以三份分離劑量投藥，歷經則、時期間。於又 另-項具體實施例中，總日服劑量係以四份分離劑量投 藥，歷經24小時期間。 式（I)化合物之投藥量與頻率係根據負責臨床師之判斷作 調整，考慮、到一些因素，譬如病患之年齡、症狀及大小， 以及被治療病徵之嚴重性。一般而言，式（1)化合物之總曰 服劑量範圍係涵蓋每天約〇」至約2〇〇〇毫克，惟變異係必須 依療法之標的、病患及投藥途徑而發生。於一項具體實施 例中，劑量為約1至約200毫克/天，以單一劑量或以2_4個 分離劑量投予。於另一項具體實施例中，劑量為約1〇至約 2000毫克/天’以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。於另一 項具體實施例中，劑量為約100至約2000毫克/天，以單一 劑量或以2-4個分離劑量投予。於又另一項具體實施例中， 劑量為約500至約2000毫克/天，以單一劑量或以2_4個分離 劑量投予。 本f明之組合物可進一步包含一或多種其他治療劑，選 自上文所列示者。因此，於一項具體實施例中，本發明係 127559 -284 - 200831496 提供組合物，其包含：（i)至少— 、〜今 式（I)化合物，戋直華學 上可接受之鹽、浴劑合物、 u子 為式①化合物之其他治療劑·及〜条物，(11)-或多種不 其中組合物中之量係一起有埤、Λ& 了接文之載劑， 症。 有效治療病毒感染或病毒相關病 於一方面，本發明係提供—種 署之5 /丨、一錄六、m作人1 /、包含治療上有效 “物’或該化合物之藥學上可接A 鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，及 、又 媒劑或稀釋齊I。 Ί "文之載劑、 於另一方面’本發明係提供一種套件，#包含至 式①化合物或該化合物之藥學上可接受鹽、 或前體藥物之量，及上文％ ^物知 旦甘士— j不之至少一種其他治療劑之 里太广兩種或多種成份之量會造成所要之治療作用。 ，明並非受限於實例中所揭示之特殊 係意欲作為本發明數方面之說明，而於功能上相當之任;; 具體實施例係在本發明之範圍内。事實上，本發明 除了ί文中所示與所述者料，係為熟諳此㈣所 -，且係意欲落在隨文所附請求項之範圍内。 :多參考資料已於本文中被引用，其全部揭示 於本文供參考。 Ί 1开 127559 -285 -

Claims (1)

  1. 200831496 十、申請專利範圍： 1. 一種具有下式之化合物：
    其中 式ω之環z為環戊基、環戍烯基、5_員雜環烷基、5_員 Τ環稀基或5_員雜芳基環，其中環Ζ可：（i)視情況在一或 多個環碳原子上被取代基取代，取代基為相同或不同，且 其係選自烷基、芳基、雜芳基、鹵基、齒烷基、羥烷基、 細OH、-CN、-C(0)R8、-C(0)0R9、-C(0)N(R9)2、-[c(Rl2)2V〇R9、 -[C(Rl2)2]crN(R9)2、-NHC(0)R8、-NHS02R"、-S(〇)pRii 或 _S〇2N(R9)2 ;及/或⑼視情況在環氮原子上被取代基取代， φ 取代基為相同或不同，且其係選自烷基、芳基、函烷基、 雜芳基、經烧基、_C(〇)R8、-C(0)0R9、-C(0)N(R9 )2、 -[C(Rl2)2]r-〇R9、-[C(R12)2]r-N(R9)2、-NHC(0)R8、-NHS02Rn、 •S(〇)pRu 或-S02N(R9)2 ; Rl 為鍵結、-[C(R12)2]r-、-[C(R12)2]r-0-[C(R12)2]q-、 -[C(R12)2]r.N(R9>[C(R12)2]q- ^ .[C(R12)2]q.CH=CH-[C(R12)^ ^ _[C(Rl 2 )2 ]q -C 三 CHCXR1 2 )2 ]q _ 或-[CXR12 )2 ]q -S02 -[C^R1 2 )2 ]q -; R2 為-C(0)R9、-C(0)0R9、-C(0)OCH2OR9、-C(0)N(R9)2、 -[C(Rl2)2]q-C(0)OR9、-[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q-C(0)N_ 127559 200831496 (R9)C=N(R9)2>.[C(R12 )2 ]q -芳基、-[CXR12 )2 ]q -環烷基、-[CXR12 )2 卜 環稀基、-[C(Rl2H·雜環烷基、-[C(R12)2]q-雜芳基、-[C(R12)2]· 雜環烯基、-[C(Rl 2 )2 VC(0)N(R9 ^OR11、-[(XR12 )2 ]q -C(0)N⑽ >
