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TW200811156A - mGluR5 modulators IV - Google Patents

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TW200811156A
TW200811156A TW096114397A TW96114397A TW200811156A TW 200811156 A TW200811156 A TW 200811156A TW 096114397 A TW096114397 A TW 096114397A TW 96114397 A TW96114397 A TW 96114397A TW 200811156 A TW200811156 A TW 200811156A
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TW
Taiwan
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compound
methyl
hydrogen
alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
TW096114397A
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English (en)
Inventor
Methvin Isaac
Abdelmalik Slassi
Louise Edwards
Tao Xin
Andreas Wallberg
Tomislav Stefanac
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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Description

200811156 九、發明說明： 【發明所屬技術領域】 發明領域 本發明係有關於新穎化合物，其於治療之用途及包含 • 5該新穎化合物之藥學組成物。
【先前技術;J 教 發明背景 麩胺酸係哺乳動物中樞神經系統(CNS)之主要的興奮 性神經傳導物質。麵胺酸係藉由與細胞表面之受體接合且 10藉此使細胞表面受體活化而產生其對中樞神經元之作用。 以受體蛋白質之結構特徵，受體使信號轉送至細胞内之手 段，及藥理學特性為基礎，此等受體已被分成二主要種類， 離子通道性及代謝性之麵胺酸受體。 代性麵胺酸受體(mGluR)係G蛋白質_偶合受體，其與 15麵胺酸結合後活化各種細胞内第二信使系統。完整之哺乳 動物神經元内之mGluR之活化誘發下列反應之一或多者： 活化磷酯酶C;增加磷酯醯肌醇(p〗)水解；釋放細胞内之鈣； 活化磷酯酶D;活化或抑制腺苷環化酶；增加或減少環狀腺 苷單碌酸構(cAMP)之形成；活化鳥苷酸環化酶；增加環狀 20鳥苷單攝酸鹽(cGMP)形成；活化磷酯酶A2 ;增加花生四稀 酸釋放；及增加或減少電壓及配位體門控通道之活性。
Schoepp 等人之 办尸⑺/ &/ 14:13 (1993)，
Schoepp，Neurochem· Int· 24:439 (1994)，Pin 等人之 Neuropharmacology 34:1 (1995)，Bordi 及 Ugolini，Pwg· 5 200811156 59:55 (1999)。 分子克隆(Molecular cloning)已鑑別八種不同之mGluR 亞型，以mGluRl至mGluR8命名。Nakanishi，A^wrc^ 13:1031 (1994)，Pin等人，34:1 (1995)，Knopfel 5 等人之，/· Med· CT^m. 38:1417 (1995)。另外之受體多樣性 係經由交替接合型式之某些mGluR亞型之表現而發生。pin 等人，/WAS 89:10331 (1992)，Minakami 等人，5凡RC 199:1136 (1994)，Joly等人，J· 15:3970 (1995)。 代謝性麩胺酸受體亞型可以胺基酸序列同源性、受體 10 所用之第二信使系統，及藉由其藥理特性為基礎被再分成 三種類，第I類、第II類，及第III類之mGluRs。第I類mGluR 包含mGluRl、mGhiR5及其可變剪接之變體。激動劑與此 等受體之接合造成磷酯酶C之活化，及其後之細胞内鈣之動 員。 15 神經系統、精神性及疼痛之疾病 於闡明第I類mGluRs之病理學上角色之努力暗示此等 受體之活化誘發神經元興奮。各種研究已證實第I類mGluR 激動劑當施用於海馬體、大腦皮質、小腦及丘腦與其它CNS 區域之神經元時會產生突觸後興奮。證據指示此興奮係由 20 於突觸後mGluRs之直接活化，但其亦暗示突觸前mGluRs 之活化發生，造成增加之神經遞質釋放。Baskys，7>^2心 Pharmacol Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994)，Pin等人，34:1(1995)， Watkins等人，尸Aarmaco/. 5W· 15:33 (1994) o 6 200811156 代謝性麩胺酸受體於哺乳動物CNS内之數種正常程序 中涉及。MGluR之活化已被證明對於誘發海馬體之長期增 效作用及小腦長期抑制作用係需要。Bashir等人， 363:347 (1993)，Bortolotto等人，368:740 (1994)，等 5 人，Ο// 79··365 (1994)，Aiba等人，&// 79:377 (1994)。 mGhiR於疼痛及鎮痛之活化作用之角色已被證實，Meller 等人，879 (1993)，Bordi及Ugolini，Brain Res· 871:223 (1999)。此外，mGluR之活化作用已被暗示於各種 其它正常程序（包含突觸傳遞、神經元發展、凋亡神經元之 10 死亡、突觸可塑性、空間學習、嗅覺記憶、心搏動之中樞 控制、，覺醒、運動控制，及前庭-動眼反射之控制）扮演調 節角色。Nakanishi，TVewraw 13: 1031 (1994)，Pin等人， 幻；34:1，Knopfel 等人，/· Med Chem· 38:1417 (1995)。 15 再者，第I類代謝性麩胺酸受體，特別是mGluR5，已 被暗示於影響CNS之各種病態生理學之程序及疾病中扮演 要角。此等包含中風、腦部外傷、缺氧及缺血之受損、低 血糖、癲癇、神經退化疾病，諸如，阿滋海默症，及疼痛。 Schoepp 等人，TVew办 *Sc/· 14:13 (1993)， 20 Cunningham等人，Zz/e 5W. 54:135 (1994)，Hollman等人，乂狀· Rev· Neurosci· \Ί··?Λ、\994), 專尺，Neurophannacology 34:1 (1995)，Knopfel等人，《/· M^/· CT^m. 38:1417 (1995)， Spooren 等人，7>⑼心 P/mrmaco/. 5W. 22:331 (2001)， Gasparini 等人，CWr. Op in. Pharmacol. 2:43 (2002), 7 200811156 姑⑽er Pah 98:1 (2002)。此等狀況中之許多病理被認 為係由於過量麩胺酸誘發之CNS神經元興奮。因為第以員 mGhiR似乎係經由突觸後機構及促進之突觸前翅胺酸釋放 而增加麩胺酸調節之神經元興奮，其活化作用可能促成此 5 病理。因此，第I類mGluR受體之選擇性拮抗劑可為治療上 有盈的’特別是作為神經保護劑、止痛劑，或抗癲癇藥。 最近於闡明代謝性麩胺酸受體，特別是第丨類，於神經 生理角色之進步已建立此等受體於急性及慢性神經系統及 精神性疾病與慢性及急性疼痛疾病之治療作為有潛力之藥 1〇 物目標。 消化道疾病 下食道括約肌(LES)係易間歇性地鬆弛。因此，來自胃 部之流體可通至食道，因為機械性遮斷於此時暫時性地喪 失’其於後稱為“逆流，，之情況。 15 胃食道逆流症(GERD)係最普遍之上消化道疾病。現今 之藥物治療目標係在於降低胃酸分泌，或中和食道内之 酉欠。逆流免後之主要機構被認為係依低渗下食道括約肌而 义。值I’ 例如，Holloway & Dent (1990) Gastroenterol Clin 从Jmer. 79, 517-535頁，已顯示大部份之逆流發作係於短暫 20性下食道括約肌鬆弛(TLESR)(即，非藉由吞嚥引起之鬆弛) 期間發生。亦顯示胃酸分泌於具GERD之患者係正常。 