TW200813016A - Novel heterocyclic substituted pyridine compounds with CXCR3 antagonist activity - Google Patents
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200813016 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有CXCR3拮抗劑活性之經雜環取代之新 颖派嗪，含有-或多種此等结抗劑、一或多種此等抬抗劑 與具有趨化性激動素活性之其他化合物之組合、一或多種 此等拮抗劑與已知免疫抑制劑之組合之醫藥組合物（非限 制性實例包括甲胺喋呤、干擾素、環孢素、fk_5〇6及 FTY720)，製備此專拮抗劑之方法及使用此等拮抗劑以調 節CXCR3活性之方法。本發明亦揭示使用此等cxcr3拮抗 劑用於治療（非限制性實例包括緩解性、治療性及預防性 /口療）其中涉及CXCR3之疾病及病症。其中涉及cxcR3之 疾病及病症包括但不限於發炎病症（牛皮癬及發炎性腸道 疾病）、自體免疫疾病（多發性硬化症、類風濕性關節炎）、 固定性藥疹、皮膚延遲型過敏反應、1型糖尿病、病毒性 細膜乂及結核樣型痳瘋。CXCR3结抗劑活性亦指示為用於 腫瘤生長抑制以及移植排斥（例如，同種異體移植排斥及 異種移植排斥）之治療。 【先前技術】 趨化性激動素構成在發炎中產生且調節白血球募集之細 胞激素家族（Baggiolini, M·等人，以ν· 卿㈣/，55: 97_ 179 (1994); Springer, T. A.? Annual Rev. Physio., 57： 827- 872 (1995);及 Schall，T. J. and Κ· B. Bacon，C游.〇ρζ>2· /mmi/M/，6: 865-873 (1994))。趨化性激動素能夠選擇性誘 發包括諸如嗜中性白血球、單核細胞、巨噬細胞、嗜伊紅 119086.doc 200813016 血球、嗜鹼細胞、肥大細胞之白血球及諸如τ細胞及B細胞 之淋巴細胞之血液（而非紅血球）有形成份之趨化性。除刺 激趨化性外，可由在反應細胞中之趨化性激動素選擇性誘 發其他變化，該等其他變化包括與白血球活化相關之細胞 形狀、細胞内游離鈣離子（[Ca2+]i)濃度之瞬間上升、顆粒 胞泄作用、整合素上調、生物活性脂質（例如白細胞三烯） 之形成及呼吸爆發之變化。由此，趨化性激動素為發炎反 應之早期觸發物，引起發炎介體釋放、趨化且溢出至感染 或發炎處。 趨化性激動素在一級結構方面相關且共用四個形成雙硫 鍵之保守半胱胺酸。基於此保守半胱胺酸基元，該家族可 分成不同分支，其包括C-X-C趨化性激動素（α-趨化性激動 素），其中前兩個保守半胱胺酸藉由介入殘基（例如，11^_ 8、IP-10、Mig、I-TAC、PF4、ENA-78、GCP-2、GR〇a、 GR〇p、GROS、NAP-2、NAP-4)分開及C-C趨化性激動素 (β-趨化性激動素），其中前兩個保守半胱胺酸為相鄰殘基 (例如，ΜΙΡ-1α、MIP-Ιβ、RANTES、MCP-1、MCP-2、 MCP-3、I_309)(Baggiolini，Μ· and Dahinden，C. Α·， /mm⑽7Waj；，15 : 127-133 (1994))。多數CXC-趨化 性激動素吸引嗜中性白血球。例如，CXC-趨化性激動素 介白素-8(IL-8)、GROa(GROa)及嗜中性活化肽2(NAP-2)為 嗜中性白血球之有效化學引誘劑及活化劑。命名為Mig(由 γ干擾素誘發之早核球激素）及ΙΡ-1〇(干擾素_γ誘導性1〇 kDa 蛋白質）之cxc-趨化性激動素尤其在誘發活化周邊血液淋 119086.doc 200813016 巴細胞之趨化性中具有活性。 cc-趨化性激動素通常具有較少選擇性且可吸引包括單 核細胞、嗜伊紅血球、嗜驗細胞、T淋巴細胞及天然殺傷 細胞之各種白血球細胞類型。諸如人單核細胞趨化性蛋白 1-3(MCP-1、MCP-2 及 MCP-3)、RANTES(Regulated on Activation，Normal T Expressed and Secreted)及巨嗤細胞 發炎蛋白la及巨噬細胞發炎蛋白1β之CC-趨化性激動素表 現單核細胞或淋巴細胞之化學引誘劑及活化劑之特徵，但 似乎不為用於嗜中性白血球之化學引誘劑。 結合CXC-趨化性激動素IP-10及Mig之趨化性激動素受 體已選殖、特徵化（Loetscher，M·等人，J. Exp· Med·，184 : 963-969 (1996))且命名為CXCR3。CXCR3為具有七個跨膜 結構域之G-蛋白偶聯受體且已展示在活化T細胞中，較佳 在人Thl細胞中限制性地表現。在結合於適當配位體後， 趨化性激動素受體經由相關聯之G-蛋白轉導細胞内信號， 引起細胞内#5濃度迅速增加。 〇又€113受體介導回應1?-10及吨之€&2+(鈣離子）之動員 及趨化性。CXCR3表現細胞展示無對CXC-趨化性激動素 IL-8、GROa、NAP-2、GCP-2(粒細胞趨化性蛋白-2)、 ENA78(上皮-衍生之嗜中性活化肽78)、PF4(血小板因子4) 或 CC-趨化性激動素 MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、 MIP-la、MIP-Ιβ、RANTES、13 09嗜酸性粒細胞趨化因子 或人淋巴細胞趨化因子之顯著回應。此外亦發現用於 CXCR3、I-TAC(干擾素誘導性Τ細胞a化學引誘劑）之第三 119086.doc 200813016 配位體結合於具有高親合性之受體且介導功能性反應 (Cole，Κ· E.等人，J.五印· 187: 2009-2021 (1998))。 人CXCR3在活化T淋巴細胞中之限制表現及CXCR3之配 位體選擇性值得注意。人受體在IL-2活化之T淋巴細胞中 高表現，但未在靜止T淋巴細胞、單核細胞或粒細胞中偵 測到（Qin，S.等人，义 C/h· Jwvai·，101: 746-754 (1998))。 受體分佈之額外研究指示儘管一部分CD20+(B)細胞及 CD56 + (NK)細胞亦表現此受體，但表現CXCR3的主要為表 型與上述活化一致之CD3+細胞，其包括為CD95+、 CD45RO+及CD45RAl0W之細胞。因為用於已報導吸引淋巴 細胞（例如，MCP-1、MCP-2、MCP-3、ΜΙΡ-1α、MIP-Ιβ、 RANTES)之趨化性激動素之其他受體亦由諸如嗜中性白血 球、嗜伊紅血球及嗜鹼細胞粒細胞以及單核細胞表現，所 以活化T淋巴細胞中之選擇性表現令人關注。此等結果表 明CXCR3受體涉及效應T細胞之選擇性募集。 CXCR3識別命名為IP-10、Mig及I-TAC之特殊CXC-趨化 性激動素。儘管此等特殊CXC-趨化性激動素屬於CXC-亞 家族，但與為用於嗜中性白血球之有效化學引誘劑之IL-8 及其他CXC-趨化性激動素相比，IP-10、Mig及I-TAC主要 靶向淋巴細胞，尤其諸如活化或刺激T淋巴細胞及天然殺 傷（NK)細胞之效應細胞（Taub，D· D·等人，《/五xp. Md， 177: 1 8090-1 814 (1993); Taub，D. D·等人，J· /mmwno/·， 155: 3877-3888 (1995); Cole, K. E.^ A ^ J. Exp. Med., 187: 2009-2021 (1998))。（NK細胞為大顆粒淋巴細胞，其缺乏 119086.doc 200813016 用於抗原識別之特定T細胞受體，但具有抗諸如腫瘤細胞 及病毒感染細胞之細胞之溶細胞活性。）一貫地，ΐρ_ 1 〇、 Mig及I-TAC缺乏為在有效誘發嗜中性白血球趨化性之彼等 cxc-趨化性激動素中之基本結合抗原決定基之ELR基元 (Clark-Lewis，I.等人，/· 5沁/· C/2請· 266: 23128-23134 (1991); Hebert，C. A·等人，/· 5沁/· 266: 18989- 18994 (1991);及 Clark-Lewis，1·等人，W，/· JcW. 5W. C/a，90: 3574-3577 (1993))。另外，已報導重組性人 Mig及重組性人IP-1 〇兩者誘發於腫瘤浸潤性淋巴細胞（TiL) 中之鈣流（Liao，F·等人，/ 五叩· 182: 1301-13 14 (1995))。儘管已報導ip-1〇在活體外誘發單核細胞之趨化 性（Taub，D· D.等人，J. Exp· Med·，177 : 1809-1814 (1993)，未鑑定出負責之受體），但人Mig及I-TAC呈現高 度選擇性且不展示此效應（Liao, F.等人，J. Εχρ.Μβ^/.，182: 1301-1314 (1995); Cole，Κ· Ε·等人，J·五印_ Md·，187: 2009-2021 (1998))。在處於諸如牛皮癣、固定性藥疹、皮 膚延遲型過敏反應及結核樣型痳瘋之發炎病症以及腫瘤及 例如，實驗性絲球體腎炎及實驗性過敏性腦脊髓炎之動物 模型研究中之各種組織中誘發IP· 10表現。IP-1〇具有T細胞 相關之有效活體内抗癌效應，已報導為活體内血管生成抑 制劑且可誘發活體外NK細胞之趨化性及脫粒（例如，在腫 瘤細胞破壞中），表明作為NK細胞募集及脫粒之介體之作 用（Luster，A. D. and P. Leder，J.五印· Med·，178: 1057-1065 (1993); Luster, A· D·等人，五叩· Md 182: 219-231 119086.doc -10- 200813016 (1995); Angiolillo，A· L·等人，J. Exp· Med·，182: 155-162 (1995); Taub，D· D.等人，《/· /mmwwo/·, 155: 3877_3888 (1995))。IP_10、Mig及I-TAC之表現型亦不同於：B:他CXC 趨化性激動素，在於每一表現係由干擾素γ(ΙΡΝγ)誘發，而 IL-8 之表現由 IFNy 下調（Luster，A. D. # 乂，315· 672-676 (1985); Farber, J. M.? Proc. Natl. Acad. Sci USA 87: 5238-5242 (1990); Farber, J. M.5 Biochem. Bi〇phyS j^es Commun., 192 (1): 223-230 (1993), Liao, F.χ ,j Exp. Med., 182: 1301-1314 (1995); Seitz, M. # A - J, Clin.
Invest.^1 \ 463-469 (1991); Galy? A. Η. M. and H. Spits, J. Immunol147: 3823-3830 (1991); Cole, K. Ε.^χ ^ j Exp. 她丄，187: 2009-2021 (1998)) 〇 認為趨化性激動素為長期尋找之用於募集淋巴細胞之介 體。發現若干CC-趨化性激動素引起淋巴細胞趨化性 (Loetscher，P·事乂，«/·，8: 1055-1060 (1994))，然 而，其亦具有關於粒細胞及單核細胞之活性（Uguccioni，M. 等人，Eur· J. Immunol., 25: 64-68 (1995); Baggiolini, Μ. and C. A. Dahinden, Immunol. Today, 15: 127-133 (1994))。對於在其對淋巴細胞之作用方面（包括活化T淋巴 細胞及NK細胞）有選擇性且結合CXCR3(為不識別許多其他 趨化性激動素且顯示選擇性表現型之受體）之IP· 10、Mig 及I-TAC有不同情形。 鑒於此等觀測，合理斷定在諸如延遲型過敏病灶之發炎 病灶中、病毒感染及某些腫瘤處之特徵浸潤之形成為經由 119086.doc •11- 200813016 CXCR3介導且由CXCR3表現調節之過程。由於活化而具有 CXCR3受體之淋巴細胞，尤其T淋巴細胞可由可局部地由 干擾素γ誘發之IP-10、Mig及/或I-TAC募集於發炎病灶 中、感染及/或腫瘤處。由此，CXCR3在淋巴細胞，尤其 效應細胞（諸如活化或刺激T淋巴細胞）之選擇性募集中起 作用。因此，活化及效應T細胞與諸如移植排斥、發炎、 類風濕性關節炎、多發性硬化症、腸發炎及牛皮癖之許多 疾病病況相關。由此，CXCR3代表一種用於開發新穎治療 之理想靶。
參考揭示具有下式，作為血纖維蛋白原依賴性血小板凝 集之抑制劑之哌啶乙酸衍生物之PCT公開案第WO 93/10091號（申請者：Glaxo Group Limited，公開於 1993 年 5月27曰）：
亦多考揭示具有下式，作為血小板凝集抑制劑之旅唤之 PCT公開案第 WO 99/20606號（申請者·· j· Uriach & CIA. S.A.，公開於1999年4月29日）： 119086.doc -12 - 200813016
Ri-rf x2\ X3 亦參考揭示治療移植排斥之方法之美國專利申請案第 US 2002/0018776 A1(申請者：Hancock等人，公開於2002 年2月14曰）。
亦參考揭示藉由偵測尿中之趨化性激動素（例如’ CXCR3及CCL趨化性激動素）診斷且預測器官移植排斥之 方法之PCT公開案第WO 03/098185 A2號（申請者：Renovar，
Inc.，公開於2003年11月27日）。 亦參考揭示篩檢CXCR3配位體之方法及藉由偵測CXCR3 配位體在生物樣品中之表現劑量診斷2型糠尿病之方法之 PCT 公開案第 WO 03/082335 A1 號（申請者：Sumlt0m0
Pharmaceuticals Co· Ltd.，公開於2003年 1〇月 9 曰）°
R11
11b
亦參考揭示具有下式，作為CXCR3拮抗劑之咪唑啶化合 物及其用途之PCT公開案第WO 02/085861號（申請者： Millennium Pharmaceuticals, Inc.，公開於 2002 年 10 月 3 1 曰）：
119086.doc •13- 200813016 彼系列之例示性化合物為：
r 亦參考揭示具有下式，作為CXCR3拮抗劑之咪唑鑌化合 物及其用途的PCT公開案第WO 03/101970號（申請者： SmithKline Beecham Corporation，公開於 2003 年 12 月 11 曰）：
彼系列之例示性實例為：
〇 亦參考揭示具下式之具有CXCR3活性之化合物的美國專 利申請案第US 2003/0055054 Α1號（申請者：Medina等人， 公開於2003年3月20曰）及相關專利US 6,794,379 B2(申請 者：Medina等人，公開於2004年9月21曰）： 119086.doc -14- 200813016
彼系列之例示性化合物為：
亦參考揭示具有下式，適用作趨化性激動素受體調節劑 之化合物的美國專利第6，124,319號（申請者：乂&(^〇88等 人，頒佈於2000年9月6曰）：
亦參考揭示具有下式，適用作”用於治療發炎疾病之趨 化性激動素受體抑制劑”之化合物的PCT公開案WO 03/070242 A1(申請者：CELLTECH R & D limited，公開於 2003年8月28曰）： 〇
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亦參考揭示具有下式之吡啶衍生物、用於其製備之方法 及在調節自體免疫疾病中之用途的PCT公開案WO 04/074287 Al、WO 04/074273 Al、WO 04/74278(申請 者·· AstraZeneca R & D，公開於2004年 2 月 19曰）：
其中R3為苯基或具有1或多個氮原子之5或6員芳環。 亦參考涉及結合於CXCR3受體之某些嘧啶酮化合物之公 開於2006年2月16曰之美國專利申請案公開案US 2006/ 0036093 A1 〇 需要能夠調節CXCR3活性之化合物。例如，需要用於諸 如以下疾病及病症之與CXCR3相關之疾病及病症的新穎治 療及療法：發炎病症（牛皮癖及發炎性腸道疾病）、自體免 疫疾病（多發性硬化症、類風濕性關節炎）及移植排斥（例 如，同種異體移植及異種移植排斥）以及傳染性疾病、癌 症及腫瘤、固定性藥疹、皮膚延遲型過敏反應、I型糖尿 病、病毒性腦膜炎及結核樣型痳瘋。 需要治療或預防或改善與CXCR3相關之疾病及病症之一 或多種症狀之方法。需要使用本文提供之化合物用於調節 CXCR3活性之方法。 【發明内容】 119086.doc -16- 200813016 /、許夕只知例中’本發明提供新穎式1化合物
η
D 四G表不5員雜芳基環或雜環烯基環，其含有作為該雜芳美 衣或雜％烯基環之—部分之至少-個-C=N-部分，該雜二 基裱或雜環烯基環視情況另外含有在環上（亦即，作為環 部分7環原子）之可相同或不同，各自獨立地選自由N ' Ζ 為 Ν、NO 或 ΝΟΗ， ()〇、s、s(o)及s(o)2組成之群的一或多個部分，
另外’其中該雜芳基環或雜環烯基環可⑴未經取代，或（ii) 視情況獨立地於一或多個環碳原子上經一或多個R9取代基 或於一或多個環氮原子上經一或多個R8取代基取代，其中 該等R8及R9取代基可相同或不同； 汉、R5及R6部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列 基團組成之群：Η、烷基、烯基、炔基、烷基芳基、芳烷 基、芳基、-CN、CF3、鹵烷基、環烷基、雜環基、雜環烯 基、雜芳基、鹵素、羥基烷基、-N=CH-(R31)、-C(=O)N(R30)2、 -N(R3Q)2、-〇R3。、-S〇2(R31)、_N(R3G)C( = 〇)N(R30)2、 -N(R3G)C(=：0)R31、-(CH2)q0H、·((：Η2)(ΐ〇烷基、_(CH2)q〇烷 119086.doc -17- 200813016 基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環烷 基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH 烷基、-(CH2)qN(烷基）2、 -(CH2)qNH 烧基芳基、-(CH2)qNH 芳基、-(CH2)qNH 芳烧 基、-(CH2)qNH環烷基、-(CH2)qC(=0)NH烷基、-(CH2)qC(=0)N (烷基）2、-(CH2)qC(=0)NH烷基芳基、-(CH2)qC(=0)NH 芳 基、-(CH2)qC(=0)NH芳烷基、_(CH2)qC( = 0)NH環烷基、 -(CH2)qS02烷基、-(CH2)qS02烷基芳基、-(CH2)qS02 芳 基、-(CH2)qS02芳烷基、-(CH2)qS02環烷基、-(CH2)qNS02 烷基、-(CH2)qNS02 烷基芳基、-(CH2)qNS02 芳基、 -(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環烷基、-(CH2)qS02NH 烷基、-(CH2)qS02NH 烷基芳基、_(CH2)qS02NH 芳基、 -(CH2)qS02NH芳烷基、-(CH2)qS02NH環烷基， R8部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組成 之群：Η、烷基、烯基、烷基芳基、芳基烷基、環烷基、 芳基、雜芳基、雜環基、-(CH2)q〇H、_(CH2)qOR3G、-(CH2)q C(=0)R3G、_(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR3。、-(CH2)qC(=0) NHR30、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qC(=0) OR31 及-(CH2)qS02NHR30 ; R9部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組成 之群·Η、烧基、稀基、烧基方基、芳基烧基、烧氧基、 甲脒基、芳基、環烷基、氰基、雜芳基、雜環基、羥基、 -C(=0)N(R3(})2、-C(=S)N(R3G)2、-C(=0)烷基、-(CH2)qOH、 -(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR3()、-(CH2)qC(=0)NHR31、 -(CH2)qS02R31 、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2N(R30)2、 119086.doc -18- 200813016 _N(R30)2、-N(R30)S(〇)2R31、_N(R30)C(=O)N(R30)2、魏30、 S02(R31)、-S〇2N(R3〇)2、=〇及=s ; r1g部分可相同或不同’各自獨立地選自由下列基團組 成之群：H、燒基、環烧基、芳基、雜芳基、雜環烯基、 雜環基、烷基芳基、芳基烷基、-C〇2H、羥基烷基、 C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)q〇R31、_〇R3〇、鹵素、 =〇 及-C(=0)R31 ;
Rl 1部分可相同或不同’各自獨立地選自由下列基團組 成之群：II '烧基、壤院基、芳基 '雜芳基、雜環基 ' 雜 環烯基、烧基芳基、芳基烧基、經基烧基、-C(〇yNXR3G>2、 -C02H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、_OR3〇、鹵素、=〇 及 -C(=〇)R3i ；
Rl2部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組 成之群：H、烧基、鹵烧基、-CN、-C(=〇)N(R30)2、-(CH2)qOH、 _(CH2)q〇R31 及-S(0)2R31 ; 環D為具有0-4個獨立地選自〇、s或N之雜原子之五至九 員環烧基環、環烯基環、芳基環、雜芳基環、雜環烯基環 或雜環基環，其中環D未經取代或視情況經ι-5個獨立經選 擇之R2G部分取代； R2G部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組 成之群· H、烧基、炸基、烧基芳基、炔基、烧氧基、烧 基胺基、烷基硫基羧基、烷基雜芳基、烷基硫基、烷基亞 、醯基 '燒基績醯基、烧氧基羰基、胺基烧基、甲脒基、 芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷基硫 119086.doc -19- 200813016 基、芳基、芳隨基、芳基氧基、氰基、環烷基、環烯基、 甲酿基、胍基、_素、鹵烷基、A烷氧基、雜烷基、雜芳 基、雜環基、雜環烯基、羥基烷基、羥肟酸酯基、硝基、 三氟甲氧基、-(CH2)q〇H、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、 -(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR3G、-(CH2)qS02R31、 -(CH2)qNR30SO2R31、_(CH2)qS〇2N(R3〇)2、_ 炔基 c(r31)2〇r31、 -C(=0)R30、-C(=〇)n(R30)2、_c(=NR30)NHR30、-C(=NOH)N(R30)2、 -C(=NOR31)N(R30)2 λ -C(=0)OR30 > -N(R30)2 > -N(R30)C(=O)R31 --NHC(-〇)N(R30)2 , -N(R30)C(=O)OR31 - -N(R30)C(=NCN)N (R30)2 ^ -N(R30)C(=〇)N(R30)SO2(R31) ' "N(R30)C(=O)N(R30)2 ^ -N(R3°)S〇2(R31)、-N(R3(})S(0)2N(R3())2、-OR3°、-〇C(=0)N(R3〇)2、 -SR3。、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、-OS〇2(R31)及-〇Si(R3°)3 ; 或者兩個R2G部分鍵聯在一起以形成五或六員芳基環、環 烷基環、雜環基環、雜環烯基環或雜芳基環，其中該等五 或六員芳基環、環烷基環、雜環基環、雜環烯基環或雜芳 基環與環D稠合且該稠環視情況經0-4個R21部分取代； R21部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組 成之群·· Η、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷 基胺基、烧基硫基叛基、烧基雜芳基、烧基硫基、烧基亞 石黃醯基、烧基確醢基、烧氧基羧基、胺基烧基、甲脉基、 芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷基硫 基、芳基、芳醯基、芳基氧基、曱醯胺基、氰基、環烷 基、環浠基、甲酿基、脈基、鹵素、鹵烧基、雜烧基、雜 芳基、雜環基、雜環稀基、羥基烧基、羥肟酸酯基、确 •20- 119086.doc 200813016 基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、 -(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR30、-(CH2)qS02R31、 -(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qSO2N(R30)2、_ 快基-C(R31)2〇R31、 c(=o)r3°、-c(=o)n(r3(})2、-C(=NR3())NHR3°、-C(=NOH)N(R30)2、 -C(=NOR31)N(R30)2 ^ -C(=0)OR30 > -N(R30)2 ^ -N(R30)C(=O)R31 . -NHC(=O)N(R30)2 > -N(R30)C(=O)OR31 > -N(R30)C(=NCN)N(R30)2 n -n(r3Q)c(=o)n(r3Q)so2(r31)、-n(r3Q)c(=o)n(r3Q)2、-n(r3°)s〇2 (R31) ^ -N(R30)S(0)2N(R30)2 > -OR30 . -〇C(=O)N(R30)2 > .SR30 , ，SO2N(R30)2、-S02(R31) ' -OS02(R31)及-〇Si(R30)3 ; Y係選自由下列基團組成之群：-(CR13R13)r-、-CHR13c (=0) 、 -(CHR13)rO_ 、 -(CHR13)rN(R30)· 、 _C(=〇)-、 -C(=NR30)-、-C(=N-OR30)-、-CH(C(=0)NHR30)-、CH-雜芳 基·、_C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-、-(CHR13)rC(=〇)•及 -(CHR13)rN(H)C(=0)-;或者Y為環烷基、雜環烯基或雜環 基，其中環烷基、雜環烯基或雜環基與環D稠合； R13部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組 成之群：H、烷基、烷基芳基、環烷基、烷氧基、芳基、 雜芳基、雜環浠基、雜環基、螺烧基、-CN、-C02H、 -C(=0)R3。、-C(=0)N(R3G)2、-(CHR3°)q〇H、_(CHR30)q〇R3i、 -(CHR30)qNH2 ^ -(CHR30)qNHR31 ^ -(CH2)qC(=〇)N(R30)2 . -(CH2)qS02R31 ^ -(CH2)qNR30SO2R31 > -(CH2)qS〇2NHR31 ^ -NH2、-N(R )2、-N(R3G)C(=〇)N(R3())2、-N(R3G)S〇2 (R31)、-OH、-OR3。、-SO2N(R30)2及-S02(R31); R3G部分可相同或不同’各自獨立地選自由下列基團組 119086.doc -21 - 200813016 成之群：H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環烷基、 CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO 烷基、-(CH2)qO 烷基芳基、 _(CH2)qO 芳基、_(CH2)qO 芳烷基、-(CH2)qO 環烷基、 -(CH2)qNH2、-(CH2)qNH 烷基、-(CH2)qN(烷基）2 、 -(CH2)qNH 烧基芳基、-(CH2)qNH 芳基、-(CH2)qNH 芳烧 基、-(CH2)qNH 環烷基、-(CH2)qC(=0)NH 烷基、 -(CH2)qC(=0)N(烷基）2、-(CH2)qC(=0)NH 烷基芳基、 -(CH2)qC(=0)NH 芳基、-(CH2)qC(=0)NH 芳烧基、 -(CH2)qC( —0)ΝΗί^ 烧基、-(CH2)qS〇2 淀基-(CH2)qS〇2 烧 基芳基、-(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-(CH2)qS02 環烷基、-(CH2)qNHS02烷基、·（CHJqNHSC^烷基芳基、 _(CH2)qNHS02芳基、-(CH2)qNHS02芳烷基、-(CH2)qNHS02 環烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(CH2)qS02NH烷基芳基、 -(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-(CH2)qS02NH 環烷基、雜環烯基、雜環基及雜芳基； R31部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組 成之群：烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環烷基、 -(CH2)qOH、-(CH2)qO烧基、-(CH2)qO烧基芳基、-(CH2)qO 芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環烷基、-(CH2)qNH2、 -(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基）2、-(CH2)qNH烷基芳基、 -(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環烷基、 -(CH2)qC(=0)NH 烧基、-(CH2)qC(=0)N(烷基）2 、 -(CH2)qC(=0)NH 烷基芳基、-(CH2)qC(=0)NH 芳基、 -(CH2)qC(=0)NH 芳烷基、-(CH2)qC(=0)NH 環烷基、 119086.doc 22· 200813016 -(CH2)qS02烷基、-(CHASC^烧基芳基、_(CH2)qS02 芳 基、-(CH2)qS02 芳院基、-(CH2)qS02 環烧基、 -(CH2)qNHS02 烷基、-(CH2)qNHS02 烷基芳基、 -(CH2)qNHS02芳基、-(CH2)qNHS02芳烧基、-(CH2)qNHS02 環烷基、_(CH2)qS02NH烷基、_(CH2)qS02NH烷基芳基、 -(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烧基、-(CH2)qS02NH 環烷基、雜環烯基、雜環基及雜芳基； m為0至4 ; ί η為0至4 ; 每一 q可相同或不同，各自獨立地選自〇至5 ;且 r為1至4 ; 限制條件為在任何環中不存在兩個相鄰雙鍵且當氮經兩 個烷基取代時，該兩個烷基可視情況相互連接在一起以形 成環。
