TW200812578A - Use of CRFI receptor antagonists for preparing a drug for treating metabolic syndrome and/or obesity and/or dyslipoproteinemia - Google Patents

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200812578 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於胺基噻唑衍生物用於製備意欲預防性或治 癒性治療新陳代謝症候群及/或肥胖及/或異常脂蛋白金之 藥物之用途。 【先前技術】 歐洲專利η。ΕΡ 1 200 419描述為CRF!拮抗劑之式（I)之胺 基噻唑衍生物：

其中 -可相同或不同之Ri及R2各獨立地表示鹵素原子；經基 (Ci_Cs)烧基；（Ci_C；5)烧基；芳基部分為（C6-Cs)且烧基 部分為（Ci-C4)之芳烷基；（Ci-C5)烷氧基；三氟甲基；硝 基；腈基；R表示氫、（Ci-C 5)烧基或其中芳基部分為 (C6-C8)且烷基部分為（CVC4)之芳烷基之基團-SR ; R表 示（Ci-CO烷基或其中芳基部分為（C6-C8)且烷基部分為 (CVC4)之芳烷基之基團-S-CO-R ; Ra表示氫或（Ci-Cs)烷 基之基團-COORa ; Ra及Rb如上文Ra之定義之基團 -CONRaRb ; Ra及Rb如上文Ra之定義之基團-NRaRb ;其 中Rc及Rd與其所連接之氮原子構成5至7員雜環之基團 119126.doc 200812578 -CONRcRd或-NRcRd ;或Ra及Rb如上文Ra之定義之基 團-NHCO-NRaRb ; -R3表示氫或如上文1及1^2所定義； 或者，當R3在5位取代苯基時，r2與化3構成其中χ獨立地 表示CH2或氧或硫原子之基團_x_Cii2_x_ ; -R6 表示（CVC6)烧基；（Ci-CJ 烧氧基烧基；（C3-C5) 環烧基，（C3-C6)環烧基（Ci-C6)烧基；（Ci-C6)烧硫基（c^ c3)烧基；（CVC6)烧基硫氧基（CVC3)烧基；（Ci-Cd烷基 硫基二氧基（CVC3)烷基； -R7表示未經取代、在3、4或5位經鹵素、經烧 基、經-O-CHyO-基團在苯基之兩個相鄰碳原子上、經 -CF3、-N〇2或-CN、經其中Rs及&表示（(：143)烷基之基 團_(300尺8或-CONR8R9或經基團_Ch2〇R8、其中表示 (CrCO烷基之〇R1G單、二或三取代之苯基；或者表示 口比啶基、噻吩基、吼唑基、咪唑基、（C3_C5)環烷基或 (c3-c6)環烷基（CVC6)烷基； 其加成鹽、其水合物及/或其溶劑合物。 EP i 200 419亦描述該等式⑴之化合物用於製備意欲預 防性或治癒性治療壓力相關病症且更特定言之為以下病症 之藥劑之用途·庫欣氏病（Cushing，s disease)、神經精神異 吊，諸如抑鬱、焦慮、恐慌、強迫症、情感障礙、創傷後 壓力症、行為障礙、攻擊性、厭食症、貪食症、高血糖 症、早產、冒險懷孕、生長停痛、睡眠失調、癲癇症及所 有類型之抑鬱；阿兹海默氏疾病（Alzheimer，s “叫、帕 119126.doc 200812578 金森氏疾病（Parkinson’s disease)、亨丁頓氏舞蹈病 (Huntington’s ch〇rea);肌肉萎縮性側索硬化；血管、心臟 及大腦失調症；性行為障礙及生育力障礙；免疫抑制、免 疫抑止、發炎性過程、多重感染、類風濕性關節炎、骨關 .節炎、葡萄膜炎、牛皮癖及糖尿病；癌症；腸胃功能性障 • 礙及由其引起之發炎，例如急躁性及發炎性腸、腹瀉；疼 痛感失調症、可與或不與睡眠失調、疲勞或偏頭痛有關之 p 肌肉纖維疼痛；與酒精依賴性及停用藥物有關之症狀。 現已發現該等式（I)之化合物作為意欲預防性或治癒性治 療新陳代謝症候群及/或肥胖及/或異常脂蛋白血之活性成 份為治療有效的。 【發明内容】 因此，本發明之一目的為式⑴之化合物用於製造意欲預 防性或治癒性治療新陳代謝症候群及/或肥胖及/或異常脂 蛋白血之藥劑之用途。 〇 新陳代謝症候群，亦稱作症候群X，涵蓋碳水化合物及 月曰肪新陳代謝失調之綜合症狀，表徵為肥胖、異常脂蛋白 血（低HDL及高LDL、VLDL及甘油三酸酯）、高胰島素血 症、胰島素抵抗性、葡萄糖不耐症及高血壓（Ather〇scler〇sis x? F.p. Woodford, J. Davignon, A. Sniderman(^) ? Elsevier

Science BV，Amsterdam (1995)·· 520-524)。症候群X似乎為 能量失衡之原因。此症候群之主要潛在風險因素似乎為腹 部肥胖及胰島素抵抗性。胰島素抵抗性為全身性新陳代謝 障礙，其中身體不能有效使用胰島素。由於此等原因，因 119126.doc 200812578 此新陳代謝症候群亦稱作胰島素抵抗性症候群。 迄今為止，無廣泛接受之用於診斷新陳代謝症候群之標 準。 然而，現今推薦且廣泛使用National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III(ATP III)所提議之標準：罹患新陳代謝症候群之患者呈現下列 標準之至少3個標準：肥胖、血脂異常、高血壓及高血糖 症。

American Heart Association and the National Heart, Lung, and Blood Institute推薦將新陳代謝症候群轉定為存在下列 參數之三個或三個以上參數： •腰圍增加： 男性：等於或大於40吋（102 cm) 女性：等於或大於35吋（88 cm) •甘油三酸酯增加： 等於或大於150 mg/dL •HDL(”良好’’）膽固醇降低： 男性：小於40 mg/dL 女性：小於50 mg/dL •血壓增高： 等於或大於130/85 mm Hg •空腹（fasting)葡萄糖增高： 等於或大於100 mg/dL。 本發明之一目的為式（I)之化合物： 119126.doc 200812578

其中 -可相同或不同之Ri及R2各獨立地表示鹵素原子；羥基 (CVC5)烷基；（cvc5)烷基·，芳基部分為（c6-c8)且烷基 部分為（CrC4)之芳烷基；（Ci-Cs)烷氧基；三氟甲基；硝 基；腈基；R表示氫、（C^-Cs)烷基或其中芳基部分為 (C6-C8)且烷基部分為（Ci-CJ之芳烷基之基團-SR ; R表 示（CrCs)烷基或其中芳基部分為（C6-C8)且烷基部分為 ((VCO之芳烷基之基團-S-CO-R ; Ra表示氫或（CrCs)烷 基之基團-COORa ; Ra及Rb如上文Ra之定義之基團 -CONRaRb ; Ra及Rb如上文Ra之定義之基團-NRaRb ;其 中Rc及Rd與其所連接之氮原子構成5至7員雜環之基團 -CONRcRd或-NRcRd ;或Ra及Rb如上文Ra之定義之基 團-NHCO-NRaRb ; -R3表示氫或如上文1^及112所定義； 或者，當R3在5位取代苯基時，112與r3構成其中X獨立地 表示CH2或氧或硫原子之基團_X_CH2-X-; -R6表示（CrCO烷基；（CVCd烷氧基（CrCO烷基；（C3-C5) 環烷基；（C3-C6)環烷基（Ci-CJ烷基；（Ci-CO烷硫基（CV C3)烧基’（Ci_C6)烧基硫氧基（Ci_C3)烧基；（Ci_C6)烧基 119126.doc 200812578 硫基二氧基（CkCs)烷基；

