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TW200813054A - Fused, tricyclic sulfonamide inhibitors of gamma secretase - Google Patents

Fused, tricyclic sulfonamide inhibitors of gamma secretase Download PDF

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Publication number
TW200813054A
TW200813054A TW096119621A TW96119621A TW200813054A TW 200813054 A TW200813054 A TW 200813054A TW 096119621 A TW096119621 A TW 096119621A TW 96119621 A TW96119621 A TW 96119621A TW 200813054 A TW200813054 A TW 200813054A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
compound
formula
phenyl
Prior art date
Application number
TW096119621A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrei W Konradi
Gary Probst
Danielle L Aubele
Albert W Garofalo
Roy K Hom
Martin L Neitzel
Christopher M Semko
Anh P Truong
Original Assignee
Elan Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharm Inc filed Critical Elan Pharm Inc
Publication of TW200813054A publication Critical patent/TW200813054A/zh

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Description

200813054 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於綢合三環磺醯胺化合物， v^ 成化合物能抑制 γ分泌澱粉樣肽之釋放及/或合成。因此，該綢人一四 磺醯胺化合物可用於對易患認知障礙（如阿茲海默氏3症 群的預防，及/或對認知障礙患者的治療以防患者病症= 一步惡化。本發明化合物亦可用於引發或增加血 = 【先前技術】 成。 f》 阿茲海默氏症（AD)係一種退行性腦病，其臨床特徵為記 憶、認知、理智、判斷力及情緒穩定性喪失，逐漸引起嚴 重的精神衰退，最後導致死亡。AD係老年人進行性精神 障礙（癡呆）的一個常見原因，在美國，據認為是死亡的第 四大常見原因。在全世界的不同種族中均已觀察到ad， 它在目前及未來帶來了一個重要的公共衛生問題。目前， 僅在美國，就有大約二至三百萬人患有此病。AD現在係 無法治癒的。尚無已知治療能夠有效地預防AD或逆轉它 ij 的症狀及病程。 AD患者的腦中存在名為老年（或澱粉樣）斑、澱粉樣血管 病（血官内的殺粉樣沈積）及神經元纖維纏結之特徵性病 隻通㊉’在AD患者人腦中對於記憶及認知功能很重要 的&個區域内’可見到大量病變，特別是澱粉樣斑及神經 70纖維纏結。在絕大多數臨床上無AD之老年人腦中，在 一較有限之解剖學分布區域内，亦可見到少量病變。澱粉 樣斑及殿粉樣血管病亦為21三體型（唐氏症候群）及荷蘭型 121004.doc 200813054 遺傳性澱粉樣變性腦出血（hchwa_d)患者腦之特徵。目 月）ad之確矽通常需要在死於此種疾病之患者腦組織 中以及在知韻；性神、經外科手術期間採I之少量腦組織活 檢樣本中（很少有此種情況），觀察到上述病變。 上述AD及其他疾病之特徵性澱粉樣斑及血管澱粉樣沉 著（澱粉樣血管病）的主要化學組分係由約為39-43個胺基酸 組成之4.2千道爾頓（kD)左右之蛋白，稱作卜澱粉樣肽 ^ (PAp)，有時亦稱作Αβ、ΑβΡ或β/Α4。Glenner等首先純化 〇 了 β-澱粉樣肽，並提供了部分胺基酸序列（Biochem·
Biophys. Res· Commun·，120:885-890 (1984))。在美國第 4,666,829號專利中，描述了前28個胺基酸之分離程序及序 列。 分子生物學及蛋白化學分析已顯示··卜澱粉樣肽為更大 的、稱作澱粉樣前體蛋白（App)的前體蛋白之小片段， APP通常在各種動物（包括人）之許多組織内的細胞中產 生。對編碼App之基因結構的認識已證明：β-澱粉樣肽為 蛋白酶裂解ΑΡΡ所產生之肽片段。在屬類上稱作卜及丫_分 泌酶的酶對前體蛋白進行循序加工，產生卜澱粉樣肽片 段。目前’兩種酶分子均已被選殖，並被特徵化至不同程 度。 多項證據表明：β-澱粉樣肽之進行性腦沈積在AD的發 病初期就已出現，可比認知症狀早幾年或幾十年。例如， 可參考Selkoe，Neuron，6:487-498 (1991)。最重要的證據 為：在幾個有遺傳性（家族性）AD的家族之患病成員中，在 121004.doc 200813054 APP之770個胺基酸構成的同工型（isoform)中的第717個胺 基酸處，發現錯義DNA突變，而在未患病成員中無此發現 (Goate 等，Nature，349:704-706 (1990) ; Chartier Harlan 等，Nature，353:844-846 (1989) ; Murrell 等，Science， 254:97-99 (1991))。在1992年，報告了另外一個這樣的突 變，稱作瑞典變異體，由離胺酸595_蛋胺酸596至天門冬醯 胺595-白胺酸596之雙重突變構成（因為在一瑞典家族中，發 現了 695 同工型）（Mullan 等，Nature Genet.，1:345-347 〇 (1992))。遺傳連鎖分析已證明：在此等家族之患病成員 中，該等突變以及APP基因中之某些其他突變為AD特異的 分子水平的病因。此外，已發現APP之770個胺基酸構成 之同工型中第693個胺基酸之突變係β-澱粉樣肽沈積疾病 HCHWA-D之病因，而第692個胺基酸處的丙胺酸變為甘胺 酸似乎引起了在一些患者中與AD相似、在另外一些患者 中卻與HCHWA-D相似的一個表現型。在遺傳性AD病例 中，ΑΡΡ中的該等與其他突變之發現證明：ΑΡΡ代謝之改 ( 變以及隨後其澱粉樣肽片段之沈積可引起AD。 儘管在對AD及其他澱粉樣肽相關疾病之基礎機制的認 識上，已有了一些進展，但仍需開發一些方法及組合物， 以治療該等疾病。理想而言，治療方法將基於一些藥物， 該等藥物能夠抑制β-澱粉樣肽之體内釋放及/或合成。 一種抑制澱粉樣肽體内合成之方法係藉由抑制γ分泌酶 (此酶負責羧基端裂解），產生40或42個殘基長度之β-澱粉 樣肽片段。γ分泌酶之直接底物係ΑΡΡ之β裂解及α裂解之 121004.doc 200813054 羧基端片段（CTF)。γ分泌酶在β-及α-CTF片段上的裂解位 點在所預計之ΑΡΡ跨膜域内。已證明：γ-分泌酶抑制劑能 夠影響轉基因小鼠模型中的澱粉樣病變（〇0¥6丫，：》.?.，¥· John, J. P. Anderson, L. Z. Chen, P. de Saint Andrieu, L. Y. Fang，S. B. Freedman，B. Folmer，E. Goldbach，E. J. Holsztynska 等(2001) o ’’Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain·’’ J Neurochem 76 (1): 173-81) o O 據認為，γ分泌酶係一種由早老素（presenilin)(PS 1或 PS2)、Nicastrin、Aph· 1及Pen 2構成之多亞單位複合物（De Strooper，Β· (2003)。’’Aph-1，Pen-2，and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex.M Neuron 38 (1): 9-12; Edbauer，D·，E· Winkler，J. T· Regula， B. Pesold，H. Steiner及 C. Haass (2003) o "Reconstitution of gamma-secretase activity.M Nat Cell Biol 5 (5): 486-8 ；
Kimberly, W. T., M. J. LaVoie, B. L. Ostaszewski, W. Ye? (’ M. S. Wolfe 及 D. J. Selkoe (2003)。"Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised of presenilin， nicastrin，Aph-1，and Pen-2·" Proc Natl Acad Sci U S A 100 (11): 6382-7)。許多證據表明：PS包括複合物之催化部 分，而對於活性酶複合物之正常成熟及亞細胞定位，需要 其他已發現的亞單位（De Strooper，B·綜述（2003)。"Aph-1，Pen-2，and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma_Secretase complex.” Neuron 38 (1): 9_12)。與此假 121004.doc 200813054 設一致：PS敲除小鼠產生之β-澱粉樣肽顯著減少（De Strooper，B” P. Saftig, K. Craessaerts，H. Vanderstichele， G. Guhde，W. Annaert，K. Von Figura 及 F. Van Leuven (1998) o "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein.n Nature 391 (6665): 387_90; Haass，C.及 D. J. Selkoe (1998)。"Alzheimer’s disease. A technical KO of amyloid-beta peptide.n Nature 391 (6665): 339-40; Herreman, A.5 L. Serneels, W.
Annaert，D. Collen，L. Schoonjans 及 B. De Strooper (2000) o ’’Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells." Nat Cell Biol 2 (7): 461-2) ; PS跨膜域中假定活性位點天冬胺酸殘基之點 突變能夠以顯性陰性之方式抑制β-澱粉樣肽之產生（Wolfe， M. S.5 W. Xia, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl, W. T. Kimberly 及 D· J. Selkoe (1999)。"Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity·” Nature 398 (6727): 513-7; Kimberly，W· T.，W. Xia，T· Rahmati，M. S· Wolfe 及 D. J. Selkoe (2000)。’’The transmembrane aspartates in presenilin 1 and 2 are obligatory for gamma-secretase activity and amyloid beta-protein generation." J Biol Chem 275 (5): 3173-8);活性位點引導的、基於底物 的過渡態同電子排列體，可抑制γ分泌酶與PS之直接結合 (Esler，W. P·，W. T. Kimberly，B. L. Ostaszewski，T. S· 121004.doc -10- 200813054
Diehl，C· L· Moore，J. Υ· Tsai，Τ· Rahmati，W· Xia，D. J· Selkoe及 M. S· Wolfe (2000)。’’Transition-state analogue inhibitors of gamma-secretase bind directly to presenilin-1·η Nat Cell Biol 2 (7): 428-34 ; Li，Y. M·，M· Xu，Μ. T· Lai, Q. Huang， J. L. Castro， J. DiMuzio-Mower, T. Harrison，C· Lellis，A. Nadin，J· G. Neduvelil等（2000)。 "Photoactivated gamma-secretase inhibitors directed to the active site covalently label presenilin 1·’’ Nature 405 (6787): 689-94);最後，同樣已證實，變構的γ分泌酶抑制 劑可直接與 PS 結合（Seiffert，D·，J. D. Bradley, C. Μ.
Rominger，D. Η. Rominger，F· Yang，J· Ε· Meredith, Jr·，Q· Wang，A. H. Roach，L· A. Thompson，S. M· Spitz等（2000) o ’’Presenilin-1 and-2 are molecular targets for gamma-secretase inhibitors·’’ J Biol Chem 275 (44): 34086-91)。 目前的證據表明：除了引起β-澱粉樣肽合成之APP加工 程序之外，γ-分泌酶還介導其他I型跨膜蛋白之膜内裂解 (Fortini，Μ· Ε.綜述（2002)。’’Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling.” Nat Rev Mol Cell Biol 3 (9): 673-84，另請參見 Struhl，G.及 A. Adachi (2000) o ’’Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and other transmembrane proteins.f, Mol Cell 6 (3): 625-36)。在γ-分泌酶之已知底物中，值得注意的是哺乳動 物之Notch 1。對於發育期間之細胞命運確定及成年哺乳 動物體内之組織穩態，Notch 1蛋白很重要。在經由Notch 121004.doc 200813054 外域之配位體接合期間，Notch經歷與APP類似之連續細胞 外及膜内加工。γ分泌酶介導之Notch膜内加工引起Notch 細胞内域（NICD)之釋放。NICD片段藉由移位至核内，介 導Notch信號轉導。在核内，在發育期間之許多組織中， 以及在成年哺乳動物中，它能夠調節介導細胞分化之基因 表現。 在小鼠中，基因敲除（KO)引起之Notch信號轉導中斷會 產生胚胎致死表現型（Swiatek，P. J·，C. E· Lindsell，F· F. Γ del Amo，G. Weinmaster及 T. Gridley (1994)。"Notch 1 is essential for postimplantation development in mice." Genes Dev 8 (6): 707-19 ; Conlon，R. A·，A. G. Reaume及 J. Rossant (1995)。’’Notch 1 is required for the coordinate segmentation of somites.H Development 121 (5): 1533-45) o Notch KO表現型與PS 1 KO小鼠中觀察到之表現型非常相 似，可以被PS1/PS2雙重KO小鼠精確複製（De Strooper*等 (1998) 〇 "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal
cleavage of amyloid precursor protein.11 Nature 391 (6665): 387-90 ; Donoviel，D. B·，A. K. Hadjantonakis, M. Ikeda， H. Zheng，P. S. Hyslop 及 A. Bernstein (1999)。"Mice lacking both presenilin genes exhibit early embryonic patterning defects.” Genes Dev 13 (21): 2801-10 ;
Herreman，A·，L. Serneels，W. Annaert，D. Collen，L. Schoonjans及 B. De Strooper (2000)。"Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic 121004.doc -12- 200813054 stem cells·’’ Nat Cell Biol 2 (7): 461-2)。底物（Notch)或酶 (PS)敲除小鼠中觀察到之表現型趨同表明：由於在成年組 織中Notch功能之重要性，因此，同時具有抑制Notch功能 之γ分泌酶抑制劑可僅限用作治療劑（Fortini，M_ E· (2002) 〇 ’’Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface- receptor signaling.11 Nat Rev Mol Cell Biol 3 (9): 673-84)。由於APP敲除小鼠發育正常，且沒有明顯的表現 型（Zheng，H·，M. Jiang，Μ· E. Trumbauer，R. Hopkins，D. J.
Sirinathsinghji，K. A. Stevens, M. W. Conner, Η. H. Slunt， S. S. Sisodia，Η. Y. Chen等（1996)。"Mice deficient for the amyloid precursor protein gene·’’ Ann N Y Acad Sci 777: 421-6 ; Zheng，H·，M. Jiang，Μ. E. Trumbauer，D. J.
Sirinathsinghji, R. Hopkins, D. W. Smith, R. P. Heavens, G. R. Dawson，S. Boyce，M. W. Conner 等（1995)。"beta-
Amyloid precursor protein-deficient mice show reactive gliosis and decreased locomotor activity·" Cell 81 (4): 525-3 1)，因此累積證據表明，在Notch之γ分泌酶加工期間， 首選的γ分泌酶抑制劑將會選擇性地抑制ΑΡΡ之γ分泌酶加 工。 已證明，體内DAPT對γ分泌酶之急性抑制能夠減少 PDAPP 小鼠腦内之 Ap(Dovey，Η· F.，John，V.等（2001)。 ’’Functional gamma-s ecr etas e inhibitors reduce beta- amyloid peptide levels in brain.f, J Neurochem 76 (1) : 173-81)。 121004.doc •13- 200813054 γ-分泌酶抑制劑經證實還能增加血管；i # 王成。參見us 2006/02643 80。因而，本發明之γ分泌酶抑击丨丨杰丨 1刺劑可用於促 進血管生成。 【發明内容】 大體而言，本發明提供式I之化合物：
其立體異構體、互變異構體、水合物、立體異構體及/或 互變異構體之混合物，或醫藥學上可接受之鹽，其中 C環為環烧基、方基、雜環烧基或雜芳基，其中各環基團 視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立 地為鹵素、C「C6烧基、C「C6烧氧基、芳氧基、芳基_ (Ci-C6烧氧基）、Ci-C6_烧基（例如CF3)、Ci_C；6鹵烧氧 基（例如ocf3)、羥基、羥基-(Cl-C6烷基）、_NR，R”、_(Ci· c6 烷基）-NR，R”、-NR，C(0)0R，、-COR、_C(0)OR,、 _C(0)NR’R，’、_〇C(〇)NR，R”、_NR’C(0)NR，R"、-((^-C6 烧基）-C(0)〇R’ 、烷基）-C(0)NR，R，，、 _NR’C(0)Rn、N02、CN、側氧基、芳基-(CVC6烷基）、 芳基、雜芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NR，S02R，，、 _S(VNH’R”、s(o)z芳基（其中，芳基較佳為萘基或苯 基’更佳為苯基），或烷基），其中上述基 121004.doc •14- 200813054 團之烧基、烯基及炔基部分未經取代或經1、2或3個 基團取代，該等取代基獨立地為鹵素、羥基、_Nr，r„ 或（^-(：6烷氧基，且其中上述基團之芳基或雜芳基部 分可經1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為 CVC6烷基、CrC6烷氧基、_素、d-C6鹵烷基（例如 CF3)、CVC6鹵烷氧基（例如〇cf3)、羥基、羥基-(cn C6烷基），或-NR，R，，；或 其中兩個相鄰取代基形成; ^ A環為芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中各環基團 在可取代位置視情況地經鹵素、CrC6烷基、c2-c6烯 基、C2-C6炔基、（^-(：6烧氧基、Ci-C6鹵烧基、CrCe 鹵烷氧基、羥基、羥基-(CVC6烷基）、CN、N02、芳 氧基、芳基-(CVC6烷氧基）、烷基）、 -NR，R”、CVC6 烷醯基、-C(0)0R，、-((VC6 烷基）_ C(0)0R’、雜芳基、芳基、芳基-(〇ν<：6烷基）、-802-NR’R，，、-C(0)NR，R，丨、-0C(0)NR，R”、-NRfC(0)Rn、 l -NR’C(0)NR’Rn 或-NR，C(0)0R，取代； B環為雜芳基或雜環烷基環，其中各環基團在可取代位置 視情況地經以下基團獨立地取代：Ci-G烷基、Ci-Ce烷 氧基、-NR’R，，、-S02-NR’Rn、-C(0)NR，Rf’、-NR’S02R，’、 -NR，S02NR，R”、-NR/SCVCCVC^ 烷基）、-nr-so2-苯 基、-NR，C(0)R，，、-NRfC(0)NR，R"、-NR，C(0)0R，、 -(CVC6烷基）-NR’R”、-(CVC6烷基）-C(0)0R’、-(CkQ 烷基）-C(0)NR，R”、N02、CN、-C(0)0R’、羥基、羥 121004.doc -15- 200813054 基-(Cl_C6 燒基）、-S(〇)z((VC6 烷基）、-S(0)z芳基、鹵 素、Ci-C6鹵烷基、d-G鹵烷氧基、苯基、d-Q烷醯 基、芳基-(C^C：6烷醯基）（其中，芳基較佳為萘基或苯 基’更佳為苯基）、芳基_(C1-C6烷基）（較佳為苯乙基或 苯甲基，更佳為苯曱基）、芳基羰基、雜芳基羰基，或 雜芳基-(C^C6烷醯基），其中雜芳基較佳為。比啶基、 喷唆基'售吩基或呋喃基；其中芳基或雜芳基視情況 地經1至5個基團取代，該等取代基獨立地為_素、羥 基、（VC6烧基、Cl_c6烧氧基、CVC6烧醯基、 烧基、CVC6鹵烷氧基、C]s^N〇2 ;且 其中各Z獨立地為0、1或2 ;
Ri為氫或CVC6烷基； 尺2為氫、Ci-C6烷基、CVC4鹵烷基、羥基、羥基 基）、·Ν02、-CN、c2_c6烯基、c2_c6炔基、Ci-C6烧醯 基、C(0)0R·、-NR，R”、_X(C0)Y、_(C(R30)2)1 4X(c〇)Y、 未經取代之C3_C6環烧基、經一或多個（例如μ個）Rm 基團取代之C^C：6環烧基、未經取代之芳基、經一或 多個（例如1-4個）Rs〇基團取代之芳基、未經取代之雜 芳基；或經一或多個（例如個）Rw基團取代之雜芳 基、未經取代之雜環烷基；或經一或多個（例如1β4 個）Rso基團取代之雜環烷基；其中， 各R3G獨立地為氫或烷基； 各R5〇係獨立地選自：鹵素、cvg烷基、Cl_C6_燒 基、-OH、-CKCrC6烷基）、-OCF3、-CN、-NR6()R70、 121004.doc -16- 200813054 -(3(0)0-((^-0:6 烷基）、-C〇NR6 0R7。、-(Cl-C6)烷 基-NR60R7()、-NR6〇CO 烷基、-NR6〇CO 芳基、 -NR60CO雜芳基、-NR60CONR60R7〇 ; X為：-Ο-、-NH-或-N(烷基）-; Y 係選自：-0-((^-(^6 烷基）、-〇-苯基、-NR6〇R7〇 或- N(R3〇)(CH2)2-6NR6〇R7〇 ; R60及R7G係獨立地選自：氫、CrCs烷基、環烷基、芳 (R8〇)r 基烷基、雜芳基烷基 ,Ν-F^o
，及卜或 ^90 ^ R60及R7G以及它們所結合之氮原子形成下列雜環烷基
中之一者：
其中 各Rsg獨立地為未經取代之CrC6烷基或經羥基或鹵素 取代之CVC6烷基； 各R9〇獨立地為H;未經取代之Cl-C6烷基；經羥基或鹵 素取代之(^-0：6烷基、未經取代之環烷基；經一或 多個（例如i-4個）Rw基團取代之環烷基；芳基-(Cl-C6烷基）；雜芳基烷基； 121004.doc -17- 200813054 基）、-c(o)o_芳基；_s〇z_(Ci_c6烷基）；_s〇z_芳 基；未經取代之芳基；經一或多個（例如K4 個）Rso基團取代之芳基；雜芳基；或經一或多個 (例如1-4個）Rw基團取代之雜芳基； 各Rigg獨立地為氫或烷基； 各r為〇至4 ; 各s為〇至3 ;或 1及尺2為側氧基或=N_0R，其中，R為氫、Ci_C6烷基、芳 基或芳基烷基；或 心及心以及它們結合之碳形成C3_C0環烷基，其中，一個 碳可經選自N、0或S之雜原子置換，其中該c3_c〇t 燒基環可視情況地經Cl_C6烷基或鹵素取代；且 R’及R”獨立地為氫、Cl_C6烷基或苯基，其中，苯基視情 況地經1至5個基團取代，該等取代基獨立地為鹵素、 ^基、CVC6燒基、Ci_c6^氧基、烧醯基、k C4鹵烧基、C1_C4鹵烷氧基、CN或N02，或 R及R”以及它們結合之氮原子形成3至7員雜環烷基，該雜 環烷基可能具有選自N、0或8之另外之雜原子，且可 能視情況地經1至”固尺⑽或尺⑽基團取代； 限制條件為··式1不包含5-甲苯磺醯基-4,5-二氫-2H-吼唑幷 [4,3-c]喹啉、2_苯基-5_甲苯磺醯基_4,5·二氫吡唑幷 [4,3-c]喹啉、7_甲氧基_2_苯基_5_甲苯磺醯基_4,5_二氫_2h_ 吡唑幷[4,3-C]喹啉、8_甲氧基_5•甲苯磺醯基_4,5_二氫_2h_ 吡唑幷[4,3-c]喹啉、8_甲氧基苯基_5_甲苯磺醯基_4,5_二 121004.doc -18- 200813054
氫-2Η_σ比嗤幷「4 A ^ ，圭啉、3_(甲硫基）_5·甲苯磺醯基-4,5- 二虱-2H-吼唾幷[4 3_c]喹 一# J圭啉7-甲乳基甲苯磺醯基_4,5- -虱-2H“tb哇幷[4,3_e]〇^、5_甲苯續酿基妙二氯孤 比吐一幷J：4,3-c]啥琳、H4_胺續醒基苯基）巧-甲苯績酿基_ 二::虱-m-吼唑幷[4,3_c]喹啉_3_羧酸乙酯、卜(4·胺磺醯 , 、土，一虱，iH-吡唑幷[4,3_c]喹啉-3_ 綾酿胺；及1 _ Τ基_ 5 _甲贫旦衣# 甲本買醯基_4,5_二氫-1H-吡唑幷[4,3· c]喹琳-3-羧酸乙酯。 式1之化合物能夠抑御-殿粉樣肽之釋放及/或合成，因 此可在易患阿兹海默氏症（AD)之人群中預防AD，且/或 用於^患者之治療’以防止患者病情之進一步惡化。本 發明运涉—及含有式；1化合物之醫藥組合物，及在認知障礙 (包括阿兹海默氏症）之治瘆 縻中使用5亥專化合物或組合物之 方法。 本發明還提供一種方本， 裡万去用於治療阿茲海默氏症類疾 病或者預防患者罹患此類疾病，以幫助預防或延遲阿兹 海默氏症之發病，治療輕度認知損害（Mci)之患者，預防 或延遲將自MCI發展為An# _ 土 , 辰馮AD之患者之阿茲海默氏症發病，治 療唐氏症候群，治療荷蘭型遺傳性殿粉樣變性腦出血患 者’治療腦殿粉樣血管病（即單次及復發性腦葉出蝴及 預防其可能之結果’治療其他退行性癡呆（包括血管性及 退行性混合癡呆）、帕今态#广—σ '森氏病癡呆、進行性核上痲痒癡 呆皮貝基底文性癡呆、年齡相關性黃斑變性或彌散之 Lewy體型阿兹海默氏症’以及治療需要在治療中投予治療 121004.doc -19- 200813054 有效量之式i化合物之患者。 本卷明還提供一種在一細胞、一群細胞或一生物體中影 響疾病狀態之方法，包括：投予至mi之γ-分泌_ 制劑或γ-分泌酶途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽至細 胞:細胞群或生物體。相關疾病包括：動脈粥樣硬化、血 &瘤、血官内皮瘤、血管畸形、疣、膿性肉芽腫、毛髮生 長Kaposi肉瘤、瘢痕疙瘩、過敏性水腫、腫瘤、牛皮 癬'褥瘡或齋血性潰癌、胃腸潰癌、功能不良性子宮出 血#泡囊腫、印巢高刺激、子宮内膜異位、腫瘤、先兆 子癇、胎盤功能不全、呼吸箸迫、腹水、腹膜硬化、黏連 形成轉移性擴散、冠心病、缺血性心臟病、缺血性肢體 疾病肥胖、類風濕性關節炎、滑膜炎、骨組織破壞、軟 月破壞、骨髓炎、血管翳生長、骨贅形成、癌、無菌性壞 死、骨折癒合受損、肝炎、肺炎、腎小球腎炎 '哮喘、鼻 心肉肝再生、肺動脈高壓、全身性高血壓、糖尿病、早 (產兒視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、脈絡膜疾病、眼 A病（例如年齡相關性黃斑變性）、角膜白斑、中風、血 官性癡呆、疾病、甲狀腺炎、甲狀腺腫大、甲狀腺假性囊 腫、腫瘤轉移、淋巴組織增生性疾病、淋巴水腫 (Ams)及μ惡性腫瘤。 威病 此外，本發明還提供一種在一細胞、一群細胞或_生物 體中促進血管生成過程之方法，包括：投予包含醫藥學上 有效量之至少一種式1之分泌酶抑制劑或γ-分泌酶途徑抑 制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物至細胞、細胞 121004.doc -20- 200813054 群或生物體。
另外，本發明還提供一種在一細胞、一群細胞或一生物 體^錢血管生成過程之方法，包括··投予包含醫藥學上 有效里之至少-種式][之7.分泌酶抑制劑或[分泌酶途徑抑 制劑或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物至細胞、細胞 群或生物體。纟中，投予醫藥組合物，以預防、治療或治 癒下列錢：動脈粥樣硬化、血管瘤、血管内皮瘤、、血管 畸形’庑膿f生肉芽腫、毛髮生長、Kap〇si肉瘤、瘋痕疮 瘩、過敏性水腫、腫瘤、牛皮癣、褥瘡或瘀血性潰瘍、胃 腸潰瘍，不良性子宮出血、印泡囊腫、卵巢高刺激、 子宮内膜異位、腫瘤、先兆子癇、胎盤功能不全、呼吸窘 迫、腹水、腹膜硬化、黏連形成、轉移性擴散、冠心病、 缺血性心臟病、缺血性四肢疾病、肥胖、類風濕性關節 炎、滑膜炎、骨組織破壞、軟骨破壞、骨髓炎、血管翳生 長、骨贅形成、癌、無菌性壞死、骨折癒合受損、肝炎、 肺炎、腎小球腎炎、哮喘、鼻息肉、肝再生、肺動脈高 壓、全身鬲血壓、糖尿病、早產兒視網膜病變 '糖尿病性 視網膜病變、脈絡膜疾病、眼内疾病（例如年齡相關性黃 斑變性）、角膜白斑、中風、血管性癡呆、疾病、甲狀腺 炎、甲狀腺腫大、甲狀腺假性囊腫、腫瘤轉移、淋巴組織 增生性疾病、淋巴水腫、愛滋病及血液惡性腫瘤。 本發明還提供一種篩檢會引發或增加血管生成之物質之 方法，包括：在適當之模型中，在候選化合物存在之情況 下，量測γ-分泌酶途徑之活性；在沒有候選化合物存在之 121004.doc -21- 200813054 I*月况下，里測γ-分泌酶途徑之活性；比較有及沒有候選化 合物存在時之活性。其中，活性變化表明該活性化合物引 發或增加了血管生成。 在另一態樣中，本發明提供製備感興趣化合物之方法及 可用於製備感興趣化合物之中間物。 本發明還提供一種治療Αβ相關疾病之方法，包括向需要 接叉治療之患者投予治療有效量之式〗化合物或鹽。 【實施方式】 如上所述，本發明提供式〗之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式2之化合物，即Α環為苯基 或萘基之式I化合物，其中各環基團在可取代之位置視情 況地經下列基團取代：鹵素、Cl-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、CrG烷氧基、CVC6鹵烷基、Ci-Cs鹵烷氧基、羥 基、羥基-(CVC4烷基）、CN、芳氧基、芳基-(CVC4烷氧 基）、·SOHCVCg 烷基）、-NR，R"、CVC6 烷醯基、 -C(0)0R’、-(CVC4 烷基）-C(0)0R，、η比啶基、苯基、苯基 _ (CVC4烷基）、-S02-NR’R"、-C(0)NR’Rn、-0C(0)NR，R，，、 NR’C^COir、-NR*C(0)NR’R，，或-NR’C(0)OR’，其中各 R，及 R’’獨立地為氫、Ci-C6烧基或苯基。 在另一態樣中，本發明提供式3之化合物，即B環為吼唑 基、味唾基、σ比洛基、三σ坐基、°比洛咬基、吼嗤唆基、口米 唑啶基、吡啶基、嘧啶基或異噁唑基之式I化合物，其中 各環基團在可取代之位置視情況地經下列基團獨立地取 代：CVC6 烷基、CVC6 烷氧基、-NW、_C(0)0R’、 121004.doc -22- 200813054 -S02NR丨R"、_C(0)NR丨R"、-NRfS02R"、_NRfS02NR丨R?l、 -NR丨SOHCi-C^ 烷基）、-NR’S〇2_ 苯基、-NRfC(0)R，，、 _NR，C(0)NR，R”、-NR 丨 C(0)0-(Cl_C6烷基）、-NR，C(0)0-苯 基、烧基）_NR’R’’、烧基）-C(0)0R，、-(CrCU 烷基）-C(0)NR’R”、N02、CN、羥基、羥基烷基）、 -烧基）、-S(0)z 苯基、_ 素、Ci-C* 鹵烧基、 C1-C4鹵烧氧基、苯基、烧醯基、苯基-(CrC#烧醯 基）、本乙基、本甲基、本基I炭基、雜芳基獄基，或雜芳 基-(CVC4烧醯基），其中，雜芳基為τι比唆基、喷咬基、嗟 吩基或吱喃基；其中苯基或雜芳基視情況地經1至5個基團 取代，該等取代基獨立地為鹵素、羥基、烷基、Cr C 6烧氧基、C1 - C 6炫》酿基、C1 - C 4鹵烧基、C1 - C 4 _烧氧基、 CN 或 N02。 在另一態樣中，本發明提供式4之化合物，即在該式I化 合物中，A環為苯基或萘基，其中各環基團在可取代位置 視情況地經下列基團取代··鹵素、CrG烷基、C2-C6烯 基、C2-C6炔基、CVC6烧氧基、Ci-C4鹵烧基、Ci-C4鹵烧 氧基、羥基、羥基-(CVC4烷基）、CN、苯氧基、苯甲氧 基、-S〇2_(Ci-C6烧基）、-NR’R"、Ci_C6烧醯基、-C(0)0R’、 -(Ci_C4烧基）-C(0)0R’、°比咬基、苯基、苯基-(CfCU院 基）、-S〇2-NR’R’’、-C(0)NR’R”、-0C(0)NR’R”、-NR’C(0)R”、 -NR’C(0)NR’R”或-NR’C^COOR’，其中，各R’及 R”獨立地為 H、Ci_C6烧基或苯基，且B環為圭基、味σ坐基、σ比洛 基、三吐基、吼洛咬基、吼嗤咬基、咪嗤咬基、吼咬基、 •23- 121004.doc 200813054 嘧啶基，或異噁唑基，其中各環基團在可取代之位置視情 況地經下列基團獨立地取代·· CrC6烷基、氧基、 -NR，R"、-S02-NR,Rm、-C(0)NRfR·，、-NR，C(0)R"、 -NR’C(0)NR，R”、-NRTWCKCrC^烷基）、-NR，C(〇)〇_ 苯 基、N〇2、CN、-C(0)0R*、羥基、羥基烧基）、函 素、-8(0)ζ(〇ν〇：6烧基）、-S(0)z芳基、鹵素、鹵烧 基、CrG鹵烷氧基、苯甲基或苯基。 另一態樣中，本發明提供式4-1之化合物，即c環為環己 基、環戊基、苯基、萘基、噻吩基、咪唑基、嘧咬基、吼 嗪基、呋喃基或吼啶基之式I化合物，其中各環基團在可 取代之位置視情況地經下列基團獨立地取代：鹵素、Cl_ C6烷基、c「C6烷氧基、芳氧基、芳基_(Cl_C4烷氧基）、 C6鹵烧基（例如CF3)、CrC6鹵烷氧基（例如〇CF3)、羥基、 羥基烷基）、_NR，R”、-(CfC^ 烷基）-NR，R”、 -NR’CCCOCKCVC^ 烷基）、-NR，C(0)0-苯基、_c〇R，、 -C(0)0R,、-C(0)NRfR”、_0C(0)NR，Rn、_NRfC(0)NR，Rn、 -(CVC6 燒基）_C(0)0R，、-(Ci-C6 烧基）_c(〇)NR，R"、 -NF/C(〇)IT、N〇2、CN、側氧基、苯甲基、苯基、噁唑 基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、C2_c6 烯基、c2-c6炔基、-NR，s〇2R，，、_s〇2-NR，R，，、-S(〇)z(Ci_ C6烧基），或-S(0)z芳基，其中上述基團之烷基、烯基和炔 基部分未經取代或經1、2或3個基團取代，該等取代基獨 立地為_素、羥基、-NR，R"或CVC6烷氧基；且其中上述 基團之芳基或雜芳基部分視情況地經1、2、3或4個基團取 121004.doc -24- 200813054 代，該等取代基獨立地為〇1<6烷基、Cl-C6烷氧基、鹵 素、Ci-C6鹵烷基（例如C!?3)、Ci_c6鹵烷氧基（例如〇CF^、 羥基、羥基-(CVC6烷基），或_NR，R” ；或 其中C環之兩個相鄰取代基形成c_〇_(CH2)h〇-。 另一態樣中，本發明提供式4_2之化合物，即B環為吡唑 基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯啶基、吼唑啶基、咪 唾咬基、吼咬基、嘧咬基或異噁嗤基之式I、4或4-1化合 物’其中各環基團在可取代之位置視情況地經下列基團獨 Γ 立地取代：ci_c6烷基、CVC6烷氧基、-NR，R，，、-S02-NR’R丨’、-C(0)NR’R"、-NR，C(0)R”、-NRfC(0)NR，R，，、 -NR’C^COCKCrC^烷基）、-NR’C(0)0-苯基、N02、CN、 -C(0)0R’、羥基、羥基-(Cl-C6烷基）、鹵素、_s(0)z(Ci-C6 烷基）、-S(0)z芳基、鹵素、（VC2鹵烷基、CVC2鹵烷氧 基、苯甲基或苯基。 在另一態樣中，本發明提供式4-3之化合物，即B環為下 列式之式I、4或4-1化合物： 1，
其中 R20為氯、C〗-C6烧基、Ci_C6炫乳基、-NR’R’’、-(Ci-C#燒 基）-NW、-SCCOdCi-C^烷基）、羥基、鹵素、CN、 N02、CH2F、CHF2、CF3、-C(0)0R,、-C(0)NR，R"、 -(CVC6 烷基）-C(0)〇R，、-(C「C6 烷基）-C(0)NR，R"，或 121004.doc -25- 200813054 苯基；且
Rn為氫、CrC6烷基、CVC6烷醯基、苯基-(Ci_C6烷醯基 、-C(0)NR’R”、-S(0)z(Ci_c6烧基）、-S(〇)z 芳基、 -S〇2NR’R”、苯基、苯基_(Ci_C6烷基）（較佳為苯乙基 或苯甲基，更佳為苯甲基）、苯基羰基、苯甲基= 基，或雜芳基幾基，丨中，雜芳基為t定基、= 基、嗟吩基或吱喃基；其中，Z為〇、1或2。 f 在另一態樣中，本發明提供式5之化合物，即具有如下 式之式I、4、4-1或4-2化合物：
R2 式5
其立體異構體、互變異構體、立體異構體及/或互變異構 體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中 C環為視情況經取代之環己基、苯基、噻吩基、咪唑基、 嗟唾基、異心基ϋ基、異嚼α坐基、^各基、吼嗤 基、嘧啶基、，比嗪基或啦啶基； 3 3 尺4、R〗0或Ru獨立地為氫、鹵素、Ci-C6^美、 c2-c6歸基、c2_c6炔基、Ci-C6烧氧基、鹵烷 基、CKC6_烧氧基、經基、經基-(Ci_c4烧基）、CN、 N〇2、芳氧基（例如苯氧基）、芳基_(Ci_C4烷氧基）（例 121004.doc -26- 200813054 如苯甲氧基）、-SCVCCVCg烷基）、-NR，R，，、CVC6烷醯 基、-C(0)0R·、-(CVC4院基）-C(0)〇R’、η比咬基、苯 基、苯基-(CrC* 烧基）-、-S02-NR，R，，、-C(0)NR，R，，、 _〇C(0)NR，R”、-NR，C(0)R’，、_NR，C(0)NR，R”，或 _NR’C(0)0-R’，其中，各R·和R"獨立地為氫、Ci_c‘ 基或苯基，其中，苯基視情況地經1至5個基團取代， 該等取代基獨立地為鹵素、羥基、Ci-G烷基、Crq 烷氧基、烷醯基、CVC4鹵烷基、cvcu鹵烷氧 基、CN或N02 ;或 R4及R3,，或R1G及Rr以及它們連接之碳，形成苯幷環。 在另一態樣中，本發明提供式6之化合物，即C環為環己 基、苯基、嗟吩基、味4基、，咬基、Π比嗓基或。比唆基之 式5化合物，其中各環基團在可取代之位置視情況地經下 列基團獨立地取代：鹵素、烷基、C「C6烷氧基、芳 氧基、方基- (Cl_C4烧乳基）、Ci_C6鹵烧基（例如CF3)、Cl· C6鹵烷氧基（例如OCF3)、羥基、羥基-(CVC6烷基）、 -NR’R”、-(CVC4烷基）-NR，R”、-^(3(0)0-((^-(^烷基）、 -NR’C(0)0-苯基、-COR，、_C(0)0R’、-C(0)NR，Rn、 -0C(0)NR，R”、-NRfC(0)NR丨R”、烷基）-C(0)0R，、 -(CrC6烷基）-C(0)NR，R"、-NR，C(0)R，，、N02、CN、側氧 基、苯甲基、苯基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、 呋喃基、噻吩基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、-nr’so2r*·、 -SC^-NW、-S(0)z(Ci_C6 烧基）或- S(0)z芳基，其中上述 基團之烷基、烯基及炔基部分未經取代，或經1、2或3個 121004.doc -27- 200813054 基團取代’该專取代基獨立地為鹵素、經基、或 Ci-C6烧乳基’且上述基團之芳基或雜芳基部分視情況地 經1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為Ci_C6烷 基、C「C6烷氧基、鹵素、Ci-C6鹵烷氧基（例如Cp3)、Ci_ C6鹵烧氧基（例如OCF3)、經基、經基-(CrC6燒基）戋 -nr，r";或 其中C環之兩個相鄰取代基形成C-CHCHdwO-。 在另一態樣中，本發明提供式6-1之化合物，即B環為吼 ^ ϋ坐基、味σ坐基、σ比略基、三σ坐基、σ比洛咬基、Π比α坐咬基、 咪。坐啶基或異噁唑基之式6化合物，其中各環基團未經取 代。 在另一態樣中，本發明提供式6-2之化合物，即Β環之結 構式如下之式6化合物：
R2〇 為氫、CVC6 烷基、CVC6 烷氧基、-NR，Rn、烷 基）-NR’R”、烧基）、經基、鹵素、CN、 N〇2、CH2F、CHF2、CF3、-C(0)0R，、_C(0)NR，R?，、 -(CVC6 烷基）-C(0)0R，、-(CVC6 烷基）-C(0)NR，R”，或 笨基；且 R75為氫、烷基、CVC6烷醯基、苯基-(CVC6烷醯基）- 、-C(0)NR，R”、-S(0)z(Cl-C6烷基）、-S(0)z-芳基、 121004.doc -28- 200813054 -S〇2NR’R”、苯基、苯基_(c 或苯甲基，更佳為苯甲基） 基，或雜芳基羰基，其中， 基、噻吩基或呋喃基。 1-C6烷基）（較佳為苯乙基 、苯基羰基、苯甲基羰 雜芳基為Π比咬基、癌咬 在另—態樣中，本發明提供式6 構式如下之式6-2化合物： •3之化合物， 即B環之結
'20 R75 ,Ν 在另 態樣中’本發明提供, 接斗、L 敌供式6_4之化合物，即Β環之結 構式如下之式6-2化合物··
^20 Ν 、Ν r75 在另一 態樣中，本發明楹也 播斗1 知月耗供式6-5之化合物，即B環之結 稱式如下之式6-2化合物：
R 20 在另 態樣中，本發明楹# i 播知月軚供式6-6之化合物，即B環之結 構式如下之式6-2化合物：
121〇〇4.(1〇, -29. 200813054 在另一悲樣中，本發明提供式6_以之化合物，即具 下條件之式6-2、6-3、6-4、6-5或6-6中之任一者之化八 物· R20為氫、CVC4烷基、C：H2F、CHF2、CF3、-C(〇K)R, 〇 _8(0)ζ((ν(：4烷基），或羥基；R”為氫、Ci_c4烷基 S(0)z-苯基。 i ~ 在另一態樣中，本發明提供式6_讣之化合物，即為氫 或甲基、R?5為氫或甲基之式6_以化合物。 虱
在另一態樣中，本發明提供式6_^之化合物，即為氫 或甲基、R75為氫之式6-6a化合物。 在另一態樣中，本發明提供式6_6(1之化合物，即R2〇為 氫、R75為氫之式6-6a化合物。 在另一態樣中，本發明提供式6_7之化合物，即B環結構 式如下之式6化合物：
Ci-C4烷硫基、羥基、鹵素、CH2F、〇册2、（^3或苯基。 在另一態樣中，本發明提供式6_8之化合物，即B環之結 構式如下之式6-7化合物··
121004.doc 30 200813054 在另1樣中，本發明提供式6-9之化合⑯，即B環之結 構式如下之式6-7化合物··
在另—悲樣中，本發明提供式6_1〇之化合物，即B環之 結構式如下之式6_7化合物：
在另一態樣中，本發明提供式6-11之化合物，即B環之 結構式如下之式6·7化合物：
30 ^30 0 在另一態樣中，本發明提供式6_11&之化合物，即各R3〇 獨立地為氫、cvc4烷基、ch2F、CHf2或Cf3之式6_8、6_ 9、6-10或6-11中之任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式6_1115之化合物，即各R3〇 獨立地為氫或曱基之式6-11 a化合物。 在另一態樣中，本發明提供式6_11(：之化合物，即各 為氫之式6-11 a化合物。 在另一態樣中’本發明提供式6_12之化合物，即B環之 121004.doc • 31 - 200813054 、"構式如下之式ό化合物：
結樣：’本發明提供式6-13之化合物’即b環之 飞如下之式6-12化合物：
右 〇 厶匕 —態樣中，本發明提供式6-14之化合物，即 結構式如下之式6_12化合物：
在另—態樣中，本發明提供式6_i 5之化合物，即Β環之 結構式如下之式6-12化合物：
在另一態樣中，本發明提供式7之化合物，即具備如下 條件之式 4、4-1、4-2、4_3、5 或式 6、6-1、6-2、6·3、κ 0 _ 4 6 5、6_6、6-6a、6-6b、6_6c、6-6d、6-7、6_8、6-9、 610 6_li 、 6-lla、 6_llb 、 6-llc 、 6-12 、 6-13 、 6-14或6 15中之任一者之化合物：c環為苯基或環己基，視情況地 經1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為齒素、 121004.doc -32- 200813054
Ci-C#烧基、C1-C4烧氧基、芳氧基、芳基-(CVC4烧氧基）、 CrCU鹵烧基（在另一態樣中為CF3)、CVC4鹵烧氧基（在另 一態樣中為OCF3)、羥基、羥基-((VC4烷基）、-NR，R，，、 -(CrCU烷基）-NR，R”、…《^((^(^((^-匕烷基）、-NRfC(0)0-苯 基、-C(0)0R’、-C(0)NR’Rn、-〇C(0)NR’Rn、-NR’CXCONR/R"、 -(CVC6 烧基）-C(0)0R’、-(Ci-C^ 烷基）_c(〇)NR，R，，、 -NR’C(0)R”、N02、CN、側氧基、苯甲基 '苯基、噁唑 基、°比唾基、售唾基、吼咬基、咬喃基、嘆吩基、c2-c6 ( 烯基、C2-C6炔基、_S(0)Z苯基或4(0)2((^-(:6烷基）。其 中，上述基團之烷基、烯基及炔基部分未經取代，或經 1、2或3個基團取代，該等取代基獨立地為鹵素、羥基、 -NR’R”或Cl-C6烷氧基；且上述基團芳基或雜芳基部分視 情況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為 烷基、Cl-c6烷氧基、_素、Ci-C6 _烷基（例如 CFO、CVC6鹵烷氧基（例如0CF3)、羥基、羥基烷 基）或-NR’R”，或 (— 其中，C環之兩個相鄰取代基形成_〇_(CH2)n〇_。在一實 施例中，C環為視情況經取代之苯基。 在另一態樣中，本發明提供式7_丨之化合物，即c 經取代之苯基之式7化合物。 ' 在另一態樣中’本發明提供式7-la之化合物，即c環為 未經取代之環己基之式7化合物。 ^… 在另一態樣中，本發明提供式7_2之化合物，即 1或2個基團取代之苯基之式7化合物，該等取代基獨立地 121004.doc "33 · 200813054 為Cl、F、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、cF3、 〇CF3、OH、CH2OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2 或 -0C(0)N(CH3)2。在一實施例中，c環經至少一個_素雙取 代。在另一實施例中，鹵素為F。在另一實施例中，鹵素 為C1。在另一實施例中，c環經兩個相同或不同之鹵素雙 取代。在另一實施例中，C環至少在7位經取代。在另一實 施例中’ C環在7位及8位經取代。在另一實施例中，c環 經一個鹵素單取代。在另一實施例中，鹵素為F。在另一 實施例中，鹵素為C1。在另一實施例中，c環在7位經取 代。在另一實施例中，C環在8位經取代。 在另一態樣中，本發明提供式7-2a之化合.物，即C環為 經1或2個基團取代之環己基之式7化合物，該等取代基獨 立地為C1、F、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、 CF3、OCF3、OH、CH2OH、nh2、NH(CH3)、N(CH3)2 或 -oc(o)n(ch3)2。 在另一態樣中，本發明提供式7-3之化合物，即C環為經 1或2個基團取代之苯基之式7化合物，該等取代基為C1、 F、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、CF3、OCF3、0H、 -0C(0)N(CH3)2，或兩個相鄰取代基形成-CKCHdwO-。 在一實施例中’ C環經一個_素單取代。在另一實施例 中，鹵素為C1。在另一實施例中，鹵素為F。在另一實施 例中，C環在7位經取代。在另一實施例中，C環在8位經 取代。在另一實施例中，C環在7位及8位經雙取代。在另 一實施例中，C環在7位及8位經函素、甲基或曱氧基取 121004.doc -34· 200813054 代。在另一實施例中，兩個基團係相同。在另一實施例 中，兩個基團係相同，均為鹵素（例如F或C1)。 在另一態樣中，本發明提供式7-3a之化合物，即c環為 經1或2個基團取代之環己基之式7化合物，該等取代基為 C1、F、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、CF3、OCF3、〇H 或-oc(o)n(ch3)2。 在另一態樣中，本發明提供式7 - 3 b之化合物，即c環為 經1或2個基團取代之苯基之式7化合物，該等取代基獨立 地為 _NR，C(0)0-(C〗-C6烷基）、_NR’C(0)0_笨基、-C(0)〇R，、 -C(0)NR，R”、-(CVC6 烷基）-C(0)0R，、-(CrQ 烷基）· C(0)NR，R”、-NR’C(0)R，，、-0C(0)NR，Rn、-NR’CCCONW、 N02、CN、苯基、-S(0)z 苯基或-SCOMCVCs 烷基）。其 中，上述基團之苯基部分視情況地經1、2、3或4個基團取 代，該等取代基獨立地為CrCs烷基、CrCe烷氧基、鹵 素、CVC6鹵烷基（例如CF3)、CVC6鹵烷氧基（例如〇CF3)、 羥基、羥基-(CVC6烷基）或-NR’R"。在一實施例中，C環至 少在7位經取代。在另一實施例中，C環至少在8位經取 代。 在另一態樣中，本發明提供式7-3c之化合物，即C環為 經1或2個基團取代之環己基之式7化合物，該等取代基獨 立地為-NR’CCCOCKCi-C^ 烷基）、-NR，C(0)0-苯基、 -C(0)0R’、-C(0)NR，R"、-(CVC6 烷基）-C(0)0R’、-((VC4 烷基）-C(0)NR’R’，、-ΝΙΤ0：(Ο)ΙΤ 、-0C(0)NR，Rn 、 -NR’C(0)NR；R”、N02、CN、苯基、-S(0)z苯基或-8(0)ζ((ν 121004.doc -35- 200813054 C6烧基）。其中’上述基團之苯基部分視情況地經丨、2、3 或4個基團取代，該等取代基獨立地為(：1-€；6烷基、（：1_(^烷 氧基、鹵素、cvc6鹵烷基（例如CF3)、Ci_C6_烷氧基（例 如 OCF3)、經基、經基 _(Cl_c6 燒基）4_NR，R ”。 在另一態樣中’本發明提供式7_3(1之化合物，即C環為 經1或2個基團取代之苯基之式7化合物，該等取代基獨立 地為C^C：4烷基、CVC6烯基、c：2-C6炔基。其中，上述基團 之烧基、烯基及炔基部分未經取代，或經1或2個基團取 代’該等取代基獨立地為鹵素、羥基、-NR，R，，或(：1_(34烷 氧基。在一實施例中，C環至少在7位經取代。在另一實施 例中，C環至少在8位經取代。 在另一態樣中，本發明提供式7_3e之化合物，即C環為 經1或2個基團取代之環己基之式7化合物，該等取代基獨 立地為CVC4烷基、CrC6烯基' c2-C6炔基。其中，上述基 團之烧基、烯基及快基部分未經取代，或經i或2個基團取 代’該等取代基獨立地為鹵素、羥基、-NR，R，，或（^'烷 氧基。 在另一態樣中，本發明提供式7_3f之化合物，即C環為 經1或2個基團取代之苯基之式7化合物，該等取代基獨立 地為-C(0)〇H、烷基）、N02、CN 或苯基。 其中，苯基視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代 基獨立地為C^C6烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基 (例如CF3)、（VC6鹵烷氧基（例如〇cf3)、羥基、羥基-((^-C6燒基）或-NR’R”。在一實施例中，c環至少在7位經取 121004.doc -36 - 200813054 代。在另一實施例中，C環至少在8位經取代。 在另一態樣中，本發明提供式7_3g之化合物，即c環為 經1或2個基團取代之環己基之式7化合物，該等取代基獨 立地為-C(0)0H、烷基）、N02、CN 或苯 基。其中’苯基視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等 取代基獨立地為(^-〇：6烷基、CrC6烷氧基、鹵素、Cl_C6_ 烷基（例如CF3)、Cl-c：6鹵烷氧基（例如〇CF3)、羥基、羥基_ (C!-C6烷基）或-NR’R，，。 在另一態樣中’本發明提供式7_3h之化合物，即c環為 經1或2個基團取代之苯基之式7化合物，該等取代基獨立 地為CrC4烷基、CrC4烷氧基、_ 素、-C(〇)NR，R”、_NR，c(〇)R，，、 -0C(0)NR’R”、-NR’C(0)NR’R”、-NR/C^COCKCVC^烷基） 或-NRfC(0)0-苯基。其中，苯基視情況地經i、2、3或4個 基團取代’該等取代基獨立地為Cl_〇：6烧基、CrCs烷氧 基、鹵素、CVC6鹵烷基（例如ch)、Cl-C：6鹵烷氧基（例如 〇CF3)、經基、羥基气Cl_c6烷基）或_NR，R”。在一實施例 中，C環至少在7位經取代。在另一實施例中，c環至少在 8位經取代。 在另一態樣中，本發明提供式7_3i之化合物，即C環為 經1或2個基團取代之環己基之式7化合物，該等取代基獨 立地為cvc*烷基、Cl_C4烷氧基、鹵素、_c(〇)nr，r，，、 -NR’C(0)R”、-〇C(〇)NR，R”、_NR，C(0)NR，R"、-NR，C(〇)〇- (C「C6烷基）或-NR，C(0)0-苯基。其中，苯基視情況地經 1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為〇1_(：6烷 121004.doc •37- 200813054 基、C〗-C6烷氧基、鹵素、鹵烷基（例如CF3)、Ci_c6_ 烷氧基（例如OCF3)、羥基、羥基_(Ci-C6烷基）或_NRIR”。 在另一態樣中，本發明提供式7-4之化合物，即具備如 下條件之式 7、7-1、7-la、7-2、、7_3、7_3a、7_3b、 7-3c、7-3d、7_3e、7-3f、7-3g、7-3h、7-3i之任一者之化 合物：B環之結構式如下：
WbT" 'νβ//
Ν、ΝΗ 或 R7，、N 其中’ R20為氫、（Vc6烷基、Ci_c6烷氧基、_nr，r”、 -(CVC4 烧基）-NR’R”、-S(0)Z(CVC6 烧基）、經基、鹵素、 CN、N02、CH2F、CHF2、CF3、-CCCOOR*、-C(0)NR，R”、 •(Ci-C6 烷基）-C(0)〇R’ 烷基）-C(0)NRfR，，或苯基； 且R”為^1或(^-(：4烷基（例如甲基或乙基）。在一實施例中， R2〇為氫或曱基。在另一實施例中，R2。為氫。纟另一實施 例中，R2〇及R75均為Η。 在另一態樣中，本發明提供式7_乜之化合物，即具備如 下條件之式7-4化合物：&為齒素、^_匕鹵烷基或c〗_c6函 烷氧基；R3、R3,、R10及R"獨立地為鹵素、曱基或氫；^ 為氫、CVC3烷基或q-C6環烷基。在一實施例中，&為 C卜而 R3、R3,、Rl〇及 Rn 為 Η。 在另一態樣中，本發明提供式7_4“之化合物，即具備 如下條件之式7-4a化合物：心為以、F、CH2F、CHF2、 cf3、0CH2F、0CHF^0CF3 ; R3、R3、R4Rη獨立地 121004.doc •38- 200813054 = C1、F、甲基或氫1R2獨立地為氫、甲基、乙基、丙 土、異丙基或環丙基。在—實施例中，R1為氫或甲基。在 另一實施例中，R1為氫。 在另悲樣中，本發明提供式7_私1之化合物，即且備 =下條件之式7·4化合物Ή素（在—態樣中為氯或 氣c”c6i燒基或Ci_c6i燒氧基；R3、R3,、R1。及獨 為鹵素甲基或氫；r2為助2或CN。 在另悲、樣中，本發明提供式7_4&2之化合物，即具備 :下條件之式7-4化合物：&為齒素(在一態樣中為氯或 氣）Ci Μ燒基或Ci_C6i燒氧基；&、r3.、Ri。及^獨 立地為自素t、/基或氫；R2為c2_c6稀基或c2_c6快基。 另I樣中，本發明提供式7-4a3之化合物，即具備 :下條件之式7_4化合物：&為鹵素(在一態樣中為氣或 氣）、以6自烧基或Ci_C6i燒氧基；&、&、R^R"獨 立地為自素、甲基或氫；1為K4齒烧基。在一實施例 中 ’R4 為 c卜而 R3、R3，、RidR4H。 —在另-態樣中，本發明提供式7_偏之化合物，即〜為 氫之式7-4、7_4a、7_4al、7七2或7七3化合物。 在另—態樣中’本發明提供式'4a5之化合物，即〜及 R2結合為側氧基之式7-4化合物。 在另—態樣中，本發明提供式7-4a6之化合物，即1及 R2結：為=N-0R之式7_4化合物，其中，r為氫、⑽炫 基方基（例如苯基）或芳基燒基（例如苯甲基或苯乙基 另L樣中，本發明提供式7_4&7之化合物，即1^及 121004.doc -39- 200813054 、匕們結合之碳形成CrC6環烷基之式7-4化合物。 yt 厶匕 、 、 悲樣中，本發明提供式7-4a8之化合物，即1^及 、以及它們結合之碳形成環丙基之式7-4化合物。 々在另 '態樣中，本發明提供式7_4a9之化合物，即〜為 氡反2為銥丙基之式7-4或式7-4a化合物。在一實施例中， 本化口物為外消旋。在另_實施例中，本化合物為對映體 富集。
在另悲樣中，本發明提供式7-4al0之化合物，即具備 如下條件之式7_4或7_4a化合物：R4gCF3 ; RigH ; R^H 或c3 C6%烧基，^為时甲基；^為只或甲基；^環為 經兩個_素取代之苯基。 在另一態樣中，本發明提供式7屬之化合物，即112為 X(CO)Y^ -(C(R3)2)1.4X(C〇)y^ 7 ^ ΊΛ Λ 7-la ' 7-2 - 7-2a7 3、7_3a、7-3b、7_3c、7-3d、7_3e、7-3f、7_3g、7· 3h、7-3i、7_4中之任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式7七之化合物，即包含如 下基團之式7-4b化合物：χ為〇 ·, γ為_NR6^或 -N(R3〇)(CH2)2-6NR6〇R7〇 ·’ 其中 ,(R80)r 基、 \或 只90 J^8〇)s "tJN—R9〇 ;或 R00及獨立地選自··氫、甲基、乙基、（C3_C8)環烷基、 芳基_(Cl1:)烧基)(例如笨甲基或苯乙基）、4-比咬基曱
形成下列雜環烷基中之一 R6〇及R7。及它們所結合之氮原子 者： 121004.doc 40. 200813054 Λν^8ο)γ
dR Κ90 N01〇〇)r 及 /、 (^8〇)γ
RlOO)r 其中
各R8〇獨立地為未繞取代之烧基或經經基或_素取 代之CrG烷基； 各R9〇獨立地為氫、未經取代之Ci_C4烷基、經羥基或鹵 素取代之匕·^4烷基、未經取代之C3_C8環烷基、經 一或多個（例如丨^個）^基團取代之€3心環烷基、 苯基-(CrC4烷基）_、π比啶基_(Cl-C4烷基）_、噻吩基 (CVC4 烷基）、_c(〇)〇_(Ci_c4 烷基）、_c(〇)〇_ 苯 基、-SOHCrC^烧基）、-S02-苯基、未經取代之苯 基、經一或多個（例如1-4個）Rw基團取代之苯基、
°比咬基、噻吩基、經一或多個（例如1_4個）R5〇基團 取代之°比咬基、經一或多個（例如1_4個）R50基團取 代之噻吩基，其中 各Rso係獨立地選自：鹵素、CVC6烷基、Ci-Cs鹵烷 基、-OH、-CKCrC^烷基）、OCF3、-CN、-NR6〇R70、 -CCCOCKCVCU 烷基）、-CONR6()R7()、-(Cl_c6烷基）_ NR60R70、-NRwCCKCi-C^烷基）、-Nr60c〇_苯基、 -nr6〇co-吡啶基、-NR6gC〇·噻吩基及 -NR60CONR60R7〇 ; -41 - 121004.doc 200813054 各RiGG獨立地為氫或Ci-C^烧基； 各r為0至4 ;且 各s為0至3。 在另-態樣中，纟發明提供式⑽之化合物， -CMC,-C6烷基）之式7-仆化合物。在一實施例中，γ為心 (C 1 - C 4 烧基）。 '' 在另-態樣中’本發明提供式7_4e2之化合物 -0·苯基之式7-4b化合物。 4
在另一態樣中，本發明提供式7以之化合物，即具傷如 下條件之式化合物：
^90 ·
r〇P80)S 基團l—T^jN—Rgo為下式之基團
在另一態樣中，本發明提供 或C1-C4烧基之式7_4b、7-4e、 一者之化合物。在一實施例中 施例中，1^為11。 式7_4dl之化合物，即 7-4cl、7-4c2 或 7-4d 中之任 ’ Ri為Η或甲基。在另一實 、％ /〇之化兮物，即具備知 下條件之式4、4·1、4-2、4 1 、S化合物、或式6、6-1、6 2、6-3、6-4、6_5、6_6、 a x 6-6b、6-6c、6_6d、6_7、 121004.doc -42- 200813054 6-8、6-9、6_10、6-11、6-lla、6-llb、6_llc、6-12、6- 13、6-14或6-15中之任一者之化合物：c環為：
或其N-氧化物衍生物， 其中各環基團視情況地經1、2或3個基團取代，該等取代 基獨立地為鹵素、CrC4烷基、Ci-C4烷氧基、芳氧基、芳 基-(Cj-C4烧氧基）、C^-C4鹵烧基（在另一態樣中為cf3)、 C1 - C4鹵烧戰t基（在另一態樣中為Ο C F 3)、錢基、經基—（c i C4烷基）、-NR，R"、-((VC6烷基）-NR，R"、 焼基）、-NR’C(0)0-苯基、-COR’、-C(0)0R，、-C(0)NR，R，，、 -0C(0)NR’Rn、-NR/C(0)NR’R”、-(CVC6 烧基）-C(0)0R，、 -(CrC6 烧基）-C(0)NR’R"、_NR’C(0)R”、N02、CN、苯曱 基、苯基、噁唑基、咄唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、 嗟吩基、C2-C6 烯基、c2_c6 炔基、-NR，S02R，，、-S02-NRfR”、-S(0)z芳基（其中，芳基較佳為萘基或苯基，更佳 為苯基）或-SCCOzCCi-C6烷基）。其中，上述基團之烷基、烯 基及快基部分未經取代或經1、2或3個基團取代，該等取 代基獨立地為鹵素、羥基、_NR，R，，或（^•匕烷氧基；且上 述基團之芳基或雜芳基部分視情況地經1、2、3或4個基團 取代，該等取代基獨立地為Cl_c6烷基、Cl_c6烷氧基、豳 素、Ci-Ceig烷基（例如CF3)、CVC6齒烷氧基（例如〇CF3)、 髮基、經基-(CVC6烷基）或-NR，R”。在一實施例中，本發 121004.doc -43- 200813054 明k供C環為經1或2個基團取代之π比咬基或。比σ定基N-氧化 物之化合物，該等取代基獨立地為 基）、-NR’C(0)0-苯基、-c(0)〇R，、-C(0)NR，Rn、 烧基）-C(0)0R’、-(CrC^烷基）-C(0)NR，R，，、-NR，C(0)Rn、 -0C(0)NR’R”、-NR’C(〇)NR’R"、N02、CN、苯基、-S(0)z 芳基（其中，芳基較佳為萘基或苯基，更佳為苯基）或 -SCCOdCi-C6烷基）。其中，上述基團之芳基部分視情況地 經1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為€1_€6烷 基、（VC6烷氧基、鹵素、C「C6鹵烷基（例如cF3)、 鹵烷氧基（例如0CF3)、羥基、羥基_(Ci-C6烷基）或 -NR’R”。在另一實施例中，c環為經i或2個基團取代之吡 啶基或吡啶基N-氧化物，該等取代基獨立地為Ci_C4烷 基、CyC6浠基、c^C：6炔基。其中，上述烷基、浠基、炔 基部分未經取代或經丨或2個基團取代，該等取代基獨立地 為鹵素、羥基、-NR，R”或Cl-C4烷氧基。在另一實施例 中’ C環為經1或2個基團取代之吡啶基或吡啶基N_氧化 物，該等取代基獨立地為_c(〇)〇H、烷 基）N〇2、CN或本基。其中，苯基視情況地經1、2、3或 4個基團取代，該等取代基獨立地為Ci_C6烷基、Ci_C6烷氧 基、鹵素、CVC6鹵烷基（例如cF3)、鹵烷氧基（例如 0CF3)、經基、經基_(Ci-C6烧基）或-皿，R"。在另一實施例 中，C環為經丨或2個基團取代之吡啶基或吡啶基ν·氧化 物，該等取代基獨立地為c广C4烷基、Ci-C4烷氧基、鹵 素、-c(0)NR，R”、、_〇c(〇)N (CiA烧基、 121004.doc -44- 200813054 -NR C(0)0-(Ci-C6 烧基）、-NR’C(0)0-苯基。其中，苯美視 情況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為 C「C6烧基、C「C6烧氧基、鹵素、鹵院基（例如 cf3)、c!-c6鹵烧氧基（例如〇cf3)、經基、羥基_(κ6烧 基）或-NR’R”。 在另一態樣中，本發明提供式7-5a之化合物，即具備如 下條件之式4、4-1、4-2、4-3、5化合物或式6、ό·1、6- 2、6-3、6,4、6-5、6-6、6-6a、6-6b、6_6c、6-6d、6_7、 6-8、6-9、6-10、6_11、6-lla、6-llb、6-llc、6_12、6- 13、6-14或6-15中之任一者之化合物：c環為
