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TW200825090A - Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof - Google Patents

Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof Download PDF

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Publication number
TW200825090A
TW200825090A TW096142881A TW96142881A TW200825090A TW 200825090 A TW200825090 A TW 200825090A TW 096142881 A TW096142881 A TW 096142881A TW 96142881 A TW96142881 A TW 96142881A TW 200825090 A TW200825090 A TW 200825090A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
compound
aryl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
TW096142881A
Other languages
English (en)
Inventor
Anandan Palani
Jing Su
Dong Xiao
Xian-Hai Huang
Ashwin U Rao
Xiao Chen
Haiqun Tang
Jun Qin
Ying R Huang
Robert G Aslanian
Brian A Mckittrick
Sylvia J Degrado
Original Assignee
Schering Corp
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Publication date
Priority claimed from US11/600,216 external-priority patent/US7750015B2/en
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Description

200825090 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於菸鹼酸受體催動劑化合物，其可用於治療 代謝徵候簇、脂血症障礙、心血管疾病、末梢與中樞神經 系統之病症、血液學疾病、癌症、發炎、呼吸道疾病、胃 腸學疾病、糖尿病及非酒精性脂肪肝疾病；包含此種化合 物之醫藥組合物；包含於驗酸受體催動劑化合物且併用其 他治療劑之醫藥組合物；及使用此等化合物與組合物以治 療症狀之治療方法，該症狀譬如代謝徵候簇、脂血症障礙、 心血管疾病、末梢與中樞神經系統之病症、血液學疾病癌 症、發炎、呼吸道疾病、胃腸學疾病、糖尿病、肝脂肪變 性及非酒精性脂肪肝疾病。 【先前技術】 菸鹼酸已被用以治療代謝徵候簇與脂血症障礙。但是， 菸鹼酸具有不期望之副作用，譬如潮紅與腹瀉。因此，一 般期望提供在治療代謝徵候簇與脂血症障礙上具有經改良 之功效，而未具有不期望副作用之經改良菸鹼酸受體催動 劑。本發明化合物係提供此種經改良之於驗酸受體催動劑。 M· Ridi，Gazzetta Chim· Ital· (1950)第 80 卷，第 121 頁與 Μ· Ridi， Gazzetta Chim· Ital· (1952)第82卷，第23頁揭示巴比妥酸衍生 物之合成。FR 2563223揭示核苷類似物。T· Paterson等人，工 Chem· Soc·，Perkins Trans· I (1972)，第 8 卷，第 1041-1050 頁揭示 8-取代之吡啶并P，3-d]嘧啶類之合成。S· Rao，Indian J. Chem· (1974)，12(10)，第1028-1030頁揭示哌喃并[2,3-d]嘧啶類之合成。 126516-1 200825090 M. Skof，Heterocycles，（1999)，51(5)，第 1051-1058 頁揭示（S)-l-苯曱 醯基-3-[(E)-二甲胺基亞甲基]-5-甲氧羰基-四氫吡咯-2-酮之單 步驟轉變成喳畊基-與2H-2-哌喃酮基取代之丙胺酸衍生物。 R· Toplak J· Heterocyclic Chem· (1999)，36(1)，第 225-235 頁揭示哌 喃-2-酮之合成。但是，上述參考資料之化合物係與本發明 之化合物不同。 WO 2004/110368係描述用於治療高血壓之組合療法，其包 含抗肥胖劑與抗高血壓劑之組合。但是，W02004/110368並 未描述於驗酸受體催動劑，或一或多種於驗酸受體催動劑 與第二種治療劑之組合。 WO 2005/000217係描述用於治療脂血症障礙之組合療法， 其包括抗肥胖劑與抗脂血症障礙劑組合之投藥。但是， W02005/000217並未描述菸鹼酸受體催動劑，或一或多種菸 驗酸受體催動劑與第二種治療劑之組合。 W0 2004/110375係描述用於治療糖尿病之組合療法，其包 括抗肥胖劑與抗糖尿病劑組合之投藥。但是，W02004/110375 並未描述於驗酸受體催動劑，或一或多種於驗酸受體催動 劑與第二種治療劑之組合。 US 2004/0122033係描述用於治療肥胖之組合療法，其包括 食慾抑制劑及/或代謝速率增強劑及/或營養物吸收抑制劑 組合之投藥。但是，US 2004/0122033並未描述菸鹼酸受體催 動劑，或一或多種於驗酸受體催動劑與第二種治療劑之組 合。US 2004/0229844係描述用於治療動脈粥瘤硬化之組合療 法，其包括菸鹼酸或另一種菸鹼酸受體催動劑與DP受體拮 126516-1 200825090 抗劑組合之投藥。但是，US 2004/0229844之菸鹼酸催動劑係 完全不同於本發明者。 WO 2005/077950係描述黃嘌呤衍生物，其係為菸鹼酸受體 HM74A之催動劑。但是，WO 2005/077950之黃嘌呤衍生物係 完全不同於本發明化合物。 【發明内容】 於一項具體實施例中，本發明係針對式（I)化合物：
(I) 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類及互變異構物 其中：
Q係選自包括：
R1係選自包括Η、烷基、芳烷基、-次烷基-S-烷基、烯基、 炔基、鹵烷基，其中烷基可視情況被一或多個可為相 同或不同之下列基團取代：-ΟΗ、環烷基、-C(O)-烷基、 126516-1 •10- 200825090 -次烧基<(0)-〇-燒基、-O-R1 〇、-次烧基-〇-烧基、芳基、 -次烧基-芳基、雜芳基、次烧基-$隹芳基、齒素、 -(CH2 )n -N(R7 h、-次烧基-環烧基或-次烧基_環稀基， 其中R之ί衣烧基或遠-次烧基-j哀烧基之環燒基部 份係為未經取代或被一或多個X基團取代，R1 之芳基或該-次烷基-芳基之芳基部份係為未經 取代或被一或多個Y基團取代，且R1之雜芳基或 该-次燒基-雜芳基之雜芳基部份係為未經取代 或被一或多個Y基團取代；
R2係選自包括Η、鹵素、烷基、鹵烷基、被一或多個_〇H 取代之烷基、-c(0)-烷基、_c(0)-0_烷基、_c(〇K)H、 -OR1 G、-次烷基烷基、未經取代之芳基、被一或多 個Υ基團取代之芳基、未經取代之雜芳基、被一或多 個Υ基團取代之雜芳基，及齒素；或 R1與R2和彼等所顯示經連接之環碳原子一起，形成5_或 6-員環烯基環或5_或6_員雜環，具有i或2個雜原子； R係選自包括Η、烧基、被一或多個經基取代之烧基、 _次烷基烷基、環烷基、_次烷基_環烷基、-次烷基 -c(o)-a烷基、_次烷基-0_c(〇)_烷基、烯基、芳基及雜芳 基， 其中R之環烷基或該_次烷基_環烷基之環烷基部 伤係為未經取代或被一或多個X基團取代，該 R之芳基係為未經取代或被一或多個y基團取 代，且該R3之雜芳基係為未經取代或被一或多 126516-1 -11 - 200825090 個γ基團取代； R4係選自包括Η、鹵素、烷基、鹵烷基、-〇-環烷基、_〇_ 炔基、-O-R1 G、-C(0)-0-烷基、-S(0)m -R9、-N(R7 )2、_n(R7 )-ΝΗ-C(O)-烷基、-N(R7)-NH-C(0)-0-烷基、-0-NK：(R12)2、 -N(R7 ^N^CXR12 )2、-C(0>烷基、未經取代之雜環基、被 一或多個X基團取代之雜環基、-〇-N(R7)-C(〇)-a烷基、 -C(0)-N(R7)2、-CN、-N3 及-o-c(o)-烷基； R5係選自包括Η、烷基、-OH、鹵烷基、芳烷基、_〇_烷基、 -〇-芳基、環烷基、雜環基、-〇-環烷基、_〇_雜環基、 芳烷基或-次烷基烷基-次烷基-C⑼-R8、_次烧基 -C(0)-N(Rn)2、-次烷基_c(=N-0-烷基）-芳基、環烷基、_ 乂烧基-壞烧基、-次烧基-C(0)-0-烧基、-次燒基_〇_c(〇)_ 燒基、-次烧基-C(O)-雜環基及稀基， 其中R5之環烧基或該-次烧基-環烧基之環烧基部 份係為未經取代或被一或多個X基團取代，且 該R5之·次烷基-C(=N-0-烷基）-芳基之芳基部份係 為未經取代或被一或多個γ基團取代； R係選自包括Η、烷基、烯基、被一或多個羥基取代之 烷基、-次烷基-0-烧基、-〇-Ri〇、鹵素、芳基、雜芳基 及-N(R7)2， 土 其中R之务基係為未經取代或被一或多個Y基團 取代’且该R6之雜芳基係為未經取代或被一戋 多個Z基團取代； 各反7係獨立選自包括Η、烷基、環烷基、芳基、-以⑺一烷 126516-1 -12- 200825090 基及-c(o)-芳基， 其中R7之環烷基係為未經取代或被一或多個X基 團取代，且R7之-c(0)-芳基之芳基部份或該芳基 係為未經取代或被一或多個Y基團取代； 兩個R7基團和彼等所結合之；^原子一起形成雜環基； R8係選自包括芳基、-0H及雜環基， 其中R8之雜環基係為未經取代或被一或多個χ基 團取代，且該R8之芳基係為未經取代或被一或 多個Υ基團取代； R9係選自包括烷基、_次烷基_環烷基、烯基…N(Rll)2及· 次烧基-芳基， 其中遺R9之-次烷基_環烷基之環烷基部份係為未 經取代或被一或多個X基團取代，且該R9之·次 烧基-芳基之芳基部份係為未經取代或被一或 多個Y基團取代，且 其附帶條件是，當R9為-N(R1 1 )2時，m為1或2 ; R10係選自包括Η、烷基、環烷基、芳烷基、_烷基、 _次烷基七_烷基、_次烷基-芳基、-次烯基-芳基、-次烷 基-雜芳基、烯基、-C(0>烷基、炔基及-次烷基-環烷基， 其中炔基之炔基部份可視情況被_〇H或烷氧基 取代；-0-環烷基之環烷基部份可視情況被_次烷 基-0-次烷基-芳基取代；該Rl G之-次烷基-環烷基 之環烷基部份係為未經取代或被一或多個X基 團取代；該R1G之-次烷基-芳基或-次烯基_芳基之 126516-1 -13 - 200825090 芳基部份係為未經取代或被一或多個γ基團取 代，且该R!G之-次烷基_雜芳基之雜芳基部份係 為未經取代或被一或多個Z基團取代； R11係選自包括Η、烷基及芳基， 其中R"之芳基係為未經取代或被_或多個γ 取代；或 & 兩個R11基團和彼等所連接之_子—起形成雜環基； 各Rl2係獨立選自包括烷基、芳基及雜芳基， 其中R12之芳基係為未經取代或被—或多個γ基團 取代，且該Ri2之雜芳基係為未經取代或被一或 多個Ζ基團取代；或其中兩個RU基團和彼等所 連接之碳原子一起合併而形成雜環基； …與妒各獨立選自包括Η、烷基、芳基及雜芳基， 其中Ra與Rb之芳基係為未經取代或被一或多個γ 基團取代，且該Ra與妒之雜芳基係為未經取代 或被一或多個Z基團取代；
Rc係選自包括Η、烷基、次烷基_芳基及_c(〇)_烷基， 其中該Rc之次烷基-芳基之芳基部份係為未經取代 或被一或多個Y基團取代；
Rd係選自包括Η、烧基及次燒基_芳基， 其中該Rd之次烷基·芳基之芳基部份係為未經取代 或被一或多個Y基團取代； 各X係獨立選自包括鹵素、烷基、鹵烷基、烷基… 鹵烧基及-OH ; 126516-1 -14- 200825090 各Y係獨立選自包括鹵素、烧基、鹵烧基、-Ο-燒基、-〇-鹵烷基、-CN、-Ν〇2、-OH、-S(02)-烷基、-s(02)-芳基、 _S(02)-NH2、-S(02)-NH-烷基、-S(02)-NH-芳基、-S(02)-N(烧 基)2、-S(〇2)-N(芳基)2、-S(〇2)-N(烧基）(芳基）及芳基； 各Z係獨立選自包括烧基、鹵烧基、函素、-Q_烧基、 鹵烷基、-CN、-OH、芳基及N-氧化物； η 為 0, 1，2 或 3 ; m為0, 1或2 ;且 其附帶條件是，當L為（f)，且r2、r3及r5各為H時，則Rl 不為-CH3。 於另一項具體實施例中，本發明係針對一種醫藥組合物， 其包含治療上有效量之至少一種式（1)化合物，或其藥學上 可接文之鹽、溶劑合物、酯或互變異構物，及至少一種藥 學上可接受之載劑。 /'
於另-項具體實施例中，本發明係針對—種在病患中治 療疾病或病症之方法’譬如代謝徵候蔟、脂血症障礙、心 血官疾病、末梢與中樞神經系統之病症、血液學疾病、痒 症、發炎、呼吸道疾病、胃腸學疾病、糖尿病及非酒精 :旨肪肝疾病。此方法包括對該病患投予有效量之至少—種 變異構物。 了接-之鹽、溶劑合物、醋或互 於另一項具體實施例中， 療疾病或病症之方法，馨如 血管疾病、末梢與中樞神經 本奄明係針對一種在病患中治 代謝徵候簇、脂血症障礙、心 系統之病症、血液學疾病、癌 126516-1 -15. 200825090 二：炎、呼吸道疾病、胃腸學疾病、糖尿病、肝脂肪變 f及非酒精性脂肪肝疾病。此方法包括對該病患投予有效 量之至少-種式⑴化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶: 合物、醋或互變異構物，且併用至少一種其他活性成/ 選自包括經基取代之-氮四圜酮化合物、經取代之 胺化合物、HMG CoA還原酶抑制劑化合物、刪〇 C从合成 酶抑制劑、角烯合成抑制劑、肖麗烯環氧化酶抑制劑、 固醇生物合成抑制劑、菸鹼酸衍生物、膽汁酸多價螯合劑、 無機膽固醇多價螯合劑、喊CgA••膽固醇〇_醯基轉移酶抑 制劑、膽固醇酯轉移蛋白質抑制劑、含有ω3脂肪酸類之魚 油、天然水可溶性纖維、植物史坦醇（stan〇1)及/或植物史= 醇之脂肪酸酯類（例如〇mac〇r®，得自Pr〇n〇va nonvay)、低密度脂蛋白受體活化劑、抗氧化劑、ppARQ催 動劑、PPART-催動劑、；fxr受體調制劑、LXR受體催動劑、 脂蛋白合成抑制劑、腎浩素金管收縮素抑制劑、微粒體三 酸甘油酯輸送蛋白質抑制劑、膽汁酸再吸收作用抑制劑、 PPAR㈣動劑、三酸甘油酯合成抑制劑、角f烯環氧化酶 抑制劑、低密度脂蛋白受體誘發物、血小板聚集抑制劑、 5-LO或FLAP抑制劑、PPAR(5部份催動劑、尼克酸或尼克酸 受體催動劑、5HT輸送子抑制劑、NE輸送子抑制劑、cBi 拮抗劑/逆催動劑、葛瑞林（ghrelin)拮抗劑、H3拮抗劑/逆催 動劑、MCH1R拮抗劑、MCmR催動劑/结抗劑、⑽^丨抬抗劑、 NPY5拮抗劑、NPY2催動劑、NPY4催動劑、mGiuR5拮抗劑、 勒帕茄鹼、勒帕茄鹼催動劑/調制劑、勒帕茄鹼衍生物、類 126516-1 -16 - 200825090 阿片拮抗劑、奥瑞辛（orexin)受體拮抗劑、BRS3催動劑、CCK_A 催動劑、CNTF、CNTF衍生物、CNTF催動劑/調制劑、5HT2c 催動劑、Mc4r催動劑、單胺再吸收抑制劑、血清素再攝取 抑制劑、GLP-1催動劑、吩特明⑽如把血丨加）、托皮拉美 (topimmat)、植物醫藥（phytopharm)化合物57、葛瑞林她relin) 抗體、Mc3r催動劑、ACC2抑制劑、石3催動劑、DGAT1抑制 劑、DGAT2抑制劑、FAS抑制劑、PDE抑制劑、曱狀腺激素 /3催動劑、UCP_1活化劑、UCP-2活化劑、UCP-3活化劑、驢 ('基-雌激素、類皮質糖催動劑/拮抗劑、ll/SliSD-l抑制劑、 SCD-1抑制劑、脂肪酶抑制劑、脂肪酸輸送子抑制劑、二羧 酸鹽輸送子抑制劑、葡萄糖輸送子抑制劑、磷酸鹽輸送子 抑制劑、抗糖尿病劑、抗高血壓劑、抗脂血症障礙劑、Dp 文體拮抗劑、載脂蛋白分泌物/微粒體三酸甘油酯轉移蛋 白質（apo-B/MTP)抑制劑、擬交感催動劑、多巴胺催動劑、促 黑細胞激素受體類似物、黑色素聚集激素拮抗劑、勒帕茄 ( 酮（lepton)、高良薑黃素受體拮抗劑、朋貝辛（bombesin)催動 劑、神經肤-Y抬抗劑、甲狀腺擬似劑、脫氫表雄甾酮、脫 氯表雄留綱之類似物、尿可體素結合蛋白質拮抗劑、似胰 南血糖素肽-1受體催動劑、人類刺鼠相關蛋白質（AGRp)、 神經激素U文體催動劑、去甲腎上腺素能減食慾劑、食慾 抑制劑、激素敏感性酯酶拮抗劑、MSH_受體類似物、仏葡 萄糖甞酶抑制劑、apo A1米蘭諾（milan〇)逆膽固醇輸送抑制 劑 '脂肪酸結合蛋白質抑制劑（FABp)及脂肪酸輸送子蛋白 質抑制劑（FATP)。 126516-1 -17- 200825090 發明詳述 本發明係提供式（I)化合物·· 本發明之於驗酸受體催動劑化合物可用於治療症狀，壁 如代謝徵候蔟、脂灰症障礙、心企管疾病、末梢與中樞神 經系統之病症、血液學疾病、癌症、發炎、呼吸道疾病、 胃腸學疾病、糖尿病、肝脂肪變性及非酒精性脂肪肝疾病， 以及本文所列示之其他疾病。一或多種本發明化合物可單 獨或併用-或多種如本文中所述之其他治療劑投藥。 R2
(I) 及其藥學上可接文之鹽、溶劑合物、酯及互變異構物，其 中L，Q，R1及R2係於上文關於式（1)化合物所定義。 於一項具體實施例中，R1為烷基。 於另一項具體實施例中，Rl為齒烷基。 ( 於另一項具體實施例中，R1為芳烷基。 於又另一項具體實施例中，Rl為_次烷基各烷基。 於又再另一項具體實施例中，Ri為-次烷基_環烷基。 於另一項具體實施例中，R1為-次烷基-環丙基、-次烷基_ 環丁基、-次烷基-環戊基或-次烷基-環己基。 於進一步具體實施例中，R1為-次烷基_環烯基。 於另一項具體實施例中，R1為具有1至6個碳原子之直鏈 燒基。 於一項具體實施例中，R1為甲基。 126516-1 -18- 200825090 於另一項具體實施例中，Rl為乙基。 於另一項具體實施例中，Rl為正-丙基。 於又另一項具體實施例中，Rl為正-丁基。 於一項具體實施例中，R1為正-戊基。 於另一項具體實施例中，Rl為正-己基。 於又另一項具體實施例中，R1為具有3至6個碳原子之分 枝鍵烧基。 於進一步具體實施例中，Rl為異丙基。 於一項具體實施例中，R1為異丁基。 於另一項具體實施例中，R1為異戊基。 於另一項具體實施例中，Ri為第二-丁基。 於又另一項具體實施例中，R1為第三-丁基。 於又再另一項具體實施例中，R1為具有1至3個F原子之 鹵烧基。 於另一項具體實施例中，Rl為_(ch2)3cf3。 於一項具體實施例中，R2為-H。 於另一項具體實施例中，R2為-CN。 於另一項具體實施例中，R2為-NHC(O)-烷基。 於又另一項具體實施例中，R2為-NHC(0)CH3。 於一項具體實施例中，R3為-H。 於另一項具體實施例中，R3為-0H。 於另一項具體實施例中，R3為烷基。 於另一項具體實施例中，R3為鹵烷基。 於又另一項具體實施例中，R3為-0-烷基。 126516-1 -19- 200825090 於又再另一項具體實施例中，R3為環烷基。 於進一步具體實施例中，R3為雜環基。 於一項具體實施例中，R3為-0-芳烷基。 於另一項具體實施例中，R3為-次烷基-〇-烷基。 於一項具體實施例中，R3為-OCH3。 於另一項具體實施例中，R3為環丁基。 於另一項具體實施例中，R3為乙基。 於又另一項具體實施例中，R3為N-嗎福啉基。 於一項具體實施例中，R3為-0-苄基。 於另一項具體實施例中，R3為-CH2CH2OCH3。 於又再另一項具體實施例中，R3為-OCH2CH3。 於另一項具體實施例中，R3為-CH2F。 於一項具體實施例中，R3為-CH2CH2F。 於另一項具體實施例中，R3為-OH。 於一項具體實施例中，R4為-CF3。 於另一項具體實施例中，R4為-H。 於另一項具體實施例中，R4為-〇-環烷基。 於另一項具體實施例中，R4為-〇-炔基。 於又另一項具體實施例中，R4為-0-次炔基-環烷基。 於又再另一項具體實施例中，R4為鹵烷基。 於進一步具體實施例中，R4為-〇-N=C(R7)2。 於一項具體實施例中，R4為-CH2F。 於另一項具體實施例中，R4為-CH(F)2。 於另一項具體實施例中，R4為-CF3。 126516-1 -20- 200825090 於另一項具體實施例中，R4為-OCI^CsCCH^Ci^。 於另一項具體實施例中，R4為-〇CH2C3C(CH2)3CH3。 於又另一項具體實施例中，R4為-OCH2C¥：CH2CH2CH3。 於又再另一項具體實施例中，R4為-0CH2C=>環丙基。 於進一步具體實施例中，R4為_0CH2C3CCH(0CH3 )CH3。 於一項具體實施例中，R4為-0CH2C3CCH(0H)CH3。 於另一項具體實施例中，R4為-〇CH2Ce：CH(OH)CH2CH3。 於另一項具體實施例中，R4為-〇CH2C3CCH2CH2OCH3。 於又另一項具體實施例中，R4為-OCH2C3CCH2CH2〇H。 於又再另一項具體實施例中，R4為-Oa^CsCXCI^hOH。 於進一步具體實施例中，R4為-0CH(CH3)C3CCH2CH3。 於另一項具體實施例中，R4為-〇CH2Ci>環己基。 於一項具體實施例中，R4為-0_環丁基。 於另一項具體實施例中，R4為：
於一項具體實施例中，R5為-H。 於另一項具體實施例中，R5為-0H。 於另一項具體實施例中，R5為烷基。 126516-1 -21 - 200825090 於另-項具體實施例中，r5為鹵烷基。 於又另—項具體實施例中，R5為-0-院基。 於又再另-項具體實施例中，r5為環烧基。 於進一步具體實施例中，R、雜環基。 於一項具體實施例中，R5為-0-芳烷基。 於另-項具體實施例中，次烧基〇_烧基。 於一項具體實施例中，R5為-〇CH3。
於另一項具體實施例中，R5為環丁基。 於另項具體貫施例中，R5為乙基。 於又另—項具體實施例中，R5為N-嗎福啉基。 於一項具體實施例中，R5為芊基。 m ㈣f 施例中 ’R5為-ch2ch2och3。 於又再另一項具體實施例中，R5為-OCHA。 於另一項具體實施例中，R5為-CH2F。 於-項具體實施例中，R5為偶CM。 於另-項具體實施例中，r5為_〇h。 於-項具體實施例中，R6為院氧基。 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於又另一項具體會力& a丨+ c κ軛例中，R6為-〇碥烷基。 於又再另項具體實施例中，R6為〇αν((甲氧苯 於一項具體實施例中，R6為〇ch2f。 於另-項具體實施例中，R6為細2CH2F。 於另-項具體實施例中，R6為概2CH3。 126516-1 -22- 200825090 於又另一項具體實施例中，R6為-0CH2CH20CH3。 於一項具體實施例中，Q為：
〇 ⑻ 於另一項具體實施例中，Q為： R3
I
(b)
於另一項具體實施例中，Q為：
(c) 〇 於又另一項具體實施例中，Q為： R3
I
於又再另一項具體實施例中，Q為： 126516-1 -23 - 200825090
⑴ 。 於式（i)化合物之另一項具體實施例中， R1係選自包括-(CVQ)烷基、-(CVC6)烯基、-((VQ)炔基、 •(CVC6)鹵烷基、被一個羥基取代之-(CVQ)烷基、 KC3 七7 )¾ 烧基、-(Cl (6 )次烧基-〇-(Ci -C6 )烧基、-(Cl -C6 ) 次烷基-(C6-C10)芳基、-(Ci-Q)次烷基-(C2-C10)雜芳基、 -(CVQ)次烷基（(OKKCVQ)烷基、-(CH2)n-N(R7)2、 126516-1 -24- 200825090 -(C1 -C0)次烷基成3 環烷基及 環烯基， <ci-C6)次烷基 •(c3c7) 六卜叫環烷基或該呢夂）次烷 基之（c3_c7)環烷基部份:3<：7)環烷 夕7 1切係為未經取代或被一七 夕個X基團取代，該见句次燒基瓜芳^ 之（C6 -C】0)芳基部份係為未經取代或被—❹: Y基團取代，且該_(Cl_C6)次㈣备雜芳基
之（c2-c10)雜芳基部份係為未經取代或被: 個Z基團取代； 夕 R2為Η 、南素、未經取代之芳基、被—或多個獨立選擇 之Y基團取代之芳基、未經取代之雜芳基、被一或多 個獨立選擇之Y基團取代之雜芳基；或 R1與R2和彼等所顯示經連接之環碳原子一起，形成或 &員環烯基環； R3係選自包括Η、（Cl-C6)烷基、_(C3_c6)次烷基_〇_(c「c6) 烷基、（C3-C7)環烷基、-(q-CJ次烷基_(C3_C7)環烷基、 -(c! -c6)次烷基-c(o)-o-烷基及-c6)烯基， 其中R3之（C3-C7)環烷基或該-(C3-c6)次烷基_(C3_C7) 環烧基之（C3 (7)環烧基部份係為未經取代或被 一或多個X基團取代； R4 係選自包括鹵素、-O-R10、-QOKHq-Q)烷基、-S(0)m-R9 、-N(R7)2、-〇-N=C(R12)2、-NWHsJH-qcO-CKCVQ)烷基 及-(:(0)-((^-c6)烷基； R5係選自包括Η、-(Ci -C6)烷基、-(Ci -C6)次烷基-C(0)-R8、 126516-1 -25- 200825090 -(Ci -C6)次烧基-C(=N-0-(Ci -C6)烧基）-(C6 -C! 〇)芳基、 (C3-C7)環烷基、-(CVQ)次烷基-(c3-c7)環烷基、-(Cl_c6：) 次烷基-(:(0)-0-((^ -c6)烷基及（c2 _c6)烯基， 其中R5之（C3-C7)環烷基或該-(q-Q)次烷基-(C3_C7：) 環烧基之（CI3 -C7)環烧基部份係為未經取代或被 一或多個X基團取代，且該R5之-(Ci -c6)次烧基 -CH^CKCrQ)烷基 MC6-C10)芳基之（C6-C10)芳基 部份係為未經取代或被一或多個Y基團取代； R6係選自包括-O-R10、鹵素及-N(R7)2 ; 各R7係獨立選自包括Η、（CVC6)烷基、（c3-c7)環烷基及 (C6-Q 〇)芳基， 其中R7之（C；3 -C7)環烧基係為未經取代或被一或多 個X基團取代，且該R7之（C6-Cl0)芳基係為未經 取代或被一或多個Y基團取代； 係k自包括未經取代之（C0 -Ci 〇)芳基、被一或多個γ基 團取代之（CVC10)芳基、-0H、未經取代之（C2_C1〇)雜環 基及被一或多個X基團取代之（C2-C! 〇)雜環基； R係選自包括（Ci-C：6)烷基、-(CVC6)次烷基-(cvc7)環烷 ^ (c〗"Ά)稀基及_(Ci七6)次烧基-(C6 -Ci 〇)芳基， 其中該R9之-(Ci-Q)次烷基-(C3-C7)環烷基之（C3_C7) 環烧基部份係為未經取代或被一或多個X基團 取代，且該R9之-(CpC6)次烷基-(C6_C10)芳基之 (CfQ 〇)芳基部份係為未經取代或被一或多個γ 基團取代； ^6516-1 -26- 200825090 R，選自包括Η、（CpC6)垸基、-(Cl_c6)次烷基_(CVCu) 方基、-(eve6)次稀基·(^10)芳基、呢句次燒^ (c2_c10)雜芳基、（C2_c6)稀基、（CrC6)快基及瓜 次燒基<c3-c7)環烷基， 6 其中该R10之-(q-C6)次烧基_(C3_C7)環烧基之％七7) 環烧基部伤係為未經取代或被一或多個X基團 取代，且該R10之-(Cl_Q)次烷基_(CVCi〇)芳基或 -(CrC6)次烯基-((VCi())芳基之（CVCi())芳基部份 係為未經取代或被一或多個γ基團取代，及該 R10之-(q -c6)次烷基_(c2 -Cl 〇)雜芳基之（c2 _Ci 〇)雜 芳基部份係為未經取代或被一或多個Z基團取 代； 各Rl2係獨立為（Ci-q)烷基；
Ra與Rb各獨立為（Ci_C6)烷基；
Rm;
Rd係選自包括Η、（CVQ)烷基及-(CrC6)次烷基-(C6-C10)芳 基， 其中該Rd之-((VC6)次烷基-(c6-c10)芳基之（c6_c10) 芳基部份係為未經取代或被一或多個γ基團取 代； 各X係獨立選自包括F、C1、Br、（Ci-C6)烧基、（Cl_C6)鹵 烧基、-CKCi -C6)烷基、-CKCi _C6)鹵烷基及-OH ; 各Y係獨立選自包括F、Br、Cl、（CVQ)烧基、（CVC6)鹵 烧基、烧基、-0-(Ci-C6)_ 烧基、-CN、-N〇2、 126516-1 -27· 200825090 -OH、-s(o2 HQ-C6)烷基、4(02)-(0:6-0^ 〇)芳基、-s(o2)-nh2 、-SCOO-NH-A-Q)烷基、-S(O2)-NH-(C6-C10)芳基、 风〇31-〇6)烷基）((0：6<1())芳基）及（(：6<1())芳基；且 各Z係獨立選自包括A-Q)烷基、（CVQ)鹵烷基、F、Br 及 Cl、-CHCrQ)烷基、_CN、-OH、（C6-C1())芳基及 N-氧化物。 於式（I)化合物之另一項具體實施例中， R1 係選自包括-ch3、-ch2 ch3、-ch2 ch2 ch3、-ch2 ch2 ch2 ch3 、-ch2ch2ch2ch2ch3 、-ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch3 、 -CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)2、 -CH2CH2CH=CH2、_CH2CH2CH=CHCH3、-CH2CH2CH2CH2- ch=ch2、-ch2ch2ch2ch=ch2、-ch2-oh、-ch(ch3)-oh、 環 丁基、-ch2-c(o)-o-ch2ch3、-ch2ch2ch2-o-ch3、 -CH2CF3、-CHBrCH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、 -CH2 CH2 CH2 CH2 CF3、-CH2 CH2 CH2 Cl、、-CH2 -(2-硫苯基）、 -CH2CH2CH2_(2-硫笨基）、-CH2-環丙基、-CH2CH2-環丙 基、_CH2 CH2 CH2 -環丙基、-CH2 CH2 CH2 CH2 -環丙基、-CH2 -環 丁基、-CH2CH2-環 丁基、-CH2CH2CH2-環 丁基、 -CH2CH2CH2CH2-環 丁基、-CH2-環戊基、-CH2CH2_環戊 基、-CH2 CH2 CH2 -環戊基、-CH2 CH2 CH2 CH2 -環戊基、-CH2 -環己基、-CH2-(4-曱基環己基）、-CH2CH2-環己基、-CH2-環庚基、-0¾ -(2-環戊烯基、-CH2 CH2 C 3CH、-CH2 CH2 CH2 · C3CH、-CH2·苯基、-〇ν(2-氟苯基）、-CH2-(3-氟苯基） 126516-1 -28- 200825090 及-CH2-NH(3-甲氧苯基）； R2係選自包括Η、F、Cl、Br、未經取代之芳基、被一或 多個Y基團取代之芳基、未經取代之雜芳基、被一或 多個Y基團取代之雜芳基；或 R1與R2和彼等所顯示經連接之環碳原子一起，形成環戊 烯基或環己烯基環； R3係選自包括Η、-CH2-環丙基、-CH2-C(0)-0-CH3、環丙基、 環丁基、環戊基、環戊基、_CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、 -CH2CH=CH2 及-ch2-o-ch3 ; R4 係選自包括 cn、-O-R10、-C(〇H>CH3、-s(o)2-ch3、 -s(o)-ch3、-S(0)-CH2CH3、-s(o)-ch(ch3)2、-s(o)-c(ch3)3、 •s(o)-ch2-環丙基、-S(0)-CH2-苯基、-S(0)-CH(CH3)-苯基、 -S-CH2 -CH=CH2 λ -N(R^ )2 Λ -0-N=C(CH3 )2 ' -NH-NH-C(0)-0-ch3 及-c(o)-ch3， 其中該R4之-S(0)-CH2 -苯基或-S(0)-CH(CH3)-苯基之苯 基部份係為未經取代或被一或多個Y基團取 代； R5係選自包括 Η、_ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch2-c(o)- 苯基、-CH2_C(0)-0H、-CH2_C(=N-0-CH3)-苯基、環丙基、 環丁基、環戊基、-ch2-c(o)·六氫吡啶基、-CH2-環丙基、 -ch2 -c(o)-o-ch3 及-CH2 -CH=CH3， 其中該-ch2-c(o>苯基之苯基部份係為未經取代或 被一或多個Y基團取代； R6係選自包括-〇R1G、C1及-N(R7)2 ; 126516-1 -29- 200825090 各R7係獨立選自包括Η、環丁基、未經取代之苯基及被 一或多個Υ基團取代之苯基； R10係選自包括 Η、-CH3、-CH2-環丙基、-CH2-CH=CH3、-CH2 c^>ch3、-ch2-苯基、-ch(ch3)-苯基、_ch(ch2ch3)-苯 基、-CH(CH2CH2CH3)-苯基、-CH(CH(CH3)2)·苯基、 -CH(CH2CH=CH2)-苯基、-CH24 啶基、-CH(CH3)-嘧唑基 及-CH2-嘧啶基， 其中該 R1 0 之-CH2 •苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH(CH2 CH3 )-苯基、-CH(CH2CH2CH3)·苯基、-CH(CH(CH3)2)-苯基 或-CH(CH2CH=CH2)-苯基之苯基部份係為未經取 代或被一或多個Y基團取代，且該Ri 0之-CH2 -外匕 啶基、-CH2 -碟唑基或-CH2 密啶基之吡啶基、嘧 唑基或嘧啶基部份係為未經取代或被一或多個 Ζ基團取代；
Ra與Rb各為-CH3 ; 1^為 Η ;
Rd係選自包括Η、-CH3及-CH2·苯基， 其中該Rd之-CHy苯基之苯基部份係為未經取代或 被一或多個Y基團取代； 各 Y 係獨立選自包括 F、c卜 Br、-CH3、-CF3、-0-CH3、-0-CF3、 -CN、-OH及苯基；且 各 Z 係獨立選自包括-CH3、-CF3、F、Br 及 Cl，-0-CH3、-CN、 -OH、苯基及N-氧化物。 於式（I)化合物之另一項具體實施例中， 126516-1 -30- 200825090 Q為：
(f) R1係選自包括-(CVC6)烷基、-(CVC6)次烷基-CKCVQ)烷 基、未經取代之（c6-c1())芳基及被一或多個Y取代基取 代之（c6-c1())芳基； R2為Η或鹵素； R4 係選自包括鹵素、·O-R10、-CCCO-CKCVQ)烷基、-S(0)m-R9 、-N(R7)2、-0-N=C(R12)2、-NCR'NH-CCOKKCVQ)烷基 及-0(0)-((^-c6)烷基； R為Η或（Ci -C6)烧基； 各R7係獨立選自包括Η、（q-Q)烷基、（C3-C6)環烷基、未 經取代之（C6-C10)芳基及被一或多個Y基團取代之 (C^ 〇 )芳基； R9係選自包括（q-Q)烷基、-(q-Q)次烷基-(c3-c6)環烷基、 (c2 -c6)烯基及 _(Cl _c6)次烷基 _(c6 _Cl G)芳基， 其中該R9之-(Ci -C6)次烷基-(C6 〇)芳基之（c6 -Ci 〇)芳 基係為未經取代或被一或多個γ基團取代；
Rl〇係選自包括Η、（CVQ)烷基、-(CVC6)次烷基-(c6-c10) 126516-1 -31 - 200825090 务基、-(Cl-C6)次烯基 A e (6 c10)方基、_(Ci_c6)次烷基
-(C2-Q 〇)雜芳基、（C2-CaV说 I in ΓΛ X 2 基、（C2-C6)炔基及-(Ci-Q) 次烷基-(c3-c6)環烷基， 其中及R之-(q-C6)次院基_(C6_Ci〇)芳基或_(C1_C6) 次烯基-(cvcw芳基之芳基係為未經取代或被 一或多個Y基團取代，且該R1。之-(Cl-c6)次烷基 -(C2-Cl0)雜芳基之（C2_C10)雜芳基係為未經取代 或被一或多個Z基團取代； 各R係獨立選自包括（CrC6)燒基、（c6_Ci〇)芳基及（c2_Ci〇) 雜芳基， 其中（C6 -Ci 〇)芳基係為未經取代或被一或多個γ基 團取代’且該（(¾ -C!❹)雜芳基係為未經取代或被 一或多個Z基團取代； 各Y係獨立選自包括鹵素、（q-Q)烷基、（Ci-C^)鹵烷基、 -0-(<ν<：6)鹵烷基、-CKCrQ)烷基、-CN、-N02、-OH、 -S^HCpQ)烷基、-S(O2)-(C6-C10)芳基、-S(〇2)-NH2、 N((q -c6)统基)2、-s(o2 )-n((c6 Α ο)芳基)2、-s(02 -c6) 烧基）((C6 -Ci 〇)芳基）及（C6 -C! 〇)芳基；且 各z係獨立選自包括（Ci-Q)烷基、（Ci-CJi烷基、鹵素、 -0-烷基、-CHCVQ)鹵烷基、-CN、-OH、（C6-C10)芳基 及N-氧化物。 於式（I)化合物之另一項具體實施例中， Q為： 126516-1 -32- 200825090
(f)
Ri 為-CH2 CH3、丁基、戍基、-CH2 -CH2 -CH2 -環丙基；
R2為Η、Br、未經取代之芳基、被一或多個Y基團取代之 芳基、未經取代之雜芳基、被一或多個Y基團取代之 雜方基， R4 係選自包括 α、-0-R10、-C(0)-0-CH3、-S(0)-CH3、 -S(0)-CH2 CH3、-s(o)-ch(ch3 )2、-s(o)-c(ch3 )3、-s(o)-ch2 -環丙基、-s-ch2-ch=ch2、-s(o)-ch2-苯基、-s(o)-ch(ch3)-苯基、_n(r7)2、-o-n=c(ch3 )2、_nh-nh_c(o)-o-ch3 及-c(o)- CH3， 其中該R4之-S(0)-CH2 _苯基或-S(0)-CH(CH3)-苯基之苯 基部份係為未經取代或被一或多個Y基團取 代； R5 為 Η 或-CH2CH3 ; 各R7係獨立選自包括Η與環丁基； R10 係選自包括 Η、-CH3、-CH2-環丙基、-CH2-CHNCH2、-CH2 C3〇CH3、-ch2_苯基、-ch(ch3)-苯基、-ch(ch2ch3)-苯 基、-CH(CH(CH3)2)-苯基、-CH(CH2CH2CH3)-笨基、 126516-1 -33 - 200825090 -CH(CH2CH=CH2)_苯基、-CH2-P比啶基、-CH(CH3)-噻唑基、 -CH2-嘧啶基， 其中該 R1 0 之-CH2 -苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH(CH2 CH3 )-苯基、_CH(CH(CH3)2>·苯基、-CH(CH2CH=CH2)-苯基 或-CH(CH2 CH2 CH3)-苯基之苯基部份係為未經取 代或被一或多個Y基團取代，且該R1 0之_CH2 -外匕 σ定基、-CH(CH3)…塞唾基或-CH2 σ定基之p比σ定基、 隹°坐基或°密咬基部份係為未經取代或被一或多 個Ζ基團取代； 各 Υ 係獨立選自包括 F、a、Br、-CH3、-CF3、-0-CH3、-〇-CF3 及苯基；且 各2係獨立選自包括-CH3、苯基及N-氧化物。 於式（1)化合物之另一項具體實施例中， Q為：
係選自包括-(CVC6)烧基、-(CVQ)稀基、_(CpC6)快基、 -(C1、C6)次烷基-C(0)-0-(Ci-C6)烷基、_(C3-C7)環烷某、 <ciC6)次烷基-CKCi-Q)烷基、-(Cl-c6)次烷基 _(CVCi〇) 126516-1 -34- 200825090 芳基、-(CVC6)次烷基-(C厂c10)雜芳基、-(Cl-C6)次烷基 -(C3 -C7)環烷基、-(Ci -c6)次烷基_(c3 _c7)環烯基、被一或 多個羥基取代之（Ci七6)烷基、_(CH2)n-N(R7)2及_(Ci _c6) 鹵燒基， 其中-(Q -C7)環烧基或該_(Ci夂)次烷基-(CVC7)環烷 基之（C3-C7)環烷基部份係為未經取代或被一或 多個X基團取代，該-(C!-C6)次烷基-(c6-c10)芳基 之（CfQ 〇)芳基部份係為未經取代或被一或多個 Y基團取代，且該-(Ci-C6)次烷基-(c2-c10)雜芳基 之〇)雜芳基部份係為未經取代或被一或多 個z基團取代； R2 為 Η ; R係選自包括H、（C1_C6)烧基、（c3-c6)環烧基、-(CVQ)次 烧基-(C3-C6)環烷基、_(Ci_c6)次烷基<(〇)_〇%%)烷 基、（CrQ)烯基及-(Ci-Q)次烷基-CKCrQ)烧基； R5係選自包括Η、-(Cl-c6)烷基、（C2_C6)烯基、_(CVC6)次烷 基-C(〇)-R8、_(C1 _c6)次烷基（(^N-CKCi -c6)烧基）-(c6 〇) 芳基、（c3_c6)環烷基、-((VC6)次烷基-(c3-c6)環烷基及 -(q -c6)次燒基 _c(0>0-(Ci _c6)烧基； 各R7係獨立選自包括H與芳基，其中R7之芳基係為未經 取代或被一或多個Y基團取代； R係選自包括未經取代之（c6-Cig)芳基、被一或多個丫基 團取代之（C^C1())芳基、-OH、未經取代之（C2-C1G)雜環 基及被一或多個X基團取代之（C2_Ci〇)雜環基； 126516-1 -35 - 200825090 各χ係獨立選自包括函素、（c^cj烷基、（Ci-cjii烷基、 -O-CCi -C6)烷基、-CKCi -C6) _ 烷基及-OH ; 各Y係獨立選自包括li素、（CrCJ烷基、（CVQ)鹵烷基、 -CKCi-Q)^ 烷基、-CKq-Q)烷基、-CN、·Ν02、-0H、 -S^HCrQ)烷基、-S(O2)-(C6-C10)芳基、-S(02)-NH2、 -S(O2)-NH-(C1-C6)^*、-S(O2)-NH-(C6-C10：^S、-S(O2)-NRCi -C6 )烧基)2、-S(02 )-N((C6 -C! ο)芳基)2、-S(02 )-Ν(((^ -C6) 烷基X(c6-c1())芳基）及（C6-C1())芳基；且 各Z係獨立選自包括（Ci "Ά)烧基、（Ci -C6) 1¾烧基、F、Br 及 Cl，-CKCVCd烷基、-CN、·ΟΗ、（C6-C10)芳基及 N-氧化物。 於式⑴化合物之另一項具體實施例中， Q為：
R1 係選自包括-ch3、-ch2 ch3、-ch2 ch2 ch3、-ch2 ch2 ch2 ch3 、-ch2ch2ch2ch2ch3 、-ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch3 、 -CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)2、 -ch2 -c(o)-o-ch2 ch3、-ch2 cf3、-ch2 ch2 ch=ch2、-ch2 ch2 126516-1 -36- 200825090 ch=chch3、-ch2 ch2 ch2 ch2 ch=ch2、-ch2 ch2 ch2 ch=ch2 、-ch2oh、-ch(ch3)oh、-ch2n(r7)2、環丁 基、 -CH2CH2CH2-0-CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、 -CH2CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2a、-CH2-(2_硫苯基）、 -CH2CH2CH2-(2-硫苯基）、-〇12_環丙基、_ch2ch2-環丙 基、-CH2CH2CH2•環丙基、-CH2CH2CH2CH2-環丙基、-ch2-環戊基、-ch2ch2-環戊基、-ch2-環己基、·αι2-(4-曱基 環己基）、-CH2CH2-環己基、-CH2-環庚基、-CH2-(2-環戊 烯基、-CH2CH2C3CH、-CH2CH2CH2C3：H、-CH2-苯基、 -CH2-(2-氟苯基）、·αν(3-氟苯基）及-CHBrCH3 ; R2為Η ;或 R1與R2和彼等所顯示經連接之環碳原子一起，形成環戊 烯基或環己烯基環； R係選自包括Η、-CH〕-¾丙基、-CH2 -C(0)-0-CH3、_環丙基、 環丁基、環戊基、-CH3、-CH2CH3、-CH-2CH2CH3 ' -CH2CH=CH2&-CH2-0-CH3 ; 係 k 自包括 Η、-CH2 -¾ 丙基、-CH〗 -C(0)-0-CH3、-CH2 -C(O)-R8、七H2_C(=N-0-CH3)-苯基、環丙基、環丁基、環戊基、 -CH3、_CH2CH3 ' -CH2CH2CH3 及-CH2CH=CH2 ; 各R7係獨立為Η或苯基， 其中R7之苯基係為未經取代或被一或多個γ基團取 代； 係選自包括未經取代之苯基、被一或多個γ基團取代 之苯基' -ΟΗ及六氫Ρ比淀基；且 126516-1 -37- 200825090 各γ係獨立選自包括F、-CF3、-OCH3、-CN及-OH。 於式（I)化合物之另一項具體實施例中， Q為：
0丫 V x/VA/ ⑺ ；
Rl係選自包括-(CVQ)烧基、-((Vc6)稀基、-(cvq)^基、 -(C1<6)次烷基-C(0)-CKCrC6)烷基、-(c3-c7)環烷基、 •(Ci -C6)次烧基-Ο-% -C6)烧基、-(q -C6)次烧基-(C& p 4 b、l〇) 芳基、-(Cl-C6)次烷基-(C2-C10)雜芳基、-(Cl-c6)次燒義 -(c3 -c7)環烷基、-(q -C6)次烷基-(c3 -c7)環烯基、被〜+ 多個羥基取代之-(Ci -c6)烷基、-(ch2 )n _N(R7 )2及_(c 鹵烷基， 其中-(C3 -C7)環烷基或該-(q <：6)次烷基-(C3七7)環烷 基之（C3 -C7)環烷基部份係為未經取代或被一或 多個X基團取代，該-(cvc6)次烷基-(c6-c10)芳基 之（C^Ci 〇)芳基部份係為未經取代或被一或多個 Y基團取代，且該-(CpC6)次烷基-(c2-c10)雜芳基 之〇)雜芳基部份係為未經取代或被一或多 個Z基團取代； R2為H;或 126516-1 -38- 200825090 R與R2和彼等所顯示經連接之環碳原子一起，形成或 6-員環烯基環； R4 係選自包括 i 素、-0-R1 〇、_c(〇>〇_(Ci _C6)烷基…s(〇)nrR9 、-N(R7)2、-0养C(R12)2、-NCRq-NH-QPKKCVQ)烷基 及（(0)-((^-0^)烷基； R6係選自包括-0-R1 0、鹵素及-N(R7)2 ; 各R係獨立選自包括Η、（Ci -c6)烷基、（c3 -c6)環烷基、未 經取代之（C6 _ci ο )芳基及被一或多個Y基團取代之 (C6-Q 〇)芳基； R9係選自包括（C^Q)烷基、-(Cl-c6)次烷基-(C3_C6)環烷基、 (C2 -C6)烯基及 _(Cl -c6)次烷基 _(C6 _Ci 〇 )芳基， 其中該R9之-(CrC6)次烷基-(C6-C10)芳基之（c6-C10) 芳基部份係為未經取代或被一或多個γ基團取 代； R係選自包括H、（Ci-c6)烷基、_(Ci_c6)次烷基_(C6_Ci〇) 芳基、-(Ci-Q)次烯基-(c6-c10)芳基、-(Cl_c6)次烷基 -(cyC10)雜芳基、（CVC6)烯基、（C2_c6)炔基及 _(q_C6) 次燒基-(C3-C6)環烷基， 其中该R10之-(q-Q)次烷基-(c6-c10)芳基或_(Ci_c6) 次烯基-(Χν〇:10)芳基之（cvc10)芳基部份係為未 經取代或被一或多個γ基團取代，且該Rl0之 -((^1<6)次烧基-((：2-(^10)雜芳基之（(^2-(^1〇)雜芳芙 部份係為未經取代或被一或多個Z基團取代· 各Y係獨立選自包括F、Br、Cl、-Cl_C6)烷基、（Ci_C6)鹵 126516-1 -39- 200825090 烧基、-0-(Ci -C6)烧基、-〇-(Ci 烧基、-CN、-N〇2、 -OH、4(02)-((^-C6)烷基、〇)芳基、-s(o2)-nh2 、-SCC^-NH-A-Q)烧基、-S(02 0)芳基、-S(〇2 )-
NiXCi -C6)烧基)2、-S(〇2 )-N((C6 -Ci 〇)芳基)2、-S(02 -C6) 烷基x(c6-c1())芳基）及（c6-c10)芳基；且 各Z係獨立選自包括（CVCJ烷基、（CrC6)鹵烷基、F、Br 及 Cl、-CKCVC6)烷基、-CN、-OH、（C6-C10)芳基及 N-氧化物。 於式（I)化合物之另一項具體實施例中， Q為··
