TW200821291A

TW200821291A - Salt forms of substituted benzothienyl compounds

Info

Publication number: TW200821291A
Application number: TW096139087A
Authority: TW
Inventors: Luigi Anzalone; Frank John Villani; Penina Feibush
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2006-10-20
Filing date: 2007-10-19
Publication date: 2008-05-16
Also published as: BRPI0718168A2; CA2667197A1; EP2081430A2; EA200900574A1; MX2009004206A; CN101583272A; EP2081430A4; WO2008051489A2; ECSP099267A; AU2007309463A1; WO2008051489A3; AR063342A1; US20080097110A1; PE20081463A1; CL2007003011A1; JP2010506933A; NO20091971L; IL198224A0; KR20090069331A; UY30648A1

Description

200821291 九、發明說明：相關申請案之交互參考本發明申請在2006年1〇月20日提出的美國暫時申請案60/853,407的優先權，其整份併於本文供參考並用 5 於全部之目的。【發明所屬之技術領域】本發明係關於一系列經取代之苯并σ塞吩基化合物之鹽 | 類形式及其製法。【先前技術】 10 發明背景美國專.利申請公告編號2005/0176769 (2005年8月 . 11日公告）揭示一種化合物及其鹽類形式，其選擇性地抑制結合至凝乳酶受體。【發明内容】 15 發明概述本發明係關於式⑴經取代之苯并噻吩基化合物：

(0 200821291 及其某些鹽類形式，其中心及反2係根據文中之定義。式⑴化合物理想地是以鹽形式存在。某些鹽形式通常更溶解於水中，更有生物利用度且在生產片劑及其他給藥 •調配物時更容易處理。 .5 更確定地說，本發明係關於式(I)化合物之鹽形式，例如乙二苄胺、第三丁胺、鎂、鈣、膽鹼、環己胺、二乙醇胺、乙二胺、L_賴胺酸、NH3、NH4OH、N-曱基_D-還原葡糖胺、六氫吡啶、鉀、普魯卡因、奎寧、鈉、三乙醇胺、咪唑或三(羥曱基）曱胺(胺基丁三醇或TRIS)鹽。 10 本發明還關於該式⑴化合物鹽形式之製法。發明之詳細說明本發明係關於式⑴經取代之苯并噻吩基化合物之某些鹽形式：

其中 6 (I) 200821291 R1選自包括一或兩個幽基取代基；且， R2選自包括C1-4烷基、Cm烷氧基、Cw烷氧羰基氧基_

Cl_4燒氧基、烷基羰基氧基-Cm烷氧基及羥基； ^ 其令該鹽形式是選自包括單鹽形式及二鹽形式，且其中該鹽形式是選自包括乙二苄胺、第三丁胺、鎂、鈣、膽鹼、環己胺、二乙醇胺、乙二胺、賴胺酸、、 _ ΝΗ^ΟΗ、Ν-甲基還原葡糖胺、六氫u比咬、鉀、普魯卡因、奎寧、鈉、三乙醇胺、咪唑及三(羥甲基）甲 10 胺。本發明之一個實例包括式⑴化合物之某些鹽形式，其中

Ri 選自包括兩個_基取代基；且 R2選自包括Cm烷基、CK4烷氧羰基氧基-Cm烷氧基、 Q-4烧基羰基氧基-Cw烷氧基及羥基。本發明之一個實例包括式⑴化合物之某些鹽形式，其中Ri是選自包括兩個_基取代基，其中各鹵基取代基是選自包括氣及氯。本發明之實例包括選自下面的式⑴化合物之某些鹽形式： 7 20 200821291