術語"G表示含有至少一個_C=N_部分之5員雜芳基環或雜 ί哀烯基環"意謂G以非限制性方式表示諸如二氫咪唑、咪 唑、一氫噁唑、噁唑、二氫噁二唑、噁二唑、二氫噻唑、 噻唑、三唑、四唑及其類似物之部分。此等部分可視情況 在環碳上經如上所述之—或多個&9基團取代，或在環氣上 經如上所述之一或多個汉8基團取代。 " 術語"該雜芳基環或雜環稀基環視情況進—步含广 上(亦即，作為環部分/環原子)之可㈣或不同，各自猫： ㈣自由Ν、♦〇)、〇、s、s⑼及8(〇)2組成之群的 夕個部分"意謂N、N(—〇)、〇、s、s⑼及s(〇)2係作為^ 119086.doc -23- 200813016 π原子”且不作為取代基存在。 在另一實施例中，本發明提供新穎式1化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中： Ζ 為 Ν、NO 或 ΝΟΗ， G表示5員雜芳基環或雜環烯基環，其含有作為該雜芳基 環或雜環烯基環之一部分之至少一個—(^义部 丨刀，该雜芳 基或雜環烯基環視情況另外含有在環上（亦即，作為環部 刀/環原子）之可相同或不同，各自獨立地選自由N、 N( —0)、〇、S、S(0)及s(〇)2組成之群的一或多個部分， 另外’其中該雜芳基環或雜環烯基環可⑴未經取代，或（Η) 視情況獨立地於一或多個環碳原子上經一或多個R9取代基 或於一或多個環氮原子上經一或多個R8取代基取代，其中 該等R8及R9取代基可相同或不同； R3、R5及R6部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列 基團組成之群：H、烧基、烧基芳基、芳烧基、_cn、 CF3、鹵烷基、環烷基、鹵素、羥基烷基、以=(：：11-(R31)、-C(=〇)N(R30)2、-n(r30)2、-〇R3〇、·8〇2(κ3ΐ)、 -N(R3(})C(=0)N(R3())2及-n(r3G)c(=0)r31 ; 119086.doc -24- 200813016 R8部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組成 之群：Η、烷基、烯基、烷基芳基、芳基烷基、環烷基、 芳基、雜芳基、雜環基、-(CH2)qOH、·(CHJqOR31、 -(CH2)qNH2 、 -(CH2)qNHR31 、 -(CH2)qC(=0)NHR31 、 -(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qC(=0)0R31 及 -(CH2)qS02NHR31 ； R9部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組成 之群：H、烷基、烯基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、 甲脎基、芳基、環烷基、氰基、雜芳基、雜環基、羥 基、-C(=0)N(R3G)2、-C(=S)N(R3G)2、-C(=〇)烷基、 -(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、 -(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、 -(CH2)qS02NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O)2R31、-N(R3〇)c (=0)N(R3°)2、-〇R3°、-S02(R31)、-SO2N(R30)2、=〇及=S ; R1G部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組 成之群：H、烧基、環烧基、芳基、雜芳基、雜環浠基、 雜環基、烷基芳基、芳基烷基、-C〇2H、羥基烧基、 _C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、 =0 及-C(=0)R31 ; R11部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組 成之群：H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜 環烯基、烷基芳基、芳基烷基、甲醯胺基、Thpj、 -(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、及 _c(=〇) R31 ； 119086.doc -25- 200813016 R12部分可相同或不同’各自獨立地選自由下列基團組 成之群：Η、烷基、-CN、-C(=0)N(R3°)2、-(CH2)q0H、 -(CH2)qOR31 及 _S(0)2R31 ; 環D為具有0-4個獨立地選自Ο、S或N之雜原子之五至九 員環烧基環、環稀基環、芳基環、雜芳基環、雜環烯基環 或雜環基環，其中環D未經取代或視情況經1 -5個獨立經選 擇之R2G部分取代； R2G部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組 成之群：Η、烧基、烯基、烧基芳基 '姨基 '烧氧基、烧 基胺基、烷基硫基羧基、烷基雜芳基、烷基硫基、烷基亞 石黃醢基、烧基績醢基、烧氧基羰基、胺基烧基、曱脉基、 芳烧基、芳烯基、芳烧氧基、芳烧氧基魏基、芳烧基硫 基、芳基、芳醯基、芳基氧基、氰基、環烷基、環烯基、 甲醯基、脈基、鹵素、函烧基、i烧氧基、雜烷基、雜芳 基、雜環基、雜環烯基、羥基烷基、羥肟酸酯基、硝基、 三氟甲氧基、-(CHAOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、 -(CH2)qNHR31 、 -(CH2)qC(=0)NHR31 、 -(CH2)qS02R31 、 -(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基 C(R31)2OR31、 _C( = 0)R30 、 -C(=O)N(R30)2 、 -c(=nr30)nhr30 、 C(=NOH)N(R3G)2、-C(=NOR31)N(R3G)2、-c(=o)or30、 -N(R30)2 、-N(R30)C(=〇)R31 、-nhc(=o)n(r3°)2 、 -N(R30)C(=O)OR31 > -N(R30)C(=NCN)N(R30)2 ' -N(R30)C (=O)N(R30)SO2(R31) - -N(R30)C(=O)N(R30)2 ' -N(R30)S〇2 (r31)、-n(r30)s(o)2n(r30)2、_〇r30、-〇C(=〇)N(R30)2、 119086.doc -26- 200813016 -SR30、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、-osc^f)及·〇Si(R30)^ 或者兩個R2G部分鍵聯在一起以形成五或六員芳基環、琴 烧基壤、雜壞基％、雜壞細基壤或雜芳基環，其中該等五 或六員芳基環、環烧基環、雜環基環、雜環稀基環或雜芳 基環與環D稠合且該稠環視情況經0-4個R21部分取代； R21部分可相同或不同’各自獨立地選自由下列基團組 成之群：H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烧 基胺基、烧基硫基叛基、烧基雜芳基、烧基硫基、烧基亞 績離基 '说基磺酸基 '烧氧基戴基、胺基淀基、曱跡基、 方烧基、方細基、方烧氧基、芳烧氧基魏基、芳烧基硫 基、芳基、芳醯基、芳基氧基、甲醯胺基、氰基、環院 基、環浠基、甲醯基、脈基、鹵素、鹵烧基、雜烧基、雜 芳基、雜環基、雜環烯基、羥基烷基、羥肟酸酯基、硝 基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、 -(CH2)qNHR31 、 -(CH2)qC(=0)NHR31 、 -(CH2)qS02R31 、 -(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、·炔基 C(R31)2OR31、 -C(=0)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=NR30)NHR30、-C(=NOH)N(R30)2、 -C(=NOR31)N(R3G)2、-C(=0)0R3。、-n(r3G)2、-n(r30)c (=o)r31、-nhc(=o)n(r3())2、-n(r3G)c(=o)or31、-n(r30)c (=ncn)n(r3°)2、-n(r3°)c(=o)n(r30)so2(r31)、-n(r30)c (=o)n(r3°)2、-n(r3G)so2(r31)、-n(r3G)s(o)2n(r3G)2、 -OR30、_OC(=O)N(R30)2、-SR30、_SO2N(R30)2、_S〇2(R31)、 -0S02(R31)及-〇Si(R30)3 ; Y係選自由下列基團組成之群：-(CR13R13)r-、 119086.doc -27- 200813016 -CHR13C(=〇)- ' -(CHR13)r0. . -(CHR13)rN(R30). , -C(=〇) 、-C(=NR30)-、_C(=N-OR30)…-CH(C(=〇)NHR3〇)、雜 芳基 _、-C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-、·(CHRArC^Q)及 -(CHR13)rN(H)C(=〇l· ;或者Y為環烷基、雜環烯基或雜環 基，其中環烷基、雜環烯基或雜環基與環D稠合； R13部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組 成之群：H、烷基、烧基芳基、環烷基、烷氧基、芳基、 雜芳基、雜環烯基、雜環基、螺烷基、-CN、<〇2Η、 譽C(=0)Pv30、~C(=O)N(R30)2、-(CHPv30)qOH、——(CHR30)qOR3i、 -(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(=〇)NHR31、 -(CH2)qS02R31 、 -(CH2)qNS02R31 、 -(CH2)qS02NHR31 、 -NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(==〇)N(R30)2、-N(R30)S〇2(R31)、 -OH、OR3。、-S02N(R3())2及-S02(R31); R3G部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組 成之群：H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環烷基、 CN、_(CH2)qOH、-(CH2)q〇 烷基、_(CH2)qO 烷基芳基、 -(CH2)qO 芳基、-(CH2)qO 芳烧基、-(CH2)qO 環烧基、 -(CH2)qNH2 、 -(CH2)qNH 烧基、-(CH2)qN(烧基）2 、 -(CH2)qNH 烧基芳基、_(CH2)qNH 芳基、-(CH2)qNH 芳烧 基、-(CH2)qNH 環烧基、-(CH2)qC(=0)NH 烷基、 -(CH2)qC(=0)N(烷基）2、-(CH2)qC(=0)NH 烷基芳基、 -(CH2)qC(=0)NH 芳基、-(CH2)qC(=0)NH 芳烧基、 -(CH2)qC(=0)NH環烷基、_(CH2)qS02烷基、_(<：112)(1802烷 基芳基、-(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-(CH2)qS02 119086.doc -28 - 200813016 環烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷基芳基、 -(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環烷 基、-(CH2)qS02NH 燒基、-(CH2)qS02NH 烷基芳基、 -(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烧基、-(CH2)qS02NH 環烷基、雜環烯基、雜環基及雜芳基； R31部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組 成之群：烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環烷基、 -(CH2)qOH、-(CH2)qO烧基、-(CH2)qO烧基芳基、-(CH2)qO 芳基、-(CH2)qO芳烷基、-（CH2)qO環烷基、-(CH2)qNH2、 -(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基）2、-(CH2)qNH烷基芳基、 •(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環烧基、 -(CH2)qC(=0)NH 烷基、-(CH2)qC(=0)N(烷基）2、 -(CH2)qC( = 0)NH 烷基芳基、-(CH2)qC(=0)NH 芳基、 (CH2)qC(=0)NH 芳烧基、-(CH2)qC(=0)NH 環燒基、 -(CH2)qS02烷基、-(CH2)qS02烧基芳基、—(CH2)qS02 芳 基 ' -(CH2)qS02芳烷基、_(CH2)qS02環烷基、-(CH2)qNS02 \ / 烷基、_(CH2)qNS02 烷基芳基、-(CH2)qNS02 芳基、 _(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環烷基、-(CH2)qS02NH 烷基、-(CH2)qS02NH 烷基芳基、_(CH2)qS02NH 芳基、 -(CH2)qS02NH芳烷基、-(CH2)qS02NH環烷基、雜環烯基、 雜環基及雜芳基； m為0至4 ; η為0至4 ; 每一 q可相同或不同，各自獨立地選自1至5;且 119086.doc •29- 200813016 Γ為1至4 ; 眼制條件為在任何環中不存在兩個相鄰雙鍵且當氮經兩 個烧基取代時，該兩個炫基可視情況相互連接在以形 成環。 y 在另一實施例中，本發明提供下式之化合物：
N-KI
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 本發明提供選自由下列各物組成之群 在另一實施例中 的化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 本發明之另一 化合物連同至少 藥組合物。 特徵為含有作為活性成份之至少一種式】 種百藥學上可接受之載劑或賦形劑之醫 尽發明提供製備式i化合物 、由 治療（例如，緩解性療法、治療性療法、預防性療 Γ:::疾病之某些疾病及病症之方法：發炎疾病(例 如’牛皮癬、發炎性腸道疾病)、免疫/自體免疫 119086.doc 200813016 如，類風濕性關節炎、多發性硬化症）、移植排斥（例如， 同種異體移植排斥、異種移植排斥）、眼發炎或乾眼病、 傳染性疾病及腫瘤。本發明提供一種治療需要此治療之患 者之CXCR3趨化性激動素受體介導之疾病的方法，其包含 技予患者/D療有效劑篁之至少一種式】化合物或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物或醋。在一個實施例中，趨化性 激動素受體介導之疾病為發炎疾病或免疫疾病。在一個實 細例中’該發炎疾病或免疫疾病為選自由下列各疾病組成
之群m神經退化性疾病、多發性硬化症、全身性紅 斑㈣瘡症、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、牛皮癖性 關即火、月少年類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、脈管 炎、慢性心臟衰竭、腦血管局部缺血、腦炎、腦膜炎、肝 炎、腎炎、膿毒病、肉狀瘤病、牛皮癣、濕疹、蓴麻疹、 I型糖尿病、哮喘、結膜炎、眼發炎、耳炎、過敏性秦 炎、慢性阻塞性肺病、寶炎、皮炎、發炎性腸道疾病、潰 瘍性結腸炎、克羅恩氏疾病(crohn，s disease)、白塞氏症候 群（Behcet’s syndrome)、肺纖維化、子宮内膜異位、痛 風、癌症、惡病質、病毒感染、細菌感染、器官移植病 症、皮膚移植病症及移植物抗宿主疾病。 本發明提供治療疾& 、 、、/ 彳如，治療（例如，緩解性療 法、治療性療法、預防性…療 及病症之方法：發炎#m 疾病之某些疾病 病）、自體免疫疾病(例如，，… 人ί·生腸道疾 症）' 移植排斥（例如，w 夕^性硬化 冋種異體移植排斥、異種移植排 119086.doc -31. 200813016 斥）、傳染性疾病以及癌症及腫瘤、固定性藥疹、皮膚延 遲型過敏反應、眼發炎或乾眼病、糖尿病、病毒性腦 膜炎及結核樣型痳瘋，該方法包含投予：（a)治療有效劑量 之至少一種根據式1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、 溶劑合物或酯，同時或相繼用（b)至少一種選自由下列各物 組成之群的藥物：改變病情抗類風濕藥物；非類固醇消炎 藥；COX-2選擇性抑制劑；cop抑制劑；免疫抑制劑（諸 如環孢素及甲胺喋呤）；類固醇（包括皮質類固醇，諸如糖 皮質類固醇（glucorticoids)) ; PDE IV抑制劑、抗TNF〜(x化 合物、TNF_a-轉化酶（TACE)抑制劑、MMp抑制劑、細胞 激素抑制劑、糖皮質激素、諸如CCR2&CCR5之其他趨化 性激動素抑制劑、CB2選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物 反應調節劑；消炎劑及治療劑。 本發明亦提供一種調節（抑制或促進）需要此療法之個體 之發k反應的方法。該方法包含投予治療有效劑量之抑制 或促進需要其之個體之哺乳動物CXCR3功能之化合物（例 如，小有機分子）。亦揭示一種抑制或阻斷需要此治療之 患者之T細胞介導之趨化性的方法，其包含投予該患者治 療有效劑量之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或酯。 亦揭示一種治療需要此治療之患者之發炎性腸道疾病 (此等克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎）的方法，其包含投予患 者治療有效劑量之至少一種式i化合物或其醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物或酯。 119086.doc -32- 200813016 亦揭示一種治療需要此治療之患者之發炎性腸道疾病的 方法’其包含投^該患者治療有效劑量之··⑷至少一種式 1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酿，同= 或相繼用（b)至少一種選自由下列各物組成之群的化合物： 柳氮％胺吡啶、5-胺基水揚酸、磺胺吡啶、抗ΤΝρ化合 物、抗IL-12化合物、皮質類固醇、糖皮質激素、針對τ細 胞受體之療法（T-cell receptor directed therapies)(諸如抗 CD3之抗體）、免疫抑制劑、甲胺喋呤、硫唑嘌呤及6_巯基 嘌呤。 亦揭示一種治療需要此治療之患者之移植排斥的方法， 其包含投予患者治療有效劑量之至少一種式1化合物或其 醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 亦揭示一種治療需要此治療之患者之移植排斥的方法， 其包含投予該患者治療有效劑量之：（a)至少一種式i化合 物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，同時或相繼 用（b)至少一種選自由下列各物組成之群的化合物：環孢黴 素A、FK-506、FTY720、β-干擾素、雷帕黴素、黴酚酸酯 (mycophenolate)、去氫皮質醇、硫唑嘌呤、環磷醯胺及抗 淋巴細胞球蛋白。 亦揭示一種治療需要此治療之患者之多發性硬化症的方 法，其包含投予該患者治療有效劑量之：（a)治療有效劑量 之至少一種式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或酯，同時或相繼用（b)至少一種選自由下列各物組成之 群的化合物：β-干擾素、乙酸格拉默（glatiramer acetate)、 119086.doc -33- 200813016 皮質類固醇、糠皮貝激素、甲胺嗓吟、硫β坐嘌吟 (azothioprine)、米托蒽酉昆、VLA_4抑制劑、FTY720、抗 IL-12化合物、反丁烯一酸鹽（fumarates)及CB2選擇性抑制 劑。 亦揭示一種治療需要此治療之患者之多發性硬化症的方 法，其包含投予該患者治療有效劑量之：（a)治療有效劑量 之至少一種式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或酯，同時或相繼用（b)至少一種選自由下列各物組成之 群的化合物：甲胺喋呤' 環孢素、·來氟米特（leflun〇mide) 柳氮磺胺吼啶（sulfasalazine)、皮質類固醇、p_米松（p_ methasone)、β-干擾素、乙酸格拉默、強的松 (prednisone)、依那西普（etanercept)及因福利美 (infliximab) 〇 亦揭不一種治療需要此治療之患者之類風濕性關節炎的 方法，其包含投予該患者治療有效劑量之：（a)至少一種式 1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，同時 或相繼用（b)至少一種選自由所指示用於治療類風濕性關節 火之下列各物組成之群的化合物：非類固酵消炎劑、 COX 2抑制劑、c〇X_ 1抑制劑、免疫抑制劑、環孢黴素、 甲胺棠4、類固醇、pDE IV抑制劑、抗化合物、 MMP抑制劑、皮質類固醇、糖皮質激素、趨化性激動素抑 制㈣CB2選擇性抑制劑、卡斯蛋白酶（caspase)(ICE)抑制 劑及其他種類之化合物。 亦揭不種治療需要此治療之患者之類風濕性關節炎的 119086.doc -34- 200813016 方法，其包含投予該患者治療有效劑量之：至少一種式 1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，同時 或相繼用（b)至少一種靶向B細胞之療法。在一個實施例 中，靶向B細胞之療法係選自由利妥昔單抗（rituximab)、 CLTA4-Ig及抗IL-6R抗體組成之群。 亦揭示一種治療需要此治療之患者之牛皮癬的方法，該 方法包含投予該患者治療有效劑量之：a)至少一種式^化 合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，同時或相 繼甩（b)至少一種選自由下列各物組成之群的化合物：免疫 抑制劑、環孢素、甲胺喋呤、類固醇、皮質類固醇、抗 TNF-α化合物、抗IL化合物、抗IL-23化合物、維生素a及 維生素D化合物及反丁烯二酸鹽。 亦揭不一種治療需要此治療之患者之眼發炎（包括，例 如葡萄膜炎、後段眼内發炎、修格蘭氏症候群（Sj〇gren，s syndrome))或乾眼病的方法，該方法包含投予患者治療有 效劑量之：a)至少一種根據式丨之化合物或其醫藥學上可 接文之鹽、溶劑合物或酯，同時或相繼用（b)至少一種選自 由下列各物組成之群的化合物：免疫抑制劑、環孢素、甲 胺嗓呤、FK506、類固醇、皮質類固醇及抗化合 物。 亦揭示-種治療需要此治療之患者之選自由下列疾病組 成之群的疾病的方法：神經退化性疾病、多發性硬化症、 全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、 牛皮癖性關節炎、青少年類風濕性關節炎、動脈粥樣硬 119086.doc -35- 200813016 ^隹〜蜮哀竭、腦血管局部缺血、 膜炎、肝炎 '腎省H曾主 尺月自 同火膿f病、肉狀瘤病、牛皮癬、濕疹、 寻麻療、I型糖尿病"孝喘、結膜炎、眼發炎、耳炎 敏性2、慢性阻塞性肺病、f炎、纟炎、發炎性腸道疾 病、〉貝瘍性結腸炎、克羅恩氏病、白塞氏症候群、肺纖維 …子呂内膜異位、痛風、癌症、惡病質、病毒感染、細 菌感木H吕移植病症、皮膚移植病症及移植物抗宿主疾 病’此方法包含投予該患者有效劑量之至少一種根據式i 之化合勒或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋。 