TW200811099A - Novel enzymatic process for BOC-DAP-OH - Google Patents
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Description
200811099 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本叙明係關於一種製備3-吡略咬-2-基-丙酸衍生物之新 穎酶催化方法。 【先前技術】 可藉由根據本發明之方法獲得之化合物為海兔毒素1〇類 似物之製備中有價值之中間物。已知海兔毒素1〇為一種自 海洋軟體動物截尾海兔⑽r/c^/ar/a)分離之有饮 的抗有絲分裂肽，其抑制微管蛋白聚合且與紫杉烷及長春 花屬於不同的化學類別（Cwr /9外，5.. iW)。海兔毒素10之臨床前研究已在細胞培養及動物模型 中表明其對抗各種鼠科及人類腫瘤之活性。海兔毒素丨〇及 兩種合成海兔毒素衍生物（即西馬多丁（Cenladotin)及τZT-l027)描述於 〇/如 /咖 7Ή 外' 以⑷.. 利‘利夕 中。 隨後，已發現，在dolaproine部分中具有各種硫基之某 些海兔毒素10衍生物在人類癌症異種移植模型中展示顯著 改良的抗腫瘤活性及治療指數（WO 03/008378)。然而， WO 03/008378中所揭示之合成法主要因，加成反應（參看 下文之流程1)中所獲得之非對映異構體混合物之繁瑣的層 析分離過程而具有低產量。因此，仍然需要提供新賴且經 改良之方法。 【發明内容】 本發明藉由提供一種製備通式⑴之化合物之新穎的改良 方法來解決此問題，該等化合物為合成以上所提及之海兔 121966.doc 200811099 母素ίο何生物之關鍵片段。更準確地說，現已意外地發現 本發明之酶催化方法提供式⑴之化合物之經改良的非對映 異構體比率及經改良的產量，此隨後在該海兔毒素1〇衍生 物之合成中亦得以保留。此外，根據本發明之方法避免非 對映異構體混合物之繁瑣的層析分離過程。 詳言之，本發明係關於式（I)之化合物之製備：
其中 A)在合適的溶劑中 化合物 在三乙基氯化銨存在 下，使式（II)之
(Π) 與式（III)之化合物反應 ks-r3(iii)， 以獲得式（IV)之非對映體混合物 121966.doc 200811099
(ιν)， 其中該式（III)之化合物係以原樣使用或可藉由在舒驗 (P〇taSSiUm baSe)存在下使式即-A)之化合物反應而原位 產生
及 (III-A) B)藉由在水解酶存在下使A)中獲得的式㈣)之非對映 體之-COOR、基中的R2裂解獲得式⑴之化合物 、。
其中 或未經取 R為可經氟取代—次或若干次之甲基或乙基 代之丙基； r2為cN8烷基； R3為甲基或乙基。 -8烧基”意謂含有最多 如本文中使用之術語”烧基，，或，，c 121966.doc 200811099 佳最多6個碳原子且更佳最多4個碳原子之直鏈或支 2基’例如’甲基、乙基、正丙基、正丁基、3-甲基丁 二:：戍基、3·甲基戊基、4-甲基戍基或正己基〜烧 ;為具有最多4個碳原子之如上文所定義的烧基。任一烧 土可未經取代或可經—或多個取代基取代，較佳經一至三 2代基取代m個取代基取代。㈣取代基係選 自由殘基或齒素組成之群。 、 甲基或乙基經取代，則其較佳經單取代或雙取 代，更佳經單取代。 術語"齒素”指說、漠、碘及氯，較佳為氟及氯。 術語"鉀驗，，意謂在水性介質中具有大於7之婦的卸化 合物，諸如，氫氧化卸或院醇鉀，尤其乙醇鉀。 術語”水解酶”指催化水解反應之酶。 術語”酯酶，，指催化酯水解的水解酶。 根據本發明之方法中所使用的酶、尤 酶係自Diversa Corporation公司購得， 冊地址：4955 Directors piace，— 其根據圖1或圖2之 該公司具有以下註 Diego，California 92121，U.S.A.。該根據圖1或圖2之酶亦稱為Esp_EsL_i〇83 或BD 1G83。獲得及分離此等酶之通用方法尤其描述於初 02/057411中。 本文中之術語，，變體”指實質上類似於圖！或圖2之該等蛋 白質或核酸序列的蛋白f或核酸序列。熟習 充分理解術語"實質上類似”。