    烷基、雜環烯基或雜芳基可視情況被至高4個取代基取 代’取代基各獨立選自烷基、烯基、炔基、芳基、_[c(Rl2)2]q_ J衣燒基、-[C^R1 2 )2 ]q-環烯基、_[C(R1 2 )2 v雜環烧基、-[c(Rl 2 ^ · 雜環烯基、-[C(Rl2)2 V雜芳基、-[C(R12)2]q，i 烷基、-[C(Ri2)2]q一 羥烷基、鹵基、-〇H、-〇R9、_CN、_[c(Rl2)2]q_c(〇)R8、 、-[c(Ri2)2]crC(0)N(R9)2、-[c(Rl2)2]q_〇R9、 'tC(R12)2]q-N(R9)2 ^ -[C(R12)2]q.NHC(0)R8 > -[CCR12)2]q-NR8 C(〇> N(R9 )2、-[CXR12 )2 ]q-NHS02 R11、-[QR12 )2 ]q-S(0)p R11、 -[CXR1 2)2]q_s〇2N(R9)2 及-S02N(R9)C(0)N(R9)2 ; R3 為-H、-[C(R12)2]q-烷基、-[C(Ri2)2]q_芳基…[c(Rl2)2]^ % 烧基、-[C(Rl2)2]q_環烯基、-[c(Rl2)」q_雜環烷基、-[c(Rl2)2]q_ 雜芳基或-[C(R12)2]q-雜環烯基， 127559 200831496
    其中芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳 基可視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不 同，且係選自烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、 鹵基、鹵烧基、經烧基、-OH、-CN、-C(0)R8、-C(0)0R9、 -C(0)N(R9)2 - -[C(R12)2]q-〇R9 > -[C(R12)2]q-N(R9)2 > -NHC(0)R8 ^ -NHSC^R11、-S(0)pRn 或-S02N(R9)2 ; R6與R7各獨立為H、烷基、烯基、炔基、芳基、_[c(R12)2]q_ 環烧基、-[C(R12)2]q-環烯基、-[C(R12)2]q，環烧基、-[c(R〗2)2]q-雜 ί衣細基、-[CXR1 2 )2 ]q -雜芳基、-[(^(R1 2 )2 ]q - _ 烧基、-[(^(R1 2 )2 ]q » 羥烷基、鹵基、-OH、-OR9、-CN、_[C(R12)2]q-C(0)R8、 -[C(R12)2]q-^OR9、-[C(R12)2]q-q^^^ -[C(R12)2]q-N(R9 )2 ^ -[C(R12)2]q-NHC(0)R8 ^ -[QR12 )2 ]q-NR8 C(0> 127559 200831496 N(R9 )2 ——[QR1 2 )2 ]q 棚02 R"、-[C(R12)2]q.S(〇)pRn、 -[CXR12 )2 VS02 N(R9 )2 或-S02 N(R9 )C(0)N(R9 )2 ·， R8之各存在處係獨立為H、烷基、烯基、炔基、2)2]^ 芳基、-[C(R12)2]q-環烧基、-[C(R12)2]q•環烯基、_[c(r12)2]^ 雜環烷基、-[C(R12)2]q-雜環烯基、-[C(Ri2)2]q-雜芳基、鹵烷 基或經烧基； R9之各存在處係獨立為H、烷基、烯基、炔基、·[c(Ri 2)2]^ 务基、-[C(R12)2]q-環烧基、-[C(R12)2]q-環稀基、_[c(Rl2)2]q_ • 雜環烷基、-[C(R12)2]q-雜環烯基、-[C(R12)2]q-雜芳基、鹵烷 基或羥烷基，或兩個連接至共同氮原子之R9基團和彼等所 連接之氮原子一起，合併而形成雜環烷基、雜環烯基或雜 芳基； R 〇為Η、環烧基、環烯基、雜環烧基、雜環烯基、芳 基、雜芳基，其中環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、 芳基或雜芳基可視情況被至高4個取代基取代，取代基各 φ 獨立選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-環烷基、 KR12)2；^-環烯基、-[qR12)2]q-雜環烷基、-[QR12)2]q-雜環烯 基、-[C(R12)2]q-雜芳基、-[CXR12：^-.烷基、-[C(R12)2]q-經烷 基、鹵基、-OH、-OR9、_CN、-[C(R12)2]q-C(0)R8、 -[C(R12)2]q-C(0)0R9 > -[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2 ^ . [QR12 )2 ]q-〇R^ . -[C(R! 2 )2 ]q -N(R9 )2 ^ .[CCR1 2 )2 ]q -NHC(0)R8 > -[CCR1 2 )2 ]q -NR8 C(0> 罐9 )2、-[QR1 2 )2 h-NHSO。