⑺ ; R1 係選自包括-ch3、-ch2 ch3、-ch2 ch2 ch3、-ch2 ch2 ch2 ch3 ' -ch2ch2 ch2 ch2ch3 、-ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch3 、 -CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)2、 -ch2_c(o)-o-ch2ch3、-ch2-oh、-ch(ch3)-oh、-ch2ch2 ch=ch2、-ch2ch2ch=chch3、-ch2ch2ch2ch2ch=ch2、 -CH2CH2CH2CH=CH2、環丁 基、-CH2CH2CH2-0-CH3、 -CH2CH2CF3、_CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CH2CF3、 -CH2CH2CH2C1、-CH2-(2-硫苯基）、-CH2CH2CH2-(2-硫苯 126516-1 -40- 200825090 基）、-CH2-環丙基、_CH2CH2-環丙基、-CH2CH2CH2-環 丙基、-CH2 CH2 CH2 CH2 _環丙基、-CH2 _環戊基、-CH2 CH2 · 環戊基、-CH2-環己基、-CH2-(4-曱基環己基）、-CH2CH2-環己基' -ch2-環庚基、-CH2-(2-環戊烯基、-ch2ch2c= CH、-CH2CH2CH2CK：H、-CH2-苯基、-CH2-(2_氟苯基）、 -CH2_(3-氟苯基）、-CHBrCH3 及-CH2CF3 ; R2為Η;或 R1與R2和彼等所顯示經連接之環碳原子一起，形成環戊 烯基或環己烯基環， R4 係選自包括 C1、-0-R10、-C(O)-0-CH3、_S(0)2 -CH3、 -S(0)-CH3、-S(0)-CH2CH3、-S(0)-CH(CH3)2、-s(o)-c(ch3)3、 -S(0)-CH2-環丙基、-S-CH2-CH=CH2、-S(0)-CH2-苯基、 -S(0)-CH(CH3)·苯基、-N(R7)2、-〇-N=C(CH3)2、-NH-NH-C(O)-o-ch3 及-c(o)-ch3， 其中該R4之-s(o)-ch2 -苯基或-S(0)-CH(CH3)_苯基之苯 基部份係為未經取代或被一或多個γ基團取代； R6 係選自包括-O-R1 G、-N(R7 )2 及 C1 ; 各R7係獨立選自包括Η、未經取代之苯基、被一或多個γ 基團取代之苯基，及環丁基； R10係選自包括 Η、CH3、_CH2-環丙基、-CH2_CK>CH3、 -ch2-ch=ch2、-CH2_苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH(CH2CH3)-苯基、-CH(CH(CH3)2)-苯基、-CH(CH2CH2CH3)-苯基、 -CH(CH2CH=CH2)-苯基、-CH24 啶基、-CH(CH3)-嘧唑基、 •CH2 咬基， 126516-1 -41 - 200825090 其中該 R1 0 之-CH2 -苯基、-CH(CH3)-苯基、-CH(CH2 CH3 )- 苯基、-ch(ch2ch=ch2)-苯基或-ch(ch2ch2ch3)- 苯基之苯基部份係為未經取代或被一或多個γ 基團取代，且該R10之-CH2 W比啶基、-CH(CH3)-嘍 唑基或-CH2 -嘧啶基之吡啶基、嘧唑基或嘧啶基 部份係為未經取代或被一或多個z基團取代； 各 Y 係獨立選自包括 F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-0-CH3、-〇-CF3、 -CN、-〇H及苯基；且 各 z 係獨立選自包括 _ch3、F、Br 及 C1，-〇_CH3、_CN、_〇Η、 苯基及N-氧化物。 於式（I)化合物之另一項具體實施例中， Q為：
R1 為-(Ci -C6)炫基； R2 為 Η ; R3為Η或-(C2_C6)烯基；且 R6為-OH或-C6)次烷基-(q -C6)環烷基。 於式（I)化合物之另一項具體實施例中， 126516-1 -42- 200825090 Q為：
〇 ⑹
Ri 為-(Ci -C6 )烧基或-(Ci -C6) 1¾ 烧基， R2 為 Η ; R3係選自包括Η、-(CVQ)次烷基-(CVQ)環烷基、-(q-Q) 次烷基-cxohmcvc^)烷基、-(CVQ)環烷基、（(^<6)烷 基、（c2-c6)烯基及-(Ci-Q)次烷基-CKCi-Q)烷基；且 R4 為-〇-N=C((Ci -C6)烧基）2。 於式（I)化合物之另一項具體實施例中， Q為：
L係選自包括
(h) 及 （i) 126516-1 -43 - 200825090
Ra與Rb各獨立選自包括H、(Μ)烷基、(C6_Ci〇)芳基及 (C2-Ci 〇)雜芳基， 其中R與Rb之（C0-C1G)芳基係為未經取代或被一或 多個Y基團取代，且該1^與111)之（(^_(：1〇雜芳基 係為未經取代或被一或多個Z基團取代； RC係選自包括Η、（(VC6)燒基、_(Ci_C6)次烷基-(C6_Ci〇)芳基 及-0(0)-((^ -C6)烧基， 其中該Rc之-(CrQ)次烷基·((：6<：ι〇)芳基之（C6_Ci〇) 芳基部份係為未經取代或被一或多個γ基團取 代；
Rd係選自包括Η、（Ci-Q)烷基及-(Cl_C0)次烷基_(c6_Ci〇)芳 基， 其中該Rd2-(Cl-C6)次烷基_((VCl〇)芳基之（CVCi〇) 芳基部份係為未經取代或被一或多個γ基圑取 代； R1為（C! -C6)烧基或-(q -C6) _烧基； R2 為 Η ; R3 為 Η ; R4 為-0-R1 0 ; R5為Η或-(Q-Q)次烷基-(C3-C6)環烷基； R6 為-aR10 ; R10為Η、（Ci-Q)烷基或-(Ci-Q)次烷基-(C6-C10)芳基；且 各Y係獨立選自包括F、Br、Cl、（Ci -C6)烷基、（Ci -c6)鹵 燒基、-〇-(Ci-C6)烧基、-O-A-Q)鹵烧基、-CN、-NO:、 126516-1 -44 - 200825090 -OH、-SCC^HCVQ)烷基、-s(o2)-(c6-c1())芳基、-s(o2)-nh2 N((q -C6)烧基)2、-S(02 )-N((C6 A 〇)芳基)2、-S(02 )-Ν((<^ -C6) 烷基）((c6-c10)芳基）及（c6-c10)芳基；且 各Z係獨立選自包括（Ci-Q)烷基、（CVQ)鹵烷基、F、Br 及 Cl，-CKCVQ)烷基、-CN、-OH、（C6-C10)芳基及 N-氧化物。 於式（I)之另一項具體實施例中，R1為-CH3、-CH2CH3、 -ch2ch2ch3、-ch2ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2-c(o)-o-ch2ch3 、-ch2cf3、-ch2-oh、-ch(ch3)oh、-ch2-n(r7)2、-CH2-NH(3-甲氧苯基）、-ch2ch2ch2ch2ch3、-ch2ch2ch2ch2ch2ch3、 -CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH=CH2、 -ch2ch2ch=chch3、-ch2ch2ch2ch2ch=ch2、-ch2ch2ch2 CH=CH2、環丁 基、-CH2CH2CH2-0-CH3、-CH2CF3、-CHBi€H3、 -CH2CH2CF3 、-CH2CH2CH2CF3 、-CH2CH2CH2CH2CF3 、 -CH2CH2CH2 Cl、-CH2-(2-硫苯基）、-CH2CH2CH2-(2-硫苯基）、 -CH2·環丙基、-CH2CH2-環丙基、-CH2CH2CH2-環丙基、 -0^(^2〇^2(：112-環丙基、-〇12-環戊基、-(：112012-環戊基、-(^2-環己基、-αν(4-甲基環己基）、_ch2ch2-環己基、-ch2-環庚 基、-CH2-(2-環戊烯基、-CH2CH2C3CH、-CH2CH2CH2C^H、 -CH2_本基、-CH2-(2-鼠本基）、-CH2_(3_l 苯基）或-CHBrCHs。 於式（I)之另一項具體實施例中，R2為Η。 於式（I)之另一項具體實施例中，R2為Br。 於另一項具體實施例中，在式（I)中，Rl與R2和彼等所顯 126516-1 •45- 200825090 示經連接之環碳原子一起，形成環戊烯基或環己烯基環。 於式（I)之另一項具體實施例中，R3為Η、-CH2-環丙基、 -CH2-C(0)-0-CH3、-環丙基、環 丁基、環戊基、-CH3、-CH2CH3、 -CH2-CH2CH3、-CH2CH=CH24-CH2-0-CH3。 於式（I)之另一項具體實施例中，R4為Cl、-OH、-0-CH3、 -0-〇12_環丙基、_CH2-C3C-CH3、-0-CH2_苯基、-〇-CH(CH3)-苯 基、-o-ch(ch2ch3)-苯基、·ο(Η(αί2αί2〇Η3)-苯基、 -0-CH(CH(CH3)2)-苯基、-0·(：Η((：Η2(：Η<：Η2)-苯基、-o-ch2-吡啶 基、-0-CH2-嘧唑基、-〇_CH(CH3)-嘧唑基、-o-ch2-嘧啶基、 -C(0)-0-CH3 ^ -S(02)-CH3 ^ -S(0>CH3 > -S(0)-CH2CH3 ' -S(O)-ch(ch3)2、-s(o)-c(ch3)3、-S(0)-CH2-環丙基、-S(0)-CH^^ -S(0)-CH(CH3)-苯基、4(0)^(1^)2、-SCOJ-NCR11、-s-ch2-ch= CH2、-N(H)環 丁基、-N(H)苯基、-NH-NH-C(0)_0-CH3、-0-CH2-ch=ch2、-o-n=c(ch3 )2或-c(o)-ch3，其中任何此等基團之苯 基部份可為未經取代，或被一或多個如本文定義之Y基團 取代，任何此等基團之環丁基部份可為未經取代，或被一 或多個如本文定義之X基團取代，且任何此等基團之吡啶 基、嘧唑基或嘧啶基部份可為未經取代，或被一或多個如 本文定義之Ζ基團取代。 於式（I)化合物之另一項具體實施例中，R5為Η、-CH3、 -CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2 (：(0)-苯基、-CH2-C(0)-0H、 -ch2-c(=n-o-ch3)-苯基、環丙基、環丁基、環戊基、-ch2-c(o)-六氫吡啶基、-〇12_環丙基、-ch2-c(o)-o-ch3 或-ch2_ch=ch3， 其中該R5之-CH2-C(0>苯基之苯基係為未經取代，或被一或 126516-1 - 46- 200825090 多個如本文定義之γ基團取代，該R5之環丙基，該_ciV環 丙基之壞丙基，環丁基，環戊基，或該-CH^C(0)4氫吡啶 基之六氫外1:σ定基’係為未經取代或被一或多個如本文定義 之X基團取代。 於式（I)化合物之另一項具體實施例中，r6為_〇H、cl、 -0-CH3、-0-CH2 ·環丙基、_〇-CH2 -CH=CH3、_〇CH2 -苯基、 -0-CH(CH3)_ 苯基、-〇-CH(CH2 CHS)-苯基、_〇_ch(CH2 叫 CH3)_ 笨基、-0-CH(CH(CH3 L)-苯基、-〇-CH(CH2 CH=CH2)-苯基、-〇-CH2 _ (Γ、 △ 吡啶基、-O-CH2 -嘍唑基、-〇_CH2 _嘴啶基及_N(H)環丁基、_N(H) 苯基、-NH-NH-C(0)_0-CH3，其中該 R6 之 _〇 CH2 _ 苯基、 -〇.CH(CH3)^^ > -〇-CH(CH2CH3>^l. . -〇-CH(CH2CH2CH3). 本基、-0_CH(CH(CH3 )2 )苯基或-〇_ch(ch2 ch=ch2 )-苯基之苯基 係為未經取代或被一或多個如本文定義之Y基團取代，且 該R6之-0-0¾ -吡啶基、-0—CH2 _喧唑基或_〇_Ch2 _哺啶基之吡 啶基、嘧唑基或嘧啶基係為未經取代或被一或多個如本文 定義之Z基團取代。 I 、 於式（I)化合物之另一項具體實施例中，各R7係獨立為 Η、-CH3、-CH2CH3、_CH2CH2CH3、未經取代之苯基、被一 或多個Y基團取代之苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、-C(〇)-CH3及-c(0)-苯基。或者，兩個基團R7和彼等所 連接之N原子一起，形成一氮四圜基、四氫吡咯基、六氡 吡啶基、六氫吡啡基、嗎福啉基、四氫吡咯酮基、三唑基 或叶b17各基環。 於式（I)化合物之另一項具體實施例中，Rs為七氏、未經 126516-1 -47- 200825090 取代之苯基、被一或多個Y基團取代之苯基、六氫吡啶基 及-ΟΗ。 於式（I)化合物之另一項具體實施例中，R9為_ch3、 -(¾ 0¾、-CH(CH3 )2、-C(CH3 )3、-0¾ -環丙基、-Ch2 _CH=CH2 (稀 丙基）、-CH2 -苯基及-CH(CH3)-苯基。 於式（I)化合物之另一項具體實施例中，Ri 〇為Η、—ch2 C Ξ CCH3、-CH2-環丙基、-CH2CH=CH2、-CH2_笨基、-CH(CH3)-苯 基、-CH(CH2CH3)·苯基、-CH(CH(CH3)2)-苯基、-ch2-峨啶基、 -CH2 …塞唑基、-CH(CH3)-嘧唑基、-CH2，啶基、-CH(CH2 CH=CH2 )-苯基、-CH(CH2CH2CH3)-苯基，其中該之-CH2-苯基、 -CH(CH3)-苯基、-CH(CH2CH3)-苯基、-CH(CH(CH3)2)-苯基、 -CH(CH2 CH=CH2 )·苯基及-CH(CH2 CH2 CH3)-苯基之苯基部份係 為未經取代或被一或多個Y基團取代，且該-CH2-咐啶基、 -CH〗-遠π圭基、-CH(CH3 )-遠α坐基、-CH〗-嘴σ定基之p比σ定基、遠 唑基及嘧啶基部份係為未經取代或被一或多個Ζ基團取 代。 於式（I)化合物之另一項具體實施例中，R11為Η、-CH3或 苯基，其中苯基係為未經取代或被一或多個Y基團取代。 或者，兩個基團R11和彼等所連接之N原子一起，形成一氮 四圜基、四氫p比洛基、六氫外b σ定基、六氫卩比p井基、嗎福琳 基、四氫说洛酮基、三唆基或Ρ比洛基環。 於式（I)化合物之另一項具體實施例中，R12為Η、-CH3、 -CH2 CH3或未經取代之ρ比咬基或被一或多個Z基團取代之p比 σ定基。 126516-1 -48- 200825090 於式（I)化合物之另一項具體貫施例中，Ra為Η或_CH3。 於式（I)化合物之另一項具體實施例中，Rb為η或·ch3。 於式（I)化合物之另一項具體實施例中，Ra與Rb均為_CH3。 於式（I)化合物之另^一項具體貫施例中，Rc為η或·«CHg。 於式（I)化合物之另^一項具體實施例中，Rd為η、CH或 -CH2·苯基，其中該Rd之-CH^苯基之苯基部份係為未經取代 或被一或多個如本文定義之Y基團取代。 於式（I)化合物之另一項具體實施例中，各χ係獨立選自 包括-CH3、-CF3、F、Br 及 Cl，-0-CH3、-〇-CF3、_CN、、 苯基及N-氧化物； 於式（I)化合物之另一項具體實施例中，各γ係獨立選自 包括 F、Cl、Br、_CH3、-CF3、-0-CH3、-〇-Cf3、_CN、_〇Η 及 苯基；及 於式（I)化合物之另一項具體實施例中，各Ζ係獨立選自 包括-CH3、-CF3、F、Br 及 Cl，-〇-CH3、-0-CF3、_CN、_〇Η、 苯基及N-氧化物。 式（I)化合物之非限制性說明例包括下列化合物：
126516-1 -49- 200825090
126516-1 -50- 200825090
126516-1 -51 - 200825090
126516-1 •52- 200825090
126516-1 -53- 200825090
及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類或互變異構物。 於一項具體實施例中，式（I)化合物具有式（II):
及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類及互變異構物， 其中： Q係選自包括：
126516-1 -54- 200825090 R為-η、烷基、齒烷基、芳烷基、_次烷基各烷基或-次烷 基-環烷基； R2 為 _H、-CN 或-NHC(O)-烷基； R4為-Ο-環烷基、·〇炔基…α次炔基_環烷基、_烷基或 -0-Ν C(R L，其中兩個r1 2基團和彼等所連接之碳原子一起 合併而形成雜環基，且其中快基之炔基部份可視情況被 _OH或烷氧基取代；及其中環烷基之環烷基部份可視情 況被-次烧基-0-次烧基-芳基取代； R5為-H、-OH、烷基、鹵烷基、芳烷基…〇-烷基、_〇_芳 基、環烷基、雜環基、環烷基、_〇_雜環基、-〇_芳烷基或 -次烷基-〇-烷基；且 R6為烷氧基、次烷基_〇_烷基、_〇-芳烷基或-〇_鹵烷基。 下述具體實施例係指式（Π)化合物，其中Q為··
於一項具體實施例中，Rl為烷基。 於另一項具體實施例中，Rl為_烷基。 於另一項具體實施例中，Rl為芳烷基。 於又另一項具體實施例中，R1為-次烷基-S-烷基。 於又再另一項具體實施例中，R1為_次烷基_環烷基。 於另一項具體實施例中，Rl為_次烷基_環丙基、-次烷基_ 環丁基、-次烧基-環戊基或-次烷基_環己基。 於進一步具體實施例中，Rl為-次烷基-環烯基。 126516-1 -55- 200825090 R1為具有1至6個碳原子之直鏈 於另一項具體實施例中 烷基。 於一項具體實施例中，RI為甲美 於另一項具體實施例中，Rl為乙美。 於另一項具體實施例中，R丨為正_丙基。 於又另-項具體實施例中，以為正-丁基 於—項具體實施例中，R丨為正_戊基。
於另一項具體實施例巾，R丨為正_己基。 於又再另一項具體實施例中， 干 R為具有3至6個碳原子之 分枝鏈烷基。 於進一步具體實施例中，Ri為異丙基。 於一項具體實施例中，Ri為異丁基。 於另一項具體實施例中，R1為異戊基。 於另一項具體實施例中，R】為第二_丁基。 於又另一項具體實施例中，R1為第三_丁基。 於又再另一項具體實施例中，r1為具有丨至]個F原子之 鹵烷基。 於另一項具體實施例中，Ri為_(CH2)3CF3。 於一項具體實施例中，R4為Ά。 於另一項具體實施例中，R4為。 於另一項具體實施例中，R4為環烧基。 於另一項具體實施例中R4-0-炔基。 於又另一項具體實施例中，R4為次炔基-環烷基。 於又再另一項具體實施例中，R4為鹵烷基。 126516-l.doc -56- 200825090 於進一步具體實施例中，R4為_〇-N二C(R7)2。 於一項具體實施例中，R4為-CH2F。 於另一項具體實施例中，R4為-CH(F)2。 於另一項具體實施例中，R4為-CF3。 於另一項具體實施例中，R4為_〇CH2CeCH2CH3。
於另一項具體實施例中，r4為-oa^csqa^LCHs。 於又另一項具體實施例中，R4為-0CH2C3CCH2CH2CH3。 於又再另一項具體實施例中，R4為-OCI^CsC-環丙基。 於進一步具體實施例中，R4為-〇CH2 C3CCH(0CH3 )CH3。 於一項具體實施例中，R4為-0CH2C3CCH(0H)CH3。 於另一項具體實施例中，R4為·〇〇ί2(：3〇αί(ΟΗ)(：Η2(：Η3。 於另一項具體實施例中，R4為-0CH2C3CCH2CH20CH3。 於又另一項具體實施例中，R4為-〇CH2CeCCH2CH2OH。 於又再另一項具體實施例中，R4為-OC^CECCCP^hOH。 於進一步具體實施例中，R4為-〇CH(CH3)C3CCH2CH3。 於另一項具體實施例中，R4為-0CH2C式-環己基。 於一項具體實施例中，R4為-0-環丁基。 於另一項具體實施例中，R4為：
或 於一項具體實施例中，R4為： 126516-1 -57- 200825090
於一項具體實施例中，R5為_h。 於另-項具體實施例中，r、_〇h。 於另-項具體實施例中，尺5為烧基。 於另-項具體實施例中，r5為㈣。 於又另—項具體實施例中，R5為〇烧基。
於又再另項具體實施例中，r5為環炫基。 於進—步具體實施例中，R5為雜環基。 於一項具體實施例中芳烧基。 於另—項具體實施例中’以次烧基·〇·燒基。 於一項具體實施例中，R5為-〇CH3。 於另一項具體實施例中，R5為環丁基。 於另一項具體實施例中，R5為乙基。 於又另-項具體實施例中，r5為n_嗎福淋基。 於一項具體實施例中，R5為_〇_辛基。 於另一項具體實施例中，R5為_ctj2 CH2 〇ch3。 於又再另一項具體實施例中，R5為_〇CH2 CH3。 於另一項具體實施例中，R5為_CH2 F。 於一項具體實施例中，R5為_CH2 CH2 F。 於另一項具體實施例中，r5為_〇Η。 於一項具體實施例中，Ri為烧基，且R5為-H。 於另一項具體實施例中，Ri為鹵烷基，且R5為。 於另一項具體實施例中，Ri為芳烷基，且R5為_H。 126516-1 -58 - 200825090 於又另一項具體實施例中，Rl為-次烷基-S-烷基，且R5為 -H 〇 於又再另一項具體實施例中，Rl為-次烷基-環烷基，且R5 為-Η。 於一項具體實施例中，R1為烷基，且R5為-Η。 於另一項具體實施例中，R1為鹵烷基，且R5為_Η。 於另一項具體實施例中，R1為芳烷基，且R5為_Η。 於又另一項具體實施例中，R1為-次院基-S-烧基，且R5為 -Η。 於又再另一項具體實施例中，R1為_次烷基_環烷基，且R5 為-H。 於一項具體實施例中，R1為烷基，R5為-H，且R4為块 於另一項具體實施例中，Rl為烷基，R5為-H，且圮為·〇_ 次快基-環烧基。 於另一項具體實施例中，R1為烷基，R5為-Η，且化4為_ 烷基。 於又另一項具體實施例中，Rl為烷基，R5為_H，且R4為 _ON=C(R7)2 〇 於一項具體實施例中，R1為鹵烷基，R5為，且R4為 炔基。 於另一項具體實施例中，R1為鹵烷基，R5為-H，且R4為 -0-次快基-環烧基。 於另一項具體實施例中，R1為鹵烷基，R5為-H，且R4為 126516-1 -59- 200825090 鹵烷基。 於又另一項具體實施例中，R1為_烧基，R5為-Η，且汉4 為-〇-N=C(R7 )2 〇 於一項具體實施例中，Rl為·次烷基-環烷基，r5為书，且 R4為-Ο-快基。 於另一項具體實施例中，Rl為次烷基_環烷基，R5為书， 且R4為-0-次炔基-環烷基。 於又另一項具體實施例中，Ri為_次烷基_環烷基，W為 -H，且R4為鹵烷基。 R5為 於又另一項具體實施例中，Ri為_次烷基_環烷基， -H，且 R4 為 _aN=c(R7 )2。 下述具體實施例係指式（11)化合物，其中Q為：
於一項具體實施例中，R1為烷基。
於另項具體貫施例中，R1為_烧基。 於另一項具體實施例中，Rl為芳烷基。 於又另一項具體實施例中，R1為-次烷基-S-烷基。 於又再另一項具體實施例中，R1為-次烷基-環烷基。 於另一項具體實施例中，R1為_次烷基_環丙基、-次烷基-環丁基、·次烧基_環戊基或_次烷基磲己基。 於進一步具體實施例中，R1為-次烷基-環烯基。 於另項具體貫施例中，R1為具有1至ό個碳原子之直鏈 126516-1 -60- 200825090 烷基。 於一項具體實施例中，R1為甲基。 於另一項具體實施例中，R1為乙基。 於另一項具體實施例中，R1為正_丙基。 於又另一項具體實施例中，R1為正-丁基。 於一項具體實施例中，Rl為正-戊基。 於另一項具體實施例中，Rl為正_己基。 於又再另一項具體實施例中，Rl為具有3至6個碳原子之 分枝鏈烷基。 ’ R1為異丙基。 Rl為異丁基。 ’ Rl為異戊基。 ’ R1為第二-丁基。 中’ R1為第三·丁基 〇 於進一步具體實施例中 於一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於又另一項具體實施例 R1為具有1至3個F原子之 於又再另一項具體實施例中 鹵烷基。 於另一項具體實施例中，w為-(CH2)3CF3。 於一項具體實施例中，R2為屯。 於另一項具體實施例中，R2為_CN。 於另一項具體實施例中，& 篮貝J T R為-NHC(O)-燒基。 於又再另一項具體實施例 1J 〒，R2 為-nhc(o)ch3。 於一項具體實施例中，R4為、Ch。 於另一項具體實施例中，R4為。 於另-項具體實施例中’ R4為·◦•環烧基。 126516-1 -61. 200825090 於另一項具體實施例中，R4為-〇-炔基。 於又另一項具體實施例中，R4為·〇-次炔基-環烷基。 於又再另一項具體實施例中，R4為鹵烷基。 於進一步具體實施例中，R4為-〇-N=C(R7)2。 於一項具體實施例中，R4為-CH2F。 於另一項具體實施例中，R4為-CH(F)2。 於另一項具體實施例中，R4為-CF3。 於另一項具體實施例中，R4為-OC^CsCCI^CI^。 於另一項具體實施例中，R4為-〇CH2C3C(CH2)3CH3。 於又另一項具體實施例中，R4為-〇CH2C3CCH2CH2CH3。 於又再另一項具體實施例中，R4為-〇CH2C式-環丙基。 於進一步具體實施例中，R4為-〇CH2 C3CCH(0CH3 )CH3。 於一項具體實施例中，R4為-〇CH2C3CCH(OH)CH3。 於另一項具體實施例中，R4為-〇CH2C3CCH(OH)CH2CH3。 於另一項具體實施例中，R4為-〇CH2C3CCH2CH2OCH3。 於又另一項具體實施例中，R4為-0CH2C3CCH2CH20H。 於又再另一項具體實施例中，R4為-〇αί2ο^(αι2)3〇Η。 於進一步具體實施例中，R4為-〇CH(CH3)CK：CH2CH3。 於另一項具體實施例中，R4為-0CH2C3C-環己基。 於一項具體實施例中，R4為-0-環丁基。 於另一項具體實施例中，R4為： 126516-1 •62- 200825090 令
於一項具體實施例中，R4為：
V 於一項具體實施例中，R6為烷氧基。 於另一項具體實施例中，R6為-〇_次烷基-〇-烷基。 於另一項具體實施例中，R6為-〇-芳烷基。 於又另一項具體實施例中，R6為-0-鹵烷基。 於又再另一項具體實施例中，R6為-〇CH2-(4-甲氧苯基）。 於一項具體實施例中，R6為-OCH2F。 於另一項具體實施例中，R6為-〇CH2CH2F。 於另一項具體實施例中，R6為-〇CH2CH3。 於又另一項具體實施例中，R6為-OCH2CH2OCH3。 於一項具體實施例中，R1為烷基，且R4為-〇_炔基。 於另一項具體實施例中，Ri為烷基，且R4為-〇-次炔基-環烧基。 於另一項具體實施例中，Rl為烷基，且R4為鹵烷基。 於又另一項具體實施例中，R1為烷基，且R4為-0-N=C(R7)2。 於一項具體實施例中，R1為鹵烷基，且R4為-0-炔基。 於另一項具體實施例中，Ri為鹵烷基，且R4為-〇-次炔基- 環烧基。 126516-1 -63 - 200825090 於另一項具體實施例中，Rl為鹵烷基，且R4為鹵烷基。 於又另一項具體實施例中，Rl為鹵烷基，且R4為 -0-N=C(R7)2 〇 於一項具體實施例中，R1為-次烷基-環烷基，且R4為-0-炔基。 於另一項具體實施例中，R1為-次烷基-環烷基，且R4為-〇-次快基-環烧基。 於又另一項具體實施例中’ Rl為-次烧基-環烧基’且r4 為鹵烧基。 於又再另一項具體實施例中，Rl為次烷基-環烷基，且R4 為 _ON=C(R7)2 〇
126516-1 - 64 - ^00825090
F
-65 200825090
，^ 及 F . 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類或互變異構物。 於一項具體實施例中，式（I)化合物具有式（III):
及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類或互變異構物， 126516-1 -66- 200825090 其中： Q係選自包括：
R1為-Η、烷基、鹵烷基、芳烷基、-次烷基各烷基或-次烷 基-環烧基； R2 為-Η、-CN 或-NHC(O)-烷基；
R3為-H、-OH、烷基、鹵烷基、芳烷基、_〇_烧基、_〇芳 基、環烧基、雜環基、-0-環烧基、_〇·雜環基、芳烧基或 _::欠炫基-0-烧基； R5為-H、-OH、烧基、鹵烧基、芳垸基、_〇·烧基、_〇_芳 基、環烷基、雜環基、-0-環烷基、雜環基、_〇•芳烷基或 一次炫基烧基；且 R6為烷氧基、-Ο-次烷基-0-烷基、-〇_芳烷基或_〇碥烷基。 下述具體實施例係指式（III)化合物，其中Q為：
於一項具體實施例中，R1為统基。 於另一項具體實施例中，Rl為_烷基。 於另一項具體實施例中，Rl為·次烷基各烷基。 於又另一項具體實施例中，Rl為·芳烧基。 ι265^Λ -67- 200825090 於又再另一項具體實施例中，R1為心欠烷基。 於進一步具體實施例中，R1為-環烧基。 於一項具體實施例中’ R1為_次烷基_環稀基。 於另一項具體實施例中，R1為具有丨至6個碳原子之直鏈 烧基。 於一項具體實施例中，R1為甲基。 於另一項具體實施例中，R1為乙基。 於另一項具體實施例中，R1為正_丙基。 於又另一項具體實施例中，Ri為正_丁基。 於一項具體實施例中，R1為正-戊基。 於另一項具體實施例中，Ri為正_己基。 於又再另一項具體實施例中，Ri為具有3至6個碳原子之 分枝鍵院基。 於進一步具體實施例中，Ri為異丙基。 於一項具體實施例中，R1為異丁基。 於另一項具體實施例中，R1為異戊基。 於另一項具體實施例中，R1為第二_丁基。 於又另一項具體實施例中’ R1為第三-丁基。 於又再另一項具體實施例中，Rl為具有丨至3個？原子之 鹵烧基。 於另一項具體實施例中，：Ri為-(CH2)3CF3。 於一項具體實施例中，R2為屯。 於另一項具體實施例中，R2為-CN。 於另一項具體實施例中’ 為基。 126516-1 -68- 200825090 於又另一項具體實施例中，R2為-NHC(0)CH3。 於一項具體實施例中，R3為-H。 於另一項具體實施例中，R3為-OH。 於另一項具體實施例中，R3為烷基。 於另一項具體實施例中，R3為鹵烷基。 於又另一項具體實施例中，R3為-0-烷基。 於又再另一項具體實施例中，R3為環烷基。 於進一步具體實施例中，R3為雜環基。 f 於一項具體實施例中，R3為-〇-芳烷基。 於另一項具體實施例中，R3為-次烷基-0-烷基。 於一項具體實施例中，R3為-〇CH3。 於另一項具體實施例中，R3為環丁基。 於另一項具體實施例中，R3為乙基。 於又另一項具體實施例中，R3為N-嗎福啉基。 於一項具體實施例中，R3為-〇-;基。 於另一項具體實施例中，R3為-CH2CH2OCH3。 ί , 於又再另一項具體實施例中，R3為-〇CH2CH3。 於另一項具體實施例中，R3為-CH2F。 於一項具體實施例中，R3為-CH2CH2F。 於另一項具體實施例中，R3為-OH。 於一項具體實施例中，R5為-H。 於另一項具體實施例中，R5為-OH。 於另一項具體實施例中，R5為烷基。 於另一項具體實施例中，R5為！I烷基。 126516-1 -69- 200825090 於又另一項具體實施例中，R5為烧基。 於又再另一項具體實施例中，R5為環烷基。 於進一步具體實施例中，R5為雜環基。 於一項具體實施例中，R5為·α芳烧基。 於另一項具體實施例中，R5為·次烷基-〇_烧基。 於一項具體實施例中，R5為-〇CH3。 於另一項具體實施例中，R5為環丁基。
於另一項具體實施例中，R5為乙基。 於又另一項具體實施例中，R5為N-嗎福琳基。 於一項具體實施例中，R5為_〇_;基。 於另一項具體實施例中，R5為_CH2cH2〇CH3。 於又再另一項具體實施例中，RS為-〇c%CH3。 於另一項具體實施例中，R5為-CH2F。 於一項具體實施例中，R5為-Ch2CH2f。 於另一項具體實施例中，R5為_〇H。 於一項具體實施例中，R1為烧基，且各R2、R3及m_H。 於另—項具體實施例中，R1為烧基，R2為-H，且R3與R5 之一而非兩者為_H。 於另一項具體實施例中，R1為烧基，R2為-H，且與R5 之-為-H，而另一個為烷基。 $於又另—項具體實施例中，R1為烧基，R2為-H，且R3與 R5 之一為, 而另—個為-0-烧基。 於又再另一頂θ 3A ^ 員/、體實施例中，R1為烷基，R2為-H，且R3 與R5之一為， 而另一個為-環烷基。 126516-1 •70- 200825090 且R3與R5之 且R3與R5之 且各R2、R3 於一項具體貫施$ φ , %中’ R1為烷基，R2為-Η 一為-Η ’而另一個為-雜環基。 於一項具體實施例中 ! W中’ R1為烷基，R2為-Η -為-Η ’而另一個為_次烷基_〇_烷基。 於一項具體實施例中 i J平，R1為-次烷基-環烷基 及R5為-H。 於另一項具體實施似由 ！ U中’ R1為-次烷基-環烷基，R2為 且R3與R5之一而非兩者Λ
R ""Xl ° 於另一項具體實施例φ从 也列中，R1為-次烷基-環烷基，圮為丑
且R3與R5之一為-H，而另 A 阳另一個為烷基。 於又另一項具體實施例中 -H，且R3與R5之一為书，而 ’ R1為-次烷基-環烷基 另一個為-〇-烷基。 R2為 R1為-次烷基-環烷基，R2 一個為-環烷基。 於又再另一項具體實施例中， 為-H，且R3與R5之一為·Η，而另
於一項具體實施例中 R3與R5之一為-H，而另 ’ R1為-次烷基-環烷基，R2為-H 一個為-雜環基。 且 於一項具體實施例中 R3與R5之一為-H，而另 下述具體實施例係指 ’ R1為-次烷基-環烷基，R2為-H，且 一個為-次烷基-〇-烷基。 式化合物，其中Q為：
於一項具體實施例中 於另一項具體實施例 汉為燒氧基。 中’ R6為-α次烷基-〇-烷基 〇 126516-1 '71. 200825090 於另一項具體實施例中， 為芳烧基。 於又另一項具體實施例 中，R6為-〇鹵烷基。 於又再另-項具體實施例中，r6為·2(4_甲氧苯基) 於一項具體實施财，"_2卜 於另-項具體實施例中，R、_0CH2CH2F。 於另-項具體實施例令，R6為細2CH3。 於又另-項具體實施例中，R6為概2CH20CH3。 於一項具體實施例中，”為烷基。 於另一項具體實施例中，r1為i歸。 於另一項具體實施例中m次縣_s·烧基。 於又另—項具體實施例中基。 於又再另-項具體實施例中，ri為-次烧基。 於進 - 步 具 體 實施例中 於一 項 具 體 實 施例中， 於另 項 具 體 實施例中 烷基。 於一 項 具 體 實 施例中， 於另 一 項 具 體 貫施例中 於另 — 項 具 體 實施例中 於又 另 一 項 具 體實施例 於一 項 具 體 實 施例中， 於另 一 項 具 體 實施例中 於又再另-項具體實施例中，R1為具有⑴個碳原子之 分枝鏈烷基。 126516-1 -72- 200825090 於進一步具體實施例中，R1為異丙基。 於一項具體實施例中，R1為異丁基。 於另一項具體實施例中，Ri為異戊基。 於另一項具體實施例中，Ri為第二-丁基。 於又另一項具體實施例中，Rl為第三-丁基。 於又再另一項具體實施例中，R1為具有1至3個F原子之 鹵烧基。 於另一項具體實施例中，Rl為_(ch2)3 CF3。 於一項具體實施例中，R2為-Η。 於另一項具體實施例中，R2為-CN。 於另一項具體實施例中，R2為-NHC(O)-烷基。 於又另一項具體實施例中，R2為-NHC(0)CH3。 於一項具體實施例中，R3為-H。 於另一項具體實施例中，R3為-0H。 於另一項具體實施例中，R3為烷基。 於另一項具體實施例中，R3為鹵烷基。 於又另一項具體實施例中，R3為-0-烷基。 於又再另一項具體實施例中，R3為環烷基。 於進一步具體實施例中，R3為雜環基。 於一項具體實施例中，R3為-0-芳烷基。 於另一項具體實施例中，R3為-次烷基-〇-烷基。 於一項具體實施例中，R3為-0CH3。 於另一項具體實施例中，R3為環丁基。 於另一項具體實施例中，R3為乙基。 126516-1 -73- 200825090 於又另一項具體實施例中，R3為N-嗎福啉基。 於一項具體實施例中，R3為爷基。 於另一項具體實施例中，R3為名H2CH2〇CH3。 於又再另一項具體實施例中，R3為_〇CH2 CH3。 於另一項具體實施例中，R3為-CH2f。 於一項具體實施例中，R3為-CH2CH2F。 於另一項具體實施例中，R3為_〇H。 於一項具體實施例中，R6為烷氧基，Rl為烷基，且各R2 與R3為-H。 於另一項具體實施例中，R6為烷氧基，Rl為烷基，R2為 -H，且R3為烷基。 於又另一項具體實施例中，R6為烷氧基，“為烷基，R2 為_H ’且R3為_〇_烧基。 於又再另一項具體實施例中，R6為烷氧基，Rl為烷基， R2為-H，且R3為-環烷基。 於一項具體實施例中，R6為烷氧基，Rl為烷基，R2為-H， 且R3為·雜環基。 於一項具體實施例中，R6為烷氧基，…為烷基，R2為， 且R3為-次烷基烷基。 於一項具體實施例中，R6為烷氧基，Ri為-次烷基-環烷 基，且各R2與R3為_H。 於另-項具體實施例中，R6為烷氧基，；^為_次烷基-環烷 基，R2為_H，且r3為烧基。 於又另一項具體實施例中，R6為烷氧基，R1為_次烷基- 126516-1 -74· 200825090 環烧基，R2為-η，且r3為-α燒基。 於又再另一項具體實施例中，R6為烷氧基，Rl為_次烷基 -環烧基，R2為-H，且R3為環烷基。 於一項具體實施例中，R6為烷氧基，R1為_次烷基_環烷 基’ R2為_H，且R3為_雜環基。 於一項具體實施例中，R6為烷氧基，R1為_次烷基-環烷 基，R2為-H，且R3為-次烷基_〇_烧基。 於一項具體實施例中，R6為办次烷基_〇_烷基，R1為烷 基，且各R2與R3為。 於另一項具體實施例中，R6為次烷基_〇_烧基，Rl為烷 基，R2為，且R3為烷基。 於又另一項具體實施例中，R6為_〇_次烷基-〇_烷基，Rl為 烷基，R2為-H，且R3為-0-烧基。 於又再另一項具體實施例中，R6為次烷基-〇_烷基，Rl 為烧基’ R2為-Η，且R3為_環烧基。 於一項具體實施例中，R6為-0_次烷基_〇_烷基，Rl為烷 基，R2為-H，且R3為-雜環基。 於一項具體實施例中，R6為-0-次烷基-0-烷基，Rl為烷 基，R2為-H，且R3為-次烷基_〇_烧基。 於一項具體實施例中，R6為-0-次烷基-0-烷基，Rl為-次烷 基-環烷基，且各R2與R3為_H。 於另一項具體實施例中，R6為-〇-次烷基-〇-烷基，R1為-次烷基-環烷基，R2為-H，且R3為烷基。 於又另一項具體實施例中，R6為_〇次烷基_〇_烷基，Rl為 126516-1 -75- 200825090 -次烧基-環烧基’ R2為-Η，且R3為烧基。 於又再另一項具體實施例中，R6為次烷基_〇_烷基，R1 為·次烧基-環烧基’ R2為-Η，且r3為_環烧其。 於一項具體實施例中，R6為七_次烷基烷基，Ri為_次烷 基-環烷基，R2為-H，且R3為·雜環基。 於一項具體實施例中，R6為七_次烷基-〇_烷基，Ri為_次烷 基-環烷基，R2為·Η，且R3為-次烷基烧基。 於一項具體實施例中，R6為七·芳烷基，Rl為烷基，且各 R2 與 R3 為-H。 於另一項具體實施例中，於為_〇-芳烷基，Rl為烷基，R2 為-Η，且R3為烷基。 於又另一項具體實施例中，R6為_〇_芳烷基，Rl為烷基， R2為-H，且R3為·〇烷基。 於又再另一項具體實施例中，R6為_〇_芳烷基，Rl為烷基， R2為-H，且R3為-環烷基。 於一項具體實施例中，R6為芳烷基，以為烷基，圮為 -H，且R3為_雜環基。 於一項具體實施例中，R6為芳烷基，以為烷基，尺2為 -Η ’且R3為心欠烷基-〇-烧基。 於項具體實施例中，r6為七-芳烷基，ri為-次烷基-環烷 基’且各R2與R3為·Η。 π於另一項具體實施例中，汉6為_〇_芳烷基，“為―次烷基· 環烧基，R2為-Η，且R3為烷基。 於又另一項具體實施例中，R6為_〇_芳烷基，^為_次烷基 126516-1 -76· 200825090 -環烧基’ R2為-Η，且r3為_〇_烷基。 於又再另一項具體實施例中，R6為芳烷基，Rl為_次烷 基-環烷基，R2為_H，且R3為_環烷基。 於一項具體實施例中，^為芳烷基，Rl為_次烷基_環烷 基’ R2為-H，且R3為_雜環基。 於一項具體實施例中，R6為_〇·芳烷基，Rl為-次烷基-環烷 基，R2為-H，且R3為-次烷基_〇_烧基。 、 於一項具體實施例中，R6為函烷基，Ri為烷基，且各 (、 R2 與 R3 為-H。 於另一項具體實施例中，R6為鹵烷基，R1為烷基，R2 為-H，且R3為烧基。 於又另一項具體實施例中，R6為-Ο-i烷基，R1為烷基， R2為-H，且R3為_〇_烧基。 於又再另一項具體實施例中，R6為_〇_齒烷基，Rl為烷基， R2為-H，且仏3為_環烷基。 ( 於一項具體實施例中，R6為-0-_烷基，R1為烷基，R2為 H，且R3為-雜環基。 於一項具體實施例中，R6為-〇-自烷基，Ri為烷基，R2為 •Η，且R3為·次烷基-0·烧基。 於一項具體實施例中，R6為-〇-南烷基，Ri為-次烷基-環烷 基’且各R2與R3為·Η。 於另一項具體實施例中，R6為烷基，R1為-次烷基-環烧基，R2為_Η，且R3為烷基。 於又另一項具體實施例中，R6為_〇_鹵烷基，Ri為-次烷基 126516-1 -77- 200825090 -環烷基，R2為-Η，且R3為-O-烷基。 於又再另一項具體實施例中，R6為鹵烷基，R1為-次烧 基-環烷基，R2為-H，且R3為-環烷基。 式（III)化合物之非限制性說明例包括下列化合物：
OMe
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OEt I
及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類或互變異構物。 於一項具體實施例中，式（I)化合物為式（IV)化合物： Η
及其其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類及互變異構物， 其中： R1為i烷基；且 R2為Η或環烷基。 於一項具體實施例中，R1為氟烷基。 126516-1 -79- 200825090
於另一項具體實施例中，Ri為-次烷基_F。 於另一項具體實施例中，以為_次烷基_Cf2。 於又另一項具體實施例中，W為_(cH2 )2 _Cf2。 於另一項具體實施例中，R1為。 於另一項具體實施例中，ri._(CH2)4_CF2。 於又另一項具體實施例中，R1g_(CH2)5_CF2。 於又再另一項具體實施例中，Ri為-(CH2)3-F 於另一項具體實施例中’ R1為_(CH2)4_f。 於另一項具體實施例中，R1為_(CH2)5_F。 於又另一項具體實施例中，汉1為_(〇112)6不。 於另一項具體實施例中’ R2為環丙基。 於另一項具體實施例中’ R2為環丁基。 於又另一項具體實施例中，R2為環戊基。 於另一項具體實施例中，R2為環己美。 於一項具體實施例中，R1為氟烷基，且R2為H。
於另一項具體實施例中，R1為蓋栌I 八馬鼠烷基，且R2為環烷基。 於另一項具體實施例中，Rl兔；p #， κ為〜欠烷基-CF2，且R2為Η。 於另一項具體實施例中，R1 Λ I ^ ， 马〜人烷基-CF2，且R2為環烷 基。 落中所 之鹽、 式（IV)化合物之非限制性實例包括如下文實例段 描繪之化合物834、835及837-841，及其藥學上可接受 溶劑合物、酯類及互變異構物。 於另一項具體實施例中，式（I)化合物為式（V)化合物·· 126516-1 -80- 200825090
及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類及互變異構物， 其中： R1與R2各獨立為鹵烷基。 f 於一項具體實施例中，R1為氟烷基。 於另一項具體實施例中，R1為-次烷基-F。 於另一項具體實施例中，R1為-次烷基_CF2。 於又再另一項具體實施例中，Ri為_(CH2 )2 _Cp2。 於另一項具體實施例中，R1為_(CH2 )3 -CF2。 於另一項具體實施例中，R1為_(ch2 )4 -CF2。 於又另一項具體實施例中，R1為-(CH2 )5 -CF2。 於又再另一項具體實施例中，Rl為_(CH2)3_f。 ( 於另一項具體實施例中，化〗為_(CH2 )4 -F。 於另一項具體實施例中，Rl為_(Ch2)5_f。 於又另一項具體實施例中，R1為_(ch^_f。 於一項具體實施例中，R2為氟烷基。 於另一項具體實施例中，R2為-CHF2。 於一項具體實施例中，R1幺氣W〇 ^ ^ κ為鼠烧基，且R2為氟烧基。 於另—項具體實施例中’ R1為氟烷基，且R2為-chf2。 於另-項具體實施例中，RU_次烧基_CF2，且r2繼 126516-1 -81 - 200825090 基。 R1為-次烷基-CF2，且R2為 於又再另一項具體實施例中 -CHF2 〇 弐（V)化合物 之非限制性實例句知^ τ ^ 只1夕j巴括如下文實例段落中所 描％之化合物836與842-844， 子上可接受之鹽、溶劑 合物、酯類及互變異構物。
式⑴化合物之其他非限制性實例包括如下表中所 化合物845-911 : 1 Jib合物編號 結構 ^ 845 F --- 0 丫0 yVNH N丄N / 846 - -, _____ ΟγΟγΝ^Λρ VrNH κτ 0 847 yvNH ΐ^/° 〆° ο 848 。资 …_...... _p 849 126516-1 -82- 200825090
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126516-1 -84- 200825090
126516-1 -85- 200825090 870 F °Y°vny^f Vynh pY 〇 871 ννΆ yVNH 872 F °Y°YnY^f γνΝΗ r。 873 F °Y°YnY^f νγΝΗ 874 F °Y°vny^f yVNH 〆。 875 126516-1 86 - 200825090 876 F °Y°vny^f Vynh 878 879 F 0 丫0 Vynh fAJ 880 F °τ°γΝ^^ρ Vynh 881 F °Y〇Yn^^f ySrNH H〆。 882 F °Y°yny^f ΗΛνη 883 F 0 丫0 VVh 126516-1 -87- 200825090
126516-1 -88 - 200825090 890 F 〇Y〇vnY^f vynh 891 F\y、、。 892 °xxr KT 0 893 894 °r°jar0 A^nh OH 0 895 。访； OH O 896 °r°lV° yvH 0 d 126516-1 -89 - 200825090 897 898 。势。 899 °^ξϊ： 900 °^r： 901 °m； f r 0 ργ 902 。你。 126516-1 -90- 200825090 903 ^I；T； 904 905 戶r: 906 907 908 ο^ι^ο 丫 Ν Vynh 909 126516-1 -91 - 200825090
及接受之鹽、溶劑合物、_及互變異構物。 在本舍明之所有且_奋Α R5各為η時，則^ 、 3。熟諳此#者將明㈣n# 明不包括下列化合物，或其互變異構形式：
丨丫 0 NH 本發明式(I)之部份基團L可具有任何化學上安定之取 向。意即，當L為（f)時〇本發明之式①化合物可包括下列··
互變異構物 列： 或 R1 ，或其鹽、溶劑合物、酯類或 當L為（g)時，本發明之式⑴化合物可包括下
Rav Rb
互變異構物 或 & ，或其鹽、溶劑合物、酯類或 當L為（h)時’本發明之式（I)化合物可包括下 126516-1 -92- 200825090 列：
Rc π
’或其鹽、溶劑合物、I旨類或 互k異構物。當L為（1)時，本發明之式（J)化合物可包括下 列：
Rd
〇〆 Rd
’或其鹽、溶劑合物、 互變異構物 酉旨類或 式（I)化合物可被純化至適合作為醫藥活性物質使用之程
度。意即，式（I)化合物可具有純度為95重量％或更多（排除 佐劑，譬如藥學上可接受之載劑、溶劑等，其係用於調配 式(I)化合物成為習用形式’譬如適合投予病患之丸劑、膠 囊、IV溶液等）。純度可為97重量％或更多，或99重量％或 更多。經純化之式⑴化合物包括單一異構物，具有如上文 所討論之純度為95重量％或更多，97重量％或更多，或99 重量％或更多，如上文所討論。 或者，經純化之式(1)化合物可包括異構物之混合物，各 具有根據式(I)之結構，其中不純物(意即化合物或其他污染 物排除如上文所时論之佐劑）之量為5重量％或較少，3 重量％或較少’或14量％或較少。例如，經純化之式（1)化 合物可為結構(1)化合物之異構混合物，其中兩種異構物量 126516-1 •93- 200825090 之比例為大約1 : 1，而兩種異構物之合併量為95重量％或 更多，97重量％或更多，或列重量％或更多。 式（I)化合物，及其鹽、溶劑合物、酯類及前體藥物，< 以其互紜異構形式存在（例如為醯胺或亞胺基醚）。所有此 艾”構形式係意欲被涵蓋在本文中，作為本發明之一 部份。例如，本發明化合物包括如下文所示之互變異構形
/IV