-R?表示未經取代、在3、4或5位經鹵素、經（c^c5)烧 基、經-O-CHyO-基團在苯基之兩個相鄰碳原子上、經 -CF3、-N〇2或_CN、經其中:^及！^表示（Ci_C3)烷基之基 團-coor84 -conr8r9或經基團_CH2〇r8、其中表示 (Q-C5)烷基之〇R1G單、二或三取代之苯基；或者&表示 吡啶基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、（C3_C5)環烷基或 (c3-c6)環烷基（CVC6)烷基； 其加成鹽、其水合物及/或其溶劑合物， 用於製造意欲預防性或治癒性治療新陳代謝症候群之藥劑 之用途。 可提供為游離鹼形式或為與酸加成鹽形式之式⑴之化合 物，其亦形成本發明之一部分。 式⑴之化合物可包含一或多種不對稱碳原子。因此其可 以對映異構體或非對映異構體形式存在。此等對映異構體 及非對映異構體及其混合物（包括外消旋混合物）形成本發 明之部分。 x 式（I)之化合物可以水合物或溶劑合物之形式，亦即以與 一或多個水或溶劑分子締合或組合之形式存在。 一 根據本發明，下列術語具有下述涵義： ’且t及z可 可含有1至 碳原子之 -鹵素原子對應於氟、氣、溴或碘原子； -(Ct-Cz)表不鏈或環，其可含有1至2個碳原子 表示選自1至10之整數。舉例而言，（Ci — c3)表示 3個奴原子之鏈，且（C3_C6)表示可含有3至6個 119126.doc 200812578 環； -烧基對應於飽和、直鏈或支鏈脂族基。可引用下列實 例：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁 基、戊基； -環烷基對應於環狀烷基。可引用下列實例：環丙基、 甲基環丙基、環丁基、環戊基、環己基； -烷氧基對應於-0_烷基，其中烷基如上文所定義； -羥基烷基對應於其中一或多個氫原子經羥基取代之烷 基； -芳基對應於包含5與6個碳原子之間的芳族、環狀基 團，諸如苯基； -芳烧基對應於在伸烷基鏈上經取代之芳基。例如苯甲 基。 本發明之另一實施例係關於式⑴之化合物及其加成鹽、 其水合物及/或其溶劑合物用於製造意欲預防性或治癒性 治療新陳代謝症候群之藥劑之用途，其中 -可相同或不同之心及以2各獨立地表示鹵素原子；（Ci_c5) 烷基；（Ci-C5)烷氧基； -R3表示氫或如上文心及^^所定義； -R6 表示（Ci-CJ 烧基；（Cl_c6)烧氧基（Ci_c3)院基；（C3_C5) 環烷基；（C3-C6)環烷基（Cl_c6)烷基； _ R7表不未經取代或在3或4位經鹵素、（Ci_C5)烷基、其中 Rs表不（CrCd烧基之基團_Ch2〇r8或在3、4位經_〇_Ch2-Ο-基單取代或二取代之苯基；或心表示（C3_c5)環烷基。 119126.doc 200812578 本發明之另一實施例係關於其 3在本基之5位的式（I) 之化0物及其加成鹽、其水人物 八口物及/或其溶劑合物用於製 造意欲預防性或治瘢性治疼報έ 也庄/口療新陳代謝症候群之藥劑之用 途0 本發明之另—實施例係關於式ω之化合物及其加成鹽、 其水合物及/或其溶劑合物用於製造意欲預防性或治癒性 治療新陳代謝症候群之藥劑之㈣，該式⑴之化合物係選 自··

/ 、 V/ -[4-(2-氯-4_甲氧基_5_甲基苯基）_5_甲基噻唑_2_基][(ir)_ (ι-(3ϋ甲基苯基）_2_甲氧基乙基）]丙-2_炔基胺氫氯酸 鹽， _[4-(2-氯-4_曱氧基-5_甲基苯基）_5_甲基噻唑_2_基][(ls)_ (1-苯基丁基）]丙_2_炔基胺氫氯酸鹽， -[4·(2-氯-4-甲氧基-5-曱基苯基）-5-甲基噻唑-2-基n(lS)- (2-環丙基-1_苯基乙基）]丙_2-炔基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氯-4-甲氧基苯基）·5-甲基噻唑-2-基][(lS)-(2-環丙 基-1-本基乙基）]丙_2_快基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氣-4_甲氧基-5-曱基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(is)-(2-環丙基-1-(4-氟苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(is)-(1-苯基戊基）]丙-2-炔基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-曱基苯基）_5-曱基噻唑-2-基][(1R)_ (2-甲氧基-1-(4-甲氧基曱基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氣酸 鹽， 119126.doc -12- 200812578 -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）_5_甲基嗟唑-2-基][(1 S)-(1-(4-甲氧基曱基苯基）戊基）]丙_2_炔基胺氫氯酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5 -甲基苯基）-5 -甲基噻唑_2_基][(1S)- (1-(4-氟苯基）戊基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽， -[4-(2-氣-4·甲氧基_5_甲基苯基）-5 -曱基嚷唾-2-基][(1S)-(環丙基苯基曱基）]丙-2-炔基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氣-4-曱氧基-5-甲基苯基）-5-甲基嗟嗤-2-基][(18)_ (1-(3-IL-4-甲基苯基）戊基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-曱基苯基）-5 -曱基0塞。坐-2-基][(1S)-(2-環丙基-1-(3 -氟-4-甲基苯基）乙基）]丙-2 -快基胺氫氯酸

fXM 鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(is) -(1-(4-氟苯基）丁基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽， -[4-(2·氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）·5·甲基嗟嗤-2-基][(1S)-(1-(3-氟-4-甲氧基曱基苯基）丁基）]丙-2-炔基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氣-4-曱氧基-5-曱基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環丙基-1-(4 -氯苯基）乙基）]丙-2-快基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-曱基噻唑-2_基][(1S)-(2-ί哀丙基-1-(4 -曱基苯基）乙基）]丙-2-快基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）_5-甲基嗟嗤-2-基][(18)-(2-環丁基-1-(4-氟苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-曱基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(1S> (2-環丙基-1-(4-溴苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基_5_甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(1S)- 119126.doc -13 - 200812578 (2-環丙基4-(3,4-亞甲基二氧基苯基）乙基）]丙_2_炔基胺氫 氯酸鹽， -[4-(2_氣-4-甲氧基苯基）_5_甲基噻唑-2-基][(lS)-(2-環丙 基4-(3-氟-4-曱基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氣酸鹽， -[4_(2,4-二甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基噻唑_2_基][(1S)- (2-環丙基氟_4_甲基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氯酸 鹽， -[4-(4-甲氧基_2,5_二甲基苯基）_5_甲基噻唑-2-基][(1S)- (2-環丙基4-(3-氟-4-甲基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氯酸 鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基_5-甲基苯基）_5_甲基噻唑-2_基][(18)_ (1-(3,4-亞甲基二氧基苯基）丁基）]丙-2_炔基胺氫氣酸鹽。 本發明之另一實施例係關於式（I)之化合物用於製造意欲 預防性或治癒性治療新陳代謝症候群之藥劑之用途，其中 該化合物為[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基噻唑-2- 基][USH2-環丙基氟_4_甲基苯基）乙基）]丙-2_炔基胺 氫氯酸鹽。 本發明之另一目的為式（I)之化合物：

