TW200820992A - Nanoparticulate formulations of modafinil - Google Patents

Description

200820992 九、發明說明： · 【發明所屬之技術領域】 本發明一般而言係關於可用於治療中樞神經系統（CNS) 之疾病病況、症狀、症候群及病症之化合物及組合物。更 A 特定而言，本發明係關於奈米微粒莫達非尼（modafinil)、 :其諸如阿莫達非尼（armodafinil)(莫達非尼之單一 r-異構體）

W : 之對映異構體、多晶型物及下文中稱為莫達非尼組合物之 阿屈非尼（admfinil)醫藥組合物。奈米微粒莫達非尼組合 _ 物具有小於約2000 nm之有效平均粒徑。 【先前技術】 僅提供本發明之背景的以下論述以幫助讀者理解本發 明’且不認為其描述或構成本發明之先前技術。 A·關於奈米微粒組合物之背景 最先描述於美國專利第5，145,684號（"％84專利"）中之奈 米微粒組合物為由已吸附非交聯表面穩定劑於其表面上之 難溶性治療劑或診斷劑組成的顆粒，且以引用的方式併入 ® 本文中。’684專利未描述莫達非尼、其對映異構體或多晶 型物之奈米微粒組合物。 : 製造奈米微粒組合物之方法係描述在（例如）皆關於 : "Method of Grinding Pharmaceutical Substances ； ”之美國 專利第 5,518，187 號及第 5,862,999 號、關於"Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances ；"之美國專 利第 5,718，388號及關於"Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles·” 之美國專利第 122806.doc 200820992 5,510,11 8號中。所有上述專利如同為所有前述早先專利而 以引用的方式併入。

奈米微粒組合物亦描述（例如）在關於"Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization ;，，之美國專利第 5,298,262號、關於"Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization ; ”之 第 5,302,401號、關於"X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging 之第 5,318,767 號、關於"Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants ;，’之第 5,326,552號、關於，，Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates 之第 5,328,404 號、關於 ’’Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation ； ’’之第 5,336,507號、關 於’’Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability ；"之第 5,340,564號、關 於 ’’Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization ； ”之第 5,346,702號、關於"Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles 之第 5,349,957 號、關於"Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization; ”之第 5,352,459 號、皆關於"Surface Modified Anticancer Nanoparticles ; 之第 5,399,363號及第 5,494,683 號、關於"Water Insoluble 122806.doc 200820992

Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents 之第 5,401，492 號、關於"Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer 之第 5,429,824 號、關於"Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants 之第 5,447,710 號、關於 ’’X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging 之第 5,451，393 號、關於"Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays ； ’’之第 5,466,440號、關 於 ” Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation ；" 之第 5,470,583號、關於’’Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging ;"之第 5,472,683號、 關於"Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging ； ’’之 第 5,500,204 號、關於"Nanoparticulate NSAID Formulations ；"之第 5,518,738 號、關於 ’’Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents ;丨’之第 5,521，218 號、關於 ’’Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging ；"之第 5,525,328 號、關於”Process of Preparing X-Ray Contrast 122806.doc 200820992

Compositions Containing Nanoparticles ； ”之第 5,543，133 號、關於"Surface Modified NSAID Nanoparticles 之第 5,552,160 號、關於"Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids ; n 之第 5,560,931 號、關於 ’Tolyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles ;"之第 5,565，188號、關於’’Sulfated Non-ionic Block Copolymer

Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions ;"之第 5,569,448 號、關於"Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids ; 之第 5,571，536 號、關於 "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging ; n 之第 5,573,749 號、關於"Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents 之第 5,573,750號、關於 ” Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats 之第 5,573,783 號、關於 ’’Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers ; n之第 5,580,579號、關於"Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays ; n之第 5,585，108 號、關於"Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block

Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for 122806.doc 200820992

Nanoparticulate Compositions 之第 5,587，143 號、關於 ” Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer 之第 5,591，456 號、關於"Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non - ionic and Anionic Stabilizers 之第 5,593,657號、關於"Sugar Based Surfactant for Nanocrystals ;"之第 5,622,938 號、關於 "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents 之第 5,628,981 號、關於 "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging 之第 5,643,552 號、關於"Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances ; •’ 之第 5,718,3 88 號、關於"Nanoparticles Containing the R(-) Enantiomer of Ibuprofen ; ” 之第 5,718,919 號、關於 ’’Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions 之第 5,747,001 號、關於 ’’Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions 之第 5,834,025 號、關於"Nanocrystalline Formulations of Human

Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers;"之第 6,045,829號、關於 ’’Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors 122806.doc -10- 200820992

Using Cellulosic Surface Stabilizers; ”之第 6,068,858 號、

關 於 ’’Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen 之第 6，153,225號、關於"New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen ; ” 之第 6，165,506 號、關於 "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors 之第 6,221，400 號、關於’’Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions ; ”之第 6,264,922號、關於’’Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions ; ” 之第 6,267,989號、關於’’Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions ; ”之 第 6,270,806 號、關於"Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form 之第 6,316,029 號、關於"Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate ； ’’ 之第 6,375,986 號、關於 "Bio adhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers 之第 6,428,814 號、關於 "Small Scale Mill; n之第 6,431，478號及關於”Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract，’’之第 6,432,381 號中，所有專利以 引用的方式特別地併入。此外，2002年1月31日公開的關 於"Controlled Release Nanoparticulate Compositions，”之 122806.doc 11 200820992 美國專利申請案第20020012675 A1號描述奈米微粒組合 物，且如同為所有前述早先專利而以引用的方式特別地併 入。

非晶形小顆粒組合物係描述（例如）在關於"Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent ；"之 美國專利第 4,783,484 號、關於"Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds ； n之第 4,826,689號、關於”Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds ； ’’之 第 4,997,454 號、關於”Ultrasmall，Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods; 11之第 5,741，522號及關 KnUltrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter·"之 第5,776,496號中，該等專利亦因此以引用的方式併入本文 中0 B.關於莫達非尼組合物之背景 莫達非尼已在全球28値國家進行銷售以用於眾多適應 症。莫達非尼為催醒藥。莫達非尼為活化中輕神經系統 (CNS)之外消旋化合物，且為選擇性食慾素受體促效劑。 莫達非尼之化學名稱為2-[(二苯曱基）亞磺醯基]乙醯胺或 二苯甲基亞石黃酿乙酿胺。分子式為C15H15NO2S ’且分子量 為 273.36 ° 莫達非尼具有以下所示之化學結構·· 122806.doc -12- 200820992

ο ο

丨丨 II CH—S-CH2—C-NH2 莫達非尼為在水及環己烷中幾乎不溶之白色至灰白色結晶 散劑。其在甲醇及丙酮中保守地微溶。 莫達非尼在美國以商標名PROVIGIL®(莫達非尼）錠劑 [c-iv]進行市售，且被批准用於治療患有與發作性睡病、 阻塞性睡眠呼吸暫停/低通氣症候群（OSAHS)及輪班工作睡 眠障礙（SWSD)相關之過度嗜眠的成年患者。其由 Cephalon，Inc.進行製造並經銷’且可在國際上自許多供應 商以名稱阿樂泰（Alertec)、烏吉瑟（Vigicer)、莫達樂 (Modalert)獲得。PROVIGIL ㊣錠劑含有 100 mg 或 200 mg 莫 達非尼及以下非活性成份：乳糖、微晶纖維素、預膠凝化 澱粉、交聯羧甲纖維素鈉、聚烯吡酮及硬脂酸鎂。舉例而 言，PROVIGIL®(莫達非尼）組合物係描述在以引用的方式 併入本文中之美國專利第4,927,855號；第5,618,845號；及 第RE 37,516號中。 另外，Cephalon，Inc.正請求獲得用於治療患有ADHD之 兒童及青少年的以SPARLON⑧為商標名之莫達非尼之銷售 許可。與當前銷售之產品PROVIGIL相比較，所建議之調 配物具有較高之藥物/賦形劑比，因而允許較小之錠劑大 小。該等錠劑含有 85 mg、170 mg、25 5 mg、340 mg 或 425 122806.doc -13- 200820992 mg莫達非尼及以下非活性成份：乳糖、六 孔糖父聯竣甲纖維素 鈉、聚烯吡酮及硬脂酸鎂。用於所有錠劑強度之薄膜衣含 有：羥丙甲纖維素、二氧化鈦、乳糖、聚乙二醇及三=二 甘油酯。此外，170 mg及340 mg錠劑含有氧化鐵黃且 255 mg及425 mg錠劑含有FD&c藍色#2。莫達非尼為改盖

記憶並使心情愉悅之精神興奮藥。莫達非尼具有如包括安 非他命（amphetamine)及哌醋曱酯之擬交感神經藥的促進清 醒作用，儘管藥理學概況與擬交感胺不同，但已知其在下 丘腦充當α 1腎上腺素受體或食慾素促效劑。莫達非尼引起 神經過敏、焦慮或過度運動性活動或導致超想睡之，反彈作 用’的可能性比傳統興奮劑小。在人類中莫達非尼之正常消 除半衰期係在約12小時至約15小時之間。其為長效作用 的，且不傾向於引起周邊交感神經興奮。莫達非尼在某種 程度上由其在前下丘腦中之作用而誘發覺醒。 在藥理學相關濃度時’莫達非尼不與用於調節睡眠/覺 酉星的包括去甲腎上腺素、血清素、GABA、腺皆、組織 胺-3、褪黑激素或苯幷二氮呼之彼等受體之多數潛在相關 受體相結合。莫達非尼亦不抑制MAO-B或磷酸二酯酶Π_v 之活性。 發作性睡病係由覺醒促進及睡眠抑制肽中之一家族食慾 素之功能異常引起的。莫達非尼活化食慾素神經元。發現 食慾素性神經元專一地在下丘腦外側區内。其活化與增強 之尋找快樂及動力以及覺醒相關。食慾素性纖雉透射至整 個中樞神經系統。轉基因食慾素剔除動物提供人類發作性 122806.doc -14- 200820992 睡病之模型。發作性睡病患者遭受正常睡眠模式之極度擾 亂以及程度可變之抑鬱。該等症狀可用莫達非尼來逆轉。 將來之選擇性食慾素受體促效劑可顯示對發作性睡病患者 及普通之群體有用。 •莫達非尼具有中樞αΐ-腎上腺素性促效劑作用，亦即， 其直接刺激受體。莫達非尼抑制腹外侧視前核（VLp〇)之睡 眠促進神經元上的去甲腎上腺素性末端再攝取去甲腎上腺 • 素。更重要的可能係其增強興奮性麩胺酸性傳導之能力。 此使局部GABA性傳導減弱，進而削弱中腦緣多巴胺末端 上之GABA(A)受體信號傳輸。 莫達非尼之光學對映異構體在動物中具有類似之藥效學 作用，且在人類中具有增加之持續時間及功效。莫達非尼 之兩種主要代謝物莫達非尼酸及莫達非尼砜不呈現促成莫 達非尼之CNS活化性質。 莫達非尼為外消旋化合物，其對映異構體具有不同之藥 | 效學及藥物動力學性質。（舉例而言，在人類中1_異構體之 半衰期為d-異構體之大致三倍）。對映異構體不互變。莫達 非尼對映異構體及多晶型物以及其製備方法係描述在美國 專利第 6,992,219號；第 6,919,378號；第 6,849，120號；第 7,〇57,069 号虎；第 7,〇57,〇68 f虎；帛 7,〇38,〇85 號；第 6,998,490 冑；f 6,962,717 號；第 6,919,378 號；第 6,919,367 ?虎；第 6,875 893 ?虎；第 6 849 12〇 號；第 6,833,478號；第 6,458,384號；及第 M89,363 號中，該等 專利以引用的方式併入本文中。在穩定狀態時，異構體 122806.doc -15- 200820992 =總暴露量為d-異構體之大致三倍。#日給藥—次後的穀 濃度（cm心)之循環莫達非尼由9()%之2-異構體及㈣之心異 構體組成。给予多劑量後的莫達非尼之有效消除半衰期為 、.勺I5小時。在健康自願者中，給予綱·繼毫克/日（每日— 次）之多劑量後，莫達非尼之對映異構體呈現線性動力學 性質。在給藥之2-4天S，達flj總莫達非尼及Η·)_莫達非 尼之表觀穩定狀態。奈米顆粒調配物可縮短至該穩定狀態 給藥平臺所需之時間。 成年人中吸收200-600 mg劑量範圍之莫達非尼錠劑導致 在約2-4小時内出現峰值血漿濃度“一。參見， ％ 20·717，其以引用的方式併入本文 中。莫達非尼錠劑之生物可用性與水性懸浮液之生物可用 性大致相同。由於使靜脈投予不可能的莫達非尼之水不溶 性（小於1 mg/mL)，故未確定絕對口服生物可用性。食物 對總莫達非尼生物可用性沒有影響；然而，若與食物一起 服用，則吸收及（W)可延遲大致-小時。奈米微粒調配物 可縮短達到峰值血漿濃度所需之時間，增加生物可用性， 且減小與進食相關之吸收（tmax)延遲。 因莫達非尼及莫達非尼颯為藥物代謝酶CYp2Cl 9之可逆 抑制劑’故莫達非尼與諸如安定（diazepam)、笨妥英 (phenytoin)及普萘洛爾（propran〇i〇1)的主要經由彼路徑消 除之藥物之共投予可增加彼等化合物之循環量。此外，在 酶CYP2D6不足之個體（亦即’高加索群體中之7_1州.在 其他群體中近似或低於7-10%)中，諸如三環抗抑鬱劑及選 122806.doc -16- 200820992 擇性血清素再吸收抑制劑的具有經由CYP2C19之辅助消除 途徑之CYP2D6底物的量可藉由莫達非尼之共投予而增 加。劑量調整對正用該等及類似藥物進行治療之患者而言 可為必要的。口服投予後發現莫達非尼4〇〇 mg之長期投予 降低全身暴露於兩種CYP3A4底物炔雌醇及三唑命 (triaz〇lam)，提示已誘導出CYP3A4。莫達非尼之長期投予 可增加CYP3A4之底物的消除。劑量調整對正用該等及類 似藥物進行治療之患者而言可為必要的。莫達非尼之奈米 微粒組合物可降低該等藥物與酶相互作用之顯著性，且使 其他藥物之劑量調整較小。 在以200 mg進行之單劑量研究中觀測到平均年齡為“歲 之12位受檢者的莫達非尼口腔清除率（CL/F)比匹配之較年 輕文檢者稍微減小（約20%)。由於正進行治療之大部分患 者所用之多種伴隨藥物的潛在作用，故可能不可將莫達非 尼藥物動力學性質之明顯差異完全歸因於老齡化之影響。 然而，結果提示在老年人中莫達非尼之清除率可減小。莫 達非尼之奈米微粒組合物可改善老年人中之藥物清除，此 係因為所需給藥下降。 莫達非尼在減輕過度嗜眠方面之有效性已在以下睡眠障 礙中得到確定：發作性睡病 '喊性睡眠呼吸暫停/低通 氣症候群（OSAHS)及輪班卫作睡眠障礙（SWSD)。莫達非尼 亦可用於減輕或消除包括（但不限於）以下疾病或失調症^ 疾病或失調症之症狀或症候群或疾病病況的治療中：睡眠 異常、睡眠障礙、睡眠過度(包括自發性睡眠過度及投予 122806.doc -17- 200820992 安眠鎮痛藥以減輕劇烈疼痛之慢性疼痛及癌症患者中的睡 眠過度）、阿炫海默氏病（Alzheimer,s disease)、巴金森氏 病（Parkinson、disease)、局部缺血、警醒失調症、斯泰奈 特氏病（Steinert’s disease)、普遍抑鬱、延長戰鬥疲勞症候 群、庄思力缺乏症（ADHD)、睡眠呼吸暫停、肌緊張性營 養障礙、多發性硬化症誘發之疲勞、與疾病病況相關之疲 勞、可卡因（cocaine)成瘾、海洛英（heroin)成瘾、麻醉後之 軟弱無力、與微弱陽光（曰落）相關之抑鬱心情、季節性情 感障礙、進食行為障礙、化學療法誘發之嗜眠、精神分裂 症中之認知障礙、與腦性麻痹相關之痙攣狀態、年齡相關 之記憶衰退、自發性睡眠過度、時差、對SSRI感覺困倦及 疲勞之抑鬱症患者的疾病或失調症、創傷後壓力症、緊急 應變疲勞症候群。併入莫達非尼之治療的其他用途及方法 係描述在美國專利第6,488，164號；第6,456,519號；第 6,455,588 號；第 6,977,070 號；第 6,348,500 號；第 6,346,548 號；第 5,612,279 號；第 5,401，776 號；第 5,612,379 號；第 5,281，607 號、第 5,719，168 號；第 6，180,678 號；第 6,323,236 號；第 6,566,404 號；第 6,503，950號；及第6,488,164號中’所有專利以引用的方式 併入本文中。 一般為成年患者開劑量為200毫克/曰之provigii⑧，且可 容忍高至400毫克/日範圍内之劑量。與所見的pr〇vigii⑧之 200-300 mg當前劑量範圍相對比，奈米微粒莫達非尼組合 物口服劑量範圍可縮小，較佳在40 mg至225 mg範圍内。 122806.doc -18 - 200820992 萁達非尼調配物之總範圍為85 mg至425 mg。奈米微粒莫 達非尼組合物可在約4〇 mg至約4〇〇 mg範圍内變化。奈米 微粒莫達非尼組合物顯示小於約2小時的縮短之治療作用 開始及低於約1.5之Tmax。在需要快速覺醒作用之狀況下， 奈米顆粒組合物將優於現有調配物地非常有利。奈米微粒 組合物亦可允許獲得在兒科適應症中使吞咽之容易度及給 樂之谷易度增加的較小之錠劑大小。

本發明因而係關於包含用於治療神經疾病、病症、症候 群及症狀之莫達非尼、阿莫達非尼或阿屈非尼的奈米微粒 莫達非尼組合物。 B·關於阿莫達非尼之背景 阿莫達非尼為用於口服投予之催醒藥。阿莫達非尼為莫 達非尼之對映異構體。阿莫達非尼不係外消旋化合物， 但為選擇性食慾素受體促效劑且活化中樞神經系統 (CNS)。阿莫達非尼之化學名稱為⑴_2·((二苯甲基）亞續酿 基）-乙醯胺。分子式為c15h15N〇2S，且分子量為273 36。 阿莫達非尼為由Cephalon，inc.生產的以NUVIGIL⑧為名 稱之刺激丨生藥物，且已取得FDA批准。因阿莫達非尼^莫 達非尼之卜對映異才冓體，έ支預期以大體上類似之方式起作 用’產生類似藥理學作用。阿莫達非尼在併人前述部分之 專利中的許多中進行了例示。 C·關於阿屈非尼之背景 阿屈非尼為用於口服投予 食慾素受體促效劑。亦藉由 之催醒藥。阿屈非尼為選擇性 名稱CRL 40028已知之阿屈非 122806.doc -19- 200820992 尼具有2-(二苯曱基）亞磺醯基乙異羥肟酸作為其化學名 %。分子式為C15H15N03S，且分子量為289.35。 阿屈非尼具有以下所示之化學結構：

