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TW200812587A - Benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses - Google Patents

Benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses Download PDF

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TW200812587A
TW200812587A TW096109444A TW96109444A TW200812587A TW 200812587 A TW200812587 A TW 200812587A TW 096109444 A TW096109444 A TW 096109444A TW 96109444 A TW96109444 A TW 96109444A TW 200812587 A TW200812587 A TW 200812587A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
optionally substituted
group
trifluoromethyl
compound
nr5c
Prior art date
Application number
TW096109444A
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English (en)
Inventor
Shoujun Chen
Jun Jiang
Jun-Yi Zhang
Yu Xie
Original Assignee
Synta Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synta Pharmaceuticals Corp filed Critical Synta Pharmaceuticals Corp
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Description

200812587 九、發明說明： [相關申請案之交叉文獻] 本申請案主張2006年3月20日申請之美國臨時專利 申請案No· 60/784, 037之優先權，其揭示内容已以引用之 方式完全併入本文中。 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種生物活性之化學化合物，亦即可用 於免疫抑制或治療或預防炎症、過敏性疾病與免疫疾病之 苯并咪唑基-吡啡衍生物，及其結構相關化合物。 【先前技術】 發炎為哺乳動物防禦病原體入侵之機制。然而，短暫 的發炎雖為哺乳動物防禦感染所需，但未經控制之發炎卻 會導致組織傷害，且為許多疾病之潛在病因。發炎典型地 係由抗原與T細胞抗原受體結合所引發。被了細胞結合之 抗原由鈣離子通道，例如經由Ca2+釋放活化之ca2+通道 (CRAC)，啟動進入細胞之鈣通量。鈣離子通量接著引發傳 汛級聯（signal cascade)，導致彼等細胞之活化及以產生 細胞介素（cytokine)為特性之炎性反應。 介白素2 (I L_2)乃T細胞因應鈣離子流入細胞内所分 泌之細胞介素。IL-2調節免疫系統許多細胞之免疫反應。 例如，其為T細胞增生所需之強效τ細胞有絲分裂原 (potent T cell mitogen)，將促進細胞週期從G1進展至 S期；刺激NK細胞生長；及扮演B細胞生長因子之角色且 刺激抗體合成。 6 93898 200812587 IL-2雖然有益於免疫反應，但可能引起各種問題。 IL-2會傷害血腦障壁及腦血管之内皮細胞。該等效應可能 為IL-2治療下觀察到的神經精神性副作用（例如疲勞、迷 惘及沮喪）之潛在原因。IL-2亦改變神經元之電生理行為。 由於對T細胞與B細胞均有影響，因此I l—2為免疫反 應之重要核心調節子（regulator)。在發炎反應、腫瘤監 視、及造血上扮演重要角色。IL-2亦影響其他細胞介素之 產生（包括IL-1、TNF-a、TNF-々之分泌），以及刺激週邊 白血球中IFN- 7之合成。 無法產生IL-2之T細胞成為不活化（inactive)(無細 胞免疫反應性；anergi c)，這使其對於未來可能接收的任何 抗原刺激失去反應性。因此，抑制IL一2產生之製劑可用於 免疫抑制或用於治療或預防發炎與免疫失調症 (disorder)。該觀念已由免疫抑制性藥物例如環孢靈 (cyclosporin)、FK5〇6、與 RS61443 於臨床上證實有效。 儘管此觀念被證實，但抑制IL-2產生之製劑仍與理想有所 差距。除其他問題外，效力侷限及不利之副作用（包括劑量 依存性腎毒性及高血壓）亦阻礙其用途。 除了12以外的促炎性（proinflammatory)細胞介素 之過量產生亦與許多自體免疫疾病有關。例如，介白素 5( IL-5)，其為使嗜酸性白血球（e〇sin〇phi 1)增加之細胞介 素’在氣喘病患體内可見增加。IL—5之大量產生與氣喘患 者支氣官黏膜中嗜酸性白血球之累積相關，為過敏性炎症 之特徵。因此，罹患氣喘及涉及嗜酸性白血球累積的其他 7 93898 200812587
炎性疾病之病患，將因抑制IL_5產生的新穎藥物之_而 受利。 X 、介白素4UL-4)與介白素13(1卜13)已確認為係見於 炎性腸道疾病及氣喘之平滑肌過度收縮之介體
OnecH 。因此’罹患氣喘及炎性腸道疾病之病患將因 抑制IL-4與IL-13產生的新穎藥物之開發而受利。 顆粒球巨嗟細胞-群落刺激因子⑽-CSF)為顆粒球與 巨嗟細胞系族群成熟之調控子，且為與炎性及自體免疫疾 病相關之重要因子。抗GM_CSF抗體之封阻已證實可改善自 體免疫疾病。因此，抑制GM_CSF產生的新穎藥物之開^將 有利於罹患炎症或自體免疫疾病之病患。 因此’業界對克服目前用於免疫抑制或治療或預防炎 性疾病、過敏性疾病與自體免疫失調症藥物之一或多項缺 點之新顆藥物持續有所需求。彼等新賴藥物的特性係包括 對抗目前無法治療或治療性差的疾病或失調症之效力、新 的作用機制、口服生物利用率/或減少副作用。 【發明内容】 本發明提供某些可抑制C R A c離子通道活性及抑制 IL 2 IL 4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-〇：與 IFN 7 產 生之J衣己烯基-苯基衍生物來滿足上述需求。此等化合物特 別適用於免疫抑制及療或預防炎症、過敏性疾病及免 疫疾病。 、一，具體實施例中，本發明係有關結構式（1)之化合物 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 93898 8 200812587
X!、X2與X3分別獨立為CH、CRl或N ; L為連接基； Y為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視 需要經取代之块基、視需要經取代之環院基、視需要經取 代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之茅 基或視需要經取代之雜芳基； 各Ζ係分別獨立選自下列各物所組成群中：低級烷 基、低級函烧基、鹵基、低級院氧基、低級烧基硫基、氛 基、硝基、-_2、-聰_、一⑽Ν⑻2或低級函院氧 基； R每次出現時，係分別獨立為Η或低級烧基； R】每次出現時，為分別獨立選出之取代基； 匕為Η或取代基； m為0、1或2 ;及 η為〇、1或2。 另項具體貫施例中，本發明係有關結構式（⑴代表 =化士物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物 或丽樂： 93898 9 200812587
其中： Y、L、Z與η如式（I)中定義； R9為低級烧基、i基、低級鹵烷基、低級烷氧基、低 級鹵烷氧基一0H、-C(〇)〇R、一 n(r)2、-c(0)N(R)2、- 0C(0)R、 -NRC(0)R或視需要經取代之雜芳基；以及
Rh為鹵基、低級烷基、低級函烷基、低級烷氧基或低 級烷基硫基。 另一項具體實施例中，本發明係有關結構式（ΠΙ)代表 之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化人 或前藥：
(III)
其中： L R、Ri、R4、m與η如式（I)中定義； 環Α為芳香系或非芳香系；及 X5 為 CH、CRi 或 N。 93898 10 200812587 另一項具體實施例中， 之化合物或其醫藥上可接受 或前藥： 本發明係有關結構式（IV)代表 之鹽、溶劑合物、晶籠化合物
Y 2與n如式（IV)之定義；以及 RlG如式（II)之定義。 化入1^具體實施例中，本發明係有關結構式（v)代表之 =物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或
Z與η如式（iv)之定義，·以及 Rl0如式（II)之定義。 夕介人私貝具體貫施例中，本發明係有關結構式（VI)代表 之化“勿或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物 93898 11 200812587 或前藥：
其中： Y、L、Z與n如式（IV)之定義；以及 Ri〇如式（II)之定義。 〃本發明化t物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶 龍化合物或則樂特別適用於抑制免疫細胞（例如：肥大細 胞、T-細胞及/或B-細胞）之活化作用（例如：因應抗原之 細胞介素的產生及/或增生；及/或肥大細胞的去粒化作用 (degranulati〇n))。特定言之，本發明化合物或其醫藥上 可接义之孤'谷刎合物、晶籠化合物或前藥可抑制某些調 節免疫細胞活化作用之細胞介素之產生。例如：本發二: 合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前 藥可抑制 IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α ' INF-r或其組合之產生。此外，本發明化合物或其醫藥上 可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可調控涉及免 疫細胞活化作用之一種或多種離子通道之活性，如：crac 離子通道。 一項具體實施例中，本發明化合物或其醫藥上可接受 之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥特別適用於抑制肥大 93898 12 200812587 細胞去粒化作用。肥大細胞去粒化作用可能涉及過敏反應。 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶 籠化合物或前藥特別適用於免疫抑制，或用於治療或預防 炎症、過敏性疾病與免疫疾病。 本發明亦包括醫藥組成物，其包含本發明化合物或其 醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥；以及 醫藥上可接受之載劑或媒劑。此等組成物可另包含其他製 劑。此等組成物適用於免疫抑制及治療或預防炎症、過敏 性疾病與免疫疾病。 本發明復包括治療或預防炎症、過敏性疾病與免疫疾 病之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之本發明 化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或 前藥，或包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑 合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。此等方法亦可包 括對該個體投與額外的製劑，該製劑可分開投藥或與本發 明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物 或前藥組合投藥。 本發明進一步包括抑制個體之免疫系統之方法，其包 括對有此需要之個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥 上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，或包含本 發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合 物或前藥之醫藥組成物。此等方法亦可包括對個體投與額 外的製劑，該製劑可分開投藥或與本發明化合物或其醫藥 上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥組合投藥。 13 93898 200812587 本發明進一步包括於活體内或於活體外抑制免疫細胞 活化（包含抑制T-細胞及/或B-細胞增生）之方法，其包括 對該細胞投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，或包含本發明化合物 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之 醫藥組成物。 μ 本發明進一步包括於活體内或於活體外抑制細胞介素 產生（例如·· IL-2、IL-4、IL-5、IL_13、GM_CSF、TNF_^ 或INF 7產生）之方法，其包括對該細胞投與有效量之 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化 =物或前藥或包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、 各劑合4勿、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。 本發明尚包括於活體内或於活體外調控 =如:⑽活性）之方法，其包括投與有效量之‘二 口物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 藥或包:本發明化合物或其醫藥上可接受：鹽=前 物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。 〆合月口 所有本發明方法均可單獨採用本發明化 ::製劑如：其他免疫抑制；=或與 ，製劑或治療免疫疾病之製劑組合摔;/療過敏性疾病 【實施方式】 ” 定義 除非另有說明，否則下文中 % π ^ η 如之疋義如下： l方基用於本以 衣及夕椒之芳香環或包 93898 14 200812587 t與氫f子之環基。合適之芳基實例包括(但不限於）： 本二f本基、恩基、絲、茚基、莫基與萘基，及 稠合碳環部份，如·· 5 S β Μ # 5, 6, 7, 8—四虱奈基。芳基可未經取代 〆 们或夕個取代基取代（包括（但不限於）··烷基（較佳 為低級燒基或經—個或多㈣絲代之燒基)、經基、烧氧 基（較佳為低級烷氧基）、烷基硫基、氰基、鹵基、胺基與 硝基。某些具體實施例中，芳基為單環，纟中環包含6個 碳原子。 術語”烷基”用於本文中意指典型地具有1至1〇個碳原 子之飽和直鏈或分支鏈非環狀烴。代表性飽和直鏈烷基包 括·甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正 庚基、正辛基、正壬基與正癸基；飽和之分支鏈烷基包括： 異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、2-曱基 丁基、3-曱基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-曱基戊 基、2-曱基己基、3-甲基己基、4-曱基己基、5-曱基己基、 2, 3-二甲基丁基、2, 3-二甲基戊基、2, 4-二曱基戊基、2, 3-二甲基己基、2, 4-二甲基己基、2, 5-二曱基己基、2, 2-二 曱基戊基、2, 2-二曱基己基、3, 3-二曱基戊基、3, 3-二曱 基己基、4, 4-二曱基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、 2曱基-3 -乙基戊基、2-曱基-4 -乙基戊基、2-曱基~2-乙基 己基、2-曱基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2, 2_二 乙基戊基、3, 3-二乙基己基、2, 2-二乙基己基、3, 3-二乙 基己基等。本發明化合物中包括之烷基可視需要經一個或 15 93898 200812587 夕個取代基取代。取代基實例包括（但不限於）：胺基、烷 基胺基、烷氧基、烷基硫基、酮基、鹵基、醯基、硝基、 =基、鼠基、芳基、烷芳基、芳基氧基、芳基硫基、芳基 胺^、碳環基、碳環基氧基、碳環基硫基、碳環基胺基、 雜環基、雜環基氧基、雜環基胺基、雜環基硫基等。此外， 烧基，份巾任何碳均可經氧（=Q)、硫（=s)或氮（=服22，其 中R22為-H、烷基、乙醯基或芳烷基）取代。低級烷基典型 地較適於本發明化合物。 術^伸烷基意指烷基具有至少2個附接點連接至少2 個部份基團（m〇iety)(例如·· {—CL一}、—{CH2CH2—}、
等，其中，括號意指附接點）。 或多個取代基取代。 伸烷基可未經取代或經一個 芳烧基意指芳基利用伸院基連接基附接另_個 團。芳燒基可未經取代或經一個或多個取代基取代。土 術語"统氧基”用於本文中意指燒基彻氧原子連接另 =部份基團。院氧基可未經取代或經—個或多個取代基 術語“烷基硫基” 子連接另一個部份基團 多個取代基取代。 用於本文中意指烷基利用二償硫原 。炫基硫基可未絲代H個或 93898 16 200812587 術語“芳基硫基”用於本文中意指芳基利用二價硫原 子連接另一個部份基團。芳基硫基可未經取代或經一個或 多個取代基取代。 術語“絲醋”用於本文中意指如式_ c(〇)〇R32代表 之基團，其中R32為烷基。低級烷基酯為如_ 代表 之基團，其中R32為低級烷基。 術語“雜烧基，，用於本文中意指燒基鍵中一個或多個 f原子被-〇-、-S—或I置換’其中R27為Η或低級烷 基。雜烷基可未經取代或經一個或多個取代基取代。 斤術語“絲胺基”用於本文中意指胺基中—個附接氮 之風原子被烧基置換。術語“二烧基胺基，，用於本文中音 中兩個附接氮之氫原子被烧基置換，其中烧基可： ;==一基胺基可未經取代或經-個或 術語“烯基”用於本文中意指典型地 原子盥至少一侗# z山雜U ^主1 ϋ個石反 ^ ^ 個反-蛱雙鍵之直鏈或分支鏈烴基。代表性直 鏈與分支鏈烯基包括：乙烯基、烯丙基、卜丁=表;^ 烯基、異丁烯基、1_戊烯美 i 戊烯基2-戊烯基、3-甲基+ 丁烯基、 =基1 丁絲、2,3_二甲基_2_丁烯基、卜 :烯基' 3-己稀基、卜庚烯基、 二 辛缔基、2-辛稀基、3-辛稀基、卜壬稀基、2_=- 壬烯基、1-癸嬌A、9八π * Ζ 士烯基、3- 取代" 六烯基、3一癸烯基等。烯基可未經 取代或經一個或多個取代基取代。 術语“块基，，用於本文中意指典型地具有2至！〇個碳
93S9S 17 200812587 原子與至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。代表性直 鏈與分支鏈炔基包括：乙炔基、丙炔基、卜丁炔基、2_丁 炔基、卜戊炔基、2_戊炔基、3_曱基丁炔基、戍炔基、 1- 己炔基、2-己炔基、5_己炔基、卜庚炔基、2_庚炔基土、 6-庚炔基、1-辛炔基、2_辛炔基、7_辛炔基、1 —壬炔美、 2- 壬炔基、8_壬炔基、卜癸炔基、2_癸炔基、卜癸炔基土等。 炔基可未經取代或經一個或多個取代基取代。 術語“環絲”用於本文中意指典型具有3幻4個碳 飽和單環或多環絲。代表性環絲包括·環丙基、 衣丁基、％戊基、環己基、環庚基、環辛基、環 癸基、金剛焼基、十氫萘基、八氫并環戊二縣土衣 (octahydropental ene) > ^ ^ [ 1. 1. 1 ] ^ ^ ^ 〇 經取代或經-個或多個取代基取代。 〗坑基T未 環稀基，，用於本文中意指環系 :::雙其鍵且典型具有5幻⑽原子之單環或多環非^ 環己^ ㈣包括環戊縣、環戊二埽基、 g 己—祕、環庚縣、環庚 减、％切基、環辛二雜、 錢二 環壬稀基、環壬二縣、料ϋ基;^四烯基、 其可去妳取 、土衣夭一細基等。環按 基了未_代或經—個或多個取代絲代。 ά 基可包含1至約8個雜原子。各雜原子分別獨立= 術語“雜環基’，用於本文中音 (典型具有3至U個員），並可為;曰和 =或夕/讀雜環 環。3員雜環基 1 : “或不飽和非芳香 . …夕3個雜原子，且4幻4員雜環 可 93898 18 200812587 四級化之氮；氧；與硫，包括亞石風與石風。雜環基可利用任 或碳原子附接。代表性雜環基包括：嗎琳基、硫 代嗎啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、哌哄美、乙 基、軸胺基、環氧乙燒基、環氧兩烧基：四氫 夫喃基南基、4Η—吼喃基、四氯t定基、四氯喷咬 基、四H㈣基、四氫硫代。㈣基等。雜原 關技藝之人士已知之保護基取代’例如：氮上之：；二目 二丁減基取代。此外，雜環基可視f要經—個或多個取 代，取代（包括（但不限於）：鹵基、烧基、齒燒基或芳基）。 本定義僅包括此等經取代之雜環基之安定異構物。 、術語“雜芳基”用於本文中意指包含碳原子環員與一 個或多個雜原子環員（如，例如：氧、硫或氮）之單環或多 環狀雜芳香環（或其基團）。典型地，雜芳香環具有5至約 14個環員，其中至少一個環員為選自：氧、硫或氮之雜原 子。另一項具體實施例中，雜芳香環為5或6員環，且可 包含1至約4個雜原子。另一項具體實施例中，雜芳香環 系具有7至14個環員且可包含！至約7個雜原子。代表性 雜芳基包括：吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噚哇基、 咪唑基、吲啡基、噻唑基、異噚唑基、吡唑基、異噻唑基、 娜基、t定基"㈣基、三哄基、三録、㈣基、土喧 一唑基、吼畊基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并卩琴唑 基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲畊基、咪唑并吼啶基、 異噻唑基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噚唑基、苯并噻唑 基、苯并噻二唑基、苯并噚二嗤基、吲哚基、四氫吲哚基、 93898 19 200812587 氮雜吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并 [2, 3]嘧啶基、吼唑并[3, 4]嘧啶基或苯并（b)噻吩基等。雜 芳基可視需要經一個或多個取代基取代。 雜芳烷基意指利用伸烷基連接基附接至另一個部份基 團之雜芳基。雜芳烷基可未經取代或經一個或多個取代基 取代。 術語π鹵素π或“函基”在本文中意指一F、一c卜-Br或 一I 〇 鹵烷基”在本文中意指烷基中一 術語 被鹵基取代。鹵烷基實例包括—CF3、一 CHF2、_cc i 3、_ch2ch (CH2CH2Br)CH3、-CHICH3 等。 術語“鹵烧氧基”在本文中意指院氧基中一個或多 個-H被取代。鹵院氧基實例包括_町3與_贿2。 人物：本文中意指連續線性共價聯結本發明化 3物之Y基團與Π比哄環之1 ⑴卿所示。連續線性聯結之連接基::=團’：式 其^ ^ 遷接基包括（但不限於）：二價之烷 土、烯基、炔基、雜烷基、 、 醯胺、酯、亞胺美、販| 石瓜代叛基、醯胺、硫代 術語“連二 性原子排列或串列。例如::文二=:成不中斷之線 連續線性聯結之連接基之化:：：具有指定原子數之 少可形成不中斷之鏈，但亦共同聯結原子數至 之原子(例如·'含在環系内之分二方式聯結 93898 20 200812587 相的枯電子等排：、與生物電子等排性置換”係如 子二f知之相同定義。生物電子等排體指周圍層之電 :二二目同之原子、離子或分子。術語生物等排 用則曰整個分子之-部份並非全部分子本身。生物電 祕置換作用涉及使用-種生物電子等排物置換另一種、， 错以維持或稍微修改第-種生物電子等排體之生物活性。 二匕時之生物電子等排體則為具有類似大小、形狀及電子密 又之原子或原子群。醋類、㈣類或㈣類之較佳生物命 子等排物為包含兩個可接受氫鍵之位置之化合物。一項: 體實施例中，魏、_或㈣生物㈣物為5_員單淨雜 芳^環H需要經取代之1H—咪録、視f要經取代 之卩亏唾基、1H_四峻基、[1，2,4]三絲或視需要經取代之 [1，2，4 ]曙二峻基。 術語”個體”、”患者”與”動物”在本文中可交換使用， ^包括（但不限於）：乳牛、猴子、馬、錦羊、豬、迷你猪、 雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小白鼠、大老鼠、兔子、天竺 鼠與人類。較佳個體、患者或動物為人類。 術語”低級n在本文中意指該基團具有至多4個原子。 例如·”低級烷基”意指具有丨至4個碳原子之烷基，，，低 、’及稀基或低級快基”意指分別具有2至4個碳原子之烯基 或炔基。低級烷氧基或低級烷基硫基係指具有丨至4個碳 原子之院氧基或烧基硫基。典型地以低級取代基較佳。 若指定結構或部份基團中之指定取代基（如··烷基取代 基）出現多次時，該取代基之定義分別獨立，且與該結構或 93898 200812587 ίΜ刀基團中其他出現之取代基可相同或相異。此外，特定 具版只施例與本發明例示化合物之各取代基較佳係與本發 月化3物中其他此等取代基組合，即使此等個別取代基並 未指明為較佳取代基或未指明與其他取代基組合亦然。 本文中，本發明化合物係以其化學結構式及/或化學名 稱定義。若同時以化學結構式與化學名稱說明該化合物且 化學結構與化學名稱衝突時，則以該化學結構式決定化合 物0 烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺基、 伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、 芳烷基、雜芳基與雜芳烷基之合適取代基包括任何可^成 安定之本發明化合物之取代基。烧基、絲基、録硫基、 烷基胺基、二烷基胺基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烯基、雜環基、芳基、芳烧基、雜芳基與雜芳烧基之取 代基實例包括&基、&氧基、烧基硫基、燒基胺基、二烧 基胺基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、 雜芳基、芳烧基、雜芳燒基、鹵烧基、_C(0)NR23R24、_nr25 c(o)r26、鹵基、-〇r25、氰基、硝基、鹵烷氧基、一c(〇)R25、 -NR23R24、-SR25、-C(0)〇R25、一〇c(〇)r25、一
NR25C(〇)NR23R 24 -oc(〇)nr23r24 > -nr25c(〇)〇r26 . -s(〇)pr254.sco)pNR23R24 , 其中R23與R24每次出現時分別獨立為H、烷基、稀基、炔 基、環烧基、環稀基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烧基雜 芳烧基與R24與其所附接之氮共同形成雜環基或雜 芳基；及R25與R26每次出現時，分別獨立為H、燒基、烯 93898 22 200812587 基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳 烷基或雜芳烷基。 一項具體實施例中，烧基、烧氧基、烧基硫基、烧基 胺基、二烧基胺基、伸烧基、烯基、炔基、環烧基、環稀 基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基與雜芳烷基之合適取 代基實例包括鹵基、硝基、氰基、鹵烷基、-0R5、- sr5、 -NReR?、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視 需要經取代之快基、視需要經取代之環烧基、視需要經取 代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳 基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視 需要經取代之雜芳烷基、-C(0)NR6R7、-c(o)r5、-C(0)0R5、 -C(0)SR5 、 -C(S)NR6R7 、 -c(s)r5 、 -c(s)or5 、 -c(s)sr5 、 -C(NR〇NR6R7、-C(NR〇R5 — C(NR8)OR5、-C(NR8)SR5 — S(0)p R5、-S(0)pNR6R7、-P(0)(0R5)2、-P(S)(0R5)2、-p(o)(or5) (sr5)、-P(S)(0R5)(SR5)、-P(0)(SR5)2 或-P(S)(SR5)2、 -0C(0)NR6R7、-oc(o)r5、-oc(o)or5、-oc(o)sr5、-nr5c(o) NR6R7、-NR5C(0)R5、-NR5C(0)0R5、-NR5C(0)SR5、-SC(0)NR6R7、 -SC(0)R5、-SC(0)0R5、-SC(0)SR5、-0C(S)NR6R7、-oc(s)r5、 -0C(S)0R5、-0C(S)SR5、-NR5C(S)NR6R7、-NR5C(S)R5、-nr5c (S)0R5、-NR5C(S)SR5、-SC(S)NR6R7、-sc(s)r5、-sc(s)or5、 -SC(S)SR5、-0C(NR8)NR6R7、-oc(nr〇r5、-oc(nr〇or5、 -0C(NR8)SR5、-NR5C(NR〇NR6R7、-NR5C(NR〇R5、-NR5C(NR8) 0R5、-NR5C(NR8)SR5、-0S(0)pR5、-NR5S(0)pR5、-0P(0)(0R5)2 與-OP(S)(OR5)2 ;其中： 23 93898 200812587 R5每次出現時，分別獨立為Η、視需要經取代之烷基、 視需要經取代之烯基、視需要經取代之快基、視需要經取 代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜 環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視 需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；
Re與R?每次出現時，分別獨立為Η、視需要經取代之 烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需 要經取代之環烧基、視需要經取代之環烯基、視需要經取 代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳 基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基； 或R6與R?與其所附接之氮共同形成視需要經取代之雜環基 或視需要經取代之雜芳基；及 R8每次出現時，分別獨立為-Η、鹵基、烷基、-0R5、 -NH、-C(0)R5、-C(0)0R5 或-C(0)NR6R7 〇 另一項具體實施例中，烷基、烷氧基、烷基硫基、烷 基胺基、二烷基胺基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基與雜芳烷基之合適 取代基包括鹵素、低級烧基、低級ifi烧基、确基、氰基、 -0R、-N(R)2、-C(0)R、-C(0)0R、-C(0)N(R)2、-0C(0)R、 -NRC(0)R 、 -0C(0)N(R)2 、 -NRC(0)0R 、 _NRC(NR〇N(R)2 、 -NRC(0)N(R)2、-S(0)PR、-S(0)PN(R)2、-NRS(0)PR 或 -0P(0)(0R)2 ;其中 p 為 1 或 2。 此外，烷基、環烷基、伸烷基、雜環基，及烯基、環 烯基、炔基、芳烷基與雜芳烷基之任何飽和部份亦可經=0、 24 93898 200812587 =S、Rs 取代。 當雜環基、雜芳基或雜芳烷基包含氮原子時，該氮原 子可經取代或未經取代。當雜芳基之芳香環中氮原子具有 取代基時，該氮原子可為四級氮。 本發明所欲涵括之取代基與代號的選擇及組合僅包括 彼等可形成安定化合物者。術語”安定”用於本文中意指該 化a物之女定性足以供製造及保有化合物之完整性一段充 分時間，以用於本文詳細說明之目的（例如··治療性或預防 性投與至個體）。典型地，此等化合物在4(rc或以下之溫 度、沒有過高濕氣下，保持至少一週。此等選擇與組合係 習此相關技藝之人士已知，且不需過度實驗即可決定。 除非另有說明，否則含有反應性官能基（如，但不限 於：羧基、羥基與胺基部份基團）之本發明化合物亦包括其 受保護之衍生物。”受保護讀生物”為彼等其中反應性位 置已被-個或多個㈣基封阻之化合物。適合祕部份基 團之保護基包括苯甲基、第三τ基等。適合胺基與醯胺基 之保護基包括乙醯基、第二丁 4 ,山 弟一丁虱叛基、苯甲基氧羰基等。 η土之保護基包括苯曱基、三甲基矽烷基()等。1 =之保編習此相關技藝之人士已知且包括彼等說 月於T· W. Greene，“有機合成法之保護基加心㈣ :p^nGrganicSynthesis)，，jQhnWUey& 1 中981之基團’其揭示内容已以引用之方式完全併入本文 本文所採用術語 本發明化合物”與類似名稱意指任何 93898 25 200812587 式（I)至（VI)或表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑 合物、晶籠化合物或前藥，亦包括其受保護之衍生物。 除非另有說明，否則本文所採用術語”前藥"意指可於 生物條件下（於活體内或活體外）水解、氧化或反應而形成 本發明化合物的化合物之衍生物。前藥可能僅在生物條件 下反應^•方壬活性’但其未反應形式亦可能具有活性。涵 括於本發明之前藥實例包括（但不限於）：包含生物可水解 =部份基團之任何式⑴至（VI)或表i化合物的類似物或 1生物如.生物可水解之酸胺類、生物可水解之酯類、 生物可水解之胺曱酸g旨類、生物可水解之碳酸㈣、生物 可水f =醯脲類（ureide)與生物可水解之磷酸酯類似物。 其他前藥實例包括含一N0、，…_或_曝部份基團之 任何式（I)至（VI)化合物或表丨化合物之衍生物。前藥典型 地可依習此相關技藝之人士已知之方法m:彼等說 明於 1 Burger，s Medicinal Chemistry md Disc〇veq (1995)172-1 78, 949-982(Manfred E. wolff 編輯，第 5 版）之方法，其揭示内容已以引用之方式完全併入本文中。 ”除非另有說明，否則本文所採用"生物可水解之酿胺"、 ”生物可水解之酯"、”生物可水解之胺甲酸酯"、"生物可水 解之厌&ia、生物可水解之酿脲”與"生物可水解之鱗酸 m勿分別指該酿胺、醋、胺甲酸醋、碳酸醋、酿脲或 %酉夂酯類似物為：”不會破壞化合物之生物活性且可於活 =供化合物之有利性質’如：吸收性、作用時效或開 ° '生，或2)其本身無生物活性，但可於活體内轉化成 93898 26 200812587 生物活性化合物。生物可水解之醯胺類實例包括（但不限 於）：低級烷基醯胺類、α -胺基酸醯胺類、烷氧酿基醯胺 類與烷胺基烷羰基醯胺類。生物可水解之酯類實例包括（但 不限於）：低級烷基酯類、烷氧醯基氧酯類、烷醯基胺基烷 基酯類、與膽鹼酯類。生物可水解之胺曱酸酯類實例包括 (但不限於）：低級烷基胺類、經取代之乙二胺類、胺基酸 類、羥烷基胺類、雜環與雜芳香系胺類，與聚醚胺類。 本文所採用術語η醫藥上可接受之鹽”為任何式（丨）至 (VI)或表1化合物之酸性及鹼性基團所形成之鹽。鹽類實 例包括（但不限於）：硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草:鹽'、 氯化物、漠化物、蛾化物、確酸鹽、硫酸氯鹽、鱗酸鹽、 酸式磷酸鹽、異於酸鹽、乳酸鹽、水揚酸鹽、酸式棒樣酸 鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石料鹽、 抗壞血酸鹽、琥5白酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁 烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖駿酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸 2、苯甲酸鹽、麵胺酸鹽、甲續酸鹽、乙磺酸鹽、苯福酸 I、對甲本磺酸鹽、及雙羥萘酸鹽(亦即U、亞甲基-雙 且甲酸鹽))。術語”醫藥上可接受之鹽”亦指由 八有-夂性吕能基（如：幾酸官能基）之任何式⑴至（川或表 1化合物，盘醫筚匕河妓為卜 ^ e適之驗包括（作不限於）· f人 、 化物，驗土全i—如=…如··納、鉀與-之氮氧 與鋅之氫氧化物，·氨，與有機 、孟屬如. W 成妝頦如·未經取代或經羥 代之早―、二—或三烧基胺類；二環己基胺；三丁基胺； 93898 27 200812587 °比咬；N-甲基、N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；單—、 雙-、或參-（2-羥基-低級烷基胺），如：單—、雙—、或參—（2一 經乙基）胺、2-經基-第三丁基胺、或參一（經基曱基）甲基 版、N，N，-二低級烧基(經基低級烧基）—胺，如：n，n— 二曱基-N-（2-羥乙基）胺或參-（2-羥乙基）胺；n一甲基 葡糖胺，與胺基酸如：精胺酸、離胺酸等。”醫藥上可接為 之鹽11亦指由具有鹼性基團（如：胺基官能基）之任何式 至（VI)或表1化合物，與醫藥上可接受之無機或有機酸形 成之鹽類。合適之酸包括（但不限於）··硫酸氫鹽、檸檬酸、 乙酸、草酸、鹽酸、溴化氫、碘化氫、硝酸、磷酸、異菸 酸、乳酸、水揚酸、酒石酸、抗壞血酸、琥轴酸、順丁烯 =酸、苯甲磺酸（besylie acid)、反丁烯二酸、葡糖酸、 葡：醛酸、葡萄糖二酸、曱酸、苯曱酸、麵胺酸、甲磺酸、 乙確酸、苯磺酸及對甲笨磺酸。 〃 、本文所採用術語n醫藥上可接受之溶劑合物，，為由一個 或多個溶劑分子與一種或多種任何式（1)至”〇或表1化 二物組合形成之溶劑合物。術語‘‘溶劑合物”包括水合物 =等）半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水 術語 …曰炊晶籠化合物，，用於本文中意指本發明化合物或 客：=形式’該晶格於所含空間(例如：通道)中捕捉 各刀子（例如：溶劑或水）。 種肺部疾病、失調症或 、呼吸道發炎及呼吸道 本文所採用術語”氣喘”意指一 症狀’其特徵為可逆性呼吸道阻塞 93898 28 200812587 對多種刺激之反應提高。 免疫抑制π意指任何免疫系統成分受損，造成免疫功 月b下降。此損傷可利用任何習知方式測定，包括淋巴球功 能之全血分析法、檢測淋巴球增生與分析T-細胞表面抗原 之表現。抗綿羊紅血球細胞（SRBC)一級（IgM)抗體反應分析 法（一般稱為溶斑分析法）為一種有效方法。此方法及其他 方法說明於 Luster, M.I.，P〇rtier，c·，Pait，D.G·， White，K.L，Jr·，Gennings，C·，Munson，Α·Ε·，與