其水合物及/或其溶劑合物用於製造意欲預 及其加成鹽 119126.doc •14- 200812578 防性或治癒性治療肥胖之藥劑之用途， 其中 -可相同或不同之1^及112各獨立地表示鹵素原子；羥基 (Ci-Cs)烷基；（CVC5)烷基；芳基部分為（c0_c8)且烷基 部分為（C1-C4)之方烧基；（C1-C5)烧氧基，二鼠曱基；石肖 基；腈基；R表示氫、（C^Cs)烷基或其中芳基部分為 ((VC8)且烷基部分為（CVCU)之芳烷基之基團-SR ; R表 示（CrC5)烷基或其中芳基部分為（C6-C8)且烷基部分為 (CVC4)之芳烷基之基團-S-CO-R ; Ra表示氫或（CVCs)烷 基之基團-COORa ; Ra及Rb如上文Ra之定義之基團 -CONRaRb ; Ra及Rb如上文Ra之定義之基團-NRaRb ;其 中Rc及Rd與其所連接之氮原子構成5至7員雜環之基團 -CONRcRd或-NRcRd ;或Ra及Rb如上文Ra之定義之基 團-NHCO-NRaRb ; -R3表不氫或如上文Ri及R2所定義； 或者’當R3在5位取代苯基時，r2與化3構成其中X獨立地 表示CH2或氧或硫原子之基團-X-CH2-X-; -R6 表示（CVC6)院基，（CKC6)烧氧基烧基；（C3_C5) 環烧基；（C3-C6)環烧基（CVC6)烧基；（Cl-c6)烧硫基（Ci-C3)烧基；（(VC6)烧基硫氧基（Cl-C3)燒基；（Ci_c6)烷基 硫基二氧基（Ci_C3)烧基； -R7表示未經取代、在3、4或5位經_素、經（Ci_C5)烷 基、經-0-CH2-0-基團在苯基之兩個相鄰碳原子上、經 -CF3、-N〇2或-CN、、經其中心及R9表示（Ci_c3)烧基之基 119126.doc 200812578 團-C00R4 _c〇NR8R9或經基團_CH2〇r8、其中Ri〇表示 (Ci-C5)烷基之0Rl❹單、二或三取代之苯基；或者R7表示 口比啶基、噻吩基、吼唑基、咪唑基、（C3_C5)環烷基或 (c3-c6)環烷基（Cl_c6)烧基。 本發明之另一實施例係關於式⑴之化合物及其加成鹽、 其水合物及/或其溶劑合物用於製造意欲預防性或治癒性 治療肥胖之藥劑之用途， 其中 -可相同或不同之1及化2各獨立地表示鹵素原子；（Ci_c5) 烷基；（CVC5)烷氧基； -R3表示氫或如上文1^及112所定義； -R6 表示（CVC6)焼基；（CVC6)烧氧基（Ci-Cs)燒基；（C3-C5) 環烧基；（(VC6)環烷基（CVC6)烷基； -R7表示未經取代或在3或4位經鹵素、烷基、其中 R8表示（CVC3)烧基之基團-CH2OR8或在3、4位經_〇_CH2- 〇-基單取代或二取代之苯基；或者r7表示（C3_C5)環烷 基。 本發明之另一實施例係關於其中化3在苯基之5位之式⑴ 之化合物及其加成鹽、其水合物及/或其溶劑合物用於製 造意欲預防性或治癒性治療肥胖之藥劑之用途。 本發明之另一實施例係關於式⑴之化合物及其加成鹽、 其水合物及/或其溶劑合物用於製造意欲預防性或治癒性 治療肥胖之藥劑之用途，該式⑴之化合物係選自： -[4-(2-氯·4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(1R)- 119126.doc -16 - 200812578 (1-(3-氟-4-甲基苯基）-2-曱氧基乙基）]丙_2-炔基胺氫氯酸 鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5 -甲基苯基）-5 -甲基噻唑-2-基][(1S)_ (1-苯基丁基）]丙-2-炔基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氣·4·曱氧基-5-甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(1S)- (2-環丙基-1-苯基乙基）]丙_2_炔基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基苯基）-5 -甲基噻唑-2-基][(lS)-(2-環丙 基-1-苯基乙基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽， •[4-(2-氣-4-甲氧基_5·曱基苯基）-5甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環丙基-1-(4-氟苯基）乙基）]丙_2_炔基胺氫氣酸鹽， -[4_(2-氣—4-甲氧基-5-甲基苯基）_5_甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-苯基戊基）]丙-2-炔基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5 -甲基苯基）-5·甲基噻唑-2-基][(1R)· (2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基）乙基丙炔基胺氫氯酸 鹽， • [4-(2·氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-曱基噻唑-2-基][(1S)-0-(4-甲氧基甲基苯基）戊基）]丙炔基胺氫氯酸鹽， β [4·(2-氯-4-甲氧基-5 -甲基苯基）-5 -甲基噻唑-2-基][(1S)-氟苯基）戊基）]丙-2-炔基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氣-4-曱氧基-5-甲基苯基）-5 -甲基ϋ塞吐_2_基][(1S)-(環丙基苯基甲基）]丙-2-炔基胺氫氣酸鹽， -[4-(2 -氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5·甲基嗟。坐-2-基][(1S)-0-(3-氟-4-甲基苯基）戊基）]丙-2-炔基胺氫氣酸鹽， _ [4-(2-氯_4-甲氧基_5_甲基苯基）-5甲基噻唑-2-基][(1S)-119126.doc -17- 200812578 (2 -環丙基-1-(3 -氟-4-甲基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氯酸 鹽， -[4-(2-氯-4-甲氧基-5 -甲基苯基）-5 -甲基嗟唑-2-基][(is)-(1-(4-氟苯基）丁基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽， -[4-(2-氯-4-甲乳基-5-甲基苯基）-5-甲基嗟嗤_2_基][(is)_ (1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基）丁基）]丙-2-炔基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(is)_ (2-環丙基-1-(4 -氣苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽， -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5 -甲基σ塞唾-2-基][(is)_ (2-環丙基-1-(4-甲基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氳氯酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(is)-(2-環丁基-1-(4-氟苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽， -[4-(2-氯-4·甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環丙基-1-(4_溴苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽， -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-曱基苯基）-5-甲基噻唑-2-基n(lS)_ (2-¾丙基-1-(3，4 -亞甲基二氧基苯基）乙基）]丙-2-快基胺氫 氯酸鹽， -[4-(2 -氯-4-甲氧基苯基）-5 -甲基°塞。坐-2 -基][(1S)-(2 -環丙 基-1-(3 -氟-4-甲基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽’ -[4-(2,4-二甲氧基-5-甲基苯基）-5_甲基噻唑-2-基几（13)_ (2-環丙基-1-(3·氟-4-甲基苯基）乙基）]丙炔基胺氫氯酸 鹽， _[4-(4-甲氧基-2,5-二曱基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(18)-(2-環丙基-1-(3 -氟-4-甲基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺款氣酸 119126.doc -18 - 200812578 鹽， -[4.(2-氯-4.甲氧基·5_甲基苯基）_5_甲基嗔嗤_2_基] (1-(3,4-亞甲基二氧基苯基）丁基）]丙_2_块基胺氮氣酸鹽。

本發明之另-實施例係關於式⑴之化合物用於製造意欲 預防性或治癒性治療肥胖之藥劑之用*，其中該化合物為 [4_(2_氯_4_甲氧基_5_甲基苯基）1甲基噻唑_2_基川⑻·⑵ 環丙基-rn4·甲基苯基）乙基）]丙_2_块基胺氫氯酸鹽。 本發明之另一目的為式⑴之化合物：

