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TW200836729A - Dihydropyridine derivatives as useful as protein kinase inhibitors - Google Patents

Dihydropyridine derivatives as useful as protein kinase inhibitors Download PDF

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TW200836729A
TW200836729A TW096147740A TW96147740A TW200836729A TW 200836729 A TW200836729 A TW 200836729A TW 096147740 A TW096147740 A TW 096147740A TW 96147740 A TW96147740 A TW 96147740A TW 200836729 A TW200836729 A TW 200836729A
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TW
Taiwan
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dimethyl
dihydro
methyl
optionally substituted
dicyano
Prior art date
Application number
TW096147740A
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English (en)
Inventor
Marc Adler
Stefan Baeurle
Judi Bryant
Ming Chen
Yuo-Ling Chou
Paul Hrvatin
Seock-Kyu Khim
Monica Kochanny
Wheeseong Lee
Michael Mamounas
Ogden Janet Meurer
Gary Bruce Phillips
Victor Selchau
Christopher West
Bin Ye
Shendong Yuan
Martin Krueger
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39262588&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200836729(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Schering Pharma Ag filed Critical Bayer Schering Pharma Ag
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Description

200836729 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有蛋白質酪胺酸激酶抑制活性之新穎二 氫吡啶衍生物、其製造方法及其用於治療卜…以介導之疾 病或c-Met介導之病狀的用途。 【先前技術】 在過去二十年中，多路研究已證明受體酪胺酸激酶 (RTK)介導之#號轉導在調節哺乳動物細胞生長中之重要 C) 性。近來，已在臨床中獲得使用酪胺酸激酶之選擇性小分 子抑制劑作為抗腫瘤生成劑的結果。 c-Met為一種藉由Met原癌基因編碼且轉導肝細胞生長因 子（HGF)(亦稱為散射因子（SF))之生物效應的受體酪胺酸激 S^(RTK)[Jiang專人 7/㈣如29: 209-248 (1999)]。c-Met及HGF在多個組織中表現，不過其表現通 常主要分別限於上皮細胞及間葉細胞來源的細胞中。c_ Met及HGF為正常哺乳動物發育所需且已顯示，其在細胞 t 遷移、細胞增殖及存活、形態分化及三維管狀結構之組織 (例如，腎管細胞、腺體形成等）中具有重要性。除其對上 皮細胞之影響外，HGF/SF經報導係血管生成因子，且内 皮細胞中c-Met佗號轉導可誘發血管生成所需之許多細胞 反應（增殖、運動性、入侵）。 c-Met受體及HGF在大量人類癌症中通常過度表現且為 結構活性。實際上，公開之資料已證明C-Met&/或HGF之 過度表現通常為包括肺、肝、胃及乳房之一系列實體腫瘤 126754.doc 200836729 類型的負預後性指示。同樣，許多活體外及活體内資料表 明c-Met RTK在腫瘤生長調節及轉移擴散中起關鍵性作 用。重要地，活體内實驗說明抗c_Met或HGF核糖核酸 i#、抗HGF單株抗體、HGF肽拮抗劑及對抗^]^!之小分子 激酶抑制劑在多種動物腫瘤模型中引起顯著腫瘤退化。心 Met亦已直接涉及無成功治療療法之癌症（諸如胰腺癌、神 經膠質瘤及肝細胞癌）。此外，在人類中，化與腫 瘤生成之間的因果聯繫已在遺傳性腎細胞癌（HpRC)中建 立，證明c-Met活化突變直接導致此等腫瘤形成且為此等 患者中之主要缺陷。 鑒於c-Met活化對腫瘤生成之影響及最近在臨床中使用 酪胺酸激酶抑制劑之成功，尤其假定目前大部分與其活化 有牵連之病症可獲得之治療不充分的情況下，將需要研製 種c-Met激酶之小分子抑制劑作為許多實體腫瘤類型及 其他增殖病症的治療劑。 c-Met抑制劑已揭示於w〇 2004/076412及WO 2006/021881中且近來已予以評述[j丄Cui，Expen 〇pin Ther. Patents (2007) 17(9): 1035-1045] 〇 鑒於先前技術，因此可見本發明待解決之目標技術問題 在於k供對c-Met激酶具有抑制活性之替代化合物。 【發明内容】 根據本發明，該技術問題已藉由提供新穎式^匕合物或 其醫藥學上可接受之衍生物或鹽而解決 126754.doc 200836729
R1 為虱、、視情況經取代之烷基、視情況經取代之鹵炫 基、視情況經取代之㈣燒基或視情況經取代之炫氧 基烷基； R2 係選自以下基團： R1
R10-f- X ΡΛ 丫 2
、11 Ν R 12
；(CH2)r (R2-4) (RM)、 （R2_2)、 （R2-3)或 其中 A及B各自獨立地為c_Rii4N ; D及E各自獨立地為n—ru、〇或s ; W、X、Y及Z各自獨立地為c_Rii、c_ri4或N ,· n= 1、2 或 3 ; R3 R4 R5 為氫、氰基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之 烯基或視情況經取代之炔基； 為鹵烷基、R7、R7-胺基環烷基、R、胺基環烯基、芳 基、雜芳基、-(CH2)mNR8R9或-C( = 0)〇R8 ; 為氫、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之羥基 烷基、R7、-C(=0)0R8、-CH2C(=0)NR8R9或-(CH2)mNR8R9 ; 或 126754.doc 200836729 R4及R5 —起形成伸烷基橋； R 為Ci-3烧基或胺基； R7為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視 情況經取代之環烯基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷 基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、 視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基； R 為氫或視情況經取代之烧基； 《 R9 為氫或視情況經取代之烷基； R 為氫、經基、鹵基、胺基、-C(=〇)〇R8、-CH(=NOR8) ' -NR8R9、視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳 基； R 在各情況下獨立地為氫、鹵基、胺基、視情況經取代 之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔 基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基 烷基、-C( = 〇)〇R8、-C( = 〇)NR8R9、_CH(=N〇R”、 l -NHC( = 〇)R7 > -NHC(=〇)NHR7 > -NHC( = 0)0R7 λ -NHR7、-N=CHR7、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取 代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取 代之雜環基烷基； R為氫、幽基、胺基、視情況經取代之烷基、視情況經 取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之 裱烷基、視情況經取代之環烷基烷基、-C( = 〇)〇R8、 126754.doc -10- 200836729 C( 0)NR R 、-CH(=NOR8) 、-NHC(=0)R7 、 NHC(-〇)NHR7、-NHC卜〇)〇R7、nhr7、n=chr7、 視h況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳燒基、視情 況、、二取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基； 在各N況下獨立地為氫、齒基、胺基、視情況經取代 之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔 基視^兄經取代之環烧基、視冑況經取代之環烧基 烷基、-C( = 〇)〇R8、{卜〇)Nr8r9、_ch( = n〇r8)、 NHC( 〇)R , -NHC(=〇)NHR7 > -NHC(=0)〇R7 > -NHR、养CHR7、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之芳烧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取 代之雜芳烧基、視情況經取代之雜環基、視情況經取 代之雜環基烧基或_R16_c( = 〇)N(r15>2 ; 在各情況下獨立地為氫、烷基、函烷基、環烷基、環 烧基貌基、芳基、芳燒基、雜環基、雜環基烧基、雜 芳基或雜芳基烧基，其中以上取代基中之每一者可視 情況如本文所定義來取代； 在各t月況下獨立地為直接鍵或直鏈或支鏈伸烧基或伸 埽基鏈，其中以上取代基中之每一者可視情況如本文 所定義來取代；較佳地，R!6為直接鍵； 為 0、1、2、3 或 4 ; 其限制條件在於當R、R5為氫，r3為氰基 基時，則R2不可為4-經基笨基。 為甲 R1
R
R 16 m 126754.doc -11 · 200836729 本發明涵蓋呈單一立體显爐锕π上 ”構體形式或呈其立體異構體混 合物形式之式I化合物以及1罄鑪風t . 八西樂學上可接受之衍生物或 鹽。 在另一態樣中’本發明提供-種醫藥組合物，該組合物 包含治療有效量之如上所述之式“匕合物及醫藥學上可接 受之賦形劑。
在另-態樣巾，本發明提供—種治療藉由在哺乳動物中 抑制c-Met激酶活性而改善之疾病、病症或病狀的方法， 其中該方法包含將治療有效量之如上所述之式此合物投 與有需要之哺乳動物。肖等疾病、病症或病狀包括(但不 限於）癌症及其他增殖病症。 本發明所提供之化合物亦可用於研究生物及病理現象中 之激酶’力九藉由該等激酶介導之細胞内信號轉導路徑； 及比較評估新穎的激酶抑制劑。 定義 在整個本說明書及隨後申請專利範圍中，除非上下文另 外要求’否則應瞭解詞語"包含”意指包括所述組份或步驟 或、、且伤或步驟之群但不排除任何其他組份或步驟或組份或 步驟之群。 除非上下文另夕卜明確規$，否則如本文所用之單數形式 ”一”及’’該”包括複數指示物。舉例而言，"一種化合物，，係 指一或多種化合物，而”該酶”包括一種特定之酶以及如熟 習此項技術者所知之其他家族之成員及其等效物。 此外如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相 126754.doc -12- 200836729 反說明，否則以下術語具有所指示之含義: ”胺基’’係指-NH2基團。 π氰基"係指-CN基團。 π羥基π係指-ΟΗ基團。 ”硝基”係指-Ν02基團。 Μ側氧基"係指=〇基團。
"炫基"係指直鏈或支鏈煙鏈基團，其完全由碳原子及氯 原子組成，不具有不飽和性’具有ul2個碳原子，較佳【 至8個碳原子’更佳…個碳原子，且其藉由單鍵與分子 之其餘部分連#，例如甲基、乙基、正丙基、"基乙基 (異丙基）、正丁基、正戊基、u_二甲基乙基（第三丁土基广 3-甲基己基、2-甲基己基及其類似基團。除非本說明書中 另外明確說明，否則烷基視情況可經一或多個獨立地選自 以下各基之取代基取代：_基、氰基、硝基、側氧基、三 甲基矽烷基、-OR15、_0C(=0)Rl5、_N(Rl5)2、/卜〇$15、 -C(=0)0R15 , .C(=0)N(RI5)2 . -N(R15)C(=〇)〇Ri5 •n(r,c(=0)r15、_N(Rl5)s(=〇)tRl5(其中 t 為 i 或 a、 -S( = 0)t〇R15(其中 t為 i 或 2)、_s(=〇)pRl5(其中 pA 〇、i 或 2) 或-S( = 0)tN(R15)2(其中1為i或2)，其中ri5各自獨立地為 氫、烷基、i烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中 以上取代基中之每一者視情況可如本文所定義來取代。 Π烯基”係指直鏈或支鏈烴鏈基團，其完全由碳原子及氯 原子組成，含有至少一個雙鍵，具有2至12個碳原子，較 126754.doc -13 - 200836729 k 2至8個碳原子’且其藉由單鍵與分子之其餘部分連接， 例如乙烯基、丙-1·烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊·1，4-一稀基及其類似基團。除非本說明書中另外明確說明，否 則稀基視情況可經一或多個獨立地選自以下各基之取代基 取代·氰基、硝基、側氧基、三甲基矽烷基、-OR15、 -〇C( = 〇)-R15、.N(R15)2、_c 卜⑺r15、_c( =⑺〇r15、 -C(~〇)N(R15)2 > -N(R15)C( = 〇)〇Ri5 ^ -N(R15)C( = 0)R15 . N(R15)S(=〇)tR15(其中（為 i 或 2)、_s(=〇)t〇Rl5(其中 4 i 或 2)、4(=0)/15(其中 p為 〇、m2)及-S(=〇)tN(Rl5)2(其中 士為 1或2)，其中R15各自獨立地為氫、烷基、函烷基、環烷 基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基或雜芳基烷基，且其中以上取代基中之每一者視情 況可如本文所定義來取代。 ，炔基’’係指直鏈或支鏈烴鏈基團，其完全由碳原子及氫 原子組成，含有至少一個參鍵，視情況含有至少一個雙 鍵，具有2至12個碳原子，較佳2至8個碳原子，且其藉由 單鍵與分子之其餘部分連接，例如乙炔基、丙炔基、丁炔 基、戊炔基、己炔基及其類似基團。除非本說明書中另外 明確說明，否則炔基視情況可經一或多個獨立地選自以下 各基之取代基取代··氰基、硝基、側氧基、三甲基矽烷 基、-OR、-OC(=〇)-R15、-N(R15)2、-C(=〇)R15、_c(=〇)〇r15、 -C(=0)N(R15)2、-N(R15)C(=0)0R15、-N(Ri5)c( = 〇)Rl5、 -N(R15)S(=〇)tR15(其中 t為 i 或 2)、.s卜〇)t〇Rl5(其中 4 i 或 2)、-S(=〇)pR15(其中 p為 〇、1 或 2)及-s(二〇)tN(Ri5)2(其中 t為 126754.doc 14 200836729 1或2)，其中R15各自獨立 汍基、_烷基、環烷 基：哀烧基炫基、芳基、芳烧基、雜環基、雜環基燒基、 雜方基或雜芳基烷基，且其中以上取代基中之每一者視情 況可如本文所定義來取代。 "伸烷基”或"伸⑦基鏈，，係指將分子之其餘部a盥—基團 連接之直鏈或支鏈二價煙鏈，其完全由碳及氫組成，不且 有不飽和性且具有個碳原子，例如亞甲基、伸乙 基、伸丙基、伸正丁基及其類似基團。
伸烧基鏈經由單鍵與分子之其餘部分連接^經由單鍵與 該基團連接。伸烧基鏈與分子之其餘部分之連接點及與該 基團之連接點可經由伸燒基鏈中之—個碳或經由鏈内任兩 個碳。除非本說明書中另外明確說明，否則㈣基鍵視情 況可經一或多個獨立地選自以下各基之取代基取代：齒 基、亂基、硝基、芳基、環烧基、雜環基、雜芳基、側氧 基、二甲基矽烷基、-OR15、-OC(=0)-R15、_叫Ri、、 -C(=〇)R^ . -C(=0)0R^ , -C(=0)N(R15)2 > -N(R15)C(=0)0R15 ^ •N(Rl5)C(：=〇)Rl5、-N(R15)S(=0)tR15(其中 t 為丨或 2)、 W’tOR、其中 ^ !或 2)、，=〇)pRl5(其中 # 〇、工或 2) 及-S(=〇)tN(R15)2(其中丈為i或2)，其中Rl5各自獨立地為 氫、烷基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中 以上取代基中之每一者視情況可如本文所定義來取代。 ”伸烯基”或”伸烯基鏈”係指將分子之其餘部分與一基團 連接之直鏈或支鏈支鏈二價烴鏈，其完全由碳及氫組成， 126754.doc -15- 200836729 含有至少一個雙鍵且具有2至12個碳原子，例如伸乙烯 基、伸丙烯基、伸正丁烯基及其類似基團。伸烯基鏈經由 雙鍵或單鍵與分子之其餘部分連接且經由雙鍵或單鍵與該 土團連接。伸烯基鏈與分子之其餘部分之連接點及與該基 團之連接點可經由鏈内一個碳或任兩個碳。除非本說明書 中另外月確說明，否則伸烯基鏈視情況可經一或多個獨立 地選自以下各基之取代基取代：幽基、氰基、硝基、芳 基、1環烷基、雜環基、雜芳基、側氧基、三甲基矽烷基、 -〇R、-oc(哪r15、_N(Rl5)2、_c(=〇)r15、_Cd〇Rl5、 -c(=^n(r")2、氺(Rl5)c(=〇)〇Rl5、n(r15)c(=〇)r15、 N(R )s( 〇)tR (其中丈為 i 或 2)、_s(=〇)t〇Rl5(其中 ^為 i 或 )、s( 0)PR (其中 p為 〇、^2)&_s( = 〇)tN(Rl5)2(其中 t為 1或2)，其中各自獨立地為氮、烧基、齒烧基、環烧 基、壤燒基院基、芳基、芳烧基、雜環基、雜環基烧基、 雜方基或雜芳基烷基，且其中以上取代基中之每一者視情 況可如本文所定義來取代。 伸炔基或"伸炔基鏈”係指將分子之其餘部分與一基團 連接之直鏈或支鏈二價烴鏈，其完全由碳及氫組成，含有 至少一個參鍵且具有2至12個碳原子，例如伸丙炔基、伸 正丁炔基及其類似基團。伸炔基鏈經由單鍵與分子之其餘 部分連接且經由雙鍵或單鍵與該基團連接。伸炔基鏈與分 子之其餘部分之連接點及與該基團之連接點可經由鏈内一 個碳或任兩個碳。除非本說明#中另夕卜明確㈣，否則伸 炔基鏈視情況可經一或多個獨立地選自以下各基之取代基 126754.doc -16 - 200836729 取代·烷基、烯基、鹵基、鹵烯基、氰基、硝基、芳基、 裱烷基、雜環基、雜芳基、側氧基、三甲基矽烷基、 -OR 、-0C(=0)-R15、_N(Ri5)2、_c(=〇)r15、_c(=〇)〇Rl5、 C(-0)N(R15)2 . -N(R15)C(=〇)〇r15 . -N(R15)C( = 0)R15 . -N(Rl5)S(=〇)tRl5(其中 1為 1 或 2)、-S(=0)t0R15(其中 4 丄或 2)、-S(=0)pR15(其中p為〇、以”及…喝叫化!、（其中^為 1或2)，其中R15各自獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷 基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、 雜方基或雜芳基烷基，且其中以上取代基中之每一者視情 況可如本文所定義來取代。 烷氧基’’係指式-〇Ra之基團，其中Ra為如上定義之含有 1至12個碳原子之烷基。烷氧基之烷基部分視情況可如上 文針對烧基所定義來取代。 烷氧基烷基"係指式_Ra-〇_Ra之基團，其中1各自獨立 地為如上定義之烷基。氧原子可與任一烷基中之任何碳鍵 紇。烷氧基烷基之各烷基部分視情況可如上文針對烷基所 定義來取代。 芳基係指僅由氫及碳組成且含有6至19個碳原子之芳 知早裱或多環烴環系、统，其中該環系統可部分或完全飽 和。芳基包括（但不限於）諸如第基、苯基及萘基之基團。 除非本說明書中另外明確說明，否則術語，，芳基，，或字首 芳（諸如纟彡烷基”中)意謂包括視情況經一或多個獨立 地選自以下各基之取代基取代的芳基：烧基、稀基、炔 基、i基、•烷基、_烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷 126754.doc -17· 200836729 基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜方基烧基、-R16_OR15、-R16-〇C(=〇)_r15、_r16_n(R15)2、 -R16-C(=〇)R15 . -R16-C(-〇)〇R15 , -R16-C(=0)N(R15)2 > -R16-N(R15)C(=0)0R15 > -R16-N(R15)C(=0)R15 > -R16-N(R15)C(=0)N(R15)2 > -R16-N(R15)S(=0)tR15(其中 t為 1 或 2)、-R16-S(=0)t0R15(其中 t 為 1 或 2)、-R'sec^pRA 其中 p 為 〇、1 或 2)及 n S(=0)tN(R15)2(其中t為1或2)，其中各自獨立地為氫、 烷基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且r!6各自獨 立地為直接鍵或直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中以 上取代基中之每一者視情況可如本文所定義來取代。 芳烷基’’係指式-RaRb之基團，其中Ra為如上定義之烷基 且Rb為一或多種如上定義之芳基，例如苯基、二苯甲基及 其類似基團。芳基視情況可如上所述來取代。 ”芳烯基”係指式-RcRb之基團，其中Rc為如上定義之烯基 且Rb為一或多種如上定義之芳基。芳烯基之芳基部分視情 况可如上文針對芳基所述來取代。芳烯基之烯基部分視情 況可如上文針對烯基所定義來取代。 ’’芳炔基”係指式-RdRb之基團，其中Rd為如上定義之炔基 且Rb為或夕種如上定義之芳基。芳炔基之芳基部分視情 況可如上文針對芳基所述來取代。芳炔基之炔基部分視情 況可如上文針對炔基所定義來取代。 方氧基”係指式_ORb之基團，其中心為如上定義之芳 基。芳氧基之芳基部分視情況可如上定義來取代。 126754.doc -18- 200836729 "芳烷氧基”係指式-ORb之基團’其中〜為如上定義之芳 烧基。芳烧氧基之芳烧基部分視情況可如上定義來取代。
"環烷基”係指完全由碳原子及氫原子組成之穩定非芳族 單環或多環煙基，其可包括稠環或橋H统，具有KM 個碳原子’較佳具有3至10個碳原子，且其為飽和或不飽 和且藉由單鍵與分子之其餘部分連接。單環基團包括(例 如）環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛 基。多環基團包括（例如）金剛烷、降冰片烷、7,7_二甲基_ 雙環[2·2·1]庚基及其類似基團。除非本說明書中另外明確 說明，否則術語”環烷基”意謂包括視情況經一或多個獨立 地選自以下各基之取代基取代的環烷基：烷基、烯基、_ 基、_烷基、_稀基、氰基、胺基、硝基、側氧基、芳 基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷 基 '雜芳基、雜芳基烷基、_R'〇ri5、_r16_〇c( = 〇)_ R -R16-N(R15)2 > -R16-C( = 0)R15 . -R16-C(=〇)〇R15 . -R16-C(=0)N(R15)2 、 -R16-N(R15)C( = 0)0R15 、 .R16 N(R15)C( = 0)R^ 、 -r16-n(r15)c(=o)n(r15)2 、 N(R15)S(=〇)tRi5(其中 ^ i 或 2)、_Rl6_s(=〇)t〇Rl5(其中鸿 i 或 2)、-R16_S卜0)pRi5(其中 p 為 〇、1 或 及·Rl6· S(=〇)tN(R15)2(其中1為i或2)，其中R”各自獨立地為氫、 烧基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且Ri6各自獨 立地為直接鍵或直鏈或支鏈伸烧基或伸烯基鏈，且其中以 上取代基中之每一者視情況可如本文所定義來取代。 126754.doc -19- 200836729 ’’環烷基烷基”係指— ^ ?曰式-RaRe之基團，其中Ra為如上定義之 烧基且Re為如上定羞 久戮之環烷基。烷基及環烷基視情況可如 上定義來取代。 ”環烷基烯基’’係扣a 、曰式-RcRe之基團，其中Rc為如上定義之 稀基且Re為如上定義之環烧基。婦基及環烧基視情 上定義來取代。 ’’壞烧基炔基’’係指<_RdRe之基團，其中Rd為如上定義之 快基且Re為如上定義之環烧基。快基及環烧基視情況 f 上定義來取代。 π鹵基”係指溴基、氣基、氟基或碘基。 ’’鹵烷基”係指如上定義之烷基，其經一或多個如上定義 之鹵基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氣甲基、 2,2,2-三氟乙基、l氟甲基_2_氟乙基、3•溴_2_氟丙基、ι_ 溴甲基_2·溴乙基及其類似基團。鹵烷基之烷基部分視情況 可如上文針對燒基所定義來取代。 π鹵烯基’’係指如上定義之烯基，其經一或多個如上定義 V 之_基取代。_烯基之烯基部分視情況可如上文針對烯基 所定義來取代。 1 π鹵炔基’’係指如上定義之炔基，其經一或多個如上定義 之鹵基取代。齒炔基之炔基部分視情況可如上文針對炔美 所定義來取代。 雜％基係指由2至12個碳原子及1至6個選自由氮卜 及硫組成之群之雜原子組成的穩定3至18員非芳族環基乳 除非本說明書中另外明確說明，否則雜環基可為單产雙 126754.doc -20- 200836729 環、三環或四環系統，其可包括稠環或橋環系統；且雜環 基中之氮、碳或硫原子視情況可經氧化；氮原子視情況可 經四級銨化；且雜環基可部分或完全飽和。該等雜環基之 實例包括（但不限於）氮呼基、2,5-二氮雜二環[2么1]庚_2_ 基、六氫-1Η-1，4·二氮呼基、二氧戊環基、噻吩基[^3]二 嗟烧基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異σ塞峻咬 基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異，。朵基、 2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、側氧基吨咯咬基、 氧玩基、嗟、唾咬基、旅咬基、派嗪基、4_旅σ定嗣基、σ比咯 啶基、吡唑啶基、嗝啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻 烷基、四氫哌喃基、硫嗎啉基、噻嗎啉基、^侧氧基_硫嗎 琳基及1，1 - 一側氧基-硫嗎琳基。除非本說明書中另外明確 說明，否則術語’’雜環基”意謂包括視情況經一或多個獨立 地選自以下各基之取代基取代的如上定義之雜環基：燒 基、烯基、鹵基、_烷基、鹵稀基、氰基、側氧基、硫_ 基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、_R!6_〇Rl5、_r16 0C( = 0)-R15、-R'N(R15)2、_r16_c( = 〇)r15、 r16_ c(=o)〇rb、·κ'〇：(=0)Ν(κ15)2 …R'N(Rl5)c卜〇)〇Ri5、 -r16-n(r15)c(=0)r15、-R'N(Rl5)c(=〇)N(Rl5)2、n N(R15)S( = 〇)tR15(其中 t為 1 或 2)、-R16-S( = 〇)t〇R15(其中 4 i 或 2) 、-R16-S(=0)pRi5(其中 p 為 〇 、 i 或 2)及· S( = 0)tN(R15)2(其中t為1或2)，其中R15各自獨立地為氫、 烧基、i烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 126754.doc -21 · 200836729 %基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且RW各自獨 立地為直接鍵或直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中以 上取代基中之每一者視情況可如本文所定義來取代。 π尽雜環基”係指如上定義之雜環基，其含有至少一個氮 且其中雜環基與分子之其餘部分之連接點係經由雜環基中 之氮原子。f雜環基視情況可如上文針對雜環基所述來取 ’’雜環基烷基”係指式_RaRf之基團，其中Ra為如上定義之 烷基且Rf為％上定義之雜環I，且若雜環基為含氮雜環 基，則雜環基可在氮原子上與烷基連接。雜環基烷基之烷 基部分視情況可如上文針對烷基所定義來取代。雜環基烷 基之雜環基部分視情況可如上文針對雜環基所定義來取 ”雜環基稀基"係指HRf之基團，丨中&為如上定義之 稀基且Rf為如上定義之雜環基，且若雜環基為含氮雜環 基，則雜環基可在氮原子上與烯基連接。雜環基稀基之烯 基部分視情況可如上文針對稀基所定義來取代。雜環基稀 基之雜環基部分視情況可如上文針對雜環基所 代。 雜％基炔基”係指式_RdRf之基團，其中〜為如上定義之 =基且Μ如上定義之雜環基，且若雜環基為含氮雜環 土，則雜環基可在氮原子上與快基連接。雜環基炔基之炔 基部分視情況可如上文針對炔基所定義來取代。雜環基炔 基之雜環基部分視情況可如上文針對雜環基所定義來取 126754.doc -22- 200836729 代。 ”雜芳基”係指由丄至。個碳原子及丨至6個選自由氮、氧 及硫組成之群之雜原子組成的3至18員完全或部分芳族環 基。為達成本發明之目的，雜芳基可為單環、雙環、三環 或四環系統，其可包括稠環或橋環系統；且雜芳基中之 氮、碳或硫原子視情況可經氧化；氮原子視情況可經四級 銨化。實例包括（但不限於）吖啶基、苯幷咪唑基、苯幷吲 %基、苯幷二氧雜環戊烯基、苯幷呋喃基、苯幷噁唑基、 苯幷嗟嗤基、苯^塞二嗤基、苯幷⑷U]二氧呼基、 1，4-苯幷二噁烷基、苯幷萘幷呋喃基、苯幷噁唑基、苯幷 二氧雜環戊烯基、苯幷：氧己料、苯幷㈣基、苯幷呢 南嗣基本幷吱喃基、苯幷σ夫喃顚1基、苯幷σ塞吩基、苯幷 二唾基、苯幷[4,6]咪唑幷n，2_a]吼啶基、咔唑基、啐琳 基、二苯幷呋喃基、二苯幷噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、 異塞唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉 基、異吲哚啉基、吲嗪基、異噁唑基、嗉啶基、噁二唑 基、2-側氧基氮呼基、噁唑基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁 ’千、基太秦基、嗓^定基、嘌呤基、ϋ比ϋ坐基、17比咬基、Π比嗪 选定基、噠^秦基、°比洛基、喧°坐琳基、噎嗜淋基、喧 琳基、異唾琳基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑 基、四α坐基、三嗪基及噻吩基。除非本說明書中另外明確 口 ’否則術語’’雜芳基”意謂包括視情況經一或多個獨立 i 也選^自^^乂 I # 卜各基之取代基取代的如上定義之雜芳基：烷 土、烯基、烷氧基、_基、_烷基、鹵烯基、氰基、側氧 126754.doc •23- 200836729 基、硫酮基、硝基、側氧基、芳基、芳烷基、環烷基、環 烧基烧基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷 *、_R-〇R15、-R16-〇C( = 〇)_R15、_r16_n(r15)2、_r16_ C(=0)R15、_Ri6-C(=〇)〇R"、_r16-C(=〇)n(r15)2、_r16_ N(R15)C(=0)〇R15 、 -R16-N(R15)C(=0)R15 、 _R“_ n(r15)c(=o)n(r15)2、-R\N(Rl5)s(=〇)tRl5(其中（為工或 2)、-Rl6-S( = 〇)t〇Rl5(其中 t為 1 或 2)、-R16-S( = 0)pR15(其中 p 為 〇、1或 2)及·Κ16-8(=0\Ν(ί115)2(其中 或 2)，其中 R15各 自獨立地為氫、烷基、_烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷 基，且R16各自獨立地為直接鍵或直鏈或支鏈伸烷基或伸 烯基鏈，且其中以上取代基中之每一者視情況可如本文所 定義來取代。 ’’沁雜芳基”係指如上定義之雜芳基，其含有至少一個氮 且其中雜芳基與分子之其餘部分之連接點係經由雜芳基中 之虱原子。沁雜芳基視情況可如上文針對雜芳基所述來取 代。 ”雜芳基烷基”係指式_认之基團，其中Ra為如上定義之 、元土且Rg為如上疋義之雜芳基。雜芳基烷基之雜芳基部分 視h况可如上文針對雜芳基所定義來取代。雜芳基烷基之 烷基邛分視情況可如上文針對烷基所定 義來取代。 雜方基烯基”係指式之基團，纟中K為如上定義之 稀^且Rg為如上定義之雜芳基。雜芳基烯基之雜芳基部分 視U况可如上文針對雜芳基所定義來取代。雜芳基烯基之 126754.doc -24- 200836729 烯基部分視情況可如上文針對烯基所定義來取代。 "雜芳基炔基，，係指式-RdRg之基團，其中Rd為如上定義之 快基且Rg為如上定義之雜芳基。雜芳基炔基之雜芳基部分 視情況可如上文針對雜芳基所定義來取代。雜芳基炔基之 炔基部分視情況可如上文針對炔基所定義來取代。 ”羥基烷基”係指如上定義之烷基，其經一或多個羥基 ()取代若L基院基與雜原子（例如，氧或氮）連接，則 r 规基不可與烧基中直接與雜原子連接的碳連接。 ”經亞胺基垸基”你扣1 L Μ β 係扣如上疋義之烷基，其經羥亞胺基 (=ΝΟΗ)取代。 、/哺乳動物"包括人類及家畜，諸如雜、犬、豬、牛、綿 平、山平、馬、兔及其類似動物。較佳地，為達成本發明 之目的，哺乳動物為人類。 JT選或視情況，，意謂隨後所述事件或狀況可能發生或 可肊不么纟’且该描述包括該事件或狀況發生之情況及其 不發生m。舉例而言’"視情況經取代之芳基”意謂芳 基可能經取代或可能未㈣代且該描述包括經取代之芳基 及未經取代之芳基。 酉藥于上可接$之衍生物’’意謂在投與接受者後能夠直 =或間接提供本發明之化合物或其抑制活性代謝物或殘餘 的本七明化合物之任何無毒之鹽、酯、酯之鹽或其他衍 生物。 意謂其 、如本文所用之術語,,其抑制活性代謝物或殘餘物 代謝物或殘餘物亦為c_Met激酶之抑制劑。 126754.doc -25- 200836729 •’醫藥學上可接受之賦形劑”包括(但不限於)經美國食品 藥物管理局（the United S_s F〇〇d _ _
AdmmistRation)批准之如為用於人類或家畜巾可接受的任 何佐劑、冑劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐 劑、染料/著色劑、增味劑、界面活性劑、潤濕劑、分散 劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑。 ”醫藥學上可接受之鹽”包括酸及鹼之加成鹽。
”醫藥學±可接受之酸加成鹽”係才“呆留游離鹼之生物效 應及性質的彼等鹽，其在生物學上或在其他方面並非不合 需要，且其係由諸如（但不限於）氫氯酸、氫溴酸、硫酸、 硝酸、磷酸及其類似物之無機酸及諸如（但不限於）以下各 物之有機酸形成：乙酸、2,2_二氣乙酸、己二酸、褐藻 酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基 苯曱酸、樟腦酸、樟腦_ 1磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳 酸、肉桂酸、擰檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷_丨,2_ 二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二 酸、半乳糖一酸、龍膽酸、葡糖庚酸、葡糠酸、葡糖酸 酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧基_戊二酸、甘油磷酸、乙醇 酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、十二烷酸、順丁烯 二酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘一 1，5-二績酸、萘-2-確酸、1-經基-2-萘甲酸、於驗酸、油 酸、乳清酸、草酸、十六烷酸、雙羥萘酸、丙酸、焦麩胺 酸、丙酮酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、 丁二酸、酒石酸、硫氰酸、對曱苯磺酸、三氟乙酸、十_ 126754.doc -26- 200836729 烯酸及其類似物。 ”醫藥學上可接受之鹼加成鹽”係指保留游離酸之生物效 應及性質之彼等鹽’其在生物學上或其他方面並非不合需 要。此專鹽可由將無機驗或有機驗添加至游離酸中來製 備。由無機鹼衍生之鹽包括（但不限於）鈉鹽、鉀鹽、叙 鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽 及其類似物。較佳之無機鹽為銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、約鹽及 鎂鹽。由有機鹼衍生之鹽包括（但不限於）以下各物之鹽：
一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺（包括天然存在之 紅取代之胺）、裱胺及鹼離子交換樹脂，諸如氨、異丙 月女一甲胺、一乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇 胺、丹醇（deanol)、2-二甲基胺基乙醇、孓二乙基胺基乙 醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普 魯卡因（procaine)、海卓胺（hydRabamine)、膽鹼、甜菜 驗、节苯乙胺（benethamine)、节星青黴素（benzathine)、乙 :胺、葡糖胺、甲基葡萄胺、可可豆驗、I乙醇胺、緩血 酸胺、嗓呤、哌嗪、哌啶、^乙基哌啶、多元胺樹脂及其 類似物。 、尤其較佳之有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲 胺、一 ％己基胺、膽鹼及咖啡鹼。 A西八藥：合物”係指本發明之化合物與此項技術中普遍接 :之’丨貝的調配物以將生物學上活性化合物傳遞至例如人 :、甫礼動物中。目此，該介質包括所有醫藥學上可接受 之載劑、稀釋劑或賦形劑。 126754.doc -27- 200836729 治療有效量"係指當本發明之化合物投與哺乳動物(較佳 ,、、'人類）時足以如下文所定義治療哺乳動物 =之病或:狀之本發明化合物之量。雖然構…^ 效里之本發明化合物之量顏 見下各物變··例如所用特 之活性，化合物之代謝穩定性及作用時間長短； 患者年齡、體重、全身健康、性別及飲食；投藥方式及時 間：排喝；藥物組合；特定病症或病狀之嚴重二； 及文檢者經歷之瘠法，伯甘 # # r 自身一…：猎由一般技術者根據其 自身予4及本揭示案來確定。 物斤用之”治療”涵蓋患有相關疾病或病狀之哺乳動 乂為人類）中相關疾病或病狀之治療且包括： ⑴預防該疾病或病狀在哺乳動物中發生，尤 動物易感染該隸但尚切斷出其患㈣隸時； (11)抑制該疾病或病狀，亦即阻止其發展； ㈣減輕該疾病或病狀’亦即引起該疾病或病狀退化. 或 ， (lv)使該疾病或病狀穩定。 如本文所用之術語”疾病"及"病狀"可交換使用或不同可 定病或病狀可能不具有已知之病原體（使得病原尚 九出）且因此其尚未被認為係一種疾病而僅被認為係 不良絲或症候群，其中_組或多或少特定之症 糟由臨床醫師鑑別出。 :發明之化合物及如本文所描繪之其結構亦意欲包括所 異構體（例如’對映異構體、非對映異構體及幾何 126754.doc -28- 200836729
異構體（或構形異構體））形式，其可根據絕對立體化學而定 義為（λ)或（s)或對胺基酸而言為或。本發明意欲包 括所有該等可能異構體以及其外消旋、對映富集及光學純 之形式。光學活性之（+)及（_)、（幻及（^)或（D)及（L)異構體 可使用對莩性合成子或對掌性試劑來製備，或使用習知技 術（諸如（但不限於）使用對掌性管柱之HPLC)來拆分。當本 文所述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時且 除非另外祝明，否則化合物意欲包括£及z幾何異構體。同 樣，亦意欲包括所有互變異構形式。 一 /、構體係扎由藉由相同鍵來鍵結之相同原 結構的化合物，其不可互換。本發明涵蓋 構混合物且包括,•對映異構體"，對映異 籌體係“子非重疊但互為鏡像之兩種 之:互一變/構體"係指質子自分子之-個原子移至同一分子 此外:：非何該等化合物之互變異構體。 僅在存在—成夕伽 貝1]本發明之化合物亦意欲包括 合物。舉例而：富集原子之情況下結構不同的化 同位幻置換或碳經:二巧
碳標記，· nc、！3C 14 一 田集之石反（C、13C或14C 的化合物在本發明"之^位素）置換外具有本發明之結構 物檢定中之分析工且或7:。該等化合物適用作(例如)生 體内成像之示縱劑或用：用二：用::用於診斷疾病之活 究之示縱劑。 ；ό'、藥物動力學或受體研 126754.doc -29- 200836729 本文所用之結構圖使用化學文摘社（CAS)規則且依賴於 化學文摘社（CAS)規則。本文所用之化學命名方案使用化 學文摘社（CAS)規則且依賴於化學文摘社（CAS)規則（對於 本文所用之複合物化學名稱，在與其連接之基團前命名取 代基；例如2-環丙基乙基包含具有環丙基取代基之乙基主 鏈），然而在一些狀況下使用電腦產生之名稱（例如，使用 ISIS/Draw之AutoNom 2000)。在每一狀況下，化合物藉由 結構式來定義，如所給出或如由實例表中所得。 以下化合物用以說明所用命名系統。 結構 基於CAS規則之名稱 AutoNom 2000名稱 4-(3-氰基-4·氟苯基)- 4-(3-鼠基-4-氟-苯基)_2,6_ 1，4·二鼠-2,6-二甲基_ 二甲基-1，4-二氮·0比°定- Η 3,5-吡啶二甲腈 3,5-二曱猜 在化學結構圖中，除一些碳原子外，所有鍵均確定，假 定該等碳原子與足夠氫原子鍵結以使價數完整。 除非另外指示，否則意欲化合物名稱包括任何單一立體 異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體或立體異 構體混合物。 本文之式中括號之使用係用以保持間隔。因此，式中括 號之使用指示括號内封入之基團與括號前之原子直接連 接。舉例而言，術語-p(o)(or5)-r7-n(r5)-c(o)-r7-n(r5)-C(0)0R8可描繪如下： 126754.doc -30- 200836729
根據本發明，較佳為具有式1-3之式合物，
1-3 f 其中 A、B 彼此獨立地為C-R11或N ; D 為 N-R12、〇 或 S ; X、γ及Z彼此獨立地為C-R11或N ; R 為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之 烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之 環烧基、視情況經取代之環烷基烷基、 -C(=〇)OR8、_C卜〇)nr8r9、視情況經取代之芳 基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之 雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經 取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基。 根據本發明較佳之化合物為彼等式J化合物，其中 A 為 C-R"， B 為N， 126754.doc -31 · 200836729 D 為 N-R12， x、Y及Z彼此獨立地為C-R11或N，其中X、Y&Z中之至 少兩者為C-R"。 根據本發明更佳之化合物為彼等式I化合物，其中 Α 為 C-R11， B 為N， D 為 N_R12， X、Y及Z彼此獨立地為C-R11，其中 更佳地，C-R11為CH_基團。 根據本發明更佳之化合物為彼等式I化合物，其中 D 為NH-基團。 同樣較佳之化合物為具有式I_ 1之彼等式I化合物
其中 W、X、Y及Z各自獨立地為C-Ru、C-R14或N。 同樣更佳之化合物為具有式i之彼等化合物 其中 W 為CH或N ; X 為 C-R14 ; 126754.doc -32- 200836729 Y及Z 為CH ; R? 為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳 基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之 雜壞基； R10及R11不存在。 根據本發明更佳之化合物為彼等式I化合物，其中 R3 為氰基。 根據本發明更佳之化合物為彼等式〗化合物，
其中 r4 為視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環 基烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代 之雜芳基； 車父佳為C 1 · 3烧基、苯基或u比唆基； 更佳為甲基。 根據本發明更佳之化合物為彼等式I化合物， 其中 R 為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之 雜環基烷基、環烷基或苯甲基； 較佳為氫、Cw烷基或苯甲基； 更佳為甲基或氮。 根據本發明更佳之化合物為彼等式Z化合物，其中 R4及R5 —起形成伸烷基橋。 根據本發明更佳之化合物為彼等式I化合物，其中 R 6 iu 為Cw烧基；更佳為甲基。 126754.doc -33 - 200836729 根據本發明極其較佳之化合物為彼等式i化合物，亦即 80 1,4-二氫-4-(1Η-吲唑-5-基）-2,6·二甲基-3,5·吡 啶二甲腈； 81 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-甲基-111-吲唑-5-基）- 3.5- 吡啶二甲腈； 82 4-(3-胺基-1Η -11 引峻-5 -基）-1，4 -二鼠-2，6 -二甲基 _ 3.5- 吡啶二甲腈；
