TW200831073A - Method of preparing docetaxel and intermediates used therein - Google Patents

Description

200831073 九、發明說明： 發明領域 本發明係關於一種製備歐洲紫杉醇的新穎方法及其中 5 所使用的中間產物。 【先前技術3 發明背景 式(I)之歐洲紫杉醇（一種祐烯泰可欣(taxane)衍生物）為 一種具有寬廣範圍的抗腫瘤及抗白血病活性之強效性抗腫 10瘤化學治療藥劑，且其已經認可作為可商業銷售的抗卵巢 癌及乳房癌之治療藥物。

其中Ph為苯基；

Ac為乙醯基； 15 Bz為苄醯基；及

Boc為三級丁氧基羰基。 於此之後，Ph、Ac、Bz及Boc具有如上述定義相同的 意義。 用來製備歐洲紫杉醇的半合成及合成方法已經廣泛地 20 研究。 從式(X)之10-去乙醯基漿果赤黴素ΠΙ來製備歐洲紫杉 5 200831073 醇的一般方法包括4個步驟：（a)將保護基團選擇性引進至式 (II)之去乙醯基槳果赤黴素瓜的？·及10_經基；⑻於縮合試 劑存在下，讓在步驟(a)中所獲得的化合物接受與噚唑烷衍 生物或其鹽之縮合反應；（c)打開所產生的產物之噚唑烷 環；及(d)從在(c)中所獲得的化合物移除7-及10-羥基保護基 團。

ΗΟ Ο OH

但是，許多迄今為止所報導的已知合成方法就在選擇 性引進保護基團之步驟(a)中的性能來說未令人滿意。換句 10 話說，顯示在反應方法(A)中的步驟(a)無法以足夠的選擇性 進行，難以純化出式（IVa)之10-去乙醯基漿果赤黴素111產 物，當使用在製備歐洲紫杉醇時，最後產物的產率非常低 及純化方法變複雜。 反廒方法丨A、 6 200831073

其中p為羥基保護基團。 例如，如顯示在反應方法(B)中，歐洲專利案號〇253738 或[奎立貼（Gueritte)等人，四面體（Tetrahedr〇n)，42， 5 4451(1986)]揭示出一種製備式（IVb)具有經保護的'及1〇_ 經基之10·去乙醯基漿果赤黴素III的方法，其藉由在8〇°c下 於吼啶中讓式（II)之10-去乙醯基漿果赤黴素m與3當量的 2,2,2-二氣乙基氣甲酸酯反應來進行，但是想要的式(ivb) 之10-去乙醯基漿果赤黴素III的產率為85-87% ;同時式(a) 10具有經保護的、10·及13-羥基之10-去乙醯基漿果赤黴素 III的產生量為8-12%，如為副產物。於此實例中，該產物在 使用來製備歐洲紫杉醇前必需藉由管柱層析法純化。 反應方法(B)

再者’如揭示在國際專利公告WO 04/33442(反應方法 C)中，具有經保護的7-及10-經基之式(ivc)的10-去乙醯基漿 果赤黴素III的產率為83-86%，同時各別以產率8-14%及 200831073 0-3%共產生式(b)具有經保護的7_、1〇_及13_羥基之1〇-去乙 醯基漿果赤黴素III及式(C)與(句具有經保護的7-或1〇_羥基 之10-去乙醯基漿果赤黴素III衍生物(如為副產物）。因此， 此方法亦具有類似於歐洲專利案號0253738的問題。

5 反應方法(Q

再者，如揭示在美國專利案號6500966(反應方法D) 中’具有經保護的7-及10-羥基之式(IVd)的10-去乙醯基漿 果赤黴素111(藉由使用三氯乙醯基保護基團製備）之產率為 10 37-45%，同時產生具有經保護的7-、10-及13-羥基之式(e) 的10-去乙醯基漿果赤黴素III及未知的白色固體作為副產 物。因此，此方法亦具有類似於上述描述的那些困難。 反應方法rm

㈣ 《陶 ㈣ 15 因此，本發明家已試圖以高選擇性製備具有經保護的 8 200831073 7-及10-羥基之l〇-去乙醯基漿果赤黴素ΠΙ，其可容易地藉由 再結晶來純化，且亦試圖製備一可有效地使用在輕合反應 中之噚唑烷衍生物。結果，本發明家已發現一種以高產率 來製備歐洲紫杉醇之新穎的改良方法。 5 明内 發明概要 * 因此，本發明之目標為提供一種製備歐洲紫杉醇的新 穎方法及其中所使用的中間產物。 ► 根據本發明的-個觀點，已提供—㈣備式⑴之歐洲 10紫杉醇的方法，其包括下列步驟： ⑴於驗存在下，將式(11)之10_去乙酿基漿果赤徽素m 帶至與式(III)的i化节醯基反應，以獲得式(IV)具有經保護 的7-及10-經基之化合物； ’以獲得式(VI)具有崎嗤 ⑼於縮合_存在下，讓式(IV)之化合物接受盘式(v) Μ的十坐烧衍生物或其鹽之耗合反應，以獲得式(VI)具有十坐 烷側鏈的泰可欣；