cPd 5 cPd 6 Cpd 7 Cpd 8 在美國專利申請公告2005/0176769中，（E)-{(5-氯-苯并[b]嗔吩-3_基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]· 甲基}-甲基-次膦酸(上面化合物丨)揭示為化合物17且其自由態酸及其胺基丁三醇鹽之製備是揭示在實例6中； (E)- {(5-氯-苯并[b]噻吩_3_基)_[2_(3，4_二氟_苯基> 乙烯基胺基曱醯基]-甲基膦酸(上面化合物2)揭示為化合物2且 ^自由態酸之製備是揭示在實例n中；（扮_{(5_氯_苯并口基吩各基)-|>(3,4_二氟_苯基乙烯基胺基甲酸基士甲基卜騰馱（第二丁基羰基氧基甲基）酯（上面化合物3)揭示為化口物187且其自由態酸之製備是揭示在實例51中;(Ε)_“5· 8 200821291 ^苯并附吩_3_基)_[2_(3,5_二氯_苯基)_乙雜胺基甲酸 ]曱_^}曱基〜人騰酉文(上面化合物4)揭示為化合物且 $自由恶酸是使用實例6之方法製備；（e)_{(5|苯并问 77基）一氯-苯基)·乙稀基胺基曱醯基]-甲基}_ 5 上面化合物5)揭示為化合物207且其自由態酸是使 =貝例11之方法製備；（EH(5'氯-苯并[b]噻吩各 : Η：2·(3,5-二氯_苯基)_乙烯基胺基甲醯基]-甲基卜膦酸(第 | 三丁基幾基氧基曱基)輯（上面化合物6)揭示為化合物261 且其自由態酸是使用實例51及實例η之方法製備； 1〇笨并[b]口塞吩_3，基)识3,5_二氯-苯基)-乙烯基胺基甲酿基甲基卜膦酸(異丙氧基幾基氧基曱基)酯（上面 -化。物7)揭示為化合物297且其自由態酸是使用實例51 ^方法製備；（E)-{(5-氣-苯并[b]噻吩_3_基)-[2_(3,冬二氟_ 苯基:l·乙烯基胺基甲醯基> 甲基膦酸[(異丙氧基羰基氧 15 基乂甲基]醋（上面化合物8)揭示為化合物191且其自由態 I 酸是使用實例51之方法製備。化合物形式「約」一詞，不論是否明確地使用關於本文提到的定 20 量^示，係指本文提到的每個量與該詞吻合或者是係指實際，供的值及根據此項技藝中的一般技巧所合理推斷的，提供值之近似值’包括因為用於此提供值的實驗及/或測里條件所造成之近似值。關於本發明之化合物，「形式」一詞係指其可存在為 200821291 不限於鹽、立體異構物、互變異構物、多晶形物(也就是結晶、半結晶或無定形）、溶劑化物(也就是水合物或醋）、前藥或代物式。本發明包括全部此化合物形式及盆混合物。 /、口本發明之化合物是在藥學上可接受的形使用時，本發明化合物之「藥學上可接 4拉ΤΓ而认_ · . 予上T接又的鹽」係指選自包括下面的鹽.乙二午胺、第三丁胺、己胺、二乙醇胺、乙二胺、L-賴胺酸、NW 衣讲甘η -広从1 孭妝歧NH3、NHUOH、Ν_ 10 15 甲基原匍糖胺、六氫吼唆、钾、普魯卡因、錢、納、三乙醇胺、咪唑及三（羥曱基）曱胺。 a 丁本發明之具體實施例包括單鹽形式及二該鹽是選自包括··乙二苄胺、第二丁胺、4、，现7大，、中 e 币—1妝、鎂、鈣、膽鹼、環己胺、ϋ胺、乙二胺、L-賴胺酸、NH3、NH4〇H、 N-曱基运原葡糖胺、六氣吼11定、钾、普魚卡因大卢鈉、三乙醇胺、咪唑或三（羥甲基）甲胺。 '"丁本發明之具體實施例包括單鹽形式及二鹽形式，其中該鹽是選自包括：鎂、鈣、膽鹼、N-甲基還原葡糖/胺、鉀、納及三（經曱基）曱胺。 ” 本發明之具體實施例包括單鹽形式及二鹽形式其中該鹽是選自包括：膽鹼及三(羥甲基）甲胺。八八本發明之具體實施例包括鹽形式其中該鹽形式自包括：單膽鹼及二膽鹼鹽。、化合物可以有-❹種多晶形物(例如其結晶、+—麵定_形式）’且其純括在本發明之 20 200821291 範圍内。此外，部份化合物可以是無溶劑的形式（也就是無水) 或與水溶劑化(也就是其單水合物、二水合物、三水合物及 •部分水合物)或與常見有機溶劑溶劑化(例如有機酯類：也 .5 就是例如其曱醇酯、乙醇酯等），且其係包括在本發明之範圍内。本發明之具體實施例包括單鹽或二鹽形式之多晶形物其中該鹽是選自包括：鎂、鈣、膽鹼、L-賴胺酸、NH3、 NH4OH、N-曱基-D-還原葡糖胺、六氫吡啶、鉀、普魯卡 ίο 因、奎寧、鈉、三乙醇胺、咪唑及三(羥曱基）曱胺。本發明之具體實施例包括單鹽或二鹽形式之多晶形物其中該鹽是選自包括：膽鹼及三(羥曱基）曱胺。本發明之具體實施例包括選自結晶單鹽形式、結晶二 ' 鹽形式、無定形單鹽形式或無定形二鹽形式之多晶形物其 15 中該鹽是選自包括：膽鹼及三(羥甲基）甲胺。本發明之實例包括多晶形物其中該形式是結晶單鹽 _ 形式及結晶二鹽形式，其中該鹽是膽鹼。本發明之具體實施例包括未溶劑化或溶劑化形式之鹽形式。 20 本發明之具體實施例包括未溶劑化或溶劑化形式之單膽驗鹽。本發明之具體實施例包括鹽形式其中該未溶劑化的鹽形式是無水的形式且該溶劑化的形式是二水合物形式。本發明之具體實施例包括單膽鹼鹽形式其中該未溶 11 200821291 劑化的鹽形式是無水的形式且該溶劑化的形式是二水合物形式。本發明之具體實施例包括選自包括下面的化合物之單膽驗鹽或二膽驗鹽：化合物_^_m__ 1 (E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基 Η2-(3,4·二氟-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基}-甲基-次膦酸， 2 (Ε)_ {(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2·(3,4-二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基卜膦酸， 3 (Ε)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基）-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙細基胺基甲i藍基]-曱基}-麟酸（第三丁基幾基氧基甲基)酉旨’ 4 (Ε)-{(5-氯-苯并[b]喧吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-曱基-次膦酸， 5 (Ε)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸， 6 (E>{(5-氯-苯并[b]噻吩_3_基H2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基膦酸（第三丁基羰基氧基曱基)酯， 7 (Ε)-{(5-氯-苯并[b]喧吩-3-基M2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸（異丙氧基羰基氧基甲基)酯，及 8 (EH(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基H2-(3,4-二氟-苯 12 200821291 基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸[(異丙氧基幾基氧基)-曱基]δ旨。本發明之一個具體實施例是(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩 -3-基)-[2-(3,4-二鼠-苯基)-乙婦基胺基曱酿基]-曱基}-曱基 -次膦酸之單膽鹼或二膽鹼鹽。本發明之一個具體實施例是(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩 -3-基)-[2-(3,4-二氣-苯基)-乙婦基胺基曱酿基]-甲基}-鱗酸 [(異丙氧基羰基氧基)-曱基]酯之單膽鹼或二膽鹼鹽。 10 本發明之一個具體實施例是(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩 -3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)_乙細基胺基甲蕴基]-曱基}-曱基 -次膦酸之單膽鹼或二膽鹼鹽。本發明之一個具體實施例是(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩 -3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙稀基胺基曱酿基]-曱基}-麟酸 (異丙氧基幾基氧基曱基)酯之單膽驗或二膽驗鹽。 fs 本發明還關於用於製備該式(I)化合物的鹽形式之方法。式(I)化合物的鹽形式之製備概述於流程圖A。

