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TW200838507A - Novel 2-aminooxazolines as taar1 ligands - Google Patents

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Publication number
TW200838507A
TW200838507A TW097103520A TW97103520A TW200838507A TW 200838507 A TW200838507 A TW 200838507A TW 097103520 A TW097103520 A TW 097103520A TW 97103520 A TW97103520 A TW 97103520A TW 200838507 A TW200838507 A TW 200838507A
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TW
Taiwan
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dihydro
ylamine
phenyl
ethyl
methyl
Prior art date
Application number
TW097103520A
Other languages
English (en)
Inventor
Guido Galley
Katrin Groebke Zbinden
Roger Norcross
Henri Stalder
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Description

200838507 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於下式化合物或藥學上適當酸加成鹽於藥劑 製造上之用途
其中
Rl為氫、氘、氣、低碳烷基、低碳烷氧基、被鹵素取代 之低碳烷基、被幽素取代之低碳烷氧基、鹵素、視情 況被鹵素取代之苯基，或為苯基氧基、苄基、苄氧基、 •COO-低碳烷基、_〇(CH2 )。-Ο-低碳烷基、NH-環烷基、環 烷基或四氳哌喃-4-基氧基，其中關於n>l之取代基可 為相同或不同； x 為鍵結、-CHR-、-CHRCHR，-、-OCH2-、-CH2OCHR-、 -CH2CH2CH2-、-SCH2_、-S(0)2CH2_、-CH2SCH2_、 -CH2N(R)CH2-、-環烷基-CH2-或 SiRR’-CH2-; R/R’可互相獨立為氫、低碳烷基或被鹵素取代之低碳烷基； R 為虱、苯基或低碳烧基； Y 為苯基、莕基、硫苯基、吡啶基、環烷基、1，2,3,4-四氫 -蓁-2-基、2,3-二氫苯并[1，4]二氧陸圜烯-6-基或苯并[1，3] 二氧伍圜烯-5-基； n 為 0, 1，2 或 3 ; 0 為2或3 ; 該藥劑係用於治療相關於微量胺有關聯受體之生物學功 128431 200838507 能之疾病’該疾病為抑鬱、焦慮病症、兩極病症、注意力 不足活動過度病症、壓力相關病症、精神病症、精神分裂 症、神經病學疾病、巴金生氏病、神經變性病症、阿耳滋 海默氏病、癩癇、偏頭痛、物質濫用與代謝病症、進食病 症、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、脂血症障礙、能量消 耗與同化作用之病症、體溫等穩性之病症與功能障礙、睡 眠與廿四小時節律之病症及心血管病症。 本發明包括所有夕卜消旋混合物、戶斤#其相應，掌異構物 及/或光學異構物。 此外，式I化合物之所有互變異構形式亦被本發明所涵 蓋。 【先前技術】 2-胺基嘮唑啉類係於文獻中被描述為對腎上腺素能受體 具有良好親和力之尚血壓劑，或在關於製備醫藥活性劑之 方法中作為中間物，例如在EP 〇 167 459, us叽de 2,253,555, Tetrahedron (2001)，57(1)，195携中，或在 Bi〇〇 Medicinal Chemistry Letters (2004)，14(2)，313-316 中。 目前已發現式i化合物具有對微量胺有關聯受體（1AAR) 之良好親和力，尤其是對TAAR1。該化合物可用於治療抑 鬱、焦慮病症、兩極病症、注意力不足活動過度病症 (ADHD)、壓力相關病症，精神病症，譬如精神分裂症，神 經病學疾病，譬如巴金生氏病，神經變性病症，譬如阿耳 滋海默氏病’痛痛、偏頭痛、南血壓，物質丨監用盘代謝病 症，譬如進食病症，糖尿病、糖尿病併發症、肥胖 '脂血 128431 200838507 症障礙、能量消耗與同化作用之病症、體溫等穩性之病症 與功能障礙、睡眠盥# m f # /、 小％卽律之病症及心血管病症。 已被報告關於可έ士人=政 , J '、心δ至腎上腺素能受體之化合物 __76950、W097/12874或Ερ 〇717 〇巧之一些生理作用（意 即心血官作用、低血虔、鎮靜作用之誘發），在以治療如上 述中枢神經系統疾病為目的之藥劑之情況中，可被認為是 不』望之田|J作用。因此，一般期望獲得對於ΤΑ顧受體相 對於腎上腺素能受體具有選擇性之藥劑。本發明之目的係 ^實對於TAAIU受體勝過腎上腺素能受體之選擇性，特別 是相對於人類及大白鼠如與於腎上腺素能受體之良好選 擇性。 、 古典生物源胺類（血清素、正腎上腺素、腎上腺素、多巴 胺、組織胺）係、在中樞與末梢神經系統中扮演作為神經遞質 之重要角色[1]。其合成與储存，以及其降解與釋出後之再 吸收’係經緊密地調節。已知於生物源胺類含量上之平衡 =失係負責在許多病理學症狀下之經改變腦部功能㈣。 第二種内源胺化合物’所謂微量胺類(TA)，關於結構、新 ，代謝作用及亞細胞定位’係顯著地與古典生物源胺類重 ®°TA包括對·路胺、尽苯基乙胺、色胺及對經苯-趣乙胺， 且其係在通常比古典生物源胺類較低之含量下，存在於哺 乳動物神經系統中[6]。 其調節功能障礙已被連結至各種精神病學疾病，例如精 神分裂症與抑鬱[7]，及關於其他症狀’例如注意力不足活 動過度病症、偏頭痛、巴金生氏病、物質濫用及進食病症 128431 200838507 [8,9]。 長久以來，ΤΑ-專一受體已僅以人類及其他哺乳動物之 CNS中之解剖學上不連續高親和力ΤΑ結合位置為基礎而被 假設[10，11]。因此，咸認ΤΑ之藥理學作用係經過古典生物 源胺類之習知機制所媒介，藉由無論是觸發其釋出，抑制 其再吸收，或經由與其受體系統之"交叉反應"[9，12，13]。此 觀點係隨著GPCR新穎族群之數種成員，微量胺有關聯受體 (TAAR)之最近確認而顯著地改變[7，14]。在人類中有9種 TAAR基因（包括3種擬基因），而在老鼠中有16種基因（包括 1種擬基因）。IAAR基因未含有插入序列（有一個例外， TAAR2含有1個插入序列），且係彼此緊鄰地被定位於相同 染色體片段上。受體基因之種系發生關係，與深入GPCR藥 效基團類似性比較及藥理學數據一致，係指出此等受體會 形成三種不同亞族群[7，14]。TAAR1係在人類與齧齒動物之 間高度地保守四種基因（TAAR1-4)之第一個亞組中。ΤΑ係經 由Ga使TAAR1活化。ΤΑ之調節功能障礙係經証實會助長各 種疾病之病原學，例如抑鬱、精神病、注意力不足活動過 度病症、物質溢用、巴金生氏病、偏頭痛、進食病症、代 謝病症，因此TAAR1配位體具有治療此等疾病之高可能性。 因此，增加關於微量胺有關聯受體之知識，有廣泛興趣。 所使用之參考資料： 1 Deutch，Α·Υ.與Rcrth，R.H. (1999)神經遞質.差礎#經矜學 (第 2 版）（Zigmond，MJ·，Bloom，RE·，Landis，S.C·，Roberts，J.L 及Squire，L.R.編著），第193-234頁，大學出版社； 128431 -11 - 200838507 2 Wong，M.L·與Licinio, J· (2001)抑鬱之研究與治療途徑.池（ Rev. Neurosci 2, 343-351 ； 3 Carlsson，A·等人（2001)在精神分裂症中於單胺類，麩胺 酸醋及GABA間之交互作用：新Ί正據.d/?⑽.及ev· P/zarmaco/. Toxicol 41, 237-260 ； 4 Tuite，R與Riss，J· (2003)在巴金生氏病之藥理學治療上之 最近發展· Expert Opin· Investig· Drugs 12, 1335Λ352，
5 Castellanos，RX.與 Tannock，R. (2002)注意力不足 / 活動過度 病症之神經科學：對内表現型之搜尋.iVewmyc/. 3, 617-628 ; 6 Usdin，Earl; Sandler，Merton 編輯者·## 襄遗學肩歹/ 卷··微量胺類與腦部.[美國神經心理藥理學學院第14 屋羊# 哥束愈# β，San Juan，Puerto Rico] (1976); 7 Lindemann, L.與 Hoener，Μ· (2005)被新穎 GPCR 族群激勵之 微量胺類上之再生.7>^2办 z>7 P/zarmaco/. Sci. 26, 274-281 ; 8 Branchek，T.A·與 Blackburn，T.P. (2003)微量胺受體作為新穎 治療劑之標的：傳說，神話及事實· Cz/rr. 尸 3, 90-97 ; 9 Premont，R.T·等人（2001)追蹤難以捉摸胺類之軌跡_ iVac. Natl Acad. Scl U. S. A. 98, 9474-9475 ； 10 Mousseau，D.D.與 Butterworth，R.F· (1995)在人類腦部中之高 親和力[3H]色胺結合位置· Prag· 办又106, 285-291 ; 11 McCormack，J.K.等人（1986)在大白鼠與狗中樞神經系統 中之色胺結合位置之自體射線照片定位.J. iVewmsd. 6, 128431 -12- 200838507 94-101 ； 12 Dyck，L.E· (1989)於單胺氧化酶抑制劑存在與不存在下 一些内源微量胺類自大白鼠紋狀體切片之釋出.
Set 44, 1149-1156 ； 13 Parker，Ε·Μ·與 Cubeddu，L.X. (1988)苯異丙胺、苯基乙胺及 相關藥物對多巴胺射流、多巴胺吸收及氯笨咪，嗓 (mazindol)結合之比較作用· j. ⑽罚狀245, 199-210 ； 14 Lindemann，L·等人（2005)微量胺有關聯受體形成在結構 上與功能上不同之新穎G蛋白質偶合受體之亞族群· Gewwz’oy 85, 372-385 〇 【發明内容】 本發明之目的為式I化合物及其藥學上可接受之鹽於藥 劑製造上之用途，該藥劑係用於治療相關於微量胺有關聯 受體之生物學功能之疾病，落在式丨範圍内之新穎特定化合 物，其製造，及以根據本發明化合物為基礎之藥劑，以控 制或預防疾病’譬如抑鬱、焦慮病症、兩極病症、注意: 不足活動過度病症、壓力相關病症，精神病症，譬如：神 分裂症’神經病學疾病’譬如巴金生氏病，神經變性病症， 譬如阿耳滋海默氏病，癲癇、偏頭痛，物質濫用與代謝病 症，譬如進食病症，糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、脂血 症障礙、能量消耗與同化作用之病症、體溫等穩性之病曰症 與功能障礙、睡眠與廿四小時節律之病症及心血管病症。 使用本發明化合物之較佳適應徵係為抑t、精神病、巴 128431 -13- 200838507 金生氏病、焦慮及注意力不足活動過度病症（ADHD)。 於本文中使用之，’低碳烷基’’ 一詞係表示飽和直鏈或分枝 鏈基團，含有1至7個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異 丙基、正-丁基、異-丁基、2-丁基、第三-丁基等。較佳烷基 為具有1-4個碳原子之基團。 於本文中使用之"低碳烧氧基” 一詞係表示其中烧基殘基 係如上文定義，且其係經由氧原子連接之基團。
於本文中使用之，，被i素取代之低碳烷基”一詞係表示如 上文疋義之烧基，其中至少一個氫原子係被鹵素置換，例 如 cf3、chf2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、Ch2CF2CF3等。 n鹵素’’ 一詞表示氯、碘、氟及溴。 ’’環烷基π —詞為次烷基環，含有3至6個碳環原子。 藥學上可接夂之酸加成鹽類”一詞，係包含與無機及有 機酸類之鹽，該酸類譬如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬 酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、醋酸、琥珀酸、酒 石酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸等。 下文所提及之化合物對如上述之用途係為特殊、新穎且 較佳。 、 較佳式I化合物為其中X為鍵結者。 此式I組群之較佳化合物為以下者，其中Υ為苯芙、皮 或多個鹵原子取代：
Ι-Α 128431 -14· 200838507
Ri為鹵素，對於n>l，鹵原子可為相同或不同； R2 為氫、苯基或低碳烷基； η 為1、2或3 ; 或藥學上適當酸加成鹽，例如 (S)-4_(2-氯苯基）-4,5-二氫·呤唑-2-基胺 (RS)-4-(4-氯苯基）-4,5-二氫-p亏唾-2-基胺 (RS)-4-(2,4-二氟-苯基)-4,5-二氫唾 _2_基胺 (S)-4-(2,3-二 -苯基）-4,5-二氣^号。坐 基胺 春 （RS)-4_(3,4-二氯苯基)·4,5·二氫^号峻_2-基胺 (RS)-4-(2,5-二氟-苯基）-4,5-二氫号唾 _2·基胺 (RS)-4_(2,3,4·三氟-苯基）·4,5·二氫号嗤_2·基胺 (RS)-4-(3·氯基-2-氟苯基）-4,5-二氫号嗅_2-基胺 (RS)-4-(5-氯基-2-敗苯基）-4,5-二氫号嗤_2_基胺 (RS)-4-(4-演苯基）-4,5-二氫·噚唑么基胺 ⑻-4-(3-漠基·2,4-二氣-苯基)-4,5-二氫号tr坐_2_基胺 (S)-4-(2,4-二氣-苯基)-4,5-二氫^号 η坐 基胺 春 （S)-4-(3,4-二氯-苯基)-4,5-二氫』号哇_2_基胺 (S)-4-(2,5-二氟-苯基）-4,5-二氯号唾 _2-基胺 (S)-4-(4-溴苯基）-4,5-二氫-吟唾-2-基胺 (S)-4-(2,4,5-三氟-苯基）-4,5-二氫·^号 tr坐-2-基胺 (S)-4-(3-氣基-2-氟苯基)-4,5-二氫·号哇基胺 (S)-4-(2,3,5_三氟-苯基）-4,5-二氫 $ 唑·2_基胺 (S)-4-(3,4·二氯-苯基)-4-曱基·4,5·二氫^号ϋ坐-2-基胺 ⑻-4_(4-氣苯基Μ·甲基_4,5-上氫唑_2_基胺 128431 -15- 200838507 (S)-4-(3,4-二氟-苯基）-4,5-二氣-吟 σ坐-2·基胺 (S)-4-(2,3-二氯·苯基）-4,5-二氫·今峻-2-基胺 (S)-4-(4-氯苯基）-4,5-二氫-p号唾-2-基胺 (S)-4-(3,4,5-三氟-苯基）-4,5-二氫-崎嗤-2-基胺 (S)-4-(3-氯基-4-敗苯基）_4,5_二氫』号哇_2·基胺 (S)-4-(4-氯基-3-氟苯基)-4,5-二氫-号ϋ坐_2_基胺 (S)-4-(3,5-二氟·苯基）-4,5·二氫-号嗤-2-基胺 ⑸-4_(3-氣基-5_氟苯基)-4,5-二氫《^号。坐·2_基胺 _ (S)-4-(2-氯苯基）-4_甲基-4,5-二氫-τι号υ坐_2_基胺 (RS)-4-(3-氣苯基）-4,5-二氫σ坐-2-基胺 (RS)-4-(3-溴苯基）-4,5·二氫-吟唾-2-基胺 (S)-4-(2,5-二氟-苯基）·4·甲基-4,5-二氫-崎σ坐-2-基胺 (RS)-4-(3-敦苯基）-4,5-二氫号唾-2-基胺 (RS)-4-(3,5-二氣-苯基）-4,5-二氫 ^号嗤-2-基胺 (+)-(S)-4-(5-氣基-2-氟苯基）-4,5-二氫号。坐-2-基胺 (+)-(S)-4-(3-氣苯基）-4,5-二氫^号唾-2-基胺 (S)-4-(2-氟苯基）-4-曱基-4,5-二氫^号n圭_2-基胺 (+)-(S)-4-(3-漠苯基）-4,5_二氫^号 ϋ垒 _2·基胺 (+)_⑸_4-(3-氟苯基）-4,5·二氫·今唑_2_基胺 (+)-(S)-4-(3,5_二氯-苯基)-4,5-二氫-噚唑 _2_基胺 (S)-4-(2,4-二氟-苯基)-4-甲基·4,5-二氫峻-2-基胺 (RS)-4-曱基-4-(2,3,5-三 IL -苯基）-4,5-二氫-崎峻-2-基胺 (S)-4-(4-溴苯基）-4-甲基-4,5-二氫-ρ号吐_2_基胺 (RS)-4-(2,4-二氣-苯基)-4,5-二氫 π号 ϋ坐 _2_基胺 128431 -16- 200838507 (S)-4-(4-氯基-3-氣苯基）·4-曱基-4,5-二氫』号η坐-2-基胺 (RS)-4-(2-溴苯基）-4,5-二氲-吟唑-2-基胺 (RS)-4·甲基-4-(2,4,5-三貌·苯基）-4,5·二氫-ρ号嗤-2-基胺 (RS)-4-(4-漠基-3-氟苯基)_4,5-二氫-崎哇-2-基胺 (RS)-4-(2,5·二氯-苯基）-4,5-二氫-崎唑-2-基胺 (+)-(S)-4-(2-漠苯基）-4,5-二氫-崎峻-2·基胺 (S)-4-(3_氯基-5-氟苯基）-4-甲基-4,5-二氫』号嗤-2-基胺 (RS)-4-甲基-4-(2,3,4-三氟-苯基）-4,5-二氫』号吐-2-基胺 鲁 ⑻-4·(5_氣基氟苯基)_4·曱基_4,5_二氫』号ϋ坐-2-基胺 (RS)-4-甲基-4-(4-氯基-2,5-二氟-苯基）-4,5_二氫^号嗤-2-基胺 (RS)-4-甲基-4-(3,4,5-三氟-苯基）-4,5-二氫』号唾_2-基胺 (S)-4-(3-氣基-4-敗苯基）-4-甲基·4,5-二氮』号唾-2·基胺 (S)-4-(4·氯基·2,5_二氟-苯基）-4-甲基-4,5-二氫』号峻-2-基胺 (RS)-4-(4-溴基-2-氯苯基）-4,5·二氫唑-2-基胺 (RS)-4-(2,4-二氯-苯基）-4-曱基-4,5-二氫-吟。坐-2·基胺 _ (-)-(R)_4-(2,4-二氣-苯基）_4,5-二氫』号唑-2-基胺 (+MS)-4-(2,4-二氯-苯基）-4,5-二氫 # 唑-2-基胺 ㈩-(S)-4-(2,5-二氯-苯基)-4,5-二氫-唠唑-2-基胺 (RS)-4-(2,5-二氯-苯基）-4-甲基-4,5-二氫-崎唑-2-基胺 (+)-(S)-4-(2,3,4·三氣-苯基）-4,5-二氫号嗤-2-基胺 (S)-4-甲基冬(3,4,5·三氟-苯基）-4,5_二氫』号唑_2·基胺 (RS)-4-(3-氯基-2-就苯基)-4-甲基-4,5-二氫-π号ϋ坐-2-基胺 (S)-4-(4-氯苯基）-4-乙基-4,5-—氣-12亏π坐基胺 (-)-(R)_4-(4·溴基-2-氯苯基）-4,5-二氫4唑_2_基胺 128431 -17- 200838507 (+)-(S)-4-(4-漠基-2-氯苯基)-4,5-二氫-啰唑_2_基胺 (RS)-4-(2-氯基-4-氟苯基)-4-甲基·4,5-二氫-π号嗤·2_基胺 (+)-(S)-4-(4-漠基-3-氣苯基）-4,5_二氫-号哇基胺 (RS)-4-(4_溴基斗氯苯基）-4,5-二氫号唑_2_基胺 (S)-4-(3,4-二氯-苯基）-4-乙基-4,5-二氫号唾·2_基胺 (+)-(S)-4-(4-漠基-3-氯苯基）_4,5-二氫^号。坐_2_基胺 (RS)-4-(4-漠基-2-氣苯基）-4,5·二氫^号吐基胺或 (S)-4_(4_溴基-2·氟苯基）·4,5-二氫-号唑_2-基胺。 得自此組群之進一步較佳化合物為以下者，其中γ為被 CH3、CF3、OCH3、OCF3或OCH2-苯基取代之苯基，
R1 為 ch3、CF3、OCH3、OCF3 或 〇CH2-苯基； R2 為氫、苯基或低碳烷基； η 為1、2或3 ; 或藥學上適當酸加成鹽，例如下列化合物 (RS)-4-(2-三氟甲基-苯基）-4,5-二氫』号嗤-2-基胺 (RS)-4-鄰-甲苯基-4,5-二氫4唑_2·基胺 (RS)-4-(4·二氟曱氧基·苯基)_4,5-二氫-崎。坐-2-基胺 (RS)-4-(4-曱氧基-3-曱基-苯基)-4,5-二氫π坐-2-基胺 ⑻-4-鄰-曱苯基-4,5-二氫，号唑_2-基胺 (RS>4-(4-;氧基-苯基)_4,5-二氫_崎嗤_2-基胺 (S)-4-(2-三氟甲基-苯基）-4,5-二氫-崎哇_2_基胺 128431 -18- 200838507
得自此組群之進一步較佳化合物為以下者
籲 苯基取代之苯基，其係視情況被鹵素取代： NN 其中γ為被
R2 為氫、苯基或低碳烷基； 或藥學上適當酸加成鹽，例如下列化合物 (RS)-4-聯本-4-基-4,5-二氯』号。坐-2-基胺 (S)-4-聯苯冰基_4,5-二氫』号唑_2_基胺或 (RS)-4_(4’-氣-聯苯-4-基）-4,5-二氫』号唑基胺。 得自此組群之進一步較佳化合物為以下者，其中Υ為被 齒素與CFS、鹵素與CH3、鹵素與環烷基，或被幽素與〇ci^ 取代之苯基，
R1為_素與CFS，或為鹵素與CH3，或為鹵素與環燒基 或為齒素與OCH3， 128431 -19- 200838507 R2 為氫、苯基或低碳烷基； η 為1、2或3 ; 或藥學上適當酸加成鹽，例如下列化合物 (RS)-4-(3-氯基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫号唾基胺 (S)-4-(3·氯基-4-曱氧基-苯基）·4,5-二氫』号唾基胺 (S)-4-(2-氟基_4·三氟甲基-苯基）-4-甲基_4,5-二氫-嘮唑基胺 (RS)-4-(4-氟基-2_三氟甲基-苯基）_4,5_二氫-吟唑_2_基胺 (RS>4-(5_氣基冬三氟甲基·苯基>4,5_二氫·呤唑_2_基胺 (RS)-4-(4_氣基_2_三氟甲基-苯基）-4,5-二氫^号唑基胺 (RS)-4-(4,5-二氯-2·三氟甲基-苯基）·4,5-二氫_嘮唑·2_基胺 ⑴-⑻冰(4_氣基冬三氟甲基-苯基）-4,5·二氫4唑-2-基胺 (+)-(S)-4-(4,5-二氯-2-三氟甲基·苯基）_4,5_二氫^号唑_2•基胺 (-)-(R)-4-(4,5-二氯-2-三氟甲基-苯基）_4,5-二氫号唑基胺 (+)-(S)-4-(4-氟基-2-三氟曱基-苯基>4,5_二氫』号唑冬基胺 (RS)-4-(5-l基1三氟甲基-苯基>4,5_二氫^号唑_2_基胺 (RS)-4-(5-氟基-2-甲基-苯基）_4,5·二氫-唠唑冬基胺 (+HS)-4-(5-氟基·2-三氟曱基-苯基）_4,5_二氫·p号唑_2·基胺 (RS)-4-(4-氯基_3-甲基-苯基）-4-曱基-4,5-二氫号嗤·2_基胺 (RS)-4-(5-氯基-2-甲基-苯基）-4,5-二氫^号唑_2_基胺 (RS)-4-(4-氯基-2-氟基-5-甲基-苯基）冰曱基·4,5-二氫-崎唑-2· 基胺 (S)-4-(4-氣基-3-甲基-苯基）-4-曱基-4,5-二氫^号。坐_2_基胺 (RS)-4_(4_溴基三氟曱基-苯基）-4,5-二氫-P号哇-2_基胺 (S)-4-(4-氯基-2-氟基_5_甲基·苯基•甲基_4,5_二氫-嘮唑·2·基 -20 · 128431 200838507 (+)-(S)-4-(5-氯基-2-甲基-苯基）-4,5-一氧号嗅-2-基胺 (RSM-(4-氟基冬曱基-苯基）-4,5-二氫-噚唑_2·基胺 (+)-(S)-4-(4-溴基-2-三說甲基-苯基M，5-二氫崎嗤·2-基胺 (+)-(S)-4-(5-氯基-2·三氟甲基-苯基Μ，5·二氫-崎峻_2_基胺 (RS)-4_(4-氯基乙基-苯基)-4,5-二氫-噚唑-2_基胺 (+)-(S)-4-(4_敗基-2-甲基-苯基)-4,5-二氫^号嗤_2·基胺 (RS)-4_(3_氯基甲基-苯基)·4,5-二氫^号唾_2_基胺 (RS)-4_(4·氣基_2·環丙基-苯基）-4,5-二氯-ϊτ号σ坐·2_基胺 (S)-4_(4_氯基-2-乙基-苯基）-4,5_二氫·^号唾__2·基胺 (RS)_4-(3_氟基曱基-苯基)-4,5_二氫唾基胺 (S)_4_(4·氣基-:2-環丙基-苯基）-4,5-二氫号唾·2·基胺 (RS)-4-(3-氟基-2-三氟甲基-苯基）·4,5-二氩号唾基胺或 (S)-4-(3-氣基·4-甲基-苯基)_4,5-二氫·ττ号唾基胺。
-較佳式I化合物係進一步為以下者，其中XgCHR。 得自此組群之較佳化合物為以下者，其中Y為苯某· R1為鹵素、CF3或CH3， R2為氫、苯基或低碳烧基； R可互相獨立為氫、低碳燒基或被_素取代 η 為1或2 ; 之低碳烷基；
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得自此組群之較佳化合物為以下者，其中γ為苯基 其中X為CHRCHR·。
R1為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、被鹵素取代之低碳烷 或為鹵素，其中關於η 基、被_素取代之低碳烷氧基， >1之取代基可為相同或不同； R/R’可互相獨立為氫、低碳烷基或被_素取代之低碳烷基； R2為氫、苯基或低碳烷基； η 為 0, 1，2 或 3 ; 或藥學上適當酸加成鹽，例如下列化合物 (R) -4-苯乙基-4,5-二氫-崎哇-2-基胺 (S) _4·苯乙基-4,5-二氫^号唾-2-基胺 (RS)-4-甲基·4-本乙基-4,5-二氯号〇坐_2_基胺 (S)-4-曱基-4-苯乙基-4,5-二氫^号。坐_2-基胺 (S)-4-[2-(4-氟苯基）-乙基]·4,5-二氫·$ ϋ坐·2_基胺 (S)-4-[2-(4-氟基-3-甲氧基-苯基)_乙基]_4,5_二氫-嘮唑_2_基胺 ((S)-4-[2-(2,4-二氟-苯基）-乙基]_4,5-二氫-口号唾-2-基胺 (S)-4-[2-(3,4-二敗-苯基）-乙基]_4,5·二氫-号嗤_2_基胺 (S)-4-[2-(2-三氟曱基-苯基）-乙基]_4,5_二氫·ϋ -2-基胺 (S)-4_[2-(2-氟苯基）-乙基]-4,5-二氫号σ坐基胺 128431 •22- 200838507 (S)-4-[2-(3-氟苯基）-乙基]-4,5·二氫号唾_2_基胺 (S)-4-[2-(3,5-二氟-苯基)-乙基]·4,5-二氫^号峻_2_基胺 (S)-4-(2-鄰-甲苯基-乙基)-4,5-二氫_，号唾基胺 (S)-4-(2-間-甲苯基-乙基）-4,5-二氫-号。坐_2_基胺 (S)-4-(2-對-甲苯基-乙基）-4,5·二氫^号嗤_2_基胺 (S)-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)_乙基]·4,5-二氫^号峻基胺 ⑻-4-[2-(3-三氟甲基-苯基）_乙基]_4,5_二氫_口号嗤_2_基胺 (R) -4-[2-(3,4-二氯-苯基）-乙基]_4,5_二氫』号唑·2-基胺 (S) -4-[2-(3,4-二氯-苯基）-乙基]·4,5-二氫 # 唾 _2·基胺 (S)-4-[2-(4-氯基-2-氟苯基）-乙基]-4,5-二氫号。坐_2_基胺 (S)-4-[2-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）_乙基]_4,5_二氫·号唑-2- 基胺 (SM-[2-(3-氟基-4-三氟曱基-苯基）-乙基；]_4,5_二氫-咩唑_2· 基胺 (S)-4-[2-(3,5-一氣-苯基）-乙基]-4,5·二氯号 u坐 _2·基胺 (S)-4-[2-(2·氣基冰氟苯基)-乙基]-4,5-二氫。坐-2-基胺 (S)-4-[2-(4-氟基-3-甲基-苯基）-乙基]-4,5-二氫』号σ坐_2-基胺 (S)-4-{2-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基）_苯基]-乙基}_4,5_二氫-崎唑_2- 基胺 (S)-4-[2-(2-氟基-3-三氟甲基-苯基）·乙基]-4,5-二氫-崎唾-2· 基胺 (S)-4-[2-(3-溴苯基）_乙基]-4,5-二氫-崎唑-2-基胺 ⑻-4·[2·(4-氣基_3_三氟曱基-苯基）-乙基]_4,5-二氫-吟嗤-2_ 基胺 128431 -23- 200838507 (SM-p-A氟基-4-三氟甲氧基-苯基）·乙基]_4,5_二氫-噚唑_2_ 基胺 ⑻冰[2-(4·氟基-3_三氟甲氧基-苯基 >乙基M，5_二氫唑_2-基胺 (S)-4-[2-(2,3-一氣-苯基）-乙基]_4,5-二氫』号唾_2·基胺 (S)-4-[2-(3-氣基冰三氟甲氧基-苯基）_乙基]_4,5_二氫·嘮唑_2-基胺 (S)-4-[2-(2-氣基-3-三氟甲基-苯基）·乙基]_4,5_二氫』号唑·2· 鲁 基胺 (S)-4-(l-甲基-2-苯基-乙基）-4,5_二氫嗤·2-基胺 (S)-4-[2-(2-氤基-5-三氟甲基-苯基）-乙基]_4,5-二氫-号唾-2- 基胺 (S)-4-[2-(3-氟基-5·三氟甲基-苯基）-乙基]_4,5-二氫-号嗤-2- 基胺 (S)-4-[2-(2,5-雙·三氟曱基-苯基）-乙基]-4,5-二氫·吟π坐-2-基胺 (S)-4-[2-(4-氣苯基）-丁基]-4,5-二氫-呤唑1基胺 ® (S)-4-(2-苯基-丁基）·4,5-二氫·噚唑-2·基胺 (S)-4-[2-(4-三氣甲基-苯基）_丙基]·4,5-二氫-π号嗤-2-基胺 (S)-4-[2_(4•三甲基-苯基）·丁基]-4,5-二氫号ϋ坐-2-基胺 (S)-4-[2-(3-三敦甲基-苯基）-丙基]-4,5-二氫·口号嗤-2-基胺 (S)-4-[2-(3-三氟曱基-苯基）·丁基]-4,5·二氫』号唾-2-基胺 (S)-4-[2-(3,5-二氟-苯基）·丙基]-4,5-二氫-号唾-2-基胺 (S)-4-[2-(3,5-二氟-苯基）-丁基]-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 (S)-4-[2-(4-氟苯基）-丁基]-4,5_二氫-嘮唑-2-基胺 128431 -24- 200838507 (S)-4_[2-(3,4-二 l -苯基）-丁基]-4,5·二氫-吟。坐-2-基胺 (S)_4-[2-(2-氟苯基）-丙基]-4,5-二氫唾基胺 (S)-4-[2-(3,4-二氯-苯基）-丙基]-4,5-二氫^号峻_2_基胺 (S)-4-[2-(3,4-二氯-苯基）-丁基]-4,5-二氫』号嗤·2_基胺 (S)-4-[2-(2-氤苯基）-丁基]-4,5-二氫^号嗤-2-基胺 (S)-4-[2-(2-氣苯基）-乙基]-4-甲基-4,5_二氫^号峻-2-基胺 (S)-4-[2-(3-氣苯基）-乙基]-4,5-二氫^号σ坐-2-基胺 (S)-4-[2-(4-氣苯基）-乙基]-4-曱基-4,5-二氫吐-2-基胺 _ (S)-4-[2-(3-氣苯基）-乙基]-4-甲基-4,5-二氫-崎嗤-2-基胺 (S)-4-[2-(4-氣苯基）_乙基]冬甲基-4,5-二氫号唾_2_基胺 (S)-4-[2-(4-氣苯基）-乙基]-4,5-二氫n坐-2-基胺 (S)-4-[2-(2-氣本基）-乙基]-4,5-二氯-p号嗤-2-基胺 (S)-4-[2-(3-鼠本基）_丁基]_4,5·二氮_吟σ坐-2-基胺 (S)-4-(⑻-2-苯基-丁基）_4,5-二氫』号唾-2-基胺 (S)-4-((R)-2-苯基-丁基）·4,5-二氫』号唾-2-基胺 (S)-4-[2-〇氣基-6-氟苯基）-乙基]·4,5-二氫^号唾_2_基胺 (S)-4-[2-(2,4-二氣-苯基）-乙基]-4-甲基·4,5-二氫-ρ号ϋ坐-2-基胺 (S)-4-[2-(2-演苯基）-乙基]_4,5_二氫』号唾_2_基胺 (S)-4_[2-(2,5-一 氣 _本基）-乙基]-4,5-二氯号 〇坐 基胺 (S)-4-[2-(3-氟苯基）-丁基]_4,5_二氫』号唾_2_基胺 (S)-4-[2-(3-氯基-2-氟苯基)-丁基]-4,5·二氫-噚唑_2_基胺 (S)-4-[2-(3-氣基·4·氟苯基）-丁基]-4,5-二氫-号嗤基胺 (S)-4-[2-(3·氯基-5-氟苯基)-丁基]_4,5-二氫-吟嗤_2·基胺或 (S)-4-[2-(5·氣基-2-氟苯基）-丁基]_4,5-二氫。坐 _2_基胺。 128431 -25- 200838507 -較佳式I化合物係進一步為以下者，其中χ為〇CH2。 且Y為苯基。
R1為低碳烷基、被_素取代之低碳烷基或鹵素，其中關 於η>1之取代基可為相同或不同； R2 為氫、苯基或低碳烷基； η 為 0, 1，2 或 3 ; 或藥學上適當酸加成鹽，例如下列化合物 (8)-4-(4_氟-苯氧基甲基）·4,5-二氳号唾_2_基胺 (S)-4-(4-氯-苯氧基甲基）·4,5·二氫_嘮唑基胺 (S)-4-(3,4-二氯-苯氧基甲基）_4,5_二氫_号唑_2_基胺 ⑻-4·(3,5-二氯-苯氧基曱基K5_二氫·噚唑冬基胺
-較佳式I化合物係進一步為以下者，其
付自此組群之較佳化合物為 ^二氫-吟唑-2-基胺或 氫·号唾-2-基胺。 以下者，其中χ為CH2 OCHR。 以下者，其中Y為苯基： R1為氫或鹵素； η 為0或1 ; 128431 -26 - 200838507 或藥學上適當酸加成鹽’例如下列化合物 ⑻冰；氧基甲基_4,5-二氫$唑冬基胺。 -較佳式I化合物係進一步A LV 丁土 ^ ^ 馬以下者，其中X為-(CH2)3 得自此組群之較佳化合物為以下者，其中γ為苯基 例如下列化合物 (sm-(3-苯基-丙基>4,5·二氫·气唑_2_基胺或 (RM-(3-苯基-丙基）-4,5-二氫巧唑4基胺。
-較佳式I化合物係進一步兔丁 土 甘 /马以下者，其中X為-SCH2_、 -S(〇)2CH2-或-CH2SCH2-。 得自此組群之較佳化合物為以下者，其中γ為苯基，例 如下列化合物 (R)-4-本基硫基甲基-4,5-二氫-ΤΤ号嗤基胺 (R)·4·苯磺醯基甲基_4,5·二氫』号唑_2_基胺 (R)·^·-1^基硫基甲基-4,5-二氫^号嗤基胺或 (R) -4_(4·氣苯基硫基甲基）-4,5_二氫』号。坐_2_基胺。 -較佳式I化合物係進一步為以下者，其中χ為 _CH2N(R)CH2-、環烷基 _CH2-或 SiRR，-CH2 -; 得自此組群之較佳化合物為以下者’其中γ為苯基，例 如下列化合物 (S) -4-[l-(4-氣本基）·環丙基甲基]-4,5-二氮号τι坐_2_基胺 ⑻_4-[1-(4-氯苯基）·環丁基甲基]_4,5_二氫』号唾_2_基胺 (S>4-(1-苯基-環丙基曱基）_4,5·二氫-噚唑-2-基胺 (S)-4-[(苄基-乙基-胺基）_甲基]-4,5-二氫^号峻-2-基胺或 (R)_4-[(二甲基-苯基-石夕烧基）-甲基]_4,5-二氫-号哇-2-基胺。 128431 -27- 200838507 ϋ土式i化合物係進_步為以下者，其中x係描述於上 文且Y為奈基”比唆基、環己基、2,3-二氫苯并[1，4]二氧陸 圜烯或1，2,3,4·四氫篇：。 (S) 4 (2’3 一氯-本并[j’4]二氧陸圜烯·6基）_4,5_二氫』号唾_2 基胺 (RS)-4-蓁-2-基-4,5_二氲-噚唑冬基胺 (RS)-4-莕-1-基-4,5·二氫』号唑_2•基胺
(R) -4-奈-1-基甲基·4,5_二氫4。坐·2_基胺 ⑻-4-萘-1-基甲基_4,5_二氫噚唑_2_基胺 (S) -4U-基甲基_4,5-二氫-噚唑-2-基胺 (RS)-4-(l，2,3,4-ra 氫-莕 _2_基）_4,5·二氫·噚唑 _2_基胺 (S)-4-秦-2-基·4,5-二氫』号嗤—2-基胺 (S)-4-[2-(3-氟-吡啶-4-基）-乙基]-4,5_二氫-嘮唑_2_基胺 (S)-4-[2-(6·二氟甲基比咬_2_基）-乙基]_4,5_二氫』号哇·2-基胺 (S)-4-[2-(2-甲基·吡啶斗基）·乙基]_4,5_二氫·吟唑_2_基胺或 (S)-4-(2-環己基-乙基）-4,5-二氫^号嗤·2·基胺。 本發明之進一步具體實施例為下式化合物 (Rl)ny^vx4-Nv 其中 R1為氫、氘、氣、低礙烷基、低碳烷氧基、被鹵素取代 之低碳烷基、被鹵素取代之低碳烷氧基、齒素、視情 況被鹵素取代之苯基，或為苯基氧基、芊基、爷氧基 或-COO-低碳烷基； 128431 •28- 200838507 χ 為鍵結、-CHR·或-CHRCH2-; R 為氫或低碳烷基； r2 為氫或低碳烷基； γ為芳基、雜芳基、um四氫·茶_2·基、2,3_二氯苯并⑽ 二氧陸圜烯-6-基或苯并[1，3]二氧伍圜烯士基； n 為 〇, 1，2 或 3 ; 或藥學上適當酸加成鹽，惟以下除外 (S>4-苯基-4,5-二氫j号唾_2_基胺，
(R) -4-本基-4,5·二氫号唾_2_基胺， (S) -4-苄基-4,5-二氫-呤唑_2_基胺，及 (RS)-4·苯乙基_4,5_二氫_呤唑·2_基胺。 本發明式I化合物及其藥學上可接受之鹽可藉此項技藝 中已知之方法製備，例如藉由下文所述之方法，此方法包 括 a)使下式化合物
與溴化氰反應 成為下式化合物 (R1), v )x{yNH2
其中定義均如上述， 若需要，則使所獲得之化合物轉化成藥學上可接成 加成鹽類。 又 或 之酸 128431 -29- 200838507 本發明以化合物之製傷可以連續或會聚合錢徑進行。 本發明化合物之合成係示於下文圖式】_9中。進行所形成產 物之反應與純化所需要之技術係為熟諳此藝者所已知。於 下文方法說明情使用之取代基與指標係具有前文所予之 意義，除非有相反指示。 更詳言之，式1化合物可藉由下文所示之方法，藉由實例 中所示之方法，或類似方法製成。㈣個別反應步驟之適 當反應條件係為熟諳此蓺者
、 ""有所已知。但是，反應順序不限 於圖式1至9中所_千士l，> + 、者依起始物質及其個別反應性而 定’反應步驟之順庠可白Λ % ^ 、了自由地改變。起始物質係為無論是 市購可得， 飞了稭由類似下文所示方法之方法，藉由說明 文中或實例中引用> $ I · 之多考貝料所述之方法，或此項技藝中 已知之方法製備。 一般程序 圓式1
A 酸(R’ = H)或酯(R’s曱基或 乙基)之還原作用
B 與溴化氰之反應
# # 4 :酸基，— ^ 土（R = Η)之逛原作用可經由以LiAlH4、 128431 200838507 BH3 -THF、BH3 -Me2 S複合物，於BF3 醚化物或Red-Al存在下， 在溶劑中，譬如1，2-二曱氧基乙烷、THF、乙醚或甲苯，於 室溫-> 回流下處理1-24小時而達成。或者，酸基（R； = H)之 還原作用可經由以LiBH4，於Me3 SiCl存在下，在溶劑中，譬 如甲醇，於0°C ->室溫下處理1-24小時而達成。 酯基（R’ =曱基或乙基）之還原作用可經由以LiAlH4、 LiBH4、NaBH4或Red-Al，在適當溶劑中，譬如1，2-二甲氧基乙 烷、THF、乙醚、甲苯、MeOH或EtOH，於-78°C ->回流下處 理1-24小時而達成。 對於酸類與酯類之較佳條件為LiAlH4，在THF中，於室溫 下過夜，或LiBH4/Me3 SiQ，在甲醇中，於0°C ->室溫下過夜。 #摩5:胺基醇之環化成其相應之2-胺基嘮唑啉，可經由 以溴化氰，於作為溶劑之THF與作為鹼之K2C03中，在室溫 下處理過夜，或經由以溴化氰，於作為溶劑之甲醇與作為 鹼之醋酸鈉中，在〇°C至室温下處理過夜而達成。
128431 •31 - 200838507 圖式2
#:於Gamer氏醛IV與苄基取代之膦酸二乙酯V間之 Wittig 反應，可利用鹼，譬如 NaH、KOtBu、NaOMe、NaOEt、 n-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA，於溶劑中，譬 如THF、二氧陸圜、乙腈、1，2_二甲氧基乙烷、DMF、苯、 甲苯或其混合物，在-78°C - 80°C之溫度下，歷經15分鐘-8 小時達成，而若適當，則視情況添加冠狀醚，以供亞烷基 化合物產生，然後使亞烷基化合物與羰基化合物在相同溶 劑中，於0與80°C間之溫度下縮合1-24小時。或者，可將此 鹼羰基化合物與鹼及選用冠狀醚同時添加至反應混合物 中，而無需在-78°C · 80°C之溫度下預先形成亞烷基化合物。 較佳條件為亞烷基化合物形成係在〇°C下，使用作為鹼之 正-丁基鋰在己烷中之溶液，與作為溶劑之1，2-二甲氧基乙 烷，在0°C下使膦酸酯反應5分鐘，然後於回流下與羰基成 份縮合過夜。 128431 -32- 200838507 #驟必：烯烴之還原作用可藉由氫化作用，使用氫，在正 常或高壓下，或藉由轉移氫化作用，使用甲酸銨或環己二 烯作為氫來源，以觸媒，譬如Pt02、Pd-C或阮尼鎳，於溶劑 中達成，譬如 MeOH、EtOH、H20、二氧陸圜、THF、HOAc、 EtOAc、CH2C12、CHC13、DMF或其混合物。或者，烯烴之還 原作用可藉由Mg，於MeOH中，或藉由LiAffl4，於THF或乙 醚中達成。 較佳條件為氫化作用，於作為觸媒之Pd/C存在下，以EtOH 作為溶劑。 步驟C :胺基醇保護基之同時分裂可以礦酸，譬如HC1、 h2so4 或 h3po4，或有機酸，譬如 cf3cooh、CHCl2COOH、 HOAc或對-甲苯磺酸，於溶劑中，譬如CH2C12、αια3、THF、 MeOH、EtOH 或 H20，在 0 至 60°C 下達成。 較佳條件為2N HC1，在EtOH中，於回流下，歷經1_3小時， 或4N HC1，在二氧陸圜中，於室溫下過夜。 #驟1):胺基醇之環化成其相應之2-胺基呤唑啉，可經由 以溴化氰，於作為溶劑之THF與作為鹼之K2C03中，在室溫 下處理過夜，或經由以溴化氰，於作為溶劑之甲醇與作為 鹼之醋酸鈉中，在0°C至室温下處理過夜而達成。 128431 -33- 200838507
圖式3 A Julia試劑之合成
#驟4 : Julia試劑（苯并噻唑-2-磺醯基衍生物）IX自"Gamer 氏醇” VIII之合成，係按文獻（Dandanpani，S.等人，有譏允學期 刊2005, 70(23)，9447)中所述達成。 #雜5 :於Y-醛或酮與苯并嘧唑磺醯基化合物間之Julia反 應可利用鹼，譬如 LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA、KOtBu、 DBU，於溶劑中，譬如THF、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二 氯甲烷、DMF或其混合物，在-100°C -室溫之溫度下歷經15 分鐘-8小時而達成，以供陰離子產生，然後使亞烷基化合 物與羰基化合物於相同溶劑中，在-l〇〇°C與室溫間之溫度下 縮合1-24小時。 較佳條件為使用LiHMDS，在-78°C下，於THF中之陰離子 產生，及在相同條件下，與羰基成份之後續縮合。 #驟(：：胺基醇保護基之同時分裂可以礦酸，譬如Ηα、 128431 -34- 200838507 h2so4 或 h3po4，或有機酸，譬如 CF3 COOH、CHCl2COOH、 HOAc或對-甲苯磺酸，於溶劑中，譬如CH2C12、CHC13、THF、 MeOH、EtOH 或 H20，在 0 至 60°C 下達成。 較佳條件為2N HC1，在EtOH中，於回流下，歷經1-3小時， 或4NHC1，在二氧陸圜中，於室溫下過夜。
#雜1> :胺基醇之環化成其相應之2-胺基噚唑啉，可經由 以溴化氰，於作為溶劑之THF與作為鹼之K2 C03中，在室溫 下處理過夜，或經由溴化氰，於作為溶劑之甲醇與作為鹼 之醋酸鈉中，在0°C至室溫下處理過夜而達成。 圖式4
VIII
A Mitsunobu 反應 QH
Q = 0 或 S
B 保護基之分裂
#雜4 : "Gamer氏醇"VIII與酚衍生物X或硫酚衍生物X之 Mitsunobu反應可利用膦，譬如三苯膦，與偶氮二魏酸酯試 劑，譬如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯或偶氮 128431 -35- 200838507 二羧酸二-第三-丁酯，於溶劑中，譬如THF，在50°C -70°C之 溫度下，歷經1-18小時而達成。 較佳條件為三苯膦與偶氮二羧酸二-第三-丁酯，於THF 中，在60°C下，歷經16小時。 #驟刃：胺基醇保護基之同時分裂可以礦酸，譬如HC1、 h2so4或h3po4，或有機酸，譬如CF3COOH、CHCl2COOH、 HOAc或對-甲苯磺酸，於溶劑中，譬如CH2C12、CHC13、THF、 MeOH、EtOH或H20，在0至60艺下達成。 較佳條件為2N HC1，在EtOH中，於回流下，歷經1-3小時， 或4N HC1，在二氧陸圜中，於室溫下過夜。 #廨(：：胺基醇之環化成其相應之2-胺基嘮唑啉，可經由 以溴化氰，於作為溶劑之THF與作為鹼之K2C03中，在室溫 下處理過夜，或經由以溴化氰，於作為溶劑之甲醇與作為 鹼之醋酸鈉中，在0°C至室溫下處理過夜而達成。
128431 -36- 200838507 圖式5
夕耀J : Gamer氏駿IV之轉化成二溴·稀烴衍生物XII，可利 用溴化劑，譬如四溴化碳，於膦存在下，譬如三苯膦，在 氯化溶劑中，譬如二氯甲烷，於〇°C與室溫間之溫度下達成。 夕雜必：二溴-烯烴衍生物XII與芳基二羥基硼烷XIII之 Suzuki反應，可使用#巴觸媒，譬如參（二苯亞甲基丙酮）二la (0)，於膦譬如參（2-吱喃基）膦，與鹼譬如碳酸鈉水溶液存在 下，在溶劑中，譬如THF、二氧陸圜、1，2_二曱氧基乙烧、 DMF、苯、曱苯或其混合物，於50°C - l〇〇°C之溫度下，歷經 128431 -37- 200838507 1-18小時達成。 步箱C :溴-烯烴衍生物XIV與二烷基辞試劑XV之Negishi 反應，可使用鈀觸媒，譬如雙（三-第三-丁基膦）二鈀（0)，於 溶劑中，譬如THF、二氧陸圜、1，2-二甲氧基乙烷、DMF、 苯、甲苯或其混合物，在20°C · l〇〇°C之溫度下，歷經M8小 時達成。較佳條件為THF-甲苯混合物，在室溫下。 #雜2>:稀烴之還原作用可藉由氫化作用，使用氫，在正 常或高壓下，或藉由轉移氫化作用，使用甲酸銨或環己二 烯作為氫來源，以觸媒，譬如Pt02、Pd-C或阮尼鎳，於溶劑 中達成，譬如 MeOH、EtOH、H20、二氧陸圜、THF、HOAc、 EtOAc、CH2C12、CHC13、DMF或其混合物。或者，烯烴之還 原作用可藉由Mg，於MeOH中，或藉由LiAlH4，於THF或乙 醚中達成。 關於R1关氣之較佳條件為氫化作用，於作為觸媒之Pd/C 存在下，以EtOH作為溶劑。 關於R1 =氯之較佳條件為氫化作用，於作為觸媒之Pt/C存 在下，以EtOH作為溶劑。 #琛五:胺基醇保護基之同時分裂可以礦酸，譬如HC1、 H2S04 或 H3P04，或有機酸，譬如 CF3COOH、CHCl2COOH、 HOAc或對-甲苯磺酸，於溶劑中，譬如CH2C12、CHC13、THF、 MeOH、EtOH 或 H20，在 0 至 60°C 下達成。 較佳條件為2N Ηα，在EtOH中，於回流下，歷經1-3小時， 或4N HC1，在二氧陸圜中，於室溫下過夜。 #驟2)與五亦可以相反順序進行，在此情況中，典型上係 128431 -38 - 200838507 使氫化步驟之立體化學優先性逆轉。 步驟胺基醇之環化成其相應之2-胺基噚唑啉，可經由 以溴化氰，於作為溶劑之THF與作為鹼之Κ2〇)3中，在室溫 下處理過夜，或經由以溴化氰，於作為溶劑之甲醇與作為 鹼之醋酸鈉中，在0°C至室溫下處理過夜而達成。
圖式6
參鍵之氫化作用
步驟』：4-乙炔基·2,2-二曱基-1，3-四氫崎唑-3-羧酸酯XVIII (Dickson，Η· D·等人 Le"· 2004，45(29)，5597-5599 ;
Pietmszka，J.等人五狀 J· Og· C7zem. 2003, 3219-3229)與芳基或雜芳 基溴化物或碘化物XIX，於鈀與銅（I)鹽存在下，在溶劑譬 如二氧陸圜、四氫呋喃、苯、三乙胺或其類似物中之偶合。 較佳條件為使用碘化銅（I)與氯化雙（三苯膦）鈀（II)，以三 乙胺作為溶劑，在室溫下。 #驟5 :炔烴XX之還原作用可藉由氫化作用，使用氫， 128431 -39· 200838507 在正常或高壓下，或藉由轉移氫化作用，使用甲酸銨或環 己二烯作為氫來源，以觸媒，譬如Pt02、Pd-C或阮尼鎳，於 溶劑中達成，譬如MeOH、EtOH、H20、二氧陸圜、THF、 HOAc、EtOAc、CH2C12、CHC13、DMF 或其混合物。或者， 炔烴之還原作用可藉由Mg，於MeOH中，或藉由LiAlH4，於 THF或乙醚中達成。 較佳條件為轉移氫化作用，使用甲酸銨，於作為觸媒之 Pd/C存在下，以MeOH作為溶劑。 #雜(：：胺基醇保護基之同時分裂可以礦酸，譬如HC1、 h2so4或h3po4，或有機酸，譬如cf3cooh、chci2cooh、 HOAc或對-甲苯磺酸，於溶劑中，譬如CH2C12、CHC13、THF、 MeOH、EtOH 或 H20，在 0 至 60°C 下達成。 較佳條件為2N HC1，在EtOH中，於回流下，歷經1-3小時， 或4N HC1，在二氧陸圜中，於室溫下過夜。 #雜2):胺基醇之環化成其相應之2-胺基崎唑啉，可經由 以溴化氰，於作為溶劑之THF與作為鹼之K2C03中，在室溫 下處理過夜，或經由以溴化氰，於作為溶劑之甲醇與作為 鹼之醋酸鈉中，在0°C至室溫下處理過夜而達成。 128431 -40- 200838507 圖式7
