TW200831086A - Spirocyclic Azetidinone Compounds and methods of use thereof - Google Patents

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200831086 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於螺環氮雜環丁嗣化合物、 酮化合物之組合物、及治療或預防脂 ：錢雜環丁 糖尿病、也管病症、脫髓鞍作用或非酒精性月:肪病、疼痛、 方法，包括對病患投予有效量 日肪肝疾病之 【先前技術】 ％_^化合物。 ^純性疼痛，尤其是發炎及神經疼痛為尚未符合 而求之邊域。神經痛係導致涉及痛覺敏化作用的神… 度激化之神經傷害。T，（T_eu_s)存在於疼痛路徑= 神經70中。了_型㉟通道阻斷劑於臨床前之神經疼痛模型中 有效。瞬時受體電m1(TRpV1)為非特定之陽離子通道， 其活化作用會導致疼痛，尤其是發炎性疼痛，及痛覺過敏 (hyperalgesia)，且在咳嗷及膀胱功能上扮演一角色。 第II型糖尿病（亦稱為非胰島素相關性糖尿病）為逐漸發 展之疾病’其特徵為受損之葡萄糖代謝導致血糖量升高。 罹患第II型糖尿病之病患呈現受損之胰腺β_細胞功能而導 致胰腺β-細胞無法回應高血糖之訊號分泌適量胰島素，且 對胰島素作用於其標靶組織具有抗性（胰島素抗性）。 第Π型糖尿病之既有療法著眼於反轉騰島素抗性（reverse insulin resistance)、控制腸内葡萄糠吸收、使肝臟葡萄糖產 出正常化且改善β-細胞之葡萄糖感知及胰島素分泌。磺醯 基脲類口服抗高血糖藥劑可促進自胰腺β-胰島細胞分泌胰 島素，但因其作用與葡萄糖量無關，因此具有造成低血聽 124549.doc 200831086 症之潛在性。抗高金糖藥劑包含：藉由抑制糖質生成作用 降低肝臟葡萄糖產生之胰島素敏化劑；抑制複合碳水化合 物分解因而延缓葡萄糖吸收並降低飯後葡萄糖及胰島素峰 值之α-糖苷酶抑制劑；及改善胰島素作用且降低胰島素抗 性之噻唑啶二酮。隨時間經過約一半之第π型糖尿病病患喪 失其對此等樂劑之反應。由於目前治療上之缺點，因此高 度需要第II型糖尿病之新穎療法。 GRP11 9為主要表現在胰腺β·胰島細胞中之構成上活性之 G-蛋白質。藉激動劑使GRP119活化將以與葡萄糖無關之方 式增加胰島素自胰腺β-胰島細胞之釋出。因此GRp 119之激 動劑提供使第II型糖尿病患者反應於飯後血液葡萄糖量升 高而使血液葡萄糖量正常化之潛能，但並不預期刺激飯前 或禁食狀悲之膜島素釋出。 類-尼曼-皮克（Niemann-Pick-like) Cl (NPC1L1)已被確認 為膽固醇吸收之重要調節劑。已確定膽固醇吸收抑制劑伊 替脈（ezetimibe)可標起 NPC1L1 〇 已揭示以螺環氮雜環丁酮化合物治療脂質代謝疾病、糖 .尿病、金管病症、脫髓鞘作用及非酒精性脂肪肝疾病。抑 制小腸中膽固醇吸收之螺環氮雜環丁酮化合物為本技藝中 所習知且敘述於例如US RE 37,72 1 ; US 5,63 1，356 ; US 5,767，115 ; US 5,846,966 ; US 5,698,548 ; US 5,633,246 ; US 5,656,624 ; US 5,624,920 ; US 5,688,787 ; US 5,756,470 ; US公開號 2002/0137689 ; WO 02/066464 ; WO 95/08522及 WO96/19450中。前述公報各併入本文供參考。本技藝顯示 124549.doc 200831086 此等化合物可經由單獨投予此等化合物或與第二種化合物 如膽固醇生物合成抑制劑一起投藥而用於治療例如冠狀動 脈粥樣硬化疾病。 WO 2005/000217敘述治療血脂異常之合併療法，包括組 合投予抗肥胖劑與抗血脂異常劑。WO 2004/1103 75敘述治 療糖尿病之合併療法，包括組合投予抗肥胖劑與抗糖尿病 劑。US 2004/0122033敘述治療肥胖之合併療法，包括組合 投予食慾壓制劑及/或代謝速率促進劑及/或營養吸收抑制 劑。US 2004/0229844敘述治療動脈粥狀硬化之合併療法， 包括組合投予菸鹼酸或其他菸鹼酸受體激動劑及D p受體拮 抗劑。亦已知一種經由投予有效量之治療組合物以治療哺 礼動物非酒精性脂肪肝疾病之方法，該治療組合物包括至 少一種膽固醇降低劑及/或至少一種Η;受體拮抗劑/逆激動 劑。 【發明内容】 本發明係關於螺環氮雜環了酮化合物、包括螺環氮雜環 丁酮化合物之組合物、及使用螺環氮雜環丁_化合物之方 法0 據此，本發明之一目 的係提供一種具有下式之化合物 R2\ N—(R4)v R3 (R5)u-- 124549.doc (i) 200831086 及其醫藥可接受性鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體異構物， 其中： R1為苯基或苄基，其中苯基可稠合至雜芳基環或雜環烷 基環，且其中該苯基或苄基之苯基環可視情況且獨立經1-5 個選自下列之基取代：_R9、_OH、-CF3、-OCF3、-CHF2、 -OCHF2、_SH、、-NH2、-N〇2、-C(0)0H、鹵基、烧氧基、 烷基、烷基硫基、-ch2nhc(o)(ch2)1gc(o)nhch2-(ch(oh))4-ch2oh、羥基烷基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、 籲-CN、-NH(烷基)、-N(烷基）2、-S02NH2、-S02NH(烷基）、 -8〇21^(烧基）2、-8〇2-烧基、-8〇2_芳基、-酿基、-烧氧基幾 基、-C(0)NH2、-S(0>烷基、-NHC(O)-烷基、-C(=NH)NH2、 -苯基、-苄基、_〇-苯基、-CeC-CI^NR14!^4、 -c三c-ch2c(o)or25、-伸烷基_NR14R26、-〇-苄基、-Ρ03Η2、 -S03H、-B(OH)2、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖胺基甲酸酯； 或R1為-(CH2)n-苯基，其中該苯基可稠合至雜芳基環或雜環 烷基環且其中該苯基可視情況且獨立經1-5個選自-R7、-R8 ®或-R11之基取代； R2為Η、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、 雜環烷基、雜環烷基烷基、R22-W-、烷基-O-C(O)-、(烷基）2Ν-伸烷基-C(O)-、（烷基）2-N_C(0)-伸烷基-C(O)-、CN-伸烷基 -C(O)-、烷基-0-伸烷基-c(o)-、烷基-c(o)-伸烷基-C(O)-、 烷基-(：(0)-ΝΗ-伸烷基-C(O)·、烷基·ΝΗ-(：(0)·、烷基 -O-C(O)-伸烷基-C(O)、烷基-O-C(O)-伸環烷基-伸烷基-、 nh2-c(o)-nh-伸烷基-c(o)-、nh2-c(o)-伸烷基-c(o)·、烷 124549.doc -9- 200831086 基-C(0)-NH-伸烷基-S-伸烷基-C(O)-、烷基-〇-C(0)_伸烷基 -C(O)-、烷基-S-伸烷基-C(O)-、烷基-C(O)-伸環烷基-伸烷 基-C(O)-、烷基伸烷基·、（-NHC(O)烷基）-c(0)-、烷基 (-C(O)O 烷基）_NH-C(0)•或-C(O)-伸烷基-N(R14)2_ ;或烷基 -S-伸烷基（-NHC(O)烷基）-C(O)-，其中烷基或芳基可視情況 且獨立經一或多個下列之基取代：-(C=N-0-烷基）CH3、 -NC(0)NH2、-NC(0)NH(烷基）、-NC(0)N(烷基）2、_S02NH2、 -S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-CF3、-OH、鹵基、-CN、 _ 烷氧基、-C(0)0-烷基、_S(0)烷基、-SO2-烷基或-p(〇)(〇-烷基）2 ; R3為芳基或雜芳基，其中芳基可稠合至雜芳基環或雜環 烷基環且其中該芳基可視情況且獨立經1-5個選自鹵基、 _OH、-OR23、烷基、烷氧基、-SH、硫烷基、-N(R14)2、-N02、 _CN、-CF3、-0C(0)R14、-〇C(0)-R14、_C(0)0R14、 -C(0)〇-R14、R6-芳基、R7、R8、R9或R10之基取代，且其中 雜芳基可視情況且獨立經1至5個R6基取代，因而該R3不為 ® 2-吡啶基、3-吡啶基、未經取代之苯基或4-氣苯基； 各次出現之R4及R5獨立為-CH2、-CH(烷基）-或-C(烷 基）2_，或各R4及各R5為-CH-且任一 R4基與任一 R5基係藉 -CH2-CH2_ 基結合； 各次出現之R6獨立為鹵基、·ΟΗ、烷基、烷氧基、-SH、 烷基硫基、-ΝΗ2、-Ν02、羥基烷基、亞甲二氧基、伸乙二 氧基、_S02NH2、-S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-so2-烷基、 -so2-芳基、醯基、-C(0)0H、-C(0)0·烷基、-C(0)NH2、-s(o)· 124549.doc -10- 200831086 烷基、-NHC(O)-烷基、-C(=NH)NH2、-P03H2、-S03H、 -B(OH)2、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖胺基曱酸酯； R7為

R9為 R15 ϊ——Q——A———R16

笔 I

R17 X R10為

各次出現之R11獨立為Η、鹵基、-OH、-0C(0)R14或 -C(0)0R14 ; R12為Η、-OH、-伸烷基-OH、-伸烷基-0C(0)R14或 -C(0)0R14 ; R13不存在，或R13為-伸烷基、-伸烯基、-氧雜伸烷基-、 -CH(OH)-伸烷基·、-伸烯基·0-伸烷基-; 124549.doc • 11 - 200831086 各次出現之R14為Η或烷基； R及Α與其所附接之Ν原子_起形成具有—個環ν原子 之5-至7-員雜環烷基；或Rl5與R〗6與其所附接之_子一起 形成具有一個環^^原子之5_至7_員雜環烷基，· R16為烧基，或與其所附接之N原？ 一起結合形成 具有一個環N原子之5-至7-員雜環烷基； R17為烧基，或RP及與其所附接之N原卜起結合形成 具有一個環N原子之至7_員雜環烷基；或反^及…6與其所

附接之N原子一起結合形成具有一個環^^原子之5_至7_員雜 環烷基； X R18為Η、烷基、環烷基或芳基；其中烷基可視情況經一 或多個-ΟΗ、-n(r14)2、-nh(c=nh)nh2、-c(o)n(r14)2、 -C(0)OR14、烷氧基、-烷基 _c(〇)n(r14)2、_s(〇l_烷基、環 烷基或芳基取代；且其中芳基可視情況且獨立經一或二個 選自鹵基、-OH、烷基或烷氧基之取代基取代； R19為Η、烷基或芳基烷基，或Ri9及其所附接之氮原子與 R及其所附接之碳原子可結合形成具有一個環N原子及 3-6個碳原子之雜環烷基； R為Η、烧基、環燒基或芳基；其中烧基可視情況且獨 立經一或多個選自·ΟΗ、-N(R14)2、·ΝΗ-(：(=ΝΗ)ΝΗ2、-CN、 -C(0)N(R14)2、-C(0)〇R14、烷氧基、芳基烷氧基、_si(烷 基）3、-S(0)n-烷基、環烷基、芳基或-S(〇)n-烷基芳基之取 代基取代；其中芳基可視情況且獨立經一或二個選自鹵 基、-OH、炫基或烧氧基之取代基取代；或r2g及與其所 124549.doc -12 · 200831086 附接之碳原子一起結合形成具有3-7個環碳原子之環烷基； R21為Η、烷基、環烷基或芳基；其中烷基可視情況且獨 立經一或多個選自-OH、-N(R14)2、-NH(C=NH)NH2、-CN、 •C(0)N(R14)2、-C(0)0R14、烷氧基、芳基烷氧基、-Si(烷 基）3、S(0)n-烷基、環烷基、芳基或-S(0)n-烷基芳基之取代 基取代；其中芳基可視情況且獨立經一或二個選自鹵基、 -OH、烷基或烷氧基之取代基取代； R22為烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環 ® 烷基、環烯基、雜環烯基、苯并稠合之環烷基、苯并稠合 之雜環烷基或苯并稠合之雜環烯基； R23為

R24為 Η、烷基、-C(O)-烷基、-C(0)-N(R14)2、-S(0)2-烷 # 基或S(0)2-苯基； R25為-OH或-NR14R24 ; R26為-C(O)·烷基、-C(0)-N(R14)2-、-S(0)2-烷基或 S(0)2-苯基； A為-伸烷基、-伸烯基、-伸炔基、·伸芳基、-芳基伸烷基 -或-氧雜伸烷基，且當Q不存在時，A可另為-C(O)-或 -oc(o)-; Q不存在，或 Q為〇-、-S-、-NH-、-CH20-、-CH2NH-、 124549.doc -13- 200831086 -C(O)-、-C(0)NH-、-NHC(0>、-0C(0)_、-C(0)0-、 -NHC(0)NH-、-0C(0)NH-或-NHC(0)0-; W 為-C(O)-、-伸烷基·(：(0)-、-CM申烷基-C(O)-、-C(O)-伸烷基-c(0：l· 、-C(0)-NHCH2-C(0)- 、-C(0)-N(烷 基）-ch2-c(o)-、-伸烷基-、-伸烯基-、-伸烯基-c(o)-、 Δ 、-O-C(O)-伸烷基-C(O)-、-伸環烷基·ΝΗ·(：(0)-、 -NHC(O)-、伸烷基-NHC(O)-、-伸烷基-C(0)NH·伸烷基 鲁-C(O)-、-伸烷基-C(0)NH-伸烷基-C(O)·、-C(0)-NH-伸烷基 •C(O)-、-伸烷基-Ο-伸烷基-C(O)-、-伸烷基（烷氧基）-C(O)-或-S-伸烷基-C(O)- ; X·為任何陰離子； Z為-C(O)-或-CH2-; 各次出現之η獨立為範圍自0至2之整數； u為範圍自0至3之整數；且 ν為範圍自0至3之整數；因而II與ν之總和自3至5。 式（I)之化合物Γ螺環氮雜環丁酮化合物”）可用於治療或 ® 預防脂質代謝疾病、疼痛、糖尿病、血管病症、脫髓鞘作 用或非酒精性脂肪肝疾病（各均為”病症”）。 本發明亦關於一種組合物，其包括螺環氮雜環丁酮化合 物及醫藥可接受性載劑。該等組合物可用於治療或預防病 患之病症。 本發明亦關於一種治療或預防病患病症之方法，包括對 病患投予有效量之螺環氮雜環丁酮化合物。 本發明進一步關於一種治療或預防病患病症之方法，包 124549.doc -14- 200831086 量之 括對病患投予有效量之螺環氮雜環丁酮化合物及有效 其他治療劑。 又企圖提供 種可以套崎供之本發明之合併療法，兮 套組在單包裝中包括至少一種為醫羊组人 丁 * 々酉杲、、且σ物之螺環氮雜環 種分開 丁酮化合物，及包括至少一種額外治療劑之至少一 之醫藥組合物。 【實施方式】 定義及簡寫 如上述及該揭示全文中所用， 士^ ^ ^ ^ §ιί ^ Μ , 卜夕』名3除非另有說明否 則應理解具有下列之意義： "至少-種"在表示螺環氮雜環丁酮化 種不同的螺環氮雜環了酮化合物。— 至 -m ^ ^ 具體例中，名詞丨，至少 係用於早—種螺環氮雜環丁嗣化合物。另一具體 例中，名㈣”至少一藉"在田认& 私定二種螺環氮雜環丁酮化 合物0同樣的，當” ？小一括” 用時，立#i 夕一種與組合中所用之額外藥劑連 守思才曰1至4種額外之筚劑 1麟γ，士 種"係用於指定單—額二具體例中’名詞"至少- 一種”係用- 樂^。另一具體例中，名詞”至少 #日疋二種額外藥劑。 ”病患’’為人類或非 人相口 頰g礼動物。一具體例中，病患為 人讀。另一具體例中， 限於)猴子、狗、狒二非人類哺乳動物，包含(但不 ^ « 恆，可猴、小鼠、大鼠、馬、貓或兔 子。另一具體例巾， φ ^ 、為寵物動物包含（但不限於）狗、貓、 鬼于、馬或雪貂。一 | 病患為猶。 、· 1，病患為狗。另-具體例中， 124549.doc -15· 200831086 烧基思指可為直鍵或分支且鍵中包括約1至約2 〇個碳 原子之脂族烴基。較佳之烷基鏈中含有約1至約12個碳原 子。更佳之烷基鏈中含有約1至約6個碳原子。分支意指直 鏈烧基上附接有一或多個低碳烷基如甲基、乙基或丙基。 π低碳烧基”意指鏈中具有約1至約6個碳原子之可為直鍵或 分支之基。適宜烷基之非限制實例包含甲基、乙基、正丙 基、異丙基及第三丁基。 π烯基”意指含有至少一個礙-碳雙鍵且可為直鏈或分支且 鏈中包括約2至約15個碳原子之脂族烴基。較佳之烯基鏈中 具有約2至約12個碳原子；且更好鏈中具有約2至約6個碳原 子。分支意指直鏈烯基鏈上附接有一或多個低碳烧基如甲 基、乙基或丙基。"低碳烯基"意指鏈中約2至約6個碳原子 其可為直鏈或分支。適宜烯基之非限制實例包含乙烯基、 丙細基、正丁細基、3 -甲基丁-2_稀基、正-戊稀基、辛烤基 及癸烯基。 伸烧基思指精由自上述定義之烧基移去氮原子獲得之 二官能基。伸烷基之非限制實例包含亞甲基、伸乙基及伸 丙基。 名詞"氧雜伸烷基”係指伸烷基，其中一或多個伸烷基之碳原 子（及與其附接之氫原子）已被氧原子置換。氧雜伸烷基之非限制 實例包含-o-ch2-ch2-o-ch2-及-ch2-o-ch2ch2o-ch2-。 "伸烯基”意指藉由自上述定義之烯基移去氫原子獲得之 二官能基。伸烯基之非限制實例包含-CH=CH-、 124549.doc -16· 200831086 -C(CH3)-CH-及-CH=CHCH2-。

快基n意指含有至少一個磁；^ 一 U ^個反4反二鍵且可為直鏈或分支且 鏈中包括約2至約15個碳原子之炊 厌你卞之月曰知烴基。較佳之炔基鏈中 ^^^12_原子；且更好鍵中具有約2至約4個碳原 子。分支意指直鏈块基鏈上附接—或多個低碳㈣，如甲 基 ' 乙基或丙基°"低碳块基"意指可為直鏈或分支之鏈中 具有約2至約6個碳原子。適官执冀 丁週且块基之非限制實例包含乙炔 基、丙炔基、2_丁炔基及3_曱基丁炔基。 方基思指包括約6至約14徊姑J5 7 ^ 個反原子，較好約6至約10個 碳原子之芳族單環狀或多環狀璟 # 衣糸、、先。方基可視情況經一 或多個相同或不同且如本 、 十入疋我之％糸統取代基"取代。 適宜芳基之非限制實例包含笈其芬 、 Κ本暴及萘基。芳基可未經取代 或視情況且獨立經一或多_自_(c=n_〇_烧基卿、 -NC⑼簡2、-NC(0)N戦基卜Nc(〇)n(燒基^ _s〇鐵、 -S〇2NH(燒基）、_s〇2N(燒基）2、π、_〇h、齒基、-CN、 _烧氧基、_C⑼〇·烧基、，燒基、如2·烧基或·_(〇_ 烧基）2之基取代。 ’’雜芳基’’意指包括約5至約14個瑗塔2 政 J 4個％原子，較好約5至約10 個％原子’且其中一或多個環屈 衣原子為碳以外之元素例如 氮、氧或硫（單獨或組合）之芳族單環狀❹環狀環系統。較 佳之雜芳基含有約5至約6個環原子。”雜芳基"可視情況經 一或多個相同或不同且如本女宗羞 +文疋義之”環系統取代基”取 代。雜芳基根名稱之前之字首氮雜 于自虱雜、虱雜或硫雜意指分別 至少一個氮、氧或硫原子作為 卞馬衣原子而存在。雜芳基之氮 124549.doc -17· 200831086 原子可視情況經氧化成對應之N-氧化物。”雜芳基”亦可包 含與上述定義之芳基稠合之上述定義之雜芳基。適宜雜芳 基之非限制實例包含吼啶基、11比嗪基、呋喃基、噻吩基、 嘧啶基、吡啶酮（包含N-取代之吡啶酮）、異噁唑基、異噻 唑基、噁唑基、噻唑基、吼唆基、咬咱基、吼洛基、吼唑 基、三唑基、1，2,4-噻二唑基、吡嗪基、嗒嗪基、喹噁啉基、 酞11秦基、羥基吲哚基（oxindolyl)、咪唑并[l，2-a]nb咬基、味 峻并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、 苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶 基、啥嗤琳基、嗟吩并嘴ti定基、吼略并σ比唆基、咪σ坐并吼 啶基、異喹啉基、苯并噻二唑基、苯并氮雜吲哚基、i，2,4_ 三嗪基、苯并噻唑基等。名詞"雜芳基”亦關於部分飽和之 雜芳基基團，例如四氫異啥琳基、四氫啥琳基等。 ”芳烷基"或”芳基烷基”意指其中芳基及烷基均如先前所 述之芳基-烷基-基。較佳之芳烷基包括低碳烷基。適宜芳烷 基之非限制實例包含苄基、2-苯乙基及萘基甲基。對母體 基團係經由烷基鍵結。 ”環烷基”意指包括約3至約10個碳原子，較好約5至約1〇 個碳原子之非-芳族單-或多環狀環系統。較佳之環烷基環含 有約5至約7個環原子。環烷基可視情況經一或多個相同或 不同且如上述定義之”環系統取代基”取代。適宜單環狀環 烷基之非限制實例包含環丙基、環戊基、帛己基、環庚基 等。適宜多環狀環烷基之非限制實例包含〗·十氫萘基、原 冰片基、金剛烷基等。 124549.doc 200831086 ”環烧基基基團（±述定義）與母體核 接之上述疋義之環烷基基團。適宜環烷基烷基之 例包含環己基甲基、金剛烧基甲基等。 ffu

個石厌原子且含至少—钿 U 系統。較佳之環烯義：:: 族單或多環狀環 視情況經-或=Γ:不

代基，，取代。適宜之單心…A t義之％系統取 基、環己烯基、環庚3 之非限制實例為原冰片縣4。適宜之多環狀環婦基 接H基Λ基"意指經烧基基團（上述定義）與母體核心連 疋義之環烯基基團。適宜環縣院基之非限制實 列匕3 %戊烯基甲基、環己烯基甲基等。 ^ 合之㈣基"、"料稠合之環稀基"、， 二相鄰碳原子處與苯環稍合之環院基、=非 或雜環烯基環，例如： 土雜％烷基 及

00 尽开稠合之環 之雜環烷美”乃”焚萁潴入々* ^ 土 、本并祠合 ϋ 1本开稠合之雜環烯基環"係藉由 矢％之碳原子鍵而鍵結至其餘分子者。 '、 "鹵素"或"鹵基"意指氟、氯、溴或 溴。 / 吴次碘。較佳者為氟、氯及 124549.doc 19 200831086 ”環系統取代基”意指置換例如環系統中之可利用氫而與 芳族或非芳族環系統附接之取代基。環系統取代基可相同 或不同，各獨立選自由下列所組成之群組：烷基、烯基、 快基、芳基、雜芳基、芳烧基、烧基芳基、雜芳烧基、雜 芳基稀基、雜芳基快基、烧基雜芳基、經基、經基烧基、 烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、鹵基、硝 基、氰基、叛基、烧氧基羰基、芳氧基幾基、芳烧氧基幾 基、烧基績醯基、芳基續醯基、雜芳基確酿基、烧基硫基、 ® 芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環 烷基、雜環基、_o_c(o>烷基、-o-c(o)-芳基、-o-c(o)-環烷基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷 基）、YiYzN-、YJzN-烷基-、YJzNCCO)-、YiYsNSOr及 -SC^NYiY:，其中丫！及Y2可相同或不同且係獨立選自由 氫、烷基、芳基、環烷基及芳烷基組成之群組。”環系統取 代基”亦可意指同時置換環系統中之二相鄰碳原子上之二 個可用氫（每一碳上一個氫）之單一基團。該基團之實例為 _ -(CH2)3-、-(ch2)4-、-o-ch2-o-、-o(ch2)2-o、-o(ch2)3-o、 -NH-NH-NH-、-NH-S-NH-、-NH-O-NH-或-NH-NH-C(O)- 等，其可形成如下列之基團：