本發明亦提供-種治療需要此治療之患者之選自由下列 疾病組成之群的疾病的方法··神經退化性疾病、多發性硬 化症、全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、僵直性脊 椎炎、牛皮癣性關節炎、青少年類風濕性關節炎、動脈粥 樣硬化、脈管炎、慢性心臟衰竭、腦血管局部缺血、腦 k、細膜炎、肝炎、腎炎、膿毒病、肉狀瘤病、牛皮癖、 濕疹、蓴麻疹、I型糖尿病、哮喘、結膜炎、眼發炎、耳 炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、竇炎、皮炎'發炎性 腸道疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、白塞氏症候群、 肺纖維化、子宮内膜異位、痛風、癌症、惡病質、病毒感 染、細菌感染、器官移植病症、皮膚移植病症及移植物抗 宿主疾病，此方法包含投予該患者有效劑量之（^至少一種 根據式1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 酯，同時或相繼用（b)至少一種選自由下列藥物組成之群的 藥物：改變病情抗類風濕藥物；非類固醇消炎藥；COX-2 119086.doc -36- 200813016 選擇性抑制劑；COX-1抑制劑；免疫抑制劑；類固醇· PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、TNF-α轉化酶抑制劑、 細胞激素抑制劑、MMP抑制劑、皮質類固醇、糖皮質激 素、趨化性激動素抑制劑、CB2選擇性抑制劑、p38抑制 劑、生物反應調節劑；消炎劑及治療劑。 【實施方式】 用於本文之術語具有其一般含義且在其每次出現時，此 等術語之含義係無關。儘管且除非其中另有說明，否則以 下定義應用於整個說明書及申請專利範圍中◊化學名稱、 通用名稱及化學結構可互換使用以描述相同結構。除非另 有指示，否則不管是否使用術語本身或與其他術語之組合 而應用此等定義。由此，"烷基”之定義應用於”燒基，，以及 π羥基烷基”、” _烷基，，、，，烷氧基，，之，，烧基”部分等。 如以上及整個本說明書所使用，除非另有指示，否則應 瞭解以下術語具有以下含義： ”醯基’’意謂H_C(=0)-、烷基_c(=〇)-、烯基卜〇)…炔 基-c(=o)…環烷基_c(=〇)…環烯基_C-(=〇)_或環炔基· C(=0)- ’其中各種基團係如上所描述。至母體部分之鍵係 經由幾基碳原子。較佳醯基含有低碳烷基。適當醯基之非 限制丨生實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、2-甲基丙醢 基、丁醯基及環己醯基。 π烯基”意謂含有至少一個碳-碳雙鍵且其可為直鏈或支鏈 且在鍵中包含約2個至約15個碳原子之脂族烴基團。較佳 稀基在鏈中具有約2個至約12個碳原子；且更佳在鏈中具 119086.doc -37· 200813016 有約2個至約6個碳原子。支鏈意謂諸如甲基、乙基或丙基 之一或多個低碳烷基連接於線性烯基鏈。"低碳浠基"意謂 於鏈中之約2個至約6個碳原子，其可為直鏈或支鏈。烯基 可經一或多個可相同或不同之取代基取代，每一取代基係 獨立地選自由下列基團組成之群··烷基、烯基、炔基、烷 氧基、芳基、芳基氧基、環烷基、環烯基、氰基、雜芳 基、雜環基、胺基、胺基磺醯基、函、羧基、羧基烷基 (非限制性實例包括酯）、烷氧基羰基、羥基烷基、羰基（非 限制性實例包括嗣）' -C(=0)雜環基、甲醯基（非限制性實 例包括醛）、曱醯胺基（亦即醯胺基、-C(=0)NH2)、 -C(=0)N(烷基）2、-C(=0)NH(烷基）、-C(=〇)N(環烷基）2、 -C(=0)NH(環烷基）、-NHC(=0)烧基、脲（例如， NH(C=0)NH2、-NH(C=0)NH(烷基）、-ΝΗ(00)ΝΗ(烷 基）2、-NH(C = 0)NH(雜芳基）、-NH(C=0)NH(雜環基））、胍 基、-NHC(=NCN)NH2、-NHC(=NCN)N(烷基）2、胺甲醯基 (亦即，-C02NH2)、NHC(=0)0烷基、-C02N(烷基）2、 -NHC(=0))NH_S(0)2 烷基、-NHC(=0)N(烷基）2_S(0)2 烷 基、-NH-S(0)2烷基、_NH-S(0)2雜芳基、·Ν(烷基）_S(0)2 烷基、·ΝΗ-8(0)2 芳基、-N(烷基）-S(0)2 芳基、-NH-S(0)2NH2、-NH-S(0)2NH烷基、-NH-S(0)2N(烷基）2、烷基 硫基羧基、-S(0)2烷基、-s(0)2芳基、-08(0)2烷基、 -os(o)2芳基、磺醯基脲（非限制性實例包括NHC(=S)NH烷 基）。適當烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正 丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。 119086.doc -38· 200813016 π烷基”意謂可為直鏈或支鏈或其組合且在鏈中包含約i 個至約20個碳原子之脂族烴基團。較佳烷基在鏈中含有約 1個至約12個碳原子。更佳烷基在鏈中含有約1個至約6個 碳原子。支鏈意謂諸如甲基、乙基或丙基之一或多個低碳 烧基連接於線性燒基鏈。”低碳烧基’’意謂可為直鏈或支鍵 之在鏈中具有約1個至約6個碳原子之基團。烷基可經一或 多個可相同或不同之取代基取代，每一取代基係獨立地選 自由下列基團組成之群：烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳 基 '芳基氧基 '環燒基' 環烯基 '氰基 '雜芳基 '雜環 基、胺基、-NH(烷基）、-N(烷基h、-NH(環烷基）、_N(環 烧基）2、-NH (芳基）、-N(芳基）2、-NH(雜芳基）、·ν(雜芳 基）2、-ΝΗ(雜環基）、_Ν(雜環基）2、鹵、羥基、羧基、緩 基烷基（非限制性實例包括酯）、烷氧基羰基、羥基烷基、 羰基（非限制性實例包括酮）、-C(=0)雜環基、曱醯基、甲 醯胺基（亦即醯胺基、-C(=〇)NH2、-C(=〇)N(烷基）2、 -C(=0)NH(烷基）、-C(=〇)N(環烷基）2、-C(=〇)NH(環烷 基））、-NHC( = 0)烷基、曱脒基、醯肼基、羥肟酸酯基、 -NHC(=0)H、-NHC(=0)烷基、脲（例如，-NH(C=0)NH2、 -ΝΗ(00)ΝΗ(烧基）、-NH(C = 0)NH(烧基）2、-NH(C=0)NH (雜芳基）、-ΝΗ(00)ΝΗ(雜環基)）、胍基、_NHC(=NCN)NH2、 -NHC(=NCN)N(烷基）2、胺甲醯基（亦即，-C02NH2)、 -NHC(=0)0 烷基、-C02N(烷基）2、-NHC(=0)NH-S(0)2 烷 基、-NHC(=0)N(烷基）-S(0)2烷基、-NH-S(0)2烷基、-NH-S(0)2雜芳基、_N(烷基）-S(0)2烷基、-NH-S(0)2芳基、 119086.doc -39- 200813016 -N(烷基）-s(o)2 芳基、-nh-s(o)2nh2、-nh-s(o)2nh 烷 基、_nh-s(o)2n(烷基）2、硫基、烷基硫基、烷基硫基羧 基、-s(o)烷基、-s(o)2烷基、-s(o)2芳基、-os(o)2 烷 基、-0S(0)2芳基、磺醯基脲（非限制性實例包括-NHC(=S)NH 烷基）及OSi(烷基）3。適當烷基之非限制性實例包括甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、正戊基、庚 基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基及環丙基甲基。 ’’烷基雜芳基π意謂其中烷基係如先前所描述之烷基-雜芳 基且至母體部分之鍵係經由雜芳基w ’’烷基胺基”意謂-nh24-nh3+基團，其中在氮上之一或 多個氫原子經如上所定義之烧基置換。至母體之鍵係經由 氮。 ’’烷基芳基”意謂其中烷基及芳基係如本文所描述之烷基-芳基。較佳烷基芳基包含低碳烷基。適當烷基芳基之非限 制性實例包括鄰甲苯基、對甲苯基及二甲苯基。至母體部 分之鍵係經由芳基。 ”烷基硫基’’意謂其中烷基係如本文所描述之烷基-S-基 團。適當烷基硫基之非限制性實例包括甲基硫基、乙基硫 基、異丙基硫基及庚基硫基。至母體部分之鍵係經由硫。 π烷基硫基羧基”意謂烷基-s-c(=o)o-基團。較佳基團為 其中烷基為低碳烷基之彼等基團。至母體部分之鍵係經由 叛基。 ”烷基磺醯基”意謂烷基-s(o)2-基團。較佳基團為其中烷 基為低碳烷基之彼等基團。至母體部分之鍵係經由磺醯 119086.doc -40- 200813016 基。 ’’烧基亞石黃醢基意謂烧基- S(〇) -基團。較隹基團為其中 烧基為低碳嫁基之彼等基團。至母體部分之鍵係經由亞石黃 醯基。 快基”意f胃❺有至J 一個碳碳參鍵且其*為直鍵或支鍵 且在鏈中包含約2個至約1 5個碳原子之脂族嫁基團。較佳 炔基在鏈中具有約2個至約12個碳原子；且更佳在鏈中具 有約2個至4個^反原子。支鏈意謂諸如甲基、乙基或丙基之 -或多値低據烧基連接於線性块基鏈。’’低破块基’’意謂於 鏈中之約2個至約6個碳原子，其可為直鏈或支鏈。適當炔 基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2- 丁炔基、3-甲 基丁炔基、it戊炔基及癸炔基。快基可經〆或多個可相同 或不同之取代基取代，每一取代基係獨立地選自由下列基 團組成之群：烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、環烷基、 環烯基、氰基、雜芳基、雜環基、-NH(烷基）、-N(烷 基h、-NH(環烷基）、·Ν(環烷基）2、_nh(芳基）、·Ν(芳 基）2、-ΝΗ(雜芳基）、-Ν(雜芳基）2、·ΝΗ(雜環基）、-Ν(雜環 基）2、烷氧基羰基、羥基烷基、羰基（非限制性實例包括 酮）、_C(=0)雜環基、甲醯胺基（亦即，醯胺基、_c(=0)NH2)、 -C(=0)N(烷基）2、-C(=0)NH(烷基）、-C(=0)N(環烷基）2-C(=0)NH(環烷基）、烷基c(=〇)NH_、-NHC(=0)烷基、脲 (例如，-NH(C=0)NH2)、_NH(C=0)NH(烷基）、-NH(C=0)NH (烷基）2、-NH(C=0)NH(雜芳基）、_NH(C=0)NH(雜環 基）、-S(0)2烷基及-S(0)2芳基-。 119086.doc -41 - 200813016 ”烷氧基”意謂其中烷基係如先前所描述之烷基-ο-。適 當烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、庚氧基及曱基羥基。至母體部 分之鍵係經由醚氧。 π烷氧基羰基’’意謂烷基-o-c(=o)-基團。適當烷氧基羰 基之非限制性實例包括甲氧基羰基及乙氧基羰基。至母體 部分之鍵係經由羰基。 π胺基烷基”意謂其中烷基係如先前所定義之胺-烷基·。 較佳胺基烷基含有低碳烷基。適當胺基烷基之非限制性實 例包括胺基甲基及2-二甲基胺基-2-乙基。至母體部分之鍵 係經由烧基。 ’’甲脒基’’意謂-C(=NR)NHR基團。R基團定義為Η、烷 基、烧基芳基、雜芳基、經基、烧氧基、胺基、酯、 -NHS02 烷基、-NHS02 芳基、-NHC(=0)NH烷基及·ΝΗ烷 基。至母體部分之鍵係經由碳。 ’’芳烷基π或”芳基烷基”意謂其中芳基及烷基係如先前所 描述之芳基-烷基-。較佳芳烷基包含連接於芳基之低碳烷 基。適當芳烷基之非限制性實例包括苯甲基、2-苯乙基及 萘基甲基。至母體部分之鍵係經由烷基。 ”芳烯基”意謂其中芳基及烯基係如先前所描述之芳基-烯 基-。較佳芳烯基含有低碳烯基。適當芳烯基之非限制性 實例包括2-苯乙烯基及2_萘基乙烯基。至母體部分之鍵係 經由烯基。 π芳烷基硫基”意謂其中芳烷基係如先前所描述之芳烷基- 119086.doc -42- 200813016 s-基團。適當芳烷基硫基之非限制性實例為苯甲基硫基。 至母體部分之鍵係經由硫。 ”芳烷氧基’’意謂其中芳烷基係如上所描述之芳烷基-〇-基團。至母體部分之鍵係經由氧基。 ’’芳烷氧基羰基’’意謂芳烷基-〇-c(=o)-基團。適當芳烷 氧基羰基之非限制性實例包括苯甲基氧基羰基。至母體部 分之鍵係經由羰基。 ”芳醯基’’意謂其中芳基係如先前所描述之芳基-c(=o)-。 至母體部分之鍵係經由羰基。適當基團之非限制性實例包 括苯曱醯基及1-萘甲醯基及2-萘曱醯基。 ’’芳基有時縮寫為nArn)意謂包含約6個至約14個碳原 子，較佳約6個至約10個碳原子之芳族單環系統或多環系 統。芳基可視情況經一或多個可相同或不同且係如本文所 定義之’’環系統取代基’’取代。適當芳基之非限制性實例包 括苯基及萘基。 π芳基氧基”意謂其中芳基係如先前所描述之芳基基 團。適當芳基氧基之非限制性實例包括苯氧基及萘氧基。 至母體部分之鍵係經由醚氧。 π芳基磺醯基’’意謂芳基-S(0)2_基團。至母體部分之鍵係 經由磺醯基。 ”芳基亞磺醯基”意謂芳基-s(o)-基團。至母體部分之鍵 係經由亞績醯基。 ”芳基硫基π意謂其中芳基係如先前所描述之芳基-S-基 團。適當芳基硫基之非限制性實例包括苯基硫基及萘基硫 119086.doc -43- 200813016 基。至母體部分之鍵係經由硫。 ”羧基烷基’’意謂烷基烷基-C(=0)0_基團。至母體部分之 鍵係經由叛基。 胺基甲酸酯取代基及脲取代基係指具有分別鄰接醯胺之 氧及氮之基團；代表性胺基甲酸g旨取代基及脲取代基包括 以下各基團：
V H3c 一 ΎΝ^ HaCxVN^ "環烷基"意謂包含約3個至約1〇個碳原子，較佳約5個至 約10個碳原子之芳族單環系統或多環系統。環烧基可視情
况、-工$夕個可相$或不同且係如上所定義之"環系統取 代基”取代。適當單環環烧基之非限制性實例包括環丙 基、環戊基、S己基、環庚基及其類似基團。適當多環環 烷基之非限制性實例包括1十氫萘基、降福基、金剛烷基 及其類似基團。 "環稀基”意謂包含約3個至㈣個碳原子，較佳約5個至 約1〇個1 原子’含有至少-個碳_碳雙鍵之㈣族單環系 統或多壤糸統。較佳環嫌其 ,、 产嫌其有約個至約7個環原子。 -烯基可視.丨“兄經一或多個可相同或不同且如上所定義之 119086.doc -44- 200813016 "環系統取代基”取代。適當單環環烯基之非限制性實例包 括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及其類似基團。適當多 環環烯基之非限制性實例為降蓓烯基。術語"環烯基，,=外 意謂諸如環丁婦二酮、環戊烯酮、環戊埽二_及其土類城 團。 、 溴 鹵素”（或幻意謂氟、a、漠或礙。較佳為氟、氯及 ’’鹵烷基”意謂如上所定義之烷基，其中烷基上之一或多 個虱原子經以上所定義之_基取代。非限制性實例包括二 氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2_氣丙基及類似基團。 雜芳基π意謂包含約5個至約14個環原子，較佳約5個至 約10個環原子之芳族單環系統或多環系統，其中一或多個 環原子為除碳外，單獨或組合之元素，例如氮、氧或硫。 較佳雜芳基含有約5個至約6個環原子。，，雜芳基，，可視情況 經：或多個可相同或不同且如本文所定義之”環系統：代 基取代。在雜芳基根名之前的字首氮雜、氧雜或硫雜意 明至少一個氮原子、氧原子或硫原子各別地存在作為環原 子。雜芳基之氮原子或硫原子可視情況氧化成相應ν•氧化 物、S-氧化物或s，s•二氧化物。適當雜芳基之非限制性實 例包括σ比义基、吼嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁 唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咕基、吡 各基比全基、二唆基、1，2,4_°塞二峻基、嚏嗪基、喹喏 啉基、酞嗪基、咪唑并[仏小比啶基、咪唑并[2，υ卜塞唾 本并夫占基、°引口朵基、氮雜°引11朵基（azaindolyl)、笨并 119086.doc -45- 200813016 咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并。比啶基 (thienopyridyl)、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡2 基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚、 嗪基、苯并嗟唑基及其類似基團。 雑裱沛基”意謂包含約3個 ....... 干义Ί王於J ：)侧
至約1〇個環原子之非芳族單環系統或多環系統，其中在環 系統中，一或多個原子為除碳外，單獨或組合之元素，例 如氮、氧或硫原子，且雜環烯基含有至少一個碳-碳雙鍵 或碳·氮雙鍵：無鄰接之氧及7或硫料存在於環系統中； 較佳雜環稀基環含有約5個至約6個環原子。雜環烯基根名 之前的字首氮雜、氧雜或硫雜意謂至少一個氮、氧或硫斤 子各別地存在作為環原子。雜環婦基可視情況經-或多個 環系統取代基取代，其巾"環純取代基，，係如上所定義。 雜環稀基之氮或硫原子可視情況氧化成相應N-氧化物、S_ 物或S，k氧化物。適當雜環烯基之非限制性實例包 A、彳^ \定基二虱吡啶基、M-二氫吡啶 ’’ ’6_四虱吡啶基、i，4,5,6·四氫嘧啶基、2-吡咯啉 琳基、…琳基―琳基、 Γη = 一氫。惡二唾基、…基、-·:氫 2Η-哌喃基、二氫 ^ 乳 庚婦基、二氫嗟吩基…二咖基、7_°惡雙環[2·2.1] 烯基"亦可一風°塞读基及其類似基團。"雜環 疋了思明问時替代環系統上同一 用氫之單一部分(例如， 之 j可 酮·· 7 u 口丨刀之實例為吡咯啶 119086.doc -46- 200813016
雜環基”意謂包含約3個至約1()個環原子，較佳約5個至 、、勺1 〇個％原子之非芽族飽和單環系統或多環系統，其中在 環系統中之—或多個原子為除碳外，單獨或組合U素，
例如氮、氧或硫原子。無鄰接之氧及/或硫原子存在於環 系統:。較佳雜環基含有約5個至約6個環原子。雜環基根 名之引的字首氮雜、氧雜或硫雜意謂至少一個氮、氧或硫 原子各別地存在作為環原子。在雜環基環中之任何權可 存在諸如N(B〇c)、-N(CBz)、N(T〇s)之保護基團及其類似 基團；亦認為此等保護基團為本發明之—部分。雜環笑可 視情況經一或多個可相同或不同且係如本文所定義：，，产 =取代I $代。雜環基之氮或硫原子可視情 相應N-氧化物、s s1^ ^ 其产之# 1化物或s，s•二氧化物。適當單環雜環 ;:㈣制性實例包括派咬基、…基…秦基、嗎 :,嗎琳基（thi_pholinyl)、嘆嗤烧基、^二喔烧 :、四虱呋喃基、四氫噻吩基、内醯胺、内酯及其類：： 。”雜環基"亦可意謂同時替代環系統上同 子： 兩個可用氫之單一部分（例如， ’、子上之 略相： J如&基）。此部分之實例為吡 119086.doc -47- 200813016
Ο 〇 ’’雜芳烧基’’意謂其中雜芳基及烷基係如先前所描述之雜 芳基-烷基基團。較佳雜芳烷基含有低碳烷基。適當芳烷 基之非限制性實例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基）乙基及 喹啉-(3-基）甲基。至母體部分之鍵係經由烷基。 ’’雜芳烯基”意謂其中雜芳基及烯基係如先前所描述之雜 芳基-烯基基團。較佳雜芳烯基含有低碳烯基。適當雜芳 烯基之非限制性實例包括比啶基）乙烯基及2_(喹啉_ 3-基）乙烯基。至母體部分之鍵係經由烯基。 ’’羥基烷基’’意謂其中烷基係如先前所定義之HO-烷基_基 團。較佳羥基烷基含有低碳烷基。適當羥基烷基之非限制 性實例包括經基甲基及2-經基乙基。至母體部分之鍵係經 由烧基。 羥肟酸酯基"意謂烷基_C(=0)NH_0_基團。至母體部分 之鍵係經由氧基。 "環系統取代基"意謂連接於芳環系統或非芳環系統之取 代基，其例如，替代於環系統上之可用氫。環系統取代基 可相同或不同’各自獨立地選自由下列基團組成之群： η、烧基、縣、炔基、烧氧基、芳|、芳酿基、芳基氧 基、環烧基、環烯基、雜芳基、雜環基 雜芳基、⑽、娜、芳繼、_絲基= 119086.doc -48- 200813016 基）2、-NH(芳基）、·Ν(芳基）2、-NH(雜芳基）、_N(雜芳 基）2、-NH(雜環基）、-N(雜環基）2、_、羥基、羧基、羧 基烷基（非限制性實例包括酯）、氰基、烷氧基羰基、羥基 烷基、羰基（非限制性實例包括酮）、-C(=0)雜環基、甲醯 基（非限制性實例包括醛）、甲醯胺基（亦即醯胺基、 -C(=0)NH2)、_c(=〇)N(烷基）2、-C(=0)NH(烷基）、 -C(=0)N(環烷基）2、_C(=〇)NH(環烷基）、烷基 C(=0)NH-、-曱脒基、肼基、羥肟酸酯基、-NHC(=0)H、-NHC(=0) 烷基、脲〇]如，-NH(C-〇)NH2)、-NH(C = 0)NH(烷基）、. -NH(O0)NH(烷基）2、-NH(O0)NH(雜芳基）、-NH(C=0)NH (雜環基）、胍基、-NHC(=NCN)NH2、-NHC(=NCN)N(烷 基）2、胺甲醯基（亦即，-C02NH2)、-NHC(=0)0烷基、 -C02N(烷基）2、-NHC(=0)NH-S(0)2烷基、-NHC(=0)N(烷 基）2-S(0)2烷基、_NH-S(0)2烷基、-NH-S(0)2雜芳基、 -N(烷基）-S(0)2 烷基、_NH-S(0)2芳基、-N(烷基）-S(0)2 芳 基、-nh-s(o)2nh2、-nh-s(o)2nh烷基、-nh_s(o)2n(烷 基）2、硫基、烷基硫基羧基、-s(o)2烷基、-s(o)2芳基、 -os(o)2烷基、-os(o)2芳基、磺醯基脲（非限制性實例包 括-NHC(=S)NH烷基）及OSi(烷基）3。 π螺烧基’’意谓其中烧基之兩個碳原子連接於母體分子團 之一個碳原子上藉此形成三個至十一個原子之碳環或雜環 的伸烷基。代表性結構包括諸如以下基團之實例： 119086.doc -49- 200813016 代
本發明之螺烧基可視情況經一或多個環系統取代基 ，其中"環系統取代基”係如本文所定義。 土 取 ”環系統取代S ”亦意謂其中可能含有藉由同日夺取代在芳 基環、雜芳基環、雜環基環上之兩個環氫原子，連接於該 等芳基環、雜芳基環或雜環基環之i個或2個雜原子的箱 至7個％原子之％狀。非限制性實例包括：
術語"視情況經取代"意謂在可用之一或多個位置中，視 情況經列出之基團、基或部分取代。 關於在化合物中部分(非限制性實例包括取代基、基團 或環）之數里，除非另有定義，否則片語"一或多個"及"至 卜個"意謂可有如化學上所許可之同樣數量之部分且此 等部分之最大數量最佳在熟習該項技術者之知識内。較佳 地，有一個至三個取代基，或更佳一個至兩個取代基，至 少一個在對位上。 如用於本文中之術語”組合物”意欲包括包含所列出之以 列出量之成份的產物以及直接或間接由所列出之以列出量 之成份的組合產生的任何產物。 119086.doc -50- 200813016 作為鍵之直線—通常指示可能異構體之 者，非限制性實例包括含有（R)-及（s)_之立: (stereochemistry)。例如·· ·化學
OH 意謂含有兩者
及
OH 虛線（.....）表示視情況之鍵。 諸如以下之拉進環系統中之線··
λ、〇Η :不:斤1旨示之線(鍵)可連接於非限制性實例包括碳環原 、氮％原子及硫環原子之任何可取代環原子。 ’、 除非另有說明’否則如在該項技術中已知，自特定原子 抽出之鍵（其中無部分描㈣該鍵之終端）指示甲基經由彼 鍵結合於該原子。例如：
表示
亦應注意，認為在本文之正文、流程、實例、結構式及 任何表中具有不飽和價數之任何雜原子具有滿足該價數之 氫原子。 本文亦涵蓋本發明之化合物之前藥及溶劑合物。如用於 本文中之術δ吾如藥"表示為藥物前驅物之化合物，其在投 119086.doc 51 - 200813016 予受檢者後，經歷藉由新陳代謝或化學過程之化學轉化以 產生式1化合物或其鹽及/或溶劑合物。在兩者係以引用的 方式併入本文中之以下文獻中提供前藥之討論：τ. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987)， A.C.S. Symposium Series 之第 14 卷，及
Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche 編 ， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press o 在本申請案中涵蓋倒如·可經歷向式1化合輪之可逆轉 化之葡萄糖苷酸及硫酸鹽之’’新陳代謝共軛物π。 ’’有效劑量’’或π治療有效劑量”意欲描述有效拮抗CXCR3 且由此產生適當患者所要治療效應之本發明之化合物或組 合物的量。 ’’發炎疾病”具有局部或全身性、急性或慢性發炎之特 徵。’’免疫疾病”特徵為免疫系統之過反應或次反應。發炎 疾病或免疫疾病之實例包括神經退化性疾病（例如，阿茲 海默氏（Alzheimer’s disease))、多發性硬化症、全身性紅 斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、牛皮癣性 關節炎、青少年類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、脈管 炎、慢性心臟衰竭、腦血管局部缺血、腦炎、腦膜炎、肝 炎、腎炎、膿毒病、肉狀瘤病、牛皮癬、濕疹、蓴麻疹、 I型糖尿病、哮喘、結膜炎、眼發炎、耳炎、過敏性鼻 炎、慢性阻塞性肺病、竇炎、皮炎、發炎性腸道疾病、潰 瘍性結腸炎、克羅恩氏疾病、白塞氏症候群、肺纖維化、 119086.doc -52- 200813016 子宮内膜異位、痛風、癌症、惡病質、病毒感染、細菌感 染、器官移植病症、皮膚移植病症及移植物抗宿主疾病。 哺乳動物”意謂人及其他哺乳動物動物。 π患者”包括人及動物兩者。 ;谷知]&物思謂本發明之化合物與一或多種溶劑分子之 物理性結合。此物理性結合涉及包括氫鍵結之不同程度之 離子鍵結及共價鍵結。在某些例子中，例如當一或多種溶 Q J刀子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物應能夠分離。 ”溶劑合物”包括溶液相及可分離溶劑合物兩者。適當溶劑 合物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物及其類似 物水合物’’為其中溶劑分子為Ηα之溶劑合物。通常， 溶劑化形式等效於非溶劑化形式且意欲包括於本發明之範 脅内。 一式1化合物形成亦在本發明之範疇内之鹽。除非另有指 不’否則認為本文提及之式合物包括提及之其鹽。如 、用於本文中之術語"鹽，，表示與無機酸及/或有機酸形成之酸 式鹽，以及與無機鹼及/或有機鹼形成之鹼式鹽。另外， 當式1化合物含有諸如（㈣限於）η比咬或味唾之驗性部分及 諸如（但不限於）羧酸之酸性部分兩者，兩性離子内鹽 可形成且包括於如用於本文中之術語"鹽，，内。儘管其他鹽 亦適用’但醫藥學上可接受之(非限制性實例包括無毒、 生理予上可接受之）鹽較佳。式i化合物之鹽可例如，藉由 使式Η匕合物與適量酸或驗(諸如當量)在諸如其中鹽沉澱之 介質或水介質中反應而形成，繼而進行冷束乾燥。例如， 119086.doc • 53 · 200813016 由以下文獻討論通常認為適於由鹼性（或酸性）醫藥化合物 形成醫藥學上適用鹽之酸（及鹼）：S· Berge等人，J⑽r似/ of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217;
Anderson 等人，The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration，Washington, D.C. on their website);及 P· Heinrich Stahl，Camille G· Wermuth (Eds.)，