流程圖A

13 20 200821291

10

a曰在S適額外量的第一種溶劑(例如甲醇、乙醇等）中的置二里自由恶酸形式之化合物A1 (在第一種溶劑中，例如甲醇、乙醇等)是在惰性氣壓(使用例如氮氣之氣體)下，在配備機械攪^、添加漏斗及蒸餾冷凝管的圓紐瓶内製備。 ^所待的溶液與1當量的鹽(在第二種溶劑中，例如甲醇：乙醇、醋酸乙g旨、異丙料或其混合物)反應而得到反應此合物，將其熟化並過濾。經由蒸餾將第一種溶劑從反 1混合物移除後得到殘留物，然後加人第三種溶劑(例如醋酉夂乙輯）而得到溶液。將所得的溶液㈣的結晶植晶後處理使化合物A2的鹽形式從溶液沈澱。隹k程圖Λ中與化合物A1反應所使用的鹽之當從約0.96至約U6莫耳當量的範圍，從約〇 99至約丨13 莫耳當量的範圍’從約1.02至約u莫耳當量的範圍，. 從約1.04至約1.08莫耳當量的範圍。次在流程圖A中揭示之1當量溶劑化的鹽與自由能萨、曰合物的溶液之反應，可以錢固體或氣體形式之鹽進^ 且包括但不限於從事此項技藝者已知根據本文說明戶I，用的形式之鹽。使在流程圖A中使用所說明的溶劑是只供說明之目且包括但不限於從事此項技藝者已知根據本文說明、，用的溶劑，但較宜是無水。使在流程圖A中提到沈澱化合物A2的鹽形式之方選自包括：用鹽形式的晶體植晶鹽反應混合物、冷卻骑是應混合物、在溶劑：反溶劑對中使用反溶劑、在溶劑了 = 20 200821291 溶劑對中使用反溶劑經由墓 , '、、、，飞擴散結晶作用、從鹽反應混 =_轉心、製触㈣鹽形式之熔 ώ: ^ ^ , . ^ Α 上）、加熱鹽形式至合適的溫度亚使樣本在t溫冷卻、•㈣歧應混合