阿屈非尼為在水及環己垸中幾乎不溶之自色至灰白色择曰 政劑。其在甲醇及丙酮中保守地微溶。

阿屈非尼不可在美國獲得。其在歐盟中藉由櫃檯以名稱 OLMIFON®進行出售，且由Cephal〇n，進行製造並出 售，OLMIFON®錠齊!為300 mg。製造係描述在美國專利第 4,〇66,686號；第 5,618,845 號；及第 4，177,29()號巾，該等 專利以引用的方式併入本文中。 X 阿屈非尼為前藥；其在活體内主要代謝為莫達非尼 (PROVIGIL®)，產生幾乎同樣之藥理學作用。然而，與莫 達非尼不同的係代謝物需時間在血流中積聚至活化量。當 經口以空腹服用時，效果通常在45_6〇分鐘内明顯。 【發明内容】 、本發明係關於包含莫達非尼或其鹽或對映異構體或前藥 或夕a曰3L物或衍生物之奈米微粒組合物。該等奈米微粒組 口物包含莫達非尼4其鹽或對映異構體或前藥或多晶型物 或衍生物以及至少一種吸附於奈米微粒顆粒之表面上的表 面穩定劑。奈米微粒組合物顆粒具有小於約2000 nm之有 效平均粒徑。 122806.doc -20- 200820992 在實細例中，本發明係關於一種包含莫達非尼、其對 映異構體、多晶型物、水合物、溶劑合物、非晶形物或混 合物之顆粒的組合物，其中該等顆粒由第一群顆粒及第二 群顆粒組成’其中該第—群顆粒與該第二群顆粒之比率按 重量計為約3:7，其中： (a) 第一群顆粒包含直徑大於約24〇微米之粗顆粒；且 (b) 第二群顆粒包含直徑小於約24〇微米之粗顆粒，其 中第二群顆粒包含直徑小於約2000 nm之奈米顆粒。 在另一實施例中，本發明係關於一種包含莫達非尼、其 對映異構體、多晶型物、水合物、溶劑合物、非晶形物或 混合物之顆粒的組合物，其中該等顆粒由第一群顆粒及第 二群顆粒組成，其中該第一群顆粒與該第二群顆粒之比率 按重量計為約3:7，其中： (a) 第一群顆粒包含直徑大於約220微米之粗顆粒；且 (b) 第二群顆粒包含直徑小於約22〇微米之粗顆粒，其 中第二群顆粒包含直徑小於約2〇〇〇 nm之奈米顆粒。 在本發明之某些實施例中，莫達非尼、其對映異構體、 多晶型物、水合物、溶劑合物、非晶形物或混合物之顆粒 包含約5重量％、1 〇重量％、15重量％、20重量。/。、25重量 %、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量 %、55重量％、60重量％、65重量❶/。、70重量％、75重量％ 或80重量％之奈米顆粒。 在一實施例中，本發明之組合物呈錠劑或膠囊形式。在 一實施例中，本發明之組合物呈口服控制釋放藥劑形式。 122806.doc -21 - 200820992 =管可利用任何醫藥學上可接受之劑型，但本發明之較佳 剑型為固體口服劑型。 :某”施例中’組合物進一步包含環糊精，其限制條 衣糊精不係選自由經基丙基β環糊精、㈣糊精續酸 丁基醚及其混合物組成之群。 、 本發明之另__態樣係針對包含奈米微粒莫達非尼或其鹽 或對映異構體或前藥或多晶型物或衍生物及至少一種表：

穩定劑、醫藥學上可接受之載劑以及任何所要賦形劑” 樂組合物。 二 本發明之-實施例包含奈米微粒莫達非尼組合物，其中 攝取該組合物之受檢者的進食或禁食狀態最低程度地影塑 奈米微粒莫達非尼之藥物動力學概況。 β 在另-實施例中，本發明包含奈米微粒莫達非尼組合 物’其中將組合物投予處於禁食狀態之受檢者係生物性等 同於將組合物投予處於進食狀態之受檢者。 本發明之另—實施例係針對與_或多種可用於治療神經 疾病或失調症或症候群或症狀之另外化合物組合的奈米微 粒莫達非尼組合物。 本發明之-另外實施例係針對與—或多種諸如安眠藥或 鎮靜劑之另外化合物組合的奈米顆粒莫達非尼組合物。 本發明進-步揭示—種製造發明性奈米微粒莫達非尼組 合物之方法m包含使奈米微粒莫達非尼或其鹽或對 映異構體或前藥或多晶型物或衍生物與 劑接觸一段時間，且在足以提供穩定奈米微粒莫2非= 122806.doc •22- 200820992 合物之條件下進行接觸。 本發明亦係針對治療方法，包含（但不限於）由使用本文 所揭示之新穎奈米微粒 孤兵運非尼組合物進行之神經疾病或 ==狀或症候群之治療的方法。該等神經疾病或病症 斗正或症候群包括(但不限於)發作性睡病、阻塞性睡眠 與:作二：=:、輪班:作者的睡眠障礙、患有 〖之過度白天嗜眠之患者中的覺醒增加以 及自發性睡眠過度。 、該等方法包含將治療有效量之奈米微粒莫達非尼或其鹽 或對映異構體或前藥或多晶型物或衍生物投予受檢者。治 療有效1為引起症狀或病症之可察覺之減輕的量。使用本 發：之奈米微粒組合物的其他治療方法對熟習此項技術者 而吕係已知的。 本發明亦係關於改良釋放組合物，其具有包含第一群含 有活ί·生成&之顆粒的第—組份及至少—種包含後繼群含有 ^性成份之顆粒的後繼組份，其中各組份具有不同釋放速 或持續時間且其中組份中之至少一種包含莫達非尼 3 了 ‘ f’T生物、别藥或多晶型物。至少-種後繼組份之 顆粒係以改良釋放_)形式提供，例如，顆粒被塗佈上改 良釋放塗層或包含改良釋放基質材料或併入其中。在口服 投予 、患者後’組合物即以雙峰或多峰方式釋放活性成份。 組份可視情況包含-或多種可用於預防及治療CNS之疾病 病況、症狀、症候群及病症的另外活性成份及/或一或多 種醫藥學上可接受之賦形劑。在本發明之一實施例中，顆 122806.doc •23- 200820992 些包含包括莫達非尼或其鹽、衍生物、 =夕曰曰型物之奈米顆粒。在本發明之另—實施例中， 之至/些本身為包含莫達非尼或其鹽、衍生物、 或多晶型物之奈米顆粒。 前藥 顆粒 前藥 : 改良釋放組合物之第一έ日々v 1 g θ々 • 、、、伤可呈現多種釋放曲線，該等 : 料曲線包括第-組份中所含有之大體上所有活性成份在 投予劑型後即快速料，但在時間延遲後快速釋放（延遲 • #放)，或隨時間緩慢釋放之曲線。在-實施例中，劑型 之第-組份中所含有的活性成份在❹患者後即快速釋 放如本文所使用之"快速釋放"包括劑型之組份之活性成 份的至少約80%在投予後約丨小時内釋放之釋放曲線，術 語"延遲釋放"包括劑型之組份的活性成份在時間延遲後釋 放（快速或緩慢）之釋放曲線，且術語，，控制釋放，，及"延長释 放"包括劑型之組份中所含有之活性組份的至少約8〇%緩慢 釋放之釋放曲線。 φ 改良釋放組合物之後繼組份亦可呈現包括立即釋放曲 線、延遲釋放曲線或控制釋放曲線之多種釋放曲線。在一 g施例中，後繼組份呈現組份之活性成份在時間延遲後釋 • 放之延遲釋放曲線。在另一實施例中，後繼組份呈現組份 之活性成份在投予後約12小時至約24小時時期内釋放之控 制釋放曲線。 在組份呈現不同釋放曲線之兩組份實施例中，來自組合 物之活性成份的釋放曲線為雙蜂曲線。在第一組份呈現立 即釋放曲線且後繼組份呈現延遲釋放曲線之實施例中，在 122806.doc -24- 200820992 活性成份自第一組份釋放與活性成份自後繼組份釋放之間 存在滯後時間。滯後時間之持續時間可藉由改變改良釋放 塗層之量及/或組成或藉由改變利用以獲得所要釋放曲線 之改良释放基質材料的量及/或組成而改變。因而，可設 計滯後時間之持續時間以模仿所要血漿曲線。 在第一組份呈現立即釋放曲線且後繼組份呈現控制釋放 曲線之實施例中，第一組份及後繼組份中之活性成份係在 不同時期内釋放。在該等實施例中，立即釋放組份用來藉 由使自投予至治療有效血漿濃度量之時間縮至最短而加快 作用開始，且一或多種後繼組份用來使血漿濃度量之變化 降至最小並/或在整個給藥時間間隔中維持治療有效血漿 /辰度。在一如此之實施例中，第一組份中之活性成份快速 釋放，且後繼組份中之活性成份在投予後約12小時之時期 内釋放。在另一如此之實施例中，第一組份中之活性成份 快速釋放，且後繼組份中之活性成份在投予後約24小時之 時期内釋放。在另一如此之實施例中，第一組份中之活性 成份快速釋放，且後繼組份中之活性成份在投予後約12小 時之時期内釋放。在另一如此之實施例中，第一組份中之 活性成份快速釋放，且後繼組份中之活性成份在投予後約 24小時之時期内釋放。在另一如此之實施例中，第一組份 中之活性成份快速释放，且後繼組份中之活性成份在投予 後至少約12小時之時期内釋放。在另一如此之實施例中， 第一組份中之活性成份快速釋放，且後繼組份中之活性成 份在投予後至少約24小時之時期内釋放。 122806.doc -25- 200820992 藉由投予包含立即釋放組份及至少—種改良釋放組份之 本發明之劑型而產生的血漿曲線可大體上類似於藉由投予 兩種或兩種以上按順序給予之灰劑型而產生之血裝曲^或 類似於藉由投予獨立〗R及M R劑型而產生之血漿曲線。本 發明之改良釋放組合物特別可用於投予通常每曰投予兩文 之莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物。在本發明 之-實施㈣中，、组合物以料方式傳遞莫達非尼或其鹽、 衍生物、則藥或多晶型物。投予後該組合物即產生血漿曲 線’該^漿曲線大體上模仿藉由按照典型治療方案按順序 投予莫達非尼之兩種IR藥劑獲得的血漿曲線。 根據本發明之另一態樣，可設計組合物以產生使與投予 兩種或兩種以上按順序給予之汉劑型相關之血漿濃度量的 變化降至最小或消除的血漿曲線。在如此之實施例中，組 合物可具有立即釋放組份以藉由使自投予至治療有效血漿 濃度量之時間縮至最短而加快作用開始，且具有至少一種 改良釋放組份以在整個給藥時間間隔中維持治療有效金漿 /辰度Ϊ。莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物可含 有在亦包含至少一種表面穩定劑之奈米微粒顆粒中。 與本文所揭示之彼等相似的改良釋放組合物係揭示且主 張於DeVane等人之美國專利第6,228,398號及第6,73〇,325號 中。 本發明亦係關於由本發明之組合物製成的劑型。在一實 她例中，劑型為包含本發明之改良釋放組合物的固體口服 劑型。口服劑型可利用（例如）可蝕性調配物、擴散控制調 122806.doc •26· 200820992 配物及滲透控制調配物。在如此之實施例中，含有於劑型 中之總劑量可以脈動或連續方式進行釋放。在—如此之實 靶例中’總、劑篁中之-部分立即釋放以允許作用之快速開 始，且總劑量之剩餘部分在滯後時間後或在可達約24小時 之時期内釋放。 以上一般描述及以下詳細描述為示範性的及說明性的， 且意欲提供如所主張之本發明的進—步說明。熟習此項技 術者根據本發明之以下詳細描述將容易瞭解其他目標、優 勢及新穎特徵。 【實施方式】 本發明係在本文中使用如下文及在整辦請案中所述之 一些定義進行描述。 如本文所使用之"約"將為一般技術者所理解且將根據使 用約之上下文在某種程度上變化。若考慮到使用其之上下 文，存在一般技術者不清楚之術語使用，則"約"將意謂可 達特定術語之正或負1 〇 %。 如本文所使用之"莫達非尼之治療有效量"意謂提供因其 而在相當大量的需要相關治療之受檢者中投予莫達非尼之 特定藥理學反應的劑量。應強調的係雖然在特殊情況二 予特殊受檢者的莫達非尼之治療有效量被熟習此項技術^ 視為治療有效量，但該劑量在治療本文所述之病症中將不 總為有效的。 如本文所使狀"微粒"係指特徵為離散顆粒、小球、珠 粒或小粒存在的與其大小、形狀或形態無關之物質狀態。 122806.doc -27 - 200820992 如本文所使用之"多微粒"意謂複數個離散或聚集顆粒、 +球、珠粒、小粒或其混合物，與其大小、形狀或形態無 關。包含多微粒之組合物在本文中描述為"多微粒組合 物"。 丨 如本文所使狀"奈米微粒”係指在直財面彼處顆粒之 ] 有效平均粒徑小於約2000 nm(2微米）之多顆粒。包含奈米 - 微粒之組合物在本文中描述為"奈米微粒組合物"。丁 如本文所使用的描述多微粒（例如，奈米微粒）之"有妖平 均粒徑”意謂其顆粒之至少50%具有規定大小。因此，"在 直徑方面小於約2000 nm之有效平均粒.徑"意謂彼處顆粒之 至少50%在直徑方面小於約2〇〇〇 nm。 如本文所使用之"D50"係指多微粒中之顆粒之5〇%低於 其的粒徑。類似地，"D9〇"係指多微粒中之顆粒之9〇%低 於其的粒徑。 如本文關於穩定顆粒所使用之”穩定"係指（但不限於）以 φ 下多數中之或多個：（1)顆粒不因顆粒間吸引力而明顯絮 凝或聚結，或另外粒徑不隨時間顯著增大；（2)顆粒之物理 Ό構不^時間（諸如）藉由自非晶相轉化為結晶相而改變； (3)顆粒在化學性質上係穩定的；及/或⑷在製備本發明之 不米顆粒中’活性成份未經受在顆粒之熔點時或上之加熱 步驟的狀況。 如本文所使用之”水難溶性藥物，，係指具有小於约3〇 g 】於約2〇 mg/ml、小於约10 mg/ml或小於約1 mg/ml之水中溶解度的藥物。 122806.doc -28- 200820992 如本文所使用之"改良釋放"包括非立即之釋放，且包括 控制釋放、延長釋放、持續釋放及延遲釋放。 如本文所使用之，，時間延遲"係指投予包含本發明之植人 物的劑型與活性成份自其特定組份釋放之間的時段。 如本文所使用之’，滯後時間"係指活性成份自組合物之一 組份釋放與活性成份自組合物之另—組份释放之間的時 間0 如本文所使用之，1可姓性"孫扣7 +感丄

J做Γ生係扣可在體内被物質作用耗 損、減少或損壞之調配物。 如本文所使用之”擴散控制"係指可因（例如）自較高濃度 之區域至較低濃度之一區域的其固有運動而散布之調配 物0 如本文所使用之"滲透控制”係指可因其經由一半透膜運 動入較高濃度之溶液中而散布之調配物，該運動傾向於使 膜兩侧上之調配物的濃度相等。 如本文所使用之，，莫達非尼”係指莫達非尼之單一大體上 光學純之對映異構體，或係指莫達非尼之對映異構體的混 合物、外消旋混合物或另外混合物。 I· 包含莫達非尼之奈米微粒組合物 本發明提供包含顆粒之奈米微粒組合物，該等顆粒包 含：（A)莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物；及 (B)至少一種表面穩定劑。奈米微粒組合物最先描述在美 國專利弟5，145，684號中。奈米微粒活性劑組合物亦在（例 如）美國專利第5,298,262號；第5,302,401號；第5,318,767 122806.doc -29- 200820992

號；第 5,326,552 號 ;第 5,328,404 號 ; 第 5,336,507 號 第 5,340,564 號； 第 5,346,702 號 • 第 5,349,957 號 第 5,352,459 號 第 5,399,363 號 第 5,494,683 號 第 5,401，492 號 第 5,429,824 號 第 5,447,710 號 第 5,451,393 號 第 5,466,440 號 第 5,470,583 號 第 5,472,683 號 第 5,500,204 號 第 5,518,738 號 第 5,521,218 號 第 5,525,328 號 第 5,543,133 號 第 5,552，160 號 第 5,565,188 號 第 5,569,448 號 第 5,571，536 號 第 5,573,749 號 第 5,573,750 號 第 5,573,783 號 第 5,580,579 號 第 5,585，108 號 第 5,587,143 號 第 5,591,456 號 第 5,593,657 號 第 5,622,938 號 第 5,628,981 號 第 5,643,552 號 第 5,718,388 號 第 5,718,919 號 第 5,747,001 號 第 5,834,025 號 第 6,045,829 號 第 6,068,858 號 第 6，153,225 號 第 6,165,506 號 第 6,221,400 號 第 6,264,922 號 第 6,267,989 號 第 652705806 號 第 6,316,029 號 第 6,375,986 號 第 6,428,814 號 第 6,431，478 號 第 6,432,381 號 第 6,582,285 號 第 6,592,903 號 第 6,656,504 號 第 6,742,734 號 第 6,745,962 號 ；第 6,811,767 號 第 6,908,626 號 第 6,969,529號；第 6,976,647號；及第 6,991，191號；以及美 國專利公開案第20020012675號；第20050276974號；第 20050238725號；第 20050233001號；第 20050147664號； 第 20050063913號；第 20050042177號；第 20050031691 122806.doc -30- 200820992 號；第 20050019412 號；第 20050004049 號；第 20040258758號；第 20040258757號；第 20040229038號； 第 20040208833號；第 20040195413號；第 20040156895 號；第 20040156872 號；第 20040141925 號；第 20040115134號；第 20040105889號；第 20040105778號； 第 20040101566號；第 20040057905號；第 20040033267 號；第 20040033202 號；第 20040018242 號；第 20040015134號；第 20030232796號；第 20030215502號； 第 20030185869號；第 20030181411號；第 20030137067 號；第 20030108616 號；第 20030095928 號；第 20030087308號；第 20030023203號；第 20020179758號； 第20020012675號；及第20010053664號中進行了描述。非 晶形小顆粒組合物係（例如）在美國專利第4,783,484號；第 4,826,689 號；第 4,997,454 號；第 5,741，522 號；第 5,776,496號中進行了描述° 如上所述，本發明之奈米微粒組合物中顆粒之有效平均 粒徑在直徑方面小於約2000 nm(亦即，2微米）。在本發明 之實施例中，如藉由光散射方法、顯微法或其他適當方法 量測，在直徑方面有效平均粒徑可（例如）小於約1900 nm、小於約1800 nm、小於約1700 nm、小於約1600 nm、 小於約1500 nm、小於約1400 nm、小於約1300 nm、小於 約1200 nm、小於約1100 nm、小於約1000 nm、小於約900 nm、小於約800 nm、小於約700 nm、小於約600 nm、小 於約500 nm、小於約400 nm、小於約300 nm、小於約250 122806.doc -31- 200820992 随、小於約200 nm、小於約15〇麵、小於約1〇〇规、小 於約75 nm或小於約5〇 nm。 奈米微粒顆粒可以結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶 相或其混合物形式而存在。 〃先雨驾知的包含莫達非尼之非奈米微粒組合物相比 車乂本發明之奈米微粒組合物除允許較小之固體劑型大小 外亦呈現增加之生物可用性，且需要較少劑量之莫達非尼

