TW200835502A

TW200835502A - Thiazepine derivatives

Info

Publication number: TW200835502A
Application number: TW096149901A
Authority: TW
Inventors: Toru Hasegawa; Tsuyoshi Shinozuka
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2006-12-26
Filing date: 2007-12-25
Publication date: 2008-09-01
Also published as: US20100004221A1; EP2119719A1; JPWO2008078725A1; WO2008078725A1

Description

200835502 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明爲關於對11/3-羥基類固醇去氫酶型1(以下稱爲「 11 /3 -HSD1))有抑制作用之有特定化學構造之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽，並含有該化合物爲有效成分之醫藥（宜爲糖尿病、肥胖、高脂血症、高血壓症或代謝症候群之治療藥及/或預防藥）。【先前技術】近年，伴隨以飲食生活、生活習慣和生活環境之變化，高血糖、肥胖、高脂血、高血壓、及重複這些複數的危險因子之代謝症候群患者全世界地增加著，成爲社會的問題（非專利文獻1)。於任何治療皆先採用飲食療法或運動療法，效果少或症重時倂用藥物療法。糖尿病分類爲胰島素依存性（I型，IDDM)和胰島素非依存性（II型，NIDDM)，糖尿病患者之90%以上是後者。 IDDM的治療用注射胰島素、NIDDM的治療用促進胰島素分泌之磺醯脲劑、改善胰島素抵抗性之噻唑啶二酮系藥劑、抑制糖之消化吸收之去醣酵素抑制劑、抑制肝臓糖新生之雙胍類（biguanides)藥劑（非專利文獻2)。可是，不一定能得此藥劑之充分效果，再者長期間的使用使有效性減弱，使達到重症倂發症之患者增加。肥胖治療在對重度的患者中使用中樞性攝食抑制劑，不過，使用限度期間發生反彈，而未得充分的效果。高血壓症之治療藥爲如血管擴張之鈣掊抗藥、促進鹽分 200835502 排泄之利尿藥、使交感神經降低心律的/3遮斷藥、使交感神經擴張毛細血管的α遮斷藥、由於血管緊張素而抑制血管收縮之血管緊張素轉換酶抑制藥和血管緊張素受體拮抗藥等。可是，作爲中風的最多發生時間之早晨的血壓控制難、降壓療法之現狀尙未充分。高脂血症之治療藥爲用抑制膽固醇合成之HMG-CoA還原酶抑制劑、抑制肝臓中性脂肪合成之FIBRATE系藥劑、促進膽汁酸排泄之陰離子交換樹脂等。高脂血症治療最終目的是以冠狀動脈疾病和腦梗塞爲首的動脈硬化性疾病的預防，不過，動脈硬化這個病情不但因高脂血症、高血壓、糖尿病、肥胖，加齡等，各種各樣的危險因子互相重疊發病，經常這樣的其他危險因子搭配也重要，須各方面的搭配（非專利文獻3)。已知糖性類皮質激素（人爲腎上腺皮質醇（comsol)、齧齒類爲皮質類固酮（corticosterone))有調整血糖値、血壓等生理活性。例如仲介種種蛋白質之表達而促進自肌肉放出胺基酸和自脂肪組織放出脂肪酸及甘油至血中，用此基質於肝臓促進糖新生，而促進血糖上昇之生理活性。再者，將於脂肪組織之未成熟脂肪細胞成熟而向肥胖誘導，於腎臓作用於礦物質皮質激素受體，已知具有使血壓上昇之活性。糖性類皮質激素之活性控制機制，除於丘腦下部-腦下垂體-腎上腺皮質經路中糖性類皮質激素之産生·分泌控制之外，尙有依肝臓、脂肪組織、肺等標的臓器中1 1占-HSD 1之糖性類皮質激素之回收（自不活性型轉爲活性型）機 200835502 構存在（非專利文獻4)。1 1 /3 -HSD1抑制劑可期待抑制組織之糖性類皮質激素作用，而抑制高血糖、肥胖、高脂血症、及/或高血壓，及對將這些病態複合發症之代謝症候群發 . 揮多面之效果。於脂肪組織專一之1 1冷-HSD1高表達鼠中 -，内臓脂肪型肥胖、耐糖能之惡化、胰島素抵抗性和血壓上昇之報告，而支持這些可能性（非專利文獻5，或非專利文獻6)。再者，「代謝症候群」乃指於活體中糖質及脂質之代謝機能引起異常之症狀。其診斷基準依複數國際組織 ( 團體而異，但耐糖能異常（或胰島素抵抗性）、肥胖、高血 '壓、高中性脂肪血症、低HDL膽固醇血症中具有複數症狀之點一致。該症狀詳述於非專利文獻7。已知作爲11/3-HSD 1抑制劑之胺噻唑磺醯胺衍生物（非專利文獻8)、三唑衍生物（專利文獻1、專利文獻2、專利文獻3)，但未實用化。【專利文獻1】國際專利公報第WOO3/065983號小冊【專利文獻2】國際專利公報第WO04/089367號小冊 ί 【專利文獻3】國際專利公報第W004/089380號小冊【非專利文獻1】「Nature」，414卷，782頁（2001年）【非專利文獻 2】「The American Journal of Medicine」，108 卷，23S 頁（2000 年）【非專利文獻 3】「The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism)，89 卷，2601 頁（2004 年）【非專利文獻4】「Endocrinology」，142卷，1371頁（200 1 200835502 【非專利文獻5】「Science」，294卷，2166頁（2001年）【非專利文獻 6】「The Journal of Clinical Investigation」， 1 12 卷，83 頁（2003 年）【非專利文獻7】「The Lancet」，365卷，1415頁（2005年）【非專利文獻 8】「Journal of medicinal chemistry」，45 卷，3813 頁（2002 年）【發明內容】 (發明欲解決之課題）發明者基於1 1 /3 -HSD 1抑制作用化合物致力硏究結果，發現有特定化學構造噻吖庚因衍生物有優異11《-HSD1抑制作用。再者，本發明亦發現含有噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽爲有效成分之醫藥爲有用。噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽有前述活性，該醫藥可用爲11/3-HSD 1抑制劑或爲糖尿病、肥胖、高脂血症、高血壓症、及/ 或代謝症候群之治療藥或預防藥。再者，本發明提供投與該醫藥以抑制活體内11/3 -HSD1之方法，或作爲糖尿病、肥胖、高脂血症、高血壓症、及/或代謝症候群之治療或預防方法。本發明係基於前述知識和見識而完成。 (解決課題之手段）本發明係關於： ⑴式（I) 200835502

[式中 R1爲氫原子、Cl-C6焼基、Ci-C6鹵化院基、Ci-C6經院基、 (Cl-C6院氧基）-(Cl-C6院基）基或C3-C6環院基’ f R2爲Ci-C6烷基、Ci-C6鹵化烷基、Ci-C6羥烷基、（Ci-C6烷氧基MChC%烷基）基或C3-C6環烷基， R3爲氫原子或Ci-C6烷基， R4爲可有獨立選自取代基群a之1至5個基取代之G-Cu 芳基或可有獨立選自取代基群a之1至3個基取代之雜環

取代基群a爲選自鹵原子、C!-C6烷基、（：卜(：6鹵化烷基、 Ci-C6羥烷基、C2-C7烷羰基、羥基、Ci-C6烷氧基、C丨-C6 _ 化烷氧基、（CMC6烷氧基）-(〇<6烷基）基、C3-C6環烷基、 C>C6環烷基1取代之烷基、羧基、C2-C7烷氧羰基、氰基、胺甲醯基、C2-C7烷羰氧基、烷硫基、Ci-Cs烷磺醯基、硝基、胺基、單-C 1 - C 6烷胺基、二_( C i - C 6烷基）胺基、單-(Ci-Ce烷基）胺羰基、單-C2-C7烷羰胺基、單- Ci-C6 烷羰胺基、可有獨立選自取代基群b之1至5個基取代之芳基、可有獨立選自取代基群b之1至5個基取代之苯氧基、可有獨立選自取代基群b之1至5個基取代之本甲氧基、可有獨立選自取代基群b之1至5個基取代之 -10- 200835502 苯磺醯基及可有獨立選自取代基群b之1至3個基取代之雜環基群，取代基群b爲選自鹵原子、烷基、Ci-G鹵化烷基、丨 Ci-C6羥烷基、羥基、Ci-C6烷氧基、Ci-C6鹵化烷氧基、（Ci- - C6烷氧基烷基）基、羧基、C2-C7烷氧羰基、氰基、胺甲醯基、C2-C7烷羰氧基、氧基、Ci-Cs烷硫基、Ci-C%烷磺醯基、硝基、胺基、單- C^Ce烷胺基、二- (G-C6烷基）胺基、單- (ChCe烷基）胺羰基、單-C2-C7烷羰胺基及單- Ci-C6 (烷羰胺基之群。]之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽。本發明中，宜爲 ⑵（1)中， R1爲C^C6烷基，R2爲Ci-Cs羥烷基，R3爲氫原子之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽。 (3) (1)中， R1爲甲基，R2爲羥甲基，R3爲氫原子之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽。 V (4) (1)至（3)中任何項， R4爲可有獨立選自取代基群a之1至5個基取代之苯基、可有獨立選自取代基群a之1至3個基取代之吲哚基或可有獨立選自取代基群a之1至3個基取代之苯并噻吩基之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽。 (5) (1)至（3)中任何項， R4爲可有獨立選自[鹵原子、C^-Ce鹵化烷基、Κ6烷氧基、可有獨立選自（鹵原子、〇2_〇7烷氧羰基及氰基）之1至 -11 - 200835502 5個基取代之苯基、吡啶-4-基、吡啶基、嗎啉基、峨啶-卜基、卩比略陡-1·基及1H-吡咯-1-基]之1至5個基取代之苯基、可有獨立選自（ChCe烷基及c3_c6環烷基之1取代 Ci-C6院基）之1至3個基取代之卩引哄基、或可有獨立選自（鹵原子及Ci-C6；U基）之1至3個基取代之苯并噻吩基之嚷吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽。 (6) (1)至（3)中任何項， R4爲有獨立選自[氯原子、甲氧基及可有獨立選自（氟原子、氯原子及氰基）之1或2個基取代之苯基]之2個基取代之苯基之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽。 (7) (1)至（3)中任何項， R4爲3-氯聯苯-4·基、3-甲氧基聯苯-4-基、3-氯-3，-氟聯苯基、3，3’ -二氯聯苯-4-基、3 -氯-4’ -氟聯苯-4 -基、3,4，_ 二氯聯苯-4-基、3’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-基、3，-氯-3-甲氧基聯苯-4-基、3’ -氰基-3-甲氧基聯苯-4-基、4，-氟-3-甲氧基聯苯-4-基、3’ ，4’ -二氟-3-甲氧基聯苯-4-基或3，-氯_ 4’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-基之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽。 (8) (1)中， R1爲C丨-C6烷基，R2爲Ci-C6羥烷基，R3爲氫原子，R4爲可有獨立選自取代基群a之1至5個基取代之苯基、可有獨立選自取代基群a之1至3個基取代之吲哚基或可有獨立選自取代基群a之1至3個基取代之苯并噻吩基之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽。 -12- 200835502 (9) (1)中，以爲Κ6烷基，112爲C!-C6羥烷基，R3爲氫原子可有獨立選自[鹵原子、Ci-Ce鹵化烷基、Ci-C%烷孽有獨立選自（鹵原子、C2-C7烷氧羰基及氰基）之1至取代之苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、嗎啉-4-基、哌、吡咯啶-1-基及1H-吡咯-1-基]之1至5個基取竹、可有獨立選自（Cl-C6院基及C3-C6環院基之1取/ 烷基）之1至3個基取代之吲哚基、或可有獨立選 ( 子及C!-C6烷基）之1至3個基取代之苯并噻吩基之因衍生物或彼等之製藥容許鹽。 (10) (1)中， R1爲甲基，R2爲羥甲基，R3爲氫原子，R4爲可窄自[氯原子、甲氧基及可有獨立選自（氟原子、氯原基）之1或2個基取代之苯基]之2個基取代之苯3 庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽。 ⑴）（1)中，《 R1爲甲基，R2爲羥甲基，V爲氫原子，。爲3-氯基、3-甲氧基聯苯-4-基、3-氯-3，-氟聯苯基、3,3，苯-4-基、3-氯-4，-氟聯苯-4-基、3,4，-二氯聯苯 3’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-基、3，-氯-3-甲氧基聯苯 3’ -氰基-3-甲氧基聯苯基、4，-氟-3-甲氧基聯驾 3 ，4 -一氟-3-甲氧基聯苯_4_基或3’ -氯-4’ -氟基聯苯-4-基之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽 (12)式⑴化合物爲：，R4爲基、可 5個基啶-1 -基之苯基 ^ Cl-C6 自（鹵原 .噻吖庚「獨立選子及氰 ^之噻吖聯苯-4--二氯聯 _ 4 -基、 -4-基、〔-4-基、 -3-甲氧 -13- 200835502 {8-甲基-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基）苯基]-5,6,8,9 -四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基丨甲醇、 [8 -甲基- 3·(1·甲基-1H -吲哚-4 -基）-5,6,8,9 -四氫[1,2,4]三唑并H，3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 {3-[1-(環丙基甲基）-iH -吲哚-4 -基]-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因-8-基}甲醇、 [3-(5 -氯-3 -甲基-1-苯并噻吩-2 -基）-8 -甲基-5，6,8,9 -四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 [3-(3-氯聯苯-4-基）-8 -甲基-5，6,8,9 -四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 [3-(3-曱氧基聯苯-4-基）·8·甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并 [4,3-d] [1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 [3-(3-氯-3’ -氟聯苯-4-基）-8-甲基-5，6,8,9-四氫[1，2，4]三唑并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 [3-(3,3’ -二氯聯苯-4-基）-8-甲基-5，6,8，9-四氫[1,2，4]三唑并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 [3-(3-氯-4’ -氟聯苯-4-基）-8 -甲基-5，6,8,9-四氫[1，2，4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 [3-(3,4’ -二氯聯苯-4 -基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d] [1,4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 [3-(3 -氯-4’ -甲氧羰基聯苯-4 -基）-8-甲基-5,6,8,9 -四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-dni,4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 {3-[4’ -氟-3-(三氟甲基）聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 -14- 200835502 [3-(3 ’ -氟-3-甲氧基聯苯·4-基）_8-甲基- 5,6,8，9-四氫[1，2,4] 三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因基]甲醇、 [3-(3’ -氯-3-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4] 二D坐并[4，3 - d ] [ 1，4 ]噻π丫庚因-§ _基]甲醇、 4’ -[8-(羥甲基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫[1，2,4]三唑并[4,3- d][l，4]噻吖庚因-3-基]-3，-甲氧基聯苯-3-甲腈、 [3-(4，-氟-3-甲氧基聯苯-4-基）·8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4] 三唑并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因-8·基]甲醇、 ί [3_(3’ ，4’ -二氟-3-甲氧基聯苯-4-基）-8·甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 [3-(3’ -氯-4’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8，9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 {3-[2 -氣-4-(H比 B定-3-基）苯基].8 -甲基-5,6,8,9 -四氫[1，2,4]二唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因-8-基}甲醇、 {3-[2-氯-4-(吡啶-4-基）苯基]-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因-8-基丨甲醇、夂 {3-[2-氯-4-(嗎啉-4-基）苯基]-8 -甲基- 5,6,8,9 -四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因-8-基丨甲醇、 {3-[2-氯-4-(哌啶-1-基）苯基]-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基丨甲醇、 {3-[2-氯-4-(吡咯啶-1-基）苯基]_8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4] 三唑并[4,3-d] [1,4]噻吖庚因-8-基丨甲醇或 {3-[2-氯-4-(11{-吡咯-1-基）苯基]-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4] 三唑并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因-8-基丨甲醇 -15- 200835502 之（1)記載之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽。 (13)式⑴化合物爲： [3-(3-氯聯苯-4-基）-8 -甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 [3-(3-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并 [4,3-d] [1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 [3-(3-氯-3’ -氟聯苯-4-基）-8·甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 / [3-(3,3’ -二氯聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 [3-(3·氯-4’ -氟聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6，8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 [3-(3,4’ ·二氯聯苯 _4_ 基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 [3-(3’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4] 三唑并[4,3-(ΠΠ，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 % [3-(3’ -氯-3·甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8，9-四氫[1，2,4] 三唑并[4,3-dni，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 4’ -[8-(羥甲基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫[1，2,4]三唑并[4,3- d] [1,4]噻吖庚因-3-基]-3’ -甲氧基聯苯-3-甲腈、 [3-(4’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4] 三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 [3-(3’ ，4’ -二氟-3-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇或 -16- 200835502 [3-(3 ’ -氯-4’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-基）-8 -甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-dni，4]噻吖庚因-8-基]甲醇之（1)記載之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽。 (14) (1)至（11)中任何項，式（I)爲式（la)或式（lb)之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽

/ (15) 式（la)或式（lb)化合物爲： (·)-[3-(3 -氣-4 -氟< 聯苯-4 -基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氨[1,2，4] 三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇或 (+ )-[3-(3-氯-4’ -氟聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4] 三唑并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇之（14)記載之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽。 \ (16) 由（1)至（15)選擇之任一項記載之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽爲有效成分含有之1 1 /3 -羥基類固醇去氫酶型1抑制劑。 (17) 由（1)至（15)選擇之任一項記載之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽爲有效成分含有之醫藥組成物。 (18) 醫藥組成物爲有11 /3-羥基類固醇去氫酶型1抑制作用之（17)記載之醫藥組成物。 (19)醫藥組成物爲可治療及/或預防糖尿病、肥胖、高脂 -17- 200835502 血症、高血壓症或代謝症候群之（17)記載之醫藥組成物。 (20) 醫藥組成物爲可治療及/或預防糖尿病之（17)記載之醫藥組成物。 (21) 製造醫藥組成物之由（1)至（15)選擇之任一項記載之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽之使用。 (22) 醫藥組成物爲抑制11/3-羥基類固醇去氫酶型1之組成物之（21)記載之使用。 (23) 醫藥組成物爲治療及/或預防糖尿病、肥胖、高脂血 ( 症、高血壓症或代謝症候群之之（21)記載之使用。 (24) 醫藥組成物爲治療及/或預防糖尿病之（21)記載之使用。 (25) —種1 1 /3 -羥基類固醇去氫酶型1抑制方法、係將由（1)至（15)選擇之任一項記載之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽之藥理有效量投與溫血動物。 (26) —種疾病之治療及/或預防方法、係將由（1)至（15)選擇之任一項記載之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽之 v 藥理有效量投與溫血動物。 (27) 疾病爲糖尿病、肥胖、高脂血症、高血壓症或代謝症候群之（26)記載之方法。 (28) 疾病爲糖尿病之（26)記載之方法。 (29) 溫血動物爲人之由（25)至（28)選擇之任一項記載之方法。本發明中，「鹵原子」爲氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。宜爲氟原子、氯原子或溴原子，又宜爲氟原子或氯原 -18- 200835502 子。本發明中，「Ci-C6烷基」爲碳數1至6個直鏈或分枝鏈烷基。例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、 1，1-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基，宜爲碳數1至4個直鏈或分枝鏈烷基（Ci-C%烷基），又宜爲甲基或乙基（Ci-G院基），更宜爲甲基。本發明中，「C!-C6鹵化烷基」爲相同或相異1至5個前述「鹵原子」與前述「ChG烷基」結合之基。例如三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基或2-氟乙基，宜爲相同或相異1至5個前述「鹵原子」與前述「匕-匕烷基」結合之基（Ci-C4鹵化烷基），又宜爲相同或相異1至5 個前述「鹵原子」與前述「Ci-C:烷基」結合之基（Ci-C2鹵化烷基），更宜爲三氟甲基。本發明中，「Cl_C6羥烷基」爲羥基與前述「Cl-C6烷基」結合之基。例如羥甲基、羥乙基或羥丙基，宜爲羥基與碳數 1至4個直鏈或分枝鏈烷基結合之基（取代以羥基之G-C4 烷基），又宜爲羥甲基或2-羥乙基，更宜爲羥甲基。本發明中，「C2-C7烷羰基」爲前述烷基」與羰基結合之基。例如乙醯基、乙羰基、丙羰基、異丙羰基、丁羰基、異丁羰基、第二丁羰基、第三丁羰基、戊羰基、異戊羰 -19- 200835502 基、2-甲基丁羰基或新戊羰基，宜爲前述烷基」與幾基結合之基（C2-C5院幾基），又宜爲乙釀基或乙鑛基（C2-C3 烷羰基），更宜爲乙醯基。本發明中，「Cl_C6烷氧基」爲前述「Cl_c6烷基」與氧原子結合之基、碳數1至6個直鏈或分枝鏈烷氧基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、 1-乙基丙氧基、2 -乙基丙氧基或新戊氧基，宜爲碳數1至4 個直鏈或分枝鏈烷氧基（Chh烷氧基），又宜爲甲氧基或乙氧基（Ci-C2烷氧基），更宜爲甲氧基。本發明中，「Cl_C6鹵化烷氧基」爲相同或相異1至5個前述「鹵原子」與前述「Ci-Ce烷氧基」結合之基。例如三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、2-溴乙氧基、2 -氯乙氧基或2 -氟乙氧基，宜爲相同或相異1至5個前述「鹵原子」與前述「Ci-C*烷氧基」結合之基（C!-C4鹵化烷氧基），又宜爲相同或相異1至5個前述「鹵原子」與前述Γ Ci-Ca烷氧基」結合之基（Κ2鹵化烷氧基），更宜爲三氟甲氧基。本發明中，「（C^-Ce烷氧基MCi-Cs烷基）基」爲1個前述「 C1 · C6院氧基」與前述「C 1 - C6院基」結合之基。例如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、異丙氧甲基、丁氧甲基、異丁氧甲基、第二丁氧甲基、第三丁氧甲基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基、2-異丙氧乙基或2-(第三丁氧基）乙基，宜爲1個前述「 -20- 200835502 烷氧基」與前述「ChG烷基」結合之基（（G-C4烷氧基）-(C^C#烷基）基），又宜爲1個前述「Cl_C2烷氧基」與前述「 C丨-C2烷基」結合之基（（Ci-C2烷氧基）-(Ci-C2烷基）基），更宜爲甲氧甲基。本發明中’「C3-C6環烷基」爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基。宜爲環丙基。本發明中，「C3-C6環烷基1取代之Cl-C6烷基」爲1個前述「C3-C6環烷基」與前述「Ci-C6烷基」結合之基。例如環丙 ; 基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基乙基或環丁基乙基，宜爲環丙基甲基。本發明中，「C2-C7烷氧羰基」爲1個前述「Cl_C6烷氧基」與羰基結合之基。例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基或第三丁氧羰基，宜爲1個前述「c^c%烷氧基」與羰基結合之基 (C2-C5烷氧羰基），又宜爲甲氧羰基或乙氧羰基（C2-C3烷氧羰基），更宜爲甲氧羰基。 ^ 本發明中，「C2-C7烷羰氧基」爲與1個前述「C^Ce烷基」結合之羰基、與氧原子結合之基。例如乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基、特戊醯氧基、或異戊醯氧基，宜爲與1個前述「Ci-CN烷基」結合之羰基與氧原子結合之基（C2-C5烷羰氧基），又宜爲乙醯氧基或丙醯氧基 (C2-C3烷羰氧基），更宜爲乙醯氧基。本發明中，「Cl-C6烷硫基」爲1個前述「ChCe烷基」與硫原子結合之基、碳數1至6個直鏈或分枝鏈烷硫基。例如 -21 - 200835502 甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基或戊硫基，宜爲碳數1至4個直鏈或分枝鏈烷硫基（Ci-G烷硫基），又宜爲甲硫基或乙硫基 ((:卜匕烷硫基），更宜爲甲硫基。本發明中，「G-C6烷磺醯基」爲1個前述「Ci-Cs烷基」與磺醯基結合之基、碳數1至6個直鏈或分枝鏈烷磺醯基。例如曱磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙基磺醯基、丁磺醯基、異丁磺醯基、第二丁磺醯基或第三丁磺醯基，宜爲碳數1至4個直鏈或分枝鏈烷磺醯基（Ci-C%烷磺醯基），又宜爲甲磺醯基或乙磺醯基（Ci-C2烷磺醯基），更宜爲甲磺醯基。本發明中，「單- Ci-Ce烷胺基」爲1個前述「Ci-Ce烷基」與胺基結合之基。例如甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、異丁胺基、第二丁胺基、第三丁胺基、戊胺基、異戊胺基、2-甲基丁胺基、新戊胺基、1 -乙基丙胺基、己胺基、異己胺基或4_甲基戊胺基，宜爲1個前述「Ci-C%烷基」與胺基結合之基（單-Ci-G烷胺基），又宜爲甲胺基或乙胺基（單-C^Cz烷胺基），更宜爲甲胺基。本發明中，「二-(Ci-G烷基）胺基」爲相同或相異2個前述「C 1 - C6院基」與胺基結合之基。例如二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基、二異丁胺基、二戊胺基、二異戊胺基、二新戊胺基、己胺基、N_乙基-N_甲胺基、N -甲基-N -丙胺基或N_異丙基-N-甲胺基，宜爲相同或相異2個前述「Ci-C4院基」與胺基結合之基（二- (Ci-CU院基）胺 -22- 200835502 基），又宜爲二甲胺基、二乙胺基或N -乙基-N -甲胺基（二-烷基）胺基），更宜爲二甲胺基。本發明中，「單-(Ci-Cs烷基）胺羰基」爲1個前述「C!-C6烷基」結合之胺基與羰基結合之基。例如甲胺羰基、乙胺羰基、丙胺羰基、異丙胺羰基、丁胺羰基、異丁胺羰基、第二丁胺羰基、第三丁胺羰基、戊胺羰基、異戊胺羰基或2-甲基丁胺羰基，宜爲1個前述「ChC*烷基」結合之胺基與羰基結合之基（單-(Ci-C4烷基）胺羰基），又宜爲甲胺羰基或乙胺羰基（單烷基）胺羰基），更宜爲甲胺羰基。本發明中，「單-C2-C7烷羰胺基」爲1個前述「CMC6烷基」結合之羰基與胺基結合之基。例如乙醯胺基、乙羰胺基、丙羰胺基、異丙基羰胺基、丁羰胺基、異丁基羰胺基、第二丁基羰胺基或第三丁基羰胺基，宜爲1個前述「Ci-C4烷基」結合之羰基與胺基結合之基（單-c2-c5烷羰胺基），又宜爲乙醯胺基或乙羰胺基（單-C2-C3烷羰胺基），更宜爲乙醯胺基。本發明中，「單_Cl_C6烷羰胺基」爲1個前述「d-Cs烷磺醯基」與胺基結合之基、碳數1至6個直鏈或分枝鏈烷羰胺基。例如甲磺醯胺基、乙磺醯胺基、丙磺醯胺基或異丙磺醯胺基，宜爲碳數1至4個直鏈或分枝鏈烷羰胺基（c!-c4 烷羰胺基），又宜爲甲磺醯胺基或乙磺醯胺基（Ci-Ca烷羰胺基），更宜爲甲磺醯胺基。本發明中，「C6_Cl。芳基」爲碳數6至10個芳香族烴基。宜爲苯基或萘基，又宜爲苯基。 -23- 200835502 本發明中，「雜環基」乃指含有由硫原子、氧原子或/及氮原子之1至3個，更宜含有1或2個氮原子，該硫原子可與2個氧原子結合之4至7員雜環基。例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吖庚因基、吡唑基、咪唑基、Df唑基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2,3-曙二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、嗒阱基、嘧啶基或吡畊基等「芳香族雜環基」、或四氫吡喃基、四氫噻吩基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌哄基、噚唑啶基、異噚唑啶基、噻唑啶基、吡唑啶基、二噚戊環基或二噚烷基等「部分或完全還原型之飽和雜環基」、前述雜環基可與苯環等其他環稠環（「稠合二環雜環基」），例如苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并Df唑基、異苯并呋喃基、1，3-二氫異苯并呋喃基、喹啉基、1,3-苯并二噚戊環基、1,4-苯并二噚烷基、吲哚基、異吲哚基或吲哚啉基，R4宜爲稠合二環式雜環基，又宜爲吲哚基或苯并噻吩基，更宜爲4-吲哚基或2-苯并噻吩基，取代基群a中宜含1 個氮原子，更可含1個氧原子之5或6員雜環基，又宜爲吡啶基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基或吡咯基，更宜爲吡啶-4 -基、吡啶-3 _基、嗎啉-4 -基、哌啶-1 -基、吡咯啶-1 -基或1H-吡咯-1-基。本發明中，「可有獨立選自取代基群b之1至5個基取代之Ce-Ci。芳基」爲可有獨立選自取代基群b之1至5個基取代之前述「C6-C!。芳基」。宜爲可有獨立選自鹵原子、C2-C7烷氧羰基及氰基之1至5個基取代之苯基，又宜爲可有 -24- 200835502 獨立選自氟原子、氯原子及氰基之1至2個基取代之苯基 ’更宜爲可有獨立選自氟原子、氯原子及氰基之丨至2個基取代之苯基’特宜爲3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氰苯基、3,4-二氟苯基或3-氯-4-氟苯基。本發明中，「可有獨立選自取代基群b之1至5個基取代之苯氧基」爲可有獨立選自取代基群b之1至5個基取代之苯氧基。宜爲可有1至3個鹵原子取代之苯氧基，又宜爲4-氟苯氧基。本發明中，「可有獨立選自取代基群b之1至5個基取代之苯甲氧基」爲可有獨立選自取代基群b之1至5個基取代之苯甲氧基。宜爲可有1至3個鹵原子取代之苯甲氧基，又宜爲4-氟苯甲氧基。本發明中，「可有獨立選自取代基群b之1至5個基取代之苯磺醯基」爲可有獨立選自取代基群b之1至5個基取代之苯磺醯基。宜爲可有1至3個鹵原子取代之苯磺醯基，又宜爲苯磺醯基或4-氟苯磺醯基。本發明中，「可有獨立選自取代基群b之1至3個基取代之雜環基」爲可有獨立選自取代基群b之1至3個基取代之前述「雜環基」，宜爲嗎啉-心基、哌啶-卜基、吡咯啶_卜基或1H-吡咯-1-基。本發明中，「可有獨立選自取代基群a之1至5個基取代之C6-C μ芳基」爲可有獨立選自取代基群&之1至5個基取代之前述「C6-C1()芳基」，宜爲可有獨立選自[鹵原子、Cl_ C6鹵化烷基、Ci-C6烷氧基、（鹵原子、Ca-C7烷氧鑛基及氰 -25- 200835502 基）之1至5個基取代之苯基、可有獨立選自吡啶-4-基、吡啶-3·基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯啶-1-基及1H-吡咯-卜基]之1至5個基取代之苯基，又宜爲可有獨立選自[可有獨立選自氯原子、甲氧基及（氟原子、氯原子及氰基）之1 至2個基取代之苯基]之1至2個基取代之苯基，更宜爲 3-氯聯苯-4-基、3-甲氧基聯苯-4-基、3-氯-3’ -氟聯苯基、 3,3’ -二氯聯苯-4-基、3-氯-4’ -氟聯苯-4-基、3,4’ -二氯聯苯-4-基、3’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-基、3’ -氯-3-甲氧基聯 / 苯-4-基、3’ -氰基-3-甲氧基聯苯-4-基、4’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-基、3’ ，4’ -二氟-3-甲氧基聯苯-4-基或 3’ -氯-4，- 氟-3-甲氧基聯苯-4-基。本發明中，「可有獨立選自取代基群a之1至3個基取代之雜環基」爲可有獨立選自取代基群a之1至3個基取代之前述「雜環基」，宜爲可有獨立選自取代基群a之1至 3個基取代之吲哚基或可有獨立選自取代基群a之1至3 個基取代之苯并噻吩基，又宜爲可有獨立選自（Ci-C6烷基 i 及C3-C6環烷基1取代之Ci-G烷基）之1至3個基取代之吲哚基、或可有獨立選自（鹵原子及烷基）之1至3個基取代之苯并噻吩基。本發明中，宜…爲Ci-Ce烷基，又宜R1爲甲基。本發明中，宜R2爲匕-(：6羥烷基，又宜R2爲羥甲基。本發明中，宜R3爲氫原子。本發明中，宜R4爲可有獨立選自取代基群a之1至5個基取代之苯基、可有獨立選自取代基群a之1至3個基取 -26- 200835502 代之吲哚基或可有獨立選自取代基群a之1至3個基取代之苯并噻吩基，又宜R4爲可有獨立選自[可有獨立選自鹵原子、ChCe鹵化烷基、Ci-Ce烷氧基、（鹵原子、C2-C7烷氧幾基及氰基）之1至5個基取代之苯基、卩比n定-4 -基、卩比陡_ 3-基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯啶-1-基及1H-吡略-1-基] 之1至5個基取代之苯基、可有獨立選自（c^-Ce烷基及c3-C6環烷基1個取代之C^-C^烷基）之1至3個基取代之吲D朵基、或可有獨立選自（鹵原子及Cl_C6烷基）之1至3個基取代之苯并噻吩基，更宜R4爲可有獨立選自[可有獨立選自氯原子、甲氧基及（氟原子、氯原子及氰基）之1至2個基取代之苯基]之1至2個基取代之苯基，特宜R4爲3 _氯聯本-4 -基、3 -甲氧基聯苯-4 -基、3·氯-3’ ·氣聯苯基、 3,3’ -二氯聯苯-4-基、3-氯-4’ -氟聯苯-4·基、3,4’ -二氯聯苯-4-基、3’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-基、3’ -氯-3-甲氧基聯苯-4-基、3’ -氰基-3-甲氧基聯苯-4·基、4’ ·氟-3-甲氧基聯苯-4 -基、3’ ，4’ -二氟-3-甲氧基聯苯-4-基或3’ -氯-4，- 鐘/ - 3 -甲氧基聯本-4 -基。本發明之式（I)噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽可有全部異構物（酮-烯醇異構物、非對映異構物、光學異構物、回轉異構物等）。本發明之式（I)噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽，其分子內有不對稱碳原子時，可有種種異構物。本發明化合物中，其異構物及其異構物混合物均以單一式，即式（I)表示。本發明包含其異構物及其異構物任意比例之混合物。 -27- 200835502 前述等立體異構物可用立體專一之原料化合物，用不對稱合成或不對稱誘導之方法合成之本發明化合物，或將合成之本發明化合物依所望而用通常之光學分割法或分離法來單離而得。「彼等之製藥容許鹽」爲本發明之式（I)噻吖庚因衍生物有胺基等鹼性基時與酸反應，若有羧基等酸性基時與鹼反應而得之鹽。鹼性基之鹽爲例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等Ci-C 6烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽。他方面，酸性基之鹽爲例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽、鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽、第三辛胺鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯甘胺酸烷酯鹽、伸乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N，N’ -二苄基伸乙二胺鹽、氯普羅卡因鹽、普羅卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙胺鹽、哌阱鹽、四甲銨鹽、參（羥甲基）胺基甲烷鹽等有機鹽等胺鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽。 -28- 200835502 本發明之式（I)噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容& g 於大氣中或再結晶，則有吸收水分而吸附水、或g a A 物之情況，如此水合物也包含於本發明之鹽。本發明之式（I)噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽胃口及收其他溶劑形成溶劑合物之情況，如此溶劑合物也包含於本; 發明之鹽。本發明之式（I)化合物之具體例可爲例如下述表1及表2 記載之化合物等，但本發明不受這些化合物限定。下述表1及表2中，縮寫有以下意義：