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此種互變異構形式係被認為是相當的。 當於上文及在整個本揭示内容中使用時，下列術語，除 非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義： ”AcOHn係意謂醋酸。 πΒη”係意謂苄基。 ’’BnBr’’係意謂溴化苄。 ’’ΒηΟΗπ係意謂苄醇。 ’’CDI’’係意謂碳化二亞胺。 nDCM”係意謂二氯甲烷（CH2C12)。 nDIADn係意謂偶氮二羧酸二異丙酯。 ftDIEAf’係意謂N，N-二異丙基乙胺。 nDMFn係意謂二甲基甲醯胺。 ’’Et”係意謂乙基。 nEt02 ’’係意謂乙醚。 ’’EtOAc”係意謂醋酸乙醋。 ’ΉΑΤυ”係意謂六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-ra 126516-1 -95- 200825090 甲基銨。 nHOAcn係意謂醋酸。 "IBMX”係意謂3-異丁基-1-甲基黃嘌呤。 ’’m-CPBA”係意謂間-氯基過氧苯甲酸。 ’’Me"係意謂甲基。 ’’MeCN”係意謂乙腈。 ，’Mel"係意謂碘甲烷。 nMe2S’f係意謂硫化二甲烷。 ”MeOHn係意謂甲醇。 ”NaOEt”係意謂乙醇鈉。 ’’NaOMe”係意謂甲醇鈉。 ’’NBSn係意謂N-溴基琥珀醯亞胺。 nNEt3 ’’係意謂三乙胺。 ’’NIS”係意謂N-碘基琥珀醯亞胺。 nt-Bu”係意謂第三-丁基。 ’’t-BuOKn係意謂第三丁醇鉀。 ’’TFA”係意謂三氟醋酸。 ’’TfOH”係意謂三氟甲烷磺酸。 ’THF”係意謂四氫呋喃。 ’’TLC，，係意謂薄層層析法。 TMBOH’’係意謂4-曱氧基苯甲醇。 "PMBC1”係意謂4-甲氧基氯化苄。 ”預備TLC”係意謂預備薄層層析。 ’’病患”包括人類與動物兩者。 126516-1 -96- 200825090 ’’哺乳動物”係意謂人類及其他哺乳動物。 ’’烧基”係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，且在此 鏈中包含約1至約20個碳原子。較佳烷基係在此鏈中含有約 1至約12個碳原子。更佳烷基係在此鏈中含有約1至約6個 碳原子。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如曱基、乙 基或丙基，被連接至線性烷基鏈。”低碳烷基”係意謂在此 鏈中具有約1至約6個碳原子之基團，其可為直鏈或分枝 ( 狀 烧基可為未經取代或視情況被一或多個可為相同或 不同之取代基取代，各取代基獨立選自包括鹵基、烷基、 芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、-ΝΗ(烷 基）、-ΝΗ(環烷基）、-Ν(烷基h、羧基及_C(0)0_烷基。適當烷 基之非限制性實例包括甲基、乙基、正_丙基、異丙基及第 三-丁基。 π烯基”係意謂含有至少一個碳-碳雙鍵之脂族烴基，且其 可為直鏈或分枝狀，並在此鏈中包含約2至約15個碳原子。 ( 較佳烯基係在此鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳為約 2至約6個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷 基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烯基鏈。，，低碳 ~基係思萌約2至約6個碳原子在此鍵中，其可為直鏈戈 分枝狀。”烯基”可為未經取代或視情況被一或多個可為= 同或不同之取代基取代，各取代基獨立選自包括_基\烷 基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基及_s(烷基）。適當烯基之 非限制性實例，包括乙烯基、丙烯基、正_丁烯基^ 3·$基 丁 1烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基。 土 126516-1 -97- 200825090 Π次烧基”係意謂藉由從上文所定義之燒基移除一個氫原 子所獲得之雙官能性基團。次烷基之非限制性實例，包括 亞甲基、次乙基及次丙基。 π次烯基”係意謂藉由從上文所定義之烯基移除一個氫所 獲得之雙官能性基團。次烯基之非限制性實例，包括 -CH=CH-、-C(CH3)=CH_&-CH=CHCH2-。 π次烧基-芳基’’（或芳基-次烧基-)係意謂一種基團，其中 芳基與次烷基係如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經 過次娱:基。次烧基部份基團可結合至一或多個芳基部份基 團。次烧基-芳基可包含低碳次烧基。適當次烧基-芳基之非 限制性實例，包括芊基、2-苯乙基、2,2-二苯乙烯及茬基甲 基。 11炔基”係意謂含有至少一個碳-碳參鍵之脂族烴基，且其 可為直鏈或分枝狀，並在此鏈中包含約2至約15個碳原子。 較佳炔基係在此鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳為約 〇 2至約4個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷 基，譬如甲基、乙基或丙基’被連接至線性炔基鏈。"低碳 炔基"係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或 分枝狀。適當炔基之非限制性實例，包括乙炔基、丙炔基、 2-丁炔基及3·甲基丁炔基。"块基"可為未經取代或視情況可 被一或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨 立選自包括烷基、芳基及環烷基。 方基”係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，其包含約$ 至約14個碳原子，較佳為約6至約1〇個碳原子。芳基可視情 126516-1 -98- 200825090 況被一或多個"環系統取代基”取代，其可為相同或不同， 且均如本文定義。適當芳基之非限制性實例，包括苯基與 莕基。 雜芳基’’係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，其包含約 5至約14個環原子，較佳為約5至約1〇個環原子，其中一或 多個環原子為碳以外之元素，例如氮、氧或硫，單獨或併 用。較佳雜芳基含有約5至約6個環原子。"雜芳基”可視情 況被一或多個”環系統取代基”取代，其可為相同或不同， 且均如本文定義。雜芳基字根名稱前之字首氮、氧或硫， 係意謂至少一個氮、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜 芳基之一個氮原子可視情況被氧化成其相應之N_氧化物。，， 雜芳基，，亦可包括經稠合至如上文定義芳基之如上文定義 雜芳基。適當雜芳基之非限制性實例，包括吡啶基、吡畊 基、呋喃基、嘧吩基、嘧啶基、吡啶酮（包括N_取代之吡啶 酉同）、異嘮唑基、異噻唑基、呤唑基、噻唑基、吡唑基、呋 咕基、吡咯基、吡唑基、三唑基、u，4_嘧二唑基、吡畊基、 嗒畊基、喳喏啉基、呔畊基、付乘基、咪唑并[㈣吡啶 基、咪唑并[2，l-b]嘧唑基、苯并呋咕基、吲哚基、氮…哚基、 苯并咪唑基、苯并嘧吩基、喳啉基、咪唑基、嘧吩并吡啶 基、喹唑啉基、嘧吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡 唆基L林基、苯并氮㈣基、u，（三呼基、苯并卩塞唾 基等。’’雜芳基’’ 一詞亦指部份飽和雜芳基部份基團，例如 四氫異4琳基、四氫p奎琳基等。 π芳烷基"或"芳基烷基”係意謂芳基_烷基_基團，其中芳 126516-1 -99· 200825090 基與烧基係如前文所述。較佳芳烷基係包含低碳烷基。適 當芳烧基之非限制性實例，包括芊基、2_苯乙基及莕基甲 基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 π烷基芳基”係意謂烷基-芳基_，其中烷基與芳基係如前 文所述。較佳烷基芳基可包含低碳烷基。適當烷基芳基之 非限制性實例為甲苯基。對母體部份基團之鍵結係經過芳 基。
ί ”環烷基”係意謂非芳族單·或多環狀環系統，其包含約3 至約10個碳原子，較佳為約5至約10個碳原子。較佳環烷基 環含有約5至約7個環原子。環烷基可視情況被一或多個，, 環系統取代基”取代，其可為相同或不同，且均如上文定義。 適當單％狀ί哀烷基之非限制性實例，包括環丙基、環戊基、 環己基、環庚基等。適當多環狀環烧基之非限制性實例， 包括1-十氫奈基、正葙基、金鋼烧基等。 π環烷基烷基”係意謂如上文定義之環烷基部份基團，經 由烧基部份基團（上文所定義）連結至母體核心。適當環烧 基烷基之非限制性實例包括環己基甲基、金剛烷基甲基等。 π環稀基，’係意謂非芳族單或多環狀環t统，其包含約3 至約10個碳原子，較佳為約5至約1〇個碳原子，其含有至少 一個碳-碳雙鍵。較佳環烯基環含有約5至約7個環原子。 環烯基可視情況被-或多個，，環系統取代基，，取代，盆可為 相同或不$，且均如上文定義。適當單環狀環烯基：非限 制性實例，包括環戊婦基、環己烯基、環庚二稀基等。 適當多環狀環稀基之非限制性實例為正宿稀基。 126516-1 -100- 200825090 "環烯基烷基”係意謂如上文定義之環烯基部份基團，經 由燒基部份基團（上文所定義）連結至母體核心。適當環稀 基烷基之非限制性實例，包括環戊烯基甲基、環己烯基甲 基等。 "鹵素"係意謂氟、氣、溴或碘。較佳為氟、氯及溴。 於本文中使用之"鹵烷基"一詞係指如上文定義之烷基， 其中一或多個烷基氫原子係獨立地被鹵基置換。於一項具 體實施例中，i烷基為”氟烷基”。 於本文中使用之π氟烧基’’ 一詞係指燒基，其中一或多個 烧基氫原子係被-F原子置換。在各種具體實施例中，氟烷 基含有一個F原子、兩個F原子或三個F原子。氟烷基之說 明例包括但不限於-CI^F、-CH(F)2、CH2CH2F、-CF3及 -(CH2)3CF3 ο n環系統取代基”係意謂連接至芳族或非芳族環系統之取 代基’其例如係置換環系統上之可取用氫。環系統取代基 可為相同或不同，各獨立選自包括烧基、稀基、快基、芳 基、雜芳基、芳烧基、烧基芳基、雜芳烧基、雜芳烯基、 雜芳炔基烷基、雜芳羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳 烧氧基、醯基、芳醯基、鹵基、確基、氰基、缓基、烧氧 羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基錯 醯基、雜芳基績醯基、、院硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、 芳烧硫基、雜芳院基硫基、環烧基、雜環基、-C(=N-CN>NH2、 •C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基）、YiY2N_、YiY2N-烷基… \ Y2NC(0)-、1Y2NS02-及-SC^NYi Y2，其中 1 與 γ2 可為相同 126516-1 -101 - 200825090 或不同，且獨立選自包括氯、— ^ 烷基、方基、環烷基及芳烷 基。’’環系統取代基’’亦可咅謂罝八甘瞭 μ明早一部份基團，其係同時置 換一個環系統之兩個相鄰碳 种丨厌原千上之兩個可取用氫（一個 Η在各碳上）。此種部份基 ^ 丞图之貝例為亞甲二氧基、次乙二 氧基、-C(CH3)2-等，其係形成部份基團，例如·
% ' . ^ V 及
雜芳烷基”係意謂如上文定義之雜芳基部份基團，經由 炫基部份基團（上文所定義）連結至母體核心、。適告雜芳芙 之非限制性實例包括2·吡啶基甲基、喹啉基甲基^。 土 "雜環基'，係意謂非芳族飽和單環狀或多環狀環系统，其 包含約3至約10個環原+，較佳為約5至約1〇個環原子 中在此環統中之-或多個原子為碳以外之元素❹ 氣、氧或硫，單獨或併用。於此環系統中沒有相鄰氧及/ 或硫原子存在。較佳雜環基含有約5至約6個環原子。在雜 環基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少—個氮： 氧或硫原子個別存在作為環原子。雜環基環中之任何视 可以被保護成例如-N(B〇c)、_N(CBz)、_N(T〇s)基團等而存在· 此種保護亦被視為本發明之一部份。雜環基可視情況被一 或多個”環系統取代基”取代，其可為相同或不同，且=如 本文定義。雜環基之氮或硫原？可視情況被氧化成其相應 之N-氧化物、S-氧化物或s，s_二氧化物。適當單環狀雜環其 環之非限制性實例，包括六氫吡啶基、四氫吡咯基、:二 叶匕p井基、嗎福p林基、硫代嗎福p林基、喧唾σ定一〆 二氣陆 126516-1 -102- 200825090 園基、四氯吱味基、四氫硫苯基、内醯 某”亦环咅）田w A 9 ^ 雜％ 統之相同基團⑼域基），其係㈣置換環系 / I、上之兩個可取用氫。此種部份基團之實例 為四虱卩比洛|同：
"雜環纽基，，係意謂如上文定義之雜環基部份基團，經 由烧基^基團（上文所定義）連結至母體核心。適當雜環 基烷基之非限制性實例，包括六氫吡啶基甲基 '六氫 基甲基等。 /'雜環烯基”係意謂非芳族單環狀或多環狀環系統’其包 3約3至約10個環原+，較佳為約5至約1〇個環原子，其中 在此環系統中之-或多個原子為碳以外之元素，例如氮、 =硫原子’單獨或併用，且其含有至少一個碳-碳雙鍵或 T虱雙鍵。於此環系統中沒有相鄰氧及/或硫原子存在。 較佳=環稀基環含有約5至約6個環原子。在雜環烯基字根 名稱前之字首氮、氧或硫’係意謂至少一個氮、氧或硫原 子個別存在作為環原子。雜環烯基可視情況被一或多個環 =統取代基取代，其中，，環系統取代基"係如上文定義。雜 環烯基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之N_氧化 勿s氧化物或s，s_二氧化物。適當雜環烯基之非限制性實 例，包括1，2,3,4-四氫吡啶基、：!，2-二氫p比啶基、氯咐啶 126516-1 200825090 基、1，2,3,6-四氫吡啶基、1，4,5,6-四氫嘧啶基、2-二氫卩比洛基、 3-一鼠峨洛基、2-一虱味ϋ坐基、2-二氫咐ϋ坐基、二氫味σ坐基、 二氫唠唑基、二氫噚二唑基、二氫嘧唑基、3,4_二氫_2乩哌 喃基、二氫呋喃基、氟基二氫呋喃基、7_氧雙環并[2·2 ι]庚 烯基、二氫硫苯基、二氫硫代哌喃基等。，，雜環烯基，，亦可 意謂單一部份基團（例如羰基），其係同時置換環系統之相 同碳原子上之兩個可取用氫。此種部份基團之實例為二氫 叶匕洛酮：
〇 〇 雜環烯基燒基”待咅1 ‘ μ + + Μ 你w明如上文疋義之雜環烯基部 ί όΤΓρ 1- n 、一 一 團，經由院基部份基團(上文所定義)連結至母體核心。 ^次環燒基"係意謂藉由從上文所^義之環烧基移除一個 虱原子所獲得之譬官台b μ A _ , b基團。二人環烷基之非限制性實 例，包括
w 本發明含有雜原子之環系統中，沒有_ 基在鄰近Ν、〇或s之碳 又有’工 近另一個雜；以及沒有N4S基團在鄰 個雜原子之碳上。因此，例如
，又有-ΟΗ直接連接至經標示為2與$之碳 126516-1 -104- 200825090 亦應注意的是，互變異構形式
例如以下部份基團 Η 與
在本發明之某些具體實施例中，被認為是相等的。 ”炔基烷基”係意謂炔基-烷基-，其中炔基與烷基係如前 文所述。炔基烷基可含有低碳炔基與低碳烷基。對母體部 份基團之鍵結係經過烷基。適當炔基烷基之非限制性實 例，包括炔丙基甲基。
雜芳烧基係意謂雜芳基-烧基_，其中雜芳基與烧基均 如前文所述。較佳雜芳烷基係含有低碳烷基。適當芳烷基 之非限制性實例，包括吡啶基甲基與喳啉；基甲基。對母 體部份基團之鍵結係經過烷基。 羥烷基係意謂ΗΟ-烷基_，其中烷基係如前文定義。較 佳羥烷基係含有低碳烷基。適當羥烷基之非限制性實例， 包括羥甲基與2-羥乙基。 ’’醯基”係意謂H-C(O)-、烷基-C(0)_或環烷基_c(〇)_基團， 其中各種基團係如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經 過&基。較佳酸基係含有低碳烷基。適當醯基之非限制性 貝例’包括甲醯基、乙醯基及丙醯基。 ’’芳醯基”係意謂芳基_C(0>基團，其中芳基係如前文所 述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。適當基團之非限 制性實例，包括苯甲醯基與1-萘甲醯基。 燒氧基’’係意謂烷基_α基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷氧基之非限制性實例，包括甲氧基、乙氧基、正、 126516-1 200825090 丙氧基、異丙氧基及正-丁氧基。對母體部份基團之鍵結係 經過謎氧。 ’’芳氧基”係意謂芳基基團，其中芳基係如前文所述。 適當芳氧基之非限制性實例，包括苯氧基與莕氧基。對母 體部份基團之鍵結係經過醚氧。 ”芳烷氧基’’係意謂芳烷基-〇-基團，其中芳烷基係如前文 所述。適當芳烷氧基之非限制性實例，包括苄氧基與1-或 2-萘甲氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 ’’烷硫基”係意謂烷基-S-基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷硫基之非限制性實例，包括甲硫基與乙硫基。對母 體部份基團之鍵結係經過硫。 f’芳基硫基”係意謂芳基_S-基團，其中芳基係如前文所 述。適當芳基硫基之非限制性實例，包括苯硫基與莕基硫 基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 ’’芳烷硫基’’係意謂芳烷基-S-基團，其中芳烷基係如前文 所述。適當芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基。對母體部 份基團之鍵結係經過硫。 π烷氧羰基”係意謂烷基-0-C0-基團。適當烷氧羰基之非 限制性實例，包括甲氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團 之鍵結係經過羰基。 π芳氧基羰基’’係意謂芳基-o-c(o)-基團。適當芳氧基羰基 之非限制性實例，包括苯氧基羰基與莕氧基羰基。對母體 部份基團之鍵結係經過羰基。 ”芳烷氧基羰基π係意謂芳烷基-o-c(o)-基團。適當芳烷氧 126516-1 -106- 200825090 制性實例㈣幾基。對母難部份基困之鍵 烧基〜S&基係意謂烧基-S(〇2 >基團。較佳基團為其中 烷基為低碳烷基者。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。 ”芳基磺醯基”係意謂芳基_s(02)_基團。對母體部份基團 之鍵結係經過磺醯基。
經取代π -詞係意謂在所指定原子上之_或多個氯係被 選自所指示之基II取代，其條件是，不會超過所指定原子 於存在情況下之正常價鍵，且此取代會造成安定化合物。 取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合 物下才可允許。所謂”安定化合物，，或”安定結構”，係意= 化合物足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純 度，及調配成有效治療劑。 ’’視情況經取代詞係意謂以特定基團、原子團或部份 基團之選用取代。 關於化合物之"經純化，，、"呈純化形式"或"呈單離與純 化形式，，術語，係指該化合物在自合成方法（例如自反應混 合物）或天然來源或其組合單離後之物理狀態。因此，關於 ，合物之"經純化”、"呈純化形式"或"呈單離與純化形式" 術語’係指該化合物在得自純化方法或本文中所述或熟練 ㈣所習知之方法⑼如層析、再結晶作用等）後之物理狀 悲，其係呈充分純度，可藉由本文中所述或熟練技師所習 知之彳示準分析技術特徵寥定。 亦應注意的是，在本文之内文、圖式、實例及表格中， 126516-1 -107- 200825090 任何具有未滿足價鍵之碳以及雜原子，係被假定為具有足 夠數目之氫原子，以滿足該價鍵。 當化合物中之官能基被稱為”經保護”時，這意謂該基團 係呈經改質形式，以在化合物接受反應時，排除該經保護 位置處之不想要副反應。適當保護基將由具有此項技藝一 般技術者以及參考標準教科書而明瞭，例如T· w· 加等 人，方襪合成之窈護差（1991)，Wiley，New York。 〇 當任何變數（例如芳基、雜環、R2等）在任何組成或式工 中出現超過一次時，其在各存在處之定義係與其在每一個 其他存在處之定義無關。 於本文中使用之”組合物"一詞，係意欲涵蓋一種以特定 量包含特定成份之產物，以及直接或間接由特定成份以特 疋里組合所形成之任何產物。 由各種機制（例如藉由代謝或化學過程）發生 中經過水解作用。前體藥物用途之討論，係 本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於 此處。前體藥物之討論係提供於T.Higuc_VStella，歲邀藥 ί #作4鉀裰濘兪肩巍（1987) A.C.S·論集系列之;u，及在## 設命户之至匆^逆歲漱，（1987)现〜如B編著，美國醫 藥協會與Pergamon出版社。"前體藥物"一詞係意謂會在活： 内轉變而產生式⑴化合物或此化合物之藥學上可接受鹽、 水合物或溶劑合物之化合物(例如藥物先質）^轉變；藉
126516-1 -108- 200825090 著，美國醫藥協會與Pergamon出版社，1987中提供。 例如’若式（I)化合物或此化合物之藥學上可接受鹽、水 合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包括經由 以一種基團置換該酸基之氫原子所形成之酯，該基團例如 (ci )烷基、（c：2 -C!2 )烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之 燒醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之μ甲基烷醯氧 基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、具有4 ( 至7個碳原子之1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有5至8個碳原子 之1_甲基烧氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之队说 氧羰基）-胺基甲基、具有4至10個碳原子之i-(N-(烷氧幾基） 胺基）乙基、3-自太基、4-巴豆内酯基、”丁内酯冰基、二 -HN-A -C2 )烧胺基（C2 -C：3)烧基（譬如/3-二甲胺基乙基）、胺甲 醯基-(C! -C：2)烧基' Ν，Ν-二-C2)烧基胺甲醯基-(C1-C2)垸基， 及六氫吡啶并-、四氫吡咯并-或嗎福啉并（c2_c3)烷基等。 同樣地，若式（I)化合物含有醇官能基，則前體藥物可經 (；由以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團例如 (Cl-C：6)烷醯氧基甲基、1-(%-c0)烷醯氧基）乙基、i•曱基 +(%-Q)烷醯氧基）乙基、（q-Cd烷氧羰基氧基曱基、 N-A -Q)烧氧羰基胺基甲基、琥轴醯基、（Ci _q)烧醯基、％ 胺基（C^C：4)烷基、芳基醯基及胺醯基或α_胺醯基_α•胺醯 基’其中各α-胺酿基係獨立選自天然生成之L-胺基酸類、 P(0)(0H)2、/(0)(0((^ -C6)烷基h或糖基（由於移除碳水化合物 半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。 若式（I)化合物併入胺官能基，則前體藥物可經由以一種 126516-1 -109- 200825090 基團置換該胺基中之氫原子而形成，該基團例如R_羰基、 RO-幾基、NRR’雀基，其中R，各獨立為（CrCi 烷基、 (CVC7)環烷基、芊基，或R_羰基為天然胺醯基或天然^ 胺醯基、-C(0H)C(0)0Yi，其令γι為Η、％ _C6)烷基或芊基， -c(oy2)y3 ’其中γ2為（Ci_C4)烧基，且妒為％%)烧基、魏基 (q )烷基、胺基-C4)烷基或單或二_N，N<Ci _C6)烷胺基 烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4為H或甲基，且Y5為單_N_或二 -Ν,Ν-Α -Q)烷胺基嗎福啉基、六氫吡啶小基或四氫吡咯小 基等。 或夕種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形 式存在，具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且 本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。"溶劑 合物係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理締 合作用。此物理締合作用係涉及不同程度之離子性與共價 鍵結，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例 如，當一或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。，， 溶d 5物係’函盍浴液相與可隔離之溶劑合物。適當溶劑合 物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。”水合物，， 為溶劑合物，其中溶劑分子為H2〇。 一或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶 背J a物之製備係為一般已知。因此，例如^丨瓜等人，彡 如··，93(3)，舰-611 (2〇〇4)係描述抗真菌劑氟康唑 (fluc〇nazole)在醋酸乙酯中以及來自水之溶劑合物之製備。溶 劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備，係由Η猶 126516-1 -110- 200825090
Tonder 等人，p/2arw6W及c/2，5(1)，論文 12 卩⑻4) ·與 a l Bingham 等人，CTzem· Cb/w⑽' 603-604 (2001)描述。一種典型非 限制方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下溶於所 要里之所要，谷劑（有機或水或其混合物）中，並使溶液在足 以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離。分析技 術，例如I.R·光譜學，顯示溶劑（或水）存在於結晶中，作為 溶劑合物（或水合物）。 (、 有效I ’’或”治療上有效量"係意欲描述本發明化合物 或組合物有效抑制上文所指疾病之量，且因此產生所要之 治療、改善、抑制或預防作用。 式I化a物可形成鹽，其亦在本發明之範圍内。於本文中 指稱式I化合物，應明瞭係包括指稱其鹽，除非另有指出。 田於本文中採用時，，，鹽„ 一詞係表示以無機及/或有機酸類 幵y成之自欠丨生鹽，以及以無機及/或有機驗類形成之驗性鹽。 、卜^式I化合物包含驗性部份基團，譬如但不限於峨σ定 或咪唑，與酸性部份基團，譬如但不限於羧酸兩者時，可 形成兩性離子（"内鹽”），且係被包含在如本文中使用之”鹽，， 詞内。藥學上可接受（意即無毒性、生理學上可接受）之 鹽為較佳，惟其他鹽亦可使用。式〗化合物之鹽可以下述方 、^成例如使式1化合物與一數量之酸或鹼反應，譬如等 里’在媒質中，譬如鹽會沉澱於其中者，或在水性媒質中， 接者為冷來乾燥。 #舉例之酸加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 苯I鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟 126516-1 -111 - 200825090
腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、莕磺酸 鹽、頌酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽（t〇lue_if_e) (亦稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))等。此外，一般認為適用於自 驗性醫藥化合物形成藥學上可使用鹽之酸類，係例如由ρ· Stahl等人，Camille G.(編著）醫濞屋手册炫貧、選癀及居途 (2002) Zurich: Wiley-VCH; S· Berge 等人，醫 #存#身洲977) 66⑴ 1-19 ; R Gould，琢摩農痹學鎊 fy (1986) % 2〇i 2i7 ; And議n 等人，醫#允學實務（1996)，大學出版社，NewY〇rk;及在播犮 #(食品藥物管理局，Washington，D C在其網站上）所討論者。 此荨揭示内容係併於本文供參考。 舉例之鹼性鹽，包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及鉀 鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，具有有機鹼之鹽（例如有 機胺類）’譬如二環己基胺類、第三_丁基胺類及與胺基酸 之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團可 以作用劑四級化’譬如低碳烷基函化物(例如甲基、乙基及 丁基氣化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例如二甲 基、二乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈齒化物（例如癸基、月 桂基及硬脂基氯化物n物及硬化物）、芳烧基自化物（例 如苄基與苯乙基溴化物）及其他。 所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上 可接受鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與驗鹽係被認 為相當於相應化合物之自由態形式。 126516-1 -112- 200825090 本發明化合物之藥學上可接受酯類包括下列組群：⑴藉 由羥基之酯化作用所獲得之羧酸酯類，其中酯基團群之魏 酸部份之非羰基部份基團係選自直鏈或分枝鏈烷基（例如 乙醯基、正-丙基、第三-丁基或正-丁基）、烷氧烷基（例如 甲氧基甲基）、芳烷基（例如苄基）、芳氧基烷基（例如苯氧 基甲基）、芳基（例如’苯基，視情況被例如齒素、q 4统 基或Q _4烷氧基或胺基取代）；（2)磺酸酯類，譬如烧基-或芳 烷基磺醯基（例如甲烷磺醯基）；（3)胺基酸酯類（例如l_異纈 草胺醯基或L-異白胺醯基）；⑷膦酸酯類，及⑺單、二-或 三磷酸酯類。磷酸酯類可進一步被例如Ci_M醇或其反應性 仿生物’或被2,3-二（C6-24)醯基甘油酯化。 式I化合物，以及其鹽、溶劑合物、酯及前體藥物，可以 其互變異構形式存在（例如作為醯胺或亞胺基醚）。所有此 種互文異構形式係意欲被涵蓋在本文中，作為本發明之一 部份。
式(I:化合物可含有不對稱或對掌中心，因此以不同立體 ”構形式存在。所意欲的是，式(1)化合物之所有立體显構 ::式以及其混合物’包括外消旋混合物，係構成本發明之 礼。此外’本發明係包含所有幾何與位置異構物。例 式（D化合物併人雙鍵或稍合環，則順式與反式_形 …，以及混合物，係被包含在本發明之範圍内。 異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由孰 離成其個別非對映里播从.，、， 及、、口日日，被分 、/、 。對掌異構物可經由使對掌異構 126516-1 -113 - 200825090 混合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是 當光學活性化合物（例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇或
Mosher氏氯化醯）反應、，分離非對映異構物，及使個別非對 映異構物轉化（例如水解）成其相應之純對掌異構物。一些 式(I)化合物亦可為非向性異構物(例如經取代之聯芳基 類）’且被認為是本發明之_部份。對掌異構 料 掌性HPLC管柱分離。 〜用對 ^⑴化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有此種 被包含在本發明之範圍内。例如，此等化合物之所 有酮基.烯醇與亞胺.稀胺形式亦被包含在本發明中。 一本發明之化合物(包括此等化合物之鹽、溶劑合物、『及 财體藥物以及前體藥物之鹽、溶劑合物及醋)之所有立J里 == 如幾何異構物、光學異構物等），譬如可由同 取代基上之不對稱碳所致而 甚至可於不對稱以"w匕括對旱異構形式(其 性 位置異構物(例如4,錄與一基)亦然(例:之 化合物併入雙鍵或稠合環，則順式-與反式 ’ 及混合物，係被包含在本發明之範圍内。例：：化人二 所有酮基_烯醇與亞胺_烯胺形式亦心含 σ 本發明化合物之個別立體 X明内）。 J篮異構物可例如實質 異構物，或可例如經混合成為外消旋物，：：上不含其他 其他經選擇之立體異構物混合。本發明之^掌;斤有其他或 如由建議所定義二對；中心可具有 乂 Κ、、且恶。鹽”、，，溶劑合物，，、 126516-1 -114- 200825090 :化藥物”等術語之使用，係意欲同樣地適用於本 :里構ί之對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互 合物、酉旨及前體藥=、外消旋物或前體藥物之鹽、溶劑 本發明亦包合u π 素方式標識之本發明化合物，其係 二個者相：，惟以下事實除外’-或多個原子係被 原子質量或 ：!：或質量數不同於通常在天然上所發現之 中之η位去 所置換。可被併入本發明化合物 =㈣，其實例包括氯、礙、氮、氧、磷、氣及氯之 ^素，譬如個別為2H，3H，"C，"c，15n, 35S，18F 及 36C1。 5 ? 某些以同位素方式標識之式①化合物（例如以3H斑！4C =識立者）可使用於化合物及/或受質組織分佈檢測中、。經 :製二即％與碳Μ意即Μ同位素係為特佳，因其易 了偵測性。再者’以較重質同位素譬如氣（意即⑽ (J1，可f供由純域謝安定性料成m療利益 一立曾加活體内半生期或降低劑量需要量），且因此在 :她兄中可能較佳。以同位素方式標識之式①化合物— 照類似下文圖式及/或實例中所揭示之程序製成，其 標識當同位素方式標識之試劑取代未以同位素方式 广—化合物之多晶形式’與式1化合物之鹽、溶劑合物、 -9及則體藥物之多晶形式，係欲被包含於本發明中。 ’’醫藥组合物"一詞亦意欲涵蓋签體組合物與個別劑量單 126516-1 -115 - 200825090 位兩者，其包含一種以上（例如兩種）醫藥活性劑，例如一 種本發明化合物與另一種藥劑，選自本文中所述其他藥劑 之清單，伴隨著任何藥學上不活性賦形劑。整體組合物與 各個別劑量單位可含有固定量之前述”一種以上醫藥活性 劑"。整體組合物係為尚未被製成個別劑量單位之物質。說 明性劑量單位為口服劑量單位，譬如片劑、丸劑等。同樣 地，本文所述藉由投予本發明之醫藥組合物以治療病患之 方法，亦意欲涵蓋前述整體組合物與個別劑量單位之投藥。 根據本發明之式（I)化合物，4其藥學上可接受之鹽、溶 劑合物或醋類’具有藥理學性質；特定言之，式①：： 可為菸鹼酸受體催動劑。 "" 徵候蔟 本發明之式⑴化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑人 物或醋類可用於治療疾病或症狀，包括脂血症障礙與代謝
式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋類， 可以任何適當形式投藥，例如單獨或㈣藥學上可接受之 載劑：賦形劑或稀釋劑在醫藥組合物中，根據標準醫藥實 務。式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯類 可以經口方式或非經腸古4 , t ^ 、 尺升、工％方式，包括靜脈内、肌内、腹膜腔 内、皮下、直腸或局部投筚伞 ,^ ^ ^ 、二 仅糸逆徑，或若經如此選擇，則葬 由一或多種上文所示方法之组合投予。 、曰 醫藥組合物，其包令 匕各至少一種式（I)化合物，或其藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、 -曰戈互受異構物，可呈適於口 投樂之形式，例如作成y 乍成片劑、錠劑、膠囊、糖錠、水性或 126516-1 •116- 200825090 油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳化液、糖渡或酿劑。 口服組合物可藉任何藥方法製備，且亦可含有增甜 劑、矯味劑、著色劑及防腐劑。 曰 式⑴化合物或其藥學上可接受鹽、溶劑合物、酿或互變 異構物被投予病患之量，可基於病患之年齡、體重及回庫， 以及藉由被治療症狀之嚴重性，_醫師決定。例如，式工
化合物或其藥學上可接辱A 、呆予上T接又之鹽、溶劑合物、酯或互變显構 物被投予病患之量，其範圍可涵蓋從每天約〇ι毫克/公 體重至約60毫克/公斤/天。於-項具體實施例中，該量為 約〇.5宅克/公斤/天至約40毫克/公斤/天。於另一項呈體每 施例中，該量為約0.5毫克/公斤/天至約1〇毫克/公斤/天^ 於另一項具體實施例中，該量為約1毫克/公斤/天至約5毫 克/公斤/天。於又再另一項且濟音 貝/、體實苑例中，該量為約丨毫 ^斤/天至約3毫克/公斤/天。在_項特殊具體實施例中， w為約1毫克/公斤/天。在另—項特殊具體實施例中 量為約3毫克/公斤/天。在另-項特殊具體實施例中，該; ^約4克/公斤/天。在另-項特殊具體實施例中 約7毫克/公斤/天。於又另-項特殊具體實施例中，該量： 約10毫克/公斤/天。 茨里為 =合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋類亦 ::用其他治療劑投藥。例如，—或多種式①化合物或复 樂…接受之鹽、溶劑合物或酿類可伴隨著一或多種： 他活性成份投.藥，該活性成份係選自包括抗潮紅劑、声基 取代之—氮四圜酮化合物、經取代之Μ醯胺化合物、 126516-1 -117- 200825090
CoA還原酶抑制劑化合物、HMGCoA合成酶抑制劑、角f烯 合成抑制劑、角鯊烯環氧化酶抑制劑、固醇生物合成抑制 劑、菸鹼酸衍生物、膽汁酸多價螯合劑、無機膽固醇多價 螯合劑、醯基CoA:膽固醇〇-醯基轉移酶抑制劑、膽固醇酯 轉移蛋白質抑制劑、含有ω 3脂肪酸類之魚油、天然水可溶 性纖維、植物史坦醇（stan〇l)及/或植物史坦醇之脂肪酸酯 類、抗氧化劑、PPARa催動劑、PPARr-催動劑、FXR受體調 『 制劑、LXR受體催動劑、脂蛋白合成抑制劑、腎浩素血管 收縮素抑制劑、微粒體三酸甘油酯輸送蛋白質抑制劑、膽 汁酸再吸收作用抑制劑、PPAR6催動劑、三酸甘油酯合成 抑制劑、角鯊烯環氧化酶抑制劑、低密度脂蛋白受體誘發 物或活化劑、血小板聚集抑制劑、5_L〇或FLAp抑制劑、ppAR 5部份催動劑、尼克酸或尼克酸受體催動劑、5ht輸送子 抑制劑、ΝΕ輸送子抑制劑、％抬抗劑/逆催動劑、葛瑞林 (ghrelin)拮抗劑、％拮抗劑/逆催動劑、MCmR拮抗劑、mch2r (催動劑7拮抗劑、MY1拮抗劑、NPY5拮抗劑、NPY2催動劑、 NPY4催動劑、mGluR5拮抗劑、勒帕蘇鹼、勒帕痛鹼催動劑 /調制劑、勒巾白蘇驗衍生物、類阿片拮抗劑、奥瑞辛 文體拮抗劑、BRS3催動劑、CCK_A催動劑' cmT、CNTF衍 生物CNTF催動劑/調制劑、5HT2c催動劑、版和催動劑、 單胺再及收抑制劑、血清素再攝取抑制劑、 催動劑、GUM擬似物 '吩特明㈣、托皮拉美 ⑼pimmat) '植物醫藥（phyt〇pharm)化合物57、葛瑞林（ghreiin) 抗體Mc3r催動劑、Acc抑制劑、石3催動劑、抑制 126516-1 200825090 劑、DGAT2抑制劑、FAS抑制劑、PDE抑制劑、甲狀腺激素 /5催動劑、UCP-1活化劑、UCP_2活化劑、ucp_3活化劑、醯 基-雌激素、類皮質糖催動劑/拮抗劑、11/5Η8ΙΜ抑制劑、 SCD-1抑制劑、脂肪酶抑制劑、脂肪酸輸送子抑制劑、二羧 酸鹽輸送子抑制劑、葡萄糖輸送子抑制劑、磷酸鹽輸送子 抑制劑、抗糖尿病劑、抗高血壓劑、抗脂血症障礙劑、Dp 受體拮抗劑、載脂蛋白分泌物/微粒體三酸甘油酯轉移蛋 f '、白質㈣〇-B/MTP)抑制劑、擬交感催動劑、多巴胺催動劑、促 黑細胞激素文體類似物、黑色素聚集激素拮抗劑、勒帕茄 酮（lepton)、高良薑黃素受體拮抗劑、朋貝辛（b〇mbesin)催動 劑、神經肽-Y拮抗劑、甲狀腺擬似劑、脫氫表雄留酮、脫 氫表雄留酮之類似物、尿可體素結合蛋白質拮抗劑、似胰 高血糖素肽·ι受體催動劑、人類刺鼠相關蛋白質（AGRp)、 神經激素U受體催動劑、去甲腎上腺素能減食慾劑、食慾 抑制劑、激素敏感性|旨酶拮抗劑、MSH-受體類似物、义葡 I萄糖苷酶抑制劑、叩〇 Α1米蘭諾（milano)逆膽固醇輸送抑制 劑、脂肪酸結合蛋白質抑制劑（FABp)及脂肪酸輸送子蛋白 質抑制劑（FATP)。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之羥基取代之一 氮四圜酮化合物與經取代之分内醯胺化合物之非限制性實 例為美國專利案號 5,767，115、5,624,920、5,668,990、5,656,624、 5,688,787 及 5,756,470，美國專利"青案號 2〇〇2/〇13769〇 與 2〇〇2/ 0137689，及PCT專利申請案號w〇 2〇〇2/〇66464中所揭示者， 其每一件均以其全文併於本文供參考。較佳一氮四圜酮化 126516-1 •119- 200825090 合物為也吉提麥伯（ezetimibe)(例如ZETIA®，其可得自Schering-Plough 公司）。 於一項具體實施例中，另一種藥劑為抗潮紅劑。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之HMG CoA還原 酶抑制劑化合物之非限制性實例為洛伐制菌素（lovastatin) (例如MEVACO®，其可得自Merck公司）、辛伐制菌素 (simvastatin)(例如ZOCOR®，其可得自Merck公司）、普拉伐制 菌素（pravastatin)(例如 Pravachol®，其可得自 Bristol Meyers Squibb)、 阿托瓦制菌素（atorvastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin)、些利伐制 菌素（cerivastatin)、CI-981、利伐制菌素（rivastatin)(7-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-曱氧基甲基吡啶-3-基）-3,5-二羥基-6-庚酸鈉）、洛 蘇伐制菌素（rosuvastatin)齊（CRESTOR®，得自 AstraZeneca 醫藥）、 皮塔伐制菌素（pitavastatin)(譬如曰本Negma Kowa之NK-104)。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之HMG CoA合成 酶抑制劑之非限制性實例為例如L-659,699 ((E，E>1H3，R-(羥基-曱基）-札酮基-2’R-環氧丙烷基]-3,5,7R-三甲基-2,4-十一碳二烯 酸）。 可與本發明於驗酸受體催動劑合併使用之角襄浠合成抑 制劑之非限制性實例為例如角鯊烯制菌素1。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之角鯊烯環氧酶 抑制劑之非限制性實例為例如NB-598 ((E)-N-乙基-N-(6,6-二曱 基-2-庚烯冰炔基）-3-[(3,3’-雙嘍吩-5-基）甲氧基]苯-甲胺鹽酸 鹽）。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之固醇生物合成 126516-1 -120- 200825090 抑制劑之非限制性實例為例如DMP-565。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之菸鹼酸衍生物 (例如包含吡啶-3-羧酸酯結構或吡畊-2-羧酸酯結構之化合 物，包括酸形式、鹽、酯、兩性離子及互變異構物）之非限 制性實例為於酸戊四醇酯、菸驗吱喃糖及阿西皮莫克斯 (acipimox)(5-甲基外匕啡-2-魏酸4-氧化物）。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之膽汁酸多價螯 合劑之非限制性實例為消膽胺（cholestyramine)(苯乙稀-二乙 烯基苯共聚物，含有能夠結合膽汁酸類之四級銨陽離子性 基團，譬如QUESTRAN®或QUESTRAN LIGHT®消膽胺，其可得 自 Bristol-Myers Squibb)、可列斯替保（colestipol)(二乙三胺與1-氯基-2,3-環氧丙烷之共聚物，譬如C0LESTID®片劑，其可得 自Pharmacia)、可列西威蘭（colesevelam)鹽酸鹽（譬如WelChol⑧ 片劑（以環氧氯丙烷交聯且以1-溴基癸烷及（6-溴基己基）-三 曱基溴化銨烷基化之聚（烯丙基胺鹽酸鹽）），其可得自 Sankyo)，水溶性衍生物，譬如3,3-愛爾恩（ioene)、N-(環烧基） 烷基胺類及波利葛散（poliglusam)、不溶性四級化聚苯乙烯、 皂角甞及其混合物。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之無機膽固醇多 價螯合劑之非限制性實例為柳酸鉍加上蒙脫土、氫氧化鋁 及碳酸鈣抗酸藥。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之醯基CoA:膽固 醇0·醯基轉移酶C’ACAT")抑制劑之非限制性實例為亞發西 米貝（avasimibe)([[2,4,6-參（1-甲基乙基）苯基]乙醯基]胺基磺酸， 126516-1 -121 - 200825090 2,6-雙（1-甲基乙基）苯酯，從前稱為CI-1011)、HL-004、列西米 拜（lecimibide)(DuP-128)及 CL-277082 (N-(2,4-二氟苯基）-N-[[4-(2,2-二甲基丙基）苯基]甲基]-正-庚基脲），及在R Chang等人，”於 脂血症障礙與動脈粥瘤硬化上之現行、新穎及未來治療法π， 藥物2000 Jul ; 60(1) ; 55-93中所述之化合物，其係併於本文 供參考。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之膽固醇酯轉移 蛋白質（"CETP")抑制劑之非限制性實例為揭示於PCT專利申 請案號 WO 00/38721，美國專利案號 6，147,090，6,958,346, 6,924,3136, 906,082, 6,861，561，6,803,388, 6,794,396, 6,787,570, 6,753,346, 6,723,752， 6,723,753， 6,710,089， 6,699,898， 6,696,472， 6,696,435, 6,683，113， 5,519,001， 5,512,548， 6,410,022， 6,426,365， 6,448,295, 6,387,929， 6,683,099， 6,677,382, 6,677,380， 6,677,379， 6,677,375, 6,677,353， 6,677,341， 6,605,624， 6,586,433， 6,451，830， 6,451，823, 6,462,092， 6,458,849， 6,458,803， 6,455,519， 6,583，183， 6,562,976,
