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TW200837055A - Soluble epoxide hydrolase inhibitors - Google Patents

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TW200837055A
TW200837055A TW096139429A TW96139429A TW200837055A TW 200837055 A TW200837055 A TW 200837055A TW 096139429 A TW096139429 A TW 096139429A TW 96139429 A TW96139429 A TW 96139429A TW 200837055 A TW200837055 A TW 200837055A
Authority
TW
Taiwan
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group
substituted
urea
compound
alkyl
Prior art date
Application number
TW096139429A
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English (en)
Inventor
Richard D Gless Jr
Sampath Kumar Anandan
Bhaskar R Aavula
Original Assignee
Arete Therapeutics Inc
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Publication date
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Description

200837055 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醫藥化學之領域。本文提供可抑制可容性 環氧化合物水解酶_)之脈化合物、含有此等化合物之 醫藥組合物、用於製備該等化合物及調配物之方法：及使 用此等化合物及組合物治療患者之方法。該等化合物、组 合物及方法可用於治療各種sEH介導之疾病，包括高金 ‘ '^血&病火症性疾病、肺病及糖尿病相關性疾病。 【先前技術】 花生四稀酸酉旨級聯係一種普遍存在的脂質信號傳導級 聯，其中因響應各種細胞外及/或細胞内信號花生四稀酸 自質膜脂質儲備物釋出。所釋放花生四烯酸隨後可用作各 種乳化酵素之基質，該等氧化酵素可將花生四稀酸轉化成 在（例如）炎症中起十分重要作用之信號傳導脂f。破壞形 成該等脂質之途徑仍係用於治療諸多炎性病症所用許多市 售藥物之一種重要策略。舉例而言，非類固醇抗炎藥 (NSAID)可藉由抑制環氧合酶（c〇xl及c〇X2)來破壞花生 四稀酸至前列腺素之轉化。新穎哮喘藥（例如， SINGULAIRTM)可藉由抑制脂氧合酶斤〇又）來破壞花生四烯 酸至白細胞三烯之轉化。 某些細胞色素P450依賴性酵素可將花生四烯酸轉化成一 系列稱作壞氧二十碳三烯酸（EET)之環氧化合物衍生物。 此等EET在内皮組織（構成動脈及血管床之細胞）、腎臟及 肺中尤為普遍。與前列腺素及白細胞三烯途徑之許多終產 125884.doc 200837055 物相反，該等EET具有多種抗炎及抗-高血壓性質且已知該 等ΕΕΤ係強效血管舒張藥及血管滲透介體。 儘管ΕΕΤ在活體内具有強效力，但ΕΕΤ之環氧化合物部 分可藉助一種稱為可溶性環氧化合物水解酶（sEH)之酵素 迅速水解成低活性二羥基二十碳三烯酸（DHET)形式。已 經發現抑制sEH可顯著地降低高血壓動物之血壓（參見，例 如，Yu 等人，C/rc· Res· 87:992-8 (2000)及 Sinai 等人，丄 &·〇/. 275:40504-10 (2000))，減少促炎性一氧化氮 (NO)生成、細胞因子及脂質介體，及藉由在活體内促進脂 氧素A4生成來解除炎症（參見Schmelzer等人，Prcx. 7Vai7 dead. Scz·. 102(28):9772-7 (2005))。 已經發現各種小分子化合物可抑制sEH及提高EET含量 (Morisseau等人，』Rev. Pharmacol· Toxicol. 45:311-33 (2005))。至今，此等小分子通常包含金鋼烷基脲部分 或苯基或經取代苯基部分。儘管擁有良好的抑制活性，但 仍十分需要獲得能夠抑制sEH且其能使EET失活之更強效 化合物來治療各種由炎症及高血壓引起或者由sEH介導之 病症。 【發明内容】 本發明係關於新穎化合物及其醫藥組合物、其製備及其 在治療可溶性環氧化合物水解酶（sEH)介導之疾病中的用 途。 依照本發明之一個態樣，提供具有式I之化合物或其立 體異構體、互變異構體、或醫藥上可接受之鹽： 125884.doc 200837055 R—ALK1
~L一R1 其中： ALK係（：！至C4伸烧基或沒取代伸燒基基團； R係選自由下列組成之群：烷基、經取代烷基、環烷 基、經取代環烷基、雜環基、經取代雜環基、芳基、 φ 經取代芳基、雜芳基及經取代雜芳基； L係選自由下列組成之群：一鍵結、_c(=〇)_、·8〇2… -C(=〇)〇-及·〇(=〇)ΝΗ-;且 係k自由下列組成之群：燒基、經取代烧基、烷氧 基、經取代烷氧基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經 取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基。 在某些實施例中，提供具有式〗〗之化合物或其立體異構 體、互變異構體、或醫藥上可接受之鹽：
1 R =選自由下列組成之群··環烷基、經取代環烷基、雜 %基、經取代雜環基、芳基、經取代芳基、雜芳基及 經取代雜芳基；且 R2係選自由ΠΓ Μ , 1 由下列組成之群··芳基、經取代芳基、雜芳基 125884.doc 200837055 及經取代雜芳基。 在某些實施例φ 中 k供具有式Ilia之化合物或其立體異 構體、互變異構體 今、 傅體或醫樂上可接受之鹽：
其中：
[係選自由下列組成之群：-C(=〇)-、-S〇2-、-C(=〇)〇_ 、及-C(=〇)NH_ ; R3a係經取代金鋼烷基；且 R4係選自由下列組成之群：烷基 '經取代烷基、芳基、 經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取 代雜環基。 在某些實施例中，提供具有式I]tI之化合物或其立體異構 體、互變異構體、或醫藥上可接受之鹽：
X /—X R3 一 K L—R4
III 其中： L係選自由下列組成之群：-c(=〇)_、-S02-、-C(=0)0-、及-C(=0)NH-; R3係經1個至3個選自羥基及鹵素之取代基取代的金鋼烷 基；且 125884.doc -10- 200837055 R4係選自由下列組成之群：烷基、經取代烷基、芳基、 經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取 代雜環基。 在某些實鉍例中，提供具有式JVi化合物或其立體異構 體、互變異構體、或醫藥上可接受之鹽：
〇
卜 Ar—S02R£ 其中： R係選自由下列組成之群：環烷基、經取代環烷基、雜 環基、經取代雜環基、芳基及經取代芳基； 匕係選自由下列組成之群：_c(=0)_、-S02-、-c(=0)0-、及-C(=0)NH-;
Ar係選自由下列組成之群：伸芳基、經取代伸芳基、伸 雜芳基及經取代伸雜芳基；且 R5係胺基或經取代胺基； 限制條件係Rb不為經取代金鋼烷基或稠合二環（C4-C7環 烧基）苯基。 在某些實施例中，提供具有式V之化合物或其立體異構 體、互變異構體、或醫藥上可接受之鹽： Ο
125884.doc 200837055 其中： 八〔係選自由伸芳基及經取代伸芳基組成之群； L係選自由下列組成之群：_c(哪、_s〇2·、c(=〇)〇_ 、及-C(=〇)簡·； R係k自由下列組成之群··烷基、經取代烷基、芳基、 經取代芳基、雜彡基、經取代雜芳基、雜職及經取 代雜環基；且 R7係選自由胺基及經取代胺基組成之群。 在某些實施例中，提供具有式VI之化合物或其立體異構 體、互變異構體、或醫藥上可接受之鹽：
其中： L係選自由下列組成之群：_c(=〇)_、-S02-、-C(=0)0-、 及-C(=0)NH-; R8係選自由下列組成之群：烷基、經取代烷基、芳 基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基 及經取代雜環基；且 R9係選自由雜芳基、經取代雜芳基及稠合二環（C4-c7 環院基）苯基組成之群。 在某些實施例中，提供具有式VII之化合物或其立體異 構體、互變異構體、或醫藥上可接受之鹽： 125884.doc -12- 200837055
L係選自由下列組成之群：_c(=0)_、_s〇2_、_c(=o)o_ 及·€〇0)ΝΗ-; r22係選自由Ο、S、so、SO^NR22組成之群； 係選自由下列組成之群：氫、烷基、經取代烷 基芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、 酿基、幾基S旨、胺基艘基、胺基績醯基、胺基伽 基及經取代磺醯基，且 係選自由下列組成之群：烷基、經取代烷基、芳 基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基 及經取代雜環基。 125884.doc
•13- 200837055
7-3 〇 (Μ人 Η H 1 -(1-乙酿基六風0比咬_-4-基)-3-(4-第三-丁基環己基)脲 7-4 〇 r^N人 UN 人 Η H 1-(1-乙酿基六氮°比咬-4-基)-3-(4 -乙基環己基)脲 7-5 caNxN〇x Η H 1-(1-乙酿基六鼠π比咬-4-基)-3-(十 風化秦-2-基)脈 7-6 〇 〇（Μ人 从人A Η Η 1-(1-乙酿基六鼠°比咬-4-基)-3-(4,4-二甲基環己基)脲 7-7 从又j〇A 1 -(1-乙酿基六氮11比唆-4-基)-3-(二 環[2.2.1]庚-2-基)脲 7-8 Η H 1-(1-金鋼烧基)-3-(1-(2,5-二曱基 噁唑-4-羰基)六氫吡啶-4-基)脲 7-9 Η H 4-(3-(4-苯氧基苯基)脈基)-六氮 吡啶-1-甲酸第三-丁基酯 7-10 〜。t!A〇^ Η H 4-(3-(4-丙氧i基苯基)脈基)·六氮 0比唆-1 -甲酸第二-丁基酉旨 7-11 〜Vv 9 1·(1-乙酿基六氮ϋ比咬-4·基)-3-(4- Η H 丙氧基苯基)脲 125884.doc -14- 200837055
7-12 Η Η 1-(1-乙醯基六氫吼啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)脲 7-13 Η Η 1-(1-金鋼烷基)-3-(1-新戊醯基六 風。比咬-4-基)脈 7-14 Α人〇〆 kANAN^ Η Η 4-(3-(4-(三氟-甲基)苯基)脲基)-六氫吡啶-1-甲酸曱酯 7-15 FF^V^ 0 广Ν人0〜 Η Η 4_(3_(4_(三默·甲基)苯基)脲基)-六氫吡啶-1-甲酸乙酯 7-16 ffVi 〇 Γ人 kANANI^ η Η Η Ν·(4-(三氟-甲基)苯基)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-腺基)六氫吼咬-1-甲醯胺 7-17 1~, 0 (^Ν 儿。冬 ClN 人 Η Η 4-(3 -環戊基脲基)-六氫吼啶小甲 酸第三-丁基酯 7-18 Η Η 1-(1-乙酿基六鼠^比咬-斗-基)-3-壞 戊基脲 7-19 Η Η 1-(1-新戍酿基六氮〇比淀-4-基)-3_ (4-(三氟-甲氧基)苯基)脲 7-20 ρΡ：Ν^ι1〇 〇人〇人 Η Η 4-(3-(4-(三氟-曱基)苯基)脲基)-六氫吡啶小甲酸異丙基酯 125884.doc -15- 200837055
7-21 UN人| Η H N，N-二甲基-4-(3-(4-(三氟甲基） 苯基)-脲基)六氫吼啶-1-甲醯胺 7-22 ^°χ>λ〇ιλ Η H 4-(3-(4-(三氟-曱氧基)苯基)脲 基)-六氮吼咬-1-甲酸異丙基酉1 7-23 〇|^N人〇人 从人A Η Η 4-(3-(1-金鋼烷基)脲基)六氫吡 啶-1-甲酸異丙基酯 7-24 〇"〇 1-(1-(聯苯基-4-基續酿基)六氮0比 咬-4-基)-3-金鋼烧基脈 7-25 Q.P jQAO^CO Η H 1-金鋼烧基-3-(1-(秦-2-基確酿基） 六氫吡啶-4-基)脲 7-26 Q.P J&nV^O Η H 1-金鋼烷基-3-(1-(苯基磺醯基)六 風σ比σ定-4-基)脈 7-27 众 vmcl Η H 1 -(1 -(4-氯苯基磺醯基)六氫吼啶-4-基)·3·環己基脈 7-28 qp 1 -金鋼院基-3-(1-(σ塞吩-2-基石黃酿 基)六鼠°比咬-4-基)脈 7-29 Q^P f^l Η H 1-(1-(苄基磧醯基)六氫吼咬-4-基)-3-金鋼烧基脈 125884.doc -16- 200837055
7-30 1-(1-(4-第三-丁基苯基磺醯基)六 氮σ比唆-4-基)·3-金鋼烧基脈 7-31 众叉 Η Η 1-¾•己基-3-(1-丙酿基六鼠113比咬· 4-基)脈 7-32 〇.pFi"F Η Η 1-金鋼烷基-3-(1-(2-(三氟曱基)苯 基磺醯基)六氫吡啶-4-基)脲 7-33 Q.P 1 J〇-n^n〇，su Η Η 1-金鋼烷基-3·(1-(ο-曱苯基磺醯 基)六氮°比。定-4-基)腺 7-34 Q.P 1 Η Η 1-(1-(3-氯-2-曱基苯基磺醯基)六 鼠0比咬-4-基)-3-金鋼烧基腺 7-35 Q、P 1 众又NOC0 Η Η 1 -(1-(2-氯-6-曱基苯基磺醯基)六 鼠ϋ比σ定-4-基)-3-金鋼烧基脈 7-36 Q.P j〇A〇"a^ Η Η & F 1-金鋼烷基-3-(1-(4-(三氟甲基)苯 基磺醯基)六氫吼啶-4·基)脲 7-37 ρ.ρ 众 UTCC Η Η 1 -環己基-3·(1 -(3,4·二氯苯基磺 醯基)六氫吡啶-4-基)脲 7-38 Η Η 1-金鋼烷基-3-(1-(3-(三氟曱基)苯 基磺醯基)六氫吡啶-4-基)脲 125884.doc -17- 200837055 7-39 Η Η 1 -金鋼烷基-3-(1 -(1 -甲基-1 Η-咪 σ坐-4-幾基)六氮10比咬-4-基)腺 7-40 Η Η 1-¾己基-3-(1-σΑσ定甲酿基六鼠 °比咬-4-基)脈 7-41 〇w〇 1 ·金鋼烷基-3-(1 -(4-(曱基磺醯基） 苯基磺醯基)六氫吼啶-4-基)脲 7-42 〇Λχ/ιχ Η Η 1-(1-(4-氯苯基磺醯基)六氫吼啶-4-基)-3-環己基脈 7-43 α/Ν0 义 Η Η 1-(1-乙酿基六鼠°比咬-4-基)-3-¾ 己基脲 7-44 α/Νο χ^ρ Η Η 1-環己基-3-(1-(3-(三氟甲基)苯基 石黃酿基)六氮°比咬-4-基)脈 7-45 ο.ρ Η Η 〇 4-(4-(3-金鋼烧基脈基)六氮吼〇定· 1-基確醯基)苯曱酸 7-46 ^ολχΛχ Η Η 1-(1-(4-氯苯曱醯基)六氫吼啶-4-基)-3-金鋼烧基腺 7-47 F%A〇U Η Η 4-(3-(4_(三氟甲基)苯基)脲基)六 氫吡啶-1-曱酸第三-丁基酯 125884.doc -18- 200837055
7-48 αΝχΝο1Λ Η Η 4-(3-環庚基脲基)六氫啦啶-1-甲 酸第三-丁基酯 7-49 Η Η 4-(3-(4-(甲基磺醯基)苯基)脲基） 六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯 7-50 Η Η 4-(3-壞丁基脲基)六風°比咬-1-曱 酸第三-丁基酯 7-51 BrxxNxNou Η Η 4-(3-(4->臭苯基)脈基)六氮0比咬-1_ 曱酸第三-丁基酯 7-52 Η Η 1-(1-乙酿基►六 (二甲基胺基)苯基)脲 7-53 H〇XtiA〇^ Η Η 4-(3-(1-乙酿基六氮ϋ比咬-4-基)脈 基)苯曱酸 7-54 Η Η 4-(3-(1-(第三-丁氧基羰基)六氫 吡啶-4-基)脲基)苯曱酸 7-55 γχχ 人 JO'S 丫 Η Η 1-(1-(異丙基磺醯基)六氫σ比咬-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲 7-56 Η Η N-金鋼烧基-4-(3-金鋼炫基脈基） 六氫吡啶-1-甲醯胺 I25884.doc -19- 200837055
7-57 ο ρ人 Η Η Ν-(1-乙酿基六鼠°比咬-4-基)-4-(3_ 金鋼烧基脲基)六氫11比咬-1-甲醯 胺 7-58 Η Η 1-(1-乙酿基六鼠°比咬-4-基)-3-(4· 甲基二環[2.2.2]辛-1-基)脲 7-59 Η Η 1-金鋼烧基-3-(1-(3-¾基丙酿基） 六鼠σ比咬-4-基)脈 7-60 QP 〇 "ΧΧΑ〇 Η Η 1-(1 -乙酿基六鼠°比0定-4-基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)脲 7-61 r^i 0 广 Η Η 1 -環己基-3-(1 -(4-嗎啉基丁醯基） 六鼠11比唆-4-基)脈 7-62 fFjCx,\〇K Η Η 1-(1-乙醯基六氮π比咬-4-基)-3_ (4,4-二氟環己基)脲 7-63 αΝΌ人 Η Η 1-(1-乙酿基六風0比咬-4-基)-3-¾ 丁基脲 7-64 Οα〇Ιλ Η Η 4-(3-環辛基脲基)六氫吼啶-1 -甲 酸第三-丁基酯 7-65 Η Η 4-(3-(4-(二曱基胺基)苯基)脲基） 六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯 125884.doc -20- 200837055
7-66 以〇’〇规 Η Η Η Η 1，Γ-(1，Γ-羰基雙(六氫吼啶-4，1-二基))雙(3-金鋼烷基脲） 7-67 Η Η 4-(3-(4-(曱氧基羰基)苯基)脲基) 六鼠〇比咬-1-甲酸第二-丁基西旨 7-68 Η Η 4-(3-(4-(吼咯啶-1-基甲基)苯基） 脲基)六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基 酯 7-69 、°Vi人〇Ν又 Η Η 4-(3-(1 -乙酿基六鼠°比咬-4-基)腺 基)苯甲酸甲酯 7-70 Η Η 1 -(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-( 1 -新 戊醯基六氫吡啶-4-基)脲 7-71 Η Η 1-(1-(4-羥基丁醯基)六氫吡啶-4-基)-3-(4-(三|l甲氧基)苯基)脲 7-72 J&A〇^ Η Η 1-金鋼烷基-3-(l-(3,3-二甲基丁 酿基)六氮11比咬-4-基)脈 7-73 Η Η 1-金鋼燒基-3-(1-(4-¾基丁酿基） 六鼠°比°定-4-基)脈 7-74 Q，P r/^i 〇广 hrs^^0H Η Η 1-金鋼烧基-3-( 1-(3-經基丙基石黃 醯基)六氫吡啶-4-基)脲 7-75 FF^/N〇st"〇H Η Η 1-(1-(3-經基丙基續酿基)六氮^比 啶-4-基)各(4-(三氟曱氧基)苯基） 脲 125884.doc -21 - 200837055 7-76 1-金鋼烧基-3-(1-(2-曱氧基乙酿 基)六鼠°比咬-4·基)脈 7-77 o4p Η Η 1-(1-(第三·丁基磺醯基)六氫。比 咬-4*·基)_3_(4-(三氟曱氧基)苯基） 脲 7-78 〇',〇 Η Η 1-(1-(第三-丁基磺醯基)六氫吼 咬-4-基)-3-金鋼烧基腺 7-79 FV〇A〇A〇 Η Η 1-(1-(嗎琳-4-獄基)六氮0比咬-4-基)-3-(4·(三氟曱氧基)苯基)脲 7-80 άό又 Η Η 1-(1-乙酿基六氮°比°定-4-基)-3-(4_ 氰基苯基)脲 7-81 Η Η 1 -(4-氰基苯基)-3-(1 -新戊醯基六 鼠〇比咬-4-基)脈 7-82 Η Η 1-金鋼烷基-3-(1-(嗎啉-4-羰基)六 鼠0比咬-4-基)脈 7-83 〇h 〇 γν又 1-(1·乙酿基六鼠11比咬-4-基)-3-(螺 [4,5]癸-8-基)脲 7-84 〇ναν〇Λ Η Η 1-(1-乙酿基六風°比咬-4-基)-3-¾ 辛基脲 125884.doc -22- 200837055 7-85 c,xuNoxo?^ Η 2-(4-氯苯基)_Ν-(1，(3-(Ν-甲基-胺 石黃醯基)苯甲醯基)-六氫a比咬-4-基)乙醯胺 7-86 Η Η 4_(3·(4_嗎啉基苯基)脲基)六氫〇比 啶-1-曱酸第三-丁基酯 7-87 Η Η 1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-3-(4-嗎啉基苯基)脲 本發明之此荨及其他實施例進一步闡述於下文中。 【實施方式】 定義 除非另有說明，否則應用本文所用下列定義。 n順式-乙氧基二十碳三烯酸”(”ΕΕΤ")係藉由細胞色素 Ρ450環加氧酶合成的生物介體。 ’f環氧化合物水解酶”（”EH;”EC 3·3·2·3)係屬於α/β水解酶 折疊家族之酵素，該等酵素可向稱為環氧化合物之3員環 鍵添加水。 ’’可溶性環氧化合物水解酶”（”sEHn)係一種可在内皮、平 滑肌及其他細胞類別中將EET轉化成名為二羥基二十碳三 烯酸（”DHETn)之二羥基衍生物的酵素。鼠類sEh之選殖及 測序陳述於 Grant等人，J. Biol. Chem. 268(23):17628-17633 (1993)中。人類SEH序列之選殖、測序及登記號陳述 於 Beetham 等人，Arch. Biochem. Biophys. 305(1):197-201 (1993)中。人類sEH之胺基酸序列亦作為SEQ ID NO:2陳述 於美國專利第5,445,956號中；編碼人類SEH之核酸序列作 125884.doc -23- 200837055 為此專利之SEQ ID ΝΟ:1的核苷酸42-1703陳述。該基因之 進化及命名論述於Beetham等人，DNA Cell Biol. 14(1):61-71 (1995)中。可溶性環氧化合物水解酶代表單一高度保守 基因產物，其在齧齒類動物與人類之間具有90%以上的同 源性（Arand等人，FEBS Lett·，338:251-256 (1994))。 ”慢性阻塞性肺病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease)”或"COPD”有時亦稱作"慢性阻塞性氣道疾病”、 ”慢性阻塞性肺部疾病（chronic obstructive lung disease)"及 ® ”慢性氣道疾病”。通常將COPD定義為特徵係最大呼出氣 流減少及肺部用力排空減緩之病症。COPD被視為涵蓋兩 種相關病況，即肺氣腫及慢性支氣管炎。COPD可由一般 從業醫師使用業内認可技術（例如，患者之用力肺活量 ("FVC”），在最大吸氣後可用力排出的最大氣體體積）診斷 出。在一般從業醫師之診所中，FVC通常藉由肺量計在6 秒最大呼出後近似估計。COPD、肺氣腫及慢性支氣管炎 | 之定義、診斷及治療均為業内所熟知並具體論述於（例 如）Honig 及 Ingram, Harrison’s Principles of Internal Medicine，（Fauci等人編輯），第 14版，1998，McGraw-Hill， New York，第 1451-1460 頁（見下文，”Harrison’s Principles of Internal Medicine"中。如名稱暗示，π阻塞性肺病"及 ”阻塞性肺部疾病”係指阻塞性疾病，與限制性疾病相對 立。此等疾病尤其包括COPD、支氣管哮喘及小氣道疾 病。 ’’肺氣腫π係一種特徵為末端細支氣管之遠端氣腔出現永 125884.doc -24- 200837055 久性阻塞性膨脹而無明顯纖維化的肺部疾病。 ’ 1¾性支氣管炎”係一種特 > 、饮為長期支氣管分泌之肺部疾 病，其可持績大半個月、3個月、i年、2年等。 ”小氣道疾病丨丨係指其中惫户 灰 A L阻塞元全或主要由於涉及小 氣道引起的疾病。此等被定羞 疋義為直瓜小於2毫米之氣道且 ::應：j軟“生支氣官、末端細支氣管及呼吸道細支氣 官。小氣道疾病（SAD)表示由可增加氣道阻力之發炎及纖