83 1，4-二鼠-2,6-二甲基_4-[3-(4-嗎琳基甲基）-111-ϋ引ϋ坐· 5 -基]-3，5 -ϋ比咬二甲猜， 84 1，4-二氫-4-[3-(3-甲氧基苯基）-111-吲唑-5-基]-二^-二甲基^一-吼咬-二甲猜； 85 5-(3,5-二氣基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-0比11定基）-1Η-吲唑_3_甲酸甲酯； 86 5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4·吡啶基）-1Η-吲唑-3-甲酸； 87 1，4_二氫-2,6·二甲基-4·[3-(3-吡啶基）-1Η-吲唑-5 -基]·3,5-σι^σ定-二甲猜； 88 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(2-吡啶基）-111-吲唑-5-基]-3,5-吡啶-二甲腈； 89 1^-[5-(3,5-二鼠基-1，4-二氮-2,6_二甲基-4-17比口定 基）-1Η-吲唑-3-基]-乙醯胺； 91 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[(3-吡啶基胺基）甲 基]-1Η -ϋ弓丨σ坐-5 -基]-3，5 · 0比咬二甲猜； 92 3-胺基- 5- (3，5 -二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基·4_ 126754.doc • 34· 200836729 吡啶基）-1Η-叫丨唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯； 93 1，4-二氫-4-(3-碘-111-吲唑-5-基）-2,6-二甲基- 3.5- 吡啶二甲腈； 94.1 1，4 -二鼠-2，6 -二甲基- 4- [3-(4 -ϋ比 σ定基）-1Η - 口弓 | 0坐-5 -基]-3，5 -σ比σ定-二甲猜， 95 4-(3 -胺基-1-苯甲基- lH-0引峻-5-基）-1，4-二氮_ 2.6- 二甲基-3,5-吡啶二甲腈 99.2 5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吼〇定基）-N-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺； 103.2 5-(3,5-二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-11比咬基）-N-[2-(二甲基胺基）-乙基]-1Η-ϋ引°坐-3 -甲酿胺， 105 1，4-二氯-2,6-二甲基-4-[3-[(苯基甲基）胺基]_ 1Η-。弓丨唑-5-基]-3,5-吡啶-二甲腈； 106.2 5-(3,5-二氣基_2,6-二甲基-1，4-二氮-11比咬-4-基）_1Η-。弓丨唑-3 -甲酸（3-二甲基胺基-丙基）-醯 胺； 110 4-[3-胺基-1 -(甲氧基-3 - 0比11定基曱基）-1Η - °引吐· 5-基]-1，4-二氫-2,6-二甲基·3,5-口比啶二甲腈； 111 1，4-二氯-2,6-二甲基-4-[3-[4-(1-旅°秦基）苯基]-1Η -σ引17坐-5 -基]-3，5 -σ比σ定二甲猜， 114.2 5-(3,5 -二氰基-2,6-二曱基-1，4-二氫-吡啶-4-基）-1Η-吲唑-3-曱酸二曱醯胺； 118 1，4_二氫-4-[3-[(2-羥基乙基）胺基]-1Η-吲唑-5_ 基]-2,6-二甲基-3,5-吼啶二甲腈； 126754.doc -35- 200836729 119 5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶基）-3-[(2-羥基乙基）-胺基弓I唑-1-甲酸1,1-二 甲基乙酯； 120 1，4·二氫-2,6-二甲基-4-[3-[(3-吡啶基甲基）胺 基]-1H-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈； 121 4_[3-(乙基胺基）-lH-吲唑-5-基]-1，4_ 二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 123 [4·[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基）-1Η·吲唑-3-基]-苯基l·胺基甲酸甲酯； 124 5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-°比咬基）_ N-[2-(l-吡咯啶基）乙基]-1Η-吲唑-3·甲醯胺； 125 5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶基）-Ν-[2-( 1 -甲基比洛11定基）-乙基]-1 Η·σ引°坐-3-甲 醯胺； 127 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[[(4-硝基苯基）甲基] 胺基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈； 128 4·[3-[[(4-胺基苯基）甲基]胺基]-1Η-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 129 Ν-[5-(3,5-二氰基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-吡啶 基）-1Η-吲唑_3-基]-苯甲醯胺； 130 1,4 -二氫-2,6-二曱基-4-[3-[[4-(4-°比。定基）-1-口底 嗪基]甲基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二曱腈； 131 4-[[[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡 咬基）-1Η-σ引嗤-3-基]-胺基]甲基]-1·旅咬甲酸 126754.doc -36- 200836729 ι，ι-二甲基乙酯； 133 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[(4-哌啶基甲基）胺 基]-1Η -ϋ引°坐-5 ·基]-3，5 - 0比σ定二甲猜， 135 4-[[[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡 啶基）-1Η-吲唑-3-基]-胺基]甲基]-苯甲酸甲 酯； 13 6 4-[[[5-(3,5-二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-口比 啶基）-1Η-吲唑-3-基]-胺基]甲基]-苯甲酸； 137 1，4-二氫-2,6-二甲基-4_[3-[6-(4-甲基-1-哌嗪 基）-3-吡啶基]-1Η-。弓丨唑-5-基]-3,5-吡啶二甲 腈； 138 4-[3-[4-[(二曱基胺基）甲基]苯基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氮_2,6-二甲基-3,5_11比11定二甲猜； 13 9 4-[3-[3-(二甲基胺基）-1-丙快基]-ΙΗ-17 引 σ坐-5· 基]-1，4 -二氮-2,6-二甲基-3,5 -σ比σ定二甲猜； 140 1，4-二鼠-2，6-二甲基-4·[3·[4-(4-甲基-1 -旅嘻 基）苯基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吼啶二甲腈； 141 1^-[5-(3,5-二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-0比口定 基）-1Η-吲唑-3-基]-2·(二乙基胺基）-乙醯胺； 142 4-[3-(111-苯幷咪唑-2-基）_111-吲唑-5-基]-1，4-二氮-2,6-二甲基-3,5 -比σ定二甲猜； 143 5-(3,5-二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-°比1?定基）-Ν-甲氧基-Ν-甲基-1Η-。引唑-3-甲醯胺； 144 1，4_二氯-4-[3-(經基甲基）-111-13引唆-5-基]-2,6- 126754.doc -37- 200836729 二甲基-3,5 -°比咬-二甲猜； 145 4-(3-甲醯基-1H-吲唑-5-基）-l，4-二氫-2,6-二甲 基-3，5 -σ比σ定二甲猜； 147 ^^-[5-(3,5-二氰》基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-11比口定 基）-1Η -ϋ弓丨°坐-3 -基]-Ν ’ -甲基-脈； 148 4-(3 -氣-1Η-ϋ5| σ坐-5-基）-1，4_二氮-2,6-二甲基· 3，5 -吼σ定二甲猜； r
C 149 1，4-二氫-4-[3-[(Ε)-(羥亞胺基）甲基]-1Η-吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 15 0 1，4-二鼠-4-[3-[(1Η-口米唆-4-基甲基）胺基]-1Η_ 吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 151 4-(3-溴·1Η-吲唑-5-基）-1，4-二氫-2,6-二甲基-3，5 - °比σ定二甲猜； 152 1，4 -二氮-4-[3-[4-[4-(2-經基乙基）-1·旅 σ秦基]苯 基]-1Η-叫|唑-5-基]_2,6_二甲基-3,5-口比啶二甲 腈； 153 4-[3-胺基-1-[(4-胺基苯基）甲基]-111-。弓丨唑-5-基]-1，4-二鼠-2,6-二甲基-3,5 -0比。定二甲猜； 15 5 4-[4-[5-(3,5-二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-口比 啶基）-1Η-吲唑-3-基]-苯基]-卜哌嗪甲酸1，1-二 甲基乙酯； 156 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(4-嗎啉基）-1仏吲唑-5 -基]-3,5 -定二甲猜； 157 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[1-(4-哌啶基）-111-吡 126754.doc -38- 200836729 158 159 160 163 164 165.2 166 167.2 168 169 170 唑-4-基]-1 Η-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 4- (3 -乙醯基-1H·吲唑-5-基）_1，4_ 二氫-2,6_ 二甲 基-3,5-吡啶二甲腈； 二氫-4-[3-[(Ε)-(甲氧基亞胺基）甲基]· 1H_ 吲唑-5-基]-2,6·二甲基-3,5-吡啶二甲腈； K二氫-4-[3-[(1Ε)-1-(羥亞胺基）乙基]-1H-吲 唑-5-基]-2,6-二甲基·3,5-吡啶二甲腈； Μ-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[[[4-(4-嗎啉基）苯基] 甲基]胺基]-1Η·吲唑-5-基]-3,5-"比啶二甲腈； 1，4·二氫-2,6-二甲基 _4-[3-(1-哌嗪基）-1^1-吲唑- 5- 基]-3,5-吡啶-二甲腈； 2,6-二甲基-4-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基）-1Η-吲唑-5-基]-1，4-二氫-吡啶-3,5·二甲腈； 1，4-二氫-4-[3-[[4-(2-羥基乙基）-1·哌嗪基]甲 基]-1Η-吲唑-5·基]_2,6_二甲基-3,5-吡啶二甲 腈； 4-[5-(3,5-二氰基-2,6-二甲基-1，4-二氫-11比1?定-4-基）-1Η_吲唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 1，4_二氫_4-[3-[[[4-[(3_羥基-1-吡咯啶基）羰基] 苯基]甲基]胺基]·1Η·吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 1，4-二氫_2,6·二甲基_4-[3-(三氟甲基）-111_吲 。坐-5-基]-3,5-吡啶-二甲腈； 1，4-二氫_4-[3-(1比咪唑-2_基）-1比吲唑-5-基]· 126754.doc -39- 200836729 2,6-二甲基-3,5-吡啶-二甲腈； 172 1，4_二氫-4-[3-[[[4-[(2-羥基乙基）甲基胺基]苯 基]甲基]胺基]-1H-吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二曱腈； 173 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(1Η-吡唑-4-基）-1Η-ϋ引σ坐-5 -基]-3，5 - 0比σ定-二甲猜， 174 1，4 -二氮-2，6 -二甲基-4-[3-(1•甲基-1Η -11 比口坐-4 -基）-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈； 175 1，4-二氫-4-[3-(3_ 異噁唑基）-1Η-吲唑-5-基]-2,6·二甲基-3,5-11比σ定-二甲猜， 176 1，4 -二氮-4 - (3 -姓基-1Η -σ弓 | 唆-5 -基）-2，6 -二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 177 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(5-噁唑基）-111-吲唑-5 -基]-3,5_17比π定二甲猜， 178 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(2-噻吩基）-111-吲唑-5 -基]-3，5 -σ比定-二甲猜， 204 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(111-°比峻幷[354-13]吼咬- 5-基）-3,5-〇比0定-二甲猜； 249 1，4-二氫-4-(1 Η_吲唑-5-基）-2-甲基-6-苯基-3，5-吡啶二甲腈； 250 1，4-二氫-4-(1Η-叫| 唑-5-基）-2·甲基-6-(3-硝基苯 基）-3,5-°比11定-二甲猜； 251 3-[3,5-二氰基-1，4-二氫-4-(1Η-吲唑-5-基）-6-甲 基-2-啦啶基]-1-哌啶-甲酸苯基甲酯； 126754.doc -40- 200836729 252 2-(3-胺基苯基）-1,4-二氫-4-(1 Η-吲唑-5-基）-6-甲基-3，5 - °比σ定二甲猜； 253 ^^-[3-[3,5-二鼠基-1，4-二氮-4-(111-°引唾-5-基）-6 -甲基-2-ϋ比咬基]-苯基]•乙酿胺； 255 2-(2-胺基乙基）-1，4-二氫-4-(1Η-口引唑-5-基）-6_ 甲基-3，5 - 0比σ定-二甲猜； 261 4-[3,5-二氰基-1，4-二氫·4-(1Η-吲唑-5-基）-6-甲 基-2-吼啶基]-N-[2-(4-嗎啉基）乙基]-苯甲醯 胺； 264 4-(3 -胺基-1Η_ϋ引嗤-5-基）-2-(4-氯苯基）-1，4 -二 鼠-6-甲基-3,5 -^比17定二甲猜； 265 1，4·二氫-4-(1Η-吲唑-5-基）-6-甲基-[2,4，-聯吡 啶]-3,5-二甲腈； 266 1，4-二氫-4-(1Η-吲唑-5-基）-6-甲基-[2,3’-聯吡 啶]-3,5-二甲腈； 267 2-(2-呋喃基）-1，4-二氫-4-(1 H-吲唑-5-基）-6-甲 基-3,5_处啶二甲腈； 268 3，5 -.一 氣基-1，4--—氯- 4- (111-°引峻-5 -基）-6_ 甲基-2·吡啶甲酸乙酯； 269 2,6-二乙基-1，4-二氫-4-(1Η-吲唑-5-基）-3,5-吡 啶二甲腈； 270 1，4-二氫-2-(4-氯吡啶-3-基）-6-甲基-4-(111_吲 吐-5-基）-3,5-°比口定二曱腈； 271 1，4-二氫-4-(1Η-吲唑-5-基）-6-甲基-6，-(4-嗎啉 126754.doc -41 - 200836729 基）-[2,3’-聯。比啶]-3,5-二甲腈； 272 2-[3-氟-4·(4-嗎啉基）苯基]-1，4-二氫 唑-5-基）-6-甲基-3,5-吡啶二甲腈； 273 1，4-二氫-6’-[(2-羥基乙基）甲基胺基]-4-(ΐΗ-’ 唑-5-基）·6-甲基-[2,3，-聯°比啶]-3,5-二甲腈； 274 1，4-二氫-4-(1 H-，唑-5-基）-6-甲基-6’-[[2-(心嗎 啉基）乙基]胺基M2,3，-聯吼啶]-3,5-二甲腈； 275 6，-[[2·(二甲基胺基）乙基]胺基]-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基）-6-甲基-[2,3，-聯吡啶]-3,5-二甲 腈； 276 2’-氣 _1，4_二氫-4-(1Η-吲唑·5-基）-6_ 甲基-[2,4’-聯吼啶]-3,5-二曱腈； 278 1，4-二氫-4-(1仏吲唑-5-基）-6-甲基-2’-[[>(4-嗎 啉基）乙基]胺基]_[2,4，-聯吼咬]-3,5-二曱腈； 280 Μ-二氫-2’-[(2-羥基乙基）甲基胺基]_4-(1Η-吲 唑-5-基）-6-甲基-[2,4，-聯。比啶]-3，5-二甲腈； 281 4-(3-胺基-1H-吲唑-5-基）-2-(2,5-二甲基·3_吱喃 基兴1，4-二氫_6_甲基_3,5_吼咬二甲腈； 282 4-(3-胺基- iH-吲唾-5-基）_1，4-二氫 _2·甲基- 6-(2 -甲基- 3·°夫喃基）-3,5·吼咬二甲腈； 28 8 4-(3-胺基-1H-吲唑-5-基）-ΐ，4·二氳-1，2,6-三甲 基-3,5-吡啶二甲腈； 289 二氫，4_(1Η·吲唑-5-基）-1，2,6-三甲基-3,5- σ比唆二甲腈； 126754.doc -42- 200836729 290 3,5-二氰基-4-(1Η-吲唑-5-基）-2,6-二甲基- 1(4H)-吡啶乙酸乙酯； 292 1，4-二鼠-1-(2-經基乙基）-4-(111-°弓丨峻-5_基）-2，6-二甲基-3,5 -ntb咬二甲猜， 293 4-(3-胺基-1H-吲唑 _5-基）-1，4-二氫-2,6-二甲基 1-(苯基甲基）-3,5-0比唆二甲猜； 294 1 -乙基-4 - (3 -胺基-1Η - 口弓丨嗤-5 -基）-1，4 -二氮-2,6~ 二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 297 4-(3·氯-1Η-吲唑-5-基）-1，4-二氫-1-(2-羥基乙 基）-2,6_二甲基- 3,5-σΛσ定二甲猜； 298 4_(3-氯-111-叫|唑-5-基）-1，4-二氫-1，2,6-三甲基-3,5-吡啶二甲腈； 299 4-(3-胺基-1Η-，唑-5-基）-1，4-二氫-1-(2-羥基乙 基）-2,6-二甲基- 3,5-σ比17定二甲猜； 3 01 1-¾ 丙基-1，4 -二鼠-2,6-二甲基-4-(3 -甲基-1Η_ ϋ引σ坐_ 5 -基）-3，5 - °比σ定二甲猜， 302 1，4-二氫-4-(111-吲唑-5-基）-2,6-二甲基-1-(2-丙 炔基）-3,5-吡啶二甲腈； 304 6,7,8,9-四氫-2-(1Η-吲唑-5-基）_4_ 甲基-2Η-喹 嗪-1，3-二曱腈。 根據本發明極其較佳之化合物為彼等式I化合物，亦即 94.2 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(4-吡啶基）-111-吲唑- 5 -基]-3,5-。比唆-二甲猜乙酸鹽； 99.1 5-(3,5_二氣基-1，4-二氮_2,6_二甲基-4-17比咬基）- 126754.doc -43 - 200836729 N-曱基-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA鹽； 103.1 5-(3，5 -二亂基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-°比淀基）-N-[2-(二甲基胺基）-乙基]-1H-叫I唑-3-甲醯胺 TFA 鹽； 106.1 5-(3,5-二氣基-2,6-二甲基-1，4-二氮-°比17定-4- 基）-1Η-吲唑-3-甲酸（3-二甲基胺基-丙基）-醯胺 TFA 鹽； 114.1 5-(3,5-二氣基-2,6-二甲基-1，4-二氯-11比17定-4-基）-1Η_吲唑-3-甲酸二甲醯胺TFA鹽； 161 4-[3-(乙基胺基）-111-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2,6- 二甲基-3,5-吡啶二甲腈單鹽酸鹽； 165.1 2,6-二甲基-4-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基）-111-吲唑-5-基]-1，4-二氫-吡啶-3,5-二甲腈TFA鹽； 167.1 4-[5-(3,5-二氰基-2,6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基）-1Η-吲唑-3-基甲基]-哌嗪-1-曱酸乙酯TFA 鹽； 25 7 4-[3,5-.一> 氣基-1，4-.一 氮- 4- (1Η-ϋ引 〇圭-5-基）-6-甲 基-2-吡啶基]-苯甲酸曱酯； 258 1，4-二氫-2-[4-(羥基甲基）苯基]-4-(111-吲唑_5-基）_6_甲基_3,5 ^比啶二甲腈； 259 4-(3-胺基-1Η-吲唑-5-基）·1，4-二氫-2-甲基-6-苯 基-3，5 - 0比σ定二甲猜； 260 4-[3,5-二氰基-1，4-二氫-4-(111-吲唑-5-基）-6-甲 基-2-吡啶基]-苯甲酸； 126754.doc -44 - 200836729 306 1，4-二氫-1，2,6-三甲基-4-(3-甲基-111-吲唑-5- 基）-3，5 - °比σ定二甲猜， 3 07 1，4 -二氮-2,6-二甲基-4-[3-[[2-(4-嗎琳基）乙基] 胺基]-1Η -ϋ弓| 〇坐-5 -基]-3，5 · °比ϋ定二甲猜， 3 08 4-[3-[(2-胺基乙基）胺基]-1Η-叫丨唑-5-基]-1，4-二 氣-2，6 -二甲基-3，5 _ °比σ定二甲猜， 3 09 1，4_二氮-2,6-二甲基-4-[3-[[2-(1-17比17各11定基）乙 基]胺基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈； 310 1-(2 -曱氧基-乙基）-2,6 -二甲基- 4-(3 -甲基-1Η· °引°坐-5-基）-1，4-二氮-11比0定-3,5-二甲猜， 311 4-(4-氟-1H·吲唑-5·基）-2,6-二甲基-1，4-二氫-吡 17定-3,5-二甲猜， 根據本發明亦極其較佳之化合物為彼等式1-1化合物， 亦即 10 3-(3,5-二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基_4-0比咬基）_ 苯甲酸甲酯； 12 3-(3,5-二氣基-2,6-二甲基-1，4-二氮-°比咬-4- 基）-N-甲基-苯甲醯胺TFA鹽； 17 3-(3,5-二氣基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-0比咬基）· 苯甲醯胺； 21 3-(3,5-二氣基-1，4-二氯-2,6-二甲基-4-1[?比咬基）-N - 3 -。比ϋ定基-笨甲酿胺， 22 3-(3,5-二氣基-1，4-二氫-2,6-二曱基-4-°比咬基）-Ν-甲基-苯甲醯胺； 126754.doc -45- 200836729 2 3 3-(3,5-二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-11比17定基）- N-[2-(4-吼啶基）乙基]-苯甲醯胺； 26 3-(3,5-二氰基-1，4_二氫-2,6-二甲基-4-吡啶基）-Ν·[2-(4-哌啶基）乙基]-苯甲醯胺； 27 Ν-[3-(3,5-二氰基-1，4·二氫-2,6-二甲基-4-。比啶 基）苯基]-乙醯胺； 32 3-(3,5-二氣基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-17比17定基）- Ν-[3·(1Η-咪唑幷-1-基）丙基]-苯甲醯胺； 34 [3-(3,5-二氣基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-17比咬基） 苯基]-胺基甲酸甲酯； 38 1'^-[3-(3,5-二亂基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-11比17定 基）苯基]-3-吼啶甲醯胺； 43 3-(3,5-二鼠基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-0比咬基）- Ν-2-吡啶基-苯甲醯胺； 4 5 3-(3,5-二鼠基-1，4-二鼠-2,6-二曱基-4-0比11定基）- Ν-(3-乙氧基丙基）-苯甲醯胺； 47 2-溴-Ν-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4· 吼啶基）苯基]-乙醯胺； 51 3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4_吡啶基）- Ν-(5-甲基-2-吡啶基）-苯曱醯胺； 57 1^-[3-(3,5-二氣基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-口比口定 基）苯基]-4 -定甲酿胺； 58 1^-[3-(3,5-二鼠基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-1?比口定 基）苯基]-2-吡啶甲醯胺； 126754.doc -46- 200836729 60 3-(3，5-二氣基-1，4 -二氮-2,6-二甲基-4_17 比 σ定基）-N-[5-(三氟甲基）-2-吨啶基]-苯甲醯胺； 61 3-(3,5-二鼠基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-11比0定基）-N-2-噻唑基-苯甲醯胺； 62 3-(3,5-二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-11比咬基）-N - (6 -甲基-2 - °比17定基）-苯甲酿胺， 63 3-(3,5-二氣基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-°比咬基）-N-[5-(二甲基胺基）-2-吡啶基]-苯甲醯胺 65 >^-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基）苯基]-1H-咪唑-2-甲醯胺； 66 N-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫·2,6·二甲基-4-吡啶 基）苯基]-1Η_咪唑-5-甲醯胺； 68 ^^(6-胺基-2-0比17定基）-3-(3,5-二氣基-1，4-二氮- 2,6-二甲基-4-吡啶基）-苯甲醯胺； 72 3-(3,5-二氣基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-11比咬基）- Ν·[5-(羥基甲基）-2-吡啶基]-苯甲醯胺； 76 3-(3,5 -二氣基-1,4 -二氮- 2,6-二甲基-4-lI比σ定基）- N-[5-[(二甲基胺基）甲基]·2パ比啶基]-苯甲醯 胺； 1 89 3’，5’-二氰基-Γ，4’·二氫·Ν，2’，6’_三甲基-[2,4’_聯 吡啶]-6·甲醯胺； 190 3’，5’-二氰基-Γ，4*-二氫-2’，6’-二甲基-Ν-3-吡啶 基-[2,4’·聯吡啶]-6-甲醯胺； 191 3’，5’-二氰基-Γ，4’-二氫-Ν-[3-(1Η-咪唑-1-基）丙 126754.doc -47- 200836729 基]-2’，6’-二甲基-[2,4’_聯吨啶]-6-甲醯胺； 192 3’乃1-二氰基-Γ，4’-二氫-2’，6’-二甲基-N-2-吡啶 基-[2,4’_聯吡啶]-6-甲醯胺； 219 3-(3,5 -二氣基-1，4 -二鼠-2-甲基-6-苯基-4-13 比咬 基）-苯甲酸甲酯； 229 3-[2-(1-乙醯基-3-哌啶基）-3,5-二氰基-1，4-二 氫-6-甲基-4-吼啶基]-苯甲酸甲酯； 230 3-[2-[1-(胺基羰基）-3-哌啶基]-3,5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸甲酯； 232 3-[3，5-二氰基-1，4-二氫-2-甲基-6-(3-硝基苯 基）-4-处啶基]-苯甲酸甲酯； 23 3 3 - [3,5 --一 氣基-1，4 -二鼠-2-甲基- 6- (4 -硝基苯 基）-4-吨啶基]-苯甲酸甲酯； 234 3-[3,5-二氰基-1，4-二氫-2-(4-羥基苯基）-6-甲 基-4-吡啶基]-苯甲酸甲酯； 235 3-[2-(3-胺基苯基）_3,5_二氰基-1,4-二氫-6-甲 基-4-吡啶基]-苯甲酸甲酯； 236 3-[2-(4-胺基苯基）-3,5-二氰基-1，4-二氫-6-甲 基-4-吡啶基]-苯甲酸甲酯； 238 3-[2_(4·胺基苯基）-3,5-二氰基-1，4-二氫-6-甲 基-4 -σ比唆基]-N -甲基-苯甲酿胺； 239 3-[3，5-二氰基-1，4-二氫-2-(4-羥基苯基）-6-甲 基-4-吼啶基]·Ν-甲基-苯甲醯胺； 240 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2-甲基-6·苯基-4-吼啶 126754.doc •48- 200836729 基）-N-甲基-苯甲醯胺； 246 3-[2-(3-胺基苯基）-3,5-二氰基-1，4-二氫-6-甲 基-4-吼啶基]-Ν-[3-(1Η-咪唑-1-基）丙基]-苯甲 醯胺； 2 84 3-(3,5-^—氣基-1，4 -二氮-1,2,6-二甲基-4-0比 σ定 基）-苯甲酸甲酯。 本發明亦係關於一種製備式1-3化合物之方法，
藉此 A、D、Β、X、Υ、Ζ、R3、R4、R5、尺6及 Rio如針對式工 所定義， 該方法包含以下步驟： (a)將式III化合物
其中 126754.doc -49· 200836729 Q 為氫、鹵基、-ch2oh、氰基或το#"; Rl3 為氫、Cw烷基或苯甲基； 轉變為式Ila之中間物駿，
CHO f ⑻將步驟⑷中獲得之酸Ha轉變為式1-3化合物。 HI轉變為Ila及IIa轉變為！可涉及一或多個合成步驟， 包括（但不限於）保護基操作。 根據本發明較佳為式IIa之中間物醛係選自由下列各物 組成之群的方法： 3-(4-吡啶基）_1H_吲唑_5_甲醛； ^(4-嗎啉基甲基）_1H•吲唑甲醛； 甲酿基-甲氧基善甲基-1H·叫卜坐-3-甲醯胺； (1H笨幷咪唑_2_基）吲唑巧_甲醛； 1H比唾幷[4,3-bp比咬-5-甲·; 3- 甲基-1H-吲唑_5_甲醛； 5-甲醯基_1H•吲唑·3_甲酸甲酯； 4- 氟-1Η-。引唑_5_甲醛。 本^月亦係關於以上明確提及之式心之中間物醛。 本發明亦係關於一種製備r5不為氫之式卜3化合物的方 法，該方法包含將式IV化合物 126754.doc -50- 200836729
A、D、B、X、γ、z、R3、R4、R6&Rl〇具有與式！中定 義相同之含義； 轉變為式1-3化合物。 IV轉變為I可涉及一或多個合成步驟，包括（但不限於） 保護基處理。 以下反應流程說明以單一立體異構體形式或以立體異構 體混合物形式製造本發明之化合物（亦即，式I化合物）或其 醫藥學上可接受之衍生物的方法：
其中R1、R2、R3、R4、…及R6如上文針對式J所定義。應 瞭解在以下描述中，所描繪之式的取代基及/或變數之組 合僅在該等成分產生穩定化合物（亦即，足夠穩固而能在 自反應混合物及調配物分離為有效治療劑後以有用之純度 存留的化合物）時為允許的。 熟習此項技術者亦應瞭解在下文所述之方法中，中間物 化合物之官能基可需要經合適之保護基保護。該等官能基 126754.doc -51 - 200836729 包括經基、胺基、巯基及羧酸。羥基之適合保護基包括三 烧基石夕烧基或二芳基烷基矽烷基（例如，第三丁基二甲基 石夕烧基、第三丁基二苯基矽烷基或三甲基矽烷基）、四氫 娘啥基、苯甲基及其類似基團。胺基、脒基及胍基之合適 保護基包括第三丁氧羰基、苄氧羰基及其類似基團、乙醯 基、苯甲酿基及其類似基團。巯基之合適保護基包括 -C(=0)-R”（其中R"為烷基、芳基或芳基烷基）、對甲氧基 苯甲基、三苯甲基及其類似基團。羧酸之合適保護基包括 烧基、务基或芳基烧基酯。雜芳基部分（諸如，吲β朵或吲 唑）中環ΝΗ官能基之合適保護基包括第三丁氧羰基、苄氧 魏基及其類似基團、乙醯基、苯曱醯基及其類似基團、2_ 三甲基矽烧基-乙氧基甲基（SEM)及其類似基團。 保TJ蔓基叮根據熟習此項技術者所知及如本文所述之標準 技術來添加或移除。 保護基之使用詳細描述於Greene，T.W.及P.G.M· Wuts，
Protective Groups in Organic Synthesis (1999)，第 3版，
Wiley中。如一般技術者所瞭解，保護基亦可為聚合樹 脂，諸如王氏樹脂、Rink樹脂或2-氯三苯甲基氯樹脂。 熟習此項技術者亦應瞭解，雖然本發明化合物之該等經 保護衍生物可能不具有同樣藥理學活性，但其可投與哺乳 動物且此後在身體内代謝，形成具有藥理學上活性之本發 明之化合物。因此該等衍生物可被稱為”前藥”。本發明化 合物之所有前藥均包括在本發明之範疇内。 應瞭解一般技術者能夠藉由類似於本文所述之方法 v xy 126754.doc -52- 200836729 法或藉由一般技術者所知之方法來製造本發明之化合物。 亦應理解一般技術者能夠藉由使用合適之起始組份及如所 需來改變合成參數（其可在不進行過度實驗下達成）以與下 文所述類似之方式製備下文未明確說明之其他式I化合 物。一般而言，用作本發明化合物之合成中起始物質的化 合物眾所周知且可購自（例如）Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis，Inc·、Maybridge、Matrix Scientific、TCI 及 Fluorochem USA等。在用作起始物質之化合物不可購得之 程度上，可易於使用所提供之特定參考文獻或藉由一般技 術者常用及/或在通用參考文獻内容中可見之標準程序來 合成該等化合物（例如參見Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc.，1989 ; Compendium of Organic Synthetic Methods，第 1卷-第 10卷，1974-2002, Wiley Interscience ； Advanced Organic Chemistry: Reactions，Mechanisms，and Structure，第 5 版，Wiley Interscience, 2001 ; Advanced Organic Chemistry，第 4 版 ， Part B， Reactions and Synthesis， Kluwer A cademic/Plenum Publishers，2000等及其中所引用之參考 文獻）。 【實施方式】 一般熟習此項技術之有機化學工作者所使用之縮寫綜合 目錄出現於The ACS Style Guide(第三版）或the J⑽πα/ 〇/ C/zemzsiryithe Guidelines for Authors中。該等目 錄中所含之縮寫及一般熟習此項技術之有機化學工作者所 126754.doc -53- 200836729 利用之所有縮寫均以引用的方式併入本文中。 在以下反應流程及其描述中，使用以下常見縮寫： DMF : 二甲基甲醯胺 THF :四氫吱喃 TFA :三氟乙酸 EtOAc :乙酸乙酉旨 TMS :三甲基矽烷基 TLC :薄層層析法 ’ MeOH :甲醇
NaOH ··氫氧化鈉
Boc ··第三丁氧羰基 DCM :二氯甲烷 DIBAL-H :二異丁基氫化鋁 此外，當以下縮寫用於整個本揭示案中時，其具有以下 含義： acac :乙醯丙ί同化物 ι Ac20 :乙酸酐
AcO(或OAc):乙酸酯 anhyd :無水 aq :水性 Ar :芳基 atm :大氣壓 9-BBN:9-硼雜雙環[3.3·l]壬基 BINAP : 2,2，-雙（二苯基膦基）-1，Γ-聯萘基 126754.doc -54- 200836729
Bn :苯甲基 bp :沸點 br s :寬單峰 Bz :苯甲醯基 w-BuOH :正丁醇 LBuOH :第三丁醇 i-BuOK :第三丁醇鉀 C :攝氏度 calcd :計算值 CAN :硝酸鈽銨 Cbz :节氧羰基 CDI :羰基二咪唑 CD3OD :甲醇-d4
Celite® ··石夕藻 土過濾、劑，Celite ® Corp. CI-MS :化學電離質譜分析 13C NMR :碳-13核磁共振 m-CPBA :間氯過氧苯甲酸 d :雙峰 dd :雙二重峰 DABCO: 1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷 DBU: 1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯 DCC : W-二環己基碳化二醯亞胺 DEAD :偶氮二甲酸二乙酯 dec :分解 126754.doc -55- 200836729 DIA :二異丙胺 DMAP : 4-(7V,iV-二甲胺基）吡啶 DME : 1，2-二甲氧基乙烷 DMSO :二甲亞砜 五：反（構型） EDC1 : 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽 ee :對映異構體過量 EI :電子碰撞 ELSD :蒸發光散射偵測器 equiv :當量 ES-MS :電噴質譜分析
EtOH :乙醇（100%)
EtSH :乙硫醇
Et2〇 :乙醚
Et3N :三乙胺
Fmoc : 9-第基甲氧羰基 GC :氣相層析 GC-MS :氣相層析-質譜分析 h :小時 hex :己烧 4 NMR ··質子核磁共振 HMPA :六甲基磷醯胺 HMPT :六甲基磷醯三胺 HOBT :羥基苯幷三唑 126754.doc -56- 200836729 HPLC :高效液相層析 insol :不溶 IPA :異丙胺 /PrOH :異丙醇 IR :紅外 L :公升 LAH :氫化鋁鋰 LC :液相層析 LC-MS :液相層析-質譜分析 LDA :二異丙基醯胺鋰 M : mol L·1(莫耳） m :多重峰 m :間
MeCN :乙腈 MHz :兆赫 min :分鐘 μΐ^ :微升 mL :毫升 μΜ :微莫耳 mol :莫耳 mp :溶點 MS :質譜 Ms :甲烷磺醯基 m/z ··質荷比 126754.doc -57- 200836729 N : equiv L·1(標準） NBS : TV-溴代丁二醯亞胺 nM :奈莫耳 NMM : 4-甲基嗎啉 NMR :核磁共振 〇 :鄰 obsd :觀測值 户：對 〆 Ρ :頁 ΡΡ :頁
PdCl2dppf : 雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（II)
Pd(0Ac)2 :乙酸鈀 pH :氫離子濃度之負對數 Ph :苯基 pK :平衡常數之負對數 pKa :締合平衡常數之負對數 I PPA :聚（磷酸） PS-DIEA :聚苯乙烯結合之二異丙基乙胺
PyBOP :六氟磷酸苯幷三唑-1-基-氧基-參-吡咯啶基-鱗 q :四重峰 rac :外消旋 R :右（構型） R/:阻滯因數（TLC) RT :滯留時間（HPLC) 126754.doc -58- 200836729 rt :室溫 s :單峰 S :左（構型） t ··三重峰 TBDMS、TBP :第三丁基二甲基矽烷基 TBDPS、TPS :第三丁基二苯基矽烷基 TEA :三乙胺
Tf:三氟甲烷磺醯基（三氟甲磺醯基） TFFH:六氟鱗酸氟四甲基甲脉鑌 ΎΜΑΏ ·· N，N，Nf，Nf-四 f 墓乙二膝 TMSC1 :三甲基矽烷基氣
Ts :對甲苯磺醯基 v/v :體積與體積之比 w/v :重量與體積之比 w/w :重量與重量之比 Z :同（構型） A.式la化合物之製備 式la化合物為R1及R5為氫，R3為氰基，R4及R6為Cu烷 基（在反應流程1中表示為Rf)及R2如發明内容中所定義之式 I化合物。式la化合物可如以下反應流程1中所述來製備： 126754.doc -59- 200836729 反應流程1
一般而言，如以上反應流程1中所述，經由Hantzsch反 應[參見 Hantzsch，A. 215，1 (1882) ; Wehinnger，E.等人C/zem· /πί. 五叹.，20,
762-769 (1981)]，藉由使2當量合適之胺基腈A與式II之醛 (a)在乙酸中於ll〇°C下反應（例如）1 hr ;或（b)在回流甲醇中 反應6 hr，接著在50°C下用乙酸處理1匕來製備式la化合 物。特定反應條件係基於反應物之性質，其可藉由熟習此 項技術者在未進行過度實驗下確定。 B·式lb化合物之製備
式lb化合物為R1及R5為氫及R2、R3、R4及R6如上定義之 式I化合物。式lb化合物可如以下反應流程2中所述來製 備： 反應流程2
一般而言，如以上反應流程2中所述’藉由將合適之胺 基腈C、合適之_D及式II之酸一起浪合於乙醇中且將混人 126754.doc -60- 200836729 物加熱至回流，歷時（例如）6 h，來製備式几化合物[例如 參見 Airowsmith，J.E.等人乂 Md·❹陳，29, i696 i7〇2 (1986) ; Alker，D.等人乂 C/J⑽，33，l8〇5 i8ii (1990)] 〇 C.式Ic化合物之製備 式Ic化合物為R1為氫，R3為氰基，R5如發明内容中所定 義但不為氫且R2、R4及R6如發明内容中所定義的式j化合 物。式Ic化合物可如以下反應流程3中所述來製備，其中 G-R5中之G為離去基，諸如Cl、Br、I、甲苯磺酸酯基、三 氟甲績酸酯基、曱石黃酸酯基或其類似基團·· 反應流程3
r6AnAr4
A lb 一般而言，如以上反應流程3中所述，藉由用諸如氫化 納或Cs2C〇3之驗在·一*氮^比α定之1位脫去質子，且接著盘合 適之親電試劑Ε在合適之溶劑（諸如，DMF或THF)中反應來 製備式Ic化合物。 D·式Id-Ι及Id-2之化合物之製備 式Id-Ι化合物為R1為氫，R3為氰基，R4及R5形成伸烧基 橋（在反應流程4中示意性展示），以為匸“烷基且R2如發明 内容中所定義的式I化合物。式Id-1化合物可如以下反應流 程4中所述來製備： 126754.doc -61 - 200836729 反應流程4
A
CHO +
F
一般而言，如上所述，藉由使通式u之醛與合適之胺基 腈F在高溫下，較佳在回流下一起反應，接著將合適之^ 基腈A及乙酸添加至反應中，接著在高温下加熱來製備式 IcM之化合物。在一較佳製備中，所用胺基腈卩為2_亞哌啶 基-乙腈且所用胺基腈A為3-胺基巴豆腈。 式Id-2化合物為R1為氫，R2為個體（R2_3)，R3為氰基， R4及R5形成伸烷基橋（在反應流程5中示意性展示），R6為胺 基且R2如發明内容中所定義的式j化合物。式1(1_2化合物可 如以下反應流程5中所述來製備： 反應流程5
Η
一般而言，如上所述，藉由將通式II之醛、丙二腈Η及 合適之驗（諸如，派唆）混合在一起，接著添加合適之胺基 腈F 且接著將反應混合物在而溫下’較佳在回流下加熱 126754.doc -62- 200836729 來製備式Id-2之化合物。在一較佳製備中，所用胺基腈f 為2 -亞旅σ定基-乙猜。 Ε·式Ie化合物之製備 式Ie化合物為R1為氫，R3為氰基，R4&R6為Ci3烷基（在 反應流私1中表不為R )’ R如發明内容中所定義但不為 氫’且R2如發明内容中所定義之式j化合物。式Ie化合物 可如以下反應流程6中所述來製備： 反應流程6
f A J K le / \ 一般而言，如以上反應流程6中所述，式Ie化合物如下 製備。使合適之胺基腈A與合適之胺j在合適溶劑（諸如， 乙醇）中反應以產生胺基腈K。對熟習此項技術者而言顯而 易見胺J之鹽亦可適於此反應，此係因為藉由添加合適之 驗（諸如，°比σ定）其可原位游離驗化。合適之胺j之鹽例如為 鹽酸鹽。由此獲得之胺基腈κ可經由如上所述之Hantzs仆 反應與通式II之醛反應。 F·式Ila中間物之製備 如上所述，式Ila中間物用以製造較佳化合物，其中 A、B、D、X、Y、Z及R1。如發明内容中所定義。式山中 間物可如以下反應流程7中所述由式ΠΙ中間物製備，其中 A、B、D、X、Υ、Ζ及R1Q如發明内容中所定義且〇為氯、 126754.doc -63- 200836729 鹵基、-ch2〇h、氰基或_c〇2Rl3，其中Rl3為氫、Ci‘基 或苯甲基： i 反應流程7
CHO 合適反應條件係基於反應物之性質，亦即A、B、D、 X、Y、Z、R及Q之性質，且可藉由熟習此項技術者在未 進行過度實驗下確定。在q為氫之狀況下，可例如藉助於 金屬化作用，例如用合適之鹼（諸如，二異丙基醯胺鋰）進 仃去貝子化反應，接著用合適之甲醯基來源（諸如，DMF) 或口適之甲酸烷基酯（諸如，甲酸乙酯）中止有機金屬中間 物來製備式Ila中間物。在㈣_基之狀況下，可例如藉助 於鹵素-金屬互換反應，接著用合適之甲醯基來源（諸如， DMF)或合適之甲酸烷基酯（諸如，甲酸乙酯）中止有機金屬 中間物來製備式Πα中間物。或者，可使用在一氧化碳及 合適甲酸鹽（諸如，甲酸鈉）存在下由合適金屬錯合物（諸 如，合適鈀膦錯合物，諸如Pdddpph)2)所調節之甲醯化 反應。在Q為-CH2〇H之狀況下，可使用諸如使用合適氧化 劑（諸如，Mn〇2、PCC或S〇3_吡啶錯合物）進行之合適氧化 反應。在Q為氰基或-ChRis之狀況下，可使用在合適溶劑 (諸如，THF)中在低溫（諸如，-loot：至0°c)下諸如使用合 126754.doc -64- 200836729 適還原劑（諸如，DIBAL_H)進行之合適還原反應。 瞭解未在以上反應流程中明確揭示之其他本發明化合 物可藉由^(習此項技術者使用合適之起始㉗質類似製備。 以游離鹼或酸形式存在之如上製備之所有本發明化合物 可、’二δ適之無機或有機鹼或酸處理而轉變為其醫藥學上可 接受之鹽。以上製備之化合物的鹽可藉由標準技術而轉變 為其游離驗或酸形式。 應瞭解本發明化合物之所有多 W ，/厂 物、水合物、溶劑合物及鹽意欲在本發明之範，内、。此 外，含有醋基之所有本發明化合物可藉由熟習 :知之：法或藉由本文所述之方法轉變為相應酸。同樣 =有叛s文基之本發明化合物可藉由熟習此項技術者所知之 ==法轉變為相應醯胺。醢胺亦可由相應胺與醯基氣 反應或其他合適技術來製備。分 、 此項技術者所知之方法（諸如，及、他取代可藉由熟習 % 應及其類似方法)在未進行過度實驗下執行。 η發明之環糊精籠形物，如以 =合物可溶於藥理學上可接受 =
中且糊精、β_環糊精或卜環赖 J 之水溶液在2〇t^8(rc下混合 Ί (較佳為Ρ·環糊精） 或鉀鹽）水溶液形式的如以上發明了，呈其鹽（例如，釣鹽 之酸與環糊精混合且在溶解後鱼二^定義之式I化合物 或Η綠合以產生相應環糊精籠：…(例如，Ηα 126754.doc -65- 200836729 此時或冷卻後，相應環糊精籠形物以晶體形式分離。然 而，亦可能藉由在周圍溫度下攪拌相當長時間（例如，工小 時至14天），藉由用環糊精水溶液處理，將如以上發明内 谷中疋義之油性以及結晶式j化合物轉變為相應環糊精籠 形物形式。接著籠形物可藉由吸除溶劑及乾燥而以固體、 自由流動之晶體形式分離。 本發明中所用之環糊精可自例如A][drich ChemicU c〇·購 知或可藉由熟習此項技術者所知之方法來製備。例如參見 oft，Α·Ρ·專人，Synthesis of Chemically Modified Cyclodextrins”，办⑽ 1983，第 39卷，第 9期，第 1417頁-第1474頁。合適環糊精包括產生如上所述之式^匕 合物籠形物之多種環糊精。例如參見L E· F· Reyn〇Ms (編） Martindale，The Extra Pharmac〇p〇eia 第 28 版 The
Pharmaceutical Press，L〇nd〇n 1982，第 333 頁及第 389 頁第 390 頁及 〇·-Α· Neimmeller(編），R〇einpps chemie-Lexikon， 8. Aufl· Franckh’sche Vedagshandlung，Stuttgart 1981，第 763 頁-第 764 頁，841，1053-1054。 藉由選擇合適量之環糊精及水，可獲得具有可再生含量 之有效物質的呈化學計量組成之新籠形物。籠形物可以無 水吸濕形式或含水但吸濕性較小之形式使用。環糊精與= I化合物之典型莫耳比率為2:1(環糊精：化合物）。 本發明之化合物為c_Met介導之疾病或c_Met介導之病狀 的抑制劑。術語”oMet介導之疾病”及”c-Met介導之病狀” 意謂已知c-Met起作用之任何疾病病況或其他有害病狀。 126754.doc -66· 200836729 術語"c-Met介導之疾病”及"c_Met介導之病狀”亦意謂藉由 用c-Met抑制劑治療而減輕之彼等疾病或病狀。該等疾病 及病狀包括（但不限於）癌症及其他增殖病症。 因此，化合物可用於治療例如哺乳動物（尤其人類）中以 下疾病或病症：食道癌、姨腺癌、腎癌、胃癌、結腸癌、 甲狀腺癌、腦癌、乳癌、前列腺癌、肺癌及其他實體腫 瘤；動脈粥樣硬化；血管生成之調節；血检形成及肺部纖 維化。
a本發明之化合物亦可用於研究生物及病理現象中之激 酶；研究該等激酶所介導之細胞内信號轉導路徑；及比較 评估新穎的激酶抑制劑。 可糟由各種已知之活體外或活體内檢定及藉由本文所述 之檢j來測試本發明之化合物抑制c_Met激酶之能力。舉 J '、活體外檢S包括測定活化c_Met抑制磷酸化活性 或AT P a s e活性的纟人a 丨冬· _結合之"： 體外檢定量化抑制劑與c· 抑制劑，分離/結合可藉由在結合前放射性標記 卩制劑/C-Met錯合物及測定放射性標記結合 定里或者，抑制劑結合可藉由進行競爭實驗來測 培養新：：’實驗中用與已知放射性配位體結合的c_Met 劑之化合物°檢定在本發明中用作C—Met激酶抑制 呈系y 、、、砰、、、田條件在以下生物實例中闡述。 藥學上i =在合適醫藥組合物中之本發明化合物或其醫 的任何可接$之鹽的投與可經由投與提供類似效用之藥劑 又之方式進行。本發明之醫藥組合物可藉由將 126754.doc -67· 200836729 χ月之化σ物與合適之醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑 或，形劑組合來製備，且可調配為呈固體、半固體、液體 :乳f形式之製劑’諸如錠劑、膠囊、散劑、顆粒、軟 、才王片1 '主射液、吸入劑、凝膠、微球體及氣霧 背，。投與該等醫藥組合物之典型途徑包括（但不限於）經 口、局部、經皮、吸入、非經腸、舌下、直腸、陰道及鼻 二如：文所用之術語非經腸包括皮下注射、靜脈内、肌 肉内•，内注射或輸液技術。本發明之醫藥組合物經調 配以便在組合物投與患者後 所合之活性成份為生物 。技4檢者或患者之組合物採用 形式，其中例如旋劑可為單 :1里早位 夕太鉻#人^ 位 呈氣霧劑形式 之本“化5物的容器可容納複數個 劑型之實際方法已知或對熟f此項2 = 例如參 Whe Science _ '' 見， ，ρ1ίΠ , 1 u. 〇 f Pharmacy，第 20版 elphla C〇llege 〇f Pharmacy ^ 任何情況下，待投與之組合物含有治 ）在 合物或其醫藥學上可接禹之醆 '、 > 里之本發明化 相關疾病或病^。又之鹽以治療根據本發明之教示的 本發明之醫藥組合物可呈固體或液 中，載劑為顆粒，以使袓人铷在悲樣 制可⑽L (例如)錠劑或散劑形式。 載為液體，其中組合物為(例如 將 體或可用於(例如)吸入投與之氣霧劑。…注射液 當意欲經口投與時’醫藥短合物 式，其中半固體、半 呈口體或液體形 體懸子液及凝膠形式包括在本文 126754.doc -68 - 200836729 所遇為之固體或液體之形式内。 作為用於經口投與之固體組合物，醫藥組合物可調配為 散劑、顆粒、壓縮錠劑、丸劑、膠囊、口嚼錠、糯米紙囊 劑（wafer)或其類似形式。該固體組合物通常含有一或多種 惰性稀釋劑或可食用載劑。此外，可存在一或多種以下各 物·黏合劑，諸如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維 素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉、乳糖或糊精，·崩 解劑，諸如海藻酸、海藻酸鈉、澱粉羥基乙酸鈉 (Pnmogel)、玉米澱粉及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸 鎂或史提若特（Sterotex);助流劑，諸如膠狀二氧化矽；甜 味劑，諸如蔗糖或糖精；調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸 甲酯或柑桔調味劑；及著色劑。 當醫樂組合物呈膠囊（例如，明膠膠囊）形式時，除以上 犬員型物質外，其可含有諸如聚乙二醇或油之液體載劑。 醫藥組合物可呈液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳
液或懸浮液。舉兩個實例，液體可經口投與或藉由注射來 傳遞。當意欲經口投與時，除本發明之化合物外，較佳組 合物含有甜味劑、防腐劑、染料/著色劑及增味劑中之- 或^者。在意欲藉由注射來投與之組合物中，可包括界面 防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、穩 疋刮及等張劑中之一或多者。 無論本發明之液體醫華 酉杀、、且口物為溶液、懸浮液還是其他 類似形式，其均可句括__^ 块m 已括或夕種以下佐劑：無菌稀釋劑， 堵如/主射用水、鹽水溶 (枚么為生理鹽水）、林格氏溶液 126754.doc -69- 200836729 (Ringer’s solution)、等張氣化鈉、不揮發性油（諸如，合成 單甘油酯或二甘油酯，其可充當溶劑或懸浮介質^乙 二醇、甘油、丙二醇或其他溶劑；抗細菌齊丨，諸如节醇或 對經基苯甲酸甲醋；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫 鋼；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸趟、 檸檬酸鹽或磷酸鹽；及用於調整張力之製劑，諸如氯：納 或右旋糖。非經腸製劑可|人由玻璃或塑料製成之安瓶、 抛棄式注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水為較佳佐劑。可 主射醫藥組合物為無菌較佳。 意欲非經腸或經口投與之本發明之液體醫藥组合物應含 有一定量之本發明化合物以獲得合適劑量。此量通常為占 組合物：至少0.01%之本發明化合物。當意欲經口投與 時，此里可在組合物之〇.丨與約7〇重量％之間變化。較佳經 口醫藥組合物含有約4%至約5〇%之間的本發明化合物。= 製備根據本發明之較佳醫藥組合物及製劑，使得在稀釋前