Me爲甲基、

Et爲乙基、 cPr爲環丙基、

Ph爲苯基、 1 -Naph爲卜萘基、 4-〇Me-C6H4爲4-甲氧苯基、 2-Cl-4-(3,4-di-F-C6H3)-C6H3 爲 2-氯-4-(3,4-二氟苯基）苯基、 % 2-Cl-4-〇CH2(4-F-C6H4)-C6H3 爲 2-氯-4-(4-氟苯基）甲氧苯基

Ph(A)爲2-氯-4-(嗎啉-4-基）苯基、

Ph(B)爲2-氯-4-(哌啶-1-基）苯基、

Ph(C)爲2-氯-4-(吡咯啶-1-基）苯基、

Ph(D)爲2-氯吡咯-1-基）苯基、

Ph(E)爲2-氯-4-(4-甲磺醯基哌阱-1-基）苯基、

Ph(F)爲2-氯-4-(2-氧吡咯啶-1·基）苯基、 -29- 200835502

Ph(G)爲2-甲氧基-4-(嗎啉-4-基）苯基、

Ph(H)爲2-甲氧基-4-(哌啶-1-基）苯基、

Ph(I)爲2-甲氧基-4·(吡咯啶-1-基）苯基、

Ph(J)爲2-甲氧基-4-(1Η-吡咯-1-基）苯基、

Ph(K)爲2-甲氧基-4-(4-甲磺醯基哌阱-1-基）苯基、 Ph(L)爲2-甲氧基-4-(2-氧吡咯啶-1-基）苯基、 Het(A)爲1-甲基-4-吲哚基、

Het(B)爲1-環丙基甲基-4-吲哚基、 f Het(C)爲5-氯-3-甲基-2-苯并噻吩基、

Het(D)爲1-苯基-4-吲哚基、

Het(E)爲1-(4-氟苯基）-4-吲哚基、

Het(F)爲卜苯磺醯基-4-吲哚基、

Het(G)爲1-(4-氟苯磺醯基）·4-吲哚基。 (表1) Ν一Ν

1-1 Ceils 1-2 4-F-C6H4 1-3 3-F-GH4 1-4 2-F-C6H4 1-5 4-C1-C6H4 1-6 3-C1-C6H4 1-7 2-C1-C6H4 1-8 4-Me-C6H4 -30- 200835502 1-9 3-Me-C6H4 1-10 2-Me-GH4 1-11 4-Et-C6H4 M2 3-Et-C6H4 1-13 2-Et-C6H4 1-14 4-OMe-CeH4 1-15 3-〇Me-GH4 1-16 2-OMe-C6H4 1-17 4-〇Et-GH4 1-18 3-OEt-C6H4 1-19 2-〇Et-GH4 1-20 4-CF3-C6H4 1-21 3-CF3-GH4 1-22 2-CF3.C6H4 1-23 4-OCF3-GH4 ^ 1-24 3-OCF3-C6H4 1-25 2-OCF3-C6H4 1-26 2-C1-3-F-C6H3 1-27 2-C1-4-F-GH3 1-28 2-C1-5-F-C6H3 1-29 3-Cl-2-Me-C6H3 1-30 3-Cl-4-Me-C6H3 1-31 3-Cl-5-Me-C6H3 1-32 2-OMe-3-CF3-C6H3 1-33 2-OMe-4-CF3-C6H3 1-34 2-OMe-5-CF3-C6H3 1-35 1-Naph 1-36 2-Naph 1-37 Het(A) 1-38 Het(B) 1-39 Het(C) 1-40 2-Cl-4-Ph-C6H3 1-41 2-〇Me-4-Ph-GH3 1-42 2-F-4-(2-F-C6H4)-C6H3 1-43 4-(2-Cl-C6H4)-2-F-GH3 1-44 2-F-4-(3-F-C6H4)-C6H3 1-45 4-(3-Cl-C6H4)-2-F-C6H3 1-46 2-F-4-(3-Me-C6H4)-C6H3 1-47 2-F-4-(3-CF3-C6H4)-C6Hs 1-48 2-F-4-(3-OMe-C6H4)-C6H3 1-49 4-(3-CN-C6H4)-2-F-C6H3 1-50 2-F-4-(3-NHS〇2Me-C6H4)-C6H3 1-51 2-F-4-(4-F-C6H4)-GH3 1-52 4-(4-Cl-C6H4)-2-F-C6H3 1-53 2-F-4-(4-Me-C6H4)-C6H3 -31 - 200835502

細| I I I I 1--1- -*1X 1X i ·»·**·*-1X I·*Ί ▲ *·IX 61 5 6 7 6 6 6 cc c> v^ 1 6 6 7 7 I I I - T·—··*·-*- -X ΊΧ r- - ▲ 23456c8901234567CCO 77777t^ 778888888888

99999999 I I I I I I I r··-·*1i 11·**·1 丄 ^-A 1X 1X 2-F-4-(4-CF3-GH4)-GH3 2-F-4-(4-〇Me-C6H4)-C6H3 2-F-4-(4-〇CF3-C6H4)-C6H3 4-(4-CN-C6H4)-2-F-GH3 4-(4-C〇2H-C6H4)-2-F-GH3 2-F-4-(4-C〇2Me-C6H4)-C6H3 2-Cl-4-(2-F-GH4)-C6H3 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-GH3 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3 2-Cl-4-(3-Me-C6H4)-C6H3 2-Cl-4-(3-CF3-C6H4)-C6H3 2-Cl-4-(3-〇Me-C6H4)-C6H3 2-Cl-4-(3-CN-GH4)-C6H3 2-Cl-4-(3-NHS〇2Me-C6H4)-GH3 2-Cl-4-(4-F-GH4)-C6H3 2-Cl-4-(4-Cl-C6H4)-C6H3 2-Cl-4-(4-Me-C6H4)-C6H3 2-Cl-4-(4-CF3-C6H4)-C6H3 2-Cl-4-(4-〇Me-C6H4)-C6H3 2-Cl-4-(4-〇CF3-C6H4)-C6H3 2-Cl-4-(4-CN-GH4)-C6H3 4-(4-C〇2H-C6H4)-2-Cl-C6H3 2.Cl-4-(4-C〇2Me-C6H4)-C6H3 4-(2-F-GH4)-2-CF3-GH3 4-(2-Cl-C6H4)-2-CF3-C6H3 4-(3-F-C6H4)-2-CF3-GH3 4-(3-Cl-C6H4)-2-CR-C6H3 4-(3-Me-C6H4)-2-CF3-C6H3 2-CF3-4-(3-CF3-C6H4)-C6H3 4-(3-〇Me-GH4)-2-CF3-C6H3 4-(3-CN-C6H4)-2-CF3-C6H3 4-(3-NHS〇2Me-C6H4)-2-CF3-GH3 4-(4-F-C6H4)-2-CF3-GH3 4-(4-Cl-C6H4)-2-CF3-C晶 4-(4-Me-C6H4)-2-CF3-C6H3 2-CF3-4-(4-CF3-C6H4)-C6H3 4-(4-OMe-C6H4)-2-CF3-C6H3 4-(4-〇CF3-C6H4)-2-CF3-C6H3 4-(4-CN-C6H4)-2-CF3-C6H3 4-(4-C〇2H-C6H4)-2-CF3-C6H3 4-(4-C〇2Me-C6H4)_2-CF3-C6H3 4-(2-F-GH4)-2-〇Me-C6H3 4-(2-a-C6H4)-2OMe-C6H3 4-(3-F-C6H4)-2-〇Me-C6H3 -32 200835502 1-99 4_(3-Cl-C6H4)-2_〇Me-GH3 1-100 2-〇Me-4-(3-Me-C6H4)-C6H3 1-101 2-OMe-4-(3-CF3-C6H4)-C6H3 1-102 2-〇Me-4-(3-〇Me-GH4)-C6H3 1-103 4-(3-CN-C6H4)-2-〇Me-GH3 1-104 2-OMe-4-(3-NHS〇2Me-C6H4)-C6H3 1-105 4-(4-F-C6H4)-2-〇Me-C6H3 1-106 4-(4-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3 1-107 2-〇Me-4-(4-Me-C6H4)-C6H3 1-108 2-〇Me-4-(4-CF3-C6H4)-GH3 1-109 2-〇Me-4-(4-〇Me-C6H4)-GH3 1-110 2-〇Me 冰(4-〇CF3-C6H4)-C晶 1-111 4-(4-CN-C6H4)-2-OMe-C6H3 1-112 4-(4-C〇2H-C6H4)-2-〇Me-C6H3 1-113 2-OMe4-(4-C〇2Me-C6H4)-C6H3 , 1-114 2-Cl-4-(3,4-di-F-C6H3)-C6H3 1-115 2-Cl-4-(3,5-di-F-C6H3)-C6H3 1-116 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3 1-117 2-Cl-4-(5-Cl-2-F-C6H3)-C6H3 1-118 2-Cl-4-(3-Cl-4-F-C6H3)-C6H3 1-119 4-(3,4-di-F-C6H3)-2-OMe-C6H3 1-120 4-(3,5-di-F-C6H3)-2-OMe-C6H3 1-121 4-(3-Cl-2-F-C6H3)-2-〇Me-GH3 1-122 4-(5-Cl-2-F-C6H3)-2-〇Me-C6H3 1-123 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-〇Me-GH3 1-124 2-Cl-3-(3,4-di-Cl-C6H3)-C6H3 1-125 2-Cl-3-(4-F-C6H4)-C6H3 1-126 6-Cl-3-(3,4-di-Cl-C6H3)-C6H3 1-127 6-Cl-3-(4-F-C6H4)-C6H3 1-128 2-Cl-4-(2-Py)-C6H3 1-129 2-Cl-4-(3-Py)-C6H3 、 1-130 2-Cl-4-(4-Py)-CH3 1-131 3-(3,4-di-Cl-C6H3)-2-OMe-C6H3 1-132 3-(4-F-C6H4)-2-〇Me_GH3 1-133 3-(3,4-di-Cl-C6H3)-6-OMe-C6H3 1-134 3-(4-F-C6H4)-6OMe-C6Hs 1-135 2-OMe-4-(2-Py)-C6H3 1-136 2-OMe-4-(3-Py)-C6H3 1-137 2-OMe-4-(4-Py)-C6H3 1-138 Ph(A) 1-139 Ph(B) 1-140 Ph(C) 1-141 Ph(D) 1-142 Ph(E) 1-143 Ph(F) -33 200835502 1-144 Ph(G) 1-145 Ph(H) 1-146 Ph(I) 1-147 Ph(J) 1-148 Ph(K) 1-149 Ph(L) 1-150 2-〇CH2Ph-C6H4 1-151 2-〇Ph-&H4 1-152 2-Cl-4OCH2Ph-C6H3 1-153 2-Cl-4OPh-C6H3 1-154 2-OMe-4-OCH2Ph-C6H3 1-155 2-OMe-4-OPh-C6H3 1-156 2OCH2(4-F-GH4)-C6H4 1-157 2-0(4-F-C6H4)-C6H4 1-158 2-Cl-4_〇CH2(4-F-C6H4)-C6H3 1-159 2-a-4-〇(4-F-C6H4)-GH3 1-160 4OCH2(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3 1-161 4-0(4-F-C6H4)-2-0Me-C6H3 1-162 Het(D) 1-163 Het(E) 1-164 Het(F) 1-165 Het(G) (表2)

N—N

化合物號碼 R1 R2 R4 2-1 H Me 2-2 H Me 2-3 H Me 2-4 H Me 2-5 H Me 2-6 H Me 2-7 H Me 2-8 H Me 2-9 H Me 2-10 H Me 2-Cl-C6H4 2-Me-GH4 2-〇Me-GH4 2-Et-C6H4 2-OEt-C6H4 2-C1-4-F-C6H3 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3 4-(3-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3 -34- 200835502 2-11 H Me 2-12 H Me 2-13 H Me 2-14 H Et 2-15 H Et 2-16 H Et 2-17 H Et 2-18 H Et 2-19 H Et 2-20 H Et 2-21 H Et 2-22 H Et 2-23 H Et 2-24 H Et 2-25 H Et 2-26 H Et 2-27 H CH2OH 2-28 H CH2OH 2-29 H CH2OH 2-30 H CH2OH 2-31 H CH2OH 2-32 H CH2OH 2-33 H CH2OH 2-34 H CH2OH 2-35 H CH2OH 2-36 H CH2OH 2-37 H CH2OH 2-38 H CH2OH 2-39 H CH2OH 2-40 Me Me 2-41 Me Me 2-42 Me Me 2-43 Me Me 2-44 Me Me 2-45 Me Me 246 Me Me 2-47 Me Me 2-48 Me Me 2-49 Me Me 2-50 Me Me 2-51 Me Me 2-52 Me Me 2-53 Me Et 2-54 Me Et 2-55 Me Et 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3 2-C1-C6H4 2-Me-C6H4 2-〇Me-C6H4 2-Et-C6H4 2-OEt-C6H4 2-C1-4-F-C6H3 2-Cl-4-(2-a-C6H4)-C6H3 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3 4-(3-Cl-C6H4)-2-〇Me-C6H3 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-GH3 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3 2-C1-C6H4 2-Me-C6H4 2-OMe-C6H4 2-Et-C6H4 2-OEt-C6H4 2-C1-4-F-C6H3 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3 4-(3-Cl-C6H4)-2-OMe-C6H3 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3 2-C1-C6H4 2-Me-C6H4 2-OMe-C6H4 2-Et-GH4 2-OEt-C6H4 2-C1-4-F-C6H3 2-C14-(2-Cl-C6H4)-C6H3 2-a-4-(3-F-C6H4)-GH3 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3 4-(3-α-〇6Η4)-2-ΟΜ6-〇6Η3 4-(4-F-C6H4)-2-〇Me-GH3 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-〇Me-C6H3 2-C1-C6H4 2-Me-C6H4 2-OMe-CeH4 -35- 200835502 2-56 Me Et 2-Et-GH4 2-57 Me Et 2-〇Et-C6H4 2-58 Me Et 2-C1-4-F-C6H3 2-59 Me Et 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3 2-60 Me Et 2-CM-(3-F-GH4)-GH3 2-61 Me Et 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3 2-62 Me Et 4-(3-Cl-GH4)-2-〇Me-C6H3 2-63 Me Et 4-(4-F-C6H4)-2-〇Me-GH3 2-64 Me Et 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3 2-65 Me Et 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-〇Me-GH3 2-66 Me cPr 2-C1-GH4 2-67 Me cPr 2-Me-C6H4 2-68 Me cPr 2OMe-GH4 2-69 Me cPr 2-Et-C6H4 2-70 Me cPr 2-〇Et-C6H4 2-71 Me cPr 2-C1-4-F-C6H3 2-72 Me cPr 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3 2-73 Me cPr 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-GH3 2-74 Me cPr 2-Cl-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3 2-75 Me cPr 4-(3-Cl-GH4)-2-〇Me-C6H3 2-76 Me cPr 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3 2-77 Me cPr 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3 2-78 Me cPr 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H3 2-79 Me CH2F 2-C1-C6H4 2-80 Me CH2F 2-Me-C6H4 2-81 Me CH2F 2-OMe-C6H4 2-82 Me CH2F 2-Et-GH4 2-83 Me CH2F 2-〇Et-GH4 2-84 Me CH2F 2-C1-4-F-C6H3 2-85 Me CH2F 2-Cl-4-(2-Cl-C6H4)-C6H3 2-86 Me CH2F 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3 2-87 Me CH2F 2-α-4-(3-α·4)-&Η3 2-88 Me CH2F 4-(3-Cl-C6H4)-2-〇Me-C6H3 2-89 Me CH2F 4-(4-F-C6H4)-2-OMe-C6H3 2-90 Me CH2F 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3 2-91 Me CH2F 4-(3-Cl-4-F-C6H3)-2-OMe-C6H： 2-92 Me CH2CH2OH 2-C1-GH4 2-93 Me CH2CH2OH 2~Me-C6H4 2-94 Me CH2CH2OH 2-〇Me-GH4 2-95 Me CH2CH2OH 2-Et-C6H4 2-96 Me CH2CH2OH 2-〇Et-C6H4 2-97 Me CH2CH2OH 2-C1-4-F-C6H3 2-98 Me CH2CH2OH 2-α-4-(2-α-&Η4)-αΗ3 2-99 Me CH2CH2OH 2-Cl-4-(3-F-C6H4)-C6H3 2400 Me CH2CH2OH 2-a-4-(3-Cl-C6H4)-C6H3 -36- 200835502 2-101 Me CH2CH2OH 4-(3-Cl-C6H4)-2-〇Me-C6H3 2-102 Me CH2CH2OH 4-(4-F-C6H4)-2-〇Me-C6H3 2-103 Me CH2CH2OH 2-Cl-4-(3-Cl-2-F-C6H3)-C6H3 2-104 Me CH2CH2OH 4-(3-Cl-4-F-GH3)-2-〇Me-C6H3 —-〇表 1及表 :2中，較佳化合物爲化合物號碼i_4、、卜 16、1 -22、1 -25、1-30、1-33、1-35、1-37、卜38、卜39、1-40 、1-41、1-62、1-63、1-69、1-70、1-77、1-87、卜98、卜99、 1-103、1-105、1-119、1-123、1-125、1-127、卜 I29、^130、 1- 138、1-139、1-140、卜 141、1-156、1-159、卜 I63、2-22、 2- 33、2-40、2-41、2-42、2-50、2-53、2-58、2-66、2-77、2- 81、2-89、2-92 或 2-102。又較佳化合物爲化合物號碼1-7、1-22、1-25、U3、1-35 、1-37、卜38、1-39、1-40、1-41、1-62、卜63、卜69、卜70、 1-77、1-87、1-98、1-99、1-103、1-105、卜 119、卜123、卜 125、 1-127、卜129、 1-130、 1-138、 1-139、卜！40、1-141、1- 156、 1-159、 1-163、 2-22、 2-50、 2-77、 2-89 或 2-1〇2° 更佳化合物爲： {8 -甲基-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基）苯基]-5,6,8，9 -四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基}甲醇（化合物號碼 1-33)、 [8-甲基- 3-(1-甲基-1H-吲哚-4-基）-5,6,8,9-四氫Π，2,4]三嗤并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（化合物號碼1-37)、 {3-[1-(環丙基甲基MH-吲哚-4-基]-8-甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基丨甲醇（化合物號碼 1-38)、 [3-(5 -氯-3 -甲基-1-苯并噻吩-2 -基）-8 -甲基_5,6,8，9 -四氫 -37- 200835502 [1，2,4]三唑幷[4,3_d][1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（化合物號碼 1-39)、 [3-(3-氯聯苯-4-基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫Π，2,4]三唑并[4,3-cU[M]噻吖庚因基]甲醇（化合物號碼1-40)、 [3-(3 -甲氧基聯苯-4 -基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫[1，2，4]二卩坐并 [4,3-dni，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（化合物號碼1-41)、 [3-(3 -氯-3 -氟聯苯-4-基）-8 -甲基- 5,6，8,9-四氫[丨，2,4]二口坐并[4,3-dni，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（化合物號碼1_62)、 f [3-(3,3,-二氯聯苯-4-基）-8-甲基-5，6,8,9-四氫 Π,2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（化合物號碼1-63)、 [3-(3-氯-4’ -氟聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫Π，2,4]三唑并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（化合物號碼1_69)、 [3-(3,4，-二氯聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8_基]甲醇（化合物號碼1-70)、 [3-(3 -氣-4 -甲氧鑛基聯苯-4 -基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氨 [1，2,4]三唑并[4,3-dHl，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（化合物號碼、卜 77)、 {3-[4，-氟-3-(三氟甲基）聯苯-4-基）-8 -甲基-5，6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（化合物號碼卜 87)、 [3-(3’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8，9-四氫[1，2,4] 三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8_基]甲醇（化合物號碼1-98)、 [3-(3’ -氯-3-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫Π，2,4] 三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（化合物號碼1-99)、 -38- 200835502 4’ -[8-(羥甲基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3- d][l，4]噻吖庚因-3-基]-3’ -甲氧基聯苯-3-甲腈（化合物號碼 1-103)、 [3-(4,-氟-3-甲氧基聯苯-4 -基）-8·甲基-5,6,8,9 -四氫Π,2,4] 三D坐并[4，3 - d ] [ 1，4 ]噻Π丫庚因· 8 _基]甲醇（化合物號碼1-105) 、 [3 - (3 ，4 - 一*截-3-甲氧基聯苯-4 -基）-8 -甲基- 5,6,8，9 -四氣 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（化合物號碼 1-119)、 [3 - (3 •氣-4 -親·3 -曱氧基聯苯-4-基）-8 -甲基-5，6,8,9 -四氣 [1，2,4]三唑并[4,3-dni,4]噻吖庚因_8_基]甲醇（化合物號碼卜 123)、 { 3 - [ 2 -氯-4-(啦 ϋ疋 _3-基）本基]-8 -甲基-5,6,8,9 -四氣[1，2，4]二唑并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因-8 ·基丨甲醇（化合物號碼1-129)、 {3-[2-氯-4-(吡啶-4·基）苯基]-8-甲基-5,6,8,9-四氫Π，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8·基丨甲醇（化合物號碼1-130)、 {3-[2-氯-4-(嗎啉-4-基）苯基]-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-d][l,4]噻吖庚因-8-基}甲醇（化合物號碼卜138)、 {3-[2-氯- 4-(哌啶-1-基）苯基]-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因-8-基丨甲醇（化合物號碼1-139)、 {3-[2-氯- 4-(吡咯啶-1-基）苯基]-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1,2,4] 三唑并[4,34][1，4]噻吖庚因-8-基}甲醇（化合物號碼1-140) 或 {3-[2-氯- 4-(1Η-吡咯-1-基）苯基]-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1,2,4] -39- 200835502 三唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因-8-基}甲醇（化合物號碼^141) ο 特宜化合物爲： [3-(3-氯聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫 Π，2,4]三 11 坐并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（化合物號碼1-40)、 [3-(3-甲氧基聯苯-4 -基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氣[1，2，4] 一吐并 [4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（化合物號碼I-41)、 [3-(3-氯-3’ -氟聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8，9-四氫Π，2,4]三唑 ( 并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（化合物號碼丨-62)、 [3-(3,3，-二氯聯苯-4-基）-8-甲基-5，6,8,9-四氫 Π，2,4]三唑并[4,3_d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（化合物號碼1_63)、 [3-(3·氯-4’ -氟聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][ 1,4]噻吖庚因-8-基]甲醇（化合物號碼1-69)、 [3-(3,4，-二氯聯苯-4-基）-8-甲基-5，6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（化合物號碼1-7〇)、 [3-(3 ’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4] \ 三唑并[4,3-dni，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（化合物號碼1-98)、 [3-(3’ -氯-3-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4] 三唑并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（化合物號碼1-99)、 4’ -[8-(羥甲基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫[1，2,4]三唑并[4,3- d][l，4]噻吖庚因-3-基]-3’ -甲氧基聯苯-3-甲腈（化合物號碼 1-103)、 [3· (4’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫Π，2,4] 三唑并[4,3-dni，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（化合物號碼卜1〇5) -40- 200835502 [3-(3 ’ ，4’ -二氟_3_甲氧基聯苯_4·基）_8_甲基_5,6,8,9_四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因_8•基]甲醇（化合物號碼 1-119)或 [3-(3’ -氯-4’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8_基]甲醇（化合物號碼 1-123)。 (發明之效果）本發明之式（I)之新潁噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽有優異之1 1 /5 -HSD1抑制作用、可用於溫血動物（宜哺乳類動物、含人）以預防及/或治療選自下述疾病：糖尿病、肥胖、高脂血症、高血壓症及其複發症之代謝症候群之醫藥° 【實施方式】 (實施發明之最佳形態）本發明式（I)化合物可依以下A法至D法製造。下述A法至D法之各工程之反應中所使用溶劑只要不阻礙反應而某程度溶解出發原料則無特限，可由例如下述溶劑群選擇。溶劑群爲戊烷、己烷、辛烷、石油醚、石油英、環己烷等烴類；甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、Ν-甲基-2-吡咯啶酮、Ν-甲基-2-吡咯啶酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、第三丁醇、異 -41 - 200835502 戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、環己醇、甲基乙二醇乙醚等醇類；二甲亞颯等亞颯類；二甲亞颯等亞楓類；乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈等腈類；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯類；丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、甲基戊酮、異弗爾酮、環己酮等酮類；硝基乙烷、硝基苯等硝基化合物類；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸等羧 / 酸類；N·甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N-甲哌啶、吡啶、4-吡咯啶并吡啶、皮考林、4-(N，N-二甲胺基）吡啶、2,6-二（第三丁基）-4-甲吡啶、喹啉、叱1二甲苯胺、叱>1-二乙基苯胺、1，5-二吖雙環[4.3.0] 壬-5-烯卬：6>〇、1，4-二吖雙環[2.2.2]辛烷（0八；60〇）、1，8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一碳烯（DBU)、哌啶等胺類；水；及由這些之混合溶劑而成。下述A法至D法之各工程之反應中所使用鹼爲例如碳酸 v 鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸絶等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹼金屬碳酸氫鹽類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物類；氟化鈉、氟化鉀等鹼金屬氟化物類等無機鹼類；甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、甲醇鋰等鹼金屬烷氧類；三甲基矽烷氧鈉、三甲基矽烷氧鉀、三甲基矽烷氧鋰等鹼金屬三烷基矽烷氧化物類；甲硫醇鈉、乙硫醇 -42 - 200835502 鈉等硫醇鹼金屬類；N -甲基嗎啉、三乙胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N _甲哌旋并吡啶、皮考林、4-(N，N-二甲胺基）吡啶 )-4 -甲吡啶、喹啉、N，N -二甲苯胺、N，N -吖雙環[4.3.0]壬-5-烯卬3^、1，4-二灯 (DABCO)、1,8-二吖雙環[5·4.0]·7-十一碳類；或丁基鋰、二異丙醯胺鋰、雙（三甲有機金屬鹼類。下述Α法至D法之各工程之反應中，、出發原料、試藥等而異，反應時間可、試藥、反應溫度等而異。下述A法至D法之各工程之反應中的化合物可依常法従反應混合物回收。適當中和，若有不溶物時濾除後，加水和之有機溶劑，分離含目的化合物之有後，以無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳濾後，蒸除溶劑而得。所得目的化合物如再結晶、再沈澱等通常爲有機化合物方法適宜組合，應用柱層析，以適當溶精製。不溶於溶劑之目的化合物可令所以溶劑洗淨、精製。再者，各工程目的於次一反應。以下爲A法至D法各工程反應之説明 A法爲式（I)化合物之製造方法。胺、三丙胺、三丁、吡啶、4-吡咯啶 ' 2,6-一（弟二丁基二乙苯胺、1，5 -二 '雙環[2.2.2]辛院嫌（DBU)等有機驗矽烷基）醯胺鋰等反應溫度可視溶劑視溶劑、出發原料，反應終了後，各目例如將反應混合物及乙酸乙酯等不混機層，以水等洗淨酸氫鈉等乾燥、過必要時依常法，例之分離精製慣用之離劑溶出來分離、得固體之粗生成物化合物可不精製用 -43- 200835502