或，、孤衍生物、前藥或多晶型物。在本發明之一實施例 中’本發明之奈米微粒組合物具有比莫達非尼或其鹽、衍 生物如蕖或多晶型物當以習知劑型投予時高約50%之生 物可用。在其他實施例中，本發明之奈米微粒組合物具 有比莫達非尼或其鹽、衍生物、冑藥或多晶型物當以習知 劑型投予時高約40%、高約30%、高約2〇%或高約ι〇%之生 物可用性。 奈米微粒組合物亦可具有如在將其初始劑量投予哺乳動 物受檢者後量測之理想藥物動力學概況。組合物之理想藥 物動力學概況包括（但不限於）：⑴莫達非尼或其鹽、衍生 物'前藥或多晶型物當投傾在哺乳動物受檢者之血漿中 檢定時的Cmax較佳大於相同莫達非尼或其鹽、衍生物、前 及/或（2)莫達非尼或其鹽、衍生物、前 多晶型物當投予後在哺5丨叙你、r 便在南礼動物文檢者之血漿中檢定時的 就=大於相同莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶 3L物田猎由非奈米録組合物以相同劑量進行傳遞時之 max 樂或多晶型物當藉由非奈米微粒組合物以相同劑量進行 遞時之C · 122806.doc -32- 200820992 AUC ’及/或（3)莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型 物當投予後在哺乳㈣匆受檢者之*漿中敎時的較佳 】於相同莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物當藉 由非奈米微粒組合物以相同劑量進行傳遞時之丁_。

在本發明之一實施例中，本發明之奈米微粒組合物呈現 (例如）含有於其中之莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多 晶型物的Tmax不大於藉由非奈米微粒組合物以相同劑量進 行傳遞之相同莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物 、，m\X的、、、勺90 /θ。在本發明之其他實施例中，本發明之奈 米Ha σ物可呈現（例如）含有於其中之莫達非尼或其 孤街生物、刖藥或多晶型物的Tmax不大於藉由非奈米微 粒組合：：相同劑量進行傳遞之相同莫達非尼或其鹽、衍 物七某或夕晶型物之Tmax的約80%、約70%、約60%、 約5〇%、約3〇%、約25%、約20%、約15%、約10%或約 5%。上本發明之一實施例中，莫達非尼或其鹽、衍生 勿Θ藥或夕晶型物當在哺乳動物受檢者之血聚中檢定時 ，為投予後短於約6小肖至約8小日夺。在本發明之其他 κ %例中，莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物之 為投予後短於約6小時、短於約5小時、短於約4小 ^、短於約3小日夺、短於約2小時、短於約1小肖或短於約 本lx月之貝施例中，本發明之奈米微粒組合物呈現 (曰例如)含有於其中之莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多 曰曰型物的Cmax為相同莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多 122806.doc -33 - 200820992 晶型物當藉由非奈米微粒組合物以相同劑量進行傳遞時之 Cmax的至少約50%。在本發明之其他實施例中，本發明之 奈米微粒組合物可呈現（例如）含有於其中之莫達非尼或其 鹽、衍生物、前藥或多晶型物的c_比相同莫達非尼或其 鹽、何生物、前藥或多晶型物當藉由非奈米微粒組合物以 相同劑量進行傳遞時之。高至少約1〇〇%、至少約 200%、至少約剔％、至少約彻％、至少约則％、至少約 600%、至少約·%、至少約8〇〇%、至少約觸％、至少約 1〇〇〇〇/。、至少約1100%、至少約12〇〇%、至少約"㈧％、至 少約1400%、i少約15〇〇%、i少約16〇〇%、至少約 1700%、至少約18〇〇或至少約19〇〇%。 、 在本發明之—實施例中，本發明之奈米微粒組合物呈現 (例如）含有於其中之莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多 晶型物的AUC比相同莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多 日日型物當猎由非奈米微粒組合物以相同劑量進行傳遞時之 AUC大至少約25%。在本發明之其他實施例中，本發明之 奈米微粒組合物可呈現（例如）含有於其中之莫達非尼或发 鹽、衍生物、前藥或多晶型物的康比相同莫達非尼或其 -何生物、雨藥或多晶型物當藉由非奈米微粒組合物以 相同劑量進行傳遞時之仙以至少約观、至少約7外、 至少約100%、至少約125 0主）約150%、至少約175% ' 至人4 200/。、至少約225%、至少約2观、至少約2乃％、 至少約3〇〇%、至少約職、至少約麵、至少約450%、 至少約5〇〇%、至少約55㈣、至少約6嶋、至少約750%、 122806.doc -34- 200820992 至少約700%、至少約750%、至少約8〇0%、至少約85〇%、 至少約900%、至少約950%、至少約1〇〇〇%、至少約 1050%、至少約1100%、至少約115〇%或至少約12⑽％。 本發明包含奈米微粒組合物’其中莫達非尼或其鹽、衍 生物如樂或多晶型物在投予後之藥物動力學概況大體上 不受攝取組合物之受檢者的進食或禁食狀態影響。此意謂 當奈来微粒組合物以進食與禁食狀態投予時，吸收之莫達 非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物的量或吸收速率不 存在相當大差異。在習知莫達非尼調配物（亦即， NIVADIL®)情況下，當與食物一起投予時莫達非尼之吸收 增加。以習知莫達非尼調配物進行觀測之該吸收差異不合 需要。本發明之組合物克服了該問題。 大體上消除了食物影響之劑型的益處包括因受檢者不需 確保其在進食或不進食狀況下服藥，故受檢者便利性增 加，進而使受檢者順應性増加。該點為重要的，原因為在 較差受檢者順應性情況下，可觀測到建議採用莫達非尼之 醫學病況增加。 本發明亦包含包括莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多 晶型物之奈米微粒組合物，其中將組合物投予處於禁食狀 態之受檢者生物性等同於將組合物投予處於進食狀態之受 檢者。 本發明之組合物當以進食與禁食狀態投予時的吸收差異 較佳小於約100%、小於約95%、小於約9〇%、小於約 85%、小於約80%、小於約75%、小於約7〇%、小於約 122806.doc -35- 200820992 、小於約 、小於約 小於約5 % 65%、小於約6〇%、小於約55%、小於約5〇% 45%、小於約40%、小於約35%、小於約3〇% 25%、小於約20%、小於約15%、小於約ι〇%、 或小於約3%。 在本發明之-實施例中，本發明包含包括莫達非尼或其 鹽、街生物'前藥或多晶型物之組合物，其中特別如藉由 吴國食品與藥物管理局及相應歐洲管理機構⑽叫所給 出之cmax及AUC準則所確定的，將組合物投予處於禁食^ 態之受檢者生物性等同於將組合物投予處☆進食狀二 檢者。根據U.S.舰準則，若鞭及〇_之9〇%信賴^ 在約0.80至約L25之間（對管理目的而言，量測* 生物等同性不相關），則兩種產品或方法為生物性等同 的。按照歐洲之EMEA準則為顯示兩種化合物或投予條件 之間的生物性等同，AUC之90% CI必須在約〇8〇至約125 之間且Cmax之90% CI必須在約〇·7〇至約143之間。 计劃本發明之奈米微粒組合物具有意外驚人之溶解概 況。因較快溶解-般引起較快之作用開錢較高之生物可 用性，故莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物之快 速溶解為較佳的。為提高莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥 或多晶型物之溶解概況及生物可祕，增加藥物之溶解以 使其可獲得接近於1〇0%之程度將為有用的。 本發月之組合物較佳具有在約5分鐘内至少約之莫 達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物溶解之溶解概 況。在本發明之其他實施例中，在約5分鐘内至少約3〇% 122806.doc -36 - 200820992 或至少約40%之莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型 物溶解。在本發明之其他實施例中，較佳至少約4〇%、至 少約50%、至少約6G%、至少約㈣或至少約嶋之莫達非 尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物在約1〇分鐘内溶解。 最後，在本發明之另-實施例中，較佳至少㈣％、至少 約嶋、至少約90%或至少約職之莫達非尼或其鹽、衍 生物、前藥或多晶型物在約20分鐘内溶解。 溶，較佳係在有鑑別力之介質中進行量測。該溶解介質 將在月液中產生兩種具有非常不同溶解概況之產物的兩種 非常不同之溶解曲線；特，溶解介f預知組合物之活體 内溶解m性溶解介質為含有G G25 m界面活性劑十二 烧基硫酸鋼之水性介質。溶解量之測定可藉由分光光度測 定法進行。轉㈣片#法（歐洲藥典）可用於量測溶解。 本發明之奈米微粒組合物之另外特徵為其顆粒再分散以 使顆粒在直徑方面具有小於約2〇〇〇⑽之有效平均粒徑。 該點為重要的’原因在於若顆粒不進行再分散以使其在直 財面具有小於約2_叫有效平均粒徑，則組合物失 去耩由將莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物於彼 處调配成奈米微粒形^ *獲得之益處。此係目為奈米微粒 口物係於包含莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多 晶型物之顆粒的小尺寸。若投予後顆粒不再分散成小粒 4由於不米试粒系統之非常高的表面自由能及達到自由 :王體降低之熱力學驅動力’因此形成"塊"或聚結顆粒。 藉由U等聚'、、„顆粒之形成’劑型之生物可用性可遠低於以 122806.doc -37- 200820992 奈米微粒組合物之液體分散液形式所觀測到之生物可用 性。

在本發明之其他實施例中，如藉由光散射方法、顯微法 或其他適當方法所量測的，本發明之再分散顆粒（再分散 於水、生物學相關介質或任何其他合適液體介質中）在直 徑方面具有小於約1900 nm、小於約180〇11111、小於約1700 nm、小於約1600 nm、小於約1500 nm、小於約1400 nm、 小於約1300 nm、小於約1200 nm、小於約1100 nm、小於 約1000 nm、小於約900 nm、小於約800 nm、小於約700 nm、小於約600 nm、小於約500 nm、小於約400 nm、小 於約300 nm、小於約250 nm、小於約200 nm、小於約150 nm、小於約100 nm、小於約75 nm或小於約50 nm之有效 平均粒徑。適於量測有效平均粒徑之該等方法對一般技術 者而言係已知的。 再分散性可使用此項技術中已知之任何合適方法進行測 試。參見，例如，關於 ’’Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate."之美國專利第6,375,986號的實例部分。 如藉由在生物學相關水性介質中之再結合/再分散所表 明的，本發明之奈米微粒組合物在投予諸如人類或動物之 哺乳動物後呈現驚人之顆粒再分散以使再分散顆粒之有效 平均粒徑小於約2000 nm。該等生物學相關水性介質可為 呈現形成介質之生物學相關性基礎的所要離子強度及pH之 I22806.doc -38- 200820992 任何水性介質。所要pH及離子強度為彼等表示人體内所存 在之生理學條件特徵的pH及離子強度。該等生物學相關水 性介質可（例如）為呈現所要pH及離子強度的電解質水溶液 或任何鹽、酸或驗或其組合之水溶液。 生物學相關pH為在此項技術中熟知的。舉例而言，在胃 中，pH在略小於2(但通常大於1)至4或5之範圍内變化。在 小腸中，pH可在4至6之範圍内變化，且在結腸中，其可在 6至8之範圍内變化。生物學相關離子強度亦為此項技術中 所熟知的。禁食狀態之胃液具有約0.1 Μ之離子強度，而 禁食狀態之腸液具有約0.14之離子強度。參見，例如， Lindahl等人"Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women，f,Pharm. Res·， 14 (4): 497-502(1997)。咸信測試溶液之pH及離子強度比 特定化學品含量更關鍵。因此，適當pH及離子強度值可經 由強酸、強鹼、鹽、單個或多個共輛酸鹼對（亦即，弱酸 及彼酸之相應鹽）、單質子及多質子電解質等之許多組合 而獲得。 典型電解質溶液可為（但不限於）濃度在約0.001 N至約 0.1 N範圍内變化之HC1溶液及濃度在約0.001 Μ至約0·1 Μ 範圍内變化之NaCl溶液及其混合物。舉例而言，電解質溶 液可為（但不限於）約〇·1 N HC1或低於約0·1 N之HC1、約 0·01 N HC1或低於約0.01 Ν之HC1、約0.001 N HC1或低於 約0.001 Ν之HC卜約0·1 M NaCl或低於約0·1 Μ之NaC卜約 0.01 M NaCl或低於約 0.01 Μ之NaCn、約 0.001 M NaCl或低 122806.doc -39- 200820992 於約0_001 Μ之NaCl及其混合物。在該等電解質溶液中， 0.01 M HC1及/或0·1 M NaCl由於鄰近胃腸道之pI1及離子強 度條件，故最能表示禁食人類之生理學條件特徵。

0·001 N HC1、0.01 N HC1及0·1 N HC1之電解質濃度係分 別對應於pH 3、pH 2及pH 1。因而，〇·〇ι N HC1溶液模擬 胃中存在之典型酸性條件。儘管高於〇 1 Μ之濃度可用於 模擬人類GI道内之進食條件，但(Μ μ NaC1溶液提供合理 近似整個體内（包括胃腸液中）所存在之離子強度條件。 呈現所要pH及離子強度的鹽、酸、鹼或其組合之示範性 溶液包括（但不限於）磷酸/磷酸鹽+氯化鈉、氯化鉀及氯化 鈣鹽、乙酸/乙酸鹽+氯化鈉、氯化鉀及氯化鈣鹽、碳酸/碳 酸氫鹽+氯化鈉、氯化鉀及氯化鈣鹽及檸檬酸/檸檬酸鹽+ 氯化鈉、氯化卸及氣化約鹽。 如上所述，組合物亦包含至少一種表面穩定劑。該表面 穩定劑可吸附於含有莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多 晶型物之顆粒的表面上或與該表面相聯繫。較佳地，表面 穩定劑黏附於顆粒之表面上或與顆粒之表面相聯繫，但不 與顆粒或與其他表面穩定劑分子發生化學反應。表面穩定 劑之個別吸附分子基本上沒有分子間交聯。 吵 一存在於本發明之組合物中的莫達非尼或其鹽、衍生物、 前藥或多晶型物以及表面穩定劑的相對量可發生大幅變 化。個別組份之可選量可尤其視選擇之特殊藥物、親水性 親脂性平衡（HLB)、溶點及穩定劑之水溶液的表面張力而 疋。莫達非尼或其鹽、射物、前藥或多晶型物之濃度以 122806.doc 200820992 莫達非尼或其鹽、；^ 4^ 、刖樂或多晶型物及表面穩定劑 (不匕括八他賦形劑)之總組合重量計可在約99·5重量％至 約0.001重量％之間、蠻务 ^ 在、、々95重量％至約〇·1重量％之間 變化或在約90重量％牵的η ς ^ m 里/〇至約〇.5重量〇/〇之間變化。表面穩定劑 之展度可以莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物及 表面穩定劑（不包括其他賦形劑）之總組合乾重計可在約Μ 重里/〇至、、勺99.999重1〇/。之間變化，在約5 〇重量％至約9

重里％之間變化或在約1〇重量％至約99·5重量％之間變化。 用於莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物之表面 穩定劑的選擇係重要的，且需要大量實驗以獲得理想調配 物。因此，本發明係針對可製得包含莫達非尼或其鹽、衍 生物、前藥或多晶型物之奈米微粒組合物的驚人發現。 多種表面穩定劑之組合可用於本發明中。可用於本發明 中之有用表面穩定劑包括（但不限於）已知有機及無機醫藥 賦形劑。該等賦形劑包括各種聚合物、低分子量募聚物、 天然產品及界面活性劑。表面穩定劑包括非離子、陰離 子、陽離子、離子及兩性離子界面活性劑。 表面穩定劑之典型實例包括羥基丙基曱基纖維素（现已 知為羥丙甲纖維素）、羥基丙基纖維素、聚乙烯吡咯咬 酮、十二烧基硫酸納、確基琥珀酸二辛酯、明膠、絡蛋 白、卵填脂（填脂）、葡聚糖、阿拉伯膠、膽固醇、黃箸 膠、硬脂酸、氣化苯甲烴銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油 酯、十六醇硬脂醇、聚西托醇（cetomacrogol)乳化壌、脫 水山梨醇酯、聚環氧乙烷烷基醚（例如，聚乙二醇醚，諸 122806.doc -41 - 200820992 如，聚西托醇1000)、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、聚氧化 乙浠脫水山梨醇脂肪酸酯（例如，市售Tweens⑧，諸如， Tween 20 ⑧及 Tween 80®(ICI Speciality Chemicals));聚乙 二醇（例如 5 Carbowaxs 3550® 及 934®(υιήοη Carbide))、聚 氧乙烯硬脂酸酯、膠狀二氧化矽、磷酸鹽、羧甲基纖維素 鈣、羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙 甲纖維素鄰苯二甲酸酯、非晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇 胺、聚乙烯醇（PVA)、4-(1，1，3,3-四甲基丁基）-酚與氧化乙 浠及甲酿之聚合物（亦已知為泰洛沙泊（tyloxapol)、速匹忍 (superione)及粹通（triton))、泊洛沙姆（poloxamer)(例如， Pluronics Ρ68®&Ρ108Φ，其為氧化乙烯與氧化丙烯之嵌段 共聚物）；保麗視明（p〇l〇xamine)(例如，Tetronic 908⑧，亦 已知為Poloxamine 908®，其為源自氧化丙浠及氧化乙烯相 繼加成於乙二胺上之四官能欲段共聚物（BASF Wyandotte Corporation， Parsippany， N.J·)) ； Tetronic 1508Φ(Τ- 1 508)(BASF Wyandotte Corporation)、為烧基芳基聚醚石黃 酸鹽之Tritons X-200®(Rohm and Haas);為蔗糖硬脂酸酯 與嚴糠二硬脂酸酯之混合物的Crodestas F-llOlCroda Inc·);亦已知為Olin-IOG®或Surfactant 10-G®之對異壬基 苯氧基聚-(縮水甘油）(01in Chemicals，Stamford, CT); Crodestas SL-40®(Croda，Inc.);及為C18H37CH2(CON(CH3)-CH2 (CHOH)4(CH2OH)2 之 SA90HC0(Eastman Kodak Co·);癸醯 基-N-甲基葡糖醯胺；正癸基β-D-葡萄哌喃糖苷；正癸基β-D-麥芽哌喃糖苷；正十二烷基β-D·葡萄哌喃糖苷；正十二 122806.doc -42- 200820992 烷基β-D-麥芽糖苷；庚醯基甲基葡糖醯胺；正庚基 D_葡萄派喃糖苷；正庚基β-D、硫糖苷；正己基p_D_葡萄哌 喃糠苷’壬醯基甲基葡糖醯胺；正壬基β·0·葡萄哌喃 糖苷，辛醯基-Ν-甲基葡糖醯胺；正辛基_p_D_葡萄哌喃糖 普’辛基卜D-硫基葡萄哌喃糖苷；PEG-磷脂、PEG_膽固 醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素a、peg-維生素E、 溶菌酶、乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之無規共聚物及其 類似物。 有用陽離子表面穩定劑之實例包括（但不限於）聚合物、 生物聚合物、多醣、纖維素、海藻酸鹽、填脂及非聚合化 合物’諸如，兩性離子穩定劑、聚甲基0比鍵、氯化蒽基 吡錠、陽離子磷脂、聚葡萄胺糖、聚離胺酸、聚乙烯咪 吐、聚凝胺、聚甲基丙烯酸甲酯溴化三甲基銨溴化物 (PMMTMABr)、己基二苯乙酮基三甲基銨溴化物（hdmab) 及聚乙烯吡咯啶酮-2-二甲基胺基乙基甲基丙烯酸酯二甲基 硫酸酯。 其他有用陽離子穩定劑包括（但不限於）陽離子脂質、疏 化合物、鳞化合物以及四級銨化合物，諸如，十八焼醯三 甲基銨氯化物、苯甲基-二(2-氯乙基）乙基銨溴化物、椰子 三甲基銨氯化物或溴化物、椰子甲基二羥乙基銨氯化物或 >臭化物、癸基三乙基銨氣化物、癸基二甲基羥乙基銨氯化 物或溴化物、C!2-〗5二甲基羥乙基銨氯化物或溴化物、椰 子二甲基經乙基銨氯化物或溴化物、十四燒基三曱基錢甲 基石I酉文鹽、十一烧基一甲基苯甲基銨氯化物或演化物、十 122806.doc -43- 200820992

