TW200824682A - Therapeutic and/or preventive agent for intraocular disorder comprising statin compound - Google Patents

Description

200824682 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於-種含有史達汀系化合物作為有效成分 之眼内疾病之治療.預防劑等。若更詳細地加以說明，本 發明係關於—種含有史m合物作為有效成分並對 於眼内細胞而言具有增殖抑制、收縮抑制、抗炎症、抗氧 化作用或神經保護作用之眼内疾病之治療預防劑等。 【先前技術】 本申請案係主張基於日本專利申請2006_ 279338號以 及2007- 65927號的優先權之申請案，該等申請案中所揭 不之内容係藉由參照上述文獻而引用入本說明書者。 對於老年性黃斑變性（滲出型、萎縮型）、糖尿病視網膜 病變、牵引性視網膜剝離、玻璃體出A、黃斑水腫、早產 兒視網膜病變、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、春季結膜炎、 以及青光眼等眼内疾病’尚缺乏有效的治療劑或預防劑。 因此，業者期待開發出可有效預防或治療該等疾病之藥 劑。 史達>丁系化合物亦包含屬於前驅藥之内酯型者，於生物 體内變為酸型。此外，酸型史達汀系化合物均具有3,5一 一羥基戊酸（DHVA)及除此以外之疏水性部分。可於HMG一 C〇l還原酶的基質及其反應中間體中見到與DHVA類似之 構le。因此，史達汀系化合物均發揮hmg _ 還原酶抑 制鈉之功月b。此外，史達汀系化合物係作為高脂血症之治 療劑或預防劑而廣為人知。 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 6 200824682 於曰本專利特表2003 — 511347號公報（下述專利文獻 1) 中’揭示有一發明名稱為「使用HMG — CoA還原酶抑制 物質上調ΙΠ型内皮細胞一氧化氮合成酶」之發明。具體而 言’於該文獻中揭示有，為了增加内皮細胞—氧化氮合成 酶活性，而投予有效量之HMG—c〇A還原酶抑制物質（申請 專利範圍第1項，段落[〇〇1〇])。此外，作為hmg一c〇a還 原酶抑制物質’可舉出simvastatin及i〇vastatin(申請 專利範圍第97項，段落[0016；|以及實施例）。又，存在有 為了測疋ecNOS活性而投予simvastatin及i〇vastatin 之實施例（段落[0089])。 即’於曰本專利特表2003— 511347號公報中，揭示有 史達>丁系化合物使内皮細胞一氧化氮合成酶活性增加。 於曰本專利特開2004— 149480號公報（下述專利文獻 2) 中，揭不有一發明名稱為「經口或經皮投予用之眼科疾 病治療劑」之發明。具體而言，於該文獻之申請專利範圍 第4項中，揭示有一種以含有自美百樂（meval〇tin)、 lovastatin、立普妥（Lipit〇r)、Epadel中選擇的脂質代 謝異常改善藥為特徵之經口或經皮投予用之眼科疾病治 療劑。此外，於該文獻之實施例中，揭示有藉由對高眼壓 之開放性青光眼患者投予美百樂而使視野擴大之例（段落 [ 0008])。再者，美百樂係由三共製藥所銷售之高脂血症 治療劑，其有效成分為史達汀系化合物之一種即 pravastatin。又，於該文獻之申請專利範圍第7項中， 作為目標疾病，可舉出「眼科疾病為青光眼、視網膜色素 Ή2ΧΡ/發明說明書(補件)/97-01/90138443 7 200824682 變性症、糖尿病視網膜病變、 斑變性症」。 視網膜中央靜脈阻塞症或黃 於曰本專利特開2004— 149480號公報中，揭示有為了 擴大高眼壓之開放性青光眼的視野而經口投予美百樂之 例。但是，於該文獻中，被認為可有效治療視網膜色=變 性症之化合物為肉鹼（段落[〇〇〇9]、段落[〇〇1〇])，而並非 史達汀系化合物。又，於該文獻中，被認為可有效治療糖 義尿病視網膜病變、視網膜中央靜脈阻塞症或黃斑變性症之 攀化合物，係將肉鹼與牛磺酸並用者（段落[〇〇1'3])。 視網膜剝離之最具代表性的併發症係增殖性玻璃體視 網膜病變（PVR: pr0liferative vite〇retin〇pathy)，占 視網膜剝離之5—10pPVR係由於眼球内之良性細胞增殖 所引起之疾病。由於PVR所導致之牽引性視網膜剝離中， 產生直接作用於視網膜的内表面及外表面之牽引力，最終 導致視網膜自視網膜色素上皮（RpE)層脫離。對pvR有效 ⑩之預防性治療劑尚不存在，目前主要利用外科方法來治療 PVR 〇 ’、 增殖性玻璃體視網膜病變（PVR)之特徵為，於視網膜的 兩側心成收纟佰性細胞膜（例如’茶照Fastenberg，et al.，

Am· J· Ohthalmol·，Vol· 93，ρρ· 565- 572(1982))。一 般認為’視網膜色素上皮（RPE)細胞與和pVR相關之細胞 膜增殖有關。若處於靜止狀態之RPE(視網膜色素上皮）細 胞私動至玻璃體腔内並處於細胞激素之適當組合中，則 RPE細胞發生分裂、分化。藉由該分化，而產生具有包含 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 8 200824682 接著性及收細性的肌原纖維母細胞之特性之細胞。一般認 為，若該等細胞膜接著於視網膜表面則產生牽引力，從而 導致視網膜剝離。 增殖性玻璃體視網膜病變（PVR)，係由於視網膜色素上 皮（RPE)細胞等之眼内細胞（尤其是複製眼細胞（R〇c : Replicating Ocular cells))增殖，其增殖膜收縮牽引視 網膜而引起，因此一般認為，可抑制該等眼内細胞增殖或 者收縮之醫藥或組成物可有效治療pvR。一般認為，此種 鲁樂品或化合物亦可有效治療或預防糖尿病性視網膜剝 離等與PVR相關之疾病。 於國際公開W097737542號手冊（下述專利文獻中， 揭示有一種利用反轉錄病毒載體而轉導入複製眼細胞的 針對增殖性玻璃體視網膜病變（pVR)之基因治療方法。 又，於國際公開1099/00129號手冊（下述專利文獻4) 中揭示有一使用鈣離子通道阻斷劑之增殖性玻璃體視網 ⑩膜病變（PVR)之治療方法。 [專利文獻1]曰本專利特表2〇()3一 511347號公報 [專利文獻2]日本專利特開2〇〇4一 14948〇號公報 [專利文獻3]國際公開w〇97/37542號手冊 [專利文獻4]國際公開W099/00129號手冊 【發明内容】 (發明所欲解決之問題） 本發明之目的在於提供一種視網膜血管内皮細胞之dNA 口成抑制劑、以及與眼内疾病相關之眼内疾病之治療劑及 312XP/發明說明書(補件)/97·01/96138443 〇 200824682 預防劑。 本發明之目的在於提供眼内之新生血管抑制劑；眼内之 細胞增殖抑制劑或細胞收縮抑制劑；複製眼細胞之增 制劑或者複製眼細胞之收縮抑制劑；渗出型老年性黃 性之治療劑或預防劑；萎縮型老年性黃斑變性之治療劑或 預防劑，糖尿病視網膜病變、牽引性視網膜剝離、玻璃體 出H斑水腫I產兒視網膜病變之治療劑或預防劑. 葡萄膜炎、過敏性結膜炎或春季結膜炎之治療劑或預防 劑’青光眼之治療劑或預防劑；對增殖性玻璃體視網膜病 變⑽）之預防性治療有效之PVR治療劑或預防劑；以及 視網膜剝離之預防劑；視網膜靜脈阻塞症之治療劑或預 劑等。 、 (解決問題之手段） 本叙明係關於一種眼内疾病之治療劑或預防劑，其基本 上係根據脂溶性史達汀系化合物抑制視網膜血管内皮細 _，的DNA合成，阻止細胞增殖，並具有抑制細胞收縮、抗 乂症、抗氧化及神經保護作用之實施例者；其含有史達汀 系化合物作為有效成分。 又，本發明基本上係以以下實施例之知見為根據：藉由 使用作為HMG — CoA還原酶抑制劑等而為人所知之 simvastatin等脂溶性史達汀系化合物，可抑制眼内細胞 之關A合成，從而有效抑制眼内細胞之增殖·收縮。進而， 本發明係根據於以下知見者··抑制眼内細胞之增殖或者收 縮’與增殖性玻璃體視網膜病變（PVR)之預防性治療有 312XP/發明說明書(補件)/97·_6138443 1〇 200824682 關，可預防牽引性視網膜剝離。 具體而言，本發明係關於以下發明。 [1] 一種視網膜血管内皮細胞之DNA合成抑制劑，t人 有脂溶性史達汀、其藥學上所容許之鹽或其藥學上所ςς 之溶劑合物作為有效成分。 ° [2] 如上述[1]之視網膜血管内皮細胞之合成抑 劑，其中.，上述脂溶性史達彡丁係simvastatin、 f luvastatin l〇vastatin 或 cerivastatin 中之任咅] 種或2種以上。 μ丄 [3] 如上述[1]之視網膜血管内皮細胞之D财合成抑制 劑，其中，上述脂溶性史達汀係simvastatin以及 fluvastatin中之任意一者或兩者。 [4] 如上述[2]或上述[3]之視網膜血管内皮細胞之ο· 合成抑制劑，其中，將其進行眼内投予。 [5] 如上述[2]或上述[3]之視網膜血管内皮細胞之D隐 _ 5成抑制劑，其具有投予或設置於眼内之緩釋性載體。 [6] 如上述[2]或上述[3]之視網膜血管内皮細胞之卩難 s成抑制劑，其具有投予或設置於玻璃體内之缓釋性載 [7] —種眼科系疾病之治療劑，其含有脂溶性史達汀、 其樂學上所容許之鹽或其藥學上所容許之溶劑合物作為 有效成分。 [8 ]如上述[7 ]之眼科系疾病之治療劑，其中，上述脂溶 性史達汀係 simvastatin、fluvastatin、1〇vastatin 或 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 11 200824682

Cerivastatin中之任意1種或2種以』 [9]如上述[7]之眼科系疾病之治療劑 以上。 性史達 >丁係 simvastatin 及 fiuvastat 兩者。 !，其中，上述脂溶 in中之任意一者或 [10]如上述[8]或上述[9]之眼科系 中，將其進行眼内投予。 疾病之治療劑，其 [11]如上述[8]或上述[9]之眼科系疾病之治療劑，其具 有投予或設置於眼内之緩釋性載體。 /'…、 [12]如上述[8]或上述[9]之眼科系疾病之治療劑，其具 有技予或设置於玻璃體内之緩釋性載體。 、[13] 了種眼内之新生血管抑制劑，其含有脂溶性史達 汀、其藥學上所容許之鹽或其藥學上所容許之溶劑合物作 為有效成分。 [14] 如上述[13]之眼内之新生血管抑制劑，其中，上述 月曰 /谷 f生史達 /丁係 simvastatin、f luvas tat in、lovastat in _或者cerivastatin中之任意！種或2種以上。 [15] 如上述[13]之眼内之新生血管抑制劑，其中，上述 月曰/谷性史達>丁係sifflvastat 及f iuvastat in中之任意一 者或兩者。 • [16]如上述[14]或上述[15]之眼内之新生血管抑制 劑，其中，將其進行眼内投予。 ’ [17]如上述[14]或上述[15]之眼内之新生血管抑制 劑’其具有投予或設置於眼内之緩釋性載體。 [18 ]如上述[14 ]或上述[15 ]之眼内之新生血管抑制 312XP/發明說明書(補件)/97收/96138443 12 200824682 劑’其具有投予或設置於玻璃體内之緩釋性載體。 [19] 如上述[14]或上述[15]之眼内之新生血管抑制 劑’其係用以抑制自視網膜產生新生血管。 [20] —種眼内之細胞增殖抑制劑或細胞收縮抑制劑，其 含有脂溶性史達汀、其藥學上所容許之鹽或其藥學上所容 S午之 >谷劑合物作為有效成分。 [21 ]如上述[20]之眼内之細胞增殖抑制劑或細胞收縮 抑制劑，其中，上述脂溶性史達汀係simvastatin、 _ fluvastatin、lovastatin 或 cerivasta1;in 中之任意 i 種或2種以上。 [22 ]如上述[20 ]之眼内之細胞增殖抑制劑或細胞收縮 抑制劑，其中，上述脂溶性史達汀係simvastatin及 fluvastatin中之任意一者或兩者。 [23 ]如上述[21 ]或上述[22 ]之眼内之細胞增殖抑制劑 或細胞收縮抑制劑，其中，將其進行眼内投予。 _ [24]如上述[21 ]或上述[22 ]之眼内之細胞增殖抑制劑 或細胞收縮抑制劑，其具有投予或設置於眼内之缓釋性載 體。 [25 ]如上述[21 ]或上述[22 ]之眼内之細胞增殖抑制劑 或細胞收縮抑制劑，其具有投予或設置於玻璃體内之缓釋 ‘ 性載體。 ~ [26 ] 一種複製眼之細胞增殖抑制劑或者複製眼之細胞 收縮抑制劑，其含有脂溶性史達汀、其藥學上所容許之鹽 或其藥學上所容許之溶劑合物作為有效成分。 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 13 200824682 [2 7 ]如上述[2 6 ]之複製眼之細胞增殖抑制劑或者複製 眼之細胞收縮抑制劑，其中，上述脂溶性史達江係 simvastatin、fluvastatin、lovastatin 或 cerivastatin 中之任意1種或2種以上。 [28 ]如上述[27]之複製眼之細胞增殖抑制劑或者複紫 眼之細胞收縮抑制劑，其中，上述脂溶性史達汁係 simvastatin及fluvastatin中之任意一者或兩者。 [29] 如上述[27]或上述[28]之複製眼之細胞增殖抑制 劑或者複製眼之細胞收縮抑制劑，其中，將其進行眼内投 〇 [30] 如上述[27]或上述[28]之複製眼之細胞增殖抑制 劑或者複製眼之細胞收縮抑制劑，其具有投予或設置於眼 内之緩釋性載體。 [31 ]如上述[27]或上述[28]之複製眼之細胞增殖抑制 劑或者複製眼之細胞收縮抑制劑，其具有投予或設置於玻 璃體内之緩釋性載體。 [32] —種滲出型老年性黃斑變性之治療劑或預防劑，其 含有脂溶性史達汀、其藥學上所容許之鹽或其藥學上所容 許之溶劑合物作為有效成分。 [33] 如上述[32]之滲出型老年性黃斑變性之治療劑或 預防劑，其中，上述脂溶性史達汀係simvastatin、 fluvastatin、lovastatin 或 cerivastatin 中之任意 1 種或2種以上。 [34] 如上述[32]之滲出型老年性黃斑變性之治療劑或 312XP/發明說明書(補件)/97·01/96138443 200824682 預防劑，其中，上述脂溶性史達汀係simvastatin及 fluvastatin中之任意一者或兩者。 [35] 如上述[33]或上述[34]之滲出型老年性黃斑變性 之治療劑或預防劑，其中，將其進行眼内投予。 [36] 如上述[33]或上述[34]之滲出型老年性黃斑變性 之治療劑或預防劑，其具有投予或設置於眼内之緩釋性载 體。 [37] 如上述[33]或上述[34]之滲出型老年性黃斑變性 之治療劑或預防劑，其具有投予或設置於玻璃體内之緩釋 性載體。 [38] —種萎縮型老年性黃斑變性之治療劑或預防劑，其 含有脂溶性史達汀、其藥學上所容許之鹽或其藥學上所ς s午之浴劑合物作為有效成分。 [39] 如上述[38]之萎縮型老年性黃斑變性之治療劑或 預防劑，其中，上述脂溶性史達汀係simvastatin、 fluvastatin、l〇vastatin 或 cerivastatin 中之任意 i 種或2種以上。 [40] 如上述[38]之萎縮型老年性黃斑變性之治療劑或 預防劑，其中，上述脂溶性史達汀係simvastatin及 fluvastatin中之任意一者或兩者。 [41] 如上述[39]或上述[4〇]之萎縮型老年性黃斑變性 之治療劑或預防劑，其中，將其進行眼内投予。 [42] 如上述[39]或上述[4〇]之萎縮型老年性黃斑變性 之治療劑或預防劑’其具有投予或設置於眼内之緩釋性載