C發明内容：j 依據本發明之新穎化合物被顯示可用於抑制短暫性之 下食道括約肌鬆弛(TLESR)，且因而用於治療胃食道逆流症 8 200811156 (GERD)。 已知某些化合物對於人類之心臟再極化會造成非所欲 之作用，其係以心電圖（ECG)之QT間隔延長而觀察。於極 端情況，此一QT間隔因藥物誘發之延長會導致一種稱為 5 Torsades de P〇intes(TdP; Vandenberg 等人，hERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001； 22: 240-246)之心律不整，最終導致心室顫動及猝死。此症候之 主要結果係藉由此等化合物抑制延遲整流鉀電流(IKr)之快 速構件。化合物與通道蛋白（其係載荷藉由人類 10 ether_a_g〇-g〇相關基因（hERG)編碼之此電流-亞單元）之形 成孔洞之α亞單元結合。因為Ikr於心肌動作電位之再極化 扮演關鍵角色，其抑制減慢再極化，且此係以QT間隔延長 而顯示。雖然QT間隔延長本身並非一種安全考量，但其帶 有心血管不利作用之危險性，且於小百分率之人類，會導 15致TdP及退化成心室顫動。 一般，本發明之化合物於對抗hERG-編碼之鉀通道具 低作用。關於此事，於室管内之對hERG之低活性指示於活 體内之低活性。 亦所欲者係使藥物擁有良好之代謝穩定性以促進藥物 2〇效用。於試管内之對人類微粒體代謝作用之安定性指示於 活體内對代謝作用之安定性。 因為其生理學及病理生理學之意義，其具有對於 mG1UR亞型（特別是第I種受體亞型，最特別是mGluR5)展現 同選擇性之新穎之有效mGluR激動劑及拮抗劑之需求。 9 200811156 本發明之目的係提供於代謝性麩胺酸受體(mGluRs)， 特別是於mGluR5受體，展現活性之化合物。特別地，依據 本發明之化合物主要係週邊作用，即，具有限制性之通過 血腦障壁之能力。 5 發明之說明 本發明係有關於化學式I之化合物：
CN
其中 R1係氫，或氟； 10 R2係氫、氟，或CrC3烷基； R3係Q-C3烷基，或環丙基； X係
其中 10 200811156 R4係氫、C!_C3烷基、CrC3鹵烷基、CrC3烷氧基、C!-C3鹵 烧氧基；或鹵素； R5係氫、cvc3烷基、cvce烷基、crc3烷氧基、cvc3鹵 烧氧基；或鹵素； 5 R6係氫、氟，或cvc3烷基； 與其藥學可接受之鹽、水合物、異構物、互變異構物及/或 對映體。 【實施方式3 於另一實施例，R1係氫。 10 於另一實施例，R2係氫，或氟。 於另一實施例，R3係CrC2烷基。 於另一實施例，R3係甲基。 於另一實施例，R4係氫、CrC2烷基，或(：1<2烷氧基。 於另一實施例，R5係氫、G-C2烷基，或G-C2烷氧基。 15 於另一實施例，R6係氫，或氟。 另一實施例係一種藥學組成物，其包含與一或多種之 藥學可接受之稀釋劑、賦形劑及/或惰性載劑締結之作為活 性成份之治療有效量之依據化學式I之化合物。 如下更詳細描述之其它實施例係有關於用於治療，治 20 療mGluR5調節之疾病，製造用於治療mGluR5調節之疾病 之藥物之依據化學式I之化合物。 其它實施例係有關於一種治療mGluR5調節之疾病之 方法，包含對哺乳動物投用治療有效量之依據化學式I之化 合物。 11 200811156 於另一實施例，提供一種抑制mGluR5受體活化之方 法，包含以有效量之依據化學式〗之化合物處理含有該受體 之細胞。 本發明之化合物係用於治療，特別是治療神經系統、 5精神性、疼痛及消化道之疾病。 熟習此項技藝者亦瞭解本發明之某些化合物可以溶劑 合物(例如，水合物）及非溶劑合物之型式存在。進一步瞭解 本發明係包化學式I化合物之所有此等溶劑合物之型式。 亦於本發明範圍内係化學式〗化合物之鹽。一般，本發 10明化合物之藥學可接受鹽係使用此項技藝已知之標準程序 獲知，例如，藉由使足夠鹼性之化合物（例如，烷基胺)與適 合之酸(例如，HC1、乙酸，或曱烷磺酸)反應提供具生理可 接受陰離子之鹽。亦可藉由於水性介質内使具有適合酸性 質子（諸如，羧酸或酚)之本發明化合物以丨當量之鹼金屬或 15 驗土金屬之氫氧化物或烧氧化物（諸如，乙氧化物或甲氧化 物）’或適合之驗性有機胺（諸如，膽驗或葡甲胺)處理，其 後進行傳統純化技術而製造相對應之驗金屬（諸如，鈉、 卸，或鋰）或鹼土金屬（諸如，#5)鹽。另外，四級銨鹽可藉 由添加，例如，烧基化試劑至中性胺而製備。 20 於本發明之一實施例，化學式I之化合物可被轉化成其 藥學可接受之鹽或溶劑合物，特別是酸加成鹽，諸如，氫 氣酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、福馬酸鹽、馬來酸 鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽，或對-甲苯磺酸鹽。 於化學式I之定義中使用之一般用辭具有下列意義： 12 200811156 鹵素於此間使用時係選自氣、氟、溴，或碘。
Crc3烷基係具有1至3個碳原子之直鏈或分支之烷 基，例如，曱基、乙基、正丙基，或異丙基。
CrC3烧氧基係具有1至3個碳原子之院氧基，例如，甲 5氧基、乙氧基、異丙氧基，或正丙氧基。 CVC3鹵烷氧基係具有1至3個碳原子之烷氧基，例如， 曱氣基、乙氧基’或正丙氧基，其中至少一碳原子係藉由 ώ素原子取代。 所有化學名稱係使用稱為AutoNom accessed through 10 ISIS draw之軟體產生。 於如上之化學式I，X可以二可能位向之任一者存在。 垦學組 本發明之化合物可被配製成包含與藥學可接受之載劑 或賦形劑締結之化學式I之化合物，或其藥學可接受之鹽或 15溶劑合物之傳統藥學組成物。藥學可接受之載劑可為固體 或液體。固體型式之製備物不受限地包含粉末、旋叫、可 分散之顆粒、膠囊、藥餅，及栓劑。 ®體載劑可為-或多種物質，其可亦可作為稀釋劑、 口味劑、助溶劑、潤滑劑、懸浮劑、結合劑，或錠叫崩解 20劑。固體載劑亦可為包封材料。 粉末中’載劑係細微分割之固體，其與細微分割之本 發明化合物或活性組份混合。於錠劑，活性組份與具有所 需結合性質之載劑以適合比例混合，且被壓實成所价之妒 狀及尺寸。 13 200811156 對於製備栓劑組成物，低熔點之蠟(諸如，脂肪酸甘油 酉旨及可可奶油之混合物）先被溶融，且活性成份藉由，例 如，攪拌，分散於其間。然後，熔融之均質混合物被倒入 方便尺寸之模具内，且使其冷卻及固化。 5 適合之載劑不受限地包含碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、 乳糖、糖、果膠、糊精、澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧 基甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可奶油等。 組成物一辭亦欲用以包含以包封材料作為載劑配製活 性組份而提供膠囊，其中，活性組份（具有或不具有其它載 1〇劑)係由載劑圍繞，因而與其締結。相似地，藥餅被包含。 錠劑、粉末、藥餅，及膠囊被作為適於口服投藥之固 體藥劑型式。 液體型式組成物包含溶液、懸浮液，或乳化液。例如， f生化a物之無細水或水丙一醇溶液可為適於非腸道投藥 15之液體製備物。液體組成物亦可配製成於含水聚乙二醇溶 液内之溶液。 用於口服投藥之水溶液可藉由使活性組份溶於水中及 添加所欲之適合著色劑、口味劑、安定劑，及增铜劑而製 備。適於口服用途之含水懸浮液可藉由使細微分割之活性 2〇組伤與黏稠材料(諸如，天然或合成之凝膠、樹脂、甲基纖 維素、魏基甲基纖維素納，及藥學配製技藝所知之其它綠 浮劑）分散於水中而製造。意則於口服_之例示組成: 可含有一，多種之著色劑、甜化劑、口味劑，及/或防腐劑。 依技藥核式而定，藥學組成物會包含約(重量 200811156 %)至約99%w，或約〇.10%w至50%w，之本發明化合物，所 有重量百分率係以組成物之總重量為基準計。 用於實施本發明之治療有效量可由熟習此項技藝者使 用已知標準（包含個別患者之年齡、體重及反應）而決定，且 5 係於欲被治療或欲被預防之疾病内容中闡釋。 醫學用途 依據本發明之化合物可用於治療與mGluR5之興奮性 活化有關之狀況及用於抑制藉由mGluR5之興奮性活化造 成之神經元受損。此化合物可用以於哺乳動物（包含人類） 1〇 產生mGluR5抑制作用。 第I類mGhiR受體（包含mGluR5)係高度表現於中樞及 周圍神經系統及其它組織。