R2 = H, Me
hal = I, Br, Cl
B 其中 X· = -CH2-, -CHRCH2·, »CH2CH2CH2-, -SiRR*-CH2-
雙-内醢亞胺醚之分裂 步廨雙-内醯亞胺醚XXI (亦稱為’’Schollkopf氏對掌性輔 助劑π)以適當鹼，譬如正-丁基-鋰或第三-丁基·鋰，於適當 有機溶劑譬如四氫呋喃中，在低溫下之去質子化作用，接 著添加有機函化物XXII，並反應數小時，會導致產物XXIII (Vassiliou，S.等人 iSyWeii 2003, 2398-2400 ; Schollkopf，U. Ci/rr·
Chem. 1983, 109y 65) ° 較佳條件為使用第三-丁基鋰與有機碘化物，於四氫呋喃 中，在-78°C下，並使混合物達到室溫過夜。 步雜雙-内醯亞胺醚產物XXIII在酸性條件下，使用礦 酸，譬如HC1、h2so4或H3P04，或有機酸，譬如CF3COOH、 CHCl2COOH、HOAc或對-曱苯石黃酸，於溶劑中，譬如乙腈、 CH2C12、CHC13、THF、MeOH、EtOH 或 H20，在 0 至 60〇c 下之 分裂。 128431 -41- 200838507 較佳條件為10%三氟醋酸，於水與乙腈（1:3)之混合物中， 在40°C下過夜。 #摩(7:酯XXIV之還原作用可經由以LiAlH4、LiBH4、NaBH4 或Red-Al，於適當溶劑中，譬如1，2-二甲氧基乙烷、THF、乙 醚、曱苯、MeOH或EtOH，在-78°C ->回流下，處理1-24小時 而達成。 關於酸類與酯類之較佳條件為LiAffi4，於THF中，在室溫 下過夜。 #鑕2):胺基醇II-4之環化成其相應之2-胺基噚唑啉1-4,可 經由以溴化氰，於作為溶劑之THF與作為鹼之K2C03中，在 室溫下處理過夜，或經由以溴化氰，於作為溶劑之甲醇與 作為鹼之醋酸鈉中，在〇°C至室溫下處理過夜而達成。
128431 -42- 200838507
XXVI L驗 II R-f 圖式8 例如 參考資料 [1]或⑵
例如 參考資料 〖[1】或【2]
* =同對掌性立體射心,R或S 雙__亞胺醚之分裂
式XXVIII之同對掌性醇類可藉由化學文獻中所報告之多 種方法製備，例如自式XXV羧酸類開始，並使用Evans等人 (參考資料[1])或Meyers等人（參考資料P])之操作法。根據此 等程序，引進對掌性輔助劑，譬如Evans吟嗤咬酮輔助劑（參 考資料[1])或1^^761^假麻黃鹼衍生之辅助劑（參考資料[2])， 128431 -43- 200838507 係獲得式XXVI同對掌性醯基化合物。醯基化合物XX以適當 鹼之烯醇化作用，接著以烷基鹵化物處理，係獲得式XXVII 化合物。對掌性輔助劑之還原性移除於是獲得式XXVIII同 對掌性醇類。 [1] Evans，D· A.等人 J· dm· 1982,川4, 1737-1739 〇 [2] Meyers，A· G 等人《/· dm· C/^所. 1997, 779, 6496-5611 〇 #雜4 :同對掌性醇XXVIII可使用包含咪唑、三苯膦及碘 之試劑系統，於二氯甲烧中（Muller, P 與 Bloea，C· C7n>w. 2002, 85, 483-494)，或以氯化對-甲苯磺醯/吡啶與碘化鈉，於 丙酮中之相繼處理（Taber，D· F·等人J所· CTzem· 1985，107, 196-199)，被轉化成其相應之烷基碘化物XXIX。 較佳條件為使用咪唑、三苯膦及碘，於二氯甲烷中。 #雜5 ··雙-内醯亞胺醚XXI (亦稱為"Schollkopf氏對掌性輔 助劑π)以適當鹼，譬如正-丁基-鋰或第三-丁基-鋰，於適當 有機溶劑譬如四氫吱喃中，在低溫下之去質子化作用，接 著添加對掌性烷基碘化物XXIX，並反應數小時，會導致產 物 XXX (Vassiliou，S·等人 2003, 2398-2400; Schollkopf，U. CWr· C/zem. 1983, 709，65) 〇 較佳條件為使用正-丁基鋰，在-78°C下，並使混合物達到 室溫過夜。 #铱(：：雙-内醯亞胺醚產物XXX在酸性條件下，使用礦 酸，譬如HC1、h2so4或h3po4，或有機酸，譬如cf3cooh、 CHC12C00H、HOAc或對-甲苯磺酸，於溶劑中，譬如乙腈、 CH2C12、CHC13、THF、MeOH、EtOH 或 H2〇，在 0 至60〇(：下之 128431 -44- 200838507 分裂。 較佳條件為10%三氟醋酸，於水與乙腈（1:3)之混合物中， 在室溫下過夜。 #碌2):酯XXXI之還原作用可經由以LiAlH4、LiBH4、NaBH4 或Red-Al，於適當溶劑中，譬如1，2-二甲氧基乙烷、THF、乙 醚、甲苯、MeOH或EtOH，在-78°C ->回流下處理1-24小時而 達成。 關於酸類與酯類之較佳條件為LiAlH4，於THF中，在室溫 • 下過夜。 #琛五：胺基醇Π-5之環化成其相應之2-胺基嘮唑啉1-5， 可經由以溴化氰，於作為溶劑之THF與作為鹼之K2C03中， 在室溫下處理過夜，或經由以溴化氰，於作為溶劑之甲醇 與作為鹼之醋酸鈉中，在〇°C至室溫下處理過夜而達成。
128431 -45- 200838507 圖式9
A 還原胺化作用
XXXIII-1 R， 得自L-或D-絲胺酸之光學活性 Gamer氏酸
B
還原胺化作用 RCHO
#驟/ :光學活性Gamer氏醛（R2= Η ;得自L-或D-絲胺酸； Gamer，R ; Park，J.M· 办/?仇 1998，IX，300)或〇:-甲基取代之 Gamer氏酸（R2 =曱基；得自L-或D- α-甲基絲胺酸；Avenoza，Α· 等人 2001，12, 949)以式 ΧΧΧΙΙ-1 — 級胺化合物 之還原胺化作用，可藉由還原劑，譬如NaBH4、LiBH4、 128431 -46- 200838507
NaBH(OAc)3 或 Na(CN)BH3，在溶劑中，譬如 MeOH、EtOH、二 氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、二氧陸圜或其混合物，於活 化質子酸譬如HC1或羧酸，或活化路易士酸譬如ZnCl2或 Ti(OiPr)4存在下，在_10至60°C之溫度下，歷經1-40小時而達 成。 較佳條件為化合物ΧΧΧΠ-1與化合物IV於MeOH中，在60 °C下加熱過夜，接著以NaBH4，於MeOH中，在室溫下處理。 #廨忍:式：?00011-1化合物之烷基化成式：>00^111-2化合物， 可經由以適當醛RCHO，於還原劑存在下，譬如NaBH4、 LiBH4、NaBH(OAc)3 或 Na(CN)BH3，在溶劑中，譬如 MeOH、 EtOH、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、二氧陸圜或其混合 物，於活化質子酸譬如HC1或羧酸，或活化路易士酸譬如 ZnCl2或Ti(OiPr)4存在下，在-10至60〇C之溫度下，處理1·40小 時而達成。 #驟(：：式ΧΧΧΠΙ-2化合物之製備可替代地藉由式ΧΧΧΙΙΙ-2 二級胺化合物與Gamer氏酸（得自L-或D-絲胺酸；Gamer，R ; Park，J.M. Ο巧· 5^汍1998, IX，300)，於還原劑存在下，譬如 NaBH4、LiBH4、NaBH(OAc)3 或 Na(CN)BH3，在溶劑中，譬如 MeOH、EtOH、二氯曱烷、1，2-二氯乙烷、THF、二氧陸圜或 其混合物，於活化質子酸譬如HC1或羧酸，或活化路易士酸 譬如ZnCl2或Tl(OiPr)4存在下，在-10至60°C之溫度下，歷經1-40 小時之還原胺化作用而達成。
較佳條件為NaBH3CN與ZnCl2，於MeOH中，在室溫-40°C 下過夜。 128431 47- 200838507 步锣2):式ΧΧΧΙΠ-2化合物之胺基醇保護基之同時分裂可 以礦酸，譬如HC1、玛8〇4或玛1>〇4，或有機酸，譬如 CF3CO〇H、CHCl2COOH、HOAc或對·甲苯磺酸，於溶劑中， 譬如 CH2C12、CHC13、THF、MeOH、扭〇11或只2〇 ,在 〇至6〇 °C下達成。 較佳條件為2NHC卜在EtOH中，於回流不，歷經w小時， 或4N HC1，在二氧陸圜中，於室溫下過夜。
步雜五：胺基醇Π-6之環化成其相應之胺基p号唑啉〗_6， 可經由以溴化氰，於作為溶劑之_與作為鹼之Κ2〔〇3中， 在室溫下處理過夜，或經由以溴化氰，於作為溶劑之甲醇 與作為鹼之醋酸鈉中，在(TC至室溫下處理過夜而達成: 化合物之單離與純化 ° 本文中所述化合物與中間物之單離及純化，若需要，口 藉任何適當分離或純化程序達成，例如過渡、萃取、結°曰 化作用、官柱層析法、薄層層析法、厚層層析法、預 低或高壓液相層析法或㈣程序之組合。適#分離 私序之特疋呪明可參考下文製備與實例得到。但是， 相田刀離或單離程序當然亦可使用。對掌性式j化合物 消旋混合物可使用對掌性分離。 式I化合物之鹽 式I化合物為驗性，且 化係經由以至少化學計 硫酸、硝酸、磷酸等， 醇酸、丙酮酸、草酸、 可被轉化成相應之酸加成鹽。此# 量之適當酸類，譬如鹽酸、氫填g楚、 與有機酸類，譬如醋酸、丙酸、 乙 蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、順 128431 -48- 200838507 二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、 苯乙醇酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、對-甲苯磺酸、柳酸等處 理而達成。典型上，係使自由態鹼溶於惰性有機溶劑中， 譬如乙醚、醋酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等，並將酸添加 在類似溶劑中。溫度係被保持在0°C與50°C之間。所形成之 鹽係自然地沉澱，或可以較低極性溶劑帶出溶液。 驗性式I化合物之酸加成鹽可經由以至少化學計量當量 之適當鹼處理，被轉化成其相應之自由態驗，該適當驗譬 如氫氧化納或_、碳酸奸、碳酸氫鈉、氨等。 式I化合物及其藥學上可使用之加成鹽係具有有價值之 藥理學性質。明確言之，已發現本發明化合物對微量胺有 關聯受體（TAAR)，尤其是TAAR1，具有良好親和力。 此等化合物係根據後文所予之試驗進行研究。 物料與方法 TAAR表現質粒與經安定地轉染細胞系之建構 關於表現質粒之建構，係將人類、大白鼠及老鼠TAAR1 之編碼順序基本上按Lindemann等人所述[14]，自基因組DNA 放大。將擴大高真實性PCR系統（Roche Diagnostics)與1.5 mM Mg2+ —起使用，並按照製造者說明書，使經純化之PCR產 物無性繁殖至PCR2.1-TOPO無性繁殖載體（11〜办(^11)中。使 PCR產物次代無性繁殖至pIRESneo2載體（BD Clontech，Palo Alto, California)中，並將表現載體在引進細胞系中之前經順序確 認。 HEK293 細胞（ATCC#CRL-1573)係基本上按 Lindemann 等人 128431 •49- 200838507 (2005)所述進行培養。關於經安定地轉染細胞系之產生，係 將HEK293細胞以含有TAAR編碼順序之pIRESneo2表現質粒 (上述），使用帶脂胺（Lipofectamine) 2000 (Invitrogen)，根據製造 者說明書轉染，並於轉移感染後24小時，將培養基補充1 毫克/毫升G418 (Sigma，Buchs，Switzerland)。於約10天之培養期 間後，將無性繁殖系單離，擴大，並按照製造者提供之非 乙醯化作用EIA程序，以cAMP Biotrak酶免疫檢測（EIA)系統 (Amersham)測試關於對微量胺類（所有化合物均購自Sigma) 之回應性。將顯示安定EC5〇，歷經15繼代培養期間之單株 細胞系，使用於所有後續研究。 細胞膜製劑與放射配位體結合 將在匯合下之細胞以未具有Cf +與Mg2+，而含有10 mM EDTA之冰冷磷酸鹽緩衝之鹽水沖洗，並藉由於4°C下，在 1000 rpm下離心5分鐘而被粒化。然後，將丸粒以冰冷磷酸 鹽緩衝之鹽水洗滌兩次，並使細胞丸粒藉由浸沒在液態氮 中而立即冷凍，且儲存於-80°C下，直到使用為止。接著， 使細胞丸粒懸浮於含有10 mM EDTA之20毫升HEPES-NaOH (20 mM)，pH 7·4 中，並在 10,000 rpm 下，以 Polytron (ΡΤ 3000， Kinematica)均化10秒鐘。使勻漿於4°C下，在48,000χ克下離心 30分鐘，並使丸粒再懸浮於含有0.1 mM EDTA之20毫升 HEPES-NaOH (20 mM)，pH 7.4 (緩衝劑 A)中，且在 10,000 rpm 下， 以Polytron均化10秒鐘。然後，使勻漿於4°C下，在48,000x克 下離心30分鐘，並使丸粒再懸浮於20毫升缓衝劑A中，且 在10,000 rpm下以Polytron均化10秒鐘。蛋白質濃度係藉由 128431 -50 - 200838507
Pierce之方法（Rockford，IL)測定。接著，使勻漿於4°C下，在 48,000x克下離心10分鐘，再懸浮於HEPES-NaOH (20 mM)，pH 7·0中，每毫升包含MgCl2(10 mM)與CaCl2g蛋白質，及在200 下之（2 mM)(缓衝劑B)，在10,000 rpm下，以Polytron均化10秒 鐘。 結合檢測係於4°C下，在1毫升之最後體積中，並使用30 分鐘之培養時間進行。在等於經計算Kd值為60 nM之濃度 下，使用放射配位體[3Η]-外消旋-2·(1，2,3,4-四氫小莕基）-2-二 氫咪唑，以獲得約0.1%總添加放射配位體濃度下之結合， 及表示大約70-80%總結合之專一性結合。非專一性結合係 被定義為於適當未標識配位體（10 //M)存在下所結合pH]-外 消旋-2-(l，2,3,4-四氫-1-莕基）-2-二氫咪唑之量。競爭配位體係 在廣範圍濃度（10 pM- 30 //M)中測試。在此檢測中之最後二 甲亞颯濃度為2%，且其不會影響放射配位體結合。各實驗 均重複進行。藉由經過已在聚乙烯亞胺0.3%中預先浸泡至 少2小時之UniFilter-96板（Packard儀器公司）與玻璃濾器GF/C 之快速過濾，並使用Filtermate 96細胞採集器（Packard儀器公 司），使所有培養終止。然後，將管件與濾器以1毫升液份 之冷緩衝劑B洗滌3次。不使濾器乾燥，並浸泡在Ultima金(45 微升/井，Packard儀器公司）中，且結合放射活性係藉由 TopCount微板閃燦計數器（Packard儀器公司）計數。 較佳化合物係於老鼠或大白鼠中對TAAR1顯示Ki值（/zM) 在< 0·01 //Μ之範圍内，如下表中所示。 128431 -51 - 200838507
實例 Ki (μΜ) 老鼠/ 大白鼠 實例 Ki (μΜ) 老鼠/ 大白鼠 實例 ΚΙ (μΜ) 老鼠/ 大白鼠 4 0.0012 147 0.0041 255 0.0074 5 0.0021 149 0.0019 256 0.0006 6 0.0038 150 0.0009 257 0.0074 7 0.0083 151 0.001 259 0.0088 8 0.0058 153 0.0083 260 0.0013 9 0.0034 154 0.0034 263 0.0023 10 0.0025 156 0.0064 265 0.0009 12 0.008 158 0.0068 266 0.0016 14 0.0005 159 0.001 267 0.0011 16 0.0048 160 0.0028 269 0.0083 17 0.0057 161 0.0062 270 0.0016 18 0.0022 162 0.0025 271 0.0013 19 0.0018 163 0.0037 272 0.0013 20 0.0009 165 0.0012 273 0.0095 21 (S) 0.0008 166 0.0047 274 0.0011 22 0.0011 168 0.0006 277 0.0016 29 (S) 0.0054 169 0.0014 281 0.0019 大白鼠 31 0.0022 170 0.0011 284 0.0028 大白鼠 32 0.0029 172 0.0019 285 0.0045 大白鼠 33 0.0007 174 0.0006 287 0.0027 大白鼠 34 0.0011 176 0.002 289 0.0017 35 0.0033 178 0.0004 291 0.0008 36 0.0034 180 0.0088 292 0.0035 37b (S) 0.0087 184 0.0063 293 0.0062 39a (S) 0.0025 185 0.005 294 0.0038 128431 -52- 200838507
48 0.0002 186 0.0045 295 0.0082 49 0.0054 187 0.0021 296 0.0004 60 0.0047 188 0.0038 298 0.0004 63 0.0086 189 0.0008 299 0.0042 73 0.0089 190 0.0008 301 0·⑽ 23 78 0.0064 192 0.0019 302 0.0017 80 (S) 0.0008 193 0.0043 303 0.0011 80 (R) 0.0083 194 0.0073 304 0.0033 81⑸ 0.0064 195 0.0018 306 0.0027 82 (S?S) 0.0080 196 0.0066 308 0.0009 82 (S，R) 0.0016 198 0.002 310 0.009 大白鼠 84 0.0017 199 0.0093 311 0.0042 大白鼠 85 0.0011 201 0.0002 313 0.005 大白鼠 86 0.0008 202 0.0017 314 0.003 大白鼠 88 0.001 203 0.0039 315 0.0016 大白鼠 89 0.0013 206 0.0032 316 0.0003 大白鼠 91 0.0006 210 0.0014 318 0.002 大白鼠 101 0.0034 211 0.0024 321 0.0014 大白鼠 103 0.0004 212 0.0068 322 0.002 大白鼠 105 0.0007 213 0.003 326 0.001 107 0.004 215 0.0024 328 0.0052 109 0.0014 216 0.002 330 0.0008 110 0.0018 217 0.0015 332 0.0061 111 0.0011 219 0.0009 333 0.0021 128431 -53- 200838507
112 0.0012 220 0.0084 337 0.0034 113 0.0016 221 0.0022 338 0.0031 114 0.0021 222 0.0048 340 0.002 115 0.001 223 0.0059 341 0.0046 116 0.0012 224 0.0063 342 0.0045 118 0.003 225 0.0062 343 0.0028 119 0.0026 226 0.0054 344 0.0025 120 0.0014 227 0.0081 348 0.0036 122 0.0034 228 0.004 349 0.0023 124 0.0044 229 0-003 350 0.0064 127 0.0003 231 0.0025 351 0.0024 129 0.0029 232 0.0006 353 0.0014 131 0.0024 234 0.0093 354 0.0003 132 0.0007 235 0.001 355 0.0043 133 0.0022 236 0.002 356 0.0043 135 0.0009 237 0.0025 357 0.0068 136 0.0038 238 0.003 358 0.0084 137 0.0025 240 0.0032 359 0.0021 138 0.0012 242 0.0072 364 0.0020 139 0.0019 243 0.0094 365 0.0029 140 0.001 244 0.0057 367 0.001 141 0.0027 246 0.0055 369 0.0009 142 0.0018 248 0.0029 370 0.0037 143 0.0007 249 0.0075 371 0.0096 144 0.0012 250 0.0022 374 0.0006 145 0.0026 251 0.0086 D 0.001 146 0.0041 252 0.0008 式i化合物與式i化合物之藥學上可接受鹽可作為藥劑使 用，例如呈醫藥製劑形式。醫藥製劑可以經口方式投藥， 例如呈片劑、塗層片劑、糖衣錠、硬與軟明膠膠囊、溶液、 128431 -54- 200838507 乳化液或懸浮液形式。但是 例如呈栓劑形式，或以非經勝^亦可以直腸方式達成’ ^ rn ^ 式，例如呈注射溶液形式。 工 3物可以樂學上惰性、益 造醫藥製劑。例如，乳糖…、機或有機载劑處理，以製 ^ ^ # 玉米澱粉或其衍生物、滑石、 糖=其鹽等，可作為此種载劑用於片齊 1、塗層片劑、 糖衣叙及硬《膠f供軟„歸 Γ如植物油、《、脂肪類、半固體與液體多=等。ί ;不=物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情況中，經 ,,^ ^;用於版1^谷液與糖漿之適當載劑，係為例 -醇甘〆由、植物油等。供栓劑用之適當載劑， :為例如天然或硬化油類、壤類、脂肪類、半液體或液體 多元醇等。 广’醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、安定劑、湖渴 劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、橋味劑、用以改變滲透壓 之鹽、緩_、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有又其他治 療上有價值之物質。 2有式I化合物或其藥學上可接受鹽及治療上惰性載劑 之樂劑’亦為本發明之一項目的，其製造方法亦然，其包 括將一或多種式〗化合物及/或藥學上可接受之酸加成鹽 類^及若需要時則使用—或多種其他治療上有價值之物質， 伴隨著-或多種治療上惰性之載劑，製成蓋倫投藥形式。 /根據本發明之最佳適應徵係為以下者，其包括中框神經 系統病症，例如治療或預防抑鬱、精神病、巴金生氏病、 焦慮及注意力不足活動過度病症（ADHD)。 !28431 •55, 200838507 劑量可在寬廣範圍内改變，且於各特定情況中當然必須 對個別需要量作調整。在σ服投藥之情況中，對成人之劑 量可從每天約_毫克改變至約蘭毫克之通式α合物， 或其相應量之藥學上可接受鹽。日服劑量可以單一劑量或 以刀離劑里投^ ’且此外，當發ϊ見有需要時，亦可超過此 上限。
片 項目成份 1· 式I化合物
2· 無水乳糖DTG 3· Sta-Rx 1500 4· 微晶性纖維素 5· 硬脂酸鎮 總計 製造程序 劑配方（濕式造粒） 毫克/片劑 5毫克 25毫克 5 25 125 105 6 6 30 30 1 1 167 167 100毫克500毫克 100 500 30 150 6 30 30 150 1 1 167 831
將項目1，2, 3及4混合，並以純水粒化。 在50°C下使顆粒乾燥。 3· 使顆粒通過適當研磨設備。 4· 添加項目5 ’並混合三分鐘；在適當壓機上壓縮。 膠囊配方 項目成份 毫克/膠囊 L 式I化合物 5毫克 5 25毫克 25 100毫克 100 500毫克 500 2· 含水乳糖 159 123 148 ••觸 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 128431 •56 200838507 4. 滑石 10 15 10 25 5. 硬骑酸鎂 1 2 2 5 總計 200 200 300 600 製造程序 1· 將項目1、2及3在適當混合器中混合30分鐘。 2. 添加項目4與5，並混合3分鐘。 3. 充填至適當膠囊中。 【實施方式】 • 實驗 下述實例係說明本發明但並非意欲限制其範圍。 實例1 (RS)-4•甲基苯基_4,5_二氫』号嗤_2_基胺
a) 胺基·2_苯基丙_；[_醇 在室溫下，於2-胺基冬苯基-丙酸(488毫克）在THF (1〇毫升） 中之經攪拌且冷卻之懸浮液内，在氬大氣下分次添加 (244毫克）。移除冰浴，然後在室溫下持續攪拌2〇小時。使 混合物於冰浴中冷卻，以5毫升XHP稀釋，並連續且小心地 添加 Ηβ (0.23 毫升）、4N NaOH (0.23 毫升）及 Η2〇 (〇·92 毫升）。 於至溫下攪拌30分鐘後，過濾混合物，並以洗滌濾餅。 濃縮濾液。使粗產物藉管柱層析純化（矽膠；梯度液： (¾ (¾ _>CH2 CL/MeOH 9:1)，而得 2·胺基-2-苯基-丙-μ醇（266 毫 克）’為無色黏稠油。MS (ISP) ·· 152.3 ([M+HJ+) 128431 -57- 200838507 b)供印4-甲基4苯基·4,5·二氫4唑I基胺 於2-胺基冬苯基·丙+醇（266毫克）與&〇〇3(292毫克）在 ™ (5毫升）中之經攪拌且冷卻（〇。〇之混合物内，在氬大氣 下添加溴化氰（292毫克）在thf (5毫升）中之溶液。移除冰 洛並在至/JEL下持續攪拌18小時。使混合物（白色懸浮液） 溶於EtOAc/HsO 1:1中。以Et0Ac逆萃取水相。以鹽水洗滌合 併之有機物質，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產 物藉管柱層析純化（矽膠；梯度液：CH2Cl2->CH2Cl2/MeOH 9:1)，而得4-甲基-4-苯基_4,5·二氫·，唑-2-基胺（204毫克），為 白色固體。MS (ISP) : 177.1 ([M+HJ+) 類似實例1，且自個別胺基酸或胺基酸衍生物開始而製 成： (S)-4-(4-三氟甲基苯基）-4,5-二氫亏也_2_基胺
實例2
得自L4-(三氟甲基)苯基甘胺酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 231.3 ([M+Hf) 實例3 ⑻-4-(4-氟苯基)-4,5-二氫·崎嗤-2·基胺 νη7 Ν “
人0 128431 -58· 200838507 得自L-4-氟苯基甘胺酸。灰白色固體。 MS (1SP) ： 180.9 ([M+H]+) 實例4 (S)-4-(2-氣苯基)-4,5-二氫·号唑-2-基胺
得自L-2-氯苯基甘胺酸。淡黃色固體。 MS(ISP)： 197.3 ([M+H]+) 實例5 (RS)-4-(4-氣苯基)_4,5_二氫-噚唑-2-基胺
CI 得自DL-4-氯苯基甘胺酸。淡黃色固體。 MS (ISP) ： 197.1 ([M+Hf)
實例6 (RS)_4-(2-三氟甲基-苯基)_4,5·二氫-哼唑-2-基胺
得自DL-2-(三氟甲基）苯基甘胺酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 231.3 ([M+H]+) 128431 -59- 200838507 實例7 (RS)-4-(2,4_二氟·苯基)·4,5-二氫-噚唑-2-基胺
得自DL-2,4-二氟苯基甘胺酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 198.9 ([M+H]+) 實例8
(RS)-4-鄰·甲苯基-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 NH? Η οά° 得自（RS)-o:-胺基-(2-甲基苯基）醋酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 177.3 ([M+H]+) 實例9 (8)-4-(2,3-二氟-苯基)-4,5-二氫-吟唑-2-基胺
得自L-2,3-二氟苯基甘胺酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 199.3 ([M+H]+) 實例10 (RS)-4-聯苯-4-基-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 128431 •60- 200838507
nh2 得自（RS)-按基-聯苯-4-基-醋酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 239.1 ([M+H]+) 實例11 (RS)-4-(2-氟苯基)-4,5-二氩-噚唑-2-基胺
得自DL-2-氟苯基甘胺酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 180.9 ([M+H]+) 實例12 (RS)-4-(4_二襄曱氧基-苯基）-4,5·二風-?亏唆-2-基胺 ΝΗ
得自DL-4-(三氟曱氧基）苯基甘胺酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 247.3 ([M+H]+) 實例13 (RS)_4-(3-三氟甲氧基苯基)·4,5_二氫-噚唑·2_基胺
得自DL-3-(三氟甲氧基）苯基甘胺酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 247.3 ([M+H]+) 128431 -61- 200838507 實例14 (RS)-4_(3,4·二氣苯基)·4,5-二氩-噚唑·2_基胺 νη2 得自DL-3,4-二氯苯基甘胺酸。灰白色固體。MS (ISP): 231.1 ([M+H]+) 實例15
(RS)-4-(2-甲氣基-苯基）·4,5-二風亏-2-基胺
得自DL-2-甲氧苯基甘胺酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 193.4 ([M+H]+) 實例16 (RS)_4-(2,5-二氣-苯基）-4,5-二氮·p亏嗤-2-基胺
得自DL-2,5-二氟苯基甘胺酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 199.1 ([M+H]+) 實例17 (RS)-4-(2,3,4_三氟·苯基)·4,5·二氫·噚唑-2-基胺 128431 -62- 200838507
得自DL-2,3,4-三氟苯基甘胺酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 217.3 ([M+H]+) 實例18 (RS)-4-(3-氣基-2-氣苯基)-4,5·二氮亏唾-2-基胺
F
CI 得自DL-3-氯基-2-氟苯基甘胺酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 215.1 ([M+Hf) 實例19 (RS)-4-(5氣基-2-氟苯基)-4,5-二氫噚唑-2·基胺
得自DL-5-氯基-2-氟苯基甘胺酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 215.1 ([M+H]+) 實例20 (RS)-4_(4·溴苯基)_4,5·二氫·崎唑·2·基胺
128431 •63- 200838507 得自DL-4-溴苯基甘胺酸。灰白色固體。ms (ISP) : 243.1 ([M+H]+) 實例21 (S)-4·聯苯-4-基_4,5-二氫噚唑-2-基胺與(R)-4-聯苯冰基-4，S-二氫 -噚唑-2_基胺
將（RS)-4-聯苯-4-基4,5-二氫^号唑4基胺（實例10)藉對掌性 HPLC (Chimlpak AD，EtOH/庚烷=15:85)分離，而產生⑻_4_ 聯 苯-4-基-4,5-二氫·嘮唑-2-基胺（灰白色固體；MS (ISP) : 239.3 ([M+H]+))與（1〇-4-聯苯-4-基-4,5-二氫-呤唑-2-基胺（灰白色固 體；MS (ISP) : 239.3 ([M+H]+))。 類似實例1，且自個別胺基酸或胺基酸衍生物開始而製 成： 實例22 (RS)-4-(4-苄氧基-苯基)·4,5-二氫-嘮唑-2-基胺
得自（RS)-胺基-(4-苄氧基-苯基）-醋酸甲酯。白色固體。 MS (ISP) ： 269.4 ([M+H]+) 實例23 (rS)-4-(4-苯氧基-苯基)·4,5-二氩-噚唑-2·基胺 128431 -64- 200838507
得自（RS)-胺基-(4-苯氧基-苯基）-醋酸甲酯。白色固體。 MS (ISP) ： 255.4 ([M+H]+) 實例24
(RS)-4-(3κ氣基-苯基）-4,5-二風-v亏唾-2-基胺
得自（RS)-胺基-(3-苄氧基-苯基）-醋酸甲酯。白色固體。 MS (ISP) ： 269.3 ([M+H]+) 實例25
(RS)-4-(3-苯氧基-苯基）_4,5_二風-〃亏嗤-2-基胺
NH
得自（RS)-胺基-(3-苯氧基-苯基）-醋酸甲酯。白色固體。 MS (ISP) ： 255.4 ([M+H]+) 實例26 (S)-4·甲基-4-苯基-4,5-二氫-噚唑-2-基胺與(R)-4-甲基-4-苯基·4,5- 二氮亏嗤-2-基胺 128431 -65- 200838507 O'
將（RS>4·甲基_4-苯基-4,5_二氫m基胺（實㈣藉對掌 性HPLC (Chimlpak AD，EtOH/庚烷=15:85)分離，而產生⑶冬 甲基-4-苯基-4,5-二氫峻-2-基胺（灰白色固體；Ms (lsp): mg ([M+H]+))與（R)-4-甲基-4·苯基-4,5-二氫，号唑-2-基胺（灰白色固 體；MS (ISP) : 177·4 ([M+H]+)) 〇
類似實例1，且自個別胺基酸或胺基酸衍生物開始而製 成· 實例27 (RS)-4-聯苯-3-基-4,5·二氫_吟唑-2_基胺
νη2 得自（RS)-胺基·聯苯-3-基-醋酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 239.1 ([M+H]+) 實例28 (RS)_4-乙基-4-苯基-4,5-二氫·〃号嚷_2_基胺 m7 % 得自（RS)-2-胺基-2-苯丁酸。灰白色固體。 MS(ISP)： 191.3 ([M+H]+) 實例29 (S)-4-(3-溴基-2,4-二氟-苯基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺與(R)-4-(3-演 128431 -66 - 200838507 基-2,4-二氟-苯基)-4，心二氫^号唑：基胺
與
F Br a) (®^)·4·(3-溴基·2,4-二氟-苯基)·4,5-二氫-吟唑-2-基胺
使鐘二異丙基胺在THF中之溶液（2Μ，5.05毫升）冷卻至-55 C ’並以通（6毫升）中之(RS)_4-(2,4-二氟-苯基Μ，5-二氫-崎唑 -2-基胺（667毫克，實例7)處理。將反應混合物在_55-c下攪拌 2小時，然後以1，2-二溴乙烷（〇·58毫升）逐滴處理。使反應混 合物溫熱至室溫，接著於室溫下攪拌過夜。以Η2〇使其淬 滅，並以EtOAc萃取。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（si〇2;梯度液：0¾%) CH2Cl2/MeOH 95··5)，而得(RS)_4-(3_溴基-2,4-二氟-苯基）-4,5-二氫 -号峻-2-基胺（61毫克），為淡黃色固體。 MS (ISP) ： 279.1 ([M+H]+) b) (S)-4-(3-溴基-2,4-二氟-苯基)_4,5-二氫-吟唑-2-基胺與(R)| 臭基-2,4-二氟-苯基)_4,5_二氫·，号嗅_2_基胺 將（RS)-4-(3-溴基·2,4-二氟-苯基）·4,5·二氫嗤-2-基胺藉對 掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=10:90)分離，而產生 (8)-4-(3->臭基-2,4-^一氣-本基）_4,5_二氮亏哇-2_基胺（灰白色固 體；MS (ISP) : 279.1 ([M+H]+))與(R)-4-(3-溴基-2,4-二氟-苯基 Η，5- 二氫-崎唑·2-基胺（灰白色固體；MS (ISP) : 279.1 ([M+Hf))。 128431 -67 - 200838507 實例30 (RS)-4-(4f-氟-聯苯_4_基)_4,5_二氫』号唑·2_基胺
在室溫下’於（RS)-4-(4_漠苯基）_4,5_二氫崎唑·2·基胺（80毫 克；實例20)在1，2-二甲氧基乙烷(4毫升）中之經攪拌溶液内， 在氬大氣下添加PdCl2(dppf) (24毫克）、10% Na2C03水溶液（1 毫升）及4-氟苯基二羥基硼烷（186毫克）。將混合物加熱至％ °C，並在該溫度下持續攪拌18小時。使深褐色混合物冷卻 至室溫，以EtOAc稀釋，並以h20洗滌。以EtOAc逆萃取水 相。將合併之有機物質以H2〇與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥’過濾’及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（si〇2 ;梯度 液：CH2Cl2->CH2a2/Me〇H 9:1)，而得（RS)-4-(4，-氟-聯苯-4·基)-4,5-二氫号峻_2·基胺（46毫克），為灰白色固體。MS (ISP) ·· 257.0 ([M+H]+) 實例31 φ (RS)-4_(4’_氣-聯苯斗基）-4,5-二氫-崎唑-2-基胺
類似實例30，使(RS)-4-(4-溴苯基）-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺與4-氯苯基二羥基硼烷反應，而得(RS)-4-(4，-氯-聯苯-4-基）-4,5-二氫 -唠唑-2-基胺。灰白色固體。MS (ISP) : 273·1 ([Μ+ΗΠ 類似實例1，且自個別胺基酸或胺基酸衍生物開始而製 成： 128431 -68- 200838507 實例32 (RS)-4_(2,3·二風-本并[I，4]·一 氧陸園稀基二氣 号嗤-2- 基胺
得自（RS)-胺基-(2,3_二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯_6_基 >醋酸。 灰白色固體。
MS (ISP) ： 221.1 ([M+H]+) 實例33 (RS)-4-^ _2_基-4,5-二氫噚唑 _2_基胺
得自（RS)-胺基-莕-2-基-醋酸。淡黃色固體。 MS (ISP) ： 213.1 ([M+H]+) 實例34 (RS)-4·茶-l-基_4,5_二氫』号嗤-2-基胺
nh2 得自（RS)-胺基-茶-1-基-醋酸。淡黃色固體。 MS (ISP) ： 213.1 ([M+Hf) 實例35 (RS)_4-(4-甲氧基各甲基·苯基>4斤二氫4唑_2_基胺 128431 -69- 200838507
得自（RS)-胺基-(4-甲氧基-3-甲基苯基）_醋酸。灰白色固體 MS (ISP) ： 207.1 ([M+H]+)
(RS)-4-(3-氣基_4·甲氧苯基)_4,5·二氫_噚唑_2_基胺 實例36
得自（RS)·胺基_(3_氯基_4_曱氧苯基）醋酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 227.3 ([M+H]+) 實例37 (S)-4_(2,4c l 苯基)·4,5·二氫，号ϋ基胺與讲)冬(2,4_二氟-苯
基)·4,5-二氫·崎峻-2-基胺
將（RS)-4-(2,4-二氟-苯基)_4,5_二氫^号唑_2_基胺（實例乃藉對 莩性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚燒=10:90)分離，而產生 (S)-4-(2,4-二氣-苯基）-4,5_二氫-崎唑冬基胺（淡黃色固體； (ISP)」199.1 ([M+HT))與（R)-4-(2,4-二氣-苯基）-4,5-二氫 4 ^ 基胺(灰白色固體；]^8(18?) :199.1([]\1+11]+))。 實例38 (S)-4-(2,4-二氟-3-[3H]-苯基)-4,5-二氫 _，号唑-2-基胺 128431 -70- 200838507
F
將（S)斗(3-溴基-2,4-二氟·苯基）-4,5_二氫_嘮唑_2-基胺（3·5毫 克；實例29.b)在EtOAc (1毫升）中之溶液以12毫克1〇%鈀/炭 (1·2毫克）與三乙胺（20微毫升）處理，於氚氣體及室溫下攪 拌1小時。藉真空轉移移除揮發性物質，並將5毫升乙醇/ 水9.1以二份添加至反應燒瓶中。於短暫攪拌後，藉真空轉 移移除揮發性物貝。將反應燒瓶自氣化作用裝置移除，並 使殘邊物懸浮於乙醇中。使此懸浮液經過〇·45微米濾 器渦形裝置0 = 13毫米）過濾，並將濾器以乙醇沖洗允，使 濾液蒸發至約0.5毫升，然後於二氯甲烷與水加上1〇%碳酸 鈉之間作分液處理。在以二氯甲烷第二次萃取後，使有機 相以石反酉文鉀脫水乾燥。過濾、，蒸發，溶於甲苯中，及蒸發， 以移除殘留三乙胺，提供粗產物，使其溶於5〇毫升乙醇中。 總活性為229 mCi。使一半粗產物藉HpLC純化（管柱·· XTerra RP-18 5 微米 1〇 X 150 毫米；流動相：am = 65:35 ; a : ι〇〇 福 碳酸銨pH = 10 + 5%乙腈；B:乙腈；流率：5毫升/分鐘； UV : 220毫微米）。使HPLC-溶離液蒸發至其體積之約一半， 然後，如上述於二氯甲烷與水加上1〇%碳酸鈉之間作分液 處理。最後，使經純化之產物溶於25毫升乙醇中。總活性 為98.29 mCi ’且根據個別放射與放射-TLC，放射化學 純度為100%與98%。根據質量光譜法，專一活性為17 5〔I/ 莫耳。對掌異構物純度係超過99%，根據HPLC (管柱·· chiralpak 128431 -71 - 200838507 AD 10微米4.6 χ 250毫米；流動相：正-庚烧中之10%乙醇； 流率：1毫升/分鐘；UV : 220毫微米）。 實例39 (S)_4-鄰-甲苯基-4,5-二氫-噚唑-2-基胺與（R)_4-鄰·甲苯基-4,5·二 氮亏嗤_2·基胺
將（RS)-4-鄰-曱苯基-4,5-二氫#唑-2-基胺（實例8)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烧=10:90)分離，而產生⑻冬鄰-曱苯基-4,5-二氫嘮唑_2_基胺（淡黃色固體；MS (ISP) : 177.1 ([M+H]+))與（R)-4-鄰·甲苯基-4,5-二氫嘮唑-2-基胺（淡黃色固 體；MS (ISP) : 177.1 ([M+H]+))。 類似實例1，且自個別胺基酸或胺基酸衍生物開始而製 成： 實例40 (RS)-4-(2,3,5·三氟-苯基)·4,5-二氫-噚唑-2-基胺 νη2 Ν^\
Ο 得自2,4,5-三氟-DL-苯基甘胺酸。白色固體。 MS (ISP) ： 217.3 ([M+H]+) 實例41 (RS)-4-(2-胺基-4,5-二氫噚唑-4·基）-苯甲酸甲酯 128431 -72- 200838507
nh2 得自（RS)-4-(胺基-甲氧羰基-甲基）-苯曱酸甲酯。白色固體。 MS (ISP) ： 221.13 ([M+H]+) 實例42 (RS)-4-p塞吩_2-基·4,5-二氮_〃亏嗤-2-基胺
得自DL-α-胺基嘧吩-2-醋酸甲酯鹽酸鹽。灰白色固體。 MS (ISP) ： 169.1 ([M+H]+) 實例43 (RS)-(4-(5_A -p塞吩-2-基)-4,5_二氮-〃亏吐-2-基胺
NH
得自（RS)-胺基_(5_氯-嘧吩-2-基）-醋酸甲酯鹽酸鹽。灰白色 固體。MS (ISP) : 203.3 ([M+H]+)
實例44 (RS)-4-吡啶_3_基-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 NH, N^\ 0^°
N 得自（RS)-3-吡啶基-胺基醋酸鹽酸鹽。淡黃色固體。 類似實例1，且自個別胺基酸或胺基酸衍生物開始而製 成： 實例45 128431 -73- 200838507 (R)-4-荅·2-基甲基-4,5·二氫-噚唑-2-基胺
得自（R)-2-胺基-3-奈-2-基-丙酸。淡黃色黏稠油。 MS (ISP) ： 227.4 ([M+H]+) 實例46
(R)-4-恭-1-基甲基-4,5-二氮』亏峻_2_基胺
得自（R)-2-胺基-3-奈-1-基-丙酸。淡黃色黏稠油。 MS (ISP) : 227.4 ([M+H]+) 實例47 (R)-4-卞基-4,5-二氮亏嗤-2-基胺
N^=\
广2 〇 得自D-苯丙胺酸。淡黃色固體。 MS (ISP) ： 177.1 ([Μ+ΗΠ 實例48 (S)_4-姜-1-基甲基-4,5·二氮-〃亏嗅-2-基胺 128431 -74- 200838507
nh2 得自（S)-2-胺基-3-奈-1-基丙酸。灰白色固聽。 MS (ISP) ： 227.4 ([M+H]+) 實例49 (S)-4_茶-2-基曱基-4,5-二氮亏嗅-2-基胺
得自（S)-2-胺基-3-奈-2-基·丙酸。淡黃色非晶質固體。 MS (ISP) ： 227.1 ([M+H]+) 實例50 (RS)-4-卞基^ -4_甲基► -4,5-二風-这亏-2_基►胺 得自α-甲基-DL-苯丙胺酸。無色黏稠油。 MS(ISP)： 191.1 ([M+Hf) 實例51 (S)-4_(4-氣-苄基)-4,5-二氫-崎唑·2-基胺
νη2
Cl 得自L_4-氯苯基丙胺酸。淡黃色黏稠油。 MS (ISP) ： 211.1 ([M+Hf) 128431 -75- 200838507 實例52 (S)-4-(4_甲氧基-芊基)-4,5-二氫噚唑·2-基胺 ΝΗ
得自L-4-對甲氧基苯丙胺酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 207.1 ([M+H]+)
實例53 (S)-4-(4-苄氧基-苄基)-4,5-二氫-噚唑-2_基胺
nh2 得自L-4-苄氧基苯丙胺酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 283.3 ([M+H]+)
實例54 (S)-4-(3_氟-苄基)-4,5-二氮吟唑_2•基胺 nh9
Νά 得自L-3-氟苯丙胺酸。淡黃色非晶質固體。 MS(ISP)： 195.1 ([M+Hf) 實例55 128431 -76- 200838507 (S)-4-(2-氟-苄基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺
NH
得自L-2-氣苯丙胺酸。淡黃色非晶質固體。 MS(ISP)： 195.1 ([M+H]+) 實例56 (S)-4-(2-二氣甲基··κ基)-4,5·二氮-〃亏吐-2·基胺
nh2
得自L-2-三氟甲基苯丙胺酸。淡黃色固體。 MS (ISP) ： 245.1 ([M+H]+) 實例57 (S)-4·苯并【1，3]二氧伍圜烯-5-基甲基-4,5-二氫-呤唑-2-基胺
得自（S)-2-胺基-3·苯并[1，3]二氧伍圜烯-5-基-丙酸。淡黃色非 晶質固體。 MS (ISP) ： 221.3 ([M+H]+) 實例58 (S)-4-(3-甲基-苄基)-4,5-二氫-噚唑-2_基胺 128431 -77- 200838507 NH. 得自L-3-甲基苯丙胺酸。黃色非晶質固體。 MS (ISP) ： 191.4 ([M+Hf) 實例59 (S)-4-(4-甲基-苄基)-4,5-二氫-哼唑-2-基胺 NH.