Rosenthal，G.J· (1992)之”免疫毒性學之危險評估法j : 免疫試驗之敏感性與預估性（Risk Assessment in Imraunotoxicology I ：Sensitivity and Predictability of
Immune Tests)” Fundam· Appl. Toxicol·， 18， 200-210。 另一種特別有用之方法為測定對T-細胞相關之免疫原之 免疫反應（Dean，J.H·，House，R.V·，與 Luster, Μ·Ι· (2001 )之，免疫毒性學：藥物與化合物之效應及對其之反應 (Immunotoxicology ： Effects of, and Responses to5 Drugs and Chemicals)。其述於第4版之毒性學之原理與 方法（Principles and Methods of Toxicology)(A.W·
Hayes 編輯），ρρ·1415-145〇，Tayl〇r&Francis，
Philadelphia， Pennsylvania)。 本發明化合物可用於治療罹患免疫失調症之個體。本 文所採用術語n免疫失調症”與類似術語意指動物之免疫系 統所引起之疾病、失調症或症狀，包括自體免疫失調症。 免疫失調症包括彼等具有免疫成分之疾病、失調症或症狀 93898 29 200812587 完全由免疫系統所媒介者。自體免疫失調 、為彼U動物本身之免疫系統被自體錯誤攻擊，因而 以動物自體之細胞、組織及/或器官為目標。例如··自體免 ，反應係針對多發性硬化之神經系統及克隆氏症之腸部。 /、他自體免疫失調症如：全扯斑性狼瘡（狼瘡）中，受影 響之組織及器官可能隨罹換相同疾病之不同個體而昱。一 位狼瘡患者可能影響皮膚及，，而另—位射能影響皮 膚:腎臟與肺臟。最後’免疫系統可能永久傷害某些組織， 因為第1型糖尿病之騰臟中產生胰島素之細胞已破壞。可 採用本發明化合物與方法減輕之特^自體免疫失調症包括 (但不限於）：神經系統之自體免疫失調症（例如：多發性硬 化症、重症肌無力、自體免疫神經病變如：加蘭-巴瑞症 (Guillain-Barre)與自體免疫葡萄膜炎）、血液之自體免疫 失調症（例如：自體免疫溶血性貧血、惡性貧血與自二 血小板減少症）、血管之自體免疫疾病（例如：顳動脈炎^ 抗磷脂症候群、血管炎如：威格納肉芽腫病（⑻以⑼打，s granulomatosis)與貝希特氏症（Behcet，s 皮 膚之自體免疫失調症（例如：乾癬、疱疹樣皮膚炎、尋常天 疱瘡與白斑）、胃腸系統之自體免疫失調症（例如：克隆氏 症（Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、原發性膽硬化及自 體免疫肝炎）、内分泌腺之自體免疫失調症（例如：第i型 或免疫媒介之糖尿病、克拉弗氏症（Grave，s di sease)、橋 本氏症（Hashimoto’ s thyroiditis)、自體免疫印巢炎與睪 丸炎、與腎上腺之自體免疫失調症）；以及多重器官之自體 93898 30 200812587 免疫失調症(包括結缔組織與肌肉骨骼系統疾病)(例如:類 風濕關節炎、全身紅斑性狼瘡、硬皮症、多肌炎、皮肌炎、 脊椎關節病變如：關節黏連脊椎炎及索忍氏症⑺。卿，s syndrome))。此外，其他免疫系統所媒介疾病，如：移植 物對抗宿主疾病與過敏性失調症，亦包財本文所定義免 疫失調症中。由於多種免疫疾病係由發炎引起，因此所述 及之免疫失調症與發炎失調症之間有些重疊。$ 了本發明 =的’#出現此等重疊失調症時，其可視為免疫失調症 或每炎失調症。”免疫失調症之治療”在本文中意指投與本 舍明化合物或組成物給罹患免疫失調症、此等疾病之症狀 或可能羅患此等疾病之個體，供治癒、減輕、改變、，響 或預防自體免疫疾病、其症狀或其患病傾向。 ^曰 所本文所採用術語”過敏性失調症”意指與對抗通常無害 物二之過敏性反應有關之疾病、症狀或失調症。此等物質 可=出現在環境中（如：室内空氣污染與空氣過敏原）或其 可此不來自環纟兄（如：彼等造成皮膚病或食物過敏者）。過 敏原可經由多種途徑進入體内，包括吸入、食入、與皮膚 接觸或/主射（包括昆蟲咬傷）。許多過敏性失調症與特異反 應陡有關，其係產生過敏性抗體IgE之因素。由於igE可 =化版内任何部位之肥大細胞，因此特異性反應之個體經 吊在種以上之器官出現疾病。為了本發明之目的，過敏 性失调症包括當重覆曝露在敏化過敏原時所發生之過度敏 感反應’其進而釋出發炎介體。過敏性失調症包括（但不限 方、）過敏性鼻炎（例如：花粉熱）、竇炎、鼻竇炎、慢性或 31 93898 200812587 反發性中耳炎、藥物反應、昆蟲咬傷反應、膠乳反應、結 膜炎、尊麻疹、過敏性及擬過敏性反應、異位性皮膚炎、 氣喘與食物過敏。 本發明化合物可用於預防或治療發炎失調症患者。本 文所採用"發炎失調症"意指以體組織發炎或具有發炎成分 為特彳政之疾病、失調症或症狀。此等包括局部發炎反應， 與全身性發炎。此等發炎失調症之實例包括：移植排斥， 包括皮膚移植排斥；關節之慢性發炎失調症，包括關節炎、 ，風濕關節炎、骨關節炎及與骨再吸收（boneresorption) 提面有關之骨骼疾病；發炎性腸部疾病如：迴腸炎、潰瘍 性結腸炎、巴瑞特氏症候群（Barrett，s syndr_e)與克隆 氏症；發炎性肺部失調症如：氣喘、成人呼吸困難症候群 與k性阻塞性呼吸道疾病；眼睛之發炎失調症包括角膜營 養不良、砂眼、蟠尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感性眼炎與眼 内炎；膠質之慢性發炎失調症包括齒齦炎與牙周病；肺結 ，；痲瘋；腎臟之發炎疾病包括尿毒併發症、血管球性^ 炎與腎病；皮膚之發炎失調症包括硬皮症、乾癬與濕療: 中樞神經系統之發炎疾病包括神經系統之慢性鑛勒脫失 症、多發性硬化、與aids相關之神經變性與阿茲海默氏 症、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、[金森氏症'亨丁頓氏症 (H_ington’s disease)、肌萎縮性側索硬化與病毒性: 自體免疫性腦炎；自體免疫疾病、免疫複合物金管炎、全 身性狼瘡與紅斑；全身紅斑性狼瘡（sle);與心、臟之發炎: 病如：心肌病變、缺血性心臟病、血膽固醇過高、動脈粥 93898 200812587 =硬化，及夕種其他出現顯著發炎成分之疾病，包括子癇 月j症，U陡肝衰蝎、腦與脊柱創傷與癌症。亦包括身體之 /、Λ例為革闌氏陽性或革蘭氏陰性休克、出 血或過敏性休克，或因癌症化療法對促炎細胞介素反應所 誘卷之休克，例如：與促炎細胞介素有關之休克。此等休 克可例如·由癌症化療法所使用之化療劑所誘發。，’發炎失 周症之’口療在本文中意指投與本發明化合物或組成物給 惟患發炎失調症、此等失調症之症狀或可能罹患此等失調 症之個體，供治癒、減輕、改變、影響或預防發炎失調症、 其症狀或其患病傾向。 有效1 ”為化合物投與個體可達到有利結果時之用 里，或者，該化合物之用量具有所需活體内或活體外活性。 若用於發炎失調症、自體免疫失調症時，有利之臨床結果 包括降低與該疾病或失調症有關之症狀之程度或嚴重性， 及/或相較於未接受治療之個體，延長接受治療之個體之生 命及/或生活品質。投與個體之確實化合物用量將依疾病或 病症之型態與嚴重性及個體之特徵而定，如：一般健康狀 況、年齡、性別、體重及對藥物之耐受性。其亦依發炎失 凋症、自體免疫失調症、過敏性失調症之程度、嚴重性與 型態或希望抑制免疫之程度而定。習此相關技藝之人士將 可依此等及其他因素決定適當劑量。所揭示化合物之有效 !典型範圍在每天約1 mg/_2至每天約j 〇 g/mm2之間，較 佳為每天約1〇 mg/mm2至每天約lg/mm2之間。 本發明化合物可包含一個或多個對掌性中心及/或雙 93898 33 200812587 鍵，因此，可能存在立體異構物，如 何異構物彳、# # s”構物（亦即幾 文所： 鏡像異構物。根據本發明，本 不化學結構式（包括本發明化合物），涵括 化合物之鏡像異構物盥立體 斤有相應 如：純幾何性即純立體異構型（例 电成仃拴、純鏡像異構性或純非鏡像異構性）盥浐禮s 構性、非鏡m Μ μ命M / L 苒性h、鏡像異 _異構性與幾何性異構物混合物 中一種鏡像異構物、非鏡像 百$侯其 萨得认v 像異構物或幾何異構物之活性可 月“艮於另-種異構物’或其毒性或 : 更為改盖。斗卩士 1 冰j此比另一種 b D 以本發明化合物之此Mum物 非鏡像異構物與幾何異構物較佳。 兄像異構物、 術°。抑制IL-2產生"與類似名稱咅 TT 9 ^ , 々將心知在有能力產生 〇 胞中（例如：Τ-淋巴球）抑制IL ?入占 (例如：抑制轉錄（補表現）或轉釋（=j成 :制…泌。同樣地，術語,,抑制==\及3或 GM-CSF、TNF-α 成 tmi? 况 5、IL-13、 "F— 7產生”意指在有能力產吐芬/ ―、 为泌此等細胞介素之細胞中抑制苴入 及或 轉譯）及/或抑制其分泌。 …⑴如.抑制轉錄或 本文所採用"實質上”包含該化合物之 成物中之該化合物含量超 且 重量更佳為超過約90 量％。 &為超過約95重量％，最佳為超過約97重 成物Ϊ文所^ "實質上不含Π該化合物之組成物咅H组 成物中之該化合物含量低成物“ 5亥，，且 重量％，甚至更佳為彳奶、、、 里°，更佳為低於約10 更“低於約5重量%，最佳為低於約3重量%。 93898 34 200812587 本文所知用，、負上已完全”反應意指該反應中所欲 量超過約δ〇重量％，更佳為超過約量 更佳為超過約95重量%，最佳為超過約97重量二。甚至 本=採用消旋混合物意指相對於分子中所 占=本：像異構物占約5⑽ 占j5(U。本發明涵純何式⑴至⑹或表】之化合物之 物性、富含鏡像異構性、純非鏡像異構性、 田3非鏡像異構性及消旋性混合物。 鏡，異構性與非鏡像異構性混合物可採用習知方法， 二析法、對掌相高效液相層析法、將化合 物…對旱性鹽複合物、或由化合物 晶’而解析成其鏡像異構物或立體異構物成分。鏡 =鏡_亦可由純非鏡像異構性或純二 中間物、試劑與觸媒，依f知之不對稱合成法製得。 改盖ct時’例如·投與非人類動物供獸醫用或供 豕田日r或投與人類供臨床用時，本發明化合物血型 :早離形式投。藥’或呈單離形式含於醫藥組成物中投藥。 文所採用"單離"意指本發明化合物與來自⑷天然來 直物或細胞’較佳為細菌培養物，或⑻合成有機 ^予反應混合物分離。較佳為經由習知技術純化本發明化 5本文所採用"純化”意指當單離時，該單離物中本發 1 月化合物之含量占該單離物重量至少95%，較佳為至 組 本U僅考里彼等產生安定結構之取代基之選擇與 93898 35 200812587 口此等選擇與組合對熟悉該項 不須過度實驗即可確定。 m而易見且 了解本！:Γ參考下列詳細說明及例舉之實施例更進-步 ::之：i舉例說明本發明之非限制性具體實施例。 本發明係有關特別適用於免疫抑制或用於治療或預防 :疫失。周症與過敏性失調症之化合物與醫藥組成物。 有些具體實施例中，本發明係有_結構式⑴代表之 、，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或 丽樂：
Χι、χ2與χ3分別獨立為或N ; L為連接基； Y為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視 需要經取代之炔基、視需要經取代之環録、視需要經取 代之％烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳 基或視需要經取代之雜芳基； 各Z係分別獨立選自下列各物所組成群中：低級烷 基、低級ii烷基、齒基、低級烷氧基、低級烷基硫基、氰 36 93898 200812587 基、硝基、-n(r)2、 基； -NRC(0)R、-c(〇)n(r)2 或低級鹵烷氧 1次出現時’分別獨立為H或低級烧基； R1每次出現時，為分別獨立選出之取代基； I為Η或取代基； m為〇、1或2;及 η為0、1或2。 有些具體實施例中，本發明係有關結構式（11)代表之 化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或
丫、1^、2與]1如式（1)中定義； R9為低級燒基、齒基、低級！|烧基、低級烧氧基、低 級鹵烧氧基一OH、-C(0)0R、-N(R)2、-C(0)N(R)2、-0C(0)R、 -NRC(0)R或視需要經取代之雜芳基；以及 R1〇為鹵基、低級烷基、低級鹵烷基、低級烷氧基或低 級烷基硫基。 有些具體實施例中，本發明係有關結構式（III)代表之 化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或 37 93898 200812587 前藥：
其中：L 前藥： (Rl)n
(III)
Ri、 、in與n如式（I)中定義； 環A為芳香系或非芳香系；以及 X5 為 CH、CR!或 N。 有4匕呈骑奋从， 仆人你甘具M列中，本發明係有關結構式（iv)代表之 一 I、4藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或
其中： Y、L、Z與n如式（IV)之定義；以及 如式（II)之定義。 有些具體實施例中，本發明係有關結構式（V)代表之化 合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前 藥·· 38 93898 200812587
其中： Y、L、Z與n如式（IV)之定義；以及 Rl0如式（II)之定義。 有些具體實施例中，本發明係有關結構式（VI)代表之 化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或 前藥：
其中： Y、L、Z與η如式（IV)之定義；以及 Ri〇如式（11)之定義。 由式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)或（VI)所代表化合 物之有些具體實施例中，L係選自下列各物所組成群中： -NRC(R)2-、_C(R)2NR-、-C(0)-、HC(0)-、-C(0)-NR-、 -C(S) -、-(XNRs) -、-NR-C(S) -、-C(S)H、-NR-C(NRs)-、 -C(NR8)-NR-、-NRC(0)NR-、-NRC(S)NR-、-NRC(NR8)NR-、 39 93898 200812587 -S(0)2NR-、-NRS(0)2-、-NRS(0)2NR-、-NRC(R)2NR-、-〇一、 -S NR---CR=CR---C=C---N=CR-、-CR=N---NR-N=CR - 或-CR=N-NR-;其中： R5母次出現日ττ ’分別獨立為Η、視需要經取代之烧基、 視需要經取代之稀基、視需要經取代之炔基、視需要經取 代之環院基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜 %基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視 爲要經取代之方烧基或視需要經取代之雜芳烧基； R6與R?每次出現時，分別獨立為Η、視需要經取代之 烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需 要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取 代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳 基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基·， 或Re與R?與其所附接之氮共同形成視需要經取代之雜環 基或視需要經取代之雜芳基；及 h每次出現時，分別獨立為—H、鹵基、烷基、—〇R5、 NR6R7、、一C(0)R5、-c(〇)〇r5 或一c(〇)NR6R7。 由式（I)、（II)、（III)、（IV)、（v)或（VI)所代表化合 物之有些具體貫施例中，L為—nrc(r)2—、-C(R)2NR一、 職-C(〇)-或—c(〇)-NR-。 由式（I)、（II)、（ΙΠ)、（IV)、（v)或（VI)所代表化合 匆之有些具體實施例中，L為-NH-C(O)-或-C(0) -丽… 由式（1)、（Π)、UII)、（IV)、（V)或（VI)所代表化合 之有些具體貫施例中，L為一ΝΗ一CH2一或一CH2—NH一。 40 93898 200812587 由式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)或（VI)所代表化合 物之有些具體實施例中，Y為視需要經取代之芳基或視需 要經取代之雜芳基。 由式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)或（VI)所代表化合 物之有些具體實施例中，γ係選自下列各物所組成群中： 視需要經取代之苯基、視需要經取代之萘基、視需要經取 代之°比咬基、視需要經取代之吱喃基、視需要經取代之嗟 吩基、視需要經取代之σ比咯基、視需要經取代之噚唑基、 視需要經取代之咪唑基、視需要經取代之吲畊基、視需要 經取代之噻唑基、視需要經取代之異噚唑基、視需要經取 代之吼唆基、視需要經取代之異σ塞唾基、視需要經取代之 塔哄基、視需要經取代之嘧啶基、視需要經取代之吡畊基、 視需要經取代之三畊基、視需要經取代之三唑基、視需要 經取代之嗔二唑基、視需要經取代之σ比哄基、視需要經取 代之喹琳基、視需要經取代之異喹琳基、視需要經取代之 吲唑基、視需要經取代之苯并噚唑基、視需要經取代之苯 并呋喃基、視需要經取代之苯并噻唑基、視需要經取代之 吲哄基、視需要經取代之咪唑并吡啶基、視需要經取代之 異噻唑基、視需要經取代之四唑基、視需要經取代之苯并 口琴唑基、視需要經取代之苯并噻唑基、視需要經取代之苯 并噻二唑基、視需要經取代之苯并卩号二唑基、視需要經取 代之吲哚基、視需要經取代之四氫吲哚基、視需要經取代 之氮雜吲哚基、視需要經取代之咪唑并吡啶基、視需要經 取代之喹唑啉基、視需要經取代之嘌呤基、視需要經取代 41 93898 200812587 之ϋ比咬并喊咬基、視 需要經取代之苯并 之吡咯并[2, 3]嘧啶基、視需要經取代 需要經取代之吡唑并[3, 4]嘧啶基或視 (b)嗟吩基。 %由式（1)、（11)、⑴…⑽、⑺或⑼所代表化合 物之有些具體實施例中，γ為視需要經取代之苯基、視需 要經取代之錢基或視需要經取代之[，1，2,㈣二嗤基。 由式⑴、（II)、⑴I)、（Iv)、⑺或(VI)所代表化合 物之有些具體實施例中，Y視需要經-個或多個選自下列 各物所組成群中之取代基取代：錄、低級烧基、低級齒 烷基、硝基、氰基、-0R、-N(R)2、-C(〇)R、-C(〇)〇R、 -C(0)N(R)2、-0C(0)R、—NRC(〇)R、—〇c(〇)n(R)2、-NRC(O) 〇R、-nrc(nr8)n(r)2、-nrc(o)n(r)2、-s(o)pr、-s(o)pn(r)2、 -NRS(0)PR 或-〇p(〇)(〇R)2 ;其中 p 為 1 或 2。 由式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)或（VI)所代表化合 物之有些具體實施例中，Y係選自下列各物所組成群中：
其中： X4為CH或N ; R2為Η、鹵基、低級烷基、低級鹵烷基、低級烷氧基 或低級鹵烷氧基；
Rs為齒基、低級烷基、低級iS烷基、低級烷氧基或低 42 93898 200812587 級鹵烧氧基。 由式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)或（VI)所代表化合 物之有些具體實施例中，γ為視需要經取代之烷基或視需 要經取代之環烷基。 由式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)或（VI)所代表化合 物之有些具體實施例中，γ係選自下列各物所組成群中： 甲基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正 戊基、異戊基、2-曱基-丁基、正己基、2-曱基-戊基、3-甲基-戊基、4-曱基-戊基、2-乙基-丁基、3-乙基-丁基、 環辛基、環庚基、環己基、環戊基、環丁基、環丙基，其 分別視需要經一個或多個選自下列各物所組成群中之取代 基取代：鹵基、低級烧基、低級鹵烧基、頌基、I基、、 -SR、戊基、-N(R)2、-C(0)R、-C(0)0R、-C(0)N(R)2、 - 〇C(0)R、-NRC(0)R、-0C(0)N(R)2、-NRC(0)0R、-〇C(〇)〇R、 -NRC(NR〇N(R)2、-NRC(0)N(R)2、-S(0)PR、-S(0)PN(R)2、 -NRS(0)PR 或一〇p(〇)(〇R)2 ;其中 p 為 1 或 2。 由式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)或（vi)所代表化合 物之有些具體實施例中，γ為視需要經取代之環烷基。例 如· Y為視需要經取代之環己基或視需要經取代之環戊基。 由式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)或（VI)所代表化合 物之有些具體實施例中，γ為視需要經取代之烷基。例如： Y為視需要經取代之甲基或乙基或視需要經取代之支鏈或 非支鏈之丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、 癸基。較佳者，γ為未經取代之甲基或乙基或未經取代之 93898 43 200812587 支鏈或非支鏈丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬 基、癸基。 由式（I)或（III)所代表化合物之有些具體實施例中， R!每次出現時，係分別獨立選自下列各物所組成群中：鹵 基、硝基、氰基、鹵烷基、-or5、-sr5、-NR6R7、視需要經 取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、 視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要 經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之 雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷 基、-C(0)NR6R7、-C(0)R5、-C(0)0R5、-c(o)sr5、-C(S)NR6R7、 -C(S)R5、-C(S)0R5、-C(S)SR5、-C(NR8)NR6R7、-C(NR8)R5、 -C(NR8)OR5、-C(NR8)SR5、-S(0)pR5、-S(0)PNR6R7、-P(0) (OR5)2、-P(S)(OR5)2、-P(0)(0R5)(SR5)、-P(S)(OR5)(SR5)、 - P(0)(SR5)2 或-P(S)(SR〇2、- 0C(0)NR6R7、-0C(0)R5、- oc(o) 0R5、-0C(0)SR5、-NR5C(0)NR6R7、-NR5C(0)R5、-NR5C(0)0R5、 -NRsC(0)SR5、-SC(0)NR6R7、-sc(o)r5、-sc(o)or5、-sc(o) SR5、-OC(S)NR6R7、-oc(s)r5、-oc(s)or5、-oc(s)sr5、 -NR5C(S)NR6R7、-NR5C(S)R5、-NR5C(S)0R5、-NR5C(S)SR5、 -SC(S)NR6R7、-sc(s)r5、-sc(s)or5、-sc(s)sr5、-oc(nr8) NR6R7、-oc(nr〇r5、-oc(nroor5、-oc(nr〇sr5、_NR5C(NR8) NR6R7、-NR5C(NR〇R5、-NR5C(NR〇0R5、-NR5C(NR〇SR5、 -0S(0)pR5、-NR5S(0)PR5、-0P(0)(0R5)2 與-0P(S)(0R5)2 ;以 及 R4為H、鹵基、石肖基、氛基、鹵烧基、-OR5、-SR5、-NReR?、 44 93898 200812587 視需要經取代之烧基、視需要經取代之稀基、視需要經取 代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯 基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需 要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取 代之雜芳烷基、-C(0)NR6R7、-c(o)r5、-c(o)or5、-c(o)sr5、 -C(S)NR6R7、-C(S)R5 — C(S)0R5、-C(S)SR5、-C(NR8)NR6R7、 - C(NR8)R5、-C(NR8)0R5、-C(NR8)SR5、-S(0)pR5、-S(0)pNR6R7、 -P(0)(0R5)2、-P(S)(0R5)2、-P(0)(0R5)(SR5)、-p(s)(or5) (SR5)、-P(0)(SR5)2 或-P(S)(SR5)2、-0C(0)NR6R7、-oc(o)r5、 - 0C(0)0R5、-0C(0)SR5、-NR5C(0)NR6R7、-NR5C(0)R5、-NR5C(0) or5、-NRsC(0)SR5、-SC(0)NR6R7、-sc(o)r5、-sc(o)or5、 -SC(0)SR5、-0C(S)NR6R7、-oc(s)r5、-oc(s)or5、-oc(s)sr5、 -NR5C(S)NR6R7、-NR5C(S)R5、-NR5C(S)OR5、-NR5C(S)SR5、 -SC(S)NR6R7、-sc(s)r5、-sc(s)or5、-sc(s)sr5、-oc(nr8) NR6R7、-0C(NR8)R5、-0C(NR8)0R5、-oc(nr〇sr5、-NRsC(NR8) NR6R7、-NR5C(NR8)R5、-NR5C(NR8)OR5、-NR5C(NR8)SR5、 -0S(0)pR5、-NR5S(0)PR5、-0P(0)(0R5)2 或-OP(S)(OR5)2。 由式（I)所代表化合物之有些具體實施例中，X!與X2 為CH或CR】；以及χ3為N。其中一項具體實施例中，Y為 視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基。其中另一 項具體實施例中，Υ為視需要經取代之烷基或視需要經取 代之環烧基。 由式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)或（VI)所代表化合 物之有些具體實施例中，η為0。 45 93898 200812587 由式（I)、（II)、（III)、（IV)、（v)或（VI)所代表化合 物之有些具體實施例中，n為1。其中一項具體實施例中， z為鹵基。 由式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)4(VI)所代表化合 物，有些具體實施例中，n 4 2。其中一項具體實施例中， z每次出現時，分別獨立為_基。 物之有些具體實施例中，R為Η。 由式⑴、（⑴、（m)、⑽、（m(VI)所代表化合 物之有些具體實施例中，R每次出現時，分別獨立 烷基，如：甲基。 -' 由式⑴或（m)所代表化合物之有些具體實 為0。 τ 由式⑴或un)所代表化合物之有些具體實施 為1 〇 另-項具體實施例中，本發明係有關選自下列各 組成群中之化合物或其醫藥上可接受 ^ 斤 籠化合物或前藥： 合物、晶 2, 6-二氟-N-[5-(5-甲氧基—2一 基）-°比哄-2-基]-苯甲酿胺 3, 5-二氟-N-[5-(5-甲氧基—2一_ 基）-σ比畊-2 -基]-異终酿胺 3-氟-Ν-[5 -（5-甲氧基一2 一 °比哄-2 -基]-異於S盘胺 氟甲基-苯并咪。坐〜1 氟甲基-苯并咪唑〜1 氟甲基-苯并咪唑-1 基） m in 93898 46 200812587 N-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基）-吡 哄-2-基]-3-曱基-異菸醯胺 2-氟-N-[5-(5-曱氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基 吼畊-2-基]-苯曱醯胺 2, 5-二氟-N-[5-（5_曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-：1 -基）-吼哄-2-基]-苯曱醯胺 2, 4-二氟-N-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基）-吼畊-2-基]-苯曱醯胺 2, 3, 6-三氟-N-[5-(5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑 -1-基）-吼啡-2-基]-苯曱醯胺 4 -氯-2-氣-N-[5-（5 -曱氧基-2-三氟曱基-苯并味嗤 -1-基）-吼畊-2-基]-苯甲醯胺 N-[5-（5-曱氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基）-吼 畊-2-基]-2-曱基-苯曱醯胺 N-[5-(5-曱氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基）-口比 畊-2-基]- 2-甲基-菸醯胺 4-曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸[5-（5-曱氧基-2-三氟 曱基-苯弁口米°坐-1-基）-σ比啡-2-基]-酸胺 N-[5-(5-乙氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基）-。比 口井-2-基]-2，6 -二氣-苯曱酿胺 N-[5-（5-乙氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑-卜基）-吼 畊-2-基]-3, 5-二氟-異菸醯胺 N-[5-（5 -乙氧基-2 -三默曱基-苯弁哺。坐-1-基）-口比 畊-2-基]-3-氟-異菸醯胺 47 93898 200812587 N-[5-（5 -乙氧基-2 -三敗曱基-苯并哺°坐-1-基）比 哄-2-基]-3-曱基-異菸醯胺 1^-[5-（5-乙氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基）-吨 哄-2-基]-2-氟-苯曱酿胺 Ν-[5-（5-乙氧基-2-三氟曱基-苯并味°坐-1-基）-^比 畊-2-基]-2, 5-二氟-苯甲醯胺 Ν-[5-（5 -乙氧基-2-三it曱基-苯弁味嗤-1-基）-吨 哄-2-基]-2，4-二氟-苯曱酿胺 N-[5-（5-乙氧基-2-三氟曱基-苯弁。