9 200831073

m

10 200831073 其中Ph為苯基；

Ac為乙醯基；

Bz為苄醯基；

Boc為三級丁氧基羰基； 5 R為4-甲氧基苯基、異丙基或三級丁基； B為

R’及R”每個各自獨立地為氫或硝基；及 X為鹵素。 10 根據本發明的另一個觀點，已提供一種式（IV)之化合 物，其可使用在式(I)之歐洲紫杉醇的製備中作為中間產物：

其中Ac及Bz具有如先前定義般相同的意義；及 B為4-硝基苄醯基、3，5-二硝基苄醯基或2,4-二硝基苄醯 15 基。 根據本發明的進一步觀點，已提供一種式(Va)之化合 物，其可使用在式⑴之歐洲紫杉醇的製備中作為中間產物:

(Va) 11 200831073 其中Boc為三級丁氧基羰基；及 R1為異丙基或三級丁基。 根據本發明的又進一步觀點，已提供一種製備式(Va) 之化合物的方法，其包括下列步驟： 5 ⑴將已溶解在溶劑中之式（VIII)的（2R,3S)-3-苯基異 - 絲胺酸甲基酯蟻酸加成鹽帶至與異丁醛或三甲基乙醛反 . 應，且向那裏加入二碳酸雙三級丁酯以獲得式(IX)之噚唑烷 環化合物；及 • (ii)於鹼存在下，讓式(IX)之化合物接受水解： R1

y%HCQ0H

其中Boc為三級丁氧基羰基；及 R1為異丙基或三級丁基。 【實施方式3 較佳實施例之詳細說明 12 200831073 製備根據本發明的歐洲紫杉醇之方法其特徵為將7-及 10-羥基選擇性經具有一或多個可選擇的硝基取代基之苄 酿基保護的式(IV)之化合物及式(V)之化合物二者使用在與 式(IV)之化合物的耦合反應中。 5 本發明之式(I)的歐洲紫杉醇可藉由顯示在反應方法(E) 中的程序來製備。 反應方法(E)

$·活化劑

其中B、X及R具有如先前定義般相同的意義。 10 在步驟⑴中，讓式(II)之10-去乙醯基漿果赤黴素III於 鹼存在下與式(ΠΙ)之鹵化苄醯基反應以獲得具有選擇 性經保護的7-及10-羥基之式(ιν)之化合物的新穎化合物， 其為使用在本發明中的關鍵中間產物。 此反應可在溫度範圍從20°C至60°C下進行較佳。在此 13 200831073 反應中所使用的鹵化苄醯基可為4_硝基苄醯基氯、3，5_二硝 基苄醯基氯或1，4-二硝基苄醯基氯甲苯，較佳為3,5_二硝基 苄醯基氯。特別當使用3,5·二硝基苄醯基氯時，產物可容易 地藉由從溶劑(例如，甲醇）中再結晶而純化，以高產率獲得 5純的式(IV)之去乙醯基漿果赤黴素III。在此反應中，可使 用的鹵化苄醯基量為2至5當量，以式(Π)之化合物為準。在 此反應中所使用的鹼可為胺，諸如吡啶及三乙胺；及可使 用在此反應中的溶劑有氯仿、二氯甲烷或醋酸乙酯。 在步驟(ii)中，在溶劑中於縮合試劑存在下，讓在步驟 10⑴中所獲得的式(IV)之化合物接受與式(V)的哼唑烷衍生物 或其鹽之耦合反應以獲得式(VI)具有噚唑烷側鏈的泰可欣 衍生物。 此反應可在溫度範圍從〇它至8 〇。〇下進行且可使用的式 (V)之化合物的量為1·5至5當量，以式(IV)之化合物為準。在 15此反應中所使用的溶劑可為醋酸乙酯、醋酸甲酯、氯仿或 二氯甲烷；及在此反應中所使用的縮合試劑可為二環己基 碳一 fe亞胺，其量為丨至5當量（以式(IV)之化合物為準 再者，可以少於化學計量的量（以式(IV)之化合物為準） 將活化劑(諸如胺類，例如，4_二甲基胺基錢及t定)加入 20 至反應混合物。 如此獲彳于之式(VI)的泰可欣衍生物可從甲醇_己烷混合 物或乙腈·水混合物中再結晶，以獲得式(VI)之化合物的純 化形式。 在v 1^(111)中’在有機溶劑中於酸存在下，讓在步驟⑴) 14 200831073 中所獲得的式（νι)具有嘮唑烷側鏈之化合物接受開環反 應，以獲得式(VII)具有經保護的7-及10-羥基之歐洲紫杉 醇。在開環反應中所使用的酸可為氫氯酸、硫酸、蟻酸或 對-甲苯磺酸，其量為1至100當量（以式（VI)之化合物為 5 準）。在此反應中所使用的有機溶劑可為氯仿、醋酸乙酯、 ^ 醋酸甲酯、二氯甲烷、四氫呋喃及其混合物。 , 當R為4-甲氧基苯基時，可獲得式(VII)之化合物而沒有 遺失三級丁氧基羰基。但是，當R為異丙基或三級丁基時， • 可移除三級丁氧基。於此實例中，可藉由以合適的鹼中和 10 此反應溶液，向那裏加入水及將二碳酸雙三級丁酯加入至 所產生的溶液獲得式(π)之化合物。如此獲得之式（η)的化 合物可容易地藉由從二乙基醚-己烷混合物或乙腈_水混合 物中再結晶來純化。 在步驟(IV)中，在溶劑中於鹼存在下移除式(VII)之化合 15物的保護基團Β以獲得式(I)之歐洲紫杉醇。在此反應中，該 驗可為嗎福琳、二乙胺、氨、甲胺或三級丁基胺，其使用 量為1至40當量（以式(VII)之歐洲紫杉醇為準）；及該溶劑較 -- 佳為Cl-3醇，最佳為甲醇。 再者’在本發明之步驟(ii)中所使用的式(V)之噚唑烷衍 20 生物可如下製備。 反應方法(F、