其中R1、R2及/或R3為芳基或雜芳基環，該環系統取代基 亦可為糖、多元醇、葡糖苷酸（glucuronide)或糖胺基甲酸酯。 124549.doc -20- 200831086 "雜芳烧基”意指經絲基團（上述定義）與母體核心連接 之雜方基基團。適宜雜芳基之非限制實例包含μ咬基甲 基、喹啉基甲基等。 ’、袞基或雜環燒基"意指包括約3至約〗〇個環原子，較 物至約10個環原子，且其中環系統中之一或多個原子‘ =以外之兀素例如氮、氧或硫（單獨或組合）之非芳族飽和 早環狀或多環狀環系統。環㈣中不存在相鄰之氧及/或硫 j子。較佳之雜環基含有5或6個環原子。雜環基根命名之 丽之字首氮雜、氧雜或硫雜分別意指至少一個氮、氧或硫 原子作為環原子存在。雜環基環中之任何.可存在為經保 濩，舉例而言為-N(B〇c)、-N(CBz)、_N(T〇s)基等；該保護 亦視同本發明之-部分。雜環基可視情況經_或多個相同 或不同且如本文所定義之”環系統取代基"取代。雜環基之 氮或硫原子可視情況經氧化成對應之义氧化物、s_氧化物 或S，s-二氧化物。適宜單環狀雜環基環之非限制實例包含 哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑啶 基、二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、内醯胺、内酯 等。π雜環基”或”雜環烷基”亦可經由同時置換環系統上之相 同碳原子上之二個可用氫之基團（例如羰基）取代。該基團之 實例為： Η Ο 〇 雜環基烷基"或"雜環烷基烷基”意指經烷基基團（定義如 124549.doc -21 - 200831086 上）與母體核心連接之 — p, ^ L疋義之雜壞基基團。適宜雜| 院基之非限制實例包含 、且雜;衣基 "雜環歸基"或"雜環嫌其二匕1 °、、土甲基等。 ’、文土思指包括约3至約10個環原子， 乂、、、、約10個環原子且其中該 子為除碳以外之元辛，M次夕個原 r芡疋素，例如氮、氧或硫原子（單獨或組人 且其含有至少一個碳_碳雙 友 口 / 雙鍵或石厌·虱雙鍵之非芳族單環狀 或夕壞狀壞系統。該淨糸 \糸、、充中不存在相鄰之氧及/或硫原

子。^土之雜環烯基環含有5或6個環原子。雜環稀基根命 名之刖之子百虱雜、氧雜或硫雜分別意指至少一個氮、氧 i原子作為ί衣原子存在。雜環婦基可視情況經一或多個 環系統取代絲代，其巾該"環“取代基"如上述定義。 雜環浠基之氮或硫原子可視情況經氧化成對應移氧化 物、S-乳化物或S，S_二氧化物。適宜雜環烯基之非限制實例 包含1，2,3,4-四氫吼唆基、1>2.二氫吼咬基、m-二氯吼啶 基1，2,3,6-四氫》比唆基、ι，4,5,6-四氫嘴咬基、2_n比洛琳基、 3-吼洛琳基、2-味唾琳基、2“比嗤琳基、二氫味嗤基、二氫 噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3,4_二氫_2H-吡喃基、 二氫呋喃基、氟二氫呋喃基、7_氧雜雙環[2 21]庚烯基、二 氫噻吩基、二氫硫吡喃基、等。”雜環烯基，，亦可經同時置 換環系統上相同碳原子上之二個可用氫之基團（例如羰基） 取代。該基團之實例為：

124549.doc -22- 200831086 "雜環烯基烧基”意指經 心連接之卜、t〜# 由说基基團u義如上）與母體核 連接之上述疋義之雜環烯基基團。 應注意本發明之含雜眉 雜原子之裱糸統中，與N、〇或8相鄰 之碳原子上並益經基 n 、 …L基且與其他雜原子相鄰之碳原子上並 無N或S基。因而，舉例而言，於下列環中：

並無-OH與標示2及5之碳直接附接。 亦應注意互變體形式例如下列基團：

在本發明之某些具體例中被視同均等物。 雜芳烷基”或”雜芳基烷基”意指雜芳基-烧基，其中雜芳 基及烧基係如先前所述。較佳之雜芳烷基含有低碳烧基。 φ 適宜芳烷基之非限制實例包含吡啶基甲基及喹琳_3_基甲 基。對母體基團係經烷基鍵結。 ”羥基烷基π意指HO-烷基，其申烷基係如先前定義。較佳 之羥基烷基含有低碳烷基。適宜羥基烷基之非限制實例包 含羥基甲基及2-羥基乙基。 "醯基"意指H-C(〇)_、烷基-C(O)·或環烷基-c(〇)·基，其 中各基均如先前所述。與母體基團係經羰基鍵結。較佳之 醯基含有低碳烷基。適宜醯基之非限制實例包含甲醯基、 124549.doc -23- 200831086 乙醯基及丙酸基。 "芳醯基”意指芳基-C(O)-基，其中芳基係如先前所述。與 母體基團係經羰基鍵結。適宜基之非限制實例包含苄醯基 及1-萘醯基。 ”烷氧基"意指烷基-0-基，其中烷基係如先前所述。適宜 烷氧基之非限制實例包含曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異 丙氧基及正丁氧基。與母體基團係經氧鍵結。 ’’芳基氧基”意指芳基-0-基，其中芳基係如先前所述。適 • 宜芳基氧基之非限制實例包含苯氧基及萘氧基。與母體基 團係經醚氧鍵結。 ”芳烷基氧基π意指芳烷基-0-基，其中芳烷基係如先前所 述。適宜芳烷基氧基之非限制實例包含苄基氧基及1-或2-萘曱氧基。與母體基團係經醚氧鍵結。 ”烷基硫基π意指烷基-S-基，其中烷基係如先前所述。適 宜烷基硫基之非限制實例包含曱基硫基及乙基硫基。與母 體基團係經硫鍵結。 ® "芳基硫基”意指芳基-S-基，其中芳基係如先前所述。適 宜芳基硫基之非限制實例包含苯基硫基及萘基硫基。與母 體基團係經硫鍵結。 ”芳烷基硫基”意指芳烷基-S-基，其中芳烷基係如先前所 述。適宜芳烷基硫基之非限制實例為苄基硫基。與母體基 團係經硫鍵結。 ”烷氧基羰基”意指烷基-0-C0-基。適宜烷氧基羰基之非 限制實例包含曱氧基羰基及乙氧基羰基。與母體基團係經 I24549.doc -24- 200831086 羰基鍵結。 π芳基氧基Μ基"意指芳基-〇C(0)-基。適宜芳基氧基幾基 之非限制實例包含苯氧基羰基及萘氧基羰基。與母體基團 係經羰基鍵結。 方烧氧基^厌基’意指芳烧基- 〇- C(0) -基。適宜芳烧氧基幾 基之非限制實例包含苄基氧基讓基。與母體基團係經幾基 鍵結。 ”烷基磺醯基”意指烷基_8(〇2)_基。較佳之基為其中烷基 為低碳烷基者。與母體基團係經磺醯基鍵結。 芳基％醯基’’意指芳基-S(〇2)-基。與母體基團係經磺醯 基鍵結。

”多疋醇11意指具有複數個_0H基之化合物或殘基，尤其 是，多元醇為其中複數個C_H鍵經c_OH鍵置換之烷基。典 型之多元醇包含甘油、赤藻糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘 露糖醇及肌醇。直鏈多元醇殘基之實驗式通常為 •CyH2y+1〇y，且環狀多元醇殘基之實驗式通常為 -CyH^丨0y_。較佳者為其中7為3、4、5或6之多元醇。環狀 多儿醇亦包含還原糖如葡萄糖醇。 ；'忍指由一或二個蔗糖基組成之碳水化合物。單g 糖=稱為單純糖類）係由2_7個碳原子之鏈組成，其^ 一帶有搭或酮性氧，其可組合為乙祕或縮_形式。^ 碳通常具有氫原子及隸，或㈣之保護基如乙酸輯 發明中視為"糖類"之典型單聽為阿拉伯糖、核糖、^ 木酮糖、脫氧核糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、果糖 124549.doc -25- 200831086 梨糖、塔格糖（tagatose)、岩藻糖、去氧葡萄糖（quin〇Vose)、 李糖（rhamnose)、甘露庚駿糖（manno-heptulose)及景天 庚酸糖（sedohepulose)。典型之二糖類為蔗糖、乳糖、甘露 糖及纖維二糖（cell〇bi〇se)。除非特別修飾，否則名詞”糖，， 係指D_糖及L-糖二者。該糖可經保護。該糖可經由氧或碳 附接。 還原之C -附接糖或C -糖基化合物亦涵蓋於本發明中。還 原糖（例如葡萄糖醇）可歸類成多元醇或糖，且亦稱為糖醇 (alditols)。糖醇為通式 HOCH2[cH(oh)]xCH2〇h之多元醇。 "葡糖苷酸”意指葡糖酸之配糖體。 糖胺基甲酸酯’’意指單-、二-或寡_糖，其中一或多個羥 基衍生成為胺基甲酸酯，尤其是胺基甲酸苯酯或經取代之 胺基甲酸苯酯。 名詞’’經取代”意指指定原子上之一或多個氫經選自所示 之基置換，但條件為在既存環境下不超過指定原子之正常 化學價，且取代產生穩定化合物。取代基及/或可變基之組 合僅在該組合產生穩定化合物下方可行。"穩定化合物”或 "穩定結構"意指足夠穩固以於自反應混合物可單離成可用 純度及調配成有效治療劑之化合物。 名詞"視情況經取代"意指以特定基、殘基或基團視情況 取代。 用於化合物之名詞"經純化"、，，經純化形式"或"經單離及 純化形式"係指該化合物自合成製程（例如自反應混合物） 或天然來源或其組合中單離後之物理狀態。因&，用於化 124549.doc -26- 200831086 合物之名詞”經純化”、11經純化形式11或"經單離及純化形式” 係指該化合物自本文所述或熟悉本技藝習知之純化製程或 諸製程（例如層析、再結晶等）獲得後之物理狀態，其純度足 以以本文所述或熟悉本技藝之標準分析技術特性化。 亦應了解全文、反應圖、實例及表中具有未滿足之化學 價之任何碳以及雜原子均假設其具有足夠數目之氫原子以 滿足其化學價。 當化合物中之官能基稱為’’經保護’’時，此意指該基為經 ® 改質之形式，以防止化合物進行反應時在經保護之位置處 發生不期望之副反應。適宜之保護基為熟悉本技藝者所理 解，且可參考標準參考書例如T· W. Greene等人，有襪合竑 之保護基（Protective Groups in organic Synthesis) {\99\)， Wiley，New York 〇 至於本文所用之名詞”組合物”將涵蓋包括特定量之特定 成分之產物，以及由特定量之特定成分之組合直接或間接 形成之任何產物。 ® 螺環氮雜環丁酮化合物之前藥及溶劑合物亦為本文所 需。前藥之討論提供於T. Higuchi及V· Stella,新穎輸送系 統之前藥（iVo-iirwgw w TVove/ De/z’ver;;办(1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series，及藥物設計之生物可逆載 劑办/e Carr/ers ί/ι Drwg" Des/gW, (1987) Edward B. Roche, ed·，American Pharmaceutical Association and PergamonPress中。名詞”前藥”意指於體内轉化以獲得螺環 氮雜環丁酮化合物或其醫藥可接受性鹽、水合物、溶劑合 124549.doc -27- 200831086 物或前藥之化合物（例如藥物前驅物）。該轉化可經由各種機 制（例如代謝或化學過程）發生，例如經由在血液中水解。使 用4藥之討論提供於T· Higuchi及W· Stella，”新穎輸送系統 之前藥（Pro-dnigs as Novel Delivery Systems)，” Vol. 14 〇f the A.C.S. Symposium Series，及醫藥設計之生物可逆載劑

(Bioreversible Carriers in Drug Design), ed. Edward B

Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。 例如若螺環氮雜環丁酮化合物或其醫藥可接受性鹽、溶 劑合物或前藥含有羧酸官能基，則前藥可包括經由以例如 下列之基置換酸基之氫原子形成酯··（Ci_C8)烷基、（C2_Ci2) 烷醯基氧基甲基、具有4至9個碳原子之H烷醯基氧基）乙 基、具有5至10個碳原子之ι_曱基」气烷醯基氧基乙基、具 有3至6個碳原子之烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7個碳原 子之1 -(燒氧基黢基乳基）乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基 -1-(烧氧基羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧基 罗厌基）-胺基甲基、具有4至10個碳原子之烧氧基羰基） 胺基）乙基、3-酿酸基、4-巴豆内1旨基（cr〇t〇n〇lact〇nyl)、γ_ 丁内酯-4-基、二烷基胺基（c2-C3)烷基（如β-二 曱胺基乙基）、胺甲醯基-(CKC2)烷基、ν，Ν-二（CVCJ烷基 胺甲醯基-(CVC2)烷基及哌啶基-或嗎啉基（C2_C3)烧基等。 同樣的，若螺環氮雜環丁酮化合物含有醇官能基，則可 藉由以例如下列之基置換醇基之氫原子形成前藥：（Ci_c6) 烷醯基氧基甲基、烷醯基氧基）乙基、1-甲基 124549.doc -28- 200831086 烧醯基氧基）乙基、（CfC6)燒氧基羧基氧臭甲 基、NKCVCO烷氧基羰基胺基甲基、丁二醯基、（Ci_C6)_ 醯基、α-胺基（CKC4)燒基、芳基醯基及α_胺基醯夷， 土 (X - 胺基醯基-α-胺基醯基，其中各α-胺基醯基係獨立選自天然 之L-胺基酸、Ρ(0)(0Η)2、-P(〇)(0(Cl-C6)烷基）2或糖基（自 碳水化合物之半乙縮醛形式移除羥基所得之殘基）等。 若螺環氮雜環丁酮化合物含有胺官能基，則可藉由以例 如下列之基置換胺基中之氫原子形成前藥：R_羰基、 羰基、NRR’-羰基（其中尺及R，個獨立為（(VCi〇)烷基、（^_C7) 環烷基、苄基，或R-羰基為天然α_胺基醯基）、 C(0H)C(0)0Yl(其中 f 為 H、（CVC6)烷基或节基）、 -C(OY )Y (其中γ2為（Ci_c4)烷基且Y^(C1_C6)烷基、羧基 (CVC6)烷基、胺基（Cl_C4)烷基或單氺-或二·N，N_(Ci•^烷 基胺基烷基）、-C(Y4)Y5(其中/為甲基且Y5為單_N_或二 •N’N^q-C6)烷基胺基嗎啉、哌啶基或吡咯啶基）等。 螺環氮雜環丁酮化合物可以非溶劑化及與醫藥可接受性 /合J如水乙醇等之溶劑化形式存在，且本發明欲包含溶 d化及非/奋劑化形式兩者。”溶劑合物"意指本發明化合物 與-或多個溶劑分子之物理締合。該物理締合包含各種程 度之離子及共價結合，包含氫鍵結。在某些例中，當例如 :或多個溶劑分子倂人結晶固體之晶格中時溶劑合物將可 單離 4 J 口物涵蓋溶液-相及可單離溶劑合物兩者。適 且/合J 口物之非限制實例包含乙醇合物、甲醇合物等。"水 口物為其中溶劑分子為h2o之溶劑合物。 124549.doc -29- 200831086 一或多種螺環氮雜環丁酮化合物可視情況轉化成溶劑合 物。溶劑合物之製備通常為已知。因此例如M· Caira事人， 醫藥科學期刊（J·$cz·)·，93(3)，601-611 (2004)敘述於乙酸乙酯中以及自水製備抗真菌氟康唑 (fluC〇naz〇le)之溶劑合物。類似地製備溶劑合物、半溶劑合 物、水合物等見於E· C· van Tonder等人，

尸5(1)，物件（articie) 12 (2004);及 A· L

Bingham 等人，化學通訊（Chm. C⑽廳η·)，603_604 (2001)。典型、非限制製程包含在高於周圍溫度之下將本發 明之化合物溶於所需量之所需溶劑（有機溶劑或水或其混 a物）中，且使溶液在足以形成結晶之速率下冷卻，接著以 標準方法單離。分析技術例如I R•光譜顯示#晶中存在溶劑 (或水）而為溶劑合物（或水合物）。 有效里”或”治療上有效之量”意指描述可有效抑制上述 疾病且因此產生所需治療、減緩、抑制或預防性作用之本 ^發明化合物或組合物之量。 螺環氮雜環丁 _化合物可形成鹽類，其亦屬本發明範 趟本文中關於螺j衣氮雜環丁酮化合物應理解包含關於其 鹽’除非另有說明。本文所用之名詞"鹽（類）"代表與無機及 ，有機❹彡成之酸性鹽’以及與錢及々有機鹼形成之驗 另外，當螺環氮雜環丁酮化合物同時含有驗性基團 日士，不限於）吼 < 或咪唾、及酸性基團如（但不限於）竣酸 守’則可形成兩性離子（" "臨U 丁1円鹽），且包含於本文所用之名詞 现（類）’’中。較好為醫荜 q西糸了接文性（亦即，無毒、生理上可 124549.doc 200831086 接受）鹽，但亦可使用其他鹽。螺環氮雜環丁酮化合物之鹽 可藉由例如使氮雜環丁酮衍生物與某量之酸或鹼如當量之 量，在介質如使鹽沉澱之介質中，或在水性介質中反應， 再經凍乾形成。 酸加成鹽之實例包含乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、 苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘 痠鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烧續酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸 Φ 鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫 酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽（亦稱為甲苯磺 酸鹽（tosylates))等。另外，例如P. Stahl等人，Camille G. (eds.)醫藥用鹽、性質、選擇及用途手冊<9/ Pharmaceutical Salts · Properties， Selection and Use) · (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge等人，醫藥科學手冊 {Journal of Pharmaceutical Sciences){\911) 66(1) 1-19 ； P. Gould， 國際醫藥期刊{International J. of • 33 201-217 ; Anderson等人，磬秦/fc 學實務（The Practice of Medicinal Chemistry)(\996), Academic Press，New York ;及 TTze (Food &

Drug Administration，Washington，D.C·在其網站上）討論 酸，該酸通常視為適用於自鹼性醫藥化合物形成醫藥可用 之鹽。該等揭示併入本文中供參考。 列舉之鹼性鹽包含銨鹽，驗金屬鹽如鈉、鋰及舒鹽，驗 土金屬鹽如鈣及鎂鹽，與有機鹼（例如，有機胺）之鹽如二環 124549.doc -31 - 200831086 己基胺、第三丁基胺，及與胺基酸如精胺酸、離胺酸等之 鹽。鹼性含氮之基可以如下列之試劑四級化：低碳烷基鹵 化物（例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物）、硫 酸二烷酯（例如硫酸二甲酯、二乙酯及二丁酯）、長鏈鹵化物 (例如癸基、月桂基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物）、芳 烧基_ (例如，苄基與苯乙基溴）及其他。 所有該等酸鹽及驗鹽均為屬本發明範圍之醫藥可接受性 鹽且所有酸及鹼鹽就本發明之目的而言均視為等同於相關 _化合物之游離形式。 螺環氮雜環丁酮化合物之醫藥可接受性酯包含下列群 組··（1)藉由羥基之酯化獲得之羧酸酯，其中酯基之缓酸部 份之非羰基基團係選自直鏈或分支烷基（例如，乙醯基、正 丙基、第三丁基或正丁基）、烷氧基烷基（例如，甲氧基甲 基）、芳烷基（例如，苄基）、芳基氧基烷基（例如，苯氧基曱 基）、方基（例如，視情況經例如鹵素、c!·4烷基或烷氧 #基或胺基取代之苯基）；（2)磺酸酯如烷基-或芳烷基磺醯基 (例如，甲烷磺酸基）；(3)胺基酸酿（例如’ L_ 亮胺扑（怖請及⑴單·、二·或三她卜該魏醋：； 精例如h。醇或其反應性衍生物，或藉2,3•二（CM酿基甘 油進一步酯化。 螺環氮雜環丁酮化合物及其醫藥可接受性鹽、溶劑合 物、酉旨及前藥可以其互變體形式（例如酸胺或亞胺基峻^ 在。所有該等互變體形式在本文中均視為本發明之一部份。 螺環I雜環丁嗣化合物可含有不對稱或對掌中心，且因 124549.doc 32- 200831086 此以不同立體異構物形式存在。螺環氮雜環丁酮化合物之 所有立體異構物形式以及其混合物（包含消旋混合物）將形 成本發明之一部分。另外，本發明涵蓋所有幾何及位置異 構物。例如，若螺環氮雜環丁酮化合物併入雙鍵或稠合環， 則順式-及反式-形式以及其混合物均涵蓋於本發明之範圍 中。

非對映體混合物可藉由熟悉本技藝者習知之方法，例如 藉由層析及/或分段結晶，基於其物理化學差異而分離成其 個別之非對映體。對映體之分離可藉由使對映體混合物與 適且光學活性化合物（例如對掌性助劑如對掌性醇或 Mosher s醯氣）反應轉化成非對映體混合物，使非對映體分 離且使個別非對映體轉化（例如水解）成對應之純對映體。 又，有些螺壞氮雜環丁酮化合物可為阿托異構物 (atr〇PiS〇merS)(例如經取代之聯芳基）且視為本發明之一部 分。對映體亦可使用對掌性HPLC管柱分離。 本化口物(包含化合物之鹽、溶劑合物、酯及前藥，以及 前藥之鹽、溶劑合物及醋)之所有立體異構物(例如，幾何異 構物、光學異構物等），例如可能由於各取代基上之不對稱 石反而存在#包合對映體形^ (即使在沒有不對稱碳下亦可 肥存在）方疋轉體形式、阿托異構物及非對映體形式均欲屬 本發明 <範圍，例如位置異構物（舉例而言如44唆基及 σ比咬基）亦然。（例如，若螺環 稠合環’則順式·及反式-形式 明之範圍中。而且，例如， 氮雜環丁酮化合物併入雙鍵或 二者以及混合物均涵蓋於本發 化合物之所有酮-烯醇及亞胺- 124549.doc -33- 200831086 烯胺形式均包含於本發明中） 例如，螺環氮雜環丁 不含直他里構物：化5物之個別立體異構物實質上 不n㈣物’或可為例如欲混合為消 他或其他選擇之立體里播私、H人 飞/、所有其 禪之立體異構物混合。若本發明之螺環 丁酮化合物中存在有一或多 ^ 及夕個對旱性中心，則各對掌性中 心可獨立具有S*R組態，如/67WC 1974 Rec〇m ^ ptL ^ μ mendati〇ns 所疋義。使用之名詞”鹽’，、，，溶劑合物"、"醋"、"前藥

