TW200817375A - Compounds and compositions as ITPKB inhibitors - Google Patents
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200817375 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供一類新穎化合物、包含該等化合物之醫藥組 合物及用該等化合物治療或預防與異常或失調之B細胞活 性相關之疾病或病症（具體而言係涉及1，4,5-三磷酸肌醇 3-激酶B(ITPKb)異常激活之疾病或病症）的方法。 【先前技術】 蛋白激酶係一蛋白質大家族，其在調節多種細胞過程及 維持細胞功能控制方面發揮重要作用。該等激酶之部分、 非限制性列示包括：非蛋白質受質激酶，例如ITPKb ;受 體酪胺酸激酶，例如血小板源生長因子受體激酶 (PDGF-R)、神經生長因子受體、trkB、Met及成纖維細胞 生長因子受體、FGFR3 ;非受體酪胺酸激酶，例如Abl及 融合激酶 BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmx及 c-src ;及絲胺 酸/蘇胺酸激酶，例如b-RAF、c-RAF、sgk、MAP激酶（例 如 MKK4、MKK6 等）及 SAPK2ot、SAPK2p及 SAPK3。已在 包括良性及惡性增殖病症以及由免疫及神經系統不當活化 造成之疾病在内的許多疾病狀態中觀察到異常激酶活性。 本發明之新穎化合物可抑制ITPKb之活性且因此預計其 可用於治療ITPKb相關疾病。 【發明内容】 在一態樣中，本發明提供式I化合物： 122205.doc 200817375
其中： η係選自0、1、2及3 ; m係選自Ο、1、2及3 ; Α可具有至多3個選自經ν替代之- CRi=、-CR2=、_CR3 = 、-CR4=及-CR5 =之基團； R!、R2、R3、R4及R5係獨立選自氫、經基、鹵基、氰 基、Cw烷基、經鹵基取代之c1-6烷基、經羥基取代之cle6 烷基、經氰基取代之Cw烷基、（：3_8雜環烷基-C〇_4烷基、 C 1 - 1 0 雜方基-C Q _ 4 基、-XSO2R1I、-XSO2NR11R12、 -XS02NR11C(0)R12 . -XC(NR1i)NRi1OR12 . -XCRn=NOR12、_XC(0)Ru、-XC(0)0Ru、-XNRUR12、 -XC(0)NRnR12 > -X0C(0)NRnRi2 ' -XNR11C(0)NR11R12 > -XNRhX〇R12 ^ -XN(XOR12)2 . -XNRnXC(0)0R12 ^ -XNRhXNR"R12、-XNRuXNRnCCCORu、-XNRuC(0)R12 ;其中每個X係獨立選自鍵結及C1-4伸烷基；每個Rn係選 自氫及Cu烷基；且R12係選自氫、c1-6烷基及C6-1()芳基； 或R11&R12連同與連接之氮形成C3_8雜環烷基；其 中R!、R2、R3、R4或R5之該雜芳基或雜環烷基視情況經i 至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、6烷基、經鹵基取代 之〇^·6烷基、經羥基取代之(^·6烷基、經氰基取代之Ci 6烷 122205.doc 200817375 基及羧基之基團取代； R6及R7係獨立選自氫及Cl_3烷基；或R6及R?連同二者皆 與之連接之碳形成C3-7環烷基；
Rs係選自Cu燒基、經鹵基取代之c1-s烧基、Cl_6烧氧 • 基 CH2〇R8a、-C〇〇R8a& C2-6稀基；或連接至不同石炭原 子之兩個R8基團可組合形成烷基橋；或連接至相同碳原子 之兩個Rs基團可形成C38環烷基基團或羰基基團；其中 係選自氫及Cw烷基； Γ、 … R9係選自C6_1G芳基及c1-1()雜芳基；其中r9之該芳基或雜 芳基視情況經1至3個獨立選自鹵基、氰基、羥基、Cl-3烧 基、經鹵基取代之(^·3烷基、經氰基取代之Cl_3烷基、經羥 基取代之Cb3娱:基、-C(0)R13、_c(o)nr13r14之基團取代； 其中每個化^及！^4係獨立選自氫及C1-6烷基；
Rio 係選自氫、Cu 烷基、_NR15R16、-NR15C(0)R16 及-C(0)NR15R16 ;其中每個r15及Rl6係獨立選自氫、Cl 6烷 Q 基、C6-10芳基、Ci-ig雜芳基、〇3-12環烷基及C3_8雜環烷 基；其中該芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基可視情況經 1至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、Cl_6烷基、經鹵基取 ‘ 代之Ci·6烷基、Ci·6烷氧基及經i基取代之（^_6烷氧基之基 • 團取代； γ及z係獨立選自cr20&n ;其中r20係選自氫及Cl_4烷 基；及其醫藥上可接受之鹽；但須式I化合物不包括式π化 合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護衍生物、 單獨同分異構體及同分異構體之混合物；及該等化合物之 122205.doc 200817375 醫藥上可接受之鹽及溶劑合物（例如水合物）。 在第二態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含與 一或多種適宜賦形劑混合之式I化合物或其N-氧化物衍生 物、單獨同分異構體及同分異構體之混合物或其一醫藥上 可接受之鹽。 在第二態樣中’本發明提供一種治療動物疾病（其中激 酶活性，具體而言ITPKb活性之抑制可預防、抑制或改盖 該等疾病之病狀及/或症狀）之方法，此方法包括向動物投 1 與治療有效量之式I化合物或其N-氧化物衍生物、單獨同 分異構體及同分異構體之混合物或其醫藥上可接受之鹽。 在第四態樣中，本發明提供式][化合物在製造用於治療 動物疾病（其中激酶活性，具體而言ITPKb活性促成該疾病 之病狀及/或症狀）之藥劑方面的用途。 在第五態樣中，本發明提供一種製備式j化合物及其 N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護衍生物、單獨同分 Q 異構體及同分異構體之混合物及其醫藥上可接受之鹽的方 法。 【實施方式】 定義 作為基團及作為其他基團（例如經鹵基取代之烧基及院 氧基）結#元件之"烧基"可呈直鍵或具支鏈形<。Ci4-烧氧 基包括甲氧基、乙氧基及諸如此類。經虐基取代之烧基包 括二氟甲基、五氟乙基及諸如此類。 "芳基"意指含有6至1()個環碳原子之單環或稠合二環芳 122205.doc • 10 - 200817375 香族環組合。例如芳基可係苯基或萘基，較佳係苯基。 伸芳基”意指衍生自芳基基團之二價基團。 "雜芳基"意指含有5至7個選自c、〇、咖之環成員的 飽和、不飽和或部分飽和之單環包括（例如）〇比咬基、_ . I "米嗤基，基"夫味基…惡唾基、異喔唾基、三唾 《、四録、㈣基、β塞吩基、嗎琳基、対唆基"比洛 咬基-2-嗣、六氫η比嗓基、六氣n比咬基、六氯〇比咬嗣等。 〇 "含有8至14個選自c、〇、N&s之成員的橋連或稠合二 %裱系統（可係飽和、不飽和或部分飽和）"包括（例如）吲唑 基、啥"若琳基、喧琳基、苯并吱喃基、苯并吼脅基、苯并 噻喃基、苯并[1，3]間二氧環戊烯、苯并咪唑基、丨，4-二氧 雜-8-氮雜_螺[4.5]癸-8-基等。 π式II化合物”係選自以下之化合物：丨-^—乙氧基笨 基）-4-((3-(4-甲氧基苯基）-111_0比唑_4_基）甲基）六氫〇比嗪、 1·(2-甲氧基苯基）-4-((3-(4-甲氧基苯基）_1Η_σ比唑_4_基）甲 〇 基）六氫吡嗪、氟-苯基）4-((3-(4-甲氧基苯基）-iH-吡 唑-4-基）甲基）六氫η比嗪、乙氧基苯基）_4七3_苯基_ih_ 吼唑-4-基）甲基）六氫咕嗪、ι_(2_甲氧基苯基）_4_((3_苯 基比唑-4-基）甲基）六氫η比嗪、^(2—乙氧基苯基）·4·((3_ • 苯基-1Η·°比唑·4-基）甲基）六氫°比嗪、1-(5-(三氟甲基）吨 啶-2-基）-4-((3-(4-甲氧基笨基）-1Η_σ比唑·4_基）甲基）六氫〇比 嗪、1-(3-氯-5-(三氟甲基）吨啶_2•基）-4-((3-(4-甲氧基苯 基）-lH- u比唑-4-基）甲基）六氫η比嗪、^((3·(‘甲氧基苯 基）-1Η·η比唑_4_基）甲基）-4-〇比啶_2_基）六氫σ比嗪、 122205.doc -11- 200817375 氣_5_(三氟甲基）°比唆-2_基）-4-((3 -苯基比唆-4-基）曱 基）六氮^比。秦、1-((3-求基-iH-n比嗤_4·基）曱基定-2-基）六氫σ比嗪、1-(2-乙氧基苯基(心氟苯基）-ΐΗ-〇比 唑-4-基）甲基）六氫叹嗪、；^((3_(4-氟苯基）_1Η-σ比唑-4-基） 甲基）-4-(2-甲氧基笨基）六氫σ比嗪、；μ(4气三氟甲基），比 咬-2_基）-4-((3-(4-氟笨基wjj-吡唑冰基）甲基）六氫吡嗪、
1-(5-(三氟曱基）°比啶-2_基）-4-((3-(4-氟苯基）-1Η-吡唑-4-基）甲基）六氫^比嗪、1-(3_氣_5_(三氟甲基）吡啶-2-基）-4-((3- (4-氟苯基）-1Η〆比唾-4-基）甲基）六氫σ比嗪、ι_((3-(心氟苯 基）-1Η-吡唑-4-基）甲基）_4_(吡啶_2-基）六氫吡嗪及卜（4_氟 苯基）-4-((3-(4-氟苯基）-1Η_σΛ4_4•基）甲基）六氫y比嗪。 %烷基’’意指含有指定環原子數之飽和或部分不飽和之 單裱、稠合二環或橋連多環環組合。例如，c3心環烷基包 括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。 雜環烧基π之意義與上文環烧基相 碳可經選自c(〇)、m30、〇、s(〇)〇 2之基團替代；其中R3〇 係選自氫及Cw烷基。雜環烷基包括咪唑啶、吡咯啶、六 。如本中請案中用關述取代扣以之^雜 裱烷基-C〇-4烷基包括（例如）吡咯啶基_甲基，其中該甲基係 連接至環A之位點。 ' 但亦可係溴或 減輕或緩解疾病 n i素（halogen或halo)”較佳係氯或氟 破0 ’’治療（treat、treating及 treatment)，，意指 及/或其伴隨症狀之方法。 122205.doc -12- 200817375 較佳實施例之闞述 本發明提供化合物、組合物及用於治療激酶相關疾病， 具體而言ITPKb相關疾病之方法。例如，自身免疫性疾 病，尤其B細胞相關疾病係與ITPKb相關的。例如，類風 濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡（SLE)、免疫型血小板減少 性紫斑症（ITP)及溶血性貧血。 在一實施例中，參照式I化合物，η係選自i及2 ; m係選 自〇、1及2 ;且A可具有至多3個選自經！^替代之_CRi=、 -CR2=、-CR3=、-CR4=及-CR5 =之基團。 在另一實施例中，R2、R3及R4係獨立選自氫、羥基、鹵 基、氰基、Cw烷基、經鹵基取代之c1-6烷基、經羥基取代 之匸〗·6烷基、經氰基取代之（^·6烷基、€38雜環烷基烷 基、Cmo雜芳基 _C0.4烷基、-XSC^Rn、_xS〇2NRllRl2、 -XS02NRuC(0)R12 ^ -XC(NRn)NRn〇R12 > -XCRn=NOR12 、-XC(0)R"、_XC(0)〇Ru、，XNRUR12、-XC(0)NRnR12 、-xoc(o)nrur12、-χΝίΑοπυη、-XNR"XOR12 、-XN(XOR12)2、-XNRuXC(0)0R12、_XNRnC(0)R12 ;其 中每個X係獨立選自鍵結及Cl-4伸烷基；每個Rn係選自氫 及Cu烧基；且r12係選自氫、c1-6烧基及c6-i〇芳基；其中 Ri、R2、、R4或R5之該雜芳基或雜環烷基視情況經1至3 個獨立選自鹵基、經基、氰基、Ch烧基、經鹵基取代之 烷基、經羥基取代之c1-6烷基、經氰基取代之Ci_6烷基 及敌基之基團取代。 在另一實施例中，Ri、r5、尺6及以7係氫；且心係選自c!