因此，預期本發明之化合物係 極適於治療mGluR5-調節之疾病，諸如，急性及慢性之神經 系統及精神性之疾病、消化道疾病，及慢性及急性之疼痛 15 疾病。 本發明係有關於用於治療用途之如前所界定之化學式 I之化合物。 本發明係有關於用於治療rnGluR5調節之疾病之如前 所界定之化學式I之化合物。 20 本發明係有關於用於治療下述之如前所定義之化學式 I之化合物：阿茲罕默氏症之老年痴呆症、八1〇8_誘發之痴 呆症、巴金森氏症、棚萎縮側索硬化症、亨丁頓舞蹈症、 偏頭痛、癲癎、精神分裂症、憂鬱症、焦慮症、急性焦慮 症、眼科疾病（諸如，視神經病變、糖尿病視網膜病變、青 15 200811156 光眼）、聽覺神經受損疾病（諸如，耳鳴）、化療誘發之神經 病變、帶狀皰症後神經痛及三叉神經痛、耐受性、依賴性、 脆性X症、自閉症、神經遲鈍、精神分裂症，及唐氏症。 本發明係有關於用於治療下述之如上所界定之化學式 5 I之化合物：與偏頭痛有關之疼痛、發炎性疼痛、神經病變 疼痛疾病（諸如，糖尿病神網膜病變）、關節炎及類風濕疾 2、下背痛、術後疼痛，及與各種狀況（包含癌症、心絞痛、 腎、或膽絞痛、月經、偏頭痛，及痛風)有關之疼痛。 本發明係有關於用於治療下述之如前界定之化學式工 10 T化合物：中風、頭部創傷、缺氧及缺血之傷害、低血壓、 心血管疾病，及癲癇。 制、&本發明亦係有關於使用如前界定之化學式I之化合物 製造用於治療mGluR第I類受體㈣之疾病及如上列示之 任何疾病之藥物。 本發明之一 消化道疾病。 實施例係使用依據化學式I之化合物治療 本發明另 心㈣有關於使用化學幻之化合物製 ==抑制過性下食道括約机鬆弛，用於治療gerd，用於 20 治=胃食道逆流症’祕心療反流，料治療氣喘，用於 :腸了碩炎’用於治療肺病’用於處置生長遲緩，用於治 藥=躁症(IBS)及細台療功能性消化不良症候群㈣之 化學式I之化合物 、λ本發明之另一實施例係有關於使用 治療膀胱過動症或尿失禁。 16 200811156 T L E S R ” (過性下食道括約肌鬆弛）一字於此間係依據 Mittal R.K^ Holloway. PenaginU Blackshaw, LA.y 1995y過性下食道括約肌鬆弛(Transient lender sophageal sphincter relaxation· Gastroenterology) 109, 5 60J-6i〇頁定義。 “逆流”一字於此間係定義為來自胃部之流體能通至食 道’因為機械性障壁於此時暫時喪失。 “GERD”（胃食道逆流症）一字於此間係依據 Heerwardeny ΜΛ., Smout A.J.RM.f 2000; Diagnosis of reflux 10 disease· Bcdimre’s Clin· Gastroenterol· 14J59-774頁定l。 上述化學式I之化合物可用於治療或預防肥胖症或體 重過重（例如，促進減重及維持減重），預防或逆轉體重之增 加(例如’復胖、藥物誘發或戒煙後）、食欲及/或飽食之調 節、飲食疾病（例如，暴食症、厭食症、貪食症，及強迫症）， 15及渴望（對於藥物、於、酒、任何促進食欲之大量營養劑， 或非必要性之食品）。 本發明亦提供一種治療罹患該狀況或受此危害之患者 之mGluR5調節之疾病及如上列示之任何疾病之方法，包含 對此患者投用有效量之如前所界定之化學式I之化合物。 2 0 治療或防治特定疾病所需之劑量必需依被治療之宿 主、投藥路徑及欲被治療之疾病之嚴重性而改變。 於本案說明書内容中，”治療”及“處理，，等用辭除非特別 之相反指示外，係包含預防或防治。”治療”及”治療上”等用 辭需被如此闡釋。 17 200811156 於本案5兄明書中，除非其它陳述外，“抬抗劑”及“抑制 劑等用辭需意指藉由任何手段部份或完全地阻斷藉由配 位體導致產生反應之轉導路徑之化合物。 “疾病辭’除其它陳述外’係意指代謝性麵胺酸受 5體活性有關之任何狀況及疾病。 本發明之-實_係化學幻之化合物及抑制酸分泌 之藥劑之組合物。依據本發明之“組合物，，可以“固定式組合 物，，或“部份物之組合之藥劑盒，，存在。“固定式組合物，，係定 義為其中⑴至少-抑制酸分泌之藥劑，及⑼至少一化學式 10 I之化合物存在於-單元内之組合物。“部份物之組合之藥 劑盒”係定義為其巾（i)至少—抑制酸分泌之_;及(ii)至少 -化學幻之化合物係存在於多於—個單元之組合物。“部 份物之組合之藥劑盒”之組份可同時、依序或個別地投用。 依據本發明❹之抑制酸分泌之_對化學幻之化合物 15之莫耳比例係於1:刚至1〇〇:1之範圍内，諸如，1:5〇至5〇1， 或1:20至20:1 ’或1:10至10:卜此二藥劑可以相同比例個別 地投用。抑繼分泌之藥劑之例子係m阻斷劑，諸如，西 米替丁、雷尼替丁，與質子泵抑制劑，諸如"比唆基甲基 亞確醯基苯并味嗤，諸如，奥美拉。坐、埃索美拉。坐、蘭索 2〇拉唾、潘多拉唾、雷貝拉。坐，或相關之物質（諸如，萊米諾 拉唑）。 非醫學用途 除其於治療用藥物之用途外，化學式I之化合物，與 此等化合物之鹽或水合物，可作為用於評估實驗室動斷諸 18 200811156 如書田狗兔子、狼子、大鼠及小鼠）内之與mGluR有關 之活性之抑制劑之致果之於試管内及活體内之測試系統之 發展及標準化之藥用工 製備方法 5 本發明之另一方面係提供製備化學式I之化合物，或其 鹽或水合物，之方法。製備本發明之化合物之方法係於此 間描述。 於下列有關於此等方法之說明，需瞭解，若適合，適 合之保護基會被添力σ至各種反應物及中間產物，且其後以 10熟習有機合成技藝者所瞭解之方式移除。傳統之使用此等 保護基之程序與適合保護基之例子係描述於，例如， Protective Groups in Organic Synthesis^, T.W. Green, P.G.M Wuts，Wiley-lnterscience，New Y〇rk，（1999)。亦需瞭解藉由 化學操作使基或取代基轉化成另一基或取代基可於最後產 15物之合成路徑上對任何中間產物或最後產物進行，其中， 可能之轉化型式僅係受限於此階段分子所載負之其它官能 性對轉化作用使用之條件或試劑之固有不相容性。此等固 有不相容性，及藉由以適合順序完成適合之轉化及合成步 驟而使其被避免，係熟習有機合成技藝者所輕易瞭解。轉 20化之例子係如下所示，且需瞭解所述之轉化並非僅限於轉 化作用被例示之一般基或取代基。其它適合轉化作用之來 考及說明係示於“Comprehensive Organic Transformations 〜 A Guide to Functional Group Preparations，，R· c. Larock VHC Publishers，Inc. (1989)。其它適合反應之參考及說明係 19 200811156 描述於有機化學教科書，例如，“Advanced Organic
Chemistry”，March，4th ed. McGraw Hill (1992)或“Organic Synthesis’’，Smith，McGraw ΗΠ1，（1994)。中間產物及最終產 物之純化技術包含，例如，於管柱或旋轉盤上之直接及逆 5相色譜分析術、再結晶、蒸餾，及液-液或固-液萃取，其等 係熟習此項技藝者輕易瞭解。取代基及基之定義除有不定 定義者外係如化學式I中所示般。“室溫，，及“周圍溫度，，等辭 除其它特定者外，係意指16與25 °C間之溫度。 “迴流”一辭，除非其它陳述外，需意指關於使用溶劑 10係於所指名溶劑之沸點或高於沸點之溫度。縮寫 atm aq· 大氣壓 含水
BINAP 15 Boc CDI DCC DCM 2,2 -雙(二苯基膦基)_ι，ι’_二萘基 第三-丁氧基羰基 N，N’-羰基二咪唑 N，N- 一壞己基甲二醯亞胺 二氣甲烷
DBU 20 DEA 二氮雜（1，3)二環[5·4·〇]十一烧 一異丙基乙胺 DIBAL-H二異丁基鋁氫化物
DIC DMAP DMF Ν，Ν’-二異丙基甲二酿亞胺 Ν，Ν-二甲基-4-胺基。比。定 二甲基甲醯胺 20 200811156 DMSO 二甲基亞礙 DPPF 二苯基膦基二茂鐵 EA 乙酸乙酉旨 EDCI 5 EDC Ν-[3·(二甲基胺基）丙基]-Ν’-乙基甲二醯亞胺氫 氯酸鹽 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）甲二醯亞胺 Et2〇 二乙基醚 EtOAc 乙酸乙酉旨 EtOH 乙醇 10 EtI 碘乙烷 Et 乙基 Fmoc 9-芴基甲基氧羰基 h 小時 HetAr 雜芳基 15 HOBt N-羥基苯并三唑 HBTU 0-(苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷 酸酉旨 HPLC 向性能液相色譜分析術 LAH 氫化鋰鋁 20 LCMS HPLC質譜術 MCPBA 間-氣苯甲酸 MeCN 乙腈 MeOH min 甲醇 分鐘 25 Mel 碘甲烷 MeMgCl 甲基氯化鎂 21 200811156