等同於用於螺環氮雜環了酮化合物之對映體、立體 物、旋轉體、互變體、位置異構物、消旋體或前藥之鹽、 溶劑合物、酯及前藥。 /本發明亦涵蓋同位素標記之螺環氮雜環丁綢化合物，其 係與本文所述相同但事實上一或多_原子經原+量或質量 數與自然界常見之原子量或f量數不同之原子代替。可併 入本發明化合物中之同位素實例包含氫、碳、氮、氧、磷、 氟及氯之同位素，分別如2H、3H、13C、14C、15N、18〇、17〇 31p、32p、35s、18f及 36c卜 某些同位素標記之螺環氮雜環丁酮化合物（例如標記3h 及14c者）可用於化合物及/或受質組織分佈分析中。氚化（亦 即3H及碳]4(亦即，14C)同位素因其易於製備及偵測性而為 最佳。另外，以較重同位素如氘（亦即2H)取代可獲得源自 較大代谢安定性（例如，增加體内半生期或降低劑量需求） 之某些治療上之優點且因此在某些環境下為較佳。同位素 標記之螺環氮雜環丁酮化合物通常可依循下文之反應圖及 /或實例中所揭示類似之程序，經由以適宜同位素標記之試 124549.doc -34- 200831086 劑取代非同位素標示之試劑而製備。 螺環氮雜環丁酮化合物之多態形式及其鹽、溶劑合物、 醋及前樂均包含於本發明中。 熟悉本技藝者應了解對於某些螺環氮雜環丁酮化合物而 言’其一異構物會呈現出大於其他異構物之藥理活性。 下列簡寫用於本文中且定義如下：BOC(第三丁氧基羰 基），DCE(二氯乙烷）；DMS〇(d6_二甲基亞砜”二噁烷（n 二噁烷）；EtOAc(乙酸乙酯）；Et〇H(乙醇）；乙醚（二乙醚）； IPA(異丙基醇）；LCMS(液體層析質譜儀p lDA(二異丙基 I胺鋰）’ Me(曱基）；si〇2(快速層析用矽膠）；TFA(三氟乙 酸）；THF(®氫呋喃）。 螺環氮雜環丁酮化合物 式（I)之螺環氮雜環丁酮化合物 本發明提供-種下式⑴之螺環氮雜環丁酮化合物： ,R3 广(R4)v

(RV Z- R1 (I) 或其醫藥可接受性_ ^ /合劑合物、水合物、前藥、酯或其 立體異構物，盆中只1、 2 ^ ^ R 、R4、R5、u及v如上述式(I) 螺環氮雜環丁酮化合物之定義。 一具體例中，Z為-C(〇>。 一具體例中，Z為-CH2-。 124549.doc •35、 200831086 一具體例中，R1為-Η。 另一具體例中，R1為芳基。 另一具體例中，R1為苯基。 另一具體例中，R1為經烷基取代之苯基。 另一具體例中，R1為經鹵基取代之苯基。 又另一具體例中，R1為-4·氟苯基。 再另一具體例中，R1為經-Ν02取代之苯基。 另一具體例中，R1為經-ΟΗ取代之苯基。 另一具體例中，R1為經-C(0)0H取代之苯基。 另一具體例中，R1為經-0-烷基取代之苯基。 另一具體例中，R1為經-CF3取代之苯基。 一具體例中，R1為與雜芳基環稠合之苯基。 另一具體例中，R1為與雜環烷基環稠合之苯基。 各具體例中，R1為苯并呋喃基、吲唑基或苯并噻唑基。 各具體例中，R1為各經-COOH或-CH2COOH基取代之苯 并吱喃基、吲唑基或苯并噻唑基。 個具體例中，R1為

一具體例中，R1為雜芳基。 一具體例中，R1為吡啶基。 又另一具體例中，R1為2-吡啶基。 一具體例中，R1為苄基。 124549.doc -36- 200831086

一具體例中，R1為

且R2為4-甲氧基苯 一具體例中，R1為-(CH2)n-苯基，其中苯基係經下列取代

各具體例中

一具體例中，-苯基，其中苯基係經下列取代：

另一具體例中，R1為-(CH2)n-苯基，其中苯基係經下列取 代： 124549.doc -37- 200831086

Μ -o- 、R12,其中R13不存在，各次出現之RU為-OH 或-OAc，且R12為-CH2OH或-CH2OAc。 另一具體例中，R1為-(CH2)n-苯基，其中苯基係經下列取 代：

R11

13 伸烯基-，各次出現之R11為-OH或·ΟΑό， 、-氧雜伸烷基-或-且R12為-CH2OH或 -CH2OAc。 各具體例中，R1為

又另一具體例中，R1為經下列取代之苯基： 124549.doc -38 - 200831086 R15 l——Q——A———R16

^ I

R17 X 各具體例中，R1為

另一具體例中，R1為

一具體例中 ，R1為經 -C三C_CH2NR14R24 、 -C三C-CH2C(0)0R25、或-伸烷基-NR14R26取代之苯基。 另一具體例中，R1為-OR23。 一具體例中，R2為r22-W-，其中W為-NHC(O)-。 另一具體例中，R2為R22-W-，其中W為-C(O)-。 另一具體例中，R2為R22-W-，其中W為-伸烷基-C(0)-。 另一具體例中，R2為R22-W·，其中W為-C(O)-、-NHC(O)-或-伸烷基-C(0)-，且R22為芳基、雜芳基、環烷基、環烷基 烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、苯并稠合之環烷基、 苯并稠合之雜環烷基或苯并稠合之雜環烯基。 另一具體例中，R2為R22-W-，其中W為-C(O)-、-NHC(O)-或-伸烷基-C(O)·且R22為芳基。 又另一具體例中，R2為R22-W_，其中W為-C(O)·、-C(0)NH· 或-C(O)-伸烷基·且R22為雜芳基。 124549.doc -39- 200831086 又另一具體例中，R2為R22-W-，其中W為-C(0)-、-NHC(0)-或-伸烷基-C(O)-且R22為環烷基。 另一具體例中，R2為R22-W-，其中W為-C(O)-、-NHC(O)-或-伸烷基-C(O)-且R22為苯基。 一具體例中，R2 為 R22-W-，其中 W為-C(O)-、_NHC(0)· 或-伸烷基-C(O)-且R22為環戊基、環己基或環庚基。 又另一具體例中，R2為R22-W-，其中W為-C(O)-、-NHC(O)-或·伸烷基-C(O)-且R22為苯基，其中苯基係經一或多個鹵 • 基、-CF3、-CN、烷氧基、-0-苯基或_C(0)0-烷基取代。 一具體例中，R2為R22-C(0)-，且R22為烷基、芳基、雜芳 基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、 苯并稠合之環烷基、苯并稠合之雜環烷基或苯并稠合之雜 環烯基。 另一具體例中，R2為R22-NH-C(0)-，且R22為烷基、芳基、 雜芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環烯基、雜環 烯基、苯并稠合之環烷基、苯并稠合之雜環烷基或苯并稠 β合之雜環烯基。 另一具體例中，R2為R22-0-C(0)-，且R22為烷基、芳基、 雜芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環烯基、雜環 烯基、苯并稠合之環烷基、苯并稠合之雜環烷基或苯并稠 合之雜環稀基。 又另一具體例中，R2為R22-C(0)-，且R22為苯基、苯并稠 合之雜環烷基、吲哚啉-1-基， 124549.doc -40- 200831086

其中苯基可視情況且獨立經1_3個選自鹵基、烷氧基或 -Ci-C6_烧基之取代基取代。 又另一具體例中，R2為R22_NH-C(〇)_，且R22為苯基、萘 基、苄基、-CVC6烷基、-CH(CH3)_苯基、環戊基、環己基、 環庚基、金剛烷基、-CH(第二丁基）-C(0)0CH3、-CH(第二 丁基）-C(0)NH2、_CH(CH2CH3)-CH2OCH3、-CH(異丁 # 基）-CH2〇H、_CH(異丙基）_(：Η2ΟΗ、

Λ 其中苯基或苄基可視情況且獨立經1_3個選自-鹵基、-CF3、 -CN、-烷氧基或烷基之取代基取代，且環己基可視 φ 情況且獨立經-Ci-Q烷基取代。 另一具體例中，R2為R22-0-C(0)-，且R22為-Ci-Cj烷基。 一具體例中，R2為Η、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、 雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烷基_0-C(0)-、（烷 基）2N-伸烷基-C(O)-、（烷基）2-N-C(0)-伸烷基-C(O)-、CN-伸烷基-C(O)-、烷基-CM申烷基_C(0)_、烷基-C(O)-伸烷基 -C(O)-、烷基-C(0)-NH-伸烷基-C(O)-、烷基-NH-C(O)-、烷 基-O-C(O)-伸烷基-C(O)·、烷基-〇-c(o)-伸環烷基-伸烷基 124549.doc -41- 200831086 -、nh2-c(o)-nh-伸烷基-c(o)-、NH2-C(0)-伸烷基-C(O)-、 烷基-C(0)-NH-伸烷基-S_伸烷基-C(O)-、烷基-O-C(O)-伸烷 基-c(o)-、烷基_s-伸烷基-c(o)-、烷基-c(o)-伸環烷基-伸 烷基-C(O)-、烷基-S-伸烷基-、（-NHC(O)烷基）-c(0)-、烷基 (-C(O)O 烷基）-NH-C(0)-或-C(O)-伸烷基-N(R14)2-;或烷基 -S-伸烷基（-NHC(O)烷基）-C(O)-，其中烷基或芳基可視情況 且獨立地經一或多個下列之基取代：-(ON-0-烷基）CH3、 -NC(0)NH2、-NC(0)NH(烷基）、-NC(0)N(烷基）2、-S02NH2、 Φ -S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-CF3、-OH、-鹵基、-CN、 -烷氧基、-C(0)0-烷基、-S(O)烷基、-so2-烷基或-P(〇)(〇-烷基）2。 另一具體例中，R2為Η、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、

雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基或 。，其 中烷基或芳基可視情況且獨立地經一或多個下列之基取 代：-(ΟΝ-0-烷基）CH3、-NC(0)NH2、-NC(0)NH(烷基）、 # -NC(0)N(烷基）2、-S02NH2、-S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、 -CF3、-OH、-鹵基、-CN、·烷氧基、-C(0)0-烷基、-S(O) 烷基、-S02-烷基或·Ρ(〇)(〇烷基）2。 一具體例中，R2為芳基-NH-C(O)-、烷基-NH-C(O)-或烷 基-o-c(o)-。 另一具體例中，R2為Η、3,5-二氯-苯基-NH-C(O)-、3,4-二氟-苯基-NH-C(O)-、4-氯苯基·ΝΗ-(：(0)-、3,5-二氟-苯基 -NH-C(O)-、4-1-苯基-NH-C(O)·、（CH3)C-CH2-C(CH3)2- 124549.doc -42- 200831086 NH-C(O)·、苯基-NH-C(O)-、2-甲基-苯基·ΝΗ-€：(0)-、 4-(CH3-0-C(0)-)苯基-NH-C(O)·、2-氰基-苯基-NH-C(O)-、 2 -氣-笨基-Ν Η - C (Ο) -、2 _ 亂-苯基-1^11-(1!(0)-、1>611-0-(11(0)-、

4-異丙基-苯基-NH-C(O)-、 υ 、2-CF3-苯基 -NHC(O)-、2-氯-6-甲基-苯基-NHC(O)-、2,6-二氯-苯基 -NHC(O)-、或t-Bu-苯基-NHC(O)-;且R3為4-溴苯基或4-苄 基氧基-苯基。 一具體例中，R3為Η。 另一具體例中，R3為芳基。 又另一具體例中，R3為經-F、-Br或-I取代之苯基。 另一具體例中，R3為經-F取代之苯基。 另一具體例中，R3為經-Br取代之苯基。 又另一具體例中，R3為經-OH取代之苯基。 一具體例中，R3為經-〇CH3取代之苯基。 另一具體例中，R3為雜芳基。

一具體例中，R3為： A及B各可視情況且獨立經1-5個選自鹵基、-OH、烷基、 烷氧基、-SH、硫烷基、-NCR14):、-NO-、-CN、-CF3、 OC(0)R14、-C(0)0R14、R6-芳基-、R7、R8、R9 或 R1G之基 取代。 各具體例中，R3為 124549.doc -43- 200831086

一具體例中，R3為經下列取代之苯基：

C(0)0R14 各具體例中，R3為 124549.doc -44- 200831086

一具體例中，R3為經下列取代之苯基：

另一具體例中，R3為經下列取代之苯基： R11

、R12,其中R13為-伸烷基-、-氧雜伸烷基-或-伸烯基-，各次出現之R11為-0H4_0Ac，且R12為-CH2OH或 -CH2OAc。 124549.doc -45- 200831086 具體例中，R3為經下列取代之苯基 R15 -N——F I, •Q——A———R16 x' 各具體例中，R3為

i-O-

或

Q—A 一具體例中，-Q_A-為

Cl ㊀

R20 、R21 各具體例中，R3為

OH R7

一具體例中，R3為經下列取代之苯基： 124549.doc -46- 200831086

其一具體例中，R4為-CH2-。 另一具體例中，R5為-CH2-。 另一具體例中，R4及R5各為-CHy。 又另一具體例中，u為2。 又另一具體例中，v為2。 另一具體例中，u及v各為2。 另一具體例中，R4及R5各為_CH2_，且u&v各為2。 一具體例中，R15及A與其所附接之N原子一起結合形成具 有一個環N原子之5-至7-員雜環烷基。 另一具體例中，R15及R16與其所附接之^^原子一起結合形 成具有一個環N原子之5-至7-員雜環烧基。 一具體例中，R16為-烷基。 另一具體例中，與其兩者附接原子一起結合 形成具有一個環N原子之5-至7-員雜環烷基。 一具體例中，R17為烷基。 另一具體例中，R17及R15與其兩者附接原子一起結合 形成具有一個環N原子之5-至7-員雜環烧基。 另一具體例中，R17及R16與其兩者附接原子—起結合 形成具有一個環N原子之5-至7-員雜環烷基。 一具體例中’ R為Η、烧基或芳基烧基。 另一具體例中，R19及其所附接之氮原子與R2〇及其所附接 124549.doc -47- 200831086 之碳原子結合形成具有一個環N原子及3-6個碳原子之雜環 烷基。 一具體例中，R2()為Η、烷基、環烷基或芳基。 另一具體例中，R2i)及R21與其所附接之碳原子一起結合形 成具有3-7個環碳原子之環烷基。 一具體例中，至少出現一次之η為1。 另一具體例中，至少出現一次之η為0。 另一具體例中，X為-Br。 又另一具體例中，X為-C1。 一具體例中，R1為

124549.doc -48- 200831086 OH 〇fic

另一具體例中，R1為-(CH2)n-苯基，其中苯基可稠合至雜 芳基環或雜環烷基環且其中苯基可視情況且獨立經1-5個 選自-R7、-R8或-R11之基取代；且R3為4-甲氧基苯基。 另一具體例中，R2為Η、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、 雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烷基-O-C(O)-、（烷 基）2N-伸烷基-C(O)-、（烷基）2-N-C(0)-伸烷基-C(O)-、CN-φ 伸烷基-C(O)-、烷基-Ο-伸烷基-C(O)-、烷基-C(O)-伸烷基 -C(O)-、烷基-C(0)-NH-伸烷基(：(0)-、烷基-NH-C(O)-、烷 基-O-C(O)-伸烷基-C(O)、烷基-0-〇(0)-伸環烷基-伸烷基-、 -nh2-c(o)-nh-伸烷基-C(O)-、NH2-C(0)-伸烷基-C(O)-、烷 基-C(0)-NH-伸烷基-S-伸烷基·€：(0)·、烷基-O-C(O)·伸烷基 •C(0)_、烷基-S-伸烷基-C(O)-、烷基-C(O)-伸環烷基-伸烷 基-C(O)-、烷基-S-伸烷基-、（-NHC(O)烷基）-C(0)-、烷基 (-C(O)O 烷基）-NH-C(0)-或-C(O)-伸烷基-N(R14)2·;或烷基 124549.doc -49- 200831086 -S-伸烷基（-NHC(O)烷基）-C(O)-，其中烷基或芳基可視情況 且獨立經一或多個下列之基取代：_(C=N-0-烷基）CH3、 -NC(0)NH2、-NC(0)NH(烷基）、-NC(0)N(烷基）2、-S02NH2、 -S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-CF3、-OH、鹵基、-CN、 -烷氧基、-c(o)o-烷基、-S(O)烷基、-S02-烷基或-Ρ(0)(0· 烷基）2。 又另一具體例中，R2為 r22_W· ; W為-C(O)-、-NHC(0)-、 -OC(O)-或-伸烷基-C(O)-;且R22為芳基、烷基、雜芳基或 肇環烧基。 另一具體例中，R2為 R22-W- ; W為-C(O)-、-NHC(O)-、 -OC(O)-或-伸烷基-C(O)-;且R22為可視情況且獨立經一或 多個i基、-CF3、-CN、烷氧基、-0-苯基或·(：(0)0-烷基取 代之苯基。 一具體例中，R3為Η、芳基或雜芳基，其中芳基可稠合至 雜芳基環或雜環烷基環且其中芳基可視情況且獨立經1-5 個選自鹵基、-ΟΗ、烷基、烷氧基、-SH、硫烷基、-N(R14)2、 _ -N02、-CN、-CF3、-0C(0)R14、-C(0)OR14、R6-芳基、R7、 R8、R9或R1G之基取代，且其中雜芳基可視情況且獨立經1 至5個R6基取代。 另一具體例中，R3為下列： ，其中環Α及Β各可視情況且獨立經1-5個選 自鹵基、-OH、烷基、烷氧基、-SH、硫烷基、-N(R14)2、-NOS、 -CN、-CF3、-0C(0)R14、-C(0)OR14、R6-芳基、R7、R8、 124549.doc -50- 200831086 R9或R1G之基取代。 另一具體例中，R3為可經下列取代之苯基：

其中R13為-伸烷基-、-氧雜伸烷基-或-伸烯基-，各次出現 之 R11 為-OH或-OAc，且 R12為-CH2OH或-CH2OAc。 一具體例中，u為2 ; v為2 ; Z為-C(O)-或-CH2-;

R1為可稠合至雜芳基環或雜環烷基環之苯基，且其中苯 基或苄基之苯基環可視情況且獨立以1-5個選自-R9、-OH、 cf3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-SH、-NH2、-N〇2、-C(0)0H、 鹵基、烷氧基、烷基、烷基硫基、-CH2NHC(O)(CH2)10 c(o)nhch2-(ch(oh))4-ch2oh、羥基烷基、亞曱二氧基、 伸乙二氧基、_CN、-NH(烷基）、-N(烷基）2、-S02NH2、 -S02NH(烷基)、-S02N(烷基）2、_so2-烷基、-so2-芳基、醯 基、烷氧基羰基、-C(0)NH2、-S(0,)·烷基、-NHC(O)-烷基、 124549.doc -51 - 200831086 -c(=nh)nh2、苯基、苄基、-Ο-苯基、-Ο-苄基、-P〇3H2、 -so3h、-B(OH)2、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖胺基甲酸酯 之基取代； R2為 R22_W- ; W為-C(O)-、-NHC(O)-或-伸烷基-C(O)·， 且R22為芳基、烷基、雜芳基或環烷基； R3為Η、芳基或雜芳基，其中芳基可稠合至雜芳基環或雜 環烧基環’且其中該芳基可視情況且獨立經1 _5個選自鹵 基、-ΟΗ、烷基、烷氧基、·SH、硫烷基、_n(r14)2、_Ν〇2、 -CN、-CF3、-〇C(0)R"、_c(〇)〇r14、r6 芳基、r7、r8、 R9或R1。之基取代，且雜芳基可視情況且獨立經⑴個汉6基 取代； 各次出現之R4為_CH2_ ;且 各次出現之R5為_CH2-。 ’、體例中’式⑴化合物為經純化之、 式（I)化合物之非限制實例包含： “

124549.doc '52- 200831086

124549.doc •53- 200831086

124549.doc -54- 200831086

124549.doc -55- 200831086

及其醫藥可接受性鹽、溶劑合物、酯、前藥及立體異構物。 製造螺環氮雜環丁酮化合物之方法 下列反應圖1-7中陳述用於製造式（I)之螺環氮雜環丁酮 φ 化合物之方法。 反應圖1說明製備式（I)之螺環氮雜環丁酮化合物之方 法，其中Z為-C(O)-，且R1、R2、R3、R4、R5、u及v如上述 式（I)化合物之定義。 124549.doc -56- 200831086 反應圖1

R2'X2 R\ 4 (R5)ii—I Λ + 1 2

PGV(R4)v , (R5)ir-fR ，-(气3 (R5)^ / 5 6 R4V/Λι 在溶劑如甲苯或異丙醇中，式1之醛化合物可與式2之胺 化&物反應’獲得式3之亞胺化合物。接著在-78 °C下以鹼 如LDA或LHMDS處理式4之化合物（其中X1為鹵素或烷氧基 如〇Et) ’且使所得烯醇酸酯（enolate)與式3之化合物反應， 獲得式5之螺環狀化合物。接著移除式5化合物之沁保護 基’獲得式6之化合物。接著使式6之化合物在適宜驗或偶 合劑存在下與式7之化合物(其可為竣酸、院基或芳基函， 或異氛酸醋）反應，獲得以式8表示之本發明螺環氮雜環丁 酉同化合物。 反應圖2說明製造式⑴之螺 方法，其中Z為-C(0)_，且R1、 定義。 環氮雜環丁酮化合物之另一 R2及R3如上述式⑴化合物之 124549.doc -57- 200831086 反應圖2

PG ,R3 r3 H + 1

Li-N(TMS)2

TMS

,N N-(R4)v (^)ϋ-ίγΧι 10 0 9 PG、r(R4)v (R5)u- 〇

>NH PG R^X3 N-(R4)v 3 μ l R —^ (r5)u-一Γ八1 R2 \-(R\ (R5)u r3 R1 11 使式1之醛化合物與六甲基二矽烷胺鋰反應，獲得式9之

經TMS-保護之亞胺。接著在_78°C下以鹼如LDA或LHMDS 處理式10之化合物（其中X1為鹵素或烷氧基如〇Et)，且所得 烯醇酸酯與式9之化合物反應，獲得式11之螺環化合物。接 著可使式11之化合物在鹼如NaH存在下與式12之化合物（其 中X3為良好離去基’如Cl、Bl·、I、〇-三氟甲烷磺醯基、〇_ 曱苯磺醯基或0-甲烷磺醯基）反應，獲得式5之中間化合 物，該化合物隨後可使用反應圖1中所述之方法轉化成本發 明之螺環氮雜環丁酮化合物（8) 〇 久 反應圖3說明用於製造其中乙為/⑺） V ^ 且其中R2基與其 所附接之鼠原子形成三級脈之式（I)螺擇知 ^ ^^ 1)螺蜋虱雜環丁酮化合物 之通用方法。 124549.doc -58 - 200831086 反應圖3

Ra—N=C=0 13

使式6之螺環中間物與式13之異氰酸酯反應，獲得式14 之螺％氮雜環丁酮化合物，其中R2基與其所附接之氮原子 形成二級脲，且其中Ri及R3如上述本文式⑴化合物之定義。

沾悉有機合成技藝者應了解該方法亦可用於製造其中Z 為-C(O)-且其中R2基與其所結合之氮原子形成三級脲之式 (1)螺環氮雜環丁酮化合物。 製備式I4之脲之通用方法 於含式0中間化合物（0·025毫莫耳）之DCE/MeOH (25:1 v/v，1¾升）溶液中添加〇·5 M之式13異氰酸酯化合物（〇 〇75 笔莫耳）之DCE溶液。使反應混合物在室溫下攪拌2〇小時， Ik後添加一氣乙烧（〇·5耄升）、聚苯乙浠異氰酸酯樹脂（〇 〇57 克0.087¾莫耳）及聚本乙細卷胺樹脂克，Q.207毫莫 耳）。使所得反應在室溫下攪拌16小時。過濾反應產物且以 乙腈（〇·5毫升）洗滌樹脂。減壓蒸發有機溶劑，獲得其中r2 基與哌啶氮原子形成三級脲之式14螺環氮雜環丁酮化合 物0 反應圖4說明用於製造其中ζ為-c(0)-，且其中R2基與其 所結合之氮原子形成醯胺之式⑴螺環氮雜環丁酮化合物之 通用方法。 124549.doc -59- ；v200831086 反應圖4

(RV 只3 OU2H 15 (Λ (R4)v ,R3 lri 6 16 产？式6之螺％狀中間物與式15之羧酸反應，獲得式16之螺 :，雜％ 丁酮化合物，其中r2基與其所結合之氮原子形成 齔胺R代表R2基中結合至R2基之端基羰基基團的部份， 及如本文上述式（I)化合物之定義。 、“、、‘有機合成技藝者應了解此方法亦可用於製造其中Z 為C(O)-且其中R2基與其所結合之氮原子形成醯胺之式⑴ 螺環氮雜環丁酮化合物。 製備式16之醯胺之通用方法 於含聚苯乙烯EDC樹脂（0·106克，0.146毫莫耳）及式6化 合物（0.025毫莫耳）之MeCN/THF(3:i v/v，i毫升）混合物中 添加1 Μ之式15羧酸（〇·〇38毫莫耳）之DMF溶液。於所得混合