非經腸劑量單位含有0.01至10重量％之間的本發明化合 物。 A本發明之醫藥組合物可局部投與，在此狀況下載劑可適 當包含溶液、乳液、軟膏或凝膠基質。舉例而言，基質可 包含-或多種以下各物：石油脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂 蠟、礦物油、稀釋劑（諸如，水及醇）及乳化劑及穩定劑。 稠化劑可存在於用於局部投藥之醫藥組合物中。若意欲經 皮杈與，則組合物可包括經皮貼片或離子導入療法裝置。 局邛调配物可含有約0·1至約10¼ w/v(每單位體積之重量） 126754.doc -70· 200836729 濃度之本發明化合物。 本發明之醫藥組合物可呈例如栓劑形式直腸投與，栓劑 在^腸中融化且釋放藥物。用於直腸投與之組合物可含有 油月曰性基質作為合適之無刺激性賦形劑。該等基質 (但不限於）羊毛脂、可可脂及聚乙二醇。 ί 本發明之醫藥組合物可包括各種改進固體或液體劑量單 位：：物形態的物質。舉例而言，組合物可包括在 伤周圍形成溶衣外殼之物質。形成溶衣外殼之物質通常Ϊ 二可選自(例如)糖、蟲膠及其他腸溶衣劑。或者= f生成伤可包裹在明膠膠囊中。 明ί::::體：式之本發明之醫藥組合物可包括與本發 σ、，、“且藉此有助於傳遞該化合物之藥齊卜 能力起作用之合適藥劑 或脂質體。 括早株抗體或多株抗體、蛋白質 本發明之醫擧纟日人μ γ , ^ σ由可以氣霧劑形式投與之劑量單 位組成。術語"氣霧劑 扪里早 由氣溶膠包梦έ Μ用以表不在具有膠體性質之系統至 夜化且成之系統範圍内的多種系統。傳遞可藉由 液化或壓縮氣體或藉由分配 曰由 太菸昍仆人 丨生成伤之合適泵系統進行。 :δ物之氣霧劑可在單相、兩
以傳遞活性成份。氣霧劑之傳遞包括必要容中遞 閥、子容器及其類似物，該等物一起可=套f化劑、 此項技*者在未進行 …I 本發明之醫藥έ人定較佳氣霧劑。 備。舉例而言，音炉J^ 梁技術中熟知之方法來製 〜人精由注射投與之醫藥組合物可藉由將 126754.doc -71 - 200836729 本發明之化合物與無菌蒸餾水組合以便形成溶液來製備。 可添加界面活性劑以促進均質溶液或懸浮液形成。界面活 性劑為與本發明化合物非共價相互作用以便促進化合物在 水性傳遞系統中溶解或均勻懸浮的化合物。 本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以治療有效量 投與，治療有效量視多種因數而變且通常可藉由一般技術 者來確定。一般而言，治療有效曰劑量（對於7〇 kg哺乳動 物）為約 0.001 mg/kg(亦即，〇·7 mg)至約 100 mg/kg(亦即， 7 ·0 gm)，較佳治療有效劑量（對於7〇 kg哺乳動物）為約〇·〇 1 mg/kg(亦即 ’ 7 mg)至約 50 mg/kg(亦即，3.5 gm);更佳 地’治療有效劑量（對於70 kg哺乳動物）為約1 mg/kg(亦 即，70 mg)至約 25 mg/kg(亦即，ι·75 gm)。 本發明之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物亦可與投 與一或多種其他治療劑同時投與、在一或多種其他治療劑 才又與之則或在其之後投與。該組合療法包括投與含有本發 明化合物及一或多種其他活性劑之單一醫藥劑量調配物以 及以其各自單獨醫藥劑量調配物投與本發明化合物及各活 性劑。舉例而f，本發明之化合物及另一活性劑可以單一 :口劑量組合物(諸如，錠劑或膠囊)-起投與患者，或各 藥刮I以早獨經口劑量調配物投與。在使用單獨劑量調配 h況下本發明之化合物及一或多種其他活性劑可基 同夺（亦即，並行）或分別在交錯時間（亦即，連續）投 與，應瞭解組合治療包括所有此等療法。 實例 126754.doc -72- 200836729 以下特定合成製備（用於製備例示性起始化合物）、合成 實例(用於製備本發明化合物)及生物實例(用於用以證明本 發明化合物之效用的檢q作為參考來提供以有助於本發 明之實施’且不意欲作為對本發明之範嘴的限制。在針對 一特定化合物給出一或多個NMR之情況下，各nmr可表 示化合物之單-立體異構體、立體異構體之非外消旋混合 物或立體異構體之外消旋混合物。 r \ £ \ 將5-胺基叫卜坐（64.73 g，486·13 mm〇1)懸浮於6〇〇紅水及 約600 mL冰中，且添加濃鹽酸（2〇〇 mL，5759 將混 合物在冰鹽浴中冷卻至約_rc。將亞硝酸鈉(37 34 g，541 2 mmol)於200 mL水中之溶液逐滴添加至此混合物中（耗費約 1 Μ。使内部溫度保持在約切以下。在说下將所得褐 色溶液再攪拌15 min，接著緩慢逐滴添加碘化鉀（97匕 584.34 mm〇1)於250 mL水中之溶液（耗費約3〇 min)。添加 完成後，將反應加熱至9〇。(： ’歷時丨.5 hr。使之冷卻後， 過濾溶液以產生精細黑色固體且使濾液在冷凍機中靜置隔 夜。次日，再次將濾液過濾且合併兩固體且將其乾燥以產 生 5-鐵代 °引嗤（126.63 g，1〇6%)。 將 5·碘代吲唑（1〇 g，41 mm〇1)、HC〇〇Na(5 57 匕 mmol)及 PdCl2(PPh3)2(l.44 g，2.05 mmol)於DMF(60 mL)中 之混合物置於真空中且饋入一氧化碳（c〇)。重複此過程3 次，接著將混合物保持在110。(：下6 hr。冷卻至室溫（η) 後，將反應混合物用鹽水稀釋且用Et〇Ac萃取。將有機相 126754.doc -73 · 200836729 合併，用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。藉由管柱層析法純化 粗產物以產生呈白色固體狀之1Η-°引。坐-5-甲酸（3.52 g， 59%) ° 合成製備2
將 NaOH(15.48 g，384.9 mmol)於水（120 mL)中之溶液添 : 加至 1H-。引唑-5-甲醛（3.75 g，25.7 mmol)於二噁烷（120 mL) 中之溶液中。將碘（8·2 g，32 mmol)添加至此溶液中。在rt 下1 hr後，添加更多碘（8.2 g，32 mmol)，且在rt下將反應 混合物又攪拌1 hr。在真空中移除大部分二噁烷後，將反 應混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由 急驟層析法純化粗產物以產生3-碘-1H-吲唑-5-曱醛（4.5 g， 64.5%) 〇 向密封管中3-碘-1H-吲唑-5·曱醛（200 mg，0.74 mmol)及 \ 4-0比咬_酸（u〇 mg，0.89 mmol)於甲苯/EtOH(l:l，8 mL)中 之懸浮液中添加Na2C03(2 N，1 mL)，接著Pd(PPh3)4(85 mg，0·074 mmol)。將反應混合物置於真空中，且重複饋入 N2二次’接著保持在約1〇〇_11〇。〇下約4_5 hr。將反應混合 物冷部至rt，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水 洗務且乾燥。濃縮接著藉由急驟層析法純化產生3-(4-吡啶 基）-1 H-吲唑-5-甲醛（106 mg，64%)。 合成製備3 126754.doc -74- 200836729
在rt下向1H-吲哚-5-甲酸甲酯（4 g，22.83 mmol)於 NaN02(15.75 g，228.33 mmol)之水（400 mL)溶液中的懸浮 液中逐滴添加HC1(濃）直至pH<2。將所得混合物再擾拌3 hr。將粗混合物用EtOAc萃取（3x150 mL)，用鹽水洗丨條， 乾燥且濃縮。藉由急驟層析法純化粗產物以產生3 -甲醯基· 1H-吲唑_5 -甲酸甲酯（1.57 g，32%)。 在rt下向3-甲醯基-1H-0弓卜坐-5-甲酸甲酉旨（6〇〇 mg，2.94 mmol)於 DCM 中之溶液中添加 HOAc(0.25 mL, 4.41 mmol)， 接著嗎琳（0.31 mL，3.53 mmol)及NaHB(OAc)3(809.6 mg，3.62 mmol)。在rt下將反應攪拌隔夜且用鹽水中止。將反應混 合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，乾燥且在真空中濃縮。 精由急驟官柱純化產生3 - (4 -嗎琳基甲基）_ 1 η - ϋ引σ坐-5 _甲酸 甲酯（800 mg，95.7%)。 在0°C下向LiAlHU於THF中之懸浮液中添加3_(4_嗎琳基 甲基）-1Η-吲峻-5-甲酸甲酯（400 mg，1.45 mmol)於THF中之 溶液。約2-3 hr後，將反應混合物用乙醚稀釋且用5〇0/〇 NaOH中止，且濾去固體。濃縮濾液，藉由管柱純化殘餘 物以產生相應醇（100 mg)。在rt下將此醇（100 mg)溶於 DCM(10 mL)中且添加PCC(100 mg)。2 hr後，將反廡用
EtOAc稀釋且濾去固體。濃縮濾液且藉由管柱純化殘餘物 以產生3-(4-嗎啉基甲基）-1Η-吲唑_5_甲醛（65 mg，兩步驟 126754.doc -75- 200836729 中 170/〇) 〇 合成製備4
在〇°C下經約15 min將氰基乙酸1，1-二甲基乙|旨（812 g
57.72 mmol)添加至 NaH(60%，2.44 g，57.72 mmol)於 30 mL THF中之懸浮液中。添加後，移除冰浴且將反應再擾拌3〇 min 〇 將羰基二咪唑（8·69 g，53.59 mmol)添加至2-氯-5-吡咬甲 酸（7.5 g，47.6 mmol)於125 mL THF中之溶液中，且擾掉混 合物45 min。冷卻至-78。(：後，將以上製備之腈溶液經2〇 min逐滴添加至此反應混合物中，且使其經週末溫至rt。將 反應用EtOAc稀釋，用1 N NaHSCU中止且萃取。將經合併 之有機相乾燥且濃縮以產生粗產物。將此粗產物再溶於甲 酸中，濃縮且藉由管柱純化以產生呈固體狀之^氣^、側 氧基-3-吼啶丙腈（8 g，93。/〇)。 合成製備5
將2,3,4,5-四氫_6_甲氧基吡啶（11 g，9·72㈤爪“）與氰基 乙酉夂甲酉曰（1 g，1 〇 1 mm〇l)於4〇 mL thf中之混合物在7〇°c 下加…、隔伩。將反應冷卻且在真空中移除溶劑。在急驟管 柱上、、、屯化所知殘餘物以產生氰基亞旅唆基·乙酸甲酯 126754.doc -76- 200836729 (1.4g，80%) ° 將氰基-2-亞旅唆基-乙酸甲酯（i ·4 g，7.76 mmol)於25 mL 1 M NaOH中之懸浮液在1〇〇。〇下加熱30 min。將反應混合 物冷卻至0°C且藉由添加濃鹽酸而酸化至pH 5-6，接著用 3x50 mL乙酸酯萃取。將有機相合併，乾燥，且濃縮。在 急驟管柱上純化粗產物以產生2-亞派咬基-乙腈（590 mg， 62%) 〇 合成製備6
在 rt下將 DMF(100 mL)中之 3-羧基吲唑（10 g，61.7 mmol) 用幾基二口米嗅（11 g，67.84 mmol)處理15 min，放出氣體， 接著將反應混合物加熱直至65。(：，歷時2小時。冷卻至η 後，添加N，0_二甲基羥基胺_HC1(4.14 g，67.8 mm〇1)且將 混合物加熱至65°C隔夜。使反應冷卻，用水中止，用 CHzCl2萃取，且用水洗滌。將經合併之有機相乾燥且濃縮 以產生N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-曱醯胺（1〇 3 81.4〇/〇)〇 8, 在rt下向N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺（12 4 60.42 mmol)於CH2C12(200 mL)中之溶液中添加雙（三氟乙 醯氧基）蛾代笨（28.78 g，66.74 mmol)，接著逐、商添力 CH2C12中之碘（9.22 g，36.33 mmol)。將反應攪拌隔夜，接 著添加3 00 mL飽和NaHS〇3且固體開始沈殿，技— 後者過濾。 126754.doc -77- 200836729 將濾液濃縮且用少量ch2ci2濕磨。將經合併之固體乾燥以 產生呈黃色固體狀之5-碘-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲 醯胺（14.4 g，72%)。 將5-蛾-N-甲氧基甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺（5 g，15.1 mmol)、HCO〇Na(1.85 g，30.2 mmol)及 PdCl2(PPh3)2(320 mg，0.453 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物置於真空中， 且饋入CO。重複此過程3次，且將混合物保持在U(rCT6 hr °冷卻至rt後，將反應混合物用鹽水稀釋且用Et〇Ac萃 取。將有機相合併，用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。藉由管 柱層析法純化粗產物以產生呈白色固體狀之5_曱醯基 甲氧基->^甲基_111-吲唑-3-甲醯胺（55〇111§，15.6%)。 合成製備7
在〇°C下向來自合成製備6之5-碘-N-甲氧基-N-甲基-1H-’嗤-3-甲醯胺（500 mg，1 a mmol)於THF(10 mL)中之溶液 中添加鼠化銘經（61 mg，1.66 mmol)。30 min後，藉由緩慢 添加EtOAc接著〇·4 N NaHS04將反應中止且萃取。將有機 層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由急驟層析法純化粗產物 以產生5·碘_1H-吲唑-3-甲醛（240 mg，58.2%)。 將4A分子篩添加至5碘-1H-吲唑-3-甲醛（544 mg，2 mmol)及 l，2-笨二胺（216 mg，2 mm〇1)於 DMF(5 mL)中之溶 液中。將混合物保持在6〇r下2 hr，接著在空氣氣氛（氣 126754.doc -78- 200836729 球）下將混合物加熱直至80°C隔夜。將混合物用£(〇心稀 釋，用水洗滌，乾燥，且濃縮。藉由急驟層析法純化粗產 物以產生3-(1Η·苯幷咪唑-2-基）-5-碘-1H_吲唑（500 mg， 69%) 〇 將 3-( 1H-本幷味 α坐-2-基）-5 -破]Η- °引峻（500 mg，1.39 mmol)溶於 DMF(5 mL)中，接著添加pd(pph3)2Cl2(24 mg， 0.034 mmol)及甲酸鈉（142 mg，2.1 mmol)。將反應混合物 f 置於真空中且重複饋入C0三次，接著加熱至9〇它，歷時4 hr。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，乾燥，且濃 縮。精由急驟層析法純化粗產物以產生如黃色固體狀之3 _ (1H-苯幷咪唑-2-基）-1Η-吲唑-5-甲醛（135 mg，37%)。 合成製備8
Ocd—Cci。
OH
將3-氟-2-吡啶甲醛（4 g，32 mmol)與肼（2〇·5 g)之混合物 保持在11 5°C下7 hr，接著冷卻至rt。將反應混合物用水稀 釋，且用EtOAc萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌，且乾 燥。濃縮接著急驟層析產生1H-11比嗤幷[4,3-b] ^比。定（2 3 g 60.4%)。 在 0°C 下將 KOtBu(2.38 g，21.24 mmol)添加至 1H_ 吡唑幷 126754.doc -79- 200836729 [4,3-bp比啶（2·3 g，19.3 mmol)於 THF(60 mL)中之溶液中。 在〇°C下攪拌1 hr後，添加三甲基矽烷基乙氧基甲基氯（3.54 g，21·24 mmol)。將反應混合物保持在下攪拌1 hr，接 著在rt下1.5 hr。將混合物用EtOAc及水稀釋，且用EtOAc 萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，且 濃縮。藉由急驟層析法純化粗產物以產生三甲基矽 烧基）乙氧基]甲基]-1H-吡唑幷[4,3-b]吼啶（2.32 g，48°/。）及 幾何異構體。 在 〇。(：下將 mCPBA(1.77 g，10.23 mmol)添加至 1-[[2-(三 甲基石夕烧基）乙氧基]曱基]比嗤幷[4,3-b]11比咬（2.32 g， 9.3 mmol)於DCM(100 mL)中之溶液中。1 hr後，移除冰浴 且在rt下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物用dcm稀 釋’用NaHC〇3(飽和）洗滌，且乾燥。濃縮接著使用急驟層 析法純化產生呈白色固體狀之4-羥基-i-[[2-(三甲基矽烷 基）乙氧基]甲基]-1Η-σ比。坐幷[4,3-b]吼鍊（2.43 g，98%)。 將 TMSCN( 1 · 13 mL，9 mmol)添加至 4-經基-1-[[2-(三甲基 石夕烧基）乙氧基]甲基]·1Η-。比唾幷[4,3-b] °比錠（1.59 g，6 mmol)於DCM(130 mL)中之溶液中。在rt下5 min後，添加 (Me)2N(C(O)Cl(0.83 mL，9 mmol)。在 rt 下將反應混合物攪 拌4天，接著用DCM稀釋，用鹽水洗滌且乾燥。 濃縮接著經由管柱純化產生1H-吼峻幷[4,3-b]°fc咬-5 -甲 腈（1 g，61%) 〇 將 1H-口比嗤幷[4,3-b]咄啶-5-甲腈（1.89 g，6.89 mmol)於 MeOH(10 mL)及HC1(濃，10 mL)中之懸浮液加熱至回流， 126754.doc • 80 - 200836729 歷時6 hr。冷卻至1^後，將反應混合物濃縮至乾燥。將此 粗產物在真空下乾燥隔夜且再次溶於Me〇H中。向此溶液 鼓入HC1氣體，且將所得溶液回流2〇 hr。冷卻至^後，大 部分溶劑在真空下移除。將殘餘物用Et〇Ac稀釋且用 NaHC〇3(飽和）處理至pH 1〇。將反應混合物用Et〇Ac萃 取’用鹽水洗滌，且乾燥。濃縮接著使用管柱純化產生 1H-。比嗤幷[4,3-b]吡啶-5·甲酸甲酷（720 mg，59%)。 將1H-吼唑幷[4,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯（420 mg，2.37 mmol)溶於 THF(30 mL)中且冷卻至 〇°c。將 LiAlH4(360 mg， 9.48 mmol)逐份添加。在〇°C下將混合物攪拌3匕且用乙醚 稀釋。添加50% NaOH(5 mL)以中止反應且經由矽藻土濾 去固體。濃縮遽液且藉由急驟層析法純化殘餘物以產生 1H』比唑幷[4,3-b]吡啶-5-甲醇（270 mg，76.4%)。 在rt下將1H·吡唑幷[4,3-b]吡啶-5-甲醇（240 mg，1.61 mmol)溶於 DCM(24 mL)中且添加DMSO(5.71 mL，80.45 mmol)及 NEt3(1.12 mL，8.05 mmol)。10 min 後，添加 SO3- 吼啶且在rt下將混合物攪拌約1.5 hr。將反應用飽和NH4C1 溶液中止，攪拌10 min，接著用DCM萃取，用水及鹽水洗 滌且用Na2S04乾燥。藉由短的手動急驟管柱（hex/EtOAc 1:1)純化粗產物（橙色油狀物）以產生呈白色固體狀之1H-吡 唑幷[4,3-b]吡啶-5-甲醛（62 mg，26.2%)。 合成製備9 126754.doc • 81 - 200836729
在rt下將亞硝酸異戊g旨（22 mL，160.4 mmol)添加至4-甲 基-5-琐基比啶胺（12 g，78.35 mmol)於二碘甲烷（100 mL)中之溶液中。攪拌30 min後，將反應保持在80°C下2 hr。將反應冷卻且濃縮；但大部分二碘甲烷殘留。將粗混 合物直接載入管柱中且用己烷中之10〇/() EtOAc溶離，且在 減壓下移除溶劑後獲得呈黃色固體狀之2_碘-4-甲基-5-硝 基吡啶（5.7 g，28%)， 將EtOAc(20 mL)中之2-碘-4-甲基_5_硝基吡啶（5.7 g， 21·6 mmol)添加至 SnCl2.H2O(20.5 g， 108 mmol)於 EtOAc(200 mL)中之溶液中。釋放熱量且將反應混合物保 持在回流下2 hr。冷卻至rt後，用50% NaOH(50 mL)處理 反應混合物。將固體濾去且用EtOAc洗滌。將濾液用鹽水 洗滌，乾燥且濃縮以產生呈黃色固體狀之2-碘-4-甲基-5-吡啶胺（5 g，99%)。 將HOAc(19 mL)添加至2-埃-4-甲基-5-口比咬胺（5 g，21.4 mmol)於甲苯（340 mL)中之懸浮液中且將混合物強烈攪拌 直至其清澈。接著添加KOAc(15.78 g，160· 23 mmol)。在 rt下將亞硝酸異戊酯（3.16 mL，23.5 mmol)逐滴添加至此白 色懸浮液中且將所得混合物攪拌2天。將反應混合物用 126754.doc • 82 - 200836729
EtOAc稀釋且用NaHC〇3(飽和）處理至ρΗ ι〇。將反應混合 物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，乾燥且在真空中濃縮以產 生粗產物。藉由急驟層析法純化產生比峻幷[3,4-c]吡啶（4·37 g，83.5%)。 在壓力管（1 L氫化反應容器）中將5_碘]H-吡唑幷[3,4-c] 吼咬（2.1 g，8.57 mmol) . Pd(PPh3)2Cl2(600 mg, 0.86 mmol)、DMSO(1.92 mL，27 mmol)及 NEt3(2.68 mL，19·4 mmol)混合於MeOH(210 mL)中且用隔膜封閉。將混合物在 減壓下脫氣且用一氧化碳重複饋入3次，接著密封。將反 應混合物保持在l〇5°C下隔夜。將反應冷卻至rt且在真空中 移除大部分MeOH。將所得殘餘物用EtOAc稀釋，用鹽水 洗滌，且濃縮。濃縮接著經由急驟層析法純化產生1沁吡 唑幷[3,4-c]口比啶-5-甲酸甲酯（1.5 g，99%)。 在〇°C下將LAH(958 mg)分兩份添加至吡唑幷[3,4_c] 吡啶-5-甲酸甲酯（1·5 g，8·5 mmol)於THF(350 mL)中之溶液 中。在0°C下將反應擾拌1 ·5 hr，且在rt下1 hr。在0°C下用 濃氫氧化鈉中止反應，且將固體濾去且用Me〇H洗滌。濃 縮濾液。藉由管柱純化產生1H·处唑幷[3,4_cp比咬-5-甲醇 (1.23 g5 96%) 〇 在rt下將1H-吡唑幷[3,4-c]咣啶·5-甲醇（l og g，7.27 mmol)溶於 DCM(120 mL)中且添加 DMS〇(3〇 mL)及 NEt3(3.01 mL，21.7 mmol)。攪拌 1〇 min後，添加 S〇3_吡啶 (3·45 g，13.45 mmol)。將混合物在rt下擾拌約丨·5 ，且用 飽和ΝΗβΙ溶液中止。將反應混合物用dcm萃取，用水及 126754.doc -83 - 200836729 鹽水洗滌，且經NaeCU乾燥。藉由急驟管柱純化粗產物以 產生1H-吡唑幷[3,4-c]吡啶-5-甲醛（220 mg, 21%)。 合成製備10
在氣下於- 78C下向冷四氫咬喊（600 mL)中添加第三丁基 鋰於正戊烷中之200 mL 1·7 Μ溶液。在-78 °C下15分鐘後， 以使溶液、溫度不超過-70°C之速率來逐滴添加22.4 g( 106.13 mmol)5-溴-3-甲基-1H-吲唑（市售或參見w〇 2006/081230, 68-69)於3 00 mL四氫呋喃中之溶液。將混合物攪拌3〇分 鐘，接著逐滴添加24.5 mL N，N-二甲基甲醯胺。20分鐘 後，將冷卻浴移除且攪拌持續1小時，然後小心添加41 mL 水。又添加201 mL水且用乙酸乙酯萃取混合物。將有機萃 取物用飽和氯化鈉溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。將溶劑餾出 以產生18.5 g粗3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛，其在未經進一步 純化下使用。W-NMR (DMSO-d6): δ=13·13 (br s，1H)， 10.01 (s，1H)，8.40 (s，1H)，7.81 (d，1H)，7.58 (d，1H)，2.56 (s，3H) ppm. MS (ES + ): 161.34 (M++1，1〇〇〇/0)。 合成製備11
將 805 mg(5 mmol)4-氟-1H-叫I 唑-5-甲腈（參見 EP 1510516，實例85)懸浮於25 mL甲苯中且冷卻至-4(rc。在 126754.doc -84- 200836729 15分鐘期間，逐滴添加二異丁基氫化鋁於甲苯（12 mm〇1) 中之8 mL 1.5 Μ溶液。在-40^下攪拌混合物2小時。在此 溫度下添加5 mL乙酸乙酯且攪拌混合物2〇分鐘。在_2〇至 〇 C下添加5 mL 1 Μ酒石酸水溶液且攪拌混合物3 〇分鐘。 藉由過濾來移除不溶物質。添加少量稀檸檬酸水溶液且用 乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物用飽和氯化鈉溶液及碳酸 氫鈉溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。使用管柱層析法純化粗產 物以產生 762 mg 4·氟口坐-5-甲駿（92.9%)。i-NMR (DMSO-d6): 13.82 (br s5 1H); 10.32 (s5 1H); 8.44 (s5 1H); 7.74 (dd，1H); 7.49 (d，1H) ppm。 合成實例1
將2-氟-5-甲醯基苯曱腈（30 g，201.17 mmol)及3-胺基巴 豆腈（35.01 g，431.63 mmol)溶於乙酸中且加熱至90°C。4 hr後，將反應混合物冷卻至rt，濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶 液中和，且用乙酸乙酯萃取。有機萃取物經硫酸鈉乾燥且 將其濃縮。將固體溶於乙酸乙酯中，且添加己烷。固體沈 殿且將其過濾以產生呈淺黃色固體狀之4_(3_氰基氟苯 基）-1，心二氫 _2,6_二甲基-3,5-吡啶二曱腈（44·9 g，80.2%)。 'H-NMR (400 MHZ5 DMSO-D6): 6=9.61 (br. s5 1H), 7.97 (dd，1H)，7.48 (dd，1H)，7·35 (dd，1H)，4.64 (s，1H)，2.01 126754.doc -85- 200836729 (s，6H) ppm 〇
合成實例2
將來自合成實例1之4-(3_氰基-4-氟苯基）-l，4-二氫-2,6_ 甲基3，5比定一甲腈（9.5 g，34.14 mmol)與水合肼（1〇 g， 312 mmol)於正丁醇（75 mL)中之混合物保持在肋它下$ 、將a物冷卻且〉辰縮。將碳酸氫納溶液（飽和）添加至 殘餘物中，且用乙酸乙醋萃取混合物。將有機相合併，乾 煉且濃縮以產生呈淺黃色固體狀之4_(3_胺基_1H-吲唑_5· 基）-1，心一氫_2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈（5.6 g， 57·01〇/〇)(化合物第 82 號，表 2)。iH-NMR (300 MHZ，
I V DMSO-D6): δ=11·39 (br. s，1H)，9,47 (br. s，1H)，7.50 (m， 1H)，7.20 (d5 1H)，7·11 (dd5 1H)，5.34 (br· s，2H)，4.34 (s， 1H)，2.01 (s，6H) ppm。 合成實例3
A :將 5-溴-1H-口引唑-3·曱酸甲酯（1 g，3.92 mmol)、 HCOONa(400 mg，5·88 mmol)及 PdCl2(PPh3)2(138 mg，0·2 mmol)於DMF( 10 mL)中之混合物置於真空中，且饋入 '7 \\ j^y^C〇2Me
Br 126754.doc -86- 200836729 CO。重複此過程3次，且將混合物保持在11(Γ(：τ6以。將 反應混合物冷卻至rt，用EtOAc及水稀釋且萃取。將有機 相乾燥且濃縮。經由急驟層析法純化產生5_甲醯基引 唑-3·甲酸曱酯（430 mg，54%)。 將5-甲醯基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯（92 mg，0.45 mmol)與 胺基巴豆腈（74 mg，0·9 mmol)於HOAc(l mL)中之混合物保 持在110°C下15 min。冷卻至rt後，將反應混合物用Et〇Ac 稀釋，用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由TLC純化粗產物以 產生5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基_4-°比口定基）-111-口引 唑-3-甲酸甲酯（133 mg，89%)(化合物第85號，表之）。^- NMR (400 MHz, DMSOD6): δ = 8·04 (s5 1H)，7.72 (s，1H)， 7.49 (d，1Η)，4·58 (s，1Η)，4.02 (s，3Η)，2.0 (s，6Η) ppm。 B :在 rt 下將 LiOH(1.08 g，26.4 mmol)添加至 MeOH-1120(1:1，8 1111^)中之5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-n比咬基）-1Η-σ弓丨嗤-3-甲酸甲酯（110 mg，0.33 mmol)中。將反 應混合物加熱直至70°C，歷時2天。冷卻至rt後，用1 n HC1將溶液酸化至pH 7。移除MeOH後，藉由HPLC純化殘 餘物以產生5-(3,5 -二氰基-1，4 -二氫-2,6-二甲基-4_°比咬基）_ 1H-口引唑-3-甲酸（98 mg，93%)(化合物第86號，表二）。1!!· NMR (400 MHz，DMSO-D6): δ=8·04 (s，1H)，7.78 (s，1H)， 7.41 (d，1Η)，4.62 (s，1Η)，2.1 (s，6Η) ppm 〇 合成實例4 126754.doc -87- 200836729
將來自合成製備1之1H-吲唑-5-甲醛（447 mg，3.1 mmol) 與 3 _胺基巴豆腈（526.4 mg，6.41 mmol)於 HO Ac( 10 mL)中之 混合物保持在110°C下1.5 hr，接著使其冷卻至rt。將反應 用NaHC〇3(飽和）處理至pH 1〇且用EtOAc萃取。將有機相 合併’用鹽水洗滌，且乾燥。濃縮接著使用急驟層析法純 化產生1，4-二氫-4-(1Η_吲唑-5-基）-2,6-二甲基-3,5-吡啶二 甲腈（370 mg，44〇/〇)(化合物第 80號，表 2)。iH-NMr (400 MHz，CDC13): δ=8·07 (s，1H)，7.64 (s，1H)，7·53 (d，1H)， 7.35 (d，1Η)，4·48 (s，1Η)，2.03 (s，6Η) ppm。 合成實例5 126754.doc
將 Et3N(476 mg，4.7 mmol)及 HATU(430 mg，1·13 rnmoG 添加至來自合成實例3之5气3,5_二氰基·丨，4-二氫_2,6•二甲 基-4-口比淀基）_1H•吲唑_3-甲酸（3〇〇叫，〇·94 mm〇i)於 DMF(5 mL)中之溶液中。在η下攪拌混合物3〇 min，接著 添加N，N-一甲基乙二胺（167·2 mg，19 mm〇1)。將混合物保 持在rt下隔夜，且接著用水中止。將反應混合物用cH2Ch 萃取’乾無’且濃縮。藉由急驟層析法接著hplc純化殘 -88- 200836729 餘物以產生5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吼咬基）-Ν·[2-(二甲基胺基）乙基]-1H-吲唑-3-甲醯胺（121 mg， 33.7%)(化合物第 ι〇3·2號，表 2)。i-NMR (400 MHz， DMSO-D6): δ = 8·16 (s，1H)，7·63 (d，1H)，7.41 (d，1H)，4·55 (s，1H)，3.82 (t，2H)，3·43 (t，2H)，3.01 (s5 6H)，2.14 (s，6H) ppm 〇
f 將來自合成製備4之6-氯-2，-側氧基-3-吡啶丙腈（1.2 g， 6.64 mmol)與 1H-吲 σ坐-5-甲酸（0.81 g，5_54 mmol)之混合物 於EtOH(50 mL)中保持在回流下15 min，且添加3-胺基巴 豆腈（475 mg，5.79 mmol)。將反應混合物保持在回流下2 hr，接著添加HO Ac。將反應混合物加熱至回流，歷時1 5 hr ’且冷卻至rt。將所有溶劑在真空下移除，且藉由管柱 純化粗產物以產生1，4-二氫-2-(4-氯吡啶-3-基）-6•甲基_4_ (1H-吲唑-5-基）-3,5-吡啶二甲腈（974 mg，39·3%)(化合物第 270號，表 5)。h-NMR (400 MHz，DMSO-D6): δ=13·1〇 (s 1H)，9.70 (s，1H)，8.32 (s5 1H)，8.10 (s，1H)，7.75 (m，2H)， 7·60 (m，1H)，7.39 (m，1H)，6.95 (m，1H)，4.64 (s5 1H)，3·7〇 (m，4H)，3.55 (m，4H)，2·13 (s，3H) ppm。 合成實例7 126754.doc -89- 200836729
將來自合成實例6之l，4-二氫-2-(4-氣吡啶-3-基）-6-甲基-4-(1Η-吲唑-5_基）-3 55-吡啶-二甲腈（160 mg，0.43 mmol)與 2_N，N-二甲基乙二胺（5 mL，45.55 mmol)之混合物加熱至回 流’歷時5 hr，且冷卻到rt。將反應混合物用Et〇Ac稀釋， 用1 N NaHSCU及鹽水洗滌，且乾燥。濃縮接著經由管柱純 化產生產物1，4-二氫_2-[4_(2-二甲基胺基）乙基胺基-吡啶_ 3-基）-6-甲基-4-(1Η-吲唑-5_基）_3,5_吡啶二甲腈（291 mg， 16%)(化合物第 275號，表 5)。iR-NMR (400 MHz， DMSO-D6): δ=13·10 (s，1H)，9.60 (s，iH)，8.19 (m，1H)，8.10 (s， 1H)，7.75 (s，1H)，7.60 (m，1H)，7.52 (m5 1H)5 7.39 (m，1H)， 7.00 (m，1H)，6·58 (m，1H)，4.60 (s，1H)，3.40 (m，2H)，2.40 (m, 2H), 2.20 (s，6H)，2.10 (s，3H) ppm。 合成實例8
在0°C下將NaH或Cs2C03(1.2當量）添加至來自合成實例1 之4-(3·氰基-4-氟苯基）-l，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲 腈（1當量）於DMF中之溶液中。30 min後，引入氣乙烷。在 126754.doc -90. 200836729 "下將反n合―拌隔夜且用鹽水中止。將反應混合物 用EtOAc萃取，用鹽水洗滌’且乾燥。濃縮接著急驟層析 法產生1-乙基-4-(3_氰基_4-氟苯基）]，4_二氯-2,6-二甲基_ 3,5-吡啶二曱腈。！H_NMR (4〇〇 MHz，dms〇 d6): §=7 86 (dd, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.12 (q, 2H)，2.1 (s，6H)，1.4 (t，3H) ppm。 合成實例9
將來自合成實例8之1-乙基-4-(3-氰基-4-氟苯基）-1，4-二 氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈（1當量）與水合肼（11〇當量） 於正丁醇（75 mL)中之混合物保持在80°C下5 hr。將混合物 冷卻且濃縮。向殘餘物添加碳酸氫鈉溶液（飽和）且用乙酸 乙酯萃取。將有機相合併，乾燥且濃縮以產生1-乙基-4-ί (3_胺基-1Η-吲唑-5-基）-1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲 腈（化合物第 294號，表 7)。W-NMR (400 MHz，DMSO-D6): δ=11·43 (s，1Η)，7.51 (s，1Η)，7.26 (d，1Η)，7·12 (d，1Η)， 5.37 (s，2H)，4.32 (s，1H)，3.67 (q，2H)，2.27 (s，6H)，1.18 (t，3H) ppm o 合成實例10 126754.doc -91 - 200836729
A :在110°C下將來自合成製備6之5-甲醯基甲氧基_ N-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺（400 mg，；1.72 111111〇1)與3_胺基巴 豆腈（299 mg，2·12 mmol)於HOAc(5 mL)中之混合物保持在 110°C下2 hr。冷卻至rt後，將反應混合物用Et〇Ac稀釋， 用鹽水洗務，乾燥且濃縮。藉由急驟層析法純化粗產物以 產生5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吼。定基）_义甲氧 基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺（500 mg，80.5%)(化合物第 143號，表 2)。tNMR (400 MHz，DMS0-D6): δ = 9·65 (s， 1Η)，7.85 (s，1Η)，7.65 (d，1Η)，7.38 (d，1Η)，4.58 (s，1Η)， 3.78 (s，3H)，3.44 (s，3H)，2.03 (s，6H) ppm。
B:將氫化鋁鐘（45 mg，1.2 mmol)逐份添加至5_(3,5_二 氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4·吡啶基）-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺（340 mg，0·94 mmol)於 THF(20 mL)中之 冷卻溶液中。3〇 min後，將混合物加熱至6(^c。2 hr後， 藉由緩慢添加5t：之乙酸乙酯及〇·4 N NaHS04使反應中 止。將有機層用鹽水洗滌，用Na2S04乾燥且濃縮。藉由管 柱純化粗產物以產生4-(3-曱醯基-1H-吲唑-5-基）-1，4-二氫_ 2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈（200 mg，70%)(化合物第145 號’表 2)。h-NMR (400 MHz，DMSO-D6): δ=10·18 (s， 1Η)，9.58 (s，1Η)，7.98 (d，1Η)，7·76 (d，1Η)，7·46 (d5 1Η)， 126754.doc -92- 200836729 4·65 (s，1Η)，2·〇3 (s，6H) ppm。 C:在rt下將NaBH4(50 mg)添加至4-(3-甲醯基-1H-吲唑-5-基）-1，4- 一 氣-2,6-二甲基-3,5-吼咬二甲腈（200 mg，0.66 mmol)於MeOH中之懸浮液中。1 hr後，將反應用鹽水稀 釋，用EtOAc萃取，用水洗滌，且乾燥。濃縮接著經由急 驟層析法純化產生呈黃色固體狀之丨，4-二氫-4-[3-(羥基甲 基）-111-吲唑-5-基]_2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈（1〇〇11^， 50%)(化合物第 144號，表2)。4^1^11(400 ^41^，〇]\48〇-D6): δ = 9·55 (s，1H)，7.68 (s，1H)，7.52 (d，1H)，7.26 (d， 1H)，5.24 (t，1H)，4.78 (d，2H)，4.55 (s，1H)，2.03 (s，6H) ppm 〇 合成實例11
在rt下將NH2OH.HCl(229 mg，3.3 mmol)與來自合成實例 106之4-(3-甲醯基-111-,嗤-5-基）_1，4_二氫-2,6-二甲基- 3,5-σ比。定二甲腈（200 mg，0·66 mmol)於吼咬（5 mL)中之混合 物攪拌隔夜。在真空中移除吡啶後，將殘餘物用飽和 NaHCCh溶液處理且用CHWl2萃取。將有機相組合，用鹽 水洗滌且濃縮。藉由管柱純化殘餘物以產生呈粉末狀之 1，4-二氫-4-[3-[(E)_(羥亞胺基）甲基卜1H-吲唑-5_基]-2,卜二 甲基-3,5-吼啶二甲腈（143 mg，68%)(化合物第149號，表 126754.doc -93- 200836729 2)。ifi-NMR (400 MHz，DMSO-D6): δ=1ΐ.42 (s, 1H), 9.55 (S，1H)，8·36 (S，1H)，7.85 (s，1H), 7·60 (d，1H)，7_38 (d， 1H)，4.58 (s，1H)，2.03 (s，6H) ppm。 合成實例12
CHO nc>as^cn ί 將來自合成製備1之1H-吲唑-5-甲醛（146 mg, i mm〇1)及 來自合成製備5之2-亞哌啶基·乙腈（122 mg，i mm〇1)混合於 5 mL EtOH中。將混合物在9(TC下加熱隔夜。在真空中移 除溶劑後，將殘餘物溶於5 mL乙酸中，且添加3_胺基巴豆 腈（82 mg，1 mm〇i)。將混合物在115t：下加熱1〇爪匕。冷卻 後，在真空中移除乙酸。將所得殘餘物溶於2〇 mL乙酸酯 中，用lOmLIMK/O3洗滌，乾燥且在真空中濃縮。在急 驟管柱（矽膠）上純化粗混合物以產生混合物（52 mg)，將混 將此混合物用40 mL乙酸乙酯萃取，乾燥，且濃縮。將 產物再溶於2 mL C^CN及2 mL水中，且真空乾燥以產生 6,7,8,9-四氫吲唑-5-基）-4-甲基-2H-喹嗪j，％二甲腈 (40 mg，13%)(化合物第 304 號）。ih_nmr (4〇〇 MHz， DMSO-D6): 6=8.08 (s, 1H), 7.61 (s, lH), 7.56 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.60 (d, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.22 (s, 合物在HPLC上進一步純化。收集溶離份且將其用2 N Na2C03 中和至 PH 11。 126754.doc -94- 200836729 3H)，1.80 (m，2H)，1.65 (m，2H) ppm。 合成實例1 3 ΗΝ-Ν
CHO
將哌啶（0.2 mL)添加至來自合成製備吲唑甲醛 (200 mg5 1.37 mmol)及丙二腈（1〇〇 mg，151 随。^ 於
EtOH(5 mL)中之混合物中。在rt下將混合物攪拌2 hr，接 著藉由過濾收集固體（140 mg)。將此固體與2_亞哌啶基-乙 腈（100 mg，0.82 mmol ;每一合成製備5)合併於m〇H(5 mL)中。將所付混合物保持在901 hr。冷卻至rt後，在真 空中移除溶劑。將殘餘物在急驟管柱（矽膠）上純化且進一 步在乙酸鹽中結晶以產生4-胺基-6，7,8，9_四氫-2-(1 H-吲唑 5-基）-2H-喹嗪-1，3_二甲腈（110 mg，25·4%)(化合物第 3〇5 r 號）。W-NMR (400 MHz，CD30D): δ=8·〇2 (s，1Η)，7.58 1H)，7.53 (d，1H)，7·34 (d，1H)，4.53 (s，iH)，3.63 (d，2H)， 2.72 (m，2H)，1.95 (m，1H)，} 73] 88 (m，3H) 。 合成實例14
HN-N
將來自a成製備l〇之17.0 g(106.13 mmol)3 -甲基- 引 126754.doc -95- 200836729 唑-5-甲醛與17.86 g(217.57 mmol)3-胺基巴豆腈之混合物 溶於340 mL乙酸中且回流3小時。在室溫下攪拌隔夜後， 將混合物用冰浴冷卻，過濾且用少量乙酸洗滌。在6 0 °C下 真空乾燥產物以產生1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲 唑-5-基）-3,5-吡啶二曱腈（17.7 g，57·6 %)(化合物第81號， 表 2)。h-NMR (DMSO-D6): δ=12·68 (s，1Η)，9.51 (s，1Η)， 7·53 (s，1Η)，7.49 (d，1Η)，7.27 (d，1Η)，4.50 (s，1Η)，2.49 (s，3H)，2.05 (s，6H) ppm. MS (ES + ): 290.42 (M++1，100 %)。 合成實例15
將來自合成實例14之9.18 g(31.73 mmol)2,6-二曱基-4一 (3-甲基_1Η-σ引峻-5 -基）-l，4-二氫-吼°定-3,5-二曱腈懸浮於 289 mL四氫咬喃及9.34 mL(67.4 mmol)三乙胺中，添加 775.22 mg(6.35 mmol)4-二曱基胺基吡啶及 7.62 g(34.9 mmol)二碳酸二第三丁醋。將混合物擾拌3小時，用DCM 稀釋且用水及飽和氯化鈉溶液連續洗滌。有機相經硫酸鎮 乾燥，且在真空中濃縮以產生5-(3,5-二氰基_2,6·二甲基_ U4-二氫-吼唆-4-基）-3 -甲基-吲咬-1-甲酸第三丁酯（15.39 g)。W-NMR (DMSO-D6): δ=9·57 (s，1H)，8_08 (d，1H)， 7.69 (s，1H)，7.56 (d，1H)，4.61 (s，1H)，2.54 (s，3H)，2·〇5 126754.doc • 96 - 200836729 (s，6H)，1.64 (s，9H) ppm。 合成實例16
將來自合成實例15之12.36 g(3173 mmol)5-(3,5-二氰基-2,6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基）-3·甲基-叫丨唑-1-甲酸第三 丁酯溶於158 mL Ν，Ν-二甲基甲醯胺中。添加l62 g(4〇61 mmol)氫化鈉（呈礦物油中之分散液形式）且將混合物擾拌 20分鐘。添加2.37 mL(38.08 mmol)甲基碘且將混合物攪掉 2.5小時。在真空中餾出溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酉旨 中，用水及飽和氯化鈉溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。使用管 柱層析法純化產生5-(3,5-二氰基-1，2,6-三甲基-1，4-二氫_11比 啶-4-基）-3-甲基-吲唑-1-甲酸第三丁酯（10.56 g，82.5 %)。 W-NMR (DMSO-D6): δ = 8·06 (d，1H)，7.67 (s，1H)，7.56 (d 1H)，4.56 (s，1H)，3.22 (s，3H)，2.54 (s，3H)，2_25 (s，6H) 1·64 (s，9H) ppm。MS (ES+): 404.45 (M++1，75%) 〇 合成實例17 126754.doc -97- 200836729
將來自合成實例16之10.56 g(26.17 mmol)5_(3,5•二氛基-1，2,6_二甲基·ι，4-二氫-吡啶-4-基）-3-甲基-吲唑·l甲酸第 三丁酯溶於70 mL二噁烷中。添加氫氯酸於二噁烷中之35〇 mL 4 Μ溶液。將混合物攪拌2小時且接著在真空中濃縮。 將殘餘物溶於乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗務且經 硫酸镁乾燥。使用管柱層析法純化產生1，4-二氫_ 1，2,6_三 曱基-4-(3-甲基-1Η-,峻-5 -基比咬二甲腈（5.46 g， 68.8 %)(化合物第 306 號，表 7)。W-NMR (DMSO-D6): δ=12·67 (bf s，1H)，7·50 (s，1H)，7.48 (d，1H)，7.26 (d，1H)， 4·44 (s，1H)，3·21 (s，3H)，2.48 (s，3H)，2.24 (s，6H) ppm. MS (ES + ): 304.45 (M++1，100 %) 0 合成實例18
將來自合成實例2之15.00 g(51.67 mmol)4-(3_胺基-1H-吲 唑-5-基）-1，4-二氫-2,6-二曱基-3,5-吡啶二甲腈、11.24 1111^ 三乙胺（81.11 mmol)、1.51 g心二甲基胺基σ比淀（12·4 126754.doc -98- 200836729 mmol)及 16.91 g 二碳酸二第三丁醋（77.5 mmol)於 756 mL 無 水四氫吱喃中之混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物在 EtOAc與水之間分溶且將經萃取之有機相用飽和氣化鈉水 溶液洗條，濃縮至約1〇〇 mL剩餘體積且在攪拌下在冰浴中 冷卻。將所得懸浮液過濾且用少量冷Et〇Ac洗滌粗產物。 將產物真空乾燥以產生3-胺基-5_(；3,5-二氰基-i，4-二氫-2,6-一甲基-4-n比啶基）-1Η-吲唑甲酸第三丁酯Q3.26 g，65.7 〇/〇)(化合物第 92號，表 2)。h-NMR (DMSO-D6，300 MHz): δ = 9·53 (br s，1H)，7.91 (d，1H)，7.71 (m，1H)，7.41 (dd， 1H)，6.34 (br s，2H)，4.47 (s，1H)，2.02 (s，6H)，1.55 (s，9H) ppm 〇 合成實例19
將2.19 mL乙醛及2.06 mL冰醋酸添加至來自合成實例18 之 13.40 g(25.74 mmol)3-胺基-5-(3,5_ 二氰基 心二氫-2,6_ 一甲基-4-吡啶基）·1Η-吲唑-1-甲酸第三丁酯於335 mL無水 甲醇中之攪拌混合物中，且將所得混合物在室溫下攪拌隔 夜。冷卻反應（冰浴），然後分三份添加3 24 g氰基硼氫化 鈉。將混合物在室溫下攪拌隔夜，接著在真空下將反應濃 縮至約一半體積。殘餘物在£1〇&與飽和碳酸氫鈉水溶液 之間分溶且將有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌且在真 126754.doc •99- 200836729 空下濃縮。將殘餘物溶解於熱Et0Ac中且使其冷卻至室 溫’接著用二異丙醚濕磨。將經攪拌懸浮液冷卻（冰浴）， 過濾、且用二異丙醚洗滌粗產物。真空乾燥產物以產生5_ (3,5-二氰基_1，4-二氫-2,6-二曱基-4-吡啶基）-3-(乙基胺基）· 甲酸第三丁酯（8.25 g，76 6%)(化合物第U7號， 表 2)。i-NMR (DMSO-D6，300 ΜΗζ): δ=9·54 (br s，1H)， 7·86 (d，1H)，7.73 (m，1H)，7.41 (dd，1H)，6·82 (t，1H)，4·47 (s，iH)，3.26-3.34 (被溶劑部分遮蔽，m，2H)，2.02 (s，6H)， 1.57 (s，9H)，1.21 (t，3H) ppm。 合成實例20