較佳地，此實質上類= 或核酸序列與該蛋白質或肽最常見之同功異型物具有至少 121966.doc 200811099 嶋、較佳至少85%、更佳至少9G%'最佳至少95%之序列 相似性。f質上類似者亦包括仍可藉由診斷方式或藉由針 對各別全長蛋自質或肽之配位子而辨識之降解產物（例 如，蛋白水解降解產物）。術語”變體”亦意謂剪接變體。 如本文吏用之術語”合適的溶劑需要根據不同反應步 驟A)及B)加以區別。詳言之，根 很艨各次序之不同反應步 驟，下列溶劑為”合適的，，。 A)中之，加成較佳係在諸如四 一 从大°兩、甲基_四氫呋 喃、第三丁基甲_、甲醚、乙趟之峻中且在-2(TC至各別 溶劑之回流溫度、最佳介於代至室溫間之溫度下進行。 在B)中，經由式（IV)之非對映異構體混合物之非對映體 離析形成化合物⑴係用合適的酶在水性反應介質中進行。 現已意外地發現，在所篩檢之酶 τ 僅具有如圖1或圖2中 所不之序列的酯酶顯示出高的非 "%瑕璉擇性。在此關# 中，水性介質亦意謂弱水溶性化 ’、 ^ ^ ^ ^ 口物在水中之懸浮液及/ 或礼液。作為常見的替代選擇 L 茨_亦可以固定化形式使 用。此”固定化形式，，為一般孰習此 飞便 擇。 散…白此項技術者熟知之替代選 在本發明之一較佳實施例中，上 解係在㈣存在下進行。 以步_中之酉旨裂 在本發明之另一較佳實施例中，上 裂缻扁六曰士 《方法步驟B)中之g旨 乂午係在具有圖丨之胺基酸 行。 /、又肢之酯酶存在下進 在本發明之又一較佳實施中， 工迷方法步驟B)中之酯 121966.doc 10 200811099 分裂係在具有圖2之DNA序列或其變體之略酶存在τ $ 行。 本發明之另一實施例為製備式（I)之化合物的方4， 其中 使式（Π-A)之化合物
(Π-Α) 與式（III)或（III-A)之化合物以及如上文所定義 起在二乙基氣化錢存在下於四氫σ夫喃中反废 (III)或（ΙΙΙ-Α)之化合物之取代基R3為甲基；且 之钾驗一 且該等式 藉由使該反應之產物g旨裂解而獲 該酯裂解係在圖1或圖2之酯酶存在 R為曱基、乙基、丙基或丁基。 得式⑴之化合物 下進行；且 其中
本發明之又一實施例為如上所述之方法 其中 R1及R3皆為曱基；且 R2為乙基。 .本發明之另一 物的方法： 實施例為如上所述 之用於製備式（1 a)化合 121966.doc -11 - 200811099
(la)。 本發明之另一實施例為如上所述之方法，其中式⑴之化 a物進—步反應得到式（A)之化合物：
)使式（I)之化合物與醇或胺反應，接著使吡咯啶N原子 处之第三丁氧基幾基裂解，從而得到式⑻之化合物
R7
(B);及 b)使式（B)之化合物進一步與式（c)之化合物反應
R1及R3如本文之前所定義； 121966.doc 200811099 R8及R9各自獨立地為氫或（Ci_C4)烷基；且
R7為具有（C「C4)伸烷基之苯基烷基胺基或苯基二烷基胺 基或苯基烷氧基，且其中該苯基視情況可經一個、兩個或 二個選自由下列各基團組成之群的取代基取代：函素、烷 氧羰基、胺磺醯基、烷基羰氧基、胺曱醯氧基、氰基、單 少兀基胺基或二烧基胺基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、 二氣甲基、三氟曱氧基、烷硫基、羥基、烷基羰胺基、 1，3-二氧雜戊烯基、丨，4_二氧雜戊烯基、胺基及苄基。 式（B)之化合物與式之化合物的反應已為熟習此項技 術者所知且尤其充分地描述於w〇〇3/〇〇8378中。 本發明之另一實施例為用於製備式之化合物之如 上所述之方法：
a)使式（la)之化合物
(A_ 1)
(la) 與3_(2-甲基胺基 之第三丁氧基羰基 處 乙基）*"齡反應’接著使σ比洛σ定]S[原子 裂解，從而得到式（Β-1)之化合物 121966.doc 200811099
(B-i);及 b)使式（B-l)之化合物進一步與式（c-i)之化合物 反應
以得到式（A-1)之化合物。 本發明之又一實施例為根據本發明之方法於製備如上文 所定義之式（A)之化合物的用途。 本毛月之又貝她例為根據本發明之方法於製備如上文 所疋義之式（A-1)之化合物的用途。
可根據以下通用反應流程（流程1)執行本發明之方法， 其中除非另炉月確陳述，否則Rl、“及^具有本文之前給 出之意義。根據本發明，步驟2之反應較佳產生非對映異 構體之混合物，其中主要存在式，)之非對映異構體。 ςλ Boc