其中各環基團視情況地經1或2個基團取代，該等取代基獨 立地為鹵素、C「C4烷基、C「C4烷氧基、芳氧基、芳基· (CVC4烷氧基）、烷基（在另一態樣中為cf3)、CVC4 鹵烷氧基（在另一態樣中為0CF3)、羥基、羥基-(CVC4烷 基）、-NR’R"、-(c!-c4烷基）-NR，R，，、-NR’CCCOO-CCi-C^烷 基）、-NR’C(0)0-苯基、-COR，、C(0)0R，、-C(0)NR，R，，、 -0C(0)NR’R”、-NR’C(0)NR’R”、-(CVC6烷基）-C(0)0R，、 -(CVC6烷基）-C(0)NR’R”、-NR’C(0)R，，、N02、CN、苯甲 基、苯基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、 噻吩基、C2-C6烯基、（：2-(：6炔基、_nr，so2r，，、-so2-NR’R”、-S(0)z芳基（其中，芳基較佳為萘基或苯基，更佳 121004.doc •45· 200813054 為苯基）或4(0)2:((^-c0烷基）。其中，上述基團中之烷基、 烯基及炔基部分未經取代或經丨、2或3個基團取代，該等 取代基獨立地為鹵素、羥基、_NR，R，，或Ci_c6烷氧基，且 上述基團中之芳基或雜芳基部分視情況地經丨、2、3或4個 基團取代，該等取代基獨立地為Ci_c6烷基、Ci_C6烷氧 基、鹵素、C「C6鹵烷基（例如cfj、d-Q鹵烷氧基（例如 〇CF3)、羥基、羥基兴Cl_C6烷基）或-NR，R”。在一實施例 中，本發明提供C環為經1或2個基團取代之嘧啶基之化合 物’該等取代基獨立地為-nr，c(0)0_(Ci_c6烷基）、 NR’C(0)0-苯基、-C(0)〇R，、-C(〇)NR，R”、_(Ci-C6烷基）_ C(0)0R’、烷基）-C(〇)NR，R”、-NR,c(〇)R”、 •〇C(0)NR’R”、N02、CN、苯基、_s(〇)z '芳基（其中，芳 基較佳為萘基或苯基，更佳為苯基）或_8(〇)2((：：1_(：6烷基）。 其中’上述基團中之芳基部分視情況地經1、2、3或4個基 團取代，該等取代基獨立地為〇1-(：6烷基、（^-(^烷氧基、 産素、C「C6鹵烷基（例如Cf3)、Cl-C6鹵烷氧基（例如 OCF3)、Μ基、經基-(CVC：6烧基）或-NR，R”。在另—實施例 中’ C環為經1或2個基團取代之嘴唆基，該等取代基獨立 地為C「C4烷基、CVC6烯基、c2-c6炔基。其中，上述基團 之烧基、浠基及炔基部分未經取代，或經1或2個基團取 代’該專取代基獨立地為鹵素、經基、_NR’r，，或(^<4烧 氧基。在另一實施例中，C環為經1或2個基團取代之嘧啶 基，該等取代基獨立地為-COOH、-(:(0)0-((^-(:4烷基）、 N〇2、CN或苯基。其中，苯基視情況地經1、2、3或4個基 121004.doc -46 - 200813054 團取代，該等取代基獨立地為匕-匕烧基、Ci_c6烷氧基、 鹵素、C〗_C6鹵烷基（例如cfj、Ci_c6鹵烷氧基（例如 0CF3)、羥基、羥基-(Cl_C6烷基）或卞^，。在另一實施例 中’ c環為經1或2個基團取代之嘧啶基，該等取代基獨立 地為CrC4烷基、CVC4烷氧基、鹵素、_c(0)NR，R，，、 麵NRfC(0)R”、-0C⑼NjCi-C6 烷基、_nr，c(〇)〇 (c「C6 烷基）、-NR’C(〇)〇-苯基。其中，苯基視情況地經1、2、3 或4個基團取代，該等取代基獨立地為€1_匕烷基、^广^烷 氧基、鹵素、CVC6鹵烷基（例如Cf3)、c「c6鹵烷氧基（例 如OCF3)、經基、經基_(Cl_c6烧基）或—nrt。 在另悲樣中，本發明提供式7 - 5 b之化合物，即具備如 下條件之式4、4-1、4-2、4-3、5化合物或式6、6-丨、6_ 2、6-3、6-4、6_5、6-6、6-6a、6-6b、6_6c、6-6d、6-7、 6-8、6-9、6-10、6-11、6-lla、6_llb、6_llc、6-12、& 13、6-14或6-15中之任一者之化合物：c環為 ¢¢, 其視情況地經1或2個基團取代，該等取代基獨立地為_ 素、c「C4烷基、Cl-C4烷氧基、芳氧基、芳基_(Ci_c4烷氧 基）、CVC^ii烷基（在另一態樣中為CF3)、Ci_C4鹵烷氧基 (在另一悲樣中為OCF3)、羥基、羥基_(C1_C4烷基）、 -NR’Rn、-(C!-C6院基）-NR’R”、NR，c(〇)〇 (Ci C6烧基）、 -NR，C(0)0-苯基、-COR，、_c(〇)〇R，…c(〇)NR,Rn、 121004.doc -47- 200813054 -0C(0)NR’R”、-NR*C(0)NR，R，，、-(CVC6烷基）-C(0)0R，、 -(Ci-C^烧基）-C(0)NR’R”、-NR’C(0)R，，、N02、CN、苯甲 基、苯基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、 嗔吩基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、-NR，S02R，，、-S02-NR’R”、-S(0)z芳基（其中，芳基較佳為萘基或苯基，更佳 為苯基）或-SCCOdCrC6烷基）。其中，上述基團之烷基、烯 基及炔基部分未經取代或經1、2或3個基團取代，該等取 代基獨立地為鹵素、羥基、—NR，R”或Cl_c6烷氧基；且上 述基團之芳基或雜芳基部分視情況地經1、2、3或4個基團 取代’該等取代基獨立地為Cl_C6烷基、Cl-C6烷氧基、鹵 素、CrG鹵烷基（例如cf3)、CVC6鹵烷氧基（例如〇CF3)、 經基、羥基-(C「C6烷基）或-NR，R"。在一實施例中，本發 明提供C環為經1或2個基團取代之吡嗪基之化合物，該等 取代基獨立地為-NRiC^COCKCVC^烷基）、氺以，(：（0)0_苯 基、-C(0)0R，、-C(0)NR，R"、_(Ci_c6 烧基）_C(0)0R，…(Ci_ c6 烷基）-C(0)NR*R”、-NR，C(0)R"、-OC^CONJCVCs 烷 基）2、N02、CN、苯基、-s(0)z芳基（其中，芳基較佳為萘 基或苯基，更佳為苯基）或-S(0)z(Cl-C6烷基）。其中，上述 基團之芳基部分視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等 取代基獨立地為(：1_(：6烷基、Cl_C6烷氧基、鹵素、Ci_C6_ 烧基（例如CF〇、CrC6鹵烷氧基（例如〇CF3)、羥基、羧基· (CVC6烷基）或_NR»R”。在另一實施例中，c環為經個 基團取代之吡嗪基，該等取代基獨立地為(：1_0：4烷基、c2— &烯基、CrC6炔基，其中上述基團之烷基、烯基及炔基 121004.doc -48- 200813054 部分未經取代，或經1或2個基團取代，該等取代基獨立地 為鹵素、羥基、-NR/R’^CrC4烷氧基。在另一態樣中，c 環為經1或2個基團取代之。比嗪基，該等取代基獨立地為 -C(0)0H、烷基）、Ν02、CN 或苯基，其 中，苯基視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代基 獨立地為CVC6烧基、Ci-C：6烧氧基、鹵素、CVC6鹵燒基 (例如CF3)、CVC6鹵烷氧基（例如〇CF3)、羥基、羥基<Ci_ C6烧基）或-NR’R”。在另一實施例中，C環為經1或2個基團 取代之吡嗪基，該等取代基獨立地為Cl-C4烷基、Ci-q燒 氧基、-素、-C(0)NR’R”、-NR，C(0)R，，、 燒基）2、_NR’C(0)0-((VC6 烷基）或 _NR，C(0)0-苯基，其 中，苯基視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代基 獨立地為Ci-C6烧基、CVC6烧氧基、鹵素、CVC6鹵烷基 (例如CF3)、CVC6鹵烷氧基（例如〇CF3)、羥基、羥基-(Cr C6烷基）或-NR，Rn。 在另一態樣中，本發明提供式7-5c之化合物，即具備如 下條件之式4、4-1、4-2、4-3、5化合物或式6、6-1、6- 2、6-3、6-4、6_5、6_6、6-6a、6_6b、6-6c、6-6d、6-7、 6-8、6-9、6-10、6-11、6_lla、6-llb、6-llc、6-12、6- 13、6-14或6-15中之任一者之化合物：c環為
121004.doc -49- 200813054
其中各環基團視情況地經丨或2個基團取代，該等取代基獨 立地為鹵素、q-C4烷基、Cl_C4烷氧基、芳氧基、芳基_ (cvc4烷氧基）、Cl_c4鹵烷基（在另一態樣中為CR)、 鹵烷氧基（在另一態樣中為0CF3)、羥基、羥基_(Ci_c4烷 基）、-NR’R”、烧基）_NR’R”、-NiTC^COCKCi-C^烷 (基）、-NR’C(0)0-苯基、_c〇R，、c(〇)〇R,、-C(〇)NR,R"、 -〇C(0)NR’R”、-NR，c(〇)NR，R"…（Ci C6烷基）(：（〇)〇κ.、 ((ν(：6烧基）-C(0)NR，R”、_NR，c(〇)R"、N〇2、cn、苯甲 基、苯基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、 噻吩基、C2-C6烯基、c2_C6炔基、_NRfS02Rn、-S02-NR R、-S(0)z芳基（其中，芳基較佳為萘基或苯基，更佳 為苯基）或-SCCOyCrC6烷基）。其中，上述基團之烷基、烯 基及炔基部分未經取代或經丨、2或3個基團取代，該等取 I 代基獨立地為鹵素、羥基、氧基；且上 述基團之芳基或雜芳基部分視情況地經丨、2、3或4個基團 取代，該等取代基獨立地為（：1·^烷基、Ci_C6烷氧基、_ 素、幽烧基（例如CF3)、CVC6鹵烷氧基（例如〇CF3)、 羥基、羥基-(CVC6烷基）或-NR，R”。 在另一態樣中，本發明提供式7-5(：1之化合物，即C環為 如下結構之式7-5c化合物： 121004.doc -50- 200813054
在另一態樣中，本發明提供式7_5(1之化合物，即具備如 下條件之式4、4-1、4-2、 〆 一 、4-3、5化合物或式6、6-1、6-
其中各環基團視情況地經1或2個基團取代，該等取代基獨 立地為齒素、C!-C4烷基、ον。烷氧基、芳氧基、芳基_ (C〗_c4烷氧基）、CVCd烷基（在另一態樣中為cf3)、Ci-c4 鹵烷氧基（在另一態樣中為OCF3)、羥基、羥基气€1_〇4烷 基）、-NR’R”、-(CVC6烷基）_NR，R”、-NRMCOCKCVCW 基）、-NR’C(0)0-苯基、-COR1、-C(〇)〇R，、-C(0)NR，R，，、 -〇C(〇)NR’R”、-NR’C(0)NR’R”、-((VC6烷基）-C(0)0R，、 -(CVC6烷基）-C(0)NR，R"、-NR，C(0)R"、N02、CN、苯甲 基、笨基、°惡嗤基、吼峻基、嗔嗤基、吼σ定基、吱喃基、 嗟吩基 ' C2-C6烯基、C2-C6炔基、-皿，80211"、-802-ΝίΙ’ΙΤ、-S(0)z芳基（其中，芳基較佳為萘基或苯基，更佳 為苯基）或-S(0)z(C「C6烷基）。其中，上述基團之烷基、烯 基及炔基部分未經取代或經1、2或3個基團取代，該等取 代基獨立地為鹵素、羥基、_NR，r”4Ci-C6烷氧基；且上 121004.doc -51 - 200813054 述基團之芳基或雜芳基部分視情況地經丨、2、3或4個基團 取代，該等取代基獨立地為0：1_(：6烷基、Ci_C6烷氧基、_ 素、CVC6鹵烷基（例如CFO、Ci_c6_烷氧基（例如〇CF3)、 經基、經基-(Ci_C6烧基）或-NR，R，，。 在另一悲樣中，本發明提供式7_5(11之化合物，即C環之 結構如下之式7 - 5 d化合物·· 〇
( 在另一悲樣中，本發明提供式7_5(12之化合物，即C環之 結構如下之式7-5d化合物：
在另匕'樣中，本發明提供式7-6之化合物，即C環未經 取代之式7-5、7-5a、7-5b、7-5。或7_5德合物。 在另一態樣中，本發明提供式7_7之化合物，即c環經i 或2個基團取代之式7_5、7如n心或㈤化合物。 其中，該等取代基獨立地為Cl、F、甲基、乙基、異丙 基、甲氧基、乙氧基、CF3、〇CI?3、〇H4C(〇)CH3。 在另-態樣中，本發明提供式7_8之化合物，即❻心 或2個基團取代之式7_5、7_5a、m、7_域7-5(1化合物， 該等取代基為Cl、F或甲基。 在另-態樣中，本發明提供式7_9之化合物，即c環之結 構如下之式7-5、7_6、7_7或7_8中之任—者之化合物：、〇 121004.doc -52- 200813054
在另一悲樣中，本發明提供式7_丨〇之化合物，即c環之 結構如下之式7-5、7-6、7-7或7-8中任一者之化合物： 在另一態樣中，本發明提供式7_1(^之化合物，即C環之 Γ結構如下之式7-5、7-6、7-7或7_8中任一者之化合物：
在另一態樣中，本發明提供式7_u之化合物，即C環之 結構如下之式7-5、7-6、7-7或7-8中任一者之化合物：
在另一態樣中，本發明提供式7_11&之化合物，即c環之 結構如下之式7 - 5化合物：
OH 在另一態樣中，本發明提供式7_12之化合物，即c環之 結構如下之式7-5、7-6、7-7或7-8中任一者之化合物： 121004.doc -53- 200813054
Ο 在另一態樣中，本發明提供式7_丨3之化合物，即R2為 -X(CO)Y 或-(CdhUKCOY 之式7-5、7-5&、7-51)、7· 5c、7-5d、7-5dl、7-5d2、7-6、7-7、7-8、7-9、7-10、7-10a、7-11、7-lla或7·12中任一者之化合物。 在另一悲樣中’本發明提供式7_丨3&之化合物，即尺2為 氫、烧基或c3-c6環烷基之式7·5、7_5a、7_5b、7_
5c、7-5d、7-5dl、7-5d2、7-6、7_7、7-8、7-9、7_10、7_ 10a、7-11、7-1 la或7-12中任一者之化合物。 在另一悲樣中，本發明提供式7_13b之化合物，即心為 N02 或 CN之式 7-5、7.5a、7-5b、7-5c、7-5d、7-5dl、7-
5d2、7-6、7_7、7-8、7-9、7]〇、7_1〇a、7·η、7_Ua*7_ 12中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式743c之化合物，即112為 C2-C6烯基或 CVCA 基之式7_5、7_5&、7_^、7_5。、7_5d、7-5dl、7-5d2、7_6、7_7、78、79、7i()m7_ 11、7-11a或7· 12中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式7-13d之化合物 Ci-C4鹵烷基之式7-5、7-5a、 •5b、7-5c、7-5d 7-5d2、7-6、7-7、7-8、7-9、 10、7-10a、7-11 7-12中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提佴4 吸供式7-13e之化合物 氫之式 7-5、7-5a、7-5b、7-5c、 即R2為 7-5dl 、 7-lla或 即Ri為 7-5d 、 7-5dl 、 7-5d2 、 7- 121004.doc •54- 200813054 6、7_7、7-8、7-9、7-10、7_l〇a、7_u、7_lla、7-12、7-13、7-13a、7-1 3b、7-13c 或 7-13d中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式7_13[之化合物，即Ri&R2 結合為側氧基之式 7-5、7-5a、7-5b、7-5c、7-5d、7-5dl、 7-5d2、7-6、7-7、7-8、7-9、7-10、7_10a、7]i、7-iia或 7-12中任一者之化合物。 在另一悲樣中’本發明提供式7_13§之化合物，即1及 R2 結合為=N-OR 之式 7-5、7_5a、'5b、7-5c、7-5d'7- 5dl - 7-5d2 > 7-6 > 7-7 - 7-8 > 7-9 > 7-10 > 7-10a ' 7-11 ' 7-11a或7-12中任一者之化合物，其中，R為氫、^厂匕烷 基、芳基（例如苯基）或芳基烷基（例如苯甲基或苯乙基）。 在另一悲樣中’本發明提供式7-13h之化合物，即{^及 R2以及它們連接之碳形成CyC6環烷基之式7-5、7-5&、7- 5b、7-5c、7-5d、7-5dl、7_5d2、7_6、7-7、7-8、7-9、7-10、7· 10a、7-11、7-11 a或 7-12中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式7_13i之化合物，即Ri&r2 以及它們連接之碳形成環丙基之式7_5、7-5&、7_513、7- 5c、7-5d、7_5dl、7-5d2、7_6、7-7、7-8、7-9、7-10、7-l〇a、7-11、7-1 la或7-12中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式7_13j之化合物，即1為 氫、R2 為環丙基之式7-5、7-5&、7_51)、7_5(：、7_5(1、7-5dl > 7-5d2 > 7-6 > 7-7 - 7-8 - 7-9 - 7-10 - 7-10a - 7-11 ^ 7-11 a或7-12中任一者之化合物。在一實施例中，本化合物 為外消旋。在另一實施例中，本化合物係對映體富集。 121004.doc -55- 200813054 如 在另一悲樣中，本發明提供式7-14之化合物，即具備 下條件之式7-13化合物： '
(R8〇)s 或丨一I^〕n-r9。；或 X 為 〇 ; Y 為撕為〇 或-N(R30)(CH2)2-6NR60r7〇 ;其中， r6〇及r7。獨立地選自：氫、甲基、乙基、_(C3_c8)環烧基、 芳基(R-jCl-c6院基）(例如苯甲基或苯乙基）、4“比咬基甲基、 闩90 R60及“以及它們所結合之氮原子形成下列雜環烧基中
之一者
其中
各Rso獨立地為未經取代之Ci<4烷基或經羥基或鹵素取 代之CVC4烷基； 各ho獨立地為氫、未經取代之Ci-C4烷基、經羥基或鹵 素取代之Ci-c：4烷基、未經取代之C3_C8環烷基、經 一或多個（例如Η個）Rw基團取代之c3-c8環烷基、 苯基-(C^C：4烷基）、吼啶基-(Ci_c4烷基）、噻吩基_ (CVC4 烷基）、_C(〇)〇_(Ci-C4 烷基）、_c(〇)〇_ 苯 基、-S〇2-(Cl-C6烧基）、-SCV苯基、未經取代之苯 基、經一或多個（例如i_4個）R5〇基團取代之苯基、 121004.doc -56- 200813054 吡啶基、噻吩基、經一或多個（例如卜4個）R5〇基團 取代之吡啶基、經一或多個（例如1-4個）R5〇基團取 代之噻吩基，其中 各r5〇獨立地選自：鹵素、CVC6烷基、Ci_c6鹵烷基、 -OH、-〇(CrC4烷基）、OCF3、-CN、-NR6〇R7()、-C(0)〇· (CVC4 烧基）、-CONR6GR7()、-(Cl_c6 烧基）_NR6gR7〇、 -NR60CCKCVC4烧基）、-NR60C〇-苯基、-NR6〇C〇- 口比淀基、-NR6gCO-嗟吩基及-NR6gC〇NR6gR7〇， 各心⑽獨立地為氫或烷基； 各Γ為0至4 ;且 各s為〇至3。 在另一態樣中，本發明提供式7_15之化合物，即具備如 (Re〇)r 件之式7-14化合物：基團丨-〇、為具有如下式之基 r9〇 團：
基團
9〇為具有如下式之美
,(R8〇) N-R ^8〇)r 闩9〇 團
LjN〜R9〇 Ο 在另。樣中，本發明提供式7-16之化合物，即Υ為-〇 (CVmm13化合物。在 例中，丫為 C4烷基）。 1 在另一態樣中，本發明姐 1月k供式7-17之化合物，即Y為_〇 121004.doc -57, 200813054 苯基之式7-13化合物。
在另1樣中，本發明提供式7_18之化合物，即R^H 或。1-。4烷基之式7_14、7_15、716或7_17中任一者之化合 物。在一實施例中，R^H或甲基。在另—實施例中，& 為Η。
在另一態樣中 條件之式6或式7 本發明提供式8之化合物，即具備如下 7-1、7-la、7-2、7-2a、7-3、7-3a、7- 3b、7_3C、 4a、7-4aa 7_3d、7-3e、7-3f、7-3g、7-3h、7_3i、7_4、7_ 7-4al 、 7-4a2 、 7-4a3 、 7-4a4 、 7-4a5 、 7-4a6 、 7-4a7、7-4a8、7-4a9、7-4al〇 4c2、7_4d、7-4dl、7-5、7-5a 5d 、 7-5dl 、 7-5d2 、 7-6 、 7-7 、’ Λ 7-4b - 7-4c > 7-4cl - 7-Λ 7-5b - 7-5c - 7-5cl > 7--8 、 7-9 、 7-10 、 7-10a 、 7- 11 7-iia、7]2、7]3、713a、、me、、7_ H 7-13f、7_13g、7_13h、7 Ui、7 i3j、7 i4、ή、 7-16、7-17或7·18中任一者之化合物：
R3及R3’為氫 CN ； 鹵素、CVC6烷基、Ci_c^氧基、cf3、 R4為虱、齒素、Cl_c6烷基、^-^烷氧基、C1_C6鹵烷 基、自烷氧基、CN、_s〇r(Ci_C6烧基）或-nw，
Rio及Ru獨立地為氫或甲基。 在另一態樣中，本發明提供式8_丨之化合物，即心及心 獨立地為氫、鹵素或甲基之式8化合物。 在另一態樣中，本發明提供式8_2之化合物，即心為 氫、F、C1、氧基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、 121004.doc -58- 200813054 OCHF2、OCHJ或CN之式8化合物。 在另-態樣中，本發明提供式8_3之化合物，即〜為 SOHCrQ烧基）或·NR，R"之式8化合物。 在另一態樣中，本發明提供式8_4之化合物，即&、 R3’、R10及R"為氫之式8、8-1、8_2或8-3中任一者之化合 物0 在另一態樣中，本發明提供式8巧之化合物，即^為⑶ 之式8、8-1、8-2或8-4化合物。 在另-態樣中’本發明提供式8_6之化合物，即R4為氣 之式8、8-1、8-2或8-4之化合物。在一實施例中，^為 C1 ’ 而 R3、r3，、。及 為 η。 在另-態樣中’本發明提供式8_7之化合物，即R4為氟 之式8、8-1、8-2或8-4之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式8_8之化合物，即1為 OCF3之式8、8-1、8_2或8-4化合物。 在另一態樣中，本發明提供式8_9之化合物，即具備如 下條件之式8-5、8-6、8-7或8_8之化合物：B環為吡唑環， c環為視情況地經函素、c^c：6烷基、Cl_C6烷氧基、鹵烷 基、鹵烷氧基、OH或0C(0)N(Cl_C6烷基）2取代之苯環；& 為氫或CVC0烷基，R2為氫、Cl_Ce烷基、C3_C6環烷基或_ 烷基。在一實施例中，C環至少在7位經取代。在另一實施 例中，C環至少在8位經取代。在另一實施例中，〇環在7 位及8位經取代。 在另一態樣中，本發明提供式8_10之化合物，即具備如 121004.doc -59- 200813054 下條件之式8 - 5、8 - 6、8 - 7或8 - 8化合物：B環為η比σ坐環，c 環為視情況地經一或多個基團取代之苯環，該等取代基獨 立地為鹵素（例如F或C1)、CVG烷基、C「C6烷氧基、鹵烧 基（例如CF3)、鹵烷氧基（例如〇CF3)、OH或OCCCONCCVCs 烷基）2 ; Ri及R2—起形成環烷基、側氧基或C=N-OR基團， 其中，R為氫、烧基或苯基。在一實施例中，C環至少在7 位經取代。在另一實施例中，C環至少在8位經取代。在另 一實施例中，C環在7位及8位經取代。 在另 態樣中’本發明提供式8 -11之化合物，即具備如 下條件之式8-5、8-6、8-7或8-8化合物：B環為吼嗤環，c 環為視情況地經鹵素、CrC：6烷基、d-G烷氧基、鹵烷 基、烧氧基、OH或烷基）2取代之啦啶環或 N-氧化物吡啶環；Rl為氫或Ci_C6烷基，&為氫、^<6烷 基、C3_C6環烧基或鹵烧基。 在另一悲樣中’本發明提供式8-lla之化合物，即B環及 c環以及哌啶環形成可視情況經取代之4,5_二氫-2H_吡唑幷 [4,3-c][l，7]萘啶之式心丨丨化合物。 在另一悲樣中’本發明提供式訌llb之化合物，即b環及 C環以及哌啶環形成可視情況經取代之4,5_二氫 -2H-°比η坐幷 [4,3-c][l，7]萘啶7_氧化物之式訌丨丨化合物。 在另悲樣中，本發明提供式8-1 lc之化合物，即B環及 C%以及哌啶j展形成可視情況經取代之4,5_二氫·2h_吡唑幷 [4,3-c][l，8]萘啶之式心丨丨化合物。 在另一態樣中，本發明提供式8_11(1之化合物，即B環及 121004.doc -60- 200813054 C環以及°辰咬環形成可錢況經取代之4,5-二氫-2H-«比。坐幷 [4,3-C][l，8]萘啶8•氧化物之式8··合物。 在另一悲樣中’本發明提供式8-lie之化合物，即1^為 Η、R2為 ί衣燒基之式 8_12、8·ΐ2&、8 i2b、8_i2c、8_i2d化 合物。在一實施例中’ R2為環丙基、環戊基或環己基。在 另貝細例中，R2為環丙基。在另一實施例中，本化合物 為外消叙。在另-實施例中，本化合物係對映體富集。 在另匕、樣中，本發明提供式8-12之化合物，即具備如 下條件之式8-5、8-6、8-7或8-8之化合物：B環為吼嗤環， c環為視情況地經幽素、Ci_C6烧基、氧基、w 基^鹵烧氧基、OH或OC⑼n(Ci_C6烧基）2取代之η比咬環或 Ν-氧化物吡啶環；Ri及R2—起形成環烷基、侧氧基或 C=N-OR基團，其中，R為氯、燒基或苯基。 在另-態樣巾，本發明提供式8_12&之化合物，即B環及 c環以及錢環形成可視情況絲代之4,5_uh_吡唾幷 [4,3-c][l，7]萘啶之式8-12化合物。 在另一態樣中，本發明提供式8_121?之化合物，即B環及 c環以及哌啶環形成可視情況經取代之4,5·二氫-2h_吡唑幷 [4,3-〇][1，7]萘啶7-氧化物之式8_12化合物。 在另-態樣中，本發明提供式8心之化合物，即B環及 c環以及哌啶環形成可視情況經取代之4,5_二氫_2Η·吡唑幷 [4,3-c][l，8]萘啶之式8-12化合物。 在另一態樣中，本發明提供式8_12(1之化合物，即B環及 c環以及哌啶環形成可視情況經取代之4,5_二氫-2h_吡唑幷 121004.doc -61 - 200813054 [4,3_c][l，8]萘咬8•氧化物之式8」2化合物。 〜樣中’本舍明提供式8-13之化合物，即&及r2 -起形成c3-c6環烷基環之式8_12、8_12&、"孔、8_12。 8-12d化合物。 在另-態樣中，本發明提供式8_14之化合物，即R丨及R2 -起為側氧基之式8_12、8_12a、8_m、8_l2c、刚化合 物。 在另一態樣中，本發明提供式9之化合物，即具備如下 f 條件之式1化合物：A環為CrC8環烷基，其在可取代之位 置視情況地經下列基團取代：自素、Ci_C6烷基、〇2_〇6烯 基、c2-c6炔基、CrCs烧氧基、Cl_c6_烧基、Ci_c6_烷 氧基、羥基、羥基-(CVC4烷基）、CN、N〇2、芳氧基（例如 苯氧基）、芳基-((VC4烷氧基）（例如苯曱氧基）、·8〇2_((：：ι_ c6 烷基）、-NR’R’，、CVC6 烷醯基、-C(0)0R，、-(CVC4 烷基)- C(0)0R’、吡啶基、苯基、苯基气Ci_C4烷基）、_s〇2-NR，Rn、 -C(0)NR，R”、-〇C(0)NR，R”、-NR，C(0)R”、-NR，C(0)NR，R”、 、 -NR’CCCOCKCrC^烷基）或NR，C(0)〇-苯基，其中各化，及R，， 獨立地為氫或Ci-G烷基； B環為吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯唆基、 °比唾σ定基或味唆咬基，其中各環基團在可取代之位置視情 況地經下列基團獨立地取代·· C〗-C6烷基、（^-(：6烷氧基、 -NRfRf, 、-S02-NR，Rn 、-C(0)NR丨R” 、-NR丨 C(〇)R，，、 -NRfC(0)NRfRn、-NR’qCOCKCrC^烷基）、_NR，C(〇)〇-笨 基、N02、CN、-C(0)0R，、羥基、羥基-((VC6 烷基）、 121004.doc -62- 200813054 -8(0)ζ((ν〇：6烧基）、-S(0)z 芳基、_ 素、（^-(：2 鹵燒基、 鹵烷氧基、苯甲基或苯基。 在另一態樣中，本發明提供式1 〇之化合物，即具有如下 結構式之式9化合物： 戶3-。8環織
式10 其立體異構體、互變異構體、立體異構體及/或互變異構 體之混合物，或醫藥學上可接受之鹽，其中 環烷基在可取代位置視情況地經以下基團取代：齒素、
Ci-C6烧基、c2-c6烯基、c2-c6快基、CVC6烧氧基、 鹵烷基、CVC6鹵烷氧基、羥基、CN、N02、芳氧基、芳 基-(CVC4 烷氧基）、-SCVCCi-Q 烷基）、-NR，R”、CVC6 燒醢 基、-C(0)〇R’、_(C「C4 烷基）-C(0)0R，、吡啶基、苯基、 苯基-(CrC4烷基）、-S02-NR，Rn、-C(0)NR，R"、-〇c(〇)NR,R，，、 -NR’C(0)R”、-NR’C(0)NR’R” 或-NR，C(0)〇R，，其中各R，及 Rn獨立地為氫或CrQ烷基；且 C環為環己基、苯基、噻吩基、咪唑啉基、噻唑基、異 嗟嗤基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、哺咬基、 吼嗪基或。比啶基，其中各環基團在可取代之位置視情況地 經下列基團獨立地取代：鹵素、Cl_c6烷基、Ci_C6烷氧 121004.doc -63- 200813054 基、芳氧基、芳基-(CVC6烷氧基）、CrCs鹵烷基、CVC6鹵 烷氧基、羥基、羥基-(CKC6烷基）、-NR/R”、-(CrC*烷基）· NR，R”、-NRWCOCKCrQ烷基）、-NR，C(0)0-苯基、-COR，、 -C(0)0R，、-C(0)NRfR，，、-OC(0)NR，R，，、_NRfC(0)NR，Rn、 (CVC6 烷基）_C(0)0R，、-(CVC6 烷基）-C(0)NRfR"、 -NRfC(0)R”、N02、CN、侧氧基、苯曱基、苯基、噁唑 基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、c2_c6 烯基、C2-C6炔基、-NR，S02R，，、-S02-NR，R”、-s(0)z 芳基 (其中，芳基較佳為苯基或萘基，更佳為苯基）或_S(0)z(Ci_ C6烷基）。其中，上述基團之烷基、烯基及炔基部分未經 取代，或經1、2或3個基團取代，該等取代基獨立地為鹵 素、羥基、-NR’R"或CrC6烷氧基；且上述基團之芳基或 雜芳基部分視情況地經1或2個基團取代，該等取代基獨立 地為CVC4烧基、CrQ烷氧基、鹵素、cf3、〇CF3、羥 基、羥基-(CVCU烷基）或-NR，R”。 在另一態樣中，本發明提供式丨^丨之化合物，即B環為 坐基咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯啶基、吡唑啶 基、味唾唆基…比咬基，基或異嗯嗅基之式1〇化合 物’其中各環基團未經取代。 士在另-態樣中，本發明提供式1()_2之化合物，即B環之 結構式如下之式1〇化合物：
121004.doc -64 - 200813054 其中 R20為氫、CVC6烷基、（^-(^烷氧基、-NR，R"、-(CrC^烷 基）-NR’R”、-S(0)z(CrC6烷基）、羥基、鹵素、CN、 N02、CH2F、CHF2、CF3、-C(0)0R，、-C(0)NR，R"、 -(CVC6烷基）-C(0)〇R’、_(Ci-c6烷基）_c(〇)NR，R”，或 苯基；且 R75為氫、CVC6烧基、cvc：6烷醯基、苯基_(Ci-C6烧醯基）_ 、-C(0)NR’R"、-S(〇)2(Cl_c6烧基）、_s(〇)2 芳基、 -ShNR’R"、苯基、苯基Ci_C6烧基（較佳為苯乙基或 苯甲基，更佳為苯甲基）、苯基艘基、苯甲基幾基， 或雜芳基幾基，其中，雜芳基為π比咬基、㈣基、嘆 吩基或吱喃基。 在另一態樣中，本發明楹板^^ 知供式10_3之化合物，即Β環之 、、口構式如下之式10-2化合物··
在另一. 結構式如 悲樣中，本發明提供式i 〇 下之式10-2化合物： -4之化合物 即B環之
在另—態樣中，本發明提供 "A 10-5之化合物，即b環之 121004.doc -65. 200813054 結構式如下之式10_2化合物：
在另一態樣中，本發明提供式1〇_6之化合物，即B環之 結構式如下之式10_2化合物··
在另一悲樣中’本發明提供式之化合物，即具備 如下條件之式10-2、10-3、1〇-4、ι〇·5或10-6中任一者之 化合物：R2G為氫、CrCU烷基、CH2F、CHF2、CF3、 -c(o)〇r’、-S(0)z(Ci_C4烷基），或羥基；r”為氫、Ci_C4 烷基或-S(〇)z-苯基。 在另一態樣中，本發明提供式10_613之化合物，即R20為 I 氫或甲基且R?5為氫或甲基之式l〇-6a化合物。 在另一態樣中，本發明提供式l〇_6c之化合物，即r2〇為 氣或甲基且R?5為氫之式1 〇-6 a化合物。 在另一態樣中，本發明提供式1〇_6(1之化合物，即r2〇為 氮且R7 5為鼠之式10 - 6 a化合物。 在另一態樣中，本發明提供式丨〇_7之化合物，即B環之 結構式如下之式10化合物·· 121004.doc -66 - 200813054
其中’ R30為氫、CVC4烷基、Ci-C4烷氧基、_NR，R ”、Ci-C4燒硫基、羥基、鹵素、ch2；p、cHF2、cf3或苯基。 在另一態樣中，本發明提供式i 0_8之化合物，即B環之 結構式如下之式1〇_7化合物：
在另—怨樣中，本發明提供式丨〇_9之化合物，即B環之 結構式如下之式10_7化合物：
在另—怨樣中，本發明提供式1〇_1〇之化合物，即B環之 結構式如下之式1〇·7化合物： 在另_ 結構式如
態樣中，本發明提供式丨^^之化合物 下之式10-7化合物： 即B環之 121004.doc -67- 200813054
在另一態樣中，本發明提供式l〇-lla之化合物，即各 獨立地為氫、Ci-C4烷基、CH2F、CHF2或CF3之式10-8、 10-9、10-10或10-11中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式l〇_llb之化合物，即各汉“ 獨立地為氫或曱基之式10_lla化合物。 在另一態樣中，本發明提供式10_11(:之化合物，即各 為氫之式l〇-lla之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式1〇_12之化合物，即B環之 結構式如下之式1 〇化合物：
在另一怨樣中，本發明提供式10_13之化合物，即B環之 結構式如下之式1(M2化合物：
在另一悲樣中，本發明提供式1〇_14之化合物，即B環之 結構式如下之式丨^以化合物：
121004.doc «68- 200813054 在另態樣中’本發明提供式1 〇 - 1 5之化合物，即B環之 結構式如下之式10-丨2化合物：
在另一態樣中，本發明提供式丨丨之化合物，即具備如下條 件之式 9化合物或式 1〇、loq、1〇-2、1〇 3、1〇 4、1〇·5、 10-6 、 l〇-6a 、 10-6b 、 10_6c 、 10-10 、 10-11 、 l〇-lla 、 4c、i〇_6d、10-7、10·8、10-9、 l(Mlb、10-llc、10-12、1(M3、 10-14或1(Μ5中任一者之化合物：c環為視情況地經i、 2、3或4個基團取代之苯基或環己基，該等取代基獨立地 為鹵素、C「C4烷基、Ci-CU烷氧基、芳氧基、芳基_(Ci_c6 烷氧基）、CVC4鹵烷基（在另一態樣中為CD、Ci-C4自烷 氧基（在另一態樣令為OCF3)、羥基、羥基_(c「C4烷基）、 -NR’R"、-(〇ν(：4 烷基）-NR，R”、-NR’CCCOCKCVC^烷基）、 NR’C(0)〇-苯基、-COR，、-C(0)0R，、-C(0)NR，R”、 l —0C(0)NR’R”、-NR*C(0)NR’R”、-(Cl-C6烷基）_c(〇)〇R，、 -(Ci-C6烧基）-C(0)NR’R"、-NR’C(0)R··、N〇2、CN、側氧 基、苯甲基、苯基、噁唑基、吼唑基、噻唑基、吼咬基、 ϋ夫喃基、嗟吩基、C2-C6烯基、C2-C6快基、-NR，S02R，，、 -S02-NR’R”、-S(0)z 芳基或-8(0)ζ(ίν(：6烷基）。其中，上 述基團之烧基、烯基及快基部分未經取代或經1或2個基團 取代’該等取代基獨立地為鹵素、經基、_NR，R，，或Ci_C6 烧氧基；且上述基團之芳基或雜芳基部分視情況地經1、 121004.doc -69- 200813054 2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為c广c6烷基、〔广 c6烷氧基、•素、Ci_C6函烷基(例如CF3)、Cl·。鹵烷氧基 (例如OCF3)、羥基、羥基-(Ci_C6烷基），或_nr，r，，。在一 實施例中，c環為視情況經取代之苯基。 在另一態樣中，本發明提供式丨丨^之化合物，即C環為 未經取代之苯基之式丨丨化合物。 f 在另恶樣中’本發明提供式11 -1 a之化合物，即c環為 未經取代之環己基之式1Hb合物。 在另一態樣中，本發明提供式丨丨^之化合物，即C環為 經1或2個基團取代之苯基之式u化合物，該等取代基獨立 地為C1、F、甲基、乙基、異丙基、曱氧基、乙氧基、 CF3、0CF3、OH、CH2OH、丽2、NH(CH3)、N(CH3)2 或 -〇C(0)N(CH3)2。在一實施例中，c環經至少一個鹵素雙取 代。在另一實施例中，鹵素為F。在另一實施例中，鹵素 為C1。在另一實施例中，c環經兩個相同或不同之鹵素雙 取代。在另一實施例中，C環至少在7位經取代。在另一實 施例中，C環在7位及8位經取代。在另一實施例中，c環 經鹵素單取代。在另一實施例中，鹵素為F。在另一實施 例中，鹵素為C1。在另一實施例中，c環在7位經取代。在 另一實施例中，C環在8位經取代。 在另一態樣中，本發明提供式ll-2a之化合物，即C環為 經1或2個基團取代之苯基之式11化合物，該等取代基獨立 地為 _NR，C(0)0-(CrC6 烷基）、-NR，C(0)0-苯基、-C(0)0Rf、 -C(0)NR，R"、_0C(0)NR，R"、_NR丨C(0)NR丨R”、-(CVC6 烷 121004.doc 70- 200813054 基）-C(0)0R，、-(CVC6 烷基）-C(0)NR，rr、-NR，C(0)R”、 N02、CN、苯基、-s(0)z苯基或烷基）。其 中，上述基團之苯基部分視情況地經1、2、3或4個基團取 代，該等取代基獨立地為CrQ烷基、烷氧基、鹵 素、CVC6鹵烷基（例如CF3)、CVC6鹵烷氧基（例如OCF3)、 羥基、羥基-(CrC6烷基）或-NR，R，，。在一實施例中，C環至 少在7位經取代。在另一實施例中，c環至少在8位經取 代。 在另一態樣中，本發明提供式ll-2b之化合物，即C環為 經1或2個基團取代之苯基之式u化合物，該等取代基獨立 地為CVC4烷基、CVC6烯基、C2-C6炔基。其中，上述基團 之烷基、烯基及炔基部分未經取代，或經丨或2個基團取 代，該等取代基獨立地為鹵素、羥基、_NR，R，，或Cl_c4烷 氧基。在一實施例中，C環至少在7位經取代。在另一實施 例中，C環至少在8位經取代。 在另一態樣中，本發明提供式U_2c之化合物，即C環為 經1或2個基團取代之苯基之式丨丨化合物，該等取代基獨立 地為-C(0)0H、烷基）、N02、CN 或苯基。 其中，苯基視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代 基獨立地為Ci-C6烷基、Cl-C6烷氧基、鹵素、CrG鹵烷基 (例如CFO、CVC6鹵烷氧基（例如〇cf3)、羥基、羥基-((^-C6燒基）或-NR’R”。在一實施例中，c環至少在7位經取 代。在另一實施例中，C環至少在8位經取代。 在另一態樣中，本發明提供SU_2d2化合物，即C環為 121004.doc -71- 200813054 經1或2個基團取代之苯基之式丨丨化合物，該等取代基獨立 地為CrC4烷基、CrC4烷氧基、鹵素、_c(〇)NR，R·，、、 -0C(0)NR’R”、-NR’C(0)NR，R”、-NR，C(0)CKCVC6烷基） 或-NR’C(0)0-苯基。其中，苯基視情況地經i、2、3或4個 基團取代，該等取代基獨立地為Ci_C6烷基、Ci—C6烷氧 基、鹵素、（VC6鹵烷基（例如CFs)、Ci_C6鹵烷氧基（例如 〇CF3)、羥基、羥基-(Cl_C6烷基）或屮R，R ”。在一實施例 中，C環至少在7位經取代。在另一實施例中，〇環至少在 8位經取代。 在另一悲樣中’本發明提供式11 _2e之化合物，即c環為 經1或2個基團取代之苯基之式丨丨之化合物，該等取代基獨 立地為C1、F、曱基、乙基、異丙基、曱氧基、乙氧基、 CF3、〇CF3、OH、ch2oh、nh2、NH(CH3)、n(ch3)2 或 -oc(o)n(ch3)2。 在另一態樣中，本發明提供式ll-2f之化合物，即c環為 經1或2個基團取代之環己基之式u化合物，該等取代基獨 立地為-NR’C^COCKCVC^ 烷基）、-NR，C(0)〇-苯基、 _C(0)0R,、_C(0)NR’R”、·〇(：(〇)ΝΙΙ，ΙΤ、_NR，C(0)NR，Rf，、 •(CVCU 烧基）-C(0)0R’、烧基）-C(0)NR，R"、 -NR’C(0)R"、N02、CN、苯基、·δ(0)ζ苯基或-S(0)z(CVC6 烧基）。其中，上述基團之苯基部分視情況地經1、2、3或 4個基團取代，該等取代基獨立地為。^^烷基、（^-(^烷氧 基、鹵素、CVC6鹵烷基（例如CFO、C!-C6鹵烷氧基（例如 OCF3)、羥基、羥基-(CVC6 烷基）或-NR，R，，。 121004.doc -72- 200813054 在另釔樣中，本發明提供式11-2g之化合物，即C環為 經1或2個基團取代之環己基之式u化合物，該等取代基獨 立地為CVC4烷基、CyC6烯基、c2_c6炔基。其中，上述基 團之烧基缔基及块基部分未經取代，或經1或2個基團取 代，該等取代基獨立地為鹵素、羥基、_NR，R，，或Cl_C4烷 氧基。 在另一態樣中，本發明提供式n_2h之化合物，即C環為 經1或2個基團取代之環己基之式u化合物，該等取代基獨 立地為-C(0)0H、-C(0)〇-(Cl_C4 烧基）、n〇2、CN 或苯 基。其中’苯基視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等 取代基獨立地為(^-(：6烷基、Cl_C6烷氧基、鹵素、Ci-C6_ 烷基（例如CFO、CVC6鹵烷氧基（例如0CFj、羥基、羥基_ (Ci，C；6 烧基）或-NR 丨 R”。 在另一態樣中，本發明提供式u-2i之化合物，即c環為 經1或2個基團取代之環己基之式n化合物，該等取代基獨 立地為Ci-C*烷基、Crq烷氧基、鹵素、、 _NR’C(0)R”、_〇C(0)NR’R"、_NR，C(0)NR，R，，、-NR，c(〇)〇_ (CVC6烧基）或-NR’C(0)0-苯基。其中，苯基視情況地經 1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為烷 基、C!-C6烷氧基、鹵素、（:KC6鹵烷基（例如CF3)、 鹵烷氧基（例如OCF3)、羥基、羥基-(Cl_c6烷基）*-NR，R·，。 在另一態樣中，本發明提供式11-3之化合物，即c環為 經1或2個基團取代之苯基或環己基之式^化合物，該等取 代基為C1、F、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、cF3、 121004.doc •73- 200813054 〇CF3、OH、NH2、NH(CH3)、N(Ch3)2或 _〇c(〇)n(Ch3)2。 在另一態樣中’本發明提供式u_3ai化合物，即心為 -X(CO)Y 或-(C(R3)2)1-4x(c〇)y之式 u、Ud、 中任一者之化合物。 在另一悲樣中’本發明提供式之化合物，即化2為 氯、CVC3烧基或C3-C6環烷基之式u、U]、u_la、u_ 2、 ll_2a、 ll_2b、 ll_2c、 li-2d、 ll-2e、 ll-2f、 ll-2g、 ll-2h、ll-2i或11-3中任一者之化合物。 在另一悲樣中，本發明提供式11-3&2之化合物，即心為 助2或 CN之式 11、1H、u]a、112、u_2a、n_2b、 2c > ll-2d> ll-2e> ll-2f> ll-2g> ll-2h> ll-2iicll-3t 任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式11-3&3之化合物，即心為 C2-C6烯基或C2-CA基之式^、^]、…^、^^、… 2a、ll-2b、ll-2c、ll-2d、li-2e、ii—2f、ll_2g、ll_2h、 ll-2i或11-3中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式11-3^之化合物，即心為 Ci-c4 _ 烧基之式 π、、U la、n_2、il 2a、m、 ll-2c、ll-2d、ll-2e、ll-2f、ii_2g、ll-2h、ll-2i 或 11-3 中任一者之化合物。 在另一悲樣中，本發明提供式11-3心之化合物，即心為 氫之式11、11-1、11七、11_2、11_2&、11^、11_2。、11_ 2d、ll-2e、ll-2f、ll-2g、luh、ll-2i、11-3、ll-3a、 ll-3al、ll-3a2、ll-3a3 或 li-3a4中任一者之化合物。 121004.doc -74- 200813054 在另—態樣中，本發明提供式丨^“之化合物，即心及 R2結合為側氧基之式U、11β1、u la、112、U 2a、u_ 2b、ll-2c、ll-2d、ll-2e、li.2f、u-2g、ll-2h、ll-2i或 Π-3中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式11-3&7之化合物，即心及 R2結合為=N-OR之式 11、n、U la、11-2、u_2a、u_ 2b、11_2C、lud、u_2e、n_2f、n 2g、U 2h、U 2i或 11-3中任一者之化合物，其中R為氫、Ci_C6烷基、芳基（例 如本基）或方基烧基（例如苯甲基或苯乙基）。 在另一態樣中，本發明提供式n_3a8之化合物，即心及 h以及它們連接之碳形成C”C6環烷基之式η、、u_ m2、U_2a、u_2b、u_2c、⑽、⑽、u_2f、 ll-2g、u-2h、中任_者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式ll-3a9之化合物，即心及 ~以及它們連接之碳形成環丙基之式η、η-ι、η_ι&、 Π-2、U-2a、u_2b、η·2。、u_2d、㈣、⑽、i 2g、U-2h、U_2i或U_3中任一者之化合物。 j另-態樣中，本發明提供心七1()之化合物，即汉 為虱且R2為環丙基之式u、U i、、Η·]、/ 11-2b、11-2c、11-2d、1 1 ?〇 ., U_2e、U-2f、ll-2g、ll-2h 2i或11-3中任一者之化合物。 7在一實施例中，本化合 外消方疋0在另一實施例中，太几人〆 、 1 Ύ本化合物係對映體富集。 在另-態樣中，本發明提供式㈣之化合物， 如下條件之式ll-3a化合物： ，、備 121004.doc -75. 200813054 X 為 〇，且 γ 為 _NR6〇R7〇 或 _n(R3mCH2)2-6NR6〇R7〇 ;其 中’心0及汉70係獨立地選自··氫、甲基、乙基、（c3-c8)環 烷土芳基烷基）（例如笨甲基或苯乙基） ^V(R8〇)r 基曱基、^ r^R8Q)s 或丨一；或 R6〇及R7〇以及它們所結合之氮原子形成下列雜環烷基中 之一者··
(^8〇)γ
^90
其中 各R8〇獨立地為未經取代之Ci_c4烷基或經羥基或鹵素取 代之C1-C4烧基；
各R9〇獨立地為氫、未經取代之Ci_C4烷基、經羥基或鹵 素取代iCi-C4烷基、未經取代之C3_C8環烷基、經 一或多個（例如1-4個）Rso基團取代之c3_C8環烷基、 苯基-(eve：4烷基）、η比啶基_(Ci_C4烷基）、噻吩基_ (CVC4 烷基）、烷基）、_c(〇)〇_ 苯 基、_S〇2-(CVC6烷基）、-S〇2_苯基、未經取代之苯 基、經一或多個（例如i_4個）Rs()基團取代之苯基、 吡啶基、噻吩基、經一或多個（例如^々個识⑼基團 取代之吡啶基、經一或多個（例如丨_4個）r5〇基團取 121004.doc -76- 200813054 代之噻吩基，其中 各R50獨立地選自：鹵素、Ci_C6烷基、_Ci-C6鹵烷基、 -OH、-OCCVC4烧基）、·〇<3Ρ3、_CN、-NR6qR7。、_ (：(〇)〇-((^-0：4烷基）、_c〇NR6gR7g、_(Ci_c6烷基）· 皿6〇：R7()、烧基）、-NR6〇CO-苯基、 -NR6GCO…比σ定基、-NR6()C0_嗟吩基及 -NR60CONR60R70，
各RiGG獨立地為氳或Ci-C：4燒基； 各r為〇至4 ;且 各s為〇至3。 在另一態樣中，本發明提供式化合物，即y為- (c! c0烷基）之式u_3a化合物。在一實施例中，γ為 (Ci-C4烷基）。 ^另-態樣中’本發明提供式U 3b2之化合物，即γ為· 0-苯基之式ll-3a化合物。 在另—態樣中，木發明接#丄 _供式ll-3c之化合物，即具備 如下條件之式ll_3b化合物： :80)r 基團 ^90 具有如下式
有如下式 · 121004.doc
〇 -77. 200813054 在另一態樣中，本發明楹也i 4知ΛΙ杈供式u_3di化合物，即 或Ci-C4烧基之式n_3b、u %
Ai_3bl、ll-3b2 或 ll-3c 中任 _者 之化合物。在一實施例中， 1马Η或甲基。在另一實施似 中，1^為11。 在另一態樣中’本發明提供式U-4之化合物，即具備如 下條件之式 9 或式 10、1(Μ、1〇_2、1〇3、1〇4、1〇5、 6、1〇如、1〇‘、1〇_6c、l〇_6d、10-7、10-8、10-9、10_ 10' 10-11 > 10-lla^ 10-lib. 1〇.Uc> 10.12. 10.13^ 1〇_ 14或l〇_i5中任一者之化合物：c環為
各環基團視情況地經1、2或3個基團取代，該等取代基 獨立地為鹵素、C「C4烷基、烷氧基、芳氧基、芳基-(Ci-C6烧氧基）、CVC4_烷基（在另一態樣中為cf3)、（^-山 鹵烧氧基（在另一態樣中為〇CF3)、羥基、羥基-(C「C4烷 ^ -NR,Rff > -(C!-C4^ 1. )-NRfRtf > -NR,C(0)0-(Ci-C6 基）、-NR’C(0)0-苯基、-COR*、-C(0)0Rf、_(：(0)ΝΕ；ΙΙ"、 〇C(0)NR’R"、-NR’C(0)NR’R”、-(CVC6烧基）-C(0)0R，、 (CVC6烷基）-C(0)NR，R”、-NR，C(0)R，，、N02、CN、苯甲 基、苯基、噁唑基、吼唑基、噻唑基、n比啶基、呋喃基、 噻吩基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、-NR，S02Rn、-S02-NR’R”、-S(0)z芳基（其中，芳基較佳為苯基或萘基，更佳 或其Ν·氧化物衍生物，其中， 121004.doc -78- 200813054 為苯基）或-SCCOdCi-C6烷基）。其中，上述基團之烷基、烯 基及炔基部分未經取代，或經1、2或3個基團取代，該等 取代基獨立地為鹵素、羥基、-NR，R，，或（^-(^烷氧基；且 上述基團之芳基或雜芳基部分視情況地經1、2、3或4個基 團取代，該等取代基獨立地為匸广匕烷基、CrG烷氧基、 鹵素、Ci-C6鹵烷基（例如CFO、C「C6鹵烷氧基（例如 OCF3)、每基、經基-((^-(^烧基）或-NR’Rn。在另一實施例 中’本發明提供C環為經1或2個基團取代之ϋ比咬基或吼咬 基Ν-氧化物之式丨丨_4化合物，該等取代基獨立地為 -NR C(〇)〇-(ci-C6燒基）、-NR’C(0)0-苯基、-C(0)0R，、 •C(0)NR’R·’、-0C(0)NR’R"、-NR,c(〇)NR,Rn、（c ^烷 基）-C(0)〇R’、-(CrG 烧基）-C(0)NR，R"、-NR，C(0)R，，、 N〇2、CN、苯基、-S(0)z芳基（其中，芳基較佳為萘基或苯 基’更佳為苯基）或烷基）。其中，上述基團之 芳基部分視情況地經丨、2、3或4個基團取代，該等取代基 獨立地為CVC6烧基、CVC6烧氧基、鹵素、Ci-C6鹵烧基 (例如CF3)、（^-(^鹵烧氧基（例如〇cf3)、經基、經基-(c^ C6烷基）’或_NR’R”。在另一實施例中，c環為經i或2個基 團取代之吡啶基或吡啶基N-氧化物，該等取代基獨立地為 C!-C4烷基、C2_C6烯基、炔基。其中，上述基團之烷 基烯基及炔基部分未經取代，或經1或2個基團取代，該 等取代基獨立地為鹵素、羥基、_NR，R"或Ci_C4烷氧基。 實知例中’ C ί衣為經1或2個基團取代之处σ定基或ϋ比 咬基Ν-氧化物’該等取代基獨立地為-C(0)0H、-C(0)0_ 121004.doc -79- 200813054 (C「C4烧基）、N〇2、CN或苯基。其中，苯基視情況地經 1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為Cl-c6^ 基、CVC6烷氧基、鹵素、（VC6鹵烷基（例如CF3)、CrCe 鹵烷氧基（例如OCF3)、羥基、羥基-((VC6烷基）或 -NR’R”。在另一實施例中，C環為經1或2個基團取代之吡 啶基或吡啶基N-氧化物，該等取代基獨立地為（^-(：4烧 基、C1-C4烧氧基、_ 素、-C(0)NR，R"、-NR，C(〇)R，，、 -0C(0)NRfRn ^ -NRfC(0)NRlRff > -NR?C(0)0-(C1-C6 ^ ) 或-NR’C(0)0-苯基。其中，苯基視情況地經1、2、3或4個 基團取代，該等取代基獨立地為Cl-C6烷基、CrQ烷氧 基、iS素、CVC6鹵烧基（例如CF3)、CVC6鹵烧氧基（例如 0CF3)、羥基、羥基(CkG烷基)或-NR，Rf，。 在另一 ％樣中，本發明提供式i l_4a之化合物，即具備 如下條件之式 9 或式 10、10-1、10_2、10-3、10-4、10-5、 10-6、10-7、1〇4、10·9、i〇_1〇、io-u、ι〇-12、ι〇_13、 10-14或10_15中任一者之化合物·· c環為
各％基團視情況地經丨或2個基團取代，該等取代基獨立 地為鹵素、C1-C4烷基、Cl—c4烷氧基、芳氧基、芳基_(Ci_ C4烷氧基）、Ci_C4鹵烷基（在另一態樣中為CFJ、Ci_C4鹵 烷氧基（在另一態樣中為〇CF3)、羥基、羥基-(cvc4烷 基）、-NR R”、_(C!-C4烧基）-NR，R”、-NR^CXC^CHCVC^ 烷 121004.doc 200813054 基）、-NR’C(0)0-苯基、_c〇R，、-C(0)0R，、-C(0)NR，Rn、 -(Crq 烧基）-C(〇)〇R，、烷基）-CCC^NITR"、 -0C(0)NR’R”、_NR，C(0)NR丨R”、_NR，C(0)R”、N02、 CN、本甲基、苯基、。惡嗤基、吼σ坐基、嗟唾基、吼σ定基、 吱喃基、噻吩基、c2-c6烯基、c2_c6炔基、-NR，S02R”、 -SCVNR’H”、-S(0)z芳基（其中，芳基較佳為萘基或苯基， 更佳為苯基）或-S(〇)z(C「C6烷基）。其中，上述基團之烷 基、烯基及炔基部分未經取代，或經1、2或3個基團取 代，該等取代基獨立地為鹵素、羥基、_NR，R，，或（^心烷 氧基，且上述基團之芳基或雜芳基部分視情況地經1、2、 3或4個基團取代，該等取代基獨立地為Cl_c6烷基、Cl-c6 烧氧基、鹵素、CVC6鹵烷基（例如CF3)、CVC6_烷氧基 (例如OCF3)、羥基、羥基烷基）或-NR，R"。在一實 %例中’本發明提供式11 _ 4 a之化合物，其中，c環為經1 或2個基團取代之嘧啶基，該等取代基獨立地為 -NR’qcOCKCi-C^烷基）、-NR，C(0)0-苯基、-C(0)0R，、 -C(〇)NR’R"、-〇C(0)NR，R”、-NR’C(0)NR，R”、_(Cl_C6^ 基）-C(0)〇R’、-(CrCs 烧基）-C(0)NR，Rn、-NR，C(〇)R，，、 N〇2、CN、苯基、-S(0)z芳基（其中，芳基較佳為萘基或苯 基’更佳為苯基）或-SiCOdCrC6烷基）。其中，上述基團之 芳基部分視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代基 獨立地為CrG烷基、CVC6烷氧基、函素、Cl-c6 _烷基 (例如CF3)、Ci-C；6鹵烧氧基（例如ocf3)、經基、經基-(^一 C6烷基），或-NR’R"。在另一實施例中，c環為經i或2個基 121004.doc -81 - 200813054 團取代之嘧咬基，該等取代基獨立地為烧基、c2-C6 稀基、C^C：6炔基。其中，上述基團之烧基、烯基及炔基 部分未經取代，或經1或2個基團取代，該等取代基獨立地 為鹵素、羥基、-NR，R”或CrC4烷氧基。在另一實施例 中，C環為經1或2個基團取代之嘧啶基，該等取代基獨立 地為-C(0)0H、烷基）、N02、CN或苯基。 其中，苯基視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代 基獨立地為CrC6烷基、Ci-C6烷氧基、鹵素、c「C6鹵烧基 (例如CF3)、CVC6鹵烷氧基（例如〇CF3)、羥基、羥基-(CV C6烷基）或-NR’Rn。在另一實施例中，c環為經1或2個基團 取代之嘧啶基，該等取代基獨立地為Ci-C4烷基、Ci-C^烷 氧基、鹵素、-C(0)NR*R，，、-NR，C(0)R，，、-OC(0)NR，R"、 -NR’C(0)NR’Rn、-NR’C^COCKCVCs烧基）或-NRfC(0)0-苯 基。其中，苯基視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等 取代基獨立地為（：1-(：6烷基、C!-C6烷氧基、鹵素、鹵 烷基（例如CF3)、CVC6鹵烷氧基（例如〇CF3)、羥基、羥基-(CVC6烷基）或-NR，R"。 在另一態樣中，本發明提供式ll-4b之化合物，即具備 如下條件之式 9 或式 10、10-1、1〇-2、10-3、10-4、10-5、 10-6 、 10-6a 、 10-6b 、 10-6c 、 l〇-6d 、 10-7 、 10-8 、 10-9 、 10-10 、 10-11 、 l〇-lla 、 10-llb 、 10-llc 、 10-12 、 10-13 、 10-14或10-15中任一者之化合物：c環為 121004.doc -82- 200813054
其視情況地經1或2個基團取代，該等取代基獨立地為_ 素、C「C4烧基、C「C4烧氧基、芳氧基、芳基_(Cl-C4烷氧 基）、C「C4鹵烷基（在另一態樣中為cf3)、c「c4鹵烷氧基 (在另一態樣中為OCF3)、羥基、羥基_(Cl_c4烷基）、 -NR’R"、-(CVC6烷基）-NR’R”、-NR，C(0)0_(Ci_C6烷基）、 -NR’C(0)0-苯基、-COR’、-C(0)0R，、-C(0)NR，R，，、 f -〇C(〇)NR，R”、-NR’C(0)NR，R”、-(Cl-C6烧基）_c(〇)〇R，、 -(Ci-Cs烧基）-C(0)NR’R”、_NR’C(0)R”、N02、CN、苯甲 基、苯基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、 嗟吩基、C2-C6 烯基、c2_c6 炔基、-脈，80211，，、-802-NR’Rn、_S(0)Z芳基（其中，芳基較佳為苯基或萘基，更佳 為苯基）或-SCCOdC^C6烷基）。其中，上述基團之烷基、烯 基及炔基部分未經取代，或經1、2或3個基團取代，該等 取代基獨立地為鹵素、羥基、_NR，R，，或€1_(^6烷氧基；且 ί 上述基團之芳基或雜芳基部分視情況地經1、2、3或4個基 團取代’該等取代基獨立地為<^-(：6烷基、Ci-C^烷氧基、 鹵素、C「C6鹵烷基（例如Cf3)、Cl-C6鹵烷氧基（例如 〇CF3)、羥基、經基_((：：1-(：6烷基）或-NR，R"。在一實施例 中’本發明提供C環為經1或2個基團取代之α比嗓基之式11 · 4b化合物’該等取代基獨立地為_NR，C(⑺〇_(Ci_C6烷 基）、-NR’C(0)〇-苯基…c(〇)〇R» …c(〇)NRfR”、_(Ci_C6 烧基）-c(o)〇r，、-(Cl_C6烷基）-c(〇)NRfR”、NR，c(〇)R"、 121004.doc -83- 200813054 N〇2、CN、苯基、-S(〇)z芳基（其中，芳基較佳為萘基或苯 基’更佳為苯基）或烧基）。其中，上述基團之 芳基部分視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代基 獨立地為CVC6烷基、CVC6烷氧基、鹵素、（VC6鹵烷基 (例如CF3)、（VC6鹵烷氧基（例如〇cf3)、羥基、羥基_(Cl_ C6烷基），或-NR’R”。在另一實施例中，c環為經i或2個基 團取代之吼嗪基，該等取代基獨立地為。^^烷基、C2-C6 烯基、炔基。其中，上述基團之烷基、烯基及炔基 部分未經取代，或經1或2個基團取代，該等取代基獨立地 為鹵素、羥基、-NR，R”4Cl-C4烷氧基。在另一實施例 中’ C環為經1或2個基團取代之ϋ比嗓基，該等取代基獨立 地為-C(0)0H、烷基）、Ν02、CN 或苯基。 其中，苯基視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代 基獨立地為C「C6烷基、C「C6烷氧基、鹵素、Ci-C^鹵烷基 (例如CF3)、CKC6鹵烷氧基（例如〇CF3)、羥基、羥基-(CV C6烧基）或-NR’R”。在另一實施例中，c環為經1或2個基團 取代之吼嗪基，該等取代基獨立地為（：1_(：4烷基、Cl-C4烷 氧基、S 素、-C(0)NR，R，，、-NR，C(0)R"、-0C(0)NR，R，，、 -NR’C(0)NR’R”、-NR’C(0)0-(Cl-C6烧基）或-NR，C(0)0苯 基。其中，苯基視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等 取代基獨立地為匕心烷基、烷氧基、鹵素、CrG鹵 烷基（例如CF3)、CVC6鹵烷氧基（例如〇CF3)、羥基、羥基· (CKC6烷基）或-NR，R，，。 在另一態樣中，本發明提供式ll-4c之化合物，即具備 121004.doc -84- 200813054 如下條件之式9或式10、10-1、10-2、10-3、10-4、10巧 1〇_6、10_6a、Wdb、10-6c、10-6d、1〇-7、10-8、1〇一9 10-10^ 10-11 > l〇.lla . 10-1 lb > 10-1lc > 10-12^ 10-13 1(M4或10-15中任一者之化合物：c環為
各環基團視情況地經丨或2個基團取代，該等取代基獨立地 為_素、CVC4烷基、Cl_C4烷氧基、芳氧基、芳基_((：：1_匕 烷氧基）、CVC4鹵烷基（在另一態樣中為cl)、Ci_C4鹵烷 氧基（在另一態樣中為OCF3)、羥基、羥基-(Cl-C4烷基）、· nr’r”、·（(：1{6燒基 >ΝΚ，Κ，，、_nr，c(〇)〇 (Ci_c6烧基卜 _ NR’C(0)〇-苯基、-COR，、-C(0)0R，、-C(0)NR,R”、 _ 〇C(0)NR，R"、…(Ci C6 烧基）c(〇)〇r，、 -(cvc6烷基）-C(0)NR，R”、_NR，c(〇)R"、n〇2、CN、苯甲 基、苯基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、
嗟吩基、c2-c6 烯基、c2-C6 炔基、-NR，S02R，，、-SCV 皿、-S(〇)z芳基（其中，芳基較佳為苯基或萘基，更佳 為苯基）或-SCCOyc^C6烷基）。其中，上述基團之烷基、烯 基及炔基部分未經取代，或經i、2或3個基團取代，該等 取代基獨立地為齒素、羥基、_NR，R，，或Ci_C6烷氧基；且 上述基團之芳基或雜芳基部分視情況地經1、2、3或4個基 121004.doc -85- 200813054
鹵素、CVC6鹵烷基（例如CF3)、Ci_c6鹵烷氧基（例如 〇cf3)、經基、經基-(Cl_C6燒基）4_NR，Rn。 在另一悲樣中，本發明提供式丨丨-4c i之化合物，即C環 之結構如下之式11-4C化合物：
在另一態樣中’本發明提供式14 d之化合物，即c環之 結構如下之式9或式 10、HM、10_2、1〇_3、i〇_4、ι〇_5、 10-6 、 l〇-6a 、 10-6b 、 10-6c 、 l〇-6d 、 10-7 、 10-8 、 1〇-9 、 10-10 、 10-11 、 l〇-lla 、 l〇-llb 、 10-llc 、 10-12 、 10-13 、 1(M4或10-15中任一者之化合物：
各環基團視情況地經1或2個基團取代，該等取代基獨立 地為鹵素、C「C4烧基、C「C4烧氧基、芳氧基、芳基-d-c4烷氧基）、Ci-CU鹵烷基（在另一態樣中為cf3)、c「c4_ 烷氧基（在另一態樣中為〇CF3)、羥基、羥基-(Cl-C4烷 基）、-NR，Rn、-（CVC6 烷基）-NR，R”、-NR/C^COCKCrC^ 烷 基）、-ΝΙΙ·(^(0)0-苯基、-COR’、-C(0)0R，、-C(0)NR，R，，、 0C(0)NR，R”、-NRfC(0)NR，R"、烷基）-C(0)OR，、 -((VC6 烷基）-C(0)NR’R”、-NR’C(0)R’·、N02、CN、苯甲 121004.doc -86 - 200813054 基、苯基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、 嗟吩基、C2-C6烯基、<：2_(：6炔基、_NR，S02R"、-S〇2-NR’R”、-S(0)z芳基（其中，芳基較佳為苯基或萘基，更佳 為苯基）或-SCCOdC^C6烷基）。其中，上述基團之烷基、烯 基及炔基部分未經取代，或經1、2或3個基團取代，該等 取代基獨立地為鹵素、羥基、_NR，R，，或— 氧基；且 上述基團之芳基或雜芳基部分視情況地經1、2、3或4個基 團取代，該等取代基獨立地為烷基、烷氧基、 齒素、CVC6鹵烧基（例如Cf3)、Cl_c6鹵烷氧基（例如 OCF3)、經基、經基_(Ci_C6燒基）或 _NRfR，，。 在另一態樣中’本發明提供式u_4dl之化合物，即C環 之結構如下之式ll-4d化合物：
在另一態樣中，本發明提供式n_4d2之化合物，即c環 之結構如下之式ll_4d化合物：
在另悲樣中，本發明提供式u_5之化合物，即C環未 經取代之式或u-4d化合物。 在另一態樣中，本發明挺# /3私供式11-5&之化合物，即C環經 1或2個基團取代之式u_4 llee4a、ll-4b、ll-4c或 ll-4d化
合物，該等取代基獨立地A ^钓Cl、ρ、甲基、乙基、異丙 121004.doc •87- 200813054 基、甲氧基、乙氧基、CF3、〇CF3、〇H4 c(〇)Ch3。 在另一態樣中’本發明提供式Udbi化合物，即c環經 1或2個基團取代之式11-4、u^a、u_4b、11_4〇或11_4(1化 合物’該等取代基為Cl、F或甲基。 在另一態樣中，本發明提供SU_5c之化合物，即c環之 結構如下之式11-4、11-5、中任一者之化合 物：
〇 在另一態樣中，本發明提供式11-5(1之化合物，即C環之 結構如下之式11-4、11-5、^^狂或n-5b中任一者之化合 物：
在另一悲樣中’本發明提供式11-5(11之化合物，即c環 之結構如下之式11·4化合物··
在另一悲樣中，本發明提供式1丨—化之化合物，即C環之 結構如下之式11-4、11-5、1 1 c斗、1 1 土 >儿人 J U-5a或1 l-5b中任一者之化合 物： 121004.doc 88- 200813054
即C環 在另-態樣中’本發明提供式u_5el之化合物 之結構如下之式11 - 4化合物：
OH 0 在另一態樣中，本發明提供式ll-5f之化合物，即c環之
結構如下之式U·4、U·5、ll-SaWUb中任-者之化人 物： U
〇 在另一態樣中，本發明提供式u_5g2化合物，即1為_ X(CO)Y 或-(C(R3)2)1-4X(c〇)Y 之式 u-4、11-4a、u_4b、 ll-4c、ll-4d、11-5、ll-5a ' n_5b、u_5c、u_5d、^ 5dl、ll-5e、ll-5el或ll_5f中任一者之化合物。
在另一態樣中，本發明提供化合物，即^為 Η、CVC3烷基或 C3-C6環丙基之式 u_4、u_4a、u_4b、π 4c 、 ll-4d 、 11-5 、 ll-5a 、 ll_5b 、 ll-5c 、 ll-5d 、 ii_5dl 、 ll-5e、ll-5el或ll-5f中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式ll-5g2之化合物，即^為 N02 或 CN 之式 11-4、ll-4a、ll-4b、ll-4c、ll-4d、11_5、 ll-5a、ll-5b、ll-5c、ll-5d、ll-5dl、ll_5e、iuel 或 ll-5f中任一者之化合物。 121004.doc -89- 200813054 在另一態樣中，本發明提供式11-5§3之化合物，即]^2為 C2-C6 烯基或 C2_C6 炔基之式11-4、u_4a、u_4b、ll-4c、 ll-4d、11_5、ll-5a、ll-5b、u-5c、ll-5d、ll-5dl、11- 5e、ll_5el或ll-5f中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式之化合物，即化2為
Ci-C4函院基之式 11-4、ll-4a、11-4b、U-4C、ii_4d、IIS' ll-5a 、 ll-5b 、 ll-5c 、 Ii_5d 、 u_5dl 、 u_5e 、 u_5el 或ll-5f中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式11-5§5之化合物，即心為 氮之式 11-4、ll-4a、ll_4b、ii_4c、u_4d、11-5、ll-5a、 ll-5b、ll-5c、ll-5d、ll-5dl、u_5e、n.5el 或 u_5f、 ll-5g、ll_5gl、ll-5g2、ll-5g3 或 u-5g4中任一者之化合 物。 在另一態樣中，本發明提供式u_5g6之化合物，即心及 R2結合為側氧基之式 11-4、Ii_4a、u_4b、11-4C、ll-4d、 11-5、ll-5a、ll_5b、ll-5c、lUd、n_5dl、u_5e、11- 5el或ll-5f中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式u_5g7之化合物，即心及 R2 結合為=N-OR 之式 U-4、u_4a、u_4b、n-4c、i 卜4d、 11_5、ll-5a、ll_5b、ll-5c、U_5d、n-5dl、U_5e、11- 5el或ll-5f中任一者之化合物，其中R為氫、Ci-C6烷基、 芳基（例如苯基）或芳基烷基（例如苯甲基或苯乙基）。 在另一態樣中，本發明提供式u_5g8之化合物，即心及 R2以及它們連接之碳形成C3_c6環烷基之式11-4、u-4a、 121004.doc -90 - 200813054 ll-4b、ll-4c、ll-4d、11-5、ll_5a、ll-5b、11 〜
Je、lU 5d、ll-5dl、ll-5e、ll-5el 或 ll-5f中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式ll-5g9之化合物，即R及 R2以及它們連接之碳形成環丙基之式U_4、lK4a 、 11_ 4b、ll-4c、ll-4d、11-5、ll-5a、ll-5b、ll-5c、n5d ll-5dl、ll-5e、ll-5el或 ll_5f 中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式之化合物，
尽P R
為氫且R2為壞丙基之式11-4、ll-4a、ll-4b、11_4。 4d、11-5、U_5a、u_5b、u_5c、U 5d、⑴兄、η·、。1: i”f中任一者之化合物。在一實施例中，本化合物為外： 方疋。在另一實施例中，本化合物係對映體富集。 在另一態樣中，本發明提供式11-511之化合物，即具備 如下條件之式ll-5g化合物·· ” 汉60及R7〇獨立地選自：Λ — 目虱、甲基、乙基、（c3-c8)環烷基、 方》iCl_C6烧基）(例如苯甲基或苯乙基）、4-咬咬基甲基、 〇 或5 r^R80)s .十 〜、R9。〇N-R9。，或 6。及R7。以及匕們所結合之氮原子形成下列雜環烷基中 之一者：