6,555,113, 6,544,974， 6,521，607， 6,489,366， 6,482,862， 6,479,552, 6,476,075, 6,476,057及6,897,317中者，其每一件均併於本文供參 考；在Yan Xia等人，π經取代之1，3,5-三畊類作為膽固醇酯轉 移蛋白質抑制劑 ”，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第 6 卷，第7期，1996，第919-922頁中所述之化合物，併於本文供 參考；在S_ Coval等人，"得自海生海綿Xestosponga Wiedenmayeri 之Wiedendiol-A與-B，膽固醇酯轉移蛋白質抑制劑n，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter,第 5 卷，第 6 期，第 605-610 頁，1995 中所述之天然產物，併於本文供參考；在Barre等人J· dm. 126516-1 -122- 200825090
Ckm· 5bc·，188, 7863-63 (1996)中所述之化合物，併於本文供參 考；在 Kuo 等人 J· Jm· &c·，117, 10629-34 (1995)中所述之化 合物，併於本文供參考；在Pietzonka等人Μβ C/^m. 1^反， 6，1951-54 (1996)中所述之化合物，併於本文供參考；在Lee等 人J· dnizM油·π，49, 693-96 (1996)中所述之化合物，併於本文供 參考；由Busch等人办，25, 216-220,（1990)所述之化合物，併 於本文供參考；在 Morton 與 Zilversmit J· i?烈.，35，836-47 (1982)中所述之化合物，併於本文供參考；在Connolly等人 7?從 Cbm所.，223, 42-47 (1996)中所述之化合物， 併於本文供參考；在Bisgaier等人Lipids，29, 811-8 (1994)中所述 之化合物，併於本文供參考；在EP 818448中所述之化合物， 併於本文供參考；在JP 10287662中所述之化合物，併於本文 供參考；在 PCT 申請案 WO 98/35937、WO 9914174、WO 9839299 及WO 9914215中所述之化合物，其每一件係併於本文供參 考；EP 申請案 EP 796846、EP 801060、818448 及 818197 之化合 物，其每一件係併於本文供參考；普洛布可（probucol)或其衍 生物，譬如AGI-1067，及揭示於美國專利案號6，121，319與 6，147,250中之其他衍生物，併於本文供參考；低密度脂蛋白 (EDL·)受體活化劑，譬如HOE-402 ，一種會直接刺激EDL·受體 活性之四氫味ΰ坐基密唆衍生物，描述於M. Huettinger等人， ’ΉΟΕ-402之血脂肪過少活性係藉由LDL受體途徑之刺激所 媒介 ’’，Arterioscler. Thromb· 1993 ; 13 ·· 1005-12 中，併於本文供參 考；4-羧基胺基-2-取代-1，2,3,4·四氫喹啉類，例如妥西卓比 (torcetrapib)，描述於 WO 00/017164、WO 00/017166、WO 00/140190 126516-1 -123- 200825090 、WO 00/213797及WO 2005/033082中（其每一件係併於本文供 參考）。妥西卓比（torcetrapib)可併用HMG-CoA還原酶抑制劑， 譬如阿托瓦制菌素（atorvastatin)(WO 00/213797、WO 2004/056358 、WO 2004/056359 及 WO 2005/011634)。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之含有ω 3脂肪 酸類之魚油之非限制性實例為3-PUFA。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之GLP-1擬似物 之非限制性實例，包括乙先素（exendin)-3、乙先素-4、 Byetta-Exanatide、Liraglutinide、CJC-1131 (ConjuChem)、Exanatide-LAR (Amylin)、BIM-51077 (Ipsen/LaRoche)、ZP-10 (Zealand 醫藥）及揭 示於國際公報WO 00/07617中之化合物。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之天然水可溶性 纖維之非限制性實例為葉蝨蠟、瓜爾膠、燕麥及果膠。 可與本發明於驗酸受體催動劑合併使用之植物史坦醇 (stanol)及/或植物史坦醇之脂肪酸酯之非限制性實例為被使 用於BENECOL®人造酪中之二氫谷留醇酯。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之抗氧化劑之非 限制性實例，包括普洛布可（probucol)。 可與本發明終驗酸受體催動劑合併使用之PPARa催動劑 之非限制性實例，包括貝洛纖酸酯（beclofibrate)、笨雜纖酸酯 (benzafibrate)、西普纖酸酯（ciprofibrate)、氯苯丁酯（clofibrate)、 約托纖酸酯（etofibrate)、非諾纖酸酯（fenofibrate)及傑非布洛吉 (gemfibrozil) 〇 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之脂蛋白合成抑 126516-1 -124- 200825090 制劑之非限制性實例，包括尼克酸或於驗酸。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之5HT (血清素） 輸送抑制劑之非限制性實例，包括帕西汀（par〇Xetine)、氟西 >丁（fluoxetine)、分弗拉胺（fen£juramine)、氟伯斯胺（nuv〇xamine)、 色他林（sertraline)及丙口米喷。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之NE (正腎上腺 素）輸送抑制劑之非限制性實例，包括GW 320659、迪史皮 胺（despiramine)、塔蘇普蘭（taiSUpram)及諾米吩辛（n〇mifensine)。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之CBi拮抗劑/逆 催動劑之非限制性實例，包括利夢那班（rimonabant)、SR-147778 (Sanofi Aventis)，及在 US 5,532,237, US 4,973,587, US 5,013,837, US 5,081，122, US 5，112,820, US 5,292,736, US 5,624,941，US 6,028,084, WO 96/33159, WO 98/33765, WO 98/43636, WO 98/43635, WO 01/09120, WO 98/31227, WO 98/41519, WO 98/37061，WO 00/10967, WO 00/10968, WO 97/29079, WO 99/02499, WO 01/58869, WO 02/076949 及 EP-658546 中 所述之化合物（各前述參考資料係併於本文供參考）。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之葛瑞林（ghrelin) 拮抗劑之非限制性實例，包括WO 01/87335與WO 02/08250中 所述者（各前述參考資料係併於本文供參考）。葛瑞林 (Ghrelin)拮抗劑亦被稱為GHS (生長激素促分泌素受體）拮抗 劑。本發明之醫藥組合與方法因此包括利用GHS拮抗劑替 代葛瑞林（ghrelin)拮抗劑（且併用本發明之於驗酸受體催動 劑）。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之H3拮抗劑/逆 126516-1 -125- 200825090 催動劑之非限制性實例，包括硫伯醯胺（thioperamide)、N-(4-戊烯基）胺基甲酸3-(1Η-咪唑斗基）丙酯、氯苯丙比特 (clobenpropit)、埃苯丙比特（iodophenpropit)、愛莫丙氧凡 (imoproxifan)及 GT2394 (Gliatech)，在 WO 02/15905 中所述者（併於 本文供參考）；描述於 Kiec-Kononowicz，K.等人，Pharmazie，55 : 349-55 (2000)中之胺基甲酸0-[3-(1Η-咪唑斗基）丙醇]醋類（併於 本文供參考），描述於 Lazewska，D·等人，Pharmazie，56 : 927-32 (2001)中之含六氫吡啶之組織胺H3-受體拮抗劑（併於本文供 參考），描述於 Sasse，A.等人，Arch· Pharm· (Weinheim) 334 ·· 45-52 (2001)中之二苯曱酮衍生物及相關化合物（併於本文供參 考），描述於 Reidemeister，S.等人，Pharmazie，55 : 83-6 (2000)中之 經取代N_苯基胺基甲酸酯類（併於本文供參考），及描述於 Sasse，A.等人，J· Med· Chem. 43 : 3335-43 (2000)中之丙氧凡 (proxifan)衍生物（各前述參考資料係併於本文供參考）。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之MCH1R (黑色 素聚集激素1受體）拮抗劑與MCH2R (黑色素聚集激素2受 體）催動劑/拮抗劑之非限制性實例，包括WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/06245, WO 02/04433, WO 02/51809 及 JP 13226269 (各前述參考資料係併於本文供參考）中所述者，及T-226296 (Takeda) ° 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之NPY1拮抗劑 之非限制性實例，包括 US 6,001，836, WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600，WO 01/85690，WO 01/85098，WO 01/85173 及 WO 01/89528 (各前述參考資料係併於本文供參考）；及BIBP3226、 126516-1 -126- 200825090 J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906 及 GI-264879A 中所 述者。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之NPY5拮抗劑 之非限制性實例，包括 US 6，140,354, US 6，191，160, US 6,258,837, US 6,313,298, US 6,337,332, US 6,329,395, US 6,340,683, US 6,326,375, US 6,335,345, EP-01010691，EP-01044970, WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821，WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201，WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/22592, WO 0248152，WO 02/49648，WO 01/14376，WO 04/110375，WO 05/000217 及 Norman 等人，J· Med. Chem. 43 : 4288-4312 (2000)(各前 述參考資料係併於本文供參考）；及152,804、GW-569180A、 GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X; FR226928、FR240662、 FR252384 ; 1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、 PD-160170、SR-120562A、SR-120819A 及 JCF-104 中所述者。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之NPY2催動劑 之非限制性實例，包括如Batterham等人，Nature· 418 : 650-654 (2003)中所述之PYY3-36、NPY3-36及其他Y2催動劑，譬如醋 胺齡[Leu(28,31)] NPY 24-36 (White-Smith 與 Potter，Neuropeptides 33 : 526-33 (1999))、TASP-V (Malis 等人，Br. J· Pharmacol. 126 : 989-96 (1999))、環-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]_(25-36)-pNPY (Cabrele 與丑6^ Sickinger J-Pept-Sci· 6 : 97-122 (2000))(各前述參考資料係併於本 文供參考）。 126516-1 -127- 200825090 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之NPY4催動劑 之非限制性實例，包括如Batterham等人，J. Clin. Endocrinol. Metab· 88 : 3989-3992 (2003)中所述之胰肽（PP)，及其他Y4催動 劑，譬如 1229U91 (Raposinho 等人，Neuroendocrinology· 71: 2-7 (2000) (兩份參考資料均併於本文供參考）。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之mGluR5 (代謝 移變麩胺酸酯亞型5受體）拮抗劑之非限制性實例，包括2-甲基-6-(苯基乙炔基）-吡啶（MPEP)與（3·[(2-甲基-1，3_嘧唑-4-基） 乙快基]外I：唆）（ΜΤΕΡ)，及描述於Anderson J.等人，J，Eur J Pharmacol· 2003 年 7 月 18 日；473(1): 35-40 ; Cosford Ν·等人，Bioorg Med Chem Lett 2003 年 2 月 10 日；13(3) : 351_4 ;及 Anderson J.等 人，J Pharmacol Exp Ther. 2002 年 12 月：303(3) : 1044-51 中之化合 物（各前述參考資料係併於本文供參考）。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之勒帕茄鹼、勒 帕茄鹼衍生物及勒帕茄鹼催動劑/調制劑之非限制性實例， 包括重組人類勒帕茄鹼（PEG-OB，Hoffman La Roche)與重組甲 硫丁胺醯基人類勒帕蘇驗（Amgen)。可使用於本發明中之勒 帕茄鹼衍生物（例如勒帕茄鹼之截頭形式）包括US 5,552,524, US 5,552,523, US 5,552,522, US 5,521，283, WO 96/23513, WO 96/23514, WO 96/23515, WO 96/23516, WO 96/23517, WO 96/23518, WO 96/23519 及WO 96/23520中所述者（各前述參考資料係併於本文供參 考）。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之類阿片拮抗劑 之非限制性實例，包括那美吩(nalmefene)(RevexTM)、3-曱氧基 126516-1 -128- 200825090 那瑞克松（naltrexone)、那諾松（naloxone)及那瑞克松（naltrexone)， 以及WO 00/21509中所述之類阿片拮抗劑（併於本文供參 考）。 可與本發明於驗酸受體催動劑合併使用之奥瑞辛（orexin) 受體拮抗劑之非限制性實例，包括SB-334867-A，以及WO 01/96302, WO 01/68609, WO 02/51232 及 WO 02/51838 中所述者（各 前述參考資料係併於本文供參考）。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之CNTF (專一睫 狀神經營養因子）之非限制性實例，包括GI-181771 (GlaxoSmithKline) ; SRM6131 (Sanofi Aventis) ; 布 它賓代 （butabindide) ; PD 170,292、PD 149164 (Pfizer)。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之CNTF衍生物 與CNTF催動劑/調制劑之非限制性實例，包括約克索活素 (axokine)(Regeneron)與 WO 94/09134, WO 98/22128 及 W099/43813 中 所述者（其每一件係併於本文供參考）。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之5HT2c催動劑 之非限制性實例，包括BVT933、DPCA37215、WAY161503及 R-1065，以及 US 3,914,250, WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548，WO 02/44152，WO 02/51844，WO 02/40456 及 WO 02/40457中所述者（其每一件係併於本文供參考）。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之Mc4r催動劑之 非限制性實例，包括 CHIR86036 (Chiro) ; ME-10142 與 ME-10145 (Melacure)，以及 WO 01/991752, WO 01/74844, WO 02/12166, WO 02/11715及WO02/12178中所述者（其每一件係併於本文供參 126516-1 -129- 200825090 考）。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之單胺再吸收抑 制劑之非限制性實例，包括希布拉胺（sibutramine)(MeridiaTM/ ReductilTM)，以及WO 01/27068，WO 01/62341，US 4,746,680, US 4,806,570, US 5,436,272 及 US 2002/0006964 中所述者（其每一件係 併於本文供參考）。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之血清素再攝取 抑制劑之非限制性實例，包括迪芬弗拉胺（dexfenfluramine)、 氟西汀（fluoxetine)及 US 6,365,633、WO 01/27060 及 WO 01/162341 中所述者（其每一件係併於本文供參考）。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之醯基-雌激素 之非限制性實例，包括油醯基-雌酮。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之11冷HSD-1抑 制劑之非限制性實例，包括WO 03/065983與WO 03/104207中所 述者（此兩件均併於本文供參考）。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之脂肪酶抑制劑 之非限制性實例，包括奥麗斯特（orlistat)。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之抗糖尿病劑， 包括績醯基脲類、美革里、;丁奈（meglitinide)、α-澱粉酶抑制劑、 α-葡萄糖甞水解酶抑制劑、PPAR-7催動劑、PPARa /τ催動 劑、雙縮胍類、PTP-1B抑制劑、DP-IV抑制劑、DPP-IV抑制 劑、胰島素促分泌素、脂肪酸氧化作用抑制劑、A2拮抗劑、 C-jun胺基末端激酶抑制劑、騰島素、胰島素擬似物、肝糖 磷酸化酶抑制劑、VPAC2受體催動劑、葡萄糖激酶活化劑 126516-1 -130- 200825090 及非嘧唑啶二酮PPAR配位體。可與本發明菸鹼酸受體催動 劑合併使用之磺醯基脲類之非限制性實例，包括醋磺環己 脲、氯磺丙脲、氯磺酸丙基脲(diabinese)、優降糖(glibenclamide) 、葛利皮再得（glipizide)、葛來布賴得（glyburide)、葛利美皮利 得（glimepiride)、葛利可拉再（gliclazide)、葛來片太得（glipentide)、 葛利奎東（gliquidone)、葛來索醯胺（glisolamide)、曱磺氮萆脲 及甲苯磺丁脲。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之美革里汀奈 (meglitinide)之非限制性實例，包括瑞巴葛奈（repaglinide)、米 提葛奈（mitiglinide)及拿貼葛奈（nateglinide)。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之α-澱粉酶抑制 劑之非限制性實例，包括天達米斯特（tendamistat)、特瑞制菌 素（trestatin)及 A1-3688。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之α-葡萄糖甞水 解酶抑制劑之非限制性實例，包括阿卡糖（acarbose)、脂肪、 卡蜜葛利糖（camiglibose)、約米葛利特（emiglitate)、米葛利妥 (miglitol)、沃葛利糖（voglibose)、普拉地米辛（pradimicin)-Q、沙 玻制菌素（salbostatin)、CDK-711、MDL-25,637、MDL-73,945 及 MOR 14 〇 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之PPAR- 7催動 劑之非限制性實例，包括巴拉葛塔宗（balaglitazone)、西葛塔 宗（ciglitazone)、達葛塔宗（darglitazone)、恩葛塔宗（englitazone)、 愛沙葛塔宗（isaglitazone)(MCC_555)、皮歐葛塔宗（pi〇glitazone)、 若西葛塔宗（rosiglitazone)、卓葛塔宗（troglitazone)、帖沙葛塔札 126516-1 -131 - 200825090 (tesaglitazar)、臬托葛塔宗（netoglitazone)、GW-409544、GW-501516 、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512、 LY-519818、R483 (Roche)及 T131 (Tularik)。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之PPARa /τ催 動劑之非限制性實例，包括CLX-0940、GW-1536、GW-1929、 GW-2433、KRP-297、L_796449、LR_90、MK-0767&SB 219994。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之雙縮胍類之非 限制性實例，包括丁二脈（buformin)、二甲雙脈（metformin)及 苯乙雙胍（phenformin) 〇 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之PTP-1B抑制劑 (蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B抑制劑）之非限制性實例，包括 A-401，674、KR 61639、00060062、OC-83839、OC-297962、MC52445 及 MC52453。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之DPP-IV抑制劑 (二肽基肽酶IVi抑制劑）之非限制性實例，包括西塔葛菌素 (sitagliptin)、沙克沙葛菌素（saxagliptin)、登那葛菌素（denagliptin) 、威達葛菌素（vildagliptin)、阿洛葛菌素（alogliptin)、阿洛葛菌 素苯甲酸鹽、Galvus (Novartis)、ABT-279 與 ABT-341 (Abbott)、 ALS-2-0426 (Alantos)、ARI-2243 (Arisaph)、BI-A 與 BI-B (Boehringer Ingelheim)、SYR-322 (Takeda)、MP-513 (Mitsubishi)、DP-893 (Pfizer) 與RO-0730699 (Roche)、異白胺酸嘧唑啶化物、NVP-DPP728、 P32/98、LAF 237、TSL 225、纈胺酸四氫吡咯化物、 TMC-2A/2B/2C、CD-26 抑制劑及 SDZ 274-444。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之胰島素促分泌 126516-1 -132- 200825090 素之非限制性實例，包括利諾利來得（linogliride)與A-4166。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之脂肪酸氧化作 用抑制劑之非限制性實例，包括可洛莫捨（clomoxir)與約托 莫捨（etomoxir) 〇 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之A2拮抗劑之 非限制性實例，包括米達利σ坐（midaglizole)、衣沙葛利嗓 (isaglidole)、迭里葛利嗓（deriglidole)、衣達坐山（idazoxan)、伊 羅山（earoxan)及弗巴洛散（fluparoxan)。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之胰島素擬似物 之非限制性實例，包括拜歐塔（biota)、LP-100、諾瓦拉皮 (novarapid)、胰島素迪特摩（detemir)、胰島素利思普羅（lispro)、 胰島素葛拉金（glargine)、胰島素鋅懸浮液（連提（lente)與超連 提(ultralente))、Lys-Pro 胰島素、GLP-1 (73-7)(親胰島素）及 GUM (7-36)·ΝΗ2)。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之肝糖磷酸化酶 抑制劑之非限制性實例，包括CP-368,296、CP-316,819及 BAYR3401 〇 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之非嘧唑啶二酮 PPAR配位體之非限制性實例，包括JT-501與發葛利塔札 (farglitazar)(GW-2570/GI-262579)。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之抗高血壓劑， 包括利尿劑、/5-腎上腺素能阻斷劑、α-腎上腺素能阻斷劑、 醛固酮抑制劑、α 1阻斷劑、鈣通道阻斷劑、血管收縮素轉 化酶抑制劑、中性内肽酶抑制劑、血管收縮素II受體拮抗 126516-1 -133 - 200825090 劑、内皮肽拮抗劑、血管擴張劑、a2a催動劑及a//3腎上 腺素能阻斷劑。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之利尿劑之非限 制性實例，包括氯嘧酮、氯嘧畊、二氣磺胺、氫氟甲嘧畊、 因達巴醯胺（indapamide)、氫氣4 p井、丁苯氧酸（bumetanide)、 利尿酸、利尿續胺、托西麥得（torsemide)、胺氯峨咪、胺苯 嗓ϋ定、螺留内醋及腎上腺素酮。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之尽腎上腺素能 阻斷劑之非限制性實例，包括醋丁醯心安（acebutolol)、胺醯 心安（atenolol)、貝他克梭羅（betaxolol)、貝凡托羅（bevantolol)、 必梭普羅（bisoprolol)、玻品多羅（bopindolol)、卡替歐羅 (carteolol)、卡威迪羅（carvedilol)、謝利洛羅（celiprolol)、伊斯莫 羅（esmolol)、因地諾羅（indenolol)、美塔洛羅（metaprolol)、莕經 心安（nadolol)、内必玻羅（nebivolol)、本 丁托羅（penbutolol)、品 多羅（pindolol)、丙σ若羅（propanolol)、梭達羅（sotalol)、特塔托羅 (tertatolol)、提利梭羅（tilisolol)及替莫羅（timolol)。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之α 1阻斷劑之 非限制性實例，包括特拉°坐辛（terazosin)、由拉匹的爾 (urapidil)、喊峻卩井（prazosin)、布那坐辛（bunazosin)、三甲氧口坐 琳、多氧唾辛（doxazosin)、那弗托匹迪（naftopidil)、4丨嗓旅胺、 WHIP 164 及 XEN010。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之鈣通道阻斷劑 之非限制性實例，包括胺若地平（amlodipine)、阿蘭尼地平 (aranidipine)、阿傑尼地平（azelnidipine)、巴尼地平（bamidipine)、 126516-1 -134- 200825090 貝尼地平（benidipine)、貝普利迪（bepridil)、西那地平（dnaldipine) 、可列維地平（clevidipine)、迪耳替阿簡（diltiazem)、約逢尼地 平（efonidipine)、非若地平（felodipine)、加若巴米（gallopamil)、愛 斯拉地平（isradipine)、拉西地平（lacidipine)、列米地平 (lemildipine)、勒肯尼地平（lercanidipine)、尼卡地平（nicardipine)、 石肖苯口比°定（nifedipine)、尼瓦地平（nilvadipine)、尼莫地平 (nimodepine)、尼索地平（nisoldipine)、尼蘭地平(nitrendipine)、曼 尼地平(manidipine)、普蘭尼地平(pranidipine)及異博停(verapamil)。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之血管收縮素轉 化酶抑制劑之非限制性實例，包括阿拉謝普利（alacepril)、貝 那皆普利（benazepril)、謝隆那普利（ceronapril)、卡普脫普利 (captopril)、席拉札普利（cilazapril)、迪拉普利（delapril)、安那拉 普利（enalapril)、弗新諾普利（fosinopril)、衣米達普利（imidapril)、 利喜諾普利（losinopril)、莫維托普利（moveltopril)、莫約克西普 利（moexipril)、奎那普利（quinapril)、奎那普雷特（quinaprilat)、 瑞米普利（ramipril)、培林多普利（perindopril)、培利卓普利 (peridropril)、昆尼普利（quanipril)、史峨拉普利（spirapril)、天莫 卡普利（temocapril)、特蘭多普利（trandolapril)及坐非諾普利 (zofenopril) 〇 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之中性内肽酶抑 制劑之非限制性實例，包括歐馬巴列特（omapatrilat)、卡多三 爾（cadoxatril)、也卡多三爾（ecadotril)、發西多三爾（fosidotril)、 山巴三列特（sampatrilat)、AVE7688 及 ER4030。
可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之血管收縮素II -135- 126516-1 200825090 受體拮抗劑之非限制性實例，包括坎地沙坦（candesartan)、伊 普洛沙坦（eprosartan)、愛貝沙坦（irbesartan)、若沙坦（losartan)、 普拉托沙坦（pratosartan)、塔梭沙坦（tasosartan)、特利沙坦 (telisartan)、法沙坦（valsartan)、EXP-3137、FI6828K、RNH6270、 若沙坦（losartan)單卸及若沙坦（losartan)鉀-氫氣碟畊。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之内皮肽拮抗劑 之非限制性實例，包括替σ坐仙坦（tezosentan)、A308165及 YM62899。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之血管擴張劑之 非限制性實例，包括聯胺喷（阿瑞索林（apresoline))、可樂寧 (clonidine)(卡塔普瑞斯（catapres))、明諾西迪（minoxidil)(隆尼特 (loniten))及於驗基醇（洛尼阿可（roniacol))。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之a 2a催動劑之 非限制性實例，包括洛非西定（lofexidine)、提阿美尼定 (tiamenidine)、莫克索尼定（moxonidine)、瑞爾美尼定（rilmenidine) 及脈苯并（guanobenz)。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之α //3腎上腺 素能阻斷劑之非限制性實例，包括尼普拉迪羅（nipradilol)、 阿洛提誤羅（arotinolol)及安蘇拉羅（amosulalol)。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑合併使用之DP受體拮抗 劑，包括US 2004/0229844中所述者（併於本文供參考）。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑併用之其他藥劑之非限制 性實例，包括阿斯匹靈、尼阿斯潘（Niaspan)、Norvsac® (胺若 地平（amlodipine))，NSAID 劑（例如塞拉庫西比（Celecoxib) 126516-1 -136- 200825090 (Celebrex⑧）、二可吩拿克（DiclofenacXCataflam®、Voltaren⑧、 Arthrotec®)、二敦苯柳酸（Dolobid®)、依托多拉克（Etodolac) (Lodine® )、菲諾丙吩（FenoproferOOMalfon®)、弗必洛吩（Flurbirofen) (Ansaid®)、異丁 苯丙酸（IbuprofenXMotrin®、ADVIL®、NUPRIN®、 Tab-Profen⑧、Vicoprofen®、Combunox®)、p?卜朵尼薩辛（Indomethacin) (Indocin®、Indo-Lemmon⑧、Indomethagan®)、酮基丙吩（Ketoprofen) (Oruvail®)、酮洛拉克（KetorolacXToradol®)、甲滅酸(Ponstel®，可 市購得自First Horizon醫藥）、氟滅酸（[N-(3-三氟甲基苯基）鄰 胺基苯甲酸])、美氧胺（MeloxicamXMobic®)、那布臬同 (Nabumetone)(Relafen® )、那丙新（Naproxen)(Naprosyn⑧、ALEVE®、 Anaprox®、Naprelan®、Naprapac®)、4 普羅辛（Oxaprozin)(Daypro®)、 口比氧胺（PiroxicamXFeldene®)、沙林達克（Sulindac)(Clinoril®)與四 苯酷外1：洛乙酸（TolmetinXTolectin®))，抗高血壓劑（Prazosin®、丙 喏羅（Propranolol)、莕羥心安（nadolol)、替莫羅（timolol)、美多 心安（metoprolol)、品多羅（pindolol)、拉貝塔羅（labetalol)、脈乙 啶、利血平（reserpine)、可樂寧（donidine)、甲基多巴、胍納芊 (guanabenz)、卡普脫普利（captoprii)、安那拉普利（enaiaprii)、利 辛諾普利（lisinopril)、若沙坦（i〇sartan)、異博停（verapamii)、迪 耳替阿簡（diltiazem)、硝苯吡啶（nifedipine)、氫氯P塞畊、氯嘧 酮（chlorothalidone)、利尿磺胺、三胺喋呤、聯胺畊、明諾西 迪（minoxidil))、PGE2受體拮抗劑（例如EP2與EP4)。 可與本發明菸鹼酸受體催動劑併用之其他藥劑之非限制 性實例，包括高半胱胺酸酶、孤兒GPCR調制劑、HRE為基 礎之基因療法、基因療法、雙PPARa /r催動劑、重組FGF-1、 126516-1 -137- 200825090 VRI-l、CRx-150、VEGF-114 為基礎之療法、CT-500、瑞加登 散(regadenosan)、CK-1827452、JAK2酿胺酸激酶抑制劑、脂肪 衍生之再生性細胞、STARBURST樹突細胞體為基礎之MRI 對比劑、TBC-11299、HEM 氧合作用、肝素、GO-EPO、IDN-6734、 ISIS-301012、HIF-ck基因療法、a2b腎上腺素受體拮抗劑、 KI-0002、腺甞調制劑、Ki_23095、PR-5 (Melacure)、L-364373、 組織蛋白脫乙醯酶抑制劑、腺苷酸環化酶抑制劑（例如 HI-30435，得自 Millennium)、MITO0139 (得自 MitoKor)、NV-04 (得 自 Novogen)、M-118 (Momenta)、缺氧回應元素、PI-99 (得自 progen)、NEXVAS (得自 Resverlogix)、CS-207 (得自 Shenzhen Chipscreen生物科技）、雌激素調節基因療法、SLV-327 (得自 SolvaY)、TNX-832 (得自 Sunol 分子公司）、SLx-2101 (得自 Surface Logix)、重組人類附加素（得自SurroMed)、糜蛋白酶抑制劑（例 如得自Toa Eiyo)、VM-202 (得自ViroMed)、肝臟X受體調制劑 (例如得自 Exelixis/Bristol Myers Squibb)、Heberkinasa (得自 Υ· M· 生物科技）、阿托瓦制菌素（atorvastatin)-胺若地平（amlodipine)組 合、AGN-195795 (Allergan)、血管收縮素（1-7)催動劑（例如得自 Arena)、托普洛(Toprol) XL/ 氫氯 p塞呼（得自 AstraZeneca)、Teczem (Aventis)、sGC 刺激子、妈通道阻斷劑、CYT-006-AngQb (CytosBiotechnology)、腎浩素抑制劑（例如得自 Roche/Speedel)、 Coxagen (得自 geneRx+ 公司）、MC-4262 (得自 Medicure)、VNP-489 (得自 Novartis)、非若地平（felodipine)(得自 Pierre Fabre SA)、2-甲氧雌二醇（得自PR醫藥）、〇： 1腎上腺素受體拮抗劑（例如 得自Recordati SpA)、勒肯尼地平（lercanidipine)-安那拉普利 126516-1 -138- 200825090
(enalapril)組合（得自Recordati SpA)、NO供體（例如得自 Renopharm)、CR-3834 (得自 Rottapharm Gr)、衣洛普斯特（iloprost) (得自Schering AG)、SPP-1100 (得自Speedel集團）、血管收縮素 原、MC-4232 (得自 Medicure)、ACE 抑制劑（得自 Servier)、 LCP-Feno/Stat.(得自 LifeCycle Pharma)、APA-01/制菌素組合（得 自 Phosphagenics 公司）、KH-01502 (得自 Kos)、KS-01019 (得自 Kos)、尼克酸-洛伐制菌素組合（得自Kos/Merck KGaA)、 MK-0524/長期釋出尼克酸/辛伐制菌素（simvastatin)組合（得自 Merck)、MK-0524/ 長期釋出組合（得自 Merck)、Pro-NAD (得自 Niadyne公司）、貝拉洛斯特（beraprost)、培林多普利俄布明 (perindopril erbumine)、巴尼地平（bamidipine)、愛貝沙坦（irbesartan) 、法沙坦（valsartan)、法沙坦（valsartan)-HCTZ組合、美克林坦 (meclinertant)、TAK-536、SR-121463、俄貝沙傳（irbesatran) + HCTZ 組合、達魯仙坦（darusentan)、PMD_2850、CR-2991、SLV-306、 必梭普羅（bisoprolol)反丁烯二酸鹽+ HCTZ組合、NV-04、 FG-3019、TRC-4149、AVE-7688、PV-903、迪耳替阿簡（diltiazem)、 QC-BT16、心療劑（得自Cytopia)、催普斯尼爾（treprostinil)納、 安那拉普利（enalapril) +迪耳替阿簡（diltiazem)組合、伊普洛沙 坦（eprosartan)甲烧續酸鹽+ HCTZ組合、腎浩素抑制劑（得自 Vitae)、LG_ 105抑制劑（得自Lexicon)、LG-844抑制劑（得自 Lexicon)、NO加強PDE抑制劑、玻尿酸酵素、丙嘆羅 (propranolol)鹽酸鹽、BIO-236、RWJ-351647、美多心安（metoprolol) 、YM-222546、bLN-5、队美沙坦（olmesartan) + 阿傑尼地平 (azelnidipine)組合（得自 Sanyo)、莫克索尼定（moxonidine) + HCTZ 126516-1 -139- 200825090 組合、NS-304、BIO-123、醒固酮拮抗劑、可樂寧⑻on—、 BIO-003 及 CR-3834。 此外’本發明#驗酸受體催動劑亦可與兩種或多種治療 劑合併使用。可與本發明祕酸受體催動劑合併使用之兩 種或多種治療劑之非限制性實例’係為本發明化合物與 VYTO^® (辛伐制菌素(simvastatin)與也吉提麥伯㈣敲^ 組合）之組合。 於本文中所揭示之本發明’係以下述製備與實例舉例， 其不應被解釋為限制揭示内容之範圍。替代之機制途徑與 類似結構，將為熟諳此藝者所顯而易見。 【實施方式】 實例 在下文實例與表中，皋你I $太表 牛丨之本明化合物係藉由數目指 稱。於一些情況中，本發明化合物係被稱為"實例X"，且 中"X”為該特定化合物^ # 、 /、 初之代表數目。在其他情況中，本發明 匕合物係被稱為"化合物x，，，並 奶 具中x為该特定化合物之代 :數目。在其他情況中，本發明之化合物可軍純地藉由其 ;目指稱。應明瞭的是，此等術語可交換使用。例如，經 標識為”實例1”之化合物亦 、、 JJ J破稱為化合物1"，而反之亦 然0 製備實例1
實例1 步驟A ·· 126516-1 -140- 200825090
將丙醯基醋酸甲酯（12.5克，队丨毫莫耳，123當量）與巴比 妥酸（1〇克，78.丨毫莫耳，i當量）混合在一起，而未使用溶 劑’將混合物在空氣中加熱至19汴，1經2小時，此時所 有液體已蒸發。將固體以沸騰之蒸餾水洗滌兩次。使殘留 固體以2-甲氧基乙醇/水再結晶，獲得4克實例ι，為黃色固 體（20%產率）。
^NMRCCDsOD)： 5·80 (s，1H) 13 CNMR (CD3 OD)： 164.1 占 1.20 (t，3H，卜 7.3 Hz)，3·00 (q，2H，卜 7.3 Hz)， 占 12.6, 27.4, 92.0, 104.2, 149.5, 158.4, 161.8, 162.1， C9H9N2〇4(mh)+之質量：209 實測值：2〇9 製備實例2
實例2 實例2係經由類似用以製備實例1之方法製成，惟使用丙 酮基醋酸甲酯代替丙醯基醋酸曱酯。 H NMR (CD3 OD) : § 2.41 (s, 3H) 5.75 (s, 1H) C8H7N2〇4(MH)+之質量：195•實測值：195. 製備實例3
實例3 實例3係經由類似用以製備實例1之方法製成，惟使 126516-2 -141 - 200825090 醯基醋酸甲酯代替丙醯基醋酸曱酯。 1H NMR (CD3 OD) : 6 0.96 (t，3H，J = 7·6 Hz)，1.57 (m，2H)，2.86 (m， 2H)，5·75 (s，1H)
CioHnKC^MHf之質量·· 223.實測值：223. 製備實例4 Η
實例4 實例4係經由類似用以製備實例1之方法製成，惟使用異 丁基醋酸乙酯代替丙醯基醋酸甲g旨，並使實例4藉HPLC純 化（在水中之5%乙腈至95%乙腈，於1〇分鐘内）。 1H NMR (CD3 0D): 3 1·14 (d，6H，J = 6·8 Ηζ)，4·03 (m，1H)，5.86 (s，1H) CioHn^CX^MHf之質量：223·實測值：223. 製備實例5
將實例1 (5克，24·〇4毫莫耳，；[當量）、p〇cl3 p6 86克，24〇 毫莫耳，10當量）及吡啶（0·95克，12毫莫耳，〇.5當量）混合， 並加熱至115°C，歷經8小時。於冷卻至室溫後，移除溶劑， 及將褐色殘留物使用急驟式層析純化，使用2〇% EtOAc/己烷 作為溶離溶劑。以68%產率獲得所要之產物（4克）。 126516-2 •142- 200825090 1 H NMR (CD3 OD): 5 1·29 (t，3H，J = 7·2 Hz)，3.12 (m5 2H)，6.39 (s，1H) C9H7C12N202(MH)+之質量：245·實測值：245. 步驟A :
實例5 製備實例6
NHPh 實例6
PhNH2
實例6
將化合物1 (0.15克，0.61毫莫耳，1當量）與苯胺（〇.〇6克， 0-64毫莫耳，1.05當量）在3毫升無水THF中混合，並攪拌12 小時。移除溶劑，並使殘留物藉預備之TLC純化，使用25% EtOAc/己烧作為溶離溶劑’獲得所要之產物，為第一個溶 離份（7毫克，4%產率）。 1H NMR (CD3 OD)： 5 1.27 (t? 3H, J = 7.2 Hz), 3.05 (m5 2H)? 6.11 (s5 1H)5 7.11 (t，1H，J = 7.6 Hz)，7.34 (m，2H)，7.48 (br s，1H)，7.60 (d，2H，J = 8.0
Hz) C15H13C1N302(MH)+之質量：302·實測值：3〇2 步驟A : 製備實例7
實例7
資例7 實例7係使用用以製備實例6之方法制 乃床製成，惟實例7係藉 預備之TLC獲得，為第二個溶離份塞 離w β宅克，4%產率）〇 126516-2 -143 - 200825090 1H NMR (CD3 OD):占 1·43 (t，3H，J = 7·2 Hz)，2.96 (m，2H)，6.22 (s，1H)， 7.37-7.48 (m5 5H) C15H13aN302(MH)+之質量：302·實測值：302· 製備實例8 °^X° 〇γ^ Ο OEt 實例8 步驟A :
OEt 實例8係使用類似用以製備實例1之方法製成，惟使用n 丙酮二魏酸二乙_代替丙醯基醋酸甲酯。 1H NMR (CD3 OD) ： 5 1·20 (t，3H，卜 7.3 Hz)，3.88 (s，2H)，4.10 (q，2H， J = 7.3 Hz)，5.81 (s，1H) 13 CNMR (CD3 OD) : (5 13.4, 39.6, 61.2, 92.2, 108.1，149.7, 153.1，157 8 161.7, 162.0, 170.3 關於HRMS對CnHuKOJMHr之質量··計算值267〇617,實測 值 267.0623.