CHO 步驟1 “維蒂希反應” —--- B〇c-L-脯胺醛
步驟2 “β加成” Et3NHCI 〇 / KS-R3 或一f /KOEt (III) s - r3/ (in-A) RY^or2 PPh3 (V)
(IVa)
OR2 + 、R3 (IVb) 2種較少之非 對映異構體 (IVc , IVd) 一 121966.doc 14 200811099 步驟3 圖1或圖2之酯酶
(丨) 流程1 步驟1 ·此步驟表示由市售第三丁氧基羰基保護之L-脯 胺醛（pr〇linal)(Boc-L-脯胺醛）與偶極體（ylide)(v)開始且使 用熟習此項技術者已知之方法進行的維蒂希反應（扔⑴公 例如，參看 ，36 (9)，1993, 2073· 2080及 WO 03/008378)。 步驟2 :此反應為烷基-硫醇（尤其曱基硫醇）之，加成， 其中，式（III)之鉀鹽可以原樣使用，或藉由在鉀鹼（尤其乙 醇卸）存在下與式（III-A)之化合物加成而原位產生。根據本 發明，將三乙基氯化錢（EtsN X HC1)用作質子源尤其較 佳。 步驟3 ·此反應為非對映體選擇性酯裂解。用具有如圖1 或圖2所示之序列之酶處理iv(IVa、IVb、IVc、IVd)之非 對映異構體混合物之乳液導致非對映異構體（Iva)之高非對 映體選擇性酯裂解從而提供式I之化合物。基質係以^ 5 %，較佳約2 - 3 %之濃度施加。合適的反應溫度為室溫至 35°C，合適的反應pH值係介於6.5與8.5之間。至於該乳液 之水性部分，則使用已知用於生化轉換之常用緩衝溶液， 121966.doc 200811099 例如’浪度為3-3〇。碰、較佳為3-1〇〇福之麟酸迄或1^ 緩衝液。此緩衝液可額外地含有鹽，例如，濃度為％邊 Μ之NaCl及Na2S04或濃度為5〇 1ώμ至500 mM之
LlSCN，多兀醇’如重量百分比為2-20%之葡萄糖、重量 百分比為2-25%之聚乙烯醚；或可與水混溶之有機溶劑， 如體積百分比為2·10%之乙醇。添加劑可增加化合物以之 溶解度或增加S旨酶之穩定性。添加酶之後，在授拌下藉由 4如NaOH或KOH之鹼之受控添加將反應混合物之pH值維 持在所選之值，藉此使所形成的酸變為溶液且使反應混入 物變得更為澄清。在反應終止後，通f藉由萃取分離保： 的非對映體酯，接著酸化水相且用常用有機溶劑萃取所形 成的酸來處理產物。 在前述程序中之每一者後，可最終獲得式⑴之化合物， 及/或藉由自有機溶劑（較佳為己烷或庚烷）結晶使式⑴之化 合物純化。 &供以下實例及圖示以協助理解本發明。應瞭解，在不 背離本發明之精神之情況下可對本發明作出修改。 【實施方式】 實例： 若未另外作明確陳述，則使用下列縮寫： min 分鐘 h 小時 d 天 eq. 當量 121966.doc -】6- 200811099 rt 室溫 NMR 核磁共振
GC TLC HPLC dr er ee mp 氣才目層析 薄層層析 咼效液相層析 非對映體比率 對映體比率 對映體過量 熔點 sat. 飽和 tpp〇 二本基氧化膦 aqu. 水溶液 TBME 第三丁基甲鍵 實例1
(2S)-2_(2-乙氧羰基_丙烯基）_吡咯啶甲酸第三丁酯（Bm Dap-en-OEt，2)
2 a)三苯基氧化膦之沈殿實驗 隹虱卜且在
' 丨上組二、一个ill正辦巷J 丙酸乙酯（90.3 g，249 mmol)懸浮於35〇 ml第三丁基曱醚 中，且添加35.53 g Boc-L-脯胺醛（178 mm〇1)。將淺黃色懸 121966.doc 200811099 浮液加熱至回流溫度。首先形成淺黃色溶液，且在回流大 約20 mm之後，三苯基氧化膦開始沈澱為白色固體。在回 流2.5 h之後，使用迪恩-斯達克分離器）蒸 餾出溶劑，直至反應混合物之體積減少至約其原始體積之 一半。接著將反應混合物保持於回流下，同時添加35〇如 庚烷。使該懸浮液達到室溫，接著在攪拌下進一步冷卻且 將其保持於0-5°C下。過濾移除沈澱物三苯基氧化膦。蒸 發（42°C/350毫巴（mbar))澄清的淺黃色濾液，且乾燥（室 溫/0.1宅巴）殘餘物以提供49.09 g淺黃色油狀物。經Hp]LC 檢測，該物質含有 81.1% (E)-2及7.2% (Z)-2(E/Z=92:8)。