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TW200811158A - Piperidine or pyrrolidine urea derivatives, their preparation and their therapeutic application - Google Patents

Piperidine or pyrrolidine urea derivatives, their preparation and their therapeutic application Download PDF

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TW200811158A
TW200811158A TW096122887A TW96122887A TW200811158A TW 200811158 A TW200811158 A TW 200811158A TW 096122887 A TW096122887 A TW 096122887A TW 96122887 A TW96122887 A TW 96122887A TW 200811158 A TW200811158 A TW 200811158A
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TW
Taiwan
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group
alkyl
compound
atom
formula
Prior art date
Application number
TW096122887A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Gussregen
Patrick Mougenot
Claudie Namane
Eric Nicolai
Alain Braun
Christophe Philippo
Olivier Venier
Olivier Crespin
Michel Aletru
Original Assignee
Sanofi Aventis
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Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0605786A external-priority patent/FR2902790A1/fr
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Description

200811158 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於六氫吡啶或吡咯啶尿素衍生物、其製備及 其治療應用。本發明化合物調節1型11 β-羥類固醇脫氫酶 (11PHSD1)之活性且係用於治療該調節為有益的病理學，如 代謝症候群或非胰島素依賴性2型糖尿病之狀況。 【先前技術】 1型11β-羥類固醇脫氫酶（lipHSDl)局部催化各種組織及 器官，主要為肝臟及脂肪組織，但亦為肌肉、骨骼、胰臟、 内皮、視覺組織及中樞神經系統之一些部分中非活性糖皮 質激素（人類體内之皮質酮）向活性糖皮質激素（人類體内之 皮質醇）的轉化。lipHSDl用作糠皮質激素在表現其之組織 及為B中之作用的调卽劑（Tomlinson等人，加 及謂己㈣，25(5)，831-866 (2004)，Davani等人，J.仏0/. c/zem·， 275，34841 (2000); Moisan等人，五”办⑽127，1450 (1990))。 涉及糠皮質激素及11PHSD1抑制作用之最重要病理學展 示如下。 A·肥胖、2型糖尿病及代謝症候群 眾多申請案中描述11PHSD1於肥胖、2型糖尿病及代謝症 候群（亦稱作X症候群或胰島素抵抗症候群）中之作用，其中 該等症候群包括内臟肥胖、葡萄糖失耐、胰島素抵抗症、 尚血壓、2型糖尿病及尚脂質灰症（心 44，121 (1993))。在人類中，以生胃酮（UpHSD1之非特異 121845.doc 200811158 性抑制劑）治療改良瘦志願患者及2型糖尿病患者之胰島素 ^ ϋ (Andrews # A 9 J. Clin. Endocrinol. Metab., 88, 285 (2003))。此外，切斷11PHSD1基因之小鼠對由壓力及肥胖 誘發之高血糖症具有抵抗力，展示葡糖新生肝酶（PEPCK及 G6P)誘發之衰減且展示脂肪組織中胰島素敏感性之增加 (Kotelevstev等人，Prcx· dead· 5W·，94，14924 (1997); Morton等人，J· 5ζ·ο/· C/zd，276，41293 (2001))。此外，脂 肪組織中過表現llpHSDl基因之轉殖基因小鼠展示與人類 代謝症候群之表型類似的表型（Masuzaki等人， 294, 2166 (2001))。應注意，存在所觀測之表型而總循環糠 皮質激素無增加，但表型係由脂肪沈積物中活性糖皮質激 素之特異性增加而誘發。 此外，最近已出現新穎類別之特異性llpHSDl抑制劑： -芳基硫胺基噻唑已展示其改良展示高血糖症小鼠之胰 島素敏感性且減少小鼠血液中之葡萄糖含量（Barf等 人，J. Me汰 CT^m·, 45, 3813 (2002))。此外，在最近研 究中已展示此類型化合物減少肥胖小鼠之食物攝取及 後重增加 專尺，Diabetologia，49，1333 (2006))。 -三唑已展示其改良小鼠之代謝症候群且減緩小鼠動脈 粥樣硬化進程（Hermanowski-Vosatka等人，J· jExp· Med·， 202, 517 (2005)) 〇 B.認知及癡呆 輕度認知問題為老年人之常見現象且最終可導致發展為 癡呆。在老年動物及老年人類之兩種狀況下’一般認知功 121845.doc 200811158 能之個體差異與長期暴露於糖皮質激素之差異有關（Lupien 等人，#如· Λ^ί/rwcz·.，1，69 (1998))。此外，已提出導致大 腦某些子區域慢性暴露於糖皮質激素中之HP A(下視丘-垂 體-腎上腺）軸之反調節導致認知功能減退（McEwen等人，
Ci/rr. Opk· iVwrMzW·，5, 205, 1995)。大腦中富含 lipHSDl 且其表現於眾多子區域中，包括下視丘、額葉皮層及小腦 (Sandeep等人，Pn *SW·，1〇1，6734 (2004)) 〇 保護1 lpHSDl不足之小鼠免受與糖皮質激素有關之下視丘 功能障礙，此障礙與老年有關（Yau等人，尸r〇c &r，98,4716，（2001))。此外在對人類之研究中，已展示生 胃酮之投與改善老年人之語言流暢性及語言記憶（Yau等 人，Pn 98, 4716 (2001)，Sandeep等人， 户mc· Λ^/心/·，1〇1，6734 (2〇〇4))。最終三唑型選 擇性1 lpHSDl抑制劑之使用已展示其延長老年小鼠之記憶 保持力（Rocha等人，Abstract 231 dCS Atlanta， 26-30 2006年 3 月）° C.眼内壓 可藉由局部途徑或全身途徑將糖皮質激素用於大多數臨 床眼科病理學中。該等治療之特定併發症為使用皮質類固 醇誘發之青光眼。此病理學之特徵在於眼内壓升高（I〇p)。 在最嚴重狀況下且對於未治療形式而言，I0P可導致視野部 刀喪失且可能導致視力完全喪失。I0P為水狀液產生與其排 出之間的不平衡之結果。水狀液產生於無色上皮細胞中且 排出係經由小梁網之此等細胞進行。llj3HSD1位於無色上 121845.doc •10- 200811158 皮細胞中且其功能為清楚地擴大此等細胞中之糖皮質激素 活性（Stokes 等人，ΙπναΛ *Scz··，41，1629 (2000))。此觀點由水狀液中游離皮質醇濃度相對於皮質酮 高度過量（比率14/1)之觀測證實。眼睛中11PHSD1之功能活 性係藉由研究健康志願者體内生胃酮之作用而評估。用生 胃酉同治療7天後，I0P降低1 8% (Rauz等人，
Fb· Scf·，42, 203 7 (2001))。因此預測 llpHSDl於眼睛中之 抑制作用降低糖皮質激素及I0P之局部濃度，產生治療青光 眼及其他視覺病症之有益作用。 D ·南血壓 已提出由脂肪細胞（諸如瘦素及血管收縮素原）引起之高 血壓物質為肥胖相關高血壓病理學之關鍵組份 (Wajchenberg等人，Λβν·, 21，697 (2000))。轉殖基 因aP2-11 0HSD1小鼠體内過量分泌之痩素（Masuzaki等人， 乂 112，83 (2003))可活化包括彼等調節動 脈壓之交感神經系統的各種網路（Matsuzawa等人，dead. 5W·，892, 146 (1999))。此外，已鑑定腎素-血管收縮素系統 (RAS)為改變動脈壓之決定途徑。肝臟及脂肪組織中產生之 血管收縮素原為腎素之關鍵物質且為RAS活化之起因。在 轉殖基因aP2-lipHSDl小鼠體内血漿血管收縮素原含量顯 著較高，血管收縮素II及酸固_之血漿含量亦較高 (Masuzaki等人，J. /πναί·，112，83 (2003));此等 組份導致動脈壓升高。以低劑量之血管收縮素II受體拮抗劑 治療此等小鼠使其遠離此高血壓（Masuzaki等人，J. C/kica/ 121845.doc • 11 - 200811158 hveW.，112，83 (2003))。此等資訊内容說明局部活化脂肪 組織及肝臟中之糖皮質激素的重要性且表明可藉由活化此 等組織中之11 pHSD 1活性引起或加重此高血壓。因此預測 脂肪組織及/或肝臟中llpHSDl之抑制及糖皮質激素含量之 減少在高血壓及相關心血管病理學治療中具有有益作用。 E.骨質疏鬆症 骨架及骨骼功能之發育亦係由糖皮質激素之作用調節。 餘月細胞及成月細胞中存在llppjSDl。以生胃嗣治療健康 志願者已展示減少骨骼吸收標記而不改變骨骼形成標記 (Cooper等人，Bone，27, 375 (2000))。骨骼中 lipHSDl抑制 作用及糖皮質激素含量之減少可因此用作治療骨質疏鬆症 之保護機制。 現已發現调節11 PHSD1活性之六氫u比咬或η比略唆尿素衍 生物。 【發明内容】 本發明之主旨為式（I)化合物：
其中： -X表示碳、氧、硫或氮原子或基團 121845.doc -12- 200811158 Ο Ο
Rla，b，c，d及R2a，b，c，d係相同或不同且各表示氫或鹵素原子、 (CrC5)烧基、（Cl-C5)烧氧基、（Ci-C5)鹵烧基、經基、羥 基（CrCs)院基或氰基、_c〇〇R5基團、_NR6R7基團、 COORHCVCs)烧基、NR6R7_(Cl_C5m基…⑶皿办基 團、CONI^UCVCs)烧基、-S02NR6R7基團、-COR5基團 或芳基或雜芳基、芳基（Cl_C5)烷基、雜芳基（Ci_c5)烷基或 雜％烷基（C^C：5)烷基，所有芳基或雜芳基可能視情況經i 至 3個選自氰基、c〇〇R5、CONR6R7、S02R5、（Ci-Cs)烷氧 基或0CH2C0NR6R7基、鹵素原子、（Ci-Cs)鹵烷基之取代 基取代，且僅一個芳基（Cl_C5)烷基可視情況經雜芳基取 代， 或（Rh)或（R^)亦可與其所連接之碳原子一起形成C=〇、 C=CF2基團， 或及/或（I^b)亦可與其所連接之原子一起形成 (C3-C6)環烧基，當該等環由同一碳原子攜帶時其可為 螺環且視情況經一至三個鹵素原子取代， 或（Rid)及（R^)亦可與其所連接之原子一起形成（c3_c7)環 烷基； -R3a，b基團各表示氫原子、氟原子或（Ci-C：5)烧基、（CrCs) 烧氧基、烷氧基（CVC5)烷基、羥基、羥基（CVC5)烷基、 (Ci-C5) li烷基或氰基、_c〇〇r5基團、-NR6R7基團、 coor5_(cvc5)烧基、Nmcvco烧基、-CONR6R7基團 121845.doc -13 - 200811158 或 CONlKCVCd烷基， -R4表不· 〇 (CVC5)烷基； 〇 (C3-C6)環烧基； 〇雜環烷基； 〇具有5至10個碳原子之單環或雙環芳基； 〇具有2至9個碳原子之單環或雙環雜芳基； 當R4為芳基或雜芳基或雜環烷基時，其可視情況經1至< 個選自函素原子、（CVC5)烷基、（Ci_c5)烷氧基、（Ci_C5 齒炫基、經基、經基（Cl_C5)烧基、（Ci_C5)燒氧基（Ci_c55 烧基、氰基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之笨 甲基、-COOR5或撕6R7基團、c NW基、_C〇NR6R7基團或 ）=之 取代基取代， 2JNK6R7基團之 石反原子攜帶，且當 同形成一環，尤其 其中R3a，b及r4係由不同碳原子或由同 其由同一碳原子攜帶時其可在螺位置 式a)、b)、c)或d)之環：
其中： 121845.doc 14- 200811158 _虛線鍵為單鍵或雙鍵； "s為等於0、1、2或3之整數； "1為等於〇、1、2或3之整數，s及t不可同時等於〇; -R8表示氫或_素原子、（Cl_c5)烷基、（Ci_c5)燒氧基、 三氟甲基、羥基、羥甲基或氰基、-COOR5基團或_NR6r7 基團； -R9表示氫原子或（Cl_c5)烷基或羥基； -Y表示一鍵或碳或氮原子； -η為等於〇或1之整數； _相同或不同之〇、P、q及r為等於0、1或2之整數； 及j為等於〇、i、2、3或4之整數； -I表示氫原子、（Cl_C5)烷基或（C3_C6)環烷基或函基 (Ci-C5)燒基； -相同或不同之R6及I各表示氫原子、（Ci_C5)烷基、（C3_C6) 裱烷基、（CVCs)烧基|炭基、經基甲基（Cl_c5)烧基或（Ci_c5) 烷氧基甲基（CrCs)烷基、芳基、視情況經取代之雜環烷基 或-S〇2R5基團或可與其所連接之氮原子一起形成視情況 經取代之雜環烷基，
應理解，當X=CH2、n=〇、Rla，b，cd=H、R2ab,c，d=I^R3ab=H 時，R4基團必須不為視情況經鹵素原子或烷基、三 氟甲基或（CrC5)烷氧基取代之苯基。 式⑴化合物可包含一或多個不對稱碳原子。其可因此以 對映異構體或非對映異構體形式存在。此等對映異構體或 非對映異構體及其混合物（包括外消旋混合物）可形成本發 121845.doc -15- 200811158 明之部分。 式⑴化合物可以鹼、或由酸或驗成鹽之形式，尤其以醫
藥學上可接受之酸或鹼的形式存在。該等加成鹽形成本發 明之部分。 X 該等鹽有利地以醫藥學上可接受之酸製備，但用於（例 如）純化或分離式（I)化合物之其他酸之鹽亦形成本發明之 部分。 式（I)化合物亦可以水合物或溶劑合物之形式存在，主要 :乂與水或溶劑之-或多個分子組合或結合的形式存在。該 等水合物及溶劑合物亦形成本發明之部分。 / 在本發明之内容中’且除非正文中另外提及，否則： •應理解函素原子意謂：氟、氯、溴或碘； 、 -應理解（Cl-C狀基意謂：具有⑴個連續碳原子之飽 和直鏈或支鏈脂族基團。可以實例方式提及甲基、乙基 :ϊ、異丙基'丁基、異丁基、第三丁基及戊：及其_ 應埋解（匕3烧基 V叫π /尽卞之 基。可以實例方式提及環丙基、甲基環丙基、環丁基、環 戊基及環己基及其類似基團； -應理解（CVCs)烷氧其咅w ^ J虱基思明· _〇-(Ci-C5)烷基，1中 (Ci-C5)烧基如上文定義； ’、 之間碳原子的單環或雙環 、苯基、噻吩基、呋喃基 應理解芳基意謂：包含5與1 〇個 芳族基團。可作為實例提及芳基 或奈基； 121845.doc -16- 200811158 -應理解雜芳基意謂：包含5與9個之 3個之間雜原子（諸如氮、氧或硫）之;^子且包含1與 可提心下基團作為㈣基之實例早^雙㈣族基團。 "°比啶 口比Π秦 嘧n定 • 噁二嗤 • 噻唑 " 咪唾； 應理解（C!-C5)鹵烧基意謂：如上文定義經個齒素 原子取代之（C^C：5)烷基。舉例而言，可提及氟甲基、二氟 甲基、二氟甲基、三氯甲基或五氟乙基； •應理解雜環烷基意謂：包含4至9個原子之視情況融合 或橋接之環，其中至少一個原子係選自氧、氮或硫原子。 了以實例方式提及嗎琳基、六氫σ比唆基、0比嘻σ定基或六氫 °比°秦基； -應理解’’視情況經取代之苯基”或”視情況經取代之苯甲 基’’意謂：視情況經以下基團中之一或多者取代之苯基或苯 甲基：_素原子或（C「c5)烷基、（CVC5)烷氧基、（CVC5)鹵 烧基、Μ基、羥基（C^CO烷基、（CVC5)烷氧基（CVC5)烷基、 氰基、苯基、苯甲基、-C〇〇R5、_NR6R7、COORdCi-Cs) 烧基、NR6R7(CVC5)烷基、-CONR6R7、-so2nr6r7 或 C〇NR6R7(Cl_C5)烧基； 121845.doc -17- 200811158 R 1 a，b，c，d表不 R1 a、R1 b、R1 c及 R1 ^基團· p — ’八2&，1?，(：，(1 表示 R2a、 R2b、R2c及R2d基團；R3a，b表示R3a及R3b基團； •(尺4表示數目P個由同一原子或由不同原子攜帶之^ 基團’（Ur表不數目r個由同一原子或由不同原子攜帶之 R2b基團，（R2e)q表示數目q個由同—原子或由不同原:攜帶 之Rk基團，（R^)。表示數目〇個由同—原子或由不同原 帶之R2d基團’（R3a)i表示數目i個由同—原子或由不同原: 攜帶之R3a基團且(R3b)j表示數目j個由同一原子或由不同原 子攜帶之R3b基團； 、 -諸如烷氧基（Cl-C5)烷基、經基（Ci_C5)烷基' co〇R5-(Cl-C5)烧基、NR6R7_(Ci C5)貌基或 CONR6R7-(Cl-C5)院基或芳基（Ci_C5)烧基、雜芳基（q_c5) 烷基或雜環烷基（Cl-C5)烷基類型之，，官能基_(Ci_c5)烷基,, 類型之基團表示具有直鏈或支鏈伸烷基之基團，該等伸烷 基具有1至5個連縯碳原子，亦即分別為_(CH2)k_(Ci_C5)烷氧 基、-(CH2)k-0H、_(CH2)k_c〇〇R5、_(CH2)k NR6R:、 _(CH2)k-CONR6R7、-(CH2)k-芳基、芳基或 _(CH2)k_ 雜環烧基，其中k為1至5之整數。 在本發明之式（I)化合物中，可提及如下化合物，其中： _ X表示碳、氧、硫或氮原子或基團
Rla，b’c，d及R2a，b，c，d係相同或不同且各表示氫或鹵素原子、 121845.doc 200811158 (C1-C5)烧基、（C「C5)烧氧基' (CrCs)齒烧基、經基、羥基 (CrCs)烧基或氰基、_c〇OR5基團、_NR6R7基團、 COORHCVCs)烧基、NRsUCrCs)烧基、-CO皿6R7基團、 CONH-CCVCs)烧基、-S02NR6R7基團、-C〇R5基團或芳基 或雜芳基、芳基（c^c：5)烷基、雜芳基（Ci_C5)烷基或雜環烷 基（CrC5)烧基，所有芳基及雜芳基可能視情況經氰基、 coor5或CONR6R7基團取代， 或（Rh)或（Rib)亦可與其所連接之碳原子一起形成 c=o基團， 或（R2a)及/或（R2b)亦可與其所連接之原子形成（C3_C6) 環烧基’當該等環由同一碳原子攜帶時其可為螺環， 或（Rld)及（Rh)亦可與其所連接之原子一起形成 (c3-c7)環烷基； -R3a，b基團各表示氫原子、氟原子或（c「c5)烷基、（Ci-C5) 烷氧基、烷氧基（C^C：5)烷基、羥基、羥基（Ci_C5)烷基、 (Ci-Cs) ii烧基或氰基、_c〇〇R5基團、_NR6R7基團、 COOKCrCs)烧基、NH-A-Cs)烧基、_CONR6R7基團 或 CONR^KCVCs)烧基， -R4表示： 〇 (CVC5)烷基； 〇 (c3-c6)環烷基； 〇具有5至1〇個碳原子之單環或雙環芳基； 〇具有2至9個碳原子之單環或雙環雜芳基； 备R4為芳基或雜芳基時，其可視情況經丨至斗個選自鹵素原 121845.doc -19- 200811158 子、（CVC5)烧基、（CVC5)烧氧基、（Ci_c5)鹵烷基、羥基、 經基（CVC5)烧基、（Cl-C5)烧氧基（Ci_c5)烷基、氰基=情 況經取代之苯基、視情況經取代之苯甲基、_c〇〇R5曳 -nr6r7基目、COOR5-(Cl-c5)燒基、NR6RHCi_C5)燒基： -CONIR7基團或-S〇2NR0R7基團之取代基取代， 土 -其中R3a，b及R4係由不同碳原子或由同一碳原子攜帶，且 當其由同一碳原子攜帶時其可在螺位置共同形成一環， 尤其式a)、b)、c)或d)之環：
a) 其中： b) 〇) d) - 虛線鍵為單鍵或雙鍵； • s為等於0、1、2或3之整數； -t為等於0、1、2或3之整數，s&t不可同時等於〇; β R8表示氫或鹵素原子、（Ci-C5)烷基、（Ci_C5)烷氧 基、二氟甲基、經基、羥甲基或氰基、_C〇〇R5基團 或-nr6r7基團； -R9表示氫原子或（CrCs)烷基或羥基； β γ表示一鍵或碳或氮原子； -η為等於〇或1之整數； 121845.doc 200811158 -相同或不同之0、p、q及r為等於〇、1或2之整數； • 1及j為等於0、1、2、3或4之整數； • R5表示氫原子、（CVCs)烷基或（C3-C6)環烷基；
-相同或不同之1及1^各表示氳原子、（Cl_c5)烷基、 (c3-c6)環烷基、（Cl_c5)烷基羰基、羥基曱基（Ci-c5)烷 基或（CVC5)烷氧基甲基（Ci-Cs)烷基、芳基或-S02R5基 團或可與其所連接之氮原子一起形成雜環烷基， 應理解，當 X=CH2、n=〇、Rla，b，c，d=H、R2a，b，c，d=H 且 R3a，b=H 時’汉4基團必須不為視情況經鹵素原子或（Ci_c5)烷基、三 I甲基或（C^Cs)烷氧基取代之苯基。 在本發明之式（I)化合物中，可提及如下化合物，其中： -X表示碳、氧、硫或氮原子；
Rla，b，e，d 及 R2a，b，c，d 係相同或不同且各表示氫或鹵素原 子、（cvc5)烷基、（CVC5)烷氧基、（cvc5)鹵烷基或羥 基、-coor5基團、-c〇NR6R7基團、_s〇2NR6R7基團、 -COR5基團或芳基或雜芳基、芳基（Ci_c5)烷基、雜芳 基（C「C5)烷基或雜環烷基（c^C：5)烷基，所有芳基或雜 芳基可視情況經1至3個選自氰基、C00r5、c〇NR6R7、 S〇2R5、（CVC5)烷氧基或〇ch2CONR6R7基團、鹵素原 子、（Ci-C：5)鹵烷基之取代基取代，且僅一個芳基（Ci_C5) 烷基可視情況經雜芳基取代， 或（ha)或（R^)亦可與其所連接之碳原子一起形成 00、C=CF2基團， 或 da)及/或（R2b)亦可與其所連接之原子一起形成 121845.doc -21 · 200811158 (c^c：6)環烷基，當該等環由同一碳原子攜帶時其 可為螺環且視情況經一至三個鹵素原子取代， _ R3a，b基團各表示氫原子、羥基或氰基； -R4表示： ° (C!-C5)烷基； 〇 (C3-C6)環烷基； ° 雜環烷基； ° 具有5至6個碳原子之單環芳基； 一 °具有2至5個碳原子之單環雜芳基； tR4為芳基或雜芳基或雜環燒基時，其可經!至4個選自齒 :原：、(CVC5)烷基、(Ci_c5)烷氧基、(Ci_c5)齒烷基、羥 土、亂基、視情況經取代之苯基、苯甲基或·⑽R5基團或 -CONR0R7基團之取代基取代； 盆、3以及R4係由不同碳原子或由同一碳原子攜帶，且當 同-碳原子攜帶時其可在螺位置共同形成一環，尤其 式勾、b)、C)或d)之環：
其中： _虛線鍵為單鍵或雙鍵； 121845.doc -22- 200811158 -S為等於〇或1之整數； -t為等於〇或1之整數，s&t不可同時等於〇; • R8表示氫原子或羥基； • R9表示氩原子或（Cl-c5)烷基； •Y表示一鍵或碳或氮原子； -η為等於〇或1之整數； -相同或不同之〇、p、q及r為等於〇或1之整數； • i及j為等於0或1之整數； -I表示氫原子、（(VC5)烷基或（(VC6)環烷基、鹵基 (Ci-C5)烷基或視情況經取代之苯基； -相同或不同之R0及R?各表示氫原子、（Ci_C5)烷基、 (CkC6)環烷基或視情況經取代之雜環烷基或可與其所 連接之氮原子一起形成視情況經取代之雜環烷基； 應理解，當 X=CH2、n=〇、Rla b c 、R _TT0 P —u la,b,c,d n l<2a，b，c，d —H且 R3a，b = H 時，R4基團必須不為視情況經鹵素原子或（Ci_C5)烷基、三 氟甲基或（C〗-C5)烷氧基取代之苯基。 在本發明之式（I)化合物中，可提及如下式（Ia)化合物，盆 中·· -X表示碳、氧、硫或氮原子或基團 〇. / 〇 j -1^，以及R2a，b，C，d係相同或不同且各表示氫或画素原子、 (Ci-Cs)烧基、（CVC5)燒氧基、（Ci_c5)鹵烷基、經基、羥 121845.doc -23- 200811158 (ci c5)燒基或氰基…c〇〇R5基團、基團、 ORs (CVCs)烧基、NH-A-Cs)烧基、-CONR6R7基 團、C〇NR6R7-(Cl_c5)烷基、-S〇2NR6R7基團、-COR5基團 或芳基或雜芳基、芳基（CrCO烷基、雜芳基（Cl_c5)烷基 或雜％烷基（C^C：5)烷基，所有芳基或雜芳基可能視情況 經1至 3個選自氰基、COOR5、CONR6R7、S02R5、（CVCj 烷氧基或OCHAONIR7基、鹵素原子、（Cl_c5)鹵烷基之 取代基取代，且僅一個芳基（Ci_C5)烷基可視情況經雜芳 基取代， 或 da)或（Rn)亦可與其所連接之碳原子一起形成 C = 0、C=CF2基團， 或 （U及/或（Rn)亦可與其所連接之原子一起形成 (C3_C6)環烷基，當該等環由同一碳原子攜帶時其可 為螺環且視情況經一至三個鹵素原子取代， 或 （Rid)及（U亦可與其所連接之原子一起形成 (C3-C7)環烷基； -R3a，b基團各表示氫原子、氟原子或（CVC5)烷基、（Ci-Cs) 烷氧基、烷氧基（CrC5)烷基、羥基、羥基（Ci-Cs)烷基、 (CVCO _烷基或氰基、-cooh基團、-nr6R7基團、 COOR5-(CVC5)烷基、NI^RHCVCs)烷基、_CONR6R7基 團或 CONI^I^^CrCd烧基， -R4表不· 〇 (Ci-Cs)烷基； Ο (C3-C6)環烧基； 121845.doc -24- 200811158 〇 雜環烷基； 〇具有5至10個碳原子之單環或雙環芳基； ^ 〇具有2至9個碳原子之單環或雙環雜芳基； 當R4為芳基或雜芳基或雜環燒基時，其可視情況經⑴個 選自齒素原子、（Ci.C5)烧基、（Ci_c5)燒氧基、（Ci_c5)齒烧 基L基、起基（q-C5)烧基、（Ci_c5)烧氧基（Ci_C5)炫基、 氰基視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯甲基、 -C〇〇HNR6r7基團、c〇〇R5_(Ci C5)烧基、Nmq 烧基CONR#7基團或_s〇2NR6R7基團之取代基取代， • R3a，b及R4係由不同碳原子攜帶； -η為等於〇或1之整數； -相同或不同之〇'P、q及Γ為等於〇、1或2之整數； -i及j為等於〇、1、2、3或4之整數； -R5表不氫原子、（CVCs)烧基或（c3-C6)環烷基、鹵基（Ci-CO 烷基或視情況經取代之苯基； 相同或不同之R0及&各表示氫原子、（Ci_C5)烷基、（C3_C6) %烷基、（CVC5)烷基羰基、羥基曱、基（Ci_c5)烷基或 烷氧基甲基（CrC5)烷基、芳基、視情況經取代之雜環烷 基（8八1111〇239)或-8〇2115基團或可與其所連接之氮原子 一起形成視情況經取代之雜環烧基，