Handbook of Pharmaceutic a l Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int’l. Union of Pure and Applied Chemistry，第330-33 1頁。此等揭示内容係以引用的方式 併入本文中。 例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗 壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫 鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸 鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷 磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫 酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氳碘酸鹽、 2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸 鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸 鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸 鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水揚酸鹽、 琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽（諸如本文中提及之彼等磺酸 鹽）、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽（亦稱為 119086.doc -54- 200813016 tosylate)、十一烷酸鹽及其類似酸加成鹽。 例示性鹼式鹽包括銨鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽之鹼金 屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽、鋁鹽、辞鹽之鹼土金屬鹽，與有 機鹼（例如，有機胺）之鹽，諸如本乍生（benzathines)、二 乙胺、一環己基胺、海卓胺（hydrabamines)(與N，N•雙（脫氫 松香基）乙一胺形成）、N-甲基葡糖胺、N-甲基葡糖 醯胺、第三丁胺、哌嗪、苯基環己基胺、膽鹼、緩血酸 胺，及與諸如精胺酸、離胺酸之胺基酸之鹽及其類似鹽。 含有鹼性氮之基團可用諸如以下各物之試劑西級化：低碳 烷基lS化物（非限制性實例包括甲基、乙基、丙基及丁基 之氣化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（非限制性實 例包括二甲基硫酸鹽、二乙基硫酸鹽、二丁基硫酸鹽及二 戊基硫酸鹽）、長鏈鹵化物（非限制性實例包括癸基、月桂 基、十四烷基及硬脂醯基之氣化物、溴化物及碘化物）、 芳烷基函化物（非限制性實例包括苯甲基及苯乙基溴化物） 及其他試劑。 所有此等酸式鹽及鹼式鹽意欲為在本發明之範疇内之醫 藥予上可接受之鹽且認為所有酸式鹽及鹼式鹽係等效於用 於本發明目的之相應化合物的游離形式。 —本發明化合物之醫藥學上可接受之酯包括以下基團：（ι) 藉由L基之酯化獲得之羧酸酯，其中酯基之羧酸部分之非 ^基部分係選自直鏈或支鏈烷基（例如，乙醯基、正丙 美、隻一 土 二丁基或正丁基）、烷氧基烷基（例如，曱氧基曱 基）、芳烷基（例如，苯曱基）、芳基氧基烷基（例如，笨氧 119086.doc -55- 200813016 基甲基）、芳基（例如，視情況經，例如函素、Ci 4烷基或 Cw烷氧基或胺基取代之苯基）；（2)磺酸酯’諸如烷基磺醯 基酯或芳烷基磺醯基酯（例如，甲烷磺醯基酯）；胺基酸 酯（例如，L-異纈草胺醯基酯或L_異白胺醯基酯）；（4)膦酸 酯及（5)單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。該等磷酸酯可 由，例如醇或其反應性衍生物或由2,3_:((：6·2〇醯基 甘油進一步S旨化。 式1化合物及其鹽、溶劑合物、酯及前藥可以其互變異 構形弍（射如，以酸胺或亞胺醚形式）存在。本文涵蓋所有 此等互變異構形式作為本發明之一部分。 在本發明之範疇内涵蓋本發明化合物（包括化合物之 鹽、溶劑合物、酯及前藥以及前藥之鹽、溶劑合物及醋之 彼專化合物）之所有立體異構體（例如，幾何異構體、光學 異構體及其類似物），諸如可由於在各種取代基上之不對 稱碳而存在之彼等立體異構體，其包括鏡像異構形式（其 甚至在缺少不對稱碳時存在）、旋轉異構體形式、滞轉異 構體及非對映形式。本發明化合物之個別立體異構體可， 例如大體上無其他異構體或可經混合，例如，作為外消旋 體或與所有其他或經選擇其他立體異構體混合。本發明之 對革性中心可具有如由IUPAC 1974 Recommendations所定 義之S構型或R構型。術語”鹽”、”溶劑合物”、”前藥"及其 類似術語之使用意欲同樣應用於本發明化合物之對映異構 體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、外消旋體或 前藥之鹽、溶劑合物、酯及前藥。 119086.doc -56- 200813016 亦鹿、、主土 …〆思’除非本文指示一鍵，否則認為貫穿說明書及 附加於JL之由士主 ^ “ 甲❺專利範圍之具有不飽和價數的任何式、化 在^卩分或化學說明具有滿足該等價數之氫原子。 式1 ^個實施例中’本發明揭示具有CXCR3拮抗劑活性之 =口物或其醫藥學上可接受之衍生物，其中各種定義 係以上所給出。 在本發明>
傅 · 口坐、 中，G表示里另一實靶例中，Ζ為Ν或NO。在另一實施例 &不選自由下列各物組成之群的未經取代或經取代 冬•土咣咯、二氫吡咯 '咪唑、二氩噁唑、噁 唾、嗟唾、°惡二哇、二氯㈣❹、二氯喧二
實施例中，G係選自由下列各物組成之群
119086.doc -57-
ZUUblJUW
其中二為單鍵或雙鍵，RjR9為視 及V 當價數允許時，允_此^ Μ 取代基（亦即， 允-斗此專取代基’例如具有雙鍵及單鍵之 壤鼠應不允許具有R8取代基），且當價數允許時，兩個獨 立R取代基可在同一環碳上經取代（例如，不具有雙鍵之 玉衣石反允許具有兩個R9取代基）。 環
在另一實施例中，G
係由以下環表示
在另一實施例中，G環 係由以下環表示 在另一實施例中，G環 R8-
119086.doc -58- 200813016 係由以下環表示 G環 在另一實施例中
係由以下環表示
在另一實施例中，R3係選自由Η、烷基、鹵烷基、羥基 烧基、_素、-N(R3G)2、_〇R3。及-CF3組成之群。 在另一實施例中，R3係選自由Η、-CH3、-CH2CH3、環 丙基、_F、-C卜-〇CH3、_OCF3及_CF3組成之群。 在另一實施例中，R5係選自由Η、烷基、鹵素或Cf3組成 之群。 在另一實施例中，R5係選自由Η、烷基、鹵素、氰基、 經基、經基烧基及CF3組成之群。 在另一實施例中，R6係選自由Η、烷基、環烷基、鹵 素、羥基烷基、_CN、-N(R、2、_〇R3〇…N=CH_烷基及_ nr3Gc(=o)烷基組成之群。 在另一實施例中，R係選自由H、-NH2、_CHs、環丙 基、-CN及F組成之群。 在另-實施例中，R8係選自由下列基團組成之群·· H、 119086.doc •59- 200813016 烷基、烯基、芳基烷基、環烷基、-(CH2)qOH、_(CH2)qOR31、 -(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R30)2 ' -(CH2)qC(=0) NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNR30SO2R31 或-(CH2)qS02 NHR31。 在另一實施例中，R9部分可相同或不同，各自獨立地選 自由下列基團組成之群：Η、烷基、環烷基、-C(=0)N (H)R30 、 -C(=0)烧基、-(CH2)qOH 、 .(CH2)qOR31 、 -(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-N(H)R30、 N(R3G)2、-N(H)S(0)2R31 ' -N(H)C(，0)NH(R3°) ' -OR30 ' -so2(r31)、-so2n(h)r30及-SO2NR30R30。 在另一實施例中，R9部分可相同或不同，各自獨立地選 自由下列基團組成之群：Η、環丙基、-CF3、-CH3、 -CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、 -C(=0)0CH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-ch2ch2nhso2ch3、 -ch2ch2so2ch3、-c(=o)nh2、-c(=o)n(h)ch2ch2oh、 -CH2N(H)C(=0)CF3、-C(=0)N(H)-環丙基、-C(=0)N(H)CH2CF3、 -NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、·Ν(Η)(：Η((：Η3)2、 - N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)0CH3、-N(H)CH2CH2OH > -N(H)CH2CH2NH2、-n(h)ch2ch2nhso2ch3、-n(h)ch2ch2so2ch3、 -N(H)C(=0)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)NH2、-OCH3、=s 及 =0 〇 在另一實施例中，R9部分可相同或不同，各自獨立地選 自由下列基團組成之群：Η、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH、 -CH2CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、 -60- 119086.doc 200813016 -n(h)ch2ch2ch3、-n(h)ch2c(=o)och3及-n(h)ch2ch2oh。 在另一實施例中，Rio係選自由H、烷基、芳烷基、羥基 及•基烧基組成之群，或其中兩個Rio連同其兩者連接之 碳原子形成>c=o。 在另一實施例中，R10係選自由_CHs、_CH2CH3及 -CHzCH^CH3組成之群，或其中兩個Rio連同其兩者連接之 碳原子形成>C=0，且瓜為〇-2。 在另一實施例中，Rii係選自由Η、烷基及羥基烷基組成 之群’其中兩個R"連同其兩者連接之碳原子形成>〇 = 〇。 在另一實施例中，Rii為Η或-CH3。 在另一實施例中，R12係選自由Η、CN、-C(=O)N(R30)2 及烷基組成之群。 在另一實施例中，R12係選自由Η、-CH3、CN及-CH2CH3 組成之群。 在另一實施例中，環D之環原子獨立地為C或N且經0-4 個R2G部分取代。 在另一實施例中，環1)為5員至6員芳基環、雜芳基環、 雜環烯基環或雜環基環且經0-4個R2G部分取代。 在另一實施例中，部分可相同或不同，各自獨立地 選自由下列基團組成之群：H、烷基、烷基芳基、炔基、 烷氧基、烷基胺基、烷基雜芳基、烷基亞磺醯基、烷氧基 羰基、胺基烷基、甲脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳 基氧基、氰基、環烷基、環烯基、_素、齒烷基、雜烷 基雜芳基、雜環基、羥基烷基、三氟甲基、三氟甲氧 119086.doc -61 - 200813016 基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、 -(CH2)qS02R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qS02NHR31、 -炔基C(R31)2OR31、-C(=0)R30、-C(=0)N(R3〇)2、-C(=0)OR30、 n(r3Q)2、-n(r3G)c(=o)r31、-nhc(=o)n(r3Q)2、-n(r30)c (=o)or31、-n(r3G)c(=ncn)n(r3(>)2、-n(r3G)c(=o)n (r30)2、-n(r3G)so2(r31)、-n(r3G)so2n(r3G)2、-OR30、 -OC(=0)N(R3G)2、-SR3。、-so2n(r3())2、-so2(r31)、 -OS02(R31)及-〇Si(R30)3。 在另一實施例中，pv2G部分可相同或不同·各自獨立地 選自由下列基團組成之群：Η、烷基、胺基、鹵素、CN、 CH3 ' CF3、〇CF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC (=0)NHR31 、 -(CH2)qS02R31 、 -(CH2)qNR30SO2R31 、 -（CH2)qS02NHR31 、-炔基 C(R31)2OR31 、-C(=0)R30 、 -C(=0)〇R30、_N(R30)2、_N(R30)C(=O)R31、_NHC(=O)N(R30)2、 -N(R3Q)C(=〇)〇R31、-N(R3°)C(=NCN)N(R3Q)2、-n(r30)c (=0)N(R3())2、-or3。、_〇c(=〇)N(R3G)2及-〇S02(R31)。 在另一實施例中，兩個R2G部分鍵聯在一起以形成五或 六員芳基環、環烷基環、雜環烯基環、雜環基環或雜芳基 環，其中該等五或六員芳基環、環烷基環、雜環烯基環、 雜環基環及雜芳基環與環D稠合且該稠環視情況經0至4個 R21部分取代。 在另一實施例中，R20部分可相同或不同，各自獨立地 選自由下列基團組成之群：Η、-CN、-CH3、-CF3、 -ch2oh、_co2h、-co2ch3、-nh2、-NHCH3、_0CF3、 119086.doc -62- 200813016 -OH、F、Cl、Br、_c(=N〇H)NH2、-〇CH2CH2S(〇)2cH3、 -C(=0)NH2、
在另一實施例中，γ係選自由下列基團組成之群·· -(CHRl3)r·、（CR13R13)r-、-c(=0)-及-chr13c(=o)-。 f) 在另一實施例中，y係選自由下列基團組成之群：_CH2_ 、-ch(ch3)…-CH(CH2OH)_、-C(=0).及.ch(c〇2 烷基）。 在另一實施例中，m為0-2。 在另一實施例中，η為0-2。 在另一實施例中，q為1或2。 在另一實施例中，r為1或2。 在另一實施例中，m為0-2 ; n為〇-2 ; 4為1或2 ;且1<為1 或2 〇 , 在另一實施例中· \ Ζ為Ν，環G係選自由下列各物組成之群：
119086.doc •63- 200813016
( 其中為一單鍵或一雙鍵； R及R為視情況之取代基，且當價數允許時，兩個獨立 R9取代基可在同一環碳上經取代； R3係選自由Η、烷基、鹵烷基、羥基烷基、鹵素、 -N(R3G)2、_〇r3G 及 _CFs 組成之群； R5係選自由Η、烷基、鹵素、氰基、羥基、羥基烷基及 CF3組成之群； R6係選自由Η、烷基、鹵素、羥基烷基、_CN、 -N(R3G)2、-〇R3G、-N=CH-烷基及 _NR3GC(=0)烷基組成之 群； R8係選自由下列基團組成之群：Η、烷基、烯基、芳基 烷基、環烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、 -(CH2)qNHR31 、-(CH2)qN(R30)2 、-(CH2)qC(=0)NHR30 、 -(CH2)qS02R31、-(CH2)qNR3〇S02R31 及-(CH2)qS02NHR30 ; R9部分可相同或不同’各自獨立地選自由下列基團組成 之群：Η、烷基、環烷基、-C(=0)N(H)R3G、-C(=0)烷基、 -(CH2)qOH ^ -(CH2)qOR31 、 -(CH2)qNH2 、 -(CH2)qNHR31 、 119086.doc -64 - 200813016 -n(h)r3G、-n(h)s(o)2r31、-n(h)c(=o)nh(r3())、-OR30、 so2(r31)及-so2n(h)r30 ; R1Q係選自由H、烷基、芳烷基、羥基烷基及羰基組成之 群； R11係選自由Η、烷基、羥基烷基及羰基組成之群； R12係選自由Η、CN、_C(=0)N(R3G)2及烷基組成之群； 環D為5員至6員芳基環、雜芳基環、雜環烯基環或雜環 基環且經0-4個R2G部分取代。 R2()部分可相同或不同，答自獨立地選自由下列基團組 成之群：H、烷基、胺基、鹵素、CN、CH3、CF3、 OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、 -(CH2)qS02R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qS02NHR31、 炔基 C(R31)2OR31、-C(=0)R3〇、-C(=0)OR30、-N(R3())2、 N(R3°)C(=0)R31、-NHC(=0)N(R3Q)2、-N(R3°)C(=0)0R31、 -N(R30)C(=NCN)N(R30)2 > -N(R30)C(=O)N(R30)2 - -OR30 -
OC(=0)N(R30) s-N V.
N^N
I N ch3及-0S02(R31); Y係選自由下列基團組成之群：-CH2-、-CH(CH3)-、 -CH(CH2OH)-、-C(=0)-及-CH(C〇2 烧基）-; m為 0-2 ; n 為 0 - 2， q為1或2 ;且 119086.doc -65- 200813016 r為1或2。 在另一實施例中，Z為N，環G係選自由下列各物組成之 群：
為一單鍵或一雙鍵； R8及R9為視情況之取代基，價數允許時，兩個獨立 R9取代基可在同一環碳上經取代； R係選自由Η、烷基、_烷基、羥基烷基、_素、 N(R )2、-OR3。及·Cj73組成之群； R係選自由Η、烷基、函素、氰基、羥基、羥基烷基及 CF3組成之群； -CN、 R係選自由11、烷基、_素、羥基烷基、 119086.doc -66 - 200813016 -N(R3。）2、-〇R3〇、_N=CH-烷基及 _NR3〇C(=〇)烷基組成之 群； R8係選自由下列基團組成之群：H、烷基、烯基、芳基 烷基、環烷基、_(CH2)qOH、.（CHAOR31、_(CH2)qNH2、 -(CH2)qNHR31、_(CH2)qN(R3())2、_(CH2)qC(=0)NHR30、 -(CH2)qS02R31、-(CH2)qNR3GS02R31 及-(CH2)qS02NHR30 ; R9部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組成 之群：H、烷基、環烷基、_C(=〇)N(H)R3()、_c(=〇)烷基、 ~(CH2)qOH > (CH2)qOR31 > -(CH2)qNH2 * -(CiI2)qNiiR31 , -N(H)R3G、-N(H)S(0)2R31、-N(H)C(=0)NH(R3°)、-OR30、 -S02(R31)及-S02N(H)R30 ; R1G係選自由H、烷基、芳烷基、羥基烷基及羰基組成之 群； R11係選自由Η、烷基、羥基烷基及羰基組成之群； R12係選自由H、CN、-C(=O)N(R30)2及烷基組成之群； 環D為5員至6員芳基環、雜芳基環、雜環烯基環或雜環 基環且經0-4個R2G部分取代。 r2G部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組 成之群·Η、烧基、胺基、函素、CN、CH3、、 OCF3 > -(CH2)qOR31 > -(CH2)qNHR31 > -(CH2)qC(=〇)NHR31 > _(CH2)qS〇2R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qS〇2NHR3i、 -炔基 C(R31)2〇R31、-C(=0)R3°、-C(=〇)〇R3〇、-N(R3〇)2、 -N(R30)C(=〇)R31 > -NHC(=O)N(R30)2 ^ -N(R30)C(=〇)〇R3i -n(r3g)c(=ncn)n(r3°)2、-n(r3G)c(=o)n(r3G)2、_〇R3〇、 119086.doc -67- 200813016 -OC(=O)N(R30)2、 Η
ch3及-0S02(R31); Y係選自由下列基團組成之群：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-c(=o)-及-ch(co2 烷基）-; m為 0-2 ; n為 0-2 ; q為1或2 ; r為1或2 ; 其中G環
係由以下環表示 且其中該G環 係由以下環表示 在本發明之另一實施例中，式1係由結構式2、結構式 119086.doc -68 - 200813016 3、結構式4、結構式5、結構式6或結構式7或其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物或酯表示：
R8部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組成 之群：H、烷基、烯基、烷基芳基、芳基烷基、環烷基、 芳基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、-(CH2)qOH、 119086.doc •69- 200813016 _(CH2)q〇R31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=〇) NHR31、-(CH2)qS02R31、 NHR31 ; R9部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組成 之群：H、烷基、芳基烷基、烷基芳基、環烷基、雜芳 基、雜環烯基、雜環基、-C(=0)N(H)R3G、-C(=0)烷基、 -N(H)R3Q、-n(h)s(o)2r31、-N(H)C(=0)NH(R3Q)、-OR30、 -so2(r31)、=〇、=s及-so2n(h)r30 ; L為CH或N ; 式4中之二……為一單鍵或一雙鍵；且 m、p、R10、R11、r2〇及γ係如在式i中所定義。 在另一實施例中，在以上所展示之式2-7中，R3係選自 由H、烷基、鹵烷基、羥基烷基、鹵素、_N(R3〇)2、_〇R30 及-CF3組成之群。 在另一實施例中，在以上所展示之式2-7中，R6係選自 由Η、烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30及-NRipO)烷基組成 之群。 在另一實施例中，在以上展示之式2-7中，R9部分可相 同或不同，各自獨立地選自由下列基團組成之群：Η、環 丙基、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、 -C(CH3)2OH、_CH2CH2OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-CH2NH2、 -CH2CH2NH2、-CH2CH2NHS02CH3、-CH2CH2S02CH3、 -c(=o)nh2、-C(=0)N(H)CH2CH20H、-CH2N(H)C(=0)CF3、 -C(=〇)N(H)-環丙基、-C(=0)N(H)CH2CF3、-NH2、 119086.doc -70- 200813016 -NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、 -N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)0CH3、-N(H)CH2CH2OH、 _N(H)CH2CH2NH2、-n(h)ch2ch2nhso2ch3、-n(h)ch2ch2so2ch3、 -N(H)C(=0)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)NH2及-OCH3。 在另一實施例中，在以上展示之式2-7中，R1G係選自由 Η、烷基、芳烷基及羥基烷基組成之群，或其中兩個R1G連 同其兩者連接之碳原子為>c=o。 在另一實施例中，在以上展示之式2-7中，R2G部分可相 同或不同，各自獨立地選自由下列基圑組成之群：Η、烷 基、胺基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、 -(CH2)qNHR31 、 -(CH2)qC(=0)NHR31 、 -(CH2)qS02R31 、 -(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基 C(R31)2OR31、 -C(=0)R30、-C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、 -NHC(=O)N(R30)2 > -N(R30)C(=O)OR31 > -N(R30)C(=NCN)N (R30)2 > -N(R30)C(=O)N(R30)2 > -OR30 > -OC(=O)N(R30)2 ^ -oso2(r31)、
在另一實施例中，在以上展示之式2-7中，R2G部分可相 同或不同，各自獨立地選自由下列基團組成之群：H、 -CN、_CH3、_cf3、_ch2oh、_co2h、_co2ch3、_NH2、 -NHCH3、-OCF3、-oh、F、Cl、Br、-C(=NOH)NH2、 -och2ch2s(o)2ch3、-C(=0)NH2、 119086.doc -71 - 200813016
在另一實施例中，在以上展示之式2_7中，L為CH。 在另一實施例中，在以上展示之式2_7中，L為N。 在另一實施例中，在以上展示之式2_7中，γ係選自由 •CH2-、-c(=0)-、_CH(CH2〇H)-及 _CH(C02 烷基）-組成之 群。 在另一實施例中，在以上所展示之式2-7中，R3係選自 由H、烷基、鹵烷基、羥基烷基、鹵素、-n(r3〇)2、-〇r30 及-CF3組成之群； R6係選自由Η、烷基、_素、-N(R3〇)2、-〇R3〇及 -NRkpO)烷基組成之群； R9部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組成 之群：Η、烷基、環烷基、_C(=〇)N(H)R3G、-C(=0)烷 基、-N(H)R30、-N(H)S(0)2R31、-N(H)C(=0)NH(R3。）、 OR3G、-so2(r31)及-S02N(H)R30 ; R1G係選自由H、烷基、芳烷基及羥基烷基組成之群，或 其中兩個R1G連同其兩者連接之碳原子為>〇〇 ; r2Q部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組 成之群：H、烧基、胺基、鹵素、CN、CH3、CF3、 OCFs > -(CH2)qOR31 > -(CH2)qNHR31 ^ -(CH2)qC(=〇)NHR31 > -(CH2)qS02R31、-(CH2)qNR3〇S02R31、-(CH2)qS02NHR31、 -炔基 C(R31)2〇R31、-C(=0)R3。、-C(=0)0R3。、-n(R30)2、 -N(R3G)C(=0)R31、-NHC(=0)N(R3G)2 ' _N(R3G)C(=〇)〇R31、 119086.doc -72- 200813016 -N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OR30、 _OC(=O)N(R30)4_OSO2(R31)、