物中添加含ΗΟΒΤ(0·5Μ，0.038 毫莫耳）之 MeCN/THF(3:l ν/ν ’ 0·20毫升）溶液。使反應混合物在室溫下檀拌2〇小時， 隨後添加乙腈（0.5毫升）、聚苯乙烯異氰酸酯樹脂（〇〇49克， 0.075毫莫耳）及聚苯乙烯叁胺樹脂（0.035克，〇148毫莫 耳）。使所得混合物在室溫下攪拌64小時且過濾反應產物並 以乙腈（0·5毫升）洗滌樹脂。真空濃縮有機溶劑，獲得其中 R2基與其所結合之氮原子形成醯胺之式16之螺環氮雜環丁 酮化合物。 反應圖5說明用於製造其中Ζ為-C(O)-，且其中R2基經由 124549.doc •60- 200831086 -ch2-基與其所附接之氮原子結合之式⑴螺 化合物之通用方法。 環氮雜環 丁酮 反應圖5 R3

HIJH(R4)v (R5)i Λ 6 環ΐίΠ環中㈣與式17之較應，料式18螺環氣雜

。物，其中R2基係經由—亞甲基與氮雜環丁晒上 之亂原子結合。可變統代表r2基中結合至 甲基的部份，且L 1 ^ 且R及尺如本文上述式（I)化合物之定義。

熟悉有機合成技藝者應了解該方法亦可用於製造"Z 為-C(〇t且其中R2基藉_CH2·基與其所附接之氮原子結合之 式（I)螺環氮雜環丁酮化合物。 製備式18之N-亞甲基化合物之通用方法 於含式6化合物（〇·〇25毫莫耳）之DMF/THF(1:1 v/v，工毫 升）溶液中添加含醛17(0.075毫莫耳）之DCE溶液，接著添加 乙氣基硼氫化納（3當量）。使反應混合物在室溫下授拌 、、勺20小時。於各反應槽中添加MeOH(0.5毫升）且搖晃1〇分鐘 或直到氣體停止釋出。於反應槽中添加MP-Ts〇H樹脂（約 iOOt克），且使所得混合物搖晃約2小時。接著過濾去除溶 劑且依序以DCE(3x)，接著以甲醇（3χ)洗滌樹脂，且所需產 物藉與含2Ν氨之甲醇（1.5-2毫升，1小時）攪拌而自樹脂溶洗 出且過濾。減壓蒸發有機溶劑，獲得其中R2基經由_CH2, 耳外基與螺環氮雜環丁酮化合物之痕啶氮原子結合之式〗8螺 124549.doc -61 - 200831086 環氮雜環丁酮化合物。 反應圖6 反應圖6說明製備其中Z為-CH2_，且R1、R2、、R4、r5、 u及v如上述式⑴化合物之定義之式（I)螺環氮雜環丁酮化合 物之方法。

$

2

(R4)v (R5)i R3 、R1

PG

、R1 19

20 5

21 在溶劑如甲苯或異丙醇中，式1之醛化合物可與式2之胺化 合物反應’獲得式3之亞胺化合物。接著在_78。〇下以鹼如

LDA或LHMDS處理式4之化合物（其中χΐ為鹵素或烷氧基如 OEt) ’且使所得稀醇酸酯與式3之化合物反應，獲得式$之 螺％化合物。接著使用例MUA1H4/A1C13或二苯基矽烷與氫 羰基叁（一苯基膦）铑之混合物使式5化合物之内醯胺羰基還 原，獲得式19之螺環狀氮雜環丁烷化合物。接著移除式19 化δ物之N保護基，獲得式2〇之化合物。接著使式之化 &物在適且鹼或偶合劑存在下與式7之化合物（其可為羧 1文烷基或芳基鹵，或異氰酸酯）反應，獲得以式u表示之 其中Z為_ch2_^本發明螺環氮雜環丁酮化合物。 124549.doc • 62 - 200831086 反應圖7說明製備其中z為-Ch2-，且Rl 2 氏 R、n3、r4、r5、 u及V如上述式（1)化合物之定義之式（1) 螺^鼠雜環丁酮化合 物之另一種方法。 反應圖7

〇 r3^h

Li-N(TMS)2 PG \

9 PG N-(R4)v (R5)u

11 R^X3

R3 •R1

V(r4)v 3 (R5)u(R

»-N R1 使式1之醛化合物與六甲基二矽胺鋰反應，獲得式9之經 TMS-保護之亞胺。在.抓下以驗如LmHMDs處理式 10之化合物（其中χΐ為函素或烷氧基如〇Et),且所得之烯醇 酸醋可與式9之化合物反應，獲得式丨丨之螺環化合物。接著

使式11之化合物在鹼如NaH存在下與式12之化合物（其中X3 為良好離去基如CM、Br、I、〇-三氟甲烷磺醯基、〇·甲苯磺 醯基或0-甲烷磺醯基）反應，獲得式5之中間化合物。接著 使用例如LiAIHU/AlCl3或二苯基矽烷與氫羰基叁（三笨基 膦）鍺之混合物使式5化合物之内醯胺羰基還原，獲得式。 之螺環狀氮雜環丁烷化合物，其隨後可著使用反應圖i中所 列之方法轉化成本發明之螺環氮雜環丁酮化合物（23)。

Jaehne等人之國際專利公開號w〇 04/087655中敘述製備 R之方法’其中R1為經下列基取代之芳基或雜芳基： 124549.doc -63 - 200831086

OH OH

Tomiyama等人之國際專利公開號WO 05/000353中敘述 製備R1之方法，其中R1為經下列基取代之芳基或雜芳基： 、(CH2)n

CH ,C(0)〇R14 CH3

Tomiyama等人之國際專利公開號WO 05/000353中敘述

製備R1之方法，其中R1為經下列基取代之芳基或雜芳基： R11

(CH2)n

Martinez等人之國際專利公開號WO 05/021495中敘述製 備R1之方法，其中R1為經下列基取代之芳基或雜芳基： R15 ^-Q——A———R16 R17 X 一 Ο

Martinez等人之國際專利公開號WO 05/047248中敘述製 備R1之方法，其中R1為聯芳基或經取代之聯芳基。

Tomiyama等人之國際專利公開號WO 05/000353中敘述 製備R3之方法，其中R3為經下列基取代之苯基：

C(〇)OR14

Tomiyama等人之國際專利公開號WO 05/000353中敘述 124549.doc -64- 200831086 製備R3之方法，其中R3為經下列基取代之苯基··

Martinez等人之國際專利公開號|〇 〇5/〇21495中敘述製 備R3之方法，其中R3為經下列基取代之苯基： R15 ㊉ I-Q-A-N--r16

R17 X

Alenfalk等人之國際專利公開號臀〇 〇5/〇6l452中敘述製 備R之方法，其中R3為經下列基取代之苯基：

o R20 R21 〇 螺環氮雜環丁酮化合物之用途 螺環氮雜環頂化合物可用於治療或肋病患之病症。 據此，本發明之-具體例係提供—種治療病患病症之方 法，包括對病患投予有效量之螺職雜環頂化合物。另 一具體例中，用於治恭、由$ + > 廉病患病症之本方法進而包括投予其 他治療劑。 、 一具體例中’該其他治療劑 席Μ你選自可用於治療疼痛之藥 劑、抗糖尿病劑、Τ_刮無、爸卩。α t詞通道阻断劑、TRPV1之拮抗劑、 TRP V1之激動劑、QRp i】 19之激動劑、NPC1L1之拮抗劑、 HMG-CoA還原酶之物制撕朴 ^、於驗酸受體激動劑或膽固醇酯 124549.doc •65- 200831086 轉移蛋白質之抑制劑。 疼痛 螺環氮雜環丁_化合物可用於治療耗。目前慢性疼痛 之療法僅對有回應之病患部切緩且為非耐受性或對其他 人無效。慢性疼痛可能因組織發炎、病毒感染（hiv、帶狀 _)直接組織受損或創傷所引起，或因化學療法(例如紫杉 醇、長春新驗）、中樞神經系統受損（例如，中風、ms)所引 起或由糖尿病㈣起。若慢性疼痛伴隨體内或内臟組織受 相則病徵通常包含其特徵為自發性疼痛（通常描述為刺 痛、灼熱、似電擊或抽搐）、錢過敏（對疼痛刺激之過度反 應）及異痛a (如疼痛之非·有害職之感覺）之嚴重感官失 调人類病患之普遍病徵包含冷的痛覺過敏、有感異痛感 及杈不普遍之熱痛覺過敏。病徵可能單獨存在或併存，且 經常對於與不同疾病狀態有關之病徵會有可察覺之變化， 且通系介於罹患相同病症之病患之間。若為肉體或内臟組 、我又損/疾病之h況下，此等異常感覺感受將與支配該受影 響區域之末梢神經不當活動（病理上之過度刺激現象）有 關。神經7L過度刺激現象可能因改變離子通道功能或活性 所產生。 十艾性疼痛為真實疾病。相信至少部分為感覺疼痛過程中 心突觸修補結果’係一種稱為"中樞敏化"之現象，其包含 脊索背角神經兀的增加刺激性。維持中樞敏化相信需要於 感覺傳入神免中持續末梢神經活性（過度刺激現象）且該活 性可能因異位病灶之結果而產生。在背根神經節（DRG)之感 124549.doc -66- 200831086 覺傳入神經元中可發現到大的τ-型鈣電流。τ-型鈣通道由 於其作為神經元節律器發揮功能之已知能力，因此已牽連 為建立該異常過度刺激現象之造成因素。藥理學及反意寡 核苷酸證據支持了慢性疼痛之DRG Τ-型鈣通道臨床前模型 之主要角色。 Τ-型媽通道為電壓-控制（voltage-gated)通道，其可能隨著 來自可激發細胞之休止電位（resting potential)之相對小的 偏極化作用而開啟。就T-型鈣電流而言目前有三種不同基 • 因，其對Cav3.1、Cav3_2及Cav3.3編碼。該個別亞型具有獨 特的分布方式且表現於疼痛路徑之末梢及中心部分。T-型 鈣通道發現於小的及中等大小之DRG神經元（Cav3.2)及疼 痛過程中涉及之CNS區域中，包含脊索背角及腦丘（Talley 等人，J TVewroscz·，1999，19:1895_1911)。經由可使神經元作 用電位快速陣發放電之低閾值I弓放電（low-threshold calcium spikes)而顯示T-型約電流在神經陣發燒著中之角 色（Suzuki 及 Rogwoski，Proc Natl Acad Sci USA, 1989, • 86:7228-7232 ； White# A5 Proc Natl Acad Sci USA, 1989, 86:6802-6806) ° 經由使用藥理上之阻斷劑或反意寡核苷酸介導之基因敲 除而抑制體内T-型鈣通道功能與正常及病理疼痛過程中之 T-型通道極度有關聯。美貝菲蒂（Mibefmdil)及/或乙舒胺 (ethosuximide)對T-型药通道具選擇性且對於包含下列之數 種臨床前疼痛模型有效··急性熱及機械性疼痛，I及II期福 馬林模型（formalin model)，老鼠脊索神經結紮模型，辣椒 124549.doc -67- 200831086 素-引發之機械性痛覺過敏，老鼠尾巴鞭打、紫杉醇-及長春 新驗-引發之化學神經療法（Barton等人，五J P/zarmaco/， 2005，521:79-8 ; Dogrul等人，尸咖 2003，105:159:168 ； Flatters 及 Bennett，2004，109:150-161 ; Todorovic 等人，召raz.n 及es，2002, 951:336-340)。 反應於乙舒胺之疼痛纾解可能是因為其中樞或末稍作 用。然而反應於美貝菲蒂（mibefradil)之效力可歸因於兩個 理由之末稍作用。首先全身性投予美貝菲蒂並不會進入腦 ® 部。另外，蛛網膜内投予美貝菲蒂則無效（Dogml等人， 2003，105:159:168)。支持來自由阻斷末梢T-型通道之效力 的另一證據來自針對於反意寡核苷酸有關抗T-型通道 Cav3.2之研究。hCaV3.2特異之募核苷酸的蜘蛛網膜内注射 使DRG神經元中之T-型鈣電流降低，且產生抗傷害感受 性、抗痛覺過敏及抗異痛感作用。該等研究中攝取寡核苷 酸及反意介導了在接近於注射部位但非在脊索部位之DRG 神經元中所發生之T-型流之基因敲除（Boudnet等人，五M50 ❿ /，2005 24:315-324)。 本發明之螺環氮雜環丁酮化合物為T-型鈣通道阻斷劑。 據此，本化合物可用於治療或預防可經由投予T-型鈣通道 阻斷劑而治療或預防之病症。該等病症包含（但不限於)治療 或預防神經性疼痛。 本發明之螺環氮雜環丁酮化合物為TRPV1拮抗劑且因此 可用於治療或預防可經由投予TRPV1拮抗劑治療或預防之 病症。 124549.doc -68 - 200831086 以TRPV1拮抗劑治療之病症包含疼痛、慢性疼痛、神經 性疼痛、手術後疼痛、風濕症關節炎後之疼痛、骨關節炎 疼痛、背部疼痛、内臟疼痛、癌症疼痛、痛覺過敏、神經 痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合型血管及非 血&徵候群、緊張性頭痛、神經疾病、腕隧道徵候群、糖 尿病神經性疾病、HIV_相關之神經性疾病、帶狀皰疹後神 經痛、纖維肌痛、神經炎、坐骨神經痛、神經受傷、缺血、 神經退化、中風、中風後之疼痛、多發性硬化症、呼吸疾 〉丙氣而亥漱、忮性阻塞性肺部疾病、支氣管收縮、發 、'疾病（如般發乂、發炎性眼睛疾病、發炎性膀胱疾 病、發炎性皮膚疾病、慢性發炎症狀）、發炎性疼痛及相關 之痛覺過敏及異痛感、神經性疼痛及㈣之痛覺過敏及異 痛感、食道炎、心灼熱、貝特氏異常增生⑺阶扣、 _咖_、㈣障礙、胃食道逆流疾病、胃及十二指腸 潰瘍、功能性㈣障礙、刺激性腸躁症、#炎性腸疾病、 結腸炎、克隆氏㈣㈣症、骨盆過敏、骨盆疼痛、月經 痛'腎絞痛、小便失禁、膀胱炎、灼傷、搔癢、牛皮癖、 _«症' Μ '灼熱痛、交感神經維持性疼痛、去傳 神、：被候群上皮神經受損或功能不良 動性失調、泌尿生殖考田 觫把 — ° 、月腸或血管區、受傷、白斑、腹 渴二因壞雜藥劑造成之胃部損傷及毛髮生長。 漆於：：：中’本發明之螺環氮雜環丁酮化合物可用於治 療發炎或神經性疼痛。 可用於本發明之治瘆 σ麇發炎疼痛之方法中之額外藥劑包含 124549.doc • 69 - 200831086 皮質類固醇、非翻 、 ’類固知消炎劑、COX-Ι及COX-n抑制劑、 可用於 >台療發炎姓腊 、 ％疾病之樂劑及可用於治療風濕症關節 k用之樂劑。_ a ^ fel rfa /、體例中，治療發炎性疼痛之額外藥劑為 類固醇及非鴉片止痛劑。 神、、、二14疼痛用於本文中係指疼痛感覺之異常狀態，其中 ，於伴隨神經、神經叢或神經束膜軟組織受損或退化I功 月匕異:而持績降低疼痛閾值等，此等功能異常係因受傷（例

^ 一挫^、神經抽出受損、手足截肢）、壓傷（腕隧徵 候群、三又神經痛、腫瘤活性）、感染、癌症、缺*等引起， 或因代謝疾病如糖尿病等引起。神經性疼痛包含因中樞或 末梢神經受損引起之疼痛。#包含因單神經性病變或多神 經性病㈣起之疼痛。有些具體财，神經性疼痛係由糖 尿病引起。 可使用螺環氮雜環T酮化合物治療或預防之神經性疼痛 其他實例包含（但不限於）異痛感（因非正常原因疼痛之機械 或熱刺激引起之疼痛感）、痛覺過敏（對於正常疼痛之刺激過 度反應）、感覺過敏（對於接觸刺激過度反應）、糖尿病多神 經性病變、包缚性神經性病變、癌症疼痛、中樞神經疼痛、 分娩疼痛、心肌梗塞疼痛、中風後之疼痛、胰臟疼痛、絞 痛、肌肉痛、手術後之疼痛、中風後之疼痛、與帕金森症 相關之疼痛、與密集照護相關之疼痛、與牙周病相關之疼 痛（包含牙齦炎及牙周病）、月經痛 '偏頭痛、持續性頭痛（例 如，叢集性頭痛或慢性緊張頭痛）、持續性疼痛狀態（例如， 纖維肌肉痛或肌筋膜疼痛）、三叉神經痛、帶狀皰療後神經 124549.doc •70· 200831086 痛、滑膜炎、與AIDS相關之疼痛、與多發性硬化相關之疼 痛、與脊索腫瘤及/或退化相關之疼痛、燒傷疼痛、牽涉痛 (referred pain)、升高之疼痛記憶及涉及對抗疼痛之神經元 機制。發炎性疼痛可能因軟組織受損引起，包含肌群（肌炎） 及内臟（結腸炎及發炎性腸疾病、胰腺炎、膀胱炎、迴腸炎、 克隆氏症）、神經（神經炎、神經根病（radiculopathies)、神 經根神經節炎（radioculogangionitis)、關節炎病症（例如類風 濕疾病及相關之病症如僵直性脊椎炎）、關節疾病（包含骨關 • 節炎）。特定具體例中，本發明之螺環氮雜環丁酮化合物可 用於治療或預防異痛感或痛覺過敏。 可用於本發明之治療神經性疼痛之方法中之其他額外藥 劑包含非鴉片（亦稱為非類固醇消炎劑）止痛劑如乙醯基水 楊酸、膽驗三水揚酸鎭、乙醯胺酷（acetaminophen)、依普 芬（ibuprofen)、非諾普芬（fenoprofen)、第服辛（diflusinal) 及納普辛（naproxen);鴆片止痛劑如嗎徘、氫嗎°非酮 (hydromorphone)、美沙酮(methadone)、左勻卜諾 _ (levorphanol)、芬坦尼（fentanyl)、氧克酮（oxycodone)及氧

嗎啡酮（oxymorphone); 類固醇如去氫波尼松 (prednisolone)、氟替卡松（Huticasone)、曲安奈德 (triamcinolone)、貝克美沙松（beclomethasone)、莫米松 (mometasone)、必第酿胺（budisamide)、貝他美沙松 (betamethasone)、蒂莎美沙松（dexamethasone)、波尼松 (prednisone)、氟尼梭松（111111丨3〇11(^)及可體松（。〇1*1^8〇1^); COX-1抑制劑如阿斯匹靈及炎痛喜康（piroxicam) ; COX-II 124549.doc -71 - 200831086

