TW200835509A - Administration of enoxaparin sodium to patients with acute ischemic stroke - Google Patents

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200835509 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 [001]本發明關於治療急性缺血性中風人類患者的方法。 這些方法包括投與人類患者依諾肝素鈉（本文中有時稱為 5 「依諾肝素」）。本發明也關於預防或治療急性缺血性中風人 類患者之血栓形成的方法，例如血栓形成發作或靜脈血栓形 成。 【先前技術】 10 [002] 依諾肝素鈉可從賽諾菲一安萬特購得，商標名稱為

Lovenox⑧（在其他一些國家為Clexane®)。已知的依諾肝 素鈉劑量療程包括下表所示方案： 劑量療程 適應症 標準療程 嚴重的腎損傷 腹部手術前之預防 40mg皮下，每曰 一次 30 mg皮下，每 日一次 膝關節置換手術前之預 防 30 mg皮下，每12 小時一次 30 mg皮下，每 日一次 髖關節置換手術前之預 防 30 mg皮下，每12 小時一次，或40 mg皮下，每曰一次 30 mg皮下，每 日一次 200835509 患者内科疾病之預防 40 mg皮下’每曰 一次 30 mg皮下，每 日一次 併發或未併發肺栓塞的 急性深靜脈血栓形成 (pVT)住院治療 1 mg/kg皮下’每 12小時一次（與可 邁丁 (warfarin)—起 注射） 1 mg/kg皮下，每 日一次 未併發肺栓塞的急性 DVT門診治療 1.5 mg/kg皮下，每 曰一次（與可邁丁 一起注射） 1 mg/kg皮下，每 日一次 不穩定性絞痛和非Q波 心肌梗塞的局部缺血性 併發症之預防 1 mg/kg皮下，每 12小時一次（與阿 司匹靈一起注射） 1 mg/kg皮下，每 日一次 老年患者··對於75歲或75歲以上老年患者的急性心肌梗 基的/口療’從母12小時一次〇·75 mg/kg皮下注射的劑量開 始0 【發明内容】 [〇〇3]本發明提供了一種治療65歲或65歲以上急性缺血 性中風或平均Nm中風指數為1〇或1〇以上的人類患者的 方法’包括在一個治療用藥期内投與該患者至少一劑4〇 mg 依諾肝素鈉。還提供了 一種在65歲或65歲以上急性缺血 性中風或平均NIH中風指數為1〇或10以上的人類患者中 200835509 預防或治療血栓形成如血栓形成發作的方法，其藉由以依 諾肝素治療該患者。 [004 ]本文所用的術語「依諾肝素鈉」是指經美國食品和 醫藥管理署(FDA)或美國國外任何監管機構所批准的名為 5 Lovenox㊣（依諾肝素鈉注射劑）、Clexane®或Klexane®的 低为子里肝素(LMWH)，以及經美國FDA或美國國外任何 監管機構，基於將Lovenox®(依諾肝素鈉注射劑）、clexane® 或Klexane®列為藥物的申請書，所批准的任何lMWH。依 諾肝素納可從赛諾菲-安萬特購得，在美國以依諾肝素納 10 ’主射劑的形式銷售，商標名稱為Lovenox⑧（在某些其他國 家為Clexane®)。通常，依諾肝素鈉是從豬腸粘液提取的肝 素苄酯經鹼性降解而獲得的。其結構特徵為在分子鏈非還 原端具有一個2-0-磺基_4_烯吡喃糖醛酸基，在還原端具有 一個2-N，6-0-二磺基葡糖胺。平均分子量約為45〇〇道爾 15 頓。其分子量分佈如下： <2000道爾頓 < 20% 2000 to 8000 道爾頓 > 68% >8000道爾頓 < 18% =〇5]依諾肝素納注射劑是一種含有依諾肝素納的無菌水 20 〉谷液。依諾肝素鈉注射劑可從賽諾菲一安萬特購得，其形 式為100 mg/ml預灌裝注射器（3〇 mg/〇 3 預灌裝注射 器、40 mg/0.4 mL預灌裝注射器、6〇 mg/〇 6 mL預灌裝注 射器、80 mg/0.8 mL預灌裝注射器，以及1〇〇 〇 mL預 200835509 5 10 15 灌裝注射器）、帶刻度預灌裝注射器、多劑量小瓶（300 mg/3.0 mL多劑量小瓶），以及安咅瓦瓶（30 mg/CL3 mL)。