溶劑（例如在室溫下使溶劑蒸發）。、、、又…、X 溶劑經由結晶作用回收鹽時，合適的溶劑：反洛吳彳對疋运自包括·甲醇：

10 15

20 酸乙酉旨及甲醇：醋酸乙酉旨。酉同、水：丙酮、乙醇：醋當使用反溶劑經由蒸汽擴散的溶劑：反溶劑對是選自包括·/用Ί才口適 ^ w _ ·—氣甲烷：丙酮、二氯曱说•乙醚、二氣曱烷：己烷、- 尸二甲基曱_:曱苯。1甲烧.四磁喃及N，N- 定義开式物之單絲式」—觸指式⑴化合物之鹽，式’其中式⑴化合物對鹽離子之莫耳比例是i:1化合物·鹽。 …式(I)化合物之「二鹽形式」一詞係指式⑴化合物之鹽形式’其中式(1)化合物對鹽離子之莫耳比例是U化二物：鹽。 σ I值舄「KF」係指經由Karl-Fischer測試所測定之水在產物中的重量百分比。 —「反溶劑」一詞係指不會溶解特定物質且添加至物質之溶液，直接或經由蒸汽擴散而造成該物質沈澱之溶劑。「Cw烷基」一詞不論是單獨或作為取代基的一部分 15 200821291 使用時，係指含有1至4個碳原子或此範圍内的任何數量之直鏈及支鏈的碳鏈。實例包括曱基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、第二丁基等。「Ci_4烧氧基」一詞係指下式之取代基：烧基取代 5 基。實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基等。「Cw烷氧羰基氧基-Cw烷氧基」一詞係指下式之取代基· -〇-Ci_4烧基-〇-C(0)-0-Ci_4烧基。 p 「Cl_4烷基羰基氧基-Cw烷氧基」一詞係指下式之取代基：-O-Cw烷基-O-C^CO-Ch烷基。 10 「鹵基」一詞係指氟、氯、溴及破。下面的實例更詳細地說明本發明且係用於說明本發 _ 明，而不是限制本發明。【實施方式】 15 實例1 (E)-{(5-氯-苯弁[bp基吩-3-基)-[2-(3,4-二氣-苯基)-乙稀基 B 胺基甲醯基]-曱基}-甲基-次膦酸單膽鹼鹽(化合物la)

