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TW200819133A - RHO kinase inhibitors - Google Patents

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TW200819133A
TW200819133A TW096134934A TW96134934A TW200819133A TW 200819133 A TW200819133 A TW 200819133A TW 096134934 A TW096134934 A TW 096134934A TW 96134934 A TW96134934 A TW 96134934A TW 200819133 A TW200819133 A TW 200819133A
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TW
Taiwan
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dihydro
chloro
phenyl
alkyl
gas
Prior art date
Application number
TW096134934A
Other languages
English (en)
Inventor
Todd Bosanac
John David Ginn
Eugene Richard Hickey
Thomas Martin Kirrane
Weimin Liu
Anthony S Prokopowicz Iii
Cheng-Kon Shih
Roger John Snow
Michael Robert Turner
Frank Wu
Erick Richard YOUNG
Sabine Schlyer
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Description

200819133 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經取代之2H-異喹啉-1-酮及3H-喹唑啉-4-酮衍生物，其適用作RHO激酶抑制劑且因此適用於治療經 由RHO激酶之活性介導或維持之多種疾病及病症，包括心 血管疾病、癌症、神經疾病、腎病、支氣管哮喘、勃起功 能障礙及青光眼。本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥 組合物；使用該等化合物治療各種疾病及病症之方法；製 備該等化合物之方法；及適用於該等方法之中間物。 【先前技術】 RHO-激酶（ROCK)為絲胺酸-蘇胺酸蛋白質激酶家族之成 員。ROCK存在兩種同功異型物ROCK1及ROCK2(T. Ishizaki等人，EMBO J·，1996，15，1 885-1893)。業已鑑別 出ROCK為在多細胞信號傳導途徑中起關健作用之小GTP 結合蛋白（G蛋白）RhoA的效應分子。ROCK及RhoA在整個 組織中普遍表現。RhoA/ROCK信號傳導途徑牽涉於多種 細胞功能中，諸如驅動機體形成、細胞黏著、細胞遷移及 細胞質分裂（K. Riento及A. J· Ridley, Nat Rev Mol Cell Biol，2003，4，446-56)。其亦直接參與調控平滑肌收縮 (Α·Ρ· Somlyo, Nature，1997, 3 89, 908-911)。RhoA受體活化 後，RhoA活化且轉而其又活化ROCK。經活化之ROCK使 肌凝蛋白輕鏈磷酸酶之肌凝蛋白結合亞單位磷酸化，此抑 制填酸酶之活性且引起收縮。血管平滑肌之收縮使血壓升 高，導致高血壓。 123734.doc 200819133 文獻中存在相當多RhoA/ROCK信號傳導途徑在由若干 種血管作用因子（例如血管緊張素II、尾加壓素II、内皮素-1、血清素、去曱腎上腺素及血小板衍生生長因子（PDGF)) 啟始之信號轉導中起重要作用之證據。該等因子中之多種 因子牵涉於心血管疾病之發病機理中。 文獻中一些使用已知ROCK抑制劑法舒地爾（fasudil)(T. Asano等人，J. Pharmacol. Exp. Ther·，1987，24，1033-1040)或 Y-27632(M. Uehata等人，Nature，1997，389，990-994)之其他研究進一步說明ROCK與心血管疾病之間的關 聯。舉例而言，業已證明在自發性高血壓大鼠中ROCK表 現及活性增強，說明與該等動物之高血壓之發展有關。在 三種高血壓大鼠模型（包括自發性高血壓大鼠、腎高血壓 大鼠及脫氧皮質酮乙酸鹽高血壓大鼠模型）中，ROCK抑制 劑Y-27632(M. Uehata等人，Nature，同上）經展示可顯著降 低血壓，而對對照大鼠之血壓僅具有少許影響，此強化了 ROCK與高血壓症之間的關聯。 其他研究說明ROCK與動脈粥樣硬化之間的關聯。舉例 而言，在豬股動脈中進行球囊損傷之後，顯性陰性形式之 ROCK之基因轉移使新生血管内膜形成受到抑制。ROCK 抑制劑Y-27632亦在類似模型中抑制大鼠之新生血管内膜 形成。在IL-1 β-誘發之冠狀動脈狹窄之豬模型中，用 ROCK抑制劑法舒地爾長期治療經展示可逐漸減少冠狀動 脈狹窄且促進冠狀動脈縮窄性重塑作用之退行。 其他研究提出ROCK抑制劑適用於治療其他心血管疾 123734.doc 200819133 病。舉例而言，在大鼠中風模型中，法舒地爾經展示可減 小梗塞尺寸與神經缺陷。在Dahl鹽敏感性大鼠之充血性心 臟衰竭模型中，ROCK抑制劑Y-27632經展示可改善心室肥 厚及功能。 其他動物或臨床研究表明，ROCK與其他疾病有關，其 包括冠狀動脈痙攣、腦血管痙攣 '缺血/再灌注損傷、肺 動脈高壓、心絞痛、腎病及勃起功能障礙。
上述研究證明ROCK與心血管疾病之間存在關聯，該等 心血管疾病包括高血壓、動脈粥樣硬化、再狹窄、中風、 心臟衰竭、冠狀動脈痙攣、腦血管痙攣、缺血/再灌注損 傷、肺動脈高血壓及心絞痛以及腎病及勃起功能障礙。鑒 於ROCK對平滑肌得到證明之作用，R〇CK抑制劑亦可適 用於治療其他疾病，包括平滑肌高反應性，包括哮喘及青 光眼。此外，已指出RH〇-激酶為治療其他各種疾病的藥 物標靶，該等疾病包括氣管炎症及高反應性、癌症以及神 經病症，諸如脊驗損傷、阿兹海默氏病（Alzheimer disease)、多發性硬化症、中風及神經痛。 對於治療心血管疾病的新穎藥物仍存在未滿足的醫療需 求。2003年公布的一項研究估計，在1999年_2〇〇〇年度， 美國成年人口中幾乎29%患有高血壓（L Hay訂等人， JAMA，2003，290，199-206)。此外，在此期間所研究之高 血壓個體中，69%在量測其血壓時，其高血壓已無法控 制。此數字在患有糖尿病的高血壓患者中更糟，其中所研 究之彼等患者中’ 75%無法將其血壓控制在目標水準。另 123734.doc 200819133 一更新研究展示類似結果，在所研究之高血壓患者中，血 壓可控制在目標水準的不到三分之一（ν· Andr()s，Am ^
Manag· Care，2005, n，S215_S219)。因此，儘管多種藥物 可供治療高血壓，包括利尿劑、β阻斷劑、血管緊張素轉 化酶抑制劑、血管緊張素阻斷劑及鈣離子通道阻斷劑，但 高血壓仍未得到良好控制或很多患者對現有藥物具有抗 性。若治療不充分，則高血壓會導致其他心血管疾病及器 官失能’包括冠狀動脈疾病、中風、心肌梗塞、心臟衰 竭、腎衰竭及外周動脈疾病。 儘管存在很多正在研究中之ROCK抑制劑之報導（參見例 如 E. Hu及 D· Lee，Expert Opin· Ther. Targets，2005, 9, 715-736)，但迄今為止，法舒地爾為唯一市售的R〇cK抑制 劑。在日本，法舒地爾之靜脈内調配物已獲准用於治療腦 血管痙攣。對於用於治療心血管疾病、癌症、神經病、腎 病、支氣管哮喘、勃起功能障礙及青光眼包括ROCK抑制 劑之新穎治療劑仍存在需求。 【發明内容】 在一普通態樣中，本發明係針對下式（I)之化合物：
其中Ri、R2、X及Y係如本文中所定義；以及其互變異 構體，及其鹽。已發現，式（I)化合物具有有價值的藥理學 123734.doc -10- 200819133 性質’尤其對RHO激酶之抑制活性。 在另一怨樣中’本發明係針對抑制個體中RH〇激酶活性 之方法包含將上述化合物投與該個體。 在另一悲樣中’本發明係針對治療與RH〇激酶活化相關 之疾病或病症的方法，其包含將上述化合物投與個體。 在另樣中本發明係針對治療心血管疾病或病狀的 方法，、匕3將上述化合物投與個體。該等可治療之疾病 之實例包括例如高血壓、動脈粥樣硬化、中風、心臟衰 竭、再狹窄、心肌梗塞、器官失能、腎衰竭、冠狀動脈疾 病、、外周動脈疾病、冠狀動脈痙攣、腦血管痙攣、缺血/ 再灌注損傷、肺動航黑厭 n I、心絞痛、勃起功能障礙及腎 病。 在另-謝，本發明係針對治療包括哮喘及青光眼之 涉及平滑肌面反應性之疾病 展病的方法，其包含將上述化合物 投與個體。 ί 在另一態樣中，本發明係針對治療與病理生理學條件下 RHO激酶相關之疾病（包括 、s火症及鬲反應性、癌症以 及各種神經疾病）的方法，复 人仏 其包含將如上所述之本發明务 a物投與需要該治療之個體。 在其他態樣中，本發明係斜 八仏. ’、十對包含上述化合物之醫筚έ日 合物、製備上述化合物之方、1 桌、、且 物。 勿之方去从及該等方法中所用之中間 【實施方式】 在一實施例中，提供式（I)化合物： 123734.doc 200819133
其中： I係選自：
Ci-6烧基、C3-8環烧基、C3-8環烧基Ci_6烧基、鹵基 基、胺基C1-6烧基、Μ基Ci_6烧基、芳基、芳基C1-6烧基、 雜芳基、雜芳基Ci-6烷基、雜環基、-C^烷基Ο芳基、 -◦(HVKCu烷基）μ芳基、-CH(OH)芳基、-C(OH)(CH3)芳 基、-CHCOC^COCh^ 烷基]芳基、-CH2OCH2 芳基、 -C^OC^COCw烷基、-(CHA-WCOc^芳基、-(CHJuSODVAu 烷基、-(CUsCC^Cu烷基、-(CHduNHCu烷基、 -(CH2)1-3NHCi-6 烧基 C3-8 環烧基、-(CH2)1-2CN 及 _CH(R3)N(R4)(R5); 其中： R3係選自： H、芳基、Cu烷基、-(CHdu芳基及-(CHJw雜芳基； R4係選自： Η、CK6烷基、C3_12環烷基、C3_7環烷基Cw烷基、芳 基、芳基（CHJu、雜芳基（CH2)1-3、Cu烷基 、 四氫哌喃_4_基甲基及（C!-3烷基）2N(CH2)2-4-; 且R5係選自： Η及Cw烷基； 123734.doc -12- 200819133 或I及Rs與其所連接之氮原子一起可形成雜環基； 其中各方基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基 烧基、環院基及雜環基視情況經1_3個選自以下各基團之 基團取代： 鹵素、c"烷氧基、（：3-8環烷基、烷基、_cn、 -N02、-OH、側氧基、-CF3、_0CF3、_c〇 3 烧基 c〇2H、Ci 6 烷基co2-、Cl.6烷基磺醯基C(N3烷基_、_s〇2Ci 6烷基 NR6R7、-Co-3 烷基 S〇2NR6R7、_C〇3C(〇)NR6R7、芳基、雜 芳基、雜芳基心·3烷基、雜環基、雜環基8〇2_、芳基ci 3烷 基、芳氧基、芳硫基及CG_3NR6R7 ; 其中各方基及雜方基視情況經u個選自以下各基團之 基團取代： 鹵素、Ci.6烧氧基、Cb6烧基、-CN、-N〇2、-OH、 -CF3、-〇CF3、-C(0)NR8R9、-S02NR8R9、-S02Me及視情 況經一或兩個Cl_6烷基或C^COCw烷基取代之胺基； R2係選自Η、鹵素、Ci.6烷氧基、-CN、-CF3& Cb6烷 基； R6及R7係獨立地選自Η、Cl_6烷基…c(〇)Ci6烷基及<16 烧基NH2 ;或心及心與其所連接之氮一起可形成哌嗪、哌 咬或°比洛咬環；
Rs及&係獨立地選自Η及甲基；
Rio係選自Η、C1及F ; X係選自C及Ν ;且 Υ係選自-NHC(O)·、-NHC(0)NH-及-NHC(〇)〇-; 123734.doc •13- 200819133 或其互變異構體或其鹽，較佳為其醫藥學上可接受之 鹽。較佳地，若烷基且Ya_NHC(〇)_，則心不為 曱基。 在一實施例中，提供式⑴化合物：
其中：
Ri係選自：
Cw環烷基、Cw環烷基Cl-0烷基、鹵基ci 6烷基、胺基 Cw烷基、羥基Cw烷基、芳基、芳基c1-6烷基、雜芳基、 雜芳基Cu烷基、雜環基、·Cl3烷基〇芳基、_C(H)㈡ 烷基）1 - 2 芳基、_ C Η ( Ο Η)芳基、_ C： ( 〇 H) ( c Η 3)芳基、 -CHEOCCC^Cu烷基]芳基、_CH2〇CH2芳基、-CHaOCCCOCu 烧基、芳基、·（(：Η2)1·28(〇)卜2Ci6 烷基、 -(CHJuCC^Cw烷基、-(CHJuNHCu烷基、-(CH2)K3 NHCi.6 烷基（：3_8環烷基、- (CHdi.sCN 及 -CH(R3)N(R4)(R5); 其中： R3係選自·· Η、芳基、Cb6娱:基、-(CHJu芳基及-(CHJw雜芳基； R4係選自： H、Cw烷基、c3.i2環烷基、C3_7環烷基Cw烷基、芳 123734.doc -14- 200819133 基、芳基（CHQu、雜芳基（CHJu、Cu 烷基 〇(CH2；h_3、 四氫旅喃-4-基甲基及（Ci_3烧基）2N(CH2)2_4-; 且R5係選自： Η及Cw烷基； 或R4及R5與其所連接之氮原子一起可形成雜環基； 其中各芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基 烧基、環烧基及雜環基視情況經1 -3個選自以下各基團之 基團取代： 鹵素、C1-6：^氧基、C3-8環烧基、C1-6烧基、-CN、 -N02、-OH、側氧基、-CF3、-OCF3、-CG_3 烷基 C02H、Ci-6 烧基C02-、Ci.6烷基磺醯基cG-3烷基-、-SC^Cm烷基 NR6R7、-C〇_3 烷基 S02NR6R7、-C〇-3C(0)NR6R7、芳基、雜 芳基、雜芳基匕·3烷基、雜環基、雜環基8〇2_、芳基c13烷 基、芳氧基、芳硫基及c〇_3nr6r7 ; 其中各芳基及雜芳基視情況經1 _3個選自以下各基團之 基團取代： 函素、Ci.6 烧氧基、c1-6 烧基、-CN、-N〇2、_OH、 -CF3、-OCF3、-C(0)NR8R9、-S02NR8R9、-S02Me及視情 況經一或兩個Cw烷基或C(0)Cl-6烷基取代之胺基； R2係選自Η '鹵素、〇：1-6烷氧基、-CN、-Cf3及Cw烷 基； R6及心係獨立地選自H、Cl-6烷基、-C(0)Cl_6烷基及_Cl-6 烷基NH2 ,或心及！^與其所連接之氮一起可形成哌嗪、哌 °定或σ比洛咬環； 123734.doc -15- 200819133 R8及R9係獨立地選自Η及甲基；
Rio係選自Η、Cl及F ; X係選自C及N ;且 Y係選自 _NHC(0)-、-NHC(0)NH-及-NHC(0)0-; 或其互變異構體或其鹽，較佳為其醫藥學上可接受之 鹽。 在另一實施例中，提供如上所述之式（I)化合物，其中： I係選自： 衣烧基、〇3-8壤烧基Ci-6烧基、苯基、节基、苯基乙 基、噻吩基、吡啶基、異噁唑基、吡唑基、噻吩基甲基、 哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃 基、-CH20苯基、-CHCCu烷基）苯基、-CH(OH)苯基、 -c(oh)(ch3)苯基、-ch[oc(o)ch3]苯基、-CH2OCH2苯 基、-CHbOqCOCu烷基、-((^2)^8(0)0.2苯基、-(CHJu 8(0)0-20^6^^ > -(CH2)1.3C02C1.6^^ > -(CH2)i.3NHCi.6 烷基、-(CHJhNHCu烷基C3-8環烷基、-(CHJwCN及 -CH(R3)N(R4)(R5)； 其中： R3係選自： Η、苯基、C!·6烷基、苄基、苯基乙基及吼啶基甲基； R4係選自： Η、（^_6烷基、（：3.12環烷基、C3.7環烷基Cw烷基、苯 基、苄基、噻吩基乙基、Cu烷基CKCHdu、四氫哌喃-4-基甲基及; 123734.doc -16- 200819133 且R5係選自： Η及烷基； 或R4及R5與其所連接之氮原子一起可形成哌啶、哌嗪或 硫代嗎啉基； 其中各環烷基、環烷基烷基、苯基、节基、苯基乙基、 嗟吩基、σ比唆基、異嚼嗤基、吼唾基、σ塞吩基甲基、旅 啶、哌嗪基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基及硫代 嗎啉基視情況經1-3個選自以下各基團之基團取代： 鹵素、Ch6烷氧基、Cu烷基、-CN、-Ν02、-ΟΗ、 -CF3、_OCF3、Cu烷基C02-、Cu烷基磺醯基、苯基、嘧 唆基、吼啶基、嗎啉基、苄基、苯氧基及苯硫基及視情況 經一或兩個Cu烷基或(：（0)(^-6烷基取代之胺基； 其中各苯基、苄基、嘧啶基及吡啶基視情況經1 _3個選 自以下各基團之基團取代： 鹵素、Cu烷氧基、Cu烧基、-CN、-N02、-OH、 -CF3、-OCF3、-C(0)NR8R9、-S02NR8R9、-S02Me及視情 況經一或兩個Cw烷基或（：（0)(^_6烷基取代之胺基； R2係選自Η、Br、C卜-CN、-CF3及甲基； 118及R9係獨立地選自Η及甲基；
Rio係選自Η、C1及F ; X係選自C及Ν ;且 Υ係選自-NHC(O)-、-NHC(0)NH_&-NHC(0)0-; 或其互變異構體或其鹽，較佳為其醫藥學上可接受之 鹽0 123734.doc -17- 200819133 在另一實施例中，提供如上所述之式（i)化合物，其中： Ri係選自： 環戊基、環己基、苯基、苄基、苯基乙基、噻吩基甲 基、哌啶基、吡咯啶基、-ch2s苯基及-CH(R3)N(R4)(R5); 其中： R3係選自： Η、苯基、Ci_6烷基、苄基及苯基乙基； R4係選自： H、Cw燒基、c^2環烷基、c3_7環烷基甲基、苄基、噻 吩基乙基及四氫哌喃-4-基甲基； 且係選自： Η及甲基； 或R4及R5與其所連接之氮原子一起可形成哌啶基； 其中各環戊基、環己基、苯基、苄基、苯基乙基、噻吩 基曱基、哌啶基及吡咯啶基視情況經1_3個選自以下各基 團之基團取代： 鹵素、Ch6 烷氧基、C!-6 烷基、-CN、-Ν02、-ΟΗ、 -CF3、_〇CF3、苯基及視情況經一或兩個Ci6烷基或 烷基取代之胺基； 其中各苯基視情況經1-3個選自以下各基團之基團取 代： 鹵素、Cj-6 烧氧基、Ci-6 烧基、-CN、-N〇2、·ΟΗ、 -CF3、-〇cf3及視情況經一或兩個（：1-6烷基或〇(〇)(："烷基 取代之胺基； 123734.doc -18- 200819133 R2係選自Η、Br及Cl ; R1 〇 為 Η， X係選自C及Ν ;且 Υ為-NHC(O)-; 或其互變異構體或其鹽，較佳為其醫藥學上可接受之 鹽。 在本發明之另一實施例中，提供選自以下群組之式（I)化 合物或其互變異構體或其鹽，較佳為其醫藥學上可接受之 鹽： 結構 名稱 HN 丫、Λα〇 1 〇 Ν-(7-氯小側氧基-1，2-二氫-異喹 啉-6-基)-2-二甲基胺基-2-苯基-乙 醯胺 HN^A^Ac|0 〇 Ν-(7·氣-1-側氧基_1，2_二氣-異哇 琳-6-基)-2-(4-甲基-旅唤-1-基)-乙 醯胺 〇 N-(7-氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異啥 琳-6-基)-2·(ί哀己基甲基-胺基)-乙 醯胺 Ηςχχ：Γα0Η 0 Ν-(7-氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧 琳-6-基)-2-(4-經基-旅11定-1-基)-2-苯 基-乙醯胺 123734.doc -19- 200819133 〇 2-卞基胺基-N-(7-氣-1·側氧基-1，2_ -—鼠-異喧琳-6-基)-2-苯基-乙酿胺 ΗΝγΛ^Αα〇 k^s 〇 Ν·(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹 琳-6-基)-2-硫代嗎琳-4-基-丙酿胺 Ης)〇：χ^ 〇 Ν·(7-氯-1-側氧基-1，2_二氮-異啥 琳-6-基)-2-(1，2,3,4·四氮-秦-1-基胺 基)-乙醯胺 HpOC：/^ 〇 Ν-(7-氯-1 -側氧基-1，2-二氳·異喹 啉-6-基)-2-(2-噻吩-2-基-乙基胺 基)-丙醯胺 Ηςαι?^ 〇 N-(7-氣-1 -側乳基-1，2-二鼠-異啥 琳-6-基)-2-甲基胺基-2-苯基·乙酿 胺 〇 N-(7-氣小側氧基-1，2-二氫-異喹 嚇^-6-基)-2-¾丙基胺基-2-苯基-乙 醯胺 HNy^Acl〇 k 〇 N-(7-氯-1 -側氧基-1，2-二氫-異喹 琳-6·基)-2-(乙基-甲基-胺基)-2-苯 基-乙酿胺 123734.doc -20- 200819133 α rrV^NH2 hn^AAci〇 〇 (S)-2·胺基-Ν-(7-氯小側氧基-1，2-二ilr異喧琳-6-基)-3-苯基-丙酿胺 。9 〇 (R)_2·胺基-N-(7-氣小側氧基_ 1，2· 二鼠-異喧嚇^-6-基)-3·苯基-丙酿胺 NH2 〇 (R)-2-胺基-N-(7-氯-1 -側乳基-1，2_ 二鼠-異啥琳基)-2-苯基-乙酿胺 Ηςχχ名力 〇 N-(7_氯-1-側氧基_1，2_二氮-異喧 琳-6-基)-2-¾ 丁基胺基-2-苯基-乙 醯胺 Ηρα 名、 〇 N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氮-異口奎 琳-6-基)-2-(¾丙基甲基-胺基)-2-苯 基-乙醯胺 0 Ηςα!ΐ 〇 Ν_(7·氣-1-側乳基·1，2-二氮-異啥 琳-6-基)-2-(3-乙乳基-丙基胺基)-2-苯基-乙醯胺 123734.doc -21 - 200819133 hnV^c丨 〇 S 〇 人 Ν-(7-氣-1-側氧基-1,2-二氫-異喹 淋-6-基)-2-[(2-二曱基胺基-乙基)-乙基-胺基]-2-苯基-乙酿胺 〇 N-(7-氣-1_侧乳基-1，2-二鼠-異啥 琳-6-基)-2·[(四氮·σ辰喃-4-基甲基)-胺基]-乙醯胺 Η hn^J^Ac|o η η 〇 2-(金剛烧-1 -基胺基)_Ν·(7-氣-1 -側 氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基)-乙酿 胺 ΗΝςα:Γ〇ο 〇 Ν-(7-氣-1-側乳基-1，2-二氮-異啥 琳-6-基)-2-[(0比咬-2-基甲基)-胺基]-乙醯胺 Ηςαχ«χ) 〇 Ν-(7-氣-1-側氧基-1，2_二氯-異喧 琳-6-基)-2·[(ϋ比σ定-3-基曱基)-胺基]_ 乙醯胺 HtQ〇c!m 〇 Ν-(7-氣-1 -側氧基· 1，2-二氮-異喧 琳-6-基)-2-[(σ比σ定_4·基甲基)-胺基]· 乙醯胺 Ηζο^/πο 〇 Ν-(7-氣-1 -側氧基-1，2-二氫-異喹 琳-6-基)-2-(環己基甲基-胺基)-丙 醯胺 Ηςαΐτν 〇 (7-氯-1-側氧基-1，2-二氮·異啥琳·6_ 基)-胺基甲酸異丙酯 123734.doc -22- 200819133
HnaVr 2-二甲基胺基-Ν-(1-侧氧基-1，2-二 氫-異喹啉-6-基)-乙醯胺 〇 Ηςχτν«^ο 〇 2-(環己基甲基-胺基)-Ν-(1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基)-乙酿胺 0 πζΧΤΤ^ 2-二甲基胺基-N-(l-側氧基-1，2-二 氮-異喧琳-6-基)-2-苯基-乙酿胺 〇 〇=^0 〇 乙酸(7-氣-1-側乳基-1，2-二鼠-異啥 琳-6-基胺甲酿基)-苯基-甲酉旨 Η Η 〇 1 -苄基-3 -(1 -側氧基-1，2-二氫-異喹 琳-6-基)-脈 〇 0 N-(7-氯-1 -側氧基-1，2-二氫-異喹 4木-6-基)-2-經基-2-苯基-乙酿胺 r^rN^〇H ΗΝγ^α。 〇 ΗΝ^Λ^ 〇 (R)-2-胺基-Ν-(1·侧氧基-1，2-二氫-異啥淋-6-基)-2-苯基·乙酿胺 II 〇 123734.doc •23- 200819133 I! ΛΚ7-氯小側氧基-1，2-二氫-異喹啉- φ 6-基)-2-(4-氣-苯基)-3-甲基-丁酿胺 Vr rfYNH ΗΝγ^α 〇 7CI 2,5·二氯-噻吩-3_甲酸(1 -側氧基- O Cl 1，2-二氳-異喹啉-6-基)-醯胺 〇 η Γ^ιΐ 7\^-(1-側乳基-1，2-二鼠-異喧淋-6-基)-2-苯基硫基-於驗酿胺 HNykJ 〇 hnCCT'^D^0^ 2-(3-甲氧基-苯基)-7V-(l-側氧基_ 1，2-二氮·異喧琳-6-基)-乙酿胺 II 〇 Cl ό 2-(4-氯-苯乳基)-7V-( 1 -側氧基-1，2_ 二鼠-異喧琳-6-基)-於驗酿胺 V HN^l^ 〇 11 〇 /Cl σ °Vc fYYm 2-(4-氣-苯氧基)-2-甲基-7V*(1-側氧 基-1，2-二鼠-異啥淋-6-基)-丙酿胺 123734.doc •24- 200819133
ν'
123734.doc -25- 200819133 Α/·(7-氣-1·側氧基-1，2-二氮-異啥琳- 〇YJJ^Af ^γγΝΗ 6-基)-5-氟-2-甲基-苯甲醯胺 ΗΝγ、Λα 〇 〇 2-氯-7V"(7_氯-1 -側氧基-1，2-二氮-異 喧琳-6-基)_4_石肖基-苯曱酿胺 hn^J^JLC| ο Cl 〇 ο^Ο 2- >臭-7V~(7-氯-1 -側氧基-1，2-二氮-異 喹啉-6-基)-苯甲醯胺 广Γ^γΝΗ ΗΝ 丫、Λα 〇 〇 ^V~(7-氯-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳_ 6-基)-2-(4-亂-苯基)-乙酿胺 °yV ί^γ^γΝΗ HNY^CI 〇 #-(7-氣-1-側乳基-1，2-二鼠-異啥琳_ 6-基)-2,2-二甲基-丙酿胺 ΗΝ 丫、AC| 〇 AK7-氯 1 -側氧基-1，2·二氫-異喹啉-6-基)-3,3-二甲基-丁酿胺 Η π^Τ HNY^CI0 S-Q 尽(7-氯-1-側氧基_1，2_二說-異喧琳_ 6-基)-2-苯基硫基-於驗酿胺 123734.doc -26- 200819133 2,4-二氣-7^-(7-氯-1 -側氧基-1，2-二 氣-異啥琳-6-基)-苯甲酸胺 rrYNH ΗΝγΛ^Λα 〇 °r' 5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸(7-氯-1 -側氧基· 1，2-二氮-異啥琳-6-基)-醯胺 〇frNH HN 丫、Λα 〇 fYVf 尽(7-氣-1-側氧基-1，2-二鼠·異喧淋_ 6-基)-2,4,6-二氣-苯甲酿胺 r"YVH F ΗΝγΛ^Χα 〇 Cl ciyS 2,3-二氣-7V~(7-氣-1 -侧乳基_ 1，2_ 二 氮-異喧淋-6-基)-苯甲酿胺 〇丫^^ r^YYNH ΗΝγΛ^Λα 〇 Ηςχτκ^αα 〇 1-(4-氯-苯基)-¾戍烧甲酸(4-側氧 基-3,4·二氫-喹唑啉-7-基)-醯胺 H CT ^NY^TN 哌啶-4-甲酸(4-側氧基-3,4-二氫喹 HN^JkJ 〇 唑啉-7-基)-醯胺 〇 ΗζΧτν«Χ) 〇 2-节基胺基-7V-(4-側氧基-3,4-二氮· 喹唑啉-7-基)-乙醯胺 123734.doc -27- 200819133 ΗΝγ^^ 〇 〇 1-苄基-哌啶-4_曱酸(4-侧氧基-3,4-二氫-喧ϋ坐琳-7-基)-S藍胺 ^Νγ^ΚγΟΝΗ 〇 〇 旅σ定-3-甲酸(4-側氧基-3,4-二氫-喧 唑啉-7-基)_醯胺 fHYY^Y^ ΗΝγΛ^ 〇 Η 〇 吡咯啶-2-曱酸(4-側氧基-3,4-二氫-喧唆琳-7-基)-醯胺 Η Γ2 ^ΝΤΎΝ^ι ην^Α^1 ο 人 〇 2·胺基-4-甲基戊酸(4-側氧基-3，4-二氫-啥η坐琳-7-基)-醯胺 rNrYVN^ ΗΝ 丫、^ 〇 〇 (i?)-2-胺基-ΛΚ4-側氧基-3,4·二氫-喧吐嚇^-7-基)-3-苯基-丙酿胺 rNrYKr^ HN^A^iJ 〇 〇 (6*)-2-胺基-iV-(4-側氧基-3,4-二氮· 喹唑啉-7-基)-3-苯基-丙醯胺 Η^σν«τ) 〇 2_(環己基甲基-胺基)-尽(4-側乳基_ 3,4-二氫-喹唑啉-7-基)-乙醯胺 H ΗζχτΝΛί 〇 2-甲基胺基-7V"(4-側氧基-3,4-二鼠_ 喹唑啉-7-基)-2-苯基-乙醯胺 123734.doc -28 - 200819133 Η ψ2 〇 2-胺基-ΛΚ4·側氧基-3,4-二氫-喹唑 琳-7-基)-2-苯基-乙酿胺 Η ΗΝ^ ΗζΧΤΝΧ^Ο 〇 2-¾丙基胺基-尽(4_側氧基-3,4-二 鼠-唾ο坐琳-7-基)-2-苯基·乙隨胺 Η 严2 h^XTVo 〇 (及)-2-胺基-7V~(4-側乳基-3,4-二氮· 喧唾琳-7-基)-2-苯基-乙酿胺 η 7Λ fNYYr^ ην^Λ^ 〇 〇 (7?)-吡咯啶-2-甲酸(4-側氧基-3,4-二 氫-啥唾琳-7-基)-醯胺 Η ^2 πζχτντ 〇 (R)-2-胺基-3-曱基-ΛΚ4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基)-丁醯胺 ΗΝςαν^ 〇 2-(¾丙基甲基-胺基)-7V~(4-側氧基_ 3,4-二氫-喹唑啉-7-基)-乙醯胺 η ΓΛ rNWNY^^s ΗΝγΛ^ 〇 Μ 〇 #-(4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基)-2-(2-σ塞吩-2-基-乙基胺基)-乙酿 胺 HN^V^ 〇 2-(環己基·甲基-胺基)-7V~(4-側氧 基-3，4·二氫·喹唑啉-7-基)-乙醯胺 123734.doc -29- 200819133 尽(6-氣-4-側氧基-3,4-二氮-喧嗅琳- hn^XJLci〇 〇 7-基)-2-二甲基胺基-2-苯基-乙酿胺 H 〇 ΛΚ6-氣斗側氧基_3,4·二氫-喹唑啉-7-基)-2-¾丙基胺基-2-苯基-乙酿胺 HN〇〇rKWN 2,5-二甲基-27/-吡唑-3-甲酸(4·側氧 基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基)·醯胺 〇 ΥΊ 2-胺基-N-(7-氯-1 -侧氧基-1，2-二氮_ 異喧琳_6-基)-3-(4-氣苯基)-丙酿胺 hn 丫ιι^Λα rrcl 〇X 2-胺基-N-(7-氯-1 -側氧基-1，2_二氮_ 異喧琳-6-基)-2-(3-氣-苯基)-乙酿胺 ΗΝγΐΑα 0 (R)-2-胺基-2-¾己基-Ν·(1-側乳基_ 1，2-二鼠-異喧琳-6-基)-乙酷胺 hn^A^ 0 (R)-2-胺基-2-(4-氯-苯基)-Ν-( 1 -側 乳基-1，2-二鼠·異喧琳-6-基)-乙酿 胺 hn^AAc1 0 123734.doc -30- 200819133 0 (R)_吡咯啶-2-甲酸(7-氯-1-側氧基-1，2-二氮-異17奎琳-6-基)-酿胺 〇^X> 0 (8)-0比洛咬-2-甲酸(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫_異喹啉·6-基)-醯胺 hn〇CCn 2-胺基_Ν·(7-氯小側氧基-1，2-二氫-異啥琳-6-基)-乙酿胺 Y^^C1 0 γΟ mi 哌啶-4-甲酸(7-氯-1-側氧基-1，2-二 氮-異哇琳-6-基)-酿胺 C1v^ (R)-2_ 胺基-Ν-(7-氣-1 -側乳基-1，2_ 〇'：：：γ/^ΝΗ2 二氯異p奎琳-6-基)-3-(4-氯-苯基)- 丙醯胺 〇 Λ 〇X ΧΤΓΤ (R)-2-胺基-N-(7-氯小側氧基-1，2-二鼠異啥琳-6-基)-2-對甲苯基-乙 醯胺 ^ΊΓ^τΓ ΗΝγΑ^Λα 0 123734.doc -31 - 200819133