soci2 步驟A : 70 °c ρ3σ co2h f3c coci 126516-2 • 144 - 200825090 將3,3,3-三氟丙酸（16克’ 125毫莫耳）、二氣化亞硫醯（29 75 克，250毫莫耳）及DMF (〇·5毫升）之混合物加熱至7〇χ：，歷 經4小時。使反應混合物在減壓下蒸餾，獲得3,3,3_三氟氯化 丙醯（11.5 克，72%)。 步驟B : F3C 八 COCI +
1, 吡啶，ch2ci2 2. MeOH
化合物9a
於Meldrum氏酸(2,2-二甲基·4,6-二酮基-1，3-二氧陸圜；9克， 62毫莫耳）與吡啶（9.8克，68毫莫耳）在無水ch2C12(10毫升） 中之已冷卻至〇°C之溶液内，添加3,3,3-三氟氯化丙醯（1〇克， 68毫莫耳）。將所形成之反應混合物於n2及〇〇c下攪拌1小 時’然後在室溫下2小時。接著於減壓下濃縮反應混合物。 將所形成之糊劑與MeOH (20毫升）混合，並加熱至8〇°C，歷 經5小時。移除溶劑，且使所形成之混合物在減壓下蒸餾， 獲得化合物9a (6.2克，54%)。
化合物9a
將化合物9a (2.2克，12毫莫耳）與巴比妥酸之混合物加熱 至180°C ’歷經1小時，提供黑色固體。於冷卻至室溫後， 使黑色固體溶於熱水（70毫升）中。以醋酸乙酯（4 X 50毫升） 萃取所形成之混合物。使有機溶液脫水乾燥（Na2S〇4)，及在 減壓下濃縮。使粗產物藉逆相HPLC純化，以甲酸（0_1%)/乙 腈溶離，獲得實例9 (0.17克，5%)。電喷霧MS [Μ+1]+263· 126516-2 -145- 200825090 製備實例ίο 〇γ〇γΝγδΟΜθ
Wh 實例10
步驟A :
將4,6·二羥基-2-魏基·嘧啶（20.0克，138.7毫莫耳）與丙醯基 醋酸甲酯（21.8毫升，173.4毫莫耳）之混合物在165°C下加熱， 直到酯完全反應為止。使反應混合物冷卻下降，並倒入水 (75毫升）中，然後經過燒結漏斗過濾。將固體殘留物以水（2 x20毫升）洗滌，及在真空下乾燥，產生化合物10a(11.6克， 37%)。 步驟B :
化合物10a 化合物10b 於室溫下，將Mel (2.23毫升，35.72毫莫耳）添加至化合物 10a (4_0克，17.86毫莫耳）在DMF (40毫升）中之懸浮液内。將 反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後將反應混合物倒入水 (250毫升）中，並經過燒結漏斗過濾。以水（2 X 50毫升）洗滌 固體殘留物，及在真空下乾燥，獲得化合物l〇b (4.1克， 96%)。 步驟C :
實例10 〇γ〇γΝ丫 SMe 化合物10b 126516-2 -146- 200825090 於室溫下，將m-CPBA (3.1克，70%，12·6毫莫耳）添加至化 合物10b (2.0克，8.4毫莫耳）在CH2C12(150毫升）中之懸浮液 内。3小時後，自此懸浮液移除溶劑，並將粗產物使用矽膠 急驟式管柱層析純化，首先以己烷/EtOAc (v/v = 1/1)，接著以 CH2Cl2/MeOH (v/v = 2/1)溶離，獲得實例 10 (2.0 克，94%)。電 喷霧 MS [Μ+1]+255.1· 製備實例11
實例π 步驟A :
ΟγΟγΝγδΟΜβ
MeOH 實例10 將MeOH (40毫升）中之實例10 (0·35克，1.37毫莫耳）於回流 下加熱過夜。於冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑，並將 粗產物使用矽膠急驟式管柱層析純化，以CH2C12/MeOH (v/v = 50/1)溶離，獲得實例 11 (0.23 克，76%)。電喷霧 MS [Μ+1]+223·1· 製備實例12
VlNH 實例12
實例10 實例12 〇丫〇丫问丫 〇Βη 步驟A : 於室溫下，將BnOH (2.46毫升，23.76毫莫耳）添加至實例 10 (0.404克，1.58毫莫耳）與NEt3(0.22毫升，1.58毫莫耳）在 126516-2 -147- 200825090 CHgCN (12.0毫升）中之溶液内。將反應混合物在85。〇下加熱 過仪。於冷卻至室溫後’添加HOAc (0.09毫升，1.58毫莫耳）， 並在減壓下移除溶劑。將粗產物使用矽膠急驟式管柱層析 純化，以 CH2Cl2/MeOH (v/v = 50/1)溶離，獲得實例 12 (〇_2〇 克， 42%)。電喷霧 MS [M+l]+299.1. 製備實例13
步驟A :
於室溫下，將環丙基溴化甲烷（1·3〇毫升，ΐ3·4毫莫耳）添 加至化合物10a (0.5克，2.24毫莫耳）在DMF (5.0毫升）中之懸 浮液内。將反應混合物在85°C下攪拌兩天。使反應混合物 冷卻下降，並倒入水（75毫升）中，然後經過燒結漏斗過濾。 ( 以水（2 x 20宅升）洗滌固體殘留物，及在真空下乾燥，獲得 化合物 13a (0.55 克，88%)。 步驟B :
於室溫下，將m-CPBA (0.33克，70%，1.35毫莫耳）添加至 化合物13a (0·25克，0.9毫莫耳）在CH2C12(3〇毫升）中之懸浮液 内。3小時後，移除溶劑，並將粗產物使用矽膠急驟式管柱 126516-2 •148- 200825090 層析純化，以EtOAc/CH2 Cl2/MeOH (v/v = 4Λ/2)溶離，獲得實例 13(0.15克，57%)。電喷霧1^[]\4+1]+295.1· 步驟A : 製備實例14
實例14
實例10
將實例 10 (0.205 克，0.804 毫莫耳）與 NH2NHC02 Me (0.145 克， 1.608毫莫耳）在MeCN (4·0毫升）中之混合物於回流下加熱3 小時。於冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑，並將粗產物 以水（3 X 25毫升）洗滌，並過濾。使固體在真空下乾燥，而 得實例 14 (0.2 克，89%)。電喷霧 MS [Μ+1]+281.1·
製備實例15
化合物10a 實例15 於室溫下，將3-溴丙烯（1.74毫升，20.1毫莫耳）添加至化 合物10a (1.5克，6.7毫莫耳）在DMF (15.0毫升）中之懸浮液内。 將反應混合物在45°C下攪拌過夜。使反應混合物冷卻下降， 並倒入水（200毫升）中，然後經過燒結漏斗過濾。以水（2 X 40 毫升）洗滌固體殘留物，及在真空下乾燥，獲得實例15 (1.55 126516-2 •149- 200825090 克，92%)。電喷霧MS[M+1]+265.1· 製備實例16
步驟A :
於室溫下，將環丙基甲醇（0.79毫升，9.8毫莫耳）添加至實 例10 (0.050克，0.196毫莫耳）在CH3 CN(0.8毫升）中之溶液内。 將反應混合物在85°C下加熱過夜。於冷卻至室溫後，在減 壓下移除溶劑。將粗產物使用矽膠急驟式管柱層析純化， 以己烷/EtOAc (v/v = 1/1)溶離，獲得實例16 (0.027克，52%)。 電喷霧 MS [M+l]+263.1. 製備實例17
步驟A :
HS. 實例10 ch3cn
化合物17a 將實例10 (〇·1〇克，0.392毫莫耳）與t-BuSH (0·66毫升，5.88 毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（2.0毫升）中之混合物於回流下加熱 過夜。於冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑。將粗產物使 用矽膠急驟式管柱層析純化，以己烷/EtOAc (ν/ν = 1/1)溶離， 獲得化合物17a (0.045克，41%)。 126516-2 -150- 200825090 步驟B :
於室溫下，將m-CPBA (0.049克，70%，0.20毫莫耳）添加至 化合物17a (0.040克，0_143毫莫耳）在CH2C12(2.5毫升）中之懸 浮液内。3小時後，移除溶劑，並將粗產物使用矽膠急驟式 管柱層析純化，首先以己烷/EtOAc (v/v = 1/1)，接著以CH2C12/ MeOH (v/v = 5/1)溶離，獲得實例17 (0.030克，Ή%)。電喷霧 MS [Μ+1Γ 297.1. 製備實例18
步驟A :
將EtI (2.1克，13.4毫莫耳）添加至化合物10a (1·5克，6·7毫 莫耳）在DMF (20毫升）中之懸浮液内。在室温下攪拌過夜 後，將反應混合物倒入水（50毫升）中，並經過布氏漏斗過 濾。以水（2 X 50毫升）洗滌固體殘留物，及於真空下乾燥， 獲得化合物18a (1.3克，76%)。
步驟B
於室溫下，將m-CPBA (74毫克，70%，3毫莫耳）添加至化 126516-2 -151 - 200825090 合物18a (0.5克，2毫莫耳）在CH2 (¾ (50毫升）中之懸浮液内。 在室溫下攪拌3小時後，移除溶劑，並將粗產物使用石夕膠急 驟式管柱層析純化，以 AcOH/MeOH/CH2 (¾ (v/v/v = 0.1/4.9/95)溶 離，獲得實例18 (0·4克，74%)。電喷霧MS [M+l]+269. 製備實例19
實例19 步驟A :
化合物10a 化合物19a 將溴化爷（1.54克，9毫莫耳）添加至化合物l〇a (1克，4.5 毫莫耳）在DMF (20毫升）中之懸浮液内。在室溫下攪拌過夜 後，將反應混合物倒入水（50毫升）中，並經過布氏漏斗過 濾。以水（2 X 50毫升）洗滌固體殘留物，及在真空下乾燥， 獲得化合物19a (1.3克，92%)。 步驟B :
化合物19a 實例19 於室溫下，將m-CPBA (72毫克，70%，3毫莫耳）添加至化 合物19a (0.5克，2毫莫耳）在CH2C12 (50毫升）中之懸浮液内。 在室溫下攪拌3小時後，移除溶劑，並將粗產物使用矽膠急 驟式管柱層析純化，以 AcOH/MeOH/CH2 Cl2 (v/v/v = 0.1/2.9/97)溶 離，獲得實例19 (0.5克，76%)。電喷霧MS [Μ+1]+331· 126516-2 -152- 200825090 製備實例20
步驟A :
於室溫下，將（1-溴基乙基）苯（3.4克，18毫莫耳）添加至化 ί '合物10a (1克，4·5毫莫耳）在DMF (20.0毫升）中之懸浮液内。 將反應混合物在70°C下攪拌一天。使反應混合物冷卻下降， 並倒入水（50毫升）中，然後經過布氏漏斗過濾。以水（2χ2〇 毫升）洗滌固體殘留物，及在真空下乾燥成化合物2〇a (13 克，87%)。電噴霧 MS [M+l]+329. 步驟B :
於室溫下，將m-CPBA (0·3克，70%，1.2毫莫耳）添加至化 合物20a (0.33克’ 1宅莫耳）在CH；2 C12 (30毫升）中之懸浮液内。 3小時後，移除溶劑，並將粗產物使用矽膠急驟式管柱層析 純化，以EtOAc/己烧（v/v = 1 : 1)中之5% EtOH溶離，獲得實 例 20 (0.1 克，50%)。電喷霧 MS [M+l]+345· 製備實例21
126516-2 -153 - 200825090 步驟A :
化合物10a 化合物21a
將2-碘化丙烷（1.53克，9毫莫耳）添加至化合物10a (1克， 4.5毫莫耳）在DMF (20毫升）中之懸浮液内。將反應混合物在 80°C下攪拌一天。使反應混合物冷卻下降，並倒入水（50毫 升）中，然後經過布氏漏斗過濾。以水（2 X 20毫升）洗滌固體 殘留物，及在真空下乾燥，獲得化合物21a (1.05克，88%)。
步驟B
於室溫下，將m-CPBA (0.74克，70%，3毫莫耳）添加至化 合物21a (0.53克，2毫莫耳）在CH2C12 (30毫升）中之懸浮液内。 3小時後，移除溶劑，將粗產物使用矽膠急驟式管柱層析純 化，以 MeOH/CH2 Cl2 (v/v = 2 : 98)中之 0.1% AcOH 溶離，獲得實 例 21 (0.45 克，80%)。電喷霧 MS [M+l]+283· 製備實例22與23 步驟A :
實例22
OMe 實例23
實例11 實例22 實例23 於室溫下，將K2C〇3 (36.7毫克，0.266毫莫耳）添加至實例 126516-2 -154- 200825090 11 (29·6毫克，0.133毫莫耳）與EtI (0.064毫升，0.8毫莫耳）在 DMF (1.0毫升）中之混合物内。將反應物攪拌過夜，然後藉 由添加EtOAc (50毫升）與水（10毫升）將其稀釋。將有機相以 水（3 X 15毫升）、鹽水（15毫升）洗滌，及以MgS04脫水乾燥。 在過濾與濃縮後，將粗產物使用預備之TLC純化，使用己 烷/CH2 Cl2 /EtOAc (v/v/v = 7/3/1)作為溶離劑，獲得實例22 (7.0毫 克，21°/〇)與實例 23 (20 毫克，60%)。電喷霧乂8[^4+1]+251.1. 製備實例24 日 4ΛγΝΗ 實例24
實例10 實例24a 步驟A : 將烯丙醇（3.0毫升）中之實例10 (0.216克，0.847毫莫耳）於 回流下加熱過夜。於冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑， 並將粗產物使用矽膠急驟式管柱層析純化，以EtOAc/MeOH (v/v = 5/1)溶離，獲得化合物24a (0.1克，48%)。 步驟B :
實例24a 實例24 於室溫下，將NBS (36毫克，0.202毫莫耳）添加至化合物24a (0.040克，0.161毫莫耳）在CH2C12(2.0毫升）中之溶液内。移除 溶劑，歷經1小時，並將粗產物使用矽膠急驟式管柱層析純 化，以己烷/EA (v/v = 1/1)溶離，獲得實例24 (0.025克，48%)。 126516-2 -155 - 200825090 電喷霧MS [M+l]+327.1. 製備實例25
步驟A :
使實例1(〇·5克，2.4毫莫耳）溶於CH3CN(10毫升）中。將= 乙胺（0.33宅升’ 2.4宅莫耳）添加至此懸浮液中，接著為環丙 基溴化甲烷（0.26毫升，2.64毫莫耳）與Nal (0.36克，2.4毫莫 耳）。將反應混合物加熱至回流過夜。於冷卻至室溫後，在 真空中蒸發溶劑。使粗產物自Et0Ac/己烷藉結晶純化，獲 得實例 25 (0·25 克，40%)。 製備實例26
步驟A :
使實例1 (〇·1克，0.48毫莫耳）溶於CH3 CN (3 〇毫升）中。將 三乙胺（0.067毫升，〇·48毫莫耳）添加至此懸浮液中，接著為 126516-2 -156- 200825090 溴醋酸甲酯（0.046毫升，0.48毫莫耳）。將反應混合物在室溫 下攪拌過夜。於減壓下移除溶劑，並使粗製混合物藉管柱 層析純化，以EtOAc/己烷（2/3: v/v)溶離，產生實例26(〇〇6克， 45%) 〇
步驟A : 製備實例27
實例27
化合物27a
使實例1 (1.0克’ 4.8宅莫耳）溶於CH3 CN (2〇毫升）中。將三 乙胺（〇_67毫升，4.8毫莫耳）添加至此懸浮液中，接著為溴基 曱基甲基醚（0.44毫升，4.8毫莫耳）。將反應混合物在室溫下 攪拌10分鐘，然後使其濃縮。使粗製混合物藉管柱層析純 化’以EtOAc/己烷（2/3 : v/v)溶離，而產生化合物27a (〇·6克， 50%) 〇 步驟Β :
化合物27a
化合物27b
NaH
DMF 於〇°C下，將氫化鈉（0.058克，1·46毫莫耳）添加至化合物 27a (0.335克，1·33毫莫耳）在8毫升DMF中之混合物内，接著 為環丙基溴化甲烧（0.142毫升，1.46毫莫耳）。將此懸浮液在 室溫下攪拌過夜，然後以EtOAc(10毫升）稀釋，並藉由添加 126516-2 -157- 200825090 水（5毫升）使反應淬滅。以EtOAc (2 x 5毫升）萃取水相。合併 有機層，以MgS04脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物。使粗製 混合物藉管柱層析純化，以EtOAc/己烷（2/3 : v/v)溶離，而產 生化合物27b (0.175克，43%)。 步驟C :
MeO、
ο 化合物27b BBr,
DCM, · 78 °C Ο 實例27
於-78°C下，將三溴化硼（2.85毫升，2.85毫莫耳，在DCM 中之1·0Μ溶液）添加至化合物27b (0.175克，0.57毫莫耳）在 CH2C12(8.0毫升）中之溶液内。將反應攪拌2小時，然後以水 (5.0毫升）使反應淬滅。以EtOAc (2 X 5毫升）萃取反應混合物。 合併有機層，以MgS04脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物。使 粗製混合物藉管柱層析純化，以EtOAc/己烷（2/3 : v/v)溶離， 而產生實例27 (0.1克，67%)。 製備實例28
步驟A : ^OMe 0
化合物27a 實例28
於〇°C下，將氫化鈉（0.016克，0.396毫莫耳）添加至化合物 27a (0.100克，0.396毫莫耳）在2毫升DMF中之混合物内，接 著為溴醋酸甲酯（0.041毫升，044毫莫耳）。將此懸浮液在室 126516-2 -158- 200825090 溫下攪拌過夜，然後以EtOAc (5毫升）稀釋，並藉由添加水 (5毫升）使反應淬滅。以EtOAc (2 X 5毫升）萃取水相。合併有 機層，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物。使粗製混 合物藉管柱層析純化，以EtOAc/己烷（2/3 : v/v)溶離，而產生 化合物 28a (0.07 克，54%)。 步驟B :
於-78°C下，將三溴化硼（U毫升，1·1毫莫耳，在DCM中 之L0M溶液）添加至化合物28a (0.07克，0.22毫莫耳）在CH2C12 (3.0毫升）中之溶液内。將反應物攪拌2小時，然後以水（5.0 毫升）使反應淬滅。以EtOAc (2 X 5毫升）萃取反應混合物。 合併有機層，以MgS04脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物。使 粗製混合物藉管柱層析純化，以EtOAc/己烷（2/3 : v/v)溶離， 而產生實例28 (0.02克，33%)。 製備實例29
步驟A :
於〇°C下，將氫化鈉（0.080克，1.98毫莫耳）添加至化合物 126516-2 -159- 200825090 27a (0.500克，1.98毫莫耳）在8毫升DMp中之混合物内，接著 為2-溴苯乙酮（0.434克，1.98毫莫耳）。將此懸浮液在室溫下 攪拌過夜，然後以EtOAc稀釋（5毫升），並藉由添加水（5毫 升）使反應淬滅。以EtOAc (2 X 5毫升）萃取水相。合併有機 層，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物。使粗製混合 物藉管柱層析純化’以EtOAc/己燒（2/3 ·· v/v)溶離，而產生化 合物 29a (0.37 克，50%)。 步驟B :
於-78°C下，將三溴化硼（4.7毫升，4.7毫莫耳，在DCM中 之1·0Μ溶液）添加至化合物29a (0.350克，〇·95毫莫耳）在 CH2C12(10.0毫升）中之溶液内。將反應物攪拌2小時，然後 以水（5.0毫升）使反應淬滅。以Et〇Ac (2 χ 15毫升）萃取反應混 合物。合併有機層，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而得粗產 物。使粗製混合物藉管柱層析純化，以EtOAc/己烷(2/3 : v/v) 溶離，而產生實例29 (〇175克，56%)。 製備實例30與31
步驟A : 126516-2 200825090
於環戊胺之CH2C12溶液中，添加異氰酸三甲基矽烷酯。 將反應混合物攪拌過夜。於其中添加200毫升CH3 OH，並將 混合物再攪拌2小時。使反應混合物濃縮，並使用乙醚滴定， 獲得灰白色沉澱物。使沉澱物經過布氏漏斗過濾，而得環 戊基脲化合物30a，為白色結晶性固體化合物（13,0克，86%)。 (、 於此醋酸（11毫升）中之脲化合物30a (5.0克，38.7毫莫耳）内， 添加丙二酸(4·0克，38·7毫莫耳），接著為醋酸酐（18毫升）， 並將反應物於70°C下攪拌12小時。使反應混合物濃縮，在 冰浴中冷卻，及使用4/1 Et02/Et0Ac滴定。淡黃色結晶性固 體係沉澱析出。過濾沉澱物，並使用冷乙醚洗滌2-3次，獲 得淡黃色固體化合物30b (2.5克，33%)。 步驟B :
於胺基磺酸存在下，使化合物30b (0.75克，1.0當量，3.82 毫莫耳）與曱基二丙基丙二醯脲醋酸鹽（0.48毫升，3.82毫莫 耳）縮合，並加熱至140°C，歷經6小時，形成深褐色固體。 將反應混合物以EtOAc稀釋，以H20洗滌，使用Na2S04脫水 乾燥，及濃縮，而得粗製混合物。粗製混合物在95/5 CH2C12/ CH3OH中之預備TLC純化，產生①與％兩種異構物，實例30 LCMS : (M+1) 277.1 與實例 31 LCMS : (M+1) 277.1。 126516-2 -161 - 200825090 使用上文關於製造實例30化合物所列示之程序，並取代 適當^劑與中間物，製成化合物780-785 ： 化合物 編號 結構 電喷霧 LCMS [M+l]+ 780 。声 303.1 使用類似兩步驟程序，以合成實例32-43 〇 取代基 N-1產物 Ν-1產物之 LCMS： (M+l) N-3產物 N-3產物之 LCMS： (M+1) 環丙基 Y ΟγΌγΝγΟ ΥιΝΗ 實例32 249.1 。依 實例33 249.1 環丁基 9 yvNH 實例34 263.1 。依 實例35 263.1 Pr 0丫。丫 Ν 丫。 ViNH 實例36 251.1 。并： 實例37 251.1 Et °^r 實例38 237.1 。你 實例39 237.1 Me VlNH 實例40 。梦 實例41 223.0 烯丙基 °^τ； 實例42 249.1 。讲； 實例43 249.1 126516-2 -162- 200825090 781 305.2 782 291.2 783 ΥίΝΊ 291.2 784 ViN>〇 317.2 製備實例44 ΗτΝγ°
NH 實例44 3-溴丙烯，UOH CHaOH:HaO(1:1),
丫0 NH 實例1
Y° NH X 實例44 於MeOH : H20 (1 : 1)中之實例1 (0.456克，2·2毫莫耳）内， 添加3-溴丙烯，接著為LiOH，並將反應混合物加熱至82°C， 歷經8小時。反應之進展係藉TLC監測，其係顯示一些起始 物質存在。然後，將反應混合物再加熱6小時。產生橘紅色 沉澱物，將其自溶液，使用乙醚過濾。將濾液使用預備之 TLC 95/5 CH2 C12/CH3 OH 純化，獲得實例 44 LCMS : (M+1) 249.0。 下列實例45_47, 51，61_64, 66·67,仍_79係經由類似用於製備 實例12之程序，使用實例10與適當之相應醇製成。 126516-2 -163 - 200825090 製備實例 電喷霧 LCMS [M+l]+ 製備實例 電喷霧 LCMS [M+l]+ 〇γ〇γΝγ〇^^ cf3 實例45 367.1 〇丫。丫 n丫 〇^XX yVNH 實例46 367.1 〇丫。丫 N丫 O^XT yvNH 實例47 317.1 yvNH 實例51 300.1 Me〇T^ii 〇丫 ΟΜθ 實例61 359.1 丫 γΥγΡ SA^NH 1 Br 實例62 391.1 0丫 ΟγΝ丫 實例63 327.1 〇γ〇γΝγ〇ν^Ο 實例64 327.1 °γ°γΝγ°^0 yvNH 實例66 300.1 0丫 ΟγΝγΟ^Χ) yvNH 實例67 316.1 〇丫 〇丫〜丫〇^^) WA^NH 1 Br 實例69 391.2 Ο 實例70 314.1 yvNH 實例71 316.1 °γ°γΝγ°-ΧΧ yvNH 實例72 314.1 9 實例73 313.1 °γ°γΝγ°χ^) kA^NH F 實例74 317.1 〇γ〇γΝγ〇ν^-ζ) OCF3 實例75 383.1 0丫 W〇v^) WX/NH Cl 實例76 333.1 126516-2 -164- 200825090 製備實例 電喷霧 LCMS [M+l]+ 製備實例 電喷霧 LCMS [M+l]+ 實例77 375.1 〇 丫 yvH 實例78 320.1 Br Λ 實例79 469.1 製備實例48 0»^^ 0 C 0 2 Μ β
yVNH 實例48 步驟Α :
於室溫下，將DIAD (0.488毫升，2.52毫莫耳）逐滴添加至 化合物l〇b (0.5克，2.10毫莫耳）、BnOH (0.261毫升，2.52毫莫 耳）及PPh3 (0.661克，2·52毫莫耳）在THF (6·0毫升）中之溶液 ί 内。將所形成之反應混合物攪拌5小時，然後，將其藉矽膠 急驟式管柱層析，使用固體試樣裝填方法處理，以己烷/ EtOAc (ν/ν = 5/1)溶離，獲得化合物 48a (0.25 克，36%) 〇 步驟B :
化合物48a 化合物48b 於室溫下，將m-CPBA (0.384克，1.55毫莫耳，60-70%)添加 至化合物48a (0.17克，0.518毫莫耳）在CH2C12 (5毫升）中之溶 126516-2 -165 - 200825090 液内。將反應混合物攪拌5小時，然後添加Me2S (76微升， 1.55毫莫耳）使其淬滅。接著以EtOAc稀釋混合物，及以 NaHC03溶液洗滌。將有機相以水、鹽水洗滌，並脫水乾燥 (Na2S04)。於減壓下移除溶劑，並使粗產物藉矽膠急驟式管 柱層析純化，以己烧/CH2 Cl2 /EtOAc (v/v/v = 7/3/2)溶離，獲得 化合物 48b (0.15 克，80%)。 步驟C :
化合物48b 化合物48c 於室溫下，將NaCN (14_0毫克，0.286毫莫耳）添加至化合 物48b (85.8毫克，0.238毫莫耳）在DMF (1.5毫升）中之溶液内。 將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後將其經由以EtOAc 與水稀釋進行處理。將有機相以水（2x)、鹽水洗滌，及脫水 乾燥（MgS04)。於減壓下移除溶劑，並使粗產物藉矽膠急驟 式管柱層析純化，以己烷/CH2C12/EtOAc (v/v/v = 5/1/1)溶離， 獲得化合物48c (37毫克，50%)。 步驟D :
化合物48c 實例48 將化合物48c (10毫克，0.0326毫莫耳）在二氧陸圜中之4.0M HC1 (0.7毫升）與MeOH (0.7毫升）中之溶液，在密封管中，於 70°C下加熱7小時。使混合物冷卻至室温，並於減壓下移除 溶劑，而得粗產物。將粗產物使用預備薄層矽膠層析純化， 126516-2 -166- 200825090 以己烧/CH2 Cl2/MeOH(v/v/v = 6/4/1)溶離，獲得實例48 (5毫克， 61%)。電喷霧 MS [Μ+1]+251·1. 製備實例49
步驟A :
於室溫下，將（R)-苯乙醇（0.24毫升，2.0毫莫耳）逐滴添加 至NaH (87.4毫克，2.0毫莫耳，55°/〇，在礦油中）在THF (3.0毫 升）中之懸浮液内。將混合物攪拌2小時，直到溶液透明為 止。然後，於室温下，將如此形成之烧氧化物逐滴添加至 化合物10 (0.27克，1.0毫莫耳）在DMF (3.0毫升）中之溶液内。 將反應混合物攪拌2小時，接著藉由添加HOAc (0.11毫升， 2.0毫莫耳）使其淬滅。使反應混合物溶於EtOAc/CH2Cl2(8/2) 中，以稀HC1 (0.1M)、水及鹽水洗滌，然後脫水乾燥（MgS04)。 於減壓下移除溶劑。將粗產物使用矽膠急驟式管柱層析純 化，以己烷/CH2Cl2/EtOAc (v/v/v = 7/3/2)溶離，獲得化合物49 (0.25 克，80%)。電喷霧 MS [Μ+1]+313·1· 使用上文所列示之方法，並取代適當試劑與中間物化合 物，製成791-795 : 126516-2 -167- 200825090 化合物 編號 結構 電喷霧 LCMS[M+1]+ 791 °^τΗαυ 411.2 792 °^>H〇^〇JO 411.2 793 437.2 794 437.2 795 291.2
製備實例50 丫0.N
實例50 實例5〇係經由類似用以製備實例29之程序，使用化合物 27a與適當之相應溴化物製成。電喷霧ms 丄 製備實例52.〇j〇
實例52 ^^γΝΗ = 實例52係經ώ， 二由類似用以製備實例49之程序，使用 與⑻-苯乙醇箩成 成。電噴霧MS [Μ+1Γ313.1. 實例10 126516-2 200825090 製備實例53
實例53 實例53係經由類似用於製備實例29之步驟A之程序，使用 化合物27a與適當之相應溴化物製成。電喷霧MS [M+l]+439.1. 製備實例54 Η
實例29 實例54 使實例29 (0.05克，0.153毫莫耳）溶於乙醇（3 0毫升）中。將 甲氧基胺鹽酸鹽（0.051克，0.61毫莫耳）添加至混合物中，接 著為醋酸銅（0·038克，0.46毫莫耳）。將反應混合物在6〇ac下 授拌過夜。於冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑，以ci2 (5 毫升）與水(5毫升）稀釋。自CH2C12(2x5毫升）萃取產物，以 MgS〇4脫水乾燥，丨辰縮。使粗產物溶於最少ch2 ci2中，以己 烷稀釋，及過濾，獲得實例54。電喷霧MS [Μ+1]+356.1· 步驟Α: 製備實例55
實例55 126516-2 -169- 200825090
於室溫下，將重氮基二羧酸二-第三-丁酯（2.32克，10.08 毫莫耳）添加至化合物l〇b (2_0克，8.4毫莫耳）、4-甲氧基苯 甲醇（1·39克，10.08毫莫耳）及PPh3(2.64克，10.08毫莫耳）在THF (20.0毫升）中之溶液内。將所形成之反應混合物攪拌4小時， 然後，將其藉由直接矽膠急驟式管柱層析，使用固體試樣 裝填方法處理，以己烷/CH2Cl2/EtOAc (v/v/v = 9/1/1)溶離，獲 得化合物55a (1.6克，53°/〇)。 步驟Β :
於室溫下，將m-CPBA (0.47克，1.92毫莫耳，60-70%)添加 至化合物55a (0.287克，0·80毫莫耳）在CH2C12(8毫升）中之溶 液内。將反應混合物攪拌5小時，然後藉由添加Me2S (124 微升，1.92毫莫耳）使其淬滅。接著，將混合物以EtOAc稀釋， 及以NaHC03溶液洗滌。將有機相以水、鹽水洗滌，並脫水 乾燥（Na2 S04)。於減壓下移除溶劑，使粗產物以矽膠急驟式 管柱層析純化，以己烷/CH2Cl2/EtOAc (v/v/v = 7/3/2)溶離，獲 得實例 55 (0.15 克，80%)。電喷霧 MS [Μ+1]+391_1· 製備實例56
126516-2 -170- 200825090 步驟A :
實例10
實例56
HaNX3
將環丁基胺（〇·14克，2宅莫耳）添加至實例(〇·25克，1 毫莫耳）在CHgCN (15毫升）中之懸浮液内。將反應混合物在 至溫下攪拌16小時。移除溶劑，並將粗產物使用矽膠急驟 式 I 柱層析純化，以 MeOH/CH? Cl2 (v/v = 3: 97)中之 1〇% nh4 〇H 溶離，獲得實例56 (0.045克，17%)。電喷霧Ms [M+1]+262] 步驟A :
化合物27a
製備實例57 MOM
實例57
化合物57a
將化合物27a (2克’ 7.9毫莫耳）在DMF (1〇〇毫升）、溴醋酸 第三-丁酉旨（1·7克’ 8·7毫莫耳）及二異丙基乙胺（1.1克，8.7毫 莫耳）中之混合物於4(TC下攪拌4小時，然後在室溫下16小 時將反應此口物與水（2〇〇毫升）混合，接著以醋酸乙酯（1〇〇 笔升乂3)萃取使有機溶液脫水乾燥（Na2S〇4)，及濃縮。將 粗產物使时膠急驟式管柱層析純化，賴吸似〜： 2 · 98) /合離’獲传化合物57a⑽克，62%)。電喷霧泌 [M+l]+367.2. 步驟B : 126516-2 -171 - 200825090
將化合物57a (0·95克，2.6毫莫耳）在CH2C12(5毫升）與三氟 醋酸（1.5克，13毫莫耳）中之混合物於室溫下攪拌4小時。移 除溶劑及過量三氟醋酸，獲得實例57 (0.8克，1〇〇%)。電喷 霧 MS [Μ+1]+311·2
製備實例58
步驟A : 實例58
實例58
於單-環丁基巴比妥酸（300毫克，ι·6毫莫耳）與2-甲基-3-酮 基-戊酸乙酯（1.041克，6.59毫莫耳）之混合物中，添加胺基磺 酸（77毫克，0.8毫莫耳）。將混合物在i4〇-145°C下加熱48小 時。將殘留物裝填至預備矽膠板上，並以5% MeOH/CH2 Cl2 溶離，而得實例 58 (42 毫克，9%)。LCMS : M+l : 277.1 製備實例59
實例59係使用類似用於製備實例29之兩步驟程序，使用 化合物27a與適當之相應溴化物製成。電喷霧MS [M+l]+252.1. 126516-2 -172- 200825090 步驟A :
化合物27a 製備實例60
化合物60a
於〇°C下，將氫化鈉（0.035克，0.869毫莫耳）添加至化合物 27a (0.200克’ 0.79宅莫耳）在3毫升DMF中之混合物内，接著 為2-甲氧基苯甲醯甲基溴（〇·2克，〇·87毫莫耳）。將此懸浮液 在室溫下攪拌過夜，然後以EtOAc (10毫升）稀釋，並藉由添 加水（5毫升）使反應淬滅。以Et0Ac (2 X 5毫升）萃取水相。合 併有機層，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物。使粗 製混合物藉管柱層析純化，以Et0Ac/己烷（2/3 : v/v)溶離，而 產生化合物60a。 步驟B :
^OMe
於-78°C下，將三溴化硼（ΐ·3毫升，1β31毫莫耳，在DCM中 之1.0M溶液）添加至化合物6〇a (0.105克，〇·262毫莫耳）在 CH2C12(5.0毫升）中之溶液内。將反應混合物攪拌2小時，然 後以水（5.0毫升）使反應淬滅。以Et0Ac (2 X 5毫升）萃取反應 混合物。合併有機層，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而得粗 產物。使粗製k合物猎f柱層析純化，以EtOAc/己烧（2/3 : 126516-2 -173- 200825090 v/v)溶離，而產生化合物60。電噴霧MS [M+l]+343.1. 製備實例65
步驟A :
於室溫下，將K2C03 (64.7毫克，0.47毫莫耳）添加至實例12 (70毫克，0.235毫莫耳）與環丙基溴化曱烷（0.068毫升，0.705 毫莫耳）在DMF (2.0毫升）中之混合物内。將反應混合物攪拌 過夜，然後，將其藉由添加EtOAc (50毫升）與水（10毫升）稀 釋。將有機相以水（3 X 15毫升）、鹽水（15毫升）洗滌，及以 MgS04脫水乾燥。在過濾與濃縮後，將粗產物使用預備之 TLC純化，使用己烷/CH2Cl2/EtOAc (v/v/v = 7/3/1)作為溶離劑， 獲得化合物65a (26毫克，31%)。 步驟B :
將EtOH (5.0毫升）中之化合物65a (26毫克，0.074毫莫耳） 於室溫下以Pd/C (7.8毫克，10重量％)處理，並以H2氣瓶氫化 30分鐘。使反應混合物經過矽藻土短墊片過濾，及以EtOH (15毫升）洗滌殘留物。於減壓下移除溶劑，並將粗產物使 用預備之TLC純化，使用己烷/CH2 Cl2/MeOH (v/v/v = 3/7/1)作為 126516-2 -174- 200825090 溶離劑，獲得實例65(6毫克 使用上文所列示之方法， 成化合物786-790 : ，30%)。電喷霧MS[M+1]+263.1. 並取代適當試劑與中間物，製
實例68 步驟A: 126516-2
ch2ci2
化合物68a -175- 200825090 將實例57 (0.1克，0.32毫莫耳）在CH2C12(5毫升）、六氫吡 啶（0.027克，0.32毫莫耳）、HATU (0.24克，0.64毫莫耳）及三 乙胺（〇,〇98克，0.96毫莫耳）中之混合物於室溫下攪拌2小時。 將反應混合物與水（20毫升）混合，然後以CH2C12(10毫升X 2) 萃取。使有機溶液脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮。將粗產物使 用石夕膠急驟式管柱層析純化，以EtOAc/己烧（v/v = 1 ·· 1)溶 離，獲得化合物68a (0.065克，54%)。電喷霧MS [M+l]+378.2. 步驟B :
於-78°C下，將CH2C12中之1M BBr3溶液（0.75毫升，0.75毫莫 耳）添加至化合物68a (0.056克，0.15毫莫耳）之溶液中。將反 應混合物在-78°C下攪拌2小時後，添加水（5毫升）。使有機 溶液脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮。將粗產物使用矽膠急驟式 管柱層析純化，以 MeOH/CH2Cl2(v/v = 3 : 97)中之 10% NH4OH 溶離，獲得實例68(0.01克，20%)。電喷霧]^8|>1+1]+334.2· 製備實例80
步驟A :
使化合物27a (0.1克，0.33毫莫耳）在室溫下溶於CH2C12*。 然後添加NBS，並將反應物攪拌4小時。在未發現反應上之 126516-2 -176- 200825090 進展後，添加NBS (0.061克，〇·34毫莫耳）在氯仿（4毫升）中之 混合物。將反應混合物於70°C下加熱12小時。TLC (30/70 EtOAc/己烷）與質譜圖兩者顯示反應已完成。使反應混合物 冷卻至室溫，並以0¾¾稀釋，及以H20洗滌。使有機相以 Na? SO4脫水乾燥，並移除溶劑，而得粗產物。在Et〇Ac/己烧 (v/v = 30/70)中之預備矽膠層析純化，產生化合物8〇a (〇〇75 克，60%) 〇 步驟Β :
使化合物80a (0.070克，〇·18毫莫耳）溶於CH2C12中，並使混 合物冷卻至-78°C。添加1M BBr3 (0.909毫升，0.9毫莫耳）。將 反應混合物攪拌4小時。在反應完成時，將混合物以ch2C12 稀釋，以H2〇洗滌，以Na2S04脫水乾燥，然後移除溶劑，而 得粗產物。使粗產物藉預備矽膠層析純化，使用3〇/7〇 Et0Ac/ 己烷，獲得實例80。電喷霧MS [M+l]+341.2. 製備實例81
步驟A :
於實例5 (84毫克，〇·34毫莫耳）與丙酮肟（27.5毫克，〇·37 126516-2 -177- 200825090 毫莫耳）之混合物中，添加DIEA (0.09毫升，0.52毫莫耳），並 將混合物攪拌3天。使混合物濃縮，且使其接受矽膠管柱層 析，獲得實例 81 (30 毫克，31%)。LCMS : M+1 : 282.1 製備實例92
步驟A :
於〇°C下，將異丙烯基溴化鎂（0.95毫升，0.475毫莫耳， 0.5M，在THF中）逐滴添加至實例55 (0.133克，0.341毫莫耳） 在THF (4.0毫升）中之溶液内。將混合物在0°C下攪拌2小時， 然後以HC1 (0.2M)使其淬滅。使混合物溶於EtOAc中，並以水 及鹽水洗滌。將有機相以MgS04脫水乾燥。於減壓下移除溶 劑，並將粗產物使用矽膠急驟式管柱層析純化，以己烷/ CH2C12/EtOAc (v/v/v = 4/1/1)溶離，獲得化合物 92a (59 毫克， 49%)。 步驟B :
於室溫下，將NaI04 (70.1毫克，0.328毫莫耳）添加至化合物 92a (46.2毫克，0.131毫莫耳）與0s04 (22.2微升，4重量％，在 水中）在THF (5.0毫升）與水（5.0毫升）中之溶液内。將反應混 126516-2 -178- 200825090 合物攪拌過夜，然後藉由添加Me2S (20微升，0.328毫莫耳） 使其淬滅。以EtOAc稀釋混合物，並以HC1 (0·5Μ)、水及鹽水 洗滌。將有機相以MgS04脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，並 將粗產物藉矽膠急驟式管柱層析純化，以己烷/CH2C12/EtOAc (v/v/v = 2/1/1)溶離，獲得化合物92b (39毫克，84%)。
步驟C
化合物92b 實例92 於室溫下，將硝酸高鈽銨（70.9毫克，0.129毫莫耳）添加至 化合物92b (20.8毫克，0.059毫莫耳）在MeCN (3.0毫升）與水 (0.3毫升）中之溶液内。將反應混合物攪拌2小時，然後將其 以EtOAc稀釋。以HC1 (0.5M)、水、鹽水洗滌有機相，並以 1^^804脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，並將粗產物使用預備 之TLC純化，使用己烷/CH2Cl2/MeOH (v/v/v = 2/8/1)作為溶離 劑，獲得實例92 (8毫克，58%)。電喷霧MS [Μ+1]+235·1· 實例82-91係經由類似用於製備實例49之程序，使用實例 10與適當之相應醇類製成。 製備實例 電喷霧 LCMS [M+l]+ 製備實例 電噴霧 LCMS [M+l]+ 實例82 389.1 0丫0 Ύ ν丫0 WA^nh · 1 實例83 327.1 。罗 實例84 341.1 〇丫 ΟγΝγΟγΌ ΜγΗ/^ 實例85 341.1 126516-2 -179- 200825090
實例92
實例92 將實例2(0J1克，3.66毫莫耳，丨當量）與&〇2(〇46克，u 當量）在1，4-二氧陸圜（ΐ〇·5毫升）及TKF (1·5毫升）中一起混 合’並將混合物在空氣中加熱至9〇。〇，歷經24小時。5%所 形成之粗產物係藉由將其直接裝填至逆相HPLC管柱上純 化，而得所要之產物實例92 (7·4毫克），為白色固體。 1H NMR (CD3 OD) ： δ 4.80 (s5 2Η) 6.20 (s? 1H) C8H7N205(MH)+之質量：211.實測值：211. 製備實例93
實例93 126516-2 -180- 200825090 步驟A :
化合物93a係經由類似用以製備醇實例92之程序製成，惟 使醇進一步氧化成其相應之醛。使用逆相HPLC純化數次 後，獲得化合物93a (90毫克）。 C8H5N205(MH)+之質量：209·實測值：209. 步驟B :
將化合物93b (90毫克，〇·43毫莫耳，1當量）與3-甲氧基苯 胺（1〇9毫克，2當量）及三乙醯氧基硼氫化鈉（185毫克，2當 量）在2毫升THF中混合。於攪拌過夜後，以甲醇使反應混 合物淬滅。預備之TLC提供15.3毫克所要之產物實例93。 1H NMR (CD3 OD) ： δ 3.60 (s? 3Η) 4.60 (s5 2H) 5.75 (s? 1H) 6.20 (m5 3H) 6.95 (m，1H) C15H14N3〇5(MH)+之質量：316·實測值：316. 製備實例94
126516-2 -181 - 200825090 實例94係經由類似用以製備實例92之程序製成，惟使實 例1氧化’代替實例2。 1 H NMR (cd3 OD) : (5 1.38 (d，2H，J = 6.8 Hz) 5.50 (q，1H，J = 6 8Hz) 6·20 (s，1H) C9H9N2〇5(MH)+之質量：225.實測值：225. 製備實例95
將4毫升THF中之2-丁炔-1-醇（140毫克，2毫莫耳，2當量） 以1.6MiKBnLi(1.2毫升，2當量）在〇。(：下處理5分鐘，以提供 烷氧化物溶液。然後將實例10 (0·25克，1毫莫耳，！當量） 添加至烷氧化物溶液中。攪拌1.5小時後，將〇·12克醋酸（2 當量）添加至溶液中。移除溶劑，並以乙醚與水萃取，提供 白色固體。以冷乙醚洗滌固體，及在真空下乾燥。獲得8〇 毫克所要之產物實例95。 1H NMR (CDC13) ： 5 1.20 (t5 2H? J = 6.8 Hz) 1.83 (s? 3H) 3.00 (q? 2H? J =6.98 Hz) 5.00 (s，2H) 6.00 (s，1H) C13H13N204(MH)+之質量：261·實測值：261. 製備實例96
實例96 126516-2 •182- 200825090
使巴比妥酸（1.0克，7.81毫莫耳）溶於過量丙酮中。添加三 乙胺（2毫升），並使反應混合物回流過夜，然後，使其冷卻， 及過濾。使粗製固體藉預備之TLC純化（8 : 1: 1/EtOAc: DCM : MeOH)，而產生所要之產物實例96。關於實例96之電喷霧 MS [Μ+1Γ 為 209.0
製備實例97與98
實例97 實例98 實例97與98係經由類似用以製備實例1之方法製成，惟 個別使用2-酮基-環己烷羧酸甲酯與2-酮基-環戊烷羧酸甲酯 代替丙醯基醋酸甲酯。關於96與97之電喷霧MS [M+l]+為 235.1。 製備實例99
化合物99a 化合物99b 化合物99c 將市購可得（Aldrich)之化合物99a (75克，383毫莫耳）與冷 Na2C03水溶液（15%，450毫升）一起攪拌2小時。以EtOAc萃 取，並以Na2C03脫水乾燥，提供化合物99b，為無色油，將 其立即於50°C下以NH4C1 (19.5克，364毫莫耳）在200毫升無水 126516-2 -183 - 200825090
EtOH中處理60小時。使粗產物混合物冷卻，並移除溶劑。 將所形成之淡黃色固體以冷K2 C03 (30%，300毫升H2 0)處理 〇·5小時。以EtOAc萃取，獲得化合物99c，為淡黃色固體（37.92 克）。於ioo°c下，使此固體與丙醯基醋酸曱酯（38 0克，292 毫莫耳）、2毫升吡啶在400毫升無水EtOH中反應24小時。於 冷卻及過濾後，將固體以Et〇H洗滌，且獲得18克化合物 99d，為白色固體（22%產率，得自化合物99a)。 1H NMR (CDC13 )： ά 1.20 (t5 3H? J = 7.3 Hz) 1.40 (t? 3H, J = 7.1 Hz) 2.90 (q，2H，J = 7.3 Hz) 4.30 (q5 2H，J = 7.1 Hz) 5.75 (s，1H) C10H15N2O3(MH)+之質量：211·實測值：211.