_2 122205.doc •13- 200817375 烧基、經鹵基取代之匕-3烷基、Cu烷氧基、_CIi2〇R8a、 -COOR8a& C2-6烯基；或連接至不同碳原子之兩個&基團 可組合开> 成烧基橋’或連接至相同碳原子之兩個&基團可 形成C3 — 8環烧基基團或羰基基團；其中Rh係選自氫及〔Μ 烷基； 在另一實施例中，R9係選自C6_10芳基及c1-10雜芳基；其 中R9之該芳基或雜芳基視情況經1至3個獨立選自鹵基、氛 基、羥基、Cw烧基、經函基取代iCl·3烷基、經氰基取代 * 之Cw烧基、經每基取代之Ci_3烧基、_c(o)r13、_c(o)nr13r14 之基團取代；其中每個Rn及Rm係獨立選自氫及C16烧 基；且R1 〇係氯。 在另一實施例中，Y係氮；且A可具有1個選自經n替代 之-CRi=、-CR2=、-CR3=、-CR4=及-CR5 =之基團。 在另一實施例中，R2、R3及R4係獨立選自氫 '經基、氰 基、氰基-甲基、氟、氣、溴、碘、胺基-羰基、胺基-羰 基-甲基、四唑基、脒基、甲基_羰基、1_(羥基·亞胺基）乙 基、胺基甲基、二曱基-胺基-甲基、N-乙基甲醯胺、甲 基-胺基-羰基、二甲基-胺基、羧基-曱基、曱基-胺基-羧 • 基、乙基-胺基_羧基、咪唑基、吡唑基、3·乙基脲基、異 - 丙基-胺基-竣基、苯基-胺基-叛基、經基-幾基-曱基-胺 基、2-經基-乙乳基、2 -經基丙基胺基、胺基-叛基、组基-乙基·胺基、經羧基取代之吡咯啶基、異噁唑基、2-羥基-甲基-°比洛咬-1-基、3 -經基σ比洛咬· 1 -基、3 -组基SL雜 丁-1-基、視情況經氰基取代之吡咯基、甲基-胺基·磺醯 122205.doc -14- 200817375 基、甲基-磺醯基、曱基-羰基_胺基_磺醯基、羧基、四唑 基四圭基-甲基、二羥基乙基-胺基、噁唑基、視情況經 甲基取代之咪唑基、处唑基及i，2,4_三唑基。 在另貝施例中，係選自甲基、乙基、甲氧基_羰 基羧基、二氟甲基及氟甲基；或連接至相同碳原子之兩 個R8基團可形成環丙基；或兩個R8基團可組合形成曱基、 乙基或丙基橋，例如式（a)、（]3)或⑷之二價基團，分別 為：
U 在另一實施例中，R9係選自苯基、D比啶基、π比嗪基、哺 唆基及呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基；其中該苯基、吡啶基、％ 嗪基、嘧啶基或呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基視情況經1至3個獨 立選自三氟曱基、氰基、溴、氯、羥基-甲基、甲基·羧 基、甲基、胺基-羰基、石肖基、埃、氟、甲氧基-毅基、輕 基、胺基、羧基及甲氧基之基團取代。 在另一實施例中，式I化合物係選自4-{4-[4_(5·三氟甲 基-吼啶-2-基）六氫吼嗪-1-基甲基]-1Η-ϋ比唑-3-基}-苄腈、 甲基·胺基甲酸4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吼啶-2-基）_六 氫°比嗪-1-基甲基]-1Η-σ比嗤-3-基}-苯基醋、4·[3-(4-味啥 基-苯基）-1Η-吡唑-4-基甲基]-2-甲基-1-(5-三氟甲基^比 啶-2·基）-六氫吡嗪、4-[3-(6-氣-吡啶-3-基）-1Η-吡唑基 曱基]-2-甲基-1-(5-三氟甲基-η比唆—2-基）-六氫u比嗪、； 122205.doc -15· 200817375 (4·氟-苯基）-1Η-σ比唑-4-基甲基]-4·(4-三氟甲基-苯基）-六氫 11比嗪、6-{4-[3-(4-氟-苯基）-1Η-吼唑·4-基甲基]·六氳吼 嗪- l-基}-煙腈、1-(5-漠- η比唆-2-基）-4·[3-(4_氟-苯基）-1Η-°比唾-4-基甲基]•六氫°比嗪、1-(5-氣比唆-2_基）-4-[3-(4-氟-苯基）-1Η-α比唑-4-基甲基]-六氫吼嗪、（6-{4-[3-(4-氟-苯 基）-1Η_吼唑-4-基甲基]•六氫批嗪-1-基比啶-3-基）-甲 醇、1_(6-{4-[3-(4-氟-苯基）-lH j比唑-4-基甲基]-六氫吼 嗪-1_基}吡啶-3-基）-乙酮、1-(3,5-二氣-吡啶-4-基）-4-[3-(4-氟-苯基）-1Η-η比唑-4-基甲基]-六氫吼嗪、4-[3-(4-氟-苯 基）-1Η_吡唑-4-基曱基]-3,4,5,6-四氫·2Η_[1，2，]二吡嗪基、 2-{4_[3-(4 -氣-苯基）-1Η - ^比嗤_ 4 -基甲基]·"六鼠σ比嗓-1-基} _ 煙腈、1-(6-氯-吡啶_2_基）_4-[3-(4-氟-苯基）-1Η-吡唑-4-基 甲基]-六氫吼嗪、2-{4·[3-(4-氟-苯基）_1Η-吼唑-4-基曱基]· 六鼠σ比唤-1-基}-4-三氟甲基-喷咬、ΐ-[3-(4-氟-苯基）-1 Η-吡唑-4-基甲基]-4-(6-曱基·吡啶-2-基）-六氫吡嗪、2-{4-[3-(4-氟-苯基）-1H-ϋ比唾-4-基曱基卜六氫吼。秦-i-基} -癌咬、 ^[3-(4-氟-苯基）-111_°比唑-4-基甲基]-4-(5-三氟曱基-σ比 啶·2-基）-[1，4]二氮呼、1-[3-(‘氟-苯基）-1Η_吼唑-4-基甲 基]-2,6-二甲基_4-(5-三氟甲基-〇比咬-2_基）-六氫咐*嗓、 1-[3-(4-氟_苯基）-111^比唑-4-基曱基]_4-吼啶_2-基_六氫口比 嗪、1-[3-(4-氟·苯基）-1Η-η比唑-4-基甲基]·4_(3-三氟甲基-吼啶-2-基）-六氫吨嗪、6_{4-〇(4-氟-苯基）-1Η·^比唑-4-基 甲基]-六氫°比嗪-l-基}-煙醯胺、4-{4-[3-(4-氟-苯基）-111-°比 唑·4_基甲基]-六氫。比嗪_1_基卜呋喃并比啶、^^-(仁 122205.doc -16- 200817375 氣-苯基）-1Η -ϋ比ϋ坐-4 ·基甲基]-4-(5 -石肖基-°比°定-2 -基）-六氮口比 嗓、4_{4-[4-(5-二亂甲基-ϋ比咬-2-基）-六氮°比嗓-1 -基甲 基]_1Η· 口比唑-3-基}-苯甲醯胺、1-{3_[4·(1Η-四唑-5-基）-苯 基]-1Η - 0比。坐-4 ·基甲基}-4-(5-二亂甲基-σ比唆-2 -基）-六鼠0比 σ秦、Ν-經基_4_ {4-[4_(5_二氣甲基-0比σ定-2-基）-六鼠口比。秦-1 _ 基甲基]-1Η -11比σ坐-3 -基}-苯甲月米、1·(4-{4-[4-(5-二氣甲基_ ϋ比0定-2 -基）-六氮0比σ秦-1 -基甲基]-1Η - 0比吐-3 -基}-苯基）-乙 闕、1-(4-{4-[4_(5-二氣甲基-基）-六氮σ比嘻-1-基甲 基]-1Η -11比嗤-3 -基}-苯基）-乙0¾將、4_{4-[4-(5·二氣曱基-ϋ比 咬-2-基）-六氮σ比唤-1-基甲基]坐-3-基}-苯甲酸甲 6旨、1-[3-(4 -亂-苯基）-1Η - 0比峻-4 基曱基]-4 _ (5 -蛾-0比咬-2 -基）-六氮°比σ秦、1-(4-氣-3-二敦甲基-苯基）-4-[3-(4-氟-苯 基）-1Η_η比唑-4-基甲基]•六氫吼嗪、1_[3-(4-氟-苯基）-1Η-口比 唆-4-基甲基]-4·(3-二氣甲基-苯基）-六說ϋ比σ秦、1-(4->臭-苯 基）-4-[3-(4 -氣-苯基）-1Η -σ比吐-4 -基甲基]六鼠口比σ秦、4 _ { 4 [3-(4 -鼠-苯基）-1Η - ^比σ圭-4 -基曱基]•六鼠ntb σ秦-1 -基}-苯紛、 6-{4-[3-(4 -氣-苯基）-1Η_0比°坐-4-基甲基]-六鼠11比嘻-1 -基}-°比唆-3 -基胺、1-(3,4_二甲基-苯基）-4-[3·(4 -氣-苯基）·1Η-σ比 口圭-4-基甲基]-六氮°比°秦、1-(2-氣-苯基）·4-[3-(4-亂-苯 基）-1Η-。比唑-4-基甲基]-六氫吼嗪、6-{4-[3-(4-氟-苯 基）-1Η - ^比唾-4 -基甲基]-六鼠^比唤-1 -基}-煙酸、4-[3-(4 -亂_ 苯基）-1Η - °比。全-4 -基甲基]-2 -甲基-1-(5-二氣甲基-11比咬-2 _ 基）-六氮°比σ秦、1-[3-(4 -氣-苯基）-1Η-ϋ比唾-4_基甲基]-2-甲 基-4-(5_二氣甲基基）-六氮ϋ比唤、1-[3-(4-氣-苯 •17- 122205.doc 200817375 基）-1Η -π比°坐-4 -基甲基]-4-(5 -甲基-°比唆-2 -基）-六鼠°比17秦、 1-(3·氣-吼啶-2-基）-4-[3-(4-氟-苯基）-1Η-η比唑-4-基甲基]-六氮11比嗓、2-{4-[3-(4-氣-苯基）-111-11比0坐-4-基甲基]-六鼠 口比嗓-1-基}-異煙腈、2-氟-5-{4-[4-(5-三氟甲基-°比淀-2-基）-六氣°比σ秦-1 -基甲基]-1Η_σ比嗅-3-基}-节猜、2 -亂-5- {4_ [4-(5-三氟甲基比啶-2-基）·六氫吼嗪-1-基甲基]-1Η-口比 ‘ 唑-3-基}-苯曱醯胺、4-{4-[4-(5-三氟甲基-吼啶-2-基）-[1，4] 二氮呼-1-基甲基]-1Η-。比唑-3-基}-苄腈、2-氟-5-{4-[4-(5-二亂甲基-σ比σ定-2 -基）-六鼠σ比唤-1 -基甲基]-1Η - ^比ϋ坐-3 ·基}-苄胺、（2-氟-5-{4-[4-(5-三氟甲基-u比啶-2-基）-六氫啦嗪-1-基甲基]-1Η-吼唑-3-基}-苄基）-二甲基胺、Ν-(2·氟-5-{4-[4 - ( 5 -二氣甲基-ϋ比唆-2 -基）-六鼠σ比嗓-1 -基甲基]-1Η - °比 u坐_3-基}-卞基）-甲酿胺、1-(4-氣-苯基）-4-[3-(4-氣-苯 基）-1Η-吼唑-4-基甲基]-六氫咐嗪、1-[3-(4-氟-苯基）-1Η-吼 σ坐-4 -基甲基]-4-(4 -甲氧基-苯基）-六鼠σ比唤、1-[3-(4 -亂-苯 、 基）-1Η - ^比唾-4 ·基甲基]-4-對-甲苯基-六鼠〇比σ秦、1-(3 -氯- 苯基）-4-[3-(4-氣-苯基）-1Η_ 0比0坐-4-基甲基]-六鼠ϋ比唤、 1-(2,4-二氣苯基）-4-[3-(4 -氣-苯基）-1Η-ϋΛσ坐-4-基甲基]-六 鼠。比 σ秦、1-(3,4-二氯-苯基）-4-[3-(4 -氣-苯基）-1Η-πΛσ坐-4-基 ， 甲基]-六氮°比°秦、1-(2,3-二氯苯基）-4-[3-(4_說-苯基）-1Η- α比°坐-4-基甲基]-六鼠°比σ秦、1 -(3，5-二氣-苯基）-4-[3-(4 -氣_ 苯基）-1Η-σ比°坐-4-基甲基]-六氮°比σ秦、1-(2,3-二甲基-苯 基）-4-[3·(4-亂-苯基）-1Η- 0比β坐-4-基甲基]-六鼠111比嗓、 1-(2,4-二甲基-苯基）-4-[3-(4-氟-苯基）-1Η-η比唑-4-基甲基]- 122205.doc -18 - 200817375 六氮σ比唤、4-{4-[4-(5·氣比σ定-2 -基）-六鼠°比°秦-1 -基甲 基]-1Η -吼ϋ坐-3 -基}-节猜、2-{4-[3-(4-氣基-苯基）-1Η - 口比 ϋ圭-4-基甲基]-六鼠σ比唤-1-基}-異煙猜、4-{4-[4-(4·氣-3-二 氟*甲基-苯基）·六鼠ϋ比唤-1 -基甲基]-lH-atba坐-3-基}-节猜、 4-{4-[4-(3,4-二甲基-苯基）-六鼠^比唤-1 -基甲基]-1Η - °比 唑-3-基}-苄腈、1-[3-(4-氟-苯基）-imb唑-4-基甲基]-4-(4-曱基- -基）-六鼠吼17秦、1-(2,4-二氣-苯基）-4-[3-(4_氣_ 苯基）-1Η - °比°坐-4 -基甲基]-六鼠ϋ比嗓、1-(4-氯-2-氣-苯 基）-4-[3-(4 -氣-苯基）-1Η - 口比ϋ坐-4 -基甲基]-六氮°比唤、2 -氣 基-5-{4-[4-(5-二氣甲基-atb^-2-基）-六氮σ比17秦-1_基甲 基]-1Η-吼唑-3-基}-苯甲醯胺、2-氰基-5-{4-[4-(5-三氟甲 基-吼啶-2-基）-[1，4]二氮呼-1-基甲基]-1Η-吼唑-3-基}-苯甲 醯胺、2-氰基-Ν-甲基·5-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-[1，4]二氣呼-1-基甲基]-1Η-σ比°生_3-基}-苯甲酿胺、 4-{4-[3 -甲基-4-(5-二氣甲基-°比唆-2·基）-六氣σ比嘻-1 -基甲 基]-lH-u比唑-3-基}•苄腈、4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吼 σ定-2 -基）-六氮13比唤-1 -基甲基]-1Η - °比嗤-3 -基}-节猜、4 ·{ 4 [2-曱基-4-(5-二氟i甲基-0比0定-2-基）-六氮11比嗓-1-基甲 基] 1Η _ ^比唆-3 -基}十猜、4-{4-[5-(5-二鼠甲基-11比咬-2 基）-2,5-二氣雜-二壤[2.2.1]庚-2-基甲基]-基}_节 猜、4-{4·[2·甲基-4-(5-二氣甲基-σ比咬-2-基）-六氮〇比0秦-1_ 基甲基]-1Η-吼唑-3-基}-苄腈、4-{4-[3,5-二甲基-4-(5-三氟 甲基-0比咬-2 _基）-六鼠0比嘻-1 -基甲基]-1Η -17比σ坐-3 -基}-卡 赌、4-{4-[4-(6-二氣甲基-σ比唆-3 -基）-六氮ϋ比唤-1 -基甲 122205.doc -19- 200817375 基]-1H-吼唑-3-基}-苄腈、4-{4-[4-(5-三氟甲基-吼啶-2-基）-六氫吨嗪-1-基甲基]-1H-吨唑-3-基}•苯酚、1-[3_(4-溴-苯基）-1Η·σ比唾-4-基甲基]-4-(5-二氣甲基-π比淀-2-基）-六氮 吡嗪、乙基-胺基曱酸4-{4· [4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-六 鼠11比嗓-1 -基甲基]-1Η - 0比唆-3 -基}-苯基S旨、l-[3-(4-^ 0坐-1 · 基-苯基）-1Η-吼唑-4-基甲基]-4-(5-三氟甲基-吼啶-2-基）-六 氫。