312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 H 200824682 [43] 如上述[39]或上述[40]之萎縮型老年性黃斑變性 之治療劑或預防劑，其具有投予或設置於玻璃體内之緩釋 性載體。 [44] 一種糖尿病視網膜病變、牽引性視網膜剝離、玻璃 體出血、黃斑水腫或早產兒視網膜病變之治療劑或預防劑 (尤其係牽引性視網膜剝離之治療劑或預防劑），其含有脂 溶性史達汀、其藥學上所容許之鹽或其藥學上所容許之溶 響劑合物作為有效成分。 U5]如上述[44]之糖尿病視網膜病變、牽引性視網膜剝 離玻祸體出血、黃斑水腫或早產兒視網膜病變之治療劑 2預防劑（尤其係牽引性視網膜剝離之治療劑或預防 七】）/、中’上述脂溶性史達；丁係simvastatin、 fluvastatin、lovastatin 或 cerivastatiri 中之任意 1 種或2種以上。 春♦ [46]如上述[44]之糖尿病視網膜病變、牽引性視網膜剝 離、玻璃體出血、黃斑水腫或早產兒視網膜病變之治療劑 2預防劑（尤其係牽引性視網膜剝離之治療劑或預防 ” 中 上述脂溶性史達彡丁係simvastatin及 fluvastatin中之任意一者或兩者。 [47]如上述[45]或上述[46]之糖尿病視網膜病變、牽引 ·=視：膜剝離、玻璃體出血、黃斑水腫或早產兒視網膜病 又之心療劑或預防劑（尤其係牽引性視網膜剝離之治療劑 或預防劑），其中，將其進行眼内投予。 200824682 & 或上述[46]之糖尿病視網膜病變、牽引 性視網膜剝離、玻璃妒屮‘廿 終π 、敬碉版出血、黃斑水腫或早產兒視網膜病 3 療d或預p方劑（尤其係牽引性視網膜剝離之治療劑 5 :頁防’其具有投予或設置於眼内之缓釋性載體。 49]如上述[45]或上述[46]之糖尿病視網膜病變、牵引 鐵視=膜㈣、玻璃體出血、黃斑水腫或早產兒視網膜病 :之/口療^或預防劑（尤其係牵引性視網膜剝離之治療劑 或預防劑），JL中，i @ 士 &，^ ^ Τ 其具有投予或設置於玻璃體内之緩釋 性載體。 [50] 一種葡萄膜炎、過敏性結膜炎、或春季結膜炎之治 療劑，其含有脂溶性史物、其藥學上所容許之鹽或其藥 學上所容許之溶劑合物作為有效成分。 [51] 如上述[5G]之葡萄膜炎、過敏性結膜炎或春季結膜 炎之治療劑，其中上述脂溶性史達汀係以酿办他、、 fluvastatin、l〇vastatin 或 ceHvastatin 中之任意工 φ種或2種以上。 “ [52] 如上述[5〇]之葡萄膜炎、過敏性結膜炎或春季結膜 炎之治療劑，其中，上述脂溶性史達汀係simvastMh及 iluvastatin中之任意一者或兩者。 [53] 如上述[51]或上述[52]之葡萄膜炎、過敏性結膜炎 或春季結膜炎之治療劑，其中，將其進行眼内投予。 [54] 如上述[51]或上述[52]之葡萄膜炎、過敏性結膜炎 或春季結膜炎之治療劑，其具有投予或設置於眼内之緩釋 性載體。 ' 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 17 200824682 _如上&51]或上述[52]之葡相炎、過敏性結 或春季結膜炎之治療劑，其具有投^或設置於内 緩釋性載體。 < [56] —種青光眼之治療劑或預防劑，其含有脂溶性史達 江、其藥學上所容許之践其藥學上所容許之溶劑合 為有效成分。 [57] 如上述[56]之青光眼之治療劑或預防劑，其中，上 _ 述脂溶性史達汀係 simvastatin 、 fluvastatin 、 lovastatin或cerivastatin中之任意i種或2種以上。 [58 ]如上述[56 ]之青光眼之治療劑或預防劑，其中，上 述脂溶性史達汀係siravastatin及fluvastatin中之任意 一者或兩者。 [59]如上述[57]或上述[58]之青光眼之治療劑或預防 劑，其中，將其進行眼内投予。 [60 ]如上述[57]或上述[58 ]之青光眼之治療劑或預防 _劑，其具有投予或設置於眼内之缓釋性載體。 [61 ]如上述[57]或上述[58]之青光眼之治療劑或預防 劑’其具有投予或設置於玻璃體内之緩釋性載體。 [62] —種增殖性玻璃體視網膜病變之治療劑或預防 劑’其係含有脂溶性史達汀、其藥學上所容許之鹽或其藥 學上所容許之溶劑合物作為有效成分。 [63 ]如上述[62 ]之增殖性玻璃體視網膜病變之治療劑 或預防劑，其中，上述脂溶性史達汀係simvastatill、 fluvastatin、lovastatin 或 cerivastatin 中之任意 1 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 18 200824682 種或2種以上。 [64] 如上述[62]之增殖性玻璃體視網膜病變之治療叫 或預防劑，其中，上述脂溶性史達汀得、si謂办心; fluvastatin中之任意一者或兩者。 [65] 如上述[63]或上述⑽之增殖性玻璃體視網膜病 變之治療劑或預防劑，其中，將其進行眼内投予。 [66] 如上述[63]或上述[64]之增殖性玻璃體視網膜病 變之治療劑或預防劑，其具有投予或設置於眼内之緩釋性 载體。 ▲ [67]如上述[63]或上述[64]之增殖性玻璃體視網膜病 變之治療劑或預防劑，其具有投予或設置於玻璃體内之緩 釋性載體。 (發明效果） 透過本發明，可提供視網膜血管内皮細胞之DNA合成抑 制劑、以及與㈣疾病相關之眼内疾病之治療劑及預防 劑。 透過本發明，可提供眼内之新生血管抑制劑；眼内之細 胞增殖抑制劑或細胞收縮抑制劑；複製眼之細胞增殖抑制 劑或者複製眼之細胞收縮抑制劑；滲出型老年性黃斑變性 之治療劑或預防劑；萎縮型老年性黃斑變性之治療劑或預 防劑丄糖尿病視網膜病變、牽引性視網膜剝離、玻璃體出 —汽斑水腫、早產兒視網膜病變之治療劑或預防劑；葡 :膜炎、過敏性結膜炎或春季結職之治療劑或預防劑； 月光眼之料劑或預防劑；彳有效治療增殖性玻璃體視網 312ΧΡ/發明說明書(補件)/97-01/96138443 19 200824682 視網膜靜脈阻塞症 膜病變（PVR)之PVR治療劑或預防劑 之治療劑或預防劑等。 【實施方式】 本發明之第一方面係關於視網膜血管内皮細胞之DNA 合成抑制劑，其含有脂溶性史達汀系化合物、其藥學上所 容許之鹽或其藥學上所容許之溶劑合物作為有效成分。 史達汀系化合物係本發明之藥劑中之有效成分’亦稱為 本發明之化合物。即，本發明之藥劑係含有有效量的脂溶

性史達>丁系化合物、其藥學上所容許之鹽或其藥學上所容 許之溶劑合物作為有效成分者。 至於上述史達汀系化合物，可舉出：由下述通式（I ) (Μ )中之任思一者所表示之化合物、其藥學上所容許之 鹽或其樂學上所容許之溶劑合物。再者，通式（I )〜（yj ) 表示内酯型者，通式（W)〜（])分別表示與其等對應之酸 型者。 [化1 ]

312ΧΡ/發明說明書(補件)/97-01/96138443 20 0) 200824682 於上述通式⑴中，Rll〜R可分助 氯原子、齒素原子、經基、Ci —C6烧基 不^表不 ΓιΓγ^ιϊ^甘 η 土 丨匸6烧氧基、 烷基、c2—C6烯基或C2—C6炔基。 :為通式⑴中之R'較佳者為c]—C6烷基， 為Ci~c3烷基，尤佳者為甲基。 者 二m)中之ri2,較佳者為氫原子、i素原子、 歹工基、或C1 —C3烷基，更佳 為氫原子。 q原子、或經基，尤佳者 更= 較佳者為氫原子或c'-c«炫基， 於通式⑴中，Rm分別相H11原子或曱基。 及R15’較佳者為Cl—C6燒基 c不「作為R14 佳者A田：a廿山 尺1土者為〇 —（：3烷基，尤 仏者為甲基。其中，更佳的n x 兩者為甲基者。 中之至少一者或 作為通式⑴之R16’較佳者為 基、或c! —C3烷基，更佳者為气^ _素原子、羥 原子。 或尤佳者為氫 於通式（I )十，Rii、甲基且 13 15 氫原子者，可依日本專利特開昭5 、、R及R16為 日本專利特公昭59 - 4536〇 ?虎公6 0號公報以及 造。於通式（I )中，…及R“為 所揭不之方法製 只15及R16為氫原子者，可依日本專利UR12為經基且R13、 報中所揭示之方法製造。於通式（1=Ή⑽號公 且Rl2、R13及R〗5為氫原子且Rl6 本以及Rl4為甲基 為乙基者，可依曰本專利 312XP/^^^*(ffi#)/97-01/96138443 21 200824682 特公平3—66297號公報中所揭示之方法製造。於通式（ι ) 中’ R 、R13及R14為曱基且rw、Rl5及Rl6為氫原子者可 '依日本專利特開昭55_11179〇號公報中所揭示之方法制 造。於通式⑴中’ R"、R' Rl、甲基且r12及r,6 為氫原子者，可依曰本專利特公昭64_ 1476號公報中所 揭不之方法製造。於通式（1 )中，Rll、RU、Rl^ r 基且R12為羥基且R16為氫原子者，可依日本專利特公平〇3 _ - 33698號公報中所揭示之方法製造。通式⑴中所包含 =各化合物，可依上述公開公報以及公知的有機合成方法 [化2]

於上迷逋式（Π)中 一 # 1矿別相同亦可不同，表 不虱原子、齒素原子、經基、Ci—匕烧基、Ια cw鹵燒基、C2 —C6婦基、或C2_Ce块基。儿土 作為通式⑴中之6較佳者為氫原子、&

Cl~C6燒氧基，更佳者為遞基，尤佳者為 312XP/發明說明書(補件)/97·〇1/96138443 22 200824682 基。 通式（H)中之R22及R23可為苯環任 氫原子，作為R22及P，較佳 置上之取代基或 其志γ—γρ讨 者為風原子、鹵素原子、羥 基或d燒基’更佳者為氫 為氫原子。 f于一戈g-c道基’尤佳者 通式（H )中之R24及R25 气B工 .^ π24 了為本核任意位置上之取代基或 虱原子，作為R24及^，較 土飞 n r 土者為虱原子、鹵素原子、羥 基或“烷基，更佳者為氫原 燒基，尤佳者為氟原子。取似之位詈了C3 佳為鄰位或對位，更佳為對2之位置可為任意位置，較 :VR21為1 -甲基乙基、R22〜r24為氫原子且 為對位之氟原子之化合物，可依曰本專利特公平02〜 46031號公報中所揭示 _ , 去製造。通式U)中所包含之 :。口丨依上述公開公報以及公知的有機合成方法製 [化3]

312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 23 200824682 於上述通式⑻中，R31〜R37可分別相同亦可 不風原子、鹵素原子、經基、烧基、c 、 ‘ Ci —C6鹵烷基、C2—C6烯基或C2—c 疋虱基、 作為通式（皿）中之β，較佳者 ' i =:C道氧基’更佳者為C,—㈣基，尤佳者為4 = 通式（ΠΙ)中之R32及f可為苯環任音 氫原子，作為…、較佳者為氣;：::基或 基或C-C道基’更佳者為氫原子或 ：原 為氫原子。 L3沉基，尤佳者 通式ΟΠ)中之R34及R35可為苯環 氯原子’作為Π R'較佳者為氫二：取代基或 基或烷基，更佳者為；：、由素原子、羥 為氫原子。 ^原子或C3燒基，尤佳者 通式⑻巾為苯環任意 虱原子，作為R36及R37,較佳 之取代基或 美戎Γ C b- M- 者為虱原子、素原子、羥 基戍CrM基，更佳者為氫原子