R11 ' -隊1 2 )2 ]q-S(0)p R11、 -[(：(1112)2](1-802：^(119)2及名02风119)€(0)风119)2，以致當111為鍵 結時，R10不為H; 127559 -4 - 200831496 R11之各存在處係獨立為烷基、芳基、環烷基、環烯基、 雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、鹵烷基、羥基或羥烷基， 其中環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳 基可視情況被至高4個取代基取代，取代基各獨立選自 •H、烷基、烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-環烷基、-[C(R12)2]q-環烯基、-[C(R12)2]q-雜環烷基、-[C(R12)2]q-雜環烯基、 -[◦妒2)2](1-雜芳基、-[(：取12)2](1-鹵烧基、-[0：(1112)2；^-經烧基、 鹵基、-OH、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(0)R8、-[C(R12)2]q-• C(0)0R9 、 -[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2 、 - [QR12 )2 ]q-OR9 、 -[C(R12)2]q-N(R9)2 > -[C(R12)2]q-NHC(0)R8 ^ -[QR12 )2 ]q-NR8 C(0> N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHS〇2烷基、-[C(R12)2]q-NHS02環烷基、 [◦(R12)2]q-NHS02 芳基、-[QR12)2]q-S02N(R9)2及-S02N(R9)C(0)-N(R9)2 ; R12之各存在處係獨立為H、鹵基、-N(R9)2、-OR9、烷基、 環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其中環烷基、環 φ 烯基、雜環烷基或雜環烯基可視情況被至高4個取代基取 代’取代基各獨立選自烷基、_基、鹵烷基、羥烷基、_〇H、 -CN、_C(〇)烷基、〇：(〇)〇烷基、_C(0)NH烷基、-C(〇)N(烧基）2、‘ -0-烷基、-NH2、-NH(烷基）、-N(烷基）2、-NHC(O)烷基、-NHS02 烷基、-S〇2烷基或_S〇2NH-烷基，或兩個r!2基團和彼等所 連接之碳原子一起接合而形成環烷基雜環烷基或C^O基 團； R20之各存在處係獨立為Η、烷基、芳基、環烷基、雜 環院基或雜芳基，或兩個R20基團和彼等所連接之碳原子 127559 200831496 接合而形成環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基，其中環烷 基、環雜烧基、芳基或雜芳基可被至高4個基團取代，取 代基各獨立選自燒基、烯基、炔基、鹵基、、-OR9、-CN、 •[<^12)2]^環烷基、-[(：(1112)2]〇1-環烯基、-|；(^1112)2]^雜環烷 基、-[C(R12)2]q-雜環烯基、-[C(Rl2)2V鹵烷基、_[c(R12)2]q· 羥烷基、-[C(R12)2]q-C(0)R8、-[C(R12)2]q-C(0)0R9、-[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2 > -[C(R12)2]q-〇R9 . -[C(R12)2]q-N(R9)2 - -[C(R12)2]q- 丽C(0)R8、-[C(R12)2]q 皿8C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHS02Rn、 _ -[C(Kl 2 )2 ]q -S(0)p R11 > .[C(R! 2 )2 ]q -S〇2 N(R9 )2 A -S02 N(R9 )C(0)- N(R9)2 ; R30之各存在處係獨立為H、烷基、烯基、炔基、芳基、 -[(^12)2；^-環烧基、-[(：(1112)2]^環烯基、_[(：：(1112)2]^雜環烷 基、-[(XR12^-雜環烯基、-芳基…[c(r12)2^ 鹵烧基、-[C(R12)2]q-經烧基、鹵基、-qh、-〇r9、_cn、 -[C(R12)2]q_C(0)R8 - -[C(R12)2]q-C(0)〇R9 . -[CiR12)2]q-C(0)N(R9)2 φ X -fC(Rl2)2]q-〇R9 ' -[C(R12)2]q-N(R9)2 . -[C(R12)2]q-NHC(0)R8 ' -[C(R12)2]q.NRBC(0)N(R^)2 . -[CCR^^^.nhso^u . .