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TW200813023A - N-(aminoheteroaryl)-1H-indole-2-carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents

N-(aminoheteroaryl)-1H-indole-2-carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof Download PDF

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Publication number
TW200813023A
TW200813023A TW096126658A TW96126658A TW200813023A TW 200813023 A TW200813023 A TW 200813023A TW 096126658 A TW096126658 A TW 096126658A TW 96126658 A TW96126658 A TW 96126658A TW 200813023 A TW200813023 A TW 200813023A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
compound
formula
cycloalkyl
Prior art date
Application number
TW096126658A
Other languages
English (en)
Inventor
Laurent Dubois
Yannick Evanno
Andre Malanda
David Machnik
Catherine Gille
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
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Description

200813023 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於對TRPV1(或VR1)型受體展現活體外及、、舌 體内拮抗劑活性之衍生自7V-(胺基雜芳基蜂_2_ I* 酉^_ 胺之化合物。 【發明内容】 本發明之第一標的係關於對應於下式⑴之化合物。 本發明之另一標的係關於製備式（I)化合物之方法。
本發明之另一標的係關於式（I)化合物尤其於藥物或醫藥 組合物中之用途。 本發明之化合物對應於式（I):
其中：
X!為氩原子或_素原子，或Ci-C6烷基、C3_C7環烷基、C3_ C7環烧基-Cl-C：3伸烷基、Cl_c6氟烷基、氰基、 c(o)NRlR2、硝基、Ci_c6硫烷基、-烷基、 -s(o)2-cvc6烧基、s〇2NRiR2、芳基_Ci_c6伸烷基、 方基或雜芳基，該芳基及雜芳基視情況經一或多個選 自以下基團之取代基取代：函素及烷基、c3-c7 %烷基、CVC7環烷基-Cl_C3伸烷基、^广匕氟烷基、 CrC6烷氧基、Cl_C6氟烷氧基、硝基或氰基； 122294.doc 200813023 A為或南素原子’或Μ6烷基、Μ環烷基、C3-二燒：-Cl_C3伸燒基，氣燒基、ci_c6燒氧 土 ： 7ί:烷乳基、c3-c7環烷基-Cl_C6m〇… γ 6既燒氧基、氰基、c(0)NRiR2、Ci_m烷基、 -SCCO-CrQ烷基、-S(0Wr r p 1 〇 (υ)2 Ci-C6烷基、SC^NH、芳 土 C〗-C6伸烧基、芳基或雜关 、a L± 签成雊方暴，该方基及該雜芳基 視h況經一或多個選自 夕自以下基團之取代基取代··鹵素
= Ci-C6烷基、c3-c7環烷基、c3_c7環烷基_Ci_q伸烷 2、。-。6氟烷基、C1_w氧基、。心氟烷氧基、硝 基或氰基； x3及m獨立地為氫原子或画素原子，或C1_C6烷基、 647環烷基、c3_c7環烷基·Crq伸烷基、Ci_C6 基、Ci-C6院氧基、CK7環烧氧基、C3_c7環院基 C6伸烷基-〇-、Cl-c6氟烷氧基、氰基、c(〇)Nn、 硝基、NRlR2、Cl_c6硫烧基、-s(〇Kvc6烷基、 SCOh-C^C, ^ ^ . so2NRlR2 , nr3cor4 , NR3S〇2R5、芳基-Cl_C6伸烷基、芳基或雜芳基，該芳 基及該雜芳基視情況經一或多個選自以下基團之取代 基取代··鹵素及CVC6烷基、（VC7環烷基、C3_c7環烷 基-CVC3伸烷基、Cl_c6氟烷基、Cl-C^氧基、C1_C6 氟烷氧基、硝基或氰基； 6 Ζι、Z2、Z3及Z4彼此獨立地為氮原子或C(R6)基團，至少一 者對應於氮原子且至少一者對應於C(R6)基團；當相 對於該參考氮位於2位或4位之碳原子經側氧基或硫基 取代時，該環中所存在之定義為i位氮之氮原子或氮 122294.doc •10- 200813023 原子中之一者視情況經r7取代； n等於〇、1、2或3 ; Υ為視情況經一或多個選自以下基團之基團取代之芳基或 雜芳基：鹵素原子或Ci-C6烧基、C：3-C7環烧基、c3-C7 環烧基**Ci-C3伸烧基、氟烧基、經基、（^<6垸 氧基、C3-C7環烷氧基、c3-C7環烷基-CVC6伸烷基_〇_ 、C「C6氣燒氧基、氰基、（^(C^NH、硝基、 NR1R2、硫烧基、硫醇、基、 -S(0)2-Ci-C6 烧基、S02NRiR2 、NR3COR4 、 NR3SO2R5、方基-C^-Cg伸烧基或芳基，該芳基或該芳 基·" C1 - C6伸烧基視情況經一或多個選自以下基團之取 代基取代·鹵素及心-匕烧基、CrC7環烧基、c3-C7環 烷基-CVC3伸烷基、Ci-Cs氟烷基、CVC6烷氧基、 (:6氟烷氧基、硝基或氰基； Z為下式之經由氮原子連接之環胺：
A-L /N-B 其中A為視情況經一或兩個基團r8取代之烷基； B為視情況經一或兩個基團r9取代之Ci_c7伸烷基； L為一鍵或硫原子、氧原子或氮原子；該氮原子視 情況經基團R10或Ru取代； 壞胺Z之碳原子視情況經一或多個可彼此相同或不同之基 團R12取代； 1及心彼此獨立地為氫原子或（：「(：6烷基、烷基、 CrC?環烷基·Cl_C3伸烷基、芳基_C1_C6伸烷基、芳基 122294.doc 200813023 或雜芳基；或心及心連同攜帶其之氮原子一起形成吖 丁义基、吡咯啶基、哌啶基、氮呼基、嗎啉基、硫嗎 啉基、哌嗪基或高哌嗪基，該基團視情況經烷 基、CVC7環烷基、（VC?環烷基_Ci_C3伸烷基、芳= C^C6伸烷基、芳基或雜芳基取代； 土 心及I彼此獨立地為氫原子或〇1{6燒基、CA環燒基、 C3<7環烷基_Cl_C3伸烷基、芳基_Ci_C0伸烷基、^其 或雜芳基，· 基 I為kc6烷基、c3_c7環燒基、C3_C7環燒基_Ci_c3伸烷 基、芳基-CVC6伸烷基、芳基或雜芳基； 70 6為氫原子或鹵素原子，或Ci_C6烷基、環烷基、Cp c7環烷基-Cl-C3伸烷基、Ci_c6氟烷基、Ci_C6烷氧 基、C3-C7環烷氧基、c3_c7環烷基-C1_C6伸烷基…… Ci_C6氟烷氧基、Ci_c6硫烷基、-s(〇)_c「C6烷基、 -S(0)2-CVC6烷基、芳基、芳基伸烷基、雜芳 基、羥基、硫醇、側氧基或硫基； I為氫原子或CVC6烷基、cvc：7環烷基、（：3-(：7環烷基、 c3伸烷基、〇1_〇6氟烷基、Ci_c6烷氧基、C3-C7環烷氣 基、C3_C7環烧基-Cl_C6伸烧基_〇_、Ci_C6氟垸氧基、 芳基、芳基-Ci-C6伸烷基或雜芳基；
Rs、R9&R1G係經定義以使得： 兩個基團Rs可一起形成一鍵或C「C6伸烷基； 兩個基團R9可一起形成一鍵或烷基；
Rs及R9可一起形成一鍵或Ci_Cdt烷基； 尺8及尺1()可一起形成一鍵或Ci_C6伸烷基； 122294.doc -12- 200813023 R9及R1G可一起形成一鍵或烷基；
Rn為氫原子或CVC6烷基、C3_C7環烷基、C3-C7環烷基_c _ C3伸烷基、CrC6氟烷基、（VC6烷氧基、c3-C7環燒氧 基、C3-C7環烷基-Ci-Cs伸烷基-0-、C「C6氟烷氧基、 經基、CO〇R5、C(0)NRlR2、芳基_Cl_c6伸烷基、芳 • 基或雜芳基，該芳基及該雜芳基視情況經一或多個選 自以下基團之取代基取代：鹵素及Cl-C6烷基、c3_c7 環院基、C3-C7環烷基-CVC3伸烷基、（^-(：6氟烷基、 V C1 〇6烧氧基、C3-C7i^烧氧基、Ci-C6 I烧氧基、硝基 或氰基；
Ru為氟原子、視情況經基團r13取代之Cl-c6烷基、c3-c7 裱烷基、CVC：7環烷基-CVC3伸烷基、（VC6氟烷基或 Ci-C6環烷-1，1-二基、氮原子上視情況經基團R"取代 之C3-C7-雜環烷_1，1·二基，或Ci-C6烷氧基、CrC7環 烷氧基、（VC7環烷基-Ci-C6伸烷基-〇_、氟烷氧 基、（^(CONH、NRiR2、NR3c〇R4、OC^NH、 (j NR3C〇〇R5、NR3C0NH、經基、硫醇、側氧基、 硫基、芳基-CKC6伸烷基或芳基，該芳基視情況經一 或多個選自以下基團之取代基取代：鹵素及CrCs烷 基、c3-c7環烷基、c3-c7環烷基_Cl_c3伸烷基、Cl-C6 氟烧基、CVC6院氧基、c3-c7環烷氧基、CVC6氟烷氧 基、硝基或氰基；
Ri3為（VC6烧氧基、c3-c7環烷氧基、c3-C7環烷基-CVC6伸 烷基-Ο-、CCCONRil^、NRiR2、NR3c〇R4、 oqcoNr^i^、NR3CO〇R5或羥基。 122294.doc -13- 200813023 氮原子可為氧化形式（N_氧化物）。 硫原子可為氡化形式（s(0)或s(0)2)。 實例中’可提及氮丙啶、吖丁啶、吡 在式（i)化合物中， 在式（i)化合物中， 在胺Z之非限制性 口各σ定、旅。定、氮呼、啤也 ’、、、淋、’丨L嗎琳、略嗓、高痕嗓、氮雜 雙環[3·3·0]辛烷、八氡. Α天南开吨。各、八氫口比洛并a比洛、八 氫吲哚、八氫異吲咩、、& , 1木八虱吼咯并吡啶、十氫喹啉、十氫 異口奎琳、十氫口奈Π定、八赛 、， 八乳比啶开吡嗪、氮雜雙環[3· 1.0]己
烧成氮雜雙庚燒、氮雜雙環[3ΐι]庚⑨、二氮雜 又衣[2.2.1]庚燒、氮雜雙環hi]辛烧、二氮雜雙環 [3·2·1]辛烷及氮雜雙環[3.3.1]壬烷。 在作為本《明;^的之式⑴化合物中，第一亞組化合物係 由以下化合物組成：直由ν m 其中χι、X2、x3及x4係彼此獨立地選 自IL原子或鹵素； 下專子或CVC6烷基、Cl_C6氟烷基、Cl_c6硫 烷基或-S(0)2-Cl-C6烷基。 在作為本發明標的之式⑴化合物中，第二亞組化合物係 由以下化合物組成：其中&、&、&及&係彼此獨立地選 自氣原子或齒素原子烧基或Cl-CA烧基。 在作為本發明標的之式⑴化合物中，第三亞組化合物係 由以下化合物組成：其中Χι、&、&及&係彼此獨立地選 自氫原子、氟原子或氯原子或甲基、乙基、異丙基、第三 丁基、二氟甲基、硫甲基或-s(o)2ch3基團。 在作為本發明標的之式⑴化合物中，第四亞組化合物俜 由以下化合物組成：其巾 係
Xl為氯原子或鹵素原子或<^-06烷基； X2為氣原子或_素原子或C「C6烷基、（VC6氟烷基或 122294.doc -14- 200813023 烷基； &及X4彼此獨立地為氫原子或_素原子或烧基、 Ci-C6鼠烧基、Ci-C6烧乳基、NR1R24c1-C6硫烧基；
Ri及R2彼此獨立地為Ci-Cs烷基。 在作為本發明標的之式（I)化合物中，第五亞組化合物係 由以下化合物組成：其中 ' X1為氫原子、氟原子或氯原子或甲基； (% X2為氫原子、氟原子或氯原子，或甲基、異丙基、第三 丁基、三氟甲基或-s(o)2ch3基團； X3及X4彼此獨立地為氫原子、氟原子或氯原子，或曱 基、乙基、異丙基、第三丁基、三氟甲基、_〇_異丙基、 Nm2或硫甲基；
Ri及R2彼此獨立地為甲基。 在作為本發明標的之式⑴化合物中，第六亞組化合物係 由以下化合物組成··其中Z1、Z2、4及域此獨立地為氮 U 々子或C(R6)基團’ Zl、Z2、z3及Z4中之至少兩者對應於 (6)基團，§相對於該參考氮位於2位或4位之碳原子經 \氧基或&基取代時，該環中所存在之定義為1位氮之氮 原子或氮原子中之_者視情況經取代，·化6及1係如式 • 中所定義。 在作為本發明標的之式⑴化合物中，第七亞組化合物係 ^下化合物組成：其中ZiAZ^c(R6)基團且从心為氮 原子，· R6係如式⑴中所定義。 在作為本發明標的之式⑴化合物中，第八亞組化合物係 122294.doc -15- 200813023 由以下化合物組成··其中^及心為c(Rd基團且I及&為氮 原子；R6對應於氫原子。 在作為本發明標的之式⑴化合物中，第九亞組化合物係 由以T化合物組成··其中&、Z2、Z3及域此獨立地為氮 原子或C(R0)基團，一者對應於氮原子且其他對應於c(r6) 基團；當相對於該參考氮位於2位或4位之碳原子經側氧基 或硫基取代時，該環中所存在之定義為1位氮之氮原子視 情況經R7取代；R6及R7係如式（I)中所定義。 在作為本發明標的之式⑴化合物中，第十亞組化合物係 、下化ά物組成·其中&為氮原子且&、心及&彼此獨 立地為C(R0)基團；當相對於該參考氮位於2位或*位之碳 原子絰側氧基或硫基取代時，該環中所存在之定義為1位 氮之氮原子視情況經&取代；以及心係如式⑴中所定義。 /在作為本發明標的之式⑴化合物中，第十一亞組化合物 係由以下化合物組成：丨中Z4為氮原子且Z1、4及23彼此 獨立地為C(R6)基團；R6為氫原子或Ci_C6烧基、 基或CrQ烷氧基。 二亞組化合物 1、Ζ2及Ζ3彼此 二氟曱基或曱 在作為本發明標的之式（I)化合物中，第十 係由以下化合物组成：其中Z4為氮原子且z 獨立地為C(R6)基團；R6為氫原子或甲基、 氧基。 在作為本發明標的之式⑴化合物中，第十三亞組化合物 係由以下化合物組成··其中η等於1。 在作為本發明標的之式⑴化合物中，第十四亞組化合物 122294.doc -16- 200813023 係由以下化合物組成：MY為視情況經一或多個選 素原子扣；院基或NR1R2基團之基團取代之芳基或㈣ R!及R2連同攜帶其之氮原子一起形成吖丁啶基 二、11 各口定 土、哌啶基、氮呼基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基或高哌 嗓基’該基團視情況經Ci-C成基、C3-C7m烧基、C3_m 烧基-ca伸烧基、芳基-Ci_C6伸烧基、芳基或雜芳基： 代。
/在作為本發明標的之式⑴化合物中，第十五亞組化合物 系由X下化σ物組成.其中γ為苯基或啦啶基，該苯基視 情況經選自氟原子或甲基或NKR2基團之基團取代；
Ri舁R2連同攜帶其之氮原子一起形成σ比略咬基。 /在作為本發明標的之式⑴化合物中，第十六亞組化合物 係由以下化合物組成：其中 ζ為下式之經由氮原子連接之環胺：
Α—L /N-B 其中A為視情況經一或兩個基團&取代之伸烷基； B為視情況經一或兩個基團R9取代之Ci-C4伸烷基； L為一鍵或氧原子； 環胺Z之氮原子可能為冰氧化物形式； 環胺Z之碳原子視情況經基團r12取代； R8及R9係經定義以使得： 兩個基團h可一起形成一鍵；或 122294.doc -17- 200813023 兩個基團R9可一起形成一鍵；或 R8與R9可一起形成一鍵；
Ri2為 NH、NR3C〇〇r5 或羥基；
Ri及R2彼此獨立地為氫原子； R3為氫原子； 心為心-匕烷基。 在作為本發明標的之式⑴化合物中，第十七亞組化合物 係由以下化合物組成：其中 二’ t自丫丁 ％、Π比略淀、略唆、嗎琳、氮雜雙環 [3·1·0]己烧及氮雜雙環[3·2〇]庚烷之環胺； 裱胺2之氮原子可能為Ν-氧化物形式； %胺冗之碳原子視情況經基團1^2取代；
Ri2 為 NH、NR3C00R4羥基；