米ϋ坐-1-基）- 〇比 啡-2 -基]-2，3，6-三氣-苯曱酸胺 4-氣-Ν-[5-(5-乙氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基）-〇比啡- 2 -基]- 2 -氟i -苯甲酿胺 1^_[5-（5-乙氧基-2-三氟1曱基-苯弁17米17坐-1-基）-11比 哄-2-基]-2-曱基-苯曱醯胺 N-[5-(5-乙氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-：l-基）-吼 哄-2-基]-2-曱基-菸醯胺 4-甲基- [1，2, 3]σ塞二σ坐-5-缓酸[5-（5 -乙氧基-2-三敗 甲基-苯并咪唑-1-基）-吡哄-2-基]-醯胺 卜[5-(2, 6-二氟-苯曱醯基胺基）-吼畊-2-基]-2-三氟 曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 1 - {5-[(3，5 -二氟-0比咬-4 -裁基）-胺基]-ϋ比哄-2-基} -2-三氟曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 1 -{5-[(3-氟_13比°定-4 -戴基胺基]比哄-2-基}-2-三 氟曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 48 93898 200812587 1 -{5-[(3-曱基-0比。定-4-魏基）-胺基]-σ比哄-2-基}-2-三氟^曱基-1Η-苯并味嗤-5-叛酸甲酯 1-[5-（2-氟-苯曱醯基胺基）-吼啡-2-基]-2-三氟曱基 -1Η-苯并咪嗤-5-羧酸曱酯 1-[5-（2, 5-二氟_苯曱醯基胺基）-吼哄-2-基]-2-三氟 甲基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 1 -[5-（2，4-二氟-苯曱酸基胺基）-〇比哄-2-基]- 2-三說 甲基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 卜[5-(2, 3, 6-三氟-苯曱醯基胺基）-比畊-2-基]-2-三 氟曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 1-[5-（4-氯-2-氟-苯曱醯基胺基）-吡啡-2-基]-2-三 氟曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 1- [5-(2-曱基-苯曱醯基胺基）-吼畊-2-基]-2-三氟甲 基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 1-{5-[(2-曱基-吼啶-3-羰基）-胺基]-口比畊-2-基}-2-三氟曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 1-丨5-[(4-曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-羰基）-胺基]-口比 哄-2-基}-2-三氟曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 (2，6-二默-苯曱基）- [5-（5 -曱氧基-2-三氟曱基-苯并 咪唑-1-基）-吡畊-2-基]-胺 (3，5-二敦-°比°定-4-基曱基）-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱 基-苯并17米峻-1-基）-吼哄-2 -基]-胺 (3-氟-吼啶-4-基曱基）-[5-（5-曱氧基-2-三氟甲基-苯并味嗤-1 -基）-σ比啡-2 _基]-胺 49 93898 200812587 [5-(5 -曱氧基-2-三氣曱基-苯并味°坐-1-基）比啡- 2-基]-(3-甲基-吼啶-4-基甲基）-胺 (2-氟-苯曱基）-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑 -1-基比哄-2-基]-胺 (2, 5-二氟-苯曱基）-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并 咪唑-1-基）-吡畊-2-基]-胺 (2, 4-二默-苯曱基）-[5 -（5 -曱氧基-2-三氟曱基-苯并 咪唾―1-基）—。比哄―2 —基]一胺 [5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基）-吼畊-2-基]-（2，3，6-三敦-苯曱基）-胺 (4-氯-2 -氟-苯曱基）-[5-(5 -曱氧基-2-三氟甲基-苯 并咪唑-1-基）―。比哄—2 —基]一胺 [5-(5-甲氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基）-吼畊-2-基]-（2-曱基-苯曱基）-胺 [5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基）-吡畊-2-基]-（2-曱基-吼啶-3-基甲基）-胺 [5-（5-曱氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑-卜基）-吡畊-2-基]-(4-曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-基曱基）-胺 1-[5-（2, 6-二氟-苯甲基胺基）-吼畊-2-基]-2-三氟曱 基-1H-苯并σ米σ坐_5-魏酸曱酉旨 1-{5-[(3，5-二氟_°比咬-4 -基曱基）-胺基]-ϋ比哄- 2-基} -2-三氟^曱基-1Η -苯弁17米嗤-5-叛酸曱酉旨 1-{5-[(3-氟-〇比°定-4-基曱基）-胺基]-〇比哄-2-基丨-2-三氟曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸甲酯 50 93898 200812587 叱13井-2-基} 1一{5-[ (3-甲基-吡啶-4-基甲基） 一产 妝基」- Π; -2-三氣甲基-1H-苯并味。坐-5-緩酸甲酉旨 氟曱基 1 -[5-(2-氟-苯曱基胺基）-η比D井〜2〜爲]2 -1Η-苯并咪唑-5-羧酸甲酯 〜 1-[5-（2, 5-二氟-苯曱基胺基）—D比哄〜2一 基-1H-本弁味唾-5-魏酸曱醋 一亂甲 1 [5-(2，4 -一^氣-本曱基胺基）-π比口井—2一夷ί 基-1H-苯并口米唾-5-叛酸曱醋 一氣甲 1-[5-(2, 3, 6-二氟_本曱基胺基）^比哄一 2〜基]一之一 一氟 曱基-1Η-苯并咪嗅_5-魏酸曱酯 1 -[5-（4-氣-2-氟-苯曱基胺基）一吡哄一2一基]〜2一一氣 曱基-1Η-苯并咪唆-5-缓酸甲酯 卜[5-(2-甲基-苯曱基胺基）-吡啡一2 —基]三氟曱基 - 1Η-苯并π米。坐_5-魏酸甲酉旨 1-{5-[(2-曱基比啶-3-基曱基胺基]—吡口井一2一基） -2-三氟曱基-1Η-苯并咪唾-5-叛酸曱酉旨 1 -{5-[(4-曱基-[1，2，3]ϋ塞二。坐_5-基曱基）—胺基]一ϋ比 畊-2-基}-2-三氟曱基-1Η-笨并咪唑一5-羧酸甲酯 環己烷羧酸[5-（5-曱氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑一1 一 基）-吼畊-2_基]_醯胺 環戊烷羧酸[5一（5一曱氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑一1一 基）-吼哄-2_基]—癒胺 環丁烧缓酸[5一（5一曱氣基-2-三氣甲基-苯并味峻一1一 基）-吼畊-2-基]—感胺 93898 51 200812587 環丙烧魏酸[5-（5-曱氧基-2-三氣曱基-苯并。米1[7坐-1-基）— π比畊—2-基]-醯胺 N-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基）-口比 哄-2-基]-丁醯胺 戊酸[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-：l-基）-吡 哄-2-基]-醯胺 N-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基）-吡 哄-2-基]-2-曱基-丁醯胺 N-[5-（5-曱氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基）-口比 畊-2-基]-丙醯胺 2，6 -二it- N-[5-(6_曱氧基-2 -三說甲基-苯并。米°圭-1-基）-吼哄-2-基]-苯曱醯胺 N-[5-（6-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基）-口比 哄-2-基]-3-曱基-異菸醯胺 N - [5-(6-曱氧基-2 -三氟曱基-苯并口米σ坐-1-基）-11比 畊-2-基]-2-曱基-菸醯胺 4-曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸[5-(6-曱氧基-2-三氟 甲基-苯并咪唑-1-基）-吡畊-2-基]-醯胺 環己基曱基-[5-（5-曱氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基）-吼哄-2-基]-胺 環戊基曱基-[5 -（5 -曱氧基-2-三It曱基-苯并味峻-1-基）-π比啡—2-基]-胺 環丁基曱基-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-卜 基）-啦畊-2-基]-胺 52 93898 200812587 環丙基曱基-[5-(5-曱氧基_2一三 基）-吡哄-2-基]-胺 土本开咪唑-1- 丁基-[5-(5-曱氧基—2_三 畊-2-基]-胺 &甲基-本开味唑+基)-吡 [5-（5-曱氧基-2-三氟甲美贫、， 基]-戊基-胺 以基'本开Μ小基）L2 — [5-C5-甲氧基-2—三氟甲 基]-(2-甲基-丁基）一胺 基）-吡啡-2- [5-(5-甲氧基三氟 基]-丙基-胺 土本开咪唑—1-基）-吡啡-2_ (2, 6-二氟-苯甲基）_[5_(6_甲二友 咪唑-卜基）-吡哄一2一基]_胺 土 二虱甲基-苯并 [5-(6-甲氧基_2_三氟甲基一苯并^米唾 基]-(3-甲基-吡啶一4_基甲基）_胺’、 土吡畊-2- [5-(6-甲氧基一 2-三氟甲基—苯 基]-(2-甲基-吡啶一 3一基甲基）一胺。 卜基）-吡畊-2 - 本文所揭示所有特徵、明確具 可依任何組合方式組合。本說明書所揭示各特 施㈣取代基可能被其他可提供相同、同等或類似目、= 特徵、具體實施例或取代基置換。若在化學化合物中2 文所揭示任何化學式中代號之明確定義（例如 干 化合物實例所示之定義）可依任何可產生安定結構式斤之揭方不 式組合。此外，一種化學結構式中取代基之明確定義（不論 較佳與否）可能與同類或不同類化學結構式中其他取代基™ 93898 53 200812587 :戶 == 較佳與否)組合。因此除非另有說明，否則本 =所揭不各&徵、具體實施例或取代基似 徵、具體實施例或取代基之—般實例。^幼似# 另-項具體實施例中’本發明係有關 :’其包含作為活性成份之式⑴至⑴)或表二= 合物，或其醫筚上可揉為夕酿 、—+ 種 ，"紋 鹽、溶劑合物、晶籠化合物或 面樂上可接受之载劑或媒劑。該組成物適用於免 疫抑制或治療或預防炎症、過敏性病症或免疫失調症。 另一項具體實施例中，本發明係有關一種為有此需要 之患者免疫抑制或治療或預防炎症、免疫失調症或過敏性 失調症之方法，其包括投與有效量之任何式⑴至⑼或表 1所代表之化合物’或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、 晶籠化合物或前藥。 另一項具體實施例中，本發明係有關一種為有此需要 之患者免疫抑制或治療或預防炎症、免疫失調症或過敏性 失调症之方法，其包括投與有效量之醫藥組成物，其包含 任何式（I)至（VI)或表1所代表之化合物，或其醫藥上可接 受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥。 另一項具體實施例中，任何式（1)至（¥1)或表」化合 物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前 樂係特別適用於抑制免疫細胞（例如·· τ_細胞及/或B—細胞） 活化作用（例如：因應抗原之活化作用）及/或τ—細胞及/或 Β-細胞增生。免疫細胞活化作用之指標包括τ_細胞分泌之 IL-2、Τ-細胞及/或Β-細胞之增生等。一項具體實施例中， 54 93898 200812587 作；及/戈T?:動物(例如：人類)中抑制免疫細胞活化 邗用及/或T-細胞及/或B_細胞增生。 ^ 體實施例中，任何式⑴1 Μ 溢可:二L 受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前 鹽、、容I:入物至曰？或表1化，物，或其醫藥上可接受之 Τΐ / β 口勿日日龍化合物或前藥可抑制IL-2、IL-4、 ILH13、GM-CSF、IFN_r、挪1及^且 體實施例中，藉由對哺乳動物（例如Ϊ人賴與任 二或表L化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑 :日日龍化合物或錢，以抑制哺乳動物（例#··人 度生細胞介素。 、 物=項具體實施例中，任何式⑴至㈤或表1化合 了 醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前 、=调控涉及免疫細胞活化作用之一種或多種離子通道之 至⑺如.CRAC離子通道。—項具體實施例中，任何式⑴ ㈤或表！化合物可藉由直接或間接抑制mc離子通道 ，作用而抑制㈣子流入免疫細胞(例如：τ'細胞、_ 、'古或肥大細胞）。通常，t細胞接觸到化合物時，工電 2降即代表化合物抑制⑽c離子通道之—種指標。“ =可例^利用膜片鉗技術（patch山耶techno) :疋’其進一步詳細說明於下文實例中。-項具體實施例 ，任何式（I)至（VI)或表1化合物可調控哺乳動物（例 93898 55 200812587 如 人顯）之離子通道。另一 乳動物(例如··人類)：、具體實施例令’可藉由對哺 或其醫藥上可接受之鹽：溶至:::)或表"匕合物， 以抑制該哺乳動物(例如 ：曰施化合物或前藥， 活性。 類）的一個或多個離子通道之 另項具體實施例甲，任柄+ ^ τ、 物，或其醫藥上 J至（Η)或表1化合 華可抑制月… 劑合物、晶籠化合物或前 制性可依本文實驗A、，，田胞去粒化作用之抑 士習 、 卩π 兄月之方法或習此相關技藝之人 物二 測定。一項具體實施例中，抑制哺乳動 人類）之肥大細胞去粒化作用之方法為對哺乳動 :(+例如：人類）投與任何式⑴至（VI)或表1化合物，或其 醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥。 本發明化合物實例 本發明化合物實例詳細說明於下表中。 表1
200812587 2 0 F 3, 5-二氟-Ν-[5-(5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并蛛。坐—1 —基）一 π比 畊-2-基]-異菸醯胺 3 々Jr hn^VJ 0 3-氟-Ν-[5-(5-甲氧 基-2 -三氟i曱基-苯并 咪嗤-1-基）-σ比卩井-2-基]-異菸醯胺 4 Ν-[5-(5-曱氧基-2-三氣曱基-苯并咪°坐 -1-基）-σ比哄-2-基] -3-曱基-異菸醯胺 0 5
氧并2 甲笨#-I D 5基吼 I曱Λ胺 -[氟基蕴 Ν三-曱 一 I Τ苯 氟~2峻_ - _ 2-基味基
2, 5-二氟-N-[5-(5-曱氧基-2 -三it曱基-苯并味σ坐-1 -基）- °比 啡-2-基]-苯曱醯胺 57 93898 200812587 7
2,4- 二氟-N -[5-（5-甲氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1 —基）一 π比 啡-2-基]-苯曱醯胺 8
2，3，6-三氟[δ-Ο -曱氧基-2 -三氟甲 基-苯弁味嗤-1-基）-吡啡-2-基]-苯甲醯 胺 9
4-氯-2- 敗-Ν-[5-（5-曱氧基-2 -三氟曱基-苯并咪峻-1 -基）-吼 畊-2-基]-苯曱醯胺 10
Ν-[5-（5- 曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑 -1-基）-ϋ比哄-2 -基] -2-曱基-苯曱醯胺 11
Ν-[5-(5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑 -1-基）-σ比哄-2-基] - 2 -曱基-於酿胺 58 93898 200812587 12
4-曱基-[1,2，3]σ塞二 17坐-5-叛酸[5-（5-曱 氧基-2 -三IL曱基-苯 弁η米σ坐—1 —基）—U比 畊-2-基]-醯胺 13
Ν-[5-(5-乙氧基-2-三氟甲基-苯并咪。坐 -1-基）-吼畊-2-基] -2，6 -二氟-苯曱醯胺 14
Ν-[5-(5-乙氧基-2-三氟曱基-苯并咪17坐 -1 -基）-吼啡_ 2 -基] -3，5 -二敗-異於醯胺 15
Ν-[5-(5-乙氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑 -1-基比啡-2 -基] -3-氟-異於酿胺 16
1^-[5-(5-乙氧基-2-三氟^曱基-苯并味吐 -1-基）-吼哄-2-基] - 3-曱基-異菸醯胺 59 93898 200812587 17
N-[5-(5-乙氧基-2-三氟曱基-苯并咪唾 -1-基）-°比哄-2_基] -2-氟-苯曱酸胺 18
N-[5-(5-乙氧基-2-三氟曱基-苯并咪嗤 -1-基）-吼畊-2-基] -2，5-二氟-苯曱酸胺 19
N-[5-（5-乙氧基-2-三氟甲基-苯并咪。坐 -1-基）-。比哄-2 -基] -2, 4-二氟i-苯曱酸胺 20
N-[5-(5-乙氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑 -1-基）-°比哄-2 -基] -2，3，6 -三氟-苯甲臨 胺 21
4-氯-N-[5-(5-乙氧 基-2-三氟曱基-苯并 咪唑-1-基）-吡畊-2-基]- 2-氟-苯曱醯胺 60 93898 200812587 22 0 Ν-[5-（5-乙氧基-2-三氣曱基-苯并味°坐 -1-基）-吡畊-2-基] 一2-曱基一苯曱酿胺 23 NV〇 0 Ν-[5-(5-乙氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑 -1-基）-吼畊-2-基] - 2 -甲基-於酸胺 24
ϋ坐-5-緩酸[5-(5-乙 氧基-2 -三氟曱基-苯 弁π米嗤-1 _基）-0比口井 - 2 -基]-酿胺 25
1-[5-（2, 6- 二氟-曱醯基胺基）-吡 - 2-基]- 2-三氟甲 -1Η -苯弁1:1米嗤- 5 -酸曱酯 苯畊基叛 61 93898 200812587 26
1 -{5-[(3，5 -二戴-π比 σ定-4-魏基）-胺基]-口比哄-2-基}-2-三氟 曱基-1H-苯并13米σ坐 - 5-羧酸曱酯 27
卜{5-[ (3_氟-σ比咬-4 -幾基）-胺基]-^比哄 -2-基}-2-三氟甲基 - 1Η-苯并味唾-5-叛 酸甲醋 28
1-{5-[(3-曱基-吡啶 -4-羰基）-胺基]-口比 畊-2-基}-2-三氟甲 基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 29
1-[5-（2-氟-苯甲酸 基胺基）-吼啡-2-基] -2-三氟曱基-1Η-苯 并咪唑-5-羧酸曱酯 62 93898 200812587 30
1-[5-(2,5-二氟-苯 曱醯基胺基）-吼畊-2 -基]-2-三氟曱基-1H -苯并咪唑-5-羧酸曱 酯 31
l-[5-(2,4-二氟-甲醯基胺基）-叱 - 2-基]-2-三氟甲 - 1H-苯并味唾-5-酸甲醋 苯畊基羧 32
1 -[5-（2，3，6-三 苯曱酸基胺基）-- 2-基]-2-三氣 -1H-苯并味嗤-酸曱酯 哄基魏 氣比F 一 ϋ 3— 5 3 3
: 嗤 -基三纟 氯$ I味 I胺-2并 C基苯旨 5-醯基 i" 1-曱-27 酸
IL 苯畊基羧 -吨甲-5-Λ氟 63 93898 200812587
甲2-H-甲 苯井一酸 -tbD基缓 基-U曱| - 5 曱}氟一1基三唾 2 :二 C胺-咪 |月2 口 [5基Λ并 Λ醯基苯酯 35
1 -{5-[(2-甲基-吡啶 -3-羰基）-胺基]-吡 哄-2-基}-2-三氟曱 基-1H-苯弁味唾-5-羧酸曱酯 36 0 | XX卜 S-N Vrv 1-{5-[(4-曱基-[1， 2, 3]噻二唑-5-羰基） -胺基]'σ比哄-2 -基} -2-三氟曱基-1Η-苯 并咪唑-5-羧酸曱酯 37 ，Ό：:ν. ^ Vx F (2，6 -二氟-苯曱基） -[5-(5-曱氧基-2-三 氟曱基-苯并咪唑-1-基）-吼哄-2-基]-胺 64 93898 200812587 8 3
4 Θ乳"开2 t甲苯并 啶-I畊 吡(5基吡 - 5 甲/^ 氟-[敗基二 vr $ |基I -胺 5,曱-2唑 Λ (3基基味基 39
(3-氟-σ比咬-4-基曱 基）-[5-（5-曱氧基-2 -三氟甲基-苯并咪唑 -1-基）-吨哄-2-基]-胺 40
[5-（5-曱氧基-2-三 氟i甲基-苯弁θ米。坐-1 -基）-咐啡-2-基]-(3 -曱基-吼啶-4-基曱 基）-胺 41
(2-氣-苯曱基）-[5-(5 -曱氧基-2-三氟曱 基-苯弁味吐_1_基）-吼畊-2-基]-胺 42
(2, 5-二氟-苯曱基）-[5-（5-曱氧基-2-三 氟曱基苯并味。坐-1 -基）-吼哄-2 -基]-胺 65 93898 200812587 43
(2,4-二敗-苯曱基）-[5-(5-曱氧基-2-三 默曱基-苯并u米峻-1-基^。比哄-2-基]-胺 44
[5-(5-甲氧基-2-三 氟曱基"苯并味0坐-1-基）-吼啡-2-基]-(2, 3，6-三氣-苯甲基）-胺 45
(4-氯-2-敗-苯曱基） -[5-（5-曱氧基-2-三 氟曱基-苯并咪唑-1-基）-吼啡-2-基]-胺 46
[5-（5-甲氧基-2-三 氟曱基-苯并味。坐-1 -基）-σ比哄-2 -基]-(2-曱基-苯曱基）-胺 47
[5-（5-曱氧基-2-三 氟曱基-苯并0米。坐-1-基）-ϋ比哄-2-基]-(2-曱基-吡啶-3-基曱 基）-胺 66 93898 200812587 48
[5-（5-曱氧基-2-三 氟甲基-苯并^^-1 -基）-°比π井-2 -基]-(4-曱基-[1，2,3]噻二唑 -5-基曱基）-胺 49
1 - [5-(2,6-二敦-笨 甲基胺基）-吼畊-2-基]- 2-三氟曱基-1H-苯并17米σ坐-5 -叛酸曱 酯 50
1 -{5-[(3，5 -二氟 -口比 啶-4-基曱基）-胺基] -σ比啡-2-基}-2 -三敗 曱基-1Η-苯并咪唑 -5-羧酸甲酯 51
1 - {5 - [ (3 -氟-σ 比口定 -4-基曱基）-胺基]-°比畊-2-基}-2-三氟 甲基-1Η-苯并咪唑 - 5 -魏酸曱酯 67 93898 200812587 52 ϊ^αν· ΗΝ-^\^J/ 1-{5-[(3-曱基-σ比咬 -4-基曱基）-胺基]-°比哄-2-基}-2-三敗 曱基-1Η-苯并咪唑 - 5-羧酸曱酯 53 丨卜 ΗΝ---- 1-[5-(2-氟-苯甲基 胺基）-吼畊-2-基] -2-三氟曱基-1Η-笨 并咪唆-5-叛酸曱酯 ο
68 93898 200812587 56
1-[5-（2，3，6-三 苯曱基胺基）--2-基]-2-三敦 -1H-苯并味σ坐-酸曱酯 _哄基叛 氟吡甲5- 7 5
一比 -2V5- 氯ο氟-I基三唑 -(4胺 ΐ [5基Λ并 1-曱基苯酯 氟畊 苯2 Η曱 58
卜[5-(2-曱基-苯甲 基胺基）_吼畊-2-基] -2-三氟甲基-1Η-苯 并咪唑-5-羧酸甲酯 1-{5-[(2-曱基比啶 -3-基曱基胺基]-〇比0井-2-基}-2-三氟 曱基-1Η-苯并咪唑 - 5-羧酸曱酯 69 93898 200812587 60
1一{5-[(4-甲基-[1， 2, 3]噻二唑-5-基曱 基）-胺基]-σ比哄- 2-基}-2-三氟曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱 酯 11 6
己基咪 環氧并 烷 唑 基 甲苯哄 | 一 匕 (5基 1 5-曱}胺三-1醯 62 NV〇 0 環戊烧羧酸[5-(5-曱 氧基-2-三氟曱基-苯 并咪嗤—1 —基）_ π比啡 - 2 -基]-酿胺 63 ό Νΐ^ο 0 環丁烷羧酸[5-（5-曱 氧基-2 -三貌甲基-苯 并咪嗤-1 -基）_ ϋ比啡 - 2-基]-醯胺 70 93898 200812587 64
環丙烷羧酸[5-（5-曱 氧基-2 -三氟曱基-苯 并咪唑-1 -基）-吡畊 - 2-基]-醯胺 65
N-[5-（5- 曱氧基-2-三氟*曱基-苯并咪唾 -1-基）-σ比哄-2-基]-丁醯胺 66
戊酸[5-（5-曱氧基-2 -三氟甲基-苯并咪嗤 -1-基）-吡畊-2-基]-醯胺 67
Ν-[5-(5-曱氧基-2-三II曱基-苯并咪σ坐 -1-基）-σ比哄-2 -基] -2-曱基-丁醯胺 68
Ν-[5-(5-甲氧基 -2-三氟曱基-苯并咪峻 -1-基）一比畊-2-基]-丙醯胺 71 93898 200812587 69
2，6 - 二氣-N - [ 5 - (6-曱氧基-2-三氧曱基-苯并味。坐-1 -基）-σ比 哄-2-基]-苯曱醯胺 70
Ν-[5-（6-曱氧基-2-三氟甲基-苯并味°坐 -1-基）-°比卩井-2 -基] -3-曱基-異於酿胺 71
Ν-[5-（6- 曱氧基-2-三氟曱基-苯并味17坐 -1-基）-°比畊-2-基] - 2-曱基-菸醯胺 72
4-曱基-[1，2,3]噻二 峻-5-叛酸[5-(6-曱 氧基三氟曱基-苯 并咪嗤—1 —基）-π比哄 - 2-基]-醯胺 3 7
5曱、"ΤΛ土 基三-1胺 曱今4卜 基基咪1 己氧并-2 環曱苯畊 72 93898 200812587 74 ^ Γ) 環戊基甲基-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并味嗤-1 -基）- °比 哄-2-基]-胺 75 環丁基曱基-[5-（5-曱氧基-2-三敗曱基-苯并咪唑-1-基）-吼 哄-2 -基]-胺 76 Ν==^/ 環丙基甲基-[5-（5-曱氧基-2-三氟甲基-苯并咪嗤-1 -基）-吼 啡-2-基]-胺 77 丁基-[5-(5-甲氧基 -2-三氣甲基-苯并口米 口坐—1 —基）_ π比哄一 2 -基]-胺 78 I [5-（5-甲氧基-2-三 ll曱基-苯并味σ坐- 1 -基）-σ比哄-2 -基]-戊 基-胺 73 93898 200812587 79
[5_(5-甲氧基-2-三 氟甲基-苯并味0坐-1 -基）-°比哄-2-基]-(2-曱基-丁基）-胺 80
[5-（5-曱氧基-2-三 氟甲基-苯并17米ϋ坐-1-基）-ϋ比哄- 2 _基]-丙 基-胺 81
F (2，6-二敗-苯曱基） - [5-（6-曱氧基-2-三 氟曱基-苯并咪嗤-1 -基）-吼啡-2-基]-胺 82
[5-（6-甲氧基-2-三 氣曱基-苯并味σ坐-1-基）-吼畊-2-基]-(3 -曱基-吡啶-4-基甲 基）-胺 83
[5-(6-甲氧基-2-三 II曱基-苯并π米σ坐-l-基 ）-吼 哄-2- 基]-(2-甲基-吡啶-3-基曱 基）-胺 74 93898 200812587 84 i 6 [5-（6-曱氧基-2-三 氟曱基-苯并咪唑-1 -基）-σ比哄-2 -基]-(4-曱基-[1，2, 3]噻二唑 -5-基曱基）-胺 85 Q HN-^° & 2-溴-Ν-[5-(5-甲氧 基-2-三IL曱基-苯并 口米σ坐-1 -基）—ϋ比哄-2 -基]-苯曱酿胺 86 cf3 4-氟-Ν-[5-（5-曱氧 基-2-三氟曱基-苯并 口米唾-1 -基）-0比D井-2 -基]-苯曱醯胺 87 ^cf3 (2-氯-苯曱基）-[5-(5-甲氧基-2-三氣甲 基-苯并味峻-1-基）-吼啡-2-基]-胺 88 <3 〇<VNXN：l ί j N K^P F 3-氟-Ν-[5-（5-甲氧 基-2-三氟曱基-笨并 咪唾—1 —基）_ η比畊一2 一 基]-苯曱醯胺 89 Q f^〇Jh (4-氟-苯曱基）-[5-(5 -曱氧基-2-三氟曱 基-苯并1:7米哇-1-基）-吡哄-2-基]-胺 75 93898 200812587 90 Q (4-曱氧基-苯甲基）-[5-(5-曱氧基-2-三 氣甲基-苯弁味0坐- I-基）_吼啡-2-基]-胺 91 x〇<Vntni i νΆ 4-氯-N-[5-(5-甲氧 基-2-三氟^甲基-苯并 口米唾—1 -基）_ σ比哄一 2 一 基]-苯曱醯胺 92 Q. HN々 Ν-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并味σ坐 -1-基）-啦啡-2-基] -2，3-二曱基-苯曱酸 胺 93 N 丫 CF3 4-氰基-Ν-[5-(5-甲 氧基-2-三敗甲基-苯 并咪唑-1 -基）-。比啡 -2-基]-苯甲醯胺 94 Ah i^N Q. HN々 Ν-[5-（5- 曱氧基-2-三氟曱基-笨并口米吐 -1-基）-0比哄-2 -基] -2，4-二甲基-笨甲酿 胺 76 93898 200812587 95 f ) th N-[5-（5-曱氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑 -1-基）-啦畊-2-基] - 3 -甲基硫基-苯甲酿 胺 96 ζ>〇 π Cra 3- 氯-N-[5-(5-甲氧 基-2-三敦曱基-苯并 口米σ坐-1 —基）_ ϋ比卩井-2 - 基]-苯曱醯胺 97 Q 〇2N^C3^yNH 0 Ν-[5-（5-曱氧基-2-三氣曱基-苯并咪唾 -1-基）-吼畊-2-基] -4-硝基-苯曱醯胺 98 i^N Q 0> 〇2n o Ν-[5-（5-甲氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑 -1-基）-ϋ比哄-2-基] - 3 -石肖基-苯曱酿胺 99 '為Λ5 2-氯-Ν-[5-（5-曱氧 基- 2-三氟曱基-苯并 口米σ坐-1 -基）-吼卩井-2 -基]-苯甲醯胺 100 Cl (2-氣-6-氟-苯甲基） -[5-（5-曱氧基-2-三 氣甲基-苯弁味嗤-1-基）-°比哄-2 -基]-胺 77 93898 200812587 101 TY vcf3 ^νύν、ί 0 V丄KAi0rCN 3-氰基-N-[5-（5-曱 氧基-2-三氟曱基-苯 弁tr米嗤-1 -基）—tJ比哄 -2-基]-苯甲醯胺 102 .cf3 (2-曱氧基-苯甲基） -[5-(5-曱氧基-2-三 氟i曱基-苯并味σ坐-1 -基）-啦哄-2-基]-胺 103 n_^cf3 (3-曱氧基-苯甲基） -[5-(5-曱氧基-2-三 氟曱基-苯并味17坐-1-基）-0比哄-2 -基]-胺 104 0 0 HN-^ 3-曱氧基-N-[5-(5-曱氧基-2-三It甲基-苯并味°坐-1 -基）- °比 啡-2-基]-苯曱醯胺 105 /CF3 [5-（5-曱氧基-2-三 氟曱基-苯并味。坐-1-基）-吼啡-2-基]-吼 啶-4-基曱基-胺 106 N 丫 CF3 /音心 N NH 4-乙基-N-[5-（5-曱 氧基-2-三氟甲基-苯 并咪嗤-1 -基）-啦D井 -2-基]-苯甲醯胺 78 93898 200812587 107 乂彳CF3 4-溴-N -[5-(5-甲氣 基-2-三氟甲基-苯并 口米σ坐-1 _基）—Π比哄一 2 -基]-苯曱醯胺 108 cf3 3-溴-Ν-[5-（5-甲氧 基- 2 -三氟甲基-苯并 咪唾-1 -基）-°比D井-2-基]-苯甲醯胺 109 N 丫 CF3 為λ" Ν-[5-(5-曱氧基-2-三敗曱基-苯并咪嗤 -1-基）-吼畊-2-基] -4-丙基-苯曱醯胺 110 <3 ΆΝΧΝ1 u 2，4- 二氣-Ν-[5-（5-曱氧基_2 -三敗曱基-苯并_ π坐—1 _基）一 口比 畊-2-基]-苯甲醯胺 111 ayCF3 rCVNT\ 丨 N^NH H3C〇 2-曱氧基-Ν-[5-(5-曱氧基-2-三氟 苯并味π坐-1 -基）-ϋ比 啡-2-基]-苯曱醯胺 112 r^N N^J HN^ cv- 3-埃-Ν-[5-(5-甲氧 基- 2-三氟甲基-苯并 口米〇坐—1 —基）—σ比哄一 2 — 基]-苯甲酸胺 79 93898 200812587 113 ""CO- 心 W^CI 2, 3-二氯-N-[5-(5-曱氧基-2 -三氟曱基-苯并味。坐-1 -基）- σ比 畊-2-基]-苯曱醯胺 114 rCVNrx / N*^NH o^Q co〇c2h5 Ν-[5-(5-甲氧基 -2-三氟曱基-苯并味嗤 -1-基）-吼畊-2-基]-異酞胺酸乙基酯 115 cf3 苯甲基-[5-(5-甲氧 基-2 -三獻曱基-苯并 咪嗤-1-基）-°比哄-2-基]-胺 116 Q.〇 hnA <> Ν-[5-(5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并味嗤 -1-基）-σ比卩井-2-基] -3-曱基-苯曱醯胺 117 λ Jl 4-丁基-Ν-[5-（5-曱 氧基-2-三氟曱基-苯 并咪嗤—1 —基）—。比哄 -2-基]-苯曱酷胺 80 93898 200812587 118 Q〇 A J! N-[5-（5- 甲氧基-2-三氟^甲基-苯并咪σ坐 -1-基）-。比啡-2 -基] -4-甲基-苯曱醯胺 119 Q〇 λ Jl Λχ sch3 Ν-[5-(5-甲氧基-2-三氟甲基-苯并咪嗤 -1-基）-σ比卩井-2-基] - 4-曱基硫基-苯甲醯 胺 120 "OcVc V ) Q /〇 4-曱氧基-Ν-[5-（5-曱氧基-2 -三氟曱基-苯并味嗤-1 -基）- °比 啡-2-基]-苯曱醯胺 ^TCF； Ν-[5-(5-曱氧基-2- /°Λ>Νγ% 三敦甲基-苯并咪11 坐 121 1nAnh -1- 基）-ϋΐ^ 啡-2-基] _3, 5-二曱基-苯甲醯 V 胺 /KNrCF3 Ν-[5-（5-曱氧基-2- /°A>nyS 三氟甲基-苯并咪唾 122 认H -1-基）-吼畊-2-基] o^Sty -2, 5-二曱基-苯甲醯 /U 胺 81 93898 200812587 123 N 丫 CF3 2- 乙氧基-N-[5-(5-曱氧基-2-三氟曱基-苯弁味°坐_卜基）-σ比 啡-2-基]-苯曱醯胺 124 Q. HN^ 〇、 Q 2, 4-二曱氧基-Ν-[δ-Ο-曱氧基-2-三 It 曱 基-苯并味唾-1-基）-吡哄-2-基]-苯甲醯 胺 125 N 丫 CF3 /0^X N-[5-(5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪ϋ坐 -1-基）-吼畊-2-基] -3-三氟曱基-苯甲醯 胺 126 Q C^〇7 /° 3, 4-二曱氧基-Ν-[δα-曱 氧基-2-三氟甲 基-苯并味唾-1-基）-吼哄-2-基]-苯甲醯 胺 82 93898 200812587 127 f ) NV F Q /〇 2-氣-4-曱氧基-N-[5-(5-曱氧基-2-三 氟曱基-苯并味。坐-1-基）-吼啡-2 -基]-苯 甲醯胺 128 N 丫 CF3 ^N^NH | 2, 3-二曱氧基-N-[5-(5 -曱氧基-2-三氟甲 基-苯并咪唑-1-基）-吡哄-2-基]-苯甲醯 胺 129 Q. HN^ 、0 3, 5-二甲氧基-N-[5-(5 -曱氧基-2-三氟甲 基-苯弁味唾-1-基）-吡哄-2-基]-苯甲醯 胺 130 N 丫 CF3 /o^V， ^N^NH F Br 5 -溴-2-氟-N-[5_(5-曱氧基-2-三貌曱基-苯并咪唾-1 -基）-°比 畊-2-基]-苯曱醯胺 131 N 丫 CF3 /。普丫 N NH °x N-[5-(5-甲氧基-2-三氟曱基-苯并咪唾 -1-基）-吼畊-2-基] -4-戊基-笨甲醯胺 83 93898 200812587 132 N 丫 CF3 暑Λ Ν ΝΗ 4-第三丁基_N-[5-(5 -曱氧基-2-三氟曱 基-苯并味σ坐-1-基）-吡畊-2-基]-苯甲醯 胺 133 /〇Ό：ν- Q (° 4- 乙氧基-Ν-[5-(5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并味唾-1 -基）-外匕 哄-2-基]-苯曱醯胺 134 Ν 丫 CF3 尸普γ， 、人ΝΗ 。九 4-氯-2-曱氧基-Να-(5- 曱氧基 -2-三 氣曱基-苯并咪ϋ坐-1 -基）-吼畊-2-基]-苯 曱醯胺 135 Ν 丫 CF3 。會 Ν-[5-(5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪°坐 -1-基）-σ比哄-2 -基] -2-甲基-3-硝基-苯 甲醯胺 136 0 0 HN^ ° 〇〜 2, 4, 5-三曱氧基-Να-(5- 曱氧基 -2-三 氟曱基-苯并蛛σ坐-1-基）-吼哄-2-基]-苯 曱醯胺 84 93898 200812587 137 f ) N \ 0 HN 乂 Q cf3 N-[5-(5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并17米17坐 -1-基）-吼哄-2-基] -4-三氟甲基-苯曱醯 胺 138 f ) NY/〇 HN^f Br Q F 2 -溴-4-氟-N-[5-(5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并味ϋ坐-1 -基）-〇比 畊-2-基]-苯曱醯胺 139 少N Q Q-no2 Cl 4-氯-Ν-[5-（5-甲氧 基-2-三氟甲基-苯并 咪唑-1-基）-吡畊-2-基]-3 -石肖基-苯甲酿 胺 140 f ) c^-2 N-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑 -1-基）_σ比哄-2-基] -4-曱基-3-硝基-苯 曱醯胺 85 93898 200812587 141 Q > 4- 異丙基-N-[5-(5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪。坐-1 -基）- °比 畊-2-基]-苯甲醯胺 142 Q. It N-[5-（5-曱氧基-2_ 三氟曱基-苯并17米σ坐 -1-基）-σ比啡基] -3-曱基-2-硝基-苯 曱醯胺 143 J^N Q. HN 乂 F 2，4，5 -三氣-Ν - [ 5 -(5-曱氧基-2-三氟曱 基-苯并味嗤-l -基）-吡畊-2-基]-苯甲醯 胺 144 Q. If 2-甲氧基-Ν-[5-(5-曱氧基-2-三氟曱基-苯弁味唾-1 -基）- ϋ比 畊-2-基]-4-三氟曱 基-苯甲醯胺 cf3 86 93898 200812587