族醛

水解

(Va) 15 (VIII) 200831073 其中R1具有如先前定義般相同的意義。 在此反應中，將脂肪族醛(RtHO)(諸如異丁醛或三甲 基乙醛）與二碳酸雙三級丁酯一起加入至已溶解在溶劑（諸 如氣仿、醋酸乙酯、醋酸甲酯、二氣甲燒及四氫吱喃）中的 5 式(VIII)之(2R，3S)-3-苯基異絲胺酸甲基|旨蟻酸加成鹽，以 獲得式（IX)具有N-三級丁基羰基的嘮唑烷環化合物。然 後，所產生的化合物可接受合適的驗水解以獲得式(Va)之^ 唑烷衍生物，及在此反應中所使用的鹼可為氫氧化鍾、氣 氧化鈉或氫氧化鉀。 10 此外，當式(V)的化合物之R為4-甲氧基苯基對時，此 化合物可根據韓國專利公告案號1995-0703547來製備。 根據本發明之方法，可以高產率來製備高純度歐洲紫 杉醇，此在先述技藝中無法達成。 下列實施例意欲進一步闡明本發明而非限制其範圍。 15 (二3’，5’-二硝基节醢基)_10_去乙醯基漿果赤 黴素ΠΙ(式(IV)之化合物)之製備 將11.0克的10-去乙醯基漿果赤黴素m溶解在28毫升吼 啶與55毫升氯仿之混合物中，且向那裏慢慢逐滴加入n 〇 克的3,5-二硝基苄醯基氯同時將反應溫度保持在犯至 20 42 C。然後，在減壓下由彼移除吡啶，以一起獲得7 1〇_(二 -3’，5’-二硝基f醯基Μ〇_去乙醯基漿果赤黴素ιπ(產率 97」％)與〇·3%的7·或瓜(3，，5,二石肖基节醯基)*去乙酿基 漿果赤黴素III及0.9%的7，1〇，13_(三_3，，5，_二硝基苄醯 基)-ι〇_去乙醯基聚果赤黴素m(如為副產物）。將ιι〇毫升甲 16 200831073 醇與50毫升IN的HC1之混合物逐滴加入至殘餘物，充分攪 拌1小時及過濾。將所產生的固體加入至220毫升曱醇，在 室溫下攪拌1小時及過濾。然後，乾燥固體以獲得標題化合 物(16.9克；產率：93% ;純度：98.5%)。 5 b.p. : 234〇C ； aD23=_77.8°(c=l，CHC13); IR(KBr，公分])3458，3103，2949，1739，1717，1628， 1600，1550，1453，1343，1273，1167，1109，l(m，973， 918 ， 835 ， 716 ; 10 巾 NMR(CDC13，300MHz) : δ9·27(ηι，1H)，9.20(m， 1H)，9.04(m，2H)，8.77(m，2H)，8.14(d，J=7.5Hz，2H)， 7.50-7.68(m，3H)，6.65(s，1H)，5.94(dd，J=7.0Hz，J=10.0Hz， 1H)，5.74(d，J=7.0Hz，1H)，5.07(d，J=9.0Hz，1H)， 4.94»4.98(m，1H)，4.41(d，J=8.4Hz，1H)，4.23(d，J=8.4Hz， 15 1H)，4.13(d，J=6.7Hz，1H)，2.84-2.95(m，1H)，2.35-2.42(m， 2H)，2.37(s，3H)，2.21(s，3H)，1.99-2.07(s，1H)，2.00(s， 3H)，1.27(s，3H)，1.23(s，3H); 元素分析· C43H40N4O20 ; 理論值：C，55.37 ; Η，4.32 ; N，6·01 ;及 20 實驗值：C，55.42 ; Η，4.29 ; Ν，6.13。 實施例2_ : (2R，4S，5R)-3-三級丁氧基羰基_2_異丙基-4·苯基 -1，3·噚唑烷_5·羧酸(式(Va)之化合物)之製備 (2-1) (2R，4S，5R)_3-三級丁氧基羰基-2-異丙基-4-苯基 -1，3-谔唑烷-5_羰基曱基酯之製備 17 200831073 將5克的（2R，3S)-3-苯基異絲胺酸甲基酯甲酸鹽溶解在 1.6毫升吡啶與100毫升CHCI3的混合物中。向那裏逐滴加入 1.8毫升的異丁醛及攪拌2小時，同時將溶液溫度保持在 50°C。將所產生的溶液冷卻至室溫。以小部分向那裏加入3 5 克的NaHC〇3及攪拌1小時。過濾掉在反應混合物中的固體 及慢慢地將4·4克二碳酸雙三級丁酯逐滴加入至濾出液。在 室溫下攪拌所產生的溶液12小時及在減壓下移除溶劑，以 獲得未純化形式的標題化合物(7.24克；產率：100%)。 aD =-24.0°(c=l ^ CHC13)； 10 ^(KBr，公分」)3499，3395，3090，3064，3032，2974， 2933，2876，1757，1705，1456，1367，1253，1164，1115， 1092 ， 1018 ， 942 ， 849 ， 764 ， 698 ， 600 ， 465 ; 4 NMR(CDC13，300ΜΉΖ): δ7_27-7·40(ηι，5H)，5.32(d， J=7.1Hz，1H)，5.20(b，1H)，4.73(d，J=4.7Hz，1H)，3.81(s， 15 3H)，2.00(m，1H)，1.4〇(s，9H)，1.06(d，J=6.8Hz，3H)， 〇.97(d，J=6.8Hz，3H); 元素分析：; 理論值·· C，65.31 ; Η，7·79 ; N，4·01 ;及 實驗值：C，65.43 ; Η，7.71 ; N，4.12。 