Ri及R2彼此獨立地為氫原子； I為氫原子； R5為Ci_C6烧基。 y在作為本發明標的之式⑴化合物中，第十人亞組化合物 係由以下化合物組成：其中 Z為坟自吖丁啶、吡咯啶、哌啶、嗎啉、氮雜雙環 [3-1.0]己烷及氮雜雙環[3·2·0]庚烷之環胺； 環胺Ζ之氮原子可能為沭氧化物形式； 環胺ζ之碳原子視情況經基團Ri2取代；
Ri2為 NH、NR3C00R5或羥基；
Ri及R2彼此獨立地為氫原子； 122294.doc -18- 200813023 R3為氫原子； R5為弟三丁基。 在作為本發明標的之式（I)化合物中，第十九亞組化合物 係由以下化合物組成：其中 z為選自吖丁唆、σ比洛啶、呢咬、嗎淋、氮雜雙環 [3·1〇]己烷及氮雜雙環[3·2·0]庚烷之環胺； σ丫丁 σ定之碳原子視情況經羥基取代； °比略17定之碳原子視情況經NRiR2、NR3c〇〇R5或羥基取 代；吡咯啶之氡原子可能為N-氧化物形式：
Ri及反2彼此獨立地為氫原子； R3為氫原子； R5為cvc6燒基。 在作為本發明標的之式⑴化合物中，第二十亞組化合物 係由以下化合物組成：其中
哌啶、嗎啉、氮雜雙環 u [3丄〇]己烷及氮雜雙環[3.2.0]庚烷之環胺 吖丁啶之碳原子視情況經羥基取代；
比咯啶之碳原子視情況經、NR
Ri及R2彼此獨立地為氫原子，· i&2、NR^COOR〗或經基取 h為氫原子； R5為第三丁基。 在作為本發明標的之式（I)化合物中，第 物係由以下化合物組成： 中’第二十一亞組化合 :其中 122294.doc -19- 200813023 Z為下式之經由氮原子連接之環胺： Μ /Ν—Β 其中Α為視情況經一或兩個基團r8取代之Ci_c?伸燒基； B為視情況經一或兩個基團r9取代之Cl_c7伸烷基； L為一鍵或硫原子、氧原子或氮原子；該氮原子視 ， 情況經基團R10或Rn取代； 環胺Z之碳原子視情況經一或多個可彼此相同或不同之基 團Rl2取代，Rl2為視情況經基團R13、NRiR2或NR3COOR5 取代之Ci-G烷基；
Ri及R2彼此獨立地為氫原子或〇1_(^6烧基； R3為氫原子或CVC6烧基； 心為仏-匕烷基；
Rs、^及R1G係經定義以使得： 兩個基團Rs可一起形成一鍵或^「匕伸烷基；或 j 兩個基團以9可一起形成一鍵或CVC6伸烷基；或
Rs及R9可一起形成一鍵或Ci_Cj_烷基；或 心及尺⑶可一起形成一鍵或烷基；或 R9及RlG可一起形成一鍵或伸烷基； - Rn係如式（I)中所定義。 在作為本發明標的之式⑴化合物中，第二十二亞組化合 物係由以下化合物組成：其中 Z為下式之經由氮原子連接之環胺： 122294.doc •20· 200813023
AIN
LIB 其中A為C1-C7伸烧基； B為CVCHt烷基； LUiUU、氧基或氮基；該氮原子係視情況 經基團R 1 1取代； 環胺Z之碳原子視情況經一或多個可彼此相同或不同之基 團Rl2取代；
Rii&Ru係如式（I)中所定義。 在作為本發明標的之式⑴化合物中，第一十三亞組化合 物係由以下化合物組成：其中2為竹咬基…咬基、 底疋基氮呼基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基或高哌嗪 基，該基團視情況經一或多個可彼此相同或不同之基團 Ri2取代；R!2係如式（I)中所定義。
U 在作為本發明標的之式⑴化合物中，第二十四亞組化合 物係由以下化合物組成：其中2為。比㈣基"底咬基、嗎 琳基或料基，該基團視情況經—或多個可彼此相同或不 同之基團Ru取代；Rn為視情況經基團R13、NRlR2或 nr3co〇r5取代之Cl_C6烷基· R1及R2彼此獨立地為氳原子4Cl_C6燒基； R3為氫原子或cvc6烧基；
Rs為烧基。 在作為本發明標的之通式⑴化合物中，第二十五亞組化 合物係由以下化合物組成··其中Χι、&、&、、&、 Ζ2、Ζ3、ζ4、η、Υ及Ζ係如上述亞組中所定義。 122294.doc -21 - 200813023 在作為本發明標的之式⑴化合物令， 物係由以下化合物組成：其巾 -六亞組化合 χι、Χ2、Χ3及χ4係彼此獨立地選自氫原子或由素 C1-C6貌基或c丨-c6氟烧基；且/或 、、5 A、4、心及三4彼此獨立地為氮原子或c(i)基團，—者 對應於氮原子且其他對應叫R6)基團；^目對於該炎考 乳位於2位或4位之碳原子經侧氧基或硫基取代時，該環中 所存在之定義為！位氮之氮原子視情況經〜取代；^及^ 係如式（I)中所定義；且/或 7 η等於1 ;且/或 Ζ為下式之經由氮原子連接之環： LIB I I ΑΙΝ \ 其中八為c「c7伸烷基； 6為Ci-C?伸院基； L為一鍵或硫原子、氧原子或氮原子；該氮原子視 情況經基團Ru取代； ί哀胺Z之碳原子視情況經一或多個可彼此相同或不同之基 團R12取代；
Rii及Ri2係如式（I)中所定義。 在作為本發明標的之式（I)化合物中，可提及以下化合 物： 1. #-{6-[((及）-3-第三丁氧羰基胺基）吡咯啶_1_基]吡啶_3- 基}-5_氟氟苯曱基）^吲哚_2_曱醯胺； 122294.doc -22- 200813023 2. iV-[6-( ϋ比洛咬-1 -基）^比咬-3-基]-5-氣-1-(3-氣苯甲基）_ 1//-巧哚-2-曱醯胺； 3 · TV- {6-[(i?)-3 -胺基 °比洛唆-1 -基]0比 σ定-3-基}-5 -氣-1-(3-氟苯甲基）-1//-吲哚-2-甲醯胺； 4. 7V-[6-(吖丁啶-1-基）吨啶-3-基]-5-氟-1-(3-氟苯甲基）- ' 1//-叫丨哚-2-曱醯胺； 5. #-[6-(吨咯啶-1-基”比啶-3-基]-5-三氟甲基-1-(3-氟苯 甲基吲哚-2-甲醯胺； I 6· 7V-[4-甲基-6-(吡咯啶-1-基）。比啶-3-基]-5-氣-1-(3-氟芣 曱基）-1//-叫丨哚-2-甲醯胺； 7. #-[6-(3·羥基吼咯啶-1-基）吼啶-3-基]-5-氟-1-(3-氟苯 甲基）-1 ϋ弓i σ朵· 2 -甲酸胺， 8. 7V-[5-甲氧基-6-(σ比洛ϋ定-1 -基）11比。定-3-基]-5 -氣-1-(3 -氣 苯甲基）-1好-吲哚-2-甲醯胺； 9. 7V-[6-(吡咯啶-1-基）吡啶-3-基]-1-[(吡啶-4-基）甲基]-6- 教、 三氟甲基-1//-吲哚-2-甲醯胺；
U I 0_ 7V-[6-(外匕洛°定-1 -基）-4-甲基ϋ比σ定-3-基]-5 -氣-1-[(^比口定- 4-基）曱基]-1//-口弓丨哚-2-甲醯胺； II · #-[5-曱氧基-6·(σ比嘻σ定-1 -基）ϋ比咬-3-基]-5 -氣-1-[(ϋ比 • 咬-4-基）甲基]-1 ϋ弓丨°朵-2-甲酸胺； 12· 7V-[6-(σ比略咬-1 -基）^比咬-3-基]-5 -氣-1·[3-(11 比洛咬-1 · 基）苯甲基]-Ι/f-吲哚-2-甲醯胺； 13. TV-[6-(哌啶-1-基）°比啶-3-基]-5-氟-1-(3-氟苯曱基）-1//- 吲哚-2-甲醯胺； 122294.doc -23- 200813023 14. 7V-[6-(。比咯啶-1-基）吡啶-3-基]比啶-4-基）甲基]-5-三氟甲基-1//-吲哚-2-甲醯胺； 15. TV-[6-(0比咯咬-1 -基）°比 17定-3-基]-5 -氣- l- [(6 -曱基 ^比 ϋ定-2_ 基）甲基]-1//-吲哚-2-甲醯胺； 16. 7V-[4-曱氧ι基_6-(ϋ比略咬-1 -基）外匕口定-3-基]-5 -氣-1-(3•氣 苯甲基）-1//-吲哚-2-甲醯胺； 17· 7V-[6-(嗎啉-4-基）吨啶-3-基]-5-氟-1-(3-氟苯甲基）-1//-吲哚-2-甲醯胺氫氣酸鹽（1:1); Γ 18· 7V-[4-甲氧基-6_(口比咯啶-1 -基）峨啶-V基]氟-1—-[( 口比 σ定-4·基）甲基]-1 //-ϋ引13朵-2-曱酿胺， 19. 7V-[6-(吡咯啶-1-基）吡啶-3-基]-5-氟-1-[(2-甲基咄啶-4· 基）甲基]-1//-吲哚-2-甲醯胺； 20· TV- [6-(1 -氧基 σ比略咬-1 -基）ntb σ定·3-基]-5 -氣-1-(3 -氣苯 甲基）-1//-吲哚-2-甲醯胺； 21. 吼咯啶-1-基）嘧啶-5-基]-5-氟-1-(3 -氟苯曱基）_ 、 1//-吲哚-2-甲醯胺；
U 22. 7V-[6-(3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基）吡啶-3-基]-5-氟-1-(3-氟苯甲基）-1//-吲哚-2-曱醯胺； ’ 23. #-[6-(吡咯啶-1-基）吼啶-3-基>1-[(吡啶-4-基）甲基]-5- • 氣-1 ^引ϋ朵-2 -曱酿胺， 24_ 7V-[6-(3-經基 σ丫丁 咬-1 -基）°比唆-3-基]-5 -氣-1-(3 -氣苯 甲基）-1//-吲哚-2-甲醯胺； 25. ，[6_(吖丁啶-1-基）吼啶-3-基]-5-三氟甲基-1-(3-氟苯 甲基）-1//-吲哚-2-甲醯胺； 122294.doc -24- 200813023 26· #-[6-(吖丁啶-1-基”比啶-3-基]-1-[〇比啶-4-基）甲基]-5- 氟-1/M1哚-2-甲醯胺； 27. 7V-[2-甲基-6-〇b咯啶-1-基”比啶-3-基]-5-氟-1-(3-氟苯 曱基）-1//-吲哚-2-曱醯胺； 28. 7V-[6-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基）吼啶-3-基]-5-氟-1-(3-氟苯甲基）-1仏吲哚-2-甲醯胺； 29· 7V-[6-(3-經基 ϋ丫丁。定-1 -基）〇比 σ定-3·基]-1-(3-氣苯甲基）_ 5- 三氟甲基-1//-吲哚-2-甲醯胺； 30. iV-[6-(3-羥基吖丁啶-1-基）吨啶-3-基]-1-(3-氟笨曱基）- 6- 三氟甲基-Ι/f-吲哚-2-甲醯胺； 31. 7V-[6-(吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]-5-氟-1-(苯甲基）-1//-叫丨 哚-2-曱醯胺； 3 2 · 7V- [ 6 - ( 口丫丁 咬-1 -基）σ比 σ定-3 -基]-4，6 -二甲基-1 - (3 -氣苯 甲基）-1//-吲哚-2-甲醯胺； 33. 7V-[6-( 0丫丁。定-1 -基）°比 °定 _3·基]-6-弟二丁基-1-(3 -氣苯 甲基）-1//-叫丨哚-2-甲醯胺； 3 4 · TV- [ 6 - ( °丫 丁 °定-1 -基）σ比σ定-3 -基]-6 -異丙氧基-1 - (3 -亂苯 甲基）-1打-吲哚-2-甲醯胺； 3 5. [6-(口丫丁 °定-1-基）°比°定-3-基]-5-甲基績酷基-1 -(3_氣 苯甲基）-17/-吲哚-2_甲醯胺； 3 6. 7V- [ 6 - ( σ丫丁 17定-1 -基）口比咬-3 -基]-6 -二曱胺基-1 - ( 3 -氣苯 甲基）-177-吲哚-2-甲醯胺； 37. ，[6-(吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]-6-曱硫基-1-(3-氟苯曱 基）-1//-吲哚-2-甲醯胺； 122294.doc -25- 200813023 3 8· iV-[6-(σ丫丁 °定-1-基-基]-4-氣-1-(3-氣苯甲基）-1/7-叫丨哚-2-甲醯胺； 39. #-[6-(吖丁啶-1-基）吼啶-3-基]-7-氟-1-(3-氟苯曱基）-1//-。弓丨哚-2-甲醯胺； 40. ；ν-[6·(吖丁啶-1-基）吼啶-3-基]-6-氟-1-(3-氟苯曱基）-1/7-叫丨哚-2-甲醯胺； 41. #-[6-( σ丫丁 °定-1 -基）口比咬-3-基]-4 -氣-1-(3-氣苯甲基）_ 1//-°弓|哚-2-甲醯胺； 42· #-[6-(吖丁啶-1-基）口比啶-3-基]-6-氯-1 -(V氟苯曱基）- l//j弓丨哚-2-甲醯胺； 43. 7V-[6-(吖丁啶-1-基”比啶-3-基]-5-氯-1-(3-氟苯曱基）-1//-叫丨哚-2-甲醯胺； 44. iV-[6-(吖丁啶-1-基）吼啶-3-基]-1-(3-氟苯甲基）-1//-吲 哚-2-甲醯胺； 45· #·[6·(吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]-4-曱基-1-(3-氟苯甲 基。弓丨哚-2-曱醯胺； 46· 7V-[6-(吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]-6-曱基-1-(3-氟苯甲 基）-1//-吲哚-2-甲醯胺； 47. 7V_[6-(吖丁啶·1·基）吡啶-3-基]-5-曱基-1-(3-氟苯甲 基）-1//-吲哚-2-甲醯胺； 48· iV-[6-(吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]-5-異丙基-1-(3-氟苯甲 基）-1丑-。弓丨哚-2-曱醯胺； 49. 7V-[6-(吖丁啶·1-基）吡啶-3·基]-5-第三丁基-1-(3-氟苯 甲基）-1//-吲哚-2-甲醯胺； 122294.doc -26- 200813023 50. 沁[6十丫 丁咬-U)D比咬_3_基]·6乙基·氟苯甲 基）-1 叫丨口朵-2 ·甲酿胺； 51. 沁[6-(。丫 Τ咬-l-基）。比咬_3_基]冬異丙基小（3_氣苯甲 基）-1 /ί-σ弓卜朵-2 -甲酿胺； 52. 沁[6-(。丫丁咬小基）„比咬_3_基]_6•三氟甲基小(3-氟苯 曱基）-1//-吲哚-2-甲醯胺； 53·叫6-(吡.各啶-1-基)_4_(三i甲基)吡<_3_基] Γ υ (3-氟苯甲基）-1/ί·吲哚_2-曱醯胺。 在本發明之上下文中，以下表述： -"Ct-cz(其中可採用m之值）"意欲意謂可含有⑴ 個碳原子之碳基鏈，例如"Ci_C3"意欲意謂可含有丨至3個 碳原子之碳基鏈； _ ”烷基"意欲意謂：直鏈或支鏈飽和脂族基團。舉例而 言，可提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第三丁基、戊基等基團； _ ”伸烧基”意欲意言胃：直鏈或支鍵飽和二價院基，例如Ci_ c3伸烧基為含有U 3個碳原子之直鏈或支鏈二價碳基 鏈，例如亞甲基、伸乙基、1-甲基伸乙基或伸丙基； 壤烧基"意欲意謂：環狀碳基基團。舉例而言，可提及 環丙基、環丁基、環戊基、環己基等基團； -"雜環院基”意欲意謂：含有個選自〇、WN之雜原 子之具有3至7個環成員的環狀基團； -”環烧-1，1-二基”或”雜環燒_u_二基，，意欲意謂··以下類 型之基團： 122294.doc -27- 200813023
其中D為環烷基或雜環烷基； 氟烷基π意欲意謂：其中一或多個氫原子已經氟原子取 代之烧基； -π烷氧基’’意欲意謂：其中烷基如上文所定義之-0-烷 基； -”環烷氧基”意欲意謂：其中環烷基如上文所定義之-〇-環烷基； -π氟烷氧基π意欲意謂：其中一或多個氫原子已經氟原子 取代之烷氧基； -硫烷基’’意欲意謂：其中烷基如上文所定義之-S-烷基； 芳基π意欲意謂：含有6與10個之間碳原子之環狀芳族 基團。芳基之實例可提及苯基或萘基； -η雜芳基’’意欲意謂：含有1至4個選自Ο、S或Ν之雜原子 之具有5至10個環成員之芳族環狀基團。舉例而言，可 提及味。坐基、嗟嗤基、σ惡嗤基、吱喃基、嗟吩基、嗔二 σ坐基、四。坐基、°比σ定基、°比σ秦基、哺σ定基、噠嗓基、叫| 哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪 嗤基、叫| σ坐基、苯并σ塞XI坐基、異苯并ϋ塞唆基、苯并三13坐 基、啥琳基、異啥淋基及啥喏琳基； -鹵素原子”意欲意謂：氟、氯、溴或碘； 侧氧基’’表示； 122294.doc -28- 200813023 ' ’’硫基’’表示n = S ff。 或多個不對稱碳原子。因此，其可 異構體之形式存在。該等對映異構 其混合物（包括外消旋混合物）為本 式（I)化合物可以驗加成式你 风鹽或與酸之加成鹽的形式存在。 该等加成鹽為本發明之部分。