Y係選自由-CH2-、-C(=0)-、-CH(CH2OH)-及-ch(co2烷 基）_組成之群， m為 0-2 ; q為1或2 ;且 r為1或2。 在本發明之另一實施例中，化合物係選自在下表中連同 其Ki等級展示之以下結構（或其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物或酯）。將Ki值（人，CXCR3)分等級，’’A”用於小於 約25奈莫耳（nM)之Ki值，ΠΒ”用於在約25 nM至約100 nM 範圍中之Ki值且nCn用於大於約100 nM之Ki值。例如，編 號為1之化合物具有0.2 nM之Ki。 表1
119086.doc -73- 200813016
2 H3c-\ n-n A 3 ν〜ν Η2Ν^〇ΑγΝ CH3 ^„〇jCrOCF3 A 4 (實例10) H3C3 ρ、Ν ΗΝΛΛγΝ 丫 ch3 0 A 5 H3C—\ Ν^Ν ΗΝΛ\ΝγεΗ3 ο A 6 (實例14) Ν、Ν κ\γΗ3 ο A 7 (實例13) Η2ΝΛΛγΝ 丫 CH3 tPvOC 0 A 119086.doc -74- 200813016 8 Η3^ΚΛ\νΗ3 \PrOC o A 9 N〜N Η2Ν^ο^γΝγΟΗ3 o A 10 H3C—\ N、N Οά ^ΙΡνα: ο Β 11 H3c—\ Ν-Ν ηνΛ\Χ^ tPvcr ο Β 12 Η2“:\5，Η3 ίΐρ^1 ο Β 13 Η2Κ\χ^ ο Β -75- 119086.doc 200813016
在另一實施例中，式1化合物係選自由下列各物組成之 群：
119086.doc -76- 200813016
119086.doc -77- 200813016 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一實施例中，本發明提供下式之化合物 Ο
h2n~^ 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在另Λ施例中，本發明提供選自由下列各物組成之群 的化合物：
Vcp^ac r\ h2n 乂 义 >xcc 及
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一態樣中，根據式丨之化合物可呈純形式。 在另一實施例中，本發明提供一種包含與至少一種醫藥 學上可接受之载劑組合之至少一種式丨化合物或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 予 在另-實施例中，本發明提供—種式k醫藥組合物， 其進一步包含用於治療化性激動素受體介導 :之至少一種額外藥劑、藥品、藥物、抗體及/或抑制 片丨Ί 〇 當對需要此投藥之患者施行組合療法時，在組合人 治療劑之醫藥組合物中之治療射呈諸如相繼、同時、: 119086.doc •78- 200813016 同、同步及其類似次序之任何次序投在此組合療法中 之各種活性及之量可為不同量（不同劑量）或相同量（相同劑 量）。由此，為非限制性說明之目的，式m化合物及額外 治療劑可以固定量（劑量）存在於單劑量單位（例如，膠囊、 錠劑及其類似劑量單位)中。含有固定量之兩種不同活性 化。物之此單劑1單位之商業實例為Φ(得自
Merck Schering-Pl〇ugh Pharmaceuticals, Kenilworth, New Jersey) 〇 在另-實施例中，本發明揭示用於製備包含作為活性成 份之本發明之式丨之經雜環取代的哌嗪化合物的醫藥組合 物。在本發明之醫藥組合物及方法中，活性成份通常將呈 與根據期望投藥形< it當經選擇之適當載劑材料之混合 物，亦即，經口錠劑、膠囊（填充固體、填充半固體或者 填充液體）、組構用粉劑、經口凝膠、酏劑、分散性顆 粒、糖漿、懸浮液及其類似物而投予且符合習知醫藥規 範例如，呈錠劑或膠囊形式，用於經口投藥之活性藥物 組份可與諸如以下各物之任何經口無毒之醫藥學上可接受 之h性載劑組合·乳糖、澱粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸 鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石粉、甘露醇、乙醇（液體形 式）及其類似物。此外，當需要時，適當黏合劑、潤滑 劑、崩解劑及著色劑亦可併入混合物中。粉劑及錠劑可包 a約5 /〇至約95%之本發明組合物。適當黏合劑包括澱粉、 明膠、天然糖、玉米甜味劑、諸如阿拉伯膠之天然及合成 樹膠海藻g文鈉、緩基甲基纖維素、聚乙二醇及蠛。可能 119086.doc -79- 200813016 提及用於此等劑型之潤滑劑為硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、 氯化鈉及其類似物。崩解劑包括澱粉、甲基纖維素^瓜爾 膠及其類似物。適當時，亦可包括甜味劑及調味劑及防腐 劑。以下更詳細討論以上註解之—些術語，即崩解劑、稀 釋劑、潤滑劑、黏合劑及其類似物。 另外，本發明之組合物可調配成持續釋放形式以提供組 份或活性成份之任何一或多者之經控制的釋放速率以優化 治療效應，亦即，消炎活性及其類似物。用於持續釋放之 適當劑型包括層线劑，其含有改變崩解速率之層或浸潰 有活性組份且在含有此浸潰或囊封之多孔聚合物基質之錠 劑形式或膠囊中成形的控制釋放之聚合物基質。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。舉例而言，可 提及用於非經腸注射之水或水_丙二醇溶液或添加用於經 /谷液懸浮液及乳液之甜味劑及調解劑（pacifier)。液體 形式製劑亦可包括用於鼻内投藥之溶液。 適於吸入之霧劑製劑可包括與諸如惰性壓縮氣體（例 如，氮）之醫藥學上可接受之載劑組合的呈粉劑形式之溶 液及固體。 為製備检劑’首先將諸如脂肪酸甘油酯（諸如可可脂）之 此合物之低熔融蠟熔化，且藉由攪拌或類似混合，將活性 成伤均勻分散於其中。隨後，將熔融均勻混合物傾入適宜 尺寸之模中，使得冷卻且藉此固化。 亦包括意欲在使用前不久轉化成用於經口或非經腸投藥 Γ體开/式製劑。此等液體形式包括溶液、懸浮液及乳 119086.doc 200813016 液。 本發明之化合物亦可經皮傳遞。如在用於此目的之技術 中習知，經皮組合物可採取乳膏、洗劑、霧劑及/或乳液 之形式且可包括於基質或儲集層類型之經皮貼片中。 較佳地，化合物經口投予。 較佳地’醫藥製劑係呈單位劑型。在此形式中，製劑再 分成含有適量活性組份（例如，達成所要目的之有效劑量） 之適當尺寸之單位劑量。 根據特足應用’彺製劑之單位劑量中之本發明活性組合 物之Ϊ可通常自約1·〇毫克至約毫克，較佳自約i 〇毫 克至約950毫克，更佳約1〇毫克至約5〇〇毫克，且通常自 約1耄克至約250毫克變化或調整。使用之實際劑量可視患 者之年齡、性別、體重及待治療病症之嚴重性而定。熟習 該項技術者熟知此等技術。 通吊，可每日1或2次投予含有活性成份之人經口劑型。 投藥之量及頻率將根據主治臨床醫師之判斷調整。通常推 薦之用於經Π投藥之每日給藥方式可以單次或分次劑量， 每曰約I.0毫克至約1，〇〇〇毫克變化。 一些適用術語係描述如下： ，朦囊_係指由甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或殿粉 製成用於固定或合右白人、 有匕3活性成份之組合物之特定容器或 外殼0硬殼膠囊通常由加姐^ ° 由相對面凝膠強度之骨及豬皮明膠之 摻和物製成。膠囊本身 开了 3有 > 篁染料、不透明劑 (〇paqUingagents)、增塑劑及防腐劑。 119086.doc -81- 200813016 :劑-係指含有具有適當稀釋劑之活 模製固體劑型。銓& 机切之經壓縮或 虼劑可藉由將由濕式造粒、乾^ 屋塑獲得之混合物或顆粒壓縮而製備。乾式…由 成：口凝膠’指分散或溶解於親水半固體基質中之活性 於fc Φ七粉劑係&含有活性成份及適當稀釋劑，可縣浮 於水中或汁中之粉末摻和物。 了…子
/ 稀釋劑·係指通常構成組合物或劑型之 質。適當稀釋劑包括 p刀之物 庶搪、甘露醇及山梨 :二=寻自小麥、玉米、稻及馬鈐薯；及纖維素， 維素。在組合物中之稀釋劑之量可自總組合物 。之、”、10重夏％至約90重量❶較佳約25重量％至約75重量 %’更佳約30重量％至約6〇重量％ ’甚至更佳約η重量％至 約60重量％變化。 崩解劑-係指添加至組合物中有助於其分裂開（崩解）且釋 放藥物之材料。適當崩解劑包括澱粉；"冷水可溶”之改質 澱粉，諸如羧基甲基澱粉納；天然及合成樹膠，諸如刺槐 丑、瓜爾膠、黃耆膠及凌脂；纖維素衍生 物，如甲基纖維素及緩基甲基纖維素納；微晶纖維素及 父聯微晶纖維素，諸如交聯羧甲纖維素鈉；海藻酸鹽，諸 如海澡酸及海藻酸鈉；黏土，諸如膨潤土丨及起泡混合 物。組合物中之崩解劑之量可自組合物之約2重量％至約 15重量％ ’更佳約4重量％至約1〇重量％變化。 黏合劑-係指將粉末結合或"膠合"在—起且藉由形成顆粒 119086.doc -82- 200813016 使得其内聚，由此充當調配物中 T又黏者劑。黏合劑增加 在稀釋劑或增積劑中已存在 $ a ★人 巧t強度。適當黏合劑包括 糖’諸如蔗糖；澱粉，得自表 伃目小麥、玉米、稻及馬鈴薯，·天 然樹膠，諸如阿拉伯膠、明膠及黃耆膠；海藻之衍生物， 諸如海藻酸、海藻酸鈉及海藻酸纖維素材料，諸如 甲基纖維素及録甲基纖維素納及録丙基甲基纖維素； 聚乙婦対咬酮；及無機物，諸如石夕酸鎂銘。組合物中之 黏合：之量可自組合物之約2重量％至約2〇重量％，更佳約 里二、”v i0重里％，甚至更佳約3重量〇/0至約6重量％變 化0 潤滑劑-係指添加至劑型中藉由減少摩擦或磨損使得錠 劑、顆粒等在經壓縮之後，自模或沖模釋放之物f。適當 =劑包括金屬硬脂酸鹽’諸如硬脂酸鎮、硬脂㈣或硬 月曰I: ’硬％豸’面炼點墩；及水溶性湖滑劑，諸如氯化 =、本甲酸納、乙酸納、油酸納、聚乙二醇及白胺 酉夂由於潤滑劑必須於顆粒表面上及在其與製鍵機部件之 間存在，因此通常在壓縮前之最後步驟添加潤滑劑。組合 物中之潤滑劑之量可自組合物之約Ο .〗重量至約5重量％， 更佳約0.5重量％至約2重量％，更佳約〇3重量％至約 量％變化。 ’ 助流劑-防止結塊且？文良顆粒流動特十生，使得流動 人之材料。適當助流劑包括二氧化矽及滑石粉。在組 一 之助",L劑之量可自總組合物之約〇 · 1重量Q/。至約5重 量％，較佳約0·5重量％至約2重量％變化。 119086.doc -83 - 200813016 = 丨二向組合物或劑型提供顏色之賦形劑。此等賦形 …品級染料及吸附於諸如黏土或氧化銘之適當吸 附劑上的食品級染料。著色 旦〇/石从C去曰η 里J自組合物之約0.1重 里％至約5重量％，較佳約〇丨 里里/0主約1重量％變化。 生物可用性-係指與標準或對 、二“、 平飞對妝相，活性藥品成份或 >口療部分吸收於體循環中之比率 ^ 手及矛度。已知用於製備錠 劑之習知方法。此等方法包括 姻々、、肖> 士、上上 ·硌如罝接壓縮及壓縮藉由壓 j或"、、式方法或其他特定程序產 J度王 < 顆粒之乾式方法。亦 熟知用於製備諸如曛壹、於南丨 一彳王剑及其類似物之其他投藥形# 之習知方法。 顯然對於熟習該項技術者而 - 』對本揭不案之材料及 方法兩者實行許多修改、轡仆 ^ 文化及k更。此等修改、變化及 變更意欲在本發明之精神及範疇内。 如别所述，本發明亦包括化合物之互變異構體、對映異 構體及其他立體昱播辦。士 /、冓體由此，如熟習該項技術者已知， 某些咪唑化合物可以互變 、 支兵構形式存在。在本發明之範疇 内涵蓋此等變化。本發明之掌此 知Λ之杲些化合物可以多結晶形式或 非晶形式存在。涵蓋本發明之所有實體形式。 本發明涵蓋含有不論用途為治療、診斷或作為研究試劑 之非天然原子同位素部分（亦即，"放射性標記化合物”）之 本發明化合物。 本發明之另—實施例揭示以上揭示之醫藥組合物用於治 療需要此治療之患者的⑽R3趨化性激動素受體介導疾病 之疾病的用途，其包含投予該患者治療有效劑量之至少一 119086.doc • 84 - 200813016 種根據式1之化合物或其醫藥學上可接受 4獲又之鹽、溶劑合物 或酉旨。 在另-實施例中’該方法係針對投予患者（a)有效劑量之 至少一種根據式1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、、容 劑合物或酯，同時或相繼用（b)與醫藥A 现 办 合用於治療CXCR3趨化性激動素受體介導疾病之至少一種 額外藥劑、藥品、藥物、抗體及/或抑制劑。 乂 在另-實施例中’至少一種以之化合物結合於cxcR3 受體。 本發明提供製備式i化合物之方法，以及用於治療疾病 例如，治療（例如，緩解性療法、治療性療法、預防性療 法Μ列如以下疾病之某些疾病及病症之方法：發炎疾病（例 如’牛皮癖、發炎性腸道疾病）、自體免疫疾病（例如，類 風濕性關節炎、多發性硬化症）、移植排斥(例如，同種異 體移植排斥、異種移植排斤）、眼發炎或乾眼病、傳染性 疾病及腫瘤。本發明提供一種治療需要此治療之患者之 CXCR3趨化性激動素受體介導之疾病的方法，其包:投予 該患者治療有效劑量之至少一種式1化合物或其醫藥^上 可接受之鹽、溶劑合物或酯。 、本發明提供治療疾病，例如治療（例如，緩解性療法、 二療:療法、預防性治療)諸如以下疾病之某些疾病及病 .發炎疾病（例如’牛皮癬、發炎性腸道疾病）、 ==疾病(例如，類風濕性闕節炎、多發性硬化症)、 (例如，同種異體移植排斥、異種移植排斥）、傳 119086.doc -85- 200813016 染性疾病以及癌症及腫瘤、固定性藥療、皮膚延遲型過敏 反應、眼發炎或乾眼病、I型糖尿病、病毒性腦膜炎及結 核樣型痳瘋，其包含投予：（a)治療有效劑量之至少一種根 據式1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 酯，同時或相繼用（b)至少一種選自由下列各藥物組成之群 的藥物：改變病情之抗類風濕藥物；非類固醇消炎藥； COX-2選擇性抑制劑；COX_l抑制劑；免疫抑制劑（諸如環 孢素及甲胺喋呤）；類固醇（包括皮質類固醇，諸如糖皮質 類固醇）：PDE IV抑制劑、抗TNF-(X化合物、TNF_a轉化酶 (TACE)抑制劑、MMP抑制劑、細胞激素抑制劑、糖皮質 激素、諸如CCR2及CCR5之其他趨化性激動素抑制劑、 CB2選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應調節劑；消炎 劑及治療劑。 本發明亦提供一種調節（抑制或促進）需要此療法之個體 之發炎反應的方法。該方法包含投予治療有效劑量之抑制 或促進需要其之個體之哺乳動物CXCR3功能之化合物（例 如’小有機分子）。亦揭示一種抑制或阻斷需要此治療之 患者之T細胞介導之趨化性的方法，其包含投予該患者治 療有放”彳里之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或酯。 亦揭示一種治療需要此治療之患者之發炎性腸道疾病 (此等克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎）的方法，其包含投予該 Μ者治療有效劑量之至少一種式1化合物或其醫藥學上可 接爻之鹽、溶劑合物或酯。 119086.doc -86 - 200813016 亦揭示一種治療需要此治療之患者之發炎性腸道疾病的 方法，其包含投予該患者治療有效劑量之：（a)至少一種式 1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，同時 或相繼用（b)至少一種選自由下列各物組成之群的化合物： 柳氮磺胺吡啶、5 ·胺基水揚酸、磺胺吡啶、抗TNF化合 物、抗IL-12化合物、皮質類固醇、糖皮質激素、針對τ細 胞受體之療法（諸如抗CD3之抗體）、免疫抑制劑、曱胺喋 呤、硫唑嘌呤及6-酼基嘌呤。 亦揭不一種治療需要此治療之患者之移植排斥的方法， 其包含投予該患者治療有效劑量之至少一式1化合物或其 醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酿。 亦揭示一種治療需要此治療之患者之移植排斥的方法， 其包δ彳又予該患者治療有效劑量之：（a)至少一種式1化合 物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，同時或相繼 用（b)至少一種選自由下列各物組成之群的化合物：環孢黴 素A FK 5 06、FTY720、β -干擾素、雷帕黴素、黴紛g曼 酉旨、去氯皮質醇、硫唑嘌呤、環磷醯胺及抗淋巴細胞球蛋 白。 ’亦揭示種’台療需要此治療之患者之多發性硬化症的方 法’其包含投予該患者治療有效劑量之：（a)治療有效劑量 之至少一種式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或S曰，同時或相繼用至少一種選自由下列各物組成之 群的化口物·卜干擾素、乙酸格拉默、皮質類固醇、糖皮 質激素、甲胺喋呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制 119086.doc -87- 200813016 劑、FTY720、抗IL-12抑制劑、及CB2選擇性抑制劑。 亦揭示一種治療需要此治療之患者之多發性硬化症的方 法，該方法包含投予該患者治療有效劑量之（a)治療有效劑 量之至少一種式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或酯，同時或相繼用（b)至少一種選自由下列各物組成 之群的化合物：甲胺喋呤、環孢素、來氟米特、柳氮磺胺 吡啶、皮質類固醇、β-米松、β-干擾素、乙酸袼拉默、強 的松、依那西普及因福利美。 亦揭Tit 一種治療需要此治療之患者之類風濕性關節炎的 方法，該方法包含投予該患者治療有效劑量之（^至少一種 式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋，同 時或相繼用（b)至少一種選自由所指示之用於治療類風濕性 關節炎之下列各物組成之群的化合物：非類固醇消炎劑、 COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、環孢黴素、 甲胺喋呤、類固醇、PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、 MMP抑制劑、皮質類固醇、糖皮質激素、趨化性激動素抑 制劑、CB2選擇性抑制劑、卡斯蛋白酶（ICE)抑制劑及其他 種類之化合物。 亦揭示一種治療需要此治療之患者之牛皮癣的方法，該 方法包含投予該患者治療有效劑量之a)至少一種式1化合 物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或g旨，同時或相繼 用（b)至少一種選自由下列各物組成之群的化合物：免疫抑 制劑、環孢素、甲胺喋呤、類固醇、皮質類固醇、抗TNF-α化合物、抗IL化合物、抗il-23化合物、維生素A及維生 119086.doc • 88 - 200813016 素D化合物及反丁烯二酸鹽。 亦揭示一種治療需要此治療之患者之眼發炎（包括，例 如葡萄膜炎、後段眼内發炎、修格蘭氏症候群）或乾眼病 之方法β亥方法包含投予該患者治療有效劑量之a)至少一 種根據式1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或酉曰，同時或相繼用（b)至少一種選自由下列各物組成之群 的化合物：免疫抑制劑、環孢素、甲胺喋呤、FK506、類 固醇、皮質類固醇及抗TNF-α化合物。 ^ 種療需要此治療之患者之發炎疾病或免疫疾 病之方法，該疾病選自由下列疾病組成之群：神經退化性 疾病、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關 節k、僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、青少年類風濕性 關即炎、動脈粥樣硬化、脈管炎、慢性心臟衰竭、腦血管 局部缺血、腦炎、腦膜炎、肝炎、腎炎、膿毒病、肉狀瘤 病、牛皮癖、濕疹、蓴麻疹、I型糖尿病、哮喘、結膜 炎、眼發炎、耳炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、竇 炎、皮炎、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏疾 病、白塞氏症候群、肺纖維化、子宮内膜異位、痛風、癌 症、惡病質、病毒感染、細菌感染、器官移植病症、皮膚 移植病症及移植物抗宿主疾$，& 包含投予該患者有 效劑量之至少一種根據式丨之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽、溶劑合物或酯。 本發明亦提供-種治療需要此治療之患者之發炎疾病或 免疫疾病之方法，該疾病選自由下列疾病組成之群：神經 119086.doc -89- 200813016 退化性疾病、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡症、類風 濕性關節炎、僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、青少年類 風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、脈管炎、慢性心臟衰竭、 腦血管局部缺血、腦炎、腦膜炎、肝炎、$炎、腹毒病、 肉狀瘤病、牛皮癬、濕疹、蓴麻疹、I型糖尿病、哮喘、 〜膜乂眼發炎、耳炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、 貝火、皮炎、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏 病、白塞氏症候群、肺纖維化、子宮内膜異位、痛風、癌 症'惡病f、病毒感染、細菌感染，器官移植病症、皮膚 移植病症、移植物抗宿主疾病’此方法包含投予該患者有 效劑量之（a)至少一種根據式丨之化合物或其醫藥學上可接 文之鹽、溶劑合物或酯，同時或相繼用（^至少一種選自由 下列各物組成之群的藥物··改變病情抗類風濕藥物；非類 固醇消炎藥·，COX-2選擇性抑制劑；coxy抑制劑；免疫 抑制劑；類輯；PDE IV抑制劑、抗TNF_a化合物、 cc轉化酶抑制劑、細胞激素抑制劑、MMp抑制劑、皮質類 固醇、糖皮質激素、趨化性激動素抑制劑、㈤選擇性抑 制劑、生物反應調節劑；消炎劑及治療劑。 本發明之另-實施例揭示一種製備以上揭示之經取代吡 啶化合物之方法。 除非另有說明’否則以下縮寫具有在以下實例中規定之 binap=外消旋_2,2’_雙（二苯基膦基）_u，-聯萘 DBU=1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一 _7_ 婦 119086.doc -90- 200813016 DBN=1，5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯 EDCI= 1-(3-甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺 HATU=N-(二乙基胺基）-1Η-1，2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基 亞甲基]_N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽N-氧化物 ΗΟΒΤ=1-羥基苯并三唑 DCO二環己基碳化二醯亞胺
Dibal-H=氫化二異丁基鋁 DBPD=2-(二-第三丁基膦基）聯苯 DMF—二^曱基甲酸胺 DCM=二氣甲烷 LAH=氫化鋰鋁
NaBH(OAc)3 =三乙醯氧基硼氫化鈉
NaBH4 =棚氫化鈉
NaBH3CN=氰基硼氫化鈉 LDA=鋰二異丙基醯胺 p-TsOH=對甲苯磺酸 p-TsCl =對甲苯磺醯基氣 PPTS =對甲苯磺酸吡啶 m-CPBA=間氣過苯曱酸 TMAD=N，N，N’，N’-四甲基偶氮基二甲醯胺 CSA=樟腦磺酸
NaHMDS=六甲基二矽基疊氮化物 HRMS=高解析度質譜法 HPLO高效液相層析法 119086.doc -91 - 200813016 LRMS =低解析度質譜法 nM=奈莫耳
Ki=用於受質/受體複合物之解離常數 如由 J· Hey，五訊 J.尸/mr所wo/·, (1995)，第 294卷，329-335 所定義，pA2 = -logEC50。
Ci/mmol=居裏/毫莫耳（比活性之量測）
Tr=三苯基曱基
Tris =三（羥基甲基）胺基甲烷 THF—四氫吱喃 TFA=三氟乙酸 通用合成法 本發明之化合物可藉由熟習該項技術者明白之許多方法 製備。較佳方法包括（但不限於）本文中描述之通用合成程 序。热習該項技術者應瞭解視附加取代基而定一個途徑將 為最佳的。另外，熟習該項技術者應瞭解在一些情況下步 驟之次序可變化以避免官能基之不相容性。熟習該項技術 者應瞭解較彙集之途徑（亦即，非線性或預組合之某些部 分之分子）為組合靶化合物之更有效方法。在流程1-4中展 示變數[R1、R3、R5、r6、Rs、r9、Rl。 Rll r12 r2〇 R Y A E、L、Q、Z、m、n、〇、w及 p]係如上定義 之用於製備式l化合物之方法。在下文中描述ΕΝι 、 Pr2、Pr3及Pr5為在下文中例示之保護基。 由此製備之化合物可經分析用於其組合物及純度且由諸 如元素分析、NMR、質譜法及汛光譜之分析技術表示特 119086.doc •92- 200813016 徵。
流程1
用於氣備所描述之化合物之起始物質及試劑購自諸如
Aldrich Chemical C。·（Wisconsin，USA)及 Acros Organics
Co. (New Jersey，USA)之商業供應商或由熟習該項技術者 119086.doc -93- 200813016 已知之文獻方法製備。 熟習該項技術者應瞭解式丨化合物之合成可能需要保護 某些官能基（亦即為與特定反應條件之化學相容性目的之 衍生作用）。用於羧酸之適當保護基包括甲基、乙基、異 丙基或苯甲基酯及其類似基團。用於胺（卩沪或以3)之適當 保護基包括曱基、苯甲基、乙氧基乙基、第三丁氧基： 基、酞醯基及其類似基團。可藉由熟習該項技術者已知之 文獻方法添加且移除所有保護基。
熟習該項技術者應瞭解式i化合物之合成可能需要醯胺 鍵之結構。方法包括（但不限於）使用反應性幾基衍生物（例 如，在尚溫下，醯基鹵或酯）或在0。〇至1〇〇。〇下，在具有 偶合劑（例如，DECI、DCC)之情況下，使用酸與胺。=於 反應之適當溶劑為i化烴、_溶劑、二甲基甲醯胺及其類 似溶劑。反應可在壓力下或在密封容器中進行。 熟習該項技術者應瞭解式i化合物之合成可能需要胺鍵 之結構。一種此方法為（但不限於）在還原胺化條件下，第 一胺或第二胺與反應性幾基（例如，酸或⑷之反應。在η： 至100C下，+間物亞胺之適當還原劑為硼氫化鈉、三乙 酿氧基錢化納及其類似物。用於反應之適當溶劑為齒化 二、謎溶劑、彡甲基甲酿胺及其類似溶劑。另一此方法為 作不限於)第-胺或第二胺與諸如燒基幽、苯甲基齒、甲 ㈣醋、甲苯姐6旨或錢㈣之反隸Μ劑之反應。 用於反應之適當溶劑為由化烴 其類似溶劑。反應可在壓力下…二一甲基甲酿胺及 HHTC下進行。㈣力下或在讀容器中，在η：至 119086.doc -94- 200813016 熟習该項技術者膚瞻L姑^ ^際解式1化合物之合成可能需要可還 原S月b基之還原。在·2〇π至⑽。c下，適當還原劑包括删 氫化鈉、氫化鋰鋁、二硼烷及其類似還原劑。用於反應之 適田/合剤為鹵化烴、醚溶劑、二甲基甲醯胺及其類似溶 劑0
熟習該項技術者應瞭解式i化合物之合成可能需要官能 基之氧化。在-20°c至l〇(TC下，適當氧化劑包括氧、過氧 化氫、間氣過氧基苯甲酸及其類似氧化劑。用於反應之適 當洛劑為自化烴、醚溶劑、水及其類似溶劑。 反應之起始物質及中間物可（若須要）使用包括（但不限於） 過濾、蒸餾、結晶、層析法及其類似方法之習知方法分離 且純化。此等物質可使用包括物理常數及光譜資料之習知 方式表示特徵。 通用描述 步驟A·吡啶環之胺化 適當結構I之經保護2-鹵吼啶或苯基與結構π之哌嗪反應 以形成通用結構III之化合物。較佳地，在諸如二鳴、烧或 DMF之 >谷劑中’在諸如碳酸鉀或碳酸铯之驗存在下，在有 或無諸如乙酸鈀之催化劑輔助之情況下進行反應。或者， 其他離去基團可能置換氯（0-甲磺醯基、溴等）或可使用在 反應條件下，能夠活化之基團（Η、OH等）。 或者’結構I化合物可與結構XII化合物反應以形成結構 VIII化合物。
