TW200831076A - Growth hormone secretagogues - Google Patents
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200831076 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於投藥與哺乳動物後會升高血漿中生長激 素含量的化合物。 【先前技術】 (a)先前技藝說明
腦下垂體所分泌的生長激素（GH)或生長素 (somatotropin)構成一族激素，其生物活性是早期器官的線 型生長以及成熟期整體的維持之基礎。GH直接地或間接 地經由刺激生長因子（類胰島素生長因子工（Κ}ρ_Ι})或其受 體（表皮生長因子（EGF))的合成以作用於外圍器官。〇11的 直接作用是屬於抗胰島素型，其傾向在脂肪組織進行脂肪 分解作用。藉由其對IGF_I(促生長因子c)合 成與分泌的影響，GH可以刺激軟骨與硬骨的生長（結構性 生長），以及包含肌肉與皮膚等多種外圍器官的蛋白質人 成及細胞增殖。藉由其生物活性，的在成人中參與維： 蛋白質組成代謝，並在外傷後的組織再生現象中扮演 的角色。 、 在人體及動物中，GH分泌量隨著年齡增加 ㈣往分解代謝的方向轉移，該分解代_ /’、㈣的老化。在年長者所觀察到的肌肉質量、、 ::肪組織的累積、骨路礦物質流失、受傷後組織再4 能力的降低均與GH分泌量減少有關。 、线再4 129455.doc 200831076 因此，GH是一對於兒童線型生長所絕對必須的生理組 成代謝物質，其並調控成人體内蛋白質的代謝。 GH的分泌是由兩種下視丘的胜肽所調節··生長激素釋 崔 放荷爾蒙（GHRH)，其能刺激GH釋放，而生長激素釋放抑 ‘ 制因子（somatostatin)則顯現抑制的影響。近幾年已有研究 證實名為GH釋放胜肽（GHRP)的人工合成的寡胜肽亦可刺 激GH分泌，該人工合成的募胜肽係如黑薩雷琳（hexarelin) 及數種黑薩雷琳相似物（Ghigo et al·，European Journal of • Endocrinology，136，445-460，1997)。這些化合物的作用機 制為與下視丘及腦下垂體上特定的受體相結合（(a) G. Muccioli et al·，Journal of Endocrinology, 157，99_106,
V
1998 ; (b) G. Muccioli，"Tissue Distribution of GHRP
Receptors in Humans’’，Abstracts IV European Congress of Endocrinology，Sevilla，Spain，1998)，其與 GHRH 的機制截 然不同（C.Y. Bowers，in ’’Xenobiotic Growth Hormone • Secretagogues’’，Eds. B.Bercu and R.F. Walker，Pg. 9-28, Springer-Verlag，New York 1996)。最近發現 GHRP 受體除 了會出現在下視丘-腦下垂體系統外，許多一般而言與GH 分泌無關的人體組織中亦發現其存在（G. Muccioli et al.， 見以上（a))。 以下列舉的著作已述及GHRPs及其拮抗物：C, Y. Bowers，supra，R. Deghenghi，’’Growth Hormone Releasing Peptides"，ibidem，1996，pg. 85-102 ; R· Deghenghi et al·， "Small Peptides as Potent Releasers of Growth Hormone’1，J. 129455.doc 200831076
Ped. End. Metab·，8· pg. 311-313，1996 ; R. Deghenghi， ’’The Development of Impervious Peptides as Growth Hormone Secretagogues’’，Acta Paediatr. Supply 423, pg. 85-87，1997 ; K. Veeraraganavan et al·，’’Growth Hormone
Releasing Peptides (GHRP) Binding to Porcine Anterior Pituitary and Hypothalamic Membranes1% Life Sci·，50，Pg. 1149-1155，1992 ； and T.C. Somers et al·，’’Low Molecular
Weight Peptidomimetic Growth Hormone Secretagogues， WO 96/15148 (May 23, 1996)。 人類GH用基因工程的方法製造的歷史已有約十年。直 到最近大部分GH的用途均與兒童的生長遲緩有關，而現 在才有研究GH對成人的影響。GH、GHRPs以及生長激素 促分泌素的藥理用途可以歸類為以下三種。 (b) 兒童之生長 以重組式人類生長激素治療患有腦下垂體萎縮、腎功 能不足、特納氏症候群（Turner’s syndrome)、以及體型矮 小的兒童已顯示能刺激生長。在歐洲及美國重組式人類生 長激素已被商品化，其能用於患有因GH不足引起的生長 遲緩的兒童，以及腎功能不足的兒童。其餘的用途還在臨 床試驗階段。 (c) 成人及年長病人之長期治療 隨著年齡增加，GH分泌量的減少會造成身體結構的改 變。在一群老年病患為期一年的初步治療顯示重組式人類 生長激素會增加肌肉質量、皮膚厚度，減少脂肪質量，以 129455.doc 200831076 及略為增加骨頭密度。以骨質疏鬆的角度而言， 究顯示重組式人類生長激素不會增加骨頭鑛質化，μ在 停經婦女可以預防骨頭脫礦質化。已有更進一步的研究來 證實此一假設。 (d)成人及年長病人之短期治療 在-些臨床前試驗及臨床試驗巾6經發現生長激素在燒 傷、愛滋病及癌症、傷口及骨頭癒合上能刺激蛋白質組成 及幫助療傷。 、GH、GHRPs及生長激素促分泌素亦被用於動物藥物用 k GH GHRPs及生長激素促分泌素會促進增肥時期的 豬肌肉組織之沉積（而不是脂肪組織之沉積），因而刺激豬 隻的生長’及增加乳牛的乳汁產量，且其不會造成任何危 害動物健康的副作㈣任何在所生產肉品及乳品中的殘 召見7在美國牛生長激素（bovine somatotropin (BST)) 已被商品化。 現今正在進行的臨床試驗研究大都是制重組式生長激 素。GHRPs及生長激素促分泌素被認為在不久的將來，在 大多數情況下會成為取代生長激素的第二代產品。而使用 GHRPs及生長激素促分泌素顯現比生長激素更多種的優 口此我們而要一種當投藥與哺乳動物時，作用如同生 長激素促分泌素的化合物。 【發明内容】 本發明係有關作用如同生具：致者付八、，主& a J ^ I激素促分泌素的新穎化合 129455.doc 200831076 物’廣泛地說’本發明財㈣藥根據本發 化合物以提高哺乳動物血漿中生長激素含广種 明亦有關對-哺㈣物投藥治療 ^本發 私々 、…士 片4里之本發明化合 之，心療生長激素分泌不足、幫助傷口瘡合及 或重病後的康復。 〜 ；L 較佳具體實施例之詳細說明
本說明書中係使用以下縮寫：D為右旋鏡像異構物，gh 為生長激素，Boc為第三丁氧基羰基’ 2為苄氧基羰基， N-Me為N-甲基，Pip為4_胺基-六氫吡啶_4_羧酸酯，化汴為 異六氫烟醯基，也就是六氫吡啶_4_羧酸酯-，Aib為α-胺基 異丁醯基，Nal為β-莕丙胺酸，Mrp為2-甲基-Trp，而Ala、
Lys、Phe、Trp、His、Thr、Cys、Tyr、Leu、Gly、Ser、
Pro、Glu、Arg、Val和Gin分別代表丙胺酸、離胺酸、苯 丙胺酸、色胺酸、組胺酸、酥胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、 白胺酸、甘胺酸、絲胺酸、脯胺酸、麩胺酸、精胺酸、纈 胺酸和麩醯胺酸。此外，gTrp是下式基團
gMrp是下式基團 129455.doc -10- 200831076
其中*為一碳原子 的光學異構物組態 當其為對掌性碜原子時，則會有Ms 本發明化合物為通式I化合物：
R： Λ R4广 Η2)τ!><
(I) 其中*為一碳原子 的光學異構物組態 是下式II之基團 當其為對掌性碳原子時，則會有11或8 而咖其中之-是氣原子，其餘則
(Π) 基、一雜 環基、— 一 C(〇)R8 R是一氫原子、一線型或支鏈CVC6烷基、一芳 缞基一壤烷基、一（CH2)n•芳基、一（CH2)n_雜 (™2)η_環燒基、—甲基俩基、—苯基續酿基、 基或一根據以下式III至vrn中之一的基團： 129455.doc -11 - 200831076 f H2
-Nx-CY
HaC7 ^H30 (III) (IV) H3C Ιη3
f h2 r14/N 乂C、 H3C CH3 (V)
(VII) 〇 h2n/C7\/ H3C CH3 (VIII) R4為一氫原子或一線型或支鏈CVC4烧基，R5為一氫原 子、一線型或支鏈心-匕烷基、一（CH2)n-芳基、一（CH2)n-雜環基、一（CH2)n-環烷基或一胺基，R6和R7分別為一氫原 129455.doc -12- 200831076 線型或支鏈cvc6- 子或一線型或支鏈Ci_C4_烷基，汉8為 烷基，R9HRn、Rl2、Rl3 ‘l4 % m ^ R R和R分別為一 虱原子或一線型或支鏈CVC4-燒美，、士 、 或2。 土 瓜為0、1或2，而η為1 本發明較佳具體實施例為一其 3 團，而m為〇的化合物。特別 :、虱’ R為式11基 某為甲A “ 4 W㈣或支鏈（:心燒 基，芳基為苯基《基，環燒基為環己基=異丁 六氫峨唆基或3·㈣基的化合物β K基為4- 本發明特別佳的化合物包含下列所示： H-Aib-D-Trp.D-gTrp-CHO ：
N-Me-Aib»D-Trp-D-gTrp.C(0)CH3 ：
129455.doc -13- 200831076 N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(0)CH3 ： Η
根據本發明’咸發現本發明化合物可以提高哺乳動物血 漿中生長激素的含量。此外，本發明化合物可用於治療生 長激素分泌不足症、兒童的生長遲緩、以及特別是在老年 者與生長激素分泌不足有關的代謝失調。 若需要，亦可使用這些化合物醫藥上可接受的鹽類。這 些鹽包含了有機或無機加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 磷酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石 酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯甲酸鹽、蘋果酸鹽、延胡索酸鹽、 硬脂酸鹽或雙羥蕃酸鹽。 本發明的醫藥組合物可用於提高包含人類的哺乳動物血 聚中生長激素的含4，以&治療生長激素分泌不足症、兒 童之生長遲緩，以及特別是在老年者與生長激素分泌不足 有關的代謝失調。該醫藥組合物可包含根據本發明的化合 物’或其醫藥上可接受的鹽類，或根據本發明的化合物以 及其醫藥上可接受的鹽類之組合，其視需要可與一載劑、 賦形劑、媒劑、稀釋劑、基質或是延遲釋放的塗膜混合。 129455.doc -14- 200831076 這些載體、賦形劑、媒劑和稀釋劑的實例可見於 Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th Edition, A.R. Gennaro，Ed·，Mack Publishing Company，Easton，PA， 1990。 本發明的醫樂組合物可以包含一另外的生長激素促分泌 素。葛瑞林（Ghrelin)(cf· M. Kojirna et al·，Nature，402 (1999)，656-660)、GHRP-1、GHRP-2 及 GHRP-6均為合適 的另外的生長激素促分泌素之實例。 葛瑞林：Gly-Ser(0-正辛醯基）-卩1^_1^11-861^1'〇-0111-出8· Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Gln-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg GHRP-1 ： Ala-His-D-p-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 GHRP-2 : D-Ala-D-p-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 GHRP-6 ： His-D_Trp-Ala-Trp-D_Phe-Lys-NH2 任何根據本發明的化合物均可由熟習此項技藝者調配以 提供適於非經腸、經頰、直腸、陰道、經皮、經肺或口服 投藥途徑的藥劑。 包含該化合物的藥劑形式可以依照所需的傳遞速度而挑 選。例如，如果要快速地遞送該化合物，則經由鼻腔或靜 脈注射的途徑較佳。 該藥劑可以治療上有效的劑量投藥與包含人類的哺乳動 物，該治療上有效的劑量可易於由熟習此項技藝者測定， 其可以依據治療之病患或物體的種類、年齡、性別和體 重，或是投藥路徑而改變。正確的劑量可很容易地依經驗 129455.doc -15- 200831076 決定。 【實施方式】 實例 以下的實例說明用於本發明的療法中最佳的化合物的功
效0 實例 1 : H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 總合成步驟（百分比表示以下所述合成步驟所得的產量）
Z-D-Trp-OH
98% 1) IBCF, NMM, DME, 0°C.