二烷基二甲基（乙烯氧基h銨氯化物或溴化物、N_烷基 (Cnu)二甲基苯甲基銨氯化物、N-烷基二甲基·苯 甲基銨氯化物、N-十四基二甲基苯甲基銨氯化物單水合 物、二甲基二癸基銨氯化物、烷基及（Ci2i4)二甲基卜萘 基甲基銨氣化物、三甲基銨鹵化物、烷基_三甲基銨鹽及 二烷基-二甲基銨鹽、十二烷基三甲基銨氯化物、乙氧基 化烷基醯胺基烷基二烷基銨鹽及/或乙氧基化三烷基銨 鹽、二院基苯二烧基鏔氣化物、N-二癸基二甲基銨氯化 物、N-十四基二甲基苯甲基銨氯化物單水合物、N_烷基 (Cm4)二甲基1-萘基甲基銨氣化物及十二烧基二甲基苯甲 基銨氣化物、二烷基苯烷基銨氯化物、十二烷基三甲基銨 氯化物、烧基苯甲基甲基銨氯化物、烧基苯甲基二甲基銨 >臭化物、C!2，C!5，C!7三甲基銨漠化物、十二烧基苯甲基三 乙基銨氣化物、聚-二烯丙基二甲基銨氯化物 (DADMAC)、二曱基銨氯化物、烧基二曱基銨鹵化物、 三-十六烷基甲基銨氣化物、癸基三甲基銨溴化物、十二 烧基三乙基銨溴化物、十四基三甲基銨溴化物、甲基三辛 基銨氣化物（ALIQUAT 336TM)、POLYQUAT 10TM、四丁基 銨溴化物、苯甲基三甲基銨溴化物、膽鹼酯（諸如，脂肪 酸之膽鹼酯）、氯化苯甲烴銨、硬脂基二甲基苯甲基氯化 銨化合物（諸如，十八烷醯三曱基氯化銨及二-十八烷醯二 曱基氯化銨）、十六烷基吡錠溴化物或氯化物、季銨化之 聚氧基乙基烷基胺之鹵化物鹽、MIRAPOLtm及 ALKAQUATTM(Alkaril Chemical Company)、烧基吼錠鹽； 122806.doc -44- 200820992 胺，諸如，烷基胺、二烷基胺、烷醇胺、聚仲乙多胺、丙 烯酸N，N-二烷胺基烷基酯及乙烯基吡啶，胺鹽，諸如，十 二烷基胺乙酸鹽、十八烷醯胺乙酸鹽、烷基吡錠鹽及烷基 咪唑鑌鹽，及氧化胺；醯亞胺唑啉鑌鹽；質子化之四級丙 烯醯胺；曱基化之四級聚合物，諸如，聚[二烯丙基二曱 基銨氯化物]及聚-[N-甲基乙烯基吡錠氯化物];及陽離子 瓜爾膠。 該等示範性陽離子表面穩定劑及其他有用陽離子表面穩 定劑係描述在 J. Cross 及 E. Singer，Swr/aciawis·· Analytical and Biological Evaluation(M^v〇Ql Dekker， 1994) ; P. and D. Rubingh(、編者)，Cationic Surfactants: Physical Chemistry(Ma,Y〇t\ Dekker, 1991);及 J. Richmond， Cationic Surfactants: Organic Chemistry j (Marcel Dekker, 1990) 〇 非聚合表面穩定劑為任何非聚合化合物，諸如，氯化苯 甲烴銨、碳鑌化合物、鱗化合物、氧鏽化合物、麵化合 物、陽離子有機金屬化合物、四級填化合物、0比鍵化合 物、苯胺鑌化合物、銨化合物、羥基銨化合物、一級銨化 合物、二級銨化合物、三級銨化合物及式NmR/n之 四級銨化合物。對式之化合物而言： (i) RflU皆不為 CH3 ; (ii) Ri-IU 中之一者為 CH3 ; (iii) RrlU中之三者為CH3 ; (iv) H4 皆為 CH3 ; 122806.doc -45- 200820992 ⑺R丨-r4中之兩者為CH3，Ri R4中之一者為 GHWH2，且^4中之一者為具有7個碳原子或少 於7個碳原子之烧基鏈； (v〇 n4中之兩者為ch3，Ri_r4中之—者為 c6H5CH2，且Rl_R4中之一者為具有19個碳原子或 多於19個碳原子之烷基鏈； (vii) 中之兩者為CHS，且^4中之一者為基團 C6H5(CH2)n，其中 η>1 ; (viii) RKR4中之兩者為ch3 ，Rl_R4中之一者為 hH/H2，且Rl-R4中之一者包含至少一個雜原 子； ' (ix) Rl-R4中之兩者為CH3，Ri_R4中之一者為 GH/H2，且Rl-R4中之一者包含至少一個_素原 子；

H4中之兩者為CH3 ，中之一者為 C^HsCH2，且H4中之一者包含至少一個環狀片 段； (xi) Ri-R4中之兩者為CH3，且Rl_R4中之一者為苯 環；或 (xii) RrR4中之兩者為CHS，且Ri_R4中之兩者為完全脂 族片段。 該等化合物包括（但不限於）二十二烷基二甲基苯甲基氯 化銨、苄索氣銨（benzethonium chloride)、十六烧基吡錠氯 化物一十一燒基二甲基氣化錢、勞拉氯錢（iauraik〇nium 122806.doc -46- 200820992 chloride)、十六烷基二甲基苯甲基氯化銨、西曲溴銨 (cetrimonium bromide)、西曲氯銨、十六烷胺氫氟化物、 氯烯丙基六亞甲基四胺氯化物（四級銨鹽· 1 5)、二-十八烷 醯二甲基氯化銨（四級銨鹽-5)、十二烷基二甲基乙基苯甲 基銨氣化物（四級銨鹽-14)、四級銨鹽-22、四級銨鹽-26、 四級銨鹽_18鋰皂石、二曱胺基乙基-氯化物鹽酸鹽、半胱 胺酸鹽酸鹽、二乙醇銨POE( 10)油烯基醚磷酸鹽、二乙醇 錢ΡΌΕ(3)油稀基醚填駿鹽、動物脂烴銨氯化物、二甲基 二-十八烷基銨膨潤土、硬脂基二甲基苯甲基氯化銨、度 米芬（domiphen bromide)、地那鈹（denatonium)笨甲酸鹽、 十四烷基二甲基苯甲基氯化銨、十二烷基三甲基氣化銨、 乙二胺二鹽酸鹽、胍鹽酸鹽、吼哆醇鹽酸鹽、碘非他胺 (iofetamine)鹽酸鹽、葡甲胺鹽駿鹽、甲基苄索氣銨、十四 烷基三甲基溴化銨、油烯基三甲基溴化銨、聚四級銨 鹽-1、普魯卡因（procaine)鹽酸鹽、椰子甜菜鹼、硬脂基二 甲基苯甲基銨膨潤土、硬脂基二曱基苯甲基銨鋰皂石、十 八烷醯三羥乙基丙二胺二氫氟化物、動物脂三甲基氣化銨 及十六基三甲基銨溴化物。 表面穩定劑可購得且/或可藉由此項技術中已知之技術 進行製備。該等表面穩定劑中之大部分為已知醫藥賦形 劑，且係詳細描述在由American Pharmaceutical Association與 The Pharmaceutical Society of Great Britain 聯合出版（The Pharmaceutical Press，2000)之丑⑽办⑽灸 〇/ Pharmaceutical Excipients ^ 0 122806.doc -47- 200820992 —本發明之組合物可包含除莫達非尼或其鹽、衍生物、前 藥或多晶型物之外的-或多種可用於治療CNS之疾病病 況、症狀、症候群或病症之化合物。 組合物亦可與該化合物一起投予。該等其他活性化合物 較佳包括可用於治療諸如頭痛、發燒、酸痛及其他一般隨 CNS之病症引發之類似病症之身體病症的彼等活性化合 物。該等活性化合物應以如由熟習此項技術者確定的其不 干擾莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物之治療作 用的如此之方式存在。 本發明之組合物可亦包含一或多種黏合劑、填充劑、稀 釋劑、潤滑劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、調味劑、防腐 劑、緩衝劑、濕潤劑、崩解劑、起泡劑、加香劑及其它賦 形劑。該等賦形劑在此項技術中係已知的。此外，預防微 生物之生長可藉由添加多種抗細菌及抗真菌試劑（諸如， 對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、己二烯酸及其類似物）來 保證。對用於可注射調配物中而言，組合物可亦包含等參 劑（諸如，糖、氯化納及其類似物）及供延緩可注射醫藥形 式之吸收之用的試劑（諸如，單硬脂酸銘及明膠）。 填充劑之實例為乳糖單水合物、無水乳糖及各種殿粉； 黏合劑之實例為各種纖維素及交聯聚乙烯吡咯啶酮、微晶 纖維素（諸如，Avicel® PH101及Avicel® PH102微晶纖維素） 及矽化微晶纖維素（ProSolv SMCC™)。 包括對待壓縮之散劑的流動性起作用之試劑的合適潤滑 劑為膠狀二氧化石夕（諸如，Aerosil® 2〇0)、滑石粉、硬脂 122806.doc -48 - 200820992 酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及矽膠。 甜味劑之實例為任何天然或人造甜味劑，諸如，蔗糖、 木糖醇糖精鈉、環己胺基磺酸鹽、阿斯巴甜糖及安賽蜜 (acsulfame)。調味劑之實例為 MagnasweetiMAFc〇 之商 標）、泡泡糖香料及水果香料及其類似物。 防腐劑之實例為山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基 苯甲酸丙酯、苯甲酸及其鹽、對羥基苯甲酸之其它酯 如，對羥基苯甲酸丁酯）、醇（諸如，乙醇或苯甲醇）、酚系 化合物（諸如，酚）或四級化合物（諸如，氯化苯甲烴銨）。、 合適稀釋劑包括醫藥學上可接受之惰性填充劑，諸如， 微晶纖維素、乳糖、磷酸氫二鈣、醣類及/或前述物質中 之任何物質的混合物。稀釋劑之實例包括微晶纖維素，諸 如，Avicel® PH101及Avicel⑧PH102 ;乳糖，諸如，乳轉 單水合物、無水乳糖及Phannatose⑧DCL21 ;磷酸氣、 鈣，諸如，Emcompress⑧；甘露糖醇；澱粉；山梨醇；蔗 糖；及葡萄糖。 ^ 合適崩解劑包括輕度交聯之聚乙烯基吡洛唆嗣、玉萄秦 粉、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉及改質澱粉、交聯羧甲纖維素 鈉、交聯聚烯啦酮、羥基乙酸澱粉鈉及其混合物。 ' 起泡劑之實例為諸如有機酸與碳酸鹽或碳酸氫鹽之起跑 組合。合適有機酸包括（例如）檸檬酸、酒石酸、蘋果峻、 反丁烯二酸、己二酸、丁二酸及褐藻酸及酐以及酸式鹽。 合適碳酸鹽及碳酸氫鹽包括（例如）碳酸鈉、碳酸氫鈉、 酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘胺酸鈉碳酸鹽、L_·胺峻锬 122806.doc -49- 200820992 二鹽二精胺酸碳酸鹽。或者’可僅存在起泡組合之碳酸氫 鈉組份。 本發明之組合物亦可&^ 來稱"載劑"）。 “載.佐劑或媒劑（下文合起 在方法中，包含莫達非尼或其鹽、衍生物、前荜或多 =物之顆粒❹散於該莫㈣尼或其鹽、衍生物:前 ，晶型物難溶於其中之液體分散介質 存 在下接著使用機械構件以將粒徑減 =存 徑。分散介質可為(例如)水“工花子：所要有效千均粒 醢、廿、i取 、、工化子油、乙醇、第三丁 私甘油、t乙二醇（PEG)、己 質為水。顆粒之大小可在至少…二較佳分散介 小。包含莫達非尼或、 面％、疋劑存在下減 粒可在研磨後與一或多種表二…:樂或多晶型物之顆 其他化合物可在磨碎過程、疋二接觸。諸如稀釋劑之 連續或以分批方式進行製造Ύ组合物卜分散液可 係在研磨後，並非所有顆4 〇此項技術者將瞭解情況 下，具有所要大/有顆粒可減至所要大小。在該情況 中。 、之顆粒可分離出且用於本發明之實踐 形成所要奈米微粒組合 行。該方法為-種在表面穩定劑:心=量沈殿進 性劑存在下製備難溶性的膠體穩定性增強之表面活 夕曰曰型物之穩定懸浮液之方法。 *别樂或 莫達非尼或其鹽 一 I3 (例如）：（1)將 ' ‘藥或多晶型物溶解於合適溶 122806.doc -50 - 200820992 劑中；（2)將自步驟（1)之調配物添加至包含至少一種表面 穩定劑之溶液中；及（3)使用適當非溶劑將來自步驟（2)之 調配物沈澱。#法可繼之以藉由透析或透濾作用移除任何 开> 成之鹽（若存在）及猎由習知方法使懸浮液濃縮。 奈米微粒組合物可亦藉由均質化而形成。示範性均質化 方法係描述在關於”Process 〇f preparing

Compositions Containing Nan〇panicles "之美國專利第 5,510,11 8號中。該方法包含將包含莫達非尼或其鹽、街生 物、前藥或多晶型物之顆粒分散於液體分散介質中，接著 使懸浮液經受均質化以將粒徑減至所要有效平1 粒之大小可在至少•種表面穩㈣存在下減小。卿可在 研磨前或後與-或多種表面穩定劑接觸^諸如稀釋劑之其 他化合物可在磨碎過程前、_或後添加至组合物"中。; 散液可連續或以分批方式進行製造。 刀 形成所要奈米微粒組合物之另一方法係藉由噴霧冷 液體中（SFL)進行。該技術包含將莫達非尼或其_ 1 物、前藥或多晶型物及表面衫劑之有機溶液^ ^ 、、夜m皿液體中。含有樂物之溶液的 以足以使結晶及顆粒增大降至最低程度之速率進〜 因而製成奈米結構顆粒。視溶㈣統及處理仃:結’ 定’顆粒可*有變化之顆粒形態。在分離步驟巾之，擇而 劑在避免顆粒聚結或熟化之條件下移除。 ，虱及溶 超速冷_吻作為SFL之補充技術亦可_ 大大增加之表面面積的相當之奈米結構顆粒。咖包 122806.doc 200820992 7莫達非尼或其鹽'衍生物、前藥或多晶型物及表面释定 切之易與水混溶、無水、有機溶液或有機水溶液，及將其 應用於H皿基板上。溶劑係接著藉由諸如冷束乾燥或常 • Μ冷/東乾_之方法而移除，同時所得奈米結構顆粒留下。 ? 形成所要奈米微粒組合物之另—方法係藉由模板乳液進 : #。模板乳液產生具有控制之粒徑分布及快速溶解效能的 I米結構顆粒。該方法包含製備水中油型乳液及接著用包 纟莫達非尼或其鹽、射物、前藥或多晶型物及表面穩定 』之非水4液使其膨脹。_之粒徑分布係乳液載上藥物 前之乳：小液滴之大小的直接結果。在該方法中，粒徑可 控制及最佳化。此外，經由溶劑及穩定劑之選擇使用，乳 液穩定性係在沒有㈣特瓦爾德（〇stwald)熟化或抑制奥斯 特瓦爾德熟化之情況下達成。隨後，將溶劑及水移除，且 回收穩定之奈米結構顆粒。各種顆粒形態可藉由處理條件 之適當控制而達成。 藝 本發明亦提供一種包含投予有效量的包含莫達非尼或其 鹽、衍生物、前藥或多晶型物之奈米微粒組合物之方法。 本發明之組合物可調配以非經腸（例如，經靜脈内、肌 為内或皮下）、經口（例如，以固體、液體或氣溶膠形式， 經陰道）、經鼻、經直腸、經眼睛、經當部位（例如，以散 劑、軟貧或滴劑形式）、經頰、經腦池内、經腹膜内或經 局部及以類似方式投予。 奈米微粒組合物可用於諸如液體分散液、凝膠、氣溶 膠、軟貧、藥物儲槽、乳膏、控制釋放調配物、快速溶化 122806.doc -52- 200820992 調配物、凍乾調配物、錠劑、膠囊、延遲釋放調配物、延 長釋放調配物、脈動釋放調配物、混合之立即釋放及控制 釋放調配物等之固體或液體藥劑調配物中。 適於非經腸注射之組合物可包含生理學上可接受之無菌 水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液以及用於再形 成無菌可注射溶液或懸浮液之無菌散劑。合適水性及非水 性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元