123734.doc -32- 200819133 以〇 2-氣-N-(7-氯 1 -侧氧基_ 1，2-二氮-異 喧1^-6-基)-4-嗎嚇^-4-基-苯甲酿胺 % °Υ^ΝΗ2 ^ςαΐ 0 (R)-2-胺基-Ν·(7_ 氣-1 -側氧基-1，2_ 二氮-異啥琳-6-基)-3-奈-2-基-丙酿 胺 0 (R)-2-胺基-Ν·(7-氣-1 -側乳基-1，2_ 二氮-異喧琳-6-基)-3-奈-1-基-丙酿 胺 cx °Y^NH2 ^a： 0 (R)-2-胺基-N-(7-氣-1 -側氧基-1，2-二鼠-異喧嚇^-6-基)_3-ϋ比σ定-4-基-丙 醯胺 O 2-甲基-2-甲基胺基-N-(l-側乳基 1，2-二鼠-異啥琳-6-基)-丙酿胺 123734.doc -33- 200819133 0 2-胺基-2-甲基·Ν-(1-側乳基-1，2-二 氫-異喹啉-6-基)-丙醯胺 OPT 0 (R)-N-(7-氯-1 -側氧基-1，2-二氫異 喧琳-6-基)-2-曱乳基-2-苯基-乙酿 胺 碎： 0 (S)-N-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異 喹啉-6-基)-2-甲氧基-2-苯基-乙醯 胺 hn^Ac1 0 3-胺基-Ν·(7-氣-1 -側氧基-1，2-二氮_ 異啥琳-6-基)-丙酿胺 ^C1XX^H (R)-2·胺基 _Ν-(7-氣-1 -侧乳基-1，2_ 二氮-異喧琳-6_基)-3-甲基-丁酿胺 Q>!f Y^kAcl 0 0 Ν-(7-氯-1 -側氧基-1，2-二氫_異喹 琳-6_基)·3,3,3-二氣-2-甲氧基_2·苯 基-丙醯胺 123734.doc -34- 200819133 0 /rrv° Ν-(7-氣-1 -側氧基-1，2-二氫-異喹 琳-6-基)-2-側氧基-2·苯基-乙酿胺 0 °V? ΗΝ^Λα 0 (R)-哌啶-2-甲酸(7-氯-1-側氧基-1，2-二氮-異啥琳-6-基)-酿胺 〇ΤΊ^ 2-第二丁基胺基-Ν-(7-氯-1-侧氧基_ ^α： 0 1，2-二鼠·異啥琳-6-基)-乙酿胺 (R)-2-曱氧基-Ν-(7-甲氧基-1·側氧 基-1,2-二鼠-異喧琳-6-基)-2-苯基-乙醯胺 Τ^ΐ 〇Χ ςα: (S)-2-甲氧基-N-(7-甲氧基-1-侧氧 基-1，2-二鼠-異啥琳-6-基)-2-苯基-乙醯胺 ο Τ (R)-2-胺基-2-¾己基-N-(7-甲氧j基-1-側氧基-1，2·二鼠-異啥琳-6-基)-乙 醯胺 123734.doc -35- 200819133 0 1 (S)·2·胺基_2_壞己基-Ν-(7-甲乳基_ 1-側氧基-1，2-二氮-異啥琳-6-基)-乙 醯胺 4-溴-2-氯-Ν-(7-氣小側氧基-1，2-二 氳-異喹啉-6-基)-苯甲醯胺 Λ° 2-氯_Ν-(7-氣-1 -側氧基-1,2-二氫-異 喹啉-6-基)-5-甲烷磺醯基苯甲醯 胺 乎： (R)_四氯-咬喃·2-曱酸(7-氯-1 -側氧 基-1，2-二氯-異啥琳-6-基)-酿胺 0 〇':^Λ"〇Η ^ςα: 0 (S)-N-(7-氯-1 -側氧基-1，2-二氮-異 喧琳-6-基基_2·苯基-乙酷胺 9 °^γ^ΟΕ ςα： 0 (R)-N-(7-氣-1 -侧氧基-1，2_ 二鼠-異 喧淋-6-基)_2_經基-2-苯基-乙酿胺 N-(7-氯-1 -側氧基· 1，2-二氫-異喹 琳-6-基)-2-氮基-苯甲酿胺 123734.doc -36- 200819133
123734.doc -37- 200819133 β 0 (S)_2-胺基·Ν-(7-氯-1 -側乳基-1，2· 二戴τ異喧琳-6-基)-2-¾己基-乙酿 胺 广^^Η、^νη2 Υ^α 0 (S)-2_胺基-4-甲基·戍酸(7-氯-1-側 氧基-1，2·二氮-異啥淋-6-基)-酿胺 0 (S)-2-胺基-Ν-(7-氣-1-侧氧基-1，2-二鼠-異喧琳基)-3-甲基-丁酿胺 0 ΐ N-(7-氯-1-侧氧基-1，2-二氮-異喧 啉-6-基)-2-(4-甲基-哌嗪小基甲 基)-苯甲醯胺 ^0¾) 1，2,3，4-四氫-異喹啉-5 甲酸(7-氣-1 側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基)-酿 胺 1，2,3,4-四氫-異啥琳-8-甲酸(7-氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異啥琳-6-基)-酿 胺 123734.doc -38 - 200819133 να 1·曱基-哌啶-4-甲酸(7-氣-1·側氧 HlOOC1 基-1，2-二氮-異喧琳-6-基)-酿胺 Y^"cl 0 (^Y^T γ^α 0 (R)-N-(7-氣小侧氧基-1，2-二氫-異 喹啉-6-基)-3-甲基-琥珀醯胺酸曱 酯 ύα^0- 2-氣-N-(7-氯-1 -側氧基-1，2-二氮-異 喧琳-6-基)-3-石肖基-苯甲酿胺 "icccXx 2-氣-N-(7-氯-1 -側氧基-1，2-二鼠-異 啥琳-6-基)-5-石肖基-苯甲酿胺 ογ1、」 0 (S)·四鼠-ϋ夫喃-2_曱酸(7-氯-1 _侧氧 基·1，2-二氮-異喧琳-6-基)-酿胺 ,πα： ^~(7-氯_1-側氧基-1，2-二氮-異喧 琳-6-基)-3-甲基硫基-丙酿胺 °r^H ✓NH N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喧 γ^ΓΎ ΗΝγ^Λα 0 琳-6-基)-2·氣基-乙酿胺 123734.doc •39- 200819133 2-漠〜Ν-(7-氯· 1 -側氧基_ 1，2-二氫異 喹啉-6·基)-4-甲基-苯甲醯胺 〇γΟ ΗΝγ^α 0 四鼠-旅喃-4-甲酸(7-氯_1_側氧基-1，2-二氮-異啥琳-6-基)-酿胺 复 ί^γνΝΗ ΗΝγΛ^α 〇 Ν·(7-氯-1-側乳基_1，2-二氮-異喧 琳-6-基)-3-苯基·號ίέ酿胺酸 〇丫〜 «ρα：0 0 Ν-(7-氯-1 -側氧基-1，2-二氫·異喹 啉-6-基)-丙醯胺酸乙酯 〇Y^s， ^αΐ 0 Ν-(7-氯-1 -側氧基-1，2-二氫-異喹 琳-6-基)-2-甲基硫基-乙酿胺 〇γθΝΗ 0 (S) ^比咯啶-3-甲酸(7-氣-1 ·側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基)-醯胺 O^J^NH 0 (S)-哌啶-3-甲酸(7-氣小側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基)-酿胺 123734.doc -40- 200819133 0 (R)-哌啶-3-甲酸(7-氯小侧氧基· 1，2-二氮·異哇琳-6-基)-酿胺 w° 0 N-(7-氯-1 -側氧基_ 1，2·二氮-異啥 琳-6-基)·2-甲烧石黃酿基-乙酿胺 〇X〇h ΓχγΗ 〇 ΗΝγ^α 0 Ν-(7-氯· 1 _側氧基-1，2-二氫-異喹 嚇^-6-基)-2-苯基-丙酿胺酸 O (S)-哌啶-2-甲酸(7-氯-1 -侧氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基)-醯胺 °W〇 ^a：x° O 1·甲烷磺醯基-4-甲基-哌啶-4-曱酸 (7-氣_ 1 -側氧基-1，2-二說-異喹琳各 基)-醯胺 2-氣-N-(7-氣-1 -側乳基-1，2-二氮-異 喧琳-6-基)-4-石肖基-苯甲酿胺 知:v N-(7-氯小側氧基· 1，2-二氫-異喹 琳-6-基)-4-甲烧石黃酿基-苯甲酿胺 123734.doc -41 - 200819133 (R)-吡咯啶-3-甲酸(7-氯-1 _側氧基- 0 1，2-二氮-異啥淋-6-基)-酿胺 0 4-胺基環己烷甲酸(7-氯-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基)-酿胺 νΟ" hnOCC^ 4-胺基-¾己烧甲酸(7-氯-1-側乳基_ 1，2-二鼠_異喧琳-6-基)-酿胺 0 ◦γΟ、1" OPT ΗΝγ^Αα 0 4-(7-氯 1 -側氧基-1，2·二氫-異喹啉-6_基胺甲醯基)-環己烷甲酸 vcA Γ^ργ 4-(7-氣小側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基胺甲醯基)·環己烷甲酸 HNyi^cl 0 〇γ^〇 人 ΗΐΟΟ^ (R)-N-(7-氣-1 -側氧基 1，2_ 二氮-異 喹啉-6-基)-2-異丙氧基-2-苯基-乙 醯胺 123734.doc -42- 200819133 〇γ^〇/0 (r)_N-(7-氯小側氧基_ 1，2_二氫-異 喧琳-6-基)-2-苯氧基-丙酿胺 °γ^〇Χ) ^α： (S)-N-(7-氯-1 -侧氧基-1，2-二氮-異 哇1^-6-基)-2-苯氧基-丙酿胺 0 4-苯基-哌啶-4_甲酸(7-氯小側氧 基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基)-酿胺 ^a：ma 0 4-(4-氣-苯基)-旅°定-4-甲酸(7-氯-1· 側氧基-1，2_二鼠-異喧琳-6-基)-酿 胺 4·苄基-哌啶-4·甲酸(7-氣-1-側氧 基-1，2-二氮-異啥淋-6-基)-酿胺 〇γό πζΐΤ 0 (R)-哌啶-3-曱酸(1-侧氧基-1，2·二 氮-異喧琳-6·基)-酿胺 。丫 ό ^ζϊΤ (S)-旅咬-3-甲酸(1-側氧基-1，2-二 氮-異喧琳-6-基)-酿胺 123734.doc -43- 200819133 νσ epcr 0 1-甲基-哌啶·4·曱酸(1-側氧基-1，2-二鼠-異唆淋-6-基)-酿胺 γ^α 0 (R)-N-(7-氯_ 1 -側氧基-1，2-二氫異 啥琳-6-基)-2-經基-3-甲基-丁酿胺 ο^Οη hn1aac1 0 旅唤-2-甲酸(7-氯-1 -側氧基-1，2-二 氮-異喧淋_6_基)-酿胺 o^Cr ί^Ύ^Υ HNyi^kcl 4-甲基-哌啶-4-甲酸(7-氣-1-側氧 基-1，2-二氮-異嗜琳-6-基)-酿胺 V? ^α： 0 (3S，4S)-3-甲基-哌啶-4-甲酸(7_氣-1 -側乳基-1,2-二鼠-異啥琳-6-基)-酿 胺 ^Οη HNyi^cl 0 (反H-苯基-哌啶-3-甲酸(7·氯-1-側 氧基·1，2-二氮-異唾琳-6-基)酿胺 123734.doc -44- 200819133 〇γσ0τ hnOOC^ 乙酸4-(7-氯-1-侧氧基·1，2_二氮-異 喹啉-6-基胺甲醯基)_環己酯 0 〇γ、，0·”，2 0 (lR，3S)-3-胺基-環戊烷甲酸(7-氣· 1-側乳基-1，2-二氮·異喧琳-6-基)_酿 胺 〇γσΟΗ 4-羥基-環己烷甲酸(7-氯-1-側氧基-1，2-二氮·異喧琳-6-基)-酿胺 ΗΝγΛΑα 0 0 °Υ^ΟΗ hnOCX^ (S)-N-(7-氣-1 -侧氧基-1，2-二氳-異 喧琳-6-基)-2-¾己基-2-經基-乙酿 胺 Y^^C1 0 〇<Υ^ΟΗ 0 (R)-N-(7-氯小側氧基-1，2-二氫-異 喧琳-6-基)-2-¾己基-2-經基-乙酿 胺 °Υ^0Η (S)-N-(7-氣-1 -側氧基-1，2-二氳-異 喧琳-6-基)-2-經基-2-苯基-丙酿胺 ΗΝγΛΑα 0 123734.doc -45- 200819133 ^OH (R)-N-(7-氯-1 _側氧基-1，2-二氮•異 喧嚇^-6-基)-2-經基-2-苯基-丙酿胺 HNylAcl Γ2 hnOCC^ (lR，3S)-3-胺基-環己烷甲酸(7-氣-1 -侧氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基)-醯 胺 O Γ2 (lR，3S)-3-胺基-環己烷甲酸(7-甲氧 基-1-側氧基_1，2_二鼠-異喧琳-6-基)-醯胺 o^Cr 碎： O (3R，4S)-3-甲基-哌啶-4-甲酸(7-氣-I-侧乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基)-酿 胺 〇γσ" 4-二甲基胺基-環己烷曱酸(7-氯小 侧乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基)-酿 ί^Ύ^Υ HN 丫^C1 0 胺 f^[pY^ 3_胺基-環丁烧甲酸(7-氯-1-側氧基_ 1，2-二氮·異喧琳_6·基)-酿胺 s^cl 123734.doc -46- 200819133 1、^'xNH2 ^αΐ 0 3-胺基-環丁烧甲酸(7-氣-1-側氧基_ 1，2-二氮-異啥琳-6-基)-酿胺 c'^ ^αΐ 0 4-胺基小(4-氣-苯基)·環己烷甲酸 (7_氣-1-側氧基-1，2-二氣-異喧琳-6-基)_醯胺 ΗΝγ^Λα 0 4-胺基-1-(4-氣-苯基)-¾己烧甲酸 (7-氣-1 ·側氧基· 1，2-二氫-異喹啉-6_ 基)-醯胺 0/Α0 N-(7-氣-1 側乳基-1，2·二氮異喧 琳-6-基)-4-甲燒》石黃酿基-2-甲基-苯 甲醯胺 ί^Υ^Γ ΗΝγ^Αα (lS，3S)-3_胺基·環己烷甲酸(7-氯小 側氧基-1,2-二氮-異啥淋-6-基)-酿 胺 ^：?ν 0 (S)-N-(7-氯-1 -側乳基-1，2-二氮-異 啥琳-6-基)-2-環己基-2-異丙基胺 基-乙醯胺 123734.doc -47- 200819133 0 4-(4-氟-苯基)』比咯啶-3-甲酸(1-側 乳基-1，2-二氮-異啥琳-6-基)-酿胺 〇,χτ° ^αΐ 0 (lS，2S)-2-甲基-4-側氧基-環己烷甲 酸(7-氯-1 ·側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基)·醯胺 ^αι 0 3-苯基-σ比洛σ定-3-甲酸(7-氣-1-側氧 基-1，2-二氮-異喧琳-6-基)-酿胺 ν〇人 ΗΝγΛ^Αα 0 1-異丙基-哌啶-4-甲酸(7-氯-1·側氧 基-1，2-二鼠·異喧淋-6-基)-酿胺 roY^ 0 4-苯基-σ比洛ϋ定_3_甲酸(1·側氧基_ 1，2_二氫-異喹啉-6-基)-醯胺 ν〇0 ΗΝγ^Αα 0 1-環己基-哌啶-4-甲酸(7-氣-1-側氧 基-1，2-二氮-異啥淋-6-基)-酿胺 123734.doc -48- 200819133 Ο 〇γο^ 0 1 ·吡啶-4-基甲基-哌啶-4-甲酸(7-氣-1-側氧基-1，2_二氫-異喹啉-6-基)-醯胺 〇々、、0 Ν_(7-氣-1 -側氧基-1，2-二氫異喹 嚇^_6_基)-2甲基-4-(旅口秦-1，石黃酿 基)-苯甲醯胺 α, °^p^0H ΗΝγΑ^α 0 (R)_N-(7-氣 1 -側氧基-1，2-二氫-異 喧琳-6-基)-2-(2-氣-苯基)-2-¾基-乙醯胺 α"0 〇<γ^ΟΗ ^α： 0 (R)-N-(7-氣-1 -側乳基-1，2-二鼠-異 啥琳-6-基)-2-(3-氣-苯基)-2-經基-乙醢胺 °γζ Ηγ^α 0 (2S，3R)-2-胺基-3-甲基-戍酸(7·氣· 1-侧乳基-1，2-二鼠-異啥琳-6-基)-酉& 胺 ΗΝγΛ^α 0 N-(7-氣小側氧基-1，2-二氫-異喹 琳-6-基)-2-苯基-異丁酿胺 123734.doc -49- 200819133 V〇n〇 ^αΐ 0 1·苄基·哌啶-4-甲酸(7-氣小側氧 基-1，2-二鼠-異嗜琳-6-基)-酿胺 cx^ ΗΝ^ΑΑα 0 (反)-4-苯基-^比鳴^定-3-甲酸(7-氯-1_ 側乳基-1，2-二氮-異喧琳-6-基)-酿 胺 〇、'Ίνη ΗΝγΛΑα 0 (反)-4-(4-氣-苯基)-11比洛σ定-3 -甲酸 (7-氣-1 -側氧基-1，2-二氫·異喹啉-6-基)-醯胺 ΗΝγΛΑα 0 (311，48)-1，3_二甲基-哌啶-4-甲酸(7-氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基)-醯胺 ο^Α^νη 5-苯基-哌啶-3-甲酸(7-氣小侧氧 基-1，2-二氮-異喧琳-6-基)-酿胺 1，2,3,4-四氫-異喹啉_7-甲酸(7-氣小 側氧基-1，2-二氮-異啥琳-6-基)-酿 胺 123734.doc -50- 200819133 1，2,3，4-四氫-異喹啉-6-甲酸(7-氣-1 -側氧基-1，2-二鼠-異啥琳-6-基)-酉篮 胺 4-(3-胺基-丙烧-1-石黃酿基)-2-氣-N· (7-氣-1-側氧基-1，2-二氮-異哇琳-6-基)-苯甲醯胺 (反)-4-(3-溴-苯基)-吼咯啶-3-甲酸 (7-氣-1-側氧基·1，2-二氯-異喧琳-6· 基)-醯胺 HNy^Acl 0 C，^〇 〇’、、、、、/ ΗΝγΛ^α 0 (反)-4-(4•氯-苯基 >-比咯啶-3-甲酸 (7-氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喹:琳-6-基)-醯胺 (1艮58,61〇-3-氮雜-雙環[3.1.0]己 °ΥΛ 烷-6-甲酸(7-氯-1 -側氧基-1，2_二氫- hnOT^C^ 異喹啉_6_基)-醯胺 T^C1 II 〇 γ^Λα 0 (lR，5S，6S)-3·氮雜-雙環[3丄0]己 烷-6-甲酸(7-氯-1 -側氧基-1，2-二氫-異啥琳-6-基)-醯胺 123734.doc -51 - 200819133
Br^V\ 〇Y、、*k/NH (反)-4-(3->臭-苯基)-σ比洛°定-3-甲酸 (6-氣-4-側氧基-3,4-二氫-喧唾琳-7- /ΥΎ" 基)-醯胺 0 (R)-N-(7-氯-1 _側氧基-1，2-二氫-異 喧淋-6-基)-2-(4-氣·苯基)-2-經基- 丙醯胺 ΗΝγλΛα 0 CI 1 Ν衣 (R)-N-(6-氯-4-側氧基-3,4-二氫-喹 。坐琳-7-基)-2-(4-氯-苯基)-2-經基- 丙醯胺 0 CI 1 。至 (R)-2-(4·鼠-苯基)-2-控基-N-(4-側 氧基-3,4-二鼠-喧。坐琳-7-基)-丙酿 .COT" 胺 0 广Ν〆 0γΟ 1-曱基-哌啶-4-甲酸(7-溴小侧氧 基-1，2-二氮-異喧琳-6-基)-酿胺 0 123734.doc -52- 200819133
123734.doc -53- 200819133 (反苯基心各句 氟-1·側氧基-1，2-二氫· 基)_醯胺 匕”圭琳-6- 在本發明之另一實施财，提供選自以下群組之式⑴化 合物或其互變異構體或其鹽，較佳為其醫藥學上可接受之 鹽： & N-(7-氯-1-侧氧基-u-二氳_異喹啉_6_基）_2_二甲基胺基-2 -苯基-乙醯胺； N_(7-氣-1-側氧基_i，2-二氫-異喹啉_6_基）_2_(4_甲基-哌 唤-1-基）-乙醯胺； N-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫·異啥琳基）_2_(環己基甲 基-胺基）_乙醯胺； N-(7-氯-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉_6-基）_2-(4·羥基-哌 咬-1-基）-2-苯基-乙酿胺； \
2-苄基胺基_N-(7_氣-1-側氧基-i，2-二氫-異喹琳-6-基）-2-苯基-乙醯胺； N-(7 -氣-1-側氧基·1，2-二氫-異喧琳_6·基）-2-硫代嗎淋-4-基-丙醯胺； Ν-(7·氣-1-侧氧基-1，2·二氫_異喹啉_6•基）-2-(12,3,4-四 氫·萘-1-基胺基）-乙醯胺； Ν·(7-氣-1-侧氧基_1，2_二氫-異喹啉-6-基）-2-(2-噻吩-2-基-乙基胺基）-丙酿胺； N-(7 -氣-1-侧氧基-1，2-二氫-異啥琳_6·基）-2 -甲基胺基-2- 123734.doc -54- 200819133 苯基-乙醯胺； N-(7 -氯-1-侧氧基-1，2_二氫-異唾琳-6-基）-2·環丙基胺基― 2-苯基-乙醯胺； Ν-(7·氣-1-側氧基-1，2-二氫-異啥琳-6-基）-2-(乙基-甲基― 胺基）-2-苯基-乙醯胺； (S)-2 -胺基-N-(7_氯-1-侧氧基-1，2-二氫-異啥琳-6_基）-3-苯基-丙醯胺； (R)-2 -胺基_N-(7 -氯-1·側氧基-1，2-二氫-異喧琳-6-基）-3-苯基-丙醯胺； (R)_2 -胺基-Ν·(7 -氯_1_側氧基-1，2-二氣-異啥琳-6-基）-2-苯基-乙醯胺； N-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-環丁基胺基-2 -苯基-乙醯胺； N_(7_氣-1-側乳基一鼠-異u奎琳-6-基）-2-(¾丙基甲 基-胺基）-2-苯基-乙醯胺； N-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉·6·基）-2_(3-乙氧基-丙基胺基）-2_苯基-乙醯胺； Ν-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫·異喹啉_6_基）-2-[(2_二甲基 胺基-乙基）-乙基-胺基]-2 -苯基-乙酿胺； 1^-(7_氣-1-側氧基-1，2-二氯-異喧琳-6-基）-2-[(四氮-旅喃-4 -基甲基）-胺基]-乙醯胺； 2-(金剛烷-1-基胺基）-N-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹 啉-6-基）-乙醯胺； N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氫-異啥琳_6_基）-2-[(σ比咬-2-基 123734.doc -55- 200819133 甲基）·胺基]-乙醯胺； N - (7 -氣-1 -側氧基-1，2 -二鼠-異喧琳-6 -基）-2 -[(。比^定· 3 -基 甲基）-胺基]-乙酿胺， N - ( 7 -氣-1 -側乳基-1，2 -二鼠-異嗤琳-6 -基）-2 - [(σ比唆_ 4 -基 甲基）-胺基]-乙醯胺； Ν-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-2·(環己基甲 基-胺基）-丙醯胺； (7-氯-1-側氧基-1，2-二氮-異啥琳-6 -基）-胺基甲酸異丙 酯； 2-二甲基胺基-N-(l -側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-乙酿 胺； 2-(¾己基甲基·胺基）-Ν-(1-側氧基-1，2-二鼠-異啥琳-6_ 基）-乙醯胺； 2 -二甲基胺基-Ν - (1 -側乳基-1，2 -二鼠-異喧琳-6 -基）-2 -苯 基-乙醯胺； 乙酸（7_氯-1 -側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基胺曱酿基）-苯 基-甲酯； 1-节基- 3- (1-側氧基-1，2-二氮-異哇琳-6-基）-脈； N ·( 7 -氣-1 -側氧基-1，2 ·二氮-異π奎淋-6 -基）-2 -經基-2 -苯 基-乙醯胺； (R ) - 2 -胺基-Ν - (1 -側氧基-1，2 -二鼠-異啥琳-6 -基）· 2 -苯基_ 乙醯胺； Ν-(7-氣-1 -側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6·基）-2-(4 -氣-苯基）_ 3-甲基·丁醯胺； 123734.doc -56- 200819133 2，5 -二氣-σ塞吩-3-甲酸（1-側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6 -基）-醯胺； N-(l-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2_苯基硫基-煙驗酿 胺； 2-(3 -曱氧基-苯基）·Ν·(1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）_ 乙醯胺； 2-(4 -氣-苯氧i基）-N-(l -側乳基-1，2-二鼠-異喧淋-6 -基）-煙 驗醯胺； 2-(4 -氣-苯乳基）_2•甲基-N-(l -側乳基-1，2 -二鼠-異喧琳-6-基）-丙醯胺； N-(1 -侧乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-破拍酿胺酸乙自旨； σ塞吩-2-甲酸（1-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-酿胺， 1-(4 -氯-苯基）-環戊烧甲酸（1-側氧基-1，2-二氯-異喧琳- 6-基）-醯胺； 2·(4_氣-苯乳基）-Ν-(1·側乳基-1，2 -二鼠-異喧琳-6-基）-乙 醯胺； N - ( 7 -氣-1 -側乳基-1，2 -二鼠-異喧淋-6 -基）-2 -甲基-苯甲酿 胺； N-(7 -氣-1-側乳基-1，2-二氮-異啥琳-6-基）-2-苯基-乙酿 胺； N-(7 -氣-1-側乳基-1，2-二氮-異喧淋-6-基）-2,3,6-二氣-苯 甲醯胺； N_(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-5 -氣-2-甲基- 苯甲醯胺； 123734.doc -57- 200819133 2 -氯-N- (7 -氯-1-侧氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-4-确基-苯甲醯胺； 2 -漠-N-(7 -氯-1-側乳基-1，2-二氮-異喧琳-6 -基）-苯甲酿 胺； N-(7 -氯-1-側氧基-1，2·二氮-異喧琳-6-基）-2-(4 -氣·苯基）· 乙醯胺； N-(7 -氯-1·側氧基-1，2-二鼠-異嗜琳-6-基）-2,2-二甲基-丙 醯胺； N-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異嗜琳-6-基）-3,3-二甲基-丁 醯胺； N - (7 -氯-1 -側乳基-1，2 -二鼠-異啥琳-6 -基）-2 -本基硫基-煙 驗酿胺； 2,4-二氯-N-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-苯甲 醯胺； 5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異啥琳_6_基）-醯胺； N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異σ奎淋-6-基）-2,4,6-二氣-苯 甲醯胺； 2,3-二氯-^^(7-氣-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-苯曱 醯胺； 2 -胺基-Ν-(7-氣-1-側乳基-1，2·二鼠-異喧琳-6-基）-3·(4· 氟-苯基）-丙，醯胺； 2-胺基-Ν-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-(3-氯-苯基）-乙酿胺， 123734.doc • 58 · 200819133 (R)-2 -胺基-2-環己基-N-(l-側氧基-1，2·二氮-異喧琳-6-基）-乙醯胺； (R)-2-胺基- 2-(4 -氣-苯基）-N-(l-側氧基-1，2-二氯-異喧琳-6-基）-乙醯胺； (R) -吡咯啶-2-甲酸（7-氣-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； (S) -吡咯啶-2-甲酸（7-氣-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； 2-胺基-Ν-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-乙醯 胺； 哌啶-4-甲酸（7-氣-1·側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基）-醯 胺； (R)-2-胺基-Ν-(7-氯-1-側氧基-1，2·二氫·異喹啉-6-基）-3-(4 -氣-苯基）-丙酿胺， (R) _2·胺基-N-(7 -氣-1-側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2_ 對甲苯基-乙醯胺； (S) -2 -胺基-N-(7 -氯-1-侧氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）·3_ 環己基-丙醯胺； (R)-2-胺基-Ν-(7-氯-1-侧氧基-1，2_二氫-異喹啉-6-基）-3- 環己基-丙醯胺； (R) -2 -胺基-4,4-二甲基-戍酸（7-氣_1-側氧基-1，2-二氮-異 喹啉-6-基）-醯胺； (S) -2-胺基-4,4-二甲基-戍酸（7 -氣-1-侧氧基-1，2-二氣-異 啥淋_6_基）-酿胺， 123734.doc -59- 200819133 2 -氯-N-(7 -氣-1-側氧基·1，2-二氮-異喧琳-6-基）-4-甲烧石黃 醯基-苯甲醯胺； 2 -氯-N-(7 -氣-1-側乳基-1，2 -二氮-異喧琳-6-基）-4 -嗎琳- 4· 基-苯甲醯胺； (R)-2·胺基-N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-3-奈-2 -基-丙酿胺， (R)-2_胺基-N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-3-奈-1-基-丙酿胺， (R)-2 -胺基-Ν·(7·氯-1-側乳基·1，2-二氮-異啥琳-6-基）_3_ °比。