維變性變化引發的腔内 知扪胺内阻塞。該阻塞可為暫時性或永久 的。 "間質性肺部疾病（ILD)"係涉及肺泡壁 '肺泡周邊及鄰接 支撐結構之限制性肺部疾病。如美國肺臟協會(Α“⑽
Lung Association)網址上所述，肺部兩氣囊間之組織係間 質且此係受疾病之纖維化影響的組織。患有此限制性肺部 疾病之人員會吸氣困難，此乃因其肺部組織硬化之故，但 與患有阻塞性肺部疾病之人員相比，其呼氣並不困難。間 φ 質性肺病之定義、診斷及治療為此項技術所熟知並具體論 述於（例如）Reyn〇lds，Η· Y·，Harrison丨s Principles 〇f Internal Medicine(見上文）第 146(M466 頁。Reyn〇lds指出 儘管ILD具有多個引發事件，但肺部組織之免疫病理學響 均受到限制且因此ILD具有共同的特徵。 ”特發性肺纖維化”、或”IPF"被視為ILD原型。儘管其特 發性原因未知，但Reynolds(見上文）指出該術語係指明確 定義之臨床實體。 ’’支氣管肺泡灌洗n或nB AL”係一種可自下呼吸道取出及 125884.doc -25- 200837055 檢查細胞且可作為諸如IP]p等肺病之診斷程序用於人類的 測忒。在人類患者中，通常在支氣管鏡檢查期間實施此測 試。 糖尿病性神級病變"係指由糖尿病引發的急性及慢性周 圍神經功能障礙。 n糖尿病性腎病"係指由糖尿病引發的腎病。 ’’烷基’’係指具有i個至10個碳原子且較佳具有i個至6個 碳原子之單價飽和脂肪族烴基基團。此術語包括（作為實 例）直線型及具支鏈烴基基團，例如，甲基、乙基 (CH3CH2-)、正-丙基（(：113(：112(：112 )、異丙基狀即2<：：11)、 正-丁基（ch3ch2ch2ch2〇、異丁基（(CH3)2CHCH2_)、第 一-丁基（(CH3)(CH3CH2)CH-)、第三-丁基（(CH3)3Cj、正· 戊基（CH3CH2CH2CH2CH2·)、& 新戊基 _(((^Η3)3(：(：Η2-)。 "伸烷基”係指具有丨個至10個碳原子（較佳為i個至6個碳 原子且更佳為i個至4個碳原子）之二價飽和脂肪族烴基基 團。此術語包括（作為實例）直線型及具支鏈烴基基團，例 如，亞甲基（_CH2·)、伸乙基（_CH2CH2_)、正-伸丙基 (-CHAHKH2·) ' 正 _ 伸了基及諸如此 ，，稀基”係指具有2個至6個碳原子（且較佳為2個至4個碳原 子）且具有至少i個（且較佳為i個至2個）乙烯基（>c«)不 飽矛位』之直鏈或具支鏈烴基基團。此等基團藉由(例如) 烯基烯丙基及丁 .3.稀小基例示。此術語包括順式及 反式同分異構體或此等同分異構體之混合物。 125884.doc -26- 200837055 炔基係扣具有2個至6個碳原子（且較佳為2個至3個碳原 子）並具有至少1個（且較佳為丨個至2個）乙炔基（_c三不 餘和位點之直鍵或具支鏈單價烴基基團。此等炔基基團之 實例包括乙炔基« Ξ CH)及炔丙基«Ηπ Ξ CH)。 、·二取代烷基係指具有1個至5個（較佳為1個至3個或更佳 為1個至2個）選自由下列組成之群取代基的烧基基團：烧 軋基、經取代烷氧基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺 基、經取代胺基、胺基幾基、胺基硫代幾基、胺基幾基胺 基1胺基硫代幾基胺基、胺基幾基氧基、胺基石黃酿基、胺 基續醯基氧基、胺基石黃醯基胺基、肺基、芳基、經取代芳 基、芳氧基、經取代芳氧基、芳硫基、經取代芳硫基、缓 基、羧基醋、（羧基輯）胺基、（羧基醋）氧基、氰基、環烷 基、經取代環烧基、環烧基氧基、經取代環烧基氧基、環 烷基硫基、'經取代環烧基硫基、環稀基、經取代環烤基、 環烯基氧基、經取代環烯基氧基、環烯基硫基、經取代環 _ 縣硫基、胍基、經取代胍基、函素、經基、雜芳基、經 取代雜芳基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、雜芳硫基、經 取代雜芳硫基、雜環基、經取代雜環基、雜環基氧基、經 取代雜裱基氧基、雜環基硫基、經取代雜環基硫基、硝 基、S03H、經取代續醢基、續醯基氧基、硫代酿基、硫 醇、燒基硫基、及經取代燒基硫基，其中該等取代基係如 本文所定義。 ，，經取代伸烷基”係指具有丨個至5個（較佳為i個至3個或更 佳為1個至2個）選自由下列組成之群取代基的伸烷基基 125884.doc -27- 200837055 團：燒氧基、經取代烷氧基、醯基、醯基胺基、醯基氧 基、版基、經取代胺基、版基幾基、胺基硫代幾基、胺基 幾基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基續醯 基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脉基、芳基、經 取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、芳硫基、經取代芳硫 基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰 基、環烷基、經取代環烷基、環烷基氧基、經取代環烷基 氧基、環烧基硫基、經取代環烷基硫基、環歸基、經取代 環烯基、環烯基氧基、經取代環烯基氧基、環烯基硫基、 經取代環烯基硫基、胍基、經取代胍基、_素、經基、雜 芳基、經取代雜芳基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、雜芳 硫基、經取代雜芳硫基、雜環基、經取代雜環基、雜環基 氧基、經取代雜環基氧基、雜環基硫基、經取代雜環基硫 基、硝基、S〇3H、經取代磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯 基、硫醇、焼基硫基、及經取代院基硫基，其中該等取代 基係如本文所定義。 t取代烯基’係指具有1個至3個（且較佳為i個至2個）選 自由下列組成之群取代基的烯基基團：烧氧基、經取代烧 氧基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經取代胺基、 胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基 胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺 基％醯基胺基H芳基、經取代芳基、芳氧基、經取 代方氧基、芳硫基、經取代芳硫基、羧基、羧基酯、（羧 基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、環烷基、經取代環烷 125884.doc -28- 200837055 基、裱烷基氧基、經取代環烷基氧基、環烷基硫基、經取 代壞烷基硫基、環烯基、經取代環烯基、環烯基氧基、經 取代％烯基氧基、環烯基硫基、經取代環烯基硫基、胍 基、經取代胍基、鹵素、羥基、雜芳基、經取代雜芳基、 雜芳氧基、經取代雜芳氧基、雜芳硫基、經取代雜芳硫 基雜環基、經取代雜環基、雜環基氧基、經取代雜環基 氧基、雜環基硫基、經取代雜環基硫基、硝基、so3h、
經取代磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷基硫 基、及經取代烷基硫基，其中該等取代基係如本文所定義 且限制條件為任一羥基或硫醇取代不可連接到乙烯基（不 飽和）碳原子。 ，經取代炔基，，係指具有1個至3個（且較佳為1個至2個）選 f由下列組成之群取代基的炔基基團：烷氧基、經取代烷 氧土酉f基酿基細基、醯基氧基、胺基、經取代胺基、 胺基Μ基、胺基硫代㈣、胺基魏基胺基、胺基硫代幾基 胺基胺基叛基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺 基磺醯基胺基、肺基、关其 务 ^ ^ ^ 、—产 方基經取代芳基、芳氧基、經取 代务氧基、务硫基、經取代关 二π 方&暴、羧基、鍰基酯、（羧 基醋）胺基、（羧基酯）氣美、 _ ^ ^ 曰’礼丞虱基、裱烷基、經取代環烷 基、壤烧基氧基、經敗你# 、、二取代％烷基氧基、環烷基硫基、經 代環烷基硫基、環烯其 ，^， 衣烯基、經取代環烯基、環烯基氧基、妳 取代環烯基氧基、環烯其炉I ^ ^ , 、二 衣歸基石瓜基、經取代環烯基硫基、脈 基、經取代胍基、南去 〜甘 ^ ύ素、！基、雜芳基、經取代雜芳基、
雜芳氧基、經取代雜装畜I ” 乳土、雜方硫基、經取代雜芳硫 125884.doc -29· 200837055 土雜環基、經取代雜環基、雜環基氧基、經取代雜環基 氧基、雜環基硫基、經取代雜環基硫基、硝基、s〇3H、 經取代磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷基硫 基、及經取代烷基硫基，其中該等取代基係如本文所定義 且限制條件為任一經基或硫醇取代不可連接到乙炔基碳原 子。 烧氧基係指其中烷基係如本文所定義之烷基基 _ 團。烷氧基包括（作為實例）甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、 異丙氧基、正丁氧基、第三·丁氧基、第二_ 丁氧基、及 正-戊氧基。 經取代烷氧基”係指其中經取代烷基係如本文所定義之 -0-(經取代烧基）基團。 酿基係指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、經取代烷基 -C(O)…烯基-C(0)_、經取代烯基_c(〇)_、炔基<(〇)_、經 取代炔基-C(O)-、環烷基_c(〇)_、經取代環烷基·c(〇)一、 Φ 環烯基eC(0)-、經取代環烯基-c(0)-、芳基-C(0)-、經取 代芳基-c(o)-、雜芳基_c(0)_、經取代雜芳基_c(〇)、雜環 基-c(o)-、及經取代雜環基弋（〇)_，其中烷基、經取代烷 基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經 取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、芳基、經取代芳 基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基均如 本文所定義。醯基包括”乙醯基，，基 ”酿基胺基11係指基團_NR14C(0)烷基、_nri4c(〇)經取代 烷基、-NR14C(0)環烷基、-NRi4c(〇)經取代環烷基、 125884.doc -30- 200837055 _nr14c(o)環烯基、-nr14c(o)經取代環烯基、-nr14c(o) 烯基、-nr14c(o)經取代烯基、-nr14c(o)炔基、-nr14c (ο)經取代炔基、-nr14c(o)芳基、-nr14c(o)經取代芳 基、-nr14c(o)雜芳基、_nr14c(o)經取代雜芳基、-nr14c (〇)雜環基、及-nr14c(o)經取代雜環基，其中R14為氫或烷 基，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔 基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取 代環烯基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、 雜環基及經取代雜環基均如本文所定義。 ’’醯基氧基”係指基團烷基-c(o)o-、經取代烷基-c(0)0-、烯基-c(o)o-、經取代烯基-c(o)o-、炔基-c(o)o-、經 取代炔基-c(o)o-、芳基-c(o)o-、經取代芳基-c(o)o-、 環烷基-c(o)o-、經取代環烷基-c(o)o-、環烯基-c(o)o-、經取代環烯基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、經取代雜芳 基-c(o)o-、雜環基-c(0)0-及經取代雜環基-c(o)o-，其 中烷基、經取代烧基、稀基、經取代烯基、炔基、經取代 炔基、環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、 芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經 取代雜環基均如本文所定義。 ”胺基”係指基團-NH2。 ”經取代胺基”係指其中R’及Rn獨立地選自由下列組成之 群的基團-NR’R” ：氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代 烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、 經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、雜芳基、經取代 125884.doc •31 - 200837055 雜芳基、雜環基、經取代雜環基、-S〇2_烷基、_s〇2_經取 代烧基、-S(v烯基、_s〇2—經取代稀基、-S〇2·環烷基、 _s〇2_經取代環烷基、_s〇2_環烯基、_s〇2_經取代環烯 基、-so2-芳基、_s〇2_經取代芳基…s〇2_雜芳基、_s〇2·經 取代雜芳基、-S〇2_雜環基、及_s〇2'經取代雜環基且其中 R’及R”視情況與其所鍵結氮原子一起形成雜環基或經取代 雜環基基團，限制條件為R’&R，，均不為氫，且其中院基、 經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環 烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、芳基、經 取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、且經取代雜 環基均如本文所定義。當R，為氫且尺，，為烷基時，該經取代 胺基基團在本文中有時稱為烷基胺基。當R，與R，，均為烷基 時，该經取代胺基在本文中有時被稱為二烷基胺基。當提 及經單取代胺基時，其意指R，或R"為氫但二者不可均為 氫。當提及經二取代胺基時，其意指&，及R ”均不為氫。 "胺基羰基”係指基團-C(〇)NR10Rn，其中R〗〇及R"獨立 選自由下列組成之群：氫、烷基、經取代烷基、烯基、經 取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷 基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、雜芳基、經 取代雜芳基、雜環基、經取代雜環基，且其中RlG及r11連 同其所鍵結氮原子一起形成雜環基或經取代雜環基基團， 且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、妙 取代炔基、環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯 基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基 125884.doc -32- 200837055 及經取代雜環基均如本文所定義。
’’胺基硫代羰基”係指基團-C(S)NR10Rn，其中R10及R11獨 立選自由下列組成之群：氫、烷基、經取代烷基、烯基、 經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環 烧基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、雜芳基、 經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基，且其中R1G及R1! 視惴況連同其所鍵結氮原子一起形成雜環基或經取代雜環 基基團，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、 炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、環烯基、經 取代環烯基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳 基、雜環基及經取代雜環基均如本文所定義。 胺基羰基胺基’’係指基團_NR14c(〇)nr10r11，其中係 氫或烷基且R1G及獨立地選自由下列組成之群：氫、烷 基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔 基、方基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、環烯 基、經取代環烯基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及 經取代雜環基，且其中！^&Rn視情況連同其所鍵結氮原 子一起形成雜環基或經取代雜環基基團，且其中烷基、經 取代烧基、縣 '經取㈣基、块基、經取代炔基、環^ 基、經取代環烧基、環縣、經取代環烯基、芳基、經: 代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜产 基均如本文所定義。 衣 胺基硫代羰基胺基”係指基團_nr14c(s)nr1、"，苴 R14係氫或烧基且R10及R"猸 、中 叹κ獨立地選自由下列組成之群的： 125884.doc -33- 200837055 氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取 代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環：基：環 婦基、經取代環稀基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、、 及經取代雜環基，且其中RlRn視情況連同其所鍵結氣 原子一起形成雜環基或經取代雜環基基團，且其中烷美、 經取代院基、祕、經取代烯基、炔基、經取代块=環 烧基、經取代環烧基、環稀基、經取代環稀基、芳基、麵
取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜； 基係如本文所定義。 又 胺基羰基氧基’’係指基團·〇_C(〇)NRl〇Rll，其中汉1〇及 R"獨立地選自由下列組成之群：氫、燒基、經取代燒 基^基、經取代縣、炔基、經取代炔基、芳基、經^ 代芳基、環縣、經取代環烧基、環烯基、經取代環歸 雜芳基、·工取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環基， 且其中R1。及Rii視情況連同其所鍵結氮原子一起形成雜枣 基或經取代雜環基基團，且其中烧基、經取代烧基、埽 基、經取代烯基、块基、經取代炔基、環院基、經取切 炫基：環稀基、經取代環烯基、芳基、經取代芳基、雜芳 土、'工取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基均如本文所 義。 & ':胺基石黃醯基”係指基團·s〇2NRl〇Rll，其中r10及r11獨立 也k自由下列組成之群：氯、烧基、經取代炫基、婦基、 經取代烯基、块基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環 〜、”工取代&燒基、環烯基、經取代環烯基、雜芳基、 125884.doc •34- 200837055 經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環，且其中r1〇及以視 ^况連同其所鍵結鼠原子_起形成雜環基或經取代雜環基 基團’其中院基'經取代院基、烯基、經取代稀基、炔 基、經取代炔基、環貌基、經取代環烧基、環稀基、經取 代環烯基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、 雜環基及經取代雜環基均如本文所定義。 ”胺基石黃醯基氧基”係指基團_〇_s〇2Nr10r1i，1中Ri〇及 ^獨立地選自由下列組成之群：氫、烧基、經取代院 基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取 =基、㈣基、經取代環烧基、環縣、經取代環稀 基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基基 團’且其中W及R"視情況連同其所鍵結氮原子一起形成 ^基或經取代雜環基基團，且其中烧基、經取代烧基、 «、經取代稀基、块基、經取代炔基、環㈣、經取代 =坑基、_環烯基、經取代環稀基、芳基、經取代芳基、雜 :基取代雜方基、雜環基及經取代雜環基均如本文所 定義。 /胺基％醯基胺基”係指基團_nr14_s〇2Nr1〇r"，其中尺" 係氫或貌基且獨立地選自由下列組成之群：氯、 =基:經取代燒基、稀基、經取代烯基、炔基、經取代炔 =方基’•工取代方基、環烷基、經取代環烷基、環烯 ^經取代環烯基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經 :代雜環基’且其中RI°及R"視情況連同其所鍵結氮原子 起形成雜環基或經取代雜環基基團，且其中炫基、經取 125884.doc -35- 200837055 代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷 基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、芳基、經取 代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基 均如本文所定義。 脒基’’係指基團-C(=NR12)NR10R"，其中 R10、r11&r
獨立地選自由下列組成之群：氫、烷基、經取代烷基、烯 基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳 基、環炫基、經取代環院基、環稀基、經取代環婦基、雜 方基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基，且其中 R1。及R11視情況連同其所鍵結氮原子一起形成雜環基或經 取代雜環基基®，且其巾燒基、經取代院基、烯基、經取 代烯基、炔I、經取代块基、環烧基、經取代環烧基、環 烯基、經取代環烯基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取 代雜芳基、雜環基及經取代雜環基均如本文所定義。 -方基”或”Ar"係指具有單一環（例如，苯基）或多個稠合 環（例如’萘基或蒽基）之6個至14個碳原子單價芳香族碳環 基團，該等稍合環可為或可不為芳香族（例如，2_苯并。惡唉 相、2H-M_苯并料·3(4Η), ·7_基及諸如此類），限制 …牛為連接點不位於芳香族碳原子處。較佳芳基基團包括 苯基及萘基。 一個特別佳的芳基基團係藉由下式表示之苯基：