7 (l) 其加成鹽、其水合物及/或其溶劑合物用於製造意欲預防 性或治癒性治療異常脂蛋白血之藥劑之用途，

其中 -可相同或不同之1^及R2各獨立地表示鹵素原子；經基 (C1-C5)烧基’（Ci-C5)烧基，芳基部分為（c6_c8)且烧基 部分為（C「C4)之芳烧基；（Ci-C5)燒氧基；三氟甲基；硝 基，腈基；R表示氫、（Ci-C5)燒基或其中芳基部分為 (C6_C8)且燒基部分為（Ci-CU)之芳烧基之基團r表 示（Ci-C5)烷基或其中芳基部分為（c^c：8)且烷基部分為 (C1-C4)之方烧基之基團-S-CO-R ; Ra表示氫或（Ci-C〗）燒 基之基團-COORa ; Ra及Rb如上文Ra之定義之基圈 119126.doc -19- 200812578 -CONRaRb ; Ra及Rb如上文Ra之定義之基團-NRaRb ;其 中Rc及Rd與其所連接之氮原子構成5至7員雜環之基團 -CONRcRd或-NRcRd ;或Ra及Rb如上文Ra之定義之基 團-NHCO-NRaRb ; -R3表示氫或如上文1^及；^2所定義； 或者’當R3在5位取代苯基時，RjR3構成其中X獨立地 表示CH2或氧或硫原子之基團-X-ch2-X-; -R6 表示（C1-C6)烷基；（Ci-C6)烷氧基（CrCs)烷基；（c3_c5) w % 環烧基；（C3-C6)環烧基（cvc6)烷基；（cKC6)烷硫基（CV c3)烷基；（CVC6)烷基硫氧基（Ci-Cs)烷基；（Ci_C6)烷基 硫基二氧基（CVC3)烷基； -R7表示未經取代、在3、4或5位經鹵素、經（Ci-Cs)烷 基、經-O-CH^O-基團在苯基之兩個相鄰碳原子上、經 -cf3、-no24-cn、經其中r8&r9表示（Ci-c3)烷基之基 團-(：00118或-CONR8R9或經基團-CH2〇R8、其中R10表示 {) (Cl-C5)烷基之〇RlG單、二或三取代之苯基；或者r7表示 吡啶基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、（C3-C5)環烷基或 (c3-c6)環烷基（CVC6)烷基。 本發明之另一實施例係關於式⑴之化合物及其加成鹽、 .其水合物及/或其溶劑合物用於製造意欲預防性或治癒性 治療異常脂蛋白金之藥劑之用途，其中· 可相同或不同之心及化2各獨立地表示_素原子； 烷基；（CVC5)烷氧基； -R3表示氫或如上文心及以2所定義； 119126.doc 20- 200812578 -R6 表示（CVC6)烷基；（CVC6)烷氧基（CVC3)烷基；（c3-c5) 環烷基；（c3-c6)環烷基（CVC6)烷基； -R7表示未經取代或在3或4位經鹵素、（Ci-Cs)烷基、其中 R8表示（CVC3)烷基之基團-CH2OR8或在3、4位經-0-CH2-〇-基單取代或二取代之苯基；或者r7表示（C3-C5)環烷 基。 本發明之另一實施例係關於其中113在苯基之5位之式（I) 之化合物及其加成鹽、其水合物及/或其溶劑合物用於製 造意欲預防性或治癒性治療異常脂蛋白也之藥劑之用途。 本發明之另一實施例係關於式（I)之化合物及其加成鹽、 其水合物及/或其溶劑合物用於製造意欲預防性或治癒性 治療異常脂蛋白血之藥劑之用途，該式（I)之化合物係選 自： -[4·(2-氣-4-曱氧基-5-甲基苯基）-5·甲基噻唑-2-基][(1R)-(1-(3 -氟-4-甲基苯基）-2-甲氧基乙基）]丙-2 -快基胺氫氯酸 鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-苯基丁基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）·5 -曱基噻唑-2-基][(1S)- (2-環丙基-1-苯基乙基丙炔基胺氫氯酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基苯基）-5 -甲基噻唑-2-基][(lS)-(2-環丙 基-1-苯基乙基）]丙-2-炔基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5 -甲基苯基）-5 -甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-¾丙基-1-(4 -氟苯基）乙基）]丙-2 -快基胺氫氣酸鹽， 119126.doc -21 - 200812578 β [4-(2-氣-4-甲氧基-5 -甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(IS)- (1-苯基戊基）]丙-2-炔基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）_5_甲基噻唑-2-基][(1R)-(2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基）乙基）]丙_2_炔基胺氫氯酸 鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-曱基苯基）-5•曱基噻唑-2-基n(lS)-(1-(4-甲氧基甲基苯基）戊基）]丙_2-炔基胺氫氯酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）·5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(4-氣苯基）戊基）]丙-2-快基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-曱基苯基）-5•曱基噻唑-2-基][(1S)-(環丙基苯基甲基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽， -[4-(2-氣-4-曱氧基-5-甲基苯基）-5-曱基噻唑-2-基][(1S)-(1-(3-氟-4-甲基苯基）戊基）]丙-2-炔基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氣-4-曱氧基-5-曱基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環丙基-1-(3-氟-4-曱基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氣酸 鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-曱基苯基）-5-曱基噻唑-2-基][(1S)-(1-(4-氟苯基）丁基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-曱基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(3-氟-4-曱氧基甲基苯基）丁基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽’ -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-曱基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環丙基-1-(4-氯苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氣酸鹽’ -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-曱基苯基）-5-曱基噻<-2-基n(lS)_ (2-環丙基-1-(4-曱基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氣酸鹽’ 119126.doc -22- 200812578 -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-曱基噻唑-2-基][(IS)-(2-環丁基-i_(4-氟苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽， -[4-(2_氯_4_甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-環丙基4-(4-溴苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5 -甲基α塞峻基][(以)-(2-環丙基_i_ (3，4-亞甲基二氧基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫 氯酸鹽， [4-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(lS)-(2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽， -[4-(2,4-二甲氧基-5-曱基苯基）-5_甲基噻唑-2-基][(18)-(之-環丙基-丨兴^氟-扣甲基苯基丨乙基”丙^-炔基胺氫氣酸 鹽， -[4-(心甲氧基_2,5-二曱基苯基）甲基噻唑-2_基h(1s)_ (2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氣酸 鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基_5_甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(3,4-亞甲基二氧基苯基）丁基）]丙-2_炔基胺氫氣酸鹽。 本發明之另一實施例係關於式（I)之化合物用於製造意欲 預防性或治癒性治療異常脂蛋白血之藥劑之用途，其中該 化合物為[4-(2-氣-4-甲氧基-5-曱基苯基）-5-甲基噻唑-2- 基][(lS)-(2-環丙基氟-4-甲基苯基）乙基）]丙_2-炔基胺 氫氯酸鹽。 本發明係關於一種用於預防性或治癒性治療新陳代謝症 候群及/或肥胖及/或異常脂蛋白血之方法，該方法包含投 119126.doc -23- 200812578 與哺乳動物治療有效量之至少一種通式⑴之化合物。 歐洲專利第EP ! 200 419號中描述本發明之式⑴之化合 物之製備及特徵。 本發明之化合物經受藥理學研究（測定生理學參數），證 - 日月其性質及其作為治療活性物f，亦即用於治療及預防新 ♦. 陳代謝症候群及/或肥胖及/或異常脂蛋白血症之價值。 更特定言之，已測試通式⑴之化合物以檢測對一些代表 ρ 性生理學參數及能量平衡之作用。 已藉由藥理學上習知採用之一組動物試驗調查通式⑴之 化合物之性質。舉例而言，遺傳性肥胖⑼/介)ZuAa大鼠 為調查最多的肥胖模型之一。介突變防止痩素（leptin)受體 之長同功異型（isof〇rm)之表現（phiUips等人，Nat Genet.1996; 13: 18-19)，其介導瘦素之厭食及生熱作用。 大鼠特徵在於巨大肥胖，發生在出生後早期，此係 由於食物攝取量增加及調節生熱遲鈍所致。此外，其具高 U 脂血、高胰島素血、葡萄糖不耐及胰島素抵抗性。其亦由 於過度刺激下丘腦垂體-腎上腺（HPA)軸而具有極高量之 皮質固酮（Guillaume-Gentil等人，Endocrinology 1990; 126: • 1873-1879)且當面對壓力性實驗條件（例如斷食）時過度表 現促皮質素釋放因子（CRF)(Guillaume-Gentil等人，1990; 126: 1873-1879; Timofeeva 及 Richard，J· Comp· Neurol. 1997; 441·· 71-89) ° 以本發明之化合物之一，[4_(2_氯_4-曱氧基-5-甲基苯 基）-5-甲基噻唑-2-基][(lS)-(2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基） 119126.doc -24 - 200812578 乙基）]丙-2-炔基胺氫氣酸鹽（=化合物A)進行下列測試1及 2 〇 【實施方式】 材料及方法 1.用於實驗之大鼠 自 Charles River Laboratories(St-Constant，QC)購得 8-9週 大的瘦（Fa/?)及肥胖（/·α//α)雄性Zucker大鼠。根據Canadian

