[go: up one dir, main page]

TW200817414A - Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process - Google Patents

Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process Download PDF

Info

Publication number
TW200817414A
TW200817414A TW096123323A TW96123323A TW200817414A TW 200817414 A TW200817414 A TW 200817414A TW 096123323 A TW096123323 A TW 096123323A TW 96123323 A TW96123323 A TW 96123323A TW 200817414 A TW200817414 A TW 200817414A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
trans
mmol
methyl
compound
Prior art date
Application number
TW096123323A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerardus Johannes Kemperman
Timothy Lee Stuk
Der Linden Jacobus Johannes Maria Van
Original Assignee
Organon Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Organon Nv filed Critical Organon Nv
Publication of TW200817414A publication Critical patent/TW200817414A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

200817414 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備阿森娜平（asenapine )，即 反-5-氯-2-甲基-2,3,3a，12b-四氫-1H-二苯并[2,3:6,7]氧雜 環庚烷并[4,5-c]吡咯的新穎方法，及該方法中所用之新穎 中間產物。 【先前技術】 反-5-氯-2-甲基-2,3,3&，121)-四氫-111-二苯并[2,3:657] 氧雜環庚烷并[4,5-c]吡咯，爲普遍所知的阿森娜平，是一 種具有 CNS-壓抑活性（CNS-depressant activity)且具有 抗組織胺和抗血清素（antiserotonin )活性的化合物（美 國專利4，1 45,434給van den Burg)。阿森娜平的藥學型 態，其動力學和新陳代謝，及在人類志願者和精神分裂症 患者的第一次安全性和效力性硏究都已經有評論過（De Boer et al.5 Drugs of the Future, 1 3l (12), 1117-1123, 1 993 )。業經確定者阿森娜平的順丁烯二酸鹽，稱爲〇rg 5 222者爲一種廣效性、高效力的對血清素、去甲腎上腺素 和多巴胺劑之拮抗劑。
阿森娜平順丁烯二酸鹽 -5- 200817414 阿森娜展現出潛在抗精神病活性，且可用於治療抑鬱 (參見國際專利申請 WO 99/3 2 1 0 8 )。在國際專利申請 WO 95/23600 (Akzo Nobel N.V·)中已述及一種適用於阿 森娜平順丁烯二酸鹽舌下或經頰投予用的藥學製劑。現今 阿森娜平順丁烯二酸鹽爲臨床硏究的對象’使得該藥物的 大規模合成成爲必需者。 備製阿森娜平的普遍方法經揭示於美國專利第 4，1 4 5，4 3 4號中。藥物Ο r g 5 2 2 2的物理化學性質業經報導 過（Funke et al. Arzncim.-Forsch/Drug. Res. 4 0，5 3 6-5 3 9, 1 990 )。製備Org 5222和其放射標記衍生物的其他合成 方法也已有述及（Vader et al·，’ Comp.
Radiopharm · 3 4 , 845-869， 1 9 9 4 )。 對於可以於工業規模上可靠地進行之製備阿森娜平所 用合成程序仍有需求存在。 【發明內容】 本發明提供一種製備反-5-氯-2-甲基-2，3,3 a, 12b-四氫-1H-二苯并[2,3:6,7]氧雜環庚烷并[4,5-c]吡咯（式的方 法。
-6 - 200817414 其特徵在於令式11之E-二苯乙烯衍生物，
與偶氮次甲基偶極體（azomethine ylide)反應而提供式 III反·吡咯啶衍生物’
在式II和式III中，Ri爲F、Br或I ; R2和R3爲相異者且各爲選自Η或C1 ;且 R4爲Η或羥基保護基。隨後移除有存在的保護基， 且在可完成分子內環閉合的條件下處理而產生式I化合 物。 在式II的定義中，R4可爲羥基保護基，其在反應條 件下係穩定者，可導致式III反-吡咯啶衍生物。此等保護 基的例子爲四氫哌喃基、矽烷基保護基或醯基。其他例子 200817414 皆爲技藝中已知者。參閱，例如，Wuts，P.G.M.和 T.W·: Protective Groups in Organic Synthesis, Edition，Wiley，New York, 1 999。較佳的保護基爲 特別是乙醯基。 於此揭示從頭到尾，由，如例如，式（II )和 化合物的式中所示具有一對黑體和虛線楔形鍵的結 表的化合物，係稱爲「反」（trails )非鏡像異構物 該等化合物可存在爲一具有由楔形鍵指示的絕對立 構型之鏡像異構物，或具有相反的絕對構型，或爲 具有由楔形鍵指示的相對立體化學構型之鏡像異構 合物（如，外消旋）。 於本發明方法的第一反應步驟中，令式II之 乙烯衍生物在一〔3 +2〕兩極環加成反應中與一原 situ )產生的偶氮次甲基偶極體反應而提供式III f 啶衍生物。其經認爲此反應係以使所有鍵同時造成 方式中進展。因此，使立體化學保存於產物之中。 用E-二苯乙烯衍生物起始，完全形成反-吡咯啶環 明方法中兩極加成步驟的立體選擇率呈現出針對本 好整體產率之極大優點。 偶氮次甲基偶極體可由下面的兩極結構式表之 ㈠ CH2\(S^CH2
I ch3
Green, Third 醯基， (III ) 構式所 0每一 體化學 多種各 物的混 E-二苯 處（in i-吡咯 之協調 當反應 。本發 方法良 -8- 200817414 且可，例如，從三甲基胺-N-氧化物二水合物 (ΤΜΝ0·2Η20 )，或三甲基胺-Ν-氧化物無水合物 (ΤΜΝΟ )與二異丙胺化鋰（LDA )或四甲基哌啶化鋰於 原處（in situ )產生。兩極加成反應的可經由將LDA添加 至式II之E-二苯乙烯和TMNO在非質子性溶劑，諸如四 氫呋喃內的混合物中而進行。較佳地，LDA係緩慢地添加 以控制反應溫度，較佳者低於3 0 °C，且促成三甲基胺-N-氧化物的溶解。 當式Π中Ri爲Br或I時，使用TMNO的兩極添加可 在良好生產率及純度下產生式III吡咯啶，且證實可以將 所得式III吡咯啶衍生物從正戊烷/乙酸乙酯混合物或乙醇 /水混合物直接結晶化。 於較佳程序中，所需的偶氮次甲基偶極體係從N-甲 氧基甲基_N-三甲基矽烷基甲基-N-甲基胺（下面的式3 ) 經由用三氟乙酸或氟化鉋活化而於原處產生（Hosomi，A. et al. Chem. Lett. 1117-1120，1 984 )。 可經由用（氯甲基）三甲基矽烷（1 )將甲胺予以院 基化產生第二胺（2 )，其可於隨後用甲醛在甲醇溶液中 處理而製備新穎胺基甲基醚（3)成：
Me3Si
Me3Si〆
NH
1. H2C0/H20 2. MeOH
3 -9- 200817414 試劑（3 )的利用可提供許多優點。例如’本發明方 法可用較高通料量進行，係因爲胺基甲基醚藥劑可促成較 小體積的溶劑之使用之故。再者’試劑（3 )的使用提供 一種較安全的合成方法’因爲產生偶氣次甲基偶極體的方 法與使用三甲基胺-N-氧化物的方法比較之下，遠較爲低 放熱性之故。此外，試劑（3 )不會與Z-二苯乙烯衍生物 發生任何明顯程度的反應，使得該合成可以容納更多的Z-異構物。 在一較佳具體實例中，兩極加成反應係使用式II中 R4表一保護基的二苯乙烯衍生物進行。此保護基，諸如乙 醯基，可使烴基-苯基對可與導致式II吡咯啶的兩極加成 反應競爭的親電子性芳族取代反應變成失活。其結果可以 最小化副產物的發生。 於本方法的第二步驟中，係對式IIIA反-吡咯啶衍生 物，