"稠合二環（C4-c?環烷基）苯基”係指其上具有稠合a，p_c4 125884.doc -36- 200837055 c7j衣烧基基團之苯環。此稍合二環（C4_C7環炫基）苯基之一 個實例係藉由下式矣- 卜式表不之2,3-二氫-1H-茚-5-基： 伸芳基係指二價芳香族碳環基團，芳基係如上文所定 義。 I取代芳基”係指經1個至5個（較佳為1個至3個或更佳為 • 1個至2個）選自由下列組成之群取代基取代的芳基基團： 烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔 基、烷氧基、經取代烷氧基、醯基、醯基胺基、醯基氧 基、胺基、經取代胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基 羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯 基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、芳基、經 取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、芳硫基、經取代芳硫 基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰 _ 基環烧基、經取代環烧基、環烧基氧基、經取代環烧基 氧基、環烷基硫基、經取代環烷基硫基、環烯基、經取代 環烯基、環烯基氧基、經取代環稀基氧基、環烯基硫基、 經取代環烯基硫基、胍基、經取代胍基、齒素、經基、雜 芳基、經取代雜芳基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、雜芳 硫基、經取代雜芳硫基、雜環基、經取代雜環基、雜環基 氧基、經取代雜環基氧基、雜環基硫基、經取代雜環基硫 基、硝基、S〇3H、經取代磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯 基、硫醇、烷基硫基、及經取代烷基硫基，其中該等取代 125884.doc -37- 200837055 基均如本文所定義。 π經取代伸芳基"係指經取代二價芳基基團，芳基係如上 文所定義。 ’’芳氧基”係指基團-0-芳基，其中芳基係如本文所定 義，其包括（作為實例）苯氧基及萘氧基。 ”經取代芳氧基”係指基團-〇-(經取代芳基），其中經取代 芳基係如本文所定義。 ”芳硫基"係指基團芳基，其中芳基係如本文所定義。 ® π經取代芳硫基”係指基團-S-(經取代芳基），其中經取代 芳基係如本文所定義。 ”羰基’’係指二價基團-c(o)-，其等效於-c(=o)-。 ’’魏基（carboxy 或 carboxyl)”係指-COOH或其鹽。 ”魏基醋（carboxyl ester 或 carboxy ester)” 係指基團-C(0)0-烷基、-c(o)o-經取代烷基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-經取 代烯基、-C(0)0-炔基、·(：（0)0經取代炔基、-c(o)o-芳 I 基、-C(0)0-經取代芳基、·(：（0)0·環烷基、-c(o)o-經取 代環烷基、·〇(〇)〇-環烯基、-c(o)o-經取代環烯基、-c(o)o-雜芳基、_c(o)o-經取代雜芳基、-c(o)o-雜環基、及-c(o)o-經取代雜環基，其中烷基、經取代烷基、烯基、經 取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、 環烯基、經取代環烯基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經 取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基均如本文所定義。 ”（羧基酯）胺基”係指基團-NR14-C(0)0-烷基、-NR14-c(o)o-經取代烷基、-nr14-c(o)o-烯基、-nr14-c(o)o·經 125884.doc •38- 200837055 取代烯基、-nr14-c(o)o·炔基、-nr14-c(o)o-經取代炔 基、_nr14-c(o)o-芳基、-nr14-c(o)o-經取代芳基、 -NR14-C(0)0-環烷基、·ΝΙ114-(：(0)0·經取代環烷基、 -nr14-c(o)o-環烯基、-nr14-c(o)o-經取代環烯基、 -nr14-c(o)o-雜芳基、-nr14-c(o)o-經取代雜芳基、 -nr14-c(o)o-雜環基及-nr14-c(o)o-經取代雜環基，其中 R14係烷基或氫，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取 代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、環 烯基、經取代環烯基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取 代雜芳基、雜環基及經取代雜環基均如本文所定義。 羧基酯）氧基”係指基團·〇-〇(〇)〇-烷基、-0-C(0)0·經 取代烷基、-o-c(o)o-烯基、-o-c(o)o-經取代烯基、-0-c(o)o-炔基、-o-c(o)o-經取代炔基、-o-c(o)o_芳基、 -o-c(o)o·經取代芳基、-o-c(o)o-環烷基、-0-C(0)0-經 取代環烷基、-0-C(0)0-環烯基、-o-c(o)o-經取代環烯 基、-o-c(o)o-雜芳基、-o-c(o)o·經取代雜芳基、-0_ c(o)o-雜環基及-o-c(o)o-經取代雜環基，其中烷基、經 取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷 基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、芳基、經取 代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基 均如本文所定義。 ”氰基”係指基團-CN。 "環烷基"係指具有單個或多個環（包括稠合、橋接及螺環 系統）之3個至10個碳原子環狀烷基基團。一個或多個環可 125884.doc -39- 200837055 為方基m、或雜環基，_條件為連接點經過非芳 香族非雜環基環碳環。適宜我基基®之實例包括（例如） 金鋼烧基、環丙基、環丁基、環戊基、及環辛基。環烧美 !團之其他實例包括二環[2,2,2，]辛燒基、降获烧基、：： 環基，例如，螺[4·5]癸-8-基： "環烯基"係指具有單個或多個環且具有至少 環不飽和位點（且較佳為丨個至2j@>c=c<環不飽和位點⑷ 個至10個碳原子非芳香族環烷基基團。 "經取代環烧基”及"經取代環稀基”係指具有1個或㈣(或 ㈣個）選自由下列組成之群取代基的環燒基或 &烯基基® •氧代基、硫_、燒基、經取代烧基、稀基、 經取代埽基、炔基、經取代炔基、烧氧基、經取代燒氧 基:醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經取代胺基、胺 土 Μ二胺基硫代技基、胺基幾基胺基、胺基硫代幾基胺 基胺基幾基氧基、胺基石黃酿基、胺基確酿基氧基、胺基 ^醯基胺基、脒基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代 芳氧基、芳硫基、經取代芳硫基、羧基、羧基酯、m基 西曰）胺基（缓基知）氧基、氰基、環烧基、經取代環烧基、 睪一 土氧基經取代環烷基氧基、環烷基硫基、經取代環 ?基硫基、環烯基、經取代環烯基、環浠基氧基、經取代 ^烯基氧基、環稀基硫基、經取代環婦基硫基、脈基、經 125884.doc 200837055 取代胍基、_素、羥基、 盆' 雜方基、、工取代雜芳基、雜芳氧 :::二雜：氧基、雜芳硫基、經取代雜芳硫基、雜環 二某炉美代雜％基、雜壤基氧基、經取代雜環基氧基、雜 η、經取代雜環基硫基、硝基、s〇3H、經取代續 ^石只酸基氧基、硫代酿其_、炉龄 基n烧基硫基及經取代 烷基，基，其中該等取代基均如本文所定義。 環烧基氡基”係指-〇-環燒基。 ::取代環烷基氧基"係指_0_(經取代環烷基卜 環燒基硫基”係指_s_環燒基。 經取代環烧基硫基"係指各(經取代環烧基）。 環烯基氧基”係指_〇_環烯基。 ^取代料基氧mQ_(經取代環歸基）。 環烯基硫基’’係指_S-環烯基。 經取代環烯基硫基”係指·8·(經取代環婦基）。 脈基”係指基團·ΝΗ(：(=：ΝΗ)ΝΗ2。 ，經取代胍基，，係指_NRnc(=NRl3)N(RU)2，其中每一 Rn 獨立地選自由下列組成之群H基 基、=取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取 代雜％、基’且兩個連接到相同胍基i原子之r13基團視情 兄連同，、所鍵結氮原子一起形成雜環基或經取代雜環基基 團’限制條件為至少一個Rl3不為氯，且其中該等取代基 均如本文所定義。 鹵代或鹵素”係指氟、氯、溴及碘且較佳為氟或氯。 "齒代烷基"係指經丨個至5個、丨個至3個、或丨個至2個_ 125884.doc -41· 200837055 素基團取代之烷基基團，其中烷基及函素均如本文所定 義。”氟烧基”係指其中鹵素基團係氟之鹵代烷基基團且包 括（例如）氟甲基、三氟甲基、2,2,2_三氟乙基及諸如此類。 ”齒代烧氧基，，係指經1個至5個、i個至3個、或i個至2個 鹵素基團取代之烷氧基基團，其中烷氧基及鹵素均如本文 所定義。 鹵代烷基硫基”係指經1個至5個、1個至3個、或1個至2
個鹵素基團取代之烷基硫基基團，其中烷基硫基及鹵素均 如本文所定義。 备基（Hydroxy 或 Hydroxyl)’’係指基團-oh。 ’’雜芳基’’係指具有i個至1〇個碳原子且環内具有i個至4 個選自由^、氮及硫組成之群雜原？的芳香族基團。該等 雜芳基基團可具有單一環(例如"比咬基或吱喃基)或多個 稠合環(例如’中氮節基或苯并噻吩基)，其中該等稠合環 可為或可不為芳香族及/或包含雜原+，限制條件為該連 接點經由該料族雜芳基基團之原子。在—個實施例中， ㈣芳基基團之氮及/或硫環原子視情況經氧化以提供N_ 乳化物（N—0)、亞續醯基、或續醯基部分。較佳雜芳基包 括吡啶基、吡咯基、，朵基、硫代苯基、及呋味基。 "伸雜芳基"係指二價雜芳基，雜芳基係如上文所定義。 經取代雜芳基，，係指經j個至5個（較佳w個至3個或更佳 ^固至2個）選自由對經取代芳基較義相同取代基基團 、、且成之群取代基取代的雜芳基基團。 "經取代伸雜芳基"係指經取代二價芳基基圈，雜芳基係 125884.doc -42- 200837055
如上文所定義。 ”雜芳氧基"係指-〇-雜芳基。 "經取代雜芳氧基”係指基團七_(經取代雜芳基 f’雜芳硫基"係指基團_s_雜芳基。 I取代雜芳硫基”係指基團_s-(經取代雜芳美 "雜環"或"雜環狀"或"雜環院基"或”雜環^ 至_環碳原子及i個至4個選自由氮、/或^具有1個
::原子的飽和或部分飽和(但非芳香族)基團乳:二:: ΠΓ個稠合環’包括稍合橋環及螺環系統。在:： 糸、、先中，一個或多個環可為環烷基、芳美.^ :制條件為連接點經過非芳香族環。在-:實：= 團之氮及，硫原子視情況經氧化以提供N-氧： 亞〜醯基、或續醯基部分。
7取代雜環狀"或，，經取代雜㈣基，，或”經取代雜環基" =曰^個至5個（或較佳為i個至3個）如對經取代環燒基所 疋義相同取代基取代之雜環基基團。 Π雜環基氧基’，係指基團_〇_雜環基。 ”經取代雜環基氧基"係指基團·0_(經取代雜環基卜 "雜環基硫基，，係指基團_S_雜環基。 經取代雜環基硫基"係指基團_s•(經取代雜環基）。 雜環及雜芳基之實例包括但不限於氮雜環丁炫…比略、 :唾、吡唾m秦、哺咬"答嗪、中氮茚、異， 哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹 啉呔嗪、秦基吼咬、喧吟琳、喧唾琳、畔琳、嗓咬、叶 125884.doc -43- 200837055 唑、哜啉、啡啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噚 嗤、吩g嗪、吩噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、六氫吡啶、哌 嗓、二氫巧丨哚、鄰苯二甲醯亞胺、1，2,3,4-四氫異喹啉、 4’5,6,7 •四氫本并问嘆吩、π塞峻、售峻咬、嗔吩、苯并[b] 嗟力 馬琳基、硫嗎琳基（thiomorpholinyl亦稱作 tlnamorpholinyi)、丨，卜二氧代基硫嗎啉基、六氫吡啶基、 "比洛啶、及四氫呋喃基。 ’’硝基”係指基團_N02。 ”氧代基”係指原子（=〇)或（_〇_)。 ’’螺環系統”係指兩個環具有單一公用環碳原子之二環狀 環系統。 ”磺醯基”係指二價基團_S(0)2-。 11經取代磺醯基，，係指基團-S02-烷基、-S02-經取代烷 基、-SOy烯基、_s〇2-經取代烯基、_s〇2_環烷基、-!§〇2_經 取代環烷基、-S〇2-環烯基、_S02-經取代環烯基、-S〇2-芳 基、-SOr經取代芳基、-SCV雜芳基、_§〇2_經取代雜芳 基、-S〇2_雜環基、-S〇2_經取代雜環基，其中烷基、經取 代烷基、烯基 '經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷 基、經取代壤烧基、壞烤基、經取代環稀基、芳基、經取 代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、及經取代雜環 基均如本文所定義。經取代績醢基包括諸如甲基、 笨基-S〇2_及4-甲基苯基-S〇2_等基團。術語"烧基績醢基，， 係指-S〇2_烧基。術語”鹵代烧基確醯基”係指_s〇2_ _代燒 基’其中_代烧基係如本文所疋義。術語”（經取代橫醯基） 125884.doc -44- 200837055 胺基n係指-NH(經取代磺醯基），其中經取代磺醯基係如本 文所定義。 n磺醯基氧基”係指基團-〇so2-烷基、-oso2-經取代烷 基、-O S Ο 2 -稀基、-Ο S Ο 2 -經取代稀基、-0 S Ο 2 -稼►焼》基、 -oso2-經取代環烷基、-oso2-環烯基、-oso2-經取代環烯 基、-oso2-芳基、-oso2-經取代芳基、-oso2-雜芳基、 -oso2-經取代雜芳基、-oso2-雜環基、-oso2-經取代雜環 基，其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、 經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環 烯基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環 基及經取代雜環基均如本文所定義。 π硫代醯基”係指基團H-C(S)-、烷基-C(S)-、經取代烷基-c(s)-、烯基-c(s)-、經取代烯基-c(s)-、炔基-c(s)-、經取 代炔基-c(s)-、環烷基-c(s)·、經取代環烷基-c(s)-、環烯 基-c(s)-、經取代環烯基-c(s)-、芳基-c(s)-、經取代芳 基-c(s)-、雜芳基-c(s)-、經取代雜芳基-c(s)-、雜環基-c(s)-、及經取代雜環基-c(s)-，其中烷基、經取代烷基、 烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代 環烷基、環烯基、經取代環烯基、芳基、經取代芳基、雜 芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基均如本文所 定義。 ’’硫醇’’係指基團-SH。 ”硫代羰基"係指二價基團-c(s)-，其等效於-c(=s)-。 ”硫酮"係指原子（=s)。 125884.doc -45- 200837055 ”烷基硫基”係指基團_s-烷基，其中烷基係如本文所定 義。 π經取代烷基硫基”係指基團-S-(經取代烷基），其中經取 代烷基係如本文所定義。 ’’立體異構體（Stereoisomer 或 stereoisomers)，，係指一個或 多個立體中心對掌性不同之化合物。立體異構體包括對映 異構體及非對映異構體。 互變異構體’’係指一化合物質子位置不同之交替形式， _ 例如，烯醇-酮及亞胺-烯胺互變異構體、或含有與環_NH_ 部分及環=Ν·部分連接之環原子的雜芳基基團的互變異構 體形式，例如，吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。 心者係彳g哺乳動物且包括人類及非人類哺乳動物。 ”醫藥上可接受之鹽”係指化合物之醫藥上可接受之鹽， 該等鹽來源於各種在此項技術中熟知的有鼓無機抗衡離 子，且包括（僅作為實例）鈉、鉀、鈣、鎂、銨及四烷基 _ 銨；並且當該分子包含鹼性官能團時，指有機酸或無機酸 之鹽，例如，氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、曱碏酸 鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽及草酸鹽。 ”治療有效量”係指可有效地治療或預防疾病之本發明實 加例中所揭示活性化合物之量。 Λ 患者疾病之”治療（treating或treatment)，，係指⑴防止易串 病或尚未顯示疾病症狀之患者患上該疾病；（2)抑制該疾病 或阻礙其發展；或（3)改善或消退該疾病。 丙 除非另有說明，否則本文中未明確定義之取代基的命名 125884.doc -46- 200837055 藉由依次命名官能團末端部分以及連接點之毗鄰官能團來 獲得。舉例而言，取代基”麥基烷基氧基羰基”係指基團（芳 基）-(烷基）-0-C(0)-。 應理解’在上文所定義所有經取代基團中，藉由定義自 身具有其他取代基之取代基（例如，具有經取代芳基作為 取代基之經取代芳基，該取代基自身經經取代芳基基團 (其進一步經經取代芳基基團等取代）取代）獲得之聚合物均 不欲包括在本文中。在該等情況下，此等取代之最大數量 係3。舉例而言，具有兩個其他經取代芳基基團之經取代 芳基基團的系列取代限於-經取代芳基_(經取代芳基）_經取 代芳基。 類似地，應理解：以上定義並非意欲包括不允許取代模 式（例如，經5個氟基團取代之甲基）。該等不允許取代模式 已為熟習此項技術者所熟知。
依照本發明之一個態樣，提供具有式！之化合物或其立 體異構體、互變異構體、或醫藥上可接受之鹽：
其中： ALK係(^至C4伸娱:基或經取代伸烧基基團； R係選自由下列組成之群··烷基、經取代烷基、環境 基、經取代環烷基、雜環烷基、經取代雜環烷基、芳 基、經取代芳基、雜芳基及經取代雜芳基； 125884.doc -47- 200837055 L係選自由下列 、、、之群··一 鍵結、·◦〇=0)-、-SOy、 卜卜〇)〇-、及-C卜0)Nh，·且 自由下列組成之群··烧基、經取代燒基、燒氧 土、經取代炫氧基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經 取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基。 在某些實施例中，R係金鋼烷基。 在某些實施例中，ALK係(^至^伸烷基，且較佳為亞 基。
在某些實施例中，L係-C〇=0)·且，在其他實施例中，L 係-S(〇)2-。較佳地，L係-C(=〇)-。 在某些實施例中，R1係烷基且較佳為曱基。 屬於式I範圍内之化合物的實例包括彼等陳述於下表1中
—一 L—R1
R—ALK—K 編號 結構 名稱 (M+H)+ 抑帝 濃度(nM) %抑制 〇广 1-(1-乙醯基-六氫 1-1 pTKAr °比咬-4-基)-3-(1-金 鋼烧基_ T基)-脈 334 50 87 1-2 〇Γ 人㈡人 0 〕人 1-(1-乙醯基六氫吼 咬-4-基)-3-(環己基 曱基)脲 282 500 92 125884.doc -48- 200837055 1-3 F 1-(1·乙醯基六氫η比 咬-4·基)-3-(4_(三氟 344 200 93 ^ _— 甲基)节基)脲 〇〇-Λ^λ 1·(1·乙醯基六氫w比 1-4 咬-4-基)-3-((四氫· 2H-吡喃冰基)甲 284 2000 80 —_— 基)脲 1-5 Ccr^O〇 1 -(1 -乙醯基六氫u比 咬-4·基)-3 -(3，4-二 336 2000 66 —^^^ 曱氧基苄基)脲 1-6 HO、a 0 Η Η 1-(1-乙醯基六氫吼 咬-4-基)-3-(8-經基 314 500 85 辛基)脲 1-7 1-(1-乙醢基六氫吼 啶斗基)-3-(3,3-二 380 200 100 —__ 苯基丙基)脲 1-8 ο J -__ 4-((3-(1-乙醯基六 氫咄啶斗基)脲基） 甲基)苯甲酸甲酯 334 2000 95 體、互變異構體、或醫藥上可接受之鹽
其中：
Ra係選自由下列組成之群··環烷基、經取代環烷基、雜 環基、經取代雜環基、芳基、經取代芳基、雜芳基及 125884.doc -49- 200837055 經取代雜芳基；且 R係選自由下列組成之群：芳基、經取代芳基、雜芳基 及經取代雜芳基。 在某些實施例中，t為金鋼烷基。在其他實施例中，Ra 係經取代苯基；較佳為三氟甲基苯基且更佳為舡三氟 苯基。 土 在某些實施例中，R2係芳基或經取代芳基。在此等實施 例中’ R2較佳為苯基或經取代苯基。更佳地，R2係苯基或 二氟曱基苯基。在其他實施例中，R2係雜芳基或經取代雜 芳基。在一個此實施例中，R2較佳為吡啶基，包括吡啶_2· 基比啶基及吡啶-4-基。在另一此實施例中，R2較佳 為經取代吡啶基，包括三氟甲基，比啶基，包括三氤甲基 匕疋2-基及5-二氟甲基σ比咬_2_基。在又一此實施例中， R2較佳為經取代吡啶基，包括3_羧基吡啶_2_基及3_甲醯胺 基吡啶-2_基。 屬於式II範圍之化合物的實例包括彼等陳述於下表2中 者： 表2 # —1 一 結構 ~ -- 名稱 (Μ+Η)+ 抑•丨， 濃度(nM) %抑制 2-1 Η Η —-------- 1-(4·(三氟曱基)·笨 基)-3-(1-(5-(三敗甲 基)比σ定-2-基)六氫 吡啶-4-基)脲_ 433 50 13 125884.doc •50- 200837055
2-2 FF F^Y^j lANANi^ Η H 1-(4-(三氟甲基)-苯 基)-3-(1-(3-(三氟甲 基)-°比咬-2-基)六風 °比咬-4-基)腺 433 50 97 2-3 以〇N Η H 1-(1-金鋼烷基)-3-(1-苯基六鼠吼咬_ 4-基)脲 354 50 98 2-4 Η H 1-(1-金鋼烧基)-3_ (1-(0比咬-4-基)六氮 °比咬-4-基)脈 355 5000 92 2-5 ULNANI^ Η H 1-(1-苯基六氫吼 啶-4-基)-3-(4-(三 氟-甲基)苯基)脲 364 50 99 2-6 nh2 o^Y^I F->kY^1 0 ULNANI^ Η H 2-(4-(3-(4-(三敗-甲 基)苯基)脲基)-六 氫吡啶小基)煙醯 胺 408 50 60 2-7 H0 ιΊ F 〇 广N入〆 Η H 2-(4-(3_(4_ 三氟-曱 基苯基)脲基)-六氫 吡啶小基)煙酸 409 500 64 2-8 Η H 1 -(1 -(σ塞嗤-2-基)六 氫口比啶-4-基)-3-(4- (三氟曱基)苯基)脲 371 200 98 2-9 微 AXT° Η H 1-(1-苯基六氫吼 啶冰基)-3-(4-(三氟 曱氧基)苯基)脲 380 2000 99 2-10 jfj) BrXXA〇 Η H 1-(4-漠苯基)-3-(1- 苯基六氮11比咬-4-基)脲 375 2000 99 125884.doc -51 - 200837055
2-11 Η Η 1-(1-(4-氟苯基)六 氫吼啶-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基） 脲 398 2000 100 2-12 Η Η 1-金鋼烧基-3-(1-(2-氟苯基)六氫η比 难-4-基、脇 ___—一 388 2000 100 2-13 Η Η 1-(1-(2-氟苯基)六 鼠11比咬-4-基)·3-(4- (三氟甲基)苯基)脲 一— 382 ---- 2000 18 在某些實施例中，提供具有式IIIa之化合物或其立體異 構體、互變異構體、或醫藥上可接受之鹽： 其中： [係選自由下列組成之群：-c(=〇)_、_s〇2-、-c(=0)0-• 、及-C(=0)NH_ ; R3a係經取代金鋼烷基；且 R係選自由下列組成之群··烷基、經取代烷基、芳基、 級取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取 代雜環基。 在某些實施例中，提供具有式in之化合物或其立體異構 體、互變異構體、或醫藥上可接受之鹽： 125884.doc -52- 200837055 R31