Ν0 得自L-4-甲基苯丙胺酸。淡黃色固體。 MS(ISP)： 191.4 ([M+Hf) 實例60 (S)-4_(2·氣-卞基）·4,5·二風-17亏嗤-2-基胺
νη2
得自L_2-氯苯基丙胺酸。淡黃色油。 MS (1SP) ： 211.1 ([M+H]+) 實例61 (S)-4-(3-氯-苄基)_4,5·二氩-噚唑_2·基胺 128431 •78- 200838507
NH0 得自L-3-氯苯基丙胺酸。淡黃色油。 MS (ISP) ： 210.9 ([M+Hf) 實例62 (S)-4-(2-甲基-苄基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺
NH
得自L-2-甲基苯丙胺酸。黃色油。 MS(ISP)： 191.4 ([Μ+ΗΠ 實例63 (S)-4_(3-三氟甲基-罕基)-4,5-二氮-v亏峻-2·基胺
nh2 得自L-3-三氟甲基苯丙胺酸。黃色油。 MS (ISP) ： 245.3 ([M+H]+) 實例64 (S)_4-(4-三氟甲基苄基)·4,5-二氫-哼唑-2-基胺 128431 -79- 200838507
NH0
F7 F 得自L-4-三氟甲基本丙胺酸。黃色油。 MS (ISP) ： 245.3 ([M+H]+) 實例65 (S)-4-(4_氟-爷基)-4,5-二氫噚唑-2·基胺
,6 得自L-4-氟苯丙胺酸。黃色油。MS (ISP) ·· 195.1 ([M+H]+) 實例66 (RS)_4_(2,6-二甲基-爷基)-4-甲基-4,5·二氫』号嗤-2-基胺
ΝΗ0 得自（RS)-2·胺基-3-(2,6-二甲基·苯基）·2-曱基-丙酸鹽酸鹽 白色固體。 MS (ISP) ： 219.4 ([M+H]+) 實例67 (S)_4_(4-第三-丁氧基基)_4,5_二氫-p号吐-2-基胺
128431 -80- 200838507 得自L-4-第三-丁氧基苯丙胺酸。淡黃色固體。 MS (ISP) ： 249.4 ([M+H]+) 實例68 4-(1-苯基-乙基)-4,5·二風-p亏峻-2·基胺
得自2-胺基-3-苯基丁酸鹽酸鹽。灰白色固體。 MS(ISP)： 191.4 ([M+Hf) 實例69 (RS)-4-(2-氣基-6-氣^基）_4,5·二鼠亏峻-2-基胺
得自DL-2-氯基-6-氟苯丙胺酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 229.4 ([M+H]+)
實例70 (S)-4-(3,4-二氟-苄基)-4,5-二氫-号唑-2-基胺
nh2 得自L-3,4-二氟苯基丙胺酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 213.1 ([M+H]+) 實例71 (S)-4-(3,4-二曱氧基-苄基)-4,5-二氫-噚唑_2·基胺 128431 -81 - 200838507
得自L_3,4-二曱氧基苯丙胺酸。淡黃色膠質。 MS (ISP) ： 237.1 ([M+H]+) 實例72
(RS)-4-(2-苯氧基-窄基)-4,5-二氮亏嗤-2-基胺
得自DL-2-苯乳基苯丙胺酸。無色油。 MS (ISP) ： 269.4 ([M+H]+) 實例73 (RS)-4-(2-氟基-5-甲基·苄基)·4,5-二氫-噚唑-2-基胺
得自DL-2-氣基-5-曱基苯丙胺酸。淡黃色黏稠油。 MS (ISP) ： 209.1 ([M+H]+) 實例74 (RS)-4_(2,6_二氟-3-甲基-苄基)_4,5·二氫-噚唑-2-基胺
128431 -82- 200838507 得自DL-2,6-二氟-3-甲基苯丙胺酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 227.1 ([M+H]+) 實例75 (RS)_4_(2·氟基·6·三氣甲基-爷基)-4,5-二氮-号嗤-2-基胺
F
尸Ο
F F h2n
得自DL-2-亂基-6-二氣甲基苯丙胺酸。淡黃色黏稠油。 MS (ISP) ： 263.0 ([M+H]+) 實例76 (RS)-4-(2,6-二甲基κ基)-4,5·二氮-议亏嗤-2-基胺
得自DL-2,6-二甲基苯丙胺酸。白色固體。 MS (ISP) ： 205.1 ([M+H]+) 實例77 (RS)-4-(2,6-二乙基卞基）-4,5-二風亏 _2_基胺
得自DL-2,6-二乙基苯丙胺酸。灰白色非晶質固體。 MS (ISP) ： 233.3 ([M+H]+) 128431 -83 - 200838507 類似實例1，且自個別胺基酸或胺基酸衍生物開始而製 成： 實例78 (RS)-4-甲基-4-苯乙基·4,5·二氫-噚唑-2-基胺
得自（RS)-2-胺基-2-曱基斗苯基-丁酸。灰白色固體 MS (ISP) ： 205.1 ([M+H]+) 實例79 (S)-4_(2_苯基丙基)_4,5·二氮号唾-2-基胺
a) (S)_2,2·二曱基-4-((E)_2·苯基-丙稀基）_四氫p号峻_3_叛酸第 三-丁酯 使1-苯基乙基膦酸二乙酯（2·35毫升）在〗，2-二曱氧基乙烷 (15毫升）中之溶液在氬大氣下冷卻至〇它，並以正-丁基鐘溶 液（5·9毫升；L6M，在己烷中）逐滴處理。將反應混合物在〇 °C下攪拌5分鐘，然後以⑻斗曱醯基_2,2_二甲基，氫嘮唑-3_ 羧酸弟二-丁酯（1.5克）在1，2-二曱氧基乙烷（15毫升）中之溶 液逐滴處理。使溶液溫熱至室溫，接著回流過夜。於冷卻 至室溫後，以水使混合物淬滅，並以Et〇Ac萃取。使有機層 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗產物藉管柱層析 128431 -84- 200838507 (Si〇2，梯度液：環己烧·>環己烧/gtQAc ι:ι)單離，獲得（扑2,2_ 一甲基_4·((Ε)-2-苯基-丙稀基）-四氫号哇·3_魏酸第三-丁酯（720 笔克）’為淡"1C色黏祠油。 MS (ISP) ： 318.3 ([M+H]+) b) (S)-2-胺基·4·苯基-戊烷_1•醇 將（S)-2,2-二甲基_4·((Ε)-2-苯基-丙烯基）-四氫$峻_3_魏酸第 三-丁酯（700毫克）在EtOH (30毫升）與CHC13(15毫升）中之溶 液以10% Pd/C (200毫克）處理，並以氣甑氫化過夜。渡出觸 媒，以EtOH洗滌，及濃縮。使殘留物溶於Et0H (1〇毫升）中， 並以2N HC1 (15毫升）處理。將混合物加熱至i〇〇°c，歷經9〇 分鐘，然後濃縮。使殘留物溶於IN NaOH中，並以CH2C12/ MeOH 4:1萃取。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使粗產物藉管柱層析純化（Si02 ;梯度液：CH2C12->CH2C12/ MeOH 9:1) ’而得（S)-2-胺基-4-苯基-戊烧-1-醇（342毫克），為灰 白色蠟狀固體。 MS (ISP) ： 180.3 ([M+H]+) c) (S)-4-(2-苯基-丙基)·4,5·二氫-噚唑-2-基胺 類似實例lb ’使（S)-2-胺基-4-苯基-戊烧-1-醇與漠化氰反應， 而得⑻-4-(2-苯基-丙基)-4,5-二氫-喝1唾-2_基胺。灰白色堪狀固 體。 MS (ISP) ： 205.1 ([M+H]+) 實例80 (S)-4-苯乙基-4,5-二氫-噚唑-2-基胺與(R)-4-苯乙基-4，S-二氫-噚 唑-2-基胺 128431 -85- 200838507
將（RS)-4-苯乙基-4,5-二氫-唠唑基胺藉對掌性hplc (Chimlpak AD，EtOH/庚烷=15:85)分離，而產生⑻冬苯乙基·4,5_ 二氫-f唑-2-基胺（灰白色固體；Ms (Isp): 191·3 ([μ+η]+))與 cr (R) -4_苯乙基-4>二氫·，唑-2-基胺（灰白色固體；MS (ISp): l9u ([Μ+ΗΤ)) 〇 實例81 (S) -4-甲基-4-苯乙基-4,5-二氫-噚唑-2_基胺與讲)·^甲基·4_苯乙 基-4,5-二氫-吟唑！基胺
將（RS>4-甲基-4-苯乙基-4,5-二氫』号唑1基胺（實例75)藉對 掌性HPLC (Chimlpak AD，EtOH/庚烷=10:90)分離，而產生⑻斗 曱基斗苯乙基-4,5-二氫_呤唑-2_基胺（灰白色固體；Ms(lsp): 205.3 ([M+Hf ))與（R)斗甲基_4_苯乙基_4,5_二氫_，号唑冬基胺（灰 白色固體；MS (ISP) : 205.1 ([M+HJ+))。 實例82 (S)-4-((R)_2-苯基-丙基)-4,5-二氫』f 唑 _2_基胺與（s)-4-((S)-2_苯基_ 丙基)-4,5_二氫-崎峻-2-基胺 128431 •86· 200838507
與
NH
將（8)·4·(2-苯基-丙基）-4,5·二氫号嗤-2-基胺（實例79 c)夢對 掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=15:85)分離，而產生 (S)-4-((R)-2-苯基-丙基）-4,5-二氫-呤唑-2-基胺（灰白色固體；Ms (ISP) : 205.1 ([M+H]+))與（R)-4-((S)-2_苯基·丙基）-4,5-二氫 $ 哇 _2_ 基胺（灰白色固體；MS (ISP) : 205·3 ([M+H]+))。 實例83 (R)-4-[2-(4·氟苯基）-乙基]·4,5-二氫-嘮唑-2·基胺
a) (S)-4·(本并ρ塞峻_2·基硫基-甲基)_2,2_二甲基-四氮ρ号嗤 羧酸第三·丁酯 於（RM_羥甲基-2,2-二甲基-四氫噚唑-3-羧酸第三-丁酯（1.36 克；CAS 108149-65-1)、2·巯基苯并嘧唑（1·48克）及三苯膦（2.32 克）在THF (80毫升）中之經攪拌且冷卻（〇。〇)之溶液内，在氬 大氣下添加偶氮二羧酸二乙酯（4.1毫升；在甲苯中之40%溶 液）。將混合物（立即轉變成黃色懸浮液，慢慢溫熱至室溫） 攪拌18小時過夜，然後以Et0Ac稀釋，並以飽和Na2C03水溶 液洗滌。以EtOAc逆萃取水相。以鹽水洗務合併之有機物 128431 • 87 - 200838507 質，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉管柱層 析純化（Si〇2 ;梯度液··環己烷_；>環己烷/^oAc 85:15)，而得 (S)-4-(苯并嘧唑-2-基硫基-甲基）_2,2-二甲基-四氫嘮唑羧酸 第三-丁酯（2.0克），為淡黃色黏稠油。 b) (S)_4-(苯并嘧唑-2-續醯基甲基)_2,2·二甲基-四氫噚唑各缓 酸第三-丁酯 在〇°C下，於（S)_4-(苯并嘧唑-2-基硫基-甲基）-2,2-二曱基-四 氫吟嗤各羧酸第三·丁酯（2.0克）在二氯甲烷（8〇毫升）中之經 攪拌溶液内，在氬大氣下以一份添加3-氯過苯甲酸(2·29克）。 將混合物（慢慢溫熱至室溫）攪拌過夜。以10%亞硫酸氫鈉水 溶液（80毫升）、飽和Na2C03水溶液及鹽水洗滌混合物，以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗產物藉管柱層析（si〇2 ; 梯度液：環己烷-> 環己烷/EtOAc 3:2)單離，獲得（S)-4-(苯并噻 唑-2-磺醯基甲基）-2,2-二甲基，氫p号唑_3_羧酸第三-丁酯（164 克），為白色固體。MS (ISP) : 413·3 ([M+H]+) c) (RH-【(E)-2-(4·氟苯基)乙稀基]·2,2_二甲基四氫吟嗤_3-缓 酸第三-丁酯 於（S)-4-(苯并噻唑-2-磺醯基甲基）_2,2·二曱基-四氫呤唑-3· 羧酸第三-丁酯（0.484毫克）在THF (12毫升）中之經攪拌且冷 卻（-78°C )之溶液内，在氬大氣下慢慢添加LiHMDS在THF中 之1M溶液（1.1毫升）。使混合物溫熱至-40°C，並在該溫度下 持續攪拌30分鐘。使混合物再一次冷卻至-78T：，然後，經 由注射器慢慢添加4-氟基苯甲醛（〇·112克）在THF (3毫升）中 之溶液。在-78°C下持續攪拌2小時，接著，使反應混合物 128431 -88 - 200838507 慢慢溫熱至0°C。藉由添加飽和NH4C1水溶液（15毫升）與H20 (15毫升）使混合物淬滅，並以EtOAc萃取。以EtOAc逆萃取水 相。以鹽水洗滌合併之有機物質，以MgS04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（Si02 ;梯度液：環己烷 -> 環己烷 /EtOAc 85:15)，而得（R)-4-[(E)-2-(4-氟苯基）-乙烯基]-2,2-二甲基-四氫嘮唑-3-羧酸第三-丁酯（0.201克），為無色黏稠 油。MS (ISP) : 322·4 ([Μ+ΗΠ d) (R)-4-[2_(4-氟苯基）·乙基]-2,2-二甲基-四氫噚唑-3·羧酸第 三-丁酯 在室溫下，於（R)-4-[(E)-2-(4·氟苯基）-乙烯基]-2,2-二甲基-四 氫噚唑-3-羧酸第三-丁酯（0.205克）在乙醇（5毫升）中之經攪 拌溶液内，在氬大氣下添加10% Pd/C (20毫克）。將混合物在 室溫及氫大氣下攪拌3小時。滤出觸媒，並使渡液濃縮，獲 得（R)-4-[2-(4-氟苯基）-乙基]_2,2_二甲基-四氫嘮唑-3-羧酸第三. 丁酯（0.195 克），為淡褐色黏稠油。MS (ISP) ·· 324.5 ([M+H]+) e) (R)-2-胺基 _4-(4-氟苯基)· 丁 _1_醇 在室溫下，於(R)-4-[2-(4-氟苯基）-乙基]-2,2-二甲基·四氫呤唑 •3-羧酸第三-丁酯（190毫克）在二氧陸圜（3.5毫升）中之經攪 拌溶液内，在氬大氣下添加二氧陸圜中之4M HC1溶液（1.47 毫升）。將混合物攪拌16小時。濃縮混合物。使粗產物藉管 柱層析純化（Si02 ;梯度液：CH2Cl2->CH2Cl2/MeOH 9:1)，而得 (R)-2-胺基-4-(4-氟苯基丁 -1-醇（78毫克），為灰白色固體。Ms (ISP) : 184.1 ([M+H]+) f) (R)-4-[2_(4-氟苯基)-乙基]-4,5_二氫·号座-2-基胺 128431 -89 - 200838507 類似實例lb，使（R>2-胺基-4-(4-氟苯基）_丁 4-醇與溴化氰反 應，而得（R)-4-[2-(4-氟苯基）·乙基]-4,5-二氫-崎嗅-2-基胺。白色 固體。MS (ISP) : 209·3 ([M+H]+) 類似實例1，且自個別胺基酸或胺基酸衍生物開始而製 成： 實例84 (RS)-4-(l，2,3,4-四氫-莕-2_基）-4,5-二氫噚唑-2_基胺
得自（RS)-胺基-(1，2,3,4-四氫-莕-2·基）-醋酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 217.3 ([M+Hf) 類似實例83，自（S)-4-羥曱基-2,2-二甲基-四氫呤唑-3-羧酸 第三-丁酯開始，並使用個別苯曱醛製成： 實例85
(S)_4-[2-(4-故苯基)-乙基]·4,5_二氫·〃号嗤_2_基胺 得自4-氟基苯曱醛。白色固體。MS (isp) : 2〇9·3 ([Μ+Η]+) 實例86 (S)-4-[2-(4_氟基_3_甲氧基-苯基)乙基卜4,5_二氫』号唑_2_基胺 128431 -90- 200838507
得自4-氟基-3·甲氧基苯甲駿。灰白色固體。MS (ISP): 239.3 ([Μ+ΗΓ)
實例87 (R)-4_苯氧基甲基-4,5-二氫-噚唑_2_基胺
a) (R)-2,2-二曱基-4-苯氧基甲基·四氫〃号嗤》3-缓酸第三-丁酯
於（R)-4-(經甲基）-2,2·二曱基_3·四氫崎嗤鼓酸第三-丁酉旨（4〇〇 毫克；CAS 108149-63-9)在THF (20毫升）中之經攪拌溶液内， 添加酴（197毫克）、三苯膦（573毫克）及偶氮二綾酸二·第三· 丁酯（488毫克）。將所形成之黃色溶液在70°C下攪拌18小時 過夜，然後在真空中濃縮。使粗產物藉管柱層析純化⑻〇2 ; 梯度液：庚烷/EtOAc 100:0->70:30)，而得（R)-2,2-二甲基|苯氧 基甲基-四氫17号嗤-3-緩酸第三-丁 S旨（336毫克，63%)，為無色 黏稠油。MS (ISP) : 308·3 ([M+H]+)· b) (S)-2·胺基-3-苯氧基-丙-1-醇 在室溫下，於（R)-2,2-二甲基-4-苯氧基甲基-四氫唠味_3-魏 酸第三-丁酯（300毫克）在二氧陸圜（5毫升）中之經攪拌溶液 128431 -91- 200838507 内，在氬大氣下添加二氧陸圜中之4M HC1溶液（2.44毫升）。 將混合物攪拌16小時。濃縮混合物。使殘留物再懸浮於飽 和碳酸鈉水溶液中，並將混合物以醋酸乙酯萃取兩次。使 合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗 產物藉管柱層析純化（Si02 ;梯度液：CH2Cl2->CH2Cl2/MeOH 9:1)，而得（S)-2·胺基-3-苯氧基_丙小醇（1〇8毫克，66%)，為白 色固體。MS (ISP) : 168.3 ([M+H]+)· c) (R)_4·苯氧基甲基-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 類似實例lb，使（S>2-胺基各苯氧基-丙小醇與溴化氰反應， 而得（R)-4-苯氧基甲基-4,5-二氫-崎唑-2-基胺。無色膠質。MS (ISP) ： 193.1 ([M+H]+) 類似實例83，自（S)-4_羥甲基-2,2-二曱基-四氫嘮唑-3-羧酸 第三-丁酯開始，並使用個別苯甲醛製成： 實例88 (S)-4-[2_(2,4-二氟-苯基）-乙基】_4,5_二氫-吟嗤-2-基胺
得自2,4-二氟-苯甲醛。灰白色固體。MS (ISP): 227.1 ([M+Hf) 實例89 (8)-4-[2·(3,4·二氟-苯基)-乙基]-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 128431 -92- 200838507
得自3,4-二氟苯甲醛。灰白色固體。MS (ISP): 227.1 ([Μ+Η]+；) 實例90 (R)-4-(3,4-二氣苯基)·4,5-二氫号嗤·2-基胺
將（RS)-4-(3,4-二氯-苯基)·4,5-二氫-号嗤-2-基胺（實例14)藉對 掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=20:80)分離，而得（r)_4· (3,4-二氯-苯基）-4,5-二氫-吟唑-2-基胺。㈠-對掌異構物。灰白 色固體。MS (ISP) : 231.1 ([M+H]+) 實例91
(S)-4-(3,4-二氣-苯基)-4,5-二氫-崎唑-2-基胺 ，NH2
K
CI 將(RS)-4-(3,4-二氯苯基）_4,5·二氫-崎唑-2-基胺（實例14)藉對 掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=20:8〇)分離，而得（外4 (3 4_ 二氣-苯基）-4,5-二氫-崎唑-2-基胺。（+>對掌異構物。灰白色固 體。MS (ISP) : 231.1 ([M+H]+) 128431 -93- 200838507 實例92 (RS)_4-(3-環己胺基·苯基)_4,5_二氫号唑-2-基胺
a) (RS)_第三_丁氧羰基胺基分環己胺基_苯基如醋酸甲酯 將（3-胺基-苯基）-第三-丁氧羰基胺基-醋酸甲酯（165毫克， _ CAS 180081-34·9)在MeOH (5毫升）中之溶液於氬大氣下以環 己酮（0.07毫升）、氣化鋅（321毫克）及NaBH3 CN (nl毫克）處 理’並在40°C下攪拌過夜。蒸餾出Me〇H。使殘留物溶於 EtOAc與H2〇中。以EtOAc逆萃取水相。以水洗滌合併之有 機物質，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉管 柱層析純化（矽膠；梯度液：環己烷環己烷/gtOAc 14:1)， 而知（RS)_第二-丁氧羰基胺基_(3_環己胺基-苯基）-醋酸曱酯 (200毫克’ 94°/〇)，為黏稠無色油。 • MS (ISP) ： 363.4 ([M+H]+) b) ⑽)·胺基A環己胺基-苯基)-醋酸甲酯 將（RS)-第三-丁氧幾基胺基_(3_環己胺基-苯基）_醋酸曱酯 (200笔克）在二氧陸圜（5毫升）中之溶液以二氧陸圜中之斗以 HC1 (2.76宅升）處理，並在室溫下攪拌過夜，然後濃縮。使 粗產物藉官柱層析純化（矽膠;梯度液： 9.1)，而付（RS)-胺基環己胺基_苯基醋酸甲酯（126毫克， 87%) ’為淡黃色黏稠油。 128431 •94- 200838507 MS (ISP) ： 263.0 ([M+H]+) c) (RS)-2-胺基-2_(3-環己胺基-苯基)-乙醇 將（RS)-胺基-(3_環己胺基·苯基）-醋酸曱酯（120毫克）在THF (1宅升）中之溶液於氬大氣下以氯化鋰（78毫克）、棚氫化納 (68毫克）及EtOH (1.8毫升）處理，並在室溫下攪拌過夜。過 濾混合物。以EtOH洗滌殘留物。濃縮濾液。使殘留物溶於 0¾¾中。藉過濾移除固體。濃縮濾液。將粗產物藉管柱 層析（矽膠；梯度液：CH2Cl2->CH2Cl2/MeOH 9:1)單離，而得 (RS)-2-胺基-2-(3-環己胺基-苯基)·乙醇（87毫克，65%)，為無色 黏稠油。 MS (ISP) ： 235.3 ([M+H]+) d) (RS)-4-(3-環己胺基-苯基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 類似實例l.b，使(RS)-2-胺基-2-(3-環己胺基-苯基）-乙醇轉化 成標題化合物。無色黏稠油。 MS (ISP) ： 235.3 ([M+H]+) 實例93 (R)-4-[2-(3,5-二氟-苯基)-乙基]·4,5-二氫-崎嗤-2-基胺
類似實例83，標題化合物係自（R)-4-羥甲基-2,2-二甲基_四 氫噚唑-3-羧酸第三-丁酯與3,5-二氟苯甲醛開始而製成。灰白 色固體。MS (ISP) : 227·4 ([Μ+Η]+) 128431 -95- 200838507 實例94 (RS)-4_p_(四氫_喊喃冰基氧基）_苯基】_4,5_二
氫-噚唑-2-基胺 a) _(第三-丁氧幾基胺基例四氮㈣味基氧基)苯基】_ 醋酸甲酯
將（RS)-第三-丁氧羰基胺基分經基-苯基）_醋酸甲醋_ 526217-60-7)在THF (10毫升）中之溶液於氬大氣下以四氫·味 喃斗醇（0.24毫升）、三苯膦（649毫克）及偶氮二羧酸二-第三_ 丁醋（570毫克）處S ’並在室溫下授拌過夜。濃縮反應混合 物。使粗產物藉管柱層析純化（矽膠；梯度液：環己烷_>環 己烷/EtOAc 1:1)，而得（RS)_第三叮氧羰基胺基_[3_(四氫4 2 -4-基氧基）-苯基]-醋酸曱酯（884毫克，82%)，為黏稠淡黃色油。 MS (ISP) ： 366.3 ([M+H]+) b) (RS)-4_[3-(四氫喊喃-4-基氧基)_苯基H，5•二氫_吟唑-2•基胺 類似實例92.b、l.a及92_d，使(RS>第三_丁氧羰基胺基屮_(四 氫-旅喃斗基氧基）_苯基]_醋酸甲酯轉化成標題化合物。淡黃 色固體。 MS (ISP) ： 263.0 ([M+H]+) 類似實例87製成以下化合物： 實例95 供)-4-(4_氯-苯氧基甲基)-4,5-二氫-今嗤-2-基胺 128431 -96 - 200838507
得自（R)-4-(羥甲基）-2,2-二甲基-3-四氫哼唑羧酸第三-丁酯 與4-氯酚。白色固體。 MS (ISP) ： 229.2 ([{3 7Cl}M+H]+)? 227.2 ([{3 5 C1}M+H]+). 實例96
φ (R)-4_(4_三氟甲基苯氧基甲基)_4,5_二氫-今唑-2-基胺 得自（R)4-(羥曱基）_2,2_二甲基四氫$唑羧酸第三-丁酯 與4-(三氟甲基）-酚。白色固體。 MS (ISP) ： 261.0 ([M+Hf). 實例97 (R)-4-(4•氟-苯氧基甲基)_4,5_二氫』号唑：基胺
得自（R)-4-(經甲基）·2,2-二甲基_3·四氫噚唑羧酸第三-丁酯 與4-氟基酚。白色固體。 MS (ISP) ： 211.1 ([M+H]+). 128431 -97- 200838507 實例98 (r)-4-(4·溴-苯氧基甲基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺
得自（R)-4-(羥甲基）-2,2-二甲基-3-四氫嘮唑羧酸第三·丁醋 與4-溴酚。白色固體。 MS (ISP) ： 273.0 ([{81Br}M+H]+)? 271.0 ([{79Br}M+Hf)· 實例99 (RS)-4-[4-(2·甲氧基·乙氧基)-苯基]-4,5_二氫·噚唑-2-基胺
a) (RS)-第三·丁氧羰基胺基-丨4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基卜醋 酸甲酯 將（RS)-弟二-丁氧 >炭基胺基-(4-經基-苯基）-醋酸甲g旨（5〇〇毫 克’ CAS 143323-49-3)在DMF (4毫升）中之溶液於氬大氣下以 2->臭乙基甲基喊（〇·34 ^:升）、碳酸鉋（695毫克）及埃化四丁基 銨（66毫克）處理，並在室溫下攪拌過夜。然後以η2〇使其淬 滅，並以EtOAc萃取。以水洗滌有機物質，以MgS〇4脫水乾 燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（矽膠；梯度 液··環己烷-> 環己烷/Et〇Ac4:l)，而得（rs)-第三-丁氧羰基胺 128431 -98- 200838507 基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]屬酸曱酉旨（434亳克，72%)，為 黏稠無色油。 MS (ISP) ： 340.4 ([M+H]+) b) (RS)-4-[4-(2_甲氧基-乙氧基)苯基】_4,5_二氫《^号嗅基胺 類似實例92.b、l.a及92.d，使(RS)-第三·丁氧羰基胺基-[4-(2· 甲氧基-乙氧基）-苯基]-醋酸甲酯轉化成標題化合物。白色固 體。
MS (ISP) ： 237.1 ([M+H]+) 實例100 (R) -4-(2,5-二氟-苯基）_4,5_二氫-崎嗤-2_基胺
々F 將（RS)-4-(2,5-二氟-苯基）-4,5·二氫·^号嗤-2·基胺（實例16)藉對 掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=15:85)分離，而得（r)_4_ (2,5-二氟苯基)-4,5·二氫-崎吐-2-基胺。㈠-對掌異構物。淡黃 色固體。 MS(ISP)： 199.1 ([M+Hf) 實例101 (S) -4_(2,5-二氟苯基)-4,5·二氫-崎唑-2-基胺
將（RS)-4-(2,5-二氟·苯基）·4,5-二氫-ρ号唾-2-基胺（實例16)藉對 128431 -99- 200838507 掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=15:85)分離，而得（8)-4-(2,5-二氟-苯基）-4,5-二氳-哼唑-2-基胺。㈩-對掌異構物。淡黃色固 MS (ISP) ： 199.1 ([M+H]+) 實例102 茶-2·基-4,5-二氮-〃亏峻-2-基胺
將（RS)-4-莕-2-基-4,5-二氫-噚唑-2-基胺（實例33)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=20:80)分離，而得（R)-4-莕-2-基-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺。（+)-對掌異構物。灰白色固體。MS (ISP) ： 213.3 ([Μ+Π]+) 實例103 (S)-4_凑-2-基-4,5_二氮·〃亏嗤-2-基胺
將（RS)-4-莕-2-基-4,5-二氫-崎唑-2-基胺（實例33)藉對掌性 HPLC (Oiiralpak AD，EtOH/ 庚烷=20:80)分離，而得（S)-4·莕-2-基-4,5-二氫-咩唑_2_基胺。㈠-對掌異構物。灰白色固體。MS (ISP) ： 213.3 ([M+H]+) 實例104 (R)-4-(4-溴苯基)-4,5_二氫_吟唑_2-基胺 128431 -100- 200838507
將（RS)-4-(4-漠苯基）-4,5-二氫，唾_2-基胺（實例2〇)藉對掌 性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷==20:80)分離，而得⑻ 4 (4 溴苯基）-4,5-二氫-嘮吐-2-基胺。㈠-對掌異構物。灰白色固體。 MS (ISP) ： 241.1 ([M+H]+)
實例10S
(S)-4-(4-演苯基)-4,5-二氫号嗤-基胺
MS (ISP) ： 241.1 ([M+Hf) 實例106
⑻-4-(2,4,5-三氣-苯基)_4$二氫#峻_2基胺 a)(奶)-4-(2,4,5-三氟-苯基)_4,5_二氳_崎嗤：基胺 128431 -101- 200838507 類似實例1，標題化合物係得自2,4,5-三氟-DL·苯基甘胺 酸。灰白色固體。 MS (ISP) ： 217.1 ([M+H]+) b) (R)-4-(2,4,5·三氟·苯基)·4,5-二氫崎唑-2-基胺 將（RS)-4-(2,4,5-三·苯基）·4,5_二氫』号嗤-2-基胺（實例20)藉 對掌性HPLC (Chiralpak AD，異丙醇/庚烷=10:90)分離，而得 (R)-4-(2,4,5-三氟-苯基)-4,5-二氫^号唾-2-基胺。（-)-對掌異構物。 白色固體。 MS (ISP) ： 217.1 ([M+H]+) 實例107 (S)-4-(2,4,5-三氟苯基）_4,5-二氫-P号嗤_2_基胺 〇 /NH^
On
對掌性HPLC (Chira丨pak AD，異内醇/庚烧=1〇:9〇)^離二7二 ⑻-4-(2,4,5-三氟-苯基)-4,5·二氫基胺。（吟對掌異構物仔 白色固體。 MS (ISP) ： 217.4 ([M+H]+) 實例108 (R)-4-(3-氣基-2_氟苯基χ二氫-噚唑I基胺 128431 -102· 200838507 6：, 將（RS>4-(3-氯基-2-氟苯基)-4,5-二氫_噚唑_2_基胺（實例μ)藉 對掌性HPLC (Chiralpak AD，異丙醇/庚烷=1:9)分離，而得 (R)-4-(3-氣基-2-氟苯基)-4,5-二氫-嘮唑基胺。（_)_對掌異構物。 灰白色固體。 MS (ISP) ： 215.3 ([Μ+ΗΠ ® 實例109
(S)_4_(3-氣基_2_氟苯基)-4,5-二氫号嗤基胺 將（RSH-(3_氯基_2·1苯基)_4,5_二氫ϋ _2_基胺（實例丨幻藉 對掌性HPLC (Chiralpak AD，異丙醇/庚烷=1:9)分離，而得 鲁 （S)-4-(3·氯基-2_氟本基χ5·一氲』亏唾_2_基胺。（吟對掌異構物 灰白色固體。 MS (ISP) ： 215.1 ([Μ+ΗΠ 類似實例83，自（S)-4-羥甲基·2,2_二甲基-四氫唠唑冰羧酸 第三-丁酯開始，並使用個別笨甲醛製成： 實例110 (S)-4_[2-(2-二氟甲基·本基)_乙基]-4,5_二氫^号唾·】_基胺 128431 • 103 · 200838507
得自2-三氟甲基苯甲醛。白色固體。MS (ISP): 259.0 ([M+H]+) 實例111 (S)-4-[2-(2·氣苯基)-乙基】-4,5_二氮-〃亏吐-2·基胺
得自2-氟基苯甲醛。白色固體。MS (ISP) : 209.3 ([Μ+Η]+) 實例112 (S)-4-[2_(3·氣苯基）-乙基】·4,5_二風亏唆-2-基胺
nh2
得自3-氟基苯曱醛。白色固體。MS (ISP) : 209·1 ([M+H]+) 實例113 (S)_4_丨2-(3,5-二氟-苯基）_乙基】-4,5·二氫-哼唑-2-基胺
128431 -104- 200838507 得自3,5-二氟苯甲醛。白色固體。MS (ISP) : 227.1 ([M+Hf) 實例114 (S)-4-(2-鄰·甲苯基-乙基)-4,5-二氮-^亏嗤-2_基胺
nh2 得自鄰-甲苯基醛。灰白色固體。MS (ISP) : 205.3 ([M+H]+)
實例115 (S)-4-(2-間-甲苯基·乙基)·4,5-二氩-哼唑-2-基胺
得自間-甲苯基醛。灰白色固體。MS (ISP) : 205·3 ([Μ+Η]+) 實例116
(S)-4-(2·對-甲苯基·乙基）_4,5_二氮亏嗤_2_基胺
nh2 得自對-甲苯基醛。灰白色固體。MS (ISP) : 205.3 ([M+H]+) 實例117 (R)-4-(2,3,5-三氟苯基)·4,5_二氫-噚唑·2-基胺 128431 -105 - 200838507
HR F
將（RS)-4-(2,3,5-三|L -苯基）-4,5·二氫·号。坐-2-基胺（實例4〇)夢 對掌性HPLC (Chiralpak AD，異丙醇/庚烧=10:90)分離，而得 (R)-4_(2,3,5-三氟苯基）-4,5-二氫-号唑_2·基胺。（-)-對掌異構物。 灰白色固體。MS (ISP) : 217.4 ([M+Hf) 實例118 (S)-4-(2,3,5-三氟-苯基)·4,5·二氫号唑：基胺
將（RS)_4_(2,3,5S氟-苯基)·4,5·二氫-吟嗤基胺（實例4〇)夢 對掌性HPLC (Chiralpak AD，異丙醇/庚烷=1〇:9〇)分離，而得 (S)-4-(2,3,5·三I -苯基)-4,5-二氫-吟嗤·2·基胺。（+)·對掌異構物。 灰白色固體。MS (ISP) : 217.4 ([Μ+ΗΠ 類似實例83 ’自（S)-4-輕曱基-2,2-二甲基-四氫气唾各幾酸 第三-丁酯開始，並使用個別苯甲醛製成： 實例119 (S)-4_[2_(4三氟甲基-苯基)-乙基]二氫-气唾_2·基胺 128431 -106- 200838507
F 得自4-三氟甲基苯甲醛。灰白色固體。MS (ISP) : 259.1 ([Μ+ΗΓ) 實例120
(S)-4-[2-(3-二氟甲基·苯基)·乙基]_4,5·二氫-吟嗤·2-基胺
得自3·三氟甲基苯甲醛。白色固體。MS (ISP): 259.1 ([Μ+Η]+) 實例121
(R)-4-(2-三氣甲基·苯基）-4,5-二氫吟峻·2·基胺
將（RS)_4_(2-三氟曱基-苯基）-4,5_二氫』号唾1基胺（實例40) 藉對掌性HPLC (Chiralpak AD，異丙醇/庚烧=5:95)分離，而得 (RM-(2-三氟甲基·苯基）-4,5-二氫-呤唑-2·基胺。（·)-對掌異構 物。灰白色固體。MS (ISP) : 231.4 ([M+H]+) 128431 -107- 200838507 實例122 (S)_4-(2_三氟甲基-苯基)_4,5·二氫-p号峻_2_基胺 將（RS)_4_(2S氟甲基-苯基）-4,5_二氫巧^坐_2_基胺（實例如) 藉對掌性见>1^(0^邮31^八0，異丙醇/庚烷==5:95)分離，1 而
(S)-4_(2-二敗曱基-苯基）-4,5-二氛-。亏°坐-2-基胺。（+)_對掌異才籌 物。灰白色固體。MS (ISP) : 231.4 ([M+H]+) 類似實例87製成以下化合物： 實例123 (1〇-4_對-甲苯氧基甲基-4,5-二氫·吟唑！基胺
得自（R)·4·(經曱基）_2,2·二甲基_3_四氫4 n坐緩酸第 與4-曱基酚。白色固體。 MS (ISP) ： 207.1 ([M+H]+). 類似實例83，自個別苯甲醛開始而製成： 實例124 (R)-4-【2-(3,4·二氣苯基)_乙基】_4,5-二氫 128431 -108- 200838507 ，NH2
得自3,4-二氯苯甲醛。無色膠質。ms (ISP) : 259.0 ([M+H]+) 類似實例1，且自個別胺基酸開始而製成： 實例125
(S)-4-聯苯·4-基甲基-4,5_二氫』号嗤-2-基胺
得自⑻-2-胺基-3-苯基-丙酸。灰白色固體。MS (ISP) : 253.1 ([Μ+Η]+)
實例126 (S)-4_(4-氟苯基)-4-甲基-4,5-二氫-吟嗤-2-基胺
F a) (RS)-4-(4-氣苯基)-4-甲基-4,5-二氫-τ»号峻-2-基胺 類似實例1，標題化合物係得自2-(4-氟苯基）丙胺酸。白色 固體。 MS (ISP) ： 195.3 ([M+H]+) 128431 •109- 200838507 b) (S)-4_(4_氟苯基)_4_甲基_4，^二氫^号唑1基胺 將（RS>4-(4-氟苯基>4-甲基-4,5·二氫-嘮唑_2•基胺藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚烷2:8)分離，而得⑻邻氟苯 基）-4·甲基-4,5-二氫-崎唑-2-基胺。（+>對掌異構物。灰白色固 體。 MS (ISP) ： 195.3 ([M+H]+) 類似實例83，且自（S)-4-羥甲基-2,2-二甲基-四氫p号唑；羧 酸第三-丁酯與個別苯甲醛開始而製成：
實例127 (S)-4_【2-(3,4·二氣苯基）·乙基]_4,5-二氫-吟唾-2-基胺
得自3,4-二氯苯甲醛。黏稠無色油。MS (ISP” 259 〇 ([Μ+Η]+) 實例128 (R)_4_(4-甲氧基·3_甲基-苯基)_4,5·二氫』号嗤_2-基胺 ，ΝΗ2
/0 將（RS>4-(4-甲氧基-3-甲基·苯基）-4,5-二氫-吟唑-2-基胺（實例 35)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烧=20:80)分離，而 得（R)-4-(4·甲氧基-3-甲基苯基）-4,5-二氫·号唑-2-基胺。㈠-對掌 128431 110· 200838507 異構物。灰白色固體。 MS (ISP) ： 206.9 ([M+H]+) 實例129
(S)-4-(4-甲氧基·3·甲基-苯基)-4,5·二氫-吟唑_2·基胺 將(RS)冰(4·甲氧基各甲基-苯基)·4,5-二氫Θ唑-2-基胺（實_ 35)藉對掌性 HPLC (Chimlpak AD，EtOH/ 庚烷=20:80)分離， 而 得（S)冰(4_曱氧基-3-甲基-苯基）_4,5_二氫-号唑-2·基胺。（+)令掌 異構物。灰白色固體。 MS (ISP) ： 207.1 ([M+H]+) 實例130 (R)-4_(3-氣基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氮号嗤-2-基胺
將（RS)-4-(3-氯基-4-甲氧基-苯基）·4,5-二氫4唑-2-基胺（實例 36)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=20:80)分離，而 得（R)-4-(3-氯基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氫-吟唑-2-基胺。㈠-對掌 異構物。灰白色固體。 MS (ISP) ： 227.1 ([M+H]+) 128431 -111- 200838507 實例131 氫_号唑-2-基胺 (S)-4-(3-氣基-4·甲氧基-苯基)-4,5- 肌
將（RS)4-(3-氣基_4_曱氧基-苯基)-4,5-二氫4唑·2·基胺（實例 36)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=2〇:80)分離，而 得⑻斗(3-氯基-4-甲氧基-苯基）-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺。（+)_對掌 異構物。灰白色固體。 MS (ISP) ： 227.1 ([M+H]+) 類似實例83，自（S)-4-羥曱基-2,2-二甲基-四氫噚唑_3_幾酸 第三-丁酯開始，並使用個別苯甲醛製成： 實例132 (S)_4-[2-(4-氣基_2·氟苯基)_乙基]-4,5-二氫·哼唑-2-基胺
得自4-氯基-2-氟基苯甲酸。白色固體。MS (ISP) : 243.3 ([M+Hf) 實例133 (S)-4-【2-(4·氟基-3-三氟甲基-苯基)_乙基h，5-二氫号唑-2-基胺 128431 -112- 200838507
得自4_氟基-3-二氟甲基-苯甲醛。灰白色固體。Ms (isp) 277.0 ([M+H]+) 實例134
(R)-4-(3,4_二氣-苯基)4甲基-4,5-二氫』号嗤_2•基胺 a) (RS)-2-胺基二氣-苯基)-丙酸鹽酸鹽 使5-(3,4-一鼠-本基）-5-曱基-四氫口米哇_2,4_二酮（3.0克；CAS 52715-57-8)在3N NaOH (30毫升）中之溶液回流過夜。使反應混 合物冷卻至〇。，然後藉由逐滴添加濃HC1達到pH1。過濾所 形成之白色漿液。將固體以氏〇廣泛地洗滌，在真空中乾 爍，再懸浮於EtOH (25毫升）中，藉過濾收集，以Et〇H與乙 醚洗滌，及在真空中乾燥，而得（RS>e2_胺基·2-(3央二氯-苯基> 丙酸鹽酸鹽（1.35克’ 27%)，為灰白色固體。 MS (ISP) ： 266.9 ([M+Naf) b) (RS)-4-(3,4-二氣-苯基)_4-甲基_4,5-二氫』号唑各基胺 類似實例1，使(RS)-2-胺基_2-(3,4-二氣-苯基》丙酸鹽酸鹽轉 化成標題化合物。灰白色固體。 MS (ISP) ： 244.9 ([M+H]+) 128431 •113- 200838507 c) (R)-4-(3,4-二氣-苯基)·4_甲基-4,5_二氫·号唑·2_基胺 將（RS)-4-(3,4-一氯·苯基）_4_甲基-4,5-二氫唾-2-基胺藉對 掌性 HPLC (Chimlpak AD，EtOH/ 庚烷=is:%)分離，而得 (R)-4-(3,4-二氯-苯基）·4·甲基_4,5_二氫，唑-2-基胺。㈠·對掌異 構物。灰白色固體。 MS (ISP) ： 245.3 ([M+H]+) 實例135 (S)-4-(3,4-«一氣-本基)-4-甲基-4,5-二氮号唾_2_基胺
將（RS)-4-(3,4-二氯-苯基）斗甲基·4,5-二氫-号唑冬基胺藉對 掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=15:85)分離，而得（s)_4_(3 4 二氣-苯基）-4_甲基4,5-二氫^号峻-2-基胺。（+)_對掌異構物。灰 白色固體。 MS (ISP) ： 245.3 ([M+H]+) • 實例136 (S)-4-(4·氣苯基)斗甲基-4,5-二氫·噚唑-2_基胺
類似實例126，使（RS)-2-胺基-2-(4-氯苯基）·丙酸轉化成 (RS)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-4,5-二氫-吟唑-2-基胺，接著，將其藉 對掌性 HPLC (CMralpak AD，EtOH/ 庚烷 15:85)分離，而得（s)_4_(4 氯苯基）冬甲基-4,5-二氫唑-2-基胺。灰白色固體。Ms (isp): 128431 -114- 200838507 211.1 ([M+Hf) 類似實例83，自（S)-4-羥甲基-2,2-二甲基-四氫噚唑·3·羧酸 第三-丁酯開始，並使用個別苯甲醛製成： 實例137 (S)-4-【2-(3-氟基-4-三氟曱基-苯基)_乙基]·4,5-二氫-噚唑-2-基胺 νη2
得自3-氟基-4-三氟甲基苯甲醛。灰白色固體。MS (ISP): 277.0 ([M+H]+) 實例138 (S)_4_[2-(3,5_二氣·苯基)乙基]·4,5·二氫崎唑-2-基胺
得自3,5-二氯-苯甲醛。淡黃色固體。MS (ISP): 259.0 ([Μ+Η]+) 實例139 (S)-4_[2-(2-氣基-4-氣苯基)-乙基]·4,5·二氮-〃亏嗤_2_基胺 128431 -115- 200838507 ΝΚ
F 得自2-氯基冬氟·苯甲醛。灰白色固體。MS (ISP) : 243.3 ([Μ+ΗΠ 實例140
(S)-4-[2-(4-氟基-3-甲基-苯基)·乙基]-4,5-二氫号嗅-2-基胺
F νη2 得自4_氟基-3-甲基-苯甲醛。白色固體。MS (ISP) : 223.3 ([Μ+ΗΓ) 實例141 (S)_4-{2-[3-(l，l，2,2·四氣·乙氧基）-苯基]-乙基}_4,5_二氫-吟嗤-2- 基胺
得自3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基）-苯甲駿。無色油。]^(18?):307.0 ([M+H]+) 128431 -116- 200838507 實例142 (S)-4-【2-(2-氟基-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-4,5-二氫-崎嗤-2-基胺
得自2-氟基-3-三氟甲基，苯甲醛。灰白色固體。MS (ISP): 277.0 ([M+H]+) 實例143 (S)-4-[2-(3-溴苯基)-乙基】-4,5-二氫-噚唑-2-基胺
得自3-溴-苯曱醛。灰白色蠟狀固體。MS (ISP): 269.0 ([Μ+ΗΠ
實例144 (S)_4-[2_(4-氣基-3-二襄甲基-苯基）_乙基]_4,5_二風亏嗤-2·基胺