在促成分子內環閉合反應的條件下處理以產生反—5 -氯-2 -甲基-2,3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2,3:6,7]氧雜環庚烷并 [4,5-c]吡咯（阿森娜平，式I)。 -10- 200817414 要形成阿森娜平的7-員氧雜環庚烷環之分子內環閉合 反應可以用Ullmann-型反應來實施，即，用銅（〇 )粉、 用銅（I)鹽或用銅（II)鹽在鹼存在中於溶劑中在高溫度 下處理式ΙΠΑ化合物（Ma，D.，Cai，Q·，（97㈣k 八 3 799-3 802， 2003 ; Buck， E·， et.al, Organic Letters 1， 1 623 - 1 626， 202; Sawyer, J.S.， Tetrahedron 5045-5 065, 2002)。一種添加物，諸如N，N-二甲基甘胺酸、N-甲基 甘胺酸、2,2,4,4-四甲基-3,5-庚烷二酮（TMHD)或8·烴基 喹啉，可用以增加銅離子的溶解度。合適的鹼包括 Cs2C03、K2C03、D比 Π定、NaOH、KOH 或 CsF。可用的銅源 包括，Cu-粉、Cul、CuBr、Cu(CO)3 (碳酸銅（II )、 Cu(OAc)2(乙酸銅（II) ) 、Cu(OTf)2 (三氟甲烷磺酸銅 (II) ) 、Cu2〇 或 CuS〇4。 式IIIA化合物完全轉化成阿森娜平的適當條件爲使 用CuC 1(0.25當量）、Ν，Ν·二甲基甘胺酸（0.25當量） 和Cs2C〇3(l.l當量），在迴流的二氧雜環庚院中約24 小時。在溫度介於約80-1 1(TC之間的工業規模上，用於 Ullman環化反應中的溶劑爲二甲基甲醯胺（DMF )、二甲 基乙醯胺（DMA ) 、N-甲基吡咯烷酮（NMP )、吡啶、二 氧雜環己院、甲苯、二甲苯、二乙二醇二甲醚（二甘醇二 甲醚）、2 -甲基四氫呋喃，和類似者。 工業規模的Ullman環化反應之較佳反應條件爲使用 一甲基乙醯胺’或其與甲苯的混合物作爲溶劑系統，使用 Cs2C03、NaOH、KOH或K2C03爲鹼，及使用二甲基甘胺 -11 - 200817414 酸配合氯化銅（I)作爲催化劑。 本發明一特別有效的具體實例爲式I阿森娜平或其鹽 的製備方法，
其中係令醋酸（E) -2- ( 2-溴苯乙烯基）-4-氯苯基酯
在惰性溶劑，諸如甲苯之中，與從N-甲氧基甲基-N-三甲 基矽烷基甲基-N-甲基胺藉助於三氟乙酸於原處產生的偶 氮次甲基偶極體反應以提供反-N-甲基-4- ( 2-溴苯基）-3-(2 -乙釀氧基-5-氯苯基）-卩比略卩定’
-12- 200817414 將此吡咯啶衍生物在鹼性條件下，諸如在鹼水溶液中，處 理以移除乙醯基。隨後，將去保護基的吡咯啶衍生物在 Ullmann條件下藉助於銅（I )鹽處理以促成分子內環閉合 而給出阿森娜平，其可隨意地轉化成藥學上可接受的鹽。 本發明另一方面係提供一種新穎式III反-吡咯啶衍生 物，或其鹽
III 其中Ri爲F、Br或I ; R2和R3爲相異者且各爲選自Η和 C1 ;且其中R4爲Η或一羥基保護基，如前面所定義者。 又另一方面，本發明提供一種新穎式II之Ε-二苯乙 烯-衍生物，
其中Ri爲F、Br或I ; r2和r3爲相異者且各爲選自Η和 C1 ;且其中R4爲Η或羥基保護基，如上面所定義者。此 -13- 200817414 等二苯乙烯衍生物皆爲在工業製造式I藥學活性化合物’ 即阿森娜平，中有用的中間產物。 式II之E-二苯乙烯衍生物可以例如使用wittig反應 來製備，其中係令下面的式IV鹵化三苯基銹，與恰當的 式VI水楊醛在迴流溶液，諸如氯仿、四氫呋喃或彼等與 乙醇的混合物中，在一當量的鹼，諸如二異丙基乙胺、 DBU、DABCO、第三丁氧化鉀或乙氧化鈉之存在中反應， 其中R!、R2和R3分別爲上面對式II和式ΙΠ所定義者。 Wittig反應典型地會導致E-和Z-異構物的混合物，但最 佳比例爲約7 0 : 3 0。純E -異構物（式Π )可以通過層析 法離析出。
式IV鹵化三苯基鱗可以經由用三苯基膦在迴流甲苯 溶液中處理式V化合物而製備，其中I爲F、Br或I ;且 R2爲Η和C1，且X表鹵素，較佳者爲C1或Br。 式II之E-二苯乙烯衍生物的較佳合成方法係使用下 面具有式VII的膦酸酯衍生物。此膦酸酯衍生物可以藉由 加熱式V化合物，純者或有使用溶劑者，諸如甲苯，與一 當量的亞磷酸三乙酯而製備（Davidsen，S. K·; Philips, G· -14- 200817414 W.; Martin, S. F. Organic Syntheses, Coll. Vol· 8_? p.451(1993); Vol. 6±, p.119)。
在隨後的 Wittig-Horner 反應中（τ· Kawasaki，et al., J. Org. Chem·，66_? 1 200- 1 204, 200 1; Tel. Lett. 43_? 2449, 200 1 )，係在一溶劑，諸如四氫呋喃之中，用鹼，諸如第 二丁與化紳、丁基錐、氣化納或甲氧化納處理式V11鱗酸 酯，製造出一種中間經穩定化的膦酸陰離子，其與式VI 水楊醛衍生物反應而選擇性地產生式II的E-二苯乙烯。 式I阿森娜平和式III反-吡咯啶衍生物的適當鹽類包 括從與有機鹼，諸如三甲胺、三乙胺和類似者結合所得鹽 類。適當的酸加成鹽類可從用礦物酸，諸如鹽酸、氫溴 酸、磷酸和硫酸，或用有機酸，諸如，抗壞血酸、檸檬 酸、酒石酸、乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、反丁烯二酸、 乙醇酸、丁二酸、丙酸、乙酸和甲烷磺酸處理而得。 本發明要用下面諸實施例示範說明。 【實施方式】 下面諸實施例細示範說明性而非限制性，且表本發明 特定具體實例。於下面各實施例中，化合物阿森娜平（式 -15- 200817414 I )和其先質式I π反-吡咯11定衍生物皆爲外消旋物’和在 彼等的結構式中黑體楔形鍵或黑體和虛線楔形鍵配對係指 示相對立體化學構型。 通用方法： NMR光譜係在Bruker DPX 400上記錄。化學偏移値 係以份數每百萬份（part per million ) ( ppm )報告出。 A-NMR化學偏移係相對於作爲內部標準的TMS (縮寫： s ’獨線（singlet ); d，雙重線（doublet ); t，三重線 (triplet) ; dd，雙雙重線（double doublet)，m，多重
質譜係在PE SCIEX API 165上記錄。GC層析譜係使 用Agilent HP6890N氣體層析儀外接Restek RTX-管柱得 到考。HPLC層析譜係使用Agilent HP1100液體層析儀得 至fJ者。 實施例1
H 广 COOH
COOH A : ( 2-溴-苯甲基）-膦酸二乙酯 將2-溴苯甲基溴（ 1048克，4.2莫耳）在60 °C水浴中 -16- 200817414 熔化，且溶解於二甲苯（734毫升）与 8 〇 °C。接著將亞磷酸三乙酯（766毫升 等份於6 0分鐘內加到反應混合物中。 攪拌整夜。將反應混合物與400毫升 次。在60 °C真空下移除二甲苯。將產# 乾燥，且不進一步純化即使用。 ^-NMR: ( CDC13 ) ： 1.33 ( 6H, (lH，s，CH2，a ) ; 3.54 ( 1H? s?CH2-b ) CH2〇 ) ; 7· 1 7 ( 1H，m，ArH ) ; 7·34 ( (1H，m，ArH)，7.62 ( 1H，m，ArH) 3 ^-NMR: ( CDCI3 ) :23.81 質譜分析：測得M+l = 3 07和3 09 ( B:反-2-溴- 5’-氯-2’-羥基二苯乙烯 將 5 -氯水楊醛（1 8 8克，1 · 2莫 (2-溴-苯甲基）-膦酸二乙酯（3 69克 呋喃（1 5 00毫升）溶液中。加入第 克，2.68莫耳）/四氫呋喃（3000毫力 保持在3 3 °C。在反應完成後，加入水 著加入 4N HC1 ( 450毫升）。將有 (5 00毫升）與飽和NaCl溶液萃洗。 有機層給出反-2-溴- 5’-氯-2’-羥基二苯： % )。 ^。將此溶液加熱至 ，4·46莫耳）分三 將混合物在1 1 〇 °C下 的二甲苯共蒸發兩 Ϊ放在60°C真空爐內 t，2 X CH3 ) ; 3.43 ；4.12 ( 4H? q，2x 1H, m? ArH ) ; 7.55 B r 同位素）。 耳）在氮氣下加到 ，1·2莫耳）/四氫 三-丁氧化鉀（3〇〇 ^ )溶液同時將溫度 (1 8 0 0毫升），揆 機層用碳酸鈉溶液 在50。(：減壓下蒸發 乙烯（301.9克，92 -17- 7 200817414