定-4 -基·丙酿胺， 2 -曱基-2 -曱基胺基-N-(l -側氧基-1，2_二氮-異喧琳_6_基）_ 丙酿胺； 2 -胺基_ 2 -甲基-Ν - (1 -側氧基-1，2 -二氮-異啥琳-6 -基）-丙酿 胺； (R) -N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-甲乳基-2-苯基-乙醯胺； (S) -N-(7 -氣-1-側乳基-1，2-二鼠-異哇琳-6-基）-2-甲氧基_ 2-苯基-乙醯胺； 3-胺基-N-(7 -氣-1-側乳基-1，2-二鼠-異哇琳-6-基）-丙酿 胺； (R)-2-胺基-N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-3-甲基-丁醯胺； N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-3,3,3-三氟-2-甲氧基_2_苯基-丙醯胺； 123734.doc -60- 200819133 N-(7-氯-1 -側氧基-1，2-二鼠-異啥琳-6-基）-2-側氧基-2-苯 基-乙醯胺； (R)-旅咬-2-甲酸（7 -氣-1-側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）· 醯胺； 2-第三丁基胺基-N_(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-乙醯胺； (R) -2 -甲乳基-N-(7 -甲氧基-1-側氧基-1，2-二氮-異啥琳-6_ 基）-2-苯基-乙醯胺； (S) -2-甲氧基-N-(7 -甲氧基-1-側氧基-1，2-二氮-異喧♦-ό-基）-2-苯基-乙醯胺； (R) -2 -胺基- 2- ¾己基-N-(7 -甲氧基-1-側氧基-1，2-二氣-異 喧琳-6 -基）-乙酿胺， (S) -2-胺基-2-環己基-N_(7-甲氧基-1-側氧基-1，2_二氮-異 喧琳-6 -基）-乙酿胺， 4->臭-2 -氣-N-(7 -氣-1_侧氧基-1，2-二鼠-異唾琳-6-基）·苯 甲醯胺； 2_氯-N_ (7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異啥琳-6-基）-5 -甲院石黃 醯基-苯甲醯胺； (R) ·四鼠-ϋ夫喃-2-甲酸（7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異唾琳· 6-基）-醯胺； (S) _N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異啥琳-6-基）-2-經基-2_ 苯基-乙醯胺； (R)-N-(7-氯-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基）-2-羥基-2-苯基-乙醯胺； 123734.doc -61 - 200819133 N-(7-氯-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2·氰基-苯甲醯 胺； Ν-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-2-甲基-4-石肖 基·苯甲醯胺； N-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異啥淋-6-基）-4 -石肖基-2-三氣 甲基-苯甲醯胺； N - (7 -氣-1 -側氧基-1，2 -二氮-異喧琳· 6 -基）-2 -嗎淋-4 -基甲 基-苯甲醯胺； 1-胺基-環己烷甲酸（1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基）-醯 胺； (R)-2 -胺基-N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧淋-6-基）-2_ 環己基-乙醯胺； (R) - 2 -胺基-4-甲基-戍酸（7 -氯-1-側乳基-1，2-二氮-異喧 琳-6 -基）-酿胺， (S) -2 -胺基-N-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異啥琳-6-基）-2_ 環己基-乙醯胺； (S)-2-胺基-4-甲基-戊酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹 琳-6 -基）-SS胺， (S)-2 -胺基-N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-3_ 甲基-丁醯胺； N-(7-氣-1 -側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-(4-甲基-旅 唤-1-基甲基）-苯甲酿胺； 1，2,3,4-四氫-異喹啉-5-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異 啥淋-6-基）-酿胺； 123734.doc -62· 200819133 1，2,3,4-四氫·異喹啉-8-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異 喹啉-6-基）-醯胺； 1 -甲基-略唆·4-甲酸（7-氣-1 -側氧基-1，2-二氮-異啥淋-6_ 基）_醯胺； (R) -N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-3-甲基-琥 珀醯胺酸甲酯； 2 -氯-N-(7_氣-1-側乳基-1,2-二氮-異喧琳-6-基）_3_石肖基_ 苯甲醯胺； 2 -氯-N-(7 -氣-1-側氧基-1，2_二氮-異喧琳-6-基）-5-碗基_ 苯甲醯胺； (S) -四氮-咬0南-2-甲酸（7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮·異喧琳-6-基）-醯胺； N-(7 -氯-1-側乳基-1，2-二鼠-異哇琳-6-基）-3-甲基硫基-丙 醯胺； N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異嗜琳-6-基）-2 -鼠基-乙隨 胺； 2->臭-N-(7 -氣-1-側氧基-1，2 -二氮-異喧琳-6-基）-4-甲基_ 苯甲醯胺； 四鼠-略喃-4·曱酸（7-氣-1·側乳基-1，2-二鼠·異喧琳-6-基）-醯胺； N - ( 7 -氣-1 -側乳基-1，2 ·二鼠-異哇琳· 6 -基）-3 -苯基-破ί白酿 胺酸； Ν-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-丙酿胺酸乙 酯； 123734.doc -63- 200819133 N-(7-氣-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-甲基硫基-乙 醯胺； (S)_吡咯啶-3-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2·二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； (5) -哌啶-3-甲酸（7-氣_1-側氧基_1，2_二氫-異喹啉-6_基）-醯胺； (6) -旅'7定-3-甲酸（7-氣-1-侧氧基-1，2-二氮-異啥琳-6-基）· 醯胺； Ν-(7 -氣-1-侧氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-甲烧續酿基_ 乙醯胺； N-(7-氣-1 -侧氧基-1，2-二鼠-異嗓淋-6-基）-2-苯基-丙酿胺 酸； (S)- ♦ σ定-2-甲酸（7-氣-1 -側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）_ 醯胺； 1 -甲烧石黃酿基-4 -甲基-旅咬-4 ·甲酸（7 -鼠-1 -側氧基-1，2 -二 氮-異哇淋-6 -基）-酿胺； 2 -氣·Ν-(7-氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧淋-6-基）-4-确基_ 苯甲醯胺； Ν-(7-氣-1·侧氧基-1，2·二氫-異喹啉-6·基）-4-甲烷磺醯基- 苯甲醯胺； (R)-吡咯啶-3-甲酸（7-氣-1-側氧基-1,2-二氫·異喹啉-6-基）-醯胺； 4-胺基-環己烷甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； 123734.doc -64- 200819133 4-胺基·環己烷甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； 4-(7-氯-1_侧氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基胺曱醯基）-環己 烷甲酸； (R)-N-(7 -氯-1-側氧基-1，2_二氮-異喧淋-6-基）-2-異丙氧 基· 2 -苯基-乙酿胺， (R) -N-(7-氣-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-苯氧基- 丙醯胺； (S) -N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-苯氧基- 丙醯胺； 4 -苯基-旅咬-4 -甲酸（7 -氣-1 -側乳基-1，2 -二鼠-異喧琳-6 _ 基）-醯胺； 4-(4 -氣-苯基辰σ定-4-曱酸（7 -氣-1-侧氧基-1，2-二氮-異 唾琳-6-基）-醯胺； 4-苄基-哌啶-4-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2·二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； (R) -哌啶-3-曱酸（1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯 胺； (S) -哌啶-3-曱酸（1-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉-6·基）_醯 胺； 1 -曱基-旅ϋ定-4-甲酸（1 -側氧基-1，2-二鼠-異喧淋-6-基）-酿 胺； (R)-N-(7 -氣-1-側乳基-1，2-二鼠-異啥琳-6-基）-2-經基-3_ 甲基-丁醯胺； 123734.doc -65- 200819133 哌嗪-2-甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯 胺； 4 -甲基-旅σ定-4-甲酸（7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6_ 基）_醯胺； (3S，4S)-3 -甲基-旅σ定-4-甲酸（7 -氯-1-側氧基-1,2-二氯-異 喧淋-6-基）-醯胺； (3R，4S)-4-苯基-哌啶-3·甲酸（7-氯-1-側氧基_1，2_二氫-異 啥淋-6 -基）_酿胺， 乙酸4-(7 -氣-1-側乳基-1，2-二氮-異啥琳-6-基胺甲酿基）· 環己酯； (lR，3S)-3-胺基-環戊烷甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異 啥淋-6-基）-酿胺， 4 -經基-ί哀己烧甲酸（7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異哇琳-6 _ 基）-醯胺； (S)-N-(7 -氣-1-侧乳基-1，2-二鼠-異哇淋-6 -基）-2-¾己基_ 2-羥基-乙醯胺； (R) -N-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6·基）-2-¾己基-2-羥基-乙醯胺； (S) -N-(7_氣-1-側氧基-1,2-二鼠-異哇琳-6-基）·2_經基-2-苯基-丙醯胺； (R)-N-(7·氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-羥基-2-苯基-丙醯胺； (lR，3S)-3_胺基-環己烷甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異 喹啉-6-基）-醯胺； 123734.doc -66- 200819133 (lR，3S)-3-胺基-環己烷甲酸（7-甲氧基-1·側氧基-1，2·二 氫-異喹啉-6-基）_醯胺； (311，48)-3-甲基-旅17定"*4-甲酸（7-氣-1-側乳基-1，2-二氫-異 喧嚇^ - 6 -基）-酿胺， 4_二甲基胺基-環己烷甲酸（7_氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹 琳-6 _基）-酿胺， 3- 胺基-環丁烧甲酸（7-氯-卜側乳基―1，2·二氫_異喧琳-6 — 基）-醯胺； 4- 胺基-1-(4-氯-苯基）_環己炫甲酸（7_氣-1 —側氧基―1，2 —二 鼠-異嗤琳-6 -基）-S&胺， N-(7-氣-1-側氧基-1,2-二氫-異啥淋-6_基Μ-甲烷磺醯基_ 2-甲基-苯甲醯胺； (lS，3S)-3-胺基-環己烷甲酸（7-氯側氧基-1，2-二氫異 啥琳-6-基）-醯胺； (S)-N-(7^_l-側氧基-1，2-二氫-異喹啉_6-基）-2-環己基· 2-異丙基胺基-乙醯胺； 4-(4 -氟-苯基）-吼哈啶-3 -甲酸（卜侧氧基·1，2-二氫-異喹 琳-6 -基）-龜胺， (lS，2S)-2-甲基-4-側氧基-環己烧甲酸（7_氯-1·側氧基_ 1，2-二氳-異喹啉-6-基）-醯胺； 3-苯基_吼洛咬-3 -甲酸(7_氯-卜側氧基β1，2_二氫-異喹琳-6-基）-醯胺； 1-異丙基-旅啶-4-甲酸（7-氯-卜側氧基-1，2-二氫-異喹琳_ 6-基）-醯胺； 123734.doc -67- 200819133 4-苯基-吡咯啶-3-甲酸（1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）- 醯胺； 1-環己基-哌啶-4-曱酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； 1-π比咬-4-基甲基-略咬-4-甲酸（7·氯-1-侧氧基-1，2-二氣_ 異喧琳-6-基）-酿胺； N-(7-氣-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）'-2-甲基-4-(哌 嗪-1-磺醯基）-苯甲醯胺； / (R)-N-(7 -氣-1-側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-(2-氯-苯 基）-2-羥基-乙醯胺； (R)-N-(7·氣-1-側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-(3 -氯-苯 基）-2 -經基-乙酿胺， (2S，3R)-2 -胺基-3-甲基-戍酸（7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異 喹啉-6-基）-醯胺； Ν·(7 -氣-1-側氧基-1，2_二鼠-異喧琳-6 -基）-2 -苯基-異丁酿 胺； 1-苄基-哌啶-4-曱酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-酿胺， (3R，4S)-4-苯基-吡咯啶-3-甲酸（7-氣-1-侧氧基-1，2-二氫-異喧嚇^ - 6 -基）-酸胺， (3&，48)-4-(4-氣-苯基）-11比洛17定-3-甲酸（7-氣-1-側氧基- 1，2-二氮-異哇琳-6_基）-酿胺， (311，48)-1，3-二甲基-哌啶-4-甲酸（7-氯-1-侧氧基-1，2-二 氮-異啥琳-6-基）-酿胺； 123734.doc -68- 200819133 5·苯基-哌啶-3-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉·6-基）-醯胺； 1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異 啥淋-6-基）_酿胺； 1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異 喧淋-6-基）-酿胺， 4-(3-胺基-丙烷-1-磺醯基）-2-氯-Ν-(7-氣-1-側氧基-1,2-二 氮-異11 奎琳-6-基）-苯甲酿胺， 4-(3->臭-苯基）-11比洛淀-3-甲酸（7 -氯-1-側氧基-1，2-二鼠_ 異啥琳-6-基）-酿胺， 4-(4-氣-苯基）-吡咯啶-3-甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； (1尺，58,6尺)-3-氮雜-雙環[3丄0]己烷-6-甲酸（7-氣-1-側氧 基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-酿胺， (111，58,68)-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸（7-氣-1-側氧 基-1，2-二氮-異唾琳-6-基）-酿胺， (R)-N-(7_氯-1-側氣基-1，2-二鼠-異喧淋-6-基）-2-(4 -氣-苯基）-2-羥基-丙醯胺； 1 -甲基-略σ定-4-甲酸（7->臭-1 -側氧基-1，2-二鼠-異嗜琳-6· 基）-醯胺； 1 -甲基-旅咬-4-甲酸（7 -亂·1-側氧基-1，2 -二氣-異喧琳-6 _ 基）-醯胺； 1 ·甲基-旅。定-4 -甲酸（7 -氣-1 -側氧基-1，2 -二鼠-異喧琳-6 _ 基）-醢胺； 123734.doc -69- 200819133 1 -甲基-派咬-4 -甲酸(7_氰基-l-側氧基-1，2-二氫-異喧琳-6-基）-醯胺； 4-苯基-吡咯啶-3-甲酸（7-溴-1-侧氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺；及 4-(4-氯-苯基）-吡咯啶-3-甲酸（7-溴-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺。 在本發明之另一實施例中，提供選自以下群組之式（I)化 合物或其互變異構體或其鹽，較佳為其醫藥學上可接受之 鹽： 1-(4-氯-苯基）-環戊烷曱酸（4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉_7_ 基）-醯胺； 旅咬-4-甲酸（4-側氧基-3，4-二氫-喹峻琳-7-基）-醯胺； 2_苄基胺基-Ν-(4·側氧基-3,4·二氫-喹唑啉-7·基）·乙醯 胺； 苄基-略咬-4-甲酸（4-侧氧基-3,4-二氫-喹嗤琳-7-基）_醯 胺； 哌啶-3-甲酸（4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-醯胺； σ比咯啶-2-甲酸（4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）_醯胺； 胺基-4-曱基-戊酸（4-側氧基-3,4-二氫-喹嗤琳-7-基）-醯 胺； (R)-2-胺基-Ν-(4-側氧基-3,4·二氫·喹唑啉-7-基）-3-苯基· 丙醢胺； 胺基-N-(4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-3·苯基- 丙醢胺； 123734.doc -70- 200819133 2-(環己基甲基-胺基）-N-(4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-乙醯胺； 2-甲基胺基-^^-(4-側乳基-3,4-二氮-喧唾琳-7-基）-2-苯基_ 乙醯胺； 2 -胺基-N - ( 4 ·侧乳基-3，4 -二氮-喧σ坐琳-7 -基）-2 -苯基-乙酿 胺； 2-環丙基胺基-Ν-(4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-2-苯 基-乙醯胺； (R)-2-胺基-N-(4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-2-苯基-乙醯胺； (R)-吡咯啶-2-曱酸（4_侧氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）_醯 胺； (R)-2-胺基-3 -甲基-N -(4-側氧基-3，4-二氮-啥唾琳-7-基）_ 丁醯胺； 2-(壞丙基甲基-胺基）-N-(4-側氧基-3,4-二鼠-啥嗤琳- 7-基）-乙醯胺； N-(4-侧氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-2-(2-噻吩-2-基-乙 基胺基）-乙醯胺； 2-(壞己基-甲基-胺基）-N-(4-側乳基- 3,4-二氮-喧ϋ坐琳-7_ 基）-乙醯胺； Ν-(6-氯-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-2-二甲基胺基-2-苯基-乙醯胺； N-(6-氯-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-2-環丙基胺基-2-苯基-乙醯胺； 123734.doc -71 - 200819133 2,5-二甲基_2Η·吡唑-3·甲酸（4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）_醯胺； 4-(3-溴-苯基）_吡咯啶-3-甲酸（6-氯-4-側氧基-3,4·二氫_ 喹唑啉-7-基）-醯胺； (R)-N-(6-氯_4_側氧基- 3,4·二氫-喧吐淋-7_基）-2-(4 -氯·苯 基）-2_羥基-丙醯胺；及 (R)-2-(4-氣-苯基）-2·羥基-N-(4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉- 7-基）_丙醯胺。 〆 i 對於本申請案上文中所揭示之化合物，若其命名與結構 不符，則應瞭解該化合物係以結構為準。 在本發明之另一實施例中，在治療個體中由RHO激酶介 導之疾病病況或病狀之方法中使用上述式（I)化合物，該方 法包含將有效量之式（I)化合物或其互變異構體或其鹽（較 佳為其醫藥學上可接受之鹽）投與該個體。 在本發明之另一實施例中，在治療個體中心血管疾病或 病狀之方法中使用上述式⑴化合物，該方法包含將有效量 之式（I)化合物或其互變異構體或其鹽（較佳其醫藥學上可 接又之鹽）投與該個體。較佳心血管疾病或病狀為高血 壓、動脈粥樣硬化、再狹窄、中風、心臟衰竭、冠狀動脈 痙攣、腦血官痙攣、缺血/再灌注損傷、肺動脈高壓、心 絞痛、心肌梗塞、外周動脈疾病、冠狀動脈疾病及其級 合。 在本發明之又一實施你I φ ^ _ 中’在治療個體中腎病、勃起功 能障礙、哮喘、青光眼或由古 ^ ^ 队又田阿血壓導致之器官失能之方法 123734.doc -72- 200819133 中使用上述式⑴化合物’該方法包含將有效量之式⑴化合 物或其互變異構體或其鹽(較佳其醫藥學上可接受 與該個體。 1 含有-或多個不對稱碳原子的本發明之任何化合物可以 外消旋體及外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構 體混合物及個別非對映異構體形式存在。該等化合物之所
有該等異構體形式明確包括於本發明中。各立體形成性碳 可為R構型或S構型或構型之組合。 一些式（I)化合物可以一種以上之互變異構形式存在。本 發明包括使用所有該等互變異構體之方法。 本發明之化合物欲涵蓋如本文中所述之式（1)化合物，包 括其前藥及溶劑合物及水合物。 除非另有說明，否則應瞭解，如本文中所使用之全部術 語在本說明書中以其在此項技術中已知之普通含義使用。 舉例而言，’’Cw烷基”為含有1-4個碳的飽和脂族烴單價基 團，諸如甲基、乙基、正丙基、i-甲基乙基（異丙基）、正 丁基或第二丁基，"Ci·4烷氧基”為具有末端氧的烷基， 諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。應瞭解，所有烷 基、烯基及炔基可為支鏈或非支鏈基團、環狀或非環狀基 團，若在結構上可能且除非另有說明。其他更具體定義係 如下： 包括環烷基及環烯基在内之碳環為含有三至十二個碳原 子之烴環。該等碳環可為芳族或非芳族單環或多環狀環系 統。非芳族環系統可為單不飽和或多不飽和環系統。較佳 123734.doc -73- 200819133 碳環包括（但不限於） 基、環己基、環已婦： 基、環戊基、環戍稀 1$其r A 烯土、％庚基、環庚烯基、苯基、二气 苯并環丁燒基、二氫萘基、四氫萘基、萃 打22、苯㈣錢基及苯并環庚縣。關於諸如 银丁況基與％ 丁農夢 之衣虎基之某些術語可互換使用。 術語”雜環’，係# γ 一， HP 疋的非芳族4_8員（但較佳為5員或6員） 早％或非芳族8-Π昌雜與； 合美環基®，其可為飽和或不飽 " 〃 ％由碳原子及一或多個雜原子（較佳為1至4 =自氮、氧及硫之雜原子）組成。雜環可經由環中任何 使侍產生%、疋結構之原子連接。除非另有說明，否則雜環 。括G不限於）例如吼，各σ定基、σ比㈣基、嗎琳基、硫代 馬琳基 '硫代嗎琳基亞硬、硫代嗎琳基石風、二氧雜環戊烷 基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫呋 喃基、1，3-二氧雜環戊_、丨，3_二氧雜環己酮、丨，心二噁烷 基、旅咬酮基、四氫喷咬酮基、五亞甲基硫_、五亞甲基 亞砜、五亞甲基颯、四亞甲基硫醚、四亞甲基亞石風及四亞 甲基硬。 應瞭解，術語’’雜芳基，，意謂含有1·4個雜原子（諸如Ν、〇 及S)之芳族5_8員單環或8_u員雙環。除非另有說明，否則 該等雜芳基包括,塞吩基、吱喃基、異Μ基…惡嗤基、嗟 唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡 啶基、嘧啶基、吼嗪基、噠嗪基、哌喃基、喹喏啉基、吲 哚基、笨并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩 基、喹啉基、喹唑啉基、嗉啶基、吲唑基、三唑基、吡唑 123734.doc -74- 200819133 并[3,4-b]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2,3-b]u比啶基、吡嗤并 [3,4-bp比咬基、7-去氮腺苷基、σ惡嗤并[4,5-bp比咬基及口米 唑并[4,5-bp比啶基。 應瞭解，如本文中所使用之術語”雜原子”意謂除碳之外 的原子，諸如0、N、S及P。 在所有烷基或碳鏈中，一或多個碳原子可視情況經雜原 子〇、S或N置換，應瞭解若N未經取代則其為nh，亦應瞭 解’雜原子可置換支鏈或非支鏈碳鏈内之末端碳原子或内 部碳原子。該等基團可如上文中所述經諸如側氧基之基團 取代，產生以下定義，諸如（但不限於）烷氧基羰基、醯 基、醯胺基及硫酮基。 應瞭解，如本文中所使用之術語”芳基"意謂芳族碳環， 諸如上文所定義之苯基或萘基或雜芳基。除非另有說明， 否則各芳基或雜芳基包括其部分氫化或完全氫化之衍生 物。舉例而言，喹啉基可包括十氫喹啉基及四氫喹啉基， 萘基可包括其氫化衍生物’諸如十氫萘基。本文中所述之 芳基及雜芳基化合物之其他部分氫化或完全氫化衍生物對 於一般技術者顯而易見。 如本文中所使用，"氮"及”硫"包括氮及硫之任何氧化 式及任何鹼性氮之季銨化形式。舉例而言，對於 基’除非另有說明，否則應瞭解其包括燒基 -S(〇)2-Cl.々基，同樣t Ra為苯基且其中_ G -S-Ra可表禾為苯基。 應瞭解，如本說明查φ所枯 月曰中所使用之術語"南素”意謂溴 123734.doc -75- 200819133 二氣或=，較佳為氣或氯。定義”經部分或完全齒化”; :二或：全氟化；”經一或多個函原子取代"，包括例如 或夕個碳原子上之輩 -十— 早一或二鹵基衍生物。對於烷基， 非限制性實例為-CH2CHF2、-CF3等。 ，化明之化合物僅為如熟習此項技術者所瞭解預期具有 彼等化合物。— 一人、子之化合物不為本文中所揭示之本發明方法 所涵蓋的化合物。 在本發明之另一態樣中’將本發明之化合物調配成醫藥 :合物包含有效量、較佳醫藥學上有效量之本發明化 口物或其互變異構體或其鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑 或載劑。醫藥學上可接受之鹽較佳。 处本七明亦提供用於活體外診斷性測定樣本中Rh。激酶功 旎之套組’其包含：⑷診斷上有效量之本發明化合物或其 互變異構體或其鹽；及(b)診斷性套組之使用說明書。
”=明包括式⑴化合物之醫藥學上可接受之衍生物。 醫藥予上可接文之衍生物"係指投與個體後能夠（直接地或 間接地)提供適用於本發明之化合物或其藥理活性代謝物 或柰理活性殘餘物的任何醫藥學上可接受之鹽或酯或任何 二他化“勿。應瞭解’藥理活性代謝物意謂能夠以酶促方 式或化予方式代謝的本發明之任何化合物。其包括例如式 ⑴化合物之經基化或氧化衍生物。 醫樂學上可接受之鹽包括衍生自醫藥學上可接受之無機 及有機馱及鹼的彼等鹽。適當酸之實例包括鹽酸、氫溴 123734.doc -76 - 200819133 酸、硫酸、硝酸、聽酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、磷 酸、乙醇酸、乳酸、水揚酸、丁二酸、甲苯對石黃酸、酒石 ，、乙酸、搏檬酸、甲烧錢1酸、苯甲酸、丙二酸、 奈-2-¾酸及苯磺酸。諸如草酸之其他酸，儘管其本身在醫 藥學上不可接受，4旦可用於製備在獲得該等化合物及其醫 藥學上可接受之酸加成鹽中適用作中間物之鹽。衍生自適 當鹼之鹽包括鹼金屬（例如鈉）鹽、鹼土金屬（例如鎂）鹽、 銨鹽及N-(CVC4烷基）4+鹽。 此外，使用式（I)化合物之前藥屬於本發明之範疇内。前 藥包括在簡單化學轉化後經改質以產生本發明化合物之彼 等化合物。簡單化學轉化包括水解、氧化及還原。具體而 口，當將前藥投與個體時，該前藥可轉化成上文中所揭示 之化合物’從而賦予所要藥理學效應。 一般合成方法 本發明另外提供製備式⑴化合物之方法。本發明之化合 物可藉由通用方法及以下所呈示之實例及一般技術者所已 知之方法製備。 最^圭反應條件及反應時間可視所用特定反應物而改變。 除非另有說明’否則溶劑、溫度、壓力及其他反應條件可 3由一般技術者加以選擇。具體程序提供於合成實例部分 中。反應進度可藉由習知方法（諸如薄層層析法（TLC))監 控°中間物及產物可藉由此項技術中已知之方法（包括管 柱層析法、HPLC或再結晶法）純化。 用於製備具有X=c之式（I)化合物的異喹啉酮核心結構可 123734.doc -77- 200819133 措由此項技術中已知（例如F· Eloy及A· Deryckere，J.