16 200821291 根據美國專利申請公告2005/0176769揭示的實例6之方法製備化合物1之自由態酸。

10 is

20 在配備機械攪拌器、添加漏斗、及蒸餾冷凝管的5.0 =4-頌圓底燒瓶内，在下加入化合物1 (393克，〇·83 莫耳’ 1當量）之自由態酸（甲醇溶劑化)及3·4升甲醇。將所得的稠漿立即加入在曱醇中的45重量0/〇膽鹼氫氧化物 ^37克，0·88莫耳，1·〇6當量）(稍微放熱，從16°C至20 添加後很快得到均勻的溶液。使溶液在室溫熟化約1 小日守後經由燒結玻j离（中級)過濾而澄清。經由蒸德（約63。〇將2·0升的量之甲醇移除並用2.0 升酉9酸乙酯代替，緩慢添加歷經約15分鐘至約3〇分鐘以維持溫度。將透明的溶液用膽鹼鹽之晶體植晶，且隨後在中度攪拌下緩慢冷卻至室溫。在此期間開始沈澱。將所得的稠漿在環境溫度下熟化過夜後過濾。將固體用8〇毫升冷卻的EtOAc清洗並在6〇°C真空爐(Ο/Ν)乾燥而得到化合物la (18·2克，79.1%)之白色固體。KF: 0.18%; DSC熔化溫度開始/最大值：249.1°C/252.0°C。 2H NMR (DMSO): 10.85 (d5 J=10.1Hz? 1H)5 8.06 (d? J=2.mz，lH)，8·04 (d，J=8.5Hz，1H)，8.00 (d，Hz，1H)， 7·49 (ddd，J=12.4, 7·9, 2·1Ηζ，1H)，7·42 (dd，J二8·5, 2·1Ηζ， 1H)，7·42 (dd，J=14.7, 10.1Hz，1H)，7·31 (ddd，J二 10·7, 8·6, 8.6Hz，1H)，7·20 (m，1H)，6·22 (d，>14·6Ηζ，1H)，4·94 (d， J=20.8Hz，1H)，3.83 (m, 2H)，3.41 (m，2H)，3·12 (s，9H)， 1·42 (d，J=14.5Hz，3H)。 17 200821291 13C NMR (DMSO): 165.23，149·66，147·92，139.95, 137.58，134.37，129.38，124·68，124·46，124.46，122.08, 121.99; 117.56, 113.78/110.63, 66.93, 55.09, 53.13, 49.11, 31·2, 13.28。 5 C24H28C1F2N204PS 元素分析理論值：0 52.89，！15.18 , Ν 5·14，F 6.97，Cl 6·51，S 5.88，Ρ 5·68，實驗值：C 52.90， Η 5·18，Ν 4·91，F 7·03，Cl 6·40，S 5·59，Ρ 5·83 使用實例1之方法，及從事此項技藝者已知的不同其 ' 他起始物質、試劑及溶劑及條件，可以製備下面的鹽形式 10 且i%:自包括· 化合物__^_#_ 2a (E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3_基)-[2_(3,4-二氟-苯 ” 基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}_膦酸單膽鹼鹽 3a (EH(5_ 氯-苯并[b]噻吩-3-基 H2-(3,4_ 二氟-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-膦酸（第三丁基 B 羰基氧基曱基)酯單膽鹼鹽 4a (Ε)·{(5-氯-苯并[b]嗔吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-曱基-次膦酸單膽鹼鹽 5a (E)-{(5-氯·苯并[b]噻吩-3-基）-[2·(3,5-二氯-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸單膽鹼鹽 6a (E)·{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2·(3,5_二氯-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}_膦酸（第三丁基 18 200821291 羰基氧基曱基)酯單膽鹼鹽 7a (E)·{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基 H2-(3> 二氯-苯基)-乙燁基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸（異丙氧基 ^ 羰基氧基甲基)酯單膽鹼鹽 - 8a (E)-{(5-氯-苯并[b]嗔吩-3-基）-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基卜膦酸[(異丙氧基羰基氧基)-曱基]酯單膽鹼鹽化合物1之鹽形式可以經由X-光繞射圖案(pXRD)鑑定。化合物1之pXRD圖案列在表1。將化合物1的樣本回填至傳統X-光支架並在收到後使 J 用x-Celerator偵測器分析。在0.0165 °2Θ之階段且每階段時間是10.16秒從3至35 °2Θ掃描樣本。有效掃描速度是 0.2067°/秒。使用45千伏及40毫安培之儀器電壓及電流設定。 (Ε)-{(5-氣-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4·二氟-苯基)-乙 10 烯基胺基曱醯基]-甲基}-甲基-次膦酸化合物la之結晶單膽鹼鹽是經由X-光繞射圖案鑑定，其中位置是顯示為 °2Θ，d-間隙是以A表示且百分比相對強度是以％表示，包括下面的X-光繞射波峰： 19 表1 °2Θ A % 8.328 10.6177 71.32 10.069 8.7850 13.18 12.064 7.3367 12.10 14.202 6.2364 77.83 16.382 5.4110 34.77 18.599 4.7708 10.95 19.206 4.6213 100.00 19.845 4.4740 53.54 19.955 4.4496 57.38 20.181 4.4002 60.89 20.584 4.3151 40.36 21.101 4.2104 11.74 21.300 4.1715 13.23 22.089 4.0243 83.79 22.833 3.8949 50.10 24.049 3.7006 26.09 25.257 3.5262 14.17 25.894 3.4409 11.04 26.713 3.3373 30.15 28.522 3.1296 36.20 29.733 3.0048 18,27 20 200821291 °2Θ A % 30.521 2.9266 19.90 31.579 2.8333 14.15 " —： 1 ，實例2 使用貫例1之方法，鹽反應混合物從Et〇H/MTBE代替MeOH/EtOAc結晶而得到第二膽鹼鹽形式化合物讣。 4 微量溶劑：2·5〇% Et〇H，h7% MTBE ·，DSC_ 開始/最大值：244.5°C/248.3t：。化合物lapXRD與化合物ib pxrd比較，在相同 pXRD條件下，化合物ia相對於化合物u顯示增強 _ 的解離特徵，表示化合物U中的微量溶劑情形低於化:物 10 lb 〇實例3 使用實例1之方法及從事此項技藝者已知的其他方法，製備本發明的其他鹽形式代表並鑑定如表2所示。差示掃描卡計熔點(Μ·Ρ·)是在開始及最大值顯示並表示為開 15 始/最大值。 ^、…、、、汗