步驟B 119086.doc •95- 200813016 視情況’若步驟A之產物為結構之經保護哌嗪，則需 要去保護。當Pr2為苯甲基或經取代苯曱基時，可藉由在 氫氣壓力下，在諸如鈀之催化劑存在下之反應實現去保 濩。當Pr2為乙氧基乙基時，可藉由與碘化三曱基矽烷之 反應實現去保護。當Pr2為第三丁氧基羰基時，可用諸如 三氟乙酸、氣化氫、對曱苯磺酸之強酸實現去保護。
步驟C 在還原劑存在下，結構IV之哌嗪與結構v之酮反應以形 成其中R為氫的結構νί之化合物W以丄描述闬於還原胺 化反應之通用條件。 在某些情況下，pr3表示適當經取代之派啶酮_γ_環D殘 餘物。 步驟C’（當R12=CN時） 在還原劑存在下，結構IV之哌嗪與結構v之酮反應以形 成其中R12為氰化物殘餘物的結構¥1之化合物。典型條件 為在異丙醇鈦存在下，在諸如二氯甲烷之齒化溶劑中，等 莫耳量之結構IV之哌嗪與結構v之酮反應。隨後添加諸如 氰化二甲基鋁之氰化物源產生其中Ri2為氰化物殘餘物之 結構VI化合物。
步驟D 將結構VI或結構X之經保護哌啶去保護以產生結構νπ 或結構XI之第二胺。當Pr2為苯甲基或經取代苯甲基時， 可藉由在氫氣壓力下，在諸如把之催化劑存在下之反應實 現去保護。當Pr2為乙氧基乙基時，可藉由與碘化三甲基 119086.doc -96- 200813016 矽烷之反應實現去保護。當Pr2為第三丁氧基羰基時，可 用諸如三氟乙酸之強酸實現去保護。 步驟D， 視情況，如所需要可執行官能基之引入或操作。當 R3 = C1或Br時，在促進雜偶合之金屬或親核試劑存在下， 結構VI或結構X之化合物與諸如烷基_酸或烷基鹵之有機 金屬烷化劑反應以產生不同結構之通用結構VII或通用結 構XI，其中在R3位置之鹵素係經所描述之用於R3之適當基 圑置換。
步驟E 藉由諸如烷基化作用或醯化作用之方法，將結構VII或 結構XI之第二哌啶用環D官能化以產生結構VIII或結構IX 之化合物。用於此等烷基化作用及醯化作用之通用方法係 以上所描述且為熟習該項技術者熟知。
步驟F 藉由熟習該項技術者已知之單步驟或多步驟轉化，結構 VIII或結構VI之適當經保護化合物轉化成諸如咪唑、咪唑 琳、噁二唑之雜環。用於構造雜環系統之方法已在文獻中 評述且彙編成諸如 Compre/ze似/ve i/eierocyc/z’c 办λΐί/ζαζ) (Pergamon Press)之簡述。特定實例可見於以下參考文獻 中：John等人，J_ Org. Chem，1982, 47, 2196; Maria等人， Synthesis，2000，1814; Martin等人，J. Med. Chem，2001， 44, 1561; Morsy^ A 5 Pak. J. Sci. Ind. Res, 2000, 43, 208; Koguro 等人，Synthesis，1998，911; Cowden等人，Tet. 119086.doc -97- 200813016
Lett·，2000，8661; Norton等人，Synthesis，1994，1406; Carl 等人，Tet. Lett·，1996，2935; Gunter等人，J· Org· Chem， 1981，M，2824。此等方法之實例進一步在流程2-4中說 明。 流程2
V 119086.doc Ν’ 1. Me3Al, H2N"VOEt OEt 甲苯，70°C 24 h, 85% 2. PTSA, 90% R3 Pr4 1. HCl/EtOH,RT 2. NH2CH2CH2NH2 EtOH, 70 〇〇 16 h, 45%
NaN3, Et3N.HCl DMF, 80 °C 重複）
R3 Pr4
NCv^N^I 1· NH2 OH.HCl EtOH, 60 °C, 16 h, 90% 2. CICOOMe, Pyr, DMF, RT, 40 h, <20 % (重複） -98- R3 Pr4 I2,Me3Al 甲苯，70oC 24 h, 60% 2. HC(OEt)3, PPTS 70 °C, 16 h R3 Pr4
J^-(r2〇)p 200813016 流程3
h2n 〜^nh2 ptsa，ohch2ch2oh，
R3110oC, 16 h, 35% NC Η2Ν^γΝΗ2 PTSA，OHCH2CH2OH， 110 °C, 24 h, 29% 1. NH2OH.HCl EtOH，60 °C, 16 h, 90% -^ 2. CH(OEt)3,70 °C, r5 16h, PPTS, 2h, 61% H2N^fNH2 PTSA, OHCH2CH2OH, V110°C, 48 h, 42%
流程4
Pr4 2. MeC(OEt)3, 70 °C, , 16 h, PPTS, 4h, 48% R6
• NHrNH2 EtOH, 70 °C, MeO〇C N R3 N^R3 16h.90% Me〇2C^VR 1. NH2-NH2 EtOH, 70 °C, 16 h, 90% -► 2. HC(OEt)3, 70 °C, R5 16 h, PPTS, 4h, 62 %
J^J-(r2〇)p
步驟F’ 視情況，可進行結構IX之化合物之官能基操作以產生結 構IX之額外相關化合物。 可藉由在流程1中概述之通用方法製備結構IX之化合 物。如在下文中詳細描述，製備特定例示之化合物之合 成。提供以下實例以進一步說明本發明。實例僅用於例示 性目的；不認為本發明之範疇藉此以任何方式受限制。 以下實例意欲說明（但不限制）本發明之範疇。 實例1 -99- 119086.doc 200813016
將亞硫醯氯（10 ml，140 mmol)逐滴添加至含有200 ml甲 醇之冷的（-78°C )1000 ml RB燒瓶中，繼而添加5-溴吡啶甲 酸20(15 g，75 mmol)。將反應混合物在-78 °C下攪拌10 min，且隨後使得溫至室溫且攪拌16 hr。在真空中移除過 量亞硫醯氯及甲醇以產生呈淡棕色固體狀物之21(18 g， 95%) ^ M.S. M+H=216 實例2
將 25 0 ml圓底燒瓶裝有 21(4 g，15.9 mmol)、l-Boc-2-S-乙基旅嗓 22(如 Kiley 等人，Org. Prep. Proc. Int. 1990，22, 761所製備；4.2 g，18.6 mmol)、三（二亞苯甲基丙酮）二鈀 (340 mg，0.3 7 mmol)、外消旋-2,2’-雙（二苯基膦基）-1，Γ-聯萘（BINAP)(495 mg，0.74 mmol)、碳酸鉋（12 g，37.2 mmol)及甲苯（80 ml)。將混合物在100°C下加熱16 h後，添 加新鮮三（二亞苯甲基丙酮）二把（340 mg，0.37 mmol)及 BINAP(495 mg，0.74 mmol)且繼續加熱3天。在真空中將 溶劑移除且將殘餘物懸浮於100 ml份之乙酸乙酯中。將此 混合物用水及鹽水萃取。將分離有機層經硫酸鈉乾燥且在 真空中濃縮。殘餘物經由矽膠急驟層析法（5%甲醇/95% 119086.doc •100- 200813016 DCM)之純化產生直接用於下一步中之5.3 g部分純化之材 料 23。M.S. M+H=350 實例3
在室溫下，將中間物23(20.0 g，57.2 mmol)用於114 ml DMF中之N-溴琥珀醯亞胺（20_4 g，114.5 mmol)處理。在真 空中將溶劑移除且將殘餘物吸收於乙酸乙酯（400 ml)中且 用H20及鹽水洗滌。將組合有機層經硫酸鎂乾燥、過濾且 在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由急驟矽膠層析法（於己 烷中之 20% EtOAc)純化以產生 24(10.8 g) ; M.S. M+H= 428。將水相用NaOH水溶液（1 N)中和且用DCM萃取。將 組合有機層經硫酸鎂乾燥、過濾且在真空中濃縮以產生 25(6.4 g) ; M.S. M+H=328。匕合物 24 及 匕合物 25 提供 77〇/〇 之總產率。 實例4
將中間物 24(620 mg，1.45 mmol)藉由在 TFA(2.3 ml)與 DCM(5 ml)之混合物中攪拌而去保護，歷時7 h，繼而在真 空中移除TFA及DCM。將粗殘餘物吸收於50 ml DCM中且 用飽和NaHC03水溶液洗滌。將有機層經MgS04乾燥、過 119086.doc -101 - 200813016 濾且在真空中濃縮以產生呈半固體狀物之511 mg粗殘餘物 25。將三乙醯氧基棚氫化納（615 mg，2.9 mmol)及1 -Boc-4-旅 σ定酮（376 mg，1.89 mmol)添加於 25(4.75 mmol)於 DCM 之溶液中。在室溫下攪拌5天後，添加DCM(50 ml)且將混 合物用飽和碳酸氫鈉及鹽水萃取。將組合有機層經硫酸鎂 乾燥、過濾且在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由急驟矽膠 層析法（於DCM中之2% MeOH)純化以產生26(670 mg， 90%)。M+H=512 實例5
將中間物26(32 g，62.6 mmol)與於無水DMF(300 ml)中 之甲基關酸（11.2 g，187.7 mmol)、碳酸鉀（40 g，294.0 mmol)及反-二氯雙（三苯基膦）把（11)(6.6 g，9.4 mmol)組合 且加熱至95°C，歷時16 h。在真空中將溶劑移除且將所得 殘餘物吸收於乙酸乙酯（400 ml)中且用H20及鹽水洗滌。 將組合有機層經硫酸鎂乾燥、過濾且在真空中濃縮。將所 得殘餘物藉由急驟矽膠層析法（於DCM中之2% MeOH)純化 以產生 27(24，87%之產率）。M.S. Μ+Η=447·2 實例6
119086.doc 102- 200813016 在室溫下，將中間物27(3.2 g，7.17 mmol)與於27 ml DCM及3 ml甲醇中之18 ml HC1(於1，4-二噁烷中之4 N)攪拌 16 h。移除溶劑產生去保護之鹽酸鹽28。在0°C下，將三 乙胺（3.0 ml，21.5 mmol)及 4-氯苯甲醯基氯（1.0 ml，7.89 mmol)於8 ml DCM中之溶液添加至28(7.17 mmol)於60 ml DCM中之溶液中。隨後，將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。將此混合物用水及鹽水洗滌。將有機層經硫酸鎂乾 燥、在真空中濃縮且藉由矽膠急驟層析法（於己烷中之17% EtOAc，繼而於DCM中之20/〇 McOH)純化以產生29(3.32 g，對於兩步驟而言之95%)。M.S· M+H=485 中間物29之替代途徑 實例7
將三乙醢氧基棚氫化納（3.5 g，16.8 mmol)、1-(4-氣苯 甲醢基）-略°定-4-酮（3.28 g，13.8 mmol)及三乙胺（2.3 ml， 16.8 mmol)添加至25(8.4 mmol)於20 ml二氯乙烧中之溶液 中。將反應物在室溫下攪拌16 h。添加DCM(50 ml)且將混 合物用飽和碳酸氫鈉及鹽水萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥 且在真空中將溶劑移除。將所得殘餘物藉由急驟矽膠層析 法純化以產生30(3.2 8)。乂.8.]^+11=549 實例8 119086.doc -103 - 200813016
曱基酬酸（1.0 g，17.4 mmol)、碳酸卸（3.8 g，4.75 mmol) 及反-二氯雙（三苯基膦）把（11)(405 mg，0.58 mmol)處理且 加熱至90°C，歷時16 h。在真空中將溶劑移除後，將殘餘 物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間分溶。將有機層分離、 用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、在真空中濃縮且藉由急驟層 析法純化以產生化合物29(1 · 1 g，對於兩步驟而言之 39%) ° 實例9
將含有於甲醇（21 ml)中之肼（2.67 ml，2.5 mmol)之甲酉旨 29(3.32 g，6.8 mmol)加熱至75 °C，歷時16 h。在真空中將 固體移除且將所得殘餘物吸收於乙酸乙酯中。將有機^目$ 水充分洗滌（3x20 ml)。將分離有機層經硫酸鎂乾燥、過$ 且在真空中濃縮以產生呈淺黃色固體狀物之31(3.22 g)。 M.S. M+H=485 實例10 119086.doc •104- 200813016
(0.08 ml，1 mmol)於 DCM(5 ml)中授拌。16 h後，添加額 外部分之異氰酸乙酯（〇· 1 ml)且在真空中將溶劑移除後， 將反應物額外攪拌4 h。將殘餘物溶解於新鮮DCM(3 ml)中 且添加對甲苯石黃酸（250 mg，1 ·3 1 mmol)、三乙胺（0· 1 8 ml，1.31 mmol)及 4-二曱基胺基吼咬（53 mg，0·44 mmol)。攪拌4天後，將反應混合物藉由矽膠急驟層析法 (於DCM中之10%甲醇）直接純化以產生噁二唑4(52 mg， 11%)。M+H=538 iNMR (500 MHz，CDC13) δ 7.92 (d， J = 8.5 Hz，1H)，7.39 (ABq，JAB = 8.5 Hz，4H)，7.35 (d，J=8.5 Hz, 1H)，4.90-4.77 (m，2H)，3.83 (m，1H)，3.52 (dq，J=6.9, 6.0，2H)，3.10-2.69 (m，10H)，2.61 (s，3H)，1.90-1.67 (m， 6H)，1.32 (t，J=6.9 Hz，3H)，0.95 (t，J=6.6 Hz，3H)。 實例11
氟苯曱酸（170 mg，0·98 mmol)、EDCI(250 mg，1.3 mmol) 119086.doc -105- 200813016 及二異丙基-乙胺（0.57 ml，3.2 mmol)攪;拌。16 hr後，將 混合物用乙酸乙酯（50 ml)稀釋、用水及鹽水洗滌、經硫酸 鈉乾燥、在真空中濃縮且藉由製備逆相HPLC(SunnreTM， 19x100 mm，5xC18 管柱、8 min梯度：10% — 40°/〇 乙腈/水 與0.1%丁卩八）純化以產生32(14〇11^，3 5%)。]^.8.]^+11=503 實例12
將28(0.65 mmol)之等分試樣與於5 ml DMF中之4-氯-苯 曱基漠（113 mg，0.7 mmol)、EDCI(250 mg，1.3 mmol)及 二異丙基-乙胺（〇·57 ml，3.2 mmol)攪拌16 hr。將此混合 物用乙酸乙酯（50 ml)稀釋、用水及鹽水洗滌、經硫酸鈉乾 燥、在真空中濃縮且藉由矽膠急驟層析法純化以產生 33(200 mg) ° V M.S. M+H=471 實例13
(表1之化合物7) 將密封管裝有酯32(25 mg，0.05 mmol)、無水肼（16 μΐ， 0_5 mmol)及甲醇（5 ml)。將反應混合物在70°C下加熱。3 119086.doc -106- 200813016 天後’在真空中將溶劑移除，將殘餘物溶解於乙醇（5 mi) 中，添加溴化氰（20 mg，〇·2 mmol)且將密封管加熱至6〇 °C。3 h後，在真空中將溶劑移除且將殘餘物藉由製備逆 相 HPLC(SimfireTM 19x100 mm C18 管柱，8 _ 梯度：於水 中之10%—40%乙腈與〇·ι% TFA)純化以產生7(16 ， 50%) 〇 M.S. M+H=528 實例14
(表1之化合物6)
將密封管裝有酯32(25 mg，0.05 mmol)且將於甲醇（5 mi) 中之7 N氨在7 0 °C下加熱。16 h後，在真空中將溶劑移 除、添加N，N-二甲基乙醯胺二甲基縮醛（1 ml)且將密封反 應混合物加熱至110 °C。1 h後，在真空中將溶劑移除、添 加冰的酸性酸（1 ml)及水合肼（〇·〇5 ml)且將反應混合物加 熱至90°C。2 h後，再次在真空中將溶劑移除且將殘餘物 藉由製備逆相 HPLC(SunHreTM 19x100 mm C18管柱，8 min 梯度：於水中之10% —40%乙腈與〇·1 % TFA)純化以產生 6(15 mg，48%)。M.S. M+H=512。 實例15 119086.doc -107- 200813016
將 250 ml圓底燒瓶裝有 21(2 g，9.4 mmol)、l-Boc-2-(S)-乙基-5(R)-甲基哌嗪乙酸鹽34(2.2 g，9.4 mmol)、三（二亞 苯甲基丙酮）二鈀（172 mg，0_ 19 mmol)、外消旋-2,2’-雙（二 苯基膦基）·1，Γ-聯萘（BINAP)(25 0 mg，0.3 8 mmol)、碳酸 铯（6.1 g，18.8 mmol)及曱苯（50 ml)。將混合物在100°C下 加熱16 h後，添加新鮮三（二亞苯曱基丙酮）二鈀（0)(172 mg，0.19 mmol)及 BINAP(250 mg，0.38 mmol)且繼續加熱 3天。在真空中將溶劑移除且將殘餘物懸浮於100 ml份之 乙酸乙酯中。將此混合物用水及鹽水萃取、經硫酸鈉乾燥 且在真空中濃縮。經由矽膠急驟層析管柱（梯度：於己烷 中之50%乙酸乙酯―於DCM中之5%甲醇）純化殘餘物產生 35(1.7 g，50%)。M.S. M+H=364 實例16
在室溫下，將化合物35(443 mg，1.2 mmol)及N-溴玻珀 醯亞胺（280 mg，1.6 mmol)於DMF(3 ml)中攪拌。在真空中 將DMF移除且將殘餘物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫納之間萃 取。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、在真空中 濃縮且藉由矽膠急驟層析法（於己烷中之50%乙酸乙酯）純 化以產生溴化物36(194 11^，36.1%)。]^1.8.]\1+11=442。 119086.doc -108- 200813016 實例17
將中間物 36(435 mg，0·98 mmol)、換化銅（1)(10 mg， 0.049 mmol)、磁化納（295 mg，1.97 mmol)及N，N’-二曱基 環己烧-二胺（16 μΐ，0.098 mmol)組合於 1，4-二 σ惡烧（2 ml) 中且在氬中，加熱至110°c。16 h後，使溶液冷卻至室溫 且添加30%氨水（5 ml)。將混合物傾於水（20 ml)中且用 DCM萃取（3次）。將有機層經硫酸鎂乾燥且在真空中濃 縮。藉由矽膠急驟層析法（於DCM中之5%甲醇）之純化產生 碘化物 37(319 mg，66%)。M.S. M+H=490 〇 實例18
將峨化物37(221 mg，0·45 mmol)溶解於DMF(2 ml)且在 氣二氟乙酸甲酯（96 μΐ，0.9 mmol)、埃化銅（1)(86 mg， 0.45 mmol)及氟化鉀（26 mg，0.45 mmol)存在下，加熱至 100°C，歷時16 h。在真空中將DMF移除後，將殘餘物在 DCM(3 ml)與10%氫氧化銨（3 ml)之間萃取。將水層進一步 用DCM萃取（2x3 ml)且將組合有機層經硫酸鈉乾燥、過濾 且在真空中濃縮。質譜分析指示氣化產物（M+H=398)與三 氟甲基化產物（M+H=432)之混合物。將粗材料用於ι，4-二 119086.doc •109- 200813016 噁烷（5 ml)中之4 N HC1處理30分鐘且在真空中將溶劑移除 以產生用於下一步驟中之38與39之混合物。 實例19
在室溫下，將38與39之混合物與於1，2-二氯乙烷（3 ml) 中之1-(4-氯苯甲醯基）-口瓜淀-4-酮（107 mg，0·4 5 mmol)、三 乙醯氧基硼氫化納（95 mg，Ο ·4 5 mmol)及三乙胺（Ο _ 2 ml， 1.3 5 mmol)攪拌16 h。將反應用飽和碳酸氫納（2 ml)中止、 用DCM(3x2 ml)萃取、經硫酸鈉乾燥、在真空中濃縮且藉 由矽膠急驟層析法（5%甲醇/95% DCM)純化以產生氯化物 40(M+H=519)與三氟甲基經取代物41(M+H=553)之共溶離 混合物（228 mg)。 實例20
將甲酯 27(11.4 g，25_5 mmol)在含有水合肼（9.3 ml，2.5 mmol)及118 ml甲醇之500 ml圓底燒瓶中加熱至70°C，歷 時16 h。將溶劑在減壓下移除且將所得殘餘物再溶解於 EtOAc中。將有機相用H20洗滌（3x50 ml)、經硫酸鎂乾 燥、過濾且在真空中濃縮以產生42(10.5 g，93%)。M.S· M+H=448。 119086.doc -110- 200813016 實例21
在室溫下，將漠化氰（7.9 ml，23.6 mmol，於CH2C12中
之3 Μ)逐滴添加至42(10.5 g，23.6 mmol)於乙醇（110 ml)中 之溶液中。1 · 5 h後，將溶劑移除且將所得粗殘餘物藉由石夕 膠急驟層析法（於DCM中之5%至10%甲醇）純化以產生呈淺 黃色固體狀物之 43(9.5 g，86%)。M，S，1^+^=472.3。 實例22
在室溫下，將中間物43(9.5 g，20_1 mmol)與於72 ml DCM及9 ml甲醇中之50 ml HC1(於1，4-二噁烷中之4 N)攪拌 16 h。移除溶劑產生去保護之鹽酸鹽44(13.2 g)。
實例23
將Et3N添加至44(4.6 g，7.24 mmol)於DCM中之懸浮液 中且在室溫下，將所得混合物攪拌40分鐘。隨後添加 Na(OAc)3BH(3.1 g，14.5 mmol)及 4-氯苯甲醛（1.2 g，7.97 119086.doc -Ill - 200813016 mmol)且在室溫下’將反應混合物擾摔2天。將此混合物用 DCM(50 ml)稀釋、用飽和NaHC03水溶液中止、用水及鹽 水洗滌、經硫酸鎂乾燥、在真空中濃縮且藉由矽膠急驟層 析法（於DCM中之5%至10%甲醇）純化以產生呈白色固體狀 物之 14(2.4 g，65%)。M.S. M+H=496.3 bNMR (500 MHz， CDCI3) δ 7.92 (d5 J=8.5 Hz, 1H)5 7.36 (d5 J=8.5 Hz, 1H)5 7.29 (ABq，JAB=8.2 Hz，4H)，3·49 (ABq，JAB=13.2 Hz，2H)， 3.11-2.68 (m，10H)，2.61 (s，3H)，2.05 (dt，J=11.4，1.9 Hz, 1H)，1.98 (di，jT-11.7，1·9 Hz，1H)，1.82-1.55 (m，6H)，0.94 (t，J=7.6 Hz，3H)。 實例24
在室溫下，將溴化氰（2.3 m卜6.97 mmol，於CH2C12中 之3 Μ)逐滴添加至31(3.22 g，6·64 mmol)於乙醇（31 ml)中 之溶液中。1·5 h後，將溶劑移除且將所得粗殘餘物藉由矽 膠急驟層析法（於DCM中之2%至1〇〇/0甲醇）純化以產生呈白 色固體狀物之 15(3.35 g，99%)。M.S. M+H=5 10.3 iHNMR (500 MHz，CDC13) δ 7.92 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.40 (ABq， JAB=8.5 Hz，4H)，7.37 (d，J=8.5 Hz，1H)，5.62 (brs，2H)， 4·78 (m，1H)，3_84 (m，1H)，3.10-2.69 (m，10H)，2.61 (s， 119086.doc -112- 200813016 3H)，2·0(Μ·45 (m，6H)，〇·95 (t，J=6.9 Hz，3H)。 實例25
在〇 C下’將純異氣酸乙g旨（3.6 mi，45·8 mmol)逐滴添 加至 42(17.1 g’ 38.2 mmol)於 DCM(191 ml)中之溶液中。 將反應混合物在0 C下擾拌1 h，且隨後在室溫下攪拌16 h。再次將反應混合物冷卻至〇它，且添加三乙胺（丨〇.6 ml，76_4 mmol)、4_(二甲基胺基吡啶（2.3 g，19.i mm〇1} 及對甲苯續醯基氣（7.7 g，40.1 mmol)。將反應混合物在〇 °C下攪拌1 h，且隨後在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用 飽和NaHCCh水溶液、水及鹽水洗滌。將分離有機層經硫 酸鎂乾燥、過濾且在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠 急驟層析法（於DCM中之3%至5%曱醇）純化以產生呈白色 固體狀物之 45(11.2 g，60%)。M.S· Μ+Η=500·3。 實例26
H*xHCI 在室溫下，將中間物45(3.33 g，6.66 mmol)與於40 ml DCM及10 ml甲醇中之HC1(20 m卜於1，4-二噁烷中之4 N) 攪拌7 h。移除溶劑產生去保護之鹽酸鹽46(4.8 g)。M.S. Μ+Η=400·3。 119086.doc -113- 200813016 實例27
在0°C下，將三乙胺（2.4 ml，17.0 mmol)添加至46(1.7 mmol)於5 5 ml DCM中之懸浮液中。將反應混合物在〇°C下 攪拌5分鐘。隨後添加Na(OAc)3BH(720 mg，3.4 mmol)及 4-氯芣甲酸（267 mg，1 ·9 mmol)且在室温下，將反應混合 物攪拌3天。將此混合物用DCM(50 ml)稀釋、用飽和 NaHC03水溶液中止、用水及鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、 在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠急驟層析法（於 DCM中之3%至6%曱醇）純化以產生1(890 mg，對於兩步驟 而言之90%)。M.S. M+H=524.3 iHNMR (500 MHz，CDC13) δ 7.91 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.34 (d，J=8.5 Hz，1H)，7·28 (ABq， JAB=8.5 Hz，4H)，4.90 (t，J=6.0 Hz，1H)，3.53 (dq，J=7.3, 6.0, 2H)，3.49 (ABq，JAB=13.2 Hz，2H)，3.10-2.67 (m，10H)， 2.60 (s，3H)，2_05 (dt5 J=11.4, 1.9 Hz，1H)，1.98 (dt，J=11.7, 1·9 Hz，1H)，1.82-1.54 (m，6H)，1.32 (t，J=7.2 Hz，3H)，0.93 (t，J=7.2 Hz，3H)。 製備實例28.替代性哌嗪起始物質： ,1
步驟A
Ph" N C02Me
人-HCI H2N C02Me + PhCHO —— A51 A50 119086.doc -114- 200813016 將苯甲酸（19 mL，19 g，〇·18 πι〇 1)添加至鹽酸D-丙胺酸 甲酯（25 g，0.18 mol)於無水CH2Cl2(3〇〇 mL)中之溶液中。 將溶液在22°C下攪拌19 h。將反應滿合物用冰水浴冷卻且 經15 min，分批添加固體三乙醯氧基硼氫化鈉（46 g，0·22 mol)。將冷卻浴移除且在22°C下，將乳白色溶液攪拌7 11。 在減壓下，藉由旋轉蒸發將溶劑移除且將所得軟泥狀物 (slush)在 EtOAc(〜100 mL)與 1 N HC1(〜400 mL)之間分溶。 將水層用EtOAc(〜50 mL)萃取。將水層用1 N NaOH(450 mL)調節至pH值為-10且立即將乳色水層周EtOAcpxMO mL)萃取。將組合有機層用鹽水（〜250 mL)洗滌、經無水 MgS04乾燥、過濾且在減壓下濃縮以產生呈無色半固體狀 物之N-苯甲基-D-丙胺酸甲酉旨A51(28 g ’ 80%) °
步驟B
三 1 ho2c Ph八 η 八 C02Me Π 3. NaHC