Me 甲基 n-BuLi 1-丁基鋰 NaOAc 乙酸鈉 NMR 核石並共振 5 NMP N-甲基咄咯烷酮 nBuLi 1-丁基鋰 o.n. 隔夜 RT，rt，r.t. 室溫 TEA 三乙基胺 10 THF 四氫呋喃 nBu 正丁基 OMs 甲磺酸酯或甲烷磺酸酯 OTs 甲苯磺酸酯、甲苯磺酸鹽，或4-甲基苯磺酸酯 PCC 吼啶氯鉻酸鹽 15 PPTS 吼啶對-甲苯磺酸鹽 TBAF 氣化四丁基鐘 pTsOH 對-甲苯績酸 SPE 固相萃取（一般係含有用於迷你色譜分析術之石夕 石凝膠） 20 sat. 飽和 中間產物之製備 如下所示合成路徑中提供之中間產物係用於進一步製 備化學式I之化合物。其它起始材料係可購得，或可經由文 獻中所述方法製備。如下所述之合成路徑係可被使用之非 25 限制性之製備例子。熟習此項技藝者會瞭解其它路徑可被 22 200811156 使用。 異噁唑之合成
流程1 5 流程1之化學式VI之醛可用於製備異噁唑。化學式卩之 可購得的酸衍生物，其中N_G\G1係保護基卜可使用此項 技藝已知之方法進行N_保護作用產生化學式m之化合物 (其中，G1係保護基，諸如，Boc)。化學式m之化合物之 酸部份可被轉化成化學式IV之烷基酯，諸如，甲基或乙 10基酯，其可於溶劑（諸如，甲苯），於低溫(例如，—78 cC)， 使用溫和之還原劑（諸如，DIBAL-H)轉化成化學式¥1之 醛。較高之溫度或較強之還原劑會造成排它地或以與化學 式VI之醛形成混合物地形成化學式v之一級醇。其它官能 基(諸如，化學式V之化合物中之一級醇、化學式VII之化 15合物中之腈，及化學式vm之化合物中之weinreb醯胺部份) 可使用此項技藝中建立之程序轉化成化學式汛之盤。另 外’化學式II之酸可藉由此項技藝已知之方法轉化成腈，例 23 200811156 如，藉由使酸轉化成一級醯胺，其後脫水形成腈。 化學式VI之酸可藉由於溶劑（諸如，°比唆），於〇°c至室 溫間之温度，以羥基胺處理轉化成化學式IX之肟。化學式 X之異噁唑可藉由使用諸如N-氯琥珀醯亞胺（NCS)之試劑 5 使化學式IX之將氯化’且其後以適合之R-取代之乙快（其 中，R可為芳基、經取代之芳基，或遮蔽基(例如，烧基錫 烷）進行1，3-二極環化加成而製備（Steven，R· V·等人，J. Am. Chem· Soc· 1986, 108, 1039)。異噁唑中間產物X其後可藉由 標準方法去保護產生XI。
[]NH20H.HCI Γ ] 1.NCS, DMF Γ~~
0HC人彳-"HyY G1 N G 2· R — 0-N G1 H0 Et3N, CH2CI2
10 VI IX X 流程2 化學式X之異噁唑（其中，R係遮蔽基）可以此方式製 備，且遮蔽基藉由交互偶合反應轉化成所欲之R基。例如， 使用三烷基錫烷基乙炔會產生三烷基錫烷基異噁唑，其可 15 藉由與適合之芳基鹵化物偶合進行諸如Stille型交互偶合之 反應而引入芳基取代基。 胺基·三嗅之合成 24 200811156
XIV 異噁唑 化學式I 流程3 化學式XI及XII之純護胺接受依序之硫基尿素之形 成、甲基化反應，及三奴形成以遞送化學幻之化合物， 5其中，R1及/或R2係如化學式！中所定義而選擇。化學式观 之硫基尿素可於RNH2存在中，於諸如甲醇、乙醇等之溶 劑，於室溫及100 〇C間之溫度，自已建立之方法使用，例 如，異石’il基氣酸自曰R SCN(流程3中所示之MeNCS)，或1 1_ 硫基Ik基-一味哇而獲得，且典型係於60 °C完成。硫基尿素 10中間產物之烷基化反應可於諸如DMF、丙g同、DCM之溶 劑，於室溫或升高之溫度，使用烷基化試劑（諸如，碘甲烧 (如流程3所示）或碘乙烷)實施，產生化學式χΐν之異硫基尿 素。當碘烷被使用時，產物可以氫碘酸鹽隔離[見 Synth.Commun· 1998, 28, 741-746]。化學式XIV之化合物可 15 與醯基肼或與肼反應，其後與醯基化試劑反應形成中間產 物，其可藉由於適合溶劑（諸如，吡啶或DMF)内於50至200 °C加熱而環化成化學式I之3-胺基三唑。 實施例 本發明現將以下列非限制性之實施例作例示說明。 25 200811156 一般方法 所有起始物料係可_得或較早糾於文獻中。 4及13C NMR光譜係於如如3⑽、Bn Dp厕或 Vadan+400光譜儀記錄，對於丨㈣嫩係個別於则、樣及 5棚職操作，使用TMS或殘餘溶劑信號作為參考，除非 其它指示外係於氣化氯仿作為溶劑。所有報導之化學位移 係於5-標度以ppm計，且於記錄出現時係記號之精細分裂 (s:單’brs:寬單’d:雙重，t:三重，q:四重，m:多重）。 線性液相色譜分析術分離及其後質譜檢測之分析係於 10由Alliance 2795 (LC)及ZQ單段四極桿質譜儀組成之Waters LCMS §己錄。質|晋儀係裝設以正及/或負離子模式操作之電 喷灑離子源。離子噴灑電壓係±3 kV，且質譜儀係自m/z 100 - 700於0.8 s之掃猫時間掃瞒。對管柱（x_Terra ms， Waters，C8, 2.1 X 50 mm，3.5 mm)施力口於 1〇 mM乙酸鈹(含 15 水）或於〇·1 % TFA (含水）内之5 % to 100 %乙腈之線性梯 度。 製備逆相色譜分析術係於具二極體陣列檢測器之 Gilson自動製備HPLC操作，其係使用XTerra MS C8，19 X 300 mm，7 mm作為管柱。 20 藉由chromatotron之純化係於旋轉之石夕石凝膠/石膏 (Merck，60 PF-254，具硫酸鈣）塗覆之玻璃片材上，1、2或4 mm之塗層厚度，使用 TC Research 7924T chromatotron 而實 施。產物之純化亦藉由於以矽石填充之玻璃管柱内之閃式 色譜分析術而為之。 26 200811156 微波加熱係於在2450 MHz產生連續照射之Smith Synthesizer 單一模式微波腔室（Personal Chemistry AB，
Uppsala，Sweden)内而實施。 實施例1·1:吡略烷二羧酸1-第三丁基酯2_甲其
於MDF(100毫升）内之吡咯烷-1，2-二羧酸1-第三丁基酉旨 (8.09克，37.6毫莫耳)及碳酸鉀之混合物於添加碘甲燒(64〇 克，45.1毫莫耳）前攪拌50分鐘，且形成之混合物授掉^、 時。反應混合物倒入水内，且以乙酸乙酯分開。有機展以 10數份水(50毫升）清洗4次，於硫酸鈉乾燥，及濃縮，提供卢 題化合物，呈黃色油（8.23克，95%)。 ^ lU NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 4.21^4.38 (m 1 H)，3.74 (s，3H)，3.35-3.61 (m，2H)，2.15-2.25 (m，1H) 1.87-2.00 (m，3H)，1.43 (s, 9H)。 ’ 以相似方式，下列化合物被合成
15 99% (κ> 吡 f 烷-1，2二 二羧酸1-第三丁 基酯2-甲基酯 (300 MHz，CDC13): δ 4.20-4.25^¾^^¾^^ 3.46-3.55 (m? 2H)? 2.18-2.24 (m? 1H)9 1.86-1.99 3 1.42-1.47 (m，9H)_ V 5 iH)? 實施例2·1: 2-甲醢某-吡咯烷-丄_羧酸氧三丁基醋 27 200811156 入0 實施例ι·ι之標題化合物(8·23克，35·9毫莫耳)之混合物 溶於無水甲苯（65毫升）内，且於一78 °C於氩氣下攪拌。 DIBAL-H(55毫升，82.5毫莫耳)於50分鐘期間以滴液方式添 5加至混合物。其後，MeOH(100毫升）以滴液方式添加，且 此合物於0°C攪拌。檸檬酸(4〇〇毫升，1〇% w/v)緩声添力 混合物’並授拌。混合物於以乙酸乙酯分開2泠^ 別’使此混 合物授拌2小時。有機萃取物以水、鹽水清洗I;，、☆处 人’於硫酸 鈉乾燥，過濾，及濃縮，而提供標題化合物，呈無色、、由（6 % 10 克，96 %) 〇 !H NMR (300 MHz, CDC13): 5 (ppm) 410,, 7 Η]3·4·16 (m， 1H)，3.25-3.55 (m，3H)，1.87-2.00 (m，4H)，1·47 (s，9H)。 以相似方式，下列化合物被合成：
94%