21 200821291 C2再結晶的形式n 115/120 部分結晶 D鈣鹽 5.25% 無部分結晶 E銅鹽無定开冬 FI鉀鹽結晶 F2鉀鹽無定形 F3鉀鹽部分結晶 H鎂鹽 .. __L Q S 日無定形實例4 在數種鹽形式進行動態蒸汽吸附(DVS)且在不同相對濕度(RH)條件下的吸附及脫附結果列在表3。結果指出膽鹼鹽是最低吸濕的結晶形式。表3 形式 A~ 吸附脫附化合物lb C2 0-30%RH: 0.34% 30-90%RH: 2.60% 0-90%RH: 2.94% 0-90%RH: 1.308% 0-90%RH: 2.085% 0-80%RH: 3.68% 80-90%RH: 1.84% 0-90%RH: 5.52% 0-90%RH: 4.62% 90-30%RH: 1.48% 30-0%RH: 7.14% 9〇-〇%RH: 1.101% 9〇-〇%RH: 2.231% 90-10%RH: 3.91% 10-0%RH: 2.75% 9〇-〇%RH: 6.66% 9〇-〇%RH： 6.18% F1，F2，F3 0-60%RH: 0.00% 60-70%RH: 0.30% 70-80%RH: 2.46% 80-90%RH: 8.59% 0-90%RH: 11.35% 9〇-〇%RH: 16.81% 22 200821291 實例5 在一數種歸式進行轉職且自m合*(毫克介質（毫升)(以亳克/亳升表示）中的平衡溶解度是列 4。SIF係指模擬的腸液。無法測定N_甲基_D_還原葡糖胺C2形式之平衡溶解度，其在232毫克/毫升仍然是溶液。表4 形式介質

A 化合物lb B1

0.1NHC1 SIF O-INNaOH 0.1NHC1 SIF O.INNaOH 0.1NHC1 SIF O.INNaOH pH 1.50 4.78 4.47 1.40 7.85 11.78 1.51 7.65 8.88 皇真/毫升 5.7 18.7 46.5 6.0 21.5 45.2 1.7 14.6 42.2 ίο 雖然上述說明書教示本發明之原理，提供實例用於士兒明之目的，實施本發明當然包括下面專利申請範圍及其同等事項所包括的全部慣用變化、調適及/或修改。 23

Claims

200821291 十、申請專利範圍： 1. 一種式(I)化合物之鹽形式：

„ 其中 Ri是選自包括一或兩個鹵基取代基；且 15 R2是選自包括Cm烷基、Cw烷氧基、Cw烷氧羰基氧基-Cm烷氧基、Q_4烷基羰基氧基-Cm烷氧基及輕基之基團，其中該鹽形式是選自包括單鹽形式及二鹽形式之基團，且 20 其中該鹽形式是選自包括乙二苄胺、第三丁胺、鎂、鈣、膽鹼、環己胺、二乙醇胺、乙二胺、L-賴胺酸、ΝΗ3、ΝΗ40Ή、N-曱基還原葡糖胺、六氫吡啶、鉀、普魯卡因、奎寧、鈉、三乙醇胺、咪唑及三(羥曱基）曱胺之基團。 24 200821291 2. 根據申請專利範圍第1項之鹽形式，其中 Ri是選自包括兩個鹵基取代基之基團；且，、 R2 是選自包括Cw烷基、Cw烷氧羰基氧基-Cw 烷氧基、Cw烷基羰基氧基-Cw烷氧基及羥基之基團。 3. 根據申請專利範圍第2項之鹽形式，其中各鹵基取代基是選自包括氟及氯之基團。