將#-Boc-2(S)·胺基丁酸（29.5 g，0·145 mol ; Anaspec，
Inc)於CH2C12(100 mL)中之溶液添加至#苯曱基丙胺酸 甲酯（28 g，0.15 mol)及 EDCI.HCl(3〇.6 g，0.160 mmol)於 CH2C12(250 mL)中之溶液中。在22°C下，將反應混合物攪 拌 16 h。添加額外#-Boc-2(S)-胺基 丁酸（5·9 g，29 mmo1) 及 EDCI.HC1(11.1 g，58 mmol)及 DMF(20 mL)。1 天後’將 119086.doc -115- 200813016 溶劑在減壓下移除且將殘餘物溶解於EtOAc中。將有機溶 液用0.5 N HC1水溶液、飽和破酸納水溶液、鹽水洗滌，且 隨後經無水硫酸鈉乾燥。隨後之過濾及濃縮產生無色油狀 物。 將油狀物溶解於CH2C12(200 mL)中且使HC1氣體鼓泡進 入經攪拌溶液中，歷時1.5 h。在減壓下將溶劑移除後，將 所得白色固體懸浮於EtOAc(500 mL)及NaHC03水溶液（150 mL)中。將混合物在室溫下攪拌1 8 h。將有機層分離、用 鹽水洗蘇、經無水MgS〇4乾燥、過濾且濃縮以產生化合4勿 A52(21.9g，經由2個步驟之61%)。
步驟C
1. LiA旧4 2. (Boc)2〇
將二酮基旅嗪Α52(21·9 g，89 mmol)溶解於無水 THF(500 mL)中。經〜30 min小心且分批添加粉末 LiAlH4(10.1 g，267 mmol)。將反應混合物在22°C下攪拌1 h，在65°C下攪拌1 d，且隨後在22°C下另外攪拌24 h。藉 由經1 h小心地逐滴添加水（10 mL)將反應中止。相繼添加1 N NaOH水溶液（20 mL)及水（3 0 mL)且將乳白色反應混合物 在室溫下攪拌1 h。藉由經由Celite®之過濾，將所形成之 白色凝膠狀沉澱移除。將濾餅用EtOAc(〜500 mL)充分洗 滌。將組合之濾液蒸發。將殘餘物溶解於Et20(〜500 mL) 119086.doc -116- 200813016 中且隨後進行乾燥以產生呈淺金色黃色油狀物之2(刃-乙 基-4-苯甲基_5(幻_甲基哌嗪（18·4 g，93%)。 將以上哌嗪（18_3 g，84 mmol)溶解於CH2C12(40 mL)中且 添加固體二碳酸二-第三丁醋（H3 g，84 mmol)。在室溫 下擾拌30 min後，將溶劑移除且將所得黃色液體藉由用3 :1 之己烧-EkO溶離之閃蒸塔層析法純化以產生呈澄清、無 色液體狀物（24.9 g，93%)之l-Boc-2(S)_乙基-4-苯甲基-5(A)-甲基哌嗪A53。
步驟D
•HOAc
Ph^N^ H2, Pd/C, HOAc k^NBoc 5 A53 34
在Η:大氣壓（50 psi)下，將l-Boc-2(*S)-乙基_4_苯甲基-5(7〇-甲基哌嗪（A36 ; 13.6 g，43 mmol)、冰醋酸（2.5 mL) 及10% Pd/C(4.5 g)於甲醇（150 mL)中之混合物振搖24 h。 將混合物經由Celite®過濾且將濾餅用EtOAc(〜500 mL)充分 洗滌。將組合濾液經無水MgSCU乾燥、過濾且在減壓下濃 縮以產生澄清無色油狀物。用CH2C12(200 mL)及 Et2〇(2x200 mL)進一步之共蒸發產生呈黏性油狀物之所要 1-：6〇〇2(5>乙基-5(及）-甲基哌嗪乙酸鹽34(9.7£)。 旅°秦34可用於替代以上實例中之旅唤或經取代旅嗪。 製備實例29· 2_胺基_5_氣菸鹼酸鋰 119086.doc -117- 200813016
2· NH3,二噁烷,85°C 3. LiOH, H2〇-MeOH
NH2 A55 將 2,5 -二氣於驗酸 Α54(2〇·2 g，0· 105 mol)於甲醇（500 mL)中之溶液冷卻至且經〜3〇 min添加純亞硫醯氯（38 mL ’ 63 g ’ 〇·525 mol)。將反應混合物在〇°c下攪拌1小 時。將冷卻浴移除，使反應溫度溫至室温且在室溫下將反 應物額外攪拌2天且在減壓下將溶劑移除以產生奶白色殘 餘物。將殘餘物溶解於Et20(〜500 mL)中且將所得溶液相 繼用飽和NaHC〇3水溶液（〜3〇〇 mL)、水（〜300 mL)及鹽水 (〜300 mL)洗滌。將有機層分離、經無水^^8〇4乾燥且過 渡。在減壓下移除溶劑產生呈白色固體狀物之2,5_二氣菸 鹼酸甲酯（21.0 g，97%)。 在兩個壓力容器中按相同比例以一式兩份執行，將2,5_ 二氣菸驗酸甲酯（4.5 g，22 mmol)溶解於氨溶液（250 mL， 於1，4-二噁烧中之〇·5 Μ ; 0.125 mol)中。將壓力容器密封 且在（85士5) °C下加熱9天。使兩種反應混合物冷卻至室 温，隨後組合且在減壓下濃縮以產生白色固體狀物。將固 體溶解於1:1之丙__MeOH(〜500 mL)中，繼而吸附於石夕膠 (25 g)上且隨後藉由閃蒸塔層析法（25:1〇: 1之己烧·0η2〇12-EhO)純化，產生6.08 g(75%)2-胺基-5·氣菸鹼酸甲酯。 將LiOH.H20(1.38 g，33 mmol)於水中之溶液分批添加至 2-胺基-5-氣菸鹼酸（6.08 g，27 mmol)於甲醇（no mL)中之 119086.doc •118- 200813016 懸浮液中。將反應混合物在70°C下攪拌24小時且逐漸地變 得均質。將溶劑在減壓下移除且在真空（<1 mmHg)中將所 得白色固體乾燥至恆重後，獲得5.51 g(95%)2-胺基-5-氯菸 驗酸裡A 5 5。 按照類似於以上彼等程序之程序，製備表1中之化合物#s 1-3、化合物5及化合物8-13。 使用實例25、實例26及實例27中之程序自中間物42製備 化合物 1。Μ+Η=524·3 使周類似於實例27之程序自中間物34製谎化合物2。 Μ+Η=539 使用類似於實例20、實例21、實例22及實例23中之程序 自中間物27製備化合物3。Μ+Η=547 使用實例6及實例10中之程序自中間物29製備化合物4。 Μ+Η=538·3 使用類似於實例6及實例10中之程序製備化合物5。 Μ+Η=557 使用類似於實例10中之程序製備化合物8。Μ+Η=540 使用類似於實例13中之程序製備化合物9。Μ+Η=513 使用類似於實例10中之程序製備化合物10。Μ+Η=571 使用類似於實例10中之程序製備化合物11。Μ+Η=553 使用類似於實例13中之程序製備化合物12。Μ+Η=525 使用類似於實例13中之程序製備化合物13。Μ+Η=543 使用於實例20、實例21、實例22及實例23中之程序自中 間物27製備化合物14。Μ+Η=496·3 119086.doc -119- 200813016 使用於實例24中之程序自中間物31製備化合物15。 M+H=510.3 生物學實例： 可谷易评估本發明之化合物以精由諸如Development of Human CXCR3 (N-delta 4)Binding Assay之已知方法測定在 CXCR3受體處之活性。 人CXCR3(N-64)之選殖及表現： 使用人基因組DNA(Promega，Madison，WI)作為模板，將 編瑪人CXCR3之DNA藉由PCR選殖w根據公開之具有併八 之限制性位點、Kozak—致序列、CD8引導序列及Flag標記 之人孤兒受體GPR9(1)之序列設計PCR引子。將PCR產物次 選殖於為SR-α表現載體之衍生物之哺乳動物表現載體 pME18Sneo(命名為 pME18Sneo-hCXCR3(N44))中。 在含有4xl06個細胞之0.4 ml Dulbecco’s PBS中，用20 pg pME18Sneo-hCXCR3(N44)質體 DNA，將 IL-3-相關小鼠 前B細胞Ba/F3藉由電穿孔轉染。將細胞在400伏特、100 OHMs、960 pFd下進行脈衝調節。將轉染細胞用1 mg/ml 之 G418 進行選擇（Life Technologies，Gaithersburg, MD)。 藉由[125I]IP_10之特異性結合，篩檢抗G418之Ba/F3純系之 CXCR3 表現（NEN Life Science Products，Boston, MA) 〇 製備 Ba/F3-hCXCR3(N-64)膜 使表現人CXCR3(N44)之Ba/F3細胞成團粒狀且以每毫 升2〇xl06個細胞之細胞密度，再懸浮於含有mM HEPES，pH值為7.5且含有Complete®蛋白酶抑制劑（每100 119086.doc -120- 200813016 ml 1個錠劑）（Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)之溶 解缓衝液中。在冰上培育5分鐘後，將細胞轉移至4639細 胞破裂容器（Parr Instrument, Moline, IL)中且在冰上施加 1，500 psi氮，歷時30分鐘。藉由在l，000xg下離心移除大細 胞碎片。在100,000xg下，使在上澄液中之細胞膜沉降。 將膜再懸浮於補充有10%蔗糖之溶解缓衝液中且儲存於-80 °C。藉由自Pierce(Rockford，IL)之BCA方法測定膜之總蛋 白濃度。 人CXCR3(N-54)閃爍接近檢定（SPA) 對於每一檢定點，在室溫下，將2 pg膜與於結合緩衝液 (50 mM HEPES，1 mM CaCl2，5 mM MgCl2，125 mM NaCl，0.002% NaN3，1.0% BSA)中之 300 pg麥胚凝集素 (WGA)塗覆之 SPA珠子（Amersham，Arlington Heights，IL) 預培育1 hr。將珠子離心下來，洗滌一次，再懸浮於結合 緩衝液中且轉移至96孔微量盤（Wallac，Gaithersburg, MD) 中。添加一系列滴定之具有測試化合物之25 pM [125I]IP-10以使反應開始。在室溫下反應3 hr後，用Wallac 1450 Microbeta計數器測定結合於SPA珠子上之[125I]IP· 10之 量。 在前述表1中給出用於本發明之各種實例化合物之Ki等 級。用於代表性化合物之Ki數值（人CXCR3)展示於以下表 2中。 119086.doc -121 - 200813016 表2
119086.doc -122- 200813016 之本發明之化合物具有優良實用性。 儘管已連同以上闡述之特定實施例描述本發明，但其之 許多替代例、修改及變化對於—般技術者而言顯而易見。 所有此等替代例、藥物及變化意欲在本發明之精神及範疇 内。 在本申請案中涉及之 你人士七士 所有參考文獻係全文以引用的方式 119086.doc 123.
Claims (1)
- 200813016 十、申請專利範圍： ί. 一種具有式ί所示之通用結構之化合物ί或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋，其中 Ζ 為 Ν、NO 或 ΝΟΗ ; G表示5員雜芳基環或雜環稀基環，其含有至少―個作 為该雜芳基環或雜環烯基環之—部分w部分，^ 雜芳基環或雜環稀基環視情況另外含有㈣環上（亦即了 作為環部分/環原子)之一或多個可相同或不同的部分， 其各自獨立地選自由N、N( —〇)、〇、s、s(〇)及s(〇h組 成之群，另外，其中該雜芳基環或雜環烯基環可⑴未經 取代，或（11)視情況於一或多個環碳原子上獨立經一或多 個R取代基取代，或於一或多個環氮原子上獨立經一或 多個R8取代基取代，其中該等R8及R9取代基可相同或不 同； R3、R5及R6部分可相同或不同，各自獨立地選自由下 列基團組成之群：H、燒基、婦基、炔基、炫基芳基、 芳烷基、芳基、-CN、CF3、鹵烷基、環烷基、雜環基、 雜環烯基、雜芳基、鹵素、羥基烷基、-N=CH-(R31)、 119086.doc 200813016 -c(=o)n(r30)2、-n(r30)2、_〇R30、-so2(r31)、_n(r30)c (=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷 基、-(CH2)q〇烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷 基、-(CH2)q〇環烷基、·（CHDqNHa、-(CH2)qNH烷基、 -(CH2)qN(烧基）2、-(CH2)qNH烧基芳基、-(CH2)qNH 芳 基、_(CH2)qNH芳烷基、_(CH2)qNH環烷基、-(CH2)qC (=0)ΝΗ烷基、-(CH2)qC(=0)N(烷基）2、-(CH2)qC(=0)NH 烷基芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳烷 基、-(CH2)qC( = 0)NII環烧基、-(CH2)qS〇2统基、_(CH2)qS〇2 烷基芳基、_(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-(CH2)qS02 環烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷基芳基、 -(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02 芳烷基、-(CH2)qNS02 環 烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(CH2)qS02NH烷基芳基、 -(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烧基、-(CH2)qS02NH 環烷基， 該等R8部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基 團組成之群：H、烷基、烯基、烷基芳基、芳基烷基、 環烷基、芳基 '雜芳基、雜環基、_(CH2)qOH、-(CH2)qOR30、 -(CH2)qC(-〇)R30 、 -(CH2)qNH2 、 -(CH2)qNHR30 、 -(CH2)qC(=〇)NHR30、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、 -(CH2)qC(=〇)〇R31 及-(CH2)qS02NHR30 ; 該專R9部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基 團組成之群：Η、烷基、烯基、烷基芳基、芳基烷基、 烧氧基、甲脒基（amidinyl)、芳基、環烷基、氰基、雜芳 119086.doc -2- 200813016 基、雜環基、羥基、-c(=o)N(R3G)2、-c(=s)n(r3G)2、 -C(=0)烷基、-(CH2)qOH、.(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、 _(CH2)qNHR30 、 -(CH2)qC(=0)NHR31 、 -(CH2)qS02R31 、 -(CH2)qNR30S〇2R31 、 -(CH2)qSO2N(R30)2 、 -N(R30)2 、 n(r3°)s(o)2R31、-n(r3G)c(=o)n(r3°)2、-OR30、 _so2(r31)、-so2n(r30)2、=0及=s ; R1G部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組 成之群：H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烯 基、雜環基、统基芳基、芳基统基、-C02H、經基烧 基、-C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、 鹵素、=0 及-C(=0)R31 ; R11部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組 成之群：H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、 雜環烯基、烷基芳基、芳基烷基、羥基烷基、-C(0)N(R3G)2、 -C02H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-or30、鹵素、=0及 -C(=〇)R31 ; R12部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組 成之群：H、烧基、鹵烧基、-CN、-C(=O)N(R30)2、 _(CH2)q〇H、-(CH2)q〇R31 及-S(0)2R31 ; 環D為具有0-4個獨立地選自〇、s或N之雜原子之五至 九員環烷基環、環烯基環、芳基環、雜芳基環、雜環烯 基環或雜環基環’其中環D係未經取代或視情況經1 _5個 獨立經選擇之R2G部分取代； 該等R20部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基 119086.doc 200813016 團組成之群：Η、烧基、稀基、烧基芳基、快基、烧氧 基、烧基胺基、烧基疏基緩基、烧基雜芳基、烧基硫 基、烧基亞續醯基、烧基績醯基、烧氧基羰基、胺基烧 基、曱脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基幾 基'芳烷基硫基、芳基、芳醯基、芳基氧基、氰基、環 烧基、環烯基、甲醯基、脈基、_素、_烧基、_烧氧 基、雜烷基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、羥基烷基、 經肪酸酯基（hydroxamate)、硝基、三敗甲氧基、 -(CIi2)qOH - -(CIi2)qOR31 · -(CiI2)qNil2 ' -(CIi2)qNIIR31 · -(CH2)qC(=0)NHR3〇、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNR30SO2R31、 -(CH2)qSO2N(R30)2、_ 炔基 C(R31)2〇R31、_C(=0)R30、 -C(=O)N(R30)2、_c(=nr30)nhr30、_C(=NOH)N(R30)2、 -C(=NOR31)N(R30)2 - -C(=0)OR30 - -N(R30)2 ' -N(R30)C(=O)R31 ' -NHC(=O)N(R30)2 > -N(R30)C(=O)〇R31 > -N(R30)C(=NCN)N(R30)2 ' -n(r30)c(=o)n(r3Q)so2(r31)、-n(r3Q)c(=0)n(r3Q)2、-n(r30)so2 (R31) ^ -N(R30)S(O)2N(R30)2 > -OR30 . -〇C(=O)N(R30)2 > -SR30 ^ -SO2N(R30)2、-S〇2(R31)、-0S02(R31)及-〇Si(R30)3 ;或者 兩個R2G部分鍵聯在一起以形成五或六員芳基環、環烷基 環、雜環基環、雜環烯基環或雜芳基環，其中該等五或 六員芳基環、環烷基環、雜環基環、雜環烯基環或雜芳 基環與環D稠合，且該稠環視情況經^一個^2!部分取代； 該等R21部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基 團組成之群：H、烧基、烯基、烧基芳基、炔基、烷氧 基、烧基胺基、烷基硫基羧基、烷基雜芳基、烷基硫 119086.doc -4- 200813016 基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷氧基羰基、胺基烷 基、甲脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰 基、芳烷基硫基、芳基、芳醯基、芳基氧基、甲醯胺 基、氣基、環烧基、環稀基、甲酿基、脈基、鹵素、鹵 烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、羥基烷 基、羥肟酸酯基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、 -(CH2)qOR3i、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR3i、-(CH2)qC(=0)NHR3〇、 -(CH2)qS02R31、-(CH2)qNR3°S02R31、·(CHASOzlSKR3%、-炔基-C(R31)2OR31、-C(=0)R3° · -C(=O)N(R30)2，-c(=nr3°)niir30 -C(=NOH)N(R30)2 > -C(=NOR31)N(R30)2 - -C(=0)OR30 ^ -N(R30)2 ' -N(R30)C(=O)R31、-NHC(=0)N(R3〇)2、-N(R30)C(=〇)〇R31、 -N(R30)C(=NCN)N(R30)2 ^ -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31) ' - N(R3Q)C(=0)N(R3Q)2、-N(R3Q)S02(R31)、_N(R3Q)S(0)2N(R3Q)2、-〇R3°、 -OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、-OS〇2(R31)及 _OSi(R30)3 ; Y係選自由下列基團組成之群：-(CR13Rn)r_、-CHR13C (=〇)_、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)_、_C(=〇)-、 -C(=NR30)-、-C(=N-OR30)·、-CH(C(=0)NHR30)-、CH-雜 芳基·、-C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-、_(CHR13)rC(=〇)-及 -(CHR13)rN(H)C(=0)-;或者Y為環烷基、雜環烯基或雜 環基，其中該環烷基、雜環烯基或雜環基係與環D稠 合； 該等R13部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基 團組成之群：Η、烷基、烷基芳基、環烷基、烷氧基、 119086.doc 200813016 芳基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、螺烷基、-CN、 -C02H、-C(=0)R3G、-C(=0)N(R3°)2、-(CHR3())qOH ' -(CHR30)qOR31 、 -(CHR30)qNH2 、 -(CHR30)qNHR31 、 -(CH2)qC(=O)N(R30)2、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNR30SO2R31、 -(CH2)qS02NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、 _N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)A_SO2(R31); 該等R3G部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基 團組成之群：H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環 烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、· -(CH2)qO烷基芳 基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO 環烷 基、-(CH2)qNH2、_(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基）2、 _(CH2)qNH烷基芳基 *、-(CH2)qNH 芳基、_(CH2)qNH 芳烷 基、-(CH2)qNH 環烧基、-(CH2)qC(=0)NH 烷基、 -(CH2)qC(=0)N(烷基）2、-(CH2)qC(=0)NH 烷基芳基、 -(CH2)qC(=0)NH 芳基、-(CH2)qC(=0)NH 芳烷基、 -(CH2)qC(=0)NH環烷基、_(CH2)qS02烷基、_(CH2)qS02 烷基芳基、-(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、 -(CH2)qS02環烷基、-(CH2)qNHS02烷基、-(CH2)qNHS02 烷基芳基、-(CH2)qNHS02 芳基、-(CH2)qNHS02 芳烷 基、-(CH2)qNHS02 環烧基、-(CH2)qS02NH 烷基、 •(CH2)qS02NH 烷基芳基、_(CH2)qS02NH 芳基、 -(CH2)qS02NH芳烷基、-(CH2)qS02NH環烷基、雜環烯 基、雜環基及雜芳基； 該等R31部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基 119086.doc 200813016 團組成之群：烧基、院基芳基、芳基、芳烧基、環烧 基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、 -(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環烷基、 -(CH2)qNH2 、-(CH2)qNH 烧基、-(CH2)qN(烧基）2、 -(CH2)qNH烷基芳基、_(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH 芳烷 基、-(CH2)qNH 環烧基、-(CH2)qC(=0)NH 烷基、 _(CH2)qC(=〇)N(烷基）2、-(CH2)qC(=0)NH 烷基芳基、 -(CH2)qC(=〇)NH 芳基、-(CH2)qC(=0)NH 芳烧基、 C ' -(CH2)qC(=〇)NH環烧基，-(CH2)qS02烧基，-(CII2)qS02 烷基芳基、-(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、 -(CH2)qS02環烷基、-(CH2)qNHS02烷基、-(CH2)qNHS02 烧基芳基、-(CH2)qNHS〇2 芳基、-(CH2)qNHS02 芳烷 基、-(CH2)qNHS02 環烷基、-(CH2)qS02NH 烷基、 -(CH2)qS〇2NH 烷基芳基、-(CH2)qS02NH 芳基、 -(CH2)qS02NH芳烷基、-(CH2)qS02NH環烷基、雜環烯 基、雜環基及雜芳基； 、 I./ m為0至4 ; η為0至4 ; 每一q可相同或不同，各自獨立地選自〇至5 ;且 r為1至4 ; 限制條件為在任何環中不存在兩個相鄰雙鍵，且^ 經兩個烷基取代時’該兩個烷基可視情況相互連接：： 起以形成一環。 2·如請求項1之化合物，其中環〇為 119086.doc 200813016 取代或經取代之環： 、一氫σ惡吐、嚼唾、 嗟嗤、二氫噻二唑、 選自由下列基團組成之群的未經 二氫咪唑、吡咯、二氫吡咯、咪唑 一氫噁二唑、噁二唑、二氫噻唑、 嗟二唑、三唑及四唑。 3. 4. 如请求項1之化合物，其中2為]^或1^〇。 下列基團組成之如請求項1之化合物，其中G係選自由 群：其中二·為一單鍵或雙鍵，R8及R9為可選取代基， 數允許時，兩個獨立R9取代基可在同一環碳上經取代' 119086.doc 200813016 5.如請求項4之化合物，其中係由 6.如請求項4之化合物，其中7. 如請求項4之化合物，其中R8- Vs 係由表示。 8. 如請求項4之化合物，其中9.如請求項1之化合物，其中R3係選自由_ 群：Η、烷基、鹵烷基、羥基烷基、鹵 ^列基團組成之 素、-N(R30)2、 119086.doc 200813016 -〇R3°及，cf3。 10·如請求項9之化合物，其中R3係選自由下列基團組成之 群：Η、_Ch3、_CH2CH3、環丙基、邛、_C1、_〇CH3、 -〇cp3及 _cf3。 π·如請求項i之化合物，其中R5係選自由下列基團組成之 群·Η、燒基、_素、氰基、經基、經基燒基及cf3。 