—^N-L—R4
III 其中： L係選自由下列組成之群：·(：(=〇)-、-S02-、-C(=0)〇-、及-C(=0)NH-; R3係經1個至3個選自羥基及鹵素之取代基取代的金鋼烷 基；且
R係選自由下列組成之群：烷基、經取代烷基、芳基、 沒取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取 代雜環基。 在某些實施例中，L係-C(=〇)-且在其他實施例中，^係 -S(0)2-。較佳地，l係-C(=〇)-。
在某些實施例中，R3係經羥基取代之金鋼烷基且較佳為 2-B1基金鋼烷基及4-羥基金鋼烷基。在其他實施例中，r3 係經氟取代之金鋼烷基且較佳為3_氟金鋼烷基、二氟 金鋼烧基及3,5,7-三氟金鋼燒基。在另—些實施例中，r3 係4,4-二氟金鋼烷基或4-氟金鋼烷基。在某些實施例中， R3係4-氧代基金剛烷基。 ，R4係甲基。 包括彼等陳述於下 在某些實施例中，R4係烷基且較佳地 屬於式Ilia或III範圍之化合物的實例 表3中者： 125884.doc -53· 200837055
表3 # 結構 名稱 抑制 (M+H)+ 濃度(nM) %抑制 3-1 f^^nAn^ F Η Η 1-(1-乙酿基六氫吼 啶-4-基)-3-(3,5,7-三 氟金鋼烷-1-基)脲 374 500 70 3-2 4QX〇 又 Hd Η Η 1-(1-乙醯基六氫吼 咬-4-基)-3-(3-¾基金 鋼炫》-1-基)脈 336 5000 67 3-3 F Η Η 1 1 -乙酿基六氣π比 啶斗基)各(3,5-二氟 金鋼烧-1 -基)脈 356 500 63 3-4 F Η Η 1_(1-乙醯基六氣0比 。定-4-基)-3-(3-敗金鋼 烧-1-基)脈 338 500 82 3-5 0 1-(1-乙酿基六氮口比 咬-4-基)-3-(4-經基金 鋼烧-1-基)脈 336 5000 87 3-6 OH 1-(1-乙醯基六氫吡 咬-4-基)-3-(2-¾基金 鋼烧-1-基)脈 336 50000 94 3-7 Η Η (R)-1-(1-乙醯基六氫 。比咬-4-基)-3-(4-經基 金鋼烧-1-基)脈 336 5000 81 3-8 Q广Ν人 Η Η (S)-l-(l-乙醯基六氫 °比σ定-4-基)-3 -(4-基 金鋼燒r 1 -基)脈 336 5000 76 125884.doc -54- 200837055
〇、 3-10 3-11 Η Η ρ^λολ Η Η 1-(1-乙醯基六氫吼 啶-4-基)士(4-氧代基 金鋼烷基)脲 334 200 42 Λ 1-(1-乙醯基六氫吼 啶-4-基)-3-(4,4-二氟 356 200 76 金鋼烷基)脲 Hi-乙醯基六氫吡 咬·4·基)-3-(4-氟金鋼 338 200 88 烷基)脲 在某些實施例中，提供具有式ιν之化合物或其 體、互變異構體、或醫藥上可接受之鹽： 立體異構
其中： 係t自由下列組成之群：環烷基、經取代環烷基、雜 環基、經取代雜環基、芳基及經取代芳基； L係選自由下列組成之群：_c(=〇)_、_S(v、_c(=〇)〇_ 、及-C(=〇)NH-;
Ar係選自由下列組成之群··伸芳基、經取代伸芳基、伸 雜芳基及經取代伸雜芳基；且 R5係胺基或經取代胺基； 限制條件係Rb不為經取代金鋼烧基或稠合二環（匸4_(37環 烷基）苯基。 在某些實施例中，Rb係金鋼烷基。在其他實施例中，Rb 125884.doc -55- 200837055 係方基或經取代芳基。在此等實施例中，較佳經取代芳基 ^團包括經自素取代之苯基、三氟f基苯基及三氟甲氧基 苯基基團且在特別佳的實施例中，…係4-氣苯基、4-三氟 甲基苯基或4-三氟甲氧基苯基。 在某些實施例中，L係_C(=0)_且在其他實施例中，L係 •S(0)2-。較佳地，l係 <(=〇)-。 在一個實施例中，Ar係伸苯基。在另一實施例中，沿係 1，4-伸苯基或1，3_伸苯基。 在一個實施例中，R5係胺基或烷基胺基。在一較佳實施 例中，R5係胺基或甲基胺基。 屬於式IV範圍之化合物的實例包括彼等陳述於下表*中 者： 表4 # 結構
4-1 4-2 4-3 nh2 0 0 nh2 0 0 名稱 （M+H/ 4-(4-(3-(4-(三氟甲基） 苯基)脲基)六氫吼咬· 471 1-羰基)苯-磺醯胺 4-(4-(3-(4-(三氟甲氧 基)·苯基)脲基)-六氫 °比啶小羰基)苯磺 醯胺 4-(4-(3-(1-金鋼烷基） 脲基)-六氫吡啶-1-羰 461 _基)苯-績醯胺 487 抑制 濃度 (nM) 50 50 50 % 90 98 125884.doc 56- 93 200837055 4-4 以 Η Η 3-(4-(3-(1-金鋼烷基） 脈基)-六氫1^咬小幾 基)苯-確醯胺 461 50 93 4-5 Η Η 3-(4-(3-(1-金鋼烷基） 腺基)-六鼠σ比咬叛 基)-Ν-甲基苯-續酿胺 475 50 99 4-6 Η Η 3-(4-(3-(4-(三氟曱基） 苯基)脲基)六氫吼啶-1-魏基)苯-石黃酿胺 471 50 99 4-7 Η Η 〇Η〇 4-(4-(3-(4-(三氟甲基） 苯基)脲基)六氫吡啶-1-羰基)-N-甲基苯-磺 醯胺 485 50 92 4-8 Η Η d〇 4-(4-(3-(1-金鋼烷基) 腺基)-六氮0比咬-1-叛 基)-N-甲基苯-石黃酿胺 475 50 93 4-9 pF^a^j〇V^ N-曱基-3-(4-(3-(4-(三 氟曱基)苯基)脲基)六 氫σ比σ定-1-讓基)苯-石黃 醯胺 485 50 99 4-10 ;T°XXA〇V^ Η Η Ν-甲基-3-(4-(3-(4-(三 氟甲氧基)-苯基)脲 基)-六鼠σ比咬-1-魏 基)苯·磺醯胺 501 50 93 4-11 fO^j0n1O^、 4-(4-(3-(4-氟苯基)脲 基)六氮啦咬-1-幾 基)-N-甲基苯-磺醯胺 435 500 94
在某些實施例中，提供具有式v之化合物或其立體異構 體、互變異構體、或醫藥上可接受之鹽： 125884.doc -57- 200837055 R7S〇2-a,_n
η N~L—R6 其中：
、及-C〇0)Nh_ ; _C(=〇)…_s〇2-、-C(=0)0- 經取代烷基、芳基、 R0係選自由下列組成之群··烷基、經 經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取 代雜環基；且 R7係選自由胺基及經取代胺基組成之群。 在某些實施例中，Ar，係伸芳基且較佳為M-伸芳基。 在某些實施例中，L係-C(=〇)_且在其他實施例中，L係 C(=0)0- 〇 在某些實施例中，R6係烷基且較佳為曱基或第三-丁 基。 在一個實施例中，R7係胺基或經取代胺基。在一較佳實 施例中’ R7係經取代胺基且較佳為嗎啉基。 屬於式V範圍之化合物的實例包括彼等陳述於下表5中 125884.doc -58 - 200837055 表5 # 結構 名稱 (M+H)+ 抑ί 80 濃度(nM) 50 5-1 ^snx〇l°^ Η Η 4-(3-(4-(嗎啉基磺醯 基)-苯基)脲基)-六氫吼 啶小甲酸第三-丁基酯 469 5-2 〇νΡ 叉 〇〇-sX)ln1n〇 Η Η 1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-3_(4-(嗎琳基續 醯基)苯基)脲 411 500 90 ------1 在某些實施例中，提供具有式VI之化合物或其立體異構
體、互變異構體、或醫藥上可接受之鹽： R91
其中： L係選自由下列組成之群：_C(=〇)…_s〇2-、_c(=〇)〇_ 及-C(=〇)NH_ ; R8係選自由下列組成之群：烷基、經取代烷基、芳基、 經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取 代雜環基；且 R9係選自由雜芳基、經取代雜芳基及稠合二環（C4_Cpf〈 垸基）苯基組成之群。 在某些實施例中，L係·(：（=〇)-且在其他實施例中，乙係 coo)。… 在某些實施例中，R8係烷基且較佳為甲基或第三_丁 基0 125884.doc -59- 200837055 個實施例中，_雜芳基或經取代雜芳基。 佳實施财，R9係未經取代雜芳基，例如，喹琳基二 基、^I、及異啥琳基，在特別佳的實施例中，包括嗤 啉-6-基、吲哚基、吡啶·‘基、及諸如此類。 在另一實施例中，R9係稠合二環（C4_C7環烷基）苯基基 團。在一較佳實施例中，R9係2,3-二氫-1H-茚基。 屬於式VI範圍之化合物的實例包括彼等陳述於下表6中 者：
表6 # 結構 名稱 ίΜ+ΗΗ 濃度(bM) 86 6-1 Η Η 4_(3-喹啉-6备脲 基)六氫0比°定-1·曱酸 第三-丁基酯 371 --寸 50 6-2 H Η H 4-(3-1Η-η引哚各基一 脲基)六氫σ比咬-1-甲 酸第三-丁基酯 359 500 87 6-3 Η H 4-(3-吡啶-4-基-脲 基)六氫吼咬-1-甲酸 第三-丁基酯 321 5000 ^^--^ 81 6-4 〇αΛΧ)Λ Η H 1-(1-乙醢基六氫ϋ比 咬-4-基)-3-(啥琳-6-基)脲 313 500 70 6-5 〇a 人 χ/Λ Η Η 4-(3-(2,3-二氫-1H- 茚_5·基)腺基)-六氫 吡啶-1-曱酸^三-丁 基酯 360 50 ^^^ 92 6-6 Η Η 1-(1-乙醯基-六氫η比 咬-4-基)-3-(2,3-二 氫-1Η-節·5·基)脲 302 ! ......... 500 93 125884.doc -60- 200837055
6-7 ΝαΝχΝ〇χ Η Η 1-(1-乙醢基-六鼠吼 咬~4-基)-3-(°比咬~4-基)脲 263 50000 53 6-8 Η Η 4-(3-(4-(1Η-四唑-5-基)苯基)-脲基)六氫 吡啶-1·甲酸第三-丁 基酯 388 500 93 6-9 .Ν'Ν 〇 Ά人Ο人 Η Η 1-(4·(1Η-四唑-5-基) 苯基)-3-(1-乙酸基六 氮0比咬-4-基)脈 330 5000 84 6-10 α⑴又 Η Η 1-(1-乙醯基六氮吼 咬-4-基)-3-(ϋ比唆-2-基)脲 263 2000 18 6-11 Η Η 1-(1-乙酿基六鼠11比 啶斗基)-3-(6-曱氧 基〇比咬-3-基)脈 293 2000 44 6-12 ΝαΝιΝοΛ Η Η 1-(1-乙醯基六氫吡 咬·4-基)-3-(σιίίσ定-3-基)脲 263 2000 40 6-13 Λα人j〇nV Η Η Η6-曱氧基吡啶-3-基)-3-(1-新戊醯基六 氮0比咬-4-基)脈 335 2000 97 644 ^λν〇Χλ Η Η 4-(3-(2-甲基苯并[d] σ塞嗤-6-基)脲基)六 氫吡啶-1-甲酸第三· 丁基酯 391 200 77 6-15 Η Η 1-(1-乙醯基六鼠ϋ比 咬-4-基)-3-(2-甲基 苯并[d]噻唑-6-基)脲 333 2000 70 6-16 _κνΝ〇 又 Η Η 5-(3-(1-乙酿基六氮 吡啶-4-基)脲基)噻 吩-2-曱酸甲酯 326 2000 78 125884.doc -61- 200837055 6-17 Η Η 4-(3-(5_(甲氧基羰 基)噻吩-2-基)脲基） 六氫吡啶-1-甲酸第 三-丁基酯 384 200 87 6-18 Η Η 4-(3-(5-(甲氧基羰 基)呋喃-2-基)脲基） 六氮σ比咬-1·甲酸第 三-丁基酯 368 2000 89 6-19 〔Χιλχ/ Η Η 1·(1-乙醯基六氫吡 唆-4-基)-3-(2,3-二氣 苯并[b][l，4]二氧己 環-6-基)脈 320 2000 87 在某些實施例中，提供一種化合物、其立體異構體、互 變異構體、或醫藥上可接受之鹽，該化合物係選自由下列 組成之群： 表7 # 結構 名稱 (M+H)+ 抑帝 濃度(nM) %抑制 7-1 众又Nd Η Η 1-(1-金鋼烧基)-3-(1-(4-曱氧基苯基磺醯 基)-六鼠ϋ比咬-4-基)腺 448 50 99 7-2 Η Η 1-(1·吡啶曱醯基六氫 吡啶-4-基)-3-(4-(三 氟-甲氧基)苯基)脲 409 50 98 7-3 Η Η 1·(1·乙酿基六氮°比〇定· 4-基)-3-(4-第二-丁基_ 環己基)脲 324 500 86 125884.doc -62· 200837055
7-4 八广|〇 O又 Η Η 1-(1-乙酿·基六鼠口比口定- 4-基)-3-(4-乙基壞己 基)脲 296 50 72 7-5 cxx义力又 Η Η 1-(1-乙酿基六氮口比咬_ 4-基)-3-(十鼠化秦·2_ 基)脲 322 50 93 7-6 人 人 Η Η 1-(1-乙酿基六鼠TJ比咬-4-基)-3-(4,4-二甲基-環己基)脲 296 50 70 7-7 从人〇夂 Η Η 1-(1_乙酿基六氮吼口定- 4-基)-3-(二環[2.2.1] 庚-2-基)腺 280 50 88 7-8 獻V〇NV Η Η 1 -(1 -金鋼烧基)-3-(1 · (2,5-二甲基噁唑-4-羰 基)六鼠°比咬-4-基)脈 401 50 89 7-9 α0ηΝχΝοΐΛ Η Η 4-(3-(4-苯氧基苯基） 脈基)-六鼠吼17定-1-甲 酸第三·丁基酯 412 50 92 7-10 〜°XVNj〇从 Η Η 4-(3-(4-丙氧基苯基） 脈基)-六鼠°比咬-1-曱 酸第三-丁基酯 378 50 80 7-11 kXNANX^ Η Η 1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-3-(4-丙氧基苯 基)脲 320 5000 94 125884.doc -63- 200837055
7-12 αΧίΑΧ/ Η Η 1-(1-乙醯基六風°比咬_ 4-基)-3-(4-苯氧基苯 基)脲 354 500 95 7-13 Η Η 1-(1-金鋼統基)-3-(1-新戊醯基六氫吼啶-4-基)脲 362 50 91 7-14 0「Ν 人 0〆 kXNANX^ Η Η 4-(3-(4-(三氟甲基)苯 基)脈基)六氮。比咬-1· 甲酸甲酯 346 50 92 7-15 Η Η 4-(3-(4-(三氟曱基)苯 基)脈基)六鼠11比咬-1-甲酸乙酯 360 50 93 7-16 Η Η N-(4-(三氟甲基)苯 基)-4-(3-(4-(三氟-甲 基)苯基)脲基)-六氫吼 啶-1-甲醯胺 475 50 98 7-17 ,~, 0 广Ν儿。冬 Η Η 4-(3-環戍基脈基)-六 鼠°比咬-1_甲酸第二-丁基酯 312 500 85 7-18 Η Η 1-(1-乙醯基六氫〇比咬· 4-基)-3-環戍基腺 254 5000 74 7-19 YXiajO^ Η Η 1-(1-新戍醯基六鼠〇比 啶-4·基)-3-(4-(三氟-甲氧基)苯基)脲 388 50 97 125884.doc -64- 200837055
7-20 ff：S^ ο 〇 人。人 Η Η 4-(3-(4-(三氟甲基)苯 基)脈基)六氮°比咬-1-甲酸異丙基酯 374 50 95 7-21 ο 广Ν人1ST ULnanI^ » Η H N，N-二甲基-4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-脈 基)六風°比咬-1-曱酿 胺 359 50 86 7-22 微Nv〇又。人 Η Η 4-(3-(4-(三氟甲氧基） 苯基)脲基)六氫吼啶-1-曱酸異丙基酯 390 50 99 7-23 ο 广/〇人 Η Η 4-(3-(1-金鋼烷基)脲 基)·六氮〇比〇定-1-甲酸 異丙基酯 364 50 93 7-24 Q.P 1 -(1 -(聯苯基-4-基石黃 醒基)六鼠0比°定-4-基)· 3-金鋼烧基腺 494 50 96 7-25 Η Η 1- 金鋼炫*基-3-(1-(蔡_ 2- 基續釀基)六氮〇比 咬-4-基)腺 468 50 99 7-26 众 v〇Q'b Η Η 1-金鋼烷基-3-(1-(苯 基續酿基)六鼠。比咬_ 4-基)脲 418 50 97 7-27 众 ν^(Χ Η Η 1-(1-(4-氯苯基磺醯 基)六鼠ϋ比咬-4-基)-3-環己基脲 452 50 95 125884.doc •65- 200837055
7-28 1 -金鋼烧基·3-(1 -(0塞 吩-2-基續酿基)六氮 0比淀-4-基)脈 424 50 94 7-29 Q.p 众W Η Η 1-(1-(苄基磺醯基)六 氮11比咬-4-基)-3-金鋼 烷基脲 432 50 93 7-30 Q、P 1-(1-(4-第三-丁基苯 基石黃酿基)六風°比咬-4-基)-3-金鋼烧基脲 474 50 97 7-31 众又 Η Η 1 -¾己基-3-(1 -丙酿基 六氮°比咬-4-基)脈 334 50 90 7-32 %? f3 众夂〇亡 Η Η 1 -金鋼烧基-3-(1 -(2· (三氟甲基)苯基磺醯 基)六風°比咬-4-基)脈 486 50 97 7-33 Η Η 1-金鋼烷基-3-(1-(鄰-甲苯基磺醯基)六氫吼 咬-4-基)脈 432 50 99 7-34 Q.P 1 JO^AO u1 Η Η 1-(1-(3-氯-2-甲基苯基 石黃酿基)六鼠0比咬-4-基)-3-金鋼烧基腺 466 50 91 7-35 0..0 1 Η Η 1-(1-(2-氯-6·甲基苯基 磺醯基)六氫σ比咬-4-基)-3-金鋼燒基腺 466 50 98 125884.doc -66- 200837055
7-36 1 -金鋼烧基-3-(1 -(4_ (三氟甲基)苯基磺醯 基)六氮吼咬-4-基)脈 486 50 99 7-37 Q.,P 众 UWc: Η H 1 -環己基-3-(1-(3,4-二 氯苯基磺醯基)六氫吨 啶冰基)脲 486 50 100 7-38 以〇誓 Η Η 1-金鋼院基-3-(1-(3· (三氟甲基)苯基磺醯 基)六鼠π比咬-4-基)脈 486 50 100 7-39 Η Η 1-金鋼烧基-3-(1-(1-甲 基-1H-咪唑-4·羰基)六 鼠σ比咬-4-基)脈 386 50 89 7-40 0/,0¾ Η Η 1-琢>己基-3-(1-〇比1[7定曱 酿基六鼠°比咬-4-基） 脲 331 50 82 7-41 〇、Ρ 总人〇:sUs/ Η Η 6〇 1-金鋼烷基-3-(1-(4- (曱基磺醯基)苯基磺 酿基)六氫ϋ比°定-4-基） 脲 496 50 92 7-42 〇w〇 CWTXX Η Η 1-(1-(4-氯苯基磺醯 基)六氮σ比咬-4-基)-3-環己基脲 400 50 95 7-43 αΛ〇Λ Η Η 1-(1-乙酿基六氮°比咬-4-基)-3-環己基腺 268 500 86 125884.doc -67- 200837055
7-44 α αχ> # Η Η 1-環己基-3-(1-(3-(三 氟曱基)苯基磺醯基） 六氫σ比咬-4-基)脲 434 50 81 7-45 Q:.P ΧΪ^〇η Η Η 〇 4-(4-(3-金鋼烷基脲 基)六鼠σ比咬-1-基續 醯基)苯甲酸 462 50 92 7-46 众 Η Η 1-(1-(4-氯苯曱醯基) 六氮σ比咬-4-基)-3-金 鋼烧基脲 416 50 96 7-47 人J〇U Η Η 4-(3-(4-(三氟甲基)苯 基)脈基)六氮0比咬-1-甲酸第三-丁基酯 388 50 100 7-48 〇/ν〇Χλ Η Η 4-(3-環庚基脲基)六氫 吡啶-1-甲酸第三-丁 基酯 340 200 100 7-49 "WN〇^ Η Η 4-(3-(4-(曱基磺醯基） 苯基)脲基)六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯 398 200 83 7-50 ^/ν〇Χλ Η Η 4-(3-環丁基脲基)六氫 吡啶-1-甲酸第三·丁 基醋 298 200 76 7-51 BrOiA〇U Η Η 4-(3·(4-溴苯基)脲基） 六氫吡啶-1-甲酸第 三· 丁基酯 399 200 100 125884.doc -68- 200837055
7-52 Η Η 1-(1-乙酿基六氮吼咬-4-基)-3-(4-(二甲基胺 基)苯基)脲 305 2000 44 7-53 Η Η 4-(3-(1-乙酿基六鼠比 啶斗基)脲基)苯甲酸 306 2000 17 7-54 ηο\χλ〇1λ Η Η 4-(3-(1-(第三· 丁氧基 魏基)六氮σ比咬-4-基） 脲基)苯甲酸 364 2000 55 7-55 ο 9'ρ f^t η/Nj〇"r Η Η 1-(1-(異丙基磺醯基） 六風17 比0^-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲 410 200 94 7-56 mo稱 Η Η N-金鋼烷基-4-(3-金鋼 烷基脲基)六氫吡啶-1-甲醯胺 455 200 86 7-57 Η Η N-(l-乙酿基六鼠吼 啶-4-基)-4-(3-金鋼烷 基脈基)六鼠吼咬-1-甲醯胺 446 200 90 7-58 Η Η 1-(1-乙酿基六氮σ比唆· 4-基)-3-(4-甲基二環 [2.2.2]辛-1-基)脲 308 200 84 7-59 Η Η 1-金鋼烧基-3-(1-(3-罗里 基丙醯基)六氫°比咬-4-基)脈 350 200 86 125884.doc -69- 200837055
7-60 Q.P 〇 Η Η 1-(1-乙酿基六氮ϋ比唆· 4-基)_3-(4-(甲基磺醯 基)苯基)脲 340 2000 33 7-61 1-環己基-3-(1-(4-嗎啉 基丁酿基)六氮σ比咬_ 4-基)脲 381 500 83 7-62 Η Η 1-(1-乙酿基六鼠°比0定-4-基)·3-(4,4-二氟環己 基)脈 304 2000 82 7-63 αΝ1Ν〇Λ Η Η 1-(1-乙酿基六氮°比〇定-4-基)-3·環丁基脈 240 2000 76 7-64 〇α〇1λ Η Η 4-(3-環辛基脲基)六氫 吡啶-1-曱酸第三·丁 基酯 354 200 97 7-65 i人 Η Η 4-(3-(4-(二曱基胺基） 苯基)脲基)六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯 363 2000 95 7-66 雜χΛ^α 1，1^(1，1’-羰基雙(六氫 吼啶-4，1-二基))雙(3-金鋼烧基脲) 597 200 92 7-67 Η Η 4-(3-(4-(甲氧基羰基） 苯基)脲基)六氫吼啶-1-曱酸第三-丁基酯 378 2000 96 125884.doc -70- 200837055 7-68 Η Η 4-(3-(4-(〇比^^咬-1-基 甲基)苯基)腺基)六氫 吡啶小甲酸第三-丁 基酯 403 2000 93 7-69 Η Η 4-(3-(1-乙酿基六氮°比 啶斗基)脲基)苯甲酸 甲酯 320 2000 69 7-70 Η Η 1-(4-(曱基磺醯基)苯 基)-3-(1 -新戍酿基六 鼠吼咬-4-基)脈 382 2000 90 7-71 又^0Η Η Η 1-(1-(4-羥基丁醯基） 六鼠0比咬-4-基)-3-(4-(三氟曱氧基)苯基)脲 390 200 84 7-72 以 Η Η 1-金鋼烧基-3-(1-(3,3_ 二甲基丁醯基)六氫吡 咬-4-基)脈 376 200 96 7-73 以 Η Η 1-金鋼烷基-3-(1-(4-羥 基丁酿基)六氮吼。定-4-基)脲 364 200 94 7-74 Q，P jqa〇—h Η Η 1 -金鋼烧基-3·(1 -(3-經 基丙基磺醯基)六氫吼 咬-4-基)脈 400 200 99 125884.doc -71- 200837055 7-75 Η Η 1-(1-(3-羥基丙基磺醯 基)六氮π比咬-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基） 脲 426 200 100 7-76 ηΆ、 Η Η 1-金鋼烷基-3-(1-(2-甲 氧基乙醯基)六氫吡 咬-4-基)腺 350 200 94 7-77 Η Η 1-(1-(第二-丁基續酿 基)六鼠°比咬-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基） 脲 424 200 99 7-78 QP Η Η 1-(1-(第二-丁基石黃醯 基)六氮°比咬-4-基)-3_ 金鋼烧基脲 398 200 95 7-79 α，Νο叉 ο Η Η 1-(1-(嗎琳-4-裁基)六 氮 0比咬-4-基)-3-(4-(二 氟甲氧基)苯基)脲 417 200 98 7-80 ΝΆν〇 又 Η Η 1-(1-乙醯基六氫吡 啶-4-基)-3-(4-氰基苯 基)脲 287 2000 80 7-81 Η Η 1-(4·氰基苯基)-3-(1- 新戍酿基六鼠σ比淀-4· 基)脲 329 200 91 125884.doc -72- 200837055 7-82 Η Η 1-金鋼烧基-3-(1-(嗎 琳-4-魏基)六鼠0比咬-4-基)脈 391 200 95 7-83 1-(1-乙酿基六氮11比咬-4-基)-3_(螺[4.5]癸-8-基)脲 322 2000 100 7-84 CXv〇 又 Η Η 1_(1_乙酿基六氮口比口定- 4-基)-3-環辛基脲 296 200 92 7-85 c,xupW^ 2-(4-氯苯基)-Ν-(1-(3- (N-甲基-胺磺醯基)苯 曱酿基)-六氮0比咬-4-基)乙醯胺 450 500 73 7-86 Η Η 4-(3-(4-嗎啉基苯基） 脲基)六氫吡啶小曱 酸第三-丁基酯 405 2000 90 7-87 〇ΝΧΧν〇又 Η Η 1_(1_乙醯基六氫吡啶-4-基)-3-(4-嗎啉基苯 基)脲 347 2000 0 在某些實施例中，提供具有式VII之化合物或其立體異 構體、互變異構體、或醫藥上可接受之鹽： R20