該等鹽係有利地以醫藥學上可接受之酸來製備，作例如 適用於純化或分離式⑴化合物之其他酸的鹽亦為本發明之 式（I)化合物可為水合物或溶劑合物之形式，意即與一或 多個水分子或溶劑分子締合或組合之形式。該等水合物及 溶劑合物亦為本發明之部分。
式（I)化合物可含有一 以對映異構體或非對映 體及非對映異構體以及 發明之部分。 在下文中，術語”離去基”意謂易於藉由異質鍵裂解及電 子對脫離而自分子裂解之基團。因此，該基團可易於例如 在取代反應期間經另一基團置換。舉例而言，該等離去基 為鹵素或活性羥基，諸如甲烷磺酸基、苯磺酸基、對甲苯 石黃酸基、三氟曱磺酸基、乙酸基等。離去基之實例以及關 於其製備之參考文獻係於”Advances in 〇rganic
Chemistry’’，J. March，第 5版，Wiley Interscience，2001 中 給出。 根據本發明，式（I)化合物可根據下文流程1中所說明之 方法來製備。 根據流程1，可藉由使式（II)化合物（其中Xi、x2、x3及 122294.doc -29- 200813023 Χ4如式（I)中所定義且B表示CrG烷氧基）與式（III)化合物 (其中Y及η如式（I)中所定義且GP為離去基，其中GP為羥 基）反應而獲得式（IV)化合物。 式（II)化合物為市售或根據文獻（例如D. Knittel办以 1985，2，186 ； T.M. Williams J. Med. Chem. 1993, 36 (9)? 1291 ; JP 200115 1771A2)中所述之多種方法來製備。 當定義式（III)化合物從而使η等於1、2或3且GP為諸如 氯、溴或碘原子之離去基時，反應可在諸如氫化鈉或碳酸 鉀之鹼存在下，於諸如二甲基曱醯胺、二曱亞礙或丙嗣之 極性溶劑中進行（n=l : Kolasa T·，Bioorg. Med. Chem. 1997，5 (3) 507 ； n=2 * Abramovitch R., Synth. Commun.， 1995, 25 (1)，1) ° 當定義式（III)化合物從而使n等於1、2或3且GP為羥基 時，可藉由在溶解於諸如二氯曱烷或四氫呋喃之溶劑中之 諸如三苯基膦之膦及諸如偶氮二曱酸二乙酯之試劑存在 下，使式（II)化合物與式（III)化合物反應而獲得式（IV)化合 #;(0. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28) ° 122294.doc 30- (II)200813023 流程1
B B = CVC6烷氧基 /(CH2)n. 〇
GP (III)
下於諸如溴化銅或氧化銅之銅基催化劑以及諸如碳酸卸之 驗存在下進行（Murakami Y·，如"·，1995，〇 (8)， ）亦 了使用 S.L. Buchwald，/.dm. 2002, 124, 11684 中戶斤；+、^ ^ 迷之較溫和條件。 122294.doc -31 - 200813023
〃可經由溶解於諸如乙醇之溶劑中之鹼（諸如氫氧化熱或 氫氧化卸）的作用將其中BW-c6院氧基之式（IV)化合物轉 化為其中6為赵基之式（IV)化合物。接著，可經由諸如二 氣甲烷之溶劑中之氯化劑（諸如亞硫醯氯）的作用將其中I 為經基之式（IV)化合物轉化為其中B為氯原子之式（ιν)化合 物。 ° • 接著，可例如藉由使如上文所獲得之式（IV)化合物（其中 r 1為氯原子）與式（V)之胺（其中、z2、23及24如式⑴中所 2義且w為鹵素原子，諸如氯、溴或碘)或與如式(T)中所 定義之環胺Z在諸如二氯乙烧、甲苯或四氫咬喃之溶劑中 ^應而獲4式⑴及式（VI)化合物。亦可藉由在諸如氛基鱗 酸二乙酯之偶合劑存在下，在諸如三乙胺之鹼存在下，在 諸如—甲基甲醯胺之溶劑中；或在諸如…（3_二甲胺基丙 基）乙基碳化二醯亞胺之偶合劑存在下，在Ν_ι·羥基苯 并二唑存在下，在諸如二甲基甲醯胺之溶劑中，使如上文 Ci 所獲得之式（IV)化合物（其中B為經基）與式（V)之胺（其中 ^、Z2、Z3及Z4如式（I)中所定義，且w為鹵素原子，諸如 . 氣、/臭或碘）或與如式⑴中所定義之環胺Z反應而獲得式⑴ 及式(VI)化合物。當W為齒素原子時，獲得式㈤化合 物田w為如式⑴中所定義之環胺z時，獲得式（1)化合 物。 〜亦可藉由使式（VD化合物（其中w為齒素原子）在式ZH2 胺（其中Z為如通式⑴中所定義之環胺）而無溶劑存在之情 況下或在諸如N-甲基吡咯啶_之溶劑中反應；或較佳在惰 122294.doc -32 - 200813023 性氣氛下，在整個溶解於諸如二甲氧基乙烷（DME)之溶劑 中之諸如雙二甲基矽烷基醯胺鋰之鹼存在下、在催化量之 鈀源（諸如二乙酸鈀）及催化量之鈀配位基（諸如膦）存在 下’另外應用諸如 J· Hartwig(J.F· Hartwig，d 響w /机五A 2005，以，1371-1375)中所述之經催芳基化方 法而獲得式（I)化合物。 根據文獻中所述或熟習此項技術者已知之方法，可藉由 對式（I)、（π)及（iv)之相應化合物（其中X〗、χ2、χ3及/或X4 為離去基，例如溴）進行由金屬（諸如鈀）催化之偶合反應而 獲得式（I)、（II)及（IV)之化合物，其中Xi、χ2、又3及/或χ4 為氰基或芳基。 根據文獻中所述或熟習此項技術者已知之方法，由式 (I)、（II)及（IV)之相應化合物（其中X〗、χ2、1及/或χ4為氰 基）獲得式（I)、（II)及（IV)之化合物，其中Xl、χ2、&及/或 Χ4為(：(0)Νίυ2基團。 根據文獻中所述或熟習此項技術者已知之方法，可藉由 氧化式（I)、（II)及（IV)之相應化合物（其中Xl、χ2、χ3、χ4 及/或心為^-^硫烧基）來獲得式（I)、（π)及（ιν)之化合 物，其中X!、Χ2、Χ3、Χ4及/或尺6為- s(0)-烧基或- S(〇)2_烧 基。 類似地，根據文獻中所述或熟習此項技術者已知之方 法，可藉由氧化式⑴及（IV)之相應化合物（其中丫經〇1_(：6 硫烧基取代）來獲得式⑴及（IV)之化合物，其中γ經-S(O)-烷基或-S(0)2-烷基取代。 122294.doc -33- 200813023 根據文獻中所述或熟胃此項技術者已知之方法，可由式 ⑴之相應化合物（其中Zl、Z2、Z3及/或6為對應於〇1_〇6烷 氧基之C-R0基團）起始而獲得式⑴化合物，其中A、？ Z3及/或Z4為對應於C-OH基團之C-R6基團。 根據文獻中所述或熟習此項技術者已知之方法，可由式 (I)、（Π)及（IV)之相應化合物（其中Xl、X2、&及/或心為= 基）例如藉由還原反應，且隨後醯化反應或磺醯化反應而 獲得式（I)、（II)及（IV)之化合物，其中Χι、X2、&及/或^ 為nr!r2、nr3cor4或nr3so2r5基團。 根據文獻中所述或沾習此項技術者已知之方法，可由式 (I)、（II)及（IV)之相應化合物（其中Xl、X2、及/或A例如 為溴原子）藉由在鹼' 膦及鈀基催化劑存在下分別與胺、 醯胺或磺醯胺進行偶合反應而獲得式（1)、（11)及（IV)之化 合物，其中X】、X2、X3及/或χ4為NRiR2、NR3C〇R4或 NR3so2R5基團。 可藉由與1990, 346中所述類似之方法或 根據文獻中所述或一習此項技術者已知之方法來獲得式 ⑴、（II)及（IV)之化合物，其中Χι、Χ2、&及/或心為 SC^NR!!^基團。 文獻（Carling R.W 專人 乂地乂^^所· 2〇〇4 (47)， 1822 或 Russel M.G.N·等人 2〇〇5 (48)， 1383)中所述之式（III)化合物為市售的，或可使用熟習此項 技術者已知之方法而得到。式（IV)之某些化合物描述於文 獻（例如WO 07/0HH44)中。當未描述製備化合物（v)及其 122294.doc -34- 200813023 他反應物之方法時，其為市售的或描述於文獻（wo 05/028452 ； WO 02/048152 ； WO 06/040522 ； WO 04/ 052869 ； Heterocycles 1977, 6(12), 1999-2004, J. Chem. Soc. Perkin trans 1, 1973 (7) 68-69 ； JP07/051121 ； WO 05/035526 ； WO 07/011284 ； WO 04/062665 ； GB 870027 ； US 4 104 385)中。
根據其另一態樣，本發明之標的亦為式（Va)、（Vb)、 (Vc)、（Vd)、（Ve)、（Vf)、（Vg)之化合物。該等化合物適用 作合成式（1)>ί匕合物之中間物。
Ο 可例如根據實例5所述之方法，藉由使視情況經取代之 6-氯吡啶前驅體（Va :經％甲氧基取代；vb ••經4_曱氧基取 代，Vd :經2-甲基取代；Vg :經扣三氟甲基取代）經胺（諸 如吡咯啶）例如於諸如乙醇之溶劑中進行芳族親核取代來 製備式(Va)、（Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(Vf)、(Vg)之胺。 為知到胺Va-g ’隨後可需要例如藉由在催化劑（諸如鈀/木 炭）存在下進行催化氫化，或藉由熟習此項技術者已知之 將硝基逛原為胺之任何其他方法來還原硝基。式（Va)、 (Vb) ' (VC〇 ' (Vd)、（Ve)、（Vf)、（Vg)之胺係以粉末狀或油 122294.doc -35- 200813023 狀物之形式、鹼加成鹽或與酸之加成鹽的形式製備。表1 中提供該等胺之1H NMR資料。 表1 編號 NMR, δ (ppm)： Va 在CDC13 中，δ (ppm): 2.5 (m，4H); 3.23 (寬舉，2H); 3.49 (m，4H); 3.91 (s，3H); 5.90 (s，1H); 7.71 (s，1H)。 Vb 在DMSO D6 中，δ (ppm): 1.81 (m，4H); 3.29 (m，4H); 3.71 (s，3H); 4.52 (寬峰，2H); 6.61 (s5 1H); 7.16 (s，1H)。 Vc 在DMSO D6 中，δ (ppm): 2.21 (m，2H); 3.78 (m，4H); 4,42 (寬峰， 2H); 6.20 (d，1H); 6.89 (d，1H); 7.58 (s，1H)。 Vd 在CDC13 中，δ (ppm): 1.89 (m，4H); 2.23 (s，3H); 2.98 (寬峰，2H); 3·31 (m，4H); 6·03 (d5 1H); 6.82 (d，1H)。 ve 在DMSO D6 中，δ (ppm): 3.49 (m: 2H); 3.98 (m; 2H); 4 48 (寬峰， 3H); 5·48 (寬峰，1H); 6.22 (d5 1H); 6.91 (d，1H); 7.58 (s5 1H)。 Vf 在DMSO D6 中，δ (ppm): 0.2 (m，1H); 0.66 (m5 1H); 1.6 (m，2H); 3.11 (m，2H); 3.51 (d5 2H); 4.32 (寬峰，2H); 6.25 (d，1H); 6.99 (d，1H); 7.55 (s，1H)。 Vg 在DMSO D6 中，δ (ppm): 2 (m，4H); 3.52 (m5 4H); 7.1 (s5 1H); 7.49 (寬峰，2H); 7.92 (s，1H);氫氯酸鹽形式1:1。 【實施方式】 以下實例描述本發明之某些化合物的製備。該等實例並 非限制而僅用於說明本發明。所例示化合物之編號係指表 2中給出之編號。元素微量分析、LC-MS(液相層析與質譜 分析聯用）分析、IR光譜或NMR光譜證實所獲得化合物之 結構。 實例1(化合物1) #-{6-[((及）-3·第三丁氧羰基胺基）啦咯啶-1-基]吼啶-3-基}-5-氟-1-(3-氟苯甲基）-1//-吲哚-2-甲醯胺 1.1. 5-氟-1-(3-氟苯甲基）-177-吲哚-2-甲酸 將由1 · 1 5 g(28.92 mmol)氫氧化納顆粒溶於50 ml水中製 備之氫氧化鈉水溶液添加至7.6 g(24.10 mmol)5-氟-1-(3-氟 122294.doc -36- 200813023 苯甲基）-1//-吲哚-2-甲酸乙酯（W0 2〇〇6/〇24776)於24i…乙 醇中之溶液中。將混合物加熱2小時且隨後於減壓下濃 縮。將所得固體溶解於200 ml水中。將溶液用1〇〇 w乙鱗 洗務2次，藉由連續添加少量濃氫氣酸將其酸化且隨後用 200 ml乙酸乙酯萃取。最後，將有機相用1〇〇 mi水洗滌二次 且用50 ml飽和氣化鈉溶液洗滌丨次，經硫酸鎂乾燥且於減 . 壓下濃縮。在50 C下於減壓下乾燥後，獲得6.4 g呈固體形 式之預期產物，將其以原樣用於下一步驟中。 基}-5-氟-1-(3-氟苯甲基吲哚_2>_甲醯胺（化合物” 於2(TC下，於氬氣下將〇·85 ml(491 mm〇1)二異丙基乙胺 逐滴添加至0.47 g(1.64 mm〇i)5n(3·氟苯甲基）_17/_吲 哚-2-甲酸（步驟u中所獲得）、〇·5 g(l8 mm〇i)3·胺基-^ [((及）-3_第二丁氧羰基胺基）吡咯啶·丨·基]吼啶 (JP2004175739)及 0.85 g(l.64 mmol)參·Ν·吡咯啶基六氟磷 〇 ^^(ρυβορ)於2(3 ml二氯甲焼中之溶液中。在周圍溫度下 將混合物撥拌12小時，於減壓下濃縮且隨後用5〇 ml乙酸 乙酯進行溶解。接著，將該溶液依次用15以飽和碳酸氫 鈉浴液及20 ml飽和氣化鈉溶液洗滌3次，且隨後經硫酸鈉 • 乾燥，過濾且於減壓下濃縮。藉由以二氯甲烷與曱醇之混 合物進行溶離之二氧化矽管柱層析純化所獲得之產物。隨 後用乙醚濕磨所得固體。獲得〇·788 g固體，將該固體於減 壓下進行乾燥。 熔點：207- 209°C ; 122294.doc •37- 200813023 NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 1·49 (s，9H); 1·85 (六重峰， 1H); 2.1 (六重峰，1H); 3.2 (m，4H); 4.09 (m，1H); 5·88 (s， 2H); 6.41 (d，1H); 7·04 (m，7H); 7.61 (m，2H); 7·8 (dxd， 1H); 8.31 (d，1H); 10.19 (s，1H)。 實例2(化合物2) #-[6-(吡咯啶-1-基）u比啶_3_基]_5_氟·;^^氟苯甲基 吲哚-2-甲醯胺