3 W-NMR: ( CDC13 ) :6.70 ( 1H，d，Η·7 ) ; 7.12 ( 1H d H-6) ; 7·15(1Η，t，H-2 或 H-3) ; 7·21(1Η，d，H_9) 7.35 ( 1H，t，H-2 或 H-3) ;7.46 ( 1H，d，H-8) ;7 52 ( 1 H d，H-5) ;7.58 和 7.68 ( 2x2H，2xd，H-l 和 H-4 )。 C:反-N -甲基-2- ( 2 -漠本基）-3- ( 2 -經基-5-氯苯基）· 口比 咯啶 在反-2-溴- 5’-氯-2’-羥基二苯乙烯（81克，261毫莫 耳）/四氫呋喃（5 70毫升）溶液中在周溫下加入三甲基 胺-N-氧化物二水合物（43.4克，3 90毫莫耳）。然後在一 小時過程中，加入二異丙基胺化鋰在庚烷/THF中的溶液 (2M，1 070毫升，2140毫莫耳）同時將溫度維持在40°C 以下。於反應完成之後，加入水（12 0毫升）。將溶劑蒸 發到小體積後，加入乙酸乙酯（250毫升）。用18%鹽酸 (〜2 50毫升）調整pH至pH 8且加入乙酸乙酯（2 5 0毫 升）。分出有機層且用乙酸乙酯（2x120毫升）再萃取水 層。將合倂有機層用水（3 2 5毫升）和食鹽水萃洗，脫水 (Mg S〇4 )且接著真空蒸發。將所得油狀物從乙醇/水 (1 /1，v/v )結晶化而得標題吡咯啶（6 2 · 0克，7 9 % )。 根據HPLC的純度爲99% a/a。 -18- 200817414
W-NMR: ( MeOD) :2.50 ( 3H, s，CH3)，2·52 + 3.10 + 3.45 ( 4xlH，t5 dd，t5 t，Ha-5，Hb-5，Ha-6, 3.62 + 4.14 ( 2xlH，2 x m? H4 + H7 ) ，6.72 ( 1H， I) ，6.94 ( 1H，d，H-3)，6.98 ( 1H，d，H-2)，7· (2xlH，2xt，H-10 + H-9)，7 · 5 2 + 7.5 8 ( 2 x 1 H，2xd， II) 〇 D + E:阿森娜平順丁烯二酸鹽；Org 5222 + 3.09 Hb-6)， d，H-[0 + 7.35 H-8+H-
方法1: 在氮氣環境下，於反-N-甲基-2- (2-溴苯基） 羥基-5-氯苯基）-吡咯啶（103克；2 8 0.8毫莫耳） 雜環己烷（520毫升）的混合物中加入碳酸鉋（ 克；1.2當量）、N，N 二甲基甘胺酸（7·2克；I 量）和碘化銅（13.36克；0.25當量）。將此混合 •3- ( 2- 和二氧 109.79 ».25 當 物加熱 -19- 200817414 至迴流，在迴流溫度下攪拌68小時，接著濾過Dicalite。 用二氧雜環己烷（3x50毫升）洗Dicalite。將二氧雜環己 烷蒸發，然後將剩餘物溶解於乙醇（1 〇〇〇毫升）中。在攪 拌下將氫溴酸水溶液（48% ; 3 1 .5毫升）加到該乙醇溶液 中。將該懸浮液攪拌1 6小時。收集晶型阿森娜平氫溴酸 鹽且在真空下乾燥。將此產物在水（500毫升）中攪拌 後，藉由添加氫氧化鈉水溶液（2N )調整其pH値到8。 用二氯甲烷萃取水層。將有機層用水（200毫升）萃洗， 在硫酸鎂鹽上脫水且蒸發。將剩餘物溶解在乙醇（5 0毫 升）中。於此溶液中加入順丁烯二酸（16.6克；142.6毫 莫耳）在乙醇（2 0毫升）和水（6毫升）中的溶液內。將 此混合物攪拌整夜。將乙醇加到此濃稠物團中和再攪拌該 懸浮液一小時。收集阿森娜平順丁烯二酸鹽且在40°C真空 下乾燥而得44克（39% )。根據HPLC的純度爲99.8% a/a ° ^-NMR: ( CDC13 ) :2.58 ( 3H? s? I-N-CH3 ) ； 3.14 (2H，m，Η·3 和 H-4 ) ; 3 · 2 1 和 3 · 6 2 ( m，2 x 2 Η，2 x Η - 2 和 2 xH-5 ) ； 6,24 ( 2H? s?順丁 烯二酸的乙烯 H，2 )，7 · 0 1 - 7 · 3 6 (7H，m，芳族 H’s )。 ESI MSMS:在 m/z 44、166、194、201、215、220、 229 觀測到的片段爲〔C2H6N〕+、 〔C12H60〕+·、 〔C14H10O〕+、 〔 C12H6C10〕+、 〔 C13H8C10〕+、 [C16H120 ] +·、〔 C14H10C1O〕
熔點：1 4 0 °C -20- 200817414 方法2: 將碳酸鉀（6.24克；45()毫莫耳）和銅粉（（)·96克； 1 5 · 1毫莫耳）懸浮在二甲基乙醯胺（2 5毫升）中。將溫 度調至1 4 0 °C，且引導氮氣通過此懸浮液3 0分鐘。接著加 入反-N -甲基-2- ( 2-溴苯基）-3_ ( 2-羥基-5-氯苯基）-吡 咯啶（15克；40.9毫莫耳）且將此反應混合物攪拌29小 時。將此懸浮液濾過Dicalite，且將溶劑蒸發。將剩餘物 溶解於甲苯（1 〇 〇毫升）中，且使用氨水（5 0毫升）和水 (5 0毫升）萃洗兩次。將此甲苯層在硫酸鎂上脫水且蒸 發。將剩餘物溶解於乙醇（1 8.2毫升）中，其後在攪拌下 加入順丁烯二酸（4 · 8 3克；4丨· 4毫莫耳）在乙醇（5 · 2毫 升）與水（1 · 8 2毫升）中的溶液。經過16小時攪拌之 後，收集阿森娜平順丁烯二酸鹽的晶體，且在40 °C真空下 乾燥得到8.9克（54% )。根據HPLC的純度爲99.9% a/a ° ^-NMR ( CDCls ) :2.58 ( 3H? s? I-N-CH3) ； 3.14 (2H，m，H-3 和 H-4 ) ; 3 · 2 1 和 3.6 2 ( m，2 x 2 H，2 x H - 2 和 2 xH-5) ; 6,24 ( 2H，順丁 烯二酸的乙烯 H’2)，7.01-7.36 (7H，m，芳族 H’s)。 ESI — MSMS:在 m/z 44、166、194、201、215、220、 229觀測到的片段分別爲〔C2H6N〕+、 〔 C12H60〕+·、 〔C14H10O 〕 + 、 〔 C12H6C10 〕 + 、 〔 C13H8C10 〕 + 、 [C16H120 ] +.、 〔C14H10C1O〕 -21 - 200817414
熔點：1 4 0 °C 方法3 : 於反-N -甲基-2- ( 2 -溴苯基）-3- ( 2 -羥基-5 -氯苯 基）-吡咯啶（10克；27.3毫莫耳）在甲醇（1〇〇毫升） 中的溶液中加入Κ〇Η(1·68克，29.9毫莫耳）。將所得 透明溶液在4〇°C下攪拌15分鐘。蒸掉溶劑，加入甲苯 (73毫升）和DMA(18毫升），接著加入CuCl(1.00 克，10毫莫耳）、二甲基甘胺酸（2.20克，21·3毫莫 耳）和碳酸鉀（3 · 7 7克，2 7.3毫莫耳）。經過4小時迴流 之後’將溶劑真空移除。將反應混合物溶解於甲苯（5 5毫 升）中，且用5%氨水溶液（3x55毫升）萃取。將此甲苯 層在硫酸鎂上脫水且蒸發。將剩餘物溶解於2-丙醇（1 0 毫升）中，其後在攪拌下加入順丁烯二酸（3 · 4 8克；3 0 · 0 毫莫耳）在2 -丙醇（68毫升）與水（1.82毫升）中的溶 液。攪拌1 6小時之後，收集阿森娜平順丁烯二酸鹽晶 體，且在 40 °C真空下乾燥產生 6.0克（55%)。根據 HPLC的純度爲99% a/a。 ^-NMR ( CDC13 ) :2.58 ( 3H? s? I-N-CH3) ； 3.14 (2H，m，H-3 和 H-4 ) ; 3.2 1 和 3.62 ( m，2x2H，2xH-2 和 2 xH-5) ; 6,24 (2H，s，順丁 烯二酸的乙烯 H’2)，7.(Π-7·36 (7H，m，芳族 H’s )。 ESI 一 MSMS:在 m/z 44、166、194、201、215、220、 229觀測到的片段分別爲〔C2H6N〕+、〔 C12H60〕+.、 -22- 200817414 〔C14H10O 〕 + 、 〔 C12H6C10 〕 + 、 〔 C13H8C10 〕 + 、 [C16H120 ] +.、 〔C14H10C1O〕
熔點：1 4 0 °C