i.. 將來自合成實例19之8.2 g(19.59 mmol)5-(3,5-二氰基_ —氣一甲基比咬基）-3-(乙基胺基引嗤-1-甲酸第三丁酯在HC1於二噁烧中之147 mL 4 Μ溶液中於 5 5 C下（洛溫）撥掉2小時。冷卻後，在真空中移除揮發物以 提供4-[3-(乙基胺基）-ιη-吲唑-5-基]-1,4-二氫-2,6-二甲基_ 3,5·叱啶二甲腈鹽酸鹽（化合物第161號，表2)。如下將鹽 酸鹽轉變為游離鹼：將鹽酸鹽懸浮在EtOAc與2 Μ氫氧化 鈉水溶液之混合物中且經蒸汽浴加熱直至固體完全溶解。 冷卻後，萃取混合物且將有機相用飽和氣化鈉水溶液連續 126754.doc •100- 200836729 洗滌，經硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮 。將所得粗產物藉由
7.20 (d，1H)，7.12 (dd，1H)，5.91 (t，1H)，4.34 (s，1H)，3.21 3·27 (m，2H)，2.01 (s，6H)，1·19 (t，3H) ppm。
m.p.=247.6〇C 合成實例2 1
A :根據合成實例19中詳述之程序，使來自合成實例j 8 之 3-fe 基- 5- (3,5-«—氣基-1，4 -二氮-2,6-二甲基-4-11比咬基）_ 1H-吲唑-1-曱酸第三丁酯g，41.23 mmol)與（第三丁 基-二曱基-矽烷氧基）-乙醛（C AS 102191-92-4，獲自 Aldrich，10.06 g，58 mmol)反應。由此獲得之粗 3-[2-(第 二丁基-一甲基-石夕烧氧基）-乙基胺基]-5-(3,5 -二氰基-2,6 -二 甲基-1,4-二氫-吼啶-4-基）·吲唑-1-甲酸第三丁酯在未經進 一步純化下用於下一步中。 B :將粗3-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-乙基胺基]-5· (3,5-,一氣基-2,6-^—甲基-1，4-二氮-σ比淀-4-基）-σ引。坐-1-甲酸 126754.doc -101 - 200836729 弟二丁酯（165 mg)與HC1(THF中之4M溶液，2 mL)之混合 物在室溫下攪拌隔夜。混合物在稀碳酸氫鈉水溶液（〇5%， 40 mL)與EtOAc(40 mL)之間分溶。將有機萃取物乾燥 (NadCU)，濃縮且藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生i，4_ 二氫-4-[3-[(2-羥基乙基）胺基]_1H_吲唑_5_基]2,6_二甲基· 3，5-口比咬二甲腈（66 mg)(化合物第118號，表2)。 合成實例22
A :在氬下將來自合成實例21之粗3-[2-(第三丁基-二甲 基·矽烷氧基）_乙基胺基]-5-(3,5-二氰基_2,6_二甲基二 氫-吡啶-4-基）-吲唑_1_甲酸第三丁酯（6.58 g)溶於thf(35〇 mL)中且添加TBAF於THF中之溶液（1 m，28.5 mL)。在室 温下將混合物擾拌隔夜。將混合物用飽和氯化銨溶液中 止’用水稀釋且用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物用 鹽水洗滌，乾燥且濃縮以產生粗5-(3,5-二氰基_26-二甲 基-1，4-二氫-吡啶-4-基）-3-(2-羥基-乙基胺基）_吲唑·丨_甲酸 第三丁 g旨，其在未經進一步純化下用於下一步中。 B :在氬下向粗5_ (3,5-二氰基-2,6-二甲基]4·二氮口比 啶-4-基）-3-(2-羥基-乙基胺基）_吲唑-1-甲酸第三丁醋（l 於丁HF( 1 57 mL)中之擾拌及冷卻（冰/水浴）溶液中連續逐滴 126754.doc • 102- 200836729 添加4_曱基-嗎淋（5.2 mL)及曱石黃醯氣（MsCl，CH3S02C1， 0·89 mL)。使混合物溫至室溫隔夜，接著添加嗎琳（41 mL)。攪拌持續隔夜，接著加熱至35它。冷卻後，添加三 乙胺’將混合物濃縮至約三分之一體積且冷卻殘餘物（冰/ 水浴）。將混合物用冰及碳酸鈉水溶液中止且用Et0Ac萃 取。將經合併之有機萃取物乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於 THF(15 mL)中，添加HC1(15 mL)且將混合物在6〇。〇下（浴 \
/m )加熱1 · 5 h。冷卻後，將混合物小心傾倒至碳酸氫納水 ✓谷液上且用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物乾燥且濃 縮。藉由製備型逆相HPLC純化殘餘物以產生丨，4_二氫_2,6_ 二甲基-4-[3-[[2-(4-嗎啉基）乙基]胺基]-1Η-吲唑-5_基]_3,5_ 吡啶二甲腈（6〇 mg)(化合物第307號，表8)。！H_NMR (DMS0-D6, 300 MHz)·· δ=11.46 (br s，1H)，9·50 (br s，1H)， 7·56 (s，1H)，7.25 (d，1H)，7·17 (dd，1H)，5·93 (t，1H)，4.40 (s，1H)，3.60 (m，4H)，3.40 (被溶劑部分遮蔽，2H)，2.59 “， 2H)，2.44 (m，4H)，2.05 (s，6H) ppm。 合成實例23
A:在氬下經30分鐘向夾 J术自合成實例22之粗5-(3,5-二氰 基-2,6-二甲基-1，4 -二氯-咐冷 氧比咬I基）-3-(2-羥基-乙基胺基）_ 126754.doc ·* 103 - 200836729 吲唑-1-甲酸第三丁酯（0·6 g)於THF(14.3 mL)中之攪拌溶液 中連續逐滴添加三苯基膦（1.08 g，4.13 mmol)、鄰苯二甲 醯胺（〇·21 g，1.45 mmol)，接著偶氮二甲酸二異丙酉旨 (DIAD，〇·31 g，1.52 mmol)。將混合物在室溫下擾拌隔 夜。將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中止，且用Et〇Ac萃 取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉 由矽膠層析法接著製備型逆相HPLC部分純化殘餘物以產 生5-(3,5-—氣基-2,6-二甲基-1，4-二氫-口比唆-4-基）-3-[2- (1,3-二側氧基-1，3-二氫-異°引。朵-2 -基）-乙基胺基]引嗤_ι_ 甲酸第三丁酯（13 1 mg)，其直接用於下一步中。 B ·將粗5-(3,5 -一氣基-2,6_二甲基-1，4-二氫比σ定-4-基）_ 3-[2-(1，3-二側氧基-1，3-二氫-異吲哚_2_基）_乙基胺基]•吲 唑-1-甲酸第三丁酯（110 mg)、水合肼（80%，0.039 mL，0.62 mmol)及乙醇（1 mL)之混合物在回流下加熱2小時。冷卻 後，濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於THF及HC1水溶液 (4M)中且在回流下加熱1小時。冷卻後，濃縮反應混合物 且藉由製備型逆相HPLC純化殘餘物以產生4·[3_[(2_胺基乙 基）胺基]-1Η-吲嗤-5-基]二氫_2,6_二甲基- 3,5-吡啶二 甲腈（38 mg)(化合物第 308號，表 8)。ih_NMr (DMSO-D6, 300 MHz): 5=11.38 (br s5 1H)5 9.46 (br s5 1H)? 7.52 (s5 1H)5 7.20 (d5 1H)，7·12 (dd，1H)，5.93 (t，1H)，4.34 (s，1H)，3.21 (m，2H)，2.75 (t，2H)，2.01 (s，6H) ppm。 合成實例24 126754.doc -104- 200836729
將 164.2 mg(2 mmol)3-胺基巴豆腈及 150.2 mg(2 mmol)2- 曱氧基乙基胺溶於8 mL乙醇中且在氬下回流3小時。在真 空下顧出 >谷劑且將殘餘物溶於1 q mL乙酸中。添加1 6 0 · 2 mg(l mmol)3-甲基-1H-吲唑-5_甲醛（來自合成製備1〇)。將 混合物在l〇〇t：下攪拌3小時且接著在真空中濃縮。藉由管 柱層析法純化產生1-(2_甲氧基-乙基）_2,6-二甲基_4_(3_甲 基-1H-吲唑-5-基）-l，4-二氳-吡啶_3,5_二甲腈（22 mg)(化合 物第 310號）。i-NMR (DMSO-d6): δ=12·68 (br s，1H)，7.51 (s，1H)，7.47 (d，1H)，7.26 (d，1H)，4.40 (s，1H)，3.86 (t， 2H)，3.52 (t，2H)，3·37 (s，3H)，〜2·50 (s，3H;被DMSO覆 蓋），2·25 (s，6H) ppm。 合成實例25
將250 mg(1.52 mmol)4-氟-1H-吲唑_5_甲醛（合成製備ii) 及250.1 mg(3.05 mmol)3-胺基巴豆腈溶於^斗酸中且 回流1.5小時。將混合物冷卻至室溫，過濾且用少量乙酸 洗滌。將產物在40°C下真空乾燥以產生第一產量。將母液 126754.doc -105- 200836729 用乙酸乙酯稀釋，用水及飽和碳酸氫鈉溶液洗條且經硫酸 鈉乾燥以產生第二產量。獲得總共232 mg(51，9 %)之4_G_ 氟吲唑-5_基）-2,6-二甲基-1，4_二氫-咣啶-3,5_二甲腈 (化合物第 311號）。iH-NMR (DMSO-d6): δ=13·42 (br s，；[ H)，9.58 (br s，1 H)，8.21 (s，1 H)，7·44 (d，1 H)，7.32 (dd，1 H)，4.86 (s，1 H)，2.04 (s，6 H) ppm。 合成實例26 其他式I化合物 ( 遵循本文所述及合成實例1 -25中例示之通用程序，表i_ 8中之式I化合物以及包含在式I内之其他化合物可利用合 適之起始物質來合成。 表1 4 χτ h3c^n ch3 H — ，丨 化合物 編號 =- a R11 1HNMR ~a 4 4, -OH及 3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.4 (s，1H)，8.92 (s，1H)，6.75 (m， 2H)，6.58 (m，1H)，4.2 (s，1H)， 3.98(q，2H)，2.0(s，6H)，1·3 (t，3H) ppm 4-(3-氣-4-羥基苯基)· 1，4-二氫-2,6-二曱基-3,5-吡啶二甲腈 5 4, -OH及 3, -Br (DMSO-D6,400 MHz): 5=10.33 (s5 1H)? 9.50 (s? 1H)5 7.34 (s，1H)，7.08 (d，1H)，6.96 (d，1H)，4.34 (s，1H)，2.03 (s， 6H) ppm 4-(3-溴-4-羥基苯基)-1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 6 4, -OH及 3, -CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9·40 (s，1H)，9.33 (s，1H)， 6.92 (s5 1H), 6.85 (d，1H)，6.75 (d，1H)，4.20 (s，1H)，2.11 (s, 3H)，2.02 (s，6H) ppm 1，4-二氫-4-(4-羥基-3-甲基苯基)-2,6-二曱 基-3,5-°比。定二曱腈 ___1
NC^JJ^CN 126754.doc -106- 200836729 化合物 編號 R11 1HNMR 名稱 7 4, -OH及3, -F (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9.89 (s，1H)，9.47 (s5 1H)， 7·00 (dd，1H)，6.93 (t，1H)， 6.86 (dd，1H)，4.29 (s，1H)5 2.00 (s? 6H) ppm 4-(3-氟-4-羥基苯基)-1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 8 4, -OH及3,- co2ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=7.64 (s，1H)，7.44 (d，1H)， 7.04 (d，1H)，4.46 (s，1H)，3.90 (s，3H)，3.17(s，lH)，2.03(s， 6H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二 鼠-2,6-二甲基-4-0比°定 基)-2-羥基·苯甲酸甲 酯 9 4, ·ΟΗ及 3, -I (DMSO-D6,400 MHz): 5=10.39 (s? 1H)?9.48 (s? 1H)5 7.52(s，1H)，7.09 (d，1H)，6.89 (d5 1H)，4.32 (s，1H)，2.03 (s， 6H) ppm 1，4-二氫-4-(4-羥基-3-破苯基)-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 10 3, -C02CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2.10 (s，6H)，3.85 (s，3H)， 4.60 (s，1H)，7.60 (m，2H)， 7.90 (s，1H)，7.95 (d，1H)，9·60 (s 1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-σΛσ定 基)-苯甲酸甲酯 11 3，-Br 6=2.06 (s，6H)，4.44 (s5 1H)， 7.21 (t，1H)，7.19-7.32 (dt， 1H)，7.61 (t，1H)，7.66-7.69 (dt，1H), 9.55 (s，1H) ppm 4-(3_>臭苯基)-1,4-二 氫-2,6-二甲基-3,5-吼 啶二甲腈 12 3? -C(0)NHCH3 TFA鹽 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·00 (s，6H)，2.78 (d，3H)， 4.47 (s，1H)，7.42 (d，1H)，7.48 (dd, 1H)，7.72 (s，1H)，7.77 (d， 1H)，8.52 (q，1H)，9.60 (s，1H) ppm (AutoNom 2000名稱） 3- (3,5-二氰基-2,6-二 甲基·1，4-二氫-吡啶- 4- 基)-Ν-曱基-苯甲醯 胺TFA鹽 13 3,0 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.2 (s，6H)，4.45 (s，1H)，7.14 (dd， 1H)，7.22 (d，1H)，4.44 (dd， 1H)，7.50 (m，2H)，7.56 (dd， 1H)，7.59 (d，1H)，9.60 (s 1H) ppm. 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(2-噻吩基)苯基]-3,5-吡啶二曱腈 14 3,力N (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2.02 (s，6H)，4.50 (s，1H)， 7.38 (d，1H)，7·55 (m，1H)， 7.67(s，1H)，7.75 (d，1H)，9.10 (s，2H)，9.20 (s，1H)，9.55 (s， 1H). 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3_(5-嘧啶基)苯基]-3,5-吡啶二甲腈 16 3,-1 6=2.03 (s? 6H)5 4.44 (s? 1H)? 7.21 (t，1H)，7.19-7.32 (dt， 1H)，7.61 (t，1H)，7.66-7.69 (dt，1H)，9.55 (s，1H) ppm 1，4-二氫-4-(3-碘苯 基)·2,6-二甲基-3,5-π 比 啶二甲腈 126754.doc -107- 200836729 化合物 編號 R11 1HNMR 名稱 17 3, -C(0)NH2 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.2 (s5 6H)，4.40 (s，1H)，7.40 (m， 3H)，7.74 (s，1H)，7.80 (d，1H)， 9.55 (s 1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 鼠-2,6-二甲基-4-0比咬 基)-苯甲醯胺 3, Λ (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9·58 (s，1H)，7.91 (m，1H)， 7.80 (m，1H)，7.58 (m，2H)， 4.57 (s5 1H)，2.59 (s，3H)，2.05 (s，6H) ppm 4-(3-乙醯基苯基)-1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 19 3, (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.04 (s，6H)，4.40 (s，1H)， 5.34 (s，2H)，7.08-7.11 (d，1H)， 7.24-7.30 (m，3H)，7.32-7.35 (m，2H)，7.36-7.42 (m，2H)， 7.50-7.53 (dt5 1H)，7.91 (s， 1H)，8.30 (s，1H)，9.50 (s，1H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[1-(苯基甲基)-1H-吼唑-4-基]苯基]-3,5-吼啶二甲腈 20 3, -C(0)NH0H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=11.27 (s? 1H)5 9.54 (s? 1H)? 7.63 (m，2H)，7.41 (m，2H)， 4.47 (s，1H)，2.02 (s, 6H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氮-2,6-二曱基-4-ϋ比°定 基)-Ν-經基-苯甲酿胺 21 3, -C(0)NHPy (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2.10 (s，6H)，3.85 (s，3H)， 4.60 (s，1H)，7.60 (m，2H)， 7.90 (s，1H)，7.95 (d，1H)，9.60 (s 1H) ppm. 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-Ν-3-吼啶基-苯甲 醯胺 22 3, -C(0)NHCH3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·00 (s, 6H)，2.78 (d，3H)5 4.47 (s，1H)，7.42 (d，1H)，7.48 (dd，1H)，7.72 (s，1H)，7.77 (d， 1H)，8.52 (q，1H)，9.60 (s，1H) ppm 3-(3,5-二氮基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吼啶 基)-Ν-甲基-苯甲醯胺 23 3,- C(0)NH(CH2)2Py (DMSO-D6, 400 MHz): δ=1·00 (m，2H)，L40 (m，3H)， 1.60 (m，2H)，2.03 (s，6H)， 2.40 (t，2H)，2.88 (d，2H)，3.25 (m，2H), 4.43 (s，1H)，7.40 (m， 1H)，7.45 (dd，1H)，7.70 (s， 1H)，7·75 (d，1H)，8.45 (t，1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氮-2,6-二甲基-4-0比咬 基)-Ν-[2-(4』比啶基） 乙基]-苯曱醯胺 24 人〜丄、 3， H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.02 (s，6H)，2.18 (s，6H), 2.40 (m，2H)，3.35 (m，2H)， 4.48 (s，1H)，5.75 (s5 1H)，7.40 (m，1H)，7.48 (m，1H)，7.70 (s， 1H)，7.75 (m，1H)，8.43 (t， 1H)，9.54 (s，1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4』比淀 基)-Ν-[2-(二甲基胺 基)乙基]-苯甲醯胺 126754.doc -108- 200836729 化合物 編號 R11 1HNMR 名稱 25 3， 0 广 NBoc Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=0·98 (m，2H)，1.34 (s, 9H)， 1.44(m，4H)，1.64(m，2H)， 2.02 (s，6H)，2.64 (m，2H)， 3.88 (m，2H)，4.48 (s，1H)， 7.40 (m，1H)，7.45 (m，1H)， 7.70 (s，1H)，7.75 (m，1H)， 8.43 (t，1H)，9.54 (s，1H) ppm 4-[2-[[3-(3,5-二氰基 _ 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶基)苯曱基]胺 基]乙基]-1-哌啶甲酸 U-二甲基乙酯 26 0 广ΝΗ Η 3， (DMSO-D6, 400 MHz): 6=1.00 (m5 2H)5 1.40 (m? 3H)9 1.60(m，2H)，2.03(s，6H)， 2.40 (t，2H)，2.88 (d，2H)，3.25 (m，2H)，4.43 (s，1H)，7.40 (m， 1H)，7.45 (dd5 1H)，7.70 (s， 1H)，7.75 (d，1H)，8.45 (t，1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-N-[2-(4-哌啶基） 乙基]-苯甲醯胺 27 3, -NH(CO)CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2.00 (s，9H)，4.31 (s，1H)， 6.90 (d，1H), 7.26 (dd，1H)， 7.40 (s，1H)，7.58 (d，1H)，9.48 (s，1H)，9.95 (s，1H) ppm N-[3-(3,5-二氰基-1，4-二鼠二甲基-4-σ比 啶基)苯基]-乙醯胺 28 3,- NH(CO)NHCH3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·00 (s，6H)，2.60 (d，3), 4.27 (s，1H)，5.94 (m，1H), 6.75 (d，2H)，7.20 (dd，1H)， 7.22 (s，1H)，7.34 (d，1H)，8.55 (s，1H)，9.25 (s，1H) ppm Ν-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基斗吡 σ定基)苯基]-Ν1-甲基-脲 29 3, Vr (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.49 (s? 1H)5 9.60 (s? 1H), 7.77 (m，1H)，7.69 (m，1H)， 7.48 (m，2H)，4.52 (s，1H)， 2.08 (s? 6H)? 2.00 (m, 6H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基比咬 基)-苯甲酸2-(1-甲基 亞乙基)醯肼 30 AN為 3，" (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9.85 (s，1H)，9.56 (s, 1H)， 7.74 (m，2H)，7.47 (m，1H)， 7.40 (m，1H)，4.49 (m，3H)， 2.05 (s5 3H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-苯甲醯肼 31 3，NHS02CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·00 (s，6H)，2.89 (s，3)， 4.35 (s, 1H)? 6.98 (d? 1H)? 7.12 (m，2H)，7.34 (dd, 1H)，9.50 (s5 1H), 9.80 (s，1H) ppm N-[3-(3,5-二氰基-1，4-二鼠-2,6-二曱基-4-σ比 啶基)苯基]-甲烷磺醯 胺 126754.doc 109- 200836729 1化合物 編號 R11 1HNMR 名稱 32 H 3， (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9·55 (s，1H)，8·56 (t，1H)， 7.78 (d，1H)，7.70 (s5 1H)，7.64 (s，1H)5 7.48 (t，1H)，7.42 (d， 1H), 7.18 (s，1H)5 6.86 (s，1H), 4.48 (s，1H)，3.99 (t5 2H)，3.22 (m，2H)，2.03(s，6H)，1.94(t， 2H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-N-[3-(lH-咪唑-1-基)丙基]-苯甲醯胺 33 3， (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2.02 (s5 6H)，4·30 (s，2H)， 6.82 (m，2H), 7.25 (m，4H)， 7.41 (m，2H), 8.75 (s，2H)， 9.50 (s, 2H) ppm N，N，-雙[3-(3,5-二氰 基-1，4-二氫-2,6-二甲 基-4-σΛσ定基)苯基]-脈 34 3? -NH(CO)OCH3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2.02 (s，6H)，3.62 (s5 3H)， 4.30 (s，1H)，6.85 (m，1H)， 7.25 (t5 1H)，7.40 (m，2H)， 9.50(s，1H)，9.68 (s，1H) ppm [3-(3,5-二氰基-1，4-二 氮-2,6-二甲基-斗-叶匕咬 基)苯基]-胺基甲酸甲 酯 35 0 广 NBn 3， H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=1.55 (q, 2H)? 1.75 (m, 2H)5 2·02 (m，8H)，2.80 (d，2H)， 3.45 (s，2H)，3.75 (m，1H)， 4.48 (s，1H)，7·22 (m，1H)， 7.30 (m, 4H)，7.40 (d，1H)， 7.45 (t，1H)，7.68 (s，1H)，7.75 (d，1H)，8.28 (d，1H)，9.54 (s， 1H) ppm 3- (3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-N-[l-(苯基甲基)- 4- 哌啶基]-苯甲醯胺 36 3， 〇 ^VS〇^NH2 an-XJ H (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·02 (s，6H)，2.80 (t，2H)， 3.45 (q，2H)，4.48 (s51H)，7.22 (s，2H)，7.42 (m，4H), 7.70 (m， 4H)，8.64 (t，1H)，9.54 (s， 1H) ppm Ν-[2-[4-(胺基磺醯基） 苯基]乙基]-3-(3,5-二 氰基-1，4-二氫-2,6-二 甲基-4-σ比咬基)-苯甲 醯胺 37 0 3， (DMSO-D6, 400 MHz): δ=1·04(ί，3Η)，1.75(m，2H)， 2.02 (s，6H)，2.40 (m，2H)， 3.40 (m? 2H)? 4.10 (q5 2H)? 4.48 (s，1H)，7.40 (m，1H)， 7.45 (m5 1H)，7.70 (s，1H)， 7.75 (m，1H)，8.43 (t，1H)， 9.54 (s? 1H) ppm 4-[[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二曱基-4-吡 啶基)苯甲基]胺基]-丁酸乙酯 38 3， ° (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·00 (s，6H)，4.40 (s，1H)， 7.00 (d，1H)，7.35 (dd，1H)， 7.55 (dd，1H)，7.68 (s，1H)， 7.75 (d，1H)，8.26 (d，1H)， 8.74 (d，1H)，9.08 (s，1H)，9.52 (s? 1H)5 10.47 (s5 1H) ppm Ν·[3-(3,5-二氰基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-σ比 咬基)苯基]-3-0比咬甲 醯胺 126754.doc -110- 200836729 化合物 編號 R11 1HNMR 名稱 39 人Jo Η 3, (400 MHz, CD30D): δ=7·75 (m，2Η)，7.46 (m，2Η)，4.43 (s， lH)，3.42(m，lH)，3.14(m， 2H)，2.43 (s，3Η)，2·38 (m，2H)， 2.2 (m，2H)，1.81 (m，2H)， 1.63 (m? 2H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)·Ν-[2-(1-甲基-2-吡 咯啶基）乙基]-苯甲 醯胺 40 3， (400 MHz5 CD30D): 5=7.76 (m，2H0, 7.47 (m，2H)，3.62 (m, 4H)，3.44 (m，2H)，2.56 (m，6H)，2.08 (s，6H)，1.91 (m， 2H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氮-2,6-二甲基-4-σιΐσ定 基)-Ν-[3-(4-嗎啉基） 丙基]-苯甲醯胺 41 Λο〇α:> 3， (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.02 (s? 6H)? 2.30-2.40 (m? 4H)，3.38 (s，2H)，3.58 (m， 2H)，4.48 (s，1H)，5.95 (s，2H)， 6.72 (d，1H)，6.82 (m，2H)， 7.22 (s，1H)，7.33 (d，1H)，7.37 (d，1H)，7.46 (t，1H)，9.54 (s， 1H) ppm 4-[3-[[4-(1，3-苯幷間 二氧雜環戊烯-5-基甲 基)-1-哌嗪基]羰基]苯 基]-1，4-二氮-2,6-二甲 基-3,5-°比咬二曱猜 42 0 广Ν 3， Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2,00 (s，6H)，4.53 (s，1H)， 7.53 (d，1H)，7.58 (t，1H)，7.76 (m，3H)5 7.92 (d，1H)5 8.46 (d， 2H)，9.58 (s，1H)，10.62 (s， 1H) ppm 3-(3,5-二氣基-1，4-二 風·2,6-二甲基-4-^比咬 基)-Ν-4-吼啶基-苯甲 醯胺 43 ANjQ 3， Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·00 (s，6H)，4.52 (s，1H)， 7.15(d，lH)，7.50(m，2H)， 7.82 (dd，1H)，7.88 (s，1H)， 7.98 (d，1H)，8.18 (d，1H)， 8.38 (d，1H)，9.60 (s，1H)， 10.83 (s? 1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫·2,6·二甲基-4-°比°定 基)-Ν-2-ϋΛσ定基-苯甲 醢胺 44 :必 3， Η 〇 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=1.21 (q，1H)，1.52(m, 1H), 1.63 (m，1H)，1.75 (m，1H)， 1.87(m，lH)，2.02(s，6H)， 3.08 (m，1H)，3.20 (m，1H)， 4.48 (s，1H)，4.59 (m，1H)， 7.42 (d，1H)，7.50 (t，1H)，7.72 (s，1H)，7.80 (d，1H)，7.85 (t， 1H)，8.28 (d，1H)，9.54 (s，1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基定 基)-Ν-(六虱-2-侧氧 基-1Η-氮呼-3-基)-苯 甲醯胺 126754.doc 111 - 200836729 =»sasa&saaasss=ss 化合物 編號 --- 1HNMR 45 3， Η (DMSO-D6, 400 ΜΗζ): δ= 1.14 (t? 3Η)5 1.70-1.78 (m, 2Η)，2.04 (s，6Η)，3.23-3.32 (m，2Η)，3.36-3.42 (m，2Η)， 4.45 (s，1Η)，7.38-7.42 (dt， 1H)，7.46 (t，1H)，7.68-7.71 (m lH)，7.73-7.77(dt，lH)，8.46-8.51 (brt，1H)，9.36 (brs，1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4·二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-N-(3-乙氧基丙 基)-苯甲醯胺 46 3, (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·02 (s，6H)，4·48 (m，3H)， 7.30 (d，1H)，7,45 (d，1H)， 7·50 (t，1H)，7.78 (s，1H)，7.84 (d，1H)，8.43 (m，2H)，9·18 (t， 1H)5 9.54 (s51H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6·二甲基-4-吡啶 基)-N-(4-nit咬基曱 基)-苯甲醯胺 47 Η ，v^Br 3， 0 (DMSO-D6, 400 MHz): 8=10.45 (s? 1H)5 9.55 (s? 1H)? 7.61 (m，1H)，7.47 (m，1H)， 7.36 (m，1H)，7.00 (m，1H)， 4.39 (s，1H)，4.04 (s，2H), 2.04 (s，6H) ppm 2-漠-N-[3-(3,5-二氰 基-1，4-二氫-2,6-二甲 基-4-吼啶基)苯基]-乙 醯胺 48 3，Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s5 6H)? 3.55 (m5 2H)? 4.15 (m，2H)，4.47 (s，1H)， 6.90(s，1H)，7.18 (s，1H)，7.41 (d，1H)，7.47 (t5 1H)，7.66 (m， 2H)，7.70 (d，1H)，8.65 (t，1H)， 9.55 (s, 1H) ppm 3·(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6·二甲基-4-吡啶 基)-Ν-[2-(1Η-咪唑-1-基)乙基]-苯曱醯胺 49 人 J〇rCF3 Η (DMSO-D6, 400 MHz): 6=2.00 (s，6H)，4.53 (s，1H)， 7.53 (d，1H), 7.58 (t，1H)，7.80 (s，1H)，7·92 (d，1H)，7.96 (d， 1H)，8.42 (d，1H)，9.08 (s，1H)， 9.58 (br s，1H)，10.85 (brs， 1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6·二甲基-4-σ比咬 基)·Ν-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-苯甲醯胺 50 3， η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=1.64-1·71 (m，2H)，2.04(s， 6H)5 3.28-3.33 (m? 2H), 3.43-3.48 (m，2H)，4.55-4.82 (m， 2H)? 7.40-7.43 (dt, 1H)? 7.46-7·50 (1H)，7.71-7.72 (m，1H)， 7.76-7.78 (dt，1H)，8.48-8.51 (br t，1H)，9.56 (br s，1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4』比口定 基)-Ν-(3-經基丙基)-苯甲醯胺 51 ΛΧΤΜβ 3， Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=8.17 (s? lH)?8.12(d51H)? 7.91 (m，2H)，7·66 (d，1H)， 7.55 (m，2H)，4.5 (s，1H)，2.3 (s，3H)，2.0 (s，6H) ppm 3-(3,5·二氰基-1，4-二 氫-2,6-二曱基-4-吡啶 基)-Ν-(5-甲基-2-吡啶 基)-苯甲醯胺 126754.doc -112- 200836729 化合物 編號 R11 1HNMR Jm 52 Me 3， H (DMSOD6,400 MHz): δ=9·57 (1Η，s)，7.83 (m，1Η)， 7.81 (s，1H)，7.72 (d，lH)，7.55 (d，1H)，6.3 (m，1H)5 6.21 (s， lH)，4.56(s，lH)，2.12(s，3H)， 2,01 (s5 6H) ppm 3-(3,5-二氰基-l，4-二 氫-2,6-二曱基-4-σ比咬 基)·Ν-(4-甲基-2』比°定1 基)·苯甲醯胺 53 3， (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2.02 (s，6H)，4·50 (s，1H)， 7·33 (d，1H)，7.55 (m，3H)， 7.65 (d，1H)，8.05 (d，1H)， 8.55 (d, 1H)，8.86 (s，1H)，9.55 (s, 1H) ppm 1，4-—風-2,6-二曱基-| 4-[3-(3-吼啶基)苯基]-3,5-吡啶二甲腈 54 3， Π Η Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9.93 (s，1H)，9.53 (s，1H)， 7.59 (m，1H)，7.50 (m，2H)， 7.32 (m，1H)，6.95 (m，1H)， 6.78 (m，1H)，4.36 (s，1H)， 4.10(m，lH)，3.30(m，1H)， 3.17 (m，2H)，2.78 (m，2H)， 2.66 (m，2H)，2.04 (s，6H) ppm Ν-[3-(3,5-二氣基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡 啶基)苯基]-2-[[2-(1Η-咪唾-5-基)乙基]胺 基]-乙醯胺 55 Λ 乂^ 3， Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·00 (s，6H)，4.53 (s，1H)， 7.50 (m，2H)，7.86 (s51H)， 7.98 (m，2H)，8.20 (d，1H), 8·40 (s，1H)，9.58 (s，1H)， 11.08 (s, lH)ppm Ν-(5-氣-2-0比咬基)-3-(3,5-,一氛基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-σΛσ定 基)-苯甲醯胺 56 3， Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9.52 (s，1H)，8.2 (s，1H)， 7.88 (s，1H)，7·53 (d，1H)，7·42 (s，1H)，3.37 (t，1H)，7.06 (d， 1H)，4.39 (s，1H)，2.03 (s，6H) ppm 1，4·^一鼠·2,6-二曱基-4-[3-(1Η-吼唑-5-基） 苯基]-3,5-吼啶二甲腈 57 3， 。 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·04 (s，6H)，4·40 (s，1H)， 7.03-7.05 (d，1H)，7.37-7.41 (t， 1H)，7.69 (m，1H)，7.78-7.79 (d，1H)，7.85-7.87 (dd，2H)， 8.77-8.78 (dd，2H)，9·54 (s, 1H)，10.56 (s，1H) ppm Ν-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二曱基-4-σ比 啶基)苯基]-4-吡啶甲 醯胺 58 3， ° (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·05 (s，6H)，4.38 (s，1H)， 7.01-7.03 (d5 1H)5 7.35-7.39 (t? lH)，7.66-7.69(m，lH)，7.88-7.90 (m，2H)，8.05-8.09 (m， lH)，8.14-8.16(dd，lH)，8.73-8·75 (m，1H)，9.54 (s，1H)， 10.68 (s51H) ppm Ν·[3-(3,5-二氰基·1，4-二氮-2,6-二甲基-4-^比 啶基)苯基]-2-吡啶甲 醯胺 126754.doc -113 - 200836729 化合物 編 R11 1HNMR ~~ 1 名稱 59 ΛνΧΧ 3， Η (DMSO-D6, 400 ΜΗζ): δ=2.02 (s，6Η)，2.41 (s，3Η)， 4·55 (s，1Η)，7.22 (d，1Η)，7.50 (d，1Η)，7.55 (t，1Η)，7·80 (s， 1Η)，7·90 (d，1Η)，8.03 (d， 1H)，8.77 (s，1H)，9.58 (s，1H)， 10.40 (s，1H) ppm 3-(3,5-二氰基·1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-N-(6-曱基-3-吡啶 基)-苯曱醯胺 60 3，Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·00 (s，6H)，4·53 (s，1H)， 7.55 (m，2H)，7.88 (s，1H)， 8.00 (d，1H)，8.24 (d，1H)， 8.38 (d，1H)，8.76 (s，1H)，9.58 (s5 1H)? 11.35 (s? 1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二曱基-4-吡啶 基)-N-[5-(三氟曱基)-2-吡啶基]-苯甲醯胺 61 人X) 3， Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·00 (s，6H)，4.53 (s，1H)， 7.25 (s，1H)，7.55 (m，3H)， 7.95 (s，1H)，8.05 (d，1H)，9.58 (s，1H)，12.70 (br s，1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-°比咬 基)-N-2-噻唑基-苯甲 醯胺 62 义XX / Ν Ν Me 3， Η 1HNMR (DMSO-d6? 400MHz): d/ppm=2.00 (s? 6H)，2.43 (s，2H)，4.53 (s，1H)， 7.00 (d，1H)，7.50 (m，2H)， 7.70 (t，1H)，7.88 (s，1H)，7.98 (m，2H)，9.58 (s，1H)，10.75 (s， 1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫·2,6-二甲基-4-°比°定 基)-Ν-(6-甲基-2-吼啶 基)-苯甲醯胺 63 3, Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2.02 (s，6H)，2.86 (s，6H)， 4.50 (s，1H)，7.20 (dd，1H)， 7.45 (d，1H)，7.50 (t，1H)，7.87 (m，2H)，7.95 (m5 1H)，9.55 (s， 1H)，10.56 (s，1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二曱基-4-吡啶 基)-N-[5-(二曱基胺 基)-2-吼啶基]-苯甲醯 胺 64 0 Ν，Ν\ 3， Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·02 (s，6H)，4.50 (s，1H), 6.62 (s，1H)，7.45 (m，2H)， 7·63 (s，1H)，7.84 (s, 1H)，7·95 (m，1H)，9.58 (s，1H)，10.87 (s， 1H)，12.40 (s, 1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 風-2,6-二甲基-4-0比0定 基)_N-1H-吡唑-3-基-苯甲醯胺 65 3, V? (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·04 (s，6H)，4.34 (s，lH)， 6.97-6.99 (d，1H)，7.16 (s51H)， 7.31-7.37 (m，2H)，7.82-7.84 (m，2H)，9.52 (s，1H)，10.41 (s5 1H) ppm N-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氮-2,6-二甲基比 啶基)苯基]-1Η-咪唑-2-曱醯胺 66 3, Μ (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2.04 (s，6H)，4.33 (s，1H)， 6.93-6.95 (d? 1H)5 7.29-7.33 (t, 1H)，7.78-7.82 (m，4H)，9.51 (s，1H)，9.85 (br s，1H) ppm Ν-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡 啶基)苯基]-1Η-咪唑-5-甲醯胺 126754.doc -114- 200836729 化合物 編 R11 1HNMR 名稱 67 3? Η Η (DMSO-D6, 400 ΜΗζ): 5=1.10(t，9H)，2.02(s，6H)， 2.96 (q，6Η)，3·30 (br，2Η)， 4.50 (s，1Η)，7.45 (m，2Η)，7·83 (s，1Η)，7.94 (d，1Η)，9.58 (s， 1Η) ppm (AutoNom 2000名稱） 3- (3,5-二氰基-2,6-二 甲基-1，4-二氮-σ比σ定- 4- 基)-N-(1H-四唑-5- 基> 苯甲醯胺 68 Η 2 3， (DMSO-D6, 400 MHz): δ= 2.02 (s? 6H), 4.50 (s5 1H)? 5.78 (br s，1H)，6.20 (d，1H)，7·30 (d5 1H)，7.40 (t，1H)，7·46 (m， 1H)，7.50 (t，1H)，7.80 (s，1H)， 7.90 (d，1H)，9.55 (s，1H)， 10.18 (s，1H) ppm Ν·(6-胺基-2-0比咬基)·* 3-(3,5-二氮基-1，4-二 氮-2,6·二甲基-4-0比〇定 基)-苯甲醯胺 69 ν^ν '、人:Ν 4? Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9.55 (s, 1H)，7.99 (d，2H)， 7.33 (d，2H)，4.41 (s，1H)，2.02 (s，6H) ppm 1，4-二氫_2,6-二甲基· 4-[4-(2Η-四唑-5-基） 苯基]-3,5-吼啶二甲腈 70 1 Ν^° 4， Ε (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9·53 (s，1H)，7.57 (d，1H)， 7.51 (s，lH)，7.43 (t，1H)，7.30 (d，1H)，4.46 (s，1H)，3.92 (s, 3H)，2.18 (s,3H)，2.01 (s，6H) ppm 1，4-二氫-4·[3-[(1Ε)-1-(甲氧基亞胺基)乙基] 苯基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 71 ν，οη 4， (DMSO-D6, 400 MHz): 6=11.26 (s? 1H)? 9.51 (s? 1H)? 7.55(s，1H)，7.54 (d，lH)，7.41 (t，1H)，7.25 (d，1H)，4.43 (s， 1H)，2.14 (s，3H)，2.01 (s，6H) ppm 1,4-二氫-4-[3_[(1Ε)-1-(羥亞胺基)乙基]苯 基]-2,6-二甲基-3,5-吼 啶二甲腈 72 0 Ν^ν^"〇Η an^J Η 4， (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2.02 (s，6H)，4.48 (d，2H)， 4.50 (s，1H)，5.25 (t5 1H)，7.48 (m，1H)，7.52 (t, 1H)，7.76 (dd， 1H)，7.89 (s，1H)，7.98 (m， lH)，8.13(d，lH)，8.32s，lH)， 9.55 (s，1H)，10.82 (s，1H) ppm 3-(3,5-二氰基·1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-°比咬 基)-Ν-[5-(羥基甲基)-2_吡啶基]-苯甲醯胺 73 3/、η2 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.46 (s? 1H)? 