其中： 125884.doc 73· 200837055 L係選自由下列組成之群：-C(=0)·、-S02-、-C(=0)0-及-C(=0)NH-; R2G係選自由下列組成之群：Ο、S、SO、S02、NR22 ; R22係選自由下列組成之群：氫、烷基、經取代烷基、 芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、醯基、 羧基酯、胺基羰基、胺基磺醯基、及經取代磺醯基， 且 R21係選自由下列組成之群：烷基、經取代烷基、芳 基、雜芳基、雜環基及經取代雜環基。 在某些實施例中，L係-C(=0)-，在其他實施例中，L係 -S02-且在另一些實施例中，L係_C(=0)0·。 在某些實施例中，R21係烷基且較佳為甲基或第三·丁 基。 在某些實施例中，R22係選自由-S02-烷基、-C(O)-烷基 或-C(0)-0-烷基組成之群。 屬於式VII範圍之化合物的實例包括彼等陳述於下表8中 者： 表8 # 結構 名稱 (Μ+Η)+ 抑制 濃度(ηΜ) %抑制 8-1 qp qp Η Η 1，3·雙(1-(曱基磺 酿基)六氮σ比唆-4·基)脲 383 5000 79 125884.doc -74- 200837055 8-2 '^---------- 4-(3-(1-乙醯基六 氫吡啶-4-基)脲 基)六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯 369 2000 86 8-3 8-4 --—^^ 1-(1-乙醯基六氫 吼啶-4-基)-3-(1-甲基六氫ϋ比咬-4-基)脲 283 2000 0 aKV〇A 1-0乙醯基六氫 σ比咬^4-基)_3-(四 氫-2Η-°比喃-4-基)脲 270 2000 23 8-5 1-(1-乙醯基六氫 口比咬-4-基)-3· (1，1·二氧代基-四 氮-4· 基)脲 318 2000 23 8-6 ，^^___ Η Η 1-(1·乙醯基六氫 °比咬-4-基)-3-(1 _ 新戊醢基六氫°比 啶4-基)脲 353 2000 69 在某二實施例中，提供一種包含醫藥上可接受之載劑及 :療有政里之任_以上式仙之化合物以及表7中所 提仏化σ物的醫藥組合物，纟用於治療可溶性環氧化合物 水解酶介導之疾病。 在另一實施例中，提供一種用於治療可溶性環氧化合物 水解酶介導之疾病的方法。該方法包括對患者投與包含下 列之醫藥組合物：醫藥上可接受之載劑及治療有效量之一 125884.doc -75- 200837055 種以上式I至式VII及式nia之化合物或若干該等化合物之 組合以及一種或多種以上表7中所提供化合物。 在該4方法之某些態樣中，該化合物係以上表1 _ $中所 提供任一化合物。 先鈾已經祖實可溶性環氧化合物水解酶（”sEh，，）抑制劑 可降低高金壓（參見，例如，美國專利第6,351，5G6號）。此 等抑制劑可用於控製具有不期望高血壓之人員（包括彼等 患有糖尿病者）的金壓。 在較t實％例中，將本發明之化合物投與需要治療下列 疾病之受試者：高血壓，尤其是腎性、肝性、或肺性高血 壓，炎症，尤其是腎性炎症、肝性炎症、血管性炎症、及 2部炎症；成人呼吸窘迫症候群；糖尿病併發症；終末期 月病，雷諾症候群（Raynaud syndr〇me);代謝症候群及關 即炎。 治療ARDS及SIRS之方法 成人呼吸窘迫症候群（ARDS)係一種肺病，其具有死 亡率且由發現於創傷患者及嚴重燒傷受害者中各種病症造 成的肺部損傷引起。Ingram，R· Η· Jr.，”Adult Respirat〇ry istress Syndrome5n Harrisonfs Principals of Internal
Me —，13，第124〇頁，1995。可能除糖皮質激素之 外尚未出現已知可有效地預防或改善與在ARDS早期形 成’月間所出現急性炎症相關之組織損傷（例如，微血管損 害）的治療劑。 ARDS在一定程度上藉由肺泡水腫形成來定義，其代表 125884.doc -76· 200837055 由直接及間接肺部損傷引發之肺病的臨床表現。儘管先前 研究已經洋述了各種似乎不相關的致病因子，但Ards病 理生理學之潛在引發事件尚未明瞭^ ards起初被視為單 一器官衰竭’但現在被視為多系統器官衰竭症候群 (MOFS)之組成。與改良通氣支持技術相比，發炎響應之 藥理干預或預防目前被視為控制該疾病過程之更有前景方 法參見（例如）Demling，Annu· Rev· Med·，46，第 193-203 頁，1995 〇 涉及急性炎症之另一種疾病（或一組疾病）係全身性發炎 反應症候群或SIRS，其係最近由一組研究者為了闡述由 (例如）下列引發之相關病況而建立的命名：敗血症、胰腺 炎、多發性創傷（例如，腦部損傷及組織損傷，例如，肌 肉組織裂傷、腦外科手術、出血性休克、及免疫介導的器 官損傷）(JAMA，268(24):3452-3455 (1992))。 在許多具有嚴重燒傷或敗血症之患者中發現Ards疾 病。而敗血症係若干Sirs症狀中的一種。在ards中，出 現急性發炎反應，其中大量嗜中性粒細胞遷移進入間質及 肺泡。倘若任此發展下去，則會加劇炎症、水腫、細胞增 生，且最終導致提取氧之能力受損。因此，ARDS係各種 疾病及創傷之常見併發症。唯一療法係維持療法。據估 計’每年有150,000病例且死亡率介於1〇%至9〇%之間。 ARDS之確切病因未知。然而，曾有人提出假設：嗜中 性粒細胞之過度活化會藉由磷脂酶八2活性釋放高含量亞麻 油酸。而亞麻油酸又可藉由嗜中性粒細胞細胞色素p_45〇 125884.doc -77- 200837055 環加氧酶及/或活性氧爆發經酵素催化轉化成9，1〇-環氧基 、12十八奴酸酯。發現此脂質環氧化合物或白細胞毒素係 以回3里存於燒傷皮膚及燒傷患者之血清及支氣管灌洗液 中。而且，在注入大鼠、小鼠、狗及其他哺乳動物中時， 八可引發ARDS。該作用機制未知。然而，藉由可溶性環 氧化口物水解酶作用產生的白細胞毒素二醇似為線粒體内 =滲透性轉變（MPT)之特定誘導劑。此白細胞毒素二醇誘 V作用細胞色素c之診斷性釋放、細胞核濃集、DNa解 鏈及導致細胞死亡之CPP32活化均可受到環孢素A的抑 制J衣孢素A係一種MPT誘發的細胞死亡之診斷劑。線粒 體及細胞含量之作用與此作用機制一致，表明本發明之抑 制劑可與阻斷MPT之化合物一起用於治療。 因此，在一個實施例中，提供一種用於治療ARDS之方 法。在另一實施例中，提供一種用於治療SIRSi方法。 用於抑制腎惡變（腎病）發展及降低血壓之方法： 在本發明之另一態樣中，本發明之化合物可減少對腎臟 的損害，且尤其可減少由糖尿病引發的腎臟損害，如藉由 蛋白尿量測得。本發明之化合物即使在不具有高血壓之個 體中亦可減少由糖尿病引發的腎臟惡變（腎病）。治療性投 藥之條件係如上文所述。 順式_環氧基二十碳五烯酸（”ΕΕΤΊ可與本發明之化合物 聯合使用以進—步減少腎臟損害。已知εετ(其係花生四烯 酸之環氧化合物）係血壓之效應物、炎症之調節劑、及血 管滲透性之調質。藉由SEH水解該等環氧化合物可降低此 125884.doc -78- 200837055 活性。抑制sEH可升高EET含量，此乃因EET水解生成 DHET之速率降低之故。不希望受限於理論，吾人認為升 高EET含量可干擾糖尿病性高血糖症之微血管變化及其他 病理效應對腎臟細胞之損害。因此，吾人認為升高腎臟之 EET含量可防止腎臟自微白蛋白尿病發展成終末期腎病。 EET為此項技術所熟知。用於本發明方法之eet包括 14，15-EET、8,9-EET及 1U2-EET 及 5,6 EET，此順序為優 選次序。較佳地，將EET以較穩定的甲基酯形式投與。熟 習此項技術者可知EET係區域同分異構體，例如，88,91^ 及 14R，15S-EET。8,9-EET、11，12-EET及 14R，15S-EET均可 自（例如）Sigma-Aldrich (目錄編號分別為EMU、£5641及 E5766，Sigma-Aldrich公司，St· Louis，Mo)購得。 由内皮組織產生的EET具有抗高血壓性質且EET u，12_ EET及14，15-EET可為内皮組織依賴性超極化因子 (EDHF)。另外，諸如η，12·ΕΕΤ等EET具有纖維蛋白溶解 效應、抗發炎作用並可抑制平滑肌細胞增生及遷移。在本 發明之上下文中，據信，此等有利性質可在腎及心血管病 狀中保護血管及器官。 可藉由升高EET含量來實現sEH活性抑制。此容許EET在 本發明之方法中聯合一種或多種sEH抑制劑使用以減輕腎 病。其進一步容許EE丁聯合一種或多種sEH抑制劑使用以 降低焉血壓或減輕炎症，或同時達成降低高血壓及減輕炎 症之目的。因此，可製備可與一種或多種sEH抑制劑聯合 使用的EET藥物，或者含有一種或多種sEH抑制劑之藥物 125884.doc -79- 200837055 種或多種EET。 ^等T可與SEli抑制劑同時或者在投與sEH抑制劑之後 投與。應理解：類彳 頌彳U於所有藥物，抑制劑具有藉由身體代 謝或排泄其之速率 I干疋義的半衰期；且該抑制劑在投與後於 一段時間内以足翁古4 巧有政之量存在。因此，倘若EET係在投 與該抑制劑之後将偽 无？又興’則需要在該抑制劑以足夠有效地延 遲EET水解之詈左+ #
里孖在期間投與EET。通常，該（等）EET應在 投與SEH抑制劑48小時内投與。較佳地，該（等）EET係在投 與該抑制劑24小時内且甚至更佳地，在12小時内投與。以 期望遞增順序’在投與該抑制劑之後10小時、8小時、6小 、 ’、時、1小時或半小時内投與該（等）EET。最 “地，該（等）EET與該抑制劑同時投與。 θ在較佳實施例中’提供存於容許其在-段時間内釋放以 提供長期作用之材料中的該等ΕΕΤ、本發明化合物、或該 等ΕΕΤ及本發明化合物。在醫藥技術中熟知緩釋包膜；特 殊缓釋包膜之選擇並非為實踐本發明之關鍵。 ΕΕΤ在酸性條件下會降解。因此，倘若經口投與， 則需要防止其在胃中降解。合宜地，可對用於經口投藥之 ΕΕΤ實施包膜以便於其經過胃之酸性環境進入腸之鹼性環 境中。此等包膜為此項技術所熟知。舉例而言，經所謂 π腸溶包膜’，包覆之阿司匹林在市場上廣泛地出售。此等腸 溶包膜可在經過胃期間用於保護ΕΕΤ。例示性包膜陳述於 實例中。 儘管已經確認ΕΕΤ之抗高血壓效應，但尚未投與εετ來 125884.doc -80- 200837055 療南血壓，此乃因據3忍為sEH會快速水解ee了而使其不 具有任何有用的效應。令人感到吃驚的是，在本發明之基 礎研究過程中發現以外源方式投與sEH抑制劑可成功地充 分抑制sEH，因此可藉由投與外源EET來進一步升高EET含 量。此等發現在抑制腎病形成及發展方面成為共同投與上 述sEH抑制劑及EET之基礎。此係增強療法之重要改良。 儘管預計内源EET含量會隨由sEH抑制劑作用造成的sEH活 性抑制而升高，且因此至少可在一定程度上改良症狀或病 理’但其並非在所有情況下均可充分地抑制腎臟損害發展 (全抑制或達期望程度）。當該等疾病或其他因素已經將 内源EET濃度降低至低於彼等正常存於健康個體中之濃度 時尤其如此。因此，預期聯合投與外源eET及sEH抑制劑 係有益的且可增強sEH抑制劑在減緩糖尿病性腎病發展中 的作用。 由於其與對腎臟或腎臟功能之進行性損害相關，本發明 可用於任一及所有形式之糖尿病。糖尿病之慢性高血糖症 係與各種器官（尤其是眼睛、腎臟、神經、心臟及血管）之 長期損害、功能障礙及衰竭相關。糖尿病之長期併發症包 括可能造成視力喪失之視網膜病；導致腎衰竭之腎病；具 有足部潰瘍、切除及沙爾科關節（Charcot j0ints)風險之外 周神經病變。 卜〃有代身症候群者處於發展成2型糖尿病之高風 下且口此處於較平均風險更高之罹患糖尿病性腎病之 風險下。因此，需要監控此等個體之微白蛋白尿並投與 125884.doc 81 200837055 sEH抑制劑及（視情況）一種或多種EET而作為減緩腎病形成 之干預。職業醫師可能會一直等到發現微白蛋白尿之後才 開始該干預。由於可診斷出不具有13〇/85或更高之血壓的 患代謝症候群者，因此具有13〇/85或更高之血壓者及具有 低於130/85之血壓者均可受益於sEH抑制劑及（視情況）一種 或多種EET之投藥，以減緩對其腎臟損害的發展。在某些 較佳實施例中，該人員具有代謝症候群及低於13〇/85之血 壓。 脂質代謝障礙或脂質代謝病症係心臟病之另一風險因 素。此等病症包括LDL膽固醇含量升高、HDL膽固醇含量 降低及甘油三酸酯含量升高。高含量之血清膽固醇（且尤 其是LDL膽固醇）係與心臟病之高風險相關。㈣亦會受到 此等冋含里的損害。據信，高含量之甘油三酸酯係與腎臟 損害有關。特定言之，200毫克/分升以上之膽固醇含量（且 尤其是225毫克/分升以上之含量η纟明應投與sEh抑㈣ 及（視情況）EET。類似地，大於215毫克/分升（且尤其是25〇 毫克/分升或更高）之甘油三酸酯含量可指明應需要投與 sEH抑制劑及（視情況）EET。本發明化合物與或不與eet一 起投藥可減少對患者投與他汀類藥物（hmg—c〇a還原酶抑 制劑)之f Φ，或減少戶斤需他汀類藥物t量。纟某些實施 例中」適合本發明之方法' 用途及組合物之候選者具有 215¾克/分升以上之甘油三酸酯含量及低於之血 壓。在某些實韻中，該等候選者具有25〇毫克/分升以上 之甘油三酸醋含量及低於13〇/85之血壓。在某些實施例 I25884.doc -82 - 200837055 2，適合本發明之方法、用途及組合物之候選者具有2〇〇 毫克/分升以上之膽固醇含量及低於13〇/85之血屢。在某必 T施例中，該等候選者具有225毫克/分升以上之膽固醇; 量及低於130/85之血壓。 抑制jk管平滑肌細胞増生之方法：
在其他實施例中，式i-Vn及式IIIai化合物以及表7之化 合物均可抑制血管平滑肌（VSM)細胞增生而不會產生明顯 的細胞毒性（例如’對VSM細胞之特異性）。由於vsm細胞 增生在動脈粥樣硬化病理生理學中係必經過程，因此此等 化合物適用於減緩或抑制動脈粥樣硬化。此等化合物可用 於有患動脈粥樣硬化之風險的受試者，例如，具有糖尿病 之個體及彼等具有。臟病發作或顯示心臟血液循環降低之 測試結果者。治療性投藥之條件係如上文所述。 本發明之方法尤其可用於已經受經皮干預（例如，再打 開狹窄動脈之血管成形術)之患者以便減少或減緩由再狹 窄症引發之再打開通道變窄。在某些較佳實施例中，該動 脈㈣狀動脈。可將存於聚合包膜中之本發明化合物置於 笞内支木上以供控制局部釋放來還原再狹窄症。用於可 植入醫療裝置（例如 金管内支架）之聚合物組合物及用於 將藥劑埋人供控制釋放聚合物中之方法為此項技術所知且 教示於（例如）美國專利第6,335,〇29號、第6,322,847號、第 6’299’604 5虎、第 6,290,722 號、第 6,287,285 號；及第 ，7’ 113號中。在較佳實施例中，該包膜可在一段時間 内，較佳在料天、數週或數月内釋放該抑_。所選特 125884.doc •83· 200837055 殊聚合物或其他包膜並非為本發明之關鍵部分。 本發明之方法可用於減緩或抑制天然及合成血管移植物 之狹窄或再狹窄。如上文結合金管内支架所述，較佳地， 合成a管移植物包括可在—段時間内釋放本發明化合物之 材料以減緩或抑制VSM增生及該移植物之後續狹窄。血液 透析移植物係尤佳實施例。 除此等用途之外，本發明之方法亦可用於減缓或抑制具 有心臟病發作或其賴結果表明其處於心臟病發作風时 之人員的血管狹窄或再狹窄症。 藉由（例如）血管成形術或用組織纖維蛋白溶酶原激活劑 (tPA)治療來去除凝塊亦可導致再灌注損傷，其中對缺氧 細胞再供給血液及氧可造成氧化損害並引起發炎事件。在 某些實施財，提制於投與本發明之化合物及組合物以 治療再較損傷之方法。在某些此等實施財，在進行企 管成形術或投與tPA之前或之後投與該等化合物及組合 物0 在一組較佳實施例中，投與本發明之化合物以減少不具 有尚血壓之人員的VSM細胞增生。在另一組較佳實施例 中、，本發明之化合物用於減少正經受高血遷治療（但使用 不為SEH抑制劑之藥劑）之人員的VSM細胞增生。 月之化ΰ物可用於干擾呈現不適當細胞週期調控之 、、田胞生。在—組重要的實施例巾，該等細胞係癌細 胞：可藉由使該等細胞與本發明化合物接觸來減緩或抑制 此等細胞增生。可使用此項技術中常規測試來確定特定本 125884.doc -84 - 200837055 發明化合物是否可以減緩或抑制任一特定類別癌細胞的增 生。 除了使用本發明化合物之外，亦可藉由添加EET來升高 EET含量。與僅暴露於EET或僅暴露於本發明化合物之細 胞相比，與EET及本發明化合物二者接觸之VSM細胞呈現 出更緩慢增生。因此，倘若需要，可藉由添加㈣以及本 發明化合物來增進本發明化合物對VSM細胞之減緩或抑制 作用。舉例而言，在血管内支架或血管移植物中，此可藉 由將EET以及本發明化合物埋人包膜中以便二者在血管内 支架或移植物就位後釋放來方便地達成。 抑制阻塞性肺病、間質性肺病、或哮喘發展之方法·· 慢，阻塞性肺病或⑶PD涵蓋兩種病況，肺氣腫及慢性 支Λ g火，其與由空氣3染、長期暴露於化學品及吸煙造 成的損害有關。肺氣腫作為一種疾病係與對肺之肺泡損室 :關，其可導致肺泡間之間隔喪失進而減少可用於氣體； 換之全部表面積。慢性支氣管炎係與細支氣管刺激有關， 可產生過量的黏蛋白且接下來黏蛋白會阻塞通向肺泡之氣 道。儘官具有肺氣腫之人貝不—定具有慢性支氡管炎或反 之亦然’但具有一種病況之人員經常亦具有另一種病況以 及其他肺病。 禋病况以 可藉由投與稱作可溶性環氧化合物水解酶或”咖 素的抑·來抑制或逆轉由咖D、肺氣腫、慢 ； 炎及其他阻塞性肺部疾病對肺造成的 ，e 投與-來增強™之效應。該心 125884.doc -85- 200837055 兩種藥劑期間至少具有加合性且甚至可具有協同性。 本文所報導研究顯示EET可與sEH抑制劑聯合使用以減 少由於吸煙或由於擴張、由於職業或環境刺激物對肺造成 的損害。此等發現表明sEH抑制劑及EET之共同投藥可用 於抑制或減緩COPD、肺氣腫、慢性支氣管炎、或其他可 刺激肺之慢性阻塞性肺部疾病的形成或發展。 COPD動物模型及具有c〇PD之人類具有高含量之免疫調 節淋巴細胞及嗜中性粒細胞。嗜中性粒細胞可釋放可造成 組織損害且倘若不加以調控會隨時間造成破壞性效應之藥 劑。不希望受限於理論，據信，減少嗜中性粒細胞含量可 減少造成諸如COPD、肺氣腫及慢性支氣管炎等阻塞性肺 部疾病之組織損害。在COPD動物模型中對大鼠投與sEH抑 制劑可減少發現於肺中之嗜中性粒細胞數量。除sEH抑制 劑之外，投與EET亦可減少嗜中性粒細胞含量。嗜中性粒 細胞含量於sEH抑制劑及EET存在時之減少較於僅存在sEH 抑制劑時之減少更大。 儘管預計内源EET含量會隨SEH抑制劑作用造成的sEIi活 性抑制而升高，且因此會在一定程度上改良症狀或病理， 但其並非在所有情形中均可充分地抑制C〇pD或其他肺病 發展。當該等疾病或其他因素已經將内源EET濃度降低至 低於彼等正常存於健康個體中之濃度時尤其如此。因此， 預汁聯合投與外源EET及sEH抑制劑可增強SEH抑制劑在抑 制或減速COPD或其他肺病發展中的作用。 除了可抑制或減緩慢性阻塞性氣道病況發展之外，本發 125884.doc -86- 200837055 明亦提供降低慢性限制性氣道疾病之嚴重性或減緩其發展 之新穎方式。儘管阻塞性氣道疾病往往係由肺部薄壁組織 (且尤其是肺泡）之破壞造成的，但限制性疾病往往源自薄 壁組織中過量膠原沈積。此等限制性疾病經常稱作"間質 性肺病”或"ILD"且包括諸如特發性肺纖維化等病況。本發 明之方法、組合物及用途可用於降低諸如特發性肺纖維化 等ILD的嚴重性或減緩其發展。巨嗟細胞在刺激間質細胞 (尤其是纖維母細胞）沈降膠原方面起重要作用。不希望、☆ 限於理論，據信，嗜中性粒細胞參與激活巨噬細胞且在本 文所報道研究中所發現的嗜中性粒細胞含量減少表明本發
明之方法及用途亦適用於降低ILD之嚴重性或減緩其發 展0 X 在某些較佳實施例中，該ILD係特發性肺纖維化。在其 他較佳實施例中，該ILD係一種與職業或環境暴露相關2 疾病。此等ILD之實例係石棉沈著病、矽肺病、煤工塵肺 病、及鈹中毒。而且，據信，對許多無機塵埃及有機塵埃 中之任種的職業暴路均與黏液分泌過多及呼吸道疾病有 關，該等塵埃包括水泥塵、焦爐排放物、小顆粒、岩塵、 棉塵、及細粒粉塵（關於與此等病況相關之職業粉塵的更 全面列表，參見 Speizer，，，Environniental Lung Diseases η
Harnson,s Principles of Internal Medicine之表 254·ι，下 文，第14291436頁）。在其他實施例中，該ILD係肺結節 病。ILD亦可由醫學治療中輻射（尤其是用於乳腺癌之輻 射）及諸如類風濕性關節炎及全身性硬化症等結締組織或 125884.doc -87- 200837055 膠原疾病引起。據信’本發明之方法、用途及組合物可用 於此等間質性肺病中的每一種。 在另一組實施例中，本發明用於降低哮喘之嚴重性或減 緩其發展。哮喘通常會導致黏蛋白分泌過多，造成部分氣 道堵塞。另外’刺激氣道會釋放造成氣道堵塞之介體。儘 官在哮喘中募集至肺部之淋巴細胞及其他免疫調節細胞可 能不同於彼等因C0PD或ILD而募集者，但預計本發明可減 _ 少諸如嗜中性粒細胞及嗜酸性粒細胞等免疫調節細胞之流 入里並改善堵塞程度。因此，預計sEH抑制劑之投藥以及 sEH抑制劑與EET之組合投藥均可用於減少由哮喘引發的 氣道堵塞。 在母一種此等疾病及病況中，據信，至少某些肺部損害 係由滲入肺部之嗜中性粒細胞所釋放藥劑造成的。因此， 印中f生粒細胞於氣道中之存在表示該疾病或病況會繼續造 成損害，而嗜中性粒細胞數量減少則表示損害減少或疾病 _ 發展減緩。因此，於一試劑存在時嗜中性粒細胞在氣道中 之數里減少係該藥劑正在減少由該疾病或病況造成損害及 減緩該疾病或病況進一步發展的標誌。可藉由（例如）支氣 笞肺/包灌洗液測定存於肺中的嗜中性粒細胞數量。 減少中風損害之預防及治療方法： 可办性％氧化合物水解酶（”sEH”）抑制劑及聯合sEH抑制 f技與的EET均顯示可減少由中風造成的腦損害。根據此 等、、、。果，吾人預計在局部缺血性中風之前服用§ΕΗ抑制劑 可減少腦部受損面積並可能降低後續損傷程度。較小受損 125884.doc •88- 200837055 面積應亦與自中風作用更迅速恢復有關。 儘管不同亞類別中風之病理生理學不同，但其均可造成 腦部損害。出血性中風與局部缺血性中風之不同在於該損 口在很大程度上係由在血管破裂後腦顱内封閉空間中所堆 積血液擠壓組織造成的，而在局部缺血性中風中，該損害 在很大权度上係由凝塊所封閉血管下游組織失去供氧造成 的。局料血性中風分為血栓形成性中風（其巾凝塊封閉 _ 存於腦中之血管）及检塞纟中風（其中在身體其他地方㈣ 成凝塊藉由血流運載並封閉彼處血管）。在出血性中風及 局邛缺血性中風二者中，該損害係由腦細胞死亡造成的。 根據在我們的研究中所觀測到結果，我們預計至少可在一 定程度上減少由所有類別中風及所有亞類別中風中造成的 腦部損害。 許多因素與中風之高風險相關。根據本發明基礎研究之 結果，對具有任一種或多種下列病況或風險因素之人員投 • 與sEH抑制劑可減少由中風造成的腦部損害面積：高血 壓、煙草使用、糖屎病、義脈疾病、周圍動脈疾病、心 房纖維性顫動、短暫性局部缺血性發作（TIA)、諸如高紅 血細胞計數及鐮狀細胞疾病等血液病症、高血液膽固醇、 肥胖症、女性以每日飲酒一次以上或男性以每日飲酒兩次 以上使用酒精、可卡因使用、中風家族史、先前中風或心 臟病發作、或已過中年。對於已過中年之人員而言，中風 風險每ίο年會增加。因此，當個體到6〇歲、7〇歲或⑽歲 時，sEH抑制劑之投藥具有愈來愈大的潛在益處。如下段 125884.doc -89- 200837055 中所述’ EET與-種或多種sEH抑制劑之組合投與在進 步減少腦部損害方面可為有益的。 某些較佳用途及方法巾’可將該等sEH抑制劑及(視情 况）EET投與如下人員：使用煙草、具有頸動脈疾病、具有 周圍動脈疾病、具有心房纖維性顫動、具有-次或多次短 暫性局部缺血性發作（TIA)、具有諸如高紅A細胞計數及 鐮狀細胞疾病等血液病症、具有高血液膽固醇、肥胖症、