U 於20°C下，在氬氣下將0.28 ml( 1.68 mmol)氰基膦酸二乙 酯逐滴添加至0.402 g(1.4 氟芣甲基）-1仏 吲哚-2-甲酸（實例1·1)及0.274 g(1.68 mmol)3-胺基-6-(吡嘻 啶-1_基）-吡啶（WO 02/48152)於10 ml無水二甲基曱醯胺中 之溶液中。將混合物攪拌10分鐘，且隨後逐滴添加〇 43 濾且於減壓下濃縮。在熱條件下，於異丙醚中濕磨 之固體。獲得0.527 g固體，將該固體於減壓下進行a 熔點：199- 201°C ; ° ml(3.08 mmol)三乙胺。將混合物於周圍溫度下攪拌18小 時，於減壓下濃縮且隨後用50 ml乙酸乙酯進行溶解。产 後，將該溶液依次用20 ml飽和碳酸氫鈉溶液、5〇如水及 20 ml飽和氯化鈉溶液洗滌3次，且隨後經硫酸納乾燥、馬 所獲得 !H NMR (DMSO D6)5 δ (ppm): 1.9 (m? 4HV ^ ^ 4H); 7.77 75 (m5 5.82 (s，2H); 6.4 (d，1H); 7.04 (m，6H); 7.51 (m，2h) (dxd，1H); 8.3 (d，1H); 10.25 (s，1H) 〇 實例3(化合物4) ’[6-( 口丫丁 σ定-1-基）°比。定-3-基]氟装 Τ基）、1反 122294.doc -38- 200813023 吲哚-2-曱醯胺 3·1 N-[6-氣吡啶-3-基]-5-氟-1-(3-氟苯曱基引哚甲 醯胺 將23,8 ml(47.57 mmol)三甲基鋁於甲苯中之2 M溶液添 加至於2(TC下在氬氣氛下經攪拌之4.48 g(34.89 mmc)1)6 氯-3-胺基吡啶於3 17 ml曱苯中之溶液中。隨後使溶液達至 12(TC且分若干步驟添加1〇 g(31.71 mmol)5-氟氣苯甲 基弓丨哚-2-甲酸乙酯（WO 2006/024776)。使反應混人 物回流4小時且隨後冷卻至〇°C。將15 ml水添加至反應介暂 中’隨後用200 ml乙酸乙酯萃取兩次。將有機相合併且用· 50 ml水洗滌2次且用50 ml飽和氯化鈉溶液洗務1次，且隨 後經硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。在100 ml乙醚中濕磨所 獲得之殘餘物，過濾產物且回收得到丨〇 g粉末形式之預期 產物。 1HNMR(DMSOD6)，5(ppm):5.9(s，2H);6.9(m，2H)· 7.05 (txd，1H); 7,2 (txd，1H); 7·32 (m，1H); 7.58 (m，4H); 8.25 (d，1H); 8.79 (s，1H); 10.79 (s，1H)。 3.2沁[6-(吖丁啶-1-基比啶-3·基]_5_氟·丨气夂氟苯甲基> 17/-吲哚-2·曱醯胺（化合物4) 將4.2 ml(4.2 mmol)雙三甲基矽烷基醯胺鋰於四氫呋喃 中之1 Μ溶液添加至於〇它下在氬氣氛下經攪拌之q.7 g(1.76 mmol)步驟3.1中所製備之#_[6-氯吡啶-3·基]_5_氟 (3-氟苯甲基）-1//-吲哚-2-甲醯胺、0.123 g(2· 11 mmol)吖丁 啶、8 mg(0.04 mmol)二乙酸鈀及 19 5 mg(〇 〇4 122294.doc -39- 200813023 (-)·1-[(5>2-(二環己基膦基）二茂鐵]乙基二第三丁基膦於 1·8 ml無水且經脫氣之二甲氧基乙烷中之混合物中。將反 應器關閉且隨後於l〇〇t：下加熱16小時。隨後將反應混合 物傾入50 ml水中。緩慢添加5 ml莫耳濃度之氫氯酸溶液且 隨後緩慢添加50 ml飽和碳酸氫鈉溶液。用5 0 ml乙酸乙酯 萃取混合物2次。將有機相合併，且隨後用5 〇 ml飽和碳酸 氫鈉溶液洗滌2次，經硫酸鎂乾燥且隨後於減壓下濃縮。
υ 藉由以二氣甲烧與丙酮之混合物進行溶離之二氧化石夕管柱 層析純化所擔得之產物。隨後於20 ml熱異丙醇中濕磨所 得固體，藉由過濾回收，且隨後自乙醇與甲醇之混合物再 結晶。藉由過濾回收得到〇 · 3 1 g固體，且於減壓下將其乾 燥0 熔點：227- 228〇C ； 4 NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 2.25 (五重峰，2H); 3.9 (t， 4H); 6.01 (s，2H); 6.35 (d，1H); 6.89 (m，2H); 7.01 (txd5 1H); 7·12 (txd，1H); 7_19 (q，1H); 7.34 (s，1H);7.52 (m， 2H); 7.82 (dxd，1H); 8.31 (s，1H); 10.28 (s，1H)。 實例4(化合物7) 7V-[6-(3·羥基吼咯啶_1_基）。比啶-3_基]_5_氟-丨兴弘氟苯甲 基）-1/^-°弓卜朵-2-甲醯胺 在調節為200°C(300瓦（watt))之微波爐中，將0.4 g(l.〇i mmol)步驟3·1中所製備之，[6-氣吡啶基]_5_^_：u(3-氣 苯甲基）-1//•吲哚_2_曱醯胺及〇·81 ml(10.06 mmol)3-經基π比 咯啶於1.2 ml N-甲基吼咯啶酮中之混合物加熱2〇分鐘。隨 122294.doc -40- 200813023 後將反應混合物傾入50 ml水中。將固體藉由過濾回收且 藉由以二氯甲炫與甲醇之混合物進行溶離之二氧化石夕管柱 層析進行純化。隨後將所得固體自甲醇與二氣甲烷之混合 物再結晶。#由過慮回收得到0.22 ggm，且於減壓下將 其乾燥。 ' 熔點：229- 230°C ; • 咕 NMR (DMS0 D6)，δ (PPm)·· ι·9 (m，1H); 2 〇4 (m，1H); 3.3-3.47 (m5 4H); 4.49 (s5 1H); 4.92 (s? 1H); 5.9 (s5 2H); 6·47 (d，1H); 6·91 (m，2H); 7·05 (ixd，1H); 7.12 (txd，1H); 7.31 (q? 1H); 7.39 (s5 1H); 7.55 (m5 2H); 7.82 (dxd, 1H); 8.37 (s，1H); 10.22 (s，1H) 〇 實例5(化合物8) 甲氧基-6-(u比咯啶-1-基）吼啶基卜氟苯 曱基）-1//-吲哚-2-甲醯胺 5 · 1 3 _甲氧基-5 -石肖基-2 - (π比略。定-1 -基）ϋ比σ定 Q 在1〇〇它下，將3 g(15.91 mmol)2-氯-3-甲氧基-5-硝基吡 啶及2 ml(23.86 mmolhb嘻咬於30 ml二曱基甲醯胺中之溶 液加熱4小時。接著將反應混合物於減壓下濃縮，且隨後 將其溶解於100 ml水中且用100 ml乙酸乙酯萃取3次。將有 機相合併，隨後用50 ml水洗滌2次，隨後用50 ml飽和氯化 納溶液洗條1次，經硫酸納乾燥且隨後於減壓下濃縮。由 此分離得到3.47 g呈橙色粉末形式之預期化合物。 NMR (DMSO D6)5 δ (ppm): 1.9 (m5 4H); 3.79 (m3 4H); 3.88 (s，3H); 7.62 (s，1H); 8.69 (s，1H) 〇 122294.doc •41 200813023 Κ2〇〇Τ4 5.6ε^ι·)ΜΤι34§(15 54 _^ 驟5·ι中所獲得之3_甲氧基_5_硝基咬小基）吼咬及 ⑶g 10%把/木炭於40 ml乙醇中之懸浮液㈣5小時。接 著^吏反應混合物經由秒藻土墊過濾、，於減壓下濃縮且隨 後错由以二氣甲院及甲醇之混合物進行溶離之二氧化石夕管
柱層析加以純化。由此分離得到〇 9 g預期化合物，將該化 合物以原樣用於剩餘之合成中。 H NMR (CDC1V), δ (ppm): 2.5 (m? 4H)； 3.23 , 2H)： 3·49 (m，4H); 3.91 (s，3H); 5.90 (s，ih); 7.71 (s，1H)。 ι[5·甲氧基_6_(料咬+基）基]•卜氣 本甲基弓卜朵·2_甲醯胺（化合物8) 於2—0C下，將〇·5 g(1.74 _〇1)步驟丄」中所製備之5_氣_ M3-氟苯甲基H//令朵_2_甲酸、〇 33 g〇 74 _夠％ 甲胺基丙基乙基碳化二醯亞胺及〇23… 基苯并三唾於1〇⑹二甲基甲醢胺中之溶液攪 拌15分鐘。隨後將0.43 g(2 26 _〇1)步驟52中所製備之化 合物Μ添加至反應介質中。接著於抓下將反應混合物 攪拌12小時’且隨後於減壓下濃縮，將其傾入⑽w水中 並用100 ml乙酸乙酯萃取2次。將有機相合併，隨後用5〇 ml水洗滌2次且隨後用5〇 mi飽和氣化鈉溶液洗滌丨次，經 硫酸納乾燥且隨後於減壓下濃縮。藉由以二氯甲院與甲醇 之混合物進行溶離之二氧化矽管柱層析純化所獲得之產 物。由此分離得到〇·3 g預期化合物。 122294.doc -42- 200813023 熔點：172- 174°C ; 'H NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 1·85 (m，4H); 3.61 (m，4H); 3.78 (s，3H); 5.91 (s，2h); 6.91 (m，2H); 7.07 (txd，1H); 7.15 (txd，1H);7·31 (q，1H); 7.4 (s，1H); 7.58 (m，3H); 8.08 (s，1H); 10.3 (s，1H) 〇 實例6(化合物16) f Ο #-[4_曱氧基-6-(吧咯啶-丨_基”比啶-3_基氟4-(3-氟苯 甲基）-1 ^引σ朵-2 -甲酿胺 6.1 4-甲氧基-5-硝基_2_(吡咯啶 該製程係根據步驟5.1中所述之方法，使用5.4 g(28.64 mmol)2-氣-4-曱氧基 _5_ 硝基吡啶（w〇 03/080610)及 4.53 g(63 mmol)吼洛咬來進行。在此情況下，藉由以庚烷與乙 酉文乙目曰之混合物進行溶離之二氧化矽管柱層析純化所獲得 之產物。由此分離得到3 g預期產物。 NMR (DMSO Dd w 、 6)，δ (ppm): 2·17 (m，4H); 3.65 (m，4H); 4.07 (s，3H); 5.79 (s i 只、。八 川）；8.98 (s，1H)。 6 · 2 4 -甲乳基-2 - ( 口比嘻哈】 2尺 谷疋基）_5_胺基吡啶（化合物Vb) 該製程係根據5.2中所、+、 ^ ^ ^ / τ所迷之方法，使用1.5 g(6.72 mmol) 步驟㈣所獲得之4•甲氧基〜肖基钟比基）吼咬 及〇.15gU)%把/木炭來進行。由此體1>25_產^ lH NMR (DMSO r ’ (Ppm)： 1.81 (m? 4H); 3.29 (m 4HV 3.71 (s，3H); 4.52 (寬崦。 牌，4H)， 、見峰，2H); 6.61 (s，1H); 7·16 ( 1H)。 6·3，[4·甲氧基 _6_( 咬·1·基）D比啶冬基]_5m敗 本甲基）-1//-吲哚_2-甲醃 T驅月*(化合物16) 122294.doc -43- 200813023 該製程係根據實例2中所述之方法’使用0·5 g(l ·74 氣苯曱基）·1 °引0朵·2-曱酸（實例11)及 0.424 g(2.09 mmol)步驟6.1中所獲得之4-曱氧基-2-("比洛 σ定-1-基）-5 -胺基。比0定（化合物Vb)來進行。由此分離得到 〇·59 g預期產物。 熔點：196- 198°C ; • !H NMR (CDC13)? δ (ppm)： 2.01 (m? 4H); 3.49 (m? 4H); 3.91 (s5 3H); 5.86 (m5 3H)； 6.79 (dxd 1H); 6.9 (m? 2H); o; 7-02 (m，2H); 7.23 (m，2H); 7.34 (dxd，1H); 7.9 (m，III); 8·85 (s，1H)。 實例7(化合物20) [6-(1-氧基吡咯啶-1-基）吡啶-3-基]-5-氟-1-(3-氟苯甲 基）-17/-吲嗓-2-甲醯胺 於20°C下，將0.5 g(1.16 mmol)，[6-(吡咯啶小基）吡啶. 3-基卜5-氟-1-(3-氟苯甲基）-1付·吲哚甲醯胺（根據實例2 Q 中所述之方法製備之化合物2)及〇·31 g(1.27 mmol)間氯過 苯甲酸（70%)於20 ml二氯甲烷中之溶液攪拌24小時。將 100 ml二氯甲烷添加至反應混合物中，隨後依次用2〇加飽 和碳酸鈉溶液洗滌，且隨後用2〇 ml水洗滌3次，經硫酸鎂 • 1乞燥’且隨後於減壓下濃縮。隨後藉由以二氯甲烷與甲醇 之混合物進行溶離之二氧化矽管柱層析純化所獲得之產 物。由此分離得到0.23 g預期產物。 熔點·· 140-143t ; lH NMR (DMSO D6) δ (ppm): 2.1 (m? 2H); 2.35 (m, 2H)； 122294.doc -44- 200813023 3·31 (m，2H); 4·08 (m，2H); 5·91 (s，2H); 6 9 (m，2H); 7 〇4 (txd5 1H); 7.2 (txd, 1H); 7.32 (m，1H); 7 51 (s，m); 7 62 (ni, 2 H); 8 · 41 (m，2 H); 8 · 8 (s，i ) · i 〇 91 (s i h )。 實例8(化合物21) l[2-(吼咯啶-1-基）嘧啶-5-基卜5氟4-(3-氟苯甲基）」厌 ' 吲哚-2-甲醯胺 . 該製程係根據實例2中所述之方法，使用5-氟4-(3-氣苯 (、 甲基吲哚-2-甲醯胺（實例1.1)及2-(吡咯啶-1-基）-5-胺 基嘧啶（US 2006028 1772)來進行。 熔點：220- 222°C ; 巾 NMR (DMSO D6)，δ (ppm): i 97 (m，4H); 3 51 (m，4H); 5.89 (s, 2H); 6.91 (m, 2H); 7.〇5 (txd, 1H)； 7.16 (txd, lH)； 7.31 (m，1H); 7.40 (s，1H); 7,57 (m，2H); 8 61 (s，2H); 1〇·32 (s，1H) 〇 實例9(化合物27) y 甲基_6-(吡咯啶-1·基）吡啶-3-基]-5-氟-1-(3-氟苯甲 基）-1/7-吲哚-2-甲醯胺 9·1 2-甲基·6-(吡咯啶_1_基）_3_硝基吡啶 於110C下’將0.5 g(2.9 mmol)6-氣-3-硝基-2-曱基吡 . 啶、〇·73 ml(8·69 mm〇l)吡咯啶及 0.8 g(5.79 mmol)碳酸鉀 之懸浮液加熱2小時。接著，將反應混合物於減壓下濃縮 且隨後將其傾入1〇〇 ml水中。將固體藉由過濾回收且乾燥 以獲得0.55 g呈黃色固體形式之預期產物，該產物將以= 樣用於剩餘之合成中。 ’、 122294.doc 45· 200813023 9.2 2-甲基-6-(吡咯啶_:丨_基 土 ’ 基定（介人1 該製程係根據步驟5 2中张、+、 V 3物Vd) • Y所述之方法 mmol)步驟9.1中所製備之2 义用0·55 g(2.65 r基-6_(吡咯啶 啶及0.1 g 10%鈀/木炭爽推广 丄 丞）-3-硝基吡 个厌木進仃。由此獲得Ο ” 將該產物以原樣用於剩餘之合成中。 §預期產物， NMR (CDC13)5 δ (ppm): L89(m (寬峰，2H);3.31(m，4H);6.〇3(d iH);’6 823 (s，3H);2.98 9.3 W-[2-甲基-6-(吼咯咬小基）D比啶_3 ’1H)。 甲基）H嗓-2-甲醒胺（化合物27) " 既1 -(3-氟苯 該製程係根據實例5.3中所述之方法’ 民用 0.4 g( 1.39 mm〇l)5-氟-M3-氟苯甲基）_1/7 _ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ τ 0夂（實例1 · 1)及 〇·32 g(1.81 mmol)步驟9.2中所述之2帀|乙 τ丞-6-(吡咯啶q· 基）-3·胺基吡咬（化合物Vd)來進行。由此分離得到〇3 期產物。 熔點：213- 214°C ; υ NMR (DMS0 d6)，S (ppm):丨 ％ (m，4H); 2a (s 3h) 3.49 (m, 4H); 5.88(s, 2H); 6.29 (d, 1^^.87^^^-6 92 (d, 1H); 7.05 (txd, 1H); 7.15 (txd, 1H)； 7.38 (m, 2H)| 7.39 (s，lH);7.52(d’lH);7.67(m，1H);991(s lH)。 ’ 實例10(化合物24) ，[6-(3-經基。丫丁咬小基）吼啶_3_基]_5_氣小（3_氣苯甲 基）-lF-吲哚-2-曱醯胺 1 0 · 1 2 - ( 3 - 基σ丫丁 σ定-1 ·基）-5 -石肖基σ比口定 該製程係根據步驟5.1中所述之方法，使用7 g(42 83 122294.doc -46- 200813023 111111〇1)2_氯-5 -硝基 σ比咬及 5.75 g(51.4 πιηιο1)3«·σ丫丁 σ定醇氯 氣酸鹽（3-azetidinol hydrochloride)來進行。在此情況下， 亦添加13 g( 128.45 mmol)三乙胺。由此分離得到8 g預期產 物。 熔點：175·176°〇; ]H NMR (DMSO D6)5 δ (ppm): 3.85 (m? 2H); 4.36 (m5 2H); 4.62 (m，1H); 5.88 (d，1H); 6.4 (d，1H); 8.18 (dxd，1H); 8.92 (s，1H)。 10·2 羥基吖丁啶一-基）-%胺基吡啶（化合*ve) 該製程係根據步驟5·2中所述之方法，使用5·5 g(28.18 mmol)步驟iO.i中所製備之2·(3_羥基吖丁啶_丨_基）_5_硝基 吡啶及0·5 g 10%鈀/木炭來進行。由此獲得4·5 g呈紫色晶 體形式之預期產物。 