2) NH4OH Z-D-Trp-NH2 85%
1) H2, Pd/C, DMF, H2O, HCI 2) BOP, NMM, DMF, Boc-D-Trp-OH.
Boc-D-T rp-D-T rp-NH2 13% 60%
t-Boc2Ot DMAP cat.,無水CH3CN
129455.doc
BooD-(N*Boc)Trp-D-(NlBoc)Trp-NH2 70% 1) BTIB，吡啶，DMF/H20 2) 2,4,5-三氣苯基甲酸醋，DIEA，DMF.
Boc-D^N^ocJTrp-D-i^BocJTrp-CHO 70% 1) TFA/茴香醚/茴香硫醚(8/1/1)，0°C 2) BOP, NMMt DMF, Boc-Aib-OH.
Boc-Aib-D-T rp-D-gT rp-CHO 52% 1) TFA/茴香醚/茴香硫醚(8/1/1)，(TC 2) 以製備級HPLC純化
H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO -16- 200831076 Z-D-Trp-NH2 將Z-D-Trp_OH (8.9克，· 26毫莫耳；1當量）溶於DME (25 毫升）中，並置於〇°C的冰水浴中。依序加入NMM (3.5毫 升；1·2當量）、IBCF (4.1毫升；1·2當量）以及28%的氨水溶 液（8.9毫升；5當量）。以水（100毫升）稀釋該混合物，而 Z-D-Trp-NH2產物便會沉澱。過濾並真空乾燥後即可得到 8 · 5 8克的白色固體。 產量=98%。 C19H19N303，337克莫耳-1。
Rf=0.46{氯仿 / 曱醇/醋酸（180/10/5)}。 NMR (250 MHZ5 DMSO-d6) ： δ 2.9 (dd? 1Η，Ηρ，
Jpr=14.5 Hz ; JPa=9.8 Hz) ; 3.1 (dd，1H，Hp.，J"= 14·5Ηζ ; Jp，a=4.3 Hz) ; 4·2 (sextuplet，1H，Ha) ; 4·95 (s5 2H，CH2 (Z)) ; 6.9-7.4 (m，11H) ; 7.5(s，1H，H2) ; 7.65 (d，1H，J=7.7
Hz) ; ΐ〇·8 (s，1H，N1!!)。 質譜分析（Electrospray)，m/z 338 [M+H]+，360 [M+Na]+，675 [2M+H]+，697 [2M+Na]+。 Boc-D-Trp-D-Trp-NH2 將Z_D-Trp-NH2 (3克；8.9毫莫耳；1當量）溶於DMF (100 宅升）中。將36% HC1 (845微升；1 · 1當量）、水（2毫升）以及 披把活性碳（95毫克，〇. 1當量）加入該經攪拌混合物中。該 溶液以氫氣吹泡24小時。當反應完成時以赛里塑料（celite) 過據免。在真空中去除溶劑以產生無色油狀物的HC1與 H-D-Trp-NH2。 129455.doc -17· 200831076 在10毫升的〇1^中依序加入11(：卜11-〇-1^->^2(8.9毫 莫耳；1當量）、Boc-D-Trp-OH (2·98 克；9.8毫莫耳；la 當 量）、NMM (2.26毫升；2.1當量）以及BOP (4.33克；13當 量）。1小時後以乙酸乙酯（100毫升）稀釋該混合物，並以飽 和碳酸氫鈉水溶液（200毫升）、硫酸氫鉀水溶液（2〇〇毫升， 1M)與飽和氯化鈉水溶液（1〇〇毫升）沖洗。以硫酸鈉乾燥有 機層，過濾並在真空中去除溶劑而得到4·35克白色固體的 Boc_D-Trp_D_Trp_NH2 0 產量=85%。 C27H31N504，489克莫耳“。 1^=0.48{氣仿/曱醇/醋酸（8 5/10/5)}。 NMR (200 MHZ, DMSO-d6) ： δ 1.28 (s, 9Η5 Boc)； 2.75-3.36 (m，4Η，2(CH2)p) ; 4·14 (m，1Η，CHa) ; 4.52(m， 1H，CHa，）； 6.83-7.84 (m，14H，2啕哚（10H)，NH2, NH (胺基 甲酸酯）與 NH (醯胺））；10.82 (d，1H，J=2 Hz，N1!!) ; 10.85 (d，1H，J=2 Hz，N1!!) 〇 質譜分析（Electrospray) ，m/z 490 [M+H]+，512 [M+Na]+，979 [2M+H]+。 Boc-D-(NiBoc)Trp-D-(NiBoc)Trp-NH2 以 25毫升乙腈溶解Boc-D_Trp-D-Trp-NH2 (3克；6.13 毫 莫耳；1當量）。依序加入二·第三丁基二碳酸酯（3·4克；2·5 當量）與4-二甲基胺基吡啶（150毫克；0·2當量）到該溶液 中。一小時後，以乙酸乙酯（100毫升）稀釋該混合物，並以 飽和碳酸氫鈉水溶液（200毫升）、硫酸氫鉀水溶液（200毫 129455.doc * 18 - 200831076 升，1M)與飽和氯化納水溶液（200毫升）沖洗。以硫酸鈉乾 燥有機層，過濾並在真空中去除溶劑。利用急驟層析法在 矽膠上純化殘餘物（以乙酸乙酯/己烷{5/5 }溶離），可得到 2.53克白色固體的Boc-DJNiBo^Trp-D^NiBoc^Trp-Nl·^。 產量=60%。 C37H47N508，689克莫耳-1。
Rf=0.23{6 酸乙酯/己烷（5/5)}。 lU NMR (200 MHZ, DMSO-d6) ： δ 1.25 (s5 9Η, Boc)； 1.58 (s，9H，Boc) ; 1.61 (s，9H，Boc) ; 2·75·3·4 (m，4H， 2(CH2)p) ; 4.2 (m，1H，CHa，）； 4.6 (m，1H，CHa ) ; 7.06-8 (m，14H，2⑼哚（10H)，NH(胺基甲酸酯），NH與NH2(醯 胺））。 質譜分析（Electrospray)，m/z 690 [M+H]+，712
[M+Na]+，1379 [2M+H]+，1401 [2M+Na]+ 〇 Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-H 以DMF/水（18毫升/7毫升）的混合物溶解b〇c-D-(NiBoOTrp-D-XNiBocOTrp-NHz (3 克；4.3毫莫耳；1當量）。 之後加入说°定(7 7 2微升，2 · 2當量）與二（三氟乙氧基）块基 苯（2.1克；1.1當量）。一小時後，以乙酸乙酯（丨00毫升）稀 釋該混合物，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（200毫升）、硫酸氫 鉀水溶液（200毫升，1Μ)與飽和氯化鈉水溶液（2〇〇毫升）沖 洗。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在真空中去除溶劑。立 刻將 進行下一步的甲 醯化作用。 129455.doc -19- 200831076
Rf= 0·14{乙酸乙酯/己烷（7/3)}。 C36H47N5O7 ’ 661 克莫耳-1。 ]H NMR (200 MHZ, DMSO-d6) ： δ 1.29 (s? 9Η, Boc)； 1.61 (s，18H，2 Boc) ; 2.13 (s，2H，NH2(醯胺）)；3.1-2.8 (m， 4H，2(CH2)p) ; 4.2 (m，1H，CHa，）； 4.85 (m，1H，CHa ); 6.9-8 (m，12H，2吲哚（10H)，NH(胺基甲酸酯）與NH(醯 胺））。 質譜分析（Electrospray)，m/z 662 [M+H]+，684 [M+Na]+ 〇
Boc-D-(NiBoc)Trp-D-g(NiBoc)Trp-CHO 以 DMF (20 毫升）溶解 Boc-DKNiBocOTrp-D-gCNiBoc^Trp-H (4.3毫莫耳；1當量）。接著，將N，N-二異丙基乙基胺 (815微升；1·1當量）以及2,4,5，-三氯苯基甲酸酯（1.08克； 1.1當量）加入。30分鐘後，以乙酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋該混 合物，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（200毫升）、硫酸氫鉀水溶 液（200毫升，1Μ)與飽和氯化鈉水溶液（2〇〇毫升）沖洗。以 硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在真空中去除溶劑。利用急驟 層析法在矽膠上純化殘餘物（以乙酸乙酯/己烷{5/5丨溶 離），可得到2.07克白色固體的Boe_D_(NiB〇c)Trp-D_ gCNiBoOTrp-CHO。 產量=70%。 C37H47N5O8 ’ 689克莫耳-1。
Rf=0.27{6 酸乙酯/己烷（5/5)}。 lU NMR (200 MHZ? DMSO-d6) ： δ 1.28 (s5 9H5 Boc) ； 1.6 129455.doc -20- 200831076 (s, 9H, B〇c) ； 1.61 (s，9H, Boc) ； 2.75-3.1 (m，4H， 2(CH2)p) ； 4.25 (m，1H，（CH)aA&B) ; 5.39 (m，0.4H， (CH)a’B) ; 5.72 (m，0.6H, (CH)ocrA) ; 6.95-8.55 (m，14H，2 啕哚（10H)，NH(胺基甲酸酯），2 NH(醯胺），CHO(曱醯 基)）。 質譜分析（Electrospray) ’ m/z 690 [M+H]+，712 [M+Na]+，1379 [2M+H]+。
Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 在0°C，以三氟乙酸（16毫升）、茴香鱗（2毫升）與茴香硫 醚（2 毫升）混合物溶解 Boc-DJis^Boc^Trp-D-gCNiBoc^Trp-CHO (1.98克；2·9毫莫耳；1當量）30分鐘。在真空中去除 溶劑後，將殘餘物與乙醚攪拌，再將沉澱的TFA，H-D-Trp-D_gTrp-CHO予以過濾。 在10毫升的DMF中依序加入TFA，H-D-Trp-D-gTrp_cH〇 (2·9毫莫耳；1當量）、Boc-Aib-OH (700毫克；1當量）、 NMM (2.4毫升；4·2當量）以及ΒΟΡ (ι·53克；1.2當量）。1 小時後，以乙酸乙酯（100毫升）稀釋該混合物，並以飽和碳 酸氫鈉水溶液（200毫升）、硫酸氫鉀水溶液（2〇〇毫升，1Μ) 與飽和氯化鈉水溶液（200毫升）沖洗。以硫酸鈉乾燥有機 層，過濾並在真空中去除溶劑。利用急驟層析法在矽膠上 純化殘餘物（以乙酸乙酯溶離），可得到116克白色固體的 Boc-Aib-D- Trp-D-gTrp-CHO 〇 產量=70%。 C31H38N605，574克莫耳-1。 129455.doc -21 · 200831076 1^=0.26{氯仿/甲醇/醋酸（180/10/5)}。 lR NMR (200 MHZ，DMSO-d6) : δ 1.21 (s，6H5 2CH3(Aib)) ; 1.31 (s，9H，Boc) ; 2.98-3.12 (m，4H， 2(CH2)P) ; 4.47 (m, 1H，（CH)aA&B) ; 5.2 (m，0.4H， CHa，B ) ; 5·7 (m，0.6H，（CH)a’A) ; 6.95-8.37 (m，15H，2吲 哚（10H)，3 NH(醯胺），1 NH(胺基曱酸酯），CHO(曱醯基））； 10.89 (m，2H，2 N1!!(吲哚））。 質譜分析（Electrospray) ’ m/z 575 [M+H]+，597
[M+Na]+，1149 [2M+H]+，1171 [2M+Na]+。 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 在0°C，以三氟乙酸（8毫升）、茴香醚（1毫升）與茴香硫醚 (1 毫升）的混合物溶解 Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO (1 克； 1.7毫莫耳）30分鐘。在真空中去除溶劑後，將殘餘物與乙 醚擾拌，再將沉澱的TFA，H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO予以 過渡。 以製備級 HPLC (Waters，delta pak，C18，40x 100 毫 米，5 微米，100 A)純化產物 TFA，H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO。 產量=52%。 C26H3〇N603 ’ 474克莫耳“。 4 NMR (400 MHZ，DMSO-d6)+ 咕/1!!相關係數：δ 1.21 (s，3Η，CH3(Aib)) ; 1.43 (S，3Η，CH3(Aib)) ; 2.97 (m，2Η， (CH2)p) ; 3.1 (m，2H，（CH2)p，）； 4·62 (m，1H，（CH)aA&B); 5.32 (q，0.4H，CHoc’b ) ; 5.71 (q，0.6H，（CHKa) ; 7.3 (m， 129455.doc -22- 200831076 4H, H5 and H6 (2吲哚））；7.06-7.2 (4d，2H，H2Aet H2B (2吲 哚））；7·3 (m，2H，H4 or H7 (2啕哚））；7.6-7.8 (4d5 2H，H4A and H4B or H7A et H7B) ; 7·97 (s，3H，NH2 (Aib) and CHO(甲醯基)）；8.2 (d5 0.4H，NH1B(二胺基)）；8.3 (m，1H， NHA&B) ; 8.5 (d，0.6H，NHiA(二胺基））；8·69 (d，0·6Η， NH2A(二胺基）），· 8.96 (d，0·4Η，NH2B(二胺基））；1〇·8 (s5 0.6H，Ϊ^Ε^α(啕哚））；10.82 (s，0·4Η，啕哚））；10·86 (s，0.6Η，Ν!Η2Α (吲哚））；1〇·91 (s，0·4Η，Τ^Ε^β(吲哚））。 質譜分析（Electrospray)，m/z 475 [M+H]+，949 [2M+H]+。 以下的化合物均用類似的合成方法進行。
實例2 : H-Aib-D-Mrp-D-gMrp-CHO C28H34N603，502克莫耳-1。 b NMR (400 MHZ，DMSO-d6)+ 巾/4相關係數：δ 1.19 (s，2Η，（CH3)1A (Aib)); 1.23 (s，1Η，(CH3)1B(Aib)); 1·41 (s，2H，（CH3)2A(Aib));1.44(s，2H，（CH3)2B(Aib));2.33· 2.35 (4s，6H，2 CH3(/?1 哚））；2.93 (m，2H，（CH2) p) ; 3·02 (m，2H，（CH2)p.) ; 4.65 (m，0·6Η5 (CH)aA) ; 4·71 (m，0·4Η， (CH)aB) ; 5·2 (m，0·4Η，（CH)a，B) ; 5·6 (m，0.6H， (CH)a’A) ; 6.95 (m，4H，H5 and H6 (2吲哚）)；7.19 (m，2H， H4 or H7 (2吲哚））；7.6 (m，2H，H4 or H7 (2吲哚））；7.9(s， 1H，CHO(甲醯基））；7.95 (s5 2H，NH2 (Aib)) ; 8.05 (d5 0·4Η，NH1B(二胺基））；8.3 (m，1H，NHA&B) ; 8.35 (m，0.6H， NH1A(二胺基）)；8·4 (d5 0·6Η，NH2A(二胺基））；8.75 (d， 129455.doc -23- 200831076 0.4H，NH2B(二胺基））；1〇·69 (s，〇·6Ή，niHia(吲哚 10.71 (s, 0.4H? N1H1B(^I^))； 108〇 (s? 〇6Hj NiH2a(,?j 嗓））；10·92 (s，0·4Η，卜朵）)。 質譜分析（Electrospray)，m/z 5〇31 [M+H]+。
實例 3 · N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 以二氯甲烷（10毫升）溶解B〇c-N-Me-Aib-OH (327毫克； 1.5毫莫耳；2.6當量）並降溫至^再加入二環己羰二亞 胺（156¾克，0.75¾莫耳；ι·3當量）。以DCU過濾該混合 _ 物後，加入一含有 TFA，H-D-Trp-D-gTrp-CHO (0·58 毫莫 • 耳’ 1當量）與二乙胺（267微升；3.3當量）的二氣甲烷溶液 (5 Φ升）。將反應混合物緩慢回溫至室溫並維持24小時。以 乙酸乙酯（25宅升）稀釋該混合物，並以飽和碳酸氫納水溶 液（50毫升）、硫酸氫鉀水溶液（5〇毫升，iM)與飽和氯化鈉 水溶液（5 0耄升）沖洗。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在真 二中去除浴劑。利用急驟層析法在碎膠上純化殘餘物（以 • 乙酸乙酯/曱醇{9/1}溶離），可得到180毫克（53%)白色泡床 的 Boc_N-Me_ Aib_D-Trp-D-gTrp-CHO 〇 在〇C’以二氟乙酸（8毫升）、茴香i|(i毫升）與茴香硫喊 (1 毫升）的混合物溶解 Boc-N-Me-Aib-D-Trp_D-gTrp-CHO (180毫克；〇·3毫莫耳）30分鐘。在真空中去除溶劑後，將 殘餘物與乙醚攪拌，再將沉澱的TFA，N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO予以過濾。 以製備級 HPLC (Waters，delta pak，C18，40χ 1〇〇 毫 米，5微米，100 Α)純化產物 TFA，N-Me-Aib-D_Trp_D- 129455.doc -24- 200831076 gTrp- CHO (39毫克；15%)。 C27H32N603，488克莫耳“。 NMR (200 MHZ, DMSO-d6) ： δ 1·19 (s，3H，CH3 (Aib)) ; 1·42 (s，3H，CH3 (Aib)) ; 2.26 (s5 3H，NCH3) ; 3.12 (m，4H，2(CH2)p) ; 4·66 (m，1H，（CH)a) ; 5.32 et 5·7 (m， 1H，（CH)a，）； 6·9-7·8 (m，10H，2吲哚）；8 (m，1H，CHO(甲 醯基））；8.2-9 (m，4H，3 NH(醯胺）et NH(胺））；1〇·87 (m， 2H，2 N1!^啕哚））。 質譜分析（Electrospray)，m/z 489.29 [M+H]+。 實例 4 · H-Aib-D，Trp-D-gTrp-C(0)CH3 以 DMF (20 毫升）溶解 Boc-DqNiBoc^Trp.D-gClS^Boc^Trp- Η (0.72毫莫耳；1當量）。再加入N，N-二異丙基乙基胺（259 毫升；2_1當量）與乙酸酐（749毫升；1·1當量）。w、時後， 以乙酸乙酯（1 00毫升）稀釋該混合物，並以飽和碳酸氫納水 溶液（100毫升）、硫酸氫鉀水溶液（100毫升，1^1)與飽和氯 化鈉水溶液（50毫升）沖洗。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾並 在真空中去除溶劑。利用急驟層析法在矽膠上純化殘餘物 (以乙酸乙酯/己烷溶離)，可得到37〇毫克（73%)白色固體的