得自4-氯基-3-三氟曱基苯甲醛。無色黏稠油。MS (ISP): 293.0 ([M+H]+) 128431 -117- 200838507 實例145 (S)-4-【2-(3-氟基-4-三氟甲氧基·苯基)-乙基】-4,5-二氫-噚唑·2- 基胺
得自3-氟基-4-三氟甲氧基-苯甲醛。灰白色固體。MS (ISP): 293.0 ([M+H]+) 實例146 (S)-4-[2-(4-氣基-3·二象甲氧基-苯基）乙基]_4,5·二風』亏嗤-2- 基胺
得自4·氟基-3-三氟甲氧基·苯甲醛。黏稠無色油。MS (ISP): 293.0 ([M+H]+) 實例147 (S)-4·甲基-4·(4-三氟甲基苯基)-4,5-二氫-崎唑_2·基胺
128431 -118 - 200838507 a) (^S)-(5-甲基_5_(4·二氟曱基_苯基)_四氫咪嗤·2,4·二酮 將2_(三氟甲基）苯乙酮（4·〇克）在Et〇H/H2〇 1:1⑽毫升）中之 溶液於氬大氣下以碳酸銨（10.21克）與NaCN (1·25克）處理。將 反應混合物加熱至60°C，並攪拌3小時。使其冷卻至〇。〇， 並耩由逐滴添加3N HC1 (約80毫升）使溶液達到酸性pH。然 後，使N2起泡經過此溶液，歷經9〇分鐘，以移除殘留HCN。 藉由蒸顧移除EtOH與部份水。將殘留水溶液以Et〇Ac萃取。 使粗產物藉管柱層析純化（矽膠；梯度液：環己烷_>環己烷 _ 瓜tOAc 3:7) ’而得5-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）_四氫味〇坐·2,4-二 酮（3.14克，57%)，為灰白色固體。 MS (ISP) ： 276.3 ([M+H]+) b) (RS)_2-胺基-2-(4-三氟甲基-苯基)·丙酸 類似實例134.a，使5-甲基·5·(4·三·氟基曱基·苯基）·四氫咪唑 -2,4-二酮轉化成（RS)-2·胺基·2-(4-三氟甲基-苯基）_丙酸。 MS (ISP) ： 234.1 ([M+H]+) • c) (RS)-4-甲基-4·(4_三氟甲基苯基）_4,5·二氳号嗤_2_基胺 類似實例1，使（RS)-2-胺基-2-(4-三氟曱基_苯基）-丙酸轉化 成標題化合物。灰白色固體。 MS (ISP) ： 245.3 ([M+H]+) d) (S)-4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基）_4,5-二氳』号唑-2·基胺 將（RS)-4_甲基-4-(4-三氟曱基苯基>4,5-二氫-崎唑-2-基胺藉 對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烧=10:90)分離，而得⑸-4-甲基斗(4-三氟曱基·苯基)-4,5-二氫·号唑-2-基胺。（-)-對掌異構 物。淡黃色固體。 128431 -119- 200838507 MS (ISP) ： 245.3 ([M+H]+) 實例148
(R)-4_甲基·4_(4三象甲基-苯基)-4,5_二氫号嗤·2-基胺 將（RS)_4-甲基-4-(4_三氟1曱基-苯基）·4,5-二氫·号〇坐-2-基胺（實 例 Μ7)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=10:90)分離， 而得（R)-4-甲基斗(4-三氟甲基·苯基）-4,5·二氫-号唑-2·基胺。（+)-對掌異構物。灰白色固體。 MS (ISP) ： 245.3 ([M+H]+) 類似實例83，自（S)斗羥曱基-2,2-二甲基-四氫嘮唑-3-羧酸 第三-丁酯開始，並使用個別苯甲醛製成： 實例149 (S)-4-[2-(2,3-二氣-苯基)-己基】·4,5_二氫-吟唑_2_基胺
得自2,3-二氣-苯甲醛。淡黃色固體。ms (ISP): 259·0 ([Μ+Η]+) 實例150 (S)-4-[2-(3-氣基_4_三氟甲氧基_苯基)基]-4,5·二氫_崎唑_2_ 基胺 128431 -120 - 200838507 NH0 得自3-氯基-4-三氟甲氧基-苯甲酸。淡黃色黏稠油。MS (ISP) ： 309.3 ([M+H]+) 實例151
(S)-4-[2-(2-氣基-3-二氣甲基-苯基)-乙基】-4,5-二氮-p亏嗤-2-基胺 nh2 得自2-氣基-3·三氟甲基-苯甲醛。灰白色固體。MS (ISP): 293.1 ([M+H]+)
cr
FY〇
實例152 (R)-4-(3-三敗曱基·苯基）-4,5-二氮亏嗤·2-基胺 ςΓ a) (RS)-4-(3-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫·崎唑-2-基胺 類似實例1，標題化合物係得自2-(3-三氟甲基-苯基）-DL-甘胺酸。灰白色固體。 128431 -121- 200838507 MS (ISP) ： 231.3 ([M+H]+) b) (R)-4-(3_三氟甲基苯基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 將（RS)-4-(3-三氟曱基-苯基）-4,5-二氫Θ唑-2-基胺藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚烧 15:85)分離，而得（r)_4_(3_ 二氣 甲基-苯基)-4,5-二氫吟唑-2-基胺。㈠-對掌異構物。灰白色固 體。 MS (ISP) ： 231.4 ([M+H]+) 實例153
• ⑻-4#·三氟甲基-苯基W，5·二氫·嗜唑：基胺 將（RS)-4-(3-三氟甲基-苯基）-4,5-二氫^号唑基胺藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷 15:85)分離，而得⑻ 4 〇 一扣 甲基苯基）-4,5-二氫-口亏唾-2-基胺。（+)-對堂1 立 一 旱兵構物。灰白色固 體。 MS (ISP) ： 231.1 ([M+H]+) 實例154 (S)-4-(l-甲基_2_苯基乙基M，S-二氣 nh2 u )义-』·暴胺
a) (R)-4-(l-羥基-1-甲基_2·苯基-乙基）_2 2_ -田* —一 Τ基-四氫噚唑_3_ 128431 -122- 200838507 羧酸第三-丁酯 使（R)-4-乙醯基·2,2-二甲基-四氫噚唑_3_羧酸第三_丁酯（2 8〇 克’ CAS 167102-63-8)在THF (4〇毫升）中之溶液於氬大氣下冷 卻至o°c，並以芊基氯化鎂溶液(1Μ，在乙醚中，34.5毫升） 逐滴處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後，以飽 和NH4C1水溶液（50毫升）使反應淬滅，並以Et〇Ac萃取。將 有機層以Η: Ο與鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使粗產物藉管柱層析純化（矽膠；梯度液：環己烷環 己烧/EtOAc 3:1) ’而得（R)-4-(l-經基_1_甲基苯基-乙基）-2,2-二 甲基·四氫吟唾-3_羧酸第三-丁酯（3.45克，89%)，為灰白色蠟 狀固體。 MS (ISP) ： 336.4 ([M+H]+) b) (S)_2-胺基_3_甲基-4_苯基-丁 -1_醇 使(R)-4-(l-經基-1-甲基-2-苯基-乙基）-2,2-二甲基-四氫吟n坐_3_ 魏酸第三-丁酯（0.50克）在THF (25毫升）中之經攪拌溶液於氬 大氣下冷卻至-78°C，並以THF中之1M鐘-雙-(三甲基石夕烧基） 胺（1.79毫升）逐滴處理。使溶液温熱至室溫。然後添加氯基 硫代羰基甲酸苯酯（0.3毫升）。於室溫下攪拌2小時後，以飽 和ΝΉ4 C1水溶液使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取。將有 機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而得粗製 (R)-2,2-二甲基-4-(1-甲基小苯氧基硫代羰基氧基苯基-乙 基）-四氫吟峻-3-叛酸第三-丁酯，為淡黃色油，將其使用於 下一反應步驟，無需進一步純化。 將粗製（F>2,2-二甲基-4-(1-甲基-1-苯氧基硫代羰基氧基_2_ 128431 •123- 200838507 苯基-乙基）-四氫唠唑-3-羧酸第三·丁酯（7〇〇毫克）在甲苯（5毫 升）中之溶液於氬大氣下以2,2,偶氮雙（2·甲基丙腈）（122毫 克）與氫化三丁基錫（0·79毫升）處理。使反應混合物回流 30分鐘，然後冷卻至室溫，接著藉管柱層析直接純化（矽膠， 梯度液··環己院-> 環己烧/EtOAc 10:1)，而得（s)-2,2-二甲基-4-(1- 甲基-2-苯基-乙烯基）_四氫噚唑_3_羧酸第三_丁酯（279毫克， 59%)，為淡黃色蠟狀固體。MS (Isp) : 3服3 ([μ+Η]+) 將（S)-2,2-一甲基-4-(1-曱基-2-苯基-乙稀基）_四氫吟4 _3-黢酸 第三-丁酯（250毫克）在二氧陸圜中之4M HC1 (2毫升）内之溶 液於室溫下攪拌過夜。濃縮反應混合物。使粗產物藉管柱 層析純化（矽膠；梯度液：CH2Cl2->CH2Cl2/MeOH 9:1)，而得 (S)-2-胺基-3-甲基·4-苯基-丁 -3-烯-1-醇（122毫克，87%)，為淡黃 色油。MS (ISP) : 177.9 ([Μ+Η]+) 使（S)-2-胺基-3-甲基-4-苯基-丁 -3-烯-1-醇（115毫克）在EtOH (5 毫升）中之溶液於10% Pd/C (10毫克）存在下，在常壓（氣瓶） 下氫化過夜。過濾反應混合物，及濃縮。使粗產物藉管柱 層析純化（矽膠；梯度液：CH2Cl2->CH2Cl2/MeOH 9:1)，而得 (S)-2-胺基-3-甲基-4·苯基·丁 -1-醇（57毫克，49%)，為淡黃色油， MS (ISP) ·· 180.3 ([M+H]+) e) (S)-4-(l-甲基-2·苯基-乙基）·4,5-二氫-嘮唑·2·基胺 類似實例lb，使（S)-2-胺基-3-甲基斗苯基-丁 _1_醇與溴化氰 反應’而传（S)-4-(l-甲基-2·苯基-乙基—鼠亏哇-2-基胺。 灰白色非晶質固體。 MS (ISP) ： 205.1 ([M+H]+) 128431 -124- 200838507 類似貝例83，自（S)-4_經甲基_2,2_二甲基-四 第三-丁酯開始，並使用個別苯甲醛製成： 實例155 (S)-4-[2-(3，S·雙-三氟甲基-苯基)_乙基】_4各二氮 氫崎嗤-3·魏酸
-嘮唑_2-基胺
F F得自3,5-雙-三氟曱基—苯甲醛。灰白色固體 ([M+H]” 實例156 (S)-4-[2-(2_氟基-5-三氟甲基·苯基)-乙基η，心二 MS (ISP) ： 327.3
氫-噚唑_2_基胺 付自2·氟基-5-三氟甲基-苯甲酸。白色固體 ([Μ+ΗΓ) 實例157 (S)-4-[2_(6_三氟曱基吡啶_3·基）-乙基]、4,5-二| 。MS (ISP): 277.0 -噚唑_2-基胺 128431 -125- 200838507
得自6-(三氟曱基 >比啶·3-羧醛。無色膠質。MS (ISP) : 260.3 ([M+Hf) 實例158 (S)-4_[2-(3·氟-p比咬-4-基)_己基]_4,5-二氫·，号嗤-2-基胺
得自3-氟-異菸鹼醛。淡黃色固體。MS (ISP) : 210.1 ([Μ+ΗΠ 實例159 (S)-4-[2-(3·氟基-5_三氟甲基-苯基)_乙基]_4,5·二氫-吟峻-2-基胺
得自3-敗基-5-三敗甲基-苯甲盤。無色黏稠油。MS (ISP): 277.1 ([M+H]+) 實例160 (S)-4-[2-(2,5-雙-三氟甲基·苯基 > 乙基]_4,5_二氫-崎唑-2-基胺 128431 -126- 200838507
得自2,5-雙-三氟甲基·苯甲醛 ([M+Hf) 無色黏稠油。MS (ISP): 327.1
實例161(SM-甲基_4_對_甲苯基_4,5_二氮·，号心基胺
a) (RS)冰甲基_4_對_甲苯基％二氫4嗤冬基胺 類似實例1，標題化合物係得自财(4_甲基苯幻丙胺 酸。白色固體。 MS (ISP) ： 191.3 ([M+H]+)
b) (S)·4·甲基冰對-甲苯基_4，s-二氫·噚唑I基胺 將（RS)-4-甲基领_曱苯基·4,5_二氣_十坐_2•基胺藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚烷 15:85)分籬，而〜0、 ;刀雕而侍（s>4-甲基 對-甲苯基-4,5-二氫-崎唆-2-基胺。（+)·對裳里捲 J手共構物。灰白色固 體。 MS (ISP) ： 191.3 ([M+H]+) 實例162 (S)-4_【2_(4·氣苯基) 丁基】_4,5-二氫』号唾2基胺 128431 -127 - 200838507
a) (S)-4-(2,2·二溪·乙稀基)-2,2_二甲基-四氫w号嗤各羧酸第三_ 丁酯 於（R)-4-甲醯基-2,2-二曱基-四氫崎嗤-3-致酸第三-丁酯（4 3〇 克；CAS 95715-87-0)與三苯膦（9.15克）在二氯甲烷（1〇〇毫升） _ 中之經攪拌且冷卻（〇°C )之溶液内，分次添加四溴化碳（6·94 克）。將混合物於0°C下攪拌20分鐘，然後在室溫下2小時。 使混合物於真空中濃縮至約20毫升，接著以己烷（1〇〇毫升） 稀釋，及在真空中濃縮至一半體積。將殘留物於0^下擾拌 15分鐘，然後，過濾混合物，並使濾液在真空中濃縮，而 付（S)-4-(2,2-二 臭-乙稀基）-2,2_二曱基-四氫号唾-3-魏酸第三·丁 酯（6·18 克，92%)，為無色油。MS (El) : 330.9 ([{81Br}M-C4H8]+)， 328.9 ([{81Br79Br}M-C4H8f)5 326.9 ([{79Br}M-C4H8f). b) (S)-4_[(Z)_2-演基-2-(4-氣苯基)-乙稀基]_2,2-二曱基·四氫p号 唑·3_羧酸第三-丁酯 於（S)-4-(2,2-二溴-乙烯基)-2,2-二甲基-四氫嘮唑-3-羧酸第三_ 丁酯（3.6克）在二氧陸圜（48毫升）中之經攪拌溶液内，添加4-氣苯基二經基硼烧（1·75克）、參（二苯亞甲基丙酮）二把⑼ (290毫克）、參（2-呋喃基)膦（326毫克）及碳酸鈉水溶液（18·7毫 升，1Μ溶液）。將混合物在50°C下攪拌90分鐘。以醋酸乙酯 稀釋混合物，並以飽和鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾， 128431 -128- 200838507 及在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（Si〇2 ;梯度液： 庚烷/EtOAc)，而得（S)-4-(苯并毺唑-2-磺醯基甲基)_2,2_二甲基-四氫噚唑-3-羧酸第三-丁酯（1.77克，45%)，為淡黃色油。MS (ISP) ： 420.0 ([{37Cl81Br)M+H]+X 418.0 ([{^α^Βι, 35Cl81Br) Μ+Η]+χ 416.0 ([{35C179C1}M+H]+). c) (S)-4-[(E)-2_(4_氣苯基)_丁 -1-稀基]-2,2-二甲基-四氫 p号嗤-3-羧酸第三-丁酯 於（S)-4-[(Z)-2-溴基-2-(4-氣苯基）-乙烯基]-2,2-二甲基-四氫号 峻各羧酸第三·丁酯（1·04克）在thf (8毫升）中之經攪拌溶液 内，添加雙（三-第三-丁基膦）二鈀⑼（64毫克）與二乙鋅（4.99 毫升’在曱苯中之1·1Μ溶液）。將混合物於室溫下擾拌9〇分 鐘’然後以酷酸乙酯稀釋，並以飽和鹽水洗滌，以Mgs〇4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析 純化（Sl〇2 ;梯度液：庚烷/EtOAc)，而得（s)-4-[(E)-2-(4-氯苯基）_ 丁 _1·烯基]_2,2-二甲基-四氫呤唑-3-羧酸第三-丁酯（824毫克， 90%)，為無色油。MS (Isp) : 368 5 ([{37c1}M+h]+)，366 5 ([{35印 M+H].)· d) (E)_(S>2-胺基-4_(4-氣苯基)-己 _3_烯-1-醇 在室溫下，於⑻斗[(Ε)-2-(4·氯苯基）_ 丁小烯基]_2,2_二甲基_ 四氫噚唑-3_羧酸第三-丁酯（82〇毫克）在二氧陸圜（8毫升）中 之經攪拌溶液内，添加二氧陸圜中之4M HC1溶液（112亳 升）。將混合物在35。(；下攪拌3·5小時。然後，以醋酸乙酯稀 釋此合物，並藉由添加2Ν氫氧化鈉水溶液使呈鹼性。分離 液相，且以飽和鹽水洗滌有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，及 128431 -129- 200838507 在真空中濃縮，獲得（E)-(S)-2-胺基-4-(4-氯苯基）-己各烯-1-醇 (524 毫克，定量），為黃色油。MS (ISP) : 228_2 ([{37α}Μ+Η]+)， 226.2 ([{35C1}M+H]+). e) (S)_2-胺基-4·(4-氣苯基)-己燒-i-醇 在室溫下，於（E)-(S)-2-胺基-4-(4-氯苯基）-己-3-烯-1-醇（0.52 克）在乙醇（30毫升）中之經攪拌溶液内，在氬大氣下添加5〇/〇 Pt/C (180毫克）。將混合物在室溫及氫大氣下攪拌16小時。 濾出觸媒，並使濾液在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析 純化（Si〇2 ;梯度液··庚烷/EtOAc)，而得⑻-2-胺基-4-(4·氯苯 基）-己烷-1-醇（主要為一種差向立體異構物）（0.157克，30%)， 為無色油。MS (ISP) : 230.3 ([{37C1}M+H]+)，228.2 ([{35C1}M+H]+). f) (S)-4-【2-(4-氣苯基) 丁基]_4,5_二氫崎唑_2_基胺 類似實例lb，使⑸冬胺基斗(4-氣苯基）·己烷小醇與溴化氰 反應’而得（S)-4-〇(4-氯苯基）-丁基]-4,5-二氫-崎唑-2·基胺（主 要為一種差向立體異構物）。無色油。MS (ISP) : 255.2 ([{37Cl}M+H]+)? 253.2 ([{35C1}M+H]+). 實例163
(S)-4_(2-苯基-丁基)_4,5_二氫-噚唑_2_基胺 NH, a) (S)-4-((Z)-2_溴基-2-苯基-乙烯基)·2,2-二甲基-四氫噚唑·3- 叛酸第三-丁酯 類似實例162b，使（S)-4-(2,2-二溴-乙烯基）-2,2-二甲基-四氫唠 128431 -130- 200838507 唑-3-羧酸第三-丁酯與苯基二羥基硼烷反應，而得 溴基-2_苯基-乙烯基二甲基-四氫噚唑_3_羧酸第三-丁 酯。淡黃色結晶性固體。 b) (S)_2,2·—甲基_4·((Ε)_2·苯基-丁 -i_烯基）_四氫号唾各羧酸 第三-丁酯 類似實例1必，使⑻-4·((Ζ>2_演基_2_苯基-乙烯基R2二甲 基书氫噚唑-3-羧酸第三-丁酯與二乙鋅反應，而得（s)_2,2二 甲基冰((E)-2-苯基-丁 -1-烯基）_四氫呤唑_3_羧酸第三_丁酯。無 色油。MS (ISP) : 332.3 ([M+HJ+)· c) (E)-(S)-2-胺基-4-苯基-己-3·稀小醇 類似實例16况，使（S)-2,2-二甲基-4_((Ε)·2·苯基-丁小烯基)·四 氫嘮唑-3·羧酸第三-丁酯與氯化氫反應，而得（Ε)_⑻冬胺基斗 笨基-己-3_稀·1_醇。黃色結晶性固體。 d) (S)-2·胺基-4-苯基-己烷_1_醇 在至/胤下，於（E)-(S)-2-胺基-4·苯基-己-3-烯小醇（1〇克）在甲 醇（5〇毫升）中之經攪拌溶液内，在氬大氣下添加1〇% pd/c (278毫克）。將混合物在室溫及氫大氣下攪拌3〇分鐘。濾出 觸媒，並使濾液在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化 (Si〇2 ;梯度液：二氯甲烷/曱醇），而得（s)_2_胺基斗苯基_己 烷小醇（主要為一種差向立體異構物）（〇·81克，8〇%)，為無 色油。MS (ISP) : 194·4 ([Μ+Η]+)· e) (S)-4-(2-苯基-丁基)-4,5-二氫-噚唑_2_基胺 類似實例lb，使（S>2-胺基斗苯基-己烷+醇與溴化氰反 應，而得（SM-(2-苯基-丁基）-4,5_二氫·号唑_2_基胺（主要為一種 128431 -131- 200838507 差向立體異構物）。白色結晶性固體。MS (ISP): 2194 (_+11]+). 類似實例163製成以下化合物： 實例164 nh2 9 (R)-4-【2_(4_二氟甲基-苯基)_丙基]-4,5_二氫』号唑_2_基胺
經由相以4-(二氟甲基）苯基二羥基硼烷與二甲鋅處理， 得自（R)-4-(2,2-二溴-乙烯基）_2,2_二曱基_四氫噚唑_3_羧酸第三_ 丁酯。主要為一種差向立體異構物。無色油。MS (isp): 273 3 ([Μ+ΗΓ)· 實例165 (S) 4 [2·(4-二氟曱基苯基)_丙基]_4,5_二氫号嗤基胺
红由相繼以4-(二氟甲基）苯基二羥基硼烷與二甲辞處理， 得自⑻-4似二演_乙烯基>2,2二甲基·四氯号唾领酸第三_ 丁 Sa主要為種差向立體異構物。無色油。MS (jsp) : 273.3 ([M+HT). 實例166 (s)_4-(3,4·二氟-苯基)·4,5·二氫 H2·基胺 128431 -132- 200838507
a) (Ι^)-4·(3,4-二氟·苯基)-4,5-二氫』号嗤_2_基胺 類似實m，標題化合物係得自則，4·二氣笨基甘胺酸。 灰白色固體。 MS (ISP) ： 199.3 ([M+H]+)
b) (S)-4-(3,4-,一 氟·苯基)-4,5-二氫 e号嗤 _2•基胺 將（RS)-4-(3,4-二氟-苯基>4,5、二氫-噚唑·2_基胺藉對掌性 HPLC (Chimlpak AD，EtOH/庚烷以85)分離，而得⑻冰(Μ二氟 -苯基）-4,5-二氫-吟唑-2-基胺。（+)_對掌異構物。灰白色固體。 MS (ISP) ： 199.1 ([M+H]+) 實例167 (R)-4-(2,3-二氣·苯基)-4,5_二氫 _，号峻-2-基胺 όζ； a) (RS)-4_(2,3-二氯-苯基)·4,5·二氫-哼唑-2-基胺 類似實例1，標題化合物係得自DL-胺基-(2,3-二氯.苯基）_ 醋酸。淡黃色固體。 MS (ISP) ： 231.1 ([M+H]+) b) (R)-4-(2,3·二氣-苯基)-4,5·二氫-崎唑 _2_基胺 將（RS)-4-(2,3·二氯-苯基K5-二氫·呤唑-2-基胺藉對掌性 128431 -133- 200838507 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷 1:9)分離，而得（R)_4_(2 3•二氯 苯基）-4,5-二氫-崎唾-2-基胺。㈠·對掌異構物。白色固體。 MS (ISP) ： 231.1 ([M+H]+) 實例168
(S)-4-(2,3-二氣-苯基)·4,5·二氮号嗤·2_基胺
將（RS)-4-(2,3-二氯-笨基）-4,5-二氮亏唾-2-基胺藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烧 1:9)分離，而得（s)-4-(2,3-二氯-苯基）·4,5·二氫-哼唑-2-基胺。（+)-對掌異構物。白色固體。 MS (ISP) ： 231.3 ([Μ+ΗΠ 實例169 (S)-4-(4-氣苯基)-4,5-二氫-崎唑-2-基胺
CI 類似實例1，標題化合物係得自（S>4-氯苯基甘胺酸。淡黃 色固體。 MS (ISP) ： 197.3 ([M+H]+) 實例170 (8)-4-(3,4,5-三氟-苯基)-4,5-二氫-吟唑_2_基胺 128431 -134- 200838507
a) (^S)-4_(3,4,5-二氣-苯基)_4，s_二氫 _p号嗤-2·基胺 類似實例1，標題化合物係得自3,4,5_三氟_DL_苯基甘胺酸。 淡黃色固體。 MS (ISP) ： 217.4 ([M+H]+)
b) (S)-4-(3,4,5-三氟-苯基)-4,5_二氫^号唑_2_基胺 將（RS)-4-(3,4,5·三氟-苯基>4,5_二氫_噚唑_2_基胺藉對掌性 HPLC(ChimlPakAD ’ Et0H/庚烷邮）分離，而得⑻邻，45三 氟-苯基）-4,5-二氫-卩号嗤·2·基胺。（+)_對棠里嫌 V ’了拳呉構物。無色黏稠油。 MS (ISP) ： 217.3 ([M+H]+) 實例171 _2-基胺 (R)-4_(3·氣基氣苯基)_4，^二氫_，号 〇r
F a) (RS)-4_(3_氯基敗苯基)·4,5·二氫_tr号唾基胺 類似實例1 ’標題化合物係得自3_氯基+氟_〇1苯基甘胺 酸。淡黃色躐狀固體。 MS (ISP) ： 215.1 ([M+H]+) b) (R)-4-(3-氣基_4·氣苯基二氣号唾_2_基胺 將（RS)-4-(3-氯基_4_氟本基）-4,5-一氣-气唾-2-基胺藉對掌性 128431 -135- 200838507 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷 15:85)分離，而得（R)_4_(3_氯基 _4-氟苯基）-4,5-二氫-吟唑-2-基胺。（·)·對掌異構物。白色固體。 MS (ISP) ： 215.4 ([M+H]+) 實例172
(R)-4-(3-氣基-4-氣苯基)-4,5-二
氫唑-2-基胺 將（RS)-4-(3-氯基-4-氟苯基）-4,5-二氫^号唑1基胺藉對掌性 HPLC (Chimlpak AD，EtOH/庚烷15:85)分離，而得⑻邻氯基_4 氟苯基）-4,5·二氫-今唑-2-基胺。㈩-對掌異構物。白色固體。 MS (ISP) ： 215.1 ([M+H]+) 實例173
(R)-4K4·氣基_3·氟苯基M，5-二氫-噚唾！基胺
a) (RS)_4-(4_氣基_3_氣苯基二氫唾基胺 類似實例1，標題化合物係得自4-氯基氺氟_DL_苯基甘胺 酸。黃色蠟狀固體。 MS (ISP) ： 215.1 ([M+H]+) b) 氣基-3-氟苯基)_4,5-二氫号唾_2_基胺 將（RS)-4_(4-氯基-3-氟苯基）-4,5-二氫·呤唑_2_基胺藉對掌性 128431 -136- 200838507 HPLC (Oiimlpak AD，EtOH/庚烷 15:85)分離，而得⑻斗(4_氯基 -3-1苯基）-4,5·二氫-吟峻-2-基胺。㈠-對掌異構物。灰白色固 體。 MS (ISP) ： 215.1 ([Μ+Π]+) 實例174
(8)-4_(4_氣基-3-氟苯基)_4,5_二氫-ρ号峻_2_基胳
將（RS)_4_(4·氣基_3_氟本基）-4,5·一氫号嗤-2-基胺藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷 15:85)分離，而得（s>4 (4 氯基 _3· 氟苯基)-4,5-二氫4唑-2-基胺。（+)-對掌異構物。灰白色固體。 MS (ISP) ： 215.3 ([M+H]+)
實例17S (R)-4-(3,5-—氣本基氣 号唾-2·基胺 Λ a) (RS)-4-(3,5-二氟-苯基)-4,5_二氫号唾 _2_基胺 類似實例1 ’標題化合物係得自3,5_二氟_DL_笨基甘胺酸。 黃色固體。 MS (ISP) ： 199.1 ([M+Hf) b) (R)-4-(3,5-二氟·苯基)-4,5-二氫号唾 基胺 128431 -137- 200838507 將（RS)-4-(3,5-一'氣·本基）-4,5·二氮·号唾基胺藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烧 15:85)分離，而得（r)_4-(3,5-二氟 -苯基)-4,5-二氫-吟唑-2-基胺。㈠-對掌異構物。淡黃色固體。 MS (ISP) ： 199.1 ([M+H]+)
實例176 (S)-4-(3,5-二氟苯基)·4,5-二氫号唾_2-基胺
將（RS)-4_(3,5-二氟-苯基）_4,5-二氫_嘮唑·2_基胺藉對掌性 HPLC (Chimlpak AD，EtOH/ 庚烷 15:85)分離，而得⑻_4 (3 5 二氟 -苯基）-4,5-二氫-号唑-2-基胺。（+>對掌異構物。白色固體。 MS (ISP) ： 199.3 ([Μ+ΗΠ
實例177 (R)-4-(3-氣基-5·氟苯基)-4,5_二氫4唾
-2-基胺 a) (RS)_4_(3_氣基冬氣苯基)_4,5U二氫·吟峻基胺 類似實例1，標題化合物係得自3_氣基冰氟_〇1^苯基甘胺 酸。躐狀黃色固體。 MS (ISP) ： 215.3 ([M+Hf) b) (R)-4_(3_氣基_5·氟苯基)_4,5·二氫·吟唾i基胺 將（RS)_4_(3_氯基_5_氟苯基）·4,5_二氫_呤唑_2_基胺藉對掌 性 128431 -138 - 200838507 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚烧 15:85)分離，而得（r)-4-(3-氯基 -5-氣苯基)-4,5-二氫-吟唾-2-基胺。（-)-對掌異構物。淡黃色固 MS (ISP) ： 215.3 ([M+H]+) 實例178 (S)-4-(3-氣基-5-氟苯基)·4,5_二氫』号嗤_2_基胺
將（RS)-4-(3-氯基-5-氟苯基）-4,5-二氫-崎嗤_2_基胺藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD ’ EtOH/ 庚烷 IS:85)分離，而得⑻斗(3_氯基 _5 氟苯基)-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺。（+)-對掌異構物。淡黃色固體。 MS (ISP) ： 215.1 ([M+H]+) 實例179
(Κ)·4_(2-氣苯基)_4_甲基_4，s_二氫号嗤冬基胺 a) (RS)_4-(2_氣苯基)·4-甲基-4,5-二氫·，号嗤基胺 類似實例147，標題化合物係自2，_氯苯乙酮開始而獲得。 白色固體。 MS (ISP) ： 211.1 ([M+H]+) b) (R)-4_(2-氣苯基M-甲基二氣_崎嗤_2_基胺 將（RS)-4-(2-氯苯基）冰曱基-4,5-二氫_，号唑_2_基胺藉對掌性 128431 -139- 200838507 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚烷1:9)分離，而得⑻斗(2_氯苯 基)冰甲基-4,5-二氫-吟嗤-2-基胺。（·)_對掌異構物。白色固體。 MS (ISP) ： 211.1 ([M+H]+) 實例180
(S)-4_(2·氣苯基)_4_甲基_4,5-二氫-崎唾基胺 將（RS)-4-(2-氯笨基）_4_甲基-4,5-二氫^号唑基胺藉對掌性 HPLC (Chimlpak AD，EtOH/庚烷 I:9)分離，而得（s)_4_(2 氯苯 基）冰甲基-4,5-二氫4唑-2-基胺。㈩-對掌異構物。白色固體。 MS (ISP) ： 21 LI ([M+Hf) 類似實例165，惟氫化作用與去除保護步驟之順序係被逆 轉而製成：
實例181 (S)-4_[2-(4-三氟甲基-苯基)_丙基卜4冬二
氫-吟唑-2_基胺 經由相繼以4-(三敗甲基）苯基二經基翊燒與二甲辞處理， 得自⑻邻，2_二溴·乙烯基)·2,2二甲基·四氫$仏㈣第三· 丁酯。主要為一種差向立體異構物，直 ( W似丹你不问於實例165中 製成之主要差向立體異構物。無色非晶質固體。ms,: 128431 -140- 200838507 273.4 ([M+H]+). 類似實例164，惟氫化作用與去除保護步驟之順序係被逆 轉而製成： 實例182 (R)_4-丨2-(4-二氟甲基-笨基)_丙基]_4,5_二氫-噚唑·2_基胺
經由相繼以4-(三氟甲基）苯基二羥基硼烷與二曱鋅處理， 得自（R)-4-(2,2-二漠--乙烯基)_2,2-二甲基·四氯号唾_3•缓酸第三· 丁醋。主要為一種差向立體異構物，其係同於實例164中 製成之主要差向立體異構物。無色油eMs (isp) : 273 1 ([Μ+Η]+). 類似實例m，惟氫化作用與去除保護步驟之順序係被逆 轉而製成： 實例183 (SH_[2_(4·三氟甲基-苯基）_丁 f H，s_二氫#唾_2_基胺 〇—/ 2
F--F
F 經由相繼以4-(三氟曱基）苯基二羥基删燒與二乙辞户理 得自（S)-4-(2,2-二漠-乙烯基)-2,2-二甲基-四氫气唑缓酸第二 128431 -141- 200838507 丁酉曰。主要為一種差向立體異構物，其係不同於實例184中 製成之主要差向立體異構物。無色油。MS (ISJ〇: 287 1 ([m+h]+ } 類似實例163製成以下化合物： 實例184 (S)-4-【2-(4-三氟甲基-苯基)_丁基]_4,5_二氫^号嗤_2•基胺
F 經由相繼以4-(三氟甲基）苯基二羥基硼烷與二乙鋅處理， 付自（S)-4-(2,2-一漠-乙細基）-2,2·二甲基-四氫0号σ坐·3·魏酸第二 丁酯。主要為一種差向立體異構物。無色油。MS (Isp): 287 1 ([Μ+ΗΓ)· 實例185 (RS)_4_(3-氣苯基)-4,5_二氫_吟嗤j基胺 • 飞 a) (RS)-2·胺基-2-(3-氣苯基)-乙醇 於硼氫化鋰在THF中之經攪拌溶液（1〇·5毫升，2M溶液） 内，在氬大氣下逐滴添加氯基三甲基矽烷（5·34毫升）。使所 形成之懸洋液冷卻至0°C，並分次添加胺基_(3_氯苯基）_醋酸 (2.0克）。移除冰浴，然後在室溫下持續攪拌16小時。藉由 逐滴添加甲醇（15毫升）使混合物淬滅，接著在真空中濃縮。 128431 -142- 200838507 使殘留物懸浮於醋酸乙酯中，並以2N Na0H水溶液洗滌。分 離液相，且以醋酸乙酯萃取水相。使合併之有機相以硫酸 鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得(RS)_2_胺基_2_(3_氯苯基）_ 乙醇（1.84克，定量），為黃色黏稠油。MS (Isp) : i742 ([{37C1} M+Hf)，172.2 ([{35C1}M+H]+). b) (RS)-4-(3·氣苯基)-4,5-二氫^号嗤_2-基胺 類似實例l.b，經由以溴化氰與碳酸卸處理，使（RS)_2_胺 基-2-(3-氯苯基）-乙醇轉化成（rs)_4_(3_氯苯基）·4,5_二氫4唑_2_ 基胺。白色固體。MS(ISP): 199.0([{37C1}M+H]+)，197.0([{35C1} M+H]+)· 類似實例185，且自個別胺基酸或胺基酸衍生物開始而製 成： 實例186 (RS)-4-(3·溴苯基)-4,5-二氫·崎嗤-2-基胺
得自（RS)-2-胺基·2-(3-溴苯基)-醋酸。白色固體。MS (ISP): 243.2 ([{81Br}M+H]+)5 241.1 ([{79Br}M+H]+). 實例187 (S)-4-(2,5-二氟-苯基)·4-甲基-4,5·二氫-崎唑-2-基胺
128431 •143- 200838507
a) (RS)-4-(2,5-二氟-苯基)·4_ 甲基-4，s_ 類似貝例147 ’標題化合物係自2，，3, 6丨_二 鐘鋁還原作用期間，失去鄰位氟原子之一 色固體。 MS (ISP) ： 213.3 ([M+H]+) b) (S)-4-(2,5-二氟-苯基)_4_甲基_4,七二氫4唾·2_基胺 氧-唠唑冬基胺藉對 分離，而得（S)-4-(2,5- 將（RS)-4-(2,5-一 氟·苯基）-4-甲基-4,5-二氫 π号 革性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烧 1:9)分離 二氟-苯基Μ-甲基·4,5-二氫-吟嗤-2-基胺。㈩·對掌異構物。白 色固體。 MS (ISP) : 213.3 ([Μ+Η]+) 類似實例186 ’且自個別胺基酸或胺基酸衍生物開始而製 成： 實例188 (RS)-4-(3-氣本基）-4,5_二氮亏嗤-2·基胺
得自（RS)_2·胺基-2-(3-氟苯基）-醋酸。白色固體。 MS (ISP) ： 181.1 ([M+Hf). 實例189 (RS)-4-(3,5-二氣-苯基)-4,5-二氫·噚唑-2·基胺
128431 -144- 200838507 得自（RS)-2-胺基-2·(3,5-二氣苯基）-醋酸。白色固體。 MS (ISP) ： 235.1 ([{37Ci}M+H]+), 233.1 ([{3 7C13 5 CljM+Hf )5 231.2 ([{35C1}M+H]+). 實例190 (+)-(S)_4-(5-氣基-2-氟苯基)-4,5-二氫-吟嗤-2-基胺
將（RS)-4-(5-氯基-2-氣苯基)-4,5-二氫4唾-2-基胺（實例19)藉 對掌性HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚烷=1〇:9〇)分離，而產生 (+)-(S)-4-(5-氯基-2-敦苯基）-4,5-二氫·口号a坐-2-基胺（白色固體； MS (ISP) : 217.1 ([{37C1}M+H]+)，215.1 ([{35α}Μ+Η]+))。 實例191與192 (_)-(R)-4-(3·氣苯基)·4,5·二氫-〃号嗤-2·基胺與（+)-(s)-4_(3-氣苯 基)·4,5-二氫-崎唑-2-基胺
將（RS)-4-(3-氯苯基）-4,5-二氫-号唾-2-基胺（實例185)藉對掌 性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=15:85)分離，而產生 (-)-(R)-4-(3-氯苯基）·4,5-二氫-号唑-2-基胺（淡黃色固體；MS (ISP): 199.0 ([{37C1}M+H]+X 197·0 ([{3 5α}Μ+Η]+))與(吟⑻冬(3· 氯苯基M，5-二敷·吟嗤-2-基胺（淡黃色固體；MS (ISP) : 199.0 ([{37C1}M+H]+)，197·0([{35α}Μ+ΗΠ)。 類似實例163製成以下化合物： 128431 -145, 200838507 實例193 (S)-4_[2-(3-二氟甲基_苯基)_丙基】_4,5•二氫_吟唑_2
NH, L由相釦以3-(三氟甲基）苯基二羥基侧燒與二甲鋅處理， 得自（S)-4-(2,2c溴_乙烯基>2,2_二甲基_四氫啰唑亇羧酸第三_ 丁酯主要為一種差向立體異構物。無色油。MS (ISP): 273.3 ([Μ+ΗΓ). 實例194 (S) 4【2_(3•二氟甲基_苯基)-丁基】_4,5_二氫_嗤_2_ 风
經由相繼以3_(三氟甲基）苯基二羥基硼烷與二乙鋅處理， 付自（S)-4-(2,2-一溴-乙烯基）_2,2_二甲基_四氫口号唾-3_魏酸第三· 丁酉曰主要為一種差向立體異構物。無色油。MS (isp) ·· 287 1 ([M+H]+). 實例195 (RM-苯基硫基甲基_4，s-二氫』号唑_2•基胺 128431 -146- 200838507
a) ⑻-2-胺基_3_苯基硫基丙酸甲酯鹽酸鹽 ；笨基L半胱胺酸（5.0克，25·4毫莫耳）在甲醇（5〇毫升） 中之溶液内，添加氯化乙酸(2.7毫升，％毫莫耳），並使混 一勿回"IL過仗。蒸發溶劑，並使殘留物自醋酸乙酯/甲醇 (3:1)再結晶，而產生白色固體（3 81克，61%)。ms (isp) : 2ιΐ 9 ([M+H]+). b) (R)-2_胺基-3-苯基硫基·丙小醇 於基-3-笨基硫基_丙酸甲酯鹽酸鹽（〇·5〇克，2 〇毫莫 耳）在四氫呋喃（10毫升）中之經攪拌懸浮液内，在氬大氣下 fe忮添加氫化鋰鋁（0·153克，4.0毫莫耳），並將混合物於室 溫下攪拌過夜。關於處理，添加水（1·5毫升）與21^氫氧化鈉 /谷液（0·5耄升），並將混合物擾拌30分鐘。在過濾、後，蒸發 溶劑’及使殘留物藉管柱層析純化（管柱：得自Separtis之 Isolute®Flash-NH2 ;溶離劑：庚烷/Et〇Ac = m)，而產生淡黃色 油（0.095 克，26%) ; MS (ISP) : 183.9 ((M+H)+)。 c) (R)-4-苯基硫基甲基-4,5·二氫号嗤-2-基胺 於（R)-2-胺基-3-苯基硫基-丙醇（〇 〇9克，0.49毫莫耳）與 K2C03(0.081克，0.59毫莫耳）在thf (3毫升）中之經攪拌混合 物内，在氬大氣下，添加溴化氰（0.062克，0.59毫莫耳）在thf (1毫升）中之溶液。將混合物攪拌過夜，然後添加醋酸乙酯 128431 -147- 200838507 與水。將水相以EtOAc逆萃取。使合併之有機物質以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（管柱： 得自 Separtis 之Isolute⑧Flash-NH2 ;溶離劑·· EtOAc/MeOH = 95:5)， 而產生淡黃色固體（0.026.克，26%); MS (ISP) : 209.1 ((M+H)+)。 實例196 (R)-4-(2-氟苯基)-4·甲基-4,5-二氫-，号嗤-2·基胺
a) (RS)-4-(2-氟苯基)-4-甲基-4,5-二氫-崎嗤-2_基胺 類似實例147，標題化合物係自2，-氟-苯乙酮開始而獲得。 黏稠無色油。 MS (ISP) ： 195.1 ([M+H]+) b) (R)-4-(2_氟苯基）_4-甲基_4,5-二氫号嗤-2_基胺 將（RS)-4-(2_氣本基）·4-甲基-4,5-二氮号σ坐基胺藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷 1:9)分離，而得（R)_4_(2_ 氟苯 基>4甲基-4,5-二氫巧也_2_基胺。對掌異構物。白色固體。 MS (ISP) ： 195.1 ([M+Hf) 實例197
(S)-4_(2-氟苯基)-4-甲基-4,5-二氫-吟峻基胺 將（RS)-4-(2-氟苯基>4-甲基-4,5-二氫^号唑基胺藉對掌性 128431 -148- 200838507 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚烷1:9)分離，而得⑸邻氟苯 基H-甲基·4,5-二氫-吟唑冬基胺。（+>對掌異構物。灰白色固 體。 MS(ISP)： 195.1 ([M+H]+) 實例198 (+)-(S)_4-(3_溴苯基)·4,5_二氫』号嗤基胺 將（RS)-4-(3-溴苯基Κ5-二氫』号唑_2_基胺（實例186)藉對掌 性 HPLC (Chimlpak AD，EtOH/ 庚烷=is:%)分離，而產生（吟(s) 4-(3-漠苯基）-4,5-二氫-崎峻-2-基胺（白色固體；Ms (Isp) : 243.2 ([{81Br}M+H]+)，241.1 ([{79Br}M+H]+))。 實例199 (+)-(S)_4_(3-氟苯基)-4,5-二氫_崎嗤_2_基胺
將（RS)-4-(3-氟苯基）-4,5-二氫-号唑-2-基胺（實例188)藉對掌 性 HPLC (Chimlpak AD，EtOH/ 庚烷=15:85)分離，而產生（吟⑻_4_ (3-氟苯基）-4,5-二氫-崎唑-2-基胺（白色固體；MS (ISP) : 181.1 ([M+H]+)) 〇 實例200與201 (-)-(R)_4-(3,5-二氣苯基）_4,5_二氫-吟嗤·2·基胺與（+)-(s)-4_(3,5-二 氣_苯基)-4,5-二氫-崎嗤_2_基胺 128431 -149- 200838507
將（RS)-4-(3,5-二氯-苯基）-4,5-二氫号σ坐-2-基胺（實例189)藉 對掌性HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚烷=15:85)分離，而產生 (-)-(r)_4-(3,5-二氯-苯基）-4,5-二氫^号唑-2-基胺（白色固體；MS (ISP)： 235.1 ([{37Cl}M+H]+)5 233.1 ([{37C135Cl}M+H]+)5 231.2 ([{35C1} M+H]+))與（+)-(S)-4-(3,5-二氯·苯基）-4,5-二氫-吟唾-2-基胺（白色 固體；MS (ISP) : 235·1 ([{37α}Μ+ΗΓ)，233.1 ([{37C135C1}M+Hr)， 231.2 ([{35C1}M+H]+))。 類似實例163製成以下化合物： 實例202 (S)-4_[2-(3,5-二氟-苯基)_丙基】_4,5-二氫』号唑·2-基胺
經由相繼以3,5-二氟苯基二羥基硼烷與二甲鋅處理，得自
酉曰。主要為一種差向立體異構物。無色油。ms (〗sp) : 24ΐ·4 ([Μ+ΗΓ). 實例203 (S)-4-[2-(3,5-—氣·苯基)·丁基卜4,5_二氫』：H2-基胺 128431 •150- 200838507
nh2 經由相繼以3,5-一氟苯基二經基彌院與二乙鋅處理，得自 (S)-4-(2,2_二溪-乙細基）-2,2-二甲基-四氫号哇羧酸第三-丁 酯。主要為一種差向立體異構物。無色油。MS (ISP) : 255.3 ([Μ+ΗΓ)· 實例204