7.30 (m3 3H)? 7.17 (s，lH)，7.06 (d，1Η)，4·37 (s，1),3.71 (s，1H), 2.01 (s， 6H) ppm 4-[3-(胺基甲基)苯 基]-1，4-二氫-2,6-二甲 基-3,5-^比淀二曱猜 74 3， Ν==/ (CD30D5 400MHz): 5=7.38 (t5 lH)，7.35(m，3H),7.28(s，lH)， 7.22(d，lH)，4.60(s，2)，4.37 (s? 1H)? 2.04 (s5 6H) ppm 126754.doc -115- 200836729 化合物 編號 R11 1HNMR 名稱 75 人ΰ 3， Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·02 (s，6H)，4.50 (s，1H)， 7.53 (m5 2H)，7.84 (s，1H)， 7.95 (m，1H)，8.40 (s，1H)， 8.45 (s，1H)，9.40 (s，lH)，9.55 (s，1H)，11.20 (s，1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 鼠-2,6-二甲基-斗-吼17定 基)-N~ 0比σ秦基-苯甲 醯胺 76 3， ^ H N (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.02 (s，6H)，2.13 (s，6H)， 3.38 (s，2H)，4.50 (s，lH)，5.25 (t，1H)，7.50 (m，2H)，7.72 (d， 1H)，7.89 (s，1H)，7.98 (d，1H)， 8.13 (d，lH)，8.27 s，lH)，9.55 (s，1H)，10.82 (s，1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-Ν-[5-[(二曱基胺 基)甲基]-2-吼啶基]-苯甲醯胺 77 3, -F及4, -CN (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.57 (br. s? 1H), 7.99 (dd3 1H)，7.52 (dd，1H)，7.41 (dd， 1H)，4.6 (s，1H)，2.1 (s，6H) ppm 4-(4-氰基-3-氟苯基)-1，4-二氫-2,6-二曱基· 3,5-°比咬二甲腈 78 3, -CN及 4, -F (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9·61 (br. s，1H)，7.97 (dd， 1H)，7.48 (dd，1H)5 7.35 (dd， 1H)，4.64 (s，1H)，2.01 (s，6H) ppm 4-(3-氰基-4-氟苯基)-1，4-二氫-2,6-二甲基· 3,5-吡啶二曱腈 79 3, -OCF3 及4,-OH (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.22 (s? 1H)5 9.47 (s? 1H)? 7.08 (d，2H)，7.02 (s，1H)，4.37 (s，1H)，2.01 (s，6H) ppm 1，4-二氫-4-[4-羥基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶 二甲腈 表2 N-N & V NC、 tVn h3c〆 九N丄CH3 Η 3 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 80 Η Η (400 MHz，CDC13): 5=8.07 (s5 1H)5 7.64 (s，1H)，7.53 (d，1H)， 7.35 (d，1H)，4.48 (s， 1H)，2.03 (s，6H) ppm 1，4-二氫-4-(1Η·吲。坐-5-基)-2,6-二甲基-3,5-吡啶二曱腈 126754.doc -116- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 81 ch3 H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=12.68 (s? 1Η)，9·51 (s，1H)， 7.53 (s5 1H)，7.49 (d， 1H)，7.27 (d，1H)， 4.50 (s5 1H)，2.49 (s， 3H)，2.05 (s，6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3,5-吡啶二甲腈 82 nh2 H (DMSO-D6, 300 MHz): 6=11.39(br. s? 1H)，9,47 (br. s，1H), 7.50 (m，1H)，7.20 (d， 1H)，7.11 (dd，1H)， 5.34 (br. s，2H)，4.34 (s, 1H)，2.01 (s，6H) ppm 4-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2,6-二甲 基-3,5-1[1比17定二曱猜 83 H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.54 (s? 1H)，7.75 (s，1H)， 7.48 (d，1H)，7.24 (d， 1H)，4.47 (s，1H)， 3.52 (m，4H)，2.41 (m，4H)，2.02 (s，6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基斗 [3-(4-嗎啉基甲基)-1沁 口引嗤-5-基]-3,5-π比咬二 曱腈 84 H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.3 (s? 1H)，9.54 (s，1H)， 7.88 (s? 1H)? 7.63 (d? 1H)，7·57 (d，1H)， 7.45 (m，2H)，7·37 (d, 1H)，6.98 (d，1H), 4.62 (s5 1H)，3.83 (s， 3H)5 2.04 (s5 6H) ppm 1，4-二氫-4-[3-(3-曱氧 基苯基)-1Η-吲唑-5· 基]-2,6-二甲基-3,5-σ 比 啶二甲腈 85 -co2ch3 H (DMSO-D6,400 MHz): 5=8.04 (s? 1H)，7·72 (s，1H)， 7.49 (d，1H)，4.58 (s， 1H)，4.02 (s，3H)，2.0 (s，6H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二曱基-4-吡啶 基)-1Η-吲唑-3-甲酸 甲酯 86 -co2h H (DMSO-D6,400 MHz): 5=8.04 (s? 1H)，7.78 (s，1H)， 7.41 (d，1H)，4.62 (s， 1H)，2.1 (s，6H) ppm. 5-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-°比°定 基)-1Η-吲唑-3-甲酸 126754.doc -117- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 87 Ό Η (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.51 (br. S? lH)，9.18(s，1Η)， 8.61 (d，1H)，8.34 (d， 1H)，7.91 (s，1H)， 7.65 (d，1H)，7.56 (dd，1H)，7.4 (d，1H)， 4.62 (s，1H)5 2.01 (s， 6H) ppm 1，4_二氫-2,6-二甲基-4-[3-(3-吼啶基)-1Η-吲 唑-5-基]-3,5-吡啶二 甲腈 88 Ό Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=8.76 (d? 2H)，8.17 (d，2H)， 7.79 (d，1H)，7.58 (d， 1H)，4.71 (s，1H)， 2.12 (s,6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(2-吼啶基)-1Η-吲 °坐-5-基]-3,5-吼°定二 曱腈 89 0 、人Me Η N-[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡 啶基)-1Η-吲唑-3-基]-乙醯胺 90 V •…‘NH NC ~k Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=12.9 (s? 1H)，9.62 (s，1H)， 9.44 (s，1H0, 7.55 (d， 1H)，7.33 (s，1H)， 7.21 (d，1H)，4.78 (s， 1H)，4.42 (s，1H)，2.0 (m，12 H) ppm 91 N Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.47 (s? 1H)，8.04 (s，1H)， 7.72 (s，1H)，7.64 (s， 1H)，7.46 (d，1H)， 7.22 (d，1H)5 7.01 (m， 2H)，6.47 (m，1H)， 4.59 (m，2H)，4.42 (s， 1H), 2.0 (s? 6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[(3-吼啶基胺基)甲 基]ϋ坐-5-基]-3,5-吡啶二甲腈 92 nh2 Λλ (DMSO-D6, 300 MHz): 5=9.53 (br s5 1H)，7.91 (d，1H)， 7.71 (m，1H)，7.41 (dd，1H)，6.34 (br s， 2H)，4.47 (s，1H)， 2.02 (s，6H)，1.55 (s， 9H) ppm 3-胺基-5-(3,5-二氰基-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-°比0定基)-1Η-ρ弓卜坐-1-曱 酸第三丁酯 126754.doc -118- 200836729 化合物 編號 R11 —R15— 1HNMR 名稱 93 I Η (DMSO-D6, 400 ΜΗζ): δ=9.54 (s， lH)，9.4(s，1Η)，7.6 (d，1Η)，7·41 (d，1Η)， 7.24 (s，1Η)，4·6 (s， 1Η)，2.01 (s，6Η) ppm 1，4-二氫-4-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-2,6-二曱基· 3,5-吡啶二甲腈 94.1 Ό Η (AutoNom 2000名稱） 2,6-二甲基·4-(3-σιίΐσ定-4-基-ΙΗ-口 引口坐-5-基) 1，4-二氫-吡啶-3,5-二 甲腈 94.2 Ό 乙酸鹽 Η (DMSO-D6, 400 MHz): 6=8.76 (d? 2Η)，8.17 (d，2Η)， 7.79 (d，1H)，7.58 (d， 1H)，4.71 (s，1H)， 2.12 (s，6H) ppm (AutoNom 2000名稱） 2,6-二曱基-4-(3-口比〇定· 4-基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二風-σ 比ϋ定-3,5-二 甲腈乙酸鹽 95 nh2 4-(3-胺基-1-苯曱基_ 1H-吲唑-5-基)-1，4-二 風-2,6-二甲基-3,5-0比 啶二甲腈 96 广n，boc Η (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.58 (s? 1H)，7.79 (s，1H)， 7.63 (d，1H)，7.38 (d， 1H)，4.52 (s，1H)，3.4 (m，4H)，3.12 (m， 4H)，2.1 (s，6H)，1.38 (s，9H) ppm (AutoNom 2000名稱） 4-[5-(3,5-二氰基-2,6-二甲基-1，4-二氫-°比啶-4-基)-1Η-吲唑-3基甲 基]-哌嗪小甲酸第三 丁酯TFA鹽 97.1 广?Η TFA鹽 Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.56 (s5 1H)，7.75 (s，1H)， 7.59 (d，1H)，7.33 (d， lH)，4.52(s，1H)， 3.55 (m? 4H)?3.17 (m，4H)，2.03 (s，6H) ppm (AutoNom 2000名稱） 2,6-二曱基-4-(3-哌嗪·1 基甲基-1Η-吲唑-5-基)-1，4-二鼠-0比°定-3,5-二 甲腈TFA鹽 97.2 广f Η (AutoNom 2000名稱） 2,6-二甲基-4·(3-哌嗪-1 基甲基-1Η·吲唑-5-基)-1，4-二氫-吼咬-3,5-二 甲腈 126754.doc -119- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 98.1 Ί H TFA鹽 Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9.5 (s，1Η)， 7.71 (s，1H)，7.62 (d， 1H)，7.36 (d，1H)， 4.58(s，1Η)，3·51 (m， 4H)，3.27 (m，4H)， 2.03 (s? 6H) ppm 4-[[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基冬吼 啶基)-1Η-吲唑-3-基]甲 基]-N-甲基·1-哌嗪曱 醯胺TFA鹽 98.2 (Μ人N〆 Ί Η Η 4-[[5-(3,5·二氰基-1，4_ 二氫-2,6-二曱基-4-吡 啶基)-1Η-吲唑-3-基]甲 基]-Ν-甲基· 1 -派σ秦曱 醯胺 99.1 、、V Η TFA鹽 Η 5-(3,5-二氰基-1，4-二 風-2,6-二甲基-4-σιΐσ定 基)-Ν-甲基-1Η-吲唑-3-甲醯胺TFA鹽 99.2 0 、、'、v Η Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.52 (s? 1H)，8.3 (br.s，1H)， 7.97 (s，1H)，7.56 (d， 1H)，7.28 (d，1H)， 4.51 (s，1H)，2.78 (d， 3H)，1.98 (s，6H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二 鼠-2,6-二甲基-4-0比〇定 基)-Ν-甲基-1Η-吲唑-3-甲醯胺 100 -νη2 ch3 4-(3-胺基-1-甲基-1Η-吲峻-5-基)-1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-0比〇定二 甲腈 101 ν〇 ""Ν 。^〇 Boc 3-(二苯曱基胺基)-5-(3,5-二氮基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-°比咬基)-1H-吲唑-1-甲酸1，1-二 甲基乙酯 102 、、』γΟ 0 ch3 N-[5-(3,5-二氰基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-1¾ 啶基)小甲基-1H-吲唑-3-基]-苯甲醯胺 103.1 "丫口 0 1 TFA鹽 Η 5-(3,5-二氰基-1，4-二 鼠-2,6-二甲基-4-0比〇定 基)-N-[2-(二甲基胺基） 乙基]-1H-吲唑-3-曱醯 胺TFA鹽 126754.doc -120- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 103.2 γ 口^^ 〇 1 Η (DMSO-D6, 400 MHz): 6=8.16 (s? 1Η)，7.63 (d，1Η)， 7·41 (d，lH)，4.55(s， 1Η)，3.82 (t，2Η)， 3.43 (t，2H)，3.01 (s， 6H)，2.14 (s，6H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二 氮-2,6-二甲基-4-°比咬 基)-N-[2-(二甲基胺基） 乙基]-1H-吲唑-3-甲 醯胺 104 Boc (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.60 (s? 9H)，2.00 (s，6H)， 4.48 (m，3H)，7·25 (t， 1H)，7.32 (t, 2H)， 7.43 (m，4H)，7.80 (s， 1H)，7.87 (d，1H)， 9.57 (s，1H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二 氫·2,6-二甲基-4-吼咬 基)-3-[(苯基甲基)胺 基]-1H-吲唑小曱酸 1，1-二甲基乙酯 105 Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s5 6H)，4.35 (s，1H)， 4.45 (dm, 2H)? 6.57 (t，lH)，7.14(m，lH)， 7.20 (dd，2H)，7.28 (dd，1H)，7.38 (m， 2H)，7.60 (s，1H)， 9.43 (s，1H)，11.42 (s， 1H). 1，4-二風-2,6-二甲基_4_ [3-[(苯基甲基)胺基]-1H-吲唑-5-基]-3,5-吡 啶二甲腈 106.1 Η 1 丫 Ν Ν、 0 TFA鹽 Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.55 (br. S? 1H)，8.22 (br. S，1H)， 8.02 (s，1H)，7.63 (d， 1H)，7.36 (d，1H)， 4.56(s，lH)，3.41(m， 2H)，3.31 (m，4H)， 2.59 (m，2H)，2.04 (s， 6H)，1.7(m，4H)ppm (AutoNom 2000名稱)5-(3,5-二氰基-2,6-二甲 基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-1Η-吲唑-3-甲酸(3-二甲基胺基-丙基)-酿 胺TFA鹽 106.2 Η 1 0 Η (AutoNom 2000名稱)5-(3,5-二氰基-2,6-二甲 基-1，4-二氮-°比咬-4-基)-1Η-吲唑-3-甲酸 (3-二甲基胺基-丙基)-醯胺 126754.doc 121 · 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 107 Η ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.51 (s5 1H)，8.33 (s5 1H)， 7.61 (d，1H)，7.52 (m， lH)，7.17(d，1H), 4.42(s，lH)，4.16(s， 3H)5 2.04 (s, 6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吲唑·5-基)-3,5-0比咬二甲猜 108 Ί OMe (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s, 6H)，3.38 (s，3H)， 4.60 (s，1H)，7.00 (s， 1H)，7.40 (d，1H)， 7.58 (dd，1H)，7.76 (d，1H)，7.80 (m，2H)， 8.44 (d，1H)，8.54 (d， 1H)，8.65 (s，1H)， 8.72 (d，1H)，9.18 (s, 1H)，9.24 (s，1H)， 9.57 (s，1H) ppm 1，4-二氫甲氧基-3-°比咬基甲基)-3-[[(1Ε)-3』比啶基亞甲 基]胺基]-1Η，唆-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吼 啶二甲腈 109 Ί Η (DMSO-D6,400 MHz): 5=2.00 (s? 6H)，4.60 (s，1H)， 7.38 (d，1H)，7·58 (m， 2H)，7.76 (s，1H)， 8.44 (d，1H)，8.70 (d， lH)，9.16(s，1H)， 9.28 (s? 1H)? 9.53 (br s，1H)，13.15 (brs， 1H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基斗 [3-[[(1Ε)-3』比啶基亞 甲基]胺基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5-σΛσ定二曱猜 110 νη2 OMe (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s? 6H)，3.24 (s，3H)， 4.35 (s，1H)，5.70 (m， 2H)，6.67 (s，1H)， 7.20 (d，1H)，7.35 (dd，1H)，7.52 (d， 1H)，7.58 (s，1H)， 7.74 (d，1H)，8.48 (d， 1H)，8.56 (s，1H)， 9.43 (s，1H). 4-[3-胺基小(甲氧基-3-吼咬基甲基)-!·!!-^0^-5-基]-1，4·二氫-2,6-二 甲基-3,5^比咬二·甲猜 111 k/NH Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.55 (s? 1H)，7.81 (m，3H)， 7.58 (d，1H)，7.33 (d， 1H)，7.05 (d，2H)， 4.58(s，lH)，3.16(m， 4H)，2.91 (m，4H)， 2.02 (s? 6H) ppm 1，4-二氮-2,6-二甲基-4_ [3·[4-(1-哌嗪基)苯基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吡 啶二甲腈 126754.doc -122- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 112 、〇l ^^NHBoc H (400 MHz，CD30D): 5=8.13(d? 2H)38.05 (d，2H)，7.91 (s，1H)， 7.63 (d，1H)，7.43 (d， 1H)，6.25 (m，1H)， 4.57 (s, 1H)? 2.12 (s? 6H)? 1.4 (s? 9H) ppm [4-[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡 啶基)-1Η-吲唑-3-基]苯 基]-胺基甲酸l，l-二甲 基乙酯 113 %αο k^NBoc 、''、、、cr^^SiMe3 (400 MHz，CDC13): 5=8.18 (d5 2H)?8.03 (d，2H)，7.85 (s，1H)， 7.64 (d，1H)，7.42 (d， 1H)，6.06 (s，1H)，5.8 (s5 2H0, 4.6 (s，1H)， 3.65 (t，2H)，2.2 (s， 6H)，0.96 (t，2H)，0.1 (s，9H) ppm [4-[5-(3,5-二氰基-1，4_ 二氫-2,6-二甲基-4-σ比 σ定基)-1-[[2-(三甲基秒 烷基)乙氧基]甲基]-1Η-吲唑-3-基]苯基]胺 基甲酸1，1_二甲基乙酯 114.1 ?、 TFA鹽 H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=13.5 (s, 1H)，9.46 (s，1H), 7.78 (s，1H)，7.57 (d， 1H)，7.33 (d，1H)， 4·53 (s，1H)，3.02 (s， 6H)，1.97 (s，6H) ppm 5-(3,5-二氰基-2,6-二甲 基-1，4-二氫-吼咬-4-基)-1Η-吲唑-3-甲酸二 甲醯胺TFA鹽 114.2 Ά 0 H 5-(3,5-二氰基-2,6-二甲 基-1，4-二鼠-σ比咬-4-基)-1Η-吲唑-3-甲酸二 甲醯胺 115 、义ιΤ 5-(3,5-二氰基-1，4-二 氮-2,6-二甲基-4-0比口定 基)-Ν-曱基-3-[[(甲基 胺基)羰基]胺基]-1Η-吲唑-1-甲醯胺 116 、n，、/OTBS H 、、'、Boc (DMSO-D6, 400 MHz): 5=0.00 (s? 6H)，0.80 (t，6H)， 1.58 (s，9H)，2.00 (s， 6H)，3.38 (m，2H)， 3.77 (t? 2H)? 4.48 (s, 1H)，6.78 (t，1H)， 7.42 (d，lH)，7.73 (s， 1H)，7.87 (d，1H)， 9.57 (s, 1H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二 鼠-2,6-二甲基 基)-3-[[2-[1-甲基小(三 甲基矽烷基)乙氧基]乙 基]胺基]-1Η-吲唑-1-甲 酸1,1-二曱基乙酉旨 126754.doc -123 - 200836729 1化合物 編號 R11 R12 1Η NMR 名稱 117 Boc (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.22 (t? 3Η)，1·60 (s，9Η)， 2.00 (s，6Η)，3·60 (m， 2Η)，4.48 (s，1Η)， 6.80 (m，1Η)，7.42 (d， 1Η)，7.78 (s，1Η)， 7.87 (d? 1H)5 9.57 (s，1H) ppm 5·(3,5-二氰基-1，4-二 氮-2,6·二甲基-4-σιί»σ定 基)-3-(乙基胺基)-1Η-吲唑-1-甲酸第三丁酯 118 Η Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ-2.00 (s? 6H)，3.40 (m，2H)， 3.63 (m，2H)，4.50 (s， 1H)，7.45 (d，1H)， 7.55 (d，1H)，8.00 (s， 1H)，9.57 (s，1H) ppm 1，4-二氫斗[3-[(2-經基 乙基)胺基]-1Η-吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吼 啶二甲腈 119 '、〜OH Η Boc (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.60 (s5 9H)，2.00 (s，6H)， 3.35 (m，2H)，3.60 (m，2H)，4.48 (s，1H)， 4.75 (t，1H)，6.90 9t， 1H), 7.22 (d，1H)， 7.78 (s，1H)，7.87 (d， 1H)，9.57 (s，1H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4·二 氫-2,6-二甲基-4-°比咬 基)各[(2-經基乙基)胺 基]-1Η-吲唑-1-甲酸 U-二甲基乙酯 120 ο Ν Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s? 6H)，4.35 (s，1H), 4.45 (d，2H)，6.67 (t, lH)，7.14(d，1H)， 7.24 (d，1H)，7.30 (dd，1H)，7.56 (s， lH)，7.78(d，1H)， 8.40 (d，1H)，8.60 (s， 1H)，9.43(s，1H)5 11.44 (s，1H) ppm 1,4-二氫-2,6_二甲基-4-[3-[(3-吼啶基甲基)胺 基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈 121 Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.20 (t5 3H)，2.00 (s，6H)， 3.25 (q，2H)，4.35 (s， 1H)，5.90 (t，1H)， 7.10(d，lH)，7.20(d， 1H)，7.50 (s，1H)， 9.25 (s? 1H), 11.38 (s5 1H) ppm 4-[3-(乙基胺基)-1Η-吲 唑-5-基]-1，4-二氫-2,6-二曱基-3,5·σ比咬 二甲腈 126754.doc -124- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 122 XV。/ -ch2oh (400 MHz，CDC13): 5=9.52 (s? 1H)58.13 (m，4H)，8(s，lH)， 7.91 (d，1H)，7.46 (d， 1H)，5.8 (s，2H)，4.63 (s，1H)，3·92 (s，3H)， 2.03 (s? 6H) ppm [4-[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吼 咬基)-1-(¾基甲基)-1H-吲唑-3-基]苯基]-胺 基甲酸甲酯 123 H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=8.14 (d5 2H)，8.08 (d，2H)，7.9 (s，1H)，7.63 (d，1H)， 7.44 (d，lH)，4.57 (s， 1H)，3.96 (s，3H)，2.1 (s，6H) ppm [4-[5-(3,5-二氰基-1，4· 二氫-2,6-二甲基-4-吡 啶基)-1Η-吲唑-3-基]苯 基]-胺基甲酸曱酯 124 H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.55 (br. S? 1H)，8.22 (br. S，1H)， 8.02 (s，1H)，7.63 (d， 1H)3 7.36 (d? 1H)? 4.56(s，lH)，3.41(m， 2H)，3·31 (m，4H)， 2.59 (m，2H)，2.04 (s， 6H)，1.7(m，4H)ppm 5-(3,5-二氣基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-Ν-[2-( 1 - °比洛σ定基） 乙基]-1Η-吲唑-3-甲 醯胺 125 Η 1 丫^〇 H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.56 (s5 1H)，8.47 (m5 1H)， 8.02 (s，1H)，7.63 (d， 1H)，7.38 (d5 1H)， 4.56 (s，1H)，2.94 (m， 1H)，2·21 (s，3H)， 2.01 (s，6H)，1.94 (m， 2H)，1.62 (m，2H)， 1.51 (m5 2H) ppm 5-(3,5·二氰基-1，4-二 氫-2,6·二甲基-4-吡。定 基)-N-[2-(l-曱基比 咯啶基)乙基]-1Η-吲 唑-3-曱醯胺 126 H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=2.00 (s? 6H)，4·60 (s，1H)， 7.38 (d，1H)，7.58 (d， 1H)? 7.80 (s5 1H)? 8.30 (d，2H)，8.37 (d， 2H)，9.36 (s，1H)， 9.53 (br s，1H)，13.25 (br s，1H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[[(1Ε)-(4-硝基苯基） 亞甲基]胺基]-1Η-吲 °坐-5-基]-3,5-σ比咬二 甲腈 126754.doc 125- 200836729 化合物 R11 R12 1HNMR 名稱 編號 127 "*'NH /z=\ N〇2 H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s? 6H)，4.40 (s，1H)， 4.60 (d，2H)，6.87 (t， lH)，7.17(dd，1H)， 7.24 (d，1H)，7.59 (s， 1H)，7.64 (d，2H)， 8.15 (d，2H)，9.43 (s， 1H)，11.44 (s，1H) 1，4-二氫-2,6-二甲基斗 P-[[(4-硝基苯基)甲基] 胺基]-1H-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈 ppm r - 128 丨"_NH /=\ H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s? 6H)，4.23 (d，2H)， 4.35 (s，1H)，4.87 (s， 2H)，6.25 (t，lH)， 6.48 (d，2H), 7·04 (d， 2H)，7.12(d，1H)， 7.20 (d，1H)，7.60 (s， 1H)，9.43 (s5 1H)， 11.40 (s，1H) ppm 4-[3·[[(4-胺基苯基)甲 基]胺基]-1Η-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2,6-二曱 基-3,5-°比咬二甲猜 129 、、、、yD π H Ν-[5·(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡 VJ 啶基)-1Η-吲唑-3-基]- 苯甲醯胺 / 130 、、、、O H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=12.9 (s5 1H)，9.48 (s，1H)，8.1 (d, 2H)，7.78 (s，1H)， 7.5 (d，1H)，7.28 (d， 1H)，6.67 (d，2H)， 4.48 (s，1H)，3.9 (s， 2H)，2.01 (s，6H) 1，4-二氫-2,6-二甲基-4· [3-[[4-(4-吼啶基)小哌 嗪基]甲基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吼啶二甲腈 ppm 131 H CT〇C H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.00 (m, 2H)，1.35 (s，9H)， 1.72 (d，2H)，1.83 (m， 1H)，2.00 (s5 6H)， 2.65 (m，2H)，3.10 (m，2H)，3.90 (m， 2H)5 4.36 (s，1H)， 6.03 (t，1H)，7.10 (d， 1H)，7.20 (d，1H)， 7.55 (s，1H)，9.45 (s， 1H)，11.35 (s，1H) 4-[[[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4·吡 啶基)-m-吲唑-3-基]胺 基]甲基]小哌啶甲酸 1，1-二曱基乙酉旨 ppm 126754.doc -126- 200836729 化合物 編號 R11 —Rn 1H NMR 名稱 132 、w r^NBoc (DMS0-D6, 400 MHz): 5=1.40 (m9 4H)，1.63 (m，2H), 1.90 (m，3H)，2.00 (s， 6H)，2.10(m，1H)， 2.80 (m，4H)，3.20 (m，6H)，4.03 (d，2H)， 4.36 (s, 1H)，7.20 (d， 1H)，7.37 (d，1H)， 7.55 (s，1H)，8.48 (m， 1H)，8.60 (m，1H)， 8.80 (m5 2H)，9.60 (s， 1H) ppm 4-[[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡 啶基)-3-[[[l-[(l，l-二曱 基乙氧基)羰基]-4-哌 啶基]甲基]胺基HH-叫卜坐-1-基]甲基]-1-σ辰 啶甲酸U-二甲基乙酯 133 ΆΝΗ H (DMS0-D6, 400 MHz): 5=1.03 (m, 2H)，1.70 (m，3H)， 2.00 (s，6H)，2.40 (d， 2H)，2.92 (d，2H)， 3.09 (m，2H)，4.36 (s， 1H)，6.00 (t，1H)， 7.10(d，lH)，7.20(d， 1H)，7.55 (s，1H)， 9.45 (s，1H)，11.35 (s， 1H) ppm 1,4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[(4·哌啶基曱基)胺 基]-1Η-ϋ 引唆-5-基]-3,5-吡啶二甲腈 134 』j〇NH 、、'、kJ〇nh (DMS0-D6, 400 MHz): 5=1.40 (m5 4H), 1.63 (m? 2H)9 1.90 (m，3H)，2.00 (s， 6H)，2.10(m，1H)， 2·80 (m，4H), 3.20 (m，6H)，4.03 (d，2H)， 4.36 (s，1H)，7.20 (d， lH)，7.37(d，1H)， 7.55 (s，1H)，8.48 (m， 1H)，8.60 (m，1H)， 8.80 (m，2H)，9.60 (s， 1H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基斗 [1-(4-哌啶基甲基)-3-[(4-旅啶基曱基)胺基]-1H-吲唑-5-基]-3,5-吡 咬二甲腈四鹽酸鹽 135 H (DMS0-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s? 6H)，3.80 (s，3H)， 4.38 (s，1H)，4.50 (d， 2H)，6.75 (t，lH)， 7.15 (d? 1H)3 7.24 (d5 1H)，7.48 (d，2H)， 7.60 (s，1H)，7.88 D， 2H)，9.44 (s，lH)， 11.42 (s, 1H) ppm 4-[[[5_(3,5-二氰基-1，4-二鼠-2,6-二甲基·4-σΛ 啶基)-1Η-吲唑-3-基]胺 基]甲基]-苯甲酸甲酯 126754.doc -127- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 136 、WH H (DMS0-D6? 400 MHz): 5=2.00 (s5 6H)，4.39 (s，1H)， 4.50 (d，2H)，6.72 (t5 lH)，7.14(d，1H)， 7·22 (d，1H)，7.48 (d， 2H)，7.20 (s，1H)， 7.70 (d，2H)，9.45 (s， 1H)，12.74 (brs，1H) ppm 4-[[[5-(3,5-二氰基-1，4-二風-2,6-二甲基·4-σ比 啶基)-1Η-吲唑-3-基]胺 基]甲基]-苯甲酸 137 k^NMe H (DMS0-D6? 400 MHz): 5=9.51 (s, 1H)，8.68 (s，1H)， 8.05 (d，1H)，7.81 (s， 1H)，7.59 (d，1H)， 7.32 (d，1H)，6.98 (d， 1H)，4.6 (s5 1H)，3.67 (m，4H)，2·41 (m， 4H)，2.02 (s，6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[6-(4-甲基小派嗪 基)-3-吼啶基]-1Η-吲 唾-5-基]-3,5-吼咬二 甲腈 138 XU、 H (DMS0-D6, 400 MHz): 5=9.52 (s? 1H)，7.91 (m，3H)， 7.62 (d，1H)，7.41 (d， 2H)5 7.37 (d，1H)， 4.59 (s，1H)，3.43 (s5 2H)，2.18 (s，6H)， 2.03 (s，6H) ppm 4-[3-[4-[(二甲基胺基） 甲基]苯基]-1Η-吲唑-5-基]·1，4-二氫-2,6-二曱 基-3,5-°比淀二曱猜 139 _/N— H (DMS0-D6, 400 MHz): 5=9.52 (br. s? 1H)，7.61 (d，1H)， 7.55 (s，1H)，7.38 (d， 1H)，4.57 (s，1H)，3.6 (S，2H)，2.3(s，6H)， 2.06 (s, 6H) ppm 4-[3-[3-(二甲基胺基)-1-丙炔基]-1Η-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2,6-二甲 基-3,5-σΛσ定二甲猜 140 ””〇L k^NMe H (DMS0-D6, 400 MHz): 5=13.2 (s5 1H)，9.5(s，lH)， 7.78 (m5 3H)? 7.56 (d? 1H)，7.38 (d，1H)， 7.04 (d，2H)，4.52 (s， 1H)，3.2 (m，4H)， 2.43 (m，4H)，2.22 (s， 3H), 2.01 (s? 6H) ppm 1，4-二風-2,6-二甲基-4_ [3-[4-(4·甲基-1-哌嗪 基)苯基]-1Η-吲唑·5-基]-3,5-吼啶二曱腈 126754.doc -128- 200836729 1化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 141 、、β '' rc H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.55(s? 1H)? 7.68(s，1H)，7.46(d, 1H)，7.26(d，1H)， 4.42(s，1H)，3.16(d， 2H)，2.68(brs，4H)， 2.03(s，6H)，1.08(t， 6H) ppm N-[5-(3,5-二氮基-1，4_ 二氫-2,6-二甲基-4』比 σ定基)-1Η-ϋ?|。坐-3·基]-2-(二乙基胺基)·乙 醯胺 142 "，，£〇 H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=8.41 (s? 1H)，7.65 (m，3H), 7.44 (d，1H)，7.26 (m， 2H)，4.61 (s，1H)5 2.17 (s，6H) ppm 4-[3-(1Η-苯幷咪唑-2-基)-1Η-吲唑-5-基]·1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 143 '、v H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.65 (s? lH)，7.85(s，1H)， 7.65 (d，1H)，7.38 (d， 1H)，4.58 (s，1H)， 3.78 (s，3H), 3.44 (s， 3H)，2.03 (s，6H) ppm. 5-(3,5-二氰基-1，4-二 鼠-2,6-二甲基定 基)-Ν-甲氧基-Ν-甲基-1Η-吲唑-3-甲醯胺 144 -ch2oh H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.55 (s? 1H)，7.68 (s，1H)， 7.52 (d，1H)，7.26 (d， 1H)，5.24 (t，1H)， 4.78 (d，2H)，4.55 (s， 1H)，2.03 (s，6H) ppm 1，4-二氫-4-[3-⑽基甲 基)-1Η-σ 引唆-5-基]-2,6-二曱基·3,5-η比啶二甲 腈 145 -CHO H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.18 (s3 1H)，9.58 (s，1H)， 7.98 (d，1H)，7.76 (d， 1H)，7.46 (d，1H)， 4·65 (s，1H)，2.03 (s， 6H) ppm. 4- (3-甲醯基-ΙΗ-吲唑- 5- 基)-1，4-二氮-2,6-二 甲基-3,5-吼啶二甲腈 146 -CH2NHCH3 H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.5 (s，1H)， 7.64 (s，1HX 7.49 (d， 1H)，7.25 (d，1H)， 4.46 (s，1H)，3.97 (s， 2H)，2.28 (s，3H)， 2.02 (s，6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基斗 [3-[(甲基胺基)曱基]-1H-吲唑-5-基]·3,5-吡 啶二曱腈 126754.doc -129- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 147 NHC(0)NHC h3 H (DMS0-D6, 400 MHz): 5=9.53 (s? 1H)，9.42 (s5 1H)， 7.94 (s5 1H), 7.76 (s. br·，1H)，7.39 (d，1H)， 7.23 (d，1H)，4.38 (s， 1H), 2.76 (d，3H)， 2.02 (s5 6H) ppm N-[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡 啶基)-1Η-吲唑-3-基]-N’-甲基-脲 148 Cl H (DMSO-D6,400 MHz): 5=9.57 (s? 1H)，7.60 (d，1H)， 7.48 (s，1H)，7.41 (d5 1H)，4.59 (s，1H)， 2.06 (s，6H) ppm 4-(3-氣-1H-吲唑-5·基)-1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 149 -CH(=NOH) H (DMSO-D6,400 MHz): 6=11.42(s? 1H)，9.55(s，1H)， 8.36(s，1H)，7.85(s， 1H)，7.60(d，1H)， 7.38(d，1H)，4.58(s， 1H)，2.03(s，6H) ppm 1，4-二氫-4-[3-[(E)-(羥 亞胺基)曱基HH-吲 唑-5-基]·2,6-二甲基-3,5-吼啶二甲腈 150 、'、、W H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s? 6H)，4.33 (m，3H)， 6.20 (t，1H)，6.92 (s， lH)，7.12(d，1H)， 7.22 (d，1H)，7·52 (s， 1H)，7.60 (s，1H)， 9.43 (s，1H)，11.44 (s， 1H) ppm 1，4-二氫·4-[3-[(1Η-咪 唑-4基曱基)胺基]-1Η-吲唑-5-基]-2,6·二甲基-3,5-吡啶二甲腈 151 Br H (DMS0-D6,400 MHz): 6=9.56 (s? 1H)，7.63 (d，1H)， 7.42 (m，2H)，4.59 (s， 1H)，2.04 (s，6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二曱基-3,5-吡啶二甲腈 152 ^n^oh H (DMS0-D6, 400 MHz): 5=7.79 (m? 3H)，7.57 (d，1H)， 7.31 (d，1H)，7.04 (d， 2H)，4.56 (s，1H)， 3.54 (m，2H), 3.22 (m，4H)，2.57 (m， 4H)，2.47 (m，2H), 2.03 (s5 6H) ppm 1，4-二氫-4-[3-[4-[4-(2-羥基乙基底嗪基] 苯基]-1H-吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-口比。定二 甲腈 126754.doc -130- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 153 nh2 、、'Ί2 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.58 (s? 9Η)，2.00 (s，6Η)， 4·20 (s，1Η)，7.08 (dd，1Η)，7.18 (d， 1Η)，7.43 (m，2Η)， 7.49 (s，1H) ppm 4-[3-胺基-l-[(4-胺基苯 基)甲基]-1Η-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2,6-二甲 基^乂吼咬二甲猜 154 -C〇2tBu Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.58 (s? 1H)，9.47 (s，1H)， 7·65 (s，1H)，7.54 (d，lH)，7.46(d，lH), 4.51 (s，1H)，2.02 (s， 6H)，1.45(s，9)ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-1Η-吲唑-3-甲酸 1，1-二曱基乙酯 155 XX k^NBoc Η (400 MHz，CDC13): δ=7·83 (dd，2H)，7.51 (d，lH)，7.37(d，lH)， 7.08 (d，2H)，6.22 (s， 1H)，4.48 (s，1H)，3.6 (m，4H)，3.22 (m， 4H)，2.14 (s，6H)， 2.17 (s，9H) ppm 4-[4-[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二曱基-4-啦啶基)-1Η-吲唑-3-基] 苯基]-1-哌嗪曱酸1,1-二甲基乙酯 156 Ό Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=12.24 (s? 1H)5 9.52 (s，1H)， 7.58 (s，1H)，7.44 (d， 1H)，7.24 (d，1H)， 4.45 (s，1H)，3.92 (d， 2H)，3.63 (d，2H)， 3.04-3.34 (m? 6), 2.01 (s，6H)，1.69(m，2H)， 0.95 (t? 3H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(4-嗎啉基)-lH-吲 口坐-5-基]-3,5-°比咬二 甲腈 157 0 Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=8.35 (s5 1H)，8.08 (s, 1H)， 7.82 (s，1H)，7.56 (d， 1H)，7.33 (d，1H)， 4.54 (s, 1H),3.7 (m5 2H)，3.53 (m，4H)， 2.33 (m，4H)，2.02 (s， 6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[1-(4-哌啶基)-1Η-α 比 唑-4·基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吼啶二甲腈 158 0 '、、儿 Me Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=8.02 (s5 1H)，7.75 (d，1H)， 7.38 (d，1H)，4.58 (s， 1H)，2.63 (s，3H)， 2.03 (s，6H) ppm 4- (3-乙醯基-ΙΗ-吲唑- 5- 基)-1，4-二氫-2,6-二 甲基-3,5-吼啶二甲腈 126754.doc -131 - 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 1 159 -CH(=NOMe) H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.55 (s? 1H)，8.45 (s，1H)， 7.88 (s，1H)，7.63 (d， 1H)，7·38 (d，1H)， 4.55 (s，1H)，3.88 (s， 3H)? 