熔點·· 148-150°C ; NMR (DMSO D6), 6 (ppm)： 3.49 (m, 2H); 3.98 (m 2H). 4.48(寬峰，3H);5.48(寬峰，1H);6 22 (d,iH);6%(d’， 1H); 7.58 (s，1H)。 ’ 1〇·3導(3-經基。丫丁咬小基)吡啶_3_基]_5_氣·W-氟苯 甲基）-17/-吲哚-2-甲醯胺（化合物24) 該製程係根據實例2中所述夕古土 ^ Λ /丨遇之方法，使用0.5 g(i,74 mmol)5-氟-1-(3-氟苯甲基）·；^ . ^ 3 °木-2-甲酸（實例i. i)及 〇·3 5 g(2.09 mmol)步驟 1〇·2 中所雜， 汀筏传之2-(3-毯基吖丁咬_1_ 基）-5-胺基口比淀（化合物Ve)來進行。 熔點：199-200°C ; 122294.doc -47- 200813023 'H NMR (DMSO D6)5 δ (ppm): 3.67 (m5 2H); 4.13 (m5 2H); 4·58 (m，1H); 5.61 (m，1H); 5.91 (s，2H); 6.42 (d，1H); 6.91 (m，2Η);7·05 (m，1H);7.18 (txd，1H); 7.36 (m，1Η);7·42 (s， 1H); 7.58 (m，2H); 7.88 (dxd，1H); 8.39 (s，1H); 10.35 (s， 1H) 〇 實例11(化合物53) 7V-[6-(吼咯啶-1-基）-4_(三氟曱基）吼啶-3-基]-5_氟-1-(3- 氟苯甲基）-1 σ弓卜朵_2 -甲酿胺 11 · 1 6-(吼洛咬-1-基）-4-(三氟甲基）吼。定-I-甲酸曱酯 於100C下’將2.5 g(10.43 mmol)6 -氯-4-三氟甲基煙驗酸 甲酯、2·88 g(20.87 mmol)碳酸鉀及 2.61 ml(31.3 mmol) 口比 咯啶於90 ml二曱基甲醯胺中之混合物加熱3小時。接著， 將反應混合物於減壓下濃縮且隨後溶解於1〇〇 ml水中。將 沈殿藉由過濾回收且用150 ml水洗滌。於減壓下乾燥後， 分離得到2.5 g預期產物。 4 NMR (CDC13)，δ (ppm): 2.11 (m，4H); 3.61 (寬峰，4H); 3.93 (s，3H); 6·69 (s，1H); 8.89 (s，1H)。 11.2 6_(吡咯啶-1-基）_4_(三氟曱基户比啶_3-甲酸 於20°C下，將2.5 g(9.12 mmol)步驟11.1中所獲得之6-(吡 口各咬-1-基）-4-(三氟甲基）吡啶-3_甲酸甲酯及ο.% g(1367 mmol)氫氧化鉀於5〇 mi甲醇及2 mi水中之混合物攪拌24小 時。接著將混合物於減壓下濃縮。接著添加丨〇〇❿丨水，且 將溶液用100 ml二氣甲烷洗滌且隨後藉由添加濃氫氯酸將 其酸化至pH 4。將沈澱藉由過濾回收且用5〇❿丨水洗滌。 122294.doc -48 - 200813023 於減壓下乾燥後’分離得到2_2g預期化合物。 199(s 4H);3 5i (寬峰， 4H); 6.71 (s，1H); 8.72 (s，1H)。 11.3 6-(㈣唆-1.基三氟甲基_3_(第三丁氧幾基胺基） °比啶 於90C下，將2.2 g(8.45 mmol)步驟η·2中所獲得之6-(吡 略咬-1-基）-4-(二氟^甲基）吡啶·3-曱酸、2·37 mi(1〇 99 mmol)二苯基磷醯基疊氮化物及2 95瓜1(21 14 mm叫三乙 月κ於2 5 Hi丨第’ 丁醇中之混合物加熱$」、日矣。接篓藤巧旛、:g 合物於減壓下濃縮，用50 ml水溶解，且隨後用5〇 mi二氯 曱烷萃取3次。將有機相合併，用5〇 ml水洗滌，經硫酸鈉 乾燥且隨後於減壓下濃縮。藉由以二氣曱烷與曱醇之混合 物進行溶離之二氧化矽管柱層析純化所獲得之油狀物。由 此分離得到1 · 0 5 g預期產物。 ]H NMR (CDC13)5 δ (ppm): 1.53 (s? 9H); 2.09 (m? 4H); 3.51 (m，4H); 6.2 (寬峰，1H); 6·52 (s，1H); 8.39 (寬峰，1H)。 11.4 6-(吡咯啶-i-基）_4_三氟甲基胺基吡啶氫氯酸鹽（胺 Vg) 於回流下，將11 ml 4 N氫氣酸中之丨g(3.〇2 mm〇1)步驟 11 ·3中所製備之6-(吡咯啶-卜基）_4·三氟甲基·3_(第三丁氧 羰基胺基）吡啶於二噁烷中之溶液攪拌5小時。接著將2〇〇 ml乙醚添加至經冷卻之反應混合物中。藉由過濾回收〇8 g 沈澱。 熔點：207-209°C ; 122294.doc -49- 200813023 lH NMR (DMSO D6)5 δ (ppm): 2 (m5 4H); 3.52 (m5 4H)； ηΛ (s，1H); 7·49 (寬峰，2H); 7·92 (s，1H)。 11.5 7V_[6-(处咯啶-1-基）-4·三氟甲基咄啶-3-基]-5-氟-Μ3· 氟苯甲基）-1//-吲哚-2-曱醯胺（化合物53) 該製程係根據步驟5.3中所述之方法，在0.22 ml(l·57 mmol)三乙胺存在下使用〇·3 g( 1.04 mmol)5-氟-1-(3-氟苯甲 基）-lf吲哚-2-甲酸（實例ι·ι)及0.363 g(1.36 mmol)步驟 11·4中所製備之6-(吡咯啶-1-基）-4_三氟甲基-3-胺基吡啶氫 氯酸鹽來進行。 熔點·· 170-171°C ; NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 1.99 (m，4H); 3.49 (m，4H); 5·87 (s，2H); 6_7 (s，1H); 6.86-7.22 (m，4H); 7·31 (m，1H); 7.4 (s，1H); 7.57 (dxd，1H); 7.65 (m，1H); 8.11 (s，1H)。 實例12(化合物28) #-[6-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基）吼啶-3-基]-5-氟氟 苯甲基）-1好-13弓I °朵-2 -甲醯胺 12.1 2-(3-氮雜雙環[3· 1.0]己-3-基）-5-硝基吡啶 於周圍溫度下，將0.2 g(1.26 mmol)2-氣-5-硝基吡11 定、 0.166 g(1.39 mmol)3-氮雜雙環[3.1.0] C/zem· 1^"· 2005，75(8) 2093)及 0.52 g(3.78 mmol)石炭酸鉀 於5 ml二甲基甲醯胺中之懸浮液攪拌36小時。接著將混合 物傾入5 ml水中，且隨後用20 ml乙酸乙酯萃取3次。接著 將有機相合併，經硫酸鎂乾燥且隨後於減壓下濃縮。由此 獲得0.22 g預期產物，將該產物以原樣用於剩餘之合成 122294.doc -50- 200813023 中ο 12_2 2-(3·氮雜雙環[3·1·〇]己-3-基）_5-胺基吡啶（Vf)
該製程係根據實例5.2中所用之方法，使用ο』g(Q mmol)步驟12.1中所述之2-(3-氮雜雙環[3.1.0]己·3_基）·5硝 基σ比啶及0.5 g 1 〇%把/木炭來進行。由此分離得到〇.工 • §預 期產物’該產物將以原樣用於下一步驟中。 'H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 〇.2 (m? 1H); 0.66 (m? 1H)；
U 1.6 (m，2H); 3.11 (m，2H); 3.51 (d，2H); 4.32 (寬峰，2H); (I 1H); 6 99 (d, 1H); 7.55 (s m、。 12.3氮雜雙環[no]己_3_基）。比啶_3_基]m· (3-氟苯甲基）-1//-吲哚·2_甲醯胺（化合物28) 該製程係根據實例2中所述之方法，使用〇.i5 g(0.52 _邪-氟小（3-氟苯甲基H扒十朵_2_甲酸及〇 ι §(〇.57 mm〇1)步驟12.2中所製備之2_(3.氮雜雙環[η』]己小基）·5· 胺基吡啶來進行。由此分離得到〇17g預期產物。 熔點：193_195°C ; H NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 〇·〇2 (m，吼 〇 5i (叫 ιΗ); 1.47 (m, 2H);3.41(d5 2H); 5.67 (s, 2H)； 6.25 (d, 1H)； 6.69 (m，2H); 6.83 (m，1H); 6.93 (m，1H);7」加，叫；7 i5 (s， 1H); 7.31 (dxd，1H); 7.39 (m，1H); 7 6 (m，ih); 8 n (s, 1H); 10.03 (s，1H) 〇 實例13(化合物29) -3_基]-1-(3-氟苯甲基）-5- #·[6-(3-羥基吖丁啶-丨_基）吡咬 三氟甲基吲哚-2-甲醯胺 122294.doc -51 - 200813023 該製程係根據實例2中所述之方法，使用5-三氟甲基-1-(3-氟苯曱基）-if吲哚_2_甲酸（w〇 2006/072736)及實例1〇 步驟10.2中所製備之2-(3-羥基吖丁唆-1-基）-5-胺基咐淀（化 合物Ve)來進行。 熔點：194-196°C ; H NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 3.68 (m，2H); 4.17 (m，2H); 4·59 (m，1H); 5.6 (d，1H); 5.93 (s，2H); 6.42 (d，1H); 6.91
ϋ s， (m5 2H); 7.09 (txd, 1H)； y.32 (m, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.79 (d, 1H); 7 (d, 1H); 8.2 (s? 1H)； 8>38 (sj ih)； i〇_4] 1H) 實例14(化合物3〇) #-[6-(3-羥基吖丁啶-丨_其 甲基）-6- 基）比啶基]-1-(3-氟苯 三氟甲基·1//-吲哚-2-甲醯胺 該製程係根據實例2中 (3-氟苯甲基）弓丨哚 之2-(3-羥基吖丁啶-1-基） 熔點：253-255°C ; 所述之方法，使用6_三1甲基小 •甲酸及實例10步驟1〇.2中所製備 胺基吡啶（化合物Ve)來進行。 lU NMR (DMSO D6)5 δ rnn , 0 PPm): 3.67 (m，2H); 4 17 γ 4,59 (m，1H); 5.6 (d，1H). , 4.17 (m，2H); h 6·0 (S5 2H); 6.42 (d m、 (m，2H); 7.09 (txd，1H)· 7 u / ’ iH); 6·91 1H); 7.85 (d? 1H); 7.99 (d , 7·5ΐ (s， ，1H); 8.06 (s，1H); 8 33 r 10.41 (s，1H)。 δ·33 (s，iH); 實例15(化合物23) #-[6-(吡咯啶-1-基）。比 定|基]-wo比咬I基）甲基]_5_ 122294.doc •52- 200813023 15·1 5-氟-1-[(°比咬-4-基）甲基]-///^弓卜朵_2-甲酸 使 2.1 g(7.04 mmol)5_ 氟-1·[(吡啶-4-基）曱基]-1Η-口弓| 哚-2-甲酸乙酯（WO 2007/010144)及 1.18 g(21.12 mmol)氫氧化鉀 於80 ml乙醇及2 ml水中之溶液回流2小時。接著將反應混 合物於減壓下濃縮。添加1 〇〇 ml水且藉由添加濃氫氯酸溶 液使溶液之pH值達至pH 8。將沈澱藉由過濾回收且用水洗 ， 滌，且隨後於減壓下乾燥。由此獲得1.5 g預期產物。 熔點：282_283°C ; 15·2 #-[6-氧σ比口定-3 -基]-5 -氟-U[(吨σ定-4-基）甲基]-1万-口弓丨 哚-2-甲醯胺 δ亥製程係根據實例2中所述之方法，使用q.7 g(2.59 mmol)步驟15·1中所獲得之5_氟吡啶基）甲基]_17^吲 哚·2-甲酸及0.4 g(3.11 mm〇l)2-氯_5_胺基吡啶來進行。分 離得到0.41 g預期產物。 熔點：244-246°C ; I； I5·3 吡咯啶-1·基）吡啶-3-基]-1-(吡啶—4-基）甲基]-5- 氟-1 σ弓卜朵_ 2 -甲酿胺（化合物2 3) 該製程係根據實例3.2中所述之方法，使用〇 4 g(1〇5 mmol)步驟15.2中所獲得之#_[6_氯吡啶-3-基]_5•氟·卜[(吡 * 啶·4_基）甲基卜177吲哚-2-甲醯胺及2.63 ml(31.51 mm〇l)吡 咯啶來進行。分離得到0.24 g預期產物。 熔點：255-257°C ; H NMR (DMSO D6)5 δ (ppm):丨 92 (m，4H); 3 38 (m，2H); 5·92 (s，4H); 6.45 (d，1H); 7.0 (d，2H); 7.16 (txd，1H); 7.43 122294.doc -53- 200813023 (s’ 叫，7.57 (m，2H); 7.81 (m，1H); 8.31 (s，1H); 8.48 (d， 2H)； 10.22 (S? 1H) 〇 實例16(化合物1句 ’[6·(吡咯啶-1·基）吡啶-3-基]-1-[(吡啶_4-基）曱基]-5-三 氟甲基-1/7-吲哚_2_甲醯胺 16·1 5-二氣甲基巧七吡啶-肛基）甲基吲哚-2_甲酸
U °亥氣程係根據實例15.1中所述之方法，使用5-三氟甲基-Κ比疋-心基）甲基l·1仏吲哚_2_曱酸乙酯（WO 07/010144) 來進订。將所獲得之產物以原樣用於乘I!餘t合成中。 16·2 ^[6-氯。比啶基比啶_4_基）曱基]·%三氟甲基· ifσ引哚-2-甲醯胺 /製私係根據實例3·1中所述之方法，使用0.5 g( 1.56 美）v驟16.1中所製備之5-三氟甲基_〗_[(吡啶_4_基）甲 引木-2·甲酸及〇·22 g(i.72 mmol)2-氯-5-胺基吡啶 來進行。士 + 此方法为離得到〇·5 g預期產物，將該產物以原 樣用於剩餘之合成中。 一 > (吡咯啶-1-基）吡啶-3-基]-1-(吡啶-4-基）甲基]_5_ 一氟甲基-1//-吲哚_2_甲醯胺（化合物14) 忒氣程係根據實例4中所述之方法，使用〇·5 ::步驟Μ中所獲得之烙[6_氯吡啶-3·基]小[(吡啶-4-基]·5-二氟甲基^好·吲哚·2_甲醯胺及2 91爪4 82 mmol、咐n々 a丄 v 機你、隨行。將混合物置放於加壓管中，藉助於 於域颅在170CT(200瓦）將其加熱50分鐘。接著將混合物 、/楚下濃縮，且用100 ml乙酸乙酯將其溶解。接著將有 122294.doc -54- 200813023 於減壓下濃縮，且用100 ml乙酸乙酯將其溶解。接著將有 機相用30 ml水洗滌2次且隨後用飽和氯化鈉溶液洗滌i 次，經硫酸鎂乾燥且隨後於減壓下濃縮。藉由以二氣甲烷 與甲醇之混合物進行溶離之二氧化石夕管柱層析純化所獲得 之產物。由此分離得到〇·24 g預期產物。 ' 熔點：248-250°C ; H NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 1.95 (m，4H); 3.41 (m，4H); 〇 5.98 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 7.03 (d, 2H); 7.59 (m, 2H)； 7.73 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.49 ^ _ V w 5 2H)。 實例17(化合物22) #-[6-(3·氮雜雙環[3·2·〇]庚_3_基）吼啶_3_基卜^氟-丨气弘氟 苯甲基）-1//-吲哚-2-甲酿胺 在調節至150°C(150瓦）之微波爐中，將〇·2 g(〇5瓜瓜⑴) 步驟3·1中所製備之沁[6-氣吼啶_3-基]_5_氟-1-(3•氟苯甲 {J 基）]好-十朵甲醯胺、〇·_6 g(〇.6 _〇1)3_氮雜雙環 [3.2.0]庚烧1967, 10(4)，621)及 〇.0564 g(1〇1 mmol)氫氧化鉀於〇·5 mi冰甲基吡咯啶酮中之混合物加熱 90分鐘。接著將反應混合物傾入20 ml水中。將混合物用 / 3〇 ml乙酸乙酯萃取3次。將經合併之有機相用3〇 mi水洗 務，經硫酸鈉乾燥且隨後於減壓下濃縮。接著藉由以正庚 烷與乙酸乙酯之混合物進行溶離之二氧化矽管柱層析純化 所得固體。由此分離得到3 5 mg預期產物。 熔點·· 163-165°C ; 122294.doc -55· 200813023 巾 NMR (DMSO D6)，δ (ppmV 】7w 1.7i (m，2H); 2·23 (m，2H^