炫基，尤佳者為氟原子。取 子或CH 位或對位，更佳為對位。土之位置為任忍’較佳為鄰 於通式（m)中，R31為卜甲其7 f n32 R-為針位之翁盾工 甲基乙基、R〜R34為氫原子且 :為對位之氣原子之化合物，可 I7中所揭示之方法製造。通式=:含: Γ 可依上述公開公報以及公知的有機合成方法製 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 24 200824682 [化4]

於上迷通式（Ιγ)中 不同’表示氫原子、齒素原子、：其':广同亦可 C6烧氧美、r ' ^基、Cl 一 C6燒基、c! 一 R43 * 1 6鹵烷基、C2—C6烯基、或c2—c6炔美 R表不虱原子、齒素原子 U炔基’

氧基、C〖-。6函燒基、C2—c :其Cl —C6烧基、c6燒 -R46-R47表示之基，R46# _ Γ烯基、C2_C6炔基或者由式 R47表示Μ基、力e r、二卜Ce伸烧基或G2—伸烯基， 、 4 Ll —C6烷氧基。 作為通式（IV)中之R41，較 C6烷氧基，更佳 者為虱原子、C卜C6烷基或 基。 〃、卜C3烷基，尤佳者為Ι-f基乙 作為通式（jy)中之设42 C〗一C6烷氧基，更佳者為 基0 較佳者為氫原子、C!〜Cs烷基或 烷基，尤佳者為卜甲基乙 作為通式（IV)中之反4 較佳者為氬原子 C! 一 c6烷基、 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 200824682

Cl —c6烷氧基或者由式n -Ca烷氧基、Cl —C3浐 斤表不之基’更佳者為Ci 』 儿土’尤佳者為甲氧基甲美。 通式（IV)中之R “及R45可 土 虱原子，作為『及R45,較 取代基或 c,-r 又佺者為虱原子、鹵素原子、羥 ^1匕燒基，更佳者 烷基，尤佳者為患盾工齒素原子或Cl — c3 位m 取代基之位置為任意，較佳為鄰 位或對位，更佳為對位。 k马姊 於通式（IV)中，42 美、R44為气 、、—甲基乙基、R43為甲氧基甲 為對位之敦原子之化合物，可依曰 合成物’可依上述公開公報以及公知的有機 [化5]

一於上述通式（V)中，R51〜R53可分別相同亦可不同，表 不氫原子、鹵素原子、羥基、Ci —C6烷基、Ci —以烷氧基、 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 , < 200824682

Cl 一 C6鹵烷基、c2〜c6η Γ _Γ r u烯基、或c^c6炔基，γ表示羥基、 c f61 土卜匕燒氧基、Cl —C6鹵烷基、c2-c6烯基、 C2- c6 炔基、…S〇2H、 -s〇2n(ch3)2^ r1 56S〇2NH2 ^ ^s〇2NH(CH3) ^ 可分別相同亦可不同表HR戶斤表示之基，R1R56 氧基、C…燒基、==Cl;C6烧一 -難、、_S〇』祕、C2- C6 炔基，^ 〇2NH(CH3)、或-S02N(CH3)2。 。C=AV)中之R51’較佳者為氫原子、Cl-Ce烷基或 Li 一 u烷虱基，更祛去 人 基。 為Cl — C3烷基，尤佳者為1 -甲基乙 氡原二，作可為苯環任意位置上之取代基或 3c—: R53,較佳者為氫原子、齒素原子、經 1 6烷基，更佳者為氫原子、鹵辛 烧基，尤佳者為氣原子。取似之位C1-C3 位或對位，更佳為對位。位置為任思’較佳為鄰 _ H it式（V)中之R51，較佳者為 不之基。作為1^及π較佳者為經基、c 1斤表 或，3’更佳者係一方為C1— 一S〇2CH4。 力万马S〇2H或 於通式（V)中，I^為 二，子且"二二 1通二㈣2648897號公報中所揭示之‘製 312XP/發明說明書(補件)辄卿 27 200824682 [化6]

对上迷通式（VI)中，R61〜r65 一 & 可为別相同亦可不同，表 c不:'Γ原二f素原子、經基、Cl〜C6㈣、Cl-Ce院氧基、 作A ?。6烯基、。6炔基或C3-Cl°環烷基。 作為通式（VI)中之R61，較佳 r ~r ^ ^ ^ 乜者為虱原子、G — C6烷基、 匕一匕烷乳基或匕一“環烷 尤佳者為環丙基。 ^者為烧基， 通式（VI)中之862及R63可為！ 笱历；从& n62 R 為本J衣任思位置上之取代基或 虱原子，作為1^及R63，較 美痞Γ — Γ I-盆 仏者為虱原子、鹵素原子、羥 土次Ci Ce烷基，更佳者為氫屌早弋 r ^ ^ 為氫原子。 ^原子或G道基，尤佳者 通式（VI)中之R64及r65 尸π 1 J ^本¥任意位置上之取获其劣 虱原子，作為R“及r65 弋土成 其弋Γ η ^ ^ 1者為風原子、鹵素原子、羥 基或C丨一C6烷基，更佳去盔 7丁尹工 r其，η土 土。 者為風原子、i素原子或C!-c3 烷基，尤佳者為氟原子。取代 办十似从 ' ^之位置為任意，較佳為鄭 位或對位，更佳為對位。 权狂局郇 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 28 200824682 於通式（VI)中，R61為環丙基、R62〜R64為氫原子、R65為 對位之氟原子之化合物，可依專利2569746號公報中所揭 示之方法製造。通式（VI)中所包含之各化合物，可依上述 公開公報以及公知的有機合成方法製造。 [化7]

m 於上述通式（W)中，R11〜R16之含義與上述通式（I )相 同。 [化8]

312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 29 200824682 於上述通式（Μ)中，R21〜R25之含義與上述通式（Π )相 同。 [化9]

於上述通式（IX )中，R31〜R37之含義與上述通式（皿）相 同。 [化 10]

312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 30 200824682 於上述通式（X )中，R41〜R45之含義與上述通式（IV )相 同。 [化 11] HQ、 ^γ~οο〇Η

於上述通式（XI)中，R51〜R54之含義與上述通式（V)相 同。 [化 12]

_ 於上述通式（M)中，R61〜R65之含義與上述通式（VI)相 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 31 200824682 同。 作為本發明之化合物，較佳的是，史達汀系化合物係自 以 r lovastatin 、 simvastatin 、 cerivastatin 、 atrovastatin 、 rosuvastatin 、 fluvastatin 、 pi tavastatin、其藥學上所容許之鹽以及其藥學上所容許 之溶劑合物」所組成之群組中選擇之任意1種或2種以上 之化合物。該等之中，較佳為自以「lovastatin、 s imvastat in、cer i vastat in、f luvastat in、其藥學上所 —容許之鹽以及其藥學上所容許之其溶劑合物」所組成之群 組中選擇之任意1種或2種以上之化合物。進而，更佳為 自以「simvastatin、fluvastatin、其藥學上所容許之鹽 以及其藥學上所容許之其溶劑合物」所組成之群組中選擇 之任意1種或2種以上之化合物。再者，史達汀系化合物 通常為脂溶性。另一方面，史達汀系化合物中， pravastatin係親水性高之藥劑。除pravastatin以外之 0史達灯通常為脂溶性。本發明係關於含有除pravastat i η 以外之史達汀系化合物、即脂溶性史達汀系化合物作為有 效成分之藥劑等。 於本說明書中，所謂「Cx — Cy」，意指其後所連接之基具 有X〜y個碳原子。至於「鹵素原子」，可舉出氟、氯、溴 或蛾。 - 「G—C6烷基」係直鏈狀或支鏈狀之碳原子數為1〜6 之烷基，例如可舉出：曱基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 32 200824682 1，1-二甲基 ^ 一 T签ΓΛ/签、及正己基。 「G — C6烷氧基」係直鏈狀或支鏈狀之碳原子數為丨〜6 之烷氧基，例如可舉出：甲氧基、乙氧基、卜丙氧基、異 丙氧基、卜丁氧基、卜甲基-卜丙氧基、第三丁氧基 1 -戊基氧基。 「c, —C6齒烷基」係上述「Ci_Ce烷基」被1個或複數 個鹵素原子取代之烷基，例如可舉出：一氟甲基、二氟 • :―3鼠3'基二，2’Γ三氟乙基、2,2,2—三氯乙基、五氟 乙基、3, 3’ 3-二亂丙基、全氟丙基、4_氟丁基、心氯丁美、 4-溴丁基、以及全氟己基。 土、 「C2—C6烯基」係於上述「烷基」之任意位置上且 個以上之雙鍵之直鏈狀或支鏈狀之碳原子數為2〜6、 列如可舉出：乙烯基、卜丙烯基、2_丙烯基、異丙： :;己基、U-丁二烯基、2_戊烯基、3_戊稀基、以 及/己細基。 • 、「C2 — C6块基」意指於上述「烧基]之任意位置上具 上之三鍵且碳原子數為2〜6之直鏈或支鏈狀块基， 歹口可舉出乙块基、1_丙炔基、以及2—丙块基。 「G〜C6伸烷基」意指直鏈狀或支鏈狀之碳原子數為 〜6之伸烷基’例如可舉出：亞甲基、伸乙基、 3、、二基伸乙基、U-二甲基伸乙基、U-二甲：伸 土 ’，2一二甲基伸乙基、1，2, 2-三甲基伸乙基、 1’\2’2-四甲基伸乙基、以及伸丙基等。 土、 「C2—C6伸烯基」意指直鏈狀或支鏈狀之碳原子數為2 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 „ 200824682 〜6之伸縣，可舉出：伸乙縣、卜甲基伸乙烯基、2_ 甲基伸乙烯基、I卜二甲基伸乙烯基、1，2-二曱基伸乙烯 基、伸丙烯基、卜甲基丙婦基、2一甲基丙稀基、3_甲基丙 烯基、伸丁烯基、以及伸戊烯基。 「C3—Ch環烷基」係碳原子數為3〜1〇之環烷基，例如 可舉出··環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、以 及金剛炫基（adamantyl)。 所謂/其藥學上所容許之鹽，，中之“鹽”，意指脂溶性 史達>丁系化合物之鹽。再者，於本說明書中所謂“藥學上 所合斗，思扣對接文者無害。史達汀系化合物可依常法 形成鹽。至於其鹽，例如可舉出··鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼 金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽、辞鹽、 銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；第三辛基胺 鹽、二¥基胺鹽、嗎琳鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸烧基 酉曰孤乙一胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、 三乙胺鹽、二環己胺鹽、N，N，—二苄基乙二胺鹽、氣代普 魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、"基苯乙胺 鹽"辰嗪鹽、四曱基銨鹽、三（經基曱基）胺基甲烧鹽等有 機鹽等之胺鹽；氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等之氫鹵 酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽； 或者曱磺酸、三氟曱磺酸、乙磺酸等低級烷磺酸酸之鹽； 笨石?、目文對甲笨酸等之芳基磧酸鹽；麩胺酸、天冬胺酸 等胺基酸之鹽·，反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、酒石酸、 乙二酸、順丁烯二酸等羧酸之鹽等之有機酸；以及鳥胺酸 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 34 200824682 鹽、麵胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽。該等中，以鹼金 屬鹽為佳’以納鹽為更佳。 所謂“其溶劑合物”，意指脂溶性史達灯系化合物之溶 劑合物。至於溶劑合物，可舉出水合物。又，將史達汀系 化合物放置於大氣中，或者藉由再結晶而吸收水分並使吸

附水附著’則形成水合物。形成此種溶劑合物之情形亦包 含於其溶劑合物，，中D 史達㈣化合物中包含各種異構物。例如，史達$丁系化 合物具有光學異構物。本發明之化合物中存在R配位、s 配位之立體異構物。本發明之化合物亦包含其各立體異構 物、或者以任意比例含有其等立體異構物之化合物。此種 立Μ異構物，可藉由使用光學活性的原料化合物合成史達 汀系化合物、或者視需要利用通常的光學離析法或分離法 將史達汀系化合物進行光學離析而獲得。進而，史達汀系 化合物存在順式體以及反式體等幾何異構物。本發明之化 #合物亦包含各幾何異構物，或者以任意比例含有該等幾何 異構物之化合物。以下，亦包括鹽、溶劑合物、異構物， 亦稱為本發明之化合物。 本發明之第一方面亦提供一種包含將本發明之化合物 投予至對象之步驟之視網膜金管内皮細胞之Dna合成抑 制方法。如由後述實施例1(圖1)及實施例2(圖2)所證 只’月曰丨谷性史達> 丁糸化合物抑制玻璃體細胞及視網膜血管 内皮細胞之DNA合成。至於對象，可舉出人類或除人類以 外之哺乳動物。又，將本發明之化合物投予至對象之方法 312ΧΡ/發明說明書(補件)/97-01/96138443 35 200824682 係如後述，但較佳之投予方法係注射至Ten〇n囊下或玻璃 體内、或者埋植緩釋劑（緩釋性載體）等而直接投予至眼内 者。本發明之第一方面亦提供用以製造視網膜血管内皮細 胞之DNA合成抑制劑之本發明之化合物之用途。 、本叙明之第一方面有關於一種含有本發明之化合物作 為有效成分之眼内新生血管抑制劑。作為本發明之化合 物，可適當使用上述本發明之化合物。如由後述實施例 2(圖2)所證實，脂溶性史達汀系化合物抑制視網膜血管 _内皮細胞之DNA合成。 又，如由後述實施例3(圖3)所證實，脂溶性史達汀系 化合物抑制視網膜金管内皮細胞之增殖。 進而，如由後述實施例4(圖4(A)及（B))所證實，脂溶 ί*生史達>丁系化合物抑制濟帶靜脈内皮細胞中之Tube format ion(血管形成）。眼内之視網膜血管係靜脈系血 笞，因此一般遇為於視網膜血管内皮細胞中亦同樣抑制 ⑩Tube format ion(血管形成）。藉此，脂溶性史達汀系化合 物抑制視網膜血管内皮細胞之增殖，同時有效地抑制病態 的新生血管發生之事態以及病態的新生血管成長之事 態。因此，本發明之化合物可有效預防或治療老年性黃斑 變性（尤其是萎縮型老年性黃斑變性或滲出型老年性黃斑 變性）。 ' 已知有HMG - CoA還原酶抑制劑經由抑制RhoA的香葉基 香葉基化而抑制人類血管内皮細胞之增殖（J〇urnal af the American Society of Nephrology，june 2004， 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 36 200824682 ν〇1· 15，2429— 2439)。脂溶性史達汀系化合物為JJMG —