(S)_4-(2,6-二氣苯基)_4·甲基-4,5_二氫』号嗤_2-基胺 a) (RS)-4-(2,6-二氟-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-吟唾-2-基胺 類似實例147，標題化合物係自2’，6’-二氟苯乙g同開始而獲 得。白色固體。MS (ISP) : 213.3 ([M+H]+) b) (S)-4-(2,6-二氟-苯基)-4-甲基-4,5_二氫-崎嗤-2-基胺 將（RS)-4-(2,6·二氟-苯基）-4-甲基-4,5-二氫-崎唾-2-基胺藉對 掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷 1:9)分離，而得（s)_4_(2,6- 二氟-苯基）-4-甲基-4,5-二氫唆-2-基胺。㈠-對掌異構物。白 色固體。 MS (ISP) ： 213.3 ([M+H]+) 實例205 (R)-4-(2,6-二氟-苯基)-4-甲基_4,5_二氫号嗤-2_基胺 128431 -151- 200838507
將（RS)-4-(2,6-二氟-苯基）-4-甲基-4,5-二氫 4 7唑_2_基胺藉對 掌性 HPLC (Chimlpak AD，EtOH/ 庚烷 1:9)分齬 雕，而得（R)-4-(2,6- 二氟-苯基）·4·曱基-4,5·二氫亏唾-2_基胺。（+)、董+ a 丁旱異構物。白 色固體。 MS (ISP) ： 213,3 ([M+H]+) • 實例206 (S)-4-(2,4·二氟-苯基)冬甲基_4,5-二氫-呤嗅_2_基胺
a) (RS)-(2-胺基_2-(2,4-二氟-苯基)-丙酸鹽酸鹽 .類似實例147.a與147.b，標題化合物係自2，，4，-二氟苯乙g同開 始而獲得。白色固體。 b) (RS)-2-胺基-2-(2,4-二氟-苯基)-丙-1-醇 在室溫下，於THF中之經攪拌2MLiBH4溶液（16.22毫升）内， 在氬大氣下添加氯基三甲基矽烷（5.47毫升），歷經2分鐘。 使白色懸浮液冷卻至〇°C，並分次添加（RS)-(2-胺基-2-(2,4-二氟 -苯基）-丙酸鹽酸鹽（2.57克），歷經5分鐘。移除冰浴，並將 緊密灰白色懸浮液在室溫下攪拌20小時。使混合物再一次 冷卻至(TC，並以曱醇（15毫升）小心處理。將混合物在室溫 128431 -152- 200838507 下授拌30分鐘，過濾，及以]^6〇11洗滌濾餅。濃縮濾液。使 粗產物藉管柱層析純化（矽膠；梯度液：CIi2Cl2_>CH2Cl2/Me〇H 9:1)，而得(RS)-2-胺基-2-(2,4-二氟-苯基)-丙小醇（1_47 克，73%)， 為無色黏稠油。 MS (ISP) ： 188.3 ([M+H]+) c) (RS)_4-(2,4·二氟·苯基)-4·甲基-4,5·二氫-崎嗤-2·基胺 類似實例l.b，使（RS)-2-胺基-2-(2,4-二氟-苯基）丙小醇轉化 成標題化合物。白色固體。 MS (ISP) ： 213.3 ([M+H]+) d) (S)-4-(2,4-二氟·苯基)_4-甲基_4,5-二氫e号嗤_2·基胺 將（RS)-4-(2,4-二氣-苯基）-4-甲基-4,5·二氫号唾·2·基胺藉對 掌性 HPLC (Chimlpak AD，EtOH/庚烷 1:9)分離，而得（s>4_(2,4- 二氣-苯基）-4-甲基_4,5_二氫-""亏唾-2-基胺。（+)_對掌異構物。白 色固體。 MS (ISP) ： 213.1 ([M+Hf)
實例207(R)-4_苯績醯基甲基-4,5-二氫-吟唾_2·基胺
a) (R)-3-苯續醢基-2-第三-丁氧幾基胺基_丙酸甲醋 於(R)-2-胺基-3-苯基硫基-丙酸甲酯鹽酸鹽（1〇克，4 〇毫莫 耳，實例195a)在1M重碳酸鹽溶液（10毫升）中之經授掉雜浮 128431 -153- 200838507 液内，添加二碳酸二-第三-丁酯（0.969克，4·4毫莫耳）在二氧 陸圜（10毫升）中之溶液，並將混合物於室溫下攪拌過夜。 蒸發溶劑，且使殘留物於水與醋酸乙酯之間作分液處理。 使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，並過濾，且冷卻至〇°C。 然後’在0°C下慢慢添加間-氣過苯甲酸（1.38克，1〇毫莫耳）， 並將混合物在室温下再攪拌4小時。關於處理，添加飽和亞 硫酸鈉溶液（6毫升）與飽和碳酸氫鈉溶液（6毫升）。將混合 物再攪拌30分鐘後，將其以醋酸乙酯萃取三次。使合併之 有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發。使殘留物藉管柱 層析純化（Si〇2，庚烧/EtOAc = 1:1)，而產生白色固體（1068克， 78%) ; MS (ISP) ·· 344.0 ((M+H)+) ; 244.0 ((M+H-BOC)+)。 b) 苯橫酿基-1-經甲基-乙基)-胺甲基酸第三-丁醋 於硼氫化鋰在四氫呋喃中之溶液（2M，U4毫升，2.28毫 莫耳）内，在0°C下慢慢添加（R)-3-苯磺醯基_2_第三-丁氧魏基 胺基·丙酸曱酯（0·52克，1.51毫莫耳）在四氫吱喃（3毫升）中之 溶液。於室溫下攪拌2.5小時後，添加甲醇（〇·5毫升）。使混 合物於醋酸乙酯與飽和氯化銨溶液之間作分液處理。使合 併之有機層脫水乾餘（MgS〇4)’過滤、’及蒸發。使殘留物藉 官柱層析純化（Si〇2，庚烧/EtOAc = 1:1)，而產生白色固體（〇 292 克，61%) ; MS (ISP) : 316·0 ((Μ+Η)+) ; 216·1 ((Μ+Η·Β〇〇+)。 c) 苯續醯基甲基-4,5-二氫-吟唾-2_基胺 使（R)-2-苯磺醯基小羥甲基-乙基）·胺甲基酸第三_丁酯（〇 29 克’ 0.92毫莫耳）溶於乙醇（2毫升）中，添加乙醇中之鹽酸 (5M，5毫升），並將混合物在60°C下攪拌3小時。蒸發溶劑， 128431 -154- 200838507 並使殘留物溶於四氫吱喃（5毫升）中。添加& c〇3 (〇·326克， 2·36毫莫耳）與溴化氰(0·136克，129毫莫耳）。將混合物攪拌 過仪’然後於if酸乙1旨與水之間作分液處理。使合併之有 機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發。使殘留物藉管柱層 析純化（Si〇2，EtOAc/MeOH = 95:5)，而產生白色固體（q 〇62克， 28%) ; MS (ISP) : 241.1 ((M+H)+)。 類似實例163製成以下化合物： 實例208 (S)-4-[3·甲基-2-(3•三氟甲基·苯基)-丁基】_4,5·二氫-吟嗤_2_基胺
經由相繼以3-(三氟甲基）苯基二羥基硼烷與二異丙基辞 處理’得自（S)-4-(2,2-二溴-乙烯基）-2,2-二曱基_四氫啰唾·3遵 酸第三·丁酯。主要為一種差向立體異構物。無色油。ms (ISP) ： 301.5 ([M+H]+). 實例209 (S)-4-[2-(3,5-二敗-苯基)-3-甲基-丁基]-4，S·二氫号唾晚
ΝΗ, 签耿 經由相繼以3,5-二氟苯基二羥基硼烷與二異丙基鋅處理， 得自（S)-4-(2,2-二溴-乙烯基)-2,2-二甲基-四氫嘮唑_3遗酸第二 128431 -155- 200838507 丁酗。主要為一種差向立體異構物。無色油。MS (isp) : 269 5 ([Μ+ΗΓ). 實例210 (S)-4-[2-(4-氟苯基)-丁基】_4,5-二氫-吟唑4基胺
F 經由相繼以4-氟苯基二經基侧烧與二乙鋅處理，得自⑻冬 (2,2-二 >臭-乙浠基）-2,2-二曱基-四氫4 π坐各叛酸第三丁酯。主 要為一種差向立體異構物。無色油。MS (ISP) : 237.1 ([Μ+ΗΠ. 實例211 (8)·4_[2-(3,4·二氟-苯基）·丁基卜4,5-二氫·哼唑-2-基胺
ΝΗ,
經由相繼以3,4-二氟苯基二羥基硼烷與二乙鋅處理，得自 (S)-4-(2,2-二溴-乙烯基）-2,2-二甲基-四氫嘮唑-3-羧酸第三丁 酯。主要為一種差向立體異構物。無色油。MS (ISP) ·· 255.4 ([M+H]+). 實例212 (S)-4-[2-(6-三氟甲基-吡啶_2·基)-乙基H，5-二氫-吟唑-2_基胺 128431 -156- 200838507
a) (S)-2’2·一甲基_4-(6·二氣甲基-峨唆-2-基乙快基)-四氮崎座 各羧酸第三-丁酯 於（4S)-4-乙炔基-2,2-二甲基-1，3-四氫噚唑-3-羧酸第三-丁酯 (0.9克’ 4·0毫莫耳）在三乙胺（8毫升）中之溶液内，添加2-溴 基-6-三氟甲基）ρ比啶（〇·9克，4·0毫莫耳）、破化銅（I) (〇·〇76克， 0.4毫莫耳）及氣化雙（三苯膦）把(Π) (〇·281克，0.4毫莫耳），並 將混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，添加醚，並使褐 色懸浮液經過矽藻土過濾。蒸發濾液，及藉管柱層析純化 (Si02，庚烷/EtOAc = 1:1)，而產生橘色固體（ΐ·〇克，67.5%); MS (ISP) : 371·4 ((M+H)+)。 b) (S)-2,2-二甲基_4-【2·(6-三氟甲基比咬-2-基）-乙基]四氫p号 唑-3-羧酸第三-丁酯 於（S)-2,2-二甲基-4-(6-三敗甲基比唉-2-基乙炔基）-四氫口号 唑·3·羧酸第三-丁酯（0.58克，1.56毫莫耳）在甲醇（8毫升）中之 溶液内，添加甲酸銨（0.983克，15.6毫莫耳）與鈀/炭（10% Pd， 0.58克）。使混合物回流1小時。於冷卻後，濾出固體，蒸 發濾液，並使殘留物藉管柱層析純化（Si〇2，庚烷/EtOAc = 7:3)，而產生淡色液體(0·538 克，92%); MS (ISP): 375.5 ((M+H)+)。 c) (S)-2-胺基-4-(6_二私甲基-p比咬·2-基）-丁 ·ι_醇 使（S)-2,2-二甲基-4-[2-(6-三氣曱基比咬-2-基）-乙基]-四氫口号 128431 -157- 200838507 吐-3-羧酸第三-丁酯（0·522克，i ·39毫莫耳）溶於乙醇（2·5毫升） 中，添加乙醇中之鹽酸（5Ν，2.5毫升），並將混合物在6(rc 下攪拌2小時。蒸發溶劑，並使殘留物溶於二氯甲烷中。添 加氨在甲醇中之溶液（2N，2毫升），並使混合物於Isolute® Flash-NH2石夕膠上蒸發。層析（管柱：得自Separtis之Is〇lute(D Flash-NH2 ;溶離劑：醋酸乙酯/=卯:1〇)，產生無色液體 (0.237 克，73%) ; MS (ISP) : 235·1 ((M+H)+)。 d) (S)-4-[2-(6-二銳甲基-p比咬_2_基)_乙基]_4,5_二氩』号嗤-2-基胺 於（S)-2-胺基-4-(6_三氟甲基4比啶-2·基）_丁 -1-醇（0.224克，0.96 毫莫耳）與K2C〇3 (0.198克，1·43毫莫耳）在THF (7毫升）中之經 攪拌混合物内’在氬大氣下添加溴化氰（0.152克，1.05毫莫 耳）在THF (1毫升）中之溶液。將混合物攪拌18小時，然後 添加水與醋酸乙酯。將有機層以水洗滌，以MgS〇4脫水乾 餘’並於Isolute® Flash-NH2矽膠上蒸發。層析（管柱:得自Separtis 之Isolute⑧Flash_NH2 ;溶離劑：醋酸乙酯/jv^oh二9〇:1〇)，產生 才示題化合物，為灰白色固體（〇 096克，39%) ; MS (ISP) : 260.0 ((M+H)+) 〇 類似實例87製成以下化合物： 實例213 (S)-4-(4-氟-苯氧基甲基)-4,5_二氫^号唑：基胺
128431 -158- 200838507 得自（S)-4-(經甲基）-2,2-一甲基四氫p号峻缓酸第三_ 丁酯 與4-氟基酚。無色黏稠油。 MS (ISP) ： 21U ([M+H]+). 實例214 (R)_4-(2_氟基-4-三氟甲基-苯基)_4_甲基_4,5-二氫』号唑_2·基胺
a) (RS)_4-(2-氟基-4-三氟甲基-苯基)_4_甲基-4,5-二氫·噚唑-2- 基胺 類似實例206，標題化合物係自2，-氟基-4，-(三氟甲基）苯乙 酮開始而獲得。白色固體。 MS (ISP) ： 263.3 ([M+H]+) b) (R)-4-(2·氣基·4-三氣甲基·苯基)·4·甲基_4,5_二氫_崎唾_2_基胺 將（RS)-4-(2-氟基-4-三氟甲基-苯基）-4_甲基·4,5_二氫』号0坐_2· 基胺藉對掌性HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚烧5:95)分離，而得 (R)-4-(2-氟基-4-三氟甲基-苯基）-4-甲基-4,5-二氫』号嗤_2·基胺。 (-)-對掌異構物。無色黏稠油。 MS (ISP) ： 263.0 ([M+H]+) 實例215 (S)-4-(2-氟基-4-三氟甲基·苯基)·4-甲基-4,5·二氫·噚唑_2-基胺 128431 -159- 200838507
將（RS)-4-(2-氟基斗三氟甲基-苯基）-4·甲基_4,5_二氫-崎唑_2_ 基胺藉對掌性HPLC (Chimlpak AD，EtOH/庚烷5:95)分離，而得 (S)-4-(2-氟基-4-二氟甲基·苯基）_4_甲基-4,5-二氫』号唾_2_基胺。
(+)_對掌異構物。無色黏稠油。 MS (ISP) ： 263.0 ([M+H]+) 類似實例87製成以下化合物： 實例216 (S)-4-(4-氣-苯氧基甲基)_4,5·二氫_吟唑-2_基胺
得自（S)-4-(經甲基）-2,2-二甲基-3-四氫4哇窥酸第= 與4-氯酚。白色固體。 MS (ISP) ： 229.3 ([{3 7 Cl}M+H]+)? 227.1 ([{3 5 0}Μ+ΗΓ). 類似實例163製成以下化合物： 實例217 (S)-4-【2-(2-氟苯基)·丙基】-4,5-二氫·〃号峻-2-基胺 128431 -160- 200838507
經由相繼以2-氟苯基二經基侧烧與二曱鋅處理，得自 (S)-4_(2,2-二溴乙烯基）·2,2·二甲基-四氫号嗤_3·魏酸第三-丁 酯。主要為一種差向立體異構物。白色結晶性固體。MS (ISP) ： 223.3 ([M+H]+). 實例218
(R)-4_甲基·4·(3-三氟甲基苯基）·4,5-二氫-崎嗤_2-基胺 νη2 a) (^S)·4·甲基-4-(3·三氟甲基-苯基）_4,5_二氫』号嗤基胺 類似實例206，標題化合物係自2*-氟基-4’-(三氟甲基）苯乙 酉同開始而獲得。黏稍無色油。 MS (ISP) ： 245.1 ([M+H]+) b) (R)-4_甲基-4-(3·三氟甲基-苯基)_4,5-二氫嗜峻_2·基胺 將（RS)-4-甲基-4-(3-三敗甲基-苯基）-4,5_二氫-ρ号。坐_2_基胺藉 對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚燒 5:95)分離，而得（r)4 甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-吟唑-2-基胺。㈠-對掌異構 物。無色黏稠油。 MS (ISP) ： 245.1 ([M+H]+) 128431 -161 - 200838507 實例219
(S)-4_甲基_4-(3_三氟甲基_苯基)_4，七二氫4唑基胺 將（RS)-4-甲基-4·(3·三狀甲基-苯基）-4,5-二氫』号遠J·美胺夢 對掌性HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚烷5:95)分離，而得⑸冰 甲基-4-(3-三氟曱基-苯基)-4,5-二氫-吟唑冬基胺。（+)·對掌異構 物。無色黏稠油。 MS (ISP) ： 245.1 ([M+H]+) 實例220
(S)_4_[2-(2-甲基-吡啶-4-基)_乙基]-4,5-二氫-崎唑_2_基胺
標題化合物MS (ISP) ·· 206.1 ((M+H)+)係類似關於實例212所 述之程序，於步驟a)中，使用4-溴基-2-甲基吡啶代替2-溴基 -6-二氟曱基 >比咬，以相當之產率獲得。 實例221 (S)-4-[2-(3,4_二氣-苯基)·丙基]-4,5·二氫-崎嗤-2-基胺 128431 -162- 200838507
a) (E)-(S)-2-胺基-4_苯基-己·3_烯-ΐ·醇 類似實例162a-d ’將（R>4-甲醯基_2,2-二甲基-四氫号唑-3-羧 酸第三-丁酯相繼以三苯膦/四溴化碳、3,4-二氯苯基二羥基 硼烷、二甲鋅及氯化氫處理，而得（Ε)_⑻-2·胺基斗苯基己氺 烯-1-醇。黃色油。 b) (S)_2-胺基-4·(3,4_二氣苯基)_戊燒小醇 在室溫下，於（E)-(S)-2_胺基冰苯基·己-3-烯-1-醇（390毫克） 在THF (50毫升）中之經攪拌溶液内，在氬大氣下添加1〇% Pd/C (280毫克）與溴化鋅（36毫克）。將混合物在室溫及氫大 氣下攪拌16小時。濾出觸媒，並使濾液在真空中濃縮。使 殘留物藉管柱層析純化（Si02 ;梯度液：二氯甲烷/甲醇）， 而得（S)-2-胺基-4-(3,4-二氯-苯基）_戊烧小醇（主要為一種差向 立體異構物）（69毫克，18%)，為無色油。MS (ISP) : 252.2 ([{37Cl}M+H]+)? 250.2 ([{37C135C1}M+Hrx 248.1 ([{3 5 C1)M+H]+). c) (s)_4_[2-(3,4-二氣-苯基)-丙基]-4,5-二氫-号嗤-2·基胺 類似實例lb，使（S>2-胺基斗(3,4·二氯苯基）-戊烷-1-醇與溴 化氣反應，而付（S)-4-[2-(3,4-二氯-苯基）-丙基]-4,5·二氮σ坐-2_ 基胺（主要為一種差向立體異構物）。無色油qMS (ISPy. 277 1 ([{37Cl}M+H]+)? 275.0 ([{37Cl35Cl}M+H]+)? 273.1 ([{3 5 C1)M+H]+). 類似實例221製成以下化合物： 128431 -163 - 200838507 實例222 (S)-4_【2-(3,4-二氣·苯基)_丁基]-4,5-二氫^号唑·2_基胺
NIM
經由相繼以3,4-二氯苯基二經基侧烧與二乙鋅處理，得自 (S)-4-(2,2-二溴·乙烯基）-2,2-二甲基-四氫崎峻_3緩酸第三·丁 醋。主要為一種差向立體異構物。無色油。MS (ISP) : 291.1 ([{37C1}M+H]+X 289.0 ([{37Cl3 5Cl}M+H]+)5 287.1 ([{3 5 C1}M+H]+). 類似實例163製成以下化合物： 實例223 (S)-4-[2-(2·氟苯基)_ 丁基】_4,5-二氫·，号唑-2_基胺
經由相繼以2-氟苯基二經基硼燒與二乙鋅處理，得自 (S)-4-(2,2-二溴-乙烯基）-2,2-二甲基-四氫$嗤_3_魏酸第三-丁 酯。主要為一種差向立體異構物。無色油。MS (ISP) : 237.1 ([M+HT). 實例224 (RS)_4-(4-氟基_2·三氟甲基·苯基)-4,5·二氫-吟唑-2-基胺 128431 -164- 200838507
a> (RS)_胺基-(4•氟基-2·三氟甲基-苯基)-乙腈 於4_氟基-2-(三氟曱基）苯甲醛卩.〇克）在甲醇（2〇毫升）中之 經攪拌溶液内，相繼添加氨溶液(28.9毫升，在曱醇中之7M 溶液）與原鈦酸四異丙酯（9 〇毫升），並將所形成之混合物在 室溫下攪拌1小時。然後逐滴添加氰化三曱基矽烷（3 3毫 升），並於室溫下持續攪拌過夜。將反應混合物傾倒在冰水 (400宅升）上’接者’將混合物以醋酸乙_萃取兩次。以鹽 水洗滌合併之有機相，然後以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空 中濃縮’而得（RS)-胺基-(4-氟基-2-三氟甲基-苯基）·乙腈（屯48 克 ’ 81%) ’ 為橘色黏稠油。MS (ISP) : 219·1 ([Μ+Η]+)· b) 讲的冬胺基-2_(4-氟基-2-三氟甲基_苯基)_乙醯胺鹽酸鹽 將（RS)-胺基-(4-敗基-2-三氟甲基-苯基 > 乙腈（4·47克）在以氯 化氫飽和之甲酸（15毫升）中之溶液於室溫下攪拌9〇分鐘。 然後在真空中濃縮混合物，並使殘留物再懸浮於丙酮中， 因而形成白色結晶。藉過濾收集結晶，以丙酮洗滌，及在 真空中乾燥，而付（RS)-2-胺基-2-(4-氟基-2-三默甲基-苯美）_乙 醯胺鹽酸鹽（1.40克，25%)，為白色固體。MS (lsp): 273 1 ([Μ+ΗΓ). c) (RS)_胺基-(4-氟基-2_三氟甲基·苯基 >醋酸 使2-胺基·2·(4-氟基-2-二氟甲基_苯基乙醯胺鹽酸鹽（ι·39 克）懸洋於5Ν鹽酸水溶液（15毫升）中，並將混合物於回流下 128431 -165- 200838507 加熱3小時。然後在真空中濃縮混 σ物，亚使殘留物再懸淳 於異丙醇中，且於真空中再一攻、、歲 w /辰縮。使殘留物溶於水中， 並藉由逐滴添加1NNa0H水溶液中和，因而慢慢地形成白色 結晶。藉過滤收集結晶’及在真空中，於贼下乾燥，而 得(叫胺基-(4-氟基-2-三氟甲基.苯基)_醋W克，62%)，為 白色固體。MS (ISP) ·· 237.9 (|M+H]+)· ' d) (RS)-2-胺基-2-(4-氟基I三氟甲基_笨基）_乙醇
類似實例185.a，經由以硼氫化鋰與氯基三甲基矽烷處理， 使（RS)-胺基-(4-氣基-2-三就甲基-笨基）_醋酸轉化成（耶)_2_胺 基-2·(4-氟基-2-三氟甲基·苯基）_乙醇。淡黃色油。Ms (isp广 224.3 ([M+H]+). e) (^)-4-(4-氣基4三氟甲基-苯基>4,&二氫^号唑_2_基胺 類似實例1上，經由以溴化氰與碳酸鉀處理，使（RS)_2_胺 基-2-(4-氟基-2-二氟曱基-苯基）_乙醇轉化成（RS)_4_(4•氟基_2_三 氣曱基-苯基）-4,5-二氫』号嗤-2-基胺。白色固體。ms (ISP): 249.1 ([M+HT)· 類似實例224，且自個別醛開始而製成： 實例225 (RS)-4-(5-氣基-2-二氟曱基-苯基)_4,5_二氩』号吐_2_基胺
得自5-氣基-2-(三氟曱基）苯甲醛。灰白色固體。 MS (ISP) · 267.1 ([{37C1}M+H]+), 265.0 ([{3 5 C1}M+H]+). 128431 -166 - 200838507 實例226 (RS)-4-(4-氣基-2-三象甲基-苯基)-4,5-二氫』号嗤-2_基胺
得自4-氣基-2-(三It甲基）苯甲駿。白色固體。 MS (ISP) ： 267.1 ([{37Cl}M+H]+)5 265.0 ([{3 5 C1}M+H]+). 實例227
(RS)-4-甲基·4-(2,3,5·三氟-苯基）-4,5_二氫』号嗤·2-基胺
類似實例206，標題化合物係自2,3,5-三氟苯乙_開始而釋 得。白色固體。 MS (ISP) ： 231.1 ([M+H]+) 實例228 (S)_4_[2-(2-氣苯基)_乙基】_4甲基_4,5·二氫号唾_2-基胳： nh2 敗 σ' a) (2S，5R)-2-[2-(2-氯苯基)-乙基]-5·異丙基-3,6_二甲氧基_2甲 基_2,5·二風·〃比喷 使（R)-(+2,5-二氫-3,6-二甲氧基-2-異丙基-5-甲基峨味（1 〇 128431 •167- 200838507 克’ 5·0毫莫耳）在四氫呋喃（23毫升）中之溶液冷卻至_7〇°c， 然後添加弟二-丁基經（1·7Μ，在戍烧中，3.26毫升，5.55毫 莫耳），並將混合物攪拌1小時。慢慢添加1<2_溴_乙基）_2-氣 苯（1.44克，6.56耄莫耳）在四氫呋喃（1〇毫升）中之溶液，並 將混合物在-70°C下攪拌過夜。於室溫下，添加飽和氯化銨 溶液’並將混合物以醚萃取三次。使合併之有機層脫水乾 燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發。使殘留物藉管柱層析純化（si〇2， 庚烧/EtOAc = 1:1) ’而產生橘色固體（L22克，72%); MS (ISP): 337.1 ; 339_1 ((M+H)+) 〇 b) (S)-2-胺基-4-(2-氣苯基)-2-甲基-丁酸甲酯 於（2S，5R)-2-[2-(2-氯苯基）乙基]_5_異丙基_3,6_二甲氧基·2•甲 基-2,5·二氫-咐畊（1.22克，3.62毫莫耳）在乙腈（12毫升）中之溶 液内’添加水（4毫升）與三氟醋酸（2毫升）。將混合物在4〇 °C下攪拌過夜。添加飽和氣化銨溶液，並將混合物以二氯 甲烷萃取三次。使合併之有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾， 及蒸發。使殘留物藉管柱層析純化（Si〇2，Et〇Ac/Me〇H = 95:5)， 而產生無色油（0.46 克，52%); MS (ISP): 242.1 ; 244.1 ((M+H)+)。 c) (8)·2·胺基-4-(2-氣苯基)-2-甲基-丁 -1-醇 於氫化裡鋁（0.072克’ 1.9毫莫耳）在四氫吱喃（1〇毫升）中 之懸浮液内，添加（S)-2·胺基斗(2-氯苯基）-2-甲基-丁酸甲酯 (0.23克，0.95毫莫耳）在四氫呋喃(3毫升）中之溶液，並將混 合物擾拌2小時。添加硫酸鈉溶液（2M，〇_3毫升），並使混 合物經過矽藻土過濾。蒸發溶劑，及使殘留物藉層析純化 (管柱：得自Separtis之Isolute®Flash-NH2 ;溶離劑：醋酸乙酯 128431 -168- 200838507 /MeOH = 95:5)，而產生無色油（0.190 克，93%); MS (ISP): 214.0 ; 216.0 ((M+H)+)。 d) (S)-4-【2-(2-氣苯基)-乙基】-4-甲基-4,5-二氫-今唑-2·基胺 於（S)-2·胺基-4-(2-氯苯基）-2-甲基-丁 -1-醇（0.190克，0.89毫莫 耳）與反2〇33(0.155克，1.12毫莫耳)在THF (10毫升）中之經攪 拌混合物内，在氬大氣下添加溴化氰（0·119克，U2毫莫耳） 在THE (1毫升）中之溶液。將混合物攪拌18小時，然後添加 水與醋酸乙酯。將有機層以水洗滌，以MgS04脫水乾燥，並 # 於Is〇lute®Flash-NH2矽膠上蒸發。層析（管柱：得自Separtis之 Isolute®Flash-NH2 ;溶離劑：醋酸乙酯/MeOH = 90:10)，產生標 題化合物，為灰白色固體（0.070克，33%) ; MS (ISP) : 239.2 ; 241.2 ((M+H)+) 〇 類似實例224，且自個別醛開始而製成： 實例229 (RS)-4-(4-甲氧基-2-三氟曱基-苯基)_4,5·二氫-噚唑-2-基胺
得自4-甲氧基(三氟曱基)苯甲醛。白色固體。 MS (ISP) : 26U ([M+H]十)· 實例230 (R)-4_(4-溴苯基)-4·甲基·4,5-二氫-哼唑-2-基胺 128431 -169 - 200838507
a) (RS)-4-(4-溪苯基)-4-甲基-4,5-二氫-崎峻-2-基胺 類似實例147，標題化合物係自4-溴苯乙酮開始而獲得。 白色固體。 MS (ISP) ： 255.1 ([M+H]+) b) (R)-4-(4-溪苯基)-4·甲基-4,5-二氮号嗤-2-基胺 將（RS)_4_(4_溪苯基）·4-曱基-4,5-二氫崎嗤-2-基胺藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷 20:80)分離，而得（r)_4_(4·溴苯 基M-甲基-4,5-二氫-吟唑-2-基胺。（·)-對掌異構物。白色固體。 MS (ISP) ： 255.1 ([M+H]+) 實例231
(S)-4_(4_演苯基)_4_曱基·4,5-二氫-p号唾_2_基胺
HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烧 20:8m a —
MS (ISP) ： 255.2 ([M+H]+) 實例232 (S)-4-【2-(3-氣苯基)-乙基】-4冬二 氣4唑·2·基胺 128431 -170- 200838507
a) 讲)_4_(苯并嘧唑-2_基硫基-甲基)-2,2-二甲基-四氫哼唑_3· 羧酸第三-丁酯 類似實例83a·，得自（R)冰經甲基_2,2_二甲基-四氫嘮唑各 羧酸第三-丁酯。黃色黏稠油。 b) (R)-4-(苯并嘍唑-2_續醯基甲基>2,2_二甲基_四氫噚唑_3· 羧酸第三-丁酯 類似實例83b.，得自（R)-4-(苯并嘍唑_2_基硫基_甲基）-2,2_二 曱基-四氫呤唑-3-羧酸第三-丁酯。灰白色固體。MS (ISp): 413·3 ([Μ+ΗΓ)· c) (S)_4-[(E)-2-(3·氣苯基)-乙稀基卜2,2_二甲基-四氫崎嗤_3·竣 酸第三-丁酯 類似實例83c. ’得自（R)-4-(苯并ρ塞唾-2-石黃醯基甲基）-2,2-二甲 基_四氫喝1 °坐-3·叛酸第三·丁酯與3-氯-笨甲。灰白色固體。 MS (ISP) ： 340.2 ([{37C1}M+H]+X 338.2 ([{3 5 CljM+Hf ). d) (E)_(S)-2-胺基-4_(3·氣苯基）-丁 -3-稀·1-醇 類似實例83e·，得自（S)-4-[(E)-2-(3-氯苯基）-乙烯基]-2,2-二甲 基-四氫吟唑-3-羧酸第三-丁酯。灰白色固體。 e) (S)-2_胺基-4-(3-氣苯基)-丁 -1-醇 在室溫下，於(E)-(S)-2-胺基_4-(3-氣苯基）-丁 -3-烯-1-醇（155毫 克）在乙醇（5毫升）中之經攪拌溶液内，在氬大氣下添加5% Pt/C (16毫克）。將混合物在室溫及氫大氣下攪拌20小時。濾 128431 -171 - 200838507 出觸媒，並使濾液濃縮，獲得（S)-2-胺基-4·(3·氯苯基）·丁小 醇（102 毫克，65%)，為淡黃色油，MS (ISP): 202.2 ([{37C1}M+Hf)， 200.2 ([{35CI}M+H]+). f) (S)-4-【2-(3·氣苯基)-乙基]-4,5·二氫-噚唑-2-基胺 類似實例lb，使（S)-2-胺基-4-(3·氣苯基）-丁小醇與溴化氰反 應，而得⑻-4-[2-(3-氯苯基）·乙基]-4,5-二氫-噚唑-2-基胺。淡黃 色黏稠油。MS(ISP): 227.2 ([{37C1}M+H]+)，225.1 ([{35C1}M+H]+). 類似實例224，且自個別醛開始而製成： 實例233 (RS)-4-(3-氣基-2-氣基-6-三氟甲基-苯基）-4,5·二氮-p号嗤-2-基胺
得自3-氯基-2-氣基-6-(三氟甲基）苯甲酸。白色固體。 MS (ISP) ： 284.9 ([{37Cl}M+H]+)? 283.1 ([{35C1}M+H]+). 實例234 (RS)-4-(4,5-二氣三氟甲基-苯基)·4,5·二氫-吟嗤-2·基胺
得自4,5-二氯-2-(三氟甲基）苯曱醛。橘色固體。 MS (ISP) ： 303.0 ([{37Cl}M+H]+)5 301.0 ([{37C135C1}M+H]+X 299.0 ([{35C1}M+H]+). 類似實例185，且自個別胺基酸或胺基酸衍生物開始而製 128431 -172- 200838507 成： 實例235 C^S)-4-(2,4-<一 氣-本基)-4,5-二氣-ϊ»号唾 基胺
NHL ^ 得自胺基-(2,4-二氯-苯基）-醋酸。白色固體。 MS (ISP) ： 235.1 ([{37C1}M+H]+X 233.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+)5 231.2 ([{35C1}M+H]+). 實例236 (S)_4_(4·氣基_3-氟苯基)-4-曱基-4,5-二氫-τ»号嗤_2-基胺 nh2 ci a) (RS)-4-(4-氮基-3_氟苯基)_4-甲基-4,5-二氫-n号唾基胺 類似實例206，標題化合物係自4·溴苯乙酮開始而獲得。 白色固體。 MS (ISP) ： 229.4 ([M+H]+) b) (S)-4-(4-氣基-3·象苯基)_4-甲基·4,5_二氫·崎峡_2_基胺 將（RS)-4-(4-氯基-3-氟苯基）斗甲基-4,5-二氫-号唾·2·美胺_ 對掌性HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚烷5:95)分離，而得⑻冬(4 氣基-3-氟苯基）-4-甲基-4,5-二氫-唠唑_2_基胺。（+)•對掌異構 物。灰白色固體。 128431 -173- 200838507 MS (ISP) : 229·1 ([Μ+ΗΠ 類似實例185，且自個別胺基酸或胺基酸衍生物開始而製 成： 實例237 (RS)-4-(2-溴苯基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺
得自胺基-(2-漠苯基）-醋酸。白色固體。 MS (ISP) ： 243.1 ([{81Br}M+H]+)5 241.1 ([{79Br}M+H]+). 實例238與239 (+)-(S)-4-(4·氣基三氟甲基苯基)·4,5-二氫吟唑-2-基胺與 (-)-(R)-4-(4-氣基-2-三氣甲基苯基)_4,5·二氫-ρ号峻-2-基胺
將（RS)-4-(4_氯基-2-三氟曱基-苯基)·4,5·二氫-吟0坐-12-基胺（實 例 226)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=5:95)分離， 而產生（+)-(S)-4-(4-氯基-2-三I甲基苯基）·4,5-二氫^号嗤-2-基胺 (白色固體；MS (ISP) ·· 267·1 ([{37C1}M+Hf )，265.0 ([{35C1}M+H]+)) 與（-)-(R)-4-(4-氣基-2-二氟甲基-苯基）-4,5-二氯-。号嗤-2-基胺（白 色固體；MS(ISP): 267.1 ([{37C1}M+H]+)，265.0 ([{35C1}M+H]+))。 實例240與241 (+)-(S)-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫·吟唑-2-基胺與 128431 -174- 200838507
㈠-(R)-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-号唾基胺 將（RS)-4-(4-曱氧基-2-三氟甲基·苯基）-4,5-二氫』号唑-2_基胺 (實例 229)藉對掌性HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚燒=5:95)分 離，而產生㈩-(S)-4-(4-曱氧基-2-三氟甲基·苯基>4,5-二氫-嘮唑 -2-基胺（無色膠質；MS (ISP) : 261.1 ([M+Hf))與㈠-(R)_4-(4-甲氧 基-2·三氟甲基-苯基）-4,5·二氫·噚唑-2-基胺（無色膠質；MS (ISP) : 261.1 ([M+Hf))。 實例242與243 (+)-(S)-4-(4,5_二氣-2·三氟甲基-苯基)-4,5_二氫』号唑-2-基胺與 ㈠-(R)-4-(4,5_二氣-2_三氟甲基-苯基)_4,5_二氫_噚唑_2_基胺
將（RS>4-(4,5-二氯-2-三氟曱基苯基）-4,5_二氫』号唑-2-基胺 (實例 234)藉對掌性HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚烷=5:95)分 離，而產生（+)-(S)-4-(4,5-二氣-2-三氟甲基·苯基）-4,5-二氫·呤唑 •2-基胺（白色固體；MS (ISP) : 303.0 ([{37C1}M+H]+)，301.0 ([{37C1 35C1}M+HT)，299.0 ([{35C1}M+HT))與（-)-(R)-4-(4,5-二氯-2-三氟甲 基-苯基）-4,5-二氫·嘮唑_2_基胺（白色固體；MS (ISP) : 303.0 ([{37C1}M+H]+)，301·0 ([{37C135 C1}M+H]+)，299.0 ([{35C1}M+H]+))。 實例244 128431 175- 200838507 (S)-4-【2-(4-氯苯基)-乙基]-4·甲基_4,5·二氫·崎峻-2-基胺
標題化合物MS (ISP) : 239·1 ; 2礼2 ((Μ+Η)+)係類似關於實例 228所述之程序，於步驟a)中，使用丨-仏溴-乙基）-4-氯苯代替 1-(2-溴-乙基）-2-氣苯，以相當之產率獲得。
實例245 (S)-4-甲基-4-[2-(3·三氟甲基-苯基）-乙基]-4,5-二氫-吟唑：基胺
標題化合物MS (ISP) : 273.0 ((M+H)+)係類似關於實例228所 述之程序，於步驟a)中，使用μ(2·碘-乙基）-3-三氟甲基_笨代 替1-(2-溴-乙基）-2-氣苯，以相當之產率獲得。
實例246
(S)-4-[2-(3·氣苯基)_乙基】-4·甲基-4,5-二氫·崎嗤·2·基胺 標題化合物MS (ISP) : 239.1; 241.2 ((Μ+Η)+)係類似關於實例 228所述之程序’於步驟a)中，使用1-(2_漠_乙基)_3_氯苯代替 1-(2-漠-乙基氯笨，以相當之產率獲得。 128431 •176- 200838507 實例247與248 (-Η^Μ-(4-氟基三敗甲基-苯基)·4,5·二氫·ττ号嗅·2_基胺與 (+)_(S)-4-(4-氟基-2_三氟甲基·苯基)_4,5_二氫-V号嗤-2-基胺
將（RS)-4_(4_l基-2-三氟^甲基-苯基）-4,5-二氫-今唾·2_基胺（實 例 224)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚燒=5:95)分離， 而產生（-)-(R)-4-(4-氟基-2-三氣甲基-苯基）-4,5-二氫-崎唑-2-基 胺（無色油；MS (ISP): 249·1 ([M+H]+))與（+HS)-4-(4-氟基-2-三氟 曱基_苯基）_4,5_二氫-哼唑-2-基胺（無色油；MS (ISP) : 249.1 ([M+H]，）。 類似實例224，且自個別醛開始而製成： 實例249 (RS)_4-(5·氣基-2-三氣甲基-苯基)-4,5-二氮亏嗤-2-基胺
得自5-氟基-2-(三氟曱基）苯甲醛。淡黃色固體。 MS (ISP) ： 249.1 ([M+H]+). 實例250 (RS)-4-(5·氟基-2-甲基-苯基)_4，S_二氫-嘮唑-2-基胺
128431 -177- 200838507 得自5-氟基-2-甲基-苯曱·。白色固體。 MS (ISP) ： 195.1 ([M+H]+). 實例251
(RS)-4-甲基-4·(2,4,5-三氟-苯基)-4,5-二氫_得唑_2_基胺
得。黏稠無色油。 MS (ISP) ： 231.3 ([M+H]+) 實例252 (RS)_4_(4·溴基_3_氟苯基)_4,5_二氫·，号嗤基胺
a) (RS)-2·胺基-2-(4-溴基-3-氟苯基)-乙醇 類似實例224a-d ’將4->臭基-3-就基苯甲酸相繼以氨/原欽酸 四異丙酯/氰化三甲基矽烷、甲酸中之氣化氫、鹽酸及硼氫 化鋰/氯基三曱基矽烷處理，而得（RS)_2_胺基—2-(4-溴基-3-氟 苯基）-乙醇。黃色黏稠油。MS (ISP) : 236.1 ([{81 Br}M+HH，234.1 ([{79Br}M+H]+)· b) (RS)_4-(4-溴基-3-氟苯基)_4,5·二氫·崎哇-2-基胺 於（RS)-2-胺基_2-(4-溴基-3-氟苯基）-乙醇（3.26克）與醋酸鈉 128431 -178- 200838507 ⑽克）在甲醇(25毫升）中之經擾摔且冷卻(〇。〇之溶液内， 逐滴添加漠化氰（L52克）在甲醇（1〇毫升）中之溶液，歷㈣ 分鐘。㈣’使混合物溫熱至室溫’並持續授拌Μ小時。 使混合物在真空中濃縮，並使殘留物再懸浮於水中，且藉 由添加1M氫氧化鈉水溶液使呈鹼性。接著，將混合物以二 氯甲烧萃取兩次’’並使合併之有機相以硫酸納脫水乾燥， 及在真空中濃縮。將殘留物在二氯甲烧中研製，並以縫洗 滌所形成之結晶，而得（rS>4-(4_溴基冬氟苯基）_4,5_二氫_崎唑 -2-基胺（1_09 克 ’ 30%)，為白色固體。Ms (ISp) : 261 〇 ([《81叫 M+H]+), 258.9 ([{79Br}M+H]+). 實例253 (-)-(8)-4-(3-氣基·2_氟基-6_三氟甲基苯基)·4,5-二氫畸唑_2·基胺
將（RS)-4-(3-氣基-2_鼠基-6·三氣甲基苯基）-4,5-二氯·崎〇坐-2-基胺（實例 233)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，iPrOH/ 庚烷=5:95) 分離，而產生（_)·(8>4-(3-氯基-2-氟基-6-三氟甲基·苯基）-4,5·二 氫-噚唑 _2_基胺（白色固體；MS (ISP): 284.9 ([{37C1}M+H]+)，283.1 ([{35C1}M+H]+)) 〇 實例254 (S)-4-曱基-4_(4·三氟甲氧基-苯基)-4,5_二氫-哼唑-2-基胺 128431 -179- 200838507
a) (RS)·4·甲基_4_(4_三氟甲氧基苯基风心二氫』号唑洛基胺 類似實例147，標題化合物係自4，_(三氟甲氧基）苯乙酮開 始而獲得。黏稠無色油。 MS (ISP) ： 261.0 ([Μ+ΗΠ b) (S)-4-曱基_4-(4_三氟甲氧基-苯基)-4,5-二氫_，号唑-2-基胺 將（RS)-4_甲基斗(4•三氟甲氧基苯基）_4,5_二氫唑-2-基胺 藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烧 10:90)分離，而得（S>4-甲基斗(4_三氟曱氧基-苯基）-4,5-二氫-吟唑-2·基胺。（+>對掌異 構物。黏稠無色油。 MS (ISP) ： 261.0 ([M+H]+) 實例255 (S)-4_[2-(4-氟苯基)乙基】_4_甲基_4,5_二氫号唑·2·基胺
標題化合物MS (ISP) : 223·3 ((Μ+Η)+)係類似關於實例228所 述之程序’於步驟a)中’使用1-(2·演-乙基）-4-氟基苯代替1-(2-溴-乙基）-2-氯苯，以相當之產率獲得。 實例256 (S)-4-[2-(4-氣苯基)·乙基]-4,5-二氫-崎唑-2-基胺 128431 -180- 200838507
才示題化合物 MS (ISP) : 225.3 ; 227·2 ((M+H)+)係翻 γ 、头貝似關於實例 228所述之程序，於步驟a)中，使用（R)_(今2,5、二 、 氧-3,6、二甲氧 基-2-異丙基-p比畊代替（R)七)_2,5_二氫·3,6-二甲4宜 平、暴-2-異丙基 -5-甲基吡畊，且1-(2-溴-乙基）冰氣-苯代替1β(2•溴 :2 , 、 基）-2-氣
本，以相當之產率獲得。 實例257 (S)-4-[l-(4-氣苯基)_環丙基甲基】_4,5_二氫
nh2 : ▲•卷胺 a) I氣基-4-(1-破基曱基-環丙基)_苯 於三苯膦（3·45克，13毫莫耳）與咪唑（0.90克，13毫莫耳） 在二氣甲烷（25毫升）中之經攪拌溶液内，在氬大氣下慢慢 添加碘（3.33克，13毫莫耳）與^(4—氯苯基）_環丙基]_甲醇(2〇〇 克，11毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後添加 一氯曱烷（75耄升），並將混合物以飽和硫代硫酸鈉溶液（1〇〇 笔升）與鹽酸（1N，50毫升）萃取。使有機層以MgS〇4脫水乾 蚝，及瘵發。使殘留物懸浮於醚中，並過濾，以移除不溶 性氧化三苯膦。蒸發醚，並使殘留物藉管柱層析純化（si〇2， 庚燒/EtOAc = 9:1)，而產生淡黃色油（2·3〇克，72%) ; _ (EI): 128431 -181- 200838507 292.0 (M+)。 b) (S)-4-[l-(4·氣苯基)-環丙基甲基】_4,5·二氫号味_2_基胺 標題化合物MS (ISP): 251·1 ; 253·1 ((M+H)+)係類似關於實例 228所述之程序，於步驟a)中，使用（R)-(-)-2,5_二氫_3,6_二甲氧 基-2-異丙基-?比17井代替（化)-(-)-2,5-二氫-3,6-二甲氧基_2、異丙美 -5-甲基被p井’且1-氯基-4-(1-破基甲基-環丙基）_笨代替卜(2漠 乙基）-2-氯苯，以相當之產率獲得。 實例258 _ (S)-4-[2-(3,4_二氟苯基)-乙基]-4-甲基·4,5_二氫』号唾_2_基胺
F
F 標題化合物MS (ISP) : 24L1 ((Μ+Η)+)係類似關於實例228所 述之程序，於步驟a)中，使用1-(2·蛾·乙基）-3,4·二氟苯代替ι_(2_ 漠-乙基）-2-氯苯，以相當之產率獲得。 ⑩ 實例259 (+MS)-4-(5-氟基-2-三氟甲基·苯基)-4,5·二氫·吟唑-2-基胺
將（RS>(S)-4-(5-氟基-2-三氟甲基-苯基）·4,5·二氫-嘮唑-2-基胺 (實例 249)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，iPrOH/ 庚烷=5:95)分 離，而產生（+HS)-4-(5-氟基-2-三氟甲基-苯基）-4,5-二氫-崎唑-2-基胺（白色固體；MS (ISP) : 249.1 ([M+H]+))。 128431 •182· 200838507 類似實例252，且自個別醛開始而製成： 實例260 (RS)-4-(2,5-二氣苯基)·4,5·二氫-哼唑-2-基胺
得自2,5-二氯苯甲醛。白色固體。MS (ISP) : 235.0 ([{37C1} M+H]+)? 233.0 ([{37C135C1}M+Hf)5 231.1 ([{3 5 C1}M+H]+).