醇（丙一醇、聚乙烯_乙二醇、甘油及其類似物）、其合適混 合物、植物油（諸如，橄欖油）及可注射有機酯（諸如，油酸 乙酯）。適當流動性可（例如）藉由使用諸如卵磷脂之塗層、 藉由在懸浮液狀況下維持所需粒徑及藉由使用界面活性劑 而維持。 疒於口服投予之固體劑型包括(但不限於)錠劑、膠囊、 藥囊。含劑、散劑、丸劑或小粒’且固體劑型可(例如) 1快速溶化劑型、㈣釋放劑型、純劑型、延遲釋放劑 i釋Γ釋放劑型、脈動釋放劑型、混合之立即釋放及控 =放劑型或其組合。固體錠劑藥劑調配物為 …體劑型中，活性劑係與以下物質中之至少一種： =素、 ，、馬鈐著或木著观粉、揭藻竣、某些錯合物矽 122806.doc -53- 200820992 酸鹽及碳酸鈉；⑴溶解延遲劑，諸如，石蠟；（g)吸收促 進劑，諸如，四級銨化合物；（h)濕潤劑，諸如，十六醇及 單硬脂酸甘油醋；⑴吸附劑’諸如，高嶺土及膨潤土；及 ⑴潤滑劑’諸如，滑石[硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚 乙二醇n基硫_或其混合物。對膠囊、錠劑及丸 劑而言，劑型亦可包含緩衝劑。 用於口服投予之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、 溶液、s浮液、糖漿及酏劑。除莫達非尼或其鹽、衍生 物、前藥或多晶型物之外，液體劑型亦可包含在:項技術 中通常使用之惰性稀釋劑（諸如，水或其他溶劑）、助溶劑 及乳化劑。示範性乳化劑為乙醇、異丙醇、碳酸乙醋、乙 酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、丨，3-丁二醇、 二甲基甲醯胺、油（諸如’棉籽油、花生油、玉米胚芽 油、橄欖油、乾麻油及芝麻油）、甘油、四氣糖醇、聚乙 二醇、脫水山梨醇之脂肪酸酯或該等物質之混合物及其類 似物。 -般^術者將認識到治療有效量之莫達非尼或其鹽、衍 生物、前藥或多晶型物可以經驗為主地進行確^。莫達非 尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物在本發明之奈米微粒 組合物中的實際劑量可變化以獲得有效獲得特定組合物及 之所要治療反應的藥物之量。選擇之劑量因此將 =!:用、投予途徑、投予之莫達非尼或其鹽、衍 他因素=或多晶型物的效能、治療之所要持續時間及其 122806.doc -54- 200820992 劑量單位組合物可含有莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥 或多晶型物之該等量或其如可用於製成曰劑量的如此之分 數。然而，應瞭解用於任何特殊患者之特定劑量將視多種 因素而定：待達到之細胞或生理學反應的類型及程度；所 =用之料藥劑或組合物的活性；所採用之衫藥劑或組 。物，患者之年齡、體重、—般健康狀況、性別及飲食. 莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物之投予時間、 投予途徑及排泄速率；治療之持續時間；與莫達非尼或並 鹽、街生物、前藥或多晶型物結合使用或與其同時使用^ 活性化合物， ·及醫學技術中熟知之類似因素。 H·包含莫達非尼或其鹽、衍生物 制釋放組合物 月』祭戈多晶型物之控 合物在預防及治療疾病病況中之有效性視包括將 !δ:自劑型傳遞至患者之速率及持續時間的各種因素而 二==者中所呈現之傳遞速率及持續時間的组 二=為ί活體内釋放曲線，且視所投予之醫藥化合物 漿曲線):醫：化二物在血漿中之濃度及持續時間(稱為血 -曲線)相關。因醫藥化合物在其諸如生物 ::::=率之藥物動力學性質方面可變化 及所传血漿曲線成為考慮設計有效治療之重要元素。線 連釋放曲線可呈現不同釋放速率及持續時間且可為 :的：：動的。連續释放曲線包括—或多種醫藥化合物 始—二在整個給藥時間間隔中以怪定 放之釋放曲線。脈動釋放曲線包括-或多種醫藥= 122806.doc -55- 200820992 ^兩個離散量以不同速率及以在不同時段内釋放之 士線。對該等化合物之任何給定醫藥化合物或組合而 5，給定劑型之釋放曲線在患者中產生相關血漿曲線。當 ^型之兩種或兩種以上組份具有不同釋放曲線時，劑型之 釋夕放曲線總體马個別釋放曲線之組合，且可-般描述為 夕峰。各組份具有不同釋放曲線之兩組份劑型的釋放曲 線可描述為"雙峰"，且各組份具有不同釋放曲線之三組份 劑型的釋放曲線可描述為”三峰，，。 類似於適用於釋放曲線之變數，患者中之相關血聚曲線 可在作用持續時間内呈現醫藥化合物的恆定或可變之血漿 /辰度里且可為連續的或脈動的。連續血漿曲線包括呈現單 個血漿濃度最大值的所有速率及持續日夺間之血裝曲線。脈 動企漿曲線包括至少兩個較高的醫藥化合物之企漿濃度量 為較低血漿濃度量分隔開之血漿曲線，且可一般描述為 ’’多峰’’。呈現兩個峰值之脈動血漿曲線可描述為，，雙峰，，且 呈現三個峰值之血漿曲線可描述為，，三峰”。至少在某種程 度上視劑型中所包括之醫藥化合物的藥物動力學性質及劑 型之個別組份的釋放曲線而定’多峰釋放曲線可產生投予 患者後之連續或脈動金漿曲線。 在一實施例中，本發明提供多微粒改良釋放組合物，其 以脈動方式傳遞莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型 物或者含有該物質之奈米顆粒。奈米顆粒屬於上述類型且 亦包含至少一種表面穩定劑。 在另一實施例中’本發明提供多微粒改良釋放組合物， 122806.doc -56- 200820992 其以連績方式傳遞莫達非尼或 次其鹽、衍生物、前藥或多晶 型物或者含有該物質之夺半顆 木顆粒。奈米顆粒屬於上述類型 且亦包含至少一種表面穩定劑。 在另一實施例中，本發明摇视 月挺供多微粒改良釋放組合物， 其中莫達非尼或其鹽、衍生物此# 生物、則樂或多晶型物或含有該 物質之奈米顆粒中的箆_ #人+ t 刀在投予後立即釋放，且莫達 非尼或其鹽、衍生物、俞鱸+ ， 〗柰或夕日日型物或含有該物質之奈

米顆粒中的一或多個後繼立 、 说也邛为在初始時間延遲後釋放。 在另-實施例中’本發明提供用於每日—次或每日兩次 予的L 3本卷明之多微粒改良釋放組合物的固體口 型。 在另-實施例中’本發明提供一種用於預防及/或治療 CNS之疾病病況、症狀、症候群及病症的包含投予本發明 之組合物的方法。 在一實施例中，本發明提供一種多微粒改良釋放組合 物中开7成夕极粒之顆粒為上述類型之奈米微粒顆粒。 如需要’ |米微粒顆粒可含有改良釋放塗層及/或改良釋 放基質材料。 根據本發明之一態樣，提供一種醫藥組合物，其具有包 έ έ有活性成份之顆粒的第一組份及至少一種包含含有活 性成份之顆粒的後繼組份，各後繼組份具有與第一組份不 同之釋放速率及/或持續時間，其中組份中之至少一種包 含含有莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物之顆 粒。在本發明之一實施例中，形成多微粒之顆粒可本身含 122806.doc -57- 200820992 有上述類型的包含莫達非 姻μ… “其鹽、衍生物、前藥或多晶 支物亦及至-種表面穩定劑之奈米微粒顆粒。在本發明 之另二實施例中，上述類型的包含莫達非尼或其鹽、衍生 物、前藥或多晶型物亦及至少一種表面穩定劑之奈米微粒 顆粒本身為多微粒的含有藥物之顆粒。含有藥物之顆粒可 塗上改良釋放塗層。或著劣玄 次者或另外，含有藥物之顆粒可包含

改良釋放基質材料。口服傳遞後，組合物以脈動方式傳遞 莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物或者含有該物 質之奈米顆粒。在-實施例中’第一組份提供莫達非尼或 其鹽、衍生物、前藥或多晶型物或者含有該物質之奈米顆 粒的立即釋放，且—或多種後繼組份提供莫達非尼或其 鹽、衍生物、前藥或多晶型物或者含有該物質之奈米顆粒 的改良釋放。在該等實施例中’立即釋放組份用來藉由使 自投予至治療有效血襞濃度量之時間縮至最短而加快作用 開始，且一或多種後繼組份用來使血漿濃度量之變化降至 最j並/或在整個给藥時間間隔中維持治療有效血聚濃 度0 改良釋放塗層及/或改良釋放基質材料使在活性成份自 第一群含有活性成份之顆粒釋放與活性成份自後繼群含有 活性成份之顆粒釋放之間產生滯後時間。在多群含有活性 成份之顆粒提供改良釋放之狀況下，改良釋放塗層及/或 改良釋放基質材料使在活性成份自不同群含有活性成份之 顆粒釋放之間產生滞後時間。該等滯後時間之持續時間可 藉由改變改良釋放塗層之組成及/或量及/或改變所利用之 122806.doc -58- 200820992 改良釋放基質材料的組成及/或量而改變。因而，可設計 滯後時間之持續時間以模仿所要血漿曲線。 因藉由改良釋放組合物在投予後產生之血黎曲線與藉由 投予兩種或兩種以上按順序給予之IR劑型而產生之血漿曲 線大體上類似，故本發明之改良釋放組合物特別可用於投 予莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物。 根據本發明之另一態樣’可設計組合物以產生與投予兩 種或兩種以上按順序給予之IR劑型相關之金裝濃度量的變 化減至最小或消除的血漿曲線。在如此之實施例中，組合 =具有立即釋放組份以藉由使自投予至治療有效血漿濃 -里之時間縮至最短而加快作用開始，且具有至少一種改 良釋放組份以在整個給藥時間間隔中維持治療有效血聚濃 度量。

各組份中之活性成份可相同或不同。舉例而言，組合物 可包含僅包含莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物 或者含有㈣質之奈米難作為活性成份的組份H 組合物可包含包括莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶 型物或者含有該物質之夺米 …曰曰 不卡顆粒的弟-組份，及包括不同 物質之！^或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物或者含有該 、之不朱顆粒的適於與莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥 =晶型物共投予之活性成份的至少一種後繼組份，或者 l各合有不同於莫達非尼或其鹽、衍生物、: 物或者含有該物質之夺米顆粒 ”s夕日日型 丁卡顆粒之活性成份的第一組份，及 達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物或者含有 122806.doc -59- 200820992 該物質之奈米顆粒的至少—種後繼組份。實際上，當活性 成份彼此相料，兩種或㈣以上活性成份可併入同一組 份中。存在於組合物之—組份中的活性成份可伴有（例如） 組合物之另—組份中的增強劑化合物或增感劑化合物以便 改良其生物可用性或治療作用。

如本文所使用之術語"増強劑”係指能夠藉由在動物（例 如，人類）中促進穿過GIT之淨輸送而肖強活性成份之吸收 及/或生物可用性的化合物。增強劑包括（但不限於）中鍵脂 肪酸；鹽、酯、醚及其衍生物，包括甘油酯及甘油三酸 醋；非離子界面活性劑，諸如，可藉由使氧化乙稀與脂肪 ι月曰肪醇、烧基紛或脫水山梨醇或甘油脂肪酸醋反應而 製備之彼等；細胞色素P450抑制劑、ρ·醣蛋白抑制劑及其 類似物；以及該等試劑中之兩種或兩種以上的混合物。 在存在多種含有藥物之組份的彼等實施例中，各組份中 所3有之莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物的比 例可視所要給藥療法而相同或不同。存在於第__組份及存 在於後繼組份中之莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶 型物可為足以產生治療有效企漿濃度量之任何量。莫達非 尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物可以一種大體上光學 、、屯之立體異構體形式或以兩種或兩種以上立體異構體之混 合物、外消旋混合物或另外混合物形式而存在。在一實施 例中，莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物係以約 0.1 mg至約500 mg之量存在於組合物中。在另一實施例 中’莫達非尼或其鹽、衍生物、冑藥或多晶型物係以約i 122806.doc -60 - 200820992 mg至約100 mg之量存在 予隹於組合物中。在另一實施例中，莫 達非尼或其鹽、衍生物、^磁斗、々q 則桌或夕日日型物係以約0.5 mg至 約60 mg之量存在於篦 、 廿牡於弟組份中。在另一實施例中，莫達 非尼或其鹽、何生物、前藥或多晶型物係以約U邮至約 3 0 mg之里存在於第一組份中。若在後繼組份中，莫達非 尼或其鹽、衍生物、前筚澎炙曰】 月J梁：¾夕日日型物係以在與第一組份中 所述之彼等類似之範圍内的量存在。

莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物自組份中之 各者傳遞的時間釋放特徵可藉由包括改良可存在之賦形劑 及/或塗層中之任-者的改良各組份之組成而改變。詳言 之’若顆粒上之改良釋放塗層存在，則莫達非尼或其鹽、 衍生物、前藥或多晶型物之釋放可藉由改變該塗層之組成 及/或量而控制。若多種改良釋放組份存在，則該等組份 中之各者的改良釋放塗層可相同或不同。同樣地，當改良 釋放係藉由包含改良釋放基質材料而促進時，則活性成份 之釋放可藉由所利用之改良釋放基質材料的選擇及量而控 制。改良釋放塗層可以足以產生各特定組份之所要滯料 間的任何量存在於各組份中。改良釋放塗層可以足以產生 組份之間的所要時間滯後之任何量存在於各組份中。 莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物自各組份釋 放之滯後時間及/或時間延遲亦可藉由包括改良可存在之 任何賦形劑及塗層的改良組份中之各者之組成而改變。舉 例而言，第一組份可為立即釋放組份，其中莫達非尼或其 鹽、衍生物、前藥或多晶型物在投予後立即釋放。或者/，' 122806.doc -61 - 200820992 第一組份可為(例如)時間延遲之立即釋放組份，其中莫達 非匕或八息何生物、前藥或多晶型物在時間延遲後大體 上全部立即釋放。後繼組份可為（例如）如剛剛描述的時間 延遲之立即釋放組份，或者為時間延遲之持續釋放或延長 釋放組份，其中| ;金非p斗、甘# / f ^ ”甲莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型 物在延長之時段内以控制方式釋放。 如熟習此項技術者將認識到的，血漿濃度曲線之確切性 質將受剛剛描述之所有該等因素的組合影響。詳言之，含 有莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物之各組份： 之莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物的傳遞（因 而亦及作用開始）之間的滞後時間可藉由改變組份中之各 者的組成及塗層（若存在）而控制。因而藉由各組份之組成 (包括活性成份之量及性質）的變化及藉由滞後時間之變 化’可獲得許多釋放及血漿曲線。視莫達非尼或其鹽、衍 生物、前藥或多晶型物自各組份釋放之間的滯後時間之持 續時間以及莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物自 各組份釋放之性質（亦即，立即釋放、持續釋放等），血聚 曲線可為連續的（亦即，具有單個最大值）或為脈動的，其 中也漿曲線中之峰值可充分公隐 τ < % m』兄刀刀隔開且清楚地顯出（例如， 當滞後時間長時）或在-定程度上重疊（例如，當滞後時間 知^時）。 當需要傳遞活性成份之兩個或兩個以上脈衝而無需投予 兩個或兩個以上劑量單位時’自投予包含本發明之組合物 的單劑量單位產生之血漿曲線為有利的。 122806.doc -62- 200820992 可使用以所要方式改良莫達 ^ . n t F疋或其鹽'衍生物、前薙 或夕日日31物之釋放的任何塗層材料。 /、 明之實踐之用的塗層材料包括(……適於供本發 括（仁不限於）聚合物塗声材 料，諸如，鄰苯二甲酸乙g文層材 ^ 文纖維素、三順丁烯二酸乙酸纖 維素、鄰苯二甲酸羥基丙基甲夷 、 土 T暴纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰 苯二甲酸醋、錢基甲基丙稀酸醋共聚物（諸如，以 ㈣邮⑧職壯為商標出售之彼等）、聚丙烯酸及聚丙烤 酸酯及甲基丙烯酸酯J£枣

土 N邓馱Θ曰/、象物（啫如，以Eudragit<g) 8及乙為商 標出售之彼等）、$乙酸乙烯基縮醛二乙胺基酯、琥拍酸 乙酸羥基丙基甲基纖維素、蟲膠；水凝膠及凝膠形成材 料諸如，羧基乙烯基聚合物、海藻酸鈉、竣甲纖維素 鈉、羧甲纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、聚乙烯醇、羥乙基纖 維素、甲基纖維素、明膠、澱粉及基於纖維素之交聯聚合 物（其中交聯程度低以便促進水之吸附及聚合物基質之膨 脹）、羥基丙基纖雉素、羥基丙基曱基纖維素、聚乙烯吡 咯啶酮、交聯澱粉、微晶纖維素、甲殼素、胺基丙烯醯 基-甲基丙烯酸酯共聚物（Eudragit® RS_PM，R〇hm &