121004.doc -91 - 200813054 其中 各Rm獨立地為未經取代之Ci_C4烷基或經羥基或幽素取 代之C〗_c4烷基； 各R9〇獨立地為氫、未經取代之Ci_C4烷基、經羥基或鹵 素取代iCrC：4烷基、未經取代之c3-c8環烷基、經 一或多個（例如1-4個）Rso基團取代之c3-C^烷基、 苯基-(CVC4烷基）-、吼啶基_(Cl_c4烷基）_、噻吩基· (CVC4 烷基）-、烷基）、_c(〇)〇-苯 基 S〇2_(Ci_C($烧基）、-S〇2·苯基、未經取代之苯 基、經一或多個(例如1_4個）R50基團取代之苯基、 °比淀基、噻吩基、經一或多個（例如1_4個）Rm基團 取代之吼啶基、經一或多個（例如1_4個）r5〇基團取 代之嗟吩基，其中 各R5〇獨立地選自：鹵素、crC6烷基、CrC6鹵烷基、-OH、 -OCVC4烷基、〇cf3、-CN、-NR60R7。、{(0)0-((^-(:4 烧基）、-CONR60R70、-((VC6 烷基）-NR60R70、 -NR6〇C〇-(C1_C4烧基）、-nr60co-苯基、-NR6〇CO-口比唆基、-NR6gCO-噻吩基及_nR6〇CONR6〇R7〇， 各Rioo獨立地為氫或烷基； 各I*為〇至4 ;且 各s為〇至3。 在另一態樣中，本發明提供式11_5111之化合物，即¥為- 〇-(ci-C6烷基）之式ii-5g化合物。在一實施例中，¥為_〇_ (C^C4 烷基）。 121004.doc •92- 200813054 在另-態樣中’本發明提供式u_5h2之化合物，即 〇-苯基之式ll-5g化合物。 在另一態樣中，本發明提供式ll-5i之化合物，即具備如 下條件之式ll-5h化合物： 基團hki、具有如下式： ^90
^JR8〇)s 基團h£^N-R9。具有如下式 A^^(R80)r R90 ; Ο
Lvn"~R9° 在另L樣中，本發明提供式u_5j之化合物，即心為！·! 或Cl C4烷基之式U_5h、U-Shi、ll_5h2或ll_5i中任一者 化曰物在實施例中，心為η或甲基。在另一實施例 中，1^為Η。
在另一悲樣中，本發明提供式11-6之化合物，即Cs-C8環 烧基（式！之環A)為環丙基之式9或式ι〇、ι〇ι、介2、10_ 3、10-4、1(M、1〇 6、1〇_6&、1〇 ^、1〇 ^、1〇一6(1、10- 7、l〇-8、l〇-9、1(M〇、1〇11、i〇_iia、i〇]lb、10· 11c 1(M2、i〇_l3、1〇 ΐ4、ι〇七、^u“、ll-la、 Π-2^ lK2b. n_2c. n.2d. n.2e. H-2f^ 11- H^2i，u.3. u.3^ 11^a^ u.3a2^ H- 3a3^ 11.3a4. lK3a5^ u 3a^ n π ^8Λι1^9^ ll-3al0、U-3b、113m、u_3b2、u-氕、…以、n_4、 121004.doc -93- 200813054 ll-4a、ll-4b、U-4c、ll-4cl、ll-4d、ll-4dl、1 卜4d2、 11 -5、115a、15b、11-5c、11_5d、115dl、11-5e、11_ 5el、ll-5f、li_5g、H_5gl、u_5g2、u一5g4、 ll-5g5 - ll-5g6 - ll-5g7 - ll-5g8 > ll-5g9 > ll-5gl0 ' 5h、ll-5hl、ll_5h2、中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式丨^之化合物，即CrC8環 烧基（式I之環A)為環丁基之式9或式1〇、1〇_1、1〇-2、1〇_
3 、 10-4 、 10-5 、 10-6 、 l〇-6a 、 10-6b 、 l〇-6c 、 10—以、 7、10-8、l〇-9、l(M〇、i〇-ii、1〇_lla、1〇-1ib、l(K 11c、10-12、10-13、ι〇·ΐ4、ι〇_ΐ5、η、、jl-la、
11-2、ll-2a、ll-2b、ll_2c、ll-2d、ll-2e、11』f、lK 2g、ll-2h、ll-2i、ll-3、ll-3a、ll-3al、ll-3a2、ll-3a3 、 ll-3a4 、 ll-3a5 、 ll-3a6 、 ll-3a7 、 ll-3a8 、 1卜3a9 、 ll_3al0、ll-3b、ll-3bl、ll-3b2、11-3C、ii-3d、、 ll-4a、ll-4b、ll-4c、ll-4cl、ll-4d、ll-4dl、1 卜4d2、 11-5、ll_5a、ll-5b、ll-5c、ll_5d、ll-5dl、11-”、11· 5el、ll-5f、ll-5g、ll-5gl、ll-5g2、ll-5g3、1 卜5g4 ' ll-5g5、ll-5g6、ll-5g7、ll-5g8、ll-5g9、ll-5gl〇、ll-5h、ll_5hl、ll-5h2、ll-5i 或 ll-5j中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式11-8之化合物，即C3-Cs環 烷基（式I之環A)為環戊基之式9或式…、…·^、；^-2、1。- 3 、 10-4 、 10-5 、 10-6 、 10-6a 、 10-6b 、 l〇-6c 、 1〇一 7、10-8、10-9、10-10、10-11、l〇_iia、i〇-llb、1〇, 11c、l〇_12、10-13、10·14、10-15、11、11·1、“，la、 121004.doc -94· 200813054 11-2 ^ ll'2a > ii - 12b、ll-2c、U_2d、u_2 u』f、 2g、ll-2h、n ο. 、11-3、n-3a、U 3al、u，2、1 3a3、11 -3a4、i 7 i 〇、 K3a5、^士6、11七7 ' ll-3a8、1 卜％ 11-33.10 λ ll-^k a、 、l-3bl、ll-3b2、ii_3c、11-3d、1卜 11-4a、11-4b、】】 jn ^ U-4c、U-4cl、11·4(1、ll-4dl、l^4d2 ll-5、ll-5a、iici 11 - 5el、ll-5f、n < 1K5S、ll_5gl、U-5g2、11-5 3 ll-5g5 > lK5afi n 5g6、U-5g7、U，、u 、11-5gl0 5h、ll-5hl、n 以， 5 •5h2、ll-5i4U_5j中任一者之化舍物 • b、11-5c、、li-5dl、ll-5e、 H 、 1 1 C i? 、ll-W4、 n 在另一態樣φ , ^ ^ _中，本發明提供式11-9之化合物，即… 、元土’之％Α)為環己基之式9或式υ、1〇2、1〇- 1〇_5、l〇-6、l〇-6a、10_6b、1〇6c、1〇-6d、10-7、1〇·8、心、Η)，、1〇_u、— i〇ub、介 C3' ▲ A 丄u 、ii-ia 、 、11 、11 11c、10-12、ίο 10-14、10·15、11、11-1 … 11-2、11-2a、ii 0k '2b、U_2c、U-2d、ii_2e、udf 2g、11 -2h、ί 1 0. ^ !-3 > 11.3a , U.3al , n.3a2 ^ - 3a3、ll-3a4、ii q r • a5、U-3a6、11山7、ll-3a8、U-3a9、 ll-3al0^ 11-3Kn 11
Gbl、ll-3b2、U_3c、u_3d、U-4、 ll-4a、ll-4b、ii Λ C、卜4。1、UWd、ii-4dl、ll-4d2、 11-5、11-5a、111 - 、 c N H-5d > ll-5dl - ll-5e ' H-5el、ll-5f、n·% ，… gl、U-5g2、ii_5g3、u-5g4、 ll-5g5 ^ ll-5g6 > i 1 c 8 ' ll^g^ > ll-5g9 . ll-5gl0 ^ 11- 5h、U-5M、U-5h2、u_ ^ S 能捲士 ^ 5J中任一者之化合物。 在另一悲樣中，本發明摇 &七、式11_1〇之化合物，即C3_c8 121004.doc -95- 200813054 環烷基（式I之環A)為環庚基之式9或式10、10-1、10-2、 10-3 、 10-4 、 10-5 、 10-6 、 10-6a 、 10-6b 、 10-6c 、 10-6d 、 10- 7、10_8、10-9、10-10、10-ll、10-lla、10-llb、10-11c、10_12、10_13、10-14、10-15、11、11-1、11-la、 11- 2、ll-2a、ll-2b、ll-2c、ll-2d、ll-2e、ll-2f、ll-2g、ll-2h、ll-2i、11-3、ll-3a、ll-3al、ll-3a2、11· 3a3、ll-3a4、ll-3a5、ll-3a6、ll-3a7、ll-3a8、ll-3a9、 ll_3al0 、 ll-3b 、 ll-3bl 、 ll-3b2 、 ll-3c 、 ll_3d 、 11-4 、 ll-4a 、 ll-4b 、 ll-4c 、 ll-4cl 、 ll-4d 、 ll-4dl 、 ll-4d2 、 ll-5、ll-5a、ll-5b、ll-5c、ll-5d、ll-5dl、ll-5e、ll-5el 、 ll-5f、 ll-5g 、 ll-5gl 、 ll-5g2 、 ll-5g3 、 ll-5g4 、 Il-5g5、ll-5g6、ll-5g7、ll-5g8、ll-5g9、ll-5gl0、ll-5h、ll-5hl、ll_5h2、ll-5i或 ll-5j 中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式11-11之化合物，即C3-C8 環烷基（式I之環A)為環辛基之式9或式10、10-1、10-2、 10-3 、 10-4 、 10-5 、 10-6 、 10-6a 、 10-6b 、 10-6c 、 10-6d 、 10- 7、10-8、10-9、10-10、10-ll、10-lla、10-llb、10-11c、10-12、10-13、10-14、10-15、11、11-1、11-la、 11- 2、ll-2a、ll-2b、11-2c、ll-2d、ll-2e、ll-2f、ll-2g、ll-2h、ll-2i、ll-3、ll-3a、ll-3al、ll-3a2、ll-3a3 、 ll-3a4 、 ll-3a5 、 ll-3a6 、 ll-3a7 、 ll-3a8 、 ll-3a9 、 ll-3al0、ll-3b、ll-3bl、ll-3b2、ll-3c、ll-3d、11-4、 ll-4a 、 ll-4b 、 ll-4c 、 ll-4cl 、 ll-4d 、 ll-4dl 、 ll-4d2 、 11-5 、 ll-5a 、 ll-5b 、 ll-5c 、 ll-5d 、 ll-5dl 、 ll-5e 、 11- 121004.doc -96- 200813054 5el、ll-5f、ll-5g、ll_5gl、ll_5g2、ll-5g3、ll-5g4、 ll-5g5、ll-5g6、ll-5g7、ll-5g8、ll-5g9、ll-5gl〇、 5h、ll_5hl、ll-5h2、ll-5i 或 ll-5j中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式12之化合物，即具備如下 條件之式I化合物： A環為雜芳基，意即，吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹 啉基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基或喔 嗤基，各環基團在可取代之位置視情況地經下列基團取 代··鹵素、CVC6烷基、c2-C6烯基、C2-C6炔基、CVC6烷 氧基、CVC6鹵烷基、q-Cj烷氧基、羥基、羥基-(Cl-c4 烧基）、CN、N〇2、芳氧基、芳基_(Cl_C4烷氧基）(例如苯甲 氧基）、-SOHCVCg 烷基）、-NR，R”、CVC6 烷醯基、 -C(0)0R’、烷基）-C(0)0R，、雜芳基、芳基、芳基_ (CVC4烷基）、-S02-NR，Rn、-C(0)NR，Rn、-0C(0)NR’R” ' -NR’C(0)R”、-NR’C(0)NR’R”、-NRWCOO-CCVC^烷基）或 -NR；C(0)0-苯基，其中，各R’及R"獨立地為氫或Cl_c^ 基。在一實施例中，B環為吼唾基、味峻基、吼洛基、三 唑基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、吡啶基、嘧啶基 或異噁唑基，各環基團在可取代之位置視情況地經下列基 團獨立地取代：（VC6烷基、（VC6烷氧基、^11，11，，、-802-NR’R"、-C(0)NR，R”、-NR，C(0)R，，、-NR，C(0)NR，R"、 -NR’C(0)0-(CVC6烷基）、-NR’C(0)0-苯基、N02、CN、 -C(0)OR’、羥基、羥基-((VC6 烷基）、-SCOWCVG 烷 基）、-S(0)z芳基、鹵素、cvc2鹵烷基、CVC2鹵烷氧基、 121004.doc -97- 200813054 本甲基或苯基。 在另一態樣中，本發明提供式1 3之化合物，即結構式如 下之式I或12化合物：
雜芳基 〇2S
式13 其立體異構體、互變異構體、立體異構體及/或互變異構 體之混合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中， 雜芳基在可取代位置視情況地經以下基團取代··鹵素、 CVC6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、（VC6烷氧基、CVC6 鹵烷基、（^-0：6鹵烷氧基、羥基、羥基-(CVC4烷基）、CN、 N02、芳氧基、芳基-(CVC4烷氧基）、烷基）、 -NR’R”、CVC6 烷醯基、-C(0)0R，、-((VC4 烷基）· ( C(0)0R，、吡啶基、苯基、苯基-(CkC*烷基）、-S02- NR，R 丨丨、-C(0)NR，Rtf、-0C(0)NR，R，，、-NRfC(0)R"、 』以，€(0州^或^以，€(0)0以’。其中，各化，及汉”獨立地為 氫或Ci-C6烧基。在另一實施例中，雜芳基如上所述視情 況經取代’ C壤為環己基、苯基、嗟吩基、。米嗤琳基、嗟 σ坐基、異ϋ塞嗤基、噁嗤基、異噁唑基、吼略基、σ比唾某、 嘧啶基、°比嗪基或吼啶基，各環基團在可取代之位置視十主 況地經下列基團獨立地取代：鹵素、燒基、r _ 121004.doc -98- 200813054 氧基、芳氧基、芳基-(CVC4烷氧基）、CVC6鹵烷基、CVC6 鹵烷氧基、羥基、羥基-(CrC^烷基）、-NR，R·’、-(CVC4烷 基）-NR’R”、-Nil’CCCOCKCi-C^烧基）、-NR’C(0)0-苯基、 -COR，、 -C(0)0R，、 _C(0)NR，Rn 、-0C(0)NR，R 丨·、 -NR’C(0)NR，R”、-(CVC6 烧基）-C(0)0R，、-(CVC6 烧基）· C(0)NR’R”、-NR’C(0)R”、N02、CN、側氧基、苯甲基、 苯基、σ惡嗤基、吼峻基、嗟嗤基、吼唆基、吱喃基、Π塞吩 基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-NR，S02R，，、-so2-nr，r”、 -s(0)z芳基（其中，芳基較佳為萘基或笨基，更佳為苯基） 或-SiCOMCi-C6烷基）；其中，上述基團之烷基、烯基及炔 基部分未經取代，或經1、2或3個基團取代，該等取代基 獨立地為鹵素、羥基、-NR，R”或CrCs烷氧基；且上述基 團之芳基或雜芳基部分視情況地經1或2個基團取代，該等 取代基獨立地為Ci-C4烷基、CVC4烷氧基、鹵素、CF3、 〇CF3、羥基、羥基烷基）或-NR，R，，。 在另一態樣中，本發明提供式13-1之化合物，即B環為 比°坐基、味σ坐基、β比洛基、三°坐基、σ比洛咬基、叱峻咬 基、咪唑啶基、吡啶基、嘧啶基或異噁唑基之式13化合 物’其中各環基團未經取代。 在另一態樣中，本發明提供式13-2之化合物，即Β環之 結構式如下之式13化合物：
121004.doc -99· 200813054 其中 R20 為氫、（VC6烷基、（VC6烷氧基、-NR，R”、-(CVC4烷 基）-NR’R”、-SCOMCVCs烷基）、鹵素、羥基、CN、 N〇2、CH2F、CHF2、CF3、-C(0)0R，、-C(0)NR，R"、 -(CVQ烷基）-C(0)0R，、-(CVC6烷基）-C(0)NR，R”，或 苯基；且 R75為氫、CVC6烷基、CrG烷醯基、苯基烷醯基- 、-C(0)NR’R”、-SCOMCVG烷基）、-S(0)2-芳基、 -S〇2NR’R”、苯基、苯基-(CkC6烷基）（較佳為苯乙基 或苯甲基，更佳為苯甲基）、苯基羰基、苯甲基羰 基，或雜芳基羰基，其中，雜芳基為吼啶基、嘧啶 基、噻吩基或呋喃基。 在另一態樣中，本發明提供式13_3之化合物，即B環之 結構式如下之式13_2化合物： 、
即B環之
在另〜態樣中，本發明提# 即B環之 結構式W 4 *供式叫之化合 、如下之式13-2化合物： 121004.doc .100· 200813054
I 13-6之化合物，即B環之 在另一態樣中，本發明提供式 結構式如下之式13_2化合物：
另悲樣中’本發明提供式I3_6a之化合物，即R2〇為 〆 氫、Ci-C4烧基、CH2F、CHF \ 烧基）或羥基之式13-2、13-: HF2、CF3、_c(〇)〇Rf、-S(0)z(CrC4 13_3或l3-4中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式13_讣之化合物，即R2〇為 氫或曱基之式13-6a化合物。 在另一態樣中’本發明提供式l3_6c之化合物，即r75為 氫或甲基之式13-2、13-5或13-6中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式13-6(1之化合物，即r75為 氫之式13-2、13-5或13-6中任一者之化合物。在一實施例 中，尺2〇及R75均為氫。 在另一態樣中，本發明提供式13-7之化合物，即B環之 結構式如下之式13-2化合物：
其中’ R3〇為氫、Ci-C*烷基、CVC4烷氧基、-NR，R，，、C!-c4燒硫基、鹵素、羥基、CH2F、CHF2、CF3或苯基。 121004.doc -101 - 200813054 在另您樣中，本發明提供式13-8之化合物，即B環之 結構式如下之式13-7化合物：
B NH R30 t樣中’本發明提供式丨3 之化合物，即B環之 結構式如下之式13-7化合物：
A
R 30 在另怨樣中，本發明提供式13-10之化合物，即B環之 結構式如下之式13-7化合物··
在另一悲樣中，本發明提供式13_U2化合物，即B環之 結構式如下之式13-7化合物：
R 30
N
B / ^30 rN 在另一態樣中，本發明提供式13_Ua之化合物，即各 獨立地為氫、C1_C4烷基、CH2F、CHF2或CF3之式13-8、 9 13-10或13 -11中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式13_Ub之化合物，即各R3〇 121004.doc -102- 200813054 獨立地為氫或甲基之式13_1 la化合物。 在另一態樣中’本發明提供式13 -11 c之化合物，即各r3 〇 為氣之式13-lla化合物。 在另—態樣中，本發明提供式13-12之化合物，即B環之 結構式如下之式10之化合物：
在另一態樣中，本發明提供式13_13之化合物，即B環之 結構式如下之式13-12化合物：
即B環之 在另一態樣中，本發明提供式13_14之化合物 結構式如下之式13-12化合物：
即B環之 在另一悲樣中’本發明提供式13 _丨5之化合物 結構式如下之式13_12化合物：
在另一態樣中，本發 條件之式12化合物或式 明提供式14之化合物，即具備如下 13、13-1、13-2、13-3、13-4、13· 121004.doc 200813054 5、13-6、13-6a、13-6b、13-6c、13-6d、13-7、l3-8、13_ 9、13-10、13-11、13-lla、13-llb、13-llc、13_12、13-13、13-14或13-15中任一者之化合物：C環為視情況地經 1、2、3或4個基團取代之苯基或環己基，該等取代基獨立 地為鹵素、C1-C4烧基、C1-C4烧氧基、芳氧基、芳基_(cle C6烷氧基）、CVC4鹵烷基（在另一態樣中為CF3)、CVC4鹵 烷氧基（在另一態樣中為OCF3)、羥基、羥基烧 基）、-NR’R”、-(CVC4烷基）-NR，R"、-NR/CCCOCKCVC^^ 基）、-NR，C(0)0-苯基、-COR，、-C(0)0R，、-C(0)NR，R”、 0C(0)NR，R”、-NR，C(0)NR，R”、-(CVC6烷基)-C(〇)〇R，、 (CVC6 烷基）-C(0)NR，R”、-NR，C(0)R，，、N02、CN、苯 基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩 基、C2-C6稀基、c2-c6快基、-NRj〇2R"、、 -s(0)z芳基（例如苯基）或-S(0)z(Ci_c6烷基），其中上述基 團之烷基、烯基及炔基部分未經取代，或經1或2個基團取 代，該等取代基獨立地為鹵素、羥基、-NR，R，，或(^心烷 氧基’且上述基團之芳基或雜芳基部分視情況地經i、2、 3或4個基團取代，該等取代基獨立地為Ci_c6烷基、Cl-C6 烧氧基、鹵素、C「C6鹵烷基（例如CF3)、CVC6鹵烷氧基 (例如OCF3)、羥基、羥基-(Cl-C6烷基），或-NR’R，，。在一 實施例中，C環為視情況經取代之苯基。 在另一態樣中，本發明提供式14-1之化合物，即C環為 未經取代之苯基之式14化合物。 在另一態樣中，本發明提供式l4_la2化合物，即C環為 121004.doc -104- 200813054 未經取代之環己基之式14化合物。 在另一態樣中，本發明提供式14-2之化合物，即C環為 經1或2個基團取代之苯基之式14化合物，該等取代基獨立 地為C1、F、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、 CF3、OCF3、OH、ch2oh、nh2、nh(ch3)、n(ch3)2 或 -0C(0)N(CH3)2。在一實施例中，c環經至少一個鹵素雙取 代。在另一實施例中，鹵素為F。在另一實施例中，鹵素 為C1。在另一實施例中，c環經兩個相同或不同之鹵素雙 取代。在另一實施例中，C環至少在7位經取代。在另一實 施例中’ C環在7位及8位經取代。在另一實施例中，c環 經鹵素單取代。在另一實施例中，鹵素為F。在另一實施 例中’鹵素為C1。在另一實施例中，c環在7位經取代。在 另一實施例中，C環在8位經取代。 在另一態樣中’本發明提供式14-2a之化合物，即c環為 經1或2個基團取代之苯基之式14化合物，該等取代基獨立 地為-NR’C^COCKCi-C^ 烷基）、_nr，C(0)0-苯基、 -C(0)0Rf、-C(0)NR’R”、-〇C(〇)NR，R，，、-NR，C(0)NR，R，，、 -(CVC6 烧基）-C(0)0R’、烧基）-C(0)NR，R”、 -NR’C(0)R”、N02、CN、苯基、-S(0)z 苯基或 _s(〇)z(CiC6 烧基），其中，上述基團之苯基部分視情況地經1、2、3或 4個基團取代，該等取代基獨立地為Ci_C6烷基、烷氧 基、鹵素、cvc：6鹵烷基（例如CFs)、Cl_C6鹵烷氧基（例如 〇CF3)、羥基、羥基-(Cl-C6烷基）4-NR，R"。在一實施例 中C %至少在7位經取代。在另一實施例中，◦環至少在 121004.doc •105· 200813054 8位經取代。 在另一悲樣中’本發明提供式14_2]3之化合物，即C環為 經1或2個基團取代之苯基之式14化合物，該等取代基獨立 地為c「C4烷基、eve：6烯基、C2_C6炔基，其中，上述基團 之烷基、烯基及炔基部分未經取代，或經丨或2個基團取 代，該等取代基獨立地為鹵素、羥基、-NR，R"或^-匕烷 氧基。在一實施例中，C環至少在7位經取代。在另一實施 例中，C環至少在8位經取代。 在另一悲樣中’本發明提供式l4-2c之化合物，即c環為 經1或2個基團取代之苯基之式14化合物，該等取代基獨立 地為-C(0)0H、烷基）、N〇2、CN 或苯基， 其中，苯基視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代 基獨立地為C^-C：6烷基、CrC6烷氧基、鹵素、鹵烷基 (例如cf3)、CrG鹵烷氧基（例如〇CF3)、羥基、羥基-(Ci-C6烧基）或-NR’R”。在一實施例中，c環至少在7位經取 代。在另一實施例中，C環至少在8位經取代。 在另一態樣中，本發明提供式14-2d之化合物，即C環為 經1或2個基團取代之本基之式14化合物，該等取代基獨立 地為CVC4烧基、C!-C4烧氧基、鹵素、_c(〇)NR，R，，、 -NR’C(0)R”、-0C(0)NR’R"、-NR，C(0)NR，Rn 或-NRfC(0)0- (CVC6烷基）、-NR’C(0)0-苯基，其中苯基視情況地經1、 2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為Cl-C6烷基、Cr C6烷氧基、鹵素、CrC6鹵烷基（例如CF3)、（^-(：6鹵烷氧基 (例如OCF3)、羥基、羥基-((VC6烷基）或_NR，R，，。在一實 121004.doc -106 - 200813054 施例中，C環至少在7位經取代。纟另一實施例中，c環至 少在8位經取代。 在另一態樣中，本發明提供式14_26之化合物，即c環為 經1或2個基團取代之環己基之式14化合物，該等取代基獨 立地為C1、F、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、 cf3、ocf3、OH、ch2oh、nh2、nh(Ch3)、N(CH3)2 或 -oc(o)n(ch3)2。 在另一態樣中，本發明提供式14_“之化合物，即c環為 經1或2個基團取代之環己基之式14化合物，該等取代基獨 立地為-NR’C^COCKCrCG 烷基）、—NR，C(0)0_ 苯基、 _C(0)0R’、-C(0)NR’R”、-〇c(0)NR，RNR，c(〇)NR，RM、 -(cvc4 烧基）-c(o)〇r，、_(Cl_C4 烧基）_C(0)NR，R，，、 -NR’C(0)R"、N02、CN、苯基、_s(0)z苯基或 烧基）’其中，上述基團之苯基部分視情況地經1、2 ' 3或 4個基團取代，該等取代基獨立地為Ci_C6烷基、Cl-c6烷氧 基、鹵素、（VC6鹵烷基（例如cf3)、CVC6鹵烷氧基（例如 〇cf3)、羥基、羥基_(Ci_C6烷基）s-NR，R，，。 在另一態樣中，本發明提供S14-2g之化合物，即C環為 經1或2個基團取代之環己基之式14化合物，該等取代基獨 立地為CVC4烷基、CVC6烯基、C2-C6炔基。其中，上述基 團之烧基、烯基及炔基部分未經取代，或經1或2個基團取 代’該等取代基獨立地為鹵素、羥基、_NR，R”或Cl_c4烷 氧基。 在另一態樣中，本發明提供式14-2h之化合物，即C環為 121004.doc -107- 200813054 經1或2個基團取代之環己基之式14化合物，該等取代基獨 立地為 _C(0)〇H、-C(0)0_(Ci_C4 烷基）、N〇2、CN 或苯 基。其中’苯基視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等 取代基獨立地為CrC6烷基、烷氧基、鹵素、CrQ鹵 烧基（例如CFO、（^-(^鹵烷氧基（例如〇CF3)、羥基、羥基-(Ci-C6 烧基）或-NR’R"。 在另一態樣中，本發明提供式l4-2i之化合物，即C環為 經1或2個基團取代之環己基之式14化合物，該等取代基獨 立地為Ci-C*烷基、Ci-C*烷氧基、鹵素、_c(〇)NR，R"、 _NR’C(0)R”、-〇C(〇)NR’R"、-NR，c(0)NRfR”、-NR，C(0)0- (CVC：6烷基）或-NR，C(0)0_苯基。其中，苯基視情況地經 1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為（：1_(：6烷 基、cvg烷氧基、鹵素、Ci_C6鹵烷基（例如CF3)、Ci_C6 鹵烷氧基（例如0CF3)、羥基、羥基兴Ci_C6烷基）或· NR，R”。 在另一態樣中，本發明提供式14_3化合物，即c環為經i 或2個基團取代之苯基或環己基之式14化合物，該等取代 基為CM、F、甲基、異丙基、甲氧基、Cf3、〇CF3、〇h或 -〇C(0)N(CH3)2。 在另一態樣中，本發明提供式14_3&之化合物，即1為 -X(CO)Y 或-(C(R3)2)1-4X(CO)Y 之式 14、14-1、14七、14- 2 、 14_2a 、 14-2b 、 14-2d 、 l4-2c 、 14_2d 、 14-2e 、 i4-2f、 14-2g、14-2h、14-2i或14-3中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式14_3“之化合物，即心為 121004.doc -108- 200813054 氳、（VC3烧基或C3-C6環丙基之式14、14-1、ι4·1α、14_ 2 、 14-2a 、 14-2b 、 14-2d 、 14_2c 、 14-2d 、 14-2e 、 14-2f、 14-2g、14-2h、14-2i或14_3中任一者之化合物。 在另一態樣中’本發明提供式14_3&2之化合物，即尺2為 N02或 CN之式14、14-1、14-1&、1心2、14-28、14-213、14-2d、14-2c、14-2d、14-2e、14-2f、14-2g、14-2h、14-2i 或 14-3中任一者之化合物。
在另一態樣中，本發明提供式14_3&3之化合物，即心為 c2-c6烯基或 c2-c6炔基之式14、1心1、14_1&、1心2、14_ 2a、14-2b、14-2d、14-2c、i4-2d、14-2e、14-2f、14· 2g、i4-2h、中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式14_3以之化合物，即心為 Ci-C4 鹵烧基之式 14、、14七、i4_2、14 ^、14_2匕、 14-2d、14_2c、14-2d、14-2e、l4-2f、14-2g、14-2h、14- 2i或14-3中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式14_3a5之化合物，即心為 氮之式 14、14-1、14_la、14·2、i4_2a、14以、i4_2d、 14 2c 14_2d、I4_2e、14-2f、mg、i4_2h、14-2i、14- 3 14 3a、14_3al、14-3a2、l4-3a3 或 14-3a4中任一者之化 合物。 在另一態樣中，本發明提供式 R2結合為侧氧基之式14、14-1、 14-3a6之化合物，即化丨及 14-la 、 14-2 、 14-2a 、 14- 14-2f、14-2g、14- 2b、14-2d、14-2c、14·2(1、“士 2h、14-2i或14_3中任一者之化合物。 121004.doc -109- 200813054 在另一態樣中，本發明提供式14_3&7之化合物，即心及 R2結合為=N-OR之式 14、14」、14_la、i4_2 i4 2a、l4-2b、14_2d、14-2C、14-2d、14_2e、142f i42g、l4- 2h、14^U4-3中任一者之化合物，其中，r為氫、CrC6 烷基、芳基（例如苯基）或芳基烷基（例如苯甲基或苯乙 基）。 在另一態樣中，本發明提供式14_3以之化合物，即仏及 R2以及它們連接之碳形成C3_C0環烷基之式ΐ4、ι4-1、Μία 、 14-2 、 14-2a 、 14-2b 、 14-2d 、 14_2c 、 14-2d 、 l4-2e 、 14 2f 14_2g、MJh、14-2i 或 14-3 中任一者之化合物。 在另一怨樣中，本發明提供式14-3a9之化合物，即心及 I以及它們連接之碳形成環丙基之式14、14_丨、i4-la、 14-2、14_2a、14-2b、14-2d、14-2c、14_2d、14-2e、14- 2f 14_2g、MJh、14-2i或14-3中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式14-3al〇之化合物，即Rl 為氫、r2為環丙基之式 14、141、14 la、l4 2、l4-2a、 14-2b、14-2d、14-2c、14-2d、14-2e、14-2f、14-2g、14- 2h、14-2i或14-3中任一者之化合物。在一實施例中，本化 合物為外消旋。在另一實施例中，本化合物係對映體富 集0 在另一態樣中，本發明提供式14_3b之化合物，即具備 如下條件之式14-3a之化合物： X為 ο，γ為-nr60r70 或-n(r30)(CH2)2-6Nr6〇R7〇 ;其中， 心〇及心〇獨立地選自：氫、甲基、乙基、（CVC8)環烷基、 121004.doc -110- 200813054 笨甲基或苯乙基）、4-n比啶基甲基、 芳基-(CVC6)烷基（例如
,(^8〇)γ v,々(R8〇)s · 、或丨一i^JN_R9。’ 或 R90 R6〇及R?0以及匕們所結合之氮原子形成下列雜環烷基中 之一者·· AN^(R8〇)r /xN^〇)r AN^8〇)r
其中， 各Rm獨立地為未經取代之€1-(：4烷基或經羥基或鹵素取 代之CVC4烷基； 各R9〇獨立地為氫、未經取代之Ci_C4烷基、經羥基或鹵 素取代iCrC：4烷基、未經取代之C3_C8環烷基、經 一或多個（例如1-4個）RS()取代之c3_c8環烷基、苯基_ (Ci_C4烷基）_、啦啶基_(Ci-c4烷基）_、噻吩基_(Ci_ C4烧基）、-0:(0)0-((^-(:4烷基）、-c(〇)〇-苯基、 烷基）、-S02_苯基、未經取代之苯基、 經一或多個（例如1-4個）Rw基團取代之苯基、吡啶 基、嗟吩基、經一或多個（例如i-4個）R5〇基團取代 之u比咬基、經一或多個（例如1-4個）R50基團取代之 σ塞吩基，其中 各R5〇獨立地選自：鹵素、cvc6烷基、Cl-C6i烷基、 121004.doc -111 - 200813054 -OH、-CKCVC4 烷基）、〇CF3、-CN、_NR60R70、 -C(〇)〇-(Ci-C4烷基）、-CONR6〇R7〇、-(CVC6 烷基）- NR6〇R70、-NR60c〇_(Ci_c4烷基）、-NR60CO_苯基、 -NRmCO…比啶基、_Nr6gC〇_噻吩基及 -NR60CONR60R70， 各RiGQ獨立地為氫或Cl-C4烷基； 各r為0至4 ;且 各s為〇至3。 在另一態樣中，本發明提供式14_3Μ2化合物，即丫為_ CHCVC6烷基）之式M_3a化合物。在一實施例中，γ為 (Ci_C4烧基）。 在另一悲樣中，本發明提供式14_3b2之化合物，即Y為 苯基之式14-3a化合物。 π 在另一態樣中 如下條件之式14· (Re〇)r 基團K3、。 R90 ，本發明提供式14-3c之化合物，即具備 3b化合物： a 具有如下式： A^y^8〇)r ^90 (R80)s 且基團丨一n_yN 一 R9。 具有如下式·
121004.doc -112. 200813054 在另一態樣中，本發明提供式14_3(：1之化合物，即心為 CVC4烷基之式 14-3b、I4_3bl、14_31)2或 14-3c 中任 _ 者之化合物。在一實施例中，汉1為11或曱基。在另一實施 例中，1^為11。 在另一態樣中，本發明提供式丨4_4之化合物，即具備如 下條件之式 12 或式 13、13_1、13_2、13_3、13-4、13_5、 13-6 、 13-6a 、 13-6b 、 13-6c 、 l3-6d 、 13-7 、 13-8 、 13-9 、 13_1〇、 13-11、 13-lla、 13_llb、 I3_llc、 13-12、 13_13、 13-14或13-15中任一者之化合物：c環為
或其N-氧化物衍生物，其中， 各環基團視情況地經1、2或3個基團取代，該等取代基 獨立地為鹵素、C「C4烷基、Ci-q烷氧基、芳氧基、芳基_ (CVC4烷氧基）、cvc4i烷基（在另一態樣中為CF3)、cvc4 鹵烷氧基（在另一態樣中為〇CF3)、羥基、羥基-((VC4烷 基）、-NR’R"、-(CVC6烷基）-NR，R，，、 基）、-NR’C(0)0-苯基、-COR，、-C(0)0R，、-C(0)NR，R"、 _〇C(0)NR，R”、-NRTCC^NR’R”、-(CVC6烷基）-C(0)0R，、 -(CkCs烧基）_C(0)NR’R”、-NR，C(0)R”、N02、CN、苯甲 基、苯基、嚼嗤基、吼。坐基、嗟嗤基、吼淀基、ϋ夫喃基、 噻吩基、C2-C6烯基、c2-C6炔基、-NR，S02R”、_S02-NR’R”、_s(0)z芳基（其中，芳基較佳為苯基或萘基，更佳 121004.doc -113- 200813054 為苯基）或4(0)2((^-C0烧基），其中上述基團之烧基、烯基 及炔基部分未經取代或經1、2或3個基團取代，該等取代 基獨立地為鹵素、羥基、烷氧基；且上述 基團之芳基或雜芳基部分視情況地經1、2、3或4個基團取 代’該等取代基獨立地為CrC6烧基、烧氧基、_ 素、CVC6鹵烷基（例如CF3)、C「C6鹵烷氧基（例如〇cf3)、 羥基、羥基-(CVC6烷基）或-NR，R”。在一實施例中，本發 明提供式14-4之化合物，其中，c環為經1或2個基團取代 之吼啶基或吡啶基N-氧化物，該等取代基獨立地為 -NR’C^COCKCVC^烷基）、-NR，C(0)0-苯基、-C(0)0R，、 -C(0)NR’R”、-(Ci-Q 烷基）-C(0)0R，' -(CVC6 烷基）. C(0)NR’R丨’、_NR’C(0)R”、-〇C(0)NR，R，，、-NR，C(0)NR，Rn、 N〇2、CN、苯基、-S(0)z芳基（其中，芳基較佳為萘基或苯 基，更佳為苯基）或烷基），其中上述基團之芳 基部分視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨 立地為（VC6烷基、CVC：6烷氧基、鹵素、CVC6鹵烷基（例 如CF3)、Ci-C6鹵烧氧基（例如OCF3)、羥基、經基-(CrCs 烷基）或-NR’R”。在另一實施例中，c環為經1或2個基團取 代之吡啶基或吡啶基N-氧化物，該等取代基獨立地為匸广 C4燒基、（VC6烯基、CVC6炔基，其中上述基團之烷基、 烯基及炔基部分未經取代或經1或2個基團取代，該等取代 基獨立地為鹵素、羥基、-NR，R”或Cl-C4烷氧基。在另一 實施例中，C環為經1或2個基團取代之吡啶基或吡啶基队 氧化物，該等取代基獨立地為-(：(0)0Η、 121004.doc -114- 200813054 基）、N02、CN或苯基，其中，苯基視情況地經1、2、3或 4個基團取代，該等取代基獨立地為€：1_(：6烷基、Cl-C6烷氧 基、鹵素、CVC6鹵烷基（例如CF3)、CVC6鹵烷氧基（例如 〇CF3)、羥基、經基气Cl-C6烷基）或-NR’R"。在另一實施例 中’ C環為經1或2個基團取代之II比Π定基或吼σ定基N-氧化 物’該等取代基獨立地為CrC4烷基、Ci-C*烷氧基、鹵 素、-C(0)NR，R"、-NR，C(0)Rn、-〇C(〇)NR，Rn、-NRfC(0)NR，R”、 -NR’CCC^CKCVCs烷基）或-NR，C(0)0-苯基，其中，苯基視 情況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為
Ci-C6燒基、CkC6烧氧基、鹵素、Ci-C6鹵烧基（例如 CF3)、CVC6鹵烷氧基（例如〇CF3)、羥基、羥基烷基 或-NR，R”。 在另一態樣中，本發明提供式14-4a之化合物，即具備 如下條件之式 12 或式 13、13-1、13-2、13-3、13-4、13_ 5、13-6、13-6a、13-6b、13-6c、13-6d、13-7、13-8、l3· 9 、 13-10 、 13-U 、 13_lla 、 i3-llb 、 i3_llc 、 13_12 、 13-13、13_14或13-15中任一者之化合物：c環為
各環基團視情況地經1或2個基團取代，該等取代基獨立地 為i素、CVC4烷基、c^c：4烷氧基、Cl-C6烷醯基、芳氧 基芳基-(C1-C4院氧基）、c「C4鹵烧基（在另一態樣中為 CF3)、CVC4鹵烷氧基（在另一態樣中為〇CF3)、羥基、經 121004.doc -115- 200813054 基-(CrCU 烷基）、-NR，R”、-NR’qCOCKCVC^ 烷基）、 -NR’C(0)〇-苯基、-C(0)0R，、-C(0)NR，R" ' -〇C(〇)NR，R”、 -NR»C(0)NR，R，，、-((VC6 烧基）-C(0)0R，、-(cvc6 烧基）· C(0)NR’R”、-NR，C(0)R，’、N02、CN、苯甲基、苯基、噁 唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、C2_ c6烯基、c2-c6炔基、-NR*S02Rn、-S02-NR，R”、-s(0)z$ 基（其中’芳基較佳為萘基或苯基，更佳為苯基）或 -8(〇)ζ((^-ί：6烧基）；其中上述基團之烧基、浠基及炔基部 分未經取代或經1、2或3個基團取代，該等取代基獨立地 為鹵素、羥基、-NR，R”或C「C6烷氧基；且上述基團之芳 基部分視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨 立地為CVC6烷基、C「C6烷氧基、齒素、Cl-C6鹵烷基（例 如CF3)、CVC6_烷氧基（例如〇CF3)、羥基、羥基_(Cl-c6 烷基）或-NR，R”。在一實施例中，本發明提供式u_4a之化 合物，其中，C環為經1或2個基團取代之嘧啶基，該等取 代基獨立地為_ΝΙΙΤ(0)0-((^-(：6烷基）、-NR，C(0)〇-苯基、 -C(0)〇R’、_c(〇)NRfR”、-OCXCONR’R"、-NR-C(0)NR，R”、 -(Ci-C6 烧基）-C(0)0R,、-(CVC6 烧基）-C(〇)NR，R，，' •nrt(o)r”、N〇2、CN、苯基、_s(0)z芳基（其中，芳基較 佳為萘基或苯基，更佳為苯基）或_S(〇)z(Cl_C6烷基），其 中，上述基團之芳基部分視情況地經1、2、3或4個基團取 代’該等取代基獨立地為CVC6烧基' Ci-C6烧氧基、鹵 素、Ci-C6鹵烧基（例如CF3)、（VC6鹵烧氧基（例如〇cf3)、 羥基、羥基-(CrC6烷基）或-NR，R”。在另一實施例中，c環 121004.doc -116- 200813054 為經1或2個基團取代之嘧啶基，該等取代基獨立地為 C4烷基、C2_C0烯基、C^C6炔基，其中上述基團之烷基、 烯基及炔基部分未經取代或經丨或2個基團取代，該等取代 基獨立地為鹵素、羥基、_NR，R，，或Cl-C4烷氧基。在另一 實施例中，C環為經i或2個基團取代之嘧啶基，該等取代 基獨立地為 _C(0)〇H、-0(0)0-((^-04 烷基）、N02、CN 或 苯基’其中’苯基視情況地經1、2、3或4個基團取代，該 等取代基獨立地為c^c：6烷基、CkG烷氧基、鹵素、Cl_C6 鹵烧基（例如CF3)、C「C6鹵烷氧基（例如〇CF3)、羥基 '羥 基-(CrC6烷基）或-NR’R”。在另一實施例中，c環為經1或2 個基團取代之嘧啶基，該等取代基獨立地為Cl_c4烷基、 Ci-C4 烧氧基、鹵素、-C(0)NR，R"、-NR，C(0)R”、 -〇C(0)NR’R”、-NR，C(0)NR，R”、-NRWCOCHCrG烷基） 或-NRfC(0)0-苯基，其中，苯基視情況地經i、2、3或4個 基團取代，該等取代基獨立地為Cl-C6烷基、。广匕烷氧 基、鹵素、CVC6鹵烷基（例如CF3)、Ci-C6鹵烷氧基（例如 OCF3)、羥基、經基-(CVC6烧基）或-NR，Rn。 在另一態樣中，本發明提供式14-4b之化合物，即具備 如下條件之式 12 或式 13、13-1、13-2、13-3、13_4、13_ 5、13-6、13-6a、13-6b、13-6c、13-6d、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-lla、13-llb、13-llc、13-12、13-13、13-14或13-15中任一者之化合物：C環為 121004.doc -117· 200813054
其視情況地經1或2個基團取代，該等取代基獨立地為_ 素、CVC4烷基、（vc：4烷氧基、芳氧基、芳基_(CVC6烷氧 基）、CVC4鹵烷基（在另一態樣中為CF3)、CVC4鹵烷氧基 (在另一態樣中為OCF3)、羥基、羥基-(Cl-C4烷基）、 -NR’R”、-(CVC4烧基）-NR’R”、-NR’CCCOCKCrC^；^)、 -NR’C(0)0-苯基、-COR，、-C(0)0R，、-C(0)NR，R”、 -0C(0)NR，R”、-NR，C(0)NR，R”、-(Cl-C6烷基）-C(0)〇R，、 -(CrCs烧基）-C(0)NR’RM、_NR’C(0)R”、N02、CN、苯曱 基、苯基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、 噻吩基、C2-C6 烯基、c2-c6 炔基、-NR，S02R，，、-S02- NR’R”、-S(0)z芳基（其中，芳基較佳為苯基或萘基，更佳 為苯基）或4(0)2((^-C0烷基）；其中上述基團之烷基、烯基 及炔基部分未經取代或經1、2或3個基團取代，該等取代 基獨立地為鹵素、羥基、-NR，R”或CKC6烷氧基；且上述 基團之芳基或雜芳基部分視情況地經1、2、3或4個基團取 代’該等取代基獨立地為C「C6烷基、烷氧基、鹵 素、C「C6鹵烧基（例如CF3)、Ci-C6鹵烧氧基（例如〇cf3)、 羥基、羥基-(CrC：6烷基）或-NR，R”。在一實施例中，本發 明提供式14-4b之化合物，其中，C環為經1或2個基團取代 之ϋ比嗪基，該等取代基獨立地為_nr，c(0)0_(c「C6烷 基）、-NRfC(0)0-苯基、-C(0)〇R，、_c(〇)NR，R，，、 -〇C(0)NR，R”、-NR，C(0)NR，R"、-(Cl-C6烷基）-C(0)OR，、 121004.doc -118- 200813054 -(CVG 烷基 ^⑼撒’尺，，…NR，c(〇)R，，、N〇2、cn、苯 基、-S(0)z芳基（其中，芳基較佳為萘基或苯基，更佳為苯 基）或-s(o)z(Cl_C6烷基），其中，上述基團之芳基部分視情 況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為Ci_ C6烷基、CVC6烷氧基、鹵素、（VC6鹵烷基（例如CF3)、 CVC6鹵烷氧基（例如〇cF3)、羥基、羥基烷基）或 -NR’R’’。在另一實施例中，c環為經1或2個基團取代之吡 嗪基’該等取代基獨立地為Cl_c4烷基、c2_c6烯基、c2_C6 炔基，其中上述基團之烷基、烯基及炔基部分未經取代或 經1或2個基團取代，該等取代基獨立地為_素、羥基、 -NR*R"或Ci-C4烷氧基。在另一實施例中，C環為經1或2個 基團取代之σ比嗓基’該等取代基獨立地為_C(〇)〇h、 -C(0)0-((^-C4烧基）、N〇2、CN或苯基，其中苯基視情況 地經1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為〇1_〇：6 烷基、Ci-C6烷氧基、鹵素、鹵烷基（例如CF3)、cK C6鹵烷氧基（例如OCF3)、羥基、羥基烷基）或 -NR’R”。在另一實施例中，C環為經1或2個基團取代之吡 嗪基，該等取代基獨立地為烷基、烷氧基、齒 素、-CXCONR’R"、-NR，C(0)R"、-0C(0)NR，R”、-NR，C(0)NR，Rn、 •NR’CHCOCKCVC^烷基）或-NR’C(0)0-苯基，其中，苯基視 情況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為 Ci_C6烧基、Ci_C6烧氧基、鹵素、Ci_C6鹵烧基（例如 CF3)、CVC6鹵烷氧基（例如OCF3)、羥基、羥基-（CrCs烷 基）或-NRfRn。 121004.doc -119- 200813054 在另一態樣中，本發明提供式14-4c之化合物，即具備 如下條件之式 12 或式13、13-1、13-2、13-3、13_4、13-5、13-6、13-6a、13-6b、13-6c、13-6d、13-7、13-8、13- 9、13_1〇、13_U、13-lla、l3]lb、13_Uc、13_12、13_ 13、13-14或13-15中任一者之化合物：C環為：
其中各環基團視情況地經1或2個基團取代，該等取代基 獨立地為鹵素、Ci-C4烧基、C^C：4烧氧基 '芳氧基、芳基_ (cvq烷氧基）、Cl_c4鹵烷基（在另一態樣中為cF3)、Ci_C4 鹵烧氧基（在另一態樣中為OCFj、羥基、羥基兴^-山烷 基）、-NR’R”、_(Cl-C6烷基）-NR，R”、-NRWCOCKCrCa 基）、-NRfC(0)〇-苯基、_C0R’、_c(〇)〇R，、_c(〇)NR,Rn、 _ 〇C(0)NR’R”、-NR，C(〇)NR，R"…（Ci_C6 烷基）(：（〇)〇κ，、 -(CVC6 烷基）-C(〇)NR，R”、-NR，C(0)R”、N02、CN、苯甲
基、苯基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、 嗟吩基、C2-C6烯基、c2-c6炔基、_NR.s〇2R"…S(V NITR”、-S(0)z芳基（其中，芳基較佳為苯基或萘基，更佳 為苯基）或-s(o)z(Cl_C6烷基）；其中上述基團之烷基、烯基 及炔基部分未經取代或經i、2或3個基團取代，該等取代 基獨立地為鹵素、羥基、_NR，R"或Ci_c0烷氧基；且上述 121004.doc -120- 200813054 基團之芳基或雜芳基部分視情況地經丨、2、3或4個基團取 代，该等取代基獨立地gCi_c6烷基、烷氧基、鹵 素、鹵烷基（例如CF3)、Cl_c6_烷氧基（例如〇CF3)、 經基、每基-(Ci_C6烧基）或_NR，R，，。 在另一悲樣中，本發明提供式14_4cl之化合物，即C環 之結構如下之式14-4C化合物：
在另一態樣中，本發明提供式14_4d之化合物，即具備 如下條件之式 12 或式13、13_1、13-2、13-3、13-4、13_ 5 、 13-6 、 13-6a 、 13-6b 、 13-6c 、 13-6d 、 13-7 、 13-8 、 13- 9、13-10、13-11、13-lla、 13-llb、13-llc、13-12、13- 13、13-14或13-15中任一者之化合物：C環為：
其中各環基團視情況地經1或2個基團取代，該等取代基 獨立地為鹵素、（^-山烷基、烷氧基、芳氧基、芳基-(CVC4烷氧基）、（VC4 i烷基（在另一態樣中為CF3)、（VC4 鹵烷氧基（在另一態樣中為ocf3)、羥基、羥基-(c「c4烷 基）、-NR’R·’、烧基）-NR，Rn、-NR/C^COO^Cj-C^烧 基）、_NR’C(0)0-苯基、-COR，、-C(0)0R，、-C(0)NR，R"、 OC(0)NR，Rn、-NR，C(0)NR，R，，、-(Ci-Cs烷基）-C(0)0R，、 121004.doc -121 - 200813054 -(C^-Ce烧基）-C(0)NR’R"、-NR，C(0)R"、N〇2、CN、苯甲 基、苯基、嗔唾基、吼唾基、嗟π坐基、ϋ比唆基、ϋ夫喃基、 噻吩基、c2-c6 烯基、c2-c6 炔基、-NR，S02R"、-S02- NR’R”、-S(0)z芳基（其中，芳基較佳為苯基或萘基，更佳 為苯基）或-SiCOzCCi-C6烷基）；其中上述基團之烷基、烯基 及炔基部分未經取代或經1、2或3個基團取代，該等取代 基獨立地為鹵素、羥基、-NR，R”或烷氧基，且上述 基團之芳基或雜芳基部分視情況地經1、2、3或4個基團取 代，該等取代基獨立地為。^^烷基、CrG烷氧基、鹵 素' CVC6鹵烷基（例如CF3)、鹵烷氧基（例如〇CF3)、 經基、羥基-(CVC6烷基）或-NR，R，，。 在另一態樣中，本發明提供式14_4(11之化合物，即C環 之結構如下之式14-4d化合物：
在另一悲樣中’本發明提供式14_4d2之化合物，即c環 之結構如下之式14-4d化合物：
在另一態樣中，本發明提供式14-5之化合物，即C環係 未、星取代之式14-4、14-4a、i4_4b、14_4。或14_4(1化合物。 在另一態樣中，本發明提供式U_5a之化合物，即C環經 或2個基團取代之式14_4、14七、14_4卜14_4。或14_44化 121004.doc -122. 200813054 合物’該等取代基獨立地為C1、F、甲基、乙基、異丙 基、甲氧基、乙氧基、CF3、0CF3、OH、CH2OH或 -c(o)ch3。 在另一態樣中’本發明提供式14_51)之化合物，即C環經 1或2個基團取代之式14-4、I4_4a、14-4b、14-4c或14_4d化 合物’該等取代基獨立地為Cl、F或甲基。 在另一態樣中’本發明提供式14-5(：之化合物，即C環之 結構如下之式14_4、14-5、14-5a或14-5b中任一者之化合 (物··
在另一態樣中，本發明提供式14_5(1之化合物，即c環之 結構如下之式14-4、14-5、14_5&或14_51)中任一者之化合 物：
在另一態樣中，本發明提供式14-5dl之化合物，即c環 之結構如下之式14-4化合物：
在另一態樣中，本發明提供式14_56之化合物，即C環之 結構如下之式14-4、14-5、14_5&或14_51)中任一者之化合 物： 121004.doc 200813054
在另一態樣中，本發明楹μ 月知供式14-5el之化合物，即C環 之、、。構如下之式14-4、14_5 l4-5a或14-5b化合物：
〇 14-5f之化合物，即C環之 在另一態樣中，本發明提供式 結構如下之式14-4化合物：
〇 在另一態樣中，本發明提供式…^之化合物，即R| x(co)Y 或·(〇:(ιι3)2)1·4Χ((：0)γ 之式 14_4、14_4a、14-4b、 14_4c、14_4d、14-5、14-5a、i4-5b、14-5c、14_5d、14- 5e、14-5el或14-5f中任一者之化合物。
在另一態樣中’本發明提供式14_5gl之化合物，即尺2為 氫、CVC3烷基或C3-C6環烷基之式14_4、I4_4a、14-4b、 14-4c、14-4d、14·5、14-5a、14-5b、14-5c、14-5d、14- 5dl、14-5e、14-5el或14-5f中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式14_5g2之化合物，即112為 N02 或 CN 之式 14-4、14-4a、14-4b、14-4c、14-4d、14-5、 14-5a、14-5b、14-5c、14-5d、14-5dl、14-5e、14-5el 或 14-5f中任一者之化合物。 121004.doc -124- 200813054 在另一態樣中，本發明提供式14_5g3之化合物，即化2為 c2-c6烯基或 C2-C6炔基之式 14_4、14_4a、14_4b、14_4c、 14-4d 、 14_5 、 14_5a 、 14-5b 、 l4_5c 、 14-5d 、 14_5dl 、 i乒 5e、14-5el或14-5f中任一者之化合物。 在另一悲樣中，本發明提供式14-5g4之化合物，即心為 Ci-C4i| 烧基之式14-4、14七、14屬、14-4〇、14-44、14- 5 、 14-5a 、 14_5b 、 14-5c 、 14_5d 、 l4-5dl 、 14-5e 、 14_5el 或14-5f中任一者之化合物。 在另一態樣中’本發明提供式14-5g5之化合物，即1為 氫之式14-4、14-4&、14-41>、14-4(：、14-4(1、14-5、14-5a 、 14-5b 、 14-5c 、 14-5d 、 l4-5dl 、 14-5e 、 14-5el或14- 5f、14-5g、14-5gl、14-5g2、I4_5g3 或 14-5g4 中任一者之 化合物。 在另一態樣中，本發明提供式14_5g6之化合物，即心及 R2結合為側氧基之式 14-4、14-4a、l4-4b、14-4c、14-4d、 14-5 、 14_5a 、 14-5b 、 14-5c 、 l4-5d 、 14-5dl 、 14-5e 、 14- 5el或14-5f中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式l4-5g7之化合物，即心及 結合為=N_OR之式 14_4、14-4a、i4-4b、14-4c、14-4d、 14-5 、 14-5a 、 14-5b 、 14-5c 、 l4-5d 、 14-5dl 、 14-5e 、 14_ 5el或14-5f中任一者之化合物，其中，R為氫、Cl-c0烷 基、芳基（例如苯基）或芳基烷基（例如苯甲基或苯己基）。 在另一態樣中，本發明提供式l4-5g8之化合物，即心及 R2以及它們連接之碳形成CyC：6環烷基之式14_4、14-4a、 121004.doc -125- 200813054 14-4b、14-4C、14-4d、W5、l4-5a、14-5b、14_5c、14- 5d、U-5dl、14_5e、14_5eUiU4_5f 中任—者之化合物。 在另-態樣巾，本發明提供式14_5g9之化合物，即心及 2、及匕們連接之叙形成環丙基之式ΐ4_4、Μ七、14_ 4 4c、14_4d、14-5、l‘5a、l4-5b、14-5c、14-5d、 5dl I4·56、14_5el或14_5f中任一者之化合物。 、在另悲樣中，本發明提供式14-5gl0之化合物，即Rl 為氣、為環丙基之式 14-4、14_4a、14_4b、14‘、ΐ4· 4d、144、14_5a、14-5b、…5c、14 5d、14 5di、… 5e、14-5el或14_5f中任一者之化合物。在一實施例中，本 化a物為外4㉟。在另—實施例中，本化合物係對映體富 在另一態樣中，本發明提供式14_5§11之化合物，即& 獨立地為氫、曱基、乙基、丙基、異丙基或環丙基且Ri為 Η或甲基之式 14-4、l4-4a、14-4b、14-4c、14-4d、14-5、 14-5a、14-5b、14-5c、l4-5d、14-5dl、14-5e、14-5el 或 14-5f中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式14_5h之化合物，即具備 如下條件之式14-5g化合物： X為 〇 ; γ為-nr60r70或-N(R30)(CH2)2 6NR6〇R7〇 ;其中， r6〇及r70獨立地選自：氫、曱基、乙基、（c3_C8)環烷基、 芳基（Ci-C6)烷基（例如苯甲基或苯乙基）、4-11比啶基甲基、
或 (^8〇)r
'R ^90 R90 ;或 121004.doc •126- 200813054 R6〇及R7〇以及它們所結合之氮原子形成下列雜環烷基中
各Rso獨立地為未經取代之（^-匕烷基或經羥基或鹵素取 代之CVC4烷基； 各反9〇獨立地為氫、未經取代之Cl-c4烷基、經羥基或鹵 素取代之匕-山烷基、未經取代之c3-c8環烷基、經 一或多個（例如1_4個）Rw基團取代之c3_c8環烷基、 苯基-(Ci-C4烷基）、吼啶基烷基）、噻吩基-(C1-C4 烧基）、-(^(0)0-((^44 烧基）、-C(〇)〇-苯 基、-S〇2-(Ci-C6烧基）、-S02-苯基、未經取代之苯 基、經一或多個（例如1-4個）R5〇基團取代之苯基、 处啶基、噻吩基、經一或多個（例如1-4個瓜5()基團 取代之吡啶基、經一或多個（例如1_4個瓜5〇基團取 代之11塞吩基，其中 各汉5 0獨立地選自·鹵素、Cl_C6烧基、鹵烧基、 -OH —OCrC* 烷基、OCF3、、-Nr6gR7〇、 -0(0)0-((^-(:4 烷基）、-CONR6GR7。、_(Ci-c6烷基）_ 121004.doc -127- 200813054 nr60r7〇、-NR6〇CO-(Ci_C4烧基）、_NR6〇C〇_苯基、 -NRmCO…比咬基、_NRMC〇…塞吩基及 -nr60conr60r70， 各Rigg獨立地為氫或Ci-CU烷基； 各r為〇至4 ;且 各s為0至3。 在另一悲樣中，本發明提供式14_5hl之化合物，即¥為 CKCVC6烷基）之式14-5g化合物。在一實施例中，γ為_〇_ (Ci-C4 烷基）。 在另悲樣中，本發明提供式i4-5h2之化合物，即Y為 苯基之式14-5g化合物。 在另一態樣中，本發明提供式14-5i之化合物，即具備如 下條件之式14_5h化合物·· (^8〇)γ 基團Ki R90 具有如下式： /γ.^Β〇)Γ
U、R ^90 · (R8〇)s ’ 基團 h£^N-R90 具有如下式： /\^(R8〇)s ο LJn-r90 在另一態樣中 本發明提供式l4_5j之化合物，即！^為^ 121004.doc 200813054
Mdhl、14-5h2 或 l4-5i中任一者 ’ 1為11或甲基。在另一實施例 或C1-C4燒基之式i4-5h、 之化合物。在一實施例中 中，1為Η。 在另一態樣中，本發明扭 尽^月&供式14-6之化合物，即具備如 下條件之式13、m、n， 丨、2、13·3、i3_4、η。、i3_6、 13- 6a、13-6b、i3_6c、12 乙， H6d、13-7、13-8、13_9、i3_ 10、13-11、I3]ia、η、 丄a 13一Hb、13-llc、13_12、1313、13_ 14 或 13-15、14、144、i4 】
^ 14-2 > 14-2a > 14-2b ^ 14- 2d、14-2c、14-2d、14-2e、1 >1 H2f、14,2g' 14_2h、14_2i、 14- 3、14-3a、i4-3ai、μ λ A ri n "。 w_3a2、14-3a3、14-3a4、14- 3a5、14-3a6、l4-3a7、Λ ^-SaS ^ 14-3a9 ^ l4-3ai〇 > 14^ 3b、14-3c、14-3cl、14-4、h j Λ Λ AU ^ l4-4a、14-4b、14-4c、14- 4d、14-5、U-5a、14_5b、14_5。、14_5d、i4 5di、i4_ 5e 、 14-5el 、 14-5f、 14-5g 、 l4_5gl 、 14_5g2 、 145g3 、 14-5g4 、 14-5g5 、 14-5g6 、 l4_5g7 、 14-5g8 、 145g9 、 14_ 5gl0、14-5h、14-5hl、14-5h2、14-5i 或 14-5j 中任一者之 化合物·雜芳基（式I之環A)為視情況地經丨或2個基團取代 之吡啶基，該等取代基獨立地為鹵素、Ci_C4烷基、Crq 烷氧基、C^C：4鹵烷基、Ci-C4鹵烷氧基、羥基、胺基或單 或二（C1-C4烧基）胺基。 在另一態樣中，本發明提供式14_7之化合物，即具備如 下條件之式14-6之化合物：吡啶基經一個基團取代，該取 代基為鹵素、CVC4烷基、CVC4烷氧基、c「C4鹵烷基、 Ci-CU鹵烷氧基、羥基、胺基或單或二烷基）胺基。 -129- 121004.doc 200813054 在另-態樣中，本發明提供式心之化合物，即d比咬基 在4位經取代之式14-7化合物。 在另-態樣中’本發明提供式14_8a之化合物，即π比咬 基在2位（即緊鄰料環上之氮處）經取代之式Μ化合物。 在-實施例t "㈣環在2位（„鄰_環上之氮處）經取 代’且在5位處與-S〇2_基團相連。 在另-態樣中，本㈣提供式14_9之化合物，即具備如 下條件之式14·8之化合物：㈣基經—個基團取代，該取 代基為i素（較佳為幻或Cl_C4自烧基（較佳為CD。 在另-態樣中，本發明提供式14，之化合物， 基之結構如卞之式14_9化合物： 基
在另-態樣中，本發明提供式"物之化合物 之結構如下之式14-9化合物： 即雜芳 在另一態樣中，本發明^ a致供式14-I0b之化合物，即且很 如下條件之式13、13-1、13 0 具倚 2 、 13_3 、 13-4 、 13·5 、 13_6 、 13- 6a、13_6b、13_6c 、13-7、13-8、13-9、^ 10、13]1、i3-lla、13」 13' l3_llc、 13_12、 13_13、 13 M 或 13·15、14、14-1、14 Ί 夂 0 , 、14-2、14-2a、14-2b、 2d、U-2c、14_2d、14-2e、]“ l4-2f、 14-2g 、 14-2h、 l4、2i 14- 3、14-3a、14山 A、 121004.d〇e 、；i4-3a3、14-3a4、l4 130· 200813054 3a5、14-3a6、i4-3a7、14-3a8、14-3a9、14-3al〇、14-3b - 14-3c > l4-3cl > 14-4 > 14-4a - 14-4b ' 14-4c ^ H- 4d、14-5、14-5a、14-5b、i4-5c、14-5d、14-5dl、14- 5e > 14-5el > 14-5f > 14-5g - 14-5gl > 14-5g2 ' 14-5g3 ' 14-5g4、14-5g5、l4_5g6、i‘5g7、14-5g8、14_5g9、14- 5gl0、14-5h、l4-5hl、14-5h2、14-5i 或 14-5j 中任一者之
化a物·雜芳基為視情況地經丨或2個基團取代之。比咬基或 塞吩基’该等取代基獨立地為函素、甲基、甲氧基、cf3 或 ocf3 〇 在另-態樣中，本發明提供u4_u之化合 基為未經取代之吡啶基之式13、13_卜13·2”卩雜芳 13.5. 13-6. 13.6a ^ 13.6b. l3.6〇 13.6d. 8、13-9、13_l0、13_u、l3_lia、i3_iib i 、l3- 仏、U-2b、14-2d、14_2c、l4 2d、i4 2e、i -、U- 2g、l4-2h、14-2i、14_3、l4_3a、i4 3ai -、M- W、14七4、咖、Wa6、14_3a7、14 3 14. 3a9、l4-3al0、l4-3b、I4qp , AvJa8、 、l4-3cl 、 14-4 、 i4 j 4b、14-4c、14-4d、14-5、l4 < ，4a、14· 14_5a 、 14-5b 、 14-5C 、、 14-5dl、i4-5e、14-5el、1zl c l4'5d、 ,9 4_5f、14-5g、14-5s1 5g2、l4-5g3、14_5 4、 、14- 5§5、14-5g6、14 “ 5g8、l4-5g9、14_5 1() 、14、 5h、14_5hl、14-5h9 14-5j中任一者之化合物。 、l4-5i或 在另一態樣中，本發明提 121004.doc 供式14·12之化合物，即具備
-13K 200813054 如下條件之式 13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、 Uja、13_6b、13-6c、13_6d、13-7、13_8、13-9、13_ W、 13-11、 13-lla、 13-llb、 13-llc、 13-12、 13-13、 13· 14 或13-15、14、14-1、14-1&、14-2、14-2&、14-213、14-、14_2c、14_2d、14-2e、14_2f、14-2g、14_2h、14-2i、 !4-3 ^ l4-3a > 14-3al > 14-3a2 > 14-3a3 > 14-3a4 ^ 14-3a5 > 14-3a6 - 14-3a7 - 14-3a8 > 14-3a9 - 14-3al0 - 14-3b、i4_3c、14-3cl、14-4、14-4a、14-4b、14-4c、i4· 4d、i4_5、i4-5a、i4-5b、i4_5c、i4_5d、l4-5di、i4_ 5e、14-5el、14-5f、14-5g、14-5gl、14-5g2、14-5g3、 l4-5g4、14-5g5、14-5g6、14-5g7、14-5g8、14-5g9、14-5gl〇、14-5h、14-5hl、14-5h2、14-5i 或 14-5j 中任一者之 化合物：雜芳基（式I之環A)為視情況地經1或2個基團取代 之噻吩基，該等取代基獨立地為鹵素、Cl-c4烷基、 烷氧基、CrC4鹵烷基、CrC4鹵烷氧基、羥基、胺基或單 或一（C1-C4烧基）胺基。 在另一態樣十，本發明提供式14_13之化合物，即具備 如下條件之式14-12之化合物：噻吩基經一個基團取代， 該取代基為_素、Cl-C4烷基、〇144烷氧基、Ci_c4i烷 基、CrC4鹵烷氧基、羥基、胺基或單或二烷基）胺 基。 另L樣中，本發明提供式14-13a之化合物，即具備 下條件之式14-12化合物：嗟吩基經—個基團取代，該 取代基為視情況經取代之雜芳基（例如㈣基）。 121004.doc 132- 200813054 在另一態樣中，本發明提供式14-14之化合物，即噻吩 基經一個i素（例如C1)取代之式14-13化合物。 在另一態樣中，本發明提供式14-15之化合物，即噻吩 基之結構式如下之式14-14化合物：
在另一態樣中，本發明提供式14-16之化合物，即噻吩 基係未經取代之式14-12化合物。 在另一態樣中，本發明提供式14-17之化合物，即噻吩 基之結構式如下之式14-16化合物：
在另一態樣中，本發明提供式14-18之化合物，即具備 如下條件之式 13、13-1、13-2、13_3、13·4、13-5、13-6、 13- 6a、13-6b、13-6c、13_6d、13-7、13-8、13-9、13-10、 13-11、 13-lla、 13-llb、 13-llc、 13-12、 13-13、 13-14 或 13-15、14、14-1、14-la、14-2、14-2a、14-2b、14-2d、14-2c、14-2d、14-2e、14-2f、14-2g、14-2h、14-2i、 14- 3、14-3a、14_3al、14-3a2、14-3a3、14_3a4、14_ 3a5、14-3a6、14-3a7、14-3a8、14-3a9、14-3al0、14_ 3b、14-3c、14-3cl、14-4、14-4a、14-4b、14_4c、14-4d、14-5、14-5a、14-5b、14-5c、14-5d、14-5dl、14-5e 、 14-5el 、 14-5f 、 14-5g 、 14-5gl 、 14-5g2 、 14-5g3 、 121004.doc -133- 200813054 14-5g4、14-5g5、14_5g6、14-5g7、14_5g8、14-5g9、14- 5gl〇、14_5h、14_5hl、14-5h2、14-5i 或 14-5j 中任一者之 化合物：雜芳基（式][之環A)為視情況地經1或2個基團取代 之嗟嗤基、咪嗤基、吡唑基、異噁唑基或噁唑基，該等取 代基獨立地為鹵素、Ci_C4烷基、Ci_c4烷氧基、Ci_c4鹵烷 基、C「C4鹵烷氧基、羥基、胺基或單或二（Ci_C4烷基）胺 基。 在另一態樣中，本發明提供式14_19之化合物，即噻唑 基係未經取代且結構式如下之式14_18化合物：