12·如請求項1之化合物，其中R6係選自由下列基團組成之 群·Η、烧基、環烧基、鹵素、經基烧基、_Cn、 -N(R3G)2、_〇R3〇、_N:CH烷基及-NR3〇c(—〇)烷基。 13. 如請求項12之化合物，其中R6係選自由下列基團組成之 群：Η、-NH2、-CH3、環丙基、-CN及-F。 14. 如請求項1之化合物，其中R8係選自由下列基團組成之 群：H、烷基、烯基、芳基烷基、環烷基、-(CH2)q〇H、 (CH2)q〇R3i , .(CH2)qNH2 ^ -(CH2)qNHR31 ^ -(CH2)qN(R30)2 > -(CH2)qc(=〇)NHR30、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNR30SO2R31 及 _(CH2)qs〇2NHR30。 15·如請求項i之化合物，其中R9部分可相同或不同，各自 獨立地選自由下列基團組成之群：Η、烷基、環烷基、 -C(=〇)N(H)R3°、-C(=0)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、 -(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-N(H)R30、 -N(R30)2 . -N(H)S(0)2R31 ^ -N(H)C(=0)NH(R3°) ' -〇R30 ' -S02(R31)、-S〇2n(H)R30及-SO2N(R30)2。 16.如請求項i之化合物，其中該等R9部分可相同或不同， 各自獨立地選自由下列基團組成之群：Η、環丙基、 119086.doc -10- 200813016 -CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、 -ch2ch2och3、-c(=o)och2ch3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、 -ch2ch2nhso2ch3、-CH2CH2S02CH3、-c(=o)nh2、 -C(=0)N(H)CH2CH20H、-CH2N(H)C(=0)CF3、-C(=0)N (H)-環丙基、-C(=0)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、 -N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、 -N(H)環丙基、-N(H)CH2C(=0)0CH3 、-N(H)CH2CH2OH、 -n(h)ch2ch2nh2 、 -n(h)ch2ch2nhso2ch3 、 -N(ii)CH2CIi2S〇2Cii3 · -N(Ii)C(=0)N(ii)CIi2CII3 · -N(H) CH2C(=0)NH2、-och3、=s及=〇。 17. 如請求項1之化合物，其中R9部分可相同或不同，各自 獨立地選自由下列基團組成之群：Η、-CF3、-CH3、 -ch2ch2oh 、 -ch2ch2nh2 、 -nh2 、 -nhch3 、 -N(H)CH2CH3、-n(h)ch(ch3)2、-N(H)CH2CH2CH3、 -N(H)CH2C(=0)0CH3及-N(H)CH2CH2OH。 18. 如請求項1之化合物，其中R1G係選自由H、烷基、芳烷 基、羥基及羥基烷基組成之群，或其中兩個R1G連同其兩 者所連接之碳原子一起形成>c=o。 19. 如請求項18之化合物，其中R1G係選自由-CH3、-CH2CH3 及-ch2ch2ch3組成之群，或其中兩個r1g連同其兩者所 連接之碳原子一起形成>0=0，且m為0-2。 20. 如請求項1之化合物，其中R11係選自由Η、烷基及羥基 烷基組成之群，其中兩個R11連同其兩者所連接之碳原子 一起形成>c=o。 119086.doc -11 - 200813016 21. 如請求項20之化合物，其中ru4h*_ch3 由 Η 、 CN 、 22. 如請求項】之化合物，其中r12係選自 -C(=0)N(R3G)2及燒基組成之群。 23.如請求項22之化合物，其中Rlz係選自由Hucn 及-ch2ch3組成之群。 24·如請求項ί之化合物，其中環d之嗜笨 丁衣之巧寺糸原子獨立地為C 或Ν，且其中環]〇係經〇_4個尺2〇部分取代。 ί \ 25.如請求項丨之化合物，其中環〇為5員至6員芳基環、雜芳 φ艰、雜環烯基環或雜環基環，i經〇_4個r2G部分取 代。 26·如請求項1之化合物，其中該等R2〇部分可相同或不同， 各自獨立地選自由下列基團組成之群：H、烷基、烷基 芳基、炔基、烷氧基、烷基胺基、烷基雜芳基、烷基亞 磺醯基、烷氧基羰基、胺基烷基、甲脒基、芳烷基、芳 烷氧基、芳基、芳基氧基、氰基、環烷基、環烯基、鹵 素、_烧基、雜烧基、雜芳基、雜環基、羥基烷基、三 氟曱基、三氟曱氧基、-(CH2)qOR31、_(CH2)qNHR31、 -(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNR30SO2R31、 -(CH2)qS02NHR31、_ 炔基 c(R31)2〇R31、_c：(=〇)R30、 -C(=0)N(R3())2 ' -C(=0)〇R3°、-N(R3°)2、-N(R30)C(=O)R31、 -NHC(=0)N(R3Q)2、-N(R3G)C(=0)0R31、-N(R30)C(=NCN) N(R30)2 > -N(R30)C(=〇)N(R30)2 > -N(R30)SO2(R31) > _N(R30)SO2N(R30)2、-OR3〇、_〇C(=〇)N(R，2、_SR3〇、 -S02N(R3°)2、-S〇2(R31)、-〇s〇2(R31)及-〇Si(R30)3。 119086.doc -12- 200813016 27. 如請求項！之化合物，其中該等r2〇部分可相同或不同， 各自獨立地選自由下列基團組成之群：H、烧基、胺 基、鹵素、CN、CH3、CF3、〇cf3、_(cH2)q〇R31、 -(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、_(cH2)qS〇2R31、 -(CH2)qNR SO2R31、-(CH2)qS〇2NHR31、_ 块基 c(r31)2〇r31、 -C(-0)R3°、_c(=O)OR30、-N(R3Q)2、_n(r3G)c(=〇)R31、 -NHC(=〇)n(R30)2、_n(r30)c(=o)or31、_n(r30)c(=NCN) N(R30)2 > -N(R30)C(=O)N(R30)2 > -OR30 , .〇C(=〇)N(R30)2 及-〇S〇2(r31). 28. 如請求項！之化合物，其中兩個r2。部分鍵聯在一起以形 成五員或六員芳基環、環烷基環、雜環烯基環、雜環基 %或雜芳基環’其中該等五員或六員芳基環、環烷基 環、雜環浠基環、雜環基環及雜芳基環與環D稠合，且 該稠環視情況經0至4個R21部分取代。 29·如請求項1之化合物，其中該等R2〇部分可相同或不同， 各自獨立地選自由下列基團組成之群·· Η、-CN、_Ch3、 -CF3、_CH2〇H、_c〇2h、-C〇2CH3、_丽2、_NHCH3、 〇CF3、·〇η、F、ci、Br、-C(=NOH)NH2、_〇CH2CH2 s(〇)2ch3、-C(=0)NH2、3〇·如請求項！之化合物，其中Y係選自由_(CiiRl3)r、_ (CR13Ri3)_ …及 _chr13c(=〇)組成之群。 31·如請求項}之化合物，其中γ係選自由·εΐΪ2_、 119086.doc -13- 200813016 、-ch(ch2oh)-、_C(=〇)_ 及-CH(C02 烷基）-組成之群。 32·如請求項1之化合物，其中m為0-2。 33·如請求項1之化合物，其中η為0-2。 34·如請求項1之化合物，其中q為1或2。 35·如請求項1之化合物，其中r為1或2。 3 6·如請求項1之化合物，其中㈤為^2 ; η為〇_2 ; q為 且r為1或2。環G係選自 由下列各 37·如請求項1之化合物，其中z為N， 物組成之群：119086.doc •14- 200813016 其中-二:―為一單鍵或一雙鍵，R8及R9為可選取代基， 且當價數允許時，兩個獨立R9取代基可在同一環碳上經 取代； R係選自由Η、烷基、_烷基、羥基烷基、鹵素、_ N(R3G)2、-OR3G及-CF3組成之群； R係選自由Η、烷基、_素、氰基、羥基、羥基烷基 及CF3組成之群； R6係選自由Η、烧基、鹵素、羥基烧基、_(^、-N(R3G)2、_OR3G、-N=Cii_烷基及卜0)烷基組成之 群； R8係選自由下列基團組成之群：Η、烷基、烯基、芳 基烷基、環烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、、 -(CH2)qNHR31 > -(CH2)qN(R30)2 . -(CH2)qC(=0)NHR30 > (CH2)qS02R31、-(CH2)qNR30SO2R31 及-(CH2)qS02NHR30 ; R9部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組 成之群：H、烷基、環烷基、-C(=0)N(H)R3G、-C(=0)燒 基、-(CH^qOH、-(CH2)qOR31、-(ΟΙ2)ςΝίί2、-(CH2)qNHR31、 -N(H)R3G、-N(H)S(0)2R31、-N(H)C(=0)NH(R3(})、-〇R30、 -S02(R31)及-so2n(h)r30 ; R1G係選自由H、烷基、芳烷基、羥基烷基及羰基組成 之群； R11係選自由Η、烷基、羥基烷基及羰基組成之群； R12係選自由Η、CN、-C(=O)N(R30)2及烷基組成之 群； 119086.doc -15- 200813016 環D為5員至6員芳基環、雜芳基環、雜環烯基環或雜 環基環且，經0·4個r2g部分取代； 該等R2G部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基 團組成之群：Η、烷基、胺基、鹵素、CN、CH3、CF3、 OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、 -(CH2)qS02R31、-(CH2)qNR30SO2R31、-(CH2)qS02NHR31、 -炔基 C(R31)2OR31、-C(=0)R30、-C(=0)OR30、-N(R3())2、 -N(R3Q)C(=0)R31、-NHC(=0)N(R3G)2、-n(r3Q)c(=o)or31、 i、 -N(R3Q)C(=NCN)N(R3G)2、-N(R3G)C(-〇)N(R3G)2 ' -OR3。' -OC(=O)N(R30)2、及-oso2(r31); γ 係選自由-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-c(=o)•及-ch(co2烷基）-組成之群； ni 為 0 - 2， η 為 0 - 2， q為1或2 ;且 r為1或2。 3 8.如請求項34之化合物，其中R9 119086.doc •16- 2008130163 9.如請求項1之化合物，其中該化合物或其醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物或酯係由結構式2-7中之任一者表示：119086.doc -17- 200813016 其中·β 該等R8部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基 團組成之群：H、烷基、烯基、烷基芳基、芳基烷基、 環烧基、务基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、-(Cpj2)q〇pj、 -(CH2)q〇R31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC (=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNR30SO2R31 或 _ (CH2)qS02NHR31 ； 該等R9部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基 團組成之群：Η、烷基、芳基烷基 '烷基芳基 '環烷 基、雜务基、雜環烯基、雜環基、_C(=〇)n(H)R3()、 -C(=0)烧基、_n(H)R3G、-N(H)S(0)2R31、-n(H)C(=0)NH (R30)、-OR3。、-S〇2(r31)、=〇、=s及 _s〇2N(h)r30 ; L為CH或N ; 式4中之二為箪鍵或雙鐽:且 m、p、R1G、Rn、R2G及γ係如請求項^斤定義。 40·如請求項39之化合物，其中在式2_7中，R3係選自由η、 烧基、鹵烧基、經基烧基、鹵素、_N(R30)2、_〇R30及_ CF3組成之群。 41·如請求項39之化合物，其中在式2_7中，R6係選自由η、 烷基、自素、-N(R30)2、-Of及_NRic(=〇)烧基組成之 群。 42·如請求項39之化合物，其中在式2_7中，R9部分係相同或 不同’各自獨立地選自由下列基團組成之群：H、環丙 基、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、 119086.doc -18- 200813016 -C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(=0)0CH2CH3、-CH2NH2、 -CH2CH2NH2、-ch2ch2nhso2ch3、-CH2CH2S02CH3、 -c(=o)nh2、-c(=o)n(h)ch2ch2oh、-CH2N(H)C(=0)CF3、 -C(=0)N(H)-環丙基、-C(=0)N(H)CH2CF3、-NH2、 -NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、 -N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)0CH3、-N(H)CH2CH2OH、 -n(h)ch2ch2nh2 、 -n(h)ch2ch2nhso2ch3 、 -N(H)CH2CH2S02CH3 、 -N(H)C(=0)N(H)CH2CH3 、 ' -N(H)CH2C(=0)NH2及-OCH3。 43. 如請求項39之化合物，其中在式2-7中，R1G係選自由H、 烷基、芳烷基及羥基烷基組成之群，或其中兩個R1G連同 其兩者所連接之碳原子一起成為>〇〇。 44. 如請求項39之化合物，其中在式2-7中，該等R2G部分可 相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組成之群： Η、烷基、胺基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、 -(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、 U ，(CH2)qNR3〇S02R31 、-(CH2)qS02NHR31、-炔基 C(R31)2OR31、 C(=0)R30、_C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、 -nhc(=o)n(r30)2、-n(r30)c(=o)or31、-n(r30)c(=ncn) n(r3°)2、-n(r3°)c(=o)n(r3°)2、-OR3。、-oc(=o)n(r30)2、 _oso2(r31)、119086.doc -19- 200813016 45.如請求項39之化合物，其中在式2-7中，該等R20部分可 相同或不同，各自獨立地選自由下列基團組成之群： Η、_CN、_ch3、-CF3、_CH2OH、_C02H、_C02CH3、 -丽2、·ΝΗ(：Η3、_OCF3、·〇Η、F、Cl、Br、_C(=NOH) NH2、-〇ch2ch2s(o)2ch3、-C(=0)NH2、46·如請求項39之化合物，其中在式2_7中，L為ch。 47·如請求項39之化合物，其中在式2_7中，L為N。 48·如凊求項39之化合物，其中在式2-7中，γ係選自由 _ch2— _c(=0)_、_CH(CH2〇H)j_CH(c〇2 烷基）組成之 群0 49.如請求項39之化合物，其中在式2-7中： 汉係選自由Η、烷基、自烷基、羥基烷基、豳素、 -N(R3G)2、_〇R3〇 及 _Cf3 組成之群； R6係選自由Η、烷基、_素、·N(R3〇)2、_〇r30及 -NRicpo)烷基組成之群； 該等R9部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基 團組成之群：Η、烷基、環烷基、-C(=〇)N(H)R3〇、 -C(=0)烷基、-N(h)r3G、_N(h)s(0)2Rm、_n(h)c(=〇) NH(R3(})、_OR3〇、_s〇2(r3i)&_s〇2N(h)r30 ; RlG係選自由H、烷基、芳烷基及羥基烷基組成之群， 或其中兩個R1G連同其兩者所連接之碳原子一起成為 119086.doc -20- 200813016 >c=o ； 該等R2G部分可相同或不同，各自獨立地選自由下列基 團組成之群：Η、烷基、胺基、鹵素、CN、CH3、CF3、 OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、 -(CH2)qS02R31 、 -(CH2)qNR30SO2R31 、 -(CH2)qS02NHR31 、 -炔基 C(R31)2OR31、-C(=0)R30、-C(=0)OR30、-N(R30)2、 -N(R30)C(=O)R31、-NHC(=0)N(R3Q)2、-N(R3Q)C(=0)0R31、 -N(R3G)C(=NCN)N(R3G)2、-N(R3G)C(=0)N(R3())2、-OR30、 OC(=O)N(R30)2l-OSO2(P、31)、Y係選自由-ch2-、-c(=o)-、-ch(ch2oh)·及-ch(co2 烧基）-組成之群； m為 0-2 ; q為1或2 ;且 r為1或2。 50.如請求項1之化合物，其選自由下列各物組成之群：21- 119086.doc 200813016119086.doc -22- 200813016〆/、商藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 51· —種下式之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 U 52· —種化合物，其選自由下列各物組成之群： H3C;nH 一 u丫 ch3 tp; 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 53.如請求们、39及50-52中任—項之化合⑯，其係^ 形式。 54. 一種醫藥組合物，其包含與至少 載劑組合之至少一種如請求項J 一種醫藥學上可接受之 、39及50_52中任一項之 119086.doc -23 - 200813016 55 =:其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋。 55.如“項54之醫藥組合物，其進一 治療«CR3趨化性激動素受體介導之 ；一種用於 藥品、藥物、抗體及/或抑制劑。、谪之額外藥劑、 56:==趨化性激動素受體介導之疾病於需要此 其包含投予該患者治療有效劑量之 醫項b39及50-52中任-項之化合物或其 醫杂予上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 一〜方法’其進—步包含同時或相繼投予至少 ㈣Γ上可接受之載劑組合之用於治療⑽幻趨 ▲ /動素党體介導之疾病的額外藥劑、藥品、藥物、 抗體及/或抑制劑。 58·如請求項56之方法’其中該化合物與CXCR3受體結合。 59·如請求項56之方法，其進一步包含同時或相繼投予至少 一種選自由下列藥物組成之群的藥物··改變病情之抗類 風濕藥物；非類固醇消炎藥；隨_2選擇性抑制劑； ⑽·1抑制劑；免疫抑制劑；類固醇；PDE IV抑制劑、 α化s物、TNF-α轉化酶抑制劑、細胞激素抑制 d MMP抑制劑、糖皮質激素、皮質類固醇、趨化性激 動素抑制劑、CB2選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應 調節劑；消炎劑及治療劑。 60.如明求項56之方法，其中該疾病為發炎疾病或免疫疾 病0 61.如請求項60之彳法，其中該發炎疾病或免疫疾病係選自 119086.doc -24- 200813016 由下列各疾病組成之群：神經退化性疾病、多發性硬化 症、全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、僵直性脊 椎炎、牛皮癖性關節炎、青少年類風濕性關節炎、動脈 粥樣硬化、脈管炎、慢性心臟衰竭、腦血管局部缺血、 腦炎、腦膜炎、肝炎、腎炎、膿毒病、肉狀瘤病:牛皮 癬、濕疹、蓴麻疹、I型糖尿病、哮喘、結膜炎、眼發 炎、耳炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、寶炎、皮 炎、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏疾病 (Crohn s disease)、白塞氏症候群（Belicet，s syndrome)、 肺纖維化、子宮内膜異位、痛風、癌症、惡病質、病毒 感染、細菌感染、器官移植病症、皮膚移植病症及移植 物抗宿主疾病。 62· —種抑制或阻斷τ細胞介導之趨化性於需要此治療之串 者之方法，其包含投予該患者治療有效劑量之至少一種 如請求項1、39及50-52中任一項之化合物或其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物或酯。 63· —種治療發炎性腸道疾病於需要此治療之患者之方法， 其包含投予該患者治療有效劑量之至少一種如請求項 1、39及50-52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物或酯。 64.如請求項63之方法，其進一步包含同時或相繼投予至少 一種選自由下列各物組成之群的化合物：柳氮磺胺町匕 啶、5-胺基水揚酸、磺胺吡啶、抗TNF化合物、抗^42 化合物 '皮質類固醇、糖皮質激素、針對T細胞受體之 119086.doc -25- 200813016 治療藥、免疫抑制劑、曱胺喋呤、硫唑嘌呤及6_巯基嘌 口令° 65· —種治療或預防移植排斥反應於需要此治療之患者之方 法，其包含投予該患者治療有效劑量之至少一種如請求 項1、39及50-52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽、溶劑合物或酯。 66.如請求項65之方法，其進一步包含同時或相繼投予至少 一種選自由下列各物組成之群的化合物：環孢黴素a、 FK-506、FTY720、β·干擾素、雷帕黴素（rapam^丨η)、黴 酚酸酯（mycophenolate)、去氫皮質醇、硫唑嘌呤、環磷 酿胺及抗淋巴細胞球蛋白。 67· —種治療多發性硬化症於需要此治療之患者之方法，其 包含投予該患者治療有效劑量之：（a)至少一種如請求項 1、39及50-52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物或酯，且同時或相繼投予（b)至少一種選自 由下列各物組成之群的化合物：p_干擾素、乙酸格拉默 (glatiramer acetate)、糖皮質激素、甲胺喋呤、硫唑嘌呤 (azothioprine)、米托蒽醌（mit〇xantr〇ne)、VLA 4 抑制 劑、FTY720、抗-IL-12化合物、反丁烯二酸鹽及CB2選 擇性抑制劑。 68· —種治療多發性硬化症於需要此治療之患者之方法，該 方法包含投予該患者治療有效劑量之：a)至少一種如請 求項1、39及50-52中任一項之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物或酯，且同時或相繼投予（^至少一種 119086.doc -26 - 200813016 選自由下列各物組成之群的化合物：甲胺喋呤、環孢 素、來氟米特（leflunomide)、柳氮績胺。比°定、皮質類固 醇、β-米松（β-methasone)、β-干擾素、乙酸袼拉默、強 的松（prednisone)、依那西普（etanercept)及因福利美 (infliximab) 〇 69· —種治療類風濕性關節炎於需要此治療之患者之方法， 其包含投予該患者治療有效劑量之：（a)至少一種如請求 項1、39及50-52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽、溶劑合物或酯，且同時或相繼投予（b)至少一種選 自由下列各物組成之群的化合物：非類固醇消炎劑、 COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、環孢黴 素、甲胺喋呤、類固醇、PDE IV抑制劑、抗TNF-a化合 物、MMP抑制劑、皮質類固醇、糖皮質激素、趨化性激 動素抑制劑、CB2選擇性抑制劑、卡斯蛋白酶 (caspase)(ICE)抑制劑及其他種類之用於治療類風濕性關 節炎所需要之化合物。 7 0 · —種治療類風濕性關節炎於需要此治療之患者之方法， 該方法包含投予該患者治療有效劑量之：（a)至少一種如 請求項1、39及50-52中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物或酯，且同時或相繼投予至少一 種選自由利妥昔單抗（rituximab)、CLTA4-Ig及抗IL-6R抗 體組成之群的靶向B細胞之治療藥。 7 1 · —種治療牛皮癖於需要此治療之患者之方法，該方法包 含投予該患者治療有效劑量之：a)至少一種如請求項i、 119086.doc •27· 200813016 39及50-52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、 溶劑合物或酯，且同時或相繼投予（b)至少一種選自由下 列各物組成之群的化合物··免疫抑制劑、環孢素、甲胺 嗓呤、類固醇、皮質類固醇、抗TNF-α化合物、抗化化 合物、抗IL-23化合物、維生素a及維生素〇化合物及反 丁稀一^酸鹽。 72· —種治療眼發炎或乾眼病於需要此治療之患者之方法， η ψ該方法包含投予該患者治療有效劑量之：a)至少一種如 研求項1、39及50-52中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物或酯，且同時或相繼投予（b)至少一 種選自由下列各物組成之群的化合物··免疫抑制劑、環 抱素、f胺嗓呤、FK506、類固醇、皮質類固醇及抗 TNF-α化合物。 73.如請求項61之方法’其進一步包含同時或相繼投予該患 者至少一種選自由下列各藥物組成之群的藥物：改變病 情之抗類風濕藥物；非類固醇消炎藥；〇〇又_2選擇性抑 制劑；COX，制劑；免疫抑制劑；類固醇；pDE w抑 制劑、抗TNF-德合物、TNF_a轉化酶抑制劑、細胞激素 抑制劑、MMP抑制劑、皮質類固醇、糖皮質激素、趨化 性激動素抑制劑、CB2選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物 反應調節劑；消炎劑及治療劑。 119086.doc -28- 200813016 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： P 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：(R11), 式1 119086.doc
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