[C(Ri2)2]q- S(〇)PRl1、·[€(Κΐ2Η-δ02Ν(Κ9)24-802Ν(Κ9)0(0)Ν(Ι19)2，或雨 個相鄰R3〇基團和彼等所連接之碳原子一起接合而形成j 至7-員％，選自芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基·， P之各存在處係獨立為〇、1或2 ; q之各存在處係獨立為範圍從0至4之整數；且 Γ之各存在處係獨立為範圍從1至4之整數。 2·如請求項1之化合物，其中以為鍵結或_[〇妒2)2^。 127559 200831496 3·如請求項2之化合物，其中Ri G為苯基、吡啶基或嘧啶基， 其母一個係為未經取代，或視情況被至高3個取代基取 代’取代基為相同或不同，且係選自烷基、芳基、雜芳基、 雜環烧基、雜環浠基、鹵基、鹵烷基、-〇H、羥烷基、_CN、 -C⑼烧基、-C(〇)〇烷基…C(〇)N(R9)2、_次烷基 〇r9、〇r9、 -NCR%、-NHC(0)R8、-NHS02R11、-S(0)PRH 或-S02N(R9)2。 4·如請求項2之化合物，其中Ri〇為雙環狀芳基或雙環狀雜芳 基，其每一個可為未經取代，或視情況被至高3個取代基 ® 取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、芳基、雜芳 基、鹵基、鹵烷基、雜環烷基、雜環烯基、羥烷基…CN、 -C(O)烷基、-C(0)〇烷基、-C(〇)N(R9)2、-次烷基-0R9 …0R9、 -N(R9)2、-NHC(0)R8、-NHS02Rn、-S(0)pRH 或-S02N(R9)2。 5. 如請求項2之化合物，其中Ri〇為苯基、吡啶基、苯并咪唑、 苯并咪唑酮、喳啉、喹啉酮、喳喝啉、喹喏啉酮、喳唑啉、 喹唑啉酮、喑啶、喑啶酮、喋啶、喋啶酮，其每一個可視 φ 情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同，且係 選自烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、鹵基、鹵烷基、 -O-i 烷基、-OH、-CN、_nh2、-NH-烷基、(烷基)2 或— 燒基。 6. 如請求項5之化合物，其中Rl〇可視情況被至高3個取代基 取代，取代基為相同或不同，且係選自甲基、環丙基、鹵 基、_〇H、-NH2、-nhCH3&_n(CH3)2。 7. 如請求項2之化合物，其中Rio為： 127559 200831496
    8.如請求項2之化合物，其中R1G為：
    127559 200831496
    N
    127559 -9- 200831496
    % _N(燒基)2或-NHS(V烷基。 10.如請求項2之化合物，其中R1G為：
    127559 •10· 200831496
    其每一個可視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同 或不同，且係選自烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、 鹵基、鹵烷基、烷基、·0Η、_CN、烷基、 -N(烧基h或-蘭§〇2_燒基；其中環内部之字母，，N，，表示該環 具有1或2個環氮原子。 11·如請求項1之化合物，其中R2為-C(〇pH、<(〇)〇烷基、 /(Ο)%、-C(0)NH-烷基、·€：(0)ΝΗ-環烷基、-C(0)NHS02Rn、 127559 200831496
    R20
    其中芳基^1塞喷基-或芳基隹二嗤基- 可視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同， 且係選自烧基、芳基、雜芳基、鹵基、1¾烧基、經烧基、 • -OH、-CN、-C(0)R8、-C(0)0R9、-C(0)N(R9)2、-[CXRUMq-OR9、 -[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(0)R8、-NHS02Rn、-S(0)pRn 或 -S02N(R9)2 ;以致若z為嘧吩基，則R2不為-C(0)0-烷基。 12.如請求項4之化合物，其中R2為-C(0)NHS02-烷基、 -c(o)nhso2_芳基、-c(o)nhso2-環烷基或-c(o)nhso2_次烷基-環烷基。 13.如請求項4之化合物，其中R2為-C(0)NHS02-甲基、 -c(o)nhso2-乙基、-c(o)nhso2-異丙基、-c(o)nhso2-第三-丁 基、-c(o)nhso2-苯基或-c(o)nhso2-環丙基。 