比嗪、2-曱基-4-{3-[4·(1Η·吼唑-4-基）苯基]-1H·啦唑-4-基甲基二氣甲基-0比咬-2 -基）-六氮°比°秦、4·{4·[3,3_ 二甲基-4-(5-二氣甲基-。比唆-之-基）-六氮°比嗓-1-基甲 基]-1H-吼唑-3-基}-苄腈、4-{4-[2,5-二甲基-4-(5-三氟甲 基-u比啶-2-基）-六氫吡嗪-1-基甲基]-lH-u比唑-3-基卜苄腈、 乙基-胺基甲酸4-{4-[3 -甲基-4-(5-二氣甲基-基）-六 氫吼嗪-1-基甲基]-lH-u比唑-3-基卜苯基酯、4-{4-[3-乙 基-4-(5-二鼠甲基-°比咬-2 -基）-六氮σ比ϋ秦-1-基甲基]-1Η-σΛ °坐-3-基}-卞猜、1 _乙基- 3- (4-{4-[3 -甲基-4-(5-二亂曱基-ϋ比 σ定-2 -基）-六鼠ϋ比唤-1 -基甲基]-1Η - °比唾-3 -基}-苯基）-脈、 甲基-胺基甲酸4-{4-[4-(5-二氣甲基-σ比淀-2 -基）-六氮0比 嗪-1-基甲基]-1Η-吼唑-3-基卜苯基酯、（4-{4-[3-甲基-4-(6-三氟甲基-"比啶-3-基）-六氫吼嗪-1-基甲基]-1Η_η比唑-3-基}· 苯基）-乙猜、2-(4-{4-[3-甲基- 4- (6-二氣曱基-ϋ比咬-3 -基）-六 鼠°比σ秦-1 -基曱基]-1Η - 0比ϋ圭-3 -基}-苯基）-乙酿胺、二甲 基-(5-{4-[3-曱基-4-(5-三氟曱基·吼啶-2-基）-六氫吼嗪-1-基 甲基]-1H-口比唑-3-基}^比啶-2-基）-胺、（4-{4-[3-甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3·基）-六氫吡嗪-1-基甲基]-1H-吼唑-3-基}- 122205.doc -20- 200817375 苯基）-乙酸、異丙基-胺基甲酸4-{4-[3·甲基-4-(5-三氟甲 基-吡啶基）-六氫吡嗪-基甲基]_1H_吡唑_3_基}·笨義 酯、苯基-胺基甲酸4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡咬_2 基）-六氫吼嗪-1-基甲基]-1H_吼唑_3_基卜苯基酯、5_{4_[3 甲基-4-(5-二氟甲基-η比σ定-2-基）-六氫吼噃-1-基甲基] 吡唑-3-基}-吡啶-2-甲腈、6-{4-[3-甲基_4-(5-三氟甲基比 啶-2-基）-六氫啦嗪_丨·基曱基]_1H4b4_3_基卜煙腈、 {4-[3 -甲基-4-(5-三氟甲基_吼啶_2_基）_六氫σ比嗪基甲 基]-1Η-吼嗤-3-基卜吡啶_2_基）_乙醯胺、胺基甲酸 甲基-4-(5-三氟甲基_吼啶_2-基）_六氫σ比嗪_；!_基甲基]_ιη 一 口比吐-3_基}^比唆-2-基酯、（S)-曱基4-((3-(4-氰基笨基）_1Η-吼唑_4·基）甲基）-Κ(5-(三氟甲基）0比啶_2_基）六氫吼嗪_2_綾 酸酯；（S)_4_((3_(4-氰基苯基）-1Η-η比唑_4_基）甲基）-1-(5_ (二氟甲基）〇比咬_2-基）六氫u比唤_2_叛酸； (S)-4-(4-((3-(甲氧基甲基）_4·(5·(三氟甲基）σ比啶_2_基）六 氫吼嗓小基）甲基比峻_3-基）节腈；（r)-2-(4-(4-((3-甲 基-4-(5-(二氣甲基）η比σ定-2 -基）六鼠〇比嘻-1 -基）甲基）· 1Η -σ比 唑-3-基）苯基胺基）乙醇；（r)-5-(4_(4-((3•甲基-4-(5_(三氟 曱基）吡啶-2-基）六氫ϋ比嗪_；[_基）甲基比唑-3-基）苯基） 異噁唑；（R)-4_((3-(4-(lH-吡咯-卜基）苯基）-1Η-吡唑_4-基） 甲基）-2甲基-1_(5_(三氟甲基）σ比唆-2-基）六氫〇比嗪；（R)-2-甲基-4-((3-(4_(甲基磺醯基）苯基）-1Η-η比唑-4-基）甲基）-1-(5-(三氟甲基）比咬-2_基）六氫0比唤；（R)-N-(4-(4-((3-曱 基-4-(5-(二氣甲基）π比咬·2_基）六氫〇比嗓_1_基）甲基比 122205.doc -21 · 200817375 唑-3·基）苯基磺醯基）乙醯胺；（R)_4_(4-((3-甲基-4-(5-(三氟 甲基）吼啶-2-基）六氫。比嗪-1·基）甲基）唑_3_基）苯甲 酸；（R)-4-((3-(4_(lH-四唑 _5_ 基）苯基）-1Η·η 比唑-4-基）甲 基）_2_甲基小（5_(三氟甲基）σ比啶_2_基）六氫σ比嗪；（R)-4_ Γ、
曱基-1-(5-(三氟甲基）。比啶_2_基）六氫吼嗪；（化)_2-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基）n比啶-2_基）六氫π比嗪-丨_基）甲 基）_1Η-σ比唑-3-基）咣啶-2-基胺基）乙醇；（r)-2,2，-(5-(4_((3-曱基-4-(5-(三氟甲基）吼啶-2-基）六氫啦嗪-1-基）甲基）-iH一 吼唑-3-基）。比啶_2_基氮烷二基）二乙醇；（s)-4-(4-((3-(三氟 曱基）-4_(5-(三氟甲基）吼啶_2_基）六氫吼嗪-1-基）甲基）_1H-°比〇坐-3-基）> 猜，（R)-4-{4-[3-三敗甲基-4-(5-三氣甲基_口比 啶-2-基）-六氫。比嗪_1-基甲基]_1H-吼唑-3-基}-苄腈；（S)-4-(4_((2-(三氟甲基）-4-(5-(三氣甲基户比咬-2-基）六氫η比嗓-i_ 基）曱基）-1Η-η比唑_3_基）苄腈；（R)-4-(4_((2-(三氟甲基）-4-(5-(三氟甲基）吼啶-2-基）六氫吼嗪-1-基）曱基比唑-3-基）苄腈；（R)-4-(4_((2_(氟甲基）-4_(5-(三氟甲基）口比啶-2-基）六氣°比°秦-1·基）甲基）-1Η-σΛσ坐-3-基）节猜；（S)-4-(4-((2_ (氟*甲基）-4-(5-(三氟曱基）π比咬-2 -基）六氫°比唤-1-基）甲 基）·1Η-吼唑-3-基）苄腈；4-(4-((1-(5-(三氟甲基）吼啶-2-基） 六氫吼啶-4-基）甲基）-1Η-吼唑-3-基）苄腈；4-(4-((4-(5-(三 氟甲基）吡啶-2-基）六氫吡啶_1·基）曱基）-1Η-吼唑-3-基）苄 腈；（R)-5-(4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基比啶_2_基）六氫 吼嗪-1-基）甲基）-1Η-吼唑-3_基）苯基）噁咬，（Κ) 122205.doc -22- 200817375 (1 Η-吨唑-1-基）苯基）-1 Η-口比唑-4-基）曱基）-2_曱基-1-(5-(三 氣甲基基）六鼠 σ比唤，（R)-4-((3-(4-(lH-l，2,4 -二 唾-1 -基）苯基）-1Η - ^比11坐-4 -基）甲基）-2 -甲基-1-(5-(二亂甲 基）口比σ定-2-基）六氮ϋ比唤；（R)-2-(4-(4-((3 -曱基-4-(5-(二氣 甲基）ϋ比唆-2 -基）六鼠12比σ秦-1 -基）甲基）-1Η - ntb ϋ坐-3 -基）苯基 胺基）乙酸；（R)-N-甲基-4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基）。比 17定-2 -基）六鼠π比唤· 1 -基）甲基）_ 1Η - σ坐-3 -基）苯績酸胺； (R)-l-(4-(4-((3-曱基-4-(5-(三氟甲基）啦啶-2-基）六氫吨 、 11秦-1 -基）甲基）-1Η -ϋ比°坐-3 -基）苯基）-1Η - °比洛-2 -甲猜，4 - (4 -((3-(5-(三氟甲基）吡啶-2·基）-3,8_二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基）甲基）-1Η-σΗ^ϋ坐-3-基）卡猜，4-(4-((8-(5-(二氣曱基）0比 啶-2-基）-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3_基）甲基）_1H-吡唑-3-基）苄腈；（R)-2·甲基-4-((3-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基）苯 基）-1Η-σ比吐-4-基）曱基）-1-(5-(二鼠甲基）π比咬-2-基）六鼠ϋ比 嗪；（R)-2-甲基-4-((3-(4-(5-曱基-1Η-咪唑-1-基）苯基）-111-〇比°坐-4-基）甲基）-1-(5-(二氣甲基）11比0定-2-基）六鼠11比111秦， (R)-2-甲基-4-((3-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基）-1Η-吼 σ坐_4·基）甲基）-1-(5-(二氣甲基）σ比咬-2-基）六氮11比17秦； (R)-N-(2-(5-(4-((3-甲基-4-(5(二鼠甲基）ϋ比咬-2-基）六鼠 口比 π秦-1 -基）甲基）-1Η - ^比。圭-3 -基）117比唆-2 -基胺基）乙基）乙酿 胺，（R)-Nl-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(二氣甲基^比咬-二-基）六鼠 17比ϋ秦· 1 -基）甲基）-1Η ·σ比σ坐-3 -基）σ比ϋ定-2 -基）乙烧^ -1，2 -二胺， (R)-4-(5_(4-((3-甲基-4-(5_(三氟甲基）口比啶-2-基）六氫处 嗓-l-基）甲基）-111-11比°坐-3-基）σ比咬-2-基）嗎琳基，（R)-5-(4_ 122205.doc -23 - 200817375 ((3-甲基-4-(5-(三氟甲基）η比咬-2-基）六氫η比唤-1·基）甲 基）-1Η_吡唑_3_基）_Ν-(2-(六氫吡啶-1_基）乙基）吡啶-2-胺； (R)-4-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基）η比唆-2-基）六氫 σ秦-1-基）甲基）_1Η·σ比嗤-3-基）吼唆-2-基）六氫吼嗪_2__ ; (R)-2-輕基-4-(4-((3 -甲基-4-(5-(三氟甲基）口比淀_2_基）六氫 吡嗪-1-基）甲基MH-吡唑-3·基）苯甲酸；i-(5-(4-(((R)-3·甲 基-4-(5-(三氟甲基）吡啶·2-基）六氫吼嗓-1-基）曱基>ih-吡