2.03 (s? 6H) ppm 1，4-二氫-4-[3-[(E)-(甲 氧基亞胺基)甲基HH-吲唑-5-基]-2,6-二甲基· 3,5-吡啶二甲腈 160 N广H ''人 Me H (DMSO-D6,400 MHz): 5=11.25 (s? 1H)，9.55 (s，1H)， 7·96 (s，1H)，7.58 (d， 1H)，7.32 (d，1H)， 4.45 (s, 1H)，2.28 (s， 3H)，2.03 (s，6H) ppm 1，4-二氫-4-[3-[(1Ε)-1-(羥亞胺基)乙基]-1Η-吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 161 Η '、、、NV HC1鹽 H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.23 (t5 3H)，2.00 (s，6H)， 3.35 (q5 2H)，4.48 (s， 1H)，7.40 (d，1H)， 7.46 (d，1H)，7.83 (s， 1H)，9.63 (s，1H), 12.64 (br s，1H) ppm 4-[3-(乙基胺基)-1Η·吲 唑-5-基]-1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲 腈鹽酸鹽 162 Boc (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.60 (s5 9H)，2.03 (s，6H), 3.03 (m, 4H)? 3.66 (m，4H)，4.40 (d，2H)， 4.48 (s，1H)，6.90 (d， 2H)，7.28 (d，1H)， 7.43(d，1H)，7.81 (s， 1H)，7.87 (d，1H)， 9.57 (s，1H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-3-[[[4-(4-嗎啉基） 苯基]甲基]胺基]-1Η· 吲唑-1·甲酸1，1_二曱基 乙酯 163 jjCtn〇 H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s? 6H)，3.00 (m，4H)， 3·68 (m，4H)，4.33 (m，3H)，6.40 (t，1H)， 6.85 (d，2H)，7.13 (d， 1H)，7.22 (d，1H), 7.36 (d，2H)，7.60 (s， 1H)，9.43 (s，1H)， 11.42 (s，1H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[[[4-(4-嗎啉基)苯 基]甲基]胺基HH-吲 σ坐-5 -基]-3，5 - °比咬二 甲腈 126754.doc -132- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 164 ^NH H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=12.08 (s5 1H)，9.54 (s，1H)， 7.57 (s，1H)，7.41 (d， 1H)，7.23 (d，1H)， 4.45 (s5 1H)5 4.03 (q? 2H)，3.69 (m，4H)， 3.30 (m，4H)，2.01 (s， 6H)，1.18 (t，3H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基冬 [3-(1-哌嗪基)-1Η-吲 0坐-5-基]-3,5-°比咬二 甲腈 165.1 k>-Pr TFA鹽 H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.54 (s? 1H)，7.57 (s，1H), 7.41 (d，1H)，7.23 (d， 1H)5 4.45 (s，1H)， 4.03 (q，2H)，3.69 (m, 4H)，3.30 (m，4H)， 2.01 (s，6H)，1.18 (t， 3H) ppm (AutoNom 2000名稱） 2,6-二甲基-4-[3-(4-丙 基-派嗓-1 -基)-1 Η-σ?1 峻-5-基]-1，4-二氫-〇比 啶-3,5-二甲腈TFA鹽 165.2 k^N-Pr H (AutoNom 2000名稱） 2,6-二甲基-4-[3-(4-丙 基-哌嗪小基)·1Η-吲 唑-5-基]-1,4·二氫-吡 啶-3,5-二甲腈 166 ' \-V V_〇H H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=7.75(s5 1H)? 7.48(d，1H)，7.25(d， 1H)，4.45(s，1H)， 3.78(s，2H)，3.45(brs， 4H)，2.38(brs，8H)， 2.03(s，6H) ppm 1,4-二氫-4-[3-[[4-(2-羥 基乙基)-1-派σ秦基]甲 基]-1Η-吲唑-5-基]-2,6-—甲基-3，5 -比 二 甲腈 167.2 ，-NCK' TFA鹽 H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.54 (s? 1H)，7.57 (s，1H)， 7.41 (d，1H)，7.23 (d, lH)，4.45(s，1H)， 4.03 (q，2H)，3.69 (m， 4H)，3.30 (m，4H)， 2.01 (s，6H), 1.18 (t， 3H) ppm (AutoNom 2000名稱)4-[5-(3,5-二氰基-2,6-二 甲基-1，4-二氫-吼啶-4· 基)-1Η-吲唑-3-基甲 基]-派嗓-1-曱酸乙酉旨 TFA鹽 167.2 r~\ /P 、'、、、-VyN·^ H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.54 (s? 1H)，7.57 (s，1H)， 7.41 (d，1H)，7.23 (d， 1H)，4.45 (s，1H)， 4.03 (q，2H), 3.69 (m， 4H)，3.30 (m，4H)， 2_01 (s，6H)，U8 (t， 3H) ppm (AutoNom 2000名稱)4-[5-(3,5·二氰基-2,6-二 甲基-1，4-二氮比 ^^-4-基)-1Η·吲唑-3-基曱 基]-哌嗪-1-曱酸乙酯 126754.doc -133 - 200836729 化合物 編號 W- —R12— 1HNMR = 名稱 168 H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=1.80 (m5 1H), 1.90(m，1H)， 2.00 (s，6H)，3.20 (d， 0·5Η)，3.40 (m，1H)， 3.50 (m，2.5H), 4.20 (s, 0.5H)，4.30 (s， 0.5H)，4.50 (s，1H)， 4.60 (s，1H)，7.50 (m， 6H)，7.90 (s，1H)， 9.52 (s，1H) ppm 14-二氫-4-[3-[[[4-[(3-羥基-1-吡咯啶基)羰 基]苯基]曱基]胺基]-1H-吲唑-5-基]-2,6-二 甲基-3,5-吼啶二曱腈 169 1 …cf3 H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.55 (s? 1H)，7.76 (d，1H), 7.62 (s，1H)，7.48 (d， 1H)，4.65 (s，1H)， 2.03 (s，6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二曱基-4-[3-(三氟曱基)-1Η-吲 。坐-5-基]-3,5-'[1比咬二 曱腈 170 ..."ο H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.51 (s5 1H)，8.22 (s5 1H)， 7.63 (s，1H)，7.56 (d5 1H)，7.33 (d，1H)， 7.18 (m，2H)，4.57 (s， 1H)，2.02 (s，6H) ppm 1，4-二氫-4-[3-(1Η-咪 唑-2-基)-1Η-吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-口比 啶二甲腈 171 ,«Xr^〇H Boc (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.58 (s? 9H)，2.00 (s，6H)， 2.84 (s, 3H)，3·34 (t， 2H), 3.50 (m，2H)， 4.35 (d，2H)，4.46 (s， 1H)，4.58 (t，1H)， 6.63 (d，2H)，7·20 (m， 3H)5 7.42 (d，1H)， 7.80 (s，1H)，7.88 (d， 1H)，9.50 (s，1H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-3-[[[4-[(2-羥基乙 基)甲基胺基]苯基]甲 基]胺基]-1Η-吲唑小曱 酸U-二甲基乙酯 172 jXr^0H H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s5 6H)，2.86 (s，3H)， 3.40 (m? 2H)? 3.50 (m，2H)，4.28 (d, 2H)， 4.33 (s，1H)，4.55 (t， lH)，6.30(t，lH)， 6.60 (d，2H)，7.12 (d， 1H)，7.20 (m，3H)， 7.58 (s，1H)，9.44 (s， 1H)，11.42 (s，1H) ppm M-二氫-4-[3·[[[4-[(2-羥基乙基)甲基胺基]苯 基]甲基]胺基]-1Η·吲 ϋ坐-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 126754.doc -134- 200836729 化合物 編號 R11 R11— 1HNMR 名稱 I 173 Η (DMSO-D6, 400 ΜΗζ): δ=9·52 (s， 1Η)，8.34 (s，1Η)， 7.93 (s，1Η)，7·8 (s， 1Η)，7.57 (d，1Η)， 7.33 (d，1Η)，4·57 (s, 1Η)，2.01 (s, 6Η) ppm 1，4-二氫-2,6-二曱基-4-[3-(lH』比唑-4-基)-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二 甲腈 174 …"cr Me Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9·5 (s，lH)， 8.32 (s，1Η)，7·96 (s， 1H)，7.84 (s，1H)， 7.56 (d，1H)，7.31 (d， 1H)，4.55 (s，1H)， 3.92 (s，3H)，2.01 (s， 6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基斗 [3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈 175 Ο Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.58(s? 1H)? 9.08(s，1H)，8.06(s， 1H)，7.70(d，1H)， 7.45(d，1H)，6.72(s， 1H)，4.65(s，1H)， 2.08(s, 6H) ppm 1，4-二氫-4-[3-(3-異噁 唑基)-1Η_吲唑-5-基]· 2,6-二甲基-3,5-w比咬二 甲腈 176 -OH Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·00 (s， 6H)，4.41 (s，1H), 7.20 (d，1H)，7.26 (d， 1H), 7·43 (s，1H)， 9.48 (s，1H)，10.57 (brs，1H)，11.42 (br s，1H) ppm 1，4-二氮-4-(3-¾ 基· 1H-吲唑-5-基)-2,6-二 甲基-3,5-吼啶二甲腈 177 ·_·，·ύ Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=8.55 (s? lH)，7.86(s，1H)， 7.75 (s，1H)，7.65 (d， 1H)，7.38 (d，1H)， 4.60 (s，1H), 2.03 (s， 6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4· [3-(5·噁唑基)-1Η-吲 σ坐-5-基]-3,5-°比咬二 甲腈 178 …"ο Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.55 (s? 1H)，7.92 (s，1H)， 7.68 (d，1H)，7·60 (d， 1H)，7.58 (d，1H)， 7.38 (d，1H)，7.20 (d， 1H)，4.65 (s，1H)， 2.03 (s9 6H). 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(2-ϋ塞吩基)-1Η-σ51 °坐-5-基]-3,5-σΛ咬二 甲腈 126754.doc -135- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1Η NMR 名稱 179 -NH(iPr) Η 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[(l-甲基乙基)胺基]-1H-口引 σ坐，5-基]-3,5,口比 啶二甲腈 表3 R2
化合物 編號 R2 1H NMR 名稱 180 Me02C、^N (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·05 (s，6H)，3.90 (s，3H)， 4.76 (s，1H)，8.17-8.18 (t， 1H)，8.78 (d，1H)，9.05 (d， 1H)? 9.68 (s? 1H) ppm. 3’，5，-二氰基-l’，4’·二氫- 2’，6f-二甲基-[3,4f-聯口比 啶]-5-曱酸甲酯 181 Jp^-COzMe (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·04 (s，6H)，3.80 (s，3H)， 4·88 (s，1H)，7.08-7.09 (d， 1H)，7.70-7.71 (d，1H)，9.76 (s? 1H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-噻吩甲酸甲酯 182 OEt (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.24-1.28 (t? 3H)? 2.03 (s? 6H)，4.20-4.26 (dd，2H)，4.69 (s，1H)，6.60(s，1H)，8.37-8.38 (d，1H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶基)-3-呋喃曱酸乙酯 183 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9·51 (s，1H)，3.89 (m，2H)， 3.12(m，lH)，2.48(m，2H)， 2.06(s，6H)，1.65(m，2H)， 1.36 (s，9H)，1.25 (m，3H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二氫_ 2,6-二甲基-4-ϋ比σ定基)·1· 派σ定甲酸1，1-二曱基乙酯 184 0 人 OMe 1 1 (DMSO-D6, 400 MHz)·· δ=9·50 (m，1H)，3.92 (m，2H)， 3.68 (m，1H)，3.44 (m，1H)， 3.35 (s，lH)，3.18 (m，lH)， 2.64 (m，2H)，2.01 (m，6H), 1.68 (m，2H)，1.38 (m，1H)， 1.30 (m? 2H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二曱基-4-°比咬基)-1- 哌啶甲酸甲酯 185 OMe " (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·04 (s，6H)，2.40 (s，3H)， 3.80 (s，3H)，4.60 (s，1H)， 6.45 (s? 1H) ppm 5-(3,5-二氰基-1,4-二氫· 2,6-二曱基-4·σ比咬基)-2-甲基-3-呋喃甲酸甲酯 126754.doc -136- 200836729 厂 … 丨 化合物 編號 1HNMR r---------------- 名稱 186 广OAc 1 1 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.60 (s，1H)，6.48 (s，1H)， 6·24 (s，1H)，5·00 (s，2H)， 4.60 (s，1H)，2.05 (m，9H) ppm 4-[5-[(乙醯氧基)甲基]-2-呋喃基H，4-二氫-2,6-二 甲基-3,5-吼咬二曱腈 187 fMeMe °V〇 1 1 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·03 (s，6H)，2.48 (s，3H)， 2.67 (d，3H)，4.55 (s，1H)， 6·60 (s，1H)，7.94 (dd，1H)， 9.61 (s, 1H) ppm. 5-(3,5-一 鼠基-1，4-二氮_ 2,6-—曱基-4-〇比咬基)_ N，2-二甲基-3·呋喃甲醯 胺 188 HN-N ^'N (DMSO-D6, 400 MHz): δ=7·05 (d，1H)，7.76 (s，1H)， 7.47 (d，1H)，4.6 (s，1H)，2.09 (s5 6H) ppm 4-(1Η-1，2,3-苯幷三唑-5-基H，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 189 0 Wn (DMSO-D6,400 MHz)·· δ=9·64 (s，1H)，8.41 (m，1H)， 8.09 (m，1H)，7.96 (m，1H), 7.60 (m，1H)，4.65 (s，1H)， 2.87 (d，3H)，2.07 (s，6H) ppm 3'，5’-二氰基-Γ，4’-二氫-ΝΑ6’-三甲基-[2,4，-聯口比 啶]-6-甲醯胺 190 (DMSO-D6,400 MHz): δ=10.44 (s，1H)，9.75 (s，1H)， 8.94 (m，1H)，8.34 (m，1H)， 8.26(m，lH)，8.14(m，1H)， 8.07 (m，1H)，7.66 (m，1H)， 7.40 (m，1H)，4.76 (s，1H)， 2.04 (s5 6H) ppm 3\5’-二亂基-I’，#-二氫· 2’，6’-二甲基-Ν-3-吡啶基-[2,4·-聯吡啶>6-甲醯胺 191 一…Dn (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9·69 (s，1H)，8.54 (m5 1H)， 8.10 (m，1H)，7.95 (m，1H)， 7.62 (m，2H)，7.20 (m，1H)， 6.88 (m，1H)，4.67 (s，1H)， 4.01 (m，2H)，3.30 (m，2H)， 2.07 (s，6H)，1.97 (m，2H) ppm 3’，5’-二氰基二氩-Ν-[3-(1Η-咪唑-1-基)丙基]-2’，6’-二甲基-[2,4f-聯吼 啶]-6-甲醯胺 192 (DMSO-D6, 400 MHz): 6=1037 (s5 1H), 9.74 (s? 1H)5 8.41 (m，1H)，8.31 (m，1H)， 8.19 (m，2H)，7.90 (m，1H)， 7.73 (m，1H)，7·22 (m，1H)， 4.80(s，1Η)，2·11 (s，3H)ppm 3’，5，-二氰基·Γ，4·-二氫-2，，6’·二甲基-Ν-2-吡啶基-[2,4’_聯吡啶]-6-甲醯胺 193 N^JiL/^CHO (DMSO-D6,400 MHz): δ=9.97 (s，1H)，9.74 (s，1H)， 8.22 (s，1H)，7.82 (d，2H)， 7.66 (d，2H)，5.05 (s，1H), 2.03 (s? 6H) ppm 4-(5-甲醯基-1Η-吲唑-3-基)-1，4-二氫-2,6·二甲基-3,5-吡啶二甲腈 - - 一 126754.doc -137- 200836729
化合物 編號 R2 1H NMR 194 nh2 Λ (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.51(s，lH)，8.11(s，2H)， 4-(2-胺基-5-哺咬基)-i，4_ 二氫-2,6-二曱基-3,5-ϋ比咬 6.74 (s，2H)，4.28 (s，1H)， 2.01 (s? 6H) ppm 二甲腈 195 HN-f (DMSO-D6, 400 MHz): 4-(2,3-二氫-2·硫 _基-6- Λ/νη δ=9.64 (s，1H)，7.53 (s，1H)5 苯幷噁唑基)-1，4-二氫- y 7.36 (d，1H)，7.32 (d，1H)， 4.61 (s，1H)5 2.10 (s，6H) ppm 2,6-«一甲基咬二甲 腈 196 (DMSO-D6, 400 MHz): 4-(2,3-二氫-2-側氧基-6- /γΗΗ 6=11.64 (s5 1H)3 9.51 (s51H)? 苯幷噁唑基H，4-二氫- U 7.18 (s，1H)，7.08 (d5 1H)， 2,6-二甲基-3,5-吼〇定二 : 7.03 (d, 1H)，4.40 (s51H)， 2.01 (s, 6H) ppm 甲腈 197 (DMSO-D6, 400 MHz): 4-(2-胺基-6-苯幷噁唑基)- Xi〇 δ=9·46 (s，1H)，7.40 (s，2H)， 1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5- v 7.19(s，lH)，7.17(d，1H)， 6.98 (d，1H)，4·39 (s，1H)， 2.02 (s, 6H) ppm 吡啶二曱腈 198 H2Vn (DMSO-D6, 400 MHz): 4-(3-胺基-1H-吲唑-6-基)- 5=11.37 (s? 1H)? 9.49 (s? 1H)? 7.64 (d，1H)，7.03 (s，1H)， 6.82 (d，1H)，5.32 (s，2H)， 4.42 (s，1H)，2.02 (s，6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 199 (DMSO-D6,400 MHz): __ 1，4-二氫-2,6-二曱基-4-[4- δ=2.05 (s，6H)，4.79 (s，1H)， (1H-吡唑-5-基)-2-噻吩 Ο 6.56-6.57(d，1H)，7.32 (s， 1H)，7.70 (br s，2H)，9.66 (s， 1H) ppm 基]-3,5·。比啶二甲腈 200 (DMSO-D6,400 MHz): 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[4- y δ=2·04 (s，6H)，4.63 (s，1H)， (1H-吼唾-5-基)-2-σ夫喃 6.45-6.46 (d, 1H), 6.63 (s, 1H)，7.64 (d，1H)，8.0 (d，1 H) ppm 基]-3,5-α比啶二曱腈 201 (DMSO-D6, 400 MHz): 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[4- P δ=2·05 (s，6H)，4.64 (s，1H)， (3-°比咬基)-2-0夫喃基]-3,5- 〇9 6.89 (s? 1H)? 7.38-7.42 (m? 1H)，7.98-8.01 (dt，1H)，8·29 (d，1H)，8.44-8.46 (dd，1 H)， 8.86 (d，1H) ppm 吡啶二甲腈 202 (DMSO-D6, 400 MHz): 1，4-^ — Η-σ5| °^-6- δ=9·57 (s，1H)，8.05 (s，1H)， 基)-2,6-二曱基-3,5-吡啶 7.77 (d，1H)，7.36 (s，1H)， 二曱腈 7.05 (d，1H)，4·53 (s，1H)， 2.02 (s5 6H) ppm 203 HN 一 N (DMSOD6, 400 MHz): 1，4-一 風-2,6-二甲基-4_ δ=9.6 (s，1H)，8.33 (s，1H)， (1Η-吡唑幷[4,3-b]吡啶-5- VN 8.02 (d，1H)，7.37 (d，1H)， 基)-3,5-°比唆二甲腈 L—： 三 4.63 (s? 1H), 2.0 (s5 6H) ppm 126754.doc -138- 200836729 化合物 編號 R2 1HNMR 名稱 204 HN 一 N (DMSO-D6, 400 MHz): 1，4-二氫-2,6-二甲基-4- fY δ=8.48(ιη，lH)，8.18(s，1H)， (1H-吡唑幷[3,4-b]吡啶-5- 8.14(s，lH)，4.67(s，1H)， 4.09 (s? 1H)? 2.06 (s? 6H) ppm 基)-3,5-n比口定二曱腈 205 N^NBoc )/ )>—nh^ (DMSO-D6, 400 MHz): 3-胺基-5-(3,5-二氰基-1，4- (j 5=1.58(s，9H)，2.00(s，6H)， 二風-2,6-二甲基-冬外匕咬 4.20 (s，1H)，7.08 (dd，1H)， 7.18 (d，1H)，7.43 (m，2H)， 7.49 (s? 1H) ppm 基)-2H-吲唑-2-甲酸1，1-二甲基乙酯 206 HN 一 N (DMSO-D6, 400 MHz): 1，4-二氫-2,6-二甲基-4- δ=9·42 (s，1H)，9·04 (s，1H)， (111』比°坐幷[3,4-十比淀-5- 8.21 (s，1H)，7.64 (s，1H)， 基)-3,5-吼啶二甲腈 4.61 (s，1H)，2.0 (s，6H) ppm 表4 3 2
11 化合物 編號 R R11 1HNMR 名稱 207 1 nc^A^cn 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.33 (s, 1H)，9.70 (s，1H)， 7·51 (m，5H)，7.27 (s， lH)，7.13(d，1H)， 6.99 (d，1H)，4·49 (s， 1H)，2.07 (s，6H) ppm 4-(3-氯-4-¾基苯基)_ 1，4-二風-2-甲基-6-苯 基-3,5-n比σ定二甲猜 208 >f"N^CH3 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.26 (s? 1H)，8·24 (s，1H)， 7.15 (s，lH)，7.00 (m， 2H)，4.24 (s，1H)，2.11 (s，3H)，1.32 (s，9H) ppm 4-(3-氯-4-¾基苯基)_ 2-(1，1-二甲基乙基)-1，4-二風1-6-甲基-3,5-吡啶二甲腈 209 NCxA^CN 叉CH3 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.31 (s9 1H)，9.58 (s，1H), 7.96 (s，1H)，7.24 (m， 2H), 7.11 (d，1H)， 6.99 (d，1H)，6.73 (m， 1H)，4.47 (s，1H)， 2.16 (s，3H) ppm 4-(3-氯-4-¾基苯基)_ 2-(2-呋喃基)-1，4-二 氮·6-曱基-3,5-°比°定二 甲腈 126754.doc -139- 200836729 化合物 編號 R R11 1HNMR 名稱 210 1 4,-OH (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.67 (s5 1H), 9.48 (s，1H)，7·54 (m， 5H)，7.15 (d，2H)， 6·80 (d，2H)，4.41 (s， 1H), 2.08 (s? 3H) ppm 1，4-二氫-4-(4-羥基苯 基)-2-甲基-6-苯基-3,5-吡啶二甲腈 211 〇6、 4，·ΟΗ (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.83 (s? 1H)? 9.50 (s，1H)，7.55 (m， 4H)，7.20 (d，2H), 6.80 (d，2H)，4.45 (s， 1H)5 2.04 (s5 3H) ppm 2-(2-氯苯基)-1，4-二 鼠-4-(4-經基苯基)-6-甲基-3,5-咐^定二甲猜 212 J0CCN f3c八㈡八ch3 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.20 (s? 1H)，9.29 (s，1H)， 7.16(s，lH)，7.03(d， 1H)，6.97 (d，1H)， 5.34 (m，1H)，4.36 (m， 1H)5 2.06 (s，3H) ppm 4-(3-氯-4-羥基苯基)-1，4-二氫-2·甲基-6-(三 氟甲基)-3-吼啶曱腈 213 NC 丫S^CN OMe 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 6=10.32 (s? 1H)，9.84 (s，1H)， 8.09 (d，2H)，7·71 (d， 2H)，7.32 (s，1H)， 7.17(d，lH)，7.03(d， 1H)，4·54 (s，1H)， 3.89(s，3H)，2.11 (s， 3H) ppm 4-[4-(3-氯-4-羥基苯 基)-3,5-二氰基 _1，4_ 二 鼠-6-甲基-2-0比。定基]-苯甲酸甲酯 214 1 NC 丫人丫 CN 4,-OH 1，4-二氮-4-(4-¾ 基苯 基)-2-甲基-6-苯基-3,5-吡啶二曱腈 215 \ NC 丫人丫 CN H〇j〇r h1 - 4,-OH 及3, -Cl 4-(3-氣-4-經基苯基)-1，4-二氫-2-[4-(羥基甲 基)苯基]-6-甲基-3,5-吡啶二甲腈 216 * NC 丫人丫 CN 4,-OH 2-(2-氯苯基)-1，4-二 氫-4-(4-羥基苯基)-6_ 甲基-3,5-吡啶二甲腈 217 J0T F3C N CH3 H 4,-OH 及3, -Cl 4-(3-氣-4-經基苯基)_ 1，4-二氫-2-甲基-6-(三 氟甲基)-3-吡啶曱腈 126754.doc 140- 200836729 化合物 編號 R R11 1HNMR 名稱 218 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.29 (s? 1H)，9.82 (s，1H)， 9·67 (s，1H)，7.27 (m, 2H)，7.15 (m，1H)， 7.02 (m，1H)，6.91 (m， 3H)，4.48 (s，1H)， 2.08 (s，3H) ppm 4-(3-氯-4-經基苯基)_ 1，4-二風-2-(3-¾ 基苯 基)-6-甲基-3,5-吼啶 二甲腈 219 1 nc^A^cn 3,- C02CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9·84 (s，1H)， 7.97 (m，2H)，7.71 (m， 1H), 7.64 (m，1H)， 7.56 (m，5H)，4.78 (s， 1H)，3.88 (s，3H)， 2.12 (s，3H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2-甲基-6-苯基-4- 吡啶基)-苯甲酸曱酯 220 nc^A^cn Η杯 f3c 4, -OBn 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.34 (s? 1H)，9.92 (s，1H)， 7.26 (s，1H)，7.09 (d， 1H)，6.99 (d，1H), 6.62 (s，1H)，4.52 (s， 1H)，2.40 (s，3H)， 2.04 (s? 3H) ppm 4-(3-氣-4-經基苯基)-1，4-二氫-2-曱基-6-[2-甲基-5-(三氟曱基)-3-呋喃基]-3,5-吡啶二曱 腈 221 nc^A^cn OpT H ' CH3 h3c 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): δ=10.31 (s， 1H)，9.57 (s，1H)， 7.66 (d5 1H)，7.26 (s， lH)，7.14(d，1H)， 7·02 (d，1H)，6.59 (d， 1H)，4.47 (s，1H)， 2.26 (s，3H)，2.07 (s， 3H) ppm 4-(3-氯-4-經基苯基)_ 1，4-二氫-2-甲基-6-(5-甲基夫喃基)-3,5-吡啶二甲腈 222 ΝΟγ^γΟΝ C[ij H CH3 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.31 (s? 1H)，9.76 (s，1H)， 7.58 (m，4H)，7.30 (s, lH)，7.17(d，1H)， 7.02(d，lH)，4.52(s， 1H)，2.09 (s，3H) ppm 4-(3-氯-4-經基苯基)-2-(4-氯苯基)-1，4-二 氮-6-甲基-3,5-13比σ定二 曱腈 223 nc、A^cn TT /^f'N Me vl H 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.30 (s? 1H)，9·62 (s，1H)， 7.82 (m，1H)，7.54 (m， 1H)，7.24 (s，1H)， 7.19(m，lH)，7.08(d， 1H)，6.98 (d，1H)， 4.47 (s5 1H)，2.09 (s， 3H) ppm 4-(3-氯-4-經基苯基)_ 1，4-二氫-2-甲基-6-(2-σ塞吩基)-3,5-吼咬二 126754.doc -141- 200836729 化合物 編號 R R11 1HNMR 名稱 224 1 〇rVMe 4? -OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.29 (s? 1H)，9·83 (s5 1H)， 8.72 (m，2H)，7.96 (m， 1H)，7·53 (m，1H)， 7.31 (s，1H)，7.15 (d， 1H)，7.00 (d，1H)， 4.53 (s5 1H)，2.07 (s， 3H) ppm 4-(3 -氯-4-經基苯基)· 1，4-二鼠-6-甲基-[2,3·-聯吼啶]-3,5-二甲腈 225 XX 4，-SH 移除??？ 4-(4-魏基苯基)-2,6-二 甲基-3,5-吼啶二甲腈 226 1 cr^ w 3，- C02CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=[非對映異 構體之混合物]10.88 (s，0.5Η)，10.72 (s， 0.5Η)，9.88 (s，0.5Η)， 9.65 (s，0.5Η)，9.61 (s， 0.5Η)，8.28 (s，0.5Η)， 7.93 (m，1Η)，7.89 (m， 1H)，7.60 (m，2H)， 5.05 (s，0.5H), 4.56 (s， 0.5H)，3.83 (m，3H)， 3.61 (m，1H)，3.25 (m， 3H)，2.69 (m，0.5H)， 2.56 (m，0.5H)，2.09 (s，1.5H)，2.05 (s， 1.5H)，1.95(m，1H)， 1.75 (m，2H)，1.45 (m， 1H) ppm 227 nc^A^cn cr^ N Boc 3,- CO2CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.16 (m? 1Η)，7·91 (m，1H)， 7·83 (m，1H)5 7.59 (m， 2H)，4.61 (s，1H)， 3.92 (m，4H)，3.85 (s， 3H)，3.21 (m，1H)， 2.50 (m, 2H)，2.09 (m， 3H)，1.71 (m，2H)， 1.38 (m? 9H) ppm 3-[3,5-二氰基-1，4-二 氫-4-[3-(甲氧基羰基） 苯基]-6-甲基-2-吼啶 基]-1-哌啶甲酸1，1-二 甲基乙酯 126754.doc 142- 200836729 化合物 編號 R R11 1H NMR 名稱 228 ΝΟγ^γΟΝ 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.29 (s? 1H)，9.75 (s5 1H)， 7.81 (m，2H)，7.71 (m， 2H)，7·61 (m，2H)， 7.48 (m5 2H)? 7.29 (s5 lH)，7.14(d，lH)， 7.01 (m，1Η)，4·51 (s， 1H)，2.09 (s，3H) ppm 2彳1，1’-聯苯基]-4-基-4-(3-氣-4-經基苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3,5-σ比咬二曱腈 229 1 c?V^ > Ac 3,- C02CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.19 (s? 1H)? 7.94 (m，1H), 7.86 (m, 1H)，7·59 (m, 2H)， 4.63 (m，1H)，4.41 (m， 1H)，3.87 (s，3H)， 3.85(m，lH)，3.37(m， lH)，2.85(m，1H), 2.51 (m，1H)，2.09 (s， 3H)，2.01 (s，3H)， 1.95(m，1H)，1.79(m， 2H)，1.47(m，1H) ppm 3-[2-(1-乙酿基-3-派咬 基)-3,5-二氰基-1，4_ 二 氮-6-曱基-4』比〇定基]-苯甲酸曱酯 230 t cr^ N 0A 0 nh2 3,- CO2CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.18 (m? 1H)，7.93 (m，1H)， 7.86(m，lH)，7.59(m， 2H)，6.05 (s，2H)， 4.61 (s，1H)，3.90 (m， 2H)，3.87 (s，3H)， 2.98 (m，1H)，2.61 (m, 2H)，2.09 (m，3H)， 1.88 (m，1H)，1.76 (m, 2H)，1.35 (m，1H). 3-[2-[1-(胺基羰基)-3-哌啶基]-3,5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基斗吡 啶基]-苯曱酸甲酯 231 NC 丫^CN Μβ·ν^ 人 〇^N7 H 3，_ CO2CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.08 (m? 1H)，7.85 (m，6H)， 7.56 (m，2H)，5.10 (m， 1H)，4.61 (s，1H), 3.84 (s，3H)，2.09 (s， 3H)，1.76 (m，3H) ppm 3- [3,5-二氰基-2-[l-(1，3-二氫-1，3-二側氧 基-2H-異吲哚-2-基)乙 基]-1，4-二氮-6-甲基- 4- 口比啶基]-苯甲酸甲 酯 232 1 ΝΟγΛ^ΟΝ pr^ N02 3，- CO2CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 6=8.40 (m5 2H)，8.05 (m，2H)， 7.95 (m，1H)，7.70 (m， 1H)，7.55 (m，2H)， 6.30 (s，1H)，4.60 (s， 1H)，3.92 (s5 3H)， 2.25 (s，3H) ppm 3-[3,5-二氰基-1，4-二 氫-2-甲基-6-(3-硝基 苯基)-4-吼17定基]-苯曱 酸甲酯 126754.doc • 143 - 200836729 化合物 編號 R R11 1HNMR 名稱 233 ΝΟγ^/CN 〇2NiX^ 3,- C02CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.02 (s9 1H)，8.39 (m，2H)， 7.97 (m，2H)，7.87 (m， 2H)，7.75 (m，1H)， 7.66 (m，lH)，4.84 (s， lH)，3.89(s，3H)， 2.13 (s，3H) ppm 3-[3,5-二氰基-1，4-二 氫-2-甲基-6-(4-石肖基 苯基)-4-°比唆基]-苯甲 酸甲酯 234 Η。濟 3,- CO2CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.05 (s? 1H)，9.68 (s，1H)， 7.95 (m，2H)，7.66 (m， 1H)，7.61 (m，1H)， 7.38 (d，2H)，6.87 (d?2H)? 4.71 (s5 1H)5 3.87 (s，3H)，2.11 (s5 3H) ppm 3-[3,5-二氰基-1，4-二 氮-2-(4-¾基苯基)-6-甲基斗吼啶基]-苯甲 酸甲酯 235 1 nh2 3，- CO2CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.74 (s? 1H), 7.96 (m，2H)，7.65 (m， 2H)，7.14(m，1H)， 6.70 (m，2H)，6.61 (m， 1H)? 5.40 (s5 2H)? 4.71 (s3 1H)? 3.88 (s? 3H)，2.09 (s，3H) ppm 3-[2-(3-胺基苯基)· 3,5-二氰基·1，4-二氫-6-甲基-4-0比°定基]-苯 甲酸甲酯 236 NC 丫人丫 CN H,iX^ 3,- CO2CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.55 (s? 1H)? 7.93 (m, 2H)，7.63 (m， 2H)，7.22 (m5 2H)， 6.60 (m，2H)，5.70 (s， 2H)5 4.65 (s，1H)， 3.87 (s，3H)，2.11 (s5 3H) ppm 3-[2-(4-胺基苯基)-3,5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-〇比0定基]-苯 甲酸甲酯 237 1 NC^V/CN nh2 3,- C(0)NH ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9·70 (s，1H)， 8·52 (m，1H)，7.78 (m， 2H)，7·50 (m，2H)， 7.13(m，lH)，6.69(m， 2H)，6.63 (m，1H)， 5.38 (s，2H)，4.60 (s， 1H)，2.79 (d，3H)， 2.09 (s，3H) ppm 3-[2-(3-胺基苯基)_ 3,5-二氰基-1，4-二氮-6-甲基-4-吼〇定基]-Ν-甲基-苯甲醯胺 126754.doc 144- 200836729 化合物 編號 R R11 1HNMR 名稱 238 1 Ν〇γ^γ〇Ν 3,- C(0)NH ch3 (DMS0-D6, 400 MHz): 5=9.51 (s5 1H)? 8.50 (m，1H)，7.78 (m, 2H)，7.50 (m，2H)， 7.23 (m，2H)，6.60 (m， 2H)，5.68 (s, 2H)， 4.54 (s，1H)，2.79 (d， 3H)，2.11 (s，3H) ppm 3-[2-(4-胺基苯基)-3,5-二氛基-1，4-二氮-6-甲基-4-0比咬基]-N-甲基-苯甲醯胺 239 1 NC 丫^CN H。濟 3,- C(0)NH ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.64 (s? 1H)? 8.52 (m，1H)，7.78 (m， 2H)，7.50 (m，2H)， 7.38 (m，2H), 6.86 (m， 2H)，4.59 (s，1H)， 3.17(s，lH)，2.79(d， 3H), 2.09 (s5 3H) ppm 3·[3,5·二氰基-1，4-二 氮-2-(4-經基苯基)-6-甲基-4-吡啶基]-N-甲 基-苯甲醯胺 240 1 NC^^CN 3,- C(0)NH ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.60 (s5 1H)? 8.50 (m，1H)，7.78 (m， 1H)，7.50 (m，8H)， 4.64 (s, 1H)，2.79 (d， 3H)，2.09 (s，3H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2-曱基-6-苯基-4-口比啶基)-N-甲基-苯甲 醯胺 241 NC 丫人丫 CN NHAc 3,- C(0)NH ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.16 (s? 1H)，9.81 (s，1H)， 8.53 (m，1H)，7.80 (m， 3H)，7.70 (m，1H)， 7.53 (m，2H)，7.44 (m， lH)，7.18(m，1H)， 4.66 (s，1H)，2.79 (m， 3H)，2.11 (s，3H)，2.05 (s，3H) ppm 3-[2-[3-(乙醯基胺基） 苯基]-3,5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-°比咬 基]-N-甲基-苯甲醯胺 242 1 NC 丫、^CN NHS02Me 3,- C(0)NH ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.28 (s? 1H)，9.83 (s，1H)， 8.52 (m，1H)，7.81 (m， 2H)，7.51 (m，3H)， 7.33 (m，2H)，7.25 (m， 1H)，4.68 (s，1H)， 3.03 (s，3H)，2.79 (m， 3H)，2.11 (s，3H) ppm 3-[3,5-二氰基·1，4·二 氫-2-甲基-6-[3-[(甲基 磺醯基)胺基]苯基]-4-吼啶基]-Ν-甲基-苯曱 醯胺 126754.doc 145- 200836729 化合物 編號 R R11 1HNMR 名稱 243 1 NH(CO)NH2 3,- C(0)NH ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.78 (s? 1H)? 8.78 (s，1H)，8.52 (m， 1H)，7.81 (m，2H)， 7.58 (m，4H)，7.35 (m， 1H)，7.05 (m，1H), 5.91 (s，2H)，4.65 (s， 1H)，2.80 (m, 3H)， 2.11 (s, 3H) ppm 3-[2-[3-[(胺基羰基)胺 基]苯基]-3,5·二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-口比 啶基]-Ν-曱基-苯曱 醯胺 244 NC 丫人^CN CbzHN^ 3,- C(0)NH ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.04 (s, 3H)? 2.45-2.50 (m，2H)， 2.75-2.80 (d，4H)5 3.25-3.32 (m, 2H)， 4.42(s，lH)，4.90-5.10 (m? 2H), 7.28-7.36(m，6H)，7.42-7.48(m，3H)，7.70-7.72(s，lH)，7.74-7.78(dt，lH)，8.44-8.48 (bt，1H)，9.50 (bs, 1H) ppm [2-[3,5-二氰基-1，4-二 氫-6-甲基-4·[3-[(甲基 胺基)羰基]苯基]-2·-比 σ定基]乙基]-胺基甲酸 苯基甲酯 245 1 nh2 3- 、一( (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.71 (s5 1H)? 8.54 (t，1H)，7.80 (m， 2H)，7.53 (m，2H), 7.13(m，lH)，6.70(m， 2H)，6.61 (m，1H)， 5.39 (m，2H)，4.61 (s, 1H)，3.42 (m，4H)， 3.30 (m，2H)，2.09 (s， 3H)，1.77 (m，2H)， 1.10 (t，3H) ppm 3-[2-(3-胺基苯基)-3,5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-σιΐ*σ定基]-Ν-(3-乙氧基丙基)-苯甲 醯胺 246 1 nc、A^cn nh2 3- (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.71 (s? 1H)3 8.61 (m，1H)，7.81 (m， 2H)，7.66 (s，1H)， 7.52 (m，2H)，7.21 (s， lH)，7.13(m，1H)， 6.89 (s，1H)，6.70 (m， 2H)，6.62 (m，1H), 5.39 (s，2H)，4.62 (s， 1H)，4.03 (t，2H)，3.24 (m，2H)，2.11 (s，3H)， 1.95 (m? 2H) ppm 3-[2-(3-胺基苯基)· 3,5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-°比咬基]-Ν-[3-(1Η-咪唑-1-基)丙 基]-苯甲醯胺 126754.doc -146- 200836729 化合物 編號 R R11 1H NMR 名稱 247 1 NC 丫人丫 CN Η 3，- C(0)NH ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.13 (s? 3H), 2.77-2.81 (t? 2H)? 2.93 (s，3H)，3.19-3.23 (m， 2H)，4.51 (s，1H)， 7.48-7.50 (m，2H)， 7.75-7.77 (m，1H)， 7.79-7.80 (m5 1H) ppm. 248 1 0 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s, 1H)? 4.37(s，lH)，4.45-4.56 ( dd, 2H)? 6.95-6.97 (d? 1H)? 7.06-7.07(dd? 1H)5 7.25-7.26(d，lH)，7.89-7.92 (m，4H)，9.50 (s， 1H)，10.25 (s，1H) ppm 4-(3-氯-4-羥基苯基)-2-[(l，3-二氫-1，3-二側 氧基-2H-異吲哚-2-基） 甲基]-1，4-二氫-6-甲 基-3,5-σι^σ定二甲猜 表5