Boc-D-MBocOTrp-D-gWiBocOTrp-CXCOCHs。 在0 C ’以二氟乙酸（8毫升）、茴香醚（丨毫升）與茴香硫醚 (1 t 升）混合物溶解 B〇C_D-(NlB 〇C)Trp _D_g(NiB〇c)Trp_ C(〇)CH3 (350毫克；0·5毫莫耳；1當量）30分鐘。在真空中 去除溶劑後’將殘餘物與乙醚攪拌，再將沉澱的TFA，Η_ D-TrP-D-gTrp-C(0)CH3予以過濾。 129455.doc -25- 200831076 在10毫升的DMF中依序加入TFA，H_D-Trp_D_gTrp- C(0)CH3 (0.5 毫莫耳；1 當量）、B〇c-Aib-OH (121 毫克； 0.59¾莫耳；L2當量）、NMM (23〇微升；4·2當量）以及 BOP (265¾克；I·2當量）。i小時後，以乙酸乙酯（2S毫升） 稀釋该混合物，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（5 〇毫升）、硫酸 氫_水溶液（50¾升，1M)與飽和氣化鈉水溶液（5〇毫升）沖 洗。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在真空中去除溶劑。利 用急驟層析法在矽膠上純化殘餘物（以乙酸乙酯溶離），而 可得到249毫克（85%)白色泡沫的Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp- c(o)ch3。 在〇C，以三氟乙酸（8毫升）、茴香醚（1毫升）與茴香硫醚 (1 毫升）混合物溶解 Boc-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (249 毫 克’ 0.42¾莫耳）3〇分鐘。在真空中去除溶劑後，將殘餘物 與乙_攪拌，再將沉澱的TFA，H-Aib-D-TYp_D-gTrp_ C(0)CH3予以過濾。 以製備級 HPLC (Waters，delta pak，C18，4 ΟχΙΟΟ 毫 米，5微米，100 A)純化產物TFA，H-Aib-D-Trp_D-gTrp_ C(0)CH3 (80毫克；23%)。 C27H32N6〇3，488克莫耳“。 NMR (2〇〇 MHZ, DMSO-d6) ： δ 1.22 (s，3Η CH3(Aib)) ； 1.44 (S5 3H，CH3 (Aib)) ； 1.8 (s，3H， C(0)CH3) ; 3.06 (m，4H，2(CH2)p) ; 4.6 (m，1H，（CH)a); 5.6 (m，1H，（CH)a.) ; 6·9-7·8 (m，10H，2啕哚）；7·99 (s，2H， NH2 (Aib)) ; 8.2-8.6 (m，3H，3 NH(醯胺））；10.83 (s，2H，2 129455.doc -26 - 200831076 βΗΗ丨哚））。 質譜分析（Electrospray)，m/z 489.32 [M+H]+。 實例 5 : N-Me-Aib-D-Tn>-D-gTrp-C(0)CH3 以二氯甲烷（10毫升）溶解Boc-N-Me-Aib-OH (1·09克； 5.04毫莫耳；4當量）並降溫至0°C。再加入二環己羰二亞胺 (520毫克；2.52毫莫耳；2當量）。以DCU過濾該混合物後 加入一含有 TFA，H-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (940 毫克； 1.26毫莫耳；1當量）與三乙胺（580毫升；3.3當量）的二氯曱 烷溶液（5毫升）中。將反應混合物緩慢回溫至室溫並維持24 小時。以乙酸乙酯（50毫升）稀釋該混合物，並以飽和碳酸 氫鈉水溶液（100毫升）、硫酸氫鉀水溶液（100毫升，1M)與 飽和氯化鈉水溶液（100毫升）沖洗。以硫酸鈉乾燥有機層， 過濾並在真空中去除溶劑。利用急驟層析法在矽膠上純化 殘餘物（以乙酸乙酯/曱醇{9/1}溶離），可得到530毫克 (70%)白色泡沫的Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp- C(0)CH3。 在0°C，以三氟乙酸（8毫升）、茴香醚（1毫升）與茴香硫醚 (1 毫升）的混合物溶解 Boc-N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (530毫克；0·88毫莫耳）30分鐘。在真空中去除溶 劑後，將殘餘物與乙醚攪拌，再將沉澱的TFA，N-Me-Aib-D-Trp_D-gTrp-C(0)CH3 予以過濾、。 以製備級 HPLC (Waters，delta pak，C18，40 X 100 毫 米，5 微米，100 A)純化產物 TFA，N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp- C(0)CH3 (220毫克；30%)。 C26H34N6〇3，502克莫耳-1。 129455.doc -27· 200831076 lU NMR (200 MHZ, DMSO-d6) ： δ 1.17 (s5 3H, CH3 (Aib)) ; 1·4 (s，3H，CH3 (Aib)) ; 1.78 (s，3H，C(0)CH3); 2·23 (s，3H，NCH3) ; 3_15 (m，4H，2(CH2)p) ; 4.7 (m，1H， (CH)a) ; 5·55 (m，1H，（CH)a·) ; 6.9-7.9 (m，10H，2 啕哚）； 8.2-8.8 (s，4H，NH (胺）et 3 NH(醯胺））；10.8 (s，2H，2 N1!!(吲哚））。 質譜分析（Electrospray)，m/z 503.19 [M+H]+。
實例 6 : Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO 在5毫升的DMF中依序加入TFA，H-D-Trp-D-gTrp-CHO (230毫克；0·31 毫莫耳；1當量）、Boc-(N4Boc)Pip-OH (130 毫克；〇·38毫莫耳；1·2當量）、NMM (145微升；4·2當量） 以及ΒΟΡ (167毫克；0.38毫莫耳；1.2當量）。15分鐘後， 終止反應，以乙酸乙酯（25毫升）稀釋該混合物，並以飽和 碳酸氫鈉水溶液（50毫升）、硫酸氫鉀水溶液（50毫升，1Μ) 與飽和氯化鈉水溶液（50毫升）沖洗。以硫酸鈉乾燥有機 層，過濾並在真空中去除溶劑而得到泡沫狀的Boc-(N4Boc)Pip -D-Trp-D-gTrp-CHO。 在〇°C，以三氟乙酸（8毫升）、茴香醚（1毫升）與茴香硫醚 (1 宅升）混合物溶解 Boc-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO (0·31毫莫耳）30分鐘。在真空中去除溶劑後將殘餘物與乙 醚攪拌，再將沉澱的TFA，H-Pip-D-Trp-D-gTrp_CHO予以 過遽。 以製備級 HPLC (Waters，delta pak，C18，40x 100 毫 米，5微米，loo A)純化產物TFA，H-Pip-D-Trp-D-gTrp-129455.doc -28 - 200831076 CHO (127毫克；42%)。 C28H33N703，515克莫耳-1。 NMR (200 MHZ，DMSO-d6) : δ 1.81 (m，2H，CH2 (Pip)) ; 2.3 (m，2H，CH2 (Pip)) ; 3·1 (m，8H，2(CH2)p et 2 CH2 (Pip)) ; 4.68 (m，1H，（CH)a) ; 5·3 et 5.73 (2m，1H， (CH)a，) ； 6.9-7.7 (m，10H，2⑷哚）；7.98 (2s，1H，CHO(曱醯 基））；8·2-9·2 (m，6H，NH2 et NH (Pip) et 3 NH (醯胺））； 10·9 (m，2H，2 N1!! 〇弓I 哚））。 質譜分析（Electrospray)，m/z 516.37 [M+H]+，538.27 [M+Na]+。 實例 7 : Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 在5毫升的DMF中依序加入TFA，H_D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (218 毫克；0·29 毫莫耳；1 當量）、B〇c_ (N4B〇C)Pip_ OH (121毫克；0.35毫莫耳；1·2 當量）、NMM (135微升；4.2當量）以及BOP (155毫克；〇·35毫莫耳；1·2 當量）。15分鐘後，終止反應，以乙酸乙酯（25毫升）稀釋該 混合物，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）、硫酸氫鉀水 溶液（50毫升，1Μ)與飽和氯化鈉水溶液（5〇毫升）沖洗。以 硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在真空中去除溶劑而得到泡沫 狀的 Boc-(N4Boc) Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3。 在〇°C，以三氟乙酸（8毫升）、茴香醚（丨毫升）與茴香硫醚 (1 宅升）混合物溶解 B〇c-(N4Boc)Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (0·29毫莫耳）3〇分鐘。在真空中去除溶劑後將殘餘物與乙 醚攪拌，再將沉澱的 TFA，H-Pip-D-Trp-D-gTrp-qc^CI^ 129455.doc -29- 200831076 予以過濾、。 以製備級 HPLC (Waters，delta pak，C18，40x 100 毫 米，5 微米，100 A)純化產物 TFA，H-Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (135毫克；47%)。 . C29H35N703，529 克莫耳“。 !H NMR (200 MHZ5 DMSO-d6) ： δ 1.79 (m5 2Η? CH2 (Pip)) ; 1.81 (s，3Η，C(0)CH3) ; 2·3 (m，2Η，CH2 (Pip)); 3.1 (m，8H，2(CH2)P et 2 CH2 (Pip)) ; 4.7 (m，1H, (CH)oc); ❿ 5·6 (m，1H，（CH)a，）； 6.9-7.8 (m，10H，2峋哚）；8·2_9 (m， 6H，NH2 et NH (Pip) et 3 NH(醯胺））；10.85 (m，2H，2 N1!!(峭哚））。 質譜分析（Electrospray)，m/z 530.39 [M+H]+，552.41 [M+Na]+ o