在另一態樣中，本發明提供式14-19&之化合物，即具備 如下條件之式14-18化合物：雜芳基（式〗之環A)為經1或2個 基團取代之噻唑基，該等取代基為鹵素、烷基、Ci_
Ci-C4鹵烧氧基、經基、胺基或 C4烧氧基、CVC4鹵燒基、 早或一（C1-C4烧基）胺基。 在另一態樣中，本發明提供式14_19b之化合物，即雜芳 基（式I之環A)為結構式如下之噻唑基之式14_18化合物：
在另一態樣中，本發明提供式14-2〇之化合物，即雜芳 基（式I之環A)為未經取代且結構式如下之吡唑基之式144 8 化合物： 121004.doc -134. 200813054 ,ΝΗ 或 / 在另一悲樣中，本發明提供式14_2〇a之化合物，即具備 如下條件之式14-18化合物：雜芳基（式〗之環A)為經丨或]個 基團取代之吼唑基，該等取代基為_素、Ci_C4烷基、a· C4烷氧基、CVC4鹵烷基、烷氧基、羥基、胺基或 早或二（C1-C4烧基）胺基。
在另一態樣中，本發明提供式14-2〇1)之化合物，即雜芳 基（式I之環A)為結構式如下之吡唑基之式14-18化合物： rN、 、J^/N—CH3 Ο 在另一悲樣中，本發明提供式丨4_2丨之化合物，即雜芳 基（式I之環Α)為未經取代且結構式如下之異噁唑基之式ι ‘ 18化合物：
在另一悲樣中，本發明提供式14_21&之化合物，即具備 如下條件之式14-18化合物：雜芳基（式丨之環Α)為經個 基團取代之異噁唑基，該等取代基為鹵素、Ci-C4烷基、 CVC4烧氧基、C「C4鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、胺基 或單或二（Crq烷基）胺基。 在另一態樣中，本發明提供式14_21b之化合物，即雜芳 基（式I之環A)為結構式如下之異噁唑基之式14_18化合物： 121004.doc -135 - 200813054 Η〜N、
A CH3 〇 在另一態樣中，本發明提供式14_22之化合物即雜芳 基（式I之環A)為未經取代且結構式如下之咪唑基之式i4_i8 化合物：
在另-態樣中，本發明提供式14_22a之化合物，即且備 如下條件之式㈣化合物：雜芳基(式工之環A)為經_個 基團取代之啼唾基，該等取代基獨立地為函素、Μ院 基Cl·04烷虱基、烷基、Ci_C4鹵烷氧基、羥基、 胺基或單或二（Ci_C4烷基）胺基。 ^"樣中，本發明提供式14-22b之化合物，即雜芳 基（式I之環 )為、、、"構式如下之咪唑基之式14-18化合物：
# 3或及 如下條件：=:本發明提供式14-23之化合物，即具備 ^ 、13、13]、13-2、13-3、13-4、13-5、 13如、13‘、13_6c、H6d、13-7、13-8、13_9、 13-10 ^ l^«ii - ^ η 、 _Ua、13-llb、13-llc、13-12、13-13、 /、、或 13七、14、14-1、14-2、HI、Μ·^、… ^ Μ"1、14·3中任—者之化合物：RAH; R^H或C3- 121004.doc -136 - 200813054 C6環烷基；ho為Η或甲基，· I5為η或甲基；c環為經兩個 鹵素取代之苯基。在一實施例中，以⑼及汉75均為氫。 在另一態樣中，本發明提供式14_24之化合物，即具備 如下條件之式13化合物：A環為結構如下之雜芳基：八
Ri為氯或甲基，· R2為H、甲基或環丙基；c環為經_個 基團取代之苯基，該等取代基獨立地為C1、F、甲基、乙 基、異丙基、甲氧基、乙氧基、cf3、0CF3、QH、 CH2〇H、随2、丽(CH;)或N(CH3)2 ; B環之結構式如下：
其中，R2〇及R?5獨立地為Η、甲基或乙基。在一實施例 中，C環經至少一個_素雙取代。在另一實施例中，_素
為F。在另一實施例中，鹵素為C1。在另一實施例中，◦環 經兩個相同或不同之_素雙取代。在另一實施例中，c環 至少在7位經取代。在另一實施例中，c環在7位及8位經取 代。在另一實施例中，c環經連接至7位及8位之兩個相同 鹵素取代。在另一實施例中，c環經鹵素單取代。在另一 實施例中，鹵素為F。在另一實施例中，鹵素為C1。在另 一實施例中，C環在7位經取代。在另一實施例中，c環在 8位經取代。 在另一態樣中，本發明提供式15之化合物，即具備如下 121004.doc -137- 200813054 條件之式i化合物： Α ί辰為雜壞炫基’其在可取代之位置視情況地經下列基 團取代·鹵素、Ci_C6烧基、C 2 - C 6稀基、C 2 - C 6块基、C J _ C6炫氧基、Ci-C6鹵烧基、Ci-C6鹵烧氧基、經基、經基_ (C1-C4烧基）、CN、方氧基、方基-(C1-C4烧氧基）（例如苯曱 氧基）、-SOHCrQ 烷基）、·ΝΪΤΙΤ、CVC6 烷醯基、 -C(0)0R，、-(CVC4烷基）-C(0)0R，、雜芳基、芳基、芳基 CVC4烷基、-S02-NR，Rn、-C(0)NR，Rn、-0C(0)NR*R”、 -NR’C(0)R”、-NR’C(0)NR’R”、-NR’C^COCKCVC^烧基）或 NR’C(0)0-苯基，其中各R’及R"獨立地為氫或Ci-C6烷 基；且 B環為吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯啶基、 σ比°坐σ定基、味ϋ坐咬基、吼σ定基、，淀基或異°惡嗤基，其中 各環基團在可取代之位置視情況地經下列基團獨立地取 代：CVC6烷基、CVC6烷氧基、NR’R”、-SCVNR’R”、 -C(0)NR，R，，、-NR，C(0)Rn、-NR，C(0)NR，R，，、-NR，C(0)0-烷基）、-NR’C(0)0-苯基、N02、CN、-C(0)OR，、羥 基、羥基-(CVC6烷基）、-SCOMCVCs烷基）、-s(o)z芳基、 鹵素、CrQ鹵烷基、Ci-Q鹵烷氧基、苯甲基或苯基。 在另一態樣中，本發明提供式16之化合物，即結構如下 之式I或15化合物： 121004.doc -138- 200813054 I環燒基 o2s
r2 其立體異構體、互變異構體、立體異構體及/或互變異構 體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中
雜環烧基在各可取代位置視情況地經以下基團取代：齒 素、烧基、cvc6稀基、C2_C6炔基、Ci_CA氧基、 1 6白烷基卣燒氧基、經基、經基_(C「C4烧基）、 CN、N〇2、芳氧基、芳基-(CrC4 烧氧基）、-S〇2_(Cl_c6^ 基）、-NR’R”、Cl-c6 烷醯基 ' c(〇)〇R，、（Ci_c4 烧基）_ C(〇)〇R，、咄啶基、苯基、苯基_(Ci_C4烷基）、_犯2-NR’R”、-C(0)NR’R"、-〇c ⑼NR，R”、NR，c(〇)R，，、 -NR’C(0)NR’R”或-NR’C(0)〇R’，其中，各 R，及 R，，獨立地為 氫或Ci-G烷基；且 c環為環己基、苯基、噻吩基、咪唑啉基、噻唑基、異 噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、 ϋ比嗪基或吼啶基’其中各環基團在可取代之位置視情況地 經下列基團獨立地取代：鹵素、Ci-Cs烷基、CrG烷氧 基、芳氧基、芳基-(CVC4烷氧基）、CVC6鹵烷基、（^-0：6鹵 烷氧基、羥基、羥基-(CrCs烷基）、_NR，R”、-(CVC6烷基）-NR’R”、-NR’CCCOCKCi-Cs 烷基）、-NR’C(0)0-苯基、 -COR， 、 -C(0)OR， 、 _C(0)NR，R，， 、 -0C(0)NR，R，，、 121004.doc -139- 200813054 -NR’C(0)NR’R”、烧基）-C(0)0R，、-((^-(^烧基）-C(0)NR’R”、-NR’C(0)R"、N02、CN、側氧基、苯甲基、 本基、°惡嗤基、Π比峻基、σ塞嗤基、σ比咬基、吱喃基、嗟吩 基、c2-c6烯基、C2-C6炔基、-NR，S02R、-so2-nr，r”、 -S(0)z芳基（其中，芳基較佳為萘基或苯基，更佳為苯基） 或烷基）；其中上述基團之烷基、烯基及炔基 部分未經取代或經1、2或3個基團取代，該等取代基獨立 地為_素、羥基、-NR，R”或Cl-C6烷氧基，且上述基團之 芳基或雜芳基部分視情況地經1或2個基團取代，該等取代 基獨立地為Ci_C4烧基、CVC4烧氧基、鹵素、CF3、 OCF3、羥基、羥基燒基）或-NR，Rn。 在另一態樣中，本發明提供式丨心丨之化合物，即B環為 比坐基、味唾基、Π比Π各基、三嗤基、σ比洛咬基、σ比嗤咬 基、咪唑啶基、吡啶基、嘧啶基或異噁唑基之式16化合 物’其中各環基團未經取代。 在另一態樣中，本發明提供式16_2之化合物，即Β環之 結構式如下之式16化合物：
'20 其中
R2〇為氫、C!-C6烧基、（^(：6烷氧基、-NR，R，，、-(CVC4烧 基）_NR’R”、_S(0)z(Cl_c6 烷基）、羥基、鹵素、 CN、N〇2、CH2F、CHF2、cf3 ' -c(o)〇r，、 121004.doc -140- 200813054 -C(0)NR’R”、-(C「C6 烷基）_c(0)0R，、-(CVC6 烷 基）-C(0)NR’R”或苯基；且 R75為氫、烷基、CVC6烷醯基、苯基-(C^C^烷醯 基）-、-C(0)NR’R”、-S(〇)2_(Cl-C6)烷基、-S(0)2-芳 基、-S〇2NR’R、苯基、苯基_(Cl_c6烷基）(較佳為笨 乙基或苯甲基，更佳為苯甲基）、苯基羰基、苯甲 基羰基或雜芳基羰基，其中，雜芳基為。比啶基、嘧 啶基、噻吩基或呋喃基。 在另一態樣中，本發明提供式16_3之化合物，即B環之 結構式如下之化合物：
在另—態樣中，本發明提供式16-4之化合物，即Β環之 結構式如下之式16-2化合物：
之 在另 '態樣中，本發明提供式16-5之化合物，即Β環 結構式如下之式16-2化合物： 結構式如
態樣中，本發明提供式16_6之化合物， 下之式16-2化合物 即Β環之 121004.doc 200813054 vwv R75 〇
Mr 在另一悲樣中’本發明提供式16_6&之化合物，即為 氫、（VC4 烷基、CH2F、CHF2、CF3、-C(0)0R,、 s(〇)z(Ci-C4烷基）或羥基之式16-2、16_3或16-4中任一者之 化合物。 在另一悲樣中’本發明提供式1 6_6b之化合物，即尺2〇為 f ; 氫或甲基之式16-6a化合物。 在另一態樣中，本發明提供式16_6(：之化合物，即R75為 氯或甲基之式16-2、16-5或16_6中任一者之化合物。 在另一悲樣中，本發明提供式16_6(1之化合物，即R75為 氫之式16-2、16-5或16-6中任一者之化合物。 在另悲樣中，本發明提供式16-7之化合物，即B瓖之 結構式如下之式16化合物：
/、
HN '30
‘30 R30、或 /、中，為氫、CrQ烧基、Ci_C4烧氧基、擺，R，，、C 4燒硫基1基、齒素、ch2F、CHF2、CF3或苯基。 ^ 悲樣中，本發明提供式16-8之化合物，即B環*: 、、、σ構式如下之式16-7化合物： 121004.doc •142- 200813054
A
Η 尺3〇 士 、怨樣中’本發明提供式16-9之化合物，即Β環之 結構式如下之式16-7化合物：
Ο 即Β環之 牡另態樣中5本發明提供式16-1 〇之化合物 結構式如下之式16_7化合物：
在另一態樣中，本發明提供式化合物，即Β環之 結構式如下之式16-7化合物：
在另一態樣中，本發明提供式16-11a之化合物，即各R3〇 獨立地為氫、CVC4烷基、CH2F、CHF2或CF3之式16-8、 16-9、16-10或16-11中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式16-llb之化合物，即各 獨立地為氫或甲基之式16-11 a化合物。 121004.doc •143- 200813054 在另一態樣中，本發明提供式16_llc之化合物，即各r30 為氧之式Ιδ-lla化合物。 在另一態樣中，本發明提供式16_12之化合物，即B環之 結構式如下之式16化合物··
在另一態樣中，本發明提供式16_13之化合物，即B環之 結構式如下之式16_12化合物：
在另一態樣中，本發明提供式16-14之化合物，即B環之 結構式如下之式16-12化合物：
(； 在另一態樣中，本發明提供式16·15之化合物，即B環之 結構式如下之式16_12化合物：
在另一態樣中，本發明提供式17之化合物，即具備如下 條件之式 15、16、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、16-6、 16_6a、16-6b、16-6c、16_6d、16_7、16_8、16-9、16- 121004.doc -144- 200813054 10、 16-11、 16-lla、 16-llb、 16-llc、 16-12、 16-13、 16-14或1 6 -1 5化合物· C ί哀為視情況地經1、2、3或4個基團取 代之苯基或環己基，該等取代基獨立地為鹵素、C1-C4烧 基、CVC4烷氧基、芳氧基、芳基-(CVC6烷氧基）、Cl_c4_ 烷基（在另一態樣中為CF3)、C^C：4鹵烷氧基（在另一態樣中 為 OCF3)、經基、經基烧基）、-NR’R，，、烧 基）-NR’R”、-NR’Ci^O^CrC^^；^)、-NR，C(0)〇_苯基、 _COR，、-C(0)0R丨、-C(0)NR’R”、KCONRT、 ( -ΝΚ/(Ι；(0)ΝΚ/Κπ、-(Ci-C6 烧基）-C(0)0R’、烧基）_ C(0)NR’R”、-NR’C(0)R”、N02、CN、側氧基、苯曱基、 笨基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、n比啶基、呋喃基、σ塞吩 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(0)z芳基或 基）；其中，上述基團之烷基、烯基及炔基部分未經取代 或經1或2個基團取代，該等取代基獨立地為鹵素、羥 盆、 ΧΤΤ> I» ^ % 4* 从
即C環為 ，即C環為 在另一態樣中，本發明提供式^丨之化合物 未經取代之苯基之式17化合物。 在另一態樣中，本發明提供式17_“之化合物 未經取代之環己基之式1 7化合物。 121004.doc -145- 200813054 在另一恶樣中，本發明提供式1 7-2之化合物，即C環為 經1或2個基團取代之苯基之式17化合物，該等取代基獨立 地為C1、F、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、 cf3、ocf3、OH、ch2oh、nh2、nh(ch3)、n(ch3)2 或 -0C(0)N(CH3)2。在一實施例中，c環經至少一個_素雙取 代。在另一實施例中，鹵素為F。在另一實施例中，鹵素 為C1。在另一實施例中，C環經兩個相同或不同之鹵素雙 取代。在另一實施例中，C環至少在7位經取代。在另一實 施例中，C環在7位及8位經取代。在另一實施例中，c環 經鹵素單取代。在另一實施例中，鹵素為F。在另一實施 例中，鹵素為C1。在另一實施例中，c環在7位經取代。在 另一實施例中，C環在8位經取代。 在另一態樣中，本發明提供式17-2a之化合物，即c環為 經1或2個基團取代之苯基之式17化合物，該等取代基獨立 地為-NR’CCCOO-CCi-C^ 烷基）、-NR，C(0)0-苯基-C(0)〇R，、 -C(0)NR’Rn、_0C(0)NR，R，，、_NR，C(0)NR，Rn、-((^-(^烷 基）-C(0)0R’、-(CVQ 烷基）-C(0)NR，R，，、-NR，C(0)R"、 N02、CN、苯基、·8(0)ζ苯基或-SCOMCi-Ce烷基），其中 上述基團之苯基部分視情況地經1、2、3或4個基團取代， 該等取代基獨立地為CrG烷基、C!-C6烷氧基、鹵素、Cr 鹵烷基（例如CFO、鹵烷氧基（例如0CF3)、羥基、 經基-Ci-C6烧基或-NR’R"。在一實施例中，C環至少在7位 經取代。在另一實施例中，C環至少在8位經取代。 在另一態樣中，本發明提供式17-2b之化合物，即C環為 121004.doc -146- 200813054 經1或2個基團取代之苯基之式17化合物，該等取代基獨立 地為CrC4烷基、CVC6烯基、CrC6炔基，其中，上述基團 之烧基、烯基及炔基部分未經取代或經丨或2個基團取代， 該等取代基獨立地為鹵素、羥基、_NR，R”或烧氧 基。在一實施例中，C環至少在7位經取代。在另一實施例 中，C環至少在8位經取代。 在另一態樣中，本發明提供式17_2C之化合物，即c環為 『 經1或2個基團取代之苯基之式17化合物，該等取代基獨立 * 地為-C(0)0H、-CCCOCKCi-C^烷基）、N02、CN 或苯基， 其中，苯基視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代 基獨立地為eve：6烷基、eve：6烷氧基、鹵素、Ci_C6_烷基 (例如cf3)、c「c6_烷氧基（例如0CF3)、羥基、羥基_(Ci-C6烷基）或-NR’R”。在一實施例中，c環至少在7位經取 代。在另一實施例中，C環至少在§位經取代。 在另一態樣中，本發明提供式17_2(1之化合物，即c環為 (_經1或2個基團取代之苯基之式17化合物，該等取代基獨立 地為CVC4烷基、Cl_c4烷氧基、鹵素、·c(〇)NR，R，，、 -NR，C(0)R”、-〇C(〇)NR，R”、_nr，c(〇)nr,r"、nr，c(〇)〇- (CVC6烷基）或-NR，C(〇)〇_苯基，其中，苯基視情況地經 1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為烷 基、CVC6院氧基、鹵素、Ci_C6齒烷基（例如^)、Ci-C6 函院氧基（例如Oct)、經基、經基_(Ci_C6烧基）或 -NR，R"。在-實施例中，c環至少在7位經取代。在另一實 施例中’ C環至少在8位經取代。 121004.doc -147- 200813054 在另一態樣中，本發明提供式17-2e之化合物，即C環為 經1或2個基團取代之環己基之式17化合物，該等取代基獨 立地為C1、F、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、 CF3、OCF3、OH、CH2OH、NH2、nh(ch3)、n(ch3)2 或 -oc(o)n(ch3)2。 在另一態樣中，本發明提供式17_2f之化合物，即c環為 經1或2個基團取代之環己基之式丨7化合物，該等取代基獨 立地為-NRTCCOCKCi-C^ 烷基）、-NR，C(0)0-苯基、 -C(0)OR,、_C(0)NR，R”、-〇C(0)NR，R，，、_NR，C(0)NR丨R，，、 (CVQ 烷基）-C(0)〇R’、-(CVC6 烷基）-C(0)NR，R"、 -NRfC(0)R”、N02、CN、苯基、-S(0)z芳基或-SCOWCrC^ 烧基）’其中，上述基團之苯基部分視情況地經1、2、3或 4個基團取代，該等取代基獨立地為Cl_C6烷基、Cl_c6烷氧 基、_素、Ci-Cs鹵烧基（例如CF3)、CVC6鹵燒氧基（例如 OCF3)、羥基、羥基 _(Cl_c6 烷基）或-NR，R，，。 在另一態樣中，本發明提供S17-2g之化合物，即C環為 經1或2個基團取代之環己基之式17化合物，該等取代基獨 立地為CVC4烷基、C^C：6烯基、CrC6炔基，其中上述基團 之烧基、烯基及炔基部分未經取代或經1或2個基團取代， 該等取代基獨立地為鹵素、羥基、_NR，R，，或Ci-c4烧氧 在另一態樣中，本發明提供式17-211之化合物，即C環為 级1或2個基團取代之環己基之式17化合物，該等取代基獨 立地為-c(o)〇H、-C(0)0_(CVC4 烷基）、N〇2、CN 或苯 121004.doc -148- 200813054 基’其中，苯基視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等 取代基獨立地為(^_(：6烷基、C「C6烷氧基、鹵素、CrG鹵 烧基（例如CF3)、（VC6_烷氧基（例如OCF3)、羥基、羥基-(Ci-C6 烧基）或-NR’R"。 在另一態樣中，本發明提供式17-2i之化合物，即C環為 經1或2個基團取代之環己基之式17化合物，該等取代基獨 立地為（VC4烷基、CVC4烷氧基、鹵素、-C(0)NR，R，，、 ‘ _>JR’C(0)R”、-OCCCONITR"、-NR/CCGONW、-NR，C(0)0- (CVC6烧基）或-nr，c(o)o-茉基，其中，笨基視情況地經 1、 2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為CrC6烧 基、Ci-Cs烷氧基、鹵素、鹵烷基（例如CF3)、（：丨-(：6 鹵烧氧基（例如OCF3)、羥基、羥基-(c^C6烷基）或 -NR，R，，。 在另一態樣中，本發明提供式17-3化合物，即C環為經i 或2個基團取代之苯基或環己基之式17化合物，該等取代 、基為C1、F、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、CF3、 〇CF3、OH或-oc(o)n(ch3)” 在另一悲樣中’本發明提供式l7_3a之化合物，即1^2為 -X(CO)Y 或-(C(R3)2)卜4x(C0)Y 之式 17、17-1、17七、 2、 17_2a、17-2b、17-2c、17-2d、17-2e、17-2f、17-2g、 17-2h、17-2i或17-3中任一者之化合物。 在另一悲樣中’本發明提供式17_3ai之化合物，即&2為 氫、Ci-C3烧基或 C3_C6環烧基之式17、17-1、17-1&、17- 2 、 17-2a 、 17-2b 、 l7-2c 、 17-2d 、 17-2e 、 17-2f、 17-2g 、 121004.doc -149- 200813054 17-2h、17-2i或17_3中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式17-3心之化合物，即心為 N02或 CN之式 17、17.1、17-la、17_2、17_2a、17_2b、17_ 2c、17-2d、17-2e、l7-2f、17_2g、l7-2h、17-2i 或 17-3 中 任一者之化合物。 C2 在另一態樣中，本發明提供式17_333之化合物，即心為 -c6 稀基或 c2-c6 炔基之式17、171、i7_la、17_2、17_ 2a、17-2b、17-2c、ι η 〇a m 17-2d、17-2e、17-2f、17_2g、17- 2h、17-以或17_3中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式17-3^之化合物，即1為 C,-C4 鹵烧基之式 17、17]、17七、17_2、i7_2a、i7_2b、 17-2c、17-2d、17-2e、17-2f、i7_2g、17_2h、17_21或17-3 中任一者之化合物。 尸在另一態樣中，本發明提供式17_3心之化合物，即心為 氮之式 17、17-1、17-la、π。、17-2a、17】、17_2c、
17 2d、17_2e、17-2f、17-2g、17_2h、17-2i、17-3、17_ 3a、17-3al、17-3a2、17-3a3 或 l7_3a4中任一者之化合物。 在另一悲樣中，本發明提供式17_3a6之化合物，即心及 R2、、、口合為側氧基之式 17、Ι7β1、ι'。、i7_2、、ι、 2b、17-2c、17-2d、17-2e、n_2f、i7-2g、17-2h、17-2i或 17-3中任一者之化合物。 在另一悲樣中，本發明提供式17_3a7之化合物，即心及 1、、、口 σ 為=n-or之式 17、17-1、17_la、17-2、17_2a、17_ 2b 17-2C、i7-2d、17_2e、i7、2f、17_2g、17-2h、17_。或 121004.doc -150. 200813054 17-3中任一者之化合物，其中，r為氫、烷基、芳基 (例如苯基）或芳基烷基（例如笨甲基或苯乙基）。 在另恶樣中，本發明提供式17-3a8之化合物，即1^及 h以及它們連接之碳形成Crh環烷基之式17、 ia、17_2、17-2a、17-2b、l7-2c、17-2d、17-2e、17-2f、 H2g、l7-2h、17-2i或17-3中任_者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式17_3&9之化合物，即心及 R2以及它們連接之碳形成環丙基之式i7、m、17_卜、 7 2 17-2a、17-2b、l7-2c、i7-2d、17-2e、17-2f、17_ 2g、17-2h、17-2i或m中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式17-3al0之化合物，即Rl 為氣、r2 為環丙基之式 17、17el、17_la、17_2、17_2a、 7 2b 17-2c 、 17-2d 、 l7-2e 、 17_2f、 17-2g 、 17-2h 、 17_ i或17 3中任一者之化合物。在一實施例中，本化合物為 外消旋。：另一實施例中，本化合物係對映體富集。 在另怨樣中，本發明提供式17-3b之化合物，即具備 如下條件之式17-3a化合物·· ’ Y^NR6oR70或-N(R3〇)(CH2)2.6NR60R70 ;其中， : ^ . ^ . . (C3.C8)if^ ^(R8〇)S 或丨r9q ;或 芳^L)/ C6燒基Μ例如苯甲基或苯乙基）、4-吼啶基甲基、 l-Jin ^(Re〇)s '90 之一者·· 6〇及R7。以及匕們所結合之氮原子形成下列雜環烧基中 121004.doc 151 - 200813054 (^8〇)Γ
(R8〇)r Ο
其中 各Rso獨立地為未經取代之Ci_C4烷基或經羥基或鹵素基 團取代之CrC4烷基； 各R%獨立地為氫、未經取代之Ci_C4烷基、經羥基或鹵 素取代之CrC4烷基 '未經取代之c3-c8環烷基、經 一或多個（例如1-4個）R50基團取代之(：3-(：8環烷基、 苯基-(Ci-C4烷基）、π比啶基_(Cl_c4烷基）、噻吩基-(Ci-C4 烷基）、-C(〇)〇-(Ci_C4 烷基）、-C(〇)〇·苯 基、-S02-(CrC6烷基）、-so2-苯基、未經取代之苯 基、經一或多個（例如i_4個）R50基團取代之苯基、 °比啶基、噻吩基、經一或多個（例如1_4個）R50基團 取代之σ比咬基、經一或多個（例如1_4個）R50基團取 代之噻吩基，其中 各R5〇獨立地選自：鹵素、CVC6烷基、-(VC6鹵烷基、 -OH ' -CKCVC4烷基）、-OCF3、-CN、-NR6〇R70、 -0(0)0-((^-(:4烷基）、-CONR6〇R7G、-(CVC6烷基）_ NR60R70、-NRwCO-CCVC^烷基）、_NR60CO_ 苯基、 -NR60C〇.吡啶基、-nr6()co·噻吩基及 -nr60conr60r70 ; 各Rigg獨立地為氫或CKC4烧基； 121004.doc -152- 200813054 各r為〇至4 ;且 各s為〇至3。 在另一態樣中，本發明提供式17-3Μ之化合物，即γ、 0 (Ci-C：6烷基）之式n_3a化合物。在一實施例中，γ二 (Ci-C4燒基）。 _ 0- 在另一悲樣中，本發明提供式17-3b2之化合物， 苯基之式17-3a化合物。 為
在另一態樣中，本發明提供式17-3(：之化合物，即具 如下條件之式17-3b之化合物： 備 基團
^90 具有如下式 ,(尺80)「
具有如下式： /^Y^y(R8〇)s Ο 在另一態樣中，本發明提供式17_3(1之化合物， .^ _ p R1 為 Η "广04烷基之式 17_3b、l7_3bl、17-3b2 或 17-3c 中任—者 之化合物。在一實施例中，Ri為H或甲基。在另一實施例 中，Ri為Η。 在另~態樣中，本發明提供式17-4之化合物，即具備如 121004.doc • 153 - 200813054 下條件之式 15 或式 16、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、 16-6 、 16-6a 、 16-6b 、 16-6c 、 16-6d 、 16_7 、 16-8 、 16-9 、 16_l〇 、 16-11 、 16-lla 、 16-llb 、 16-llc 、 16-12 、 16-13 、 16-14或16-15中任一者之化合物：C環為
或其N-氧化物衍生物，其中， 各環基團視情況地經1、2或3個基團取代，該等取代基 獨立地為i素、Ci-C4烧基、Ci-C*烧氧基、芳氧基、芳基-(C^CU烷氧基）、CVC*鹵烷基（在另一態樣中為CF3)、CVC4 鹵烷氧基（在另一態樣中為OCF3)、羥基、羥基-((VC4烷 基）、-NR’R”、-(CrC^烧基）-NR’R”、-NR’C^COO^Ci-C^^ 基）、-NR，C(0)0-苯基、-COR’、-C(0)0R，、-C(0)NR，R”、 -(Ci-C6 燒基）-C(0)0R，、-(CVC6 烷基）-C(0)NR’R"、 _NR，C(〇)R”、_0C(0)NR’R”、_NR丨C(0)NRfR"、N02、 CN、苯甲基、苯基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶 基、吱喃基、噻吩基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 -nr’S〇2r”、-S〇2_nr’r”、_s(0)z芳基（其中，芳基較佳為 奈基或苯基，更佳為苯基）4_s(0)z(Ci_C6烷基）；其中，上 述基團之烷基、烯基及炔基部分未經取代或經丨、2或3個 基團取代，該等取代基獨立地為鹵素、羥基、_NR，R，，或 CrC6烷氧基，且上述基團之芳基或雜芳基部分視情況地 經卜2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為〇心烧 121004.doc -154- 200813054 基、Ci_C6烧乳基、函素、Ci_C6鹵烧基（例如CF3)、Ci-C6 鹵烷氧基（例如OCF3)、羥基、羥基-(CVC6烷基）或 -NR’R”。在一實施例中，本發明提供C環為經1或2個基團 取代之11比咬基或°比σ定基N-氧化物之化合物，該等取代基獨 立地為-NR’CCCOCKCVC^ 烷基）、_NR，C(0)0-苯基、 -C(0)OR，、-C(0)NR’R”、-(CVC6 烷基）-C(0)0R，、-(CVQ 烷基）-C(0)NR’R"、-NR’C(0)R”、-〇C(0)NR，R”、 -NR’C(0)NR’R”、N02、CN、苯基、-S(0)z芳基（其中，芳 基較佳為萘基或苯基，更佳為苯基）或-SiCOHCi-Cs烧基）， 其中，上述基團之芳基部分視情況地經1、2、3或4個基團 取代，該等取代基獨立地為（：1-(：6烷基、CrCs烷氧基、齒 素、CVC6鹵烷基（例如CF3)、（VC6鹵烷氧基（例如〇CF3)、 羥基、羥基-(CVC6烷基）或-NR，R”。在另一實施例中，C環 為經1或2個基團取代之吡啶基或吡啶基氧化物，該等取 代基獨立地為C1-C4烧基、C2_C6稀基、C2-C6快基，其中上 述基團之烷基、烯基及炔基部分未經取代或經1或2個基團 取代’该專取代基獨立地為鹵素、經基、_NR，R”或 烧氧基。在另一實施例中，c環為經1或2個基團取代之吡 啶基或吡啶基N-氧化物，該等取代基獨立地為_€(〇)〇-((：1_ C4烧基）、N〇2、CN或苯基，其中，苯基視情況地經1、 2、3或4個基團取代’該等取代基獨立地為。广匕烧基、Ci-C6烷氧基、鹵素、Cl-C0鹵烷基（例如cF3)、Cl_c6_烷氧基 (例如OCF3)、羥基、羥基_(Cl-C6烷基）或-NR，R，，。在另一 實施例中，C環為經1或2個基團取代之吡啶基或吡啶基N- 121004.doc -155- 200813054 氧化物’該等取代基獨立地為〇1_(：4烷基、CrC*烷氧基、 鹵素、-C(0)NR’R” 、NR，C(〇)R，，、-〇C(0)NR，R，，、 -NR，C(0)NR，R”、-NR，C(0)〇-(Cl-C6烧基）^NR，c(〇)〇_ 苯 基，其中，苯基視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等 取代基獨立地為。！-^烷基、Cl-C6烷氧基、鹵素、（^-匕鹵 烷基（例如CF3)、C「C6鹵烷氧基（例如〇cf3)、羥基、羥基-(CVC6 烷基）或-NR’R”。 在另一態樣中，本發明提供式17_4a之化合物，即具備 如下條件之式 15 或式 15、16、16-1、16-2、16-3、16-4、 16-5 、 16-6 、 16-6a 、 16-6b 、 16_6c 、 16-6d 、 16-7 、 16-8 、 16-9、16_10、16_11、16-lla、16-llb、16-llc、16-12、 16-13、16-14或16-15中任一者之化合物·· c環為
各環基團視情況地經1、2或3個基團取代，該等取代基獨 立地為鹵素、CVC4烷基、CVC4烷氧基、芳氧基、芳基-(Ci-C^烷氧基）、烷基（在另一態樣中為CF3)、CVC4 鹵烷氧基（在另一態樣中為OCF3)、羥基、羥基-((VC4烷 > -NRfR,f > -(C!-C4^ i)-NRfRM > -NR,C(0)0-(C1-C6^ 基）、-NR’C(0)0-苯基、-COR’、-C(0)0R，、-C(0)NR，Rn、 -0C(0)NR，R，，、-NR，C(0)NR，R，，、-(CVC6烷基）-C(0)0R，、 -(CrG烷基）-C(0)NR，R，，、-NR，C(0)Rn、N02、CN、苯甲 基、苯基、°惡吐基、吼嗤基、Π塞ϋ坐基、吼唆基、吱喃基、 121004.doc -156- 200813054 嗔吩基、C2-C6 烯基、c2-C6 炔基、-置，80211，，、_802-NR’R”、_S(0)Z芳基（其中，芳基較佳為萘基或苯基，更佳 為苯基）或-SCCOyCrC6烷基）；其中，上述基團之烷基、烯 基及快基部分未經取代或經1、2或3個基團取代，該等取 代基獨立地為鹵素、羥基、_NR，R"或Cl_C6烷氧基，且上 述基團之芳基或雜芳基部分視情況地經1、2、3或4個基團 取代，該等取代基獨立地為^广匕烷基、Ci-C6烷氧基、鹵 素、鹵烧基（例如Cf3)、Cl_c6鹵烷氧基（例如〇CF3)、 羥基、羥基-((VC6烷基）或_nr，R”。在一實施例中，本發 明提供C環為經1或2個基團取代之嘧啶基之化合物，該等 取代基獨立地為·NRKCOCKCVC^烷基）、·ΝΙΙ，(：（0)0-苯 基、-C(0)0R，、_c(0)NR，Rn、-(^((^ΝΕ/ΙΤ、-NR，C(0)NR，R"、 -(Ci-C6 烧基）-C(0)0R，、烧基）-C(0)NR，RM、 、N〇2、cn、苯基、-S(0)z芳基（其中，芳基較 佳為萘基或苯基，更佳為苯基）4_s(0)z(Ci_C6烷基），其 中’上述基團之芳基部分視情況地經1、2、3或4個基團取 代’該等取代基獨立地為Cl-C6烷基、CkC6烷氧基、鹵 素、C「C6鹵烷基（例如cf3)、Ci_C6鹵烷氧基（例如〇CF3)、 羥基、羥基_(C「C6烷基）或-NR，R"。在另一實施例中，C環 為經1或2個基團取代之嘧啶基，該等取代基獨立地為Cl-C4烧基、CVC6烯基、CrC6炔基，其中，上述基團之烷 基、烯基及炔基部分未經取代或經1或2個基團取代，該等 取代基獨立地為鹵素、羥基、_NR，R，，或Cl_c4烷氧基。在 另一實施例中，C環為經1或2個基團取代之嘧啶基，該等 121004.doc -157- 200813054 取代基獨立地為_C(〇)〇H、/(0)0-((^-(:4烷基）、N〇2、 CN或苯基，其中，苯基視情況地經丨、2、3或4個基團取 代’該等取代基獨立地為Cl_C6烷基、烷氧基、鹵 素、C「C6鹵烷基（例如Cf3)、Cl-C6_烷氧基（例如〇Cf3)、 罗二基 ^基- (Ci-C6燒基）或-NR’Rn。在另一實施例中，c環 為經1或2個基團取代之嘧啶基，該等取代基獨立地為Ci_ C4烷基、CVC4烧氧基、_ 素、_c(〇)NRiR”、_NR，c(〇)R"、 -0C(0)NR’R”、-NR’C(0)NR’R"、-NR’C^COCKCVC^烷基） 或-NR’C(0)0-苯基，其中，苯基視情況地經j、2、3或4個 基團取代，該等取代基獨立地為Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧 基、鹵素、C「C6鹵烷基（例如eh)、c「c0鹵烷氧基（例如 OCF3)、經基、經基 _(Cl_c6^基）或 。 在另一態樣中，本發明提供式l7_4b之化合物，即具備 如下條件之式15或式15、16、丨卜丨、丨卜2、16_3、16_4、 16-5 、 16-6 、 16-6a 、 16-6b 、 16-6c 、 16-6d 、 16-7 、 16-8 、 16-9 、 16-10 、 16-11 、 16_lla 、 16_llb 、 16_llc 、 16-12 、 16-13、16-14或16-15中任一者之化合物：c環為
其視情況地經1、2或3個基團取代，該等取代基獨立地為 鹵素、cvc4烷基、c「C4烷氧基、芳氧基、芳基_(Ci_C4烷 氧基）、CVC4鹵烷基（在另一態樣中為d)、C「C4鹵烷氧 基（在另一態樣中為OCF0、羥基、羥基_(Ci_C4烷基）、 121004.doc -158- 200813054 NR’R”、-(CVC4烷基）-NR’R”、-NRMCOCKCrC^烷基）、 -NR’C(0)0-本基、-COR’、-C(〇)〇R，、_(^(〇)ΝΙΙ，Κ，，、 -0C(0)NR’R”、-NR’C(0)NR’R”、-(Cl_C4烷基）<(〇)〇11，、 -(Ci-Ce烧基）-C(0)NR’R’’、-NR’C(0)R”、n〇2、CN、苯曱 基、苯基、吼啶基、噻吩基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、 _NR’S〇2R”…S〇2-NR’R”、_S(0)z芳基（其中，芳基較佳為 萘基或苯基，更佳為苯基）或-S(〇)z(Cl-C6烷基）；其中，上 述基團之烷基、烯基及炔基部分未經取代或經1、2或3個 基團取代’该荨取代基獨立地為鹵素、經基、_NR，R”或 CrC6燒氧基’且上述基團之芳基或雜芳基部分視情況地 經1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為c 1 -C6垸 基、Ci-C6烧氧基、鹵素、Ci_C6鹵院基（例如cf3)、Ci-C6 鹵烧氧基（例如0CF3)、羥基、羥基_(Ci_C6烷基）或 -NR’R”。在一實施例中，本發明提供c環為經個基團 取代之吡嗪基之化合物，該等取代基獨立地為…以以⑺小 (CVC6烷基）、-NR’C(0)〇-苯基、/(0)01^、_c(〇)nr，r”、 -0C(0)NR’R”、-NR’C(0)NR，R”、-(Cl-C6烷基）-C(0)0R，、 -(CVC6 烷基）-C(0)NR，R”、-NR，C(0)R”、N02、CN、苯 基、-s(0)z芳基（其中，芳基較佳為萘基或苯基，更佳為苯 基）或-S(0)z(C!-C6烷基），其中上述基團之芳基部分視情況 地經1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為C1-C6 烷基、c〗_C6烷氧基、鹵素、Cl-C0鹵烷基（例如π〕）、a· C0鹵烷氧基（例如0CF3)、羥基、羥基_(Ci_C6烷基）或 •NR’R”。在另一實施例中，c環為經}或2個基團取代之吡 121004.doc -159- 200813054 嗪基，該等取代基獨立地扣心烧基、C2_c6稀基、c2_c6 炔基’其中上述基團之烷基、烯基及炔基部分未經取代或 經1或2個基團取代，該等取代基獨立地為幽素、羥基、 -NRUCA烧氧基。在另—實施例中，c環為經μ]個 基團取代之吼嗪基，該等取代基獨立地為_c(〇)〇h、 /(0)0-((:^4烧基）、N02、CN或苯基，其中，苯基視情 況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為^广 c6烷基、CVC6烷氧基、鹵素、c「C6鹵烷基（例如cf3)、 Ci-c6鹵烷氧基（例如0Cf3)、羥基、羥基_(Ci_c6烷基）或 -NITR”。在另一態樣中，c環為經i或2個基團取代之吡嗪 基’該等取代基獨立地為CrC4烷基、烷氧基、鹵 素、_C(0)NR’R’’、-NR’C(0)R"、-〇C(〇)NR，R，，、-NR，C(0)NR，y ^ •NR’C^COCKCrC^烷基）或-NR，C(0)0-苯基，其中，苯基視 情況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為 Ci-C6烷基、Ci-G烷氧基、_素、CVC6 _烷基（例如 CF3)、CKC6鹵烷氧基（例如〇CF3)、羥基、羥基_((^(：6燒 基）或-NR’Rn。 在另一態樣中，本發明提供式17-4c之化合物，即具備 如下條件之式 15 或式 15、16、16-1、16_2、16-3、16_4、 16_5 、 16-6 、 16_6a 、 16_6b 、 16-6c 、 16_6d 、 16-7 、 16-8 、 16-9、16-10、16-11、16-lla、16-llb、16-llc、16-12、 i6-13、16-14或16-15中任一者之化合物：C環為： 121004.doc -160 - 200813054
各環基團視情況地經1或2個基團取代，該等取代基獨立地 為鹵素、C1-C4烧基、C1-C4烧氧基、芳氧基、芳基- (C1-C4 烷氧基）、CVC4鹵烷基（在另一態樣中為cf3)、CVC4鹵烷 氧基（在另一態樣中為OCF〇、經基、經基-(C1-C4烧基）、· NR’R”、_((^-(：6 烧基）-NR’R”、-NR’C^COCHCkC^ 烧基）、-NR，C(0)0-苯基、-COR*、-C(0)0R，、-C(0)NR，R，，、 . 0C(0)NR，R”、_NR，C(0)NRfR"、-(CVC6 烷基）-C(0)0R,、 -(Ci-C6烧基）-C(0)NR’R”、-NR’C(0)Rn、N〇2、CN、苯甲 基、苯基、噁峻基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、 噻吩基、C2-C6烯基、c2-c6炔基、_NR，S02R，，、-S02-NR’Rn、-S(0)z芳基（其中，芳基較佳為苯基或萘基，更佳 為苯基）或-S(0)z(C「C6烷基）；其中，上述基團之烷基、烯 基及炔基部分未經取代或經1、2或3個基團取代，該等取 代基獨立地為鹵素、羥基、-NR，R，，或Cl_c6烷氧基，且上 述基團之芳基或雜芳基部分視情況地經丨、2、3或4個基團 取代，該等取代基獨立地為(^_〇6烷基、Cl_c6烷氧基、_ 素、Ci-C6鹵烷基（例如CF3)、（：丨-(：6鹵烷氧基（例如〇cf3)、 經基、經基-(C1-C6烧基）或-NR’R，，。 在另一態樣中，本發明提供式17_4(：1之化合物，即C環 121004.doc -161. 200813054 結構如下之式17-4c化合物： Ο： 在另一態樣中，本發明提供式17_4(1之化合物，即具備 如下條件之式15或式15、16、16_丨、16_2、16_3、16_4、 16_5、16-6、16_6a、16-6b、i“c、16_6d、16_7、16 8、 16-9、16_10、16_U、16_Ua、16 Ub、16 Uc、“ η、 16·13、16-14或16-15中任一者之化合物·· c環為
或 各環基團視情況地經1或2個基團取代，該等取代基獨立 地為鹵素、CVC4烷基、C「C4烷氧基、芳氧基、芳基_(Cl_ CU烧氧基）、Ci-C4鹵烷基（在另一態樣中為CF3)、（VC4鹵 烧氧基（在另一態樣中為〇CF3)、羥基、羥基-(CrCU烷 基）、_NR’R”、-(CKC6 烧基）-NR，Rn、-NR’C^COO^Ci-C^ 烧 基）、-NR，C(0)0·苯基、-COR，、-C(0)0R’、-C(0)NR，R，，、 _〇C(0)NRfR，f、-NR’CCCONRT、-(CVC6烷基）-C(0)0R，、 -(CrG烷基）-C(0)NR’Rn、-NR’C(0)R”、N02、CN、苯甲 基、苯基、鳴、°圭基、吼°坐基、σ塞唆基、°比σ定基、咬喃基、 噻吩基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、"11’80211"、-802-NR’R"、-S(0)z芳基（其中，芳基較佳為苯基或萘基，更佳 為苯基）或-SCCOzCCrG烷基）；其中，上述基團之烧基、烯 121004.doc -162 - 200813054 基及炔基部分未經取代或經1、2或3個基團取代，該等取 代基獨立地為鹵素、羥基、_NR，R"或Cl-C6烷氧基，且上 述基團之芳基或雜芳基部分視情況地經1、2、3或4個基團 取代，該等取代基獨立地為Cl-C6烷基、烷氧基、鹵 素、CVC6鹵烷基（例如CF3)、CVCd烷氧基（例如〇CF3)、 羥基、羥基-(CVC6烷基）或-NR，R ”。 在另一態樣中，本發明提供式17_4〇11之化合物，即C環 之結構如下之式17-4d化合物：
在另一態樣中，本發明提供式17_4们之化合物，即C環 之結構如下之式17_4d化合物：
在另一態樣中，本發明提供式17_5之化合物，即C環係 未經取代之式17-4、17_4a、17-4b、17-4c或17-4d化合物。 在另一態樣中，本發明提供式17-5&之化合物，即C環經 1或2個基團取代之式17-4、17-4a、17-4b、17-4c或17-4d化 合物’該等取代基獨立地為C1、F、曱基、乙基、異丙 基、甲氧基、乙氧基、CF3、〇CF3、0H或-C(〇)CH3。 在另一態樣中，本發明提供式17_513之化合物，即C環經 1或2個基團取代之式17-4、17_4a、17-4b、17-4c或17-4d化 合物，該等取代基為Cl、F或甲基。 121004.doc -163 - 200813054 在另一態樣中’本發明提供式17-5c之化合物，即c環之 結構如下之式17-4、17-5 ' 17-5a或17-5b中任一者之化合 物：
在另一態樣中，本發明提供式17_5(1之化合物，即c環之 w-5、17-5a或17-5b中任一者之化合 物： €C)。 在另先、樣中，本發明提供式17-5dl之化合物，即c環 之結構如下之式17_4、17·5、17々或17_51)中任—者之化 合物：
在另一態樣中， 結構如下之式17-4 物： 本發明提供式17_5e之化合物，即c環之 、I7·5、17-5a或17-5b中任一者之化合
在另-態樣中，本發明提供式17_5el之化合斗勿即⑽ 之結構如下之式17_4之化合物： 121004.doc 164 - 200813054
〇H Ο 在另一態樣中， 結構如下之式17-4 物： 本發明提供式l7_5f之化合物， 、17_5、17_5&或 17_5b 中任一 即C環 者之化 之 合 N y 〇
在另一態樣中，本發明提供式17_5§之化合物，即&為 -X(C0)Y 或-(CdhV^ccOY 之式 17_4、17七、17屬: 17_4c 、 17-4d 、 17-5 、 17-5a 、 17_5b 、 17_5c 、 17_5d 、 17_ 5dl、17-5e或17-5f中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式17_5gl之化合物，即心為 氫、CVC3烷基或C3-C6環烷基之式17_4、l7-4a、17-4b、 17-4c 、 17_4d 、 17-5 、 17-5a 、 17-5b 、 17-5c 、 17_5d 、 17- 5dl、17-5e或17-5f中任一者之化合物。 v 在另一態樣中，本發明提供式17_5g2之化合物，即以2為 N02 或 CN 之式 17-4、17-4a、17-4b、17-4c、17-4d、17-5、 17-5a、17-5b、17-5c、17-5d、17_5dl、17-5e、17-5el 或 17-5f中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式17-5g3之化合物，即R2為 C2-C6 烯基或 c2-C6 炔基之式 17_4、17-4a、17-4b、17-4c、 17-4d、17-5、17-5a、17-5b、17-5c、17-5d、17-5dl、17- 5e、17-5el或17-5f中任一者之化合物。 121004.doc -165- 200813054 在另-態樣中，本發明提供式17_5§4之化合物，即 Cl-c4i 烧基之式17_4、17七、i7 4b、i7-4c、i7_4d、l7_ 17-Sb. 或17-5f中任一者之化合物。 在另一態樣中’本發明提供式17-5g5之化合物，即化為 氫之式n_…7七、17，、17如㈣、17 5、17_ g 17 5gl、17_5g2、！7_5g3 或 17-5g4 中任 Ί 之 化合物。 在另L樣中，本發明提供式l7_5g6之化合物，即R!及 r2 結合為側氧基之式 17_4、17_4a、i7_4b、i7_4ei7-4d、 i7-5、n-5a、17_5b、17_5c、l7_5d、i7_5di〜^ 5el或l7-5f中任一者之化合物。 在另L樣中，本發明提供式17_5以之化合物，即心及 域合為=N视之式17-4、17如174卜17如17於 17 5a 、 17-5b 、 17-5c 、 i7_5d 、 17-5dl 、 17-5e 、 17_ 或+17 5f中任一者之化合物，其中，r為氫、Cl-。烧 芳基(例如苯基)或芳基烷基(例如苯甲基或苯乙基)。 在另悲樣中，本發明提供式l7-5g8之化合物，即1及 心以及它們連接之碳形成CrC6環烷基之式丨7_4、17-牝、 17-4c、17-4d、17-5、i7_5a、175b、17-5c、17-5d 17_5dl、17-5e、17-5el*l7_5f中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式17_5g9之化合物，即心及 R2以及匕們連接之碳形成環丙基之式Η·#、17_牝、17_ 121004.doc -166- 200813054 4b、17-4c、i7-4d、17-5、17-5a、17-5b、17-5C、17_5d、 17_5dl、l7_5e、17-5el 或 17_5f中任一者之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式17_5§1〇之化合物，即Ri 為氯、R2 為環丙基之式 17-4、17-4a、17-4b、I7_4c、17- 4d、17-5、l7-5a、17_5b、17-5c、175d、17-5dl、17- 56 17_5el或17_5f中任一者之化合物。在一實施例中，本 _物為外消方疋。在另一實施例中，本化合物係對映體富 集。 、田 在另一態樣中，本發明提供式17-讣之化合物，即具備 如下條件之式17_5g化合物·· 或 VR9〇 ^ ； 汉6〇及R7〇以及它們所蛀 γ 夕一 i 、、、口 5之氮原子形成下列雜環烷基中 < 一者： ^N^(Rso)r AN^Re〇)r AN^B〇)r d及以以“ 其中 各尺8〇獨立地為未經取 〜<C1-C4烷基或經羥基或鹵素取 X 為 Q，且 Y 為 _N“或 _N(R3G)(CH2)2_6NR6GR7。；其 :?。及R7。獨立地選自：氫、甲基、乙基、(C3_C8)環烧 土方^^广匕）烧基（例如苯甲基或苯乙基）、4-口比唆基甲 基、卜On、或，」R8°)s 121004.doc •167- 200813054 代之CVC4烷基； 、i 各R9〇獨立地為氫、未經取代之C^C：4烷基、經經基或_ 素取代iCrC4烧基、未經取代之c3-c8環烧基、經 一或多個（例如1-4個）Rso基團取代之(^(^環烧基、 苯基-（CVC：4烷基）、吼啶基-(CrC4烷基）、噻吩基_ (Ci-C* 烧基）、-0(0)0-((^-04 燒基）、_c(〇)〇-苯 基、-SOHCi-C：6烷基）、-SCV苯基、未經取代之苯 基、經一或多個（例如1-4個）R5〇基團取代之苯基、 吡啶基、噻吩基、經一或多個（例如1_4個）RW基團 取代之吡啶基、經一或多個（例如1_4個）R5〇基團取 代之噻吩基，其中 各R50獨立地選自：鹵素、Cl-c6烷基、-CVC6鹵烷基、 -OH、-〇-(cvc4烷基）、〇CF3、-CN、-NR6〇R70、 -qcocHCrC^烷基）、-CONR6〇R7〇、_(Ci_C6烷基）· NR60R70、-皿“⑶-^^烷基）、-nr60CO-苯基、 -nr6Gco_吡啶基、-NR6GCO_噻吩基及 "NR60C〇NR60R7〇 5 各RlGO獨立地為氫或Cl-C4烷基； 各r為0至4 ;且 各s為〇至3。 在另一悲樣中’本發明提供式17-5hl之化合物，即Y為 〇-(CrC6烷基）之式17_5g化合物。在一實施例中，¥為_〇_ (Ci-C4燒基）〇 在另一態樣中’本發明提供式17-5h2之化合物，即Y為 121004.doc 200813054 -〇-苯基之式17-5g化合物。 在另一態樣中，本發明提供式l7_5i之化合物，即具備如 下條件之式17-5h化合物： ^8〇)r 基團 具有如下式：
严80)「 Ί N、 〇 u ^^Q〇)s 且基團丨一^N—R9。 具有如下式：
(R8〇)s ,N - 尺90 〇 I另一恶樣中’本發明提供式17-5j之化合物，即Ri為Η 或 Ci_C4烷基之式 17-5h、l7-5hi、η·%]或 17_51中任一者 之化口物。在一實施例中，Ri為H或甲基。在另一實施例 中，Ri為Η。 在另 恶樣中’本發明提供式17-6之化合物，即具備如 下條件之式15、16、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、16-6 l6'6a > 16-6b ^ 16-6c > 16-6d > 16-7 > 16-8 > 16-9 ^ 16-Ι6β11、16-lla、i6_m、i6_llc、16_12、丨6-13、16- 14、或 16]5、17、17-1、17_la、17-2、17-2a、17-2b、17-dd、I7_2e、I7_2f、l7-2g、17-2h、17-2i、17-3、 17 3 a a 17-3al、17_3a2、l7-3a3、i7-3a4、i7-3a5、17_ 17_3a7、17_3a8、17_3a9、17-3al0、17-3b、17_ 121004.doc > 169- 200813054 3bl、17-3b2、17-3c、17-3d、17-4、17-4a、17-4b、17- 4c、17-4cl、17-4d、17-4dl、17-4d2、17-5、17-5a、17-5b 、 17-5c 、 17-5d 、 17-5dl 、 17-5e 、 17-5el 、 17-5f、 17- 5g、17_5gl、17_5g2、17-5g3、17-5g4、17-5g5、17-5g6、 17-5g7 、 17-5g8 、 17-5g9 、 17-5gl0 、 17-5h 、 17-5hl 、 17- 5h2、17-5i或17-5j化合物：雜環烷基（式I之環A)為視情況 地經一或多個基團取代之嗎啉基，該等取代基獨立地為鹵 素、CVC6烷基、（VC6烷氧基 f k 基、CN、芳氧基、-SOHCVQ 烷基）、-NR，R”、CrC6 烷醯 基、咣啶基、苯基或-S(VNR，R，，，其中，各R，及R，，獨立地 為氫或C「C6烷基。 在另-態樣中’本發明提供式17如之化合物，即嗎琳 ^並非經由環上之氮請2基團上之硫相連之式μ化合 =-態樣中’本發明提供式17_^之化合物 基係經由環上之氮同s 卩馬琳 物。 围上之^相連之式17-6化合 在另一態樣中’本發明挺 ’即具備如 16_5 、 ι6_ 16-9 、 i6_ 16- 13 、 16_ 17- 2b λ 17« 下停件式17_7之化合物 卜條件之式15、16、16_卜 .“ 、16-3、16-4 6、“★、16,、i“ 1〇k 16如、16-7、16-8 0、16·11、16-Iia、16]lb 14 屮， ILllc、16-12、 Ί _ U、17-2、17-2a、17 π 2c、l7-2d、17如 17 l7-2b、17 17 1 2g、17-2h、Il2i、”， 17_3a、17_3al、17山 17-3、 3a3、17_3a4、l7-3a5、17 121004.doc -170. 200813054 3a6、17-3a7、17-3a8、17-3a9、17-3al0、17-3b、17-3bl、17-3b2、17_3e、i7_3d、17,4、17-4a、17-4b、17-4c、17-4cl、17-4d、i7_4dl、17-4d2、17-5、17-5a、17-5b、17-5c、17-5d、l7-5dl、17-5e、17-5el、17_5f、17-5g、17-5gl、17_5g2、i7_5g3、17-5g4、17-5g5、17-5g6、 17-5g7 、 17-5g8 、 i7-5g9 、 i7-5gl〇 、 17-5h 、 17-5hl 、 17-5h2、17-5i或17-5j化合物：雜環烷基（式I之環A)為視情況 地經一或多個基團取代之硫代嗎啉基，該等取代基獨立地 為鹵素、CrC6烷基、Cl_C6烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、 羥基、CN、芳氧基、-sohCkQ烷基）、_NR，Rn、Ci_c& 醯基、吡啶基、苯基4_s〇2_NR，R”，其中，各R，及r，，獨立 地為氫或c「c6院基。 在另-態樣中，本發明提供式17七之化合物，即硫代 嗎琳基並非經由環上之氮同S02基團上之硫相連之式m 化合物。 在另-態樣中，本發明提供式17_7k化合物 嗎啉基係經由環上之氮同* 即&代 基團上之硫相連 合物。 史 < 式17-7化 在另一態樣中，本發明提 供式17-8之化合物，θ 下條件之式15、16、16-1、κ 物即具備如 ^ Λ r c 、16-3、16-4、1 ς 6 、 16-6a 、 16-6b 、 16-6c 、】& 16·5、16- A〇"6d > 16-7 > lfi 〇 , i〇、16-11、16-lla、16_Ub 6-8 ' 16. 14、或 16_15、17、17-1、 -2b、i7_ •2g、㈣、17_2i 、 、16_11C、16_12、16]3、16_ ， a、17-2、17-2a、17 , 2c、17-2d、17_2e、17-2f、l7 , ' 121004.doc
17K 200813054 17-3a、17_3al、17-3a2、i7、3a3、17-3a4、17_3a5、17-3a6、17-3a7、17-3a8、17_3a9、17_3al〇、17_3b、17-3bl、17-3b2、17-3c、i7-3d、17_4、17-4a、17_4b、17-4c、17-4cl、17-4d、l7-4dl、17_4d2、17_5、17-5a、17-5b 、 17-5c 、 17-5d 、 l7-5dl 、 1?_5e 、 17_5el 、 17_5f、 17_ 5g、17-5gl、17-5g2、17-5g3、17_5g4、17-5g5、17-5g6、 17-5g7、17-5g8、17-5g9、i7-5gl〇、17-5h、17_5hi、17-
5h2、17-5i或17-5j化合物··雜環烷基（式〗之環A)為視情況 地經一或多個基團取代之硫代嗎啉基&^二氧化物，該等
取代基獨立地為鹵素、Ci_c6烷基、Ci_C6烷氧基、鹵烷 基、鹵烷氧基、羥基、CN、芳氧基、-S〇2-(Cl-C6烷基）、 -NRR 、CVC6烷醯基、吡啶基、苯基4_s〇2_NR，R”，其 中，各R’及R”獨立地為氫或Ci_C6烷基。 在另一態樣中，本發明提供式17-8&之化合物，即硫代 馬琳基S’S__氧化物基團並非經由環上之氮同基團上 之硫相連之式17-8化合物。 在另-態樣中’本發明提供式17，之化合物，即硫代 嗎啉基s，s-二氧化物基團係經由環上之氮同s〇2基團上之 硫相連之式17-8化合物。 在另一態樣中，本發明提供式17_9之化合物， 下條件之式 15、16、iM、16_2、16 3、二_4、 即具備如 16-5 、 16_ 6 、 16-6a 、 16-6b 、 16,6c 、 16-6d 、 16 16-8、16-9、16- 10 、 16-11 、 16-lla 16-llb 、 16-iic 、 16-12 、 16-13 、 i6_ 14、或 16-15、 17 、 17-1 、 17-1 a、17-2、i7_2a、17_2b 17- 121004.doc 172· 200813054 ?c、17-2d、17-2e、17-2f、17-2g、17-2h、17-2i、17-3、 17_3a、17-3al、17-3a2、17-3a3、17-3a4、17-3a5、17-3a6、17-3a7、17-3a8、17-3a9、17-3al0、17-3b、17_ 3bl、17-3b2、17-3c、17-3d、17-4、17-4a、17-4b、17-4c、17-4cl、17-4d、17-4dl、17-4d2、17-5、17-5a、17_ 5b、17-5c、17-5d、17-5dl、17-5e、17-5el、17-5f、17-5g、17-5gl、17_5g2、17-5g3、17-5g4、17-5g5、17-5g6、 17-5g7、17-5g8、17-5g9、17-5gl0、17-5h、17-5hl、17-5h2、1 7-5i或1 7-5 j化合物：雜環燒基（式I之環A)為視情況 地經一或多個基團取代之哌啶基，該等取代基獨立地為鹵 素、CVC6烷基' CKC6烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥 基、CN、芳氧基、-SOHCVC^烷基）、-NR，R”、（VC6烷醯 基、吡啶基、苯基或-S〇2_NR，R”，其中，各R，及R，，獨立地 為氫或Ci-CG院基。 在另-態樣中，本發明提供式17^之化合物，即㈣ 基並非經由環上之氮同8〇2基m卜 2 土图上之硫相連之式17-9化合 物。 在另一態樣中，本發明楹^ ^ 钕供式H9b之化合物，即哌啶 基係經由裱上之氮同s〇基 物。 土圏上之硫相連之式17_9化合 在另一態樣中，本發明括 如下條件之式15、16、16]:、式17·10之化合物’即具備 16-6、l6-6a、16_6b、16 6c 16-2、16-3、16·4、16_5、 > 16-H ^U-lla.U^'6^'16·7'16·8'16-9' ib 、 16-llc 、 16_12 、 16_13 、 121004 d〇e -173. 200813054 16- 14、或 16-15、17、17-1、17-la、17-2、17-2a、17-2b、 17- 2c、17-2d、17-2e、17-2f、17-2g、17-2h、17-2i、17-3、17-3a、17-3al、17-3a2、17-3a3、17-3a4、17-3a5、 17-3a6、17-3a7、17-3a8、17-3a9、17-3al0、17-3b、17-3bl、17-3b2、17-3c、17-3d、17-4、17-4a、17_4b、17-4c、17_4cl、17-4d、17-4dl、17-4d2、17_5、17-5a、17· 5b、17-5c、17-5d、17-5dl、17-5e、17-5el、17-5f、17-5g、17-5gl、17-5g2、17_5g3、17-5g4、17-5g5、17-5g6、 17-5g7、17-5g8、17-5g9、17-5gl0、17-5h、17-5M、17-5h2、17-5i或17-5j化合物：雜環烷基（式I之環A)為視情況 地經一或多個基團取代之哌嗪基，該等取代基獨立地為鹵 素、CVC6烷基、CVC6烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥 基、CN、芳氧基、-SCbJCrC^烷基）、-NR’R”、CVC6烷醯 基…比啶基、苯基或-S〇2-NR，R”，其中，各R，及R”獨立地 為氫或C】-C6烧基。 在另一態樣中，本發明提供式17_10a之化合物，即略嘻 基並非經由環上之氮同SO2基團上之硫相連之式17_10化合 物0 在另一態樣中，本發明提供式17_10b之化合物，即哌嗪 =係經由環上之氮同S02基團上之硫相連之式17_10化合 在另一態樣中， 條件之前述式中任 環丙基。 本發明提供式18之化合物，即具備如下 一者之化合物：當R2為環烷基時，心係 121004.doc •174- 200813054 在另一態樣中，本發明提供式19之化合物，即具備如下 條件之前述式中任一者之化合物：當&為環烷基時，^係 在另一態樣中，本發明提供式20之化合物，即具備如下 條件之前述式中任一者之化合物··當R2為環烷基時，&係 環戊基。 2 μ 在另一態樣中，本發明提供式21之化合物，即具備如下 ^ 條件之珂述式中任一者之化合物：除非特別認定I為環烷 基之外之基團，否則R2為環烷基。在一實施例中，I為環 己基。在另一實施例中，h為環戊基。在另一實施例中， R2為環丙基。 在另一態樣中，本發明提供式22之化合物，即具備如下 f件之式18、19、2G或21中任-者之化合物：除非特別認 疋Ri為氫之外之基團，否則Ri為氫。 在另一恶樣中，本發明提供下述化合物： C； 5β[(4-氯苯基）確醯基]-4,5-二氫-lH-η比唑幷[4,3_c]噎啉； 5-[((氯苯基）石黃醯基].8.氣-4,5-二氯_21^比嗤幷[4,3^哇 琳； ΜΗ·氯苯基）續醯基]_7_氟_4,5_二氮_2H_〇比嗤幷[4,3_心 琳； [(4氯苯基）石黃醯基]_9_氟_4,5-二氫-2Η4嗤幷[4χ啥 啉； ，J主
%[(扣氯苯基）磺醯基]_4_甲基_4,5_二氫_2沁吡唑幷 噎琳； J 121004.doc -175- 200813054 5- [(4-氯苯基）磺醯基]-7_甲氧基4·甲基_4,5-二氫-1H-比 唑幷[4,3-c]喹啉； 5_[(4-氯苯基）磺醯基]_9-甲氧基甲基_4,5-二氫-1H_吡 唑幷[4,3-c]喹啉； 5·[(4-氯苯基）磺醯基卜3_甲基_4,5·二氫比唑幷[4,3_c] 喹琳； 6- (4-氣苯基磺醯基）-4-甲氧基_5,6—二氫嘧啶幷[5,4-c]喹 啉-2-胺； 5-[(4 -氯苯基）磺醯基(二氟甲基）-4,5_二氫-H11比唾幷 [4,3-c]喧琳； 5- (4-氣_苯磺醯基）-8-氟_4,5·二氫-異噁唑幷[4,5-c]喹 啉； 6- (4-氣苯基磺醯基）-5,6-二氫苯幷[f][l，7]萘啶； 5·[(4-氯苯基）-磺醯基：Η，5-二氫-1H-吼嗤幷[4,3-c]喹啉_ 3-羧酸乙酯； 5-[(4_氯苯基）-磺醯基>8-氟_4,5_二氫-1H_吼唑幷[4,3-c] 啥淋-3 -魏酸乙酷； 5-[(4-氯苯基）磺醯基]_3-(甲硫基）-4,5_二氫-1H-吼唑幷 [4,3-c]喹啉； 5-[(4-氯苯基）石黃醯基]-3-(甲基續醢基）-4,5-二氫-111-吨唑 幷[4,3-c]啥琳； 8-氣_5-[(4-氣苯基）績醯基]-4,5_二氫吡唑幷[4,3<]喹 啉； 4-甲基-5-(吼唆-2-基石黃醢基）-4,5-二氫-2H_°比嗤幷[4,3-c] 121004.doc -176- 200813054 喧琳； 5_[(4·氯苯基）磺醯基]_4、一& 醇· ，—氧“Η·11比嗤幷[4,3-c]喹琳-3- {5-[(4-氯苯基）磺醯基]·8_ ,L ^ 氣㈣4,5-二氫-1H-吡唑幷『4 3_C1 喹琳-3-基}甲醇； L ’ c] 5-[(4-氯苯基）磺醯基一 ，-一甲氧基-4-甲基-4,5_ - ft 1H-吡唑幷[4,3-c]喹啉； ？土 ， 一虱_ 5-[(4-氯苯基）_磺醯基 ^ ^ 鼠·4,5-二氫 _1Η_ 吡唑幷[4,3_ci 喧琳-3-叛醯胺； 』 5-[(4-氯苯基）·績酿基]_8 鼠 二氫-1H·吡唑幷[4,3-cl 喹啉-3-羧酸； * 二氫咬唑幷[l，5-c]喹唑 6-(4-氣苯基續醯基）_5_乙基6 啉； 5_[(4-氯苯基）-磺醯基]_8_ ^ 鼠 4,5-二氳比吐幷[4,3-cl 喹啉-3-甲腈； 5_[(4-氯苯基）磺醯基μ4_ψ 卷 Ί5-二氫 _211-°比嗤幷[4,3-c] 喹啉；（經拆解之對映體，保, 干邊時間大約為9.3分鐘* ;) 5·[(4-氯苯基）石黃醢基]-4-甲| ^ 土 _4,5-二氫·2Η：-σ比嗤幷[4,3_c] 喹啉（經拆解之對映體，保留弓丄 ^等間大約為20.5分鐘* ;) 5_[(4-氯苯基）磺醯基]氟 、 既甲基-4,5-二氫-2H-吡唑幷 [4,3-c]喹啉（外消旋體）； 5-[(4-氯苯基）石黃醯基]-8-氟^ T暴-4,5-二氫-2H-吡唑幷 [4,3-c]喹啉（經拆解之對映體，保留 适時間大約為9.8分鐘* ;) 5-[(4-氯苯基）績酿基]-8-氟-4-甲| τ 1-4,5_二氫-2H_吡唑幷 121004.doc •177- 200813054 [4,3-c]啥啉（經拆解之對映體，保留日年
-11比 4時間大約為27.1分鐘* 5-[(4_氯苯基）石黃醯基]-8-氟-4,4_ -田u
一 T 基-4,5-二氫-2H 唑幷[4,3-c]喹啉； 基）_4,5·二氫-1H-吼唑幷 基）-4,5_二氫-1H_吡唑幷 8 -氣-4 -曱基-5 - (^比口定-3 -基石黃酿 [4,3_c]喹啉（外消旋體）； 8 -氣-4-甲基- 5- (ϋ比17定-2 -基石黃酿 [4,3-c]喹啉；
4-甲基-5-(吼啶-3-基磺醯基）-4,5_二 喧琳； 氧-1H-吼唾幷[4,3-c] 8-氣-4-甲基-5十比咬-3-基確酿基）_4,5_二氯-ih_吡唑幷 [4,3-啦琳（經拆解之對映體’保留時間大約為15 2分鐘* ;) 8-氟-4-甲基-5-(。比啶-3-基磺醯基）_4,5_二氫-ih_吡唑幷 [4,3-c]喹啉（經拆解之對映體，保留時間大約為ΐ7·2分鐘) 5_[(4-氯苯基）磺醯基]-1，5-二氫_411_吡唑幷[4,3_^喹啉_4_ 酮； 5_[(4-氣本基）績醯基]-4-甲基_4,5_二氫]h-咐^坐幷[4,3-c]-l，5-萘啶； 8-氟-4-甲基_5_(吡啶-2-基石黃醯基）_4,5-二氫“仏吡唑幷[4,3_ c]喹啉；（經拆解之對映體，保留時間大約為16·3分鐘*;) 5-(4_氣苯基磧醯基）-4-乙基_4,5-二氫_ιη-吡唑幷[4,3_c] 啥琳；（經拆解之對映體，保留時間大約為21·4分鐘* ;) 5_(4_氯苯基績醯基）-4-甲基-4,5-二氫- ΐΗ-σ比唑幷[4,3-c] 喹琳-7-醇； 5-(4_氣笨基續醯基）-8-氟-lH-η比唑幷[4,3_e]喹啉-4(5Η)- 121004.doc -178- 200813054 酮； 5-(4-氣苯基磺醯基）-4-甲基-4,5,5^6,7,859,9^八氫_1只 口比。坐幷[4,3<]喹琳； 5-(4_氣苯基磺醯基）-9-氟甲基-4,5-二氫、之仏吡唑幷 [4,3-c]喹啉； 5-(4-氣苯基磺醯基）-7-氟甲基_4,5-二氫_2ίί_σ比 σ坐幷 [4,3-c]喹啉； 8_氟-5-(4·鼠苯基績酿基）4曱基4’5 - —^氫-1 H-吨唾幷 [4,3-c]喧琳； 心甲基_5气咄啶_2·基磺醯基）-4,5_二氫唑幷3 喹啉；（外消旋體及經拆解之對映體’保留時間大約為7 分鐘*。）5-(4-氯笨基磺醯基）-8_氟_4-氘甲基_4 5 一 ？ 1H-吡唑幷[4,3_c]喹啉； 9-氟-6-(4-氟苯基磺醯基）-5-曱基-5，6-二氫喷唆幷[5 * 喹啉-2-胺； ’ ^ 5-(4-氣苯基磺醯基）-4-環丙基_4,5_二氫_2忆吡唑幷_ c]嗤淋； ’ 5-(4-氣苯基磺醯基）-4_(三氟曱基） ； 土 , ％夂一虱吡唑幷 [4,3-c]喹啉； τ 5-(心氣笨基磺醯基曱基_4,5_二 氧· 1H-u比嗤幷[4 3-ci 喹啉-7-醇；（經拆解之對映體，保留時 5-(4-氣茉美；^# 、，、勺為13."刀鐘* ;) )Ο乳本基石頁醯基）_4_甲基_4 一 > > Μ ’一氧_1Η“比嗤幷『4 3- 小圭啉-7-醇；（經拆解之 體 ， 鐘* ;) 保邊時間大約為17·0分 121004.doc -179. 200813054 1比唑幷[4,3, 5 (4 -氣本基石黃酿基）_4_異丙基-4,5 -二氯2j^ c]喹啉； 闕1，5-雙⑷氯苯基績醯基）m幷[4,3_e] ^ _4(叫 5-(心氣笨基橫醯基）-4,5·二H米唾幷π，2却比 [4,3 -e]鳴咬； 8·氟-5_(4_ i苯基續酿基M_甲基·〇•二氫.吼唾幷