20 (2-2) (2R，4S，5R)·3·三級丁氧基羰基-2_異丙基-4-苯基 -1，3-噚唑烷-5-羧酸之製備 將7克在(2-1)中獲得的化合物溶解於35毫升甲醇中。向 那裏逐滴加入7毫升3Ν氫氧化經及在室溫下攪拌2小時。在 減壓下由彼移除20毫升甲醇及向那裏加入2〇毫升水。以3〇 18 200831073 毫升的己烧逐部分清洗水-甲醇溶液兩次且在〇°C下向那裹 加入40毫升醋酸乙酯。藉由加入7毫升3N的HC1來中和所得 的混合物，同時充分攪拌。分離有機層及以40毫升醋酸乙 酯萃取水層。在無水硫酸鈉上乾燥結合的有機層，過濾及 5 在減壓下從濾出液移除有機溶劑以獲得標題化合物（4.7 克；產率：98.5%)。 aD23=+0.1。(溶劑CHC13，c=l) ·， IR(KBr，公分4)3065，3034，2974，2934，2876，1757， 1706，1673，1470，1456，1368，1255，1164，1093，1003， 10 941 ， 848 ， 762 ， 699 ， 595 ， 464 ; !H NMR(CDC13，300MHz) : S9.65(brs，1H)， 7.14-7.54(m，5H)，5.35(d，J=7.2Hz，1H)，5.27(b，1H)， 4.75(d，J=4.8Hz，1H)，2.00(m，1H)，1.42(s，9H)，1.07((1， J=6.8Hz，3H)，0.98(d，J=6.8Hz，3H); l5 元素分析· CisH25Ni〇5 ; 理論值：C，64.46 ; H，7.51 ; N，4.18 ;及 實驗值：C，64.43 ; H，7.48 ; N，4.19。 施例3 : (2艮48,51〇-3_三級丁氧基羰基-2_三級丁基-4-苯 基-1，3·噚唑烷·5_羧酸(式(va)之化合物)之製備 20 (3-丨）（2R，4S，5R)-3-三級丁氧基羰基_2-(4-三級丁基)-4-苯基 -1，3-σ等嗤烧-5-幾基甲基g旨之製備 重覆實施例2的（2-1)之程序，除了使用三甲基乙醛取代 異丁醛以獲得標題化合物(7·53克；產率：100%)外。 aD23二+0.5o(c=l，CHC13); 19 200831073 IR(KBr，公分_1)3063，2974，2934，1756，1710，1480， 1451 ， 1367 ， 1351 ， 1254 ， 1163 ， 948 ， 879 ， 778 ， 697 ; 4 NMR(CDC13，300MHz): δ7·27-7·44(πι，5H)，5.46(s， 1Η)，5.41(d，J=4.2Hz，1Η)，4.73(d，J=4.2Hz，1Η)，3.83(s， 5 3H)，L47(s，9H)，0.83(s，3H); 元素分析：匚2〇1129>^05 ; 理論值：C，66.09 ; Η，8.04 ; N，3·85 ;及 實驗值：C，66.13 ; Η，7.98 ; Ν，3.88。 (3-2) (2R，4S，5R)-3-三級丁氧基羰基-2-三級丁基·4_苯基 10 -1，3_噚唑烷-5-羧酸之製備 重覆實施例2之(2-2)的程序，除了使用在(3-1)中所製備 的（2R，4S，5R)-3-三級丁氧基魏基-2-(4-三級丁基苯灵 -1，3-噚唑烷-5-羰基曱基酯以獲得標題化合物（2·9克；產 率：41%)外。 15 aD23=+20.2o(c=l，CHC13); IR(KBr，公分 131679,3064,2975，2910, 1711，1497， 1480 ， 1368 ， 1256 ， 1163 ， 1098 ， 1032 ， 948 ， 881 ， 758 ， 697 ； lB NMR(CDC13 ’ 300MHz) : 59.65(brs > 1H)， 20 7.54-7.14(m，5H)，5.35(d，J=7.2Hz，1H)，5.27(s，1H)， 4.75(d，J=4.8Hz，1H)，2.00(m，1H)，1.42(s，9H)，i 〇7(d， J=6.8Hz3H)，0.98((1，J=6.8Hz，3H); 元素分析· C19H27N1O5 ; 理論值：C，65.31 ; Η，7.79 ; Ν，4·01 ;及 20 200831073 實驗值：C，65·33 ; Η，7·68 ; N，4.12 〇 施例4 ：欧洲紫杉酵(式(I)之化合物)之製備 (4-1) (2R，4S，5R)-3-三級丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯 基-1，3-噚嗤烧-5-羰基7，10·(二-3”，5”_二硝基苄醯基)_1〇_去 5 乙醯基漿果赤黴素ΙΠ(式(VI)之化合物）之製備 攪拌一藉由將9·3克在實施例1中獲得的7，1〇-(二-3，，5，-二硝基苄醯基）-ιο-去乙醯基漿果赤黴素m、ίο克的 (2R，4S，5R)-3_三級丁氧基羰基-2·(4-甲氧基苯基）冬苯基 -1，3-巧唾烧-5-魏酸(根據國際專利公告案號w〇 1994/07878 10製備）及61毫克的4-(二甲基胺基比咬溶解在18〇毫升的醋 酸乙酯中所獲得之溶液，同時將溫度保持在4〇。(：。然後， 向那裏加入5·2克的二環己基碳二酸亞胺及攪拌3〇分鐘，接 著It由過濾分離所產生的二壞己基尿素。以2〇毫升醋酸乙 醋清洗所產生的塊餅，且相繼地以30毫升in氫氯酸及30毫 15 升飽和碳酸氫鈉清洗結合的有機層，並在無水MgS04上乾 燥’過濾及在減壓下從瀘、出液中移除有機溶劑。將13毫升 甲醇與130毫升己烷之混合物加入至殘餘物，攪拌3小時及 過濾。將130毫升乙腈及65毫升水加入至所產生的殘餘物且 攪拌此混合物3小時，過濾以獲得標題化合物（131克；產 20 率：100%)。 NMR(CDC1;，300MHz) : δ9·26(πι，1H)，9.20(m， 1H)，9.01(m，2H)，8.74(m，2H)，8.05(d，J=7.5Hz，2H)， 7.66(m，1H)，7.53(m，2H)，7.50(m，8H)，6.93(m，d=8.4Hz)， 6.52(s，1H)，6.40(m，1H)，6.16(m，1H)，5.78-5.84(m， 21 200831073 1H) ’ 5.73(d ’ 1-7·2Ηζ)，5.45(m，1H)，4 96(d，J=8 5Hz)， 4.61(d，J=5.0Hz，1H)，4 32(d，㈣ 6Hz，m)，4J7(d， J=8.6Hz，1H)，3.95(d，1Hz，m)，3 8〇(s，3H)， 2.82-2.86(m，1H)，2.l4_2.27(m，2H)，i95_2()4(m，2H)， 5 1.95(s ’ 3H)，1.65(s ·3Η)，i.59(s，3H)，〗34(s，3H)，i 26(s， 3H)，l.〇5(s，9H); 元素分析：C65H63N5〇25 ; 理論值· C，59.40 ·· Η，4·83 ·· N，5·33 ;及 實驗值· C，59.35 ; Η，n N，5.42。 丙基]7，10-(--3，5’·二硝基节醯基)_l〇_去乙酿基聚果赤 黴素111(式(VII)之化合物）之製備 將13.1克在(4-1)中獲得的（2R，4S，5R)_3_三級丁氧基黢 基-2-(4-甲氧基苯基）冰笨基]，3十坐烧_5_幾基入i〇-(二 15 3 ,5 _一硝基节醯基)]〇_去乙酿基漿果赤黴素m溶解在 130毛升醋g夂乙g日中。向那裏加人6G微升的腦水 溶液及在室溫下攪拌3小時。分離有機層及以20毫升飽和碳 酉文氫鈉/胃洗’且在無水MgSQ4上乾燥，過濾、及在減壓下從 濾出液中移除有機溶劑。將所產生的固體溶解在12〇毫升二 2〇乙基醚中且慢慢向那裏逐滴加入24〇毫升己燒。在室溫下授 摔混合物3小時，然後賴、。將所產生的固體溶解在33毫升 乙腈中且慢慢地向那裏逐滴加入77毫升水。在室溫下授摔 所產生的溶液3小時且藉由過濾、移除賴，以獲得標題化合 物(1〇·8克；產率：91%)。 22 200831073 b.p. ： 173〇C ； aD23=-8.90(c=l，CHC13); IR(KBr，公分’3543，3432，3101，2978，2900，1736， 1628，1548，1494，1455，B68，1345，1269，1163，1095， 5 1070 ， 978 ， 920 ， 730 ， 718 ; 4 NMR(CDC13，300MHz) : 89.27(m，1H)，9.21(m， 1H)，9.03(m，2H)，8.87(m，2H)，8.15(d，J=7.5Hz，2H)， 7.65(m，1H)，7.54(m，2H)，7.40-7.43(m，5H)，6.63(s， 1H)，6.27(m，1H)，5.88(m，1H)，5.80(d，J=6.9Hz，1H)， 10 5.38(d，J=9.4Hz，1H)，5.28(m，1H)，5.03(d，J=8.1Hz， 1H)，4.67(d，J=3.1Hz，1H)，4.41(d，J=8.6Hz，1H)，4.26(d， J=8.6Hz，1H)，4.07(d，J=6.7Hz，1H)，3.34(d，J=5.3Hz， 1H)，2.87(m，1H)，2.46(s，3H)，2.42(m，2H)，2.01-2.05(m， 3H) ’ 2·01(δ ’ 3H)，1.87(s，1H)，L59(s，3H)，L39(s，3H)， 15 1.36(s，9H)，1.32(s，3H); 疋素分析· C57H57N5O24， 理論值：C，57.24 : Η，4.80 : N，5.86 ;及 實驗值：C，57.21H，4.88 ; N，5.90。 (4-3)歐洲紫杉醇之製備 20 將6克在（4-2)中獲得的13_[(2，尺，3,8)各三級丁氧基羰 基胺基-3〜笨基-2-經基丙醯基]7，1〇-(二_3，，，5，，-二硕基苄醯 基)-10-去乙醯基漿果赤黴素III加入至3〇毫升甲醇與6毫升 嗎福啉之混合物中，並在室溫下攪拌所得的混合物3小時。 向那裏逐滴加入50毫升醋酸乙酯，然後在〇。〇下慢慢地向那 23 200831073 裏逐滴加入70毫升ιΝ的HC1。分離有機層且在無水“沾仏 上乾烯，過濾及在減壓下從濾出液中移除有機溶劑。讓所 產生的殘餘物接受二氧化矽管柱層析以獲得標題化合物如 為白色固體(3.6克；產率·· 90%)。 . 5 b.p. ： 195〇C ； - aD23=-43.9o(c=0.74，乙醇)； - IR(KBr，公分’3652，3487，3367，2978，2936，2903， 1711 ’ 1603 ’ 1498，1367，1267，1244，1175，1093，1071， Φ 1023 ， 976 ， 896 ， 709 ;及 10 lHNMR(CDC13，300MHz) ·· 58.11(d，J=7.2Hz，2Η)， 7.61(m ’ 1H) ’ 7.51(m，2H)，7·28-7·42(πι，5H)，6.23(m， 1H)，5.69(d，J=7.0Hz，1H)，5.45(d，J=9.6Hz，1H)，5.29(m， 1H) ’ 5.22(s ’ 1H) ’ 4.96(m，1H)，4.64(m，1H)，4.33(d， J=8.4Hz，1H)，4.19-4.24(m，3H)，3.93(d，J=6.9Hz，1H)， 15 3.37(d ’ J=5.4Hz ’ 1H) ’ 2·56·2·65(ηι，1H)，2.39(s，3H)， 2.27-3.1(m，2H)，1.82-1.91(m，1H)，1.86(s，3H)，1.78(s， 籲 3H)，UOO，1H)，UMb，出），1.36(s，9H)，1.26(s，3H)， - 1.15(s，9H)。 實施例5 ：欧洲紫杉酵(式(I)之化合物)之製備 20 P·1) (2R，4S，5R)-3-三級丁氧基羰基_2-異丙基-4-苯基-1，3- 噚唑烷-5-羰基7，10-(二-3”，5'二硝基苄醯基)_1〇-去乙醯基 漿果赤黴素III(式(VI)之化合物）之製備 重覆實施例4的(4-1)之程序，除了使用在實施例2中獲 得的（2R，4S，5R)-3-二級丁氧基羰基_2_異丙基_4_苯基心，^。号 24 200831073 唑烷-5-羧酸取代(2R，4S，5R)-3-三級丁氧基羰基-2·(4_甲氧 基苯基)-4-苯基-ΐ，3-噚唑烷-5-羧酸作為噚唑烷衍生物以獲 得標題化合物(6·3克；產率：100%)外。 b.p. ： 234〇C ； 5 aD23=-52.90(c=l，CHC13); IR(KBr，公分4)3446，3103，2975，29(H，1738，1719， 1629 ’ 1599，1548，1458，1344，1269，1163，1095，1072， 1004 ， 981 ， 920 ， 836 ， 729 ， 718 ; 4 NMR(CDC13，300MHz) : δ9·27(πι，1H)，9.21(m， 10 1H)，9.03(m，2H)，8.76(m，2H)，8.09(d，J=7.2Hz，2H)， 7.68(m，1H)，7.54(m，2H)，7.40(m，5H)，6.63(s，1H)， 6.33(m，1H)，5.88(m，1H)，5.78(d，J=7.1Hz，1H)，5:31(d， J=6.9Hz，1H)，5.26(d，J=5.1Hz，1H)，4.98(d，J=9.4Hz， 1H)，4.75(d，J=5.1Hz，1H)，4.36(d，J=8.5Hz，1H)，4.21(d， 15 J=8.5Hz，1H)，4.05(d，J=7.2Hz，1H)，2.82-2.90(m，1H)， 2.20-2.36(m，2H) ’ 1.95_2.