化合物 編號 R4 R6 R11 R12 1Η NMR 名稱 249 '0 -ch3 -Η -Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.14 (s，1H)，9.76 (s， 1H)，8.12(s，1H)， 7.72 (s，1H)，7.63 (m，1H)，7.54 (m， 5H)，7.40 (m， 1H)，4.67 (s，1H)， 2.11 (s，3H) ppm 1，4-二氫吲 唑-5-基)-2-甲基-6-苯基-3,5-0比口定 二甲腈 126754.doc 147- 200836729 化合物 編號 R4 R6 R11 R12 1HNMR 名稱 250 N〇2 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.14 (s，1H)，9.93 (s， 1H)，8.43 (m， 2H)，8.12(s，lH)， 8.06 (m，1H)， 7.85 (m，1H)， 7.79 (s，1H)，7.63 (m，1H)，7.45 (m， 1H)，4.72 (s，1H)， 2.11 (s? 3H) ppm 1，4-二氫-4-(lH-吲 唑-5-基)-2-甲基-6-(3·硝基苯基)-3,5-吡啶二甲腈 251 Cbz -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.14 (s，1H)，9.93 (s， 1H)，8.43 (m， 2H)，8.12(s，1H)， 8.06 (m，1H), 7.85 (m，1H)， 7.79 (s，1HX 7.63 (m, 1H)，7.45 (m， 1H)，4.72 (s, 1H)， 2.11 (s，3H) ppm 3-[3,5-二氰基-l，4-二氫-4-(lH-σ引σ坐-5-基)-6·曱基-2-°比 σ定基]-1-旅σ定甲酸 苯基甲酯 252 % -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.67 (s? 1H)，8.11 (s，1H)， 7.67 (s，1H)，7.60 (m，1H)，7.36 (m， lH)，7.12(m， 1H)，6.68 (m， 2H)，6.62 (m， 1H)，5.38 (m， 2H)，4.61 (s，1H)， 2.11 (s，3H) ppm 2-(3-胺基苯基)-1，4-二氫-4-(1Η-吲 唑-5-基)-6-甲基-3,5-吡啶二甲腈 253 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.14 (s，1H)，10.15 (s， 1H)，9.76 (s, 1H)， 8.12 (s，1H)，7.78 (m，1H)，7.70 (m， 2H)，7.61 (m， 1H)，7.43 (m， 2H), 7.19 (m, 1H)，4.66 (s，1H), 2.11 (s? 3H)? 2.05 (s，3H) ppm 叩-[3,5-二氰基-M-二氫-4-(1Η-吲 唑-5-基)-6-甲基-2·吼啶基]苯基]-乙醯胺 126754.doc -148- 200836729 化合物 編號 R4 R6 R11 R12 1HNMR 名稱 254 "V -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=[Mixture of diastereomers] 10.86 (s，0.5H)， 10.69 (s，0.5H)， 9.89 (s5 0.5H)， 9.62 (m，1H)， 8.13 (m，1H)， 7.82 (m，1H)， 7.70 (s，0.5H)， 7.57 (m, 1H)， 7.32 (m，1H)， 5.04 (s，0.5H)， 4.57 (s，0.5H)， 3.58 (m，1H)， 3.34 (m，2H)， 3.15 (m，1H)， 2.71 (m，0.5H)， 2.58 (m，0.5H)， 2.12 (s? 1.5H), 2.08(s，1.5H)， 2.01 (m，1H)， 1.78 (m，2H)， 1.48 (m，1H) ppm (AutoNom 2000名 稱） 4-(lH-吲唑-5-基)-6-曱基- 1，4，Γ，2^，4’，5’，6’-八氫-[2,3]聯吼啶 基-3,5-二甲猜 255 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=8.09 (s? 1H)，7.60 (m, 1H)，7.55 (m， 1H)，7.29 (m, 1H)5 4.50 (s，1H)， 2.80 (m，2H)， 2.43 (m，2H)， 2.04 (s? 3H) ppm 2-(2-胺基乙基:h 1，4-二氫-4-(1Η-吲 唑-5-基)-6-曱基-3,5-吡啶二甲腈 256 ◊^^NHAc -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.10 (s，lH)，9.47(s， 1H)，8.08 (s，1H)， 8.03 (m，1H)， 7.64 (s，1H)，7.55 (m，1H)，7.31 (m， 1H)，4·49 (s，1H)， 3.37 (m，1H)， 3.25 (m，1H)， 2.42 (m，2H)， 2.11 (s，3H)，1.77 (s? 3H) ppm N-[2-[3,5-二氰基-1，4-二氫·4-(1Η-吲 唑-5-基)-6-甲基-2-σιίίσ定基]乙基]* 乙醯胺 126754.doc -149- 200836729 化合物 編號 R4 R6 R11 R1' 1HNMR 名稱 257 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 8=13.05 (s，1H)，9.87 (s， 1H)，8.13(s5 1H)， 8.07 (m，2H)， 7.73 (m，3H)， 7.62 (m，1H)， 7.43 (m，1H)， 4.71 (s，1H)，3.89 (s，3H)，2.13(s， 3H) ppm 4- [3,5-二氰基-1，4-二氫吲唑- 5- 基)-6-甲基-2-°比 啶基]-苯甲酸甲酯 258 OH •ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.12 (s，1H)，9.72 (s， 1H)，8.11 (s，1H)， 7.71 (s5 1H)5 7.62 (m，1H)，7.52 (m， 2H)，7.40 (m5 3H)，5.33 (m, 2H)，4.65 (s5 1H)， 4.56 (m，2H)， 2.11 (s，3H) ppm 1，4-二氫-2-[4-(經 基甲基)苯基H_ (1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3,5-σΛσ定二 曱腈 259 、0 -ch3 -nh2 -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=11.46 (s，1H)，9.71 (s， 1H)，7·64 (s，1H)， 7.54 (m，5H)， 7.27 (m，2H)， 5.42 (s, 2H), 4.54 (s，lH)，2.11(s， 3H) ppm 4-(3-胺基-1Η-吲 唑-5·基)-1，4-二 鼠-2-甲基-6-苯基-3,5-吡啶二甲腈 260 -ch3 -nh2 -H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.85 (s? lH)，8.13(s，1H)， 8.07 (d，2H)， 7.73 (s，1H)，7.68 (d5 2H)，7.61 (m， 1H)，7.41 (m， 1H)，4.70 (s，1H)， 3.17 (s5 1H)，2.12 (s，3H) ppm 4- [3,5-二氰基·l，4-二氫-4-(lH-σ引σ坐- 5- 基)-6-甲基-2-。比 啶基]-苯曱酸 126754.doc 150- 200836729 化合物 編號 R4 R6 R11 R12 1HNMR 名稱 261 〇 -ch3 -H -ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.1 (s? 1H)，9.82 (s，1H)5 8.57 (m，1H)， 8.12 (s，1H)，7.95 (d，2H)，7.73 (s， 1H)，7.64 (m， 3H)，7.41 (m， 1H)，4.69 (s，1H)， 3·56 (m，4H)， 3.40 (m? 4H)? 2.41 (m，4H)， 2.11 (s，3H) ppm 4- [3,5-二氰基-1，4-二氫-4-(111-°引嗤- 5- 基)-6-曱基-2-。比 啶基]-N-[2-(4-嗎 啉基)乙基]-苯甲 醯胺 264 -CH3 -nh2 -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=11.45 (s，1H)，9.75 (s， 1H)，7.60 (m， 5H)，7.25 (m， 2H)，5·41 (s，2H)， 4.55 (s, 1H)? 2.11 (s，3H) ppm 4·(3-胺基-1H-吲 唑-5-基)-2-(4-氯 苯基)-1，4-二氮-6-甲基-3,5-吼啶二 甲腈 265 、〇 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.84 (s5 1H)，8.76 (d， 2H)，8.12(s，1H)， 7.72 (s，1H)，7.58 (m，3H)，7·40 (d， 1H)，4.69(s5 1H)， 2.09 (s，3H) ppm 1，4-二氫-4-(1Η-吲 σ坐-5-基)-6-甲基_ [2,4，-聯处咬]-3,5-二甲腈 266 ◊Ό -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.90 (s5 1H)，8.78 (d， 2Η)，8·11 (s5 1H)， 8.00 (d，1H)， 7.74 (s，1H)，7.61 (d，1H), 7.56 (d， 1H)，7.43 (d， 1H)，4.72 (s，1H)， 2.10 (s, 3H) ppm 1，4-二氫-4-(1Η-吲 唑-5-基)-6-甲基- 二甲腈 267 、。〇 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.59 (s? 1H)，8.08 (s，1H)， 7.95 (s5 1H)，7,65 (s，1H)，7.57 (d， 1H)，7.33 (d， 1H)，7.21 (s，1H)， 6.71 (s，1H)，4.61 (s，lH)，2.14(s， 3H) ppm 2-(2-呋喃基)·l，4-二氫-4-(lH-ϋ引哇-5-基)-6-甲基-3,5-吡啶二甲腈 126754.doc -151 - 200836729 化合物 編號 R4 R6 R11 R12 1HNMR 名稱 268 -co2ch3 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=13.15 (s5 1H)，9.70 (s， 1H)，8.10(s，1H)， 7.65 (s，1H)，7.55 (d51H)，7.30 (d， 1H)，4.67 (s，1H)， 4.30 (m, 2H)? 2.11 (s，3H)，1.27 (t5 3H) ppm 3,5-二氰基-1，4-二 氫-4-(1 H-叫卜坐-5-基)-6-甲基-2-。比咬 甲酸乙酯 269 -CH2CH3 -CH2CH3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.39 (s? 1H)，8.05 (s，1H)， 7.58 (s? 1H)3 7.55 (d，1H)，7.24 (d， 1H)，4.48 (s，1H)， 2.34 (q，4H)， 1.17 (t，6H) ppm 2,6-二乙基-1，4-二 氫-4-(1Η-吲唑-5-基)-3,5-吼啶二甲 腈 270 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.10 (s，1H)，9.70 (s， 1H)，8.32 (s，1H)， 8.10 (s，1H)，7.75 (m，2H)，7.60 (m， 1H)，7.39 (m，lH)，6.95(m， 1H)，4.64 (s，1H)， 3.70 (m，4H)， 3.55 (m, 4H)， 2.13 (s，3H) ppm 1，4-二氫-2-(4-氯 吡啶-3-基)-6-甲 基-4-(1Η-吲唑-5-基)-3,5-0比咬二 甲腈 271 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.10 (s，1H)，9.70 (s， 1H)，8.32 (s，1H)， 8.10 (s，1H)，7.75 (m，2H)，7.60 (m， 1H)，7.39 (m，1H)，6.95 (m， 1H)，4.64 (s, 1H)， 3.70 (m, 4H)， 3.55 (m，4H)， 2.13 (s，3H) ppm 1，4-二氫-4-(1Η-吲 唑-5-基)-6-甲基-6’-(4-嗎淋基)· [2,3’_ 聯口比咬]-3,5-二甲腈 126754.doc 152- 200836729 化合物 編號 R4 R6 R11 R12 1HNMR 名稱 272 9^〇 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=13.00 (s，1H)，9.70 (s， lH)?8.12(s? 1H)? 7.75 (s? 1H)? 7.60 (m，1H)，7.39 (m，3H)，7.13(m， 1H)，4.64(s，1H)5 3.75 (m，4H)， 3.10 (m，4H)， 2.13 (s? 3H) ppm 2-[3-1-4-(4-嗎啉 基)苯基]-1，4-二 氫-4-(1Η-σ?|σ坐-5-基)·6-甲基-3,5-吡 啶二甲腈 273 〜。h •ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.10 (s，lH)，9.62 (s， 1H)，8.29 (s，1H)， 8.10 (s，1H)，7.75 (s，1H)，7.60 (m， 2H)? 7.39 (m，1H)，6.78 (m， 1H)，4.78 (t，1H)， 4.60 (s，1H)，3.60 (m，4H)，3.10(s， 3H)，2.13(s，3H) ppm 1，4-二氫-6’-[(2-羥 基乙基)甲基胺 基]_4-(1Η-吲唑-5-基)-6-甲基-[2,3L 聯^比σ定]-3，5 -二 甲腈 274 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=13.00 (s，1H)，9.60 (s， 1H)，8.20 (m， lH)，8.10(s，1H)， 7.75 (m, 1H)， 7.60 (m，1H)， 7.55 (m，1H)， 7.39 (m，lH)， 7.02 (m，1H)， 6·58 (m，1H)， 4.60 (s，1H)，3.65 (m，4H)，3.40 (m， 2H)5 2.50 (m， 2H)5 2.40 (m? 4H)，2.13 (s，3H) ppm 1，4-二氫-4-(111』引 唑-5-基)-6-甲基-6’-[[2-(4-嗎啉基） 乙基]胺基]-[2,3匕 聯^比σ定]-3，5 -二 甲腈 126754.doc 153- 200836729 化合物 編號 R6 R11 R12 1HNMR 名稱 275 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.10 (s，1H)，9.60 (s， lH)，8.19(m， lH)，8.10(s，1H)， 7.75 (s，1H)，7.60 (m，1H)，7.52 (m， 1H)，7.39 (m，1H)，7.00 (m， 1H), 6.58 (m, 1HX 4.60 (s，1H)， 3·40 (m，2H)， 2.40 (m，2H)， 2.20 (s，6H)，2.10 (s，3H) ppm· 1，4-二氫-2-[4-(2-二甲基胺基)乙基 胺基-吼咬-3-基)-6-甲基-4-(1Η-吲 峻-5-基)-3,5-°比咬 二甲腈 276 γι Cl -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.10 (s，1H)，9.90 (s， 1H)，8.60 (m， lH)，8.10(s，1H)， 7.80 (s，1H)，7.75 (s5 1H)，7.60 (m, 2H)，7.41 (m， 1H)，4.72 (s，1H)， 2.13 (s，3H) ppm 2’-氣-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2,聯吼 σ定]-3,5-二甲猜 277 Λ Si入〇 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.01 (s，1H)5 9.78 (s， 1H)，8.25 (m， lH)，8.10(s，1H)， 7.71 (s，1H)，7.60 (m，1H)，7.40 (m， 1H)，6.96 (s，1H)， 6.78 (m，1H)， 4.63 (s5 1H)，3.70 (m，4H)，3.52 (m, 4H)，2.06 (s，3H). 1，4-二氫-4-(111-吲 ο坐-5-基)-6-甲基_ 2^(4-嗎啉基)-[2,4'-聯吼咬]-355-二甲腈 126754.doc 154- 200836729 化合物 編號 R4 R6 R11 R12 1HNMR 名稱 278 HN'( -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.10 (s，1H)5 9.78 (s， lH)，8.17(d， 1H)，8.11 (m， 1H)，7.70 (m， 1H)，7.60 (m， 1H)，7.39 (m， lH)，7.18(m， 1H)，6.72 (m， 1H)，6·68 (m， lH)，4.65(s，1H)， 3.80 (m，4H), 3.60 (m? 4H)? 3.25 (m，4H)， 2.11 (s，3H) ppm 1，4-二氫-4-(lH-吲 唑-5-基)-6·甲基-2’-[[2-(4-嗎啉基） 乙基]胺基]-[2,4’-聯σ比淀]-3,5-二 甲腈 279 ch3 -ch3 -nh2 (4-NH2- c6h4) ch2- (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.58 (s? 9H)，2.00 (s，6H)， 4.20 (s，1H)，7.08 (dd，lH)，7.18(d， 1H)，7.43 (m， 2H)，7.49 (s，1H) ppm 4-[3-胺基-1-[(4_ 胺 基苯基)甲基]-1Η-吲°坐-5-基]-1，4-二 氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 280 Η—- -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=11.46 (s，1H)，7.61 (m， 1H)，7.46 (m， 2H)，7.34 (m， 1H)，7.26 (m， 3H)，7.19(m， 1H)，5.41 (s，2H)， 4.98 (s5 2H)，4.46 (s，lH)，2.18(s， 6H) ppm 1，4-二氫-2，-[(2-羥 基乙基)甲基胺 基]-4-(1Η-吲唑-5-基)-6-曱基-[2,4丨-聯吡啶]-3,5-二 甲腈 281 '4 -ch3 -nh2 -H (DMSO-D6, 400 MHz): 8=11.45 (s，1H)，9.49 (s， 1H)，7.59(s5 1H)， 7.28 (d，1H)， 7.20 (d，1H)， 6.21 (s，1H)，5.40 (s，2H)5 4,48 (s， 1H)，2.25 (s，3H)， 2.19 (s，3H)，2.08 (s，3H) ppm 4-(3-胺基-1H-吲 唑-5-基)-2-(2,5-二 甲基-3-呋喃基)-1，4-二氫-6-甲基-3,5-吡啶二甲腈 126754.doc -155- 200836729 化合物 編號 R4 R6 R11 R12 1HNMR 名稱 282 ch3 -nh2 -H (DMSO-D6, 400 MHz): δ-11.45 (s? 1H)? 9.55 (s? 1H)，7.66 (m， 1H)，7.61 (s，1H)， 7.28 (m，1H)， 7.22 (m，1H)， 6.60 (s，1H)，5.40 (s，2H)，4.50 (s， 1H)，2.25 (s，3H)， 2.09 (s, 3H) ppm 4-(3-胺基-1H-吲 唑-5-基)-l，4-二 氫-2-甲基-6-(2-曱 基-3-σ夫喃基)-3,5· 吡啶二甲腈 表6 4
化合物 編號 R5 R11 1HNMR 名稱 283 -Bn 4, -OH及3, -Br (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.33 (s? 1H)? 9.50 (s? 1H)，7.52 (m，2H)，7.34 (s，1H)，7.21 (m，3H)， 7.08 (d，1H)，6.96 (d， 1H)，4.34 (s，1H)，2.03 (s, 6H) ppm 4-(3-溴-4-羥基苯 基)-1，4-二氫·2,6-二 曱基-1-(苯基曱基)-3,5-吡啶二甲腈 284 -ch3 3, -C02CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.2 (s? 6H), 3.85 (s5 3H)，4.5 (s，1H)5 7.55 (m，2H)，7.83 (s，1H)， 7.88 (d，1H)，9.60 (s 1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氮-1，2,6·二甲基-4-吼啶基)-苯甲酸甲酯 285 -ch3 3, -C(0)NHCH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.20 (s5 6H)，2.75 (s， 3H)，4.40 (s, 1H)，7.40 (d，1H)，7.42 (dd，1H)， 7.64 (s，1H)，7.73 (d， 1H)，8.44 (q5 1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 鼠-1，2,6·二甲基-4-吼啶基)-Ν-甲基-苯 甲醯胺 286 -Bn 3, -CN及4, -F (DMSO-D6, 400 MHz): δ=7·86 (dd，1H)，7.69 (m5 1H)，7.55 (t，1H)， (AutoNom 2000名 稱)1-苯甲基-4-(3-氰 126754.doc -156- 200836729 化合物 編號 R5 R11 1HNMR 名稱 7.46 (m，2H), 7.25 (m， 3Η)，5.4 (s，2Η)，4.7 (s， 1H)，2.12 (s，6H) ppm 基-4·氟-苯基)·2,6· 二甲基-1，4-二氫比 啶-3,5-二甲腈 287 -ch2ch3 3, -CN及 4, -F (DMSO-D6, 400 MHz): 5=7.86 (dd，1H)，7.69 (m，1H)，7.55 (t，1H)， 4.57 (s，1H)，3.12 (q5 2H)，2.1 (s，6H)，1.4 (t, 3H) ppm 1 -乙基-4-(3-氣基-4-氟苯基)-1，4-二氮· 2,6-二甲基-3,5-口比啶 二甲腈 表7
化合物 編號 R5 1HNMR 名稱 288 -ch3 -nh2 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=7.47 (s? 1H)，7.21 (d，1H)， 7.16 (d，1H)，4.25 (s，1H)，2.11 (s，6H) ppm 4-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-1，2,6-三甲基-3,5-吡啶二甲腈 289 -ch3 •H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=8.08 (s? 1H)，7.60 (s5 1H)， 7.56 (d? 1H)5 7.29 (d，1H)，4.45 (s5 1H)，3.21 (s，3H)， 2.24 (s, 6H) ppm 1，4-二氫-4-(111-吲唑-5-基)-l，2,6-三甲基-3,5-吼 啶二甲腈 290 -ch2co2ch2ch3 -H (CD30D，400 MHz): 5=8.05 (s? 1H)，7.72 (s，1H)， 7.57(d，1H)，7.49 (d， lH)，4.58(s，2H)， 4.43 (s, 1H)，4.32 (q，2H)，2.22(s， 6H)，1.33 (t，3H) ppm 3,5-二氰基-4-(1Η-吲唑-5-基)-2,6-二曱基-1(4H)-口比 啶乙酸乙酯 126754.doc -157- 200836729 化合物 編號 R5 R11 1HNMR 名稱 291 -ch2cooh -H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.90 (s? 1H)，8.78 (d，2H)， 8.11 (s5 1H), 8.00 (d，lH)，7.74(s， 1H)，7.61 (d，1H)， 7.56 (d，1H)，7.43 (d，1H)，4.72 (s， lH)，2.10(s，3H) ppm 3,5-二氰基吲唑-5-基)-2,6-二甲基-1(4H)-口比 σ定乙酸 292 -ch2ch2oh -H (CD30D，400 MHz): 5=8.04 (s? 1H)，7.69 (s，1H)， 7.55 (d，lH)，7.44 (d，1H)，4.38 (s， 1H)，3.84 (m，2H)， 3.72 (t，2H)，2.32 (s， 6H) ppm 1，4-二氮-1-(2-¾ 基乙基)· 4-(1Η-吲唑·5·基)-2,6-二 甲基-3,5-吼啶二甲腈 293 -Bn -nh2 (CD30D，400 MHz): 5=8.04 (s? 1H)，7.69 (s，1H)， 7.55 (d，1H)，7.44 (d，1H)，4.38 (s， 1H)，3.84 (m，2H)， 3.72 (t，2H)，2.32 (s， 6H) ppm 4-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2,6-二甲基-1-(苯基甲基)-3,5-吼啶二 甲腈 294 -CH2CH3 -nh2 (DMSO-D6, 400 MHz): 6=11.43 (s? 1Η)，7·51 (s，1H)， 7.26 (d，1H)，7.12 (d，1H)，5.37 (s， 2H)，4.32 (s，1H)， 3.67 (q，2H)5 2.27 (s，6H)，1.18(t，3H) ppm 1-乙基-4-(3-胺基-1H-吲 °坐-5·基)-1，4-二鼠-2,6-二 曱基-3,5-吡啶二甲腈 295 -Bn -H (CD30D，400 MHz): δ=8·13 (s， 1H)，7.67 (s，1H)， 7.62 (d，1H)，7.48 (m，2H)，7.37 (m， 2H)，7.26 (d，2H)， 5.01 (s，2H)，4.61 (s，1H)，2.22 (s，6H) ppm 1,4-二氫-4-(1沁吲唑-5-基)-2,6-二甲基-1-(苯基曱 基)-3,5-吼啶二甲腈 126754.doc -158- 200836729 1化合物 編號 R5 R11 1H NMR 名稱 296 -CH2CO2CH2CH3 -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=7.60 (d? 1H)，7.54 (s，1H)， 7.48 (d，1H)，4·62 (s，2H)，4.58 (s， lH)，4.32(q，2H), 2.20 (s，6H)，1.33 (t， 3H) ppm 4-(3-氣-1H-吲唑-5-基)-3,5-二氰基-2,6-二甲基-1(4H)-吡啶乙酸乙酯 297 -CH2CH2OH -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): δ=7·57 (d5 1H)，7.53 (d，1H)， 7.46(d，1Η)，5·11 (t， 1H), 4.49 (s，1H)， 3.77 (m，2H)，3.56 (m，2H)，2.24 (s， 6H) ppm 4-(3-氣-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氮-1-(2-¾ 基乙基)-2,6-二甲基-3,5-°比。定二 曱腈 298 -ch3 -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=7.42 (d? 1H)，7.39 (s，1H)， 7.07 (d，1H)，4.32 (s，1H)，3.00 (m， 1H)，2.45 (s，3H)， 2.34 (s? 6H)? 1.02 (m，1H)，0.79 (m， 1H) ppm 4-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-1，2,6-三甲基-3,5·吡啶二甲腈 299 -ch2ch2oh -nh2 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=11.40 (s? 1H)，7.51 (s，1H)， 7.21 (d，1Η)，7·15 (d，1H)，5.37 (s， 2H)，4.28 (s，1H)， 3.20 (s，3H)，2.04 (s，6H) ppm 4-(3·胺基-1H-吲唑-5-基)-1,4-二氫-1-(2-¾ 基乙基)- 2,6-二甲基-3,5-口比 口定二 曱腈 300 -環丙基 -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=8.04 (s? 1H)，7.52 (d，1H)， 7.47 (s, 1H)? 7.10 (d，1H)，4.36 (s， 1H)，2.97 (m，1H)， 2.33 (s，6H)，1.01 (m，1H)，0·79 (m， 1H) ppm 1-環丙基-1，4-二鼠-4-(1 H-吲唑-5-基)-2,6-二甲基-3,5·吡啶二曱腈 126754.doc 159- 200836729 化合物 編號 R5 R11 1HNMR 名稱 301 -¾丙基 -ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=7.42 (d? 1H)，7.39 (s，1H)， 7.07 (d，1H)，4.32 (s，1H)，3.00 (m， 1H)，2.45 (s，3H)， 2.34(s，6H)，1·02 (m，1H)，0.79 (m， 1H) ppm 1 -¾ 丙基-1，4-二風-2,6-二 甲基-4-(3-甲基-ΙΗ-吲唑-5-基)-3,5-吼啶二甲腈 302 -Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=8.06 (s? 1H)，7.59 (s，1H), 7.54 (d5 1H), 7.26 (d，1H)，4.53 (s， 2HX 4.45 (s，1H)， 3.62 (s，1H)，2.32 (s? 6H) ppm 1，4-二氫-4-(1Η-吲唑-5-基)-2,6-二甲基小(2·丙炔 基)-3,5-吼啶二曱腈 303 -環丙基 -νη2 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=11.39 (s5 1H)，7.33 (s，1H)， 7.19 (d，1H)，6.99 (d，1H)，5.33 (s， 2H)，4.21 (s，1H)， 2.98 (m，1H)，2.35 (s，6H)，1.00 (m， 1H)，0.80 (m，1H) ppm 4-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-1 -¾ 丙基-1，4-二風-2,6-二 甲基-3,5-吼啶二甲腈 306 -ch3 -ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=12.67 (br s，1H)，7.50 (s5 1H)， 7.48 (d，1H)，7.26 (d，1H)，4.44 (s， 1H)，3.21 (s5 3H)， 2.48 (s，3H)，2.24 (s，6H) ppm 1，4-二氫-1，2,6-三曱基-4-(3-曱基-1H-吲唑-5-基)-3,5-吼啶二曱腈 8 表
R11 126754.doc 160- 200836729 化合物 編號 R5 R11 1HNMR 名稱 307 -H (DMSO-D6, 300 MHz): 6=11.46 (br s? 1H), 9.50 (br s，1H)，7.56 (s，1H)，7.25 (d，1H), 7.17 (dd，1H)，5.93 (t，1H)，4.40 (s，1H)，3.60 (m，4H)，3.40(藉由溶劑部 分遮蔽，2H)，2.59 (t，2H)， 2.44 (m，4H)，2.05 (s，6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[[2-(4-嗎啉基)乙基] 胺基]-1H-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈 308 -H -nhch2ch2nh2 (DMSO-D6, 300 MHz): 6=11.38 (br s5 1H)? 9.46 (br s，1H)，7.52 (s，1H)，7.20 (d，1H)，7.12 (dd，1H)，5.93 (t，1H)，4.34 (s，1H)，3.21 (m，2H)，2.75 (t，2H)，2.01 (s，6H) ppm 4-[3-[(2-胺基乙基)胺 基]·1Η-吲唑-5-基]·1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吼 啶二甲腈 309 •H Η (DMSO-D6, 300 MHz): 6=11.39 (br s? 1H)? 9.45 (br s，1H)，7.52 (s，1H)，7.20 (d5 1H)，7·11 (dd5 1H)，5.90 (t，1H)，4.34 (s，1H)，3.32 (藉由溶劑部分遮蔽，2H)， 2.64 (t5 2H)，2.00 (s，6H)， 1.65 (m，4H) ppm [藉由溶 劑遮蔽之剩餘4H] 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[[2-(1-σ比洛咬基)乙 基]胺基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5-°比咬二甲猜 生物實例1 c-MET受體酪胺酸激酶均相時差式螢光檢定 重組c-Met激酶域（胺基酸960-1390)在桿狀病毒表現載體 中產生為N末端His標記之融合蛋白且在NiNTA管柱上純 化。接著所得經純化之酶用於以下c-Met均相時差式螢光 檢定（HTRF)中以發現本發明之化合物且測定初始活性。特 定而言，此檢定量測本發明化合物抑制由麩胺酸及酪胺酸 組成之平均長度為1 00 aa之隨機合成的生物素標記雜共聚 多肽填酸化之能力。該檢定分析所產生之填酸化多肽之數 量0 126754.doc -161 - 200836729 在周圍溫度下黑色384孔盤中在含有50 mM HEPES(pH 7.4)、5 mM MgCL、5 mM MnCL、0.01% Tween-20及 2 mM DTT、3 00 pM重組人類c-MET激酶域、37 nM由麩胺酸 及酪胺酸組成之生物素標記雜共聚多肽、20 μΜ ATP、1 % DMSO之反應混合物中在本發明之化合物不存在或存在下 執行生物素標記雜共聚多肽之酶磷酸化反應。在培養20分 鐘後，藉由添加80 mM EDTA來終止反應。 使用HTRF檢定技術，使用與銪穴狀化合物結合之與抗 生蛋白鏈菌素-XL665結合物混合的抗磷酸化酪胺酸（anti-phosphotyrosine)抗體PT66來測定磷酸化雜共聚生物素標 記多肽形成之量。雜共聚生物素標記多肽之磷酸化的減少 或抑制防止抗磷酸化酪胺酸抗體與該肽結合，導致能量傳 遞至抗生蛋白鏈菌素-XL665結合物而損失。 在上述384孔酶磷酸化反應後，藉由用50 mM HEPES(pH 7·0)、500 mM KF、0.1% BSA、抗生蛋白鏈菌素-XL665(20 nM)及抗磷酸化酪胺酸抗體PT66-穴狀化合物結合物（每孔 6·4 ng)將經終止之反應混合物稀釋2倍且在周圍溫度下培 養4小時來彳貞測鱗酸化雜共聚生物素標記多肽。在Envisi〇n 盤式讀出器（PerkinElmer Life and Analytical Sciences， Inc.，MA)中在620 nm及665 nm下同時讀出盤以獲得665 nm/62〇 nm之信號比。能量傳遞之結果表示為665 nm/620 nm之信號比。負性對照為不含重組c-MET或經100 mM EDTA處理之c-MET的樣品。 為測定本發明之特定化合物之IC50值，在檢定中使用8個 126754.doc -162- 200836729 連續稀釋之化合物濃度（以1:3.16稀釋）。在相同檢定盤中 同時運行無本發明化合物或具有參考化合物之對照。 當在此檢定中進行測試時，本發明之化合物證明以小於 100 μΜ，較佳小於1 μΜ之IC5G值抑制c-MET酪胺酸激酶活 性之能力。 生物實例2 c_Met受體酪胺酸激酶均相時差式螢光檢定（另一形式） 使用在昆蟲細胞（SF21)中表現且藉由Ni-NTA親和性層析 法及連續尺寸排阻層析法（Superdex 200)純化之人類c-Met 之N末端His6標記的重組激酶域（胺基酸960-1390)。或者可 使用自 Millipore購得之 c_Met。使用來自 Cis Biointernational (Marcoule，France)之生物素標記聚- Glu，Tyr(4:l)共聚物（# 61GT0BLC)作為激酶反應之受質。 為進行檢定，將測試化合物於DMSO中之50 nL 100倍濃 溶液吸至黑色低容量384孔微量滴定盤（Greiner Bio-One， Frickenhausen，Germany)中，添加 cMet於檢定缓衝液[25 mM Hepes/NaOH pH 7.5、5 mM MgCl2、5 mM MnCh、2 mM二硫蘇糠醇、〇·1%(ν/ν) Tween20 (Sigma)、0.1% (w/v) 牛血清白蛋白]中之2 μί溶液，且將混合物在22°C下培養15 min，以使測試化合物與酶在激酶反應開始前預先結合。 接著藉由添加三磷酸腺苷（ATP，16.7 μΜ =>在5 pL檢定體 積中最終濃度為10 μΜ)及受質（2.27 4£/1111^=>在5 μΣ檢定體 積中最終濃度為L36 pg/mL[約30 ηΜ])於檢定緩衝液中之3 KL溶液來開始激酶反應且將所得混合物在22°C下培養30 126754.doc -163- 200836729 min之反應時間。檢定中c_Met之濃度視該批酶之活性而定 來調整且經適當選擇以使檢定在線性範圍内；典型酶濃度 在約0.03 ηΜ(5 μί檢定體積中最終濃度）之範圍内。藉由添 加HTRF偵測試劑（4〇 ηΜ抗生蛋白鏈菌素-XLent及2.4 ηΜ PT66-EU-螯合物（來自Perkill Elmer之銪螯合物標記之抗磷 酸化酪胺酸抗體））於EDTA水溶液（50 mM HEPES/NaOH中 100mMEDTA、0·2%(w/v)牛血清白蛋白，pH7.5)中之5 kL溶液來終止反應。 將所得混合物在22°c下培養1 h以使磷酸化生物素標記肽 與抗生蛋白鏈菌素-XLent及PT66-EU-螯合物結合。隨後藉 由量測自PT 66-Eu-螯合物傳遞至抗生蛋白鏈菌素-XLent之 共振能來評估磷酸化受質之數量。因此，在HTRF讀出 器，例如 Rubystar (BMG Lab technologies, Offenburg， Germany)或 Viewlux (Perkin-Elmer)中，量測在 350 nm 下激 發後620 nm及665 nm下之榮光發射。採用665 nm及622 nm 下發射之比率作為磷酸化受質數量之量度。將數據標準化 (不含抑制劑之酶反應=0%抑制，所有其他檢定組份但無酶 = 100%抑制）。通常在相同微量滴定盤上測試在20 μΜ至1 ηΜ之範圍内的10種不同濃度（20 μΜ、6.7 μΜ、2.2 μΜ、 0·74 μΜ、0·25 μΜ、82 ηΜ、27 ηΜ、9·2 ηΜ、3·1 ηΜ及 1 ηΜ ;在檢定前藉由連續1:3稀釋在100倍濃儲備溶液級別上 製備的稀釋系列）之測試化合物，各濃度一式兩份，且使 用inhouse軟體藉由4參數擬合來計算IC5〇值。 當在此檢定中測試時，本發明之化合物證明以小於1 0 126754.doc -164· 200836729 μΜ，較佳小於1 μΜ之IC5G值抑制c-Met酪胺酸激酶活性之 能力。 生物實例3 基於c-Met細胞之自體磷酸化檢定 為直接確定抑制劑之基於細胞的活性，以Western及 ELISA形式來概括描述化合物抑制c-Met酪胺酸激酶自體磷 酸化之能力。為進行Western檢定，將A549肺癌細胞或 U373神經膠#細胞瘤細胞以每孔2·2xlO5個細胞塗;^0孔盤 中具有10% FBS之Ham’s F12中。將細胞在95%空氣及5% C02之潮濕空氣中培養隔夜。次日，將細胞用PBS洗滌2次 且用不含血清之Ham’s F 12替換培養基。48小時後，將細 胞用化合物處理2小時。在培養前，將化合物溶於100% DMSO中且添加至細胞中以使最終DMSO濃度為1%。隨 後，將HGF添加至細胞中至20 ng/mL之最終濃度，歷時10 分鐘。接著將細胞溶解於含有1 mM NaF、200 μΜ NaOV及 2.5% μ-巯基乙醇之凝膠樣品緩衝液中。接著使溶解產物 經受SDS-PAGE且電泳轉移至硝酸纖維素膜。接著用在2% 牛乳-PBST中稀釋1:5000的磷酸c-Met特異性抗血清 (Upstate 抗磷酸化 c-Met 1234,1235; Cat# 07-211)探測所得 膜且在4°C下搖動培養隔夜。次日，在室溫下將膜用水洗 滌4次且用在2%牛乳-PBST中稀釋1:5000之二次抗體 (Amersham抗兔cat# NA934V)培養。在室溫下培養2小時 後，將膜用PBST洗滌1次且用水洗滌5次。最後，根據製 造指示使用Pierce Dura或Femto套組處理膜。 126754.doc -165- 200836729 為藉由ELISA分析c-Met自體磷酸化，根據製造商指示使 用來自 Biosource International之 c_Met填酸化特異性 ELISA 套組（cat#KH00281)且使用該套組中提供之抗血清來處理 類似於上文所處理之溶解產物。在450 nM下讀ELISA盤。 一般而言，當使用A549肺癌細胞時ELIS A檢定執行更佳， 此係因為相對於U373，此細胞株中磷酸化-c-Met含量更 高。 當在此檢定中進行測試時，本發明之化合物證明以小於 20 μΜ且較佳小於1 μΜ之IC5G值抑制基於c-Met細胞之自體 磷酸化的能力。 對熟習此項技術者而言亦顯而易見基於c-Met細胞之自 體磷酸化亦可藉由使用其他檢定形式來評定，該等檢定形 式諸如Meso Scale檢定（檢定、套組、試劑及技術支持獲自 Meso Scale Discovery ， 923 8 Gaither Road ，
Gaithersburg，Maryland 20877，USA) o 生物實例4 基於細胞之下游信號轉導檢定 為證實上述高產量篩檢中鑑別出之化合物的基於細胞之 活性，檢查自c-Met受體之下游信號轉導事件的抑制。發 現經活化之c-Met信號轉導裝置誘發c-Fos啟動子活性。接 著發展一種檢定以藉由即時RT-PCR在c-Met小分子抑制劑 存在及不存在下量測HGF對c-Fos轉錄之影響。此檢定允許 比上述Western檢定精確得多之定量且證明在某種程度上 比ELISA檢定靈敏。因此，雖然所有化合物經概括描述均 126754.doc -166- 200836729 確保細胞c-Met激酶活性定性抑制，但吾人依賴於c-Fos轉 錄活化檢定為基於細胞之化合物IC5G的更精確評估。簡言 之，將U373神經膠母細胞瘤細胞以5xl04細胞/孔種於24孔 皿中且在95%空氣及5% C02之潮濕空氣中於37°C下在由 MEM、10% FBS、2 mM麩醯胺酸、0.1 mM非必需胺基酸 及1 mM丙酮酸鈉組成之培養基中培養隔夜。隨後，在由 Ham’s F12、2 mM麩醯胺酸、0.1 mM非必需胺基酸及1 mM 丙酮酸鈉組成之無血清培養基中將細胞用化合物預先培養 2小時。將用於處理之化合物在100% DMSO中以log增量稀 釋且將15 μί所得溶液添加至1.5 mL SF培養基中。在用化 合物預培養後，以10 ng/mL之最終濃度將細胞用HGF(肝細 胞生長因子）處理30分鐘，一式三份。在抑制劑不存在之 情況下，該處理導致c-F〇s轉錄增加40倍。在用HGF培養 後，藉由使用來自 Invitrogen之 mRNA Catcher Kit™將 RNA 自細胞分離。隨後，藉由使用來自Stratagene之PCR熱循環 儀（MX3000P)及來自 Applied Biosystems之試劑（Taqman 2x universal PCR master mix cat# 58004002-01 ; MuLV逆轉錄 酶 cat# N808-0018 ;及 RNase 抑制劑 cat# N808-0119)量化 c-Fos mRNA含量。對c-Fos具特異性之引子及探針組亦購自 Applied Bio systems (cat# Hs9 99 99.140—ml)。為標準化輸入 mRNA之量，吾人使用來自Applied Biosystems之引子探針 組（cat# Hs99999905_ml)來測定各樣品中GAPDH之含量。 當在此檢定中測試時，本發明之化合物證明以小於20 μΜ且較佳小於1 μΜ之IC5G值抑制HGF介導之誘發c-Fos轉 126754.doc -167- 200836729 錄的能力。最終IC5〇測定具有0.5與3.5之間的希爾（Hill)斜 率 〇 生物實例5 基於細胞之功效檢定 兩種基於細胞之功效檢定用於描述化合物概況：在塑膠 上之增殖及在軟壤脂上之非固著依賴性生長。此等檢定用 於最終量測化合物對基於細胞之表型的影響，該影響與化 合物活性：腫瘤生長之抑制之最終所需概況直接有關。 為進行增殖檢定，使用MKN45胃癌細胞。此等細胞具有 構成活性c-Met，且抗激酶之活性抑制劑對此等細胞之增 殖具有深遠影響。對於此檢定而言，將細胞以15,〇〇〇個細 胞/孔之密度塗於經膠原蛋白IV塗佈之96孔盤（BD Biocoat #354429)中之無血清F12中。接著將該等細胞在95%空氣及 5 /〇 C〇2之潮濕空氣中培養3〇小時。接著將本發明之化合物 在100% DMS0中稀釋且添加至細胞中，一式四份，最終 DMSO ’辰度為1 %。使具有測試化合物之細胞回到培養器隔 夜。次日，使用細胞增殖ELISA BrdU比色套組（Roche #1卜 647-229-001)處理細胞以併入Brdu。根據製造商指示製備 BrdU標記溶液且將其與細胞一起培養6小時。接著移除標 圮溶液且在6〇°C下乾燥培養盤1小時。接著將製造商提供 之又貝添加至培養盤中且培養3〇 min。接著在370 nM下讀 培養盤。 虽在此檢定中測試時，本發明之化合物證明以小於2〇 μΜ且較佳小於} μΜ之IC5G值抑制MKN45細胞增殖的能 126754.doc 200836729 力。 對於軟瓊脂檢定，使用U3 73神經膠母細胞瘤細胞。當在 下文提及之軟瓊脂培養基中培養時，除非添加HGF，否則 此等細胞不形成菌落。因此，此檢定量測化合物抑制 介導之形成菌落的能力。為執行檢定，簡言之，將熔融 3%瓊脂平衡至48T：且接著與由Ham,s F12、〇1 mM非必需 胺基酸及1 mM丙酮酸鈉組成之卯培養基混合至〇·5%瓊脂 魏 之最終濃度。添加胎牛血清至5%之最終濃度。將所得溶 $ 液添加至35 111111培養皿中且使其固化。接著將另一等分試 樣之熔融3%瓊脂平衡至42t：且添加至卯培養基加5%胎牛 血清中至0·3〇/。瓊脂之最終濃度。將所得頂層緩脂保持在 42°C，直至最後添加細胞。為製備細胞接種物，將仍乃細 胞胰蛋白酶化且用PB S洗滌2次。 接著使細胞平緩通過18號注射器針頭以消除任何黏著性 細胞群。接著將細胞再懸浮於新鮮SF培養基中至125χΐ〇5 I mL之最終濃度。接著將等體積細胞懸浮液添加至〇5mL. 月曰頂層。接著將細胞用HGF處理及不用HGF處理，至每毫 升HGF 20 ng之最終濃度。此外，將各種濃度之^乂“抑制 劑添加至此溶液中。接著將所得混合物添加至先前製備之 瓊脂培養盤中且使其固化。隨後將培養盤在95%空氣及5% C〇2之潮濕空氣中於37它下培養。每七天，如上製備無細 胞之其他等分忒樣之頂部瓊脂層以補充化合物及HGf。三 週後，將所得菌落用〇.5%硝基藍四唑鑌染色且接著使用 Bio Rad凝膠成像器來量化。 126754.doc -169- 200836729 當在此檢定中測試時，本發明之化合物證明以小於2〇 μΜ且較佳小於i μΜ之IC5Q值抑制HGF誘發U373菌落形成 的能力。 生物實例6 活艘内藥效檢定及e-Met抑制劑在具有皮下MKN-45胃癌腫 瘤之雌性裸小鼠中的功效 為證明本發明之化合物有效對抗人類胃癌，測試該等化 合物在MKN-45腫瘤異種移植動物模型中之功效。此分析 所用之動物為6-8週齡的雌性無胸腺（nu/nu)小鼠（j§im〇nsen， Gilroy，CA)，藉由皮下插入套管針而植入小片段（約5 mm3)。一群宿主小鼠最初由皮下注射5xl〇6新近胰蛋白酶 化之 MKN_45(來自 American Type Culture Collection，