應理解，當 X=CH2、n=〇、Rla，b e，d=H、R2a b c d=H且 R3a b：=H 時’ R4基團必須不為視情況經鹵素原子或（Ci_C5)烷基、三 氟甲基或（C^Cs)烷氧基取代之苯基。 在本發明之式（I)化合物中，可提及如下式（Ib)化合物，其 121845.doc -25- 200811158 中： • x表示碳、氧、硫或氮原子或基團 la’b’c’d及R2a，b，c，d係相同或不同且各表示氫或鹵素原子、 (C1_C5)燒基、（(^4)燒氧基、（c!-c5)鹵烧基、經基 '羥 基（Ci-C5)烷基或氰基、-C00R5基團、_NR6R7基團、 COOR5-(Cl-c5)烧基、皿6RHCVC5)燒基、-CO皿6R7基 團、C〇NR6R7-(Ci-C5)烧基、-S02NR6R7基團、-cor5基團 或芳基或雜芳基、芳基（Ci_C5)烷基、雜芳基（Ci_c5)烷基 或雜環燒基（Ci_C5)烷基，所有芳基或雜芳基可能視情況 經 1 至 3個選自氰基、C〇〇R5、C〇NR6R7、s〇2R5、（Ci 烷氧基或OCH2CONR6R7基、_素原子、（Cl_c5)鹵烷基之 取代基取代，且僅一個芳基（c^C5)烧基可視情況經雜芳 基取代， 或 da)或db)亦可與其所連接之碳原子一起形成 〇〇、c=cf2基團， 或（Rh)及/或（R^)亦可與其所連接之原子一起形成 (CfC6)環烷基，當該等環由同一碳原子攜帶時其可 為螺環且視情況經一至三個_素原子取代， 或（Rid)及（Rh)亦可與其所連接之原子一起形成 (C3-C7)環烷基； -Rhb基團各表示氫原子、氟原子或（Ci_C5)烷基、 烷氧基、烷氧基（CrC：5)烷基、羥基、羥基（Ci_C5)烷基、 121845.doc -26 - 200811158 (CrCs) _烧基或氰基、_c〇〇R5基團、_NR6R?基團、 COOR5-(Cl-C5)烧基、NR6R7_(Ci-c5)烧基、，皿爪基 團或 CONRsR^CCrCO烧基， -R4表示： 〇 (〇^-(：5)烷基； 〇 (c3-c6)環烷基； 〇 雜環烷基； 0具有5至10個碳原子之單環或雙環芳基； 〇具有2至9個碳原子之單環或雙環雜芳基； 當R4為芳基或雜芳基或雜環烷基時，其可視情況經1至4個 選自自素原子、（CVC5)烷基、（c^-Cs)烷氧基、（c^Cs)鹵烷 基、羥基、經基（CVC5)烧基、（CVC5)烧氧基（Ci-Cs)烧基、 氰基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯甲基、 -COOR5 或-NR6R7基團、COOR5.(Ci_c5)烧基、NH (C _C5) 烧基、-CONKER7基團或_s〇2NR6R7基團之取代基取代， -R3a，b及R4係由同一碳原子攜帶但未形成螺環； -η為等於〇或1之整數； -相同或不同之〇、p、q及r為等於〇、ι或2之整數； -i及j為專於0、1、2、3或4之整數； _ R5表示氫原子、（CVCs)烷基或（c3_C6)環烷基、鹵基（Ckc5) 烧基或視情況經取代之苯基； _相同或不同之&及R?各表示氫原子、（Ci_C5)烷基、（C3_C6) 環烷基、（c^c：5)烷基羰基、羥基甲基（c「c5)烷基或（Ci_C5) 烷氧基甲基（CrC5)烷基、芳基、視情況經取代之雜環烷 121845.doc -27- 200811158 基或-S〇2R5基團或可與其所連接之氮原子一起形成雜環 烧基， 應理解，當 X=CH2、n=0、Rla，b，c，d=H、R2a，b，e，d=H且 R3a b==tI 時’ R4基團必須不為視情況經鹵素原子或（c「c5)燒基、二 氟曱基或（Ci-Cs)烷氧基取代之苯基。 在本發明之式（I)、（la)或（lb)化合物中，可提及如下化合 物，其中： -X表示碳、氧、硫或氮原子； -Rla，b，c，d及R2a，b，c，d係相同或不同且各表示氫或_素原子、 (C1-C5)烧基、（CVC5)烧氧基、（CVC5)^烧基、經基或經 基（CVC5)烧基、-COOR^ ®、-CONR0R7基團、_s〇2NR6R7 基團、-COR5基團或芳基或雜芳基、芳基（Ci_c5)烷基、雜 芳基（CrC5)烷基或雜環烷基（Cl_C5)烷基，所有芳基或雜 芳基可視情況經1至3個選自氰基、C〇0R5、c〇NR6R7、 S〇2R5、（(VC5)烷氧基或OCh2CONR6R7基團、鹵素原子、 (G-C5)鹵烷基之取代基取代，且僅一個芳基烷基 可視情況經雜芳基取代， 或（R2a)或（U亦可與其所連接之碳原子一起形成 c=o、c=cf2基图， 或及/或（U亦可與其所連接之原子一起形成 (G-C6)環烷基，當該等環由同一碳原子攜帶時其可 為螺環且視情況經一至三個_素原子取代， R3a，b基團各表示氫原子， -R4表示·· 121845.doc -28- 200811158 0 (eve〗）烷基； 〇 (c3-c6)環烷基； 〇雜環烷基； 〇具有5至6個碳原子之單環芳基； 〇具有2至5個碳原子之單環雜芳基； 當R4為芳基或雜芳基或雜環烷基時，其可經丨至2個選自齒 素原子、（q-C5)烷基、（eves)烷氧基、（Cl_c5)鹵烷基、羥 基氰基、視情況經取代之苯基或苯甲基或_c〇NR6R7基團 之取代基取代； -η為等於〇或1之整數； -相同或不同之0、p、•為等於OSii整數； 一 i&j為等於0或1之整數；
Rs表示氫原子或（CrC5)烷基或視情況經取代之苯基； _相同或不同之R0及R?各表示氫原子、（Ci_C5)烷基、（C3-C6) 環烷基或雜環烷基或可與其所連接之氮原子一起形成視 情況經取代之雜環烷基，
應理解，當 X-CH2、n=0、Rla b e d=H、R2a b c d= HJ1 Rh，b=H 時，R4基團必須不為視情況經鹵素原子或（Ci_C5)烷基、三 氟甲基或（Ci-Cs)烷氧基取代之苯基。 在本發明之式（lb)化合物中，可提及如下化合物，其中： -X表示碳、氧、硫或氮原子； -Rla，b，c，d及R2a，b，c，d係相同或不同且各表示氫或鹵素原子、 (CVC5)烧基、（Ci-Cs)烧氧基、（C^-Cs)鹵烧基、經基或經 基（Ci-Cs)烧基、-COOR5基團、-c〇NR6R7基團、_s〇2NR6R7 121845.doc -29- 200811158 基團、-COR5基團或芳基或雜芳基、芳基（Ci_C5)烷基、雜 芳基（c^-c：5)烷基或雜環烷*(C「C5)烷基，所有芳基或雜 芳基可視情況經1至3個選自氰基、c〇〇R5、c〇NR6R7、 S02R5、（CVC5)烷氧基或OCh2C〇NR6R7基團、豳素原子、 (Ci-C5)鹵烷基之取代基取代，且僅一個芳基（C1_C^烷基 可視情況經雜芳基取代， 或（U或（hb)亦可與其所連接之碳原子一起形成 C = 0、C = CF2基團， 或（Rh)及/或（lb)亦可與其所連接之原子一起形成 (C3_C6)%烷基，當該等環由同一碳原子攜帶時其可 為螺環且視情況經一至三個_素原子取代， R3a，b基團各表不氯原子或經基； -R4表示·· 0 (eve〗）烷基； 0 (C3-C6)環烷基； ο雜環烷基； 〇具有5至6個碳原子之單環芳基； ^ ο具有2至5個碳原子之單環雜芳基； 4為芳基或雜芳基或雜環烷基時，其可經1至2個選自鹵 美原^ (CrC5)烧基、（Cl-C5)燒氧基、（C!-C5)_烧基、羥 土鼠基、視情況經取代之苯基或苯甲基或-CONR6R7基團 之取代基取代； -n為等於〇或1之整數； -相同或不同之°、p、q及r為等於0siu之整數； 121845.doc -30- 200811158 -i及j為等於〇或1之整數； -R5表示氫原子或（Ci-CJ烷基或視情況經取代之苯基； -相同或不同之以及心各表示氫原子、（C^-Cs)烷基、 (C3_C0)環烷基或雜環烷基或可與其所連接之氮原子一 起形成視情況經取代之雜環烷基，
應理解，當 X=CH2、n=〇、Rla，bc，d=H、R2a，b，M=H 且 R3a，b=H 時，R4基團必須不為視情況經鹵素原子或（CrC5)烷基、三 氟甲基或（C^C：5)烷氧基取代之苯基。 在本發明之式（I)、（la)或（Ib)化合物中，可提及化合物之 子集，其中X為碳、氣痞Ώ ^ 羊L Α 虱 Kla，b，c，d、R2a，b，c，d、R3a，bs R9、 Y、i、j、n、o、p、q、r、at如上文定義。 在後者化合物中，本發明之化合物為式（1)、（la)或（ib)化 合物，其中： p及r表示1 ; 〇及q表示0 ; i及j表示1或2 ; η表示0或1 ;
Rla，b，c，d表示氫或Rla，b，e d基團 R2a，b表示氫或R2a，b基團之一 基且另一 R2a，b基團為氫； ^ 者為鹵素且其他為氫； 者為（Ci_Cs)烷基、較佳為甲 R3a，b表示氫； 4位置之R4係選自以下雜芳基· -σ比σ定 - 吼嗓 121845.doc -31 - 200811158 ϋ比。坐 - 噁二唑 - 售嗤 - 味吐。 在本發明含義内之另一組化合物對應於式（j)、（Ia)或（Ib) 之衍生物’其中X表碳或氧原子，η表示1且4位置之r4為咪 唑、吡唑或吡啶，Rla，b e d、R2a b，“、R3a b、&至 &、丨、j、 0、p、q及r如上文定義。 在本發明含義内之另一組化合物對應於式、（Ia)或（Ib) 之衍生物’其中X表碳或氧原子，η表示〇且4位置之R4為咪 坐、口比峻或 0比咬 ’ Rla b c d、R2a b c d、R3a b、R5 至 R7、i、j、 0、 p、q及r如上文定義。 在本發明含義内之另一組化合物對應於式（I)、（Ia)或（Ib) 之衍生物，其中X表氮原子，η表示0且4位置之R4為吡唑或 口比咬，Rla b c d、R2a b c d、R3a b、r5至 r7、i、j、〇、p、q&r 如上文定義。 本發明含義内之另一組化合物對應於式（I)、（la)或（lb)之 讨生物’其中X表示碳原子或氧原子，η表示0，p表示1，r 表示1，由同一碳原子攜帶之兩個R2a及R2b基團形成螺基團 且4位置之R4為吡唑或吡啶，Rlabed、R2ed、R3ab、r^r7、 1、 j、〇及q如上文定義。 本發明之另一組化合物對應於式（la)或（lb)之衍生物，其 中X表示碳、氧或氮原子，η表示0或1，i表示1，R3a&R4連 接至4位置之同一碳原子且R3a為氰基或（Cl_C5)烷氧基， 121845.doc -32- 200811158
Rla，b，c，d、R2a，b，c，d、R3b、R5 至 R7、j、〇、p、q及 r如上文定義。 另一組本發明之化合物包含式（I)化合物，其中： -X為碳、氧或氮原子；
Rla，b，c，d及 R2a，b，e d為氫； -i表示1 ; • Rh及R4與其所連接之碳原子一起形成下文螺位置之 視情況經取代基團之一者··
R3b、R5至尺7、j、η、〇、p、q&r如上文式定義。 另一組本發明之化合物包含式⑴化合物，其中： -X為碳； -Rla，b，c，d及 R2a，b，c，d為氮； -i表示1 ; -R3 a及R4與其所連接之碳原子一起形成下文螺位置之 視情況經取代基團之一者： 121845.doc -33- 200811158
_ Ρ、q及r如上文式（1)定義。 包含式（I)或（Ic)化合物，其中 R3b、R5至 R7、j、η、〇 另一組本發明之化合物 -X為氧； -Rla，b，e，d及 R2a，b，c，d為氫； -i表示1 ; -13及114與其所連接之碳原子一起形成： >〇 R3b、R5至R7、j、η、〇、p、如上文式⑴定義。 本發明含義内之另一組化合物對應於式（j)、（Ia)或（Ib)之 衍生物，其中X表示氮原子，η表示〇，p表示1，r、q及〇表 示〇 ’由X攜帶之Rla為視情況經C〇NR6r7基團或 OCH2CONR6R7基團取代之芳基，4位置之r4為吡唑或吡 σ定 ’ Rla，b，c，d、R2a，c，d、R3a，b、R5 至 R7、i及 j如上文定義。 在本發明之式（I)、（la)或（lb)化合物中，可提及： (3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）[4_(1H-咪唑-4-基）六氫吡啶-1-基]甲酮 [4-(1Η-咪唑-4-基）六氫吡啶-1-基](3-甲基-2,3-二氫苯幷 [1，4]°惡嗓-4-基）甲酉同 (6-氣-2,3-二氫苯幷[1，4]噁嗪-4-基）[4-(1Η-咪唑-4-基）六 121845.doc -34- 200811158 氫吡啶-1-基]甲酮 (3,4-二氫-2H-喹啉 _1_基）(3,4,5,6-四氫-2H-[4,4’]聯吡啶 _卜 基）甲酮 (3,4-二氫-2仏喹啉-1-基）（3、4，，5，，6，-四氫-2，；《-[3,4丨]聯吡 咬- I’-基）甲酉同 [4-(1-苯甲基-1H-咪唑-4-基）六氫吡啶-1-基](3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）甲酮 (2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1 —基）[4-(1-甲基_1H-咪唑-4- 基）六氣^比σ定-1 ·基]甲嗣 (2·甲基-3，4-二氫-2Η-啥琳-1-基）(4-苯基六氫口比唆-1-基） 甲酮 [4-(1Η_咪唑_4_基）六氫吡啶-1-基](2-甲基·3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）甲酮 1-(2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羰基）_4_苯基六氫吡啶-4-腈 (3,4-二氫-2H-喹淋-1-基）[4·(2-甲氧基苯基）六氫口比唆-卜 基]曱酮 (2-甲基 _3,4_ 二氬-2Η-啥琳 _1_ 基）（3,4,5,6_ 四氫-2Η-[4,4] 聯吡啶-卜基）甲酮 (3,4-二氫-2Η-喧琳-1-基）[4-(1Η-η比嗤基）六氫ϋ比咬-卜 基]甲酮 (3,4-二氫_211-喹啉-1-基）（4-(吡嗪_2-基）六氫吡啶-卜基） 甲酮 Γ-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基羰基）螺[茚qj，-六氫吡啶] Γ-(3,4-二氫喧淋-1(2H)-基獄基二氫螺[茚_2,4’-六 121845.doc -35· 200811158 氫〇比啶] 1-(3,4-一氫-211-噎琳-1-幾基）_4-苯基六氫17比17定-4-腈 Γ·(3,4-二氫喹啉·1(2Η)_基羰基）-3,4_二氫-2Η-螺[萘_1，4，- 六氫°比σ定] (3,4-二氫-211-喹啉-1-基）(3-(吡啶-3-基）吡咯啶-1-基）甲酮 (3,4-二氫-2Η-喹啉-1·基）（3-(吡啶-4-基）吡咯啶-1-基）甲酮 (6-氟-2,3 -二氫苯幷[1，4卜惡嗪-4·基）(3’，4’，5’，6’-四氫-2Ή-[3,4’]聯吡啶-Γ-基）甲酮 (3,4-二氫-2H_喹啉_1_基）[4-(4-苯基噻唑-2·基）六氫吡啶_卜 基]甲酮 (3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）（4-([1，2,4]噁二唑-3-基）六氫外匕 咬_ -1 -基）甲嗣 (3,4_二氫_2H-啥琳-1-基）（4-(嗟嗤-2-基）六氫°比唆-卜基） 甲酮 {4-[3-(2,6-二氯苯基）[1，2,4]噁二唑-5-基]六氫吡啶-卜 基}(3,4·二氫-2H-喧琳-1 _基）甲酮 (2,3·二氫苯幷[1，4]噁嗪-4-基）（3-(吡啶-3-基）吡咯啶_卜 基）甲酮 (3,4-二氫-211-喹琳-1-基）[3-(5-氟吼咬-3_基）°比哈唆-1-基] 甲酮 4-環己基-1-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-羰基）六氫吡啶-4-腈 1-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-羰基）_4_甲基六氫吡啶-4-腈 1-(3,4-二氫-2H·喹啉-1-羰基>4-乙基六氫吡啶-4-腈 (3,4-二氫_2H_喹琳-1-基）[3-(2H-4b嗤-3-基）ϋ比洛唆-卜基] 121845.doc -36- 200811158 甲酮 (3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）[3-(2H_吡唑-3·基）吡咯咬μ 1、基] 曱酮 (7 -氣-2,3 - 一 鼠苯幷[1，4]ϋ惡嘻-4 -基）-義） 氫〇比咬-1 -基]甲酉同 Γ-(3,4-二氫喹啉_i(2H)·基羰基）-2-曱基螺[吲哚·3 ，Η '六 氫吼α定] Γ-(3,4-二氳喹啉_ι(2Η)-基羰基）螺[茚_1，4，·六氣他 啶]-3(2Η)-酮 l’-(3,4-二氫喹啉_ι(2Η)-基羰基）螺I；茚-! 六 a虱°比 啶]-2(3Η)-酮 (6-氟-2,3-二氫苯幷[μ]噁嗪冰基）(3，，4，，5’，6,四氫 [3,4，]聯吡啶-1’-基）甲酮 (6-氟-2,3-二氫苯幷[丨〆]噁嗪-4_基）(3_(吡啶_3_基）1?比咯 基）甲酮 (7-氯-2,3-二氳苯幷[i，4]噁嗪 _4_ 基）(3，，4，，5，，6，_ 四氫 只 [3,4，]聯吡啶_Γ-基）甲酮 (2,3-二氫苯幷[1，4]噻嗪_4-基）(3 -(σ比咬-3 -基）吼哈。定1 基）甲酮 (6-甲氧基-2,3-二氫苯幷^糾噁嗪_4_基）(3_(吡啶·3_基）吡 咯啶-1-基）甲酮 (7-氟-2,3-二氫苯幷口〆]噁嗪·‘基）(3_(吡啶基）吡咯啶_ι 基）甲酮 (Μ·二氫_2Η-嗤啉小基）[3·(1Η吡唑_4_基）„比咯啶十基] 121845.doc -37- 200811158 曱酮 Γ·(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基羰基）_2,3-二氫螺[茚- l，4，-六 氫°比σ定]-3 -醇 (2,3-二氫苯幷[1，4]噁嗪-4·基）(6-羥基-3，，4，，5，，6，_四氫-2，：^ [3,4·]聯处啶·1’_基）甲酮 (2,3-一氫苯幷[1，4] °惡嗓-4-基）[4_(lH-%b嗤-4·基）六氫处 啶-1-基]甲酮 (3,4-二鼠_211-啥琳-1-基）[3-(6-氟'1比唆-3-基）11比洛咬-1-基] 甲酮 (3,4-二氫-2H-喧淋-1-基）[4-(2HK：嗤-3-基）六氫。比咬-1、 基]甲酮 (3,4-二氫-211-喧淋-1-基）[4-(1_甲基-111-°比峻-4_基）六氣 吼咬-1 -基]甲酮 (3,4-二氫-2Η-喹啉-1-基）(3,4,5,6-四氫 _2Η-[3,3，]聯吡啶 基）曱酮 (3,4-二氫-211-喧琳-1-基）(3十比唆-2-基）°比口各咬-1-基）甲_ (3,4-二氫-211-喧琳-1-基）（3-經基-3-(11比11定-3-基）吼0各咬4_ 基）甲酮 (3,4-二氫-211-啥琳-1-基）[3-(6-羥基11比17定-3-基）°比略咬-1-基]甲酮 1’-(3,4-二氫喹啉-1(211)基羰基）-2,3-二氫螺[茚-1，4、六氫 口比淀]· 3 -醇 (3,4-二氫-2Η-喹琳_1_基）[3-(6-甲氧基0比咬-3_基）吡咯啶-1-基]甲酮 121845.doc -38- 200811158 (6-氣-2,3-二氫苯幷[1，4]噁嗪-4-基）(3-(吡啶-3-基）吡咯啶 基）甲酮 (3,4-二氫-211-嗤0若淋-1-基）（3_(吼咬_3-基）啦洛咬-1-基） 甲酮 [3-(2 -氣苯基比洛σ定-1 _基](3,4-二氫- 2H-啥琳-1-基）曱酮 (3,4-二氫-211-喹啉-1-基）[3-(2-氟苯基）吡咯啶_1-基]甲酮 (6 -曱基_3,4_二鼠- 2Η-唾琳-1-基）（3-(〇比唆-3-基各咬_ΐ-基）甲酮 1’-(3,4-二氫喹啉-1(211)-基羰基）-3,4-二氫-211-螺[萘-1，3，- 吼洛咬] [3-(4-氣苯基）°比洛咬-1-基](3,4-二氫-211-啥淋-1-基）甲_ (4_甲基-3,4-二氫-2H_喧嘆琳-1-基）(3十比ϋ定-3-基）°比略唆小 基）甲酮 (6,7-二氟-2,3-二氫苯幷[1，4]噁嗪_4_基）（3-(吡啶-3-基）吡 咯啶-1-基）曱酮 [3-(3-氣苯基）吡咯啶-1-基](3,4-二氫_211-喹啉-1-基）甲_ (3,4-二氫-2H·喹啉小基）[3·(3·氟苯基）σ比咯啶-1-基]曱g同 (3-(吡啶_3_基）吡咯啶-1-基）（7_三氟甲基_3,4•二氫_2H•喹 淋-1-基）曱酉同 (6·溴_3,4·二氫-2H·喹啉_1-基）（3-(吡啶-3-基）吡咯啶-1- 基）甲酮 (2,3-二氫苯幷 Π，4]噻嗪-4-基）(3，，4，，5，，6，-四氫-2Ή-[3,4，] 聯0比°定-1*-基）曱明 (3,4-二氫-2Η_喹啉·：ι_基）[3_(5·甲基吡啶-3_基）吡咯啶 121845.doc •39- 200811158 基]甲酮 (6-甲氧基·3,4-二氫-2H·喧琳-1-基）(3十比咬-3-基）^bn各咬-1-基）曱酮 1-(3-(吡啶-3-基）吼咯啶-1-羰基）-1，2,3,4-四氫喹啉-6-曱 酸甲酯 (3,4-二氫-2H-喹淋-1-基）(2-(°比咬-4-基）口比洛咬-1-基）甲酮 1-(3-(0比咬-3-基）0比0各咬-1-魏基）-2,3_二氮_111-喧琳-4-酮 1-(3-(°比啶-3-基）吡咯啶-1-羰基）-1，2,3,4-四氫喹啉-6-磺 酸甲基醯胺 4-(3-(°比啶-3-基）吡咯啶-1-羰基）-3,4-二氫-2H-苯幷[1，4] 0惡σ秦-6-甲酸甲酯 (8-輕基- 3,4-二氫- 2Η-啥琳-1-基）（3十比唆-3-基）°比^各咬-1-基）甲酮 (6 -氣-2,3-一氣苯幷[1，4]°惡嗓-4-基）[3-(1Η-σ比嗤-4-基）口比 洛咬-1 -基]甲_ l-(3-〇b唆-3-基）吡咯啶_ι_羰基）β1，2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸 (2,3-二氫苯幷[1，4]噁嗪-4-基）[3-(1Η-吡唑·4-基）吡咯啶-1- 基]甲酮 (6·氟_2,3-二氫笨幷[14]噁嗪_4D[3_(m_n比唑-4-基）吡 咯啶-1-基]甲酮 (6-經基甲基_2,3_二氫苯幷以，^噁嗪·4_基）（3_〇比啶_3-基） 吡咯啶-1-基）甲酮 2_[1β(2,3-二氫苯幷[1，4]噁嗪-4-羰基）吼咯啶-3-基]苯甲 醢胺 121845.doc 200811158 (4胺基-3,4-一氫-2H-啥琳·ΐ-基）（3十比咬_3_基户比洛咬小 基）曱酮 (3’4 一氮-2H-啥琳小基）(3十比嗪-2-基）〇比咯咬小基）甲酮 [3·(5_氯吼咬l基）吼咯啶基](^:氮-冰喹啉小基） 甲酮 (3’4_ —氫_2Η_啥琳小基）（⑻_3十比咬-心基户比洛唆小基） 曱酮 (3,4-二氣·2Η’琳小基）((R)_3十比啶_4_基）吼咯啶]-基） 甲酮 (2,3_二氯苯幷[1，4]°惡嗪-4-基）[3-(2-氟笨基）㈣咬小基] 甲酮 [3-(2-氣苯基）.比口各淀+基](2,3_二氣苯幷以，4]嗔嘻冰基） 曱酮 [3 (3氯苯基）吼略咬基](2,3·二氫苯幷⑴4]。惡唤_4•基） 甲酮 Γ-(2,3-二氫-纽十‘苯幷噁嗪_4_基羰基）_3,4·二氫_訊_ 螺[萘-1，3’·。比洛σ定] [3_(4_氣苯基）°叫咬小基](2,3_二氫苯幷Π，很冬4_基） 甲酮 (2,3_二氫苯幷[1，4]喔嗪-4-基）[3普甲氧基苯基）0比㈣小 基]甲酮 (2,3·二氫苯幷[MP惡嗪-4-基）[3_(3·(三氟甲基）苯基）吼咯 咬-1 _基]甲 (2,3-一氫笨》Hl，嗪_4_基）[3普甲氧基苯基）料咬小 121845.doc -41- 200811158 基]甲酮 (2,3-二氣苯幷[M]„惡嗪_4_基）[3_(3•敦苯基）料咬小
甲酮 土 J (2,3 一氫苯幷[up惡嗪_心基）[3《4_氣笨基广比咯啶小