Guide for the Care and Use of Laboratory Animals照顧及處 f % 理所有大鼠，且該協定由University Laval animal care committee批准。貫穿本研究，給大鼠供應精製高礙水化 合物膳食，該膳食由下列物質構成（以g/Ι 〇〇 g表示）：31.2 玉米澱粉、31·2 DL-右旋糖、6.4大豆油、20.0酪蛋白、0.3 DL-甲硫胺酸、1.0維生素混合物（Teklad no· 40060; Teklad， Madison，Wl)、4.9 AIN-93礦物混合物（ICN Biochemicals， Montreal, QC)及 5.0 纖維（Alphacel; ICN Biochemicals)。勝 , 食之能量含量由64.9%碳水化合物、14.5%脂肪及20.6%蛋

LJ 白組成，且其密度為4.01 kcal/g。使大鼠經受12 h/12 h暗/ 亮週期（在07h00與19h00之間亮且在19h00與07h00之間暗） 且保持在23 土 1°C之周圍溫度下。經處理大鼠接收每曰兩 次口服投與化合物A歷時21天；在08h30為10 mg/kg且在 16h00為20 mg/kg。在處理最後一天，投與30 mg/kg化合物 A，4小時後處死。 在實驗期間將大鼠每日稱重且量測食物攝取量。在隨意 餵食狀態或在6小時斷食之後在14h00與17h00之間殺死大 119126.doc -25- 200812578 鼠。分別以2及4 ml含有20 mg/ml氯胺酮及2.5 mg/ml二曱 苯胺σ塞嗓（xylazine)之混合物麻醉瘦弱及肥胖大鼠。藉由心 臟内穿刺入經〇·5 Μ乙二胺四乙酸（EDTA; Sigma-Aldrich， St. Louis，MO)塗佈之注射器來收集血液且以冰冷等張鹽水 心臟内灌注大鼠歷時2分鐘。 2·待投藥之含有化合物A之溶液之製備 使化合物A在處理之最初14天懸浮於含有0.5% Tween 80 之0.6%甲基纖維素中，且在處理之最後7天懸浮於5% DMSO(二甲亞砜）、5%十六醇聚氧乙烯醚EL、90%鹽水 中0 3.測試1 :身體能量、脂肪及蛋白增加量之量測 將屍體在125 kPa下高壓滅菌15分鐘以軟化硬組織，此 程序經報導不影響能量產量（Lofti等人。1976)。用250-300 mg脫水屍體藉由絕熱爆炸熱量測定法測定屍體能量含量， 而使用 FP-2000 Nitrogen Analyser(Leco corporation, St. Joseph, MI)測定屍體蛋白。藉由自總屍體能量減去蛋白能 量獲得非蛋白物質能量。由於碳水化合物表示總屍體能量 之可忽略部分（Webster 1983)，因此假定非蛋白物質能量 主要來自脂肪。分別使用值23.5及39.2 kj/g來計算蛋白及 脂肪之能量含量（Webster 1983)。參照在實驗期開始殺死 之大鼠基準組，自痩弱及肥胖大鼠之活體重量估算屍體之 初始能量、脂肪及蛋白含量。此估算使得可測定處理期能 量、脂肪及蛋白之增加量。在能量平衡試驗開始殺死基準 組之大鼠（每表型六隻），且分析各動物屍體之能量、蛋白 119126.doc -26- 200812578 及月曰肪n十算且平均能量密度（每公克冑重能量千卡 數）蛋白始度（母公克體重蛋白公克數）及脂肪密度（每公 克體重脂肪公克數）。將平均密度乘以歸屬於實驗組之各 大鼠之初始體重。初始組中大鼠與實驗組中之大鼠各方面 、 (例如年齡及性別）均相同。食物效率表達為能量增加量與 .可/肖化成1攝取量之比率乘以1 〇 〇。 4·測試2 :血漿測定

藉由心臟穿刺採集血液、離心（1500 g，在4°C下15分 鐘）’且在-20°C下儲存經分離血漿直至稍後之生物化學量 /則。使用自動葡萄糖分析儀YSI 2300 stat Plus(YSI

Incorporated，Yellow Springs，OH)測定血漿葡萄糖濃度。 使用可校正游離甘油之市售酶套組（R〇che Diagn〇stics)檢 定血漿甘油三酸醋。使用市售放射免疫檢定套組（Linc〇 Research，St· Charles，MO)測定血漿胰島素及瘦素含量。 使用市售放射免疫檢定套組（MP Biomedicals，Toronto, ON) (J 測疋血水皮貝固酮含里。使用市售酶套組（Wako Diagnostics，