A: ( 2-碘-甲苯基）-磷酸二乙酯 將亞磷酸三乙酯（約66.6毫升；純度94% ;約3 9 6.8 毫莫耳）和2-碘苯甲基氯1(100克，400毫莫耳；使用 前先熔化）在250-毫升圓底燒瓶內與二甲苯（65毫升） 混合。將透明溶液攪拌加熱到迴流24小時。此反應接著 施以 GC和1H-NMR(CDC13)。逐漸消失的在4.73 ppm 之 2H, s，CH21之質子共振和在 3.47 ppm的新 2H，d， CH2PO ( OEt) 2質子共振指出反應的進展。 'H-NMR ( CDC13 ) :1.33 ( 6H，t，2xCH3 ); 3.47 ( 2H， d5 CH2P〇(〇Et)2 ) ; 4.12 ( q，4H，2xCH2〇 ) ;6.99 ( 1H，m， ArH) ; 7.35 (1H，m，ArH); 7.54 (1H，m，ArH)，7.89 ( 1H， m，A r H ) 0 -23- 200817414 質譜分析：M+ 1 = 3 5 5 ( C 1 -同位素實測値），μ - 1 = 3 5 5 (C1 -同位素實測値）。 B:反-2-碘- 5’-氯- 2’-羥基二苯乙烯 將所得粗製（2 -碘-苯甲基）-膦酸二乙酯溶液冷卻到 室溫且接著加到5 -氯水楊醒（62.14克，396.8毫莫耳； 1.0當量）在THF ( 1 000毫升）中的溶液。用冰浴將此 溶液冷卻到約 0°C。將KOtBu ( 97.2克，86 8毫莫耳； 2 · 1 9當量）分數份於5分鐘內加入且得到橙色近乎透明之 溶液。加入更多的T H F ( 1 0 0毫升）。在另外攪拌1 〇分鐘 之後，移去冰浴，且攪拌反應混合物同時回溫到室溫溫 度。一小時之後，加入水（2 5 0毫升），得到透明橙色溶 液。加入乙酸乙酯（400毫升），接著加入飽和NaCl水 溶液（100毫升）。分出有機相且在真空下濃縮產生155 克（> 1 0 0 % )的油狀物。接著，加入2N H C1 (水溶液； 25 0毫升）隨後加入乙酸乙酯（25 0毫升）。分出有機 相’以Na2S04脫水，且在真空下蒸發，產生127克的固 體。將此固體在室溫下正戊烷（500毫升）中攪拌15分 鐘。將米色固體過濾過玻璃過濾器，以正戊烷（50毫升） 清洗’且接著使用旋轉蒸發器在真空下乾燥。標題二苯乙 烯的產量爲1 1 1克（7 9 % )。此產物不進一步純化即使 -24- 200817414
質譜分析：M+ 1 =3 5 6 ( Cl-同位素實測値）。 !H-NMR ( CDC13 ) :6.8.1 ( 1H，d，H-7 ) ; 7.05 ( 1H d H-6) ; 7.18 (1H，t，H-2 或 H-3); 7·22 (1H，d H-9); 7.34 (1H，t，H-2 或 H-3); 7·42 (1H，d，H-8); 7·60 (1H，d，H_ 5) ;7·52 和 7.98 ( 2x2H，2xd，Η·1 和 H-4 )。 C:反-N -甲基-2- ( 2-碘苯基）-3· ( 2-羥基-5-氯苯基）-啦 咯啶 將反-2-碘-5’-氯-2’-羥基二苯乙烯（561克，157·6毫 莫耳）和三甲胺Ν-氧化物二水合物（52·55克，472·8毫 莫耳）的混合物在室溫下攪拌溶解於THF ( 570毫升） 中。不是所有三甲胺 Ν-氧化物二水合物都溶解。用冰浴 將此混合物冷卻到〇 C。然後’於2 5分鐘內用滴液漏斗滴 加約4t的冷卻LDA溶液（5 77.5毫升，丨.8 μ庚烷/THF/ 乙本中· 1.04吴耳）。內部溫度上升到約20-26 °C。在添 加完成後，所得橙/黃溶液之溫度於1 〇分鐘內降落至約 8 °C。取出一樣品，以一些水驟冷且以LC分析而顯示出> 90 %的環加成物。移開此冰浴，且另外攪拌反應混合物4 小時同時回溫至室溫。加入水（1 4 0毫升）且在室溫下攪 拌該混合物整夜。加入2 N HC1 ( 200毫升）接著加入乙 -25- 200817414 酸乙酯（5 00毫升）。分出有機層。將仍然輕微鹼性（PH 値試紙）的水層，再用乙酸乙酯（100毫升）萃取。將合 倂有機萃取液用N a 2 S Ο 4脫水。在真空蒸發產生油狀物。 加入乙醚（1〇〇毫升）給出溶液。添加正戊烷（3 00毫 升）至此乙醚溶液中同時攪拌，產生黃色沉澱物。在玻璃 過濾器上過濾，且以正戊烷（2 X 2 5毫升）清洗，真空乾 燥後得到純黃色固體環狀加成物（4 6 · 5克，1 1 2.6毫莫 耳；LC> 95%純度），產率72%。熔點：123.1°C (起始 點），126.9°C (峰値）。將濾液合倂且真空蒸發，而得 2 3克油狀物，其根據N M R分析含有很多產物。在矽膠上 用乙酸乙酯溶析經層析術純化產生第二份產物（1 7克； 41.1毫莫耳；26% )。總產率爲約98%。
質譜分析：M+l=414 ( C1-同位素實測値），M-l=412 (Cl-同位素實測値）。 ^-NMR ( CDC13) :2.60 ( 3H, s? CH3 ) ? 2.3 0 + 2.96 + 3.77 + 3.42 ( 4xlH，t，dd? t? t，Ha-5? Hb-5? Ha-6, Hb-6) 9 3.22 ( 2H，m，H4 + H7)，6·82 ( 1H，d，H-l)，6.92 ( 1H，d5 H-3) ,7.02 ( 1H，d，H-2) ,7.32 + 7.15 ( 2xlH，2xt，H-10 + H-9 ) ,7.51+7.85 ( 2xlH，2 x d，H - 8 + H -1 1 )。 -26- 200817414 D:阿森娜平
方法1 : 將反-N -甲基-2- ( 2 -碑苯基）-3- ( 2 -經基 基）-吡咯啶（46.5克，1 12.6毫莫耳）和碳酸鉋（ 3 06.9毫莫耳）於N，N-二甲基乙醯基（DMA，350 中的混合物加熱至14(TC (內部溫度）同時攪拌。 後，一小樣品以NMR分析沒有觀察到阿森娜平； 起始物質。接著，再加入碳酸鉋（98g )(總共用 毫莫耳Cs2C〇3)，且將此混合物加熱整夜（16小 根據NMR分析，得到起始物和阿森娜平的混合物 物施以層析術純化。h-NMR ( CDC13 )完全一致。 方法2: 將反-N-甲基-2- ( 2 -溴苯基）-3- ( 2 -羥基-基）-吡咯啶（27克，65.4毫莫耳）、碳酸絶（42 131毫莫耳）、Cul(4.98克，26.2毫莫耳）和 (2.39克，13·ι毫莫耳，2〇莫耳在ΝΜΡ( 升）中的混合物加熱至160°C (內部溫度）。一小 反應完全。4小時後，將此混合物使用 Kugelrohr 空濃縮移除大部份NMP。h-NMR ( CDC13 )完全一 5-氯苯 100 克， 毫升） 2小時 只含有 607.7 時）。 。對產 5-氯苯 • 7克， TMHD 250毫 時之後 裝置真 致。 -27- 200817414 實施例3
A + B:反-2-乙醯氧基- 2’-溴- 5’-氯二苯乙烯 將2-溴-5-氯-苯甲基溴（ 462克，1 625毫莫耳）在亞 磷酸三乙酯（297克，1769毫莫耳）中於溫度115 °C下加 熱2小時。冷卻此混合物。於水楊醛（2 1 6克，1 769毫莫 耳）/四氫呋喃（4610毫莫耳）中在-1(TC下分部份地加入 KOtBu(495克，4411毫莫耳）。在-l〇°C下加入上述混合 物。攪拌此反應混合物2小時，且接著加入乙酸酐（46 1 克，4516毫莫耳）。攪拌15分鐘之後加入鹽酸（2900毫 升1N，2900毫莫耳）。分開液層，且將有機層以食鹽水 (2升）萃洗。將有機層真空濃縮。將產物從乙醇（42 5 〇 毫升）在2 0 °C至-1 〇 °C下結晶化。過濾離析出產物，且真 空乾燥2 4小時。標題二苯乙烯產量5丨4 · 8克（9 〇 % )。 根據HPLC的純度爲> 99.5% a/a。 ^-NMR ( CDC13) ；2.39 ( 3H9 s? CH3) ,7.30 ( 1H? d5 J=16Hz，烯烴 Η) , 7·ΐ〇 ( 2H，m，H3 + H4)，7.3 0 + 7.3 5 ( 2 -28- 200817414 x 1H，t，t，H2 + H3 ) ，7.39 ( iH，d，J=16Hz，烯烴 h)， 7.49 + 7.5 6 + 7.68 ( 3 xlH, d，d，d5 H4，+H3，+H6，）
熔點：1 3 4 - 1 3 5 °C 質譜分析：M+l=351和3 5 3 ( Br_同位素實測値）。 C:反-N -甲基-2- ( 2-羥基苯基）-3_ ( 2-溴-5-氯苯基）-吡 咯啶 將反-2 -乙醯氧基-2’·溴氯二苯乙烯（n89克， 3381毫莫耳）在33 °C下溶解於甲苯（5350毫升）和三氟 乙酸（1 0 · 4 2毫升，1 6 5毫莫耳）中。於1小時過程中加 入N -甲氧基甲基-N -三甲基矽烷基_N -甲基胺（67〇克， 4 1 5 3毫莫耳）。將有機層真空濃縮成爲一油狀物。將此油 狀物在30°C下溶解於甲醇（4160毫升）中。加入氫氧化 鉀（209克，3725毫莫耳）/水（900毫升）。30分鐘 後，以3N HC1 (約200毫升）調整pH値至8-9。將混合 物攪拌30分鐘且過濾。將此產物真空乾燥24小時，產生 標題吡咯啶1 1 8 8克（9 6 % )。根據Η P L C的純度爲> 9 9 · 0 % a/a。 ^-NMR ( CDC13) :2.25 ( 1H, t9 Hla) ,2.53 ( 3H? s? CH3 )，2.86 + 3.25 + 3 · 3 1+3.67 + 4 · 05 ( 5 x 1 H，t，d，m，t, m， H1 b + H4a + H3+H4b + H2 )，6.62 +6.82 +6.92 +7.08 +7.1 2 + 7.35+7.42(7xlH，t，d，d，t,t，d，d，芳族質子）。