濃 度為100 mg/mL的依謹肝素鈉注射劑按每0.1 mL注射用水 計含有10 mg依諾肝素鈉（抗Xa因數活性約為1〇〇〇 ιυ [灸 照W.H.O·第一國際低分子量肝素參照標準])。賽諾菲〜安 萬特也有形式為150 mg/ml帶刻度預灌裝注射器（9〇 mg/0.6 mL預灌裝注射器、120 mg/0.8 mL預灌裝注射p， 以及150 mg/1.0 mL預灌裝注射器）的依諾肝素納注射劑。 濃度為150 mg/mL的依諾肝素鈉注射劑按每〇1 mL注射用 水計含有15 mg依諾肝素鈉（抗Xa因數活性約為15〇〇出 [參照W.H.O·第一國際低分子量肝素參照標準])。 [006]依諾肝素納注射劑預灌裝注射器和帶刻度預灌裝注 射器不含保存劑，且僅作為單劑量注射劑使用。另還^備 含有15 mg/1.0 mL苄醇保存劑的多劑量小瓶。誃、、主 PH值為5.5至7.5。依諾肝素納注射劑 :液; 徵用於動脈注射。 狄笾斫才曰 [007] 本文所用的術語「依諾肝素鈉每日一 Α π 立 例如，每24 ±4小時投與一次。 次投與」意為， [_]術語「預防」無論是動詞、動名詞 給最終可能會顯示但尚未顯示出某種 =疋才曰 種症狀（例如血栓形成）的個人實施^4狀況之至少- =該個人出現某種疾病或狀況:症狀=:定= 卞低可表現為，例如，患者身上某種疾病·況二至少— 20 200835509 種症狀的延遲發作。 [009] 本文所用的術語「治療」無論是動詞、動名詞還是 名詞均是指給已經顯示出某種疾病或狀況之至少一種症狀 (例如血栓形成），或先前曾顯示過某種疾病或狀況之至少 5 —種症狀的個人實施治療。 [010] 「體重」是指在依諾肝素納給藥之前經實際稱重確 定或估計的患者重量。如果患者的體重是在第一劑依諾肝 素鈉給藥之前估計的，則患者的體重可在隨後任何一劑依 諾肝素給藥之前經實際稱重而嫁定’而且其後給患者的依 10 諾肝素給藥劑量應予相應地調整。 [011] “Kg”是指以千克計的患者體重。 [012] 本文所用的術語「中風」是指因腦内或腦周圍的乃 部缺血或出血而引起的病灶或全面的神經缺陷的新發作， 並持續24小時以上。顱内出血可藉由相應的腦部造影來冷 15 斷，包括，例如，顯示急性出血血塊存在的CT或mri。缺 血或輕微梗塞可藉由相應的造影來診斷，例如，藉由顯示 下列一種或多種現象存在的造影：低密度、水腫、中線偏 移或腦室消失而無出血的跡象。缺血性梗塞的出血性轉化 可藉由顯示缺血性梗塞及局部性瘀血或流入壞死組織的出 20 血現象的相應造影來診斷。 [013] 本文所用的術語「急性缺血性中風」是指血拾形成 或栓塞而引起的中風。 200835509 [014]本文所用的術語「NIH中風評估表」是指美國國家 衛生研究院中風評估表（NIHSS)，用於衡量中風時神經機 能障礙的嚴重程度。該中風指數通常是在MRI或CT掃描 後1小時内測量的。指數大於25表示非常嚴重的神經損 傷’介於15和25之間的指數表示嚴重損傷，而介於5和 15之間的指數表示輕微至中度的嚴重損傷，小於5則表示 輕微損傷。 [二15]本文所用的術語「治療用藥期」係指在連續基礎上 10 15 諾肝餘第—劑起至投與依浙素崎後—劑止的 嬙^門例如，如果約每24小時服用一劑依諾肝素鈉， 六、匕劑’那麼該治療用藥期就是約9天（或大約216小 打），即弟1劑和第9劑之間的時間。 65 ^ 65 法’其包括在-個治療用藥二2類患者的方 依諾肝錢。還提供了—種在=歲^者至少—劑細g 性中風或平均Nm中^數^ 1Q1歲以上急性缺血 中，預防或治療血栓形成如血^ 以上的人類患者 以依諾肝私療該患者。^柄作的枝，其藉由 脈血栓形成之預 技形成之預防包括靜 括血拾形成發作的治療;=二栓形成的治療包 在某些貝知例中，血检形成的治 '10- 20 200835509 療包括靜脈血栓形成的治療。 [018] 依諾肝素鈉投與方式的例子為注射及皮下注射。 [019] 在某些實施例中，該治療用藥期為，例如，至少6 天、7天、8天、9天、1〇天、11天、12天、13天、14天， 5 或15天。在某些實施例中，該治療用藥期約為10天。 [020] 在該治療用藥期内依諾肝素鈉投與的劑量為，例 如，至少 20 mg、20 mg 至 60 mg、22 mg 至 58 mg、25 mg 至 55 mg、27 mg 至 52 mg、30 mg 至 50 mg、32 mg 至 47 mg、 35 mg 至 45 mg、37 mg 至 43 mg、大約 40 mg，或 40 mg。 i〇 在某些實施例中，依諾肝素鈉的投與量為大約40 mg (或 40 mg)。通常，依諾肝素納每日投與一次。 [021] 在某些實施例中，該治療用藥期是於中風症狀發作 48小時之内起始。在某些實施例中，患者在依諾肝素鈉給 藥之前先接受CT或MRI掃描，以確定診斷，例如急性局 15 部缺血性中風的診斷。 [022] 在某些貫施例中，患者因單腿或雙腿的運動能力受 損若無協助則不能行走。在某些實施例中，上述運動能力 受損在依諾肝素鈉給藥之前已持續至少24小時。 [023] 接受依諾肝素鈉治療的患者通常將是65歲或65歲 2〇 以上。在某些實施例中，該患者的年齡為，例如，至少7〇 歲、至少75歲、至少80歲、至少85歲，或至少9〇歲。 [024] 在某些實施例中，患者顯示的NIH中風指數為，例 200835509 ，至乂 10、至少11、至少12、至少13、至少14，或至 少15 °在某些實施例中，該NIH中風指數在大約5和15 之間。在某些實施例巾，該疆中風指數約為η。 =25]纟某些實施例中，在治療期間投與的依諾肝素納 1 ’、與ACT調節的刪躲相比，足以降低有症狀或無 症狀的冰靜脈血拾形成（DVT)、有症狀肺栓塞（㈤，或 2性PE的主要終點。赠主要可藉由靜脈造影術確定； 二#脈1^衫術不可行時則藉由超聲波檢查法確定。托可藉 VQ掃描、στ掃描，或&管造影術確診。 =]在某些實施例巾，依綺素的投與顯著地降低了主 f療效終點的發生率，例如，降低了至少3G%、至少35%， 3至夕4G/。。在某些貫施例中，相對風險的下降約為44%。 Π在某些實施例中’投與患者至少—種額外的治療 15 月° k類「共;（或「結合治療」）可包括以下實例： 療程中以連續方式投與每種_，以產生結合 有盈效果；和/或 劑 每: 依諾 =]目此’本文方法並不限於投與之順序；依 可在其二㈣給藥之前、同時或之後給藥。此外 藥亭獨.又與’也可與其他治療結合投與’例如 -12. 20 200835509 [029] 在某些實施例中，上述至少一種額外的治療劑是選 自血栓溶解劑、纖維蛋白溶解劑、神經保護劑，以及抗血 小板劑。在某些實施例中，上述至少一種額外的治療劑是 一種血栓溶解劑，選自阿替普酶（alteplase)、阿尼普酶 5 (anistreplase)、瑞替普酶(reteplase)、尿激酶(urokinase)，以 及鏈激酶(streptokinase)。在某些實施例中，上述至少一種 額外的治療劑是一種神經保護劑，選自半胱天冬酶(caspase) 抑制劑、谷氨酸拮抗劑、鈣拮抗劑、鴉片製劑(opiate)拮抗 劑、GAB A-A激動劑、詞啟動蛋白酶(calpain)抑制劑、Nmd A 10 x體拮抗劑、钾離子通道調節劑、PDH激酶抑制劑，以及 抗氧劑。在某些貫施例中，上述至少一種額外的治療劑是 一種抗血小板劑，選自阿司匹靈^叩出幻、氯吡格雷 (clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、阿昔單抗(abdximab)、 表非替得（eptifibatide)、替羅非班(tir〇fiban)以及雙嘧達莫 15 (dipyridamole) 〇 、 [030] 在某些實施例中’上述至少―種額外的治療劑是一 種GP nb/ma抑制劑。在某些實施例中，Gp Ilb/ma抑制劑 包括阿昔單抗（abdximab，以ReaPn)®商標名_隹），妹 羅非班（tirofiban，以Aggrastat®商標名稱銷售），以及^ 2。 非替得（eptifibatide，以Integreli,商標名稱鎖售）々 些貫施例巾至少-種額相治療劑是組織纖溶酶原啟動 劑。在某些實施例中，至少__外的治療劑是雙 例如緩釋型雙嘧達莫。 -13- 200835509 =1]在某些實_中’錢形成之預防包括血栓形 5 10 [32]在k供依諾肝素納劑量療程方面，依諾肝素鈉於遍 的劑量療程是以喊的適應症為基礎。對應於每種^應 症’本文提供了—些方法，包括為患者預防和/或治療急= 缺血性中風的方法。 “ [〇33]對於有關領域一般技術人員顯而易見的是，對本文 所述的方法和應用所作的其他適宜的修改和改進也是適宜 的且是可行的，並不背離本發明之範圍或其任何實施例, 現已詳細地敘述了本發明，通過參考本發明的以下實例， 將月b更β疋地理解本發明；這些實例僅僅是出於說明的目 的而包括在此，並非是意圖限制本發明。 【實施方式】 實例1 ·急性缺血性中風後以低分子量依諾肝素預防靜脈灰 栓栓塞症(PREVAIL)研究 [034] 一些經CT掃描確診及因腿部運動能力受損若無協 助則不能行走的急性缺血性中風患者，登記參加一項前瞻 性、公開標簽、平行分組、多中心研究。這些患者隨機分 組於出現中風症狀48小時内接受依諾肝素40 mg皮下注 射，每天一次’或接受普通型肝素（UFH) 5000 IU皮下注 射，每12小時一次，共10土4天。主要療效終點為治療期 -14- 200835509 間有症狀或無症狀的深靜脈血栓形成（DVT 塞⑽’或致命性則結合。DVT主 確定3靜脈造騎科行日，關料聲波檢 PE藉由VQ掃描、CT掃描，或血管造影術確定。主 終點包括具有臨床意義的顱内出血和顱外大出血。 王 [035]將來自15國的1762名急性缺血性中風患者隨機分 組。各組之間的基線特徵相似。平均年齡為66 〇± 12 9歲， 平均NIH中風指數為η·3。在功效群内（依諾肝素， UFH’n-669)’依諾肝素和UFH的平均預防期均為ι〇·5天。 與UFH相比，依諾肝素將主要療效終點的發生率從181〇/。 (121/669)顯著地降為1〇2%(68/666)，相當於44%的相對風 險下降（ρ=0·_卜按照NIH中風指數的劃分而調整）。具 有S品床思義的顧内出企和顧外大出血之綜合發生率較低且 15 各組之間相似（1.3%依諾肝素相對於0.7% UFH， ρ=Ι0.2275 ) ° [〇36]尤其是，該PREVAIL研究的結果表明，在預防急性 缺血性中風患者的土栓栓塞症(VTE)方面，每天一次注射40 mg依諾肝素比每12小時一次注射ufh明顯地更為有效， 而安全性則相當。 實例2:中風患者的治療 [〇37]確認一位患有急性缺血性中風之患者。該患者66 歲’其NIH中風指數經測定為113。給該患者皮下注射投 -15- 200835509 與40 mg依諾肝素，每天一次共10天。在這ι〇天治療期 内’該患者並未出現任何有症狀或無症狀的深靜脈灰栓形 成（DVT)、有症狀的肺栓塞（pE)，或致命性pE。在這1〇 天治療期内，患者也沒有出現具有臨床意義的顱内出血或 顧外大出J&L。 [〇38』U些實㈣&触綺素_投與加 但並非意2將本發明局限於所述的特定形式， 文意圖涵蓋本發明之精神及如下申浐 ，本 V能包括的各種替代、修改和相當的形式/界疋範圍 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 -16·

Claims (1)

1. 200835509 十、申請專利範圍： 1. 一種治療65歲或65歲以上急性缺血性中風或平均 NIH中風指數為10或10以上的人類患者的方法，其 包括在一個治療用藥期内投與上述患者至少一劑40 5 mg依諾肝素納。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中依諾肝素鈉以注 射方式投與。 3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中依諾肝素鈉以皮 下注射方式投與。 ίο 4· 如申請專利範圍第1項之方法，其中該治療用藥期為 至少6天。 5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該治療用藥期為 大約10天。 6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中依諾肝素納以至 15 少20 mg的劑量給藥，每曰一次。 