14·如請求項4之化合物，其中R2為-C(0)OH。 15·如請求項1之化合物，其中R3為芳基、雜芳基或雜環烯基， 其每一個係為未經取代，或視情況被至高3個取代基取 代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、芳基、環烷基、 雜環烷基、雜芳基、鹵基、鹵烷基、羥烷基、-OH、-CN、 -C(O)烷基、-C(0)N(R9)2、-N(R9)2、-0-鹵烷基、-NHC(0)NH2、 -NHC(0)NH-烷基、-NHS02Rn、_S(0)2Rn 或-S02NHRn。 127559 -12- 200831496 16.如請求項6之化合物，其中R3為吡啶基或苯基，其係為未 經取代，或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同 或不同，且係選自烷基、芳基、雜芳基、鹵基、鹵烷基、 羥烷基、-OH、-CN、-C(0)R8、-C(0)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、 -[C(R! 2 )2 ]q -N(R9 )2 或-NHC(0)R^ 17.如請求項1之化合物，其中R3為苯基、吡啶基或
    其每一個可視情況被1至3個取代基取代，取代 基為相同或不同，且係選自烷基、-CF3、-CN、-C(O)烷基、 -C(0)NH2、-C(0)NH烷基、F、Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH 烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02烷基、-S(0)2-烷基或-so2nh烷基。 18.如請求項1之化合物，其中R3為：
    19.如請求項1之化合物，其中環Z為5-員雜環烯基或5-員雜芳 基。 20.如請求項8之化合物，其中環乙為： 127559 -13- 200831496
    其中虛線表示選用且另外之鍵結，且其中上述環z基團可 視情況如上文請求項1中所述經取代。 21.如請求項8之化合物，其中環Z為：
    22. 如請求項1之化合物，其中R6與R7各獨立選自Η、烷基、F、 C1、-CF3、-ΟΗ、-0-烷基、-OCF3、-ΝΗ2 或-nhso2-烷基。 23. 如請求項2之化合物，其中環Z為5-員雜環烯基或5-員雜芳 基； R2 為-C(0)0H、雜芳基或-qC^NHSC^R11 ; R3為芳基、雜芳基或雜環烯基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同， 且係選自烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、鹵基、 鹵烷基、羥烷基、-OH、-CN、-C(0)烷基、-C(0)N(R9 )2、-N(R9 )2、 -0-鹵烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02Rn、 127559 -14- 200831496 -S(0)2Rn 或-S02NHRn ; r6與r7各獨立選自η、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2 或-nhso2-烷基；且 R1 G為苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同， 且係選自烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、鹵 基、鹵烷基、-OH、羥烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(0)0烷基、 -C(0)N(R9)2、_ 次烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(0)R8、 • -NHS02R"、-S(0)pR"或-S02N(R9)2。 24.