3.02 (m，2H); 3.2 (m，2HV nh 3.63 (dj 2H); 5.9 (s3 2H)； 6.62 (d5 1H); 6.91 (m? 2H)； 7 〇c (，Λ Λ ^ /-05 (txd5 1H)； 7.I6 (txd5 1H)； 7.33
(m5 1H); 7.4 (s3 1H)； 7 (,A 7-54 (dxd5 ih)； 7.6 (m5 1H)； 7.88 (dxd，1H); 8.4 (s，1H); 1()·3 (s，1H)。 下表2說明本發明之某 永二式（I)化合物之化學結構及物理 特性。 Ο 在此表中： -”Mp”行以攝氏度（t: )為 ，+饵，、口出產物之焙點： -在”鹽/鹼”行中，”」，矣；今她 矛不游離鹼形式之化合物，而"HC1，，表 示氫氯酸鹽形式之化人从 0 ^ , 、 口物’且Η括號之間之比率為（酸··鹼） 比率； -"t-Bu"對應於第三丁基’ "ipr"對應於異丙基〜對應於 乙基。 表2
ϋ
Η、F、Η、Η ⑻·Ν-(3-第三丁 氧羰基胺基)吡咯 207-209 3-氟苯基 CH、CH、CH、Ν
122294.doc -56- 200813023 編 號 X!、x2、x3、x4 Υ Ζι、Ζ〗、Ζ3、Ζ4 Z 鹽/鹼 Mp(°C) 6 Η、F、Η、Η 3-氟苯基 C-CH3、CH、 CH、N °比洛°定基 176-178 7 Η、F、Η、Η 3-1苯基 CH、CH、CH、N 3-經基°比°各。定基 - 229-230 8 Η、F、Η、Η 3-氟苯基 CH、C-OCH3、 CH、N °比°各°定基 - 172-174 9 Η、Η、CF3、Η °比〇定-4-基 CH、CH、CH、N °比口各σ定基 - 261-262 10 Η、F、Η、Η °比0定-4-基 C-CH3、CH、 CH、N 0比洛°定基 - 115-120 11 Η、F、Η、Η °比咬-4-基 CH、C-OCH3、 CH、N 定基 - 213-215 12 Η、F、Η、Η 3-(0比口各咬- 1-基)苯基 CH、CH、CH、N 吼咯啶基 - 225-227 13 Η、F、Η、Η 3-1苯基 CH、CH、CH、N 派咬基 - 190-192 14 Η、CF3、Η、Η 叶匕咬-冬基 CH、CH、CH、N °比口各。定基 - 248-250 15 Η、F、Η、Η 6-甲基邛匕 。定-2-基 CH、CH、CH、N 0比洛°定基 - 241-243 16 Η、F、Η、Η 3-氟苯基 C-OCH3、CH、 CH、N °比口各°定基 - 196-198 17 Η、F、Η、Η 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 嗎琳基 HC1 (1:1) 246-250 18 H、F、H、H 口比咬-冬基 C-OCH3、CH、 CH、N 口比洛°定基 - 225-226 19 Η、F、Η、Η 2-曱基吡 。定-4-基 CH、CH、CH、N 口比口各^7定基 213-215 20 Η、F、Η、Η 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 1-氧基ϋ比洛咬基 - 140-143 21 Η、F、Η、Η 3-氟苯基 CH、N、CH、N 吡咯啶基 - 220-222 22 Η、F、Η、Η 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 3-氮雜雙環[3.2.0] 庚基 - 163-165 23 Η、F、Η、Η σ比咬-4-基 CH、CH、CH、N 0比嘻。定基 - 255-257 24 Η、F、Η、Η 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 3-經基-σ丫丁σ定基 - 199-200 25 Η、CF3、Η、Η 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 - 222-224 26 Η、F、Η、Η °比。定-4-基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 - 212-214 27 Η、F、Η、Η 3-氟苯基 CH、CH、C_ CH3、N °比洛°定基 - 213-214 28 Η、F、Η、Η 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 3-氮雜雙環[3.1.0] 己基 - 193-195 29 Η、CF3、Η、Η 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 3_羥基-吖丁啶基 - 194-196 30 Η、Η、CF3、Η 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 3-經基-σ丫丁σ定基 - 253-255 31 Η、F、Η、Η 苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 睡 208-210 32 CH3、Η、CH3、Η 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 - 234-236 33 Η、Η、t-Bu、Η 3-苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 - 204-206 34 Η、Η、O-iPr、Η 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 - 198-200 35 Η、S02CH3、Η、Η 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 - 258-260 122294.doc -57- 200813023 編 號 Xi、x2、x3、x4 Y Zi、Z2、Z3、Z4 Z 鹽/鹼 Mp(°C) 34 Η、H、O-iPr、H 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 198-200 35 H、S02CH3、Η、H 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 画 258-260 36 Η、H、N(CH3)2、H 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 256-258 37 Η、H、SCH3、H 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 謂 206-208 38 F、Η、Η、H 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 靡 214-216 39 H、H、H、F P 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 靡 244-246 40 H、H、F、H 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 麵 210-212 41 a、H、H、H 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 226-228 42 Η、H、C卜 H 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 218-220 43 H、C卜 Η、H ""3-氟苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 226-228 44 H、H、H、H 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 328-330 45 CH3、Η、Η、H 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 • 246-248 46 Η、H、CH3、H 3-氣苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 228-230 47 H、CH3、Η、H 3-氟苯基 「CH、CH、CH、N 吖丁啶基 細 236-238 48 H、iPr、Η、H 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 204-206 49 H、t-Bu、Η、H 3-氣苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 212-214 50 Η、H、Et、H 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 196-198 51 Η、H、iPr、H 3-氟苯基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 184-186 52 Η、H、CF3、H 3-氟笨基 CH、CH、CH、N 吖丁啶基 • 220-222 53 H、F、Η、H 3-氟苯基 C-CF3、CH、 CH、N 吡咯啶基 - 170-171 接著’藉助於實例描述表中某些化合物之NMR資料。 化合物25 : lR NMR (DMSO D6)? δ (ppm): 2.31 (m, 2H)； 3.92 (t, 4H); 5.92 (s，2H); 6.4 (d，1H); 6.94 (m，2H); 7.09 (txd，1H); 7.37 (m，1H); 7.57 (m，2H); 7.79 (d，1H); 7.87 (dxd，1H); 8.2 (s5 1H); 8.36 (d，2H); 10.41 (s，1H)。 化合物26 : 4 NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 2.32 (m，2H); 3.92 (t，4H); 5.91 (s，2H); 6.38 (d5 1H); 6.99 (d，2H); 7.15 (txd，1H); 7·41 (s，1H); 7·57 (m，2H); 7.81 (m，1H); 8.43 (m，1H); 8.46 (d，2H); 10.4 (s，1H)。 122294.doc -58- 200813023 化合物35 : NMR (DMSO D6)? δ (ppm): 2.32 (m5 2H); 3.21 (s5 3H); 3.92 (t，4H); 5.98 (s，2H); 6.4 (d，1H); 6.92 (d，2H); 7.09 (txd，1H); 7.35 (m，1H); 7.6 (s，1H); 7.81 (m，3H); 8.39 (m， 2H); 10.42 (s，1H)。 化合物38 : NMR (DMSO D6)? δ (ppm): 2.31 (m? 2H); 3.92 (t? 4H); 5.92 (s? 2H); 6.4 (d? 1H); 6.93 (m5 3H); 7.08 (txd, 1H); 7.31 (m5 2H); 7.11 (m? 1H); 7.61 (s? 1H); 7.86 (dxd5 HI); 8.38 (s，1H); 10.3 (s，1H)。 化合物40 : !H NMR (DMSO D6)? δ (ppm): 2.31 (m5 2H); 3.90 (t? 4H); 5.89 (s，2H); 6.4 (d，1H); 6.91 (m, 2H); 7.06 (m，2H); 7.33 (m，1H); 7.41 (s，1H); 7.47 (dxd，1H); 7.78 (m，1H); 7.86 (m，1H); 8.35 (s，1H); 10.23 (s，1H)。 化合物45 : lU NMR (DMSO D6)? δ (ppm): 2.31 (m? 2H); 2.56 (s? 3H); 3.91 (t，4H); 5.9 (s，2H); 6.4 (d，1H); 6.91 (m，3H); 7.04 (txd，1H); 7.18 (m，1H); 7.31 (m，2H); 7.49 (s，1H); 7.88 (m，1H); 8.38 (s，1H); 10.25 (s，1H)。 化合物46 : lU NMR (DMSO D6)5 δ (ppm): 2.31 (m? 2H); 2.41 (s? 3H); 3.91 (t? 4H); 5.85 (s5 2H); 6.4 (d5 1H); 6.82-7.09 (m5 4H); 7.35 (m5 3H); 7.61 (d5 1H); 7.83 (dxd? 1H); 8.36 (s? 1H); 122294.doc -59- 200813023 化合物47 : lU NMR (DMSO D6)3 δ (ppm): 2.29 (m5 2H); 2.4 (s5 3H)； 3.91 (t5 4H); 5.89 (s5 2H); 6.39 (d5 1H); 6.82-6.91 (m5 2H)； 7.02 (txd，1H); 7·12 (dxd，1H); 7.31 (m，2H); 7.41 (d，1H); 7.51 (s，1H); 7.87 (dxd，1H); 8.34 (s5 1H); 10.23 (s，1H)。 化合物49 : NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 1.32 (s，9H); 2.3 (m，2H); 3.91 (t，4H); 5.85 (s，2H); 6.38 (d，1H); 6·92 (m，2H); 7,03 (txd3 1H); 7.35 (m? 4H); 7.66 (s? 1H); 7.85 (dxd, HI)； 8.43 (s，1H); 10.19 (s，1H)。 化合物52 : 】H NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 2·31 (m，2H); 3.91 (t，4H); 6 (s· 2H); 6.39 (d. 1H); 6.91 (m，2H); 7.07 (txd，1H); 7.32 (m， 1H); 7.45 (d，1H); 7.49 (s，1H); 7.82 (dxd，1H); 7.92 (d， 1H); 8.02 (s，1H); 8.34 (s，1H); 10.41 (s，ih)。 使本發明之化合物經受活體外及活體内藥理學檢定，此 證實其作為具有治療活性之物質的優勢。 本發明之化合物亦具有水溶性特徵，此提供良好活體内 活性。 對於大鼠DRG中以辣椒鹼誘發之電流抑制作用的測試 -大鼠背根神經節（DRG)細胞之原代培養： DRG神經元天然地表現TRpV1受體。 外自1天大之大鼠幼崽製備新生大鼠DRG之原代培養物。 簡言之’在解剖之後使神經節經受騰蛋白酶作用，且藉由 122294.doc -60- 200813023 簡言之，在解剖之後使神經節經受胰蛋白酶作用，且藉由 受控研磨機械地離散細胞。將細胞再懸浮於含有丨0%胎牛 血清、25 mM KC1、2 mM麩胺醯胺、1〇〇叫化丨慶大黴素 (gentamycin)及50 ng/ml NGF之依格氏基本培養基（Eagle basal culture medium)中，且隨後沈積於塗覆有昆布胺酸 (laminin)之蓋玻片（每片蓋玻片〇·25 x 1〇6個細胞）上，隨後 將其置放於12孔Corning盤中。於37°C下，在含有5°/。C02 及95%空氣之潮濕氣氛中對細胞進行培育。在置放於培養 物中48小時後，添加胞嘧啶p_D_阿拉伯糖苷（1 μΜ)以防止 非神經元細胞生長。培養7_10天後，將蓋玻片轉移至實驗 室中以用於膜片鉗研究。 -電生理學： 將含有細胞製劑之量測室（體積800 μ1)置放於裝備有霍 夫叉光學系統（Hoffman optics)(Modulation Contrast，New York)之倒立顯微鏡（〇iympUS imT2)的平臺上且以400倍之 放大率進行觀察。藉助於具有8個入口之溶液分配裝置， 藉由重力連續灌注（2 _ 5 ml/min)該等腔室，且將該分配裝置 中由聚乙烯管組成之單一出口（孔徑500 μηι)置放於距離所 研究細胞至少3 mm處。使用膜片鉗技術之”全細胞”組態。 藉助於3D壓電微操作器（Burleigh，PC 1000)使硼矽酸鹽玻 璃吸官（電阻為5-1〇兆歐姆（MOhm))移動至接近細胞。以藉 由Pclamp8軟體（Axon instrument)連接至pc控制器之 Axopatch 1D 放大器（Ax〇n Instruments，Foster City，