甲酮 土 J 1-(3-(吼咬-3-基）0比，各m炭基）]，2,3,心四氫啥琳{石备 酸二甲基醯胺 $ (乙基3,4 一氫-2H-喹喏琳-；^基）(3十比咬_3_基）〇比洛变4 基）甲酮 ~ ' (4-丙基·3,4·二氫-2H-噎嗜琳]_基）(3十比咬冬基）吼 基）甲酮 ' 3- [1-(2,3-二氫苯幷[L4]噁嗪_4•羰基）吡咯啶_3_基]吡啶_2_腈 (2,3·二氫笨幷[1，4]噁嗪‘基）[3-(2-氟吡啶_3_基）吡咯啶·κ 基]曱酮 [3-(2,3·二氟苯基”比咯啶_丨_基](2,3二氫苯幷[丨，4]噁嗪_4· 基）曱酮 (4’4 一甲基_3,4-二氫_2H-喹啉_1-基）（3-(吡啶-3-基）吡咯 咬-1-基）甲酉同 (4,4 一甲基_3,4-二氫_2H-啥琳小基）[3-(1Η-σ比嗤-4-基） σ比洛σ定-1-基]甲_ 卜(2>二氫苯幷[I，4]噁嗪_4_羰基)_3_(吼啶_3_基）咕咯啶-3·腈 1-(2,3·二氫苯幷[Μ]噁嗪_4_羰基)_3七比啶·3_基）吼咯啶_3•腈 1-(3,4-二氫_2Η-喹啉-丨_羰基）_3_(吡啶_3_基）吡咯啶腈 4- (3-(吡啶-3-基）吡咯啶_丨_羰基）_3,4_二氫_2Η_喹喏啉_卜 121845.doc -42- 200811158 甲酸二甲基醯胺 (2,3·二氫苯祁，唤_4·基)[3_(1H_咪哇_4,料咬-卜幻 甲酮 (3,4-二氫_2Hm_基）[3_(1Η·咪唾_4_基）啦咯啶·卜基] 曱酮 [3-(2-氣㈣_3·基)t各咬小基](2,3_二氫苯幷⑴很嗪冬基) 甲酮 (2,3·二氫苯幷[MP惡嗪_4-基）[3_(2-甲基„比啶_3_基）。比略 咬-1-基]甲酮 (2,3-二氫苯幷[1，4]噁嗪-4-基）（3-(吡嗪基）吡咯啶β1_ 基）甲酮 [3-(2,3-二氟苯基）吡咯啶-1-基](2,3-二氬苯幷以川噁嗪_4_基) 甲酮 (4-經基-3,4_二氫_2Η-啥琳-1-基）（3(ϋ比。定基）u比洛咬 基）曱酮 4-(3-(吡啶-3-基）吼洛啶-1-羰基）-3,4-二氫-2Η-喹喏琳_ι_ 甲酸甲酯 ' (4-丁基-3,4-二氫_2Η·喹喏琳-1-基）(3-(吡啶_3_基）ϋ比咯啶小 基）甲酮 1-[4-(3-(σ比咬冬基）σ比洛咬_1·羰基）-3,4-二氫-2Η-啥喏琳小基] 乙酮 (4-苯甲基-3,4-二氫-2Η-喹喏啉-1-基）（3_(吡啶_3_基）吡咯 啶-1-基）甲酮 (4-甲基-3,4-二氫-2Η-喹喏啉-1-基）[3_(1Η-吡唑-4-基）吡 121845.doc -43- 200811158 咯咬-1-基]甲酉同 (4-曱基-3,4-二氫_2H_喹喏啉·基）(3_(吡啶_3-基）吡咯啶-卜 基）甲酮 (6-氯-2,3-二氫苯幷[丨〆]噁嗪_4_基）[3_(2_氯苯基）π比咯啶_丨·基] 曱酮 (6-氯-2,3-二氫苯幷[L4]噁嗪_4_基）[3-(3_氣苯基）π比咯啶_丨-基] 甲酮 (6_氯_2,3·二氫苯幷[1，4]噁嗪-4-基）[3-(2-氟苯基）啦咯啶4_基] 甲酮 (6-氯-2,3-二氫苯幷[L4]噁嗪_4·基）[3_(3_氟苯基）σ比咯啶_丨_基] 曱酮 (6-氣-2,3-二氫苯幷[Μ]噁嗪基）[3-(2_(三氟甲基）苯 基）-°比洛淀-1_基]甲酮 Γ-[(6-氣 _2,3-二氫-4Η-1,4-苯幷噁嗪_4_基）羰基]_3,4_ 二 氫- 2Η-螺[奈-1，3’-π比略tr定] (7-氯_4,4-二甲基-3,4-二氫-211-喧淋-1-基）[3-(1^1-«比唾-4-基）σ比洛σ定_1_基]甲酮 (6,7-一氟-4,4-二甲基-3,4-二氫-211-喹琳_1-基）[3_(11^口比 嗤-4-基）°比略咬基]曱酮 (6,7-二氟-4,4·二甲基 _3,4_ 二氫-2Η-喹啉-1-基）(3·(吡啶-3-基） 0比洛咬-1 -基）甲_ 4-{4-[3_(1仏吡唑-4-基）吡咯啶-1-羰基]_3,4-二氫_21^喹 喏啉-l-基}苯甲腈 (6-甲氧基-4,心二甲基-3,4-二氫-2H-喹啉小基）[3-(ih-吡 121845.doc -44 - 200811158 唑-4-基）吡咯啶β1_基]甲酮 甲基-3，4_ 一^氫-2H_噎 1-(3-氟苯甲基）_5-三氟甲基_ιη 酸（6-(甲基胺基）吡啶-3_基）醯胺 [3-(2-氯苯基）吡咯啶_1β*κ4,4 琳-1 -基）甲酮 啶基]苯甲 '基）σ比略咬 °比啶-3-基）吡 2-[1-(2,3-二氫苯幷[M]噁嗪·4•羰基）吼咯 酸甲酯 (3,4·二氫_2H-喹琳-1 —基）(3_甲氧基_3七比啶 基）甲_ (2,3-一鼠本幷[1，4] °惡嗓-4-基）ρ_(2_甲氧基 咯啶-1-基]甲酮 -1-羰基]·3,4-二氫-2H-喹 4-{4-[3-(1Η-σ比吐-4_基）η比哈。定 喏啉-1-基甲基}苯甲腈 1，-{[3_(1Η-吡唑-心基）吡咯啶q•基]羰基} 2，，3，二氫·ιή_ 螺[環戊烷-1，4’-喹啉] (6-氣-4,4-一甲基-3,4-二氫_211-喹琳-1-基）[3-(111-0比唑-4- 基）°比洛。定-1 -基]曱酮 [3_(1Η-吡唑-4·基）咄咯啶-：[_基](6_三氟甲基·2,3_二氫苯 幷[1，4]噁嗪-4-基）甲酮 (6-三氟甲基-2,3-二氫苯幷[ι，4]噁嗪-4-基）[3-(2-(三氟甲 基）苯基户比咯啶-1-基]甲_ 5-[1-(3,4-二氫-211-喧琳-1_羰基）六氫11比唆-4-基卜2,4-二 氫σ比嗤-3 -酮 (4,4-二甲基_3,4_二氫-2Η-喹琳-1-基）(3-(噠嗪-4-基）σ比洛 121845.doc -45- 200811158 啶-1-基）甲酮 (氯，—甲基 _3,4-二氳-2H-啥琳 _1_基）[3-(ιη-π比唾 _4_ 基）°比咯啶-1-基]甲_ (， 氫2Η-喧喏琳_卜基）[3_(ΐΗ_ϋ比嗤_4_基）σ比洛咬卜 基]甲酮 (2氮雜螺[4.5]癸基)(2,3-二氫苯幷[μ]鳴冬4_基）甲酮 [4 (3 (馬琳I基）丙基）·3,4_二氫-2Η-喹喏啉·1_ 基][3-(1Η-吡唑_4_基）吡咯啶^基]甲酮 (罗工土 ’4 一氣-2Η-喧琳·1·基）[3-(111-〇比口坐·4·基）口比口各 啶-1-基]甲酮 [4-(2-(嗎琳_4_基）乙基）_3,4•二氫_2η_喹喏啉小 基][3·(1Η-吡唑基）吡咯啶_丨_基]甲酮 (4,4_一甲基_3,4·二氫-2Η-喹啉-1-基）[3-(2-(三氟甲基）苯 基户比咯啶-1-基]甲酮 (3 -甲基_2,3-二氫苯幷[14]噁嗪_4_基）[3·(1Η_σ比唑_4_基） 吡咯啶-1-基]甲酮 5-[1-(2,3-二氫苯幷[丨，4]噁嗪·‘羰基）吡咯啶·3_基卜2,4_ 二氫π比唾-3-酮 [3·(1Η-吡唑_4_基）吡咯啶4·基][4_(2,2,2_三氟乙基）_3，‘ 二氫-2Η-喹喏啉基]甲_ Μ4_[3_(1Η-吼唑-4-基）吡咯啶-丨-羰基卜3,4-二氫_2Η_喹 喏啉-1-基}苯曱酸 Ν·環丙基-4-{4_[3-(1Η“比唑-4-基）吼咯啶_ι·羰基]·3,4-二 氫·2Η_喹喏啉-1-基}苯甲醯胺 121845.doc -46 - 200811158 (2,3-二氫苯幷[Μ]噁嗓 基）吡咯啶-1-基]甲_ -4-基）[3-(4-氟-2-(三氟甲基）苯 °比°坐-3-基）。比咯啶_1_羰基]-3,4-二氫-211- 4-{4-[3-羥基-3-(2Η^ 比唆 喹喏啉-1-基）甲基}笨甲猜 [4-(4-(甲烧石黃酿基）$ 基][3-(lH-4b 唑-4-基）。比 ^各 甲基）_3,4_二氫-2H-喹喏啉小 啶-1-基]甲酮 3-{4-[3-(1Η-吡唑哨 ϋ若淋-1-基曱基}苯甲腈 (4 -二氟i亞甲基-3,4-二 4-基）吡咯啶-1-羰基]_3,4-二氫-2H-喹 二氧-2H-喹琳-1·基）（3-(吡啶-3-基）吡 咯啶-1-基）甲酮 (4-苯甲基-3,4-二氫_2Ή_喹喏啉_卜基）[3_(iH•吡唑·心基） 0比洛唆-1 -基]甲6同 (2,3-二氫苯幷[1，4]噁嗪基）[3_羥基 -3-(2H-吡唑-3-基） σ比洛ϋ定-1 -基]甲_ (3,4-二氫_211-喹喏啉-1_基）[3_(111-吡唑_4-基）吡咯啶-1-基]甲酮 (6,7 -—氟-3,4 - 一 氮-2Η-哇 ^若琳-1-基）[3-(1Η-ϋ比 β坐-4·基） 吡咯啶-1-基]甲酮 6-{4-[3-(1Η·吡唑·4_基）吡咯啶-1-羰基]_3,4_二氫·2Η-喹 嗜琳-1-基甲基}煙驗腈 1，-(3,4-二氫喹喏啉-1(2Η)·基羰基）-3,4-二氫-2Η-螺[萘-1，3，-吡 咯啶] 4-[1-(2,3-二氫苯幷[1，4]噁嗪-4-羰基）吡咯啶-3-基]-1Η-ϋ比0坐-3 -睛 121845.doc -47- 200811158 1-羰基]_3,4_ 二 N，丙基·3_Κ[3_(1Η-吡唑冰基）.比咯啶 氫-2Η-喹喏啉-1-基甲基}苯甲醯胺 Ν-(六氫吡啶基）_4·{4 Η_吡 基】笨Τ56胺％料朴截 „(4.Η例1Η^4 —基卜終丨.*基]-3,4.:氛_2时 口右啉-l-基}苯基）（吡咯啶基）甲酮 啶-1-羰基]-3,4--基）吡咯啶-1-羰 (嗎啉_4-基）（4_{4-[3-(1Η-吡唑-4-基）吡咯 二氫-2Η-喹喏啉-l-基}苯基）甲酮 (4-甲基六氫吡嗪基）(4_{4_[3_(1η_吡唑_4 基]-3,4-二氫-2Η-喹喏啉-i-基}苯基）甲酮 Ν-環丙基-2-(4·{4-[3·(1Η-吡唑-4_基）吡咯啶小羰 基]-3,4-二氫-2Η-喹喏啉_1_基}苯基）乙醯胺 二氟甲烷磺酸4-{4-[3-(1Η·吡唑_4_基）吡咯啶小羰 基]-3,4-二氫-2Η-喹喏淋-l-基}苯醋 Ν-環丙基-2-曱氧基-Μ4_[3_(1Η•吡唑I基）吼咯咬]•幾 基]-3,4-二氫·2Η-啥嘴淋- l-基丨苯甲醯胺 4-{4-[3-(1Η·吡唑-4·基）吡咯啶羰基]_3,4_二氫·2Η_喹 喏啉-1-基}-2-(三氟甲基）笨甲腈 Ν-環丙基-2-(4-{4-[3_(1Η-吡唑基）吡咯啶_卜羰 基]·3,4-二氫-2Η·喹喏淋-l-基}苯氧基）乙醯胺 Ν-環丙基·2-(3-{4-[3-(ιη_吡唑_4_基）吡咯啶_丨幾 基]_3,4-二氫-2H-喹喏啉-l-基}苯氧基）乙醯胺 [4-(5-溴吡啶-2-基）-3,4-二氫 _2Η·喹喏啉吡 唑-4·基）吡咯啶-1-基]甲酮 -48- 121845.doc 200811158 2,2-二氟d，-{[3-(lH-吡唑-4-基）咄咯啶-1-基]羰基卜2·，3，-二氫-1Ή_螺[環丙烷-]L，4，_喹啉] 比唑-4-基）吡咯啶-1-羰基]-1，2,3,4_四氫喹啉-4- 甲酸曱酯
[3-(1Η-吡唑_4·基）吡咯啶-^基](8_三氟曱基_2,3_二氫苯 幷[1，4]嚼嗓-4-基）甲顚I 3·{4-[3-(ιη-吡唑-4-基）吡咯啶-1_羰基]·3,4-二氫-2Η-喹 喏琳-1-基}笨甲腈 4- {4-[3_(ιη-吡唑-4-基）吡咯啶-1-羰基]-3,4-二氫-2Η-喹 喏啉-1-基}苯甲醯胺 5- {4-[3-(lH_吡唑-4-基）吡咯啶-1-羰基]-3,4-二氫-2Η-喹 喏啉-l-基}吡啶_2_甲酸醯胺 4-{4-[3_(11^吡唑-4-基）吡咯啶-1-羰基]-3,4-二氫-211-喹 喏啉-1 -基甲基}苯甲酸甲酯 5_{4-[3-(111-吡唑_4-基）吡咯啶-1-羰基]-3,4-二氫-211-喹 喏啉-l-基}煙鹼腈 [3-(1Η·^比唑_4·基）吡咯啶_1·基](4-(吡啶-2-基甲基）-3,4-二氫-2Η-喹喏琳-1_基）甲酮 (2,3-二氫苯幷[1，4]噁嗪-4-基）[3-(2-(三氟甲基）ϋ比啶 基）咄咯啶-1-基]甲酮 (2,3_二氫苯幷[I4]噁嗪-4-基）[3_(2-(三氟甲基）六氫啦啶-3-基) 11比洛咬-1·基]甲嗣 [3-(1Η-η比哇_4_基 >比咯啶+基][4_(5_(三氣甲基）〇比啶-2-基）-3,心二氫-2Η-喹喏啉_卜基]曱酮 121845.doc -49- 200811158 4·{4-[3-(2-(三氟甲基）苯基）π比咯啶+羰基]_3,4_二氫-2H-喹喏 啉-l-基}苯甲腈 [3-(111-吡唑-4-基）吡咯啶-1-基](4-(吡啶-3-基曱基）-3,4-二氫-2H-喹喏啉-1-基）甲酮 [3-(lH-u比唑-4-基）¾匕咯啶-1-基][4-(4-(三氟曱基）苯甲 基）-3,4_二氫-2H-喹喏啉-1-基]曱酮 (8-氯-2,3·二氫苯幷[1，4]噁嗪-4·基）[3-(1Η-吼唑-4·基）《比 洛°定-1-基]甲酮 4-{4-[3-(1Η-吡唑-4-基）吡咯啶-1-羰基]-3,4-二氫-2H-喹 喏啉-1-基甲基}苯曱酸 [3-(1Η-吡唑-4-基）吡咯啶-1_基][4-(4-([1，2,4]三唑-1-基） 苯甲基）-3,4-二氫-2H-喹喏啉-1-基]甲酮 (2,3-二氫苯幷[1，4]噁嗪-4-基）[3-(3-三氟甲基-1H·。比唑-4-基） 咣咯啶-1-基]甲酮 4_{4-[(S)-3-(lH-吡唑-4-基）吡咯啶-1-羰基]_3,4_二氫-2H-喹喏啉-l-基}苯甲腈 4-{4-[(R)-3-(lH-吡唑 _4_ 基）咄咯啶-1-羰基]_3,4_二氫-2H-喹喏 琳-l-基}苯甲腈 4- {4-[3-(111-吡唑-4-基）咄咯啶-1_羰基]_3,4_二氫-211-喹 喏啉-1-基曱基}苯甲醯胺 5- {4-[3-(lH-吡唑-4-基）吡咯啶·1_羰基]_3,4_二氫-2H-喹 °若琳-1 -基}煙驗酸乙醋 N-環丙基-4 - {4-[3-(111-°比嗤-4-基户比洛咬_1_幾基]·3,4·二 氫-2Η-喹喏啉-1-基甲基}苯甲醯胺 121845.doc •50- 200811158 N_(l，l-二側氧基四氫·1λ6_噻吩_3_基）·4·(4·[3_(ιΗ_吡唑基） 比各疋-1令基]_3,4-二氫-2Η-喹喏琳小基}苯甲醯胺 4_{4-[3-(lH-吡唑-4_基）吡咯啶_丨羰基卜3,4-二氫_211_喹 喏啉-l-基}笨曱酸N，_苯基醯肼 上述化合物可經以下基團之一或多者取代：齒素原子、 (Cl_C5)烷基、（CVC5)烷氧基、（Cl_c5)鹵烷基、羥基、羥基 (C^Cs)烷基、（Ci_c5)烷氧基（Ci_c5)烷基、氰基、視情況經 取代之苯基、視情況經取代之苯甲基、-COOR5或-NR6R7基 團、coor5-(Ci_c5)烧基、NR6R7 (c-c5)烧基…c〇Nn 基團、CONR^UCi-Cs)烧基或-S02NR6R7基團。 在下文中，應理解術語“保護基（Pg)，，意謂可能首先在 合成期間保護反應性官能基（諸如羥基或胺基），其次在合成 結束時產生完好反應性官能基之基團。 “Protective Groups in Organic Synthesis”，Green等人，第 3版（John Wiley &
Sons lnc·，New York)給出保護基亦及保護及去保護方法之 實例。 在下文中，應理解術語“離去基（Lg)，，意謂藉由以偏離 電子對裂解異質鍵從而可容易地自分子分裂之基團。因 此’例如在取代反應期間，此基團可容易地經另一基團置 換。該等離去基例如為_素或活化羥基，諸如甲磺醯基、 甲苯磺醯基、三氟甲磺酸酯基、乙醯基、對硝基苯基及其 類似基團。"Advances in Organic Chemistry’’，J. March，第 3 版，Wiley Interscience，第310-316頁給出離去基及其製備 方法之實例。 121845.doc -51· 200811158 根據本發明，可根據以下方法製備通式⑴化合物。在x 表示氮原子之狀況下，其必須經R2〜基團（除了 H)或經如 上文定義之保護基取代。 流程1 (方法1):
在流程1中，可藉由式（II)中間物與展示兩個離去基Lg(例 如，氣原子、三氣甲氧基、對硝基苯基、咪唑基或甲基咪 唾鏽基）之式（III)羰基在諸如三乙胺或二異丙胺之鹼存在 下’在諸如二氣曱烧或四氫呋喃之溶劑中在環境溫度至 80°C變化之溫度下的反應來製備式（IV)化合物。藉由活化 衍生物（IV)與胺（V)在諸如三乙胺或碳酸鉀之鹼存在或不存 在下，在諸如四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈或水之溶劑中， 在環境溫度至100°c變化之温度下的偶合來獲得式⑴化合 物。 通式（II)之雜ί哀為市售的或可藉由文獻（"Comprehensive
Heterocyclic Chemistry"，Katdtzky 等人，第 2版（Pergamon Press); Kuwabe, S.3 Torraca, K.E., Buchwald, S. L.5 JACS. 121845.doc -52- 200811158 (2001)，123(49)，12202-12206; Coudert，G·，Guillaumet，G·，
Loubinoux, B., Synthesis, 1, 541-543; Hoffman, W. W.5 Kraska，A· R·，Eur· Pat· Appl. (1985)，EP 130 795 A2)所述 之方法製備。 通式（V)之雜環為市售的或可藉由文獻（"Comprehensive Heterocyclic Chemistry’’，Katritzky 等人，第 2版（Pergamon Press); Buffat，Maxime G. P·，Tetrahedron (2004)，60(8)， 1701-1729; Laschat，S·，Dickner，T·，Synthesis (2000)，（13)， 1781-1813; Y· Terao，H· Kotaki，N. Imai，K. Achiwa，Chem· Pharm. Bull. (1985)，33 (7)，2762-2766; K. Shankaran等人， Bioorg. Med· Chem. Lett· (2004)，（14)，3419-3424)所述之方 法製備。 流程2詳述式⑴化合物之合成，其中R4係置於碳環之4位 置且表示如上文定義之芳基或雜芳基；此等化合物在下文 中稱作式（VI)化合物。 流程2 :
在流程2中，可藉由在諸如二異丙基醯胺鋰或六甲基矽氮 121845.doc -53- 200811158 烧經之鹼存在下，在諸如四氫呋喃或乙二醇二甲基醚之溶 劑中，在-78°C至環境溫度改變之溫度下，以諸如三氟甲烷 石黃酸酐或N·苯基三氟甲烧續醯亞胺之石黃化劑轉化酮（νπ)來 製備雜環（VIII)，該等雜環之胺官能基經保護基以（例如B〇c 或Fmoc基團）保護，展示乙烯基磺酸酯_A基團（例如a可為三 敦甲基或九氟丁基）。藉由化合物（VIII)與其中γ為硼衍生物 (例如，Μ酸或_酸酯）、錫衍生物（例如三（正丁基）錫基）或 鹵素原子（例如，溴或碘）之化合物（Ιχ)在適當金屬衍生物 (例如，鈀、鋅或銅衍生物）存在下，在諸如碳酸鉀、氟化鉀 或磷酸鈉之鹼存在或不存在下，在溶劑或溶劑混合物（諸如 一噁烷、乙二醇二曱基酯、甲苯或水）中，在環境溫度至 120C變化之溫度下之有機金屬偶合來獲得該等雜環（X)。 隨後以適當金屬催化劑在曱醇或乙醇中氫化雜環之 雙鍵以產生衍生物（XI)。在最終階段，藉由以熟習此項技 術者已知之方法使式（ΧΙ)化合物之胺官能基去保護而獲得 式（VI)之胺。其尤其包含在]〇。(：至1〇〇它變化之溫度下在以 Boc基團保護之狀況下使用於二氣甲烷、二噁烷、四氫呋喃 或乙醚中之三氟乙酸或鹽酸，且在WFm〇c*團保護之狀況 下使用於六氫吡啶中之三氟乙酸或鹽酸。 流程3呈現製備其中R4置於碳環4位置且表示如上文定義 之芳基或雜芳基之式⑴化合物的替代途徑；此等化合物在 下文中稱作式（XII)化合物。在X表示氮原子之狀況下，其 必須經基團（除了 H)或經如上文定義之保護基取代。 流程3(方法2) ·· 121845.doc -54- 200811158
在流程3中，藉由以選自熟習此項技術者已知方法之彼等 方法使式（VIII)化合物之胺官能基去保護從而獲得胺 (XIII)。其尤其包含在-10至l〇〇°C變化之溫度下在以B〇c基 團保護之狀況下使用於二氣甲烷、二噁烷、四氫咬咕或乙 鱗中之三氟乙酸或鹽酸，且在以Fmoc基團保護之狀況下使 用於六氫处啶中之三氟乙酸或鹽酸。藉由活化衍生物（IV) 與胺（XIII)在諸如三乙胺或碳酸鉀之驗存在或不存在下，在 諸如四氫σ夫鳴、一氣甲烧、乙腈或水之溶劑中，在環境溫 度與100 c之間變化之溫度下的偶合來獲得式（XIV)化合 物。在下一階段中，藉由化合物（XIV)與其中γ為硼衍生物 (例如，_酸或酬酸酯）、錫衍生物（例如三（正丁基）錫基）或 鹵素原子（例如’>臭或埃）之化合物（ΙΧ)在適當金屬衍生物 (例如，鈀、辞或銅衍生物）存在下，在諸如碳酸鉀、氟化鉀 或磷酸鈉之鹼存在或不存在下，在溶劑或溶劑混合物（諸如 121845.doc -55- 200811158 二喔烧、乙二醇二甲基醋、甲苯或水)中，在環境溫度至 12(TC變化之溫度下之有機金屬偶合來獲得該等雜環 (xv)。在最終階段，隨後以適當金屬在甲醇或乙醇中氫化< 雜環（XV)之雙鍵以產生衍生物（χΠ)。 流程4呈現合成式⑴化合物之途徑，其中i表示^且&為 置於4位置之CN基且R4置於碳環之4位置且表示如上文定 義之芳基或雜芳基；此等化合物在下文中稱作式（χνι)化合 物。在X表示氮原子之狀況下，其必須經la bed基團（除了 H)或經如上文定義之保護基取代。 流程4(方法3):
在流程4中，藉由活化衍生物（IV)與展示兩個離去基（例如 氣原子或甲磺醯基或甲苯磺醯基）之胺（XVII)在諸如三乙胺 或碳酸卸之驗存在或不存在下，在諸如四氫吱喃、二氣曱 烧或乙腈之溶劑中，在環境溫度至l〇(TC變化之溫度下之偶 合來獲得式（XVIII)化合物。在最終階段，藉由使腈（XIX) 與衍生物（XVIII)在諸如氫化鈉或二異丙基醯胺鋰或六甲基 121845.doc •56- 200811158 一石夕氮烧經之驗存在下，在諸如四氫ϋ夫喃之溶劑中，在_5。〇 至80°C改變之溫度下反應來獲得化合物（XVI)。 流程5呈現合成式（I)化合物之替代途徑，其中丨表示丨， 為置於4位置之CN基且R4置於碳環之4位置且表示如上文 疋義之烧基或ί衣烧基，此等化合物在下文中稱作式（XVI)， 化合物。在X表示氮原子之狀況下，其必須經R2ab ed基團（除 了 H)或經如上文定義之保護基取代。 流程5(方法4):
在流程5中，藉由以具有離去基Lg(例如氣原子或甲磺醯 基或甲苯磺醯基）之化合物（χΧΙ)在諸如氫化鈉、二異丙基 醯胺經、六甲基二矽氮烷鋰或醯胺鋰之鹼存在下，在諸如 四氫呋喃之溶劑中，在-78°C至環境溫度變化之溫度下烷基 化化合物（XX)來獲得式（XVI)’化合物。 流程6呈現製備式⑴化合物之途徑，其中&為經基團 取代之σ塞嗤基’其中Ri G表示氫原子、視情況經取代之 (C「C5)烧基或芳基；此等化合物在下文中稱作式（χχπ)化 合物。在X表示氮原子之狀況下，其必須經R2a，b，e，d基團（除 了 H)或經如上文定義之保護基取代。 流程6(方法5): 121845.doc -57- 200811158
在流程6中，藉由活化衍生物（IV)與展示第一硫代醯胺基 團之胺（XXIII)在諸如三乙胺或碳酸鉀之鹼存在或不存在 下，在諸如四氫呋喃、二氯曱烷或乙腈之溶劑中，在環境 溫度至100°c變化之溫度下之偶合來獲得式（χχιν)化合 物。在最終階段中，藉由使硫代醯胺（XXIV)與在α位置具有 離去基Lg(例如，氣或溴原子）之側氧基衍生物（χχν)(其中 Rio表示氫原子、視情況經取代之烷基或芳基）在諸如三乙胺 或一異丙基乙胺之驗存在下，在諸如四氫ϋ夫σ南或乙腈之溶 劑中，在環境溫度至8〇°C變化之溫度下反應來獲得化合物 (XXII)。 流程7呈現製備式⑴化合物之途徑，其中R4為經基團 取代之1，2,4-噁二唑基，其中Rll表示視情況經取代之 (CrC5)烷基或芳基；此等化合物在下文中稱作式（XXVI)化 合物。在X表示氮原子之狀況下，其必須經Rhbed基團（除 了 H)或經如上文定義之保護基取代。 流程7(方法6): 121845.doc -58 - 200811158
在流程7中，藉由活化衍生物（IV)與展示酯基之胺 (XXVII) 在諸如二乙胺或碳酸鉀之鹼存在或不存在下，在諸 如四氫呋喃、二氣甲烷或乙腈之溶劑中，在環境溫度至 100C變化之溫度下之偶合來獲得式（χχνπι)化合物。下一 階段由使用氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰在諸如醇或水 之浴劑中在環境溫度至丨00°c變化之溫度下皂化化合物 (XXVIII) 之酯官能基以產生酸基，從而產生酸（χχιχ)組 成。在最終階段中，藉由使酸（XXIX)與羥基脒衍生物 (XXX)(其中R"表示視情況經取代之烷基或芳基）在諸如四 氟硼酸0-苯幷三唑_1_基-N，N，N，，NL四甲錁之偶合劑存在 下，在1-羥基苯幷三唑、在諸如三乙胺或二異丙基乙胺之 鹼存在或不存在下，在諸如二甲基甲醯胺、四氫呋喃或乙 腈之溶劑中，在環境溫度與丨⑼^;之間變化之溫度下反應來 獲得化合物（XXVI)。 流程8呈現合成式⑴化合物之途徑，其中以為^乒噁二 嗤基；此等化合物在下文中稱作式（χχχΐ)化合物。在X表 不氮原子之狀況下，其必須經R2a b e d基團（除了 或經如上 121845.doc -59- 200811158
文定義之保護基取代。 流程8(方法7) ·· D
NH
(XXXIII) Η
在流程8中，藉由使腈（ΧΧΧΠ)與羥基胺在諸如三乙胺之 鹼存在或不存在下，在諸如甲醇或乙醇之溶劑中，在環境 溫度與100。(：之間變化之溫度下反應來獲得羥基脒 (XXXIII)。藉由使羥基脒（ΧΧΧΙΙΙ)與諸如原甲酸三乙酯之甲 酸衍生物在諸如乙醇之溶劑存在或不存在下在環境溫度與 100°c之間的溫度下縮合來獲得噁二唑（ΧΧΧΙ)。 流程9呈現合成式⑴化合物之途徑，其中為經基團 取代之咪唑基，其中Rl1表示視情況經取代之（Ci-Cs)烷基或 苯甲基；此等化合物在下文中稱作式（χχχιν)及（xxxvMb 合物。在X表錢原子之狀況下，其必須經R2a，b，c，d基團（除 了 H)或經如上文定義之保護基取代。 流程9(方法8): 121845.doc •60- 200811158
在流程9中，藉由在諸如三乙胺或碳酸鉀之鹼存在下，在 諸如二曱基甲醯胺或四氫呋喃之溶劑中，在〇°C至8(TC變化 之溫度下以具有離去基L g (例如埃原子、>臭原子或甲石黃酿基 或甲苯磺醯基）之烷基化劑（XXXVII)(其中Ru表示視情況 經取代之（CrCs)烷基或苯甲基）將咪唑（XXXVI)烷基化來 獲得經取代之（XXXIV)與（XXXV)之混合物。 流程10呈現合成式（I)化合物之途徑，其中p表示1且X為 經R2a基團取代之氮原子；此等化合物在下文中稱作式 (XXXVIII)化合物。 流程10(方法9): 121845.doc 61- 200811158
'(R3b)j
(¾ 在流程10中，藉由以選自熟習此項技術者已知方法之彼 等方法使式（XXXIX)化合物之胺官能基去保護從而獲得喹 °若琳（XXXX)。該等方法尤其包含在-10至100°c變化之溫度 下在以B0C基團保護之狀況下使用於二氣曱烷、二噁烷、四 氫吱喃或乙醚中之三氟乙酸或鹽酸，且在以Fm〇c基團保護 之狀況下使用於六氫咣啶中之三氟乙酸或鹽酸。在最終階 ^又中’藉由將式（XXXX)化合物與酸或酮型R2a基團之衍生 物集合在一起，使用諸如硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉 或氰基硼氫化鈉之還原劑，在布忍斯特酸（Br0nsted acid)(諸如鹽酸）或路易斯酸（Lewis acid)(諸如四異丙醇鈦） 存在或不存在下’在諸如二氣甲烧、乙酸或甲醇之溶劑中， 在’丨於-10 C與30 C之間的溫度下進行之還原胺化而獲得 式（XXXVIII)經取代之喧嗜琳。 流程11呈現合成式（I)化合物之途徑，其中x為氮原子，p 表示1且Rh為取代X之CO-NCRah3)基團；此等化合物在下 文中稱作式（XXXXII)化合物。 121845.doc -62- 200811158 流程11(方法10):