Heterocyclic Chem， 1971， 8， 57 ; Ν· Briet 等人，
Tetrahedron，2002，58，5761)且概述於流程i中之方法製 備。 流程1
1. SnCI2，濃HC1 2. Ac20, AcOH
a) EtOCOCI, Ei3N，丙嗣 b) NaN3
使用例如於鹽酸中之氣化錫„，將經硝基取代之肉桂酸 (π)還原成相應胺。將胺用與環化條件相容之保護基（諸如 乙醯基）保護。藉由此項技術中已知之方法，例如，在胺 (諸如三乙基胺）存在下藉由用氣甲酸醋（諸如氣甲酸乙画旨） 處理來活化敌酸’繼而用疊氮化物（諸如疊氮化納）之水溶 液處理所得混合酸肝’而使所得經醯胺取代之肉桂酸㈣ 轉化為相應肩基疊t。所㈣基疊氮（ιν)藉由在鳩_ 3贼、較佳23〇_26代之溫度下，較佳在驗（諸如三丁基 胺)存在下，於溶劑(諸如二乙二醇之醚，諸如二 二 123734.doc -78- 200819133 丁基二丁基卡必醇（dibutyl carbitol))或二苯醚）中加熱 來轉化為異喹諾酮。在一些情況下，視Ri之性質而定，形 成區位異構體產物之混合物，其（Va及Vb)可藉由層析分 離。 可使用酸（諸如濃鹽酸）、較佳在酸性條件下，藉由水解 將保護基自所分離之6_胺基異構體上移除。使用此項技術 中熟知且描述於以下合成實例部分中的方法，可藉由使所 得形成之胺基異喹啉酮（VI)產物與羧酸或羧酸衍生物偶合 來將其用於製備式⑴之醯胺衍生物（X=C，。 脲（X = C，y = _Nhc(o)nh-)及胺基甲酸酯（x = c，γ = -NHC(O)O-)可藉由使異喹啉酮VI分別與異氰酸酯或氯甲酸 酯反應來製備。 用於製備具有X = N之式（I)化合物的啥ϋ坐琳_中間物 (IX)可藉由此項技術中已知、如流程2中所述的方法來製 備。 流程2
H2, Pd/c DMF/MeOH
將硝基鄰胺基苯甲酸（VII)與甲脒鹽（較佳為鹽酸鹽或乙 酸鹽）在約200°c之溫度下加熱，產生VIII(Q· Chao等人，J. Med· Chem· 1999, 42, 3860)。或者，可將鄰胺基苯甲酸與 甲醯胺於微波反應器中、在130°C至150°C之溫度下加熱（F. 123734.doc -79- 200819133
43，3911 及 F.-R -R. Alexandre等人，Tet. Lett. 2002
Alexandre等人，Tet. Lett· 2〇〇3, 44, 4455)以產生 γη。將 硝基還原為胺（IX)可藉由標準方法進行，諸如鈀催化加氫 法或使㈣觸媒及甲酸銨作為氫源之轉移加氫法。使用此 員技術中4知且描述於以下合成實例部分中的方法，可藉 由使所得形成之胺基喹唑啉酮（ιχ)與羧酸或羧酸衍生物偶 泛來將其用於製備式⑴之醯胺衍生物（X=N，Y=-NHC(0)-)。 脲（X — N，Y = _NHC(0)NH-)及胺基甲酸酯（x = c：，γ -NHC(O)O-)可藉由使異喹啉酮γι分別與異氰酸酯或氣甲酸 酯反應來製備。 合成實例 實例U說明可用於製備所要式（I)化合物之6-胺基異喹 琳-1-酮及7-胺基喹唑啉酮中間物之合成。 實例1 · 6-胺基異喹啉酮之合成 \
1.SnCI2，濃 HC1 2. Α〇2〇, AcOH
a) EtOCOCI, Et3N，丙酮 b) NaN3
(BuO(CH2)2)2〇1 Bu3N, 240°C
〇 濃HC1 回流，1h
123734.doc 200819133 將氣化錫II二水合物（170 g，0 75 m〇1)溶於濃11〇：1(2〇〇 mL)中。需要升溫以獲得清澈溶液。在攪拌下逐份添加3_ 硝基肉桂酸（35 g，0.181 mol)。添加約2〇。/0之3-硝基肉桂 酸之後，用加熱槍將混合物溫熱至45。〇以引發反應。控制 添加速率以將溫度維持在65_75C。該反應為放熱反應， 但在此規模下並不劇烈。添加完成且反應開始平息之後， 將燒瓶轉移至65°C之油浴歷時丨小時。接著將混合物冷卻 至室溫。將固體過濾，用2 N HC1(1〇〇 mL)洗滌且吸乾。 將濾餅在真空烘箱中乾燥丨小時，接著在空氣中乾燥隔 仪，以得到約65 g粗胺。將此物質懸浮於乙酸（3〇〇 mL)* 且在攪拌下逐漸添加乙酸酐（15〇 mL，16 m〇1)。初始放熱 反應平息後，將混合物在i丨0°c之油浴中攪拌2小時，產生 清澈溶液。LCMS展示完全轉化為所要乙醯苯胺。將溶液 冷卻且添加水（50 mL)。靜置隔夜後，將溶液濃縮至約 300 mL。添加更多的水（1〇〇 mL)&2 N HC1(5〇 mL)。將沈 澱物過濾，用水洗滌且乾燥以得到3_乙醯胺基肉桂酸（33·2 g，89%) 〇 將3-乙醯胺基肉桂酸（3.0 g，15 mm〇1)及三乙基胺（42 mL，30 mmol)於丙酮（27 mL)中之溶液於冰浴中冷卻。添 加氣甲酸乙酯（1.86 mL，19.5 mmol)且將溶液於冰中攪拌 40分鐘。三乙胺鹽酸鹽沈澱。添加疊氮化鈉（146 g，22 5 mmol)於水（3 mL)中之溶液。將混合物於冰中攪拌的分 鐘，接著在室溫下攪拌i小時。添加水（15 mL)，且用二氣 曱烷萃取溶液三次。將經組合之有機層經硫酸鎂乾燥且蒸 123734.doc •81 - 200819133 乾’以得到結晶疊氮化物。 >此反應在進行中時，將二乙二醇二丁㈣（二丁基卡必 醇）（mL)與—丁基胺（3 57 mL，15瓜则^)之混合物饋入 配備有磁力攪拌器、壓力平衡加料漏斗、與J-KEM控制器 連接之熱電偶及頂置短程蒸德頭及接收器至空氣冷凝器的 100 mL—員圓底燒瓶中。使用與j-kem控制器連接之加熱 套將經攪拌之溶液加熱至24〇。〇。經由與加料漏斗之頂端 連接的進口使氮氣穿過裝置。將疊氮化物再溶解於二氣甲 烷（80 mL，在溫熱下）中，且將此溶液置於加料漏斗中。 中止氮氣流。逐滴緩慢添加疊氮化物溶液，以使溫度維持 在230 C與240°C之間。添加疊氮化物時，極劇烈地析出氣 體添加；谷液時，二氯甲烧沸騰。添加耗時2小時1 〇分 鐘，在此期間將餾出物收集於接收器中，該餾出物為二氣 甲烷與一 丁基卡必醇之混合物。添加期間定期更換接收 β。將二氯甲烷蒸發且使燒瓶中剩餘的液體返回至反應容 器中。添加完成後，使溫度在24(rc下維持4〇分鐘。移除 力”、、套有暗色固體沈積在燒瓶壁上。冷卻後，有結晶沈 物形成。將沈殿物藉由過濾收集且用乙醚洗滌。暗色固 體保留在燒瓶中。靜置時更多固體自乙醚濾液中結晶。將 上清液傾析，且將固體與經過濾之沈澱物組合。將上清液 在高真空下蒸餾，以移除卡必醇及三丁基胺。蒸餾後固體 與釜殘餘物之組合含有8-乙醯胺基異喹啉酮與…乙醯胺 基異喹啉-1·酮。使用2〇/〇至15%之二氣甲烷/甲醇梯度將此 物質藉由二氧化矽層析純化。首先溶離出至組分為8_乙醯 123734.doc -82- 200819133 胺基異構體_叫分離之純化合物）。其次溶離出之板分 為所要6·乙醯胺基異構體_ mgp此組分含有雜質，藉 由將該物質用少量甲醇(約3 mL)濕磨移除該雜質。將晶體 過濾、，用數滴甲醇洗務且乾燥以得到純6_乙醢胺基異喧琳_ 1-酮（354 mg，12%)。 在攪拌T，將6-乙醯胺基異哇琳+嗣（ι·62 g，8〇 _〇υ於6 M HC_ mL)中之經攪拌之懸浮液在价之油 =中加熱。2小時後獲得清澈溶液，且藉由^⑽觀測反應 完成。將溶液冷卻且蒸發至幾乎乾燥。自殘餘物中蒸去甲 醇以留下結晶固體狀之鹽酸鹽。將此鹽懸浮於水（4〇 mL) I且加熱至6(TC以溶解。在6(rc下向所得溶液中逐滴添加 氫氧化銨，立即形成沈澱物。將混合物於冰中冷卻，過濾 晶體，且用水洗滌，且最後用數滴甲醇洗滌，此移除一些 褐色。將晶體乾燥以得到標題化合物（1〇〇 g，78〇/〇)。 實例2 · 6-胺基·5·氣異啥琳_ι·酮之合成
〇 a) EtOCOCI, E^N,丙酮 b) NaN3
將氣化錫II二水合物（103 g，0 46 mol)溶於濃HC1(120 mL)中。需要升溫以獲得清澈溶液。在擾拌下逐份添加馭 123734.doc -83· 200819133 氣-3·硝基肉桂酸（25 g，0.11 mol)。添加約20%之起始物質 之後，用加熱槍將混合物溫熱至45°C以引發反應。控制添 加速率以將溫度維持在6 5 - 7 5 °C。使用水浴冷卻以防止溫 度超過80°C。添加完成且反應開始平息之後，將混合物轉 移至65 C之油浴中，歷時1小時。將混合物冷卻至室溫。 將固體過濾，用2 M HC1(60 mL)洗滌且吸乾。將濾餅於真 空烘相中乾燥1小時，接著於空氣中乾燥隔夜，以得到約 34 g粗產物。在攪拌下將此物質懸浮於乙酸（1〇〇 mL)中， 且添加一份乙酸酐（1〇〇 mL，U m〇1)。温度上升至3rc。 初始放熱反應平息後，將混合物在丨1〇。〇之油浴中攪拌2小 時，但不溶解。LCMS展示完全轉化為所要乙醯苯胺。將 溶液冷卻且小心添加水（50 mL)。將混合物濃縮至約2〇〇 mL。添加更多的水（1〇〇 mL)&2 M Hcl(5〇 mL)。將沈澱物 過濾，用水洗滌且乾燥以得到3_乙醯胺基氯肉桂酸 (25.0 g，95%)。 將3·乙醯胺基_4_氣肉桂酸（719 g，％咖〇1)與三乙基胺 (8.4 mL，60 mmol)於丙酮（1〇〇 mL)中之懸浮液於冰浴中冷 部添加氣甲酉夂乙醋（3.73 mL，39 mm〇i)且將溶液於冰中 攪拌40分鐘。酸溶解且形成沈澱。添加疊氮化鈉⑽层， 45 nun。!)於水（1() mL)中之溶液。將混合物於冰中授摔4〇 f鐘’接著在室溫下㈣1小時。添加水（75 mL)，且用二 氯甲院萃取溶液三次。將經組合之有機層經由硫酸鎮乾燥 且蒸乾’以得到結晶疊氮化物。 此反應在進行中時，使用梦古- ^ T 了使用哀有一乙二醇二丁基醚（二丁 123734.doc -84· 200819133 基卡必醇）（75 mL)及三丁基胺（7·2 mL，3〇 mm〇1)225〇 mL 三頸圓底燒瓶，組裝上述實例丨中之裝置。使用 控制器連接之加熱套將經攪拌之溶液加熱至24〇。〇。經由 與加料漏斗之頂端連接的進口使氮氣穿過裝置。在溫熱下 將疊氮化物再溶解於二氯甲燒⑽mL)中，且將此溶液置 於加料漏斗中。停止氮氣流。滴加疊氮化物溶液，以使溫 度維持在23(TC與250。(：之間，因此當添加溶液時，二氯甲 烷沸騰排出。添加過程耗時}小時4〇分鐘。將餾出物收集 於接收器中，該餾出物為二氯甲烷與二丁基卡必醇之混合 物。添加期間定期更換接收器。將二氣甲烷蒸發且使燒瓶 中剩餘的液體返回至反應容器中。添加完成後，使溫度在 240°C下維持30分鐘。移除加熱套。冷卻後，有結晶沈澱 物形成。將經冷卻之溶液用乙醚（15〇 mL)稀釋且攪拌隔 夜。將沈澱物藉由過濾收集，用乙醚充分洗滌，接著用數 滴MeOH洗滌，此移除一些暗色。將所得灰白色固體在 60 C下、在真空下乾燥以得到6•乙醯胺基_5_氣異喹啉酮 (3 · 1 g)。此物質含有在此階段未被移除之次要組分。 在攪拌下，將6_乙醯胺基巧_氯異喹啉-卜酮（1.4 g，5 9 mmol)於濃HC1(50 mL)中之經攪拌之懸浮液在65。〇之油浴 中加熱。1小時後，獲得清澈溶液，且藉由乙(：]^8觀測反應 元成。將溶液冷卻且蒸發至幾乎乾燥。自殘餘物中蒸去甲 醇以留下結晶固體狀之鹽酸鹽。將此鹽溶於甲醇中且用過 量氫氧化銨處理以形成游離鹼。將溶液蒸乾且使用2。/〇至 10%之一氣甲烧/甲醇梯度、藉由c〇mbiflash系統層析純 123734.doc -85- 200819133
-人要之溶離斑以得到標題化合物（8M 採用類似程序製備7_H、7_溴、7_ 。7·氰基及7-甲氧基類似物藉由以 6·胺基_7-氰基異喹啉酮之合成 H'C, Zn(CN)2 f^YVNH2 Pd(PPh3)4 f 化。收集主要、 mg ， 72%)〇 使用市售起始物質， 氟及7-三氟甲基衍生物 下方法製備。 實例3 :
ΗΝΥ^^ΒΓ DMA 將於1·5 mL無水二甲基乙醯胺中之7-溴_6_胺基異喹諾酮 孤酉夂鹽（203 mg，〇·74 mmol)、Zn(CN)2(1.55 mmol)及
Pd(Ph3P)4(〇.3 7 mmol)饋入反應瓶中。將瓶密封且於微波中 /皿至100 C歷時20分鐘。再向反應中饋入pd(ph3p)4(〇 37 mmol)且再溫熱2〇分鐘。接著將反應用1 n Na0H水溶液稀 釋’且將所得固體藉由過濾分離（615 mg)。固體與濾液中 皆存在所要產物。將固體藉由懸浮於二甲基乙醯胺中、過 濾、以移除不溶性物質且逆相HPLC層析濾液加以純化，以 得到白色固體狀之所要產物（62 mg，46%)。將上述水性濾 液用1 N HC1水溶液中和，且將所得粗產物藉由過濾分離 (233 mg)。此額外物質無需進一步純化便可使用。 123734.doc -86- 200819133 實例4 : 6-胺基-7-甲氧基異喹啉·1-酮之合成
將11比咬（4.89 mL，60.87 mmol)添加至3-甲氧基-4-石宵基苯 甲酸（10.00 g，50.72 mmol)於 CH2C12(250 mL)中之溶液 中，繼而添加SOC12(4.06 mL，55.80 mmol)。將反應攪拌5 分鐘，接著在真空中移除揮發物。將粗物質溶於 CH2C12(200 mL)中，且經由注射器添加三乙基胺（8.72 mL，60.87 mmol)與胺基乙醛縮二甲醇（6.40 g，60.87 mmol)於CH2C12(50 mL)中之溶液。將混合物攪拌5分鐘， 接著用CH2C12(250 mL)稀釋，用飽和NaHC03水溶液（2x200 mL)洗滌，用MgS04乾燥，過濾，且濃縮以得到粗產物 (14.0 g)，該粗產物可原樣用於下一轉化反應中。 將上述硝基化合物（14_0 g)與20% Pd(OH)2/碳（1.8 g)之溶 液溶於MeOH(150 mL)中。連接裝有氫氣之氣囊且淨化系 統且抽空（3次）。將懸浮液攪拌20小時，接著經由矽藻土墊 過濾。將濾液在真空中濃縮以得到金色泡沫狀之所要苯胺 中間物（12.25 g，98%)。MS (ES + ) m/e 255 [M+H] + 將苯胺（11.00 g，43.26 mmol)於濃H2S04(100 mL)中之溶 液在100°C下攪拌1小時。將混合物冷卻至0°C且用6 Μ NaOH小心處理直至ρΗ=10。將水性混合物用EtOAc萃取 123734.doc -87- 200819133 (5x300 mL)，用MgS〇4乾燥，過濾且濃縮以得到淺褐色粗 固體，將該固體藉由懸浮於CH2C12(50 mL)中且過滤該固 體來加以純化。將該固體乾燥以得到所要6_胺基甲氧 基-異喧琳-1-酮（1.55 g，19%)。MS (ES + ) m/e 19 1 [M+H] + 實例5: 6 -胺基-5-氣異啥琳-1-酮之合成
將0.45 g(3.4 mol)N-氯代丁二醯亞胺添加至〇 5〇〇 g(3.12 mmol)6-胺基_2H-異喹啉]-酮於DMF(30 mL)中之溶液中。 將此合物在至溫下搜拌1 5小時，接著傾至冰上且授拌直至 冰皆融化為止，在此期間有固體自溶液中沈澱析出。藉由 過濾收集褐色固體，用水洗滌且在濾墊上乾燥，以得到 0·50 g(82% 產率）標題化合物。C9H8C1N20 [M+H] +之 MS 計 算值：195.63。實驗值·· 195 23。 123734.doc 88 - 200819133 實例7 : 6-胺基-7-氣-5-氣-異啥琳-1-酮之合成
將5.00 g(25.7 111111〇1)6-胺基-7-氣- 2H-異喧琳-1 _銅逐份添 加至20.0 mL(215 mmol)冷卻至〇°C的磷醯氯中。將混合物 加熱至1 00°C歷時3小時，接著冷卻至室溫且傾至冰上。所 有冰融化之後’藉由缓慢添加1 〇% NaOH水溶液將混合物 之pH值調整至弱鹼性。有黃色固體自溶液中沈澱且藉由過 濾收集’用水洗務且經無水Na2S04乾燥以得到3.〇 g(55%)l，7·二氯-異喹啉冬基胺。c9H7C12N2 [M+H] +之 MS 什算值· 214.08。實驗值：213.23 及 215.23。 將5.5 g(15.5 mmol)固體狀之Selectflu〇r⑧以一份添加至 厶62 g(12.3 mmol)1，7_ 二氣-異喹啉 基胺kDmf(13〇 中之/合液中。將混合物在室溫下攪拌丨5小時。將混合物傾 至冰上且攪拌直至所有的冰融化為止，此期間有固體自溶 液中沈澱析出。藉由過滤收集褐色㈣1水洗蘇且在據 墊;L乾燥以得到10 g(6〇%(藉由丨H-NMR)，21%)1，7_二氯^ 5_氟·異喹啉-6_基胺。[m]^ms計算值： 123734.doc -89- 200819133 231·05。實驗值：231.68。 將 1〇 g(4.3 mmol)上述粗中間物於 50 mL(l〇〇 mmol)22 N鹽酸溶液中之混合物在100°C下加熱15小時，接著冷卻至 室溫。藉由添加10% NaOH溶液將溶液之pH值調整至弱鹼 性。有固體自溶液中沈澱，且藉由過濾收集且在濾墊上乾 燥。使用MeCN對己烷之0-50%梯度，藉由急驟矽膠層析純 化殘餘物，以得到〇·15 g(16G/())標題化合物。C9H7C1FN2〇 [M+H] +之 MS 計算值：213.62。實驗值：213.42。 實例8 : 7-胺基喹唑琳_4·酮之合成
將4-硝基鄰胺基苯甲酸（1〇_〇 g, 54.9 mmol)及甲脎鹽酸 鹽（6.63 g，82.4 mmol)—起用研蛛及研棒研磨以產生精細 之均勻混合物。將混合物置於250 mL圓底燒瓶中且均勻散 布在瓶表面上。將燒瓶置於2〇〇°C之油浴中。固體經歷顏 色變化，且餾出物雖然可見於燒瓶側壁上，但實際上未融 化。30分鐘後，將燒瓶自加熱浴中移除。將〇·3 M氫氧化 納溶液（150 mL)添加至經冷卻之燒瓶中，將黑色固體塊用 刮刀粉碎，且攪拌1小時。濾出固體且用水洗滌。棄去濾 液。使黑色固體懸浮於二氣甲烷/甲醇（1〇:1)中且經由二氧 化石夕柱塞過濾’用相同溶劑溶離直至不再產生更多產物。 藉由TLC，此物質為一斑點，其餘為黑色基線物質，但溶 解性較草’因此需要大量溶劑。將濾液蒸乾且將固體殘餘 % 123734.doc -90- 200819133 物用少量甲醇濕磨且過濾、以得到7-琐基啥嗤琳-4- _ (4.65 g，44%) 〇 使7-硝基喹唑淋酮（5.2 g，22.7 mmol)於DMF(150 mL)及 甲醇（100 mL)中之懸浮液在50 psi氫氣下、在Parr振盡器中 經由10%鈀/碳（600 mg)氫化。起始物質在3小時内耗盡， 但氫化反應持續18小時以確保完全反應。將混合物經由矽 藻土過濾，用甲醇/DMF 2:1洗滌直至所有產物溶離出為 止。將濾液蒸乾。將固體殘餘物與甲醇（2〇 mL)—起擾拌1 小時’過滤’用甲醇洗滌且乾燥以得到含有次要組分（約 10%)之粗胺（3·88 g)。在溫熱下，將粗產物溶於2 n HC1(100 mL)中，且將所得溶液蒸乾以得到鹽酸鹽。將該 鹽溶於沸水（30 mL)中且添加乙醇（3〇 mL)。將溶劑沸騰蒸 至50 mL。冷卻後鹽酸鹽結晶析出。將晶體過濾，用少量 乙醇洗務且乾燥以得到純鹽（3 〇2 g)。在油浴中溫至65。〇 下，將此鹽溶於水（30 mL)中。逐滴添加氫氧化銨，使得 游離鹼立即沈澱析出。將燒瓶於冰中冷卻，將晶體過濾， 用水洗務且乾燥以得到標題化合物（2 35 g，54。/〇)。 123734.doc 200819133 實例9 : 6-氣-7-胺基喹唑啉-4-酮之合成 ο2ν ^co2h
〇2N
MeOH 90% 濃h2s〇4
nh2 SO2CI2 C02Me HOAc 36%
NH2 C〇2Me
LiOH THF/H2〇 w 88%
H2N cr 將甲醇（500 mL)及濃H2S04(25 mL)添加至4-硝基鄰胺基 苯甲酸（30.0 g，165.0 mmol)中且將反應混合物在回流溫度 下加熱48小時。將所得溶液濃縮且添加飽和NaHC03(200 mL)。用EtOAc(2xl50 mL)萃取水層。將經組合之有機萃 取物用水（100 mL)及鹽水（100 mL)洗滌，經Na2S04乾燥， 過濾且濃縮以得到亮橙色固體狀之甲酯（29·0 g，90%)。 將磺醯氣（13.6 g，0.1 mol)於冰乙酸（20 mL)中之溶液逐 滴添加至4_硝基鄰胺基苯甲酸甲酯（16.5 g，84 mmol)於冰 乙酸（5 00 mL)中之懸浮液中。將均勻混合物在室溫下攪拌 18小時且在真空中蒸發溶劑。將殘餘物溶於CH2C12(200 mL)中且用飽和NaHCO3(100 mL)及水（100 mL)洗滌。將有 機層經Na2S04乾燥，過濾且濃縮。粗化合物之巾NMR光 譜揭示產物（亦即所要5-氯區位異構體與副產物3-氣區位異 構體及3,5-二氯化化合物）之混合物之形成。將粗混合物藉 由急驟層析（矽膠，梯度30-100%己烷/CH2C12)純化，以得 123734.doc -92- 200819133 到淺黃色固體狀之所要5-氯-4-硝基鄰胺基苯甲酸甲酯（7.1 g，36%) 〇 將溶於水（40 mL)中之LiOH(2.7 g，65 mmol)添加至5-氣-4-硝基鄰胺基苯甲酸甲酯〇 〇·〇 g，43 mmol)於THF( 120 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌丨8小時且用1 N HC1酸化至pH值約為4。用EtOAc(2xl50 mL)萃取水層； 將經組合之有機層經Na2S04乾燥，過濾，且濃縮以得到橙 色固體狀之5-氣_4_硝基鄰胺基苯甲酸（8.7 g，88%)。 使用研缽及研棒，將5_氣_4_硝基鄰胺基苯甲酸（8·7 g， 〇·040 mol)與甲肺鹽酸鹽（4·9 g，60 mmol)之混合物研磨成 精細均勻粉末。將混合物轉移至250 mL圓底燒瓶中且浸入
在205 °C下維持之油浴中。40分鐘後，反應混合物之LCMS 分析展示對應於產物的質譜。將反應混合物冷卻且將粗產 物壓碎成小片且用飽和NaHC03(300 mL)及水（200 mL)洗滌 數次。將固體風乾且用最少量之MeOH(20 mL)濕磨以獲得 褐色粉末狀之6-氯-7-硝基喹唑啉-4-酮（7.6 g，83%)。 將溶於水（75 mL)中之NH4C1(17.7 g，0.3 3 mol)添加至 6- 氯-7-硝基喹唑啉 _4_ 酮（7.5 g，33 mmol)於 MeOH(250 mL) 中之懸浮液中。添加鐵粉（18.5 g，330 mmol)且將懸浮液 在65°C下加熱2小時。將溫熱反應混合物經由矽藻土過濾 且用THF(1 L)及甲醇（500 mL)洗滌數次。將濾液濃縮，用 水洗滌且在真空下、在5〇。〇下乾燥，以得到褐色固體狀之 才示通化合物（6.5 g，90%)。ESI-MS m/z 196 [C8H6C1N30 + Η] +。 123734.doc -93- 200819133 實例10 :式（I)之醯胺之平行合成。方法工：
RYCI 醯化
R! = Η 或 CI X = C 或 Ν
如下用多種酸氣化物將實例1-4之中間物醯化：將酸氣 化物溶於二甲基乙醯胺（DMA)中以得到0.67 mM溶液。將 胺中間物溶於DMA中以得到0.171 mM溶液。將150微升 (100微莫耳）酸氯化物溶液轉移至深孔微量滴定板之各孔 中。將350微升（60微莫耳）之適當胺溶液添加至各孔中。將 滴定板密封且在振盈器上放置24小時。將二氧化石夕結合之 胺清除劑（約50 mg)添加至各孔中，且將滴定板搖動3〇分 鐘。將二氧化矽結合之碳酸鹽清除劑（約125 mg)添加至各 孔中且將滴定板再搖動2 0小時。將滴定板之内含物轉移至 過濾板中且過濾至新的深孔滴定板中。將清除劑用兩份 400微升之DMA洗滌。將各孔之等分試樣移除以便進行 LCMS分析。於Genevac中蒸發溶液。藉由240 nm下之υγ 評估純度。藉由製備型HPLC純化純度低於80%之樣本。 123734.doc -94- 200819133 N-(7-氣-1-侧氧基_i，2_二氫·異喹琳_6_基）_2_環丙 基胺基苯基-乙醯胺之合成。方法2 :
字氯-6-胺基異喹諾酮（25 mg，〇 13爪^〇1)溶於dmf 中相繼添加氯苯基乙醯氯（1.2 eq·，22微升，0.15 mmol)、二異丙基乙基胺（2叫，45微升，㈤福）。將 反應混合物在饥下在反應塊上搖動3小時。此粗混合物 無需純化便可用於下一步驟。 將上一步驟之粗反應混合物依原樣取得且添加過量環丙 胺（100微升，u eq.)。將反應混合物在抓下在反應塊上 搖動16小時。將此粗反應混合物依原樣經由製備型lc.ms 直接純化。以40%產率分離得到非晶形固體狀 1-側氧基-1，2_二氫_異喧啉冬基>2_環丙基胺基_2_苯基-乙 醯胺（21 mg ’ 〇〇5 mmol)。ES+=368。 123734.doc 95- 200819133 實例12 : 2 -胺基- Ν- (7·氣-1-侧氣基-1，2-二氮-異啥琳-6-基）_ 3-苯基-丙醯胺之合成。方法3:
將 6-胺基-7-氣 _2/ί-異啥琳-1_ 酮（0.2 mmol，39 mg)及 L-Fmoc-2-胺基-3-苯基-丙醯氣（0.2 mmol，81 mg)溶於 3 mL DMF中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。HPLC-MS證明此產 物已形成。此粗產物無需進一步純化便可用於下一步驟。 MS (M+1) 565。 將於DMF中之上述粗產物用哌啶（5-10%總濃度）處理， 且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。製備型HPLC純化 後，獲得標題化合物。MS (M+1) 342。 123734.doc 96· 200819133 實例13: 1-节基- 3-(1-侧氧基-1，2·二氫-異啥淋-6·基）-服之 合成。方法4 :
將6-胺基-2H-異喧琳-1-酮（0.2 mmol，39 mg)及異氰酸苄 酯（0.2 mmol，27 mg)溶於1 mL DMA中。將混合物在60°C 下攪拌隔夜。藉由HPLC純化獲得產物。MS (M+1) 294。 實例14 : 4-(4-氣-苯基）-吡咯啶_3_甲酸（7_氣側氧基-U-二氫-異喹淋-6-基）-醯胺之合成
Cl
123734.doc -97- 200819133 將TFA(2 75 mg，2.4 mmol)添加至苄基-甲氧基甲基-二曱 基矽烷基曱基-胺（2·05 mL，8.0 mmol)與（E)-3-(4-氣-苯 基）丙烯酸甲酯（1.57 g，8·0 mmol)於二氣甲烷（16 mL)中 之溶液中。將混合物在23 °C下攪拌3〇分鐘，接著用飽和 NaHC03水溶液（20 mL)處理，用二氣甲烷（2x50 mL)萃取’ 用MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析（Si〇2 ’己烧至 kl己烷：EtOAc)純化此粗物質，得到（反）-1-苄基_4_(4-氯_ 苯基）-吡咯啶-3-甲酸乙酯（2.11 g，80%)。 將上述酯（1.01 g，2.94 mmol)於 MeOH(15 mL)及 THF(5 mL)中之溶液用6 M NaOH水溶液（4.9 mL，29.4 mmol)處理 且在回流溫度下加熱2小時。接著用6 M HC1水溶液將混合 物酸化至pH = 1，用二氯甲烧萃取，用MgS04乾燥，過濾 且濃縮以得到呈HC1鹽形式之1-苄基-4-(4-氣-苯基）-吡咯 啶-3-甲酸（1.00 g，97%)。 將 POCl3(320 pL，3.5 mmol)添加至上述酸（1.06 g，3.0 mmol)與6-胺基-5-氯異喹琳_1_酮（450 mg’ 2.3 mmol)於0比 啶（5 mL)中之溶液中。將混合物攪拌1小時，接著用水處 理，用EtOAc萃取，用MgS04乾燥，過濾，且濃縮以得到 1-节基- 4- (4 -氣-苯基）-η比洛σ定-3-甲酸（7·氯-1-侧氧基-1,2 -二 氫-異噎淋-6-基）-醢胺（454 mg，40%)。 將上述N-苄基吼洛唆（216 mg，0.44 mmol)溶於二氯乙炫 (5 mL)中且用氯甲酸α氯乙酯（95微升，0.88 mmol)處理， 繼而用質子海綿體（69 mg，0.44 mmol)處理。將混合物在 23°C下攪拌1小時，接著在回流溫度下加熱3小時。接著將 123734.doc -98- 200819133 混合物在真空中濃縮，用Me〇H(1〇 mL)稀釋，且在回流溫 度下加熱2小時。將溶液在真空中濃縮，接著藉由RP HPLC純化，以得到呈TFA鹽形式之所要產物（88 mg， 40%)。MS MH+ = 402·3。 