以 矽膠（以庚烷/乙酸乙酯4:1作為溶離劑）進行過濾，接著在 真空中蒸發及乾燥提供46.32 g(92%)呈澄清白色液體狀之 粗產物。 H NMR· (300 MHz，CDC13): 6·61 (d，br，J = 8，E-異構體之 烯烴 H); 5.85 (br，Z-異構體之烯烴 H); 5·05_4·3 (m，br，1H); 4.19 (q? br? J = 7? 〇.CH2-CH3); 3.6-3.35 (m? 2H)； 2.35-2.05 (m? 1H); 2.0-1.75 (m? 5H); 1.67 (m? 1H); 1.46. s? br5 9H? t-Bu); 1.29 (t，J = 7, 〇-CH2-CH3)。 b)三苯基氧化膦之萃取移除實驗 在氬下且在攪拌下，將如a)中所提及之5〇 74 g(i4〇 m m 01)的維蒂希偶極體懸浮於1 8 0 m 1甲苯中，且添加1 9 9 2 g Boc-L·•脯胺醛於20 ml曱苯中之溶液。在9〇t下攪拌淡黃 色懸浮液1 h以首先形成幾乎澄清之溶液，接著形成白黃 色懸浮液。GC指示Boc-L-脯胺醛已幾乎完全消耗。在冷卻 121966.doc -18- 200811099 至室溫後，添加200 ml庚烷，產生乳狀乳液，接著添加 100 ml 7:3之甲醇/水。將所得之兩相系統轉移至分液漏斗 中，移除呈褐色的水相，且以1 00 ml 7:3之甲醇/水、1 〇〇 ml 1 0°/。擰檬酸水溶液及額外的1 〇〇 ml甲醇/水混合物（7:3) 依次洗務甲苯/庚烧相。以1 〇〇 ml庚烧反萃取已合併的水性 甲醇相。將已合併的甲苯及庚烷相以1〇〇 ml 38%亞硫酸氣 納水溶液、100 ml去離子水及1〇〇 mi鹽水洗滌，用硫酸鈉 乾焯、過濾及蒸發以產生36.2 g含有部分固體三苯基氧化 膦之油狀物。將該混合物溶解於3 〇 mi庚烷中。將懸浮液 攪拌5 min，接著經由办床進行過濾，且以2χΐ〇加庚 烷洗滌固體。將已合併的濾液及洗滌溶液蒸發，且在真空 中乾爍（0.1¾巴/室溫/3 h)殘餘物以提供26.05 g(以重量計 為91.8%)呈淺黃色油狀液體狀之標題化合物粗產物。該物 質之 GC揭露 6.7% (Z)-2及 76.5% (E)-2(E/Z=92:8)。 H-NMR:與在a)下所描述者相同。 實例2 (2S)-2-(2-乙氧羰基小甲基硫基_丙基）_比咯咬小甲酸第三 丁酯（Boc_Dap-〇Et，4) 〜
+ 2種較少的非 對映異構體 4c, 4d 4a 4b 121966.doc -19- 200811099 在氬下且在攪拌下，將44.83 g硫代乙酸s_甲酯（492 mmol)溶解於468 mi無水四氫咬喃中。立刻經由玻璃漏斗 將41.4 g乙醇鉀（492 mmol)添加至該澄清無色溶液中。使 橘褐色懸浮液之溫度上升至3 8°C。在室溫下攪拌該懸浮液 2 h。藉由GC監測酯基轉移反應。接著立刻添加34 〇㊂三乙 胺鹽酸鹽（246 mmol)，接著逐滴添加如自實例【獲得之 46.32 g Boc-Dap-en-OEt (2)於150 ml無水四氫呋喃中之溶 液在至〉里下撥掉该橘褐色懸浮液20 h。藉由tlc監測該 反應。在22 h後，將150 ml乙酸乙酯及320 ml 5 M氯化銨 溶液添加至反應混合物中。在室溫下攪拌該兩相系統5 min ’接著用分離漏斗進行分離。將有機相經硫酸納乾 燥、過濾、及蒸發（42。(：/3〇〇毫巴）以產生呈橘褐色油狀物的 5 4 · 6 g “喊化合物粗產物。經由五倍量的石夕膠（亦即，2 7 3 g Si〇2)(其中以庚烷/乙酸乙酯（4:丨）作為溶離劑）過濾，接著 在真空中蒸發及乾炼提供3份標題產物。合併該3份產物得 到主淺頁色油狀物之52.65 g(以Boc-L-脯胺醛計為89.2%) 標題化合物。GC揭露其組成為80.44% 4a、2.44% 4c、 8·90% 4b、3.60% 4d。測定非對映體比為 4a/4b/4c/4d = 84.4:9.3:2.6:3.8。 WNMR·· (300 MHz，CDC13): 4·15 (m，0-dCH3); 4.05- 3.1 (m? br? 4 H); 2.56 (m5 1 H); 2.11 (s? SCH3); 2.0-1.8 (m? br? 3 H); 1.8-1.65 (m5 br? 1 H); 1.49? s5 br? 9 H? /-Bu); 1.33 (d? J = 75 -CH-C//3); 1.28 (t? J = 75 0-CH2-C//5) 〇 實例3 121966.doc -20- 200811099 (S)-2-(lR，2S)-2-叛基-1-甲基硫基_丙基）_吼略咬小曱酸第 三丁酯（Boc-Dap-OH，la)