本發明中，R1、R2、R3及R4如前述定義’ Rla爲R1基中當作取代基之含有羥基爲可有保護之羥基之外’如R1基定義中同樣之基，R2a爲R2基中當作取代基之含有羥基爲可有保護之羥基之外，如R2基定義中同樣之基’ R4a爲R4基中當作取代基之含有胺基、羥基及/或羧基爲可有保護之胺基、羥基及/或羧基之外，如R4基定義中之基，：^爲（:卜匕烷基（宜爲甲基），X爲鹵原子（宜爲氯原子、溴原子或碘原子，又宜爲溴原子或碘原子）。第A1工程本工程爲式（VI)化合物之製造工程。本工程可於溶劑中，於鹼存在下，令公知化合物或以公知化合物爲出發原料，依公知方法易得之式（IV)化合物，與公知化合物或以公知化合物爲出發原料，依公知方法易 -44- 200835502 得之式（V)化合物反應來施行° 本工程中所使用溶劑宜爲醚類或醯胺類，又宜爲四氫呋喃。本工程中所使用鹼宜爲有機金屬鹼類’又宜爲正-丁鋰。本工程中反應溫度通常爲-i〇0°c至100°c ’宜-78°c至〇°c 〇本工程中反應時間通常爲0 ·5小時至1 00小時’宜丨小時至3小時。 ? 第A2工程本工程爲式（VII)化合物之製造工程。本工程可於溶劑中，令式（v 1)化合物與2 -胺乙硫醇反應來施行。本工程中所使用溶劑宜爲醇類或胺類’又宜爲哌啶。本工程中反應溫度通常爲30°c至200°C ’宜100°C至 150〇C。本工程中反應時間通常爲1小時至100小時，宜3小時、至24小時。第A3工程本工程爲式（VIII)化合物之製造工程。本工程可於溶劑中，令式（VII)化合物與硫化劑反應來施行。本工程中所使用溶劑宜爲烴類，又宜爲甲苯。本工程中所使用硫化劑爲例如羅宋試藥或五硫化二磷、宜爲羅宋試藥。 -45- 200835502 本工程中反應溫度通常爲 30°C至 200°C ，宜 80°C至 120〇C。本工程中反應時間通常爲0.5小時至24小時，宜1小時至3小時。第A4工程本工程爲式（X)化合物之製造工程。本工程可於溶劑中，於鹼存在下，令式（VIII)化合物’與公知化合物或以公知化合物爲出發原料，依公知方法易得之式（IX)化合物反應來施行。本工程中所使用溶劑宜爲醚類，又宜爲四氫呋喃與水之混合溶劑。本工程中所使用鹼宜爲鹼金屬氫氧化物類，又宜爲氫氧化鉀。

本工程中反應溫度通常爲-20°C至100°C，宜0°C至30°C 〇本工程中反應時間通常爲0.5小時至24小時，宜1小時至1 2小時。第A5工程本工程爲式（I)化合物之製造工程。本工程可於溶劑中，令式（X)化合物與式（XI)化合物反應後，令所望Rla、R2a及/或R4a中胺基、羥基及/或羧基保護基去除而施行。本工程中所使用溶劑宜爲醇類，又宜爲正-丁醇。本工程中反應溫度通常爲 80°C至 200°C ，宜 100°C至 -46- 200835502 140〇C。本工程中反應時間通常爲0.5小時至24小時，宜1小時至4小時。 B法爲前述A法第A5工程所用式（XI)化合物之製造方法〇 B法第B1工程第B2工程 R4a—C〇2H -► R4a—CONHNHBoc -► R4a—CONHNH2 (XII) H2NNHBoc (x,,,) (XI) 本發明中，R4a如前述定義。 : 第B 1工程本工程爲式（XIII)化合物之製造工程’由（〇〜（ii)而成。 (i) 本工程爲於溶劑中，於N，N-二甲基甲醯胺之存在下或不存在下（宜爲存在下），令公知化合物或以公知化合物爲出發原料，依公知方法易得之式（ΧΠ)化合物’與氯化劑反應而施行。本工程中所使用溶劑宜爲鹵化烴類’又宜爲二氯甲烷。本工程中所使用氯化劑爲例如鹽酸等無機酸；氯等鹵分 v 子類；三氯化磷、五氯化磷、氧氯化磷等磷試藥類；草醯氯等氯化物；亞磺醯氯、甲苯磺醯氯等磺酸試藥類；或磺醯氯等磺酸試藥類，宜爲氯化物類’又宜爲亞磺醯氯。本工程中反應溫度通常爲0°C至80°c，宜15°C至30°C。本工程中反應時間通常爲〇 · 5小時至2 4小時，宜1小時至3小時。 (ii) 本工程爲於溶劑中，於鹼之存在下或不存在下（宜爲 ^ 存在下），令前述（i)所得化合物與甲肼酸第三丁酯反應來 -47- 200835502 施行。本工程中所使用溶劑宜爲鹵化烴類，又宜爲二氯甲烷。本工程中所使用鹼宜爲有機鹼類，又宜爲三乙胺。本工程中反應溫度通常爲〇°C至40°C，宜10°C至25°C。本工程中反應時間通常爲0.5小時至12小時，宜1小時至2小時。第B 2工程本工程爲式（XI)化合物之製造工程。本工程可於溶劑中，令式（XIII)化合物與酸反應來施行。本工程中所使用溶劑宜爲酯類，又宜爲乙酸乙酯。本工程中所使用酸例如氯化氫氣或溴化氫氣等鹵化氫類 ;硫酸、硫酸甲酯、溴化氫酸或鹽酸等無機酸類；甲磺酸、對甲苯磺酸、莰磺酸或三氟甲磺酸等有機磺酸類；乙酸、甲酸或三氟乙酸等羧酸類；氯化鋁、氯化鋅、四氯化錫、三氯化鈦、三氟化硼或三溴化硼等路易士酸；或酸性離子交換樹脂，宜爲鹵化氫類，又宜爲氯化氫。本工程中反應溫度通常爲0°C至100°C，宜10°C至30°c 〇本工程中反應時間通常爲0.5小時至12小時，宜1小時至2小時。 C法爲前述A法第A5工程所用式（XI)化合物之製造方法〇 C法第C 1工程 -► R4a-C〇NHNH2 H2NNH2 m、 R4a-C02H (XII) -48- 200835502 本發明中，R4a如前述定義。第C1工程本工程爲於溶劑中，於縮合劑及鹼存在下，令公知化合物或以公知化合物爲出發原料，依公知方法易得之式（XII) 化合物與肼反應來施行。本工程中所使用溶劑宜爲醯胺類，又宜爲N，N-二甲基甲醯胺。本工程中所使用縮合劑爲例如0-(7-吖苯并三唑_ι_基）_ N，N，N’ ，N’ ·四甲基脲六氟磷酸鹽（HATU)、1-丙磺酸環狀酸酐（T3P)、二環己基碳化二亞胺（DCCD)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺（EDAC)、氯甲酸異丁酯（IBCF)、1，1’ - 羰基雙-1H-咪唑（CDI)、氰磷酸二乙酯（DEPC)、二苯磷醯疊氮（DPPA)、N-羥丁二醯亞胺、N-羥基-5-降莰烯-2,3-二羧醯亞胺或二吡啶基二硫，必要時可與1-羥基苯并三唑或丨_羥基苯并三唑水合物（HOBt)共存，宜爲1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)。本工程中所使用鹼宜爲有機鹼類，又宜爲三乙胺。

本工程中反應溫度通常爲-20°C至l〇〇°C，宜0°C至30°C 〇本工程中反應時間通常爲0.5小時至24小時，宜1小時至2小時。 D法爲前述A法第A5工程所用式（XI)化合物之製造方法 -49- 200835502 D法第D 1工程 R4a—C〇2R6-► R4a—CONHNH2 (XIV) H2NNH2 (χ 丨）本發明中’ R4a如前述定義，R6爲Cl-C6烷基（宜爲甲基）第D1工程本工程爲於溶劑中，令公知化合物或以公知化合物爲出發原料’依公知方法易得之式（XIV)化合物與肼反應來施行〇本工程中所使用溶劑宜爲醇類，又宜爲乙醇。本工程中反應溫度通常爲5 0。(：至1 5 0 °C ，宜8 0 °C至 100〇C。本工程中反應時間通常爲1小時至24小時，宜2小時至 4小時。式（IV)、（V)、（XII)及（χιν)之原料化合物爲公知化合物，或以公知化合物爲出發原料依公知方法或類似方法易於製造。上述中，Rla、R2a及R4a定義中「可有保護之胺基」、「可有保護之羥基」及「可有保護之羧基」之保護基可由加氫分解、水解、電解、光解等化學方法開裂而得保護基，爲有機合成化學一般用之保護基（参照例如 T. W. Greene等 protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons，Inc. ( 1 999 年））。上述中，Rla、R2a及R4a定義中「可有保護之羥基」之「保護基」爲有機合成化學領域所使用羥基保護基，並無特限， -50- 200835502 例如「羥酯之一般保護基」宜爲甲醯基、前述「c2-c7烷羰基」、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基等鹵烷羰基、甲氧基乙醯基等烷氧烷羰基、丙烯醯基、丙炔醯基、甲基丙烯醯基、巴豆醯基、異巴豆醯基、（E)-2-甲基-2-丁烯醯基等不飽和烷羰基等「烷羰基」；苄醯基、α-萘醯基、/3-萘醯基等芳羰基、2-溴苄醯基、4-氯苄醯基等鹵化芳羰基、2,4,6-三甲基苄醯基、4·甲苯甲醯基等Ci-C6烷化芳羰基、4-甲氧苯甲醯基等Ci-Ce烷氧基化芳羰基、4-硝苄醯基、2-硝苄醯基等硝化芳羰基、2-(甲氧羰基）苄醯基等C2-C7烷氧羰基化芳羰基、4-苯基苄醯基等芳化芳羰基等「芳羰基」；前述「C2-C7烷氧羰基」、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-三甲矽烷基乙氧羰基等鹵素或三-(G-C6烷基）矽烷基取代之C2-C7烷氧羰基等「烷氧羰基」；四氫吡喃-2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基、四氫硫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫硫吡喃-4-基等「四氫吡喃基或四氫硫吡喃基」；四氫呋喃-2-基、四氫硫呋喃-2-基等「四氫呋喃基或四氫硫呋喃基」；三甲矽烷基、三乙矽烷基、異丙基二甲矽烷基、第三丁基二甲矽烷基、甲基二異丙矽烷基、甲基二-第三丁基矽烷基、三異丙基矽烷基等三_(C^C6烷基）矽烷基、二苯甲基矽烷基、二苯丁基矽烷基、二苯基異丙矽烷基、苯基二異丙矽烷基等（C^Ce烷基）二芳基矽烷基或二- (Ci-C6烷基）芳基矽烷基等「矽烷基」；甲氧甲基、1，1 -二甲基-1 -甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、異丙氧甲基、丁氧甲基、第三丁氧甲基等烷氧甲基、2-甲氧乙氧甲基等（Ci-G烷氧基）- -51 - 200835502 (ChC6烷氧基）甲基、2,2,2-三氯乙氧甲基、雙（2-氯乙氧基）甲基等（ChC6鹵化烷氧基）甲基等「烷氧甲基」；丨_乙氧乙基、1-(異丙氧基）乙基等（Ci-Ca烷氧基）乙基、2,2,2-三氯乙基等鹵化乙基等「取代乙基」；节基、α-萘甲基、/5-萘甲基、二苯甲基、三苯甲基、α_萘基二苯甲基、9-蒽甲基等有丄至3個芳基取代之C^C6烷基、4-甲基苄基、2,4,6-三甲基苄基、3,4,5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧苯基二苯甲基、2-硝苄基、4-硝苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰节 ' 基等有ChC6烷基、Ci-C6烷氧基、硝基、鹵素、氰基取代芳環之1至3個芳基取代之Ci-Ce烷基等「芳烷基」；乙烯氧羰基、芳氧羰基等「烯氧羰基」；苄氧羰基、4-甲氧基节氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、2-硝苄氧羰基、4-硝苄氧鐵基等芳環可有1至2個烷氧基或硝基取代之「芳院氧羰基」，又宜爲烷羰基、矽烷基或芳烷基。上述中，R4a定義中「可有保護之羧基」之「保護基」只要爲有機合成化學之領域所使用羧基之保護基則無特限，例如、「羧基之酯一般保護基」，宜爲前述「Ci-Ce烷基」；乙烯基、 1-丙烯基、2-丙烯基等「C2-C6烯基」；乙炔基、1-丙炔基、2_ 丙炔基等「C2-C6炔基」；前述「Ci-G鹵化烷基」；前述「Cl_C6 羥烷基」；乙醯基甲基等（C2-C7烷羰基MC^Cs烷基）；前述「芳烷基」；或前述「矽烷基」，又宜爲Ci-G烷基或芳烷基〇上述中，R4a定義中「可有保護之胺基」之「保護基」只要爲有機合成化學之領域所使用胺基之保護基則無特限，例如 -52- 200835502 前述「羥基之酯一般保護基」中，與「烷羰基」；「芳羰基」；「烷氧羰基」；「矽烷基」；「芳烷基」；「烯氧羰基」；或「芳烷氧羰基」同樣之基或N，N-二甲胺基亞甲基、亞苄基、4-甲氧基亞苄基、4-硝亞苄基、鄰羥亞苄基、5-氯鄰羥亞苄基、二苯基亞甲基、（5-氯-2-羥苯基）苯基亞甲基等「形成許夫鹼之被取代亞甲基，宜爲烷羰基、芳羰基或烷氧羰基，又宜爲烷氧羰基。須保護·脫保護之工程爲仿已知之方法（例如” Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Greene，Peter G. M.Wuts 著，1 999 年，A Wiley-Interscience Publication 發行）等記載之方法）施行。本發明之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽可以種種形態投與。其投與形態爲例如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、乳劑、九劑、散劑、糖漿劑（液劑）等經口投與、或注射劑（靜脈内、肌肉内、皮下或腹腔内投與）、點滴劑、栓劑（直腸投與）等非經口投與。這些各種製劑可依常法於主藥用通常使用之賦形劑、結合劑、崩散劑、滑滑劑、矯味矯臭劑、溶解補助劑、懸浮劑、被覆劑等醫藥製劑技術領域通常使用補助劑而製劑化。作爲錠劑使用之時，載體可使用例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖槳、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯啶酮等結合劑；乾燥澱粉、藻酸鈉、洋菜末、 -53 - 200835502 胃布多糖末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、十二基硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯、澱粉、乳糖等崩散劑；白糖、硬脂、椰子油、氫添加油等崩散抑制劑；第4 芽及I安鹽類、十二基硫酸鈉等吸收促進劑；甘油、澱粉等保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、皂土、膠狀矽酸等吸著劑；精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸末、聚乙二醇等滑劑等。再者 ’必要時爲可施以習用劑皮之錠劑，例如糖衣錠、明膠被包錠、腸溶被錠、薄膜被錠或二重錠、多層錠。作爲九劑使用之時，載體可使用例如葡萄糖、乳糖、可可脂、澱粉、硬化植物油、高嶺土、滑石等賦形劑；阿拉伯膠末、黄蓍膠末、明膠、乙醇等結合劑；昆布多糖洋菜等崩散劑等。作爲栓劑使用時，載體可使用公知者，例如聚乙二醇、椰脂、高級醇、高級醇之酯類、明膠、半合成甘油酯等。作爲注射劑使用時，可使用液劑、乳劑或懸浮劑。此液劑、乳劑或懸浮劑爲殺菌及血液等張爲較佳。此液劑、乳劑或懸浮劑製造所用溶液可用醫療用稀釋劑但無特限，例如水、乙醇、丙烯乙二醇、乙氧化異十八醇、聚氧化異十八醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯類等。於調製等張性溶液時製劑中可含適量食鹽、葡萄糖或甘油，亦可含習用溶解補助劑、緩衝劑、無痛化劑。再者，前述製劑中，必要時可含着色劑、保存劑、香料、風味劑、甘味劑等，更可含其他醫藥品。前述製劑含有效成分化合物之量可在特定範圍內適宜選 -54- 200835502 擇，通常全組成物中含0.5至70重量％，宜含1至30重量 %。其使用量視患者（溫血動物，特爲人）症狀、年齡等而異，經口投與時成人每日上限爲2000mg(宜100mg)，下限宜 0.1 mg(宜1 mg，又宜10mg)，每日可視症狀分1至6回投與 (實施例）以下基於實施例及試驗例，更具體說明本發明之態樣，但本發明範圍不限於此。實施例之柱層析中溶出爲依 TLC(Thin Layer Chromatography，薄層柱層析）觀察下施行。TLC觀察中， TLC板採用默克（Merck)公司製之矽膠60F254，展開溶劑採用於柱層析作爲溶出溶劑使用之溶劑，檢出法採用UV檢出器。柱用矽膠同樣採用默克公司製之矽膠 SK-85 (230〜400篩孔），或富士敘利亞化學 Chromatorex NH (200-350篩孔）。通常之柱層析之外，適宜使用Biotage公司之自動柱層析裝置（SP-1)。實施例所用簡稱具有如下意義。 mg :毫克，g :克，mL :毫升，MHz :微赫茲。以下之實施例中，核磁共振（以下稱1H NMR)譜以四甲基矽烷爲標準物質，化學位移値以5値（ppm)記載。分裂圖形爲一線以s、二線以d、三線以t、四線以q表示。質量分析（以下稱 MS)以 FAB(Fast Atom Bombardment)法、EI(Electron Ionization)法、或 ESI(Electron Spray -55- 200835502

Ionization)法施行。 (實施例l)[3-(3-氯-4’ -氟聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1-69) (la) (2EZ)-4-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜3-甲基-2-丁烯酸乙酯於氮氣下及-70°C下，二乙膦基乙酸乙酯（4.03g，18mm〇l) 之四氫呋喃（6OmL)溶液滴加入正-丁鋰/己烷溶液（1.52M， 12mL，18mmol)，30分攪拌後，力卩1-{[第三丁基（二甲基）砂院基]氧基}-2-丙_(3.22£，17mmol)之四氫呋喃（20mL)溶液，昇溫至室溫並攪拌2小時。反應液加稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣物以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=5/1)精製，得標題化合物之無色油狀物質4.02g。（91%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm ： 0.08 和 0.09 (共 6H，各 s)，0.91 和 0.93 (共 9H，各 s), 1.27 (3H，t，J = 7.5 Hz)， 1.97 和 2.05 (共 3H，各 s)，4· 1 1 和 4 ·79 (共 2H，各 s)， 4·12-4·19(2Η，m)，5.67 和 5.97 (共 1H，各 s)· (lb) 7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）-7-甲基-1，4-噻吖庚環-5-酮令實施例（la)所得（2EZ)-4-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜3 -甲基-2-丁烯酸乙酯（1.18g，4.6mmol)、2-胺乙硫醇 (69〇1112，9.〇111111〇1)之哌啶（1〇1111)溶液，於120°(：攪拌4小時 -56- 200835502 。反應液加稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣物以矽膠柱層析（溶出溶劑：乙酸乙酯）精製，得標題化合物之白色固體370mg。（34%) !H NMR 光譜（400MHz, CDCh) (5 ppm : 0.07 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.36 (3H, s), 2.76-2.87 (3H, m), 3.03 (1H, d, J=13.6 Hz), 3.48-3.67 (4H, m), 5.97 (1H, br, NH). (lc) 7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7-甲基- M-噻吖庚環-5-硫酮令實施例（lb)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）_7-甲基-1，4-噻吖庚環-5-酮（368mg，1.4mmol)，羅宋試藥（290mg，0.70mmol)之甲苯（10mL)溶液，於 120°C 攪拌 1 小時。減壓濃縮後，殘渣物以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷 /乙酸乙酯=2/1)精製，得標題化合物之白色固體420mg。 (100%) NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : Ο · Ο8 (3 Η，s)，Ο.Ο8 (3Η, s), 0.92 (9Η, s), 1.41 (3Η, s), 2.81-2.88 (2Η, m), 3.35 (1Η, d, J-13.7 Hz), 3.49 (1H, d, 1 = 13.7 Hz), 3.60 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.62 (1H, d, 1 = 16.5 Hz), 3.70-3.75 (2H, m), 8.15 (1H, br, NH) (ld) 7-( {[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）_7-甲基-5-甲硫基-2,3,6,7-四氫-1,4-噻吖庚因令實施例（lc)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7 -甲基-1,4 -曝庚環-5-硫酬（124mg，0.40mmol)之四氯 -57- 200835502 呋喃（3mL)，水（2mL)溶液中加氫氧化鉀（ll〇mg’ 2.0mmmol) 、甲基碘（340mg，2.4mmol)，於室溫攪拌1.5小時。反應液以乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，得標題化合物之無色油狀物質1 〇6mg 。（8 2%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.30 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.68-2.76 (2H, m), 2.87 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.06 (1H, d, J = 14.7 Hz), ’ 3.46 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.59 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.96-4.02 (1H, m), 4.10-4.16 (1H, m). (le)2-(4-溴·2-氯苄醯基）肼羧酸第三丁酯令4-溴-2-氯苯甲酸（2.07g，8.8mmol)之二氯甲烷（20mL)溶液，加草醯氯（1.2mL，14mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（觸媒量），於室溫下攪拌2小時。減壓濃縮後，溶於二氯甲烷 (1 0 m L)，於冰冷却下加甲餅酸第三丁酯（1 · 5 8 g，1 2 m m ο 1)、三乙胺（3.0mL，22mmol)之二氯甲烷（20mL)溶液中，攪拌 v 30分。加稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣物以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯 = 1/3)精製，濾集生成之固體，以二異丙醚洗，得標題化合物之白色固體2.10g。（68%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1 · 5 2 (9Η，s)，6.8 3 (1H, br, NH), 7.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.61-7.64 (2H, m)，7.90 (1H，br，NH)_ -58- 200835502 (lf)2-[(3-氯-4’ -氟聯苯-4-基）羰基]肼羧酸第三丁酯令實施例（le)所得2-(4-溴-2-氯苄醯基）肼羧酸第三丁酯 (490mg，1.4mmol)之 1，2-二甲氧乙院（10mL)，水（2.5mL)溶液加（4-氟苯基）硼酸（3 50mg，2.5mmol)、碳酸鉀（390mg， 2.8mmol)、肆（三苯膦）鈀（0)(277mg，0.24mmol)，於 100°C 攪拌3小時。以乙酸乙酯萃取後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣物以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/2)精製，濾集生成之固體，以二異丙醚洗，得標題化合物之白色固體 247mg。（48%) lE NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.52 (9H,s), 6.76 (1H, br, NH), 7.16 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.39-7.61 (4H, m), 7.82-7.84 ( 1H, m), 8.03 (1H, br, NH). (1§)3-氯-4’-氟聯苯-4-羧酸肼令實施例（If)所得2-[(3-氯-4’ -氟聯苯-4-基）羰基）肼羧酸第三丁酯（246mg，0.67mmol)加4N氯化氫/乙酸乙酯（8mL) ，於室溫下攪拌1小時。加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，濾集生成之固體，以己烷、二異丙醚洗，得標題化合物之薄黄色固體161mg。（90%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) δ ppm ·· 4.12-4.20 (2H, br, NH2), 7.16 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.50-7.61 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.2 Hz). (111)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-3-(3-氯-4’- -59- 200835502 氟聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-dni,4] 噻吖庚因令實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7-甲基-5-甲硫基- 2,3，6,7-四氫-1,4-噻吖庚因（190mg， 0.60mm〇l)，實施例（lg)所得3 ·氯-4’ -氟聯苯-4-羧酸肼 (154mg，0.58mmol)之正-丁醇（l〇mL)溶液，於 140°C 攪拌 3 小時。減壓濃縮後，殘渣物以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)精製，得標題化合物之薄黄色油狀物質 236mg。（78%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) (5 ppm : 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.92-2.98 (2H, m), 3.53-3.59 (2H, m), 3.61 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.63 (1H, d, J = 17.3 Hz), 4.16-4.20 (2H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.56-7.59 (4H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz). (li)[3-(3-氯-4’ -氟聯苯-4-基）-8 -甲基-5,6,8,9-四氫[1,2，4) 三唑并[4,34][1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇令實施例（lh)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-3-(3-氯-4’ -氟聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因（2：3 61112，1.4111111〇1)之甲醇（0.51111^) 溶液力□ 4N氯化氫/二噚烷（5mL)，於70°C攪拌1小時。加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣物以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=8/1)精製，濾集生成之固體，以乙醚洗，得標題化合物之白色固體140mg。（76%) -60- 200835502 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm ·· 1.41 (3H, s), 2.20- 2.30 (1H, m, OH), 2.65-2.75 (1 H, m), 2.98-3.08 ( 1 H, m), 3.43 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.44-3.52 (2H, m), 3.74 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.21-4.25 (2H, m), 7.18 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.54-7.60 (4H，m)，7.69 (1H，s). 質譜（FAB) ·· m/z 404 (M + H) + 熔點：1 90- 1 93°C。 (實施例2)[3-(2-氯苯基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1-7) (2a) 8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）-3-(2-氯苯基 )-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4}三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（Id)所得7-( {[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7-甲基-5-甲硫基- 2,3，6,7-四氫-1,4-噻吖庚因（133mg， 0.42mmol)、2-氯苯甲酸肼（72.0mg，0.42mmol)，依實施例 (lh)同樣操作施行，得標題化合物之無色油狀物質145mg 。（82%) !Η NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.07 (3H, s)，0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.83 -2.93 (2H, m), 3.51-3.65 (4H, m), 4.11-4.13 (2H, m), 7.41-7.65 (4H, m). (2幻[3-(2-氯苯基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇用實施例（2a)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）-3-(2-氯苯基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-dni，4]噻吖庚因（I43mg，0.34mm〇1)、4N氯化氫/二噚烷 -61 - 200835502 (5mL)，依實施例（li)同樣操作施行，得標題化合物之無色泡狀物質80.2mg。（77%) NMR 光譜（400MHz，CDCl3)5 ppm: 1.41 (3H，s)，2.28 (1H, br, OH), 2.64-2.71 (1H, m), 2.97-3.07 ( 1 H, m), 3.46 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.50 (2H, s), 3.74 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.10-4.21 (2H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.48-7.55 (3H, m). 質譜（FAB) : m/z 3 10 (M + H)+。 (實施例3){8-甲基-3-[2-(三氟甲基）苯基]·5,6,8,9·四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基}甲醇（例示化合物號碼1-22) (3a)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）_8_甲基_3-[2-(三氟甲基）苯基]-5，6,8,9·四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d] [1,4]噻吖庚因用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7-甲基-5-甲硫基-2,3，6,7-四氫-1,4-噻吖庚因（134mg， 0.42mmol)、2-(三氟甲基）苯甲酸肼（81.6mg，0.40mmol)，依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之無色油狀物質 15 0mg。含此脫水前化合物可用於次反應。（88%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.06 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.33 (3H, s), 2.68-2.93 (2H, m), 3.13 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.17 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.52-3.60 (3H, m), 3.7 8 -3.8 5 ( 1 H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.50-7.54 ( 1 H, m), 7.65-7.72 (2H, m). (31))8-甲基-3-[2-(三氟甲基）苯基]-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑 -62- 200835502 并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇用實施例（3a)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）_8·甲基-3_[2-(三氟甲基）苯基]_5,6,8,9_四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（157mg，0.35mmol)、4N 氯化氫 / 二噚烷（5mL)，依實施例（1 i)同樣操作施行，所得物溶於甲苯 (5mL)、乙酸（0.5mL)，於120°C攪拌3小時。反應液中加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取後，以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣物以矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=8/1)精製，得標題化合物之白色泡狀物質25.2mg。（21%) W NMR 光譜（400MHz，CDCh)5 ppm: 1.39 (3H，s)，2.35 (1H, br, OH), 2.55-2.64 (1H, m), 2.85 -2.93 ( 1 H, m), 3.43 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.43-3.51 (2H, m), 3.73 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.06-4.14 (2H, m), 7.42-7.46 ( 1 H, m), 7.67-7.72 (2H, m), 7.83-7.87 ( 1 H, m). 質譜（FAB) : m/z 344 (M + H)+。 (實施例4){8-甲基-3-[2-(三氟甲氧基）苯基]-5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基}甲醇（例示化合物號碼1-25) (4a) 8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）-8-甲基-3-[2-(三氟甲氧基）苯基]-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,34][1，4] 噻吖庚因用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7-甲基-5-甲硫基-2,3，6,7-四氫-1,4-噻吖庚因（140mg， -63- 200835502 0.44mmol)、2-(三氟甲氧基）苯甲酸肼（9i.〇mg，〇.4imm〇1)，依實施例（1 h)同樣操作施行，得標題化合物之無色油狀物質 148mg。（75%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.07 (3H，s)，0.08 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.27 (3H, s), 2.91-2.95 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.58 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.62 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.12- 4.17 (2H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.57-7.65 (2H, m). (413){8-甲基-3-[2-(三氟甲氧基）苯基]-5,6,8,9-四氫[1，2,4丨三唑并[4，3 - d ] [ 1，4 ]噻吖庚因-8 -基丨甲醇用實施例（4a)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-8 -甲基·3-[2-(三氟甲氧基）苯基]-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三口坐并[4,3-d][l，4]噻卩丫庚因（147mg，0.31mmol)、4N 氯化氫 / 二曙烷（5 mL)，依實施例（Π)同樣操作施行，得標題化合物之白色泡狀物質85.5mg。（77%) NMR 光譜（400MHz，CDCh)(5 ppm: 1.39 (3H，s)，2.39 (1H, br, OH), 2.63-2.76 (1H, m), 2.94-3.04 ( 1H, m), 3.46 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.51 (2H, s), 3.72 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.13- 4.24 (2H, m), 7.3 5-7.52 (2H, m), 7.56-7.66 (2H, m). 質譜（El) : m/z 360 (M + H)+。 (實施例5)[8 -甲基- 3- (伸萘-1-基）-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d] [1,4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1-35) (5a)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-8-甲基- 3-( 伸萘-1-基）-5,6,8,9-四氫[1，2,4)三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲 -64- 200835502 基）-7-甲基-5-甲硫基-2,3，6,7-四氫-1，4-噻吖庚因（142mg， 0.45mmol)、伸萘殘酸肼（8〇.2mg，〇.43mmol)，依實施例