以下化合物亦採用上述通用合成方法部分及合成實例中 所述之方法製備： 名稱 ΜΗ+ Ν-(7-氣-1-侧氧基-ΐ，2·二氫-異喹啉_6_基）-2-二甲基 胺基-2-苯基·乙醯胺 357 N-(7-氣-1-側氧基-i，2-二氫-異喹啉_6-基）-2-(4-甲 基-旅°秦-1-基）-乙酿胺 336 N-(7-氣-1-侧氧基-i，2-二氫-異喹啉-6-基）_2-(環己 基甲基-胺基）-乙醯胺 349 Ν-(7·氣-1·侧氧基-l，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-(4•羥 基-旅咬-1-基）-2 -苯基-乙醯胺 413 2-苄基胺基-Ν·(7-氯-1-側氧基-l，2-二氫-異喹啉_6· 基）-2-苯基-乙醯胺 419 N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喧琳-6-基）-2-硫代嗎 琳-4-基-丙酿胺 353 N-(7 -氣-1-侧氧基-1，2-二氫-異喧琳-6-基）_2-(1，2,3,4 -四鼠-秦-1-基胺基）-乙酿胺 383 N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-(2-噻 吩-2-基-乙基胺基）-丙酿胺 377 N-(7-氯-1-侧氧基·1，2-二氫-異喹啉-6-基）·2·甲基胺 基-2-苯基-乙醯胺 343 Ν-(7 -氣-1-侧氧基-1，2-二氫-異喧琳-6-基）_2-(乙基_ 甲基-胺基）-2 -苯基-乙酿胺 371 (S)-2 -胺基-N-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喧琳- 6-基）-3-苯基-丙醯胺 343 (R)-2-胺基-N-(7_氣_1·側氧基·1，2-二氫·異噎琳-6- 343 123734.doc -99- 200819133 基）-3 -本基-丙醯胺 (R)-2-胺基-Ν-(7·氣-1-侧氧基-1，2-二氫-異啥琳 基）-2 -苯基-乙醯胺 329 N-(7-氣-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基）-2-環丁基 胺基-2-苯基-乙醯胺 & 383 N-(7 -氯-1-侧氧基-1，2-二氫-異喧琳-6-基）-2-(環丙 基甲基-胺基）-2-苯基-乙醯胺 383 N-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氛-異啥琳-6-基）-2-(3 -乙 氧基-丙基胺基）-2-苯基-乙醯胺 415 N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮異哇琳-6-基）-2·[(2 -二 甲基胺基-乙基）-乙基-胺基]-2-苯基-乙醯胺 428 Ν·(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異哇琳-6_基）-2-[(四氫_ 哌喃-4-基甲基）-胺基]-乙醯胺 351 2-(金剛烷-1-基胺基）-N-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫_ 異喹啉-6-基）-乙醯胺 387 N_(7 -氣-1_侧氧基-1，2-二氫_異哇琳-6-基）-2·[(η比咬_ 2-基甲基）-胺基]-乙醯胺 344 ^[-(7_氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喧琳-6-基）-2-[(«比17定_ 3·基甲基）-胺基]-乙醯胺 344 义（7-氣-1-侧氧基-1，2-二氫-異喧琳_6-基）-2-[(吼咬-4-基甲基）-胺基]-乙醯胺 344 Ν-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喧琳_6_基）·2-(環己 基-甲基-胺基）-乙酿胺 349 Ν-(7-氣-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基）-2-甲基胺 基-丙酿胺 281 2-二甲基胺基-N-(l-側氧基-1,2-二氫·異喹啉-6-基）-乙醯胺 246 2-(環己基甲基-胺基）-Ν-(1-側氧基-l，2-二氫·異喹 啉-6-基）-乙醯胺 314 2-二甲基胺基-N-(l-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）_ 2-苯基-乙醯胺 322 乙酸（7-氯-1 -側乳基一氣-異喧琳-6-基胺甲酿 基）-苯基-甲酯 372 123734.doc -100- 200819133 N-(7_氣-1-側氧基-l，2-二氫-異喹啉基）·2_羥基-2-苯基-乙醯胺 330 (R)-2-胺基-Ν-(Μ則氧基-Μ-二氫_異喹啉_6_基）_2-苯基-乙醯胺 294 ’(7-氣-1-側氧基-1，2·二氫-異喹啉_6_基）_2-(4-氯_ 苯基）-3 -甲基-丁酿胺 390 2,5-二氣-噻吩-3-甲酸（1ββ側氧基-；1，2_二氫_異喹啉_ 6-基）-醯胺 340 #-(1-侧氧基_1，2_二氫-異喹啉_6_基）_2_苯基硫基_煙 驗醯胺 374 2-(3-甲氧基-苯基侧氧基_ι，2_二氫_異喹啉_ 6-基）-乙醯胺 309 2-(4-氯-苯氧基側氧基_i，2_二氫-異喧琳4-基）-煙鹼醯胺 393 2-(4-氯-苯氧基）-2·曱基側氧基-1,2-二氫-異 喹啉-6-基）-丙醯胺 358 #-(卜側氧基_ 1，2-二氫-異啥琳-6-基）·琥珀醯胺酸乙 酉1 289 噻吩-2-甲酸（1-側氧基-1，2-二氫_異喹琳-6-基）-醯胺 271 1-(4-氣-苯基）-環戊烷甲酸（1-侧氧基-i，2-二氫-異喹 琳-6 -基）-酿胺 368 2-(4 -氣-苯氧基）_iV-(l-側氧基_1，2_二氫-異噎琳-6- 基）-乙醯胺 330 (7 -氣-1-側乳基二氫-異喧琳-6-基）-2 -甲基_ 苯甲醯胺 314 氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-苯基-乙醯胺 314 #•(7 -氣-1-側氧基-1，2_二氫-異喹琳_6·基）-2,3,6·三 氟-苯甲醯胺 354 #-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喧琳_6_基）-5-氟-2-甲基-苯甲醯胺 332 2_氣-#-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氫-異啥琳-6-基）-4-硝基-苯甲醯胺 379 123734.doc -101 - 200819133 2_溴-#-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-苯 甲醯胺 379 #-(7-氣-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）_2-(4-氟-苯基）-乙醯胺 332 #-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6_基）-2,2-二甲 基-丙醯胺 280 (7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異σ奎琳-6_基）-3,3 -二甲 基-丁醯胺 294 #-(7·氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-苯基硫 基-煙鹼醯胺 409 2,4-二氯-7V-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）- 苯甲醯胺 369 5-甲基-3-苯基-異噁唑-4·甲酸（7-氯-1-侧氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-酿胺 381 (7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異唾琳-6-基）-2,4,6-二 氟-苯甲醯胺 354 1-(4-氯-苯基）-環戊烷甲酸（4-侧氧基-3,4-二氫-喹唑 琳-7 _基）-酿胺 368 旅唆-4 -甲酸（4-側氧基- 3,4-二氫-啥唆琳-7-基）-醯胺 273 2-节基胺基-7\^(4-側氧基-3,4-二氮-哇嗤琳-7-基）-乙 醯胺 309 1-苄基-哌啶-4-甲酸（4-側氧基-3，4-二氫-喹唑啉-7· 基）-醯胺 363 哌啶-3-甲酸（4-側氧基-3,4_二氫-喹唑啉-7-基）-醯胺 273 σ比洛咬-2 -甲酸（4-側氧基-3,4-二氫-喹嗤琳-7-基）-醯 胺 259 2-胺基-4-甲基-戊酸（4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-醯胺 275 〇R)-2-胺基-#-(4_側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-3- 苯基-丙醯胺 309 (幻-2-胺基-#-(4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-3- 苯基-丙醯胺 309 123734.doc -102- 200819133 2-(環己基甲基·胺基）_#-(4-側氧基-3,4-二氫_喹唑 琳-7 -基）-乙酿胺 315 2 -甲基胺基-iV-(4-側氧基- 3,4·二鼠-喧。坐琳-7-基）-2_ 苯基-乙醯胺 309 基-乙醯胺 295 2 -環丙基胺基-iV- (4-側乳基-3,4-二氮-唾唾琳-7 -基）_ 2 _苯基-乙酿胺 335 (i〇-2-胺基-#-(4-側氧基-3，4·二氫-喹唑啉-7·基）-2-苯基-乙醯胺 295 (i?) -11比洛σ定-2 -甲酸（4 -側氧基-3，4 -二鼠-哇〇坐琳-7 -基）-醯胺 259 (R)-2-胺基-3-甲基-#-(4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-丁酿胺 261 2-(環丙基甲基-胺基側氧基-3,4-二氫-喹唑 嚇^ - 7 -基）-乙酿胺 273 7V· (4 -側乳基-3，4 -二鼠-喧ϋ坐琳-7 -基）-2 - (2 -ϋ塞吩-2 _ 基-乙基胺基）-乙醯胺 329 2-(環己基-甲基-胺基）-7\^-(4-側氧基-3,4-二鼠-啥吐 琳-7 -基）-乙酿胺 315 7V-(6-氣·4·侧氧基·3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-2_二甲基 胺基-2 -苯基-乙酿胺 357 (6 -氣-4-侧氧基-3,4-二鼠-啥嗤琳-7·基）-2-¾丙基 胺基-2-苯基-乙酿胺 369 2,5-二甲基-2//-吡唑·3-甲酸（4-側氧基-3,4-二氫-喹 唑啉-7-基）-醯胺 284 2 -胺基-7V-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二复-異喧琳-6-基）_ 3_(4_氣-苯基）-丙酿胺 360 (R)-2-胺基-2-¾己基-Ύ-(1-側氧基-1，2-二氮-異啥 琳-6 -基）-乙酿胺 300 (R)-2_胺基- 2-(4 -氣-苯基）-7V~( 1-側氧基·1，2-二氮-異 喹啉-6-基）-乙醯胺 362 (R)-吼咯啶-2_甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹 292 123734.doc -103- 200819133 琳-6-基）-酿胺 (8)-0比洛唆-2-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氮-異啥 琳-6-基）-酿胺 292 2-胺基-iV-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-乙醯胺 252 哌啶-4-曱酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6- 基）-醯胺 306 (R)-2 -胺基-7V-(7-氯-1-側乳基-1，2-二氮-異喧琳-6_ 基）-3-(4 -氯-苯基）-丙酿胺 376 (R)-2 -胺基-7V~(7-氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳- 6-基）-2-對甲苯基-乙醯胺 342 (S) - 2 -胺基-TV- (7 -氣-1 -側氧基-1，2-二氯-異喧琳-6_ 基）-3 -壞己基-丙酿胺 348 (R)-2-胺基4-(7-氯-1-側氧基·1，2-二氫·異喹啉-6-基）-3 -壤己基-丙酿胺 348 (R)-2-胺基-4,4-二甲基-戊酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二 氮-異啥琳-6-基）-酿胺 322 (S)-2 -胺基-4,4-二甲基-戍酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二 氫-異喹啉-6-基）-醯胺 322 2-氣-7V- (7-氣-1 -侧氧基-1，2 -二氣-異喧琳-6 -基）-4-甲烷磺醯基-苯甲醯胺 411 2-氣-iV-(7-氣-1 -側乳基-1，2-二鼠-異唾琳-6-基）-4- 嗎啉-4-基-苯甲醯胺 418 -胺基-7V~(7-氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喧淋-6_ 基）-3-奈-2-基-丙酿胺 392 (R)-2-胺基氯-1-側氧基-1，2·二氫-異喹啉_6· 基）-3 -秦-1-基-丙酿胺 392 (R)-2-胺基-#-(7-氯-1-側氧基-1，2_二氫-異喹啉-6-基）-3 · 0比^定-4 -基-丙酿胺 343 2 -甲基-2-甲基胺基-TV· (1-侧氧基-1，2-二氮-異啥琳_ 6-基）-丙醯胺 260 2 -胺基-2 ·甲基-TV- (1 -侧乳基· 1，2 -二氮-異哇琳-6 -基）-丙醯胺 246 123734.doc -104- 200819133 (R)-#-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）_2-甲 氧基-2-苯基-乙醯胺 343 (S)-N-(7 -氣-1-側乳基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-2•甲 氧基-2 _苯基-乙酿胺 343 3 -胺基-N-(7 -氣-1-側乳基-1，2-二氮-異唾琳-6-基）_ 丙醯胺 266 (R)-2-胺基-N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-3-甲基-丁醯胺 294 N-(7-氯-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基）-3,3,3-三 氣-2-甲氧基-2-苯基-丙酿胺 411 N-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-侧氧 基-2-苯基-乙醯胺 327 (R)-哌啶-2-甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）_醯胺 306 2-第三丁基胺基-Ν-(7·氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹 琳-6-基）-乙酿胺 308 (R)-2-甲氧基-N-(7-甲氧基-1-側氧基-1，2-二氫-異喹 嚇^ - 6 -基）-2 -苯基-乙酿胺 339 (S)-2 -甲氧基-N-(7-甲氧基_1_侧氧基-1，2-二氫-異啥 琳-6 -基）-2 ·苯基-乙酿胺 339 (R)-2-胺基- 2-¾己基- Ν-(7·甲氧基-1-側氧基-1，2 -二 氮-異啥琳-6-基）-乙酿胺 330 (S)-2 -胺基-2-¾己基-N-(7 -甲氧基-1-側乳基-1，2 -二 鼠-異喧琳_6_基）-乙酿胺 330 4·>臭·2_氯-Ν-(7·氣-1-侧氧基-1,2-二氮-異喧淋-6_ 基）-苯甲醯胺 413 2-氣-Ν-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-5_ 甲烷磺醯基-苯甲醯胺 412 (R)-四氫-呋喃-2-曱酸（7_氯-1-側氧基-1，2-二氫-異 喧淋-6-基）-酿胺 293 (S)-N-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-2 -經 基-2-苯基-乙酿胺 329 (R)-N-(7 -氣-1-側乳基-1，2-二氮-異啥琳-6-基）-2-组 329 123734.doc -105 - 200819133 基-2-苯基-乙醯胺 N-(7-氣-1-側乳基-1，2-二氮-異喧淋-6-基）-2-氣基_ 苯甲醯胺 324 N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）·2-甲基-4-硝基-苯甲醯胺 358 Ν·(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-4-硝基-2·三氟甲基·苯甲醯胺 412 N-(7-氣-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基）-2-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺 398 1-胺基-環己烷甲酸（1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺 286 (R)-2-胺基-N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉_6_ 基）-2 -壤己基-乙酿胺 334 (R)-2 -胺基-4-甲基-戍酸（7 -氯-1-側氧基_1，2-二氮· 異啥琳-6-基）-酿胺 308 (S)-2 -胺基-Ν-(7·氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-2 -壤己基-乙酿胺 334 (S)-2 -胺基-4-甲基-戊酸（7 -氯-1-側氧基-1，2 -二氮_ 異喹啉-6-基）-醯胺 308 (S ) - 2 -胺基-N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6 _ 基）-3 -甲基-丁酿胺 294 N-(7 -氣-1-側氧基-1，2·二鼠-異喧琳-6·基）-2-(4-甲 基-旅唤-l-基甲基）-苯甲酿胺 411 1，2,3,4-四氫-異喹啉-5-曱酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二 氮-異唾琳-6-基）-酿胺 354 1，2,3,4-四氫-異喹啉_8-曱酸（7-氯-1_側氧基-1，2-二 氮-異啥琳-6-基）-酿胺 354 1-甲基-哌啶_4·甲酸（7-氯-1-側氧基_1，2_二氫-異喹 琳-6 -基）-酿胺 320 (R)-N-(7_氣-1-側乳基-1，2 -二負^異喧琳-6-基）-3 -甲 基-琥珀醯胺酸甲酯 323 2 -氯-N-(7_氣-1-側氧基-1，2-二氮·異喧琳-6-基）-3_ 硝基-苯甲醯胺 378 123734.doc -106- 200819133 2-氯-Ν-(7·氯_1_側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-5-硝基-苯甲醯胺 378 (S) -四氮-10夫喃-2-甲酸（7 -氯-1-侧氧基-1，2-二氮-異 喹琳-6-基）-醯胺 293 N-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-3-甲基硫 基-丙醯胺 297 N-(7-氣-1-側氧i基-1，2 -二風j-異喧琳-6-基）-2-氣基-乙醯胺 262 2- >臭-N-(7-氣-1 -側乳基-1，2-二氮-異啥琳-6_基）-4_ 甲基-苯甲醯胺 392 四氮-旅17南-4-甲酸（7 -氯-1-側氧基-1,2-二說-異喧琳-6-基）_醯胺 307 N-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-3-苯基- 琥珀醯胺酸 371 N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異唾琳-6-基）-丙酿胺酸 乙酯 309 N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-甲基硫 基-乙醯胺 283 (S)-吡咯啶-3-甲酸（7-氯-1-侧氧基-1,2-二氫-異喹 啉-6-基）-醯胺 292 (S)-哌啶-3-甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉· 6-基）-醯胺 306 (R)-哌啶-3-甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）_醯胺 306 N-(7 -氣-1·側氧基-1，2-二氯-異喧琳-6-基）-2·甲烧石黃 醯基-乙醯胺 315 N-(7-氣-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基）-2-苯基- 丙醢胺酸 357 (S)-哌啶-2-甲酸（7-氣_1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6_基）_醯胺 306 1 -甲烧石黃酿基-4 -甲基-旅咬-4-甲酸（7 -氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6_基）-醯胺 398 123734.doc -107- 200819133 2 -氣-N-(7 -氣-1-側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-4- 硝基-苯甲醯胺 378 N-(7 -氯-1-側乳基-1，2-二氮-異喧淋-6-基）_4_甲烧石黃 醯基-苯甲醯胺 377 (R)-吡咯啶-3-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫·異喹 琳-6 -基）-酿胺 292 4-胺基-環己烷甲酸（7-氣-1 -側氧基-1，2-二氫_異喹 淋-6 -基）-酿胺 320 4-(7 -氯-1-侧氧基-1，2-二氮-異嗓琳-6 -基胺甲酿基）_ 環己烷甲酸 349 (R)-N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-2-異 丙乳基-2-苯基-乙酿胺 371 (R)-N_(7 -氣-1-側乳基-1,2-二鼠-異啥淋-6-基）-2 -苯 氧基-丙醯胺 343 (S)-N-(7·氯-1-側乳基-1，2·二鼠-異啥淋-6-基）-2 -苯 氧基-丙醯胺 343 4-苯基-哌啶-4_甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2·二氫-異喹 淋-6 -基）-酿胺 382 4-(4 -氯-苯基）-旅11 定-4-甲酸（7 -氣-1-側氧基-1，2 -二 氣-異喧琳-6_基）-酿胺 416 4-苄基-哌啶-4-甲酸（7-氯-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹 淋-6 -基）-酿胺 396 (R) -旅咬-3-甲酸（1-側氧基-1，2-二鼠-異啥琳-6 -基）_ 醯胺 272 (8)-旅0定-3-甲酸（1-側氧基-1，2-二鼠-異啥琳-6-基）_ 醯胺 272 1-甲基-哌啶-4-曱酸（1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6- 基）-醯胺 286 (R)-N-(7·氣-1-側乳基·1，2-二鼠-異啥琳-6-基）-2 -經 基-3 -甲基-丁酿胺 295 哌嗪-2-甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）_醯胺 307 4 -甲基-旅唆-4-甲酸（7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喧 320 123734.doc -108 - 200819133
3〇6 J82 天主价_ u -签厂赚职 ^ ^ λ η (lR，3S)-3-胺基-環戊氯-1-側氧基—， 鼠-異哇琳-6-基）-酿胺---一^^i啥 4-羥基-環己烷甲酸(7-氯小側氧基-1’2—Α ' 琳-6-基）-酿胺 (S)_N-(7 -氣-1-側乳基-1,2 己基-2 -經基-乙酿胺 (R) -N-(7-氯-1-側氧基-1,2-己基-2-經基-乙醢胺 (S) -N-(7-氯-1-侧氧基-1，2〜 基-2 -苯基-丙酿胺
順-3-胺基-環丁烷曱酸（7-氯-卜側氧基 哇琳-6-基）-酿胺 __氧 4-胺基-1-(順-4-氣·苯基）-環己烧甲K 基-1，2-二氫-異喹淋-6-基）-醢胺一^—^側氧 4-胺基-1-(反-4-氯-苯基）-環己烷甲酸乳 基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺 琳_6_基）-酿胺 ^--1 ο - a >1欲破-氣側氧基-’ (3S，4S)-3-甲基-哌啶-4-甲私、 鼠"異嗤嚇► - 6 -基）-酿胺 ^-----一^ (反）_4_苯基-旅唆_3_甲酸（7_氯小侧氧基-1， 異哇琳-6-基）-酿胺 氫-異喹啉-6-基壞 異喹啉 異喹啉 (R)-N-(7-氯-1-侧氧基-1，>二氫-異喹琳士基）^心 基-2_苯基-丙醯胺 ____ (lR，3S)-3-胺基-環己烷甲酸（7-氣_1-側氧基L 氫-異喹啉-6-基）-醯胺 _^^ (lR，3S)-3-胺基·環己烷甲酸（7-甲氧基側軋土 1，2-二氫-異喹啉-6-基^ (3R，4S)-3-甲基-哌啶-4-甲酸（7-氯*"卜側氧基’ 氫-異喹啉-6-基）-醯胺 _一^- 4-二甲基胺基-環己烷曱酸（7_氯側氧基-1’ 說-異啥琳-6-基）-醢胺 _ 反-3-胺基ϋ烷n2 喹啉-6-基）-醯胺 J〇6 721 _____ 335 335 J43 343 j2〇 316 320 348 ^92 ^43〇 730^ 123734.doc -109- 200819133 (S)-N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氣-異啥琳-6-基）-2_壞 己基-2-異丙基胺基-乙醯胺 391 (S)-N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異啥淋-6-基）-2 -壤 己基-2-異丙基胺基-乙醯胺 320 (S)-N-(7 -氣-1-側乳基-1，2-二鼠-異喧琳_6-基）-2-壞 己基-2-異丙基胺基-乙醯胺 376 4-(4-氟-苯基）-吨咯啶-3-甲酸（1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺 352 (lS，2S)-2_甲基-4-側氧基-環己烷甲酸（7-氣-1_側氧 基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-酿胺 333 3-苯基-吡咯啶-3-甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異 喧琳-6-基）_醯胺 368 1 -異丙基-旅ϋ定-4-甲酸（7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠異 喧琳-6-基）_醯胺 348 1 -壞己基-略°定-4-甲酸（7·氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異 喹啉-6-基）-醯胺 334 1-環己基-痕σ定-4-甲酸（7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異 喹啉_6_基）-醯胺 388 Ν-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喧淋-6-基）-2 -甲基_ 4-(哌嗪-1-磺醯基）-苯曱醯胺 397 N-(7 -氯-1-側氧基·1，2-二氮-異喧琳-6-基）-2 -甲基· 4-(哌嗪-1_磺醯基）-苯甲醯胺 461 (R)-N-(7 -氣-1-側乳基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-2-(2-氯-苯基）-2 -經基-乙酿胺 363 (R)-N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異啥琳-6-基）-2-(3-氯-苯基）-2-羥基-乙醯胺 363 (28,3尺)-2-胺基-3-甲基-戍酸（7-氣-1-側乳基-1，2-二 氮-異喧琳-6-基）-酿胺 308 N-(7 -氯-1-側乳基-1，2-二氮-異啥琳-6-基）-2 -苯基_ 異丁醯胺 341 1-苄基-哌啶-4-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫·異喹 琳-6 -基）-酿胺 396 (反）-4-苯基-吡咯啶-3-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二 368 123734.doc -110- 200819133 氮-異啥淋-6-基）-酿胺 (反）-4-(4 -象-苯基定-3-甲酸（7 -氯-1-侧氧基_ 1，2-二鼠-異啥琳-6-基）-酿胺 386 (311，48)-1，3_二曱基-哌啶-4-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-酿胺 334 5-苯基-哌啶-3-甲酸（7-氯-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹 淋-6 -基）-酿胺 382 1，2,3,4_四氫-異喹啉-7-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二 氮-異啥淋-6-基）-酿胺 354 1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2_二 氮-異喧琳-6-基）-酿胺 354 4 - (3 -胺基-丙烧-1 -石黃酿基）-2 -氯-Ν-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異17奎琳-6-基）-苯甲酿胺 454 (反）-4_(3-溴-苯基）-吼咯啶-3-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氮-異唾琳-6-基）-酿胺 447 (反）-4-(4 -氣-苯基）-11比哈σ定-3-甲酸（7 -氯-1-側氧基_ 1，2-二鼠-異啥琳-6-基）-酿胺， 402 (1尺，5 8,611)-3-氮雜-雙環[3丄0]己烷-6-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二鼠-異唾琳-6-基）-酿胺 304 (lR，5S，6S)-3_ 氮雜-雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸（7-氯-1-側乳基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-酿胺 304 (反）-4-(3•溴-苯基）-处咯啶-3-甲酸（6-氯-4-側氧基-3,4-二氫-啥吐琳-7-基）-醢胺 448 (R)-N-(7-氣-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-(4-氣-苯基）-2-經基-丙酿胺 377 (R)-N-(6-氯-4·侧氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7_基）-2-(4_ 氣-苯基）-2-羥基-丙醯胺 378 (R)-2-(4 -氣-苯基）-2 -經基-Ν-(4·側氧基-3，4 -二氮-啥 唑啉-7-基）-丙醯胺 344 1-甲基·哌啶-4-甲酸（7-溴-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹 琳-6 -基）-酿胺 365 1-甲基-哌啶-4-甲酸（7-氟-1-侧氧基-1，2·二氫-異喹 淋-6 -基）-酿胺 304 123734.doc -Ill - 200819133 卜甲基-派咬-4 -甲酸（7-氰基-1-侧氧基-1，2-二氫-異 口奎琳-6-基）-醯胺 311 (反）-4 -苯基比洛淀_3 -甲酸（7-溪-1 ·側氧基-1，2_二 氮-異喧琳-6-基）-酿胺 413 4-(4 -氯-苯基）_。比洛淀-3-甲酸（7-溴· 1 側氧基· i，2_ 二氫-異喧琳-6-基）-酿胺 447 (反）-4 -苯基比洛淀_3 -甲酸（5 -氯-1-側氧基_ 1，2_二 氮-異喧琳-6-基）-酿胺 369 (反）-4-苯基-吼咯啶-3-曱酸（7-氯-5·氟-1-側氧基_ 1，2-二氫-異喧琳-6-基）-酿胺 386 評估生物活性 分子檢定：