CoA還原酶抑制劑，因此一般認為其具有血管内皮細胞增 殖抑制作用，並具有眼内新生血管抑制劑之功能。 又，根據實施例13(圖14(A)及（B))以及實施例14(圖 15(A)及（B))，揭示脂溶性史達汀系化合物抑制被VEGF誘 導之KDR(VEGF受體2)之磷酸化以及p44/42 MAP激酶之 石粦酸化。根據該等實施例，說明脂溶性史達彡丁系化合物藉 _由不僅抑制Rh〇訊號傳遞路徑而且抑制MAp激酶訊號傳遞 路位’而顯示出企管内皮細胞之增殖抑制作用。 本赉明之第二方面亦提供一種包含將本發明之化合物 才又予至對象之步驟之眼内新生血管抑制方法。至於對象， 可舉出人類或除人類以外之哺乳動物。又，將本發明之化 合物投予至對象之方法係如後述，較佳投予方法係注射至 Tenon囊下或玻璃體内、或者設置緩釋性載體等而直接投 予至眼内者。本务明之第一方面亦提供一種用以製造眼内 #新生血管抑制劑之本發明之化合物之用途。又，作為本發 明之化合物，可使用上述本發明之化合物中所包含之所有 化合物（包括其藥學上所容許之鹽或其藥學上所容許之溶 劑合物）中的1種，或者將2種以上適當地組合使用。 、本發明之第三方面係關於一種含有本發明之化合物作 為有效成分之糖尿病視網膜病變、牽引性視網膜剝離、破 璃體出也、黃斑水腫、早產兒視網膜病變、血管新生性青 光眼或視神經障礙之治療劑或預防劑。該等之中，尤其關 於-種牽引性視網膜剝離之治療劑或預防劑。作為本發明 312XP/發明說明書(補件)/97也/96138443 200824682 之化合物，可適宜使用上述本發明之化合物。如由後述實 施例2(圖2)所證實，脂溶性史達汀系化合物抑制視網膜 血管内皮細胞之DNA合成。又，如由後述實施例3 (圖3 ) 所證實，脂溶性史達汀系化合物抑制視網膜血管内皮細胞 之增殖。 進而，如由後述實施例4(圖4(A)及（B))所證實，本發 明之化合物於臍帶靜脈内皮細胞中抑制新生血管之形 成。因此，一般認為，本發明之化合物於形成靜脈系血管 之視網膜血管内皮細胞中亦抑制新生血管之形成。 根據該等實施例2〜4等，脂溶性史達汀系^化合物不僅 抑制視網膜血管内皮細胞之增殖，而且有效地抑制病態的 新生血管產生之事態以及病態的新生血管成長之事態二 於糖尿病中’若高血糖狀態持續，則視網膜之細：管發 生阻塞，視網膜陷於缺氧狀態，其結果產生新生血管。此 種病態的新生血管壁較脆易破裂，因此易引起玻璃體出 血。此外若發生出血則會引起細胞增殖，從而可形成覆蓋 ”之膜，因此引起牵引性視網膜剝離。關於除糖尿 ，以外之眼錢’亦存在產生病態的新生血f，並產生玻

Si:二牽引性視網膜剝離之可能性。又，若產生病態 而=官則，壓上升’從而產生血管新生性青光眼。進 :右4生血官產生於視神經細胞周 經細胞並引起視神經障礙之 旧在【迫視神 物J此性。因此，本發明之化合 物可有效預防或治療糖尿病視網 干產兒視網膜病變、血管新 312ΧΡ/發明說明書(補件)/97-01/96138443 38 200824682 生性青光眼或者視神經障礙。 後，在眼内會產生新生血$ η 膜手術等眼科手術 傻隹艮円曰屋生新生血官，存在引起可由新生血管所導 致的疾病即血管新生性青光眼、玻璃體出血、牵引性視網 膜剝離或視神經障礙之可能性。因脂溶性史達;丁系化人物 有效地抑制病態的新生血管之產生，故本發明之化合^可 有效地預防術後由新生血f所導致之疾病q，作為本發 明之化合物，可使用上述本發明之化合物中所包含之所‘ 化合物（包括其藥學上所容許之鹽、或其藥學上所容許之 洛劑合物）中的1種、或者將2種以上適當組合者。 本發明之第三方面提供一種包含將本發明之化合物投 予至對象之步驟之糖尿病視網膜病變、牽引性視網膜剝 離、玻璃體出血、黃斑水腫、早產兒視網膜病變、血管新 生性青光眼或視神經障礙之治療方法或預防方法。至於對 象，可舉出人類或除人類以外之哺乳動物。又，將本發明 之化合物投予至對象之方法係如後述，較佳投予方法ς注 射至Tenon囊下或注射至玻璃體内、或者設置緩釋性載體 等直接投予至眼内者。本發明之第三方面亦提供一種用以 製造糖尿病視網膜病變、牽引性視網膜剝離、玻璃體出 血、黃斑水腫、早產兒視網膜病變、血管新生性青光眼或 視神經障礙之治療劑或預防劑之本發明之化合物之 途。 本發明之第四方面係關於一種含有本發明之化合物作 為有效成分之葡萄膜炎、過敏性結膜炎、或春季結膜炎之 治療劑。作為本發明之化合物，可適當使用上述本發明之 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 39 200824682 化合物。HMG—CoA還原酶抑制劑抑制蛋白質之戊二烯化， 並抑制位於其下游之Rho GTPase，其結果亦抑制I_CAM 路徑（促進淋巴球移行之路徑）（The J〇urnai μ

Immunology ’ 2005, 174, PP. 2327- 2335)。又，抑制 Rh0 GTPase，則會抑制位於其下游之IL_8、Mcp—工、及叩 一 10等細胞激素之產生。 又，如根據後述實施例12(參照圖13)所證實，脂溶性 史達汀系化合物使轉錄因子NF_《B之次單元、即p65之 核内移行量減少。NF — /cB係參與炎症性細胞激素產生之 轉錄因子，因此-般認為脂溶性史達汀系化合物藉由減少 NF— /cB之核内移行量，而抑制炎症性細胞激素之產生。 即，一般認為，藉由脂溶性史達汀系化合物，可抑制炎症 性細胞激素，因此本發明之化合物可抑制由葡萄膜炎、過 敏性結膜炎、或春季結膜炎所導致之炎症，因此可有效地 用作為葡萄膜炎、過敏性結膜炎、或春季結膜炎之治療 劏。又，本發明之化合物可抑制由增殖視網膜玻璃體症、 糖尿病視網膜病變、牽引性視網膜剝離、玻璃體出血、黃 斑水腫、早產兒視網膜病變、血管新生性青光眼或視神經 障礙所導致之炎症。因在匕，一般認&，本發明之化合物亦 可有效地用作為由糖尿病視網膜病變、牽引性視網膜剝 離、玻璃體出血、黃斑水腫、早產兒視網膜病變，血管新 生性青光眼或視神經障礙所導致之炎症之治療劑。又，一 般認為本發明之化合物其可有效地預防或治療可於眼科 手術後產生之眼内炎症。又，作為本發明之化合物，可使 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 Δη 200824682 用上述本發明之化合物中所包含之所有化合物（包括其藥 干上所谷弄之鹽、或其藥學上所容許之溶劑合物）中的1 種或者將2種以上適當組合者。 本發明之第四方面亦提供一種包含將本發明之化合物 投予至對象之步驟之葡萄膜炎過敏性結膜炎或春季結膜 炎之治療方法。至於對象，可舉出人類或除人類以外之哺 乳動物。又，將本發明之化合物投予至對象之方法係如後 述，較佳投予方法係注射至Ten〇n囊下或玻璃體内或者設 置緩釋性載體專而直接投予至眼内者。本發明之第四方面 亦提供一種用以製造葡萄膜炎、過敏性結膜炎、或春季結 膜炎之治療劑的本發明之化合物之用途。 本發明之第五方面係關於一種含有本發明之化合物作 為有效成为之月光眼之治療劑或預防劑。作為本發明之化 合物，可適宜使用上述本發明之化合物。由後述實施例 1〇(參照圖10(A)及（B))以及實施例ιι(參照圖h)可知， _月曰/谷性史達、/丁糸化合物抑制肌凝蛋白（jjjy 〇S i n )輕鏈之磷 酸化。藉由抑制肌凝蛋白輕鏈之磷酸化而抑制細胞骨架構 造之變化’其結果細胞收縮被抑制（Circ Res· 2002，91， ρρ·143— 150)。因此，一般認為，因藉由脂溶性史達汀系 化合物而抑制眼内細胞收縮，故可防止眼壓上升；又，藉 由抑制血管細胞收縮可使血管弛缓，降低眼壓，因此可預 防青光眼，除此以外可改善青光眼之症狀。又，作為本發 明之化合物，可使用上述本發明之化合物中所包含之所有 化合物（包括其藥學上所容許之鹽或其藥學上所容許之溶 312ΧΡ/發明說明書(補件)/97-01/96138443 41 200824682 劑合物）中的1種、或者將2種以上適當組合者。 本發明之第五方面亦提供一種包括將本發明之化合物 投予至對象之步驟之青光眼之治療方法或預防方法。至於 對象，可舉出人類或除人類以外之哺乳動物。又，將本發 明之化合物投予至對象之方法係如後述，較佳投予方法係 /主射至Tenon囊下或玻璃體内或者設置緩釋性載體等直 ，投予至眼内者。本發明之第五方面亦提供一種用以製造 瞻青光眼之治療劑或預防劑之本發明之化合物之用途。 本發明之第六方面係關於一種含有本發明之化合物作 為有效成分之增殖性玻璃體視網膜病變（pVR)之治療劑或 預防劑、增殖糖尿病視網膜病變治療劑、牽引性視網膜剝 離預防劑、視網膜靜脈阻塞症或眼内細胞之增殖·收縮抑 制劑。所謂“增殖性玻璃體視網膜病變治療劑，’，係指例 如“用以對患有增殖性玻璃體視網膜病變之風險的患者 中之增殖性玻璃體視網膜病變進行預防性治療之醫藥 _品’’。又，所謂“增殖性糖尿病視網膜病變治療劑，，，係 指例如“用以對患有增殖性糖尿病視網膜病變之風險的 患者之增殖性糖尿病視網膜病變進行預防性治療之醫减 品’’。如根據後述實施例16(參照圖17)所證實，於兔pVR 模型中，脂溶性史達汀系化合物顯著抑制PVR之進行。圖 17係基於圖18所示之PVR之進度分類，而對simvastatin 抑制兔PVR模型的PVR進行的效果進行評價之圖表。圖 18係表示PVR之進度分類之圖。圖18中之進度分類係如 下所述。 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 42 200824682 階段特徵 "o Z常眼 " 1 玻璃體内膜 2 局部性牽引，局部性企管變化，充血，於血，擴張， i管隆起 3 局部性射髓組織剝離 4 視網膜大範圍剝離，射髓組織完全剝離、乳頭周邊 之視網膜剝離 ® 5 視網膜完全剝離，視網膜皺襞及視網膜破孔 又，如根據後述實施例1〇(參照圖以及實 施例11(參照圖11)所證實，脂溶性史達汀系化合物抑制 肌旋蛋白輕鏈之磷酸化。藉由抑制肌凝蛋白輕鏈之磷酸化 而抑制細胞骨架構造之變化，其結果細胞收縮被抑制 (Circ Res· 2002，91，ρρ· 143 — 150)。進而，後述實施 例5〜8以及19(圖5〜圖8及圖19)中，亦顯示脂溶性史 _達>丁系化合物抑制玻璃體細胞之收縮。因此，本發明之化 合物可有效地用作增殖性玻璃體視網膜病變治療劑或預 防劑、增殖性糖尿病視網膜病變治療劑、牽引性視網膜剝 離預防劑、視網膜靜脈阻塞症治療劑或預防劑、眼内細胞 之增殖·收縮抑制劑。 本發明之牽引性視網膜剝離之預防劑，係包含有效量之 本lx明化合物作為有效成分之牽引性視網膜剝離之預防 劑。視網膜剝離之預防劑，具體而言，係含有本發明之化 合物作為有效成分之牽引性視網膜剝離之預防劑。作為牽 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 43 200824682 引性視網膜剝離之預防劑中的本發明之化合物，以脂溶性 史達>丁系化合物為佳。所謂“牽引性視網膜剝離之預防 劑’係指用以防止發生牽引性視網膜剝離之事態之醫藥 品。作為“牽引性視網膜剝離之預防劑，，中之“牽引性視 網膜剝離”，可舉出：由增殖性玻璃體視網膜病變所導致 之視網膜剝離或眼内細胞之增殖、或者由增殖膜收縮所導 致之視網膜剝離。即，作為本發明之視網膜剝離，可舉出： 由於糖尿病視網膜病變或視網膜靜脈阻塞症等而導致玻 璃體中所形成之增殖組織產生收縮，藉此使視網膜剝離之 牽引性視網膜剝離”。如後述實施例1及2 (圖1及2) 所示，若使用脂溶性史達汀系化合物，則可抑制眼内細胞 之DMA合成。又，如實施例3〜9(圖3〜9)所示，可防止 發生眼内細胞（尤其是複製眼細胞）增殖或收縮之事態。 又’如實施例13(圖14(A)以及（B))所示，脂溶性史達灯 系化合物抑制〇R(VEGF受體）之磷酸化；進而如實施例 # 14(圖15(A)以及（B))所示，脂溶性史達汀系化合物抑制 MAP激酶p44/42之磷酸化，並可防止眼内細胞之增殖。 又’如實施例15(圖16(A)以及（B))所示，於兔PVR模型 中’脂溶性史達汀系化合物顯著地抑制牽引性視網膜剝 離。因此’含有本發明之化合物之藥劑可有效地用作牵引 性視網膜剝離之預防劑。 作為本發明之化合物，以脂溶性史達汀系化合物較為理 想’其原因在於，脂溶性史達汀之細胞内移行性優異，易 對細胞發揮作用。如由後述實施例5〜8及19 (圖5〜圖8 312ΧΡ/發明說明書(補件)/97-01/96138443 44 200824682 及圖19)所證實，作為脂溶性史達汀系化合物之 sunvastatin及f luvastatin之玻璃體細胞收縮抑制作用 係顯著者。相對於此，作為水溶性史達汀系化合物之 pravastatin，未必顯示出玻璃體細胞收縮抑制作用。因 此，作為本發明之化合物，以脂溶性史達㈣化合物較為 理想。 本發明之視網膜靜脈阻塞症之治療劑或預防劑，係包含 有效里之本發明化合物作為有效成分之視網膜靜脈阻塞 症之治療劑或預防劑。視網膜靜脈阻塞症係由於高金壓或 靜脈之壓迫等而引起。如根據後述實施例1〇(圖1〇(a)及 (B))所證貫，脂溶性史達汀系化合物抑制肌凝蛋白輕鏈之 磷酸化。藉由抑制肌凝蛋白輕鏈之磷酸化而抑制細胞收 縮，因此可抑制血管收縮從而抑制血壓之上升。又，根據 貫施例1〜3(圖1〜圖3)，脂溶性史達汀系化合物抑制DM 合成，亚抑制細胞之增殖。進而，根據實施例13及15(圖 14及圖15)’月曰 >谷性史達汀系化合物抑制參與細胞增殖之 文體KDR的磷酸化、或者map激酶p44/42的磷酸化。一 般認為，透過該等實施例，可防止由於周邊或血管的細胞 增殖而壓迫靜脈之事態。因此，本發明之化合物可有效地 用作視網膜靜脈阻塞症之治療劑或預防劑。 本發明之眼内細胞之增殖·收縮抑制劑，係含有有效量 之本發明化合物之用以抑制眼内細胞增殖或收縮之藥 4 °具體而言’本發明之眼内細胞之增殖·收縮抑制劑， 係含有本發明之化合物、其藥學上所容許之鹽或其藥學上 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 45 200824682 所容許之溶劑合物作為有效成分之眼内細胞之增殖·收縮 抑制劑。作為眼内細胞之增殖·收縮抑制劑中之本發明之 化合物，以simvastatin為佳。本發明亦可具有其他用 途’基本而言，係藉由抑制眼内細胞的增殖或收縮，而預 防性地治療增殖性玻璃體視網膜病變（pvR)，並預防性地 ✓口療增殖性糖尿病視網膜病變，又預防牽引性視網膜剝 離。因此，至於眼内細胞之例，可舉出：視網膜色素上皮 (RPE)細胞、神經膠細胞、纖維母細胞、纖維細胞、巨噬 細胞及玻璃體細胞（hyai〇Cyte)等。如後述實施例5〜8及 19(圖5〜圖8及圖19)所示，作為眼内細胞，玻璃體細胞 係候補之一。根據後述實施例〗（圖n，本發明之化合物 抑制玻璃體細胞之DNA合成。因細胞增殖時進行DNA合 成’故藉由抑制DNA合成而抑制玻璃體細胞之增殖。又， 根據後述實施例5〜8及19(圖5〜圖8及圖19)，本發明 之化合物抑制具收縮性的細胞膜之收縮。因此，至於本發 明之眼内細胞之增殖·收縮抑制劑，可舉出抑制玻璃體細 胞之增殖或收縮之抑制劑。 本發明之增殖性玻璃體視網膜病變治療劑、增殖性糖尿 病視網膜病變治療劑、牽引性視網膜剝離之預防劑以及眼 内細胞之增殖·收縮抑制劑（本發明之醫藥品），係含有有 效篁之本發明之化合物者。此處，所謂有效量，意指對於 增殖性玻璃體視網膜病變之治療、增殖性糖尿病視網膜病 雙之/口療 '牽引性視網膜剝離之預防或眼内細胞之增殖· 收細抑制為有效的量。即，本發明之增殖性玻璃體視網膜 312XP/發明說明書(補件)/97-〇廳138443 46 200824682 劑、視網膜剝離之預防劑以及眼内細胞之增殖· 佳—制劑’以含有本發明之化合物作為有效成分者為 明提供-種包括將有效量的作為有效成分之本發 、、口物扠予至對象(人類或非人類哺乳動物)之步驟 增殖性玻璃體視網膜病變之治療方法。又，本發明提供一 2括將有效量的作為有效成分之本發明化合物投予至 •網膜(/τΜ或非人類哺乳動物）之步驟的增殖性糖尿病視 之治療方法。又，本發明提供-種包括將有效量 2為有效成分之本發明化合物投予至對象（人類或非人 4哺礼動物）之步驟的㈣性視網膜剝離之預防方法。進 本發明亦提供—種包括將有效量的作為有效成分之本 2明化合物好至對象（人類或非人類哺乳動物）之步驟 的=内細胞之增殖抑制方法以及收縮抑制方法。該等之較 佳怨樣係如上所述中所記載。 春本發明提供一種用以製造增殖性玻璃體視網膜病變治 療劑的本發明之化合物之用途。本發明提供一種用以製造 :殖性糖尿病視網膜病變治療劑的本發明之化合物之用 k又纟七明提供一種用以製造牵引性視網膜剝離之預 •防劑的本發明之化合物之用途。進而，本發明提供-種用 ―以製造眼内細胞之增殖·收縮抑制劑的本發明之化合物之 用途。該等之較佳態樣係如上所述中所記載。 田將本么月之化合物用作上述預防劑或治療劑等醫藥 品（以下，亦稱為「本發明之藥劑」）時，可投予其自身7 M2XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 47 200824682 亦可，其藥學上容許之载體等混合後進行投予。又，可與 性#二:：：成刀之組成物組合後進行投予’亦可與緩釋 :體、、“後置於玻璃體内。本發明之化合物之具體的投 ^敕可視目標疾病、投予·設置對象、投予途徑等作適 田° i。作為本發明之化合物之投予量，例如可舉出：當 注射投予至Tenon囊下或者注射投予至玻璃體時，一般: 言’對於成人(體重為6〇 kg)，每隻眼投予1χ1〇2 吨’較佳為1Χ10、〜5xl〇2 Μ，更佳為丨μ〜5χ1〇2 :ΓΛ，例如’可將本發明之化合物與稀釋劑等混合而 :備本％明之藥劑’將所製備之本發明之 等中，使用上述注射器給患者之眼投予本發明之藥劑射: 予-人數可作適當調整，例如可舉出一日一次，盡含有本發 明化合物之藥劑同時投予者等…亦可於實施手術的‘ 不久進打投予。當對人類或除人類以外之哺乳動物投予上 述藥劑時，若適當投予換算成每60 kg體重之量即可。至 於投予路徑，可舉出眼内投予由將脂溶性史達㈣化 合物攪拌後投予至眼内’可特異性地治療或預防眼内疾 病。本發明亦提供包括將緩釋裝置（缓釋性载體）埋設於眼 後球部或玻璃體内並將脂溶性史達m合物送達至眼 球的玻璃體之步驟之各種疾病之治療方法。#，本發明之 藥劑可為含有緩釋性載體之藥劑（具體而言為緩釋^載體 内含有效成分之藥劑）。又’於本發明中，以將緩釋性 體投予或設置於眼内者為佳’具體而言’可為埋入脈络膜 之空隙間、視網膜下、鞏膜内、或玻璃體内者。進而，本 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 200824682 發明亦提供一種用以製造用於治 體之f-m / 療種疾病之緩釋性载 :，之知:生史切系化合物之用途。所謂 ； 體’思指可長期以控制之狀態釋放藥物之裝置。载 本發明之化合物可好其自身，或者作 ::。作為含有本發明之化合物之嶋成物:例：:： 出3有樂理學上容許之載體、稀釋劑或賦形劑者。