將化合物99d (3.0克，14.28毫莫耳）於70°C下以BnBr (2.44 克’ 1當ΐ )與K2 C〇3 (3·94克，2當量）在100毫升丙酮中處理 17小時。移除溶劑，及層析純化（在己烷中之5% Et〇Ac)，以 58%產率提供2.53克純化合物99e。 將化合物99e(0.3克，1毫莫耳）於_78°C下以Et3N(0.22克， 2.2當置）、COCl2(1.9M，在甲苯中，〇·53毫升，1當量）在5 毫升DCM中處理45分鐘。在1小時内，使反應混合物溫熱 至室溫。添加NH3 (0.5M，在1，4-二氧陸圜中，2毫升，i當量）， 並將反應混合物授摔過仪。接著移除溶劑，添加3毫升無水 THF，伴隨著t-BuOK (1M，在THF中，1毫升，i當量），且將 混合物攪拌過夜。移除溶劑，添加己烷與少量Me〇H，及收 126516-2 -184- 200825090 集所形成之白色固體。將固體進一步以無水乙醚洗滌，獲 得3.8毫克實例99，為白色固體。 1H NMR (CDC13) ： δ 1.20 (t, 3H? J = 7.3 Hz) 3.10 (q5 2H5 J = 7.3 Hz) 5.40 (s5 2H) 6.40 (s5 1H) 7.20-7.40 (m? 4H) 8.30 (m, 2H) C16H16N303(MH)+之質量：298.實測值：298. 製備實例100
實例100 實例100係按照類似用以製備實例99之程序製成，惟使用 碘化甲烷代替ΒηΒι*，且使用環丙基甲胺代替氨。 1 H NMR (CDC13 ) ： δ 0.40 (m, 4H) 1.18-1.25 (m? 4H) 3.10 (q5 2H5 J = 7.2 Hz) 3.82 (d，2H，J = 7.4 Hz) 3.90 (s，3H) 6_38 (s，1H) 8.10 (br s，1H) Ci4H18N303(MH)+之質量：276·實測值：276. 製備實例101
化合物101a 實例101 中間化合物101a係使用類似用以製備實例99之程序製 成，惟使用環丁基胺代替氨。 1H NMR (CDCI3) ： (5 1.20 (t5 2H5 J = 7.3 Hz) 1.60-1.80 (m? 2H) 2.10 (m? 2H) 3.00 (m? 2H) 3.10 (q5 2H, J = 7.3 Hz) 5.30 (m5 1H) 5.40 (s5 2H) 6.40 (s，1H) 7.20-7.40 (m，5H) 8.20 (br s，1H) 126516-2 -185- 200825090 C20H22N3O3(MH)+之質量：352·實測值：352. 將化合物101a (70毫克）於氫大氣（氫氣瓶）下以3% Pd/C (50 毫克）、10毫升MeOH處理過夜。在過濾後，預備之HPLC純 化提供1.2毫克實例101。 1H NMR (CDC13) : 5 1.20 (t，2H，J = 7.3 Hz) 1.60-1.80 (m，2H) 2.10 (m5 2H) 2.95 (m, 2H) 3.20 (q5 2H5 J = 7.3 Hz) 5.30 (m5 1H) 6.40 (s5 1H) 8.00 (br s，1H)· (：141117：^303(]^11)+之質量：276.實測值：276· 製備實例102
於裝有磁攪拌棒與氮氣瓶之25毫升圓底燒瓶中，放置i.o 克巴比妥酸（7·8毫莫耳）與1.52毫升3-酮基庚酸曱酯（9.6毫莫 耳，L23當量）。將8毫升醋酸添加至反應混合物中，並回 流16小時，然後使反應物冷卻至室溫。濃縮過量醋酸，並 在真空中乾餘’而得粗產物實例102 ’伴隨著未反應之起始 物質。將粗產物與20毫升沸水一起攪拌數分鐘，及過濾。 以沸水（2 X 10毫升）洗滌沉澱物，並乾燥，產生〇·65克（35〇/〇 產率）實例102。 1H NMR (DMSO) ： δ 0.9 (t? 3H, J = 7.5 Hz) 1.32-1.40 (m? 2H) 1.45^1.51 (m，2H) 2.84-2.87 (t，2H，J = 7.5 Hz) 5·82 (s，1H) 11.34 (s，1H) 12.72 (br s， 126516-2 -186- 200825090 1H)
CnH12N204(MH)+之質量：236.22·實測值：237.1. 實例 103-135
實例103 實例104 實例105 實例106 實例107 實例108 實例109
實例110 實例111 實例112 實例Π3 實例114 實例115 實例116
實例117 實例118 實例119 實例120 實例121 實例122 實例123
實例124 實例125 實例126 實例127 實例128 實例129 實例130
實例131 實例132 實例133 實例134 實例135 實例1〇3_135係使用類似用以製備實例102之程序製成，惟 使用經適當取代之酮基-醋代替3-酮基庚酸曱酯。 實例 200, 210, 241，242, 245, 246, 252-260, 274-278, 280, 281，282, 284, 285, 291係經由類似用於製備實例3〇與Μ之程序製成。 實例 201，202, 204-209, 211-218, 224-240, 243, 244, 247·251，261-273 126516-2 -187- 200825090 279, 283, 286-290, ；293, 294-297係經由類似用於製備實例102之 程序，使用巴比妥酸與其相應之酮酯製成。 在適當情況下，酮酯類起始物質之製備係示於下文。 關於實例247之酮酯起始物質之製備係如下述。
製備實例247a 0 0
247a
使4-甲基己酸（3.0克，23.08毫莫耳）溶於40毫升THF中。添 加1，Γ-羰基二咪唑（4.49克，27.69毫莫耳），並將反應物在室 溫下攪拌1小時，然後添加MgCl2 (2.2克，23.08毫莫耳）與丙 二酸乙酯鉀（5.89克，34.62毫莫耳）。使反應在室溫下進行過 夜。使粗製反應混合物經過矽膠短墊片過濾，並以EtOAc/ 己烷（1 : 3)溶離，產生化合物247a。
製備實例223a 0 0
223a 關於製備實例223之起始物質係如下述。
223b 步驟A :於0°C下，將膦酸三乙酯（44·8克，200毫莫耳）在 THF (30毫升）中之溶液以鈉雙（三甲基矽烷基胺）在THF中之 1Μ溶液（200毫升）處理。將所形成之混合物於室温下攪拌 126516-2 -188 - 200825090 〇·5小時，然後冷卻至0°C。逐滴添加1，4-環己烷二酮單乙烯 縮酮（15.6克，200毫莫耳）在THF (50毫升）中之溶液，並將所 形成之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，使反應混合物冷 卻至〇°C，以冷檸檬酸水溶液處理，及以EtOAc萃取混合物。 將萃液以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾 燥，過濾，且濃縮濾液。使殘留物於矽膠上層析，以CH2C12/ EtOAc之梯度液溶離，而得223b (21克，91%) 〇
步驟B ··使化合物223b (20克）溶於EtOH (150毫升）中，並於 1大氣壓之氫下以10% Pd/C處理3天。過濾混合物，並使濾 液蒸發成 223c (20·3 克，100%)。
步驟C :使化合物223c (7克）溶於甲酸（50毫升）中，並在70 ( °C下加熱1小時。濃縮溶液，並使殘留物溶於EtOAc中，且 以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，及 濃縮。使殘留物於矽膠上層析，而得223d (5克）。
步驟D:使化合物223d (4.6克）溶於CH2C12(10毫升）中，並 以三氟化二乙胺基硫（DAST，5毫升）在室溫下處理3小時。 將反應混合物倒入冰/水（30毫升）中，並以CH2C12萃取。以 126516-2 -189- 200825090 飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌萃液，以Na2S04脫水乾燥， 及濃縮，而得223e，為褐色油（3.2克，62%)。
步驟E :使化合物223e (3.2克，15_5毫莫耳）溶於MeOH (5毫 升）中，並以LiOH (559毫克，23.3毫莫耳）處理過夜。使反應 混合物藉由3N HC1酸化至pH 4，及以CH2C12萃取。使萃液以 Na2S04脫水乾燥，並濃縮，而得223f，為褐色油（3克，100%)。
步驟F :化合物223f (900毫克，5.0毫莫耳）溶於THF (15毫 升）中，添加CDI (972毫克，6.0毫莫耳），並攪拌45分鐘。然 後將丙二酸甲酯鉀鹽（1.02克，6.0毫莫耳）與MgCl2(570毫克， 6.0毫莫耳）添加至上述溶液中。將所形成之混合物攪拌過 夜，並經過矽膠短墊片過濾，及以EtOAc洗滌。使濾液濃縮， 並於石夕膠上層析，而得223a，為無色油（400毫克，34%)。 關於結構262, 263之起始物質係以類似218a之方式製成。 製備實例262a
262a
以如實例218a中之相同方式製成。 126516-2 -190- 200825090 製備實例263a OEt 263a
OEt 263a CDI, MgCI2
EtO ^ OK 以如實例218a中之相同方式製成。 製備實例266a OMe 广 Br Ο Ο □ + 人人· 266a NaH, n-BuLi
THF
OMe 266a 於裝有攪拌棒與氮氣瓶之圓底燒瓶中，使氫化鈉（1·42克， 35.56毫莫耳）溶於THF (20毫升）中。使其冷卻至0°C，並逐滴 添加已溶於10毫升THF中之乙醯醋酸曱酯（3.84毫升，35.56 毫莫耳）。將反應混合物在〇°C下攪拌30分鐘，然後逐滴添 加n-BuLi (在己烷中之2.5M溶液，14.2毫升，35.56毫莫耳）。 使反應在〇°C下進行30分鐘，然後冷卻至-25°C。逐滴添加已 溶於20毫升THF中之溴基甲基環丁烷（4·82克，32.32毫莫耳）， 且將反應物在-25°C下攪拌4小時，接著於室溫下過夜。添 加飽和NH4C1使其淬滅，以EtOAc萃取（2 X 30毫升），以MgS04 脫水乾燥，在真空中濃縮。使粗產物藉Biotage純化（5% EtOAc/ 己烧），產生化合物266a。 製備實例267a ,OEt 267a 126516-2 -191 - 200825090
267a OEt 以如實例218a中之相同方式製成。 製備實例268a
使50毫升DCM中之三氟醋酸（7.84毫升，105.48毫莫耳）與 二碘甲烷（8.5毫升，105.48毫莫耳）冷卻至0°C。逐滴添加二 乙鋅（在己烷中之1.0M溶液，105.5毫升，105.48毫莫耳）。將 反應物在〇°C下攪拌20分鐘，然後逐滴添加20毫升DCM中之 5-甲基-5-己烯酸甲酯（5.0克，35.16毫莫耳）。將反應物在室溫 下攪拌過夜。藉由添加飽和NH4C1使反應淬滅，以DCM (2 X 30毫升）萃取，以MgS04脫水乾燥，在真空中濃縮，產生化 合物268b，將其移轉至下一步驟，無需進一步純化
268b
268c
OH 使酯268b (5·0克，32毫莫耳）溶於MeOH (50毫升）中，並將 NaOH (3.2克，80毫莫耳）添加至其中。將反應物在室溫下攪 拌過夜。以水（50毫升）稀釋反應物，並以濃HC1酸化。將其 以Et20 (2 X 30毫升）萃取，以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥， 及在真空中濃縮。將粗產物268c以本身使用，未進行任何 進一步純化。
268c 268a 126516-2 192- 200825090 以如實例262a中之相同方式製成。 製備實例269a 0 0
269a 以如實例266a中之相同方式製成。 製備實例279a 0 0
279b 使5,5-二甲基-二氫-呋喃-2-酮（5.0克，43.8毫莫耳）、原曱酸 三甲酯（11_5毫升，105.12毫莫耳）及硫酸（0.43克，4.38毫莫耳） 溶於MeOH (50毫升）中。將反應混合物加熱至50°C過夜。於 冷卻後，在真空中移除溶劑，以飽和NaHC03使反應淬滅， 並以EtOAc萃取（2 X 30毫升）。將有機層以鹽水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，及於真空中濃縮，而產生化合物279b，將其使 用而未進行任何進一步純化。
279c
MecA^0Me —— 279b 以如實例268c中之相同方式製成。
279c 279a 以如實例262a中之相同方式製成。 126516-2 -193- 200825090
+ Br^s^^0Bn 製備實例288a
288a LDA
OBn 288b
THF
使鋰二異丙基胺（在THF/庚烷/乙苯中之2.0M溶液，43.4毫 升，86·82毫莫耳）溶於THF (30毫升）中，並冷卻至-78°C。逐 滴添加THF (10毫升）中之異丁腈（6克，86.82毫莫耳），並將 反應物於-78°C下攪拌1小時，及〇°C下2小時。逐滴添加THF (10毫升）中之苄基4-溴基丁基醚（21.1克，86.82毫莫耳），並 使反應混合物溫熱至室溫過夜。藉由添加飽和NH4C1使反應 淬滅，並以Et20萃取。將有機層以鹽水洗滌，以MgS04脫水 乾燥，及在真空中濃縮。使所獲得之粗製化合物藉Biotage 純化（5% EtOAc/己烷），而產生化合物288b。 於裝有攪拌棒與氮氣瓶之1⑻毫升圓底燒瓶中，使化合物 288b溶於CH2C12(25毫升）中，並冷卻至-78°C。逐滴添加三氯 化硼（在己烷中之1·〇Μ溶液，43.2毫升，43.2毫莫耳），並使 反應物逐漸溫熱至〇°C。1小時後，藉由添加飽和NaHC03使 反應淬滅，以CH2C12萃取。將有機層以鹽水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而產生粗製化合物，使其藉 由經過矽膠短墊片過濾而純化，以50% EtOAc/己烷溶離，而 產生化合物288c。 126516-2 -194- 200825090
OH 使化合物288c (3.0克，21·2毫莫耳）溶於丙酮（20毫升）中， 並冷卻至0°C。逐滴添加Jones試劑，直到添加試劑時，於顏 色上沒有改變成綠色為止。藉由添加i-PrOH與水（20毫升）使 過量試劑淬滅，以Et20萃取。將有機層以鹽水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生化合物288d，使用之而 無需進一步純化。
288d CDI, MgCI2
OEt 288a 以如實例262a中之相同方式製成。 製備實例293a
293b 於裝有攪拌棒與氮氣瓶之500毫升圓底燒瓶中，使鋰雙 (三甲基矽烷基）胺（在THF中之1.0M溶液，108.9毫升，108.9 毫莫耳）溶於100毫升THF中。使溶液冷卻至0°C，並分次添 加氯化（甲氧基甲基）三苯基鱗（37.3克，108.9毫莫耳），且將 深紅色溶液在〇°C下攪拌45分鐘。逐滴添加THF (10毫升）中 之二環丙基酮（10克，90.78毫莫耳），並將反應物在0°C下攪 拌3小時，然後，將反應混合物倒入己烷中。使混合物經過 矽膠過濾，以己烷溶離。移除溶劑，獲得粗製烯醇醚。 使粗製烯醇醚溶於THF (100毫升）中，並添加10% HC1 (100 126516-2 -195· 200825090 毫升）。使反應物回流過夜。在冷卻時，以水稀釋，並以Et2 Ο (2 X 5〇毫升）萃取，以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，在真 空中濃縮。將粗製混合物293b以本身使用，無需進一步純 化0
293b 293c 於裝有磁攪拌棒與氮氣瓶之250毫升圓底燒瓶中，使氫化 鈉（6.44克，161毫莫耳）溶於THF (30毫升）中。使混合物冷卻 至〇°C。逐滴添加20毫升THF中之膦酸基醋酸三乙酯（36.1克， 161毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌1小時，接著使其冷 卻回復至〇°C，且逐滴添加20毫升THF中之化合物293b (10 克，80.5毫莫耳），及將反應物在室溫下攪拌2小時。藉由 添加水使反應淬滅，並以Et20萃取。將有機層以鹽水洗滌， 以MgS04脫水乾燥，及於真空中濃縮。使粗製物藉Biotage純 化（2% EtOAc/己烷），產生化合物293c。
293c 293d 於200毫升圓底燒瓶中，使化合物293c溶於100毫升EtOH 中。於此溶液中添加Pd/C (10重量％，7.0克，5.7毫莫耳）， 並使混合物於環境溫度下使用氫氣瓶氫化12小時。經過石夕 藻土過濾混合物，並以EtOH溶離，其在移除溶劑時，獲得 粗製化合物293d。
293d 293e 126516-2 -196- 200825090 以如實例268c中之相同方式製成 co2h
293e CDI, MgCI2
OEt 293a
EtCT v、OK 以如實例262a中之相同方式製成。 製備實例294a
NC OEt 294a CDI, MgCI2
NC
OH
NC OEt 294a
EtO OK 以如實例288a中之相同方式製成。 製備實例295a OEt 295a CDI, MgCI2
OH OEt 295a
EtO ^ OK 以如實例262a中之相同方式製成。 製備實例292a
292a 關於製備實例292之起始物質係如下述
292a
On
Cul-脯胺酸
Cs2C03. DMSO 40°C 於碘苯（10.2克，50毫莫耳）在無水DMSO (150毫升）與3-酮 基庚酸甲酯（15.8克，100毫莫耳）之溶液中，添加碘化銅（I) (1.9克，10毫莫耳）、L-脯胺酸（2.3克，20毫莫耳）及碳酸鉋（65.2 126516-2 -197- 200825090 克，200毫莫耳）。於^及40°C下攪拌18小時後，使反應混 合物溶於醋酸乙酯（250毫升）中，以水（4 X 150毫升）洗滌。 使有機溶液以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。將所形 成之粗產物使用矽膠急驟式管柱層析純化，以醋酸乙酯/ 己烷（v/v = 5/95)溶離，獲得化合物292a (4.5克，38%)。 製備實例297a
297a
關於製備實例297之起始物質係如下述。
297b
OH
1. MSCI, CH2CI2i Et3N 2. Nal,丙酮 於2-環戊基乙醇（11·4克，100毫莫耳）、無水CH2C12(80毫升） 及三乙胺（12克，120毫莫耳）之已冷卻至〇。〇之溶液中，經由 注射器添加MsCl (13.7克，120毫莫耳）。於N2及0°C下攪拌1 小時，接著在室溫下18小時後，將反應混合物以水（2 X 1〇〇 毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而得透 明油（19克，100%)。使此油溶於無水ch2C12 (250毫升）中，並 與Nal (20克，200毫莫耳）混合。在室溫下攪拌18小時後， 自固體過濾反應混合物。使所形成之濾液在減壓下濃縮， 獲得褐色糊劑。使糊劑溶於乙醚（3〇〇毫升）中，以水（2 x 15〇 毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，在減壓下濃縮，獲得化合 物 297b (20 克，89%)。
於乙醯醋酸曱酯（5·8克，50毫莫耳）與無水THF (100毫升） 126516-2 -198- 200825090 之已冷卻至〇°C之溶液中，添加NaH (60%，2.4克，60毫莫 耳）於N2及〇 C下攪拌〇·5小時後，經由注射器添加n_BuLi
(2·5Μ，在己烷中，20毫升）。在〇°C下攪拌0.5小時後，使反 應混合物冷卻至_25。(3，經由注射器添加化合物汾几。將反 應混合物在(TC下攪拌〇·5小時，接著於室溫下18小時。以飽 矛氯化叙（200耄升）使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯X 200毫升）萃取，以水（2 χ 1〇〇毫升）洗滌。使有機溶液以硫酸 鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而得褐色油，將其使用矽 膠急驟式管柱層析純化，以醋酸乙酯/己烷（ν/ν = 7/93)溶離， 獲得化合物297a (3.2克，32%)。 製備實例214
i 於裝有磁攪拌棒之圓底燒瓶中，使化合物21扣（1〇克， 48.04毫莫耳）溶於卿⑼毫升）中。分切加_基玻㈣ 亞胺（22克，97.79毫莫耳），並將反應混合物加熱至5〇它過 夜。於冷卻至環境溫度後，添加％〇(1〇〇毫升）。過濾產物， 以水，接著以醚洗滌，獲得白色粉狀混合物（>95%產率）。 將產物214b以本身使用於下一步驟中，未進行任何進一步 純化。 126516-2 -199- 200825090
214b
於10毫升圓底燒瓶中，使化合物214b (0·1克，0.3毫莫耳） 溶於C6H6(1毫升）中。添加pd(〇Ac)2(0.004克，0.018毫莫耳）、 PPhdO.OM克，〇·〇54毫莫耳）及Na2CO3(0.5毫升，2M溶液），並 將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加EtOH (0.5毫升）中 之反式-1-己烯-1-基二羥基硼烷（0.042克，0.33毫莫耳），且使 反應混合物回流（80°C )過夜。於冷卻後，將混合物以H20 (2 毫升）稀釋，以EtOAc (2 X 10毫升）萃取，以MgS04脫水乾燥， 濃縮，及乾燥，產生粗製化合物214。藉預備之TLC純化（10% MeOH/DCM)，產生化合物214。
214b 製備實例219
於10毫升圓底燒瓶中，使化合物214b (〇1克，〇·3毫莫耳） 洛於 DMF (3.0 毫升）中。添加 Pdcl2(pph3)2(〇〇11 克，〇〇15 毫莫 耳）、苯乙炔（0.061克，〇·6毫莫耳）、CuI (〇 〇〇6克，〇 〇3毫莫 耳）及二乙胺（0.091克，〇·9毫莫耳），並將反應混合物在室溫 下攪拌過夜。以EtOAc (5毫升）稀釋反應混合物，以1Ν Ηα 中和，並以EtOAc (2 x 10毫升）萃取，以MgS〇4脫水乾燥，濃 縮及乾燥，產生粗製219。使粗產物溶於醚中，並過濾， 126516-2 -200- 200825090 產生純化合物219。
220a 220b 220c
使巴比妥酸220a (1·0克，7·81毫莫耳）與酮酯220b (1.45克， 9.4毫莫耳）溶於冰醋酸（8毫升）中，並將反應混合物加熱至 回流過夜。於冷卻至室溫後，於真空中移除醋酸，並添加 熱水，以移除過量巴比妥酸。重複此程序數次，直到沒有 任何起始物質留下為止。接著，將其以醚洗滌。使產物220c 乾燥，且無需進一步純化。
於10毫升圓底燒瓶中，使化合物220c (0.1克，0.431毫莫耳） 溶於DMF (1毫升）中。添加碘苯（0.053克，0.258毫莫耳）、 PdCl2(PPh3 )2(0.003 克，0.0043 毫莫耳）、Cul (0.002 克，0.0086 毫 莫耳）及Et2NH (0.157克，2.15毫莫耳），並將反應混合物在室 溫下攪拌過夜。以EtOAc (2毫升）稀釋反應物，以IN HC1中 和，並以EtOAc (2 X 10毫升）萃取。使其以MgS04脫水乾燥， 在真空中濃縮。使粗產物藉預備之TLC純化（20% MeOH/DCM) ，而產生化合物220。 126516-2 -201 - 200825090 製備實例216 Η Ο丫。丫 Ν 丫。
使巴比妥酸（1.0克，7.81毫莫耳）與界嗣基己二酸二乙酯 216a (2.03克，9.4毫莫耳）溶於冰醋酸（8毫升）中，並將反應 混合物加熱至回流過夜。於冷卻至室溫後，於真空中移除 醋酸，並添加熱水，以移除過量巴比妥酸。重複此程序數 次’直到沒有任何起始物質留下為止。接著，將其以醚洗 滌。使產物216乾燥，且無需進一步純化。 關於製備實例203之起始物質係如下述。 製備實例203
203 步驟A : 1)LHMD$ Ο ^s^N^C02Et 2> 丙酸酐
Ph 203a 於苯基醋酸乙酯（8.2克，0·05莫耳）在THp中之溶液内，在 -78°C 下，添加 LHMDS (1M，在 THF 中，1〇〇 毫升，〇1〇 莫耳）， 並攪拌20分鐘。迅速添加丙酐（6·5毫升，〇〇5莫耳）。使混合 物溫熱至〇°C，且攪拌3〇分鐘。以丽4α(水溶液）使其泮滅， 126516-2 -202- 200825090 並以EtOAc萃取。一般處理係獲得粗製物質，使其在矽膠上 層析，獲得產物。 步驟B : 〇
oW \A^C02Et Ph ^K\ph 胺基續酸 o沭nH Η 140 °C H 化合物203係經由正常縮合程序，使用環丁基巴比妥酸獲
得0 步驟A : OMe" 製備實例209 』丫〇
LiOH OMe〆 ,ΟΗ 209Β 209Α
使起始物質209a (9·9克，75毫莫耳）溶於THF (100毫升）與 水（25毫升）中。添加LiOH (3.4克，80·9毫莫耳），將所形成之 混合物於室溫下攪拌過夜。添加IN HC1 (100毫升），並以 EtOAc萃取。合併有機萃液，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)， 獲得化合物209b (8.8克，93%)。 步驟B :
209B MgCI2 209C 使化合物209c (1·9克，16·1毫莫耳）溶於THF (50毫升）中， 添加CDI (12.3毫莫耳）。將所形成之混合物於室溫下攪拌1 126516-2 -203 - 200825090 小時。添加 MgCl2(1.5 克，16·1 毫莫耳）與 KOCOCH2C02Me (3·8 克，24_2毫莫耳），將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。 添加EtOAc (100毫升）、水（50毫升）。分離水層，並以EtOAc 萃取。以EtOAc萃取水層。合併有機萃液，以鹽水洗滌，脫 水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析使用 Biotage 40S+管柱分離，以EtOAc:己烷1: 10溶離，獲得2.1 克（74%)黃色液體，為化合物209d。 步驟B :
將化合物209c (1.13克，6.49毫莫耳）和巴比妥酸（0.5克，3.90 毫莫耳）與HOAc (2毫升）在密封管中混合，並於油浴中，在 125°C下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，移除HOAc，並使 殘留物溶於MeOH中，及過濾。使母液之體積減少，直到固 體開始出現為止，收集米黃色固體，獲得化合物209 (153毫 ( 克，10%)。電喷霧 MS [M+1] : 253.1· 化合物208係以如化合物209中之類似方式，製自市購可 得之化合物208a。
製備實例270 126516-2 -204- 200825090 步驟A : c5〇
KOH 270a 將起始内酯（10克，116毫莫耳）與3-溴丙烯（30毫升，346 毫莫耳）、甲苯（75毫升）及KOH (19.5克，348毫莫耳）混合。 將混合物在110°C下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫；添加 水（100毫升）。以EtOAc萃取水層。合併有機萃液，以鹽水洗 滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮，而得黃色液體，為 所要之化合物270a (11.8克，55·2%)。 步驟Β
270b H2/Pd 270a 使化合物270a (3.0克，16.3毫莫耳）溶於EtOH (20毫升）中， 添加10% Pd/C (300毫克）。將此漿液在H2下攪拌過夜。使混 合物經過矽藻土過濾，並濃縮濾液，獲得黃色液體，為所 要之化合物270b (2.5克，81%)。 步驟C :
使化合物270b (3.0克，16.3毫莫耳）溶於THF (20毫升）-H20 (7毫升）中，添加LiOH (1.66克，39.5毫莫耳）。將所形成之混 合物在室溫下攪拌過夜。添加IN HC1 (75毫升），及以Et20 萃取。合併有機萃液，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。 使殘留物溶於THF (50毫升）中，添加CDI (12.3毫莫耳）。將所 形成之混合物在室溫下攪拌1小時。添加MgCl2(1.3克，13.6 毫莫耳）與K0C0CH2C02Me (2.9克，18.5毫莫耳），將所形成 126516-2 -205 - 200825090 之混合物於室溫下攪拌過夜。添加EtOAc (100毫升）、水（50 毫升）。分離水層，並以EtOAc萃取。以EtOAc萃取水層。合 併有機萃液，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃 縮。將殘留物藉矽膠層析使用Biotage 40S+管柱分離，以 EtOAc ：己烷1 : 10溶離，獲得1.5克（46%)黃色液體，為化合 物 270d 。
步驟D 將化合物270d (448毫克，2.22毫莫耳）與巴比妥酸（340毫 克，2.65毫莫耳）與HOAc (2毫升）在密封管中混合，並於油 浴中，在125°C下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，移除 HOAc，並使殘留物溶於MeOH中，及過濾、。濃縮母液，並 藉預備之TLC分離，以1 : 10 : 10 HOAc : DCM ·· EtOAc溶離， 獲得所要之化合物270 (72毫克，11.4%)，為白色固體。電喷 霧 MS [M+1] : 281.2· 製備實例271 步驟A :
MsCI
Bn、〇/\^^^OMs 271a Βη、η^\^^0Η -
Et3N 使起始醇（5.2克，28.0毫莫耳）溶於DCM (100毫升）、三乙 胺（6毫升，42·7毫莫耳）中，並添加MsCI (2.6毫升，33.6毫莫 耳）。將所形成之溶液在室溫下攪拌1小時。將混合物以 EtOAc稀釋，並以IN HC1 (50毫升X 2)洗滌。合併水層，以EtOAc 126516-2 -206- 200825090 萃取。合併有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾， 及濃縮，而得化合物271a (7.26克，100%)。 步驟B : H〇t> 271a 271b
使環戊醇（3.8毫升，42毫莫耳）在氮氣下溶於THF (50毫升） 中。添加NaH (0.85克，95%油分散液，33.7毫莫耳）。將所形 成之漿液於室溫下攪拌1小時。經由注射器添加甲烷磺酸鹽 271a (7.26克，28毫莫耳）在DMF (30毫升）中之溶液。將所形 成之混合物在85°C下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，並 以EtOAc稀釋，及以水（50毫升X 3)洗滌。合併水層，並以 a〇Ac萃取。合併有機萃液，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)， 過濾，及在真空中濃縮。使殘留物在矽膠管柱上純化，以 EtOAc-己烷（1: 10)溶離，獲得4.95克（71%)化合物271b，為琥 珀色液體。 步驟B : H2/Pd 271b
HO 271c 使化合物271b (4.95克，20毫莫耳）溶於EtOH (100毫升）中， 添加10% Pd/C (0.55克），並於1大氣壓之氫氣瓶下攪拌過夜。 經過矽藻土過濾，在真空中濃縮濾液。使殘留物於矽膠管 柱上純化，以EtOAc-己烷（1 : 3)溶離，獲得3.1克（98%)化合物 271c，為無色液體。 步驟C : 126516-2 -207 - 200825090
Cr03 ——
HO 271c 271d 將Cr03與4.7毫升濃H2S04混合。將混合物以水稀釋至36 毫升，使化合物271c溶於丙酮（30毫升）中，並添加Jones試劑。 將混合物於室溫下攪拌1小時，以水稀釋，及以DCM萃取。 合併有機萃液，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及 濃縮，而得1.99克（71%)。 步驟D :
271 d MgCI2 使化合物271d (2.40克，14.0毫莫耳）溶於THF (50毫升）中， 添加CDI (2.48克，15·3毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下 攪拌1小時。添加MgCl2 (1.5克，15.3毫莫耳）與KOCOCH2 C02 Me (3.3克，20.9毫莫耳），將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。 添加EtOAc (100毫升）、水（50毫升）。分離水層，並以EtOAc 萃取。以EtOAc萃取水層。合併有機萃液，以鹽水洗滌，脫 水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使殘留物經過矽膠墊片過 濾，以EtOAc :己烷1 : 3溶離，獲得2.2克（69%)黃色液體， 為化合物270e。 步驟E :
HOAc 125°C 271e
271
將化合物271e (448毫克，2.22毫莫耳）與巴比妥酸（340毫 126516-2 -208 - 200825090 克，2·65毫莫耳）與HOAc (2毫升）在密封管中混合，並於油 浴中，在125°C下加熱過夜。使混合物冷卻至室温，移除HOAc ，並使殘留物溶於MeOH中，及過濾。濃縮母液，並藉預備 之TLC分離，以1 : 10 : 10 HOAc : DCM : EtOAc溶離，獲得所 要之化合物271 (55毫克，4%)，為白色固體。電喷霧MS [M+1] ： 307.2. 化合物273、化合物287及化合物290係以如化合物271之 類似方式，製自其相應醇類。 製備實例205
使化合物205a (50毫克，0·14毫莫耳）溶於DMF (2毫升）與 Η20 (2毫升）中，添加卩(1((1??〇2(：12與K2C03。將所形成之混合 物在85°C及氮氣下加熱5小時。使混合物冷卻至室溫，並經 過矽藻土過濾。濃縮過濾物。使殘留物溶於MeOH中，並添 加DCM，直到沉澱作用持續為止。收集固體，為所要之化 合物 205 (21 毫克，40%)。電噴霧 MS [M+1] ·· 481.5· 化合物207係以如化合物205之類似方式，使用其相應之 二羥基硼烷製成。 數種本發明化合物係示於下表中，以及在本專利說明書 中稍後所提出之表中。LCMS數據亦在可取得之處顯示。活 性（EC50)數據亦在經度量且可取得之處顯示，並稱為A、B 或 C，其中 A = 0.001 nM 至 100 nM ; B 為 >100 <1000 nM，且 C 為 126516-2 -209- 200825090 >1000 ηΜ 〇 化合物 編號 結構 ΝΑ EC50 camp (ηΜ) 電喷霧 LCMS [M+l】+ 200 〇丫0丫 N 丫0 B 331.2 201 0丫0丫 Ν 丫0 VrNH Ci/。 C 289.2 202 〇 丫。丫 N 丫。 VVnh y。 B 311.2 203 0丫0丫 N 丫0 〇ttVNn〇 C 339.1 204 WTh° zyT。 C 265.1 205 〇γ〇γΝγ〇 vv ccf^ B 365.2 206 y(x。 B 235.1 207 0丫0丫问丫〇 VV MeCT^^ C 377.2 208 〇丫0丫 N 丫0 α0ΎίΝΗ C 316.2 209 〇丫0丫问丫〇 VV 0 B 253.1 126516-2 -210- 200825090 210 0丫。丫 *^丫〇 〇Λνη Β 331.2 211 (JXNH C 263.1 212 。穿X。 Β 263.1 213 °XYX° c/。 cf3 Β 345.2 214 0丫0 丫 N 丫0 C 291.2 215 ^ΥϊΝΗ C 343.2 216 ΟγΟγΝγΟ sVVnh MeO^ ° Β 267.1 217 ΟγΟγΝγΟ ^ΥχΝΗ C 247.1 218 0丫0 丫 "丫0 γγΝΗ Β 251.1 219 Η 0丫0丫 Ν 丫0 σ^ν C 309.2 220 <5Ψ。 C 309.2 221 γγΝΗ rV 0 〇γΝ^ C 378.2 126516-2 -211 - 200825090 222 〇丫0丫问丫〇 C 281.2 223 0丫0丫^*丫〇 Vynh y。 F A 313 224 A 317.2 225 vVnh 、^ ° A 269.1 226 ^yVNH A 261.1 227 °^x° C 249.1 228 3Ψ。 (X0人 y 0 C 372.2 229 〇yr A 391.2 230 ΟγΟγΝγΟ γγΝΗ B 301.2 231 °xYx° ¢/。 CN C 318.2 (M+Na) 232 〇丫0丫"丫〇 Vynh Υ。 C 368.2 (M+Na) 126516-2 -212- 200825090
233 VVH "〇 o〇r O C 398 234 ? H 、〇 0丫0丫 N 丫0 O^N^N W^NH C 426 235 WT； Q7。 A 275.2 236 〇γ〇γΝγ〇 VVNH EtO 丫'^ O o三 c 309.2 237 人Λν Η c 280.2 238 °XYX° (/。 Br B 349.2 239 0丫0丫 问丫0 γνΝΗ 产 〇 A 267.1 240 0丫0丫 问丫〇 Vynh C 251 241 A 331.2 242 C 331.2 126516-2 -213- 200825090 243 〇γ〇γΝγ〇 0 B 380 244 Vynh 0 HN> C 264 245 〇γ〇γΝγ〇 J〇SN^ A 305.2 246 C 345.2 247 〇γ〇γΝγ〇 ^yvNH A 265.1 248 〇丫0 丫 n 丫0 Vynh w。 C 293.2 249 丫 N γγΝΗ B 434 250 。许 C 376 251 • WA/NH y。 B 380 252 〇丫0 丫 问丫〇 Wn^3 A 249.1 126516-2 -214- 200825090 253 Vynh c 317.2 254 c 317.2 255 〇γ〇γΝγ〇 yvNH c 359.2 256 c 359.2 257 yjx0 c 291.2 258 y；T> B 291.2 259 C 305.2 260 C 305.2 261 0丫0 丫 *^丫〇 VrNH B 396 126516-2 • 215- 200825090 262 〇丫0丫 ㈤丫。 vynh A 279.2 263 °J(X〇 C 265.1 264 0丫0丫 N 丫0 yVNH 〇r〇/ C 329.2 265 °χΥχ° C 321.2 266 0^xjx0 A 263.1 267 γγΝΗ /-yJ 〇 C 265.1 268 Vvnh A 277.2 269 ^τ； B 279.2 270 ΟγΟγΝγΟ Vynh A 281.2 126516-2 •216- 200825090 271 Vynh a。/。 B 307.2 272 °^T； B 263.1 273 Vvnh B 293.2 274 〇丫0丫问丫〇 Vynh B 303.2 275 X。 B 263.1 276 。产： B 263.1 277 X。 C 277.2 278 。产； B 277.2 279 yx° C 281.2 280 C 373.2 126516-2 -217- 200825090 281 ΟγΟγΝγΟ vvn^ Β 359.2 282 Β 345.2 283 ΟγΟγΝγΟ γγΝΗ Β 221.1 284 ViN^〇 Β 333.1 285 丫 Ν yiNx^ Β 331.2 286 〇·ί^〇 丫 Νν^Ο V\nh A 277.2 287 0丫0丫问丫0 yVNH ό C 321.2 288 〇·^/〇 丫 Νν^Ο Vynh V。 C 290.2 289 C 223.1 126516-2 -218- 200825090