Haas)、支鏈澱粉、膠原蛋白、酪蛋白、瓊脂、阿拉伯 膠、羧甲基纖維素鈉、（可膨脹之親水性聚合物）聚（甲基丙 、細酸經基烧基_ )(分子量··〜5 k-5,000 k)、聚乙烯°比，各咬 酮（分子量：〜10 k_3 60 k)、陰離子及陽離子水凝膠、具有 低乙酸酯殘餘物之聚乙烯醇、瓊脂與羧甲基纖維素之可膨 脹混合物、順丁烯二酸酐與苯乙烯、乙烯、丙烯或異丁烯 之共聚物、果膠（分子量：〜3〇 k-3〇〇 k)、多醣（諸如，瓊 122806.doc -63- 200820992 脂、阿拉伯膠、刺梧桐膠、黃蓍膠、褐藻膠及瓜爾膠）、 聚丙烯醯胺、Polyol聚氧化乙烯（分子量··〜i〇〇 k_5,〇〇〇 k)、AquaKee/丙烯酸酯聚合物、聚葡聚糖之二酯、交聯 聚乙烯醇及聚N.乙烯W各㈣、减乙_粉納（例 如，Explotal^ ; Edward Mandell C· Ltd.);親水性聚合 物，諸如，多醣、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或鈣、羥 基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥乙基纖維素、硝 基纖維素、羧甲基纖維素、纖維素醚、聚氧化乙烯（例 如，Polyox®，Union Carbide)、甲基乙基纖維素、乙基羥 基乙基纖維素、乙酸纖維素、丁酸纖維素、丙酸纖維素、 明膠、膠原蛋白、澱粉、麥芽糊精、支鏈澱粉、聚乙烯基 吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚 丙烯醯胺、聚丙烯酸、甲基丙烯酸或者甲基丙烯酸之共聚 物（例如，Eudragit' Rohm and Haas)、其他丙烯酸衍生 物、脫水山梨醇酯、天然膠、卵磷脂、果膠、海藻酸鹽、 海藻酸氨、海藻酸鈉、海藻酸鈣、海藻酸鉀、海藻酸丙二 醇酗、瓊脂及膠（諸如，阿拉伯膠、刺梧桐膠、刺槐豆 膠、黃蓍膠、角又菜膠、瓜爾膠、三仙膠、硬葡聚糖及其 此合物及摻合物）。如熟習此項技術者將認識到的，諸如 塑化劑、潤滑劑、溶劑及其類似物之賦形劑可添加至塗層 中。合適塑化劑包括（例如）乙醯化單酸甘油酯；羥乙酸丁 基笨二甲醯基丁基酯；酒石酸二丁基酯；鄰苯二甲酸二乙 醋；鄰笨二曱酸二甲酯；羥乙酸乙基苯二曱醯基乙基_ ; 甘油’丙二醇；三乙酸甘油酯；檸檬酸酯；三二乙基酉同 122806.doc -64- 200820992

醇；二乙酸甘油酯；鄰苯二甲酸二丁基酯；乙醯基單酸甘 油酯；聚乙二醇；蓖麻油；檸檬酸三乙基酯；多元醇、甘 油、乙酸酯、三乙酸甘油酯、檸檬酸乙醯基三乙基酯、鄰 苯一甲酸二苯甲基酯、鄰苯二甲酸二己基酯、鄰苯二甲酸 丁基辛基酯、鄰苯二甲酸二異壬基酯、鄰苯二甲酸丁基辛 基酯、壬二酸二辛酯、環氧化樹脂酸酯、苯偏三酸三異辛 基a曰、鄰笨二甲酸二乙基己基酯、鄰苯二甲酸二正辛基 酯、鄰苯二甲酸二異辛基酯、鄰苯二甲酸二異癸基酯、鄰 苯二甲酸二正十一基酯、鄰苯二甲酸二正十三基酯、苯偏 二酸三-2-乙基己基酯、己二酸二-2_乙基己基酯、癸二酸 二-2-乙基己基酯、壬二酸二_2_乙基己基酯、癸二酸二丁 基酯。 當改良釋放組份包含改良釋放基質材料時，可使用任何 合適之改良釋放基質材料或改良釋放基質材料之合適組 合。該等材料對熟習此項技術者而言係已知的。如本文所 使用之術語"改良釋放基質材料"包括親水性聚合物、疏水 性聚合物及其混合物，其能夠改良分散於其中之莫達非、 或其鹽、料物、前藥或多晶型物在活體外或活體内之二 放。適於本發明之實踐的改良釋放基質材料包括（作不限 於）微晶纖維素、叛曱基纖維素納、羥基燒基纖維素（諸 如’經基丙基甲基纖維素及㈣丙基纖維素)、聚氧化乙 浠、炫基纖維素（諸如，ψ基纖㈣及乙基纖維素）、聚乙 二醇、聚乙烯°叫㈣、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、 乙酸鄰本二甲酸纖維素、乙酸苯偏三酸纖維素、聚乙酸乙 122806.doc -65- 200820992 烯^鄭苯—ν酸酯、聚^基丙烯酸燒基酯、聚乙酸乙稀醋 及其混合物。

根據本發明之改良釋放組合物可併人促進以脈動方式釋 放’舌性成份之任何合適劑型中。在__實施例中，劑型包含 不同群的構成立即釋放組份及改良釋放組份之含有活性成 之顆粒的摻合物’可將該摻合物裝入合適膠囊（諸如， 硬或軟明膠膠囊)中。或者’不同個別群的含有活性成份 之顆粒可壓縮（視情況與另外賦形劑—起屢縮）成小鍵劑， 該等小錠劑可隨後以適當比例裝入膠囊中。另一合適劑型 為多層錠劑劑型。在該種情況下，改良釋放組合物之第一 組份可壓縮成-層’且後繼組份後來作為多層錠劑之後繼 層添加。構成本發明之組合物的顆粒群可進一步包括於快 速溶解劑型（諸如，起泡劑型或快速溶化劑型）中。 在-實施例中，組合物包含至少兩種含有莫達非尼或其 鹽、衍生物、ϋ或多晶型物之組份：第—組份及一或多 種後繼組份。在該實施例中，組合物之第—組份可呈現多 種釋放曲線，該等釋放曲線包括第'组份中所含有之大體 上所有莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物在投予 劑型後即快速釋放，但在時間延遲後快速釋放（延遲釋 放或隨時間緩慢釋放之曲線。在一如此之實施例中， 第-組份中所含有之莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多 晶型物在投予患者後即快速釋放4本文所使用之"快速 釋放，，包括組份之活性成份的至少約嶋在投予後約丄小時 内釋放之料㈣’術語"料料"包括㈣的活性成份 122806.doc -66 - 200820992 在時間延遲後釋放（快速或緩慢）之釋放曲線，且術語”控制 釋放"及"延長釋放"包括組份中所含有之活性成份的至少 約80%緩慢釋放之釋放曲線。 該實施例之後繼組份亦可呈現包括立即釋放曲線、延遲 釋放曲線或控制釋放曲線之多種釋放曲線。在一如此之實 施例中，後繼組份呈現莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或 多晶型物在時間延遲後釋放之延遲釋放曲線。 藉由投予包含包括莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多 晶型物或者含有該物質之奈米顆粒之立即釋放組份及至少 -種包括莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物或者 含有該物質之奈米顆粒之改良釋放組份的本發明之劑型產 生之血漿曲線可大體上與藉由投予兩種或兩種以上按順序 、口予之IR 型而產生的血漿曲線類似或與藉由投予獨立IK 及改良釋放劑型而產生的血漿曲線類似。因此，本發明之 劑型可特㈣於在藥物動力學參數之轉可為所要的作有 困難之情況下投予莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶 型物。 實施例中纟且合物及含有組合物之固體口服劑型釋 放莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物以使第一植 份中所含有之大體上所有莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥 或夕晶型物在莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物 自、至少-種後馳份釋狀前釋放。峰包含職 份時，舉例而言’莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶 里物自至少一種後繼組份釋放延遲直至设組份中之大體上 122806.doc -67- 200820992 所有莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物已釋放較 佳。莫達非尼或其鹽、街生物、前藥或多晶型物自至少一 種後繼組份釋放可如上文所詳述藉由使用改良釋放塗層及/ • 或改良釋放基質材料而延遲。 ; ㈣由提供促進第—劑量之莫達非尼或其鹽、衍生 ： 藥或夕aa型物自患者系統排出之給藥療法使患者忍 又里降至瑕低，莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型 ㈣後繼組份釋放可延遲直至第-組份中含有之大體上所 有莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物已釋放，且 進一步延遲直至自第一組份釋放之莫達非尼或其鹽、衍生 物:前藥或多晶型物中之至少一部分已自患者系統清除。 在實％例中，莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型 物自組合物之後繼組份釋放大體上（若非完全）延遲了投予 組合物後之至少約2小時的時段。在另一實施例中，莫達 非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物自組合物之後繼組 藝帛放大體上〇非完全）延遲了投予組合物後之至少約4小 時的時段。 #如下文所述’本發明亦包括各種類型之改良釋放系統， 精由該等系統莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物 ^脈動或連續方式進行傳遞。該等系統包括（但不限 :):具有在聚合物基質中之莫達非尼或其鹽、衍生物、 ^或多晶型物或者含有該物質之奈米顆粒的薄媒（整體 ^古▲冑達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物或者 3 ,亥物質之奈米顆粒係由聚合物含有的系統(貯器裝 122806.doc -68 - 200820992 置);广貯器及基質裝置形式之聚合膠狀顆粒或微 /立、微球體或奈米顆粒）；莫達非尼或其鹽 ::或可*添加劑(例如’第二聚合物、界面活性劑或 杧塑劑等）之聚合物含有以得 一 对判夕孔裝置或莫達非

鹽—衍生物、前藥或多晶型物之釋放可渗透性控制之裝置 (貝丁益及基質裝置）的系統；腸溶衣（可電離且在合適pH下 溶解）；具有（共價）連接之莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥 或多晶型物側接分子的（可溶性）聚合物，及釋放速率為動 力學控制之裝置··例如，滲透泵。 本發明之傳遞機構可控制莫達非尼或其鹽、衍生物、前 藥或多晶型物之釋放速率。雖然一些機構將以恆定速率釋 放莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物，但其他機 構將隨時間視諸如變化之濃度梯度或產生孔隙率之添加劑 次出等的因素而變化。 用於持續釋放塗層中之聚合物必須為生物相容性的，且 理想上為生物可降解的。天然存在聚合物（諸如， Aquacoat® > FMC Corporation, Food & Pharmaceutical Products Division，Philadelphia，USA)(乙基纖維素，機械 滾圓至次微米大小，水性，假乳膠分散液）亦及合成聚合 物（諸如，聚（丙烯酸酯，曱基丙烯酸酯）共聚物之 Eudragit®(Rdhni Pharma，Weiterstadt·)系列）之實例在此項 技術中係已知的。 貯器裝置 122806.doc -69- 200820992 改良釋放之典型方法係欲將藥物全部（例如，作為核心） 封裝或包含於聚合物薄膜或塗層内（亦即，微囊或經喷霧/ 鋼塗佈之核心）。 可影響擴散過程之各種因素可容易應用於貯器裝置（例 如，添加劑、聚合物功能性（因此及吸收溶液pH)孔隙率、 薄膜鑄造條件等之影響），且因此聚合物之選擇在貯器裝 置之發展中必須為一重要考慮因素。莫達非尼或其鹽、衍 生物、财藥或多晶型物之運輸係藉由溶解_擴散機制進行 之貯器裝置（及整體裝置）的釋放特徵模型化因此通常涉及 關於相關邊界條件之菲氏第二定律（Fick，s sec〇nd law)(不 穩定狀態條件；濃度依賴性流量）的溶解。當裝置含有溶 解之活性劑時，釋放速率隨時間按指數規律地降低，此係 因為裝置内的試劑之濃度（活性）（亦即，釋放之驅動力）減 小（亦即，一級釋放）。然而，若活性劑處於飽和懸浮液狀 態，則用於釋放之驅動力保持恆定直至裝置不再飽和。或 者’釋放速率動力學性質可為解吸附控制的，且隨時間之 平方根而變。 故塗佈之錠劑的運輸性質與游離聚合物薄膜相比較可提 同’此係歸因於可使滲透壓之内部形成能夠獲得的錠劑核 心（參透物）之封閉性質，該滲透壓則將起作用以將滲透物 自錠劑壓出。 已對去離子水對以含有聚（乙二醇）(PEG)之聚矽氧彈性 體進行塗佈的含鹽錠劑之影響亦及水對游離薄膜之影響進 仃了研究。發現鹽自錠劑之釋放為經由藉由塗層之水合作 122806.doc 200820992 用形成的充水微孔之擴散以及滲透抽汲的混合作用。經由 含有僅10% PEG之薄膜的KC1運輸為可忽略的，縱然在類 似游離薄膜中觀察到大範圍膨脹，表明孔隙率對接著藉由 跨微孔擴散發生的KC1之釋放而言係必需的。發現成形為 圓盤狀物的經塗佈之鹽錠劑在去離子水中膨脹且因内部流 體靜壓力之形成將形狀改變為扁球體··形狀之改變提供一 種1測產生之力的方法。如可預期的，滲透力隨pEG含量 水平上升而減小。較低PEG含量允許水經由水合聚合物而 吸收，而溶解的以較高PEG含量（2〇%至4〇%)水平之塗層產 生的孔隙率允許壓力經由KC1之流動而減小。 已研究出方法及方程式，其藉由監控（獨立地）兩種不同 鹽（例如，KC1及NaCl)之釋放允許計算滲透抽汲及跨微孔 擴散促進鹽自錠劑釋放之相對值。在低pEG含量時，滲透 流動在比跨微孔擴散大之程度上增大，此係歸因於僅低微 孔數量密度之產生：在20%裝載量時，兩機制大致同樣促 進釋放。然而，流體靜壓力之形成使滲透流入及滲透抽汲 下降。在PEG之較高裝載量時，水合薄膜為更多孔的且在 較低之程度上抵抗鹽之流出。因此，儘管滲透抽汲增強 (與較低裝載量相比較），但跨微孔擴散為主要釋放機制。 亦已對含有水溶性核心之微囊的渗透釋放機制進行了報 導。 整體裝置（基質裝置） 整體（基質）裝置可用於控制藥物之釋放。此係可能因為 該等裝置與貯器裝置相比較相對容易製造，且無因貯器裝 122806.doc 200820992 置之膜破裂而造成意外高劑量之危險存在。在該裝置中， 活性劑係以分散物形式存在於聚合物基質内，且該等裝置 通吊係藉由聚合物/藥物混合物之壓縮或藉由溶解或溶化 而开y成。整體裝置之劑量釋放性質可視聚合物基質中之藥 2的溶解度，或者在多孔基質狀況下，在吸收溶液中顆粒 1孔、、周路内的〉谷解度以及網路之彎曲（程度比薄膜之渗透 率更大）而疋’視藥物是否分散於聚合物中或溶解於聚合 物中而定。對藥物之低裝載量（〇%至5% W/V)而言，藥物 將藉由/谷解-擴散機制而釋放（在沒有微孔之情況下）。在較 高裝载量（5〇/〇至10% w/v)時，裝置表面附近所形成之穴^ 存在性將使釋放機制因藥物損失而變複雜：該等穴裝有來 自增大藥物之釋放速率之環境流體。 通兩將增塑劑（例如，聚（乙二醇））、界面活性劑或佐劑 (亦p、 i曰加有效性之成份）添加至基質裝置（及貯器裝置） 作為牦大滲透率之方法（儘管，與此相反，增塑劑可為 7暫的且僅用來幫助薄膜形成，並因此降低滲透率-通常 ，合物油漆塗層更需要之性質）。應注意的係顺之浸出係 糟由增大孔隙率而增大隨PEG裝載量線性變化之（乙基纖維 =)薄膜之滲透率，然而，薄膜保留其.障壁性質，不允許 電解貝運輸。推導出其滲透率之增加係、由於藉由PEG浸出 W起厚度有效減小的結果。此係自隨時間而變之每單位面 積之累積浸透物流量與5G% w/w之PEG裝載量時之薄膜倒 數厚度的到證明··如均勻膜中之（菲克㈣kian))溶 解-擴散類型運輸機制所預期的，輯顯示滲透速率與倒 122806.doc -72- 200820992

數薄膜厚度之間呈線性關係。圖之線性區域外推至時間軸 在時間軸上得到正截距··隨著薄膜厚度減小，其量值朝向 ^減小。該等改變之滯後時間係歸因於實驗早期階段期間 存在兩種擴散流（藥物流及PEG流），且亦歸因於在期間薄 膜中渗透物之濃度增大之更常見之滯後時間。當咖啡鹼用 作滲透物時，其顯示負滯後時間。現今還沒有關於此之解 =，但應注意咖啡鹼在系統中呈現低分配係數，且此亦為 苯胺t由聚乙烯薄膜滲透而顯示類似負時間滯後的特徵。 已對添加之界面活性劑對（疏水性）基質裝置之影響進行 了研九。料界面活性劑可藉由三種可能機制來增大藥物 之釋放速率：⑴增加之助溶作用，（ii)溶解介質之改良可 濕^ ’及（iii)由於界面活性劑浸出而造成微孔之形成。對 研九之系統（藉由山梨醇增塑之Eudragit<g) rl工⑼及Μ ⑽，作為藥物之氟聯苯㈣，及一系列界面活性劑)而 :’推斷出錠劑之改良潤濕導致藥物釋放僅部分改良（暗 τ 為#政控制而非溶解控制的）’儘管如&响⑧^之 〜曰比Eudraglt rl大，但對釋放之最大影響係藉由彼等 界面活性劑進彳了，該等界面活性劑由於允許溶解介質進入 基貝内而在基質中形成破裂而更可溶。由於相較於無界面 活性劑，以界面活性添|制 改yI備聚合物乳膠之容易性，此明顯 與可適於醫藥塗層之受丨 礼膠溥膜之研究有關。發現兩種僅呈 有Eudragit® 之聚合物pq从¥ 八 > 口物間的差異顯示陰離子/陽離子界面 活性劑與藥物之間的 J相互作用。此係歸因於聚合物上不同 量之四級銨離子。 122806.doc -73- 200820992 亦存在包含以不含有藥物之聚合物塗佈之聚合物/藥物 基質的複合式裝置。該裝置係自含水Eudragh⑧晶格構造而 成’且發現藉由藥物自核心經由殼之擴散可提供連續釋 放。類似地’已產生含有藥物之聚合物核心，且塗有受胃 液腐餘之设。發現藥物之釋放速率為相對線性的（隨限制 經由设之擴散過程的速率而變）且與殼厚度成反比例，然 而發現僅單獨自核心釋放係隨時間下降。 微球體