Uh)同樣操作施行，得標題化合物之無色油狀物質i52mg 。（81%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.10 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.95 (9H, s), 1.33 (3H, s), 2.74-2.80 (1H, m), 2.82-2.87 (1H, m), 3.54 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.57 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.60-3.68 (2H, m), 4.05-4.08 (2H, m), 7.51-7.59 (5H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 2.4, 6.8 Hz). (51〇[8-甲基-3-(伸萘-1-基）-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（5 a)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）-8·甲基- 3-(伸萘-1-基）-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻 D丫庚因（152mg，0.35mmol)、4N 氯化氫 /二噚院 (5mL)，依實施例（li)同樣操作施行，得標題化合物之白色泡狀物質81.7mg。（77%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) δ ppm : 1.43 (3H, s), 2.49- 2.58 (1H, m), 2.82-2.92 (1H, m), 3.48 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.50-3.5 8 (2H, m), 3.83 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.06-4.15 (2H, m), 7.44-7.64 (5H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 2.4, 7.5 Hz). 質譜（FAB) : m/z 325 (M + )。 (實施例 6)[8-甲基- 3-U-甲基-1H-吲哚-4-基）-5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-dni，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示、化合物 -65- 200835502 號碼1-37) (6 a)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-8-甲基- 3-(卜甲基-1H·吲哚-4-基）·5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4] 噻吖庚因於1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯（700mg，3.7mmol)之乙醇 (5mL)溶液中加肼1水合物（2mL，32mmol)，於100°C攪拌2 小時。加水，以乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水洗淨後 ’於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，濾集生成之固體，以乙醚洗，得1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸肼之白色固體467mg。 (66%) 用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7-甲基-5-甲硫基-2,3,6,7-四氫-1,4-噻吖庚因（122mg， 0.3 8mmol)，用先前所得1 -甲基-1 Η -吲哚-4 -羧酸肼（7 2. Om g ’ 0.38mmol)，依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之無色油狀物質153mg。（93%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh)5 ppm: 0.08 (3H，s)，0·10 (3Η, s), 0.93 (9Η, s), 1.30 (3H, s), 2.82-2.92 (2H, m), 3.51 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.57 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.62 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.66 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.86 (3H, s), 4.18-4.24 (1H, m), 4.34-4.40 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.21-7.34 (3H，m), 7.47 (1H，d，J = 8.3 Hz). (6b)[8-甲基- 3-(1-甲基-1H-吲哚-4-基）-5,6,8,9-四氫[1，2,4)三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（6a)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲 -66- 200835502 基）-8-甲基- 3-(卜甲基-1H-吲哚-4·基）-5，6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（153mg，0.35mmol)、4N 氯化氫/ 二曙烷（5mL)，依實施例（li)同樣操作施行，得標題化合物之白色泡狀物質72.5mg。（62%) lH NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.42 (3H，s)，2.58 (1H，dd，J = 5.5，14.5 Hz)，2.88 (1H，dd，J = 9.〇，14.5 Hz)， 3.44 (1H, d, J=14.9 Hz), 3.45 -3.49 (2H, m), 3.76 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.86 (3H, s), 4.23 (1H, dd, J = 8.6, 14.0 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 6.1, 14.0 Hz), 6.41 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz). 質譜（El) ·· m/z 328 (M + )。 (實施例 7Η3·[1-(環丙基甲基）·1Η-吲哚-4-基]-8 -甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基}甲醇（例示化合物號碼1-38) (7a)l-(環丙基甲基）-1Η-吲哚-4-羧酸甲酯於冰冷却下’於1 Η -卩引哄-4 -竣酸甲酯（2 5 5 m g，1 · 5 m m ο 1)之 N，N-二甲基甲醯胺U〇mL)溶液加氫化鈉（63%，85.0mg， 2.2 m m ο 1)，攪梓1 〇分後’加溴甲環丙院(3 3 0 m g，2.4 m m ο 1) ，於室溫攪拌3小時。反應液加稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後’殘渣物以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=3 /1)精製，得標題化合物之無色油狀物質 250mg。（75%) -67- 200835502 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0 · 37 -0.3 9 (2H，m)， 0.63-0.66 (2H, m), 1.21-1.30 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.03 (2H，d，J = 6.6 Hz)，7.13 (1H，d, J = 3.0Hz)，7.22-7.30 (1 H，m)， 7·37 (1H，d，J = 3.0 Hz)，7.57 (1H，d，J = 7.6 Hz)，7.90 (1H，d， J = 7.4 Hz). (7b) 1-(環丙基甲基）-1 H-吲哚-4-羧酸肼於實施例（7a)所得1-(環丙基甲基）-1 H-吲哚-4-羧酸甲酯 (250mg，l.lmmol)之乙醇（10mL)溶液加肼1水合物（2mL， 3 2mmol)，於100°C攪拌2小時。力口水，以乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，濾集生成之固體，以二異丙醚洗，得標題化合物之白色固體 170mg。（68%) 屮 NMR 光譜（400MHz，CDC13) 5 ppm : 0.37-0.39(2H, m), 0.63-0.66 (2H, m), 1.21-1.29 (1H, m), 4.03 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.18 (2H, br, NH2), 6.86 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.42-7.5 6 (2H, m). (7 c)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基(環丙基甲基）-1Η -吲哚-4 -基]-8 -甲基-5,6,8,9-四氫[1,2,4]三唑并 [4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7-甲基-5-甲硫基-2,3,6,7-四氫-1，4-噻吖庚因（195mg , 0.61 mmol)、實施例（7b)所得Μ環丙基甲基）-1 Η -吲哚-4 -羧酸肼（128mg，〇.5 6mmol) ’依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之無色油狀物質159mg。（59%) -68 - 200835502 ^ NMR 光譜（400MHz，CDC13) (5 ppm : 0.08 (3H, s), 0.10 (3 H，s)，0 · 3 6 - 0 · 4 0 (2 H，m)，0 · 6 5 - 0.6 9 (2 H，m)，〇 9 4 (9 H s) 1.21-1.29 (1H, m), 1.30 (3H, s), 2.80-2.88 (2H, m), 3.51-3.56 (2H, m),3.60-3.68 (2H, m), 4.04 (2H, d, J = 6 6 Hz) 4.18-4.41 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.19-7 31 (3H m), 7.49 (1H, d, J = 7.0 Hz). (7d){3-[l-(fe丙基甲基）-lH-D引U朵基卜甲基- 5,6,8,9_四氫 [1，2,4}三唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因-8-基}甲醇用實施例（7〇所得8_({[第三丁基（二甲基）矽院基]氧基丨甲基）-3-[1-(環丙基甲基）-1Η-吲哚-4-基]-8-甲基- 5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-(Π[1，4]噻吖庚因（159mg，0.33mmol)、4N 氯化氫/二曙烷（5mL)，依實施例（li)同樣操作施行，得標題化合物之白色泡狀物質63.2mg。（51%) 'H NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.36-0.40 (2H, m)， 0.64-0.68 (2H，m)，1.26- 1.32 ( 1 H，m)，1.40 (3H, s). 2.59 (1H, dd, J = 6.7, 15.0 Hz), 2.79 (1H, br, OH), 2.90 (1H, dd, J = 5.1, 15.0 Hz), 3.45 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.50 (2H, s), 3.76 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.04 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 9.8, 15.0 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 5.4, 15.0 Hz), 6.44 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.25-7.32 (2H, m), 7.52 (1H，d, J二8.2 Hz). 質譜（FAB) : m/z 369 (M + H)+。 (實施例 8)[3-(5-氯-3 -甲基-1-苯并噻吩-2-基）-8 -甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（ •69- 200835502 例示化合物號碼1-39) (8 a) 2-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2·基）羰基]肼羧酸第三丁酯令5 -氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2 -竣酸（250mg，l.lmmol)之 N，N-二甲基乙醯胺（10mL)溶液，加甲肼酸第三丁酯（220mg ，1.7mmol)、1-[3-(二甲胺基）丙基]3 -乙基碳化二亞胺 1鹽酸鹽（308mg，1.6mmol)，攪拌過夜。加稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣物以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1)精製，得標題化合物之白色固體 lOlmg。（27%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) (5 ppm ： 1.52 (9H，s)，2.70 (3H, s), 6.62 (1H, br, NH), 7.44 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.58 (1H, br, NH), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80(1H? d, J = 2.0 Hz). (8b)5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-羧酸肼用實施例（8a)所得2-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基）羰基 ]肼羧酸第三丁酯（lOOmg，0.29mmol)、4N氯化氫/乙酸乙酯 (5mL)，依實施例（lg)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體 60.2mg。（85 %) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 2.68 (3H，d，J = 1 ·6

Hz), 4.14 (2H, br, NH2), 7.16 (1H, br, NH), 7.43 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.78(1H, d, J = 2.0 Hz). -70- 200835502 (8 c) 8-( {[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫[1，2,4]三唑并 [4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7-甲基-5-甲硫基- 2,3,6,7-四氫-1，4·噻吖庚因（86.5mg， 0.27mmol)、實施例（8b)所得5 -氯-3 -甲基-1 -苯并噻吩-2 -羧酸肼（5 8.9mg，0.24mmol)，依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之無色油狀物質11 lmg。（92%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.07 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.27 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.82-2.88 (1H, m), 2.96-3.03 ( 1 H, m), 3.52 (2H, s), 3.62 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.64 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.22-4.28 ( 1 H, m), 4.30-4.3 8 ( 1 H, m), 7.42 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 7.77-7.80 (2H, m). (8d)[3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫 [1，2,4)三唑并[4,3-〇1][1，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（8c)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）-3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基）-8 -甲基- 5,6,8，9-四氫 [1，2,4]二嗤并[4,3-(1][1，4]噻11丫庚因（1〇711^，0.22111111〇1)、4匕1 氯化氫/二噚烷（5mL)，依實施例（π)同樣操作施行，得標題化合物之白色泡狀物質76.5mg。（93%) NMR 光譜（400MHz，CDCh)(5 ppm : 1.40 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 6.0, 15.0 Hz), 2.98 (1H, dd, J=10.0, 15.0 Hz), 3.44 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.51 (2H, s), 3.75 (1H, d, -71 - 200835502 J=15.2 Hz), 4.24-4.30 ( 1H, m), 4.43-4.47 ( 1 H, m), 7.42 (1H, dd, J = 1.5, 8.2 Hz), 7.75 -7.78 (2H, m). 質譜（FAB) : m/z 380 (M + H)+。 (實施例9)[3-(3-氯聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4] 三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1-40) (9a)3-(4-溴-2-氯苯基）-8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基丨氧基}甲基卜7 -甲基-5·甲硫基-2,3,6,7-四氣-1，4 -嚷D丫庚因（1.90g， 6.21mmol)及 4-溴-2-氯苯甲酸肼（丁61以1^(^〇11.2005.22.5；323-53 50.)( 1.55g，6.21 mmol)，依實施例（lh)記載方法操作，得標題化合物（2.37g，產率76%)。 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.07 (3H，s)，0.09 (3H，s)，0.93 (9H，s)，1·27 (3H，s)，2.93 (2H，brs)，3.50 (1H， d, J = 15.0 Hz), 3.55 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.59 (1H, d, J = 9.8 Hz)，3.63 (1H，d，J = 9.8 Hz)，4.12 (2H，t，J = 4.7 Hz)，7.38 (1H，d，J = 8.2 Hz)，7·56 (1H，dd，J二2.0，8.2 Hz)，7.70 (1H，d， J = 2.0 Hz). (9b) 8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-3-(3-氯聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因使用實施例（9a)所得3-(4-溴-2-氯苯基）-8-( {[第三丁基（二 -72- 200835502 甲基）矽烷基]氧基}甲基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并 [4,3-(1][1，4]噻吖庚因（15711^，0.3 12111111〇1)及苯硼酸（45.71112 ，0.374mmol)，依實施例（If)記載方法操作，得標題化合物 (156mg，產率 99%)。 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.57 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.60 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.17-4.21 (2H, m), 7.42-7.74 (8H? m). (9〇[3-(3-氯聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4)三唑并 [4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基）甲醇令實施例（9b)所得8-( {[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-3-(3-氛聯苯-4-基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氨[1，2,4]三卩坐并 [4,3-(1][1，4]噻吖庚因（1561112，0.312111111〇1)之四氫呋喃（2111乙）溶液，加氟化四丁銨（1M四氫呋喃溶液，241 /Z L , 0·263mmol)，於室溫攪拌1小時。反應液中加水（1 〇mL)，以乙酸乙酯（10mL)萃取後，以水（10mL，2回）洗淨，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以乙醚結晶化，得標題化合物之白色粉末85.1mg。（71%) 4 NMR 光譜（400ΜΉζ，CDCh)(5ppm: 1.41 (3H, s), 2.23 (1H, t, 1 = 6.6 Hz), 2.66-2.72 (1H, m), 3.01 (1H, brs), 3.46 (1H, d, J=15.5 Hz), 3.50 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.74 (1H, d, J=15.5 Hz), 4.22-4.25 (2H, m), 7.43-7.64 (7H, m), 7.74 (1H, s). 73· 200835502 質譜（ESI) : 3 86.1 088 (M + H) + 熔點：1 66- 1 69 °C。 (實施例 1〇)[3-(4’ -氟-3 -甲氧基聯苯-4 -基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,34][1，4]噻吖庚因_8-基]甲醇（例示化合物號碼1-105) (10a)4’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-羧酸甲酯令4-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（452mg，2.5mm〇l)之二氯甲院（1 0 m L)、三乙胺（0 · 8 m L，5 · 8 m m ο 1)溶液，於冰冷却下加三氟甲磺酸酐（1 · 0 2 g，3.6 m m ο 1)，攪拌1小時。加水攪拌後，加稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後溶於甲苯（15mL)，加乙醇（7mL)、水（3mL)、（4 -氟苯基）硼酸 (420mg，3.0mmol)、碳酸鈉（430mg，4.0mmol)、肆（三苯膦）鈀（0)(3 20mg，0.28mmol)，於100°C攪拌1小時。以乙酸乙酯萃取後，以水、飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣物以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸 1 乙酯=2/1)精製，得標題化合物之無色油狀物質635mg。 (98%) NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 3 · 9 1 (3Η，s)，3.98 (3H，s)，7.11-7.17 (4H，m)，7.57 (2H，dd，J:5.5，8.6 Hz)， 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz). (10b)4’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-羧酸令實施例（10a)所得 4’ -氟-3 -甲氧基聯苯-4 -羧酸甲酯 (633mg，2.4mmol)之乙醇（10mL)溶液，力卩水（2mL)、氫氧化 -74- 200835502 鈉（400mg，lOmmol)，於100°C攪拌1小時。力□稀鹽酸減壓濃縮後，以乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後濾集生成之固體，以己烷洗，得標題化合物之白色固體550mg。（92%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDC13) (5 ppm : 4.15 (3H, s), 7.14- 7.22 (3H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56-7.60 (2H, m), 8.24 (1H，d，J = 8.2 Hz). (10c)2-[(4’ ·氟·3-甲氧基聯苯-4-基）羰基）肼羧酸第三丁酯用實施例（10b)所得4’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-羧酸（548mg， 2.2mmol)、草酿氯（〇.4mL，4.6mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（觸媒量）和甲胼酸第三丁酯（490mg，3.7mmol)、三乙胺 (0.8mL，5.8mmol)，依實施例（le)記載方法操作，得標題化合物之白色固體720mg。（90%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.52 (9H, s), 4.07 (3H, s), 6.93(1H, br, NH), 7.11-7.16 (3H, m), 7.25-7.28 ( 1 H, m), 7.55-7.59 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 9.55 (1H, br, NH). (10d)4’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-羧酸肼用實施例（10c)所得2-[(4’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-基）羰基] 肼竣酸第二丁酯（720mg，2.0mmol)、4N氯化氫/乙酸乙酯 (l〇mL)，依實施例（lg)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體 440mg。（85%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) ά ppm : 4.04 (3H, s), 4.19 (2H, br, NH2), 7.11 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.13-7.21 (2H, m), -75- 200835502 7.22-7.28 ( 1 H, m), 7.52-7.61 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.95 (1H, br, NH). (l〇e)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）_3_(4’ -氟_ 3-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7 -甲基-5-甲硫基-2,3，6,7 -四氫-1,4 -噻Π丫庚因（198mg， 0.62mm〇l)、實施例（l〇d)所得4’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-羧酸肼（160mg，〇.61mmol)，依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之無色油狀物質272mg。（86%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) δ ppm : 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.89-2.93 (2H, m), 3.48 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.51 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.5 6-3.65 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.10-4.25 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.14-7.18 (2H, m), 7.20-7.29 ( 1H, m), 7.52-7.61 (3H, m). (10f)[3-(4，-氟-3-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4)三唑并[4,3-(Π[1，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（10e)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-(4 ’ -氟-3-甲氧基聯苯-4 -基）-8 -甲基-5，6,8,9 -四氫 [1，2,4] 一卩坐并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（272mg，〇.53mmol)、4N 氯化氫/一 Df烷（5mL)，依實施例（li)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體134mg。（63%) 卞 NMR 光譜（400MHz，CDCh) (5 ppm : 1.41 (3H, s), 2.35- 2.42 (1H, m, OH), 2.62-2.72 (1H, m), 2.92-3.03 ( 1 H, m), -76- 200835502 3.43 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.51-3.58 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.18-4.26 (2H, m), 7.13-7.19 (3H, m), 7.22-7.28 ( 1 H, m)，7.56-7.60 (3H，m) 質譜（El) : m/z 399 (M + ) 熔點：212-215 °C。 (實施例1 1)[3-(3’ -氯-3-氟聯苯-4_基）_8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-(Π[1，4]噻吖庚因-8_基]甲醇（例示化合物號碼1-45) (1 la)4·溴-2-氟苯甲酸肼令4-溴-2-氟苯甲酸（2.86g，13. 1 m m ο 1 )、1 -經苯并三13坐 (1.77g，13.1mmol)及Μ 3 -二甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺1鹽酸鹽（3.26g，17.0mmol)之Ν，Ν·二甲基甲醯胺（50mL) 溶液，於〇°C下滴加入肼1水合物（6.6mL，131mmol)之N，N-二甲基甲醯胺（10mL)溶液。於室溫攪拌4小時後，加水 (lOOmL)至反應溶液，以二氯甲烷（l〇〇mL)萃取3次，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以乙醚結晶化，得標題化合物之白色粉末2.26g。（74%) 屮 NMR 光譜（400MHz，CDC13) 5 ppm : 4.17 (2H? brs), 7.35 (1H，dd，J = 2.0，11.0 Hz), 7.44 (1H，dd，J:2.0，8.5 Hz)， 7.85 (1H, brs), 7.99 (1H, t, J = 8.5 Hz). (llb)3-[4-溴-2-氟苯基]-8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基）甲 -77- 200835502 基）-7 -甲基-5-甲硫基-2,3，6,7 -四氣-1，4 -嚷D丫庚因（262mg， 0.8 57mmol)、實施例（11a)所得4-溴-2-氟苯甲酸肼（190mg， 0 · 8 1 5 m m ο 1)，依實施例（1 h)同樣操作施行，得標題化合物之白色粉末244mg。（62%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.06 (3H，s), 0·08 (3Η, s), 0.92 (9Η, s), 1.26 (3H, s), 2.87-2.93 ( 1H, m), 2.98-3.04 (1H, m), 3.51 (2H, d, J = 1.6 Hz), 3.60 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.63 (1H, d, J=10.2 Hz), 4.19-4.23 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 1.6, 9.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.2 Hz). (llc)8-U [第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）_3_[3，-氯― 3-氟聯苯-4-基]-8 -甲基-5，6,8,9 -四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（1 lb)所得3-[4-溴-2-氟苯基]-8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-8·甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并 [4,3-〇1][1，4]噻吖庚因（1191112，0.245111111〇1)及（3-氯苯基）硼酸 (46,0mg ’ 0.294mm〇l)，依實施例（If)記載方法操作，得標題化合物（127mg,產率99%)。 4 NMR 光譜（400MHz，CDC13) 5 ppm : 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.92-3.06 (2H, m), 3.53 (2H, d, J = 2.3 Hz), 3.61 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.23-4.30 (2H, m), 7.39-7.75 (7H, m).

Uld)[3-(3’ -氯-3-氟聯苯-4·基）-8-甲基- 5,6,8,9·四氫[1，2,4) 三11坐并[4,3-d][l,4]噻吖庚因-8-基）甲醇 -78- 200835502 用實施例（lie)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-[3’ -氯-3-氟聯苯-4-基]-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4] 三 D坐并[4,3-d][l，4]噻 ΰ丫庚因（127mg，0.245mmol)，依實施例（9c)同樣方法操作，得標題化合物之白色粉末74.4mg。 (75%) 屮 NMR 光譜（400MHz，CDCh) (5 ppm : 1 · 4 1 (3 Η，s)，2.37 (1H, t, J = 7.0 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 7.6, 15.5 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 9.0, 15.5 Hz), 3.46 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.47 -3.5 3 (2H, m), 3.74 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.24-4.39 (2H, m), 7.40-7.54 (5H, m), 7.60 (1H, s), 7.72 (1H, t, J = 7.8 Hz). 質譜（ESI) : 404.0998 (M + H) + 熔點：1 6 5 - 1 6 8 °C。 (實施例12)[3·(3 -甲氧基聯苯-4·基）-8·甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1-41) (12a)3-甲氧基聯苯-4-羧酸甲酯用4-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（696mg，3.82mmol)、三乙胺（0.786mL，5.73mm〇l)、三氟甲磺酸酐（0.940mL， 5.7 3 m m ο 1)和苯硼酸（5 5 9 m g，4.5 8 m m ο 1)、碳酸鈉（1 · 6 2 g， 15.3mmol)、肆（三苯膦）鈀（0)(439mg，0.382mmol)，依實施例（1 〇a)記載方法操作，得標題化合物之無色油狀物質 632mg。（82%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) ά ppm : 3.9 1 (3 Η，s)，3.9 8 (3Η，s)，7.16-7.62 (7Η，m)，7·89 (1Η，d，J = 7.8 Hz). -79- 200835502 (12b)3-甲氧基聯苯-4-羧酸胼用實施例（12a)所得3-甲氧基聯苯-4-羧酸甲酯（759mg ’ 3.13mmol)、肼 1 水合物（1.60mL，3 1. 3mmol)，依實施例 (7b)同樣方法操作，得標題化合物之白色固體364mg ° (48%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) (5 ppm : 4.04 (3H, s), 7.16 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.38-7.49 (3H? m), 7.60-7.62 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.95 (1H, brs). (1 2c) 8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-3-(3-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-(ΠΠ，4] 噻吖庚因用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7-甲基-5-甲硫基-2,3，6,7-四氫-1，4-噻吖庚因（232mg， 1.09mmol)、實施例（12b)所得 3-甲氧基聯苯-4-羧酸肼 (132mg，0.545mmol)，依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之黄色泡狀物質221mg。（82%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.08 (3Η，s)，0.1 0 (3H，s)，0.93 (9H，s)，1.28 (3H，s)，2·93 (2H，t，J = 4.7 Hz)， 3.48 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.54 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.60 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.04-4.24 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.3 8-7.42 ( 1 H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.4 Hz). -80- 200835502 (12(1)[3-(3-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4)三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（12c)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-(3-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（218mg，0.440mmol)，依實施例 (9〇同樣方法操作，得標題化合物之白色泡狀物質149mg 。（89%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) (5 ppm : 1.41 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 6.3, 15.6 Hz), 2.89 (1H, brs), 3.03 (1H, dd, J = 9.4, 15.3 Hz), 3.44 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.50 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.55 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.72 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.89 (3H, s), 4.12-4.29 (2H, m), 7.18 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.3 9-7.43 ( 1 H, m), 7.48 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.2 Hz). 質譜（ESI) : 3 82.1 596 (M + H)+。 (實施例13)[3-(3-氯-2’-氟聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1-60) (13a)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）·3-(3·氯-2 -每聯苯-4 -基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫[1，2，4]三哇并[4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（9a)所得3-(4-溴-2-氯苯基）-8-( {[第三丁基（二甲基）ϊ夕丨兀基]氧基}甲基）-8-甲基-5,6,8,9 -四氯[1,2,4]三卩坐并 [4,34][1，4]噻吖庚因（156!1^，〇.31〇111111〇1)及（2-氟苯基）硼酸 -81 - 200835502 (5 2.1mg，0.3 7 2mm〇l)，依實施例（If)記載方法操作，得標題化合物（160mg，產率99%)。 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) ά ppm : 0.09 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.30 (3H, s), 2.97 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.58 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.61 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=ll.〇 Hz), 4.18-4.22 (2H, m), 7.45-7.72 (7H, m). (13b)[3-(3-氯-2’ -氟聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4) 三唑并[4,3-dΠ Μ]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（13a)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-(3-氯-2’ -氟聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4] 三唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因（16〇1112，0.3 1〇111111〇1)，依實施例（9c)記載方法操作，得標題化合物（69.8mg，產率56%)白色粉末。 NMR 光譜（400MHz，CDC13) 5 ppm : 1.41 (3H, s), 2.32 (1H, t, J = 6.7 Hz), 2.68-2.72 ( 1 H, m), 3.03 (1H, brs), 3.46 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.51 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.74, (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.24-4.26 (2H, m), 7.18-7.28 (2H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 7.56-7.61 (2H, m), 7.72 (1H, s). 質譜（ESI) : 404.1002 (M + H) + 熔點：147- 1 49 °C。 (實施例14) [3-(3,2’ -二氯聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1 - 6 1) -82- 200835502 (14&)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-3-(3,2’_ 二氯聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（9a)所得3-(4-溴-2-氯苯基）-8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2，4]三唑并 [4,3-(1][1,4]噻吖庚因（1981^，0.394111111〇1)及（2-氯苯基）硼酸 (73.9mg，0.47 3mmol)，依實施例（If)記載方法操作，得標題化合物（21 lmg，產率99%)。 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.98 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.57 (1H, d, J=10.6 Hz), 3.61 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.19-4.22 (2H, m), 7.34-7.70 (7H, m). (14b)[3-(3,2,-二氯聯苯-4-基）·8-甲基-5,6,8,9-四氫[1,2,4) 三唑并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（14a)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-(3，2’ -二氯聯苯-4-基）-8-甲基·5,6,8,9-四氫[1，2,4] 三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（211mg，0.394mmol)，依實施例（9c)記載方法操作，得標題化合物（81.Omg，產率49%)淡黄色粉末。屮 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.42 (3H, s), 2.37 (1H，t，J = 6.7 Hz), 2.70-2.76 ( 1 H，m)，3·06 (1H，brs)，3.47 (1H，d，J=15.3 Hz)，3·51 (2H，d，J = 6.7 Hz)，3.75 (1H, d， J = 15.3 Hz), 4.25 -4.28 (2H, m), 7.36-7.37 (3H, m), 7.49-7.52 -83- 200835502 (2H，m)，7.57 (1H，d，J = 8.2 Hz)，7.63 (1H，d，J = 1.6 Hz). 質譜（ESI) : 420.0692 (M + H) + 熔點：1 7 7 - 1 8 0 °C。 (實施例15)[3-(3-氯-3’ -氟聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1-62) (15a)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-3-(3-氯-3’ -氟聯苯-4-基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫[1，2,4]三唑并[4,3- dHM]噻吖庚因用實施例（9a)所得3-(4-溴-2-氯苯基）-8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-8-甲基-5，6,8，9 -四氫[1，2，4]三唑并 [4,3-(1][1，4]噻卩丫庚因（1641112，0.326111111〇1)及（3-氟苯基）硼酸 (54.7mg，0.39 1 mmol)，依實施例（If)記載方法操作，得標題化合物（169mg，產率99%)。 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.57 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.61 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.65 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.16-4.20 (2H, m), 7.11-7.56 (5H, m), 7.60 (1H, s), 7.65-7.77 ( 1 H, m). n5b)[3-(3-氯-3’ -氟聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4) 三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（15a)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-(3-氯-3’ -氟聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4] 三唑并[4,3-dHl，4]噻吖庚因（121mg，0.219mmol)，依實施 -84- 200835502 例（9c)記載方法操作，得標題化合物（uomg，產率83%)白色粉末。 4 NMR 光譜（400MHz, CDCh) δ ppm ·· 1.41 (3H, s), 2.25 (1H, t, J = 7.0 Hz), 2.67 -2.73 ( 1 H, m), 3.03 (1H, brs), 3.47 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.51 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.74 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.1 Hz), 7.11-7.16 (1H, m), 7.30 (1H, dt, J=1.6, 9.8 Hz), 7.39 (1H, dt, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.44-7.49 (1H, m), 7.57 -7.63 (2H, m), 7.73 (1H, d, J=1.2 Hz). 質譜（ESI) : 404.141 0 (M + H) + 熔點：206-209 °C。 (實施例16)[3-(3,3’ -二氯聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1 - 6 3) (16&)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）_3-(3,3，-一氯聯本-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氯[1，2,4]二哗并[4,3_ d][l，4]噻吖庚因用實施例（9a)所得3-(4-溴-2-氯苯基）-8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-8-甲基-5，6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并 [4,3-d][l，4]噻吖庚因（156mg，0.310mmol)及（3-氯苯基）硼酸 (58.2mg，〇.3 7 2mmol)，依實施例（If)記載方法操作，得標題化合物（166mg，產率99%)。 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.09 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.56 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.61 (1H, d, J=10.0 -85- 200835502