實例8:異六氫烟醯基-D_Trp-D-gTrp-CHO 在5毫升的DMF中依序加入TFA，H-D-Trp-D-gTrp-CHO 鲁 （2別宅克，4.1耄莫耳；1當量）、Fmoc-異六氫烟酸-OH (144毫克；4·1毫莫耳；ΐ·2當量）、NMM (158微升；4·2當 量）以及ΒΟΡ (181毫克；4·1毫莫耳；1·2當量）。15分鐘後 終止反應，以乙酸乙酯（25毫升）稀釋該混合物，並以飽和 碳酸氫納水溶液（50毫升）、硫酸氫鉀水溶液（5〇毫升，iM) 與飽和氯化納水溶液（50毫升）沖洗。以硫酸鈉乾燥有機 層’過;慮並在真空中去除溶劑而得到泡沫狀的Fmoc-異六 氫烟醯基-D-Trp_D-gTrp-CHO。 以DMF (8毫升）與六氫吡啶毫升）混合物溶wFm〇c_異 129455.doc •30- 200831076 六氫烟醯基-D-Trp-D-gTrp-CHO (4.1毫莫耳）並靜置30分 鐘。在真空中去除溶劑後，將殘餘物與乙醚攪拌，再將沉 澱的異六氫烟醯基-D-Trp-D-gTrp-CHO予以過濾。 以製備級 HPLC (Waters，delta pak，C18，40x 100 毫 米，5微米，100 A)純化異六氫烟醯基-D-Trp-D-gTrp-CHO 產物（81毫克；28%)。 C28H32N603，500克莫耳-1。 lR NMR (200 MHZ? DMSO-d6) ： δ 1.65 (m5 4Η? 2 CH2 (Pip)) ; 2·4 (m，1Η，CH (Pip)) ; 2.7-3.3 (m，8Η，2(CH2)p et 2 CH2 (Pip)) ; 4.6 (m，1H，（CH)a) ; 5.3 et 5.7 (2m，1H， (CH)a，）； 6.9-7.7 (m，10H，2吲嗓）；7.97 (2s，1H，CHO(甲醯 基））；8·8·8 (m，4H，NH (Pip) et 3 NH(醯胺））；10·9 (m， 2H，2 N1!·!(吲哚））。 質譜分析（Electrospray)，m/z 501.36 [M+H]+。 實例9 :異六氫烟醯基-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 在5毫升的DMF中依序加入TFA，H-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (250毫克；0.33毫莫耳；1當量）、Fmoc-異六氫烟 酸-OH (141毫克；0.4毫莫耳；1.2當量）、NMM (155微 升；4·2當量）以及BOP (178毫克；〇·4毫莫耳；1.2當量）。 15分鐘後終止反應，以乙酸乙酯（25毫升）稀釋該混合物， 並以飽和碳酸氫鈉水溶液（50毫升）、硫酸氫鉀水溶液（5〇毫 升，1Μ)與飽和氯化鈉水溶液（50毫升）沖洗。以硫酸納乾 燥有機層，過濾並在真空中去除溶劑而得到泡沫狀的 Fmoc-異六氫烟醯基 _D_Trp_D-gTrp-C(0)CH3。 129455.doc -31 - 200831076 以DMF (8毫升）與六氫吡啶（2毫升）混合物溶解Fmoc-異 六氫烟醯基-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 (0·33毫莫耳）並靜置30 分鐘。在真空中去除溶劑後將殘餘物與乙醚攪拌，再將沉 殿的異六氫烟蕴基-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3予以過濾。 a 以製備級 HPLC (Waters，delta pak，C18，40x100 毫 米，5微米，100 A)純化異六氫烟醯基-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3產物（65 毫克；13%)。 C29H34N6〇3，514克莫耳“。 • !H NMR (200 MHZ, DMSO-d6) ： δ 1.66 (m5 4Η? 2 CH2 (Pip)) ; 1·79 (s，3Η，C(0)CH3) ; 2.7-3.3 (m，8Η，2(CH2)pet 2 CH2 (Pip)) ; 4.54 (m，1H，（CH)a) ; 5·59 (m，1H，（CH)a,);
’ 6.9-7.7 (m，10H，2巧哚）；8-8.6 (m，4H，NH (Pip) et 3 NH (醯胺）)；10.82 (m，2H，2 N1!!(啕哚））。 質譜分析（Electrospray)，m/z 515·44 [M+H]+。 實例10-62 I 以下的化合物均以類似的方法製備：
實例 10 : H-Aib-D-Mrp-gMrp-CHO
實例 11 : H-Aib-Trp-gTrp-CHO
實例 12 : H-Aib-Trp-D-gTrp-CHO
實例 13 : H-Aib-(D)-Trp-gTrp-CHO
實例 14 : N-Me-D-Trp-gTrp-CHO
實例15 ·· N-甲基磺醯基-D-Trp-gTrp-CHO
實例16 : N-苯基磺醯基-D-Trp-gTrp-CHO 實例 17 : N-(3-甲基-丁醯基）-D-Trp-gTrp-CO-CH3 129455.doc -32- 200831076 實例 18 : Ν-(3·甲基-丁醯基）-D-Trp-gTrp-CHO 實例 19 : Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3 實例 20 : Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH(CH3)-CH3 實例 21 : Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-苯基 ‘ 實例 22 : Aib-D-Trp-gTrp-CO-六氫 ρ比淀-4-基 實例 23 : Aib-D_Trp-gTrp-CO-CH2-峨 11 各-3-基 實例 24 : Aib-D-Trp-gTn)-CO-CH2-CH2·環己基 實例 25 : N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH3 春 實例 26 : N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CO-CH2-CH(CH3)-CH3
實例 27 : N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-苯基 實例 28 : N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-外各-3-基 實例 29 : N-Me-Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2-CH2-環己基 實例 30 : Aib-D-Trp-gTrp-CHO
實例 31 : Ν-(3·胺基-3_ 曱基-丁醯基）-D-Trp-gTrp-CO-CH3 實例 32 : N-乙醢基-D-Trp-gTrp-CHO 實例 33 : N-乙醯基 _D-Trp-gTrp-CO-CH3 _ 實例 34 : N-曱醯基-D-Trp-gTrp-CHO 實例 35 : N-甲酿基-D-Trp-gTrp-CO-CH3
實例 36 : N-(l，l-二曱基-2·胺基-2-酮-乙基）-D-Trp-gTrp-CHO 實例 37 : N-(2-胺基-2-甲基-丙基）-D-Trp-gTrp-CHO 實例 38 : N-(2-胺基-2 -曱基-丙基）-D-Trp-gTrp-CO-CH3 實例 40 : N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(0)CH3 實例 41 : H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(0)CH3 129455.doc -33- 200831076 實例 42 : H-Aib-(D)-l-Nal-g-(D)-l-Nal_ 甲醯基 C30H32N4O3，496 克莫耳“。 4 NMR (200 MHz，DMSO-d6) : δ 1·14與 1.4 (2m，6H，2 CH3 (Aib)) ; 3.17-3.55 (m，4H，2(CH2)P) ; 4·82 (m，1H， ' CHa) ; 5.5 與 5.82 (2m，1H，CHa ) ; 7·36-7·64 (m，8H); 7.83-8 (m，7H) ; 8.25-9.45 (m, 5H)。 質譜分析（FAB)，m/z 497 [M+H]+。
分析級 HPLC (Delta Pak 5 μ C18 100 A，1毫升 / 分鐘， ⑩ 214奈米，溶離劑：H20/ACN 0.1% TFA，在50分鐘内ACN 梯度由0到100%)，tr=20.28分鐘，99%。冷凍乾燥化合 物。 • 實例 43 : H-Aib-(D)-2_Nal-g_(D)_2-Nal-曱醯基 C30H32N4O3，496克莫耳-1。 NMR (200 MHz，DMSO-d6) : δ 1·18與 1.36 (2m，6H，2 CH3 (Aib)) ； 2·84-3·3 (m，4H，2(CH2)P) ; 4.7 (m，1H， CHoc) ; 5.45與 5.73 (2m，1H，CHa) ; 7·47-7·51 (m，6H); 7·76-8·06 (m，11H) ; 8.36-9.11 (m，3H) 〇 質譜分析（FAB)，m/z 497 [M+H]+。 分析級HPLC (Delta Pak 5 μ Cl8 100 A，1毫升/分鐘， 214奈米，溶離劑：H20/ACN 0.1% TFA，在50分鐘内ACN 梯度由0到100%)，tr=20.26分鐘，95%。冷凍乾燥化合 物。 實例 44 : H-Aib-(D)-l-Nal-(D)-gTrp-甲醯基 C28H31N503，485 克莫耳〃。 129455.doc -34- 200831076 4 NMR (200 MHz，DMSO-d6) : δ 1.15與 1.42 (2m，6H，2 CH3 (Aib)) ; 3·11-3·3 與 3.54-3.7 (m，4H，2(CH2)p) ; 4.81 (m，1H，CHa) ; 5·4與 5·74 (2m，1H，CHa) ; 7·06-7·2 (m5 3H) ; 7.34-7.65 (m? 6H) ； 7.91-8.1 (m5 4H) ； 8.2-8.4 (m, ’ 1H) ; 8.55-9.5 (m，3H) ; 10.95 (m，1H，N1!!) 〇 質譜分析（FAB)，m/z 486 [M+H]+。 分析級 HPLC (Delta Pak 5 μ C18 100 A，1毫升 / 分鐘， 214奈米，溶離劑：H20/ACN 0.1% TFA，在50分鐘内ACN _ 梯度由0到100%)，tr=17.33分鐘，92%。冷凍乾燥化合 物。 實例 45 : H-Aib-(D)-2-Nal-(D)_gTrp-甲醯基 C28H31N5〇3，485克莫耳-1。 