California)記錄總電流（膜電位固定為_6〇 mV)。將電流跡 122294.doc -61 - 200813023 線記錄於紙上且同時將其數位化（取樣頻率為15-25 Hz)且 在PC硬盤驅動器上獲取。 施加微莫耳濃度之辣椒鹼溶液於DRG細胞（電壓固定為 -70 mV)上引起輸入陽離子電流。為使受體之脫敏作用減 至最小，觀察兩次施加辣椒驗之間的1分鐘最小間隔。在 控制期（僅辣椒鹼反應之穩定作用）之後，經4至5分鐘之時 ' 間僅施加指定濃度（1〇 nM或0·1 nM之濃度）之待測試化人 、 物’在此期間’進行數次辣椒驗+化合物測試（以獲得最 大抑制作用）。將結果表不為對照辣椒驗反應t抑制石分 比。 對於所測試之濃度為1 〇 nM至0 · 1 nM之本發明最具活性 化合物而言，辣椒鹼反應（1 μΜ)之抑制百分比在2〇%與 1 0 0 %之間（參間表3中之實例）。 因此，本發明之化合物為TRPV1s受體之有效活體外拮 抗劑。
U 由於角膜:係受c纖維神經支配最強烈之器官之一，因此 易；在/器g之水平上評估辣椒鹼之刺激性質。在本文 中’根據初步實驗，斜無札 、 f動物角膜表面施加極少量之辣椒鹼 (2 μΐ ’ 濃度為 160 LiTVn 甚 a» μ )產生一定量與刺激相關且可易於列 122294.doc • 62 - 200813023 滴入眼1兩側前肢摩擦面部；用後肢抓傷_面部。該 等行為之持續時間不超過2分鐘之觀察時間，且隨後動物 恢復其正常活動。此外，其外觀亦屬正常。小鼠未豎起毛 隱匿至角落處且未顯示任何可觀察之受傷跡象。由此可得 出結論，該等劑量辣椒鹼之持續作用時間小於2分鐘。于 方法概要： 一系列實驗之原理係確定本發明之化合物可否影響由指 定量之辣椒鹼所誘發之行為反應。最初在DMS〇中將辣椒 鹼稀釋至25 mM，且在生理食鹽水及1〇%之丁_抑8〇中對 其進行稀釋以供其最終使用。由對照研究可見，在該等條 件下溶劑無作用。 貝務上，在施加辣椒鹼前丨〇分鐘，以局部施加之方式向 角膜表面投與2 μΐ體積之在DMS〇中以乃mM製備且在生理 血清及10% Tween 80中稀釋至5〇〇 μΜ之最高濃度以供其最 終使用的待測試產物。動物經眼睛滴入接收2卜丨如上述製 備之160 μΜ辣椒鹼溶液。滴入後，在2分鐘之觀察期過程 中，對各動物以同側前肢摩擦滴入眼之次數進行計數。 對於各指定組而言，如下計算保護百分比： P=l〇〇-((經化合物處理組之抓傷動作之平均次數/經溶劑處 理組之抓傷動作之平均次數）χ 1 〇 〇 )。 對各組動物之該保護百分比進行平均（η==以本發明化合 物測試之動物的個數）。 對於以500 μΜ之濃度使用之本發明之最具活性化合物而 言’該模型中所評估之保護百分比在2〇%與1〇〇%之間（參 122294.doc •63· 200813023 言，該模型中所評估之保護百分比在2〇%與1〇〇%之間（參 見表4中之實例）： 表4 %Ρ 500μΜ 化合物編號 2 該等檢定之結果表日月，本發明之最具活性化合物阻斷由 TRPV1受體之刺激所誘發之作用。
因此’本發明之化合物可用於製備藥物，尤其可用於製 備用以預防或治療涉及T R p v i型受體之病理的藥物。 因此，根據其另-態樣，本發明之標的為包含式⑴化合 物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或者水合物或溶劑合 物的藥物。 該等藥物可用於治療’尤其用於預防及/或治療疼痛及 發炎、慢性疼痛、神經性疼痛(外傷相關疼痛、糖尿病相 關疼痛、代謝相關疼痛、感染相關疼痛或中毒疼痛，或由 抗癌治療或醫源性治療所誘發之疼痛）、（骨）關節炎疼痛、 風濕性疼痛、纖維肉瘤、背痛、癌症相關疼痛、面神經 痛/員痛偏頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、動物咬傷或昆蟲 丁 °父、癌療後神經痛、肌痛、壓迫神經痛（中柩及/或周圍 神經）、f柱及/或腦外傷、局部缺血（脊柱及/或腦部局1 缺血）、神經退化、出血性中風（脊柱及/或腦部出血性中 風）及中風後疼痛。 士發明之化合物亦可用於製備用以預防或治療泌尿病症 之樂物，該等泌尿病症諸如膀胱機能亢進、膀胱過度反 122294.doc -64- 200813023 痛、骨盆敏感過度及骨盆疼痛。 本：明之化合物可用於製備用以預防及/或治療婦科病 症之藥物’ δ亥等婦科病症例如外陰陰道炎及與輸卵管炎 痛經相關之疼痛。 忒等產物亦可用於製備用以預防及/或治療胃腸病症之 藥物，該等胃腸病症諸如胃食管逆流病症、胃潰瘍、十二 指腸潰瘍、功能性消化不良、大腸炎、腦、克羅恩氏病 (Crohn’s disease)、胰腺炎、食管炎及膽絞痛。 本發明之化合物亦可用於製備用㈣療糖尿病之藥物。 類似地’本發明之產物可用於預防及/或治療呼吸病 症’諸如哮喘、咳漱、慢性阻塞性肺病（COPD)、支氣管 收鈿及叙火性病症。該等產物亦可用於預防及/或治療牛 皮癖搔’癢症、皮膚刺激、眼睛刺激或黏膜刺激、疮療及 帶狀癌療。 本發明之化合物亦可用於製備用以治療抑鬱症之藥物。 根據其另一態樣’本發明係關於包含本發明之化合物作 為活[生成&之酉藥組合物。該等醫藥組合物含有有效劑量 之至）-種本發明之化合物或該化合物之醫藥學上可接受 之鹽、水合物或溶劑合物’以及至少一種醫藥學上可接受 之賦形劑。 ，亥等賦形劑係根據醫藥形式及所需投藥模式而選自熟習 此項技術者已知之常用賦形劑。 在用以^ 口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、局部 (topical l〇cal)、氣官内、鼻内、經皮或直腸投藥之本發 122294.doc •65- 200813023 明之醫樂組合物中，上述式⑴之活性成份或其可選之趟、 溶劑合物或水合物可作為與習知醫藥賦形劑之混合物 位投藥形式投與至動物及人類以用以預防或治療： 及之病症或疾病。 適當之單位投藥形式包括口服形式，諸如錠劑、軟或硬 綾膠膠囊、散劑、顆粒劑及口服溶液或 :腔：氣管内、眼内及鼻内投藥之形式；藉由：：下局 ^ 、’、二皮、皮下、肌肉内或靜脈内投藥形式之投藥形式: 直腸授藥形式及榷入物。對於局部應用而言，本發明夕仆 合物可以乳膏、凝膠、香膏劑或洗液之形式使用f … 舉例而言，錠劑形式之本發明化合物的單位投藥形式可 包含以下組份·· 50.0 mg 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2.25 mg 3.0 mg 等單位形式以使得每公斤體 本發明之化合物 甘露糖醇
U 交聯羧甲基纖維素鈉 玉米殿粉 羥丙基甲基纖維素 硬脂酸鎮 給藥該 根據草本製劑形式， 重每日可投與0〇〇1瓜§至3〇㈤^活性成份 亦可存在較向或較低劑量適合之特殊情況：該等劑量並 Μ ^本發明之範嘴。根據常用實踐’適於各患者之劑量 係由醫師根據投藥模式、該患者之體重及反應來確定。 康/、另悲樣’本發明亦係關於一種治療上述病理之 122294.doc -66- 200813023 方法，其包含向患者投與有效劑量之至少一種本發明之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 122294.doc -67-

Claims (1)

  1. 200813023 十、申請專利範圍： 1· 一種對應於式⑴之化合物：
    或cvc6烷基、 其中：
    Xl為氫原子或鹵素原子 c^c7環烷基_c 伸烷基、c!-C6氟 €3-<^7環烧基、 炫基、氰基、
    CWNH、硝基、CA硫烧基、·基、_s(〇)2-cvc6烷基、s〇2NRlR2、芳基_Ci_c6伸烷 基、芳基或雜芳基，該芳基及雜芳基視情況經一或 多個選自以下基團之取代基取代：鹵素及01_匕烷 基、q_C7環烷基、c3-c^烷基彳K3伸烷基、kC6敦烷基、Cl_C6烷氧基、Ci_C0氟烷氧基、硝基或 氰基； X2為氫原子或鹵素原子，或Cl_C6烷基、C3_c7環烷基、 C3-C^烷基·Cl_c^烷基、〇1<6氟烷基、C「C6烷 氧基、CVC7環烷氧基、CVC7環烷基-Ci_c6伸烷基 0-、氟烷氧基、氰基、c(〇)NH、p p # 院基、-S⑼-CW心6烧基“ S〇2NRlR2、芳基_Cl_C6伸烷基、芳基或雜芳基，該 芳基及該雜芳基視情況經-或多個選自以下基團之 取代基取代：鹵素及C「C6烷基、（VC7環燒基、c _ 122294.doc 200813023 C7環烧基-(VC3伸烷基、CVC6氟烷基、CVC6烷氧 基、〔「(^氟烷氧基、硝基或氰基；
    X3及X4彼此獨立地為氫原子或鹵素原子，或Ci_C6烷基、 C3-C7環燒基、C3-C7環烷基_Ci-c3伸烷基、Ci_c^ 烷基、（^_(：6烷氧基、C3-C7環烷氧基、c3-C7環烷 基伸烷基-〇-、c「c6氟烷氧基、氰基、 c(o)NRlR2、硝基、NRiR2、Ci_C6硫烷基、-s(〇)· Cl-C6 烧基、-S(〇)2-Ci_C6 烧基、§〇2皿而、 NlC〇R4、NR3S0?i、芳某_C!_C6伸烷基、芳基或 雜芳基，该芳基及該雜芳基視情況經一或多個選自 以下基團之取代基取代··齒素及Ci_C6烷基、C3_C7 環烷基、C^C7環烷基_Ci_C3伸烷基、Ci-C6氟烷 基、C〗-C0烷氧基、Ci_c0氟烷氧基、硝基或氰基；
    A、Z2、Z3及Z4彼此獨立地為氮原子或C(R6)基團，至少 一者對應於氮原子且至少—者對應於哪6)基團；當 相對於該參考氮位於2位或4位之碳原子經側氧基或 硫基取代時，該環巾所存在之定義為1位氮之該氮 原子或忒等氮原子中之一者視情況經 η等於0、1、2或3 ; υ為方基或雜芳基，其視情況經—或多個選自以下芙 =基團取代··齒素原子或以燒基、C3-C二 :、C3他基^伸燒基、Μ氣燒基、: 基、^6烷氧基、Γ王班广发甘 c3-c7%烷乳基、C3_C7環烷遵 1- 6中烷基-0、Ci_Q氟烷氧基、氰基 122294.doc 200813023
    c(o)NRlR2、硝基、NRiR2、c〗_c6硫烷基、硫醇' 烧基、4(0)2々{6烧基、s〇2NRiR2、 NR3COR4、nr3so2r5、芳基_Ci_c6伸烷基或芳基， 該芳基或該芳基-Cl-C6伸烷基視情況經一或多個選 自以下基團之取代基取代：^素及Ci_c6烷基、c3· C7環烷基、CVC7環烷基_Ci_C3伸烷基、Ci_C6氟烷 基、CrC6烷氧基、Ci-C6氟烷氧基、硝基或氰基； z為下式之經由該亂原子連接之環胺： A—L /N-B 其中A為視情況經一或兩個基團取代之申烷基·， B為視情況經一或兩個基團R9取代之伸烷 基； L為一鍵或硫原子、氧原子或氮原子；該氮原子視 情況經基團R1 〇或R i i取代； 該環胺Z之碳原子視情況經一或多個可彼此相同或不同 之基團R 1 2取代； 心及化2彼此獨立地為氫原子或Cl-C0烷基、c3-C7環烧 基、C3_C?環烷基-Ci-C3伸烷基、芳基_C1_C6伸烷 基、芳基或雜芳基；或心及化2連同攜帶其之氮原子 一起形成σ丫丁 σ定基、ϋ比洛淀基、π辰咬基、氮坪基、 嗎琳基、硫嗎琳基、旅嗪基或高Π底嗓基，該基團視 情況經c!-c6烷基、C3_C7環烷基、c3_c7環烷基-Ci_ C3伸烷基、芳基-CrC6伸烷基、芳基或雜芳基取 122294.doc 200813023 代； R3及R4彼此獨立地為氫原子或Ci_C6烷基、C3-C7環烷 基、CVC7環烷基_Ci-C3伸烷基、芳基-Ci-G伸烷 基、芳基或雜芳基； R5為CleC6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基-Cl-C3伸烷 基、芳基-CrC6伸烷基、芳基或雜芳基； , R6為氫原子或齒素原子，或CVCW基、〇：3{7環炫基、 〇 C3-c7環烷基-心-^伸烷基、Ci-C6氟烷基、^<6烷 乳基、CrC7環烷氧基、C3_c々烷基-CVCA烷基-〇、燒氧基、（^心硫院基、_s⑼_Ci_C6烷 基、-s(o)2-Cl_c0烷基、芳基、芳基_C「C6伸烷基、 雜芳基、羥基、硫醇、側氧基或硫基； 土 R7為氫原子或㈣烷基、cvc7環烷基、C3_C7環烷基 κ3伸烷基、01<6氟烷基、€1-(:6烷氧基、 %烷氧基、c3-c7環烷基-Cl_c6伸烷基7 ( ) 烷氧基、芳基、芳基-Ci_C6伸烷基或雜芳基； 、汉9及尺1()係經定義以使得： - 兩個基團118可一起形成一鍵或CVCdf烷基； 兩個基團R9可一起形成一鍵或Ci-C6伸烷基； R8及R9可一起形成一鍵或Ci_c6伸烷基； R8及r1g可一起形成一鍵或Ci_c6伸烷基； R9及R1()可一起形成一鍵或烷基； Ru為虱原子或Ci-C6烷基、CVC7環烷基、Cs_C7環烷基 Ci_C3伸烷基、Cl_c6‘烷基、^1_匕烷氧基、 ^3-C7 122294.doc 200813023 %烧氧基、C3-C7環烷基-CVC6伸烷基-〇·、CVC6氟 烷氧基、羥基、COOR5、CCCONRiR〗、芳基 伸烷基、芳基或雜芳基，該芳基及該雜芳基視情況 經一或多個選自以下基團之取代基取代：_素及ei_ c6烷基、（：3-(：7環烷基、c3_c7環烷基_Ci_c3伸烷 基、氟烷基、Ci-C^烷氧基、c3-C7環烷氧基、 Ci-C6氟烷氧基、硝基或氰基； Ο R!2為氟原子、視情況經基團]^3取代之Ci_c6烷基、 %烷基、（Vc?環烷基-cvC3伸烷基、c!_c6氣烷基 烷-1，1_二基、氮原子上視情況經基團R" 取代之CVCV雜環烷-丨山二基或（^匕烷氧基、c3-G環烷氧基、（VC7環烷基_Ci_C6伸烷基_〇_、Ci-C6 氟烷氧基、C(〇)NRlR2、NRiR2、NR3C()R4、