Hz), 3.65 (1H, d, J=l〇.〇 Hz), 4.16-4.19 (2H, m), 7.41-7.71 (7H, m). (16b)[3-(3,3, •二氯聯苯-4-基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫[1,2,4) 三唑并[4,3-dni，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（16a)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-(3，3’ -二氯聯苯-4-基）-8 -甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4] 二 π坐并[4,3-d][l，4]噻 U丫庚因（i66mg，0.310mmol)，依實施例（9c)記載方法操作，得標題化合物（90.3mg，產率69%)淡黄色粉末。 4 NMR 光譜（400MHz，CDCI3) 5 ppm : 1.41 (3H, s), 2.27 (1H, brs), 2.67-2.71 (1H, m), 3.01 (1H, brs), 3.46 (1H, d, J = 15.0 Hz)，3.50-3.51 (2H，m)，3.74 (1H, d，J=15.0 Hz), 4.22-4.24 (2H, m), 7.24-7.26 (1 H, m), 7.39-7.5 0 (3H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.72 (1H, s). 質譜（ESI) : 420.0688 (M + H) + 熔點：1 7 3 - 1 7 6 °C。 (實施例17) [3-(3-氯-3，-三氟甲基聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1-65) (17a)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）-3-(3-氯-3’ -三氟甲基聯苯-4-基）·8 -甲基- 5,6,8,9 -四氫[1，2,4]三唑并 [4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（9a)所得3-(4-溴-2-氯苯基）-8-( {[第三丁基（二甲基）砂院基]氧基}甲基）-8 -甲基-5，6,8,9 -四氨[1，2,4]三哇并 -86- 200835502 [4,3-dni，4]噻吖庚因（155mg，0.308mmol)及（3-三氟甲苯基）硼酸（70.2mg，〇.3 97mmol)，依實施例（If)記載方法操作，得標題化合物（175mg，產率99%)。 4 NMR 光譜（400MHz，CDCI3) ά ppm : 0.08 (3H, s), 0.10 (3H，s)，0.93 (9H，s)，1.29 (3H，s)，2·96 (2H，brs)，3.52 (1H， d, J=16.0 Hz), 3.57 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.61 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.17-4.19 (2H, m), 7.44-7.84 (7H, m). (17b)[3-(3 -氣-3 -二銳甲基聯苯-4 -基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氨 [1，2,4)三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（17a)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-(3 -氯-3’ -三氟甲基聯苯-4 -基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（l75mg，0.308mmol) ，依實施例（9c)記載方法操作，得標題化合物（i〇7mg，產率 76%)白色粉末。 4 NMR 光譜（400MHz，CDC13) 5 ppm : 1 · 4 1 (3 Η，s)，2.2 3 (1H, t, J = 7.0 Hz), 2.67-2.73 ( 1H, m), 3.05 (1H, brs), 3.47 (1H，d，J=15.0 Hz)，3.51 (2H，d，J = 7.8 Hz)，3.75 (1H，d， 1 = 15.0 Hz), 4.23-4.25 (2H, m), 7.61-7.66 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.85 (1H, s). 質譜（ESI) : 454.1096 (M + H) + 熔點：1 9 5 - 1 9 8 °C。 (實施例 18)[3-(3-氯-3’ -甲氧基聯苯-4 -基）-8-甲基- -87- 200835502 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1_66) (18a)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）-3-(3-氯-3’ -甲氧基聯苯-4-基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫[1，2，4]三唑并 [4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（9a)所得3-(4_溴-2-氯苯基）-8-( {[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-8 -甲基-5，6,8，9 -四氫[1，2，4]三唑并 [4,34][1，4]噻吖庚因（176111£，0.35〇111111〇1)及（3-甲氧苯基）硼酸（63.8mg，0.420mmol)，依實施例（If)記載方法操作，得標題化合物（186mg，產率99%)。 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm ·· 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.56 (1H, d, J = 14.〇 Hz), 3.60 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.17-4.19 (2H, m), 6.97-7.70 (6H, m), 7.73 (1H, d, J=1.6 Hz). (1813)[3-(3-氯-3’-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫 [1,2,4)三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（18a)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-(3 -氯-3’ -甲氧基聯苯-4·基）-8-甲基-5,6,8,9 -四氫 [1，2,4]二哩并[4,3-d][l，4]噻卩丫庚因（I76mg，0.350mmol)，依實施例（9c)記載方法操作，得標題化合物（51.7mg,產率 35%)淡黄色粉末。屮 NMR 光譜（400MHz，CDCh) (5 ppm : 1.42 (3H, s), 2.31 (1H, t, J = 7.4 Hz), 2.67-2.72 ( 1H, m), 3.02 (1H, brs), 3.46- -88 - 200835502 3.53 (3H, m), 3.75 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.90 (3H, s), 4.24- 4.25 (2H, m), 6.97-7.00 (1H? m), 7.13-7.14 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.56-7.64 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 2.0 Hz). 質譜（FAB) : 416 (M + H) + 熔點：1 8 1 -1 8 4 °C。 (實施例19) [3-(3，4’ -二氯聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1-70) (19 a) 8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-3-(3，4’ - 二氯聯苯-4 -基）-8 -甲基-5，6,8,9-四氫[1，2，4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（9a)所得3-(4-溴-2-氯苯基）-8-( {[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2，4]三唑并 [4,3-(1][1,4]噻口丫庚因（1571112，0.312111111〇1)及（4-氯苯基）硼酸 (58Jmg，〇.374mmol)，依實施例（If)記載方法操作，得標題化合物（170mg，產率99%)。 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.52 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.57 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.60 (1H, d, J-10.0

Hz), 3.65 (1H, d, J = l〇.〇 Hz), 4.16-4.20 (2H, m), 7.44-7.70 (7H, m). (19b)[3-(3,4,-二氯聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4) 三哩并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基）甲醇 -89- 200835502 用實施例（19a)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-(3，4’ -二氯聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4] 三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（170mg，0.312mmol)，依實施例（9c)記載方法操作，得標題化合物（99.6mg，產率76%)白色粉末。 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.41 (3H, s), 2.27 (1H, t, J = 6.6 Hz), 2.67-2.72 ( 1 H, m), 3.02 (1H, brs), 3.46 (1H，d，J = 15.3 Hz)，3.47-3.51 (2H，m)，3.74 (1H，d，J = 15.3 Hz), 4.22-4.24 (2H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51-7.58 (2H, m), 7.71 (1H, s). 質譜（ESI) : 420.0839 (M + H) + 熔點：2 1 9-223 °C。 (實施例20)[3-(3 -氯-4’ -甲聯苯-4-基）-8 -甲基- 5,6,8,9 -四氫[1，2,4]三唑并[4,3-dni,4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1 - 7 1) (2(^)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基丨氧基）甲基）-3-(3-氯-4’-甲聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3· d][l，4]噻吖庚因用實施例（9a)所得3-(4-溴-2-氯苯基）-8-( {[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并 [4,3-〇1][1，4]嚷吖庚因（1591112，0.316111111〇1)及 4-甲苯硼酸 (5 1 · 6 m g，〇 · 3 7 9 m m ο 1)，依實施例（1 f)記載方法操作，得標題化合物（162mg，產率99%)。 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.08 (3H, s), 0.09 -90- 200835502 (3H，s)，0.93 (9H，s)，1.29 (3H，s)，2.42 (3H，s)，2.95 (2H， brs)，3.50 (1H，d，J=i5.5 Hz)，3.56 (1H，d，J=15.5 Hz)，3.60 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.15-4.20 (2H, m)，7.29 (2H, d，J = 8.7 Hz)，7.44-7.71 (5H，m). (201〇[3-(3-氯-4’-甲聯苯-4_基）_8_甲基-5,6,8,9_四氫[1，2,4) 三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（20a)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-(3-氯-4’ -甲聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4] 三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（162mg，0.316mmol)，依實施例（9c)記載方法操作，得標題化合物（87.5mg,產率69%)淡黄色粉末。屮 NMR 光譜（400MHz, CDCh) 5 ppm : 1.41 (3H, s), 2.30 (1H, brs), 2.42 (3H, s), 2.66-2.72 (1H, m), 3.03 (1H, brs), 3.46 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.50 (2H, brs), 3.74 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.21-4.24 (2H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz). 質譜（ESI) : 400.1 23 8 (M + H) + 熔點：223-225 °C。 (實施例 21 )[3-(3 -氯-4’ -甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3 4][1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1-73) (21&)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）-3-(3-氯-4，-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并 -91 - 200835502 [4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（9a)所得3-(4-溴-2-氯苯基）-8-( {[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-8-甲基-5，6,8,9-四氫Π，2,4]三唑幷 [4,3-(1][1，4]噻口丫庚因（1731112，0.344111111〇1)及（4-甲氧苯基）硼酸（62.7mg，0.413mmol)，依實施例（If)記載方法操作，得標題化合物（182mg，產率99%)。 'H NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.08 (3H，s)，0.09 (3H, s)，0.93 (9H，s)，1.29 (3H，s)，2.95 (2H，brs)，3.50 (1H， d, J=16.0 Hz), 3.57 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.64 (1H，d，J = 9.8 Hz)，3.87 (3H，s)，4.13-4.19 (2H， m), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.45-7.70 (5H, m). (2113)[3-(3-氯-4’-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l,4]噻吖庚因-8-基]甲醇使用實施例（2 la)所得8-( {[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基 }甲基）-3-(3-氯-4’ -甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5，6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（182mg，0.344mmol)，依實施例（9c)記載方法操作，得標題化合物（86.3mg，產率 60%)白色粉末。 4 NMR 光譜（400MHz，CDC13) 5 ppm : 1.41 (3H, s), 2.23 (1H，t，J = 7.0 Hz)，2.66-2.72 (1H，m)，3.04 (1H，brs)，3.46 (1H，d，J二 15.3 Hz)，3·50 (2H，d，J二8.2 Hz)，3.75 (1H，d， J = 15.3 Hz), 3.88 (3H, s), 4.22-4.25 (2H, m), 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.52-7.60 (4H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.6 Hz). 質譜（ESI) : 4 1 6.1 675 (M + H) + -92- 200835502 熔點：1 7 9 - 1 8 2 °C。 (實施例22){3-[4’ -氟- 3-(三氟甲基）聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1-87) (22a)2-[4-溴-2_(三氟甲基）苄醯基]肼羧酸第三丁酯於氮氣下，於甲肼酸第三丁酯（5.71g，43.2mmol)及吡啶 (6.98mL，86.4mmol)之四氫呋喃（100mL)溶液中，於0°C下滴加入4-溴-2-(三氟甲基）苯甲醯氯（山之内製藥公司，EP1445253 Al)(12.42g，43.2mmol)之四氫呋喃（20mL)溶液，於室溫攪拌20小時。反應液中加水（100mL)，以乙酸乙酯（100mL)萃取後，以1M鹽酸（lOOmL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（lOOmL)洗淨，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以乙醚結晶化，得標題化合物之白色粉末3.89g。（24%) NMR 光譜（400MHz，CDC13) 5 ppm : 1.51 (9H, s), 6.64 (1H, brs), 7.43 (1H, brs), 7.82 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.77 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.6 Hz). (22b)4-溴-2-(三氟甲基）苯甲酸肼令實施例（22a)所得2-[4-溴-2-(三氟甲基）苄醯基]肼羧酸第三丁酯（249mg，0.650mmol)之甲醇（2mL)溶液，力0 4M鹽酸（二噚烷溶液，2mL)，於室溫攪拌1小時。反應液中飽和碳酸氫鈉水溶液（10mL)，以乙酸乙酯（10mL)萃取後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，得標題化合物之白色粉末 181mg。（99%) 屮 NMR 光譜（500MHz，CDCh)(? ppm : 4.11 (2H, brs), 6.97 -93- 200835502 (1H, brs), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (1H, d, J=：8.0 Hz), 7.87 (1H，s). (22c) 3-[4-溴-2-(三氟甲基）苯基]-8-({[第三丁基（二甲基）砂大兀基]氧基}甲基）-8 -甲基-5,6,8,9-四氣[1，2,4]二Q坐并[4,3_ d][l，4]噻吖庚因用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7-甲基-5-甲硫基-2,3,6,7·四氫噻吖庚因（2〇8mg， 0.651 mmol)及實施例（22b)所得4-溴- 2-(三氟甲基）苯甲酸胼 (1 8 1 m g，0.6 3 9 m m ο 1)，依實施例（1 h)記載方法操作，得標題化合物（106mg，產率30%)。 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.07 (3H，s)，〇.〇9 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.26 (3H, s), 2.82-2.85 (2H, m), 3.49-3.52 (2H, m), 3.57 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.61 (1H, d, 1 = 10.0 Hz), 4.04 (2H, t, J = 4.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J=1.2, 8.6 Hz), 7.98 (1H, d, 1=1,2 Hz). (22d)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）-3_[4’ -氟- 3-(三氟甲基）聯苯-4-基]-8-甲基- 5,6,8，9-四氫[1,2,4]三唑并 [4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（22c)所得3-[4-溴- 2-(三氟甲基）苯基]-8-( {[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）_8_甲基_5,6,8,9_四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-(1；1[1，4]噻吖庚因（86.31^，0.161111111〇1)及 (4 -氟苯基）硼酸（2 7 · 0 m g，0.1 9 3 m m ο 1)，依實施例（1 f)記載方法操作，得標題化合物（8 8.8 m g，產率9 9 %)。 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.08 (3H, s), 0.10 -94- 200835502 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.76-2.85 (2H, m), 3.52-3.55 (2H, m), 3.59 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.10^4.13 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.44-7.70 (4H, m), 7.83 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.98 (1H, d, J=：2.0 Hz). (22e){3-[4，-氟- 3-(三氟甲基）聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基}甲醇令實施例（22d)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-[4’ -氟- 3-(三氟甲基）聯苯-4-基]-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑幷[4,3-d][l，4]噻吖庚因（121mg，0.219mmol) 之四氫呋喃（2mL)溶液，加氟化四丁銨（1M四氫呋喃溶液， 241 μ L，0.263mmol)，於室溫攪拌1小時。反應液中加水 (10mL)，以乙酸乙酯（10mL)萃取後，以水（l〇mL，2回）洗淨，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以乙醚結晶化，得標題化合物之白色粉末43.6mg。（46%) !H NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm ·· 1.40 (3H，s), 2.27 (1H, t, J = 7.0 Hz), 2.57-2.64 ( 1 H, m), 2.90-2.96 (1 H, m), 3.44-3.50 (3H, m), 3.75 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.15-4.17 (2H, m), 7.21 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60-7.63 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.6 Hz). 質譜（ESI) : 43 8.1 29 1 (M + H) + 熔點：202-204 °C。 (實施例 2 3) [ 3 - (3 ’ -氟-3 ·甲氧基聯苯-4 -基）-8 -甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（ -95- 200835502 例示化合物號碼1-98) (2 3a)3’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-羧酸甲酯用 4·羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（603mg，3.31mmol)、三乙胺（0.692mL ，4.97mmol)、三氟甲磺酸酐（0· 814mL， 4.97mmol)和（3-氟苯基）硼酸（556mg，3.97mmol)、碳酸鈉 (1.40g，13.2mmol)、肆（三苯膦）$G(0)(382mg，0.31mmol)，依實施例（1 0 a)記載方法操作，得標題化合物之無色油狀物質 632mg。（73%) r NMR 光譜（400MHz， CDCh) 5 ppm ： 3.92 (3H, s)， 3.99(3H，s), 7·10 (1H，dt，J=1.6，7.0 Hz)，7.14 (1H，d, J=1.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 7.30 (1H, dt, J=1.6, 9.4 Hz), 7.37-7.46 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.8Hz). (23b)3’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-羧酸胼用實施例（23a)所得3’ -氟-3 -甲氧基聯苯-4-羧酸甲酯 (632mg，2.43mmol)、肼 1 水合物（1.20mL，24.3mmol)，依實施例（7b)同樣方法操作，得標題化合物之白色固體、 3 1 7 m g 〇 (5 0 %) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 4.04 (3 Η，s), 4.1 9 (2Η, brs), 7.10 (1H, t, J = 9.8 Hz), 7.13 (1H, s), 7.29-7.31 (2H，m)，7.37-7.46 (2H，m)，8·28 (1H，d，J = 8.2 Hz)，8.94 (1H, brs). (23〇)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）-3-(3’-氟-3-甲氧基聯苯-4-基）·8·甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-cH[M]噻吖庚因 -96- 200835502 用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7-甲基-5-甲硫基-2,3,6,7-四氫-1，4-噻吖庚因（156111£， 0.510mmol)、實施例（23b)所得3’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-羧酸肼（1 19mg，0.45 9mmol)，依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之白色泡狀物質115mg。（49%) H NMR 光譜（400MHz，CDCh)5ppm: 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.48 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.54 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.60 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.18-4.20 (2H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.28-7.45 (4H, m), 7.60 (1H, d，J = 7.8 Hz). (23d)[3-(3 -氟-3-曱氧基聯苯-4·基）-甲基_5,6,8,9 -四氬 [1，2,4)三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（23c)所得8_({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-(3 -氟_3-甲氧基聯苯_4-基）-8-甲基_5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（ii5mg，〇.224mmol)， ' 依貫施例（9c)同樣方法操作，得標題化合物之白色泡狀物質 36.0mgo (47%) H INMR 光譜（400MHz，CDCl3)5ppm: 1.41 (3H, s), 2.57 (1H, brs), 2.69 (1H, dd, J = 6.3, 15.0 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 9.0, 15.0Hz), 3.44 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.49-3.51 (2H, m), 3.72 (1H, d, J = 15.〇 Hz), 3.90 (3H, s), 4.17-4.29 (2H, m), 7.11 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.29-7.32 (2H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.8 Hz). -97- 200835502 質譜（ESI) : 400.1484 (M + H)+ ° (實施例 24)[3-(3’ -氯-3 -甲氧基聯苯-4 -基）-8-甲基_ 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1-99) (2 4a)3，-氯-3-甲氧基聯苯-4-羧酸甲酯用4-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（268 mg，1.5 mmol)、三乙胺（0.5mL，3.6mmol)、三氟甲碯酸酐（560mg，2.0mmol)和 3-氯苯基硼酸（280mg，1.8mmol)、碳酸鈉（310mg，3.0mmol)、肆（三苯膦）鈀（0)(170mg，0.15mmol)，依實施例（l〇a)記載方法操作，得標題化合物之無色油狀物質419mg。（100%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 3 · 9 1 (3Η，s)，3 · 98 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.36-7.41 (2H, m)，7.46-7.49 ( 1 H，m)，7.57 (1H，s)，7.88 (1H，d，J = 8.2 Hz). (24b)3’ -氯-3-甲氧基聯苯-4-羧酸肼令實施例（24a)所得 3’ -氯-3-甲氧基聯苯-4-羧酸甲酯 (3 14mg，l.lmmol)之乙醇（8mL)溶液，加肼1水合物（lmL， 16mmol)，於100°C攪拌2.5小時。力D水，以乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，濾集生成之固體，以二異丙醚洗，得標題化合物之白色固體27 3mg。（87%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCls) (5 ppm : 4.05 (3H, s), 4.19(2H, br, NH2), 7.12 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.25 -7.30 ( 1 H? m), 7.38-7.42 (2H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.58 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.94 (1H, br, NH). -98- 200835502 (24(〇8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-3-(3’-氯-3-甲氧基聯本-4 -基）-8 -甲基·5,6,8,9 -四氨[1，2,4]三卩坐并[4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7 -甲基-5-甲硫基- 2,3，6,7 -四氫-1，4 -噻Π丫庚因（176mg， 0.55mmol)、實施例（24b)所得3 ’ ·氯-3 -甲氧基聯苯-4 -羧酸胼（144mg，0.5 2mmol)，依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之無色油狀物質234mg。（85%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.90-2.96 (2H, m), 3.44- 3.52 (2H，m)，3.60 (1H，d，J = 10.0 Hz)，3.64 (1H，d，J:10.0