υ 唾-3-基基户比洛唆_3_醇；4-(4-((7-(5·(三貌甲基户比 啶-2-基）-4,7_二氮雜螺[2.5]辛_4_基）甲基）_1Η-吼唑-3-基）节 腈；4-(4-((4_(5-(三氟甲基）吼啶_2_基）_4,7-二氮雜螺[2.5] 辛-7-基）甲基）-1Η-吼唑_3_基）苄腈；i_(5_(4_(((r)_3_甲 基-4-(5-(三氟甲基）响啶-2-基）六氫吼嗪-；[•基）甲基）4η_πΛ 嗤-3-基）0比17定-2-基胺基）丙-2_醇；（（8)-1-(5-(4-(((1^)-3-甲 基-4-(5-(三氟甲基）吼啶-2-基）六氫吡嗪-丨_基）甲基）_丨Η-吡 唑-3-基）吡啶-2-基）吡咯啶·2_基）甲醇；+ 甲基-4-(5-(二氟甲基）。比咬-2_基）六氫。比嗪_1_基）曱基）-^^_ 吡唑-3-基）吡啶-2-基胺基）丙-2-醇；•曱 基-4-(5-(三氟甲基）吡啶-2-基）六氫吡嗪·J•基）甲基）_1H_吡 氟甲基）°比咬-2·基）六氫口比嗓-1_基）甲基）_旧 啶-2-基）氮雜環丁 _3_醇。 唑-3-基）吡啶-2-基胺基）丙_2·醇；（R)_2_(5_(4_((3_甲基_4_ (5-(三n甲基）吼咬-2-基）六基）甲基）_ΐΗκ3_ 基）吡啶-2-基氧基）乙醇；及曱基_4·(5 (三 比嗤·3-基）口比 本發明之其他化合物在下文實例及表丨中詳述 122205.doc •24- 200817375 藥理及效用 本發明化合物可調節ITPKb活性且因此可用於治療其中 ITPKb之異常活性促成疾病之病狀及/或症狀之疾病或病 症。 • 本發明之该等ITPKb抑制劑藉由抑制B細胞活化及發育 了用於各種冶療應用。ITPKb之藥理學抑制在病理學環境 提供一種抑制B細胞功能失常之手段。例如，B細胞在慢 p 性移植物排斥及自身免疫性疾病（例如類風濕性關節炎、 ' SLE、狼瘡及諸如此類）、乾癬、過敏症（哮喘病、鼻炎、 COPD、皮炎）及包括過敏性鼻炎及很多補體調介疾病之其 他疾病發生方面起病理作用。本發明之ITpKb抑制化合物 可係治療其中nrPKb起促進發病作用之此等疾病之有效試 劑。 適於治療之其他疾病及狀況包括與異常B細胞增殖（例如 B細胞淋巴瘤）相關或受其調介之疾病。其亦包括其他抗體 U 調介之病症，例如過敏症、全身性紅斑狼瘡（SLE)、原發 性膽汁性肝硬化（PBC)及特發性血小板減少性紫斑症 (ITP)。除治療此等疾病及狀況外，本發明之汀抑制劑 • /亦可用於預防或緩解懷疑已患有或已知已患有或易於患此 - 等疾病或病症之個體（包括人類及動物，例如其他哺乳動 物）中此等疾病或病症之發展。可用於本發明治療應用中 之B -細胞調節劑包括在下文實例及表格中闡述的專一性 ITPKb抑制劑。 因此本發明提供一種調節個體（人類或其他哺乳動物）體 122205.doc -25- 200817375 内B淋巴細胞發育及功能用以治療自身免疫性疾病之方 法，該方法包括投與給個體有效量之合物或其醫藥 組合物以調節激酶活性或ITPK1^5胞水平（例如藉由下文闡 述之活體外試驗展示）；從而調節個體體内Β淋巴細胞之分 • 化及功能。該化合物可藉由抑制ITPKb之激酶活性調低 ITPKb分子之細胞水平。 根據上述内容，本發明進一步提供一種在需要此治療之 〇 個體體内預防、治療及/或改善任一上述疾病或病症之狀 況的方法，該方法包括投與給該個體一治療有效量（參見 下文之投與及醫藥組合物”）之式〗化合物或其醫藥上可接 受之鹽。式I化合物可藉由抑制ITPKb之激酶活性（例如藉 由下文闡述之活體外試驗所闡述）調低ITPKb分子之細胞水 平。對於上述任一用途，所需劑量將端視投與方式、擬治 療之特定病症及所需效果變化。 投與及醫藥組合物 Q 一般而言，本發明化合物可經由任一此項技術中已知之 常用及可接受方式以治療有效量單獨或與一或多種治療劑 聯合投與。治療有效量可端視該疾病之嚴重程度、個體之 • 年齡及相對健康狀況、所用化合物之效能及其他因素而廣 - 泛變化。一般而言，將滿意之結果指定為以約〇.03至2.5毫 克/公斤體重之日劑量全身性投與獲得。較大型哺乳動物 (例如人類）之指定曰劑量係在約〇 · 5毫克至約1Q 〇毫克之範 圍内，可方便地以（例如）至多一天四次之分開劑量或延遲 形式投與。用於口服之適宜單位劑型包含約i至5〇毫克之 122205.doc -26- 200817375 活性成份。 本發明化合物可作為醫藥 與，尤其係經腸，例如以。物稭由任一習知途經投 ^ # . Λ(例如）錠劑或膠囊形式口服投 一，次非經腸，以（例如 與，通常以（例如）洗巧、、t 液或懸浮液形式投 m . . η '旋膠、軟膏或乳膏之形式或以鼻 用或栓劑之形式投與。 ^ 知古斗、制i Α 了糟由冼合、粒化或塗覆方法以習
式“包含呈游離形式或醫藥 發明化合物以及至少―㈣“ 』接又之4式之本 種醫樂上可接受之載劑或稀釋劑之 ^ 服、、且3物可係包含活性成份及以下 :貝之錠劑或明膠膠囊、卿劑，例如乳糖、葡萄糖^ 庶糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖㈣及/或甘㈣；_滑 劑列如滑石、硬脂酸、錢鹽或㈣及/或聚乙 醇對於錠劑亦有c)黏結劑，例如石夕酸鎖銘、殿粉糊、 明膠、黃蓍膠、甲基纖維素1甲基纖維素納及或聚乙稀 比洛咬酮’（若需要）d)崩解齊！，例如殿粉、瓊脂、海蕩酸 或其納鹽或泡騰合劑；及/或〇吸收劑、著色劑、調味劑及 甜未d可，主射組合物可係水性等滲溶液或懸浮液，且栓 d可由月日肪乳液或懸浮液製備而成。㉟等組合物可經滅菌 及/或包合佐劑’例如保存劑、穩定劑、潤濕或乳化劑、 溶液促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。另外，其亦 可包3其他治療上有價值之物質。用於經皮應用之適宜調 配物包括帶有載劑之有效量的本發明化合物。載劑可包括 能夠辅助穿過宿主皮膚之可吸收的醫藥上可接受之溶劑。 例如經皮裝置可呈繃帶形式，其包含一背襯部件、一含有 122205.doc -27- 200817375 該化合物（視情況帶有載體）之儲液器、（視情況）一用於以 受控且預定速率經長時期將該化合物遞送至宿主皮膚之速 率控制屏障以及將該裝置固定至皮膚上的構件。亦可使用 基質經皮調配物。用於典型應用（例如用於皮膚及眼睛）之 適宜调配物較佳係此項技術中熟知之水性溶液、軟膏、乳 膏或凝膠。此可包含增溶劑、穩定劑、增滲劑、緩衝劑及 防腐劑。 本發明化合物可以治療有效量與一或多種治療劑（醫藥 組合）聯合投與。例如可與其他免疫調節或消炎物質一起 產生協同作用，例如當與環孢素（Cyel〇Sp〇rin)、雷帕黴素 (rapamycin)或子囊黴素（ascomycin)或其免疫抑制劑類似物 (例如環孢素A(CsA)、環孢素G、FK-506、雷帕黴素或同 等化合物）、腎上腺皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嗓呤、 胺甲蝶呤、布喹那（brequinar)、來氟米特（iefiunomide)、 咪唑立賓（mizoribine)、黴酚酸（mycophenolic acid)、麥考 紛酸嗎乙酯（mycophenolate mofetil)、15-脫氧精脈菌素 (15-deoxyspergualin)、免疫抑制劑抗體，尤其係白細胞受 體之單株抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、 CD25、CD28、B7、CD45、CD58)或其配體或其他免疫調 卽化合物，例如CTL A4 lg—起使用時可產生協同作用。當 本發明化合物同其他療法聯合施用時，共同投與之化合物 的劑量當然會端視所用助劑之類型、所用具體藥物、擬治 療之病症專等而變化。 本發明亦提供一種醫藥組合’例如包含以下各物之套 122205.doc -28 - 200817375 ，，且.a)呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之本 之本發明化合物的第一試劑，及b)至少一種助斤= 可包括料其投與之使用㈣。 ”套、、且 立^文所用術語"共同投與”或"聯合投與"或諸如此類用纽 思指包括向單個患者投與所選治療劑並欲包括其中不必: 相同投與途經或在相同時間投與試劑之治療方案。
$文所用術語"醫藥組合，，意指產生自-種以上活性成份 之此口或組合之產物且包括該等活性成份之固定或非固定 組合1語”固定組合"意指將活性成份（例如幻化合物）與 助劑-者以單個實體或劑量之形式同時投與給患者。術語 ”非固定組合，，意指將活性成份（例如式！化合物）與助劑二者 :為分開的實體同時、並行或依序且沒有具體時間限制地 投與給患者，其中此投與可在患者體内達成2種化合物之 治療有效水平。後者亦適用於雞尾酒療法，例如投與如 種以上之活性成份。 製備本發明化合物之方法 本發明亦包括製備本發明化合物之方法。在所述反應 中，必須保護反應性官能團，例如羥基、胺基、亞胺基、 硫基或羧基基團（在終產物中需要此等基團），以避免其不 合需要地參與該等反應。可根據標準方法使用習知保護基 團，例如參見 T. W. Greene及 p. G M Wuts 之"Pr〇teetive
Groups in Organic Chemistry", John wiley and s〇ns5 1991 〇 可藉由以下反應示意圖i中之程序製備化合物（其中Y 係氮且R6&r7皆係氫）： 122205.doc •29- 200817375 反應示意圖i
其中11、111、八、&1、以2、尺3、114、化5、化8、化9及尺10係如
U 發明内容中所定義。 可藉由使式3化合物與式4化合物在適宜溶劑（例如DCM) 中、使用合適還原劑（例如NaCNBH3)反應製備式I化合物。 可藉由使式2化合物與P〇Cl3及DMF之錯合物反應繼而加入 適宜鹼（例如NaOH)製備式3化合物。 可在下文實例中發現式I化合物合成之詳細實例。 製造本發明化合物之附加方法 可藉由使游離鹼形式之本發明化合物與一種醫藥上可接 受之無機或有機酸反應將本發明化合物製備成醫藥上可接 受之酸加成鹽。或者，可藉由使游離酸形式之本發明化合 物與醫藥上可接受之無機或有機 驗反應來製備本發明化合 物之醫藥上可接受之鹼加成鹽。 用原料或中間產物之鹽 或者’本發明化合物之鹽形式可 製備。 本發明化合物之游離酸或游離鹼形八 加成鹽或酸加成鹽形式製備。 了刀別由相應的驗 °例如可μ 错由用適宜鹼（例如 122205.doc -30 - 200817375 氫氧化銨溶液、氫氧化鈉及諸如此類）處理來將呈酸加成 鹽形式之本發明化合物轉化為相應的游離鹼。可藉由用適 宜酸（例如氫氣酸等）處理來將呈鹼加成鹽形式之本發明化 合物轉化為相應的游離酸。 呈非氧化形式之本發明化合物可藉由用還原劑（例如 硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氣化 磷、二溴化物或諸如此類）在〇至8〇〇c下於適宜惰性有機溶 f, 劑（例如乙腈、乙醇 '二氧雜環己烷水溶液或諸如此類）中 處理由本發明化合物之N_氧化物製備。 本發明化合物之前藥衍生物可藉由此項技術中一般技術 者所知之方法（例如進一步詳細内容可參見Samlnier等人， (1994)’ Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4 卷，第1985頁）製備。例如，適宜前藥可藉由使本發明之 非衍生化合物與適宜胺甲醯化試劑（例如丨，丨_醯氧基烷基羰 醯氣、碳酸二對硝基苯酯或諸如此類）反應來製備。 y 本發明化合物之經保護衍生物可藉由此項技術中一般技 術者所知之方法製備。可在τ w Greene，，，Pr〇tecti叫
Groups in 〇rganic Chemistry”，第三版，J〇hn %㈣ • Sons公司，1999中找到適用於形成保護基團及將之去除之 - 技術的詳細描述。 可在本發明過程中將本發明化合物方便地製備或形成為 溶劑合物（例如水合物）。本發明化合物之水合物可方便地 藉由用有機溶劑（例如戴奥辛、四氫呋喃或甲醇）自水性/有 機溶劑混合物中再結晶製備。 122205.doc -31 - 200817375 可藉由以下步驟將本發明化合物製備成其單獨立體異構 體：使該化合物之外消旋混合物與光學活性離析劑反應以 形成一對非對映異構化合物；將該等非對映異構體分開；
並回收光學純之對映異構體。雖然可用本發明化合物之共 價非對映異構體衍生物實施對映異構體之離析，但可離解 之複合物較佳（例如結晶非對映異構體鹽）。非對映異構體 具有不同的物理特性（例如熔點、沸點、溶解度、反應性 等）且可利用此等不同之處容易地將其分開。可藉由層析 法或較佳#由基於溶解度差別之分離/離析技術將該等非 對映異構體分開。然後藉由不會導致外消旋的任一實用方 法回收光學純對映異構體以及離析劑。可在jean㈣咖