    (^⑴難而、Nicooi、NR3C〇nRiR2、羥基、 硫醇、側氧基、硫基、芳基心心伸烧基或芳基， 該芳基視情況經一或多個選自以下基團之取代基取 代··_素及CrM基、C3_C7環燒基、C3_C7環烷 基伸烧基、Cl_c6氟燒基、燒氧基、k C7%烷氧基、c^C：6氟烷氧基、硝基或氰基； 〜為CVCW氧基、㈣㈣氧基、W㈣基々C6 伸烧基-ο-、c(0)NRlR2、NRiR2、NR3C〇R4 〇C(〇)NRiR2、NR3C00R5或羥基； 式（I)化合物中之該（等）氮原子可能 式⑴化合物中之該(等)硫原子可能為氧化 122294.doc 200813023 $亥化合物為驗加成鹽或與酸之加成鹽之 人仏★ ◊式’且亦為水 合物或溶劑合物之形式。 2·如請求項1之式（I)化合物，其特徵在於： v 八1、Χ2、χ3 及 X4係彼此獨立地選自氫原子或鹵素原 或CVc6燒基、 ◦ ^6氟烷基、Ci-C6硫烷基4 烷美· 土 違化合物為鹼加成鹽或與酸之加成鹽 〜办式，日亦兔 水合物或溶劑合物之形式。 — 3·如請求項1之式（I)化合物，其特徵在於： Xl為氫原子或鹵素原子或CVf：6烷基： X2為氫原子或鹵素原子或c「c6烷基、 Qm、ρ 烷基或 •s(o)2-cvc6 燒基； X3及\彼此獨立地為氫原子或齒素原 氟…。一、、^ Ri及R2彼此獨立地為Cl-C6烧基； C； 该化合物為鹼加成鹽或與酸之 /久孤心艰式，且亦么 水合物或溶劑合物之形式。 ”、、 4.如請求項1至3中任一工苜夕彳,TW，人 7 7 "項之式⑴化合物’其特徵在於： 】、2、MZ4彼此獨立地為氮原子或咖）基團1 1、Z2、乙3及24中之至少兩者對應於c(R ♦ 於該參考氮位於2位或4位 土 ，田目對 代時m — 之〜原子經侧氧基或硫基取 代呀’該裱中所存在之定羞 ^ 氣后工A 為位氮之該氮原子或該等 虱原子中之一者視情況經 ^ , 代，1及1係如請求項i 之式⑴中所定義； 〜貝1 122294.doc 200813023 該化合物為驗加成鹽或與酸之加成鹽之形式，且亦為 水合物或溶劑合物之形式。 5.如請求項4之式⑴化合物，其特徵在於：Ζι^3為c⑹ 基團且zaz4為氮原子；尺6對應於氫原子；該化合物為 鹼加成鹽或與酸之加成鹽之形式，且亦為水合物或溶劑 合物之形式。 6_如請求項4之式⑴化合物，其特徵在於：z丨、
    彼此獨立地為氮原子或C(R6)基團，—者對應於氮原子且 其他對應於C(r6)基團：當相對於該參考氣位於W或續 之該碳原子經側氧基或硫基取代時，該環中所存在之定 義為1位氮之該氮原子視情況經R7取代；係如請 求項1之式（I)中所定義； 該化合物為鹼加成鹽或與酸之加成鹽之形式，且亦為 水合物或溶劑合物之形式。 7.如明求項6之式⑴化合物，其特徵在於： Z4為氮原子且Zl、Z2及Z3彼此獨立地為C(R6)基團； I為氫原子或Cl-c6烧基、Ci_C6氟烧基或烧氧 基； 该化合物為鹼加成鹽或與酸之加成鹽之形式，且亦為 水合物或溶劑合物之形式。 … 8·如請求項1至3中任-項之式⑴化合物，其特徵在於.n 等於1 ; ' 该化合物為鹼加成鹽或與酸之加成鹽之形式，且亦為 水合物或溶劑合物之形式。 /'… 122294.doc 200813023 9.如請求項！至3中任一項之式⑴化合物，其特徵在於：γ 為視情況經一或多個選自齒素原子或Ci_C6烷基或MU 基團之基團取代之芳基或雜芳基； Ri及R2連同攜帶其之氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯 唆基“底咬基、氮呼基、嗎琳基、石荒嗎琳基、旅嗓基或 高哌嗪基，該基團視情況經Ci-C6烷基、C3-C7環烷基、 CVC7環烷基-CVC3伸烷基、芳基_Ci_c0伸烷基、芳基或 雜芳基取代； 該化合物為鹼加成鹽或與酸之加成鹽之形式，且亦爲 水合物或溶劑合物之形式。 10·如請求項1至3中任一項之式⑴化合物，其特徵在於： Z為下式之經由該氮原子連接之環胺： 其中A為視情況經一或兩個基團&取代之烷基； B為視情況經一或兩個基團&取代之Ci_c4伸烷基； L為一鍵或氧原子； 該壞胺Z之氮原子可能為N-氧化物形式； 該環胺Z之碳原子視情況經基團r12取代； Rs及R9係經定義以使得： 兩個基團Re可一起形成一鍵；或 兩個基團R9可一起形成一鍵；或 R8與R9可一起形成一鍵； Rl^NRlR2 ' NR3C〇〇r5或羥基； 122294.doc 200813023 Ri及R2彼此獨立地為氫原子； 1為氫原子； 烷基； 該化合物為鹼加成鹽或與酸之加成鹽之形式 水合物或溶劑合物之形式。 且亦為 11·如請求項10之式⑴化合物，其特徵在於： 氣雜雙灣 Z係選自吖丁啶、吡咯啶、哌啶、嗎琳 [3·1·0]己烷及氮雜雙環[3·2·0]庚烷之環胺； 該環胺Ζ之氮原子可能為Ν-氧化物形式； 該環胺Ζ之碳原子視情況經基團Ri2取代； Ri2 為 NRiR2、NR3C00R5* 經基； Ri及R2彼此獨立地為氫原子； R3為氯原子； 尺5為CVC6烷基；
    遠化合物為驗加成鹽或與酸之加成鹽之形式 水合物或溶劑合物之形式。 ’、為 12.如請求項11之式（I)化合物，其特徵在於： Z係選自吖丁啶、吡咯啶、哌啶、嗎啉、氮雜雙環 [3.1.0]己烷及氮雜雙環[3.2.0]庚烷之環胺； 該σ丫丁 σ定之碳原子視情況經經基取代； 該°比洛唆之碳原子視情況經NRiR2、NR3COOR5或羥基 取代；該吼洛淀之氮原子可能為氧化物形式； 1^及112彼此獨立地為氫原子； R3為氫原子； 122294.doc 200813023 乂5為CVC6烷基； β亥化a物為驗加成鹽或與酸之加成鹽之形式，、 、 亦為 水合物或溶劑合物之形式。 13· —種製備如請求項】至12中任一項之式⑴化合物之 法，其特徵在於使式（IV)化合物： y
    義且B為氣原子， 與式（V)之胺： 所定 z2/z丫 n、h Z 又 zf3 (V)
    其中Z〗、Z2、Z3、心及2係如請求項i之式⑴中所定義， 於溶劑中反應。 14· 一種製備如請求項i至12中任一項之式⑴化合物之方 法，其特徵在於在偶合劑及鹼存在下，使式（ιν)化合 物：
    122294.doc -10- 200813023 其中 Xl、Χ2、X3 義且Β為羥基， 與式（V)之胺： χ4、Υ及η係如請求項1之式Q T所定
    N、 Η (V) 其中A、Ζ2、ζ3、Ζ4及ζ係如請求項1之⑴中所定義， 溶劑中反應。 15· —種製備如請求項12中任一項之式⑴化合物之方 法，其特徵在於使式（VI)化合物：
    (VI)
    16. 其中 Χΐ、Χ2、χ3、χ4、7 7 4 Ζι Ζ2、ζ3、ζ4、丫及11係如請求 項1之式（I)中所定義且W Α忐去店 素原子，在式ZH之胺（其中 Z為如請求項}之式⑴中 、 所疋義之環胺）存在下反應。 一種式（V)之胺，其係選自以下之胺：
    122294.doc 200813023 該胺為鹼加成鹽或與酸之加成鹽之形式。 17· —種藥物，其特徵在於··其包含如請求 貝 i 12 中任 項之式⑴化合物，或該式⑴化合物之醫藥學上可接受之 鹽或者水合物或溶劑合物。 1 8· —種醫藥組合物，其特徵在於：其包 G 3如滑求項1至12 中任一項之式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之 鹽、水合物或溶劑合物以及至少一種醫藥學上可接=之 賦形劑。 19. 了種如請求項1至12中任一項之式⑴化合物之用途，其 係用於製備用以預防或治療涉及TRpv i型受體之病理的 藥物。 2〇’ /種如δ月求項！至12中任一項之式⑴化合物之用途，其 係用於I備用以預防或治療疼痛、發炎、泌尿病症、婦 科病症、胃腸病症、呼吸病症、牛皮癬、搔癢症、皮膚 、艮目月刺激或黏膜刺激、疱疹或帶狀疱疹；或用以 治療抑營症或糖尿病之藥物。 122294.doc 12- 200813023 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    122294.doc
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2926554B1 (fr) * 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926556B1 (fr) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926553B1 (fr) * 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010114896A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
EA026368B1 (ru) 2011-12-21 2017-03-31 Новира Терапьютикс, Инк. Противовирусные агенты против гепатита в
AU2013307337B2 (en) 2012-08-28 2018-07-19 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of Hepatitis B
CN105189453B (zh) 2013-02-28 2018-04-10 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基‑芳基酰胺及其作为用于乙型肝炎治疗的药物的用途
WO2014161888A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Janssen R&D Ireland N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
BR112015028538A2 (pt) 2013-05-17 2017-07-25 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de sulfamoiltiofenamida e o uso dos mesmos como medicamentos para o tratamento da hepatite b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
CA2935719C (en) 2013-07-25 2021-11-02 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
AU2014338947B2 (en) 2013-10-23 2018-02-22 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
JP6495929B2 (ja) 2014-02-06 2019-04-03 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイルピロールアミド誘導体およびｂ型肝炎の治療のための医薬としてのその使用
AU2016232801A1 (en) 2015-03-19 2017-10-12 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
TW201718496A (zh) 2015-09-29 2017-06-01 諾維拉治療公司 B型肝炎抗病毒劑之晶型
BR112018071048A2 (pt) 2016-04-15 2019-05-07 Janssen Sciences Ireland Uc combinações e métodos que compreendem um inibidor da montagem de capsídeos
US10774064B2 (en) 2016-06-02 2020-09-15 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
JP6997197B2 (ja) 2017-01-23 2022-01-17 カデント セラピューティクス，インコーポレーテッド カリウムチャネルモジュレーター
MA52019A (fr) 2018-03-14 2021-01-20 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Schéma posologique de modulateur d'assemblage de capside
MX2021004647A (es) 2018-10-22 2021-08-16 Novartis Ag Formas cristalinas de moduladores de los canales de potasio.
CA3127152A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
US11491148B2 (en) 2019-05-06 2022-11-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL106957C (zh) 1958-09-30
US4104385A (en) 1976-08-19 1978-08-01 Sterling Drug Inc. Cyclic alkylidenyl N-[6-(amino)-3-pyridazinyl]aminomethylenemalonates
MXPA03004245A (es) 2000-12-12 2003-09-22 Neurogen Corp Espiro[isobenzofuran-1,4'piperidin]-3-onas y 3h-espiroisobenzofuran-1,4'-piperidinas.
FR2832148B1 (fr) * 2001-11-14 2004-05-21 Oreal Nouvelles bases d'oxydation 2,5-diaminopyridine utiles pour la teinture des fibres keratiniques
MY141521A (en) 2002-12-12 2010-05-14 Hoffmann La Roche 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
EP1583531B1 (en) 2003-01-16 2007-04-18 SB Pharmco Puerto Rico Inc Heteroaryl-substituted pyrrolo[2, 3- b]pyridine derivatives as crf receptor antagonists
US7223788B2 (en) * 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
GB0314136D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
EP1673355A1 (en) 2003-09-22 2006-06-28 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
WO2005035526A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Argenta Discovery Ltd. Bicyclic compounds and their therapeutic use
GB0326633D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2008515960A (ja) 2004-10-12 2008-05-15 アストラゼネカ アクチボラグ キノリン誘導体
US7875627B2 (en) * 2004-12-07 2011-01-25 Abbott Laboratories Thienopyridyl compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2007011284A1 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1963313B1 (en) * 2005-11-28 2012-11-14 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase (dgat)

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