/^12 H-Ns 尺13 (XXXXIII)
(R3a)j r (XXXXII) 在流程11中，為了獲得脲（XXXXII)，在第一步驟中使喹 喏啉（XXXX)與展示兩個離去基Lg(例如，氯原子、三氣甲 氧基、對硝基苯基或咪唑基或甲基咪唑鏽基）之式（ΠΙ)羰基 在諸如二乙胺或二異丙胺之驗存在下，在諸如二氯甲烧或 四氫呋喃之溶劑中，在環境溫度至8(rc變化之溫度下反 應。接著在第二步驟中，藉由與胺（χχχχιπ)在諸如三乙胺 或碳酸鉀之鹼存在或不存在下，在諸如四氫呋喃、二氣甲 烷、乙腈或水之溶劑中，在環境溫度至丨〇〇〇c變化之溫度下 反應來獲得脲（XXXXII)。 流程12呈現合成式（I)化合物之途徑，其中χ為氮原子，p 表不1且Rn為取代X之CO-〇Ru基團；此等化合物在下文中 稱作式（XXXXIV)化合物。 流程12(方法11):
121845.doc -63- 200811158 在流程12中，為了獲得胺基甲酸酯（χχχχιv)，首先使喧 σ右琳（ΧΧΧΧ)與展示兩個離去基Lg(例如，氣原子、:氣甲 氧基、對硝基苯基或咪唑基或甲基咪唑鑌基）之式（ΙΠ)魏基 在諸如三乙胺或二異丙胺之鹼存在下，在諸如二氣甲烧或 四氫呋喃之溶劑中，在環境溫度至8(TC變化之溫度下反 應；接著在第二步驟中，與醇（xxxxv)在諸如三乙胺或碳 酸鉀之鹼存在或不存在下，在諸如四氫呋喃、二氣甲烧、 乙腈或水之溶劑中，在環境溫度至1 〇〇°C變化之溫度下反 應，以獲得胺基甲酸酯（XXXXIV)。 流程13呈現合成式（I)化合物之途徑，其中X為氮原子，p 表示1且Rh為取代X之CORls基團；此等化合物在下文中稱 作式（XXXXVI)化合物。 流程13(方法12):
在流程13中，為了獲得醯胺（χχχχνι)，使噎嗜琳（χχχχ) 與具有離去基Lg(例如，氣原子、三氣甲氧基、對硝基苯基 或咪唑基或甲基咪唑鏽基）之式（χχχχνπ)酸衍生物在諸如 二乙胺或二異丙胺之鹼存在下，在諸如二氣甲烷或四氫呋 鳴之溶劑中，在環境溫度至肋艺變化之溫度下反應。 流程14呈現用於合成基團之一為-C〇〇h基團（例如在 121845.doc -64- 200811158 下文中置於Rlc位置）的式（I)化合物及合成心基團之〜 -CH2〇H基團的式（1C)化合物之途徑；此等化合物在下文… 稱作式（XXXXVIII)化合物。 流程14(方法13):
可藉由例如在氫氧化鈉或氫氧化鋰存在下在諸如甲醇、 四氫吱喃或水之溶劑中或該等溶劑之混合物中皂化式 (XXXXVI)酯來合成式（χχχχνηι)化合物。在氣甲酸異丁 醋、及於四氫吱喃或二噁烷中之三乙胺、於甲醇或乙醇中 之硼氫化鈉存在下，在-40t至lot變化之溫度下使用諸如 氫化链紹之還原劑還原酸（XXXXVIII)或式（χχχχν〗）酯，或 在形成混合酐後使用諸如氫化鋰鋁之還原劑還原酸 (XXXXVIII)或式（XXXXVI)醋來獲得式（IC)化合物。 流程15呈現合成式（c)中間物之取得途徑，其中Ri7為氫原 子或（Ci-C：5)烷氧基或（C「C5)鹵烷基且乙為連接子（單鍵、 (C1-C5)烧氧基、（CVC5)烧基）且R16如上文定義。 121845.doc -65- 200811158 流程1 5 :
在流程15中，可藉由單保護四氫喹喏啉（CI)及展示基團 X(例如’ _素或甲苯磺酸酯基、三氟曱磺酸酯基或耐諾弗 酸醋（nanoflate)基）之衍生物（cil)在諸如鈀衍生物之有機金 屬實體存在下，在諸如三（第三丁基）膦或三苯基膦之膦存在 或不存在下，在諸如碳酸鉀、氟化鉀、第三丁醇鉀或磷酸 鉀之驗存在下，在諸如二噁烷、乙二醇二甲基醚、甲苯、 四氫吱喃或水之溶劑或溶劑混合物中，在環境溫度至l〇(rc 改變之溫度下之偶合來製備式（Cin)化合物。藉由以選自熟 習此項技術者已知方法之彼等方法使式（CIII)化合物之胺 官能基去保護從而獲得胺（C)。其尤其包含在-10至1〇〇。〇變 化之溫度下在以Boc基團保護之狀況下使用於二氣甲烷、二 噁烷、四氫呋喃或乙醚中之三氟乙酸或鹽酸，且在以Fmoc 基團保護之狀況下使用於六氫吡啶中之三氟乙酸或鹽酸。 121845.doc -66- 200811158 合成式（c)中間物之替代方法由在諸如第三丁醇鉀或六甲 基一矽虱烷鈉之鹼存在下，在諸如尽甲基吡咯啶酮或二甲 基甲醯胺之溶劑中，在環境溫度至⑽t變化之溫度下進行 單保護四氫喹M(CI)(其中保護基為H團）與芳族氛 基付生物（CIV)(其中γ為齒素原子（例如氟》之親核芳族取 代反應組成。接著在酸性介質中使用例如濃鹽酸溶液在諸 如水之溶财在環境溫度至1G(rc ^變之溫度下水解化合 物（CV)之氰基官能基以產生已同時移除，，B〇c，，保護基之酸 (CVI)。最終，藉由在習知肽偶合條件下使用例如二環己基 碳化二醯亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基乙基碳化二醯亞胺 鹽酸鹽或六氟磷酸溴參。比咯啶鱗作為偶合劑，在羥基苯幷 三唑存在或不存在下，且使用於諸如二噁烷、二氯甲烷或 乙腈之溶劑中的三乙胺或二異丙基乙胺作為有機驗，以醇 hor16酯化酸衍生物（CVI)來獲得酯。 流程16呈現合成對應於式⑴化合物之式（cvn)化合物之 途徑，其中L2為連接子（單鍵4(Ci_C5)烷基）且[及尺17如上文 定義。 121845.doc -67 - 200811158 流程16(方法14):
在肌私16中’可藉由式（c)中間物與展示兩個離去基 Lg(例如原子、二氣甲氧基、對硝基苯基或咪唑基或甲 基咪唾鏽基）之式（IIim基在諸如三乙胺或二異丙胺之驗存 在下，在諸如二氯甲烷或四氫呋喃之溶劑中，在環境溫度 至8〇C變化之溫度下的反應來製備式（c VIII)化合物。藉由 活化衍生物（cvm)與胺（V)在諸如三乙胺或碳酸鉀之鹼存 在或不存在下，在諸如四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈或水之 溶劑中，在環境溫度至l〇(TC變化之溫度下的偶合來獲得式 (CIX)化合物。接著使用氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰在 諸如醇、水或四氫呋喃之溶劑或溶劑混合物中在環境溫度 至100°C變化之溫度下皂化化合物（CIX)之酯官能基以產生 酸官能基，從而產生酸（CX)。在最終階段中，可藉由在習 知肽偶合條件下使用例如二環己基碳化二醯亞胺、1_(3_二 121845.doc -68- 200811158 甲基胺基丙基)_3_乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽或六氟磷酸溴 參比洛咬鱗作為偶合劑，在羥基苯幷三嗤存在或不存在 下’且使用於諸如二°惡烧、二氣甲烧或乙腈之溶劑或溶劑 此合物中之二乙胺或二異丙基乙胺作為有機鹼，使式（CX) 酉文中間物與胺（CXi)縮合來製備化合物（cvn)。 Μ私17呈現合成如上文定義之式（χν)中間物之替代途 徑。 流程17 :
在流程17中，可藉由在諸如雙（二苯基膦基）二茂鐵二 氯把（II)之把錯合物存在下，在諸如乙酸鉀或氣化鋰之驗存 在下，在諸如二氯甲烷、二噁烷或二曱亞砜之溶劑或溶劑 混合物中，在環境溫度至10CTC變化之溫度下與雙（頻哪醇 根基）二硼反應將化合物（XIV)之磺酸酯官能基轉化為_酸 酯衍生物（CXI)從而製備式（CXI)化合物。在第二階段中， 可藉由衍生物（CXI)及展示基團V(例如，鹵素、三氟曱石黃酸 醋基或九氟丁磺酸酯基）之化合物（CXII)在諸如鈀衍生物之 有機金屬實體存在下，在諸如三環己基膦或三苯基膦之膦 存在或不存在下，在諸如碳酸鈉、碳酸鉀或氣化卸之鹼存 在下，在諸如二噁烷、二甲基甲醯胺、乙二醇二甲基醚、 四氫σ夫喃或水之溶劑或溶劑混合物中，在環境溫度至1 00 °C 121845.doc -69- 200811158 改變之溫度下之偶合反應來獲得式（χν)衍生物。 流程18呈現合成式（XXXVIII)化合物之替代途徑，其中 為（cvc：5)烷基、芳基（Cl-C5)烷基或雜芳基（Ci_c5)烷基 (芳基或雜芳基可能視情況經取代）。 流程18(方法15):
(XXXVIII) 藉由將式（CI)化合物與醛或酮型R2d基團之衍生物（CXIV) 接觸，同時使用諸如硼氳化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉或氰 基硼氫化鈉之還原劑’在布忍斯特酸（諸如鹽酸）或路易斯酸 (諸如四異丙醇鈦）存在或不存在下，在諸如二氣甲烧、乙酸 或甲醇之溶劑中，在介於-lire與3(rc之間的溫度下進行之 還原胺化而獲得式（CXIII)經取代之四氫啥tr若琳。藉由以選 自熟習此項技術者已知方法之彼等方法使式（CXIII)化合物 之胺官能基去保護從而獲得胺（CXV)。其尤其包含在-10至 100°c變化之溫度下在以Boc基團保護之狀況下使用於二氣 甲烧、二噁烷、四氫呋喃或乙醚中之三氟乙酸或鹽酸，且 在以Fmoc基團保護之狀況下使用於六氫吡啶中之三氟乙酸 或鹽酸。在下一階段中，可藉由式（cxv)中間物與展示兩個 121845.doc •70- 200811158 離去基Lg(例如，氣原子、三氣甲氧基、對瑣基苯基或咪唑 基或甲基咪唑鏽基）之式（III)羰基在諸如三乙胺或二異丙胺 之驗存在下’在諸如二氣曱烧或四氫吱喃之溶劑中，在環 境溫度至80°C變化之溫度下的反應來製備式（CXVI)化合 物。藉由活化衍生物（CXVI)與胺（V)在諸如三乙胺或碳酸鉀 之驗存在或不存在下，在諸如四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈 或水之溶劑中，在環境溫度至l〇(rc變化之溫度下的偶合來 獲得式（XXXVIII)化合物。 流程19呈現合成式（CXVII)中間物之途徑，其中攜帶螺環 丙基之碳原子與四氫喹啉之氮原子不相鄰。 流程19 :
(R2a)P 可藉由使用例如與溴化曱基三苯基鱗在諸如第三丁醇鉀 之鹼存在下在諸如醚之溶劑中的維蒂希反應（Wittig reaction)，將中間物（CxVIII)之酮官能基轉化為乙烯系衍生 物而獲得化合物（CXIX)。隨後可藉由在諸如氟化鈉之氟源 存在下’在諸如甲苯之溶劑中，在環境溫度至100。〇變化之 121845.doc -71 · 200811158 溫度下使用氟磺醯基二氟乙酸三甲基矽烷酯（CXX)獲得螺 環丙烷衍生物（CXXI)。藉由以選自熟習此項技術者已知方 法之彼等方法使式（CXXI)化合物之胺官能基去保護從而獲 得胺（CXVII)。其尤其包含在-10至100°C變化之溫度下在以 Boc基團保護之狀況下使用於二氣甲烷、二噁烷、四氫呋喃 或乙鱗中之三氟乙酸或鹽酸，且在以Fmoc基團保護之狀況 下使用於六氫吡啶中之三氟乙酸或鹽酸。 流程20呈現合成式（CXXIII)中間物之途徑，其中二氟乙 烯基與四氫喹啉之氮原子不相鄰。 流程20 :
可藉由使用例如與三（正丁基）膦及氣二氟乙酸鈉在諸如 甲基吼咯啶酮之溶劑中在環境溫度至16〇°C變化之溫度 下的維蒂希反應，將中間物（CXVIII)之酮官能基轉化為二 氟乙烯系衍生物而獲得化合物（CXXIII)。藉由以選自熟習 此項技術者已知方法之彼等方法使式（CXXI)化合物之胺官 能基去保護從而獲得胺（CXVII)。其尤其包含在-10至i〇〇°c 變化之溫度下在以Boc基團保護之狀況下使用於二氣甲 烧、二嚼烧、四氫呋喃或乙醚中之三氟乙酸或鹽酸，且在 以Fmoc基團保護之狀況下使用於六氫吡啶中之三氟乙酸或 鹽酸。 121845.doc •72- 200811158 流程21詳述式（CXXXI)吡咯啶之外消旋合成，其中R3不 能由與Ar相同之碳原子攜帶，亦及兩種對映異構體 (CXXIV)及（CXXV)之分離，其中Ar視情況經芳基或雜芳基 取代且R3如上文定義。 流程21 :
在流程21中，可藉由在諸如二異丙基醯胺鋰或六甲基矽 氮烷鋰之鹼存在下，在諸如四氫呋喃或乙二醇二甲基醚之 溶劑中，在-78°C至環境溫度改變之溫度下，以諸如三氟甲 烷磺酸酐或，苯基三氟甲烷磺醯亞胺之磺化劑轉化酮 (CXXVI)來製備雜環（CXXVII)，該等雜環之胺官能基經保 護基Pg(例如Boc或Fmoc基團）保護，展示乙烯基磺酸酯-W 基團（例如W可為三氟甲基或九氟丁基）。藉由衍生物 (CXXVII)與其中D為硼衍生物（例如，蝴酸或關酸酯）、錫衍 生物（例如三（正丁基）錫基）或鹵素原子（例如，溴或碘）之化 合物（CXXVIII)在適當金屬衍生物（例如，鈀、鋅或銅衍生 物）存在下，在諸如碳酸鉀、氟化鉀或磷酸鈉之鹼存在或不 存在下，在諸如二噁烷、乙二醇二甲基酯、甲苯或水之溶 劑或溶劑混合物中，在環境溫度至120°C變化之溫度下之有 121845.doc •73- 200811158 機金屬偶合來獲得該等雜環（CXXIX)。在Ar基為吡唑之狀 況下，若雜環之游離NH官能基存在，則在進行由有機金屬 實體催化之偶合反應前其可視情況經保護基（例如B〇c* 團）保護。一般而言，在偶合反應期間將保護基（尤其當其為 Boc基團時）部分或完全自σ比嗤環移除。隨後以適當金屬催 化劑在曱醇或乙醇中氫化雜環（CXXIX)之雙鍵以產生衍生 物（CXXX)。在最終合成階段，藉由以熟習此項技術者已知 之方法使式（CXXX)化合物之胺官能基去保護而獲得式 (CXXXI)之胺。其尤其包含在-l〇°C至100°C變化之溫度下在 以Boc基團保護之狀況下使用於二氣甲烷、二噁烷、四氫吱 喃或乙醚中之三氟乙酸或鹽酸，且在以Fmoc基團保護之狀 況下使用於六氫吡啶中之三氟乙酸或鹽酸。 可使用熟習此項技術者已知之方法，尤其藉由對諸如沈 積於球形矽載體上之葡哌喃聚醣參（3,5_二甲基苯基胺基甲 酸酯）衍生物的對掌性固定相進行超臨界或高壓層析法，或 藉由在諸如酒石酸或樟腦磺酸之光學活性酸存在下再結晶 來分離兩種對映異構體（CXXIV)與（CXXV)之混合物。 在流程1至21中，當未描述起始化合物與反應物之製備方 法時，其可為市售的或可描述於文獻中，或其可根據文獻 中所述之方法或熟習此項技術者已知之方法製備。一般而 言’具有酸基之衍生物亦可藉由習知水解相應氰基來獲得。 【實施方式】 ' 以下實例描述本發明之一些化合物的製備。該等實彳列為 非限制性的且僅用於說明本發明。例示化合物之編號係指 121845.doc -74- 200811158 下表中所給出之彼等化合物，下表中說明本發明之少數化 合物之結構及物理特性。 實例1 ·· Γ-(3,4_二氫喹啉_1(2丑)-基羰基）螺[茚·μ，-六氩 π比咬](化合物編號15) 1·1 : 3,4-二氫喹啉-1(2及)_甲酸‘硝基苯酯 將10 g 1，2,3,4-四氫喹琳、10.46 ml三乙胺、270 ml四氫 咬嗔且接著將15·13 g氯曱酸對硝基苯酯引入1 1圓底燒瓶 中。將反應介質在環境溫度下攪拌2小時且接著過濾。減壓 蒸發溶劑且將殘餘物溶於二氯甲烷中且用2 N鹽酸水溶液 洗條且接著用水洗滌兩次。使有機相經硫酸鎂乾燥且減壓 蒸發溶劑產生21.5 g 3,4-二氫喹啉-1(2/7)-甲酸4-硝基苯酯。 M+H+=299.5 1·2 : 1’·(3,4-二氩喹啉_1(2丑)-基羰基）螺[茚-n-六氩吡 啶] 將0.4 g 3,4_二氫喹啉·ι(2丑)·甲酸4_硝基苯酯、〇·357 g扣 螺節-六氫吼啶鹽酸鹽、〇·28 ml三乙胺及2 ml水引入10 ml 玻璃試管中。密封試管且接著將其在l50°c下在微波輻射下 加熱50分鐘。添加二氣甲烷。使有機相經硫酸鎂乾燥且減 壓蒸發溶劑。將殘餘物以庚烷/乙酸乙酯梯度9/1至〇/1進行 石夕膠層析。獲得0.393 Γ·(3,4-二氫喹啉·1(2//)_基羰基）螺[節-1，4’_六氫吼唆]。 k 點=130-133°C ; M+H+ = 345.3 'Η NMR (CDC135 200 MHz), δ (ppm): 1.34 (m? 2H); 195-2.15 (m，2H); 2.8 (t，2H); 3.15 (dt，2H); 3.7 (t，2H); 4.0 121845.doc -75- 200811158 (m，2H); 6.8 (d，1H); 6.9 (d，1H); 6.91-7 (m，ih); 7·1-7·4 (m， 7H) 〇 實例2: l-(3,4-二氫喹啉-1(2丑)-基羰基）-4-苯基六氫吡咬_4_ 腈（化合物編號17) 2.1 : 3,4-二氩喹啉-1(2及)-胺基甲酸氣化物 在〇°C下將4.9 g三碳醯氯添加至5.5 g 1，2,3,4-四氫噎琳及 6.4 ml三乙胺於213 ml二氯甲烷中之溶液中。將反應混合物 攪拌3小時且接著將其倒入水與冰之混合物中。添加飽和碳 酸氫鈉水溶液及二氣甲烷。以二氯甲烷萃取水相。將有機 相合併，以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥且 接著減壓蒸發溶劑產生7.8 g 3,4-二氫喹啉q 碳醯氣。 M+H+ = 196.4 2·2 : ΛΓ，7ν-雙（2·氣乙基）_3,4_二氩喹啉^口及)_甲醯胺 將7 g 3,4-二氫啥琳-1(2丑)胺基甲酸氣化物於18〇 ml乙腈 中之溶液引入500 ml圓底燒瓶中。接著添加9·6 §雙（2-氣乙 基）胺鹽酸鹽及14.83 g碳酸鉀且將反應混合物攪拌18小 時。減壓蒸發乙腈且隨後添加水及乙酸乙酯。以乙酸乙酯 萃取水相且接著將有機相合併，以水洗滌且經硫酸鈉乾 燥，且接著減壓蒸發溶劑。將殘餘物以二氯甲烷/甲醇梯度 1/0至95/5進行矽膠層析。獲得291 g #，沁雙（2_氣乙基）_3,4_ 二氫喹啉-1(2//)-甲醯胺。 M+H+ = 301.3; 303.4 2·3 1 (3’4-一氫喹啉-1(2丑)_基羰基）-4-苯基六氩吡啶-4_腈 將於6 ml四氳呋喃中之〇·29 ml苯乙腈引入乃W三頸燒瓶 121845.doc •76- 200811158 中。隨後在0 °C下添加0 · 3 8 g氫化鈉。在環境溫度下將反應 介質攪拌30分鐘且接著在〇。〇下添加0.5 g 雙（2-氣乙 基）-3,4-二氫喹啉dp//)-甲醯胺。使反應混合物回流3小時 且接著添加冰、水及乙酸乙酯。以乙酸乙酯萃取水相且接 著將有機相合併，以水洗滌且經硫酸鈉乾燥，且接著減壓 蒸發溶劑。將殘餘物以庚烷/甲醇梯度1/〇至95/5進行矽膠層 析。獲得2.91 g 1-(3,4-二氫喹啉-1(2//)-基羰基）-4-苯基六氫 吡啶-4-腈。 熔點=53-59°C，M+H+= 346,3 H NMR (CDC13，200 ΜΗζ)，δ (ppm): 1.7-1.92 (m，6H); 2.6 (t5 2H); 3.05 (dt5 2H); 3.48 (t5 2H); 3.8 (m, 2H); 6.78 (t5 1H); 6.84-7 (m，3H); 7.11-7.31 (m，5H)。 實例3 : 4-[(3十比咬_3_基）„比洛咬小基）幾基卜3,4_二氮_ 2丑-1，4-苯幷噁嗪鹽酸鹽（化合物編號26) 3·1 · 2,3-二氩-4及-1，4-苯幷噁唤_4_甲酸4-硝基苯酯 將1 g 3,4-二氫-2Η_1，4·苯幷噁嗓、ι·〇3 ml三乙胺、27 ml 四氫呋喃及接著1.5 g氣甲酸對硝基苯酯引入1〇〇 ml圓底燒 瓶中。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時且接著過濾。 減壓蒸發溶劑且將殘餘物溶於二氯甲烷中且用2 N鹽酸水 溶液洗滌且接著用水洗滌兩次。使有機相經硫酸鎂乾燥且 減壓蒸發，谷劑產生2.1 g 2,3-二氫苯幷嗔嗪_4_甲酸 4-石肖基苯醋。 M+H+ = 301 3.2 : 4_[(3_(吡啶_3_基）吡咯啶小基）羰基卜3,肛二氩_ 121845.doc -77- 200811158 2丑-1，4_苯幷π惡嗪 將〇·2 g 2，1二氫-4/Μ，4·苯幷噁嗪-4-甲酸4-硝基苯酯、 g 3-(°比"各咬_3_基）吡啶及1.5 ml水引入10 ml玻璃試管 中。密封试管且接著將其在l〇〇°C下在微波輻射下加熱35 分鐘。添加二氯甲烷。使有機相經硫酸鎂乾燥且減壓蒸發 /谷劑。將殘餘物以二氯甲烷/甲醇梯度1/〇至95/5進行矽膠層 析。獲知*0.l9g4-[(3十比啶_3_基）σ比咯啶小基懷基]_3,4_二 氫-2好-1，4-笨幷噁嗪。 Μ+Η+ = 3 1 〇 3·3 · 4_[(3·(吡啶·3_基）吡咯啶小基）羰基卜3,4-二氫· 2及-1，4-苯幷噁嗪鹽酸鹽 將鹽酸於醚中之5.82 ml 0·2 Ν溶液添加至包含〇.18 g 4-[(3-(吡啶-3-基）吡咯啶-1-基）羰基]_3,4_二氫，‘苯幷 嗔嗪之25 ml圓底燒瓶中。維持攪拌1〇分鐘。蒸發後，將殘 餘物溶於醚中。將沈澱物濾出且接著真空乾燥。獲得〇12§ 4-[(3十比啶-3-基）吼咯啶小基）幾基]_3,4-二氫-2//-1，4_苯幷 噁嗪鹽酸鹽。 熔點=60-90°C，M+H+ = 310.4 lU NMR (d6-DMS05 200 MHz)5 δ (ppm): 1.9-2.18 (m5 1H); 2.2-2.4 (m，1H); 3.3-3.9 (m，7H); 4.08-4.4 (m，2H)· 6 7-6 9 (m，3H); 7-7.12 (m，1H); 7.9 (dd5 1H); 8.4 (d，1H); 8.7 (d 1H); 8.8 (d，lH)。 實例4 : l-({4-[3-(2,6-二氯苯基）_1，2,4_嚼二嗤j基]六氫 15比咬- l-基}毅基）-1，2,3,4_四氩啥琳（化合物編號25) 121845.doc -78- 200811158 4.1 : 1-(1开-咪唑-1-基羰基hL2,3,4·四氫喹啉 W15.4gl，r-幾基二咪唾、125ml四氣π夫喃及mm 1，2,3,4-四氫喹啉引入500 ml圓底燒瓶中。使反應介質回流 20小時。減壓蒸發溶劑且將殘餘物溶於乙酸乙酯中且接著 用水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相且減壓蒸發溶劑產生Μ.⑽ g 1-(1开·咪唑1-基羰基1，2,3,4-四氫啥琳。 M+H+ = 228 4·2 : 1-(3,4·二氩喹啉_1(2丑)_基羰基）_3_甲基-咪唑 銪碘化物 將13.3 g 1-(1丑_咪唑-1-基羰基四氫喹啉、133如 乙腈及14.6 ml碘甲烷引入500 ml圓底燒瓶中。將反應混合 物攪拌20小時且接著減壓蒸發溶劑產生23 g i-(3,4_二氫喹 淋-1(27/)·基羰基）-3-甲基-1//•咪唑-3-鏽埃化物。 M+H+ = 242 4·3 : 1-(3,4-二氩喹啉-1(2丑)_基羰基）六氩吡啶_4_甲酸乙酯 將16.5 g 1-(3,4-二氫喹啉_1(27/)-基羰基）_3·甲基-17/•味 。坐-3-鏽碘化物、224 ml二氣甲烷及8·45 g異六氫煙酸乙醋， 接著將31.22 ml三乙胺引入500 ml圓底燒瓶中。將反應介質 在環境溫度下搅拌20小時。減壓蒸發溶劑且將殘餘物溶於 乙酸乙酯中且接著用水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相且減壓 蒸發溶劑產生15.2 g 1-(3,4·二氫喹啉-1(2丑)-基羰基）六氫吡 啶-4-曱酸乙酯。 M+H+ =317 4·4 : l-(3,4-二氩喹啉-l(2£〇-基羰基）六氩吡啶-4-甲酸 121845.doc -79- 200811158 將Π·2 g l-(3,4-二氫喹啉-1(2//)·基羰基）六氫吡啶_4_甲 酸乙醋、料3 ml乙醇及163 ml 1 N氫氧化鈉水溶液引入1 1 圓底燒瓶中。將反應介質在50°C下加熱4小時30分鐘。減壓 蒸發乙醇且隨後添加1 N鹽酸水溶液。將沈澱物遽出，以水 洗條且接著減壓乾燥。獲得9.5 g 1-(3,4-二氫啥琳-1(2//)· 基魏基）六氫0比咬-4-曱酸。 M+H+ = 289 4·5 : 1-({4·[3-(2,6-二氣苯基）-1，2,4-噁二嗤-5_基]六氩吡 咬-l-基}幾基）_1，2,3,4_四氩喧淋 將0.3 g 1-(3,4-二氫喹啉-1(2/7)·基羰基）六氫吡啶-4-甲 酸、11 ml二甲基曱醯胺、〇·67 g四氟硼酸〇_苯幷三唑-1_基 -N，N，N’，N’·四甲錁、0.028 g 1-羥基苯幷三唑、〇·91 ml二異 丙基乙胺且接著將0.32 g 2，6-二氯-N，-羥基苯羰醯亞胺醯胺 引入100 ml圓底燒瓶中。將反應介質在環境溫度下攪拌i小 時30分鐘且接著將其在95°C下加熱2〇小時。添加水且將混 合物以乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗滌3次且經硫酸鈉乾 燥且減壓蒸發溶劑。將殘餘物以庚烷/乙酸乙酯梯度0/1至 1/1進行矽膠層析。獲得0.18 g 1_({4-[3-(2,6-二氣苯 基）-1，2,4·噁二唑-5-基]六氫吡啶-l-基}羰基）-1，2,3,4-四氫 喧淋。 溶點=63_68〇C，M+H+ = 457 lU NMR (d6-DMS05 200 MHz)? δ (ppm): 1.6-1.92 (m5 4H); 1.98-2.14 (m，2H); 2.72 (t，2H); 3.1 (dt，2H); 3.32-3.56 (m， 3H); 3·7 (dt，2H); 6.75-7.1 (m，4H); 7·58·7·3 (m，3H)。 121845.doc -80 - 200811158 實例5 ·· ι-[(4·(吡啶基）六氫吡啶基）羰基卜 四氩喹琳鹽酸鹽（化合物編號4) 5.1 : 4-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基卜3,6-二氩〃比啶_1(2丑分 曱酸第三丁酯 在25 0 ml三頸燒瓶中在氮下，將正丁基鋰於己烷中之5 ·52 ml 2·5 N溶液逐滴添加至2·ι丨ml二異丙胺於2〇爪丨四氫呋喃 中之溶液中且將其冷卻至78°c。攪拌1/2小時後，在〇〇c下添 加於四氫呋喃（10 ml)中之2·5 g 1(N)_b〇c_仁六氫吡啶酮。最 後，仍在0°C下添加4.71 gN-苯基三氟甲烷磺醯亞胺。在環 境溫度下攪拌2小時後，蒸發四氫呋喃且藉由經氧化鋁使用 庚烧/乙酸乙酯9/1混合物作為溶離劑快速過濾來純化產 物。獲得3.35 g 4·{[(三氟曱基）磺醯基]氧基}_3,6_二氫吡啶_ 1(2/〇-甲酸第三丁酯。 H NMR (CDC13，200 ΜΗζ)，δ (ppm): 1.44 (s，9H); 2.41 (m, 2H); 3.6 (t，2Η，J=5.7 Hz); 4·0 (m，2H); 5·74 (s，1Η)。 