例如’當將本㈣之藥㈣作點眼劑或注㈣時，若 包^有效量的本發明化合物及公知的稀釋劑（稀釋劑包含 於樂理學所容許之載體中）之點眼劑或注射劑即可。至於 稀釋劑，可舉出：《菌水、純水、蒸餾水等水；生理食_ ，：葡萄糖溶液；乙醇等醇；丙三醇、丙二醇、聚乙二5 等多元醇；滅菌有機溶劑；或者水性殿粉；pBS(鱗酸趨緩 衝液）中之任意丨種或2種以上之混合物等。本發明:藥 劑，可藉由將作為有效成分之本發明之化合物與稀釋劑等 加以混合而容易地製造。此外，可將所製造之本發明之藥 劑適當封入安瓿中加以保存。 μ 含有本發明之化合物之點眼劑或注射劑亦可適當含 有·腎上腺素、鹽酸腎上腺素、鹽酸麻黃鹼等充血除去成 分，甲基硫酸新斯的明（neostigmine methyisulfate)、 托品卡胺（tropicamide)等眼調節藥成分；硫酸鋅、乳酸 鋅、尿囊素、ε -胺基己酸、吲哚美辛（ind〇methacin)、 氯化溶菌酶等抗炎症藥成分；acitazan〇last、 amlexanox、ibudi last、"trani last、鹽酸二笨胺明 (diphenhydramine hydrochloride)等抗組織胺藥成分或 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 49 200824682 抗過敏藥成分，胺基酸類；鹽酸〇XybUpr〇Caine、鹽酸古 柯驗、鹽酸可内卡因（corne caine)、鹽酸二丁卡因 (dibucaine)等局部麻醉藥成分。亦可適當含有：軟骨素 硫酸納、玻尿酸納專之增黏劑；經基氯苯胺等之界面活性 劑；苯甲酸鈉、乙醇、羥基氯苯胺等之防腐劑；殺菌劑或 抗菌劑；鹽酸、硼酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉等之pH調節 劑；亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、氯化鉀等之等張劑；薄荷腦、 樟腦、薄荷油（mint oil)、胡椒薄荷油（peppermint 〇u) 等之香料或清涼劑；檸檬酸緩衝劑等之緩衝劑等。又，亦 可進而含有黏膜擬態物聚合物、凝膠化多糖、細分載體基 質或者該等成分之組合，作為持續性緩釋成分。 此含有亡發明之化合物之緩釋性載體，意指長期以控制狀 態釋放藥物之裝置。本發明中有用的緩釋性載體之例，例 如可見於美國專利5378475號、美國專利5773〇19號、以 及美國專利5902598號等中。該等文獻係藉由參照方式而 引用入本說明書者。至於緩釋性載體，可舉出具有'適純 設於眼内之構造者。具體而言’可舉出具備用以埋設於眼 内之螺旋狀主體部、及上述螺旋狀主體部内之藥劑收容部 者。若係如此形狀之緩釋性載體，則可藉由含有本發明2 化合物並使螺旋狀主體旋轉將其固定: 心、眼鬥而緩慢釋放 本兔明之化合物。X，因主體部為螺旋狀，故緩釋性載體 的表面積變大，可使本發明之化合物於眼内一面 釋放。藉此，可有效地持續投予本發明之藥劑。一 本發明之藥劑可為錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 5〇 200824682 2等之經π投^。於此情料，作為藥理 肢，可舉出自賦形劑、稀釋劍、 1予斤=之载 穩定劑、及續味矯氣味劑中適 ^劑、朋解劑、 史達㈣生物體產生各種藥理效果，：:：、:因脂溶性 予劑，而係直接投予至眼内者。 乂 土 JE非經口投 本發明之藥劑可依公知方法製造。點眼劑或注