實例261 (RS)-4-(2-氣基-4,5-二氟·苯基>4•甲基-4,5-二氫-碍唑-2-基胺
類似實例206，標題化合物係自2_氯基_4,5_二氟苯乙酮開 始而獲得。白色固體。
MS (ISP) ： 247.1 ([M+H]+) 實例262 (RS)-4-(3,4-一氟-本基)·4·甲基·4,5·二氫号吐基胺
F
F 類似實例206，標題化合物係自3，n苯乙綱開始而獲 得。白色固體。 128431 -183 . 200838507 MS (ISP) ： 2133 ([M+Hf) 實例263 (RS)-4-(4·氣基-3·甲基-苯基)冰曱基-4,5_二氫·吟唑_2•基胺
類似實例206，標題化合物係自4_氯基_3_甲基苯乙酮開始 而獲得。白色固體。
MS (ISP) ： 225.1 ([M+H]+) 實例264與265 (-)-(R)-4-(2-漠苯基)_4,5·二氫号唑 1基胺與（+)_(8)_4_(2_演笨 基)-4,5·二氫^号嗤_2_基胺
將（RS)-4_(2_溴苯基）-4,5_二氫^号唑_2_基胺（實例237)藉對掌 性 HPLC (Chimlpak AD，iPrOH/ 庚烷=5:95)分離，而產生㈠_(R)_4· (2-溴苯基）_4,5_二氫-崎吐-2-基胺（白色固體； (ISP) : 243.1 ([{81Br}M+Hf)，241.1 ([{79Br}M+H]+))與（+)-(S)-4-(2-溴苯基 二氫-吟唑-2-基胺（白色固體；MS (ISP) ·· 243.1 ([{8 iBOM+Hf)， 241·1 ([{79Βγ)Μ+Η]+)) 〇 實例266 (S)-4-(3·氣基-5-氟苯基)-4-甲基-4,5-二氫-崎嗤_2-基胺 128431 -184- 200838507
a) (RS)-4-(3-氣基-5-氟苯基)-4-甲基-4,5-二氫-呤唑-2-基胺 類似實例206，標題化合物係自3’-氯基-5’-氟基苯乙酮開始 而獲得。白色固體。 MS (ISP) ： 229.1 ([M+H]+) b) (S)_4-(3-氣基_5·氟苯基)_4-甲基_4,5_二氫·吟唑-2-基胺 _ 將（RS)_4-(3_氯基-5-氣苯基）-4-曱基-4,5-二氯-p号唾基胺藉 對掌性HPLC (Chimlpak AD，EtOH/庚烷15:850)分離，而得⑶冰 (3-氣基-5-1苯基)_4_甲基-4,5-二氫-”亏σ坐-2-基胺。（+)_對掌異構 物。白色固體。 MS (ISP) ： 229.1 ([M+H]+) 實例267 (S)-4-[2-(2-氯苯基)_乙基H，5-二氫-哼唑_2-基脸 MU "其
標題化合物MS (ISP) :HI ; mi ((M+H)+)係類似關於實例 228所述之程序，於步驟a)中，使用（RH-)-2,5-二筒κ ρ a ”，〇二甲氧 基·2_異丙基-说p井代替（R)-(·)·2,5-二氫_3,6_二甲氧基_2異丙某 -5-甲基峨p井’且1-(2-漠-乙基）-2-氯-苯代替1-(2_填_乙其） 苯，以相當之產率獲得。 實例268 128431 -185- 200838507
CI (RS)-4-(4·氯苯基)_4_乙基-4,5_二氫』号唾_2-基胺 a) (RS)-2-胺基-2-(4-氯苯基)-丁腈 將4’-氣基苯丙嗣（5克）在MeOH (20宅升）中之溶液於氮大 氣及室溫下以MeOH中之7M ΝΗ3(33·9毫升）處理。然後逐滴 添加原鈦酸四異丙酯（10.54毫升）。將反應混合物在室溫下 攪拌1小時。接著添加氰化三曱基矽烷（3.72毫升），並於室 溫下持續攪拌過夜。將反應混合物傾倒在冰中，並以Et〇Ac 萃取。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製 (RS)-2-胺基-2-(4-氯苯基）-丁腈（4.95克）使用於下一反應步驟， 無需進一步純化。 b) (RS)-2-胺基_2·(4-氯苯基)-丁酸鹽酸鹽 使(RS)-2-胺基-2-(4-氣苯基)-丁腈(4·9克）在5 HC1 (30毫升）中 之溶液回流過夜，然後冷卻至室溫，並以EtOAc洗滌。使水 層濃縮。將粗製（RS)-2-胺基-2-(4-氯苯基）-丁酸鹽酸鹽（3.0克） 使用於下一反應步驟，無需進一步純化。 c) (RS)-4-(4-氣苯基)·4-乙基-4,5-二氮-〃亏峻-2-基胺 類似實例206上與c，使(RS>2-胺基-2-(4-氯苯基）-丁酸鹽酸鹽 轉化成標題化合物。白色固體。 MS (ISP) ： 225.1 ([M+H]+) 128431 -186- 200838507 實例269 (1«)冬甲基·4_(2,3,4-三氟-苯基X5·二氫ϋ I基胺
F 類似實例206，標題化合物係自2,3,4-三氟苯乙顚I開始而獲 得。灰白色固體。 MS (ISP) ： 231.1 ([M+H]+) 實例270 (S)-4_(5_氣基氟苯基)·4·甲、基_4，s-二氫^号唑1基胺
a) (S)-4-(5-氣基_2_氟苯基)-4-曱基-4,5_二氫』号嗤_2-基胺 類似實例206，標題化合物係自5，_氣基_2，_氟基苯乙酮開始 而獲得。白色固體。 MS (ISP) ： 229.3 ([M+H]+) b) (RS)-4-(5_氣基-2-氟苯基)·4_甲基·4,5-二氫号唾·2_基胺 將（RS)-4-(5-氯基-2-氟苯基）-4-甲基-4,5-二氫-号唾基胺 對掌性HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚烷5··95)分離，而得⑻冬(5_ 氯基-2-氟苯基）-4-甲基-4,5-二氫-吟嗤-2-基胺。（+)_對掌異構 物。白色固體。 MS (ISP) ： 229.1 ([M+H]+) 128431 •187- 200838507 實例271
(RS)-4·甲基-4-(4-氯基-2,5-二氟-笨基)_4，心二氫畸唑劣基胺 a) (RS)-4-(4-氣基-2,5-二氟-苯基)-4•甲基％•二氫』号唑·2_基胺 類似實例147.a，但將反應混合物攪拌過夜代替3小時，標 題化合物係自4-氯基-2,5·二氟-笨乙酮開始而獲得。灰白色固 MS (ISP) ： 247.1 ([M+H]+) b) (RS)-4-(4-氯基-2,5-二氟-苯基)-4-甲基二氫-吟唾_2-基胺 類似實例206.b及206.C，獲得標題化合物。灰白色固體。 MS (ISP) ： 247.1 ([M+H]+) 類似實例252，且自個別醛開始而製成·· 實例272 (RS)-4_(5-氣基_2_甲基-苯基)_4,5_二氫-崎唑-2-基胺
得自5-氯基-2-甲基苯甲醛。白色固體。MS (ISp) : ([{37C1}M+H]+X 211.1 ([{35α}Μ+ΗΓ). 實例273 (RS)-4·甲基_4_(3,4,5-三氟_苯基)-4,5_二氫』号唑：基胺
F
F 128431 -188- 200838507 標題化合物係類似實例268，自3，，4，，5，-三氟-笨乙酮開始而 獲得。白色固體。 MS (ISP) ： 2313 ([M+Hf) 實例274 (RS)-4_(4-氣基·2·氣基-5-甲基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫』号啥 基胺
標題化合物係類似實例268，自4-氯基-2-氟基_5_甲基·苯乙 酮開始而獲得。白色固體。 MS (ISP) ： 2434.1 ([M+H]+) 實例275 (S)-4_[l-(4-氣苯基)-環丁基甲基]_4,5_二氫·ρ号唾基胺
❿ a) h氣基-4-(1·蛾基甲基-環丁基)_苯 於三苯膦（4·91克，18·7毫莫耳）與咪唑（1 ·28克，！ 8 7毫莫耳） 在二氣甲烷（40毫升）中之經攪拌溶液内，在氬大氣下慢慢 添加碘（4·75克，18.7毫莫耳）與[1-(4_氯苯基）_環丙基]_甲醇 (3·〇7克，15.6毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後 添加一氯甲烧（1〇〇毫升），並將混合物以飽和硫代硫酸鈉溶 液（100耄升）與鹽酸（1Ν，50毫升）萃取。使有機層以MgS〇4 脫水乾燥，及蒸發。使殘留物懸浮於醚中，並過濾，以移 128431 •189- 200838507 除不溶性氧化三苯膦。蒸發醚，及使殘留物藉管柱層析純 化（Si02，庚烧/EtOAc = 9:1)，而產生無色油（2·50克，52%); MS (ΕΙ) : 306.0 (Μ+) ; 179.0 ((Μ·Ι)+)。 b) (S)-4-【l-(4·氣苯基)-環丁基甲基]-4,5-二氫巧唑_2_基胺
標題化合物MS (ISP): 265.0 ; 267.1 ((M+H)+)係類似關於實例 228所述之程序，於步驟a)中，使用（R)_(_)_2,5-二氫_3,6_二曱氧 基-2-異丙基-峨畊代替（R)-㈠_2,5·二氫-3,6-二甲氧基冬異丙基 -5·甲基p比哨1 ’且1-氣基-4-(1-蛾基曱基-環丁基）_苯代替1_(2_漠_ 乙基）-2-氯苯，以相當之產率獲得。 實例276 (R)-4-(3-氣基-4-氟苯基)-4-甲基-4,5_二氫号唾基胺 ζΓ .
F a) (R)-4_(3·氣基-4-氣苯基)-4-曱基-4,5-二氫·嗜嗤_2_基胺 類似實例206，標題化合物係自3-氯基斗氟-笨乙酮開始而 獲得。黏稠無色油。 MS (ISP) ： 229.4 ([M+H]+) b)(⑻-4#-氣基氟苯基)·4·甲基·4,5-二氫基胺 將（RS)-4-(3-氯基-4-氟苯基）-4-曱基_4,5_二氫唾2美胺夢 對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷 1:9)分離，二 π 而侍（R)-4-(3_ 氯基-4-氟苯基）-4·甲基-4,5-二氫4嗤-2-基胺。q m ^ 、對掌異構物。 灰白色固體。 128431 -190- 200838507 MS (ISP) : 229.1 ([M+Hf) 實例277 (R)-4-(3-氣基-4·氣苯基)-4-甲基-4,5-二氫-p号唾基胺 $
F
將（RS)-4-(3-氯基-4-氟苯基）-4-曱基-4,5-二氫号唉_2_;^胺_ 對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷 1:9)分離，而得（s)冰(3 氯基_4_氟苯基）-4-甲基-4,5-二氫嗤-2-基胺。（+)·對掌異構 物。灰白色固體。 MS (ISP) ： 229.1 ([M+H]+) 實例278與279
(-)-(R)-4-(5-敗基-2-甲基-苯基)-4,5-二氮-p号嗤-2-基胺與 (+)-(S)-4_(5-象基-2-甲基-苯基)-4,5-二氫-崎嗤_2-基胺
將（RS)-4-(5·基-2-曱基-苯基）-4,5-二氫号σ坐-2-基胺（實例 250)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=10:90)分離，而 產生（-HR)-4-(5·氟基-2-甲基-苯基）·4,5-二氫崎唾-2-基胺（白色 固體；MS (ISP): 195.1 ([M+Hf))與㈩-(S)_4-(5-氟基-2-甲基-苯 基）_4,5-二氫-噚唑-2-基胺（白色固體；MS (ISP): 195.1 ([M+Hf))。 實例280 (^)-4-(4-氣基-3-甲基-苯基)·4-甲基-4,5-二氫-吟唑-2-基胺 128431 -191- 200838507
將（RS)-4-(4-氯基-3-甲基-苯基）-4-甲基-4,5-二氫^号峻_2·基胺 (實例 263)藉對掌性 HPLC (Chimlpak AD，EtOH/ 庚烷：=1:9)分離， 而得（R)斗(4-氯基-3-甲基-苯基）-4·甲基-4,5-二氫-今唑冬基胺。 ㈠-對掌異構物。白色固體。 MS (ISP) ： 225.1 ([M+H]+) 實例281 (S)-4-(4·氣基-3·甲基-苯基)-4-甲基-4,5-二氮号嗤-2-基胺
將（RS)-4-(4-氯基-3-甲基-苯基）-4·甲基-4,5-二氫-啰唑冬基胺 (實例 263)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=1:9)分離， 而侍⑻-4-(4-亂基-3-曱基-苯基）-4-甲基-4,5-二氮·号tr坐-2-基胺。 (+)-對掌異構物。白色固體。 MS (ISP) ： 225.3 ([M+H]+) 實例282 (R)-4-(3,4_二襄-苯基)·4·甲基-4,5-二氫崎唑·2·基胺 128431 -192- 200838507
將（RS)-4-(3,4·二氟-苯基）-4-甲基-4,5-二氫-p号峻_2_基胺（實例 262)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=1:9)分離，而得 (R)-4-(3,4-二氟^ -苯基）-4-曱基-4,5-二氫-吟唾-2-基胺。㈠-對掌異 構物。白色固體。
MS (ISP) ： 213.1 ([M+Hf) 實例283 (S)-4-(3,4_二氟-苯基)-4-甲基-4,5-二氫号嗤_2-基胺
將（RS)-4-(3,4-二氟·苯基)-4-曱基-4,5-二氫·吟峻-2-基胺（實例 262)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=I:9)分離，而得 (S)-4-(3,4-二氟-苯基）-4-曱基-4,5-二氫·吟嗤_2-基胺。（+)-對掌& 構物。白色固體。 MS (ISP) : 213·3 ([M+H]+) 類似實例87製成以下化合物： 實例284 (S)-4-(3,4-二氣-苯氧基甲基)-4,5-二氣嗤-2-基胺 128431 •193- 200838507
得自（S)-4-(羥甲基>2,2-二甲基_3_四氫嘮唑羧酸第三_丁醋 與 3,4-二氯酚。白色固體。MS (ISP) : 265.0 ([{”C1}M+H]+)，263.0 ([{37C135C1}M+Hf)? 261.0 ([{3 5 C1}M+H]+). 實例285
(S)-4-(3,5·一氣-苯氧基甲基)-4,5-二氮号嗤基胺
得自（S)-4-(經甲基）-2,2-二曱基-3-四氫β号哇鍰酸第三-丁醋 與 3,5-二氯酚。無色油。MS (ISP): 265.1 ([{37C1}M+H]+)，263_1 ([{37C135C1}M+H]+)，261.1 ([{35C1}M+H]+)·
(S)-4-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-4,5_二氫·噚唑-2-基胺 N 實例286
得自（S)-4-(羥曱基）·2,2_二甲基-3-四氫嘮唑羧酸第三-丁酯 與 3-(三氟甲基）酚。無色油。MS (ISP) ·· 261.0 ([M+Hf). 類似實例162製成以下化合物： 128431 -194- 200838507 實例287 (SM-[2_(3_氣苯基)-丁基]_4,5_二氣-α号嗤-2-基胺
經由相繼以3-氯苯基二羥基硼烷與二乙鋅處理，得自 (8)·4·(2,2·一漠-乙稀基）-2,2-二曱基-四氫P号σ坐-3-魏酸第三-丁 西旨。主要為一種差向立體異構物。無色油。MS (ISP) : 255.3 ([{37C1}M+H]+X 253.3 ([{35C1}M+Hf). 實例288 (S)_4-(3-苯基-丙基)_4,5_二氮号嗤-2-基胺
標題化合物MS (ISP) : 2〇5·1 ((M+H)+)係類似關於實例228所 述之程序，於步驟幻中，使用（化)-(-)-2,5-二氫-3,6-二甲氧基-2-異丙基-吡畊代替（R)-(-)—2,5-二氫-3,6-二曱氧基-2-異丙基-5-甲 基吡畊，且（3-溴-丙基）-苯代替1-(2-溴-乙基）-2-氣苯，以相當 之產率獲得。 實例289 (S)-4-(4-氣基-2,5-二氣-苯基)-4-甲基-4,5_二氮号吐_2_基胺
將（RS)-4-(4-氯基-2,5-二氟·苯基）-4-曱基-4,5-二氫-崎唑-2-基 128431 -195- 200838507 胺（實例 271)藉對掌性HpLC (Chiralpak AD，Et〇H/庚烷=5:95) 分離’而得標題化合物。（+)_對掌異構物。白色固體。 MS (ISP) ： 247.1 (〇VI+H]+) 類似實例252，且自個別醛開始而製成： 實例290 (RS)-4-(2-氟基-6-三氣甲基-苯基）_4,5_二氫-吟嗤_2_基胺
得自2-氟基-6-三氟曱基-苯甲醛。白色固體。MS (ISP): 248.9 ([Μ+ΗΓ)· 實例291 (RS)-4-(4_溪基-2-氣苯基)-4,5-二氫号嗤-2-基胺
得自4-溴基-2-氯-苯甲醛。白色固體。MS (ISP) : 278.9 ([{81Br37Cl}M+H]+)，276.9 ([{"Br^Cl 或 79Br37Cl}M+H]+)，274.9 ([{79Br35Cl}M+H]+)· 實例292 (S)-4-((S)-2-苯基·丁基)_4,5-二氫-吟唑-2-基胺
128431 -196- 200838507 a) 破基甲基·丙基)-苯 於三苯膦（15.4克，59毫莫耳）與咪唑（3·99克，59毫莫耳） 在二氯甲烷（150毫升）中之溶液内，在室溫下分次添加碘 (14.9克，50毫莫耳），其速率係致使反應混合物之溫度不會 上升咼於30 C。然後於混合物中，添加（r)_2-苯基_丁 _1_醇（7·34 克，41毫莫耳，CAS 16460-75-6)在二氯甲烷（50毫升）中之溶 液，接著，將混合物在室溫下攪拌過夜。然後在真空中濃 縮混合物，並使殘留物再懸浮於醚中，且藉過濾收集所形 成之結晶。使濾液在真空中濃縮，並將殘留物在庚烷中研 製。藉過濾移除所形成之結晶，並在真空中濃縮濾液。使 殘留物藉管柱層析純化（Si〇2，庚烷/EtOAc)，而產生無色油 (6·38 克，60%)。 b) (2R，5S)-2-異丙基-3,6-二甲氧基 _5_((S)_2-苯基丁基)_2,5_二 氫_峨畊 使（R)-(-)-2,5-二氫-3,6-二甲氧基-2-異丙基-5-甲基吡畊（4.25 克’ 23.1耄莫耳）在四氫吱喃（3〇毫升）中之溶液冷卻至·78。〇， 然後添加正-丁基鐘（1·6Μ，在己烧中，15·1毫升，24.2毫莫 耳）’並將混合物攪拌1小時。逐滴添加基甲基-丙基）_ 本（6.30克’ 24.2宅莫耳）在四氫吱喃（3〇毫升）中之溶液，歷 經30分鐘’並將混合物攪拌過夜，同時，使其從_7〇。〇慢慢 溫熱至室溫。藉由添加飽和氯化銨水溶液使反應淬滅，並 以_萃取混合物。分離有機層，以飽和鹽水洗滌，接著以 NasSO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析 純化（Si〇2，庚烷/EtOAc)，而產生淡黃色油（4·69克，64%); 128431 -197- 200838507 MS (ISP) : 317.0 ([M+H]+) 〇 c) (2S，4S)-2-胺基-4-苯基-己酸甲酯 於三氟醋酸（3·4毫升）在水(440毫升）中之溶液内，在15分 鐘内’逐滴添加（2見58)-2-異丙基-3,6-二甲氧基_5-((8)-2_苯基_ 丁基）-2,5-二氫-外ti哨1 (4.69克，14.8毫莫耳）在乙腈（75毫升）中 之溶液。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後藉由添加飽和 碳酸鈉水溶液使呈驗性，並將混合物以醋·酸乙g旨萃取。分 離液相，且將有機相相繼以水，及以飽和鹽水洗條，接著 以Na2 SO#脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉 管柱層析純化（Si〇2，EtOAc/庚烷），而產生黃色油（2.78克， 85%) ; MS (ISP) : 222.1 ([M+H]+)。 d) (2S，4S)-2·胺基-4·苯基·己烷小酵 於氫化鋰鋁（121毫克，3·18毫莫耳）在四氫呋喃（8毫升）中 之懸浮液内’添加（2S，4S)-2-胺基-4-苯基-己酸甲g旨（320毫克， 1.45毫莫耳）在四氫味喃（1〇毫升）中之溶液，並將混合物攪 拌16小時。藉由逐滴添加醋酸乙酯使反應淬滅，然後藉由 添加鹽酸酸化至pH 5，接著藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液 使呈鹼性。使混合物溶於醋酸乙酯/四氫呋喃（1:1)中，分離 液相，並將有機相相繼以水，及以飽和鹽水洗滌。然後， 使有機相以Na〗SO#脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物 藉層析純化（管柱：得自Separtis之Isolute^lash-NI^ ;溶離劑： 二氣甲烷/MeOH)，而產生黃色油⑴6毫克，42%) ; MS (ISP): 194.4 ([M+Hf)。 e) (sM-((S)-2-苯基-丁基)_4,5_二氫-崎唑 _2·基胺 128431 -198- 200838507 於（2S，4S)-2_胺基·4-苯基·己烷小醇（27〇毫克，14〇毫莫耳）與 醋酸鈉（229 ¾克，2.70毫莫耳）在曱醇（2〇毫升）中之經攪拌且 冷卻（o°c)之溶液内，逐滴添加溴化氰（180毫克，〗68毫莫耳） 在甲醇（2耄升）中之溶液，歷經1〇分鐘。然後，使混合物溫 熱至室溫，並持續攪拌16小時。使混合物在真空中濃縮， 並使殘留物溶於醋酸乙酯中，且相繼以飽和碳酸氫鈉水溶 液，及以飽和鹽水洗滌。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及 在真空中濃縮。使殘留物藉層析純化（管柱：得自Separtis之 Isolute® Flash-NH2 ;溶離劑：庚烷 ，而產生淡黃 色固體。MS (ISP) : 219.3 ([M+H]+). 實例293 (S)-4-((R)-2·苯基·丁基)-4,5-二氫 ^号嗤-2_基胺
NH, 標題化合物MS (ISP) : 219·4 ((M+H)+)係類似關於實例292所 述之程序，自（S)-2-苯基-丁小醇（CAS 33442-47-6)開始，以相當 之產率獲得。無色油。MS (ISP) : 219.4 ([M+H]+). 實例294 (RS)-4-(2,4-二氯苯基)_4•甲基-4,5-二氫-噚唑-2-基胺
標題化合物係類似實例268，自2’，4’-二氯-苯乙酮開始而獲 得。灰白色黏稠油。 128431 -199- 200838507 MS (ISP) ： 245.3 ([M+H]+) 實例295與296 ㈠-(R)-4-(2,4-二氣-苯基)·4,5·二氫-崎嗤-2-基胺與（+)-(S)-4-(2,4-二 氣苯基)-4,5-二氫-崎唑-2-基胺
將（RS)-4-(2,4-二氯-苯基）-4,5-二氫4唑-2-基胺（實例235)藉 對掌性HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚烷=5:95)分離，而產生 (-)-(R)-4-(2,4-二氯-苯基）-4,5_二氫-崎嗤-2-基胺（白色固體；MS (ISP)： 235.0 ([{37α}Μ+Η]+)5 233.0 ([{37C135CljM+Hf )5 231.1 ([{35C1} M+H]+))與（+)-(S)-4-(2,4-二氯-苯基）-4,5-二氫』号唑么基胺（白色 固體；MS (ISP) : 235.0 ([{37C1}M+H]+)，233.0 ([{37C135C1}M+H]+)， 231.1 ([{35C1}M+H]+))。 實例297與298 (-)-(R)_4_(2,5·二氣-苯基）·4,5-二氫-崎嗤-2-基胺與（+)-(S)_4-(2,5-二 氣-苯基)·4,5-二氫_噚唑-2-基胺
將（RS)-4-(2,5-二氯-苯基）-4,5-二氫号嗤-2-基胺（實例260)藉 對掌性HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚烷=5:95)分離，而產生 (-)-(R)-4-(2,5·二氯-苯基）-4,5-二氫-吟唾-2-基胺（白色固體；ms (ISP): 235.0 ([{37C1}M+HT)，233.0 ([{37C135C1}M+H]+)，23L1 ([{35C1} 128431 -200 - 200838507 M+H]))與（+)-(S)-4-(2,5-一 氣·苯基）_4,5·二氫号唾 _2_其胺（白色 固體；MS (ISP) : 235.0 ([{37 α}Μ+ΗΠ，233.0 ([ρ α3Γσ}Μ+Ηη 231.1 ([{3 5 C1}M+H]+))。 實例299 氫_气唑_2_基胺 (RS)-4-(2,5_二氣-苯基)-4-甲基-4,5·二
標題化合物係類似實例271，自2’，5，-二氯-苯乙_開始而獲 得。灰白色黏稠油。 MS (ISP) ： 245.3 ([M+H]+) 實例300與301 (-)-(R)-4_(2,3,4-三氟-苯基)_4,5_二氫-吟唑-2-基胺與（+)_(8)冬(2,3,4-三氟·苯基)-4,5-二氫-吟嗤-2·基胺
將（RS)-4-(2,3,4-三氟·苯基）-4,5-二氫-崎唑-2-基胺（實例17)藉 對掌性HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚烷=5:95)分離，而產生 ㈠-(R)-4-(2,3,4-三I -苯基）-4,5_二氫π号唾-2-基胺（白色固體；ms (ISP) : 217·3 ([Μ+ΗΓ))與（+HS)-4-(2,3,4-三氟-苯基）-4,5-二氫，唑 -2·基胺（白色固體；MS (ISP) : 217.3 ([M+Hf))。 類似實例252，且自個別醛開始而製成： 實例302 (RS)-4-(4·溴基-2-三氟甲基·苯基)-4,5-二氫-噚唑-2_基胺 128431 -201- 200838507
得自4·漠基-2-三氟甲基-苯甲醛。白色固體。ms (ISP): 311.0 ([{81Br}M+H]+)5 309.1 ([{79Βγ}Μ+Η]+). 實例303 (S)_4-[2-(2-氣基_6_氟苯基)_乙基]-4,5-二氫^号唑：基胺
標題化合物MS (ISP) : 243_0 ; 245.1 ([M+Hf)係類似關於實例 228所述之程序，於步驟a)中，使用（R)〇2,5•二氫_3,6_二甲氧 基-2-異丙基4畊代替⑻·㈠_2,5_二氫_3,6_二甲氧基冬異丙基 -5-曱基吡畊，且2_氯基各氟基-1-(2-碘乙基）-苯代替1-(2-溴-乙 基）-2-氣苯，以相當之產率獲得。 實例304 (S)-4-【2-(2,4-二氣-苯基）_乙基】冬甲基-4,5-二氫』号唑-2-基胺
標題化合物MS (ISP) : 273.1 ; 275.0 ([M+H]+)係類似關於實例 228所述之程序，於步驟a)中，使用2,4_二氯_乙基）-苯 代替1-(2-溴-乙基）-2-氯苯，以相當之產率獲得。 128431 -202- 200838507 實例305 甲基-4-(3,4,5_二氟-苯基)_4，S-二氫-α号唾_2·基胺
將（RS)-4-甲基-4-(3,4,5-三氟-苯基）-4,5·二氫号嗤·2·基胺（實 例 273)藉對掌性 HPLC (Chkalpak AD，EtOH/ 庚燒=1:9)分離，而 得標題化合物。㈠-對掌異構物。白色固體。 MS (ISP) ： 231.1 ([M+H]+) 實例306 (S)-4-曱基·4-(3,4,5-三氟-苯基)-4,5-二氫_吟唾·2_基胺
將（RS)-4-甲基-4-(3,4,5_三氟-苯基）-4,5-二氫^号唑-2-基胺（實 例 273)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烧=1:9)分離，而 得標題化合物。⑴-對掌異構物。白色固體。 MS (ISP) ： 231.1 ([M+H]+) 實例307 (R)-4-(4_氣基-2_氟基-5·甲基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫·噚唑-2-基胺
將（RS)-4-(4-氯基氟基_5-甲基·苯基）冬甲基_4,5-二氫-崎唑 冬基胺（實例274)藉對掌性班>1^(〇111^加1<:心，£1〇11/庚烷= 5:95)分離，而得標題化合物。㈠_對掌異構物。蠟狀白色固 128431 -203 - 200838507 MS (ISP) ： 243.3 ([M+H]+) 實例308
(S)-4-(4-氯基-2-氟基·5-甲基-苯基>4•甲基·4,5_二氫·吟唑i基胺 將（RS)-4-(4-氯基-2-氟基-5-曱基-苯基）-4-甲基-4,5-二氫^号唑 -2-基 fe (貝例 274)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚燒= 5:95)分離，而得標題化合物。（+)_對掌異構物。蠟狀白色固 MS (ISP) ： 243.3 ([M+H]+) 實例309
得。白色固體。 MS (ISP) ： 206.9 ([M+H]+) 類似實例87製成以下化合物： 實例310 (S)-4-(4-溴-苯氧基甲基)^4,5_二氫·唠唑：基胺
128431 •204- 200838507 付自（S)-4-(楚甲基）-2,2-二甲基-3·四氫吟嗤魏酸第三·丁酯 與 4-溴酚。白色固體。MS (ISP) : 273.1 ([{37C1}M+H]+), 271.1 ([{35C1}M+H]+). 實例311 (RS)-4-(3·氣基-2·氟苯基)-4·甲基-4,5_二氫-吟嗤-2-基胺
Μ 2 ci
標題化合物係類似實例268，自3-氯基-2-氟-苯乙酮開始而 獲得。白色固體。 MS (ISP) ： 229.1 ([M+H]+) 實例312 (R)-4-(4-氣苯基)-4·乙基-4,5-二氫号唾_2_基胺
將（RS)-4-(4-氯苯基）-4-乙基-4,5-二氫_吟唾基胺（實例268) 藉對掌性HPLC(ChimlpakAD，EtOH/庚烷^：5··%)分離，而得標 題化合物。（-)-對掌異構物。白色固體。 MS (ISP) : 225.1 ([Μ+ΗΠ 實例313 (S)_4_(4-氣苯基)_4_乙基_4,5_二氫号峻_2_基胺
CI 將（118)-4-(4-氯苯基>4-乙基-4,5-二氫^号嗤_2_基胺（實例268) 128431 -205 - 200838507 藉對掌性HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚烷=5:95)分離，而得標 題化合物。（+)-對掌異構物。白色固體。 MS (ISP) ： 225.1 ([M+H]+) 實例314 (+)-(S)-4-(5-氣基-2·甲基·苯基)-4,5·二氫-吟唑_2_基胺 ΜΜ 土
將（RS)-4-(5-氯基-2-甲基-苯基）-4,5-二氫-吟嗤_2_基胺（實例 272)藉對掌性HPLC(ChimlpakAD，EtOH/庚烷=5:95)分離，而 產生（+)-(S)-4-(5-氯基-2-甲基·苯基）-4,5·二氫·吟嗤基胺（白色 固體；MS (ISP) : 213.1 ([{37C1}M+HT)，211.1 ([{35C1}M+H]+))。 實例315與316 (_)-(R)-4-(4-溴基-2-氣苯基)·4,5-二氫号嗤-2_基胺與(+)-(s)-4-(4-溴 基-2-氣苯基)·4,5_二氫号嗤-2-基胺
將（RS)-4-(4·漠基-2-氯苯基）-4,5-二氫-号嗤-2-基胺（實例291) 藉對掌性紐>1^(0^却&1^八0，£1〇11/庚烷：=5:95)分離，而產生 (•)-(R)-4_(4_漠基-2_氣苯基）_4,5_二氫今唾-2-基胺（白色固體； MS (ISP) : 278·9 ([{81 Br3 7 C1}M+H]+ )，276·9 ([{8 1 Br3 5 C1 或 7 9 Br3 7 C1} M+Hf )，274_9 ([pBr3 5 C1}M+H]+))與（+HS)-4-(4-溴基-2-氯苯基)-4,5-二氫-嘮唑_2_基胺（白色固體；MS (ISP) ： 278.9 128431 -206 - 200838507 ([{84137(：1}%+11]+)5276.9 ([{816135(：1或798137(：1}]^+11]+)，274.9 ([{WBr^CUM+Hf)) 〇 實例317 (-)-(S)-4-(2·象基-6-三氟甲基-苯基)-4,5-二氮-吟嗤-2-基胺
將（RS)-4_(2-鼠基-6-二氣甲基-苯基）-4,5_二氯』号σ坐_2_基胺（實 例 29〇)藉對掌性 HPLC (Chkalpak AD，EtOH/ 庚烷=5:95)分離， 而產生〇>(SM-(2-氟基-6-三氟甲基-苯基）-4,5-二氫-崎唑·2-基 胺（白色固體；MS (ISP) : 248·9 ([Μ+ΗΠ)。 實例318 (RS)-4-(2·氣基-4-氟苯基)-4-甲基-4,5·二氫-吟唑-2-基胺
標題化合物係類似實例206，自2-氯基斗氟·苯乙酮開始而 獲得。灰白色固體。 MS (ISP) : 229.1 ([M+H]+) 類似實例87製成以下化合物·· 實例319 (S)_4-對-甲苯氧基甲基_4,5_二氫唑-2-基胺
128431 200838507 得自（S)-4-〇^甲基）-2,2-二甲基-3-四氫口号唾緩酸第三_丁酉旨 與 4_ 甲基-酚。白色固體。MS (ISP) : 207.3 ([Μ+ΗΠ. 實例320與321 ㈠-(R)-4-(4·溴基-3·氟苯基)·4,5·二氫号唾-2-基胺與(+)-(§)_4·(4-溴 基·3·氟苯基)-4,5-二氫-噚唑_2_基胺
將（RS)-4-(4-溴基-3-氟苯基）-4,5-二氫^号唑-2-基胺（實例252) 藉對掌性HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚烷=20:80)分離，而產 生㈠-(R)-4-(4-溴基·3-氟苯基)-4,5-二氫^号嗤-2-基胺（白色固體； MS (ISP): 261.0 ([{81 Br}M+H]+)，258·9 ([{79Br}M+H]+))與（+HS)-4-(4· 漠基-3-敗苯基）-4,5-二氫-崎嗤-2-基胺（白色固體；MS (ISP): 261·0 ([{81Βι*}Μ+ΗΤ)，258.9 ([{79Br}M+H]+)) 〇
(S)_4-丨2·(2-漠苯基)-乙基]-4,5-二氫号嗤_2-基胺 實例322
標題化合物 MS (ISP): 191.3 ([M-Br+H]+); 269.1; 271.1 ([M+H]+) 係類似關於實例228所述之程序，於步驟a)中，使用（r)_(_)_2,5_ 二氫-3,6-二甲氧基-2-異丙基-峨畊代替（r)_(_)_2,5-二氫-3,6-二甲 氧基-2-異丙基-5-甲基吡畔，且2-溴基小(2-碘-乙基）-苯代替 1-(2-溴-乙基）-2·氯苯，以相當之產率獲得。 128431 -208- 200838507 實例323 号唑_2_基胺 (R)-4-辛基硫基甲基-4,5-二氣
標題化合物MS _ : 223·2 ([Μ+ΗΓ)係類似關於實例195所 述之程序’於步驟a)中，使用S_节基心半胱胺酸代替s_苯基 -L-半胱胺酸，以相當之產率獲得。 類似實例87製成以下化合物：
實例324 (S)-4-(4-氣基-2-氣-本氧基甲基)-4，S-二氫·Ρ号峻基胺 ΝΜ
F
付自（S)-4-(經甲基）-2,2- 一曱基-3-四氣崎〇坐叛酸第三-丁酉旨 與 4-氯基-2-氟-酚。白色固體。MS (ISP) : 247.2 ([{37C1}M+H]+)
245.2 ([{35C1}M+H]+). 實例325 (S)_4-環己基·4,5-二氫崎峻·2·基胺
標題化合物係類似實例1上，自（S)-2-胺基-2-環己基-乙醇開 始而獲得。白色固體。 MS (ISP) ： 169.1 ([M+H]+) 128431 -209- 200838507 類似實例252，且自個別醛開始而製成： 實例326 (RS)-4-(4-溴基-3-氯苯基)-4,5-二氫号吐-2-基胺
得自4-溴基-3-氯-苯曱醛。白色固體。MS (ISP) : 278.9
實例327 (RS)-4-(3,4-二氣苯基)-4-乙基-4,5·二氫-吟味-2-基胺 νη2 ^0,
Cl a) (S)-4-(3,4-.—氣-苯基）-4-乙基-4,5_二氮·崎峻-2-基胺 ψο,
Cl 類似實例206，標題化合物係自3,4·二氯苯丙酮開始而獲 得。白色固體。 b) (R)-4_(3,4_二氣-苯基)-4·乙基_4,5_二氫』号嗤_2-基胺 將（S)-4-(3,4-二氯-苯基）_4·乙基_4,5-二氫j号唾·2_基胺藉對掌 性HPLC (Chimlpak AD，EtOH/庚烧1:9)分離，而得標題化合物。 (·)-對掌異構物。灰白色固體。 128431 210- 200838507 MS (ISP) ： 259.0 ([M+H]+) 實例328 (8)-4-(3,4--—氣·本基)-4-乙基-4,5-二氮号嗤-2·基胺
將（RS>4-(3,4-二氯·苯基）-4-乙基-4,5-二氫-号唑-2-基胺藉對 掌性HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚烷I··9)分離，而得標題化合 物。（+)-對掌異構物。灰白色固體。 MS (ISP) ： 258.8 ([M+H]+) 實例329與330 (-)-(R)_4-(4-溴基-3·氣苯基)_4,5·二氩-崎峻-2-基胺與(+)-(s)-4-(4-漠 基各氣苯基)-4,5-二氫-噚唑_2_基胺
將（RS)-4-(4溴基·3·氯苯基）-4,5-二氫-吟嗤-2-基胺（實例326) 藉對掌性HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚烷=20:80)分離，而產 生（-HR)-4_(4·溴基_3·氯苯基)-4,5·二氫-吟唑-2-基胺（白色固體； MS (ISP) ·· 278.9 ([{81 Br3 7 α}Μ+Η]+ )，277.0 ([{81 Br3 5 C1 或 7 9 Βτ3 7 C1} Μ+Η]+)，274·9 ([pBr3 5 C1}M+HT))與（+)-(S)斗(4-溴基-3-氯苯基）-4,5-二氫-崎唑-2-基胺（白色固體；MS (ISP): 278.9 ([{HBr^Cl} M+奶，277.0 ([{“Br^Cl 或 79Br37Cl}M+H]+)，274·9 ([{79Br35Cl} 128431 -211- 200838507
實例3H 基鞍 (RS)-4-(2,3-二氣-苯基)_4_ 甲基·4,5·二氫-ρ号嗅 標題化合物係類似實例271， 得。白色固體。 自2,3-—氣-笨乙|同開始 而獲
MS (ISP) ： 245.3 ([M+H]+) 實例332 (S)-4-(2-環己基-乙基）-4,5-二氫-崎唑-2-基胺
才示通化合物係類似實例1，自（+)-(S)_2-胺基-4-環己基丁酸 乙酯開始而獲得。灰白色固體。
MS(ISP)： 197.1 ([M+H]+) 實例333 (S)_4-[2-(2,5-二氣_笨基 > 乙基卜4,5二氫β唑|基胺
標題化合物MS (ISP) : 258.9 ;脱〇 ([m+h]+)係類似關於實例 228所述之私序，於步驟a)中，使用二甲氧 128431 -212- 200838507 基-2-異丙基·峨味代替（R)+)-2,5-二氫_3,6_二甲氧基_2_異丙基 -5-甲基吡畊，且1-(2-溴-乙基）-2,5-二氯-苯代替^仏溴_乙基 氯苯，以相當之產率獲得。 類似實例163製成以下化合物： 實例334 (S)-4-丨2-(2,4-二氟·苯基)_丁基】_4,5·二氫-吟唾基胳 nh2 土 π • 名
F 經由相繼以2,4-二氟苯基二羥基硼烷與二乙辞處理，得自 (8)·4-(2,2-二溴-乙烯基）·2,2-二曱基-四氫噚唑j羧酸第三-丁 酉曰主要為一種差向立體異構物。無色油。MS (ISP) : 255.1 ([M+HT)· 實例335 (S)_4-[2-(2,3,4-三氟-苯基）_丁基】·4,5_二氫』号唑_2_基胺 _ νη2
F 經由相繼以2,3,4·三氟苯基二羥基硼烷與二乙鋅處理，得 自（sH-(2,2_二溴-乙烯基）-2,2_二甲基_四氫嘮唑各羧酸第三-丁 酉曰主要為一種差向立體異構物。無色油。]viS (ISP) : 273.1 ([M+HT)· 實例336 128431 •213- 200838507 (S)-4-{2-(3,4,5_三氟-苯基)_丁基]_4,5_二氫-号峻-2-基胺 /h2 职
經由相繼以3,4,5-三氟苯基二經基烧與二乙鋅處理，得 自（S)-4-(2,2-二漠·乙浠基）-2,2-二甲基-四氫巧哇緩酸第三-丁 酯。主要為一種差向立體異構物。無色油。MS (ISP) : 273.1
類似實例252，且自個別醛開始而製成： 實例337 (RS)-4-(4-氟基-2-甲基·苯基)-4,5·二氫-崎嗤-2-基胺
得自4-氟基-2·甲基-苯甲醛。白色固體。MS (ISP) : 195.1
([M+H]+) 實例338與339 (+MS)-4-(4-溴基-2·三氟甲基-苯基)_4,5_二氫-吟唑-2-基胺與 (•)_(R)_4-(4-溴基·2·三氟甲基-苯基)-4,5-二氫·噚唑-2-基胺
將（RS)-4-(4-演基-2_三氟甲基-苯基）_4,5_二氫-崎唑-2-基胺（實 128431 -214- 200838507 例 3〇2)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚燒=20:80)分離， 而產生（-)-(R)-4-(4-演基-2-三氣甲基-苯基）_4,5-二氫-崎唑-2-基 胺（無色黏稠油；MS (ISP) : 311.0 ([{81Br}M+H]+)，309.1 ([{79Br} M+H]))與（+)-(S)-4-(4-溴基-2-三氟甲基-苯基）-4,5-二氫-11 号峻-2_ 基胺（無色黏稠油；MS (ISP) ·· 311.0 ([{81Br}M+H]+)，309.1 ([{79Βγ}Μ+Η].))。 類似實例163製成以下化合物： 實例340
(8)·4·【2-(3-氟苯基)-丁基】-4,5-二氫4唑-2-基胺 經由相繼以3-氟苯基二羥基硼烷與二乙鋅處理，得自 (S)-4-(2,2-二溴-乙稀基）_2,2·二甲基·四氫崎嗤-3-竣酸第三-丁 醋。主要為一種差向立體異構物。無色油。MS (ISP) : 237.3 ([M+Hf). 實例341 (+HS)-4-(5-氣基_2_三氟曱基·苯基)-4,5·二氫·噚唑-2-基胺
將（RS)-4-(5-氯基_2·三氣曱基·苯基）-4,5-二氫-崎唑-2·基胺（實 例 225)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=20··80)分離， 而產生〇>(S>4-(5-氯基-2-三氟甲基-苯基）-4,5-二氫·，唑-2-基 128431 -215- 200838507 胺（灰白色固體；MS (ISP) : 267.1 ([{37C1}M+Hf)，265.0 ([{35C1} M+H]+)) 〇 實例342 (S)_4、(l-苯基-環丙基甲基)-4,5•二氫·崎唑！基胺
NHL
標題化合物MS (ISP) : 217·1 ([M+Hf)係類似關於實例257所 述之程序’於步驟a)中，使用（1_苯基-環丙基）_甲醇代替[μ(4_ 氯苯基）-環丙基]-甲醇，以相當之產率獲得。 類似實例87製成以下化合物： 實例343 (S)-4-(3-氣-苯氧基甲基)_4,5_二氫-噚唑_2_基胺 〇-
得自（S)-4-(經甲基）_2,2_二甲基-3-四氫崎吐魏酸第三-丁酯 與 3-氯-酚。無色油。MS (ISP) : 229.2 ([{37C1}M+H]+)，227.2 ([{35C1}M+H]+). 實例344 (RS)-4-(4-氣基-2·乙基·苯基)·4,5-二氫-吟唑-2-基胺
議1 -216- 200838507 a) 4-氣基-2-乙基-苯甲醛 標題化合物係根據合成1999, 2138-2144及WO 2007/085557中 所述之程序，經由相繼以正_丁胺/對_甲苯磺酸與乙基氯化 鎂/氯化錳（II)處理，自4_氯基-2-氟-苯甲醛開始而獲得。黃色 油。 b) (RS)-4-(4·氣基-2-乙基-苯基)·4,5·二氫-呤唑-2-基胺 類似實例252 ’標題化合物係自孓氯基_2_乙基-苯甲駿開始 而獲得。淡黃色固體。MS (ISP) : 227.1 (ti37Cl丨mi ([{35C1}M+Hf )· 實例345 ㈠-(R)-4_曱基·4·(2,3,6-三I ·苯基）_4,5-二氫-吟唑-2-基胺
a) (RS)-4-甲基-4-(2,3,6-三氟·苯基)-4,5_二氫-崎唑-2-基胺 類似實例206，標題化合物係自μ(2,3,6-三氟-苯基）-乙顯|開 始而獲得。白色固體。MS (ISP) : 231.3 ([Μ+Η]+) b) (_)-讲)-4-甲基-4_(2,3,6·三氟_苯基)·4,5-二氫，号唑-2-基胺 將（RS)冰曱基斗(2,3,6-三氟-苯基）_4,5_二氫-吟唑冬基胺藉對 掌性 HPLC (Chiralpak AD，iPrOH/ 庚烷=5:95)分離，而產生 (-)-(R)-4-曱基-4_(2,3,6-三-苯基）-4,5·二氫』号唑-2-基胺（白色固 體；MS (ISP) : 231·1 ([M+H]+))。 實例346 (+)-(S)-4·甲基-4-(2,3,6·三氟苯基)-4,5-二氫_吟嗅-2-基胺 128431 -217- 200838507
將（RSM-甲基-4-(2,3,6-三氟·苯基）-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺（實 例 345.a)藉對掌性 HPLC (Chimlpak AD，iPrOH/ 庚燒=5:95)分離， 而產生（+)-(S)-4-甲基-4-(2,3,6-三氟-苯基）-4,5-二氫·崎峻·2_基胺 (白色固體；MS (ISP) : 23U ([Μ+Η]+))。 實例347與348
㈠-(R)-4_(4-氟基_2_甲基-苯基)·4,5·二氫』号峻-2-基胺與 (+)-(S)-4-(4·氟基-2·曱基·苯基)·4,5-二氫_〃号嗤-2-基胺
將（RS)4-(4-氟基-2-甲基-苯基）-4,5-二氫号唾-2-基胺（實例 337)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=10:90)分離，而 產生㈠-(R)-4-(4-氣基甲基-苯基）-4,5-二氫』号嗤-2-基胺（白色 固體；MS (ISP): 195.1 ([Μ+ΗΓ))與（+)-(SH-(4-氟基-2-甲基-苯 基）-4,5-二氫·咩唑·2·基胺（白色固體；MS (ISP): 195.1 ([M+H]+))。 類似實例252，且自個別醛開始而製成： 實例349 (RS)-4-(4-溪基-2-策苯基)-4,5-二氫号嗤-2-基胺
128431 -218- 200838507 得自4-溴基·2-氟-苯甲醛。白色固體。MS (ISP) : 261.0 ([{81Br}M+H]+)5 258.9 ([{79Br}M+H]+). 類似實例1製成以下化合物： 實例350 (S)-4-苄氧基曱基-4,5-二氫·噚唑-2_基胺 d。 nh2
得自Ο-苄基心絲胺酸甲酯。無色油。MS (ISP): 206.9 ([M+H]+) 類似實例252，且自個別醛開始而製成： 實例351 (RSM-p-氣基-4-甲基苯基)-4,5-二氫噚唑-2-基胺
得自3-氯基冰甲基·苯曱醛。白色固體。MS (ISP) : 213.1 ([{37Cl}M+H]+)5 211.0 ([{35C1}M+H]+).