熔點：1 6 7 °C 質譜分析：Μ + 1 = 3 6 6和3 6 8 ( B r -同位素）實測値。 -29- 200817414 D + E:阿森娜平順丁烯二酸鹽 方法1 將反-N -甲基-2- ( 2 -經基苯基）-3- ( 2 -漠-5 -氯 基）-吡咯啶（1 〇 ·0克；2 7 ·3毫莫耳）、碳酸鉋（1 克，33.8毫莫耳）、氯化銅（Ο (1.0克，10.10毫 耳）和N，N-二甲基甘胺酸（2.2克，21.33毫莫耳） N，N-二甲基乙醯胺（22毫升）置於250-毫升圓底燒瓶 產生棕色懸浮液。將此漿液以氮氣除氣且加熱至5 0 °c。 入甲苯（8 8毫升）且將該漿液加熱至1 1 1 °C 1 2 -1 4小時 當反應完成時（HP L C監測），將混合物冷卻至2 0 °C。 入9 0毫升3N氨水且將混合物攪拌15分鐘。丟棄水層 將有機層以 2x60毫升的 3N氨水萃洗。甲苯層 ECO SORB GL- 7 93聚合碳（1.0克）攪拌30分鐘後過濾 真空蒸餾移除甲苯。加入2-丙醇（10.0毫升）且真空蒸 移除溶劑，而留下黃色油狀阿森娜平。將順丁烯二 (3.5克，30.2毫莫耳）在45-50 °C下溶解於2-丙醇（ 毫升）中。在4 5 -5 0 °C下將此溶液加到黃色油中。於3 時期間’使該溶液冷卻至1 (TC且保持於丨0艽2小時。濾 固體且以40毫升冷（〇-5°C ) 2-丙醇洗滌。將此固體 40 °C下乾燥而得白色固體。重量：8.8克。將阿森娜平 丁烯二酸鹽藉由將粗製產物在5 5 -60 °C下溶解於丙 (5 1 · 5毫升）中，再緩慢加入正庚烷（1 7 · 5毫升）予以 結晶化。加入種晶體且攪拌混合物1小時。在一小時期 苯 ί ·0 莫 在 中 加 〇 加 〇 與 〇 餾 酸 55 小 出 於 順 酮 再 間 -30- 200817414 加入更多的正庚烷（43毫升）同時將溫度維持在 55-6 〇 °C。在此溫度下攪拌此混合物1小時，接著在6小時期 間冷卻至1 〇 °C。在1 〇 °C下攪拌至少1小時之後，過濾離析 出產物且用已冷卻至 5-15°C的丙酮和正庚烷1:1混合物 (9毫升）洗滌。然後將此物質在60 °C真空下乾燥。產生 8 · 8克（8 8 % )阿森娜平順丁烯二酸鹽（斜方晶系晶 型）。根據HPLC的純度爲99.0% 。 ^-NMR ( CDC13) :3.07 ( 3H5 s, CH3) ,3.94 ( 6H? br s,吡咯啶質子），6.72 ( 2H, s,順丁烯二酸質子），7.00-7.26 ( 7H9 m?芳族質子） 熔點：1 4 0 - 1 4 1 °C 方法2 於一 25〇-毫升燒瓶中給入反-N -甲基-2- ( 2_羥基苯 基）-3- ( 2 -溴-5 -氯苯基）-吡咯啶（5克；13.6毫莫 耳）、Cs2C03粉末（0.8克，2.5毫莫耳）、碳酸鉀粉末 (5·4克，2.9毫莫耳）、（:uC 1(0.5克，5毫莫耳）、 Ν，Ν·二甲基甘胺酸（K1克，1〇6毫莫耳）和N，N_二甲基 &醯胺（1 1毫升）。將此漿液以氮氣除氣且加熱至 5 0 °C °於此經除氣的反應混合物中加入甲苯（44毫升）和 水（1.5毫升），接著將所得漿液加熱至1 10-1 12 °C，5-10 小時。將此反應物冷卻至室溫且加入3N氨水溶液（45毫 升）並攪拌15分鐘。分開液層且以3N氨水溶液（2x30 4升）萃洗此有機層。真空移除甲苯產生一油狀物。按上 -31 - 200817414 述在2-丙醇中製造該鹽。 方法3 於一 5 0 0 -毫升燒瓶中給入反· n -甲基-2 - ( 2 _羥基苯 基）-3- (2 -溴-5 -氯苯基）-U比咯π定（1〇克；27.2毫莫 耳）、CuCl(1.0克，10.2毫莫耳）、碳酸鉀（7_52克， 54.4毫莫耳）N，N-二甲基甘胺酸（2·2克，213毫莫 耳）和N，N-二甲基乙醯胺（22毫升）。將此漿液以氮氣 除氣20分鐘且加熱至50 °C。加入除氣甲苯（90毫升）接 著加入2 -甲基四氫呋喃（1 〇毫升）。將此混合物於劇烈 攪拌下加熱至1 10-1 15°C，4-5小時。將反應混合物冷卻至 2〇°C。加入氫氧化銨（3N ’ 90毫升）。將該混合物濾過矽 藻土（celite)。於濾液中加入甲基THF(20毫升）。將 有機層用氫氧化銨（3N，60毫升）再萃洗兩次。在70-8 0 °C真空蒸餾移除甲苯得到油狀物。按上述在2 -丙醇中製 造該鹽。 方法4 於一 500-毫升燒瓶中給入反-N-甲基-2- ( 2-羥基苯 基）-3- ( 2-溴-5-氯苯基）-吡略啶（10克；27.3毫莫 耳）、CuCl(1.0克，10.1毫莫耳）、碳酸鉀（7.52克， 54.4毫莫耳）、N，N-二甲基甘胺酸（2.2克，21.3毫莫 耳）和二甲基甲醯胺（5 0毫升）。將此混合物加熱至 1 10-1 15°C，3-4小時。此反應以HPLC監測直到起始物少 -32- 200817414 於2%爲止。將反應混合物冷卻到20°C。加入甲苯（50毫 升）接著加入3N NH4OH水溶液（90毫升），且攪拌20 分鐘。分開液層。以甲苯（3 X 5 0毫升）萃洗水層。將合 倂有機層以3N NH4OH ( 3x60毫升）萃洗。經由在70-8 0°C真空蒸餾移除甲苯產生一油狀物。按上述在2-丙醇中 製造該鹽。 實施例4
A:甲基·三甲基矽烷基甲基-胺 於一壓力燒瓶（5 0 0毫升）中給入氯甲基三甲基矽烷 (100毫升，716毫莫耳）和 40%甲胺水溶液（373毫 升，4 · 2 9莫耳）。將反應加熱至8 5 °C 6小時，反應產生低 於690毫巴（mbar )。將反應冷卻到20°C且分開液層。 將水層冷卻至 5°C，且加入固體氫氧化鉀（34克，0.607 莫耳）。用1:1的戊烷：第三丁基甲基醚（200毫升）萃洗 水層。將合倂有機層真空濃縮至約一半體積。將此產物在 95-100 °C蒸餾產生38克（50%)的甲基-三甲基矽烷基甲 基-胺（此產物含10%莫耳/莫耳的MTBE)。 h-NMR ( CDC13) :0·00( 9H，s，Si(Me3))，0·61 ( 1H， s，NH)，1.99 ( 2H，s，CH2 )，2.4 2 ( 3 H，2，N M e )。 質譜分析：M+l 118實測値。 Β:Ν·甲氧基甲基-N-三甲基矽烷基-N-甲基胺 -33 - 200817414 於經冷卻（0 °C )的甲醛溶液（在水中3 7 % ’ 8 ·5克） 中緩慢加入甲基-三甲基砂院基甲基-胺（205克’ 175毫旲 耳）。此反應混合物的溫度在5 °C以下。加入甲醇（1 4毫 升）接著加入碳酸鉀（1 2 g )。於攪拌1小時之後’分開 液層。於有機層中加入碳酸鉀（2克），且攪拌有機層2 小時。過濾移除碳酸鉀’且在4 5 °C，2 0毫巴下蒸餾該產 物。 iH-NMR ( CDC13) :〇.〇〇( 9H，s，SiMe3)，2.00 ( 2H，s， CH2Si )，2·30 ( 3H，s，MeN )，3.25 ( 3H，s，OMe )，3.88 (2H，s，CH20 )。 質譜分析：M+l 162實測値。 實施例
A + B:反-2-漠- 2’-乙釀氧基- 5’-氯二苯乙嫌 將2-溴苯甲基溴（25克，0.100莫耳）和甲苯（25毫 升）加熱至100 °C。接著於30分鐘期間加入亞磷酸三乙酯 (19.3毫升，0.108莫耳），同時將溫度保持在1 16t以 下。在1 1 5 °C下攪拌此混合物2小時，同時蒸餾掉甲苯。 -34- 200817414 將此混合物冷卻至室溫，且以THF ( 3 7 · 5毫升）稀釋。將 KOtBu(30.5克，0.250莫耳）溶解於THF(170毫升）中 且冷卻至- l〇°C。在5°C下加入（2 -溴苯甲基）-膦酸二乙酯 溶液。接著在5 °C下加入氯水楊醛（1 7 · 2克，0 · 1 1 0莫耳） /THF ( 62毫升）。將此混合物在- 5°C至〇°C攪拌一小時。 當反應完成時，加入乙酸酐（28.3毫升，〇·301莫耳）， 且讓溫度上升到20°C。此反應在一小時內完成後將混合物 冷卻至5°C。接著快速加入25 0毫升IN HC1。將有機層以 200毫升飽和NaCl水溶液萃洗。將有機層在50°C減壓下 蒸發，產生標題二苯乙烯25.8克（73%)。