ROCKII( 1 - 543)激 之活性係利用 Cambrex PKLight ATP 偵測试劑（一種使用螢光素-螢光素酶量化殘餘Ατρ的均相 檢定技術）量測。檢定係在384孔小體積白色非結合表面微 量滴定板（Coming)中執行。檢定緩衝液為乃 HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCh、50 mM KC1、0.2% BSA、 0·01 /ί> CHAPS、100 μΜ Na3V〇4及 〇·5 mM DTT。將以 500 pg/mL /谷於無水DMSO中之測試化合物連續稀釋以用於1 % DMSO檢定緩衝液中最終起始濃度為3 μ§/ιηΙ^之劑量反應。 將ROCKII(1-543)(62,408 Da)於檢定緩衝液中稀釋至最終 濃度為7 · 5 nM ’總體積為15 μί。陽性對照為不含測試化 合物之反應混合物；陰性對照（空白）為不含激酶之反應混 合物。將測試化合物與激酶一起預培育丨5分鐘之後，將 ΑΤΡ與肽受質（AKRRRLSSLRA)於檢定緩衝液中之混合物 添加至各孔中，最終濃度分別為750 ηΜ ΑΤΡ及500 ηΜ肽。 在28°C之溫度下培育激酶反應90分鐘之後，將1〇叫之 123734.doc -112- 200819133 PKLight ATP偵測試劑（預先溫至室溫）添加至各孔中。將檢 定板在室溫下再培育1 5分鐘且接著經由Analyst以螢光方式 讀數。以四重複執行各測試化合物之劑量-反應實驗。測 試化合物之IC5G值表示劑量反應曲線之陽性對照之50%反 應。 在此檢定中，較佳化合物具有小於1 μΜ之IC50。 所選化合物係以大鼠主動脈環（Rat Aortic Ring)組織檢 定評估： 大鼠主動脈環組織檢定
自Sprague Dawley大鼠解剖獲得數段大鼠胸主動脈，清 除掉多餘結締組織且在裝有4°C PBS之皮氏培養皿（petd dish)中切成 3-4 mm 環，該 PBS(pH 7.25)含有 118 mM NaCn、4.7 mM KCM、1.6 mM CaCl2、1.2 mM KH2P〇4、1.2 mM MgCl2、10.0 mM右旋糖、25 mM NaHC03、0.02 mM NaEDTA，且在解剖之前保持於冰上。接著將主動脈環懸 掛於力傳感器裝置上且置放於含有PBS用95% 02及5% C02 恆定充氧之37°C溫控組織浴中。持續量測等長收縮力且藉 由數位擷取系統收集數據。將環置放於充當基線力之2.5 g 力之預負荷下歷時1小時之平衡時間。用50 mM KC1使環 收縮以獲得最大收縮量以便正規化。清洗30分鐘之時期 後，用1(Γ6 Μ苯腎上腺素使環預收縮，用單次劑量之1(Γ7 Μ乙醯膽鹼使其鬆馳，以檢查内皮之完整性。再清洗30分 鐘之時期後，再次用1〇_6 Μ苯腎上腺素使環預收縮且使收 縮作用穩定。使用半對數間隔，以1:1000稀釋度於DMSO 123734.doc -113- 200819133 媒劑中測試RHO激酶抑制劑之累積劑量反應。在每次給予 抑制劑後，使反應穩定，再添加下一劑量。繼抑制劑之累 積劑ϊ反應之後，將組織於PBS中洗滌3次且使其在靜息張 力下平衡。再如上所述執行第二次&(：：1收縮以檢查組織之 生命力。其後，如上給予第二次苯腎上腺素收縮及乙醯膽 鹼單-人劑Ϊ，以檢查抑制劑測試後内皮之完整性。rh〇激 酶抑制劑之效應係表示為每劑量下苯腎上腺素誘發之收縮 的鬆弛百分比。每一抑制劑之1(：^係由產生苯腎上腺素誘 發之收縮之5㈣鬆弛的濃度測定。每—抑制劑之數據表示 來自四隻不同大鼠之四個不同節段的平均值。 在此檢定中，較佳化合物具有小於1〇 。 治療性使用之方法 本發明提供使用式（I)化合物之新顆方法。於其中揭示之 化合物有效抑制刪激酶。抑制RHO激酶為㈣及治療多 種與RHO激酶活化相關之心血管疾病或病狀之吸引人之方 式。因此’該等化合物適用於治療如本發明背景部分中所 述之疾病及病狀，包括以下病狀及疾病： 向血壓、動脈粥樣硬化、再狹窄、中風、心肌梗塞、心 臟哀竭、冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、冠狀動脈瘦擎、 腦血管痙‘擎、缺血/再灌注損傷、肺動脈高壓、、 :起功能障礙、腎病及器官失能。如本發”景部分中所 :本發明之化合物亦適用於治療其他病理生理學條件 肌高反應性或與活化之RH0激酶相關之疾病或病 4疾病包括(但不限於)哮喘、青光眼、癌症、阿兹 123734.doc •114- 200819133 海默氏病、多發性硬化症、脊髓損傷及神經痛。 該等病症不僅已於人類中得到良好表徵，而且存在於其 他哺礼動物中且具有類似病因學，且可由本發明之醫藥組 合物治療。 對於治療性用途，本發明化合物可以任何習知方式、以 任何習知醫藥劑型經由醫藥組合物投與。習知劑型通常包 括適於所選特定劑型之醫藥學上可接受之載劑。投藥途徑 包括(但不限於)靜脈内、肌肉内、皮下、滑膜内、輸注、 舌下、經皮、，經口、局部或吸人投藥。較佳投藥方式為經 口及靜脈内投藥。 —本發明之化合物可單獨或與包括其他活性成分之佐劑組 合投與，該等佐劑增強抑制劑之穩定性、在某些實施例中 促進投與含有其之醫藥組合物、提供增強之溶解作用或分 政作用f曰強抑制活性、提供辅助治療及類似作用。在一 實施例中，例如，可投與本發明之多種化合物。該等組合 療去有利地使用較低劑量之習知治療劑，從而避免當將彼 等藥劑用作單以療法時招致之可能毒性及不利副作用。本 發明之化合物可與習知治療劑或其他佐劑物理組合成單一 w藥組合物。該等化合物隨後可有利地以單一劑型共同投 〃在一些實施例中，包含該等化合物之組合的醫藥組合 物含有至少約5%、但更佳至少約2〇%之式⑴化合物（w/w) 或/、、、且σ 本發明化合物之最佳百分比（w/w)可不變化， 且在熟習此項技術者技術範圍内。或者，本發明之化合物 及習知治療劑或其他佐劑可單獨投與（連續或並行）。單獨 123734.doc -115- 200819133 給藥使給藥方案具有較高靈活性。 如上所述，本發明化合物之劑型可包括一般技術者已知 且適於該劑型的醫藥學上可接受之制及佐劑。該等載劑 及佐劑包括（例如）離子交換劑、氧化銘、硬脂酸紹、㈣ 月曰血’月蛋白緩衝物質、水、鹽或電解質及纖維素基物 質。較佳劑型包括錠劑、膠囊、囊片、液體、溶液、懸浮 液、乳液、含片、糖漿、可復水粉末、顆粒、检劑及經皮 ^ °本發明化合物之劑量範圍及要求可由-般技術者經 由適於特疋患者之可用方法及技術選擇。在—些實施例 中對於70 kg患者，劑量範圍在約^刪毫克/劑量範圍 内。儘管每曰-劑可足夠，但可每日給與多達5次劑量。 對於經口給荦，| η π _ / ’、 母曰可需要多達2000 mg。如熟習此項技 術：所瞭解’可根據特定因素要求較低或較高劑量。舉例 "/、體劑里及治療方案將視諸如患者總體健康概況、 患者病症或发彳适Α ，、、向之厫重程度及病程之因素，以及治療醫 師之判斷而定。 123734.doc -116-

Claims (1)

  1. 200819133 十、申請專利範圍： 1 · 一種式⑴化合物或其互變異構體或其鹽之用途，其係用 於製造供治療溫血動物中由RHO激酶介導之疾病病況或 病狀用之藥物，其中該式（I)化合物具有下式：
    心係選自： Ci-6烷基、（：3_8環烷基、c3-8環烷基Cw烷基、鹵基Cw 烷基、胺基Ci-6烷基、羥基Cw烷基、芳基、芳基cle6烷 基、雜芳基、雜芳基CU6烷基、雜環基、-Cw烷基0芳 基、烷基）1β2 芳基、-CH(OH)芳基、 -C(OH)(CH3)芳基、-CHtOC^COCH 烷基]芳基、 -CH2OCH2芳基、-CI^OC^COCu烷基、-(CHdwSCOVz 芳基、-（CHJuSCOVzCu烷基、-(CHOuCOzCu烷 基、-(CHdwNHCw 烷基、-(CHdwNHCw 烷基 03.8環烷 基、-(CHOuCN及-CH(R3)N(R4)(R5); 其中= R3係選自： Η、芳基、Cw烷基、-(CHJw芳基及-(CH2V3雜芳 基； R4係選自： 123734.doc 200819133 Η、Cu6烧基、（1；3_12環烧基、C3_7環烧基c1-6烧基、芳 基、芳基（CHJu、雜芳基（CHJu、Cu燒基ογΗΟυ、 四氫哌喃-4-基甲基及（Cu烷基）2N(CH2)2.4-; 且R5係選自： Η及C 1 -6烧基； 或R4及R5與其所連接之氮原子一起可形成雜環基； 其中各芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷 基烧基、環烧基及雜環基視情況經1 -3個選自以下各基團 之基團取代： 鹵素、Ci_6烧氧基、〇3_8環烧基、基、-CN、 -N02、-OH、侧氧基、-CF3、_ocf3、_c〇_3烷基 co2h、 Ci_6烷基C02-、Ci-6烷基磺醯基C〇-3烷基-、-SC^Cw烷基 NR6R7、-C〇-3烧基 S02NR6R7、-(：0·3ί：(Ο)ΝΙ16Ι17、芳基、 雜芳基、雜芳SCi — 3烷基、雜環基、雜環基s〇2-、芳基 Cu烷基、芳氧基、芳硫基及cG_3NR6R7 ; 其中各芳基及雜芳基視情況經1 - 3個選自以下各基團之 基團取代： 鹵素、C1-6烧氧基、Ci-6烧基、-CN、-N〇2、-OH、 -CF3、-OCF3、-C(0)NR8R9、-S〇2NR8R9、-SC^Me及視情 況經一或兩個Cw烷基或¢:(0)(^-6烷基取代之胺基； R2係選自Η、鹵素、Cu烷氧基、_CN、-CF3及Cb6烷 基； R6及R7係獨立地選自Η、Cu烷基、烷基及 -Cm烧基NH2 ;或R6及R7與其所連接之氮一起可形成娘 123734.doc -2- 200819133 嗪、哌啶或吡咯啶環； Rs及&係獨立地選自Η及曱基； Rio係選自Η、C1及F ; X係選自C及Ν ;且 Υ係選自-NHC(O)-、·Νϊκ：(〇)ΝΗ 及 _NHC⑼〇。 2. —種式⑴化合物或其互變異構體或其鹽之用途，其係用 於製造供治療溫血動物中心血管疾病或病狀用之藥物， 其中該式（I)化合物具有下式：
    其中： 心係選自： Ci_6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基Cw烷基、鹵基Cw 烷基、胺基Cw烷基、羥基Cw烷基、芳基、芳基Cl_6烷 基、雜芳基、雜芳SCw烷基、雜環基、-Cw烷基〇芳 基、-C ( Η ) 〇 _ i ( C i - 6 烷基）1 - 2 芳基、-C Η ( Ο Η )芳基、 -C(OH)(CH3)芳基、-CHtOC^COChs 烷基]芳基、 -CH2OCH2芳基、-CH^OCCCOCu烷基、-(CHOuSCOVz 芳基、-(CHd^SCCOodCu烷基、(CHOssCC^Cu烷 基、-(CHdwNHCu 烷基、-(CHOwNHCu 烷基 C3_8 環烷 基、-(CHduCN及-CH(R3)N(R4)(R5); 其中： 123734.doc 200819133 R3係選自： H、芳基、C!.6烷基、-(CHOw芳基及-(CHJw雜芳 基； R4係選自： η、CN6烧基、（：3-12環烷基、C3-7環烷基Cw烷基、芳 基、芳基（CHJu、雜芳基（CHDu、Cu烷基CKCHJu、 四氫派喃-4-基甲基及（Cl-3烷基）2n(ch2)2.4-; 且1係選自： 只及匕^烷基； 或R4及與其所連接之氮原子一起可形成雜環基； 其中各芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷 基烷基、環烷基及雜環基視情況經1 _3個選自以下各基團 之基團取代： 鹵素、Cle6烷氧基、（：3-8環烷基、Cm烷基、-CN、 Cu烷基CCV、Cu烷基磺醯基C〇_3烷基_、-SC^Cw烷基 NR6R7、-C〇.3烷基 S02NR6R7、-C〇-3C(0)NR6R7、芳基、 雜芳基、雜芳基(^-3烷基、雜環基、雜環基s〇2-、芳基 Cu烷基、芳氧基、芳硫基及C〇_3NR6R7 ; 其中各芳基及雜芳基視情況經1-3個選自以下各基團之 基團取代： 鹵素、cle6烷氧基、Ci-6烷基、-CN、·Ν〇2、-OH、 -CF3、-〇CF3、-C(0)NR8R9、-SO2NR8R9、-S〇2Me及視情 況經一或兩個Ci-6烧基或CCCOCw烧基取代之胺基； 123734.doc -4- 200819133 R2係選自Η、自素、Cl6燒氧基、_CN、偶及Cu烧 基； 1及尺7係獨立地選自H、Ci6烷基、_c(〇)Ci6烷基及 Cw烷基NH2，或尺6及尺7與其所連接之氮一起可形成哌 嗪、派咬或响Π各咬環； R8及R9係獨立地選自Η及甲基； Rio係選自Η、C1及F ; X係選自c及Ν ;且 ¥係選自-NHC⑼…-NHC(〇)NH-及-NHC(0)0-。 L h Μ 2之用途’其中該心血管疾病或病狀係選自由 以下各疾病或病狀組成之群··高血壓、動脈粥樣硬化、 円窄、ψ门 ^ 、甲風、心臟衰竭、冠狀動脈痙攣、腦血管痙 攣缺血/再灌〉主損傷、肺動脈高壓、心絞痛、心肌梗 4塞夕卜周動脈疾㉟、冠狀動脈疾病及其組合。 t 化合物或其互變異構體或其鹽之用途，其係用 二製k供/σ療溫血動物中腎病、勃起功能障礙、哮喘、 、艮或由呵血壓導致之器官失能用之藥物，其中該式 (I)化合物具有下式：
    Ri 其中： Ri係選自： 123734.doc 200819133 Ci-6烷基、（：3_8環烷基、C3-8環烷基Cw烷基、鹵基Cm 烷基、胺基Ci_6烷基、羥基Cm烷基、芳基、芳基Cm烷 基、雜芳基、雜芳SCw烷基、雜環基、-C^烷基Ο芳 基、烷基）b2 芳基、-CH(OH)芳基、 -C(OH)(CH3)芳基、烷基]芳基、 •CH2OCH2芳基、-C^CK^COCu烷基、 芳基、烷基、-(CHd^CC^Cid烷 基、-(CHdwNHCu 烷基、-(CHJuNHCu 烷基 C3_8 環烷 基、-(CHJuCN及-CH(R3)N(R4)(R5); 其中： R3係選自： Η、芳基、Cu烷基、-(CHdu芳基及-(CHOw雜芳 基； R4係選自： Η、Cw烷基、（：3_12環烷基、C3_7環烷基Cw烷基、芳 基、芳基（CHJu、雜芳基（CHJu、C卜3烷基CKCHJu、 四氫哌喃-4-基甲基及（Cl-3烷基）2n(ch2)2_4-; 且115係選自： 烷基； 或R4及R5與其所連接之氮原子一起可形成雜環基； 其中各芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷 基烧基、環烧基及雜環基視情況經1-3個選自以下各基團 之基團取代： 鹵素、c"烷氧基、c3-8環烷基、Cl-6烷基、_CN、 123734.doc 200819133 -N02、-OH、 側氧基、-CF3、-OCF3、-CG.3 烷基 C〇2H、 Ci-6烧基C02-、Cw燒基石黃醯基CG_3烧基-、-SC^Cw燒基 NR6R7、-c〇_3烷基 s〇2NR6R7、-c〇.3c(o)nr6r7、芳基、 雜芳基、雜芳SCw烷基、雜環基、雜環基so2-、芳基 山-3烷基、芳氧基、芳硫基及c〇.3NR6R7 ; 其中各芳基及雜芳基視情況經1 ·3個選自以下各基團之 基團取代： 鹵素、Cu烷氧基、Cb6烷基、-CN、·Ν02、-ΟΗ、 -CF3、-OCF3、-C(0)NR8R9、-S02NR8R9、-S02Me及視情 況經一或兩個cle6烷基或CHCOCm烷基取代之胺基； R2係選自Η、鹵素、Cw烷氧基、-CN、_CF3&C1.6烷 基； R6及R?係獨立地選自H、Cu烷基、-(^(COCu烷基及 -Cu烷基NH2 ;或116及r7與其所連接之氮一起可形成哌 嗪、旅咬或《比洛咬環； Rs及R9係獨立地選自Η及甲基； Rio係選自Η、C1及F ; X係選自C及Ν ;且 Υ係選自-NHC(O)·、-NHC(0)NH-及-NHC(0)0-。 5· —種化合物，其具有式（I) 123734.doc
    ⑴， 200819133 其中： Ri係選自： C3-8環烷基、C3_8環烷基Ci-6烷基、鹵基Ci-6烷基、胺基 Cu烧基、經基Ci-6烧基、芳基、芳基Cl-6烧基、雜芳 基、雜芳基(^-6烷基、雜環基、-Cw烷基Ο芳基、 (Cu烷基）卜2芳基、-CH(OH)芳基、_C(OH)(CH3)芳基、 -CHtOCCCOCi.s 烷基]芳基、-CH2OCH2芳基、 -CH^C^COCm 烷基、-(CHduSCO)^ 芳基、-(CHJu SCCOwCu烷基、-(CHduCC^Cu烷基、-(CHJuNHCu 烷基、-(CHOuNHCu烷基C3_8環烷基、-(CHJuCN及 CH(R3)N(R4)(R5); 其中： r3係選自： Η、芳基、Cle6烷基、-(CHJu芳基及_(CH2)i 3雜芳 基； R4係選自： Η、CN6烷基、〇3-12環烷基、c3.7環烷基Ci6烷基、芳 基、芳基（CH2)1.3、雜芳基（CH2)1_3、Ci3 烷基 〇(cH2)i3、 四氫哌喃_4·基甲基及（C1-3烷基）2n(CH2)2.4_ ; 且r5係選自： Η及C 1-6烧基； 或尺4及115與其所連接之氮原子一起可形成雜環基； 其中各芳基、芳基烧基、雜芳基、雜芳基燒基、環院 基炫基、環烧基及雜環基視情況m，選自以下各基團 123734.doc 200819133 之基團取代： 鹵素、Ci.6烷氧基、c3.8環烷基、C"烷基、-CN、 -N02、-OH、侧氧基、-CF3、-〇CF3、-Co.3 烷基 C〇2H、 Cu烷基CO”、C"烷基磺醯基c〇-3烷基_、_so2c“6烷基 NR6R7、-C〇_3 烷基 S02NR6R7、-c〇.3c(o)nr6r7、芳基、 雜芳基、雜芳基(^_3烷基、雜環基、雜環基so2-、芳基 Ci-3烷基、芳氧基、芳硫基及cG_3NR6R7 ; 其中各芳基及雜芳基視情況經1 -3個選自以下各基團之 基團取代： 鹵素、CU6烷氧基、C"烷基、-CN、-N02、-OH、 -CF3、-〇CF3、-C(0)NR8R9、-S02NR8R9、-S02Me及視情 況經一或兩個Cw烷基或CHCOCw烷基取代之胺基； R2係選自Η、鹵素、Ci.6烷氧基、-CN、-CF3及Cu烷 基； R6及R7係獨立地選自H'Cu烷基、-CKCOCu烷基及 •C^烧基NH2;或R6&r7與其所連接之氮一起可形成哌 17秦、旅咬或吼洛咬環； R8及R9係獨立地選自Η及甲基； Rio係選自Η、C1及F ; X係選自C及Ν ;且 Υ係選自-NHC(O)-、-NHC(0)NH-及-NHC(0)0-; 或式（I)化合物之互變異構體或鹽。 6.如請求項5之式（I)化合物，其中： Ri係選自： 123734.doc -9 - 200819133 C3-8環烷基、C3-8環烷基Cw烷基、苯基、苄基、苯基 乙基、噻吩基、吡啶基、異噁唑基、吡唑基、噻吩基曱 基、哌啶基、哌唤基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫旅 喃基、-CH20苯基、烷基）苯基、-CH(OH)苯 基、-C(OH)(CH3)苯基、-ch[oc(o)ch3]苯基、 -CH2OCH2苯基、-CHzOC^COCu烷基、-(CHduSiCOod 苯基、-(CHOuSCOVzCu烷基、-(CHOuCC^Cu烷 基、-(CHdwNHCw 烷基、-(CHdwNHCw 烷基 C3_8 環烷 基、-(CH2V3CN及-CH(R3)N(R4)(R5); 其中： R3係選自： Η、苯基、Ci-6烷基、苄基、苯基乙基及吼啶基甲基； R4係選自： Η、Cw烷基、C3_12環烷基、C3_7環烷基Cw烷基、苯 基、苄基、噻吩基乙基、Cu烷基CKCHdu、四氫哌喃-4_基甲基及（Ci-3)2N(CH2)2-4_ ; 且r5係選自： Η及Cw烷基； 或R4及R5與其所連接之氮原子一起可形成旅咬、娘嗪 或硫代嗎淋基； 其中各環烷基、環烷基烷基、苯基、节基、苯基乙 基、σ塞吩基、ϋ比唆基、異。惡α坐基、σ比唆基、嗟吩基甲 基、哌啶、哌嗪基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃 基及硫代嗎啉基視情況經1-3個選自以下各基團之基團取 123734.doc -10 - 200819133 代： 鹵素、Cu 烷氧基、Cle6 烷基、-CN、-N02、-OH、 -CF3、-〇CF3、Cw烷基C02-、Cu烷基磺醯基、苯基、 嘧啶基、处啶基、嗎啉基、苄基、苯氧基及苯硫基及視 情況經一或兩個(^-6烷基或(：（0)(^-6烷基取代之胺基； 其中各苯基、节基、嘧啶基及u比啶基視情況經ι·3個選 自以下各基團之基團取代： 鹵素、Cw烷氧基、Cw烷基、-CN、-Ν02、-ΟΗ、 -CF3、-〇CF3、-C(0)NR8R9、-S02NR8R9、-S02Me及視情 況經一或兩個Cm烷基或¢:(0)(^-6烷基取代之胺基； R2係選自Η、Br、C卜-CN、-CF3及甲基； R8及R9係獨立地選自Η及甲基； Rio係選自Η、C1及F ; X係選自C及Ν ;且 或式（I)化合物之互變異構體或鹽。 7.如請求項5之式（I)化合物，其中： I係選自： 環戊基、環己基、苯基、节基、苯基乙基、噻吩基甲 基、哌啶基、吡咯啶基、-C H 2 S苯基及 -H(R3)N(R4)(R5); 其中： R3係選自： Η、苯基、Ci_6烧基、苄基及苯基乙基； R4係選自： 123734.doc -11 - 200819133 Η、Cu烷基、Cs]2環烷基、c3 7環烷基甲基、苄基、 塞吩基乙基及四氫旅喃_心基甲基； 且係選自： Η及甲基； 或R4及R5與其所連接之氮原子一起可形成旅咬基； 其中各環戊基、環己基、苯基、节基、苯基乙基、嗟 吩基甲基、娘咬基及吡咯啶基視情況經1_3個選自以下各 基團之基團取代： _ 素、Ci.6烷氧基、c1-6烷基、-CN、-N02、-OH、 CF3、-OCF3、苯基及視情況經一或兩個Cl_6烷基或 C(0)Cb6烷基取代之胺基； 其中各苯基視情況經1 -3個選自以下各基團之基團取 代： 鹵素、Cb6烷氧基、C"烷基、-CN、-N02、-OH、 -CF3、-〇CF3及視情況經一或兩個Cu烷基或CCCOCu烷 基取代之胺基； R2係選自Η、Br及C1 ; Ri〇為 Η ; X係選自C及Ν ;且 Υ為-NHC(O)·; 或式（I)化合物之互變異構體或鹽。 8. —種化合物，其係選自： N_ (7 -氣-1-侧氧基-1，2-二氫-異啥琳-6-基）-2 -二甲基胺 基-2-苯基-乙醯胺； 123734.doc -12- 200819133 N-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二鼠-異啥琳-6-基）-2-(4-曱基-略 嗪-1-基）-乙醯胺； N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-(環己基甲 基-胺基）-乙酿胺， N-(7-氣-1 -側氧基-1，2·二鼠-異啥琳-6-基）-2-(4-¾基-旅 σ定-1 -基）-2 -苯基-乙酿胺， 2 -卡基胺基- Ν- (7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6 -基）_ 2- 苯基-乙醯胺； Ν-(7 -氣-1-側氧基·1，2-二鼠-異哇琳-6-基）-2 -硫代嗎琳_ 4 ·基-丙醯胺； N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-(1，2,3,4-四 氮-秦-1-基胺基）-乙酿胺， N - (7 ·氣-1 -側氧基-1，2 -二鼠-異喧琳-6 -基）-2 - (2 -σ塞吩-2 _ 基-乙基胺基）-丙醯胺； Ν-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異嗤琳-6-基）-2 -甲基胺基_ 2 -苯基-乙酿胺， N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-¾丙基胺 基-2-苯基-乙醯胺； N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-(乙基-曱 基-胺基）-2 -苯基·乙酿胺， (S)-2 -胺基- N- (7 -氣-1_側乳基-1，2-二鼠-異啥琳-6 -基）- 3 -苯基-丙醯胺； (R)-2 -胺基-N-(7 -氯-1·側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）_ 3- 苯基-丙醯胺； 123734.doc •13- 200819133 (R)-2-胺基-N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-苯基-乙醯胺； N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喧琳-6-基）-2 -環丁基胺 基-2 -苯基-乙酿胺， N-(7-氣-1 -側氧基-1，2-二氮-異哇琳-6-基）-2-(環丙基甲 基-胺基）_2_苯基-乙醯胺； N-(7-氣-1 -側氧基-1，2-二氣-異唾琳-6_基）-2-(3 -乙氧基 丙基胺基）-2-苯基-乙醯胺； N-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-[(2-二甲基 胺基-乙基）-乙基-胺基]-2 -苯基-乙酿胺； N-(7 -氯-1-側乳基-1，2-二氮-異喧淋-6-基）-2-[(四氮-口辰 喃-4-基甲基）-胺基]-乙酿胺； 2-(金剛烷-1-基胺基）-N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹 琳-6 -基）-乙酿胺， N-(7-氣-1 -側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2- [(ntb σ定-2 基甲基）-胺基]-乙醯胺； Ν-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-[(吡啶-3-基甲基）-胺基]-乙酿胺； Ν-(7-氣-1 -側乳基-1，2-二氮-異啥淋-6-基）-2-[(^比咬-4· 基甲基）-胺基]-乙醯胺； Ν-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異啥琳-6-基）-2-(環己基甲 基-胺基）-丙酿胺； (7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-胺基甲酸異丙 酯； 123734.doc •14- 200819133 2-二甲基胺基-N-(l-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-乙 醯胺； 2-(環己基甲基-胺基）-Ν-(1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-乙醯胺； 2-二甲基胺基-N-(L·側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-苯基-乙醯胺； 乙酸（7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異啥琳-6-基胺甲酿基）_ 苯基-甲酯； 1- 卡基- 3- (1-側氧基-1，2-二鼠-異啥琳-6 -基）-腺； N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-羥基-2-苯 基-乙醯胺； (R)-2 -胺基-N-(l-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-2 -苯 基-乙醯胺； N-(7-氣_1_側乳基-1，2·二氮-異喧琳-6-基）-2-(4-氣-苯 基）-3·甲基-丁酿胺， 2，5-二氣-σ塞吩-3 -曱酸（1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6· 基）-醯胺； N-(l-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-苯基硫基·菸鹼 醯胺； 2- (3 -甲氧基-苯基）-Ν_(1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳- 6· 基）-乙醯胺； 2-(4 -氯-苯氧基）-Ν-(1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）· 於驗醯胺； 2·(4-氯-苯氧基）-2-甲基-Ν·(1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉- 123734.doc -15- 200819133 6-基）-丙醯胺； N-(l-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-琥珀醯胺酸乙 酯； ϋ塞吩-2-甲酸（1-側氧基-1，2-二鼠-異啥琳-6-基）-酿胺； 1- (4-氯-苯基）-環戊烷甲酸（1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6 -基）-酿胺， 2- (4-氣-苯乳基）-Ν-(1-側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）_ 乙醯胺； Ν-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-2 -甲基-苯甲 醯胺； Ν-(7·氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-苯基·乙醯 胺； N-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2,3,6_三氟-苯甲醯胺； N-(7-氯-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基）-5-氟-2-甲基- 苯甲醯胺； 2 -氯-N_(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-4-硝基- 苯甲醯胺； 2_溴-N_(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6·基）-苯甲醯 胺； N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異啥琳-6 -基）-2-(4-氣-苯 基）-乙醯胺； Ν-(7·氣-1-側氧基·1，2_二鼠-異喧琳-6-基）-2,2-二甲基_ 丙醯胺； 123734.doc -16- 200819133 N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異啥琳-6-基）-3,3-二甲基-丁醯胺； N-(7-氣-1 ·側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-苯基硫基_ 菸鹼醯胺； 2,4-二氯-N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異啥琳-6·基）-苯 甲醯胺； 5-甲基-3-苯基-異噁唑·4-甲酸（7-氯-1-侧氧基-1,2-二 氮-異嗜琳-6-基）-酿胺， 1^-(7_氣-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-2,4,6-二氣-苯甲醯胺； 2,3 -二氯-Ν-(7-氣-1·側乳基·1，2-二氮·異喧琳-6-基）-苯 甲醯胺； 1_(4-氯-苯基）-環戊烷甲酸（4-側氧基-3,4_二氫-喹唑啉-7-基）-醯胺； 旅σ定甲酸（4 -側氧基-3,4-二鼠-喧嗤琳-7-基）-酿胺， 2-节基胺基-^^-(4-侧氧基-3,4-二氮-喧。