Ν-[5_(5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑 -1-基）-啦哄-2-基] -2-三氟甲基-苯甲醯 胺 146
Ν-[5-（5- 曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑 -1-基）-吡畊-2-基] -2-曱基-5-硝基-笨 甲醯胺
02 -[氟基硝 -Ν三 14- 基+ t]-氧基咪-¾胺 甲氧并-2醯 3»曱苯畊曱 基 曱 吡苯 -I 基 148
5-氯-2-氟-N-[5-(5-甲氧基-2-三敗曱基-苯弁味σ坐-1 -基）-σ比 畊-2-基]-苯甲醯胺 2，3，4-三氟-Ν-[5-(5 -曱氧基-2-三氟甲基 -苯弁哺吐-1 -基）-ϋ比 哄-2-基]-苯甲醯胺 87 93898 200812587 150 ‘z一氟-N-[5-（5_ 甲氧 基—2〜三氟甲基-苯并 咪唑〜卜基）_吡畊一2- 基]-4-硝基—苯甲醯 胺 151 Κ -η~--F 2 一〜氟—n-[5-(5-=氧基〜2-三氟^曱基-苯并咪唑—卜基）_吼 哄-2-基]一苯甲醯胺 152 HN— l·。、 -—_ Cl 5一氣-2-甲氧基-N-p-（5-甲氧基-2-三 氟曱基-苯并p米σ坐-1- 基"比哄-2-基]-苯 曱酿胺 153 n^cf3 F --~~—--- 2, 6—二氟-Ν-[5_(5-噚唾-2-基-2-三氟甲 基一笨并咪唑-1_基）-吼哄〜2-基]—苯甲醯 胺 作用機制
τ-淋巴球因應抗原之活化作用依鈣離子振動而定。丁一 淋巴球中鈣離子振動係透過τ一細胞抗原受體之刺激作用 啟動’且涉及鈣離子經由電容操控（stored-operated)Ca2+ 釋放所活化之Ca2+(CRAC)通道流入。此外，抗原誘發之肥 大細胞去粒化作用顯示係由流入之鈣離子啟動。雖然CRAC I 88 93898 200812587 =通道之分子結構尚未判別，但已知通道之詳細電生理 二开二□此’ CRAC離子通道之調控（例如：抑制）作用可藉 ^則定調控（例如：抑制）w電流之程度來決定。τ'細胞 之㈣子振動涉及數種轉錄因子（例如：驟、 與NF /c B)之活# μ田 〇 w D. u 乍用，且為T 一細胞活化作用關鍵（Lewis， lochemical Society Transactions (2003), 37 ： 925”示内容已以引用之方式完全併入本文”。 在不可望f到任何理論之限制下，咸信本發明化合物會抑 制CRAC離子通道之活性，因此抑制免疫細胞活化作用。 治療與預防方法 根據本發明’對需要免疫抑制或需要治療或預防炎 症、免疫失調症或過敏失調症之患者投與有效量之任何式 (〇至（VI)或表1化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、晶籠化合物與前藥，或包含任何式（I)i(VI)或表j :亡物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與 雨藥之醫藥组成物。此等患者可能未f接受治療或曾對一 般療法出現部份反應或沒有反應。 個體對於免疫抑制之反應或個體之特定炎症、免疫失 調症或過敏失調症的反應可直接測定（例如：在投與本ς明 化合物後測定發炎細胞介素（如：IL—2、IL—4、IL-5、il^3、 GM-CSF、TNFi、IFN-r等）的血中濃度，或可依據病原學 與疾病發展來推斷。任何式（I)至（VI)或表i化合物或其醫 藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥均可 於人體之前，於活體外或活體内檢測所欲之治療或預防活 93898 89 200812587 性。例如：可採用已知之炎症、免疫失調症或過敏失調症 之動物模式來證實本發明化合物之安全性與效力。 本發明化合物之製備 A·苯并咪唑基吼畊製法（方法I) nhcoch3 NHCOCH·
hno3 CH3COOH, 60°C
c
KOH 水溶液 30 °C
CHgCOCI Et3N (Rl)m’ X2
TFAA 於 TFA, 80°C 乙酸酐 (Z)n 乙酸，80oC
NHCOR h 11 K2C〇3tCH3OH 回流
Rt1 為 CH3 或 CF3 X為鹵基
反應圖I 保護化合物a之胺基之方法為以醯氯，如··乙醯氯， 於鹼如：三乙基胺之存在下處理，形成化合物b。典型地， 該反應係在非質子性溶劑中進行。 以硝基取代化合物b之芳香環之方法為由化合物b溶 於乙酸中，形成溶液，並以硝酸處理，及加熱，形成化合 物c 〇 移除化合物C之胺保護基之方法為與氫氧化鉀之水溶 90 93898 200812587 液加熱’形成化合物d。 進行芳香系取代反應時，係由2令5_石肖基_ 合物e)與化合物^於—ττκΊο 、—甲亞砜（DMS〇)中，於強鹼如：第二 D gk)之存在下組合，加熱至約帆，形成μ /^之::物f:化之方法為溶於乙醇中’使用氬氣，於鈀 /蚊存在下處理，還原兩·肖基形成胺基，得到化合 物本^米唾環（或嗓呤或㈣并㈣環）之形成由 =::Γ:ΓΡΑ)中，添加三_酐(_， 二:：Γ11為CF3。典型地，加熱該反應至約 =或者，取化合物Μ於乙酸，添加乙酸酐，形成化 合物h，其中R"為CHs。 風化 然後以驗如：碳酸鉀，於醇如：f醇中處 形成游離胺化合物（化合物〇,其可形成許多種連減 用於附接芳香系與非芳香系γ_基團（見下文）。 土 Β·苯并咪唾基π比哄之製備（方法11) 93898 91 200812587
進行芳香系取代反應之方式為由芸夫么上 方日系鹵化物（化合 物：1)與2,5-二胺基吡畊（化合物（1)，於一七丄 k 柳。於溶劑中，於鹼之存 在下組合，形成化合物m。化人舲 化σ物m之硝基經催化性氫化 反應，使用鈀/碳觸媒，遺搭A、^ * 遇原成胺基，形成化合物g。化合 物g可轉化成化合物i，‘ ^、+、c rτ 切1，如上述反應圖I之說明。 C·醯胺偶合反應之一般製法（方法j)
反應圖111 92 93898 200812587 取胺衍生物（化合物i)(19.2毫莫耳）溶於二氯曱烷， 冷卻至0°C。添加吡啶（3· 87毫升，48毫莫耳）至反應混合 物中後，添加醯基氯（化合物η) (19· 2毫莫耳）。使混合物 回升至室溫3 5分鐘時’添加水，反應混合物分溶於二氯曱 院與水層之間。收集有機層，經脫水劑（如：NaS〇4)脫水後， 濃縮。產物採用急驟層析法（flash chromatography)純 化，產生本發明化合物（化合物0)(參見反應圖m)。 D·酿胺偶合反應之一般製法（方法II)
取胺衍生物（化合物
反應圖IV 冷卻至〇 °c。 物中後，添加 σ 9)(19.2¾莫耳）溶於二 添加吡啶（3.87毫升’ 48毫莫耳）至 7 5-胺基羰基氣 二氯曱烷， 48毫莫耳）至反應混合 氣’保護胺基（化合物 93898 93 200812587 P) (19. 2毫莫耳）。使此混合物回升至室溫35分鐘時，添 加水’反應混合物分溶於二氯甲烷與水層之間。收集有機 層’使用脫水劑（如：NaSOO脫水後，濃縮。產物採用急驟 層析法純化’產生化合物r(參見反應圖iv)。然後移除化 合物r之胺基保護，轉化成苯并味唾基、嗓吟基或。米β 坐并 〇比啶基’如上述反應圖Π之說明。 Ε.其他連接基 本發明式中L為-NHC(S)-或-C(S)NH-之化合物可由具 有醯胺連接基之化合物經勞森試劑（Lawess〇n，s reagent) 處理而製備。 具有-CH2-NH-或-NH-CIh-連接基之本發明化合物可由 具有-NHC(S)-或-C(S)NH-連接基之化合物與阮來鎳（Raney Ni)接觸而製備。或者，具有_CH2_NH—或_卵_邙2_連接基之 本發明化合物可由具有-C(0)_NH_4_NH_c(〇)_連接基之化 合物分別使用例如：氫硼化鈉還原而製備（參見美國專利申 請案No. 10/897,681，2004年7月22日申請，其教示内 容已以引用方式完全併入本文中）。具有_ .I連接基 之本發明化合物亦可由胺衍生物（化合物〇與醛（化合物 V)反應而製備。典型地，進行此反應之條件，可排除反應 中之水，形成亞胺（化合物w)e該亞胺再經氫硼化納處理， 形成具有-MH-CH2-連接基之本發明化合物（參見反應圖 93898 94 200812587 (R)m
Y
反應圖V 具有-C(0)-連接基之本發明化合物（化合物dd)可藉 由弗利德-克拉弗特（Friedel-Craft)醯化反應製備，其係 由胺基」比13井（化合物其中已保護胺基）與醯基氯（化合 物z)，於AICI3之存在下反應，形成化合物aa(參見反應 圖VI)。然後移除化合物aa之胺基保護，轉化成苯并咪唑 基、嘌呤基或咪唑并吡啶基，如上述反應圖11之說明。 95 93898 200812587
1) TFA/TFAA
2>NH3 於 EtOH 保護基 或 乙酸/ 乙酸酐 具有-c(s)-連接基之本發明化合物可由具有羰基連接 基之化合經勞森試劑或p2s5，於吡啶中處理而製得。 具有磺醯胺連接基之本發明化合物（化合物ff)可由 胺衍生物（化合物i)與磺醯氯衍生物（化合物ee)依反應圖 V11所示反應而製備。典型地，取胺衍生物（化合物i)溶 於極性溶劑如：醇中，添加續醯氯衍生物（化合物ee)。該 反應典型地加熱至約50°C至約100°C。 96 93898 200812587
反應圖VII 具有腺連接基之本發明化合物（化合物hh)可由胺衍 生物（化合物i)與異氰酸酯（化合物gg)，依反應圖VIII 所示反應而製備。典型地，取胺衍生物（化合物i)溶於非 極性非質子性溶劑（如：二氯甲烷（DCM))中，於室溫下添加 異氰酸酯(化合物gg)。該反應典型地攪拌約5分鐘至約1 小時’產生具有脲連接基之本發明化合物（化合物hh)。
反應圖VIII 具有硫脲連接基（―nhc(s)nh-)之本發明化合物可由具 有脲連接基之本發明化合物經勞森試劑處理後製得。 具^肼基連接基（-NH-N.)之本發明化/物（化合物 kk)可藉由於約〇°c添加NaN〇2水溶液當量）至含胺衍生 物（化合物i)(l當量）之濃HC1 ;容液中而製備。於約代下 擾摔溶液約15分鐘至約丨小時後，添加含2 4當量snch 93898 97 200812587 之濃HC1溶液，該反應於約攪拌約1小時，產生氯 化肼鑌（hydrazinium chloride)中間物（化合物ii)。取氯 化肼鑌中間物（化合物i i)溶於乙酸與醇如：甲醇，添加醛 (化合物jj)。於室溫下攪拌該反應約1小時，產生异有 肼連接基之本發明化合物（化合物kk)(參見反應圖IX)。
1) NaN02l HCI 2) SnCI2
反應圖IX 具有胺連接基之本發明化合物（化合物PP )可依反應 圖X所示方法製備。 98 93898 200812587
II
e no2 t-BuOK, DMF, Cul
mm
nn
TFAA 於 TFA, 80°C 或 乙酸酐 乙酸，80GG
Y一 nh2 Cul (cat) L-proline, K2C03
VR11
、N
,NH PP
反應圖X 醫藥組成物與劑型 藥組成物與劑型包含一種或多種活性成分， 其相對含夏與調配方式使 於免疫抑制或治療或預防炎症、免；==劑型可用 症。較佳醫藥組成物與劑型包含二=失調 化合物或其醫藥上可接 ）或表1 合物，視需要盘一種二：樂、鹽、溶劑合物或晶籠化 u或多種其他活性成分組合。 下、陰道二單：單，劑型適合經口、黏膜(例如:鼻、舌 大丸劑注射:肌2:)、非經腸式(例如：皮下、靜脈内、 例包括（但不限於）：=錠劑型實 明膠囊；扁囊劑；片 H I囊，如：軟式彈性 d ’曼形錠劑；勻散液；栓劑；軟膏； 93898 99 200812587 泥敷劑；糊劑；粉劑；敷料；乳霜；硬膏劑；溶液，·貝占布； 亂霧劑（例如：鼻喷液或吸入劑）；凝膠，·適合經口或黏膜 投藥給患者之液體劑型，包括懸浮液（例如：水性或非水性 液體懸浮液、含油水性乳液或含水油性液體乳液）、溶液與 酉丁劑’適合非經腸式投藥給患者之液體劑型；與無菌固體 (★例如··結晶或非晶形固體），其可再組成適合非經腸式投 樂給患者之液體劑型。 本發明劑型之組成、形狀與型態典型地依其用途而 異。例如：適合經黏膜投藥之劑型中之活性成分含量可低 於用：治療相同病症之口服劑型。本發明此方面係習此相 關技蟄之人士咸了解者。參見例如：t氏醫藥學 ington sPharmaceutical Sciences)(1990)^ 18]¾ ^ck Publish.ng, Easton PA 〇 、典型之醫藥組成物與劑型包含一種或多種賦形劑。合 適之賦形劑係習此藥學技藝之人士已知者，且本文提供合 ，賦形劑之非限制性實例。特定之賦形劑是否適合加至醫 二、、、成物或訓型中，端賴相關技藝已知之多項因素而定， 包括（但不限於”劑型投與患者之方式。例如：口服劑型 如·錠劑所包含之賦形劑不一定適合非經腸式用劑型。 ^特定賦形劑之適用性亦依劑型中明確之活性成分而 疋例如·有些賦形劑如：乳糖，或當曝露到水時，可能 加速某些活性成分分解。包含一級或二級胺之活性成分（例 二二t二辛(venlafaxine)與 1去甲基文 对此寺加速之分解作用特別敏感。因此，本發明包 93898 100 200812587 括（若包含任何量時）包含少量乳糖之醫藥組成物與劑型。 本文所採用術語π無乳糖π意指（若包含任何量時）乳糖含量 不足以實質提高活性成分之降解速度。本發明無乳糖組成 物可包含相關技藝已知之賦形劑，其列於例如：美國藥典 (the U.S· Pharmocopia)(USP)SP (XXI)/NF (XVI)。通常， 無乳糖組成物包含醫藥上可相容且醫藥上可接受用量之活 性成分、結合劑/填料與潤滑劑。較佳無乳糖劑型包含活性 成分、微晶纖維素、預糊化澱粉與硬脂酸鎂。 本發明亦有關包含活性成分之無水醫藥組成物與劑 型，因為水會促進某些化合物降解。例如：醫藥技藝中普 遍接受添加水（例如：5%)來模擬長期存放之方式，以測定 調配物特性隨時間之變化，如：貨架壽命或安定性。參見 例如：Jens T. Carstensen(1 995)藥物安定性：原理與操 作（Drug Stabi1ity : Principles & Practice)，第 2 版·， Marcel Dekker，NY，NY，379-80。事實上，水與熱均會加 速某些化合物降解。因此，水對調配物之影響很重要，因 為調配物之製造、操作、包裝、保存、運送及使用期間經 常遭遇到水份及/或濕度。 本發明無水醫藥組成物與劑型可採用無水或低水份含 量之成分，於低水份或低濕度之條件下製備。醫藥組成物 與劑型中包含乳糖與至少一種包含一級或二級胺之活性成 分時，若其顯然會在製造、包裝及/或保存期間接觸到水分 及/或濕度時，最好呈無水型式。 無水醫藥組成物之製造與保存應保持其無水性質。因 101 93898 200812587 此，無水組成物最好採用已知可防止曝露 裝，以便包裝在合適之調配套組中。穿才^包 不限於):密封落、塑膠、單位劑量容器(例 泡包與長條包。 j · >瓶）、發 本發明尚包括肖冬_ 度之化合物之醫心:：=夕種可降低活性成分分解速 或成物與劑型。此等化合物在本文中稱 '-、、女疋月1，包括（但不限於抗氧化劑，如 pH緩衝劑、或鹽緩衝劑。 狀血®夂、 如同賦形劑之用量與型態，劑型中活 明確型式可能依如（但不限於）. 刀 里與 小浪於）·對患者之投藥途徑等因素 而兴。然而，本發明之典型劑型中任何式⑴至（Π)或表！ 化合物或其醫藥上可接受之踏 一 前藥之含量為w毫克Λ合物/晶籠化合物或 毛兄主、、勺1 000笔克，較佳為約50毫克 至約500毫克’最佳為約75毫克至約35〇毫克。任何式⑴ 至（VI)或表1化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、 晶籠化合物或前藥之典型每日總劑量範圍可在每天：】毫 士至約5000毫克之間，較佳為每天約5〇毫克至約15〇〇 宅克之間，更佳為每天約75毫克至約丨〇〇〇毫克之間。習 此相關技藝之人士即可為指定患者決定適當劑量與劑型。 口服劑型 μ 適合口服之本發明醫藥組成物可呈分離之劑型，如（但 不限於）：錠劑（例如：口嚼錠）、膜衣錠、膠囊與液體（例 如：加味糖漿）。此等劑型可包含預定量之活性成分，可依 習此藥學技藝之人士已知之方法製備。一般參見雷氏醫藥 93898 102 200812587 學（Remington’s Pharmaceutical Sciences)(1990)第 18 版，Mack Publishing，Easton PA。 本發明之典型口服劑型製法係根據習知之醫藥製造技 術由活性成分與至少一種賦形劑混合。賦形劑可呈多種 t式^賴所舄^又樂製劑型式而定。例如：適合口服用液 體或氣霧㈣型之賦形劑包括(但不限於）：水、甘醇、油 類、醇類、調味劑、防腐劑與著色劑。適用於固體劑型（例 粕背]錠劑、膠囊與膜衣録：）之賦形劑實例包括（但不 限於）；知粕、糖類、微晶纖維素 '稀釋劑、製粒劑、潤滑 劑、結合劑與崩解劑。 由於錠劑與膠囊方便投藥，因此代表最有利之口服單 ，此時則使用固體賦形劑。若f要時，可依標準水 備5、甬Π術包覆錠劑。此等劑型可依任何藥學方法製 =二成物與劑型之製法為均句混合活性成分 ..^TU虹载剎、或兩者，然後若必要時，使 產物成型，形成所需之製劑。 才便 例如.錠劑可依壓縮法或模製。^ ^ ^ ^ ^ ^ 法#由、、壬从少八Μ入1 !拖私劑之製 末。戈顆位；機器中壓縮成自由流動形式如：粉 2顆拉’視需要與賦形劑混合。模製錠劑之 用奴性液體稀釋劑濕化之化合二/由使 模製。 物禾此合物於合適機器中 削型口j使用 於）··結合劑、埴料、山紐添I彳貝例包括（但不限 與劑型之結合劑包二 y、q叔、馬鈴薯澱粉 93898 200812587 或其他澱粉、明膠、天然與合成膠質如：金合歡膠、藻酸 鈉、藻酸、其他藻酸鹽、黃耆膠粉末、關華豆膠、纖維素 與其衍生物（例如：乙基纖維素、纖維素乙酸酯、叛曱基 纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉）、聚乙烯吼咯啶酮、曱基纖維 素、預糊化澱粉、羥丙基曱基纖維素（例如：Nos. 2208、 2906、2910)、微晶纖維素與其混合物。 合適之微晶纖維素型式包括（但不限於）：以下列名稱 出售之商品：AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(來自 FMC Corporation，American Viscose Division, Avicel Sales， Marcus Hook, PA)， 與其混合物。其他明確結合劑為微晶纖維素與羧甲基纖維 素鈉之混合物，其商品名稱為AVICEL RC-581。合適之無 水或低水分賦形劑或添加物包括AVICEL-PH-103 J與 Starch 1500 LM 〇 適用於本文所揭示醫藥組成物與劑型之填料實例包括 (但不限於）：滑石、碳酸鈣（例如：顆粒或粉末）、微晶纖 維素、纖維素粉末、環糊精類（dextrates)、高嶺土、甘露 糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉與其混合物。 本發明醫藥組成物中之結合劑或填料典型地占醫藥組成物 或劑型約50至約99重量％。 本發明組成物中使用崩解劑所形成之錠劑會在曝露到 水性環境中時崩解。包含太多崩解劑之錠劑可能在保存期 間崩解，而含量太少時，卻又可能無法依所需速度或在所 需條件下崩解。因此，應使用不會太多亦不會太少以免負 104 93898 200812587 面景》響活性成分釋出之足量崩解劑來形成本發明之口服劑 型。崩解劑用量依調配物型式而定，且很容易由習此相關 技藝之人士決定。典型醫藥組成物包含約〇.5至約15重量 %崩解劑，較佳為約1至約5重量。/◦崩解劑。 本發明醫藥組成物與劑型中使用之崩解劑包括（但不 限於）·洋米、澡酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧曱基纖 維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮（cr〇sp〇vid〇ne)、普卡林 (polacrilin)鉀、乙醇酸澱粉鈉、馬鈐薯或樹薯澱粉、其 他澱粉、黏土、其他藻膠、其他纖維素、膠質與其混合物。 適用於本發明醫藥組成物與劑型之潤滑劑包括（但不 限於）：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、 山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他甘醇、硬脂酸、月 桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如··花生油、棉籽油、 葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、與大豆油）、硬脂酸鋅、 油酸乙醋、月桂酸乙醋、洋菜與其混合物。其他潤滑劑包 括例如：syloid 矽膠（AER0SIL 2〇〇，由 w R c〇 ，1 士1厂'MD製造)，合成石夕石之凝集氣霧劑(由DegUSsa ΜΓ中隹，TX上市）、⑽令SR (由⑽的C〇. β_η， 化旦二氧切產物)與其混合物。若❹ 亇，、，、i用里占所加入其中之醫華相成札士 重量％以下。 柰組成物或劑型之約1 控制釋放劑型 “本發明活性成分可湘控㈣放m利用 技藝之人士已知之傳送I置彳;^兔 白 哥 寻置技樂。其貫例包括（但不限 93898 105 200812587 於）：彼等說明於美國專利案N〇s. : 3, 845, 77〇 ; 3, 916, 899 ; 3, 536, 809 ; 3, 598, 123 ;與 4, 008, 719、 5, 674, 533、5, 059, 595、5, 591，767、5, 120, 548、 5’073’543、5, 639, 476、5, 354, 556 與 5,733,566,其揭示 内容已分別以引用之方式完全併入本文中。此等劑型可利 用例如：羥丙基曱基纖維素、其他聚合物母質、凝膠、通 透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、微脂粒、微小球或其 組合，依不同比例提供所需釋放曲線，用於提供緩釋或控 制釋放-種或多種活性成分。f此相關技藝之人士已知之 合適控制釋放調配物包括彼等說明於本文中者，很容易配 合本發明活性成分選用。因此本發明包括適合口服之單一 單位劑型，如（但不限於）··適合控制釋放之錠劑、膠囊、 膠囊錠與膜衣錠。 一 所有控制釋放之醫藥產品之共通目標為改善未控制釋 放之產品之藥物療法。理想上，醫藥治療中最適當設計之 控制釋放製劑之用法特徵為使用最少量藥物，在最短時間 内治癒或控制病症。控制釋放調配物之優點包括延長藥物 ’舌性、降低投藥頻率、與提高患者適應性。此外，控制釋 放調配物可用於影響作用開始時間或 藥物濃度，因此可影響副作用(例如:不良二 大多數控制釋放調配物之設計在於先釋放可促進產生 所，治療效果之藥物（活性成分）量，然後慢慢持續釋放其 餘量之藥物’以長期維持此治療或預防效果。為了在體内 維持此恒定藥物濃度，劑型釋放藥物之速度必需可取代被 93898 106 200812587 代謝及排出體外之藥物。活性成分之控制釋放可受多種不 同條件刺激，包括（但不限於）：pH、溫度、酵素、水或其 他生理條件或化合物。〃 本發明之特定延長釋放調配物係於球體中包含治療性 或預雜有效量之式⑴至⑼或表κ合物或其醫藥^ 可接文之鹽、溶劑合物、水合物、晶籠化合物或前藥，其 中尚包含微晶纖維素，且視需要選用經乙基纖維素與羥丙 基甲基纖維素之混合物包覆之經丙基甲基纖維素。此等延 長釋放調配物可依據美國專利案Ν〇· 6,274，171製備，其 揭不内容已以引用之方式完全併入本文中。 本叙明之具體控制释放調配物包含重量比約⑽至約 40/。之任何式（I)至（VI)或表i化合物、重量比約5⑽至約 94%之微晶纖維素，NF，與視需要選用之重量比約0.25%至 約1%之經丙基甲基纖維素，usp，其中該球體包覆由乙基 纖維素與羥丙基曱基纖維素組成之膜衣組成物。 非經腸式劑型 非經腸式劑型可依多種不同賴投與患者，包括（但不 限於）：皮下、靜脈内（包括大丸劑注射）、肌内與動脈内。 由於其投藥法典型地繞過患者對抗污染物之天然防紫，因 此非經腸式劑型最好無菌或在投藥給患者之前先殺菌。非 經腸式劑型實例包括（但不限於）：現成可用溶液、準備溶 解於西樂上可接受之注射用媒劑中之乾產物、可注 射用之懸浮液、與乳液。 適合形成本發明非經腸式劑型用之媒劑係習此相關技 93898 107 200812587 二 已知。其貝例包括（但不限於）：注射用水usp ; 水性媒劑如（但不限於）：氯化鈉注射液、林格氏注射液、 右旋糖A射液、右旋糖與氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注 射液；*水才目容性媒劑如（但不限於）：乙醇、聚乙二醇與聚 =一醇；與非水性媒劑如（但不限於）：玉米油、棉籽油、 化生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯與苯曱酸苯 甲酯。 、本發明非經腸式劑型中亦可添加可提高本文所揭示一 種或多種活性成分溶解度之化合物。 穿皮式、局部與黏膜劑型 本發明之穿皮式、局部與黏膜劑型包括（但不限於）·· 眼用藥水、喷液、氣霧劑、乳霜、洗液、軟膏、凝朦、溶 液、乳液、懸浮液，或習此相關技藝之人士已知之其他型 式。參見例如··雷氏醫藥 SCienCes)(1980 &199〇)f 16與 18 版，MackpuMishing， Easton PA，與醫藥劑型介紹（111^〇(111以1〇11 t〇
Phannaceutical Dosage Forms)(1985)第 4 版，Lea &
Feb iger’ Philadelphia。適合處理口腔黏膜組織之劑型可 調配成漱口水或口腔凝膠。此外，穿皮式劑型包括，，儲積型 (reSerVoir type)"或’’母質型（matrix type)”貼布，其可 在皮膚與傷口上施用一段時間，使所需活性成分量滲入。 合適之賦形劑（例如··載劑與稀釋劑）與其他可用於形 成本赉明所涵括穿皮式、局部與黏膜用劑型之材料係習此 醫樂技蟄之人士已知，且依該醫藥組成物或劑型將視施用 93898 108 200812587 之特定組織而定。典型賦形劑包括（但不限於）··可形成洗 液、酊劑、乳霜、乳液、凝膠或軟膏之無毒性且醫藥上可 接受之水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷q，3—二醇、 肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油與其混合物。若 需要時，亦可添加濕化劑或保濕劑至醫藥組成物與劑型 中。此等外加成分之實例係相關技藝已知。參見例如··雷 氏酉蕖 4 (Remington s Pharmaceutical Sciences)(1980 & 1990)第 16 與 18 版，Mack Publishing，Easton PA。 依所處理之特定組織而定，該等其他成分可在本發明 活性成分使用之前、併用期間或使用之後使用。例如··可 使用滲透加強劑協助傳送活性成分至組織中。合適之滲透 加強劑包括（但不限於）：丙多種不同醇如··乙醇^由 醇共四氫糠醇，⑨基亞石風如：二甲亞石風；二甲基乙醒胺 一曱基甲酉&月女’聚乙二醇；，比略σ定酉同如：聚乙稀吼口各咬酮 Kollidon 等級（聚維酮（p〇vid〇ne)，p〇iyvid〇ne);尿素 與多種不同水可溶或不可溶之糖㈣，如：Tween 80 (聚 山木S义S日80)與Span 60 (山梨糖醇酐單硬脂酸酯）。 亦可^整醫樂組成物或劑型之pH，或施用該醫藥组成 物或劑型之組織之pH，以改善—種或多種活性成分之傳送 =。同樣地，亦可調整溶劑載劑之極性、其離子強度、或 等張:生α改善傳送性。亦可添加如：硬脂酸酯之化合物 至醫藥組成物或劑形Φ 女 又柳义釗I中，有利於改變一種或多種活性 =見水性或親脂性，以改善傳送性。此時，硬㈣㈣ 為调配物之脂質媒齋丨、切/ Ν 礼化劑或界面活性劑，及作為傳送 93898 109 200812587 加強劑或滲透加強劑。可進 & 退步使用活性成分之不同鹽 頒、水合物或溶劑來調整所得組成物之性質。 組合療法 、 ，广：！需要之患者免疫抑制或治療或預防炎症、過敏失 =症與免疫失調症之方法可進—步包㈣該患者投盘本發 二匕：物、有效量之一種或多種其他活性劑。此等活性劑 二包:彼=於免疫抑制或炎症、過敏失調症或免疫失 。此寺其他活性劑亦可為彼等與本發明化合物組合 才又樂4•可提供效益者。例如. α 』如.其他治療劑可包括（但不限 於”翻醇、非類固醇消炎劑、抗組織胺、 抑制劑與其合適之混合物。 寺、、且5療法中，本私明介人 物與其他藥劑（群）兩者均 X月化。 ,,, J依白知方法投與個體（例如：男 筚或：性人類)。該等製劑可呈單一劑型或 樂。其他治療劑與劑型之有效量係f此相關技藝之人士習 知。g此相關技藝之人士咸了龃 適當有效劑量範圍。何決定其他治療劑之最 本發明-項具體實施例中，當對個體投與另一種治療 钟J 4，本發明化合物之有效f彳 ’、 切旦 令议里低於未投與其他治療劑時之 ^里。另一項具體實施例中，習 我丄々 Ύ ^知樂劑之有效量低於未投 舁本叙明化合物時之有效量。依 ^ 種藥劑在高劑量下相關之不良副甘 里避免此一 个艮田j作用。其他潛在優點（包 括，但不限於：改善劑量療裎$ / + ^ ^ 1 , 屠私及/或降低藥物成本）係習此 相關技蟄之人士咸了解者。 -項有關自體免疫、過敏與炎症之具體實施例中，其 93898 130 200812587 他治療劑可為類固醇或非固醇消炎劑。特別適用之非類固 醇消炎劑包括（但不限於）：阿斯匹靈、異丁笨丙酸 (ibuprofen)、雙氯芬酸（dicl〇fenac)、曱氧萘丙酸 (naproxen)、本卩等洛芬（benoxaprofen)、氣比洛芬 (flurbiprofen)、非諾洛芬（fen〇profen)、氧布芬 (flubufen)、S同洛芬（ketoprofen)、叫卜朵洛芬 (indoprofen)、吡洛芬（piroprofen)、卡洛芬 (carprofen)、喝丙哄（oxaprozin)、普嗎洛芬 (pramoprofen)、慕洛芬（muroprofen)、三氧洛芬 (trioxaprofen)、速洛芬（suprofen)、胺洛芬 (aminoprof en)、σ塞洛芬酸（tiaprof enic acid)、氟普洛芬 (f luprofen)、布克酸（bucloxic acid)、口引 π朵美辛 (indomethacin)、舒林酸（sul indac)、托美汀（t〇imetin)、 唾美皮克（zomepirac)、硫平酸（tiopinac)、疊氮努丨酸 (zidometacin)、P可西美辛（acemetacin)、芬、;丁賽 (f ent iazac)、環氯茚酸（cl idanac)、歐比納克（0Xpinac)、 曱芬那酸（mefenamic acid)、曱氣滅酸（meclofenamic acid)、氟滅酸（flufenamic acid)、尼氟滅酸（nifiumic acid)、托芬滅酸（tolfenamic acid)、二氟利 (diflurisal)、氟苯柳（flufenisal)、炎痛喜康 (piroxicam)、σ塞氧σ塞哄（sudoxicam)、異索昔康 (isoxicam);水楊酸衍生物，包括阿斯匹靈、水楊酸鈉、 膽驗三水揚酸鎂、水揚醯水楊酸酯（salsalate)、二氟尼柳 (diflunisal)、水楊基水楊酸、柳氮續胺。密。定 111 93898 200812587 (sulfasalazine)與奥沙拉D井（olsalazin);對胺基苯酚衍 生物包括醋胺酴（acetaminophen)與乙醯對胺苯乙醚 (phenacetin);吲哚與茚乙酸類，包括吲哚美辛 (indomethacin)、舒林酸（sulindac)與抑特拉 (etodolac);雜芳基乙酸類，包括托美、;丁（tolmetin)、雙 氯芬酸（diclofenac)與酮咯酸（ketorolac);胺茴酸類（芬 那酸（fenamate))，包括曱芬那酸（mefenamic acid)與甲氯 滅酸（meclofenamic acid);烯酸類，包括喜康類 (oxicam)(炎痛喜康（piroxicam)、特昔康（tenoxicam))， 與吼唾咬二酮類（笨基布塔松（phenylbutazone)、氧吩塔松 (oxyphenthartazone))；與烧酮類，包括萘丁美酮 (nabumetone)與其醫藥上可接受之鹽與其混合物。有關 NSAIDs之進一步詳細說明可參見Paul A· Insel之“治療 痛風使用之止痛-解熱與消炎劑及藥物“/3aigesic- 亡ipyre亡ic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the treatment of GoutY ， Goodman &