126516-2 -219- 200825090 化合物 編號 結構 ΝΑ EC50 camp (nM) 電喷霧 LCMS [M+l】+ 500 B 363.1 501 〇丫 ◦丫 ΝγΟχ/ΟΟ VlNH 三 A 363.1 502 O OH B 343 503 Cl Λ 0丫0γΝ 丫0^ yxNH B 368 504 0丫 cyN丫 yvNH B 327 505 yxNH B 327 506 Λ 〇丫〇 丫 n丫 〇^>^Af yVNH C 335 507 °Ύ^\ 0 丫0γ N丫0 yVNH A 363 126516-2 -220- 200825090 508 c 381.1 509 。资文 B 400 510 〇γ〇γΝγ〇^Χ3 Υτ φ F C 393 511 rV、 〇丫。丫 N丫 0 yvNH C 358.2 512 ΟγΟγΝγ0^^^ yvNH A 275 513 °Άι °^x°^ B 304 514 ΟγΟγΝγΟ^γ ΜγΝΗ 小 C 435 515 〇r〇rViac, w B 363 516 〇丫 yVNH f C 381 126516-2 •221 - 200825090 517 W c 375.2 518 0丫0 WJI^nh f B 393.2 519 0 丫 W〇^^〇 yvNH C 295.1 520 C 376.2 521 0丫。丫 N丫 ο^Ο^γ：二 yvNH f B 401.2 522 j〇 〇丫 yvNH B 323 523 广N w A 300.2 524 B 267.1 126516-2 -222 - 200825090 525 0丫0 丫 N丫0 yvNH Β 329.2 526 赞。专 Β 380 527 Ύ丫 〇^Q〇 yv Β 350 528 Β 350 529 〇γ〇γΝγ〇^Λ^ yVNH Β 317 530 0 丫。ΎΝ 丫 yvNH Β 317 531 ΥΝ. 〇Υ〇ΥΝΥ〇^ι〇 Vr ό Β 380 532 S-N 〇丫〇 丫 n丫 〇*^ΛγΝ ViNH ο Β 383 533 ΟγΟγΝ^Ον^1^ VxNH ό C 370 126516-2 •223 200825090 534 5¥η B 384 535 0丫。 yvNH B 380 536 〇 丫 yv B 379 537 。罗-t? C 363 538 °Y〇YNY°^^> yVNH B 355 539 B 327 540 。符 1 B 366 541 〇丫。丫 n丫。^ζ/~Λ3 yvNH B 388 542 〇丫。丫 N丫 w C 379 126516-2 -224- 200825090 543 0 丫。丫 N丫。 Vtnh B 354 544 B 330.2 545 B 368.2 546 0一 V 〇γ〇γΝγ〇^^/ Br yrNH B 369.99 547 〇γ〇γΝ^Ο^Ο ΥίΝΗ όν〇^ 0 B 447 548 °w:^ HO〉 B 405 549 B 419 550 C 389 126516-2 -225 - 200825090 551 赞％、 0 B 432 552 。赞％、 〇 B 446 553 Yr k 〇 C 458 554 0丫 ◦丫 N丫 yvNH acl C 409 555 0丫 ΟγΝ丫 w B 247 556 °Y°YNY°00 yvNH C 314.2 557 ΟγΟγΝγΟ^^^" yVNH A 289 558 x^cc C 427 559 °y；T；^0 B 393 126516-2 -226- 200825090 560 c 426 561 Jo 0、 B 405 562 B 406 563 B 376 564 °y；T；^\5 B 409 565 。砰。^€〇 B 435 566 C 393 567 Ν B 400 126516-2 -227- 200825090 568 0丫 F F B 368.2 569 rr° V°yV°tt WA^NH 1 F A 407.2 570 〇丫 yVNH 〇 B 365.1 571 〇丫〇 丫 N丫 w B 366.1 572 〇γ〇γΝγ〇\^Υ WA^nh f B 423.1 573 〇丫 〇γΝ 丫 F WA^nh f B 461.1 574 广N ifr^ 〇γ〇γΝγ〇ν^>γ^ ΙγΛ^ΝΗ F B 394.1 575 0丫0 丫 N丫 B 395.1 126516-2 -228 - 200825090 576 0 丫0γ N丫0 yvH C 343.2 577 χ；γ:^〇 Β 343.2 578 C 320.2 579 C 306.2 580 0γ°γΝγ0ν^"°^ yvNH C 281.2 581 °γ°γΝγ0-^〇^ yvNH C 279.2 582 〇γ〇γΝγ〇^ΛΝΗ2 yvNH Β 266.1 583 〇 丫 ΟγΝ 丫 C〇pi Β 379.2 584 〇γ〇γΝγ〇^Χ3 Υτ k Β 418 126516-2 229- 200825090 585 0丫0 丫 VxNH 心 0 Β 418 586 〇Y°YNY°^-s/ yvNH A 383.1 587 f^Ya w c 379.1 588 I；T:K c 315.1 589 0丫。γΝ丫 yvNH A 287 590 。·^ςη B 275 591 f^Y〇 A 411.1 592 〇^Χ°^Ν0 B 320.2 593 0 丫。丫。 yyNH C 307.2 126516-2 -230- 200825090 594 w丫0-Ό WH 1 c 320.2 595 〇 丫0ΎΝ丫 人 yVNH B 295.2 596 。界:一 ό B 343.2 597 r° 〇Y°YNY°^〇J yvNH C 398.1 598 w B 343.1 599 °^x00xb B 343.1 600 广yBr yvNH C 409.1 601 0丫0 丫 N丫0 w H3C C 293.1 602 0丫0γΝ丫0^人N」 yVNH H3C B 398.1 126516-2 -231 - 200825090 603 °XYT；^ 0 Β 327.2 604 jP °ΧΎΤη Β 387.2 605 YY 丫 Vi h3c; 0 C 309.2 606 0丫0 丫 "丫0\^^〇/^^ Vynh h3cJ 0 C 321 607 N_i；5^〇vs^/\〇^CH3 γ\ΝΗ h3cJ 0 Β 281.2 608 Br 0丫。丫 N丫 WH H3C Β 384.2 609 〇丫0ύνυ〇-ΧΧη3 ΥτΝΗ σ 0 C 376.1 610 0丫。ΎΝ丫 VVNH h3cJ 0 C 335 611 〇Y〇YNY°vjij γγΝΗ H3C C 324.2 126516-2 -232 - 200825090 612 WTh^O h3c^ 0 c 364.2 613 0 丫 〇丫问丫〇^^〇 Vynh h3c」0 B 412.1 614 °γ°γΝγ0^^〇^Υ^ kA^NH F J 0 B 347.1 615 〇丫。丫 N丫 O^^^CH3 VVNH (^。 B 337.1 616 0丫 ΟγΝ丫 WA^NH f σ 0 B 379.2 617 °Y〇yV〇^〇"^Yp yvNH H3C B 397.2 618 0 〇γ〇γΝγ〇^ν〇^Η3 WH H3C B 343.2 619 °y〇yny〇\JCXn^h3 ch3 h3 J 0 B 342.2 620 oxx^^6〇 h3CJ 0 C 322.2 126516-2 -233 - 200825090 621 〇γ〇γΝ O^An/vch Η30 B 322.2 622 CH3 °γ°γΝγ0^0^) WH h3c^° J 0 B 389.2 623 VY丫。 VVNH H3cJ 0 A 357.2 624 N^\ nr^ 〇丫 〇γΝ丫 Vynh H3CJ 〇 B 365.2 625 广N 〇丫。丫N丫 H3C B 318.2 626 ^acl 〇丫。丫 N丫 VVNH H3C A 358 627 〇丫。丫 N丫。^0 VVNH a1。 C 361.2 628 ry 〇丫。丫 n丫 〇^jCT W H3C C 366.2 629 广N O丫 WA^NH Cl h3c: 0 B 334.2 126516-2 -234- 200825090 630 。丫 QyN丫 yrNH Η30 c 324.2 631 0丫。丫 Ν丫 〇ν^^〇Η VrrNH h3c」0 B 277 632 ch3 H3d 〇 B 281.2 633 5 0 丫0ύν 丫 〇v^OH yvNH H3C B 329.2 634 B 405 635 〇 。符。/¾ H3O C 395 636 〇γ〇γΝγ〇ν^^° w H30 B 291 637 丫 γν^Α CH3 Η3Ο B 309.2 -235 - 126516-2 200825090 638 。丫丫 VrNH h3cJ 0 B 329 639 〇Τ°ΎνΥ°Υ^^〇Η3 CH3 H3C B 283 640 〇γ〇γΝγ〇^〇/Ν Vtnh h3c」0 B 400.1 641 0 0 yvNH H3C A 304 642 0丫0YN丫0^^S、CH3 yVNH H30 B 297.2 643 0 丫0ΎN丫 〇ν"^ΟΗ yvNH H3C B 253.1 644 OH 〇γ〇γΝγ〇ν^^〇Η3 WNH H30 A 291 645 〇γ〇γΝγ〇ν^^Χ^〇Η w H3C A 305 646 CH3 〇ν〇νΝ 0^ζ>-Ν.〇 w h3c」0 C 373.2 126516-2 -236 - 200825090 647 0~c, c/ ΟγΟγΝγΟχ^γΟ WA^nh ch3 h3c; 0 Β 448.2 648 γγ 丫 yvNH Β 382.2 649 0^0 ν^ο^Λ^/-Βγ Wh Β 368 650 〇Y〇YnY°^Js£ yv Β 329.2 651 0丫 ΟγΝ丫 Β 520 652 A 280.1 653 C 399.2 654 Χ0 W A M+Na 391.2 655 °Y°YNY°^S^ yvNH Β 346.2 126516-2 -237 - 200825090 656 Wh C 332 657 0-^ 0丫0 丫 N丫 yVNH c 290 658 ΟγΟγΝγΟ^^^" VxNH B 291 659 υυ'ύΆυ HN^X J O 0 C 399.2 660 0丫 Ογ N丫0、 Vynh C 317.2 (M+Na) 661 〇y〇yny〇^^〇CH3 vvnh XT1。 B 371.2 662 。罗^9 A 399.2 663 0丫 V丫0 )f〇〇 rxNH φ Cl C 439.2 664 ^-^〇ch3 〇丫 ΟγΝ丫 yvNH B 305 126516-2 -238 - 200825090 665 oy>〇afN c 304 666 Wn 〇^Th〇^° A 332 667 °y；T；^C B 346 668 Ύ0、 O^O^N Wh C 304 669 。丫。N丫。^^〇CH3 Wnh B 319 670 0丫。丫 N丫。^ Vynh A 319.2 671 OH ΟγΟγΝγΟ^^Ί vv A 305 672 0丫。丫 N丫。^^^〇CH3 WH B 305 126516-2 239 - 200825090 673 y\NH 大 B 359 674 0丫。丫 N丫 yVNH A 303 675 °y；T；^fN B 346 676 Υς 0丫。丫 Ν丫 B 360 677 ΟγΟγΝ丫。^ w A 315 678 0丫。γΝ 丫。^xfN V^YNH 夕 B 331 679 OH 0丫。丫 N 丫 Vynh A 333 680 OH °γ°γΝγ°^^ Vynh A 319 126516-2 -240- 200825090 681 r^r°* 0丫0 丫 N丫0^AJ Vvnh c 344.2 682 °γ°γΝγ°^0 VrNH c 328.2 683 ¢/。 F c 360.2 684 0丫。丫 N丫 〇^^^〇CH3 VrNH (/。 F A 371.2 685 °ΧΎϊ；^° (/。 F B 412.2 686 ο^Ι^ο 丫 yVNH B 279.2 687 0丫0 丫 N丫 Vynh B 305.2 688 B 374.2 126516-2 •241 · 200825090 689 〇丫 yVnh B 400.2 690 °X^:^b C 241.1 691 。产 A 350.2 692 W丫0、人、 WH A 352.2 693 。尸)x。' B 364.2 694 〇Ύ〇ΎΝΥ〇、Ν 人0' WhH C 338.2 695 A 338.2 696 WN丫〇、N 人 WH B 336.2 697 — 324.2 126516-2 -242- 200825090
於裝有磁攪拌棒之圓底燒瓶中，使化合物699a (0.925克， 3.53毫莫耳）溶於DMF (1〇毫升）中。分次添加n•碘基琥珀醯 亞胺（1.59克，7.05毫莫耳），並將反應混合物加熱至5〇它過 夜。於冷卻至環境溫度後，添加吒〇 (25毫升）。過濾產物， 以水，接著以鱗洗滌，獲得白色粉狀混合物（>95%產率）。 將產物699b以本身使用於下一步驟中，未進行任何進一步 純化。
於10毫升圓底燒瓶中，使化合物699b (01克，0·258毫莫耳） 溶於 5 毫升 DME/H2 Ο (4: 1)中。添加 pdCl2(PPh3 )2 (0.018 克，0.0258 毫莫耳）、NazCO3 (0.082克，0.774毫莫耳）及苯基二羥基硼烷 (0.057克’ 0.464宅莫耳）’並使反應混合物回流（got ) 6小時。 於冷卻後，使混合物濃縮，並藉急驟式層析純化（CH2Cl2至 5% MeOH/CH2 Cl2)，產生化合物 699。 126516-2 -243 - 200825090
如汽例699中之相同方式製成 p3c·
化合物700係以如訾点 化合物701係以如眘加 汽例699中之H相同方式製成 "°γΝγ° vA^nh NC"
702 EtO
化合物702係以如會也丨山 貝例699中之η相同方式製成
C 化合物703係以如眘如+ 只例699中之ί目同方式製成
化合物704得、=如γ例699中之相同方式製
705a
NIS, DMF 成
Η ^ 化合物705b係以如實例69卯中之相
CI
丫0 ΝΗ 705 製成 化合物705係以化合物699之相同方式 製成 126516-2 -244- 200825090
〇 化合物706係以化合物699之相同方式製成
〇 化合物707係以化合物699之相同方式製成
化合物708係以化合物699之相同方式製成。 Η
NC 709 化合物709係以化合物699之相同方式製成。
710 Η 0 化合物710係以化合物699之相同方式製成。 化合物 編號 結構 ΝΑ EC5〇 camp (nM) 電喷霧 LCMS [M+l]+ 699 ΟγΟγΝγΟ 〇VxNH C 339.2 126516-2 -245 - 200825090 700 Fm\NH C 357.2 701 n >^〇 ,ιγίΝΗ C 407.2 702 0丫0丫 Nvf^〇 j^VH C 364.2 703 ΟγΟγΝγΟ θ〇^〇ΤίΝΗ C 383.2 704 0丫0丫 N 丫0 ^j〇ViNH C 396.2 705 0丫0丫 "丫0 C 347.2 706 〇丫0丫问丫〇 fx5Ytnh C 331.2 707 〇丫0丫^丫〇 C 343.2 126516-2 -246- 200825090
711 708 VyV0 Β 381.2 709 VyV0 N^v C 338.2 710 λχχττνη C 370.2 製備實例711 步驟A :
CH CI +Et2Zn + TFA + CH2I2 —L_l
711A 於二乙鋅（3.0當量，1_0M，在THF中）在CH2C12(0.2M)中之 溶液内，在〇°C下，添加TFA (3.0當量，逐滴經由添液漏斗）。 在添加完成後，將所形成之混合物於0°C下擾拌15分鐘。然 後將CH212(3.0當量）經由注射器逐滴添加至反應混合物中， 並將所形成之反應物在〇°C下攪拌10分鐘。於所形成之反應 物中’添加己-5-烯酸曱酯（1.0當量），且將反應混合物攪拌 約15小時，使混合物升高至室溫。然後，藉由小心添加取 126516-2 -247- 200825090 HC1水溶液使反應淬滅，且以CH2C12萃取（3x)水層。將合併 之有機相以水，接著以鹽水洗滌，然後以MgS04脫水乾燥， 及在真空中濃縮，以定量產率提供化合物711A。 步驟B :
711A 711B 於室温下，將NaOH水溶液（2.0當量，2.0N)添加至711A (1.0 當量）在THF與MeOH (v/v = 2/1，0.2M)中之溶液内。將混合物 攪拌4小時，然後，於真空中移除溶劑。將所形成之水溶液 以醚萃取，接著使用5M HC1使所形成之溶液酸化。以醚萃 取（3x)水層，並將合併之有機相以水，然後以鹽水洗滌，接 著以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮，以定量產率提供化 合物711B。 步驟C : 、C02H + MeO2CCH2C02K + CDI + MgCI2
OMe
711B 711C 於室溫下，將CDI (1·2當量）添加至711B在THF (0.5M)中之 溶液内。將反應混合物攪拌1小時，然後添加丙二酸單甲酯 鉀鹽（1.5當量）與MgCl2(1.0當量）。將所形成之反應物攪拌約 15小時，接著以HC1水溶液（1.0N)使反應淬滅。以EtOAc萃取 (3x)水層。將合併之有機相以水，然後以鹽水洗務，接著以 ]\^804脫水乾燥，及在真空中濃縮，以定量產率提供化合物 711C。 步驟D : 126516-2 -248- 200825090
711C 711D
將4,6-二羥基-2-巯基-嘧啶（1.0當量）與711C (1·25當量）在 HOAc (1.0Μ)之混合物加熱至回流，並將其在此溫度下攪拌 約15小時。然後，使反應混合物冷卻，並於真空中濃縮， 且將所形成之殘留物於矽膠上使用急驟式管柱層析純化， 提供化合物711D (37%產率）。 步驟E :
於室溫下，將Mel (1·8當量）添加至711D (4.0克，17.86毫莫 耳）在DMF (0·3Μ)中之懸浮液内。將反應混合物在室溫下攪 拌約15小時，然後倒入水中，並使所形成之溶液經過燒結 漏斗過濾。將所收集之固體物質以水洗滌，及在真空下乾 燥，提供化合物711Ε (96%產率）。 步驟F :
+ m-CPBA
於室溫下，將m-CPBA (2·0當量）添加至711E (1.0當量）在 CH2C12((U5M)中之懸浮液内。在攪拌3小時後，以Me2S (3.0 126516-2 -249- 200825090 當量）使反應淬滅，及於真空中濃縮，提供粗產物，將其以 己烧/EtOAc (v/v = 3/1)洗務，提供化合物711F，為颯與亞颯之 混合物（90%產率，w/w = 1/2)。 步驟G :
於室温下，將戊_2_炔小醇（2.0當量）逐滴添加至NaH (2.0當 量）在THF中之懸浮液内。將反應混合物攪拌1小時，提供 透明溶液，然後，於其中逐滴添加711F (1.0當量）在DMF中 之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌約2小時，接著以HOAc (2.0當量）使反應淬滅。將所形成之溶液以EtOAc稀釋，並相 繼以0.1MHC1、水及鹽水洗滌，然後以MgS04脫水乾燥，及 在真空中濃縮。將所形成之殘留物於矽膠上使用急驟式管 柱層析純化（溶離劑：己烷/012(：12/£八（¥/¥~ = 7/3/2))，提供化 合物 711 (50% 產率）。電喷霧 MS [M+l]+329.2· 使用上述方法與適當物質，製成化合物712-739 : 化合物 編號 結構 電喷霧 LCMS [M+l]+ 712 ΟγΟγΝγΟν^^ Vynh 329.2 713 〇丫 ΟγΝ丫 0^^ αΥϊΝΗ 329.2 714 。丫。丫 Ν丫 0^^ AV 317.2 126516-2 -250· 200825090 715 °γ°γΝγ0^^ Vtnh 0 331.2 716 °y°yV0'^/^' 〇yvNH 343.2 717 0丫 ΟγΝ 丫 γγΝΗ 315.2 718 °ΧΎΤ；/^ 343.2 719 〇γ〇γΝγ°ν>^^ Vynh 357.2 720 ΟγΟγΝ^Ο^^ αΥγ 315.2 721 0丫丫。^^^^ Λινη 329.2 722 Ο丫。丫 Ν丫。 λΥγ 327.2 723 OMe ΟγΟγΝγΟ^^^ Wh 305 724 〇Η ΟγΟγΝγΟ^^1^ w 305 126516-2 -251 - 200825090 725 OH 0丫。γΝ丫 VVH 319 726 〇丫〇丫 N 丫 yVNH 305 727 °γ°γΝγ°ν^^ yVNH 291 728 〇t〇tny〇^^〇h Vinh 305 729 OH ΟγΟγΝγΟν^^ yvNH 291 730 WN Wh< 289 731 。丫。丫 N丫 yvNH 329 732 ΟγΟγΝγΟ^^^ yVNH 275 733 〇Ύ〇ΎN丫0 yVNH 289 126516-2 252- 200825090 734 yVNH 303 735 ΟγΟγΝγΟν^^ yVNH 315 736 OH 〇丫。丫 N丫 yvNH 333 737 OH ΟγΟγΝγΟν^^ Vynh 319 738 ΟγΟγΝγΟ^^^ vv 287 739 0 丫。丫 y。 337.1 製備實例740
步驟1 : 126516-2 -253 - 200825090
H2N
nh2
F
OH 740A
將丙二醯胺（40.00 克，392.22 毫莫耳）與 NaOEt (21%，292.00 毫升，784.53毫莫耳）在MeOH (1升）中之混合物於室溫下攪 拌1小時。然後，將二氟醋酸乙酯（58.00克，467.74毫莫耳） 添加至反應混合物中，並將反應物加熱至回流，且將其在 此溫度下攪拌約15小時。使反應混合物冷卻至室溫，並藉 過濾收集固體產物，及相繼以EtOH、EtOAc及己烷洗滌，接 著在真空下吸乾，提供45.0克產物，為白色粉末（71%產率）。 步驟2 :
將化合物740A (10.50克，64.81毫莫耳）、化合物740B (14.90 克，80.98毫莫耳）及胺基磺酸（6.29克，64.84毫莫耳）之混合 物加熱至165°C，並將其在此溫度下攪拌30分鐘。然後，使 反應混合物冷卻至約70°C，接著倒入CH2Cl2/MeOH之混合物 (1 ·· 1，50毫升）中，及過濾所形成之溶液。然後，將藉過濾 收集之固體以CH2Cl2/MeOH (1 : 1)重複洗滌，並將溶離液合 併，及在真空中濃縮，提供化合物740，為白色結晶（3.30克， 17%)。 使用上述方法與適當物質，製成化合物742, 743, 745, 746, 126516-2 -254- 200825090 748, 750, 752, 754, 757 及 812 : 化合物 編號 結構 電喷霧 LCMS [M+l】+ 742 OMe 405.2 743 。产F 285.1 745 〇τ〇γΝγΙΡ | Vt£r° 431.2 746 311.2 748 °^iXf 297.2 750 °^I^F 271.1 752 °1 < 283.2 126516-2 -255 - 200825090
步驟A :
將NIS (6·72克，29·9毫莫耳）添加至758A (5克，21毫莫耳） 在DMF (70毫升）中之溶液内。將反應混合物加熱至5〇t：，並 將其在此溫度下攪拌約15小時。然後，使反應混合物冷卻 至室溫’且添加水（1〇〇毫升）。過濾所形成之溶液，並將所 收集之固體以水，然後以醚洗滌，提供化合物758B，為黃 色知末（65 /。產率），使用之而無需進一步純化。 步驟B : 126516-2 -256 - 200825090
將CuCN (0.246克，2.75毫莫耳）添加至758B (1.0克，2·75毫 莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液内。使反應物於Ν2下回流2 小時。於冷卻至室溫後，添加Η20 (50毫升）。將已沉澱之 產物過濾，以水，接著以醚洗滌，而得16 (95%產率）。 步驟C :
將 m-CPBA (0.936 克，4.18 毫莫耳）添加至 758C (0.55 克，2_09 毫莫耳）在CH2C12(15毫升）中之溶液内。將所形成之反應物 在室溫下攪拌4小時，然後添加Me2 S，並將所形成之溶液 再攪拌10分鐘，及在真空中濃縮。以10毫升ch3cn/h2o(i ·· 1)稀釋所形成之殘留物，並將所形成之溶液於室溫下攪拌 12小時，接著在真空中濃縮，且藉預備之TLC純化（15%
MeOH/DCM)，提供化合物 758。電喷霧 MS : [MH+] = 262.1 使用上述方法與適當物質，製成化合物759與760 : 化合物 編號 結構 電喷霧 LCMS [M+l]+ 759 0丫0丫 问丫〇 ncVyNH 288.2 126516-2 •257 - 200825090
步驟A :
於A下，將發煙ηΝ03 (0.9毫升）逐滴添加至761A (0.5克， 1.81毫莫耳）在h〇Ac (1.8毫升）中之溶液内。將反應物加熱至 l〇〇°C，並將其在此溫度下攪拌3〇分鐘，然後，將反應混合 物倒入冷水（5毫升）中。單離所形成之沉澱物，並以乙腈（1 毫升）洗滌，而得化合物761B (0.3克，51%)。電噴霧MS : [MH+] =322.2 步驟B :
126516-2 •258- 200825090
將Zn粉（0.47克，7.2毫莫耳）添加至761B (0.23克，〇j2毫莫 耳）在HOAc (3毫升）與MeOH (2毫升）中之溶液内，並將所形 成之反應物於室溫下擾拌約18小時。過濾反應物，並在真 空中濃縮濾液，以提供殘留物，使其溶於CH2C12(2毫升）中。 於所形成之》谷液中添加Et：3 N (2宅升）’然後為酷酸酐（2毫 升）。將所形成之反應物於室溫下攪拌24小時，接著在真空 中濃縮，且將所形成之殘留物於矽膠上使用急驟式管柱層 析純化（溶離劑：MeOH/CI^Cldv/v = 10/97))，提供化合物761 (0.15 克，62%)。電喷霧 MS : [MH+] = 334.2 製備實例762
步驟A : F
〇
NaOEt EtOH
762A 將三氟醋酸乙酯（8·8毫升，73.5毫莫耳）慢慢添加至丙二醯 胺（5克，49毫莫耳）與NaOEt (21%，在EtOH中，36.5毫升，98 耄莫耳）在EtOH (50耄升）中之懸浮液内。將所形成之反應物 放置在氮大氣下，加熱至回流，並將其在此溫度下授拌約 20小時。然後過濾反應混合物，且將所收集之黃色固體以 126516-2 -259 - 200825090
EtOAc，接著以EtOH洗滌，提供化合物762A。 步驟B :
將化合物711C (0.8克，4.2毫莫耳，按上文製備實例711步 驟C中所述製成）添加至762A (0.5克，2_8毫莫耳）在HOAc (1.5 毫升）中之溶液内。將所形成之反應物加熱至120°C，並將 其在此溫度下攪拌20小時，然後，使反應物冷卻至室溫， 及在真空中濃縮。將所形成之殘留物於矽膠上使用急驟式 管柱層析（溶離劑·· 3% MeOH/CH2Cl2)，接著預備之TLC (5% MeOH/CH2Cl2)純化，提供化合物762。
〇
126516-2 -260- 200825090 步驟A :
MeO Ο Η
〇 765Α Ο Η
將Ν-碘基琥珀醯亞胺（40克，177毫莫耳）添加至765Α (15 克，88毫莫耳）在TFA-TFAA之混合物（300毫升，30毫升）中之 溶液内，並將所形成之反應物加熱至85°C，並將其在此溫 度下攪拌約15小時。然後，使反應物冷卻至室溫，及在真 空中濃縮。使所形成之殘留物於200毫升H20與100毫升 EtOAc之間作分液處理。收集沉澱物，且以H20與EtOAc洗 滌，接著在真空中乾燥，而得化合物765B (20.2克，78%)。 步驟B :
Me〇 〇 Η
〇 765B
765C
將Na2C03(27克，300毫莫耳）與PMBC1(34毫升，300毫莫耳） 添加至765B (20克，100毫莫耳）在DMF (300毫升）中之溶液 内。將所形成之漿液加熱至50°C，並將其在此溫度下攪拌 約15小時。然後，使反應物冷卻至室溫，並於H20 (250毫升） 與EtOAc (500毫升）之間作分液處理。分離有機層，且以 H20，接著以鹽水洗滌，然後以MgS04脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮。使所形成之殘留物經過矽膠墊片過濾，以 EtOAc_己烷（1 : 10)，接著以EtOAc-己烷（1 : 1)溶離。在真空中 濃縮濾液，且使殘留物自DCM與己烷再結晶，而得765C (16·6 126516-2 -261 - 200825090 克，310/〇) 〇 步驟C :
765C 765D 將鐵化鋰（15·3克，114毫莫耳）添加至765C(153克，28.5毫 莫耳）在EtOAc (300毫升）中之溶液内。將所形成之漿液攪
摔’加熱至85°C，並將其在此溫度下攪拌約15小時。使反 應此合物冷卻至室溫；然後添加水（1〇〇毫升），且將所形成
之溶液轉移至分液漏斗。分離水層，並藉由添加1N Na〇H 來到鹼性pH，接著以醚洗滌鹼化溶液。然後藉由添加1Ν Ηα 將水層調整至pH = 1，及以EtOAc萃取所形成之酸性溶液。 將合併之有機萃液以1N硫代硫酸鈉溶液洗滌，以MgS〇4脫 水乾燥，接著過濾，及在真空中濃縮，提供化合物765D (13.5 克，90%)。
765D 765E 將氯化草醯（〇·2毫升，2·32毫莫耳）添加至76SD(1〇克，191 笔莫耳）在CH2Cl2(i〇毫升）中之溶液内，接著添加一滴dMF。 將所形成之混合物於室溫攪拌3〇分鐘，然後在真空中濃 縮。所形成之殘留物溶於CH2C12(10毫升）中，並於所形成之 溶液中，添加烯丙基胺（0·2毫升，19·8毫莫耳）。將所形成之 126516-2 -262- 200825090 反應物在室溫下攪拌約15小時，接著以CH2C12(10毫升）稀釋 反應混合物，且以IN HC1洗滌。分離有機層，以鹽水洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥’及在真空中濃縮。將所形成之殘留物於 矽膠上使用急驟式管柱層析純化（溶離劑：Et0Ac_己烷，i : 1)，提供化合物765E (0.61克，60%)。
765E 765F 於密封管中，將EtsN (0.42毫升，2.99毫莫耳）與Pd(〇Ac)2(38 毫克，〇·17毫莫耳）添加至765E (1_0克，1.91毫莫耳）在DMF (6
毫升）中之溶液内。將所形成之反應物於8yc下加熱，並將 其在此溫度下攪拌約15小時，然後冷卻至室溫，且經過石夕 藻土過濾。在真空中濃縮濾液，並將所形成之殘留物於石夕 膠上使用急驟式管柱層析純化（溶離劑·· EtOAo己烷，1 ··丨）， 提供化合物765F (0.27克，36°/〇)。 步驟F :
蕭 765G 765H 使 765F (262 毫克，0.60 毫莫耳）在 DMF/THF (1 : 1，12 毫升） 中之溶液冷卻至(TC，並添加NaH (30毫克，1.18毫莫耳，95% 油分散液）。將所形成之反應物在下攪拌約3〇分鐘，然 後添加碘甲烷（0j毫升，L60毫莫耳），且將反應物在室溫下 126516-2 •263 - 200825090 攪拌約15小時。以水使反應淬滅，並分離水層，且以 萃取。使合併之有機萃液以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃2 縮。將所形成之殘留物於矽膠上使用急驟式管柱層析純化 (>谷離劑· EtOAc-己烷，1 : 1)，提供化合物765G (5毫克， 產率）與765H (121毫克，90%)。 步驟G :
765H 〇
將TFA (0.5耄升）與Tf〇H (〇·1毫升）添加至765H (1〇〇毫克， 0.22耄莫耳）在CH2C12(6毫升）中之溶液内。將所形成之反應 物於室溫下攪拌約15小時，然後在真空中濃縮，提供粗製 殘留物，將其使用預備之TLC純化（溶離劑：醋酸/CH2Ci2/
Et〇Ac，1 : 10 : 1〇) ’提供化合物765 (12毫克，26%)。電噴霧 MS [M+l]+208.1 步驟A : 126516-2 製備實例766與767
766 767 -264- 200825090
1)Et2N-聚合體 TMSNCO
766A
MeONH2-HCI
2)丙二酸 HOAc, Ac20 70 °C 將二乙胺基甲基-聚苯乙烯（40克，3.2毫莫耳/克，128毫莫 耳）添加至甲氧基胺鹽酸鹽（5.0克，60毫莫耳）在MeOH (300 毫升）中之溶液内。將反應混合物攪拌1小時。然後添加 TMSNCO (8.1毫升，60毫莫耳），並將溶液攪拌4小時。過濾 聚合體，並以MeOH (各50毫升）洗滌兩次。移除揮發性物質， 並使殘留物溶於醋酸（40毫升）中，接著添加丙二酸（5.1克， 60毫莫耳）與Ac20 (40毫升）。將混合物在70°C下加熱10小 時。在真空中濃縮反應物，並使殘留物溶於MeOH (100毫升） 中，攪拌10分鐘，及濃縮。將所形成之殘留物在1 : 1 EtOAc/ Et2〇中研製，並過濾，獲得34 (4·2克）。 步驟B :
766
767
766A 將胺基磺酸（613毫克，6.32毫莫耳）添加至3-酮基-庚酸甲 酯（2.0克，12.6毫莫耳）與766Α(1·0克，6·32毫莫耳）之混合物 中。將混合物在140°C下加熱4小時。使所形成之殘留物溶 於10毫升MeOH中，過濾，並使用Gilson HPLC分離，獲得純 766 與 767。電喷霧 MS [Μ+1]+267·1 使用上述方法與適當物質，製成化合物768-779 : 126516-2 -265 · 200825090 化合物 編號 結構 電喷霧 LCMS [M+l]+ 768 丫 N Nv〇Me 239.1 769 y^YNv〇Me Γ 293.1 770 OMe yVNH 293.1 771 OMe 〇丫0丫 Nvf^〇 Vynh 292.2 772 H 〇丫0丫 N 丫0 VvN、0Me 306.3 773 OMe 〇丫0丫 N>Sf^〇 Vynh 306.31 774 〇丫0丫 *^丫〇 VV、〇Me ΝΑ 126516-2 -266- 200825090 775 CpMe 〇丫0丫 问丫〇 yVNH NA 776 OEt 丫 N WNH 307.1 777 yy、。B 307.1 778 OEt 〇^r〇丫 Nvf^〇 Vynh 281.1 779 。产t 281.1 ΝΑ =不可取得 式（I)之其他說明性化合物，包括但不限於化合物796-810， 其係描述於下文： 化合物 編號 結構 電喷霧 LCMS [M+l】+ 796 0 。声 322.2 126516-2 -267- 200825090 797 ViNO 322.2 798 0丫0 丫问丫0 Vynh 343.2 799 丫 Nv^O Τϊ%^〇 343.2 800 °m; / ο、Me 307.2 801 OMe s 0丫0丫 N>Y>0 Vvnh 307.2 802 〇丫〇丫问丫〇 Τ' 295.2 803 Η O丫 0丫问丫〇 269.1 804 Η 〇丫〇丫问丫〇 309.2 805 9Η 〇丫〇丫 Ν 丫〇 vvnh 253.1 126516-2 -268- 200825090 806 Η W'〇H 253.1 807 。赞 193.1 808 〇γΝγΝγ〇 yVNH 222.2 809 °Y°YnY^f yVNH 253.1 810 °^IXF 211.1 製備實例811
OH 811A
.HCI NaOMe, MeOH 回流 步驟A : 將丙二酸二乙酯（2.96克，18.48毫莫耳）與NaOMe (25重量 %，在MeOH中，10.75克，49.76毫莫耳）之溶液添加至2-氟基 乙脒鹽酸鹽（2.0克，17.77毫莫耳）在MeOH (20毫升）中之溶液 内。將所形成之反應物加熱至回流，並將其在此溫度下攪 拌約15小時。使反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮，
811 126516-2 -269- 200825090 且以水（20毫升）稀釋所形成之殘留物。將所形成之溶液使 用濃HC1中和，並將所形成之固體藉過濾收集，相繼以H20 與Et20洗滌，然後吸乾，提供化合物811A，為淡褐色粉末 (1.8 克，69%)。
步驟B
811B
將化合物811A (0.1克，0.694毫莫耳）、化合物811B (0.295克， 1.39毫莫耳）及胺基磺酸（0.034克，0.347毫莫耳）之混合物加 熱至130°C，並將其在此溫度下攪拌約2小時。然後，使反 應混合物冷卻至室溫，並倒入CH2Cl2/MeOH之混合物（1 : 1， 1毫升）中。將所形成之溶液使用急驟式管柱層析純化（溶離 劑：自20%至50% EtOAc/己烷之梯度液），提供化合物811產 物，為白色固體。
使用上述方法與適當物質，製成化合物741，744, 747, 749, 751, 753, 755 及 756 :
126516-2 -270- 200825090
744 0 丫0γΝγ> Vynh 267.1 747 0 丫0 VVNH 293.2 749 °y°yny^f Vynh 279.2 751 0 丫0 Vynh 1 285.2 753 °Ί < C(XF 265.1 755 〇丫0 γΝγ^ρ vynh 281.2 756 F 307.2 製備實例813
步驟A : 126516-2 -271 - 813 200825090
於室溫下，將K2C03 (0.35克，2.54毫莫耳）添加至化合物102 (0.4 克，1·69 毫莫耳）與 BrCH2F (0.21 克，1.86 毫莫耳）在 DMF (5.0 毫升）中之溶液内。將所形成之混合物攪拌過夜。以醋酸乙 酯稀釋反應混合物，並以HC1水溶液（0.5N)中和。將有機相 以水洗滌（3x)，脫水乾燥（Mg2 S04)，及在真空下濃縮，提供 粗產物，將其使用PTLC純化（CH2Cl2/MeOH = 20/1)，獲得產物 813 (5 毫克），電噴霧 MS [Μ+1]+269·1· 製備實例814 Η
步驟A :
於室溫下，將Cs2C03 (1.30克，3.99毫莫耳）添加至化合物 711E (0·39 克，1.33 毫莫耳）與 BrCHF2(0/79 克，6.05 毫莫耳）在 DMF (5.0毫升）中之溶液内。將所形成之混合物攪拌過夜。 126516-2 -272 - 200825090 以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並以HC1水溶液（〇·5Ν)中和。 將有機相以水洗滌（3χ)，脫水乾燥（Mg?SO4)，及於真空下濃 縮’提供粗產物，將其使用石夕膠管柱層析純化（Et〇Ac/己烧 梯度液），提供化合物814A (0.15克）。 步驟B :
°V°V^N^SMe L 1 I c 1)CH3C03H,CH2CI2; 2) cs2co3/dmf /0F ^ c: 814A 814 於至溫下，將CH3 CO3 H (0.30毫升，1.4毫莫耳）添加至814A (80毫克’ 0.234耄莫耳）在CH2 (¾ (2.0毫升）中之溶液内。將混 合物攪拌3小時，然後以Me2S(10,0當量）使其淬滅。以醋酸 乙酯稀釋反應混合物，並以水洗滌（3x)。將有機相以鹽水洗 滌，脫水乾燥（Mg2S〇4)，及在真空下濃縮，提供粗產物， 使其溶於DMF (2.0毫升）中，並以Cs2C〇s (91.6毫克，0.281毫 ( 莫耳）處理。將混合物攪拌1小時，接著，將其以醋酸乙酯 稀釋，且以HC1水溶液（〇·5Ν)中和。將有機相以水洗滌（3χ)， 脫水乾燥（M&S04)，及在真空下濃縮，提供粗產物，將其 使用逆相Gilson分離純化，以提供化合物814(6〇毫克），電喷 霧 MS [Μ+1]+313·2· 使用上文製備實例813與814中所述之方法，並在步驟Α 中取代適當溴基化合物’製成化合物: 126516-2 -273 - 200825090 化合物 編號 結構 電喷霧 LCMS [M+l]+ 815 A 297.2 816 yv 丫 287.2 817 0丫0丫 N 丫0 /0 255.1 818 〇γ0γΝγ〇 yVN^F 283.2 819 Η 255.1 820 0丫0 丫 ^*丫〇 νγΝ-^Ρ 269.1 821 °^ψχ 301.2 822 °^T>F 319.2 823 327.2 824 °χΧτ° 309.2 126516-2 -274- 200825090 825 °y；T° 269.1 826 。读。 A 339.2 827 283.2 828 °tl；T〇 /X 301.2 829 °m° 」F如 319.2 830 °^ψ° 6入 327.2 831 XXT x/ F^F 327.2 832 。梦。 255.1 833 °m° 297.2 126516-2 -275 - 200825090 製備實例834 Η