坐琳-7-基）-乙酿 胺； 1_苄基-哌啶-4-甲酸（4-側氧基-3,4_二氫-喹唑啉-7-基）- 醯胺； 哌啶_3_甲酸（4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-醯胺； 吡咯啶-2-甲酸（4-側氧基-3，4-二氫-喹唑啉-7-基）-醯 胺； 2-胺基-4-甲基-戍酸（4 -側氧基-3,4_二鼠-唾。坐琳-7 -基）· 醯胺； 123734.doc -17- 200819133 (1〇-2-胺基-：^-(4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-3-苯 基·丙醯胺； (5) -2-胺基-N-(4-侧氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-3-苯 基-丙醯胺； 2·(環己基甲基-胺基）-N-(4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）_乙醯胺； 2-曱基胺基-N-(4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7·基）-2-苯 基-乙醯胺； 2 -胺基-N - (4 _側乳基-3，4 -二鼠-啥唾淋-7 -基）-2 •苯基-乙 醯胺； 2-壞丙基胺基-1^-(4-侧氧基-3,4-二鼠-喧嗤琳-7-基）-2-苯基-乙醯胺； (6) -2-胺基_^^-(4-側氧基-3,4-二氮_喧0坐琳-7-基）-2-苯 基-乙醯胺； (R)-吡咯啶-2-甲酸（4-侧氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-醯胺； (1〇-2-胺基-3_甲基-：^-(4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）· 丁醯胺； 2 -(壞丙基甲基-胺基）-Ν-(4·側乳基-3,4-二鼠-喧唆琳- 7-基）-乙醯胺； Ν - (4 -側乳基-3，4 -二鼠-喧唾琳-7 -基）-2 ·( 2 _11塞吩-2 -基-乙 基胺基）-乙醯胺； 2-(環己基·甲基-胺基）-Ν·(4-側氧基-3,4-二氫·喹唑啉-7-基）-乙醯胺； 123734.doc -18 - 200819133 N-(6-氣-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-2-二甲基胺 基-2 -苯基-乙酿胺， N-(6 -氣-4 -側氧基-3,4-二鼠-喧峻琳-7-基）-2-¾丙基胺 基-2-苯基-乙醯胺； 2,5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸（4·側氧基·3,4-二氫-喹唑 琳-7 -基）-酿胺， 2-胺基-Ν-(7-氯-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-3-(4-氟-苯基）-丙醯胺； 2 -胺基-N-(7 -氯-1-側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-(3-氣-苯基）-乙醯胺； (R) - 2 -胺基-2 -壞己基-N - (1 -側氧t基-1，2 ·二鼠-異啥琳-6 _ 基）-乙醯胺； (R)-2 -胺基-2-(4 -氯-苯基）-N-(l-侧氧基-1，2 -二氮-異啥 琳-6 -基）-乙酿胺， (R) -吡咯啶-2-甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； (S) -吡咯啶-2-甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； 2 -胺基-Ν·(7 -氣-1·側氧基-1，2-二氮·異喧琳-6-基）-乙酿 胺； 哌啶-4·甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯 胺； (R)-2 -胺基-N-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異唾琳-6-基）· 3-(4 -氯-苯基）-丙酿胺， 123734.doc -19- 200819133 (R) _2·胺基-N-(7_氣小側氧基二氫-異唾啉_6_基）_ 2- 對甲苯基-乙醯胺； (S) _2_胺基-N-(7-氣小侧氧基+2-二氫-異喧啉_6基）_ 3- 環己基-丙醯胺； (R)-2-胺基-Ν_(7ϋ側氧基-L2-二氫-異喹啉_6_基）_ 3- 環己基-丙醯胺； (R) -2-胺基-4,4-二甲基-戊酸（7_氯小側氧基二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； (S) -2-胺基-4,4-二曱基-戊酸（7-氯-1-側氧基-l，2-二氫-異喹琳-6-基）-醯胺； 2-氯-Ν-(7_氣-1-側氧基-12·二氫-異喹啉_6_基甲烷 石黃醢基-苯甲醯胺； 2·氣-Ν-(7 -氯-1-側氧基_ι，2-二氫-異喧琳_6_基）-4-嗎琳- 4- 基-苯甲醯胺； (R)-2-胺基-N-(7_氣小側氧基_1，2_二氫-異喹啉-6-基）-3-萘-2-基·丙醯胺； (R)-2_胺基-N_(7-氯小側氧基-1，2-二氫-異喹啉_6_基）-3-奈-1-基-丙酿胺； (R)_2_胺基-N-(7-氣-1_側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-3-σ比σ定-4-基-丙醯胺； 2-曱基-2_甲基胺基_仏（1 側氧基]，2_二氫-異喹啉·6_ 基）-丙醯胺； 2-¾基-2-甲基-Ν-( 1-側氧基-1，2-二氮-異哇琳·6 -基）-丙 醯胺； 123734.doc -20- 200819133 (R) -N-(7 -氯-1-側乳基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-2-甲氧 基-2 -苯基-乙酿胺， (S) -N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-甲氧 基-2 -苯基-乙酿胺， 3-胺基-N-(7 -氣-1-侧氧基· 1，2-二鼠-異喧琳-6-基）·丙酿 胺； (R) - 2 -胺基-N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異哇琳-6 -基）· 3-甲基-丁醯胺； N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-3,3,3-三氟-2 -甲乳基-2 -苯基-丙酿胺， N-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異哇琳-6-基）-2 -側乳基-2_ 苯基-乙醯胺； (R)-哌啶-2-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）_醯胺； 2-第二丁基胺基-N-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氮-異喧淋- 6· 基）-乙醯胺； (R) -2 -曱氧基-N-(7 -甲氧基·1-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳· 6 -基）-2 -苯基-乙酿胺， (S) -2 -甲氧基-N-(7-曱氧基-1-側氧基-1，2-二氫-異喧淋-6 -基）-2 ·苯基-乙蕴胺， (R) - 2 -胺基- 2- ¾己基-N-(7-甲乳基-1-側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6 -基）-乙酿胺， (S )·2 -胺基-2 -壞己基-N- (7-甲氧基-1-側氧基-1，2-二氣_ 異啥琳-6-基）-乙酿胺， 123734.doc -21 - 200819133 4-溴-2-氯-N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-苯 甲醯胺； 2 -氯_N-(7 -氣-1-侧氧基-1，2-二鼠-異哇;琳-6-基）-5 -甲烧 磺醯基-苯甲醯胺； (R) ·四氮-咬喃-2-甲酸（7_氣-1-側氧基-1，2-二致-異喧 琳-6-基）-酿胺， (S) _N-(7 -氣-1-側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2·經基-2_苯基-乙醯胺； (R)-N-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異啥琳-6-基）-2-經基_ 2 -苯基-乙酿胺， N-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異唾琳-6-基）-2 -氣基-苯甲 醯胺； N-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-甲基-4-石肖 基-苯甲醯胺； N-(7 -氣-1-側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-4 -石肖基-2 -二 氟甲基-苯甲醯胺； N - ( 7 -氣-1 -側乳基-1，2 -二鼠-異哇琳-6 -基）-2 ·嗎琳-4 -基 甲基-苯甲醯胺； I -胺基-壞己院甲酸（1-側氧基-1，2·二氮-異啥琳-6-基）_ 醯胺； (R)-2-胺基-Ν-(7 -氯-1-側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）_ 2-環己基-乙醯胺； (R)-2 -胺基-4-甲基-戍酸（7 -氣-1-側氧基-1，2-二氯-異哇· 琳-6 -基）-酿胺， 123734.doc -22- 200819133 (S)-2-胺基-N-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）- 2- 環己基-乙醯胺； (S)-2-胺基-4-甲基-戊酸（7-氯_1-側氧基-1，2-二氫-異喹 琳-6-基）-酿胺， (S)-2-胺基-N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）_ 3- 甲基-丁醯胺； N-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-(4-甲基-哌 嗪-1-基甲基）-苯甲醯胺； 1，2,3,4-四氫-異喹啉-5-甲酸（7-氣-1-侧氧基-1，2-二氫-異啥琳-6 -基）-酿胺； 1，2,3,4-四氫-異喹啉-8-甲酸（7-氯-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； 1- 甲基-旅咬-心甲酸（7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異唾琳-6 -基）-酿胺， (R) -N-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6·基）-3·甲基- 琥珀醯胺酸甲酯； 2 -氣-N-(7 -氣-1-侧乳基·1，2-二鼠-異哇淋-6-基）-3-瑣基_ 苯甲醯胺； 2- ：^_Ν_(7·氣·1·側氧基-1，2-二鼠-異喧淋-6-基）-5-硝基-苯甲醯胺； (S) _四鼠-σ夫117南-2 -甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳_ 6-基）-醯胺； Ν-(7 -氣-1-側氧基-1，2_二氮-異哇琳-6-基）-3 -甲基硫基_ 丙醯胺； 123734.doc -23- 200819133 N - (7 -氯-1 -側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2•氣基-乙酿 胺； 2-溴-N-(7-氯-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基）-4-甲基- 苯甲醯胺； 四氮-派喃-4-甲酸（7 -氯-1-侧氧基-1，2-二氮-異喧琳- 6-基）-醯胺； N _ (7 -氣· 1 -側氧基-1，2 -二氮-異喧淋· 6 -基）· 3 ·苯基破ί白 醯胺酸； Ν-(7-氯-1 -側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-丙酿胺酸乙 酯； Ν-(7_氣-1-側氧基-1，2-二氯·異哇琳-6 -基）-2-曱基硫基· 乙醯胺； (S) -σ比洛咬-3-甲酸（7 -氯-1-側氧基-1，2-二鼠-異啥琳- 6-基）-醯胺； (8)-旅11定-3-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氣-異喧琳-6-基）-醯胺； (R) -哌啶-3_甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； Ν-(7-氣-1 -側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-甲燒績酿 基-乙醯胺； N ·( 7 _氣-1 -側氧基-1，2 -二氣-異喧琳-6 -基）-2 -苯基-丙酿 胺酸； (S) -13辰σ定-2-甲酸（7_氣-1-侧氧基-1，2-二鼠-異喧琳·6_ 基）-醯胺； 123734.doc -24- 200819133 1-甲烷磺醯基-4-甲基-哌啶-4_甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳基）-酿胺， 2 -氯-Ν-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-4-硝基_ 苯甲醯胺； N-(7 -氣-1-側乳基-1，2-二鼠-異喧琳·6 -基）-4-甲烧石黃酿 基-苯甲醯胺； (R)-吡咯啶-3-甲酸（7_氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； 4-胺基-環己烷甲酸（7-氣_1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； 4-胺基-ί哀己烧甲酸（7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異唾琳- 6-基）_酿胺， 4-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異啥琳-6-基胺甲酿基）-環 己烷甲酸； (R)-N-(7 -氯-1·側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6·基）-2-異丙乳 基-2 -苯基-乙酿胺， (R) -N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2·苯氧 基-丙酿胺， (S) _N-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-苯氧 基-丙醯胺； 4 -苯基-旅σ定-4-甲酸（7 -氯-1-側乳基-1，2-二氮-異喧琳_ 6 -基）-酿胺， 4_(4_氯-苯基）·α辰咬-4-曱酸（7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮·異 喧琳-6-基）-酿胺， 123734.doc -25- 200819133 4-苄基-哌啶-4-甲酸（7-氣-1-侧氧基-1，2-二氫·異喹啉-6-基）-醯胺； (R) -哌啶-3-甲酸（1-側氧基·ι，2·二氫·異喹啉-6-基）-醯 胺； (S) -哌啶-3-甲酸（1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯 胺； 1-甲基"旅°定-4 -甲酸（1-侧氧基-1，2-二氮-異啥嚇^-6 -基）· 醯胺； (R)-N_(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉_6_基）-2_羥基-3-曱基-丁醯胺； 哌嗪-2-甲酸（7-氯-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉_6-基l·醯 胺； 4-甲基·旅唆-4-甲酸（7 -氣-1-侧氧基2·"* —氣-異啥琳 6-基）-醯胺； (3S，4S)_3 -曱基-旅17定_4_甲酸（7-氯-1·側氧基-1，2-二氫-異喹啉_6_基）-醯胺； (反）-4-苯基-派a定-3-甲酸（7 -乳4-側氧基-1，2-—氫·異喧 琳-6-基）-酿胺； 乙酸4·(7·氣-1-側氧基-1，2-二氫·異喹啉基胺甲醯 基）-壞己S旨； (lR，3S)-3-胺基-環戊烧甲酸（7-氯小侧氧基-1，2-二氫· 異喧淋-6 -基）-酿胺’ 亦允/7氣側乳基-1，2 —^鼠-異喧琳-6_ 4-羥基-環己烷甲酸（7-乳1 基）-醯胺； -26- 123734.doc 200819133 广使1 2 -二鼠-異喧琳""6 -基）-2 - ί哀己 (S)-N-(7-氣-1-側氧基-1" 基-2-經基-乙酿胺； /^甘1 2 -二鼠-異喧淋-6 -基）_ 2 -壞己 (R) _N_(7·氣-1_側氧基-1〆 基-2·經基-乙酿胺， "使12 -二·氫-異喧淋-6_基）-2·經基- (S) -N-(7_氯-1-側氧基-1〆 2-苯基-丙醯胺； 1 二氣-異喧淋-6-基經基- (R)-N-(7·氣-1-側氧基 2-苯基-丙醯胺； 成d γ帟酸（7-氯-1 -侧氧基-1，2_二氫-(1R，3S)_3-胺基-環己烷平敗、 異啥琳-6 -基）-酿胺， _ 1 ρ承酸（7 -甲氧基·1·侧氧基·1，2_二 (lR，3S)-3-胺基-環己烷甲®^ 氫-異喹啉-6-基）-醯胺； > /1田祕ί 7 "氣-1-侧氧基· 1，2 -二氮-(3R，4S)-3-甲基-哌啶-4-甲馼^乳刊， u 異喹啉-6-基）-醯胺； 4-二甲基胺基-環己烷甲酸^氣小側氧基-1，2_一氯-異 啥淋-6-基）-酿胺； 3- 胺基-環丁燒甲酸（7-氯-1-側氧基_1，2-二氯-異喧琳·6_ 基酿胺； 4- 胺基-1-(4-氣-苯基）-環己炫甲酸（7_氯]-侧氧基-1，2· 二鼠-異啥嚇* - 6 -基）-酿胺， N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉_6_基）_4_甲烷磺醯 基-2-甲基-苯甲醢胺； (lS，3S)-3·胺基-環己烷甲酸（7_氯-卜側氧基d，2-二氫_ 異喹啉-6-基）-醯胺； 123734.doc -27- 200819133 (S)-N-(7 -氯-1-侧乳基-1，2-二氮-異啥淋-6-基）-2 -環己 基-2-異丙基胺基-乙醯胺； 4-(4-氟-苯基）-吡咯啶_3_曱酸（1-側氧基-1，2-二氫-異喹 琳-6 -基）-酿胺， (18,28)-2_甲基-4-側乳基-環己烧甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-酿胺， 3 -苯基-0比洛咬-3 -曱酸（7 -氯-1-側乳基-1，2-二鼠-異喧 琳-6 -基）-酿胺， 1-異丙基-哌啶-4-甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹 琳-6 -基）-酿胺， 4-苯基-吡咯啶-3-甲酸（1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； 1 -壞己基-旅咬-4-甲酸（7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異哇 嚇^ - 6 -基）-酿胺， 1 - 〇比σ定-4 -基甲基-旅唆-4-甲酸（7-氯-1-侧氧基-1，2 -二 氮-異啥琳-6 -基）-酿胺； Ν-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二复-異喧琳·6_基）-2 -甲基- 4- (旅 β秦-1 -石黃酿基）-苯甲酿胺， (R)-N-(7 -氣_1·側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-(2 -氣_ 苯基）-2 -基-乙酿胺， (R)-N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-(3 -氣-苯基）-2-羥基-乙醯胺； (28,31^)-2-胺基-3-甲基-戍酸（7_氯-1-侧氧基-1，2-二氮_ 異喹啉-6-基）_醯胺； 123734.doc -28 - 200819133 Ν·(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-苯基-異丁 醯胺； 1 -卞基-旅咬-4 -甲酸（7 -氣-1 -側氧基-1，2 -二鼠-異啥琳_ 6-基）-酿胺， (反）_4_苯基-σ比洛唆-3·甲酸（7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮·異 啥琳-6 -基）-酿胺， (反）-4-(4-氟-苯基）-吼咯啶-3-甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氮-異啥淋-6-基）-酿胺； (31^，48)-1，3-二甲基-旅唆-4-甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二 氮-異喧淋-6-基）-酿胺； 5 -苯基-痕咬-3-曱酸（7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異啥琳· 6 -基）-酿胺， 1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）_醯胺； 1，2,3,4-四氫-異喹啉_6_甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異啥淋-6-基）-酿胺； 4 - ( 3 -胺基-丙烧-1 -石黃酿基）-2 -氣·Ν-(7 -氯-1-側氧基-1，2_ 二氯-異啥琳" 6 -基）-苯甲酿胺； (反）-4-(3-溴-苯基）-咐咯啶-3-甲酸（7-氯-1-侧氧基-1，2-二氮-異哇琳-6 -基）-酿胺， (反）-4-(4-氣-苯基）-处咯啶-3-甲酸（7-氯-1-侧氧基-1，2-二氮-異啥淋-6-基）-酿胺； (lR，5S，6R)-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷-6·甲酸（7-氣-1·側 氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； 123734.doc -29- 200819133 (lR，5S，6S)-3-氮雜-雙環[3·1·0]己烷-6-甲酸（7-氣-1-側 氧基-1，2-二氫-異喧淋-6-基）-酿胺； (反）-4-(3-溴-苯基）-吼咯啶-3-甲酸（6-氣-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-醯胺； (R)-N-(7 -氯-1-側氧基·1，2-二氮-異喧琳-6-基）-2-(4 -氣-苯基）-2 -經基-丙酿胺， 苯基）-2·羥基-丙醯胺； (R)-2-(4-氯-苯基）-2-羥基-N-(4-側氧基-3,4-二氫-喹唑 啉-7-基）-丙醯胺； 1-曱基-哌啶-4-甲酸（7-溴-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； 1-甲基-哌啶-4-甲酸（7-氟-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉-6 -基）_酿胺， 1 -甲基-派^定-4-甲酸（7 -氣-1-側乳基-1，2-二氮-異喧琳· 6 -基）-酿胺， 1-曱基-哌啶-4-曱酸（7-氰基-1-侧氧基-1，2_二氫-異喹 琳-6 -基）-酿胺， (反）_ 4 -苯基-σ比洛唆-3 -甲酸（7 _ >臭-1 -侧氧基-1，2 _二鼠-異 喧琳-6-基）-醯胺； 4-(4 -氯-苯基）-0比洛0定-3-甲酸（7->臭-1-侧乳基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-醯胺； (反）-4-苯基·σ比洛唆-3-曱酸（5 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異 喧嚇^ - 6 -基）-酿胺，及 123734.doc -30- 200819133 (反）-4-本基·σ比洛唆-3-甲酸（7 -氣-5-氣-1-側乳基-1，2-二 氮-異哇琳-6-基）-酿胺， 或其互變異構體或鹽。 9 · 一種化合物，其係選自： Ν-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異啥琳-6-基）·2 -二甲基胺 基-2-苯基-乙醯胺； Ν-(7-氣-1 -側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-(4-甲基-旅 嗓-1-基）-乙酿胺， N-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-(¾己基甲 基-胺基）-乙酿胺； Ν-(7·氣-1-侧氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-(4-經基-旅 咬-1 -基）-2 -苯基-乙酿胺， 2-节基胺基-N-(7 -氣-1-側乳基-1，2-二氮-異啥琳-6-基）_ 2-苯基-乙醯胺； N-(7_氣-1_側氧基·1，2-二氮-異哇琳_6_基）-2·硫代嗎琳_ 4_基-丙醯胺； Ν-(7-氯-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基）-2-(1，2,3,4_ 四 氮-蔡-1_基胺基）-乙酿胺； Ν-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異啥琳-6-基）-2-(2-σ塞吩· 2 · 基-乙基胺基）-丙醯胺； 1^-(7_氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2_甲基胺基-2-苯基-乙醯胺； Ν-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異哇琳-6-基）-2-環丙基胺 基-2-苯基-乙醯胺； 123734.doc -31 · 200819133 N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-(乙基-曱 基-胺基）-2-苯基-乙醯胺； (S)-2-胺基-N-(7-氯小側氧基_ι，2·二氫-異喹啉冬基）-3-苯基-丙醯胺； (R)-2_胺基-Ν-(7·氯-1-側氧基_1，2-二氫-異噎琳冬基）_ 3-苯基-丙醯胺； (R)-2-胺基-Ν-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喧琳_6_基）_ 2-苯基-乙醯胺； Ν-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氫-異啥琳-6-基）-2-環丁基胺 基-2-苯基-乙酿胺； N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氫-異唾琳-6-基）-2-(環丙美 甲 基-胺基）-2 -苯基-乙酿胺； N-(7_氣-1-側氧基-1，2_二氫-異啥琳_6-基）-2-(3·乙氧美 丙基胺基）-2 -苯基-乙酷胺； N-(7 -氣-1-側氧基-1，2_二氫-異喹琳-6-基ψ 一甲基 胺基-乙基）-乙基-胺基]-2-苯基-乙醯胺； N-(7 -氯-1-側氧基-1，2·二氫-異喧琳-6-基）-2-[(四氣^ 喃-4-基甲基）-胺基]-乙醯胺； 2-(金剛烷-1-基胺基）·Ν-(7-氯-1-側氧基-1，2_二氣.