Gilman’ s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B· Molinhoff 與 Raymond W· Ruddon 編輯， 第9版1996)與Glen R. Hanson之“止痛，解熱與消炎藥 #/ (Analgesi c, intj·pyre tic and Anti - Inflammatory ，述於雷氏：藥理科學及操作77?e Science and Practice of PJiarmacy)Vol II 1 1 96 —1221 (A· R. Gennaro編輯，第19版1 995)，其揭示内容已以引 用之方式完全併入本文中。 112 93898 200812587 特別在過敏性失調症方面，可使用之其他治療劑為广 組織胺。適用之抗組織胺包括（但不限於）：氯雷他定 (loratadine)、西替利哄（cetirizine)、非索芬 π定 (fexofenadine)、地氣雷他啶（desloratadine)、苯海拉明 (diphenhydramine)、氯苯那敏（chlorpheniramine)、氯環 利畊（chlorcyclizine)、吡拉明（pyrilamine)、異丙口井 (promethazine)、特非那定（terfenadine)、多慮平 (doxepin)、卡比沙明（carbinoxamine)、氯馬斯汀 (clemastine)、去敏靈（tripelennamine)、溴苯那敏 (brompheniramine)、羥基畊（hydroxyzine)、克利畊 (cycl izine)、美其敏（ mecl izine)、賽庚咬 (cyproheptadine)、笨茚胺（phenindamine)、阿伐斯汀 (acrivastine)、氮卓斯汀（azelastine)、左卡巴汀 (levocabastine)與其混合物。有關抗組織胺之更詳細資料 可參見Goodman & Gilman之“醫療法之藥學基礎（77?e Pharmacological Basis of Therapeutics)" (2001) 65卜57,第10版）。 免疫抑制劑包括糖皮質激素、皮質類固醇（如：潑尼松 (Prednisone)或索門醇（Solumedrol ))、T-細胞阻斷劑 (如：環孢靈A與FK5 0 6 )、17票吟類似物（如：硫唾嗓呤 (azathioprine(lmuran)))、σ密咬類似物（如：阿拉伯糖胞 苷）、烷化劑（如：氮芥、苯基丙胺酸氮芥、布西凡（bus If an) 與環磷醯胺）、葉酸擷抗劑（如：胺基蝶呤與胺甲蝶呤）、抗 生素（如：阮黴素（rapamycin)、放線菌素D、絲裂黴素C、 113 93898 200812587 普拉黴素（叫”町以“與胺黴素）、人類IgG、抗淋巴球球 蛋白（ALG) ’ 與抗體（如：抗_CD3(〇KT3)、抗_CD4 (〇κτ4)、 抗-CD5、抗-CD7、抗-IL_2 受體、抗_ α /y? TCR、抗_ICM小 抗-CD20(Rit_)、抗_IL_12與對免疫毒素之抗體）。 上述及其他適用之組合療法係習此相關技藝之人士咸 了解者。此等組合療法之潛在優點包括不同之效力性質 (^fficacy pr〇file)，各活性成分之用量可以降低’以儘 篁降低毒性副作用，可改善協合效力，改善投藥或使用方 便性，及/或降低化合物製備或調配之總成本。 其他具體實施例 本毛明化合物可用為研究工具（例如Μ乍為評估其他潛 在 CRAC 抑制劑、或 IL-2、IL_4、几_5、IL_U、gm_csf' TNF-α及/或INF-r抑制劑之陽性對照組）。本發明之化合 ，與組成物之此等與其他用法與具體實施例係習此相關技 藝之人士咸了解者。 本發明參考下列詳細說明本發明化合物之製備的實施 例以做進一步定義。習此相關技藝之人士咸了解，許多修 飾（包括材料與方法）均可在不偏離本發明之目的與利益^ 進行。下列實施例係供協助了解本發明，不應對本文所說 明及所請之本發明構成限制。本發明之此等變化（包括所有 現在已知或以後才發展之所有同等物之替代物）均係習此 相關技藝之人士習知，且調配物之變化或實驗設計上之些 微變化均仍在本文所揭示之本發明範圍内。 實施例 93898 114 200812587 實驗原理闡述 在不希望受到理論限制下，咸信本發明化合物可直接 或間接抑制CRAC離子通道，藉以抑制涉及發炎、過敏與免 疫反應之IL-2與其他關鍵性細胞介素之產生。下列實施例 證實此等性質。 材料與一般方法 下文所使用試劑與溶劑均來自商品，如：A 1 dr i ch ^hemical Co. (Milwaukee， Wisconsin, USA)。 j-NMR 與 C-NMR光譜係於varian 3〇〇mHZ NMR分光計上記錄。顯著 之波峰依序表示如下：占（ppm):化學遷移，多峰性（s，單 峰’d’雙峰；tUq，四峰；m，多峰；br s，寬單 峰），以赫茲（Hz)表示之偶合常數（s)，與質子數。 、/膜片鉗實驗係於21至25它下，以密封之全細胞組態 進订。由以電腦為主之膜片鉗擴大系統（Epc一9，heka，
Lambrecht，德國）取得高解析電流記錄值。膜片吸量管填充 標=田胞内溶液後之電阻為2至4 ΜΩ之間。確定全細胞 組態後’立即在50至200ms期間產生電壓衝擊，電壓由_1〇〇 升至+1〇〇DlV，傳送速度為3⑽至400秒期間〇.5Hz。當使 用麩胺酸根作為細胞内陰料時，所有㈣均經過校^， 使細胞外溶液與細胞内溶液之間液體交接電位為心v。 „過濾電流’以1〇//s間隔數位化。於各電壓衝 之W ’使用EPC—k自動化f容補償進行校 容性電流與串聯電阻。由各衝擊電流記錄值二 編之電流振幅，分析膜電流之低解析度隨時間之發展成 93898 115 200812587 實施例1 :本發明代表性實例化合物之合成法 通常，本發明化合物可採用類似美國專利申請案序號 10/897, 681 (2004年7月22日申請）與美國專利申請案序 號No. 11/233, 224(2005年9月21日申請）之方法製備， 此等專利申請案之教示内容已以引用方式完全併入本文 中。 [舍物1 : 2, 6一二氟一N一[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基—苯并咪 唾-1-基）-吡哄-2-基]-苯甲醯胺
在50毫升圓底燒瓶中添加4—曱氧基苯基二羥硼酸 (5·4克，35.54毫莫耳）。添加5 —溴_吡啡-2 —基胺（3克， 17· 24毫莫耳）。依序添加cu(〇Ac)2(3· 45克，19· 〇6毫莫 耳）與含DMAP(4.2克，34.43毫莫耳）之CH2C12(20毫升） 冷/夜。所得溶液於室溫下攪拌12小時。以薄層層析法（tlC) 116 93898 200812587 追灰反應進度（乙酸乙i旨/石油鍵=1 : 2)。當反應完成時， 混合物過濾後，真空濃縮。殘質溶於乙酸乙酯（Et0AC)後， 以水洗滌。有機層經硫酸鈉脫水後，過濾，與濃縮。粗產 物經石夕勝層析法（SGC)，使用乙酸乙酯/石油_ (1 : 5，v/v) 溶離純化，產生（5-溴-吡畊-2-基甲氧基—苯基）一胺 (i)(500毫克，產率1〇%)之黃色固體。 在50晕升圓底燒瓶中添加含（5 —漠—π比哄—2 —基）—（4一 甲氧基-苯基）-胺（i)(l80毫克，0.64毫莫耳）之乙酸（Ac〇H) 溶液（2毫升）。於1(rc下，在此攪拌溶液中滴加hn〇3(9〇 笔克）之AcOH(l宅升）溶液。於油浴中緩慢提高溫度至 至4(TC，直到混合物轉呈磚紅色為止。添加冷水，收集紅 色晶體，以10毫升H2〇洗滌3次。固體於烘箱中乾燥，產 生130毫克（62%)(5-漠一比哄一2 一基）一（4_甲氧基_2_確基_ 苯基）-胺（ii)之紅色固體。 在250耄升圓底燒瓶中添加含（5—溴—吡哄—基）—（4一 曱氧基-2-硝基-苯基)-胺(ii)(3 3克，9.64毫莫耳)之二 氯甲烧（DCM)(5G毫升）溶液。在混合物中添加如6二 99.40宅莫耳）。於〇至5t下，在此授拌混合物中滴加含 Ac〇H(6克’ 99.92毫莫耳）之乙醇⑽H)溶液（5〇毫 所得溶液於室溫下彻3G分鐘。採用似追縱反應進 ;乙§1/石油鍵=1:2)。遽出不可溶物，遽液減壓濃：。所 传溶液經⑽毫升H2〇稀釋。添加NaHC〇3調至pH8。以 50毫升乙酸乙酷（Et〇Ac)萃取所得溶液3次，合併之 層經硫酸減水，使料轉蒸發器真空蒸發濃縮。殘質婉 93898 117 200812587 石夕膠管柱，使用1 : 1 EtOAc/石油醚（PE)溶劑系統溶離純 化。產生1· 7克（60%)Ν1 -（5-溴-吡畊-2-基）-4-曱氧基-苯 -1，2-二胺（iii)之黃色固體。 在100毫升圓底燒瓶中添加N1-(5一溴—吼哄—2-基）一4一 曱氧基-苯_1，2-二胺克，4·4〇毫莫耳）。添加 三氟乙酸（TFA)(5毫升）與三氟乙酸酐（TFAA)(5亳升）。所 得溶液於80°C下攪拌1小時。混合物濃縮。添加K2C〇3(1〇 °/〇調至pH值9至10。所得溶液經5〇毫升Et〇Ac萃取3 -人。合併有機層，經硫酸納脫水。排除揮發性成份後，殘 質溶於甲苯（20耄升），然後添加曱苯一4一石黃酸（Ts〇H)(2〇〇 耄克，1· 16耄莫耳）。所得溶液於1〇〇。〇下再攪拌3小時。 反應混合物經EtOAc稀釋後，以水洗滌。分離有機層，經 石” L酉文納脫水後，、/辰細。粗產物經梦膠管柱，使用1 : 2 〇 EtOAc/PE溶劑系統溶離純化。產生55〇毫克（33%)丨—（5一 溴-吼畊-2-基）-5-曱氧基一2-三氟曱基-1H—苯并咪唑（iv) 之白色固體。 在10毫升密閉試管中添加5一溴-吡哄一2一基）一5 一甲 氧基-2-三氟曱基-1H-苯并咪唑（iv)(15〇毫克，〇·4〇毫莫 耳）。添加Cu2〇(30毫克’ 〇·21毫莫耳）後，添加飽和腦 之乙二醇溶液（4毫升）。所得溶液於7〇t下攪拌3小時後， 以30毫升ΙΟ稀釋，以20毫升Et〇Ac萃取3次。合併有 機層，經硫酸鈉脫水。減壓排除揮發性成份，產生產物 5 (5甲氧基2 _氟甲基-笨并十坐—卜幻-❹井—^基胺 (v)(50^：克’產率40%)之白色固體。 93898 118 200812587 ^NMRUOOHz，CDC13) 5 :3·91(3Η，s)，7·13(1Η，d)， 7·28(1Η，d)，7·39(1Η，s)，8·65(1Η，s)，8·80(1Η，s); ESMS 計算值 C13H1GF3N5O : 309 ;實測值：3l〇(M+H)。 在50毫升圓底燒瓶中添加5-(5一曱氧基-2一三氟甲基一 苯并咪唑-1-基）-吼畊-2-基胺（v)(30毫克，〇· 10毫莫耳）。 依序添加2, 6-二氟苯甲酸（30毫克，〇· 19毫莫耳）、1-乙 基-3-[3-二曱基胺基丙基]-碳化二亞胺（EDC)( 100毫克， 〇·52毫莫耳）與N，N-二甲基胺基-吡啶（DMAP)(70毫克， 〇·57耄莫耳）及CHC13(10毫升）。所得溶液於55°C下授拌 一夜。採用TLC追蹤反應進度（EtOAc/PE=l : 2)。反應完成 後，所得溶液經20毫升CHCI3稀釋，以20毫升HA洗滌， 經硫酸鈉脫水。減壓排除溶劑與揮發性成份，殘質經^夕膠 管柱，使用1 : 5 EtOAc/PE溶劑系統溶離純化。產生2〇 毫克（46%)2, 6-二氟-N-[5-（5-甲氧基-2-三氟曱基-苯并口东 17坐-1-基）-吼D井-2-基]-苯曱醯胺（化合物1)之白色固體。 】HNMR(300Hz，CDC13)占：3·90(3Η，s)，6·96(1Η，d)， 7·〇9(2Η，d)，7·41(1Η，s)，7·54(1Η，t)，7·56(1Η, d)， 8·53(1Η，s)，8.63(1H，s)，9·79(1Η，s)，12·43(1Η，s) ppm，ESMS 計算值 C2GH12F5N5O2 : 449 ;實測值：45q (m+h)。 46 : [5-（5-甲氧基-2-三氟甲基-苯并味。坐一基）一 °比畊-2-基]-（2-曱基-苯甲基）-胺 93898 119 200812587
在50毫升圓底燒瓶中添加含丨气卜溴^比哄_2_基）一卜 曱氧基-2-三氟曱基-1丑一苯并咪唑（iv)(5〇毫克，〇. 13毫 莫耳）之DMS0(5毫升）溶液（1-(5一溴-吡畊_2_基）_5_曱氧 基-2-三氟甲基-if苯并咪唑（iv)係依上述化合物工之方 法製備）。依序添加2-甲基-苯曱基胺（4〇毫克，〇. 33毫莫 耳）與CuI(l〇亳克，〇.05毫莫耳）。在混合物中添加卜脯 胺酸（20毫克，〇. 17毫莫耳）。所得溶液保持在5〇它下j 小時，同時採用TLC追蹤反應進度（Et〇Ac/PE=1 :2)。反應 完成後，使反應混合物冷卻至室溫，然後以I%各3〇毫 升）洗滌2次。真空排除揮發性成份後，殘質經矽膠管柱， 使用1:10 EtOAc/PE溶劑系統溶離純化。產生25毫克（44%) 產物[5-(5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑4一基）_吡畊_2一 基](2曱基-本曱基）_胺（化合物46)之白色固體。 】H 丽RUOOMHz，DMS0): 5 2.34(3H，s)，3·82(3Η，s)， 4.53(2H’d，J = 6)’ 7.06(lH，d，J = 9)，7.17(2H，d，J = 9)， 7.19(1H, s), 7.28(lH,d, J=9), 7.32(1H, d, J = 9), 7.33(1H, d, J = 9), 8.03(lH,s), 8.06(1H, s), 8.30(lH,s) ppm; ESMS 計算值 C2iH18F3N5〇: 413;實測值：414(m+h)。 it 85 : 2-溴-N-[ 5-(5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑 93898 120 200812587 -1-基）-0比哄-2-基]-苯甲醯胺
化合物85 在50毫升圓底燒瓶中添加含2-溴苯甲醯氯（500毫 克，2· 28笔莫耳）之CH2C12(5毫升）溶液。在混合物中添加 5-（5_甲氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑一基）一吡畊—2一基胺 (v)(100毫克，〇·32毫莫耳）（5一（5-甲氧基一2一三氟甲基〜 苯并咪唑-1-基）-吡畊-2-基胺（ν)係依上述化合物丨之方 法製備）。使所得溶液在攪拌下反應8小時，同時保持溫度 在室溫下。採用TLC追蹤反應進度（EtOAc/PE=l : 2)。經過 標準操作法後，粗產物經矽膠管柱，使用1 : 5 EtOAc/PE溶 劑系統溶離純化。產生50毫克（21%)(E)-2 —溴—N—[卜（2一 溴-苯曱醯基）-5-（5_甲氧基-2-三氰甲基-苯并咪唑—卜基） -1Η-吼啡-2-基]-苯曱醯胺（vi)之白色固體。 在50宅升圓底燒瓶中添加（e)一2-漠-一（2一淳一苯 甲醯基）-5-(5-甲氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑—i一基）一 1H— °比畊—2一基]一苯甲醯胺（vi)(50毫克，0·07亳莫耳）。依序 添加LiOH(100宅克）與Et0H(25毫升）。使所得溶液於攪拌 下反應30分鐘，同時保持溫度在室溫下。採用ΤΙχ追縱反 應進度（EtOAc/PE=l : 2)。反應完成後，所得溶液經15毫 93898 121 200812587 升H2〇稀釋，以10毫升EtOAc萃取2次。合併有機層，經 硫酸鈉脫水。真空排除溶劑與揮發性成份，殘質經矽膠管 柱，使用1 : 6 EtOAc/PE溶劑系統溶離純化。產生1〇毫 克（27%)終產物2-溴-N-[5-（5-甲氧基—2-三氟甲基—苯并 咪唑-1-基）-吡啡-2-基]-苯曱醯胺（化合物85)之白色固 體。 ]H NMR(400MHz, CDCh) ： <5 3. 87(3H, s), 7. 12(1H, d J = 9), 7.44C1H, s), 7.55C1H, d, J = 9), 8.91(1H, s), 9 · 5 0 (1H，s )，11 · 8 3 (1H，s)，7 · 7 5 (1H，d，J = 9)，7 · 4 9 (1 h d’ J = 9)’ 7·53(1Η，t)，7·65(1Η，d，J = 9);ESMS 計算值 C2〇HuBrF3N5〇2 : 491 ;實測值：492(M+H)。 化合物.86 : 4-氟-N-[5-(5-曱氧基-2-三氟甲基-苯并咪唾 -1 -基）-σ比哄- 2 -基]-苯甲醯胺
沖刷50毫升3-頸圓底燒瓶並保持在惰性氮氣下，添 加含1-C5-溴-吼畊-2-基）-5-甲氧基-2-三氟甲基一丨好一苯 并咪唑（iv)(100毫克，〇· 27毫莫耳）之1，4-二噚烷溶液（3〇 毫升）。添加4-氟苯甲醯胺（80毫克，〇·58毫莫耳）、κ3ρ〇4 (250毫克，1·18毫莫耳）、CuI(l〇毫克，〇·05毫莫耳）與 93898 122 200812587 乙烷-1，2-二胺（EDA)(5毫克，〇· 〇8毫莫耳）。所得溶液於 回流授拌一夜。採用TLC追縱反應進度（Et〇Ac/PE=l : 2)。 當反應完成後’過濾混合物排除固體成份後，真空濃縮。 殘貝/谷於EtOAc後，以水洗滌。有機層經硫酸鈉脫水後， 》辰细，產生粗產物。粗產物經管柱層析法，使用1 ·· 6
EtOAc/PE溶劑系統溶離純化。產生毫克（52%)4一氟一1 (5 (5-甲氧基-2-（二氟曱基）一；[η-苯并[d]咪唾-1 一基）〇比哄 - 2-基）本曱酸胺（化合物86)之白色固體。 WNMROOOHz，DMS0-d6) 5 :3.80(s，3H)，7.09(d，1H， J = 9), 7. 33-7. 41(m, 4H), 8.11(t, 2H, J = 7), 8. 88(s, 1H), 9.45(s，1H), 11.58(s，lH)ppm;ESMS 計算值 c2t)HuF4N5〇2: 431 ;實測值：432(M+H)。 類似上述方式合成下列實施例： 化金物3 : 3-氟-N-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑 -1-基）-吼啡-2-基]-異菸醯胺 NMR(DMSO) ·· (5 3· 86(3H，s), 7· 12(1H, d), 7. 47(2H，d)， 7· 77(1H，d)，8· 62(1H，d)，8· 80(1H，s)，8· 94(1H，s)， 9· 50(1H，s)，12· 00(1H，s)ppm ; ESMS 計算值 CHHnFdNA : 432 ;實測值：433(m+H)。 化舍物5 : 2-氟-N-[5-（5-曱氧基-2-三氟甲基—苯并咪唑 -1-基）-吡哄-2-基]-苯甲醯胺 ^NMfKDMSO): 5 3·84(3Η，s)，7·11(1Η，d，J = 9)， 7·35(2Η，m)，7·44(2Η，d，J-9)，7·62(1Η，m)，7·75(1Η， d，J:9)，8·89(1Η，s)，9·49(1Η，s)，11·65(1Η，s)ppm; 123 93898 200812587 ESMS 計算值 C2QH13F4N5O2 : 431 ;實測值：432(M+H)。 也―金盖7 : 2, 4-二氟-N-[5-（5-甲氧基-2-三氟甲基-苯并咪 唑-1-基）-吡哄-2-基]-苯甲醯胺 丽 R(300MHz，CDCh) 5 :3.91(3H，s)，7.00(lH，d，J = 9)， 7·10(2Η，π〇，7.39(lH，s)，8.28(lH，dd)，8.55(lH，s)， 9· 24(1H，d)，9· 79(1H，s)ppm ; ESMS 計算值 CzoHnF^O〗： 449 ;實測值：450(M+H)。 也-金1# 9 : 4-氯-2-氟-N-[5-（5-曱氧基-2-三氟甲基-苯并 咪唑-1-基）-吡畊-2-基]-苯曱醯胺 ]H NMR(400MHz, DMS0-d6) ： 5 3.86(3H, s), 7. 13(1H, d, J = 9)，7·45(1Η，d，J = 9)，7·46(1Η，d，J二9)，7·48(1Η，d， J = 9)，7·68(1Η，d，J = 9)，7·83(1Η，d，J = 9)，9·49(1Η，s)， 8·92(1Η，s)，11·75(1Η，s)ppm;ESMS 計算值 C2〇Hi2C1F4N5〇2 : 465 ;實測值：466(M+H)。 化合物10 :N-「5-(5-甲氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基） -吡畊-2-基]-2-曱基-苯曱醯胺 ]H NMR(300Hz, DMSO) ： 5 2. 45C3H, s), 3. 86(3H, s), 7.14(lH，d)，7.32(lH，d)，7.35 1H，t)，7.43(lH，s)， 7.45(lH，t，），7.48(lH，d)，7.58(lH，d)，8.89(lH，s)， 9· 53(1H，s)，11· 58(1H，s)ppm ; ESMS 計算值 C2iH16F3N5〇2 : 427 ;實測值：428(M+H)。 化合物37 ： (2,6-二氟-苯曱基）-[5-（5-曱氧基_2-三氟曱 基-苯并咪唑-1-基）-π比畊—2-基]-胺 ]H NMR(400MHz? DMSO)： 0" 3.73(3H,S)5 4.00(2Η, d), 124 93898 200812587 6.62(lH，dd)，6.77(lH，dd)，7.03(lH，dd)，7·21(2Η，dd)， 7·59(1Η，dd)，7·90(1Η，s), 7·9(1Η，s)ppm;ESMS 計算 值 C2〇Hi4F5N5〇 : 435 ;實測值：436(m+H)。 化舍猃ϋ : (2-氟-笨甲基）一[5一（5一甲氧基一2一三氟曱基一 苯并咪唑-1-基比啡-2-基]-胺 ]H NMR(300MHz, DMS0-d6) ： ^ 3.73(3H, s), 4.0(2H, d, J = 6)，7·9(1Η，s)，7·9(1Η，s)，7·21(2Η，s)，7·59(1Η， dd)，6·77(1Η，dd)，6·91(1Η，dd)，7·04(1Η，dd)， 7· 05(1H, dd)ppm ; ESMS 計算值 C2〇H15F4N5〇 : 417 ;實測值： 418(M+H)。 化合物73 :環己基甲基-[5-（5-甲氧基-2-三氟甲基-笨并 咪唑-1-基）-吡哄-2-基]-胺 】HNMR(400MHz，DMS0) 6 : 0·98-1·79(11Η，m)，3·18(2Η, t, J = 8), 3.83(3H, s), 7. 08(1H, d, J = 8)? 7. 28(1H? s), 7·39(1Η，d，J = 8)，7.72(lH，t，J二8)7·94(1Η，s)，8.25C1H， s)ppm ; ESMS 計算值 C2〇H22F3N5〇 : 406 ;實測值：407(M+H)。 化合物87 : (2-氯-苯曱基）-[5-(5-曱氧基-2-三氟曱基-苯 并口米唾-1 —基）—u比哄—2 -基]-胺 ^NMRUOOHz，DMS0): 5 3.82(3H，s)，4.64(2H，d, J=5)， 7·1(1Η，d，J = 9)，7·27(1Η，d，J = 9)，7·31(1Η，d，J=9)， 7·32(1Η，t，J = 9)，7·33(1Η，t，J = 9)，7·39(1Η，s)， 7·47(1Η，d，J = 9)，8.〇8(1H，s)，8·2(1Η，t，J = 9)， 8· 31(1H，s)ppm ; ESMS 計算值 C2〇H15C1F3N5〇 : 433 ;實測值： 434(M+H)。 125 93898 200812587 化合物88 : 3-氟-N-[5-（5-曱氧基-2-三版曱基—苯并口米。坐 -1-基）-17比哄-2-基]-苯曱醯胺 ^NMRMOOHz，DMS0): 6 3·85(3Η，s)，7·15(1Η，d，J = 9)， 7·42(1Η，d，J = 9)，7·45(1Η，s)，7·5(1Η，t)，7·6(1Η，d， J = 9)，7·9(1Η，d，J = 9)，7·95(1Η，d，J = 9)，8·95(1Η，s)， 9· 52(1H，s)，11· 68(1H，s)ppm ; ESMS 計算值 C2gHuF4N5〇2 : 431 ;實測值：432(M+H)。 化合J〇9 :(4-氟-苯曱基）-[5-(5-甲氧基-2-三氟曱基-苯 弁Π米Ϊ7坐—1 -基）—Π比啡-2 -基]-胺 丽R(400MHz，DMSO)5 3·73(3Η，s)，4·32(2Η，s)， 6·77(1Η，d，J:9)，6·85(2Η，d，J = 9)，7·〇4(2Η，d，J=9)， 7·21(1Η，s)，7·59(1Η，d，J = 9)，7·9(2Η，s)，11·0(1Η， s)ppm ; ESMS 計算值 C2GH15F4N5O : 417 ;實測值：418(M+H)。 j匕合物90 : (4-曱氧基-苯曱基）-[5-(5-甲氧基-2-三氟曱 基-苯并13米唾-1-基）-吼啡-2-基]-胺 'N MR(400MHz, DMS0) δ ： 3.73(6H, s), 4.32(2H, s), 6·65(2Η，d，J = 9)，6·77(1Η，s)，6·95(2Η，d，J = 9)， 7.21C1H, s), 7.59C1H, d, J = 9), 7. 9(2H, s), 11.0(1H, s)ppm ; ESMS 計算值 C21H18F3N5O2 : 429 ;實測值：430(M+H)。 也合物91 ： 4-氣-N-[5-(5-甲氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑 -1-基）-吼啡-2-基]-苯甲醯胺 ]H NMR(300MHz, DMS0-D6)d 3. 86(3H? s), 7. 16(1H, d,
J = 9)，7·47(2Η，d，J = 9)，7·66(2Η，d，J = 9)，8·11(2Η，d， J = 9)，8. 94(1H，s)，9· 51(1H，s)，11· 69(1H，s)ppm ; ESMS 126 93898 200812587 計算值 C2〇Hi3C1F3N5〇2 : 447 ;實測值：448(M+H)。 化合物92 :N-[5-（5 -甲氧基-2-三氟甲基-苯并口米唾-1-基） 比哄-2-基]-2, 3-二甲基-苯曱廳胺 !H NMR(DMSO) ： 5 2. 31(6H9 s), 3. 86(3H, s), 7. 12(1H, d, >9)，7·24(1Η，m)，7·34(2Η，m)，7·47(2Η，d，J = 9)， 8·88(1Η，s)，9·53(1Η，s)，11·58(1Η，s)ppm;ESMS 計 算值 C22H18F3N5O2 : 441 ;實測值：442(M+H)。 化合物93 : 4-氰基-N-[5-（5-甲氧基-2-三氟甲基-苯并咪 α坐一基）一。比P井一2-基]-苯甲酸胺 ]H NMR(DMSO) ： 5 3. 86(3H, s), 7. 16(1H, d), 7.47(2H, m)，8·04(2Η，d，J = 9)，8·19(2Η，d，J = 9)，8·95(1Η，s)， 9·52(1Η，s)，11·86(1Η，s)ppm;ESMS 計算值 438 ;實測值：439(M+H)。 化合物94: N-[5-（5-曱氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基） -吡畊-2-基]-2, 4-二曱基-苯甲醯胺 !H NMR(DMSO) ： (5 2. 34(3H, s), 2. 42(3H, s), 3. 86(3H, s)，7:15(3H，m)，7·49(3Η，m)，8·88(1Η，s)，9.5K1H， s)，11· 48(1H，s)ppm ; ESMS 計算值 C22H18F3N5〇2 : 441 ;實 測值：442(M+H)。 化合物95 :N-「5-(5-甲氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-：l-基） -ϋ比啡-2 -基]- 3 -甲基硫基-苯曱酸胺 !H NMR(DMS0-d6) ： (5 2. 58(3H, s)? 3. 86(3Η, s)5 7. 13(1H5 d，J = 9 )，7·49(4Η，m)，7·81(1Η，d，J = 9)，7.93(1H，s)， 8·93(1Η，s)，9.5K1H，s)，11·66(1Η，s)ppm;ESMS 計 127 93898 200812587 算值 : 459 ;實測值：460(M+H)。 化合物96 : 3-氯-N-[5-（5-甲氧基-2-三氟甲基-苯并咪岐 -1-基）-吡哄-2-基]-苯甲醯胺 ]H NMR(400MHz, CDCh) ： (5 3. 89(3H, s), 7.08(1H, d? J=8)，7·24(1Η，s)，7·37(1Η，d，J:8)，7·52(1Η，d，J = 8)， 7·63(1Η，d，J = 8)，7·83(1Η，s)，7·97(1Η，s)，8·52(1Η， s)，8·64(1Η，s)，9·77(1Η，s)ppm;ESMS 計算值 C2〇Hi3ClF3N5〇2 ·· 447 ;實測值：448(M+H)。 化合物97 ： N-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基） -吡畊-2-基]-4-硝基-苯甲醯胺 ]HNMR(300MHz，DMS0-d6): 5 3.86(s, 3H)，7.15(d，1H)， 7.45(s, 1H)，7.48(d，1H)，8.29(d，2H)，8.40(d，2H)， 8.97(s，1H)，9.53(s，1H)，lL96(s，lH)ppm;ESMS 計 算值 C2〇HuF3N6〇4 : 458 ;實測值·· 459(M+H)。 化合物98 : N-[5-(5-甲氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基） -吡哄-2-基]-3-硝基-苯甲醯胺 ]H NMR(300MHz, DMS0-d6) ： 5 3. 87(s, 3H), 7. 15(d, 1H, J = 9), 7.46(s, 1H), 7.48(d, 1H, J = 9), 7. 88(m, 2H), 8.50(d，2H，J = 9)，8.91(s，1H)，8.97(s，1H)，9.53(s， 1H)，12. 01(s, lH)ppm ; ESMS 計算值 C2〇H13F3N6〇4 ·· 458 ; 實測值：459(M+H)。 化合物99 : 2-氯-N-[5-(5-曱氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑 -1-基）-。比啡-2-基]-苯甲醯胺 ]H NMR(300MHz, CDCh)； δ 3 . 92(3Η, s)? 7. 10(1Η, d, 128 93898 200812587 J = 8)，7.26(1H，d，J = 8)，7·40(1Η，s)，7.56 - 7·53(3Η，in)， 7·92(1Η，d，J = 8)，8·53(1Η，s)，8·94(1Η，s)，9·81(1Η， s)ppm;ESMS 計算值 C2〇HuC1F3N5〇2 :447;實測值：448(in+H)。 化合物100 : (2-氯-6-H-苯曱基）-[5-（5-甲氧基-2-三氟1 甲基-苯并口米°坐-1-基）-ϋ比哄-2-基]-胺 ]H NMR(300MHz5 DMS0-d6) ： 5 3. 73(3H, s), 4.0(1H, s), 4·32(1Η，dd)，6·73(1Η，dd)，6·77(1Η，dd)，6.92(1H， dd)，6·99(1Η，m)，7·21(2Η，s)，7·59(1Η，dd)，7·9(1Η， s)，7·9(1Η，s)ppm;ESMS 計算值 C2GH"ClF4N5〇:451;實 測值：452(M+H)。 化合物101 :3-氰基-N-[5-(5-甲氧基-2-三氟甲基-苯并咪 唑-1-基）-吡畊-2-基]-苯曱醯胺 ]H NMR(400MHz, DMSO) ： 5 3. 73(3H, s)5 7.21(1H, s), 6·77(1Η，dd)，7·59(1Η，dd)，7·90(1Η，s)，7·90(1Η，s)， 8·0(1Η，s)，8·20 1H，dd)，8·23(1Η，s)，7·76(1Η，dd)， 7· 62(1H，dd)ppm ; ESMS 計算值 C21H13F3N6〇2 : 438 ;實測值： 439(M+H)。 化合物102 · (2-曱氧基-笨曱基）-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱 基-苯并咪唑-1-基）-吼畊-2-基]-胺 WNMRMOOHz，DMS0):5 3·82(6Η，s)，4·52(2Η，d，J=6)， 6.9K1H，d，J = 9)，7·02(1Η，t)，7·07(1Η，d，J = 9)， 7.260H，d，J = 9)，7·28(1Η，t，J = 9)，7·29(1Η，d，J = 9)， 7.390H，s)，8·0(1Η，t)，8·02(1Η，s)，8·28(1Η，s) ppm ; ESMS 計算值 C21H18F3N5O2 : 429 ;實測值：43〇(M+H)。 129 93898 200812587 化合物Ifll :(3-甲氧基-苯甲基）一 [5-（5-曱氧基-2-三氟曱 基-苯并咪唑-1-基）-吡畊-2-基]-胺 I^MR(400Hz，DMS0): 6 3·73(3Η，s)，3·82(3Η，s)， 4.53(2Η，d)，6·83(1Η，d)，6·94(1Η，s)，6·95(1Η，d)， 7·04(1Η，d)，7·24(1Η，t)，7·27(1Η，d)，7·39(1Η，s)， 8·01(1Η，s)，8·18(1Η，t)，8·30(1Η，s)ppm;ESMS 計算 值 C2U3N5O2 : 429 ;實測值：430(Μ+Η)。 化合物104 : 3-曱氧基-Ν-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并 咪唑-1-基吡畊-2-基]-苯曱醯胺 NMR(DMSO): (5 3·87(6Η，s)，7·15(1Η，d，J = 8)， 7·25(1Η，d，J = 8)，7·47(3Η，m)，7·70(2Η，m)，8·85(1Η， s)，9·50(1Η，s)，1L60(1H，s)ppm;ESMS 計算值 CzLFsNsOs : 443 ;實測值：444(M+H)。 