7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中依諾肝素鈉以大 約40 mg的劑量給藥，每日一次。 8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中依諾肝素鈉以40 mg的劑量給藥，每曰一次。 2〇 9. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該治療用藥期是 於中風症狀發作48小時之内起始。 10.如申請專利範圍第1項之方法，其中該患者在投與依 諾肝素鈉之前先接受CT掃描。 -17- 200835509 11. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該患者因單腿或 雙腿的運動能力受損若無協助則不能行走。 12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該運動能力受損 在依諾肝素鈉投與之前已持續至少24小時。 5 13.如申請專利範圍第1項之方法，其中在治療期間投與 的依諾肝素鈉量，與ACT調節的UFH療程相比，足 以降低有症狀或無症狀的深靜脈血栓形成(DVT)、有症 狀肺栓塞(PE)，或致命性PE的主要終點。 14. 如申請專利範圍第1項之方法，其中投與該患者至少 ίο —種額外的治療劑。 15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該至少一種額外 的治療劑是選自金栓溶解劑、纖維蛋白溶解劑、神經 保護劑，以及抗金小板劑。 16. —種預防或治療血栓形成的方法，其包括在一個治療 is 用藥期内投與65歲或65歲以上急性缺血性中風或平 均NIH中風指數為10或10以上的人類患者至少一劑 40 mg依諾肝素納。 17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中依諾肝素鈉以注 射方式投與。 2〇 18.如申請專利範圍第17項之方法，其中依諾肝素鈉以皮 下注射方式投與。 19.如申請專利範圍第18項之方法，其中該治療用藥期為 至少6天。 -18- 200835509 、 20.如申請專利範圍第19項之方法，其中該治療用藥期為 大約10天。 2L如申請專利範圍第16項之方法，其中依諾肝素鈉以至 少20 mg的劑量給藥，每曰一次。 5 22·如申請專利範圍第21項之方法，其中依諾肝素鈉以大 約40 mg的劑量給藥，每曰一次。 23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中依諾肝素鈉以40 mg的劑量給藥，每曰一次。 24. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該治療用藥期是 ίο 於中風症狀發作48小時之内起始。 25. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該患者在依諾肝 素鈉投與之前先接受CT掃描。 26. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該患者因單腿或 雙腿的運動能力受損若無協助則不能行走。 is 27.如申請專利範圍第26項之方法，其中該運動能力受損 在依諾肝素鈉投與之前已持續至少24小時。 、 28.如申請專利範圍第16項之方法，其中在治療期間投與 的依諾肝素鈉量，與ACT調節的UFH療程相比，足 以降低有症狀或無症狀的深靜脈血栓形成(DVT)、有症 2〇 狀肺栓塞(PE)，或致命性PE的主要終點。 29.如申請專利範圍第16項之方法，其中投與該患者施用 至少一種額外的治療劑。 -19- 200835509 30.如申請專利範圍第29項之方法，其中至少一種額外的 治療劑是選自企栓溶解劑、纖維蛋白溶解劑、神經保 護劑，以及抗血小板劑。 -20- 200835509 七 、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無