〇4(m，2H)，2.09(s，3H)，2.03(s， 3H) ^ 1.99(s ^ 3H) ^ 1.83(s > 1¾) , ie4〇(s , 9H) , l.3〇(s ^ 3H) ^ 1.26(s，3H)，1.12(d，J=6.9Hz，3H)，1.04(d，J=6.9Hz，3H); 元素分析：C61H63N5〇24 ; 20 理論值：C，58·60 ; Η，5·〇8 ; N，5·6〇 ;及 實驗值：C，58.49 ; h，5.〇7 ; N，5 68。 (5-2) 13-[(2'3’8)-3-二級丁氧基羰基胺基-3_苯基_2_經基 丙酸基]7，10-(二-3，5 -二峭基节醯基)·ι〇去乙醯基漿果赤 黴素111(式(VII)之化合物）之製備 25 200831073 在至溫下攪拌一藉由將6.3克在（5_1)中製備的 (211，43,511)-3-三級丁氧基羰基-2_異丙基-4-苯基-1，3-十坐烧 5-羰基7，1〇-(二_3”，5，，-二硝基苄醯基)-1〇-去乙醯基漿果赤 黴素ΙΠ溶解在63毫升蟻酸、6.3毫升甲醇及32毫升氯仿之混 5合物中所獲得的溶液12小時，及在減壓下蒸發蟻酸以獲得 固體。將63毫升的醋酸乙酯逐滴加入至殘餘物。分離有機 層且以60毫升飽和碳酸氫鈉清洗，並向那裏逐滴加入13克 的二碳酸雙三級丁酯。在室溫下攪拌此混合物12小時及在 減壓下蒸發以移除有機溶劑。將所產生的固體溶解在60毫 10升二乙基醚中，及慢慢地向那裏逐滴加入12〇毫升己烷。在 至溫下攪拌所得的混合物3小時及過濾以獲得固體。將所產 生的固體溶解在16毫升乙腈中且慢慢地向那裏逐滴加入32 笔升水。在室溫下攪拌所產生的溶液3小時及藉由過濾移除 /谷劑以獲得標題化合物(4.2克；產率：7〇%)。 15 (5_3)歐洲紫杉醇（式⑴之化合物）之製備 重覆實施例4的(4-3)之程序，除了使用在(5_2)中製備的 化合物作為起始物質以獲得標題化合物(2 4克；產率：85%) 外。 置^泣：歐洲紫杉醇(式⑴之化合物)之製備 2〇 (叫（211瓜511)-3_三級丁氧基羰基-2_三級丁基|笨基 -1，3今坐烧-5-羧基7，1〇仁^，，，心二硝基节醯基㈣-去乙 醯基漿果赤黴素ΙΠ(式(VI)之化合物)之製備 重覆實施例4的㈣之程序，除了使用在實施例3中獲 得的（2R，4S，5R)-3-三級丁氧基羰基_2•三級丁基斗苯基 26 200831073 -1，3-噚唑烷-5-羧酸取代（2R，4S，5R)-3-三級丁氧基羰基 -2-(4-曱氧基苯基)_4_苯基+3-噚唑烷-5-羧酸作為嘈唑烷衍 生物以獲得標題化合物(3.2克；產率·· 100%)外。 b.P· : 235T：; 5 aD23=_6.4°(c=l，CHC13); IR(KBr，公分-1)3445，3105，2975，1740，1718，1628， 1549，1458，1344，1269，1163，1094，1070，978，729， 718 ； 4 NMR(CDC13，300MHz) : δ9·28(ιη，1H)，9.21(m， 10 1Η)，9.03(m，2H)，8.77(m，2H)，8.11(d，J=7.3Hz，2H)， 7.68(m，1H)，7.56(m，2H)，7.37-7.47(m，5H)，6.65(s， 1H)，6.36(m，1H)，5.91(m，1H)，5.80(d，J=7.0Hz，1H)， 5.50(d，J=5.7Hz，1H)，5.46(s，1H)，5.03(m，2H)，4.39(d， J=8.6Hz，1H)，4.23(d，J=8.6Hz，1H)，4.08(d，J=7.0Hz， 15 1H)，2.86-2.89(m，1H)，2·23-2·41(πι，2H)，2.13(s，3H)， 2.12(s，3H)，2.09-2.04(m，1H)，2.00(s，3H)，1.88(s ’ 1H)， 1.44(s，9H)，1.41(s，3H)，1.32(s，3H)，0.93(s，9H); 元素分析·· C62H65N5〇24 ; 理論值：C，58·90 : H ’ 5.18 : N，5.54 ;及 20 實驗值：C，58·86 ; Η，5·23 ; N ’ 5·60。 (6-2) 13-[(2，尺，3,8)-3-三級丁氧基魏基胺基-3-苯基-2-經基 丙醯基]7,10-(二-3”，5”-二瑞基苄醯基)-1〇-去乙醯基漿果赤 黴素111(式(VII)之化合物)之製備 重覆實施例5的（5-2)之程序’除了使用在(6-1)中製備的 27 200831073 化合物作為起始物質以獲得標題化合物(25克；產率：83%) 外。 (6-3)歐洲紫杉醇（式⑴之化合物)之製備 重覆實施例4的(4-3)之程序外，除了使用在(6_2)中獲得 5的化合物作為起始物質以獲得標題化合物（1·5克；產率： 90%)外。