如請求項2之化合物，其中環Z為5-員雜環烯基或5-員雜芳 基； R2 為-C(0)OH、雜芳基或-CCCONHSC^R11 ; R3為芳基、雜芳基或雜環稀基，其每一個係為未經取代， 或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或不同， 且係選自烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、ii基、 鹵烷基、羥烷基、-OH、-CN、-C(O)烷基、-C(0)N(R9 )2、-N(R9 )2、 ^ -Ο-鹵烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02Rn、 -S(0)2Ru 或-S02NHRu ; R6與R7各獨立選自Η、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-Ο-烷基、-OCF3、·ΝΗ2 或-nhso2·烷基；且 R1G為雙環狀芳基或雙環狀雜芳基，其每一個可為未經 取代，或視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或 不同，且係選自烧基、芳基、雜芳基、鹵基、鹵烧基、雜 環烷基、雜環烯基、羥烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(0)0烷基、 127559 -15- 200831496 -C(0)N(R9)2、-次烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(0)R8、 -NHS02Rn、-S(0)pRn 或-S02N(R9)2。 25·如請求項11之化合物，其中R2為-C(0)OH。 26·如請求項11之化合物，其中R2為-CXCONHSC^R11，且R11為烷 基、芳基或環烧基。 27.如請求項11之化合物，其中R3為苯基、吡啶基或
    ，其每一個可視情況被1至3個取代基取代，取代 基為相同或不同，且係選自烷基、-CF3、-CN、-C(O)烷基、 C(0)NH2、-C(0)NH烷基、F、Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH 烷基、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH-烷基、-NHS02烷基、-S(0)2-烷基或-S02NH烷基。 28.如請求項11之化合物，其中R3為：
    29.如請求項11之化合物，其中環Z為： 127559 16- 200831496
    其中虛線表示選用且另外之鍵結，且其中上述環z基團可 視情況如上文請求項1中所述經取代。 30. 如請求項14之化合物，其中環Z可被至高3個選用環碳取 代基取代，取代基為相同或不同，且其係選自Η、烷基、 -OH、F、C1、-Ο-烷基、-CF3、-OCF3 及環烷基。 31. 如請求項15之化合物，其中環Z為：
    32.如請求項11之化合物，其中環Z為 127559 -17- 200831496
    其中虛線表示選用且另外之鍵結，且其中上述環z基團可 視情況如上文請求項1中所述經取代。 33.如請求項11之化合物，其中環Z為
    其中虛線表示選用且另外之鍵結，且其中上述環Z基團可 視情況如上文請求項1中所述經取代。 34. —種具有下式之化合物：
    127559 -18- 200831496 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，其中 虛線表示選用且另外之鍵結，且其中： R2 為-C(0)〇R9 或-C(0)NHS02 R11 ; R6與R7各獨立選自Η、烷基、ρ、ci、-CF3、·〇η、_〇_ 烷基、-OCF3、-NH2&_NHS〇2-烧基； R9為H或烷基； R1 0為Η、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳 基或雜芳基，其中環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、 _ 芳基或雜芳基可視情況被至高4個取代基取代，取代基各 獨立選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、_[c(Ri2)2]q^t烷基、 -[CXR1 2 )2 ]q -環烯基、-[C(R1 2 )2払_雜環烷基、-[c(Rl 2 )2山_雜環烯 基、-[C(R12)2]q-雜芳基、-[CXR12)〗]^鹵烷基、-[C(Ri2)2]cr羥烷 基、_ *、_0H、_0R9、-CN、-[C(R12)2]q-C(0)R8'-[C(R12)2]q-C(0)0R^ . -[C(R12)2]q-C(0)N(R9)2 > - [QR12 )2 ]q-OR9 > -[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(0)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(0)N(R9)2、 ^ -[C(R12)2]q.NHS02Rn > -[CCR^^^-SCO^R11 ^ -[C(R12)2]q- S02N(R9)2 及-S02N(R9)C(0)N(R9)2 ;且 R11為烷基、芳基或環烷基。 35.如請求項34之化合物，其中R2為-C(0)0H、-C(0)0烷基、 -C(0)NH2、-C(0)NH-烷基、-C(0)NH_環烷基、-C(0)NHS02Rn、