Hz), 3.90 (3H, s), 4.09-4.21 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.22-7.30 (1H, m), 7.3 8 -7.43 (2H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.59-7.61 (2H, m). (24d)[3-(3’ -氯-3-甲氧基聯苯-4-基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫 [1，2,4)三唑幷[4,3-(1][1，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（24c)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-(3 ’ -氯-3-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5，6,8,9-四氫 [i，2,4]二哇并[4,3-d][l，4]噻 B丫庚因（234mg，0.44mmol)、4N 氯化氫/二噚烷（5mL)，依實施例（Π)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體130mg。（71%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.41 (3H, s), 2.36 (1H, br, OH), 2.60-2.70 (1H, m), 2.96-3.04 ( 1 H, m), 3.40- 3.52 (3H, m), 3.70 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.15- -99- 200835502 4.2 6 (2 Η，m)，7 . 1 4 (1 Η，s)，7 · 2 3 - 7.3 0 ( 1 Η, m)，7.3 6 - 7 · 4 3 (2Η, m), 7.47-7.50 ( 1 Η, m), 7.55-7.62 (2H, m). 質譜（FAB) : m/z 416 (M + H) + 熔點：1 7 3 - 1 7 6 t：。 (實施例25)4’ -[8-(羥甲基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-3-基]-3’ -甲氧基聯苯-3-甲腈（例示化合物號碼1-103) (25a)3’ -氰基-3-甲氧基聯苯-4-羧酸甲酯用4-羥基-2-甲氧基苯甲酸曱酯（646mg，3.5mmol)、三乙胺（1.2mL，8.7mmol)、三氟甲磺酸酐（1.13g，4.0mmol)，依實施例（10a)記載方法操作得1.10g三氟甲磺酸酯未精製物。用348mg未精製物、（3 -氰苯基）硼酸（192mg，1.3mmol)、碳酸鈉（212mg，2.0mmol)、肆（三苯膦）銷（〇)(i2〇mg， 0· 10mm〇1)，依實施例（10a)記載方法操作，得標題化合物之白色固體240mg。（81%) NMR 光譜（400MHz，CDCh) ά ppm : 3.93 (3H，s)，4.00 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.83 (1H, d, J-7.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, s). (25b)3’ -氰基-3-甲氧基聯苯-4-羧酸用實施例（25 a)所得3’ ·氰基-3-甲氧基聯苯-4-羧酸甲酯 (240mg，0.90mmol)、氫氧化鈉（200mg，5.0mmol)，依實施例（1 Ob)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體1 95 mg。 (86%) -100- 200835502 4 NMR 光譜（400MHz，CDC13) (5 ppm : 4.18 (3H, s), 7.20 (1H，s)，7.26-7.30 (1H, m)，7.5 8-7.80 (3H，m)，7·89 (1H，s)， 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz). (25c)2-[(3氰基-3-甲氧基聯苯-4-基）羰基]肼羧酸第三丁酯用實施例（25b)所得3’ -氰基-3-甲氧基聯苯-4-羧酸（I95mg ，0.77mmol)、草醯氯（0.2mL，2.3mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（觸媒量）和甲胼酸第三丁酯（1 5 0 m g，1.1 m m ο 1)、三乙胺 (0.5mL，3.6mmol)，依實施例（le)記載方法操作，得標題化合物之白色固體168mg。（60%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCls) δ ppm : 1.52 (9H, s), 4.10 (3H，s)，6.98 (1H，br，NH)，7·14 (1H，s)，7.20-7.30 (1 H，m)， 7.59 (1H，t，J = 8.0 Hz)，7.70 (1H，d, J = 8.0 Hz), 7·84 (1H，d, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.58 (1H, br, NH). (25d)3’ ·氰基—3-甲氧基聯苯-4-羧酸肼用實施例（25〇所得2-[(3’ -氰基-3-甲氧基聯苯-4-基）羰基 ]肼羧酸第三丁酯（166mg，0.45mmol)、4N氯化氫/乙酸乙酯 (10mL)，依實施例（ig)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體 106mg。（88%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 4 · 06 (3Η，s)，4 · 2 1 (2H, br, NH2), 7.12 (1H, s), 7.21-7.33 (1H, m), 7.60 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.95 (1H, br, NH). -101 - 200835502 (25e)4’ -[8·({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）_8_甲基-5,6,8,9 -四氫[1，2,4]三唑并[4,3-dni，4]噻吖庚因-3-基卜 3’ -甲氧基聯苯-3-甲腈用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7-甲基-5-甲硫基- 2,3,6,7-四氫·1，4-噻吖庚因（154mg， 0.48mmol)、實施例（25d)所得3 ’ -氰基-3 -甲氧基聯苯· 4 -羧酸肼（106mg，0.40mmol)，依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之μ色泡狀物質141mg。（68%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.91-2.97 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.55 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.61 (1H, d, J二 10.0 Hz), 3.65 (1H，d，J = 10.0 Hz), 3.92 (3H，s), 4.12-4.21 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.25 -7.30 ( 1 H, m), 7.58-7.71 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.90 (1H, s). (25〇4’-[8-(羥甲基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并 [4,3-d][l，4]噻吖庚因-3-基]-3’ -甲氧基聯苯-3-甲腈用實施例（25 e)所得4’ -[8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基] 氧基}甲基）·8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-3-基]-3’ -甲氧基聯苯-3-甲腈（140mg，0.27mmol)、 4N氯化氫/二噚烷（5mL)，依實施例（li)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體69.Omg。（63%) NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1 · 4 1 (3 Η, s)，2 · 3 6 (1Η, br, OH), 2.70 (1H, dd, J = 6.6, 15.6 Hz), 3.02-3.06 ( 1 H, m), 3.44 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.45-3.48 (2H, m), 3.73 (1H, d, -102- 200835502 J = 15.0 Hz), 4.15-4.25 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.23 -7.30 ( 1 H, m), 7.58 -7.63 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.90 (1H，s). 質譜（FAB) : m/z 407 (M + H) + 熔點：2 3 2 - 2 3 6 °C。 (實施例 26) [3-(3-氯-3’ ，4’ -二氟聯苯-4-基）-8 -甲基_ 5,6,8,9·四氫[1，2,4]三唑并[4,3_d][l，4]噻吖庚因基]甲醇（例示化合物號碼1-114) (26a)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-3-(3-氯-3’ ，4’ -二氟聯苯-4-基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫[1，2,4]三唑并 [4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（9a)所得3-(4-溴-2-氯苯基）-8-( {[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-8-甲基-5，6,8，9·四氫[1，2，4]三唑并 [4,3-。[1，4]噻吖庚因（1551!12，0.308111111〇1)及（3,4-二氟苯基）硼酸（58.4mg，0.370mmol)，依實施例（If)記載方法操作，得標題化合物（1 6 5 m g，產率9 9 %)。 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) (5 ppm : 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.95 (2H, brs), 3.51 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.57 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.60 (1H, d, 1 = 11.0 Hz), 3.64 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.16-4.18 (2H, m), 7.31-7.69 (6H，m). (2 6b )[3-(3-氯-3’ ，4，-二氟聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4)三嗤幷[4,3-(1][1，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（26a)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} -103- 200835502 甲基）-3-(3-氯-3，，4’ -二氟聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（165mg，〇.308mmol)，依實施例（9c)記載方法操作，得標題化合物（88.4mg，產率 68%)白色粉末。 4 NMR 光譜（400MHz，DMS〇-d6)(5ppm: 1.16 (3H，s)， 2.86-3.02 (2H, brs), 3.27-3.43 (4H, m), 4.09 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.15 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.57 (1H, t, J-8.6 Hz), 7.63 (1H, d, 1 = 7.8 Hz), 7.68-7.72 ( 1 H, m), 7.86 (1H, dd, 1=1.6, 7.8 Hz), 7.95-8.00 ( 1 H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.0 Hz). 質譜（FAB) : 422 (M + H) + 熔點：2 3 1 · 2 3 4 °C 。 (實施例 27)[3-(3-氯-3’，5’-二氟聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1-115) (27a)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）-3-(3-氯-3’ ，5’ -二氟聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并 [4,3-dni，4]噻吖庚因用實施例（9a)所得3-(4_溴-2-氯苯基）_8·({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑幷 [4,3-d][l，4]噻吖庚因（156mg，0.310mmol)及（3,5-二氟苯基）硼酸（5 8.7 mg，0.37 2 mmol)，依實施例（If)記載方法操作，得標題化合物（166mg，產率99%)。 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) (5 ppm : 0.08 (3H，s)，0.09 (3Η, s), 0.93 (9Η, s), 1.29 (3H, s), 2.95 (2H, brs), 3.54 (1H, -104- 200835502 d, J = 5.1 Hz), 3.62 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 4.15-4.18 (2H, m), 7.12-7.69 (6H, m). (27b)[3-(3 -氯-3’ ，5 -二氟聯苯-4 -基）-8 -甲基-5，6,8，9 -四氫 [1，2,4)三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因_8·基）甲醇用實施例（27a)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-(3-氯-3’ ，5’ -二氟聯苯-4-基）-8 -甲基-5，6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（i66mg，0.310mmol)，依實施例（9c)記載方法操作，得標題化合物（94.2mg，產率 7 2 %)淡黄色粉末。 4 NMR 光譜（400MHz，DMS〇-d6) 5 ppm : 1.16 (3H, s)， 2.89-3.01 (2H, brs), 3.27-3.44 (4H, m), 4.08-4.11 (2H, m), 5.16 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.34 (1H, tt, J = 2.3, 9.8 Hz), 7.63-7.66 (3H, m), 7.92 (1H, dd, J=1.2, 9.0 Hz), 8.11 (1H, d, J=1.6 Hz). 質譜（ESI) : 422.0898 (M + H) + 熔點：260-265 °C。 (實施例 28)[3-(3,3’ -二氯-2’ -氟聯苯-4-基）·8 -甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1-Π6) (2 8 a) 8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）-3-(3,3 ’ - 二氯-2’ -氟聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并 [4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（9a)所得3-(4-溴-2-氯苯基）-8-( {[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基M-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并 -105- 200835502 [4,3-(1][1，4]噻吖庚因（15511^，0.308111111〇1)及（3-氯-2-氟苯基 )硼酸（64.5mg，0.370mmol)，依實施例（If)記載方法操作，得標題化合物（170mg，產率99%)。咜 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.97 (2H, brs), 3.51 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.57 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.61 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.65 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.18-4.22 (2H, m), 7.19-7.70 (6H, m). (28b)[3-(3,3 - —^氣-2 -菊/聯苯-4 -基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氣 [1，2,4)三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（28a)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-(3，3’ -二氯-2，-氟聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8，9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3 4][1，4]噻吖庚因（17011^，0.3 0 8111111〇1)，依實施例（9c)記載方法操作，得標題化合物（75.2mg，產率 56%)白色粉末。 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) ά ppm : 1 · 4 1 (3Η，s)，2.3 1 (1H, t, J = 6.3 Hz), 2.68-2.74 (1H, m), 3.04 (1H, brs), 3.47 (1H，d，J=15.3 Hz)，3.51 (2H，d，J = 6.7 Hz)，3.74 (1H，d， J = 15.3 Hz)，4.24-4.26 (2H，m)，7.21 (1H，dt，J二 1.2，7.8 Hz)， 7.3 2-7.3 6 ( 1 H, m), 7.45 -7.49 (1H, m), 7.5 8-7.5 9 (2H, m), 7.70 (1H, s). 質譜（ESI) : 43 8.098 1 (M + H) + 熔點：156- 1 60 °C。 (實施例 29)[3-(3,5’ -二氯-2，-氟聯苯-4 -基）-8 -甲基- -106- 200835502 5,6,8,9-四氫[1，2,4]二唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因_8-基]甲醇（例示化合物號碼1 -1 1 7) (29a)8-({[第三丁基（二甲基）砂烷基]氧基）甲基）冬（3,5，- 一氯-2 _氟聯苯-4-基）-8 -甲基_5,6,8,9 -四氫[1，2,4]三唑并 [4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（9a)所得3-(4-溴-2-氯苯基[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-8 -甲基-5,6,8，9 -四氫[1，2，4]三唑并 [4,3-〇1][1，4]噻吖庚因（15511^，〇.3〇8111111〇1)及（5-氯-2-氟苯基 )硼酸（64.5mg，0.3 70mmol)，依實施例（lf)記載方法操作，得標題化合物（170mg，產率99%)。沱 NMR 光譜（400MHz，CDC13) 5 ppm : 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.95 (2H, brs), 3.51 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.57 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.60 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.64 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.17-4.20 (2H, m), 7.13-7.69 (6H, m). (2 9b)[3-(3,5’ -二氯-2，-氟聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫 [1,2,4)三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（29a)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-(3,5，-二氯-2，-氟聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三卩坐并[4,3-dni，4]噻吖庚因（170mg，0.308mmol)，依實施例（9c)記載方法操作，得標題化合物（89.3mg，產率 66%)白色粉末。 NMR 光譜（400MHz，CDCh) (5 ppm : 1.41 (3H, s), 2.30 (1H, t, 1 = 1.4 Hz), 2.68-2.72 ( 1 H, m), 3.04 (1H, brs), 3.46 -107- 200835502 (1H，d，J=15.3 Hz)，3.51 (2H，d，J = 8.2 Hz)，3.74 (1H，d， J-15.3 Hz), 4.23-4.25 (2H, m), 7.15 (1H, t, 1 = 8.6 Hz), 7.34-7.38 (1H, m), 7.45 (1H, dd, 1 = 2.4, 6.7 Hz), 7.5 8 -7.59 (2H, m), 7.70 (1H, s). 質譜（ESI) : 438.0799 (M + H) + 熔點：1 86- 1 89 °C。 (實施例30) [3-(3，3’ -二氯-4’ -氟聯苯基）_8_甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1-118) (30a)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）_3-(3,3’ - 二氯-4’ -氟聯苯-4 -基）-8 -甲基-5,6,8，9 -四氫[1，2,4]三唑并 [4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（9a)所得3-(4-溴-2-氯苯基）-8-( {[第三丁基（二甲基）砂院基]氧基丨甲基）-8 -甲基-5,6,8，9 -四氫[1，2,4]三哩并 [4,3-(1][1，4]噻吖庚因（1681112，0.334111111〇1)及（3-氯-4-氟苯基 )硼酸（69.9mg，0.401mmol)，依實施例（If)記載方法操作，得標題化合物（167mg，產率90%)。 4 NMR 光譜（400MHz，CDC13) δ ppm : 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.95 (2H, brs), 3.51 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.56 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.60 (1H, d? J = l〇.〇 Hz), 3.65 (1H, d, J^IO.O Hz), 4.17-4.19 (2H, m), 7.46-7.70 (6H, m). (30b)[3-(3,3,-二氯-4’ ·氟聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4)三唑并[4,3-〇1][1，4]噻吖庚因-8-基）甲醇 -108- 200835502 用實施例（30a)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-(3,3’ -二氯-4’ -氟聯苯-4·基）-8-甲基- 5,6,8，9-四氫 [1，2,4]二卩坐并[4,3-d][l,4]噻 D丫庚因（165mg，0.299mmol)，依實施例（9c)記載方法操作，得標題化合物（75.lmg，產率 57%)白色粉末。 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.41 (3H, s), 2.29 (1H, t, J = 6.7 Hz), 2.67-2.73 ( 1H, m), 3.04 (1H, brs), 3.46 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.51 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.74 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.21-4.24 (2H, m), 7.24-7.29 ( 1 H, m), 7.45-7.49 (1H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 2.3, 7.0 Hz), 7.69 (1H，d，J二 1.6 Hz). 質譜（ESI) : 43 8.0593 (M + H) + 熔點：23 5 -239 °C。 (實施例31)[3-(3’ ，4’ ·二氟-3-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1-119) (31a)3，，4’ -二氟-3-甲氧基聯苯-4-羧酸甲酯用4-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（316mg，1.7mmol)、三乙胺（0.6 m L，4 · 3 m m ο 1)、三氟甲擴酸酐（6 2 0 m g，2.2 m m ο 1)和（3 、4—二氟^ 苯基）硼酸（320mg，2.0mmol)、碳酸鈉（320mg， 3.0mmol)、肆（三苯膦）$巴（〇)(203mg，0.17mmol)，依實施例 (10a)記載方法操作，得標題化合物之白色固體399mg。 (83%) 4 NMR 光譜（400MHz, CDCh) 5 ppm : 3.92(3Η，s)，3 · 98 -109- 200835502 (3H, s), 7.08 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.22-7.43 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.8Hz). (31b)3，，4’ -二氟-3-甲氧基聯苯-4-羧酸用實施例（3 la)所得3’ ，4’ -二氟-3-甲氧基聯苯-4-羧酸甲酯（398mg’ 1.4mmol)、氫氧化鈉（280mg，7.0mmol)，依實施例（l〇b)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體3 86mg。 (97%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) <5 ppm : 4.16 (3H, s), 7.16 (lH，s)，7.25-7.45 (4H，m), 8.25 (1H，d，J = 8.2 Hz), 10.67 (1H，br，〇H)· (31c)2-[(3’ ，4’ -二氟-3-甲氧基聯苯-4-基）羰基）胼羧酸第三丁酯用實施例（31b)所得3’ ，4’ -二氟-3-甲氧基聯苯-4-羧酸 (3 68mg，0.14mmol)、草醯氯（0.3mL，3.5mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（觸媒量）和甲肼酸第三丁酯（290mg，2.2mm〇l)、三乙胺（0.8mL，5.8mmol)，依實施例（le)記載方法操作，得標題化合物之白色固體470mg。（89%) NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.52 (9H, s), 4.08 (3H, s), 6.93(1H, br, NH), 7.09 (1H, s), 7.23-7.35 (3H, m), 7.39-7.44 ( 1 H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 9.55 (1H, br, NH). (3 Id)3’ ，4’ -二氟-3·甲氧基聯苯-4·羧酸肼用實施例（31c)所得2-[(3’ ，4’ -二氟-3-甲氧基聯苯-4-基）羰基]肼羧酸第三丁酯（470mg，1.2mmol)、4N氯化氫/乙酸 -110- 200835502 乙酯（10mL)，依實施例（lg)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體329mg。（95%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCI3) 5 ppm ; 4.04 (3H, s), 4.19(2H, br, NH2), 7.08 (1H, s), 7.22-7.35 (3H, m), 7.39-7.44 (1H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.94 (1H, br, NH). (31e)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）_3_ (3’ ，4’ -二氟-3 -甲氧基聯苯-4 -基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7-甲基-5-甲硫基- 2,3,6,7-四氫-1，4-噻吖庚因（165 mg， 0.52mmol)、實施例（3 Id)所得3 ’ ，4’ -二氟-3-甲氧基聯苯- 4-羧酸肼（133mg，0.48mmol)，依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之無色油狀物質189mg。（74%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) (5 ppm : Ο · Ο8 (3 Η, s)，Ο. Ο9 (3Η, s), 0.93 (9Η, s), 1.28 (3Η, s), 2.89-2.96 (2Η, m), 3.50-3.57 (2Η, m), 3.62 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.63 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.10-4.19 (2H, m), 7.09 (1H, s), 7.22-7.43 (4H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz). (3 1〇[3-(3’ ，4’ -二氟-3-甲氧基聯苯-4-基）-8 -甲基-5,6,8,9- 四氫[1,2,4)三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8·基）甲醇用實施例（31e)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-(3 ’ ，4’ -二氟-3-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9- 四氫[1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因（18 911^，0.3 6111111〇1) 、4N氯化氫/二Df烷（5mL)，依實施例（Π)同樣操作施行， -111- 200835502 得標題化合物之白色固體79.8mg。（54%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm ·· 1.41 (3H, s), 2.40 (1H, br, OH), 2.62-2.70 (1H, m), 2.96-3.04 ( 1H, m), 3,42 (1H，d，J = 15.0 Hz)，3.42-3.54 (2H，m)，3.71 (1H, d，J = 15.〇 Hz)，3.90 (3H，s)，4.18-4.28 (2H，m)，7.10 (ih, s)，7.23-7.49 (4H，m)，7.57 (1H，d，J = 7.4 Hz). 質譜（FAB) : m/z 418 (M + H) + 熔點：1 8 3 - 1 8 5 °C。 (實施例32)[3-(3’ -氯-4’ -氟·3-甲氧基聯苯-4 —基甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1-123) (3 2a)3’ -氯-4’ -氟-3·甲氧基聯苯-4-羧酸甲酯用4-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（401mg，2.2mmol)、三乙胺（0.7mL，5.0mmol)、三氟ί 甲磺酸酐（840mg，3.0mmol)和 (3-氯-4-氟苯基）硼酸（202mg，1.2mmol)、碳酸鈉（202mg， 1.9mmol)、肆（三苯膦）鈀（0)(160mg，〇.14mmol)，依實施例 (l〇a)記載方法操作，得標題化合物之無色油狀物質41 9mg 。（42%) lTH NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 3.9 1 (3Η，s)，3 · 9 8 (3H, s), 7.07 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz). (32b)3，-氯-4’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-羧酸肼用實施例（32a)所得3’ -氯-4’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-羧酸 -112- 200835502 甲酯（277mg，0.94mmol)、肼 1 水合物（lmL，16mmol)，依實施例（7b)同樣方法操作，得標題化合物之白色固體 240mgo (87%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 4.05 (3H，s)， 4·21(2Η，br，NH2)，7.08(1H，s)，7.21-7.26 (2H，m)，7.40-7.48 (1H, m), 7.62-7.65 ( 1 H, m), 8.27 (1H, d, J-8.2 Hz), 8.93 (1H, br, NH). (32c)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）_3·(3’ -氯_ 4’ -氟-3-甲氧基聯苯-4·基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7-甲基-5-甲硫基-2,3,6,7-四氫-1,4-噻吖庚因（184mg， 0.58mmol)、實施例（32b)所得3，·氯·4’ -氟-3-甲氧基聯苯- 4-羧酸肼（164mg，0.56mmol)，依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之無色油狀物質2 6 4 m g。（ 8 7 %) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.87 -2.94 (2H, m), 3.46-3.56 (2H, m),3.60 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.65 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.90 (3H, s), 4.05-4.20 (2H, m), 7.10(1H, s), 7.22-7.30 (1H, m)5 7.3 8 -7.42 ( 1 H, m), 7.46-7.49 ( 1 H, m), 7.59-7.65 (2H, m). (32d)[3-(3’ -氯-4’ -氟-3-甲氧基聯苯-4·基）_8-甲基_ 5,6,8,9-四氫[1，2,4)三唑并[4,3-〇1][1，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（32c)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} -113- 200835502 甲基）-3-(3’ -氯-4，-氟-3 -甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（264mg， 0.48mmol)、4N氯化氫/二噚烷（5mL)，依實施例（Π)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體130mg。（62%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) (5 ppm : 1.41 (3H, s), 2.20- 2.30 (1H, m, OH), 2.64-2.73 (1H, m), 2.95 -3.05 ( 1 H, m), 3.43 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.43-3.52 (2H, m), 3.70 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.90 (3H，s)，4.12-4.24 (2H，m), 7.10 (1H，s)， t 7.23-7.30 (1 H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.5

Hz), 7.59-7.62 ( 1 H, m). 質譜（FAB) : m/z 434 (M + H) + 熔點：23 8-24 1 °C。 (實施例33) [3-(2-氯-4’ -氟聯苯-3-基）-8-甲基-5，6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示北合物號碼1-125) (3 3 a)2-[(3-溴-2-氯苯基）羰基）肼羧酸第三丁酯 ^ 用 3-溴-2-氯苯甲酸（J.〇rg.Chem.2003,68,203(^ 2033.)(480mg ， 2.0mmol)、草醯氯（〇.5mL ， 5.7mmol)、 N，N-二甲基甲醯胺（觸媒量）和甲肼酸第三丁酯（430mg， 3.3mmol)、三乙胺（0.8mL，5.6mmol)，依實施例（le)記載方法操作，得標題化合物之白色固體3 3 5mg。（47%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1 · 5 1 (9Η，s)，6.7 3 (1H, br, NH), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.5 8-7.62 ( 1 H, m), 7/68 (1H, br, NH), 7.75 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz). -114- 200835502 (33b)3-溴-2-氯苯甲酸肼用實施例（33 a)所得2-[(3-溴-2_氯苯基）羰基]肼羧酸第三丁酯（3 3 0mg，0.94mmol)、4N 氯化氫 / 乙酸乙酯（l〇mL)，依實施例（1 g)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體 195mg。（83%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 4.13 (2H, br, NH2), 7.21 (1H，t，J = 8.0 Hz)，7.49 (1H，dd，J=l.6，8·0 Hz)，7.74 (1H, dd, J=1.6, 8.0 Hz). (33c)3-(3-溴-2-氯苯基）-8-(([第三丁基（二甲基）砂院基]氧基 }甲基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7-甲基-5-甲硫基- 2,3,6,7-四氫-1，4-噻吖庚因（202mg， 0.63mmol)、實施例（33b)所得3 -溴-2 -氯苯甲酸肼（1 47 mg， 0.5 9mmol)，依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之白泡狀物質270mg。（91%) 屮 NMR 光譜（400MHz，CDCI3) 5 ppm : 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.93-2.97 (2H, m), 3.48-3.58 (2H, m), 3.60 (1H, d, J-16.5 Hz), 3.62 (1H, d, 1=16.5 Hz), 4.09-4.14 (2H, m), 7.25 -7.32 ( 1 H, m), 7.29 (1H, d, J二8.0 Hz), 7.82 (1H，dd，J=1.6, 8.0 Hz). (33d)8-({[第二丁基（一甲基）5夕院基]氧基]甲基）_3_(2_氯_ 4’ -氟聯苯-3-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2，4]三唑并[4,3- d][l，4]噻吖庚因 -115- 200835502 用實施例（33c)所得3-(3-溴-2-氯苯基）-8-(([第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基}-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并 [4,3-d][l，4]噻吖庚因（143mg，40.28mmol)、（4-氟苯基）硼酸 (47.0mg，0.34mmol)、碳酸鈉（76.0g，0.72mmol)、肆（三苯膦）鈀（0)(6 7.0mg，0.05 8mmol)，依實施例（If)同樣操作施行，得標題化合物之白色泡狀物質180mg。（100%) 屮 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.82-3.01 (2H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 3.60 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.62 (1H, d, J=17.0 Hz), 4.09-4.21 (2H, m), 7.15 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.53-7.58 (3H, m), 7.63-7.72 (2H, m). (336)[3-(2-氯-4’-氟聯苯-3-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4) 三唑并[4,3-d][l,4]噻吖庚因-8_基）甲醇用實施例（3 3d)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-(2-氯-4’ ·氟聯苯-3-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1,2，4] 三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（180mg，0.28mmol)、4N氯化氫 /二噚烷（5mL)，依實施例（li)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體78.6mg。（69%) 屮 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.40 (3H, s), 2.28- 2.36 (1H, m), 2.65 -2.75 ( 1 H, m), 3.45 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.47-3.52 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=15.0 Hz), 4.18-4.23 (2H, m), 7.15 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.37-7.5 3 (5H, m). 質譜（El) : m/z 404 (M + H) + 熔點：1 92- 1 95°C。 -116- 200835502 (實施例 34) [3-(4-氯-4’ 聯苯-3-基）-8 -甲基- 5,6,8，9-四氫[1,2,4]三唑并[4,3·(1Π1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1-127) (34a)4-氯-4，-氟聯苯-3-羧酸乙酯令5-溴·2-氯苯甲酸乙酯U.23g，4.7mmol)之甲苯（14mL)、乙醇（7mL)、水（4mL)溶液，力□ (4 -氟苯基）硼酸（780mg， 5.6mmol)、碳酸鈉（l.〇6g，lOmmol)、肆（三苯膦）鈀 (0)(4 4 0mg，O.3 8mmol)，於100°(：攪拌3小時。以乙酸乙酯萃取後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣物以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)精製，得標題化合物之無色油狀物質515mg。（39%) NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.43 (3H, t, J = 7.0

Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.0 Hz) 7.15 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.31-7.35 (1H，m)，7.47-7.5 8 (3H，m)，7·97 (1H，d，J二2.3 Hz). (34b)2-[(4-氯-4’ -氟聯苯-3-基）羰基）肼羧酸第三丁酯令實施例（34a)所得4-氯-4’ -氟聯苯-3-羧酸乙酯（510mg， 1.8mmol)之乙醇（l〇mL)溶液，加水（2mL)、氫氧化鈉（5〇〇mg ，13mmol)，於i〇〇°C攪拌丨小時。加稀鹽酸減壓濃縮後，以乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後濾集生成之固體，以己烷洗，得扣氯_ 4’ -氟聯苯-3-竣酸之白色固體3 8 5mg。（84%) 用4-氯-4’ -氟聯苯-3-羧酸（3 80mg，i.5mm〇l)、草醯氯 (OdmL·，4.6mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（觸媒量）和甲肼酸第 -117- 200835502 三丁酯（290mg，2.2mmol)、三乙胺（〇.8mL，5.6mmol)，依實施例（1 e)記載方法操作，得標題化合物之無色油狀物質 48 3mg。（87%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) δ ppm : 1 · 5 2 (9Η，s)，7 · 1 4 (2Η，t，J = 8.6 Ηζ)，7.48-7.59 (4Η，m)，7.92 (1Η，s). (3 4c)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-3·(4·氯_ 4’ -氟聯苯-3-基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫[1，2,4]三唑并[4,3- d][l，4]噻吖庚因用實施例（34b)所得2-[(4-氯-4’ -氟聯苯-3-基）羰基）肼羧酸第三丁酯（483mg，1.3mmol)、4N氯化氫/乙酸乙酯（10mL) ，依實施例（1 g)同樣操作施行，得4-氯-4’ -氟聯苯-3-羧酸肼之白色固體293mg。（84%) 用實施例（Id)所得7_({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7 -甲基-5-甲硫基-2,3,6,7 -四氫-1,4 -噻D丫庚因（171mg， 0.54mmol)，用先前所得4-氯-4’ -氟聯苯-3-羧酸肼（1 30mg ’ 0.5 0mmc)l)，依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體198mg。（78%) (H NMR 光譜（400MHz，CDC13) 5 ppm ·· 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.93 -2.97 (2H, m), 3.50-3.58 (2H, m), 3.61 (1H, d? J = 16.5 Hz), 3.63 (1H, d, J-16.5 Hz), 4.15-4.20 (2H, m), 7.14 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.52-7.58 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz). (34d)[3-(4-氯-4’ -氟聯苯-3-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1,2,4) -118- 200835502 三唑并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因-8·基）甲醇用實施例（34c)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-(4-氯-4’ -氟聯苯-3-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4] 三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（197mg，0.38mmol)、4N 氯化氫 /二噚烷（5mL)，依實施例（li)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體134mg。（87%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.41 (3H, s), 2.25- 2.35 (1H, m), 2.70-2.75 ( 1H, m), 3.46 (1H, d, J = 15.3 Hz), ^ 3.46-3.53 (2H, m), 3.74 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.21-4.25 (2H, m), 7.15 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.52-7.60 (3H, m), 7.65-7.69 (2H, m). 質譜（El) : m/z 404 (M + H) + 熔點：1 6 5 - 1 6 8 °C。 (實施例35){3-[2-氯-4-(吡啶-3-基）苯基]-8 -甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l,4]噻吖庚因-8-基丨甲醇（例示化合物號碼1-129) ^ (35a) 8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）-3-[2-氯-4-( 吡D定-3-基）苯基]-8 -甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（9a)所得3-(4-溴-2-氯苯基）-8-( {[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-8-甲基-5，6,8,9-四氫[1，2，4]三唑并 [4,3-d][l，4]噻卩丫庚因（155mg，0.308mmol)及（D比 Π定-3-基}硼酸（45.4mg，0.370mmol)，依實施例（if)記載方法操作，得標題化合物（154mg，產率99%)。 -119- 200835502 H NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.51 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.57 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.61 (1H, d, J^ll.O Hz), 3.65 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.17-4.21 (2H, m), 7.42-7.70 (3H, m), 7.74 (1H, s), 7.90-7.93 ( 1 H, m), 8.69 (1H, dd, J = 2.0, 4.7 Hz), 8.88 (1H, dd, J = 0.8, 2.0 Hz). (35b){3-[2 -氯-(4 -吡啶-3-基）苯基]-8 -甲基-5,6,8,9-四氫 [1,2,4}三唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因-8-基丨甲醇用實施例（35 a)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-[2 -氯-4-(吡啶-3-基）苯基]-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫 [1,2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（i54mg，0.308mmol)，依實施例（9 c)記載方法操作，得標題化合物（8 3 .丨m g，產率 70%)白色粉末。 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm ·· 1.41 (3H, s), 2.32 (1H, t, J = 7.0 Hz), 2.68-2.74 ( 1H, m), 3.03 (1H, brs), 3.47 (1H, d, J=15.5 Hz), 3.52 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.75 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.23-4.25 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 6.7, 7.8 Hz), 7.63 (2H, s), 7.75 (1H, s), 7.91 (1H, dt, J = 2.0, 7.8 Hz), 8.69 (1H, dd, J = 2.0, 5.1 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.0 Hz). 質譜（ESI) : 3 87.1 068 (M + H) + 熔點：206-209 °C。 (實施例36) {3-[2-氯-4-(吡啶-4-基）苯基]-8-甲基-5，6,8,9_ 四氫[1，2，4 ]三唑并[4，3 - d ] [ 1，4 ]噻吖庚因-8 _基}甲醇（例示化合物號碼1-130) -120- 200835502 (36&)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）_3_[2_氯_4_( 吡啶-4-基）苯基]-8 -甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（9a)所得3-(4-溴-2-氯苯基）-8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫[1，2，4]三唑并 [4,3-d][l，4]噻吖庚因（155mg，0.308mmol)及（吡啶-4-基）硼酸（45.4mg，0.3 70mmol)，依實施例（If)記載方法操作，得標題化合物（154mg，產率99%)。屮 NMR 光譜（500MHz，CDCh) 5 ppm : 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.97 (2H, brs), 3.53 (1H, d, J=15.6 Hz), 3.58 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.61 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.65 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.18-4.19 (2H, m), 7.45-7.70 (4H，m)，7·79 (1H，s)，8·75 (2H，d，J = 6.5 Hz). (3 6b) {3-[2 -氯-4-(吡啶-4 -基）苯基]-8 -甲基-5，6,8,9 -四氫 [1，2,4)三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（36a)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）·3-[2 -氯-4-(吡啶-4-基）苯基]-8 -甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（154mg，0.308mmol)，依實施例（9c)記載方法操作，得標題化合物（65.Omg,產率 55%)白色粉末。 4 NMR 光譜（400MHz， DMS〇-d6) 5 ppm : 1.16 (3H， s)， 2.87-3.01 (2H, m), 3.28-3.44 (4H, m), 4.09-4.11 (2H, m), 5·16 (1H，t，J = 5.5 Hz)，7.70 (1H，d，J = 8.2 Hz)，7.84-7.85 (2H，m)，7·96 (1H，dd，J = 1.6，8.2 Hz)，8.14 (1H，d，J = 1.6 -121 - 200835502

Hz), 8.71 (2H, d, J = 6.3 Hz). 質譜（ESI) : 3 87.1 036 (M + H) + 熔點：229-233 °C。 (實施例37) {3-[2-氯-4-(嗎啉-4-基）苯基]-8-甲基-5，6,8,、四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基丨甲醇（例示化合物號碼1 -1 3 8) (37a)2-{ [2胃氯-4-(嗎啉-4-基）苯基丨羰基丨肼羧酸第三丁酯用 2-氯-4-(嗎啉-4-基）苯甲酸（j.Med.Chem.2000,43,43 8 8_ 4397.)(3 5 3mg，1.5mmol)、草醯氯（〇.3mL，3.5mmol)、Ν，Ν- 二甲基甲醯胺（觸媒量）和甲肼酸第三丁酯（560mg， 4.2mmol)、三乙胺（0.8mL，6.0mmol)，依實施例（le)記載方法操作，得標題化合物之無色油狀物質3 5 3mg。（68%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.50 (9H, s), 3.25 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.85 (4H, t, J = 5.0 Hz), 6.79-6.83 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.22 (1H, br, NH). (37b)2-氯-4-(嗎啉-4-基）苯甲酸肼用實施例（37 a)所得2-{ [2-氯-4-(嗎啉-4-基）苯基]羰基丨肼羧酸第三丁酯（350mg，l.Ommol)、4N氯化氫/乙酸乙酯 (1 0 m L)，依實施例（1 g)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體 165mg。（67%) 屮 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 3.24 (4H, t，J = 5.0

Hz), 3.85 (4H, t, J = 5.0 Hz), 6.80-6.83 (2H, m), 7.61 (1H, br, NH)，7.74 (1H, d，J = 8.6 Hz). (37c)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）-3-[2-氯-4-( -122- 200835502 嗎啉-4 -基）苯基]-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7-甲基-5-甲硫基-2,3,6,7-四氫-1,4-噻吖庚因（181mg， 0.57mmol)、實施例（37b)所得2 -氯-4-(嗎啉-4 -基）苯甲酸肼 (13 0 mg，0.5 3 mmol) ’依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之無色油狀物質215mg。（79%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDC13) 5 ppm : 0.07 (3H，s)，0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.26 (3H, s), 2.88-2.94 (2H, m), 3.25 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.47 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.53 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.58 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.63 (1H, d, J^IO.O Hz), 3.84-3.8 8 (4H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 6.96 (1H, d, 1 = 2.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.6 Hz). (37d){3-[2-氯-4-(嗎啉-4-基）苯基]-8 -甲基-5,6,8,9 -四氣 [1，2,4)三唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（37c)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-[2-氯-4-(嗎啉-4-基）苯基]-8 -甲基_5,6,8，9 -四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因（2151112，0.42111111〇1)、4〜氯化氫/二噚烷（5mL)，依實施例（li)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體107mg。（64%) NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.39 (3H, s), 2.41 (1H, br, OH), 2.62-2.68 ( 1 H, m), 2.96-3.04 ( 1 H, m), 3.25 (4H，t，J = 5.0 Hz)，3.42 (1H，d，J=15.2 Hz)，3.43 -3.48 (2H， -123 - 200835502 m), 3.71 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.87 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.11-4.21 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J = 3.0, 8.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz). 質譜（FAB) : m/z 3 95 (M + H) + 熔點：1 9 1 -1 9 3 °C。 (實施例 38){3-[2-氯-4-(哌啶-1-基）苯基]-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基}甲醇（例示化合物號碼1 -1 3 9) (38a)2-{ [2-氯-4-(哌啶-1-基）苯基）羰基）肼羧酸第三丁酯用 2-氯-4-(哌啶-1-基）苯甲酸（J.Med.Chem.2000,43,4388_ 4397.)(37 3 mg，1.6mmol)、草醯氯（0.3mL，3.5mm〇l)、N，N-二甲基甲醯胺（觸媒量）和甲肼酸第三丁酯（490mg， 3.7mmol)、三乙胺（〇.8mL，6.0mmol)，依實施例（le)記載方法操作，得標題化合物之白色固體3 87mg。（70%) NMR 光譜（400MHz，CDC13) 5 ppm : 1.50 (9H, s), 1.62- 1.80 (6H, m), 3.27-3.33 (4H, m), 6.70-6.80 (3H, m), 7.79 (1H，d，J = 7.0 Hz)，8.26 (1H，br, NH). (3 8b)2·氯- 4-(哌啶-1-基）苯甲酸胼用實施例（38a)所得2-丨[2-氯-4-(哌啶-1-基）苯基]羰基}胼羧酸第三丁酯（3 87mg，l.lmmol)、4N氯化氫/乙酸乙酯 (10mL)，依實施例（lg)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體 246mg。（89%) NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.63- 1.67 (6H, m), 3.26-3.30 (4H, m), 4.14 (2H, br, NH2), 6.78-6.81 (2H, m), -124- 200835502 7.70-7.7 3 (2H, m). (3 8c)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）_3_[2·氯_4_( 哌啶-1-基）苯基]-8 -甲基-5,6,8,9-四氫[1，2，4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）-7-甲基-5-甲硫基- 2,3，6,7-四氫-1，4-噻吖庚因（I77mg， 0.5 5111111〇1)、實施例（3 813)所得2-氯-4-(哌啶-1 -基）苯甲酸肼 (126mg，0.50mmol)，依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之無色油狀物質1 7 5 m g。（ 7 0 %) NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.07 (3H，s)，0.09 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.26 (3H, s), 1.63- 1.67 (6H, m), 2.88-2.92 (2H, m), 3.26-3.30 (4H, m), 3.46 (1H, d, 1 = 15.0 Hz), 3.53 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.58 (1H, d, J = l〇.〇 Hz), 3.62 (1H, d, J = 10.0 Hz)，4.10-4.19 (2H，m)，6.81 (1H，d，J = 2.3 Hz)，