步驟1 :
834A EDC >90%
BnOH
834B
於4-戊烯酸（834A，60克，0.594莫耳）與苄醇（56毫升，0·54 莫耳）在二氯甲烷（1升）中之溶液内，在〇°C下，添加EDC (207 克，1.08莫耳），並將反應物攪拌直到均勻（〜5分鐘）為止。 然後添加DMAP (6.7克，0.054莫耳），並使反應混合物溫熱至 室溫，接著於氮氣下再攪拌2小時。將反應混合物以IN HC1 (水溶液），然後以飽和NaHC03(水溶液）洗滌，接著以硫酸 鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，以接近定量產率（>95%)提 供化合物834B。 步驟2 : . 2 0s04(觸媒）〇、八
Nal04>
834B 67% 834C 於化合物834B (2.3克，0.012莫耳）與水中之4%四氧化餓（3 毫升，0.04當量）在3 : 1 (v/v) THF/H20 (45毫升：15毫升）中之 溶液内，添加過碘酸鈉（7.7克，0.036莫耳），並將所形成之 反應物於氮氣及室溫下攪拌過夜。接著添加過碘酸鈉，且 沉澱物係自所造成之放熱而形成。過濾反應混合物，以硫 酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。將所形成之殘留物於矽 126516-2 -276- 200825090 膠上使用急驟式管柱層析純化（0-20% EtOAc/己烷），提供化 合物 834C (1.6 克，0.083 莫耳，67%)。 步驟3 :
CFzBr? 834C P_e2)3 63%
834D OBn
於六甲基磷三醯胺（25·4克，0.156莫耳）在THF (300毫升）中 之溶液内，在-78°C下，添加二溴基二氟甲烷（16.4克，0.078 莫耳），並使所形成之懸浮液溫熱至室溫。添加化合物834C (7.5克，0.039莫耳），且使RM於66°C及氮氣下回流過夜。過 濾反應混合物，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。將 所形成之殘留物於矽膠上使用急驟式管柱層析純化（0-10% EtOAc/己烧），以提供化合物834D (5.5克，0.024莫耳，62%)。 步驟4 : H2, Pd/C 幾乎100%
F 0 F^^A〇Bn 834D
F Ο F 人 834E
於化合物834D (5.5克，0.024莫耳）在EtOAc (120毫升）中之 溶液内，添加10% Pd/C (1.3克，0.05當量），並將所形成之溶 液於帕爾振盪器中在50 psi氫氣下放置過夜。然後過濾反應 混合物，並在真空中濃縮濾液，提供化合物834E (3·3克，0.024 莫耳，>99%)。 步驟5
CPI, MgC12 K02CCH2C02Me
OMe 834F 於化合物834E (6克，0.0434莫耳）在THF (150毫升）中之溶 液内，添加CDI (8.5克，1.2當量），並將所形成之反應物於 126516-2 -277- 200825090 至溫及氮氣下攪拌1小時。然後添加MgC12 (4.1克，1當量） 與丙一酸單甲酯鉀鹽（10·2克，丨.5當量），並將所形成之反應 物於至溫及氮氣下攪拌過夜。接著，使反應混合物於IN HC1 (水溶液）（200毫升）與EtOAc (2〇〇毫升）之間作分液處理。收 集水層’並以EtOAc (3 X 100毫升）萃取，且將合併之有機層 以鹽水（50毫升）洗務，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮。將所獲得之粗製殘留物於矽膠上使用急驟式層
析純化（0-20% EtOAc/己烧），提供化合物834F (6.7克，0.0347 莫耳，80%)。 步驟6 : 0
Et0CH2CH20H 145 °C
於巴比妥酸（7克，U當量）與化合物834F (9.7克，〇·〇5莫 耳）在EtOH (15毫升）中之溶液内，添加胺基磺酸（2.4克，〇β5 當量），並將所形成之反應物於147°C下攪拌4小時。使反應 混合物在真空中濃縮，且將所形成之殘留物以熱水研製三 次，提供化合物834 (2克，0.007莫耳，15%)。 製備實例835 Η
126516-2 -278 - 835 200825090
於胺基磺酸（417毫克，1當量）存在下，將N-環丁基巴比妥 酸（782，4.3毫莫耳）與化合物834F (1克，1.2當量）在140°C下 加熱2小時。使混合物懸浮於10毫升DMF中，然後過濾此懸 浮液。將濾液以二十次注射，注入Gilson HPLC中，並於C18 管柱上純化，以水/乙腈中之0.1% TFA (梯度液10-100%水/乙 腈，在25毫升/分鐘之流率下）溶離，提供化合物835 (滯留 時間：10.1分鐘；120毫克，0·037毫莫耳，9%)。 製備實例836
在15毫升微波小玻瓶中，於二氟巴比妥酸（1克）與化合物 834F (1克）之混合物中，添加醋酸（3毫升）。將小玻瓶密封， 並將所形成之溶液於180°C下微波20分鐘。然後，在真空中 濃縮反應混合物，且於矽膠上使用急驟式層析純化（0-80% EtOAc/己烷之梯度溶離）。收集自管柱溶離出之藍色UV譜 126516-2 279- 200825090 帶，並在真空中濃縮，且將所形成之殘留物使用預備之TLC (2 ·· 1 EtOAc/己烷）純化，提供化合物836 (40毫克，3%)。 使用上文製備實例834-836中之所述方法，以適當二氟/3-酮酯及巴比妥酸或巴比妥酸衍生物，製成化合物837-844 :
化合物 結構 837 。梦 F人F 838 839 °γ°γΝγ〇 Vynh 840 ΟγΟγΝγΟ Vynh F人F 841 F 842 0 丫 W〇hf2 vVnh F 843 0 丫 Wchf2 yvNH 126516-2 -280- 200825090 O^/O N^/CHF2 yVnh 844 F^F 菸鹼酸受體檢測 本發明化合物之菸鹼酸受體催動劑活性係藉由追蹤弗斯 科林（forskolin)所刺激cAMP蓄積在細胞中之抑制，使用 MesoScale Discovery cAMP <貞測套件，按照製造者之擬案測定。 簡言之，係將表現重組人類菸鹼酸受體（NAR)之中國大頰鼠 卵巢（CHO)細胞以酵素方式採集，在磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS) 中洗滌IX，並於3xl06個細胞/毫升下再懸浮於含有0.5 mM IBMX之PBS中。將十微升細胞懸浮液添加至含有10微升待 測化合物之384-井板之各井中。將待測化合物以含有6 // Μ 弗斯科林（forskolin)之PBS稀釋。於添加細胞後，將板在室溫 下培養30分鐘。將含有cAMP-標記之溶胞緩衝劑依照製造者 之擬案添加至各井（10微升/井）中。然後，將板培養45分鐘 至過夜。在讀取之前，將10微升讀取緩衝劑添加至各井中， 並將板在Sector 6000板成像器中讀取。使用各板上操作之標 準曲線，使信號轉化成cAMP濃度。化合物EC5G值係自待測 化合物之濃度梯度液測得。 本發明之式（I)化合物，及其鹽、溶劑合物或酯類，具有 cAMP EC5 〇值小於約10,000 nM，較佳為約1000 nM或較少，更 佳為約500 nM或較少，又更佳為約100 nM或較少。 實例 1，5, 10, 29, 39, 71，101-116 及 118-135 具有 cAMP EC50 值為 100 nM或較少。 126516-2 -281 - 200825090 當使用上述檢測法測定時，所選定之本發明說明性化合 物之活性，係呈現於下表中： 所選定之本發明說明性化合物之菸鹼酸受體催動劑活性 化合物 編號 結構 NAEC50 camp (ηΜ) 11 0γ°γΝγ0Μθ Vxnh 125.0 35 0丫0丫 N 丫0 jiNn〇 9.0 90 0丫 ΟγΝ丫 I F 475.3 74 〇丫0 WA^nh f 183.0 102 〇丫0丫 N 丫0 γγΝΗ 〇 31.0 103 °γ°γΝγ〇 Vynh α1。 74.3 104 °tYX° c/。 47.0 107 °ΧΎΤ； 0 18.7 108 ΟγΟγΝγΟ ΥΥΝΗ ° 28.0 112 0丫0 丫 γγΝΗ 14.4 126516-2 -282- 200825090 116 αΥϊνη 12.6 117 0丫0丫 N 丫0 v\NH 155.0 118 VVNH 4.2 119 N ·ν^〇 ΟΛνη 10.1 122 Vynh Ο 5.3 123 0丫0丫 问丫0 ΛΤίΝΗ 4.3 124 ΟγΟγΝγΟ cmNH 78.5 125 〇·ΐγ^〇 丫 N αΥτ 1.2 126 〇Ύ〇 丫 ν Υυνη cr^ 0 26.5 127 °ΧΎΧ° JD1。 57.3 128 丫 Ν >^0 γγΝΗ W 0 6.3 129 ΟγΟγΝγΟ γγΝΗ Ο 106.5 126516-2 - 283 - 200825090 135 °xYx° ο7。 4.8 223 0tYi； y。 F 26.45 229 °γ°γΝγ〇 〇nNH 47.4 241 〇Ύ〇 丫 N\^〇 CUiN^ 12.95 262 Vtnh 0 49.9 266 〇丫0 丫问丫〇 αΥτ 1.2 268 °γ°γΝγ〇 ρΛΝΗ 2.1 292 0丫0丫 Ν 丫0 (τηΝΗ 300 297 〇丫0丫 问丫〇 vv cr^ 0 56.75 512 ΟγΟγΝ^Οχ^^ w 95.5 589 ΟγΟγΝγΟχ^^ VlNH 33.8 645 °γ°γΝγ0-^ yVNH 26.2 126516-2 •284- 200825090 666 63.3 691 。产、《Χ。' 47.5 712 ΟγΟγΝγ0^^ VVNH 57.0 713 〇 丫 丫。 〇ΥχΝΗ 22.0 714 〇γ〇γΝγ〇-^^ λΓχνη 66.0 715 Vynh 〇 671.0 716 〇丫 ΟγΝ 丫 〇yr 171.5 717 0丫。丫 N 丫 Vynh 259.0 718 °ΧΎΤ；/^ 1 162.5 719 0 丫0ύν 丫0 ΥΥΝΗ 152.0 720 〇γ〇γΝγ〇^^ δ3Λνη 89.5 126516-2 -285 - 200825090 721 。丫。γΝ 丫。^^^ 225.5 722 。丫。γΝ丫。·^^ JV 111.5 723 〇Me ΟγΟγΝγΟν^^ yVNH 296 724 OH 〇丫。丫 N 丫 yvNH 59.5 725 OH 〇 W丫 VlNH 675 726 ΟγΟγΝγΟ^^ ^NH 219 727 〇丫〇丫 yVNH 179 728 0丫 ΟγΝ丫 yVNH 26.2 729 OH 0丫。丫 N丫。·^^"^ vv 49.9 730 〇γ〇γΝ Wh< 155.8 126516-2 -286· 200825090 731 。丫。丫 N 丫。^·^^ Υϊνη 177.4 732 0 丫〇丫问 丫 VlNH 95.5 733 0 丫 yVNH 52.6 734 〇γ〇γΝγ〇ν^^ Vynh 71.8 735 〇Υ〇Ύν 丫 vVnh 94 736 OH Ο Υ° γ Ν yvH 32.9 737 ΟΗ 〇υ〇ύν 丫 VrNH 59.5 738 Ο丫。γΝ丫 WH 33.8 739 ΟγΟγΝ 丫 Vvnh 136.8 126516-2 -287 - 200825090 740 130 741 123 742 。於 A OMe 1068 743 212.5 744 128 745 0丫丫4 l Vca° 10000 746 F 0 丫0 1402 747 °^ιχρ 1233 126516-2 -288 - 200825090 748 。产F 286 749 182.5 750 1892.5 751 °^x；rF 1 487 752 °Ί < .〇γΝ^ρ Vynh 248 753 °Ί < CiXf 228 754 °Y°YnY^f Υυνη 308 755 0丫0γΝγ"τ Vynh 286 759 〇丫0丫 ν 丫0 nc\\nh 2326 760 0丫0 丫 N 丫0 ncWnh 10000 126516-2 -289- 200825090 763 N<i;^CF3 Vynh 7734 764 Vynh 8922 768 〇丫〇丫问丫0 VV^OMe 383.5 769 YV^OMe Γ 19 770 CDMe 0丫0丫 "丫〇 yv 908 771 〇Me 。产： 17 772 〇丫0丫 N 丫0 W、0· 39 773 〇Me °^1； 48.5 774 0丫0丫 "丫〇 YV^OMe 28.0 126516-2 -290- 200825090 776 OEt yv 10000 111 0r°rV° 5600 778 OEt N >^0 Vynh 9150 779 Vyn'〇- 2851 780 。产 36 781 °^ψ; 68 782 94 783 64 784 °r°lV° ViNn〇 17.9 126516-2 -291 - 200825090 786 °^ψ° 5331 787 0y；x0 ? 681.5 788 38.5 789 88 791 50 792 °^iHU 44 796 〔。〕 N 〇·^〇 丫 N Vynh >10000 797 ^V〇 >1000 798 ?9 〇丫。丫 Νγ〇 yVNH >10000 126516-2 -292. 200825090 799 0y°yV° >10000 800 °ΧΧΙ° ρ 0 L〇Me >10000 801 OMe s 〇γ〇γΝγ〇 Vynh >10000 802 Η XXX.F 12 803 Η 0丫 0丫 N 丫0 /0 3450 804 Η 〇丫〇丫 Νγ〇 W^F 178 805 pH yvNH 2063 806 H N s^O yYNOH 7。 256 807 。赞 >10000 808 ΟγΝγΝγΟ Υϊνη >10000 126516-2 -293 - 200825090
809 187 810 。资F >10000 811 y。 22 812 °Y°vnY^f Vynh 40 813 〇丫0丫 N 丫0 256 814 0丫0 yv 丫 161 815 〇·^/〇 丫 N 10000 816 yv 丫 291 817 〇^j/〇 丫 n WA/N^F / 〇 1450 818 丫 Νγ0 WN—F 7。 308 126516-2 -294- 200825090 819 〇<^/〇丫 N yvN^F 1536 820 yVN^F 10000 821 °yJaF 142 822 y；T>F 10000 823 10000 824 ^I；T° 91 825 °y；T° 616 826 °tl；T〇 A 3251 827 °^T° 690 828 °XTT° /x 407 126516-2 -295 - 200825090 829 XXT / 士 882 830 °m° A 112 831 °^ψ° 531 832 °y；T〇 304 833 °m° 511 化合物834-844之活性亦使用上述檢測法測定，而所度量 之EC5 〇值範圍為約3 nM至約1600 nM。 t 數種本發明其他化合物之活性係於前文在本專利說明書 中以A、B*C顯示。熟諳此藝者應明瞭的是，本文所述二 發明:匕合物係顯示優越菸鹼酸受體催動劑活性。雖然本發 :已釔配上文提出之特殊具體實施例加以描述，但許多其 替代方式、修正及其他變異將為一般熟諳此項技藝者所明 瞭。所有此種替代方式、修正及變異儀意欲落在本發明之 精神與範圍内。 126516-2

Claims (1)

  1. 200825090 十、申請專利範圍： 1. 一種具有下式之化合物：
    R1 (I) 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或互變異構物，立 中： ’、 Q係選自包括：
    (f) ， (9) ， （h)及 w ； R係選自包括η、烷基、芳烷基、_次烷基各烷基、烯基、 快基、_烧基，其中烷基可視情況被一或多個可為 相同或不同之下列基團取代：-〇Η、環烷基、_c(〇> 烷基、-次烷基-C(0)-0-烷基、-〇-Ri 〇、-次烷基烷基、 芳基、-次烧基_芳基、雜芳基、·次烷基_雜芳基、鹵 素、_(CH2)n-N(R7)2、_次烷基-環烷基或-次烷基-環烯基， 其中該R1之環烷基或該-次烷基-環烷基之環烷基 部份係為未經取代或被一或多個X基團取代， 126516-2 200825090 該R1之芳基或該-次烷基-芳基之芳基部份係為 未經取代或被一或多個γ基團取代，且該W之 雜芳基或該-次烷基-雜芳基之雜芳基部份係為 未經取代或被一或多個γ基團取代；
    R2係選自包括H、鹵素、烷基、鹵烷基、被一或多個 取代之烷基、-c(o)-烧基、-c(o)-o-烷基、_q0)_0H、 -O-R1 G、-次烷基-Ο-烷基、未經取代之芳基、被一或 多個Υ基團取代之芳基、未經取代之雜芳基、被一 或多個Υ基團取代之雜芳基，及鹵素；或 R1與R2和彼等所顯示經連接之環碳原子一起，形成5_ 或6-員環烯基環或5-或6-員雜環，具有1或2個雜原 子； R3係選自包括Η、烧基、被一或多個經基取代之烧基、 -次烷基-0-烷基、環烷基、-次烷基-環烷基、-次烷基 -C(0)-0-烷基、-次烷基-〇_c(〇)_烷基、烯基、芳基及雜 芳基， 其中該R3之環烷基或該_次烷基_環烷基之環烷基 部份係為未經取代或被一或多個X基團取代， 該R3之芳基係為未經取代或被一或多個γ基團 取代’且該R3之雜芳基係為未經取代或被一或 多個Y基團取代； R4係選自包括Η、鹵素、烷基、鹵烷基、_〇•環烷基…〇 炔基、-O-R10、-C(0)-〇-烷基、_s(0)m-R9、-N(R7)2、 -N(R7)-NH-C(0)-烷基、烷基、 126516-2 200825090 -O-N^KXR12 )2、-N(R7 2 )2、-C(O)-烧基、未經取代 之雜環基、被一或多個X基團取代之雜環基、 -o-n(r7)-c(o)-o-烷基、-C(0)-N(R7)2、-CN、-N3 及七_c(〇y 燒基；
    R5係選自包括Η、烷基、-OH、i烷基、芳烷基、-〇_烧 基、-0-芳基、環烧基、雜環基、-0-環烧基、雜環 基、-〇芳烷基或-次烷基-0-烷基-次烷基-C(0>R8、_次 烷基-CCCO-NCR11 )2、-次烷基-C(=N-0-烷基）-芳基、環烧 基、-次烧基-環烧基、-次烧基-C(0)-0-烷基、-次燒基 -0-C(0)_烷基、-次烷基<(0)·雜環基及烯基， 其中該R5之環烷基或該-次烷基-環烷基之環烧基 部份係為未經取代或被一或多個X基團取代， 且該R5之次烷基-C(=N-0-烷基）-芳基之芳基部 份係為未經取代或被一或多個γ基團取代； R6係選自包括Η、烷基、烯基、被一或多個羥基取代之 烷基、-次烷基·α烷基、-o-Ri 〇、il素、芳基、雜芳 基及-n(r7)2， 其中R6之芳基係為未經取代或被一或多個Y基團 取代’且該R6之雜芳基係為未經取代或被一或 多個Z基團取代； 各R7係獨立選自包括Η、烷基、環烷基、芳基、_c(〇)-烷基及-C(O)-芳基， 其中R7之環烷基係為未經取代或被一或多個χ基 團取代，且該_C(〇>芳基之芳基部份或該R7之芳 126516-2 200825090 基係為未經取代或被一或多個γ基團取代； 兩個R7基團和彼等所結合之^^原子一起形成雜環基； R8係選自包括芳基、-0Η及雜環基， 其中R8之雜環基係為未經取代或被一或多個χ基 團取代’且該R8之芳基係為未經取代或被一或 多個Υ基團取代； R9係選自包括烷基、-次烷基-環烷基、烯基、_n(r11)2& -次烧基-芳基， 其中該R9之-次烷基-環烷基之環烷基部份係為未 經取代或被一或多個X基團取代，且該R9之_ -人烧基-方基之芳基部份係為未經取代或被一 或多個Y基團取代，及 其附帶條件是，當R9為-^[(R11 )2時，m為1或2 ; R1G係選自包括Η、烷基、環烷基、芳烷基、_烷基、-次烧基-0-烧基、-次烧基-芳基、-次烯基-芳基、_次烷 基-雜芳基、烯基、-C(0>烷基、炔基及·次烷基-環烷 基， 其中-Ο-炔基之炔基部份可視情況被-OH或烷氧基 取代；-〇-環烷基之環烷基部份可視情況被-次 烷基-0-次烷基-芳基取代；該R1 G之-次烷基-環烷 基之環烷基部份係為未經取代或被一或多個X 基團取代；該R10之-次烷基-芳基或-次烯基-芳 基之芳基部份係為未經取代或被一或多個Y基 團取代；且該R1G之-次烷基-雜芳基之雜芳基部 126516-2 -4 - 200825090 份係為未經取代或被一或多個2基 R"係選自包括η、烧基及芳基， 團取代’ 其中R11之芳基係為未經取代或被一或多個Y基 團取代；或 兩個=1基團和彼等所連接之_子—起形成雜環基； 各R係獨立選自包括烷基、芳基及雜芳基， 其中R12之芳基係為未經取代或被一或多個Y基 團取代，且該R12之雜芳基係為未經取代或被 一或多個Z基團取代；或其中兩個RU基團和彼 等所連接之碳原子一起合併而形成雜環基； 俨與妒各獨立選自包括H、烷基、芳基及雜芳基， 其中R與Rb之芳基係為未經取代或被一或多個Υ 基團取代，且該Ra與Rb之雜芳基係為未經取代 或被一或多個Z基團取代； RC係選自包括H、烷基、次烷基-芳基及-C(0>烷基， 其中該Rc之次烷基-芳基之芳基部份係為未經取 代或被一或多個Y基團取代； Rd係選自包括Η、烷基及次烷基-芳基， 其中該Rd之次烷基-芳基之芳基部份係為未經取 代或被一或多個Y基團取代； 各X係獨立選自包括鹵素、烷基、鹵烷基、_〇_烷基、_〇_ 鹵烷基及-OH ; 各Y係獨立選自包括鹵素、烧基、鹵烧基、_〇_烧基、 鹵烷基、-CN、-N02、-OH、-S(02)_烷基、-s(02)-芳基、 126516-2 200825090 •s(o2)-nh2、-S(02)-NH-烷基、-S(02)-NH-芳基、-S(02)-N(烷 基)2、-S(〇2)-N(芳基)2、-s(o2)_n(烷基）(芳基）及芳基； 各Z係獨立選自包括烷基、鹵烷基、鹵素、_〇_烷基、-ο-鹵烷基、_CN、-OH、芳基及Ν-氧化物； η 為 0, 1，2 或 3 ; m為0, 1或2 ;且
    其附帶條件是，當L為（f)，且R2、R3及R5各為η時，則R1 不為-CH3。 如請求項1之化合物，其具有下式：
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或互變異構物，其 中： Q係選自包括：
    R為·η、烷基、鹵烷基、芳烷基、_次烷基各烷基或_次 烧基-環烷基； R2 為、-CN 或-NHC(O)-烷基； R為-ο-ί辰烷基、_〇_炔基、_〇_次炔基_環烷基、鹵烷基或 況）2 ’其中兩個R12基團和彼等所連接之碳原子一 一併而形成雜環基，且其中_(^快基之炔基部份可視情況 126516-2 -6 - 200825090 被-OH或烷氧基取代；且其中_〇_環烷基之環烷基部份可視 情況被-次烷基-0-次烷基-芳基取代； R5為-Η、·〇Η、烷基、鹵烷基、芳烷基、_〇_烷基、·〇_ 芳基、環烧基、雜環基、-〇環烧基、-雜環基、_〇_芳烧 基或-次烧基-0-烧基；且 R為烷氧基、-〇次烷基烷基、芳烷基或鹵烷基。 3·如請求項1之化合物，其具有下式：
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、i旨或互變異構物，其 中： Q係選自包括： R3
    R3 N.
    R為-H、烷基、鹵烷基、芳烷基、-次烷基各烷基或_次 烷基-環烷基； R2 為-H、-CN 或-NHC(O)-烷基； R為_H、-OH、烧基、鹵烧基、芳燒基、院基、 方基、環烧基、雜環基、-〇-環烧基、_〇_雜環基、_〇_芳烧 基或·次烷基-0-烷基； R5為-H、-OH、烷基、鹵烷基、芳烷基、_〇_烷基、_〇_ 126516-2 200825090 芳基、環烷基、雜環基、-Ο-環烷基、-Ο-雜環基、-ο-芳烷 基或-次烷基-0-烷基；且 R6為烧氧基、-0-次烧基-0-烧基、-Ο-方烧基或-0-鹵烧基。 4.如請求項1之化合物，其中Q為：
    R5 〇 ,R4 5.如請求項1之化合物，其中Q為 R3
    6.如請求項1之化合物，其中Q為
    …R4
    7.如請求項1之化合物，其中Q為 R3
    8.如請求項1之化合物，其中Q為 R3
    〇 R4 9.如請求項1之化合物，其中 126516-2 200825090 R1為-Η、烷基、_烷基、芳烷基、·次烷基各烷基或·次 烷基-環烷基； R2 為-Η、-CN 或-NHC(0)_烧基； R3為-H、-OH、烷基、鹵烷基、芳烷基、_〇_烷基、 芳基、環烷基、雜環基、-〇-環烷基、·〇_雜環基、芳烷 基或-次烷基-0-烷基； R4為-0-環烷基、快基、_〇_次炔基_環烷基、鹵烷基或 -0-N=C(R12)2，其中兩個Ri2基團和彼等所連接之碳原子一 起合併而形成雜環基，且其中_〇_快基之炔基部份可視情況 被-OH或烷氧基取代；且其中_〇_環烷基之環烷基部份可視 情況被-次烷基-0-次烷基-芳基取代；且 R5為-H、-OH、烷基、鹵烷基、芳烷基、_〇_烷基、七_ 芳基、環院基、雜環基、-〇_環烧基、-〇_雜環基、_〇_芳燒 基或"次燒基-0-燒基；及 R6為烷氧基、-α次烷基-α烧基、_〇_芳烷基或烷基。 10.如請求項9之化合物，其中 Q為：
    R1為烷基 或烧基。 鹵烷基或-次烷基-環烷基；R2為-Η ;且R5為_Η 11·如請求項9之化合物，其中 Q為： 126516-2 200825090
    Rl為燒基、鹵烧基或-次烧基-環烧基； 12. 且R2為-Η。 如請求項10之化合物，其中 Q為： f
    Η 〇 且R4為炔基或-〇_次炔基_環烷基，其 13. 中炔基之炔基部 份可視情況被-ΟΗ或烷氧基取代。 如請求項10之化合物，其中 Q為： ij
    〇 R4 Η 或 〇 且為鹵烧基。 14. 如請求項10之化合物，其中 Q為： 丫R4 J丫0 或 ο 且R4為-0-N=C(R12)2,其中兩個RU基團 和彼等所連接之碳 126516-2 -10- 200825090 原子一起合併而形成雜環基。 15·如請求項13之化合物，其中R4為-CH2F或-CH(F)2 16.如請求項14之化合物，其中R4為：
    17·如請求項2之化合物，其中Q為：
    R4 〇 ， R1為烷基、鹵烷基或-次烷基-環烷基，且R2為-H。 18.如請求項17之化合物，其中R4為-0-炔基或-Ο-次炔基-環烷 基，其中炔基之炔基部份可視情況被-OH或烷氧基取 代0 19·如請求項17之化合物，其中R4為鹵烷基。 20·如請求項17之化合物，其中R4為-0-N=C(R12)2,其中兩個R12 基團和彼等所連接之碳原子一起合併而形成雜環基。 21.如請求項17之化合物，其中R4為-CH2F、-CH(F)2、-CF3、
    -OCH2C3CCH2CH3、-OCH2C3C(CH2)3CH3、-OCH2C3CCH2CH2-CH3、-OCH2C3C-環丙基、-OCH2C3CCH(OCH3)CH3、-och2c 三 CCH(OH)CH3、-OCH2C3CCH(OH)CH2CH3、-0CH2C3CCH2CH20-CH3、-OCH2C^：CH2CH2OH、-OCH2C3C(CH2)3OH、-och(ch3) C^：CH2CH3、-OCH2CaC-環己基、環 丁基，
    126516-2 -11 - 200825090 22.如請求項21之化合物，其中R4為_CH2f、-CH(F)2或
    23·如請求項2之化合物，其中q為：
    R1為烷基、||烷基或-次烷基環烷基，且r2為-H。 24·如請求項23之化合物，其中r4為_Ch2f、_ch(f)2、_CFs、_〇ch2 C^CCH2CH3、-OCH2C^C(CH2)3CH3、-OCH2CsCCH2CH2CH3、 -OCH2C^-環丙S、-0CH2C3CCH(0CH3)CH3、-0CH2C3CCH- (oh)ch3、-och2 C 3CCH(OH)CH2 ch3、-och2 C 3CCH2 ch2 och3、 -OCH2C 三CCH2CH2OH、_OCH2CeC(CH2)3OH、-OCH(CH3)Ce CCH2CH3、-OCH2C3C-環己基、_0環 丁基，
    -ο- CH2OCH2 -ο,
    25.如請求項24之化合物，其中R4為-CH2F、_CH(F)2或 v°^N=C°〇 26. 如請求項24之化合物，其中R1為具有1至6個碳原子之直鏈 烧基。 27. 如請求項24之化合物，其中R1為_(CH2)3-環丙基或-(CH2)2環 丁基。 28·如請求項3之化合物，其中Q為： 126516-2 -12- 200825090
    29·如請求項28之化合物，其中Ri為烷基、鹵烷基或_次烷基· 環烧基；且R2、R3及R5各為-H。 30.如請求項28之化合物，其中Ri為烷基、_烷基或-次烷基· 環烧基；R2為，且R3與R5之一而非兩者為-η。 (31·如請求項29之化合物，其中Ri為具有1至6個碳原子之直鏈 烷基。 32·如请求項1之化合物，其中 Q為
    Rl為燒基或-次烷基-環烷基，且R2為-H。
    33·如請求項32之化合物，其中R4為鹵烷基或-0-N=C(R12)2，其 中兩個R12基團和彼等所連接之碳原子一起合併而形成雜 環基。 34·如凊求項33之化合物，其中R4為-CH2F或-CH(F)2。 35·如睛求項3〇之化合物，其中Rl為甲基、乙基、正_丁基、 &苯基、e(CH2)3_環丙基或_(CH2)r環丁基，R2為-H，且R4為 -CH2F λ ^CH(F)2 ^ -CF3 ^ -OCH2C3CCH2CH3 ^ -OCH2C3：(CH2)3 CH3、-〇CH2C 式ch2ch2ch3、-och2c=c-環丙基、-〇CH2C = 126516-2 -13· 200825090 CCH(OCH3)CH3、-0CH2C3CCH(0H)CH3、-och2c^cch(oh) ch2ch3、-och2c 三CCH2CH2OCH3、-OCH2CeCCH2CH2OH、 OCH2 C 3C(CH2 )3 OH、-OCH(CH3 )C 3CCH2 CH3、-OCH2 C 3C-環己 基、-〇-J哀丁基’
    CH2OCH2
    ο 或γ
    R1為烷基或-次烷基-環烷基，且R2為-Η。 37.如請求項36之化合物，其中R3與R5之一而非兩者為-Η。 CJ 38.如請求項37之化合物，其中R3與R5之一為-Η，而另一個為 -0Η、烷基、鹵烷基、芳烷基、-〇-烷基、-〇-芳基、環烷基、 雜環基、-0-環烷基、-0-雜環基、-0-芳烷基或-次烷基-0-烷 基0 39·如請求項38之化合物，其中R3與R5之一為-Η，而另一個為 -0CH3、環丁基、乙基、Ν-嗎福啉基、-0-芊基、-CH2CH2OCH3、 -OCH2CH3、-CH2F、-CH2CH2F 或-OH。 40. —種化合物，其具有以下結構： 126516-2 •14- 200825090
    OH
    OH
    126516-2 -15- 200825090 OH
    126516-2 -16- 200825090
    VO
    或 F ，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或互變異構物 41. 一種化合物，其具有以下結構：
    OMe
    〇Me
    OMe 〇一 ηII I Ο^Ο^/Ν^Ο 丨1 ,ΝΗ Ύ 丫丫 〇 〇〜ΟγΝγΟ I Τ ο—〇、/Ν OMe
    Υ° OMe
    OMe
    J NC 〇^°ύν^° Η Τ y I ο^Ον^Ν^ο
    H 0、/N^O H I 丫 〇WN^ ^ \/NH j T T
    H MeOCHN 0、rN丫0 ) 〇0 NC〜 NH
    "O
    126516-2 -17- 200825090 OMe
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或互變異構物。 42. —種化合物，其具有以下結構： F μ
    126516-2 -18- 200825090
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或互變異構物。 f 43. —種化合物，其具有下式： ^ - u
    或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物， 其中： (; R1為ifi烷基；且 R2為Η或環烷基。 44. 一種化合物，其具有下式：
    或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物， 126516-2 -19- 200825090 其中： R1與R2各獨立為_烷基。 45·如請求項43之化合物，其中R1為氟烷基。 46. 如請求項44之化合物，其中R1為-次烷基-CF2。 47. 如請求項44之化合物，其中R1為-次烷基-F。 48·如請求項46之化合物，其中R1為-(CH2)3-CF2、_(CH2)4-CF2或 -(CH2)5-CF2。 49.如請求項43之化合物，其中R2為Η。 t / 50.如請求項43之化合物，其中R2為環烷基。 51. 如請求項50之化合物，其中R2為環丁基。 52. 如請求項44之化合物，其中R2為Η。 53. 如請求項45之化合物，其中R2為Η。 54. 如請求項44之化合物，其中R2為環烷基。 55. 如請求項45之化合物，其中R2為環烷基。 56. —種化合物，其具有以下結構：
    126516-2 -20- 200825090
    57·—種組合物，其包含至少一種如請求項it化合物，及鱗 學上可接受之載劑。 α 58· —種組合物，其包含至少一種如請求項4〇之化合物，及藥 學上可接受之載劑。 59· —種組合物，其包含至少一種如請求項4丨之化合物，及藥 學上可接受之載劑。 60.—種組合物，其包含至少一種如請求項幻之化合物，及藥 學上可接受之載劑。 61· 一種組合物，其包含至少一種如請求項43之化合物，及藥 學上可接受之載劑。 62.—種組合物，其包含至少一種如請求項恥之化合物，及藥 學上可接受之載劑。 63_ 一種組合物，其包含至少-種如請求項56之化合物，及辨 +上可接受之載劑。 64·如凊求項57_63中任一項之組合物，其進一步包含奚少’禮 其:治療劑，選自包括抗潮紅劑、經基取代之一象四__ 八、二取代之尽内醯胺化合物、HMG CoA還原醚抑制 1 ,·、口物、HMGCoA合成酶抑制劑、角f稀合成抑制齋j、 月魚烯環氧化酶抑制 固醇生物合成抑制劑、菸鹼酸衍 126516-2 -21 - 200825090 生物、膽汁酸多價螯合劑、阿斯匹靈、NSAID劑、Vytorin®、 也吉提麥伯（ezetimibe)、無機膽固醇多價螯合劑、醯基CoA ·· 膽固醇Ο-醯基轉移酶抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白質抑制 劑、含有ω3脂肪酸類之魚油、天然水可溶性纖維、植物 史坦醇（stanol)及/或植物史坦醇之脂肪酸酯類、抗氧化劑、 PPARa催動劑、PPARtM崔動劑、FXR受體調制劑、LXR受 體催動劑、脂蛋白合成抑制劑、腎浩素血管收縮素抑制 劑、微粒體三酸甘油自旨輸送抑制劑、膽汁酸再吸收作用抑 制劑、PPAR5催動劑、三酸甘油酯合成抑制劑、角鯊烯環 氧化酶抑制劑、低密度脂蛋白受體誘發物或活化劑、血小 板聚集抑制劑、5-LO或FLAP抑制劑、PPAR5部份催動劑、 尼克酸或尼克酸受體催動劑、5HT輸送子抑制劑、NE輸送 子抑制劑、CBi拮抗劑/逆催動劑、葛瑞林（ghrelin)拮抗劑、 H3拮抗劑/逆催動劑、MCH1R拮抗劑、MCH2R催動劑/拮抗 劑、NPY1拮抗劑、NPY5拮抗劑、NPY2催動劑、NPY4催動 劑、mGluR5拮抗劑、勒帕茄鹼、勒帕茄鹼催動劑/調制劑、 勒帕茄鹼衍生物、類阿片拮抗劑、奥瑞辛（orexin)受體拮抗 劑、BRS3催動劑、CCK-A催動劑、CNTF、CNTF衍生物、 CNTF催動劑/調制劑、5HT2c催動劑、Mc4r催動劑、單胺再 吸收抑制劑、血清素再攝取抑制劑、GLP-1擬似物、吩特 明（phentermine)、托皮拉美（topiramat)、植物醫藥（phytopharm) 化合物57、葛瑞林（ghrelin)抗體、Mc3r催動劑、ACC抑制劑、 /33催動劑、DGAT1抑制劑、DGAT2抑制劑、FAS抑制劑、 PDE抑制劑、甲狀腺激素万催動劑、UCP-1活化劑、UCP-2 126516-2 -22- 200825090 活化劑、UCP-3活化劑、醯基-雌激素、類皮質糖催動劑/ 拮抗劑、11 /3 HSD-1抑制劑、SCD-1抑制劑、脂肪酶抑制劑、 脂肪酸輸送子抑制劑、二羧酸鹽輸送子抑制劑、葡萄糖輸 送子抑制劑、磷酸鹽輸送子抑制劑、抗糖尿病劑、抗高血 壓劑、抗脂血症障礙劑、DPP-IV抑制劑、載脂蛋白-B分泌 物/微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質㈣0_B/MTP)抑制劑、擬交 感催動劑、多巴胺催動劑、促黑細胞激素受體類似物、黑 色素聚集激素拮抗劑、勒帕蘇酮（lept〇n)、高良薑黃素受體 拮抗劑、朋貝辛（bombesin)催動劑、神經肽-γ拮抗劑、甲狀 腺擬似劑、脫氫表雄留酮、脫氫表雄留酮之類似物、尿可 體素結合蛋白質拮抗劑、似胰高血糖素肽_丨受體催動劑、 人類刺鼠相關蛋白質（AGRP)、神經激素u受體催動劑、去 甲腎上腺素能減食慾劑、食慾抑制劑、激素敏感性酯酶拮 抗劑、MSH-受體類似物、α_葡萄糖甞酶抑制劑、叩〇八丨米 蘭諾（milano)逆膽固醇輸送抑制劑、脂肪酸結合蛋白質抑制 W (FABP)及脂肪酸輸送子蛋白質抑制劑（ρΑτρ)。 65.如請求項64之組合物，其中該至少—種另—種治療劑為 HMGCoA還原酶抑制劑，選自包括洛伐制菌素础n)、 辛伐制菌素（simvastatin)、普拉伐制菌素(pr_tatin)、阿托瓦 制菌素（atorvastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin)、些利 、利伐制菌素（rivastatin)、洛蘇伐制菌素 (_v_in)鈣及皮塔伐制菌素(pitavastatin) 〇 一種治療劑為辛 66·如請求項65之組合物，其中該至少一種另 伐制菌素（simvastatin)。 126516-2 •23- 200825090 67·如請求項64之組合物，其中該至少一種另一種治療劑為膽 固醇酯轉移蛋白質抑制劑。 68. 如請求項67之組合物，其中該至少一種另一種治療劑為抗 潮紅劑。 69. 如請求項64之組合物，其中該至少一種另一種治療劑為 Vytorin®、也吉提麥伯（ezetimibe)、阿斯匹靈、異丁苯丙酸 (ibuprofen)或乙酸胺吩（acetaminophen)或其組合。 70. 如請求項64之組合物，其中該至少一種另一種治療劑為 f'' 4 4 DPP-IV抑制劑或GLP-1擬似物。
    126516-2 -24- 200825090 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    R1 (I) 126516-1
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