女性以每日飲酒m或隸以每日㈣以以上使用 酒精、使用可卡因、且右中 & ，、有中風豕無史、具有先前中風或心 ^病發作且不具有面Α壓或糖尿病、或年齡在歲、川歲 或80歲或以上且不具有高血壓或糖尿病。 ^若在中風後立即於數小時内投藥，則諸如組織纖維蛋 白溶酶原激活劑（tPA)等凝塊溶解劑已顯示可降低由局部 缺金性中風造成的損宝兹疮 ,t r 、口 f度。例如，tPA已經由FDA獲准 在中風後前3小時内接用。 洲吏用。因此’至少某些由中風造成的 腦部損害並非是瞬時的，而县太 疋在中風後在一段時間内或在 一段時間過去之後出現。本發 + + ^ Θ，函盍倘右在出現中風後6 小時内（更佳在出現中風後5小眛^ 丁 A俊：> 小時、4小時、3小時或2小時 内’更佳地每一間隔相繼春描、 、 祁、、k變短）投與sEH抑制劑及（視情 況）EET ’則亦可減少腦部損宝。 ?貝^甚至更佳地，在中風後2 小時或更短或甚至1小時或更 飞更短時間内投與該（等）抑制劑以 最大程度地減少腦部損宝。堂 9 貝σ業内人員應熟知如何診斷患者 疋否患有中風。此等测定诵堂妓 你 、哥备照標準鑑別診斷協議及成 像程序在醫院急診室中進行。 125884.doc 200837055 在某些較佳用途及方法中，在最後6個小時内對如下具 有中風之人員投與sEH抑制劑及（視情況）EET :使用煙草、 具有頸動脈疾病、具有周圍動脈疾病、具有心房纖維性顫 動、具有一次或多次短暫性局部缺血性發作（TIA)、具有 諸如高紅血細胞計數及鐮狀細胞疾病等血液病症、具有高 =液膽固醇、肥胖症、女性以每日飲酒一次以上或男性： 每日飲酒兩次以上使用酒精、使用可卡因、具有中風家族 • 史、具有先前中風或心臟病發作且不具有高血壓或糖尿 病、或年齡在60歲、7G歲或8G歲或以上且不具有高血壓或 糖尿病。 代謝症候群 可溶性環氧化合物水解酶（”sEH")抑制劑及聯纟㈣抑制 又兵的EET均已顯不可治療—種或多種與代謝症候群相 關之病況，如美國臨時申請案第60/887，124號所提供，該 案件全部以引用方式倂入本文中。 φ 代"射症候群之特徵係一個人員中存在一組代謝風險因 素。此等代謝風險因素包括向心性肥胖症（在腹部中或其 周圍存在過里的脂肪組織）、致動脈粥樣化脂質代謝障礙 (月曰病主要表現出向甘油三酸酯及低HDL膽固醇）、胰島 素，抗或葡萄糖耐受不良、金栓前狀態（例如，血液中出 見回纖維蛋白原或企纖維蛋白溶酶原活化體抑制劑）、及 高血壓（130/85 mmHg或更高）。 般而口，可根據一名受試者中存在三種或以上的下列 臨床表現來診斷代謝症候群： 125884.doc -91- 200837055 a) 腹部肥胖症，其特徵為隆起腰圍等於或大於4〇英吋“Μ 公分）（男性）及等於或大於35英吋（88公分）（女性）； b) 高甘油三酸酯，等於或大於15〇毫克/分升； c) 低含量之高密度脂蛋白，女性小於4()毫克/分升且男性小 於50毫克/分升； d) 高血壓，等於或大於13〇/85mmHg;及 e) 高空腹葡萄糖，等於或大於1〇〇毫克/分升。 需要提供早期干預以防止代謝症候群發作進而避免由此 症候群引發的醫學併發症。代謝症候群之預防或抑制係指 對易患但尚未表現出代謝症候群之受試者的早期干預。此 等受試者可具有與代謝症候群相關之基因佈置及/或其可 具有某些與代謝症候群相關之外在獲得性因子，例如，體 脂肪過量、不良飲食及體力活動缺乏。另夕卜，此等受試者 可呈現-種或多種與代謝症候群相關之病況。此等病況可 呈其初始形式。 因此，一個態樣，本發明描徂 ^ m .. ^ t 七月钕供一種用於藉由對易患代謝 症候群之受試者投與有效量之sEH抑㈣來抑制該代謝症 候群發作的方法。 另一態樣提供一種用於治瘠一插七夕 > 陳種或多種與受試者代謝症 候群相關之病況的方法，复中兮楚 /、甲該4病況係選自初始糖尿 病、肥胖症、葡萄糖耐受不良、古 一 又+艮、呵血壓、鬲血清膽固醇、 及高甘油三酸酯。此方法包括斟 、☆ 床匕祜對該叉试者投與可有效地治 療該受試者所呈現出一種或客链广、口 λ ! 4夕種病況之量的sEH抑制劑。 在此態樣之一個實施例中，Μ ά料a+ 精由對該叉試者投與有效量 125884.doc •92- 200837055 SEH抑制劑來治療兩種或多種所述病況。在此態樣中，欲 治療病況包括高血壓治療。 舰抑制劑亦可用於治療代謝病況，包括肥胖症、葡萄 糖：受不良、高血壓、高血壓、高含量血清膽固醇、及高 含量甘油三酸酯或其組合’與該受試者是否表現出或易患 代謝症候群無關。 因此’本發明之另—態樣提供用於治療受試者代謝病況 之方法，其包括對該受試者投與有效量之SEH抑制劑，其 中該代謝病況係選自由包括下列之病況組成之群：肥胖 症、葡萄糖耐受不良、高血壓、高血清膽固醇、及高甘油 三酸酯、及其組合。 般而口，葡萄糖、血清膽固醇、甘油三酸酯、肥胖症 及血壓之含量係熟知參數且可使用此項技術中已知方法容 易地測定。 存在若干不同種類的葡萄糖耐受不良，包括（例如口型 糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病（GDM)、葡萄糖耐量異 ¥ (IGT)及空腹葡萄糖異常（IFG)。IGT及IFG係自正常血糖 狀態至糖尿病之過渡態。將IGT定義為在75咤口服葡萄糖 耐量測試（OGTT)中兩小時葡萄糖含量為14〇_199毫克/分升 (7.8¾莫耳至U.〇毫莫耳）且將IFG定義為空腹患者中空腹 血漿葡萄糖（FG)值為100_125毫克/分升（5.6毫莫耳/公升至 6.9毫莫耳/公升)。此等葡萄糖含量高於正常值但低於被診 斷為糖尿病之含量。Ra〇等人，乂·, 69:ΐ96ι_ 1968 (2004)〇 125884.doc -93- 200837055 現有知識表明葡萄糖耐受不良或糖尿病之形成可由姨島 素抵抗引發並心代償性高胰島素血症惡化。2型糖尿病 發展可受到基因學及環境或獲得性因素（包括（例如）可促成 肥胖症之久坐生活方式及不良飲食習慣）的影響。具有㉘ 糖尿病之患者通常會表現出肥胖，且肥胖症亦與胰島素抵 抗有關。 "初始糖尿病"係指其中受試者具有高含量葡萄糖或者高 #含量糖基化金紅蛋白但尚未形成糖尿病之狀態。患者糖尿 病之長期嚴重程度及發展的標準量度係糖基化蛋白（通常 為糖基化血紅蛋白)濃度。糖基化蛋白藉由葡萄糖與蛋白 質之游離絲基團（通常_•末端胺基基請自發反應形 成。HbAlc係一特定類別之糖基化也紅蛋白_，構成所 有糖基化血紅蛋白的約80%，在該等糖基化血紅蛋白中册 Α β鏈之N-末端胺基基團經糖基化。 、HbAlc不可逆形成及血液含量取決於紅血細胞壽命（平均 • 為120天）及血糖濃度二者。糖基化血紅蛋白於紅細胞中之 反映在細胞生命週期中暴露於該細胞之葡萄糖的平均 含置。因此，糖基化血紅蛋白之量可藉由監測長期血清葡 萄糖凋控來指明治療功效。在前四週至三個月Μ，仙仏 含里與平均血糖濃度成正比。因此，HbAlc代表時間平均 血糖值，且不會出現在血糖值中所觀測到的較大波動，最 L系地，其在用於控制糖尿病之候選藥物的臨床試驗中進 行量測。 了藉由畺測叉試者之重量或藉由量測受試者之體重指數 125884.doc -94 - 200837055 (BMI)來監測肥胖症。BMI可藉由用受試者之重量（以公斤 計）除以其高度（以米計）之平方來測定（BMI =公斤/米2)。或 者’可藉由量測百分比體脂肪來監測肥胖症。百分比體脂 肪可藉由此項技術中已知方法來量測，該等方法包括在水 中稱重受試者、皮褶測試（其中需精確地量測一撮皮膚以 測定皮下脂肪層厚度）或生物電阻抗分析。 組合治療 如上文所述，本發明之化合物在某些情形中可聯合其他 治療劑使用以達成期望效果。額外藥劑之選擇在很大程度 上取決於期望目標治療（參見，例如，Turner，N.等人， Prog. Drug Res.(1998) 51: 33-94; Haffner, S. Diabetes Care (1998) 21·· 160-178 ;及 DeFronzo，R·等人，（編輯），
Diabetes Reviews (1997) Vol· 5 No· 4)。許多研究已經調查 口服藥劑組合治療之益處（參見，例如，Mahler，R·，J·
Clin· Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1 165-71; United
Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28? Diabetes Care (1998) 21: 87-92; Bardin，C. W·，（編輯）， Current Therapy In Endocrinology And Metabolism 5 第 6版 (Mosby-Year Book，Inc.，St· Louis，Μο· 1997); Chiasson，J· 等人，Ann· Intern· Med· (1994) 121: 928-935; Coniff，R_ 等 人，Clin· Ther. (1997) 19: 16-26; Coniff，R.等人，八111.1· Med. (1995) 98: 443-451 ;及Iwamoto，Υ·等人，01&匕61:·
Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82(12A): 3U-17U)。組合治療包括投與含有任一式 125884.doc -95- 200837055
及ma之化合物或表7之化合物及—種或多種額外活性 藥劑之單-醫藥劑型調配物以及以其自身單獨的醫藥劑型 調配物投與該化合物及各活性藥劑。舉例而今， νπ及IIIa之化合物或表7之化合物及一種或多種血”張 素受體阻滯劑、血管緊張素轉化酵素抑制劑、約通道阻滯 劑、利尿劑、峨滯劑、β阻滯劑、中樞作用性藥劑、血管 肽酶抑制劑、腎素抑制劑、内皮素受體激動劑、AGE (高 級糖基化終產物）交聯破碎劑、納/鉀心咖抑制劑、内= 素受體激動劑、内皮素受體拮抗劑、血管緊張素疫苗、及 諸如此類；可以單—口服劑型組合物（例如，片劑或膠幻 起投與人類受試者，或者各藥劑以單獨口服劑型調配物 ^與°當使用獨立劑型調配物時，任—式咖之化 或表7之化口物及一種或多種額外活性藥劑可在大致 相同的時間（即1時）或在分別錯開的時間（即，相繼）投 與。應理解：組合治療包括所有此等方案。 投藥及醫藥組合物 〃 奴而5 ’本發明之化合物可藉由任-投與具有類似效 樂,]之可接受投藥方式以治療有效量投與。本發明化合 戶活陡成份）之實際量應視諸如下列等多種因素而有 所變化：欲治療疾病之嚴重程纟、受試者之年齡及相對健 :狀况二所用化合物之效能、投藥途徑及形式及其他因 '、k藥物可以每日__次以上或較佳以每日—次或兩次之 方式投與。所有此等因素均為會診醫師所熟知。 本發明涵蓋治療有效量之化合物應介於約〇 〇5至5〇毫克/ 125884.doc -96· 200837055 公斤接受者體重/曰· 日，較仏為約（^至以毫克/公斤/日， 佳^至1〇毫克/公斤/曰。因此，對於7〇公斤人員投藥 而"、該Μ里轨圍最佳可為約35-70毫克/日。如本文所 用，治療有效量传如 係和可有效地治療或預防疾病之本發明實 施例中所揭示活性化合物之量。 、 -般而言，本發明之化合物可作為醫藥組合物藉由任一 下列途徑投與：經入 、，工口王身（例如，經皮、鼻内或藉由栓
&腸（例如’肌内、靜脈内或皮下）、或勒内投藥。 ^圭投藥方式通常為使用可根據患病程度調節的方便日'劑 里方案進订經口投藥 '组合物可採取如下形式：片劑、丸 劑、谬囊、半固體劑、粉劑、緩釋調配物、溶液、縣浮 液、_、氣溶膠或任何其他適當組合物。用於投與本發 明化合物之另一輕私古 土方式係吸入。此係一種用於將治療劑 直接遞送給呼吸道 > + 有效方法（參見美國專利第5,607 915 號）。 ’ 調配物之選擇應視諸如藥物投與方式及藥物之生物利用 度等各種因素而有所變化。對於藉由吸入遞送而言，化合 物可以液體溶液、懸浮液、氣溶膠推進劑或乾燥粉劑形式 調配並將其裝填入用於投藥之適宜分配器中。有若干類別 之醫藥吸入裝置_噴霧器吸入器、定量吸人器（mdi)及乾燥 ㈣吸入器（岡。噴霧器裝置產生可達成治療劑（其以液 體形式调配）以霧形式噴出之高逮氣流，㈣被載人患者 呼吸道。歷之藥劑通常為用麼縮氣體封裝之調配物。在 啓動後，該裝置藉由壓縮氣體排放出測定量之治療劑，藉 125884.doc -97- 200837055 此提供一種投與定量藥劑之可靠方法。DPI以自由流動粉 劑形式分配治療劑，該自由流動粉劑在呼吸期間可藉由該 裝置以患者之吸入氣流形式分散。為了獲得自由流動粉 劑，可用諸如乳糖等賦形劑調配該治療劑。測定量之治療 劑以膠囊形式儲存並在每次啓動時分配之。 近來，已經根據可藉由增加表面積（即，縮小粒徑）來提 高f物利用度之原理研發出尤其可用於顯示低生物利用度
之藥物的醫藥調配物。舉例而言，美國專利第4，ig7,288號 闡述-種具有1〇奈米至!，_奈米之粒徑範圍的醫藥調配 物’其中活性材料支撐於大分子交聯基質上。錢專利第 5，145,684號闡述一種醫藥調配物之生成，其中將該藥物於 j面改錢存在下粉碎成奈米粒子（平均粒徑為柳奈米）且 ^後將4等奈米粒子分散於液體介質中以獲得呈現相當高 生物利用度之醫藥調配物。 :般而言’該等組合物係由本發明之化合⑯以及至少一 種西藥上可接文之賦形劑構成。可接受之賦形劑應無毒 ,、有助於投藥且不會對該化合物之治療益處造成不利影 日 賦开々]可為任—固體、液體、半固體或(在氣溶膠 物之U形中）氣體賦形劑，其通常可由一熟習此項技 術者獲得。 、 *體醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石粉 :::庶糖、明膠、麥芽、水稻、麵粉、白堊、矽膠、硬 :::美、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、乾燥脫脂 ^ ^如此類。液體及半固體劑賦形劑可選自甘油、丙二 125884.doc •98- 200837055 醇、水、乙醇及各種油’包括彼等源於石油、動物、植物 或口成油者，例如，花生油、大豆油、礦物油、芝麻油 等。較佳液體载劑(尤其是用於可注射溶液者)包括水、鹽 水、水性右旋糖 '及二醇。 C縮乳體可用於將本發明化合物以氣溶膠形式分散。適 用於此目的之惰性氣體係氮、二氧化碳等。其他適宜醫藥 賦形劑及其調配物闡述於由E. w_ Martin編輯之
Remington s Pharmaceutical Sciences 中（Mack Publishing
Company，第 18版，i99〇)。 名化口物於調配物中之量可在彼等熟習此項技術者所採 用整個範圍内變化。通常’以重量百分比(重量％)計，該 調配物可含有佔調配物總量之約G.G1-99.99重量％之該化合 物，其餘部分為-種或多種適宜醫藥賦㈣卜較佳地，該 化合物係以約1 _8〇會I 0/ 人θ 川直里/。之含1存在。含有任一式1^1][及 ma之化合物或表7之化合物的代表性醫藥組合物闡述 文中。 一般合成方法 本發明之化合物可使用下列—般方法及程序自易於麟得 之起始材料來製備。應瞭解：其中給出典型或較佳過程條 件(’’反應溫度、時間、反應物之莫耳比率、溶劑、壓 力等），·除非另有說明，否則亦可使用其他過程條件。最 佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑變化，但此等條件 可由一熟習此項技術者藉由常規最優化程序來確定。 此外，如彼等熟習此項技術者所瞭解，可能需要習用保 125884.doc -99- 200837055 護基團以防止某些官能團發生不期望反應。用於各種官能 團之適宜保護基團以及用於保護及去保護特定官能團之適 宜條件為此項技術所熟知。舉例而言，許多保護基團闡述 於 T. W. Greene 及 G. M. Wuts，iVaiec/bg GVowps Μ Orgam’c 办，第 3版，Wiley，New York，1999及本文 所引用參考文獻中。 而且，本發明之化合物可含有一個或多個對掌性中心。 因此，若需要，則此等化合物可以純淨立體異構體形式 (即，以個別對映異構體或非對映異構體形式或以富含立 體異構體之混合物形式）製備或分離。除非另有說明，否 則所有此等立體異構體（及富含其之混合物）均屬於本發明 之範圍。純淨立體異構體（或富含其之混合物）可使用（例 如）此項技術者熟知光學活性起始材料或立體選擇性試劑 來製備。或者，此等化合物之外消旋混合物可使用（例如） 對掌性管柱層析、對掌性解析劑及諸如此類來分離。 用於下列反應之起始材料通常為已知化合物或可藉由已 知程序或其經明顯修改之形式來製備。舉例而言，許多起 始材料可自諸如Aldrich Chemical公司（Milwaukee， Wisconsin，USA)、Bachem (Torrance，California，USA)、 Emka-Chemce或 Sigma (St· Louis，Missouri，USA)等供應商 購得。其他可藉由闡述於諸如下列等標準參考文本中之程 序或其經明顯修改之形式來製備：Fieser及Fieser’s Reagents for ，第 1 -1 5 卷（John Wiley 及
Sons，1991)、Rodd’s Carlow ，第 125884.doc •100- 200837055 1_5卷及增刊（Elsevier Sxience Publishers，1989)、 心似"0似，第 K4〇 卷（J〇lm wiley&sons，1991)、March’s /dva如ed Ogam.c C/zem⑹ry，（John Wiley及 Sons，第 4版），
及 Larockfs Orgamc 7>a似/armai/ow (VCH
Publishers公司，1989)。 各種起始材料、中間體及本發明之化合物在需要時可使 用諸如下列等習用技術進行分離及純化：沈澱、過濾、結 晶、蒸發、蒸餾、及層析。可使用諸如下列等習用方法對 此等化合物實施表徵：藉助熔點、質譜、核磁共振、及各 種其他光譜分析。 可藉由若干途徑進行本發明化合物之合成。在一個實施 例中’使用諸如第三-丁氧基羰基（t-BOC)等習用保護基團 來在4-胺基基團處選擇性地阻斷或保護4_胺基六氫吡啶。 藉由習用方法對六氫吡啶之胺基氮原子進行醯基化、磺化 等以提供式I、III、nia、IV、V、VI及VII及（在需要時）表 7 化合物之-L-R1、-L-R4、-L-Ar-S02R5、-L_R6 及-L-R8 基 團。通常’在使4-胺基基團與諸如氣曱酸2,2,2-三氣乙基 酉旨等適宜氣甲酸酯反應之後去除4-胺基保護基團以提供反 應性胺基甲酸酯，其在與式r_ALK-NH2、R_NH2、 R3NH2、R7S〇2Ar-NH2及R9NH2之胺基基團接觸時提供本發 明之脲。此反應圖之細節具體闡明於下文實例1中。 在一替代實施例中，本發明之化合物可藉由採用具有經 諸如t-BOC等習用保護基團選擇性地保護之六氫吡啶氮原 子的4-胺基六氫吡啶化合物來製備。此化合物可藉由下列 125884.doc -101 - 200837055
基中間體。去除t-BOC保護基團， 該弟一保護基團。該4-胺基基團 〇)反應以提供式II之脲六氫吡啶 瘦基團’繼而對六氫啦啶之胺基 基團實施習用芳基化反應以生成式„之化合物。此反應圖 之細節具體闡明於下文實例2中。 在另一替代實施例中，本發明之化合物可藉由下列自4_ 氧代基-六氫吡啶來製備··藉由習用方法對六氫吡啶之胺 基氮原子實施醯基化、磺化等以提供式I、ni、IIIa、IV、 V及VI及（在需要時）表7化合物之_L_Rl、_l_r4、_L_Ar_ S〇2R5、_L-R6及-L-R8基團。對4-酮基基團實施還原性胺化 以提供對應胺基基團，其與諸如對-硝基氣甲酸酯等氯甲 酸酯反應以提供反應性胺基甲酸酯。而該反應性胺基甲酸 酯又與金鋼烷基胺或經取代金鋼烷基胺接觸以提供本發明 之化合物。此反應圖之細節具體闡明於下文實例3中。 在又一實施例中，使式II之脲六氫β比咬中間體與H00C-Z(其中Z係R1、R4、-Ar_s〇2R5、-R6及-R8)在習用醯胺化反 應條件下反應以提供其中L係-(C=0)-之本發明化合物。此 反應圖之細節具體闡明於下文實例4中。 在再一實施例中，使4·胺基-(N-t-BOC)六氫吡啶（上文所 述）與諸如對-硝基氯甲酸酯等氯甲酸酯反應以提供反應性 胺基甲酸酯，藉由使該反應性胺基甲酸酯與R7S〇2-Ar_NH2 或R9NH2在習用條件下反應來將其轉化成R7s〇2-Ar_ 125884.doc •102- 200837055 NHC(=0)NH-(N-t-B0C)六氫吼啶或 R9NHC(=0)NH(t-B0C) 六氫吡啶。視情況去除t-BOC保護基團，繼而藉由習用方 法對該六氫吡啶之胺基氮原子實施醯基化、磺化等以提供 式V或VI之-L-R1。此反應圖之細節具體闡明於下文實例 5、6及7中。 在一個實施例中，任一式II_IV及Ilia或表7之金鋼烷基-脲-六氫吡啶基化合物可按照美國臨時專利申請案第 60/8871 14號中所揭示内容來製備，該申請案之全文以引 用方式倂入本文中。 實例 在下文實例以及整個申請案中，下列縮寫具有下列含 義。倘若未定義，則該等術語具有其公認的含義。 aq. =水溶液
Boc =第三-丁氧基幾基 DCM =二氯甲烷 DIEA =二異丙基乙基胺 DMAP =二曱基胺基吡啶 DMF =二曱基曱醯胺 DMSO =二甲亞砜 EDC = 1-乙基-3-(3’-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺 eq. =當量