Me]喹琳；（經拆解之對映體，保留時間大約為η分鐘 8-敗邻-敗苯基續酿基Μ-甲基^二氮心吼唾幷… 啦琳；（經拆解之對映體’保留時間大約為i(u分鐘* .—， 5’_(4-氯苯基磺醯基）_2，，5，_二 [4,3-C]啥啉]; ”％丙烷]，4，-吡唾幷 5-(4-氯苯基磺醯基）_7,8_二氟 幷[4,3-物； …’5·二氫-2Η-»比嗤 7,8-二氟_4_甲基乃_(噻吩-2_ 幷[4,3_e]㈣； \ 5-(4-氣苯基磺醯基）_4_甲義 c][1.8]萘啶； 土…二氫-2H·吡唑幷[4,3_ 5-(4-氣苯基磺醯基）-4-乙基_45_一 & 喹琳；（經拆解之對映體，保留日#氫1H“比嗤幷[4,3-C] - 曰’大約為6.0分鐘*·、 5-(4-氣苯基石黃醯基）_4_乙基_4 $ _ & 、，） 喹啉；（經拆解之對映體，保留 ^_1Η’唑幷[4,3-c] 5.(5-氣嗟吩_2_基績醯基”，8•、二大約為9·3分鐘* ;) 吡唑幷[4,3-c]喹啉； 氟4甲基_4,5-二氫-1H- 121004.doc -180. 200813054 5 (4乳*基石黃醯基）-4-甲基-4,5-二氫-1H-口比唾幷[4 3-c] 啥琳-7-基二子基胺基甲酸醋； ， 4-環丙基-7,8-二翁_$ “，一 卜 (-(二鼠甲基）苯基續酿基）-4,5 -二 氫-1 H-吼嗤#「4 q d 、 ’ ]ϋ圭琳’（經拆解之對映體，保留時間大 約為6 · 0分鐘* ;) 二鼠甲基）苯基石黃酿基）-4,5 -二 (經拆解之對映體，保留時間大
4-環丙基 _7,8_二氟·5_(4 氳-1Η-吡唑幷[4,3_c]喹啉； 約為9.3分鐘* ;) 4-環丙基-7 8_ -盡 拉 一既-5_(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）_4,5_二 气Η比全幷[4,3"c]噎琳；（外消旋體）； 7·氯·4_甲基·5例三敦甲基）苯基績酿幻·4,5_ 対幷从―吩幷[2,3·㈣咬； (氣苯基&醯基X環丙基·4,5_二氫_1Η·咪唑幷[1 a]吡唑幷[4,3-e]嘧啶； ， 产乙基7,8_—氟_5_(5_(三氟甲基”比口定_2_基石黃醯基Η)· 二氫_1H_吡唑幷[4,3_c]喹啉； ， 7,8·二氣_4_甲基_5-(4-(三I曱基）苯基《基K5-二氫_ 坐幷[4,3-c]喹啉；（經拆解之對映體，保留時間大約 為7.0分鐘* ;) 7’8_n曱基_5·(4_(三i曱基）苯基磺醯基Μ，％二氮· 1Η-対幷[4,3.c]喹琳；（經拆解之對映體，保留時間大約 為9.5分鐘* ;) 4 (4-¼丙基餐。比嗤幷[4，叫噎啉义叫基磺醯基）苯 121004.doc 200813054 5_(4-氯苯基石黃醯基）_4_甲基_4,5_二氫_2H“比唑幷[4,3_ c][1.7]萘啶； 5 (4-(二氟甲基）苯基磺醯基）_i，，5，_二氫螺[環丙烷-丨/，-吡唑幷[4,3-c]喹啉]； 5_(4_乳苯基磺醯基）-4•甲基_4,5_二氫-ih_咪唑幷 吡唑幷[4,3-e]嘧啶； 4 J衣丙基_7,8·二氟_5-(5-(三氟甲基）吼啶-2-基磺醯基）_ 4,5·二氫-1H-吡唑幷[4,3_c]喹啉； 5 (5氣噻吩_2_基磺醯基）_4•環丙基_7,8·二氟·4,5-二氫_ 2H-吡唑幷[4,3-c]喹啉； 仁壞丙基_7,8-二氟_5-(4-氟苯基磺醯基）-4,5-二氫-2H-吡 峻幷[4,3-c]噎琳； 4-環丙基-5-(4-(三氟甲基）笨基磺醯基）-4,5-二氫_2沁„比 唑幷[4,3-c][l，8]萘啶； 4-環丙基-5-(4-氟苯基磺醯基）_4,5_二氫-2Η_σ比唑幷[4,3_ c][l，8]萘啶； 4-壞丙基-5-(4-氟笨基磺醯基>4,5_二氫_2Η-σ比唑幷[4,3-c]嗤淋； 4-環丙基_7,8_二氟-1-(甲氧基甲基）-5-(6·(三氟甲基）吡 啶基磺醯基）-4,5-二氫_1H-吡唑幷[4,3_c]喹啉； 4-環丙基-7,8-二氟_5_(噻吩_2_基磺醯 ;，）_一 虱 _2H-口比 唑幷[4,3-c]喹琳； 虱-1H-咪 4-環丙基-5-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）_'5_二 唑幷[l，2-a]吡唑幷[4,3-e]嘧啶； 121004.doc -182 - 200813054 4- ¾丙基_7,8_二例三氟甲基）_ +基續酿基）_ ，一虱_1H_吡唑幷[4,3-c]喹啉； 5- (4-氟苯基伽基）_4•(三氟甲基⑷二氫抓 [4,3-c][i，8]萘啶； 幵 Ί _4·(_ _3_基）_5例三氟甲基）苯基續酿基广 ， 虱-1Η_吡唑幷[4,3-c]喹啉； 4 %丙基_8·氣1(4-(三氟甲基）苯基石黃醯基）·4,5-二氫_ 物，1外消旋體及經拆解之對映體，保 夺曰1大、、、勺為8.0分鐘*及12 6 ;) 二(:：苯基續醯基)-4-甲基·4,5-二氫-2Η·[1，3]間二氧雜 戍締幷（di〇X〇lo)[4,5_g]吼唾幷[4,3-C]喧啉； 5-(5-氣吡咬_2_基磺醯基環丙基_7,8 …比唾幷[4,3-c]喹啉； 1 4,5-一虱- 為10.3分鐘*，；-)CU琳；（經拆解之對映體，保留時間大約 為…分鐘琳;(經拆解之對映體，保留時間大約 嗤4幷==7’8·二氣·5似苯基績醯基)·4,5·二氫·比 分鐘*:)，(經拆解之對映體，保留時間大約為16·9 二氣氣苯靡基)'5-二咖^ ，c]圭啉；(經拆解之對映體’保留時間大約為19.7 121004.doc -183- 200813054 分鐘* ;) 4-%丙基-8_1-5-(6-(三氟甲基）吡啶_3_基磺醯基）_4,5·二 氫-2Η“比唾幷[4,3_c]啥啉；（對映體α) 4-¼丙基-8-氟-5-(6-(三氟甲基）吡啶_3_基磺醯基）-4,5_二 氫-2H·吼唑幷[4,3_c]喹啉；（對映體⑴ 4-%丙基-7,8-二氟·5-(6_(三氟甲基）吡啶-3_基磺醯基）_ 4,5_二氫_1Η_吡唑幷[4,3_c]喹啉；（經拆解之對映體，保留 時間大約為17.3分鐘* ;) 4- %丙基-7,8-二氟_5-(6-(三氟甲基）,比啶_3_基磺醯基）_ 4’5 —氫-ΐΗ_^唑幷[4,3_c]喹啉；c經拆解之對映體，保留 時間大約為13·〇分鐘* ;) 尸7,8·一氟_4_異丙基_5_(4_(三氟甲基）苯基磺醯基>4,5_二 氫-2Η-。比唑幷[4,3_c]喹啉； t %丙基-7,8-二氟-5-(4-(三氟甲氧基）苯基磺醯基）-4,5_ 二氫-1H_吡唑幷[4,3-c]喹啉； ，—氟_5_(4_(二氟甲基）苯基石黃酿基）_4,5_二氫-211-°比嗤 幷[4,3-c]喹琳； 5- (心氣笨基續酿基）_4甲基-4,5_二氫_ΐΗ_σ比唑幷[4,3_c] 喧琳-7，8 -二醇； 5·(5-氯吡啶_2_基磺醯基）_4_環丙基_8_氟4,5_二氫_ih_吡 °坐幷[4,3-〇]啥琳； 衣丙基-5-(6-(二氟甲基）吡啶_3_基磺醯基）_4,5_二氫_ 1H_吡唑幷[4,3-c]喹啉； ()4 %丙基-7·(二氟甲氧基）_5_(6·(三氟甲基）〇比啶基 121004.doc 200813054 石黃醯基）-4m吼唾幷[4,3_c]噎琳； 4 %丙基-5-(4-(三氟甲基）苯基石黃酿基二氫-2h_〇比 唾幷[4,3-c][i，7]萘啶7•氧化物； 5-（4-氯苯基磺醯基）-4-甲其d c λ- 土 J T I-4,5·二氫-2Η-吡唑幷[4,3-c] 喹琳-8-醇； 4-1 氣-4-甲基。全称q Ί > 生幵[4,3-c]喹啉_5(4H)_基磺醯基）_ 3，5 - —甲基異0惡唾；
8-敗·4_甲基_5·(1_甲基]Hn4_基績醯基⑷二氫_ 1H-吡唑幷[4,3-c]喹啉； /氣-4-甲基-5_(5个比咬_2_基）嘆吩_2_基續醯基）_4,5-二 氫-1H-吡唑幷[4,3-c]喹啉； w-2-第三丁基_心環丙基_7，二氟_5_(4_(三氟甲基）苯基 磺醯基）-4,5_二氫-2H_吡唑幷[4,3_c]喹啉； ()1第—丁基-4-壤丙基_7,8_二氟(心（三說甲基）苯基 磺醯基）·4,5·二氫-1H_吡唑幷[4,3_c]喹啉； (RM-環丙基_7·(三氟甲基）-5-(6-(三氟甲基㈣咬_3_基橫 醯基）-4,5·二氫-11!_吡唑幷[4,3_c]喹啉； (R)-4_環丙基_7-(三氟甲夤美、 机T氧暴）-5_(4-(三氟甲氧基）苯基磺 酿基）·4,5·二氫-2Η·Π比唾幷[4,3_c]喧啉； ()4 (4 % 丙基_7,8·二氟坐幷[4,3-c]喧琳-5(4H)- 基績醢基）苯胺； (R)-4-環丙基-7冬—翁 一鼠-5-(4-硝本基磺醯基）·4,5_二氫_ 1Η-吡唑幷[4,3-c]喹啉； (R)-4-環丙基-8-(二蠢甲 ^ V—鼠甲基）-5-(6_(三氟甲基）吡啶_3_基磺 121004.doc •185- 200813054 醯基）-4,5-二氫]η。比唾幷[4,3_c]哇啉； 5-氯-2-(4-環丙基_78 — ，1_ —鼠-1H_吡唑幷[4,3-c]喹啉 (R)-4-環丙基-5_(4彳一 (一鼠甲乳基）本基石黃醯基）·7,8_二氟_ 4,5-二氫-1Η_吡唑幷[4,3_c]喹啉； 4-%<丙基-5-(4-(三氟甲基）苯基石黃醯基二氫韻j比 唑幷[4,3-c][l，5]萘咬； 4-¾丙基-8·既|(5_(三氟甲基）吼咬1基石黃酿基）_4 ^二 氫-1H-吡唑幷[4,3-c]喹琳； ’ 一 4-壞丙基-8-氣_5-(5 /"二备两甘、 (_(二鼠甲基）吡啶-2-基磺醯基）_45_二 氫-1H-吡唑幷[4,3-c]喹啉； ， 4-環丙基·5·(4·(^基)苯基續醯基）_8_氣_4,5_二氯· 1Η-吡唑幷[4,3-c]喹啉； 4-壤丙基_7’8-二敗·5_(5_(三氟甲基）。比咬_2_基確酿基）· 4,5-二氳-1Η-。比唑幷[4,3_c]喹啉； / 5·(4·氣苯基磺醯基）_4•甲基-4,5-二氫-1H_吼唑幷[4,3-c] 喹啉-7,8-二醇； ’ 121004.doc 1 氟4-甲基-5-(1β甲基-1HK4-基石黃醯基）-4,5-二氫-1H-吡唑幷[4,3-c]喹啉； 第三丁基|乙基_7,8_二氣-5_(心(三氣甲基）苯基石黃 醯基）-4,5-二氫_1H-吡唑幷[4,3_c]喹啉； (Rl·心乙基-7’8-二氟三氣甲基）苯基石黃酿基）_4,5_二 氫-1H-吡唑幷[4,3-c]喹啉； 4-(4-(二說甲基）苯基磺醯基>4,5,8，朴-四氫-3沾_異噻唑 200813054 幷[4,5-b]吡唑幷[3,4-d]吡啶；及 7-甲基-5-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）_4,5,5a，7,n_ 。惡唾幷[5,4-b]対幷[3,4_d]_ ;及其立體異構體、互變 異構體、立體異構體及/或互變異構體之現合物…藥 學上可接受之鹽。 八 ^ 在另一態樣中，本發明提供治療阿兹海默氏症之方法， 其包括向需接受治療之患者投予治療有效量之式ς化合物 或鹽，其中，式I還包括： 5_甲苯磺醯基-4,5-二氫_2Η-吡唑幷[4,3-c]喹啉， 笨基-5 -甲笨磺醯基_4,5-二氫-2H-吡唑幷[4,3-c]喹琳， 甲氧基_2-苯基-5-曱笨磺醯基-4,5_二氫_2H_吡唑幷 [4,3-c]喹啉， 8甲氧基-5 -甲苯磺醯基_4,5-二氫_2Η·π比唑幷[4,3_c]喹 淋， 8甲氧基-2-苯基-5-甲苯磺醯基_4,5_二氫_2Η·吡唑幷 [4,3-c]喹啉， 3 (甲硫基）_5-甲苯磺醯基_4,5_二氫_2H_吡唑幷[4,3<]喹 琳， 7_甲氧基-5-曱苯磺醯基·4,5_二氫-211_吡唑幷[4,3-c]喹 琳， 5_甲苯磺醯基_4,5_二氫·2Η-吡唑幷[4,3-c]喹啉， 1 (4-fe：、醯基苯基）_5_甲苯績醢基_4,5_二氫_ih_c比嗤幷 [4,3<]喹啉_3_羧酸乙酯， 1 (4 Jfec、醯基苯基）_5_曱苯確醢基_4,5-二氫_1仏11比η坐幷 121004.doc -187- 200813054 [4,3-c]喹啉_3_羧醯胺，及 1 "*甲基-5 -甲本·石買酉蓝基-4 5 - 一 1 ττ Τ ^ 唑幷[4,3_c]喹啉-3- 魏酸乙S旨。 在另-態樣中’本發明提供包含式！之化合物或鹽及至 少-種醫藥學上可接受之溶劑、佐劑、賦形劑、載劑、黏 ^劑或崩解劑之組合物’其中’式I還包括3·(甲硫基）_5曱 ^確醯基-“-二氫抓吼唾幷…化^甲氧基^甲 苯續酿基妙H_対幷[4,3_e]㈣及5_甲苯績酿基-4,5-二氫-2H-吡唑幷[4,3-c]喹啉。 在另-態樣中，本發明提供治療㈣海默氏症之方法， 其包括向需接受治療之患者投予治療有效量之式！之化合 物或鹽，其中，式I還包括 5-甲苯確酿基-4,5_二氫_2H•吼哇幷[4,3_c]啥啉， 2_苯基·5·甲苯伽基_4,5.二氫_2Η+坐幷[4,3_e]〇^， 7-甲氧基-2-苯基·5_甲苯續酿基_4,5_二氫_2 [4,3-c]喹啉， n 8甲虱基-5-甲苯磺醯基'5_二氫_2H_吡唑幷[4， 啉， 氫-2H-吼唾幷 8甲氧基-；2-苯基甲苯石黃醯基·4,5_二 [4,3-c]喹啉， 琳 琳 3，-(甲硫基）·5-甲苯料幷[4,3_c]啥 7·甲氧基-5-甲苯樹_4,5_二氫_2H“比唾幷[4,3_e]啥 121004.doc 200813054 5-曱苯磺醯基-4,5-二氫_2Η-σ比嗤幷[4,3-c]噎琳， 1-(4-胺續醯基苯基）-5 -甲苯石黃醯基_4，5-二氫-lH-吼η坐幷 [4,3-c]啥琳-3-叛酸乙醋， 1-(4·胺磺醯基苯基）-5 -甲苯績醯基_4,5-二氫- ΐΗ-σ比唾幷 [4,3-c]喧琳-3-羧醯胺；及 1-曱基-5-甲苯石黃醯基-4,5-二氫-1H-10比α坐幷[4,3_c]喧琳_3 羧酸乙酯。 在另一態樣中，本發明之化合物與Notch具有最小之相 互作用，甚至沒有相互作用。 定義 下述定義及解釋係針對整個文件（包括說明書及申請專 利範圍）中使用之術語。 請注意，本說明書及所附申請專利範圍中使用之單數形 式”一 ”及”該”亦包括複數對象，除非另有明確規定。因 此，若提及某組合物含有”一化合物”，則指該組合物包括 兩個或兩個以上化合物之混合物。還應當注意，詞彙"或，， 通常用於包括，，及/或”之情況，除非另有明確規定。 當說到多個取代基連接至一結構時，該等取代基可理解 為係相同’亦可為不同。因此，例如，"視情況地經i、2 或3個Rq基團取代之^"表示經丨、2或3個&基團取代， 其中’ Rq基團可相g，亦可不同。對於含有一或多個取代 基之基團，熟悉此項技術者瞭解：該等取代基不會引入任 何空間上不切實際及/或合成上不可行之取代或取代型 式。 121004.doc 200813054 APP(澱粉樣前體蛋白）定義為任何App多肽，包括八卯變 異體、突變體及同工型’如美國專利第5,766,846號所揭 示Αβ，版粉樣β肽，定義為β_分泌酶介導之App裂解產 生之任何肽，包括39、40、41、42及43個胺基酸之肽，且 自β分泌酶裂解位點向胺基酸39、4〇、41、42或43延伸。 醫藥學上可接受係指自毒理學及/或安全角度來看，患 者可接受之性質及/或物質。 療有效Ϊ定義為能夠有效地減少或減輕所治療之疾病 之至少一種症狀或延遲一或多個疾病臨床指標之出現或症 狀之發生。 ’•Αβ相關疾病”係指與Αβ(澱粉樣蛋白）在身體各種器官及 組織中之細胞外積聚有關之疾病或紊亂，包括腦（包括其 組分，如基質，包括脈管系統或實質，包括功能或解剖區 域或神經元本身）之疾病、紊亂、病況、病變以及結構或 功能之其他異常，其中，致病因子為Αβ(澱粉樣蛋白）。4 kDAp-澱粉樣（Αβ)蛋白係一種含39_43個胺基酸之蛋白，其 為阿茲海默氏症、腦澱粉樣血管病、輕度認知損害（Mci) 及唐氏症候群等疾病中腦及腦血管沈積物（例如斑塊）之主 要成分’且係由較大之膜結合前體Αβ前體蛋白（App)經幾 種天冬胺醯基蛋白酶（其中之一者為γ分泌酶）蛋白水解而 成。 ’’烧醯基’’係指醯基Alk-C(O)-，其中，Aik為文中定義之 烧基。烧酿基之實例包括乙醢基、丙醯基、丁醯基、異丁 醯基、戊醯基、異戊醯基、2-甲基-丁醯基、2,2-二甲基丙 121004.doc -190- 200813054 醯基、戊醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基等。本發明中之 烧醢基係指驢基Aik-C(O)-，其中，Aik為有1 - 6個 碳原子之直鏈或支鏈烷基。 本發明中之”烷基"及"Cl-C6烷基"係指有1-6個碳原子之 直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁 基、第二丁基、第三丁基、戊基、2_戍基、異戍基、新戍 基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。若取代基之烷 基鏈（例如烷基、烷氧基或烯基）比6個碳組成之碳鏈短或 長，則將體現在第二個，，c"上，如"Ci_Ci()"表示最多包含1〇 個碳。烷基可能為單基或雙基。熟悉此項技術者可清楚瞭 解其含義》本術語還包括經取代之烷基，係指一或多個氫 原子經取代基取代之烷基，該等取代基獨立地選自：醯 基、醯氧基、烷氧基、胺基（其中，胺基可能為環胺”芳 基、雜芳基、雜環烷基、羧基、側氧基、醯胺基、氰基、 %烧基、環稀基、齒素、經基、确基、胺續酿基、硫基、 亞硫醯基、績醯基及績酸。 伸烷基’’係指雙基烷基，其中，烷基之定義如上。 本發明中之"烷氧基"及"Cl_C6烷氧基"係指經由至少一個 二價氧原子相連之包含丨_6個碳原子之直鏈或支鏈烷基， 例如’甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、 第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧 基、己氧基及3-甲基戊氧基。 本發明中之術語"函素"係指氟、漠、氯及/或碘。 稀基及”C2-C6烯基"係指包含2至6個碳原子及1至3個雙 121004.doc -191- 200813054 鍵之直鏈及支鏈烴基，例如乙烯基、㈣基、m婦 基、1·戊-3-烯基、卜己烯基等。本術語還包括經取代之 烯基，係指一或多個氫原子經取代基取代之烯基，該等取 代基獨立地選自··醯基、醯氧基、烷氧基、胺基（其中， 胺基可能為環胺）、芳基、雜芳基、雜環烷基、羧基 '側 氧基醯胺基、氰基、環燒基、環稀基、齒素、羥基、硝 基、胺磺醯基、硫基、亞硫醯基、磺醯基及磺酸，例如 1H-吼咯-2-基亞甲基。 ’’炔基"及"c^c：6炔基”係指包含2至6個碳原子及1或2個三 鍵之直鏈及支鏈烴基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊 炔-2-基等。本術語還包括經取代之炔基，係指一或多個氫 原子經取代基取代之炔基，該等取代基獨立地選自：醯 基、醯氧基、烷氧基、胺基（其中，胺基可能為環胺）、芳 基、雜芳基、雜環基、羧基、側氧基、醯胺基、氰基、環 烷基、環烯基、_素、羥基、硝基、胺磺醯基、硫基、亞 硫醯基、磺醯基及磺酸。 本文所用之術語”環烷基”係指包含三至十二個碳原子之 飽和碳環基團。環烷基可為單環、多環稠和系統或為雙環 或多環橋接系統，例如金剛烧基或二環[2·2·1]庚基。該等 取代基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。首 選環燒基為環戊基、環己基及環庚基。此處所述之環烷基 未經取代或在一或多個可取代之位置上經各種基團取代。 例如’該等環烷基可能視情況地經Cl_C6烷基、Cl_c6烷氧 基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、硝基、胺基、單（Ci-C6) 121004.doc •192- 200813054 烷基胺基、二（CVC6)烷基胺基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、 Ci_C6鹵烧基、Ci_C6鹵烧氧基、胺基（Ci-C6)烧基、單（Ci· c6)烷基胺基（CVC6)烷基或二（CVC6)烷基胺基（CVC6)烷基 取代。 π芳基”係指包含一個環（例如苯基）或多個稠環之芳族碳 環基團，其中，至少有一個環為芳族環（如1，2,3,4-四氫萘 基、奈基）。該基團在一或多個可取代位置上視情況經取 代。本發明之首選芳基為苯基、丨·萘基、2-萘基、茚滿 基、茚基、二氫萘基、苐基、萘滿基或6,7,8，…四氫_511_苯 幷1>]環庚烯基。較佳之芳基包括苯基及萘基。此處所述之 芳基未經取代或在一或多個可取代之位置經各種基團取 代。例如，該等芳基可能視情況地經Ci_C6烷基、Ci_c6^ 氧基、齒素、羥基、氰基、硝基、胺基、單（Ci_c6)烷基胺 基、二（cvc6)烧基胺基、c2_c6烯基、c2_c6炔基、Ci_c6_ 烷基、Ci-C6鹵烷氧基、胺基（Cl_C6)烷基、單（Ci_C6)烷基 胺基（CrC6)烷基或二（Cl_C6)烷基胺基（Ci_c6)烷基取代。 ’’芳基烷基”或"芳烷基"係指基團”_伸烷基_芳基"或"_烷 土方基，其中，伸烧基、燒基及芳基在本文進行了定 義。 方氧基"係指基團芳基”，其中，術語芳基在本文進 行了定義。 芳基烷氧基"或”芳烷氧基”係指基團"_o_cl4_伸烷基_芳 基或"-o-cw烧基-芳基"，其中，術語芳基、烷基及伸燒 基在本文進行了定義。芳基烷氧基之一實例為苯曱氧基 121004.doc -193- 200813054 (或-o-ch2-苯基）。 ，本發明中之術語"齒素”或、”係指氟、漠、氯及/或碘。 "鹵烷基"係指一或多個氫經齒素置換之如上定義之烷 基。齒烧基之實例包括氯甲基、卜演甲基、氣甲基、二敦 甲基、二虱甲基、u小三氟乙基等。 ί 雜方基係扣5、6或7員環之至少一個或多個芳環系 統’其包括含有一至四個雜原子(氮、氧或硫)之9七個原 :組f、之稠環系統。雜芳基環可能為單基或雙基。例如， f為t*坐基日寺比唑裱稠和至核心内之派啶環，吡唑 %為雙基。普通熟悉此項技術者可瞭解其含義。本發明之 首選雜芳基包括°比咬基、喷咬基、啥琳基、苯幷嘆吩基、 十朵基、㈣琳基、噠嗪基、财基、㈣絲、異啥琳 基、㈣琳基、啥嗜琳基、駄唤基、咪唾基、異鳴嗤基、 比坐基…惡。坐基、π塞唾基、十秦基、十坐基、苯幷嗟吐 基、苯幷Μ基、苯幷咬喃基…夫喃基、㈣基、㈣ 土心一唑基、噻一唑基、三唑基、四唑基、異噻唑基、 V、啶基、異咣烷基、咣烷基、四氫異喹啉基、異吲哚啉 基、異苯幷四氫吱喃基、異苯幷四氫嗟吩基、異苯幷嘆吩 基、苯幷噪唾基"比唆幷吼咬基、苯幷四氫吱味基、苯幷 四氫嚷吩基、μ基、苯m氧雜環戊烯基、三嘻基、 喋啶基、苯幷噻唑基、咪唑幷吡啶基、咪唑幷噻唑基、二 氫笨幷異噁嗪基（dihydrobenzisoxazinyl)、苯幷異噁嗪基、 苯幷噁嗪基、二氫苯幷異噻嗪基、苯幷哌喃基、苯幷硫代 哌喃基、色酮基（chromonyl)、二氫色酮基（chr〇man〇nyl)、 121004.doc -194- 200813054 吡啶基-N-氧化物、四氫喹啉基、二氫喹啉基、二氫嗤琳 嗣基、二鼠異啥琳綱基、二氣香丑素基、二氣異香豆素 基、異吲哚啉酮基、笨幷二噁烷基、苯幷噁唑啉酮基、叹 咯基-N-氧化物、嘧啶基-N_氧化物、噠嗪基-N-氧化物、吼 嗪基-N-氧化物、喹啉基氧化物、吲哚基氧化物、D引 哚琳基氧化物、異喧琳基氧化物、喹嗤琳基氧化 物、喹嗜淋基氧化物、酜嗪基-N-氧化物、味ϋ坐基-义氧 化物、異ϋ惡吨基氧化物、。惡吐基氧化物、嗟嗤基七_ 氧化物、吲嗪基-Ν-氧化物、吲唑基_Ν-氧化物、苯幷嘍唾 基-Ν-氧化物、苯幷咪唑基氧化物、吡咯基-Ν-氧化物、 噁二峻基Ν-氧化物、噻二唑基-Ν-氧化物、三唑基-Ν-氧化 物、四唑基-Ν-氧化物、苯幷硫代哌喃基s-氧化物、苯幷 硫代旅喃基-S，S -二氧化物。此處所述之雜芳基未經取代或 在一或多個可取代之位置經各種基團取代。例如，該等雜 方基可能視情況地經C 1 - C 6烧基、c 1 - C 6烧氧基、鹵素、經 基、氰基、硝基、胺基、單（CVC6)烷基胺基、二（(^-(：6)烷 基胺基、C 2 C 6稀基、C 2 - C 6快基、C 1 - C 6鹵烧基、C 1 - C 6 ί 烷氧基、胺基（cvc6)烷基、單（CVC6)烷基胺基（CVC6)烷基 或二（Ci_C6)烧基胺基（Ci_C6)烧基取代。 π雜環”雜環烷基”或”雜環基”係指4、5、6或7員環之 一或多個碳環系統，其包括含有一至四個雜原子（氮、氧 或硫）之9-11個原子組成之稠環系統。本發明之較佳雜環包 括嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉 基S，S -二氧化物、娘唤基、高娘嗪基、σ比嘻唆基、ti比哈琳 121004.doc -195- 200813054 基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、高 哌啶基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基、高硫代嗎啉基s，s-二 氧化物、噁唆σ定酮基、二氫ϋ比嗤基、二氫°比哈基、二氫Π比 唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃 基、四氫嗟吩基、四氫嗔吩基S-氧化物、四氫嗟吩基S，s-二氧化物及高硫代嗎琳基S-氧化物。此處所述之雜環基未 經取代或在一或多個可取代之位置經各種基團取代。例 如，該等雜環基可能視情況地經Ci-C：6烷基、cKc6燒氧 基、鹵素、經基、側氧基、氰基、硝基、胺基、單（Ci-CJ 烧基胺基、二（C1-C6)烧基胺基、C2-C6浠基、C2-C6炔基、 Ci-C6鹵烧基、Ci-C6鹵烧氧基、胺基（Ci-C6)烧基、單（Ci· c6)烷基胺基（CVC6)烷基、二（CVC6)烷基胺基（(VC6)烷基 或側氧基取代。 π羥烷基π係指經羥基取代之烷基，例如羥甲基、丨_經丙 基、2-羥乙基、3-羥乙基或3-羥丁基。 絕大多數化合物係根據Autonom 20004.01.305(可自
Beilstein Information Systems，Inc，Englewood，Colorado獲 得）或 ChemDraw ν·10·0(可自 Cambridgesoft (100 Cambridge
Park Drive，Cambridge，ΜΑ 02140)獲得）命名。或，根據 IUPAC規則命名。本發明之化合物可能含有一或多個不對 稱碳原子，因此化合物可能會以不同之立體異構體形式存 在。例如，該等化合物可為外消旋體、對掌性之非外消旋 體或非對映體。在該等情況下，可藉由不對稱合成或拆解 外消旋體而獲得單個之對映體（即光學活性形式）。拆解外 121004.doc -196- 200813054 消旋體之方法包括傳統方法（如在有拆解試劑存在之情況 下進行結晶）及層析法（如使用對掌性之hplc管柱）；此 外，還可用拆解試劑分離外消旋混合物以產生非對映體， 然後藉由層析法分離非對映體，並移除拆解試劑，從而生 成為對映體富集之形式之最初化合物。重複執行上述程 序’可提馬化合物之對映體純度。 無毒且醫藥學上可接受之鹽包括但不限於：無機酸鹽， 如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽及硝酸 鹽；或有機酸鹽，如甲酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽 '順丁 烯一 fee鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸 鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2_羥乙基磺酸 鹽、水楊酸鹽及硬脂酸鹽。同樣，醫藥學上可接受之陽離 子包括但不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰及銨。熟悉此項技術 者可識別各種無毒且醫藥學上可接受之加成鹽。本發明還 包括式I化合物之前藥。 本發明還包括式I化合物之前藥。熟悉此項技術者可識 別各種合成方法，以製備無毒且醫藥學上可接受的、式Γ 化合物之前藥。熟悉此項技術者可識別各種無毒且醫藥學 上可接受之溶劑，如水、乙醇、礦物油、植物油及二甲亞 颯···。本發明還包括式I化合物之醯化前藥。熟悉此項技 術者可識別各種合成方法，以製備無毒且醫藥學上可接受 的、式I化合物之加成鹽及醯化前藥。 術語”酸性前藥基團”係指在體内轉化為活性羧酸化合物 (式I)之部分。該等前藥基團在所屬領域内通常為已知的， 121004.doc -197- 200813054 包括形成S旨之基團（可形成醋類前藥），例如苯甲氧芙、一 (C〗-C6)烷基胺基乙氧基、乙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲 基、酞基（phthalidoyl)、乙氧基羰基氧乙基、5_甲基側 氧基-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基甲基及視情況地經N_嗎啉 基及成醯胺基團（例如二（CrC6)烷基胺基）取代之（Ci_C6) 烷氧基。首選之前藥基團包括形成酯之Cl_c0燒氧基及 0 — M+，其中，M+代表形成該酸之鹽的陽離子。首選之陽 離子包括鈉' 鉀及銨。其他陽離子包括鎂及鈣。此外較佳 之前藥基團包括（ΓΜ++，其中，M++為二階陽離子，例如 鎂或鈣。 熟悉此項技術者可理解，式；[化合物之定義含有不對稱 之碳，包括具有下述活性之所有可能的立體異構體、混合 物及區位異構體（regioisomer)。熟悉此項技術者採用已知 之標準分離方法，可純化該等區位異構體。該定義包括具 有下述活性之任何光學異構體及非對映體，以及外消旋體 及經拆解之對映體純化之R及s立體異構體，以及R&s立 體異構體之其他混合物，及其醫藥學上可接受之鹽。藉由 軚準刀離方法或對映體特定之合成方法，可獲得純化之光 學異構體。應理解，本發明包含化合物之所有結晶形 態。 田此處所述之化合物含有浠系雙鍵或其他幾何不對稱中 心時，除非另作說明，否則化合物將包括順式、反式、z 及E構型。同樣，還將包括所有互變異構形式。 通式1化合物之使用方式包括，以含有習知無毒、醫藥 121004.doc 200813054 學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物，經由 口服、局部、胃腸外、吸人、噴霧或直腸投藥。此處使用 之術語"胃腸外"包括經皮、皮下、血管内（例如靜脈内）、 肌肉内或賴内注射或輸注等。此外，本發明提供包含通式 I化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥調配物。通式 一或多種化合物可與一或多種無毒的、醫藥學上可接受之 載劑及/或稀釋劑及/或佐劑及其他活性成分（若需要）一同 f 存在。含有通式1化合物之醫藥組合物可採用適合口服之 、形式，例如錠劑、喉錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可 分散散劑或顆粒、乳劑、硬膠囊、軟膠囊、糖漿劑或酏 劑。 口服組合物可採用任何已知之醫藥組合物合成技術製 備，此類組合物可能含有甜味劑、調味劑、著色劑及防腐 劑中之一或多種試劑，以提供醫藥學上雅致且可口之製 背J。錠劑所含之活性成分與適於錠劑生產的無毒且醫藥學 ( 上可接文之賦形劑混合。該等賦形劑可能包括：惰性稀釋 ^例如奴fee _、碳酸納、乳糖、磷酸弼或碟酸納；粒化 及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、 月膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑 石錠劑可能不包衣或藉由已知方法包衣。有時，藉由已 知方去製備包衣，以延遲胃腸道内之崩解及吸收，從而提 供長時間之持續作用。例如，可使用延時材料，如單硬脂 酸甘油i旨或二硬脂酸甘油酯。 口服劑型可能為活性成分與惰性固體稀釋劑（如碳酸 121004.doc -199- 200813054 鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合之硬膠囊或活性成分與水或油 性介質（如花生油、液體石蠟或橄欖油）混合之軟膠囊。 口服劑型還可能為口含錠。 水性懸浮液含有與適合水性懸浮液生產之賦形劑混合之 活性材料。該等賦形劑包括：懸浮劑，例如羧甲基纖維素 鈉、甲基纖維素、羥丙基-甲基纖維素、海藻酸納、聚乙 烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯樹膠；分散劑或濕潤劑，如 〆 天然之填脂（例如卵填脂）、環氧烧（alkylene oxide)與脂肪 酸之縮合產物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、環氧乙烧與長鍵 脂族醇之縮合產物（例如十七乙烯氧基鯨墩醇 (heptadecaethyleneoxycetanol))、環氧乙烷同由脂肪酸及己 糖醇獲得之偏酯之縮合產物（例如聚氧乙烯山梨糖醇單油 酸醋）或環氧乙烷同由脂肪酸及己糖醇酐獲得之偏醋之縮 合產物（例如聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯）。水性懸浮液還 可能還含有一或多種防腐劑（例如對羥基苯酸乙酯或對羥 ( 基苯酸正丙酯）、一或多種著色劑、一或多種調味劑及一 或多種甜味劑（例如嚴糖或糖精）。 藉由在植物油（如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油）或 礦物油（如液體石蠟）中懸浮活性成分，可配製油性懸浮 液。油性懸浮液可能含有稠化劑，例如蜂峨、固體石蝶或 錄蠟醇。為改善製劑之口感’可添加甜味劑及調味劑。該 等組合物可藉由添加抗氧化劑（例如抗壞血酸）來保存。 適於藉由加水之方式製備水性懸浮液的可分散性散劑及 顆粒劑可提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐 121004.doc -200 - 200813054 劑播和的活性成分。上文已列出適當之分散劑或濕潤劑或 懸浮劑之實例。可能還存在其他賦形劑，例如甜味劑、調 味劑及著色劑。 本發明之醫藥組合物還可能以水包油乳劑之形式存在。 油相可能為植物油或礦物油或該等油之混合物。適合之乳 化劑可能為天然樹膠（如阿拉伯樹膠或黃蓍膠）、天然磷脂 (如頁丑卵磷脂）、由脂肪酸及己糖醇、己糠醇酐獲得之酯 或偏酯（如山梨糖醇酐單油酸酯）及所述偏酯同環氧乙烷之 縮合產物（如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯）。乳劑可能亦 含有甜味劑及調味劑。 甜未』(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖或蔗糖 可用於配製糖漿劑及_。該等劑型還可能含有緩和劑 防腐劑、調味劑及著色劑。醫藥組合物可能以無®之可^ 射水性或油性料液之形式存在。可利料#之分散劑資 濕潤劑及上述懸浮劑，按照已知之方法，配製此懸浮液。 i無菌注射製劑還可能為於可胃腸外投藥之無毒稀釋劑或潭 劑中之無8注射溶液或懸浮液，例如於1，3·丁二醇中之淳 液0可使用之媒劑及溶劑包括波 # μ〆 々 括水、林袼氏液及等滲氣化命 =液^此外’無菌之不揮發油㈣被㈣溶劑或懸浮介 二"此目广可使用溫和之不揮發油，包括合成之甘油 例如油酸。 之氣備中，可使用脂肪酸， 通式I之化合物還能以栓劑 β + d之形式投藥，例如用於華 之直腸投藥。藉由將藥物與適卷 用於樂 心田的、無刺激性的 '在常 121004.doc •201 · 200813054 7為固體而在直腸溫度下為液體之賦形劑混合，可製備該 * 口物在直腸中，它們將融化且釋放藥物。該等材料 包括可可脂及聚乙二醇。 通式I之化合物可在無菌介質中經胃腸外投藥。根據所 使用之媒劑及濃度，藥物可懸浮或溶解於媒劑中。另外， 佐d (如局邛麻醉劑、防腐劑及緩衝劑）亦可溶於媒劑中。 對於眼或其他外部組織（例^^ σ及皮膚）疾病，劑型較佳 f使用局部凝膠、喷霧、軟膏或乳膏劑或检劑，其中活性成 分之總含量為0·075至3〇% w/w，較佳為〇·2至2〇% w/w，更 佳為〇·4至15% w/w。配置軟膏製劑時，可將活性成分加入 石蠟或與水互溶之軟膏基質中。 此外，亦可將活性成分加入水包油之膏基中以製備乳膏 劑。如需要，則膏基之水相可包括至少3〇% w/w之多元 醇，例如丙二醇、13—丁二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘 油、聚乙二醇及其混合物。局部劑型可能需要包含能夠增 ( 強/舌性成分之吸收或滲透能力之化合物，以穿透皮膚或其 他病變區域。此類皮膚穿透增強劑之實例包括二甲亞颯及 相關類似物。本發明之化合物還可藉由透皮裝置投藥。局 部投藥較佳利用儲層及多孔膜類型或固體基質類型之貼片 實現。在該兩種情況下，活性劑經由膜自儲層或微膠囊連 、’、只地輸送至活性劑可滲透之黏著劑中，該黏著劑與受體皮 膚或黏膜接觸。若活性劑為經由皮膚吸收，則受體接受之 為雙控且預先確定流量之活性劑。對於微膠囊，封裝劑亦 能起到膜之作用。透皮貼片之化合物可存在於適當之溶劑 121004.doc -202- 200813054
系統及黏著系統中（如丙烯系乳劑及聚酯貼片）。本發明乳 d之油相可能由已知形式之已知成分組成。油相可能僅包 a種礼化劑’亦可能包含至少一種乳劑與脂肪及/或油 a物較佳包括親水性之乳化劑及親脂性之乳化劑 (作t疋Μ )。更佳同時包括油及脂肪。有或沒有穩定劑 之乳化劑構成所謂之乳化蠟，蠟與油及脂肪構成所謂之乳 化軟β基貝，由此形成乳膏劑之油性分散相。適用於本發 月』型中之乳化劑及乳化穩定劑包括Tween 60、Span 80、 4壤醇硬脂醇混合物、肉豆證醇、單硬脂酸甘油_及十二 、元土瓜酉夂鈉。在選擇適用之油劑或脂肪時，應以對化妝品 特It之要求為依據，因為可能在醫藥乳劑中使用之絕大多 數油劑中之活性化合物之可溶性都很低。因此，乳膏劑較 佳應為稠度適中、不油腻、無污染、可洗滌之產品，以免 自：或其他容器中滲漏。可使用直鏈或支鏈一元或二元烷 ?曰(例如一異己二酸酯、異鯨蠟醇硬脂酸酯、可可脂肪 =丙一 §曰五寇酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬 丁酉曰“才閡酸2-乙基己醋）或支鏈醋之混合物。該等成 分可料使用，亦可根據特性要求結合使用。此外，還可 门熔類月曰，如白色軟石蠟及/或液體石蠟或其他礦 、適口向眼局部投藥之劑型還包括滴眼劑，其中，活性成 ，或懸浮於適當之載劑中，尤其為用於活性成分之水 [^X活性成分於該等劑型中較佳以G.5至20%之濃 又子在，較佳為G.5至跳，更佳為約1.5% w/w。為達至治 121004.doc -203 - 200813054 療目的，本組合發明之活性化合物通常與適合指定投藥途 私之或多種佐劑結合使用。化合物可能與乳糠、蔗糖、 殿粉、鏈燒酸之纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂 酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、明 膠、阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮及/或聚乙 烯醇結合使用，然後製成錠劑或裝入膠囊，以便投藥。該 等膠囊或錠劑可包含受控釋放製劑，以羥丙基甲基纖維素 中活性化合物之分散相提供。胃腸外投藥之製劑，可能為 水性或無水之等滲無菌注射溶液或懸浮液之形式。利用具 有一或多種用於口服投藥之載劑或稀釋劑之無菌粉末或顆 粒’可製備該等溶液或懸浮液。該等化合物可溶於水、聚 乙一醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻 油、苯甲醇、氣化鈉及/或各種緩衝液。在製藥領域，其 他佐劑及投藥方式已廣為人們所熟知。 在上述病況之治療中，有效劑量為約01 mg至約14〇 mg/ 公斤體重/天（大約〇·5 rng至7 g/患者/天）。與載劑材料結合 而形成單一劑型之活性成分之量，將根據治療之主體及具 體之投藥方式而變化。劑量單位形式通常含有約i mg至約 500 mg之活性成分。日劑量可每天分一至四次投予。對於 皮膚病況，可向病變部位施用本發明化合物之局部製劑， 更佳每天二至四次。 不過，應注意的是，具體患者之具體劑量水平將受多種 因素影響，包括所使用之具體化合物之活性、年齡、體 重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑、 121004.doc -204- 200813054 排泄率、藥物組合及接受治療之具體疾病之嚴重程度。 對於向非人動物之投藥，可採取向動物飼料或飲用 2加樂物之方式。配製動物飼料及飲用水組合物，使動物 二過程中接受治療劑量之組合物，此對動物投藥而 錢二”更：：外、，亦可將組合物作為預混合物加入飼料 ^ 中，此亦為一種方便之投藥方式。 、本文件中所有文章及參考文獻(包括專利)之揭示 以全文引用之方式併入本文中。 本發明藉由以下實例進行深人闡釋，但不應解釋為將本 發明之㈣及㈣限制為實財所述之特定反應過程。 所述之起始材料及各種中間產物可自商業來源獲得，並 用市售化合物及/或已知合成方法製備。 一般合成程序 本發明之化合物可使用彳機合成領域内之已知方法製 備。例如，可利用下面所示之液相或固相方法，藉由已知 程序，合成本發明化合物及所有中間產物。下文之流程概 括製備本發明化合物之典型程序。 此外’熟悉、此項技術者可能需要利用習知之保言蔓基來防 止某些官能基發生不希望發生之反應。在所屬領域中，人 們已熟知各種官能基之適宜之保護基以及對特定官能基加 以保護及去保護之適當條件。例如，在"τ· w. & G. M. Wuts, Protecting Groups in 〇rganic SynthesiS) Second Edition，Wiley，New Y〇rk，1991"及其引用之參考文 獻中，描述了許多保護基。 I21004.doc -205 - 200813054 流程1 :
例A
U
(a)—so2ci 鹼 R1 (Τ ο烷基__^ 〇 氫化物，酸
酯水解
w
藉由在適當之溶劑（如二氣甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲 苯、四氫σ夫喃或氣仿）、酸來源（如乙酸、丙酸、甲酸、鹽 酸或三氟乙酸）及氫化物來源（如硼氫化鈉、氰硼氫化鈉、 三乙醯氡基硼氫化物、癸硼烷或二丁基氣化物氫化物複合 物）中，對適當之苯胺及β-酮酯U進行還原胺化，製備化合 物V。反應完成後，可使用驗（如NaHC03、Na2C03或 K2C03之飽和水溶液）抑制過量之氫化物，然後藉由標準萃 取程序處理所產生之溶液或雙相混合物，以分離產物V。 藉由在適當之溶劑（如二氣甲烷、1，2·二氯乙烷、苯、曱 苯、四氫呋喃、氣仿或吡啶）及適當之鹼（如三乙胺、二異 丙基乙胺、ϋ比咬或二曱基胺基σ比唆）中’使化合物V與績醯 121004.doc -206- 200813054 氯起反應，可製備化合物w。然後，濃縮反應混合物，將 殘留物溶解於適當之水溶液萃取溶劑（如乙醚、乙酸乙 酉曰、氣仿或二氯甲烷），並藉由標準萃取程序分離產物w。 藉由標準酸或鹼催化酯水解法或”Pr〇tective Gr()ups in Organic Synthesis' third edition by Greene and Wuts, Wiley interscience，1999”中所述之其他方法，可製備化合物x。 藉由在三氟乙酸酐及三氟乙酸（3:1混合物）中加熱，然後 添加水以及進行標準水處理或藉由”JACS，71，1〇92 (1949)”中所述之反向Friedel-Crafts方法，可將化合物X環 化，製備化合物Y。 藉由多種方法可構建所需之B環，以製備化合物z。使 用醯化劑（如二甲基甲醯胺二甲基縮醛、甲酸乙_或二甲 基乙醯胺二甲基縮醛）處理化合物γ，然後在適當之溶劑 (如乙酸）中用肼進行環化，可製備化合物2，其中，B環為 咄唑基。 在上述流程中，各變數獨立地包含如上定義，其中，p 為保護基。普通熟悉此項技術者可瞭解：上述流程可用於 選擇性地生成單一的非對映體及/或單一的對映體。 藉由”Greene, Theodora W·; Wins，Peter G. M· Protective
Groupsin 〇rganic Synthesis·第 2版（1991)第 473 頁，，中所述 的、與所使用之保護類型相適合之標準方法（使用三甲基 矽碘烷、催化氫化、醇鈉進行處理），可對化合物進行去 保護。 實驗步驟 121004.doc -207- 200813054 ^由已知之反應及官能基轉換，可利用本發明之某些其 他化合物，製備本發明之特定化合物。此類轉換之實例包 括酉旨水解、醯胺形成及還原㈣基化；在下述製備程序 中，對此進行說明。起始材料可購自商業機構或藉由如下 實例所描述之已知方法製備。 下面之實例對本發明中包括之化合物進行了列舉，該等 實例不應視為對本發明範疇之限制。熟悉此項技術者可瞭 解本發明範疇内之類似結構及替代合成路線。 實例 下列合成及生物學實例為對本發明之說明，不能以任何 方式將該等實例理解為對本發明範疇之限制。除非另作說 明，否則所有温度均以攝氏度計。 除非另作說明，否則使用之試劑及溶劑均來自商業供應 商，且未進行進一步純化。薄層層析法係在預塗之〇 25 mm矽膠板（E. Merck，矽膠60，F254)上進行。使用紫外線 照明或磷鉬酸、茚三酮或其他常用染色試劑染色，以進行 顯像。使用Biotage Flash 40系統及預先裝入之矽膠管柱或 人工充填之管柱（E· Merck矽膠60，230-400目），進行快速 層析。在Varian Prepstar高效液相層析儀上，進行初步 HPLC 層析。在 Varian Gemini 300 MHz分光計或 Bruker Avance 300 MHz分光計上，記錄4 NMR譜。以ppm (δ)為 單位報告化學位移，並使用未氘化之溶劑共振作為内標校 準化學位移。在連接至Agilent系列1100 HPLC之Agilent系 列1100質譜儀上，記錄質譜。 121004.doc -208- 200813054 於下面之實例中，下列縮寫之含義如下。若沒有對縮寫 進行定義，則具有公認之含義。 BSA = :牛血清白蛋白 DBU = 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 DCE = :1，2-二氯乙烷 DEAD = :偶氮二甲酸二乙酯 DMAP = :4-二甲基胺基吡啶 DME = :1，2-二甲氧基乙烷 " DMF = :二甲基曱醯胺 DMF-DMA = :N，N-二曱基甲醯胺二甲基縮醛 DMSO = :二甲亞礙 DPPA = :二苯基填醯基疊氮化物 EDTA = :乙二胺四乙酸 EtOAc 二 :乙酸乙酯 EtOH = :乙醇 Et3N = :三乙胺 c HBSS = =Hank平衡鹽溶液 HEPES = =4-(2-^乙基）-1·略唤乙石黃酸 HOAc 二 =乙酸 HPLC = =高效液相層析法 i-PrOH = =異丙醇 LC/MS = =液相層析/質譜法 MTBE = =曱基第三丁基朗1 PBS = =磷酸鹽缓衝鹽水 121004.doc -209- 200813054 PBS++ =含鈣及鎂之PBS Rf =保留因子（物質經過之距離與溶劑前沿經過 之距離之比值） Rt =保留時間 SEM =2-(三甲碎烧基）乙氧基曱基 TFA =三氟乙酸 THF = 四氮ϋ夫喃 TLC =薄層層析 f ' HPLC程序範例 採用多種分析方法進行HPLC/MS分析，測定化合物純 度： 方法 1=20% [B]:80% [A]至 70% [Β]:30% [A]梯度（1.75 分 鐘内），然後保持在2 mL/分鐘，其中，[Α] = 0·1%三氟乙酸 (在水中）；[Β] = 0·1%三氟乙酸（在乙腈中）。35°C下，在3微 米填料之Phenomenex Luna C18 (2) 4.6-mm X 30_cm管柱 上，於210 nm處檢測。 方法 2 = 50% [B]:50% [A]至 95% [B]:5% [A]梯度（2.5 分鐘 内），然後保持在2 mL/分鐘，其中，[Α] = 0·1%三氟乙酸（在 水中）；[Β] = 0·1%三氟乙酸（在乙腈中）。35°C下，在3微米 填料之Phenomenex Luna C18 (2) 4.6-mm X 30-cm管柱上， 於210 nm處檢測。 方法 3 = 5% [B]:95% [A]至 20% [Β]··80% [A]梯度（2.5 分鐘 内），然後保持在2 mL/分鐘，其中，[Α] = 0·1%三氟乙酸（在 水中）；[Β] = 0·1%三氟乙酸（在乙腈中）。35°C下，在3微米 121004.doc -210- 200813054 填料之 Phenomenex Luna C1 8 (2) 4.6-mm X 30-cm管柱上， 於2 1 0 nm處檢測。 方法 4=20% [B]:80% [A]至 70% [B]:30% [A]梯度（2.33 分 鐘内），然後保持在1.5 mL/分鐘，其中，[Α] = 0·1%三氟乙 酸（在水中）；[Β] = 0·1%三氟乙酸（在乙腈中）。35°C下，在3 微米填料之 Phenomenex Luna C 1 8 (2) 4.6-mm X 30-cm管柱 上，於210 nm處檢測。 方法 5=50% [B]:50% [A]至 95% [B]:5% [A]梯度（3.33 分鐘 内），然後保持在1.5 mL/分鐘，其中，[Α] = 0·1%三氟乙酸 (在水中）；[Β] = 0·1%三氟乙酸（在乙腈中）。35°C下，在3微 米填料之Phenomenex Luna C18 (2) 4_6-mm X 30_cm管柱 上，於210 nm處檢測。 方法 6 = 5% [B]:95% [A]至 20% [B]:80% [A]梯度（3.33 分鐘 内），然後保持在1.5 mL/分鐘，其中，[Α] = 0·1%三氟乙酸 (在水中）；[Β] = 0·1%三氟乙酸（在乙腈中）。35°C下，在3微 米填料之Phenomenex Luna C18 (2) 4.6-mm X 30-cm管柱 上，於210 nm處檢測。 方法 7=20% [B]:80% [A]至 70% [B]:30% [A]梯度（10.0 分 鐘内），然後保持在1_5 mL/分鐘，其中，[Α] = 0·1%三氟乙 酸（在水中）；[Β] = 0·1%三氟乙酸（在乙腈中）。35°C下，在3 微米填料之Phenomenex Luna C18 (2) 4.6-mm X 3_cm管柱 上，於2 10 nm處檢測。 方法 8=10% [B]:90% [A]至 40% [B]:60% [A]梯度（10.0 分 鐘内），然後保持在1.5 mL/分鐘，其中，[Α] = 0·1%三氟乙 121004.doc -211 - 200813054 酸（在水中）；[Β] = 0·1%三氟乙酸（在乙腈中）。35°C下，在3 微米填料之Phenomenex Luna C18 (2) 4.6-mm X 3-cm管柱 上，於210 nm處檢測。 方法 9=23% [B]:77% [A]至 30% [B]:70% [A]梯度（15.0 分 鐘内），然後保持在1.0 mL/分鐘，其中，[A] = 0_1°/〇三氟乙 酸（在水中）；[Β] = 0·1%三氟乙酸（在乙腈中）。30°C下，在5 微米填料之Zorbex SB-苯基 C18 2.1-mm X 5-cm管柱上， 於21 0 nm處檢測。 方法10 = 5% [A]:95% [B]等度，1.0 mL/分鐘，其中， [A]=異丙醇；[B]=己烷。環境溫度下，在10微米填料之 Chiral Technologies AD 管柱（4.6x250 mm)上，於 220 nm處 檢測。 方法 11 = 10% [Α]:90% [B]等度，1.0 mL/分鐘，其中， [A]=乙醇；[B]=己烷。環境溫度下，在10微米填料之 Chiral Technologies AD管柱（4.6x250 mm)上，於 220 nm處 檢測。 方法 12 = 10% [A]:90% [B]等度，0.8 mL/分鐘，其中， [A]=乙醇；[B]=己烷。環境溫度下，在5微米填料之Chiral Technologies ΙΑ管柱（4.6x250 mm)上，於 220 nm處檢測。 方法 13 = 10% [A]:90% [B]等度，1.0 mL/分鐘，其中， [A]=異丙醇；[B]=己烷。環境溫度下，在5微米填料之 Chiral Technologies ΙΑ管柱（4.6x250 mm)上，於 220 nm處 檢測。 方法 14 = 10% [A]:90% [B]等度，1_0 mL/分鐘，其中， 121004.doc -212- 200813054 [A]=異丙醇；[B]=己烷。環境溫度下，在5微米填料之 Chiral Technologies IB 管柱（4.6x250 mm)上，於 220 nm處 檢測。 方法 15=10% [Α]··90% [B]等度，1.0 mL/分鐘，其中， [A]=乙醇；[B]=己烷。環境溫度下，在10微米填料之 Chiral Technologies OD管柱（4.6x250 mm)上，於 220 nm處 檢測。 方法 16 = 10% [A]:90% [B]等度，1.0 mL/分鐘，其中， [A]=異丙醇；[B]=己烷。環境溫度下，在10微米填料之 Chiral Technologies OD管柱（4.6x250 mm)上，於 220 nm處 檢測。 方法 17=15% [A]:85% [B]等度，1.0 mL/分鐘，其中， [A]=乙醇；[B]=己烷。環境溫度下，在10微米填料之 Chiral Technologies OD 管柱（4.6x250 mm)上，於 220 nm處 檢測。 方法 18 = 5% [Α]··95% [B]等度，55 mL/分鐘，其中，[A] = 異丙醇；[B]=己烷。環境溫度下，在20微米填料之Chiral Technologies AD 管柱（5x5 0 cm)上，於 220 nm處檢測。 方法 19=10% [Α]··90% [B]等度，0.8 mL/分鐘，其中， [A]=乙醇；[B]=己烷。環境溫度下，在10微米填料之 Chiral Technologies IB 管柱（4.6x250 mm)上，於 220 nm處 檢測。 方法 20=10% [Α]··90% [B]等度，1.0 mL/分鐘，其中， [A]=乙醇；[B]=己烷；環境温度下，在5微米填料之Chiral 121004.doc -213 - 200813054
Technologies OD-Η 管柱（4.6x250 mm)上，於 220 nm處檢 測。 方法 21=20% [A]:80% [B]等度，1.0 mL/分鐘，其中， [A]=乙醇；[B]=己烷。環境溫度下，在10微米填料之 Chiral Technologies OD 管柱（4.6x250 mm)上，於 220 nm處 檢測。 方法 22=20% [A]:80% [B]等度，1.0 mL/分鐘，其中， [A]=異丙醇；[B]=己烷。環境溫度下，在10微米填料之 Chiral Technologies OD 管柱（4.6x250 mm)上，於 220 nm處 檢測。 實例1 5-[(4-氣苯基）磺醯基】-4,5-二氫-1H-啦唑幷[4,3-c]喹啉 ⑺0
3-(苯胺基）丙酸（2)。 向NaOH之10°/。水溶液（120 mL)中，添加3·苯胺基丙腈 121004.doc -214- 200813054 (1)(10.3 g，10.7 mmol)。回流加熱懸浮液6小時，將獲得之 均質溶液冷卻至室溫，攪拌隔夜。用乙醚（3x5〇 mL)洗滌 >谷液’然後’用 >辰鹽酸將水相之pH值調節至3左右。用
EtOAc (4x100 mL)萃取水相，然後用水（1χ5〇 mL)、鹽水 (1x50 mL)洗滌結合之有機相，經乾燥（MgS〇4)、過濾、濃 縮生成（2)(11.6 g，100〇/〇)(褐色固體）。NMR (CDC13) δ 7·20 (2Η，t，J=8.2 Ηζ)，6.77 (1Η，t，J=8.8 Ηζ)，6·69 (2Η，d， J=7.7 Hz)，3.46，（2H，t，J=6.6 Hz)，2.67 (2H，t，J=6.6 Hz); 13C NMR (CDC13) δ 178.5, 147.1，129.4, 118.5, 113.6, 39.4, 33.5; MS m/z :166 (M+H)、 3-(4-氯-N-苯基苯磺醯胺基）丙酸（4)。 〇°C下，向（2)(2.0 g，12·3 mmol)於吡啶（70 mL)中之溶 液’分批添加4 -氣本增酿氣（3) (2·6 g，12.3 mmol)。使反應 糸統溫至室溫’然後擾拌3小時。濃縮反應混合物，殘留 物溶解於EtOAc (100 mL)中。用 IN HC1 (5x100 mL)、水 (1x100 mL)、鹽水（1x50 mL)洗滌有機相，然後經乾燥 (MgS04)、過濾、濃縮生成（4) (3.2 g，77%)(棕褐色固體）。 屯 NMR (CDC13) δ 7.58-7.54 (2H，m)，7·48·7·45 (2H，m)， 7.38-7.36 (3Η，m)，7·08-7_06 (2Η，m)，3.39 (2Η，t，J=7.5 Hz)，2.64 (2H，t，J=7.2 Hz) ; MS m/z 340 (M+H)+。 1-(4-氣苯基磺醯基）-2,3-二氫喹啉-4(1H)_酮（5)。 將三氣乙酸（5 mL)及三氟乙酸if (2 mL)添加至（4) (1 ·64 g，4.83 mmol)中。回流加熱均質溶液3.5小時，冷卻後倒入 冰水内，使用EtOAc (1x50 mL，2x10 mL)萃取產物。用水 121004.doc -215- 200813054 (1x20 mL)、飽和 NaHC03 水溶液（5x50 mL)、鹽水（ΙχίΟ mL)洗滌結合之有機相，然後經乾燥（MgS04)、過濾、濃 縮生成（5) (1.48 g，95%)(棕褐色固體）。TLC : Rf=0.30(3:l 己烷/EtOAc，矽膠）。4 NMR (CDC13) δ 7.98 (1H，dd， J=7.7，1·6 Ηζ)，7·86 (1H，d，J=8.2 Hz)，7.65-7.61 (3H，m)， 7·45_7·42 (2H，m)，7.31 (1H, d，J=8.2 Hz)，4.27 (2H，t， J=6.6 Hz)，2·48 (2H，t5 J=6.6 Hz); MS m/z 322 (M+H)+。 5-(4-氣苯基磺醯基）-4,5_二氫-ΙΗ-啦唑幷[4,3-c】喹啉（7)。 向（5) (151 mg，0.470 mmol)之 DMF (800 μΙ〇 溶液中，添 加'一甲基甲酿胺一甲基縮酸（62 pL，0.470 mmol)。於11 〇〇C 下，加熱反應系統4小時，然後冷卻至室溫，置放隔夜。 對反應w合物之HPLC/MS分析證實，存在化合物（6)， (M+H)+=377，無剩餘之（5)。於氮氣流下移除揮發物，並 在下一步反應中，直接使用粗產物。向粗製之（6) (177 mg， 0.470 mmol)之EtOH/冰醋酸溶液（25:1，2 mL)中添加水合肼 (73 μ。2.34 mmol)。室溫下攪拌反應混合物隔夜，濃縮後 將殘留物溶解於EtOAc (10 mL)中。用飽和NaHC03水溶液 (3x20 mL)、鹽水（ΐχίο mL)洗滌有機相，經MgS〇4乾燥， 然後過濾並濃縮。藉由逆相HPLC純化粗產物，獲得（7)(26 mg，自（5)計算為 12%)(黃色 TFA鹽）。TLC:Rf= 0.35(1:1 己 烷/EtOAc，矽膠）。NMR (DMSO-d6) δ 7.68-7.62 (2H， m)，7.46-7.41 (3Η，m)，7.32 (2Η，d，J=8.2 Ηζ)，7.16 (2Η，d， J=8.8 Hz), 4.93 (2H3 s); 13C NMR (DMSO-d6) δ 138.9, 137·1，135.0，129·6，129.5，129.3，128.9，128.6，123.3, 121004.doc -216- 200813054 112.3, 44.2; MS m/z 346 (M+H)、 實例2 5-[(4-氣苯基）磺醯基】-8-氟-4,5-二氫_2H-e比唑幷[4,3-c]喹 啉（14)。
3-(4·氟苯胺基）丙酸（10)。 將丙烯腈（7.89 mL，120 mmol)添加至4-氟苯胺（8) (11.1 g，100 mmol)及H20 (80 mL)中。加熱雙相混合物至回流， 攪拌隔夜。冷卻反應混合物至室溫。反應混合物之 HPLC/MS分析證實，存在化合物（9)，（Μ+Η)+=165·1。將 NaOH (12 g，300 mmol)添加至反應混合物，加熱反應系 統，回流1.5小時。對反應混合物之HPLC/MS分析證實， 存在化合物（10)，無剩餘之（9)。冷卻反應系統至室溫，並 用乙醚（3x50 mL)萃取。用3 N HC1水溶液調節pH值至3左 右，然後用EtOAc (2x50 mL)萃取水層。用1 N NaOH將水 層pH值調節至5，並用EtOAc (1x100 mL)萃取。將結合之 121004.doc •217- 200813054 有機萃取物經MgS04乾燥，經過濾、濃縮生成（ι〇)(褐色固 體）（16 g，87.6 mmol，87%) MS m/z 184.1 (M+H)+。 3-(4-氣-N-(4-氟苯基）苯續醯胺基）丙酸（n)。 於室溫快速攪拌之條件下，向（10) (15.19 g，83 mmol)之 。比啶（0·5 M，166 mL)溶液添加4-氣苯磺醯氣（3) (17.5 g，83 mmol)。30分鐘後，移除吡啶，將殘留物溶解於EtOAc 内，並用水（5x50 mL)、鹽水（2x50 mL)及 1 M HC1 (3x50 mL)洗滌。將有機相乾燥（MgS〇4)、過濾、濃縮，以生成 (11)(棕褐色固體）（22.2 g，62·3 mmol，75%)。MS m/z 357.9 (M+H)+，379.9 (M+Na)+。 1-(4-氣苯基橫醢基）-6 -氟-2，3·二氫啥琳- 4(1 H)-嗣（12)。 將三氟乙酸（10 mL)及三氟乙酸酐（3.2 mL)添加至（11) (3.3 g，9.2 mmol)中。將均質溶液加熱至80°C，歷時6小 時，然後冷卻並倒在冰水内。用EtOAc萃取產物。用飽和 之NaHC〇3水溶液（3x25 mL)洗滌有機相並濃縮。用乙醚濕 磨殘留物，然後用EtOAc進行層析分離，獲得（12) (〇.8 g， 26%)。MS m/z 339.9 (M+H)+ 〇 5-(4-氣苯基續醯基）-8-氟_4,5_二氫-111-111比嗤幷[4,3-(!】啥琳 (14” 將二甲基甲醯胺二甲基縮醛（2 mL)添加至（12) (454 mg， 1.34 mmol)中。於103°C下，加熱反應系統20分鐘，然後冷 卻至室溫。對反應混合物之HPLC/MS分析證實，存在化合 物（13)，（Μ+Η)+=3 94·9，無剩餘之（12)。移除揮發物，於 下一步反應中，直接使用粗產物。向粗製（13) (1.34 mmol) 121004.doc -218- 200813054
之HOAc溶液（4 mL)添加水合肼（78队，〖61 mm〇1)。將反 應混合物加熱至95 °C歷時1小時。移除溶劑，使用i:丨己烷 /EtOAc對殘留物進行層析分離，獲得（14) (432 mg，89%)。 MS m/z 364 (M+H)+。4 NMR (CD3OD) δ 7.77-7.74 (dd， J=8.9, 5·0 Ηζ，1Η)，7·40 (s，1Η)，7.36-7.33 (dd，J=8.8, 3·0 Hz，1H)，7.20-7.14 (m，5H)，4.95 (s，2H); 13C NMR (CD3OD) δ 163.6，160.3，138.8, 136.0，130.8, 130.7, 128.6, 128.1，114.6, 114.3, 112.2, 108.7, 108.4, 43·0。 實例3 5_[(4_氣苯基）磺醯基卜7-氟_4,5_二氫-2Η-吡唑幷喹 啉（23)及 5-[(4-氣苯基）磺醯基卜9-氟-4,5-二氫-211-吡唑幷[4,34】喹 啉（24)。
丙烯酸乙酯， H0Ac X7 —^ 15
吡淀
DMF-DMA, DMF 110°C Η2ΝΝΗ2. HOAc, EtOH
20 F Ο
22 F Ο /N
F HN 〜N 121004.doc -219· 200813054 3-(3-氟苯胺基）丙酸乙酯（16)。 回流加熱3-氣苯胺（15) (10 g，90 mmol)、丙烯酸乙酉旨 (9.9 g，10.8 mL，95 mmol)及 HOAc (400 pL)之混合物，歷 時1 7小時。冷卻至室溫後，對混合物進行蒸餾（於0.25托 (丁〇1^下，沸點（1^)120-13 0°〇，獲得（16)12.3 5§(65%)。 3-(4-氣(3-氟苯基）苯績醯胺基）丙酸乙酿（17)。 將3-(3，-氟苯胺基）丙酸乙酯（16) (12.3 g，58.2 mmol)溶解 於吼啶（125 mL)中，並於冰浴内冷卻。經30分鐘，逐份添 Γ'， . 加4-氣苯石黃醯氯（3) (13.5 g，64 mmol)。在冰浴中，授拌混 合物1小時，然後加熱至室溫，歷時1小時。真空移除揮發 物’用水（200 mL)稀釋殘留物，然後用EtOAe (2x200 mL) 萃取。用1 N HC1水溶液（2x100)洗滌結合之有機萃取物， 然後進行乾燥（NaJO4)、過濾、真空蒸發，以生成23.2 g 之（17)(定量）。 3-(4-氣-N-(3-氟苯基）苯磺醯胺基）丙酸（18)。 將乙酯（17) (23.2 g，58 mmol)溶解於 MeOH (200 mL) 内’並滴加氫氧化鉀（4.10 g，73 mmol)水溶液（75 mL)。然 後，將混合物攪拌1小時，直至TLC分析表明起始材料已 被消耗掉。真空濃縮混合物，用水（200 mL)稀釋，然後用 6 N HC1水溶液酸化。用EtOAe (2x200 mL)萃取混合物， 用水（2xl〇〇 mL)洗滌結合之有機萃取物，然後乾燥 (NaJ〇4)、過滤、真空濃縮，以提供（18)之殘留物。將殘 留物自EtOAe/己烷中再結晶，以獲得兩小塊晶體（2 35 g， L21 g);將剩餘之母液真空濃縮，以提供殘留物（16 g)， 121004.doc -220- 200813054 該殘留物將帶至下一步。 1-(4-氣苯基磺醯基氟-2,3_二氫喹啉 -4(1H)-酮（19)及 1-(4-氣苯基磺醯基氟-2,3_二氫喹啉_4(111)_酮（2〇)。 將羧酸（18) (16 g)溶解於三氟乙酸（75㈤“内，並使用三 氟乙酸酐(30 mL)處理。將混合物回流加熱3小時，之後冷 部至室溫。真空移除揮發物，以獲得在兩個較早之反應中 結合之殘留物’藉由矽膠層析純化（兩次，洗淨之4:1己烷/
EtOAc)，以獲得（19) (5.5 g)及（2〇) (ι·〇5 g)。 5·(4·氣本基確醯基）-7-氟_4,5_二氫比嗤幷[4,3-c]啥琳 (23” 將二甲基甲醯胺二甲基縮醛（2 mL)添加至（19) (518 mg， 1·53 mmol)中。於l〇3°C下，加熱反應系統20分鐘，然後冷 卻至室溫。對反應混合物之HPLC/MS分析證實，存在化合 物（21)，（M+H)+=394·9，無剩餘之（ip)。移除揮發物，於 下一步反應中，直接使用粗產物。向粗製（21) (1.53 mmol) 之乙酸溶液（4 mL)中，添加水合肼（74 μί，1·53 mmol)。將 反應混合物加熱至95°C (歷時1小時）。移除溶劑，利用 HPLC對殘留物進行層析分離，獲得（23) (272 mg，0.75 mmol) ° MS m/z 363.9 (M+H)+ 〇 !H NMR (CD3OD) δ 7.68-7.63 (dd，J=8.6, 6.2 Hz，1H)，7.53-7.49 (dd，J=l〇.l，2.6 Hz， 1H)，7.38 (s，1H)，7.22-7.14 (m，5H)，4.96 (s，2H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 163.4，160.2，139.0，136.6，136.4.8，136.2, 128.5， 128.2， 123.7， 123.6， 115.7， 115.4， 114.8， 114.5, 43.1。 121004.doc -221 - 200813054 5-(4-氣苯基續醯基）-9-氟-4,5-二氫-1H-吡唑幷[4,3-c】喹琳 (24) 〇 將二甲基曱醯胺二甲基縮酸:（2 mL)添加至（20) (530 mg， 1.56 mmol)中。於103°C下，加熱反應系統20分鐘，然後冷 卻至室溫。對反應混合物之HPLC/MS分析證實，存在化合 物（22)，（M+H)+=394·9，無剩餘之（2〇)。移除揮發物，於 下一步反應中，直接使用粗產物。向粗製(156 mm〇1) 之乙酉夂/谷液（4 mL)中’添加水合肼（76 pL，1.56 mmol)。將 反應混合物加熱至9 5 °C (歷時1小時）。移除溶劑，利用 HPLC對殘留物進行層析分離，獲得（24) (253 mg，45%)。 MS m/z 364.0 (M+H)+。NMR (CD3OD) δ 7.64-7.61 (d， J=7.7 Hz，1H)，7.47-7.39 (m，2H)，7.24-7.19 (m，5H)，4·96 (s，2H)， C NMR (CD3〇D) δ 159.2，155.9，139.0，136.2, 128.5，128.3，128.2，127.7，124.5，124.4，114.8，114.5, 112.7, 43·0 。 實例4 5-(4-氯苯基磺醯基）：4_甲基-4,5_二氫-2Η_吡唑幷[4,3<]喹 啉（31) 〇 121004.doc -222· 200813054