5.2 ·· 3,6-二氫_4,4’_聯吡啶_l(2i3>甲酸第三丁酯 在Si下將1 g 4-{[(三氟甲基）續醢基]氧基}_3,6-二氫吼咬_ 1(277>曱酸第三丁酯、〇.256g氯化經、1.418 g碳酸鉀、1.05 g 4-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2_二氧硼戊烷-2-基）吡啶及0.209 g 肆（三苯基膦）鈀引入1〇〇 ml三頸燒瓶中之15 ml 1，2-二甲氧 基乙烷中；使混合物回流1小時30分鐘。使混合物回至環境 溫度’添加100 ml水且將水相用80 ml乙酸乙g旨萃取3次。將 有機相合併且經硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發溶劑。將殘餘物 以二氣甲烷至二氣甲烷/甲醇/氨水90/10/1之溶離梯度進行 121845.doc -81- 200811158 矽膠層析。獲得0.821 g 3，6-二氫-4,4··聯吡啶-1(2//)-甲酸第 三丁酯。 咕 NMR (CDC13, 200 ΜΗζ)，δ (ppm): 1.44 (s，9H); 2.4 (m， 2H); 3·6 (t，2H，J=5.7 Hz); 4.0 (m，2H); 5.95 (bs，1H); 8.45 (m，1H); 7.4-7.7 (m，3H)。 5·3 ·· 4_(吡啶-4-基）六氩吡啶-1-甲酸第三丁酯 在氮下在高壓反應器中，將0.336 g 5% Pd/C添加至溶解 於65 ml甲醇中之0.821 g 3,6-二氫·4,4’_聯吡啶-1(2//>曱酸 第三丁酯。在25°C下將反應混合物置於3大氣壓氫氣壓下且 機械授拌1小時。在惠特曼紙（Whatman paper，註冊商標） 上將把濾出且以甲醇洗滌。蒸發溶劑且接著將殘餘物以庚 烧/乙酸乙酯（8/2)至庚烧/乙酸乙酯（1/1)之溶離梯度進行石夕 膠層析。獲得0.552 g 4-(吼咬_4·基）六氫ϋ比咬_1_甲酸第三丁 酯。 Μ+Η+ = 263 5·4 : 4_(六氩吼咬-4_基）°比咬 使用滴液漏斗將鹽酸於二噁烷中之i.54 ml 4 ^^溶液逐滴 添加至25 ml圓底燒瓶中’該燒瓶包含0552 g 4-(^比咬-4 -基） 六氫°比啶· 1 -甲酸第三丁酯。維持攪拌1小時。隨後將產物真 空？辰細且接者以1 N氳氧化納水溶液處理。將水相以二氣甲 烧萃取3次。使有機相經硫酸納乾燥且真空濃縮。獲得〇 · 3 41 g 4-(六氫处咬-4-基）σ比唆。 H NMR (CDC13? 200 MHz), δ (ppm): 1.9-2.2 (m5 8H); 3 (m，1H); 3.3 (m，1H); 7.1 (d，2H)，8.45 (d，2H)。 121845.doc •82· 200811158 5·5: ι-[(4_(吡啶_4_基）六氫吡啶β1_基）羰基卜四氩 喹啉 在氮氣氛下將0.12 g 1，2,3,4-四氫喹啉、9 ml二氣曱烷及 0_16 ml二乙胺置於5〇 mi圓底燒瓶中。在〇。〇下添加〇 〇9 g 二碳醢氣且接著將反應混合物在環境溫度下攪拌丨8小時。 隨後添加0.147 g 4-(六氫吡啶-4-基）吡啶且將反應混合物攪 拌60小時且接著回流12小時。添加2〇 ml飽和碳酸氫鈉水溶 液且接著將水相以二氣曱烧萃取3次。將有機相合併且接著 經硫酸鈉乾燥’減壓蒸發溶劑。將殘餘物以二氯甲烧/甲醇 95/5混合物進行矽膠層析。獲得〇11 g ι-[(4_(吡啶_4_基）六 氣°比咬-1-基）魏基]_1，2,3,4-四氫喧琳。 M+H+ = 322.2 5.6 : 1·[(4_(吡啶_4_基）六氩吡啶·1·基）羰基】-H33-四氫 喹啉鹽酸鹽 將溶解於3 ml二氣甲烷中之〇11 g 1β[(4_(吡啶_4_基）六氫 °比咬-1·基）羰基]-1，2,3,4-四氫喹啉引入25 ml圓底燒瓶中。 隨後添加鹽酸於醚中之3·5 ml 〇·2 N溶液。維持攪拌10分 鐘。蒸發後’將殘餘物溶於乙酸乙酯中。將沈澱物濾出且 接者真空乾燥。獲得〇·〇9 g 1-[(4-(°比0定-4-基）六氫η比咬·ι_ 基）羰基]-1，2,3,4-四氫喹啉鹽酸鹽。 熔點=198°C，Μ+Η+ = 322.2 NMR (d6-DMS05 200 MHz), δ (ppm): 1.5-2 (m? 6H)； 2.6-3.2 (m，5H); 3.5 (t，2H); 3.8-4 (m，2H); 6.75-7.2 (m5 4H); 7·9 (d，2H); 8.8 (d，2H)。 121845.doc -83- 200811158 實例6 : 1- 丁基·4_[(3_( n比咬_3_基）吼洛咬-1-基）幾 基]-1，2,3,4-四氫喹喏啉鹽酸鹽（化合物編號119) 6.1 : 4_[(3_(吡啶-3-基）吡咯啶-1·基）羰基】-3,4_二氩喹喏 啉-1(2孖)-甲酸第三丁酯 在氮氣氛下，將2.75 g 3，4·二氫-1(277)-喹喏啉胺基甲酸之 第三丁酯、117 ml二氯甲烷及5.8 ml二異丙基乙胺置於500 ml圓底燒瓶中。在0°C下添加1.74 g三碳醯氯且接著將反應 混合物在環境溫度下攪:拌3小時。隨後添加2 ml二異丙基乙 胺及1.83 g 3-(吡咯啶-3-基）吡啶且將反應混合物攪拌18小 時。添加200 ml飽和碳酸氫鈉水溶液且接著將水相以二氯 甲烧萃取3次。將有機相合併且經硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發 溶劑。將殘餘物以二氯甲烷/甲醇95/5混合物進行石夕膠層 析。獲得3.72g4-[(3-(吼咬_3_基）吼洛唆-1-基）幾基]_3,4_二 氫嗤喏琳-1 (2//)•甲酸第三丁酯。 M+H+ = 409.3 6·2 : 1·[(3_(吡啶·3·基）吡咯啶4基）羰基】β1，2,3，肛四氩喹 喏淋
將溶解於18.2 ml二噁烷中之3·72 g 4_[(3_(吡啶_3_基）吡 咯啶-1-基）羰基]-3，4-二氫喹喏啉4(2//)-甲酸第三丁酯引入 250 ml圓底燒瓶中。隨後添加鹽酸於二噁烷中之μ」㈤丨4 N 溶液。維持攪拌3小時。蒸發後，將殘餘物溶於二氣甲烷及 飽和碳酸氫財錢中，且接著將水相H氣己燒萃取3 =。將有機相合併且經硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發溶劑。獲 付2.6 g 1-[(3十比咬|基）吼略咬小基後基]十2,3，心四氫 121845.doc -84- 200811158 啥σ若琳。 Μ+Η+ = 309.3 6·3 · 1_丁基-4-[(3-(ll比咬_3-基）β比洛咬_l-基）擬基】_l，2,3,4>β 四氩喹喏琳 將溶解於22 ml二氯甲烷中之0.2 g 1-[(3-(吡啶-3-基）吡略 啶-1-基）羰基]-1，2,3,4-四氫喹喏啉引入1〇〇 mi圓底燒甑 中。隨後添加〇·29 ml N·丁醛，接著添加0.27 g三乙醯氧基 糊氫化納，且將反應混合物攪拌18小時。添加飽和碳酸氫 納水溶液且接著將水相以二氣甲烷萃取3次。將有機相合併 且經硫酸銅乾燥，且減壓蒸發溶劑。將殘餘物以二氣甲燒/ 甲醇95/5混合物進行矽膠層析。獲得0 032 g ^丁基-4_[(3_(吡 咬-3-基）吡咯啶-丨·基）羰基]-12,3,4-四氫喹喏啉。 M+H、365.3 6·4 :1•丁基-4-[(3-(吡啶-3_基）吡咯啶-1-基）羰基】-1，2,3,4-四氩喹喏啉鹽酸鹽 將溶解於0.9 ml二氣曱烷中之0.032 g 1-丁基-4-[(3-(吡。定 基）°比咯啶-1-基）羰基]-1，2,3,4-四氫喹喏啉引入10 ml圓 底燒瓶中。隨後添加鹽酸於鱗中之0.45 ml 0.2 N溶液。維持 攪拌10分鐘。蒸發後，獲得0.030 g 1_ 丁基-4-[(3-(吼咬-3-基）°比嘻啶-1-基）羰基]_1，2,3,4-四氳喹喏啉鹽酸鹽。 溶點=191 °C，M+H+ = 3 65.3 H NMR (d6-DMSO，200 ΜΗζ)，δ (ppm): 0·86 (t，3H); 1.17-1.39 (m，1H); 1·39_1·6 (m，1H); 1·9_2·35 (m，1H); 3.1-3.9 (m，i4H); 6.43-6.54 (m，1H); 6.6-6.69 (m，1H); 121845.doc -85- 200811158 6.75-6.88 (m，1H); 7.97 (dd，1H); 8.45 (dd，1H); 8.77 (dd， 1H); 8.82 (dd，1H) 〇 實例7 : 7V，7V-二甲基-4-[(3-(°比咬-3-基）u比略咬基）擬 基】-3,4-二氩喹喏啉_1(2丑)-甲醯胺鹽酸鹽（化合物編號no) 7·1 : 7V，7V-二甲基-4-[(3-( 11比咬-3-基）咬略咬基）幾 基】-3,4-二氫喹喏啉-1(2丑)·甲醯胺 在氮氣氛下將〇·25 g 1-[(3-(°比啶-3-基）咣咯啶-i_基）羰 基]-1，2,3，4 -四氫喧嗜琳、8.1 ml二氣甲烧及0.5 ml二異丙基 乙胺置於50 ml圓底燒瓶中。在〇°C下添加0.12 g三碳醢氣且 接著將反應混合物在環境溫度下攪拌1.5小時。隨後添加0.5 ml二異丙基乙胺及二甲胺於四氫呋喃中之2. 〇3 ml 2 N溶液 且將反應混合物攪拌18小時。添加水且接著將水相以二氣 甲烷萃取三次。將有機相合併且經硫酸鈉乾燥，且減壓蒸 發溶劑。將殘餘物以二氯甲烷/甲醇90/10混合物進行石夕膠層 析。獲得〇·22 g 二甲基_4-[(3-(吡啶-3_基）吡咯啶-卜基） 魏基]-3,4-二氫若琳-1(27/)-甲醢胺。 M+H+ = 380.3 7.2 : 二甲基_4_[(3·(吡啶-3-基）吡咯啶_1_基）艘 基]-3,4-二氩喹喏啉-1(2丑)_甲醯胺鹽酸鹽 將溶解於8·1 ml二氣甲烷中之〇157 g #具二曱基 心[(3-(吡啶-3-基）吡咯啶+基）羰基]_3,4_二氫喹喏啉 -l(2/〇-甲醯胺引入1〇 ml圓底燒瓶中。隨後添加鹽酸於醚中 之4.08 ml 0.1 N溶液。維持攪拌1〇分鐘。蒸發後，獲得〇·ΐ56 g 7V，，二甲基_4-[(3-(吡啶基）吡咯啶」_基）羰基]_3,4_二 121845.doc • 86 - 200811158 氫喹喏啉-1 (2//)-甲醯胺鹽酸鹽。 熔點=181°C，M+H+ = 380.3 lH NMR (d6-DMSO? 200 MHz)3 δ (ppm): 1.87-2.15 (m5 1H); 2.15-2.33 (m，1H); 2.75 (s，6H); 3.2-3.9 (m，9H); 6.8-6.98 (m, 3H); 7-7.1 (m? 1H); 7.85 (dd5 1H)； 8.35 (dd 1H); 8.7 (dd，1H); 8.75 (dd，1H)。 實例8 : 4-[(3_(吡啶_3-基）吡咯啶基）羰基卜3,4_二氫喹 喏啉-1(2及)_曱酸甲酯（化合物編號1 is) 在氮氣氛下，將〇·25 g 1-[(3-(吡啶-3-基）吡咯咬基）幾 基]-1，2,3,4-四氫喹喏啉、8.11111二氣甲烷及〇31111二異丙基 乙胺置於50 ml圓底燒瓶中。在〇。〇下添加0·12 g三碳醯氯且 接著將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。隨後添加〇.5 ml二異丙基乙胺及0.33 ml甲醇且將反應混合物攪拌24小 時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷。將水相以二氯 甲烷萃取3次。將有機相合併，以水及飽和氣化鈉水溶液洗 務且經硫酸鈉乾燥，且接著減壓蒸發溶劑。將殘餘物以二 氣甲烧/甲醇95/5混合物進行矽膠層析。獲得〇112 g 4-[(3-(吡啶-3-基）吡咯啶_卜基）羰基卜3,4_二氫喹喏啉 _l(2i/)_甲酸甲酯。
熔點=83°C 'Η NMR (d6-DMS05 200 MHz), δ (ppm): 1.8-2.1 (m, 1H); 2.1-2.3 (m，1H); 3.1-3.5 (m，5H); 3.6-3.9 (m，4H); 3·7 (s， 3H); 6.85-7.1 (m，2H); 7.35 (dd，1H); 7.63-7.8 (m，1H); 8.38- 8.54 (m，3H) ° 121845.doc -87- 200811158 實例9 · 1-乙醯基_4_[(3 (吡啶冬基）吡咯啶^•基）羰 基】-1，2,3,4-四氫喹喏啉鹽酸鹽（化合物編號12〇) 9.1 . 1-乙酿基_4-丨(3-(吡唆_3_基）吡咯啶4•基）羰 基]·1，2,3,4_四氫喹喏淋 將0.25 g 1-[(3十比咬_3_基）0比„各咬_卜基）幾基]四 氫啥㈣及U5ml乙酸針置於1Qml圓底燒瓶中。使反應介 質回流2小時且接著在Gt下添加氨於水中之溶液。將水相 以乙酸乙目旨萃取3次。將有機相合併且經硫酸納乾燥，且減 壓蒸發溶劑。將殘餘物以二氣甲烷/曱醇95/5混合物進行矽 膠層析。獲得0.284 g丨-乙醯基_4·[(3十比咬小基）吨咯咬_卜 基）羰基]·1，2,3,4-四氫喹喏啉。 Μ+Η+ = 351.3 9·2 · 1_乙醯基·4-[(3-(吡啶基）吡咯啶小基）羰 基】-1，2,3,4_四氩喹喏啉鹽酸鹽 將溶解於鹽酸於醚中之4·05 ml 〇·2 Ν溶液中之0.284 g 1-乙醯基-4-[(3-(啦啶-3-基）吡咯啶―丨-基）羰基卜丨，^‘四氫 喧嘆琳引入25 ml圓底燒瓿中。維持擾拌1 q分鐘。蒸發後， 獲得0.126 g 1-乙醯基_4-[(3-(吡啶-3-基）吡咯啶-丨_基）幾 基]-1，2,3,4-四氫喹喏啉鹽酸鹽。 熔點=201°C，M+H+ = 351.3 lU NMR (d6-DMS05 200 MHz)5 δ (ppm)： 1.9-3.9 (m, 2H)； 2.14 (s，3H)，3-4.1 (m，9H)，6.9-7.2 (m，4H); 7·93 (dd，1H)· 8.3 (dd，1H); 8.7 (dd，1H); 8.75 (dd，1H)。 實例10 : {4_[(3十比咬_3_基）°比咯啶_1·基）艘基卜3,4_二氫 121845.doc -88- 200811158 -2丑-1，4-苯幷噁嗪-6-基}甲醇鹽酸鹽（化合物編號82) 10.1 : 3-胺基-4-羥基苯甲酸甲酯 將100 ml甲醇引入500 ml三頸燒瓶中且接著在下逐滴 添加9.75 ml乙醯氯。隨後在〇°c下添加5 g 3_胺基羥基苯 甲酸且接著將反應介質在環境溫度下攪拌18小時。隨後在 〇°C下緩慢添加碳酸氫鈉於水中之飽和溶液且將混合物以 乙酸乙酯萃取3次。將有機相合併且經硫酸鎂乾燥，且減壓 蒸發溶劑產生5.16 g 3-胺基-4-羥基苯甲酸甲酯。 、 M+H+ = 168.2 10·2 : 3,4-二氩_2i/-l，4-苯幷噁嗓_6_甲酸甲酯 在500 ml圓底燒瓶中，將5·16 g 3_胺基_4_羥基苯甲酸甲 酯溶解於100 ml二甲基甲醯胺中。隨後添加17〇6 g碳酸鉀 及7.98 ml二溴乙烷。在攪拌下將反應介質在11〇〇c下加熱5 小時。蒸發溶劑後，添加水及乙酸乙酯。將水相以乙酸乙 酉旨萃取3次。將有機相合併且接著經硫酸鎂乾燥，且減壓蒸 發溶劑。將殘餘物以庚烷/乙酸乙酯6/4混合物進行石夕膠層 析。獲得3.61 g 3,4-二氫-2/M，4-苯幷噁嗪-6-甲酸甲酯。 M+H+ = 194.3 1〇·3 : 4_[(3-(吡啶-3_基）吡咯啶小基）羰基卜3,4-二氫-2丑-1，4-苯幷噁嗪-6-甲酸甲酯 在氮氣氛下，將1.8 g 3,4-二氫-2好-1，4·苯幷噁嗪-6·甲酸 甲醋、93.2 ml二氣甲烷及4.62 ml二異丙基乙胺置於250 ml 圓底燒瓶中。在0°C下添加1·38 g三碳醯氣且接著將反應混 合物在環境溫度下攪拌3小時。隨後添加 1.62 ml二異丙基乙 121845.doc -89- 200811158 胺及1.45 g 3-(吼洛咬>3-基）吡啶且將反應混合物攪拌18小 時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷。將水相以二氣 甲烧萃取3次。將有機相合併，以水及飽和氣化鈉水溶液洗 滌且經硫酸納乾燥’且接著減壓蒸發溶劑。將殘餘物以二 氣甲烷/曱醇95/5混合物進行矽膠層析。獲得2 39 g 4-[(3-(吡啶-3-基）吡咯啶-1-基）羰基]_3,扣二氫^丑“，‘苯幷 噁嗪-6-曱酸甲酯。 溶點=6 1°C，M+H+ = 3 68.3 10.4 ·· {4-[(3·(吼啶-3-基）吡咯啶-1-基）羰基】_3,4-二氫_ 2丑-1，4-苯幷噁嗪-6-基}曱醇 在氮氣氛下’將〇·4 g 4-[(3-(p比咬_3·基）处洛咬-1-基）幾 基]-3,4-二氫-2/ί-1，4-苯幷嚼嗪-6-曱酸甲酯及1〇 mi二氯甲 烷置於100 ml圓底燒瓶中。將反應介質溫度降至-78。(：且接 著添加氫化二異丙基鋁於己烷中之5.44 ml莫耳溶液。將反 應混合物在-7 8 C下檟:摔18小時。將反應混合物以甲醇、接 著氫氧化鈉水溶液且隨後以飽和碳酸氫钠水溶液水解。將 水相以一氣曱烧卒取3次。將有機相合併，以水及飽和氯化 納水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥，且接著減壓蒸發溶劑。將 殘餘物以二氣甲烷/甲醇90/10混合物進行矽膠層析。獲得 0-21 g {4-[(3-(吼啶-3-基）吼咯啶-1_基）羰基]·3,4_二氣 _27/-1，4-苯幷噁嗪-6-基}甲醇。 Μ+Η+ = 340.3 1〇·5 · {4_[(3-(°比咬-3-基）β比洛咬-1_基）叛基]_3，心二氫 2Η·1，4·苯幷噁嗪_6-基}甲酵鹽酸鹽 121845.doc -90- 200811158 中之0.21 g -2仏1，4-苯 將溶解於鹽酸於醚中之6.19 ml 0·1 N溶液 {4_[(3_(吡啶基）吨咯啶基）羰基]_3,4_二氫 幷噁嗪-6-基}甲醇引入5〇 mi圓底燒瓶中。維持攪拌分 鐘。蒸發後，將殘餘物以乙醚濕磨且接著濾出固體以在真 空乾燥後獲得0_108 g {4-[(3-(吡啶-3·基）吡咯啶q•基）羰 基]-3,4-二氫苯幷噁嗪_6_基}甲醇鹽酸鹽。 熔點=273°C，M+H+ = 351.3
lU NMR (d6-DMS05 200 MHz)? δ (ppm): 1.9-2.2 (m, 1H); 2.2-2.45 (m5 1H); 3.3-4.4 (m5 9H); 4.32 (s5 3H)； 6.68-6.88 (m，2H); 7.01 (s，1H); 7.83 (dd，1H); 8.32 (dd，1H); 8.7 (dd， 1H); 8.79 (dd，1H)。 ’ 實例li: i_[(3_(吡啶_3_基）吡咯啶-:^基）羰基】四 氩喹啉-6-甲酸之鈉鹽（化合物編號79) 11.1 ·· I，2,3,4四氩喹琳4_甲酸甲酯鹽酸鹽 在氮氣氣下將0.93 8 1，2,3,4-四氫喧琳-6-甲酸及1〇〇1111甲 醇置於50〇1111圓底燒瓶中。在0。(：下添加〇461111亞硫醯氣且 接著將反應混合物在回流下攪拌3小時。蒸發溶劑後，將殘 餘物以乙醚濕磨且接著將所得固體濾出且真空乾燥。獲得 1.13 g 1，2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸甲酯鹽酸鹽。 M+H+ = 192.3 11·2 ·· 1-[(3十比啶-3-基）啦咯啶小基）羰基卜四氩 喹啉-6-甲酸甲酯 在氮氣氛下’將0.6 g 1，2,3,4-四氫喹啉_6_甲酸甲酯鹽酸 鹽、13.2 ml二氣甲烷及2.54 ml二異丙基乙胺置於100 ml圓 121845.doc -91- 200811158 底燒甑中。在0 C下添加0.3 1 g三碳醢氣且接著將反應混合 物在環境溫度下攪拌3小時。隨後添加〇·39 g 3_(吡咯啶_> 基）°比咬且將反應混合物攪拌18小時。添加水及二氣曱烧。 將水相以二氣甲烧萃取3次。將有機相合併，以水及飽和氣 化納水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥，且接著減壓蒸發溶劑。 將殘餘物以二氯甲烷/甲醇95/5混合物進行矽膠層析。獲得 0.675 g 1-[(3-(吡啶-3-基）吡咯啶―丨^基）羰基四氫 喹啉-6-甲酸甲酯。 M+H+ = 366.4 11·3 : 1-[(3-(吡啶-3-基）吡咯啶q-基）羰基pm仁四氩 喹啉-6-甲酸之鈉鹽 將0.2 g 1-[(3-(吡啶-3-基）吡咯啶基）羰基 氫喹啉-6-甲酸甲酯及5.5 ml四氫呋喃/甲醇/水（v/v/v=1/1/1) 此a物置於50 ml圓底燒瓶中。添加〇· 046 g氫氧化鐘且接著 將反應混合物在環境溫度下撥拌1 8小時，且在4〇。〇下加熱2 小時。隨後將反應混合物倒於8 g D〇wex 50WX8樹脂上且擾 拌異質混合物直至產物自液相消失（*TLC監測）。將樹脂濾 出且接著用水、四氫呋喃及乙腈連續洗滌。接著使用氨於 甲醇中之2 N溶液分離化合物且減壓蒸發溶劑。將殘餘物溶 於甲醇中且添加甲醇鈉於甲醇中之〇·95 ml 〇·5 μ溶液。減 壓蒸發溶劑且獲得0.176 g ^[(3-(吡啶_3_基）吡咯啶基） 幾基]-1，2,3,4-四氫喹啉—6-甲酸之鈉鹽。 溶點=197-202°C，M+H+ = 3 52.3 !H NMR (CDC13, 200 ΜΗζ)，δ (ppm)·· 1.5-2 (m，1H); 121845.doc •92· 200811158 2.1-2.4 (m，3H); 3.1-3.7 (m，5H); 6·5_6.67 (m，ιΗ); 7-7·18 (m，1H); 7.5-7.72 (m，2H); 8.23-8.4 (dd，1H)。 實例12 · [4-(4-(甲燒確醯基）笨甲基）-3,‘二氫_2H_啥喏琳_ 1·基】[3-(1Η-吡唑-4-基）吡咯啶-I基】甲酮（化合物編號161) 將〇·3 g 4-(4-(甲烷磺醯基）苯甲基）·3,心二氫·2Η_喹喏啉 溶解於10 ml二氣甲烷及(M ml沁甲基嗎啉中。在〇c>c下添 加0.118 g三碳醯氣且接著將反應混合物在環境溫度下攪拌 4小時。隨後添加〇·208 g 4-(吡咯啶_3·基）_1H-吡唑二鹽酸鹽 且將反應混合物攪拌1 8小時。添加碳酸氫鈉於水中之飽和 溶液及二氣甲烷。將水相以二氯甲烷萃取2次。將有機相合 併’用水及飽和氣化鈉水溶液洗務且經硫酸鎂乾燥，且接 著減壓蒸發溶劑。將殘餘物以二氯甲烷/甲醇1/〇至85/5混合 物之梯度進行第一次矽膠層析且接著以二氣甲烷/乙酸乙 酉曰/甲醇1/0/0至70/25/5混合物之梯度進行第二次矽膠層 析。獲得0.064 g [4-(4-(甲烷磺醯基）苯甲基）-3,4·二氫_2H_ 喹喏啉_1-基][3·(1Η-吡唑-4-基）吡咯啶—卜基]甲酮。 熔點=239°C，Μ+Η+ = 466.3 H NMR(CDC13, 200 ΜΗζ)，δ (ppm): 1.79-1.91 (m，1H); 2.09-2.21 (m, 1H); 3.11-3.44 (m3 4H); 3.21 (s, 3H); 3.44-3.68 (m，4H)，3.74-3.85 (m，1H); 4.68 (s，2H); 6.48-6.6 (m，2H); 6.7-6.79 (m，1H); 6.81-6.89 (m，1H); 7.32-7.65 (bs， 1H); 7.51 (d，2H); 7.89 (d，2H)。 實例l3 : tv-(六氫吡啶_；[-基）_‘{4_[3-(1H-吡唑_4_基）吡咯 啶·1_羰基】_3,4_二氫·2Η_喹嗔啉q-基丨苯甲醯胺（實例172) 121845.doc •93- 200811158 13·1 :4-(4-氰基苯基）_3,4-二氩喹喏啉4(2开)_甲酸第三丁酯 將1 g 3,4-二氫-277-喹喏啉-1-甲酸第三丁酯、1() ml n-甲 基吡咯啶酮、0.57g4-氟苯甲腈及0·96§第三丁醇鉀引入2〇 ml玻璃試管中。將反應介質攪拌5分鐘且添加水，且以乙醚 進行3次萃取。將有機相合併，以水且接著以飽和氣化鈉水 溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠 層析’以於庚烧中3 · 5 %至3 5 %乙酸乙g旨之梯度溶離。獲得 0.9 g 4-(4-氰基苯基）-3,4-二氫喹喏啉_1(2丑)-甲酸第三丁 酉旨。 M+H+ = 336 13.2 : 4-(3,4_二氩喹喏啉-1(2及)_基）苯甲酸 將3.2 g 4-(4-氰基苯基）-3,4-二氫喹喏啉-1(2//)-甲酸第三 丁酯及30 ml濃鹽酸引入玻璃試管中。密封試管且接著將其 在微波輻射下加熱至100°C歷時1小時2次。冷卻後，將沈澱 物濾出且以水沖洗，且在40°C下真空乾燥。獲得3.0 g 4-(3,4-二氫喹喏啉基）苯甲酸。在4°C下將1 N氫氧化鈉溶液 添加至濾液中至pH值為驗性且接著以二氣甲烧進行萃取。 將擰檬酸添加至水相中至pH = 3-4且以二氣甲烷進行萃取3 次。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。對殘餘物 進行矽膠層析，以於二氣甲烷中1 〇/〇至2〇/0甲醇之梯度溶離。 因此獲得額外量之0.8 g 4-(3,4-二氫喹喏啉_1(2//)-基）苯甲 酸。 M+H+ = 255 13.3 : 4-(3,4·二氩啥喏淋_1(2好)_基）苯甲酸甲酯 121845.doc -94- 200811158 將3·8 g 4-(3，心二氫喹喏啉4(27/)-基）苯甲酸及7〇 ml甲醇 引入裝備有磁力攪拌器之25〇 ml圓底燒瓶中。逐滴添加4.4 ml 97%硫酸且將反應介質在環境溫度下攪拌“小時。部分 蒸發甲S手。將剩餘溶液倒於水加冰混合物上，藉由緩慢添 加碳酸氫鈉中和且以乙酸乙酯萃取3次。將有機相合併，以 水及飽和氣化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。對 殘餘物進行矽膠層析，以於庚烷中1〇%至2〇%乙酸乙酯之梯 度溶離。獲得2.8 g 4·(3,4-二氫喹喏啉-1(2//)-基）苯甲酸甲 酉旨。 Μ+Η+ = 269 13.4 : 4_[4-{[3_(1丑_吡唑_4_基）吡咯啶+基】羰基卜3,心二 氫喧”若啉_1(2丑)-基】苯甲酸甲酯 將2.7 g 4-(3,4-二氫喹喏啉_i(2i/)_基）苯甲酸甲酯及5〇 ml 二氯甲烷引入裝備有磁力攪拌器之三頸燒瓶中且將其置於 惰性氣氛下。