Andre Collet, Samuel H. Wilen，-Enanti〇mers, Racemates and Resolutions”，John Wilev δ c 、_ n vvuey And s〇ns公司，1981 中找到 適用於自其外消旋混合物離析該等化合物立體異構體之技 術的更詳細描述。 總之，可藉由包括以下步驟之方法製備式！化合物： (a)反應示意圖I之步驟；及 (b)視情況將本發明化合物轉化為醫藥上可接受之睡； ⑷視情簡本發明化合物n切化為㈣形 ⑷視情況將本發明化合物之非氧化形式轉化為醫藥上 可接受之N-氧化物； 0)視情況將本發明化合物 氧化形式； 之N-氧化物形式轉化為其非 (f)視情況離析來自 同分異構體 混合物之本發明化合物的 122205.doc -32- 200817375 單獨同分異構體； 生化合物轉化為醫藥上可接 之前藥衍生物轉化為其非衍 (g) 視情況將本發明之非街 受之前藥衍生物；及 (h) 視情況將本發明化合物 生形式。 料之製 中已知 備’但該等化合物係已知的 方法之方式或如下文實例所 儘管沒有特別闡述原 或可以類似於此項技術 揭示之方法製備。 熟習此項技術者會瞭解，上述轉化僅係製備本發明化合 物之方法的代表且可同樣使用其他熟知方法。 實例 藉由舉例說明本發明式I化合物製備的以下實例進一步 闡釋本發明但不僅限於此。 實例1 4_{4_[4·(5_二氟甲基-〇比咬-2-基）-六氫η比嗓基甲基】 0比吐-3-基卜苄腈
+ nh2nhconh2 HCI
2 實例1 步驟1 :向乙酸鈉（51.5克，381毫莫耳）及胺基脲化氫氣 122205.doc -33 - 200817375 (23克，2〇7毫莫耳）存於水（5〇毫升）中之溶液中加入心乙醯 基苄腈（25克，173毫莫耳）存於乙醇（35毫升）中之溶液。將 反應混合物回流加熱3小時。冷卻混合物至室溫且自溶液 中形成結晶物質，將其過濾並在真空中乾燥得到白色固體 狀4-乙醯基节腈縮胺基脲。iH NMR 400 MHz (d_DMSC〇 δ 9·60 (s，1Η)，8.06 (d，2Η，J=8.8 Ηζ)，7·81 (d，2Η，J=8.8
Hz)，6.50 (s，br，2H)，3·41 (s5 br，1H)，2.20 (s，3H)。 步驟2:邊攪拌邊將4_乙醯基-苄腈（1〇;L克，5〇毫莫耳） 逐伤加入至攝-一曱基甲醯胺之混合物中。後者藉由低於5 °C下緩慢加入磷醯氣（10.25毫升，110毫莫耳）至二甲基甲 醯胺（25毫升’ 220毫莫耳）中製備。在65°C下加熱反應混合 物約4小時且然後在冷卻後將其倒入冰中。將其用氫氧化 鈉（20克存於80毫升水中）中和，且然後在55°c下加熱1〇分 鐘、冷卻並用濃氫氯酸水溶液酸化。將該懸浮液靜置過 夜。過濾沉澱固體並將其在真空中乾燥得到3.4克深黃色 固體狀產物。將溶液藉助EtOAc(50毫升）萃取三次。合併 之有機層用水及鹽水洗滌、經MgS04乾燥。藉由急驟管柱 層析法（EtOAc/己烷=2/5)純化該殘留物得到黃色固體狀4-(4-甲醯基-1H-3-基）-苄腈（2.0克）。1HNMR 400 MHz(d· DMS0) δ 9.93 (s，1H)，8·70 (s，1H)，8.12 (d，2H，J = 8 Hz)， 7.92 (d，2H，J=8 Hz)。 步驟3 :室溫下將4-(4-甲醯基-1Η·3-基）-苄腈（60毫克， 〇·3毫莫耳）、1_[5-(三氟曱基）吡啶-2_基]六氫咐嗪（34.7毫 克，0_15毫莫耳）及冰乙酸（25微升）存於甲醇（5毫升）中之溶 122205.doc 34- 200817375 液擾拌30分鐘，繼而一次性加入三乙醯氧基硼氫化鈉（127 毫克’ 〇·6毫莫耳）。將所得混合物在扣^下加熱1小時，且 然後冷卻至室溫。藉由製備型HPLC純化粗殘留物。所得 三氟乙酸鹽藉由濃碳酸氫鈉水溶液中和獲得白色固體狀4_ {4-[4-(5-三氟甲基_吡啶_2_基）·六氫吡嗪-^基曱基]-111_吡 σ坐基卜苄腈。1H NMR 400 MHz (CDC13) δ 8.32 (s，1Η)， 7·98 (d，2Η，J=8.4 Ηζ)，7·65 (d5 2Η，J=8.4 Ηζ)，7.56-7.54 (m，2Η)，6·56 (d，1Η，J=8.8 Ηζ)，3.59-3.56 (m，4Η)，3.44 (s， 2H)，2.52-2.50 (m，4H)。 實例2 甲基胺基甲酸4-(4-(((R)-4-(5-(三氟甲基）啦啶-2_基）-3_曱 基六氫吼嗪-1-基）甲基比唑-3-基）苯基酯之合成 100°C Toluene —N P NaOAc ϊ + NH2NHCONH2 HCI _^ —N 0 EtOH NNHCONH,
又 u 步驟1 :將1-(4-羥基苯基）乙酮（3)(544毫克，4毫莫耳）及 異氰酸曱酯（500毫克，8.8毫莫耳）在一密閉試管内之甲苯 (5毫升）中混合。向該混合物中加入三乙基胺（404毫克，4 毫莫耳）且在100°C下加熱2小時。藉由LC-MS監測該反應 直至（3)消失。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液終止該反應。用 EtOAc萃取該混合物。（20毫升χ5)。經硫酸鈉乾燥合併之 有機相。在濃縮後，藉由急驟層析法純化粗產物獲得白色 122205.doc -35- 200817375 固體狀甲基胺基曱酸4-乙醯基苯基酯（4)。100% (ELSD)， m/e ·· 194 (M+1)。 步驟2 :將甲基胺基甲酸4-乙醯基苯基酯（4)(750毫克）及 胺基脲化氫氣（669毫克，6毫莫耳）在乙醇（1()毫升）中混 合。向該混合物中加入催化量之乙酸（0 · 1毫升）。將反應混 合物回流加熱3小時。將該混合物冷卻至室溫且自溶液中 形成結晶物質，將其過濾並在真空中乾燥得到白色固體狀 曱基胺基曱酸4-(1-脲胺基乙基）苯基酯（5)。NMR 400 f、 ’ MHz (d-甲醇）δ 7.84-7.81 (m，2H)，7.13-7.11 (m，2H)，2·79 (s，3H)，2·24 (s，3H)。100% (ELSD)，m/e : 251 (M+1)。 步驟3 :將甲基胺基甲酸4-(1 ·脲胺基乙基）苯基酯（5)(33〇 耄克’ 1.3 2¾莫耳）邊擾拌邊逐份加入至碟-二甲基甲贐胺 之混合物中。後者藉由低於5艺下緩慢加入磷醯氯（〇.41毫 升，4.5毫莫耳）至二甲基曱醯胺（〇71亳升，9〇毫莫耳）中 製備。在65°C下加熱反應混合物約4小時且然後在冷卻後 {) 將其倒入冰中。將其用氫氧化鈉水溶液（1 N)中和，且然後 在55°C下加熱10分鐘、冷卻並用濃氫氯酸水溶液酸化。將 溶液藉助EtOAc (50毫升）萃取三:欠。合併之有機層用水及 • 冑水洗滌、經MgS04乾燥。藉由急驟管柱層析法(Et〇Ac/ • 〔烷=2/5)純化該殘留物得到黃色固體狀甲基胺基甲酸4_ (4-甲驢基 ΐΗ_σ 比唾 _3-其、i a；匕 Λ,0/ /_τ 暴）本基酉曰。96/。（ELSD)。m/e : 246 (M+1) 〇 步驟4:室溫下將甲基胺基甲酸4_(4·甲醯基_iHm 基）苯基醋（6)(35毫克、0.142毫莫耳）、（RM_(5_(三氣甲基） 122205.doc -36- 200817375 咄啶-2-基）-2-曱基六氫吡嗪（7)(34毫克，〇14毫莫耳）及冰 乙酸（17微升）存於DCM (5毫升）中之溶液攪拌3〇分鐘，繼 而一次性加入三乙醯氧基硼氳化鈉（iM毫克，〇·6毫莫 耳）。將所得混合物在40°C下加熱4小時，且然後冷卻至室 溫。藉由製備型HPLC用乙酸作為流動相純化粗殘留物獲 得白色固體狀甲基胺基曱酸4_(4-(((R)_4-(5-(三氟^甲基”比 啶-2-基）-3-曱基六氫吼嗪-1-基）甲基比唑基）苯基
酯。1H NMR 400 MHz (d-甲醇）δ 8.25 (s，1H)，7.67 (d，2H， J=8.0 Hz)，7.63 (m，1H)，7.12 (d，2H，J=8.4 Hz)，7·74 (d， 1H J=9.2 Hz)，4.62 (m，1H)，4·19 (m，1H)，3.78 (s，2H)， 3.10 (t，2H，J=12 Hz)，2·97 (m，1H)，2·70 (s，3H)，2.56 (s， 3H，來自 HPLC 之乙酸根），2.52 (m，1H)，2.32 (m，1H)，1·14 (d，3H，J=6.8 Hz)。100 (ELSD)，m/e : 475 (M+l)。 實例3 4-[3·(4-咪唑-1-基-苯基）-1Η-吡唑-4-基甲基卜2-甲基-三氟甲基·11比咬基）-六氣β比唤
實例3 ϋ 122205.doc -37- 200817375 步驟1 :向3-甲基-4_(5-三敦甲基-吼咬-二-基）-六就吼 嗪-1-羧酸第三丁基酯（9)(200毫克，0.58毫莫耳）存於二氯 甲烷（3毫升）中之溶液中加入TFA (1毫升）。將該反應混合 物在室溫下攪拌1小時。真空下除去溶劑。將殘留物溶解 在1，2-二氯乙烧（3毫升）中。加入3-(4-漠苯基）-111_11比嗤-4_ 甲醛（132毫克，0.53毫莫耳），繼而加入三乙醯氧基硼氫化 鈉（223毫克，1.05毫莫耳）。混合物在50°C下加熱過夜。在 冷卻後，用飽和ΝΗβΙ終止該反應並用AcOEt萃取，然後 乾無（NaS〇4)且濃縮、糟由 TLC(Et3N/MeOH/CH2Cl2=3/5/92)純 化得到4-[3-(4-演苯基唾-4-基甲基]-2 -甲基-1-(5-三 氣甲基-σ比咬-2-基六氮^比σ秦。 步驟2 :在抽空及用乾燥且純淨之氬氣回填標準循環 後，向配有磁力攪拌棒之經烘箱乾燥之Schlenk試管中填 充Cu20 (2.1毫克，0.01毫莫耳）、水楊醛腙（7·9毫克，〇 〇6 毫莫耳）、咪唑（30毫克，0.44毫莫耳）、Cs2C03 (171毫克， 0.52¾莫耳）及4-[3-(4-演苯基比唾-4-基甲基]-2·曱 基-1-(5-三氟甲基-吼啶-2-基）·六氫吡嗪（140毫克，0.29毫 莫耳）。將試管抽空、用氬氣回填。在於氬氣流下加入i毫 升無水且脫氣之乙腈後，在正壓氬氣下將該試管密封且將 其在85 °C下加熱一周。將反應混合物冷卻至室溫、用 AcOEt稀釋並藉助一矽藻土塞過濾。在濃縮後，藉由製備 型HPLC純化粗殘留物。所得TFA鹽藉由NaHC〇3水溶液中 和得到（R)_4-[3-(4·咪唑·1_基苯基吡唑_心基甲基卜2_ 甲基-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基）_六氫吡嗪。iH NMR 4〇〇 Hz 122205.doc -38 - 200817375 (MeOH-d4) δ 8.24 (s，1Η)，8·17 (s，1H)，8.02 (d，2H，8 Hz)，7.62-7.56 (m，5H)，7·13 (s，1H)，6·72 (d，2H，J=9 2 Hz)，4.52 (s，1H)，4.07 (d，1H，J=12.8)，3.41 (s，2H)，3.08 (td，1H，J=12.8, J’=3.2), 2·96 (d，1H，J=11.2)，2.83 (d，1H， J=11.2)，2.21 (dd，1H，J=11.2, Γ=4·0)，2.02 (td，1H，J=ll 2, Γ=3·2) 1.15 (d，3H，J=6.4)。 實例4 4_[3_(6-氣·吡啶-3_基）-1Η-吡唑-4·基甲基】曱基-i-(5-三氟甲基_”比啶基）-六氫ϋ比嗪
實例4 步驟1 :向5 -乙酿基-2->臭0比ϋ定（1克’ 5¾莫耳）存於無水 乙醇（20毫升）中之溶液中加入胺基脲化氫氯（〇·61克，5.5毫 莫耳）及乙酸（1毫升）。將反應混合物加熱回流3小時。冷卻 該混合物至室溫並將沉澱過濾且在真空中乾燥獲得5-乙醯 基-2-溴π比tr定縮胺基脲。MS，m/e，257 (M+1)。 步驟2 :將DMF(0.54毫升，7毫莫耳）及P〇C13(0.65毫 升，7毫莫耳）分別在〇°c下冷卻後，將P0C13逐滴加入至 DMF中。將5·乙醯基-2-溴吡啶縮胺基脲（600毫克，2.33毫 122205.doc -39- 200817375 莫耳）存於DMF(5毫升）中之溶液缓慢加入至此反應混合物 中。然後加熱所得懸浮液至室溫且在70°c下加熱3小時。 在冷卻至室溫後，將該混合物倒入冰中並用Na2c〇3鹼化。 將溶液在60°C下加熱10分鐘、冷卻、用EtOAc萃取。合併 之有機層用水洗滌、經NadO4乾燥、過濾並蒸發。藉由急 驟層析法（1:1 EtOAc/己烷）純化殘留物獲得3_(6_氣_吡啶_3_ 基）-1Η-吡唑-4-甲醛。MS，m/e，208 (M+1)。 步驟3 :在50°C下，將3-(6-氯-吡啶_3_基）-1Η-吼唑-4_甲 、 醛（110毫克，〇·53毫莫耳）' 2_(R)_甲基-1-(5_三氟甲基-吼 啶_2_基）-六氫吡嗪（120毫克，〇·49毫莫耳）及冰乙酸（0·2毫 升）存於無水1，2-二氯乙烷（3毫升）中之溶液攪拌3〇分鐘， 繼而加入三乙醯氧基硼氫化鈉（21〇毫克，丨毫莫耳）。所得 混合物在5(TC下再加熱3小時，且然後冷卻至室温。加入 冰水且用CH2C12萃取溶液。合併之有機層用水洗滌、經 Na2S〇4乾燥、過濾並蒸發。藉由質量觸發型HPLC純化殘 Q 留物。所得三氟乙酸鹽用碳酸鈉水溶液中和獲得4-[3-(6- 氣·咄啶_3·基）_1H-吡唑-4-基甲基]-2-(R)·甲基小（5_三氟甲 基-吡啶-2·基）-六氫吡嗪。1η NMR 400 MHz (CD30D) δ 9·〇 (s，1Η)，8.45 (d，1Η，J=8.0 Ηζ)，8.33 (s，1Η)，7·74 (s， • 1H)，7·70 (d，1H，J=8.〇 Hz)，7.53 (d5 1H，J=8.0 Hz)，6.81 (d，1H，J=8 Hz)，4.62 (寬，1H)，4.20 (寬 d，1H)，3·6_2·8 (m， 5H)，2.4-2.0 (m，2H)，1.16 (d，3H，J=7 Hz)。MS，m/e，437 (M+l) 〇 藉由使用合適的原料重複在上文實例中所述之程序可獲 122205.doc -40- 200817375 得以下式i化合物（如表1中所確定）。 表1 化合物 編號 結構 物理數據 MS(m/z): (m+1) 5 κ 405.2 6 Η 363.2 7 ?Ν 416.1 8 ?Ν 372.1 9 F^rO-S>-0H ¥ Η 368.2 10 F^lr〇-m Ύ 380.2 122205.doc -41 - 200817375