實例352 (+)-(R)-4-(5-氣基_2·三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-噚唑-2_基胺
將(RS)-4-(5_氯基-2-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫唑-2-基胺（實 例 225)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=20:80)分離， 而產生㈩-(R)-4-(5-氯基-2·三氟甲基-苯基）-4,5-二氫-嘮唑-2-基 胺（灰白色固體；MS (ISP) : 267.1 ([{37C1}M+H]+)，265.0 128431 -219- 200838507 ([{35C1}M+Hf))。 類似實例87製成以下化合物： 實例353 (S)-4-(2,4-二氟-苯氧基甲基)_4,5_二氫-吟唑-2-基胺
F NH, ^
得自（S)-4-(羥甲基）-2,2-二曱基斗四氫嘮唑羧酸第三_丁商旨 與 2,4-二氟酚。無色油。MS (ISP) : 229·2 ([Μ+Η]+)· 實例354
(S)-4-(2-氟-苯氧基甲基)-4,5-二氫-吟唑_2•基胺 付自（S)-4-(經甲基）_2,2_二甲基-3-四氫崎嗤緩酸第三·丁酉旨 與 2,4-二氟酚。無色油。MS (ISP) : 211.1 ([M+H]+). 類似實例162製成以下化合物： 實例355 :基胺 (S)-4-[2-(3-氣基|氟苯基)_丁基卜4,5_二氫-噚唑
經由相繼以3·氯基冬氟苯基二羥基硼烷與二乙鋅處理 128431 -220- 200838507 得自（S)-4-(2,2·二溴·乙烯基）-2,2_二甲基_四氫崎哇魏酸第三-丁酯。主要為一種差向立體異構物。無色油。MS (ISp) : 273 2 ([{37Cl}M+H]+)5 271.3 ([{35C1}M+H]+). 實例356 (S)-4-[2-(3-氣基-4-氟苯基)-丁基]-4,5-二氫号嗅_2-基胺
經由相繼以3-氯基-4-氟苯基二經基棚烧與二乙鋅處理， 得自⑻-4_(2,2-二漠-乙浠基）-2,2·二甲基_四氫崎嗤_3_叛酸第三-丁酯。主要為一種差向立體異構物。無色油。MS (ISp) : 273 . i ([{37C1}M+Hf)? 271.1 ([{35C1}M+H]+). 實例357 (S)-4-[2-(3·氯基·5·氟苯基)_丁基卜4,5_二氫吟嗤_2·基胺
經由相繼以3-氯基-5-氟苯基二羥基硼烷與二乙鋅處理， 得自（S)-4-(2,2-二溴-乙烯基）-2,2_二甲基_四氫$唑_3·羧酸第三_ 丁酯。主要為一種差向立體異構物。無色油。MS (isp) : 273.3 ([{37C1}M+H]+X 271.3 ([{35C1}M+H]+). 實例358 (S)_4-【2-(5-氣基-2·氟苯基)-丁基卜4,5-二氫号嗤-2·基胺 128431 -221- 200838507
經由相繼以5-氯基-2-氟苯基二羥基硼烷與二乙鋅處理， 付自（S)-4-(2,2-一^漠-乙烯基）-2,2-二曱基-四氫|2号0坐j魏酸第三· 丁酉曰。主要為一種差向立體異構物。無色油。MS (isp): ([{37α}Μ+Η]+)5 271.1 ([{35C1}M+H]+). 類似實例344製成以下化合物：
實例359 (RS)-4-(4_氣基_2_環丙基-苯基)'心二氫基胺
自4-氯基-2-氟-笨曱醛開始。白色固體。MS (ISp) : 239 1 ([{37Cl}M+H]+)5 237.1 ([{35C1}M+H]+). 類似實例1製成以下化合物： 實例360 (SM-環己基甲基·4,5-二氫巧唾
得自（s>2-胺基_3·環己基·丙-1-醇。白色非晶質固體 MS (ISP) ： 183.2 ([M+H]+) 128431 -222- 200838507 實例361 (R)-4-(3-苯基 _ 丙基)_4,5-二
^氫-号唾-2·基胺 得自D-2-胺基-5-苯基-戊酸。 MS (ISP) ： 205.3 ([M+H]+) 淡頁色非晶質固體。 實例362 (s)-4_[(爷基-乙基-胺基)-甲气]_4,5_二氫巧唾_2_基胺
a) (S)-4-(辛胺基·甲基)-2,2_二 二甲基-四氫嘮唑_3_羧酸第三-丁酯 在室溫下，於（R)-(-)-4-甲醯基·2,2-二甲基_3_呤唑啉羧酸第三 -丁酯（2.0克）在甲醇（20毫升）中之經攪拌溶液内，在氬大氣 鲁 下添加+胺（0.935克）’並將混合物在60°C下攪拌過夜。然後， 在至溫下添加NaBH4 (0.495克），並將混合物再檀拌4小時。 使其溶於二氯甲烷與碳酸氫鈉水溶液中。將水相以二氯甲 烧逆萃取。使合併之有機物質以MgS04脫水乾燥，過濾，及 濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（管柱：得自Separtis之Isolate® Flash-NH2 ;溶離劑：庚烷/醋酸乙酯=1:1)，而得（s)-4-(芊胺基 -甲基）-2,2-二曱基-四氫哼唑-3-羧酸第三-丁酯（I·72克，61%)， 為無色油。MS (ISP) : 321.1 ([M+Hf)b) (S)-4-[(苄基·乙基-胺基)-甲基]·2,2-二甲基-四氫噚唑-3-羧 128431 -223 - 200838507 酸第三-丁酯 在室溫下，於（S)-4-(;胺基-甲基）-2,2-二甲基-四氫嘮唑各 羧酸第三-丁酯（800毫克）在甲醇（1〇毫升）中之經攪拌溶液 内，在氬大氣下添加乙醛（0.70毫升）、ZnCl2(1.36克）及 NaBH3 CN (0.47克）。使混合物溫熱至5〇°C，並在該溫度下持 續攪拌17小時。使混合物冷卻至室溫，並於氯化銨溶液與 二氯甲烷之間作分液處理。使合併之有機層以MgS04脫水乾 燥’過濾、’及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（管柱：得自 Separtis 之 ΐ8〇1ι^®Ρ1&8ΐι-ΝΗ2 ;溶離劑：庚烷 / 醋酸乙酯=1:1)， 而得（S)-4-[(卞基-乙基·胺基）-甲基]-2,2-二甲基-四氫崎峻-3-竣 酸第三-丁酯（160毫克，18%)，為無色油。MS (ISP) : 293.5 ([M-tBu+H]+) c) (§)-4-【(爷基·乙基-胺基)-甲基]·4,5-二氫-吟嗤_2•基胺 於（S)-4-(苄胺基甲基）-2,2-二甲基-四氫嘮唑-3-羧酸第三-丁 酯（155毫克）在乙醇（2毫升）中之經攪拌溶液内，在氬大氣下 添加HC1溶液（5M，在乙醇中；2.0毫升）。將混合物在6〇°C下 攪拌2小時，並濃縮。使殘留物溶於EtOAc中，並以IN NaOH 洗滌。將水層以EtOAc逆萃取。以鹽水洗滌合併之有機物質， 以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使殘留物溶於甲醇（2毫升）中， 並添加醋酸鈉（79毫克）。於冰冷卻下，添加溴化氰（51毫 克），並持續攪拌18小時。使混合物直接吸附於矽膠上，及 藉管柱層析純化（Isolute® SPE Flash NH2管柱，胺基丙基_官能 基化矽膠；梯度液：CH2Cl2->CH2a2/Me〇H 9··1)，以提供 (R)-4-[(乙基-苯基-胺基）-甲基]-4,5-二氫-吟唾-2-基胺（25毫克， 128431 -224- 200838507 22%)，為無色油。ms (ISP) : 234·3 ([M+H]+) 實例363與364 (-)-(R)-4-(4-氣基_2·乙基·苯基)_4,5_二氮号啥基胺與 (+)-(S)-4-(4·氣基-2-6基-苯基)-4,5_二氫-噚唑_2_基胺
將（RS)-4-(4·氣基-2-乙基-苯基）-4,5-二氫号嗅-2-基胺（實例 344)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=i〇:9〇)分離，而 產生（·)-(Κ〇-4-(4-氯基-2-乙基-苯基）-4,5·二氫·^号ο坐_2_基胺（白色 固體；MS (ISP): 227.1 ([{37C1}M+H]+)，225.1 ([{35C1}M+Hr))與 (+MS)-4-(4·氯基-2-乙基-苯基）-4,5-二氫号嗤·2-基胺（白色固 體；MS (ISP) : 227.1 ([{37C1}M+H]+)，225.1 ([{35cl}M+H]+))。 類似實例252，且自個別醛開始而製成： 實例365 (RS)-4_(3-氟基-2-甲基-苯基)-4,5-二氫号嗤基胺
得自3-敦基-2-甲基·苯甲盤。淡黃色固體。 MS(ISP)： 195.3 ([M+H]+). 實例366與367 (+(R)-4-(4_溴基_2_氟苯基)_4,5-二氫号嗤-2-基胺與(外(g)_4_(4_漠 基-2-氟苯基)-4,5-二氫-崎嗤-2-基胺 128431 -225- 200838507
將（RS)-4_(4-溴基-2-氟苯基）-4,5-二氫-啐唑-2-基胺（實例349) 藉對掌性HPLC (Chiralpak AD，EtOH/庚烷=10:90)分離，而產 生（-MR)-4-(4-溴基-2-氟苯基)-4,5-二氫-号唑-2-基胺（白色固體； MS (ISP): 261.0 ([{81Βι·}Μ+Η]+)，258.9 ([{79Br}M+H]+))與⑴-⑻斗(4- 溴基-2-氟苯基）-4,5-二氫-崎唑-2-基胺（白色固體；Ms (ISP): 261.0 ([{81Br}M+H]+)，258.9 ([{79Βγ}Μ+Η]+))。 實例368與369 (-)-(R)_4-(4-氣基環丙基-苯基)_4,5_二氮号唾-2-基胺與 (+)-(S)_4_(4-氣基-2-環丙基-苯基)·4,5-二氮·〃号嗤-2-基胺
將（RS)-4-(4-氯基-2-環丙基-苯基)-4,5-二氫-嘮唑冬基胺（實例 359)藉對掌性 HPLC (Chimlpak AD，EtOH/ 庚烷=1〇:9〇)分離，而 產生（-)-(R)-4-(4-氣基·2-ί哀丙基-苯基）·4,5-二氯-π号σ坐-2-基胺（白 色固體；MS (ISP): 239.1 ([{37C1}M+H]+)，237·1 ([{35C1}m+H]+)) 與㈩-(S)斗(4-氣基-2-環丙基·苯基）-4,5-二氫-号唑-2-基胺（白色 固體；MS (ISP) : 239.1 ([{37C1}M+H]+)，237.1 ([{35α}Μ+Η]+))。 類似實例87製成以下化合物： 實例370 (R)-4-(4-氣苯基硫基甲基)_4,5-二氫_噚唑：基胺 128431 -226- 200838507
得自（S)-4-(羥甲基）-2,2-二甲基-3-四氫噚唑羧酸第三-丁酯 與 4-氯-硫酚。白色結晶。MS (ISP) : 245.2 ([{37C1}M+H]+)，243·2 ([{35C1)M+H]+). 類似實例252，且自個別醛開始而製成：
實例371 (RS)-4-(3-氟基-2-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-吟唑-2-基胺 nh2 /。弋 & 得自3-氟基-2-(三氟甲基）-苯甲醛。黃色固體。MS (ISP): 249.3 ([M+H]' 類似實例332製成以下化合物： 實例372 (R)-4-(2-環己基·乙基)-4,5_二氫·崎唑_2_基胺
自（+)-(S)-2-胺基-4-環己基丁酸乙酯開始。白色結晶。MS (ISP)： 197.2 ([M+H]+). 實例373與374 (-)-(R)-4_(3-氣基-4-甲基-苯基)-4,5_二氫』号嗤-2-基胺與 128431 •227- 200838507 (+)-(8)-4-(3-氯基-4-甲基-苯基)-4,5-二氫-崎唑-2-基胺
將（RS)-4-(3-氯基冬曱基-苯基）-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺（實例 351)藉對掌性 HPLC (Chiralpak AD，EtOH/ 庚烷=20:80)分離，而 產生（_)-(R)-4-(3-氯基-4-甲基-苯基）-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺（白色 固體；MS (ISP): 213.1 ([{37C1}M+H]+)，211.0 ([{35C1}M+H]+))與 (+)-(S)-4-(3-氯基-4-甲基-苯基）-4,5-二氫-呤唑·2-基胺（白色固 體；MS (ISP) ·· 213·1 ([{37C1}M+H]+)，211.0 ([{35C1}M+H]+))。 實例375 (S)-4-【2-(3·氣苯基)-5,5,5_三氟-戊基】-4,5_二氫-崎唑-2_基胺
NM
a) 外消旋-2-(3-氣苯基)-5,5,5·三氟-戊酸 於間-氯苯基醋酸(2·38克，14毫莫耳）在四氫呋喃（85毫升） 中之經攪拌溶液内，在-78°C下添加鋰二異丙基胺溶液（31毫 升，1M，在THF中，31毫莫耳）。將混合物攪拌2〇分鐘後， 添加1-峨基-3,3,3·三氟丙烧(4.38克，20毫莫耳），並使混合物 溫熱至室溫過夜。添加水（5毫升），接著為2Ν鹽酸（1〇毫升）。 將反應混合物以醋酸乙酯萃取兩次。使合併之有機層以 MgS〇4脫水乾燥，並蒸發，且使殘留物藉管柱層析純化（si〇2， 庚院 /EtOAc = 9:1)，而產生無色油（1.75 克，47%) ; MS (EI): 264.9 128431 -228- 200838507 (M+) 〇 b)外消旋-2·(3-氣苯基)_5,5,5-三氟-戊烷+醇 於2-(3-氯苯基)-5,5,5-三氟-戊酸（1.75克，7毫莫耳）在四氳呋 娜〇毫升）中之經授拌溶液内，錢大氣下慢慢添加氯化 鋰鋁（0.4克，11毫莫耳）’並將混合物在室溫下攪拌17小時。 關於處理，添加水（1.5毫升）與2Ν氫氧化鈉溶液（〇5毫升）， 並將混合物攪拌30分鐘。在過濾後，蒸發溶劑，並使殘留 物藉管柱層析純化（Si〇2，庚烷/EtOAc = 1:1)，而產生無色油 鲁（1.25 克，75%) ; MS (El) : 311.0 ((M+OAc)+)。 0 外消旋小氣基各(4,4,4-三氟_1_蛾基甲基叮基卜苯 於三苯膦（1.56克，6·0毫莫耳）與咪唑（〇·41克，6〇毫莫耳） 在二氣甲烷（16毫升）中之經攪拌溶液内，在氬大氣下慢慢 添加碘（1.51克，6.0毫莫耳）與2_(3_氯苯基>5,5,5·三氟-戊烷小 醇（1·26克，5.0毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌2小時，然 後添加二氯甲烷（5〇毫升），並將混合物以飽和硫代硫酸鈉 φ 溶液（5〇毫升)與鹽酸（1Ν，25毫升）萃取。使有機層以MgS〇4 脫水乾燥，並蒸發。使殘留物懸浮於醚中，並過濾，以移 除不溶性氧化三苯膦。蒸發醚，及使殘留物藉管柱層析純 化（Si〇2 ’庚烧/EtOAc = 9:1)，而產生淡黃色液體（1.73克，96%); (El) : 235.0 ((M-I)+) 〇 d) (S)_4_P_(3-氣苯基)_5,5,5_三氟-戊基]-4,5-二氫吟唑-2·基胺 標題化合物MS (ISP) : 321.1 ((Μ+Η)+)係類似關於實例228所 述之程序，於步驟a)中，使用（R>(+2,5_二氫_3,心二甲氧基_2_ 異丙基-峨啡代替（RH->2,5_二氫_3,6_二甲氧基_2_異丙基-5-甲 128431 -229- 200838507 基吡畊，且外消旋+氯基各(4,4,4-三氟-1-碘基甲基-丁基）_苯 代替1-(2-溴-乙基）-2·氯苯，以相當之產率獲得。 類似實例1之方式製成以下化合物： 實例376 (R)_4-((R)_1-苄氧基_乙基)_4,5_二氫』号唑_2_基胺 Η V /Ν 對掌性
得自〇-卞基心蘇胺酸。白色固體。Ms (ISP): 2214 ([μ+η^+). 實例377 (S)_4-(4-氣-苄氧基甲基)_4，七二氫』号唑_2_基胺
NH /°γ 對掌性
V^N 得自Ο-對-氣苄基絲胺酸。淡黃色油。MS (ISp) : 2412 ; 243.3 ([Μ+Η]+). 實例378 nh2 L對掌性 (R)-4-[(:甲基-苯基-發烷基)_甲基】-4,5_二氫_，号唑_2_基胺 標題化合物 MS (ISP) : 158.2 ([M-Ph+H；T)，235.1 ([M+H]+ )係類 似關於實例228所述之程序，於步驟句中，使用（以)七>2,5_二 氫-3,6_二甲氧基-2-異丙基-吡啡代替（R)_(_)_2,5_二氫-3,6_二甲氧 128431 -230- 200838507 基-2-異丙基-5-甲基吡畊，且氯基甲基二曱基苯基矽烷代替 1-(2-溴-乙基）-2-氯苯，以相當之產率獲得。
實例A-G 此外，下列已知化合物係使用類似上述之程序，以TAAR1 配位體製成： A : (S)-4-苯基-4,5-二氫呤唑-2_基胺（CAS 165035-65-4) B : (R)-4-苯基-4,5-二氫-噚唑-2-基胺（CAS 165035-66-5) C : (S)-4-苄基-4,5-二氫-噚唑-2-基胺（CAS 856899-65-5) _ D : (RS)-4-苯乙基-4,5-二氫-崎唑-2-基胺（CAS 103522-08-3) E : 4,4-二苯基-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺（CAS 132798·69-7) F : (RS)-4-苄氧基甲基·4,5·二氫-嘮唑-2-基胺（CAS 103521-92-2) G : (RS)-4·環己基-4,5-二氫-噚唑-2-基胺（CAS 63204-74-0)
128431 -231 -

Claims (1)

  1. 200838507 十、申請專利範圍： ι_ 一種下式化合物或藥學上適當酸加成鹽於藥劑製造上之 用途 {Rl)n>^vx4^Nv 其中 R1 為氫、氘、氚、低碳烷基、低碳烷氧基、被鹵素取代 之低碳烷基、被鹵素取代之低碳烷氧基、鹵素、視情 φ 況被鹵素取代之苯基，或為苯基氧基、苄基、苄氧基、 -COO-低碳烷基、低碳烷基、NH-環烷基、 環烧基或四氫喊喃-4-基氧基，其中關於η>1之取代基 可為相同或不同； X 為鍵結、-CHR-、-CHRCHR，-、-OCH2 -、-CH2 OCHR-、 CH2CH2CH2-、-SCH2-、-S(0)2CH2-、_CH2SCH2-、 -CH2N(R)CH2-、-環烷基-CH2-或 SiRR’-CH2-; R/R可互相獨立為氫、低碳烧基或被鹵素取代之低碳烧 • 基； R2為氫、苯基或低碳烷基； Y 為笨基、莕基、硫苯基、ρ比咬基、環烧基、ι，2,3,4-四 氯_蕃-2-基、2,3-二氫苯并[1，4]二氧陸圜烯-6·基或苯并 [U]二氧伍圜烯_5_基； η 為 〇, 1，2 或 3 ; 〇 為2或3 ; 該藥劑係用於治療相關於微量胺有關聯受體之生物學 128431 200838507 力該疾病為抑蠻、焦慮病症、兩極病症、注意 力不足活動過度病症、麼力相關病症、精神病症 裂症、神經病學疾病、巴金生氏病、神經變性病症、阿： 滋海默氏病、癲癇、偏頭痛、物質溢用與代謝病症、進食 病症、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、脂血症障礙、能量 消耗與同化作用之病症、體溫等穩性之病症與功能障礙、 睡眠與廿四小時節律之病症及心血管病症。 2·如請求項1之式I化合物之用途，其中又為鍵結。 3·如請求項2之式I化合物之用途，其中γ為苯基，被一或多 個鹵原子取代。 4·如請求項3之式I化合物之用途，其中化合物為 (S)-4-(2-氯苯基）-4,5-二氫-吟唑-2-基胺 (RS)-4-(4-氣苯基）-4,5-二氫^号峻-2-基胺 (RS)-4-(2,4-二氟-苯基）-4,5-二氫峻-2-基胺 (S)-4-(2,3-二氟-苯基）-4,5-二氫-吟 n坐-2-基胺 (RS)-4-(3,4-二氯苯基）-4,5-二氫-号嗤-2-基胺 (RS)-4-(2,5-二氟·苯基）-4,5-二氫-号 u坐-2-基胺 (RS)-4_(2,3,4·三氟-苯基）-4,5-二氫』号η坐-2-基胺 (RS)-4-(3-氯基-2-鼠苯基）-4,5-二氮^号唾-2·基胺 (RS)-4-(5-氯基-2-氣本基）-4,5-二氣-崎u坐-2-基胺 (RS)_4_(4-溴苯基）-4,5·二氫-嘮唑·2-基胺 (S)_4-(3-溴基-2,4-二氟-苯基Η，5-二氫-嘮唑-2-基胺 (S)-4-(2,4-二氟-苯基)-4,5·二氫-嘮唑-2-基胺 (S)-4-(3,4-二氯-苯基)-4,5·二氫-吟唑-2·基胺 128431 -2- 200838507 (S)-4_(2,5·二氟-苯基)_4,5_二氫^号唾_2-基胺 (S)-4_(4-溴苯基）-4,5-二氫-嘮唑_2_基胺 (S)-4-(2,4,5-三氟-苯基）-4,5-二氫』号唾·2_基胺 (S)-4_(3-氯基-2-氟苯基)-4,5-二氫^号嗤_2-基胺 (8)-4-(2,3,5-三氣-苯基）-4,5-二氫_吟11坐-2-基胺 ⑻-4-(3,4-二氯-苯基）-4-甲基二氫^号峻基胺 ⑸_4-(4-氯苯基）-4·甲基-4,5-二氫_啰唑_2_基胺 (S)-4-(3,4-二氟-苯基）-4,5-二氧^号唾_2_基胺 (S)-4-(2,3-二氯-苯基）-4,5-二氫-唠唑_2_基胺 (S)-4-(4-氯苯基）-4,5-二氫-嘮唑基胺 (S)-4-(3,4,5-三氟-苯基）-4,5·二氫号。坐基胺 (S)-4-(3-氯基_4_氣苯基）-4,5_二氫-α号哇·2_基胺 (S)-4-(4-氯基-3-氟苯基)·4,5-二氣号唾基胺 (S)-4-(3,5-二氟-苯基)-4,5-二氫-吟唑_2•基胺 (S)-4-(3-氯基-5-亂本基）-4,5-一氯号哇-2-基胺 (S)-4-(2-氯苯基）-4-甲基-4,5-二氫^号唾·2_基胺 (RS)-4-(3-氣苯基）-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺 (RS)-4-(3-溴苯基）-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺 (S)-4-(2,5-二氟-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-崎唑-2-基胺 (RS)-4-(3-氟苯基>4,5-二氫-哼唑-2·基胺 (RS)-4-(3,5·二氯-苯基）-4,5_二氫 _嘮唑-2·基胺 (+MS)-4-(5-氣基-2·氟苯基）-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺 (+)-(S)-4-(3-氣苯基一 氮亏唾-2-基胺 (S)-4-(2-氟苯基)-4-甲基-4,5·二氫-嘮唑-2·基胺 128431 200838507 (+)-(S)-4-(3-演苯基)-4,5-二氫-号唾-2-基胺 (+)-(S)-4-(3·氟苯基)-4,5-二氫-号唾_2·基胺 (+)-(S)-4-(3,5·一 氣-苯基）-4,5-二氮号。坐 _2-基胺 (S)-4-(2,4·一氣-苯基）-4-甲基-4,5-二氯·吟唾-2-基胺 (RS)-4-甲基冰(2,3,5-三氟苯基）_4,5·二氫吟唑-2·基胺 (S)-4-(4-演苯基）-4-甲基-4,5-二氫^号唾-2-基胺 (RS)-4-(2,4-«一 氣-本基）-4,5-二氣-崎 σ坐-2-基胺 (S)-4-(4-氯基-3-氟苯基）-4·甲基-4,5-二氫-崎吐-2-基胺 (RS>4-(2-溴苯基）_4,5·二氫-崎唑·2·基胺 (RS)-4-甲基冰(2,4,5_三氟-苯基）-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 (RS)-4-(4-溴基-3-氟苯基）-4,5-二氫-呤唑-2-基胺 (RS)-4-(2,5-二氯-苯基）-4,5-二氫崎唑-2-基胺 (+)-(S)-4-(2-溴苯基）-4,5·二氫-嘮唑-2-基胺 (S)-4-(3-氯基-5-敗苯基)_4_甲基-4,5-二氫-π号唾-2-基胺 (1^)-4-甲基-4-(2,3,4-三氟-苯基）-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺 (S)-4-(5-氯基-2-氟苯基)-4-甲基-4,5-二氫^号ti坐-2-基胺 (RS)-4-甲基-4-(4-氣基-2,5-二氣-苯基）-4,5_二氯』号峻·2-基胺 (RS)-4-甲基·4-(3,4,5-三氟·苯基）-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 (S)-4-(3-氯基-4-氟苯基)冰曱基-4,5_二氫-呤唑_2_基胺 ⑻_4·(4·氯基·2,5-二氣-苯基）-4-甲基-4,5-二氫』号嗤-2-基胺 (RS)_4-(4·溴基-2-氯苯基）-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 (RS)-4-(2,4-二氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氯-号嗤-2-基胺 ㈠_(r)_4-(2,4-二氯苯基）-4,5-二氫 Θ 唑-2-基胺 (+MS)-4-(2,4-二氯-苯基)-4,5-二氫-p亏哇-2-基胺 128431 -4 - 200838507 (+HS)-4-(2,5-二氯-苯基)-4,5-二氫』号唾·2_基胺 (RS)-4_(2’5_«一氣-本基）-4-曱基-4,5_二氣嗤_2_基胺 (+)-(8)-4-(2,3,4-三敗_苯基）-4,5-二氫』号嗤-2-基胺 ⑻冰甲基·4_(3,4,5-三氟·苯基）_4,5_二氫』号唾·2-基胺 (RS)-4-(3-氯基-2-|L苯基）-4-曱基-4,5-二氫-π号嗤_2-基胺 (S)-4-(4-氯苯基）-4-乙基-4,5-二氫』号峻-2-基胺 (_)-(R)-4-(4-、;臭基-2-氯苯基）-4,5-二氫^号嗤_2-基胺 (+MS)-4-(4-溴基-2-氯苯基)-4,5-二氫4唑_2_基胺 (RS)-4-(2-氯基-4-氟苯基)-4-甲基-4,5-二氫号嗤_2_基胺 (+MS)-4-(4_漠基-3-氟苯基）-4,5·二氫-呤唑—2-基胺 (RS)-4-(4-溴基·3-氯苯基）-4,5-二氫号唾-2-基胺 (S)-4_(3,4-二氣-苯基）-4-乙基-4,5-二氫-口号唾_2_基胺 (+)-(S)-4-(4-演基-3-氯苯基）-4,5-二氫』号σ坐_2_基胺 (RS)-4-(4·演基-2-氟苯基)-4,5-二氫嗤_2_基胺或 (S)-4-(4-溴基-2·氟苯基>4,5-二氫唾-2-基胺。 5. 如請求項2之式I化合物之用途，其中Y為被ch3、CF3、 och3、〇cf3或och2-苯基取代之苯基。 6. 如請求項5之式I化合物之用途，該化合物為 (RS)-4-(2-三氟甲基-苯基）-4,5-二氫-噚唑冬基胺 (RS)_4-鄰-曱苯基-4,5-二氫-噚唑_2·基胺 (RS)-4-(4-三氟甲氧基-苯基）-4,5_二氫-噚唑-2-基胺 (RS)_4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基M，5-二氫^号唾基胺 ⑻冰鄰·甲苯基-4,5-二氫-吟唑-2-基胺 (RS)-4-(4-苄氧基-苯基)-4,5-二氫-嘮唑！基胺 128431 200838507 (S>4-(2-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-嘮唑_2_基胺 (S)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基）-4,5-二氫·咩唑-2·基胺 (SM-甲基斗(4-三氟甲基-苯基）-4,5-二氫-崎唑-2-基胺 (SM-(3-三氟甲基-苯基)4,5-二氫·噚唑·2·基胺 (SM-曱基冬對-甲苯基_4,5-二氫-崎唑冬基胺 (S>4-曱基4-(3_三氟甲基-苯基）-4,5-二氫』号唑-2-基胺 (RS)-4-(4-曱氧基-2_三氟曱基-苯基）-4,5-二氫号嗤-2-基胺 (+)-(S)-4-(4_甲氧基-2-三氟曱基·苯基）-4,5·二氫-崎嗤-2-基 ⑩ 胺。 7.如請求項2之式I化合物之用途，其中Y為被苯基取代之苯 基’其係視情況被_素取代。 8·如請求項7之式I化合物之用途，該化合物為 (RS)-4-聯苯-4-基-4,5-二氫-哼唑_2-基胺 ⑻冰聯苯-4-基-4,5-二氫-哼唑-2-基胺或 (RS)-4-(4^氯-聯苯斗基）-4,5-二氫-崎唑-2-基胺。 9·如請求項2之式I化合物之用途，其中Y為被0Ch3，或被鹵 _ 素與CF3、鹵素與CH3、鹵素與環烷基，或被鹵素與〇CH3 取代之苯基。 10·如請求項9之式I化合物之用途，其中化合物為 (RS)-4-(3-氯基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫-噚唑·2_基胺 ⑻-4·(3_氣基_4_甲乳基-苯基）-4,5·二氯』号唾_2_基胺 (S)-4-(2·氟基-4_三敦甲基-苯基）·4·甲基二氫』号峻_2· 基胺 (RS)-4_(4-氟基-2-三氟曱基-苯基）-4,5-二氫·今唑·2_基胺 128431 200838507 (RS)-4-(5-氣基_2_三氟甲基-苯基）-4,5-二氣号唾_2-基胺 (RS)-4-(4_：|t基-2-三就甲基-苯基）·4,5-二氫^号唾基胺 (RS)-4-(4,5-二氣-2-三氟甲基-苯基）_4,5-二氫-ρ号唾_2_基胺 (+)-(S)-4-(4氯基-2-三氟甲基-苯基）-4,5-二氫』号a坐基胺 (+)-(S)-4-(4,5-二氯-2-三氟甲基-苯基）-4,5_二氫』号嗅_2_基胺 (-)-(R)-4-(4,5-二氯_2_三氟甲基-苯基）-4,5-二氫』号嗤基胺 (+)-(S)-4-(4-氟基-2-三氟甲基-苯基）-4,5-二氫^号嗤·2·基胺 (RS)-4-(5-氟基-2-三氟甲基-苯基）-4,5-二氯号嗤-2-基胺 (RS)-4-(5-氟基-2-甲基-苯基）-4,5·二氫-噚唑_2·基胺 (+)-(S)-4-(5-氟基-2-三氟甲基-苯基）-4,5-二氫』号σ坐_2_基胺 (RS)-4-(4-氯基-3-甲基-苯基）-4_甲基_4,5_二氫』号唆_2·基胺 (RS)-4-(5-氣基-2-甲基-苯基）-4,5-二氫-崎嗤-2-基胺 (RS)-4-(4-氯基-2-氟基-5-甲基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫·噚唑-2- 基胺 (S)-4-(4•氣基-3-甲基-苯基）-4-甲基_4,5·二氫-崎嗤_2_基胺 (RS)-4-(4-漠基-2-三氟甲基-苯基）-4,5·二氫-崎嗤-2-基胺 (S)-4-(4-氣基-2-氟基-5-甲基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-吟唾-2- 基胺 (+)-(S)-4-(5-氣基-2-甲基-苯基）-4,5-二氫^号ϋ坐-2-基胺 (RS)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基）-4,5·二氫^号唾_2·基胺 (+)-(S)-4-(4-溪基_2·三氟曱基_苯基)-4,5-二氫-崎唑-2-基胺 (+)_(S)_4-(5-氯基-2-三氟甲基-苯基）-4,5-二氫·ρ号唾-2-基胺 (RS)-4-(4·氯基-2-乙基苯基)·4,5-二氫-号ϋ坐_2·基胺 (+)-(S)-4-(4_氟基-2-甲基·苯基）·4,5-二氫4 α坐-2-基胺 128431 200838507 (RS)冬(3-氯基斗甲基-苯基）-4,5-二氫-啐唑·2-基胺 (RS)-4_(4-氯基-2-環丙基-苯基）-4,5-二氫-噚唑_2_基胺 (S)-4-(4-氯基-2·乙基-苯基）-4,5-« —氮嗤·2·基胺 (RS)-4-(3-氣基-2-甲基-苯基）-4,5-> —鼠亏嗤-2-基胺 (S)-4-(4·氯基-2-環丙基-苯基）-4,5-二氫-嘮唑-2·基胺 (RS)-4-(3-氟基-2-三氟甲基-苯基）-4,5-二氫-崎嗤·2·基胺或 (S)_4-(3-氯基-4-甲基-苯基）-4,5-二鼠』亏唾-2-基胺。 11·如請求項1之式I化合物之用途，其中X為CHR，且Y為苯 基。 12·如請求項11之式I化合物之用途，該化合物為 (S)-4-(2-氯-爷基）-4,5-二氫-p亏°坐-2-基胺 (S)-4-(3-三說甲基-爷基）-4,5-二氫亏唾-2-基胺或 (RS)-4-(2-氟基-5-甲基-窄基）-4,5-二氫^号唾-2-基胺。 13·如請求項1之式j化合物之用途，其中X為CHRCHR，，且γ為 苯基。 14·如請求項13之式I化合物之用途，該化合物為 (R) -4_苯乙基-4,5-二氣^亏吐-2-基胺 (S) -4-苯乙基-4,5-二氫·嘮唑·2·基胺 (RS)-4-曱基斗苯乙基-4,5-二氫』号唑-2-基胺 (S)-4-甲基-4-苯乙基-4,5·二氫-号嗤-2-基胺 (RS)-4·苯乙基-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 (S)-4-[2-(4-氟苯基）-乙基]-4,5-二氫号嗤-2-基胺 (S)-442-(4-氟基-3-甲氧基·苯基）-乙基]·4,5·二氫』号σ坐·2_ 基胺 128431 200838507 ((S)-4-[2-(2,4-二氟-苯基）乙基]·4,5-二氫』号唑_2_基胺 (S)-4-[2-(3,4-二氟-苯基）-乙基]_4,5-二氫π号嗤_2_基胺 (S)-4-[2-(2-二氟甲基-苯基)-乙基]·4,5_二氫-崎嗤基胺 (S)_4-[2-(2-氟苯基）-乙基]_4,5_二氫』号唾-2-基胺 (S)-4-[2-(3·氟苯基）-乙基]-4,5-二氫^号嗤基胺 (S)-4-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙基]·4,5-二氫^号嗤·2-基胺 (S)-4-(2-鄰-甲苯基-乙基）-4,5·二氫·口号嗤基胺 (S)-4-(2-間-曱苯基-乙基）-4,5_二氫号唾·2_基胺 _ (S)-4-(2-對-甲苯基-乙基）-4,5_二氫·口号嗤_2_基胺 (S)-4-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]_4,5_二氫』号唑_2_基胺 (S)-4-[2-(3-三氟甲基-苯基）-乙基]·4,5-二氫』号嗤_2-基胺 (R) -4-[2-(3,4-二氣-苯基）-乙基]_4,5_二氫·口号嗤_2_基胺 (S) -4-[2-(3,4-二氯苯基）-乙基]·4,5-二氫嗤_2_基胺 (S)-4-[2-(4-氯基·2·氟苯基）-乙基]·4,5-二氫-崎吐_2_基胺 (S)-4-[2-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）·乙基]4,5_二氫·噚唑_2· $ 基胺 (S)-4-[2-(3-氟基-4-三氟曱基苯基）-乙基]_4,5_二氫号唑-2· 基胺 (S)-4-[2-(3,5-二氯-苯基）-乙基]_4,5_二氫^号嗤_2_基胺 (S)-4-[2-(2-氯基-4-氟苯基）-乙基]-4,5-二氫号唆·2_基胺 (S)-4-[2-(4-氟基-3-曱基-苯基）-乙基]-4,5-二氫-崎嗤-2-基胺 (S)-4-{2-[3-(l，l，2,2-四氟_乙氧基）_苯基]-乙基χ5-二氫4唑 -2-基胺 ⑻-4-[2-(2-氟基·3-三氟甲基-苯基）_乙基]_4,5·二氫_噚唑-2_ 128431 200838507 基胺 (S)-4-[2-(3·溴苯基）·乙基]-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺 (S)-4-[2-(4-氯基-3-三氟甲基·苯基）-乙基]-4,5·二氫号峻-2-基胺 (S)-4-[2-(3-氟基-4-三氟甲氧基-苯基）-乙基]-4,5·二氫-崎唾 -2-基胺 (S)-4-[2-(4-氟基-3-三氟甲氧基-苯基）-乙基]-4,5·二氫-号嗤 -2-基胺 (S)-4-[2-(2,3-二氯·苯基）-乙基]-4,5-二氫^号嗤-2-基胺 (S)-4_[2-(3-氯基_4_三氟曱氧基-苯基）-乙基]_4,5_二氫号唾 -2-基胺 (S)-4-[2-(2-氯基-3-三氟甲基-苯基）-乙基]·4,5_二氫-崎唑_2_ 基胺 (S)-4-(l-甲基-2-苯基-乙基）-4,5-二氫-号嗤-2-基胺 (S)-4-[2-(2-氟基-5-三氟曱基苯基）_乙基]_4,5-二氫嘮唑·2_ 基胺 (S)-4-[2-(3-氟基·5·三氟甲基_苯基乙基]_4,5-二氫吟唑_2· 基胺 ⑻_4_[2-(2,5-雙_三氟甲基苯基)·乙基]_4,5_二氫』号唑_2_基胺 (S)-4-[2-(4-氯苯基）-丁基]_4,5_二氫号也_2_基胺 (S)-4-(2·苯基·丁基）-4,5·二氫-噚唑-2-基胺 (S)-4-[2-(4-二氟甲基·苯基）_丙基]4,5_二氫-号嗤_2_基胺 (8>4_[2-(4_三氟甲基·苯基）_丁基]_4,5•二氫_噚唑冬基胺 (SM-[2-(3-三氟甲基·苯基）_丙基]_4,5_二氫·号唑冬基胺 128431 -10- 200838507 (S)-4-[2-(3·三氟甲基-苯基）-丁基]_4,5_二氫n2_基胺 (S)4-[2-(3,5-二氟-苯基）-丙基]_4,5_二氫号嗅_2·基胺 (S)-4-[2-(3,5-二氟-苯基）-丁基]_4,5_二氫·号嗤 基胺 (S)-4-[2-(4-氟苯基)·丁基]-4,5-二氫号唑_2-基胺 (S)-4-[2-(3,4_二氟-苯基）-丁基]_4,5_二氫-号峻 _2•基胺 (S)-4-[2-(2-l苯基）·丙基]-4,5-二氫^号唾基胺 (S)-4-[2-(3,4-一氣-本基）-丙基]-4,5-二氣-π号唾_2•基胺 (S)-4-[2-(3,4·二氣-苯基）-丁基]-4,5-二氫-p号唾 _2•基胺 (S)-4-[2-(2-說苯基）· 丁基]_4,5_二氫-号嗤_2_基胺 (S)-4-[2-(2-氯苯基）_乙基]_4_甲基_4,5-二氫号σ坐-2-基胺 (S)-4-[2-(3-氯苯基）-乙基]-4,5-二氫-号β坐-2-基胺 ⑸-4-[2-(4-氯苯基)-乙基]-4-曱基-4,5-二氫-吟峻-2-基胺 (S)-4-[2-(3-氯苯基）-乙基]-4-甲基-4,5-二氫·崎4-2-基胺 (S)-4-[2-(4-氟苯基）-乙基]-4-甲基-4,5-二氫』号嗤-2-基胺 (S)-4-[2-(4_氯苯基)-乙基]-4,5·二氫-0号嗤·2-基胺 (S)-4-[2-(2-氯苯基）-乙基]-4,5-二氫-p号u坐-2·基胺 (S)-4-[2-(3-氣苯基）-丁基]-4,5-二氮』亏σ坐-2-基胺 (S)_4-((S)-2-苯基-丁基）-4,5_二氮-π亏嗤-2-基胺 (S)-4-((R)-2-苯基-丁基）-4,5-二氫-哼唑-2-基胺 (S)-4-[2-(2-氯基-6-氟苯基）-乙基]-4,5-二氫』号嗅-2-基胺 (S)-4-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基]-4-甲基-4,5-二氫-嘮唑·2-基胺 (S)-4-[2-(2->臭苯基）-乙基]-4,5-二氮亏嗅-2·基胺 (S)-4-[2-(2,5-二氯-苯基）-乙基]-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺 (S)-4-[2-(3-氟苯基）_丁基]-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺 128431 -11- 200838507 (S)-4-[2_(3·氯基-2-氟苯基）-丁基]_4,5-二氫-号。坐_2-基胺 (S)-4-[2-(3-氯基-4-氣苯基）-丁基]_4,5·二氫·ρ号唾_2•基胺 (S)-4-[2-(3•氯基-5·氣苯基）_丁基]_4,5_二氫^号唾_2·基胺或 (S)-4-[2-(5-氯基-2-氟苯基）-丁基]_4,5-二氫《^号嗤_2_基胺。 15.如請求項1之式I化合物之用途，其中X為〇CH2，且γ為苯 基。 16_如請求項15之式1化合物之用途，該化合物為 (S)-4-(4•氟-苯氧基甲基)-4,5-二氫-吟ϋ坐-2-基胺 (S)_4-(4-氣-本氧基甲基）-4,5-二氮』号σ坐-2-基胺 (S)-4-(3,4-二氯-苯氧基甲基)-4,5-二氫^号哇-2-基胺 (S)-4-(3,5-二氯·苯氧基曱基）-4,5-二氫4唑_2_基胺 (S)-4-(4-溴·苯氧基甲基)4,5-二氫4唑-2-基胺 (S)-4_(3-氯-苯氧基甲基)_4,5·二氫-嘮唑-2-基胺 (S)-4-(2,4-一氟-本氧基甲基）-4,5-二氫-崎嗤-2-基胺或 (S)-4-(2-氟-苯氧基甲基）_4,5·二氫-号ϋ坐-2-基胺。 17·如請求項1之式I化合物之用途，其中X為CH2〇chr，且γ 為苯基，其中化合物為 (S)-4-苄氧基甲基_4,5_二氫号唑_2_基胺。 18. 如請求項1之式j化合物之用途，其中…且γ為 苯基，其中化合物為 (S)4-(3_苯基·丙基）_4,5-二氫唑冬基胺或 (R)-4-(3-苯基·丙基）_4,5_二氫-崎嗤基胺。 19. 如請求項i之式j化合物之用途，其中X為-π%.、 -S(0)2CH2_或，且γ為苯基，其中化合物為 128431 -12- 200838507 (R)-4-苯基硫基甲基-4,5-二氣-p亏唾-2-基胺 (R)-4-苯磺醯基甲基-4,5-二氫·噚唑-2·基胺 (化)-4-爷基硫基甲基-4,5-二氫亏唾-2-基胺或 (R) -4-(4-氯苯基硫基曱基）-4,5-二氫-噚唑冬基胺。 20·如請求項1之式I化合物之用途，其中X為_ch2N(R)CH2 -、 環烷基-CH2-或SiRR’-CH2·，且Y為苯基，該化合物為 (S) -4-[l-(4-氯苯基）-¾丙基曱基]-4,5-二氮号唾-2-基胺 (S)-4-[l-(4·氯苯基)·環丁基甲基]·4,5·二氫号嗤-2-基胺 (S)-4-(l-苯基-環丙基甲基）-4,5-二氫号嗤-2·基胺 (S)-4-[(竿基-乙基-胺基)-甲基]-4,5-二氫^号嗤-2_基胺或 (R)-4-[(二甲基-苯基-石夕烧基）曱基]-4,5·二氫号唾-2-基胺。 21.如請求項1之式I化合物之用途，其中X係被描述於請求項 1中，且Υ為蕃基、叶b唆基、環己基、2,3-二氫苯并[ι，4]二氣 陸圜稀或1，2,3,4-四氫蓁，該化合物為 (RS)-4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯-6-基）-4,5·二氫-气 $ -2-基胺 (RS)-4-莕-2·基-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 (RS)-4-莕小基-4,5-二氫·吟嗤-2·基胺 (R) -4·莕-1-基甲基_4,5_二氫-吟唑-2-基胺 (S) -4-奈-1-基曱基-4,5-二氫-p号嗤-2-基胺 (S)-4-蓁-2-基曱基-4,5-二氫-嘮唑·2-基胺 (RS)-4_(1，2,3,4-四氳-寨-2-基）·4,5-二氫-崎唾-2-基胺 ⑻冬荅冬基-4,5·二氫』号唑-2-基胺 (S)-4-[2-(3K 咬-4-基）·乙基]-4,5-二氫·号嗤-2-基胺 128431 •13· 200838507 (S)-4-[2-(6·三氟甲基-峨啶-2-基）-乙基]_4,5_二氫，号唑-2- 基胺 (S)-4_[2-(2·甲基比咬-4-基）-乙基]_4,5_二氯-17号攻基胺或 (8)-4-(2-¾己基乙基）-4,5_二氫号唾·2·基胺。 22·如請求項1之式I化合物，其具有式！_Α，