圖1之酶 4b
1a Boc-Dap-OH
在攪拌下，將如自實例2所獲得之289〇 g B〇c-Dap_〇Et (4)於1450 ml 5 mM磷酸鉀緩衝液（pH 75)及〇1 m氯化鈉 (2%基質濃度）中的乳液加熱至3〇。〇。接著，添加656 ^^^具 有根據如圖1或圖2中所示之序列的酯酶，且藉由受制添加 1·〇 Μ氫氧化鈉溶液將經攪拌的乳液保持在pH 7.5及3〇它。 在消耗74.81 ml該氫氧化鈉溶液（74.8 mm〇i μ·%當量） 後，反應終止，且用700 ml第三丁基曱醚萃取反應混合 物。用500 ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相。用約4〇 g濃 硫酸將已合併水相之pH值調至PH 1.5，且用1400 mi乙酸 乙酯萃取所形成之白色懸浮液兩次。將已合併之乙酸乙酯 相用約100 g硫酸鈉乾燥、過濾及蒸發。在真空中隔夜乾 燥得到呈淡黃色黏性油狀物的21.71 g BoC-Dap-〇H(la)粗 產物。GC揭露 dr : la/lb/lc/ld = 99.7:0.14:〇.〇:〇 2。 W-NMR: (300 MHz，CDC13): 4.09 及 4.00 (2 m，2 種旋轉異 構體之NCH); 3·56及3.45 (2 m，2種旋轉異構體iCHS); 3·20 (br· m5 NCH2); 2·11 (s，SCh3)，194及177 (2 % CCH2CH2C); 1.47及 1.45 (2 s，2 種旋轉異構體之 tBu)，139 (br. d，卜6.2, CH3)) 〇 曰曰 結 121966.doc 200811099 g粗產物溶解於104 ml正 1 mg晶種開始結晶。3天 0 ml預先冷卻之正己烷 約42°C下，在攪拌下，將21.3 g: 己烷中。4 h後，在室溫下，添加1 後’在4 C下’將晶體滤出，以1 〇 (-20°C)洗滌且在真空中隔夜乾燥以得到呈白色晶體狀之 14.85 g la(以Boc-L-脯胺酸計為5 1%)作為第一收穫材料。 GC揭露 dr : la/lb/lc/ld=100:0:〇:〇。 1H_NMR:與以上之NMR無區另。 約42°C下’在攪拌下，將來自母液之殘餘物（4 7 g黃色 油狀物）浴解於2 2 m 1正己烧中。4 h後，在室溫下，添加1 mg晶種開始結晶。3天後，在4。(：下，將晶體濾出，以5 mL 預先冷卻之正己烷（-2(TC )洗滌且在真空中隔夜乾燥以得到 呈白色晶體狀之1.5 g la作為第二收穫材料。GC揭露dr : la/lb/lc/ld = 99.85:0:0:0.15。 iH-NMR :與以上之NMR無區別。 組合產量：16.35 g(3個步驟按重量計為63% ;以 脯胺醛計為56%)標題化合物（la)。 實例4 (S)-2-(lR，2S)-2 -叛基-1 -甲基硫基-丙基比哈咬-1-甲酸第 三丁酯（Boc-Dap-OH，la)
在攪拌下，將以與實例2之方法類似之方法合成的12.80 g Boc-Dap-〇Et(4)(4a/4b/4c/4d = 85.1:8.4:2.7:3.8)及 42.6 g 121966.doc -22- 200811099 PEG60G0(Fluka)於 370 ml 5 mM 碟酸鉀緩衝液（ρΗ 7·5)及 〇l Μ氣化鈉（3%基質濃度）中之乳液加熱至3〇。〇。接著，添加 129 mg具有如圖1或圖2中所示之序列的酯酶，且藉由控制 添加1·0 Μ氫氧化鈉溶液將經攪拌之乳液保持在^]9[ 7.5及 3CTC。6天後，反應終止（HPLC控制），以25〇❿丨第三丁基 甲醚萃取反應混合物。用250 ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有 機相。