    127559 -19- >30 200831496
    R20 ，其中雜芳基、芳基嘍畊基-或芳基嘧 二唑基-可視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同或 不同，且係選自烷基、芳基、雜芳基、鹵基、鹵烷基、羥 烷基、-OH、-CN、-C(0)R8、-C(0)0R9、-C(0)N(R9)2、 -[QR^hL-OR9、_[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(0)R8、-NHS02Rn、 -Sf COpR11或-S02N(R9)2 ;以致若Z為嘧吩基，則R2不為-C(0)0- 修烧基。 36. 如請求項35之化合物，其中R2為-C(0)NHS02-烷基、 -c(o)nhso2-芳基、-c(o)nhso2-環烷基或-c(o)nhso2-次烷基- 環烷基。 37. 如請求項36之化合物，其中R2為-C(0)NHS02-甲基、 -c(o)nhso2-乙基、-c(o)nhso2-異丙基、-c(o)nhso2-第三-丁 基、-c(o)nhso2-苯基或-c(o)nhso2-環丙基。 38. 如請求項35之化合物，其中R2為-C(0)0H。 39. 如請求項34之化合物，其中R1 G為雙環狀芳基或雙環狀雜 芳基，其每一個可為未經取代，或視情況被至高3個取代 基取代，取代基為相同或不同，且係選自烷基、芳基、雜 芳基、i基、鹵烷基、雜環烷基、雜環烯基、羥烷基、-CN、 -C(O)烷基、-C(0)0烷基、-C(0)N(R9)2、-次烷基-OR9、-OR9、 -N(R9)2、-NHC(0)R8、-NHS02Rn、-SCCOpR11 或-S02N(R9)2。 40. 如請求項34之化合物，其中R1 G為苯基、吡啶基、苯并咪 嗤、苯并味。坐酮、峻琳、峻淋酮、峻崎琳、峻若琳酮、p奎 127559 -20- 200831496 唑琳”套唾琳酮”奈唆”奈唆酮、蝶唆、嗓化，“ :可視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同、^不 同’且係選自烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、鹵基、 鹵烷基、七-鹵烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2 或-NHS(V燒基。 41·如請求項34之化合物，其中R10為··
    42 _如請求項34之化合物，其中Ri〇為：
    ^7559 -21 200831496
    43.如請求項34之化合物，其中R1 0為： 127559 -22- 200831496
    其每一個可視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同 127559 •23 - 200831496 或不同，且係選自烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、 鹵基、鹵烷基、-0-鹵烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、 -N(烷基）24-NHS02-烷基。 44.如請求項34之化合物，其中R1 G為：
    127559 -24- 200831496
    其每一個可視情況被至高3個取代基取代，取代基為相同 魯或不同，且係選自烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、 _基、鹵烷基、-0-鹵烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、 -N(烷基h或-NHsOr烷基；其中環内部之字母” N"表示該環 具有1或2個環氮原子。 ，其中R6與R7各為Η ，其中 R2 為 _C(0)0H。 ，其中 R2 為-C(0)0H。 ，其中 R2 為 _c(〇)〇H。 ，其中 R2 為-C(0)OH。 ，其中 R2 為 _c(〇)〇H。 ，其中 R2 為 _C(〇)〇H。 化合物： 45·如請求項34之化合物 46·如請求項39之化合物 47·如請求項40之化合物 48·如請求項41之化合物 49.如請求項42之化合物 5〇·如請求項43之化合物 5l.如請求項44之化合物 52· 一種具有以下結構之