抑制劑如羅非克喜（rofecoxib)、希雷克喜（celecoxib)、凡第 克吾（valdecoxib)及依托克喜（et〇ricoxib);可用於治療發炎 性腸疾病之藥劑如IL-10、類固醇及歐非啶（azulfidine);可 用於治療類風濕關節炎之藥劑如氨甲喋呤（rneth〇trexate)、 氮雜嘆靈（azathioprine)、環磷醯胺（Cycl〇ph〇sphamide)、類 固醇及黴龄酸酯（mycophenolate mofetil);抗偏頭痛藥、抗 吐劑、卜腎上腺能阻斷劑；抗痙孿劑；抗憂鬱劑；其他Ca2+-通道阻斷劑；鈉通道阻斷劑；抗癌劑；治療或預防饥之藥 劑；治療高血壓之藥齊];治.療或預防心絞痛之藥劑；治療 :房纖維顫動之藥劑；治療失眠之藥劑；治療腎臟衰竭之 藥《丨，療阿茲海默症之藥劑；治療或預防IBs之藥劑.、、二 療帕金森症及帕金森氏症候群之㈣；治療焦慮之'率劑/Q 治療癲癇之藥劑；治療中風之藥劑；治療精神病之藥南】. ^療亨丁頓舞蹈症之藥劑；治療ALS之藥劑；治療唱 樂^，治療異動症（dyskinesia)之藥劑；及治療憂營之藥气 例中，治療神經性病變疼痛之其他藥劑^ =類止痛劑。另-具體例中，治療神經性病變:: :其他樂劑: 系選自乙酿基水揚酸、膽驗三水揚酸鎮、2 依h、非諾普芬、第服辛、納普辛 ㈣、美沙酮、左啡諾、芬坦尼、氧克酮及氧嗎啡綱氧嗎 脂質代謝之疾病 螺環氮雜環丁酮化合物可用於治療 發明之螺環氮雜淨了自 、 ' 疾病。本 中，螺P “ 丁酮化合物為NPC1L〗拮抗劑。—且〜 中螺％虱雜環丁酮化合物因此可& 、體例 此了用於治療脂質代謝之疾 124549.doc •72- 200831086 病’尤其是抑制膽固醇吸收。須了解當投予螺環氮雜環丁 ^ D物以抑制病患之膽固醇吸收時，該抑制作用可為部 分抑制或完全抑制。據此，一具體例中’病患之膽固醇： 收為部分受抑制。-具體例中，病患之膽固醇吸收為办入 受抑制。 …疋王 治療脂質代謝疾病之方法包含治療高血難、高膽固醇 血症、高三酸甘油醋血症、穀㈣血症（sitQsterGlemia)及動 脈硬化病徵；抑制腸之膽固醇吸收；降低血漿或血清之 膽固醇浪度；降低血漿或血清中之膽固醇或膽固醇酯濃 度，降低血漿或金清中之C_反應性蛋白質（CRp)濃度；降低 血漿或血清中之三酸甘油酯濃度；降低血漿或血清中去脂 脂蛋白B濃度；增加血漿或血清中之高密度脂質蛋白（hdl) 膽固醇濃度；增加膽固醇之排泄分泌；治療其中適用膽固 醇吸收抑制劑之臨床病纟；降低心血管疾㉟相_狀況之發 生，降低血漿或組織中至少一種非類固醇留醇或5α_固醇之 濃度；治療或預防血管發炎；預防、治療或減輕阿茲海默 症之病徵；調節病患血流及/或腦中至少一種澱粉樣0肽之 產生或其董，调節病患血流及/或腦中Αρ〇Ε等形4之量；預 防及/或治療肥胖症·，及預防或降低黃色瘤（xanth〇mas)發 生0 治療脂質代謝疾病之本方法中所用額外藥劑包含膽固醇 吸收抑制劑（例如NPC1L1抬抗劑如依替脈（ezetimibe));膽 固醇生物合成抑制劑；膽固醇酯轉化蛋白質（CETP)抑制 劑，如妥希崔吡（torcetrapib);膽汁酸螯合劑 124549.doc -73- 200831086 (sequesterants);辂驗酸或其衍生物；於驗酸受體激動劑， 如於酸（niacin)或泥沙潘（niaspan);過氧化物酶體增生物-活化劑受體（PPAR)激動劑或活化劑；醯基輔酶A:膽固醇醯 基轉移酶（ACAT)抑制劑；迴腸膽汁酸運載蛋白（ΠΙΒΑΊΓ )抑 制劑（或迴腸鈉共同-相關膽脂酸運載蛋白（’’ASBT")抑制 劑）；肥胖症控制醫藥；低血糠藥劑；抗氧化劑；醯基CoA : 膽固醇0-醯基轉移酶（"ACAT)抑制劑；膽甾醯酯轉移蛋白 (，，CETPn)抑制劑；丙丁酚（probu⑶1)或其衍生物；低密度月旨 • 質蛋白（”LDL”）受體活化劑；Ω3脂肪酸（"3-PUFA");天然水 溶性纖維；植物留醇，植物固醇酯及/或植物固醇酯之脂肪 酸酯；及抗高血壓藥劑。 可用於本方法之適宜膽固醇生物合成抑制劑之非限制實 例包含HMG-CoA還原酶之競爭性抑制劑、角鯊烯合成酶抑 制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑及其混合物。可用於本方法之 適宜HMG-CoA還原酶抑制劑之非限制實例包含絲達汀類 (statins)諸如羅瓦絲達汀（lovastatin)、帕瓦絲達丁 ® (pravastatin)、氟瓦絲達汀（fluvastatin)、希瓦絲達汀 (simvastatin)、阿托瓦絲達汀（atorvastatin)、色瓦絲達汀 (cerivastatin)、CI-981、雷舒瓦絲達、;丁（resuvastatin)、利瓦 絲達汀（rivastatin)及皮特瓦絲達汀（pitavastatin)、羅舒瓦絲 達汀（rosuvastatin); HMG-CoA還原酶抑制劑例如 L-659,699 ((E，E)-11-[3A-(羥基-甲基）-4’_氧代氧雜環丁 基]-3,5,7R-三甲基-2,4-十一碳二烯酸)；角鯊烯合成抑制劑 ’例如角鯊絲達汀l(squalestatin 1);及角鯊烯環氧酶抑制劑 124549.doc -74- 200831086 例如 NB-598((E)-N-乙基-N-(6,6-二曱基-2-庚稀-4-快 基）-3-[(3,3’-聯噻吩-5-基）甲氧基]苯-甲胺鹽酸鹽）及其他甾 醇生物合成抑制劑如DMP-565。一具體例中，HMG-CoA還 原酶抑制劑包含羅瓦絲達汀、帕瓦絲達汀及希瓦絲達汀。 另一具體例中，HMG-CoA還原酶抑制劑為希瓦絲達汀。 膽汁酸螯合劑在腸内與膽汁酸結合，中斷膽汁酸之腸肝 循環並造成類固醇之排泄分泌增加。 可用於本方法之適宜膽汁酸螯合劑之非限制實例包含消 _ 膽胺（cholestyramine)(可結合膽汁酸之含有四級銨陽離子 之苯乙浠-二乙燐基苯共聚物，如講自Bristol-Myers Squibb 之 QUESTRAN® 或 QUESTRAN LIGHT® 消膽胺）、降膽寧 (colestipol)(二伸乙基三胺與1-氯-2，3-環氧丙烧之共聚物， 如購自Pharmacia之COLESTID®錠劑）、克雷斯靈 (colesevelam)鹽酸鹽[如購自 Sankyo之 WelChol® Tablets(與 表氯醇交聯且以1-溴癸烷及（6-溴己基）·三甲基銨溴化物）烷 化之聚（烯丙基胺鹽酸鹽）]、水溶性衍生物如3,3-ioene、 ® N-(環烷基）烷基胺及聚胺葡糖、不溶性四級化聚苯乙烯、 皂苷（saponins)及其混合物。適宜之無機膽固醇螯合劑包含 水楊酸鉍加上蒙脫土、氫氧化鋁及碳酸鈣抗酸藥。 PPAR之活化劑或激動劑作用為過氧化物酶體增生物-活 化受體之激動劑。已經確認三種PPAR亞型且此等稱為過氧 化物酶體增生物-活化受體a(PPARa)、過氧化物酶體增生物 -活化受體γ(ΡΡΑΪΙγ)及過氧化物酶體增生物-活化受體 δ(ΡΡΑΙΙδ)。應了解PPAR5在文獻中亦稱為ΡΡΑΙΙβ及稱為 124549.doc -75- 200831086 NUC1且此等名稱各代表相同之受體。本文所用之名詞 ”PPAR活化劑”係指任何PPAR受體亞型之活化劑。 PPARqi調節脂質代謝。PPARa係經芳氧芳酸酯類（fibrates) 及多種中鏈及長鏈脂肪酸活化且其涉及刺激脂肪酸之β-氧 匕。ΡΡΑΙΙγ受體亞型涉及使脂肪細胞分化過程活化且不涉 及刺激肝臟中過氧化物酶體增生。ΡΡΑΙΙδ已被確認可用於 增加人類高密度脂質蛋白（HDL)量。參見例如WO 97/28149 ° • PPARa活化劑化合物尤其可用於降低三酸甘油酯，適度 降低LDL量及增加HDL量。PPARa活化劑之可用實例包含芳 氧芳酸酯類。 可用於本方法之適宜芳氧芳酸衍生物（"芳氧芳酸酯類"） 之非限制實例包含氯貝丁酯（clofibrate);奇非羅齊 (gemfibrozil);環丙貝特（ciprofibrate);苯札貝特 (bezafibrate);克莉貝特（clinofibrate);畢尼貝特 (biniflbrate);利非貝羅（liflbrol);菲諾貝特（fenoflbrate)及 • 其混合物。此等化合物可以各種形式使用，包含（但不限於） 酸形式、鹽形式、消旋體、對映體、兩性離子及互變體。 可用於本方法之其他PPARa活化劑之非限制實例包含美 國專利號6,028，109(併入本文供參考）中所述之適宜氟苯基 化合物；WO 00/75103(併入本文供參考）中揭示之某些經取 代苯基丙酸化合物；WO 98/43081(併入本文供參考）中揭示 之PPARa活化劑化合物。 可用於本方法中之適宜ΡΡΑίΙγ活化劑之其他實例包含格 124549.doc -76- 200831086 列酮類（glitaz ones)或噻唑啶二酮類，如曲格列酮 (troglitazone)、羅希袼列酮（r〇siglitazone)及皮格列酮 (p i 〇 g 1 i t a ζ ο n e )。其他可用之噻唑啶二酮類包含 WO 98/〇 5 3 3 1 (併入本文供參考）中揭示之析格列酮 (ciglitazone)、因格列酮（englitaz〇ne)、達格列酮 (darglitazone)及 BRL 49653 ; WO 00/76488(併入本文供參 考）中揭示之PPARy活化劑化合物；美國專利號5,994,554(併 入本文供參考）中揭示之PPARY活化劑化合物；美國專利號 5,859,051(併入本文供參考）中揭示之乙醯基酚類； WO 99/20275(併入本文供參考）中揭示之喹啉苯基化合 物；WO 99/38845(併入本文供參考）中揭示之芳基化合物\ WO 00/63161(併入本文供參考）中揭示之丨，4_二取代苯基化 合物；W0 01/00579(併入本文供參考）中揭示之芳基化合 物；WO 〇1/12612及臀〇 01/12187(併入本文供參考）中揭示 之苯甲酸化合物·，及WO 97/31907(併入本文供參考）中揭示 之經取代4-羥基-苯基烷醇酸化合物。 ΡΡΑΙΙδ化合物尤其可用於降低三酸甘油酯量或升高hdl ϊ。可用於本方法之PPARM^化劑之非限制實例包含適宜 之噻唑及噁唑衍生物，諸如w〇〇1/〇〇6〇3(併入本文供參考） 中揭示之C.A.S.註冊號3173 18-32-4 ; WO 97/28149(併入本 文供參考）中揭示之氟、氯或硫代笨氧基苯基乙酸；美國專 利號5,093,365(併入本文供參考）中揭示之非_β_可氧化脂肪 酸類似物；及WO 99/04815(併入本文供參考）中揭示之 ΡΡΑΙΙδ化合物。 124549.doc -77· 200831086 再者，具有使PPARa、ΡΡΑΙΙγ及ΡΡΑΙΙδ之各種組合活化之 多功能性化合物亦可用於本方法。非限制實例包含美國專 利號 6,248,781、WO 00/23416、WO 00/2 3 415、 WO 00/23425、WO 00/23445、WO 00/23451 及 WO 00/63153 (所有均併入本文供參考）中揭示之經取代芳基化合物，其被 描述為有用之PPARoi及/或ΡΡΑΙΙγ活化劑化合物。有用之 PPARa及/或ΡΡΑΙΙγ活化劑化合物之其他非限制實例包含 WO 97/25042(併入本文供參考）中揭示之活化劑化合物； • WO 00/63190(併入本文供參考）中揭示之活化劑化合物； WO 01/21181(併入本文供參考）中揭示之活化劑化合物； WO 01/16120(併入本文供參考）中揭示之聯芳基-噁（噻）唑 化合物；WO 00/63196及WO 00/63209(併入本文供參考）中 揭示之化合物；美國專利號6,008,237(併入本文供參考）中 揭示之經取代5-芳基-2,4-噻唑啶二酮化合物；WO 00/78312 及WO 00/783 13 G(併入本文供參考）中揭示之芳基噻唑啶二 酮及芳基噁唑啶二酮化合物；WO 98/0533 1(併入本文供參 ® 考）中揭示之GW2331或（2-(4-[二氟苯基]-1-庚基脲基）乙基） 苯氧基）-2-甲基丁酸化合物；美國專利號6，166,049(併入本 文供參考）中揭示之芳基化合物；WO 01/17994(併入本文供 參考）中揭示之噁唑化合物；及W Ο 0 1 / 2 5 2 2 5及 WO 01/25226(併入本文供參考）中揭示之二硫雜環戊烷化 合物。 可用於本方法之其他有用P P A R活化劑化合物包含 WO 01/14349、WO 〇 1/143 50 及 WO/01/043 51(併入本文供參 124549.doc -78- 200831086 考）中揭示之經取代苄基噻唑啶-2，4 -二酮化合物； WO 00/50392(併入本文供參考）中揭示之氫硫基羧酸化合 物；WO 00/53563(併入本文供參考）中揭示之榖二孢呋喃酮 (&8〇〇€\^11〇1^)化合物；10 99/46232(併入本文供參考）中揭 示之羧酸化合物；WO 99/12534 (併入本文供參考）中揭示之 化合物；WO 99/15520(併入本文供參考）中揭示之苯化合 物；WO 01/21578(併入本文供參考）中揭示之鄰-甲氧基苯 甲醯胺化合物；及W0 01/40192(併入本文供參考）中揭示之 _ PPAR活化劑化合物。 本方法中所用之丙丁酚衍生物包含美國專利號6,121，3 19 及6，147,250中揭示之AGI-1067及其他，其可作為膽固醇降 低劑以降低LDL及HDL量。 IB AT抑制劑可抑制膽汁酸輸送，以降低LDL膽固醇量。 可用於本方法之適宜IB AT抑制劑之非限制實例包含苯并噻 庚因諸如包括PCT專利申請號WO 00/3 8727(併入本文供參 考）中揭示之2,3,4,5-四氫-1-苯并噻庚因1，1-二氧化物結構 •之治療化合物。 本文所用之"菸鹼酸受體激動劑”意指包括可作為菸鹼酸 受體之激動劑用之任何化合物。可用於本方法之菸鹼酸受 體激動劑包含具有吡啶-3-曱酸酯結構或吡嗪-2-甲酸酯結 構者，使用上可包含酸形式、鹽、酯、兩性離子及互變體。 可用於本方法之菸鹼酸受體激動劑實例包含菸酸戊四醇酯 (niceritrol)、尼可σ夫喃糖（nicofuranose)及阿西莫司 (acipimox)。菸鹼酸及NAR激動劑可抑制VLDL及其代謝物 124549.doc -79- 200831086 LDL於肝臟製造，且增加HDL及apo A-l量。適宜菸鹼酸產 品實例為賭自 Kos Pharmaceuticals, Inc.(Cranbury，NJ)之 NIASPAN® (菸酸延長釋出錠劑）。 治療脂質代謝疾病之本方法進而可包括投予一或多種 AC AT抑制劑作為月旨質降低劑。AC AT抑制劑可降低LDL·及 VLDL量。ACAT為負責使過量細胞内膽固醇酯化之酵素且 可降低VLDL(為膽固醇酯化產物）合成及含apo B-100之脂 質蛋白質過度產生。 可用於本方法之有用ACAT抑制劑之非限制實例包含阿 伐希脈（avasimibe)、HL-004、雷西脈（lecimibide)及 CL-277082 (7V-(2,4-二氟苯基）-Ν-[[4-(2,2·二甲基丙基）苯 基]-甲基]-Ν-庚基脲）。參見Ρ· Chang等人，”血脂異常及動脈 粥狀硬化之目前、新穎及未來之治療（Current，New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis)”， Drugs 2000 JU1;60(1); 5 5-93，該文獻併入本文供參考。 治療脂質代謝疾病之本方法進而可包括與一或多種螺環 氮雜環丁酮化合物共投藥或併用投予一或多種膽留醯酯轉 移蛋白（"CEPT”）抑制劑。CEPT負責使帶有HDL之膽甾醯酯 及VLDL中之三酸甘油酯交換或轉移。 可用於本方法之適宜CEPT抑制劑之非限制實例揭示於 PCT專利申請號W〇 00/38721及美國專利號6,147,090，其併 入本文供參考。胰腺膽甾醯酯水解酶（pCEH)抑制劑如 WAY-121 898亦可與上述芳氧芳酸衍生物及甾醇吸收抑制 劑共投藥或併用。 124549.doc -80 - 200831086 另一具體例中，治療脂質代謝疾病之本方法進而可包括 投予一或多種低密度脂質蛋白（LDL)受體活化劑作為脂質 降低劑。可用於本方法中之適宜LDL-受體活化劑之非限制 實例包HOE-402，一種直接刺激LDL受體活性之咪唑啶基-續唆衍生物。參見 M. Huettinger 等人，"Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway"，1993; 13:1005-12。 一具體例中，治療脂質代謝疾病之本方法進而可包括投 # 予含有Ω3脂肪酸（3-PUFA)之魚油，其可作為脂質降低劑降 低VLDL及三酸甘油i旨量。 另一具體例中，治療脂質代謝疾病之本方法進而可包括 投予可降低膽固醇量之天然水溶性纖維，如洋車前子 (psyllium)、瓊膠、燕麥及果膠。 又另一具體例中，治療脂質代謝疾病之本方法進而可包 括投予植物留醇、植物固醇酯及/或植物固醇酯之脂肪酸 酯，如BENEC0L®人造奶油中所用之穀甾醇酯，其可降低 β膽固醇量。 脫髓鞘作用 此螺環氮雜環丁酮化合物可用於治療脫髓鞘作用。中樞 神經系統（腦部及脊索）中之脫髓鞘作用發生在許多原發性 脫髓鞘疾病中，如多發性硬化、急性播散性腦脊髓炎、腎 上腺腦白質退化症、腎上腺髓鞘神經病變、賴柏氏（Leber1 s) 遺傳性視神經萎縮及HTLV-有關之脊髓病變。 糖尿病 124549.doc -81 - 200831086 此螺環氮雜環丁，化合物可用於治療糖尿病。糖尿病(通 ，為糖尿病症)係指由多種肇病因素所衍生且特徵為升高 里之血漿葡萄糖(稱為高血糖症)之疾病過程。動脈粥狀硬化 之早或發展及心a管及末梢i管疾病之增加速率為糖尿病 病患之特徵。糖尿病有兩種主要形式：第工型糖尿病（亦稱為 胰島素相關糖尿病或IDDM)及第„型糖尿病(亦稱為非胰島 素相關糖尿病或NIDDM)。-具體例中，此螺環氮雜環丁酮 化合物可用於治療第Η型糖尿病。 =1型糖尿病為絕對性胰島素缺乏（調節葡萄糖利用之贺 爾蒙）之結果。此胰島素缺乏之特徵—般為騰腺中的ρ細胞 破壞，其通常會造成絕對性胰島素缺乏。第i型糖尿病有二 種形式：免疫介導之糖尿病，其係由騰腺_胞之細胞介導 之自我免疫破壞所造成；及特發性糖尿病，其係指病因未 明之疾病形式。 第II型糠尿病之特徵為因相對（而非絕對）胰島素缺乏所 造成之胰島素抗性。第Π型糖尿病範圍可為因相對胰島素缺 乏造成之主要胰島素抗性至因些許胰島素抗性造成之主要 胰島素缺乏之間。冑島素抗性為胰島素在廣範圍之濃度下 發揮其生物作用之能力下降。胰島素抗性之個體中，身體 會分泌異常高的胰島素量以補充該缺乏。當存在不適當胰 島素量以補償胰島素抗性且適當的控制葡萄糖時，會發展 出葡萄糖耐X性文抽H態。月夷島素分泌可能在一段時間 内進一步下降。 第III糖尿病可此係由於騰島素對葡萄糖之刺激調節作 124549.doc -82 - 200831086 用之抗ι±及於主要胰島素敏感組織如肌肉、肝臟及脂肪組 、我中，月曰貝代謝。對胰島素反應之該抗性造成肌肉中攝 氧化及儲存之葡萄糖胰島素活化不足，及脂肪組織中 月曰質：解及肝臟中之葡萄糖產生及分泌之不當胰島素抑 ^尘糖尿病中，在肥胖及某些非-肥胖病患中之游離 脂肪酸量通常會升高且增加脂質氧化。 本毛月之螺％氮雜環丁酮化合物為激動劑。一具 體例中螺、％氮雜環丁酮化合物因此可用於治療糖尿病。 尤其型糖尿病可藉由單獨或與-或多種額外治療糖尿 病之藥d併用投予螺環氮雜環丁酮化合物而治療。 可用於/口療第n型糖尿病之本方法中之其他藥劑實例包 含4酿基脲、冑島素敏化劑（如PPAR激動劑、DPPIV抑制 州TP 1B抑制劑及葡萄醣激酶活化劑）、α-糖苷酶抑制 劑、胰島素分泌促進劑、使肝臟葡萄糖產量降低之化合物 及胰島素。 石黃酿基脲藥物之非限制實例包含格利皮嘻（gHpizide)、甲 糖丁（tolbutamide)、袼列苯脲（glyburide)、格列美脲 (glimepiride)氯石頁丙脲（chlorpropamide)、乙醯己醯胺 (acetohexamide)、袼列胺脲（gliamiHde)、格列其脲 (gliclazide) 格列苯脲（glibenclamide)及妥拉石黃脲 (tolazamide)。胰島素敏化劑包含上文詳述之ppAR^激動 劑’权好為曲格列酮（tr〇glitaz〇ne)、羅希格列嗣 (rosiglitazone)、皮袼列酮（pi〇glitaz〇ne)及英格利 _ (englitazone)，雙脈如美服明（metf〇rmin)及芬服明 124549.doc -83- 200831086 (phenformin) ; DPPIV抑制劑如希塔利伯 丁（sitagliptin)、沙 加利伯汀（saxagliptin)、第納利伯汀（denagliptin)及維達利 伯汀（vildagliptin) ; PTP-1B抑制劑；及葡萄醣激酶活化劑。 可用於治療第II型糖尿病之α-糖苷酶抑制劑包含米格列醇 (miglitol)、阿卡波糖（&。&1*13〇86)及福格列波糖（¥(^111>〇8€)。 肝臟葡萄糖產量降低藥物包含華格酯（Glucophage)及華格 酯XR(Gliicophage XR)。胰島素分泌促進劑包含磺醯基脲及 非磺醯基脲藥物如GLP-1、乙酸艾塞納肽（exendin)、GIP、 ® 分泌素、格利皮嗪（glipizide)、氯石黃丙脲（chlorpropamide)、 納格利奈（nateglinide)、美格利奈（meglitinide)、格列苯脲 (glibenclamide)、雷帕利奈（repaglinide)及達糖定 (glimepiride)。胰島素包含胰島素之所有調配物，包含長效 型及短效型胰島素。 本發明之螺環氮雜環丁酮化合物可與治療肥胖之抗肥胖 劑併用投藥。可用於本方法之抗肥胖劑實例包含CB 1拮抗 劑或逆激動劑如利莫那班（rimonabant)、神經肽Y拮抗劑、 ® MCR4激動劑、MCH受體拮抗劑、組織胺H3受體拮抗劑或 逆激動劑、脂痩素、食慾壓制劑如諾美婷（sibutramine)及脂 酶抑制劑如羅氏鮮(xenical)。 就糖尿病之治療而言，本發明化合物亦可與抗高血壓藥 劑併用投藥，例如β-阻斷劑及飼通道阻斷劑（例如，第他吉 (diltiazem)、維帕米（verapamil)、尼凡第頻（nifedipine)、胺 羅吼唆（amlopidine)及美貝凡第（mybefradil))、ACE抑制劑 (例如，卡托普利（captopril)、利西諸普利（lisinopril)、依納 124549.doc -84 - 200831086 拉普利（enalapril)、絲皮拉普利（spirapril)、色諾普利 (ceranopril)、吉菲謹普利（zefenopril)、夫西諸普利 (fosinopril)、希拉坐普利（cilazopril)及啥納普利 (quinapril))、AT-1受體拮抗劑（例如，洛沙坦（losartan)、依 貝沙坦（irbesartan)及維沙坦（valsartan))、血管緊張肽原酶 抑制劑及内皮素受體拮抗劑（例如，西塔森坦（sitaxsentan))。 某些美格利奈類（meglitinide)藥物藉由刺激胰島素自胰 腺釋出而降低血液葡萄糖量。此作用與使胰臟胰島中之β • 細胞功能化有關。胰島素釋出為葡萄糖相關性且在低葡萄 糖濃度下會減低。美格利奈類藥物藉由在可特性化位置結 合而關閉β細胞膜中之ΑΤΡ-相關之卸通道。此钟通道之封閉 使β細胞（其導致鈣通道開啟）去偏極化。所產生之鈣流增加 引發胰島素分泌。可用於本方法之適宜美格利奈類藥物包 含雷帕利奈（repaglinide)及納格利奈（nateglinide)。 既存之使身體對胰島素敏化之適宜抗糖尿病藥劑之非限 制實例包含某些雙脈類及某些格列_類（glitazones)或嗟嗤 ® 啶二酮。某些適宜之雙胍類藉由降低肝臟葡萄糖產生、降 低小腸之葡萄糖吸收且改善胰島素敏感性（增加末梢葡萄 糖攝取及利用）而使血糖下降。適宜雙胍類之一非限制實例 為美服明（metformin)。美服明之非限制實例包含美服明鹽 酸鹽（N，N-二甲基亞醯胺基二甲醯亞胺酸二醯胺鹽酸鹽如 購自 Bristol-Myers Squibb之；含格列苯 脲（glyburide)之美服明鹽酸鹽如購自Bristol-Myers Squibb 之 GLUCOVANCE™錠）；普服明（buformin) 〇 124549.doc -85- 200831086 減緩或阻斷澱粉及某些糖類分解且適用於本發明組合物 之抗糖尿病藥劑之非限制實例包含α_糖苷酶抑制劑及增加 胰島素產生之某些肽。α·糖苷酶抑制劑藉由延緩攝入之碳 水化合物消化而協助身體降低血糖，因此使飯後血糖濃度 上升較少。適宜之α-糖苷酶抑制劑之非限制實例包含阿卡 波糖（acarbose)、米格列醇（miglit〇1)、卡格列波糖 (camiglibose);如WO 01/47528 (併入本文供參考）中所揭示 之某些多元胺；福格列波糖（vogjibose)。增加胰島素產生之 _適宜胜肽之非限制實例包含安林肽（amlintide)(得自Amylin 之CAS註冊號122384-88-7 ;普蘭林肽（pramlintide)、依杉啶 (exendin)、如WO 00/〇7617(併入本文供參考）中所述之具有 似糖原肽-l(GLP-l)激動活性之某些化合物。 其他抗糖尿病樂劑之非限制實例包含可口服投藥之騰島 素。適宜之可口服投藥之胰島素或含胰島素之組合物之非 限制實例包含得自Autoimmune之AL-401，及如美國專利號 4,579,73G; 4,849,4G5; 4,963,526; 5,642,868; 5,763,396; • 5,824,638; 5,843,866; 6，153,632; 6，191，1〇5;及國際專利公 開號WO 85/05029(各文獻併入本文供參考）揭示之某些組 合物。 血管病症 螺環氮雜環丁酮化合物可用於治療血管病症。血管病症 包含個體之動脈粥狀硬化、高血脂症（包含但不限於穀留醇 企症）、高血·壓、血管發炎、心絞痛、心律不整及中風，以 及如停經後女性及需要荷爾蒙替代治療之女性的血管病 124549.doc -86- 200831086 症。稱為"血液改質劑"之盤私 J之樂物可與詩治療血管病症之螺 衣氮雜環丁酮化合物併用 1 开用本文所用之”血液改質劑"代表 了改變母既定體積血液 兮卜 履之血小板數目、抑制*小板功能之 4樂劑’包含（但不限於）血小板黏附劑、凝集性或因子釋 出，或降低具有異常高某些血液性惡性疾病病患之血小板 數至約正常量之量’該正常量可反向地抗血塊形成並降低 站度|發明可用之血液改質劑包含(但不限於)抗凝結 劑、抗灰栓劑、纖維蛋白原受體括抗劑、血小板抑制劑、 血小板凝集抑制劑、與脂質蛋白有關之凝集抑制劑、血液 流變劑、因子VIIa抑制劑、因子Xa抑制劑、及其組合且意 指不包含Η M G C。A還原酶抑制劑。就治療個體如停經後之 女性及需要荷爾蒙替換治療之女性之血管病症而f，螺環 氮雜環丁酮化合物可與荷爾蒙替換療法併用投藥，包含投 予雄激素、雌激素、孕激素或其醫藥可接受性鹽及衍生物。 ”抗凝集劑”為藉由反向地影響血塊形成中必須因素之產 生、沉積、斷裂及/或活化而抑制凝集路徑之藥劑。可用之 抗凝集劑包含（但不限於）阿加曲班（argatr〇ban);吡發盧定 (bivalirudin),達肝素鈉（daiteparin sodium)(肝素）；第盧定 (desirudin);第庫瑪醇（dicumar〇1);阿樸酸鈉（^冲^仙 soc^um)，奈莫司他甲磺酸鹽（nafamostate mesylate);二甲 烧石只酸鹽，爭札肝素鈉（tinzaparin sodium);苄丙酮香豆素 納。 ”抗血栓”藥劑為避免形成血栓之藥劑。血栓為血液因子 凝集’主要為血小板及纖維蛋白與細胞元素之擄獲，經常 124549.doc 87· 200831086 引起其形成點之血管阻塞。抗血栓藥劑之適宜實例包含（佴 不限於）阿邦格雷鹽酸鹽（anagr elide hydrochloride);上述之 亭札肝素納（tinzaparin sodium);西洛他嗤（cilostazol);達 肝素納（dalteparin sodium)(如上述）；達納類肝素鈉 (danaparoid sodium);阿息單抗（Abciximab)為喪合人類•鼠 類單株抗體7E3之Fab片段、結合至人類血小板之葡糖蛋白 (GP)IIb/IIIa((a)IIb(p)3)受體並抑制血小板凝集。阿息單抗亦 與血小板及血管壁内皮及平滑肌細胞中發現之玻璃黏連蛋 _ 白（（α)ν(β)3)受體結合；如上述之°比發盧定（bivalirudin);如 上述之西洛他嗤（cilostazol);伊菲加曲硫酸鹽（efegatran sulfate);達嗤氧苯鹽酸鹽（dazoxiben hydrochloride);達納 類肝素納（danaparoid sodium)( —種低分子量類肝素 (heparinoid)，為硫酸乙醯肝素（heparan sulfate)(約 84%)、硫 酸皮膚素（dermatan sulfate)(約I2%)及軟骨膠硫酸鹽 (chondroitin sulfate)(約4%)之混合物，其係由豬之小腸黏膜 液衍生）；洛曲_斑鹽酸鹽（lotrafiban hydrochloride);伊非 ^ 脫班鈉（ifetroban sodium);雷米啡斑（lamifiban);福雷托芬 (fluretofen);諾沙培靈納（enoxaparin sodium);那沙加藤 (napsagatran)、羅西徘斑乙酸鹽（roxiHban acetate);西雷啡 斑（sibrafiban);阿左莫單抗（zolimomab aritox);三苯格雷 (trifenagrel) 〇 ”纖維蛋白原受體拮抗劑"為抑制血小板凝集之一般路徑 的藥劑。適宜之纖維蛋白原受體拮抗劑包含（但不限於）上述 之托羅西般乙酸鹽（toroxifiban acetate);上述之洛曲啡斑鹽 124549.doc -88 - 200831086 酸鹽（lotraHban hydrochloride)； 上述之西雷啡斑 (sibrafiban);單株抗體7E3(嵌合人類-鼠類單株抗體7E3之 Fab片段、結合至人類血小板之葡糖蛋白 (GP)IIb/IIIa((a)IIb(p)3)受體並抑制血小板凝集）；歐伯徘.斑 (orbofiban)；西迷羅啡斑（xemilofiban)；非達徘斑 (fradafiban);替羅啡斑（tirofiban) 〇 ’’血小板抑制劑"為損及熟成之血小板執行其正常生理角 色（亦即其正常功能）之能力的藥劑。血小板一般涉及多種生 • 理過程諸如例如黏附至細胞及非細胞體、例如對形成血塊 目的之凝集，及釋出因子如成長因子（例如血小板衍生之成 長因子（PDGF))及血小板粒狀成份。適宜之血小板抑制劑包 含（但不限於）硫酸氫氣π比格雷（clopidogrel bisulfate)、ϋ弓卜朵 黴素（indomethacin);美非納特（mefenamate);嗔氯吼咬鹽 酸鹽（Ticlopidine hydrochloride)；依普前列醇納 (epoprostenol sodium);阿斯匹靈（aspirin);苯曱酸；依普 前列醇（epoprostenol);納普杉（naproxen) ; σ比普芬 ® (buprofen);曲昔康（droxicam);雙氯芬酸（diclofenac);苯 石黃唾酮（sulfinpyrazone);匹洛昔康（piroxicam);雙喊達莫 (dipyridamole);來昔帕凡（lexipafant);阿帕凡嗎琳（apafant Morpholine) 〇 至於本文所用之"血小板凝集抑制劑”代表降低或遏止血 小板與本身或與其他細胞及非細胞成份物理性締合之能 力，因而阻止血小板形成血栓之能力的該等化合物。適宜 之血小板凝集抑制劑包含（但不限於）貝拉普特 124549.doc -89 - 200831086 (beraprost)，阿卡地新（acadesine);貝拉普特鈉（beraprost s〇dium) ’ 希普烯約（ciprostene calcium);依他格雷 (itazigrel);里伐靈新（lifarizine);氧格雷酯（oxagrelate)。 至於本文所用之名詞，，血液流變劑”描述藉由降低血液黏 度而改善其流動性之該等化合物。本發明適宜之血液流變 劑為己酮可可驗（pentoxifylline)。 己酮可可驗及其代謝物（可用於本發明中）經由降低金液 黏度而改善其流動性。對於具有慢性末梢動脈疾病之病 患，此會增加血流以影響微循環且提升組織之充氧作用。 己酮可可驗之精確作用模式及導致臨床改善之事件結果仍 須被疋義。己酮可可驗投藥已顯示可產生劑量相關之血液 流變作用、降低血液黏度且改善紅血球彈性。血液流變重 要性之白血球性質已於動物及體外人類研究中獲得改良。 己酮可可鹼已顯示會增加白血球變形性且抑制嗜中性白血 球黏附及活化作用。組織含氧量已顯示可藉由使患有末梢 動脈疾病之病患治療投予己酮可可鹼而獲得明顯改善。 脂質蛋白質相關之凝集抑制劑（LACI)為可作為本發明之 血液改質劑之分子量為38,000 Kdi血清葡糖蛋白。其亦稱 為組織因子抑制劑，因為其為凝血激素（組織因子）引發之凝 集作用的天然抑制劑（美國專利號5，11〇,73〇及5，1〇6,833描 述組織因子且併入本文供參考）。LACI為蛋白酶抑制劑且具 有3 Kunitz區域，其中二者已知分別與因子νιι&χ&相互作 用，但第二個區域之功能則未知。LACI之許多結構特性可 被推論，因為其與其他已被充分研究之蛋白酶的同原性。 124549.doc -90- 200831086 LACI並非酵素，因此可能以化學劑量之方式抑制蛋白酶標 靶LACI之區域之一可抑制一種蛋白酶分子（見美國專利號 6,063,74，併入本文供參考）。 :文斤用之名阔因子抑制劑”為抑制活化因子