用濃硫酸將已合併之水相的pH值調至pH 1 ·5，且用 2 X 5 00 ml乙酸乙酯萃取所形成之白色懸浮液。用約6〇 g 硫酸鈉乾燥已合併之乙酸乙酯相，對其過濾及蒸發。在真 空中隔夜乾燥得到8.89 g呈無色黏性油狀物之Boc_Dap_ 〇H(la)作為粗產物。自發結晶，且使結晶在室溫及_2〇。〇 下再進行24 h。過濾後，以約10 ml冷戊烷（Fluka)洗滌且乾 燥獲得7.4 g呈無色晶體狀之Boc-Dap-OH(la)。GC揭露 dr : la/lb/lc/ld=99.64:0.06:0.04i27 〇 W-NMR:與實例3之NMR無區別。 【圖式簡單說明】 圖l(Fig.l)展示根據本發明之方法中所使用之酶（ESP-ESL-1083)的胺基酸序列。 圖2(Fig.2)展示根據本發明之方法中所使用之酶（ESP-ESL-1083)的核酸序列。 121966.doc -23 - 200811099 序列表 <110>瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 <12〇>製備BOC-DAP-OH之新穎酶催化方法 <130> 23791 <140〉096123102 <141> 2007-06-26 <150> EP 06116203.8 <151> 2006-06-28 <160> 2 <170 Patentln Yer· 3.3 <210> 1 <211> 371 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人工序列之描述：合成胺基酸序列 <400> 1 Met Thr Thr Ser Thr Gin His lie 1 5 Arg Leu Gly Asp Pro Asp Arg Val 20
Ser Glu Leu Pro 10 Leu Lys Thr Asp 25
Leu Leu Pro Gly 15 Pro Arg Ala Asp 30
Pro Arg Leu Val Ala Ala Cys Ala 35 40 Pro Pro Ala Pro Val Asn Ala His 50 55
Pro Phe Ala Leu Asp Val Ala Pro 45 Ser Pro Leu Gin Asp Lys Leu Asp 60
Tyr Ser Ala Ala Asn Glu Ala Gly 65 70 Phe Ala Asp Leu Pro Pro Met Thr 85 工le Lys Gly Val Asp Gly Asn Asp 100 Gin His Val Ser Gly Pro Leu Pro 115 120
Met Glu Thr Val Phe Ala Ala Leu 75 80 Asn Val Glu Arg Arg Thr Glu Val 90 95 工le Lys Leu Tyr lie His Thr Pro 105 110 Cys Val Tyr His lie His Gly Gly 125
Gly Met Val lie Leu Thr Ala Ala Gly Pro Thr Tyr Val Arg Trp Arg 130 135 140
Asp Glu Leu Ala Ala Leu Gly Met Val Val Val Gly Val Glu Phe Arg 145 150 155 160 121966.doc 200811099
Asn Gly Ala Gly Lys Leu Gly Asn His Pro Phe Pro Ala Gly Leu Asn 165 170 175
Asp Cys Met Ser Gly Leu Gin Trp Thr Phe Asp His Lys Thr Thr Leu 180 185 190
Gly lie Ser Lys lie lie Val Ser Gly Glu Ser Gly Gly Gly Asn Leu 195 200 205
Ser Leu Ala Val Cys Leu Lys Ala Lys Lys Asp Lys Arg Leu Glu Gin 210 215 220 lie His Gly Val Tyr Ala Leu Cys Pro Tyr lie Tyr Gly Ala Trp Ala 225 230 235 240