U
122205.doc -42- 200817375
18 F % 420.2 19 N人 H 434.2 20 ?N 338.2 21 Q-nQ^P 1N 406.2 22 \c〇'饥 Ύ 381.2 23 A 378.2 24 ¥ H 383.2 122205.doc -43 - 200817375
25 F F— F h2n ?N 431.2 26 N-NH 456.2 27 kj HN， HN-N 446.2 28 F F— F hSK>y^。 H 430.2 29 L n，〇h HN-N 445.2 30 伽Γ Νΐ 396.2 122205.doc -44- 200817375
31 •普 Η N 464.1 32 ¥ Η 439.1 33 ¥ Η 405.2 34 ¥ Η 415.1 35 Ύ 353.2 36 ¥ Η 353.2 37 T 365.2 122205.doc •45- 200817375
38 0-Gh~\0 ¥ Η 355.2 39 τ 382.2 40 420.2 41 Ύ 420.2 42 魯 Ύ 352.2 43 tfNCN-y^ ΪΝ 372.1 44 N^NH °v 363.2 122205.doc •46- 200817375
U 45 F F— F ¥ 431.2 46 F F— F VN 449.2 47 Λ F F 427.2 48 F F— F ¥ H 435.2 49 F F— F ?N 463.2 50 F F— F H 463.2 51 ci-<〇>-〇^0 ?N 371.1 122205.doc -47- 200817375 Γ u 52 普。/ Ή 367.2 53 ¥ Η 351.2 54 ?Ν 371.1 55 F~0-\y-\0 ¥ Η 373.2 56 ¥ Η 405.1 57 CIWCI ¥ Η 405.1 58 b^HZy-\0 Η 405.1 122205.doc -48- 200817375 59 ¥ Η 365.2 60 ¥ Η 365.2 61 ΗΝ-Ν c,^ 379.1 62 Ν-ΝΗ °VN 370.2 63 %θ 446.1 64 N"Vx ¥ H 372.2 65 Ύ 352.2 122205.doc -49- 200817375 66 405.1 67 ?N 389.1 68 F+^NwN^C^tH2 ifN 456.2 69 〇>0部 h2n )—1 F / 470.2 70 一NH j—^ F / 484.2 71 XfQ饼 427.2 -50- 122205.doc 200817375 72 讲 Ύ 427.2 73 Ύ —F 427.2 74 Ν - ΝΗ Ν ^ΝΌ^〇, 425.2 75 、〉 —F 427.2 76 Hr⑽ K —F 441.2 77 Ύ —F 413.2 78 .〇H H 404.2 122205.doc -51 - 200817375
79 Η —F 466.1 80 F F— F KK>y^0 ° V 475.2 81 N—NH 454.2 82 j〇^F Pn人〆 N—NH 468.2 83 F F— F V 441.2 84 N、\ Ύ F —F F 441.2 122205.doc -52- 200817375 /
85 F F— F V 489.2 86 j〇^F N-NH 468.2 87 Hr妙 K 441.2 88 F F— F V 488.2 89 437.1 90 1 F— 1 iL Κλο-γ^ 0 V 461.2 122205.doc -53 - 200817375
91 F F— F κ、 :广vh ft、 rO^VAy^ CN H 475.2 92 —F 441.2 93 h2n νΛ _^Λ 1 F —F F 459.2 94 / 446.2 95 V / —F 460.2 96 f F— 1 Κλο-^ 0 V 503.2 97 a: 併 I 537.2 122205.doc -54- 200817375 98 j〇^F 广N人〆 /"^’"COOMe Nctx^ N-NH 471.2 99 r^F NCt5^N^C00H N-NH 457.2 100 j〇^F 广N人〆 i>yS 0Me N-NH 457.2 101 j〇^F HO 广彳人 N-NH 461.2 102 rN^； N-NH 469.2 55- 122205.doc 200817375
U
122205.doc 56- 200817375
U
122205.doc 57- 200817375
U 113 j〇^F 广N人〆 t>^SCF3 N-NH 481.2 114 j〇^F 广N人〆 i>ySCF3 N-NH 481.2 115 j〇^F 广N人〆 NC^/^a Γ CH2F N-NH 445.2 116 j〇^F 广N人〆 t>^S CH2F N-NH 445.2 117 j〇^F 人〆 N-NH 412.2 122205.doc 58- 200817375
U
122205.doc 59- 200817375
U
122205.doc •60- 200817375
122205.doc •61 - 200817375 134 X^F L 〇人N Ν-ΝΗ 501.2 135 Νϊ ^ F j—F F 462.2 136 N-NH 488.2 137 N、K F 439.2 138 I F 439.2 139 M>SU〇H HN-N 476.2 122205.doc -62- 200817375
制ITPKb之能力： 122205.doc -63 - 200817375 ITPKb之純化：編碼鼠科ITPKb殘基640-942之DNA序列 藉由PCR自在哺乳動物表現載體pKDNZ中之全長構築體擴 增。3’-引物納入終止密碼子及突出的PacI位點。用PacI消 化產物後，將其連接至已藉由用Pmll及PacI消化製備之 MH4質粒。克隆至MH4質粒中添加序列MGSDKIHHHHHH 至經轉譯區之N-末端。突變酵素藉由使用Stratagene Quikchange套組定點誘變而製得。 ITPKb在HK100埃希氏大腸桿菌（Escherichia coli)菌株中 表現。一般地，於30°C下在具有0.1微克/毫升氨苄西林 (&111卩丨(^11丨11)之1^中將一批札細胞培育為0.5八60〇，然後用 0.02% L-阿拉伯糠（L-arabinose)誘導6小時。藉由離心收集 細胞，且將粒狀物與1 Complete蛋白酶抑制劑錄:劑（Roche) 重新懸浮於50 毫升 50 mM Tris (pH 8)、100 mM NaCl、1 mM TCEP及0.1毫克/毫升溶菌酶中。藉由超音波處理破壞 細胞且藉由在35000 g下離心40分鐘除去碎片。 使用三個串聯連接之鎳瓊脂糖凝膠Hi-Trap HP 1毫升管 柱（Amersham)進行初始純化。在施加粒狀物上清液後，用 20 mM Tris (pH 8·0)、20 mM味唆、10%甘油（v/v)及 1 mM TCEP洗滌所結合物質，然後用至多200 mM咪唑梯度洗 脫。 藉由SDS-PAGE對包含ITPKb之組份進行確認，並使用 centriprep 20 15 kDa管柱濃縮純組份且將緩衝劑更換成20 mM Tris (pH 8)、200 mM KC1、5 mM MgCl2、0.5 mM DTT、10%甘油、1 μΜ IP3及20 μΜ ATP至7毫克/毫升之 122205.doc -64- 200817375 最終蛋白質濃度。 ITPKb活性之生化量測：使用 Kinase-Glo (Promega) ATP 耗竭分析法測定ITPKb之活性。分析反應缓衝劑係由50 mM Tris (pH 8·0)、100 mM NaCl、1 mM DTT、10%甘油、 5 mM MgCl〗、1 μΜ ATP及 10 μΜ IP3 (Alexis Biochemicals) 組成。然後加入50奈升抑制劑至每40微升反應中繼而加入 10微升純化之ITPKb (最終濃度為60 nM)。反應混合物在 室溫下培養60分鐘且藉由加入等體積之kinase-glo試劑 (Promega)終止反應。使用 Molecular Devices Acquest 儀器 量測發光。 式I化合物在抑制IP3之磷酸化方面較佳具有小於500 nM 之IC5G，較佳小於250 nM，更佳小於100 nM。 藉由HPLC量測細胞内IP3、IP4及IP5水平：自ATCC (克隆 E6-l)(www.ATCC.org Cat#TIB-152)獲得 Jurkat細胞。 在3 7°C下用於肌醇中之15 gCi 3H肌肉-肌醇對在1毫升無肌 醇RPMI-1640 w/o血清中之1〇7個細胞進行脈衝標記6小 時。然後將細胞用10% FBS稀釋至4毫升RPMI-1640且在37 °C下培養過夜。然後濃縮細胞且將其懸浮在1毫升RPMI-‘ 1640 w/10% FBS中。然後加入1微升存於DMSO中之抑制 劑。加入50微克OKT3及10微克抗人類CD28 (BD Pharmingen 純系CD28.2)，繼而在37°C下培養5分鐘。然後濃縮細胞且 藉由細胞粒狀物重新懸浮於1〇〇微升PBS w/350 mM HC1中 而終止反應。然後旋轉萃取物以除去蛋白質及細胞碎片。 然後藉由HPLC在Partisphere SAX管柱（15公分χ4·6毫米）上 122205.doc -65- 200817375 離析萃取物中經標記之肌醇聚磷酸酯。藉由混合緩衝劑 A(10 mM (NH4)H2P〇4、pH 3.35 及 H3P〇4)與緩衝劑 Β(1·7 Μ (ΝΗ4)Η2Ρ〇4、pH 3.35及Η3Ρ〇4)得到之梯度如下對樣品進 行洗脫。〇_12·5分鐘0-100%緩衝劑Β ; 12.5-25分鐘1〇〇%緩 衝劑Β ; 25-30分鐘0-100%緩衝劑A ; 30-45分鐘100%緩衝 劑A。放射活性用來自IN/US系統之在線β-Ram監測器監 測。 式I化合物在抑制IP3至IP4之轉化方面較佳具有小於i f、 μΜ之IC5G，更佳小於500 nM。 應瞭解，本文所述實例及實施例僅為舉例說明之目的， 且基於其之各種修改或變化為熟習此項技術者所瞭解且涵 蓋在本申請案之精神與範圍内及隨附申請專利範圍之範疇 内。本文為各種目的所引用的所有出版物、專利及專利申 請皆以引用方式併入本文中。 υ 122205.doc 66-
Claims (1)