^-NMR ( CDC13) :2.38 ( 3H, s? H-ll) ; 6.87 ( 1H? d H-9 ) ； 7.19 + 7.34 ( 2xlH，2xt，H-2 + H-3)，7.26 ( 1H, d， H-6)，7.46 ( 1H，d，H-8 )，7.60 ( 2H，dd，H-l+H-4)， 7.68 ( 1H? d, H-5 )。 C:反-N -甲基_2- ( 2-碘苯基）-3- ( 2-羥基-5-氯苯基）-吡 咯啶 在33°C下，將反-2-溴-2’-乙醯氧基-5’-氯二苯乙烯 (26克，73毫莫耳）攪和在甲苯（91毫升）中。加入三 -35- 200817414 氟乙酸（200微升）。在90分鐘期間將N-甲氧基甲基-N_ 三甲基矽烷基-甲基胺（14·5克；89.7毫莫耳）加到此反 應混合物內。添加之後將反應物以水（25毫升）萃洗。真 空蒸餾移除甲苯。加入乙醇（30毫升）且在減壓下移除。 將油狀物溶解於甲醇（90毫升）中。加入氫氧化鉀（5 克，在25毫升水中）。此產物立刻開始沉澱。30分鐘 後，以3Ν HC1 ( 8毫升）調整pH値至8-9。加入水（10 毫升）且冷卻低於1 0 °C。過濾且以1 : 1的甲醇：水清洗。 真空乾燥產生26.0克（96%產率）。根據HP LC的純度爲 9 8 % a/a 。 ^-NMRCMeOD) :2.50 (3H, s? CH3 ) , 2.52 +3.09 + 3.10 + 3.45 ( 4xlH，t，dd，t，t，Ha-5，Hb-5，Ha-6, Hb-6)， 3.62 + 4.14 ( 2xlH，2 xm? H4 + H7)，6.72 ( 1H, d，H-l)， 6.94 ( 1H，d，H-3)，6.98 ( 1H，d，H-2) , 7.10 + 7.35 ( 2x 1H，2 x t? H-10 + H-9 )，7.5 2 + 7.5 8 ( 2 xlH，2xd，H-8 + H-11) 〇 D + E阿森娜平 參見實施例1或3步驟D + E。 實施例6 -36- 200817414
A:5 -氯-2-氟-苯甲基溴 將5-氯-2-氟甲苯（100克，692毫莫耳）在2〇。〇下 溶解於乙酸乙酯（3 0 0毫升）中。於此溶液中加入N _溴丁 二醯亞胺（147.7克，830毫莫耳）和過氧化二苯甲醯基 (2克，8.25毫莫耳）。將此混合物在80°C下攪拌3小 時。加入庚烷（3 00毫升）且將溶液冷卻至〇°C，其後丁 二醯亞胺沉澱出。在過濾且以庚烷洗滌之後，剩餘物以水 (1 500毫升）清洗。將濾液真空濃縮乾燥，得到162克粗 製5 -氯-2-氟-苯甲基溴。在99 °C和33毫巴下真空蒸餾純 化此粗製產物（141克），得到此5-氯-2-氟-苯甲基溴 (99克，75% )。根據GC的純度爲87.1% a/a。 !H-NMR ( CDCls) :4.44 ( 2H, d, CH2) ? 7.01 ( 1H? t9 H3 )，7·26 ( 1H，m，H4 )，7.38 ( 1H，m，H6 )。 B: ( 5-氯-2-氟-苯甲基）-膦酸二乙酯 將5-氯2-氟-苯甲基溴（63 0克，根據GC的純度72 % a/a，2.42莫耳）在10(TC下加熱，且於1小時45分內緩 慢加入亞磷酸三乙酯（403克，2.42莫耳）。在100T：攪 拌此混合物2小時，緩慢地加入THF ( 3 5 0毫升），且蒸 -37- 200817414 餾掉，直到NMR沒有偵測到乙基溴爲止。將反應混合物 冷卻至室溫以離析粗製（5-氯2_氟-苯甲基）-膦酸二乙 酯，產量681克（100% )。 C:反-5-氯-2-氟-2’-羥基二苯乙烯
在第三丁氧化鉀（1088克，9.69莫耳）在四氫呋喃 (7升）中的溶液內，於17分鐘內，0 °C下加入粗製（5 -氯2-氟-苯甲基）-膦酸乙基醚（680克，2.42毫莫耳）/四 氫呋喃（3升）。於此反應混合物中，在1小時內加入水 楊醛（325克，2.66莫耳）/四氫呋喃（3升）溶液。在 〇°C下攪拌3小時後，反應完成。在0°C下加入HC1 ( 2M，3 升）而得酸性溶液（pH = 4.5 )。在20°C下分離出有機相， 用硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。用庚烷（2 x 700毫 升）共蒸發提供粗製反-5-氯-2-氟-2’-羥基二苯乙烯，其經 由添加MTBE ( 6.5升）和NaOH ( 23 8g )於7.5升中純 化。攪拌 3.5小時之後，將此有機層以 HC1 ( 1M，5 克），接著用飽和NaC 1溶液（4升）萃洗。減壓濃縮提 供反-5-氯-2-氟- 2’-羥基二苯乙烯（460克，69%)。根據 GC的純度爲84% a/a。 m, 'H-NMR ( CDC13) :6.79 ( 1H，dd, H1)，6.95 ( 1H, -38- 200817414 H3)，6.99 ( 1H，dd，H7)，7.15 ( 1H，m，H6)，7·17 ( 1H， m，H2 )，7.21 ( 1H，d，H8 )，7.44 ( 1H, d，H9 )，7.54 (1H, dd，H4 )，7.61 ( 1H，dd，H5 )。 質譜分析：〔M + C3H5〕+ = 289 和 291〔 M + C2H5〕+ = 277 和279〔 M + H〕+ = 24 9和25 1，（ Cl-同位素實測値），和 〔MH-HC〕+ = 213。 D:反-N-甲基-2-(2-酚）-3-(2-氟-5-氯苯基）-吡咯啶
方法1使用三甲基胺-N _氧化物.二水合物 於反-5-氯-2-氟-2’-羥基二苯乙烯（451克，1.81莫 耳）在四氫呋喃（2 · 5升）之溶液中在5 °C下加入三甲基 胺-N-氧化物.二水合物（272.9克，2.45莫耳）。接著在1 小時期間，加入二異丙胺化鋰/環己烷溶液（2M，3.6升， 3.62莫耳）同時將溫度維持在5°C。在反應完成之後，在_ 1 0°C下，30分鐘內，加入飽和NH4C1 ( 1 .8 1 )。蒸發掉有 機溶劑且將所得具有pH 1 0的混合物以乙酸乙酯（2升） 萃取。在減壓下濃縮提供粗製反-N-甲基-2- ( 2-苯酚）-3-(2-氟-5-氯苯基）-吡咯啶，將其在80°C下溶解於乙醇/水 (8 5 5毫升，3/7 v/v)，緩慢冷卻直到〇°C以再結晶化反- -39- 200817414 N-甲基-2- ( 2-苯酚）-3- ( 2-氟-5-氯苯基）-吡咯啶。離析 出晶體，且在減壓下乾燥後，產生標題吡咯啶（207克， 40% )。根據GC的純度爲98.2% a/a。 j-NMR ( CDC13) :2.44 ( 1H，m，H5)，2·54 ( 1H，s， CH3 )，2·90 ( 1 H，t，H6 )，3 . 1 9 ( 1 H，d，H 6 )，3.33 ( 1H， m，H7)，3.56 ( 1H，m，H5)，3.61 ( 1H，m，H9)，6·65 (1H，m，Η10 )，6.79 ( 1H，dd，HI 1 )，6.90 ( 1H，dd， H8)，6·98 ( 1H，m，HI)，7·12 ( 1H，m，H9)，7.17 ( 1H， dd，H3 )，7· 1 8 ( 1H，m，H2 )。 方法2使用三甲基胺-N-氧化物無水合物 從三甲基胺-N-氧化物二水合物經由水與甲苯共蒸發 原處製備三甲基胺-N-氧化物無水合物。在5°C下，於反-5-氯-2-氟-2 5-羥基二苯乙烯（80克，3 20毫莫耳）在四氫呋 喃（4 4 0毫升）中的溶液中加入三甲基胺-N -氧化物無水合 物（4 8克，6 4 0毫莫耳）。接著在保持溫度在5 °C之同 時，於5小時3 0分鐘內，加入二異丙胺化鋰於環己烷中 的溶液（1.5M，853毫升，1.28莫耳）。在反應完成之 後，在-l〇°C下30分鐘內加入飽和NH4C1(320毫升）。 蒸掉有機溶劑且將所得具有pH値1 0之混合物以乙酸乙酯 (3 5 5毫升）萃取。在減壓下濃縮提供粗製反-N-甲基-2-(2-苯酚）-3- ( 2-氟-5-氯苯基）-吡咯啶，在80°C下將其 溶解於乙醇/水（8 5 5毫升，3 /7 v/v )中，緩慢冷卻直到 〇°C，以再結晶化反-N-甲基-2- ( 2-苯酚）-3· ( 2-氟-5-氯 -40- 200817414 苯基）-吡咯D定 吡咯啶（90.2 a/a 〇 !h-nmr ( CH3 ),2.90(: m，Η 7 ) , 3 . 5 6 (1Η，m，HI 0 H8 )，6.98 ( II dd，H3 ) ,7.18 質譜分析： 和 3 3 6〔 M + H〕 E和F阿森娜平 。離析出晶體，且在減壓乾燥後得到標題 克，92% )。根據Gc的純度爲93.5% CDCls ) :2.44 ( 1H? m9 H5 ) ? 2.53 ( 1H? s5 [H，t，H6)，3·19 ( 1H，d，h6)，3 34 ( 1 H， (1H，m，H5)，3.61 ( ih，m，H4)，6.64 )，6.79 ( 1H，dd5 HI 1 )，6.90 ( 1H，dd， m? HI) 5 7.12 ( 1H? m? H9 ) ? 7.17 ( 1H, (1H, m，H2)。 〔M + C3H5〕+ = 346 和 348，〔 m + c2H5〕+=334 + = 3 06和3 08，（ C1_同位素實測値）。 順丁烯二酸