Gin Lys Ser Lys Asp Leu Pro Ser Leu Tyr Glu Asn Asp Gly Tyr Leu 245 250 255 工le Asn Cys Ser Leu Met Glu Val Leu Ala Ser Val Tyr Asp Pro Glu 260 265 270 / v /
Gly Lys Asn Ala Thr Asn Pro Leu Cys Trp Pro Tyr Trp Ala Thr Arg 275 280 285
Glu Asp Leu Gin Gly Leu Pro Pro His Val lie Ser Val Asn Glu Leu 290 295 300
Asp Pro Leu Arg Asp Glu Gly Leu Lys Tyr Tyr Gin Arg Leu Leu Ala 305 310 315 320
Ala Gly Val Arg Val Tyr Ser Arg Thr Val Asn Gly Thr Cys His Ala 325 330 335
Gly Asp Val Leu Phe Arg Lys Ala Leu Pro Asp Val Tyr Ala Ala Thr 340 345 350
Leu Arg Asp lie Lys Gly Phe Ala Asp Ser Leu Gly Ser His His His 355 360 365
His His His 370 <210> 2 <211> 1116 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223〉人工序列之描述：合成核苷酸序列 taccaggccg tctcggcgac 60 ggttggtcgc cgcctgcgcc 120 acgcgcactc gcccttgcag 180 aaaccgtgtt tgccgccctg 240 <400> 2 atgaccacat ctacacaaca cccgatcgcg tcttgaagac ccctttgctt tagacgttgc gacaagctcg actacagtgc catcagcgag ctacctctct tgatccccgt gccgatcctc gcccccaccc gcaccggtga ggccaacgag gcgggcatgg 121966.doc 200811099 ttcgccgacc gacggtaacg tgcgtgtatc gtacgctggc aatggcgccg ggcttacagt ggtgagtctg cgccttgagc cagaagagca ctgatggagg tgctggccat gtcaacgagt gctggggtgc ttccgcaaag gactcgctgg tcccgccgat gacgaacgtg gagcggcgga ccgaggtcat caagggcgtg 300 acatcaagct gtatatccat acgccccagc acgtttctgg cccgctgccc 360 atatacacgg cggcggcatg gtcattctga cggccgctgg ccctacctat 420 gggacgagct tgccgccctg ggcatggtcg tggtgggtgt ggaattccgt 480 gcaagcttgg caaccatccc tttccagccg ggctcaacga ctgcatgagt 540 ggacgtttga ccacaaaacc accctgggga tctcgaagat aatcgtgtcc 600 gtggaggcaa tctctccctg gccgtgtgcc tcaaggccaa gaaggacaaa 660 agattcatgg tgtctacgcc ttgtgtccgt acatttatgg cgcatgggcg 720 aagatctccc ttccctatac gaaaacgacg gctacttgat caactgtagc 780 tgctggcaag cgtctatgac