化合物105 : [5-(5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑_：l-基）-吡畊-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺 NMR(400Hz，DMS0): (5 3·81(3Η，s)，4·62(2Η，d)， 7·07(1Η，d)，7·27(1Η，d)，7·37(2Η，d)，7·38(1Η，d)， 8·06(1Η，s)，8·29(1Η，s)，8·33(1Η，t)，8·50(2Η，d) ppm ; ESMS 計算值 C19H15F3N6〇 : 400 ;實測值：40ΚΜ+Η)。 化合物1 0 6 :4 -乙基-N-[5 -（5_曱氧基-2-三It甲基-苯并咪 唑-1-基）-吼啡-2-基]-苯甲醯胺 ]H NMR(DMSO) ： 5 1.23(3H, ra)? 2. 70(2Η, m), 3. 86(3Η? s)，7·12(1Η，d，J = 8)，7·39(4Η，m)，8·01(2Η，d，J=8)， 8· 92(1Η，s)，9·52(1Η，s)，11·49(1Η，s)ppm;ESMS 計 130 93898 200812587 算值 C22H18F3N5〇2 : 441 ;實測值：442(M+H)。 化合物1 0 7 : 4-漠-N- [5 -（5-甲氧基-2-三氟曱基-苯并口米唾 -1-基）-吡啡-2-基]-苯曱醯胺 ]H NMR(300MHz, CDCh) ： 5 3. 92(3H, s), 7. 10(1H, d), 7.25(1H，d)，7·39(1Η，s)，7·75(2Η，d)，7·90(2Η，d)， 8·54(1Η，s)，8·71(1Η，s)，9·79(1Η，s)ppm;ESMS 計算 值 C2〇H13BrF3N5〇2 : 491 ;實測值：492(M+H)。 化合物108 : 3-溴-N-[5-（5-甲氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑 -1-基）-吼畊-2-基]-苯曱醯胺 ]H NMR(300MHz, CDCls)： 5 3. 92(3H, s), 7. 16(1H, d), 7·26(1Η，d)，7·40(1Η，s)，7·47(1Η，t)，7·80(1Η，d)， 7·90(1Η，d)，8·15(1Η，s)，8·54(1Η，s)，8·72(1Η，s)， 9· 79(1H，s)ppm ; ESMS 計算值 C2〇Hi3BrF3N5〇2 : 491 ;實測 值：492(M+H)。 化合物109 : N-[5-（5-曱氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基） -吡哄-2-基]-4-丙基-苯曱醯胺 ]H NMR(DMSO) ： 5 0. 90(3H, m), 1.65C2H, m), 2. 64(2H, m)，3·84(3Η，s)，7.1K1H，d)，7·35(2Η，d)，7·42(1Η， d)，7.45(1H，s)，8·00(2Η，d)，8.90(lH，s)，9·50(1Η，s)， 11· 48(1H，s)ppm ; ESMS 計算值 C23H2〇F3N5〇2 : 455 ;實測值： 456(M+H)。 化合物11 0 : 2, 4-二氯-N-[5 -（5 -曱氧基-2-三氟曱基-苯并 咪唑-1-基）-吡畊-2-基]-苯甲醯胺 NMR(300MHz，CDCls): (5 3·92(3Η，s)，7·10(1Η，d， 131 93898 200812587 J = 8)，7·25(1Η，d，J = 8)，7·39(1Η，s)，7·48(1Η，d，J = 8>， 7.58(1H，s)，7·89(1Η，d，J = 8)，8·54(1Η，s)，8·94(1Η， s)，9· 78(1H，s)ppm ; ESMS 計算值 CzoI^ChF—O〗：481 ;實 測值：482(M+H)。 化合物111 : 2-曱氧基-N-[5-（5_甲氧基-2-三氟甲基-苯并 口米嗤-1 -基）比哄- 2 -基]-苯曱酸胺 miR(300Hz，DMS0): 6 3.86(3H，s)，3.99(3H，s)， 7·12(1Η，d)，7·16(1Η，d)，7·28(1Η，d)，7·45(1Η，s)， 7·46(1Η，t，），7·60(1Η，t)，7·85(1Η，d)，8·90(1Η，s)， 9·57(1Η，s)，11.1Κ1Η, s)ppm;ESMS 計算值 C21H16F3N5〇3: 443 ;實測值：444(M+H)。 化合物112 : 3-碘-N-[5-（5-曱氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑 -1-基）-°比畊-2-基]-苯甲醯胺 ^NMRUOOMHz，DMS0-D6): 6 3.86(3H，s)，7.13(1H，d， J = 8)，7·37(1Η，d，J=8)，7·44(1Η，d，J = 8)，7.48(1H，d， >8)，8·01(1Η，d，J = 8)，8·03(1Η，d，J = 8)，8·43(1Η，s)， 8·94(1Η，s)，9·50(1Η，s), 11.70C1H，s)ppm;ESMS 計 算值 C2〇H13F3IN5〇2 : 539 ;實測值：540(M+H)。 化合物113 : 2, 3-二氣-N-[5-（ 5 -曱氧基-2-三氟曱基-苯并 口米°坐-1 -基）- 0比哄- 2 -基]-苯曱酿胺 ]H NMR(400MHz, CDCls) ： 5 3. 86(3H, s), 7. 14(1H, d), 7·47(1Η，s)，7·52(1Η，t)，7·55(1Η，d)，7·82(1Η，d)， 8·92(1Η，s)，9.5K1H, s)，11·93(1Η，s)ppm;ESMS 計 算值 C2〇Hi2Cl2F3N5〇2 : 481 ;實測值：482(M+H)。 132 93898 200812587 化合物114 :N-[5-（5 -曱氧基-2-三氟曱基-苯并口米嗤-1-基） -吡畊-2-基]-異酞胺酸乙基酯 沱丽R(300Hz，CDC13): 5 1·46(3Η，t，J = 7)，3·83(3Η， s)，4·48(2Η，q)，7·13(1Η，d，J = 8)，7·29(1Η，d，J = 8)， 7·40(1Η，s)，7·69(1Η，t，J=8)，8·24(1Η，d，J = 8)， 8·35(1Η，d，J=8)，8·56(1Η，s)，8·63(1Η，s)，8·82(1Η， s)，9· 83(1H，s)ppm ; ESMS 計算值 C23H18F3N5O4 : 485 ;實 測值：486(M+H)。 化合物115 :苯曱基-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪咬 -1-基）-吼畊-2-基]-胺 丽R(300Hz，DMS0): (5 3· 85(3Η，s)，4·58(2Η，d)， 7·07(1Η，d)，7·28(2Η，d)，7·30(1Η，t)，7·34(1Η，d)， 7·39(2Η，d)，7·41(1Η，s)，8·02(1Η，s)，8·22(1Η，t)， 8·31(1Η，s)ppm; ESMS 計算值 C2〇Hi6F3N5〇 : 399 ;實測值： 400(Μ+Η) 〇 化合物116 :Ν -[5-（5-曱氧基-2-三氣甲基-苯并17米σ坐-1-基） -吡畊-2-基]-3-曱基-苯甲醯胺 ]H NMR(400MHz, CDCls) ： 5 2.50(3H, s), 3. 92(3H, s), 7·15(1Η，d，7.25(1H, s)，7·40(1Η，d)，7·46(1Η，s)， 7·48(1Η，m)，7·81(1Η，s)，7·82(1Η，d)，8·53(1Η，s)， 8·74(1Η，s)，9·82(1Η，s)ppm; ESMS 計算值 C2iH】6F3N5〇2: 427 ;實測值：428(M+H)。 化合物117 :4-丁基-N-「5-(5-甲氧基-2-三氟曱基-苯并咪 σ坐-1 -基）-σ比哄-2 -基]-苯甲醯胺 133 93898 200812587 NMR(400MHz，CDCh): (5 0·98(3Η，m)，1·40(2Η，m)， 1·67(2Η，m)，2· 74(2H，m)，3· 92(3H，s)，7.12(111，d， J = 8), 7.26C1H, s), 7.37C1H, d, J = 8), 7. 39(2H, s), 7·91(2Η，s)，8·52(1Η，s)，8·73(1Η，s)，9·82(1Η，s) ppm ; ESMS 計算值 C24H22F3N5O2 : 469 ;實測值：47〇(m+H)。 化合物118 :N-[5-(5 -曱氧基-2-三氟甲基-苯并口米嗤-i-基） -吡畊-2-基]-4-甲基-苯甲醯胺 ]H NMR(400MHz, CDCh) ： δ 2. 49(3Η, d), 3.9Κ3Η, s), 7·09(1Η，d)，7·25(1Η，s)，7·37(2Η，d)，7·39(1Η，d)， 7·90(2Η，d)，8·51(1Η，s)，8·74(1Η，s)，9·82(1Η，s) ppm ·，ESMS 計算值 C21H16F3N5O2 : 427 ;實測值：428 (Μ+Η)。 化合物119 :Ν-[5-（5-甲氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑—ι一基） 比D井-2-基]_4-曱基硫基-苯曱酿胺 NMR(400MHz, CDCla) ： δ 2. 58(3Η, s), 3.9K3H, s), 7·09(1Η，d)，7·25(1Η，s)，7·37(1Η，d)，7·39(2Η，d)， 7·90(2Η，d)，8·52(1Η, s)，8·72(1Η，s)，9·81(1Η，s) ppm ; ESMS 計算值 C21H16F3N5O2S : 459 ;實測值：460(Μ+Η)。 化合物120 : 4 -甲氧基-Ν- [5 -（5 -曱氧基-2-三氟曱基-苯并 咪峻-1 -基）-σ比哄- 2 -基]-苯曱醯胺 lHNMR(400MHz, CDC13) (5·3.92(6Η, s), 7.04(1H, d, J = 8), 7·10(2Η，d，J=8)，7·24(1Η，s)，7·39(1Η，d，J = 8), 7·98(2Η，d，J = 8)，8·51(1Η，s)，8·71(1Η，s)，9·81(1Η， s)ppm ; ESMS 計算值 C21H16F3N503 ·· 443 ;實測值：444 (M+H)。 93898 134 200812587 化合物121 [5-（5 -曱氧基-2-三氟曱基-苯并。米唾-1-基） -吡畊-2-基]-3, 5-二甲基-苯甲醯胺 ^NMIKCDCh): 5 2·45(6Η，s)，3·91(3Η，s)，7.09C1H， d)，7·12(1Η，s)，7·29(1Η，d)，7·40(1Η，s)，7·59(2Η， s)，8·52(1Η，s)，8·69(1Η，s)，9·81(1Η，s)ppm;ESMS 計算值 C22H18F3N5〇2 : 441 ;實測值：442(Μ+Η)。 化合物122 ·Ν-[5-（5 -甲氧基-2-三氣曱基-苯弁味ϋ坐-1-基） -°比哄-2-基]-2, 5-二甲基-苯曱醯胺 ^NMRCCDCIO: 5 2·41(3Η，s)，2·56(3Η，s)，3·91(3Η， s)，7·10(1Η，d)，7·22(2Η，d)，7·39(1Η，s)，7·44(1Η, s), 8·41(1Η，s)，8·49(1Η，s)，9·80(1Η，s)ppm; ESMS 計算值 C22H18F3N5O2 : 441 ;實測值：442(M+H)。 化合物—1.13 :2-乙氧基-N-[5-（5-甲氧基-2-三氟曱基-苯并 咪唑-1-基）-吡D井-2-基]-苯甲醯胺 WMifKCDCh): 5 1·71(3Η，m)，3.9K3H，s)，4·38(2Η, m)，7·08(1Η，d，J = 8)，7·09(1Η，d)，7·16(2Η，m)， 7·22(1Η，s)，7·56(1Η，m)，8·34(1Η，d)，8.5K1H，s)， 9·85(1Η，s)，11·〇4(1Η，s)ppm;ESMS 計算值 C22H18F3N5〇3: 457 ;實測值：458(M+H) 〇 化合物12 4 ·2，4-二曱氧基-N - [5 -（5 -甲氧基-2-三默曱基-苯并咪唑[一基）一。比畊-2-基]-苯甲醯胺 ]HNMR(300MHz，CDCls): 5 3·86(3Η，s)，3·88(3Η，s)， 4·05(3Η，s)，6·75(1Η，s)，6·77(1Η，d，J = 9)，7·14(1Η， d，J = 9)，7·43(1Η，s)，7·46(1Η，d，JN8)，7·95(1Η，d， 135 93898 200812587 J = 8)，8·88 (1H，s)，9·57(1Η，s)，10·90(1Η，s)ppm; ESMS 計算值 C22H18F3N5〇4 : 473 ;實測值：474(M+H)。 化合物125 :N-「5-(5-甲氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-卜基） -吡畊-2-基]-3-三氟曱基-苯曱醯胺 ]H NMR(300MHz, DMS0) ： ά 3.86(3H, s), 7.13(1H, d, J=8), 7·45 (1H, s)，7·48(1Η，d，J=8)，7·82(1Η，m)，8·02(1Η， d，J = 8)，8·37(1Η，d，J=8)，8·45(1Η，s)，8·96(1Η，s)， 9·53(1Η，s), 11·90(1Η，s)ppm ; ESMS 計算值 C21H13F6N5O2 : 481 ;實測值：482(M+H)。 化合物126: 3, 4-二曱氧基-N-[5-(5-曱氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑-1 -基）-啦畊-2-基]-笨甲醯胺 !H NMR(300MHz, CDCls) ： 5 3.87(9H, s), 7. 35(2H, m), 7·45(2Η，m)，7.75(2H，m)，8·92(1Η，s)，9·52(1Η，s)， 11· 47(1H，s)ppm ; ESMS 計算值 C22H18F3N5〇4 : 473 ;實測值： 474(M+H)。 化合物127 :2-氟-4-甲氣基-N-「5-（5-甲氧基-2-三氟曱基 -苯并咪唑-1-基）-。比畊-2-基]-苯甲醯胺 !H NMR(300MHz, DMS0) ： 5 3.86(6H? s)? 6. 95(2H, m), 7·03(1Η，d)，7·13(2Η，m)，7·50(1Η，ra)，8·90(1Η，s)， 9· 50(1H，s), 11· 34(1H，s)ppm ; ESMS 計算值 C2iHi5F4N5〇3 ·· 461 ;實測值：462(M+H)。 化合物128 :2, 3-二曱氧基-N-[5-（5 -甲氡基-2-三II曱基- 苯并咪唑-1-基）-吡哄-2-基]-笨曱醯胺 ]H NMR(DMSO) ： 5 3. 86(3H, s)5 3.91(6H5 s)5 7. 12(1H, 136 93898 200812587 d，J = 8)，7·30(3Η，m)，7·46(2Η，d，J = 8)，8·89(1Η，s), 9·55(1Η，s)，11·33(1Η，s)ppm;ESMS 計算值 C22H18F3N5O4: 473 ;實測值：474(M+H)。 化合物_l.g.9 : 3, 5-二曱氧基-N-[5-(5-甲氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑-：l-基）-吼畊-2-基]-苯曱醯胺 坨 NMR(300MHz，DMS0): 5 3·85(9Η，s)，6·77(1Η，s)， 7·15(1Η，d)，7·26(2Η，s)，7·45(2Η，m)，8·94(1Η，s)， 9·52(1Η，s)，11·58(1Η，s)ppm;ESMS 計算值 C22Hi8F3N5〇4: 473 ;實測值：474(M+H)。 化合物13Q : 5-溴-2-氟-N-[5-（5-曱氧基-2-三氟甲基-苯 并咪唑-1-基）比哄-2-基]-苯甲醯胺 2H NMR(DMSO) ： ά 3.85C3H, s), 7. 12(1H, d, J = 8), 7·16(1Η，d, J = 8), 7·38(2Η，d，J = 8)，7·79(1Η，d，J = 8)， 7·96(1Η，s)，8·89(1Η，s)，9·46(1Η，s)，11·82(1Η，s) ppm ; ESMS 計算值 C2〇Hi2BrF4N5〇2 : 509 ;實測值：51〇(M+H)。 化合物131 :N - [5 -（5-甲氳某-2-三氟曱基-笨并咪唑-1-基） 比哄-2-基]-4-戊基-苯曱醯胺 ]H NMR(DMSO) ： 5 0. 85(3H, m), 1.3K4H, m), 1.62(2H, m)，2·65(2Η，m)，3·86(3Η，s)，7. 12(1H，d)，7·15(2Η， d), 7·43(2Η，d)，8·00(2Η，d)，8.9K1H，s)，9·51(1Η， s)，11·48(1Η，s)ppm;ESMS 計算值 C25H24F3N5〇2:483;實 測值：484(M+H)。 化合物132 : 4-第三丁某-N-[5-〔5-曱氧基-2-三氟曱基-苯 并咪唑-1-基）-吡哄—2-基]-苯曱醯胺 137 93898 200812587 NMR(300MHz，DMSO): (5 1·34(9Η，s)，3·86(3Η，s)， 7·12(1Η，d，J = 8)，7·44(2Η，d，J = 8)，7·57(1Η，s)， 7.60(1H, d, J-8), 8.03C2H, d, J = 8), 8.92(1H, s), 9· 52(1Η，s)，11·52(1Η，s)ppm;ESMS 計算值 G4H22F暴O2: 469 ;實測值：470(M+H)。 金物13.j :4-乙氧基-N-[ 5-(5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并 咪唑-1-基）-吡D井一2-基]-苯曱醯胺 5H NMR(300MHz, DMSO) ： δ 1.36C3H, m), 3. 86(3Η, s), 4·14(2Η，m)，7·〇6(2Η，d)，7·09(1Η，d)，7·45(2Η，d)， 8·09(2Η，d)，8·91(1Η，s)，9·50(1Η，s)，11·42(1Η，s) ppm ; ESMS 計算值 C22H18F3N5O3 ·· 457 ;實測值：458(Μ+Η)。 I..舍物13ί :4-氯-2-曱氧基-Ν-[5-（5-曱氧基-2-三氟甲基 -苯并咪峻-1-基）— π比哄一 2一基]-苯甲醯胺 ]H NMR(DMSO) ： δ 3. 85(3H, s)5 3. 98(3Η, s), 7. 12(1Η, d)，7·18(1Η，d)，7·35(1Η，s)，7·43(1Η，s)，7·46(1Η， d)，7·79(1Η，d)，8·89(1Η，s)，9·53(1Η，s)，11·11(1Η， s)ppm ;ESMS 計算值 C21H15CIF3N5O3: 477 ;實測值·· 478(Μ+Η)。 合物135 :Ν-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1一基） -吼哄-2-基]-2-甲基-3-硝基-苯曱醯胺 ]H NMR(DMSO) ： ά 2. 50(3H, s), 3. 85(3Η, s), 7. 12(1Η, s)，7·43(1Η，s)，7·46(1Η，d)，7·60(1Η，t)，7·86(1Η， d)，8· 03(1Η，d)，8· 90(1Η，s)，9· 53(1Η，s)ppm ; ESMS 計算值 C21H15F3N6O4 : 472 ;實測值：473(Μ+Η)。 也舍物136 : 2,4, 5-三甲氧基-Ν - [5 -（5-甲氧基-2-三氟曱 138 93898 200812587 基-苯并。米°坐-1 -基）- °比哄-2 -基]-苯曱醢胺 沱 NMR(300MHz，DMS0): (5 3·79(3Η，s)，3.85(3H，s)， 3·93(3Η，s)，4·08(3Η，s)，6·90(1Η，s)，7·14(1Η，d)， 7·44(2Η，d)，7·55(1Η，s)，8·88(1Η，s)，9·58(1Η，s) ppm ; ESMS 計算值 C23H2〇F3N5〇5 ·· 503 ;實測值·· 504(Μ+Η)。 化合物137 :Ν-「5-(5-甲氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基） -吡畊-2-基]-4-三氟曱基-苯曱醯胺 ]H NMR(DMSO) ： <5 3. 85(3H, s), 7. 14(1H, d), 7.46(1H, s)，7·47(1Η，d)，7·93(2Η，d)，8·24(2Η，d)，8·95(1Η， s)，9·52(1Η，s)ppm;ESMS 計算值 〇211^61^〇2:481;實 測值：482(M+H) 〇 化合物138 : 2-溴-4-氟-N-[5-（5-曱氧基-2-三氟甲基-苯 并咪唑-1-基）-吡啡-2-基]-苯甲醯胺 丽R(CDC13): 3 3·86(3Η，s)，7·12(1Η，d，J=8)， 7·42(1Η，d，J = 8)，7·46(1Η，s)，7·49(1Η，s)，7·75(2Η， d，J = 8)，8·90(1Η，s)，9·50(1Η，s)，11·83(1Η，s)ppm; ESMS 計算值 C2〇Hi2BrF4N5〇2 : 509 ;實測值：51〇(M+H)。 4匕j物.—.1.3 9 ·4 -氣-N-[5 -（5 -曱氧基-2-三氟曱基-苯并口米唾 -1-基）-π比哄-2-基]-3-硝基-苯甲醯胺 丽R(CDCl3, 300ΜΗΖ): 3 3·90(3Η，s)，7·09(1Η，d)， 7·38(1Η，s)，7·78(1Η，d)，8·12(1Η，d)，8·50(1Η，s)， 8·55(1Η，s)，8·70(1Η，s)，9·76(1Η，s)ppm;ESMS 計算 值 C2〇Hi2ClF3N6〇4 : 492 ;實測值：493(m+H)。 化合物....11° : N—[5-(5—曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基） 139 93898 200812587 -°比哄-2-基]-4-曱基-3-硝基-苯甲醢胺 ]H NMR(300MHz, CDCh) ： 5 2. 73(3H, s), 3. 90(3H, s), 7·10(1Η，d，J = 9), 7·38(1Η，s)，7·58(1Η，d)，8·14(1Η， d)，8·55(2Η，d)，8·79(1Η，s)，9·78(1Η，s)ppm;ESMS 計算值 C21H15F3N6O4 : 472 ;實測值：473(m+H)。 4匕舍·物,141 ·· 4-異丙基-N-[5-（5-曱氧基-2-三氟甲基-苯并 咪唑-1-基）-吡啡-2-基]-苯曱醯胺 ]H NMR(300MHz, DMSO) ： 5 1. 26(6H, d), 3.00(1H, m), 3.86C3H, s), 7. 13(1H, d, J = 8), 7.45C4H, m)? 8. 03(2H, d), 8.92(1H，s)，9·52(1Η，s)，11·50(1Η，s)ppm;ESMS 計算值 C23H2〇F3N5〇2 : 455 ;實測值：456(M+H)。 化免.物142 :N-[5-（5-甲氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑-i-基） -吼哄-2-基]-3-甲基-2-硝基-苯甲醯胺 ]H NMR(300MHz, CDCls)： ^ 2.49(3H, s), 3.9K3H, s), 7·12(1Η，d)，7·26(1Η，d，J = 8)，7·38(1Η，s)，7·61(3Η， m)，8·54(2Η，d，J = 8)，9·69(1Η，s)ppm;ESMS 計算值 C21H15F3N6O4 : 472 ;實測值：473(m+H)。 化舍Jt勿.143 : 2, 4, 5-三氟-N-[5-（5_曱氧基-2-三氟曱基一苯 并咪唑-卜基）-吡哄-2-基]-苯甲醯胺 ]HNMR(DMS0): (5 3·85(3Η，s)，7·12(1Η，d，J = 8)， 7·46(2Η，s)，7·77(1Η，s)，7·79(1Η，s)，8·93(1Η，s)， 9·48(1Η，s)，11·79(1Η，s)ppm;ESMS 計算值 C20H11F6N5O2 : 467 ;實測值：468(M+H)。 ^匕舍..叛_ 1..44 : 2-甲氧基-N-[5-(5-甲氧基-2-三氣曱基-苯并 140 93898 200812587 咪。坐_1-基）-吼哄一2-基]—4-三氟甲基-苯甲醯胺 〗ΗΝΜΙΚ300ΜΗζ，CDC13): 5 3.9K3H，s)，4·23(3Η，s)， 7.1K1H，d，J=8)，7·26(1Η，d，J = 8)，7·35(1Η，s)， 7·40(1Η，s)，7·48(1Η，d，J = 8)，8·46(1Η，d，J = 8)， 8·55(1Η，s)，9·84(1Η，s)，ΐ〇·58(1Η，s)ppm;ESMS 計 算值 C22Hi5F6N5〇3 : 511 ;實測值：512(M+H)。 化合物」i§. :N-[5-(5-甲氧基-2_三氟曱基-苯并咪唑-1-基） -口比〇井-2-基]-2-三氟甲基-苯甲醯胺 丽R(CDCls): 5 3·90(3Η，s)，7·08(1Η，d，J = 8)， 7·37(1Η，s)，7·70(3Η，m)，7·82(1Η，d，J = 8)，8·38(1Η， s)，8·49(1Η，s)，9·75(1Η，s)ppm;ESMS 計算值 C21H13F6N5O2 ·· 481 ;實測值：482(M+H)。 化合物146 :N-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基） -ϋ比啡_ 2 -基]- 2 -曱基-5 -石肖基-苯曱酿胺 ^NMRCDMSO): 6 11·85(1Η，s)，9·46(1Η，s)，8·84(1Η, s)，8·46(1Η，s)，8·26(1Η，d，J = 8)，7·59(1Η，d，J = 8)， 7·43(1Η，d，J = 8)，7·43(1Η，s)，7·11(1Η，d，J = 8)， 3·84(3Η，s)，2·56(3Η，s)ppm;ESMS 計算值 CziHuFsNW: 472 ;實測值：473(M+H)。 化合物_J47 :3-曱氧基-N-[5-(5-甲氧基-2-三氟曱基-苯并 口米唾-1-基）-σ比哄-2-基]-4-石肖基-苯甲醯胺 ]H^R(CDC13): 6 9.79(1H，S)，8·74(1Η, s)，8·56(1Η， s)，7·99(1Η，d，J = 9)，7·78(1Η，s)，7·57(1Η，d，>9)， 7·40(1Η，d，J = 9)，7·25(1Η，s)，7·10(1Η，d，J二9)， 141 93898 200812587 4· 10(3Η，s)，3· 91 (3H，s)ppm，ESMS 計鼻值 C21H15F3N6O5 : 488 ;實測值：489(M+H)。 化合物148 : 5-氯-2-氟-N-[5-（5-曱氧基-2-三氟甲基-苯 并咪唑-1-基）-吼畊-2-基]-苯曱醯胺 NMR(300MHz，DMS0) : 5 3· 85(3H，s)，7· 15(1H，d，J=8)， 7·46(3Η，m)，7·70(1Η，m)，7·84(1Η，m)，8·92(1Η，s)， 9·48(1Η，s)，11·8(1Η，s)ppm;ESMS 計算值 CzoHuCIFICh: 465 ;實測值：466(M+H)。 化合物149 : 2, 3, 4-三氟-N-[5-(5-曱氧基-2-三氟甲基-苯 并口米ϋ坐-1 一基）一 u比哄一 2 -基]-苯甲酿胺 }H NMRC300MHz, DMS0) (5 ： 3.86(3H, S), 7. 15(2H, d? J-8), 7·46(2Η，m), 7·48(1Η, m), 8·93(1Η, s), 9·49(1Η，s), 11· 83(1H, s)ppm ; ESMS 計算值 C2〇HnF6N5〇2 : 467 ;實測值： 468(M+H)。 化合物15 0 : 2[5 -（5-甲氧基-2-三氟i曱基-苯并口米峻 -1-基）-σ比哄-2-基]-4-硝基-苯甲醯胺 NMR(300MHz, DMS0): ά 3·86(3Η，s)，7·15(1Η，d)， 7·47(2Η，d，J = 8)，8·05(1Η，ra)，8·23(1Η，m)，8·30(1Η， m)，8·93(1Η，s)，9·52(1Η，s)，12·05(1Η，s)ppm;ESMS 計算值 C2〇H12F4N6〇4 : 476 ;實測值：477CM+H)。 化合物151 : 2-氯-5-氟-N-[5-（5-甲氧基_2-三氟曱基-苯 并口米°坐-1 -基）-ϋ比哄- 2 -基]-苯曱醯胺 ]Η 丽R(DMSO): (5 11·90(1Η，s)，9·50(1Η，s)，8·90(1Η， s)，7·65(2Η，d，>8)，7·46(1Η，s)，7·46(2Η，d，>8)， 142 93898 200812587 7·13(1Η，s)，3·86(1Η，s)ppm;ESMS 計算值 CzoHuClFiN—·· 465 ;實測值：466(M+H)。 化合物152 :5_氣-2-甲氧基-N-[5-(5-曱氧基-2-三氟曱基 -苯并咪唑-1-基）-π比畊-2-基]-苯曱醯胺 !H NMR(300MHz, DMSO) ： (5 3.86(3H, s), 3. 95(3H, s), 7·15(1Η，d，J = 9)，7·38(1Η, d，J:9)，7.46(2H，d，J = 9)， 7·63(1Η，d，J = 9)，7·75(1Η，s)，8·90(1Η，s)，9.53(1H， s)，11· 24(1H，s)ppm ; ESMS 計算值 Cz^HuClFlOs : 477 ; 實測值：478(M+H)。 j匕合物2 5 •1-[5-（2，6-二氟-苯曱酸基胺基）-11比哄-2-基] -2-三氟甲基-1H-苯并味唾-5-叛酸曱g旨
COOH MeOH h2so4 nh2
kno3 h2so4
MeOOC
TFAA/DCM TsOH/Toluene
在1000耄升3頸圓底燒瓶中添加含4一胺基苯甲酸（2〇 克，145.99耄莫耳）之曱醇溶液（6〇〇毫升）。攪拌滴加1^〇4 (30毫升）。所得溶液於回流下攪拌一夜。採用tlc追蹤反 93898 143 200812587 應進度（EtOAc/PE=l :5)。反應完成後，減壓排除揮發性成 份，殘質溶於300毫升水。添加飽和Na2C〇3水溶液調至pH 9。所得溶液再經600毫升Et〇Ac萃取3次。合併有機層， 經硫酸鈉脫水。減壓排除揮發性成份，產生粗 笨甲酸⑽π娜克，產彻之黃二物4:未基 再純化即直接用於下一個步驟。 在250耄升圓底燒槪中添加4一胺基苯甲酸甲酯（νη) (10克，66· 23毫莫耳）後，添加2-氯吡哄（75· 9克，665. 79 笔莫耳）。所得溶液於15〇°c下攪拌4小時。採用TLC追蹤 反應進度（EtOAc/PE=l : 2)。反應完成後，反應冷卻至室溫， 濾出不可溶物。濾液溶於400毫升水，添加Na2C〇3調至pH 9。所得溶液經800毫升EtOAc萃取4次。合併有機層，經 硫酸鈉脫水。減壓排除有機層之溶劑與揮發性成份，產生 粗產物4-（吡哄-2-基胺基）苯甲酸曱酯（viii)(13· 6克， 產率90%)之黃色固體，其未再純化即直接用於下一個 驟： 在500耄升3-頸圓底燒瓶中添加含4-（。比d井-2-基胺基） 苯甲酸曱酯（viii)(25.0克，1〇9·2毫莫耳）之h2S〇4(234 毫升）溶液。然後於-5至下，以15分鐘時間，攪拌滴 加含ΚΝ〇3(13·2克，131.0毫莫耳）之H2S〇4(78毫升）溶液。 所得溶液再於此溫度下攪拌2小時後，倒至2〇〇〇毫升H2〇/ 冰。過濾收集沉澱。濾塊經450毫升水洗滌3次。固體溶 於500毫升EtOAc。混合物經硫酸鈉脫水，使用旋轉蒸發 器真空蒸發濃縮。產生24.2克（81%) 3-硝基-4-(。比哄一 2- 93898 144 200812587 基胺基）苯曱酸甲醋（ix)之黃色固體，其未再純化即直接 用於下一個步驟。 在500毫升圓底燒瓶中添加含3 —硝基—4一〇比啡—2一基 胺基）苯甲酸甲酯（ix)(1〇克，36· 5毫莫耳）之二甲基曱醯 胺（DMF)溶液（300毫升）。在混合物中添加N-溴琥珀醯胺 (NBS) (9.8克，54.8毫莫耳）。於室溫下攪拌所得溶液一 夜。反應混合物經添加6〇〇毫升NaC1/H2〇中止反應後，以 250耄升EtOAc萃取3次。有機層合併後，以3〇〇毫升 NaHS〇3/H2〇洗滌1次，經硫酸鈉脫水。減壓排除溶劑與揮 發性成份，產生11· 93克（92%)4-(5-溴吡哄—2-基胺基）一3一 石肖基苯甲酸甲酯（X)之黃色固體。 在250 :¾升3-頸圓底燒瓶中添加含4一（5-溴σ比哄一2一 基胺基）-3-硝基苯甲酸甲酯（χ)(5· 〇克，14· 2毫莫耳）之 THF(75毫升）溶液。添加含NH4C1(3· 8克，71毫莫耳）之 10(25毫升）溶液。分數批添加Fe(4· 〇克，71毫莫耳）， 同時回溫至65°C。所得溶液於65°C下反應3小時。採用 TLC追蹤反應進度（Et0Ac/PE=i : 2)。過濾排除不可溶物。 濾、液經200耄升EtOAc萃取3次。合併有機層與脫水 (NadOO。真空排除溶劑後，殘質經矽膠層析法，以pE/ EtOAc混合物溶離（開始為10 : 1，然後5 : 1、3 : J與2 : 1，v/v)，產生產物3-胺基-4-(5-溴u比D井一 2-基胺基）笨曱 酸曱酯（xi)(3· 4克，產率74%)之黃色固體。 在100毫升圓底燒瓶中添加含3 —胺基-4一（5-溴。比哄一 2-基胺基）苯曱酸曱酯（xi)(i.2克，3.73毫莫耳）之二氯 93898 145 200812587 曱烧（DCM)(50毫升）溶液。添加三氟乙酸酐（tfaa)(8· l〇 毫升）。所得溶液於45°C下攪拌1小時。混合物採用旋轉 祭舍器真空洛發派細。添加K2C〇3(10%)調至pH 9。混合物 經250毫升Et0Ac(2xl25毫升）萃取3次，合併之EtOAc 溶液經硫酸納脫水，真空蒸發濃縮。殘質溶於曱苯（8〇毫 升）。添加曱苯-4-磺酸（TsOH)(370毫克，2· 15毫莫耳）。 所得溶液於10 0 °C下攪拌3小時。所得混合物經1 〇 〇毫升 H2〇洗蘇2次。經硫酸鈉脫水後，減壓排除溶劑。殘質經 矽膠管柱，使用1 : 5 EtOAc/PE溶劑系統溶離純化。產生 900宅克（60%)1-（5-溴σ比哄-2-基）-2-（三氟曱基）一-苯 并[d]11 米嗤-5-叛酸曱醋（xii)之黃色固體。 沖刷5 0宅升3頸圓底燒瓶並保持在惰性氮蒙氣下，添 加含1-(5-溴吼畊-2-基）-2-(三氟甲基）-lH-苯并[d]味唾 - 5-羧酸甲酯（xii)(200毫克，0.50毫莫耳）之ι，4-二嗜烧 (10毫升）溶液。添加2,6-二氟苯曱醯胺（235.5毫克，1.5〇 毫莫耳）後，添加Κ3Ρ〇4 · H2〇(500毫克，1·48毫莫耳）。然 後在混合物中依序添加Cul (11· 7毫克，〇· 〇6毫莫耳）與乙 烧一1，2-二胺（EDA) (3· 2毫克，0.05毫莫耳）。所得溶液於 回流下攪拌45分鐘後，以50毫升IhO稀釋，以300毫升 EtOAc萃取3次。有機層合併後，經硫酸鈉脫水，使用旋 轉蒸發器真空蒸發濃縮。殘質經矽膠管柱，使用1 ·· EtOAc/PE溶劑系統溶離純化，產生終產物i-(5 —(2, 6-二氣 苯曱醯胺基）吼畊-2-基）-2-（三氟曱基）-1Η-苯并[d]口米嗤 - 5-羧酸曱酯（化合物25)(10毫克，產率4%)之白色固體。 93898 146 200812587 ^NMROOOHz，DMSO-d〇: 6 3.92(s，3H)，7.30(t，2H， J = 8)，7.63(m，1H)，7.66(d，1H，J = 8)，8.10(d，1H，J = 9)， 8.54(s, 1H), 8.97(s, 1H), 9. 54(s, 1H), 12.20(s, iH) ppm ; ESMS 計算值 : 477 ;實測值·· 478(M + H)。 化合物28係類似化合物25之製法製備： 化合物28 : 1-{5-[(3-甲基-吡啶-4-羰基胺基]-吡D井-2-基}-2-三氣甲基-1H-苯弁口米17坐-5-叛酸曱醋 丽R(300Hz，DMSO-d6): 5 2.27(s, 3H)，3.92(s，3H)， 7.55(d，1H，J = 5)，7.71(d，1H，J = 9))，8.12(d，1H，J = 9)， 8.56-8.6lCm, 3H), 8. 98(s, 1H), 9.55(s, 1H), 11.88 (s, lH)ppm ;ESMS 計算值 C2晶5F3N6〇3 :456 ;實測值：457(M+H)。 化合物153 : 2, 6-二氟-N-[5-（5-噚唑-2-基-2-三氟曱基-苯并口米峻-1 -基）-°比哄-2 -基]-苯甲醯胺