將反-N-甲 咯啶（205克； 耳）於N-甲基 下加熱6小時< 入水（7 · 2升） 水與飽和NaCl 基-2- ( 2_苯紛）_3_ ( 2_氟-5_氯苯基）-吡 0.67莫耳）和氫氧化鉀克；0.78莫 口比略院酮（2升）中的混合物在1 5 〇它氮氣 >在反應完成後，將混合物冷卻至2 0 °C。加 且用乙酸乙酯（2x3升）萃取。有機層以 萃洗，減壓濃縮產生1 8 7克產量的粗製阿 -41 - 200817414 森娜平。藉由結晶化成爲HBr-鹽完成純化：將粗製阿森 娜平溶解於丙酮（930毫升）中。緩慢加入47% HBr水 (77毫升）。將此懸浮液加熱至36t而得透明溶液且在 冷卻、過濾、及50°C真空下乾燥之後，離析出阿森娜平溴 化物鹽，143克產量（58 % )。根據GC的純度爲94.8 %。爲得到Org 5222，將此溴化物鹽（134克，0.36莫 耳）用28%氨水溶液（700毫升）中和。用乙酸乙酯萃取 (2x500毫升）游離鹼，且用飽和NaCl萃洗有機層。減 壓濃縮產生1 04克阿森娜平，爲游離鹼形式。將此游離鹼 溶解於乙醇（2 0 8毫升）中，且加熱到6 0 °C。加入順丁烯 二酸（46.5克，0.40莫耳），且在-15 °C下攪拌此混合物2 小時，隨即沉澱出順丁烯二酸鹽。過濾收集晶體，以乙醇 (2 0 8毫升）和二異丙基醚（2 0 8毫升）洗滌。爲得到所 欲多形體，將離析出的晶體在5 5 °C下溶解於乙醇（1 8 0毫 升）和水（2 0毫升）。將溫度減低至2 0 °C，且於4 8小時 內慢慢沉澱出所欲多形體。過濾出此晶體，以乙醇（1 〇 0 毫升）洗滌，且在40°C下減壓乾燥。產量 92克（36 % )。根據 HPLC 的純度 99.8% a/a。 'H-NMR ( MeDO) :3.14 ( 3H? s? CH3) 9 3.79 + 4.08 ( 2 x2H，2xm，H2 + H5)，3.93 ( 2H，m，H4 + H7)，6.24 ( 2H，s， 順丁烯二酸的乙烯H’s ) ，7.35-7.13 ( 7H，m，芳族 H，s )。 -42-

Claims (1)

  1. 200817414 十、申請專利範圍 1. 一種製備式I阿森娜平（asenapine)或其藥學上可 接受的鹽之方法，
    其特徵在於令式II之E-二苯乙烯衍生物，
    II 與偶氮次甲基偶極體（azomethineylide)反應而提供一式 ΠΙ反-P比咯啶衍生物，
    -43- 200817414 從其將，當存在時，保護基移除，且其隨後在可促成分子 內環閉合反應的條件下處理，以產生式I化合物，且隨選 性地將式I化合物轉化成其藥學上可接受的鹽，其中 R!爲 F、Br 或 I ; R2和R3爲相異者且各爲選自Η和C1 ;且 R4爲Η或一羥基保護基。 2·根據申請專利範圍第1項之方法，其中Ri爲Br或 I ° 3. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中h爲Br， R2爲Η，且R3爲Cl。 4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其 中該偶氮次甲基偶極體係從三甲基胺-N-氧化物，或從N-甲氧基甲基-N-二甲基砂院基甲基-N-甲基胺於原處（in situ )產生。 5 ·根據申請專利範圍第4項之方法，其中該偶氮次甲 基偶極體係從三甲基胺-N -氧化物與二異丙胺化鋰或四甲 基哌啶化鋰之組合而於原處產生。 6 .根據申請專利範圍第4項之方法，其中該偶氮次甲 基偶極體係從N -甲氧基甲基-N-三甲基砂院基甲基-甲基 胺藉助於三氟乙酸而產生。 7.—種製備式I化合物或其藥學上可接受的鹽之方法 -44 - 200817414
    其中係令乙酸（E) -2- (2-溴苯乙烯基）-4-氯苯基酯
    在惰性溶劑中與從N-甲氧基甲基-N-三甲基矽烷基甲基-N-甲基胺藉助於三氟乙酸而於原處產生的偶氮次甲基偶極體 反應以提供反-N-甲基-2-溴苯基-3- ( 2-乙醯氧基-5-氯苯 基）-吡咯啶，
    將該吡咯啶衍生物處理以移除乙醯基，且將其隨後在 Ullmann條件下藉助於銅（I )鹽處理以促成分子內環閉合 而產生式I化合物，且隨選性地將式I化合物轉化爲其藥 -45- 200817414 學上可接受的鹽。 8.—種式IIIA之反-毗咯啶衍生物，
    或其鹽， 其中Ri爲F、Br或I ;且 R2和R3爲相異者且各爲選自Η和C1。 9. 根據申請專利範圍第8項之反-吡咯啶衍生物，其爲 反-Ν -甲基-2-漠本基-3- ( 2 -經基-5-氣本基）-卩比略D疋。 10. —種式II之Ε-二苯乙烯-衍生物
    II 其中 Ri 爲 F、Br 或 I ; R2和R3爲相異者且各爲選自Η和C1 ;且 R4爲Η或一羥基保護基。 -46- 200817414 11.一種爲N-甲氧基甲基-N-三甲基矽烷基甲基-N-甲 基胺之化合物。 -47- 200817414 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式I
TW096123323A 2006-07-05 2007-06-27 Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process TW200817414A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06116660 2006-07-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200817414A true TW200817414A (en) 2008-04-16

Family

ID=37685865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096123323A TW200817414A (en) 2006-07-05 2007-06-27 Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP2044076B1 (zh)
JP (1) JP2010503611A (zh)
CN (1) CN101484456B (zh)
AR (1) AR061811A1 (zh)
AT (1) ATE445620T1 (zh)
CA (1) CA2655670A1 (zh)
CY (1) CY1109707T1 (zh)
DE (1) DE602007002826D1 (zh)
DK (1) DK2044076T3 (zh)
ES (1) ES2333488T3 (zh)
MX (1) MX2008016490A (zh)
PL (1) PL2044076T3 (zh)
PT (1) PT2044076E (zh)
SI (1) SI2044076T1 (zh)
TW (1) TW200817414A (zh)
WO (1) WO2008003460A1 (zh)
ZA (1) ZA200810859B (zh)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7875729B2 (en) * 2007-01-05 2011-01-25 Synthon Bv Process for making asenapine
MX2010007404A (es) * 2008-01-04 2010-10-05 Organon Nv Procedimiento para la preparacion de asenapina y productos intermediarios utilizados en dicho procedimiento.