6.85 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz). (38d){3-[2-氯-4-(峨 n定-1-基）苯基]甲基 _5,6,8,9·四氫 [1，2,4)三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（3 8c)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-[2 -氯-4-(哌Π定-1-基）苯基卜^甲基四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（1731^，〇.34mm〇i)、4N 氯化氫/二噚烷（5mL)’依實施例（π)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體73.8mg。（55%) 4 NMR 光譜（400MHz, CDCh) (5 ppm : 1.39 (3H, s), 1.63- 1.73 (6H, m), 2.40 (1H, br, OH), 2.61-2.68 (1H, m), 2.96- -125- 200835502 3.03 (1H, m), 3.27-3.31 (4H, m), 3.41 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.44-3.48 (2H, m), 3.71 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.15-4.21 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 3.0, 8.2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 3.0 Hz), V.29 (1H, d, J = 8.2 Hz). 質譜（FAB) : m/z 3 93 (M + H) + 熔點：1 9 5 - 1 9 8 °C。 (實施例 3 9) { 3 - [ 2 -氯-4 -(吡咯啶-1 -基）苯基]-8 -甲基-5,6,8,9-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基丨甲醇（例示化合物號碼1-140) (39a)2-{ [2-氯-4-(吡咯啶-1·基）苯基）羰基）肼羧酸第三丁酯用2-氯-4-(吡咯啶-1-基）苯甲酸〇16(1.0^111.20 00,43,4388-4397.)(490mg，2.2mmol)、草醯氯（〇.4mL，4.6mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（觸媒量）和甲肼酸第三丁酯（570mg， 4.4mmol)、三乙胺（l.OmL，7.2mmol)，依實施例（le)記載方法操作，得標題化合物之白色固體49 8mg。（68%) NMR 光譜（400MHz，CDCh) ά ppm : 1.50 (9H, s), 1.96- 2.08 (4H, m), 3.22-3.38 (4H, m), 6.39-6.47 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.33 (1H, br, NH). (39b)2-氯-4-(吡咯啶-1-基）苯甲酸胼用實施例（39a)所得2-{[2-氯-4-(吡咯啶-1-基）苯基]羰基} 肼羧酸第三丁酯（498mg，1.5mmol)、4N氯化氫/乙酸乙酯 (10mL)，依實施例（lg)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體 319mg。（91%) !H NMR 光譜（400MHz，CDCh) ά ppm ·· 2.00-2.06 (4H, m), -126- 200835502 3.28-3.34(4H, m), 4.20 (2H, br, NH2), 6.44-6.47 (2H, m), 7.71-7.80 (2H, m). (39(〇8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）_3-[2_氯_4_( 吡咯啶-卜基）苯基]-8-甲基-5,6,8，9-四氫[1,2，4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7 -甲基-5-甲硫基-2,3,6,7 -四氫-1，4 -噻Π丫庚因（178mg， 0.56mmol)、實施例（39b)所得2-氯-4-(吡咯啶-1 -基）苯甲酸肼（126mg，0.5 3mmol)，依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之無色油狀物質196mg。（76%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.07 (3H, s), 0.08 (3H，s)，0.92(9H，s)，1.26(3H，s)，2.02-2.08 (4H，m)，2.85-2.93 (2H, m), 3.28 -3.3 6 (4H, m), 3.46 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.53 (1H, d, J=15.5 Hz), 3.58 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.63 (1H, d, J=10.2 Hz), 4.10-4.16 (2H, m), 6.50 (1H, dd, J = 3.0, 8.6

Hz)，6.66 (1H，d，J = 3,0 Hz)，7·28 (1H，d，J = 8.6 Hz). (39d){3-[2-氯-4-(吡咯啶-1-基）苯基]_8 -甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4)三唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（3 9c)所得8-( {[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-[2-氯-4-(吡咯啶-1-基）苯基]_8-甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（I96mg，0.40mmol)、4N 氯化氫/二噚烷（5 mL)，依實施例（π)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體84.0mg。（56%) 屮 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.39 (3H, s), 2.02- -127- 200835502 2.08 (4H, m), 2.41 (iH, br, OH), 2.60-2.66 ( 1H, m), 2.92-3.02 (1H, m), 3.29-3.35 (4H, m), 3.42 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.43-3.48 (2H, m), 3.71 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.11-4.22 (2H, m), 6.51 (1H, dd, J = 2.5, 8.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.25-7.33 ( 1 H, m). 質譜（FAB) : m/z 379 (M + H) + 熔點：1 9 3- 1 96°C。 (實施例40) {3· [2-氯-4-(1 H-吡咯-1-基）苯基]-8 -甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-(1；1[1，4]噻吖庚因-8-基}甲醇（例示化合物號碼1 · 1 4 1) (40a)2-氯-4·(1Η-吡咯-1-基）苯甲酸肼令 2-氯-4-(1Η-吡咯-1-基）苯甲酸（US652 1 666 Bl.)(380mg， 1.7mmol)、三乙胺（0.4mL，2.8mmol)之 N，N-二甲基甲醯胺 (10mL)溶液中，加1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺 1鹽酸鹽（495mg，2.6mmol)及 1-經苯并三卩坐（270mg， 2.0 m m ο 1)，攪梓2小時後，力□肼1水合物（0.5 m L，8 m m ο 1) ，於室溫攪拌1小時。反應液中加水，以乙酸乙酯萃取後，以水、飽和食鹽水洗淨’於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後濾集生成之固體，以二異丙醚洗，得標題化合物之白色固體 190mg。（47%) 屮 NMR 光譜（400 MHz，CDCh)5 ppm: 4.16 (2H，br，NH2)， 6.39(2H, t, J = 3.0 Hz), 7.11 (2H, t, J = 3.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 2.3, 8.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, br, NH), 7.79 (1H, d, J = 8.2 Hz). -128- 200835502 (4 Ob )8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-3-[2-氯-4-(111-11比略-1-基）苯基]-8-甲基-5,6,8,9-四氯[1，2,4]三哗并 [4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7-甲基-5-甲硫基- 2,3,6,7-四氫-1，4-噻吖庚因（155 mg， 0.49mmol)、實施例（40a)所得2 -氯-4 - (1 Η -吡咯-1 -基）苯甲酸肼（1 0 8 m g，0 _ 4 6 m m ο 1)，依實施例（1 h)同樣操作施行，得標題化合物之無色油狀物質208mg。（93%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.28 (3H, s), 2.92-2.9 8 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.56 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.60 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.64 (1H, d, J = 10.〇 Hz), 4.11-4.20 (2H, m), 6.41(2H, t, J = 3.0 Hz),7.13 (2H, t, J = 3.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.3, 7.8 Hz), 7.55 -7.5 8 (2H, m). (4 0c){3-[2-氯吡咯-1-基）苯基]-8 -甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4)三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基）甲醇用實施例（40b)所得8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-[2-氣-4-(111-1]比略-1-基）苯基]-8-甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-〇1][1，4]噻吖庚因（2081112，0.43111111〇1)、4\! 氯化氫/二噚烷（5mL)，依實施例（Π)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體82.3mg。（52%) !Η NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.41 (3H, s), 2.33 (1H, br, OH), 2.67-2.74 (1H, m), 2.98-3.05 ( 1 H, m), 3.45 (1H, d, J=15.2 Hz), 3.46-3.49 (2H, m), 3.74 (1H, d, J=15.2 -129- 200835502 Η z)，4 · 1 8 - 4 · 2 6 (2 Η，m)，6 · 4 2 (2 Η，t，J = 3 · 0 Η z)，7 · 1 4 (2 Η，t， J = 3.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J=1.7, 8.2 Hz), 7.52-7.57 (2H, m). 質譜（FAB) : m/z 37 5 (M + H) + 熔點：1 10-1 12°C。 (實施例 4 1)3-( 2-[(4-氟苯基）甲氧基]苯基甲基_ 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼卜156) (4 la)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-3-{2-[(4-氟苯基）甲氧基]苯基卜8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2，4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7-甲基-5-甲硫基-2,3,6,7·四氫-1,4-噻吖庚因（144mg， 0.45mmol)、2-[(4-氟苯基）甲氧基]苯甲酸肼（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005，15，1863-1865·) (113mg，0.43mmol)，依實施例（1 h)同樣操作施行，得標題化合物之無色油狀物質 150mg。（72%) 屮 NMR 光譜（400MHz，CDCh) δ ppm : 0.07 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.07 (3H, s), 2.62-2.66 (2H, m), 3.38 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.52 (1H, d, J-15.0 Hz), 3.5 2-3.54 (2H, m), 3.96-4.02 (1 H, m), 4.10-4.13 (1H, m), 4.98 (1H, d, 1 = 10.0 Hz), 5.02 (1H, d, J-10.0 Hz), 6.99-7.17 (4H, m), 7.21-7.31 (1H, m), 7.39-7.54 (3H, m). (41b)3-{2-[(4-氟苯基）甲氧基]苯基}-8-甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4}三唑幷[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基}甲醇 -130- 200835502 用實施例（4 la)所得8-( {[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-{2-[(4-氟苯基）甲氧基]苯基}-8-甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-dni，4]噻吖庚因（157mg，0.31mmol)、4N 氯化氫/二噚烷（5mL)，依實施例（li)同樣操作施行，得標題化合物之白色泡狀物質85.6mg。（69%) !H NMR 光譜（400MHz, CDCh) 5 ppm : 1.29 (3H, s), 2.36 (1H, br, OH), 2.41 (1H, dd, J = 5.9, 15.6 Hz), 2.67 (1H, dd, 1 = 9.3, 15.6 Hz), 3.21-3.30 (2H, m), 3.34 (1H, d, 1 = 15.2 Hz), 3.64 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.01-4.05 (1H, m), 4.12-4.17 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.03-7.17 (4H, m), 7.21-7.32 (2H, m), 7.47-7.55 (2H, m). 質譜（El) : m/z 3 99 (M + )。 (實施例42)丨3-[2-氯-4-(4-氟苯氧基）苯基]-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,34][1，4]噻吖庚因-8-基丨甲醇（例示化合物號碼1-159) (42a)2-氯- 4-(4-氟苯氧基）苯甲酸甲酯於2-氯-4·羥苯甲酸甲酯（5〇〇mg，2.7mmol)之二氯甲烷 (30mL)溶液’加（4-氟苯基）硼酸（750mg，5.4mmol)、乙酸銅 (II)(540mg，3.0mmol)、三乙胺（2mL， 1 4 m m ο 1)、分子筛 4A(8OOmg)，攪拌過夜。過濾，以乙酸乙酯洗淨，令濾液減壓濃縮後，殘渣物以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1)精製’得標題化合物之無色油狀物質405mg。 (54%) H NMR 先譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 3.91 (3H, s), 6.85 -131 - 200835502 (1H, dd, 1 = 2.5, 9.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.02-7.13 (4H, m), 7.87 (1H, d, J = 9.0 Hz). (42b)2-氯- 4-(4-氟苯氧基）苯甲酸用實施例（42a)所得 2-氯-4-(4-氟苯氧基）苯甲酸甲酯 (405mg，1.4mmol)、氫氧化鈉（310mg，7.8mmol)，依實施例 (10b)同樣操作施行施行，得標題化合物之白色固體3 50mg 。（91%) 屯 NMR 光譜（400MHz，CDCh) ά ppm : 6 · 90 (1 Η，d，J = 8.0

Hz), 7.05-7.15 (5H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.0 Hz). (4 2c)2-[2-氯-4-(4-氟苯氧基）苯基]羰基肼羧酸第三丁酯用實施例（42b)所得2-氯-4-(4-氟苯氧基）苯甲酸（350mg， 1.3mmol)、草醯氯（0.3mL，3.0mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（觸媒量）和甲肼酸第三丁酯（290mg，2.2mmol)、三乙胺 (0.8mL，5.8mmol) ’依實施例（le)記載方法操作，得標題化合物之無色油狀物質471mg。（94%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) ά ppm : 1.51 (9H, s), 6.74 (1H, br, NH), 6.90 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.01-7.08 (2H, m), 7.10-7.13 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.04 (1H, br, NH). (42d) 2-氯-4-(4-氟苯氧基）苯甲酸肼用實施例（42c)所得2-[2-氯-4-(4-氟苯氧基）苯基]羰基肼竣酸第三丁酯（471mg，1.2mmol)、4N氯化氫/乙酸乙酯 (10mL)，依實施例（lg)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體 286mg。（85%) -132- 200835502 ^ NMR 光譜（400MHz，CDCI3) (5 ppm ·· 4.1 4 (2H，br，NH2)， 6.89 (1H, dd, J = 2.0, 9.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.01-7.12 (4H, m), 7.49 (1H, br, NH), 7.69 (1H, d, J = 9.0 Hz). (426)8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）-3_[2-氯-4-(4-氟苯氧基）苯基]-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7-甲基-5·甲硫基-2,3,6,7-四氫-1，4-噻吖庚因（148 mg， 0.46mmol)、實施例（42d)所得2-氯-4-(4-氟苯氧基）苯甲酸肼 (120mg，0.44mmol)，依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之無色油狀物質195mg。（82%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.27 (3H, s), 2.89-2.96 (2H, m), 3.49 (1H, d, 1 = 22.2 Hz), 3.53 (1H, d, 1 = 22.2 Hz),3.60 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.62 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.12-4.17 (2H, m), 6.96 (1H, dd, 1 = 2.3, 9.0 Hz), 7.02-7.14 (5H, m), 7.44 (1H, d, J = 9.0 Hz). (42〇{3-[2-氯-4-(4-氟苯氧基）苯基]-8-甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4}三唑幷[4,3-(1][1，4]噻吖庚因-8-基}甲醇用實施例（42e)所得8-( {[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-[2-氯-4-(4-氟苯氧基）苯基]-8 -甲基-5，6,8,9 -四氫 [1，2,4]二嗤并[4,3-d][l，4]噻卩丫庚因（195mg，0.37mmol)、4N 氯化氫/二卩f烷（5mL)，依實施例（Η)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體107mg。（70%) -133- 200835502 'H NMR 光譜（400MHz， CDCh) δ ppm : 1.40 (3H, s), 2.33(1H, br, OH), 2.65-2.75 ( 1 H, m), 2.93 -3.02 ( 1 H, m), 3.43 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.46-3.51 (2H, m), 3.72 (1H, d, J = 15.0 Hz)， 4.13-4.21 (2H, m)，6.97 (1H，dd，J = 2.3，8.2 Hz), 7.05-7.15 (5H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.2 Hz). 質譜（El) : m/z 419 (M + ) 熔點：1 3 8 - 1 4 0 t：。 (實施例 43) {3-[1-(4 -氟苯基）-1 H -吲哚-4 -基]-8 -甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基}甲醇（例示化合物號碼1 -1 6 3) (43 a)8-( {[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-3-[1-(4-氟苯基）-1Η -吲哚-4 -基]-8 -甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并 [4,3-d][l，4]噻吖庚因令1-(4-氟苯基）-1Η-吲哚-4-羧酸甲酯（600mg，2.2mmol)之乙醇（10mL)溶液，加肼1水合物（3mL，48mmol)，於100°C 攪拌3小時。加水，以乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，濾集生成之固體，以二異丙醚洗，得1-(4-氟苯基）-1Η-吲哚-4-羧酸肼之白色固體546mg。（91%) 用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7-甲基-5-甲硫基-2，3,6,7-四氫-1，4-噻吖庚因（172mg， 0.37mmol)，用先前所得1-(4-氟苯基）-1 H-吲哚-4-羧酸肼 (1 4 6 m g，0.5 4 m m ο 1)，依實施例（1 h)同樣操作施行，得標題化合物之無色油狀物質256mg。（93%) -134- 200835502 ^ NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.09 (3H, s), 0.11 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.31 (3H, s), 2.84-2.88 ( 1 H, m), 2.93-2.97 (1H, m), 3.53 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.58 (1H, d, 1=15.0

Hz)，3.63-3.69 (2H，m)，4. 25-4.30 ( 1 H，m)，4.40-4.44 (1H， m), 6.67 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.22-7.53 (7H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.3 Hz). (43b){3-[l-(4-氟苯基）-lH-D引哄-4_ 基]甲基-5,6,8,9_ 四氫 [1，2,4丨三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基丨甲醇用實施例（43a)所得8-(丨[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）-3-[1-(4-氟苯基）-1Η-吲哚-4·基]-8 -甲基-5,6,8,9-四氫 [l，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（25 4mg，0.49mmol)、4N 氯化氫/二噚烷（5mL)，依實施例（li)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體119mg。（61%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) δ ppm : 1 · 43 (3Η，s)，2 · 5 0 (1H, br, OH), 2.59-2.67 ( 1 H, m), 2.90-2.95 ( 1 H, m), 3.40-3.50 (3H, m), 3.79 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.22-4.29 (1 H, m), 4.42-4.5 2 ( 1H, m), 6.66 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.23 -7.3 8 (5H, m), 7.45 -7.5 3 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.6 Hz). 質譜（ΕΓ) : m/z 408 (M + )。熔點：1 17-120°C。 (實施例44)3-(2-氯苯基）_8-乙基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因（例示化合物號碼2-14) (44a)7-乙基-1,4-噻吖庚環-5-酮用（2E)-2-戊燃酸甲醋（3.43g，30.1minol)、2-S女乙硫醇 -135- 200835502 (2.78g，3 6.0mmol)，依實施例（lb)同樣方法反應，得標題化合物之白色固體1.64g。（34%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDC13) 5 pPm : 1.05 (3H, t，J = 7.3

Hz)，1.61-1.74 (2H，m)，2.69-2.86 (3H，m)，2.94-3.00 (2H，m)， 3.59- 3.63 (2H, m), 6.00 (1H, br, NH). (44b)7-乙基-1，4-噻吖庚環-5-硫酮用實施例（44a)所得7-乙基-1，4-噻吖庚環-5-酮（1.64g， 10.3mmol)、羅宋試藥（2.3g，5.69mmol)，依實施例（lc)同樣反應施行，得標題化合物2.39g與試藥殘渣之混合物。所得混合物可用於次反應。 (44c)7·乙基-5-甲硫基- 2,3,6,7-四氫-1,4-噻吖庚因用實施例（44b)所得7-乙基·1，4·噻吖庚環-5-硫酮混合物 (600mg)、氫氧化鉀（685mg，10.4mmmol)、甲基姚（l.lmL， 17 Jmmol)，依實施例（Id)記載方法反應，得標題化合物 3 6 3 m g與試藥殘渣之混合物。所得混合物可用於次反應。 (44d)3-(2-氯苯基）-8 -乙基·5,6,8,9 -四氫[1，2,4]三 π坐并[4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（44c)所得7-乙基-5-甲硫基-2,3,6,7-四氫-1,4-噻口丫庚因混合物（3 6 3 m g)、2 -氯苯朋1 (3 3 0 m g，1.9 3 m m ο 1) ’ 依實施例（lh)同樣反應，得標題化合物515mg之白色固體。 (68%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) ά ppm : 1.09 (3H, t, 1 = 7.3

Hz), 1.54- 1.75 (2H, m), 2.77-2.95 (3H, m), 3.42 (1H, dd, J = 15.1, 8.6 Hz), 3.69-3.7 3 ( 1 H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 7.39- -136- 200835502 7.54 (4H, m). 質譜（FAB) : m/z 293 (M + H) + 熔點：92-93 °C。 (實施例 45)3-(2-氯苯基）-8,8-二甲基-5，6,8，9-四氫[1,2,4] 三唑并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因（例示化合物號碼2-40) (45a)7,7-二甲基·1，4-噻吖庚環-5-硫酮用 7,7-二甲基-1,4-噻吖庚環-5-酮（98.0mg，0.61mmol)、羅宋試藥（140mg，0.34mmol)，依實施例（lc)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體169mg。（100%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) δ ppm : 1.46 (6H, s), 2.77- 2.79 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.75-3.79 (2H, m). (45b)7,7 - —^甲基-5-甲硫基- 2,3,6,7 -四氨-1，4-嚷Π丫庚因用實施例（45a)所得7,7 -二甲基-1，4 -噻吖庚環-5 -硫酮 (88.8mg，0.51mmol)、氫氧化鉀（90mg，1.6mmol)、甲基碘 (2 20mg，1.5mmol)，依實施例（Id)記載方法反應，得標題化合物之無色油狀物質43.6mg。（45%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCls) (5 ppm : 1.37 (6H, s), 2.26 (3H，s)，2.63-2.69 (2H，m)，2.94 (2H，s)，4.02-4.09 (2H，m). (45〇3-(2-氯苯基）-8,8-二甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并 [4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（45b)所得7,7-二甲基-5-甲硫基-2,3,6,7·四氫-1，4 -噻 D丫庚因（42.0mg，0.22mmol)、2 -氯苯甲酸肼（38.0mg， 0.22mmol)，依實施例（ih)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體46.5mg。（71%) -137- 200835502 ^ NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.40 (6H, s), 2.80- 2.92 (2H, m), 3.50 (2H,s), 4.11-4.18 (2H, m), 7.39-7.44 ( 1 H, m), 7.46-7.54 (3H, m). 質譜（El) : m/z 293 (M + ). 熔點：1 83- 1 85 °C。 (實施例46)8,8-二曱基-3-(2-甲苯基）-5,6,8,9-四氫[1，2,4] 三唑并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因（例示化合物號碼2-41) 用實施例（45b)所得7,7-二甲基-5-甲硫基-2,3,6,7-四氫-1，4-噻吖庚因（0.20g，1.06mmol)、2 -甲苯甲酸胼（0.16g， 1.07mmol)，依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體99mg。（34%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1 · 3 9 (6Η，s)，2 · 23 (3H，s)，2.73 -2.7 8 (2H，m)，3.50 (2H，s)，4.10-4.16 (2H，m)， 7.25-7.3 6 (3H，m)，7.39-7.46 ( 1 H，m)· 質譜（El) : m/z 273 (M + ). 熔點：106- 1 07°C。 (實施例47)8,8-二甲基- 3-(2-甲氧苯基）-5，6,8，9-四氫[1，2,4] 三唑并[4,3-d] [1，4]噻吖庚因（例示化合物號碼2-42) 用實施例（45b)所得 7,7-二甲基-5-甲硫基-2,3,6,7-四氫-1，4 -噻吖庚因（0.13g，0.69mmol)、2 -甲氧基苯甲酸肼（O.llg ，0.66mmol)，依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體0.10g。（51%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.39 (6H, s), 2.80- 2.87 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.11-4.18 (2H, m), -138- 200835502 7.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.47-7.55 (2H, m). 質譜（FAB) : m/z 290 (M + H) + . 熔點：1 4 1 -1 4 3 °C。 (實施例 48)3-(2-乙苯基）-8,8-二甲基- 5,6,8，9-四氫[1，2,4] 三唑并[4,3-dni，4]噻吖庚因（例示化合物號碼2-43) 用實施例（45b)所得7,7-二甲基-5 -甲硫基-2,3，6,7 -四氫-1，4 -噻吖庚因（〇.18g，0.94mmol)、2 -乙苯甲酸肼（〇.15g， 0.91 mmol)，依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體0.12g。（45%) 屮 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1 · 1 3 (3H，t，J = 7.5

Hz), 1.39 (6H, s), 2.55 (2H, q, 1 = 7.5 Hz), 2.71-2.77 (2H, m)，3.50 (2H，s)，4.10-4.15 (2H，m)，7·22 (1H，dd，J = l.5, 7.5 Hz), 7.30 (1H, dt, J=1.5, 7.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J=1.5, 7.5 Hz), 7.46 (1H, dt, J = 1.5, 7.5 Hz). 質譜（El) : m/z 287 (M + ). 熔點：125°C。 (實施例 49)3-(2-乙氧苯基）-8,8 -二甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（例示化合物號碼2-44) 用實施例（45b)所得7,7-二甲基-5-甲硫基_2,3，6,7-四氫-M-噻吖庚因（0.20g，1.06mmol)、2-乙氧苯甲酸肼（〇.i9g， 1.05mmol)，依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體0.23g。（72%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh)5 ppm: 1.34 (3H, t, J = 7.0 -139- 200835502

Hz), 1.40 (6H, s), 2.84-2.91 (2H, m), 3.54 (2H, s), 4.09 (2H, q，J = 7.0 Hz)，4.14-4.20 (2H，m)，7.00 (1H，d，J = 9.0 Hz)， 7.08 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.46-7.5 3 (2H, m). 質譜（El) : m/z 303 (M + ). 熔點：1 36- 1 37°C。 (實施例50)3-(2 -氯-4 -氟苯基）-8，8_二甲基-5,6,8,9 -四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（例示化合物號碼2_45) 用實施例（45b)所得7,7-二甲基·5 -甲硫基_2,3,6,7_四氫-1，4-噻吖庚因（0.15g，0.79mmol)、2-氯-4-氟苯甲酸肼（0.15g ，0 · 8 0 m m ο 1)，依實施例（1 h)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體0.17g。（67%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.39 (6H, s), 2.80- 2.92 (2H, m), 3.50 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 4.7 Hz), 7.12-7.17 (1H，m)，7.26-7.30 ( 1 H, m)，7.48-7.5 3 ( 1 H，m). 質譜（El) : m/z 311 (M + ). 熔點：1 7 7 - 1 8 2 °C。 (實施例51)3-(2-氯苯基）-8 -乙基-8·甲基-5,6,8,9 -四氫 [1，2,4]三唑并[4,34][1，4]噻吖庚因（例示化合物號碼2-53) (5 la)7-乙基-7-甲基-1,4-噻吖庚環-5-酮用（2EZ)-3 -甲基-2-戊嫌酸乙酯（3.42g，21.9mmol)、2 -胺乙硫醇（5· 10g，66.1 mmol)，依實施例（lb)同樣方法反應，得標題化合物之白色固體1.31 g。（35%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDC13)5 ppm: 1.02 (3H，t，J = 7.2

Hz), 1.35 (3H, s), 1.71 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.74-2.77 (2H, -140- 200835502 m), 2.90 (1H, d, J = 14.1 Hz), 2.98 (1H, d J=14.1 Hz), 3.59-3.63 (2H, m), 5.94 (1H, br, NH). (5 lb)7-乙基-7-甲基-1,4-噻吖庚環-5-硫酮用實施例（5 la)所得7 -乙基-7 -甲基-1,4 -噻吖庚環-5-酮 (1.31g ’ 7.56mmol)、維木 §式藥（1.68g，4.15mmol)，依實施例（lc)同樣方法反應，得標題化合物2.1 7g與試藥殘渣之混合物。所得混合物可用於次反應。 (51c)7-乙基-7-甲基-5-甲硫基- 2,3,6,7-四氫-1，4-噻吖庚因用實施例（5 lb)所得7-乙基-7-甲基-1，4-噻吖庚環-5-硫酮混合物（500mg)、氫氧化鉀（300mg，4.57mmol)、甲基碘 (0.35mL，5.62mmol)，依實施例（Id)記載方法反應，得標題化合物3 5 3mg與試藥殘渣之混合物。所得混合物可用於次反應。 (5 1〇1)3-(2-氯苯基）-8-乙基-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因用實施例（51c)所得7-乙基-7-甲基-5-甲硫基-2,3,6,7-四氫· 1，4-噻吖庚因混合物（3 5 3 mg)、2 -氯苯甲酸肼（280mg， 1.64mmol) ’依實施例（lh)同樣反應，得標題化合物310mg 之白色固體。（5 8 %) 4 NMR 光譜（400MHz，CDC13) 5 ppm : 1.05 (3H, t, J = 7.4

Hz), 1.30 (3H, s), 1.55 - 1.70 (2H, m), 2.80-2.83 (2H, m), 3.51 (2H, s), 4.13-4.15 (2H, m), 7.39-7.43 ( 1 H, m), 7.48-7.53 (3H, m). 質譜（FAB) : m/z 307 (M + H) + -141 - 200835502 熔點：161-162X：。 (實施例 52)3-(2-氯苯基）-8-環丙基-8-甲基-5,6，8,9 -四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（例示化合物號碼2_66) (52a)7-5s丙基-7-甲基-1，4 -嚷Π丫庚環-5-嗣用（2EZ)-3-環丙基-2-丁烯酸乙酯（1.82g，11.8mmol)、2-胺乙硫醇（1.80g，23.3mmol)，依實施例（lb)同樣方法反應，得標題化合物之白色固體849mg。（39%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0· 46 -0.5 6(1 Η，m)， f 0.50 (3H, t, J = 7.02 Hz), 1.08-1.14 (1H, m), 1.17 (3H, s), 2.70-2.90 (3H, m), 3.10 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.57-3.70 (2H, m), 6.22 (1H, br, NH) (52b)7·環丙基·7·甲基-1,4-噻吖庚環-5-硫酮用實施例（52a)所得7-環丙基-7-甲基-1,4-噻吖庚環-5-酮 (849mg，4.58mmol)、羅宋試藥（l.〇2g，2.52mmol)，依實施例（lc)同樣方法反應，得標題化合物1.1 4g與試藥殘渣之混合物。所得混合物可用於次反應。 '' (52c)7-環丙基-7-甲基-5-甲硫基- 2,3,6,7-四氫-1，4·噻吖庚因用實施例（52b)所得7-環丙基-7-甲基-1，4-噻吖庚環-5-硫酮混合物（3 80mg)、氫氧化鉀（380mg，5.79mmol)、甲基碘 (〇.47mL，7.55mmol)，依實施例（Id)記載方法反應，得標題化合物367mg與試藥殘渣之混合物。所得混合物可用於次反應。 (52d)3-(2-氯苯基）-8-環丙基-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因 -142- 200835502 用實施例（5 2c)所得7-環丙基-7-甲基-5-甲硫基-2,3，6,7-四氫-1，4-噻吖庚因混合物（367mg)、2-氯苯甲酸肼（320mg， 1.65mmol)，依實施例（lh)同樣反應，得標題化合物279mg 之白色固體。（43%) NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm ·· 0.52-0.60 (4H, m), 1.05 (3H, s), 1.07 -1.13 (1H, m), 2.84-2.95 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.58 (1H, d, J=15.1 Hz), 4.14-4.19 (2H, m), 7.39-7.43 ( 1H, m), 7.47-7.5 3 (3H, m).