Richmond，VA)檢定血漿非酯化脂肪酸（NEFA)。 5·統計 結果表示為平均值士平均值之一標準誤差（SE)。使用混 合模型分析藉由重複量測方差分析（RM-ANOVA)測定各基 因型内對照與經測試化合物A處理之大鼠之間的每日食物 攝取量及累積體重增加量之統計差異。將累積體重增加量 數據對數轉換且用Mardia’s測試驗證多變量正態性。藉由 學生氏ί測試（Student’s /-test)測定各基因型内之屍體分析 119126.doc -27- 200812578 及ΗΟΜΑ-IR結果統計差異。藉由雙因子方差分析（AN0VA) 測定各基因型内所有其他變數之統計差異。為符合正態假 定，將皮質固酮、胰島素及甘油三酸酯之數據對數轉換。 所有雙因子ANOVA隨後以塔基多因子比較測試（Tukey’s multiple comparison test)。以 P值 <〇·〇5認為結果顯者。使 用 SAS ν9·1·3 套裝軟體（SAS Institute，Cary，NC)進行 RM， ANOVA，而戶斤有其他統計分析使用SigmaStat v2.0軟體 (SPSS，Chicago, IL)。 藉由下列圖說明測試1及2(點3及4)之結果。 圖1·在20天每日口服投與30 mg/kg化合物A期間瘦弱 (Fa/?)及遺傳性肥胖（/a//a)Zucker大鼠中每日食物攝取量（a) 及累積體重增加量（b)。*尸<0·〇5, π = 14隻/組。 圖2·在20天每日口服投與30 mg/kg化合物Α後瘦弱（Fa/?) 及遺傳性肥胖（/b//a)Zucker大鼠中總能量增加量（a)、蛋白 增加量（b)、脂肪增加量（c)及食物效率百分比（d)。*如學生 氏/測試評估之處理顯著作用。P <0.05, n=7隻/組。 圖3·在20天每曰口服投與30 mg/kg化合物A後在隨意銀 食（AL)及6小時斷食（FD)之瘦弱（Fa/?)及遺傳性肥胖 (/a//a)Zucker大鼠中血漿甘油三酸酯（a)、非酯化脂肪酸 (NEFA)(b)、皮質固酮（c)、葡萄糖（d)及胰島素（e)。使用葡 萄糖及胰島素量測（f)計算FD大鼠之胰島素抵抗性之體内 平衡模型評估（HOMA-IR)。如藉由雙因子ANOVA或ί測試 評估之*處理之顯著主作用及卞斷食之顯著主作用（ΗΟΜΑ-IR)。當顯著時，僅展示如塔基多因子比較測試評估之相 119126.doc -28- 200812578 互作用結果（條狀）。Ρ <〇·〇5, "：=6-7隻·/組。 將圖l.a、l.b、2.a、2上、2义及2 (1中測試i之結果求和。 以化合物A處理顯著降低肥胖大氤之每日食物攝取量，但 未顯著降低痩弱大鼠之每曰食物攝取量（圖l a)。儘管能量 攝取量降低，但化合物A增加肥胖大鼠之累積體重增加量 (圖i.b)，但此體重增加量與蛋白增加量增加有關（圖2 c)。 儘官化合物A未影響痩弱大鼠體重增加量，但總能量及脂 肪增加量降低（圖2a，b)。痩弱大鼠中食物效率百分比亦降 低（圖2d)。 因此，化合物A展示對一些諸如總能量、脂肪增加量及 食物效率之肥胖參數之有益作用。 將圖3.a、3.b、3.c、3.d、3.e、3.f及3.g中測試2之結果 求和。以化合物A處理降低痩弱大鼠之循環甘油三酸酯含 量（圖3a)。化合物A消除肥胖大鼠中禁食誘導之血漿甘油 二酸酯降低。斷食後循環非酯化脂肪酸（NEFA)增加，但化 合物A使肥胖大鼠中此增加減弱（圖3b)。化合物八降低瘦弱 大鼠血漿皮質固酮含量且防止肥胖大鼠中禁食誘導之皮質 固酮含篁增加（圖3c)。經化合物八處理之肥胖大鼠中循環 葡萄糖含量降低至與痩弱及未經處理斷食肥胖大鼠類似^ 值（圖3d)。將斷食大鼠之血漿葡萄糖及胰島素含量用於計 算胰島素抵抗性之體内平衡模型評估（h〇ma_ir) (Matthews等人’聰）。儘管化合物a未顯著改變血_ 島素含量（圖3e)，但肥胖大鼠中H〇MA_IR指數降低（圖 3f)。化合物A及斷食兩者均降低痩弱大鼠之循環瘦素含量 119126.doc -29- 200812578 但未降低肥胖A鼠之循環瘦素含量（圖3 g)。 此等結果，亦即·· 胖鼠之正系血糖之恢復及胰島素抵抗性之H〇MA_ir 指數之降低表明改良之胰島素敏感性， -防止肥胖大鼠中禁食誘導之nefa增加及禁食誘導之甘油 三酸酯降低， 表月化口物A具有對與新陳代謝症候群(亦稱作胰島素抵抗 性）有關之血漿參數之有益作用。 化合物A亦減少肥胖大氣中禁食誘導之皮質固嗣分泌增 加"亥刀/必邛分負責能量沈積且抑制棕色脂肪組織生埶。 儘管能量攝取量（每日食物攝取量）降低，但化合物a增加 與蛋白增加而非脂肪增加量有關之肥胖大鼠中累積體重增 加量。 因此，本發明之式⑴之化合物展示治療或預防新陳代謝 症候群及/或肥胖及/或異常脂蛋白a之有益作用。 為達本發明揭示之所欲用途之目的，醫藥組合物中可包 3式⑴之化合物作為活性成份。此等醫藥組合物包含有效 劑量之本發明之一化合物或與醫藥學上可接受之鹽之其加 成鹽，或加成鹽之水合物或溶劑合物及至少一種醫藥學上 可接受之賦形劑。 根據所要醫藥形式及投藥途程在熟習此項技術者已知之 常見賦形劑中選擇該等賦形劑。 卜本土月之醫藥組合物在含有式（I)之化合物的同時 可含有-或多種可用於治療上述失調症及疾病之其他活性 119126.doc -30- 200812578 成份。 因此，本發明亦係關於含有與一或多種活性成份組人之 本發明之式（I)之化合物的醫藥組合物，該（等）活性成广係 選自下列治療種類之一： -大麻驗CBi受體拮抗劑； -大麻驗CB2受體調節劑； -AT!血管收縮素π受體拮抗劑； -轉化酶抑制劑； -鈣拮抗劑； -利展劑； -β-阻斷劑； -抗高脂灰劑或抗高膽固醇血劑； -抗糖尿病劑； 另一抗肥胖劑或作用於新陳代謝失調症之藥劑； ’’ATiik管收縮素Π受體之拮抗劑”意謂諸如坎地沙坦_ (candesartan cilexetil)、依普羅沙坦（eprosartan)、厄貝沙 坦（irbesartan)、洛沙坦鉀（losartan potassium)、奥美沙垣 酉旨（olmesartan medoxomil)、替米沙坦（telmisartan)、綠沙 坦（valsartan)之化合物，且此等化合物之各化合物自身可 與諸如氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide)之利尿劑組合。 π轉化酶抑制劑π意謂諸如阿拉普利（alacepril)、貝那普 利（benazepril)、卡托普利（captopril)、西拉普利 (cilazapril)、依那普利（enalapril)、依那普利拉（enalaprilat)、 福辛普利（fosinopril)、咪達普利（imidapril)、賴諸普利 119126.doc -31 - 200812578 (lisinopril)、莫西普利（moexipril)、培 ϋ朵普利 (perindopril)、喧那普利（quinapril)、雷米普利（ramipril)、 螺普利（spirapril)、替莫普利（temocapril)、群多普利 (trandolapril)、佐芬普利（zofenopril)之化合物，且此等化 合物之各化合物自身可與諸如氫氣噻嗪或吲達帕胺 (indapamide)之利尿劑或與諸如胺氯地平（amlodipine)、地 爾硫卓（diltiazem)、非洛地平（felodipine)或維拉帕米 (verapamil)之1¾拮抗劑組合。 ”鈣拮抗劑’’意謂諸如胺氯地平 '阿雷地平（aranidipine)、 貝尼地平（benidipine)、节普地爾（bepridil)、西尼地平 (cilnidipine)、地爾硫卓、依福地平氫氣酸鹽乙醇 (efonidipine hydrochloride ethanol)、法舒地爾（fasudil)、 非洛地平（felodipine)、伊拉地平（isradipine)、拉西地平 (lacidipine)、樂卡地平氫氣酸鹽（lercanidipine hydrochloride)、馬尼地平（manidipine)、米貝拉地爾氫氯 酸鹽（mibefradil hydrochloride)、尼卡地平（nicardipine)、 硝苯地平（nifedipine)、尼伐地平（nilvadipine)、尼莫地平 (nimodipine)、尼索地平（nisoldipine)、尼群地平 (nitrendipine)、特羅地林（terodiline)、維拉帕米之化合 物。 ”β-阻斷劑”意謂諸如醋丁洛爾（acebutolol)、阿普洛爾 (alprenolol)、胺確洛爾（amosulalol)、阿羅洛爾 (arotinolol)、阿替洛爾（atenolol)、苯吱洛爾（befunolol)、 倍他洛爾（betaxolol)、貝凡洛爾（bevantolol)、比索洛爾 119126.doc -32- 200812578 (bisoprolol)、波 11 引洛爾（bopindolol)、布庫洛爾 (bucumolol)、 布非洛爾（bufetolol)、 布尼洛爾 (bunitrolol) 、 丁 非洛爾（butofilolol)、卡拉洛爾 (carazolol)、卡替洛爾（carteolol)、卡維地洛（carvedilol)、 氯拉洛爾（cloranolol)、依泮洛爾（epanolol)、艾司洛爾 (esmolol)、茚諾洛爾（indenolol)、拉貝洛爾（labetalol)、蘭 地洛爾（landiolol)、左布諾洛爾（levobunolol)、左莫普洛爾 (levomoprolol)、甲 °弓1 洛爾（mepindolol)、美替洛爾 (metipranolol)、美托洛爾（metoprolol)、納多洛爾 (nadolol)、奈必洛爾（nebivolol)、石肖苯洛爾（nifenalol)、尼 普地洛（nipradilol)、氧烯洛爾（oxprenolol)、喷布洛爾 (penbutolol) 、 , ϋ朵洛爾（pindolol)、普萘洛爾 (propranolol)、沙美特羅（salmeterol)、索他洛爾（sotalol)、 他林洛爾（talinolol)、特他洛爾（tertalol)、替利洛爾 (tilisolol)、σ塞嗎洛爾（timolol)、紮莫特羅（xamoterol)、希 苯洛爾（xibenolol)之化合物。 ’’抗高脂血或抗高膽固醇血劑"意謂選自諸如氣貝丁酸鋁 (aluflbrate)、苄氣貝特（beclobrate)、苯紮貝特 (bezaHbrate)、環丙貝特（ciprofibrate)、克利貝特 (clinofibrate)、氣貝特（cloflbrate)、依託貝特（etofibrate)、 非諾貝特（fenofibrate)之纖維酸酯；諸如阿托伐他汀 (atorvastatin)、氟伐他汀鈉（Huvastatin sodium)、洛伐他汀 (lovastatin)、普伐他汀（pravastatin)、羅素他汀 (rosuvastatin)、辛伐他汀（simvastatin)之斯達汀 119126.doc -33- 200812578 (statin)(HMG-C〇A還原酶抑制劑）之化合物，或諸如阿昔莫 司（acipimox)、煙酸鋁（aluminium nicotinate)、阿紮膽醇 (azacosterol)、考來烯胺（cholestyramine)、右甲狀腺素 (dextrothyroxine)、美格魯托（meglut〇l)、戊四煙酯 (niceritrol)、尼可氣酯（nicoci〇nate)、煙鹼酸、β_榖甾醇 (beta-sitosterol)、硫地醇（tiadenol)之化合物。 π抗糖尿病劑”意謂屬於下列種類之一的化合物：磺脲 類、雙胍σ定類（biguanidine)、α葡萄糖皆酶抑制劑類、嗟唾 咬二酮類、美替格耐類（metiglinide)，諸如阿卡波糖 (acarbose)、醋酸己脲（acetohexamide)、胺石黃丁脲 (carbutamide)、氣石黃丙脲（chlorpropamide)、格列本脲 (glibenclamide)、格列波脲（glibornuride)、格列齊特 (gliclazide)、格列美脲（glimepiride)、格列 π比嗓 (glipizide)、格列啥酮（gliquidone)、格列派特 (glisoxepide)、格列丁 °坐（glybuzole)、格列喊口定 (glymidine)、美他己脲（metahexamide)、二甲雙脈 (metformin)、 米格列醇（miglitol)、 那格列奈 (nateglinide)、口比格列酮（pioglitazone)、瑞格列奈 (repaglinide)、羅格列 S同（rosiglitazone)、妥拉石黃腺 (tolazamide)、甲苯石黃丁脲（tolbutamide)、曲格列酮 (troglitazone)、伏格列波糖（voglibose)，及膜島素及騰島 素類似物。 "其他抗肥胖劑或作用於新陳代謝失調症之藥劑”意謂諸 如安非拉酮（amfepramone)、苯氟雷司（benfluorex)、节非 119126.doc -34- 200812578 他明（benzphetamine)、茚達雷司（indanorex)、馬 °引 σ朵 (mazindol)、美芬雷司（mefenorex)、甲基安非他命 (methamphetamine) 、 D-去甲偽麻黃驗（D-norpseudoephedrine)、西布曲明(sibutramine)、托吼酉旨 (topiramate)之化合物、脂肪酶抑制劑（奥利司他 (orlistat)、西替利司他（cetilistat))、PPAR促效劑（過氧化體 增生劑活化受體促效劑）、多巴胺（dopamine)促效劑、瘦素 受體促效劑、血清素再吸收抑制劑、β-3促效劑、CCK-A 促效劑、ΝΡΥ抑制劑、MC4受體促效劑、MCH(黑色素濃 縮激素）受體拮抗劑、食慾素（orexin)拮抗劑、磷酸二酯酶 抑制劑、llpHSD(ll-p-羥基甾類脫氫酶）抑制劑、DPP-IV(二肽基肽酶IV)抑制劑、組胺H3拮抗劑（或反向促效 劑）、CNTF(睫狀向神經因子）衍生物、GHS(生長激素促分 泌素）受體促效劑、胃内激素調節劑、甘油二酯醯基轉移 酶（DGAT)抑制劑、磷酸二酯酶（PDE)抑制劑、甲狀腺激素 促效劑、糖皮質激素受體拮抗劑、硬脂醯基-CoA-去飽和 酶（SCD)抑制劑、磷酸酯、葡萄糖、脂肪酸或二羧酸酯之 轉運體調節劑、5HT2拮抗劑、5HT6拮抗劑、鈴蟾素 (bombesine)促效劑。 根據本發明，亦可組合其他具有抗高脂血、抗高膽固酵 血、抗糖尿病或抗肥胖特性之化合物。更特定言之，可組 合屬於下列種類之一的化合物： PTP 1B(蛋白酪胺酸磷酸酶-1B)抑制劑、VPAC-2受體促 效劑、GLK調節劑、類視色素調節劑、肝糖磷酸化酶 119126.doc -35- 200812578 (HGLPa)抑制劑、高血糠素拮抗劑、葡萄糖磷酸酯抑制 劑、丙_酸酯脫氫酶激酶（PKD)活化劑、RXR、FXR、 LXR調節劑、SGLT(鈉依賴葡萄糖轉運體）抑制劑、 CETP(膽留醇脂轉移蛋白）抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、 • 角魚烯環氧酶抑制劑、甘油三酸酯合成抑制劑、LDL(低密 度脂蛋白）受體誘導劑、IBAT抑制劑、FBPase(果糖巧氺碟 酸氫酯）抑制劑、CART(可卡因_苯丙胺_調節之轉錄）調節 f's 劑、MC4(黑色素皮質素4)調節劑、食慾素受體拮抗劑。 根據本發明之另一態樣，可同時、分開或隨時間分期投 與式（I)之化合物或其溶劑合物或水合物之一與其他經組合 活性成份。 ’’同時使用”意謂投與含在一個及相同醫藥形式中之本發 明之組合物之化合物。 分開使用”意謂同時投與各含在分開醫藥形式中之本發 明之組合物之兩種化合物。 ”隨時間分期使用，，意謂連續投與含在一醫藥形式中之本 發明之組合物之第一化合物，接著含在分開醫藥形式中之 本發月之組合物之第二化合物。在此情況下，投與本發明 . 之組合物之第一化合物與投與本發明之相同組合物之第二 - 化合物之間花費的時間通常不超過24小時。 在用於口服、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、表面、局 部、氣管内、鼻内、經皮或直腸投藥之相應醫藥組合物 中’可將為單一劑型、與常用醫藥賦形劑摻合之上述式⑴ 之活性成份、其鹽、溶劑合物或水合物投與動物及人類以 119126.doc -36- 200812578 用於預防或治療上述疾病。 含下列成份： 本發明之化合物 50.0 mg 甘露糖醇 223.75 mg 交聯羧甲纖維素鈉 6.0 mg 玉米澱粉 15.0 mg 羥丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 藉由口服途彳工’待投藥之活性成份之劑量以—或多次攝 υ 取可達每日0.5至_叫心’更佳〇d2〇〇mg/kgo 合適單-劑型包含諸如錠劑、硬或軟明膠膠囊、散劑、 顆粒劑及口服溶液或懸浮液之口服形式，舌下、口胪、氣 管内、眼内、鼻内形式、藉由吸入、表面、經皮、二: 肌肉内或靜脈内形式、直腸形式及植入物。對於表面應 用，本發明之化合物可用作乳霜、凝膠、藥膏或洗液。 作為實例’錠劑形式之本發明之化合物之單一劑型可包 在特疋If況下’更尚或更低劑量可為適當的丨此等劑量 包含在本發明之範脅内。根據慣例，由醫師根據投藥途 -徑、患者之體重及反應來決定適於各患者之劑量。 119126.doc -37-