EtOAc = 乙酸乙酉旨 g =克 h =小時 HPLC =高效液相層析 IPA =異丙醇 LCMS =液相層析質譜分析 125884.doc -103- 200837055 Μ = =莫耳質量 MeOH = =曱醇 mg = =毫克 mL = =毫升 mM = 二毫莫耳質量 mmol : 二毫莫耳 m.p. = =炼點 MS : =質譜 psi : =碎每平方英对 rt = =室溫 sat =飽和 TEA =三乙胺 TLC =薄層層析 THF =四氫σ夫喃 μL =微升 實例1 —用於式I化合物之一般程序（化合物1_1之製考）： 0 1 1. l乙酸酐 Et3N » DCM nh2 氣甲酸2,2,2-三氣乙 hA 〇-5eC至室溫，18小時 -—-------- 〇 基醋 A 2.存於二氧雜環己烷中之 4.0MHC1 溶液 〇人 --—-^ 〇-5°C至室溫， 18小時 V 〇人 MeOH，室溫，18小時 2 3 在0-5°C下，向4-Boc-胺基六氫吼咬1(12.0克，12.0毫莫 耳）存於CH2C12(48毫升）之溶液中依次加入Et3N(5.0毫升， 36.0毫莫耳）及乙酸酐（1.4毫升，14·4毫莫耳，1.2當量）。 將該反應混合物升溫至室溫並擾拌18小時，然後用CH2C12 (120毫升）稀釋。用水（50毫升）' 飽和NaHCO3(50毫升）、水 (50毫升）、鹽水（50毫升）洗滌所得混合物，經Na2S〇4乾 燥，過濾並在真空下濃縮以提供粗製4-BOC-胺基-1-乙醯 125884.doc -104- 200837055 基六氫吡啶。在至溫下，將此粗製產物溶於Me〇H(36毫 升）中並將其加入存於二氧雜環己烷（15〇毫升，6〇〇毫莫 耳）之4·0 M HC1/合液中。將所得清澈溶液在室溫下攪拌u 小時且隨後在真空下蒸發出溶劑。將殘留物溶於水⑼毫 升）中並用EtOAc(2x50毫升）洗滌。用1〇% Na〇H水溶液鹼 化（pH<10)水層並在真空下蒸發出水。用 磨殘留物（鹽及化合物）並傾倒出。在經Na2S〇4乾燥之後， ❿過渡CHC13/IPA上清液並在真空下濃縮。將殘留物在高真 空下乾燥1 8小時以獲得淡黃色油狀心胺基小乙酿基六氯吼 σ定 2 (937毫克，55%)。 在0-5C下，向4-胺基-1-乙醯基六氫吡啶2(852毫克，6〇 毫莫耳）存於C^CW1 8毫升）之溶液中依次加入Et3N(2.5毫 升18.0¾莫耳）及氯甲酸2,2,2_三氣乙基醋（〇·96毫升，η 毛莫耳1 ·2田畺）。將該反應混合物升溫至室溫並攪拌18 小時，然後用CH2C12(60毫升）稀釋。用水（3〇毫升）、飽和 # NaHC〇3(3〇4)、水（30毫升）、鹽水（3〇毫升）洗滌所得混 ^物，經Na2S〇4乾燥、過滤並在真空下濃縮。用己燒（30 毫升）研磨所得粗製胺基甲酸酯以提供灰白色固體狀‘胺 基-1-乙醯基六氫吡啶3之胺基甲酸2,2,2_三氯乙基醋（ι·7 克，88%)〇
60°C，18 小時
DMF
125884.doc 200837055 向以上胺基甲酸酯3存於DMF(3.2毫升，3·2毫莫耳）之溶 液（1·0 M)中加入1-金鋼烷基甲基胺4存於DMF(4.8毫升， 4.8毫莫耳，1_5當量）之溶液（1.0 M)並將所得混合物在6〇°C 下加熱18小時。在真空下蒸發出溶劑（DMF及三氯乙醇）。 純化所得粗製脲產物以獲得白色固體狀純淨產物1-1(375毫 克，35%)，m.p. 77-80°C 且 HPLC純度為 100%。使用 LCMS 確認該產物之身份·· 334 [M+H]。
實例2—用於式II化合物之一般程序（化合物2-2之製備）：
1 CH2CI2> rt, 18 h -^ 3τχ 又 j3h
2.存於二氧雜環己烷中之4.0 M HCl N
MeOH，室溫，18小時 H Η 向4-胺基-1-Boc-六氫吡啶5(20.0克，〇·1〇莫耳）存於 CH2Ch(3 00毫升）之溶液中加入對-三氟甲基苯基異氰酸酯6 (22·4克，〇·12莫耳）。將所得澄清混合物在室溫下攪拌18 小時。藉由過濾收集沈澱固體並用CH2C12(2x75毫升）洗 滌。在真空下乾燥2小時，獲得白色固體狀ι_(對-三氟甲基 苯基）-3_(4_胺基-1-BOC-六氫吼啶）-脲（38.30克，99%)， m.p. 18H83°C且HPLC純度為100%。使用LCMS確認該產 物之身份：388 [M+H]。在室溫下，將此脲產物（ΐ6·〇〇克， 41·34毫莫耳）溶於MeOH(2〇〇毫升）中並用存於二氧雜環己 烧（51.6毫升，207毫莫耳）中之HC1溶液（4.0 M)處理之。將 所得清澈溶液在室溫下攪拌18小時並在真空下蒸發出溶 劑。將殘留物溶於水（2〇〇毫升）中並用EtOAc (2x100毫升） 125884.doc -106- 200837055 洗務。用飽和NaHCCh溶液驗化水層並藉由過濾、收集沈殿 固體且用水（2X50毫升）洗滌。在真空下乾燥18小時以提供 白色固體狀1-(對·三氟甲基苯基）-3-(4-胺基六氫吼啶）_脲7 (10·8 克，91%)，πι·ρ· 172-174°C 且 HPLC 純度為 1〇〇%。藉 由LCMS確認該產物之身份：288 [M+H]。
向1-(對-三氟甲基苯基）-3-(4-胺基六氫吼啶）·脲7(400毫 克’ 1·39毫莫耳）存於dmF(4毫升）之溶液中依序加入k2C〇3 (3 84耄克’ 2.78毫莫耳）及2-氯- 3-(三氟曱基）吼π定（252毫 克，1·39毫莫耳）。將所得異質反應混合物在9(rc下加熱24 小時。在真空下蒸發出溶劑。在水（5〇毫升）中研磨殘留物 並過濾固體且用水（2x25毫升）洗滌。實施矽膠層析，用 15% MeOH/CHaCh洗脫，獲得白色固體狀純淨產物2_2 _ (194 毫克，32%)，m.p. 144-146°C 且 HPLC純度為 97%。使 用LCMS MS確認該產物之身份：433 [M+H]。 實例3 —用於式ΙΠ化合物之一般程序（化合物3-1之製備）：
125884.doc -107- 200837055 在〇°C下，向存於DCM(150毫升）之氫氯酸六氫吡啶·4_酮 8(15克，0:11莫耳）中加入25毫升乾燥TEA(25毫升，0·22莫 耳）並將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。逐滴加入乙酸 氯（10克’ 0.14莫耳）並將該混合物在室溫下攪拌1小時。在 反應完成之後’將該反應混合物倒入水（2〇〇毫升）中並用 5%石反酸納溶液中和。用DCM萃取該產物，經硫酸納乾燥 並蒸發出溶劑以獲得殘留物，藉由矽膠管柱層析純化該殘 ^ 留物以獲得純淨9 (13·3克，77%)。 向存於乙醇（100毫升）之化合物9(13克，0·09莫耳）中依 次加入NH2OH.HC1(10克，〇·14莫耳）及吡啶（1〇毫升）。將 該反應混合物加熱至60°C，3小時。在低壓下蒸餾出過量 溶劑以及吡啶并將粗製肟溶於甲醇中。在沁下添加拉尼鎳 (3克）並在60 psi下於室溫下將該混合物氫化4小時。在反 應完成之後，藉由石夕藻土過濾該反應混合物，用甲醇洗滌 並蒸發出溶劑以獲得粗製產物。藉由矽膠層析使用存於甲 _ 醇中之（5%)DCM純化粗製產物以獲得褐色漿液狀1〇(11 克，86%)〇 向化合物10(2克，13.9毫莫耳）存於DCM(100毫升）、 DIEA(2.39毫升，13.9毫莫耳）之溶液中加入4·硝基苯基氯 甲酸_(2·81克，13·9毫莫耳）並將所得混合物在室溫下攪 拌12小時。隨後用DCM萃取該反應混合物並用10%氫氯酸 水溶液洗滌之。藉由管柱層析使用存於DCM中之5%甲醇 純化在去除溶劑後所獲得殘留物以獲得黃色結晶固體狀胺 基曱酸酉旨11 (2.72克，64%)。 125884.doc •108- 200837055 向存於THF之三氟金鋼烷基胺（0.10克，0.48毫莫耳）中加 入胺基甲酸酯11(0·15毫克，0.487毫莫耳）及DIEA(0.〇89毫 升，0·487毫莫耳）並將該反應混合物回流16小時。用DCM 萃取該反應混合物，用10%氫氯酸水溶液洗滌之。使用存 於DCM中之5%甲醇對在去除溶劑後所獲得殘留物實施層 析以獲得白色固體狀化合物3-1(1 00毫克，55%)。 實例4—用於式IV化合物之一般程序（化合物4-1之製備）：
1. CH2CI2, rt, 18 h 2.存於二氧雜環己烷中之4.0 M HC1 MeOH，室溫，18小時
向4-胺基-1-Boc·六氫吡啶6(20.0克，0·10莫耳）存於 CH2C12中（3 00毫升）之溶液中加入對-三氟甲基苯基異氣酸 酯5 (22.4克’ 0 · 12莫耳）。將所得澄清混合物在室溫下擾拌 18小時。藉由過濾收集沈澱固體並用CH2Cl2(2x75毫升）洗 # 滌。在真空下乾燥2小時，獲得白色固體狀1-(對-三氟甲基 苯基）-3-(4-胺基-1-BOC-六氫η比咬）_脲（38.30克，99%)， πι·ρ· 181-183 C且HPLC純度為1 〇〇%。使用LCMS確認該產 物之身份：388 [Μ+Η]。在室溫下，將此脲產物（16•⑽克， 41.34宅莫耳）溶於MeOH(2 00宅升）中並用存於二氧雜環己 烧（51_6毫升，2〇7毫莫耳）中之4·〇 M HC1溶液處理。將所 得清澈溶液在室溫下擾拌18小時並在真空下蒸發出溶劑。 將殘留物溶於水（200毫升）中並用Et〇Ac(2xlO〇毫升）洗務。 125884.doc -109- 200837055 用飽和NaHC〇3溶液鹼化水層並藉由過濾收集沈澱固體且 用水（2x50毫升）洗滌之。在真空下乾燥18小時，提供白色 固體狀1-(對-二氟甲基苯基）-3-(4-胺基六氫吡啶）_脲7 (10·8 克，91%)，m.p· 172-174°C 且 HPLC 純度為 100%。藉由 LCMS確認該產物之身份：288 [M+HJ。 0
4-1
EDC, DMAP CHpi2,室溫，18小時
向4·胺磺醯基苯甲酸（1.69克，8.4毫莫耳）存於CH2C12* (60毫升）之溶液中依序加入Ε)ΜΑΡ(1·2克，9·8毫莫耳)及氫 氯酸EDC( 1.7克，9.1毫莫耳）。在室溫下，向所得混合物中 加入固體狀1-(對-二氟曱基苯基）-3-(4-胺基六氫a比咬）_腺7 (2·0克，6.9毫莫耳）。在室溫下攪拌18小時之後，所得混 合物用水（100¾升）稀釋並用Et〇Ac(2x75毫升）萃取。合併 有機萃取物用鹽水（2x50毫升)洗滌，經Να4〇4乾燥，過濾 並在真空下濃縮。實施矽膠層析，使用6% Me〇H/CH2Cl2 洗脫，獲得白色固體狀純淨產物4-1(2.6克，80%)，m p 220-228且HPLC純度為99%。使用[CMS確認該產物之身 份·· 471 [M+H] 〇 實例5 —用於式V化合物之一般程序（化合物5-1之製備）··
6 125884.doc -110- 200837055
向化合物6(1克，5毫莫耳）存於DCM(20毫升）（冷卻至〇 °C)之溶液中加入三乙胺（1克，10毫莫耳）。經20分鐘，向 該冷卻混合物中緩慢地加入氯甲酸4-硝基苯基酯（1 ·2克，6 毫莫耳）存於DCM(10毫升）之溶液並將該混合物在〇°C下授 | 拌6小時，繼而在室溫下攪拌12小時。藉由TLC監測該反 應混合物之進程。在該反應完成之後，向該反應混合物中 加入水並分離出有機層，用水及鹽水溶液洗條且經無水硫 酸鈉乾燥。過濾出溶劑，在低壓下濃縮並藉由矽膠管柱層 析使用存於DCM中之5%曱醇純化殘留物以獲得12(1·4克， 76%) 〇 向化合物12(100毫克，0.27毫莫耳）及化合物13(53毫 克，〇·33毫莫耳）存於DCM(10毫升）（冷卻至0。〇之混合物 φ 中緩慢地加入三乙胺（69毫克，〇·68毫莫耳）。將該混合物 在〇_4°C下攪拌4小時，隨後向該反應混合物中加入水並分 離有機層，用水及鹽水溶液洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。過 遽該溶劑，在低壓下濃縮並藉由矽膠管柱層析使用存於 DCM(5%)中之5%曱醇純化殘留物以獲得毫克， 87%) 〇 實例6—用於式VI化合物之一般程序（化合物6·3之製備）： 125884.doc -111 - 200837055
6-3 向化合物6(1克，5毫莫耳）存於DCM(20毫升）（冷卻至〇 °C)之溶液中加入三乙胺（1克，10毫莫耳）。經2〇分鐘，向 該冷卻混合物中緩慢地加入氯甲酸4-硝基苯基酯（12克，6 毫莫耳）存於dcm(io毫升）之溶液並將該混合物在下擾 拌6小時，繼而在室溫下攪拌12小時。藉由TLC監測該反 應混合物之進程。在反應完成之後，向該反應混合物中加 入水並分離出有機層，用水及鹽水溶液洗滌且經無水硫酸 鈉乾燥。過濾出溶劑，在低壓下濃縮並藉由矽膠管柱層析 使用存於DCM中之5%甲醇純化殘留物以獲得12(1.4克， 76%)° 一 向化合物12(100毫克，0.27毫莫耳）及4_胺基吼咬14 (31 毫克，0.33毫莫耳）存於DCM(10毫升）（冷卻至〇°C)之混合 物中緩慢地加入三乙胺（69毫克，0.68毫莫耳）。將該混合 物在0-4°C下攪拌4小時，此後向該反應混合物中加入水並 分離出有機層，用水及鹽水溶液洗務且經無水硫酸納乾 燥。過濾出溶劑，在低壓下濃縮並藉由矽膠管柱層析使用 存於DCM(5%)中之5%甲醇純化殘留物以獲得6-3(80毫克， 92%) 〇 125884.doc -112- 200837055 實例7—用於表VII之化合物的一般程序（化合物7·9之製 備）：
7-9 向化合物6(1克，5毫莫耳）存於DCM(20毫升）（冷卻至〇 C )之溶液中加入三乙胺（1克，10毫莫耳）。經2〇分鐘，向 該冷卻混合物中緩慢地加入氣曱酸4-硝基苯基酯（1·2克，6 毫莫耳）存於DCM(10毫升）之溶液並將該混合物在下擾 拌6小時，繼而在室溫下攪拌12小時。藉由tLC監測該反 應混合物之進程。在反應完成之後，向該反應混合物中加 入水並分離出有機層，用水及鹽水溶液洗滌且經無水硫酸 鈉乾燥。過濾出溶劑，在低壓下濃縮並藉由矽膠管柱層析 使用存於DCM中之5%甲醇純化殘留物以獲得12(1.4克， 76%) 〇 向化合物12(100毫克，0·27毫莫耳）及4-苯氧基）苯胺15 (60毫克，〇·33毫莫耳）存於DCM(10毫升）（冷卻至(TC)之混 合物中緩慢地加入三乙胺（69毫克，0.68毫莫耳）。將該混 合物在0-4°C下攪拌4小時，此後向該反應混合物中加入水 並分離出有機層，用水及鹽水溶液洗；：條且經無水硫酸納乾 燥。過濾出溶劑，在低壓下濃縮並藉由矽膠管柱層析使用 125884.doc -113- 200837055 存於DCM(5%)中之5%甲醇純化殘留物以獲得7_9(83毫克， 74%) ° 藉由類似於彼等陳述於以上實例1 _8中之下列程序，製 備表1-8之化合物。 生物實例 實例1 ·用於小鼠及人類可溶性環氧化合物水解酶之螢光測 試 0 按照先前報道在杆狀病毒表現系統中產生重組體小鼠 sEH (MsEH)及人類 sEH (HsEH)。Grant 等人，】m〇1
Chem” 268:17628 師 17633 (1993); Beetham 等人，Arch.
Biochem· Biophys·，305:197-201 (1993)。藉由親和層析自 細胞裂解物純化表現蛋白。Wixtrom等人，Anal.
Biochem·，169:71-80 (1988)。藉助 Pierce BCA 測試使用牛 血清白蛋白作為校準標樣定量蛋白濃度。該等製備物具有 至少97%純度，如藉由sdS-PAGE及掃描密度測定判斷。 φ 其具有不可檢測之酯酶或谷胱甘肽轉移酶活性，該活性可 干擾該測試。亦評定該測試，在若干粗製細胞裂解物或組 織勻漿中具有類似結果。 按照下列程序測定每一抑制劑之IC5〇 :
(3笨基環氧乙烷_2_基）曱基碳酸氰基（2_甲氧基萘基）
甲基酯（CMNPC; J〇nes p D等人 125884.doc •114- 200837055 2005; 343:第 66-75 頁） 溶液： 含有〇_1毫克/毫升BSA之Bis/Tris HC1 25毫米pH 7.0 (緩 衝液A)
以0.25 mM存於DMSO中之CMNPC 酵素存於緩衝液A中之母液（小鼠sEH，6微克/毫升及人 類sEH，5微克/毫升）。 以適當濃度溶於DMSO中之抑制劑。 協議： 在黑色96孔板中，用150微升緩衝液A填充所有孔。 在孔A2及孔A3中添加2微升DMSO，且隨後在A1及A4至 A12中添加2微升抑制劑溶液。 在A列中添加1 50微升緩衝液A，隨後混合一段時間並將 150微升轉移到B列。重複此作業直到Η列。放棄自Η列取 得150微升液體。 φ 在第1行及第2行中添加20微升緩衝液A，隨後對第3-12 行添加20微升酵素溶液。 將該平板在平板讀取計中於30°C下培育5分鐘。 在培育期間，藉由將3.68毫升緩衝液A(4x0.920毫升）與 266微升（2x133微升）基質溶液混合來製備基質工作溶液。 在t=0時，用標有”Briggs 303"之多道移液管添加30微升 基質工作溶液並開始讀數（[S]l终：5 μΜ)。 連續10分鐘每隔30秒讀數，ex: 330奈米（20奈米）及em·· 465奈米（20奈米）。該等速度用於分析及計算IC50。 125884.doc -115- 200837055 以上表1-7提供在以本文所述濃度進行測試時酵素抑制 百分比。本發明涵蓋在所述濃度下具有0%抑制之化合物 將對較高濃度之酵素呈現抑制活性。 調配物實例 下列係含有本發明化合物之代表性醫藥調配物。 實例A :片劑調配物 將下列成份充分地混合並壓縮成單痕片劑。 成份 每片片劑之量，毫克 本發明之化合物 400 玉米澱粉 50 交聯羧甲基纖維素鈉 25 乳糖 120 硬脂酸鎂 5
實例B :膠囊調配物 將下列成份充分地混合並裝載入硬殼明膠膠囊中。 成份 每片片劑之量，毫克 本發明之化合物 200 乳糖，經喷霧乾燥 148 硬脂酸鎂 2 實例C :懸浮液調配物 將下列成份混合以形成用於口服之懸浮液（q.s.=補足 量）。 成份 數量 本發明之化合物 1.0克 富馬酸 0.5克 125884.doc •116- 200837055 氯化納 2.0克 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 克 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 克 砂糖 25.0 克 山梨醇(70%溶液） 13.0 克 石夕酸鎂 1 呂(Veegum)K (Vanderbilt公司) 1.0克 矯味劑 0.035 Ml 著色劑 0.5毫克 蒸餾水 補足至100毫升 實例D:可注射調配物 將下列成份混合以形成可注射調配物。 成份 每片片劑之量，毫克 本發明之化合物 0.2毫克-20毫克 乙酸鈉緩衝液溶液，0.4 Μ 2.0毫升 HC1 (IN)或NaOH (IN) 補足至適宜pH 水(蒸餾，無菌） 補足至20毫升 實例E ··栓劑調配物
藉由將本發明化合物與Witepsol® H-15 (飽和植物脂肪 酸之甘油三酸酉旨；Riches-Nelson公司，New York)混合來製 備總重量為2.5克之栓劑且其具有下列組成： 成份 每片片劑之量，毫克 本發明之化合物 500毫克 Witepsol® H-15 餘額
125884.doc •117-

Claims (1)

  1. 200837055 十、申請專利範圍： 1· 一種式1化合物或其立體異構體、互變異構體、或醫藥上 可接受之鹽：
    I 其中： ALK係（^至（：4伸烷基或經取代伸烷基基團； R係選自由下列組成之群：烷基、經取代烷基、環烷 基、經取代環烷基、雜環基、經取代雜環基、芳基、 經取代若基、雜芳基及經取代雜芳基； [係選自由下列組成之群··一鍵結、-C(=0)-、-S〇2-、 -C 卜 〇)〇-、及-C 卜 0)NH_;且 R係選自由下列組成之群：烷基、經取代烷基、烷氧 基、經取代烷氧基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經 取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基。 2·如請求項1之化合物，其中R係金鋼烷基。 3.如明求項1之化合物，其中ALK係(^至。伸烷基。 4·如明求項3之化合物，其中alk係亞甲基。 5·如明求項1之化合物，其中L·係-C(=0)·或-S(0)2-。 6·如明求項5之化合物，其中L係-C(=0)· 〇 7·如請求項1項之化合物，其中R1係烷基。 8·如明求項7之化合物，其中R1係甲基。 9·如明求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體、或 125884.doc 200837055 醫藥上可接雙之鹽，該化合物係選自由下列組成之群： 1-(1-乙醯基-六氫吡啶基）-3-(1-金鋼烷基-甲基）_脲； 1-(1-乙醯基六氫吡啶基）-3-(環-己基曱基）脲； 1-(1-乙醯基六氫咄啶_4-基）_3-(4_(三氟曱基）苄基）脲； 1-(1-乙醯基六氫咄啶基）-3-((四氫-2H·吡喃-4·基）甲 基）脲； 1-(1-乙醯基六氫吡啶·4_基）_3_(3,4_二甲氧基苄基）脲·， 1-(1-乙醯基六氫吡啶_4_基）_3_(8_羥基辛基）脲； 1-(1-乙醯基六氫吡啶_4_基）_3…（3,3-二苯基丙基）脲·，及 4 ((3 (1-乙醯基六氫吡啶-4_基)脲基）曱基）苯曱酸甲酯。 1〇· -，醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及治療有 效里之如吻求項丨之化合物以治療可溶性環氧化合 解酶介導之疾病。 種酉蕖、、且口物之用途，該醫藥組合物包含醫藥上可接 受之载劑及治療有效量之如請求項種化合物或若 干化合物之組合，該醫藥組合物用於製造一種用於治療 可溶性環氧化合物水解酶介導之疾病的藥物。 ’、 12·如請求⑼之用途，其中該疾病係選自由下列組成之 群：腎性高血壓、肝性高血壓、肺性高血壓、腎性炎 症、肝性炎症、血管性炎症、肺部炎症、成人呼吸窘： 症候群、糖尿病併發症、終末期腎病、雷諾症候群君= 謝症候群及關節炎。 或醫 13· —種式Π之化合物或其立體異構體、互變異構體 藥上可接受之鹽： 125884.doc 200837055
    其中： R係選自由下列組成之群：環烷基、經取代環烷基、雜 1辰基、經取代雜環基、芳基、經取代芳基、雜芳基及 經取代雜芳基；且 R係選自由下列組成之群：芳基、經取代芳基、雜芳基 及經取代雜芳基。 14.如請求項13之化合物，其中Ra係金鋼烷基。 15 ·如明求項13之化合物，其中Ra係經取代苯基。 16·如明求項15之化合物，其中Ra係4-三氟甲基-苯基。 17·如請求項13之化合物，其中R2係芳基或經取代芳基。 18·如請求項17之化合物，其中R2係苯基或三氟甲基苯基。 19·如睛求項13之化合物，其中R2係雜芳基或經取代雜芳 基。 2〇_如明求項19之化合物，其中r2係選自由下列組成之群： 比疋-2-基、咄啶基、吡啶-4-基、3_三氟甲基吡啶 基、％三氟甲基吡啶-2-基、3-羧基吡啶_2_基及3_甲醯苯 胺基呢咬-2-基。 21·如請求項13之化合物或其立體異構體、互變異構體、或 百藥上可接受之鹽，該化合物係選自由下列組成之群： 1-(4-(二氟甲基苯基）-3-( 1-(5-(三氟甲基）^比啶_2_基）六 125884.doc 200837055 氫吼啶-4-基）脲； 1-(4•(二氟曱基）_苯基(三氟曱基）_0比啶基）六 氫吼啶-4-基）脲； 1-(1-金鋼烷基）-3-(1-笨基六氫。比啶-4-基）脲； 1-(1-金鋼烧基）-3-(1-(吡啶_4_基）六氫吡啶-4-基）脲； 1- (1-苯基六氫吼啶-4-基）-3-(4-(三氟-甲基）苯基）脲； 2- (4-(3-(4-(三氟_甲基）苯基）脲基）_六氫。比啶小基）煙醯 胺； 2兴4β(3·(4-三氟-甲基苯基）脲基）·六氫吡啶-1-基）煙酸； 1-(1-(嘆唾-2-基）六氫吼啶_4_基）-3_(4_(三氟甲基）苯基） 脈； 1-(1-苯基六氫吼啶-4-基）-3-(4-(三氟甲氧基）苯基）脲； 1-(4-溴苯基）-3-(1-苯基六氫吼啶-4-基）脲； 1-( 1-(4-氟苯基）六氫吼啶-4-基）-3-(4-(三氟甲氧基）苯基） 脲； 1-金鋼烧基-3-(1-(2-氟苯基）六氫ϋ比咬·4_基）脲；及 1-(1-(2-氟苯基）六氫吼啶-4·基）-3-(4-(三氟曱基）苯基） 脲。 22· —種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及治療有 效量之如請求項13之化合物以治療可溶性環氧化合物水 解酶介導之疾病。 23· —種醫藥組合物之用途’該醫藥組合物包含醫藥上可接 受之載劑及治療有效量之如請求項13之一種化合物或若 干化合物之組合’該醫樂組合物用於製造一種用於治療 125884.doc -4- 200837055 可溶性環氧化合物水解酶介導之疾病的藥物。 24·如請求項23之用途，其中該疾病係選自 、· r列組成之 群：腎性高血壓、肝性高血壓、肺性高血壓、欧〖生产 症、肝性炎症、血管性炎症、肺部炎症、成人呼二窘二 症候群、糖尿病併發症、終末期腎病、雷諾症候群、代 謝症候群及關節炎。 25· —種式nIa之化合物或其立體異構體、互變異構體、戋 _ 醫藥上可接受之鹽： 〆 又厂Λ R3a 一 H L—R4 Ilia 其中： L係選自由下列組成之群·· _c卜〇)_、…s〇2·、_c卜⑺、 及-C(=〇)NH-; R3a係經取代金鋼烷基；且 • R4係選自由下列組成之群：烧基、經取代烧基、芳基、 經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取 代雜環基。 26·如巧求項25之化合物，其具有式出或其立體異構體、互 變異構體、或醫藥上可接受之鹽··