Vila使之不作用於形成纖維蛋白塊之該等藥劑。適宜之因 子Vila抑制劑包含（但不限於）美國專利號⑽，⑵中所述 之4H-3山本开.惡、4η·3，卜苯并嗔嗪冰硫_、哇峻

琳4硫_、笨并料；美國專利號5，咖，㈣中所述之 味峻基’酸·衍生之肽類似物；美國專利號6，18Μ25中所 述之TFPI-衍生之肽。 /、他適且之因子VIIa抑制劑包含（但不限於）萘_2-碏酸 U-[3-(胺基亞胺基甲基）·节基]_2•氧代_吼略咬_3_⑻-基}醯 胺三氣乙酸鹽、二苯#吱喃_2_績酸{1_[3•(胺基甲基）_节 基]巧-氧代-料咬_3_基}_酿胺、甲苯冬確酸{1例胺基亞 :基曱基Μ基]·2·氧代_°比B各咬-3.(S)-基}•醯胺三氟乙酸 ’4 —氫-1H-異喹啉_2_磺酸ο# —(胺基亞胺基曱基）_ 节基]_2·氧代比0各琳_3·⑻-基}-醯胺三氣乙酸鹽或其組合。 、、本文所用之名5§]"因子Xa抑制劑"為抑制活化因子X 使之不作用於形成纖維蛋白塊之該等藥劑。本發明中所用 作為因子Xa抑制劑之適宜藥劑包含（但不限於）如美國專利 號6，19U59中所述之二取代之㈣琳、二取代之三嗤琳； =質蛋白相關之凝集抑制劑（LACI)(如上述）；後述之低分子 =肝素’後述之類肝素；如美國專利號6,2()7,697中所述之 苯并米嗤琳、苯并嗔哇琳酮、苯并旅唤綱、茚㉟銅；如乂价乂 124549.doc -91 - 200831086 C/zem· 37:1200-1207 (1994)中所述之二鹼式（脒基芳基）丙酸 衍生物；如美國專利號5,612,378中所述之雙-芳基磺醯基胺 基苄醯胺衍生物，如美國專利號6,057,342中所述之脒基苯 基-吡咯啶、脒基苯基-吡咯啉、脒基苯基-異噁唑啶；如美 國專利號6,043,257中所述之脒基吲哚、脒基唑類；後述之 肽性因子Xa抑制劑；如美國專利號6,080,767中所述之經取 代η-[(胺基亞胺基曱基）苯基]丙基醯胺、經取代之心[(胺基 甲基）苯基]丙基醯胺，或其組合。 肽性因子Xa抑制劑諸如吸血蟲-衍生之119-胺基酸蛋白 質抗斯達汀（antistasin)及軟蜱衍生之蛋白質TAP(蜱抗凝集 劑肽）加速血塊溶解且當作為血栓溶解的助劑提供時可避 免再咸聚（MellotX專九，循環研究（Circulation Research) 70:1152-1160 (1992) ; Sitko 等人，猶環 85:805-815 (1992))。1995年1月31日頒與之美國專利號 5，3 8 5，8 8 5揭示蜱抗凝集劑肽及抗斯達汀兩者之平滑肌細胞 增生抑制活性。肽歐克汀（ecotin)為展限蛋白質抗凝集活性 之因子Xa之另一種選擇性、可逆、緊密結合之抑制劑 (Seymour 専 k ，生物化學(Biochemistry) 33:3949-3959(1994) ; PCT 專利公開號 w〇 94/20535, 09/14/1994)。硬蜱科（Ix〇didae)、阿加新（argasin)及鉤蟲素 (ancylostomatin)為自吸血動物單離之其他代表性肽性因子 Xa 抑制劑（Markwardt，77ir〇_0ij 丑謂72: 477-479 (1994) 〇 本發明中可用之肽性因子Xa抑制劑之此等非限制實例以 124549.doc -92- 200831086 其CAS註冊號列於後文。此等包含蛋白酶抑制劑；抗斯達 汀；CAS註冊號η〇119-38-5 ;蜱抗凝集劑肽；（蛋白酶抑制 劑，TAP) CAS註冊號129737-17-3 ;歐克汀；（蛋白酶抑制 劑，歐克汀）CAS註冊號87928-05 ;阿加新（argasin) ; CAS 註冊號53092·89·0 ;鉤蟲素；CAS註冊號11011-09-9 ;硬蜱 科（Ixodidae)(如 Markwardt中所述，1994)。 至於本文所用之名詞”低分子量肝素”係指由相較於標準 肝素可降低出血發生之肝素所衍生之藥劑。肝素為其MW範 _ 圍在2000-10000間之葡萄胺聚糖。其可由豬小腸黏膜液產 生且除納朵培喃（nadroparan)以外，均為納鹽。本發明之適 宜類肝素包含（但不限於）諾沙培靈（enoxaparin)、納朵培靈 (nardroparin)、達特培靈（dalteparin)、析妥培靈 (certroparin)、帕納培靈（parnaparin)、聶凡培靈（reviparin)、 汀雜培靈（tinzaparin)及其組合。 至於本文所用之名詞”類肝素”係指與標準肝素相較時可 降低出血發生之肝素改質形式。本發明適宜之類肝素包含 ^ (但不限於）達納類肝素（Danaparoid)CAS註冊號 308068.55-5 (例如，Orgaran Injection Organon) 〇 可用之雌激素及雌激素組合之實例包含： (a)包括下列合成雌激素物質之混合物：雌酮硫酸鈉、 馬烯雌酮硫酸鈉、17α-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17α-雌二醇 硫酸納、17β-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17α-二氫雌馬留酮硫 酸鈉、17β-二氫雌馬留酮硫酸鈉、雌馬留酮硫酸鈉及17β-雌二醇硫酸鈉。 124549.doc -93- 200831086 (b) 乙炔雌二醇； (c) 酯化雌激素組合如雌酮硫酸鈉及馬烯雌酮硫酸鈉之 組合； (d) 雌酮硫酸酯旅嗪（estropipate);及 (e) 共軛之雌激素（17α-二氫馬烯雌酮、17α-雌二醇及 17β-二氫馬烯雌酮）；購自 Wyeth-Ay erst Pharmaceuticals， Philadelphia，PA，商標為 PREMARIN。

孕激素及雌激素亦可以各種劑量投藥，通常約0.05至約 2.0毫克孕激素及約0.001毫克至約2毫克之雌激素。一具體 例中，該劑量為約0.1毫克至約1毫克之孕激素及約0·01毫克 至約0 · 5毫克之雌激素。在劑量上及攝取上可改變之孕激素 及雌激素組合之實例包含： (a) 雌二醇與快諾酮（11〇1^1:11丨11(11>〇1^)之組合，係購自 Pharmacia & Upjohn，Peapack，NJ，商標為 ACTIVELLA ; (b) 左快諾孕酮（levonorgestrel)及乙快雌二酸之組合；購 自例如 Wyeth-Ayerst，商標為 ALESSE ; (c) 二乙酸乙炔諾二醇（ethynodiol diacetate)及乙炔雌二 醇之組合；購自G.D· Searle & Co·，Chicago，IL，商標為 DEMULEN ； (d) 去氧孕浠（desogestrel)及乙炔雌二醇之組合；購自 Organon，商標為DESOGEN 及 MIRCETTE; (e) 炔諾酮（norethindrone)及乙炔雌二醇之組合；購自 Parke-Davis，Morris Plains，NJ，商標為 ESTROSTEP 及

Femhrt ； 124549.doc -94- 200831086 (f) 甲炔謹酮（norgestrel)及乙炔雌二醇之組合；購自 Wyeth-Ayerst，商標為 0VRAL 及 L0/0VRAL ; (g) 炔諾酮、乙炔雌二醇及美雌醇（mestranol)之組合；購 自 Watson，商標為BREVICON及NORINYL ; (h) 17β-雌二醇及微米化炔諾酮之組合，購自 Ortho-McNeU，商標為 ORTHO-PREFEST ; ⑴諾孕酯（norgestimate)及乙炔雌二醇之組合；購自 Ortho-McNeil ，商標為 ORTHO CYCLEN 及 ORTHO @ TRI-CYCLEN ;及 (j)共輛雌激素（雌酮硫酸鈉及馬烯雌酮硫酸鈉）及甲基 睪酮乙酸鹽（medroxyprogesterone acetate)之組合，購自 Wyeth-Ayerst，商標為PREMPHASE 及 PREMPRO。 大體而言，若投予微米化黃體素（progesterone)，則孕激 素之劑量可在約〇·〇5毫克至約10毫克或至多約200毫克間 改變。孕激素之實例包含炔諾酮；甲炔諾酮；微米化黃體 素及甲基睪S同乙酸鹽。 ® 適宜之雌激素受體調節劑或抗雌激素之非限制實例包含 雷諾昔芬（raloxifene)鹽酸鹽、塔莫昔芬（tamoxifen)檸檬酸 鹽及托雷米分（toremifene)擰檬酸鹽。 非酒精性脂肪肝疾病 螺環氮雜環丁酮化合物可用於治療非酒精性脂肪肝疾病 (NAFLD)。NAFLD描述範圍自單純脂肪肝（脂肪變性）至逐 漸發展成纖維化及肝臟衰竭之非酒精性脂肪肝炎（NASH) 之圖譜。具有或不具有高血脂跡象之高血糖症通常會伴隨 124549.doc -95- 200831086 NAFLD產生。該疾病於無法消耗明顯量酒精之病患中呈現 酒精引發之肝臟疾病之組織特性。NAFLD之所有階段通常 在肝臟細胞中累積脂肪。Farrell及Larter在 243:S99_S 112 (2006)中以NAFLD圖譜中之肝臟脂肪變性及 肝硬化間之π關鍵性事物（lynchpin)"描述NASH。亦參見 Palekar等人，/价·，26(2):151-6 (2006)。NASH中，脂 肪累積伴隨不同程度之發炎及纖維化。伴隨NAFLD最常發 生之症狀為肥胖症、第II型糖尿病及代謝併發症。 美國專利公開號2004/29805敘述經由投予使受體拮抗葡 萄糖依賴之促胰島素多肽之藥劑而預防或治療NAFLD。 NASH之治療包含飲食及運動及/或投予丙丁酚 (probucol)、氯非貝（clofribrate)、葛菲博稀（gemfibrozil)、 甜菜驗、維他命E及/或C、美福明（metformin)、妥利塔酮 (toglitaxone)、羅浠塔宗（rosiglitazone)或ϋ比羅葛塔宗 (plogitazone)及維他命 Ε 。M. Charlton， Clinical Gastroenterology and Hepatology，2(12)，1048-5 6 (2004)； P. Portincaso#A臨床生物化學（C/zWca/ 38, 203-17 (2005)。美國專利公開號 2004/105870A1 敘述 NASH 之治療，包括投予包含食用卵磷脂補充品、維他命B或抗氧 化劑之調配物。美國專利公開號2005/0032823A1及 2004/0102466A1敘述嘧啶衍生物，其為選擇性COX-2抑制 劑，如可用於治療NASH。治療脂肪肝疾病之其他化合物敘 述於美國專利公開號2005/0004115A1。藉由對哺乳類投予 有效量之包括至少一種螺環氮雜環丁酮化合物或 124549.doc -96- 200831086 HMG-CoA還原酶抑制劑及/或至少一種％受體拮抗劑/逆激 動劑之治療組合而預防或減輕該哺乳類之肝硬化及肝細胞 癌之發展。 2005年12月20曰申請之美國臨時申請號6〇/75271〇及 2006年3月29日申請之美國臨時申請號6〇/77〇48揭示單獨 使用膽固醇吸收劑或與治療NAFLD4NASHiH3受體拮抗 劑/逆激動劑組合使用。 治療NAFLD之本方法包含合併療法，包括投予螺環氮雜 環丁酮化合物及至少一種H3受體拮抗劑/逆激動劑。h3受體 拮抗劑/逆激動劑為本技藝所習知。Η;受體位置見於交感神 、、二上於該處其調節父感神經傳送且在交感神經系統控制 下使終端器官之反應衰減。尤其，藉組織胺之出受體活化 將衰減腎上腺素之流出至阻力及容量血管（resistance and capacitance vesseis)，造成血管擴張作用。h3受體拮抗劑/ 逆激動劑已知可治療病患如哺乳動物之下列疾病：過敏、 過敏引起之呼吸道（例如上呼吸道）反應、充血（例如鼻充 血）、高血壓、心血管疾病、以道之疾病、胃腸道之過度及 過低蠕動性及胃酸分泌、肥胖症、睡眠失調（例如，嗜睡、 欲睡（somnolence)及猝睡症（ηαι^〇ι6ρδγ))、中樞神經系統紊 亂、注意力不集中之過度反應疾病（ADHD)、中樞神經系統 之過低及過度活化（例如焦躁及憂鬱）、及/或其他CNS疾病 (如阿茲海默症、精神分裂症及偏頭痛）。此等化合物尤其可 用於治療過敏症、過敏引起之呼吸道反應及/或充血。 可用於本發明之合併療法中之受體拮抗劑/逆激動劑 124549.doc •97- 200831086 包含（但不限於）：嗦唑類，如國際專利公開號wo 95/14007 及WO 99/24405中所述；美國專利號6,720,328中所述之非_ 咪唑類Η;受體拮抗劑；美國專利公開號us 2004/0019099中 所述之吲哚衍生物；美國專利公開號US 2004/0048843A1 及美國專利公開號US 2004/0097483A1中所述之苯并嘯唾 衍生物，及美國專利號6，8 4 9，6 21中所述之旅咬衍生物。上 述有關H3拮抗劑/逆激動劑之專利及申請案併入本文供參 考。 • 組合物及投藥 本發明提供一種包括有效量之螺環氮雜環丁酮化合物及 醫藥可接受性載劑之醫藥組合物。就自使用於本發明方法 所述之化合物製備醫藥組合物而言，惰性醫藥可接受性載 劑可為固體或液體。固態製劑包含粉劑、錠劑、可分散細 粒劑、膠囊、藥片及栓劑。粉劑及錠劑可包括約5至約7〇% 之活性成份。適宜之固態載劑為本技藝中已知，例如碳酸 鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖。錠劑、粉劑、藥片及膠 _ 囊可以適宜口服投藥之固態劑型使用。 就製備栓劑而言，先使低溶點壤如脂肪酸甘油_或可可 亞奶油熔化，且以例如攪拌使活性成份均勻分散於其中。 接著將熔融之均勻混合物倒入合宜尺寸之模具中，使之^ 卻且因而固化。 液態製劑包含溶液、懸浮液及乳液。可被提及之實例為 非經腸胃注射之水或水-丙二醇溶液。 液態製劑亦可包含鼻内投藥之溶液。 124549.doc -98- 200831086 l用於吸入之氣》谷膠製劑包含溶液及粉末態固體，其可 與醫藥可接受性載劑如惰性壓縮氣體併用。 亦包含者為在使用前即刻轉化成口服或非經腸胃投藥用 液L製劑之固悲製劑。該液態形式包含溶液、懸浮液及 乳液。 一本發明之螺環氮雜環丁酮化合物亦可經皮輸送。經皮組 合物可為乳霜、洗劑、氣溶膠及/或乳液之形式使用，且可 包含於用⑨胃目的之技藝習知之基質經皮貼片或儲液囊 中。 ' 一具體例中，螺環氮雜環丁酮化合物係經口投藥。 另一具體例中，螺環氮雜環丁酮化合物係經靜脈内投藥。 + 一具體例中，包括一或多種螺環氮雜環丁酮化合物之醫 藥製劑係呈單位劑型。依此劑型，製劑被細分成含適量活 性成份例如有效達成所需目的之量之單位劑量。 單位劑里製劑中之螺環氮雜環丁酮化合物量可在約〇· 1 毫克至約1000毫克間改蠻戎斓敕。 曰—，丨^

毛凡u又更A调正。一具體例中，依據特定 用途而定，該量為约1毫克至約3 〇〇毫克。 所用之實⑨劑量可依據病患、之需要及欲治療病症之嚴重 性而定。對特定狀況決定適宜劑量為本技藝之技巧。通常， 冶療開始使用低於化合物最佳劑量之較小劑量。隨後，以 小增量增加劑量直到該狀況下達到最佳效力為止。為方便 起見’總日劑量可a成數份且若需要於全天分數次投藥。 虫累環氮雜環丁_化合物投藥之量及頻度將依據參予之臨 床醫師考量如年齡、病症及病患大小以及欲治療病徵之嚴 124549.doc •99- 200831086 重性等因素判斷。1 口服投藥而言，螺環氮雜環丁_化合 物之典型建議劑量攝取為約1G毫克々至約麵毫克/天。一 具體例中，劑量為約1G毫克/天至約ι_毫克/天，分成二或 四等分之劑量以使上述疾病或病症獲得減輕。