(300 MHz? CDCI3)： δ 4.01-4.T3lm5 1H)? —— 1.82-1.99 (m，4H)，1.41-1.46 (m，9H) (m，3H)， 實施例3·1: 2-(經基亞胺基-甲基)·％略烧_ 了&
15 SI
Η Ν 。丄 Ν、〇Η 〇/ ο 28 200811156 於水（80毫升）及MeOH(80毫升）内之實施例2·1之標題 化合物（6.85克，34.3毫莫耳)之混合物於0。(：攪拌。碳酸鈉 (2.16克，20.6毫莫耳)及羥基胺HC1(2.86克，41.2毫莫耳)於〇 °〇：添加至此混合物，且攪拌3〇分鐘。然後，反應於3·5小時 5 期間加溫至室溫。反應濃縮至一半體積，且以乙酸乙酯分 開3次。有機萃取物以鹽水清洗1次，於硫酸鈉乾燥，過濾， 及漢縮’而提供標題化合物，呈無色油（6.77克，92%)。 'Η NMR (300 MHz, CDC13): (ppm) 4.16-4.25 (m? 1H)，3.18-3.62 (m，3H)，1.86-2.16 (m，5)，1·46 (s，9H)。
以相似方式’下列化合物被合成： 12 ΊΤΤ'·-- (R)-2-(羥基亞胺基-甲基)- 吡咯烧-1-羧酸第三丁基酯 99% Ή nmr (300 MHz, CDC13): δ 1.45 (m, 9Η), 1.84-2.02 3.41-3.45 (ζ 2ΗΧ 4.09-4.16 (m, 1Η)? 7.15-7.23 8.11-8.19 (m51Η) (m，4H)， (m，1H)， 复遽魁三ΙΑΜ(ΕΗ氮亞胺基）甲基1吡略饮_游 實施例3·1之標題化合物（6.77克，31.6毫莫耳）溶於 DMF(70毫升）’且於4〇 〇c授拌。n-氣號轴醯亞胺以數部份 、、加至反應混合物，且使此反應攪拌丨小時。反應混合物以 己酸乙西旨及水分開，且有機萃取物以水清洗3次，以鹽水清 '先人’於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮，而提供標題化合物， 29 200811156 呈淡黃色固體(7.85克，100%)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13): 5 (ppm) 4.50-4.65 (m5 1H)，3·48_5·53 (m，3H)，1.81-2.22 (m，4H)，1.46 (m，9H)。 以相似方式，下列化合物被合成： 42 /~\ yci 入 n、oh X 第三丁基(2R)-2-[(Z)-氯 (羥基亞胺基)甲基]吡咯 烷-1-羧酸酯 84% 】H NMR (300 MHz，CDCI3): δ 9.11-9.16 (m，1H)，4.51-4.68 (m，1H)， 3.47-3.54 (m? 2H)? 1.82-2.20 (m? 4H)? 1.42-1.48 (m? 9H) 5 實施例5.1: 2-丨5-(3-氰基笨基)·異嗓嗅-3-某〗·咕略炫 酸第三丁基酯
實施例4.1之標題化合物(〇·2克，〇.8毫莫耳)及乙炔基 苯并腈（0.306克，2.41毫莫耳）於DCM(5毫升）内於〇 〇c攪 10拌。反應於12小時期間逐漸加溫至最高達室溫。反應混合 物被濃縮，以乙酸乙酯分開，且以水清洗3次，以鹽水清洗 1次，於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。混合物藉由管柱色譜 分析術純化，而提供標題化合物，呈灰棕色發泡體(〇·2〇4 克，75 %)〇 15 Η 丽R (300 MHz，CDC13): 5 (ppm) 8.05 (s，1Η)，8.00 (dt，1H)，7.73-7.75 (m，1H)，7秦7.63 (m，1H)，6·06 (s，1H), 5.0-5.17 (m，1H)，3.42-3.62 (m，2H)，2.01-2.29 (m，4H)，1.32 30 200811156 (S? 9H) 〇 以相似方式，下列化合物被合成： 52 。-N 0人义 (R)-2-[5-(3-氰基·苯基)-異 噁唑-3-基]-吡咯烷-1-羧酸 第三丁基酯 78% ]H NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.97-8.04 (m，2H)，7.59-7.71 (m，2H)， 6.50-6.61 (m，1H)，4.97-5.07 (m，1H)，3.44-3.61 (m，2H)， 2.00-2.40 (m，4H)，1.35-1.49 (m，9H) 實施例6.1: 3-(3-吡咯烷-2-基-異噁唑-5-基)-茉并腈
5 於DCM(30毫升）内之實施例5.1之標題化合物（0.2克， 〇·59毫莫耳)於0°C添加至TFA(1.5毫升）。反應攪拌30分鐘， 及濃縮。以DCM及2MNa2C03分開。有機萃取物於硫酸鈉 乾燥，過濾，及濃縮，而提供標題化合物，呈琥珀色油（0.129 克，91%)。 10 'H NMR (300 MHz, CDC13): δ. (ppm) 8.04 (t? 1H), 7.98 (dd，1H)，7.70 (dd，1H)，7.61 (t，1H)，6.63 (s，1H)，4.36-4.40 (t，1H)，3.06-3.18 (m，2H)，2.19-2.26 (m，2H)，1.89-1.96 (m， 3H)。 以相似方式，下列化合物被合成·· N 'V 3-((R)-3-吡咯烷 100% 62 〇-N Η -2-基-異噁唑-5- 基)-苯并腈 (300 MHz，CDC13): δ 8.02 (s，1H)，7.97 (dd，1H)，7.69 (dd， NMR 1H)，7.58 (t，1H)，6.62 (s，1H)，4.34-4.39 (t，1H)，3.04-3.15 (m， 31 200811156 2H)，2·20-2·30 (m，2H)，1.85-1.94 (m，3H) 下列化合物係依據WO 2005/080386中之實施例73之程 序合成： 實處例7·1: 2-丨5_(3_齓篡茉基)-異噁唑-3_基吡咯烷小瀚 琉代酸甲基醢脍
於CH3C1(3.0毫升）内之實施例6.1之標題化合物（0.128 克，0.535毫莫耳)及N-氯琥珀醯亞胺(0.062克，0.85毫莫耳） 於氬氣下授拌1小時。反應混合物被濃縮，且於醚内研製， 而於過濾時提供標題產物，呈白色固體(0.130克，78 %)。 l〇 lH NMR (300 MHz? CDC13)： δ (ppm) 8.06 (s, 1H)? 8.00 (d，lH)，7.74 (d，1H)，7.62 (t，1H)，6.70 (s，1H)，5.64-5.70 (m， 2ii)，3.72-3.83 (m，2H)，3.15 (d，3H)，2.23-2.45 (m，4H)。 β相似方式，下列化合物被合成：
〇-N S^NH (R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-異噁唑-3-基]-17比洛烧-1-魏硫 代酸甲基醯胺 72% (300 MHz，CDC13): δ 8.05 (s, 1H)，7·98 (dd，1H)，7.73 (dd， 1H)，7.62 (t，1H)，6.70 (s，1H)，5.66-5.76(m，2H)，3.73-3.81’ (m? 2H), 3.13 (d 3H), 2.19-2.42 (m, 4H) 8上2·【5-(3-齓某-策基)·異噁喳_3•基1-N_甲某-叫味 中醢亞胺基疏代酸甲基酯 32 15 200811156
實施例7.1之標題化合物(0.130克，〇·416毫莫耳)及第三 丁氧化鈉（0.040克，0.416毫莫耳)於THF(2.0毫升）内攪拌。 於THF(1.0毫升）内之碘甲烷(0.89克，0.624毫莫耳)被添加， 5 且反應攪拌20分鐘。反應混合物被倒入水内，且以乙酸乙 酯分開。有機萃取物以水、鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，過 濾，及濃縮，而提供標題產物，呈琥珀色油（0.133克，98 %)。 !H NMR (300 MHz5 CDC13)： 5 (ppm) 8.02 (t? 1H)? 7.99 (dd，1H)，7.69 (dd，1H)，7.59 (t，1H)，6.47 (s, 1H)，5.36-5.40 10 (m，1H)，3·62· 3.74 (m，2H)，3.23 (s，3H)，2.32-2.39 (m，1H)， 2.28 (s，3H)，2.14-2.17 (m5 1H)，1.98-2.01 (m，2H)。 以相似方式，下列化合物被合成： 8.2
(R)-2-[5-(3-氰基-本基)-異°惡σ坐-3-基]-Ν-甲基-吡咯 烷-1-甲醯亞胺基 硫代酸甲基酯 94%
NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.05 (s，1Η)，7.99 (dd，1Η)，7.71 (dd， 1H)，7.63 (t，1H)，6.48 (s，1H)，5.38-5.41 (m，1H)，3.60-3.77 (m，2H)，3.25(s，2H)，2.30-2.41 (m，4H)，2.00-2.10 (m，3H) 資施例9.1: 2-氪-6-甲氩基-異煙酸甲某酯 ci
33 200811156 對於DMF(220毫升）内之2-氯-6-甲氧基-異煙酸（16克， 85.3毫莫耳），添加K2C03(47克，341.2毫莫耳）及Mel(6.37 毫升，102.3毫莫耳）。攪拌隔夜後，反應混合物被過濾，然 後濃縮。殘質溶於乙酸乙酯，以水(3次)及鹽水清洗，於無 5 水Na2S04乾燥，過濾，及濃縮。藉由閃式管柱色譜分析術（以 於己烷内之10 - 30 %乙酸乙酯洗提）純化產生標題產物（15 克，87%)。 ]H NMR (300 MHz5 CDC13)： δ (ppm) 7.45 (s, 1H)9 7.23 (s，1H)，3·98 (s，3H)，3·95 (s，3H) 10 以相似方式，下列化合物被合成： 2-氯-6-甲基-異煙 92% 92 A 酸甲基酯 淡棕色固體 jH NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.71 (s，1H)，7·65 (s，1H)，3·97 (s，3H)， 2.63 (s，3H) 資施例10.1:2-甲氣基-異煙酸甲基塵·
對實施例9.1之標題化合物（15克’ 74.8毫莫耳），以於 乙醇(350毫升）内之Pd/C(7.4克，82.2毫莫耳）混。反應混合 15 物以氫氣沖刷及填充，然後，於室溫攪拌隔夜。反應混合 物經由Celite®墊材過濾，且於真空中濃縮。殘質溶於二氣 甲烷内，且以水及鹽水清洗兩次。有機相於無水硫酸鈉乾 燥，過濾，及於真空中濃縮，產生淡黃色油作為標題產物 34 200811156 (9.51 克，75 %)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 8.29 (d? 1H)? 7.41 (d，1H)，7.32 (s，1H)，3.98 (s，3H)，3.95 (s，3H)。 以相似方式，下列化合物被合成： 2-甲基-異煙酸甲 75% I 基酯 無色油 10.2 Γη NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 8.67 (d，1H)，7.74 (s，1H)，7.65 (d，1H)，3.97 (s，3H)，2.66 (s，3H) 5 實施例11.1: 2-甲氣基-異煙酸醢肼
對於乙醇（100毫升）内之實施例10.1(9.51毫克，57.0毫 莫耳）之標題化合物，添加肼水合物（3.45毫升，71.2毫莫 耳），然後，於78 °C加熱隔夜。反應混合物被冷卻，且於真 10 空中濃縮。殘質以乙酸乙酯研製，過濾，及乾燥，產生標 題產物，呈白色固體(6·69毫克，70.3 %)。 lU NMR (300 MHz? (CD3)2SO): δ (ppm) 10.04 (br? 1H)? 8.27 (d，1H)，7.32 (d，1H)，7.15 (s，1H)，4.62 (br，2H)，3.88 (s， 3H)。 15 以相似方式，下列化合物被合成： 0丫 n、n 2-甲基-異煙酸醯 88% 11.2 Λ 肼 白色固 〔入 體 lU (300 MHz，（CD3)2SO): δ (ppm) 8.54 (d，1Η)，7.6 (s，1Η)，7.51 (d，1H)，2·5 (s，3H) 35 200811156
NMR 實施例 12.1: 3-(3-{l-丨4-甲基-5-(2-甲基-吡啶-4-基V4H-丨1,2,4〗三唑-3_基卜吡咯烷_2-基丨-異噁唑_5_基茉# 肢
5 實施例8.2之標題化合物（54.6毫克，0.167毫莫耳）及實 施例11.2之標題化合物（51毫克，0.334毫莫耳）於異丙醇(2 毫升）内混合，置於具攪拌棒且裝設乾燥冷凝器之玻璃瓶 内。反應混合物於90 °C攪拌24小時。反應混合物被濃縮， 然後，以二氯甲烷稀釋。聚合物支撐之異氰酸酯被添加， 10 且混合物被攪拌而移除過量之2-甲基異煙醯肼。混合物被 過濾，且過濾物被濃縮。粗製之殘質以醚研製隔夜。淡黃 色固體自研製形成作為產物(38毫克，55%)。 NMR (300 MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.62 (d? 1H)5 7.98 (m，2H)，7.71 (d，1H)，7.57 (m，2H)，7.41 (br，1H)，6.63 (s， 15 1H)，5.49 (t，1H)，3.96 (m，1H)，3.65 (s，3H)，3.54 (m, 1H)， 3.12 (m，1H)，2.68 (s，3H)，2.6 (m，1H)，2.28 (m，2H)。 以相似方式，下列化合物被合成： 36 200811156 12.2 0、N N N^/ w \ 3-(3-{H5-(2-甲氧 基-咄啶-4-基)斗甲 基-4Η_[1，2,4]三唑 -3-基]-ϋ比洛烧-2-基}異0惡°坐-5-基)-苯弁腈 45% 白色固 體 ]H NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.28 (d，1H)，7.98 (m，2H)，7.64 (m， 2H)，7.22 (br，1H)，6.98 (s，1H)，6.67 (br，1H)，5.53 (br，1H)’， 3.99 (m，4H)，3.64 (m，4H)，3.12 (m，1H)，2.3 (m，1H)，2.11’ (m，2H) 12.3 0〜N N N— N^/ WN 3-{3-[1-(4-曱基-5-吡啶 -3- 基 -4Η-[1,2,4]三唑-3-基)-吡咯烷-2-基]-異噁唑-5-基}-苯并 腈 44% 黃色固 體 NMR (300 MHz，CDC13)·· δ 7.98 (m，： 7.44 (dd，1H)，6.63 (s，1H), 5_4> 3H)，3.48 (m，1H)，2.59 (m, 1H: 3Η)，7.71 (d，1Η)，7.61 (t，1Η)， 7 (t, 1H)，3.94 (q，1H)，3.61 (s， ),2.25 (m5 3H), 1.7 (s, 2H) 12.4 ^手性 0 - cv 3-(3-{(R)-l-[4-甲 基-5-(2-甲基-吡啶 -4-基）-4Η-[1，2,4] 三唑-3-基]-吡咯烷 -2-基}-異。惡峻-5-基)-苯并腈 80% 黃色固 體 lU NMR (300 MHz, CDC13):5 8.62 (d? 1 7.45 (m，2H), 7.39 (m，1H)，6·< (m，lH)，3.64(s，3H)，3.18(m，] H)，8.02 (m，2H)，7.59 (d，1H)， 53 (s，1H)，5.43 (m，1H)，3·96 ίΗ), 2.67 (s, 3H), 2.15 (m, 4H) 12.5 [Π 手性 \ 3-(3-{(R)-l-[5-(2-甲氧基-吡啶-4· 基）-4-甲基 ·4Η·[1，2,4]三唑-3-基]-11比洛烧-2-基}-異噁唑-5-基)-苯并 腈 [83 % 黃色固 體 lU NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.28 (d，1H)，7.98 (m，2H)，7.7 (d，1H), 7.6 (t，1H)，7.2 (d，1H)，6.97 (s，1H)，6.66 (s，1H)，5.53 (br， 1H)，3.98 (m，4H)，3.63 (m，4H)，2.61 (br, 1H)，2.28 (br, 3H) 37 200811156 12.6 性 ◦〜Ν ^ & 6 3-{3-[(R)-l-(4-甲 基-5_吡啶-3-基 -4H_[1，2,4]三唑-3-基)-吡咯烷-2-基]-異噁唑-5-基}-苯并 腈 77% 黃色固 體 lU NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.86 (s，1Η)，8.7 (d,lH)，8.03 (m，3Η)， 7_7 (d，1H)，7.6 (t，1H)，7.44 (dd，1H)，6·36 (s，1H)，5.47 (t， 1H)，3.92 (m，1H)，3.61 (s，3H)，3.51 (m，1H)，2.59 (m，1H)， 2.31 (s，1H) 12.7 手陳 〇〜N厂广 N气 b 3-{3-[⑻-1-(4-甲 基-5-咐咬-4-基 -4H-[ 1，2,4]三 口坐，3， 基)-吡咯烷-2-基]- 異噁唑-5-基卜苯并 腈 18 % 淡黃色 固體 [U NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.75 (d，2H)，7.99 (m，2H)，7.6 (d，2H)， 7.57 (dd? 2H)? 