- 200817375 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物： Η其中： ρ η係選自0、1、2及3 ; m係選自0、1、2及3 ; A可具有至多3個選自替代之-CRi=、_CR2=、-CR3 = 、-CR4=及-CR5 =之基團； Ri、R2、R3、R4及R5係獨立選自氫、羥基、鹵基、氰 基、Ci_6烷基、經鹵基取代之c1-6烷基、經羥基取代之 Cu烷基、經氰基取代之(^.6烷基、C 3-8雜環烧基- CQ.4烧 基、Cmo雜芳基-C〇_4烷基、-XSO2R11、-XS02NRuR12、 U -XS02NRnC(0)R12 > .XC(NRn)NRn〇Ri2 ^ -XCRn=NOR12 、-XC(0)Rn、-XC(0)0Rn、_XNR"R12、-XC^CONRuRu 、-XOC(0)NRuR12、-XNRuCCCONRuR^、-XNRuX〇R12 、-XN(XOR12)2、-XNRnXC(0)0R12、-XNRnXNRnR12 ' 、-XNRnXNRnCCCORu、-XNRnC(0)R12 ;其中每個 X係 獨立選自鍵結及Cw伸烷基；每個Rn係選自氫及Cw烷 基；且R12係選自氫、Cu烷基及C6_1G芳基；或Rn及R12 連同與R11及R12連接之氮形成C3_8雜環烷基；其中Rr 122205.doc 200817375 R2、r3、η4或r5之該雜芳基或雜環烧基視情況經}至3個 獨立選自鹵基、羥基、氰基、c1-6烧基、經鹵基取代之 Ci·6燒基、經羥基取代之Cl_6烷基、經氰基取代之Cl_6烷 基及羧基之基團取代； R6及R7係獨立選自氫&Cl_3烷基；或r6&r7連同二者 ^與之連接之碳形成C3-7環烧基； R8係選自Ci_6烷基、經鹵基取代之c1-3烷基、CN6烷氧 基、_CH2OR8a、_C〇〇R8J c2_6烯基；或連接至不同碳原 子之兩個基團可組合形成烷基橋；或連接至相同碳原 子之兩個R8基團可形成C3-8環烷基基團或羰基基團；其 中R8a係選自氫及Cw烷基； R9係選自C6-1()芳基及Cm雜芳基；其中R9之該芳基或 雜芳基視情況經1至3個獨立選自鹵基、氰基、羥基、Cl_3 烧基、經_基取代之Cw烷基 '經氰基取代iCl.3烷基、 經羥基取代之Cw烷基、-C(0)Rn、-C(0)NR13R14之基團 取代；其中每個！^3及R14係獨立選自氫及C1-6烷基； Rio係選自氫、Cu烷基、-NR15R16、-NR15C(0)R16 及-C(0)NR15R16 ;其中每個r15及r16係獨立選自氫、c16 烧基、C6_1G芳基、Cmo雜芳基、C3_u環烷基及c3_8雜環 烧基；其中該芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基可視情 況經1至3個獨立選自鹵基、羥基、氰基、Cl_6烷基、經 鹵基取代之Ci·6燒基、Ci·6烧氧基及經_基取代之c1-6烧 氧基之基團取代； Y及Z係獨立選自Cr2〇&N ;其中r2〇係選自氫及ci4烷 122205.doc 200817375 基；及其醫藥上可接受之鹽；但須該等式z化合物不包括 該等式II化合物。 2 ·如請求項1之化合物，其中： η係選自1及2 ; m係選自0、1及2 ; A可具有至多3個選自經n替代之-CRe、-CR2=、-CR3 = 、-CR4=及-CR5 =之基團； R2、R3及R4係獨立選自氫、羥基、_基、氰基、Cl_6 烷基、經鹵基取代之(^_6烷基、經羥基取代之Cw烷基、 經氰基取代之Cw烷基、c3-8雜環烷基_Cg_4烷基、 芳基-C〇_4烷基、-XS02Ru、-XSC^NRuRu、-XSC^NRnCCCORn 、-XC(NRu)NRu〇R12、_xcRn=NOR12、_XC(0)Rn、 -XC(0)0R"、-XNR"R12、-XC(0)NR"R12、-X〇C(0)NRuR12 、-XNRnC(0)NRnR12、_XNRnXOR12、-XN(XOR12)2、 -XNRnXC(0)0Ri2 ' -XNRnXNRnR^ ^ -XNR11XNR11C(0)Ri2 、-XNRnC(0)R12 ;其中每個X係獨立選自鍵結及Cl_4伸 烷基；每個Rn係選自氫及Cw烷基；且R12係選自氫、 Ci-6烧基及C6-10芳基；其中Ri、R2、R3、R44R5之該雜 芳基或雜環烷基視情況經1至3個獨立選自函基、經基、 氰基、Ci·6烧基、經i基取代之Cn_6烧基、經經基取代之 Cw烷基、經氰基取代之Cw烷基及羧基之基團取代； Ri及R5係氫； R6及R7係氫； R8係選自Cu烧基、經鹵基取代之c1-3烧基、c!-6烧氧 122205.doc 200817375 基' -CH2OR8a、-CO〇Uc2-6稀基；或連接至不同碳原 子之兩個基團可組合形成烷基橋；或連接至相同碳原 子之兩個Rs基團可形成C3·8環燒基基團或羰基基團；其 中R8a係選自氫及Cw烧基； R9係選自C6_1G芳基及雜芳基；其中r9之該芳基或 雜芳基視情況經1至3個獨立選自齒基、氰基、羥基、cN3 烷基、經齒基取代之Cw烷基、經氰基取代之ei_3烷基、 經羥基取代之Cu烷基、-C(0)Ru、_c(〇)NR13R14之基團 取代；其中每個尺^及！^4係獨立選自氫及Cl6烷基；且 Rio係氫。 3·如請求項2之化合物，其中γ係N ;且A可具有選自經N替 代之-CRf、-CR2=、-CR3=、-CR4=及-CR5 =之基團。 4·如請求項3之化合物，其中，r2、r3及r4係獨立選自 氫、羥基、氰基、氰基-曱基、氟、氯、溴、碘、胺 基-艘基、胺基-羧基-甲基、四XI坐基、脉基、甲基-幾 基、(羥基-亞胺基）乙基、胺基-甲基、二甲基-胺基-甲 基、N-乙基甲醯胺、曱基-胺基-羰基、二曱基_胺基、羧 基-曱基 '曱基-胺基"叛基、乙基·胺基-叛基、味嗤基、 吼唑基、3-乙基脲基、異丙基-胺基-羧基、苯基-胺基-羧 基、羥基-羰基-甲基-胺基、2-羥基-乙氧基、2-羥基丙基 胺基、胺基-羧基、羥基-乙基-胺基、經羧基取代之吡咯 咬基、異嗯嗤基、2·羥基-甲基-β比洛咬· 1 -基、3-羥基吼 咯啶-1-基、3-羥基氮雜環丁-1-基、視情況經氰基取代之 11比略基、甲基-胺基-確酿基、曱基-績酿基、曱基-裁 122205.doc -4- 200817375 基-胺基-石黃醯基 '叛基、四嗤基、四嗤基_甲基、二經基 乙基-胺基、噁唑基、視情況經甲基取代之咪唑基、吡唑 基及1，2,4-三嗤基。 5·如請求項4之化合物，其中，Rs係選自甲基、乙基、甲 氧基-羰基、羧基、三氟曱基及氟甲基；或兩個R8基團可 組合形成乙基或丙基橋；或連接至相同碳原子之兩個 基團可形成環丙基。 6·如請求項5之化合物，其中，R9係選自苯基、吡啶基、 ϋ比嗪基、嘧啶基及呋喃并[3,2-c]ti比啶·‘基；其中該苯 基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或呋喃并[3,2_c]吡啶_4_基 視情況經1至3個獨立選自三氟甲基、氰基、漠、氯、經 基甲基、甲基—魏基、甲基、胺基-幾基、硝基、蛾、 氟、甲氧基-羰基、羥基、胺基、羧基及甲氧基之基團取 代。 Ί·如請求項1之化合物，其選自4-{4_[4_(5·三氟甲基-吡 I) 定2基）-六氫吼唤-1-基甲基]_1Η-η比嗤_3_基}-节腈、甲 基·胺基曱酸4_{4-[3_甲基_4_(5_三氟甲基_吡啶_2_基）_六 氫比嗪基甲基]-1Η-吼唑-3·基卜苯基酯、4-[3-(4-咪 • 唑-^基·苯基）-1Η-吡唑-4-基甲基卜2_甲基_1-(5_三氟甲 ' 基比啶基）-六氫吼嗪、4-[3-(6-氯_π比啶基）-ΐΗ-σ比 圭基甲基]-2_甲基-1·(5-三氟甲基- η比啶_2_基）_六氫吡 秦 氟-苯基）_1Η-η比唑_4_基甲基]_‘（4-三氟曱基一 苯基）·六氫吼嗪、6-{4-[3-(4-氟-苯比唑_4•基甲 基]_六氫吡嗪_1-基}-煙腈、1-(5-溴_吡啶_2•基）_4_[3_(4_ 122205.doc 200817375 氣-苯基）_ 1Η - atb σ坐-4 -基甲基]-六氣17比嗓、1-(5 -氣-11比σ定-2 -基）-4-[3-(4-氟-苯基）_1Η-吼唑-4-基甲基]•六氫吼嗪、 (6-{4-[3-(4-亂-苯基）· 1Η - nfct*唆-4 -基甲基]-六氣°比嗓-1 · 基}-吼啶-3-基）-甲醇、1-(6-{4-[3·(4-氟-苯基）-1Η- 口比 σ坐-4-基甲基]-六鼠°比σ秦-1 -基}-°比。定-3-基）-乙闕、1-(3,5_ 二氯-^比°定-4-基）-4·[3-(4 -氣-苯基） 1Η °比°坐-4-基甲基]-六 氫。比嗪、4-[3-(4-氟-苯基比唑-4-基甲基]-3,4,5,6-四 氫-2Η-[1，2’]二啦嗪基、2-{4·[3-(4-氟-苯基比唑-4-基曱基]-六氯°比嗓- l-基} -煙猜、1-(6 -氣比咬-2 -基）-4-[3_ (4-氟-苯基）-1Η-β比唑·4·基甲基]-六氫口比嗪、2-{4-[3-(4-氣-苯基）-111-0比吐-4-基甲基]-六鼠°比嗓-1-基}-4-二亂甲 基-嘧啶、1-[3-(4-氟-苯基）-1Η-吨唑-4-基甲基]-4-(6-甲 基-σ比σ定-2 -基）-六鼠吼σ秦、2-{4-[3-(4-氣-苯基）-1Η -ϋ比 。坐-4-基甲基]-六氮ϋ比σ秦- l-基}-嘴σ定、1-[3-(4-鼠-苯 基）-1Η_η比唑-4-基甲基]-4-(5-三氟曱基-吼啶-2-基）-[1，4] 二氮呼、1-[3-(4-氟-苯基）-1Η-吡唑-4-基甲基]-2,6-二甲 基-4-(5-二氣甲基-ϋ比ϋ定-2-基）-六鼠0比σ秦、1-[3-(4 -氣-本 基）-1Η - 0比°坐-4 ·基曱基]_ 4 -11比咬-2 -基-六氮°比σ秦、1-[3-(4_ 氣-苯基）· 1Η - 0比ϋ坐-4 -基曱基]-4-(3-二氣甲基-°比0定-2 -基）· 六鼠ϋ比唤、6-{4-[3-(4 -氣-苯基）-1Η - 0比σ坐-4 -基甲基]-六鼠 吼嗪-1-基卜煙醯胺、4-{4-[3-(4-氟-苯基比唑-4·基 甲基]-六氫吼嗪-l-基}-呋喃并[3,2-c]吼啶、1-[3-(4-氟-苯 基）-1Η -σ比峻-4 -基甲基]-4-(5 -确基-°比唆· 2 -基）-六鼠°比 嗪、4-{4-[4-(5-三氟甲基-处啶-2-基）-六氫吼嗪-1-基甲 -6- 122205.doc 200817375 σ秦、1-(3-氯-°比 °定-2 _ 基）-4-[3-(4 -氣-苯基）-1Η -σ比 °坐-4 -基 甲基]-六氫吼嗪、2-{4-[3-(4-氟-苯基）-1Η-η比唑-4-基甲 基]-六氫啦嗪-1-基卜異煙腈、2-氟-5-{4-[4·(5-三氟甲基-σ比淀-2 -基）-六氮17比嘻-1 -基甲基]-1Η -σ比ϋ坐-3 -基}-节猜、2 · 氣_5-{4-[4-(5-二敗甲基-口比咬·〕-基）·六鼠σ比嘻-1 -基甲 基]· 1Η - °比σ坐-3 -基}-苯甲酿胺、4-{4_[4-(5-二氣甲基-11比 啶-2-基）-[1，4]二氮呼-1-基曱基]-1Η-吼唑-3-基}•苄腈、 2-^-5-{4-[4-(5-二氣甲基-吼咬-之-基）-六鼠°比喚-1 -基甲 基]-1Η-口比唑-3-基}-苄胺、（2-氟-5-{4-[4_(5-三氟甲基-吼 咬-2 -基）-六鼠σ比唤-1 _基甲基]-1Η -ϋ比ϋ坐-3 -基}-卡基）-二甲 基-胺、Ν-(2-氟-5-{4-[4-(5-三氟甲基-吼啶-2-基）-六氫吼 σ秦-1 -基甲基]-1Η -σ比嗤-3 -基}-卞基）-甲酿胺、1-(4-氣-苯 基）-4-[3-(4-氟-苯基）-1Η-吼唑-4-基甲基]-六氳吼嗪、 1-[3-(4-氟-苯基）-1Η·-比唑-4-基甲基]-4-(4-甲氧基-苯基）-六氫啦嗪、1-[3·(4·氟-苯基）_1H-吼唑-4-基曱基]-4-對-甲 苯基-六氮°比嗓、1-(3 -氯-苯基）-4-[3-(4 -氣-苯基）-1Η-ϋ比 唑-4-基甲基]-六氫吼嗪、1-(2,4-二氟-苯基）-4-[3·(4-氟-苯基）-1Η-吼唑-4-基甲基]-六氫吼嗪、1-(3,4-二氯-苯 基）_4_[3-(4-亂-苯基）-1Η -σ比峻-4 -基甲基]•六鼠0比σ秦、 1-(2,3-二氯-苯基）-4-[3-(4-氟-苯基比唑-4-基甲基]-六氮ϋ比唤、1_(3,5·二氯-苯基）-4_[3-(4-氣-苯基）· 1Η11比 。