10 15

4. 根據申請專利範圍第1項之鹽形式，其中該化合物是選自包括： (E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3·基)-[2-(3，4-二氟-苯基)_乙烯基胺基曱醯基]-甲基}_甲基-次膦酸， (E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩_3_基Η2-(3，4·二氟苯基K乙烯基胺基甲醯基]-曱基卜膦酸， (Ε)-{(5·氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基卜膦酸（第三丁基羰基氧基曱基)酯， (Ε)·{(5-氯-苯并[b]噻吩_3_基)_[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基卜曱基-次膦酸， (Ε)_{(5·氯-苯并[b]噻吩各基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基}-膦酸， (E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)_[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基}-膦酸（第三丁基羰基氧基甲基)醋， (ΕΗ(5·氯-苯并[b]噻吩-3_基)-[2-(3,5·二氯-苯基)-乙 25 20 200821291 晞基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸（異丙氧基羰基氧基曱基)酯，及 (E)-{(5-氯·苯并[b]噻吩·3·基)-[2-(3,4_二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸[(異丙氧基羰基氧基)-甲基]酯之基團。

10 15

5. 根據申請專利範圍第1項之鹽形式，其中該鹽是選自包括··鎂、鈣、膽鹼、Ν-甲基-D-還原葡糖胺、鉀、鈉及三(羥曱基）曱胺之基團。 6. 根據申請專利範圍第5項之鹽形式，其中該鹽是選自包括：膽鹼及三(羥曱基）曱胺。 7. 根據申請專利範圍第6項之鹽形式，其中該鹽形式是選自包括：單膽鹼鹽及二膽鹼鹽之基團。 8. 根據申請專利範圍第1項之鹽形式，其中該鹽形式是單鹽或二鹽形式之多晶形物，其中該鹽是選自包括：鎂、鈣、膽鹼、L_賴胺酸、ΝΗ3、ΝΗ4ΟΗ、Ν-曱基-D-還原葡糖胺、六氫吡啶、鉀、普魯卡因、奎寧、鈉、三乙醇胺、咪唑及三（羥甲基）曱胺之基團。 9. 根據申請專利範圍第8項之鹽形式，其中該多晶形物是選自包括：結晶單鹽形式及結晶二鹽形式，其中該鹽是膽鹼之基團。 10. 根據申請專利範圍第1項之鹽形式，其中該鹽形式是未溶劑化或溶劑化形式之單膽鹼鹽。 11. 根據申請專利範圍第10項之鹽形式，其中該未溶劑化的鹽形式是無水形式且溶劑化的形式是二水合物 26 20 200821291 形式。 12. 一種選自包括下面的化合物之單膽鹼鹽或二膽鹼鹽： (EH(5_氯·苯并[b]噻吩-3_基)-[2_(3,4-二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-曱基-次膦酸， 5 (Ε)-{(5·氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2·(3,4-二氟-苯基)_乙烯基胺基甲醯基]-曱基卜膦酸， (Ε)-{(5-氯-苯并[b]噻吩_3_基)-[2-(3,4_二氟-苯基)-乙 _ 烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸（第三丁基羰基氧基曱基)醋， ίο (EH(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-曱基-次膦酸， < (Ε)_{(5·氯-苯并[b]噻吩-3-基Η2·(3,5·二氯-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基卜膦酸， (Ε)-{(5-氯-苯并[b]噻吩_3_基)_[2-(3,5_二氯-苯基)-乙 15 烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸（第三丁基羰基氧基甲基)6旨， B (E)-{(5_氯-苯并[b]噻吩-3·基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基}-膦酸(異丙氧基羰基氧基曱基）i旨，及 2〇 (EH(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2_(3,4·二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-膦酸[(異丙氧基羰基氧基)-甲基]酯之基團。 13. 根據申請專利範圍第12項之鹽，其中該化合物是 (E)-{(5_氯-苯并[b]噻吩_3_基Η2-(3,4·二氟-苯基)-乙 27 200821291 稀基胺基曱醯基]-曱基}-甲基-次膦酸。 14. 根據申請專利範圍第12項之鹽，其中該化合物是 (E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)_[2_(3,5_二氯-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-曱基卜膦酸（異丙氧基羰基氧基甲基)醋。 15. —種用於製備申請專利範圍第1項的鹽形式之方法，其步驟包括：