於稀釋劑等中添加本發明之化合物，再置二J 明I:物：製造。錠劑’例如可藉由以打錠機將混合本發 ^匕a物14公㈣體而獲得之醫藥組成物進行打鍵 膠囊劑’例如可藉由將本發明之化合物封入製成膠囊 等形態之載體中而製造。 & 本發明之化合物之藥理效果，可採用後述實施例中所記 載之藥理試驗方法或者根據其之方法來測定。 於以下實施例中，以下之縮寫具有以下含義。未被定義 之縮寫具有一般被接受之含義。 _ °c=攝氏度 hr =小時 m i η =分鐘 sec =秒 // Μ =微莫耳濃度 mM=毫莫耳濃度 M=莫耳濃度 // L=微升 mL =毫升 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 51 200824682 β g=微免 mg=毫克 DMEM=Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium FBS =胎牛血清 trypsin — EDTA =胰蛋白酶_乙二胺四乙酸 P B S =磷酸緩衝化生理食鹽液 TNF —=腫瘤壞死因子 PDGF — BB =血小板衍生生長因子 HGF =肝細胞生長因子 TGF— /3 =轉化生長因子 PVR =增殖性玻璃體視網膜病變 本實施例中所使用之 simvastatin，可自 LKT Laboratories，Inc.公司（2233 University Ave West St. Paul MN 55114，USA)購入。 以下揭示之試驗，只要未加以特別說明則重複進行3 次，另外揭示由代表性實驗而獲得之資料（平均土SD)。於 正常分布之集團中，當使用學生t檢定而p< 0. 05時，認 為具有統計學意義。 [實施例1] simvastatin 對被 TNF— a、PDGF —BB、HGF 刺激之玻 璃體細胞（hyalocyte)的DNA合成之抑制 為 了調查 simvastatin(SS)對被 TNF — a、PDGF — BB、 HGF刺激之玻璃體細胞的DNA合成能力之效果，而進行[3Ή ] 胸苷摻入分析。 312ΧΡ/發明說明書(補件)/97-01/96138443 52 200824682 將牛玻璃體細胞維持於補充有1〇%胎牛血清（FBS)之 DMEM培養基（Sigma，Japan)中。於以1型膠原蛋白進行 塗佈之培養皿（Iwaki，japan)上，於5%c〇2、95%空氣中於 37 C下培養玻璃體細胞，每2〜3天更換培養基，藉此進 行維持。將4〜5繼代之細胞用於實驗。於含有1〇%FBS之 DMEM中，以1 〇4個/孔之方式將玻璃體細胞播種於24多孔 板上，24小時後將血清濃度降至3%，靜置24小時。其後， 於 0·1 //Μ、〇·3 //Μ、1·〇 之 simvastatin 的存在或 不存在下進行30分鐘前處理，再以5 ng/mL之TNF - α、 10 ng/mL 之 PDGF-ΒΒ、20 ng/mL 之 HGF 處理 18 小時。繼 而’將細胞於[曱基—3H]胸苷（Amersham)中暴露6小時， 以使其達到20 /zCi/mL。以PBS清洗細胞後，進行三氯 乙酸固定，回收，以厶計數器測定[曱基一3H]胸苷摻入量。 長條开> 圖表中’自左向右分別表示simvastaUn 〇 # μ、 〇·1 //Μ、0·3 //Μ、1·〇 φ 藉由以TNF — α、PDGF — ΒΒ、HGF對牛玻璃體細胞進行 處理，而與未處理對照群比較，ΜΑ合成分別增加至約 1· 12倍、1· 36倍、1· 28倍。simvastatin抑制該等細胞 的所有經刺激細胞之DNA合成。圖1表示simvas1：atin對 玻¥租細胞之DNA合成的效果。如圖1所示，被tnf — j、 PDGF —BB、HGF誘導之DNA合成的增加量，被} 之 simvastatin顯著地抑制。 [實施例2] simvastatin 對經 VEGF、HGF、TNF- α 刺激之視網膜 312χΡ/發明說明書(補件)/97-01/96138443 53 200824682 血管内皮細胞（REC)的DNA合成之抑制 為 了調查 simvastatin(SS)對經 VEGF、HGF、TNF— α 刺 激之視網膜血管内皮細胞的ΜΑ合成能力之效果，進行[3Η] 胸苷摻入分析。 使用自牛眼球中分離培養之視網膜血管内皮細胞’以與 實施例1同樣之方式進行研究。所使用之細胞激素濃度 為：VEGF(25 ng/mL)、HGF(25 ng/mL)、TNF- α (10 ng/mL)。simvastat in 係以達到 0 /z Μ、0· 1 # Μ、0· 3 // Μ、 1.0 //Μ之方式進行投予。 如圖2所示，經VEGF、HGF、TNF - α誘導之DNA合成 的增加量，被1 // Μ之simvastatin顯著地抑制。 [實施例3] simvastatin酸對細胞增殖之抑制 為了調查simvastatin酸對經VEGF誘導之牛視網膜血 管内皮細胞的增殖之抑制效果，而進行細胞數測定試驗。 於以1型膠原蛋白進行塗佈之6孔板上，加入補充有 10%FBS之DMEM培養基，培養牛視網膜血管内皮細胞以使 其濃度達到1. 5xl03個/mL。次曰，於各板上，以最終濃度 分別達到0.1 μΜ、1·0 μΜ、10 //M之方式投予 simvastatin 酸（SSS)。24 小時後，利用 VEGF(25 ng/mL) 進行刺激，靜置48小時。 如圖3之圖表所示，揭示simvastatin濃度依賴性地抑 制由於VEGF刺激所導致的牛視網膜血管内皮細胞之增 殖0 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 54 200824682 [實施例4] _ simvastatin對經VEGF誘導之視網膜血管内皮細胞中 的tube format ion(血管形成）之抑制 為了調查simvastatin對經VEGF誘導之視網膜血管内 皮細胞中的tube formation之抑制效果，而進行tube formation assay(jk 管形成分析）。 使用Kurabo公司之血管生成套組（KZ — 10 0 0 )，依照附 屬的操作說明進行實驗，來評價管腔形成能力。第1曰， *將共同培養有人類臍帶靜脈内皮細胞（HUVEC)與皮膚成纖 維細胞（fibroblast)之24孔板以附屬之培養基（KZ — 1 500)進行培養，以 simvastatin(l 从 M)、pravastatin(l //Μ)進行30分鐘前處理，然後以VEGF(25 ng/mL)進行刺 激。將培養液於第4、7、9天置換成新的培養液。於刺激 的第11天將細胞固定，以抗CD—31抗體對HUVEC進行染 色，使用附屬的血管生成軟體（KSW— 5000U)測定所形成管 鲁腔之面積，並進行統計學分析。 如圖4(A)之照片以及圖4(B)之圖表所示，1 //M之 simvastatin顯著抑制經VEGF誘導之血管内皮細胞的血 管形成（tube formation)。由該結果揭示，simvastatin 抑制由於VEGF刺激而導致之新血管形成。 ![實施例5] T simvastatin對含有經增殖因子刺激的玻璃體細胞之膠 原蛋白凝膠的收縮之抑制 為了調查simvastatin及pravastatin對含有經增殖因 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 55 200824682 子刺激的玻璃體細胞之膠原蛋白凝膠的收縮之抑制效 果，而進行膠原蛋白凝膠收縮分析。 將牛玻璃體細胞於補充有10%胎牛血清（FBS)之DMEM培 養基中進行維持。於以1型膠原蛋白進行塗佈之培養孤 (Iwaki，Japan)上，於補充有10%FBS之DMEM培養基中， 於5%C〇2、95%空氣中於37°C下培養玻璃體細胞，每2〜3 天更換培養基，藉此進行維持。將3〜6續代之細胞用於 實驗。玻璃體細胞，係以trypsin — EDTA處理3分鐘，以 * MEM清洗，然後以DMEM將其再次懸濁而收集。將1型膠 原蛋白、再構成緩衝液、經懸濁之玻璃體細胞、蒸餾水以 7 : 1 : 1 : 1之比例於冰上進行混合。將其混合物載置於 24 孔板（Nunc，Roskilde，Denmark)上，於 5%C〇2、95% 空 氣中於以37°C下培養60分鐘。進行上述凝膠化作業後， 將0. 5 mL補充有3%FBS之DMEM注入24孔板的各孔中。 進行24小時凝膠化後，使用微量刮勺將凝膠自板的壁面 馨上分離，用於實驗。對以上述方式準備之膠原蛋白凝膠， 分別投予 TGF— /3 2 及 simvastatin、pravastatin。膠原 蛋白凝膠之直徑，係於刺激後第5日之時點以尺進行測 定。 於含有玻璃體細胞之膠原蛋白凝膠中分別投予TGF — β 2(3 ng/mL)，及 simvastatin 或 pravastatin 以使其分 別達到 0 /z Μ、0· 1 /z Μ、0. 3 // Μ、1· 0 // Μ。根據圖 5， simvastatin於0.3 /ζ Μ以上之濃度下有意地抑制由於 TGF— 0 2而導致之膠原蛋白凝膠收縮。 312ΧΡ/發明說明書(補件)/97-01/96138443 56 200824682 [實施例6] simvastatin酸、fluvastatin對含有經增殖因子刺激 的玻璃體細胞之膠原蛋白凝膠的收縮之抑制 為 了調查 simvastatin、pravastatin、fluvastatin 對 含有經增殖因子刺激的玻璃體細胞之膠原蛋白凝膠的收 縮之抑制效果，而進行膠原蛋白凝膠收縮分析。 以與實施例 5同樣之方法，分別以各濃度之 simvastatin S复（活十生型 simvastatin)、pravastatin、 _ f luvastatin 進行 30 分鐘前處理，以 TGF — 々 2(3 ng/mL) 刺激5天，測定凝膠之直徑並評價收縮。 由圖 6(A)及（C)，simvastatin 以及 fluvastatin 於 1 // Μ以上的濃度下抑制由於TGF —冷2而導致之膠原蛋白 凝膠收縮。 [實施例7] simvastatin、fluvastatin對含有經增殖因子刺激之 φ玻璃體細胞的膠原蛋白凝膠之收縮之抑制 以與實施例5同樣之方法，以分別達到10 // Μ之方式 投予 simvastatin(SS)、f luvastatin(FS)及 pravastatin(PS)， 評價對由於TGF —沒2刺激所導致之膠原蛋白凝膠收縮的 抑制效果。 由圖7揭示，作為脂溶性史達汀系化合物之 simvastatin、fluvastatin 對由於 TGF — /5 2 所導致之膠 原蛋白凝膠收縮之抑制效果。 [實施例8] 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 57 200824682 惰性型 simvastatin、活性型 simvastat;in(simvastatin 酸） 對含有經增殖因子刺激的玻璃體細胞之膠原蛋白凝膠的 收縮之抑制 為了調查惰性型simvastat iη、活性型simvastatiη對 含有經增殖因子刺激的玻璃體細胞之膠原蛋白凝膠的收 縮之抑制效果，而進行膠原蛋白凝膠收縮分析。 以與實施例5同樣之方法，評價simvastatin及 simvastatin 酸（活性型 simvastatin)對由於 TGF — /3 2 刺 ® 激所導致的膠原蛋白凝膠收縮之抑制效果。 圖8(B)中，活性型simvastatin於1 //Μ以上之濃度 下，圖8(A)中，惰性型simvastatin於3 //Μ以上之濃 度下，分別抑制由於TGF—卢2所導致之膠原蛋白凝膠的 收縮。 [實施例9] simvastatin對含有經TGF — /3 2刺激之Mul ler細胞之 $細胞株即Μ10 — Ml細胞的膠原蛋白凝膠之收縮之抑制 為了調查simvastatin對含有經TGF — β 2刺激的 ΜΙ0-Μ1細胞之膠原蛋白凝膠的收縮之抑制效果，而進行 膠原蛋白凝膠收縮分析。 使用作為Muller細胞的細胞株之ΜΙ0 — Ml，以與實施 例5同樣之方法進行膠原蛋白凝膠收縮之研究。 於含有MIO—Ml細胞之膠原蛋白凝膠中投予TGF — 冷2、及分別投予simvastatin、pravastatin以使其達到 0 //Μ、0·1 #Μ、0·3 #Μ、1·0 /zM。由圖 9(A)，simvastatin 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 58 200824682 於0.1 /ζ Μ以上之濃度下抑制由於TGF— /3 2所導致之膠 原蛋白凝膠收縮。 [實施例10] simvastatin、f luvastatin、pravastatin 對經 TGF — 石2刺激之玻璃體細胞中的肌凝蛋白輕鏈磷酸化之抑制 以西方墨點法來研究 simvastatin、f luvastat in、 pr a vast at in對經TGF — /3 2刺激之玻璃體細胞中的肌凝 蛋白輕鏈填酸化之效果。 ® 以西方墨點法研究肌凝蛋白輕鏈（MLC)之磷酸化。將處 於饑餓狀態之玻璃體細胞以 simvastatin(SS)、 fluvastatin(FS)、pravastatin(PS)(分別為 10 //Μ)進 行30分鐘前處理，以TGF — /3 2刺激24小時。將細胞以 Phosphate Buff ered Sal ine(PBS)清洗後，以添加有蛋白 酶抑制劑、磷酸酶抑制劑之lxLaemmli buffer(50 mM之 Tris-HCl[pH6.8]，2%之SDS，10%之丙三醇）萃取全細胞 •溶解物（total cel 1 lysate)。以808—?人0£法將萃取之 全細胞溶解物（total cell lysate)進行電泳，並轉印至 硝化纖維素膜上。以3%之脫脂乳進行阻斷，加入抗 Phospho—MLC抗體作為一次抗體，於4°C下放置一晚使其 反應。清洗硝化纖維素膜後，加入使辣根過氧化酶（HRP) 結合之抗IgG抗體作為二次抗體（稀釋4000倍），使其與 一次抗體反應。使用Amersham公司製造之ECL檢測系統 進行發光。為了修正蛋白質量，而使用抗MLC2抗體作為 一次抗體，使用使HRP結合之抗IgG抗體作為二次抗體， 312XP/發明說明書(補件)/97·〇 1/9613 8443 59 200824682 來進行MLC2之檢測。使用NIH image來分析發光程产。 施行3次上述實驗，對其所表現之差進行統計學分析。圖 表中將對照群之pMLC/MLC設為1 〇〇%。 ° 根據圖10，simvastatin、fluvastatin有意地抑制經 TGF — /3 2刺激之玻璃體細胞中的肌凝蛋白輕鏈磷酸化。 其結果揭示，simvastatin及iluvastatin抑制由於肌凝 蛋白輕鏈填酸化而導致之細胞骨架變化。 [實施例11] _ 相對於由simvastatin酸（SSS)所造成之對經TGF —石2 刺激之玻璃體細胞的肌凝蛋白輕鏈磷酸化之抑制，二經甲 基戊酸（mevalonic acid)或香葉基香葉基焦磷酸之抑制 效果 以西方墨點法研究了 ： Simvastatin所造成之對經TGp /5 2刺激之玻璃體細胞的肌凝蛋白輕鏈麟酸化之抑制效 果’係取決於對二羥曱基戊酸路徑中自HMG 一 c〇A至二經 #曱基戊酸之轉化的抑制、或者對香葉基香葉基化的抑制 者。 將玻璃體細胞添加於3 //Μ之simvastatin酸（SSS) 中，將二羥曱基戊酸(；MeV)或香葉基香葉基焦磷酸 分別於各濃度下進行24小時前處理，然後以TGF —冷2進 行24小時刺激。以與實施例1〇同樣之方式以西方墨點法 •研究MLC之填酸化。 圖11係西方墨點法之結果的照片，其係代替表示二羥 曱基戊酸或香葉基香葉基焦填酸對於由simvastatin酸 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 60 200824682 斤造成之抑制經TGF12刺激之麵體 輕鏈鱗酸化之作用的抑制效果之圖式。如胃„蛋白 知S1D1VaStatin對經了GF—万2刺激之玻璃體=，可 蛋白輕鏈磷酸化之抑制，係藉由 m之 '的肌凝 ^或5⑽葉基香葉基焦鱗酸而進二St 果可說明’ si _stat i η抑制二經甲基： 化。w:t 者抑制香葉基香葉基 再者圖12係表示二經甲基戊酸路徑之概略 [實施例12] ^ si賴statin對ρ65(ΝΡ_Μ之次單元）之核移行 制 以西方墨點法研究simvastatin對玻璃體細胞中之 的核移行量之效果。 將玻璃體細胞以simvastatin(1 VM)進行各時間之前 處理後’以爾-a(lQ ng/mL)進行4小時刺激。使用 φ CelLytic NuCLEAR extraction Kit(SIGMA)，依照操作說