苯胺基）丁酸第三丁酯（26)。 向苯胺（2.52 g，27.1 mmol)之 1，2-二氯乙烧溶液（100 mL) 添加乙醯乙酸第三丁酯（25) (4.49 mL，27.1 mmol)及冰醋酸 (2.0 mL，35.2 mmol)。逐份添加三乙醯氧基删氫化納（8.60 g，40.6 mmol)，室溫下擾拌反應物隔夜。緩慢添加飽和 NaHC03水溶液（200 mL)，充分攪拌雙相溶液45分鐘。使 用二氯乙烷（1x30 mL)萃取水溶液，用鹽水（1x20 mL)洗滌 結合之有機部分，經乾燥（MgS04)、過濾、濃縮產生 (26)(5.2 g，81%)(油質，靜置時凝固）。MS m/z 236.2 (M+H)+。 3-(4-氣·Ν-苯基苯磺醯胺基）丁酸第三丁酯（27)。 於 0°C下，向（26) (2.34 g，9.94 mmol)於吡啶（25 mL)中之 溶液，分批添加4-氯苯績氣（3) (6.29 g，29.8 mmol)。使 反應物溫至室溫，然後在70°C下加熱5小時，冷卻，並在 室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，將殘留物溶解於 EtOAc (150 mL)中。使用冷的 1 N HC1 (5x100 mL)、水 121004.doc -223 - 200813054 (1x50 mL)、飽和 NaHC03 水溶液（3x50 mL)、鹽水（ΐχ2〇 mL)洗滌有機相，經乾燥（MgS〇4)、過濾後，濃縮為油。 4 NMR顯示有未反應之4_氯苯磺醯氣存在，因此將產物 溶解於"比啶（25 mL)中，然後添加二曱胺基丙胺（35 mL)， 攪拌所產生之溶液並隔夜。濃縮反應混合物，將殘留物溶 解於 EtOAc (150 mL)中，用冷的 1 N HC1 (6x60 mL)、水 (1x50 mL)、飽和 NaHC03 水溶液（3x60 mL)、鹽水（1x20 mL)洗滌，然後經乾燥（MgS04)、過濾、濃縮，產生（27) (3·7 g，91%)(淡黃色油）。MS m/z :432.1 (M+Na)+。 3-(4-氣-N-苯基苯磺醯胺基）丁酸（28)。 於 〇°C 下，向（27) (3.35 g，8.17 mmol)之 CH2C12 (15 mL) 溶液添加TFA (45 mL)。使反應混合物溫至室溫。攪拌72 小時之後，將反應混合物濃縮，產生（28) (2.63 g，91%)(淡 黃色油，靜置時凝固）。MS m/z 354.1 (M+H)+。 5-(4-氣苯基磺醯基）_4_甲基-4,5-二氫_1Η·吼唑幷[4,3-c】喹 啉（31) 〇 向（28) (1.02 g，2·89 mmol)之 TFA (3 mL)溶液中添加三氟 乙酸酐（1.2 mL, 8.8 mmol)。於8(TC下，加熱反應混合物一 小時，然後冷卻並倒在碎冰上。使用EtOAc (3x15 mL)萃 取產物，然後用水（1x20 mL)、飽和NaHC03水溶液（3x40 mL)、鹽水（1x20 mL)洗滌結合之有機部分，經乾燥 (MgS04)、過濾後濃縮為發黏之黃色固體。用6:1己烷/ EtOAc溶離進行快速層析來純化粗產物，產生不純之（29) (351 mg)(淡黃色泡沫）。MS m/z :336.1 (M+H)+。 121004.doc -224- 200813054 於 100C 下’加熱（29) (263 mg，〇·782 mmol)之二甲基甲 醯胺二甲基縮醛（1.5 mL)溶液3小時。對反應混合物進行 HPLC/MS分析，證實無剩餘之起始材料後，將反應物冷卻 至室溫。進行濃縮’於下一步反應中，直接使用粗產物 (30)。向（30) (306 mg，0.782 mmol)之 EtOH/冰醋酸溶液 (25:1 v/v，2 mL)中，添加水合肼（189 pL，3.91 mmol) 〇 於 室溫下攪拌反應混合物隔夜，濃縮後將殘留物溶解於 EtOAc (10 mL)中。用飽和NaHC03水溶液（3x20 mL)、鹽水 (1x10 mL)洗務有機相，然後經MgS04乾燥，並過濾、濃縮 為半固態。用10:1己烷/EtOAc及2:1己烷/EtOAc溶離進行快 速層析，純化粗產物，產生（31)(淡金色固體）。MS m/z 360·0 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 7·82 (1H，dd)，7.66 (1H， dd)，7.44-7.33 (2H，m)，7,21 (1H，s)5 7.12-7.02 (4H，m)5 5.62 (1H，q)，1.30 (3H，d); 13C NMR (CDCl3)j 138.9, 136.0，132.4，129.8，128.6，128.4，128.3，127.8，124.8, 122.4, 118.0, 49.8, 23.1。 實例5 1-(4-氣苯基磺醯基）_7-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫喹啉-4(1H)-酮（35)及 1-(4_氣苯基磺醯基）-5-甲氧基-2-甲基-2,3-二氩喹啉-4(1H)-8¾ (36) 〇 121004.doc -225 - 200813054
NaBH(OAc)3> HOAc, DCE
間甲氧基苯胺，MeQ
TFA, TFAA 80 eC 3-(3-甲氧基苯胺基）丁酸第三丁酯（32)。 向間甲氧基苯胺（1·〇〇 g，8.12 mmol)之 CH2C12 (10 mL)溶 液中添加乙醯乙酸第三丁酯（25) (1.28 g，8.12 mmol)，然 後添加HOAc (0.47 mL，8.12 mmol)。攪拌反應混合物45分 鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（2.41 g，11.3 mmol)，室溫 下攪拌反應混合物隔夜。緩慢添加飽和之NaHC03水溶 液，中止反應混合物之反應。將兩層分離。用CH2C12 (10 mL)萃取水溶液。用飽和之NaCl水溶液洗滌結合之有機 層，經MgS04乾燥、過濾並濃縮。藉由快速層析（己烷中 之20% EtOAc)純化所產生之殘留物，獲得（32) (1.09 g， 51%) MS m/z 266.1 (M+H)+。 3- (4-氱-N-(3-甲氧基苯基）苯磺醯胺基）丁酸第三丁酯（33)。 向（32) (1.00 g，3.76 111111〇1)於°比唆（10 mL)中之溶液添加 4- 氯苯磺醯氯（3) (0.79 g，3.76 mmol)。在室溫下，攪拌反 應混合物隔夜。濃縮反應混合物，並將所產生之殘留物溶 解於CH2C12 (15 mL)中。用水（10 mL)及飽和NaCl水溶液 121004.doc -226- 200813054 (10 mL)洗滌結合之有機相，然後經MgS04乾燥、過濾並濃 縮。藉由快速層析（己烷中之20% EtOAc)純化所產生之殘 留物，獲得 ί，33) (1.32 g，80%) MS m/z 462.1 (M+Na)+。 3-(4-氣-N-(3-曱氧基苯基）苯項醯胺基）丁酸（34)。 向（33) (1.25 g，2.86 mmol)之 CH2C12 (10 mL)溶液中，添 加TFA (10 mL)。於室溫下，攪拌反應混合物隔夜，然後 濃縮。將產生之殘留物溶解於CH2C12 (10 mL)中，並用水 (5 mL)洗滌。用MgSCU乾燥有機層，過濾並濃縮，獲得 (34) (0.93 g，85%)(靜置時將凝固）。MS m/z 384.1 (M+H)+。 1-(4-氣苯基績酿基）-7-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫哮琳-4(1H)_ 酮（35)及 1_(4_氣苯基磺醯基）-5_甲氧基-2_甲基-2,3-二氫喹啉-4(1H)-酮（36)。 向（34) (0.93 g，2.43 mmol)之三氟乙酸（5 mL)溶液中添加 三氟乙酸酐（2 mL)。將反應混合物加熱至80°C歷時3小時， 然後冷卻至室溫。將反應混合物倒在水及碎冰中。用 EtOAc (3x15 mL)萃取產物。用飽和之 NaHC03 (3x15 mL) 水溶液、飽和之NaCl (15 mL)水溶液洗滌結合之有機層， 經MgS04乾燥，過濾並濃縮。藉由快速層析（己烷中之20% EtOAc)純化產生之殘留物，生成兩種區位異構體（35)
(0.66 g，69%) MS m/z 366.0 (M+H)+及（36) (0.06 g，6%) MS m/z 366.0 (M+H)+ o 實例6 121004.doc -227 - 200813054 5-(4-氣苯基磺醯基）_7-曱氧基_心甲基_4,5_二氫·2Η_β比唑幷 [4,3-c]喹啉（38)。
5-(4-氣苯基磺醯基）_7_甲氧基_4_甲基_4,5_二氮_2Η_σ比唑幷 [4,3-c】喹啉（38)。 向（35) (0.25 g，0.68 mmol)添加二甲基甲醯胺二甲基縮 醛（5 mL)。將反應混合物加熱至i 〇〇它歷時3小時，然後冷 部至室溫’農縮。於下一步反應中，未經純化而使用產生 之粗製（37)殘留物。向（37)2Me〇H (5 mL)溶液中 ，添加
HOAc (0.12 mL，2.05 mm〇i)，然後添加無水肼（〇〇6 g， 2·05 mmol)。室溫下，攪拌反應混合物隔夜，然後濃縮。 將產生之殘留物溶於EtOAc (15 mL)中，用飽和NaHC03水 溶液（10 mL)及飽和NaCl水溶液（1〇 mL)洗滌。用MgS04乾 燥有機層，並過濾及濃縮。藉由快速層析（己烷中之3〇〇/0 EtOAc)純化產生之殘留物，生成（38) (0.16 g，61%)。4 NMR (CDC13) δ 7.55 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.39 (d，J=2.5 Hz， 1H)，7.16 (m，3H)，7.03 (d，J=8.7 Hz，2H)，6.91 (dd，J=8.5, 2·5 Hz，1H)，5.60 (q，J=6.9 Hz，1H)，3.91 (s，3H)，1.32 (d5 J=6.9 Hz，3H) ; 13C NMR (CDC13) δ 159.7，139.0，136.1， 133.9，128.5，128.3，123.3，117.7，116.9，114.6，114.4, 60.5, 55.7, 50.1，23.2, 14.2; MS m/z 389·0 (M+H)+ 〇 121004.doc -228· 200813054 實例7 5-(4-氣苯基磺醯基）-9-甲氧基-4-甲基-4,5-二氫-2Η-ΰ比唑幷 [4,3-c]喹啉（40)。
5-(4-氣苯基磺醯基）-9-甲氧基-4-甲基-4,5-二氫-211-。比唑幷 [4,3_c]嗜淋（40)。 向（36) (0.06 g，0.15 mmol)添加二甲基甲醯胺二甲基縮 酸（2 mL)。將反應混合物加熱至1 〇〇°c歷時3小時，然後冷 卻至室溫，濃縮。於下一步反應中，未經純化而使用產生 之粗製（39)殘留物。向（39)之MeOH (2 mL)溶液中，添加 HOAc (0.02 mL，0.45 mmol)，然後添加無水肼（〇·〇2 g， 0.45 mmol)。於室溫下，攪拌反應混合物隔夜，然後濃 縮。將產生之殘留物溶於EtOAc (15 mL)中，用飽和 NaHC03水溶液（10 mL)及飽和NaCl水溶液（10 mL)洗滌。 用MgSCU乾燥有機層，並進行過濾及濃縮。藉由快速層析 (己烷中之30% EtOAc)純化產生之殘留物，生成（40) (〇.〇3 g，59%)。巾 NMR (CDC13) δ 7.52 (dd，J，8_1，0.8 Hz，1H)， 7.36 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.28 (s，1H)，7.17 (m，4Η)5 6·92 (dd，J=8.3，0.5 Hz，1H)，5.68 (q，J=6.9 Hz，1H)，3.96 (s， 3H)，1.28 (d，J=6.9 Hz，3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 154.4，139.0，136.1，134.0，132.7，129.5，128.7，122 3 121004.doc -229- 200813054 117.5，111.3，109.5，60.5，56.1，50.5，23·0，14·3 ; MS m/z 390.0 (Μ+Η)+。 實例8 5-[(4_氣苯基）磺醯基卜3_甲基_4,5_二氫吡唑幷[4,3-c】 喹啉（42)。
氣苯基磺醯基）-3_甲基_4,5_二氫吡唑幷[4,3-c]喹 啉（42) 〇 將酮（5) (357 mg，l.li mm〇i)加熱溶解於純的N，N-二甲 基乙醯胺二甲基縮醛（1·63 mL，ll u mm〇1)中，於1〇3^ 下’在氮氣下攪拌30分鐘。將琥珀色溶液冷卻至室溫，隨 後藉由旋轉蒸發乾燥，獲得化合物（41) MS(ES) m/z 391.0 (M+H)、 向中間產物（41) (156 mg，〇·4 mmol)及冰醋酸（8 mL)之懸 浮液添加水合肼（82.4 μ、1·〇 mmol)。於氮氣下攪拌溶 液’並在95°C下加熱18小時。然後再添加水合肼（82.4 pL， 1·〇 mmol)，並在95°C下，再攪拌反應物4小時。（41)完全 消耗之後（0.3 h-22 hLC-MS)，將反應混合物冷卻至室溫， 並藉由旋轉蒸發移除溶劑。將產生之殘留物溶解於CH2C12 (20 mL)中，用水（2x20 mL)洗滌，並用MgS04乾燥。在過 121004.doc •230- 200813054 濾及旋轉蒸發濃縮之後，將殘留物溶於MeOH (6 mL)中， 藉由逆相製備型HPLC純化，產生33 mg之（42)。MS (ES) m/z 359.9 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 7.81-7.78 (dd， J=6.2，1.5Hz，lH)，7.66-7.63 (dd，J=5.4，1.6Hz，lH)，7.43-7.32 (m，2H)，7.16-7.07 (m，4H)，4.81 (s，2H)，2.21 (s， 3H) ； 13C NMR (CDCls) δ 158.3，156.2，143.7，138.9, 136.5，135.2，134.8，128.7，128.3，128.2，128.1，127·8, 125·7, 122.4, 109.9, 43·0, 9.6。 實例9 5-(4 -氣苯基續酿基）-9·甲氧基-4-甲基-4,5 -二氮_2Η -11比嗓幷 [4,3-c]喹啉（49)。
CH NaOH 回流
3-(4-氣苯胺基）丙腈（44) ° 將丙烯腈（10.3 mL，157 mmol)添加至4-氟苯胺（43) (10 g， 78 mmol)及H20 (62 mL)中。加熱雙相混合物至回流，攪 121004.doc •231 - 200813054 拌4天。向反應混合物中添加10 mL丙烯腈，繼續回流隔 夜。用CH2C12 (100 mL)萃取冷卻之反應物，用〇1 M檸檬 酸水溶液（25 mL)洗滌有機相，經MgS〇4乾燥，以獲得化人 物（44) (12.7 g，90%) MS m/z 181 (M+H)+。 3-(4-氣苯胺基）丙酸（45)。 向（44) (12.7 g，70.8 mmol)添加 1 μ NaOH 水溶液（71 mL)，加熱反應系統，回流4小時。對反應混合物進行 HPLC/MS分析，證實存在化合物（45)，無剩餘之（44)。將 反應系統冷卻至室溫，過遽沈殿。用37% HC1將pH值調節 至5左右，過濾產物，生成（45)(白色固體）（1〇 〇 g，72%) MS m/z 200 (M+H)+。 3-(4-氣-]^-(4-氣苯基）苯續醯胺基）丙酸（46)。 於〇°c快速攪拌之條件下，向（45) (15·19 g，83 mmol)之 °比淀（0.5 M，166 mL)溶液添加4-氯苯確醢氣（3) (17.5 g，83 mmol)。於1小時之後，移除吡啶，將殘留物溶解於Et〇Ae 内，用水（2x50 mL)洗滌，然後進行乾燥（MgS04)、過濾及 濃縮。用1:1己烷：EtOAc結晶出樣本，生成（46) (1.6 g， 46%) MS m/z 395.9 (M+Na)+。 6-氣-1_(4_氣苯基續醯基）_2,3_二氫喹琳-4(ih)-酮（47) β
將三氟乙酸（10 mL)及三氟乙酸酐（3·2 mL)添加至（46) (0·8 g5 2.14 mmol)中。將均質溶液加熱回流7小時，然後 冷卻並倒在冰水内。用EtOAc萃取產物。用飽和之NaHC03 水溶液（3x25 mL)洗務有機相，然後經MgS〇4乾燥並濃縮。 用HPLC對殘留物進行層析，獲得（47) (〇192 g，25%)。MS 121004.doc -232- 200813054 m/z 355.9 (M+H)+。 S -氯_5-(4_氣苯基績醯基）-4,5·二氫_1H_°比嗤幷[4,3_c]啥琳 (49” 將二甲基甲醯胺二甲基縮醛（1 mL)添加至（47) (192 mg， 0·54 mmol)中。於103°C下，加熱反應系統20分鐘，然後冷 卻至室溫。對反應混合物進行HPLC/MS分析，證實存在化 合物（48)，（Μ+Η)+=394·9，無剩餘之（47)。移除揮發物，於 下一步反應中，直接使用粗產物。向粗製（48)之乙酸溶液 (1.35 mL)添加水合肼（26 μί，0.54 mmol)。將反應混合物 於95°C下加熱1小時。移除溶劑，利用HPLC對殘留物進行 層析分離，獲得（49) (153 mg，75%)。MS m/z 379.9 (M+H)+。NMR (CD3OD) δ 7.75-7.72 (d，J=8.6 Hz，1H)， 7.64-7.63 (d，J=2.4 Hz，1Η)7·44-7·40 (m，2H)，7.19-7.18 (m，4H)，4.95 (s，2H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 138.9，136.1， 133.5，133.4，130.1，128.5，128.2，127.6，121.9，112.3, 43.0。 實例10 4-甲基-5_(吡啶-3-基磺醯基）-4,5-二氫-2H·吡唑幷[4,3-c]啥 啉（55) 〇 121004.doc -233 - 200813054
3-(N-苯基吡啶-2-基磺醯胺基）丁酸第三丁酯（51)。
於 0°C 下，向（26) (2.74 g，11.6 111111〇1)於 °比 σ定（46 mL)中之 溶液，添加2-吡啶基磺醯氯（50) (5 g，23.4 mmol)。使反應 系統溫至室溫，攪拌隔夜。濃縮反應混合物，將殘留物溶 解於乙醚（150 mL)中。用水（1x200 mL)、3 N HC1 (1x50 mL)、飽和NaHC03水溶液（1x50 mL)、水（1x50 mL)、鹽水 (1x20 mL)洗滌有機相，然後乾燥（MgS04)、過濾並濃縮， 獲得（51) (4.192 g，96%)(淡黃色之油）。MS m/z 377.1 (M+H)+ 〇 3-(N-苯基啦啶-2·基磺醯胺基）丁酸（52)。 於室溫下’向（51) (4.19 g，11.1 mmol)添加 TFA (8.5 mL) ’對混合物進行超音波處理，以形成均質溶液。攪拌 1.5小時之後’濃縮反應混合物，然後溶於CH2ci2 (2〇〇 mL)中’並用飽和NaHC03水溶液（4x100 mL)萃取。用 121004.doc -234 - 200813054 CH2C12萃取所收集到的水萃取物，然後將pH值調節至1。 然後，用EtOAc (4x100 mL)萃取水層。經MgS04乾燥收集 到的有機萃取物，過濾，濃縮，獲得（52) (3.26 g，92%)。 MS m/z 321.0 (M+H)+。 甲基-1-(11比咬-2-基績醯基）_2,3-二氫啥琳-4(1H)_酮（53)。 向（52) (1.32 g，4.11 mmol)之 CH2C12 (30 mL)溶液中，添 加亞硫醯氯（0·45 mL，6_16 mmol)。於室溫下置放2〇分鐘， 然後經15分鐘，將反應混合物轉移至A1C13 (1.36 g，10.27 mmol)之〇°C CH2C12 (40 mL)溶液中。使反應混合物溫至室 溫’攪拌隔夜。清晨，於0°C條件下，將6 N HC1 (30 mL) 緩慢地添加至反應混合物中。快速攪拌所產生之雙相混合 物1.5小時’然後分離各層。用水（iX5〇 mL)、飽和NaHC03 水溶液（1x50 mL)、水（1x50 mL)、鹽水（lx50 mL)洗滌有機 相，然後進行乾燥（MgSCU)、過濾及濃縮，獲得(1·22 g，98%) MS m/z 303.0 (Μ+Η)+ 〇 4-曱基_5-(吡咬-2-基績醯基）-4,5_二氩- lH-n比嗤幷[4,3_c】喹 啉（55)。 於100C下’加熱（53) (1.46 g，4.83 mmol)之二曱基甲醯 胺二甲基縮酸（6.5 mL)溶液2.5小時。對反應混合物進行 HPLC/MS分析，證實無剩餘之起始材料後，將反應系統冷 卻至室溫，然後進行濃縮，獲得粗產物（54)。於下一步反 應中直接使用該產物。向（54)之冰醋酸溶液（丨2 mL)中，添 加水合肼（257 μ、5·31 mmol)。將反應混合物加熱至80°C 歷時45分鐘’濃縮後將殘留物溶解於乙醚（1〇〇 mL)内。用 121004.doc -235 - 200813054 水（1x25 mL)、飽和 NaHC03 水溶液（1x20 mL)、鹽水（1x25 mL)洗滌有機相，然後經MgS04乾燥，並進行過濾及濃 縮。利用製備型HPLC層析純化粗產物，獲得（55)(淡黃色 固體）。MSm/Z 327·0:(M+H)+。lHNMR(CDCl3)δ8·45 8.43 (m，2H)，7.86-7.83 (dd5 J=7.8，1·3 Hz，1H), 7.66-7.63 (dd，J = 7.4，1.6 Hz，1H)，7.47-7.28 (m，4H)，7.03-6.99 (m， 1H)，5.75-5.68 (q，J=6.9 Hz，1H)，1.35-1.33 (d，J=6.9 Hz， 3H); 13C NMR (CDC13) δ 155.7，149.3，137.0，132.5，129.3, 128.4，127.3，126·4，124.6，122.6，122.1，118.7，50.2, 實例11 5-(4-氣苯基確醯基）-4-甲基-4,5-二氫_1H_啦嗤幷[4,3-e】[l，5]萘啶（62)。
吡啶
4-戊烯·2-醇， DEAD, PPh3l THF
121004.doc -236- 200813054 N-(2-演吼咬-3-基）-4-氣苯續醯胺（57)。 向 3_ 胺基-2-溴。比咬（56) (2.00 g，11.6 mmol)之。比咬（1〇 mL)溶液添加對氯苯石黃醯氣（3) (2.44 g，11.6 mmol)。於室 溫下，攪拌反應混合物24小時，然後過濾並濃縮。將產生 之殘留物溶解於CH3CN (10 mL)中，並利用逆相HPLC純 化。將產生之殘留物溶解於CH2C12 (20 mL)中，並用飽和 NaHC03水溶液（2x30 mL)洗條。用MgS04乾燥有機層，然 後進行過濾及濃縮，獲得（57) (0·59 g，25%)。MS (ES) m/z 348.8 (M+H)+。 〜(3-溴批啶-2_基）-4-氣·Ν-(戊-4·烯-2-基）苯磺醯胺（58)。 向（57) (1.71 g，4.93 mmol)之 THF (10 mL)溶液中添加 4-戊稀-2-醇（0.51 mL，4·93 mmol)，然後添加三苯膦（1·55 g， 5·92 mmol)。向反應混合物滴加偶氮二甲酸二乙酯（1.08 mL，5.92 mmol)。於室溫下，攪拌反應混合物24小時，然 後濃縮。將產生之殘留物溶解於CH3CN (10 mL)中，並利 用逆相HPLC純化。將產生之殘留物溶解於CH2C12 (20 mL) 中，並用飽和NaHC03水溶液（2x30 mL)洗滌。經MgS04乾 燥有機層，過濾並濃縮，以提供（58) (0.68 g，33%)。MS (ES) m/z 416.9 (M+H)+。 1_(4·氣苯基磺醯基）-2-曱基-4-亞曱基-1，2,3,4-四氫-1，5_萘 啶（59)。 向（58) (0.68 g，1.64 mmol)之DMA (5 mL)溶液中添加乙 酸鈀（0.03 g，0.16 mmol)、三（鄰曱苯基）膦（〇·ΐ6 g，0.54 mmol)及三乙胺（0.41 mL，2.95 mmol)。將反應混合物加熱 121004.doc -237- 200813054 至150°C歷時Μ、時。然後，將反應混合物冷卻至室溫，用 CH2C12 (10 mL)稀釋，並用 h20 (15 mL)及鹽水（η mL)洗 滌。經MgSCU乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由快速層析 (己烷中之20% EtOAc)純化產生之殘留物，獲得（59) (〇 31 g，57%)。MS (ES) m/z 335.0 (M+H)+ 〇 1-(4 -氯本基績酿基）-2-甲基-2,3 -二氫-1，5 -萘咬鋼 (60) 〇 於0°C下，向（59) (0·21 g，0.63 mmol)於第三丁醇（3 mL) 與1120 (3 mL)之1:1混合物中之溶液添加AD-mix-a (〇e88 g， 1.4 g/mmol)。攪拌反應混合物24小時，同時緩慢溫至室 溫。然後，將溫度降低至0°C，並添加亞硫酸鈉（丨.51 g， 1.5 g/mmol)。於0°C下歷時10分鐘之後，移除冰浴，並於 室溫下攪拌反應混合物45分鐘。用CH2C12 (1〇 mL)及H20 (10 mL)稀釋反應混合物，並分離兩層。用鹽水（15 mL)洗 滌有機層，經MgS04乾燥，過濾並濃縮。使產生之殘留物 溶解於二噁烷（2 mL)與H20 (2 mL)之1:1混合物中，並添加 過峨酸納（0.13 g，0·63 mmol)。於室溫下，攪拌反應混合 物30分鐘。用CH2C12 (10 mL)及H20 (10 mL)稀釋反應混合 物，並分離兩層。經MgS04乾燥有機層，過濾並濃縮。藉 由快速層析（己烷中之70% EtOAc)純化產生之殘留物，可 獲得（60) (0.13 g，61%)。MS (ES) m/ζ 337·0 (M+H)+。 5·(4-氣苯基確醯基）-4甲基-4,5-二氫-2Η_ σ比嗅幷[4,3-e】[l，5]蔡咬（62)。 將二甲基甲醯胺二甲基縮醛（1 mL)與（60) (0.09 g，0.28 121004.doc •238 - 200813054 mmol)混合，並加熱至i〇〇°C歷時2小時。將反應混合物冷 卻至室溫，然後濃縮。將產生之殘留物溶解於CH2C12 (15 mL)中，並用H20 (1〇 mL)及鹽水（15 mL)洗滌。用MgS04 乾燥有機層，並進行過濾及濃縮。將產生之殘留物（61)溶 於MeOH (1 mL)中，並將溫度降低至0。〇。將無水肼（0.02 mL，0.55 mmol)加入反應混合物中，然後添加h〇Ac (0.03 mL，0.5 5 mmol)。攪拌反應混合物18小時，同時溫至室 溫。濃縮反應混合物。將產生之殘留物溶解於CH2C12 (15 i 、 mL)中，並用H20 (15 mL)、飽和NaHC03水溶液（15 mL)及 鹽水（15 mL)洗滌。經MgS04乾燥有機層，過濾並濃縮。在 氧化鋁上進行快速層析（CH2C12中之5% MeOH)，純化所產 生之殘留物，獲得（62) (0.03 g，32%)。4 NMR (CDC13) δ 8.64 (dd，J=4.8，1·5 Ηζ，1Η)，8·21 (dd，J=8.2，1.5 Ηζ，1Η)， 7.38 (dd，J=8.25 4·8 Hz，1H)，7.36 (s，1H)，7.17 (m，2H)， 7.09 (m，2H)，5·67 (q，J=7.0 Hz，1H)，1.37 (d，J=6.8 Hz， ( 3H); 13C NMR (CDC13) δ 147.7，141.6，139.6，137.0，136.0, 135.3，129.2，128.8，128.3，123.2，121.0，50.7，23.8。MS (ES) m/z 361.0 (M+H)+。 實例12 4-環丙基-7,8-二氟-5-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）-4,5-二氫-2H-吡唑幷[4,3-c]喹啉（76)。 121004.doc -239- 200813054
棚顯·，Et02C、 ，1 CH2I2 0-100°C Eto2a
SEM-CI, Et02C ! Et02C ft . ,/On
65 SEM 66 SEM ho2c Λ
.N BH^-DMS,
/
NaOH, 二噁烷 65 SEM 67 ^ SEM 0 - 50 °C Dess-Martin. NaHC03,CH2CI2
3-碘-1H_吡唑-4·羧酸乙酯（64)。
於-10°C下，經30分鐘，將亞硝酸異戊酯（400 mL，2.98 mol)添加至3-胺基·1Η·吼唑-4·羧酸乙酯（63) (47.69 g，307 mmol)於二姨甲烧（800 mL)中之異質混合物中。將異質混 合物置於預熱之1 〇〇°C油浴中，歷時2小時。將溶液冷卻至 室溫，用飽和亞硫酸鈉水溶液稀釋，並用EtOAc萃取。經 MgS04乾燥所結合之有機萃取物，過濾，並進行減壓濃 縮。於二氧化石夕上，以己烧：EtOAc為9:1、4:1、7:3、3:2 及1:1之混合溶液作為溶離劑，對殘留物進行快速層析， 生成53.85 g (66%)之（64)(淡黃色固體）。 方法 1 :保留時間 1.26分鐘（HPLC)。MS m/z 267 (M+H)+。 3-碘-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）曱基）-1Η_吡唑-4·羧酸 121004.doc -240- 200813054 乙酯（65)及 5-碘-1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基）-iH-°比唑-4-羧酸 乙酯（66)。 將分散於礦物油中（占60%)之氫化鈉（6.00 g，15〇 mmol)，添加至3-峨-1H-。比唑-4-羧酸乙酯（64) (28.21 g，1〇6 mmol)之四氫呋喃（400 mL)溶液中。搅拌1小時之後，添加 (2-(氯甲氧基）乙基）三甲基石夕烧（25.0 mL，142 mmol)。攢;拌 18小時之後，用飽和NaHC〇3水溶液稀釋異質混合物，並 用乙醚萃取。經MgS〇4乾燥所結合之有機萃取物，過據， 並進行減壓濃縮。以己烷：EtOAc為49:1、24:1、23:2、 22:3、21:4及4:1之混合溶液作為溶離劑，對殘留物進行快 速層析，產生22.50 g (54%)之（65)(淡黃色液體）及18.00 g (43%)之（66)(淡黃色液體）。 NMR (CDCI3) δ 8.02 (s? 1H)5 5.5 8 (s5 2H)? 4.33 (q? J=7.2 Hz，2H)，3·60 (t，J=8.1 Hz，2H)，1.37 (t，J=7.2 Hz， 3H)，0.91 (t，J=8.1 Hz，2H)，-0.03 (s，9H)。 4 NMR (CDC13) δ 7.97 (s，1H)，5.40 (s，2H)，4.31 (q， J=7.2 Hz, 2H)5 3.58 (t，J=8.4 Hz，2H)，1_35 (t，J=7.2 Hz， 3H)，〇·9〇 (t，J=8.4 Hz，2H)，-0.03 (s，9H)。 3-蛾-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）_1H_吡唑缓酸 (67) 〇 將於二噁烷（200 mL)中之3-碘-1-((2-(三甲基矽燒基）乙 氧基）甲基）·1Η·吡唑-4-羧酸乙酯（65) (22.50 g，56.8 mmol) 及3 N氫氧化鈉水溶液（50.0 mL，150 mmol)攪拌四天。將 121004.doc •241 - 200813054 溶液之pH值調節至3，並用CEbCh萃取。經MgS04乾燥所 結合之有機萃取物，過濾，並進行減壓濃縮，產生2〇.91 g (100%)之（67)(淡黃色固體）。 方法 7 :保留時間 6.22分鐘（HPLC)。MS m/z 369 (M+H)' 391 (M+Na)+ 〇 3-碘-1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基）-ΐΗ^比唑·4_基）曱 醇（68) 〇 於0°C下，將大約10 Μ (25 mL，250 mmol)之純硼烧二甲 硫醚緩慢添加至THF (250 mL)中之3-碘-l-((2_(三甲基石夕烧 基）乙氧基）甲基）-1Η-吡唑-4-羧酸（67) (20.91 g，56.8 mmol) 中。攪拌30分鐘之後，將溶液置於預熱之50°C油浴内。擾 拌1 8小時之後，將溶液冷卻至〇°C，並添加冰。攪拌30分 鐘之後，添加飽和NEUC1水溶液，並另外擾拌30分鐘。用 CH/l2萃取溶液，經MgS04乾燥所結合之有機萃取物，過 濾，並進行減壓濃縮，產生19.50 g (97%)之（68)(淡黃色液 體）。 方法 7 :保留時間 5.72分鐘（HPLC) MS m/z 355 (M+H)+。 3-蛾-1-((2-(三甲基梦燒基）乙氧基）甲基）-ΐΗ-β比嗤-4-甲搭 (69) 〇 將 Dess-Martin 過蛾烷（13.80 g，32.5 mmol)添加至 3·峨-1-((2-(三甲基石夕烧基）乙氧基）曱基）_111-°比嗤-4-基）甲醇（68) (7·19 g，20.3 mmol)及 NaHC03 (17.44 g，208 mmol)於 CH2C12 (200 mL)中之異質混合物内。擾拌24小時之後，用 飽和亞硫酸鈉水溶液及水稀釋異質混合物，並用乙醚萃 121004.doc -242- 200813054 取。經MgSCU乾燥所結合之有機萃取物，過濾並濃縮。於 二氧化石夕上，以己烧：EtOAc 為 99:1、49:1、24:1、23:2、 22:3、21:4及4:1之混合溶液作為溶離劑，對殘留物進行快 速層析，生成7.15 g(100〇/o)之（69)(白色固體）。 方法 1 :保留時間 2.43 分鐘（HPLC)。MS m/z 353，375 (M+Na)+。 NMR (CDC13) δ 9.71 (s，1H)，8.00 (s，1H)，5.44 (s，2H)， 3.58 (m，2H)，1.35-0.90 (m，2H)，-0.03 (s，9H)。 3-(2•溴-4,5-二氟苯基）-1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基卜 1H-”比唑-4-甲醛（71)。 將肆（三苯膦）鈀（〇) (1.29 g，1.12 mmol)、3-碘-1-((2-(三 甲基石夕院基）乙氧基）曱基比唾-4_曱駿（69) (3.53 g， 10·0 mmol)、2-溴_4,5-二氟苯基酬酸（70) (10.17 g，42.9 mmol)及K2C03 (15.91 g，115 mmol)置於燒瓶内，然後抽真 空且重新裝滿氮氣三次。加入水（4〇 mL)及1，2-二甲氧基乙 烧（40 mL)，並將溶液置於預熱之80°c油浴内。攪拌18小時 之後，用乙醚萃取溶液。經MgSCU乾燥所結合之有機萃取 物，過濾並濃縮。於二氧化矽上，以己烷：;^〇八(：為49:1、 24:1、23··2、22:3、21:4及4:1之混合溶液作為溶離劑，對 殘留物進行快速層析，產生2.10 g純的（50%)及l.oo g略微 不純的（<24°/〇) (71)(橙色油）。 方法2 :保留時間為2.04分鐘（HPLC) MS m/z 359及361 (M+H)+ 〇 N-((3-(2-溪_4,5_二氟苯基）_1-((2_(三甲基矽烷基）乙氧基）甲 121004.doc -243 - 200813054 基）-1Η·-比唑-4-基）（環丙基）甲基）-4-(三氟甲基）苯磺醯胺 (74) 〇 將異丙醇鈥（IV) (3.0 mL，10.2 mmol)添加至 3_(2_ 演-4,5-二氟苯基）-1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基）_1Η_Π比唑 曱酸（71) (1.00 g，2.40 mmol)及4-(三氟曱基）苯磺醯胺（72) (970 mg，4.31 mmol)之THF (10 mL)溶液中。攪拌 18小時之 後’相繼用CH^Cl2及水稀釋溶液，並經由Celite過濾異質 溶液。用CHWl2萃取濾液，經MgS04乾燥所結合之有機萃 取物，過濾並濃縮。於二氧化矽上，以己烷為 9:1、4:1、7:3及3:2之混合溶液作為溶離劑，對殘留物進 行快速層析，獲得含（73)之產物混合物，未進一步純化即 直接使用。 方法2 :保留時間2.58分鐘（HPLC) (M+=624及626)。 於-78°C下，緩慢地沿著燒瓶壁將ι·〇 μ之環丙基溴化鎂 THF (20.0 mL，20.0 mmol)溶液添加至（73)之 THF (20 mL) 溶液中。攪拌30分鐘之後，移除乾冰/丙酮浴且添加飽和 之ΝΗβΙ水溶液，然後添加水，直至異質混合物變為均 夤。用CH/l2萃取雙相溶液。經MgS〇4乾燥所結合之有機 萃取物，過濾並濃縮。於二氧化矽上，以己烷：Et0Ac為 9:1、4:1、7:3及3:2之混合溶液作為溶離劑，對殘留物進 行快速層析，產生1.13 g(>60%，兩步驟）之（74)(黃色油）。 方法2 :保留時間2.55分鐘（HPLC)。MS m/z 666及668 (M+H)+ 〇 4-環丙基-7,8-二氟-5-(4-(三氟曱基）苯基磺醯基）-2-((2-(三 121004.doc -244- 200813054 甲基矽烧基）乙氧基）-曱基）-4,5·二氫-2H-吡唑幷[4,3-c]喹 啉（75)。 將乙酸铯（2.71 g，14.1 mmol)、碘化亞銅（797 mg，4.19 mmol)及N-((3-(2-溴_4,5_二氟苯基）-:1-((2-(三甲基矽烷基） 乙氧基）甲基）-1Η-吼唑-4-基）（環丙基）甲基）_4_(三氟甲基） 苯磺醯胺（74) (1.13 g，1.69 mmol)置於一燒瓶内，然後抽 真空’並重新裝滿氮氣。添加脫氣之DMSO (1.7 mL)，並 將異質混合物置於12 0。〇預熱之油浴内。攪拌2小時之後， 將溶液冷卻至室溫。用CH<12洗滌所形成之固體並過濾。 濃縮濾液，且於二氧化矽上，以己烷：£1〇八(：為19:1、9:1、 17:3及4:1之混合溶液作為溶離劑，對殘留物進行快速層 析，產生645 mg (65%)之（75)(黃色油）。 方法 2 :保留時間 2.82分鐘（HPLC) MS m/z 586 (M+H)+ 608, (M+Na)+。 4-環丙基-7,8-二氟-5-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）_4,5_二氩_ 2H_^b 唑幷[4,3-c]喹啉（76)。 將4-環丙基-7,8-二氟-5-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）-2-((2•(三甲基矽烷基）乙氧基甲基>4,5-二氫-2H-吼唑幷 [4,3_c]喹啉（75) (645 mg，1.1〇 mm〇l)於 4 N HC1 二噁烷（10 mL)溶液及1〇〇/。HCJI水溶液（2 mL)内攪拌18小時。濃縮溶 液，產生（76)(淡黃色固體）。 方法7:保留時間8.34分鐘（1^1^)。]\18 111/2 456.0 (]^+11)+， 478 (M+Na)+。 lU NMR (CDC13) δ 8.64 (dd5 J=4.8? 1.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, 121004.doc -245 - 200813054 J=8.2，1·5 Hz，1H), 7.38 (dd，J=8.2, 4.8 Hz，1H)，7.36 (s5 1H)，7·17 (m，2H)，7.09 (m，2H)，5·67 (q，J=7.0 Hz，1H)， 1.37 (d，J=6.8 Hz，3H)。 實例13 (R)_4·環丙基-8-氣- 5-(6-(三敗甲基）《比咬-3_基績酿基）_4,5-二氫-2H-n比唑幷[4,3-c]喹啉（86)。
F
3-(2-溴-5-氟苯基）-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）-1Η-吡唑-4-甲醛（78)。 將肆（三苯膦）鈀（0) (224 mg，194 μηιοί)、3-碘-1·((2_(三 甲基矽烷基）乙氧基）甲基）-1Η-吼唑-4-甲醛（69) (1·71 g， 121004.doc -246- 200813054 1〇·〇 mm〇1)、2-溴·5·二氟苯基晒酸（77) (1.30 g，6.23 mmQl) 及K2C03 (2·86 g，20.7 mmol)置於燒瓶内，然後抽真空並 重新裝滿氮氣三次。添加水（5 mL)& i，2_二曱氧基乙烷 mL) ’並將溶液置於預熱之8〇。〇油浴内。攪拌丨8小時之 後，用乙醚萃取溶液。經MgS〇4乾燥所結合之有機萃取 物’過濾並濃縮。於二氧化矽上，以己烷：扮〇八(：為49.1、 24:1、23:2、22:3、21:4及4··1之混合溶液作為溶離劑，對 殘留物進行快速層析，生成590 mg (73%)之（78)(褐色 油）〇 方法2 ·保留時間1 ·92分鐘（HPLC) MS m/z 399 (M+H)+及 401 (M+H)、 (S)-(E)-N_((3-(2-演-5_氟苯基）-1_((2_(三甲基矽烷基）乙氧 基）甲基）-1Η_η比唑-4-基）亞甲基）-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (80” 將異丙醇鈦（IV) (1.1 mL，3.75 mmol)添加至3-(2·漠-5-氟 苯基）-1-((2-(三甲基石夕烧基）乙氧基）甲基）-1只-0比嗅-4-甲酸 (78) (590 mg，1.48 mmol)及（S)-(-)-第三丁基亞磺醯胺（79) (254 mg，2.10 mmol)之 THF (10 mL)溶液中。攪拌 18 小時之 後，將溶液置於預熱之60°C油浴内。攪拌2小時之後，將 溶液冷卻至室溫，相繼用CH2C12及水稀釋溶液，並經由 Celite過濾異質溶液。用CH2C12萃取濾液，經MgS04乾燥 所結合之有機萃取物，過濾並濃縮，產生呈油狀之（80)， 未經進一步純化即使用。 方法2 :保留時間2.28分鐘（HPLC)。MS m/z 502及504 121004.doc -247- 200813054 (M+H)+。 (S)-N-((R)-(3-(2-溴-5-氟苯基）_1_((2_(三甲基矽烷基）乙氧 基）甲基）-1Η-。比唑-4-基）(環丙基）甲基）-2-甲基丙烷-2-亞磺 醯胺（81)。 於-78°C下，將1·〇 Μ之環丙基溴化鎂THF (15.0 mL，15.0 mmol)溶液緩慢滴加至（S)_(E)-N-((3-(2 -溴-5_氟苯基）-l-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）_1Η^比峻-4·基）亞甲基）-2_ 甲基丙烧-2-亞磺醯胺（80)之CH2C12 (1 5 mL)溶液中。攪拌 30分鐘之後，移除乾冰/丙酮浴，相繼添加飽和NaHCOyh 溶液及水，直至異質混合物變為均質。用CH2C12萃取雙相 溶液，經MgSCU乾燥所結合之有機萃取物，過濾並濃縮， 產生（81)(褐色油），未經進一步純化即使用。 方法7 :保留時間為9.63分鐘（HPLC)，MS m/z 544及546 (M+H)+(主要異構體）；及 10.03 分鐘（HPLC)，MS m/z 544 及546 (M+H)+(次要異構體）。 (R)_(3_(2-溴-5-氟苯基）-1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲 基）_1Η·吼唑-4-基）（環丙基）甲胺（82)。 將4 N HC1 之二噁烷（1 mL)溶液添加至（S)-N-((R)-(3_(2-漠-5-氟苯基）4-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基）_m_a比唑_ 4-基）（環丙基）甲基）_2_曱基丙烷-2_亞磺醯胺（81)之Me〇H (2〇 mL)溶液中。攪拌1小時之後，濃縮溶液。用1 N NaOH 水溶液稀釋殘留物，然後用CH2C12萃取。經MgS04乾燥所 結合之有機萃取物，過濾並濃縮，產生（82)(褐色油），未 經進一步純化即使用。 121004.doc 200813054 方法7 :保留時間5.57分鐘（HPLC) MS m/z 423及425 (M- NH2)+及 MS m/z 440及 442 (M+H)+。 (R)-N_((3_(2-溴氟苯基）小((2_(三甲基矽烷基）已氧基）甲 基）·1Η-η比嗅-4_基）(環丙基）甲基•(三氟甲基）0比啶基磺 醯胺（84)。 將4·(三氟曱基）苯-1-磺醯氯（83) (835 mg，3.40 mmol)添 加至（R)-(3-(2-溴-5-氟苯基）-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基） 甲基）-1Η-。比唑-4-基）（環丙基）甲胺（82)及DMAP (120 mg， 982 μηιοί)於CH2C12 (5 mL)及三乙胺（1 mL)中之溶液内。攪 拌18小時後，濃縮溶液，且於二氧化矽上，以己烷汛t0AC 為9:1、4:1、7:3及3:2之混合物作為溶離劑，對殘留物進 行快速層析，產生525 mg(55%，4步驟）之（84)(油質）。 方法7 :保留時間11.00分鐘（HPLC) MS m/z 649及651 (M+H)+ 〇 (R)-4 -環丙基-8_氟-5-(6-(三氟甲基）《比咬-3 -基續酿基）-2-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）_4,5_二氫比唑幷[4,3-c】喹啉（85)。 將乙酸铯（1.46 g，7.61 mmol)、蛾化亞銅（446 mg，2.34 mmol)及（R)-N_((3-(2-溴-5_氟苯基）-1-((2•(三甲基矽烷基） 乙氧基）甲基）·1Η-吼唑-4-基）（環丙基）曱基）-6-(三氟曱基） σ比σ定-3-基績醯胺（84) (613 mg，944 μηιοί)置於一燒瓶内， 然後抽真空，並重新裝滿氮氣。添加脫氣之DMSO (1-0 mL)，並將異質混合物置於160°C預熱之油浴内。攪拌30分 鐘之後，將溶液冷卻至室溫。用CH2C12洗滌所形成之固 121004.doc -249- 200813054 體，且經由Celite過濾。濃縮濾液，並於二氧化矽上，以 己烧：EtOAc為19:1、9:1、17:3、4:1及3:1之混合溶液作為 溶離劑，對殘留物進行快速層析，以產生4〇5 mg (75%)之 (85)(黃色油）。 方法2 ··保留時間2.66分鐘（HPLC) MS m/z 569 (M+H广 591 (M+Na)+ 〇 (R)-4-環丙基·8-氟-5-(6•(三氟甲基）σ比啶基磺醯基广4,5-二氫-2H_^b 峻幷[4,3_c]啥琳（86)。 將4 N HC1之二噁烷（1〇 mL)溶液添加至（r)_4·環丙基_8_ 氟-5-(6-(三氟曱基）咬啶-3-基磺醯基）-2-((2-(三曱基矽烷 基）乙氧基）甲基）-4,5-二氫_2H_°比唑幷[4,3-c]喹琳（85)(1.30 g，2.29 mmol)之MeOH (20 mL)溶液中，置於預熱之50°C油 浴内。攪拌1.5小時之後，濃縮溶液。用飽和之NaHC03水 溶液稀釋殘留物，並用CH2C12萃取。經MgS04乾燥所結合 之有機萃取物，過濾並濃縮。於二氧化矽上，以己 烷：EtOAc為9:1、4:1、7:3及3:2之混合溶液作為溶離劑， 對殘留物進行快速層析，產生1.00 g之（86)(淡黃色油）。 方法7:保留時間 7.04 分鐘（HPLC) MS m/z 439 (M+H)+; 461 (M+Na)+。 NMR (CDC13) δ 10.13 (寬峯 s，1H)，8.51 (s，1H)，7.85 (dd，J=12.0及 6.4 Hz，1H)，7.40 (m，2H)，7.36 (d，J=3.0 Hz， 1H)，7.28 (s，1H)，7.14 (dt，J=3.0及 8·7 Hz，1H)，4.99 (d， J=7.8 Hz，1H)，1.01 (m，1H)，0.54 (m，1H)，0.39 (m，2H)， 0.09 (m，1H> 〇 121004.doc •250- 200813054 利用HPLC方法18，分離主要及次要之對映體。 實例14 2-溪-5-襄苯基_酸（88)。
i-PrMgCI, B(Oi-Pr)3, THF
2-溪-5-氟苯基關酸（88)。 於N2下，將異丙基氯化鎂（36·5 mmol, 2·0 Μ，於THF中） ’ 緩慢添加至 _42°C 之 1-溴-4_氟-2-碘苯（87) (10 g，33.2 mmol) 之THF (2.0 Μ)溶液中，且於_42°C下攪拌2小時。添加硼酸 二異丙酉旨（11.4 mL，49.8 mmol)，使反應系統溫至室溫，且 擾拌隔夜。添加1 N NaOH (20 mL)，攪拌混合物1小時。 用3 N HC1將PH值調節至3，用EtOAc萃取樣本（2x20 mL)。 經MgSCU乾燥所結合之有機物，經由Celite過濾，移除溶 劑，獲得（5·75 g，26.39 mmol)之2_溴_5_氟苯基關酸（88)(白 色固體）。4 NMR (CDC13) δ 7.68-7.64 (1H，dd，J=9.1，3.2 ί ' Hz)，7.54-7.49 (1H，dd，J=8.8, 4·8 Hz)，7.08-7.01 (1H，m)， 5·76 (2H，s) 〇 實例15 5-(4_氣苯基磺醯基）_4-(三氟甲基）_4,5_二氫比唑幷 [4,3-c]喹啉（94)。 121004.doc •251- 200813054
2-(三氟甲基）_1，2,3,4_四氫喹啉（90)。 Γ 將 4-氯-2-(三氟曱基）喹啉（89) (5.48 g，23.66 mmol)、
NaOAc (3.88 g5 47.32 mmol)及 10% Pd/C (500 mg)之乙醇溶 液（70 mL)置於45 psi之H2下一天。然後，經由Celite塾過 濾反應混合物，並濃縮濾液。將殘留物溶解於EtOAc内， 用水（3x5 0 mL)、鹽水（1x10 mL)洗滌，然後經MgS04乾 燥，並進行過濾及濃縮，產生（90) (4.43 g，93%)(透明油， 靜置時會凝固），未經進一步純化即使用。1H NMR (CDC13) δ 7.07-7.02 (m，2Η)，6.75-6.70 (m，1Η)，6.60 (d， \ J=8.0 Hz，1H)，4.09 (brs，1H)，3.92-3.84 (m, 1H)，2.85-2.81 (m，2H)，2.15-2.08 (m，2H) ; MS m/z 202.1 (M+H)+。 1_(4-氣苯基磺醯基）-2-(三氟甲基）_1，2,3,4-四氫喹啉（91)。 於-78°C下，向（90) (271 mg，1.34 mmol)之 THF 溶液（5.5 mL)中添加 n-BuLi(於己烷中之 2·5 Μ，566 pL，1.41 mmol)。10分鐘之後，經5分鐘，添加4-氣苯續醯氯（341 mg，1.62 mmol)之THF溶液（2 mL)，獲得黑色溶液。將反應 混合物保持於-78°C —小時，然後溫至-30°C。30分鐘之 121004.doc •252- 200813054 後，再將混合物冷卻至-78°C，藉由添加飽和NH4C1溶液中 止反應。然後溫至室溫，並用EtOAc及水稀釋。用0.2 N擰 檬酸（3x15 mL)、水（1x15 mL)、飽和 NaHC03 (3x15 mL)、 鹽水（1x10 mL)洗滌有機部分，然後經MgS04乾燥，進行過 濾及濃縮，獲得粗產物。用25:1己烷/EtOAc溶離，進行快 速層析，而純化粗產物，產生（91) (178 mg，35%)。 NMR (CDC13) δ 7.59 (d5 J=7.7 Hz, 1H)5 7.42-7.27 (m, 5H)，7.22-7.18 (m，1H)，7.00,（d，J=7.1 Hz，1H)，4.91-4.84 (m，1H)，2.40-2.27 (m，2H)，1.81-1.67 (m，1H)，1.51-1.42 (m，1H); MS m/z 376.0 (M+H)+。 1-(4-氣苯基磺醯基）-2-(三氟甲基）-2,3-二氫喹啉-4(1H)-酮 (92)。 向 H5I〇6 (594 mg，2.61 mmol)之 CH3CN (3 mL)溶液添加 Cr03 (7 mg，70·1 μηιοί)。攪拌幾分鐘之後，將（91) (178 mg，0.47 mmol)添加至微紅色溶液中，得到異質反應混合 物溶液。6小時之後進行TLC分析（10:1己烷/EtOAc)，證實 無剩餘之起始材料後，用EtOAc (10 mL)稀釋反應混合 物，並用水（2x10 mL)、5% NaHS03 (2x10 mL)、鹽水 (1x20 mL)洗滌，然後經MgS04乾燥、過濾並濃縮，獲得粗 產物。藉由製備型TLC(2:1己烷/EtOAc)進行純化，獲得92 (37.6 mg，20%) 〇 咕 NMR (CDC13) δ 7.95-7.92 (m，1H)， 7.86-7.83 (m，1H)，7.66-7.56 (m，3H)，7.45-7.32 (m，3H)5 5.28-5.23 (m，1H)，2.84 (dd，J=19.9, 1.6 Hz，1H)，2.64 (dd， J=18.7, 7.70 Hz，1H) ; MS m/z 390.0 (M+H)+。 121004.doc -253 - 200813054 5- (4-氣苯基磺醯基）_4-(三氟甲基）-4,5·二氫-2H-吼唑幷 [4,3-c]喹啉（94)。 於 100°C 下，加熱（92) (34 mg，87 μιηοΐ)之二曱基甲醯胺 二甲基縮醛（173 pL)溶液1小時。用HPLC/MS對反應混合 物進行分析，證實無剩餘之起始材料後，將反應物冷卻至 室溫’並用EtOAc (5 mL)稀釋。用水（3x10 mL)、鹽水 (1x20 mL)洗滌有機相，並經MgS04乾燥，經過濾及濃縮， 獲得（93)(於下一步反應中直接使用）。向（93) (39 mg，90 μιηοΐ)之EtOH/冰醋酸溶液（25:1 v/v，400 μΙ〇中，添加水合 肼（21 μ、0.45 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物5天，然 後將其轉移至一密封管中，並於75°C下加熱5天。將反應 混合物冷卻至室溫，濃縮後將殘留物溶解於EtOAc (10 mL)中。用飽和NaHC03溶液（3x20 mL)、鹽水（1x10 mL)洗 滌有機相，經MgS04乾燥，然後過濾並濃縮。用製備型 HPLC純化粗產物，獲得白色粉末（94)(6.7 mg，19%，兩步 驟）。4 NMR (CDC13) δ 7·88 (dd，J=7.70，1·1 Hz，1H)， 7.67 (dd，J=8.5，1·6 Hz，1H)，7.53 (s，1H)，7·43-7·36 (m， 2H)，7.25-7.17 (m，4H)，6.03 (q，J=7.1 Hz，1H) ; MS m/z 414.0 (M+H)+ 〇 實例16 6- (三氟甲基）”比啶-3-基磺醯氣（83)。
9f3 JL 1)SOCI2,CuCI, h2o N 2) NaN〇2, HCI, H20 NH2 121004.doc -254 - 95 200813054 6-(三氟甲基）《*比啶-3-基磺醯氣（83)。 於〇°C下，將亞硫驢氯（31 mL，0.43 mol)緩慢添加至175 mL水内。在此期間，將溫度保持在〇-5°C。添加之後，使
溶液溫至 15°C，並加入 0.47 g (4.8 mmol)CuCl。用 1〇〇 mL 水稀釋溶液，冷卻回0 °C。 於 〇°C下，將 7·21 g (0·10 mol)NaN02 於 100 mL 水中之溶 液緩慢添加至15.39 g (0.10 mol)5-胺基-2·(三氟甲基）吡咬 (95)於125 mL濃鹽酸中之溶液内。在此期間，將溫度保持 於0-5°C。然後，將此混合物緩慢添加至前面製備之溶液 中，以便將溫度保持於〇-5°C之間。形成了大量沈澱。添 加之後’繼續授拌混合物3 〇分鐘，然後藉由過濾收集固 體。用水洗滌固體，將其溶於CHCU中。經MgS04乾燥溶 液，過濾、並移除溶劑，得到18.03 g (77%)績醯氣（83)(棕褐 色固體）。4 NMR (CDC13) δ 9·34 (d，J=2.2 Hz，1H)，8·53 (dd，J=8.4, 2.2 Hz，1H)，7·98 (d，J=8.4 Hz，1H)。 實例17 5-(4_氣笨基磺醯基）_4·甲基二氩_1H-咪唑幷[l，2-ap比 嗤幷[4,3-e]嘧啶（1〇4)。 121004.doc - 255 - 200813054
SEM SEM 96 97 CHO H2-經乙基)呱啶， /Γ~ί Ti(i-0Pr)4, Me2Zn，CH2CI2 > 0 °C - rt SEM 69 PPh3, Et3N， THF/水(4:1)
Cl S〇2〇l 3 DMAP, CH2CI2
2-溴-1H-咪唑， 反式-N，N，-二甲基環己院-1，2·二胺， CsC03·二噁烷，
XT
:噁院中的4NHCI 6N HCI, 45 °C cr
SEM ,N、n 100 HN-n 101 1-(3-碘-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）-lH_响唑-4_基） 乙醇（96)。 室溫下，於N2中，向1·(2 -經乙基）旅唆（149 mg，1 ·〇9 mmol)於乾CH2C12 (25 mL)中之攪拌混合物中，添加 Ti(i〇Pr)4。攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻至〇°C，添 加2.0 Μ之二甲基鋅之曱苯（17 mL，3 3 mmol)溶液。30分鐘 之後，添加酸（69) (1.45 g，5.45 mmol)之 CH2C12 (2 mL)溶 液，攪拌反應系統隔夜。用1 N HC1中止反應混合物之反 應，將各層分離。用CH2C12 (3x10 mL)萃取水層。經 MgSCU乾燥所結合之有機層，過濾並進行減壓濃縮。以己 燒：EtOAc為9:1、4:1及3:1之混合溶液作為溶離劑，對殘留 物進行快速層析，產生1.3 g (85%)之（96)(無色油）。使用 方法1，對產物進行HPLC/MS分析。保留時間=2.199分 鐘。MS m/z 369.0 (M+H)+。NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·45 (s，1H)，5.38 (s, 2H)，4.79 (q，J=6.1 Hz，1H)，3.58 (t， 121004.doc -256- 200813054 J=7.7 Hz，2H)，1.53 (d，J=6.1 Hz，3H)，0·91 (t，J=8.2 Hz， 2H)，-0.03 (s5 9H) 〇 4-(1-疊氮乙基）-3-碘-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基 1H-吡唑（97)。 於室溫、攪拌條件下，向醇（96) (1.2 g，3.26 mmol)於 THF (0.5 M，6.5 mL)中之混合物内，添加 DBU (843 mg， 5.54 mmol) ’ 然後添加 DPPA (1.5 g，5_54 mmol)。所產生的 【 混合物慢慢地變為暗褐色，使其緩慢溫至45°C。將反應混 ' 合物冷卻至室溫後，用CKbCh稀釋，並用鹽水中止反應。 將各層分離。用CH2C12 (3x25 mL)萃取水層。經MgS04乾 燥所結合之有機萃取物，過濾後進行減壓濃縮。以己烷： EtOAc為1 〇: 1及9:1之混合溶液作為溶離劑，對殘留物進行 快速層析，產生1.1 g之（97)(無色油）。使用方法1對產物進 行HPLC/MS分析。保留時間=2.076分鐘。MS m/z 394.0 (M+H)+； ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.47 (s5 1H)5 5.41 (s5 2H)，4.47 (q，J=7.0 Hz，1H)，3.58 (t，J=8.1 Hz，2H)，1.53 (d， l. J = 6.6 Hz，3H)，0.91 (t，J=8.2 Hz，2H)，-2.0 (s，9H)。 1-(3-碘-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）·1Η_吼唑-4-基） 乙胺（98)。
於攪拌條件下，向疊氮化物（97) (270 mg，0.7 mmol)於 THF/水中之混合物添加pph3 (545 mg，2.08 mmol)及 Et3N (0 ·5 8 mL，4 · 1 5 mmo 1)。使反應混合物溫至5 0°C，然後搅拌 隔夜。用水中止反應混合物之反應，並用EtOAc萃取。經 MgS〇4乾燥所結合之有機層，過濾並進行減壓濃縮。用 121004.doc -257- 200813054 2:1、1:1 己烷：EtOAc及 10:1:0.1 EtOAc/MeOH/NH4OH對殘 留物進行快速層析，產生240 mg之化合物（98)(無色油）。 使用方法1對產物進行HPLC/MS分析。保留時間=1.576分 鐘。MS m/z 368.1 (M+H)+; 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·66 (s，1H)，5.37 (s，2H)，4.17 (q，J=6.9 Hz，1H)，3.59 (t， J = 7.8 Hz，2H)，1.56 (d，J=6.5 Hz，3H)，0.91 (d，J=8.2 Hz， 2H)，_1.3 (s，9H)。 氣-N_(l-(3-碘-i_((2_(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）-；111-吡 唑-4-基）乙基）苯磺醯胺（99)。 於室溫、攪拌條件下，向胺（98) (1〇〇 mg，〇·27 mmol)於 CH2C12 (1·〇 mL)中之混合物添加4-氯苯磺醯氯（3) (111 mg， 0.55 mmol)、Et3N及DMAP (4 mg)。使反應混合物反應4小 時或直至消耗完所有起始材料。用NaHC03稀釋所產生之 混合物，並用EtOAc萃取。用2:1、1:1及1:2己烷：Et0Ac， 對殘留物進行快速層析，產生70 mg之（99)(無色油）。使用 方法1 ’對產物進行HPLC/MS分析。保留時間=2·9〇6分 鐘。MS m/z 564·0 (M+Na)+。 5-(4-氣苯基磺醢基）_4_曱基4-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基） 曱基）-4,5-二氫_1H-咪峻幷[l，2-a】ϋ比唑幷【4,3_e】嘧咬 (100) 〇 於攪拌條件下，向磺醯胺（99)(ll〇mg，〇.2mm〇i)於脫氧 之二噁烷（0·5 M)中之混合物添加反式屮，N，_二甲基環己烷_ 1，2·二胺（114 mg，0.812 mmol)、CnI (38 mg，0.2 mmol)、 CsC03 (263 mg，0.81 mmol)及 2-溴-1H-咪唑（38 mg，0.24 121004.doc -258- 200813054 mmol)。使反應混合物快速溫至11(rc，並攪拌1小時。將 粗混合物直接裝載至矽膠管柱上，進行層析分析，以獲得 78 mg (80%)之（100)(無色油）。使用方法2，對產物進行 HPLC/MS分析。保留時間=1·429分鐘。则m/z 48〇1 (M+H)+。 5-(4-氣苯基磺醯基）_4_甲基_4,5_二氫_1H_咪唑幷[na】吡 唑幷[4,3-e】嘧啶（101)。 將嘧啶（100)於4 N HC1二噁烷（10 mL)溶液及f N HCbK 溶液（2 mL)中攪拌18小時。濃縮溶液，產生化合物 (ιοι)(黃色固體）。採用特定管柱類型執行製備型HpLC， 以進一步純化所需之產物，並利用方法1進行分析，獲得 白色固體。MS (ESI) m/z 350.0 (M+H)+。保留時間=1 139 分鐘。咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·74_7·72 (m，2H)， 7.37-7.35 (m，2Η)，7.32 (s，2Η)，7.08-7.07 (m，m)，5·78 (q， J=5.7 Hz，1H)，1.36 (d，J=6.6 Hz，3H)。 實例18 4_環丙基-5-(4_(三氟曱基）苯基磺醯基）_4,5_二氫-2ΙΙ-ΙΪ比唑 幷[4,3-c】[1，8】萘唆（1〇8)。 121004.doc 259- 200813054
3-(2-溴啦啶-3·基）-1-(甲氧基甲基）-1Η-吡唑-4·甲醛（104)。 向磷酸二氫鉀（4.78 g，22.5 mmol)於1:1乙二醇二甲醚（10 mL)及H20 (10 mL)混合物中之溶液内，添加2-溴σ比咬-3·酉朋 酸頻哪醇酯（102) (2· 13 g，7.52 mmol)。於室溫下攪拌反應 混合物10分鐘，然後添加醛（103) (1.00 g，3_75 mmol)及肆 (三苯膦）鈀（0.43 g，0.37 mmol)。於125°C下微波加熱反應 混合物25分鐘。然後，用EtOAc (25 mL)稀釋反應混合 物，分離兩層。用飽和NaCl水溶液（15 mL)洗務有機層， 然後經MgS04乾燥，並進行過濾及濃縮。藉由快速層析 (己烷中之50% EtOAc)純化所產生之殘留物，得到（1〇4) (0.68 g，61%) ° MS (ES) m/z 295.9, 297.9 (M+H)、 N-((3_(2-溴口比啶-3-基）-1-(甲氧基甲基）-1Η-η比唑-4-基）（環 丙基）甲基）-4-(三氟甲基）苯磺醯胺（106)。 向（104) (0·68 g，2.30 mmol)之 THF (10 mL)溶液中，添 加磺醯胺（72) (0·77 g，3.45 mmol)，然後添加異丙醇鈦（IV) 121004.doc -260- 200813054 (1.3 0 g，4.6 mmol)。於室溫下，攪拌反應混合物18小時。 然後，用EtOAc (15 mL)稀釋反應混合物，然後用飽和 NaCl水溶液（3 mL)中止反應。攪拌混合物10分鐘，然後經 由Celite墊過濾。將兩層分離。經MgS04乾燥有機層，過 濾並濃縮。所產生之亞胺（105)未經純化即用於下一步反應 中。於-78°C下，向（105)之THF溶液中，緩慢添加環丙基 溴化鎂（於 THF 中之 0·5 Μ，9.20 mL，4.60 mmol)。於-78°C 下，攪拌反應混合物2小時，然後用EtOAc (20 mL)稀釋， 並用飽和NH4C1水溶液（10 mL)中止反應。使反應混合物溫 至室溫，分離兩層。用飽和NaCl水溶液（15 mL)洗i條有機 層，經MgS04乾燥，過濾並濃縮。藉由快速層析（己烷中 之50% EtOAc)純化所產生之殘留物，獲得（1〇6)(〇.66 g， 53%，兩步驟）。MS (ES) m/z 544.8及 546.8 (M+H)+。 4-環丙基-2-(甲氧基甲基）-5-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）_ 4,5-二氫 _2H-吡唑幷[4,3_c][l，8]萘啶（107)。 將石黃醯胺（106) (0.30 g，0·55 mmol)溶解於 DMSO (1 mL) 中’並向溶液通氮氣1小時。於一單獨之火焰乾燥之燒瓶 中’將破化亞銅（0.42 g，2.20 mmol)及乙酸铯（1.05 g，5.50 mmol)混合。將反應燒瓶抽真空，然後用氮氣重新充滿。 將此排空/輸送過程重複三次。將磺醯胺（106)之DMSO溶 液添加至反應燒率内，將燒瓶置於一預熱之8〇cc油浴内。 於80°C下，攪拌反應混合物2小時，然後冷卻至室溫。用
Et20 (15 mL)稀釋混合物，然後用1120 (10 mL)洗滌。經
MgSCU乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由快速層析（己烷中 121004.doc -261 - 200813054 之50% EtOAc)純化所產生之殘留物，獲得（1〇7) (〇16 g， 62%)。MS (ES) m/z 464.9 (Μ+Η)+ 〇 4-環丙基-5-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）-4,5-二氫-2II-吡唑 幷[4,3_c】[l，8]萘啶（1〇8)。 向 σ比峻幷萘啶（107) (0.21 g，0.45 mmol)於 4 N HC1 二噁 烧（5 mL)溶液中之溶液内，添加12〇/〇 HC1 (0.15 mL)。於室 溫下’攪拌反應混合物18小時。用Et〇Ac (15 mL)稀釋反 應混合物，將溫度降低至〇°C。加入1 M NaOH，直至pH值 為7’從而中止反應。分離兩層。用EtOAc (20 mL，3次）洗 條水層。經MgSCU乾燥所結合之有機層，然後進行過濾及 濃縮。藉由快速層析（己烷中之5〇% EtOAc)純化所產生之 殘留物，得到（108) (0.14 g，42%)。4 NMR (CDC13) δ 8.32 (dd，J=4.8，1.6 Ηζ，1Η), 8.19 (d，J=8.3 Ηζ，2Η)，8.07 (dd， J = 7.6，1·5 Hz，1H)，7.72 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.52 (s，1H)， 7·16 (dd，J=7.6, 4·9 Hz，1H)，5.45 (d，J=8.1 Hz，1H)，1.15 (m，1H)，0.51 (m，2H)，0.38 (m，1H)，0.21 (m，1H); 13C NMR (75 MHz，CDC13) δ 159.9, 148.5，148.1，144.7, 141.2, 134.6，134.2，131.4，128.9，126.3，125.8，125.7，121.5, 120.9，116.0，57·7，18.0，5.07，2.67。MS (ES) m/z 420.9 (M+H)、 實例19 4-環丙基-5_(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）-4,5-二氫-2H-。比唑 幷[4,3-〇】[1，5]萘啶（115)。 121004.doc -262- 200813054
109
Ο Ο 110 1. DMF-DMA_ 1. CDI, THF 2. MgCI2) Et3N, CH3CN, 丙二酸單乙酯紳鹽； (78%) 2. 第三丁基肼， EtOH.HCI, 微波，150 °C，20 min.