6.26 (s5 1H)? 5.48 (t? 1H)? 3.95 (q? 1H)? 3.64 (s5 3H)，3.53 (m，1H)，2.6 (m，1H)，2.25 (m, 3H) 生物評估 於表現mGluR5D之細胞株内之mGluR5拮抗作用之功能 評估 本發明化合物之性質係使用藥理活性標準分析作分 5 析。麩胺酸受體分析之例子係此項技藝已知，例如，描述 於 Aramori 等人之 ⑽ 8:757 (1992)、Tanabe 等人之 8:169 (1992)、Miller等人之/· 15: 6103 (1995)、Balazs等人之J. ⑷ry 69:151 (1997)。此 等公告文獻所述之方法在此被併入以供參考之用。方便 10 地，本發明之化合物可藉由測量表現mGluR5之細胞内之細 胞内之鈣[Ca2+]i之活動之分析(flIPR)，或測量磷酸肌醇轉 換率之另一分析(IP3)而研究。 38 200811156 FLIPR分析 WO97/05252中所述之表現人類mGluR5d之細胞係於 具黑色側面之以膠原蛋白塗覆之透明底之96-孔之盤上，以 每一孔100,000個細胞之密度播種，實驗係於播種後進行24 5 小時。所有分析係於含有127 Mm之NaCl、5 mM之KC1、2 mM之MgCl2、0.7 mM之NaH2P04、2 mM之CaCl2、0.422 毫 克/毫升之NaHC03、2.4毫克/毫升之HEPES、1.8毫克/毫升 之葡萄糖，及1毫克/毫升之BSAIV分級物(pH 7.4)之緩衝液 内為之。於96孔盤内之細胞培養液物被載荷於含有於 10 0.01%氧化異丙烯酸（適當之非離子性表面活性劑多元 醇- CAS編號9003-11-6)内之4 μΜ之乙醯氧基甲基酯型 式之螢光約指示劑之 fluo-3(Molecular Probes，Eugene, Oregon)之上述緩衝液内60分鐘。於此載荷時間後，fluo-3 緩衝液被移除，且以新的分析緩衝液替代。FLIPR實驗係使 15用〇·8〇0 W之雷射設定及〇·4秒CCD相機快門速度且激化及 發射之波長個別為488 nm及562 nm而為之。每一實驗係以 細胞盤内之每一孔存在160 μΐ緩衝液而起始。自拮抗劑盤之 40 μΐ添加後係自激動劑盤之5〇 pL添加。90秒之間隔分隔拮 抗劑及激動劑之添加。螢光信號係於此二添加之每一者後 20 立即以1秒為間隔取樣50次，其後以5秒鐘間隔取3個樣品。 反應係以取樣期間内對激動劑之反應之峰高度減除背景榮 光之差而測量。ICso之決定係使用線性最小平方擬合程式 為之。 IP3分析 39 200811156 mGluR5d之另外的功能性分析係描述於 WO97/05252，且係以磷脂醯肌醇轉換為基礎。受體活化刺 激磷酯酶C活性且導致增加形成肌醇丨，4,5，三鱗酸。 穩定表現人類mGluR5d之GHEK係以於含有1 μα/孔之 5 [3Η] myo·肌醇之介質内40 Χ 1〇4個細胞/孔播種至％孔之 以聚-L-賴胺酸塗覆之盤上。細胞被培育隔夜（16小時），然 後清洗三次，且於以1單元/毫升之麩胺酸丙酮酸鹽轉胺酶 及2 mM之丙藥I酸鹽補充之以HEPES緩衝之生理食鹽水（146 mM 之 NaQ、4.2 mM之 KQ、0.5 mM之 MgCl2、〇」〇/〇之葡萄 10糖、20 mM之HEPES，pH 7·4)内於37〇C培育丨小時。細胞於 以HEPES緩衝之生理食鹽水内清洗一次，且於含有 之LiCl之以HEPES緩衝之生理食鹽水内預先培育1〇分鐘。 化合物係係複製地於37°C培育15分鐘，然後，添加麵胺酸 (80 μΜ)或DHPG(30 μΜ)，且另外培育3〇分鐘。反應係藉由 15 添加於冰上之〇·5毫升之過濾酸(5%)且於4〇C培育至少3〇分 4里而終結。樣σα收集於1 5宅升之聚丙稀管件内，且肌醇石舞 酸酯係使用離子交換樹脂（Dowex AG1-X8甲酸醋型式， 200-400篩目，BIORAD)管柱分離。肌醇磷酸酯之分離係藉 由先以8毫升之30 mM甲酸銨洗提甘油磷脂醯肌醇而為 20之。其次，全部之肌醇磷酸酯以8毫升之700 mM甲酸銨/ 100 mM甲酸洗提，且收集於閃爍計數瓶内。然後，此洗提物與 8毫升之閃爍劑混合，且[3H]肌醇併納係藉由閃爍計數而決 定。複製樣品之dpm計數被繪圖，且1C%之決定係使用線性 最小平方擬合程序產生。 40 200811156 縮寫 BSA 牛血清蛋白 CCD 電荷偶合裝置 CRC 濃度反應曲線 5 DHPG 3,5-二羥基苯基甘胺酸 DPM 衰變率/分鐘 EDTA 乙二胺四乙酸 FLIPR 螢光成像閱讀議 GHEK 含GLAST之人類胚胎腎 10 GLAST 麩胺酸/天冬胺酸轉運蛋白 HEPES 4-(2_羥基乙基)-1_哌啶乙烷磺酸(緩衝液） IP3 肌醇三磷酸酯 一般，化合物於上述分析係具活性，且ICw值係少於1〇 OOONm。於本發明之一方面，ic50值係少於1〇〇〇ηΜ。於本 15 發明之另一方面，IC50值係少於100 nM。 大鼠之腦對血漿之比例之決定 腦對jk漿之比例係於母的Sprague Dawley大鼠内評 估。化合物溶於水或另外之適當載劑内。為了決定腦對血 漿之比例，化合物係以皮下，或靜脈快速注射，或靜脈輸 20液，或或口服投藥而技用。於投藥後之預定時間點，血液 樣品係以心臟穿刺取得。大鼠係藉由使心臟切開而終結。 且腦部被立即保留。血液樣品被收集於綠頭管内，且進行 離心作用30分鐘，以使血蒙自血液細胞分離出。血浆被轉 移至96-孔之盤，且於_賃貯存至分析為止。腦部被分割 41 200811156 成半，且每—半被置於贱塗上焦油之管件内，且於ic 貯存至分析為止。分析前，腦部樣品被融解且具蒸顧水之3 毫升/克之腦雜_加至管件。腦部樣品於冰㈣進行音 波處理至樣品均質化為止。腦部及血聚樣品以乙骑沈殿。 5離心處理之後’上層清液以〇.2%甲酸稀釋。分析係於以快 速梯度洗提之㈣逆向HPLC料±錢料電喷灑離子 化及選擇性反應監測(SRM)採集之三段四極桿儀器之 MSMS檢測而實施。液·液萃取可作為另類之樣品清理。樣 品係於添加適合緩衝液後藉由搖動而萃取至有機溶劑。有 1〇機層之等分樣品被轉移至新的玻璃瓶，且於氣氣流下蒸發 至乾燥。於殘質重新建構後，樣品可用於注射於HpLC管柱 上。 一般，依據本發明之化合物係以大鼠内之腦部内之藥 物對血漿内之藥物之比例為<0·5而作周圍限制。於一實施 15 例。此比例係少於0.15。 試管内之安定性之決定 大鼠肝臟微粒係自Sprague-Dawley大鼠之肝臟樣品製 得。人類之肝臟微粒係自人類之肝臟樣品製得或自BD Gemest獲得。化合物係於37〇c，以於輔子NADpH(i 〇毫莫 2〇耳7公升）存在中，於PH 7.4之0·1莫耳/公升之磷酸鉀緩衝 液，〇·5毫克/毫升之總微粒蛋白質濃度培育。化合物之起始 濃度係1·0 μηιοΙ/L。樣品係於培育後5個時間點(〇、7、15、 20及30分鐘）取得以供分析。收集樣品内之酶活性係藉由添 加3.5七體積之乙腈而立即停止。每一收集樣品内留下之化 42 200811156 合物之濃度係藉由LC-MS決定。mGluR5抑制劑之去除率常 數(k)係以In[mGluR5抑制劑]對培育時間（分鐘）之作圖之斜 率而計算。然後，去除率常數被用以計算mGluR5抑制劑之 半衰期（T 1/2)，其於後被用以計算肝臟粒内之mGluR5抑制 5 劑内部清除率（CLint): CLirn. = (1η2 X培育體積)/(T 1/2 X蛋白質濃度)=μ!/分鐘/毫克 韩選對TLESR具活性之化合物 被訓練能站在Pavlov吊索之兩種性別之Adult Labrador 獵犬被使用。黏膜至皮膚之食道造口術被形成，且犬隻於 10 任何實驗被實施前完全恢復。 動力檢測 簡言之，以自由供應水約小時之斷食後，多腔套筒/邊 孔組件（Dentsleeve，Adelaide，South Australia)經由食道造口 術引入以測量胃部、下食道括約肌(LES)及食道之壓力。此 15組件係使用低順應性測壓式灌注泵（Dentsleeve，Adelaide， South Australia)以水灌注。