已描述用於I備中空微球體之方法。中空微球體係藉由 製備含有藥物及聚合物之乙醇/二氯甲烧溶液而形成。倒 入水中後，合有分散之聚合物/藥物/溶劑顆粒之乳液即藉 由凝聚型過程形成，藉由該凝聚型過程在小液滴之表面乙 醇使沈澱之聚合物快速擴散以得到包封溶解於二氯甲烧中 之藥物的有硬殼之顆粒。m之氣相係接著在顆粒内 產生’經由殼㈣後觀察到其起泡至水相之表面。中空球 體在減壓：接著裝上水，水可藉由乾燥期間移除。在水中 汉有發現藥物。亦已斜古& 、、 對呵度夕孔基質型微球體進行了描 述。基f型微球體係藉由將藥物及聚合物溶解於乙醇中而 製備。添加至水中德，7 > P自乳液小液滴擴散以留下高 度夕孔顆粒。微球體之途 物傳遞裝置。 4用途係作為供胃之用的漂浮藥 侧接裝置 已開發出將一系列藥勒^ y、物（啫如，鎮痛藥及抗抑鬱劑等）藉 由酯鍵與藉由水性乳潘平 ’ 礼液t合進行製備之聚（丙烯酸酷）酯乳 122806.doc 74 200820992 膠顆粒連接之構件。該等晶格當通過使得聚合物端基轉化 為其強酸形式之離子交換樹腊時可自我催化藥物藉由醋鍵 之水解而釋放。 : •藥物已與聚合物相連接，且單體亦已用連接之侧接藥物 ，纟成。已製備藥物與生物相容性聚合物藉由不穩定化學鍵 ; 才目結合之劑型’舉例而言，自經取代之酐(其本身係藉由 冑酸氣化物與藥物：甲基丙烯醯基氯化物及甲氧基苯甲酸 • 之鈉鹽反應而製備）製備之聚酸酐係用於與第二聚合物 (Eudragit® RL)形成在胃液中水解後即釋放藥物之基質。 亦已對適合用作醫藥胺之載劑的聚合希夫（Schiff)鹼之用 返進行了描述。 勝薄膜 腸溶衣包含pH敏感聚合物。通常，聚合物被羧化，且在 低PH下幾乎不與水發生相互作用，而在高？11下聚合物發 生離子化，引起聚合物之膨脹或溶解。因此可設計塗層以 | 保持在胃之酸性環境中不受影響，保護藥物使其不受該環 境之影響或保護胃使其不受藥物之影響，但在腸之更鹼性 環境中溶解。 滲透控制之裝置 渗透果類似於器裝置但含有起作用以經由半透膜自周 圍介質吸收水之滲透劑（例如，以鹽形式之活性劑）。已對 稱為初級’參透泵之該裝置進行了描述。壓力係在裝置内產 生，其使活性劑經由設計以使溶質擴散降至最低程度的一 之大小之孔自裝置壓出’同時預防可具有降低滲透壓及改 122806.doc -75- 200820992 變裝置之尺寸之作用之流體靜壓力頭的形成。若裝置之内 部量保持恆定且在裝置中存在過量固體或飽和溶液，則傳 遞等於溶劑吸取量之量的釋放速率保持恆定。 電刺激釋放裝置 整體裝置已使用當（例如）應用引起pII改變之外部電刺激 時而膨服的聚電解質凝膠進行製備。釋放可藉由應用電流 之改變而調控以產生恆定或脈動釋放曲線。 水凝膠

除在藥物基質中使用外，水凝膠亦可用於諸如軟性隱形 眼鏡及各種軟性植入物及其類似應用之許多生物醫學應用 中0 使用包含莫達非尼之改良釋放組合物的方法 根據本發明之另一態樣，提供一種用於治療患有CNs之 疾病病況、症狀、症候群及症狀的患者之方法，其包含以 口體口服训型彳又予治療有效量的本發明之組合物之步驟。 本發明之方法的優勢包括降低習知多種仪給藥療法所需之 T藥頻率，同時仍維持源自脈動血漿曲線之益處或使血漿 /辰度里之變化消除或降至最小。該降低之給藥頻率在患者 順應性方面係有利的，且藉由本發明之方法而變為可能的 給藥頻率之降低將有助於藉由減少健康照護工作者在投予 莫達非尼上所花費之時間量而控制健康照護成本。 旦在以下實射’除非另有說明L彳有百分比係按重 量計算之重量百分比。如在整個實例中使用之術語”純水" 係指已藉由通過水過濾系統而純化之水。應瞭解實例僅為 122806.doc -76- 200820992 ==1二不應解釋為限制如由下文申請專利範 圍之乾噚界疋的本發明之精神及範圍。 一些示範性奈米微粒莫達非尼錠劑調配物係在下文給 提供二在任何方面限制申請專利範圍，而係 :二、：月之方法中的奈米微粒莫達非尼之示範性 鍵別調配物。該等示範性錠劑亦可包含塗佈劑。 調配物# 1

約0.5至約5 調配物#2

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蔗糖，NF 約100至約300 十二烷基硫酸鈉，NF 約1至約30 乳糖單水合物，NF 約100至約300 矽化微晶纖維素 約50至約200 交聯聚乙烯吡咯酮，NF 約50至約200 硬脂酸鎂，NF 約0.5至約5 調配物#3 不範性奈米微粒莫達非尼錠劑調 配物# 3 組份 G/Kg 奈米粒莫達非尼 絲；S田她他主-ττητχ — 約200至約225 122806.doc -78. 200820992 十二烷基硫酸鈉，NF 約12至約U 乳糖單水合物，NF 約119至約224 矽化微晶纖維素 約129至約134 ~ 交聯聚乙烯吡咯酮，NF 約112至約118 — 硬脂酸鎂，NF 約〇·5至約3 本發明提供一種在受檢者中增加莫達非尼或其鹽或對映 異構體或前藥或多晶型物或衍生物之生物可用性之方法。 該方法包含將有效量的包含奈米微粒莫達非尼之組合物經 口投予或經靜脈内注射予受檢者。奈米微粒莫達非尼組合 物按照標準藥物動力學規範將通常具有比習知劑型高約 50%之生物可用性、高約4〇〇/0之生物可用性、高約3〇%之 生物可用性、高約20%或約10%之生物可用性。 本發明之組合物可用於治療神經系統病症或疾病或症候 群或其症狀。本發明係關於奈米微粒莫達非尼、其諸如阿 莫達非尼之對映異構體（莫達非尼之單一 r_異構體）、多晶 型物及下文中稱為莫達非尼組合物之阿屈非尼醫藥組合 物。 熟習此項技術者將容易瞭解在不脫離本發明之精神或範 弩情況下可在本發明之方法及組合物方面#出各種修改及 變化口而，希望本發明包括本發明之修改及變化，其限 制條件為該等修改及變化係在隨时料利範圍及其對等 物之範疇内。 提供乂下實例以4明本發明。然而，應瞭解本發明不限 於該等實例中所述之特定條件或細§卜在整個說明書中， 有關可公㈣得之文件的包括美國專利之全部文獻以引用 122806.doc -79 - 200820992 的方式特別地併入。 實例1 該實例表明包含奈米微粒莫達非尼組合物或其鹽或對映 異構體或前藥或多晶形物或衍生物之組合物的製備。 對四種具有多個樣品的詳述於表1、行3中之不同調配物 進行合成且進行評估。將包含莫達非尼之第一調配物（1)在 NanoMill® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA ； 參見，例如，美國專利第6,431，478號）之10 ml腔室中與以 約89%之介質裝載量的500微米PolyMill®研磨介質（Dow Chemical Co·) —起研磨。將1號調配物以2500 RPM之速率 研磨60分鐘。使包含莫達非尼之調配物2-4在NanoMill® 0.01(NanoMill Systems，King of Prussia，PA ;參見，例 如，美國專利第6,431，478號）的具有’平穩攪拌器’之50 ml 腔室中與以約89%之介質裝載量的500微米PolyMill®研磨 介質（Dow Chemical Co·)—起研磨。將2-4號調配物以1600 RPM之速率研磨120分鐘。 研磨後，使用Lecia DM5000B顯微鏡及Lecia CTR 5000 光源（Laboratory Instruments & Suppiles (I) Ltd· Ashbourne CO Meath ROI)對莫達非尼顆粒進行評估。在表l、行4中 呈現了觀察資料。在行5中對如藉由顯微法觀察確定之成 功調配物進行了記錄。另外或或者，經研磨之莫達非尼顆 粒的粒徑可使用去離子、蒸餾水及粒徑分析器（諸如， Horbia LA910粒徑分析器）進行量測。粒徑分析後，"成功 組合物”可界定初始平均及/或D50經研磨之莫達非尼粒徑 122806.doc -80 - 200820992 小於約2000 rnn的調配物。在6〇秒鐘超音波處理前及後可 對顆粒另外進行分析。表1 調配 物編 號 樣品 數 7 調配物 莫達非尼，5% w/w ;經基丙基 甲基纖維素， 1.25% w/w ;多 庫酯鈉，0.05% w/w ;及去離子 水，93 ·7% w/w 顯微法觀察 =存在絮凝或晶體成長 ，徵象。布朗(Brownian) ，動明顯且奈米微粒與 許多未研磨之藥物晶體 、二起存在。由於大景 深’故樣品難以照相。 圖 1，2 成功 調配 是 2

2 莫達非尼，10% w/w ； Plasdone S-630(聚烯吡 酮），2.5% w/w ; 多庫酯鈉，0.1% w/w ;及去離子 水，87·4% w/w 莫達非尼，10% w/w ;羥基丙基 纖維素-超低黏度 (HPC-SL)，2.5% w/w ;多庫酯 鈉，0·1% w/w ; 及去離子水， 87.4% w/w 布朗運動存在，且奈米 微粒清楚可見，不存在 膠化或絮凝。 示運凝 顯朗絮。 品布有象法存，k 微粒見_ 於米亦♦ 用奈動 3 4, 5 是 是 4 2 莫達非尼，10% w/w ； Plasdone K29-32(聚烯吡 酮)，2·5% w/w ; 十二烷基硫酸 鈉，0.1% w/w ·， 及去離子水， 87.4% w/w 用於顯微法之樣品顯示 奈米顆粒存在。布朗運 動亦可見，且沒★絮凝 或膠化發生之徵象。

是 122806.doc 81- 200820992 在附圖中’本發明之奈米微粒呈現為分布於整個視野中 之灰點或黑點，而在一些顯微照片中可見較大形狀之光亮 (白色）物為看似部分未研磨之藥物顆粒的事物。 將以下混合物在與上文方案1相同之條件（研磨介質 PolyMill 500，89%介質裝載量）下研磨：莫達非尼10% w/w ; Pharmacoat 603 (HPMC) 2% w/w ;多庫酯鈉 〇·1〇/ο w/w ;去離子水87.9% w/w。所得組合物之粒徑分析係在一 Horbia LA910粒徑分析器上進行。超音波處理前及後之粒 徑資料係陳述於表2A中。

表2 A 粒徑分析參數 值(nm)(未進行超 音波處理） 值(nm)(超音波處 理60秒鐘後） 平均值 207 228 D50 200 219 D90 273 295 D95 300 329 中位數 200 219 眾數 206 212 對詳述於表2B中之四種另外調配物進行合成且進行評 估。將包含莫達非尼之第一調配物（5)在NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems，King of Prussia，PA ;參見，例如，美 國專利第6,431，478號）之10 ml腔室中與以約89%之介質裝 載量的500微米PolyMill®研磨介質（Dow Chemical Co.)—起 進行研磨。將5號調配物以2500 RPM之速率研磨60分鐘。 122806.doc -82- 200820992 使調配物 6-8在NanoMill⑧ 0_01(NanoMill Systems, King of Prussia，PA;參見，例如，美國專利第6,431，478號）的具有 *平穩攪拌器’之50 ml腔室與以約89%之介質裝載量的500微 米PolyMill®研磨介質（Dow Chemical Co.)—起進行研磨。 將6·8號調配物以1600 RPM之速率研磨120分鐘。 研磨後，使用Lecia DM5000B顯微鏡及Lecia CTR 5000 光源（Laboratory Instruments & Suppiles (I) Ltd· Ashbourne

CO Meath ROI)對莫達非尼顆粒進行評估。另外或或者， 經研磨之莫達非尼顆粒的粒徑可使用去離子、蒸餾水及粒 徑分析器（諸如，Horbia LA910粒徑分析器）進行量測。粒 徑分析後，”成功組合物"可界定初始平均及/或D50經研磨 之莫達非尼粒控小於約2000 nm的調配物。在60秒鐘超音 波處理及後可對顆粒另外進行分析。

表2B 調配物 編號 調配物 5 米非尼，3.5%w/w ;粗莫達非尼(>240微 米H^W/W;經基丙基曱基纖維素，L25%w/w; 6 7 余ί最達/非尼，3.5%W/W ;粗莫達非尼(>240微 木)’ If/。w/w ; Plasdone S_630(聚烯σ比酮）、J ，0.1% W/w:及去、離？水’匕 各本里.· 一 Γ--—:-:—----- 半、，1 /开/匕 祖旲逯非尼(>240微 ^羥基丙基纖維素-超低黏度， 2·5/〇 w/w，多庫_，〇1%w/w ;及去離言水 _____w/w · ^1^^〇?，非尼’3.5%*~;粗莫達非尼(>24〇微 PlasdoneK29·32(聚烯°比明)，2.5% ，十一烧基硫酸納，0.1% w/w ;及去離子水， 92.7% w/w 122806.doc -83- 200820992 實例2 根據以下配方來製備100 mg/ml莫達非尼分散液： 表3 組份 ^ (% w/w) 莫達非尼* 10.09 Pharmacoat 603 (HPMC) 3.98 多庫酉旨納 0.02 去離子水 85.91 *根據純度調節活性成份之量以達到100 mg/ml 根據實例1使用設備，處理條件為2400 rpm之研磨速 率，總研磨時間為90分鐘。 粒徑分析-穩定性 τ#=製備分散液後之#天後量測的粒徑，亦即，Tfl天後 進行之粒徑量測，等；TG=如在製造彼天所量測之粒徑。 所有粒徑圖以nm為單位。超音波處理：在顆粒分析前對樣 品進行超音波處理60秒鐘（Y)/未進行超音波處理（N)。條 件：Se5°C ; S2=25°C及60%相對濕度；以及S3=40°C及 75%相對濕度。 表4

條件 平均值 D50 D90 D95 眾數 中位數 超音波 處理 T〇 周圍溫度 214 202 292 333 207 202 N 228 216 309 350 211 215 Y Τι Si 241 227 323 368 214 227 N 268 259 364 403 272 259 Y 122806.doc -84- 200820992

S2 245 230 326 375 215 230 N 271 261 371 415 273 261 Y S3 237 208 334 414 209 208 N 291 265 391 464 273 265 Y T3 Si 201 194 262 291 187 194 N 204 198 260 288 188 198 Y S2 230 215 312 361 210 215 N 246 231 331 382 215 231 Y S3 209 386 208 209 N 261 469 254 261 Y T7 Si 232 216 313 360 211 216 N 214 198 304 358 186 195 Y s2 252 231 341 410 215 231 N 390 208 357 578 208 208 Y S3 N

Y T14 Si 226 209 326 386 209 209 N 272 263 373 417 273 263 Y s2 563 213 406 2831 209 213 N 841 269 1053 5453 246 269 Y S3 2035 286 7725 10775 246 286 N 2353 316 8276 10724 275 316 Y T23 Si 225 204 324 386 206 204 N 227 265 380 430 274 265 Y S2 1098 267 3121 7443 245 267 N 1445 292 5435 8801 276 292 Y S3 4629 336 12153 21518 276 336 N 3834 361 11393 15509 278 381 Y 122806.doc -85 - 200820992 實例3 該實例之目的係欲確定莫達非尼當經口以200 mg NanoCrystalTM分散液及以200 mg Provigil®投予禁食之雄 性米格魯（Beagle)犬時的藥物動力學性質。 該研究為在6隻米格魯犬中進行之單劑量雙向交叉研 究。在各治療期之間存在至少一 7天清除期。測試調配物 為莫達非尼Nanocrystal®(100 mg/g)(10% w/w)NCD(批號： TESR-1148-009)。參考調配物為莫達非尼錠劑 (Provigil®)(批號：BN 5E39)。 在給藥前及給藥後15分鐘（±5分鐘）、30分鐘（士5分鐘）、 45分鐘（士 5分鐘）、1小時（土 5分鐘）、1·25小時（±5分鐘）、1.5 4、時(土5分鐘)、1.75/j、日夺(土5分鐘)、24、日夺(土5分鐘)、34、Β夺 (士10分鐘）、4小時（±10分鐘）、6小時（士10分鐘）及12小時 (土10分鐘）時收集血液樣本。在研究第0天，各動物在隔夜 禁食（14-18小時）後接受藉由口腔管飼以2 g NanoCrystalTM 分散液投予之200 mg莫達非尼。在研究第8天，各動物在 隔夜禁食（14-18小時）後接受藉由口服以Provigil錠劑投予 之200 mg莫達非尼。 由BioClin Research Laboratories在犬血聚樣本中藉由併 有液體液體萃取方法的經確證之LC MS/MS方法對莫達非 尼進行量測。莫達非尼血漿檢定之定量的極限值為100 ng/mL(檢定範圍為 100-5000 ng/mL)。 藥物動力學評估係由PK Pharma Innovations Limited進 行。使用 WinNonlinTM，版本4.0.1(Pharsight Corporation, 122806.doc -86 - 200820992 USA)計算藥物動力學參數。 以下藥物動力學參數係使用無隔室方法自莫達非尼之血 漿濃度與時間之關係曲線資料獲得：- -AUCinf (AUCo-co)-自給藥時間至外推至無窮大的曲線 下之面積，為AUC0-t+ClasiAz，其中AUC0·^自給藥 時間至最後可評估濃度的曲線下之面積，Ciast為最後 可評估之血漿濃度，且λζ為與曲線之終端部分相關的 消除速率常數。 _ AUClast (AUCcm)-自給藥時間至使用線性梯形規則（其 中AUC 計算的最後可計量之濃度 之時間的曲線下之面積。 -最局金漿濃度（cmax)及其相應時間（tmax)係根據所觀測 之血漿濃度-時間曲線進行記錄。 -測試治療（Trt A)對參考治療（Trt B)之相對生物可用性 基於AUC(測試/參考且以百分比表示）。 -半衰期（tm)係以ιη2/λζ進行計算。 _ λζ (Kel)-與經由時間對濃度對數之線性回歸而估計之 曲線的終端（對數線性）部分相關之一級速率常數。對 各回歸分析而言，經調整之―係如下進行計算：經調 整之Γ2=1·((1々（η·1))/(η_2)，其中『2為相關係數之平 方，且η為回歸中所使用之點數。時間對血漿濃度對 數之線性回歸分析係自直至(且包括之最後三個 可計量之血装濃度使用包括増加之樣本數的人工迭代 私序進4丁選擇用最大經調整之〆的回歸以估計入z 122806.doc -87- 200820992 為· 1乘回歸線之估計斜率。 因在各投予中投予之莫達非尼的量或獲得血液抽取之實 際取樣次數不存在顯著偏差，故藥物動力學分析係基於標 稱投予量及標稱取樣次數。 資料係使用敍述統計學進行概述。為列出之藥物動力學 參數計算算術平均值、標準差及變異係數。對各參數而 言，呈現中位數、最小值及最大值。未執行正式統計分 析。 亦製得平均值、治療及個別受檢者濃度與時間之間的關 係曲線。所有圖係使用WinNonlin製得且根據其正常比例 呈現。 莫達非尼血漿藥物動力學參數之詳盡列表及圖形顯示係 呈現於報導附錄中。平均血漿藥物動力學參數係呈現於下 表5(呈現之平均值士標準差及CV%值）中，且平均藥物動力 學概況係在圖8中進行了說明。 PK參數 (平均值± SD-CV%) Trtl 200 mg莫達非尼 Naiiocrystal® (100 mg/g)(10% w/w) NCD卞， 藉由口腔管飼給藥， n6 Trt2 200 mg Provigil® 錠劑，藉由口服 給藥， n6 相對生物可用性(％) 128.649±47.123* CV% - (基於 AUCinf) 36.6 相對生物可用性(％) 134.626土38.630 CV% - (基於 AUClast) 28.7 122806.doc -88 - 200820992 相對cmax (%) CV% 140.306±73.964 52.7 - AUCM^g/mL·!!) 37.095土 11.075 28.867士 9.150* CV% 29.9 31.7 AUCiast 35.821土 11.328 27.494士 8.533 (pg/mL-h) CV% 31.6 31.0 Cmax 8.650士 2·245 7.411±3.534 pg/mL) CV% 25.9 47.7 Tmax (h) L9i7±0.719 2.167 土 0.665 CV% 37.5 30.7 中位數 2.00 1.88 範圍 0.75-3.00 1.50-3.00 Thalf 1.616 土 0.483 1.933士0.709* ⑻ CV% 29.9 36.7 Ux2gNCD 給藥 *n5 在該研究中投予之治療係如下所述：