AR077225A1 (es) 2009-06-24 2011-08-10 Organon Nv Formulaciones inyectables que contienen asenapina y metodo de tratamiento que las utiliza
WO2012123325A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Medichem S.A. NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID
CN102229613B (zh) * 2011-04-27 2013-08-07 上海华升生物科技有限公司 阿森纳平的合成工艺
ITMI20110734A1 (it) * 2011-05-02 2012-11-03 Olon Spa Sali cristallini di asenapina
EP2524919A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-21 Sandoz AG Novel crystalline salts of Asenapine with organic Di-acids and Tri-acids
EP2524921A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-21 Sandoz AG Novel Crystalline Salts of Asenapine
CN102952144A (zh) * 2011-08-29 2013-03-06 上海华拓医药科技发展股份有限公司 阿森纳平马来酸盐的晶型、制备方法及其药物组合物
EP2572703A1 (en) 2011-09-21 2013-03-27 Hexal AG Compressed oral dosage form for asenapine maleate
WO2013041604A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Sandoz Ag Crystal form of asenapine maleate
GB201121128D0 (en) * 2011-12-08 2012-01-18 Dow Corning Treatment of filler with silane
GB201121124D0 (en) * 2011-12-08 2012-01-18 Dow Corning Hydrolysable silanes
CN103183680A (zh) * 2011-12-27 2013-07-03 上海华拓医药科技发展股份有限公司 阿森那平的制备方法
WO2013190481A1 (en) * 2012-06-21 2013-12-27 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for preparing asenapine and salts of intermediates thereof
CN103772402A (zh) * 2014-01-07 2014-05-07 万特制药(海南)有限公司 一种新的阿塞那平马来酸盐粗品精制方法
CN104974167B (zh) * 2014-04-02 2019-01-04 洋浦慧谷医药有限公司 阿塞那平的制备方法以及用于制备阿塞那平的中间体
US10056563B2 (en) 2016-04-08 2018-08-21 Samsung Electronics Co., Ltd. Synthetic method of fused heteroaromatic compound and fused heteroaromatic compound, and intermediate thereof
KR102677490B1 (ko) 2016-11-08 2024-06-20 삼성전자주식회사 축합 헤테로방향족 화합물의 합성 방법, 축합 헤테로방향족 화합물 및 그 중간체 및 합성 방법
KR102506333B1 (ko) 2016-12-20 2023-03-06 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 아세나핀을 함유하는 경피흡수 치료 시스템
CN110087641B (zh) 2016-12-20 2024-03-12 罗曼治疗系统股份公司 含有阿塞那平和聚硅氧烷或聚异丁烯的透皮治疗系统
EP3644973B1 (en) 2017-06-26 2021-03-24 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Transdermal therapeutic system containing asenapine and silicone acrylic hybrid polymer
CN112704672A (zh) 2018-06-20 2021-04-27 罗曼治疗系统股份公司 含有阿塞那平的透皮治疗系统
CN112533593A (zh) 2018-06-20 2021-03-19 罗曼治疗系统股份公司 含有阿塞那平的透皮治疗系统
CN110183457A (zh) * 2019-06-27 2019-08-30 浙江天顺药业有限公司 一种阿塞那平及其制备方法
CN112830931A (zh) 2019-08-13 2021-05-25 浙江奥翔药业股份有限公司 制备阿塞那平的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7605526A (nl) * 1976-05-24 1977-11-28 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische derivaten.
ES2333980T3 (es) * 2005-04-07 2010-03-03 N.V. Organon Compuestos intermediarios utiles en la preparacion de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1h-dibenzo(2,3:6,7)oxepino(4,5-c)pirrol.

Also Published As

Publication number Publication date
CN101484456A (zh) 2009-07-15
DK2044076T3 (da) 2010-02-01
ATE445620T1 (de) 2009-10-15
SI2044076T1 (sl) 2010-01-29
PT2044076E (pt) 2010-01-20
EP2044076A1 (en) 2009-04-08
AR061811A1 (es) 2008-09-24
PL2044076T3 (pl) 2010-03-31
EP2044076B1 (en) 2009-10-14
MX2008016490A (es) 2009-01-22
CN101484456B (zh) 2011-09-07
DE602007002826D1 (de) 2009-11-26
CA2655670A1 (en) 2008-01-10
WO2008003460A1 (en) 2008-01-10
ES2333488T3 (es) 2010-02-22
ZA200810859B (en) 2009-09-30
JP2010503611A (ja) 2010-02-04
HK1127044A1 (zh) 2009-09-18
CY1109707T1 (el) 2014-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200817414A (en) Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process
US7750167B2 (en) Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process
KR102807521B1 (ko) 2종의 4-｛[(2s)-2-｛4-[5-클로로-2-(1h-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2h)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 유도체의 제조 방법
JP7398436B2 (ja) メチル６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－カルボキシレートの塩およびその製造方法
EP2240492B1 (en) Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process
CN100519561C (zh) 制备六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法
KR20150040340A (ko) 인테그라아제 저해제 제조를 위한 방법 및 중간체
JP2013533281A (ja) アセナピンの新規な製造方法
JP2005522478A (ja) コンブレタスタチンの製造方法
WO2008015977A1 (fr) PROCÉDÉ POUR LA PRODUCTION DE (±)-3a,6,6,9a-TÉTRAMÉTHYLDÉCAHYDRONAPHTO[2,1-b]FURAN-2(1H)-ONE
JP5301676B2 (ja) （３ｓ，４ｓ）−４−（（ｒ）−２−（ベンジルオキシ）トリデシル）−３−ヘキシル−２−オキセタノンの製造方法及びそれに用いられる新規な中間体
JP5587350B2 (ja) ラメルテオンの調製方法
US10562834B2 (en) Process for preparing substituted crotonic acids
CN109575075B (zh) 一种制备喹啉酮生物碱的中间体
JPH07103098B2 (ja) １‐置換（ｓ）‐および（ｒ）‐２‐アミノメチルピロリジン類の有効な立体保存的合成およびその中間体
US5939551A (en) Process for producing 4a-aryldecahydroisoquinoline derivatives
EP1856124A1 (en) New synthesis of a camptothecin subunit
JP2009507783A (ja) 高光学純度を有するキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体の製造方法
HK1127044B (zh) 制备阿塞那平的方法和所述方法中使用的中间産物
EP0845460A1 (en) PROCESS FOR PRODUCING 4a-ARYLDECAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVES
HK1200028B (zh) 一种合成甲腈化合物的方法及其在伊伐布雷定合成中的应用
JPH08208618A (ja) ４ａ−アリ−ルデカヒドロイソキノリン類の製造法
HK1200028A1 (zh) 一种合成甲腈化合物的方法及其在伊伐布雷定合成中的应用
JPWO1997043263A1 (ja) ４ａ−アリールデカヒドロイソキノリン誘導体の製造法
HK1199013A1 (zh) 合成3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)丙腈的方法及其在合成伊伐布雷定中的应用