4 NMR (200 MHz，DMSO-d6) : δ 1·19與 1.45 (2m，6H，2 CH3 (Aib)) ; 2.93-3.3 (m，4H，2(CH2)p) ; 4.71 (m5 1H， CHa) ; 5.35與 5.7 (2m，1H，CHa.) ; 7.05-7.1 (m，2H) ; 7.2· • 7.34 (m，1H) ; 7·47-7·53 (m，4H) ; 7.64 (m，1H) ; 7.78-8 (m，8H) ; 8.48-9.37 (m，2H) ; 10.88-11.04 (m，1H，N1!!) 〇 質譜分析（FAB)，m/z 486 [M+H]+。 分析級HPLC (Delta Pak 5 μ C18 100 A，1毫升/分鐘， 214奈米，溶離劑：H20/ACN 0.1% TFA，在50分鐘内acn 梯度由0到100%)，tr =17.30分鐘，95%。冷;東乾燥化合 物。 實例 46 : H-Aib-(D)-Trp-g_(D)-l-Nal-曱醯基 C28H31N5〇3，485克莫耳-1。 129455.doc -35- 200831076 4 NMR (200 MHz，DMSO-d6) : δ 1.23與 1·41 (2m，6H，2 CH3 (Aib)) ; 2.92-3.15 (m，2H，（CH2)p) ; 3.4-3.6 (m，2H， (CH2)p) ; 4.63 (m，1H，CHa，）； 5·44與 5·79 (2m，1H，CHa，）； 6.99-7.15 (m，3H) ; 7.33 (m，1H) ; 7·45-8·1 (m，11H); 8.34-9.37 (m，3H) ; 1〇·83 (m，1H)。 質譜分析（FAB)，m/z 486 [M+H]+。 分析級HPLC(對稱保護3·5 μ Cl 8 100 A，1毫升/分鐘， 214奈米，溶離劑··H2O/ACN0·l%TFA，在15分鐘内ACN 梯度由0到60%，接著在3分鐘内ACN梯度由60到100%)， tr=l〇.〇〇分鐘，99%。冷凍乾燥化合物。 實例 47 : H-Aib-D-Trp-g-D-2-Nal-甲醯基 C28H31N503，485克莫耳-1。 4 NMR (200 MHz，DMSO-d6) : δ 1·22與 1·43 (2m，6H，2 CH3 (Aib)) ; 2.85-3.3 (m，4H，2(CH2)p) ; 4·64 (m，1H， CHa) ; 5·37與 5.72 (2m，1H，CHa,) ; 6.97-7.13 (m，3H); 7.32 (m，1H) ; 7.44-7.54 (m，3H) ; 7.66 (d，1H) ; 7.78 (m， 1H) ； 7.86-8.02 (m5 7H) ； 8.33-9.4 (m5 2H) ； 10.82 (m5 1H, N1!!) 〇 質譜分析（FAB)，m/z 486 [M+H]+。 分析級HPLC (Delta Pak 5 μ Cl 8 100 A，1毫升 /分鐘， 214奈米，溶離劑：H2O/ACN0·l%TFA，在25分鐘内ACN 梯度由0到100%)，tr=9.00分鐘，99%。冷凍乾燥化合物。 實例 48 : H-Aib-D-Trp-(D)-3-(R/S)-gDht-甲醯基 C26H32N6〇3，476克莫耳“。 129455.doc -36 - 200831076 ]H NMR (400 MHz? DMSO-d6) ： δ 1.12 (s，3H，CH3 (Aib)) ; 1·32 (s，3H，CH3 (Aib)) ; 1.73 (m，1H，CH2) ; 2.01 (m, 1H, CH2) ; 2·9 (m，1H) ; 3.03 (m，1H) ; 3.13 (m，2H); 3·54 (m，1H); 4·47 (m，1H，CHa); 5.10和 5.52 (2m，1H， CHa) ; 6.71-8.83 (m，16H，5H (Trp)，4H (Dht)，3NH(醯 胺），NH 和NH2(胺），甲醯基）；10.7 (m，1H，N!H)。 質譜分析（Electrospray)，m/z 477.46 [M+H]+ 499.42 [M+Na]+ ； 953.51 [M+H]+ 〇 分析級HPLC (Delta Pak 50(：181〇〇八，1毫升/分鐘， 214奈米，溶離劑：H2O/ACN0·l%TFA，在50分鐘内ACN 梯度由0到100%)，tr=9.40分鐘，98%。冷凍乾燥化合物。 實例 49 : H-Aib-(D)-3-(R/S)_Dht-(D)-gTrp-甲醯基 C26H32N6〇3，476克莫耳“。 NMR 4(400 MHz，DMSO-d6) : δ 1.58 (s，3H，CH3 (Aib)) ; 1·85 (m，1H，CH2) ; 2·2 (m，1H，CH2) ; 3·1 (d， 2H) ; 3·35 (m，2H) ; 3.56 (m，1H) ; 3.7 (m，1H) ; 4.5 (m， 1H，CHa) ; 5,33和 5.71 (2m，1H，CHa) ; 6.88-8.91 (m，16H， 5H (Trp)，4H (Dht)，3 NH(醯胺），NH和 NH2(胺），甲醯基）； 1〇·92和 1〇·97 (2s，1H，N1!!)。 質譜分析（Electrospray) ’ m/z 477.33 [M+I]+ 499.42 [M+Na]+953.51 [2M+H]+。 分析級 HPLC (Delta Pak 5 μ C18 100 A，1毫升 / 分鐘， 214奈米，溶離劑：H2O/ACN0·l%TFA，在50分鐘内ACN 梯度由0到100%)，tr=10.35分鐘’ 98%。冷束乾燥化合 129455.doc -37- 200831076 物。 實例 50 : N(Me)-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)-gDht-乙醯基 C28H36N6〇3，504克莫耳“。 lB NMR (400 MHz? DMSO-d6) ： δ 1·42 (s，3Η，CH3 (Aib)) ; 1.63 (s，3Η，CH3(Aib)) ; 2.72 (m，3H，乙醯基）； 2_4 (m，2H，CH2) ; 2.5 (m，3H，NCH3) ; 3.2-3.5 (m，4H); 3·85 (m，1H) ; 4.85 (m，1H，CHa) ; 5.76 (m，1H，CHa，）； 7·04·8·86 (m，14H，5H (Trp)，4H (Dht)，3 NH(醯胺），2 NH(胺））；11.02 (2s，1H，N1!!)。 質譜分析（Electrospray)，m/z 505,3 1 [M+H]+ ; 527,70 [M+Na]+ 〇 分析級HPLC (Delta Pak 5 μ C18 100 A，1 毫升/分鐘， 214奈米，溶離劑：H2O/ACN0·l%TFA，在50分鐘内ACN 梯度由0到100%)，tr= 10·20分鐘，98%。冷；東乾燥化合 物。 實例 51 : N(Me)-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)-gTrp-乙酿基 C28H36N6〇3，504克莫耳“。 lU NMR (400 MHz? DMSO-d6) ： δ 1.58 (s5 6H, 2CH3 (Aib)); 1·81 (m，3H，乙醯基）；1·98 (m，1H，CH2); 2.24 (m，1H，CH2) ; 2.54 (m，3H，NCH3) ; 3.08 (d，2H) ; 3.31 (m5 2H) ; 3.4 (m，1H) ; 3.59 (m，1H) ; 3.71 (m，1H) ; 4.52 (m，1H，CHa) ; 5·61 (m，1H，CHa) ; 6.9-8.92 (m，14H，5H (Trp)，4H (Dht)，3 NH(贐胺），2 NH(胺））；1〇·88 (s，1H， Ν]Η) 〇 129455.doc -38 - 200831076 質譜分析（Electrospray)，m/z 505.43 [M+H]+ ； 527.52 [M+Na]+ 〇 分析級HPLC (Delta Pak 5 μ C18 100 A，1毫升/分鐘， 214奈米，溶離劑··H2O/ACN0·l%TFA，在50分鐘内ACN 梯度由0到100%)，tr=l 1分鐘，98%。冷束乾燥化合物。 實例 52 : N-(Me)2-Aib-(D)-Tfp-(D)-gTrp-甲醯基 C28H36N603，502克莫耳-1。 NMR (400 MHz5 DMSO-d6) ： δ 1·2 (s，3Η，CH3 (Aib)) ; 1.39 (s，3Η，CH3 (Aib)) ; 2·29 (m，3Ή，NCH3); 2.99-3.33 (m，4H，2(CH2)p) ; 4.68 (m，1H，CH)a) ; 5.3和 5.69 (m，1H，CH)a，）； 6.97-7.72 (m，10H，2啕哚）；7.97 (2s， 1H，曱醯基）；8.2-9.47 (m，3H，3 NH(醯胺））；10.85 (m，2H， 2 NH〇弓卜朵））。 質譜分析（Electrospray)，m/z 503.45[M+H]+。 分析級HPLC(對稱保護3·5 μ C18 100 A，1毫升/分鐘， 214奈米，溶離劑：H2O/ACN0·l%TFA，在15分鐘内ACN 梯度由0到100%)，tr=6.63分鐘，99%。冷凍乾燥化合物。 實例 53 : N(Me)2-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-乙醯基 C29H36N6〇3 ’ 516克莫耳-1。 ln NMR (200 MHz5 DMSO-d6) ： δ 1.22 (s3 3H? CH3 (Aib)) ; 1.4 (s5 3H，CH3 (Aib)) ; 1.8 (s，3H，乙醯基）；2.28 (d，3H，NCH3) ; 2·96-3·22 (m5 4H，2(CH2)p) ; 4.7 (m，1H， cH)a) ; 5.60 (m，1H，（CH)at) ; 6.98-7.75 (m，10H，2啕嗓）； 8.2-9.47 (m，3H，3 NH(吲哚））；10.84 (m，2H，2 NH(吲 129455.doc •39- 200831076 哚)）。 質譜分析(Electrospray)，m/z 517.34 [Μ+Η]+。 