窗治療或預防病症之本發明合併療法中所用其他藥劑之劑 里及J里攝取可由參^之臨床醫師參考包裝說明中經認可 之劑量及懸絲，考㈣患之年齡、性職病症以及疾 病嚴純而蚊。若合併«，料療上述錢或病症用 之螺¥氮雜％、丁 _化合物及其他藥劑可同時或連續投藥。 此在組合之成分較好以不同投藥時間給予時，例如一成分 每天投藥一次，另一種則每六小時一次，或當較佳之醫藥 組合物並不相同，例如其一較好為錠劑且其一為膠囊時尤 其有用。因此以包括分開劑型之套組較為有利。 可用於本方法中之其他治療劑之非限制劑量範圍列於 下。然而，確實劑量係由參予之臨床醫師決定，且取決於 例如投予化合物之效力、病患之年齡、體重、病症及反應 等因素。 通常’膽固醇生物合成抑制劑之總日劑量可在每天約〇1 至約160毫克之間。一具體例中，該劑量為約〇·2至約8〇毫 克/天’以早次劑量或分2 _ 3次劑量投藥。 通常’過氧化物酶體增生劑-活化之受體活化劑之總曰劑 量可在每天約50至約3000毫克之間。一具體例中，曰劑量 為每天約50至約2000毫克，以單次劑量或分2-4次劑量投 藥。 124549.doc -100- 200831086 通常，IB AT抑制劑之總曰劑量可在約0.01至約looo毫克/ 天之間。一具體例中，該劑量為約〇·1至約5〇毫克/天，以單 次劑量或2-4次劑量投藥。 通常，菸鹼酸之總日劑量可在約500至約1〇,〇〇〇毫克/天之 間。一具體例中，該劑量為約1000至約8000毫克/天。一具 體例中，該劑量為約3000至約6000毫克/天，以單次劑量或 分開劑量投藥。通常，NAR激動劑之總曰劑量可在約1至約 100毫克/天之間。 通常，AC AT抑制劑之總曰劑量可在約〇·ι至約1〇〇〇毫克/ 天之間，以單次劑量或2-4次劑量投藥。 通常，CETP抑制劑之總曰劑量可在約〇·〇ι至約1〇〇〇毫克/ 夭之間，且較好約〇·5至約20毫克/公斤/天，以單次劑量或 分成2或多次劑量投藥。 通常，丙丁酚（probucol)或其衍生物之總日劑量可在約1〇 至約2000毫克/天之間。一具體例中，劑量為約5〇〇至約1500 毫克/天，以單次劑量或分2-4次劑量投藥。 通常，LDL受體活化劑之總日劑量可在約1至約1 〇〇〇毫克 /天之間，以單次劑量或分2-4次劑量投藥。 通常，魚油或Ω3脂肪酸之總曰劑量可在每天約1至約30 克之間，以單次劑量或分2-4次劑量投藥。 通常，天然水溶性纖維之總日劑量可在每天約〇· 1至約i〇 克之間，以單次劑量或分2-4次劑量投藥。 通常，植物固醇、植物固留醇及/或植物固留醇之脂肪酸 酯之總曰劑量可在每天約〇·5至約20克之間，以單次劑量或 124549.doc •101- 200831086 分2-4次劑量投藥。 通常，抗糖尿病劑之總日劑量可在每天約丨至約3〇⑼毫克 之間。一具體例中，總日劑量為每天約5〇至約2_毫克， 以單次劑量或分2-4次劑量投藥。 通常，企液改質劑或醫藥之總日劑量可在約⑴，嶋毫 克/天之間，較好為約丨至約L000毫克/天，且更好 200毫克/天，單次或分成2_4次劑量投藥。治療可以治療有 效量之金液改質劑投藥，以治療特定病症，例如曰劑量較 =在每天約1至約卿毫克之間，且更好為每天約5至約· 毫克’以單次劑量或分成2_4次劑量投藥。然而，確實之劑 量係由參予之臨床醫師決定，且取決於如投予化合物之效 力、病患之年齡、體重、病症及反應等因素。 與螺環氮雜環頂化合物制之雄激素及雌激素之劑量 可^變，且通常在約i毫克至約4毫克雄激素及約以克至約 3毫克雌激素之間。實例包含（但不限於）雄激素與雌激素之 組合諸如醋化之雌激素（雌_硫酸鋼及馬稀雖嗣硫酸⑷及 曱基睪酮之組合。 雌激素及雌激素組合之劑量可在約〇 〇1毫克至至多8毫 克間改變。-具體例中，劑量為約G3毫克至約3〇毫克。 實例 實例1 螺環氣雜環丁酮化合物對離子通道之功能性效果評估 «控制之離子通道之功能性評估可用於測定本發明辱 缝雜環丁酮化合物之強致性及旧單—MU m用 124549.doc -102 - 200831086 二種不同方法以測量離子電流：lonWorks HT (Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，係利用96-孔化合物盤及習知用 於降低產量、較高真實度測定用之全細胞片夾之適度產量 電壓夾篩選平台。 細胞株 HEK細胞被暫時轉染且接著選擇所關心之不同通道蛋白 質之穩定異源表現。鈣通道細胞株表現休止鉀電流（人類 Kir2.1)及形成電壓控制之鈣通道的α-次單元之孔。在Cav2.1 • 細胞之例中，辅助次單元β2α亦經表現。用以產生數據的鈣 通道細胞株將會表現人類Cav3.2、老鼠Cav3.2或人類 Cav2.1。該人類心臟鈉通道hNav1.5於CHO細胞中穩定表現。 細胞株可在37°C以95%空氣/5% C02平衡之培育箱中生 長。CHO細胞株可在Ham’s F-12培養基中生長。HEK細胞可 在DMEM中生長。所有培養基補充有10%熱-去活化之胎牛 血清、青黴素、鏈黴素及適當的選擇抗生素（奇辛（zeocin) 抗生素、慶大黴素（geneticin)及/或潮黴素）。當80%融合或 β更少時，該細胞經繼代。 對 hCav3.2之 IonWork篩選 用於使用此設備之細胞外缓衝液含有下列（mM)(NaCl 125、HEPES 10、KC1 5.4、CaCl2 1·8、MgCl2 1.8、0_2 BaCl2 pH 7.3 5)。該Ion Work使用兩性黴素（amphotericin)以達到接 近細胞内部之電流。該内部溶液含有（mM濃度）：130 K-葡 糖酸酯、20 KC1、5 HEPES-KOH (pH 7.25)、2 CaCl2、1 MgCl2。若存在兩性黴素則其以5毫克添加於65毫升中（於 124549.doc -103- 200831086 65 0微升DMSO中）。所有用於此實驗之内部及外部溶液含有 l%DMSO。細胞自T-75瓶中確實胰蛋白酶化且以2xl05個細 胞/毫升之密度再懸浮於細胞外缓衝液中。 實驗在室溫下進行。進行電壓協定之前，轉膜電位保持 在-100 mV計5秒。此時間期間，於步進至-110 mV(200毫秒） 期間測量滲漏電流。T-型鈣電流以250毫秒步進至_20 mV而 活化。此去偏極化步驟以1秒的脈衝間間隔1秒總計重複10 個脈衝。若未符合下列可接受標準則排除該數據：對化合 • 物前（pre-compound)掃描之總電阻>65 ΜΩ，化合物前之電 流>250 pA，化合物後之總電阻>50 ΜΩ。 T-型電流測量為向内部電流減去250毫秒歩進至-20 mV 結束時之電流。建立記錄過程後，化合物前之測量電流擴 增。化合物以含1% DMSO之3X溶液添加。以化合物培育10 分鐘後，再度測量電流。化合物添加後之電流增大除以10 脈衝之化合物前的電流以決定化合物添加後電流維持分 率。對各化合物而言，以1/2對數連續稀釋測量8-點濃度-® 效果關係。該等數據接著轉移至GraphPad PHsm (v 4)及使 用非線性回歸分析以評估各試驗化合物之IC50。 習知全細胞膜片夾片 於適當生長培養基中將細胞舖於9毫米直徑圓形蓋玻片 上且在使用前放置在37°C培育箱中。使用習知方法在室溫 進行全細胞膜片夾片研究。使用PCLAMP軟體（v8或9)與可 相容A/D D/A板連用，可使用Pentium III個人電腦與 Multiclamp 700或AxoPatch 1D增幅器以產生電壓夾片協 124549.doc -104- 200831086 定、獲取數據及測量電流。 研究時’將附有細胞之一片蓋玻片移至逆轉顯微鏡之台 上的七錄腔室内且建立膜片夾片之全細胞離心。該記錄腔 室藉重力以約3毫升/分鐘之流速灌注細胞外溶液。當充入 移液管溶液時，貼片電極應具有2-3 Μ Ω之電阻。所用之 細胞外溶液為HEPES-緩衝之鹽水（NaCl (149 mM))、 HEPES-NaOH (10 mM，PH 7.4)、葡萄糖（1〇 mM)、CsCl (5 mM卜 MgCl2 (2 mM)、CaCl2 (5 mM)。移液管溶液含有：

CsCl (115 mM)、HEPES-CsOH (10 mM，pH 7·3)、MgATP (4 mM)、EGTA (10 mM);以蔗糖滲透至31〇 mM。所有溶液 含有 0.1% DMSO。 所有協定中固定電位為_100 mV。脈衝内間隔為15秒。 以200¾秒試驗脈衝至_35 mV檢視hCav324rCav32電流 之時間歷程。Cav3.2電流測定為電壓步進至_35瓜¥後1〇·3〇 笔秒之峰值電流。使用Ρ/Ν 4漏減。增幅器低通濾設定為 10 kHz且在1〇 kHz對數據取樣。數據以具有28〇Ηζ之·3 dB 截斷之高斯（Gaussian)濾波器離線濾波。對hCav2·丨電流之 電壓協定應僅對去極化試驗電位之電壓不同。對hCav2i 而言，電流以200毫秒歩進至〇mV而活化。自漏減軌跡測 lhCav2.1電流作為步進至〇 111乂後19〇至2〇〇毫秒間之平均 電流。對於鈉電流之電壓協定包含15〇毫秒過度極化脈衝 至-140 mV至使通道利用性最適化，接著進行2〇毫秒試驗 脈衝至-20 mV。自漏減執跡測量鈉電流作為峰值轉變向内 電流。 124549.doc -105- 200831086 達到穩定態效果後測量所有藥物效果。藉由將各細胞僅 暴露至單一濃度試驗物而推演出濃度-效果關係。就非線 性回歸分析而言，對各細胞之該化合物後電流增幅經正規 化（normalized)至化合物前之電流。若既定電流在10 μΜ或 以下的濃度被抑制至>50%，則對多數濃度的化合物以及 對應的載體及時間控制細胞之數據進入非線性回歸分析 之GraphPad Prism (ν4)以決定各試驗化合物之IC5〇。 實例2 鲁 TRPV1蒒選分析 材料： 1) 細胞株：HEK293-TetOFF-TRPVl 2) 培養基：MEM(Invitrogen) 3) 10% Tet-FBS (Clontech #8630-1) 4) 霉利腙（Fungizone) (Gibco #15290-018 (100X)) 5) 青黴素 /鏈黴素（Penn/Strep) (Gibco #15140-122 (100X)) ® 6)慶大黴素（Geneticin) (Gibco #10131-027 (100X)) 7) 潮黴素（Hygromycin) (Clontech # 8057-1) 8) 去氧環素（Doxycycline) (Clontech # 8634-1) 9) 胰蛋白酶/EDTA(Gibco# 25200-056) 10) 100 mm細胞培養盤（Falcon #3 003) 11) 96-孔聚-D-離胺酸盤（Fisher #08-774·256) 12) 漢克氏（Hank’s)平衡之鹽溶液（HBSS) (GIBCO #14025-092) 124549.doc -106- 200831086 13) HEPES 缓衝液（GIBCO #15630-080) 14) 30% BSA (Research Organics #1334A) 15) 丙磺舒（Probenecid) (Sigma P-8761) 16) Fluo-4, AM (50 pg) (Molecular Probes F-23917) 17) 普朗尼（Pluronic) F-127 20% (Molecular Probes P-3000) 18) 卡沙齊平（capsazepine) (Sigma C-191) 19) 卡沙辛（capsaicin) (Sigma M-2028) 20) 化合物盤（NUNC #442587) 21) 黑色移液管尖 96-孔 FLIPR (Robbins Scientific 1043-24-0) 22) 購自Fisher之其他試劑：甲醇、DMSO、NaOH 試劑製備： 1)細胞：HEK293-TetOFF-TRPVll 生長培養基：MEM 10% Tet-FBS 霉利腙（Fungizone) 青黴素/鏈黴素（Penn/Strep) 慶大黴素（Geneticin) 新鮮添加於培養物中：潮黴素25微克/毫升最終 及去氧環素2.5微克/毫升最終（來 自含於PBS中之1000X料液） -細胞必須每2-3天饋入及/或分裂（以去氧環素維持 轉錄壓抑）。 124549.doc -107- 200831086 -必須分列不超過1:5 (5 0 - 7 5 %融合）以維持成長及存 活力。 -在正規組織培養盤上生長（例如，Falcon 3003 - 100 mm) ° -經胰蛋白酶/EDTA分裂細胞：在室溫下以胰蛋白酶 培養不超過5分鐘（HEK293細胞若過度胰蛋白酶化 則有形成混亂之傾向）。 -分析前兩天，以40,000個細胞/孔之濃度以體積200 微升在不含去氧環素之細胞培養基中，使細胞分裂 於96-孔盤中。 2) 新鮮製備FLIPR緩衝液： 500毫升漢克氏平衡之鹽溶液（HBSS)

10毫升1M HEPES緩衝液pH 7.2 16.6毫升 30% BSA 添加5毫升如下列般製備之丙磺舒溶液：使710毫克 丙磺舒（SigmaP-8761)溶於5毫升INNaOH中，添加5毫升 之上述缓衝液使最終體積為10毫升（其5毫升會回到 FLIPR緩衝液中） 3) 染料製備 於 22微升 DMSO 中使 Fluo-4, AM (5 0 pg)重組。 添加22微升普朗尼F-127 20%。 使42微升染料混合物與11毫升FLIPR緩衝液/96-孔 盤組合。 4) 競爭性拮抗劑製備 124549.doc -108- 200831086 卡沙齊平（5毫克）含於1_3毫升MeOH=10mM溶液 (IC50約 500 nM) 〇 5) 激動劑製備： 在MeOH中製備含0·1 Μ卡沙辛之料液溶液（50毫克 + 1.6毫升MeOH)。在-80°C下儲存50微升之等份溶液。 就分析而言： a) 將0.8微升料液添加於1毫升MeOH中而稀釋 (最終=80 μΜ)。 b) 將50微升經稀釋之料液添加於20毫升FLIPR 緩衝液中（最終=0.2 μΜ)。 c) 以150微升/孔將激動劑溶液添加於96-孔盤 中〇 d) 細胞上之最終激動劑濃度為50ηΜ(約EC80)。 6) 化合物盤製備： a) 化合物盤以150微升/孔充填有FLIPR緩衝液。 b) 將3微升化合物混合物（1毫克/毫升）添加於各孔 中（代表3X溶液且最終DMSO=0.67%)。 分析程序： 1) 自96-孔盤中成長之細胞移去培養基。 2) 將lOOpL含Fluo-4之FLIPR緩衝液移液到各孔中。 3) 使盤在37°C下於5% C02培育器中培育30-60分鐘。 4) 接著以100微升FLIPR緩衝液洗滌盤三次。 5) 於各孔中留下100微升FLIPR緩衝液且在37它下 培養該盤至少20分鐘。 124549.doc -109- 200831086 6)使用雷射在〇.3〇〇W下以曝露時間〇·4秒最初測定 經染料標記之盤的訊號。將雷射向上調整使平均訊 號2 10,000/孔且變異性小於10〇/〇。 7)化合物添加條件如下·· FLIPR設定（雙重順序參數）： 順序1 :

第一次間隔1秒/60計數 第二次間隔6秒/60計數 流體添加=50微升 移液管高度=110微升 分液速度=30微升/秒 順序2 : 苐一次間隔1秒/6 0計數 第二次間隔6秒/40計數 流體添加=50微升 移液管高度=140微升 分液速度=50微升/秒 數據分析： 1)獲自二次添加之數據記錄為各孔之Max_Min 實例3 螺環氮雜環丁酮化合物對疼痛之效果 螺環氮雜環丁酮化合物對於治療或預防疼痛之作用可使 用各種動物模型分析，包含（但不限於）以下所述者： 福馬林試驗：將小鼠溫和的綁住且使用27號針之微針筒於 124549.doc -110- 200831086 小鼠右後腳爪腳底表面皮 下/主射3 0微升福馬林溶液（】.5% 於鹽水）。注射福馬林後，立 立即將老鼠放回塑膠破璃觀察室 (30x20x20公分）中並觀察動物一 $動物對褐馬林注射之感受傷害反 應歷時6G分鐘。整個觀察_每5分鐘記錄並量化經注射的 腳爪的蹯食及退縮持續時間。立即開始早期(第一期)之記錄 且持續5分鐘。後期（第二期）在注射福馬林後約ι〇·ΐ5分鐘開

坐骨神經之L5M6軸索神經束缚（神經性疼痛模幻：以^ 及eh0"2)先前所述之方法為準，藉由使右坐骨神經之 L5及L6轴索神經束缚產生末梢神經性病痛。簡言之，以水 合氯醛(400毫克/公斤，ip)將老鼠麻醉以俯臥之姿勢放 置且於L4-S2水平處使右椎旁肌肉與棘突分離。㈣突以小 的乂月鉗小〜移開，以確mL4_L5軸索神經。分離右[5及16 軸索神經且以7/0絲線捆緊。確認完全止血且縫合傷口。

坐骨神經之慢性收縮損傷（CCI)(神經性疼痛模型）：依據 Bennett & Xle (1987)所述之方法進行手術。以水合氯搭（彻 名克/公斤，i.p.)將老鼠麻醉且使共通坐骨神經在中大腿骨 水平處暴露出。近位上，在距離三又神經約W分處，將間 隔1毫米之四條鬆綁之綑線（4/〇絲線）梱緊神經周圍。使該綑 綁延長（但不遏止）通過表面上神經血管之循環。對第二群動 物進行相同程序，但綑綁配置（虛擬手術）除外。 鹿角菜膠（Carrageenan)(發炎疼痛模型）··對每一動物右後爪 足底（25 GA針筒）注射〇.!毫升鹿角菜膠之量。在鹿角菜膠或 124549.doc -111 - 200831086 藥物投藥之前測定前試驗（pre-test)。依後處理 (POST-TREATMENT)協定，老鼠在鹿角菜膠處理後3小時進 行試驗，以建立痛覺過敏之存在且接著在藥物投藥後之不 同時間進行試驗。依前處理（PRE-TREATMENT)協定，在藥 物投予後一小時，以鹿角菜膠處理老鼠且在3小時後開始測 試。 佛羅恩氏（Freund’s)佐劑引發之關節炎模型（發炎疼痛模 I 型）：使動物接受100毫升之在鏈烷油與乳化劑（二縮甘露糖 單油酸酯）（完全之佛羅恩氏佐劑）之混合物中之5 00毫克劑 量經熱殺死且乾燥之結核分歧桿菌（Mycobacterium tuberculosis) (H37 Ra，Difco實驗室，Detroit, MI，USA)之單 次足底注射。對照組動物注射以0· 1毫升礦物油（不完全佛羅 恩氏佐劑）。 觸覺異痛感（tactile aliodynia)之測量（行為試驗）：行為試驗 係藉由在光量循環期間隱蔽觀察而進行，以避免生理時鐘 鲁節律混亂。觸覺敏感度係使用一系列校正過之 Semmes-Weinstein (Stoelting，IL) von Frey細絲評估，其彎 曲力在0_25至1.5克之間。實驗開始前，將老鼠放在裝置金 屬網地板之透明塑膠盒中且使之習慣該環境。將von Frey 細絲垂直施加於同側後腳爪之中間足底表面且藉由依續增 加及減少刺激強度（細絲表現之’’增加-減少（up-down)"規程） 而測定機械異痛感。以Dixon非參數試驗（Chaplan等人1994) 分析數據。刺激後舔腳爪或劇烈搖擺視同類似疼痛反應。 124549.doc -112- 200831086 熱痛覺過敏（行為試驗）：對輻射熱之熱痛覺過敏係藉由測量 縮回之潛在性作為熱感受傷害指數而評估（Hargreaves等 ’1998)選擇腳爪试驗（Basile，Comerio，Italy)是因為其 對痛覺過敏之敏感度。簡言之，該試驗係由置於玻璃板下 方之可移動紅外線源組成，老鼠放置於該玻璃上。以三個 個別透明塑膠盒同時測試三隻老鼠。將紅外線源直接放在 後腳爪之腳底表面下方且腳爪縮回潛在性（pWL)定義為老 鼠將其後腳爪自熱源移開花費之時間。對每隻老鼠之二後 腳爪取三次PWL且各腳爪之平均值代表老鼠之熱疼痛閾 值。調整輻射熱源獲得1 丨2秒之基準線潛在性。設備切斷 固定在21秒以防止組織受傷。 重里荷載（行為試驗）：使用雙足平衡測痛儀測定後腳爪重量 分布。將老鼠放置在配置成有角度之塑膠玻璃室中，使得 每一後腳爪停在個別施力板上。重量荷載試驗代表關節炎 老鼠在未施加任何應力或刺激下之病理病症之直接指標， 因此此試驗測量動物之自發性疼痛行為。 實例4 iViPC/Zl結合分析 將表現人類NPC1L1之HEK-293細胞舖在384-孔黑色/透 明盤（BD Biosciences，Bedford MA)中供次日之結合實驗 用。吸取細胞生長培養基（DMEM、10%胎牛血清、1毫克/ 毫升慶大黴素、100單位/毫升青黴素）。於各孔中添加含有 250 nM B0DIPY·標記之葡糖盤酸化依替脈（ezetimibe)之細 胞生長培養基（20毫升）。接著於該等孔中加入含有所示濃度 124549.doc -113- 200831086 化合物之細胞生長培養基（20毫升）。使用未標記之葡糖醛酸 化依替脈（100 mM)以測定非特異結合。使結合反應在37°C 下進行4小時。接著，吸取細胞生長培養基.並以PBS洗滌細 胞一次。使用 FlexStation 盤讀取機（Molecular Devices， Sunnyvale CA)對與細胞結合之剩餘螢光劑標記之葡糖醛酸 化依替脈定量以測量螢光強度。使用Prism and Activity Base軟體，自競爭結合曲線（各點之n=4)測定Ki值。 實例5 GPR119篩選分析 試劑製備 刺激缓衝液：100 毫升 HBSS (GIBCO # 14025-092) + 100 毫克 BSA (MP Biomedicals faction V， #103703)=0.1% + 500微升 1M HEPES (Cellgro #25-060-Cl) = 5

mM + 75 微升 RO-20 (Sigma B8279; 20 mM 料液之 DMSO,諸等份儲存在-20°C) = 15 μΜ(每天新製） B84(N-[4-(甲基磺醯基）苯基]-5·硝基-6-[4-(苯基硫基）-1-哌啶基]-4-嘧啶胺，參見WO 2004/065380):製備試驗化合 物於DMSO之10 mM料液溶液，分成等份後儲存於-20°C 下。就總計而言-於DMSO中稀释1 : 33.3，接著在刺激緩衝 液中稀釋 1 : 5〇=6 μΜ 於 2% DMSO 中（=3 μΜ B84及 1% DMSO 最終）。就劑量反應曲線而言-3微升料液+7微升DMSO+490 微升刺激缓衝液=60 μΜ於2% DMSO中（=30 μΜ Β84及 124549.doc •114- 200831086 DMSO最終）。（每天新製）。 細胞株 人類結腸3 :以人類-P9215穩定轉染細胞HEK 293且亦對 pCRELuc(Stratagene)穩定轉染。將細胞維持在含10% FBS (Invitrogen #02-4006Dk，lot #1272302，熱去活化）、1 X MEM、1 X青黴素/鏈黴素、0.1毫克/毫升潮黴素B及0.5毫克 /毫升G418之DMEM中。細胞每週兩次分裂1:8。 cAMP 套組·· LANCETM cAMP 384 套組，Perkin Elmer ® #AD0263。 化合物稀釋： 1.於含化合物之安瓿中添加DMSO，獲得1毫克/毫升溶 液0 2·於刺激緩衝液稀釋化合物至60 μΜ。使用epMotion自動 設備於含2% DMSO之刺激緩衝液中進行1/2對數稀釋。10 點劑量反應曲線1 nM至30 μΜ。 3·化合物重複四次操作，對組別1及la各2次分別稀釋。