冷卻至4°C後，連續添加4.21111三乙胺及1.19§ 三碳醯氣。將反應介質在環境溫度下攪拌4小時。接著引入 2·11 g 4_(吡咯啶-3-基）-1Η-吡唑二鹽酸鹽及[4 mi三乙胺且 將混合物在環境溫度下攪拌18小時。將反應介質以飽和碳 酉文氫納水溶液洗滌；將有機相經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。 對殘餘物進行石夕膠層析，以於二氣甲烧中1 · 5 %至3 %甲醇之 梯度溶離。獲得4.2g4-[4-{[3-(liZ-吡唑_4_基）吡咯啶4•基] 幾基}-3,4-二氳喹喏啉-1(2//)-基]苯甲酸甲酯。 M+H+ = 432 13·5 : 4_[4-{[3-(1及_吡唑-4-基）n比咯啶小基】羰基卜3 4二 121845.doc -95- 200811158 氫喹喏啉-1(2丑)_基]苯甲酸 將4.2 g 4-[4-{[3-(1//·吡唑_4·基）吡咯啶_丨_基]羰基卜3,4_ 二氫啥嗜啉-1(2//)-基]苯甲酸曱酯及5〇…四氫呋喃/甲醇/ 水2/1/1混合物引入裝備有磁力攪拌器之25〇 ml圓底燒瓶中 且將其置於冰浴中。添加丨·63 g單水合氫氧化鋰且將反應混 合物在環境溫度下攪拌18小時。蒸發有機溶劑後，添加檸 板酸直至pH為5。將沈澱物濾出且真空乾燥。獲得3·87 g 4-[4_{[3-(1丑-吡唑-4-基）吡咯啶_1-基]羰基卜3,4-二氫喹喏 琳-1 (2 7/)-基]苯甲酸。 M+H+ = 41 8 I3·6 : N_(六氫吡啶小基吡唑冰基）吡咯啶· 1-羰基】·3,4-二氫-2H-喹喏啉-1-基}苯甲醯胺 將0·4 g 4-[4·{[3-(17/-吡唑-4-基）吡咯啶_卜基]羰基卜3,4- 二氫喧嗜啉-1(2//)•基]苯甲酸、0_19 g 1-胺基六氫吡啶、〇.26 g經基苯幷三唑、〇·37 gEDC.HCl及7 ml二噁烷/二甲基甲醯 胺5/2混合物引入裝備有磁力攪拌器之100 ml圓底燒瓶中。 將反應混合物在環境溫度下攪拌20小時且真空濃縮。對殘 餘物進行矽膠層析，以二氯甲烷/丙酮/甲醇/NH4〇h 88/10/2/0.2且接著82/15/3/0.3混合物溶離。用乙醚濕磨後， 獲传0.28 g (六氮σ比唆-1-基）-4-{4·[3-(1Η-σ比嗤_4_基）0比洛 咬-1-羰基]-3,4-二氫-2Η-喹喏啉-l-基}苯甲醯胺。 溶點=25 1 °C ; M+H+ = 500 !H NMR (d6«DMSO, 200 MHz), δ (ppm): 1.38 (m, 2H); 1.60 (m5 4H)； 1.87 (m5 1H); 2.22 (m? 1H); 2.81 (m, 4H); 121845.doc -96- 200811158 3.15-3.5 (m，4H); 3.5-3.65 (m，2H); 3.7-3.9 (m，3H); 6·83 (m，2H); 7.04 (m，2H); 7.25 (d，2H); 7.4 (m，1H); 7.60 (m， 1H); 7.75 (d，2H); 9.16 (s，1H); 12.62 (s，1H)。 實例14: N_環丙基_2_甲氧基-444_【3-(1H-吡唑-4_基比咯 咬_1_羰基】-3,4-二氫-2H_喹喏啉-1-基}苯甲醯胺（實例號78) 14·1 : 4_(3·甲氧基-4-(甲氧基羰基）苯基）-3，扣二氩_2][1_喹 喏啉-1-甲酸第三丁酯 將0·64 g 3,4_ 一氣-2//·喧0若琳-1-甲酸第三丁 g旨、]_44g鱗 酸鉀及0.15 g Solvias I催化劑（鈀、[雙（雙環[2.2.1]庚-2-基） 膦]氣[2’-(二甲基胺基_KN)[1，1，-聯苯]-2·基-kC] (9CI))引入 50 ml三頸燒瓶中。將混合物脫氣且置於氮氣氛下。添加1 g 4-漠-2-甲氧基苯甲酸甲酯及14 ml二甲氧基乙烷。將反應介 質再脫氣，接著將其置於氮氣氛下且在1〇〇t下攪拌18小 時。將其倒於冰冷水中，藉由添加固體氣化銨中和且以乙 酸乙酯萃取。將有機相以水及飽和氣化鈉溶液洗滌，經硫 酸鎮乾燥且減壓濃縮。對殘餘物進行石夕膠層析，以庚烧/乙 酸乙酯96/4至60/40之梯度溶離。獲得呈無色油形式之1;1 g 4-(3 -甲氧基- 4-(曱氧基羰基）苯基）_3,4-二氫- 2H-啥嗜琳_1_ 甲酸第三丁酯。 M+H+ = 399 14.2 .4-(3,4-—氩-2 H-嘻嗔淋-1-基）_2_甲氧基苯甲酸之甲g旨 將於10 ml二噁烷中之1·〇 g 4-(3-甲氧基_4-(甲氧基羰基） 苯基）-3,4-二氫-2H-喹喏啉-1-甲酸第三丁酯引入裝備有磁 力稅掉恭之圓底燒瓶中。添加鹽酸於二η惡燒中之ml 4 n 121845.doc •97· 200811158 溶液。在環境溫度下攪拌18小時後，將反應介質真空濃縮。 獲得1 g 4-(3,4-二氫-2H-喹喏啉-1-基）-2·甲氧基苯甲酸之甲 M+H+ = 299 14.3 : 2-甲氧基-4-{4_[3-(1Η_吡唑-4-基）吡咯啶-1-羰 基】-3,4-二氫-211-啥嘆琳_1-基}苯甲酸之甲_ 將0.92 g 4_(3,4-二氫-2H-喹喏啉-1-基）-2-甲氧基苯甲酸 之曱酯及15 ml二氯甲烷引入裝備有磁力攪拌器之三頸燒 瓶中且將其置於惰性氣氛下。冷卻至+4°c後，連續添加丨·92 ml三乙胺及〇·33 g三碳醯氣。將反應介質在環境溫度下攪拌 3小時。接著引入0.64 g 4-吡咯啶-3-基-1H-吡唑二鹽酸鹽且 將混合物在環境溫度下攪拌18小時。將反應介質以飽和碳 酸氫納水溶液洗滌；將有機相經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。 對殘餘物進行矽膠層析，以於二氯甲烷中2〇/〇至4%甲醇之梯 度溶離。對所得產物進行矽膠層析，以二氯甲烷/甲醇99/1 至92/8之梯度溶離。獲得1〇6 g 2_甲氧基-4_{4_[3_(1H^i -4·基）吡咯啶_ι_羰基卜3,4·二氫_2H_喹喏啉-^基^苯甲酸甲 酯。 M+H+ = 462 14·4 : 2-甲氧基_4_{‘[3-(1H•吡唑基）吡咯啶小羰 基]_3,4_二氫_2H-啥喏淋小基}苯甲酸 將於12 ml四氫呋喃/水丨/丨混合物中之1〇6 g 2_甲氧基· 4-{4-[3-(1Η-吡唑_4-基）吡咯啶·卜羰基卜3,4_二氫-2Η-喹喏 啉-1-基}苯甲酸之甲酯引入裝備有磁力攪拌器之5〇 m丨圓底 121845.doc • 98 - 200811158 。添加0.39 g氫氧化鐘且將反
基]-3，仁二氫-2H-喹喏啉〇_基}苯甲酸。 M+H+ = 448 燒瓶中且將其置於惰性氣氛下 應混合物攪拌18小時。將介質 酸化。將所形成之沈澱物濾出 甲氧基_4-{4_[3-(111-«比唾_4-基）n比嘻咬· 14.5 : N-環丙基-2- 1-羰基卜3,4-二氩喹喏啉_1基}苯甲醯胺 將0.22 g 2-甲氧基_4-{4-[3-(1Η-吡唑-4·基）吡咯啶_i-羰 基]_Μ-二氫-2H-喹喏啉小基以甲酸、〇〇6 g環丙胺、〇13 g羥基苯幷三唑、0.19 g 1_(3_二甲基胺基丙基）-3•乙基碳化 二醯亞胺鹽酸鹽及3.5 ml二噁烷/二甲基甲醯胺5/2混合物引 入裝備有磁力攪拌器之1〇〇 ml圓底燒瓶中且將其置於氮氣 氛下。將反應混合物在環境溫度下攪拌20小時且部分真空 濃縮。將其以水洗滌且以乙酸乙酯萃取。將有機相以水洗 務數次，經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層 析’以二氣甲院/甲醇99/1至90/10之梯度溶離。以乙醚濕磨 後，獲得0.15 g N_環丙基-2-曱氧基-4_{4-[3-(1Η_吼唑-4-基） °比咯啶-1-羰基]-3,4-二氫-2H-喹喏啉-l-基}苯曱醯胺。 熔點=100°c ; M+H+ = 487 NMR (d6-DMSO? 200 MHz), δ (ppm): 0.54 (m, 2H); 〇·71 (m，2H); 1.83 (m，1H); 2.16 (m，1H); 2.81 (m，1H); 3.12-3.45 (m5 4H); 3.5-3.65 (m? 2H); 3.7-3.9 (m, 3H); 3.83 (s，3H); 6.82 (m，4H); 7.04 (m，2H); 7.38 (m, 1H); 7.58 (m， 121845.doc -99- 200811158 1H); 7.70 (d，1H); 7.91 (s，1H); 12.62 (s，1H)。 實例15 : (4-二敗亞甲基-3,4_二氫-2H喹啉el_基）(3_(吡啶-基）吡咯啶_1·基）甲酮（實例163) 15d : 4•二氟亞甲基-3,4-二氫-2Η-喹啉-1·胺基甲酸第三 丁酯 將0.17 g 4-側氧基_3，心二氫-2H-喹啉-1·甲酸第三丁酯、 〇·2 ml二丁基膦及1 ml N-甲基吡咯啶酮引入裝備有磁力攪 拌1§之25 ml圓底燒瓶中且將其置於氮氣氛下。將混合物升 至155 C且向其中添加小份〇·21 g氣二氟乙酸鈉及1 ml n-甲 基吡咯啶酮。隨後將其在1551下加熱丨小時且減壓濃縮。 向殘餘物中添加水及二氯甲烷。真空濃縮有機相。藉由矽 膠層析’以二氣曱烷溶離來純化有機相。獲得〇11 g 4-二 氟亞甲基-3,4-二氫-2H-喹啉_1-胺基甲酸第三丁酯。 15.2 . 4-一氟亞甲基·1，2,3,4-四氮喧琳 將於10 ml二氣甲烷中之0.U g4_二氟亞甲基-3,4二氫_2Η_ 喹啉1-胺基甲酸第二丁酯引入裝備有磁力攪拌器之圓底燒 瓶中。添加鹽酸於二噁烷中之6ml4N溶液。在環境温度下 攪拌6小時後，將反應介質真空濃縮。獲得〇〇7g4_二氟亞 甲基-1，2,3,4·四氮哇嚇^。 15·3 · (4-二氟亞甲基-3,4_二氫韻-啥琳小基…十比啶冬 基）°比咯啶-1-基）甲酮（反丁烯二酸鹽） 將0·07 g 4_一氟亞甲基四氫喹啉及5mi二氣甲烷 引入裝備有磁力㈣H之三頸燒瓿巾且將其置於惰性氣氛 下。冷卻至+n：後，連續添加〇·" ml三乙胺及三碳醢氣於 121845.doc -100- 200811158 甲苯中之0·39 ml 20%溶液。將反應介質在 貝仕衣衩溫度下攪拌2 小時。將反應介質在冰浴中冷卻且接著引入於2瓜1二氯甲 烷中之0.08 g 3-(吡咯啶-3-基）吡啶。將混合物在環境溫度下 ㈣18小時。將反應介質以⑶氣氧化納溶液洗務；=機 相經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析，以 二氯甲烷/曱醇98/2混合物溶離。獲得〇〇5 g (4_二氟亞甲基 -3,二氫-2H-喧啉小基）(3十比啶_3_基）〇比咯咬+基）甲酮 且將其以於乙醇7二異丙醚混合物中之反丁烯二酸處理以 產生反丁稀二酸鹽。 M+H+ = 356 H NMR (d6-DMSO, 200 ΜΗζ)，δ (ppm): 1.9-2.05 (m，1H); 2.15-2.3 (m，1H); 3.2-3.45 (m，6H); 3.55-3.85 (m，3H); 6·62 (m，7.6H); 6.98-7.10 (m，2H); 7·22 (t，1H); 7.37 (m，1H); 7.54 (d，1H); 7.71 (m，1H); 8.4-8.52 (m，2H)。 實例16 : (2,3·二氩苯幷[14】噁嗪基）[3-(4-氟-2-(三氟 甲基）苯基）吡咯啶_1_基】甲酮（化合物編號159) 16.1 : 3_三氟甲烷磺醯基氧基-2,5-二氫吡咯β1_胺基甲酸 第三丁酯 在氮下在5 00 ml三頸燒瓶中將正丁基鋰於己烷中之27 ml 2·5 N溶液逐滴添加至冷卻至_78。〇之986 mi二異丙胺於4〇 ml四氫呋喃中之溶液中。擾拌1/4小時後，在_78°c下逐滴添 加10 g 3-側氧基呢咯啶-丨·胺基甲酸第三丁酯於4〇 ml四氫 呋喃中之溶液。最後仍在-78 下，添加21.22 g N-苯基三 氟甲烷磺醯亞胺。在環境溫度下攪拌14小時後，蒸發四氫 121845.doc -101 - 200811158 呋喃且將產物在使用環己烷/醚9/1混合物作為溶離劑之石夕 膠上純化。獲得呈與C，C，C -三敗-iV-苯基甲烧續醢胺之1/1 混合物的10.2 g 3-二氟甲烧績醢基氧基-2,5 -二氫ΰ比17各_1-胺 基甲酸第三丁酯。 (M-tbu)+H+ = 262 16·2:三氟曱烷磺酸2,5-二氩-1H-吡咯-3-基酯 將於50 ml二噁烷中之呈與C，C，C-三氟苯基甲烷磺醯 胺之1/1混合物的10.2 g 3-三氟甲烷磺醯基氧基_2,5_二氫吡 咯-1-胺基甲酸第三丁酯置於500 ml圓底燒瓶中。隨後小心 添加鹽酸於二噁烷中之120.5 ml 4 N溶液。將反應混合物攪 拌3小時。蒸發二噁烷且將產物在使用二氯甲烷/甲醇95/5 混合物作為溶離劑之碎膠上純化。獲得5 g三氟甲烧績酸 2，5 --一 鼠-1Η -11比鳴3 -基 S旨。 Μ+Η+ = 218 16.3 :三氟甲燒磺酸1-(2,3_二氩苯幷[μ】噁嗪-4-羰 基）_2,5_二氫_1Η-吡咯_3_基酯 將2.7 g 3,4-二氫-2Η-苯幷[1，4]噁嗪及5〇 ml二氯曱烷引入 25 0 ml裝備有磁力攪拌器之三頸燒觀中且將其置於惰性氣 氛下。冷卻至+4°C後，連續添加9.92 ml二異丙基乙胺及2.97 g三碳醯氣。將反應介質在環境溫度下攪拌3小時。接著引 入4.52 ml二異丙基乙胺及3.04 g三氟甲烷磺酸2,5_二氫“Η— 吡咯-3-基酯且將混合物在環境溫度下攪拌18小時。將反應 介質以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌；將水相以乙酸乙酯萃取2 次。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。對殘餘物 121845.doc -102- 200811158 進行石夕膠層析，以於二氣甲烷中0%至10〇/〇乙酸乙酯之梯度 溶離。獲得4.4 g三氟甲烷磺酸^(2,3·二氫苯幷以〆]噁嗪_4_ 罗炭基）-2,5-二氫-iH-u比洛-3-基酯。 M+H+ = 379.1 16·4 (2,3 -一 氩苯幷【1，4]°惡唤-4-基）[3·(4,4,5,5-四甲基- [1，3,2】二氧硼戊烷-2-基）·2,5·二氩吡咯-i•基】甲酮 將2.2 g三氟甲烷磺酸^(2,3·二氫苯幷⑴叫噁嗪羰 基）-2,5-一氫-1札吡咯-3-基酯、1·92 g雙（頻哪醇根基）二 硼、0.28 g雙（一笨基膦基）二茂鐵二氣鈀（h)、U g乙酸鉀 及0.06 g 1，1 _雙（二苯基膦基）二茂鐵引入ι〇〇 μ裝備有磁力 授拌器之三頸燒瓶中且將其置於惰性氣氛下。使反應介質 回流14小時且接著使其減壓濃縮。添加水及乙酸乙酯且將 異質混合㈣㈣土過濾、。將有_以水洗滌，經硫酸納 乾燥且減壓濃縮。對殘餘物進行㈣層析，以於庚烧中3〇% 至50%乙酸乙_之梯度溶離。獲得122§(2,3二氫苯幷⑽ 噁嗪-心基）[3-(4,〇四甲基·π，3,2]二氧硼戊烷_2_ 基）-2,5-二氫吼略_1_基]甲酮。 Μ+Η+ = 357.2 基）[3-(4-氟_2-(三氟甲 16.5 : (2,3-二氫苯幷[14】噁嗪 基）苯基）_2,5·二氩吡咯-1-基]甲_ 將〇·4 g (2,3-二氫苯幷以41σ亞嗑 卞ί，J心秦·4-基）[3-(4,4,5,5_四甲基 -[1，3,2]二氧硼戍烷 _2_ 基）-2 5_- 、 ^ 土 J ， 一虱吡咯-1-基]甲酮、0.4 g 1_ 漠-4 -氟-2·(二氟甲基）苯' 碳酸鋼 奶於水中之1.4 ml 2 N溶液及 15 ml乙二醇二曱醚置於ι〇〇 ml裝備有磁力攪拌器之三頸燒 121845.doc -103- 200811158 瓶中且將其置於惰性氣氛下。將反應混合物以氮氣脫氣30 分鐘且接著將反應混合物在回流下加熱14小時。過濾且濃 縮至乾燥後’對所獲得之粗反應產物進行石夕膠層析，以於 二氣甲烷中0%至10%乙酸乙酯變化之梯度進行溶離。獲得 〇·31 g (2,3-二氫苯幷[14]噁嗪-4_基）[3_(4_氟-2-(三氟曱基） 苯基）-2,5-二氫η比略-^基]曱_。 Μ+Η + = 393.1 16·6 : (2,3_二氫苯幷[L4]噁嗪_4_基）[3·(‘氟-2_(三氟甲 基）苯基）吡咯啶-1-基]甲酮 在氫下在大氣壓下以100 mg 10%彼鈀木炭之濾筒將於 3.57 ml甲醇中之〇.07 g (2,3_二氫苯幷Η〆]噁嗪_4_基）[3_(4_ 氟-2-(二氟甲基）苯基）-2,5_二氫吡咯」—基]甲酮在H_Cube裝 置上脫氫。濃縮至乾燥後，對所獲得之粗反應產物進行石夕 膠層析，以於二氯甲烷中5%乙酸乙酯混合物進行溶離。獲 付 0.15 g (2,3-一 II 苯幷[1，4]σ惡嗪-4·基）[3-(4-氟 _2-(三敗甲 基）苯基）吼洛受-1-基]甲酮。 M+H+ = 395.2 NMR (d6-DMSO, 400 ΜΗζ)，δ (ppm): 2·08-2·2 (m，1H); 2.22-2.34 (m，1H); 3·42_3·88 (m，7H); 4.2-4.3 (m，1H); 4.31-4.4 (m，1H); 6.81-6.96 (m，3H); 7.15-7.21 (m，1H); 7.6-7.7 (m，2H); 7.78_7·84 (m，1H)。 實例17 : 2,2_二氟q，-U3_(1H_吡唑-4·基）吡咯啶基]羰 基}-2’，3’-二氫_1’Η·螺[環丙烷_1，4，_喹啉】（實例183) 17.1 : 4-亞甲基_3,4_二氩-2Η·喹啉_1_胺基甲酸第三丁酯 121845.doc -104- 200811158 將第二丁醇鉀於四氫吱喃中之3·96 ml 1 N溶液、1·45 g >臭化甲基三苯基鎸及3〇㈤丨二甲醚置於裝備有磁力攪拌器 之150 ml三頸燒瓶中且將其置於惰性氣氛下。將反應混合 物在回流下加熱1小時。回至環境溫度後，添加0.7 g 4·側 氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-胺基甲酸第三丁酯且將反應混合 物在回流下加熱1 ·5小時且接著減壓濃縮。添加水及乙酸乙 酉旨。將有機相以水洗滌，經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。對殘 餘物進行矽膠層析，以二氣甲烷溶離。獲得〇556 g 4_亞甲 基-3,4-二氫·2Η-喹啉_1_胺基甲酸第三丁酯。 H NMR (CDC13，200 ΜΗζ)5 δ (ppm): 1.4 (s，9H); 2-53^2.68 (m, 2H); 3.62-3.74 (m, 2H); 4.85 (s5 1H); 5.49 (s5 !H); 6.89-7.18 (m5 2H); 7.42-7.6 (m5 2H) 〇 17·2 : 2,2_ 二氟 _2’，3’-二氩-i，H-螺[環丙烷-1，4，-喹啉】_i，_ 胺基甲酸第三丁酯 將0.275 g 4-亞甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-胺基甲酸第三 丁酯、0.0028 g氟化鈉及15 ml曱苯置於裝備有磁力攪拌器 之1 〇 ml圓底燒觀中且將其置於惰性氣氛下。將反應混合物 在回流下加熱1小時。隨後添加0.449 g氟磺醯基二氟乙酸甲 酉曰且將反應混合物在回流下加熱2小時，經石夕藻土過濾且接 著減壓濃縮。對殘餘物進行兩次矽膠層析，以二氣甲烷、容 離。獲得 〇·23 g 2,2-二1-2，，3，-二氫-1，11-螺[環丙烷_1，4，_哇 琳]-Γ-胺基甲酸第三丁酯。 M+H+ = 296.2 17.3 : 2,2_二氟_2’，3’_二氩-rH-螺[環丙烷^，斗匕喹啉】 121845.doc -105- 200811158 將0.105 g 2,2_二氟_2’，3’_二氫十^螺[環丙烷心〆，·喹 琳]]|-胺基甲酸第三丁自旨溶料5如二氣甲烧中且接著溶 解於鹽酸於二噁烷中之7·78 ml 4 N溶液中。維持攪拌“小 時。蒸發後，將殘餘物溶於二氣甲燒中且接著以碳酸氮納 於水中之飽和溶液水解。將混合物以二氣曱烷萃取兩次。 將有機相合併，以水且接著以碳酸氫鈉於水中之飽和溶液 洗滌且接著經硫酸鎂乾燥，且減壓蒸發溶劑。獲得〇·588 g 2,2-二氟-2’，3’-二氫-ΓΗ-螺[環丙燒 _1，4，_喹琳]。 Μ+Η+ = 196.3 17·4 ·· 2,2-二氟_1’-{[3-(1Η-吡唑-4-基）吡咯啶_]μ基】羰 基}-2’，3’-二氫-ΓΗ_螺[環丙烷-n·喹啉】 在氮氣氛下將0.071 g 2,2_二氟_2，，3，_二氫_1，11_螺[環丙烷 -1，4，_啥琳]、〇.〇3 ml吼咬及8·4 ml二氯甲烷置於5〇 ml圓底 燒瓶中。在o°c下添加碳醯氯於甲苯中之017ml2〇%溶液且 接著將反應混合物在0°C下攪拌％小時且在環境溫度下攪拌 1小時。隨後在〇°C下添加0.05 ml三乙胺及〇 〇44 g 4-(吡咯 啶-3-基）-1Η-吡唑二鹽酸鹽且將反應混合物攪拌18小時，且 接著減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析，以甲醇於二氣甲 烧中之5%混合物溶離。獲得〇·〇38 g 2,2-二氟_ΐ，-{[3-(1Η_σ比 嗤·4-基）吼洛唆-1-基]羰基卜2’，3’-二氫螺[環丙烷 喹啉]。 Μ+Η+ = 359.3 巾 NMR (d6_DMSO, 300 ΜΗζ)，δ (ppm): m.3 (bs，1Η); 1.45-1.6 (m，1H); 1.5-2.6 (m，6H); 3·3·8 (m，5H); 6.81-7.2 121845.doc -106- 200811158 (m，4H); 7.2-7.7 (m，2H)。 應注意： -在流程11中’Rl2及尺13表不如式（I)定義之R6及R7’ -在流程12中，R14表示如式（I)定義之R5， -在流程13中，R15表示如式（I)定義之R5。 根據本發明之另一態樣，其另一主旨為式（XIV)、（XV)、 (XVIII)、（XXIV)、（XXIX)、（XXVIII)、（XXXIII)、（C)、（CIX)、 (CX)、（CXVII)及（CXXII)化合物。該等化合物在式（I)化合 物之合成中用作中間物。 下表說明本發明之一些化合物之化學結構及物理特性。 在此表中： 在”鹽”欄中，表示游離鹼形式之化合物，而"HC1"表示 鹽酸鹽形式之化合物，Ox.表示草酸鹽形式之化合物，Fum. 表示反丁烯二酸鹽形式之化合物及Na+表示鈉鹽，且若括號 中之比率不等於1，則其為（酸：鹼）比， -Me及Et分別表示甲基及乙基； • Bn表示苯甲基。 121845.doc •107- 200811158
121845.doc
TJHdJ V OHnbuo :夺 S(N¥I ί·ί ir<4 合成 方法1 方法1 !-- 方法1 方法2 M+H+ J 1 | 1 溶點 (°C) J 215- 216 205 I- 205 198 酬 Ox. (1/2) Οχ. (1/2) Ox. (1/2) HCI c£ 寸 ¥ 寸 寸 9 寸 工 工 工 工 d 工 2-CH3 工 工 ω 工 工 工 工 ό 工 工 工 工 o 工 工 工 工 工 工 j 8-CI 工 工 工 工 工 c T— T— T— T— X 〇 〇 〇 〇 編號 CNI CO -108 - 200811158 1 方法2 方法8 方法8 方法1 方法1 方法1 M+H+ 1 401.2 339.4 j J j 熔點 (°C) 148- 150 117- 120 〇 2 卜 έ § 1 LO Ο 工 >< S' 〇 E δ I 1 〇 工 1 y 寸 寸 寸 ① 寸寸 9 寸 ¥ 寸 9 寸 工 工 工 工 工 4-CN 工 工 2-CH3 2-CH3 2-CH3 2-CH3 工 工 工 工 工 工 -Ό 工 工 工 工 工 工 〇 工 工 工 工 工 工 JQ 工 工 工 工 工 I W 工 工 工 工 工 工 c T- T— T— T— T— X 〇 〇 〇 〇 〇 ◦ 編號 1〇 CD 卜 00 σ> 〇 -109- 121845.doc 200811158
1 方法2 方法2 方法2 5 方法3 M+H+ τ— uo CO | 1 323.3 j 1 J 熔點 (°C) j S § is τ— J !- 130- 133 119- 125 ύ s 鲴 1 1 1 1 1 1 Me—〇 9 寸 Z-1 〇 寸 Z^l y 寸 % 9 寸 cl 工 工 工 工 4-CN d 工 2-CH3 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 -Ό 工 工 工 工 工 工 工 〇 工 工 工 工 工 工 工 Λ 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 c τ- T— τ— Τ— X 〇 〇 ◦ 〇 〇 〇 〇 編號 τ- ri CO 1〇 CD -110- 121845.doc 200811158 合成 方法1 方法2 方法2 方法1 方法5 方法7 M+H+ I j j j j | 熔點 (°C)| s s 159- 163 204- 208 205 135 I ΙΟ Ο) 颤 1 I HCI HCI HCI 1 1 Q? 9 寸 9 寸 9 寸 4 (Λ T 寸 寸 (0 t£ 工 工 工 工 工 JQ 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 〇 工 工 工 工 工 工 Λ 工 工 工 LL 工 工 W 工 工 工 工 工 工 c T— 〇 〇 〇 Τ— X 〇 〇 〇 〇 〇 〇 編號 00 〇> a C0 -Ill - 121845.doc 200811158