F 化合物153 93898 147 200812587 在100毫升圓底燒瓶中添加含^(5一（2,6_二氟苯甲酿 胺基）吼哄-2-基）-2-（三默曱基）-1H_苯并[d]咪唑_5_铁= 曱酯（化合物25)(200毫克’ 〇·42毫莫耳，1〇〇去量）之 MeOH(10毫升）溶液。在混合物中添加Na〇H(2. 真 升，3.00當量）。所得溶液於室溫下攪拌丨小時。添加 (10%)調至pH 1至2。過濾收集沉澱產物，於烘箱中減壓 乾燥。產生140毫克（67%)1-[5 -（2,6一二氟一苯甲醯基胺基） -吡啡-2-基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑一5一羧酸（xiii)i 白色固體。 在50毫升圓底燒瓶中添加含—二氟苯甲醯 胺基）吡哄-2-基）-2-(三氟甲基）-1H—苯并[d]咪唑-5 —羧酸 (xiii)(50耄克’0.11耄莫耳，1〇〇當量）之DCM(15毫升） 與DMF(1滴）溶液。於οχ；下，在上述攪拌溶液中滴加草醯 二氣（70毫克，0.55毫莫耳，5.00當量）。所得溶液於〇 °C下攪拌4小時後，採用旋轉蒸發器真空蒸發濃縮。殘質 溶於DCM(10毫升）後，滴加至〇它下，含Et3N(4〇毫克， 3·00 g里）與2, 2-一乙氧基乙胺（15毫克，〇·ιι毫莫耳， 1·〇〇當量）之DCM(l〇毫升）攪拌溶液中。所得溶液於室溫 下撥拌一仗後，以H2〇(2x100毫升）洗務，經硫酸納脫水。 真空排除溶劑與揮發性成份，產生粗產物—二氟 -苯曱醯基胺基）-吡哄一2-基]一2-三氟曱基一1H-苯并咪唑 5-緩酸（2, 2-二乙氧基-乙基）—醯胺（xiv)(5〇毫克，產率. 64%)之黃色固體，直接用於下一個步驟。 在50毫升圓底燒瓶中添加含卜^一（2, 6-二氟—苯甲酿 93898 148 200812587 基胺基）-吡卩井-2-基]-2-三氟曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸 (2, 2-二乙氧基-乙基）-醯胺（xiv)(5〇毫克，〇·〇 9毫莫耳， 1· 〇〇當量）之CH3S〇3H(3克）溶液。在混合物中添加p2〇5(g〇 宅克’ 〇·56毫莫耳，5.00當量）。所得溶液於13〇。〇下攪 拌3小時後，以冰水稀釋，以15〇毫升EtOAc萃取3次。 合併有機層，經硫酸鈉脫水。減壓排除溶劑與揮發性成份 後，殘質經矽膠管柱，依序以i : 3與n 2Et〇Ac/pE溶劑 系統溶離純化，產生2,6-二氟-N-[5-（5-曙唾-2-基-2-三 氟曱基-笨并咪唑-1-基）-啦哄-2-基]-苯曱醯胺（化合物 153)(5毫克，產率12%)之白色固體。 ]H NMR(300Hz, DMSO-de) ： 5 7. 12(t, 2H? J-9), 7.28-7.30(m，lH)，7.46(d，lH，J = 9)，7.54-7.59(m，lH)， 7.79(s，1H)，8.25(d，1H，J = 9)，8.58(s，1H)，8.64(s， 2H)，9.84(s，lH)ppm;ESMS 計算值 C22HuF5N6〇2:486;實 測值：487(M+H)。 實施例2 :抑制IL-2產生 將Jurkat細胞置於96孔盤（每孔〇·5百萬個細胞在 1% FBS培養基中），接著以不同濃度添加本發明試驗化合 物。10分鐘之後，該等細胞利用ΡΗΑ(最終濃度2· 5微克/ 毫升）來活化，並在C〇2中於371培養20小時。最終體積 為2 0 0微升。培養之後，將該等細胞離心，並收集上清液， 且在檢定分析IL-2產生之前將該等上清液儲藏於—7(rc。 使用市售 ELISA 套組（IL-2 ELi-pair，Diaclone Research，柏桑松，法國）偵測il-2的產生，由其獲得劑 93898 149 200812587 量對應曲線。相對於未刺激之對照組，以刺激後使最大 IL-2產生量的50%受到抑制之濃度，計算為1(^5()值。由下 表可見’某些本發明化合物可在毫微莫耳範圍内抑制 IL-2。 化合物編说 —IL-2(IC5〇) 1 -____6_nM 3 —__ 5 _ 7 9 10 25 28 nM 37 41 46 _〇UO nM 73 85 __ 37 nM 86 87 >1000 nM 88 ___1〇l nM 89 90 >1000 nM 91 —_ 384 nM 92 — 93 94 93898 150 200812587
95 489 nM 96 91 nM 97 307 nM 98 104 nM 99 52 nM 100 132 nM 101 96 nM 102 >1000 nM 103 >1000 nM 104 929 nM 105 >1000 nM 106 2 nM 107 18 nM 108 57 nM 109 279 nM 110 19 nM 111 >1000 nM 112 173 nM 113 22 nM 114 88 nM 115 >1000 nM 116 170 nM 117 81 nM 118 40 nM 119 50 nM 120 295 nM 121 >1000 nM 122 73 nM 123 >1000 nM 124 >1000 nM 125 780 nM 126 >1000 nM 151 93898 200812587 127 105 ηΜ 128 187 ηΜ 129 >1000 ηΜ 130 130 ηΜ 131 331 ηΜ 132 >1000 ηΜ 133 >1000 ηΜ 134 >1000 ηΜ 135 103 ηΜ 136 >1000 ηΜ 137 714 ηΜ 138 83 ηΜ 139 >1000 ηΜ 140 192 ηΜ 141 >1000 ηΜ 142 324 ηΜ 143 178 ηΜ 144 >1000 ηΜ 145 99 ηΜ 146 18 ηΜ 147 >1000 ηΜ 148 98 ηΜ 149 88 ηΜ 150 126 ηΜ 151 27 ηΜ 152 >1000 ηΜ 153 15 ηΜ 可依類似方式，針對各細胞介素，採用自商品取得之 ELISA套組，試驗對其他細胞介素如：IL-4、IL-5、IL-13、 GM-CSF、TNF- α 與 INF- 7'之抑制作用。 152 93898 200812587 實施例3 : RBL細胞、jURKAT細胞及初代τ細胞中的iCRAC 電流之抑制的膜片钳研究 一般而言’使用全細胞膜片鉗方法檢查本發明化合物 對於媒介I crac的通道之作用。在此實驗中，為膜片細胞建 立基線量測。接著將待試驗的化合物灌流（或吹喷）到外部 溶液中的細胞，並且量測該化合物對於Icrac的作用。調節 Icrac (例如：抑制）的化合物為在本發明中有用於調節CRAC 離子通道活性的化合物。 1) RBL細胞 細胞 大鼠嗜鹼性白血病細胞（RBL-2H3)生長在95%空氣/5% C〇2的氣體環境、補充有1〇%胎牛血清的DMEM培養基中。 在使用之前，將細胞接種在蓋玻片上1至3天。 紀錄條件 藉著 EPC 10(HEKA Electronik，Lambrecht，德國）的 膜片鉗技術，利用全細胞組態來記錄個別細胞的膜電流。 由獨石夕酸玻璃毛細管（Sutter Instruments，Novato，加州） 形成電極（電阻2至5 Μ Ω )。在室溫下進行記錄。 細胞内的電極液（pipette solution) 細胞内電極液含有Cs-麩胺酸鹽120mM、CsC 1 20mM、 CsBAPTA 10mM 、 CsHEPES 10mM 、 NaCl 8 mM 、 MgCl2 ImM 、 IP3 0· 02mM，利用CsOH調節到pH=7· 4。在實驗進行之前 使該溶液保持在冰上並且遮掉光線。 細胞外溶液（Extrace 1 lular solution) 153 93898 200812587 細胞外溶液含有 NaCl 138mM、NaHEPES 10mM、CsCl 1〇mM、CaCh 10 mM、葡萄糖 5. 5mM、KC1 5. 4 mM、KH2P〇4 0. 4mM、Na2HP〇4 · H2〇 〇. 3mM，利用 Na〇H 調節到 pH=7. 4。 化合物處理 # 每種化合物都使用DMS0從10 mM儲液序列稀釋。最終 的DMS0》辰度都保持在〇. 1 %。 貫驗程序 使用50毫秒協定每2秒監控Icrac電流，其中電壓由 -100毫伏斜升到+100毫伏。在每次試驗斜升之間，將膜電 位保持在G毫伏。在典型實驗中，♦向㈣流⑼心贿d 在50至100秒的範圍内發展。一旦該丨⑽電流 達穩定’利用含在細胞外溶液中的試驗化合物灌流到該等 細胞。於實驗結束之時，使用對照化合物⑽觸瓜心m) 測試殘留Imc電流，以確定該電流仍受抑制。 數據分析 使用MATLAB在離線分析中量測在_8〇毫伏電壓斜升時 向内電流幅而決定該！⑽電流大小。各濃度^㈣電流抑 制作用係使用實驗開始時得自相同細胞之峰幅予以計算。 將所有個別的資料點擬合至單—Hin方程式，以評^別 化合物的IC5。值及Hill常數。 結果 本發明化合物抑制RBL細胞的50%IeRAc電流 度，如下輯^由表巾數據可見，本發明代表性化合物 了在60nM派度抑制iCRAC電流。 93898 154 200812587 化合物編號 I 〇50 1 60 nM SKF96365 4 //Μ 2) Jurkat 細胞 細胞 使Jurkat T細胞生長於蓋玻片上，轉移至記錄室並且 維持在下列組成的標準經修改的林格氏液中：NaCl 145mM、KC1 2· 8mM、CsCl lOmM、CaCl2 10 mM、MgCl2 2 mM、 葡萄糖 lOmM、HEPES · NaOH lOmM，pH7· 2。 細胞外溶液 細胞外溶液含有1 0 mM CaNaR、11. 5mM葡萄糖及各種 濃度的試驗化合物。 細胞内電極液 標準細胞内電極液含有：Cs-麩胺酸鹽145mM、NaCl 8mM、MgCl2 ImM、ATP 0· 5mM、GTP 0· 3 mM，利用 CsOH 調 節到ρΗ7· 2。該溶液利用lOmM Cs-BAPTA與4. 3至5. 3 mM CaCl2的混合物來補充，以緩衝[Ca2+]i至100至150nM的 靜止濃度。 膜片钳記錄 膜片鉗實驗在21至25°C下以密封全細胞組態來進 行。利用以電腦為基礎的膜片鉗放大器系統（EPC-9，HEKA， Lambrecht，Germany)，取得高解析電流記錄值。Sygard®-塗覆的膜片微電極，在填入標準細胞内溶液之後，具有介 155 93898 200812587 於2至4MQ的電阻。在全細胞組態建
至400秒期間内以η ς Η 亡 丨长dOO ▲ 0.5Hz的速率由維持電位0毫伏特輪送 : 至+ 100 *伏電壓範圍内之50毫秒歷程期間之 斜升。就外部與内部溶液之間的10毫伏液體接面電位來ς 正所有的電麼。於每次電㈣升前測定電容電流及 阻，並使SEPC-9的自動電容補償予以校正。 冤 數據分析 在Imc活化之前的第一個斜升（通常為丨至3)係以2 kHz^位化過渡，匯集並用於所有後繼電流記錄的漏電減 除。藉由量測-80冑伏或選定電壓下的電流巾昌，自經漏電
校正的個別斜升電流記錄，取得向内電流的低解析時間^ 展0 X 本發明化合物應可於Jurkat細胞中抑制丨電流。 3)初代T細臉 製備初代T細胞 添加100微升的RosetteSep®富含人類τ細胞的調配 劑至2笔升的全血，從人類全血樣品獲得初代τ細胞。使 該混合物在室溫下培養2〇分鐘，接著以等體積之含2%fbs 的PBS來稀釋。該混合物成層Rosdkkp®⑽-l密度培養 基上，接著在室溫在1200g下離心20分鐘。從該血漿/密 度培養基界面回收濃縮的T細胞，接著利用含2% FBS的 PBS來清洗2次，接著依所說明之RBl細胞有關程序用於 膜片鉗實驗。 本發明化合物應可於人類原生T細胞中抑制ICRAC電 93898 156 200812587 流。 實施例4:抑曲制初代人類PBMCs中多種細胞介素 在各種/辰度之本發明化合物或環孢靈A(CsA，一種已 去的’田U子產生抑制劑））存在下，利用植物血球凝集素 (phytohemagglutimn，pHA)來刺激末稍血液單核細胞 (PBMCs)。使用市售可得的人類EUSA檢定分析套組（來自
Cell Science股份有限公司），依照廠商的使用說明來量 測細胞介素產生量。 預期本發明化合物為初代人類PBM細胞中的il-2、 IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、IFNi 及 TNFi 之有效抑 制劑。此外，預期本發明的化合物不會抑制抗發炎性細胞 介素IL-1 〇。 實施例5 ··抑制rBl細胞去粒化作用 程序： 在進行檢定分析之前日，將RBL細胞（已經在96孔盤 中生長融合（confluence))在37°C中培養至少2小時。利 用含2// Lg/mL的抗-DNP IgE的100微升新鮮培養基，更 換各孔中的培養基。 於次日，利用PRS(2.6 raM葡萄糖及0.1% BSA)清洗該 等細胞一次，並將16〇微升的PRS加至各孔。將試驗化合 物加至有1〇χ預期濃度之2〇微升溶液的孔内，並在37。^ 中培養20至40分鐘。添加20微升的10X老鼠抗-igE (1〇 微升/亳升）。在添加抗-IgE之後15至40分鐘，發生最大 的去顆粒現象。 93898 157 200812587 結果： 本發明化合物應可抑制RBL細胞之去粒化作用。 實施例6 ··抑制T細胞的趨化性 T-細胞分離： 對20毫升分裝的經肝素處理的全血在Fic〇11
Hypaque上施以密度梯度離心。含有淋巴細胞和單核細胞 的末梢血液單核細胞（PBMCs)，其所呈現的膚色血球層 (buffy coat layer)經洗滌一次，經再懸浮於][2毫升的不 完全RPMI 1640中，且接著在37°C中經明膠塗覆的T75培 養瓶内置放1小時。將未黏附之表示無單核細胞的周圍血 液淋巴細胞（PBLs)，再懸浮於完全RPMI培養基中，且放置 在已經使用温培養基平衡過的疏鬆填充經活化尼龍絨毛管 柱内。在37°C中經過1小時之後，經由使用添加的培養基 洗滌管柱而溶析出未黏附的T細胞群。將該T細胞製備物 離心，再懸浮於5毫升不完全RPMI中，且使用血細胞計數 器計數。 細胞遷移檢定分析： 使用Calcien AM (TefLabs)，將各自分裝的τ細胞製 備物予以標記，且以2· 4x107毫升的濃度懸浮在含有183 mM CaCl2 與 〇· 8 mM MgCl2 而 PH 7· 4 的 HEPES-經緩衝 Hank 平衡鹽溶液（HHBSS)中。然後加入等體積的含有〇、2〇 nM、 200 nM、或 2000 nM 化合物 1 或 20 nM EDTA 的 HHBSS，且 於37°C將該細胞培養30分鐘。將5〇微升分裝的細胞懸浮 液（60, 〇〇〇個細胞）放置在Neur〇pr〇be ChemoTx96孔趨化 158 93898 200812587 性單元的膜（孔徑5微米）上，該膜業經固定在裝有丨〇奈克 /¾升MIP-1 α在HHBSS中的孔上。使該等τ細胞於37°C 遷移2小時，其後將該膜頂表面上的細胞拭淨。然後將該 趨化性單元放置在CytoFlour 4000(perseptive
BioSystems)中，並量測各孔的螢光（激發波長與發射波長 分別為450奈米與530奈米）。測量在固定該膜之前放置在 該趨化性單元之下孔内經序列兩倍稀釋的標記細胞所具螢 光’由其產生標準曲線，以測定各孔内遷移細胞的數目。 、结果··本發明化合物應可抑制豬了細胞與人類T細胞之趨 化性反應。 實施例7 :對大鼠之延遲型過敏（])111)反應之抑制作用 取路易大鼠（Lewis rats)(各組n=7)接受雞卵蛋白 (OVA，Sigma，A5503)敏化後，於第〇天，在尾巴基部經皮 下注射完全弗洛依德氏辅藥（complete Freund，s adjuvant) (CFA，Sigma F5881)。第7天時，動物之右耳接受卵蛋白 (OVA)處理。在處理（〇 hr)前（—2小時）與處理後（+ 3小時與 + 9小¥ )對動物投與試驗化合物（化合物1與1 〇 )、陽性對 照組（％孢靈A(CsA))與媒劑。然後追蹤大鼠之耳朵厚度與 重里，並在處理24小時後，與生理食鹽水處理之左耳比較。 試驗化合物 化合物1與1〇係於媒劑溶液（2〇%Vitamin E TpGs與 80% PEG-8)中製備。 勒物 自Charles River實驗室取得6至8周大之雌性路易 93898 159 200812587 大鼠’在實驗開始前先適應環境一周。使老鼠自由飲水與 攝食。依據研究動物照護與應用委員會（Instituti〇nal
Animal Care and Use Committee(IACUC))安置老鼠，並依 據I ACUC規定進行實驗。 耳朵厚度與重量測定 採用厚度測定儀（Mitutoyogauge#8，Mitutoyo，USA) 測定老鼠耳朵厚度。以同一隻耳朵接受處理後之厚度減去 處理前之厚度（底線值），計算腫脹反應。測定耳朵重量時， 以打洞機自麻醉之左耳與右耳各打下一個洞，以接受 處理之右耳重量減去生理食鹽水處理之左耳重量，計算耳 朵重量變化。 結果 延遲型過敏反應為一種活體内與T細胞相關之免疫反 應，其症狀為在〇V A處理後2 4小時達到強度高峰之發炎反 應。測定化合物1與10在大鼠DTH反應免疫抑制之效果 時，在耳朵處理前2小時開始，及耳朵處理後3及9小時， 對各組大鼠（n=7)經口投與媒劑、化合物1或化合物1 〇共 3次。15毫克/公斤化合物1顯著抑制耳朵重量（參見第工 與2圖）與耳朵厚度（參見第3與4圖）。化合物1〇甚至在 接受處理後對降低耳朵厚度與重量之效果比化合物丨更 強，如下表所示。化合物10降低耳朵厚度與重量之程度比 用為陽性對照組之免疫抑制劑環孢素A之降低程度更大。 93898 160 200812587 活體内大鼠DTH活性比較 總變化抑制性％)(3) 化合物 DTH中之劑量 (毫克/公斤） 耳朵重量 (毫克） 耳朵厚度 (毫米） 化合物10 15 24 15 化合物1 15 79 77 CsA 15 64 61 (a)由耳朵重量與厚度變化，分析相對於媒劑處理組動 物之抑制百分比平均值。 參考文獻
Meingassner J. G等人（1997) “用於局部與口服治療 皮膚病之新穎消炎藥物SDZ ASM 981 :活體内藥理學（A noval anti-inflammatory drug， SDZ ASM 981， for the topical and oral treatment of skin diseases · in vivo pharmacology)” . British J· 137 : 568. Lou Y.等人（2000) “延遲型過敏反應（Delayed-type hypersensitivity)” ， Current protocols in innnunology p4· 5· 1 o 本文所摘錄所有公告案、專利申請案、專利案及其他 文獻之揭示内容已以引用之方式完全併入本文中。若有衝 突時，將由本說明書（包括其定義）控制。此外，其中之材 料、方法與實施例僅供說明用，並無意以任何方式加以限 制。 由上述說明咸了解，本發明說明内容均可進行變化與 161 93898 200812587 修飾。此等具體實施例亦在下列申 【圖式簡單說明】 專利觀圍内。 :丄圖為同一隻動物中，接受印蛋白處理之一個耳平 里接叉生理食鹽水處理之第二個 /、 圖式。相較於生理錢水處理組，㈣自差異之 ， 之處理會降低腫脹程度，藉以使耳朵重詈 接受媒劑處理之動物耳朵。 -; 先接受_蛋白處理之媒劑處理對照組動物之 物受化合物1處理後再接”蛋白處理之動 比較圖式。化合物1之處理使腫脹程度低於 =處理之動物，藉以降低處理組動物之耳朵重量。 弟3圖為同-隻動物中’接受印蛋白處理之一個耳平 :度與=生理食鹽水處理之第二個耳朵厚度之間差異之 圖不°化合物丨之處理會降低腫脹程度 小於僅接受媒劑處理之動物。 便斗木谷度 弟4圖為先接受印蛋白處理之媒劑處理對照組動物之 ^朵厚度與先接受化合物丨處理後再接受㈣白處理之動 :耳朵厚度之比較圖示。化合物1之處理使腫脹程度低於 堇接叉媒劑處理之動物，藉以降低處理組動物之耳朵厚度。 93898 162

Claims (1)

  1. 200812587 、申請專利範圍： 一種結構式（I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑 合物、晶籠化合物或前藥： Θ
    N八〆 其中 Χι、x2與χ3分別獨立為CH L為連接基； 視需要經取代之歸基 Υ為視需要經取代之烷基、 視需要經取代之块基、視需要經取代之環院基、需要 經取代之環烯基、視需要經取代 而文、、工取代之雜％基、視需要經取 代之方基或視需要經取代之雜芳基； 其“ Ζ仏刀別獨立選自下列各物所組成群中：低級烧 :其* t鹵烷基、鹵基、低級烷氧基、低級烷基硫基、 :二硝基、，⑻2、卿)R、-咖《嫌 ，人tt{現日^ ’分別獨立為H或低級烧基； 出現4 ’為分別獨立選出之取代基； K4為η或取代基· m為〇 η為〇 1或2 ;以及 1或2。 93898 163 200812587 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，L係選自下列 各物所組成群中：-NRC(R)2-、-C(R)2NR-、-C(0)-、 - NR-C(O)-、-C(0)-NR-、-C(S)-— C(NR〇-、-NR-C(S)-、 -C(S)_NR---NR~C(NR8)---C(NRS)-NR---NRC(0)NR- > -NRC(S)NR-、-NRC(NR〇NR-、-S(0)2NR-、-NRS(0)2-、 -NRS(0)2NR---NRC(R)2NR---0---S---NR---CR=CR-、 -C^C_、-N=CR-、-CR=N-、-NR-N=CR- 或-CR=N-NR-；其 中： R5每次出現時，分別獨立為Η、視需要經取代之烷 基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需 要經取代之環烧基、視需要經取代之環稀基、視需要經 取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之 雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳 院基； R6與R?每次出現時，分別獨立為Η、視需要經取代 之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、 視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需 要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取 代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之 雜芳烷基；或R6與R?與其所附接之氮共同形成視需要 經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；以及 R8每次出現時，分別獨立為-Η、鹵基、烷基、-0R5、 -NR6R7、-C(0)R5、-C(0)0R5 或-C(0)NR6R7。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中，Y為視需要經 164 93898 200812587 取代之芳基或視需要經取代之雜芳基。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中，L為-NRC(R)2-、 -C(R)2NR- 、 -NR-C(0)-或-C(0)-NR-。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中，Y係選自下列 各物所組成群中：視需要經取代之苯基、視需要經取代 之萘基、視需要經取代之吼σ定基、視需要經取代之吱喃 基、視需要經取代之噻吩基、視需要經取代之吡咯基、 視需要經取代之卩萼唑基、視需要經取代之咪唑基、視需 要經取代之吲哄基、視需要經取代之σ塞唑基、視需要經 取代之異噚唑基、視需要經取代之吡唑基、視需要經取 代之異噻唑基、視需要經取代之嗒畊基、視需要經取代 之嘧咬基、視需要經取代之吡哄基、視需要經取代之三 口井基、視需要經取代之三唑基、視需要經取代之σ塞二唑 基、視需要經取代之σ比哄基、視需要經取代之喹啭基、 視需要經取代之異喹啉基、視需要經取代之吲唑基、視 需要經取代之苯并卩等唑基、視需要經取代之苯并呋喃 基、視需要經取代之苯并噻唑基、視需要經取代之吲啡 基、視需要經取代之咪嗤并σ比咬基、視需要經取代之異 嗟嗤基、視需要經取代之四唑基、視需要經取代之苯并 噚唑基、視需要經取代之苯并噻唑基、視需要經取代之 苯并噻二唑基、視需要經取代之苯并噚二唑基、視需要 經取代之吲哚基、視需要經取代之四氫吲哚基、視需要 經取代之氮雜吲哚基、視需要經取代之咪唑并吡啶基、 視需要經取代之喹唑淋基、視需要經取代之嘌呤基、視 165 93898 200812587 需要經取代之σ比洛并[2，3 >密σ定基、視需要經取代之吼 咬并嘧咬基、視需要經取代之吡唑并[3，4 ]嘧啶基或視 需要經取代之苯并（b)噻吩基。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中，Y為視需要經 取代之苯基、視需要經取代之吡啶基或視需要經取代之 [，1，2, 3]噻二唑基。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中，Y係視需要經 一個或多個選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵 基、低級烧基、低級鹵烧基、石肖基、氮基、-OR、-SR、 戊基、-N(R)2、-C(0)R、-C(0)0R、-C(0)N(R)2、-0C(0)R、 -NRC(0)R、-0C(0)N(R)2、-NRC(0)0R、-NRC(NR8)N(R)2、 -NRC(0)N(R)2、-S(0)PR、-S(0)PN(R)2、-NRS(0)PR 或 -0P(0)(0R)2 ;其中 p 為 1 或 2。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中，Y係選自下列 各物所組成群中：
    其中： Χ4為CH或Ν ; R2為Η、ii基、低級烧基、低級鹵烧基、低級烧氧 基或低級鹵烧氧基， R3為鹵基、低級烧基、低級鹵烧基、低級烧氧基或 166 93898 200812587 低級ώ烧氧基。 9.如申請專利範圍第3項之化合物，其中： R!每次出現時，係分別獨立選自下列各物所組成群 中：鹵基、硝基、氰基、鹵烷基、-〇R5、-SR5、-NR6R7、 視需要經取代之烧基、視需要經取代之烯基、視需要經 取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之 環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳 基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、 視需要經取代之雜芳烷基、-C(0)NR6R7、-c(o)r5、 -C(0)0R5、-C(0)SR5、-C(S)NR6R7、-c(s)r5、-c(s)or5、 -C(S)SR5、-C(NR8)NR6R7、-C(NR8)R5、-C(NR8)0R5、 -C(NR8)SR5、-S(0)pR5、-S(0)PNR6R7、-P(0)(0R5)2、 -P(S)(0R5)2、-P(0)(0R5)(SR5)、-P(S)(0R5)(SR5)、 -P(0)(SR5)2 或-P(S)(SR5)2、-0C(0)NR6R7、-oc(o)r5、 -0C(0)0R5、-0C(〇)SR5、-NR5C(0)NR6R7、-NR5C(0)R5、 -NR5C(0)0R5、-NR5C(0)SR5、-SC(0)NR6R7、-sc(o)r5、 -SC(0)0R5 、 -SC(0)SR5 、 -OC(S)NR6R7 、 -oc(s)r5 、 -0C(S)0R5、-0C(S)SR5、-NR5C(S)NR6R7、-NR5C(S)R5、 -NR5C(S)0R5、-NR5C(S)SR5、-SC(S)NR6R7、-sc(s)r5、 -SC(S)0R5、-SC(S)SR5、-0C(NR〇NR6R7、-〇C(NR〇R5、 -0C(NR8)0R5、-0C(NR8)SR5、-NR5C(NR8)NR6R7、-NR5C(NR8) r5、-NR5C(NR8)0R5、-NR5C(NR8)SR5、-0S(0)pR5、-NR5S(0)p R5、-0P(0)(0R5)2 與-0P(S)(0R〇2 ;以及 R4為H、鹵基、硝基、氰基、鹵烷基、-0R5、-SR5、 167 93898 200812587 - NReR?、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、 視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要 經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取 代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳 烷基、視需要經取代之雜芳烷基、-C(0)NR6R7、- C(0)R5、 -C(0)0R5、-C(0)SR5、-C(S)NR6R7、-C(S)R5、-C(S)0R5、 -C(S)SR5、-C(NR8)NReR7、-C(NR8)R5、-C(NR8)0R5、 -C(NR0SR5、-S(0)pR5、-S(0)pNR6R7、-P(0)(0R5)2、-P(S) (0R5)2、-P(0)(0R5)(SR〇、-P(S)(0R〇(SR5)、-P(0)(SR5)2 或-P(S)(SR5)2、-0C(0)NR6R7、-oc(o)r5、-oc(o)or5、 -0C(0)SR5、-NR5C(0)NR6R7、-NR5C(0)R5、-NR5C(0)0R5、 -NR5C(0)SRs、-sc(o)nr6r” -sc(o)r5、-sc(o)or5、 -SC(0)SR5、-0C(S)NR6R7、-oc(s)r5、-oc(s)or5、-occs) SR5 — NR5C(S)NR6R7、-NR5C(S)R5、-NR5C(S)0R5、-nr5c(s) SRs、-SC(S)NR6R7、-sc(s)r5、_sc(s)or5、-sc(s)sr5、 -0C(NR8)NReR7、-0C(NR8)R5、-0C(NR8)0R5、-0C(NR8)SR5、 -NR5C(NR8)NR6R7、-NR5C(NR〇R5、-NR5C(NR〇OR5、-nr5c(nr〇 SR5、-0S(0)pR5、-NR5S(0)pR5、-〇P(〇)(〇R5)2 或-0P(S) (0R5)2 0 10·如申請專利範圍第3項之化合物，其中： 又丨與X2為CH或CR〗；以及 χ3 為 N 〇 11 ·如申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中，L為 -NRC(R)2-、-C(R)2NR-、-NR-C(〇)一或—C(〇)-NR—。 168 93898 200812587 12.如申請專利範圍第11項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，其中，該化合物係 由式（II)代表：
    (Z)n % 八/丫 其中： R9為低級烧基、鹵基、低級鹵烧基、低級烧氧基、 低級鹵烷氧基、-0H、-C(0)0R、-N(R)2、-C(0)N(R)2、 -0C(0)R、-NRC(0)R或視需要經取代之雜芳基；以及 R1 0為函基、低級烧基、低級鹵烧基、低級烧氧基 或低級烧基硫基。 13.如申請專利範圍第12項之化合物，其中，Y係選自下 列各物所組成群中：視需要經取代之苯基、視需要經取 代之萘基、視需要經取代之吡啶基、視需要經取代之呋 喃基、視需要經取代之ϋ塞吩基、視需要經取代之吡洛 基、視需要經取代之卩琴唑基、視需要經取代之咪唑基、 視需要經取代之吲哄基、視需要經取代之噻唑基、視需 要經取代之異卩琴唑基、視需要經取代之吡唑基、視需要 經取代之異噻唑基、視需要經取代之嗒畊基、視需要經 取代之嘧啶基、視需要經取代之吡哄基、視需要經取代 之三畊基、視需要經取代之三唑基、視需要經取代之噻 169 93898 200812587 二嗤基、視需要經取代之σ比哄基、視需要經取代之喹琳 基、視需要經取代之異喹琳基、視需要經取代之吲唑 基、視需要經取代之苯并曙唑基、視需要經取代之苯并 吱喃基、視需要經取代之苯并σ塞嗤基、視需要經取代之 吲哄基、視需要經取代之咪唑并吡啶基、視需要經取代 之異噻唑基、視需要經取代之四唑基、視需要經取代之 苯并噚唑基、視需要經取代之苯并噻唑基、視需要經取 代之苯并噻二唑基、視需要經取代之苯并曙二唑基、視 需要經取代之吲哚基、視需要經取代之四氫吲哚基、視 需要經取代之氮雜吲哚基、視需要經取代之咪唑并吡啶 基、視需要經取代之啥嗤淋基、視需要經取代之嘌呤 基、視需要經取代之ϋ比咯并[2, 3>密啶基、視需要經取 代之吡咬并嘧啶基、視需要經取代之吸唑并[3, 4]嘧啶 基或視需要經取代之苯并（b)嗟吩基。 14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中，Y為視需要 經取代之苯基、視需要經取代之吡啶基或視需要經取代 之[，1, 2, 3]噻二唑基。 15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中，Y係視需要 經一個或多個選自下列各物所組成群中之取代基取 代：鹵基、低級烧基、低級鹵烧基、石肖基、氮基、-0 R、 -SR、戊基、-N(R)2、-C(0)R、-C(0)0R、-C(0)N(R)2、 -0C(0)R、-NRC(0)R、-0C(0)N(R)2、-NRC(0)0R、-0C(0) OR、-NRC(NR8)N(R)2、-NRC(0)N(R)2、-S(0)PR、-S(0)P N(R)2、-NRS(0)PR 或-0?(0)(01〇2;其中？為1或2。 170 93898 200812587 16·如申請專利範圍第15項之化合物，其中，Y係選自下 列各物所組成群中：