Manassas，VA)組織培養細胞而產生且在活體内連續傳遞不 超過10繼代。所有動物實驗均根據AaLac國家及國際標 準來執行且經Berlex(Richmond，CA)IACUC(實驗動物管理 及使用委員會 ’ institutional animal care and use committee)批准。腫瘤體積藉由包括2個垂直直徑之測徑規 篁測來評估且藉由式[(Lx Wx W)+2]=V(其中寬度，L=長 度及V=體積）來計算。動物體重一週量測至少兩次且與給 藥開始之曰相比，以體重減少或增加百分比表示。藉由動 物專家之主觀觀察，記錄任何動物死亡為”化合物相關，，或 ”化合物不相關”。藉由皮下插入轉頻器（BMDS，Seaf〇rd， DE)來鑑別動物，轉頻器使體重及測徑規量測直接電子轉 變為Excel檔案。研究結束時，用2_4%異氟烷麻醉動物， 126754.doc -170- 200836729 藉由心臟抽液萃取血液，且將腫瘤切除，稱重且迅速冰凍 於液氮中。 為進行投與，在即將使用前才將本發明之化合物以10 mg/mL溶於鹽水/PEG400(60%/40%)中，且藉由拋棄式經口 管飼針（Popper & Sons，Inc.，New Hyde Park，NY)以約 5 mL/kg(125 μΐ，假定平均每隻小鼠體重為25 g)之給藥量每 曰經口（口服）施加兩次（BID)。在套管針移植後2-3週當各 組（N=20)中平均腫瘤體積為約300 mm3時開始給藥，且持 續直至研究結束。 為量測血漿中本發明化合物之濃度，自心臟收集血液至 具有肝素經之微量採血管血衆分離管（Beckton Dickinson， Franklin Lakes，NJ)中，在4°C 下以 5,000 rpm離心 10 分鐘且 將血漿儲存在-80°C下。此外，亦決定腫瘤勻漿中化合物 濃度。進行此分析時，添加3倍過量（每1〇〇 mg濕重300 pL) 之1% Triton X-100，使腫瘤解楝且首先在具有拋棄式探針 之 Omni組織均化器（Omni International，Marietta，GA)中均 質化接著在 FastPrep BiolOl(Savant)振盪機（Q-biogen Inc， Carlsbad，CA)中均質化。依4:1添加含乙腈之0.1 〇/〇甲酸溶 液使蛋白質沈澱後，藉由LC/MS/MS(API 3000，Applied Biosystems，Foster City，CA)在 C18A 管柱（Varian Polaris) 上，使用水與乙腈（0.1%甲酸溶液）之10%-80%梯度分析血 漿或整個腫瘤勻漿中化合物濃度。 為在藥效上分析經化合物處理過之動物中活體内C-Met 磷酸化，藉由添加5倍過量之萃取緩衝液[T-PER(Pierce， 126754.doc -171 - 200836729
Rockford，IL)、5 mM飢酸納（Aldrich)、蛋白酶抑制劑 (Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany)及 1 mM PMSF(Sigma，St Louis，MO)]且首先在具有拋棄式探針之 Omni組織均化器（Omni International，Marietta，GA)中均質 化接著在 FastPrep BiolOl(Savant)振盪機（Q-biogen Inc， Carlsbad，CA)中均質化來融解經分離之腫瘤。將來自 10,000 rpm 10分鐘4°C離心作用之上清液儲存在-80°C下。 蛋白質濃度藉由BCA分析（Pierce, Rockford，IL)來量測且在 Versamax盤式讀出器（Molecular Devices，Carlsbad，CA)中 在562 nm下讀出。全部c-Met及麟酸化-c-Met藉由c-Met[pYpYpY1230/1234/1235]磷酸 ELISA套組及全部 c-Met ELISA 套組（BioSource Inti.，Camarillo，CA; Invitrogen， Carlsbad，CA)來量化。 對熟習此項技術者而言亦顯而易見基於c-Met細胞之自 體磷酸化亦可藉由使用其他檢定形式來評定，該等檢定形 式諸如Meso Scale檢定（檢定、套組、試劑及技術支持獲自 Meso Scale Discovery ， 923 8 Gaither Road ，
Gaithersburg，Maryland 20877，USA) ° 為進一步說明本發明化合物之效用，下表7提供根據生 物檢定1及/或生物檢定2中所述檢定之代表性實例的生物 活性。 關鍵： ’’+++”=意謂生物實例1及/或生物實例2中平均IC5G小於 100 nM ； 126754.doc -172- 200836729 ”++’’=意謂生物實例1及/或生物實例2中平均IC5G小於500 nM但大於100 nM ; ” + ”=意謂生物實例1及/或生物實例2中平均1(：5()小於2.5 μΜ但大於500 nM ; 化合物編號 生物實例1及/或2中生物活性 10 ++ 12 + 17 + 21 ++ 22 ++ 23 + 26 ++ 27 + 32 ++ 34 + 38 + 43 +++ 45 + 47 + 51 ++ 57 + 58 ++ 60 + 61 ++ 62 + 63 ++ 65 ++ 66 ++ 68 ++ 126754.doc -173 - 200836729 化合物編號 生物實例1及/或2中生物活性 72 ++ 76 ++ 80 +++ 81 +++ 82 +++ 83 + 84 ++ 85 + 86 +++ 87 +++ 88 +++ 89 +++ 91 +++ 92 ++ 93 +++ 94.2 +++ 95 +++ 99.1 +++ 99.2 +++ 103.1 +++ 103.2 +++ 105 +++ 106.1 +++ 110 ++ 111 +++ 114.1 +++ 118 +++ 119 +++ 120 +++ 121 +++ 126754.doc -174- 200836729 化合物編號 生物實例1及/或2中生物活性 123 + 124 +++ 125 +++ 127 + 128 +++ 129 +++ 130 + 131 + 133 +++ 135 +++ 136 +++ 137 +++ 138 +++ 139 +++ 140 +++ 141 + 142 +++ 143 +++ 144 +++ 145 +++ 147 +++ 148 +++ 149 +++ 150 +++ 151 +++ 152 +++ 153 + 155 +++ 156 +++ 157 +++ 126754.doc -175- 200836729 化合物編號 生物實例1及/或2中生物活性 158 +++ 159 +++ 160 +++ 161 +++ 163 +++ 164 +++ 165.1 +++ 166 +++ 167.1 +++ 168 +++ 169 + 170 +++ 172 +++ 173 +++ 174 +++ 175 +++ 176 + 177 +++ 178 +++ 189 + 190 ++ 191 ++ 192 +++ 204 +++ 219 +++ 229 ++ 230 ++ 232 + 233 + 234 ++ 126754.doc -176- 200836729 化合物編號 生物實例1及/或2中生物活性 235 ++ 236 ++ 238 + 239 + 240 + 246 ++ 249 +++ 250 +++ 251 + 252 +++ 253 +++ 255 +++ 257 +++ 258 +++ 259 +++ 260 +++ 261 ' +++ 264 +++ 265 +++ 266 +++ 267 +++ 268 +++ 269 +++ 270 +++ 271 +++ 272 +++ 273 +++ 274 +++ 275 +++ 276 +++ 126754.doc -177- 200836729 化合物編號 生物實例1及/或2中生物活性 278 +++ 280 +++ 281 +++ 282 +++ 284 + 288 +++ 289 +++ 290 +++ 292 +++ 293 +++ 294 +++ 297 +++ 298 +++ 299 +++ 301 +++ 302 +++ 304 +++ 306 +++ 307 +++ 308 +++ 309 +++ 雖然本發明已參考其特定實施例來描述，但熟習此項技 術者應瞭解在不偏離本發明之真實精神及範疇下可作出多 種改變且等效物可取代。此外，可作出許多修改以使特定 情況、物質、相關組合物、製程、製程步驟適應本發明之 目標、精神及範疇。意欲所有該等修改在隨附申請專利範 圍之範疇内。 126754.doc -178-

Claims (1)

  1. 200836729 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物’
    R5 其中 R1 為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之 鹵烷基、視情況經取代之羥基烷基或視情況經 取代之烷氧基烷基； R2 係選自以下各基：
    R1〇^Y/J (R、1)、 （R2-2)、 （R、3)或（R2-4)， 其中 A及B各自獨立地為c-R11或n ; D及E各自獨立地為n-r12、q或s ; W、X、Y及z各自獨立地為C-R"、C-r"*n ; n=l、2或 3 ; 3 R 為氫、氰基、視情況經取代之烷基、視情況經 4 取代之烯基或視情況經取代之炔基； 為鹵烷基、R、R7_胺基環烷基、R7_胺基環烯 r5 基、方基、雜芳基、_(CH2)mNR8R9或-C(=〇)〇R8 ; 為氫視h况經取代之芳烷基、視情況經取代 126754.doc 200836729 之羥基烷基、R7、-C(=0)0R8、_CH2C(=〇)Nr8r9 或-(CH2)mNR8R9 ; 或 一起形成伸烷基橋； 為匸^院基或胺基； 為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環燒 基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之 環烧基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況 經取代之雜環基烧基、視情況經取代之芳其、 視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳 基、視情況經取代之雜芳烷基； 為氫或視情況經取代之烷基； 為氫或視情況經取代之烧基； 為氫、羥基、_基、胺基、·C( = 〇)〇r8、
    R4及 R5 R6 _CH(=NOR8)、-NR8R9、視情況經取代之烷基 或視情況經取代之芳基； 在各情況下獨立地為氫、_基、胺基、視情況 經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況 經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情 況經取代之環烷基烷基、-c(=〇)〇R8、 -C(=〇)NR8R9 > -CH(=NOR8) > -NHC(=0)R7 . -nhc(=〇)nhr7、_nhc(=〇)〇r7、_nhr7、 养CHR7、視情況經取代之芳基、視情況經取 代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況 126754.doc -2- 經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環基或 視情況經取代之雜環基烷基； 為氫、画基、胺基、視情況經取代之烧基、視 情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基 烷基、-C(=0)0R8、-C(=〇)NR8R9、-CH(=NOR8)、 -NHC(=〇)R7、_NHC(=0)NHR7、_NHC(=0)0R7、 -NHR7、-N=CHR7、視情況經取代之芳基、視 f月況經取代之芳烧基、視情況經取代之雜芳 基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代 之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基； 在各情況下獨立地為氫、鹵基、胺基、視情況 經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況 經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情 況經取代之環烷基烷基、-c(=〇)〇R8、 'c(==〇)NR8R9 > -CH(=NOR8) > -NHC(=〇)R7 > _NHC(=0)NHR7、-NHC(=0)0r7、_贿7、 一n=chr7、視情況經取代之芳基、視情況經取 代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況 經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環基、 視U況經取代之雜環基烷基或_r10_ c(===〇)N(r15)2 ； 在各情況下獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷 土 環燒基烧基、芳基、芳烧基、雜環基、雜 200836729 衣基燒基、雜芳基或雜芳基燒基，丨中以上該 等取代基中之每一者可視情況如本文所定義來 取代； R 在各情況下獨立地為直接鍵或直鏈或支鏈伸烷 基或伸烯基鏈，其中以上該等取代基中之每一 者可視情況如本文所定義來取代； m 為0、1、2、3或 4; 其限制條件在於當Rl及R5為氫，R3為氰基及R4與R6為 甲基時，則R2不可為4-羥基苯基；或其醫藥學上可接受 之衍生物或鹽。 2·如請求項1之化合物，其具有式仁3
    1-3 其中 A、B 彼此獨立地為C-R11或N ; D 為 N-R12、〇 或 S ; X、Y及Z彼此獨立地為C-R11或N ; R12 為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之 烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之 環烧基、視情況經取代之環烧基炫基、 126754.doc 200836729 •C(=0)0R8、_c(=〇)nr8r9、視情況經取代之芳 基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之 雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經 取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基。 3·如請求項1或2之化合物， 其中 A 為 C-R11， B 為N， D 為 N-R12， X Y及Z彼此獨立地為C-R11或]sf，其中X、γ及z中之至 少兩者為C-R"。 4·如前述請求項中任一項之化合物， 其中 A 為 C-R11， B 為N， D 為 N-R12， X、Y及Z彼此獨立地為C-R"。 5 ·如前述請求項中任一項之化合物， 其中 C-R11 為CH-基團。 6. 如前述請求項中任一項之化合物， 其中 D 為NH-基團。 7. 如請求項1之化合物，其具有式Μ， 126754.doc 200836729
    各自獨立地為C-R11、C-R14或N。 8·如明求項7之化合物，其特徵在於 W 為CH或N; X 為 C-R14; Y^Z 為 CH ; R7 Ηχ 為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳 基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之 雜環基； Rl0及R11不存在。 9·如前述請求項中任一項之化合物， 其中 R3 為鼠基。 如刖述請求項中任一項之化合物 其中 R4 卷i目Λ主—一 _ ·ι … 之雜芳基。 Π ·如前述請求項中任一 為視情況經取代之烷基、 基燒基 視情況經取代之雜環
    一項之化合物， 126754.doc -6- 200836729 其中 R4 為<^_3烷基、苯基或吼啶基。 12.如前述請求項中任一項之化合物， 其中 R4 為甲基。 13 ·如前述請求項中任一項之化合物， 其中 R5 為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之 雜環基烷基、環烷基或苯甲基。 14.如前述請求項中任一項之化合物， 其中 R5 為氫、Cw烷基或苯甲基。 1 5.如前述請求項中任一項之化合物， 其中 R5 為甲基或氫。 16. 如前述請求項中任一項之化合物， 其中 R4及R5 —起形成伸烷基橋。 17. 如前述請求項中任一項之化合物， 其中 R6 為Cu烷基。 1 8.如前述請求項中任一項之化合物， 其中 R6 為曱基。 126754.doc 200836729 19.如請求項1-6及9-18中任^一項之化合物， 其亦即為 80 1，4-二氫-4-(111-吲唑-5-基）-2,6-二甲基-3,5-吡 啶二甲腈； 81 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-甲基-111-吲唑-5-基）- 3.5- 吡啶二甲腈； 82 4-(3-胺基-1H-吲唑-5-基）-1，4-二氫-2,6-二甲基- 3.5- 吡啶二甲腈；
    83 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(4-嗎啉基甲基）-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈； 84 1，4-二氫-4_[3-(3-曱氧基苯基）-1Η_叫|唑-5·基]- 2.6- 二甲基-3,5-0比咬-二甲猜； 85 5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-。比啶基）-1 Η-σ弓卜坐-3 -甲酸甲酉旨； 86 5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶基）-1Η-吲唑-3-甲酸； 87 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(3-吡啶基）-111-吲唑-5-基]-3,5-σΛσ定-二甲猜； 88 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(2-吡啶基）_111-吲唑· 5 -基]-3,5-11比σ定-二曱猜； 89 Ν-[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-口比啶 基）-1Η-吲唑-3-基]-乙醯胺； 91 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[(3·吡啶基胺基）甲 基]-1Η-,唆-5-基]_3,5_吼。定二甲腈； 126754.doc 200836729 9 2 3 -胺基-5 - (3，5 -二氣基-1，4 -二氮-2,6 -二甲基-4 - 吡啶基）-1Η-吲唑-1_甲酸1，1-二甲基乙酯； 93 1，4-二氫-4-(3-碘-111-巧唑-5-基）-2,6-二甲基- 3,5-吡啶二甲腈； 94.1 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(4-吡啶基）-111-吲唑-5 -基]-3,5 -吼17定·二甲猜； 95 4-(3-胺基-1-苯甲基-1H-吲唑-5-基）-1，4-二氫- 2，6-二甲基-3,5 -。比17定二甲猜； 99.2 5-(3,5-二氰基-1，4·二氫-2,6-二甲基-4-吼啶基）-N-曱基-1H-叫丨唑-3-甲醯胺； 103.2 5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-17比1[7定基）-N-[2-(二甲基胺基）-乙基]-1H-。弓丨唑-3-甲醯胺； 105 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[(苯基甲基）胺基]- 1H-口弓I唑-5-基]-3,5·吡啶-二甲腈； 106.2 5-(3,5-二鼠基-2,6-二甲基-1，4-二氮-11比咬-4-基）-1Η-吲唑-3-甲酸（3-二甲基胺基-丙基）_醯 胺； 110 4-[3-胺基-1-(甲氧基-3-吡啶基甲基）-1Η-叫丨唑-5·基]-1，4 -二氮-2,6-二甲基-3,5 -0比。定二甲猜； 111 1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-[3-[4-(1-旅唤基）苯基]-1Η -ϋ引嗤-5 -基]-3，5 °比σ定二甲猜； 114.2 5-(3,5-二氰基-2,6-二曱基-1，4-二氫-吡啶-4-基）-1Η-吲唑_3_甲酸二曱醯胺； 118 1，4-二氫-4-[3-[(2-羥基乙基）胺基]-111-吲唑-5- 126754.doc 200836729 # V 119 120 121 123 124 125 127 128 129 130 131 基]二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 5-(3,5-二氰基-i，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶基）- 3- [(2-羥基乙基胺基]_1H-吲唑-1-甲酸1，1-二 甲基乙S旨； 1，4-二氫-2,6-二甲基-4·[3-[(3-吡啶基甲基）胺 基]-1Η-吲唑_5_基]-3,5-吡啶二甲腈； 4- [3-(乙基胺基）-111-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2,6- 二甲基-3,5-吼啶二甲腈； [4-[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基）-1Η-吲唑-3-基]-苯基]-胺基甲酸甲酯； 5_(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4_11比淀基）-Ν-[2-( 1 比洛咬基）乙基1。坐-3-甲醯胺； 5- (3，5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基 _4-吼咬基）- N-[2-(l -甲基洛σ定基）_乙基]* 。坐甲 醯胺； 1，4-二氫-2,6-二甲基-心[3-[[(4-確基苯基）甲基] 胺基]-1Η-σ弓丨唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈； 4-[3-[[(4-胺基苯基）甲基]胺基]弓丨嗤-5-基]-1，4-二氫-2,6-二曱基_3,5-吡啶二甲腈； N-[5-(3,5-二氰基 _1,4_二氫-2,6-二甲基-4-11 比咬 基）-1 Η-σ引嗤-3 -基]-苯甲酸胺’ 1，4-二氫-2,6-二甲基-心[3-[[4-(4-吡啶基）_；μ 哌 嗪基]曱基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5 ^比啶二曱腈； 4-[[[5-(3,5-二氰基·！，心二氫-2,6_二甲基-4-°比咬 126754.doc -10- 200836729 基）-1 Η-吲唑-3-基]-胺基]甲基]·1-哌啶甲酸1，1-一甲基乙S旨； 133 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[(4-哌啶基甲基）胺 基]-1H-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈； 135 4-[[[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基）-1Η-吲唑-3-基]-胺基]甲基]-苯甲酸甲酯； 136 4-[[[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基 _4_吡啶 基）-1Η-吲唑-3-基]-胺基]甲基]-苯甲酸； f x 137 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[6-(4-甲基-1-哌嗪 基）-3-吡啶基]-1 Η-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲 腈； 138 4-[3-[4-[(二甲基胺基）甲基]苯基唑_5-基]-1，4-二氫-2,6_二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 139 4-[3-[3-(二甲基胺基）-1-丙炔基]-1Η-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2,6-二甲基_3,5_吡啶二甲腈； 140 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[4-(4-甲基-1-哌嗪 基）苯基]-1H-吲唑-5-基]-3,5·吼啶二甲腈； 141 ^-[5-(3,5-二氰基_1，4_二氫_2,6-二甲基_4-吡啶 基）_1Η·吲唑-3-基]-2-(二乙基胺基）-乙醯胺； 142 4-[3_(111-笨幷咪唑-2-基）-111-吲唑-5-基]-1，4-二 氫-2,6-二甲基_3,5-吡啶二甲腈； 143 5-(3,5-二氰基_1，4-二氫_2,6-二曱基-4_吡啶基）_ N-甲氧基甲基-1Η-σ引唑_3_甲醯胺； 144 1，4-二氫_4、[夂（羥基甲基）-111-吲唑-5-基]-2,6_ 126754.doc 200836729 -一甲基-3,5 -吼17定-二甲猜； 145 4-(3-甲醯基-1H-吲唑-5-基）-1，4-二氫-2,6-二甲 基-3,5-吼咬二甲腈； 147 N-[5-(3,5-二氰基·1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基）-1Η-吲唑-3-基]-Ν’-甲基-脲； 148 4-(3-氯-1Η-吲唑-5-基）-1，4-二氫 _2,6_二甲基- 3.5- 吡啶二甲腈； 149 1，4-二氫-4-[3-[(E)-(羥亞胺基）甲基]-1H-吲唑-5-基]-2,6-二甲基_3,5_吼啶二甲腈； 150 1，4-二氫_4-[3-[(1^1-咪唑-4基甲基）胺基]-111-吲 唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-。比啶二甲腈； 151 4-(3-溴-1H-吲唑-5-基）-1，4-二氫 _2,6_二甲基- 3.5- 吡啶二甲腈； 152 1，4 -二鼠-4-[3-[4-[4-(2-經基乙基）-1-旅 σ秦基]苯 基]-1Η-吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5·吡啶二甲 腈； 153 4-[3-胺基-1-[(4-胺基苯基）甲基]-111-吲唑-5-基]-1，4·二氫-2,6-二甲基_3,5_吡啶二甲腈； 155 4-[4-[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡 咬基）-1Η-ϋ弓丨嗤-3-基]-苯基]-1-旅嘻甲酸1，1-二 甲基乙酯； 156 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(4-嗎啉基）-111-吲唑-5 -基]-3，5 - °比咬二甲腈； 157 1，4-二氫_2,6_二甲基-4_[3-[1-(4-哌啶基）-111-吡 126754.doc -12- 200836729 唑-4-基]-1 Η-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 158 4-(3-乙醯基-1H-吲唑 基）-1，4-二氫-2,6-二甲 基-3，5 - °比σ定二甲猜； 159 1，4-二氫-4_[3-[斤）-(甲氧基亞胺基）甲基]-111-吲 唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 160 1，4-二氫-4-[3-[(化）-1-(羥亞胺基）乙基]-111-叫| 唑-5-基]·2,6·二甲基_3,5-吼啶二甲腈； 163 1,4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[[[4-(4-嗎啉基）苯基] 甲基]胺基]-111-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈； 164 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(1-哌嗪基）-111-吲唑-5 -基]-3,5-σΛσ定-二甲猜； 165.2 2,6-二甲基-4-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基）-1Η-吲唑-5 -基]-1，4-二鼠-。比咬-3,5-二甲猜； 166 1，4 -二氮- 4- [3-[[4-(2-經基乙基）-1-旅σ秦基]甲 基]-1Η-吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲 腈； 167.2 4-[5-(3,5-二氰基-2,6-二甲基-1，4-二氫-。比啶-4-基）-1Η-吲唑-3基-甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 168 1，4-二氫-4-[3-[[[4-[(3-羥基-1-吼咯啶基）羰基] 苯基]甲基]胺基]-1Η_吲唑-5-基]-2,6-二甲基- 3，5 -σ比淀二甲猜； 169 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(三氟甲基）-111-吲唑-5·基]-3,5-。比啶-二甲腈； 170 1，4-二氫-4-[3-(111-咪唑-2-基）-1^1-吲唑-5-基]- 126754.doc •13- 200836729 2.6- 二甲基-3,5-吡啶-二甲腈； 172 1，4-二氫-4-[3-[[[4-[(2-羥基乙基）甲基胺基]苯 基]甲基]胺基]-1H-吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 173 1，4-二氫-2,6-二甲基-4_[3-(111-吡唑-4-基）-111-吲唾-5-基]-3,5-啦咬-二甲腈； 174 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(1-甲基-111-吡唑-4-基）-1H-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈； 175 1，4-二氫-4-[3-(3-異噁唑基）-111-吲唑-5-基]- 2.6- 二甲基-3,5-吼啶-二甲腈； 176 1，4-二氫-4-(3-羥基-1^1-吲唑-5_基）-2,6-二甲基-3,5·吡啶二甲腈； 177 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(5-噁唑基）·1Η-吲唑-5 -基]-3,5_σ比咬二甲猜； 178 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(2-噻吩基）-111-吲唑-5 ·基]-3，5 -π比σ定-二甲赌； 204 1，4-二氮-2,6-二甲基-4-(111-°比0坐幷[3,4-1)]〇比1?定- 5 -基）-3,5-0tba定-二甲猜； 249 1，4-二氫-4-(1 H-吲唑-5-基）-2-甲基-6-苯基·3，5-吡啶二甲腈； 250 1，4-二氫-4-(1 H-吲唑-5-基）-2-甲基-6-(3-硝基苯 基）-3,5-ntbn定-二甲猜； 251 3-[3,5-二氰基-1，4-二氫-4-(111-吲唑-5-基）-6-甲 基-2-吡啶基]·1-哌啶-甲酸苯基甲酯； 126754.doc •14· 200836729 252 2-(3-胺基苯基）-1，4-二氫-4-(1 Η-吲唑-5-基）-6-甲基·3,5-啦啶二甲腈； 253 N-[3·[3,5二氰基-l，4-二氫-4-(lH-吲唑-5-基）-6-甲基-2-吨啶基]-苯基]-乙醯胺； 255 2-(2-胺基乙基）-1，4-二氫-4-(1 Η-吲唑-5-基）-6- 甲基-3，5 -11比唆-二甲猜； 261 4-[3，5-二氰基-1，4_二氫-4-(1 H-吲唑-5-基）-6-甲 基- 2-σΛσ定基]-N-[2-(4 -嗎琳基）乙基]-苯甲酿 胺； 264 4-(3-胺基-1H-吲唑-5_基）-2-(4-氯苯基）-1，4-二 氫-6-甲基-3,5-吡啶二甲腈； 265 1，4-二氫·4·(1Η-吲唑-5-基）-6-甲基-[2,4’_聯吡 咬]-3,5-二甲腈； 266 1，4-二氫-4-(111-吲唑-5-基）-6-甲基-[2,3，-聯吡 σ定]-3,5-二甲腈； 267 2-(2-呋喃基）-1，4-二氫-4-(1 Η-吲唑-5-基）-6-甲 基-3,5 -ϋ比唆二甲猜； 268 3,5-二氰基-1，4-二氫-4-(111-吲唑-5-基）-6-曱基-2 - °比咬甲酸乙酉旨； 269 2,6-二乙基-1，4·二氫-4-(1Η-吲唑-5-基）-3,5-吡 啶二甲腈； 270 1，4-二氫-2-(4-氯吡啶-3-基）-6-甲基-4-(1 Η·口引 唾-5-基）-3,5-°比咬二甲腈； 271 1，4_二氫-4-(1Η-吲唑-5-基）·6-甲基-6，_(4-嗎啉 126754.doc -15- 200836729 基）_[2,3’-聯σ比咬]_3,5-二甲腈； 272 2-[3-氟-4-(4-嗎琳基）苯基]_1，心二氫-4_(111-吲 嗤-5-基）-6-甲基-3,5-σ比咬二甲腈； 273 Μ-二氫-6’-[(2-羥基乙基）甲基胺基]-4-(1Η-吲 0坐-5-基）-6-甲基-[2,3’-聯11比咬]-3,5-二甲猜， 274 1，4-二氫-4-(1Η·吲唑-5-基）-6-甲基 _6’-[[2-(4-嗎 啉基）乙基]胺基]-[2,3f-聯吡啶]-3，5-二甲腈； 275 6’-[[2-(二曱基胺基）乙基]胺基]-l，4-二氫-4-(111-吲唑-5-基）-6-甲基-[2,3|-聯吡啶]-3,5-二甲 njk: · 騰， 276 2^ 氯-1，4-二氫-4-(1Η-吲唑-5-基）·6-甲基-[2,4·-聯吼啶]-3,5-二甲腈； 278 1，4-二氫-4-(1 Η-吲唑-5-基）-6-甲基 _2*·[[2-(4-嗎 啉基）乙基]胺基]-[2,4，-聯吼啶]-3,5-二甲腈； 280 1，4-二氫-2、[(2-經基乙基）甲基胺基]_4_(111-0引 唑-5-基）_6_甲基-[2,4，-聯吡啶]-3,5-二甲腈； 281 心（3-胺基·1Η-吲唑-5-基）-2-(2,5-二甲基·3-呋喃 基）-1，4-二氫-6-甲基-3,5-吡啶二甲腈； 282 4-(3-胺基-1Η-吲唑-5·基）_1，4_二氫 _2•甲基-6-(2-甲基-3·呋喃基）-3,5-吡啶二甲腈； 288 心（3胺基·1Η_吲唑-5-基）-1，4-二氫·ι，2,6-三甲 基·3,5-吡啶二甲腈； 289 1，4-二氫-4-(111-吲唑-5-基）-1，2,6_三甲基-3,5-吡啶二甲腈； 126754.doc •16- 200836729 290 3,5-二氰基-4-(111-口弓丨唑-5-基）-2,6-二甲基- 1(4H)-吡啶乙酸乙酯； 292 1，4-二氫-1-(2-羥基乙基）-4-(1 H-吲唑-5-基）-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 293 4-(3-胺基-1H-口引唑-5-基）-1，4-二氫-2,6-二甲基-1-(苯基甲基）_3,5-吼啶二甲腈； 294 1-乙基-4-(3-胺基-1H-吲唑-5-基）_1，4_二氫-2,6-二甲基-3,5 -吼17定二甲猜； 297 4-(3-氯-1H-吲唑-5-基）_1，4_二氳-1-(2-羥基乙 基）-2,6-二甲基-3,5_0比咬二甲猜； 298 4-(3 -氣-111-°引 ϋ坐-5-基）-1，4 -二氮-1，2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 299 4-(3胺基-1Η-σ 引 σ坐-5-基）-1，4 -二氮-1-(2-¾ 基乙 基）-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 301 1-環丙基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-甲基-lH-吲唑-5·基）-3,5-吡啶二甲腈； 302 1，4-二氫-4-(111-吲唑-5-基）-2,6-二甲基-1-(2-丙 快基）-3，5 -11比唆二甲猜； 304 6,7,8,9-四氫-2-(111-吲唑-5-基）-4-甲基_211-喹 嗪-1，3-二甲腈。 20.如請求項1-6及9-18中任一項之化合物，其亦即為 94.2 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(4-。比啶基）-111-吲唑- 5-基]-3,5-吡啶-二甲腈乙酸鹽； 99.1 5-(3,5-二氰基-1，4_二氫-2,6-二甲基-4-。比啶基）- 126754.doc -17· 200836729 N-甲基-1Η-α引唑-3-甲醯胺TFA鹽； 103.1 5-(3,5-二武基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-11比1?定基）-N-[2-(二甲基胺基）-乙基]-1H-吲唑-3-甲醯胺 TFA 鹽； 106.1 5-(3,5-二氰1基-2,6-二甲基-1，4-二氮-11比咬-4- 基）-1Η-吲唑-3-甲酸（3-二甲基胺基-丙基）-醯胺 TFA 鹽； 114.1 5-(3,5-二氣基-2,6-二甲基-1，4-二氮-1[1比17定-4-基）-1Η-吲唑-3-甲酸二甲醯胺TFA鹽； 161 4-[3-(乙基胺基）-1Η-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2,6- 二甲基-3,5-吡啶二甲腈單鹽酸鹽； 165.1 2,6-二甲基-4-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基）-111-吲唑-5-基]-1，4-二氫-吡啶-3,5-二甲腈TFA鹽； 167.1 4-[5-(3,5-二氮基-2,6-二甲基-1，4-二氮-11比17定-4_ 基）-1Η-叫丨唑-3基-甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯TFA 鹽； 257 4-[3,5-二氰基-1，4-二氫-4-(1Η·吲唑-5-基）-6-甲 基-2·吼啶基]-苯甲酸甲酯； 258 1，4-二氫-2-[4-(羥基甲基）苯基]-4-(111-叫|唑-5-基）-6 -甲基-3,5 -ϋ比唆二甲猜； 259 4-(3-胺基-1Η-吲唑-5-基）-1，4-二氫-2-甲基-6-苯 基-3,5-。比啶二甲腈； 260 4-[3,5 -二乱基-1，4 -二鼠- 4- (1Η-ϋ弓| σ坐-5-基）-6-甲 基比啶基]-苯甲酸； 126754.doc 18 - 200836729 306 1，4-二氫-1，2,6-三甲基-4-(3-甲基-111-。引唑-5-基）-3,5-吡啶二甲腈； 307 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[[2-(4-嗎啉基）乙基] 胺基]-1H-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈； 3 08 4-[3-[(2 -胺基乙基）胺基]-1Η-ϋ5| σ坐-5-基]-1，4 -二 鼠-2,6-二甲基-3,5 -σ比ϋ定二甲猜， 3 09 1，4-二鼠-2，6-二甲基- 4- [3-[[2-(1-σ比洛 σ定基）乙 基]胺基]- 5-基]-3,5-11比σ定二甲猜， 310 1-(2-甲氧基-乙基）-2,6-二甲基-4-(3-甲基-1Η-吲 唑-5-基）-1，4-二氫-吡啶-3,5-二甲腈； 311 4-(4·氟-1H-吲唑-5-基）-2,6-二甲基-1，4-二氫·吡 。定-3,5-二甲猜。 2 1 ·如請求項1、7-1 8中任一項之化合物，其亦即為 10 3_(3,5_二氣基-1，4-二氣-2,6-二甲基-4-0比唆基）· 苯甲酸甲酯； 12 3-(3,5 -二氣基-2，6-二甲基-1，4-二氮-11 比 〇定-4_ 基）·Ν-甲基-苯甲醯胺TFA鹽； 17 3-(3,5-二氣基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-1[1比11定基）- 苯甲醯胺； 21 3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4_。比啶基）-Ν-3-吡啶基-苯甲醯胺； 22 3-(3,5-二氣基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-0比11定基）-Ν-甲基-苯甲醯胺； 23 3-(3,5-二氣基-1，4_二氮-2,6-二甲基-4-口比17定基）- 126754.doc -19- 200836729 Ν-[2-(4-σΛσ定基）乙基]-苯甲酿胺； 2 6 3-(3,5- 一 氣基-1，4 --—鼠-2，6 -二甲基 _ 4 - °比 ϋ定基）- Ν-[2-(4-哌啶基）乙基]-苯甲醯胺； 27 Ν-[3_(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基）苯基]-乙醯胺； 3 2 3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基_4-17比咬基）- Ν-[3-(1Η-咪唑-1-基）丙基]-苯甲醯胺； 34 [3-(3,5--—氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-0比唆基） 苯基]-胺基甲酸甲酯； 38 N-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基）苯基]-3-吼啶甲醯胺； 43 3-(3,5-二鼠基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-11比11定基）- N-2-吡啶基-苯甲醯胺； 45 3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶基）- N-(3-乙氧基丙基）-苯甲醯胺； 47 2-溴-N-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6_二甲基-4- 响啶基）苯基]•乙醯胺； 51 3_(3,5-二氣基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-11比17定基）- N-(5-甲基-2-吡啶基）-苯甲醯胺； 57 ^^-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基）苯基]-4-吼啶甲醯胺； 5 8 N-[3-(3,5-一^氣基-1，4-二氮-2，6-二甲基-4-0比 σ定 基）苯基]-2-吼啶甲醯胺； 60 3-(3,5-二氣基-1，4_二氮_2,6-二甲基-4-°比17定基）- 126754.doc -20- 200836729 N-[5-(三氟甲基）-2-吡啶基]-苯甲醯胺； 61 3-(3,5-二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-11比11定基）-N-2-噻唑基-苯甲醯胺； 62 3-(3,5-,^^ 氮基-1，4-^一> 氮-2,6 -二甲基-4-°比 σ定基）_ Ν-(6-甲基-2-吡啶基）-苯甲醯胺； 63 3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶基）-Ν-[5-(二甲基胺基）-2-吡啶基]-苯甲醯胺 65 ^^[3-(3,5-二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-11比17定 基）苯基]-1H-咪唑-2-甲醯胺； 66 ^^-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-17比口定 基）苯基]-1H-咪唑-5_甲醯胺； 68 N-(6-胺基-2-吼啶基）-3-(3,5-二氰基-l，4-二氫- 2,6-二甲基-4-吼啶基）-苯甲醯胺； 72 3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-口比啶基）- N-[5-(羥基甲基）-2-吡啶基]-苯甲醯胺； 76 3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4_吡啶基）- N-[5-[(二甲基胺基）甲基]-2-吼啶基]-苯曱醯 胺； 189 3\5’-二氰基-l’，4’-二氫 _N，2’，6f-三甲基-[2,4’·聯 吡啶]-6-甲醯胺； 190 3’，5’-二氰基-l’，4’-二氫-2’，6’-二甲基-N-3-吡啶 基-[2,4’_聯吡啶]-6-甲醯胺； 191 3f-二氰基-l’，4’-二氫-Ν-[3-(1Η-咪唑-1_基）丙 基]-2’，6’-二甲基·Ι：2,4’·聯吼啶]-6-甲醯胺； 126754.doc -21 - 200836729 192 3f，5’-二氰基-Γ，4’-二氫-2’，6’-二甲基-N-2·吡啶 基-[2,4’_聯吡啶]-6-甲醯胺； 219 3-(3,5-二氣基-1，4_二氮-2-甲基-6-苯基-4-^比咬 基）-苯甲酸甲酯； 229 3_[2-(1-乙酿基-3 -娘 σ定基）-3，5 -二氣基-1，4 -二 氫-6·甲基-4-吼啶基]-苯曱酸甲酯； 23 0 3-[2·[1-(胺基魏基）-3-旅 σ定基]-3,5-二氛基-l，4- 二氫-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸甲酯； 、 232 3-[3,5 -二氣基-1，4 -二氮-2-甲基- 6- (3 -硝基苯 基）-4-n比啶基]-苯甲酸甲酯； 23 3 3-[3,5 -二氣基-1，4 -二氮-2-甲基- 6- (4 -硝基苯 基）-4-吡啶基]-苯甲酸甲酯； 234 3-[3,5 -二氣基-1，4 -二氮- 2- (4 -經基苯基）-6 -甲 基-4-吼啶基]-苯甲酸甲酯； 23 5 3-[2-(3 -胺基苯基）-3,5 -二氰基-1，4 -二氫-6-甲 基-4-吼啶基]-苯甲酸甲酯； t 23 6 3-[2-(4·胺基苯基）-3,5 -二氣基-1，4 -二氮-6-甲 基-4-吡啶基]-苯甲酸甲酯； 23 8 3-[2-(4 -胺基苯基）-3,5 -二氰基-1，4 -二氫-6-甲 基-4-吼啶基]-N-甲基-苯曱醯胺； 239 3-[3，5-二氰基-1，4-二氫-2-(4-羥基苯基）-6-甲 基-4-吼啶基]_Ν·甲基-苯甲醯胺； 240 3-(3,5 -二氣基-1，4 -二鼠-2-甲基-6-苯基-4-°比咬 基）-Ν-甲基-苯甲醯胺； 126754.doc -22- 200836729 246 3-[2-(3-胺基苯基）-3,5-二氰基-1，4-二氫-6-曱 基-4-11比咬基]-队[3-(111-口米0坐-1-基）丙基]>"本甲 醯胺； 284 3-(3,5-二氰基-1，4_二氫_1，2,6-三甲基-4-11比唆 基）-苯甲酸甲酯。 22· —種製備式1-3化合物之方法，
    1-3 藉此 A、D、B、X、Y、Z、R3、R4、R5、R6 及 R1。如針 對式I所定義， 該方法包含以下步驟： (a)將式III化合物
    Q III 其中 Q 為氫、_ 基、-CH2OH、氰基或-C02R13 ; R 為氫、烷基或苯甲基； 126754.doc -23- 200836729 轉變為式Ila之中間物盤
    CHO (b)將步驟（a)中獲得之該醛Ila轉變為式Ι·3化合物。 23·如凊求項22之方法，其特徵在於該式na之中間物醛
    自由以下各物組成之群： ”込 3-(4-吡啶基）_1H•吲唑_5_甲醛； 3-(4-嗎啉基甲基）_1H-吲唑·5_甲醛； 5甲甲氧基甲基吲唑_3_甲醯胺； 3-(m-苯幷口米嗤|基）坐士甲醛； 1H-吡唑幷[4,3_b]吡啶_5•甲醛； 3- 甲基-1H-吲唑_5_甲醛； 5-甲醯基-1H_吲唑_3_甲酸甲輯； 4- 氟-1H-吲唑_5-甲醛。 24. —種中間物醛，其亦即為 3-(4-吡啶基）·1Η_吲唑_5_甲醛； 3Α嗎琳基甲基）银^_5.甲搭； 5_甲醯基·ν·甲氧基_N•甲基_iHm甲酿胺 3傅笨幷心·2.基）·1Η令坐.5_甲駿； 1Η比坐幷[4,34]口比口定|甲醛； 3-甲基]Η-吲唑-5·甲醛； 126754.doc -24- 200836729 5-甲醯基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯； 4·氟-1H-口引嗤-5-甲駿。 25· —種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及工 療有效量之如請求項i至2丨中任一項之化合物。 26· —種用於製造包含至少一種如請求項2至21中任一項之 式I化合物的藥劑之方法，該等藥劑係用於治療藉由抑^ #礼動物中e_Met激酶活性而改善的疾病、病症或病狀。 27. -種治療藉由抑制哺乳動物中。彻激酶活性而改善的疾 病病症或病狀之方法，其中該方法包含將治 之如請求項1至21φ#_ s 文里 中任項之化合物投與有需要之哺乳 動物。
    126754.doc 200836729 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    126754.doc
TW096147740A 2006-12-14 2007-12-13 Dihydropyridine derivatives as useful as protein kinase inhibitors TW200836729A (en)

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