3_(3_溴吡啶基）_3_氧代丙酸乙酯（110)。
向 3-溴-2-口比啶-羧酸（109) (2.00 g，9·90 mmol)之 THF (10 mL)懸浮液中添加魏基二味唾（1.61 g，9.90 mmol)。於室溫 下，攪拌反應混合物1 8小時。於一單獨的、火焰乾燥之燒 瓶中，將丙二酸單乙酯鉀鹽（3.37 g，19.8 mmol)懸浮於 CH3CN (40 mL)中，且加入Et3N (3·00 g，29.7 mmol)。將溫 度降低至〇°C。分兩份添加氣化鎂（2.3 5 g，24.7 mmol)，且 於室溫下，攪拌反應混合物5小時。然後，將溫度降低至 Ot：，緩慢添加（109)之THF溶液。於0°C下，攪拌反應混合 物10分鐘，然後溫至室溫”並攪拌18 h。濃縮反應混合 物，將產生之殘留物懸浮於甲苯（70 mL)内。將溫度降低 至〇°C，藉由緩慢添加12% HC1 (50 mL)中止反應。使反應 混合物溫至室溫，且攪拌30分鐘。分離兩層，用EtOAc (50 mL，3次）洗條水層。用飽和之NaHC〇3水溶液（50 mL) 洗滌所結合之有機層，經MgS04乾燥，並進行過濾及濃 121004.doc -263 - 200813054 縮。藉由快速層析（己烷中之30% EtOAc)純化所產生之殘 留物’獲得（110) (2.09 g，78%)。MS (ES) m/z 271.9, 273.9 (M+H)+。 5·(3·溴咕唆基）-1-第三丁基_ijj·哺嗤-4-羧酸乙酯 (111)。 將β_酮酯（110) (0.90 g，3.31 mmol)溶解於二甲基甲醯胺 二甲基縮醛（3 mL)中，然後加熱至5(rc歷時15分鐘。將反 應混合物冷卻至室溫，並進行濃縮。將產生之殘留物溶解 於EtOH (15 mL)中，添加第三丁基肼鹽酸鹽（0.49 g，497 mmol)，然後添加三滴濃鹽酸。於室溫下，擾掉反應混合 物10分鐘，然後於150°C下微波加熱25分鐘。濃縮反應混 合物。將產生之殘留物溶解於EtOAc (25 mL)中，並用H20 (10 mL)及飽和NaHC03水溶液（1〇 mL)洗滌。經MgS04乾燥 有機層，並進行過濾及濃縮。藉由快速層析（己烷中之2〇〇/0 EtOAc)純化所產生之殘留物，獲得（in) (1.47 g，60%)。 MS (ES) m/z 35 1.9, 353.9 (M+H)+ 〇 5-(3-溴吡啶-4-基）-1-第三丁基-1H_吡唑-4-甲醛（112)。 於-78°C 下，向（111) (1_00 g，2.83 mmol)之Et20 (10 mL) 溶液中添加二異丁基氫化鋁（於甲苯中之1 M，7.09 mmol)。於-78°C下擾拌反應混合物1 ·5小時，然後用Celite 及Na2S2〇3,5H2〇 (2·5 g)之1:1混合物中止反應。攪拌反應 混合物，同時溫至室溫，然後進行過濾及濃縮。將產生之 殘留物溶解於CH2C12 (20 mL)中，然後添加Mn02 (2.46 g， 28·3 mmol)。於室溫下，擾拌反應混合物48小時。經由 121004.doc -264- 200813054
Celite墊過濾反應混合物，濃縮。藉由快速層析（己烷中之 50% EtOAc)純化所產生之殘留物，獲得（112) (0.27 g， 32%)。MS (ES) m/z 307.9, 309.9 (M+H)+。 N-((5-(3-溴吡啶-2-基）-1-第三丁基-1H·吡唑-4-基）（環丙基） 甲基）-4-(三氟甲基）苯績醯胺（113)。 向（112) (0·25 g，0.81 mmol)之 THF (5 mL)溶液中，添加 磺醯胺（72) (0.27 g，1.21 mmol)，然後添加異丙醇鈦（iv) (0·46 g，1_62 mmol)。於室溫下，攪拌反應混合物18小 時。然後，用EtOAc (10 mL)稀釋反應混合物，最後用飽 和NaCl水溶液（3 mL)中止反應。攪拌反應混合物1〇分鐘， 然後經由Celite墊過濾。將兩層分離。經MgS04乾燥有機 層，並進行過濾及濃縮。於-78°C下，向所產生之殘留物 之THF (5 mL)溶液中，緩慢添加環丙基溴化鎂（於THF中之 〇·5 M，16.2 mL，8.11 mmol)。於-78°C下，攪拌反應混合物 2小時，然後用EtOAc (20 mL)稀釋，最後用飽和 NH4Cl(aq)(10 mL)中止反應。使反應混合物溫至室溫，分離 兩層。用飽和NaCl水溶液（15 mL)洗滌有機層，經MgS04 乾燥，並進行過濾及濃縮。藉由快速層析（己烷中之3〇% EtOAc)純化所產生之殘留物，獲得（^3)(0. i 7 g，45%，兩 步驟）。MS (ES) m/z 556.9及 558.9 (M+H)+。 1_第三丁基-4-環丙基-5_(4·(三氟甲基）苯基磺醯基）-4,5-二 氫-111-吡唑幷[4,3_(!】[1，5】萘啶（114)。 將磺醯胺（113) (0.82 g，0.55 mmol)溶解於 DMSO (1 mL) 中，並向溶液通氮氣1小時。於一單獨的火焰乾燥之燒瓶 121004.doc -265- 200813054 中，將碘化亞銅（0·11 g，0.59 mmol)及乙酸鉋（0.28 g，1.48 mmol)混合。將反應燒槪抽空，然後用氮氣重新充滿。將 此排空/輸送過程重複三次。將磺醯胺（113)之DMSO溶液加 入反應燒瓶内，將燒瓶置於一預熱之80°C油浴内。於80°C 下，攪拌反應混合物1小時，然後冷卻至室溫。用Et20 (15 mL)稀釋反應混合物，然後用水（1〇 mL)洗滌。經MgS04乾 燥有機層，並進行過濾及濃縮。藉由快速層析（己烷中之 30% EtOAc)純化所產生之殘留物，獲得（114) (〇·〇5 g， 66%)。MS (ES) m/z 477.0 (M+H)+。 4_環丙基- 5-(4-(三氣曱基）苯基續醯基）-4，5-二氫-2 Η-β比嗤 幷[4,3-(：】[1，5]萘啶（115)。 將（114) (0.05 g，0.09 mmol)之甲酸（1 mL)溶液置於預熱 之80°C油浴中。於80°C下，攪拌反應混合物2小時，然後 冷卻至室溫。濃縮混合物，並將產生之殘留物溶解於 CH2C12 (10 mL)中，用水（5 mL)洗滌。經MgS04乾燥有機 層，並進行過濾及濃縮。藉由快速層析（己烷中之50% EtOAc)純化所產生之殘留物，獲得（115) (〇·〇3 g，63%)。 !H NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.62 (dd，J=4.8, 1·2 Hz，1H)， 8.27 (dd，J=8.2，1.2 Hz，1H)，7.36 (m，6H)，5.12 (d，J=7.5 Hz，1H)，1.05 (m，1H)，0.45 (m, 2H)，0.19 (m，1H); 13C NMR (75 MHz，CDC13) δ 147.7, 141.6，141.0，136.7, 135.6, 133.5, 129.9, 127.3, 125.5, 125.4, 123.2, 117.7, 58.7, 30.3, 17.0, 3.32, 2.82; MS (ES) m/z 420.9 (M+H)+。 實例20 121004.doc -266- 200813054 5-(三氟甲基）吡啶_2_磧醯胺（II7)。
1) Cl2, H2〇, AcOH, 0eC 2) NH4〇H _
CF3 117 將 5_(三氟甲基 p比啶硫酮（116). (10·0 g，55.8 mmol)置於含100 mL水及50 mL乙酸之燒瓶中。將混合物 冷卻至0°C，向混合物内通氣氣45-60分鐘。添加水（100 mL) ’形成沈澱，藉由過濾收集沈澱。於冰浴中冷卻該固 體，且於一單獨之燒瓶中，將100 mT,濃NH4OH亦於冰浴中 冷卻。10分鐘之後，將冷卻之NH4OH溶液添加至固體中， 並於室溫下攪拌混合物隔夜。然後，用Et20 (100 mL)萃取 混合物。收集水層並濃縮，生成粗產物。利用Et〇 AC/己烷 梯度於石夕膠上進行管柱層析，以對粗產物進行純化，獲得 1.30 g之（117) (10%)(灰白色固體）。 實例21 5_(4_氣苯基磺醯基>4-甲基_4,5_二氫_1Η·吡唑幷[4,3-c]啥 淋-7-酵（119)。
於 0°C 下，向（ns) (0.37 g，0.78 mmol)之 CH2C12 (5 mL) 溶液，添加乙烷硫醇〇 mL)及BF3.Et20 (0.39 mL，3.15 mmol)。攪拌反應混合物18小時，同時溫至室溫。添加第 121004.doc -267- 200813054 二份BF3.Et20 (0.39 mL，3·15 mmol)，並將反應混合物加 熱至50°C歷時3小時。然後，將混合物冷卻至室溫，用 EtOAc (10 mL)稀釋，且用水（1〇 mL)及飽和NaCl水溶液（1〇 mL)洗滌。經MgSCU乾燥有機層，並進行過濾及濃縮。藉 由製備型HPLC純化所產生之殘留物，獲得（119) (〇·2ΐ g， 72%)。A NMR (CD3CN) δ 7.44 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.27 (s， 1H)，7.17 (d，J=2.5 Hz，1H)，7.17 (s，4H)，6.83 (dd，J=8.4, 2.5 Hz，1H)，6.38 (bs，1H)，5.57 (q，J=6.9 Hz，1H)，1.21 (d， J=6.9 Hz，3H); 13C NMR (75 MHz，CD3CN) δ 158.1，139.5, 137.0，134.8，129.6，129.2，127.2，124.6，118.2，117.8, 117.2，116.0，55.2, 50.9, 23.3; MS (ES) m/z 375.9 (M+H)+。 實例22 9 -氟-6_ (4-氣苯基績醯基）-5 -甲基-5,6-二氩，咬幷[5,4-c]啥 啉·2·胺（121)。
於反應瓶内裝入於EtOH (1.5 mL)中之化合物（120) (0.45 mmol)，再加入鹽酸胍（0.49 mmol)及NaOEt(於EtOH中之21 重量％，1.34 mmol)之溶液。於l〇〇°C下微波加熱反應瓶5 分鐘，隨後過遽，並用製備型HPLC純化，獲得化合物 (121) (27%) 〇 'H NMR (CD3OD) δ 8.13 (s5 1H)5 7.85-7.79 121004.doc -268- 200813054 (m，2H)，7.51_7·45 (m，1H)，7·34,7.29 (m，2H)，7,17-7.12 (m，1H)，7.02-6.96 (m，2H)，6·76·6.69 (m，1H)，5.57-5.50 (q，J=6.9 Hz，1H)，1.31-1.28 (m，3H)。ms m/z 388.9 (M+H)+。 實例23 5-(4-氣苯基磺醯基）_3-(二氟甲基）-4,5_二氫比唑幷 [4,3-c】喹啉（123) CI Λ V 0=?=0 F2CH2C02Et NaOEt Λ V 0=?=0 h2nnh2.h2o Cl rS Y 0=9=0 0 THF EtOH Ο 0 HOAc 90°C HN、N 丨 5 122 123 (： 1-(4-氣苯基磺醯基）-3·(2,2-二氟乙醯基）_2,3_二氫喹啉_ 4(1Η)-酮（122)。
將酮（5) (481 mg，1.5 mmol)溶解於二氟乙酸乙酯（3·15 mL，3 0 mmol)、THF (1 mL)及無水乙醇（1 mL)中。向反應
混合物，添加於乙醇（1·68 mL，4.5 mmol)中之21%乙醇 鈉。然後，於室溫下攪拌溶液。4小時之後，LC-MS分析 顯示發生部分轉化，於室溫下繼續再反應14小時。於氮氣 流下’蒸發琥珀色之反應混合物，產生中間產物（122)，MS (ES) m/z 422.0 (M+Na)+。 5-(4-氣苯基確醯基）-3-(二氟甲基）-4,5_二氫-2ΙΙ-ΙΪ比峻幷 [4,3-c]喹啉（123)。 向中間產物（122) (23 9 mg，0.6 mmol)及冰醋酸（3 mL)之 121004.doc -269· 200813054 懸浮液添加無水肼（30 pL，〇·6 mmol)。於氮氣下攪拌溶 液，並於90°C下加熱3小時，然後冷卻至室溫。在藉由Lc_ MS證實（87)完全消耗之後，藉由旋轉蒸發，蒸發反應混合 物。將產生之殘留物溶解於乙腈（5 mL)中，藉由逆相製備 型HPLC純化，產生172 mg之化合物（123)。MS (ES) m/z 396.0 (M+H)+〇iHNMR(CDCl3) 5 7.90-7.83(m，2H)，7.52· 7.43 (m，1H)，7.42-7.35 (m，2H)，7.27 (m，1H)，7.19-7.04 (m，3H)，5.05 (s，2H)。13C NMR (CDC13) δ 139.2，138.8, 135.8，134·4，129.5，129.4，128.4，128.3，128.0，122.1， 121·7, 113.9, 110.8, 110·7, 107.7, 50.6, 42·8。 實例24 5-(4-氣苯基續醯基）_4,5-二氫-211_0比嗤幷[4,3-〇】啥淋-3-缓 酸乙酯（125)
2-(1_(4-氣苯基磺醯基）-4-側氧基-1，2,3,4-四氫喹啉_3-基）-2-氧代乙酸乙酯（124)。 將酮（5) (963 mg，3.0 mmol)溶解於草酸二乙酯（41 mL， 30 mmol)、THF (2 mL)及無水乙醇（2 mL)中。向反應混合 物添加1%乙醇納之乙醇（3.36 mL5 9·〇 mmol)溶液。將溶液 置放於氮氣中，於室溫下攪拌1小時，然後於6〇〇c下加熱丄 121004.doc -270- 200813054 小時。精由旋轉蒸發，濃縮所產生之混合物，然後溶解於
Me〇H (14社）中’藉由逆相製備型HPLC純化，得到260 mg之化合物（124)。Ms (ES) m/z 421 9 (m+h)+。 5-(4•氣苯基磺醯基卜4,5_二氫jH_吡唑幷丨4,3_c】喹啉_3•羧 酸乙醋（125)。 ί
向中間產物（124) (260 mg，0.62 mmol)及冰醋酸（2 mL)之 懸浮液添加無水肼（35 μ、0.62 mmol)。於氮氣下攪拌溶 液’並在90°C下加熱6小時，然後冷卻至室溫。在藉由LC-M S證實（12 4)完全消耗之後，藉由旋轉蒸發，蒸發反應混 合物。將產生之殘留物溶解於曱醇（6 mL)中，藉由逆相製 備型HPLC純化，產生107 mg之化合物（125)。MS (ES) m/z 417.9 (M+H)+。NMR (CDC13) δ 7·84,7·80 (dd，2H)， 7.74-7.74 (dd，2H)，7.49-7.38 (m，2H)，7.17-7.04 (m，2H)， 5.10 (s，2H)，4.54-4.47 (q，2H)，1.53-1.48 (t，3H)。13C NMR (CDC13) δ 159.0，145.2，139.4，136.0，134.9，129.9, 129.7，129.3，129.0，128.4，128.3，128.2，128.1，124.3, 122.7, 115.6, 62.0, 43.1，14.4。 實例25 5·(4_氣苯基磺醯基）_8-氟-4,5-二氫-2H-”比唑幷[4,3-e]喹啉_ 3_羧酸乙酯（127)。
NaOEt THF EtOH 60°C
〇=?=〇
126
H2NNH2 HOAc" 90°C
127 121004.doc -271 - 200813054 2- (1-(4-氣苯基磺醯基）-6-氟-4-侧氧基‘四氫喹啉·3_ 基）-2-氧代乙酸乙醋（126)。 將酮（I2) (1017 mg，3_0 mmol)加熱以溶解於草酸二乙酯 (4·1 mL，30 mmol)、THF (2 mL)及無水乙醇（2 mL)中。向 反應混合物添加21%乙醇鈉之乙醇（3·36 mL，9〇 mm〇1)溶 液。至溫下’在氛氣中撥摔溶液1小時，然後在°c下加 熱1小時。藉由說轉蒸發，濃縮所產生之混合物，並將粗 產物帶至下一步。化合物（126) MS (ES) m/z 440.0 (M+H)+。 " 5_(4-氣苯基磺醯基氟_4,5·二氫_；2H-吡唑幷[4,3-c]喹啉· 3- 羧酸乙酯（127)。 向中間產物（126) (3.0 mmol)及冰醋酸（1〇 mL)之懸浮液 添加無水肼（168 pL，3.0 mmol)。於氮氣下攪拌溶液，並在 90°C下加熱5小時，然後冷卻至室溫。在藉由LC-MS證實 (126)完全消耗之後，藉由旋轉蒸發，蒸發反應混合物。將 產生之殘留物溶解於曱醇（12 mL)中，藉由逆相製備型 HPLC 純化，產生 379 mg 之化合物（127)。MS (ES) m/z 435.9 (M+H)+。NMR (CDC13) δ 7.81-7.76 (dd，2H)， 7.47-7.43 (dd，2H)，7·16-7·06 (m，3H)，5.07 (s，2H)，4.54-4.46 (q，2H)，1.53-1.48 (t，3H)。13C NMR (CDC13) δ 163.5, 160·2，159.0，139.4，135.8，131.0，130.9，130.7，128.4, 128.3，116.0，115·7，115.6，109.7，109.4，61·9，50.8, 43·1， 14·4。 實例26 5-(4_氣苯基磺醯基）-3-(甲磺醯基）·4,5-二氩-2Η-η比唑幷 121004.doc -272- 200813054 【4,3-c]喹啉（131)。
5 1) CS2, t-BuOK, THF, 45 min 2) Mel· 1.5小時
O 128
h2nnh2-h2o. 乙醇，THF
MeOH, 鹽酸胍， NaHC03, 回流，21小時 ch2ci2, mCPBA, 16小時
3-(雙（甲硫基）甲基）-i-(4_氣苯基讀酿基）_2,3 -二氩啥琳 4(1H)__(128) 將（5) (506 mg，1·57 mmol)及二硫化碳（239 mg，0.189
mL，3.15 mmol)之四氫呋喃（i〇 mL)溶液用第三丁醇鉀（441 mg，3.93 mmol)處理，並攪拌45分鐘。然後，用碘甲烷 (1·12 g，0.49 mL，7.9 mmol)處理混合物，且於室溫下攪拌 1.5小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液（25 mL)稀釋混合物，且 用乙酸乙酯（2x25 mL)萃取。用水（20 mL)及鹽水（10 mL)洗 滌所結合之有機萃取物，然後乾燥（硫酸鈉）、過濾、真空 蒸發，獲得（128)(黃色油，645 mg，92%粗產物）。 5-(4-氣苯基磺醯基）-3-(甲硫基）-4,5-二氫-ΙΗ-咐*唑幷[4,3· e]喹啉（129)。將烯酮二硫代縮醛Q28) (615 mg，1.44 121004.doc -273 - 200813054 mm〇1)溶解於乙醇（10 mL)内，且用水合肼（87 mg，0.084 mL，1.73 mmol)處理。添加四氫呋喃（2 mL)，以獲得均質 之溶液，攪拌4小時。用水（25 mL)稀釋混合物，用乙酸乙 酉曰（2x25 mL)萃取。用水（25 mL)及鹽水（10 mL)洗滌所結合 之有機萃取物，然後乾燥（硫酸鈉）、過濾、真空蒸發，以 獲取粗殘留物。藉由矽膠快速層析（用2:1己烷/乙酸乙酯溶 離）將其純化，獲得（129) (373 mg，66%)(棕褐色固體）。質 譜：MS (ES) m/z 392.0 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 7.81 (d，J = 7.7 Ηζ，1Η)，7.60 (m，1Η)，7.45-7.34 (m，2Η)，7.16 (d， J = 8.2 Hz，2H)，7.08 (d，J=8.2 Hz，2H)，4.87 (s5 2H)，2.41 (s， 3H)。13C NMR (CDC13) δ 139.2，136.3，134.9，129.1，128.9, 128.4, 128.0, 122.4, 42·7。 5-(4-氣苯基續醯基）-3-(甲確醯基）_4,5-二氫唑幷 [4,3-c】喹啉（131) 用 mCPBA(含夏分析：77%，527 mg，2.35 mmol)處理 (129) (307 mg，0·78 mmol)之二氯甲烷（1〇 mL)溶液，攪拌 16小時。用乙酸乙酯（5 0 mL)稀釋混合物，並用稀碳酸氫 鈉水溶液（2x25 mL)洗滌。真空移除揮發物，藉由矽膠快 速層析（用1:1己院/乙酸乙酯溶離）將其純化，以獲得 (131)(白色固體）(290 mg，87%)。質譜：MS (ES) m/z 424.0 (M+H)+。4 NMR (DMSO d6) δ 7.75 (m，1H)，7.65-7.54 (m， 3H)，7·35 (d5 J=8.8 Hz，2H)，7.12 (d，J=8.2 Hz，2H)，5.11 (s，2H)，3.33 (s，3H)。13C NMR (DMSO d6) δ 133.7, 130.7, 128.7，128.1，124_8，124.1，124.1，123.8，123.7，123·35 121004.doc -274- 200813054 117.9, 38.6, 37.6。 6-(4-氣苯基續酿基）-4 -甲氧基-5,6-二氫响咬幷[5,4-e]啥琳_ 2-胺（130) 將烯酮二硫代縮酸（128) (0.58 g，1_36 mmol)溶解於甲醇 (10 mL)内’並用鹽酸脈（0.260 g，2.77 mmol)處理，且擾摔 混合物1 6小時’ TLC分析表明沒有發生縮合。添加碳酸氫 鈉（3 00 mg)，加熱混合物回流21小時。將混合物冷卻至室 溫’用水（1 5 mL)稀釋；然後用乙酸乙g旨（3x25 mL)萃取。 將萃取物乾燥（硫酸鈉）、過濾並真空濃縮，獲取殘留物。 然後藉由矽膠層析（用1 ·· 1己烧/乙酸乙酯溶離）純化，生成 190 mg之（130)。MS m/z 403.0 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 7·98 (dd，J=l.l，7.7 Hz，1H)，7.75 (d，J=8.2 Hz，1H)，7·51 (m，1H)，7.39 (m，1H)，7.18 (d，J=8.8 Hz，2H)，7·10 (d， J = 8.8 Hz，2H)，4.87 (寬峯 s，2H)，4.76 (s，2H)，3.92 (s， 3H)。13C NMR (CDC13) δ 166.0, 162.9, 156.6, 139.5, 137.8, 136.5，131.1，128.9，128.6，128·2，128.0，127.7，125.3, 99.9, 53, 7, 42.4 〇 實例27 5-(4_氣苯基磺醯基）-4,5_二氩_1H-吡唑幷[4,3-c]喹啉-3- 醇。 化合物（5)與膦醯甲酸三乙酯及NaH於THF中反應，生成 1-(4 -氣苯基石黃酿基）-4-侧氧基-1，2,3,4 -四氫噎琳-3-叛酸乙 酯，然後經AcOH於肼中處理，製備目標化合物。MS m/z 361.9 (M+H)+。iH NMR (CD3OD) δ 7.74 (m，1H)，7.42-7.37 121004.doc -275 - 200813054 (m，3H)，7.25-7.16 (m，4H)，4.82 (s，4H)。 實例28 甲基- 比咬基續醢基）_4,5·二氫-1Η_σ比峻幷 [4’3 c】啥#。按實例4所述之化合物（26)製備方法，用化合 物（25)及4-氟苯胺製備3_(4_氟苯基胺基）丁酸第三丁酯。然 後按貝例1〇所述之方法，使用3•吡啶磺醯氯及）_(4·氟苯基 胺基）丁酿# - 弟二丁酯製備目標化合物。MS m/z 345.0 · (Μ+Η) ° 4 NMR (CD3OD) δ 8.52-8.50 (dd，；=4·9, 1·3 Ηζ， 1Η)，8·3(Μ·29 (d，>1.8 Ηζ，1Η)，7.81-7.77 (dd，J=8.9, 4.9 HZ’ 1H)，7·61·7·57 (m，1H)，7.46 (s，1H)，7.37-7.33 (dd， J-8.7, 3.0 Hz, 1H)? 7.27-7.17 (m5 2H)5 5.76-5.73 (q, J=6.9 Hz，1H)，1.29-1.27 (d，：=6·9 Hz，3H)。 實例29 5-(4-氣苯基磺醯基）_8-氟-4-甲基-4,5-二氫-1Η-η比唑幷[4,3-c]喹琳。
l 按實例4所述之方法，用4-氟苯胺製備目標化合物。MS m/z 378 (M+H)+ 〇 ^-NMR (CDC13) d 7.81-7.76 (m? 1H), 7·37 (dd，J==8·5, 2.7 Hz，1H)，7.21 (s，1H)，7.13-7.04 (m， 5H)，5·60 (q，J==6.6 Hz)，1.28 (t，J=7.1 Hz，3H)。 實例30 8-氣-4·甲基-s_(吡啶_2_基磺醢基）-4,5_二氫_1]H-吡唑幷 [4,3_c]喹啉❶按實例4所述之化合物（26)製備方法，用化合 物（25)及4_氟苯胺製備3-(4-氟苯基胺基）丁酸第三丁酯。然 後按貫例10所述方法，用3_(心敗苯基胺基）丁酸第三丁酯 121004.doc -276- 200813054 製備目標化合物。MS m/z 345 (M+H)+。丨H NMR (CD3〇d) δ 8.25-8.24 (m ι ττχ ^ V 3 ； m (，lH)，H7.68(m，2H)，7.44_7 32 (m，4H)， (d J-6 9 2Η)，5 75-5 68 (<1，J=6.9 ΗΖ，1Η)，L28·1·26 (d，J-6·9 Ηζ，3Η)。 實例31 氣笨基續酿基）·8_氟·4_甲基_4斗二氫•㈣幷 ^，3_C】啥啉。（對映體Α及Β)按實例4所述方法，用4_氟苯 月女裝備目標化合物。然後用特定類型之管柱進行層析分 離，並用方法1 6進行分析。 對映體A保留時間=9·8分鐘。 對映體Β保留時間=271分鐘。 MS m/z 378.0 (M+H)+〇 ^-NMR (CDC13) δ 7.81-7.76 (m5 1H)’ 7·37 (dd，H.5, 2.7 Hz，1H)，7.21 (s，1H)，7.13-7.04 (m，5H)，5·60 (q，J：=6.6 Hz)，1.28 (t，J=7.1 Hz，3H)。 實例32 4_甲基-5-(«比咬_3-基磺醯基）_4,5_二氫_1Ημ吡唑幷[4,3-c】喹 淋。按實例10所述方法製備，其中，用3_吼啶磺醯氣代替 化合物（50)。MS m/z 327.0 (M+H)+。4 NMR (CDC13) d 8.45-8.43 (m，2H)，7.86-7.83 (dd，J=7.8, 1·3 Hz，1H)，7·66_ 7.63 (dd? J-7.45 1.6 Hz, 1H)5 7.47-7.28 (m, 4H)? 7.03-6.99 (m，1H)，5.75-5.68 (q5 J=6.9 Hz，1H)，1.35-1.33 (d，J=6.9
Hz，3H) 〇 實例33 氟_4_曱基_5_(吡啶-3·基磺醯基）-4,5·二氫-1H-啦唑幷 121004.doc -277- 200813054 [4,3-e】喹啉。（對映體a及B) 按實例4所述之化合物（26)製備方法，用化合物（25)及4-I苯胺製備3-(4-氟苯基胺基）丁酸第三丁酯。然後按實例 1〇所述之方法，用3-吡啶磺醯氯及3-(4-氟苯基胺基）丁酸 第二丁 S旨製備目標化合物。然後，用特定類型之管柱層析 分離，並用方法15進行分析。 對映體A保留時間=^5.2分鐘。 對映體B保留時間=17.5分鐘 MS m/z 345 (M+H)+ 〇 ^ NMR (CDC13) δ 10.16 (s, 1H), 8·48·8·45 (d，J=10·4 Hz，2H)，7.83-7.79 (dd，J=8.9, 5.0 Hz， 1H)’ 7.36-7.28 (m，3H)，7.16-7.05 (m，2H)，5.75-5.68 (q， J 6.9 Hz? 1H)5 1.34-1.3! (d5 J=6.9 Hz, 3H) ° 實例34 5十比咬_3_基項醜基）_4,5_二氫_iH•吡唑幷丨4,3_c】喹啉。 按實例1所述方法製備，其中，用34唆磺醯氣代替化合 物（3) 〇 H-NMR (CDC13) δ 8.47 (br s，2H)，7·82 (d，J=7.6 Hz，1H)， 7·66 (d，J—6·0 HZ，1H)，7.45-7.39 (m，2H)，7·31-7·28 (m， 3H)，7.03-6.99 (m，1H)，4 99 (s 2h)。 實例35 敗5 (比咬基續醯基）-4,5_二氫-1Η-β比唑幷[4,3_c]啥 琳。按實例2所述方、、土备』， ^ k万去製備，其中，用3_。比啶磺醯氯代替 化合物（3)。 lH NMR (CD3OD) δ 50-8.49 (lH，d)，8.27(lH，s)，7.82- 121004.doc •278- 200813054 7·77 (1H，dd)，7.56-7.53 (1H，d)，7.46 (1H，s)，7.35-7.32 (1H，d)，7.24-7.17 (2H，m)，5.00 (2H，s)。 實例36 8-氟-4-甲基-5-(吡啶-2-基確醯基）_4,5-二氫_1H•吡唑幷 [4,3_c】唾淋。（對映趙A及B)按實例4所述之化合物（26)製僙 方法，用化合物（25)及4-氟苯胺製備3-(4-氟苯基胺基）丁酸 第三丁 _。然後按實例10所述之方法，用3_(4_氟苯基胺 基）丁酸第二丁 i旨製備目標化合物。然後，使用特定類型 之管柱分離對映體，並用方法1 5進行分析。 對映體A保留時間=16.3分鐘。 對映體B保留時間=21.4分鐘。 MS m/z 345.0 (M+H)+ 〇 NMR (CDC13) δ 8.31-8.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.83-7.78 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.60-7.55 (td, J 7.8, 1.6 Hz，1H)，7.39-7.33 (m，2H)，7.23-7.19 (m， 1H), 7.10-7.04 (td, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.83-5.76 (q, J=6.9
Hz，1H)，1.34-1.32 (d，J=6.9 Hz，3H)。 實例37 4-甲基十比啶_3_基確醯基）_4,5_二氣-吡唑幷[4,3^啥 淋0 (，映艘A及B)按實例1G所述之方法製備，其中，用3“比 啶％醯氯代替化合物(5〇)。然後使用特定類型之管柱進行 層析分離，並用方法15分析。 對映體A保留時間=13.5分鐘。 對映體B保留時間=146分鐘。 121004.doc -279- 200813054 MS m/z 326.9 (M+H)+。4 NMR (CDC13) d 9.44 (s，1H) 8.48_8.43(m，2H)，7.86,7.83 (dd，J=8.0，1.3Hz，lH)，7.64- 7.61 (dd? J=7.45 1.6 Hz? 1H)5 7.47-7.28 (m5 4H)? 7.04-7.00 (dd，J:8.0，4.9Hz，lH)，5.75_5 68(q，J=6.9Hz，lH),1.35- 1.33 (d, J=6.9 Hz，3H)。 實例38 8-氟_5-(4_氟苯基磺醯基）-4-甲基_4,5·二氮-in-0比唑幷[4,3_ c]喹琳。 按照實例4所述之方法，用4_氟苯胺及扣氟苯基磺醯氣 製備。MSm/z361·9(M+H)+。lHNMR(CDCl3)δ7·84-7.79 (dd，J=5.1，3.8 Hz，1H)，7.38-7.34 (dd，J=5 5, 2 9 出， 1H)，7.23 (s，1H)，7.22-7.16 (m，2H)，715_7 〇8 (dt，j=5 7, 2.9 Hz，1H)，6.80-6.75 (m，2H)，5 67_56〇(q，j=69 耻 1H)，1.33-1.30 (d，卜6.8, 3H)。 ’ 實例39 4-曱基_5-(吼咬-2·基磺醯基）乂5_二氮_1H_吡唑幷[4,3叫啥 琳。 按實例1G所述之方法製備，然後利用特定類型之管柱進 行層析分離，並用方法21進行分析。保留時間=7.9〇ms m/z 373.9 (Μ+Η)+ 〇 NMR (CDC13) δ 8.31-8.30 (d? J=4.6
Hz，1H)，7.84-7.81 (dd，J = 8.〇, ΐ·〇 Hz，1H)，7.65-7.62 (dd， J=7.4，1.5Hz，2H)，7.57-7.51(td，J=7.8，1.7Hz，lH)，7.41-7.30 (m，3H)，7.20-7.16 (m，1H)，5.85-5.78 (q，J=6.9 Hz， 1H)，1.35-1.33 (d，J=6.9 Hz，3H)。 121004.doc -280- 200813054 實例40 5_(4_氣苯基確酿基環丙基_4,5_二氫_ΐΗ_β比唑幷[4,3_c] 喹琳。 按照實例12中所述之方法製備目標化合物，其中，用2· /臭苯基S朋酸代替化合物（7〇)。MS ^/ζ 386 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 8.88 (s, ιη)5 7.91 (dd5 J=7.8, 1.2 Hz5 1H), 7·62 (dd，7·8，1.5 Hz，m)，7 49 ⑷，卜7 8，i 5 Hz，m)， 7.39 (dt，J=7.8, 1.2 Hz，1H)，7.34 (s，1H)，7.06 (s，4H)，4·95 (d，J=8·4 Hz，1H)，h〇2 (m，1H)，0.44 (寬峯 m，3H)，〇·14 (m， 1H) 〇 實例41 5-(4-氣苯基磺醯基）-4-異丙基·4,5-二氫 -1Η-吡唑幷[4,3-c] 喹琳。 按實例12所述之方法，用2_溴苯基_酸及異丙基溴化鎂 製備。MS m/z 388·〇 (m+H)+。4 NMR (CDC13) d 7.86 (dd， J=7.5, 0.9 Hz，1H)，7·58 (dd，J=7.5，1.5 Hz, 1H)，7.48 (dt， J=7.5，1·5 Hz，1H)，7.39 (dt，J=7.5，0.9 Hz，1H)，7.33 (s， 1H)，7.05 (s，4H)，4.94 (d，J=9.6 Hz，1H)，1.51 (m，1H)， 1.09 (d，J = 7.2 Hz，3H)，0.83 (d，J=6.3 Hz，3H)。 實例42 8-氟-5-(4-氟苯基磺醯基甲基-4,5-二氩比唑幷[4,3_ c]喹啉。（對映體a及B) 按實例4所述之方法，用4-氟苯胺及4-氟苯基磺醯氣製
I 備。然後使用特定類型之管柱進行層析分離，並用方法17 121004.doc -281 - 200813054 進行分析。 對映體A保留時間=7·6分鐘。 對映體Β保留時間^丨^丨分鐘。 MS m/z 361.9 (M+H)+ 〇 lU NMR (CDC13) δ 7.83-7.78 (dd, J=5.1，3.8 Hz，1H)，7.34-7.30 (dd，J=5.5, 2 9 HZ，1H)，7.22 (s，1H)，7.20-7.18 (m，2H)，7.14-7.07 (m，1H)，6.79-6.73 (m，2H)，5.67-5.61 (q，j=6.9 Hz，1H)，1.32-1.29 (d，J=6.9
Hz，3H)。 實例43 5-(4-氣苯基磺酿基）_7,8_二氟_4-甲基-4,5_二氫比唑幷 [4,3-c]喹啉。 按實例12所述，使用甲基溴化鎂及4_氯苯基磺醯胺製 備。MS m/z 396.0 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 7.73 (dd， J=ll.l，7·5 Ηζ，1Η)，7.42 (dd，J=10.2, 8·4 Ηζ，1Η)，7·30 (s， 1H)，7·13 (寬峯 m5 5H)，5·62 (q，J=6.9 Hz，1H)，1.31 (q， J=6.9 Hz，3H)。 實例44 7,8-二氟-4-甲基_5·(4·(三氟甲基）苯基磺醯基）-4,5_二氫-1H-”比唑幷[4,3-c]喹啉。 按實例12所述之方法，用甲基溴化鎂製備。MS m/z 43 0.0 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 8.84 (寬峯 s，1H)，7.74 (dd，J=ll.l，7·5 Hz，1H)，7·41 (m，3H)，7.32 (d，J=9.0 Hz， 2H)，7.29 (s，1H)，5·63 (q，J=6.9 Hz，1H)，1.32 (q，J=6.9 Hz，3H)。 121004.doc -282- 200813054 實例45 5-(5-氣噻吩-2-基磺醯基）-7,8-二氟·4-甲基_4,5_二氫-1H-吡 唑幷[4,3-c]喹啉。 按實例12所述之方法，用5-氯噻吩-2-基磺醯胺及甲基溴 化鎂製備。MS m/z 402.0 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 7.66 (dd，J=11.4，7.5 Ηζ，1Η)，7·55 (dd，J=10.5，8·1 Ηζ，1Η)， 7·33 (s，1H)，6·73 (d，J=3.9 Hz，1H)，6.57 (d，J=3.9 Hz， 1H)，6.14 (寬峯 s，1H)，5 63 (q，J=6 9 Hz，ih)，132 (q， J=6.9 Hz，3H) 〇 實例46 7,8-二氟-4-甲基-S-(4_(三氟甲基）苯基磺醯基）_4,5_二氫_ 1H_吡唑幷[4,3-c]喹啉。（對映體a及B) 按實例12所述之方法，用甲基漠化鎂製備。然後用特定 類型之官柱進行層析分離，並用方法丨5進行分析。 對映體A保留時間=7 〇分鐘。 (i 對映體B保留時間：=9 · 5分鐘。 MS m/z 430.0 (M+H)+。b xnuT? rrnri、 } H NMR (CDCl3) δ 8.84 (寬峯 s， 1H)5 7.74 (dd, J=ll.i5 7 5 H 1H. ?
Hz，1H)，7·41 (m，3H)，7.32 (d， Hz，2H)，7.29 (s c (q，J=6.9 Hz，3H) 實例47 1，1H)，5·63 (q，Hz，1H)，1·32 肌T签，+霉嘮醯基）_4 二盘-1H_”比嗤幷[4,3_e]啥琳。（對映難A及B) 按實例12所述之方法掣 、備;、、、、後利用特定類型之管柱進 121004.doc -283 - 200813054 行層析分離，並用方法16進行分析。 對映體A保留時間=6.0分鐘。 對映體B保留時間=9.3分鐘。 MS m/z 456.0 (M+H)+。4 NMR (CDCl3) § 7 76 (dd， J=ll.l，7.2 Hz，1H)，7.47 (m，J=1〇 2, 8 7 Hz，1H)，7 39 (d， J=8.7 Hz，2H)，7.32 (d，Hz，2H)，7.20 (s，1H)，4.95f (d，J=7.8 Hz，1H)，1.03 (m，ih)，0.54 (m, 1H)，（Ml (m， 2H)，0.08 (m，1H)。 實例48 4-(4-環丙基-1H-吡唑幷[4,3-c]喹啉-5(4H)_基磺醯基）苯甲 腈。 按實例12所述之方法，用2_溴苯基酬酸及‘氰基苯磺醯 胺製備。 MS m/z 377.2 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 7·91_7·88 (m， 1Η)，7·66·7·63 (m，1Η)，7·50-7·33 (m，2Η)，7.38 (d，J二8.4 Hz，2H)，7·27 (s，1H)，7·25 (d，J=8.4 Hz，2H)，4.95 (d， J=8.3 Hz, 1H), 1.07-0.98 (m, 1H), 0.57-0.54 (m, 1H), 0.51-0.39 (m，2H)5 〇·ΐ7_〇 〇9 (m，1H)。 實例49 4-環丙基-5-(4·(三氟甲基）苯基磺醯基）-4,5-二氫-1Η-σ比唑 幷[4,3-c】喹琳。 按實例12所述之方法，用2-溴苯基關酸及4-(三氟甲基） 苯石黃酿胺製備。MS m/z 420.1 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 7.90 (dd，J=9.2, 2.0 Ηζ，1Η)，7·64 (dd，J=7.0，1.5 Hz, 1Η)， 121004.doc 200813054 7.48-7.32 (m，4H)，7.28-7.25 (m，2H)，7.21 (s，1H)，4.95 (d， J=7.8 Hz, 1H), 1.06-1.033 (m5 1H)? 0.52-0.34 (m5 3H)? 0.15-0.05 (m，1H) 〇 實例50 5-(5-氣噻吩基磺醯基>4_環 丙基-7,8_ 二敗-4,5_ 二氮 _1H- 口比唑幷[4,3-c]喹琳 按實例12所述之方法，用5-氯噻吩-2-磺醯胺製備。 MS m/z 457.0 (M+h)+。iH nmr (CDC13) δ 9.97 (寬峯 s， 1H)，7·70 (dd，J==1“，7.2 Hz，1H)，7.57 (dd5 J=10.2，8·7
Hz, 1H), 7.31 (s，ih)，6.70 (d，J=4.8 Hz，1H)，6·56 (d， J—4·8 HZ，1H)，4·98 (d，J=7.5 Hz，1H)，1.03 (m，1H)，0.53 (m，1H)，0·40 (m，2H)，〇 1〇 (m，1H)。 實例51 4-環丙基·7,8-二氟_S-(4_氟苯基磺醯基）_4,5_二氫吡唑 幷[4,3-c]喹啉。 按實例12所述之方法，用4-氟苯基磺醯胺製備。 MS m/z 406.0 (M+h广。iH nmR (CDC13) δ 9·73 (寬峯 s， 1Η)5 7.77 (dd5 J-li.i5 7 2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=9.9, 8.4 Hz, 1H)，7.27 (s，1H)，7·21 (dd，J=8 7，5 4 Hz，1H)，6.80 (t， J-8.7 Hz，1H)，4.96 (d，J=7.8 Hz，1H)，1.01 (m，1H)，0.52 (m，1H)，0.40 (m，2H)，〇 〇9 (m，m)。 實例52 心環丙基-5-(4_氟苯基磺醯基）_4,5-二氫_1H-吡唑幷[4,3- C】啥琳。按實例12所述之方法，用2-溴苯基画酸及4-氟苯 121004.doc 200813054 基磺醯胺製備。MS m/z 371.0 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 7.91 (d，J=8.6 Hz，1Η)，7.62 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.48-7.35 (m，2H)，7.30-7.28 (m，2H)，7.18-7.11 (m，1H)，6.74 (dd， J=9.1，7·2 Hz，2H)，4.96 (d，J=7.6 Hz，1H)，1.14-0.08 (m， 1H)? 0.58-0.32 (m5 3H)5 0.20-0.1 1, 1H) 〇 實例53
5-(5_氣噻吩基磺醯基）環丙基_?，8_二氟-4,5_二氩_iH-啦唑幷[4,3_c]喹啉。（對映體入及的 按實例12所述之方法，用5_氯噻吩_2_磺醯胺製備。然後 用特定類型之管柱進行層析分離，並用方法22進行分析。 對映體A保留時間==1〇.3分鐘。 對映體B保留時間=16.1分鐘。 MS m/z 428·〇 十H) 。 H NMR (CDC13) δ 9.97 (寬峯 s， 1H)? 7.70 (dd5 J=i 1 d ^ ^ ’ U·4, 7.2 Hz，1H)，7.57 (dd，8.7
Hz，1H)，7 ·3 1 (§ i tt\ ^ (，1H)，6.70 (d，J=4.8 Hz，1H), 6 % ⑷
J=4.8 Hz, 1H), 4 〇〇 fA T · (，"7·5 Hz，1H)，1·〇3 (m，1H)，〇 53 (m，lH)，0.40(m，2H) 〇 1〇(叫间。 實例54 4-環丙基 _7,8·二氟 _s 4_ _ ^ 氣本基磺醯基）-4,5-—氣_2H-吡唑 幷[4,3_CN琳。（對映體A及B) 按實例12所述之太 〈万去，用4_氟苯基磺醯胺製備 ’並用方法13進行分析 特定類型之管柱進行層析分_ 冑然後用 對映體A保留時間^^力。 對映體B保留時間=丨9 7。 121004.doc 200813054 MS m/z 406.0 (m+h)+。4 NMR (CDC13) d 9.73 (寬峯 s， 1H)，7.77 (dd，Jyu，7·2 Hz，1H)，7.43 (dd5 J=9.9, 8·4 Hz， 1H)，7.27 (s，1H)5 7·21 (dd，J=8.7，5·4 Hz，1H)，6·80 (t， J=8.7 Hz，1H)，4.96 (d，J=7.8 Hz，1H)，1.01 (m，1H)，0.52 (m，1H)，0.40 (m5 2H)，〇·〇9 (m，1H)。 實例55 5-(5_氣吡啶-2-基磺醯基）-4_環丙基-8-氟-4,5-二氫·1Η_吡唑 幷[4,3-c]喹啉。 知：貝例12所述之方法’用5 -氣2 -ϋ比σ定石黃酿胺製備。 MS m/z 404.9 (Μ+Η)+。NMR (DMSO-d6) δ 8.36-8.35 (d， J=2.2 Hz，1H)，7.95-7.92 (dd，J=8.4, 2.3 Hz，3H)，7.7卜7·67 (m，1H)，7·50_7.44 (m，1H)，7.38-7.34 (dd，J=8.8, 2.9 Hz， 1H)，7.24-7.19 (dt，J=8.7, 2.6 Hz，1H)，4.90-4.88 (d，J=7.7 Hz，1H)，0.93_0.87 (m，1H)，0·45·0_40 (m，1H)，0.28-0-15 (m，3H) 〇 實例56 5_(4-氣苯基磺醯基）_4_乙基_4,5-二氫-1H_。比唑幷[4,3-c]喹 啉。 按照化合物（27)所述方法，使用3-氧代戊酸甲酯，並經 NaOH水解來製備3-(4_氯七_苯基苯磺醯胺基）戊酸。然後 按照化合物55所述方法對3-(4-氣-N-苯基苯磺醯胺基）戊酸 進行環化，再按照實例10所示製成吡唑，從而製成目標化 合物。MSm/z 373·9(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ7·90-7.87 (dd，J=8.1，〇·9 Hz，1H)，7.66-7.63 (dd，7.7，1·4 Hz， 121004.doc -287- 200813054 (m，4H)，5.39-5.34 (ABq， 2H)，1.02-0.95 (t，J=7.3 1H)5 7.56-7.39 (m, 3H)5 7.14^7ai J=8.5，6·8 Hz，1H)，1.67-1.43 (m Hz，3H) 〇 實例57
_4，S，S 5-(4-氣苯基磺醯基）-4_甲基 唑幷[4,3-c]喹啉。 a，6,7,8,9,9a-八氫-1H-吡 對2-甲基八氫喹啉_4(1H)_g同
4疼行磺醯化，並按照實例1 所示形成吡唑，從而製成目庐 ‘化合物。MS m/z 365.9 (M+H)、巾 NMR (CDC13) δ 7 ^ 3’ 0 7·8(Κ7·76 (m，2Η)，7·55 (s， 1Η)，7.49-7.45 (m，2Η)，4.2Κ4 κ γ 、 4·15 (m，1H), 3.15-3.06 (dt， J=7.9, 2.4 Hz，1H)，2.95-2.88 (dt T π Λ … ⑼，J=7.9, 2·4 Hz，1H)，1·95- (m，1H)，(m，3H)5 i 56] 55 ㈨ ih)，i 5i 1·48 (d，J=7.0 Hz，3H)，1·4(Μ·28 (m，3H)。 實例58 5-(4-氣苯基磺醯基）-9·氟_4_甲基一，5_二氫_ih_〇比唑幷 [4,3-c】喹琳。按實例4所述之方法，用3-氟苯胺製備。MS m/z 378.0 (Μ+Η)+ 〇 !H NMR (CDC13) δ 7.70 (d5 1=8.10 Hz5 1H)，7.37 (m，1H)，7.32 (s，1H)，7.16-7.04 (m，5H)，5.70 (q， J=6_90 Hz，1H)，1.33 (d，1=6.93 Hz，3H)。 實例59 5-(4-氣苯基績醯基）-7-氟-4_甲基-4,5-二氫_1 H-啦嗤幷[4，3- c]喹啉。 按實例4所述之方法，用3_氟苯胺製備。MS m/z 378.0 (M+H)。H NMR (CDC13) δ 10.40 (br s，1H)，7.58-7.69 121004.doc •288- 200813054 (m，2H)，7.28-7.16 (m ， 5 H)5 7.11-7.05 (m 3H)? 5.65 (q, J=6.90 Hz，1H)，1.33 (d 卜“a d J-6·9〇 Hz，3H)。 實例60 5-(4-氣苯基磺醯基）_4_ 環丙基-4,5-二氫-in-吡唑幷[4,3- e】喹啉。按實例12所述之太^ 方去製備，其中，用2-溴苯基圃 酸代替化合物（70)。Μς 7
U m/z 386.0 (Μ+Η)+。4 NMR (CDC13) d 8.88 (s，1Η、 ίΛ 3 ·91 (dd，J=7.85 1·2 Ηζ，1Η)，7.62 (dd，J=7.8，1·5 Ηζ，7 do η )，7.49 (dt，J=7.8，1.5 Ηζ，1Η)，7.39 1H)，7-34(Si (s, 4H), ,95 (d, m； Z )，1HU.44(寬峯 m，3H)，〇.14(m， 1 0 實例61 s-(4-氣苯基磺醯基）_4_甲基_4，m吼唑幷 喧琳·7_醇。（對映體a及B)e按實例2i 備 然後利用特定類型之管柱進行；#八魅 忐表備， 分析。 柱進仃層析刀離，並用方法15進行 對映體Α保留時間=134分鐘。 對映體B保留時間=17〇分鐘。 MS m/z 375.9 (M+H)+ 〇 ln NMR (CDC13) δ 7.42 (d, J=8 4
Hz, 1H), 7.23 (S, 1H), 7.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.14 (m, 4H) 6.85 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.9 Hz, 1H) l (d, J=6.9 Hz, 3H) 〇 22 實例62 (4氣苯基磺醯基）-4,5-二氫-1H咪唑幷丨Ha】呢唑幷 121004.doc 200813054 [4,3-e]嘧啶。按照實例4中所述之化合物（26)之製備方法， 用4-氯苯磺醯胺將醛（69)還原性胺化，以獲得4_氯卞_((3 碘-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）_1Η_σ比唑_4_基）甲基） 苯磺醯胺。然後，按照實例17中所述之化合物（1〇〇)之製備 方法，與2-溴-1Η-咪唑偶聯，且去保護，而製備目標^合
物。MS m/z 336.0 (M+H)+。iH NMR (CD3〇D) d 7.66 J J=l_65 Hz，1Η)，7·61 (d，㈣·79 Hz，2H)，7 52 (s，吼 7 a (d，J=8.79 Hz，2H)，7.35 (d，W.65 Hz，1H)，5 36 (s 。 實例63 ’ 5-(4-氣苯基磺醯基）-4-乙基·4,5-二氫_1H吡唑幷[4,3 啉。（對映體A及B) 按照化合物（27)之所述方法，使用3_氧代戊酸甲輯且姆 Na〇H水解來製備3_(4.氯*苯基苯確醯胺基）戊酸。狹: 按照化合物（53)所述方法對3♦氣·Ν·苯基苯料胺基）戊 酸進行環化，再按照實例1G所示製成心，從 ^ c 化合物。然後，利用輯中扣 衣战曰私 特弋頬型之管柱分離對映體，並用方 法17進行分析。 1用万 對映體A保留時間=6·〇分鐘。 對映體Β保留時間=9.3分鐘。 MS m/z 373·9 (Μ+Η)+。 J=7.3 Ηζ，1Η)，7.65 (s， 4H)，5·36_5·31 (t，J=8.3 〇·98 (t，J=7.2 Hz，3H)。 H NMR (CD3OD) δ 7.77^7.74 (d5 1H)，7.44-7.35 (m，3H)，714 (s， Hz，ih)，1.51-1.44 (m，2H)，1〇2一 121004.doc '290. 200813054 實例64 5_(4_氣苯基確醯基）_7_甲基_4,5_二氫咪唑幷吡 唑幷[4,3-e]嘧啶。 5_(4·氣苯基確醯基）_8_甲基_4,5_二氫-1Η-咪唑幷 唑幷[4,3-e】嘧啶。 按照實例4所述之化合物26之製備方法，用4_氣苯磺醯 胺將醛（69)還原性胺化，以獲得(三甲 基矽烷基）乙氧基）甲基）-1Η-吡唑_4_基）甲基）苯磺醯胺。然 後，按照實例18中所述之化合物（10〇)之製備方法，與孓 溴-4-甲基-1H-咪唑偶聯，且去保護，以提供區位異構體之 混合物，而製備目標化合物。Ms m/z 35〇 〇 (m+h)+。1h 麵R (CD3OD) δ 7.39-7.31 (m，10H)，713_711 (s，ih)， 6.75-6.73 (m5 1H)5 4.98 (s5 2H)5 4.97 (s? 2H)5 2.41-2.40 (m, 3H)，2.67-2.50 (m，3H)。 實例65 M4_氣苯基磺醯基）_4_環丙基-4,5_二氫-1H_喃嗤幷以，^】 吡唑幷[4,3-e]嘧啶。 按照實例12所述之化合物73之製備方法，用駿⑼及‘氯 苯磺醯胺製成亞胺，以獲得4-氯-N-((3-碘]_((2_(三甲基矽 烷基）乙氧基）甲基）-m-吡唑-4-基）亞甲基）苯磺醯胺^然 後’按照實例12中所述之化合物74之製備方法，與異丙基 漠化鎮反應，獲得4 -氯-Ν-(ί^丙基（3-礙-1-((2-(:::甲美碎广 基）乙氧基）甲基）-1Η-吡唑-4-基）曱基）苯磺醯胺。然後，^ 照實例17所述方法，與2-溴-1H-咪唑偶聯，且去保嘆，而 121004.doc -291 - 200813054
製備目標化合物。MS m/z 376.0 (M+H)+。lH NMR (CDC13) δ 7.82 (d，J=6.90 Hz，2H)，7·71 (s，1H)，7·40 (d， J=6.6 Hz，2H)，6·80 (s，1H)，6.70 (s，1H)，3.95 (d，JW·6 Hz， 1H)，1·10-1·04 (m，1H)，0.59-0.51 (m，2H)，〇·48-〇·41 (m， 1H)，0.21-0.13 (m，1H)。 實例66 5-(4-氣苯基磺醯基）_4_甲基_4,5_二氫-吨唑幷[4,3-c][l，7】萘啶。 (，： ^ 按實例18所述之方法，使用3-溴吨唆-4-基_酸、4-氣笨 石黃醯胺及曱基演化鎮製備。MS m/z 362.0 (M+H) ° Η NMR (CDC13) d 8·99 (bs，1Η)，8.62 (bs，1Η)，8·〇3 (bs，1Η)， 7.42 (s，1H)，7.29 (m，2H)，7.23 (m，2H)，5.73 (q，J。6·8 Hz， 1H)，1.28 (d，J=6.9 Hz，3H) 〇 實例67 4_環丙基_7,8-二氟- 5-(5-(三氣甲基）ϋ比咬-2-基橫酿基）-4’各 ( 二氩_1H-吡唑幷[4,3-c】喹啉。 按實例I2所述之方法，使用醛（103)及磺醯胺（117)製 備。MS m/z 457.0 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 8.53 (S， 1H)，7.89 (dd，J=l〇.6, 8.0 Hz，1H)，7.82 (dd，J=18.6，11.3, 1H)，7.60 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.45 (dd，J=18.6，10·0，1H)， 7·38 (s，1H)，5.11 (d，J=8.〇 Hz，1H)，1.06 (m，1H)，0.58 (m， 1H)，0.47 (m，2H)，0.20 (m，ih)。 實例68 5-(5-氣噻吩-2-基磺醯基）-4-環丙基-7,8-二氟-4,5-二氫_1H- 121004.doc •292- 200813054 吡唑幷[4,3-c]喹啉。
按貫例12所述之方法，用5·氣嗟吩續醯胺製備。MS 油 428_〇 (M+H)+。4 NMR (CDC13) d 9·97 (寬桊 s，1H)， 7_70 (dd，J=11 4 7 0 TT 1TT、 。/ 5 7·2 Hz，lH)，7.57 (dd，J=l〇.2，8.7 Hz, IH)，7.31 (s，IH)，6·7〇 (d，J=4 8 Hz，lH)，6 % (d，J=4 8 HZ，lH)，4·98 (d，J===7.5 Hz，lH)，1·03 (m, lH)，0.53 (m， lH)，0.40 (m，2H)，〇.l〇 (m，m)。 實例69 4-環丙基-5·(4-氟苯基磺醯基）_4,5-二氣_iH_吡唑幷[4,3-e][l，8]萘啶。 按照實例18所述之方法，用4_氟苯磺醯胺製備。MS m/z 371.0 (M+H)+。4 NMR (CDCl3) δ 8.42 (dd，ί=4·9, 1.6 Hz， 1Η)，8·10 (dd，J=7.6, 1·6 Ηζ，IH)，7·98 (m，2Η)，7·58 (s， IH)，7.22 (dd，J=7.6, 4.9 Ηζ，IH)，7·08 (m，2Η)，5 42 (d， J=8.0 Hz，IH)，l_l4 (m，lH)，0.46 (m，3H)，0.2l (m，lH)。 實例70 4-環丙基-5-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）_4，s_二氫_1H_咪唑 幷[l，2-a]吡唑幷[4,3_e]嘧啶。 按照實例12所述之化合物（73)之製偫方法，用醛（69)及 4-(二氣曱基）本石買酿胺形成亞胺’以生成4_氣_^_((3_誠_ι_ ((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）-1Η-η比唑_4_基）亞甲基）苯 磺醯胺。然後，按照實例12中所述之化合物（74)之製備方 法，與異丙基溴化鎂反應，以生成4-氯-N-(環丙基 ((2-(三甲基石夕烧基）乙氧基）甲基）-1Η-α比唾-4-基）甲基）苯石黃 121004.doc -293 - 200813054 醯胺。然後，按知實例17中所述方法，與溴_哺吐偶 聯’且去保護’而製備目標化合物。MS m/z 410.0 (M+H)。4 NMR (CD3OD) δ 8·〇5 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.78 (d，J=9.4 Hz，2H)，7·76 (s，1H)，6 86 (dd，J=13 〇, 2 6 Hz， 2H)，3.80 (d，J=8.2 Hz，1H)，1.05」〇3 (m，1H)，〇 42_〇 37 (m5 1H), 0.31-0.24 (m5 1H)5 0.2l-〇.i3 (m? in), 0.54-0.14 (m，1H)。 實例71 4-環丙基-7,8-二氟-5_(6_(三氟甲基）吡啶_3_基碏醯基）_ 4,5-—氫-1H-吡唑幷[4,3-c】喹啉。按照實例12所述之方 法’使用駿（103)及磺醯胺（83)製備。ms m/z 457_0 (M+H)+ ^ NMR (CDC13) d 8.57 (s5 1H), 7.76 (m5 1=11.0, 7·6 Hz，1H)，7.52 (m，3H)，7.43 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.33 (s， 1H)，5.03 (d，J=7.6 Hz，1H)，ι·05 (m，1H), 0.56 (m，1H)， 0.42 (m，2H)，0·11 (m，ih)。 實例72 5-(4-氟苯基磺醯基）-4_(三氟曱基）_4,5_二氫_1H_e比唑幷 [4,3<][1，8】萘啶。
按照實例18所述之方法製備，其中用三氟甲烷磺酸甲酯 代替環丙基 >臭化鎂。MS m/z 399.0 (Μ+Η)+。4 NMR (CDC13) d 8·30 (dd，J=4.9, 1·9 Ηζ，1Η)，8.15 (dd，J=7.6, 1·9 Hz，1H)，8·05 (m，2H)，7.82 (s，ih)，7.22 (m，3H)，6.58 (q， J=7.4 Hz，1H) 〇 實例73 121004.doc -294- 200813054 7,8_二氟_4-(。比啶-3·基）-5-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）-4,5-二氮-1H-吡唑幷[4,3-c]喹啉。 向化合物（73)添加 3-M^t^(〇ta，T.;Terashima，M.J. Heterocycl· Chem· 1987，24 (2)，377)，然後如實例 12 中 所述形成°比嗤’而製備目標化合物。MS m/z 493.0 (M+H)+。iH NMR (CDC13) d 8.52 (d，J=3.8 Hz，1H)，8·33 (s，1H)，7.72-7.48 (m，7H)，7.40-7.33 (m，2H)，6.71 (s， 1H)。 實例74 4-環丙基-8-氟-5-(4-(三氟曱基）苯基磺醯基）-4,5-二氫 ϋ比峻幷[4,3-c]啥琳。 按照實例12所述之方法製備，其中，用2_溴_5_氟苯基晒
酸代替化合物（70)。MS m/z 437.9 (M+H)+。4 NMR (CD3OD) δ 7.85-7.80 (dd，JU，5·1 Hz，1H)，7.50-7.46 (m， 2H)，7.40-7.34 (m，4H)，7.22-7.16 (td，J=8.7, 2.9 Hz，1H)， 5.07-5.04 (d，J=7.5 Hz，1H)，1.02-0.94 (m，1H)，0.54-0.47 (m，1H)，0.41-0.31 (m，2H)，〇.17_〇.12 (m，ih)。 實例75 4·環丙基-7,8-二氟-5-(6_(三氟甲基）吡啶_3•基磺醯基）_4,5_ 二氫-1H-吼嗤幷[4,3-c】喧琳。（對映艘MB) 按照實例13中所述之方法，用g朋酸（7〇)及磺醯氣（83)製 備。然後，用HPLC方法19分離對映體。 對映體A保留時間=17.3分鐘。 對映體B保留時間:0分鐘。 121004.doc •295 - 200813054 MS m/z 457.0 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 10.03 (br s 1H)，8.58 (s，1H)，7.76 (dd，J=11.0，7.2 Hz，1H)，7.49 (m 2H)，7.44 (s，1H)，5.03 (d，J=7.6 Hz)，1.04 (m，1H)，〇 56 (m，1H)，0.41 (m5 2H)，〇·ιι (m，ih)。 實例76 7,8-二氟-4-異丙基-5-(4_(三氟甲基）苯基磺醯基二氫_ 2H-吡唑幷[4,3-c】喹啉。 按照實例12所述之方法，用異丙基溴化鎂製備。藉由方 法7對產物進行HPLC分析。保留時間=8 77分鐘。Ms㈤仏 458.0 (M+H)+。咕 NMR (CDC13) δ 7.73 (dd，J=li.l，7.5
Hz，1H)，7·35 (寬峯 m，5H)，7 25 (s，1H)，4 % ⑷ j=9 9 Hz， 1H)，4.48 (寬峯 s，1H)，1·5〇 (m，1H)，！ 〇9 (d，J=69 Hz， 3H)，0.83 (d，J=6.9 Hz，3H) 〇 實例77 4-環丙基-7,8-二氟-5·(4-(三氟甲氧基）苯基磺醯基兴4,5_二 氫-1Η-吡唑幷[4,3-c]喹啉。 按照實例12中所述之方法製備，其中，用扣三氟甲氧基 本石頁醯胺代替化合物（72)。MS m/z 472.0 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 7.78 (dd，㈣〇·8, 6 8 Hz，1H)，7 43 ㈣， J=9.8，8.2 Hz，1H)，7.26 (s，1H)，7 23 (d，J==9 3 Hz，2H)， 6.96 (d，J = 7.9 Hz，2H)，4.93 (d，J=7.6 Hz，1H)，1.07-0.96 (m? 1H)5 0.61-0.50 (m, 1H)5 0.47-0.37 (m5 2H)3 0.13-0.06 (m，1H) o 實例78 121004.doc 296- 200813054 4環丙基·8·敗·5_(4_(三氟甲基）苯基續醯基二氫心 吡唑幷[4,3_c]喹啉。(對映體八及… 按…貝例12所述之方法製備，其中，用2·溴-5-氟苯基國 酉夂代替化口物（7〇)。然*，利用特定類型之管柱分離對映 體，並用方法15進行分析。 對映體A保留時間=8·0分鐘。 對映體B保留時間=12·6分鐘。 MS m/z 437.9 (M+m+ ιττ ΧΤ1.