合成 方法5 方法6 方法1 方法1 方法4 1 1 方法4 方法4 M+H+ 2 j 310.4 326 j 1 284.2 298.4 1 熔點 (°C) S s s § § 1 124 I_ j 1 1 1 HCI 1 ί HCI 1 1 1 Y 寸 ^ -γ° 寸 9 寸 LL Ψ 寸 寸 4-Me 4-Et <0 CO 工 工 工 工 1 1 ί 4-CN j 1_ 1 1 4-CN 1 4-CN 工 工 工 工 工 工 工 (0 CM 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 〇 工 工 工 I 工 工 工 Λ 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 I 工 工 工 c T— 〇 〇 X— X 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 1 編號 00 Μ σ> CM -112- 121845.doc 200811158 合成 方法2 方法2 方法1 方法1 M+H+ 297.4 j 1 j 熔點 (°C) j S 126 152 额 1 1 1 1 寸 寸 工 工 cl 工 工 工 工 工 X 工 工 -Ό 工 工 工 工 Ο 工 〇 工 工 Δ 工 工 工 工 Λ 工 工 工 工 C 〇 T— T— T— X 〇 〇 〇 〇 編號 % -113- 121845.doc 200811158
121845.doc -114- 200811158
合成 方法1 方法1 方法2 方法1 方法2 1_ 1 方法1 + X j 1 j | j j f s 熔點 (°C) 〇 a； O)⑦ 107- 110 123- 130 § 202- 208 T- 躪 HCI HCI j 1 j j 9 9 工 Z— Z Ϋ 工 /^γχ° 工 〇 C/ 工 Z— Z Ϋ 寸 寸 寸 Γ 寸 寸 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 ω 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 o 工 LL 工 工 工 工 〇Me 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 c 〇 〇 〇 T— T— T— X 〇 〇 〇 〇 〇 〇 編號 〇 5 9 (Ο IO -115· 121845.doc 200811158 合成 方法1 方法2 方法1 方法1 方法1 方法1 M+H+ 1 311.3 325.4 j | J 熔點 (°C) Ο τ- j J 65- Dec. 〇 ^ LO ① LO① 额 j J | ! HCI HCI Fum. LL 寸 / Z—Z Ϋ 寸 9 CO 9 C0 9 寸 CO c£ 工 工 工 工 工 4-OH d 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 o 工 工 工 工 工 工 Δ 工 工 工 工 工 工 W 工 工 工 工 工 工 c T— T— T— Τ— 〇 X 〇 〇 〇 〇 〇 〇 編號 ω N； -116- 121845.doc 200811158 方法2 方法1 方法2 !- 方法1 方法1 方法1 + X 1 1 1 1 雇 f s 1 1 | 熔點 (°C) JO § 124- 130 150 125- 128 105- 109 酬 j 2 | j HCI J 工 〇 / OMe r^\ Ψ 0¾ —g ψ 9 寸 ? 寸 4 1 寸 寸 Π3 CO 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 (0 n 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 〇 工 工 工 工 工 工 Δ 工 工 工 〇 工 工 m 工 工 工 工 工 工 c 〇 X— 〇 〇 〇 〇 X 〇 ◦ 〇 〇 Z 〇 編號 C0 IO !〇 121845.doc -117- 200811158
合成 方法1 方法1 方法1 方法1 方法1 方法1 M+H+ j j 347.3 | j | 熔點 (°C) HO- 114 σ> j 112- 117 126- 128 212 j HCI j j HCI HCI 寸 ? 寸 〇 寸 9 寸 9 寸 (0 CO 工 工 工 工 工 JQ 工 工 工 工 I 工 (0 <N 工 工 工 工 4-Me 工 -Ό 工 工 工 工 工 工 Ο 工 ① 工 工 工 LL Δ 工 工 工 工 工 LL 工 工 工 工 工 工 C 〇 〇 〇 〇 〇 〇 X 〇 〇 〇 〇 Z 〇 編號 S CM CO 121845.doc -118· 200811158 合成 5 CNJ 拎 + X + CO τ— C0 LO j j 1 C0 d 1 s 艺 艺 1 熔點 (°C) j j 116 116 00 J 100- 130 1 | 〇 〇 〇 0 〇 工 工 工 工 工 ο LL r^\ r^\ r^\ γ\ r\ / Z / 2 「,ζ 「,ζ ρ c£ γ V V V v V ί 寸 / 寸 寸 寸 寸 / 寸 厂 寸 工 工 工 工 工 工 工 JS 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 ο 工 工 工 工 工 工 Λ 工 工 "CO 〇 "00 〇 工 工 工 ω 工 工 工 工 工 工 工 C 〇 〇 〇 〇 〇 〇 X 〇 〇 〇 〇 〇 C0 〇 編號 CO S 〇 -119- 121845.doc 200811158 合成 方法1 方法1 方法1 方法1 方法1 方法1 方法1 M+H+ 338.3 1 308.3 322.3 I- I 401.3 J J 熔點 (°C) j 186- 188 | j j S 103 鲴 HCI HCI 1 1 HCI HCI 1 1 9z 9 9 9z 9z 9 i ί CM J 寸 寸 ω CO 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 4·=〇 工 工 工 (0 οι 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 ο 〇Me C〇2Me 工 工 S02- NHMe 工 工 Δ 工 工 工 工 工 C〇2Me 工 φ 工 工 工 工 工 工 工 〇 C 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 X ◦ 〇 〇 〇 〇 〇 〇 編號 J： C9 in (Ο 121845.doc -120- 200811158 合成 方法1 方法13 方法1 方法1 方法1 方法2 方法1 M+H+ 1 | j j | j 1 熔點 (°C) § 197- 202 S 273 a 112- 120 躪 1 + j | HCI I HCI 寸 寸 寸 寸 9 寸 % 寸 z cw 工 9 寸 工 工 工 工 工 工 工 d 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 4 丨-NH2 -Ό 工 工 工 工 工 工 工 〇 工 c〇2h 工 工 工 工 工 Λ 〇 工 工 LL 工 〇 工 〇 工 工 W 工 工 工 工 工 工 工 C 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 X 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 編號 00 σ> -121 - 121845.doc 200811158 合成 方法2 方法2 方法1 I 方法1 方法1 方法1 M+H+ 309.3 342.3 308.3 ! 308.3 327.3 343.2 熔點 (°C) 1 2 | j 1 | 1 j HCI HCI J | 严/Z V 寸 〇 Ψ 寸 ? 寸 Ο 计 寸 寸 as Q? 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 〇 工 工 工 工 工 工 •Q 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 c 〇 〇 〇 〇 〇 〇 X 〇 〇 〇 〇 〇 〇 編號 £ 00 -122- 121845.doc 200811158 合成 方法1 方法1 方法1 方法1 方法1 方法1 M+H+ 343.2 j 343.2 339.3 377.2 j 熔點 (°C) j S § | j j ύ § 酬 j j j 1 j 1 0 寸 Γ^Υ^Ι >c^ ό 寸 V^/^OMe CO LL 〇 寸 Me〇 4X) of 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 o 工 工 工 工 工 工 Λ 工 工 工 工 工 工 TO 工 工 工 工 工 工 c 〇 〇 〇 〇 〇 〇 X 〇 〇 〇 〇 〇 〇 編號 OI σ> 〇> -123- 121845.doc 200811158 合成 Τ" τ— C7) Ο) CN CNI + + CO r- 00 j j j C0 00 ε 努 熔點 (°C) 1 2 198- 200 202 τ— CNJ τ— 140- 142 j 酬 1 | 〇 〇 〇 〇 〇 工 工 工 工 工 LL. LL r^\ Q V 〇 V V V ΥΛ / 厂 厂 厂 I \ 厂L 寸 / 寸 寸 寸 寸 寸 cl 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 Λ 工 工 工 4，-Et 4'-nPr 工 工 'Ό 工 工 工 工 工 工 工 Ο 工 工 〇2 工 工 工 工 C0 Ζ Δ 工 工 工 工 工 工 工 W 工 工 工 工 工 工 工 C 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 X 〇 〇 〇 Z 2 〇 〇 編號 σ> 00 σ> 100 S τ- 102 103 -124- 121845.doc 200811158 合成 方法1 方法1 方法1 方法1 方法1 方法1 方法1〇| M+H+ j 1 | j j 1 1 熔點 (°C) § § § S T— 00 X— I | | 1 j | HCI ^X) 9 9 9 9 9 厂 寸 4 寸 J I I of 工 工 工 4-CN 4-CN 4-CN 工 工 4'-Me 4，-Me 工 工 工 工 Λ 工 4 丨-Me 4'-Me 工 工 工 4'-CO -NMe2 Ό 工 工 工 工 工 工 工 Ο 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 (0 工 工 工 工 工 工 工 C 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 X 〇 〇 〇 〇 〇 〇 Z 編號 104 105 106 107 108 109 110 121845.doc -125 - 200811158 合成 方法1 方法1 方法2 方法2 i 方法2 方法1 方法1 M+H+ 299.3 297.3 J 324.3 311.3 377.2 j 熔點 (°C) j | 138- 140 ί ! 1 | j S 鲴 Ox. (1/2) Οχ. (1/2) | HCI j j 1 V V Η V V 寸 寸 寸 寸 寸 寸 寸 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 4，-〇Η 工 工 工 工 工 工 工 〇 工 工 工 工 工 工 工 i 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 C 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 X 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 τ— Μ CO 寸 κη (Ο 卜 Τ™ τ- τ- τ- Τ- V τ- τ- V τ- τ- Τ" τ- 121845.doc -126- 200811158 合成 方法1 方法9 方法11 方法9 方法1 方法1 方法1 M+H+ 1 j | j j | | 熔點 (°C) S S τ— § 180 145 170 I_ I 111- i 116 I J 輞 j I HCI HCI HCI J HCI HCI J 寸 9 寸 9 寸 9 寸 寸 9 寸 寸 (0 CO 工 工 工 工 工 工 工 JQ 工 工 工 工 工 工 工 4·-ΟΟΟΜθ 4'- nButyl 4，-C〇Me 4'-Bn 4，-Me 4 丨-Me 工 工 工 工 工 工 工 工 〇 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 〇 Λ 工 工 工 工 工 工 工 c 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 X Ζ Z Z Z Z 〇 編號 118 119 120 122 123 124 121845.doc -127- 200811158 合成 5 5 + X J 1 1 1 1 S 1 1 I 熔點 (°C) ύ § J 108- 112 I g K 115- 120 200 m j 1 1 1 1 1 ο LL pi c£ p 0 〇nJ0 寸 1 寸 厂 寸 / 寸 J 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 4f-Me 工 工 工 工 工 4'-Me 工 工 工 工 工 工 ο 工 工 工 工 工 工 η 〇 ό ό 〇 〇 Ο η 工 工 I 工 工 工 C 〇 〇 〇 〇 〇 ο X 〇 〇 〇 〇 〇 Ο 編號 125 126 127 128 129 130 121845.doc 128· 200811158 合成 方法1 方法1 方法1 方法1 方法1 方法1 M+H+ J I j j 323.3 369.4 熔點 (°C) 196- 198 _______i 183 I CO j | 鵪 1 HCI j 1 1 1 φ fr fr 寸 寸/ 寸 寸 4 ί 工 工 工 工 工 工 4'-Me 4'-Me _ 工 4'-Me 4，-Me 4'-Me 4'-Me I 4 丨-Me ^<] 4'-Me 工 工 工 工 工 工 〇 IL· LL 工 工 工 工 η LL LL 工 Me〇 工 工 ω 工 工 工 工 工 工 c Ο 〇 〇 〇 〇 〇 X Ο 〇 Z 〇 〇 〇 編號 τ- 132 133 134 135 136 121845.doc -129- 200811158 合成 方法1 方法1 方法2 方法1 方法1 方法1 M+H+ 367.3 j 340.3 j 351.4 J 熔點 (°C) j 205 | 211 j 酬 1 Fum. (3.5/1) j j j j COOMe 4七 9 寸 寸 寸 寸 <0 CO 工 4-OMe 工 工 工 工 4'-Me 工 工 工 •寸0 4，_Me ns οι 4'-Me 工 工 4，-Me Ό 工 工 工 工 工 工 ο 工 工 工 工 工 〇 Δ 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 C 〇 〇 〇 〇 〇 〇 X 〇 〇 工 2 〇 〇 編號 137 138 139 140 141 142 121845.doc -130- 200811158 合成 方法1 方法1 方法1 方法2 方法1 方法10 方法1 M+H+ 1 445.3 1 337.4 j j 301.4 熔點 (°C) S § ύ § 226- 230 j S 108- HO 1 蒯 j j J j | HCI j fr 寸 9 寸/ °co LL 寸 9 寸 寸 寸 工 工 工 工 工 工 cl 工 工 工 4'-Me 4'-Me 工 工 工 工 工 I 4，-Me 4 丨-Me 工 工 工 工 工 工 〇 工 工 ο 工 工 工 工 工 工 工 Λ "CO 〇 "CO 〇 工 工 工 工 工 Λ 工 工 工 工 工 工 工 C 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 X 〇 〇 〇 〇 〇 〇 編號 143 144 145 I 146 147 148 149 121845.doc -131 - 200811158 合成 方法1 方法1 方法1 方法1 方法1 M+H+ j 313.4 411.4 403.3 1 熔點 (°C) CO oo | 1 J S ^ 鲴 Fum. (1/1.3) | Fum. J j fr fr fr 寸 寸 厂 寸 丄〇 甘 CO LL· 寸 (0 CO X 工 工 工 工 d ^ N—z 〇 \ / 工 / \ /—Z 〇 r v_v 4，-Me I 工 <Ό CN 工 工 〇 工 I 4'-Me 2'-Me 工 工 工 工 工 Ο 工 工 工 工 工 工 工 工 〇 工 W 工 工 工 工 工 C 〇 〇 〇 〇 〇 X Z 〇 Z 〇 〇 1 編號 150 τ- 152 153 154 121845.doc -132- 200811158 合成 方法1 方法1 方法1 方法1 M+H+ 315.4 380.3 418.3 I ί 457.3 I 熔點 (°C) J 1 j 154- 156 躪 j J j 1 ψι 寸 寸 4 4 工 工 工 工 工 C0 U. ◦ / 6 C〇〇H TO 工 工 工 工 Ό 工 工 工 工 Ο 工 工 工 工 Δ 工 工 工 工 Λ 工 工 工 工 C 〇 〇 〇 〇 X 〇 Ζ Z Z 編號 I 155 156 157 158 -133- 121845.doc 200811158 合成 方法2 方法15 方法15 方法15 ! ! 方法1 M+H+ 395.2 429.2 466.3 413.3 356.3 熔點 (°c)| 1 122 239 174 1 酬 1 | | 1 1 1 1 j Fum ί LL 0 寸/ LL 寸 $ 寸 寸 寸 cl 工 4-OH 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 ο 工 . 工 工 工 工 Δ X 工 工 工 工 W 工 工 工 工 工 C 〇 〇 〇 〇 〇 X 〇 Z 2 Z 〇 編號 159 -, 160 S τ- 162 163 121845.doc -134- 200811158 合成 方法15 方法1 方法1 方法1 方法15 M+H+ 388.3 315.3 298.3 I- 334.3 414.3 熔點 (°C) 176 153 170- 172 〇5 210 1 j 1_ I- HCI 1 寸 寸 寸 寸 寸 工 4-OH 工 工 工 of 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 ο 工 工 工 U- 工 Δ 工 工 工 LL· 工 工 工 工 工 工 C 〇 〇 〇 〇 〇 X Z Ο Z Z 2 編號 164 165 I 166 167 168 121845.doc •135- 200811158 合成 方法1 方法2 方法14 M+H+ 348.4 324.3 471.3 I 熔點 (°C) I 168- 172 1 120 酬 HCI I j 1 Z 工 寸 寸 (0 CO 工 工 JQ 工 工 工 工 工 •Ό 工 工 工 〇 工 工 工 Λ 工 工 工 W 工 工 工 c 〇 〇 〇 X Z 〇 編號 169 170 ?: τ- -136- 121845.doc 200811158 合成 方法14 ί_ 方法14 I I ! j I I 方法14 M+H+ 500.4 471.4 487.3 I I 熔點 (°C) 251 00 σ> 1 | | 0? 寸 寸 fr 寸 工 工 工 ζ=\ 5-ζ’ \ _x=\ 工 工 工 ι〇 工 工 工 〇 工 工 工 η 工 工 工 w 工 工 工 C 〇 〇 〇 X Ζ Ζ Ζ 編號 1 1 172 173 174 121845.doc -137- 200811158 合成 方法14 方法14 I 方法1 I I M+H+ _ 500.4 471.3 j 522.2 溶點 (°C) CNJ 105 〇〇 § 鵪 1 1 1 寸 寸 寸 工 工 工 JD 工 工 工 工 工 工 Ο 工 工 工 Λ 工 工 工 ω 工 工 工 C 〇 〇 〇 X Z Z Z 編號 175 176 177 -138- 121845.doc 200811158 合成 方法14 方法1 方法14 M+H+ 487.4 467.3 487.4 熔點 (°C) 100 鲴 j j | 寸 寸 寸 CQ CO 工 工 工 工 工 工 -Ό 工 工 工 Ο 工 工 工 Λ X 工 工 工 工 工 C 〇 〇 〇 X 2： Ζ Ζ 編號 178 179 180 -139- 121845.doc 200811158 合成 方法1 方法1 I- I 方法1 方法1 方法1 M+H+ 487.4 453.1 I 359.3 355.3 367 溶點 (°C) 1 s s S 鲷 j | | j j $ fr fr J I I I 寸 工 工 工 工 工 4-COOM e 工 工 工 工 工 工 工 工 工 "CO ◦ 〇 工 工 工 工 工 η 工 工 工 工 工 w 工 工 工 工 工 C 〇 〇 〇 〇 〇 X Z Ζ 〇 〇 〇 編號 182 183 184 185 121845.doc -140- 200811158
121845.doc -141 - 200811158 合成 方法1 方法15 方法2 方法2 1 1 方法1 M+H+ 400.3 389.3 378.3 384.3 443.3 ί 熔點 (°C) 211 C0 150 额 1 j 1 1 j Z、 Γ=\ // L .2 / Z-工 y y Μ W y / / / ο / 〇 厂 丨 寸 寸 寸 uT 寸 uT 寸 工 工 工 工 工 工 工 to 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 ο 工 工 工 工 工 Δ 工 工 工 工 工 (0 工 工 工 工 工 C 〇 〇 〇 〇 〇 X Z Z 〇 〇 編號 茗 5) Μ σ> 艺 T- τ- τ- τ- 121845.doc •142- 200811158 LO m + X + s 00 々 C0 Ο) 茺 CO 寸 00 C0 M (j (D T— Τ— 00 § 额 1 * 1 1 p fr fr fr / 〇 守 C0 LL 寸 厂 寸 厂 寸 工 工 工 工 4~05 工 工 工 工 工 工 工 工 〇 〇 工 工 工 工 Λ 工 工 工 工 ω 工 工 工 工 c 〇 〇 〇 〇 X Z 2： 2 Ο 'r- T— σ> τ- 茗 T- 121845.doc -143 - 200811158 寸 m 柃 CM + X + s CO CN CO CO LO CNJ 00 § C0 ^ 〇 〇 τ— CNJ § S Τ— s講 1 1 1 1 /、f工 /、f工 {J /、f工 Ϋ \\ 9 寸 寸 ^ 〇 寸 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 工 o 工 工 工 工 工 工 工 工 w 工 工 工 工 c 〇 〇 〇 〇 X Z Z 〇 2 獬 茗 T— 〇 CNI § CM ^ -144- 121845.doc 200811158 合成 方法1 方法14 方法15 M+H+ 399.3 453.2 447.3 i J 熔點 (°C) S x— 247 I CD 额 1 1 | Fum. Ζ、 z、 // fx // fx // fx Y γ y / 寸 / 寸 / 寸 (0 CO 工 工 工 δ <0 CNJ 工 工 工 工 工 工 o 工 工 工 Δ 工 工 工 W 工 工 工 c 〇 〇 〇 X 2 Z Z 編號 203 204 205 -145- 121845.doc 200811158 合成 方法14 方法14 方法14 方法14 I M+H+ 471.3 535.3 508.3 ! J I ί I 547.3 j I 熔點 (°C) 230 τ— τ— X— CNI 108 额 1 | 1 j Ρ工 寸 寸 寸 寸 工 工 X 工 >Cl 工 工 工 工 工 工 工 工 工 U 工 工 工 工 λ 工 工 工 工 w 工 工 工 工 C 〇 〇 〇 〇 X Ζ 2 Z 1 1 編號 206 207 208 209 121845.doc -146- 200811158 合成 方法14 M+H+ 457.3 熔點 (°C) 100 酬 1 寸 工 工 工 〇 工 Λ 工 w 工 C 〇 X 2 編號 210 121845.doc -147- 200811158 本發明之化合物形成醫藥測試之主題，該等測試使測定 本發明之化合物對llp_HSD1酶之抑制作用成為可能， 11 β-HSDl酶為脂質代謝或糖代謝中涉及之酶。 該等測試由藉助於384孔格式之SPA (親近閃爍檢定）、、則 試量測本發明之化合物之㈣外㈣活性組成。在酵母-釀 酒酵母中產生重組丨丨p_HSD i蛋白。藉由在4一 皮質酮或NADPH存在下，在增加濃度之抑制劑不存在或存 在下培育酶’從而進行該反應。以抗皮質醇抗體預培育之 與抗小鼠抗體偶合的SPA珠粒使得可能量測在反應期間形 成之皮質醇之量。 關於酶1 Ιβ-HSDl之抑制活性係由抑制5〇% i iρ_Η8〇ι活 性之濃度（IC50)給出。 彳 本發明之化合物之IC50值小於i _。舉例而t，化合物 編號4、7、18、78、m、162A18kIC5QM_〇ii5_、 0.230 μΜ^ 0.043 μΜ^ 0.039 μΜ^ 〇.〇9 μΜ^ 0.057 μΜ^Ο.ΠΟ μΜ ο 因此看來本發明之化合物對酶lip_Hsm具有抑制活 性。本發明之化合物因此可用於製備藥物，尤其製備抑制 酶ΙΙβ-HSDl之藥物。 因此，根據本發明之另一態樣，其主旨為包含式⑴化合 物’或式⑴化合物與醫藥學上可接受之酸的加成鹽，亦或 式（I)化合物之水合物或溶劑合物的藥物。 此等藥物係治療性使用 效性而治療肥胖、糖尿病 尤其用於藉由增加免疫系統有 胰島素抵抗症、代謝症候群、 121845.doc -148- 200811158 庫欣氏症候群（Cushingfs syndrome)、高血壓、動脈粥氧硬 化、認知及癡呆、青光眼、骨質疏鬆症及一些傳染性疾病。 根據本發明之另一態樣，本發明係關於包含本發明之化 合物作為活性成份之醫藥組合物。該等醫藥組合物包含有 效量之至少一種本發明之化合物或該化合物之醫藥學上可 接受之鹽、水合物或溶劑合物及至少一種醫藥學上可接受 之賦形劑的醫藥組合物。 該專賦形劑係根據所要投藥之醫 此項技術者已知之常見賦形劑。 在用於口服、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、表面、局 邛、氣官内、鼻内、經皮或直腸投藥之本發明的醫藥組合 物中，上述式⑴活性成份或其可選鹽、溶劑合物或水合物 可呈與習知t藥賦形劑之混合物的單位投藥形式投與動物 及人類，用於預防或治療上述病症或疾病。 .適當單位投藥形式包含口服形式，諸如錠劑、軟或硬明 膝膠囊、散劑、顆粒劑及口服溶液或懸浮液，舌下、口胪 氣管内、眼内或鼻内投藥形式，藉由吸入之投藥口二 面紅皮、皮下、肌肉内或靜脈内投藥形^ 式及植入物。對於表面庫用 a 又樂形 '衣囬應用而έ，本發明之化人 膏、凝膠、軟膏或洗液形式使用。 “可以乳 _而言，_形式之本發明化合物之單 包含以下組份： 又糸形式可 50.0 mg 223.75 mg 本發明之化合物 甘露糖醇 121845.doc -149- 200811158 交聯羧甲纖維素鈉 玉米織粉 Μ基丙基ψ 丞甲基纖維素 硬脂酸鎂 根據本發明之另 6.0 mg 15.0 mg 2.25 mg 3.0 mg 學之方、去…乃—態樣，本發明亦係關於治療上述病理 "，/、包含投與患者治療有％ Θ 物，或其醫荜學上_ '、有攻ϊ之本發明的化合 者 西未干上可接收之鹽或复 。 一 合物或溶劑合物中之 121845.doc -150-