    其中： Χ4為CH或Ν ; R2為Η、_基、低級烷基、低級鹵烷基、低級烷氧 基或低級鹵烷氧基； R3為鹵基、低級烷基、低級函烷基、低級烷氧基或 低級鹵烷氧基。 17·如申請專利範圍第16項之化合物，其中，η為0。 18·如申請專利範圍第2項之化合物，其中，Υ為視需要經 取代之烷基或視需要經取代之環烷基。 19·如申請專利範圍第18項之化合物，其中，L為 -NRC(R)2-、-C(R)2NR-、-NR-C(0)-或-C(0)-NR-。 2 0 ·如申請專利範圍第19項之化合物，其中，γ係選自下 列各物所組成群中：曱基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-曱基-丁基、 正己基、2-曱基-戊基、3-曱基-戊基、4 -甲基-戊基、 2-乙基-丁基、3-乙基-丁基、環辛基、環庚基、環己基、 環戊基、環丁基、環丙基，其分別視需要經一個或多個 選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵基、低級烧 171 93898 200812587 基、低級鹵烷基、硝基、氰基、-OR、-N(R)2、-C(0)R、 -C(0)0R、-C(0)N(R)2、-0C(0)R、-NRC(0)R、-0C(0)N (R)2、-NRC(0)0R、-0C(0)0R、-NRC(NR8)N(R)2、-NRC(O) N(R)2、-S(0)PR、-S(0)pN(R)2、-NRS(0)PR 或-0P(0) (0R)2 ;其中p為1或2。 21·如申請專利範圍第20項之化合物，其中： Χι與X2為CH或CRi ;以及 X3 為 N 〇 22·如申請專利範圍第21項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，其中，該化合物係 由式（II)代表： 10 R
    N, (Z)n •V, 入/ (II) 其中： 鹵基、低級iS烧基、低級烧氧基 R9為低級烧基 低級 il 烷氧基、-OH、-C(0)0R、-N(R)2、-C(0)N(R)2、 -0C(0)R、-NRC(0)R或視需要經取代之雜芳基；以及 Ri〇為iS基、低級烷基、低級ii烷基、低級烷氧基 或低級烧基硫基。 23·如申請專利範圍第22項之化合物，其中，η為0。 2 4 · —種結構式（111)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶 172 93898 200812587 劑合物、晶籠化合物或前藥：
    (III) 其中： 環A為芳香系或非芳香系； X5 為 CH、CR!或 N ; L為連接基； Υ為視需要經取代之烧基、視需要經取代之烯基、 視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要 經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取 代之芳基或視需要經取代之雜芳基； 氰基、硝基、-N(R)2、-NRC(0)R、 烷氧基，· 各Ζ係分別獨立選自下列各物所組成群中··低級燒 基、低級鹵烷基、鹵基、低級烷氧基、低級烷基硫基、 —C(〇)N(R)2或低級鹵 R每次出現時，分賴立為Η或低級烧基； 每次出現時，為分別獨立選出之取代基； I為Η或取代基； m為〇、1或2 ;以及 n為〇、1或2。 25. 如申請專利範圍第 24項之化合物， 其中 ，L係選自下 93898 173 200812587 列各物所組成群中：-NRC(R)2-、-C(R)2NR-、-C(0)-、 -NR-C(O)-、-C(0)-NR-、-C(S) -、-C(NR8)-、HC(S) -、 - C(S)-NR---NR-C(NR8)---C(NR8)-NR---NRC(0)NR-、 -NRC(S)NR-、-NRC(NR〇NR-、-S(0)2NR-、-NRS(0)2-、 -NRS(0)2NR---NRC(R)2NR---0---S---NR---CR=CR-、 -C三 C---N-CR---CR-N---NR-N=CR-或-CR=N-NR-；其 中： R5每次出現時，分別獨立為Η、視需要經取代之烷 基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需 要經取代之環烧基、視需要經取代之環烯基、視需要經 取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之 雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳 烧基； R6與R7每次出現時，分別獨立為Η、視需要經取代 之烧基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、 視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需 要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取 代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之 雜芳烷基；或R6與R7與其所附接之氮共同形成視需要 經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；以及 R8為每次出現時，分別獨立為-Η、鹵基、烷基、 -0R5、-NR6R7、-c(o)r5、-C(0)0R5 或-C(0)NR6R7。 26.如申請專利範圍第25項之化合物，其中，Y為視需要 經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基。 174 93898 200812587 27. 如申請專利範圍第26項之化合物，其中，L為 -NRC(R)2-、-C(R)2NR-、-NR-C(O)-或-C(0)-NR-。 28. 如申請專利範圍第27項之化合物，其中，Y係選自下 列各物所組成群中：視需要經取代之苯基、視需要經取 代之萘基、視需要經取代之吡啶基、視需要經取代之呋 喃基、視需要經取代之噻吩基、視需要經取代之吡咯 基、視需要經取代之曙唑基、視需要經取代之咪唑基、 視需要經取代之吲卩井基、視需要經取代之噻唑基、視需 要經取代之異噚唑基、視需要經取代之ϋ比唑基、視需要 經取代之異噻唑基、視需要經取代之嗒哄基、視需要經 取代之嘧啶基、視需要經取代之吡哄基、視需要經取代 之三哄基、視需要經取代之三唑基、視需要經取代之噻 二唑基、視需要經取代之吡啡基、視需要經取代之喹啉 基、視需要經取代之異喹琳基、視需要經取代之吲唾 基、視需要經取代之苯并卩琴唑基、視需要經取代之苯并 呋喃基、視需要經取代之苯并噻唑基、視需要經取代之 吲畊基、視需要經取代之咪唑并吡啶基、視需要經取代 之異噻唑基、視需要經取代之四唑基、視需要經取代之 苯并噚唑基、視需要經取代之苯并噻唑基、視需要經取 代之苯并噻二唑基、視需要經取代之苯并噚二唑基、視 需要經取代之吲哚基、視需要經取代之四氫吲哚基、視 需要經取代之氮雜吲哚基、視需要經取代之咪唑并吡啶 基、視需要經取代之喹唑琳基、視需要經取代之嘌呤 基、視需要經取代之吡咯并[2, 3]嘧啶基、視需要經取 175 93898 200812587 代之吡啶并嘧啶基、視需要經取代之吡唑并[3, 4 ]嘧啶 基或視需要經取代之苯并（b)噻吩基。 29. 如申請專利範圍第28項之化合物，其中，Y為視需要 經取代之苯基、視需要經取代之吡啶基或視需要經取代 之[，1，2, 3]嗟二唑基。 30. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中，Y係視需要 經一個或多個選自下列各物所組成群中之取代基取 代：鹵基、低級烷基、低級ii烷基、硝基、氰基、-0R、 -SR、戊基、-N(R)2、-C(0)R、-C(0)0R、-C(0)N(R)2、 -0C(0)R、-NRC(0)R、-0C(0)N(R)2、-NRC(0)0R、 -NRC(NR8)N(R)2、-NRC(0)N(R)2、-S(0)PR、-S(0)PN(R)2、 -NRS(0)PR 或-0P(0)(0R)2 ;其中 p 為 1 或 2。 31. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中，Y係選自下 列各物所組成群中：
    其中： Χ4為CH或Ν ; R2為Η、函基、低級烧基、低級鹵烧基、低級烧氧 基或低級鹵烧氧基； R3為基、低級烧基、低級鹵烧基、低級烧氧基或 低級鹵烧氧基。 176 93898 200812587 32·如申請專利範圍第26項之化合物，其中： R!每次出現時，係分別獨立選自下列各物所組成群 中··鹵基、硝基、氰基、鹵烷基、-0R5、-SR5、-NR6R7、 視需要經取代之烧基、視需要經取代之稀基、視需要經 取代之炔基、視需要經取代之環烧基、視需要經取代之 環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳 基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、 視需要經取代之雜芳烷基、_C(0)NR6R7、-c(o)r5、 -C(0)0R5、-C(0)SRs、-C(S)NR6R7 —C(S)R5、-C(S)0R5、 -C(S)SR5、-C(NR8)NR6R7、-C(NR8)R5—C(NR8)0R5、-C(NR〇 SR5、-S(0)pR5、-S(0)pNR6R7—P(0)(0R5)2、-P(S)(0R5)2、 -P(0)(0R〇(SR5)、-P(S)(OR5)(SR5)、-P(0)(SR5)2 或 -P(S)(SR5)2、-0C(0)NR6R7、-oc(o)r5、-oc(o)or5、 -0C(0)SR5、-NR5C(0)NR6R7、-NR5C(0)R5、-NR5C(0)0R5、 -NR5C(0)SR5、-SC(0)NR6R7、-sc(o)r5、-SC(0)0R5、 -SC(0)SR5、-0C(S)NR6R7、-0C(S)R5、-0C(S)0R5、-OCXS) SR5、-NR5C(S)NR6R7、-NR5C(S)R5、-NR5C(S)0R5、-nr5c(s) SR5 、 -SC(S)NR6R7 、 -sc(s)r5 、 -sc(s)or5 、 -sc(s)sr5 、 -0C(NR〇NR6R7、-0C(NR〇R5、-0C(NR8)0R5、-0C(NR8)SR5、 - NR5C(NR8)NR6R”-NR5C(NR8)R5、-NR5C(NR8)OR5、-NR5C(NR8) SR5、-0S(0)pR5、-NR5S(0)pR5、-0P(0)(0R5)2 與-0P(S) (0R5)2 ;及 R4為H、鹵基、硝基、氰基、鹵烷基、-0R5、-SR5、 -NR6R7、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、 177 93898 200812587 視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要 經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取 代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳 烷基、視需要經取代之雜芳烷基、-C(0)NR6R7、-C(0)R5、 -C(0)0R5、-C(0)SR5、-C(S)NR6R7、-c(s)r5、-c(s)or5、 -C(S)SRs、-C(NR〇NR6R7、-C(NR8)R5、-C(NR8)0R5、-C(NR〇 SR5、-S(0)pR5、-S(0)pNR6R7、-P(〇)(〇R5)2、-P(S)(0R5)2、 -P(0)(0R5)(SR5)、-P(S)(0R5)(SR5)、-P(0)(SR5)2 或 -P(S)(SR5)2、-0C(0)NR6R7、-oc(o)r5、-0C(0)0R5、 -0C(0)SR5、-NR5C(0)NR6R7、-NR5C(0)R5、-NR5C(0)0R5、 -NR5C(0)SR5、-SC(0)NR6R7、-sc(o)r5、-sc(o)or5、 -sc(o)sr5、-〇C(S)NR6R7、-0C(S)R5、-0C(S)0R5、 -0C(S)SR5、-NR5C(S)NR6R7、-NR5C(S)R5、-NR5C(S)0R5、 -NR5C(S)SR5、-SC(S)NR6R7、-SC(S)R5、-SC(S)0R5、 -SC(S)SR5、-0C(NR8)NR6R7、-0C(NR8)R5、-0C(NR8)0R5、 -0C(NR8)SR5、-NR5C(NR〇NR6R7、-NR5C(NR〇R5、-NR5C(NR8) or5、-NR5C(NR8)SR5、-0S(0)pR5、-NR5S(0)pR5、-0P(0) (0R5)2 或-0P(S)(0R5)2。 33·如申請專利範圍第25項之化合物，其中，χ5為CH或N; 以及環A為芳香系。 34·如申請專利範圍第33項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，其中，該化合物由 式（IV)代表： 178 93898 200812587
    (IV) 其中： Rh為i基、低級烷基、低級it烷基、低級烷氧基 或低級烷基硫基。 35.如申請專利範圍第33項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，其中，該化合物由 式（V)代表：
    其中： R1 〇為函基、低級烧基、低級函烧基、低級烧氧基 或低級烷基硫基。 36. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中，X5為CH或N; 以及環Α為非芳香系。 37. 如申請專利範圍第36項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，其中，該化合物由 式（VI)代表： 179 93898 200812587
    其中： Rl 0為函基、低級烧基、低級_烧基、低級燒氧基 或低級烧基硫基。 38·如申請專利範圍第34、35或37項之化合物，其中，l 為-NRC(R)2-、-C(R)2NR-、-NR-C(0)-或-C(0)-NR-。 39·——種化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化 合物或前藥，其中該化合物選自下列各物所組成群中： 2, 6-二氟—N-[5-（5-甲氧基-2-三氟甲基一苯并咪唑 -1-基）-°比啡-2-基]-苯甲醯胺 3, 5-二氟—n-[5-（5-甲氧基-2-三氟甲基—苯并咪唑 -1-基）-吼哄-2-基]-異菸醯胺 3-氟-N-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唾一卜 基）_。比啡-2-基]—異菸醯胺 N一曱氧基一2-三氟甲基-苯并咪唑-；[—基）一〇比 畊-2-基]-3-曱基-異菸醯胺 2-氟5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑—卜 基）-。比畊-2-基]一苯甲醯胺 2, 5-一氟—N-[5-（5-曱氧基-2-三氟甲基—苯并咪唑 -1-基）-吼〇井-2-基]-苯曱醯胺 93898 180 200812587 2, 4-二氟-N-[5-(5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑 -1-基）-吼畊-2-基]-苯曱醯胺 2, 3, 6-三氟[5-（5 -甲氧基-2-三氟甲基-苯并口东 π坐_ 1 一基）一。比哄一 2 一基]-笨曱酸胺 4-氯-2-氟-Ν-[5-(5-曱氧基-2_三氟甲基-苯并咪 唑-1-基）-吼畊-2-基]-苯曱醯胺 N-[5-(5-甲氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基）-吼 啡-2-基]-2-曱基-苯甲醯胺 N-[5-（5-曱氧基-2-三氣曱基-苯并口米°坐_1-基）-。比 畊-2-基]-2-甲基-菸醯胺 4-甲基-[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸[5-(5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基比哄-2-基]-醯胺 N-[5-(5-乙氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基）-吼 啡- 2-基]- 2，6-二氣-苯甲酸胺 N-[ 5-(5-乙氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基）-口比 哄-2-基]-3, 5-二氟-異菸醯胺 N-[5-(5-乙氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基）-口比 畊-2-基]-3-氟-異菸醯胺 N-[5-(5-乙氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基比 畊-2-基]-3_曱基-異菸醯胺 N-[5-（5 -乙氧基-2-三氣甲基-苯弁口米嗤-1-基）-〇比 畊-2-基]-2-氟-苯曱醯胺 N-[5-（5-乙氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基）-。比 畊-2-基]-2, 5-二氟-苯曱醯胺 181 93898 200812587 N-[5-（5 -乙氧基- 2-三氟曱基-苯并味σ坐-1-基）- 口比 哄-2-基]- 2，4-二敦-苯曱酸胺 Ν-[5_(5-乙氧基-2 -三默曱基-苯并口米嗤-1-基）-°比 哄-2-基]- 2，3，6-三氟-苯曱隨胺 4-氯-Ν-[5-（5-乙氧基-三氟甲基-苯并口米17坐-1-基）-吼畊-2-基]-2-氟-苯曱醯胺 Ν-[5-（5-乙氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基）-口比 畊-2-基]-2-曱基-苯曱醯胺 Ν-[5-（5-乙氧基-2_三氟曱基-苯并咪唑-1-基）-吼 畊-2-基]-2-甲基-菸醯胺 4-甲基-[1，2，3]嗟二唾-5-缓酸[5-(5 -乙氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基）-"比畊-2-基]-醯胺 1-[5 -（2，6-二敗-苯甲酸基胺基）-°比卩井-2-基]- 2-三氟曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸甲酯 1 -{5-[(3，5 -二 IL -吼17定-4-幾基）-胺基]-σ比哄-2-基}-2-三氟曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 1 -{5-[(3-氟-吼啶-4-羰基）-胺基]-吼畊-2-基} -2-三氟曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 1 - {5-[(3-曱基-σ比咬-4-幾基）-胺基]- 〇比啡-2 -基} -2-三氟曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 1-[5-（2-氟-苯甲醯基胺基）-吼畊-2-基]-2-三氟 曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 1-[5-(2, 5-二氟-苯曱醯基胺基）-吼畊-2-基]-2-三氟曱基-1Η-苯并味°坐_5-缓酸曱酉旨 182 93898 200812587 1-[5-（2, 4-二氟-苯曱醯基胺基）-啦畊-2-基]-2-三氟曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 1-[5-（2，3，6-三氟-苯曱酸基胺基）-σ比啡- 2-基] -2-三氟^曱基-1Η-苯弁味°坐-5-叛酸甲酉旨 1-[5 -（4-氯-2-敗-苯曱臨基胺基）-σ比哄-2-基]- 2-三象曱基-1Η-苯并ρ米σ坐-5-缓酸曱酉旨 1-[5-（2-曱基-苯曱醯基胺基）-比畊-2-基]-2-三 氣甲基-1Η-苯并味嗤_5-魏酸曱酉旨 1 -{5-[(2-曱基-吼11定-3-叛基）-胺基]-σ比啡- 2-基} -2-三氟曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 1-{5-[(4-曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-羰基）-胺基]-吡畊-2-基}-2-三氟曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸甲酯 (2, 6-二敗-苯曱基[5-(5 -甲氧基-2-三氟甲基-苯并哺吐-1 -基）-0比啡-2 -基]-胺 (3, 5-二氟-吡啶-4-基曱基）-[5-（5-曱氧基-2-三 氟曱基-苯并咪唑-1-基）-吼畊-2-基]-胺 (3-氟-0比咬-4-基曱基）-[5-（5_曱氧基-2-三氟曱 基-笨并咪唑-1-基）-吼畊-2-基]-胺 [5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基）-吼哄 -2-基]-(3-曱基-吼啶-4-基曱基）-胺 (2-氟-苯曱基）-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并 咪唑-1-基）-吡畊-2-基]-胺 (2，5-二氟-苯曱基）-[5-（5 -曱氧基-2-三氟甲基-苯并味σ坐-1 -基）-σ比哄-2 -基]-胺 183 93 898 200812587 (2, 4-二氟-苯曱基）-[5 -（5 -曱氧基-2-三氟曱基-苯并味嗤-1 -基）-吼哄-2 -基]-胺 [5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基）-吼畊 -2-基]-（2，3，6-三氟-苯曱基）-胺 (4-氯-2-氟-苯曱基）-[5-（5-曱氧基-2-三敦甲基-苯并咪唑-1-基）-吡畊-2-基]-胺 [5-(5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基）-。比畊 - 2-基]-（2-曱基-苯甲基）-胺 [5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并味17坐-1-基）-σ比口井 -2-基]-(2-甲基-吡啶-3-基曱基）-胺 [5-(5-曱氧基-2-三氟曱基-笨并咪唑-1-基比畊 -2-基]-（4-曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-基甲基）-胺 1-[5-(2, 6-二氟-苯甲基胺基）-口比畊-2-基]-2-三 氟曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 1-{5-[(3, 5-二氟-吼啶-4-基曱基）-胺基]-口比畊 -2-基}-2-三氟曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 1-{5-[(3-氟-吼啶-4-基曱基）-胺基]-咐啡-2-基} -2-三氟曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 1-{5-[(3-曱基-吼啶-4-基甲基）-胺基]-吼哄-2-基}-2-三氟曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 1-[5-（2-氟-苯曱基胺基）-吼畊-2-基]-2-三氟曱 基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 1-[5-（2，5-二氟-苯曱基胺基）-σ比口井- 2-基]-2-三 氟曱基-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 184 93898 200812587 卜[5-(2, 4-二氟_苯曱基胺基吡13井〜2-基]-2-三 敦曱基-1H-苯并咪唑一羧酸曱酯 一 3, 6一三氟—苯甲基胺基）比啡一2-基]__2一 三I甲基-1Η-笨并咪唑_5一羧酸曱西旨 卜[5_(4-氯-2-氟-苯Τ基胺基）1卩井—2_基]、2_三 氟曱基-1Η-苯并咪唑―5 一羧酸曱酯 1-[5-(2-甲基一苯甲基胺基）-ϋ比哄—2-基]-2_三氣 甲基-丄苯并一领酸甲酷 1 — {5_[(2-甲基_吡啶一3 —基曱基>胺基]-吡哄-2-基卜2-三氟甲基一lH一苯并咪唑―5 —羧酸甲酯 1一{5-[(4-平基一[1,2, 3]嗟二唑—5 —基甲基）-胺基] -吡哄—2-基}-2一彡氟甲基一1Η一苯并咪唑—5一羧酸曱酯 環己烧羧酸[5一（5-甲乳基-2-二鼠甲基-苯并咪tj坐 -1-基）-吡畊-2-基]—醯胺 環戊烷羧酸[5一（5一甲氧基一2一三氟甲基-苯并咪唑 —1-基）-吼哄_2_基]—酿胺 環丁烷羧酸[5一（5一甲氧基一2一三氟甲基-苯并咪唑 —1-基^比哄-2_基]-酿胺 環丙烷羧酸[5-（5-甲氧基-2-三氟甲基—苯并咪唑 〜基）-吡畊-2-基]-醯胺 Ν-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-笨并咪唑-1-基）-吼 啡—2-基]-丁醯胺 戊酸[5-（5-甲氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基）-υ比畊-2-基]-醯胺 185 93898 200812587 N-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-笨并咪唑_1-基）-吼 畊-2-基]-2-曱基-丁醯胺 N-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基）-吼 畊-2-基]-丙醯胺 2，6-二氟-N-[5-(6 -曱氧基-2-三氟曱基_苯并口米ϋ坐 -1-基）-吼哄-2-基]-苯甲醯胺 Ν-[5-（6-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基）-吼 哄-2-基]-3-曱基-異菸醯胺 Ν-[5-(6-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基比 畊-2-基]-2-曱基-菸醯胺 4-曱基-[1，2, 3]噻二唑-5-羧酸[5-(6-甲氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑-1-基）-吡哄-2-基]-醯胺 環己基甲基-[5-（5-甲氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑 -1-基）-吼哄-2-基]-胺 環戊基曱基-[5-（5-曱氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑 -1-基）-吼啡-2-基]-胺 環丁基曱基-[5-（5-甲氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑 -1-基）-吼畊-2-基]-胺 環丙基曱基-[5-(5-曱氧基-2-三氟甲基-苯并咪唑 -1-基）-吼畊-2-基]-胺 丁基-[5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑-1-基） -吡啡-2-基]-胺 [5-（5-曱氧基-2-三氟曱基-苯并咪唑4-基）-吼畊 -2 -基]-戊基-胺 186 93898 200812587 [5 (5-甲氧基-2 -二氟曱基—苯并咪唾一基）—。比哄 -2-基]-（2-曱基-丁基）一胺 [5-（5-甲氧基-2-三氟甲基一苯并咪唑一j一基比哄 -2-基]-丙基—胺 (2, 6-二氟-苯曱基）一[5-（6一甲氧基一2一三氟甲基— 苯并咪唑-1-基）-吼畊-2-基;| 一胺 [5-（6-曱氧基-2-三氟甲基一苯并咪唑一J一基）_比哄 -2-基]-（3-甲基-吡啶一4-基甲基）一胺 [5-（6-甲氧基一2-三氟曱基—苯并咪唑一i一基）—吡哄 - 2-基]-（2-甲基-吡啶一 3-基甲基）一胺。 40· —種醫藥組成物，其包括醫藥上可接受之載劑與申請專 利範圍第1或24項之化合物。 41. 如申請專利範圍第40項之醫藥組成物，復包括一種或 多種額外之治療劑。 42. 如申請專利範圍第41項之醫藥組成物，其中，該額外 之治療劑係選自下列各物所組成群中：免疫抑制劑、消 炎劑與其合適之混合物。 3·如申明專利範圍第42項之醫藥組成物，其中，該額外 ，治療劑係選自下列各物所組成群中：類固醇、非類固 醇肩义劑、抗組織胺、止痛劑與其合適之混合物。 44. 一種抑制免疫細胞活化之方法，其包括對該細胞投與如 申請專利範圍第1或24項之化合物。 45·:申請專利範圍第44項之方法，其中，係藉由對個體 才又〃、及化合物來抑制該個體之免疫細胞活化作用。 93898 187 200812587 46·如申請專利範圍第45項之方法，其中，該個體為人類。 47· —種抑制細胞產生細胞介素之方法，其包括對該細胞投 與如申請專利範圍第1或24項之化合物。 48·如申請專利範圍第47項之方法，其中，係藉由對個體 投與該化合物來抑制該個體產生細胞介素。 49·如申請專利範圍第48項之方法，其中，該個體為人類。 50.如申請專利範圍第48項之方法，其中，該細胞介素係 選自下列各物所組成群中：IL—2、-4、IL-5、IL-13、 GM-CSF、IFN-y、TNF-α 與其組合。 51·如申請專利範圍第5〇項之方法，其中，該細胞介素為 IL-2。 ’、 52. —種調控細胞中離子通道之方法，其中，該離子通道涉 及免疫細胞活化作用，該方法包括對該細胞投與如申請 專利範圍第1或24項之化合物。 月 53. 如申請專利範圍第52項之方法，纟中，該離子通道在 個體内，且係藉由投與該化合物至該個體内而加以調 控。 54.如申請專利範圍第53項之方法，其中，該個體為人類。 Ή請專利範圍第53項之方法，其中，該離子通道為 Ca -釋放所活化之（^+通道（crac)。 56· -種抑制τ—細胞及/或β—細胞因應抗原而增生之方 法，其包括對該細胞投與如申請專利範圍第 之化合物。 a 4貝 係藉由對個體 57·如申請專利範圍第56項之方法，其中 93898 188 200812587 投與該化合物，以於該個體内抑制T-細胞及/或B-細胞 增生。 58·如申請專利範圍第57項之方法，其中，該個體為人類。 59· —種為有需要之個體治療或預防免疫失調症之方法，其 包括對該個體投與如申請專利範圍第1或24項之化合 物。 60·如申請專利範圍第59項之方法，其中，該個體為人類。 61·如申請專利範圍第59項之方法，其中，該失調症係選 自下列各物所組成群中··多發性硬化、重症肌無力、加 蘭-巴瑞症（Guillain - Barr6)、自體免疫葡萄膜炎、自 體免疫溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫血小板減少 症顳動脈炎、抗罐脂症候群、血管炎如：威格納肉芽 腫病（Wegener，s granul〇mat〇sis)、貝希特氏症 (Behcet’s disease)、乾癬、疱疹樣皮膚炎、尋常天疱 气白斑、克隆氏症（Crohn，s disease)、潰瘍性結腸 炎:原發性膽硬化、自體免疫肝炎、第1型或免疫媒介 之糖尿病、克拉弗氏症（Grave，s disease)、橋本氏症 (JiaS=moto’s thyr〇iditis)、自體免疫卵巢炎與睪丸 火、腎上腺之自體免疫疾病、類風濕關節炎、全身紅斑 性狼瘡、硬皮症、多肌炎、皮肌炎、關節黏連脊椎炎及 索心氏症（Sjogren，s syndrome)。 62\一種為有需要之個體治療或預防炎症之方法，其包括對 違個體投與如申請專利範圍第1或24項之化合物。 •如申請專利範圍第62項之方法，其中，該個體為人類。 93898 189 200812587 6=申清專利範圍第62項之方法，其中， 所組成群中:移植排斥、皮膚移植排斥: 即^@㈣關節炎、骨關節炎及與提高骨再吸收有闕 腸部疾病、迴腸炎、潰癌性結腸炎、 ::氏：候群(Barrett，s ―)、克隆氏症；氣 二困歸候群、慢性阻塞性啤吸道疾病；角 炎尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感性眼 ρ广'火，回齦炎、牙周病；肺結核；痲瘋；尿毒併 求性腎炎、腎病;硬皮症、乾癖、濕療神 吏性髓勒脫失症、多發性硬化、與⑽相關 p: I ’交性、阿茲海默氏症、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、 ==、亨丁頓氏症(Huntingt。“ dlsease)、肌 U貝|索硬化、病毒性或自體免疫性腦炎； 疾病、免疫複合物血管炎、全身性狼瘡與紅斑；全身： 、=狼瘡（SLE) ’心肌病變、缺血性心臟病、血膽固醇 =:、動脈粥樣硬化、子癇前症；慢性肝衰竭、腦與脊 柱創傷、以及癌症。 個Ϊ為有需要之個體抑制免疫系統之方法，其包括對該 6R肢投與如申請專利範圍第1或24項之化合物。 申請專利範圍第65項之方法，其中，該個體為人類。 •種抑制肥大細胞去粒化之方法，其包括對該細胞投與 Μ如申請專利範圍第1或24項之化合物。 ” •tt請專利範圍第67項之方法，其中，係藉由對個體 "、化S物以抑制該個體之肥大細胞去粒化作用。 93898 190 200812587 ίο.' ΓΛΤ ^ ^f Λ ^ ^ ^ ° 而要之個體治療或預防過敏性失調症之方 法，其包括對該個體投與如申請專利範圍第i或24 之化合物。 、 71·如申請專利範圍第7〇項之方法，其中，該個體為人類。 72·如申請專利範圍第70項之方法，其中，該失調症為過 敏性鼻炎、竇炎、鼻竇炎、慢性中耳炎、復發性中耳炎、 藥物反應、昆蟲咬傷反應、膠乳反應、結膜炎、蓴麻療、 過敏性反應、擬過敏性反應、異位性皮膚炎、氣喘或食 物過敏。 191 93898 200812587 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（1 )圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 該代表圖無元件符號及其所代表之意義。 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    5 93898
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