    Rl為鹵素，對於η>1，鹵原子可為相同或不同 R2 為氫、苯基或低碳烷基； η 為1、2或3 ; 其中 或藥學上適當酸加成鹽，該化合物為 (S)-4-(2-氯苯基）-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺 (RS)-4-(4·氣苯基）·4,5-二氮』亏唾-2-基胺 (RS)-4-(2,4-二 I -苯基）-4,5-二氫 π号唾 _2-基胺 (S)-4-(2,3_二敗-苯基)-4,5-二氫^号嗤 _2_基胺 (RS)-4-(3,4-二氣苯基）-4,5-二氫号唾 _2·基胺 (RS)-4-(2,5-二氟苯基）·4,5·二氫-号唾-2-基胺 (RS)-4-(2,3,4-三 I ·苯基）-4,5-二氫号唾 _2·基胺 (RS)-4-(3-氣基-2-氟苯基）·4,5-二氫-号嗤-2-基胺 (RS)-4-(5-氯基-2-說苯基）·4,5·二氫-ρ号唾_2•基胺 (RS)-4-(4-漠苯基）-4,5-二氫』号唾-2-基胺 ⑻-4-(3-溴基-2,4_二氟-苯基)-4,5_二氫-VT号嗤-2-基胺 128431 -14- 200838507 (S)-4-(2,4-二 l -苯基)-4,5-二氫-ϊτ号唾 _2_基胺 (S)-4-(3,4-二氯-苯基)-4,5-二氫·^号唾·2·基胺 (S)-4-(2,5-二 I ·苯基）-4,5-二氫 a号嗤 _2·基胺 (S)-4-(4-溴苯基）-4,5-二氫号唑_2_基胺 (S)-4-(2,4,5-三氟-苯基）_4,5_二氫号峻_2_基胺 (S)-4-(3-氯基-2-敗苯基)-4,5·二氫号唾基胺 (8)-4-(2,3,5-三氟-苯基）-4,5-二氫_号吐_2-基胺 (S)-4-(3,4-二氯-苯基）-4·甲基-4,5-二氫-吟唾-2-基胺 (S)-4-(4-氯苯基）-4-甲基-4,5-二氫』号峻基胺 (S)-4-(3,4-二氟-苯基）-4,5-二氫-号。坐 _2·基胺 (S)-4-(2,3-二氯-苯基）-4,5-二氫唾 _2·基胺 (S)-4-(4-氣苯基）-4,5-二氫·π号唾-2-基胺 (S)-4-(3,4,5·三氟-苯基）_4,5_二氫 4 唾·2·基胺 (S)-4-(3·氣基-4-1苯基）-4,5_二氫』号峻_2_基胺 (S)-4-(4-氣基-3-1苯基）·4,5-二氫』号u坐·2_基胺 (S)-4-(3,5-二氟-苯基）-4,5-二氫·号嗤_2_基胺 (S)-4-(3-氣基苯基）_4,5_二氫』号峻_2_基胺 (S)-4-(2-氯苯基）-4-曱基-4,5·二氫-p号。坐_2_基胺 (RS)-4-(3-氯苯基）·4,5-二氫-号唾-2-基胺 (RS)-4-(3_漠苯基）-4,5-二氫-崎嗤·2_基胺 (S)-4-(2,5-二 I -苯基）-4-甲基-4,5-二氫-吟唾·2-基胺 (RS)-4-(3-氣苯基）·4,5-二氫』号唾_2_基胺 (RS)-4-(3,5-二氯·苯基)·4,5-二氫-吟唑-2-基胺 (+)-(8)-4·(5·氯基-2·氟苯基)·4,5_二氫唾-2-基胺 128431 •15- 200838507 (+MS)-4-(3-氯苯基)-4,5-二氫，唑-2-基胺 (SM-(2-氟苯基)冬甲基-4,5-二氫，唑-2-基胺 (+MS)-4-(3-漠苯基)·4,5-二氫 4 唑-2·基胺 (+MS)-4-(3-氟苯基)-4,5-二氫号唑-2-基胺 (+MS)-4-(3,5-二氯-苯基)-4,5_二氫 4 唑-2-基胺 (S)-4-(2,4-二氟-苯基）-4-甲基-4,5-二氫-崎唑_2-基胺 (RS)-4_甲基-4-(2,3,5·三氟-苯基）_4,5-二氫嘮唑-2·基胺 (S)-4-(4-';臭苯基）-4·甲基-4,5-> —氧-号峻-2-基胺 (RS)-4-(2,4-二氯·苯基）-4,5-^ — 氳号哇-2-基胺 (S)-4-(4-氯基-3-氟苯基）-4-甲基-4,5·二氫唾-2-基胺 (RS)-4-(2_漠苯基)-4,5-二氫-碍唑_2-基胺 (RS)-4-甲基-4·(2,4,5_三氟-苯基）-4,5-二氫^号唾-2-基胺 (RS)-4-(4-漠基苯基）-4,5-二氫』号η坐-2-基胺 (RS)-4-(2,5-二氯-苯基）-4,5-二氣^号 tr坐-2-基胺 (+)-(S)-4-(2-溴苯基）-4,5-二氫-号唾-2-基胺 (S)-4-(3-氯基-5-氟苯基）-4-甲基-4,5-二氫-吟峻-2-基胺 (RS)-4-甲基-4-(2,3,4·三氣-苯基）-4,5-二氫』号唾-2-基胺 (S)-4-(5-氯基-2-氟苯基)-4-甲基-4,5-二氫嗤-2-基胺 (RS>4-甲基·4-(4-氣基-2,5-二氟-苯基）-4,5_二氫』号唑-2-基胺 (^5)-4-甲基-4-(3,4,5-三氟-苯基）-4,5-二氫』号嗤-2_基胺 (S)-4-(3-氣基-4-氟苯基)-4-曱基·4,5-二氫·崎唑-2_基胺 (S)-4-(4-氣基-2,5-二氟-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-哼唑-2-基胺 (RS)-4-(4-溴基-2-氯苯基）-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 (RS)-4-(2,4-二氯-苯基)冬甲基-4,5-二氫-哼唑-2·基胺 128431 -16 - 200838507 ㈠-(R)-4-(2,4-二氣苯基）-4,5-二氫·号嗤·2-基胺 (+)-(S)-4-(2,4-二氯-苯基）-4,5-二氫-气嗤-2-基胺 (+)-(8)-4·(2,5·二氯-苯基）-4,5-二氫-号唾·2·基胺 (RS)-4-(2,5-二氯-苯基)·4-甲基-4,5-二氫-崎唾_2_基胺 (+)-(S)-4-(2,3,4-二氣-苯基）-4,5-二氫 π号嗤-2-基胺 (S)-4-甲基-4·(3,4,5-三I 苯基）-4,5-二氫』号嗤_2·基胺 (RS)-4-(3-氯基-2-氟苯基）-4-甲基-4,5-二氫-崎嗤-2-基胺 (S)-4-(4_氣苯基）-4-乙基-4,5-二氮·Ί嗤-2-基胺
    ㈠-(R)-4-(4-漠基-2-氯苯基)·4,5-二氫-号唾·2_基胺 (+)-(S)-4-(4-漠基-2-氣苯基)-4,5-二氫·号。坐_2_基胺 (RS)-4-(2·氯基-4-氣苯基）-4-甲基_4,5_二氫-崎υ坐-2-基胺 (+MS)-4-(4-溪基-3-氟苯基）-4,5·二氫号嗤_2_基胺 (RS)-4-(4-溴、基-3-氯苯基）-4,5-二鼠』号唾·2·基胺 (S)-4-(3,4-二氯·苯基）-4-乙基-4,5-二氫号嗤_2-基胺 (+HS)-4-(4-漠基-3-氯苯基）-4,5-二氫』号唾-2-基胺 (RS)冰(4-溴基-2-氟苯基）-4,5-二氫』号唑_2_基胺或 (8)-4·(4-溴基-2-氟苯基）-4,5-二氫^号嗤-2-基胺。 23.如請求項1之式I化合物 其具有式Ι-Β， νη2
    2 Ν^\ <L〇 Ι-Β Rl 為 CH3、CF3、och3、ocf3 或 och2-苯基； r2 為氫、苯基或低碳烷基； n 為 1、2 或 3 ·， 128431 -17- 200838507 或藥學上適當酸加成鹽，該化合物為 (RS)-4-(2-三氟甲基-苯基）-4,5-二氫^号a坐_2-基胺 (RS)-4-鄰-甲苯基-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺 (RS)-4-(4-三氣甲氧基·苯基）-4,5·二氫·ϊτ号哇·2·基胺 (RS)_4-(4-甲氧基_3-甲基-苯基）·4,5-二氫^号ϋ坐_2_基胺 (S)-4-鄰-曱苯基-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺 (RS)-4-(4-爷氧基-苯基）-4,5-二氫^号唾-2-基胺 (S)-4-(2-三氟甲基苯基）-4,5-二氫号唾·2_基胺 (S)-4-(4-甲氧基-3-甲基·苯基）-4,5_二氫-嘮唑-2-基胺 (S)-4-曱基-4·(4-三氟甲基-苯基）-4,5-二氫』号ϋ坐_2_基胺 (S)_4-(3-三氟甲基-苯基）-4,5-二氫-噚唑_2_基胺 (S>4·曱基_4_對·曱苯基-4,5·二氫-呤唑-2-基胺 (S)_4·甲基-4·(3·三氟甲基-苯基）-4,5-二氫-ρ号〇坐_2·基胺 (RS)-4-(4-甲氧基-2-三版甲基-苯基）-4,5·二氫^号嗤·2-基胺 (+)-(S)-4-(4-曱氧基-2-三氟i曱基-苯基）-4,5-二氫^号η坐_2_基 胺。 24·如請求項1之式I化合物，其具有式pc，
    其中 R2 為氫、苯基或低碳烷基； 或藥學上適當酸加成鹽，該化合物為 (RSM-聯苯斗基-4,5-二氫唑-2·基胺 128431 -18 - 200838507 (S)-4-聯苯冰基-4,5-二氫-吟嗤-2·基胺或 (RS)_4-(4’_氯-聯苯-4-基）-4,5·二氫』号唑冬基胺。 25·如請求項1之式I化合物，其具有式I-D，
    其中 Rl為鹵素與CF3、鹵素與CH3、鹵素與環烷基，或為鹵素 與 OCH3 ; r2 為氫、苯基或低碳院基； n 為1、2或3; 或藥學上適當酸加成鹽，其中化合物為 (RS)-4-(3-氯基-4-甲氧苯基)_4,5·二氫』号唾_2-基胺 (S)-4-(3-氯基-4·曱氧基-苯基）_4,5·二氫号唾_2_基胺 (S)-4_(2·氟基·4·三氟甲基_苯基）-4-甲基_4,5-二氫·吟唑-2- 基胺 (RS)冰(4-氟基-2-三氟甲基-苯基）_4,5_二氫_号。坐_2_基胺 (RS)-4-(5·氯基-2-三氟曱基-苯基）_4,5·二氫号唑基胺 (RS)-4-(4-氯基-2-三氟曱基_苯基）·4,5·二氳唑冬基胺 (RS)-4_(4,5-二氯-2-三氟甲基-苯基）_4,5_二氫』号嗤·2_基胺 (+)-(S)-4-(4-氣基-2·三氟甲基-苯基)_4,5·二氫』号唑_2_基胺 (+)-(S)-4-(455-一氣二氟甲基-苯基）_4,5_二氫_吟唾_2_基胺 (-)-(R)-4-(4,5-二氣-2-二氤甲基苯基）_4,5_二氫』号唾冬基胺 (+)-(S)-4-(4-氟基-2-三氟甲基-苯基）_4,5_二氫_号嗤-2_基胺 128431 -19- 200838507 (RS)-4_(5-氟基-2-三氟甲基苯基）-4,5-二氫-嘮唑_2_基胺 (RS)-4-(5-氟基-2-甲基-苯基)-4,5-二氫-噚唑冬基胺 (+)-(S)-4-(5-氟基-2-三氟甲基苯基）-4,5-二氫』号唑_2_基胺 (RS)-4-(4-氯基-3-甲基-苯基）冬甲基-4,5-二氫·噚唑_2_基胺 (RS)-4-(5-氯基-2-甲基-苯基)-4,5-二氫·噚唑-2-基胺 (RS)4-(4·氯基-2_氟基_5_甲基·苯基）-4-甲基·4,5-二氫-崎唑-2- 基胺 (S)-4-(4-氣基-3-甲基·苯基)-4-甲基-4,5-二氫-呤唑_2·基胺 _ (RS)-4_(4_漠基·2_三敗甲基-苯基）_4,5_二氫_口号唾_2_基胺 ⑻-4-(4·氣基-2-氟基-5-甲基-苯基）-4-甲基_4,5_二氫^号唾-2-基胺 (+)-(S)-4-(5-氯基-2-甲基-苯基）-4,5-二氫号ϋ坐_2·基胺 (RS)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基）-4,5-二氫-吟唾_2_基胺 (+)-(S)-4-(4-溴基-2-三氟甲基-苯基）-4,5-二氫』号嗅_2_基胺 (+)-(S)-4-(5-氯基-2-三I曱基-苯基）-4,5-二氫^号吐_2·基胺 I (RS)-4-(4-氣基-2-乙基-苯基）-4,5-二氫·啰唑_2_基胺 (+)-(S)-4-(4-氟基-2·甲基-苯基）-4,5-^一鼠号峻-2·基胺 (RS)-4-(3-氯基-4-甲基-苯基）-4,5-二氫号唑_2·基胺 (RS)-4-(4·氯基·2-環丙基"本基）-4,5-一氧-号σ坐-2-基胺 (S)-4-(4-氯基-2-乙基-苯基）-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 (RS)-4-(3-氟基-2-曱基-苯基）-4,5·二氫-噚唑冬基胺 (S)-4_(4-氣基-2-環丙基-苯基）-4,5-—氫-号ϋ坐-2-基胺 (RS)-4-(3_氟基-2-三氟甲基-苯基>4,5·二氫-噚唑-2-基胺或 (S)-4-(3-氯基-4·甲基-苯基）-4,5-二氫·噚唑-2-基胺。 128431 -20- 200838507 26.如請求項1之式I化合物，其具有式I-E，
    其中 Rl為鹵素、CF3或CH3， R 為氫、苯基或低碳烧基； R 可互相獨立為氫、低碳烷基或被鹵素取代之低碳烷 基； η 為1或2 ; 或藥學上適當酸加成鹽，該化合物為 氣-芊基)-4,5-二氫-哼唑-2-基胺 (SM-(3-三氟曱基-苄基）-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺或 (RS：M-(2-氟基-5-甲基-辛基）-4,5_二氫-嘮唑-2-基胺。 27·如5肖求項1之式I化合物，其具有式I-F化合物，
    其中 Rl 為氳、低碳烷基、低破烷氧基、被i素取代之低碳烷 基、被_素取代之低碳烷氧基，或為自素，其中關於 η>1之取代基可為相同或不同； R/R’可互相獨立為氫、低碳烷基或被鹵素取代之低碳烷 基； R2為氫、苯基或低碳烷基； 128431 200838507 n 為 0，1，2 或 3 ; 或藥學上適當酸加成鹽，該化合物為 (R) -4-苯乙基-4,5-二氫唑-2-基胺 (S) -4·苯乙基-4,5-二氫-吟唑-2·基胺 (RS)-4-曱基-4-苯乙基-4,5-二氫号唾-2-基胺 (S)-4-甲基-4-苯乙基·4,5-二氫·号唾·2_基胺 (S)-4-[2-(4-氟苯基）-乙基]_4,5_二氫^号唑-2_基胺 (S)-4-[2-(4-l基-3-曱氧基·苯基）·乙基]_4,5_二氫-口号嗤_2_ 基胺 ((S)-4-[2-(2,4-二氟苯基）-乙基]-4,5-二氫-口号。坐-2-基胺 (S)-4-[2-(3,4-二 I -苯基）-乙基]-4,5-二氫 ^号嗤 _2_基胺 (S)-4-[2-(2_三氟甲基-苯基）_乙基]_4,5-二氫^号嗤_2_基胺 (S)-4-[2-(2-氟苯基)-乙基]-4,5-二氫-p号嗤-2-基胺 (S)-4_[2-(3-氟苯基）-乙基]_4,5-二氫号唾_2•基胺 (S)-4-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙基]_4,5-二氫 4 σ坐 _2_基胺 (S)-4-(2-鄰-甲苯基-乙基）_4,5-二氫』号吐_2_基胺 (S)-4-(2-間-甲苯基·乙基）-4,5_二氫W号峻_2_基胺 ⑻·4-(2_對-甲苯基-乙基）-4,5·二氫^号唾基胺 (S)-4-[2-(4_二象甲基-苯基）_乙基]-4,5_二氫-噚唑基胺 (S)-4-[2-(3·二氟曱基-苯基）·乙基]_4,5_二氫^号嗤_2_基胺 (R) -4-[2-(3,4-一 氣-苯基）-乙基]-4,5-二氫 4 嗤 _2·基胺 (S) -4-[2-(3,4·二氯-苯基）_乙基]4,5-二氫_吟唾1基胺 (S)-4-[2-(4-氯基-2-氟本基）·乙基]_4,5_二氫^号峻_2_基胺 (S)-4-[2-(4·氟基·3·三氟甲基-苯基）_乙基]_4,5_二氫-吟唑一2 128431 -22- 200838507 基胺 (S)-4-[2-(3-氟基-4-三氟甲基苯基）乙基]_4,5_二氫-吟唑·2· 基胺 (S)-4-[2-(3,5-二氯-苯基）-乙基]_4,5_二氫-号ϋ圭_2_基胺 (S)-4-[2-(2-氯基-4-氟苯基）·乙基]_4,5_二氫w号嗤_2·基胺 (S)-4-[2-(4-氟基-3-曱基·苯基）·乙基]-4,5-二氫』号唾-2-基胺 (S)-4-{2-[3-(l，l，2,2·四氟-乙氧基)·苯基]_乙基}_4,5_二氫π号嗤 -2_基胺 (S)-4-[2-(2-氟基-3-三氟甲基苯基）-乙基]_4,5_二氫-吟嗤-2· 基胺 (S)-4-[2-(3-溴苯基）-乙基]_4,5_二氫号嗤-2-基胺 (S)-4-[2_(4-氯基-3-三敗甲基苯基）-乙基]_4,5_二氫-吟嗤-2- 基胺 (S)-4-[2-(3-氣基-4-三氟曱氧基-苯基）·乙基]_4,5_二氫』号口坐 -2-基胺 (S)-4-[2-(4-氟基-3-三氟曱氧基-苯基）_乙基]_4,5-二氫口号4 -2-基胺 (S)_4-[2-(2,3-二氣-苯基)_ 乙基]-4,5-二氫 4 唑-2-基胺 (S)-4-[2-(3-氯基-4-三敗曱氧基-苯基）_乙基]-4,5-二氫-口号峻 -2-基胺 (S)-4-[2-(2-氯基-3-三說甲基苯基）-乙基]·4,5-二氫-崎嗤-2· 基胺 (S)-4-(l-甲基_2_苯基-乙基）_4,5·二氫吟嗤·2·基胺 (S)-4-[2-(2-氟基-5-三敗曱基-苯基）-乙基]·4,5-二氫-π号吃-2- 128431 -23- 200838507 基胺 (S)-4-[2-(3-氟基_5_三氟甲基_苯基 > 乙基]_4,5_二氫-嘮唑_2_ 基胺 (S)-4-[2-(2,5_雙-三氟曱基·苯基)_乙基]_4,5_二氫-崎唑·2_基胺 (S>4-[2-(4·氯苯基）_丁基]_4,5_二氫_噚唑_2-基胺 ⑻冰仏苯基·丁基）_4,5_二氫·呤唑-2-基胺 (S)-4-[2-(4-三氟甲基·苯基）_丙基]_4,5二氫_嘮唑-2_基胺 ⑻冰[2-(4-三氟甲基-苯基）-丁基]-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺 _ (S)-4-[2-(3-二氟甲基-苯基）·丙基]_4,5_二氫^号唆_2_基胺 (S)-4-[2-(3-三氟甲基-苯基）_丁基]_4,5_二氫·啰唑_2•基胺 (S)-4-[2-(3,5-一 氟-苯基）-丙基]-4,5-二氮号 σ坐 _2-基胺 (S)-4-[2-(3,5-一 氟-苯基）-丁基]-4,5-二氫号唾-2-基胺 (S)-4-[2-(4-氟苯基）-丁基]_4,5_二氫-号唑_2_基胺 (S)-4-[2-(3,4-二氟-苯基）-丁基]_4,5-二氫唾 基胺 (S)-4-[2-(2-氟苯基）-丙基]-4,5-二氫tr坐-2-基胺 籲 （S)-4-[2-(3,4-一氣-苯基)-丙基]_4,5-二氮-ρ号啤·2_基胺 (S)-4-[2-(3,4-二氯-苯基）-丁基]_4,5-二氫-崎嗤-2-基胺 (S)-4-[2-(2-氟苯基）-丁基]-4,5-二氫·^号嗤·2·基胺 (S)-4-[2-(2-氯苯基）_乙基]-4-甲基_4,5-二氫吟唾-2-基胺 (S)_4-[2-(3-氯苯基）_乙基]-4,5-二氫号嗤-2·基胺 (S)-4-[2-(4-氯苯基）-乙基]-4-甲基_4,5-二氫』号。坐-2-基胺 (S)-4-[2-(3-氯苯基）-乙基]-4-曱基-4,5-二氫^号ϋ坐-2-基胺 (S)-4-[2-(4-氟苯基）-乙基]-4-甲基-4,5-二氫号哇·2-基胺 (S)-4-[2-(4-氯苯基)_乙基]-4,5·二氫-口号ο坐-2·基胺 128431 -24- 200838507 (S)-4-[2-(2-氯苯基)-乙基]_4,5·二氫号嗤-2-基胺 (S)-4-[2-(3-氯苯基）-丁基]_4,5_二氫-崎峻-2-基胺 ⑻-4-((S)-2-苯基-丁基)-4,5-二氫-崎4 _2·基胺 (S)-4-((R)-2-苯基-丁基）-4,5-二氫-崎唾-2-基胺 (S)-4-[2-(2-氯基-6-1苯基）-乙基]-4,5-二氫号唾-2-基胺 (S)-4-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基]冬甲基-4,5-二氫-崎唑-2-基胺 (S)-4-[2-(2-漠苯基)-乙基]-4,5-二氫-崎嗤-2-基胺 (S)-4-[2-(2,5-二氯-苯基）-乙基]-4,5-二氳号唾·2·基胺 (S)-4-[2-(3-氟苯基）-丁基]-4,5-二氫-呤唑-2-基胺 (S)-4-[2_(3-氯基-2-氟苯基）_丁基]-4,5-二氫-崎峻-2·基胺 (S)-4-[2-(3-氯基-4-氟苯基）·丁基]-4,5-二氫·崎峻-2-基胺 (S)-4-[2-(3-氯基-5-氟苯基）-丁基]-4,5-二氫·崎4 -2-基胺或 (S)-4_[2-(5-氯基-2-氣苯基）-丁基]-4,5·二氫』号唾-2-基胺。 28·如請求項1之式I化合物，其具有式lg化合物，
    其中 R1 為低碳烷基、被鹵素取代之低碳烷基或函素，其中關 於η>1之取代基可為相同或不同； R2 為氫、苯基或低碳烷基； η 為 0, 1，2 或 3 ; 或藥學上適當酸加成鹽，該化合物為 (SM-(4-氟-苯氧基甲基）-4,5-二氫·噚唾-2-基胺 128431 -25- 200838507 ⑻氯-苯氧基甲基)·4,5-二氫-呤唑·2·基胺 β)·4·(3,4-二氯-苯氧基甲基）-4,5-二氫-吟唑-2-基胺 (S>4-(3,5-二氯-苯氧基甲基)4,5_二氫$唑_2_基胺 (S)-4-(4-溴·苯氧基曱基）_4,5·二氫^号唾1基胺 (S)-4-(3-氯·苯氧基甲基)_4,5_二氫-崎唾-2-基胺 (SM-(2,4-二氟·苯氧基甲基）_4,5_二氫_崎唑_2_基胺或 (S)-4-(2-氟苯氧基甲基)·4,5-二氫号唾_2_基胺。 29·如請求項1之式I化合物，其具有式Ι-Η化合物，
    其中 Rl為氫或鹵素； η 為〇或1 ; 或藥學上適當酸加成鹽，該化合物為 (S)-4-苄氧基曱基_4,5_二氫π号唑_2-基胺。 30·如請求項1之式ί化合物，其中X為-(CH2)3_，且γ為苯基， 該化合物為 (S)-4-(3-苯基-丙基)-4,5-二氫-嘮唑-2-基胺或 (R)-4-(3·苯基-丙基)·4,5-二氫^号ϋ坐基胺。 31·如請求項1之式I化合物，其中X為_SCH2-、_s(〇)2CH2 -CH2S(0)2CH2_或-CH2SCH2_，且γ為苯基，該化合物為 (R)-4-苯基硫基曱基-4,5-二氫号唑_2-基胺 (R)-4-苯石黃醢基曱基-4,5-二氫·ρ号σ坐_2·基胺 (R)-4-苄基硫基甲基-4,5-二氫·号嗤_2_基胺或 128431 -26- 200838507 (R) l(4-氯苯基硫基甲基）-4,5·二氫j号唑_2_基胺。 32. 如請求項i之式j化合物，其中X為_CH2N(r)CH2_、環烧基 -CH2·或SiRR’-CH2·，且Y為苯基，該化合物為 (S) -4-[l-(4_氯苯基)-環丙基甲基]-4,5_二氫号σ坐-2-基胺 (S)-4-[l-(4_氯苯基）-環丁基甲基]·4,5_二氫·ρ号唾_2_基胺 (S)-4-(l-苯基·環丙基曱基）-4,5·二氫-噚唑·2_基胺 (S)-4-[(芊基-乙基-胺基）-甲基]-4,5·二氫-唠唑_2_基胺或 (R) 斗[(二甲基-苯基-石夕烷基）_甲基]-4,5-二氫-崎唑冬基胺。 33. 如请求項1之式I化合物’其中X係如請求項1中所述，且 Υ為秦基、外b π定基、環己基、2,3-二氫苯并[ι，4]二氧陸圜稀 或1，2,3,4·四氫莕，該化合物為 (RS)-4-(2,3-一氫-本并[1，4]二氧陸圜稀基）·4,5·二氫^号唾 -2-基胺 (RS)-4-蓁-2-基-4,5-二氫·嘮唑-2-基胺 (RS)_4-荅-1-基-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 _ (R)-4_奈-1-基甲基_4,5_二氫』号《坐-2-基胺 (S) -4-莕-1-基甲基-4,5-二氫-口号嗤-2-基胺 (S)-4-奈-2-基甲基-4,5-二氫号吨-2-基胺 (RS)-4-(l，2,3,4-四氫-蕃-2-基）-4,5_二氫·吟嗤-2·基胺 (S)-4-茶-2-基-4,5-二氫-吟嗤-2·基胺 ⑻·4-[2-(3-氟-峨啶-4-基)-乙基]-4,5-二氫』号唑·2-基胺 ⑻_4-[2-(6_三氟曱基-峨咬-2·基）-乙基]_4,5_二氫』号嗤_2_ 基胺 (S)-4-[2-(2-甲基_ρ比咬-4-基）-乙基]·4,5·二氫』号嗤-2-基胺或 128431 -27- 200838507 (S)-4-(2-環己基-乙基）-4,5_二氫-嘮唑么基胺。 34· —種製備式I化合物之方法，此方法包括 a)使下式化合物
    與溴化氰反應 成為下式化合物
    (Rl)ny^vx 本N 其中定義均如請求項1中所述，或 若需要則使所獲得之化合物轉化成藥學上可接受之酸 加成鹽類。 35· —種藥劑，其含有以下化合物之一 (S)-4-(2-氣本基）-4,5-二氫。坐 基胺 (RS)-4-(4-氣苯基）·4,5-二氫-啰唑I基胺 (RS)-4-(2,4-一 氟-苯基）-4,5·二氫 π号嗤 _2_基胺 (S)-4-(2,3-二氟-苯基）-4,5-二氫π号唾_2-基胺 (RS)-4_(3,4-一 氣苯基）-4,5-二氫号唾 _2_基胺 (RS)-4-(2?5-一 氟-苯基）-4,5-二氫 ^号唾 _2-基胺 (RS)-4_(2,3,4-二氟-苯基）_4,5_二氫』号嗅-2-基胺 (RS)-4-(3-氣基-2-氟苯基)-4,5-二氫^号唑-2-基胺 (RS)-4-(5-氯基-2-氟苯基）-4,5·二氳-号峻基胺 (RS)-4-(4-演苯基）_4,5_二氫-吟峻-2-基胺 (S)-4_(3-溴基-2,4-二氟·苯基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 128431 200838507 (S)-4-(2,4-二氟-苯基）-4,5-二氫^号唾_2·基胺 (S)-4-(3,4_二氣·苯基）-4,5-二氫·^号 σ垒 _2_基胺 (S)-4-(2,5-二敗-苯基）-4,5-二氫 号唾 _2-基胺 (S)_4-(4-溴苯基）-4,5-二氫-崎唑冬基胺 (S)-4-(2,4,5-三氣-苯基）-4,5-二氫π号嗤_2·基胺 (S)-4-(3-氣基-2-氟苯基)-4,5-二氫^号唾基胺 (S)_4-(2,3,5-三氟-苯基）·4,5-二氫^号峻·2·基胺 (S)-4-(3,4_二氯-苯基）-4-甲基·4,5-二氫-吟嗤-2-基胺 ⑻·4_(4·氣苯基）-4-曱基_4,5_二氫号σ坐-2-基胺 (S)-4-(3,4-二氟-苯基）·4,5·二氫^号唾_2-基胺 (S)-4-(2,3-二氣-苯基）-4,5-二氫唾 _2-基胺 (S)-4-(4-氣苯基）-4,5-二氫-17号唾-2-基胺 (S)-4-(3,4,5-三就-苯基）-4,5-二氫-p号峻_2·基胺 (S)-4-(3-氯基-4-氟苯基)-4,5-二氫·τ»号唾_2-基胺 ⑸-4-(4-氣基-3-氟苯基)-4,5-二氫^号α坐_2_基胺 (S)-4-(3,5-二氟-苯基）_4,5-二氫·^号嗤 基胺 (S)-4-(3-氯基-5-1苯基)-4,5-二氫-巧嗤_2_基胺 (S)-4-(2-氣苯基）-4-甲基·4,5-二氫-崎唾_2-基胺 (RS)-4-(3-氣苯基）-4,5-二氫嗅-2-基胺 (RS)-4-(3·漠苯基）-4,5-二氫号嗤-2-基胺 (S)-4-(2,5-二氟-苯基)·4-甲基-4,5-二氫·，号α坐-2-基胺 (RS)-4-(3-l 苯基）-4,5-二氫-吟唾-2-基胺 (RS)-4-(3,5-一氣-本基）-4,5-二氮』号唾-2-基胺 (+)-(S)-4-(5-氯基-2·氣苯基）-4,5-二氫-p号嗤-2-基胺 128431 -29- 200838507 ㈩-(S)-4-(3-氯苯基)-4,5-二氫4唑-2-基胺 (S)-4-(2·氣苯基)-4-甲基-4,5-二氫-π号唾-2-基胺 (+)-(S)-4-(3-漠苯基)-4,5-二氫 4 唑-2-基胺 (+)-(S>4-(3-|l 苯基)-4,5-二氫 Θ 唑-2-基胺 (+)-(S)-4-(3,5·二氯-苯基)-4,5-二氫』号唾-2-基胺 (S)-4_(2,4-二 I -苯基）-4-甲基-4,5-二氫-崎唾-2-基胺 (RS)-4·甲基-4·(2,3,5-三氟-苯基）-4,5-二氫-崎峻-2-基胺 (S)-4-(4-漠苯基）·4-甲基-4,5-二氫·吟ϋ坐-2·基胺 (RS)-4-(2,4-二氯-苯基）-4,5-二氫号 ϋ坐-2-基胺 (S)-4_(4-氯基-3-氟苯基)-4-曱基-4,5-二氫-号唾-2-基胺 (RS)-4-(2-漠苯基）-4,5-二氫-号嗤-2_基胺 (RS)-4·甲基-4-(2,4,5-三氟-苯基）-4,5·二氫-吟嗤-2-基胺 (RS)-4-(4-溴基-3-氟苯基）-4,5-二氫-崎嗤-2-基胺 (RS)-4-(2,5·二氯-苯基)-4,5-二氫 ^号唾-2-基胺 (+)-(S)-4-(2-演苯基）-4,5-二氫-号嗤-2-基胺 (S)-4-(3-氯基-5-氟苯基)·4-甲基·4,5-二氫-崎唑-2-基胺 (RS>4-甲基·4-(2,3,4-三氟-苯基）_4,5_二氫』号唑-2·基胺 (8)-4-(5-氣基-2-氟苯基)冬曱基-4,5-二氫-嘮唑_2-基胺 (RS)-4-曱基-4-(4-氯基-2,5-二氟-苯基）-4,5-二氫』号ϋ坐-2-基胺 (RS)-4-甲基-4_(3,4,5-三氟-苯基）-4,5-二氫-ρ号嗤-2-基胺 (S)-4-(3-氯基-4·氟苯基)-4-甲基-4,5-二氫^号唾-2·基胺 (S)-4-(4·氯基-2,5-二氟-苯基）-4·甲基-4,5-二氫《^号。坐-2-基胺 (RS)-4-(4-溴基-2-氯苯基)-4,5-二氫-崎唑-2-基胺 (RS)_4-(2,4-二氣-苯基）-4-甲基-4,5-二氯-17号嗤-2-基胺 128431 •30- 200838507 (•)-(R)-4-(2,4-二氯-苯基)-4,5-二氫-气唾 基胺 (+)-(S)-4-(2,4-二氯苯基）·4,5-二氫^号唾 _2_基胺 ㈩·⑻_4·(2,5·二氯-苯基)·4,5-二氫4唑_2_基胺 (RS)-4-(2,5-二氯-苯基)-4-曱基-4,5-二氫_^号嗤_2-基胺 (+)-(S)-4-(2,3,4-三I -苯基Μ，5-二氫』号峻基胺 (S)-4·曱基-4·(3,4,5-三氟-苯基）-4,5-二氫』号唾·2_基胺 (RS)-4-(3-氣基-2-敗苯基）-4-甲基-4,5-二氫-吟唾-2-基胺 (S)-4-(4-氯苯基）-4-乙基·4,5-二氫号嗤基胺 (-)-(R)-4-(4_漠基-2-氯苯基）-4,5·二氫-号唾_2_基胺 (+)-(S)-4-(4-';臭基-2-氯苯基）-4,5-二氫^号嗤_2_基胺 (RS)-4-(2·氯基-4-IL苯基M-曱基-4,5-二氫·吟u坐-2-基胺 (+)-(S)-4-(4-漠基-3-氟苯基）-4,5-二氫·^号嗤_2_基胺 (RS)-4-(4-漠基-3-氯苯基）-4,5-二氫-今嗤基胺 (S)-4-(3,4_二氣·苯基）-4-乙基-4,5-二氫-吟嗤_2_基胺 (+)-(S)-4-(4-漠基-3-氯苯基）-4,5-二氫^号嗤_2-基胺 (RS)-4-(4-漠基-2-氣苯基)-4,5-二氫』号峻_2-基胺 (S)-4-(4-溴基-2-氟苯基)-4,5-二氫·^号唾_2_基胺 (RS)-4-(2-三氟甲基·苯基）-4,5-二氫-号唑_2•基胺 (RS)-4-鄰-曱苯基-4,5-二氫·崎嗤-2-基胺 (RS)-4-(4·二氣曱氧基-苯基）-4,5-二氯^号唆_2_基胺 (RS)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4,5_二氫-崎嗤-2-基胺 (S)-4-鄰-甲苯基-4,5-二氫-吟唑-2-基胺 (RS)-4-(4-节氧基·苯基)-4,5-二氫-号嗤_2_基胺 (S)-4-(2-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-啰唑-2-基胺 128431 -31- 200838507 (S)-4-(4-甲氧基j甲基_苯基M，5-二氫·噚唑冬基胺 (S)-4-甲基-4-(4-二氟甲基-苯基)-4,5_二氫·口号唑-2_基胺 (S)-4-(3-三氟甲基-苯基>4,5_二氫^号唑·2_基胺 ⑻斗曱基斗對·甲苯基_4,5•二氫-呤唑么基胺 (S)-4·曱基斗(3-三氟曱基·苯基>4,5·二氫·嘮唑冬基胺 (RS)-4-(4-甲氧基冬三氟甲基_苯基）_4,5_二氫_嘮唑_2_基胺 (+)-(S)-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基_苯基）_4,5_二氫-吟唑_2_基胺 (RS)-4-聯苯_4-基-4,5-二氫-噚唑·2_基胺 (S)-4·聯苯-4-基-4,5-二氫^号唑4基胺 (RS)-4-(4t氯-聯苯-4-基）-4,5·二氫崎β坐-2-基胺 (RS)-4-(3-氯基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫·嘮唑-2-基胺 (S)-4-(3-氣基-4-曱氧基-苯基）_4,5_二氮·p号嗤-2-基胺 (S)-4-(2-氟基-4-三氟甲基·苯基）-4-甲基-4,5-二氫j号唑-2- 基胺 (RS)-4-(4·氟基-2-三氟甲基-苯基）4,5·二氫^号唾_2_基胺 (RS)4-(5·氣基J·三氟甲基_苯基）_4,5·二氫^号唾_2_基胺 (RS)-4-(4·氣基_2_三氟曱基-苯基)4,5-二氫号唾_2_基胺 (RS)-4-(4,5-二氯-2-三氟曱基-苯基）4,5-二氫-呤唑_2_基胺 (+)-(S)-4-(4-氯基-2-三氟甲基苯基）·4,5·二氫』号唑·2·基胺 (+)_(S)-4_(4,5-二氯-2·三氟曱基-苯基）-4,5-二氫·号唑1基胺 (->(R)-4-(4,5-二氣-2-三氟曱基-苯基）-4,5_二氫·ρ号唑-2_基胺 ㈩·⑻-4_(4-氟基-2-三氟甲基-苯基）_4,5_二氫，嗤_2·基胺 (RS)-4-(5-氟基-2-三氟甲基·苯基）-4,5-二氫-吟唑·2_基胺 (RS)-4-(5-氟基-2-曱基-苯基）-4,5-二氫号唾-2-基胺 128431 •32- 200838507 (+)-(S)-4-(5-氟基-2-三氟甲基-苯基）-4,5-二氫-号嗤_2_基胺 (RS)-4-(4-氯基-3-曱基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-崎嗅_2-基胺 (RS)-4-(5-氣基-2-曱基-苯基）-4,5·二氫-吟唾-2-基胺 (RS)-4-(4-氯基-2-敦基-5-甲基-苯基)-4-甲基-4,5·二氫-崎唾-2_ 基胺 (S)-4-(4-氯基-3-甲基-苯基）-4-甲基·4,5-二氫-吟唑_2_基胺 (RS)-4-(4-演基-2-二氣甲基-苯基）-4,5-二氯-口号唾-2-基胺 (S)-4-(4_氣基-2-氟基-5-曱基·苯基）-4-甲基-4,5-二氫-崎峻-2_ 鲁 基胺 (+)-(S)-4-(5·氯基-2·甲基苯基）·4,5-二氫"^号n坐-2-基胺 (RS)-4-(4-氟基-2-曱基-苯基）-4,5-二氫-呤唑冬基胺 (+)-(S)-4_(4-漠基-2-三氟甲基-苯基）-4,5-二氫』号ϋ坐·2-基胺 (+)-(S)-4-(5•氣基_2·三氟曱基苯基）-4,5-二氫号ϋ坐·2_基胺 (RS)-4-(4-氣基-2-乙基-苯基）-4,5-二氫^号嗅-2-基胺 (+)-(S)-4-(4-氟基-2-甲基-苯基）-4,5-二氫^号嗤-2-基胺 (RS)-4-(3-氣基-4-曱基-苯基）-4,5-二氮-号σ坐_2_基胺 (RS)-4-(4-氣基-2-環丙基-苯基）-4,5-二氫^号唾-2-基胺 (S)-4-(4-鼠基-2-乙基-苯基）-4,5-二氫-p号唾-2-基胺 (RS)-4-(3-|L基_2_曱基-苯基）-4,5-二氫-π号嗤_2_基胺 (S)-4-(4-氣基-2-環丙基-苯基)-4,5-二氯^号σ坐-2-基胺 (RS)_4-(3-氟基-2-三氟曱基-苯基）-4,5-二氫《^号ϋ坐-2-基胺或 (S)-4-(3-氯基·4-甲基-苯基）-4,5-二氫-呤唑-2·基胺 (S)-4-(2-氯-苄基）-4,5-二氫·噚唑-2-基胺 (S)-4-(3-三氟曱基-爷基）-4,5-二氫』亏峻-2-基胺 128431 -33- 200838507 (RS)-4-(2-氟基-5-甲基-爷基)-4,5-二氫-吟唆_2_基胺 (R) -4-苯乙基-4,5-二氫亏唾-2-基胺 (S) -4-苯乙基-4,5-二氫-气唾-2-基胺 (RS)-4_甲基-4_苯乙基-4,5_二氫』号u坐_2·基胺 (S)-4·甲基-4-苯乙基-4,5-二氫-崎唾-2-基胺 (S)-4-[2-(4·氟苯基）-乙基]-4,5-二氫-号唾_2_基胺 (S)-4-[2-(4-l基-3-曱氧基·苯基)-乙基]_4,5_二氫号ϋ坐_2- 基胺 _ (S)-4-[2-(2,4-二氟-苯基）-乙基]-4,5-二氫-ρ号唾·2_基胺 (S)-4-[2-(3,4-二 I _苯基）-乙基]-4,5-二氫-崎峻 _2·基胺 (S)-4-[2-(2-三I甲基·苯基）-乙基]-4,5-二氫σ坐-2-基胺 (S)-4-[2-(2-氟苯基）·乙基]·4,5-二氫·^号唾·2_基胺 (S)-4-[2-(3-敦苯基）-乙基]-4,5-二氫tr坐 _2_基胺 (S)-4-[2-(3,5·一氣-苯基）-乙基]-4,5-二氯-吟η圭_2·基胺 (S)-4-(2·鄰-甲苯基-乙基）-4,5-二氫-号唾-2-基胺 雌 （S)-4-(2-間-甲苯基-乙基）_4,5_二氮-崎嗤_2_基胺 • (S)-4-(2-對-甲苯基-乙基）-4,5-二氫-噚唑_2_基胺 (S)-4-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]·4,5-二氫号哇_2_基胺 (S)-4-[2-(3-三氟甲基-苯基）乙基]·4,5-二氫·喝· ϋ坐_2_基胺 (R) -4-[2-(3,4-一 氣-苯基）·乙基]-4,5-二氯口号 σ坐-2-基胺 (S) -4-[2-(3,4-二氯·苯基)-乙基]-4,5-二氫-吟ϋ坐_2_基胺 ⑸-4-[2-(4-氯基-2-氟苯基)-乙基]-4,5-二氫唑·2_基胺 (S)-4-[2-(4-氟基·3-三氟甲基-苯基）_乙基]4,5·二氫号唑_2· 基胺 128431 -34- 200838507 (S)-4-[2-(3-氟基-4·三氟甲基-苯基）_乙基]_4,5_二氫_嘮唑-2_ 基胺 (S)-4-[2-(3,5-一氣-苯基）-乙基]-4,5·二氫号嗤·2_基胺 (S)-4-[2-(2-氣基冬氟苯基）-乙基]_4,5_二氫-噚唑-2-基胺 (S)-4-[2-(4-氟基-3-曱基-苯基）_乙基μ，5-二氫-崎唑-2-基胺 ⑻-4-{2-[3-(1，1，2,2·四氟-乙氧基）_苯基]_乙基}-4,5_二氫，号唑 -2-基胺 (S)-4-[2-(2-氟基-3-三氟甲基-苯基）·乙基]4,5_二氫-嘮唑-2-® 基胺 (S)-4-[2_(3-溴苯基）_乙基]_4,5-二氫』号唑_2-基胺 (S)-4-[2-(4-氯基-3-三氟甲基·苯基）_乙基]_4,5_二氫^号唑-2-基胺 (S)-4-[2-(3-氟基·4-三氟甲氧基_苯基）_乙基]_4,5_二氫_嘮唑 -2-基胺 (S)-4-[2-(4_氟基·3-三氟甲氧基·苯基）_乙基]·4,5_二氫_崎唑 . -2-基胺 (S)-4-[2-(2,3-二氣-苯基）-乙基]·4,5·二氫号唾_2·基胺 (S)-4-[2-(3-氯基-4-三氟甲氧基-苯基）_乙基]_4,5_二氫-嘮唑 -2-基胺 (8)-4-[2·(2·氣基-3-三氟甲基_苯基）_乙基>4,5-二氫-噚唑-2-基胺 (S)-4-(l·甲基-2-苯基-乙基)_4,5-二氫^号嗤-2-基胺 (S)-4-[2_(2-氟基·5-三氟甲基-苯基）_乙基]4,5-二氫号嗤-2- 基胺 128431 • 35 - 200838507 (S)-4-[2-(3_氟基-5-三氟曱基-苯基）·乙基>4,5·二氫』号唑-2- 基胺 (S)-4-[2-(2,5-雙-三氟甲基苯基)_乙基]·4,5_二氫，号唑·2·基胺 (S)-4-[2-(4-氯苯基）-丁基]-4,5-二氫』号嗤-2-基胺 (S)-4-(2-苯基-丁基）-4,5_二氫。坐-2-基胺 (S)-4-[2-(4-三氟甲基-苯基）_丙基]二氫』号唑-2·基胺 (S)-4-[2-(4-三氟甲基-苯基）_丁基]_4,5_二氫_嘮唑_2_基胺 (S)-4-[2-(3-三氟甲基-苯基）_丙基]_4,5_二氫-呤唑_2-基胺 (S)-4-[2-(3-三氟甲基-苯基） 丁基]_4,5_二氫-吟唑-2-基胺 (S)-4-[2-(3,5-二氟-苯基）·丙基]_4,5_二氫号 ϋ坐 _2_基胺 (S)-4-[2-(3,5-二氟-苯基）·丁基]_4,5_二氫·Ρ号唑-2-基胺 (S)-4-[2-(4-氟苯基）-丁基]·4,5-二氫-π号唾基胺 (S)-4-[2-(3,4-二氟·苯基）_丁基]_4,5_二氫^号 η坐 _2_基胺 (S)-4-[2-(2·氟苯基）-丙基]-4,5_二氫』号嗤基胺 (S)-4-[2-(3,4-二氯-苯基）-丙基]_4,5_二氫·号嗤_2-基胺 (S)-4-[2-(3,4·二氣-苯基）-丁基]_4,5-二氫，号唑 基胺 ⑶-4-[2·(2-氟苯基）·丁基]-4,5-二氫-号唾_2•基胺 (S)-4-[2-(2-氯苯基）-乙基]_4_甲基_4,5_二氫-嘮唑基胺 (S)-4-[2-(3·氯苯基）-乙基]_4,5-二氫』号ϋ坐_2_基胺 (S)-4-[2-(4-氯本基）-乙基]冰甲基_4,5_二氫^号嗤_2·基胺 (S)-4-[2-(3-氯苯基）·乙基]冰甲基_4,5-二氫·吟唑-2·基胺 ⑻_4-[2-(4_氟苯基）·乙基]-4-曱基_4,5-二氫』号嗤-2-基胺 (S)-4-[2_(4-氯苯基）-乙基]_4,5-二氫号唾_2-基胺 (S)-4-[2-(2-氯苯基）-乙基]·4,5·二氫-号。坐_2_基胺 128431 •36- 200838507 (S)-4-[2-(3-氯苯基）·丁基]-4,5-二氫^号嗤-2-基胺 ⑻-4-((S)-2-苯基_丁基）-4,5-二氫-崎唑-2-基胺 (S)-4-((R)_2-苯基-丁基)-4,5-二氫-崎唑-2-基胺 (S)-4-[2-(2-氯基-6-氟苯基）-乙基]-4,5-二氫^号ti坐-2-基胺 ⑸-4-[2-(2,4-一氯-苯基）-乙基]-4-甲基-4,5-二氫』号嗤基胺 (S)-4-[2-(2-溪苯基）-乙基]-4,5-二氫-号峻-2-基胺 (S)-4-[2-(2,5-二氯-苯基）-乙基]-4,5-二氫』号唾-2·基胺 (S)-4-[2-(3-氟苯基）-丁基]-4,5-二氫』号唾-2-基胺 (S)-4-[2-(3-氯基-2-氟苯基)_丁基]·4,5_二氫』号tr坐_2_基胺 ⑸-4-[2-(3-氯基-4-氟苯基）-丁基]·4,5_二氫-吟唾-2-基胺 (S)-4-[2-(3-氯基-5-氟苯基）-丁基]·4,5_二氫-号嗤-2-基胺 (S)-4-[2-(5-氯基_2_氟苯基）-丁基]_4,5·二氫-嘮唑_2_基胺 (S)-4-(4-氟·苯氧基甲基)·4,5_二氫』号吐·2·基胺 (S)-4_(4-氯-苯氧基曱基)-4,5-二氫-n号嗤_2-基胺 (S)-4-(3,4-二氯·苯氧基甲基）_4,5_二氫^号唑_2-基胺 (S)_4-(3,5_二氣-苯氧基甲基）_4,5_二氫号嗤_2基胺 (S)-4-(4-溴-苯氧基曱基)·4,5-二氫^号嗤_2-基胺 (S)-4-(3-氣-苯氧基曱基)-4,5-二氫„坐·2·基胺 (S)-4-(2,4-:氟-苯氧基甲基)-4,5_二氫，号唑_2-基胺 (S)-4_(2-氟-苯氧基甲基）_4,5_二氫-唠唑-2_基胺 (S)-4-苄氧基甲基-4,5·二氫』号唑_2•基胺 (S)-4-(3-苯基-丙基）-4,5·二氫-呤唑_2_基胺 (r)-4-(3-苯基-丙基）_4,5-二氫·号唑_2_基胺 (R)-4-苯基硫基甲基·4,5-二氫·ρ号唾基胺 128431 -37· 200838507 (R)-4-苯石黃醯基甲基-4,5-二氫-口号嗤-2-基胺 (R)_4-芊基硫基甲基-4,5-二氫-号唑-2·基胺 (R) -4-(4-氯苯基硫基甲基)-4,5_二氫-p号唾-2-基胺 (8)_4-[1-(4-氯苯基）-環丙基甲基]-4,5-二氫-口号峻-2-基胺 ⑻-4-[1-(4·氯苯基）-環丁基甲基]-4,5-二氫-口号唾-2-基胺 (S) -4-(l-苯基-環丙基甲基）-4,5_二氫-呤唑-2-基胺 (8)-4-[(爷基·乙基-胺基）甲基]-4,5-二氫·崎嗤-2-基胺 (R)_4_[(二甲基-苯基-石夕烧基）_甲基]_4,5_二氫-崎唾-2-基胺 (RS)-4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜稀冬基）_4,5_二氫-嘮唑 -2-基胺 (RS)-4-茶-2-基-4,5·二氫嗤-2-基胺 (RS)-4-萘-1-基-4,5-二氫^号嗤-2-基胺 (R) -4·莕-1-基甲基·4,5-二氫』号唑_2_基胺 (S) -4-奈-1-基甲基_4,5-二氫π号ο坐-2-基胺 (S)-4-莕-2·基甲基_4,5·二氫^号唑-2-基胺 (RS)-4-(l，2,3,4-四氫-莕_2·基)-4,5-二氫』号嗤-2-基胺 (S)-4-^： -2-基-4,5·二氫-噚唑 _2_基胺 (S)-4-[2_(3-氟-吡啶-4-基）_乙基]_4,5_二氫-嘮唑_2_基胺 (S)-4-[2-(6-三氟甲基·吡啶_2_基 > 乙基]_4,5_二氫-噚唑-2_ 基胺 (SM-[2-(2_M __ 领)_〔基]_4,5二嗤·2·基胺或 (S)-4-(2-環己基-乙基Κ5-二氫』号唑_2_基胺， 與藥學上可接受之賦形劑。 36·如喷求項35之藥劑，其係用於治療抑營、焦慮病症、兩極 128431 -38· 200838507 病症、注意力不足活動過度病症、壓力相關病症、精神病 症、精神分裂症、神經病學疾病、巴金生氏病、神經變2 病症、阿耳滋海默氏病、癲癇、偏頭痛、物質濫用與代謝 病症'進食病症、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、脂血症 障礙、能量消耗與同化作用之病症、體溫等穩性之病症與 功能障礙、睡眠與廿四小時節律之病症及心血管病症。 37_如請求項36之藥劑，其含有一或多種如請求項％之化合 物，用於治療抑鬱、精神病、巴金生氏病、焦慮及注音力 不足活動過度病症（ADHD)。 128431 •39- 200838507 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    128431
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