Claims (1)

1. 200812578 十、申請專利範圍： 1 · 一種式（I)之化合物

   其加成鹽、其水合物及/或其溶劑合物之用途，其係用於

   U 製造意欲預防性或治癒性治療新陳代謝症候群之藥劑， 其中 -1及112可相同或不同，各獨立地表示鹵素原子；羥基 (CVC5)烧基；（CVC5)烧基；芳烷基，其中芳基部分為 (C6-C8)及烷基部分為（cvc4) ; (CVC5)烷氧基；三氟甲 基；硝基；腈基；-SR基團，其中R表示氫、烷 基或芳烷基，其中芳基部分為（c6-c8)及烷基部分為 (Ci-C4); _S_CO-R基15，其中R表示（Ci-Cs)烧基或芳烧 基’其中芳基部分為（CrCs)及烷基部分為（Cl_c4); -COORa基團，其中Ra表示氫或（CVC5)烧基；·CON RaRb基團，其中Ra及Rb如上文Ra之定義；_NRaRb基 團，其中Ra及Rb如上文Ra之定義；_c〇NRcRd或 -NRcRd基團，其中RC及Rd與其所連接之氮原子構成5 至7員雜環；或-NHCO-NRaRb基團，其中Ra及Rb如上 文Ra之定義； -R3表示氫或如上文1及112所定義； 119126.doc 200812578 或者，當I在苯基之5位取代時，1與心構成-X_CH2_ χ-基團，其中X獨立地表示CH2或氧或硫原子； _ I表示（Cl-c6)烷基；（Cl-C6)烷氧基（Ci_C3)烷基；（cv c5)環烷基；（c3-C6)環烷基（CVC6)烷基；（Ci-CJ烷硫 土（Ci C3)烧基，（Ci-C6)烧基硫氧基（sulphoxy)(Ci_C3) 烧基 ’（Ci_C(5)烧基硫一氧基（sulphodioxy)(C 1-C3)烧 基； R7表示本基’其未經取代’在3、4或5位經鹵素、經 (Ci C；5)烧基、經-〇_CH2_0-基團在苯基之兩個相鄰碳 原子上、經-CF3、-N02或-CN，經基團_COOR8或 •C〇NR8R9 或-CH2OR8，其中r8&r9 表示（Cl_c3)烷基， 级OR10 ’其中r1〇表示（Ci_c5)烧基，單、二或三取 代，或者R7表示°比°定基、σ塞吩基、σ比唾基、味唾基、 (C3-C5)環烷基或（c3_C6)環烷基（CVC6)烷基。 2.如請求項1之式（I)之化合物及其加成鹽、其水合物及/或 其溶劑合物之用途，其係用於製造意欲預防性或治療性 治療新陳代謝症候群之藥劑，其中 -心及汉2可相同或不同，各獨立地表示鹵素原子； C5)烷基；（cvco烷氧基； -R3表示氫或如上文1^及112所定義； -R6表示（cvc6)烷基；（CVC6)烷氧基（(VC3)烷基；（c3_ C5)環烷基；（C3-C6)環烷基烷基； -R7表示苯基，其未經取代或在3或4位經鹵素，（Ci_C5) 故基’基團-CH2OR8，其中r8表示（Ci-Cs)烷基，或在 119126.doc 200812578 3，4位經_〇-CH2_0•基單或二取代；或者R7表示（C3-C5) 環烷基。 3·如睛求項1或2之式（I)之化合物及其加成鹽、其水合物及/ 或其溶劑合物之用途，其係用於製造意欲預防性或治癒 性治療新陳代謝症候群之藥劑，其中R3在苯基之5位。 4.如請求項1之式（I)之化合物及其加成鹽、其水合物及/或 其溶劑合物之用途，其係用於製造意欲預防性或治癒性 治療新陳代謝症候群之藥劑，其中該式（I)之化合物係選 自： -[4-(2-氣-4-甲氧基·5-曱基苯基）-5-甲基噻唑-2-基] [(lR)-(l-(3-氟-4-甲基苯基）-2-甲氧基乙基）]丙-2-炔基胺 氫氣酸鹽，- -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基] [(1S)-(1-苯基丁基丙_2_炔基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基·5-甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基] [(1SH2-環丙基_1_苯基乙基）]丙-2-炔基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氯-4-甲氧基苯基）_5-甲基噻唑-2_基][(lS)-(2-環 丙基-1-苯基乙基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽， -[4·(2·氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）_5_甲基噻唑-2-基] [(lS)-(2-環丙基4-(4-氟苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氯酸 鹽， -[4_(2_氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基噻唑-2_基] [(1SH1-苯基戊基）]丙-2-炔基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氯·4-曱氧基-5-曱基苯基）-5-甲基噻唑-2-基] 119126.doc 200812578 [(1RM2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基）乙基）]丙_2-炔基 胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基嗟。坐-2-基] [(IS)-(1-(4-甲氧基曱基苯基）戊基）]丙-2-快基胺氫氯酸 鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基°塞嗤-2-基] [(1 S)_( 1 -(4-氟苯基）戊基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽， -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5•甲基σ塞嗤-2-基] [(lS)-(環丙基苯基曱基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽， -[4-(2-氯-4-甲氧基·5-甲基苯基）-5-甲基σ塞嗤-2-基] [(lS)-(l-(3 -氟-4-甲基苯基）戊基）]丙-2 -炔基胺氫氯酸 鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基] [(lS)-(2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺 氫氣酸鹽， -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基] [(1SH 1-(4-氟苯基）丁基）]丙-2-炔基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氯-4-曱氧基-5·甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基] [(1SH1-(3-氟-4-曱氧基曱基苯基）丁基）]丙-2-炔基胺氫 氯酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-曱基噻唑-2-基] [(1SH2-環丙基-1-(4-氣苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氣酸 鹽， [4-(2·氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基] 119126.doc 200812578 [(1 S)-(2-環丙基-1-(4-甲基苯基）乙基）]丙炔基胺氫氯 酸鹽， —[4-(2-氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基嚷°坐-2·基] [(18)-(2-環丁基-1-(4-氟苯基）乙基）]丙-2_炔基胺氫氯酸 鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-曱基苯基）-5-甲基σ塞吐-2-基] [(lS)-(2-環丙基-1-(4-溴苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氯酸 鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基] [(1SM2-環丙基-l-(3,4-亞甲基二氧基苯基）乙基）]丙-2-炔 基胺氫氣酸鹽， -[4-(2-氣-4-甲氧基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(lS)-(2-環 丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽， -[4-(2,4-二甲氧基·5_甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(1S)_ (2-環丙基4-(3-氟_4_曱基苯基）乙基）]丙_2·炔基胺氫氣酸 鹽， _ [4_(4-甲氧基-2,5-二甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(1S)- (2裏兩基-1-(3 -氣_4_曱基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氣酸 鹽， • [‘(I氣-4-曱氧基_5-曱基苯基）_5_曱基噻唑基] KiSHi_(3,4_亞甲基二氧基苯基）丁基丙炔基胺氫氣 酸鹽。 5 · 如請求jg 1 、 、之用途，其中該式（I)之化合物為[4-(2-氣-4-曱 甲基笨基）-5 -甲基噻唑·2·基][(is)-(2-環丙基_ι_ 119126.doc 200812578 (3-氟-4-甲基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺氫氯酸鹽，係用於 製造意欲預防性或治癒性治療新陳代謝症候群之藥劑。 6·如請求項1、2、3、4或5中任一項之式⑴之化合物及其 加成鹽、其水合物及/或其溶劑合物之用途，其係用於製 造意欲預防性或治癒性治療肥胖之藥劑。 7·如請求項1、2、3、4或5中任一項之式⑴之化合物及其 加成鹽、其水合物及/或其溶劑合物之用途，其係用於製 造意欲預防性或治癒性治療異常脂蛋白血症之藥劑。 119126.doc