、Η)。Η NMR (CD3OD) δ 7.85-7.80 (dd， J = 8.95 5.1 Hz, 1Η) 1 n ac ^ /.50-7.46 (m5 2H)5 7.40-7.34 (m5 4H)5 7.22-7.16 (td, J=r 7 〇 η tt V 8·7, 2·9 Hz，1H)，5-07-5.04 (d，J=7.5 Hz， 1H), 1.02-0.94 (in i n c a a 、m，1H)，0.54-0.47 (m，1H)，0.41-0.31 (m, 2H)，0.17-0.12 (m，1H)。 實例79 5-(5-氣吡啶·2-基磺醯基)_4_環丙基_8•氟·〇二氫·ιη吡唑 幷[4,3-c]喹啉。 按實例12所述^之方法，用5_氯2·咕唆績醯胺製備。㈣ m/z 405 (M+H)+ 〇 實例80 4-環丙基-5-(6-(三氟甲基）〇比咬_3_基績酿基）_4,5二氮-ΐΗ· 吼嗤幷[4,3-c]啥淋。 按照貝例13中所述之方法，用2_溴釀酸及磺醯氣（83)製 備。然後’利用特定類型之管柱分離對映體，並用方法17 進行分析。MS m/z 421.1 (m+H)+。4 NMR (CDC13) δ 8.51 (s，1Η)，7.87 (d，J=9.7, 1Η)，7.68 (d，J=7.7Hz，lH)，7.49· 121004.doc -297- 200813054 7.26 (1Ώ’ 5H)，5.00 (d，J=7.6 Hz，1Η)，1·〇7·1·0〇 (m，1H), 〇·56-0·31 (m，3H)，0.17-0.08 (m，1H)。 實例81 ^(4_氣苯基磺醯基）4-甲基_4,5_二氫_2EU吡唑幷[4,3_c】 喧琳8醇。按照實例21中化合物119所述方法，由8-(苯甲 氧基）5 (4_氯苯基石黃醯基）_4_甲基-4,5 -二氫-1H-ϋ比嗤幷 [4,3-c]%琳製備目標化合物。ms m/z 376 (Μ+Η)+。 實例82 ( (R)-4-(4_環丙基 _7,8·二氟 _1 Η-吡唑幷[4,3-c]喹琳-5(411)- 基磺醯基）苯胺。按照實例13中所述方法，用g朋酸（70)及4-硝基苯磺酿氯製備，然後用氫於MeOH中之Pt20上還原硝 基’從而製成目標化合物。MS m/z 403.1 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 7.77 (dd，J=11.2, 7·4 Hz，1H)，7·41 (dd， J=10.0, 8·0 Hz，1H)，7.29 (s，1H)，6.94 (d，J=8.4 Hz，2H)， 6.27 (d，J=9.0 Hz，2H)，4·95 (d，J=7.7 Hz，1H)，1.05-0.96 (m，1H)，0.54-0.48 (m，1H)，0.44-0.33 (m，2H)，0.13-0.04 u f 、 (m，1H) 〇 實例83 (R)-4·環丙基-7,8·二氟-5-(4-硝苯基磺醯基）_4,5·二氫-1H-0比唾幷[4,3_c]啥琳。 按照實例13中所述，用酬酸（70)及4-硝基苯磺醯氣製 備。MS m/z 432·2 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 7.78 (dd， J=11.0, 7.0 Hz，1H)，7.41 (dd，J=9.7, 8.0 Hz，1H)，7.28 (s， 1H)，6.95 (d5 J=8.9 Hz，2H)，6.17 (d，J=8.6 Hz, 2H)，4.97 121004.doc -298 - 200813054 (d，J=7.1 Hz，1H)，1.04-0.94 (m，1H)，0.57-0.47 (m，1H)， 0.45-0.31 (m，2H)，0.129-0.05 (m，1H)。 實例84 5-氣_2-(4-環丙基-7,8_二氟-1]H-吡唑幷[4,3_c】喹啉_5(4H)_ 基續酿基）喧嗤。 按照實例13中所述，用_酸（7〇)、醛（103)及％氯噻唑-2_ 石黃醯氣製備。MS m/z 429 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 7.71 (dd，J=11.2，7·4 Hz，1H)，7.58 (dd，J=1(K3，8.8 Hz, 1H)，7.38 (s，1H)，7.33 (s，1H)，5.07 (d，J=7.5 Hz，1H)， 1.09-1.02 (m，1H)，0.56-0.32 (m，2H)，0.21-0.08 (m，1H)。 實例85 (R)-4-環丙基-5-(4-(二氟甲氧基）苯基磺醯基）-7,8-二氟-4,5-二氫-1H-吡唑幷[4,3-c]喹啉。 按照實例13所述，用_酸（70)及4-(二氟曱氧基）苯磺醯 氯製備。MS m/z 454.1 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 7.78 (dd，J=7.9，4·3 Hz，1H)，7.42 (dd，J=9.9，8.1 Hz，1H)，7.27 (s，1H)，7·20 (d，J=8.8 Hz，2H)，6.85 (d，J=8.9 Hz，2H)， 6.45 (t，J=72.6 Hz，1H)，4.94 (d，J=7.7 Hz，1H)，1.05-0.96 (m，1H)，0.60-0.49 (m，1H)，0.46-0.35 (m，2H)，〇·15_〇·〇6 (m，1H)。 實例86 4-環丙基-8-氟-5-(5-(三氟甲基）”比啶_2-基磺醯基）-4,5-二 氫-1H-吡唑幷[4,3-c】喹啉。（對映體A及B) 按照實例12所述，使用S朋酸（77)及磺醯胺（117)製備。然 121004.doc -299- 200813054 後’利用特定類型之管柱分離對映體，並用方法2〇進行分 析。 對映體A保留時間=7 · 6分鐘。 對映體B保留時間=13·7分鐘。 MS m/z 439.1 (Μ+Η)+。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1〇·14 (寬峯 s，1Η)，8·53 (m，iH)，7.86 (dd，J=9.3 Hz及 5.7 Ηζ， 1H)，7·81 (m，1H)，7.46 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.38 (dd，J=8.5
Hz及 3.2 Hz，1H)，7.10 (m，1H)，5 1〇 (m，J=7 8 Hz，1H)， 1.06 (m，1H)，0.48 (m，3h)，0.16 (m，1H)。 實例87 4-環丙基-5-(4-(二氟甲氧基）苯基磺醯基）-8_氟-4,5-二氫一 1H-吡唑幷[4,3-e]喹琳。
按照實例13所述之方法製備，其中，用4_(二氟甲氧基） 苯磺醯氣代替化合物83。MS m/z 436」（M+H)+。咕NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·89 (dd，J=8.5, 4.8 Hz，1H)，7.29 (d， J=8·5 HZ，2H)，7.21_7·12 (m，1H)，7.14 (d，J=8.6 Hz，2H)， 6·83 (d，J=8·7 Hz，叫，6.65 (s，1H)，6.44 (t，1=7.25 Hz， 1H)，4_93 (d，J=8.2 Hz，1H)，1.02-0.99 (m，1H)，0.54-0.51 (m，1H)，0.46-0.37 (m，2H)，〇 13_〇11 (m，1H)。 實例88 7-(苯甲氧基）_5_(4-氣苯基磺醯基>4_甲基·4,5·二氫“仏啦 嗤幷[4,3-c]啥琳。 按照實例4中所述之方法，用3-苯曱氧基苯胺製備。MS m/Z 467·8 (M+H) ° 4 難R (CDC13) δ 7·47 (m，4H)，7.35 121004.doc -300- 200813054 (m，3H)，7·19 (s，1Η)，7·01 (m，5H)，5.62 (q，J=6.87 Hz， 1H)，5·16 (s，2H)，1·30 (d，J=6.93 Hz，3H)。 實例89 5-(4-氣苯基磺醯基）_‘甲基_4,5,53,6,7,8,9,93_八氫_111-吡 嗤幷[4,3-c]喧琳。 對2-甲基八氫喹啉_4(1Η)_酮進行磺醯化，並按照實例i 所示形成呢嗤，從而製成目標化合物。MS m/z 350 (M+H)+。NMR (CDC13) δ 7.88-7.83 (m，2H)，7.56 (s， 1H)，7,20-7 15 s T=6 8 Hz. 1FH· 4.21- \ x ^ 〆 / v 4.14 (m，1H)，2.77 (m，1H)，2.40-2.35 (m，1H)，1.80-1.73 (m，1H)，1·7(Μ·69 (m，2H)，1.65-1.63 (d，J=6.0 Hz，3H)， 1.55-1.52 (m，1H)，1.44-1.27 (m5 2H)，1.08-0.99 (m，1H)。 下列化合物基本上均按照上述方法及流程製備。 實例90 5’-(4-(二氟曱基）_苯基磺醯基，-二氩螺[環丙烷 咐*唑幷[4,3-c]喹啉]。 MS m/z 439.1 (Μ+ΗΓ 〇 iR NMR (GDC13) d 7.75-7.73 (m? 1H)，7·61·7·45 (m，3H)，7.36 (d，J=8.0 Hz，2H)，7·26 (d， J=8·0 HZ，2H)，7·0 (s，1H)，2.70-2.60 (m，1H)，1.68-1.60 (m，1H)，1·29_1·19 (m，1H)，〇 58_〇 51 (m，m)。 實例91 5’-(4_氣苯基確酿基W，，5，·二氫螺[環丙烷·M，-”比唑幷[4,3_ c】啥淋】。 MS m/z 372.1 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 7.72-7.69 (m， 121004.doc -301 - 200813054 1Η)，7·64-7·61 (m，1H)，7.52-7.42 (m，2H)，7.28-7.25 (m， 2H)，7.08-7.04 (m，2H)，7.0 (s，1H)，2.64-2.56 (m，1H)， 1.64-1.56 (m，1H)，1.29-1.19 (m，1H)，0.56-0.52 (m，1H)。 實例92 7,8-二氟-4-甲基-5-(噻吩-2-基磺醯基）-4,5_二氫-1H-吡唑幷 [4,3-c】喹啉。 MS m/z 368 (M+H)+ 〇 lU NMR (CDC13) δ 7.72 (dd5 J-10.8, 7·2 Hz，1H)，7.57 (dd，J=9.9，8·1 Hz，1H)，7.29 (m，2H)， 6.98 (dd，J=3.9，1·2 Hz，1H)，6.75 (d，J=4.8, 3·9 Hz，1H)， 5.84 (寬峯 s，1H)，5·69 (q，J=7.2 Hz，1H)，1.32 (q，J=7.2 Hz， 3H)。 實例93 5-(4-氣苯基磺醯基）-4-甲基-4,5-二氫-1H- 0比唑幷[4,3-e】[l，8]萘啶。 MS m/z 368 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 8.30 (dd，J=4_9, 1·8 Hz，1H)，8.07 (dd，J=7.6，1.8 Hz，1H)，7.95 (m，2H)， 7.43 (s，1H)，7.38 (m，2H)，7.10 (dd，J=7.6, 4·9 Hz，1H)。 實例94 5_(4·氣苯基磺醯基）-4-甲基-4,5-二氮_1H-吼唑幷[4,3_c]喹 啦_7_基二甲基胺基甲酸醋。 MS m/z 447 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 7.65 (d，J=11.7 Hz， 1H)，7.64 (s，1H)，7.22 (s，1H)，7.18 (d，J=8.6 Hz，1H) 7·17 (d，J=8.8 Hz，2H)，7·06 (d，J=8.8 Hz，2H)，5.64 (q，J=6.8 Hz， 1H)，3.17 (s，3H)，3.07 (s，3H)，1.32 (d，】=7·0 Hz，3H)。 121004.doc -302 - 200813054 實例95 心環丙基-7,8-H⑷(三氟甲基）苯基確醯基）-4,5·二氫- 1Η·吡唑幷[4,3-c]喹琳。 NMR (CDCls) δ 7.76 (dd， (m，J=l〇.2, 8·7 Hz，1H)，7.39 (d， >8·7 Hz，2H)，7.20 (s，1H)，4.95f MS m/z 455.0 (M+H)+ 〇
J=ll.l，7.2 Hz，1H)，7·47 J=8.7 Hz，2H)，7.32 (d，J (d, J=7.8 Hz? 1H), 1 , 、 ’，丄·1^ (m，1H), 0.54 (m，1H)，0.41 (m，
2H)，0.08 (m，1H) 〇 實例96 7-氣_4-甲基-5-(4-(三敗甲基）苯基項醯基）_4,5_二氫_lH口比 唑幷[3,4-d]噻吩幷[2,3_b]n比咬。 MS m/z 434.0 (M+H)+。nmR (CDCl3) d 8.58 (s，1H)， 7.62 (d，J=9.0 Hz，2H)，7·54 (dd，J=9 〇 HZ，2H)，7.36 (s， 1H)，7.03 (s，1H)，5.66 (q，J==6 3 HZ，ih)，1.43 (q，6.3 Hz， 3H)。 實例97 4-乙基-7,8-二氟-5-(5-(三氟甲基）吡啶_2·基磺醯基）_4,5_二 氫-1H-吡唑幷[4,3_c]喹啉。 MS m/z 445.0 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 8.53 (s，1H)， 7.89 (dd，J=10.6, 8.0 Hz，1H)，7.74 (dd，J=18.6，11.3，1H)， 7.60 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.46 (dd，J=18.6, 10·0, 1H)，7.34 (s， 1H)，5.45 (dd，J=15.3, 8.5 Hz，1H)，1·64 (m，1H)，1.50 (m， 1H)，1.00 (t，J=7.3 Hz，3H)。 實例98 121004.doc -303 - 200813054 4_環丙基-7,8-二氟-5·(噻吩-2-基磺醯基）-4,5-二氫-1Η·吡唑 幷[4,3-c]喧琳。 MS m/z 394.0 (M+H)+。4 NMR (CDC13) d 7.75 (dd， J=11.4, 7.5 Hz，1H)，7.57 (dd，J=10.5, 8·7 Hz，1H)，7.29 (m， 2H)，7.08 (寬峯 s，1H)，6.96 (dd，J=3.9，1.2 Hz，1H)，6.73 (d，J=5.1，3·9 Hz，1H)，5.01 (d，J=8.1 Hz，1H)，1.03 (m， 1H)，0·53 (m，1H)，0.40 (m，2H)，0.11 (m，1H)。 實例99 7,8-二氟_5_(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）-4,5-二氫-2H-吼唑幷 [4,3-c]喹啉。 MS m/z 416 (M+H)+。NMR (CDC13) δ 7.69 (dd，J=ll.l， 7·2 Hz，1H)，7.48 (dd，J=10.2，8.4 Hz，1H)，7.38 (d，11·4 Hz，4H)，7.20 (s，1H)，4·93 (s，2H)，2.69 (寬峯 s，1H)。 實例100 4-環丙基-7-(三氟甲氧基）-5-(6-(三氟甲基）”比啶-3-基磺醢 基）-4,5_二氫-2H-吡唑幷[4,3-c]喹啉。 MS m/z 506.1 (M+H)、4 NMR (CD3OD) δ 8.45 (s，1H)， 7.78-7.73 (m，3H)，7.62,7.59 (m，lH)，7.47(s，lH)，7.4L· 7.37 (m，1H)，5.18-5.16 (d，J=7.6 Hz，1H)，1.06-0.98 (m， 1H)，0.60-0.52 (m，1H)，0.45-0.34 (m，2H)，0.23-0.14 (m， 1H) 〇 實例101 (R)_4-環丙基-7-(三氟甲基）_5·(6·(三氟甲基比啶_3_基磺醯 基）_4,5_二氫-1H-吡唑幷[4,3_e]喹啉。 121004.doc -304- 200813054 MS m/z 488.9 (M+H)+。^ NMR (CDC13) δ 8.53 (s，1H)， 8.17 (s，1H)，7.84-7.81 (m，1H)，7.68-7.65 (m，1H)，7.50-7.28 (m，3H)，5.08-5.05 (d，J=7.7 Hz，1H)，1.09-0.93 (m，1H)， 0.64-0.55 (m，1H)，0.50-0.36 (m，2H)，0.18-0.13 (m，1H)。 實例102 (R)-4-環丙基-7-(三氟甲氧基）-5-(4-(三氟甲氧基）苯基磺醯 基）-4,5·二氫-2H-吡唑幷[4,3-c]喹啉。 MS m/z 520.1 (M+H)+。4 NMR (CDC13) δ 7.85 (s，1H)， 7.71-7.68 (m，1H), 7.43 (s，1H)，7.31-7.24 (m，3H)，6.99-6.96 (m，2H)，5.02-4.99 (d，J=8.0 Hz，1H)，1.09-1.00 (m，1H)， 0.66-0.57 (m，1H)，0.55-0.40 (m，2H)，0.23-0.16 (m，1H)。 實例103 (R)_4·環丙基·8·(三氟甲基）_5-(6-(三氟甲基）》比淀-3-基確酿 基）_4,5-二氫_1Η-β比唆幷[4,3_c]啥琳。 MS m/z 489·1 (Μ+Η)+。NMR (CDC13) δ 8.59 (s，1H)， 8.11-8.08 (m，1H)，7.91 (s，1H)，7.82-7.79 (m，1H)，7.61-7.49 (m，3H)，5.08-5.05 (d，J=8.〇 Hz，1H)，1.08-1.01 (m，1H)， 0.67-0.58 (m，1H)，0.55-0.44 (m，2H)，0.23-0.17 (m，1H)。 於CHIRALCEL#ODH0CE-EF074上，用等度乙醇：己烧 (10:90)溶離劑進行對掌性層析（流速為！ mL/分鐘）。 生物學實例 γ-分泌酶檢定 γ-分泌酶ΑΡΡ酶檢定，係用於量測於Αβ4〇位點，Αρρ底 物（MBP-C125 Swe融合蛋白）之特異性蛋白裂解。本檢定使 121004.doc -305 - 200813054 用IMR-32細胞膜之部分純化之萃取物作為γ-分泌酶製劑， 使用含APP(MBP-C125 swe)瑞典變異體之C末端125個胺基 酸之重組融合蛋白作為底物。本檢定包括兩步驟，自產生 分裂產物之酶促反應開始，分裂產物係經對新抗原決定基 Αβ40位點具特異性之固定抗體捕捉。然後用對Αβ(17-28) 具特異性之生物素化報告抗體，於夾心式ELISA檢定中， 檢測所捕捉之裂解產物。然後，添加抗生蛋白鏈菌素結合 之鹼性磷酸酶，產生與裂解產物之量成比例之螢光信號。 本檢定方法用於揭示γ-分泌酶之小分子抑制劑。 材料及方法： 簡而言之，於42°C，用水配製BIGCHAP清潔劑之149 mg/mL溶液，然後於相同溫度下旋轉30分鐘。使用此 BigCHAPS(N，N-雙（3_D-葡糖胺丙基）膽胺）清潔劑溫熱溶液 溶解V型腦萃取物（至少含40%磷脂醯乙醇胺之脂質）(Brain Extract Type-V，獲取自 Sigma，St. Louis，Μο·)至 8 mg/mL 之濃度。然後，用預熱之Hepes及氣化納溶液，將含 BigCHAPS及8 mg/mL月旨質之該溶液稀釋為0.53 mg/mL月旨 質。用含Hepes緩衝液、氣化鈉、BigCHAPS清潔劑及脂質 之該最終溶液製備γ-分泌酶（25單位）及MBP-C125底物（0.05 mg/mL)之工作溶液。 然後，將γ-分泌酶添加至96孔微滴定板，接著於37°C 下，用各種濃度之抑制劑培養30分鐘。然後，添加 MBPC125底物，以引發反應，於37°C下，反應兩小時。藉 由添加0.1%最終濃度之SDS而中止反應，然後，將100 μΐ 121004.doc -306- 200813054 之反應混合物轉移至一捕捉ELISA板，且於π μ # 、H匕下培養隔 夜。使用標準夾心式ELISA檢定，對裂解產物進行檢測· 用六點標準曲線進行定量分析。 結果 當如上所述進行測試時，基本上按照上述方法及流程製 備之下列化合物於γ分泌酶檢定中展現出抑制作用，ic如 下表中所述，其中，”A，，係指〇·ι至1〇〇 nn^IC5〇，，，b，，2指 101 至 500 nm之 lC5〇，”C"係指 501 至 1000 nmtTr , <比5。，’’D”係 指 1000 至 10,000 nm之 IC5〇。
表A :___«_ ^ 参冬1)績醢基]_4,5_二氫-ΙΗ-吼唾幷 H(_4:养基]·8_ 琳(外消旋· _ 虱Zrt比坐幷[453-c]喹
A
A
D
D 121004.doc •307- 200813054 Ο 為9.8分鐘* 〇ΓSiiiiigiig^s： 萘啶 ^、贴签J T丞w —氧业_吡唑幷./ 乳本^ϊ^Γ?ϊ：^ϊ：ϊϊ«^^||： 外消旋體 對映體A #映體B ^^^醯基:^‘冬甲基-^^^册吡唑幷[4,3< 喹琳 喹琳
1C 50
B
D 121004.doc 200813054
名稱 IC5〇 4-甲基·5-(吡啶-2-基磺醯基)-4,5-二氫-1 Η-吼唑幷[4,3-c]喹啉 對映體A(保留時間大約9.3分鐘*。） 對映體B B D 9-氟-6-(4-氟苯基磺醯基)-5-甲基-5,6-二氫嘧啶幷[5,4-c]喹 琳-2-胺 對映體A 對映體B D B 5-(4-氯苯基磺醯基)-4-環丙基-4,5-二氫-2H-吼唑幷[4,3· C]喧琳 A 5-(4-氯苯基磺醯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氫-2H-吼唑幷[4,3-C]喧琳 A 5-(4-氯苯基磺醯基)-4-甲基-4,5-二氫-1H-啦唑幷[4,3叫喹啉-7-醇 對映體A(保留時間大約13·4分鐘*。） 對映體Β(保留時間大約17.0分鐘*。） A A 5-(4-氯苯基磺醯基)-4-異丙基-4,5-二氫-2Η-吼唑幷[4,3-C]啥琳 A 1，5-雙(4-氯苯基磺醯基)-1Η』比唑幷[4,3-c]喹啉-4(5Η)-酮 D 5-(4-氯苯基磺醯基)-4,5-二氫-1Η-咪唑幷[l，2-a]啦唑幷[4,3-e] B 8-氟-5-(4-氟苯基磺醯基)-4-曱基-4,5-二氫-1H-啦唑幷[4,3-c] 喧琳 A 5’-(4·氯苯基磺醯基)-2’，5’-二氫螺[環丙烷-1，4^比唑幷[4,3-c] 啥琳 A 5-(4-氯苯基磺醯基)-7,8-二氟斗甲基-4,5-二氫-2H-吡唑幷 [4,3-c]喹琳 對映體A 對映體B A A 7,8-二氟-4·甲基-5-(噻吩-2-基磺醯基)-4,5·二氫-2H-吡唑幷 [4,3-c]喹琳 A 5-(4-氯苯基磺醯基)-4-甲基·4,5-二氫-2H-。比唑幷[4,3-c][l，8] 萘咬 A 5-(4-氯苯基磺醯基)-4-乙基-4,5-二氫-1H-吼唑幷[4,3-c]喹啉 A 5-(5-氯噻吩-2-基磺醯基)-7,8-二氟-4-曱基-4,5-二氫-1H-吡唑 幷[4,3-c]喹啉 A 5-(4-氯苯基磺醯基)-4-甲基-4,5-二氫-1Η-η比唑幷[4,3刈喹啉· 7-基二甲基胺基甲酸酯 A 121004.doc -309 - 200813054
名稱 IC5〇 4_壞丙基-7,8-二氣-5-(4-(二氣甲基)苯基石黃酿基)-4,5-二鼠_ 外消旋體 A 對映體A(保留時間大約6.0分鐘*。） 對映體B(保留時間大約9_3分鐘*。） A A 7-氯-4-曱基-5-(4-(三氟曱基)苯基磺醯基)-4,5-二氫-1H-吡唑 幷[3,4-d]噻吩幷[2,3七]吼啶 A 5-(4-氯苯基磺醯基)-4_環丙基-4,5-二氫-1H-咪唑幷[l，2-a]吼 。坐幷[4,3-ep密唆 B 4_乙基-7,8-二氣·5-(5•(二氣曱基)n比咬-2-基績酿基)-4,5-二氮-1H- °比唾幷[4,3 -c]啥琳 A 7,8-二氟-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基績醯基)-4,5-二氫-1H-口比唾幷[4,3-c]啥琳 對映體A(保留時間大約7.0分鐘*。） 對映體B(保留時間大約9.5分鐘*。） A B 5-(4-氣苯基磺醯基)-4-甲基-4,5-二氫-2H-u比唑幷[4,3-c][l，7] 奈咬 A 5’-(4-(三氟甲基)苯基磺醯基)-1’，5·-二氫螺[環丙烷-l，4b比唑 幷[4,3，c]喹啉] A 4-ί哀丙基-7,8-二氣-5-(5-(二氣甲基)°比淀-2-基石黃酿基)-4,5·二 氫-1H-吼唑幷[4,3-c]喹啉 A 5-(5-氯噻吩-2-基磺醯基)-4-環丙基-7,8-二氟·4,5-二氫-2H-吡 唾幷[4,3-c]喧琳 A 4-¾丙基-7,8-二氣-5-(4-氣苯基續酿基)-4,5-二氮-2Η-Π比°坐幷 [4,3-c]嗜琳 A 4-環丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基磺醯基)·4,5·二氫-2H·吼唑幷 [4,3-c][l，8]萘啶 A 4-環丙基-5-(4-氟苯基磺醯基>4,5-二氫-2H-吡唑幷[4,3-c][l，8]萘咬 A 4-環丙基-5-(4-氟苯基磺醯基)-4,5-二氫-2H-吼唑幷[4,3-c] 喹淋 A 4-環丙基-7,8-二氟-5-(噻吩-2-基磺醯基)-4,5-二氫-2H-吡唑幷 [4,3-c]喹琳 A 4-環丙基-5-(4-(二亂甲基)苯基石黃酿基)-4,5-二氮-ΙΗ-。米嗤幷 [1，2-a] °比嗤幷[4,3 -e] 口密 口定 C 4-¾丙基-7,8-二氣-5-(6-(二鼠曱基)定-3-基石黃酿基)-4,5-二 氫-1Η』比唑幷[4,3-c]喹啉 A 121004.doc -310- 200813054 ^基吡唑幷[4,3- 醯基 >4,5_二 二氫-m-吡 外消旋體 對映體A(保留時間大約8.0分鐘*。） 保留時間大約12.6〃j^。> 石黃醯基)_4-甲一 g & J^[4,5_g]吡唑幷[4,3-c]喹^_ [，3]間一乳雜％戊 ^^1·"氣吼咬-2-基續酷基~zr~z~~r~z-τ：- !ffJ4,3-c]喹琳_土 _，8_—氟-4,5-二 Il_1H-口比 基磺醯基 對映體A(保留時間大約10·3分鐘*。） 麗^Β(保留時間大約16。) 二氣-5-(4^¾¾^¾¾^ 對映體A(保留時間大約16.9分鐘*。） 里^體B(保留時間大約1
對映體A 對映體B 對映體A(保留時間大約17·3分鐘*。） ^體Β(保留時間大約 領三 ί:?ΪΙΪΪ^ϊ^κ^ gS苯基概 121004.doc -311 - 績醯基)噻唑 土—，氣_1H』比唾幷[4,3-c]喹啉_5(4H)_基 装、_ / c ~一 >fe ~ΖΓ7Ζ ~"T ~7~77~ 200813054 8-ί^Μ®μι?ϊ：ί：5：ζϊβϊ^^ϊ^Γ 二氫-Ιϊϊ^： 啶-3-基磺醯 (RV4-r4-JS^~5~^riT~~^i~ -— [4,3<][1，5^萘啶（―氟甲基)苯基磺醯基K5-二氫-2H-吼唑幷 二 _氫: 對映體Α(保留時間大約 121004.doc
A A A A C B D A A A
A •312- 200813054 ----名稱 TCcn L4^ 二氟曱氧基)苯基磺醯基)-8-吡唑幷[4,3义]喹啉 ^ m A 4=丙基_7,8_二氟·5_(5•(二氟甲基)口比啶_2_基石__ 喹琳_ 5 基)斗甲基-4,5-二氫-1H-吡唾— 75^* 對映體A 對映體B A A B 8-氟-4-甲基-5_(1-曱基咪唑基磺醯基)_4，^^^^ σ坐幷[4,3-c]喹琳 D (R)-4_乙基_7,8_二氟_5(冬(三氟曱基)苯基磺醯瓦^ 1H-吡唑幷[4,3_c]喧啉 A γ分泌酶選擇性抑制劑之Notch信號轉導檢定 綜合信息表明：早老素亞單位構成之γ分泌酶複合物介 導澱粉樣前體蛋白（ΑΡΡ)及Notch家族蛋白之膜内裂解（De
Strooper，B·，Ρ· Saftig，Κ· Craessaerts，Η· Vanderstichele， G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura and F. Van Leuven (1998). ’’Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal
cleavage of amyloid precursor protein. ’丨 Nature 391 (6665) : 387-90 ; De Strooper，B·，W. Annaert，P. Cupers，P. Saftig，K. Craessaerts，J. S. Mumm，E. H. Schroeter，V· Schrijvers，M. S. Wolfe，W. J. Ray 等人（1999). ” A presenilin-1 - dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain. ” Nature 398 (6727) : 518-22; Mumm? J. S.5 E. H. Schroeter, Μ. T. Saxena, A. Griesemer, X. Tian5 D. J. Pan, W. J. Ray and R. Kopan (2000). ?f A ligand-induced extracellular cleavage regulates gamma-secretase-like proteolytic activation of 121004.doc 313 - 200813054
Notchl. ff Mol Cell 5 (2) : 197-206 ; Zhang，Z·，P. Nadeau， W. Song, D. Donoviel, M. Yuan, A. Bernstein and B. A. Yankner (2000). ’’ Presenilins are required for gamma- secretase cleavage of beta-APP and transmembrane cleavage of Notch-1. ’’ Nat Cell Biol 2 (7) : 463-5)。γ分泌酶裂解 ΑΡΡ，引起β-澱粉樣蛋白合成。γ分泌酶裂解Notchl，引起 Notch細胞内域（NICD)釋放，移位至核内且活化基因表現 (Jarriault，S.5 C. Brou, F. Logeat, E. H. Schroeter, R. Kopan and A. Israel (1995). ’’ Signalling downstream of activated mammalian Notch. ’’ Nature 377 (6547) : 355-8 ; Kopan，R·， E· H. Schroeter，H. Weintraub and J. S· Nye (1996). " Signal transduction by activated Notch: importance of proteolytic processing and its regulation by the extracellular domain. If Proc Natl Acad Sci USA 93 (4): 1683-8; Schroeter, E. H.5 J. A. Kisslinger and R. Kopan (1998). f, Notch-1 signalling requires ligand-induced proteolytic release of intracellular domain.，，Nature 393 (6683) : 382-6) ° 特別地，Notch信號 轉導活化果蠅（Drosophila)轉錄因子毛狀裂解增強子基因 (hairy_enhancer of split，Hes)之哺乳類同源物之轉錄。經 由核内NICD之結合，引起CBFl/RBPJk之抑制解除，由此 介導Hes 1之轉錄活化。該等事實已用於開發關於Notch信 號轉導之報告基因檢定（Hsieh, J. J·，T. Henkel，P· Salmon， Ε· Robey, Μ. G. Peterson and S. D. Hayward (1996). ’’Truncated mammalian Notchl activates CBFl/RBPJk- 121004.doc -314- 200813054 repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2. ,f Mol Cell Biol 16(3): 952-9; Lu, F. M. and S. E. Lux (1996). n Constitutively active human Notchl binds to the transcription factor CBF1 and stimulates transcription through a promoter containing a CBF 1 -responsive element. ’’ Proc Natl Acad Sci USA 93 (11): 5663-7) 〇 目前已發現γ分泌酶抑制劑會抑制NICD形成及抑制 Notch信號轉導（〇©81：1*〇〇061>，；6.，1\¥.人1111&61*1:，？.（1；叩6^，？· Saftig3 K. Craessaerts, J. S. Mumm? E. H. Schroeter, V. Schrijvers，M. S. Wolfe，W. J. Ray 等人（1999). ，，A presenilin-1 - dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain. " Nature 398 (6727) : 518-22)。由於Notch信號轉導在發育期間及成 體中對細胞命運決定及組織分化之重要性，推測γ分泌酶 抑制劑對Notch信號轉導之抑制為其治療應用中之限制因 素。為識別選擇性γ分泌酶抑制劑，吾人已採用利用由加 州大學洛杉磯分校（UCLA)之Gerry Weinmaster博士提供之 組成性激活之大鼠Notchl構建體（ZEDNl)(Shawber，C·，D· Nofziger，J. J. Hsieh，C. Lindsell，0· Bogler，D. Hayward and G. Weinmaster (1996). ff Notch signaling inhibits muscle cell differentiation through a CBF 1-independent pathway. ” Development 122 (12): 3765-73)及 CBF 1 可抑制 螢光素酶報告基因 4xwtCBFl Luc (Hsieh，J· J·，T_ Henkel，P. 121004.doc •315- 200813054
Salmon, E. Robey, M. G. Peterson and S. D. Hayward (1996). ’’ Truncated mammalian Notchl activates CBF 1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2. M Mol Cell Biol 16 (3): 952-9)進行的基於報告基因之Notch信號轉導檢定。 當4xwtCBFl螢光素酶與NotchSE(ZEDNl)共轉染時， Notch5E之γ-分泌酶裂解引起Notch細胞内域（NICD)釋放， 移位至核内且引起CBF 1介導之轉錄抑制之抑制解除，由 此引起螢光素酶報告基因轉錄。使用市售套組，可輕鬆地 檢定細胞萃取物中之螢光素酶活性。報告基因之活性與Y 分泌酶裂解NotchSE直接有關，因此，螢光素酶活性之降 低提供Notch5Ey分泌酶裂解抑制之便利量測方法。293sw 細胞中之Notch信號轉導抑制與β-澱粉樣蛋白產生抑制之 IC5〇值比較，可指導選擇具有所需性質（抑制β_澱粉樣蛋白 合成，且對Notch信號轉導之抑制最小）之化合物。 本發明及其製備及使用方式現已得到全面、清楚、簡潔 及精確地描述，因此，熟悉此項技術者均能夠同樣地製備 及使用本發明。應瞭解，上文描述本發明之較佳實施例， 且在不違背申請專利範圍中所述之發明精神或範疇之情況 下可進行修改。為詳細地說明本發明及清楚地主張本發 明，隨說明書附上申請專利範圍。 121004.doc -316-

Claims (1)

  1. 200813054 、申請專利範圍： 一種下式之化合物：
    其立體異構體、互變異構體、立體異構體及/或互變異構 體之混合物或醫藥學上可接受之鹽，其中 C環為環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基，其中各環基 團視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代基 獨立地為鹵素、C「C6烷基、CVC6烷氧基、芳氧 基、芳基-(CVC6烷氧基）、Ci-Cs鹵烷基、cKC6鹵烷 氧基、羥基、羥基-(C「C6烷基）、_NR，R”、-(Cl_c6 烷基）_NR，R”、-NR，C(0)0R,、-COR，、_C(〇)〇R·、 _C(0)NR，R”、_0C(0)NR，R"、-NR,C(0)NRtR-、 -(CVC6 烷基）-C(0)0R’、-(CVC6烷基）-C(0)NR，R"、 -NR’C(0)R”、N02、CN、側氧基、芳基-(Cl_Ca 基）、芳基、雜芳基、C2-C6烯基、c2-c6炔基、 -NR’S02R”、-so2-nr，r”、-s(0)z 芳基或 _S(0)z(Cl. C6烧基），其中上述基團之烧基、烯基及快基部分未 經取代或經1、2或3個基團取代，該等取代基獨立 地為鹵素、羥基、-NR’R"4 C「C6烷氧基，且其中上 述基團之芳基或雜芳基部分視情況地經1、2、3或4 121004.doc 200813054 個基團取代’該等取代基獨立地為cvc及基、Cl_ C6烧氧基、齒素、Ci-C6鹵烧基、CVC6鹵烧氧基、 經基、备基-(CfCs烧基）或_NR，R，，； 或，其中，兩個相鄰取代基形成 A環為芳基、裱烷基、雜芳基或雜環烷基，其中各環在 可取代位置視情況地經鹵素、Ci_C6烷基、烯 基、c2-c6快基、（^义烷氧基、Ci-c6鹵烷基、Ci_ c6 _烧氧基、羥基、羥基_(Ci-c6烷基）、CN、 N〇2、芳氧基、芳基_(Ci_c6烷氧基）、_s〇2_(Ci_c^ 基）、_NRIR"、Ci-Cs烷醯基、-C(0)0R，、-(Ci-CW 基）-C(0)0R’、雜芳基、芳基、芳基-(Ci-C6烷基）、 _S02-NR’R 丨’ 、-C(0)NR，Rn 、 _0C(0)NR，R” 、 -NR’C(0)R”、-NR’C(0)NR’R” 或-NR’C(0)0R，取代； B環為雜芳基或雜環烷基環，其中各環基團在可取代位 置視情況地經以下基團獨立地取代：烷基、 ^-(^烷氧基、-NR，Rn、-S02-NR’Rn、-C(0)NR，R”、 -NR，S02R·，、-NR，S02NR，R，，、-NR!S02-(Ci-C6 ^ 基）、-NR*S02-苯基、-NR’C(0)Rn、-NR’C(0)NR，R"、 -NR’C(0)0R’、-(CVC6 烷基）-NR’Rn、-(CVC6烷基）-C(0)0Rf、-(CVC6 烷基）-C(0)NR，Rn、N02、CN、 -C(0)0R，、羥基、羥基-(CVC6 烷基）、-S(0)z 芳 基、-8(0)2((^-(^烷基）、鹵素、C「C6鹵烷基、（V C6鹵烷氧基、苯基、CrQ烷醯基、芳基·CrQ烷醯 基、芳基烷基）、芳基羰基、雜芳基羰基或 121004.doc 200813054 雜芳基烷醯基，其中芳基或雜芳基視情況地 經1至5個基團取代，該等取代基獨立地為鹵素、羥 基、CVC6烷基、CVC6烷氧基、CVC6烷醯基、Cp (：6鹵烷基、CVC6鹵烷氧基、CN或N02 ;且 其中各z獨立地為〇、1或2 ; Ri為氫或（VC6烷基； R2為氫、CVC6烷基、（VC4鹵烷基、羥基、羥基 烷基）、-N02、-CN、C2-C6 烯基、〇：2-(：6炔基、（VC6 烷醯基、-C(0)0R，、 -NR，R，，、 -X(CO)Y 、 -(cdohVAcccoY、未經取代之c3-c6環烷基、經 一至四個Rso基團取代之C3-C6環烷基、未經取代之 务基、經一至四個R5〇基團取代之芳基、未經取代之 雜芳基；或經一至四個r5G基團取代之雜芳基、未經 取代之雜環烧基或經一個至個R5G基團取代之雜環院 基；其中， 各R3〇獨立地為氫或Ci-C6燒基； 各R50獨立地選自：鹵素、Cl-c6烷基、Ci-Cs鹵烷 基、-OH、-CHCrC^烷基）、-〇CF3、-CN、-NR6〇R7。、-CCCOO-CrCj 基、-CONR6〇R7。、- (CVC6烧基）-NR6〇R7()、_NR6〇c〇烧基、·NR6〇c〇 芳基、-NR6〇CO雜芳基、_Nr6()C〇NR6()R7〇 ; X為：-Ο-、-NH-或-N(烷基）-; Y 選自：-CKCVC^ 烷基）、_〇_ 苯基、_NR6〇R7〇 或 -N(R30)(CH2)2-6NR60R70 ; 121004.doc 200813054 尺60及R7G獨立地選自··氫、Ci-C6^基、環烧基、芳 Dr 基烷基、雜芳基烷基、！及卜^nr=。或 R6〇及R7〇及它們所結合之氮原子形成下列雜環烧基 中之一者：
    (^8〇)r
    (^10〇)r 严》/、N)(R80)r I、G、R! / (^8〇)rΓή I、丄' / (Rl㈤)rD .
    及 其中 各R8〇獨立地為未經取代之Cl_C6烷基或經羥基或_ 素取代烷基； υ 各R%獨立地為H、未經取代之Ci_C6烷基、經羥基或 鹵素取代之C^C：6烷基、未經取代之環烷基、經 一至四個Rw基團取代之環烷基、芳基_(ci-C6 烷基）、雜芳基烷基、_C(0)0_(CVC6烷基）、 -c(0)0-芳基、-802-((^46 烷基）、-s〇2_芳基、 未經取代之芳基、經一至四個R5❹基團取代之芳 基、雜芳基或經一至四個尺⑼基團取代之雜芳 基； 各RiQG獨立地為氫或Ci-G烷基； 各r為〇至4 ; 各s為〇至3 ; 121004.doc 200813054 或1^及112結合為側氧基4=N_〇R，其中，R為氫、 烧基、芳基或芳基烷基； 或心及尺2及它們結合之碳形成c3-c6環烷基，其中，一個 石厌可經雜原子>^、〇或8置換，且其中，該C3_C6環烷 基環視情況地經(：1-(36烷基取代；且 π W獨立地為氫、Ci_c6烧基或苯基，纟中，該苯基視 情況地經1至5個基團取代，該等取代基獨立地為齒 素、經基、（：丨-(：6烷基、CrQ烷氧基、烷醯 基、CVC4商烷基、Ci_C4_烷氧基、cn或N〇2，或 R及R及匕們所結合之氮原子形成3至7員雜環烷基，該 雜環烷基可能具有選自…〇或8之另外之雜原子， 且可能視情況地經丨至3個R8^tR9G基團取代； 限制條件為：幻不包含5•甲苯俩基m“比峻 幷[4,3-c]啥琳、2_苯基_5_甲苯續醯基_4,5_二氮坐 ^ [， c]轰啉、7_甲氧基_2_苯基_5_甲苯磺醯基_4,5_二 Ο 幷[4’3_e]〇^、8_甲氧基·5·甲苯績酿基-4,5· 二氫-2Η“比哇幷[4,3_c]喧啉、8_甲氧基_2_苯基_5_甲苯績 酿基-4,5.二氫_2H•心幷[4,3_琳、3_(曱硫基）_5-甲 本續酿基—4,5_二氫抓対訊3_。胸、7_甲氧基_5· 甲本績醯基-4,5-二氫坐幷[4,3_c]喧琳、5_甲苯續 =基-dH坐幷[4,3_c]啥淋、叫胺石黃酿基苯 :)甲本〜' 醯基·4,5-二氫]H_D比嗤幷[4,3·ν噎琳_3_缓 酸乙西旨、Η4·胺續醯基笨基）巧_甲苯石黃酿基_4,5_二氮· 1Η-。比唾幷[4,3_c]啥琳錢醯胺及"基_5_曱苯確酿基· 121004.doc 200813054 4,5_二氫-1H_吡唑幷[4,3_c]喹啉_3•羧酸乙酯。 2.如請求項1之化合物或鹽，其中， Β環為。比ϋ坐基、味嗤基、σ比洛基、三α坐基、吼σ各咬 基、％唑啶基、咪唑啶基、吡啶基、嘧啶基或異噁唑 基’其中各環基團在可取代位置視情況地經下列基團獨 立地取代：Cl-C6烷基、（^-(：6烷氧基、NR，R，，、-S02-NR’R1’、、-NR，c(〇)R”、-NRfC(〇)NRfR„、 -NR’C(〇)〇_(Cl-C6 烷基）、-nr，C(0)0_ 苯基、n〇2、 CN、-C(〇)〇R’、羥基、羥基^Cl-C6烷基）、鹵素、 -8(0)2((^-(^6 烧基）、-S(0)z芳基、鹵素、Ci-C2 鹵烧基、 C^C2鹵烷氧基、苯甲基或苯基。 3 ·如請求項1之化合物或鹽，其中， C環為環己基、環戊基、苯基、萘基、。塞吩基、。米嗤 基、嘧啶基、吼嗪基、呋喃基或啦啶基，其中各環基團 在可取代位置視情況地經下列基團獨立地取代··鹵素、 CVC6烷基、CVC6烷氧基、芳氧基、芳基-(CVC4烷氧 基）、CVC6鹵烧基（例如CF3)、CVC6鹵烧氧基（例如 0CF3)、羥基、羥基-(CVC6 烷基）、-NR’R”、-((VC4 燒 基）-NR，R”、-NR’CHCOCKCi-C^ 烷基）、-NR，C(0)0·笨 基、-COR，、-C(0)0R，、-C(0)NR，R”、-〇C(0)NR，R"、 -NR，C(0)NR’R’，、-(CrQ烷基）-C(0)0R，、-((VC6烷基）-C(0)NR，R，，、-NRfC(0)R，，、N〇2、CN、側氧基、苯甲 基、苯基、噁唑基、吼嗤基、嗟唾基、处咬基、呋喃 基、噻吩基、c2-c6烯基、C2-C6炔基、-NR’S02R"、 121004.doc 200813054 SCVNR’R”、,0)ζ((^-(：6烧基）或-S(0)z芳基；其中， 上述基團之烷基、烯基及炔基部分未經取代或經i、2或 3個基團取代，該等取代基獨立地為鹵素、羥基、 -nr’r”4Ci_C6烷氧基，且其中上述基團之芳基或雜芳基 部分視情況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨 立地為CVC6烷基、CVC6烷氧基、鹵素、Cl_C6鹵烷基（例 如CF3)、CVC6鹵烷氧基（例如0CF3)、羥基、羥基气 烷基）或-NR’Rn ; C ί 或 其中’ C環之兩個相鄰取代基形成C_〇_(CH2)i 3_〇_。 4.如請求項3之化合物或鹽，其中，b環之結構式如下：
    其中 Q R20為氫、ci_c6烧基、CVC6燒氧基、-nr，r，，、-(CrC^燒 基）-NR’R”、烷基）、羥基、鹵素、 CN、N02、CH2F、chf2、CF3、-C(0)〇R，、 -C(0)NR’R”、-(CrC^ 烷基）-C(0)〇R，、-(CVC6 烷基）- C(0)NR’Rn或苯基；且 R75為氫、CVC6烷基、CVC6烷醯基、苯基_(CKC6烷醯 基）-、-C(0)NR’R"、烷基）、-s(0)z-芳 基、-S〇2NR’R"、苯基、苯基_(Cl_c6烧基）(較佳為笨 乙基或苯曱基’更佳為苯曱基）、苯基羰基、苯甲基 121004.doc 200813054 羰基或雜芳基羰基，其中，雜芳基為吨啶基、嘧啶 i 基、σ塞吩基或咬σ南基。 5·如請求項4之化合物或鹽，其具有以下結構式：
    R3、R3·、R4、R10或Rn獨立地為氫、鹵素、CVC6烷基、 C2-C6稀基、〇2-匚6快基、Cl-C6烧氧基、Ci_C6 _烧 基、烷氧基、羥基、羥基-(cvq烷基）、 CN、N02、芳氧基（例如苯氧基）、芳基-((VC4烧氧 基）（例如苯甲氧基）、-SOrCCrC^烷基）、-NR，R，，、 Ci-Ce燒酿基、-C(0)0R’、-(C1-C4烧基）-C(0)0R’、 口比啶基、苯基、苯基-(Ci-Q烷基）-、-so2-nr，r，，、 〇 _C(0)NR，R” 、_0C(0)NR，R，，、_NR，C(〇)R” 、 -NR’C(〇)NR，R” 或-NR，C(0)0-R’，其中，各 R，及 R” 獨立地為氫、Ci-C6烷基或苯基，其中，苯基視情況 地經1至5個基團取代，該等取代基獨立地為_素、 經基、CVC6烧基、燒氧基、醯基、 Ci-C4鹵烷基、d-q鹵烷氧基、CN或N02 ;或 R4及Rr或R1G及Rr及它們連接之碳，形成苯幷環。 6.如请求項5之化合物或鹽，其中，B環之結構式如下： 121004.doc 200813054
    其中，R20及R75均為氫。 7·如請求項6之化合物或鹽，其中，C環為苯基，其視情況 地經1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為鹵 素、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基 氧基）、CVC4鹵烷基（在另一態樣中為cf3)、CVC4鹵烷氧 基（在另一態樣中為OCF3)、羥基、羥基烷基）、 -NR’R”、_(Cl_c4 烷基）_NR，R”、 nr，c(〇)〇_(Ci_C6 烷 基）、_NR’C(0)0-苯基、-C(0)0R，、-C(0)NR，R，，、 -〇C(0)NR*R”、-NR*C(0)NR，R”、-(CVC6 烧基）-C(0)0R，、 •(CrCs 烷基）-CCCONR’R”、-NITC(0)R”、N02、CN、側 氧基、苯曱基、苯基、嚼嗤基、^比嗤基、嘆嗤基、^比咬 基、呋喃基、噻吩基、C2-C6烯基、c2-c6炔基、-S(0)z苯 基或_s(〇MCi-C6院基）；其中，上述基團之烧基、烯基 及炔基部分未經取代或經1、2或3個基團取代，該等取 代基獨立地為鹵素、羥基、-；^11，11”或Cl_C6烷氧基，且其 中’上述基團之芳基或雜芳基部分視情況地經1、2 ' 3 或4個基團取代，該等取代基獨立地為Ci-c6烷基、Cl-C6 燒氧基、鹵素、CrC6鹵烷基（例如CF3)、CVC6鹵烷氧基 (例如〇CF3)、羥基、羥基-(CrC6烷基）或-NR，R，，，或 其中，c環之兩個相鄰取代基形成_0-(CH2)i3_0_。 8·如睛求項7之化合物或鹽，其中，化4為C1、ρ、CH2F、 121004.doc 200813054 chf2、CF3、0CH2F、〇CHF2sil〇CF3 ; R3、、Ri〇及 Rn獨立地為Cl、F、甲基或氫；R2獨立地為氫、曱基、 乙基、丙基、異丙基或環丙基；且汉1為11或甲基。 9.如請求項8之化合物或鹽，其中，c環為經丨或2個基團取 代之苯基，該等取代基為C1、F、甲基、乙基、異丙 基、甲氧基、CF3、〇CF3、OH、-〇C(0)N(CH3)2或其中 兩個相鄉之取代基形成_〇-(CH2)i-；}-〇-，其中，c環至少 在8位經取代。 10·如請求項6之化合物或鹽，其中， 0 &4為_素或C1-C4烧基，R!為Η ; R2為Η、C1-C4烧基或 C3_C；6環院基；且c環為經一或兩個鹵素取代之苯基。 11·如請求項6之化合物或鹽，其中， R4為F、C1或CF3 ;尺2為^1、甲基、乙基、異丙基或環 丙基；C環為經一或兩個鹵素取代之苯基。 12·如請求項4之化合物或鹽，其中， A環為雜芳基，其為α比σ定基、喊σ定基、啥琳基、異喧 琳基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基或 σ惡峻基’其中各環基團在可取代位置視情況地經下列基 團取代：鹵素、CrC6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、CK C6烧氧基、Ci-C6鹵烧基、Ci-C6鹵烧氧基、經基、經基 (CVC4烷基）、CN、N02、芳氧基、芳基-(CVC4烷氧 基）（例如苯甲氧基）、烷基）、-NR，R，，、CVC6 烷醯基、-C(0)0R，、-(CVC4烷基）-C(0)0R，、雜芳基、芳 基、芳基烷基）、-S02-NR，R，，、-C(0)NR，R，，、 121004.doc -10- 200813054 -0C(0)NR'R，，、-NR，C(0)R”、_NR，C(0)NR，R，，、-NR，C(〇)〇_ (Ci-C6烷基）或-NR’C(0)0-苯基，其中，各R，及R”獨立地 為氫或CrG烷基。 13.如請求項12之化合物或鹽，其中，B環之結構式如下：
    其中，R20及R75均為氫。 14 -如請求項13之化合物或鹽，其中，c環為視情況地經1、 2、3或4個基團取代之苯基，該等取代基獨立地為鹵 素、C1-C4烧基、CVC4烧氧基、芳氧基、芳基烧 氧基）、CVC4鹵烧基、CVC4鹵烧氧基、經基、經基-(Cr C4 烷基）、_NR’R”、-(CVC4 烷基）-NRfR丨丨、-NR丨c(0)0· (Ci-C6烧基）、-NR’C(0)0-苯基、-COR，、-C(0)0R，、 C(0)NR’R”、-0C(0)NR’R”、-NR’C(0)NR，R”、-((^-匕烷 基）-C(0)0R’、-(Ci-C^烧基）-C(0)NR’Rn、-NR，C(0)R"、 N〇2、CN、苯基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、 °夫喃基、嗟吩基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NR，S02R，，、 -S02-NR’R’’、-S(0)z苯基或烷基）；其中， 上述基團之烷基、烯基及炔基部分未經取代或經1或2個 基團取代’該等取代基獨立地為鹵素、經基、_Nr»r”或 CrC6烷氧基，且其中上述基團之芳基或雜芳基部分視情 況地經1、2、3或4個基團取代，該等取代基獨立地為Ci_ c6烷基、（ν<:6烷氧基、鹵素、Cl_C6_烷基、c「c6鹵烷 121004.doc -11 - 200813054 氧基、羥基、羥基-(CVC6烷基）或-NR，R，，。 15·如請求項14之化合物或鹽，其中，r2獨立地為氫、甲 基、乙基、丙基、異丙基或環丙基；且1為Η或曱基。 16·如請求項15之化合物或鹽，其中，c環為經1或2個基團 取代之笨基，該等取代基為C1、F、甲基、乙基、異丙 基、甲氧基、CF3、〇CF3、OH 或-oc(o)n(ch3)2，其 中’ c環至少在8位經取代。 17·如請求項13之化合物或鹽，其中， R4為自素4Cl_c4烷基；R^H ; r^h、CVC4烷基或 C3_C6環烷基；且C環為經一或兩個鹵素取代之苯基。 1 8 ·如晴求項1 3之化合物或鹽，其中， R4為F、C1或Cf3 ;心為11、甲基、乙基、異丙基或環 丙基；且C環為經一或兩個_素取代之苯基。 19 _如請求項13之化合物或鹽，其中， A壤為雜芳基，其為π比啶基或噻吩基，其中各環基團 視情況地經1或2個基團取代，該等取代基獨立地為鹵 素、甲基、曱氧基、CF3或〇CF3。 20·如請求項12之化合物或鹽，其中， A環為雜芳基，其結構式如下：
    Ri為氫或曱基；R^H、CVC4烷基或C3-C·烷基；c 環為經1或2個基團取代之苯基，該等取代基獨立地為 Cl F、甲基、乙基、異丙基、曱氧基、乙氧基、、 121004.doc -12- 200813054 〇CF3、〇H、CH2〇H、Nh2、NH(CH3RN(CH3)2 ; B環之 結構式如下：
    其中’ R20及R75均為氮。 21·如請求項丨之化合物、立體異構體、互變異構體、立體 異構體及/或互變異構體之混合物或醫藥學上可接受之 鹽，其為 5_[(4-氯苯基）磺醯基]-4,5-二氫-1H·吨嗤幷[4,3-c]喹 琳； 5_[(4_氯苯基）磺醯基]-8-氟-4,5-二氫_2H_吡唑幷[4,3-c] 喹啉； 5-[(4-氯苯基）磺醯基氟_4,5-二氫-2H-吡唑幷[4,3-c] 喹啉； 5-[(4-氯苯基）磺醯基]-9-氟-4,5-二氫吡唑幷[4,3-c] 喹琳； 5-[(4-氯苯基）磺醯基]甲基-4,5-二氫-2仏°比唑幷[4,3-c]喧琳（外消旋體）， 5-[(4-氯苯基）磺醯基卜7-甲氧基甲基·4,5_二氫-1H_ 口比唾幷[4,3-c]啥淋； 5-[(4-氯苯基）磺醯基]-9-曱氧基甲基_4,5·二氫]仏 σ比唾幷[4,3-c]啥琳； 5-[(4-氯苯基）磺醯基]-3-甲基-4,5_二氫_1Η·°比唑幷[4,3· 121004.doc -13 - 200813054 C] 口奎琳； 8氯5·[(4-氯苯基）磺醯基]_4,5•二氫·2Η_σ比唑幷[4,3_c] 喹琳； 4- 甲基-5-(咣啶_2_基磺醯基）_4,5_二氫_2H_吡唑幷[4,3_ c]喹琳； 5·[(4_氯苯基）磺醯基卜4,5-二氫_1Η_Π比唑幷[4,3-c]喹啉· 3-醇； ( 5_[(4-氯笨基）磺醯基]-4-甲基-4,5-二氫-2H·吡唑幷[4,3_ c]喹啉；（經拆解之對映體，保留時間大約為9·3分鐘*) 5- [(心氯苯基）磺醯基]_4_甲基_4,5_二氫-2Η_吡唑幷[4,3_ c]喹啉（經拆解之對映體，保留時間大約為2〇·5分鐘*); 5_[(4-氯苯基）磺醯基]_8-氟_4_曱基_4,5_二氫·吡唑 幷[4,3-c]喹啉（外消旋體）； 5-[(心氣苯基）石黃驢基]|氣冰甲基_4,5_二氣仙“比峻 幷[4,3-c]喹啉（經拆解之對映體，保留時間大約為98分 鐘*); U ^ 8-氟|甲基_5十比咬_3_基磺醯基）_4,5·二氣-^坐幷 [4,3-c]啥琳（外消旋體）； 8氟4_甲基_5十比咬_2_基磺醯基）_4,5_二氫_旧·吡唑幷 [4,3-c]喹啉； 4-(4-¾丙基-1H“比唑幷[4,3_c]喹啉-5(4H)_基磺醯基）苯 甲腈； 4-曱基-5-(吼啶-3-基磺醯基）_4,5-二氫-1H-吡唑幷[4,3· c]喧琳； 121004.doc -14- 200813054 8-氣-4-甲基-5十比咬-3-基石黃酿基M，5_二氮-坐幷 [4,3-c]唾琳(經拆解之對映體，保留時間大約為μ分鐘 814-甲基-5-(吼咬-3-基磺醯基）_4,5_二氮_ih吡唑幷 [4,3-c]喹啉（經拆解之對映體，保留時間大約為ι7·2分鐘*); 5_[(4_氯苯基）磺醯基]-1，5_二氫_4H_D比唑幷[4,3_c]喹啉_ 4-酮； 5_[(4-氣苯基）磺醯基]-4-甲基_4,5_二氫_ιΗ-σΛ唑幷[4,3_ c]-l，5-萘啶； 8-氟甲基-5-(吡啶-2-基磺醯基）_4,5-二氫-1H_吡唑幷 [4,3-c]噎琳； 5-(4-氯苯基磺醯基）-4-乙基_4,5_二氫-lH-吡唑幷[4,3_ c]喹啉； 5_(4_氣本基石頁醯基）_4_甲基_4,5_二氫比嗤幷[4,3-c]喹啉-7-醇；
    5-(4_氣苯基磺醯基）-8_氟_1Η- β比唑幷[4,3-c]喹啉· 4(5H)，； 5-(4-氣苯基磺醯基）-4·曱基 _4,5,5&，6,7,8,9,9&-八氫-111-0比唑幷[4,3-c]喹啉； 5-(4-氯苯基石黃醯基）-9_氟-4-甲基-4,5_二氫_211-°比嗤幷 [4,3-c]喹琳； 5-(4-氣苯基磺醯基）-7-氟-4-甲基_4,5_二氫-2Η-β比唑幷 [4,3-c]喹琳； 8_氟-5-(4-氟苯基磺醯基）-4-甲基-4,5_二氫-1H•吼唑幷 [4,3-c]喹琳； 121004.doc -15- 200813054 4- 甲基-5-(吡啶-2-基磺醯基）-4,5-二氫-1H-吡唑幷[4,3· c]喹琳； 5- (4-氯苯基磺醯基）-4-環丙基-4,5-二氫-2Η- u比唑幷 [4,3-c]。!：琳； 5-(4-氯苯基磺醯基）-4-(三氟甲基）-4,5-二氫-2H-n比唑幷 [4,3-c]啥琳； 5-(4-氯苯基磺醯基）-4-曱基-4,5-二氫-1H-吡唑幷[4,3-c ]啥琳-7 -醇； 5 - ( 4 -氣苯基確酿基）-4 -異丙基-4，5 -二鼠-2 Η · °比σ坐幷 [4,3-c]喹啉； 1，5-雙（4-氯苯基磺醯基）_1沁吡唑幷[4,3_(：]喹啉-4(51·!)· 酮； 8-氟-5-(4-氟苯基磺醯基）-4-甲基-4,5-二氫-1H-η比唑幷 [4,3-c]喹啉； 5’-(4-氯苯基磺醯基）-2’，5’-二氫螺[環丙烷-1，4’-吡唑幷 [4,3-c]口奎琳； 5-(4-氯苯基磺醯基）-7,8-二氟-4-甲基_4,5_二氫_2H-吼 嗤幷[4,3-c]啥琳； 7,8-二氟-4-曱基-5-(噻吩-2-基磺醯基）·4,5-二氫-2H-吡 峻幷[4,3-c]啥琳； 5 - (4 -氣苯基石黃酿基）-4 -甲基-4，5 -二氮-2 Η - 0比嗤幷[4，3 _ c][l，8]萘啶； 5-(4-氯苯基磺醯基）-4-乙基-4,5-二氫-1H-吼唑幷[4,3-c]喹淋； 121004.doc -16- 200813054 5-(5ι。塞吩-2·基石黃酿基）_7,8_二氟甲基二氮_ 1Η-吡唑幷[4,3-c]喹啉； 5 (4氣苯基石買酿基甲基比唆幷[4,3_ C]棒7_基二甲基胺基甲酸_ ; 4 %丙基-7,8-二氟(心（三氟甲基）苯基石黃醯基）_4,5_ 二氫-1H-吡唑幷[4,3_c]喹啉； Γ Ο 7氣冰甲基巧_(4_(三氟甲基）苯基磺醯基）_4,5_二氫_ 1H_°比嗤幷[3,4-d]°塞吩幷[2,3-b；K啶； 乙基-7,8-_氟_5_(5_(三氟甲基）吡啶_2_基磺醯基）_ 4,5_二氫-1H-吡唑幷[七；^]喹啉； /义二氣_4_甲基七（4_(三氟曱基）苯基磺醯基）-4,5_二 氫-1H-吡唑幷[4,3_c]喹啉； 5_(4-氣苯基續酿基）·4_甲基·4,5_二氫m比唑幷[4,3_ c][l，7]萘啶； (4 (一氟甲基）苯基磺醯基，，5，-二氫螺[環丙烷· 1，4’_吡唑幷[4,3<]喹啉]； (4 t苯基石頁_基）_4_甲基·4,5_二氫·ΐΗ_咪唑幷[LI a]0比嗤幷[4,3-e]。密π定； 4-環丙基-7,8_ - £ ς r , 一卜 一默^5_(5-(三氟甲基）吡啶-2-基磺醯基）- 4,5-二氫-1H_吡唑幷[4,3_c]喹啉； (5氯塞吩-2-基磺醯基)_4·環丙基·7,8_二氟_4,5_二氫· 2Η-吡唑幷[4,3-c]喹啉； 衣丙基-7,8-一氟-5_(4•氟笨基磺醯基）_4,5•二氫_2H_ 吡唑幷[4,3-c]喹啉； 121004.doc •17- 200813054 4-環丙基-5-(4-(三氟甲基）苯基磺醯基）_4,5_二氫々比吡 嗤并[4,3-c][l，8]萘啶； 4-環丙基-5-(4-氟笨基磺醯基Η，5-二氫_2Η_ π比唑幷 [4,3_c][l，8]萘啶； 4_環丙基巧_(4_氟笨基磺醯基）-4,5-二氫-2Η_ σ比唑幷 [4,3-c]喹琳；
    U -壞丙基-7,8二氟小（甲氧基甲基）|(6_(三氟甲基^比 Μ·基績酿基）_4,5-二氫坐幷[4,3-cM啉； 4-¾丙基-7,8-二氟-5_(π塞汾_2_基確酿基）_4,5_二氣卻 °比唑幷[4,3-c]喹啉； 2 - 4-ί衣丙基，5-(4_(三氟甲基）苯基績醯基）·4,5_二氫」 唑幷[l，2-a]咣唑幷[4,3_e]嘧啶·’ ’、 4 二I5…三I曱基”比啶1基磺醯基)- ，-一 ^_1H-吡唑幷[^^喹啉·， 5-(4·氟笨基核基）_4_(三氣甲基⑷-二氫 [4,3_c][l，8]萘啶； 坐幷 ,ς 基）-%(4_(三氟甲基）苯基磺醯 W二氫L比嗤幷[4,3叫嗜琳； ⑽基）. 4_環丙基-8_氟_5-(4-(: g田甘、w “ 氫 、、一鼠甲基）苯基磺醯基）-4 5_ IH^比唑幷[4,3_c]喹啉； 々 氧 5-(4-氯笨基項醯基）+甲基·4,5_υΗ·[ ^戍烯幷（—°)[4,5伽。坐幷[4,3-e]㈣；，0 广氯…基續酿基環丙基_ 1H “比哇幷[4,3_c]啥琳； 亂4，、 121004.doc -18- 200813054 5 (5-氯嗟吩基石黃酸基^心環丙基_7,8_二氣_4,5_二氮-2H-吡唑幷[4,3<]喹啉； 4 %丙基_7,8-二氟_5_(4_氟笨基磺醯基）_4,5_二氫_2H_ 吼唑幷[4,3-c]喹啉； 衣丙基-8-氣_5_(6_(三氟曱基）吡啶-3_基磺醯基）-4，弘 氫-2Η-吡唑幷[4,3_c]喹啉； 4- ¼丙基-7,8-二氟_5·(6_(三氟甲基户比啶_3_基磺醯基兴 4.5- 二氫-1Η-吡唑幷[4,3_e]喹啉； I’8-一氟_4_異丙基_5_(4-(三氟甲基）笨基磺醯基）-4,5-二氫-2H-u比唑幷[4,3_c]喹啉； 4 %丙基-7,8_二氣_5-(4·(三氟曱氧基）苯基磺醯基卜 4.5- 二氫-m—吡唑幷[4,3_c]喹啉； ’8 —氟5-(4-(二氟甲基）苯基磺醯基）—4,5-二氫_2H-吡 唑幷[4,3-c]喹啉； 5- (心氣苯基石黃醯基）_心甲基_4,5二氫·ΐΗ♦坐幷[4,3· c]噎琳-7,8-二醇； 5 (5-乳口比咬-2 一基石黃酿基X環丙基-8·氟·4,5-二氫-1H-吡唾幷[4,3-c]喹琳； 4_環丙基_5-(6-(二_审|L 广 〈一鼠甲基）吡啶·3-基磺醯基）_4,5-二氫_ 1Η-吡唑幷[4,3_c]喹啉； 衣丙基7-(二氟甲氧基(三氟甲基）吼啶_3-基磺 醯基）-4,5-二氫仙“比唾幷[4,3谓琳； 衣丙基-5-(4_(二氟甲基）苯基磺醯基）_4,5_二氫_2Η_吡 嗤幷[4,3_c][1，7]萘啶7_氧化物； 121004.doc -19- 200813054 氯苯基磺醯基）_4岬基_4,5_二氫n嗤幷[4,3_ C]喹啉-8-醇； (8氟-4-甲基-1Η_σ比唑幷[4,3_c]喹啉_5(4H)_基磺醯 基）-3,5-二甲基異噁唑； /氟_4_甲基-5-(1 w比唾_4_基梅)·4,5_二 氫-1Η-吡唑幷[4,3-c]喹啉； 甲基邻作^·基）嗓吩·2·基伽基）-4,5-二 氫-1Η-吡唑幷[4,3-c]喹啉； 4-環丙基-7-(三氟甲基)，三氟甲基冰咬冬基續醯 基）-4,5_二氫-1H-吡唑幷[4,3_c]喹啉； 心環丙基-7·(三氟甲氧基）·5_(4·(三氟甲氧基）苯基石黃酿 基）-4,5-二氫-2Η-吡唑幷[4,3_c]喹啉； 4-(4-環丙基幷[4,3_e]基 石頁醯基）苯胺； C» 4_環丙基·7,8υ_(4-硝苯基續酿基）·4,5_二氫_1H_ ϋ比唑幷[4,3-c]喹啉； 心環丙基-8_(三氟甲基）-5·( 甘、 J (6气二齓甲基）°比啶-3-基磺醯 基）_4,5-二氫-1H-吡唑幷[4,3_c]喹啉； 5_氣-2-(4-環丙基 备 ιττ … ，鼠_1H-吡唑幷[4,3_c]噎散 5(4H)-基磺醯基）噻唑； J圭淋- 4-環丙基-5-(4-(二氟甲盞|甘* * 氣T乳基）本基石頁醯基）_7 8_ 一翁 4,5-二氫_1H-吡唑幷[4,3_c]喹啉； ，—虱_ 4-環丙基-5例三氟甲基）苯基續醯 唑幷[4,3-cKl，5]萘啶； 一虱-2H-吡 121004.doc -20- 200813054 4-環丙基_8-氟-5_(5-(=蠡田*、 ^ 卜 鼠甲基）％啶_2-基磺醯基）-4,5- 二氫-1Η-吡唑幷[4,3-c]喹啉； 4-環丙基-8-氟- 5- (5-(二翁田甘、 ^ ^ 1一鼠甲基 >比啶-2-基磺醯基）-4,5- 二氫-1H-吡唑幷[4,3_c]喹啉； 4 _ 丙基- 5- (4-(二氣甲氧ι、 鼠甲乳基）本基磺醯基）_8_氟_4,5-二 虱-1H-吡唑幷[4,3-c]喹啉； 4-環丙基-7,8_二氟知 ^ (二鼠甲基）°比唆-2-基石黃醯基）- 4,5_二氫-1H-吡唑幷[4,3-c]喹啉； 5 (4 -氣本基石黃酿基）_4_甲就 C 胸 H; 甲基'5·二氫 _1H_w幷[4,3· =4甲基_5仆甲基·m “米唆j基續醯基）_4,5-二 虱-1H-吡唑幷[4,3-c]喹啉； (R)-4-乙基 _7,8-二氟-5-(4 f - & 一气(4·(二氟甲基）苯基磺醯基）-4,5-一虱-ΙΗ-吡唑幷[4,3<]喹啉。 22· —種醫藥組合物，其包含如往 ι) 項1之醫藥學上冗技心 叫求項1之化合物、如請求 予上了接文之鹽或^ 4> 學上可接受之鹽之組合，装另外'未項1之化合物及醫藥 形劑、佐劑或其混合物。卜包含至少一種溶劑、賦 23· —種如請求項丨之化合物或鹽 Αβ相關疾病之藥物。 |⑨’其用於製造治療 24. —種如請求項i之化合物 阿茲海默 现之用途，其用於製造治療 ^氏症、輕度認知損宝、 物。 、° 癡呆或唐氏症候群之藥 25. -種如請求項】之化 乂風之用途，其用於製造治療 121004.doc -21- 200813054 阿茲海默氏症、輕度認知損害、癡呆或唐氏症候群之藥 物，其中，請求項1另外包含5-甲苯磺醯基-4,5-二氫-2H-吡唑幷[4,3-c]喹啉、2-苯基-5-甲苯磺醯基-4,5-二氫·2Η-吡唑幷[4,3-c]喹啉、7-曱氧基-2-苯基-5-甲苯磺醯基_4,5_ 二氫-2H-处唑幷[4,3-c]喹啉、8-甲氧基-5-甲苯磺醯基-4,5·二氫-2Η-η比唑幷[4,3-c]喹啉、8·甲氧基-2-苯基-5-甲 苯磺醯基-4,5-二氫-2H-吡唑幷[4,3-c]喹啉、3-(甲硫基）· 5-曱苯磺醯基-4,5-二氫-2H-吡唑幷[4,3-c]喹啉、7-甲氧 基-5-甲苯磺醯基-4,5-二氫-2H-吡唑幷f4,3-cl喹啉、5-甲 苯磺醯基-4,5-二氫-2H-吡唑幷[4,3-c]喹啉、1-(4-胺磺醯 基苯基）-5-甲苯磺醯基·4,5-二氫-lHj比唑幷[4,3-c]喹啉-3 -竣酸乙醋、1-(4 -胺績酿基苯基）-5 -甲苯石黃酿基-4，5 -二 氫-1H-吡唑幷[4,3-c]喹啉-3-羧醯胺、1-甲基-5-甲苯磺醯 基-4,5-二氫-1H-吡唑幷[4,3-c]喹啉-3-羧酸乙酯，及其醫 藥學上可接受之鹽或化合物及醫藥學上可接受之鹽之組
    121004.doc -22- 200813054 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    121004.doc
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