異嗅 琳-6-基）-乙酿胺； N-(7-氣小側氧基-1，2-二氫-異喹啉·6-基）-2_[卜比咬之 基甲基）-胺基]-乙醯胺； Ν·(7-氯-：Μ則氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-[(吨咬3 基甲基）-胺基]-乙酿胺； -32- 123734.doc 200819133 N - (7 -氣-1 -側乳基-1，2 -二氮-異喧琳-6 -基）-2 - [ (ϋ比咬-4 -基甲基）_胺基]-乙醯胺； Ν-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-(環己基甲 基-胺基）-丙醯胺； (7-氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-胺基甲酸異丙 酯； 2-二甲基胺基-N-(l-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-乙 醯胺； 2-(¾己基甲基-胺基）-N-(l -側氧基-1，2-二氮-異哇琳-6_ 基）-乙醯胺； 2-二甲基胺基-N-(l-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2_ 苯基-乙醯胺； 乙酸（7 -氣-1-側氧基-1，2-二氣-異啥琳-6 -基胺甲酿基）_ 苯基-甲S旨， 1 -卞基-3-(1 -側氧基-1，2-二氣-異喧琳-6-基）-腺， N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2•羥基-2-苯 基-乙醯胺； (R)-2 -胺基-N-(l-侧氧基-1，2-二氮-異哇淋-6-基）·2 -苯 基-乙醯胺； Ν-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-(4-氯-苯 基）-3 -甲基-丁酿胺； 2,5-二氣-噻吩-3-甲酸（1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； Ν-(1·側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2 -苯基硫基-於驗 123734.doc -33· 200819133 醯胺； 2-(3 -甲乳基-苯基）-Ν-(1-侧乳基-1，2-二鼠-異喧琳- 6_ 基）-乙醯胺； 2-(4 -氣-苯氧基）-Ν-(1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）· 於驗驢胺； 2-(4-氣-苯氧基）-2·甲基-N-(l-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6 -基）-丙醯胺； N-(l-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-琥珀醯胺酸乙 酯； σ塞吩-2-甲酸（1-側氧基-1，2-二氮-異哇琳-6-基）-酿胺； 1- (4 -鼠-苯基）-壞戍烧曱酸（1-側氧基-1，2 -二氮-異喧琳_ 6-基）-醯胺； 2- (4 -氣-苯氧基）-Ν-(1-側乳基-1，2-二鼠-異啥琳-6 -基）_ 乙醯胺； N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氣-異喧淋-6-基）-2-甲基-苯甲 醯胺； N-(7 -氯-1-側氧基-1,2-二氣-異啥琳-6-基）-2 -苯基-乙酿 胺； N-(7 -氯-1-側氧基-1，2·二氮-異哇琳-6-基）-2,3,6-三氣· 苯甲醯胺； Ν-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異啥琳-6-基）_5 -氣-2-甲基_ 苯甲醯胺； 2 -氣- Ν- (7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6·基）-4-硝基-苯甲醯胺； 123734.doc -34- 200819133 2->臭-Ν-(7·氣-1-側乳基-1，2-二氮-異啥琳-6-基）-苯曱酿 胺； N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氮-異啥琳-6-基）-2-(4-氣-苯 基）-乙醯胺； N-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異啥琳-6-基）-2,2-二甲基_ 丙醯胺； N-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6 -基）·3,3-二甲基_ 丁醯胺； Ν-(7-氣-1 -側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-苯基硫基_ 菸鹼醯胺； 2,4-二氣-1^-(7-氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-苯 甲醯胺； 5-甲基-3·苯基-異噁唑-4-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二 氮-異啥琳-6-基）-酿胺； N-(7 -氮-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）·2,4,6-二氣-苯曱醯胺； 2,3-二氯-Ν-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-苯 甲醯胺； 2 -胺基-Ν-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異唾琳-6-基）-3-(4_ 氣-苯基）-丙酿胺； 2·胺基-Ν-(7·氯-1-側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-(3_ 氣-苯基）-乙酿胺， (R)-2·胺基·2_ί哀己基-Ν-(1·側氧基-1，2-二氮·異嗤琳- 6-基）-乙醯胺； 123734.doc -35- 200819133 (R)-2-胺基_2_(‘氯-苯基）-Ν_(1·侧氧基-1，2-二氫·異喹 琳-6-基）-乙驢胺； (R) -°比咯啶_2_甲酸（7-氯-1-側氧基-i，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； (S) -Ab咯啶_2_甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； 2-胺基-N-(7-氣-1-侧氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基）·乙醯 胺； 哌啶-4-甲酸（7_氣_卜侧氧基-；ι，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯 胺； (R)-2-胺基-ν·(7-氯-1-側氧基_1，2_二氫-異喹啉-6-基）-3-(4-氣-笨基）-丙酿胺； (R) -2-胺基·Ν-(7-氣-1_側氧基·1，2·二氫-異喹啉-6·基）- 2- 對甲苯基-乙醯胺； (S) -2-胺基-Ν_(7-氯-1_側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基）- 3- 環己基-丙醯胺； (R)-2-胺基·Ν-(7·氣-1-側氧基·ΐ，2-二氫-異喹啉-6-基）-3-環己基-丙醯胺； (R) -2-胺基-4,4-二曱基-戊酸（7-氯-1-側氧基-l，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； (S) -2_胺基-4,4-二甲基-戊酸（7-氯·1·側氧基-l，2_二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； 2·氣·Ν-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹琳-6-基）_4_甲烧 磺醯基-苯甲醯胺； 123734.doc -36- 200819133 2 -氯-N-(7 -氯-1-侧乳基-1,2-二氮-異喧琳-6-基）-4-嗎琳· 4-基-苯甲醯胺； (R)-2-胺基-N-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）_ 3 -秦-2 -基-丙酿胺， (R)-2_胺基-N-(7 -氯-1-側氧基-1，2_二氯-異喧琳-6-基） 3 ·奈-1 ·基-丙酿胺， (R)-2 -胺基-N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）_ 3-吡啶-4-基-丙醯胺； 2 -甲基_ 2 -甲基胺基-N - (1 _側乳基-1，2 -二鼠-異喧琳-6 基）-丙醯胺； 2 -胺基-2-甲基-N- (1 ·側乳基-1，2-二鼠-異啥琳-6·基）-丙 醯胺； (R) -N-(7 -氯-1-側乳基-1，2-二鼠-異唾琳-6-基）-2-甲乳 基-2-苯基-乙醯胺； (S) -N-(7 -氣-1-側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-甲乳 基-2 -苯基-乙酿胺， 3 -胺基-N-(7 -氣-1-側乳基-1，2·二鼠-異喧琳-6-基）-丙酿 胺； (R)-2 -胺基-N-(7 -氣-1-側乳基-1，2-二氮·異喧琳-6 -基）_ 3-甲基-丁醯胺； N-(7 -氯-1-侧氧基-1，2-二氮-異啥琳-6_基）-3,3,3-二敦· 2 -曱氧基-2 -苯基-丙酿胺， N-(7 -氯-1-側氧基·1，2·二氮-異喧琳·6 -基）-2 -側氧基-2-苯基-乙醯胺； 123734.doc -37- 200819133 (R)_旅cr定-2-曱酸（7-氯-1·侧氧基_丨，2_二氫-異啥琳-6-基）-醯胺； 2-第三丁基胺基-N-(7-氯-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉冬 基）-乙醯胺； (R) -2-甲氧基-N-(7-甲氧基_1_側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-苯基-乙醯胺； (S) -2-曱氧基-N_(7-甲氧基小側氧基·1，2_二氫異喹啉_ 6-基）-2-苯基-乙酿胺； (R) -2-胺基-2-環己基-N-(7-曱氧基_1_侧氧基_1，2·二氫_ 異喹啉-6-基）-乙醯胺； (S) -2-胺基-2-環己基-Ν_(7_甲氧基4•侧氧基二氫_ 異啥琳-6-基）-乙酿胺； 4-溴-2-氯-Ν-(7_氯·ΐ_側氧基-ij-二氫-異喹啉-6·基）_苯 甲醯胺； 2-氣_Ν-(7·氯側氧基-L2-二氫-異喹啉_6_基）_5•甲烷 石黃酿基-苯甲酿胺； (R>四氫-吱喃_2_甲酸（7-氣_1·側氧基-ΐ，2-二氫-異噎 琳-6-基）-酿胺； (S)_N-(7·氯小侧氧基·1，2·二氫·異喹啉-6-基）·2-羥基_ 2-苯基-乙醯胺； · (R)-N-(7-氯小側氧基-丨，二氫-異喹啉冬基）·2_羥基· 2-苯基-乙醯胺； 义(7-氣-1-側氣基-1，2-二氫-異喧琳_6_基）-2-氰基_苯甲 醯胺； 123734.doc -38· 200819133 N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-甲基-4_硝 基-苯甲醯胺； N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-4-硝基-2-三 氟曱基-苯甲醯胺； N-(7-氯-1 -側乳基-1，2-二氮-異啥琳-6-基）-2 -嗎琳-4-基 甲基-苯曱醯胺； 1 -胺基-琢己烧曱酸（1-側乳基-1，2-二氮-異啥琳-6-基）· 醯胺； (R)-2-胺基-N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2_環己基-乙醯胺； (R) -2-胺基-4-甲基-戊酸（7_氯-1-側氧基·1，2·二氫-異喹 淋-6 -基）-胺， (S) -2-胺基-N-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異哇琳-6-基）· 2- 環己基·乙醯胺； (S)-2_胺基-4_甲基·戊酸（7-氯-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹 琳_6_基）-酿胺； (S)-2-胺基-N-(7-氯-1-側氧基·1，2·二氫-異喹啉-6-基）- 3- 甲基-丁醯胺； Ν-(7·氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-(4-曱基-哌 嗪-1-基甲基）-苯甲醯胺； 1，2,3,4-四氫-異喹啉-5-甲酸（7-氯-1-侧氧基-1，2-二氫-異喧琳-6-基）-醯胺； 1，2,3,4-四氫-異喹啉-8-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； 123734.doc -39- 200819133 1-甲基-旅σ定_4-甲酸（7-氣-1 -側氧基-1，2-二鼠-異啥琳-6-基）-醯胺； (R) -N-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喧淋-6-基）·3 -甲基_ 琥珀醯胺酸曱酯； 2 -氯-Ν-(7 -氯-1-侧乳基-1，2-二鼠-異啥琳-6-基）-3-石肖基_ 苯甲醯胺； 2 -氯-Ν-(7 -氣-1-侧乳基-1，2-二氣-異喧琳-6_基）-5·石肖基_ 苯甲醯胺； (S) -四氮-咬喃-2 -曱酸（7 -氯-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳_ 6-基）-酿胺， Ν ·( 7 -氣-1 -側氧基-1，2 -二鼠-異啥淋-6 -基）-3 -甲基硫基- 丙醯胺； Ν-(7-氣-1 -側乳基-1，2-二氣-異喧淋-6_基）-2-氣基-乙酿 胺； 2 -邊-Ν-(7 -氣-1·侧氧基-1，2-二鼠-異啥琳-6-基）-4 -曱基_ 苯甲醯胺； 四氮-派喃-4-甲酸（7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異哇琳- 6-基）-醯胺； N-(7-氯-1-側氧基·1，2-二氫-異喹啉-6-基）-3-苯基-琥ί白 醯胺酸； Ν-(7·氣-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基）-丙醯胺酸乙 酯； Ν-(7-氣-1 -側乳基-1，2-二鼠-異唾琳-6-基）-2 -甲基硫基· 乙醯胺； 123734.doc -40- 200819133 (S) - °比洛淀-3 -甲酸（7 -氣-1 _側乳基· 1，2 -二鼠-異喧琳-6 -基）-醯胺； 〇旅唆-3 -甲酸（7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喧淋- 6· 基）-醯胺； (R) -哌啶-3-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； N-(7 -氯-1·側氧基-1，2-二鼠-異喧琳-6-基）-2-甲烧績酿 基-乙醯胺； N - ( 7 -氣-1 -側乳基-1，2 -二鼠-異啥嚇^ - 6 -基）-2 -苯基-丙酿 胺酸； (S) -哌啶-2-曱酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； 1-甲烧石黃酿基-4 -曱基-旅咬-4 -甲酸（7 -氣-1 -側氧基-1，2 _ 二氮-異喧淋-6-基）-酿胺， 2 -氯-Ν·(7 -氯-1-側乳基-1，2-二氣-異哇淋-6-基）-4-頌基_ 苯甲醯胺； N·(7-氯-1 ·侧乳基-1，2-二鼠-異唾琳-6·基）-4-甲烧石黃酿 基-苯甲酿胺； (R)-吡咯啶-3-甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6· 基）-醯胺； 4-胺基-環己烧甲酸（7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異啥琳- 6-基）-醯胺； 4-胺基-環己烧甲酸（7 -氯-1-側氧基-1，2-二氯-異哇琳- 6-基）-醯胺； 123734.doc -41- 200819133 4-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基胺甲醯基）-環 己烧甲酸； (R)-N-(7-氯-1-側氧基-1，2_二氫-異喹啉-6-基）-2-異丙氧 基-2 -苯基-乙酿胺， (R) -N-(7 -氯-1-側氧基-1，2·二氯-異喧琳-6-基）-2-苯乳 基-丙醯胺； (S) -N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二氮-異喧淋-6-基）-2-苯乳 基-丙酿胺， 4-苯基-旅唆-4-曱酸（7 -氣-1-側氧i基-1，2-二氣-異喧琳-6-基）_醯胺； 4-(4-氯-苯基）-哌啶-4-甲酸（7-氯-1-側氧基-1,2-二氫-異 喧琳-6-基）-醢胺； 4-苄基-哌啶-4-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； (R) -哌啶-3-甲酸（1_側氧基-1，2·二氫-異喹啉-6·基）-醯 胺； (S) -哌啶-3-甲酸（1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6·基）-醯 胺； 1 -甲基-旅咬-4 -甲酸（1-側氣基-1，2-二鼠-異喧琳-6 -基）_ 醯胺； (R)-N-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-2-羥基-3-甲基-丁醯胺； 哌嗪-2-曱酸（7-氯-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯 胺； 123734.doc -42- 200819133 4-甲基-派啶-6-基）-醯胺； 4甲酸（7-氯-卜側氧基-1，2-二氫-異啥琳· (3S，4S)-3-甲基-來d4·甲 異喹啉-6-基）-醯胺；
    參症-4-甲酸（7 -氣-1-側氧基-1，2-二氫- 3 -甲酸（7 -氣-I-側氧基-1，2-二鼠-異喧 啉-6-基）-醯胺； 氫-異喹啉-6-基胺甲醯 乙酸4-(7-氣-1-側氧基-1，2- 基）-ϊ哀己醋， (lR，3S)-3-胺基-環戊院甲酸（7·氣小側氧基-1，2_二氫· 異嗤嚇^ - 6 -基）-酿胺’ 4-羥基-環己烷甲酸（7-氯_1-側氧基―1，2-二氫異喹啉-6-基）-醯胺； (S)-N-(7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異啥琳·6_基）-2-環己 基-2-經基·乙酿胺， (R) -N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉_6_基）-2·環己 基-2-羥基·乙醯胺； (S) -N-(7-氣-1-側氧基_1，2_二氫異喹啉冬基）-2-羥基-2-苯基-丙醯胺； (R)_N-(7_氣-1-侧氧基-1，2-二氫-異嗤琳-6-基）-2-經基-2-苯基-丙醯胺； (111，38)-3-胺基-環己院甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異哇琳-6 -基）_酿胺； (lR，3S)-3-胺基·環己燒曱酸（7 -曱氧基-1-侧氧基-1，2 -二 氫-異喹啉-6-基）_醯胺； 123734.doc -43· 200819133
    酸(7-氯-1 (3R，4S)_3-甲基-哝啶 異喹啉_6_基）-醯胺； 側氧基-1，2-二氫-側氧基-1，2-二氫-異 喹琳-6-基）-醯胺； 3-胺基-環丁烷甲酸氯側氧基I 二氫-異喹啉-6- 基）-醯胺；
    二氫-異喧琳-6-基）-醯胺；
    基-2-甲基-苯甲醯胺； (18,3 8)-3-胺基-環己烷甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-一氮-異喹啉-6-基）-醯胺； (S)_N-(7_氣-1-側氧基_1，2-二氫-異喹啉基）-2-ί哀己 基-2-異丙基胺基-乙酿胺； 4-(4-氟-苯基）-吨咯啶-3-甲酸（1-側氧基-1，2·二氫-異喹 啉-6-基）-醯胺； (18,28)-2-甲基-4-側氧基-環己烷甲酸（7-氯_1-側氧基-1，2-二氫-異喹琳-6-基）_醢胺； 3·苯基-吡咯啶-3-曱酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹 啉-6-基）-醯胺； 1-異丙基-哌啶-4-曱酸（7-氣-1-側氧基-1，2·二氫·異喹 啉-6-基）-醯胺； 4 -苯基-σ比洛σ定-3-甲酸（1-側氧基-1，2-二氮-異哇琳- 6-基）-醯胺； 123734.doc .44- 200819133 1 -壞己基-旅淀-4 -甲酸（7 -氣-1 -側氧基-1，2 -二鼠·異喧 琳-6-基）-酿胺， 1-吡啶-4-基甲基·哌啶-4-甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二 氯-異啥淋-6-基）-酿胺， N-(7-氣-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-6-基）-2_曱基_4-(哌 嗪-1-磺醯基）-苯甲醯胺； (R)-N-(7-氣-1·側乳基-1，2-二鼠-異喧琳-6·基）-2-(2 -氣_ 苯基）-2 -殖基-乙酿胺， (R)-N-(7-氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-2-(3 -氣_ 苯基）-2 -组基-乙酿胺， (28,3尺)-2-胺基-3-甲基-戊酸（7-氯-1-侧乳基-1，2-二鼠· 異啥琳-6 -基）-酿胺， N-(7 -氯-1-側氧基-1，2-二氮-異啥琳-6-基）-2-苯基-異丁 醯胺； 1-苄基·哌啶-4-甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉· 6-基）-醯胺； (反）-4 -苯基-洛淀-3 -曱酸（7 -氣-1 ·侧氧基-1，2 -二鼠-異 喧嚇► - 6 -基）-酿胺， (反）_4-(4-氟-苯基）-吼咯啶-3-曱酸（7·氯-1-側氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）_酿胺； (3R，4S)-1,3_二甲基-哌啶_4_甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二 氮-異喧琳-6-基）-酿胺， 5-苯基-旅咬-3 -甲酸（7 -氣-1-側乳基-1，2-二鼠-異喧琳_ 6-基）-醯胺； 123734.doc -45- 200819133 1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； 1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-甲酸（7-氯-1-侧氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； 4-(3-胺基-丙烧-1-石黃酷基）-2 -氣-N-(7 -氣-1-側乳基-1，2_ 二氮-異喧琳-6-基）-苯甲酸胺， (反）-4-(3-溴-苯基）-吡咯啶-3-甲酸（7-氣-1-側氧基-1，2-二氯-異喧琳-6-基）-酿胺， (反）4-(4 -氯-苯基）-atb洛唆·3 -曱酸（7_氣-1-側氧基-1，2-二氯-異喧琳-6-基）-酿胺， (lR，5S，6R)-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸（7-氯-1-側 氧基-1，2_二氮-異啥琳-6-基）-酿胺， (lR，5S，6S)-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸（7-氣-1-側 氧基-1，2-二氮-異喧琳-6-基）-酿胺， (R)-N-(7 -氣-1-側氧基-1，2-二鼠-異哇:琳-6-基）-2-(4 -氯-苯基）-2-羥基-丙醯胺； 1-曱基-哌啶-4-甲酸（7-溴-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉_ 6-基）-醯胺； 1-甲基-哌啶-4-曱酸（7-氟-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； 1 -甲基-旅咬-4-甲酸（7-氯-1-側氧基-1，2-二鼠-異喧琳_ 6_基）_醯胺； 1-甲基-略咬-4-甲酸（7 -氮基-1-側氧基-1，2-二氮-異哇 嚇^ - 6 -基）-酿胺， 123734.doc -46- 200819133 (反）-4-苯基-吡咯啶-3-甲酸（7-溴-1-側氧基-1，2-二氫-異 喧琳-6-基）-酿胺， 4-(4-氣-苯基）-吡咯啶-3-甲酸（7-溴-1-側氧基-1，2-二氫-異喹啉-6-基）-醯胺； (反）-4 -苯基-σ比洛咬-3-甲酸（5 -氯-1-側氧基-1,2-二鼠-異 喹啉-6_基）-醯胺；及 (反）-4 -苯基-11比哈咬-3-曱酸（7 -氯-5-氣-1-側乳基-1，2 -二 氮-異喧琳-6-基）-酿胺， 或其互變異構體或鹽。 10. —種化合物，其係選自： 1- (4-氯-苯基）-環戊烷甲酸（4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7_基）_醯胺； 旅^定-4-甲酸（4 -側氧基-3,4-二氮-哇峻琳-7-基）-酿胺， 2- 苄基胺基-N-(4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-乙醯 胺； 1- 苄基-哌啶-4-甲酸（4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）- 醯胺； 哌啶-3-曱酸（4-側氧基-3，4-二氫-喹唑啉-7-基）-醯胺； 11比洛σ定-2 -甲酸（4 -側乳基_ 3，4 -二氮-唾11坐淋-7 -基）-酿 胺； 2- 胺基-4-甲基-戊酸（4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）- 醯胺； (R)-2-胺基·Ν-(4-侧氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7·基）-3-苯 基-丙醯胺； 123734.doc -47- 200819133 (S)-2-胺基-N-(4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-3-苯 基丙醯胺； 2 -(壤己基甲基-胺基）-N - ( 4 -側乳基-3，4 -二鼠-喧吐琳-7 _ 基）-乙醯胺； 2-甲基胺基-N-(4 -側氧基-3,4-二氯-喧峻琳-7-基）-2 -苯 基-乙醯胺； 2 -胺基-N-(4-侧乳基-3,4-二鼠-喧°坐淋-7-基）-2-苯基-乙 醯胺； 2 -壞丙基胺基-N - (4 -側乳基-3，4 _二鼠-喧。坐琳-7 ·基）-2 · 苯基-乙醯胺； (R)-2-胺基-N-(4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-2-苯 基-乙醯胺； (R)-吡咯啶-2-甲酸（4-側氧基-3，4-二氫·喹唑啉-7-基）-醯胺； (R) · 2 -胺基-3 -曱基-N-(4-側氧基_3,4·二鼠-喧峻琳-7_ 基）-丁醯胺； 2 -(壤丙基甲基-胺基）-N-(4 -側乳基-3,4-二鼠-喧唾琳- 7-基）-乙醯胺； N - (4 -侧氧i基-3，4 -二鼠-啥嗤琳-7 -基）-2 - ( 2 -嗟吩-2 -基-乙 基胺基）-乙醯胺； 2-(環己基-曱基-胺基）-1^-(4-側氧基-3,4-二氮-喧0坐琳-7-基）-乙醯胺； N-(6-氣-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-2-二甲基胺 基-2 -苯基-乙酿胺， 123734.doc -48- 200819133 N-(6-氣-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-2-環丙基胺 基-2-苯基-乙醯胺； 2,5-二曱基-2H-吡唑-3-曱酸（4-側氧基-3,4-二氫-喹唑 琳-7 -基）-酿胺， (反）-4-(3 ->臭-苯基）-σ比洛咬-3-甲酸（6 -氯-4-側氧基-3,4_ 二氫-噎0坐琳-7-基）-醯胺； (R)-N-(6-氯-4-側氧基-3,4-二氫-喹唑啉-7-基）-2-(4-氯-苯基）-2 -經基-丙酿胺，及 、 （R)-2-(4 -氣-苯基）-2·經基-N-(4-側乳基-3，4-二氮-啥唆 啉-7-基）-丙醯胺； 或其互變異構體或鹽。 11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項5之化合物及醫藥學 上可接受之賦形劑或載劑。
    123734.doc -49- 200819133 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    Ri 123734.doc
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