    其中： 125884.doc III 200837055 L係選自由下列組成之群·· -C(=〇)-、_s〇2-、-C卜、 及-C(=0)NH-; R3係經1個至3個選自羥基及鹵素之取代基取代之金鋼烧 基；且 R4係選自由下列組成之群：烷基、經取代烷基、芳基、 經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取 代雜環基。 27·如請求項26之化合物，其中L係-C(=〇)_或-S(0)2_。 28·如請求項27之化合物，其中L係·(：（=〇)-。 29.如請求項26之化合物，其中R3係經羥基取代之金鋼烧基 或經氟取代之金鋼烷基。 3 0·如請求項29之化合物，其中R3係2-羥基金鋼烷基或私經 基金鋼烷基。 31·如請求項29之化合物，其中R3係選自由下列組成之群： 3-氟金鋼烷基、3,5-二氟金鋼烷基或3,5,7-三氟金鋼垸 • 基、4,4-二氟金鋼烧基及4-氟金鋼烧基。 32·如請求項26之化合物，其中R4係烷基。 33·如請求項32之化合物，其中R4係甲基。 34·如請求項25之化合物或其立體異構體、互變異構體、或 醫藥上可接受之鹽，該化合物係選自由下列組成之群： 1_(1-乙醯基六氫吡啶-4-基）-3-(3,5,7-三氟金鋼烷_1_基） 腺； 1(1-乙醯基六氫吡啶-4-基）-3-(3-羥基金鋼烷-1-基）脲； 1(1-乙醯基六氫吡啶-4-基）-3-(3，5·二氟金鋼烷-1-基） 125884.doc 200837055 脲； i-(l-乙酿基六氫吨咬-4·基）-3-(3-氟金鋼烧-1-基）脲； 1-(1-乙醯基六氫吼咬-4-基）-3-(4-經基金鋼烧-1-基）脲； 1-(1-乙醯基六氮叱唆-4-基）-3-(2-經基金鋼烧-1-基）脲； (R)-1-(1-乙醯基六氫0比咬-4-基）-3-(4-經基金鋼烧-1-基） 脲； (S)-l-(i_乙醯基六氫σ比唆-4-基）-3-(4 -羥基金鋼烧-1-基） 脲； 1-(1-乙醯基六氫吼唆-4-基）·3·(4-氧代基金鋼烧基）脲； 1-(1-乙醯基六氫吼咬-4-基）-3-(4,4-二氟金鋼烧基)脲；及 -乙醯基六氫吼咬-4-基）-3-(4-氟金鋼烧基）脲。 35· 一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及治療有 效ϊ之如請求項25或26之化合物以治療可溶性環氧化合 物水解酶介導之疾病。 禋醫槩組合物 ^ —㈢小…口，，々。☆百眾上口j接
    受之载劑及治療有效量之如請求項25或26之一種化合物 或若干化合物之組合，該醫藥組合物用於製造一種用於 ~療可洛性裱氧化合物水解酶介導之疾病的藥物。 37.如請求項36之用途，苴中兮 、，、中5亥疾病係選自由下列組成之 辟•腎性南血遷、肝Μ古L一 耵改回血壓、肺性鬲血壓、 症、肝性炎症、血管性炎广^ , 至月性火 血吕性火症、肺部炎症、成人 症候群、糖尿病併發症、玖 及君、 謝症候群及關節炎。 、群、代 38· 一種式IV之化合物或兑 I立體異構體、互變異構體、或醫 125884.doc 200837055 藥上可接受之鹽：
    Η
    其中： •環烷基、經取代環烷基、 芳基、及經取代芳基； _C(=〇)_、-so”、_c(=〇)〇-
    …係選自由下列組成之群： 雜環基、經取代雜環基、 L係選自由下列組成之群： 、及-C(=〇)NH-; Ar係選自由下列組成之群：伸芳基、經取代伸芳基 伸雜芳基及經取代伸雜芳基；且 R係胺基或經取代胺基； 限制條件係Rb不為經取代金鋼烷基或稠合二環狀（^4 C7環烷基）苯基。 39.如請求項38之化合物，其中Rb係金鋼烷基。 40·如請求項38之化合物，其中Rb係芳基或經取代芳基。 41.如請求項40之化合物，其中…係經鹵素取代之笨基、三 氟甲基笨基或三氟甲氧基苯基。 42·如請求項41之化合物，其中Rb係4_氯苯基、‘三氟甲基 苯基或4-三氟甲氧基苯基。 43_如請求項38之化合物，其中[係<(=〇)_或4(〇)2_。 44·如請求項43之化合物，其中l係-C(=0)_。 45 ·如請求項3 8之化合物，其中Ar係伸苯基。 125884.doc 200837055 46’如明求項45之化合物，其中Ar係1，4-伸苯基或ι，3_伸苯 基。 47. 如明求項38之化合物，其中rS係胺基或烷基胺基。 48. 如研求項47之化合物，其中r5係胺基或甲基胺基。 49·如明求項38之化合物或其立體異構體、互變異構體、或 商禀上可接受之鹽，該化合物係選自由下列組成之群： 4 (4 (3-(4-(二氟甲基）苯基）脲基）六氫σ比啶_丨_羰基）苯-磺 醯胺； (4 (3-(4-(二氟曱氧基）·苯基）脲基）_六氫σ比咬_ι·幾基）苯 磺酿胺； 4-(4-(3-(1-金鋼烷基）脲基 > 六氫u比啶-丨_羰基）苯-磺醯 胺； 3-(4-(3·(ι·金鋼烷基）脲基 > 六氫0比啶_丨_羰基）苯_磺醯 胺； 3- (4-(3-(1-金鋼烷基）脲基）_六氫吡啶_卜羰基）_N_甲基苯· 續釀胺； 3 (4 (3-(4-(二氟曱基）苯基）脲基）六氫0比咬_1_幾基）苯—石黃 醯胺； 4 (4-(3-(4-(二氟曱基）苯基）脲基）六氫吼咬幾基）甲 基苯•績醢胺； 4- (4-(3-(1-金鋼烷基）脲基)，六氫响啶小羰基）_N_曱基苯_ 石黃酿胺； N-甲基-3_(4-(3·(4-(三氟甲基）苯基）脲基）六氫啦啶_丨_羰 基）苯-磺醯胺； 125884.doc -9- 200837055 N-甲基-3-(4-(3-(4-(三氟甲氧基）-苯基）脲基）_六氫吼咬小 羰基）苯-磺醯胺；及 4-(4-(3-(4-氟苯基）脲基）六氫σ比啶-1-羰基）甲基苯_石黃 醯胺。 5 0, 一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及治療有 效量之如請求項3 8之化合物以治療可溶性環氧化合物水 解酶介導之疾病。 51· —種醫藥組合物之用途，該醫藥組合物包含醫藥上可接 受之載劑及治療有效量之如請求項3 8之一種化合物或若 干化合物之組合，該醫藥組合物用於製造一種用於治療 可备性裱氧化合物水解酶介導之疾病的藥物。 52.如請求項51之用途’其中該疾病係選自由下列組成之 群：腎性高血壓、肝性高血壓、肺性高血壓、腎性炎 症、肝性炎症、血管性炎症、肺部炎症、成人啤吸窘迫 症候群、糖尿病併發症、終末期腎病、#
    謝症候群及關節炎。 ^ 互變異構體、或醫 53. —種式v之化合物或其立體異構體 藥上可接受之鹽：
    其中： Ar’係選自 由伸芳基及經取代伸芳基組成之群 125884.doc •10- 200837055 [係選自由下列組成之群：-c(=0)·、-S02-、-c(=0)0-、 ^•C〇0)NH-; R係選自由下列組成之群：烷基、經取代烷基、芳基、 經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取 代雜環基；且 R係選自由胺基及經取代胺基組成之群。 54·如請求項53之化合物，其中Ar，係伸芳基。 φ 55·如明求項54之化合物，其中Ar，係1，4-伸芳基。 56·如明求項53之化合物，其中L係-C(=〇)-或-C(=〇)〇- 〇 57·如清求項53之化合物，其中R6係烷基。 58.如明求項57之化合物，其中R6係甲基或第三_丁基。 59·如請求項53之化合物，其中R7係胺基或經取代胺基。 60·如明求項59之化合物，其中R7係經取代胺基。 61·如明求項6〇之化合物，其中R7係嗎啉基。 62·如明求項53之化合物或其立體異構體、互變異構體、或 φ 面藥上可接受之鹽，該化合物係選自由下列組成之群： 4_(3_(4-(嗎啉基磺醯基）_苯基）脲基 >六氫吼啶甲酸第 二-丁基酯；及 1-(1-乙醯基六氫吼啶_‘基）_3_(4_(嗎啉基磺醯基）苯基） 腺。 63· -，醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及治療有 效量之如請求項53之化合物以治療可溶性環氧化合物水 解酶介導之疾病。 64. -種醫藥組合物之用途，該醫藥組合物包含醫藥上可接 125884.doc •11、 200837055 受之載劑及治療有效量之如請求項53之一種化合物或若 干化合物之組合，該醫藥組合物用於製造一種用於治療 可溶性環氧化合物水解酶介導之疾病的藥物。 65 ·如明求項64之用途，其中該疾病係選自由下列組成之 群月丨生咼金壓、肝性高血壓、肺性高血壓、腎性炎 症、肝性炎症、血管性炎症、肺部炎症、成人呼吸窘迫 症候群、糖尿病併發症、終末期腎病、雷諾症候群、代 謝症候群及關節炎。 66· —種式VI之化合物或其立體異構體、互變異構體、或醫 藥上可接受之鹽：
    VI 其中： 係k自由下列組成之群：_C(=〇)_、_$〇2_、_c〇〇)〇… # 及-C(=〇)NH-; R係選自由下列組成之群：烷基、經取代烷基、芳基、 經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取 代雜環基；且 R9係選自由雜芳基、經取代雜芳基及稠合二環狀（CrG 環烷基）苯基組成之群。 67. 如明求項66之化合物，其中l係_c(=〇)_或_c(=〇)〇、。 68. 如請求項67之化合物，其中l係_c卜〇)_。 125884.doc -12- 200837055 69·如明求項66之化合物，其中R8係烷基。 7〇·如凊求項69之化合物，其中R8係甲基或第三-丁基。 71·如4求項66之化合物，其中R9係雜芳基或經取代雜# 基。 ’方 72·如請求項71之化合物，其中R9係喹啉基、吡啶基、 基及異喹啉基。 ％ 73·如請求項72之化合物，其中R9係喹啉基、吲哚 基、吡啶-4-基。 、· 74·如清求項66之化合物，其中R9係稠合二環狀環烷 基）苯基。 〈& 75·如請求項74之化合物，其中尺9係2,3_二氮_川_節_5_基。 76·如請求項66之化合物或其立體異構體、互變異構體、或 醫藥上可接受之鹽，該化合物係選自由下列組成之群·· 4 (3 -啥琳基-腺基）六氫ϋ比咬甲酸第三-丁基酉旨； 4-(3-1H-吲哚_6_基-脲基）六氫吡啶」-甲酸第三-丁基酯； 4(3"^比咬-4-基-脈基）六氫°比°定_1-甲酸第三_丁基|旨； 1-(1-乙醯基六氫η比咬_4-基）-3-(啥琳基）脲； 4(3_(2,3-二氫-111-茚_5-基）脈基）-六氫11比唆-；[_曱酸第：:：_ 丁基S旨； 1(1-乙醯基-六氫吡啶-4-基）_3-(2,3-二氫-1Η-茚-5-基） 脲； 1-(1-乙醯基-六氫。比咬-4-基）-3-( 基）脲； 4_(3·(4-(1Η-四唑-5-基）苯基）-脲基）六氫σ比啶小甲酸第 一 -丁基酿； 125884.doc -13- 200837055 1-(4-(1Η·四唾-5 -基）苯基）-3-(1-乙酿基六氣0比咬-4 -基） 脈； 1-(1-乙酿基六氫σ比咬-4-基）-3-(σ比咬4 -基）脈； 1 ·( 1 -乙酸基六氫吼唆-4-基）-3-(6 -甲氧基吼°定-3-基）脲； 1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基）-3-(吡啶-3-基）脲； 1-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(1-新戊醯基六氫吡啶_4_基） 脲； 4- (3-(2^甲基苯并[(1]嗟°坐-6-基）脲基）六氫。比。定_1_甲酸第 三-丁基酯； 1·(1-乙醯基六氫吡啶-4-基）-3-(2-甲基苯并[d]噻唑<_基） 脲； 5- (3-( 1 -乙醯基六氫α比咬-4-基）脲基）嗟吩甲酸曱酉旨； 4 (3 (5-(曱氧基.基）σ塞吩-2-基）脲基）六氫ρ比咬甲酸第 三-丁基酯； 4-(3-(5-(曱氧基羰基）呋喃-2-基）脲基）六氫吡啶甲酸第 三-丁基酯；及 1-(1-乙醯基六氫吼咬-4-基）-3-(2，3-二氫苯并[b][i，4]二氧 己壤-6 -基）脈。 77· —種式γη之化合物或其立體異構體、互變異構體、或醫 藥上可接受之鹽：
    125884.doc -14- VII 200837055 其中： -C(-O), x _s〇2„ Λ -C(=〇)〇. L係選自由下列組成之群 及-c(=〇)nh-; R2。係選自由下列組成之群：〇、s、s〇、S〇2、nr22; P係選自由下列組成之群：氫、燒基、經取代烧基、芳 基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、醢基、竣 基醋、胺基襞基、胺基伽基、胺基賴基及經取代 石黃酿基，且
    R係選自由下列組成之群：燒基、經取代烧基、芳基、 經取代方基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取 代雜環基。 78·如請求項77之化合物，其選自由下列組成之群： 1，3-雙（1-(甲基磺醯基）六氫^比啶_4_基）脲； 4 (3 (1乙醯基六氫吡啶-4_基）脲基）六氫吡啶_ι_甲酸第 二-丁基酉| ; 1-(1-乙醯基六氫吡啶_4_基）-3-(1_甲基六氫吡啶_4_基） 脲； 1-(1-乙醯基六氫吡啶基）_3_(四氫_2H_吡喃基）脲； 1-(1-乙醯基六氫吡啶4_基二氧代基·四氫_2H-噻 喃I基）脲；及 1-(1-乙醯基六氫吡啶-4_基）_3-(1-新戊醯基六氫吡啶 基）脲； 或其立體異構體、互變異構體、或醫藥上可接受之鹽。 79· —種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之载劑及治療有 125884.doc -15- 200837055 效量之如請求項66或77之化合物心療可 物水解酶介導之疾病。 衣乳化合 8〇. -種醫藥組合物之用途，該醫藥組合物包 受之載劑及治療有效量之如請求項66或77之—種化人物 或若干化合物之組合，該醫藥組合物用於製造一種# 治療可溶性環氧化合物水解酶介導之疾病的藥物。、 81·==Γ’其中該疾病係選自由下列組成之 群.腎性南血麼、肝性高血壓、肺性高血壓、腎性炎 症、肝性炎症、血管性炎症、肺部炎症、成人呼吸窘： 症候群、糖尿病併發症、終末期腎病、雷諾症候群、代 謝症候群及關節炎。 82. -種化合物或其立體異構體、互變異構體、或醫藥上可 接受之鹽’該化合物係選自由下列組成之群： Η1-金鋼烧基 基）脲； Hi-吡啶甲醯基六氫咄啶·4_基)·3·(4_(三氟_甲氧基)苯 基）脲； 1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基）_3_(4_第三-丁基-環己基）脲； 1-(1-乙醯基六氫吡啶-4·基）·3_(4_乙基環己基）脲； 1-(1-乙醯基六氫吡啶·4-基>3·(十氫化萘基）脲； 1-(1_乙醯基六氫吡啶-4·基>3_(4,4-二甲基_環己基）脲； 1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基）_3_(二環[2.21]庚-2_基）脲； 1-(1-金鋼烷基）-3-(1-(2,5_二甲基噁唑_4·羰基）六氫吼啶_ 4 -基）脈； 125884.doc -16 - 200837055 4-(3_(4-笨氧基苯基）脲基）-六氫吼啶-1-甲酸第三-丁基 酯； 4-(3-(4-丙氧基笨基）脲基）_六氫吼啶-1-曱酸第三-丁基 酯； 1-(1-乙基六鼠σ比σ定-4-基）-3-(4 -丙氧基苯基）脈； 1-(1-乙醯基六氫吼啶-4-基）-3-(4-苯氧基苯基）脲； 1-(1-金鋼烷基）-3-(1-新戊醯基六氫吡啶-4-基）脲； 4-(3-(4-(三氟甲基）苯基）脲基）六氫吡啶—丨-甲酸甲酯； ® 4-(3-(4-(三氟甲基）苯基)脲基）六氫α比咬·ΐ-甲酸乙酯； Ν-(4-(二氟甲基）苯基） 4-(3-(4-(三氟-曱基）苯基）脈基）·六 氫吡啶-1 -甲醯胺； 4-(3-環戊基脲基）_六氫吡啶-1·甲酸第三-丁基酯； 1·(1-乙醯基六氫吡啶-4-基）-3-環戊基脲； 1- (1-新戊醯基六氫呢啶-4-基）-3-(4-(三氟-甲氧基）苯基） 脲； ^ 4-(3-(4-(三氟甲基）苯基）脲基）六氫π比啶小甲酸異丙基 酯； N，N_二甲基-4-(3-(4-(三氟曱基）苯基）-脲基）六氫吼啶」· 甲醯胺； 4·(3·(4·(三氟甲氧基）苯基）脲基）六氫吡啶-1-甲酸異丙基 酯； 4-(3-(1-金鋼烷基）脲基）_六氫吡啶“·曱酸異丙基酯； 2- (4-氣苯基）-Ν·(1-(3-(Ν·甲基-胺磺醯基）苯甲醯基六氫 吡啶-4·基）乙醯胺； 125884.doc -17- 200837055 1 - (1 -(聯本基-心基續酿基彡六鼠吼咬-心基彡^-金鋼烧基 腺， 1 -金鋼烧基- 3- (1-(秦-2-基續酿基）六氮吼咬-4-基）脈； 1-金鋼烧基- 3- (1-(苯基續酿基）六氮11比唆-4-基）脈·， 1-(1-(4-氣苯基續酿基）六氮σ比咬-4-基）-3 - ί哀己基脈， 1 -金鋼烧基-3 ·( 1 -(嗟吩_ 2 -基續酿基）六氮吼咬-4-基）脈； 1-(1-($基續酿基)六氮u比咬-4-基）-3-金鋼院基脈， 1-(1-(4 -第二-丁基苯基續S篮基）六鼠°比咬-4-基）-3 -金鋼烧 ® 基脲； 1 ·壞己基- 3- (1-丙酿基六氮0比0定-4 -基）脈； 1-金鋼烷基-3-(1-(2-(三氟甲基）苯基磺醯基）六氫吼啶-4-基）脲； 1-金鋼燒基- 3- (1-(鄰-曱苯基續酿基）六氮σ比咬-4-基）脈； 1-(1-(3-氯-2-曱基苯基磺醯基）六氫吼啶-4-基）-3-金鋼烷 基脈； ^ 1-(1-(2-氣-6-甲基苯基磺醯基）六氫处啶-4-基）-3-金鋼烷 基脲； 1-金鋼烷基-3-(1-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）六氫吼啶-4- 基）脲； 1-¾己基- 3- (1-(3，4-二氯苯基續酿基）六氮吼咬-4-基）脈； 1-金鋼烷基-3-(1-(3-(三氟曱基）苯基磺醯基）六氫吨啶-4-基）脲； 1-金鋼烧基- 3-(1-(1-曱基-1H-味嗤-4-幾基）六氫ϋ比咬-4- 基）脲； 125884.doc -18 - 200837055 1-環己基-3-(1-吡啶甲醯基六氫吡啶_4_基）脲； 1-金鋼烷基-3-(1-(4-(甲基磺醯基）苯基磺醯基）六氫吼啶一 4-基）脈； 1-(1-(4-氯苯基磺醯基）六氫吼啶-4-基）-3-環己基脲； 卜（1-乙醯基六氫吡啶-4-基）-3-環己基脲； 1-環己基-3-(1-(3-(三氟曱基）苯基磺醯基）六氫吼啶·4_基） 脲； 4-(4-(3-金鋼烷基脲基）六氫吼啶·丨_基磺醯基）苯甲酸； 卜（1-(4-氯苯曱醯基）六氫吡啶_4_基）-3-金鋼烷基脲； 4-(3-(4-(三氣甲基）苯基）脲基）六氫吼啶小曱酸第三-丁基 酯； 4-(3·環庚基脲基）六氫吡啶“-甲酸第三-丁基酯； 4-(3-(4-(甲基磺醯基）苯基）脲基）六氫吼啶β1-甲酸第三-丁 基酯； 4·(3-環丁基脲基）六氫吡啶-1-甲酸第三-丁基酯； 4-(3-(4-演苯基）脲基）六氫。比啶小甲酸第三丁基酯； 1-(1-乙醯基六氫吡啶基）-3-(4-(二甲基胺基）苯基）脲； 4-(3-(1-乙醢基六氫吡啶_4_基）脲基）苯甲酸； 4-(3-(1-(第三-丁氧基羰基）六氫吼啶_4_基）脲基）苯曱酸； 1-(1-(異丙基續醯基）六氫吼啶-4-基）-3-(4-(三氟甲氧基） 苯基）脲； N-金鋼烧基-4-(3-金鋼烧基脲基）六氫吼淀-1-曱醢胺； N-(l-乙醯基六氫吡啶基）-4-(3-金鋼烷基脲基）六氫咄 啶-1-甲醯胺； 125884.doc -19- 200837055 1-(1-乙醯基六氫吡啶_4-基）-3-(4-甲基二環[2·2·2]辛_ΐ-基）脲； 1-金鋼烷基-3-(“（3-羥基丙醯基）六氫吡啶_4_基）脲； 1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基）-3-(4-(甲基磺醯基)苯基）脲； 1-環己基-3-(1-(4-嗎琳基丁醯基）六氫吼咬-4-基）脲； 1-(1-乙醯基六氫吡啶_4-基）-3_(4,4_二氟環己基）脲； 1-(1-乙醯基六氫吡啶_4·基）-3-環丁基脲； 4-(3-環辛基脲基）六氫吡咬甲酸第三·丁基酯； 4-(3-(4-(二曱基胺基）苯基）脲基）六氫吡啶-丨-甲酸第三-丁 基酯； 1，Γ-(1，Γ-羰基雙（六氫吡啶-4，卜二基））雙（3 -金鋼烷基 脲）； 4-(3-(4-(甲氧基羰基）苯基）脲基）六氫吼啶-1-甲酸第三·丁 基酯； 4-(3-(4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）脲基）六氫吡啶-1-曱酸第 三-丁基酯； 4-(3-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基）脲基）苯甲酸甲酯； 1-(4-(甲基磺醯基）苯基）-3-(1-新戊醯基六氫"比啶_4·基） 腺； 1-(1-(4-羥基丁醯基）六氫吼啶-4-基）-3-(4-(三氟甲氧基） 苯基）脲； 1-金鋼烷基-3-(l-(3,3-二甲基丁醯基）六氫σ比唆基)脲； 1-金鋼烷基-3-( 1-(4-羥基丁醯基）六氫吼咬基）脲； 1-金鋼烷基-3-(1-(3-羥基丙基磺醯基）六氫σ比咬·4·基） 125884.doc •20· 200837055 脲； 1-(1-(3-羥基丙基磺醯基）六氫吨啶-4-基）-3-(4-(三氟甲氧 基）苯基）脲； 1-金鋼烷基-3-( 1-(2-甲氧基乙醯基）六氫吡啶-4-基）脲； 1-(1-(第三-丁基磺醯基）六氫。比啶-4-基）-3-(4-(三氟曱氧 基）苯基）脲； 1-(1-(弟二-丁基續酿基）六氫吼唆-4-基）·3·金鋼烧基脈； 1(1-(嗎啉-4-羰基）六氫吼啶_4·基）-3-(4-(三氟甲氧基）苯 基）腺； i-U-乙醯基六氫吼啶-4-基）-3-(4-氰基苯基）脲； 1(4-氰基笨基）·3_(ΐ-新戊醯基六氫吡啶-4-基）脲； 1·金鋼烷基-3-(1-(嗎啉-4-羰基）六氫吡啶-4-基）脲； 1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基）-3-(螺[4·5]癸-8-基)脲； 1-(1-乙醢基六氫咄啶·4_基）_3_環辛基脲； 4 (3 (4-嗎琳基苯基）脲基）六氫吼咬·〗·甲酸第三·丁基 酉旨；及 ι-d-乙醯基六氫吡啶_4·基）_3_(4·嗎啉基苯基）脲。 认-種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及治療有 效置之如請求項82之化合物以治療可溶性環氧化合物水 解酶介導之疾病。 84· —種西樂組合物之用 為 酉梁組合物包含醫藥上可接 又載背]及治療有效量之如請求 +仆人此 項2之一種化合物或若 干化口物之組合，該醫藥組合物 ^ Η ^ 用於製造一種用於治療 h 合丨生ί衣乳化合物水解酶介導 _ 疾病的藥物。 125884.doc -21 - 200837055 85.如請求項84之用途，其中該疾病係選自由下列組成之 群：腎性高血壓、肝性高血壓、肺性高血壓、腎性炎 症、肝性炎症、血管.性炎症、肺部炎症、成人呼吸窘迫 症候群、糖尿病併發症、終末期腎病、雷諾症候群、代 謝症候群及關節炎。 t
    125884.doc -22- 200837055 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式··
    R—ALK1
    R1
    125884.doc 200837055
    R9—K
    VI R20
    N—L—R21 VII 125884.doc -6 -
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