分析級HPLC(對稱保護3·5 μ C18 100 A，1毫升/分鐘， 214奈米，溶離劑：H2O/ACN0·l%TFA，在15分鐘内ACN 梯度由0到100%)，tr=7.07分鐘，99%。冷凍乾燥化合物。 實例 54 · H-AccS-CD^Trp-D-gTrp-曱酿基 C26H28N6〇3，472克莫耳-1。 4 NMR (400 MHZ，DMSO-d6) : δ 1.11 和 1.5 (2m，4H，2 CH2(Acc3)) ; 2.91-3.12 (m，4H，2 (CH2)p ; 4·6 (m，1H， (CHa) ; 5.3 和 5.7 (2m，1H，CHa，) ； 6·97-7·17 (m，6H，啕 哚）；7.32 (m，2H，啕哚）；7.62-7.72 (m，2H，蚓哚）；7·97 (2s，1Η，曱醯基）；8.27-8.92 (m，5Η，3 ΝΗ(醯胺）和 冊2(胺）；10.08- 10.90 (4s，2H，2 N1!!)。 質譜分析（Electrospray)，m/z 473.22 [M+H]+ ; 495.15 [M+Na]+ 945.47 [2M+H]+ ; 967.32 [2M+Na]+。 分析級HPLC (Delta Pak 5 μ Cl 8 100 A，1毫升/分鐘， 214奈米，溶離劑：H2O/ACN0·l%TFA，在50分鐘内ACN 梯度由0到100%)，tr=14.20分鐘，98%。冷凍乾燥化合 物。 實例 55 : H-Acc5-(D)-Trp-(D)-gTrp-甲醯基 C26H28N603，472克莫耳」。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 1.51 和 2·31 (m，8H，4 CH2(Acc5)) ; 2.97-3.18 (m，4H，2 (CH2)p) ; 4·64 (m，1H5 CHa) ; 5.31 和 5·69 (2m，1H，CHa，）； 6.96-7.34 (m，8H，吲 129455.doc -40 - 200831076 哚）；7.62-7.74 (m，2H，钊哚）；7.96 (m，3H，甲醯基和 NH2(胺））；8·48-8·96 (m，3H，3 NH(醯胺）；10.80-10.90 (4s，2H，2 N1!!)。 質譜分析（Electrospray) ’ m/z 501.31 [Μ+Η]+ ; 523.42 [M+Na]+ ; 1〇1·37 [2Μ+Η]+。 分析級HPLC (Delta Pak 5 μ C18 100 A，1毫升/分鐘， 214奈米，溶離劑：H20/ACN 0·1% TFA，在50分鐘内ACN 梯度由〇到100%)，tr=15.35分鐘，98%。冷凍乾燥化合 物0 實例 56 : H-Acc6-(D)-Trp-(D)-gTrp-甲醯基 C26H28N6〇3，472克莫耳〃。 lR NMR (400 MHz? DMSO-d6) ： δ 1·29-1·57 (m，8Η， 4CH2(Acc6)) ; 1·89 *2.04(2m，2H，CH2(Acc6));2.95-3.17(m，4H，2(CH2)p);4.61(m，lH，CHa);5.3*5.68 (2m，1H，CHa，）； 6.95-7.21 (m，6H，W卜朵）；7.32 (m， 哚）；7.6 (m，2H，啕哚）；7.74 (m5 2H，吲哚）；7·96 (m，3H， 甲醯基和 NH2 (胺））；8.18-8.67 (m，5H，3 NH(醯胺））； 1〇·77-1〇·89 (4s，2H，2N1!!)。 質譜分析（Electrospray)，m/z 5 15 · 11 [M+H]+。 分析級HPLC (Delta Pak 5 μ C18 100 A，1毫升/分鐘， 214奈米，溶離劑：1120/八01^0.1%丁罗人，在50分鐘内八(^ 梯度由0到100%)，tr= 15.9分鐘，97%。冷凍乾燥化合物。 實例 57 : H-Dpg-(D)-Trp-(D)-gTrp-曱醯基 C26H28N603，530克莫耳-1。 129455.doc -41 - 200831076 !Η NMR (400 ΜΗΖ? DMSO-d6) ： δ 0 (m? 1Η5 Dpg)； 〇·40 (m，3Η，Dpg ) ; 〇.70(m，4Η，Dpg ) ; 1·〇1-1·51 (m，5Η， Dpg) ; 1.76 (m，1H，Dpg) ; 2·82-2·95 (m，4H，（CH2)P); 4·59 (m，1H，CHa) ; 5.3和 5·54 (2m，1H，CHa〇 ; 6·81-7·09 (m，6H，吲哚）；7·19 (m，2H，吲哚）；7·48 (m，1H，啕哚）； 7.6-7.68 (m，5H，1Η〇5 丨哚），甲醯基和 NH2(胺））；7.83-8.82 (m，3H, 3 NH (醯胺））；10.69 和 10.76 (2m，2H, 2 N1!!)。 質譜分析（Electrospray)，m/z 53 1 ·24 [M+I]+。 分析級 HPLC (Delta Pak 5 μ C18 100 A，1毫升 / 分鐘， 214奈米，溶離劑：H20/ACN 0.1% TFA，在50分鐘内ACN 梯度由0到100%)，tr=l5.35分鐘，98%。冷凍乾燥化合 物。 實例 58 ·· H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(0)NHCH2CH3 C26H25N7O3 ’ 517克莫耳。 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 0·94 (t，3H， NHCH2CH3) ; 1.01 (s，3Η，CH3(Aib)) ; 1·08 (s，3Η，CH3 (Aib)) ; 1_8 (sl，2H，NH2) ; 2.95-3.15 (m，6H，CH2)p 和 NHCH2CH3) ; 4.43 (m，1H，CHa) ; 5·39 (m，1H，CHa·); 6.02 (m，1H) ; 6.22 (m，1H) ; 6·9-7·56 (m，10H，啕哚）；8 (m，1H) ; 8.31 (m，1H) ; 10.77和 10.79 (2s，2H，2 N1!!)。 質譜分析（Electrospray)，m/z 518.4 [M+H]+ ； 540.3 [M+Na]+ 〇
分析級HPLC(對稱保護3·5 μ ci8 100 A，1毫升/分鐘， 214奈米，溶離劑：H2o/ACN0·l%TFA，在15分鐘内ACN 129455.doc -42- 200831076 梯度由0到100%)，tr=7· 12分鐘，99。冷凍乾燥化合物。 實例 59 : N-Me-Aib-(D)-Tq}-(D)-gTrp-C(0)NHCH2CH3 實例 60 : H-Aib-(R)-Me-Trp-(D)-gTrp-甲醯基 實例 61 : H-Aib-(D)-Trp_(R)-Me-gTrp-甲醯基 ， 實例 62 : N-Me-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp-乙醯基 實例63 :在幼年大鼠上評估新穎生長激素促分泌素釋放生 長激素的活性 動物： • 使用體重約25克，10天大的雄性史柏革多利（Sprague
Dawley)大鼠。 自出生後5天起以固定的條件（22 土 2°C，溼度65%，自6時 ' 至20時提供人工光線）飼養幼鼠。在籠子内可隨時取得乾 飼料與水。 實驗步驟 實驗前1小時先將幼鼠從各自的籠中取出並隨機分成8隻 一組0 ^ 將幼鼠皮下快速施以100微升溶劑（DMSO，最終以1 ·· 3 00稀釋於生理食鹽水）、黑薩雷琳（171*_八1&-1〇8-〇-%11>_ Ala- Trp-D-Phe-Lys-NH2，作為一參考藥物），或一新穎的 化合物，15分鐘後以斬首法終結。 收集軀幹血並立即離心。將血漿樣品存於-20°C直到檢 測其金漿GH濃度。 利用美國國家衛生研究院的國家糖尿病、消化性與腎臟 疾病研究院（NIDDK)所提供的材料，以RIA方法測量血漿 129455.doc •43 · 200831076 中生長激素的濃度。 根據NIDDK-rat-GH-RP-2標準量（效力為21單位/毫克）將 測量質表達為毫微克/毫升血漿。 _ 大鼠GH的最小可測量值約為1.0毫微克/毫升，測量間變 ， 異約為6%。 將測量大鼠活體内活性之數種測試系列所得的結果列於 表1到1 0。 表1 實例 結構 GH毫微克/毫升 1 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 158.8 士 39.4 13 H-Aib-(D)-Trp-gTrp-CHO 58 ±63 溶劑 15.0 士 8·0 黑薩雷琳 Tyr-Ala_His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 220 士 32.7 表2 實例 結構 GH毫微克/毫升 3 N-Me-Aib-D-Trp-D-gTrp-CHO 86.6 ± 12.6 4 H-Aib-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 104.7 土 13.5 5 N-Me-Aib-D_Trp_D-gTrp_C(0)CH3 175.5 土 37.2 溶劑 20.7 土 0·9 黑薩雷琳 Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 134.5 ±27.2 129455.doc •44- 200831076 表3 實例 結構 6 Pip-D-Trp-D-gTrp-CHO 109.7 ±1^^— 7 Pip-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 53.1 8 異六氫烟醯基-D-Trp-D_gTrp-CHO 175.5 ±37^^^ 9 異六氫烟醯基-D-Trp-D-gTrp-C(0)CH3 61.2 ±Τ〇Χ^ 19 Aib-D-Trp-gTrp-CO-CH2_CH3 79.8 ±22Α^^ 22 Aib-D-Trp-gTrp-CO-六氫 p比唆-4-基 153.6 溶劑 22.3 ±Τ^^ 黑薩雷琳 Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 114.7 i8^〜、