對實施例5及6之歐洲紫杉醇產物所獲得的分析及光譜 結果與實施例4之那些化合物相同。 根據本發明，可藉由在其中引進3,5_二硝基苄醯基氯高 10度選擇性保護10-去乙醯基漿果赤黴素III的7-及10-經基來 製備出較高純度98%具有經保護的7_及10_羥基之1〇_去乙 醯基漿果赤黴素III，且容易地藉由從甲醇中再結晶由彼移 除副產物。 在表1中比較上述結果與使用在反應方法(H)至（IV)中 15所提及的習知保護基團而獲得的那些。 表1 保護基團 具有經保護的 7-及10-二羥基之 10-去乙醯基漿果 具有經保護的 7或10-單羥基之 10-去乙醯基漿果 具有經保護的 7-、10-及13-三羥 基之10-去乙醯基

—2,2,2-三氯乙氧基幾基 二氣乙醯基 三氣乙醯基 86.0

如顯示在表1中，與習知方法比較，本發明之製備歐洲 紫杉醇的方法提供顯著較高的產率。 28 200831073 雖然本發明已經描述出相關的上述特定具體實例，應 該了解本發明之多種改質及改變亦落在由下列申請專利範 圍所定義的本發明範圍内。 【圖式簡單說明3 5 (無） 【主要元件符號說明】 (無）

29

Claims (1)

1. 200831073 十、申請專利範圍： 種‘備式(I)之歐洲紫杉醇的方法，其包括下列步驟： (I) 於驗存在下，將式(11)之10-去乙醯基漿果赤黴 素1Π帶至與式(III)之鹵化苄醯基反應，以獲得具有經保 護的7-及10·羥基之式(IV)之化合物； (II) 於縮合試劑存在下，讓式(IV)之化合物接受與 式(V)之噚唑烷衍生物或其鹽的耦合反應以獲得具有噚 哇烷側鏈之式(VI)之泰可欣； (III) 於酸存在下，在有機溶劑中讓式(VI)之化合物 的側鏈接X開環反應，以獲得具有經保護的7•及1〇_羥基 之式(VII)之歐洲紫杉醇；及 (iv)使用鹼，在溶劑中移除在式(νπ)之化合物的位 置7及10處之保護基團：

   30 200831073

   其中Ph為苯基； Ac為乙醯基； Bz為苄醯基； Boc為三級丁氧基羰基； R為4-甲氧基苯基、異丙基或三級丁基； B為

   R’及R”每個各自獨立地為氳或硝基；及 X為鹵素。 31 10 200831073 2. 如申請專利項之枝，其中在㈣(i)中所使用 的式(111)之_化节醯基為4_硝基苄醯基氯、3,5_二硝基节 醯基氯或1,4-二硝基苄醯基氯。 3. 如申請專職圍第旧之方法，其中在步驟⑴中所使用 的式(III)之鹵化苄醯基的量為2至5當量，以1〇_去乙醯基 漿果赤黴素III為準。 4. 10 15 如申請專利範圍第！項之方法，其中在步驟⑴中所使用 的鹼為吡啶或三乙胺。 如申請專利範_項之方法，其中在步驟⑻中所使用 的縮合試劑為二環己基碳二醯亞胺。 如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟(ii)期間進-步加入4_二甲基胺基，定或対作為活化劑。 如申請專利範圍第i項之 〆 、之方法，其中在步驟(iii)中所使用 的酉夂為虱氣酸、硫酸、螆 蟻酸或對-甲苯磺酸。 8·如申請專利範圍第7項 认純曰★ 、又方法，其中在步驟（iii)中所使用 的酸置為1至100當I， 从式(VI)之化合物為準。 9·如申請專利範圍第丨項 方法，其中在步驟(iv)中所使用 的驗為嗎福琳、二乙 — 妝、氦、甲胺或三級丁基胺。 10· —種式(IV)之化合物： 5. 6. 7.

   m 其中Ac為乙醯基； 32 20 200831073 Bz為苄醯基；及 B為4-硝基苄醯基、3,5-二硝基苄醯基或2,4-二硝基 节醯基。 11. 一種式(Va)之化合物：

   其中Boc為三級丁氧基羰基；及 R1為異丙基或三級丁基。 12.—種製備式(Va)之化合物的方法，其包含下列步驟： (i) 將已溶解在溶劑中的式(VIII)之(2R，3S)-3-苯基 異絲胺酸甲基酯蟻酸加成鹽帶至與異丁醛或三甲基乙 醛反應，且向那裏加入二碳酸雙三級丁酯以獲得式(IX) 之哼唑烷環化合物；及 (ii) 於鹼存在下，讓式(IX)之化合物接受水解：

   rn^morn 人丫^00 棚 i 其中Boc為三級丁氧基羰基；及 R1為異丙基或三級丁基。 33 200831073 七、指定代表圖： .(一）本案指定代表圖為：第（）圖。 (二)本代表圖之元件符號簡單說明： (無） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：