    11
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    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。 53. —種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1之化合物， 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至少一種藥學上可 接受之載劑。 127559 -45- 200831496 西藥組〇物’其包含至少_種如請求項之化合物， 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至少一種藥學上可 接受之载劑。 ㈣之醫藥組合物’其進—步包含至少—種其他抗 病：劑’其中該其他藥劑不為請求項1之化合物。 月长項55之組合物’其中該其他抗病毒劑係選自： =合酶抑制劑，·干擾素；職複製抑制劑；反有意義劑； 治療疫苗；蛋白酶抑制劑；抗體療法（單株或多株），·及可 用於治療RNA依賴性聚合酶相關病症之任何藥劑。 ▲月长項55之組合物，其中該其他抗病毒劑為一種可用於 治療RN Α依賴性聚合酶相關病症之藥劑。 58·如2求項55之組合物，其中該其他抗病毒劑為干擾素。 59·如印求項58之組合物，其中干擾素為干擾素心、干擾素 a-2b、干擾素alfacon]或PEG化干擾素。 6〇·如明求項55之組合物，其中該其他抗病毒劑為蛋白酶抑制 劑。 L如明求項60之組合物，其中蛋白酶抑制劑為HCV蛋白酶抑 制劑或NS-3絲胺酸蛋白酶抑制劑。 月求項55之組合物，其中該其他抗病毒劑為聚合酶 抑制劑。 σ 明求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合 物於藥^製造上之用途’該藥劑係在病患中治療病毒咸 染。 〜 64. 一種如請求項52之化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑 127559 • 46 - 200831496 該藥劑係在病患中治療病毒感 合物於藥劑製造上之用途 染。 、 A如請求項63之用途，其中藥劑 合併倭用，好丄 種其他抗病f劑 中之旦# 該其他藥劑不為請求項1之化合物，且其 中▲之里係-起有效治療病毒感染。 如-月求項64之用途，其中藥 合併使用，其中該其他㈣不#其他抗病母劑 Φ夕旦/ 他果y不為碩求項1之化合物，且其 里係—起有效治療病毒感染。 67.如請求項65之 人 八抗病毒劑係選自：HCV聚 劑；干擾素；職複製抑制劑；反有意義劑；治 ^也蛋白_抑制劑，抗體療法（單株或多株）；及可用 68如」：^依賴性聚合酶相關病症之任何藥劑。 • ^項67之用途，其中該其他抗病毒劑為—種可用於治 療職依賴性聚合酶相關病^胃卜 項67之用途’其中該其他抗病毒劑為干擾素。 •項69之用途’其中干擾素為干擾素心、干擾素“ 干擾素alfacon-1或PEG化干擾素。 3求項67之用途，其中該其他抗病毒劑為蛋白酶抑制 劑。 用求員71之用途’其中蛋白酶抑制劑為蛋白酶抑制 劑或NS_3絲胺酸蛋白酶抑制劑。 月求項67之用途，其中該其他抗病毒劑為hcv聚合酶抑 制劑。 月求員66之用途，其中該其他抗病毒劑係選自·· hcv聚 127559 -47- 200831496 合酶抑卿干擾素；脆複製抑制劑；反有意義劑；治 療疫苗；蛋白酶抑制劑；抗體療法（單株或多株）；及可用° 於治療RNA依賴性聚合酶相關病症之任何藥劑。 75.如請求項74之用途，其中該其他抗病毒劑為—種可用於治 療RN A依賴性聚合酶相關病症之藥劑。 士月求員74之用返，其中該其他抗病毒劑為干擾素。 77.如請求項76之用途，其中干擾素為干擾素心、干擾素。 -2b、干擾素alfacon-1或PEG化干擾素。 -78.如請求項74之用$，其中該其他抗病毒劑為蛋白酶抑制 劑0 79·如請求項％ J全 、 用逆’其中蛋白酶抑制劑為HCV蛋白酶抑制 d或NS-3絲胺酸蛋白酶抑制劑。 80.如請求項74之用 攻’其中該其他抗病毒劑為HCV聚合酶抑 制劑。
    81.如請求項63之用途， 82·如請求項64之用途， 其中病毒感染為HCV感染。 其中病毒感染為HCV感染。 127559 -48- 200831496 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I) 127559
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