表4 實例 結構 39 N-Me-Aib-D_Trp-D_gTrp-異六氫烟醯基 97.1 ±2L〇^^ 40 N-Me-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(0)CH3 188.2 ± 28.5 41 H-Aib-D-Trp-N-Me-D-gTrp-C(0)CH3 75.4 溶劑 10.55±2^Γ^^ 黑薩雷琳 Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 114.5^12^^
表5 實例 結構 GH 毫 42 H-Aib-(D)-l-Nal-g-(D)-l-Nal-曱醯基 25.05±〇^〜〜 43 H-Aib-(D)-2-Nal-g-(D)-2-Nal-曱醯基 37.33^15^^ 44 H-Aib-(D)-l-Nal-(D)-gTrp-甲醯基 15-°4±〇33〇〜- 45 H-Aib-(D)-2-Nal-(D)-gTrp-曱醯基 46 H-Ail>(D)-Trp-g-(D)-l-Nal·曱醯基 8.26 ' 47 H-Aib-(D)-Trp-g-(D)-2-Nal·甲醯基 9.04 s- 溶劑 6·49 士 黑薩雷琳 276.01^23^^ 129455.doc -45 - 200831076 表6 實例 結構 GH毫微克/毫升 48 H-Aib-D-Trp-(D)-3-(R/S)-gDht-甲醯基 17.49 ±2.40 49 H-Aib-(D)-3-(R/S)-Dht-(D)-gTrp-甲醯基 24.35 士 4.85 50 N(Me)-Aib-(D)-Trp-(D)-3(R/S)-gDht_ 乙醯基 11.17± 1.35 51 N(Me)-Aib-(D)-3(R/S)-Dht-(D)_gTrp-乙醯基 19.38 士 4.16 溶劑 14.65 士 〇·92 黑薩雷琳 91·61 土 4·09 表7 實例 結構 GH毫微克/毫升 52 N(Me)r Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-曱醯基 121.43 ±29 53 N(Me)r Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp·乙醯基 26·80 土 5.64 溶劑 7.89 土 1.77 黑薩雷琳 172.5 士 38.53 表8 實例 結構 GH毫微克/毫升 60 H-Aib_(R)-Me_Trp_(D)-gTrp-曱醯基 21.02 土 3.43 61 H-Aib-(D)-Trp_(R)-Me-gTrp-甲醯基 152.28 ±43.76 62 N-Me-Aib-(D)-Trp-(R)-Me-gTrp_ 甲醯基 171.78 ±10.32 溶劑 7·89 土 1.77 黑薩雷琳 172.5 ±38.53 129455.doc -46- 200831076 表9 實例 結構 GH毫微克/毫升 54 H-Acc3-(D)-Trp-(D)-gTrp-甲醯基 7.89 ± 3.20 55 H-Acc5-(D)-Tip_(D)_gTrp-甲醯基 11.46±1.18 56 H-Acc6_(D)-Trp-(D)-gTrp·甲醯基 8.49 ± 0.40 57 H-Dpg-(D)-Trp-(D)-gTrp-甲酿基 18.38 土 2.88 溶劑 17.32 ± 1.70 黑薩雷琳 89.91 土 3.04 表10 實例 結構 GH毫微克/毫升 58 H-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(0)NHCH2CH3 376.48 ±43.24 59 N-Me-Aib-(D)-Trp-(D)-gTrp-C(0)NHCH2CH3 179.53 ±24.65 溶劑 7.89 ± 1.77 黑薩雷琳 172.5 ±38.53 更進一步以實例1 (H-Aib-D-Trp_D-gTrp-CHO)來評估在 狗身上（1毫克/公斤；經口），口服活性之時間依賴性。使 用任一性別，10歲以上，體重介於10-15公斤受過良好訓 練的小獵犬。以一般的乾飼料餵食動物並任意給與水，以 12小時光照/12小時黑暗之療法並在7.00開始。化合物是經 口投與自前一天16.00即被斷食的狗。在投藥前20分鐘、 投藥時及投藥後15、30、60、90、120與180分鐘分別採取 企液樣品。將結果列於表11。 129455.doc -47- 200831076 表11 實例 狗名 I DAKOTA JORMA RAZ DEGAN FORREST LEE MARKUS TAYLOR 平均値 SEM t(分鐘） GH濃度(毫微克/$升） -20 0.48 3.58 2.14 1.43 2.45 232 2.07 0.38 0 0,35 2.75 1.64 2.01 2.55 1.41 1.79. 1.03 15 2.11 8.9! 3.58 6.38 6.Π 4.8 5.32 1.02 30 0.54 6.85 6.37 8.48 6.9 3.89 .5.5 1.07 60 0.17 2.65 3.02 4.41 6.51 4.34 3.52 0.84 90 0.4 2.47 2.61 6.42 5.18 4.43 3.59 0.66 320 3.58 2.48 1.94 3.71 4.54 4.28 3.42 0.38 180 3.46 2.82 1.49 3.18 4.12 3.18 3.04 036 AUC 328.53 658,38 510.64 888.91 944,26 721.34 67535 94.47
SEM=標準偏差 AUC =曲線下面積
48- 129455.doc
Claims (1)
- 200831076 十、申請專利範圍·· 1 _ 一種式I化合物，，反原子，當其為對掌性的碳原子時，合右、 S的光學異構物組態’ r、r3 θ Μ 一者為式Π基目 巾之者疋虱原子，另 ΗΝ(II) 其中R2是氫原子，線型或支鏈Cl_c0烷基，芳基，雜環 基’環烷基，（CH2)n-芳基，（CH2)n_#環基，（CH2)n-環烷 基’甲基磺醯基，苯基磺醯基，基或根據式m至 VIII中之一者之基團129455.doc (IV)200831076 R11 Ο R12 人人 H3c’ bH3 R 14(V)(VH)(VIII) 或支鏈Q-C4烷基 ，（CH2)n-芳基 R5為氫原子，線型 (CH2)n雜環基， R為氫居2 、飞原子或線型 或支鏈κ4烷基 (匸仏^環炫基或胺基，R6和R7分別為氫原子或線型或支 鏈C1-C4-炫基；R8為線型或支鏈Ci-CV烷基；R9、R10、 129455.doc 200831076 R 、R12、R13、Ri4、和R16分別為氫原子或線型或支 鏈Cl-C4_烷基；瓜為❹、；^2 ;而^為1或2 ; 限制條件為排除下列式I化合物： 其中*為一碳原子，當其為對掌性的碳原子時，會有尺或 S的光學異構物組態，R1是氫原子；R3為式π基團/Ch2 R2是氫原子，CkC：6烷基，甲基磺醯基，苯基磺醯基， C(0)R8基或根據式in至VIII中之一者之基團 R(ΠΙ)(IV) f h2 r14/1V、 H3C ch3 ⑺ 129455.doc 200831076R4為氫原子或CVQ烷基；R5為氫原子，Cl_c4烷基， (CH2)n—苯基，（CH2)n4 咯基，（CH2)n-C3-C6環烷基或胺 基；R6和R7分別為氫原子或Cl-C4_烷基；R8為^-(^烷 基；R9、R1G、Rn、、Ri3、Rl4、r15和 r16分別為氫原 子或CrCV烷基；m為0 ;而n為1或2。 2·如申凊專利範圍第1項之化合物，其中Ri為氫原子且R3為 式II基團。 3·如申請專利範圍第i項之化合物，其中R2為氫原子，R3 為式II基團，斑為〇。 4·如申請專利範圍第3項之化合物，其中該線型或支鏈 CU烷基為甲基，該線型或支鏈Ci-C6烷基為甲基、乙基或 異丁基，該芳基為苯基或荅基，該環烷基為環己基，而 129455.doc 200831076 該雜環基為4-六氫吡啶基或3_吡咯基。 5. 中 r5 為-NH-CH2- 如申請專利範圍第1項之化合物，其 CH3 〇 、 =高哺乳動物血漿中生長激素含量的醫藥組合物， :二治療上有效劑量之根據申請專利範圍第!項之化 合物。 -種用於治療生長激素分泌不^症的醫藥組合物，直包 含治療上有效劑量之根據申請專利範圍第】項之化合 8. -種用於治療兒童生長遲緩的醫藥組合物，其包含治療 上有效劑量之根據申請專利範圍第丨項之化合物。 9. -種用於治療特収在年長者之與生長激素分泌不足有 關之代謝失調的醫藥組合物，其包含治療上有效劑量之 根據申請專利範圍第！項之化合物。 人種用於促進傷口癒合及手術或重病後之康復的醫藥組 &物包含治療上有效劑量之根據中請專利範圍第） 項之化合物。 U.根據巾請專利範圍第6至H)項之組合物，其係與醫藥上 可接受之載劑組合。 12·根據申請專利範圍第6至ι〇項之組合物，其係與另一生 長激素促分泌素組合。 13’ 一種如申請專利範圍第1項之化合物於製造提高哺乳動 物血聚中生長激素含量之藥物之用途。 14. 一種如申請專利範圍第1項之化合物於製造用於治療生 129455.doc 200831076 長激素分泌不足症之藥物之用途。 15. 一種如申請專利|!>圍第1項之化合物於製造治療兒童生 長遲緩之藥物之用途。 種如申明專利範圍第1項之化合物於製造特別是年長 者之與生長激素分泌不足有關之代謝失調之藥物之用 途。 17· 一種如申請專利範圍第1項之化合物於製造用於促進傷 口瘡合及手術或重病後之康復之藥物之用途。 18’如申請專利範圍第13至17項中任一項之用途，其中該藥 物包含一醫藥上可接受之載劑。 19·如申請專利範圍第13至17項中任一項之用途，其中該藥 物係與另一生長激素促分泌 素組合。 129455.doc 200831076 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： * (無） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：129455.doc
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