Claims (1)

  1. 200811158 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物··
    -χ表示碳、氧、硫或氮原子或基團 〇Ύ〇 · 其中： la’b，c，d及R2abcd係相同或不同且各表示氫或鹵素原 子、（Ci-C5)烷基、（CVCs)烷氧基、（CVCs)齒烷基、羥 基、經基（CVC5)烷基或氰基、-CO〇R5基團、-NR6R7基 團、C〇〇R5-(Cl-C5)烷基、NR6R7-(Cl_c5)烧基、 -C〇NR6R7基團、cONRsKCi-Cs)烷基、-S〇2NR6R7基 團、_CORs基團或芳基或雜芳基、芳基（Ci-c5)烧基、雜 芳基（C「C5)烷基或雜環烷基（C^C：5)烷基，所有芳基或 雜芳基可能視情況經1至3個選自氰基、c〇OR5、 c〇NR6R7、S02R5、（Ci-Cs)烷氧基或 0CH2C0NR6R7基、 鹵素原子、（Ci-C5)鹵烷基之取代基取代，且僅一個芳 基（Ci-Cs)烷基可視情況經雜芳基取代， 或 （U或（Rn)亦可與其所連接之碳原子一起形成 C=0、c=cf2基團， 或 （Rh)及/或（hb)亦可與其所連接之原子一起形成 (C3_C：6)環烷基，當該等環由同一碳原子攜帶時其 121845.doc 200811158 可為螺ί哀且視情況經一至三個鹵素原子取代， 或 （Rid)及（U亦可與其所連接之原子一起形成 (C3-C7)環烧基； -R3a，b基團各表示氫原子、氟原子或（CVCs)烷基、（CVC5) 烷氧基、烷氧基（C^Cs)烷基、羥基、羥基（Ci-Cs)烷基、 (C!_c5) _烷基或氰基、_C〇〇R5基團、_NR6R7基團、 COORHCVCs)烧基、NRgUCVCs)烧基、-CONR6R7 基團或CONH^CVCs)烷基， -R4表示·· ° (CVC5)烷基； ° (C3-C6)環烧基； 〇 雜環烷基； ° 具有5至1 〇個碳原子之單環或雙環芳基； ° 具有2至9個碳原子之單環或雙環雜芳基； 當R4為芳基或雜芳基或雜環燒基時，其可視情況經1至4 個選自-素原子、（CVCs)烧基、（(^-(：5)燒氧基、（CVCs) 鹵烷基、羥基、羥基（eves)烷基、（Cl-C5)烷氧基（Ci_c5) 烷基、氰基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯 甲基、-COOR5 或-NR6R7基團、cOORHCVCs)烷基、 NR^UCVC5)烧基、-CONR^R7基團或 _s〇2：nR6r7基團之 取代基取代， -其中R3a，b及R4係由不同碳原子或由同一碳原子攜帶， 且當其由同一碳原子攜帶時其可在螺位置共同形成一 環’尤其式a)、b)、c)或d)之環： 121845.doc -2 · 200811158
    O R
    其中： ' 虛線鍵為單鍵或雙鍵； s為等於0、1、2或3之整數； -1為等於〇、1、2或3之整數，s及t不可同時等於〇; 表示氫或_素原子、（Cl_C5)烷基、（Ci_C5)烷氧 基、三氟曱基、羥基、羥曱基或氰基、-C〇〇r5基團 或-NR6R7基團； "R9表示氫原子或（CrCO烷基或羥基； _ γ表示一鍵或碳或氮原子； η為等於0或1之整數； -相同或不同之〇、p、q及r為等於〇、1或2之整數； • i及j為等於0、1、2、3或4之整數； • Rs表示氫原子、（CVC5)烷基或（CVC：6)環烷基或鹵基 (C1-C5)烧基； 相同或不同之&及R?各表示氫原子、（Cl_C5)烷基、 (C3_C6)環烧基、（CrCs)烧基幾基、經基甲基（Ci-Cs)烧 基或（C1-C5)烧乳基甲基（Ci-Cs)烧基、芳基、視情況經 取代之雜環烷基或-S〇2R5基團或可與其所連接之氮原 子一起形成視情況經取代之雜環烷基， 121845.doc 200811158 應理解，當 X=CH2、n=〇、Ria b c d=H、R2a b c，d=H且 R3a，b=H 時，R4基團必須不為視情況經鹵素原子或（Ct-C：5)烷基、 二氟甲基或（Ci-Cg)烷氧基取代之苯基， 該化合物為鹼形式或與酸之加成鹽形式，及水合物或溶 劑合物形式。 2_如请求項1之化合物，其對應於式（Ia)化合物，其中： -X表示碳、氧、硫或氮原子或基團 °-s"° . -Rla，b，c，d及R2a，b，c，d係相同或不同且各表示氫或鹵素原 子、（cvco烷基、（Cl-C5)烷氧基、（cvco齒烷基、羥 基、經基（C「C5)烷基或氰基、-COOh基團、_NR6R7基 團、COORHCrCO 烷基、Ni^KCVCs)烷基、 •CONR6R7基團、cONRsRHCVCs)烷基、-S02NR6R7基 團、-COR5基團或芳基或雜芳基、芳基（Ci_c5)烷基、雜 芳基（C「C5)烷基或雜環烷基（Cl_c5)烷基，所有芳基或 雜芳基可能視情況經1至3個選自氰基、COOR5、 c〇NR6R7、s〇2R5、（Cl_c5)烷氧基或 〇ch2CONR6R7基、 _素原子、（C1-C5)鹵烧基之取代基取代，且僅一個芳 基（CrC5)烷基可視情況經雜芳基取代， 或 （Rh)或（u亦可與其所連接之碳原子一起形成 〇〇、C=CF2基團， 或 及/或（Rib)亦可與其所連接之原子一起形成 (C3_C：6)環烷基，當該等環由同一碳原子攜帶時其 可為螺環且視情況經一至三個_素原子取代， 121845.doc -4- 200811158 或（RW及（RJ亦可與其所連接之原子一起形成 (C3-C7)環烷基； _ R3a，b基團各表不氫原子、氟原子或烷基、广c5) 烷氧基、烷氧基（CrC5)烷基、羥基、羥基烷基、 (Ci-Cs) i烷基或氰基、-C〇〇R5基團、_NR6R7基團、 COOHi-Cs)烧基、NR6R7_(CVC5)烧基·⑶皿山 基團或CONR6R7-(Ci-C5)院基， -R4表示·· ° ((VC5)烷基； ° (C3-C6)環烷基； ° 雜環烷基； 0具有5至10個碳原子之單環或雙環芳基； °具有2至9個碳原子之單環或雙環雜芳基； 當I為芳基或雜芳基或雜環烷基時，其可視情況經丨至4 個選自_素原子、（Cl-C5)烷基、（Ci_c5)烷氧基、（Ci_c5) 齒烷基、經基、經基（Cl-C5)燒基、（Ci_C5m氧基（CI_C5) 烷基、氰基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯 曱基、-COOR5 或-NR6R7基 ID 、c〇〇R5(CiC5)院基、 NIMMCi-C5)烧基、-⑶取扎基團或_s〇2NR山基^之 取代基取代， -R3a，b及R4係由不同碳原子攜帶； -η為等於〇或1之整數； -相同或不同之〇、p、q&r為等於卜丨或]之整數； -i及j為等於0、1、2、3或4之整數； 121845.doc 200811158 _ I表示氫原子、（CVC5)烷基或（C^C6)環烷基、鹵基 (CrC5)烷基或視情況經取代之苯基； -相同或不同之R6及R?各表示氫原子、（Ci-C5)烷基、 (C3_c0)環烧基、（Ci-c：5)烧基羰基、經基甲基（ciec5)烧 基或（c^-c：5)烷氧基甲基（Cl_C5)烷基、芳基、視情況經 取代之雜環燒基（SAR110239)或-S〇2R5基團或可與其 所連接之氮原子一起形成視情況經取代之雜環燒基， 應理解，當 X=CH2、n=〇、Rla，b，c，d=H、R2a b c d=H且 R3a b=H 時’ l基團必須不為視情況經鹵素原子或（Ci_c5)燒基、 三氟甲基或（C^Cs)烷氧基取代之苯基。 3·如請求項1之化合物，其對應於式（Ib)化合物，其中： -X表示碳、氧、硫或氮原子或基團 W 9 -Rla，b，c，d及R2a，b，c，d係相同或不同且各表示氫或鹵素原 子、（CVC5)烷基、（CVC5)烷氧基、（cvc5)鹵烷基、經 基、羥基（CVC5)烷基或氰基、-COOR5基團、-NR6R7基 團、COOKCVC5)烷基、NI^RHCVCs)烷基、 -C〇NR6R7基團、conh-A-Cs)烷基、別雜而基 團、-C〇Rs基團或芳基或雜芳基、芳基（Cl-c5)烷基、雜 芳基（CrCO烷基或雜環烷基（C^C：5)烷基，所有芳基或 雜芳基可能視情況經1至3個選自氰基、COOR5、 C〇NR6R7、S〇2R5、（CrCs)烷氧基或 OCH2CONR6R7基、 _素原子、（Ci-C5)鹵烷基之取代基取代，且僅一個芳 基（Ci-C5)烷基可視情況經雜芳基取代， 121845.doc -6- 200811158 或 （R2a)或（Rn)亦可與其所連接之碳原子一起形成 c=0、c=cf2基團， 或 （Rh)及/或db)亦可與其所連接之原子一起形成 (C3_C0)環烷基，當該等環由同一碳原子攜帶時其 可為螺環且視情況經一至三個鹵素原子取代， 或-(Rid)及（U亦可與其所連接之原子一起形成 (c3-c7)環烷基； -R3a，b基團各表示氫原子、氟原子或（C「C5)燒基、（CrCs) 烧氧基、烧氧基（Ci-C5)烧基、羥基、羥基（c^c〗）烧基、 (CVC5) _烷基或氰基、_C〇〇R5基團、_NR6R7基團、 COOR5_(Ci-C5)烧基、NR6R7-(Ci-C5)烧基、-C0NR6R7 基團或CONR6R7-((VC5)烷基， -R4表示： ° (C1-C5)烧基； 〇(C3-C6)環烧基； 〇 雜環烷基； ° 具有5至10個碳原子之單環或雙環芳基； ° 具有2至9個碳原子之單環或雙環雜芳基· 當R4為芳基或雜芳基或雜環烷基時，其可視情況經1至4 個選自鹵素原子、（(VC5)烷基、（CVC5)烷氧基、（Ci_c5) 鹵烷基、m基、經基（C「C5)烧基、（Cl_C5)燒氧基（CiA) 烷基、氰基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯 甲基、-coor5 或 _nr6r7 基團、COOR5_(Ci 燒其、 NRAHCrC：5)烧基、-CONH基團或如2取而:^之 121845.doc •Ί 200811158 取代基取代， R3a，b及I係由同一碳原子攜帶但未形成螺環； -η為等於〇或1之整數； -相同或不同之〇、p、q&r為等於〇、1或2之整數； -i及j為等於〇、1、2、3或4之整數； -表示氫原子、（Ci_C5)烷基或（C3_C0)環烷基、鹵基 (Ci-Cs)燒基或視情況經取代之苯基； 相同或不同之R0及R?各表示氫原子、（Cl _。5)烷基、 (C3-C6)環烷基、（Cl_c5)烷基羰基、羥基甲基烷 基或（CrC5)烷氧基甲基（Ci_c5)烷基、芳基、視情況經 取代之雜環烷基或_S〇2R5基團或可與其所連接之氮原 子一起形成雜環烷基， 應理解，㊄ X—CH2、n=〇、Rla b c d=H、^ 時，R4基團必須不為視情況經_素原子或（c^c5)烷基、 二氟甲基或（C丨-C5)烷氧基取代之苯基。 4 ·如睛求項1至3中任一項之化合物，其中·· -X表示碳、氧、硫或氮原子； -Rla，b，c，d及R2a，b，c，d係相同或不同且各表示氫或鹵素原 子、（CVC5)烷基、（Ci_c5)烷氧基、（c〗_cy鹵烷基、羥 基或羥基（CVC5)烷基、-cool基團、-conr6r7基團、 -S〇2NR6R7基團、_C0R5基團或芳基或雜芳基、芳基 (Ci-C5)烷基、雜芳基（Ci_C5)烷基或雜環烷基（Ci_C5)烷 基，所有芳基或雜芳基可視情況經丨至3個選自氰基、 coor5、c〇nr6r7、s〇2R5、（Ci_C5)烧氧基或 121845.doc 200811158 〇CH2CONR6R7基團、鹵素原子、鹵烧基之取代 基取代，且僅一個芳基（Ci_C5)烷基可視情況經雜芳基 取代， 或或（RW亦可與其所連接之碳原子一起形成 〇〇、c=cf2基團， 或（u及/或亦可與其所連接之原子一起形成 (C3_C6)^烷基，當該等環由同一碳原子攜帶時其 可為螺環且視情況經一至三個画素原子取代， -R3a，b基團各表示氫原子， -R4表示： ° (CVC5)烷基； ° (C3-C6)環烷基； ° 雜環烷基； ° 具有5至6個碳原子之單環芳基； ° 具有2至5個碳原子之單環雜芳基； 當R4為芳基或雜芳基或雜環烷基時，其可經1至2個選自 齒素原子、（CVCs)烷基、（CVCs)烷氧基、（Ci-Cs)^烷基、 羥基、氰基、視情況經取代之苯基或苯甲基或-C〇NR6R7 基團之取代基取代； -η為等於〇或1之整數； -相同或不同之〇、p、q及r為等於〇或1之整數； • i及j為等於0或1之整數； -Rs表示氫原子或（CrC5)烷基或視情況經取代之苯基； -相同或不同之R0及R?各表示氫原子、（Ci_C5)烷基、 121845.doc 200811158 (CrCd環烷基或雜環烷基或可與其所連接之氮原子 起形成視情況經取代之雜環烷基， 應理解，當 X=CH2、n=0、Rla，b c,d=H、R2a b c d=HJ_ R3a b: 時R4基團必須不為視情況經鹵素原子或（Ci_C5)烧基 三氟甲基或（C^C：5)烷氧基取代之苯基。 5 ·如請求項1與3中任一項之化合物，其中： -X表示碳、氧、硫或氮原子；
    Rla，b，c，d及R2a，b，c，d係相同或不同且各表示氫或鹵素原 子、（CrCs)院基、（Cl_c5)烧氧基、（Ci_C5)齒烧基、羥 基或基（Ci-Cs)燒基、-COOR5基團、-CONR6R7基團、 -S〇2NR0R7基團…C0R5基團或芳基或雜芳基、芳基 (CVC5)烧基、雜芳基（Ci_c5)烧基或雜環烧基（Ci_c5)燒 基’所有芳基或雜芳基可視情況經1至3個選自氰基、 C〇〇R5、conr6r7、S〇2R5、（CVC5)院氧基或 〇CH2CONR6R7基團、鹵素原子、（Ci_C5)鹵烷基之取代 基取代’且僅一個芳基（CfC5)烧基可視情況經雜芳基 取代， 或-(U或（Rn)亦可與其所連接之碳原子一起形成 c=0、c=cf2基團， 或-(U及/或（I^b)亦可與其所連接之原子一起形成 (C^C6)環烷基，當該等環由同一碳原子攜帶時其 可為螺環且視情況經一至三個鹵素原子取代， -R3a，b基團各表示氫原子或羥基； -R4表示： 121845.doc •10- 200811158 ° (cvc5)烷基； ° (C3-C6)環烷基； ° 雜環烷基； 0 具有5至6個碳原子之單環芳基； °具有2至5個碳原子之單環雜芳基； 田R4為芳基或雜芳基或雜環烷基時，其可經1至2個選自 鹵素原子、（cvc5)烷基、（Cl_c5)烷氧基、（Ci_C5)函烷基、 ^基、氮基、視情況經取代之苯基或苯甲基或_c〇NR6r7 基團之取代基取代； -η為等於〇或1之整數； -相同或不同之〇、P、q及r為等於〇或1之整數； -i及j為等於0或1之整數； • R5表不氫原子或（Cl_C5)烷基或視情況經取代之苯基； -相同或不同之R0及汉7各表示氫原子、（Ci_C5)烷基、 (C3_C6)環烷基或雜環烷基或可與其所連接之氮原子一 起形成視情況經取代之雜環烷基， 應理解，當 X=CH2、n=：〇、Rla，b c，d=H、R2a，b，c，d=H且 R3a，b=H 時’汉4基團必須不為視情況經鹵素原子或（Cl-C5)烷基、 二氟甲基或（C^Cs)烷氧基取代之苯基。 6_如請求項1至3中任一項之化合物，其中X為碳、氧或氮， Rla，b，c，d、R2a，b，c，d、R3a，b 至 R9、Y、i、j、n、〇、P、q、r、 s及t如請求項1至3中任一項定義。 7·如請求項丨至3中任一項之化合物，其中： P及r表示1 ; 121845.doc -11 - 200811158 〇及q表示0 ; i及j表示1或2 ; η表示0或1 ; Rl a，b，c，d 表示氫或該等Rla，b，c，cl基團之一者為鹵素且其他 為氣； R2a，b表不鼠或该專R2a，b基團之一者為（C i - C 5 )烧基、較佳 為甲基且另一 R2a，b基團為氫； R3a，b表示氫； 4位置之R4係選自以下雜芳基： -σ比咬 -°比嗪 -口比口坐 - 噁二嗤 - 嗟嗤 -口举嗤〇 8·如請求項1至3中任一項之化合物，其中χ表示碳或氧原 子，η表示1且4位置之R4為咪唑、吡唑或吡啶，Ria b。d、 R2a，b，c，d、R3a b、R5 至 R7、i、j、〇、p、认 ^如請求項 ^ 至 3 中任一項定義。 9·如#求項1至3中任一項之化合物，其中χ表示礙或氧原 表示0且4位置之I為咪唾、D比嗤或σ比淀， ^ la，b，c，d、 :’_、113^5至1^、1、卜-?、认冰請求項1至3 中任一項定義。 月求項1至3中任一項之化合物，其中χ表示氮原子，η 121845.doc -12- 200811158 表不0且4位置之化4為σ比唑或吡啶，Rla，b，M、R2a，bed、 R3a’b、至R7、i、j、〇、p、^及^請求項中任一項 定義。 Π·如凊求項1至3中任一項之化合物，其中X表示碳原子或氧 原子，η表示〇, p表示！，r表示i，由同一碳原子攜帶之兩 個R2a及R2b基團形成螺環且4位置之r4為吡唑或D比咬， la’b’c’d R2c d、R3a b、化5至 R7、i、j、〇及 q如請求項 1 至 3 中任一項定義。
    12.如請求項中任—項之化合物，其中χ表示碳、氧或氮 原子，η表示〇或i，丨表示}，&^及心連接至4位置之同一 碳原子且I為氰基或（Cl-c5)烧氧基，Ri…，d、R2a，y、 R3b、RdR7、j、〇、p、q&r如請求項丨與3中任一項定義。 13 ·如請求項1之化合物，其中·· -X為碳、氧或氮原子； Rla，b，c，d及 R2a，b，c，d為氣； i表示1 ; -R3 a及R4與其所連接之碳原子一 視情況經取代基團之一者： 起形成下文螺位 置之
    121845.doc •13· 0 200811158 R3b、R5至 r7、j、n、〇 14·如請求们之化合物，其中如請求項1之式(I)定義 -X為碳； Rla，b，e，d及 R2a，b c d為氫； -i表示1 ; 之
    R^r4與其所連接之碳#卜 視情況經取代基團之一者： '成以下螺位置
    R3b 尺5 至 R7、j、η、r>、 P、q及r如請求項1之彳 15·如請求们之化合物，其巾·· &項1之式⑴定義 X為氧； R -i表示1 ; _ Rh及R4與其所連接之碳原子一起形成·· >〇 R3b、心至汉7 ' j、n、0、P、q及r如請求項1之式⑴定義。 16.如#求項13中任一項之化合物，其中X表示氮原子，打 表示〇, Ρ表示1，r、〇!及0表示〇,由乂攜帶之為視情況 經CONR^7基團或ochwonir?基團取代之芳基，*位置 之 R4 為比唾或 σ比咬，Ria b e d、R2a e d、、& 至 i 及j如睛求項1至3中任一項定義。 17· 一種製備如請求項1至16中任一項之化合物之方法，其特 121845.doc -14- 200811158 徵在於使式（IV)化合物：
    其中 Rla，b，c，d、R2a，b，c，d及 Ο、P 合物之定義且Lg為離去基， q及r如請求項1中對式（1)化 與式（V)化合物：
    其中卜』、『113〇及114如請求項1中對式（1)化合物之定義， 視情況在鹼存在下，在環境溫度至1〇〇。(：變化之溫度下反 應；且其特徵視情況在於將所得化合物轉化為其鹽之一 者0 一種製備如請求項丨至16中任一項之化合物之方法，其特 徵在於對式（XV)化合物進行氫化反應： ’、
    18. J η 〇 P q、r、Rla，b，c，d、R2a，b，c，d、R3ab 及 R4 如請求項1中對式（I)化合物之定義。 19. 種製備如請求項1至1 6中任一項之化合物之方法，其特 徵在於使式（XVIII)化合物： 121845.doc * 15 - 200811158
    (XVIII) (R2d)0 (R2c)q p、q、r、R R2a，b，c，c^R3b如請求 項1中對式⑴化合物之定義且Lg為離去基， 與式（XIX)化合物反應： CN R4 其中R4如請求項1中對式（I)化合物之定義。 20· —種製備如請求項1至16中任一項之化合物，其特徵在於 使式（XX)化合物：
    (XX) (R2d)0 (R2c)q
    其中i、j、n、o'p、q、r 項1中對式（I)化合物之定義， 與式（XXI)Lg-R4化合物反應，其中R4如請求項1中對式（I) 化合物之定義。 21. —種製備如請求項1至16中任一項之化合物之方法，其特 徵在於使式（XXIV)化合物：
    其中1、』、11、0、卩、9、1*、111&，1?，(：，(1、尺2&>。，(1及1^3&，1)如請 121845.doc -16- 200811158 求項1中對式（i)化合物之定義 與式（XXV)化合物反應·· 〇
    其中Rio表示氳原子、視情況經取代之烷基或芳基且^為 離去基。 22· —種製備如請求項1至16中任一項之化合物之方法，其特 徵在於使式（XXIX)化合物：
    丹甲1、〕、11、〇、131”、11心，“、1^心及1^如請 求項1中對式（I)化合物之定義， 與式（XXX)化合物反應：
    h2n (XXX) 其中Rll表示視情況經取代之烷基或芳基。 23· —種製備如請求項1至16中任一項之化合物之方法，其特 徵在於使式（XXXIII)化合物：
    其中 i、j、η、〇、p、q、r、Rla，b，c,d、R2a，b c減 kb如請 121845.doc -17- 200811158 求項1中對式（i)化合物之定義， 與甲酸衍生物反應。 24· —種製備如請求項1至16中任一項之化合物之方法，其^寺 徵在於使式（XXXX)化合物：
    如請求項1中對式（I)化合物之定義， 與式（XXXXI)0=R2a化合物反應。 2 5 · —種製備如請求項1至16中任一項之化合物之方法，其特 徵在於使式（XXXX)化合物：
    其中卜』、11、〇、9、1*、111〇，(^、1121)，(：，(1、1^，1}及1^4如請求 項1中對式（I)化合物之定義， 與式（III)化合物反應：
    其中Lg為離去基， 且接著與式（XXXXIII)化合物反應： 121845.doc -18 - 200811158 h，/Ri2 R 13 26. (ΧχΧΧιιΐ) 其中Ru及R13表示如請求項 八項1至3中任一項定義之 一種製備如請求項1至16中 6及7。 Ό甲任一項之化合物之方法， 徵在於使式（χχχχ)化合物： /、特 其中i、
    項1中對式（I)化合物之定義， 與式（ΠΙ)化合物反應： Λγ) 其中Lg為離去基， 且接著與式（XXXXV)化合物反應： H-0 '14 其中Ru表示如請求項1至3中任一項定義之R5。 27. 其中i 一種製備如請求項1至16中任一項之化合物之方法，其特 徵在於使式（χχχχ)化合物：
    121845.doc •19· 15 200811158 項1中對式（i)化合物之定義， 與式（XXXXVII)化合物反應：
    R 其中Ri5表示如請求項1至3中任一項定義之R5且Lg為離去 基0 28· 一種製備如請求項1至16中任一項之化合物之方法，其特 徵在於使式（CX)化合物：
    0 八 T ij、η、〇、q、r、Rla b e d、R2b e d、R3a，aR4如請求 項1中對式（I)化合物之定義，L及L2為連接子且Ri?表示氫 原子或（C「C5)烷氧基或（Cl_c5)_烷基， 與式（CXI)HNR6R7化合物反應，其中心及如請求項}中 對式⑴化合物之定義。 29.種藥物，其特徵在於包含如請求項1至16中任一項之弋 (I)化合物，或該化合物與醫藥學上可接受之酸的加成L 亦或式（I)化合物之水合物或溶劑合物。 3〇· —種醫藥組合物，其特徵在於包含如請求項丨至“中任一 項之式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之_ 合物或溶劑合物，及至少一種醫藥學上可接受之賦形气水 121845.doc 200811158 31· —種如請求項1至16中任一項之式（I)化合物之用途，其係 用於製備旨在治療涉及酶1 Ιβ-HSDl之任何疾病之藥物。 32·如請求項3 1之式（I)化合物之用途，其係用於製備旨在治 療以下疾病之藥物：肥胖、糖尿病、胰島素抵抗症、代 謝症候群、庫欣氏症候群（Cushing’s syndrome)、高企壓、 動脈粥氧硬化、認知障礙及癡呆、青光眼、骨質疏鬆症 及一些需要活化免疫系統之病理狀況。 121845.doc -21 - 200811158 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    121845.doc
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