明自經回收之細胞中提取核蛋白。使用經提取之核蛋白， 以與實施例7同樣之方式以西方墨點法研究p65(NF —《B 之次單元）之表現。又，為了修正蛋白量，而以抗gapdh * 抗體進行再次檢測。 ' 圖13係西方墨點法之結果的照片，其係代替用以驗證 _ simvastatin對玻璃體細胞中之p65核移行量的效果之圖 式。圖13中自左向右分別表示對照群（TNF 一 α以及 simvastatin未處理）、TNF - α處理4小時以及 312ΧΡ/發明說明書(補件)/97-01/96138443 61 200824682 心懦⑽11處理G、卜4、1G、24小時之結果。圖13 揭不，於藉由Simvastatin進行24小時處理之玻璃體细 胞中’P65之核移行量減少，因此siinvastatin可抑制經 由NF—zcB而進行表現調節之炎症性細胞激素等。 [實施例13 ] simvastatin酸（SSS)對牛視網膜内皮細胞中被vegf誘 導之K D R之麟酸化之抑制 馨以免疫沈降以及西方墨點法研究simvastatin對牛視 網膜内皮細胞中被VEGF誘導之KDR之磷酸化的抑制效果。

將牛視網膜内皮細胞於添加有牛血清之培養液中培 養24小時。24小時後，以達到〇 # M、j # M、丨〇 # M 之方式投予simvastatin酸，加入對照群或者25 ng/ml 之VEGF進行5分鐘處理。其後，將經回收細胞的提取液 以抗flk — 1抗體進行免疫沈降，使用抗磷酸化flk — 1抗 體或抗f lk— 1抗體，以西方墨點法進行pKDR或KDR之檢 _測。再者，KDR與f 1 k 一 1結合，於細胞膜上形成針對VEGF 之1個受體。因此，使用抗f lk一 1抗體作為將KDR免疫 沈降之抗體，於西方墨點法中，係使用抗磷酸化nk_ 1 抗體或抗Π k — 1抗體進行pKDR或KDR之檢測。 圖14係表示simvastatin酸（SSS)對視網膜内皮細胞中 •被VEGF誘導之KDR的磷酸化之抑制效果之圖。圖14(A) 係西方墨點法之照片，其係代替上半部分表示經磷酸化之 KDR量、下半部分表示總KDR量之圖式。圖14(B)係表示 當simvastatin酸為0 // Μ並且將以25 ng/mL之VEGF刺 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 62 200824682 激之細胞的pKDR/KDR值設為100%時，對於各刺激的細胞 之pKDR/KDR值之比例的圖表。由圖14，simvastatin酸 濃度依賴性抑制被VEGF誘導之KDR的填酸化。由此顯示， simvastatin酸抑制被VEGF誘導之KDR的構酸化。 [實施例14] simvastatin 酸（SSS)對被 VEGF 誘導之 p44/42 MAP 激 酶的磷酸化之抑制 以與實施例13同樣之方式，以西方墨點法評價 馨simvastatin酸對被VEGF誘導之p44/42 MAP激酶的罐酸 化之抑制效果。simvastatin酸以及VEGF之濃度、處理 時間亦與實施例13相同。 為了研究simvastatin酸對細胞增殖之效果，而進行成 為增殖應答的指標之、P44/42 MAP激酶之磷酸化實驗。 simvastatin酸濃度依賴性地抑制被VEGF誘導之 p44/42 MAP激酶的磷酸化。 φ 圖15係表示simvastatin酸（SSS)對被VEGF誘導之 p44/42 MAP激酶（MAPK)的磷酸化之抑制效果之圖。圖15(A) 係西方墨點法之照片，其係代替上半部分表示經磷酸化之 p44/42 MAPK量、下半部分表示總p44/42 MAPK量之圖式。 - 圖15(B)係表示當simvastatin酸為0 //Μ並且將以25 . ng/mL 之 VEGF 刺激之細胞的[ρρ44/42 MAPK 量]/[ρ44/42 MAPK量]值設為100%時，對於各刺激的細胞之[ρρ44/42 MAPK量]/[p44/42 MAPK量]值的比例之圖表。由圖15， 揭示simvastatin酸抑制被VEGF誘導之p44/42 MAP激酶 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 63 200824682 的磷酸化。 [實施例15] simvastatin對兔pvr模型之牽引性視網膜剝離之抑制 使用被纖維母細胞誘導之兔pvR模型，來研究 simvastatin對牽引性視網膜剝離之抑制。 對進行有玻璃體手術之兔，進行纖維母細胞之玻璃體内 才又予刀別刀成同時投予simvastatin者、及未投予 simvastatin者之一群。對simvastatin投予群，於玻璃 體手術1日後、3日後、5日後、7日後投予相同濃度之 simvastatin，於手術後第28天後使用間接檢眼鏡進行觀 圖16(A)係未投予simvasta1：in之兔pVR模型之眼之照 片。於玻璃體腔内觀察到增殖膜，增殖膜牽引視網膜，並 引起牽引性視網膜剝離。圖係投予15 μ μ濃度之 s imv as tat in之兔PVR模型之眼之照片。觀察到少量的增 鲁殖膜，但牵引性視網膜剝離被抑制。 由圖1β揭示，simvastatin抑制被纖維母細胞誘導之 兔PVR模型之牽引性視網膜剝離。 [實施例16] - simvastatin(SS)對兔PVR模型之PVR進行之抑制 - 使用被纖維母細胞誘導之兔PVR模型，來研究 ’ simvastatin對PVR進行之抑制。以與實施例15同樣之 方法進行實驗。 圖17係根據圖18中所示之PVR之進度分類，來評價 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 64 200824682 simvastatin對兔PVR模型之PVR進行的抑制效果之圖 表。即，本實施例中，根據圖18中所圖示之PVR進度之 分類，來評價PVR之進度。其結果，於投予15 //M之 simvastatin之兔中，PVR之進行被抑制。 由圖17揭示，simvastatin抑制被纖維母細胞誘導之 兔PVR模型之PVR之進行。 [實施例17] simvastatin(SS)、lovastatin(LS)、cerivastatin(CS) ®對含有被增殖因子刺激之玻璃體細胞的膠原蛋白凝膠之 收縮的抑制 為 了調查 simvastatin、lovastatin、cerivastatin 對 含有被增殖因子TGF — /52刺激之玻璃體細胞的膠原蛋白 凝膠之收縮抑制效果，而進行膠原蛋白凝膠收縮分析。 以與實施例5相同之方法，評價simvastatin、 lovastatin、cerivastatin 及 pravastatin 對由於 TGF 馨一 /5 2刺激而引起的膠原蛋白凝膠收縮之抑制效果。分別 以5 μ Μ之史達汀系化合物進行24小時前處理，以3 ng/mL 之TGF —万2刺激5天。 圖 19 係用 以驗證 simvastat in(SS)、 fluvastatin(FS)、lovastatin(LS)、cerivastatin(CS) 對含有被TGF — /3 2刺激之玻璃體細胞的膠原蛋白凝膠之 收縮的抑制之圖。圖19(A)係代替於投予simvastatin、 lovastatin、f luvastatin(FS)、pravastatin(PS)之情形 時的膠原蛋白凝膠的圖式之照片。圖19(B)係代替於投予 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 65 200824682 cerivastatin(CS)來代替lovastatin之情形時的膠原蛋 白凝膠的圖式之照片。由圖19揭示，作為脂溶性史達;丁 系化合物之 simvastatin、fluvastatin、lovastatin、 cerivastatin對由於TGF-万2而導致之膠原蛋白凝膠收 縮之抑制效果。 (產業上之可利用性） 本發明之藥劑，尤其可利用於製造眼科用醫藥之制藥業 中〇 【圖式簡單說明】 圖1係表示simvastatin對於被玻璃體細胞中的了仰一 a (tumor necrosis factor— a，腫瘤壞死因子一a)、 PDGF—BB(platelet —derived growth factor—BB，j&l 小 板衍生生長因子一BB)、HGF(hepatocyte growth factor， 肝細胞生長因子）所誘導之DNA合成的效果之圖表。 圖2係表示simvastatin對於被視網膜jk管内皮細胞中 的 VEGF(vascular endothelial growth factor，血管内 皮細胞生長因子）、HGF或TNF所誘導之DM合成所造成 之效果之圖表。 圖3係表示simvastatin酸對於被VEGF所誘導之視網 膜血管内皮細胞之增殖所造成之效果之圖表。 圖4(A)係代替表示tube formation(iL管形成能力）的 結果之圖式之照片。圖4(A)之上半部分的3張照片表示 未添加VEGF者，圖4(A)之下半部分的3張照片表示添加 了 VEGF者。圖4(B)表示於未添加VEGF之情形時將管腔 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 66 200824682 面積設為1〇〇%時各孔之管腔面積之圖表。圖4(B)之長條 形圖中’左邊3個表示未添加VEGF者，右邊3個表示添 加了 VEGF者。 圖5係用以驗證simvastatin之收縮抑制效果之圖。圖 5(A)表示代替膠原蛋白凝膠之圖式之照片，圖5(B)係表 不於未添加simvastatin之情形時將膠原蛋白凝膠直徑 設為100%時，各孔之膠原蛋白凝膠的直徑之圖表。圖5(c) _以及圖5(D)表示使用pravastatin代替simvastatin之 結果。圖5之各照片以及圖表，自左向右分別表示 simvastat in(或 pravastatin)0 // Μ(對照群）、0· 1 // Μ、 0· 3 // Μ、1 从 μ 者。 圖6係用以驗證simvastatin之收縮抑制效果之圖。圖 6(A)表示代替於投予simvastatin的納鹽之情形時的膠 原蛋白凝膠之圖式之照片。圖6(B)表示代替於投予 pravastatin之情形時的膠原蛋白凝膠之圖式之照片。圖 馨6(C)表示代替於投予f iuvastatin之情形時的膠原蛋白 凝膠之圖式之照片。 圖7係用以驗證simvastatin、fluvastatin對於含有 被 TGF— /3 2(transforming growth factor- /3 2，轉化 生長因子一/3 2)刺激之玻璃體細胞的膠原蛋白凝膠收縮 所造成之抑制作用之圖。圖 7(A)表示代替於投予 simvastatin(SS)、fluvastatin(FS)、pravastatin(PS) 之情形時的膠原蛋白凝膠之圖式之照片。圖7(B)表示於 將未添加TGF —冷2以及史達汀系化合物之膠原蛋白凝膠 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 67 200824682 的直徑設為100%之情形時、各孔中之膠原蛋白凝膠的直 徑之圖表。 圖 8係用以驗證惰性型 simvastatin、活性型 simvastatin對於含有被增殖因子刺激之玻璃體細胞的膠 原蛋白凝膠收縮所造成之抑制作用之圖。圖8(A)表示代 替於投予惰性型simvastatin之情形時的膠原蛋白凝膠 的圖式之照片，圖 8(B)表示代替於投予惰性型 simvastatin之情形時的膠原蛋白凝膠的圖式之照片。 ® 圖9係用以驗證simvastatin對於含有被TGF— 2刺 激之Mul ler細胞的細胞株（即ΜΙ0 — Ml細胞）之膠原蛋白 凝膠所造成之收縮的抑制作用之圖。圖9(A)表示代替於 投予siravastatin之情形時之膠原蛋白凝膠的圖式之照 片。圖9(B)表示代替於投予pravastatin之情形時之膠 原蛋白凝膠的圖式之照片。 圖10(A)係西方墨點法結果之照片，其係代替表示 • simvastatin對於玻璃體細胞中之TGF — /5 2依存性肌凝 蛋白輕鏈磷酸化所造成之抑制效果之圖式。照片的上半部 分表示經填酸化之肌凝蛋白輕鏈（MLC，myosin 1 ight chain)量，下半部分表示總肌凝蛋白輕鏈量。圖10(B)係 表示於將未添加TGF —召2以及史達汀系化合物之細胞的 pMLC/MLC值設為100%之情形時，對於各刺激之細胞之 pMLC/MLC值之比例之圖表。圖中SS表示simvastatin， FS 表示 fluvas tat in，PS 表示 pravastatin，C 表示對照 群。 312XP/發明說明書(補件)/97-〇1/96138443 68 200824682 圖11係西方墨點法之結果之照片，其係代替表示相對 於由辛伐他汀simvastatin酸所造之對被TGF一沒2刺激 的玻璃體細胞的肌凝蛋白輕鍵碟酸化的抑制，二經曱基戊 酸或者香葉基香葉基焦磷酸之抑制效果之圖式。 圖12係表示二羥曱基戊酸路徑之概略者。 圖13係西方墨點法結果之照片，其係代替用以驗證 simvastatin對於玻璃體細胞中p65之核移行量的效果之 圖式。 圖14係表示simvastatin酸（SSS)對於視網膜内皮細胞 中被VEGF所誘導之KDR的磷酸化抑制效果之圖。圖ι4(Α) 係西方墨點法照片’其係代替上半部分表示經磷酸化之 KDR量、下半部分表示總KDR量之圖式。圖ι4(Β)係表示

於將simvastatin酸設為0 並且以25 ng/mL之VEGF 刺激之細胞的pKDR/KDR值e又為iqq%時，對於各刺激之細 胞之pKDR/KDR值的比例之圖表。 圖15係表示simvastatin酸（SSS)對於被VEGF所誘導 之p44/42 MAP激酶（MAPK)的碟酸化抑制效果之圖。圖15(A) 係西方墨點法之照片，其係代替上半部分表示經磷酸化之 p44/42 MAPK量、下半部分表示總p44/42 MAPK量之圖式。 圖15(B)係表示於simvastatin酸為〇 μΜ並且將以25 ng/mL之VEGF進抒刺激之細胞的[ρρ44/42 MAPK 量]7[p44/42 MAPK量]值設為100%之情形時，對於各刺激 之細胞之[PP44/42 MAPK量]/[p44/42 MAPK量]值之比例 之圖表。 312XP/發明說明書(補件)/97-01/90138443 69 200824682 圖16係代替表示simvastatin對於兔PVR模型之牽引 性視網膜剝離的抑制效果之圖式的照片。圖16(A)係未投 予simvastatin之兔PVR模型的眼之照片。圖16(b)係投 予了 simvastatin之兔PVR模型的眼之照片。 圖17係基於如圖18所示之PVR進度分類，而評價 simvastatin對兔PVR模型之PVR進行的抑制效果之圖表。 圖18係表示PVR之進度分類之圖。 圖 19 係用以驗證 simvastatin(SS)、lovastatin(LS)、 061^¥&3^31^11(〇8)對於含有被16卩一/3 2刺激的玻璃體細 胞的膠原蛋白凝膠之收縮的抑制效果之圖。圖19(A)係表 示代替於投予 simvastatin(SS)、lovastatin(LS)、 f luvastati n (FS)、pravastatin (PS)之情形時之膠原蛋白 凝膠的圖式之照片。圖19(B)係表示代替於投予 cerivastatin(CS)而改為投予了 lovastatin(LS)之情形 時之膠原蛋白凝膠的圖式之照片。圖19(C)係表示 simvastatin(SS) 、 lovastatin(LS) 、 cerivastatin(CS) 對於含有被TGF — /32刺激之玻璃體細胞之膠原蛋白凝膠 之收縮的抑制的圖。 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 70