步驟A·將在第一種溶劑中的1當量自由態酸形式之化合物A1與在第二種溶劑中的1當量鹽溶液反應而得到反應混合物；步驟B.將第一種溶劑從反應混合物移除而得到殘留物；步驟C.經由加入第三種溶劑將步驟B所得的殘留物溶劑化而得到溶液；及步驟D.使鹽形式之化合物A2從溶液沈澱。 16.根據申請專利範圍第15項之方法，其中該第一種溶劑是選自包括無水曱醇及無水乙醇或其混合物之基 28 20 200821291 團；其中該第二種溶劑是選自包括曱醇、乙醇、醋酸乙酯及異丙醇或其混合物之基團；且，其中該第三種溶劑是醋酸乙酯。 17. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中在步驟A使 ,5 用的鹽之當量是從約0.96至約1.16莫耳當量的範圍、從約0.99至約1.13莫耳當量的範圍、從約1.02 至約1.1莫耳當量的範圍，或從約1.04至約1.08莫 _ 耳當量的範圍。 18. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中在步驟八使 10 用的鹽是固體或氣體之形式。 19. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中鹽形式沈澱、之方法是選自包括·用鹽形式的晶體植晶鹽反應混合物、冷卻鹽反應混合物、在溶劑：反溶劑對中使用反溶劑、在溶劑：反溶劑對中使用反溶劑經由蒸汽擴散 15 結晶作用、從鹽反應混合物經由快速蒸發溶劑而形成鹽、製備並淬滅鹽形式之熔化物（例如將熔化物倒在 B 冷盤上）、加熱鹽形式至合適的溫度並使樣本在室溫冷卻、及經由從鹽反應混合物缓慢蒸發溶劑。 20. 根據申請專利範圍第19項之方法，其中用反溶劑經 20 由結晶作用合適用於回收鹽的該溶劑：反溶劑對是選自包括：曱醇：丙酮、水：丙酮、乙醇：醋酸乙酯及曱醇:醋酸乙酯。 21. 根據申請專利範圍第19項之方法，其中用反溶劑經由蒸汽擴散結晶作用合適用於回收鹽的該溶劑：反溶 29 200821291 劑對是選自包括：二氯曱烧：丙酮、二氯甲烧：乙醚、二氯甲烷：己烧、二氯甲烷：四氫呋喃及N，N-二甲基甲醯胺：曱苯。 22.根據申請專利範圍第19項之方法，其中沈澱的鹽形式是選自包括：

10 15

(E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基胺基甲醯基]-甲基}-曱基-次膦酸單膽鹼鹽， (E)_{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)乙烯基胺基曱醯基]-甲基卜膦酸單膽鹼鹽， (E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)_乙烯基胺基曱醯基]-甲基卜膦酸（第三丁基羰基氧基甲基)酯單膽驗鹽， (EH(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2·(3,5-二氯-苯基)_乙烯基胺基曱醯基]-曱基}-曱基-次膦酸單膽鹼鹽， (ΕΗ(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5_二氯-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基卜膦酸單膽鹼鹽， (ΕΗ(5-氯-苯并[b]噻吩-3_基)-[2-(3,5_二氯-苯基)乙烯基胺基甲醯基]-曱基}-膦酸（第三丁基羰基氧基曱基)酯單膽驗鹽， (Ε)-{(5·氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5_二氯-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-膦酸（異丙氧基羰基氧基曱基)酯單膽驗鹽，及 (E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4_二氟-苯基)乙烯基胺基曱醯基]-甲基卜膦酸[(異丙氧基羰基氧基)- 30 20 200821291 曱基]酯單膽驗鹽之基團。 23. 一種(EH(5-氯-苯并[b]噻吩-3·基）-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基胺基曱醯基]-甲基}-甲基-次膦酸之單膽鹼鹽，其具有下面X-光繞射波峰之X-光繞射圖紋： °2Θ A % 8.328 10.6177 71.32; 10.069 8.7850 13.18; 12.064 7.3367 12.10; 14.202 6.2364 77.83; 16.382 5.4110 34.77; 18.599 4.7708 10.95; 19.206 4.6213 100.00; 19.845 4.4740 53.54; 19.955 4.4496 57.38; 20.181 4.4002 60.89 20.584 4.3151 40.36; 21.101 4.2104 11.74; 21.300 4.1715 13.23; 22.089 4.0243 83.79; 22.833 3.8949 50.10; 24.049 3.7006 26.09; 25.257， 3.5262 14.17 25.894 3.4409 11.04; 31 200821291

°2Θ A % 26.713 3.3373 30.15; 28.522 3.1296 36.20; 29.733 3.0048 18.27; 30.521 2.9266 19.90;及 31.579 2.8333 14·15。 32 200821291 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無無

10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

4 (I)