分析程序 1·分析前當天下午，以 Optimem. (Gibco # 11058-021)更 換人類結腸3細胞之瓶中培養基。注意：細胞應於培養物中 6-8 天0 2. 次日早晨，使用HBSS將細胞輕移出瓶外（在室溫下）。 3. 使細胞成粒狀（1300 rpm，7分鐘，室溫）且以2.5xl0e6/ 毫升（=5-8,000個細胞/6微升）再懸浮於刺激緩衝液中。於細 胞懸浮液中直接添加1.:100稀釋之人卜\&?111〇1*647-抗〇八1^? 124549.doc -115- 200831086 抗體（以套組提供）。 4·於白色384-孔盤（Matrix)中添加6微升2xB 84、化合物或 刺激緩衝液用於nsb。其均含有2% DMSO(=l% DMSO最終)。 5 ·添加6微升細胞懸浮液於該等孔中，在室溫下培育3 〇分 鐘。 6·就標準（std)曲線而言，依據套組指示（1000-3 nM)添加6 微升之於刺激緩衝液+2% DMSO中稀釋之CAMP標準溶 液。於標準孔中添加6微升之抗CAMP的1:1 〇〇稀釋液。 7 ·依據套組指示進行混合物偵測並在室溫下培育〗5分 鐘。 8·於所有孔中添加12微升偵測混合物。藉由輕敲溫和混 合並在及室溫下培育2-3小時。 9·依據協疋丨’ Lance/Delphia cAMP"於 Envision上讀取。 1 〇·自標準曲線藉外插測定各樣品之值（nM)。對各化合物 測定對照％、倍數（Fold)及EC50(對照組=3 μΜ B84)，對組 別1及1 a加以平均。 實例6 螺環氮雜環丁顚I化合物對膽固醇吸收抑制作用之體内影響 藉口服管飼法對雄鼠投予0.25毫升玉米油或含有化合物 之玉米油；投藥後30分鐘，對各老鼠投予0.25毫升玉米油 及2 pCi 14C·膽固醇、1·〇毫克冷卻膽固醇。2小時後，以1〇〇 毫克/公斤IP以硫巴比妥（Inactin)使老鼠麻醉並自腹部大動 脈收集10毫升血液樣本。接著移除小腸，分成三段，各段 以1 5毫升冷卻鹽水洗滌且收集洗液。接著移除肝臟、秤重 124549.doc •116- 200831086 並移除三次約350毫克份數。於各小腸切片中添加5毫升1 絲NaOH，於各肝臟份數中添加1毫升以在4〇°C溶解隔夜。 以0.25毫升4N HC1中和2x1毫升份數之SI消化物及肝臟消 化物並計數。計數2x1毫升份數之血漿及小腸洗液。 實例7 脫髓鞘作用之假設性體内評估 可對已被誘發成發展出實驗性自動免疫腦脊趙炎 (ΠΕΑΕ”）之嚅齒類（人類多發性硬化及脫髓鞘疾病之模型）投 ® 予本發明之螺環氮雜環丁酮化合物。可用之嚅齒類包含以 髓鞘寡突膠質細胞帶白質（MOG)35-55肽免疫化之C57BL/6 小鼠（得自Jackson實驗室或Charles River實驗室）、以蛋白脂 質蛋白質（PLP)肽免疫化之SJL/J小鼠（亦得自Jackson實驗 室或Charles River實驗室）、獲以天竺鼠脊索同源物或髓鞘 基礎蛋白質（MBP)免疫化之Lewis、BN或DA老鼠（得自 Charles River實驗室或Harlan實驗室）。所有免疫作用藉由 使引發肽於不完全佛羅恩氏佐劑或完全佛羅恩氏佐劑中乳 ^ 化而進行，投予或不投予百日咳毒素（如 in Immunology, Unit 15, John Wiley & Sons, Inc. NY, or Tran et al·, Eur· J· Immunol· 30:1410，2002或 H· Butzkeuven ei (^/•，7\^^广^/^<^8:613，2002戶斤述）。 可用於此試驗之其他嚅齒類包含抗-MBP T細胞受體轉基 因小鼠（如 Grewal ei al·，14:291，2001 所述），其自 然發展出EAE疾病；以MBP-特異、PLP-特異或MOG-特異 之T細胞株過繼轉移之舊齒類（如Cwrrewi Proioeo/s ζ·π 124549.doc -117- 200831086 /mm㈣o/6^y，Unit 15, John Wiley & Sons，Inc· NY所述）；或 可藉腦内接種Theiler’s小鼠腦脊髓癌病毒（如Pope α/·，/·

Immunol. 1 56:4〇5〇，1994所述）或藉腹膜内注射 Silmliki

Forest病毒（如 Soilu-Hanninen α/·，《/· Virol. 68:6291， 1994所述）而誘發發展出明顯脫髓鞘疾病之SJL/J或 C5 7BL/6小鼠 〇 等實例係用於說明本| 具體例亦在本發明範圍 之該等實例以外，本發 顯而易見且欲落入附屬 已引述數個參考文獻 供參考。 本發明不受實例中所述之特定具體例而限制絲圍，該

明少數目的’且功能性均等的其他 内。確實，除了本文所顯示及所述 明之各種改質對熟知相關領域者為 申請專利範圍之範圍内。 ，該等文獻整體揭示全文倂入本文

124549.doc -118-

Claims (1)

1. 200831086 十、申請專利範圍： 1. 一種下式之化合物， XN—(R4)v I .R3 (R5)u--’ Z——N R1 (I)

   或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前藥或立體 異構物，其中： R1為苯基或苄基，其中苯基可稠合至雜芳基環或雜環 烷基環，且其中苯基或苄基之苯基環可視情況且獨立地 經1-5個選自下列之基取代：-R9、-OH、-CF3、-OCF3、 -CHF2、-OCHF2、-SH、、-NH2、-NOS、-C(0)0H、鹵基、 烷氧基、烷基、烷基硫基、-ch2nhc(o)(ch2)10 c(o)nhch2-(ch(oh))4-ch2oh、羥基烷基、亞曱二氧基、 伸乙二氧基、-CN、-NH(烷基）、-N(烷基）2、-S02NH2、 -SO2NH(烧基）、-SC^N(烧基）2、-S〇2_ 烧基、-S〇2_芳基、-醯基、-烷氧基羰基、-C(0)NH2、-S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-c(=nh)nh2、-苯基、-苄基、-〇苯基、 -c=c-ch2nr14r24 > -c三c-ch2c(o)or25、-伸烷基 -NR14R26、-0-苄基、-P〇3H2、-S03H、-B(OH)2、糖、多 元醇、葡糖普酸或糖胺基甲酸醋；或R1為-(CH2)n -苯基， 其中該苯基可稠合至雜芳基環或雜環烷基環且其中苯基 可視情況且獨立地經1-5個選自-R7、-R8或-R11之基取代； 124549.doc 200831086 R2為Η、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、 雜環烷基、雜環烷基烷基、R22-w-、烷基_o-c(o)-、（烷 基）2N-伸烧基-C(O)-、（烧基）2-N-C(0)-伸烧基-C(O)-、CN-伸烷基-C(O)-、烷基-〇-伸烷基-C(O)-、烷基-c(o)-伸烷基 -C(O)-、烷基_C(0)-NH·伸烷基€：(0)-、烷基-NH-C(O)-、 烷基-o-c(o)-伸烷基-c(o)-、烷基-o-c(o)-伸環烷基-伸烷 基-、nh2-c(o)-nh-伸烷基-c(o)-、nh2-c(o)·伸烷基 -C(O)-、烷基-C(0)-NH-伸烷基伸烷基-C(0)_、烷基 -o-c(o)-伸烷基-c(o)-、烷基-S-伸烷基-c(o)-、烷基-c(o)-伸環烷基-伸烷基-C(O)-、烷基-S-伸烷基-、（-NHC(O)烷 基）-C(O)-、烷基（-C(O)O烷基）-NH-C(0)-或-C(O)-伸烷基 -N(R14)2-;或烷基_S·伸烷基（-NHC(O)烷基）_C(0)-，其中 烷基或芳基可視情況且獨立地經一或多個下列之基取 代：-(C=N-0-烷基）CH3、-NC(0)NH2、-NC(0)NH(烷基）、 NC(0)N(烷基）2、-S02NH2、-S02NH(烷基）、-S02N(烧 基）2、-CF3、·〇Η、鹵基、-CN、烷氧基、-C(0)0-烷基、 -S(O)烷基、-S02-烷基或-P(〇)(〇-烷基）2 ; R3為芳基或雜芳基，其中芳基可稠合至雜芳基環或雜 環烷基環且其中該芳基可視情況且獨立地經1-5個選自下 列之基取代：鹵基、-OH、-OR23、烷基、烷氧基、-SH、 硫烷基、_N(Rl4)2、-N02、-CN、_CF3、_OC(0)R14、 -0C(0)-R14、_C(0)0R14、-C(0)0-R14、R6-芳基·、R7、R8、 R9或R1G，且其中雜芳基可視情況且獨立地經1至5個R6基 取代’使得R不為2 - 0比咬基、3 - °比σ定基、未經取代之本基 124549.doc -2 - 200831086 或4-氣苯基， 各次出現之R4及R5獨立地為-CH2-、-CH(烷基）-或-C(烷 基）2_，或各R4及各R5為-CH-且任一 R4基與任一 R5基係經 由-CH2-CH2-基結合在一起； 各次出現之R6獨立地為鹵基、-OH、烷基、烷氧基、-SH、

   烷基硫基、-NH2、-N02、羥基烷基、亞甲二氧基、伸乙 二氧基、-S02NH2、-S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-S02-烷基、-S〇2-芳基、醯基、-C(0)0H、-C(0)0-烷基、 -C(0)NH2、-SCO)-烷基、-NHC(O)-烷基、·<：(=ΝΗ)ΝΗ2、 -Ρ03Η2、-S03H、·Β(0Η)2、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖 胺基甲酸酯； R7為

   C(0)0R14 R8為

   R11

   R R11

   R9為 R15 Q——A———R16 R17 X 124549.doc 200831086 R10為

   各次出現之R11獨立地為Η、鹵基、-〇H、-〇C(〇)R14或 -C(0)〇R14 ; 12 R為Η、-0Η、_伸烷基_〇H、_伸烷基·0(：(〇)κ"或 -C(0)0R14 ; R不存在，或R為-伸烧基-、-伸烯基_、·氧雜伸燒基 -、-CH(OH)-伸烧基-、-伸浠基·〇+烧基·; 各次出現之R14為Η或烷基； R及Α與其所附接之Ν原子一起形成具有一個環Ν原子 之5-至7-員雜環烷基；或R15與與其所附接之Ν原子一 起形成具有一個環Ν原子之5-至7_員雜環烷基； R16為烷基，或R16及R15與其所附接之N原子一起結合形 成具有一個環Ν原子之5-至7-員雜環烷基； R 7為烷基，或r17及Ri5與其所附接之^^原子一起結合形 成具有一個環N原子之5-至7-員雜環烷基；或及Ri6與 其所附接之N原子一起結合形成具有一個環n原子之5_至 7-員雜環烷基； R為Η、烷基、環烷基或芳基；其中烷基可視情況經 一或多個-ΟΗ、-N(R14)2、-NH(C=NH)NH2、-C(0)N(R14)2、 -C(0)0R14、烷氧基、-烷基 _C(〇)N(Rl4)2、_s(〇v烷基、 環烧基或芳基取代；且其中芳基可視情況且獨立地經一 124549.doc -4- 200831086 或二個選自鹵基、-OH、烷基或烷氧基之取代基取代； R19為Η、烷基或芳基烷基，或R19及其所附接之氮原子 與R及其所附接之碳原子可結合形成具有一個環Ν原子 及3-6個碳原子之雜環烷基； R2G為Η、烷基、環烷基或芳基；其中烧基可視情況且 獨立地經一或多個選自_〇H、-N(R14)2、·ΝΗΤ(=ΝΗ)ΝΗ2、 -CN、·<：(0)Ν(η14)2、-C(0)0R14、烷氧基、芳基烷氧基、 -Si(烷基h、_s(〇)n-烷基、環烷基、芳基或_8(〇)^_烷基芳 基之取代基取代；其中芳基可視情況且獨立地經一或二 個選自鹵基、_〇H、烧基或烧氧基之取代基取代；或r2〇 及R與其所附接之碳原子一起結合形成具有3個環碳 原子之環烷基； R為Η、烷基、環烷基或芳基；其中烷基可視情況且 獨立地經一或多個選自_0Η、小(R14)2、-NH(C=NH)NH2、 _CN、-C(0)N(Ri4)2、_c(〇)〇Rl4、烷氧基、芳基烷氧基、 •Si(烷基L、_s(0)n-烷基、環烷基、芳基或·烷基芳 基之取代基取代；其中芳基可視情況且獨立地經一或二 個選自鹵基、-OH、烷基或烷氧基之取代基取代； R 2為烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基、雜 環烷基、環烯基、雜環烯基、苯并稠合之環烷基、苯并 稠合之雜環烷基或苯并稠合之雜環烯基； R23為 124549.doc 200831086 OH

   R24為 H、烷基、·(：(0)-烷基、-C(〇)-N(R14)2、-S(0)2-烷基或S(0)2-苯基； R25為-OH或-NR14R24 ; R26為-C(O)-烷基、-C(0)-N(R14)2、-S(0)2-烷基或 S(0)2-苯基，

   A為-伸烧基-、-伸烯基-、-伸炔基_、·伸芳基-芳基 伸烷基-或-氧雜伸烷基-，且當Q不存在時，A可另為_C(0)_ 或-oc(o)-; Q 不存在，或 Q為- 0-、-S-、-NH-、-CH2〇_、-CH2NH-、 -C(O)-、-C(0)NH-、-NHC(O)-、_0C(0)_、-C(0)0-、 -NHC(0)NH-、-0C(0)NH-或-NHC(0)0-; w為-c(o)-、-伸烷基-c(o)-、-o-伸烷基-c(o)-、-c(o)-伸烷基-c(o)-、-C(0)-NHCH2-C(0)-、-C(0)-N(烷 基）-ch2-c(o)-、-伸烷基-、-伸烯基-、-伸烯基-c(o)_、 Δ 、-o-c(o)-伸烷基-c(o)-、-伸環烷基 -NH-C(O)-、-NHC(O)-、-伸烷基-NHC(O)-、-伸烷基 -C(0)NH-伸烷基-C(O)·、-伸烷基-C(0)NH-伸烷基 -C(O)-、-C(0)-NH-伸烷基-C(0)_、·伸烷基-Ο-伸烷基 -c(o)-、-伸烷基（烷氧基）-c(o)-或-s-伸烷基-c(o)- ; χ-為任何陰離子； 124549.doc 200831086 Z為-c(o)-或-CH2-; 各次出現之n獨立地為範圍自0至2之整數； u為範圍自0至3之整數；且 ν為範圍自0至3之整數；因而u與ν之總和係自3至5。 2.如請求項1之化合物，其中R1為可稠合至雜芳基環或雜環 烷基環之苯基，且其中該苯基或节基之苯基環可視情況 且獨立地經1-5個選自下列之基取代：-R9、-OH、-CF3、 -OCF3、-CHF2、-OCHF2、-SH、、-NH2、-N02、-C(0)0H、 _ 鹵基、烷氧基、烷基、烷基硫基、_CH2NHC(O)(CH2)10 c(o)nhch2-(ch(oh))4-ch2oh、羥基烷基、亞甲二氧基、 伸乙二氧基、-CN、-NH(烷基）、-N(烷基）2、-S02NH2、 -S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-so2-烷基、-so2-芳基、 醯基、烷氧基羰基、-C(0)NH2、-S(0)-烷基、-NHC(O)-烷基、-c(=nh)nh2、苯基、苄基、-〇-苯基、-〇-苄基、 -P03H2、-S03H、-B(OH)2、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖 胺基甲酸酯。 ® 3.如請求項1之化合物，其中R1為-(CH2)n-苯基，其中該苯 基可稠合至雜芳基環或雜環烷基環且其中該苯基可視情 況且獨立地經1-5個選自-R7、_R8或-R11之基取代。 4.如請求項1之化合物，其中R1為

   124549.doc 200831086

   OH 〇Η

   OH

   Η

   OH OH 〇H C(0)0Et I "(CH2),

   ΟΑϊ

   5.如請求項3之化合物，其中R3為4-甲氧基苯基。 φ 6.如請求項1之化合物，其中R2為H、烷基、環烷基、芳基、 芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烷 基-O-C(O)-、（烷基）2N-伸烷基-C(O)-、（烷基）2-N-C(0)-伸烷基-C(O)-、CN-伸烷基-C(O)-、烷基-CM申烷基_C(0)_、 烷基-C(O)-伸烷基-C(O)·、烷基-(：(0)-：^11-伸烷基_(：(0)-、 烷基-NH_C(0)-、烷基-O-C(O)-伸烷基-C(O)-、烷基 O-C(O)伸環烷基-伸烷基-、-NH2-C(0)-NH·伸烷基 -C(O)·、NH2-C(0)-伸烷基-C(O)-、烷基-C(0)-NH·伸烷基 124549.doc 200831086 -S-伸烧基- C(O)-、烧基-O-C(O)·伸烧基-c(o)-、烧基-s-伸烷基-c(o)-、烷基-c(o)-伸環烷基-伸烷基-c(o)-、烷基 -S-伸烷基-、（-NHC(O)烷基）-C(O)·、烷基（-€：(0)0烷 基）_NH-C(0)•或-C(O)·伸烷基_N(R14)2-;或烷基-S-伸烷基 (-NHC(O)烷基）-C(O)-，其中烷基或芳基可視情況且獨立 地經一或多個下列之基取代：-(ON-0-烷基）CH3、 -NC(0)NH2、-NC(0)NH(烷基）、-NC(0)N(烷基）2、 -so2nh2、-so2nh(烷基)、-S02N(烷基）2、-CF3、-OH、 •鹵基、-CN、烷氧基、-C(0)0-烷基、-S(O)烷基、-S02-烷基或·ρ(ο)(ο·烷基）2。 7. 如請求項1之化合物，其中R2為R22-W- ; W為_C(0)·、 -NHC(O)-、-OC(O)-或-伸烧基-C(O)-;且 R22 為芳基、烧 基、雜芳基或環烷基。 8. 如請求項7之化合物，其中R22為可視情況且獨立地經一或 多個鹵基、-CF3、-CN、烷氧基、-0-苯基或-C(0)0•烷基 取代之苯基。 ^ 9.如請求項1之化合物，其中R3為Η、芳基或雜芳基，其中 芳基可稠合至雜芳基環或雜環烷基環且其中該芳基可視 情況且獨立地經1-5個選自鹵基、-ΟΗ、烷基、烷氧基、 -SH、硫烷基、-N(R14)2、-Ν02、-CN、-CF3、-0C(0)R14、 -C(0)OR14、R6-芳基-、R7、R8、R9或R1G之基取代；且雜 芳基可視情況且獨立地經1至5個R6基取代。 10.如請求項1之化合物，其中R3為 124549.doc 200831086

   其中環A及B各可視情況且獨立地經1-5個 選自幽基、-OH、燒基、烧氧基、-SH、硫烧基、领ri”2、 -NO:、-CN、-CF3、-〇c(〇)rh、c(〇)〇r14、r6 芳基、 R7、R8、R9或R1G之基取代。 11·如請求項}之化合物，其中R3為經下列取代之苯基：

   OH

   %Η CH2〇H OH

   其中Rl3g _伸烷基_、_氧雜伸烷基-或-伸烯基_，各次出現 之 R 為 ΌΗ或-OAc，且 R12為-CH2OH或 _CH2〇AC。 12·如請求項1之化合物，其中u為2，v為2，各次出現之R4為 -CHy且各次出現之R5為_CIi2_。 13·如請求項丨丨之化合物，其中Rl5及A與其所附接之n原子一 起結合形成具有一個環N原子之5-至7-員雜環烧基。 14·如請求項1〇之化合物，其中Ri6為烷基。 15·如請求項丨丨之化合物，其中ri5&rk與其所附接之n原子 124549.doc -10· 200831086 一起結合形成具有一個環N原子之5-至7·員雜環烷基，或 其中R16及R17與其所附接之Ν原子一起結合形成具有一個 環Ν原子之5-至7_員雜環烷基。 16·如請求項“之化合物，其中為烷基。 17·如請求項丨〗之化合物，其中為η、烷基或芳基烷基。 18·如請求項化合物，其中與其所附接之氮原子、與 R及其所附接之碳原子結合形成具有一個環N原子及3_6 個碳原子之雜環烷基。 19·如請求項n之化合物，其中為H、烷基、環烷基或芳 基，或其中R2G及R21與其所附接之碳原子一起結合形成具 有3-7個環碳原子之環烷基。 20·如請求項1之化合物，其中Z為-C(O)-或-CH2-。 21·如請求項1之化合物，其中： u為2 ; v為2 ; 2為_(：(〇)-或-CH2-; R1為可稠合至雜芳基環或雜環烷基環之苯基，且其中 該苯基或苄基之苯基環可視情況且獨立地經1 _5個選自下 列之基取代：-R9、-OH、-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、 -SH、-NH2、-N02、-C(0)0H、鹵基、烷氧基、烷基、烷 基硫基、-ch2nhc(o)(ch2)10 c(o)nhch2- (ch(oh))4- CH2OH、羥基烷基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、-CN、-NH(烷 基）、_N(烷基）2、-S02NH2、-S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、 -S02-烷基、-S02-芳基、醯基、烷氧基羰基、-C(0)NH2、 124549.doc -11- 200831086 -S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C(=NH)NH2、苯基、苄基、 -0·苯基、-Ο-苄基、·ρο3η2、-so3h、·β(οη)2、糖、多元 醇、葡糖苷酸或糖胺基曱酸酯； R2為 R22-W- ; W為-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-或-伸烧 基-C(O)-;且R22為芳基、烷基、雜芳基或環烷基； R3為H、芳基或雜芳基，其中芳基可稠合至雜芳基環或 雜環烷基環且其中該芳基可視情況且獨立地經1-5個選自 鹵基、-OH、烷基、烷氧基、-SH、硫烷基、-N(R14)2、·Ν02、 ® -CN、-CF3、-OC(0)R14、-OC(0)-R14、-C(0)0R14、 -C(0)0-R14、R6-芳基-、R7、R8、R9 或 R1G之基取代，且雜 芳基可視情況且獨立地經1至5個R6基取代； 各次出現之R4為·0：Η2-;且 各次出現之R5為-CH2-。 22. —種具有下列結構之化合物： 124549.doc -12- 200831086

   124549.doc 13- 200831086

   124549.doc -14- 200831086

   124549.doc •15- 200831086

   0, H OH OH y(CH2>ivn>^yS^〇h O 〇 OH 〇H

   CH3

   〇 人q_^Cr。、今 丨 HN p聲。, α

   或 異構物

   〇 23. —種組合物，包括如請求項1之化合物及醫藥學上可接受 之載劑。 24. —種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造供治療病 患之脂質代謝疾病、疼痛、糖尿病、血管病症、脫髓鞘 作用或非酒精性脂肪肝疾病之藥品。 25·如請求項24之用途，其中該藥品進一步包括另一治療 劑，其中該其他治療劑係選自：可用於治療疼痛之藥劑、 抗糖尿病劑、Τ-型鈣通道阻斷劑、TRPV1之拮抗劑、TRPV1 之激動劑、GRP119之激動劑、NPC1L1之拮抗劑、 124549.doc -16- 200831086 HMG-CoA還原酶之抑制劑、菸鹼酸受體激動劑或膽固醇 酯轉移蛋白質之抑制劑。

   124549.doc -17- 200831086 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： I八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   (R5)u 、r1 ⑴

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