[ 質譜（FAB) : m/z 343 (M + H) + 熔點：2 1 8 - 2 2 0 °C。 (實施例53)3-(2-氯苯基）-8-(氟甲基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因（例示化合物號碼2-79) (5 3a)(2EZ)-4·氟-3-甲基-2-丁烯酸苄酯令氫化鈉（93〇1^，21.3111111〇1)在四氫呋喃（4〇111：1)懸浮，於冰冷却下加（二甲氧膦醯基）乙酸苄酯（5.00g，19.4mmol)之四氫呋喃（20mL)，於室溫攪拌15分。加1-氟丙酮（l.OOg， I 13.lmmol)後，攪拌5小時。反應液中加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣物以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=30/1)精製，得標題化合物1.73g無色油狀物質，約2 :1之EZ混合物。（63%) 4 NMR 光譜（400MHz, CDCh) 5 ppm : 2.01 (3xl/3H, s), 2.11 (3x2/3H, s), 4.82 (2x2/3H, d, J = 46 Hz), 5.12 (2xl/3H, s), 5.17 (2x2/3H, s), 5.53 (2xl/3H, d, J = 49 Hz), 5.79 -143· 200835502 (lxl/3H, s), 6.01 (Ix2/3H, s), 7.31-7.37 (5H, m). (53b)7-(氟甲基）-7-甲基-1，4-噻吖庚環-5-酮用實施例（53a)所得（2EZ)-4-氟-3-甲基-2- 丁烯酸苄酯 (1.73g，8.30mmol)、2-胺乙硫醇（1.90g，24.6mmol)，依實施例（lb)同樣方法反應，得標題化合物之白色固體1.19g。 (81%) ]Η NMR 光譜（400MHz， CDCh) 5 ppm : 1.40 (3H, s), 2.73(1H, ddd, J=15.2, 5.9, 3.5 Hz), 2.92-2.98 ( 1 H, m), 2.99 (2H, s), 3.61-3.66 (2H, m), 4.35 (1H, dd, J = 17.3, 9.4 Hz), 4.47 (1H, dd, J=17.3, 9.4 Hz), 6.01 (1H, br, NH) (53c)7-(氟甲基）-7-甲基-1,4-噻吖庚環-5·硫酮用實施例（5 3b)所得7·(氟甲基）-7-甲基-1,4-噻吖庚環-5-酮 (1.18g，6.6 6mmol)、羅宋試藥（1.50g，3.71mmol)，依實施例（lc)同樣方法反應，得標題化合物1.27g與試藥殘渣之混合物。所得混合物可用於次反應。 (53(1)7-(親甲基）-7-甲基-5-甲硫基-2,3,6,7-四氯-1，4-嗦11丫庚因用實施例（5 3 c)所得7 -(氟甲基）-7 -甲基-1，4 _噻吖庚環-5 •硫酮混合物（800mg)、氫氧化鉀（820mg，12.5mmol)、甲基碘 (0.7 8mL，12.5mmol)，依實施例（Id)記載方法反應，得標題化合物847mg與試藥殘渣之混合物。所得混合物可用於次反應。 (53e)3-(2-氯苯基）-8-(氟甲基）-8·甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因 -144- 200835502 用實施例（53d)所得7-(氟甲基）-7-甲基-5-甲硫基-2,3,6,7-四氫·1，4-噻吖庚因混合物（357mg)、2-氯苯甲酸肼（285mg ，1.67mmol)，依實施例（lh)同樣反應，得標題化合物 298mg之白色固體。（23%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) (5 ppm : 1.39 (3H,s), 2.80- 3.04 (2H，m)，3.53 (1H，d，J=15.1 Hz)，3·68(1Η，d, J = 15.1 Hz)，4.16-4.19 (2H，m)，4·32 (1H，dd，J = ll.3, 9.4 Hz)，4.44 (1H, dd, J = 11.3, 9.4 Hz), 7.40-7.44 (1H, m), 7.48 -7.54 (3H, m) · 質譜（FAB) : m/z 3 11 (M + H) + 熔點：1 67- 1 68°C。 (實施例 54){2·[3-(2-氯苯基）_8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4] 三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]}乙醇（例示化合物號碼 2-92) (54a)(2EZ)-5-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜3-甲基-2-戊烯酸乙酯於氮氣及-20°〇，在碘化銅（1)(4.75£，25111111〇1)之四氫呋喃 (5 0mL)懸浮液中滴加入甲基鋰/乙醚溶液（1.14M，50mL， 5 6mmol)，攪拌1 5分後，於-7 0。(：下力卩5-{[第三丁基（二甲基）5夕院基]氧基卜2 -戊炔酸乙酯（5.8 3 g，2 0 m m ο 1)之四氫呋喃（20mL)溶液，2小時後加甲醇（5inL)並昇溫至室溫。反應液加稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣物以矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=5 /1)精 -145- 200835502 製，得標題化合物之無色油狀物質5.70g。（92%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCl3)(5ppm: 0.04 (6H, s), 0.88 (9H，s)，1.24- 1.29 (3H，m)，1.94 和 2·18 (共 3Η，各 s)， 2.34 和 2,84 (共 2H，各 t，J = 6 · 7 Hz)，3 · 7 2 - 3 · 8 0 (2 Η，m)， 4·10-4.17(2Η，m)，5.67 和 5.70 (共 1H，各 s). (5 4b )7-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨乙基）-7-甲基-1，4-噻吖庚環-5-酮用貫施例（54a)所得（2EZ)-5-{[第二丁基（·一甲基）砂院基]氧基卜3 -甲基-2-戊烯酸乙酯（5.70g，21mmol)、2-胺乙硫醇 (1 · 9 3 g，2 5 m m ο 1)、脈U定（1 2 m L)，依實施例（1 b)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體820mg。（13%) 'H NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm ·· 0.06 (6H, s)，0.89 (9H，s)，1· 41 (3H，s)，1.92 (2H，t，J = 6.3 Hz)，2.75-2.77 (2H， m), 2.94 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.01 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.58-3.62 (2H，m)，3.83 (2H，t，J = 6.3 Hz)，5.95 (1H，br，NH). (5 4c)7-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙基）-7-甲基-1，4-噻吖庚環-5-硫酮用實施例（54b)所得7-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基 }乙基）·7-甲基-1，4-噻吖庚環-5-酮（820mg，2.7mmol)、羅宋試藥（5 70mg，1.4mmol)，依實施例（lc)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體73Omg。（85%) 屮 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm ·· 0.07 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.45 (3H, s), 1.93- 1.99 (2H, m), 2.75-2.79 (2H, m), 3.50-3.52 (1H, m), 3.74-3.92 (5H, m). -146- 200835502 (5 4(1)7-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨乙基）_7_甲基-5-甲硫基-2,3,6,7 -四氫-1，4-噻吖庚因用實施例（54c)所得7-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基 }乙基）-7 -甲基-1，4 -噻 Π丫庚環-5-硫酮（156mg，0.49mmol)、氧氧化鉀（190mg，3.4mmmol)、甲基碘（0.2mL，3.2mmol)，依實施例（Id)記載方法反應，得標題化合物之無色油狀物質 111 m g 〇 (6 8 %) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) ά ppm : 0.07 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.8 3 - 1.88 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.62-2.68 (2H, m), 3.00 (1H, d, J = 14.0Hz), 3.04 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.81 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.99-4.04 (1H, m), 4.06-4.14 (1H, m). (54e)8-(2-([第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨乙基）-3-(2-氯苯基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,34][1，4]噻吖庚因用實施例（54d)所得7-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基 }乙基）-7-甲基-5-甲硫基- 2,3,6,7-四氫-M-噻吖庚因（92.5mg ，0.28mmol)、2 -氯苯甲酸肼（47.0mg，0.27mmol)，依實施例（1 h)同樣操作施行，得標題化合物之無色油狀物質 1 06mg 〇 (8 8%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 〇·〇6 (3H，s)，0·07 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.37 (3H, s), 1.81-1.89 (2H, m), 2.83-2.87 (2H, m), 3.53 -3.56 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.11-4.15 (2H, m), 7.3 8-7.44 ( 1H, m), 7.4 6 - 7.5 3 (3 H, m). -147- 200835502 (54〇{2-[3-(2-氯苯基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并 [4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]]乙醇用實施例（54e)所得8-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基 }乙基）-3-(2-氛苯基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氯[1，2,4]三口坐并[4,3-d][l，4]噻吖庚因（105mg，0.24mm〇l)、4N 氯化氫 / 二噚烷 (5mL)，依實施例（1 i)同樣操作施行，得標題化合物之白色泡狀物質48.5mg。（62%) ^ NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.43 (3H，s)，1.87 / ' (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.27 (1H, br, OH), 2.73-2.83 (1H, m), 2.98-3.06 ( 1 H, m), 3.50 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.66 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.84-3.95 (2H, m), 4.15-4.17 (2H, m), 7.40-7.48 (1H, m), 7.50-7.54 (3H, m). 質譜（El) : m/z 324 (M + H)+。 (實施例 55)N-{4’ -[8-(羥甲基）-8-甲基-5,6,8,9 -四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-3-基]-3’ -甲氧基聯苯- 3-基}甲磺醯胺（例示化合物號碼1-104) f I (55a)3’ -胺基-3-甲氧基聯苯-4-羧酸甲酯用4-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（646mg，3.5mmol)、三乙胺（1.2 m L，8 · 7 m m ο 1)、三氟甲磺酸酉干（1 · 1 3 g，4.0 m m ο 1)，依實施例（l〇a)記載方法操作得1.10g三氟甲磺酸酯未精製物。用部份（74 8mg)、（3-胺苯基）硼酸（204mg，2.8mmol)、碳酸鈉（424mg，4.0mmol)、肆（三苯膦）IG(0)(270mg，0.23mmol) ，依實施例（l〇a)記載方法操作，得標題化合物之無色油狀物質 195mg。（32%) -148- 200835502 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 3.87 (2H, br, NH2), 3.9K3H, s), 3.97 (3H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.91 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.23 -7.27 (1 H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.1 Hz). (55b)3-甲氧基-3’ -[(甲磺醯基）胺基]聯苯-4-羧酸甲酯令實施例（55a)所得3’ ·胺基-3-甲氧基聯苯-4-羧酸甲酯 (193mg，0.75mmol)之二氯甲烷（10mL)、三乙胺（0.3mL， 2.2mmol)溶液中，於冰冷却下加甲磺醯氯（290mg， 2.5mmol)，攪拌1小時。加水攪拌後，加稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後濾集生成之固體，以二異丙醚洗，得標題化合物之白色固體266mg。（100%) !H NMR 光譜（400MHz， CDCh) 5 ppm : 3.45 (3H， s)， 3.92(3H, s), 3.99 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J=1.5, 8.0 Hz), 7.3 8-7.44 ( 1 H, m), 7.5 3 -7.60 (2H, m), 7.65-7.75 ( 1 H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz). (5 5c)3-甲氧基-3’ -[(甲磺醯基）胺基]聯苯-4-羧酸用實施例（55b)所得3-甲氧基-3’ -[(甲磺醯基）胺基]聯苯- 4 -竣酸甲酯（2 6 6 m g，0 · 7 9 m m ο 1)、氫氧化鈉（2 0 0 m g， 5.0mmol)，依實施例（l〇b)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體236mg。（93%) W NMR 光譜（400MHz，CDCh) (5 ppm : 3 ·07 (3Η，s)，4· 1 6 (3H, s), 7.21(1H, s), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.41-7.50 (4H, m), 8.25 (1H，d，J = 7.8 Hz). -149- 200835502 (5 5d)2-({3-甲氧基-3’ -[(甲磺醯基）胺基]聯苯-4-基}羰基）肼羧酸第三丁酯用實施例（55c)所得3’ —氰基_3_甲氧基聯苯-4_羧酸（236mg ，0.73mmol)、草醯氯（〇.2mL，2.3mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（觸媒量）和甲肼酸第三丁酯（15〇mg，l.lmmol)、三乙胺 (0_5mL，3.6mm〇l)，依實施例（le)記載方法操作，得標題化合物之無色油狀物質23 8mg。（75%) 屮 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.50 (9H, s), 3.04 (3H，s)，4.07(3H，s),7.15(lH，s)，7.21-7.30(lH，m)，7.39- 7.58 (4H, m), 7.60 (1H, br, NH), 8.25 (1H, d, J = 8.2 Hz). 9.64 (1H，br，NH)· (55e)3-甲氧基-3’ -[(甲磺醯基）胺基]聯苯-4-羧酸肼用實施例（55d)所得2-({3-甲氧基_3’ -[(甲磺醯基）胺基]聯苯-4-基}鑛基）肼錢酸第三丁酯（238mg，0.54mmol)、4N氯化氫/乙酸乙酯（10mL)，依實施例（lg)同樣操作施行，得標題化合物之薄黄色固體145mg。（79%) NMR 光譜（400MHz，CDC13) 5 ppm ·· 3 · 07 (3 Η，s)，4.05 (3H, s), 4.28 (2H, br, NH2), 7.17(1H, s), 7.20-7.52 (5H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.2 Hz). 9.00 (1H, br, NH). (55f)N-{4’ -[8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）-8- 甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d] [1,4]噻吖庚因-3-基卜 3’ -甲氧基聯苯-3-基}甲磺醯胺用實施例（Id)所得7-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-7-甲基-5-甲硫基- 2,3,6,7-四氫·1,4-噻吖庚因（167mg， -150- 200835502 0.52mmol)、實施例（55e)所得3 -甲氧基-3，-[(甲磺醯基）胺基]聯苯-4 -殘酸胼（145mg，0.43mmol)，依實施例（lh)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體142mg。（56%) 4 NMR 光譜（400MHz, CDCh) 5 ppm : 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.89-3.04 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.70 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.14-4.27 (2H, m), 7.22 (1H, s), 7.24-7.30 ( 1 H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.54-7.59 (3H, m), 8.17(1H, br, NH). (5 5g)N-{4’ -[8-(羥甲基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并 [4,3-d][l，4]噻吖庚因-3-基]_3’ -甲氧基聯苯-3_基丨甲磺醯胺用實施例（55f)所得N-{4’ -[M {[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d ] [ 1，4 ]噻卩丫庚因-3 -基]-3 ’ -甲氧基聯苯-3 -基}甲磺醯胺 (142mg，0.24mmol)、4N氯化氫/二噚烷（5mL)，依實施例 (Π)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體69.5mg。 (50%) 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 1.43(3H，s)，2.32- 2.36 (1H, m), 2.75 -2.82 ( 1H, m), 3.06 (3H, s), 3.53 (1H, d, J = 16.0 Hz),3.54-3.65 (2H, m), 3.87 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.20-4.38 (2H, m), 7.23 (1H, s), 7.24-7.30 ( 1 H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.48-7.59 (3H, m), 8.14 (1H, br, NH). 質譜（FAB) : m/z 475 (M + H) + 熔點：250-25 2 °C。 -151 - 200835502 (實施例 56)(-)-[3-(3-氯·4’ -氟聯苯-4-基）·8-甲基-5,6,8,9- 四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1-69之（-)體） (5 6a)實施例（lh)所得化合物之光學比例用實施例（lh)所得（ + /-)-8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）-3-(3 -氯-4’ -氟聯苯-4-基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因之乙醇溶液（4〜6 mg/mL)4 mL，依下述之HPLC之條件實施分離8次，得含有異構物A(tR = 9.8min)之部份55.3mg，得含有異構物B(tR =14.5min)之部份54.6mg之各固體。裝置：SHIMADZU CLASS-VP 系統（LC-8 / SCL-10AVP / SPD-10AVP) 柱：CHIRALPAK AD-H (2 cm X 25 cm)半分取柱，流速： 10·0 mL/min，溶出溶劑：乙醇（100%，等梯度），偵測： UV(254 nm) 用CHIRAL柱，HPLC分析用下述條件。以下，實施同樣分析條件。停留時間爲於CHIRAL HPLC柱。分析裝置：SHIMADZU CLASS-VP 系統（LC-10ADVP / SCL-10AVP / SPD-M10AVP /CTOIOACVP / DGU12A) 柱：CHIRALPAK AD-H (0.46 cm x 25 cm)，流速：1.0 mL/min，溶出溶劑：乙醇（100%,等梯度），偵測：UV(254 nm) 光學異構物A: 8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基 )-3-(3-氯-4’ -氟聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑 -152- 200835502 并[4,3-d][l，4]噻吖庚因 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm : 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.92-2.98 (2H, m), 3.53- 3.59 (2H, m), 3.61 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.63 (1H, d, J=17.3 Hz), 4.16-4.20 (2H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.56-7.59 (4H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz). 留存時間：4.5分光學異構物B:8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基 )-3-(3-氯-4’ -氟聯苯·4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因 4 NMR 光譜（400MHz，CDCls) 5 ppm : 0·08 (3H，s)，0.10 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.29 (3H, s), 2.92-2.98 (2H, m), 3.53- 3.59 (2H, m), 3.61 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.63 (1H, d, J=17.3 Hz), 4.16-4.20 (2H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.5 6-7.5 9 (4H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz). 留存時間：10.0分 (56b)(-)-[3-(3·氯-4’ -氟聯苯-4·基）-8·甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4)三唑并[4,3-dHl，4]噻吖庚因-8-基]甲醇實施例（56&)所得光學異構物八（111 = 4.5分）亦即8-(丨[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨甲基）-3-(3 -氯-4’ -氟聯苯-4-基 )-8-甲基- 5,6,8,9·四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因之光學異構物（55.3mg，〇. 1 immol)，用4N氯化氫/二曙烷 (5mL)，依實施例（li)同樣操作施行，得標題化合物之白色固體 40.3mg。（93%) -153- 200835502 [a ]D21 -6.7° (c 0.52，甲醇）· 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) d ρριη ·· 1.41 (3H, s), 2.20- 2.30 (1H, m, OH), 2.65-2.75 (1 H, m), 2.98-3.08 ( 1 H, m), 3.43 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.44-3.52 (2H, m), 3.74 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.21-4.25 (2H, m), 7.18 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.54. 7.60 (4H, m), 7.69 (1H, s). 質譜（FAB) : m/z 404 (M + H) + 熔點：2 1 2 - 2 1 5 °C。 " (貫施例 57)( + )- [3·(3 -氯-4 -氟聯苯-4 -基）-8 -甲基- 5,6 8 9- 四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇（例示化合物號碼1-69之（+ )體）實施例（56a)所得光學異構物B(tR = 10.0分）亦即8-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}甲基}-3-(3-氯-4’ ·氟聯苯_4- 基）-8-甲基-5,6,8,9·四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因之光學異構物（54.3mg，O.lOmmol)，用 4N氯化氫/二噚院 (5mL)依實施例（li)同樣操作施行，得標題化合物之白色固 / V 體 40.2mg。（95%) [a ]d21 +9.8〇(c 0.66,甲醇）· 4 NMR 光譜（400MHz，CDCh) 5 ppm ·· 1 · 4 1 (3H，s)，2.20- 2.30 (1H, m, OH), 2.65 -2.75 ( 1H, m), 2.98-3.08 ( 1 H, m), 3·43 (1H，d，J = 16.4 Hz)，3.44-3.52 (2H，m)，3.74 (1H，d， J = 16.4 Hz), 4.21-4.25 (2H, m), 7.18 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.54- 7.60 (4H, m), 7.69 (1H, s). 質譜（FAB) : m/z 404 (M + H) + -154- 200835502 熔點：2 1 1 - 2 1 4 °C。 (試驗例1)1 1 /3 -HSD1酵素抑制實驗 (1)酵素源令人11冷-HSD1之全長編碼的cDNA於哺乳類細胞表達載體 pCIneo(Promega 公司）編入質體，用 Lipofectamine Plus試藥（Invitrogen公司）依添加文件導入HEK29 3細胞， 48小時後回收細胞並於-80°C冷凍。對照組爲由同法製備 pCIneo載體導入細胞。令細胞溶解，於含終濃度 20mMHepes、ImM之伸乙二胺四乙酸、2mM之氯化鎂和蛋白酶抑制劑混合物（Roche公司）之緩衝液懸浮，於氮氣及冰上以4.1 MPa壓力30分使細胞裂解。細胞裂解液於4°C 及l，000xg離心分離10分，回收其上清液。所得上清液再於4°C及1 0,5 000xg超離心30分，所得沈澱作爲微粒體部分於分析緩衝液（50mM Tris緩衝液，10%甘油）懸浮，作爲酵素源。 (2)酵素抑制實驗反應於3 84穴平板（Greiner公司）上，以反應容量25// L 進行，試劑以分析緩衝液（50mM Tris緩衝液，pH7.4， 1 0 %甘油）稀釋。令終濃度爲0 · 8 m Μ之N A D P Η、6 m Μ之葡萄糖6磷酸、0.35單位/mL之葡萄糖6磷酸去氫酶（slgma 公司）、3mM之氯化鎂和每穴蛋白量0.7// g之微粒體部分添加至平板，令含溶於二甲亞礪之被驗化合物溶液，以終濃度0.1 %加入，於室溫預培養15分。預培養終了後，令終濃度160nM之可體松（cortisone)添加以開始反應，於室 -155- 200835502 溫反應 3 小時。添加 25# L 之 100mM 甘珀酸 (Carbenoxolone)(Sigma公司）以中止反應，生成之腎上腺皮質醇量以腎上腺皮質醇prototype套組（CIS生技國際公司），依添加文件以D i s c 〇 v e r y (P a c k a r d公司）測定。對不見諸同樣處理之對照細胞由來微粒體部分之 11/3 -HSD1表達細胞依存腎上腺皮質醇之生成，實施例1、8、32及52 合物於39nM各有71.8%、67.1% 、35.8%及89.0%之抑制 (製劑例）膠囊劑實施例1或3 2之化合物 100 mg 乳糖 100 mg 玉米澱粉 148.8 mg 硬脂酸鎂 1.2 mg 全量 3 5 0 mg 混合前述處方粉末，以60網篩通過後，將此粉末塡入明膠膠囊得膠囊劑。 (産業上之利用可能性）本發明之式（I)之新穎噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽有優異11々-HSD1抑制作用，可作爲溫血動物（特爲人）用之糖尿病、肥胖、局脂血症、茼血壓症或其複合發症代謝症候群之治療劑或預防劑（特爲治療劑）。【圖式簡單說明】並〇 -156-

Claims

200835502 十、申請專利範圍: 1.一種如下式（I)噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽’

[式中 R1爲氫原子、C!-C6烷基、Ci-C%鹵化烷基、0-(：6羥烷基、烷氧基MChCs烷基）基或C3-C6環烷基， 112爲烷基、Ci-C6鹵化烷基、Ci-Ce羥烷基、（ChCe烷氧基MCi-C6烷基）基或C3-C6環烷基， R3爲氫原子或Ci-C6烷基， R4爲可有獨立選自取代基群a之1至5個基取代之C6-C!。芳基或可有獨立選自取代基群a之1至3個基取代之雜環基，取代基群a爲選自鹵原子、ChCs烷基、C!-C6鹵化烷基、 C^C6羥烷基、C2-C7烷羰基、羥基、Ci-C6烷氧基、C!-C6 鹵化烷氧基、（C^C6烷氧基MCi-C%烷基）基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基1取代之c^-C%烷基、羧基、C2-C7烷氧羰基、氰基、胺甲醯基、C2-C7烷羰氧基、Ci-Cs烷硫基、Ci-C6烷磺醯基、硝基、胺基、單_Cl_c6烷胺基、二- (Ci-C%烷基）胺基、單- (Ci-Cs烷基）胺羰基、單-C2-C7烷羰胺基、單-Ci-C6烷羰胺基、可有獨立選自取代基群b之1至5個基取代之C6-Ci。芳基、可有獨立選自取代基群b之1至5個 157- 200835502 基取代之苯氧基、可有獨立選自取代基群b之1至5個基取代之苯甲氧基、可有獨立選自取代基群b之1至5 個基取代之苯磺醯基及可有獨立選自取代基群b之1至3 個基取代之雜環基群，取代基群b爲選自鹵原子、匕-(：6烷基、Ci-C6鹵化烷基、 C卜C6羥烷基、羥基、匕心烷氧基、ChCe鹵化烷氧基、 (Ci-C6烷氧基MCi-C6烷基）基、羧基、ChC7烷氧羰基、氰基、胺甲醯基、C2-C7烷羰氧基、氧基、Ci-Ce烷硫基、C!· C6烷磺醯基、硝基、胺基、單-Ci-Ce烷胺基、二-(ChCe烷基）胺基、單-(Ci-Ce烷基）胺羰基、單-C2-C7烷羰胺基及單-Ci-Ce烷羰胺基之群]。 2.如申請專利範圍第1項之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽，其中R1爲CVC6烷基，112爲ChCef烷基，R3爲氫原子。 3 ·如申請專利範圍第1項之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽，其中R1爲甲基，R2爲羥甲基，R3爲氫原子。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽，其中R4爲可有獨立選自取代基群 a之1至5個基取代之苯基、可有獨立選自取代基群a之 1至3個基取代之吲哚基或可有獨立選自取代基群a之1 至3個基取代之苯并噻吩基。 5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽，其中R4爲可有獨立選自[鹵原子、 ChCs鹵化烷基、C^-Ce烷氧基、可有獨立選自（鹵原子、 -158- 200835502 C2-C7烷氧羰基及氰基）之1至5個基取代之苯基、[I比!1定_ 4 -基、卩比Π疋-3 -基、嗎琳-4 -基、峨卩疋-1 -基、卩比略卩定-1 ·基及 1H-吡咯-1-基]之1至5個基取代之苯基、可有獨立選自 (C^C6烷基及C3-C0環烷基之1取代C!-C6烷基）之1至3 個基取代之吲哚基、或可有獨立選自（鹵原子及Cl_C6^ 基）之1至3個基取代之苯并噻吩基。 6 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽，其中R4爲有獨立選自[氯原子、甲氧基及可有獨AL运自（截原子、氣原子及氨基）之1或2個基取代之苯基]之2個基取代之苯基。 7 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽，其中R4爲3-氯聯苯-4-基、3-甲氧基聯苯-4-基、3-氯-3’ -氟聯苯基、3,3’ -二氯聯苯-4-基、 3- 氯-4’ -氟聯苯-4-基、3,4’ -二氯聯苯-4·基、3’ -氟-3- 甲氧基聯苯-4-基、3’ ·氯-3-甲氧基聯苯-4-基、3’ -氰基- 3 -甲氧基聯苯-4-基、4’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-基、3’ ，4’ -二氟-3-甲氧基聯苯-4-基或3’ -氯-4’ -氟-3-甲氧基聯苯- 4- 基。 8.如申請專利範圍第1項之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽，其中式（I)化合物爲： [3-(3-氛聯本-4-基）-8 -甲基- 5,6,8,9 -四氯[1，2,4]三哩并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 [3·(3·甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基- 5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并 [4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 -159- 200835502 [3-(3-氯-3 -氟聯苯_4·基）_8_甲基^，6,8,9•四氫[^,4]三哩并[4,34][1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 [3-(3,3 -—氯聯苯_4_基）-8-甲基 _5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻D丫庚因_8_基]甲醇、 [3-(3-氯-4 -氟聯苯_4·基）-8 -甲基-5,6,8，^四氫三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8_基]甲醇、 [3-(3,4’ -二氯聯苯-4-基）-8-甲基 _5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4，3 - d ] [ 1，4 ]噻Π丫庚因-8 -基]甲醇、 [3-(3’ -氟-3-甲氧基聯苯-4 -基）·8_甲基-5,6,8，9 -四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-(1][1，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 [3-(3’ -氯-3-甲氧基聯苯-4 -基）-8-甲基-5,6,8，9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8.基]甲醇、 4’ -[8-(羥甲基）-8 -甲基-5,6,8,9 -四氫[1，2，4]三唑并[4,3- d][l，4]噻吖庚因-3-基]-3’ -甲氧基聯苯-3-甲腈、 [3-(4’ -氟-3-甲氧基聯苯-4 -基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫 [1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇、 [3-(3’ ，4’ -二氟-3-甲氧基聯苯-4-基）-8·甲基-5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇或 [3-(3’ ·氯-4’ -氟-3-甲氧基聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8，9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇。 9.如申請專利範圍第1至7項中任一項之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽’其中式（I)爲式（la)或式（lb) -160- 200835502 N—N

N—N

〆 I 0.如申請專利範圍第9項之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽，其中式（la)或式（lb)化合物爲： (-)-[3·(3-氯-4’ -氟聯苯-4-基）-8-甲基-5,6,8,9-四氫[1,2，4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇或 (+ )-[3-(3-氯-4’ -氟聯苯-4-基）-8-甲基·5,6,8,9-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-d][l，4]噻吖庚因-8-基]甲醇。 II · 一種1 1 /3 -羥基類固醇去氫酶型1抑制劑，內含如申請專利範圍第1至1 0項中任一項之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽爲有效成分。 12·—種醫藥組成物，內含如申請專利範圍第1至1〇項中任一項之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽爲有效成分。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物，其中醫藥組成物爲有11 /3 -羥基類固醇去氫酶型1抑制作用。 1 4 ·如申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物，其中醫藥組成物爲可治療及/或預防糖尿病、肥胖、高脂血症、高血壓症或代謝症候群。 15. 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其中醫藥組成物爲可治療及/或預防糖尿病。 16. —種如申請專利範圍第1至1〇項中之任一項之噻吖庚 -161 - 200835502 因衍生物或彼等之製藥容許鹽之使用，用於製造醫藥組成物。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之使用，其中醫藥組成物爲抑制1 1 /3 -羥基類固醇去氫酶型1之組成物。 18.如申請專利範圍第16項之使用，其中醫藥組成物爲治療及/或預防糖尿病、肥胖、高脂血症、高血壓症或代謝症候群。 1 9.如申請專利範圍第1 6項之使用，其中醫藥組成物爲治 / 療及/或預防糖尿病。 20.—種1 1 /3 -羥基類固醇去氫酶型1抑制方法，係將如申請專利範圍第1至1 〇項中之任一項之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽之藥理有效量投與溫血動物。 2 1. —種疾病之治療及/或預防方法，係將如申請專利範圍第1至1 0項中之任一項之噻吖庚因衍生物或彼等之製藥容許鹽之藥理有效量投與溫血動物。 22.如申請專利範圍第21項之方法，其中疾病爲糖尿病、肥 V 胖、高脂血症、高血壓症或代謝症候群。 2 3.如申請專利範圍第21項之方法，其中疾病爲糖尿病。 24.如申請專利範圍第20至23項中之任一項之方法’其中溫血動物爲人。 -162- 200835502 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：無。 (二）本代表圖之元件代表符號簡單說明〇

八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Ν—Ν