Trt 1-200 mg 莫達非尼 Nanocrystal⑧（100 mg/g)(10% w/w)NCDf，藉由口腔管飼給藥（以2 g NCD投予）（測試）

Trt 2-200 mg Provigil®錠劑，藉由口服給藥（參考） 在給藥前及給藥後15分鐘（±5分鐘）、30分鐘（土5分鐘）、 45分鐘（士5分鐘）、1小時（土5分鐘）、1.25小時（土5分鐘）、 1·5(土5分鐘)、1.75小時(士5分鐘)、2小時(土5分鐘)、3小時 (土10分鐘）、4小時（士10分鐘）、6小時（土10分鐘）及12小時 122806.doc -89 - 200820992 (土 ίο分鐘）時收集血漿樣本。 在犬血漿樣本中藉由併有液體液體萃取方法的經碟證之 LC MS/MS方法對莫達非尼進行量測。莫達非尼血漿檢疋 之定量的極限值為100 n§/mL(檢定範圍為10〇-5〇〇() \ ng/mL)。 與參考Provigil錠劑相比較，測試NCD分散液之相對生 物可用十生及相對Cm ax 分別為129土47%及140土74%。投予 NCD分散液及Provigil錠劑後’如藉由AUC測定之吸收程 • 度分別為 35·8士 11·3 Pg/mL.h 及 27.5士8·5 pg/mL.h ° 投予 NCD分散液及Provigil錠劑後’測定之最高濃度分別為 8.7土2.2 pg/mL及 7.4士3·5 pg/mL。 達到峰值濃度之中位數時間為投予測試調配物及參考調 配物後之大致2小時。 總之，與口服投予200 mg的以Provigil旋劑形式之莫達 非尼相比較，口腔管飼投予200 mg莫達非尼 ^ Nanocrystal(l00 mg/g)(l0% w/w)NCD使在莫達非尼之吸收 程度上產生29%平均增加且在莫達非尼之吸收速率上產生 40%平均增加。 、 熟習此項技術者將容易瞭解在不脫離本發明之精神或範 . 疇情況下可在本發明之方法及組合物方面作出各種修改及 變化。因而，希望本發明包括本發明之修改及變化，其限 制條件為該等修改及變化在隨附申請專利範圍及其對等物 之範疇内。 已採用之術語及表達係用作描述之術語且非用作限制之 122806.doc -90- 200820992 術語，且不希望在使㈣等術語及表達中排除顯示及描述 之特徵或其部分的任何對等物，應認識到各種修改在本發 明之範疇内係可能的。因而，應瞭解儘管本發明已藉由特 疋貝施例及可選特徵進行說明，但熟習此項技術者可採用 本文所揭示之概念的修改及/或變化，且該等修改及變化 被視為在關於本發明之範嘴内。 此外’在本發明之特徵或態樣係依據馬庫西（Markush) 群組或替代物之其他群組化進行描述情況下，熟習此項技 術者將認識到本發明亦進而依據馬庫西群組或其他群組之 任何個別成員或子群成員進行描述。 此外，除非有相反之說明，否則在將各個數值提供給實 施例之情況下，另外實施例係藉由將任兩個不同值視為範 圍之端點而進行描述。該等範圍亦在所述發明之範疇内。 說明書中所引用之所有文獻、專利及/或申請案以引用 的方式全部（包括任何表及圖）併入，該引用的程度就如同 已個別地將各文獻之整體以引用的方式併入一般。 【圖式簡單說明】 圖1顯示包含莫達非尼（5% w/w);羥基丙基曱基纖維素 (1·25/〇 w/w)，多庫酯鈉（〇〇5% w/w);及去離子水 W/W)之奈米微粒莫達非尼調配物（調配物i，表〇之顯微照 片。顯祕法· 100X/1.4油相物鏡。1 大小參考係標談在 右下角。 圖2顯示奈米微粒莫達非尼調配物1之顯微照片。顯微 法· 100X/1 ·4油相物鏡。1 μηι大小參考係標註於右下角。 122806.doc •91 - 200820992 圖』示匕έ莫達非尼（10% w/w) ; Plasdone S-630(聚烯 °比嗣）(2·5% w/w);多庫酯鈉（〇 i% w/w);及去離子水 (87·4/〇 w/w)之奈米微粒莫達非尼調配物（調配物2，表i)之 顯微照片。顯微法·· 10〇Χ/1·4油相物鏡。1 μπι大小參考係 標註於右下角。 圖4』示包含莫達非尼（10% w/w);羥基丙基纖維素-超 低黏度（hpC-SL)(2.5% w/w);多庫6|納（{).1% w/w);及去 離子水（87·4/。w/w)之奈米微粒莫達非尼調配物（調配物3， 表之顯微照片。顯微法：1〇〇Χ/1·4油相物鏡。1 μηι大小 參考係標註於右下角。 圖5，、、、頁示不米微粒莫達非尼調配物3之顯微照片。顯微 法：100Χ/1.4油相物鏡。！ μιη大小參考係標註於右下角。 圖6顯示包合莫達非尼（10% w/w) ; Plasd〇ne Κ29-32(聚 稀（:酮）(2·5/〇 w/w)，十二烧基硫酸鈉（〇1〇/❹w/w);及去離 子水（87.4/。w/w)之奈米微粒莫達非尼調配物（調配物4，表 1)之顯微照片。顯微法：1GGX/14油相物鏡。丨㈣大小參 考係標註於右下角。 圖7顯不不米微粒莫達非尼調配物4之顯微照片。顯微 法：100X/1.4油相物鏡。i哗大小參考係標註於右下角。 圖8顯示平均莫達非尼血敷濃度與時間之間的關係曲 線0 122806.doc -92-

Claims (1)

1. 200820992 十、申請專利範圍： 1· 一種穩定之奈米微粒組合物，其包含：（A)包含莫達非尼 (modafinil)或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物之顆粒， 該等顆粒具有直徑小於約2000 nm之有效平均粒徑；及 … （B)至少一種表面穩定劑。 辠 ： 2.如請求項1之組合物，其中該等顆粒係呈結晶相、非晶 . 相、半結晶相、半非晶相或其混合物形式。 3. 如請求項1之組合物，其進一步包含一或多種醫藥學上 _ 可接受之賦形劑、載劑或其組合。 4. 如請求項1之組合物，其中該表面穩定劑係選自由非離 子表面穩定劑、陰離子表面穩定劑、陽離子表面穩定 劑、兩性離子表面穩定劑及離子表面穩定劑組成之群。 5. 如請求項1之組合物，其中該組合物包含： (a) 約40 g/kg至約500 g/kg莫達非尼； (b) 約10 g/kg至約70 g/kg羥丙曱纖維素； (c) 約 1 g/kg至約 10 g/kg 多庫酯鈉（docusate sodium); 馨 （d)約100 g/kg至約5〇0 g/kg蔗糖； (e)約 1 g/kg至約 40 g/kg十二烧基硫酸納（sodium lauryl \ sulfate)； ^ (f)約50 g/kg至約400 g/kg乳糖單水合物； % (g) 約50 g/kg至約300 g/kg石夕化微晶纖維素； (h) 約20 g/kg至約3 00 g/kg交聯聚乙烯吼洛酮；及 (i) 約0.5 g/kg至約5 g/kg硬脂酸鎭。 6 ·如請求項5之組合物，其進一步包含塗佈劑。 122806.doc 200820992 7. 如請求項1之組合物，其中該組合物包含： (a) 約100g/kg至約300 g/kg莫達非尼； (b) 約30 g/kg至約50 g/kg羥丙甲纖維素； (c) 約0.5 g/kg至約10 g/kg多庫酯鈉； (d) 約 100 g/kg至約 300 g/kg蔗糖； (e) 約1§/1^至約30 §/]^十二烧基硫酸納； (f) 約100 g/kg至約300 g/kg乳糖單水合物； (g) 約50 g/kg至約200 g/kg矽化微晶纖維素； (h) 約50 g/kg至約200 g/kg交聯聚乙浠吼洛酮；及 ⑴約0·5 g/kg至約5 g/kg硬脂酸鎂。 8. 如請求項7之組合物，其進一步包含塗佈劑。 9. 如請求項1之組合物，其中該組合物包含： (a) 約200 g/kg至約225 g/kg莫達非尼； (b) 約42 g/kg至約46 g/kg羥丙甲纖維素； (c) 約2 g/kg至約6 g/kg多庫酯納； (d) 約 200 g/kg至約 225 g/kg蔗糖； (e) 約12 g/kg至約18 g/kg十二烧基硫酸鈉； (f) 約200 g/kg至約205 g/kg乳糖單水合物； (g) 約130 g/kg至約135 g/kg矽化微晶纖維素； (h) 約112 g/kg至約118 g/kg交聯聚乙烯吡咯酮；及 (i) 約0·5 g/kg至約3 g/kg硬脂酸鎮。 10. 如請求項9之組合物，其進一步包含塗佈劑。 11 ·如請求項1之組合物，其中該組合物包含： (a)約119 g/kg至約224 g/kg莫達非尼； 122806.doc 200820992 (b) 約42 g/kg至約46 g/kg經丙甲纖維素； (c) 約2 g/kg至約6 g/kg多庫酷銅； (d) 約 119 g/kg至約 224 g/kg蔗糖； (e) 約12g/kg至約18 g/kg十二烷基硫酸鈉； (f) 約119 g/kg至約224 g/kg乳糖單水合物； (g) 約129 g/kg至約134 g/kg矽化微晶纖維素； (h) 約112 g/kg至約118 g/kg交聯聚乙烯吡咯酮；及 ⑴約〇·5 g/kg至約3 g/kg硬脂酸鎂。 12 ·如請求項π之組合物，其進一步包含塗佈劑。 13·如請求項1之組合物，其另外包含一或多種可用於預防 及治療中樞神經系統（CNS)之疾病病況、症狀、症候群 及病症之活性化合物。 14·如請求項1之組合物，其中該等顆粒包含一含有莫達非 尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物之貯器，該貯器係 藉由一半透膜封閉，該半透膜允許水被吸收入該等顆粒 中，進而產生將該莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多 晶型物壓出該等顆粒之壓力。 15. 如請求項14之組合物’其中該貯器進一步包含滲透劑。 16. -種製備如請求項丄之組合物之方法，其包含使包含該 =非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物之顆粒與‘ 少一種表面穩定劑在如下條件下接觸達一段時間：足以 提供具有直徑小於約2_ nm之有效平均粒徑的包含莫 達非尼或其鹽、衍生物、前藥或 、 人X夕日日型物之奈米微粒組 合物。 122806.doc 200820992 17. —種預防及/或治療中樞神經系統（C]srs)之疾病病兄、症 狀、症候群及病症之方法，其包含投予如請求項〗之組 合物。 18. —種醫藥組合物，其包含含有活性成份之顆粒的第一組 份及至少一種含有活性成份之顆粒的後繼組份，其中該 等組份中之至少一者包含莫達非尼或其鹽、衍生物、前 藥或多晶型物為活性成份之顆粒，且該等組份中之至少 一者進一步包含改良釋放塗層、改良釋放基質材料或兩 者以使該組合物在口服傳遞至受檢者後以連續、雙峰 (bimodal)或多峰（multim〇dal)方式傳遞該活性成份。 19·如請求項18之組合物，其中該等包含莫達非尼或其鹽、 何生物、前藥或多晶型物之顆粒包含奈米顆粒，該奈米 顆粒包括莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物。 20.=請求項18之組合物，其中該等包含莫達非尼或其鹽、 何生物、前藥或多晶型物之顆粒為奈米顆粒，該奈米顆 粒包含莫達非尼或其鹽、衍生物、前藥或多晶型物。 =»月求項1 8之組合物’其中各組份包含莫達非尼或其 鹽、衍生物、前藥或多晶型物為活性成份之顆粒。 22·如、請求項18之組合物，其中該第—組份包含立即釋放組 份且至少一種後繼組份包含改良釋放組份。 如明求項18之組合物’其中該等含有活性成份之顆粒為 可钕性的。 南明求項η之組合物，纟中該組合物進-步包含增強 122806.doc 200820992 25. —種劑型，其包含如請求項14之組合物。 26. 如請求項25之劑型，其所包含之含有活性成份之顆粒的 摻合物係包含於硬明膠或軟明膠膠囊内。 27. 如請求項25之劑型’其中該等含有活性成份之顆粒係呈 小錠劑形式且該膠囊含有該等小錠劑之混合物。 28. 如請求項25之劑型，其係呈錠劑形式。 29. 如請求項25之劑型，其中含有莫達非尼或其鹽、衍生 物萷柰或夕日曰型物之該等顆粒係以快速溶解劑型提 供0 3〇·如請求項28之劑型，其中該錠劑為快速溶化錠劑。 31· —種用於預防及/或治療中樞神經系統（cns)之疾病病 況、症狀、症候群及病症之方法，其包含投予治療有效 置之如請求項18之組合物之步驟。 32.如請求項18之組合物，其中該改良釋放塗層包含依賴 性聚合物塗層，該pH依賴性聚合物塗層係在將該組合物 • 投予該患者後約6小時至約12小時之時間延遲後在該患 者體内脈衝釋放該活性成份。 33. 34. 如請求項丨至15、18至24及32中任一項之組合物，其中 該莫達非尼為莫達非尼之r-異構體。 如請求項16、⑽艸任一項之方法，其中該莫達非尼 為莫達非尼之I-異構體。 &如請求項25至3〇中任—項之劑型，其中該莫達非尼為莫 達非尼之Γ_異構體。 36.-種醫藥組合物，其包含莫達非尼、其對映異構體、多 122806.doc 200820992 晶型物、^人 、 粒复/ σ物、溶劑合物、非晶形物或混合物之顆 1中rI該等顆粒係由第一群顆粒及第二群顆粒組成， 八“帛群顆粒與該第二群顆粒之比率按重量計為 3:7，其中： (1>)=第群顆粒包含直徑大於約240微米之粗顆粒；且 ()4第—群顆粒包含直徑小於約240微米之粗顆粒，其 中該第一群顆粒包含直徑小於約2000 nm之奈米顆 粒0 37. t Γ t項36之組合物，其中莫達非尼、其對映異構體、 f日日！物、水合物、溶劑合物、非晶形物或混合物之該 荨顆粒包含約10重量°/。之奈米顆粒。 38 =明求項37之組合物，其中莫達非尼、其對映異構體、 f曰曰型物、水合物、溶劑合物、非晶形物或混合物之該 等顆粒包含約40重量❶/。、50重量％、60重量％、70重量％ 或80重量％之奈米顆粒。 39. 如喷求項36之組合物，其中該組合物係呈錠劑或膠囊形 式。 40. 如明求項36之組合物，其進一步包含一或多種醫藥學上 可接受之賦形劑。 41. 如請求項40之組合物，其中該一或多種醫藥學上可接受 之賦形劑包含一或多種黏合劑、稀釋劑、崩解劑、界面 活性劑、潤滑劑、助流劑及著色劑。 42 ·種口服控制釋放劑型，其包含如請求項3 6至3 8中任一 項之組合物。 122806.doc 200820992 43·如睛求項36之組合物，其進一步包含環糊精，其限制條 件為該環糊精並非選自由經基丙環糊精、β環糊精石黃 酸丁基醚及其混合物組成之群。 、 44·種改良或維持莫達非尼之生物可利用性之方法，其包 ： 含將如請求項43之組合物投予需要其之患者。 • 45·—種治療選自由以下各失調症組成之群之神經性失調症 的方去·發作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暫停/低通氣症候 _ 群、輪班工作者的睡眠障礙、患有與發作性睡病相關之 白天過度嗜眠之患者中的覺醒增加及自發性睡眠過度， 該方法包含將如請求項43之組合物投予患有該失調症之 患者。 46· —種醫藥組合物，其包含莫達非尼、其對映異構體、多 晶型物、水合物、溶劑合物、非晶形物或混合物之顆 粒，其中該等顆粒係由第一群顆粒及第二群顆粒組成， 其中該第一群顆粒與該第二群顆粒之比率按重量計為約 0 3:7，其中： (a) 該第一群顆粒包含直徑大於約22〇微米之粗顆粒；且 (b) 該第二群顆粒包含直徑小於約22〇微米之粗顆粒，其 ‘ 中该第二群顆粒包含直徑小於約2000 nm之奈米顆 、 粒。 47·如請求項46之組合物，其中莫達非尼、其對映異構體、 多晶型物、水合物、溶劑合物、非晶形物或混合物之該 等顆粒包含約1〇重量％之奈米顆粒。 48_如請求項47之組合物，其中莫達非尼、其對映異構體、 122806.doc 200820992 多晶型物、水合物、溶劑合物、非晶形物或混合物之該 等顆粒包含約40重量％、50重量％、6〇重量％、7〇重量％ 或80重量％之奈米顆粒。 49·如睛求項46之組合物，其中該組合物係呈錠劑或膠囊形 • 式。 7 ★ 5〇.如凊求項46之組合物，其進一步包含一或多種醫藥學上 可接受之賦形劑。 _ 51·如凊求項50之組合物，其中該一或多種醫藥學上可接受 之賦形劑包含一或多種黏合劑、稀釋劑、崩解劑、界面 活性劑 '潤滑劑、助流劑及著色劑。 5 種口服控制釋放劑型，其包含如請求項46至48中任一 項之組合物。 53·如睛求項46之組合物，其進一步包含環糊精，其限制條 件為該環糊精並非選自由羥基丙基β環糊精、β環糊精石黃 酸丁基醚及其混合物組成之群。 φ _種改良或維持莫達非尼之生物可利用性之方法，其包 各將如請求項53之組合物投予需要其之患者。 5 5· 譯垂 y/js 'PE. . Q微遽自由以下各失調症組成之群之神經性失調症 的方法·發作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暫停/低通氣症候 君^ 輪班工作者睡眠障礙、患有與發作性睡病相關之白 過度嗜眠之患者中的覺醒增加及自發性睡眠過度，該 /套包含將如請求項43之組合物投予患有該失調症之患 者。 122806.doc