Claims (1)

1. 200824682 十、申請專利範圍： 1二：=網膜血管内皮細胞之_合成抑制劑，其含有 其藥學上所容許之鹽、或其藥學上所容許 之浴劑合物作為有效成分。 人1:::?專利範圍第1項之視網膜血管内皮細胞之腿 口 P 1別’其中，上述脂溶性史達㈣simvastatin、 ί luvastatin、1〇vm十p十i n 十土 · 種或2種以上。也或者⑼⑽伽他中之任W 入HI請專利範圍第1項之視賴血管内皮細胞之腿 2抑制劑’其中，上述脂溶性史打係以 及fluvastatm中之任意一者或兩者。 二:f專利範圍第2或3項之視網膜血管内皮細胞之 DNA合成抑制劑，其中，將其進行眼内投予。 5. 如申請專利範圍第2或3項之視網膜血管内皮細胞之 DNA合成抑制劑，其具有投予或設置於眼内之緩釋性載體。 6. 如申請專利範圍第2或3項之視網膜血管内皮細胞之 MA合成抑制劑’其具有投予或設置於玻璃體内之緩釋性 載體。 7. -種眼科系疾病之治療劑，其含有脂溶性史達汀、其 藥學上所容許之鹽、或其藥學上所容許之溶劑合物作為有 效成分。 8. 如申請專利範圍第7項之眼科系疾病之㈣劑，其 中，上述歸^達㈣、fiuvastatin、 i簡tatin或者cerivastatin中之ι種或2種以上。 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 71 200824682 9.如申請專利範圍第7項之眼 中，上述脂、、容#步、查、丁总. 糸疾病之治療劑，其 述月日/合陡史達汀係simvastatin以β 〇 中之任一者或兩者。 及nuvastatin ι〇·如申請專利範圍第8或9 劑，其中，將其進㈣㈣予。m疾病之治療 11.如申請專利範圍第8或9項之眼 劑’其具有投予或設置於眼内之緩釋性载體、。'、'丙之/Q療 卞/W*請㈣_第8或9項之眼科系疾病之治療 Μ ’其具有投予或設置於玻璃體内之緩釋性載體。’、 13. -種眼内之新生血管抑制劑，其含有脂溶 汀、其藥學上所容許之鹽、或其藥學達 作為有效成分。 +所谷弁之洛劑合物 / 14. 如申請專利範圍第μ項 劑，其中，上述脂溶性史達、、丁: 官抑制 I細，合注更違/丁係simvastatin、 nuvastatin、lovastatin 或者 cerivastatin 中之任音 種或2種以上。 15. 如申請專利範圍第13項之眼内之新生血管抑 劑，其中，上述脂溶性史達汀係simvastatin以及 fluvastatin中之任意一者或兩者。 16. 如申請專利範圍第14或丨5項之眼内之新生血管抑 制劑’其中，將其進行眼内投予。 17. 如申請專利範圍第14或15項之眼内之新生血管抑 制劑’其具有投予或設置於眼内之緩釋性载體。 18. 如申請專利範圍第14或15項之眼内之新生血管抑 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 72 200824682 制劑，其具有投予或設置於玻璃體内之緩釋性载體。 19·如申請專利範圍第14或15項之眼内之新生血乾 制劑，其係用以抑制自視網膜中產生新生血管。 s抑 20·—種眼内之細胞增殖抑制劑或細胞收縮抑制劑，复 含有脂溶性史達汀、其藥學上所容許之鹽、或其藥=上/、 容許之溶劑合物作為有效成分。 予所 21. 如申請專利範圍第2〇項之眼内之細胞增料 或細胞收縮抑制劑，其中，上述脂溶性史達汀^ simvastatin、fluvastatin、1〇ν&_ΐίη 或者 cerivastatin中之任意丨種或2種以上。 22. 如申請專利範圍第2G項之眼内之細胞增殖抑制劑 或細胞收縮抑制劑，其中，上述脂溶性史達汀係 simvastatin以及fluvastatin中之任意一者或兩者。’、 23. 如申請專利範圍第21或22項之眼内之細胞增殖抑 制劑或細胞收縮抑制劑，其中，將其進行眼内投予。 24. 如申請專利範圍第21或22項之眼内之細胞增殖抑 制劑或細胞收縮抑制劑’其具有投予或設置於眼内之緩釋 性載體。 25. 如申請專利範圍第21或22項之眼内之細胞增殖抑 制劑或細胞收縮抑制劑’其具有投予或設置於玻璃體内之 緩釋性載體。 26. -種複製眼之細胞增殖抑制劑或者複製眼之細胞收 縮抑制劑’其含有脂溶性史•、其藥學上所容許之鹽、 或其藥學上所容許之溶劑合物作為有效成分。 312XP/發明說明書(補件)/97·〇ι/96138443 200824682 27. 如申請專利範圍第26項之複製眼之細胞增殖抑制 、劑或者複製眼之細胞收縮抑制劑，其中，上述脂溶性史達 ' /丁係 simvastatin、fluvastatin、lovastatin、或者 “ cerivastatin中之任意1種或2種以上。 28. 如申請專利範圍第27項之複製眼之細胞增殖抑制 劑或者複製眼之細胞收縮抑制劑，其中，上述脂溶性史達 >丁係simvastatin以及fiuvastatin中之任意一者或兩 者。 29·如申請專利範圍第27或28項之複製眼之細胞增殖 抑制劑或者複製眼之細胞收縮抑制劑，其中，將其進行眼 内投予。 30·如申請專利範圍第27或28項之複製眼之細胞增殖 抑制劑或者複製眼之細胞收縮抑制劑，其具有投予或設置 於眼内之緩釋性載體。 31·如申請專利範圍第27或28項之複製眼之細胞增殖 籲抑制劑或者複製眼之細胞收縮抑制劑，其具有投予或設置 於玻璃體内之緩釋性載體。 32· —種滲出型老年性黃斑變性之治療劑或預防劑，其 含有脂溶性史達汀、其藥學上所容許之鹽、或其藥學上所 - 谷♦之；谷劑合物作為有效成分。 • 3 3 ·如申明專利範圍第3 2項之滲出型老年性黃斑變性 之治療劑或預防劑，其中，上述脂溶性史達彡丁係 simvastatin 、 fluvastatin 、 lovastatin 或者 cerivastatin中之任意1種或2種以上。 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 74 200824682 34.如申請專利範圍第32項之滲出型老年性黃斑變性 之治療劑或預防劑，其中，上述脂溶性史達汀係 simvastatin以及fiuvastatin中之任意一者或兩者。 35·如申請專利範圍第33或34項之滲出型老年性黃斑 變性之治療劑或預防劑，其中，將其進行眼内投予。 36·如申請專利範圍第33或34項之滲出型老年性黃斑 變性之治療劑或預防劑，其具有投予或設置於眼内之緩釋 性載體。 _ 37·如申請專利範圍第33或34項之滲出型老年性黃斑 變性之治療劑或預防劑，其具有投予或設置於玻璃體内之 緩釋性載體。 38·—種萎縮型老年性黃斑變性之治療劑或預防劑，其 含有脂溶性史達汀、其藥學上所容許之鹽或其藥學上所容 許之溶劑合物作為有效成分。 39·如申請專利範圍第38項之萎縮型老年性黃斑變性 修之治療劑或預防劑，其中，上述脂溶性史達汀係 simvastatin、fluvastatin、lovastatin 或 cerivastatin 中之任意1種或2種以上。 40·如申請專利範圍第38項之萎縮型老年性黃斑變性 之治療劑或預防劑，其中，上述脂溶性史達汀係 simvastatin以及fluvastatin中之任意一者或兩者。 41 ·如申請專利範圍第3 9或4 0項之萎縮型老年性黃斑 變性之治療劑或預防劑，其中，將其進行眼内投予。 42·如申請專利範圍第39或40項之萎縮型老年性黃斑 312χρ/發明說明書(補件)/97-01/96138443 75 200824682 設置於眼内之緩釋 變性之治療劑或預防劑，其具有投 性載體。 / 43.如申請專利範圍第39或4〇項之萎縮型老年性黃斑 變性之治療劑或預_，其具有料或設置於玻璃體内之 緩釋性載體。

   44. -種糖尿病視網膜病變、牽51性視網膜剝離、玻璃 體出血、黃斑水腫或早產兒視網膜病變之治療劑或預防 劑含有脂溶性錢、錢學上所容許之鹽或其藥學 上所容許之溶劑合物作為有效成分。 45. 如申請專利範圍第44項之糖尿病視網膜病變、牽引 =視網膜剝離、玻璃體出血、黃斑水腫或早產兒視網膜病 變之治療劑或預防劑，其中，上述脂溶性史達汀係 simvastatin^ fluvastatin>lovastatincerivastatin 中之任意1種或2種以上。

   46·如申印專利範圍第44項之糖尿病視網膜病變、牽引 ^視網膜剝離、玻璃體出Α、黃斑水腫或早產兒視網膜病 變之治療劑或預防劑，其中上述脂溶性史達汀係 simvastatin以及fiuvastatin中之任意一者或兩者。 ㈣47·如申請專利範圍第45或46項之糖尿病視網膜病 ’交、牽引性視網膜剝離、玻璃體出血、黃斑水腫或早產兒 視網膜病變之治療劑或預防劑，其中，將其進行眼内投予。 48·如申請專利範圍第45或46項之糖尿病視網膜病 又牽引性視網膜剝離、玻璃體出血、黃斑水腫或早產兒 視網膜病變之治療劑或預防劑，其具有投予或設置於眼内 312XP/發明說明書(補件)/97-01/9613 8443 76 200824682 之緩釋性载體。 49·申請專利範圍第45或46項之糖尿病視網膜病變、 牽引性視網膜剝離、玻璃體出血、黃斑水腫或早產兒視網 膜病變之治療劑或預防劑，其具有投予或設置於玻璃體内 之緩釋性載體。 5〇· —種葡萄膜炎、過敏性結膜炎、或春季結膜炎之治 療劑’其含有脂溶性史達汀、其藥學上所容許之鹽、或其 馨藥學上所容許之溶劑合物作為有效成分。 51 ·如申請專利範圍第5 〇項之葡萄膜炎、過敏性結膜炎 或春季結膜炎之治療劑，其中，上述脂溶性史達汀係 simvastatin 、 fluvastatin 、 lovastatin 或者 cerivastatin中之任意1種或2種以上。 52如申請專利範圍第5〇項之葡萄膜炎、過敏性結膜炎 或春季結膜炎之治療劑，其中，上述脂溶性史達汀係 simvastatin以及fluvastatin中之任意一者或兩者。 • 53·如申請專利範圍第51或52項之葡萄膜炎、過敏性 結膜炎或春季結膜炎之治療劑，其中，將其進行眼内投予。 54·如申請專利範圍第51或52項之葡萄膜炎、過敏性 結膜炎或春季結膜炎之治療劑，其具有投予或設置於眼内 之緩釋性載體。 體内之緩釋性載體 其含有脂溶性史達 5 6 · —種青光眼之治療劑或預防劑 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 77 200824682 >丁、其樂學上所容許之鹽或其藥學上所容許之溶劑合物作 為有效成分。 57·如中請專利範圍第％項之青純之治療劑或預防 ^ ’其中’上述脂溶性史達汀係simvas1：atin、 f luvastatin lovastatin 或 cerivastatin 中之任意 ^ 種或2種以上。 58·如申請專利範圍帛56項之#光眼之治療劑或預防 劑，其中，上述脂溶性史達汀係simvastatin以及 fluvastatin中之任意一者或兩者。 59·如申明專利範圍第57或58項之青光眼之治療劑或 預防劑，其中，將其進行眼内投予。 60·如申明專利範圍第57或58項之青光眼之治療劑或 預防劑具有投予或設置於眼内之緩釋性載體。 61·如申請專利範圍第57或58項之青光眼之治療劑或 預防劑，其具有投予或設置於玻璃體内之緩釋性載體。 62· —種增殖性玻璃體視網膜病變之治療劑或預防劑， 其含有脂溶性史達汀、其藥學上所容許之鹽或其藥學上所 容許之溶劑合物作為有效成分。 63·如申請專利範圍第62項之增殖性玻璃體視網膜病 變之治療劑或預防劑，其中，上述脂溶性史達汀係 simvastatin 、 fiuvastatin 、 1〇vastatin 或者 cerivastatin中之任意1種或2種以上。 64·如申請專利範圍第62項之增殖性玻璃體視網膜病 變之治療劑或預防劑，其中，上述脂溶性史達汀係 312XP/發明說明書(補件)/97-01/96138443 78 200824682 simvastatin以及f丨uvastatin中之任意一者或兩者。 、65.如申請專利範圍第63或64項之增殖性玻璃體視網 •膜病變之治療劑或預防劑，其中，將其進行眼内投予。 66. 如申研專利範圍第63或64項之增殖性玻璃體視網 膜病變之治療劑或預防劑，其具有投予或設置於眼内之緩 釋性載體。 67. 如申凊專利範圍第63或64項之增殖性玻璃體视網 _膜病變之治療劑或預防劑，其具有投予或設置於玻璃體内 之緩釋性載體。 312XP/發明說明書彌件)/97-01/96138443