cctgaaggca aaaacgccac caatccgctg 840 actgggccac acgtgaggac ctgcaaggtc tgcctccgca tgtgatctcg 900 tagaccccct gcgagacgag gggctgaaat actatcagag gctcctggcg 960 gtgtatacag ccggaccgtc aacggcacgt gccatgcggg cgacgtcctg 1020 cgctccctga cgtgtacgca gccaccctcc gcgatatcaa ggggttcgca 1080 gatctcatca ccatcaccat cactaa 1116 V / 121966.doc
Claims (1)
- 200811099 十、申請專利範圍： 1 · 一種製備式（I)化合物之方法： (I) 其中，使式（II) A)在合適的溶劑中、在三乙基氣化銨存在下 之化合物(Π) 與式（III)之化合物反應 KS-r3(III)， 以獲得式（IV)之非對映體混合物其中該式（III)之化合物係以原樣使 用或可藉由在_驗 12 1966.doc 200811099 存在下使式（III-A)之化合物反應而原位產生 3 S—R (ΙΙΙ-Α);及 B)藉由在水解酶存在下使在a)中獲得的式（IVa)之非對映 異構體之-COOR2酯基中的R2裂解獲得該式⑴之化合物其中 R為可經氟取代一次或若干次之甲基或乙基 取代之丙基； 或未經r3為甲基或乙基。 2.如請求項1之方法，其中該方法步驟B)中之 酯酶存在下進行。 3·如請求項1或2之方法，其中該方法步驟…中 在具有圖1之胺基酸序列或其變體之酯酶存在 4·如明求項1或2之方法，其中該方法步驟B)中 在具有圖2之核酸序列或其變體之酯酶存在下 5 ·如請求項1之方法，其中 S旨裂解係在 之_裂解係 下進行。進行。 使式（II-A)之化合物 121966.doc 2008110996. 與如請求項！所定H(m)或叫A)之化合物以及钟 =:三乙基氯化錢存在下於四氮。夫喃中反應，且該 ，）或（ΠΙ_Α)之化合物之取代基R3為甲基；且 二式⑴之化合物係藉由使該反應之產物酿裂解而獲 付，，、中該酯裂解係在圖〗或圖2之酯酶存 _ V為甲基、乙基、丙基或丁基。 進仃’且 如請求項1之方法，其中 R1及R3皆為甲基；且 R為乙基。 如請求項1、2、5及6中任一項之方法 (la)之化合物其係用於製備式 (la) 〇 8.如請求項1之方法，其中該等式（i)之化合物進一 I 以得到式（A)之化合物 v反應 121966.doc 200811099其中 a)使该卓式（I)之化合物與醇或胺反應，接著使σ比洛唆 Ν原子處之弟二丁氧基獄基裂解，從而得到式（β)之化 合物(Β);及 b)使該等式（Β)之化合物進一步與式（〇之化合物反應以得到該等式（A)之化合物；且 R1及R3如請求項1中所定義； R8及R9各自獨立地為氫或（Ci_C4)烷基；且 R為具有（C^C：4)伸烷基之苯基烷基胺基或苯基二烷基 月女基或笨基烧氧基，且其中該苯基視情況可經一個、兩 個或三個選自由下列各基團組成之群的取代基取代：鹵 素、燒氧幾基、胺磺醯基、烷基羰氧基、胺甲醯氧基、 氛基、單烧基胺基或二烷基胺基、烷基、烷氧基、苯 基、笨氧基、三氟曱基、三氟曱氧基、烷硫基、羥基、 121966.doc 200811099 烧基羰胺基、u-二氧雜戊烯基、 基及节基。 9.如請求項8之方法，其係用於製備 i，4-二氧雜戊烯基、胺 式（A-1)之化合物其中 (A-1)， a)使該式（la)之化合物OH (la) 與3-(2-曱基胺基-乙基）·酚反應，接著使吡咯啶]^原子 處之第二丁氧基羰基裂解，從而得到式（B-1)之化合物b)使該式（B-1)之化合物進一步與式（c-1)之化合物反應以得到該式（A-1)之化合物。 121966.doc 200811099 I 〇 · 一種如請灰w 七 &項1之方法之用途 之式（A)化合物。 II · 一種如請求項1之方法之用途 之式（A-1)化合物。 其係用於萝I 灰備如請求 其係用於製備如請求 XM 8 項9 121966.doc
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