以空氣灌注之管件通件係以口腔 方向通過，且銻電極監測pH，於LES上方3公分。所有信號 於個人電腦上於10 Hz放大及獲得。 當無斷食之胃/LES第III相運動活性之基線測量已被獲 20得時，安慰劑(〇·9% NaCl)或測試化合物係經靜脈投藥（i v.， 0.5宅克/公斤）至前腿靜脈内。經靜脈投藥後分鐘，營養 餐（10/〇之蛋白，5%之D-葡萄糖，5%之英脫利匹特，pH 3.0) 係經由組件之中間腔以100毫升/分鐘灌注於胃部内至3〇毫 升/公斤之最終體積。營養餐之灌注後係以5〇〇毫升/分鐘之 43 200811156 速率以空氣灌注至獲得10±1 mmHg之胃内壓為止。然後， 使用灌注泵作進一步之空氣灌注或自胃部排放空氣而使此 壓力於整個實驗期間維持於此程度。自營養素灌注開始至 空氣吹入結束之實驗時間係45分鐘。此程序係以引起 5 TLESR之可信賴手段而確認。 TLESR係定義為下食道括約肌（相對於胃内壓力）以 >1 mmHg/s之速率減少。鬆弛於其開始前不應採用£2s之咽 喉信號，於此情況，此鬆弛被歸類為呑嚥誘發。LES及胃部 間之壓力差需少於2 mmHg，且完全鬆弛之時間多於1秒。 10 樣本結果係顯示於下表。 實施例 FLIPR hmGluR5d (_ 大鼠内之化合物之腦部/血漿之比 例 12.4 47 0.06 12.6 86 0.05 【圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 44

Claims (1)

  1. 200811156 十、申請專利範圍： 1. 一種化學式（I)之化合物， CN
    其中 5 R1係氫，或氟； R2係氫、氟，或CrC3烷基； R3係Q-C3烷基，或環丙基； X係 10
    且Z係
    其中 R4係氫、CVC3烷基、CrC3鹵烷基、CrC3烷氧基、CrC3 鹵烷氧基；或鹵素； R5係氫、Q-C3烷基、CrC3鹵烷基、CrC3烷氧基、CrC3 函烧氧基，或鹵素； 45 15 200811156 R6係氫、氟，或crc3烷基； 與其藥學可接受之鹽、水合物、異構物、互變異構物及 /或對映體。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R1係氫。 5 10 15 20 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，R2係氫，或 氟0 4·如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中，R3 係CVC2烷基。 5·如申請專利範圍第4項之化合物，其中，R3係甲基。 6·如申請專利範圍第15項中任一項之化合物，其中，R4 係氫、Q-C2烷基，或(^<2烷氧基。 7·如申請專利範圍第卜6項中任一項之化合物，其中，y 係氫、Q-C2烷基，或(^_〇：2烷氧基。 8·如申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物，其中，y 係氫，或氟。 9· 一種化合物，其係選自 3-(3-{1_[4·甲基 _5_(2_ 甲基 K4 舟姐_[1，24]三唾^_ 基]-吡咯烷_2_基} 異噁唑巧_基)_苯并腈· 3-(3-{1_[5-(2甲氧基令定_4•基)_4•甲基_4H_[i 2 4]三唾 -3-基]-吡咯烷-2-基卜異噁唑_5_基)_ 3·㈣㈣如切 烷-2-基]-異噁唑-5-基卜苯并腈； 3-(3-{(R)-H4m(2Hw_4•基)侧一 唾-3-基]♦各烧-2-基卜異鳴冬5_基)苯并積；’ ’ J — 46 200811156 -(3](r)-i-[5_(2_甲氧基比唆+基)冬甲基 二唑-3-基]-吡咯烷_2_基卜異噁唑_5_基)_苯并腈； 3]H(r)]-(4_甲基_5“比啶冬基也屮，2,4]三唑_3·基)_ 0比略燒-2_基]-異噁唾·5_基卜苯并腈；及 3]3催)小(4-甲基-5令定-4_基秦Η#]三唾冰基)_ 吡咯烷基]-異噁唑_5-基}•苯并腈， 與其藥學可接受之鹽、水合物、異構物、互變異構物及 /或對映體。 10·如申睛專利範圍第丨_9項中任一項之化合物，其係用於治 10 療。 u.-種藥學組成物，包含與藥理及藥學可接受之载劑一起 之作為活性成份之如申請專利範圍第卜9項中任一項之 化合物。 ' Μ 12:種如中請專利範圍第㈡射任—項之化合物或其藥 15 學可接受之贱絲異構物之用途，其個於製造用以 抑制短暫性下食道括約肌鬆弛之藥物。 I3·二種如中料利㈣第丨_9射任—項之化合物或其藥 ^可接受之鹽或光學異構物之用途，其係用於製造用以 治療或預防胃食道逆流症之藥物。 2〇 14. y種如申請專利範圍第1-9項中任一項之化合物或其藥 學可接受之鹽或光學異構物之用途，其係用於製造用以 治療或預防疼痛之藥物。 15. 了種如申請專利範圍第1-9項中任一項之化合物或其藥 學可接受之鹽或光學異構物之用途，其係胁製造用以 47 200811156 治療或預防焦慮症之藥物。 16· —種如申請專利範圍第1-9項中任一項之化合物或其藥 學可接受之鹽或光學異構物之用途，其係用於製造用以 治療或預防腸激躁症（IBS)之藥物。 5 17. —種組合物，包含⑴至少一如申請專利範圍第1-9項中任 一項之化合物，及(ii)至少一抑制酸分泌之藥劑。 18·如申請專利範圍第17項之組合物，其中，該抑制酸分泌 之藥劑係選自西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、埃索美 拉唑、蘭索拉唑、潘多拉唑、雷貝拉唑，或萊米諾拉唑。 10 19. 一種化合物，其係選自 2- [5-(3 -氣基-苯基)-異嗔唾_3_基]比σ各烧-1 -魏酸第三丁 基酯； (R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-異σ惡嗤-3-基]比17各烧-1-魏酸第三 丁基酯； 15 3-(3-σ比洛烧-2-基-異°惡0坐-5-基)-苯弁腊； 3- ((幻-3_吡咯烷-2-基-異噁唑-5-基)-苯并腈； 2-[5-(3 -氣基-苯基）-異σ惡嗤-3-基]-σ比洛烧-1 -魏硫代酸甲 基醯胺； (R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-異噁唑-3-基]-吡咯烷-1-羧硫代酸 20 甲基醯胺； 2-[5-(3-氰基-苯基)-異噁唑-3-基]-N_甲基-吡咯烷-1-甲醯 亞胺基硫代酸甲基酯； (R)-2-(經基亞胺基-甲基各烧-1-魏酸第三丁基酉旨； 第三丁基2-[(Ε)-(氯亞胺基）甲基]吡咯烷-1-羧酸酯； 48 200811156 第三丁基（2R)-2-[(Z)-氯（羥基亞胺基）甲基]吡咯烷-1- 羧酸酯；及 (R)_2-[5-(3 -氰基-苯基)-異°惡°坐-3-基]-N-甲基比π各烧-1_ 甲醯亞胺基硫代酸甲基酯。 49 200811156 4 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： CN
    4 200811156 (本說明書格式、 發明專利說明書 順序及粗體字，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫 ※申請案號：私//(^^ ※申請曰期： 糸1卩〇：分類：
    一、 發明名稱：（中文/英文） 代謝性麩胺酸受體5(MGLUR5)調節劑IV MGLUR5 MODULATORS IV 二、 申請人：（共1人） 姓名或名稱：（中文/英文） 亞斯特拉塞奈卡公司/ ASTRAZENECA AB 代表人：（中文/英文） 羅森達爾安娜-雷娜/ ROSENDAHL，ANNA-LENA 住居所或營業所地址：（中文/英文） 瑞典索德塔吉SE-151 85 SE-151 85 Sodertalje，Sweden 國籍：（中文/英文） 瑞典/ SWroEN 三、 發明人··（共6人） 姓名：（中文/英文） L 伊薩克瑪斯文/ ISAAC，METHVIN 2. 史萊西艾德瑪利克/ SLASSI，ABDELMALIK 3. 愛德華路易斯/ EDWARDS, LOUISE 4. 忻濤 / XIN，TAO 5. 瓦貝格安德烈 / WALLBERG，ANDREAS 6. 史堤法納克湯米拉夫/ STEFANAC，TOMISLAV 國籍：（中文/英文） 5.瑞典 / SWEDEN 1.-4· 6.加拿大 / CANADA 1
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