圭—4-基甲基]-六氮°比11 秦、1_(2,3·二甲基-苯基）-4-[3·(4-氟-苯基）-1Η-吡唑-4-基曱基]-六氫吡嗪、1-(2,4-二甲基-苯基）-4·[3-(4 -氣-苯基）-1Η - ^比σ圭-4 _基甲基]-六氮0比σ秦、 122205.doc 200817375 4-{4-[4-(5 -氣-σ比0定· 2 -基）-六氮σ比σ秦-1 -基甲基]-1Η - °比 唑-3-基}-苄腈、2-{4-[3-(4-氰基-苯基）-1Η-吼唑-4-基甲 基]-六氫吼嗪-l-基}-異煙腈、4-{4-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基）-六氫吼嗪-1-基甲基]-1Η-吼唑-3-基卜苄腈、4-{4-[4-(3,4-二曱基-苯基）_六氮11比唤-1-基甲基]-111-1[1比17坐-3-基卜苄腈、1-[3-(4-氟-苯基）-1Η·η比唑-4-基甲基]-4_(4-甲 基-°比咬-2 -基）-六氯秦、1-(2,4-二氯-苯基）-4-[3-(4 -氣-* 苯基）-1Η-σ比11 坐-4 -基甲基]-六氮吼唤、1-(4 -氯-2-氣-苯 基）-4-[3-(4-氣-苯基）-1Η -σ比〇坐-4 -基甲基]-六鼠nifc σ秦、2 -氛基- 5- {4-[4-(5_二氣甲基-σ比咬-2 -基）-六氮吼17秦-1-基甲 基]-111-17比°坐-3-基}-苯甲酿胺、2-氣基-5-{4-[4-(5-二氣甲 基^比啶-2-基）-[1，4]二氮呼-1-基甲基]-1Η-β比唑-3-基卜苯 甲醯胺、2-氰基-1^-甲基-5-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基Hl，4]二氮呼-1-基甲基]-1Η-η比唑-3-基卜苯甲醯胺、 4-{4-[3 -曱基- 4- (5-二氣曱基-σ比σ定-2-基）-六氣°比唤-1 -基 甲基]-1Η-η比唑-3-基}-苄腈、4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲 基-π比σ定-2 -基）-六鼠ϋ比π秦-1 -基甲基]-1Η ·σ比°坐-3 -基}-卞 猜、4-{4-[2-甲基-4-(5-二氣曱基-口比唆-2-基）-六鼠σ比 嗪-1-基曱基比唑-3-基卜苄腈、4-{4-[5-(5_三氟甲 基-吡啶-2-基）-2,5-二氮雜-二環[2.2.1]庚-2-基甲基]-111-。比唑-3-基}-苄腈、4-{4-[2-甲基-4-(5-三氟甲基-吼啶-2-基）-六氮°比唤-1 -基甲基]-1H-11比σ坐-3-基}-卡猜、4-{4_ [3，5·二曱基-4-(5-二氣曱基基）-六鼠0比唤-1 -基甲 基]_lH-u比唑-3-基}-苄腈、4-{4-[4-(6-三氟甲基比啶-3- 122205.doc -9- 200817375 基）-六氫°比嗪-1-基甲基]-1Η-α比唑-3-基}-苄腈、4-{4-[4-(5 ·二氣甲基-σ比唆-2 -基）-六鼠0比嗓-1 -基甲基]-1Η - ntb嗤-3 _ 基卜苯酚、l-[3-(4-溴-苯基）-1Η-吼唑-4-基曱基]-4-(5-三 氣甲基比咬-2-基）-六鼠11比σ秦、乙基-胺基甲酸4-{4-[4-(5_ 三氟甲基-吡啶-2-基）-六氫吡嗪-1·基甲基]-1Η-吡唑-3-基}-苯基S旨、1-[3-(4-味ϋ坐-1 -基-苯基）-1Η - °比。坐-4 -基曱 基]-4-(5-三氣曱基-°比唆-2-基）-六氮σ比嗓、2_曱基-4-{3_ [4 - (1Η -σ比σ坐-4 -基）-苯基]-1Η - 0比ϋ坐-4 ·基甲基} -1 - ( 5 -二氣 甲基-11比11定-2-基）-六氮σ比σ秦、4-{4-[3,3-二甲基- 4- (5 -二氣 甲基-吼啶-2-基）-六氫啦嗪-1-基甲基]-1H-吼唑-3-基卜苄 猜、4-{4-[2,5 -二甲基- 4- (5-二氣甲基-°比°定-2-基）-六氣ϋ比 嗪-1-基甲基>1Η-吼唑-3-基}-苄腈、乙基-胺基甲酸4-{4-[3 -甲基-4 - (5 -二氣甲基-11比嗓-2 -基）-六氮0比σ秦-1 -基甲 基]-1Η-。比唑-3-基}-苯基酯、4-{4-[3-乙基-4-(5-三氟甲 基-°比淀-2 -基）-六鼠ϋ比π秦-1 -基甲基]-1Η -11比°坐-3 -基}-卞 猜、1 -乙基- 3- (4-{4-[3·甲基-4-(5二氣曱基·σ比π定-2-基）_ 六氫吨嗪-1-基甲基]•lH-u比唑-3-基}-苯基）-脲、甲基-胺 基曱酸4-{4·[4-(5-二氣甲基-°比咬-2·基）-六鼠〇比0秦-1-基甲 基]-lH-u比唑-3-基卜苯基酯、（4-{4-[3-甲基-4-(6-三氟曱 基-σ比唆-3 -基）-六鼠ϋ比嗓-1 -基甲基]-1Η - °比u坐-3 -基}-苯 基）-乙猜、2-(4-{4-[3 -甲基-4-(6-二氣甲基-σ比唆-3-基）-六 氮°比嗓· 1 -基甲基]-1Η -11比唆-3 -基}-苯基）-乙酿胺、二甲 基_(5-{4·[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吼啶-2-基）-六氫吼嗪-1-基甲基]-1Η - 口比σ坐-3 ·基} -ϋ比咬-2 -基）-胺、（4-{4-[3-甲基-4 _ -10- 122205.doc 200817375 (6 -二氣曱基-π比σ定-3 -基）-六鼠σ比°秦-1 -基甲基]-1Η - °比σ坐-3 -基}-苯基）-乙酸、異丙基-胺基甲酸4-{4-[3_曱基- 4- (5 -二 敗曱基-σ比0定-2-基）-六鼠°比嗓-1-基甲基]坐-3-基}· 苯基醋、苯基·胺基甲酸4-{4-[3 -甲基-4-(5•二氣曱基-11比 咬-2 -基）-六鼠。比117秦-1 -基甲基]-1Η - 0比唾-3 -基}-苯基醋、 5-{4·[3 -甲基-4·(5_二氣甲基-σ比咬-2-基）-六鼠0比嗅-1-基 曱基]-ΙΗ-η比唑-3-基}口比啶-2-甲腈、6·{4-[3-甲基-4-(5-三敦甲基-11比咬-2 -基）-六氮ϋ比嘻-1 -基甲基]-1Η -π比°坐-3 -基}-煙猜、2-(5-{4-[3 -甲基- 4- (5-二氣甲基比唆-2 -基）·六 氮°比σ秦· 1 -基甲基]-1Η -σ比0坐-3 -基} - ^比咬-2 -基）-乙酿胺、 胺基甲酸5-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基^比啶-2-基）-六氫。比 嗪-1-基甲基]_1H-吡唑-3-基}-吡啶-2-基酯、（S)-甲基 4-((3-(4-氰基苯基）-1Η-。比唑-4-基）甲基）-1-(5-(三氟甲基） 口比啶-2-基）六氫啦嗪-2-羧酸酯；（S)-4-((3-(4-氰基苯 基）-1Η-吼唑-4-基）甲基）-1-(5-(三氟曱基）啦啶-2-基）六氫 咕嗪-2-羧酸；（S)-4-(4-((3-(曱氧基甲基）-4-(5-(三氟甲 基户比啶-2-基）六氫吼嗪-1-基）甲基）-1Η-吼唑-3-基）苄腈； (R)-2-(4-(4-((3-甲基-4-(5·(三氟甲基）口比啶-2-基）六氫口比 嗪-1-基）甲基）-1Η_吼唑-3-基）苯基胺基）乙醇；（R)-5-(4-(4-((3 -甲基-4-(5-(三氣甲基）0比唆-2-基）六鼠°比11 秦-1-基）甲 基）-1H-吨唑-3-基）苯基）異噁唑；（R)-4-((3-(4-(lH吼 洛-1 -基）苯基）· 1Η - 0比°坐-4 -基）甲基）-2 -曱基-1-(5-(二氣曱 基）σ比唆-2_基）六氮〇比°秦，（R)-2 -甲基-4-((3-(4-(甲基石黃酿 基）苯基）-1Η-吼唑_4_基）甲基）-1-(5-(三氟甲基）。比啶-2-基） 122205.doc -11 - 200817375 六氫吡嗪；（R)-N-(4_(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基）吼啶-2-基）六氮°比唤-1 -基）甲基）-1Η _ϋ比°坐-3 -基）苯基石黃酿基）乙酸 胺；（R)-4-(4-((3 -甲基- 4- (5-(二氣甲基）0比〇定-2-基）六氮σ比 嗪-1_基）曱基）·1Η-。比唑-3-基）苯甲酸；（R)-4-((3-(4-(lH-四唑-5-基）苯基）-1Η-吼唑-4-基）甲基）-2-甲基-l-(5_(三氟 甲基）^比咬-2·基）六氮0比〇秦，（化)-4-((3-(4-((111-四〇坐-5 -基） 甲基）苯基）-1Η-σΛσ圭-4-基）甲基）-2 -曱基-1-(5-(三氟曱基） 口比 11定-2-基）六氮 0比 α秦，（R)- 2_(5-(4-((3 -甲基- 4-(5-(二鼠甲 基）啦啶-2-基）六氫吼嗪-1-基）甲基）-1Η-吼唑-3-基）吼 啶_2_基胺基）乙醇；（R)-2,2f-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟曱 基）0比σ定-2 -基）六鼠0比嗓-1 -基）甲基）-1Η - ^比唾-3 _基）σ比 啶-2-基氮烷二基）二乙醇；（S)-4-(4-((3-(三氟甲基）-4_(5-(三氣甲基）0比〇定-2-基）六氯ϋ比σ秦-1-基）曱基）·1Η-σ比α坐-3_ 基）苄腈；（R)-4-{4-[3-三氟曱基-4-(5_三氟甲基-吼啶-2-基）-六氫吨嗪-1-基甲基]-111-吼唑-3-基}-苄腈；（S)-4-(4-((2-(三氟甲基）-4-(5-(三氟甲基”比啶-2-基）六氫吼嗪-1-基）甲基）-1Η·。比唑-3-基）苄腈；（R)-4-(4-((2-(三氟曱 基）-4-(5-(三氟甲基）吼啶-2-基）六氫吨嗪-1-基）甲基）-1Ή-吨唑-3-基）苄腈；（R)-4-(4-((2-(氟甲基）-4-(5-(三氟曱基） π比唆-2 -基）六鼠°比σ秦-1 -基）曱基）· 1Η - ^比°坐-3 -基）卞猜， (S)-4-(4-((2-(氟甲基）-4-(5-(三氟甲基）吼啶-2-基）六氫。比 嗪-1-基）甲基）-1Η-吼唑-3-基）苄腈；4-(4_((1-(5-(三氟甲 基）说啶-2-基）六氫吼啶-4-基）甲基）·1Η-吼唑-3-基）苄腈； 4-(4-((4-(5-(二氣甲基）11比唆-2 -基）六氮ϋ比σ定-1-基）甲 122205.doc -12- 200817375 基）-m-t坐冬基）节腈；叫5例4·甲基三氟 甲基）t定_2_基）六氫吼嗪+基）甲基比唑·3_基）苯 基）鳴，坐；⑻-心⑹’⑽“比唾」基）苯基 基）甲基）-2-甲基-l-(5•(三氟甲基）π比唆|基）六氫吧噪； 化）冬（（3-(心（11^1，2,4-三唑小基）苯基）_111-吼唑_4_基）甲 基）_2·甲基-1·(5_(三氟甲基）吼啶_2_基）六氫。比嗪；（R)j_ (4-(4-((3-曱基-4-(5-(三氟甲基）。比啶_2_基）六氫吡嗪·^ f% 基）甲基"^吼唑」-基）苯基胺基）乙酸；（r)_n•甲基_4 、 （4·((3-曱基-4-(5_(三氟甲基）吡啶-2-基）六氫吡嗪·i•基）甲 基）-lH」比唑_3_基）笨磺醯胺；（R)小（4·(心（（3_甲基 (二氟甲基）吡啶-2-基）六氫吡唤-1-基）甲基）_1Η_σ比唑 基）苯基）-1Η·吼咯_2_甲腈；4-(4-((3-(5-(三氟甲基）〇比 咬·2-基）-3,8·二氮雜二環[3·21]辛-8_基）甲基）_ih_d比 唑-3-基）苄腈；4-(4-((8-(5-(三氟甲基）°比啶-2-基）-3,8-二 氮雜二環[3.2.1]辛_3_基）甲基）-1Η-吼唑-3-基）苄腈；（R)-(j 2-甲基-4-((3-(4-(2-甲基·1Η-咪唑-1-基）苯基）_ 1H-吡唑-4_ 基）甲基）-1_(5-(三氟甲基）u比σ定-2-基）六氫π比嗓；（R)-2-甲 基-4-((3-(4-(5 -甲基-1H-哺唑-1-基）苯基比唑_4·基） ^ 甲基）-1-(5-(三氟甲基）吡啶-2-基）六氫啦嗪；（R)-2-曱 • 基 _4·"((3-(4-(4-甲基 _1Η-^ ϋ坐-1-基）苯基）-1仏°比 ϋ坐-4-基） 甲基Μ-(5_(三氟甲基”比啶-2-基）六氫咐嗪；（R)-N-(2-(5-(4_((3·甲基_4-(5-(三氣曱基广比唆-2-基）六氫^1比嗓-1-基）甲 基）-1Η-吡唑-3_基）吡啶基胺基）乙基）乙醯胺；（R)-Nl-(5-(4_((3-甲基-4-(5-(三氟甲基）11比11定-2-基）六氫11比喚-1_ 122205.doc -13- 200817375 基）曱基）-1Η - °比σ坐-3 基）σ比σ定-2 -基）乙烧-1，2-二胺； (R)-4-(5-(4-((3-曱基-4-(5-(三氟甲基）吼啶-2-基）六氫口比 嗪-1-基）甲基）-1Η-吼唑_3_基）说啶-2-基）嗎啉基；（R)-5-(4-((3 -甲基- 4- (5-(二氣甲基）σ比σ定-2-基）六氮°比唤-1-基）甲 基）-1Η -σ比嗤-3 -基）-Ν·(2-(六鼠ϋ比°定-1 -基）乙基）σ比唆-2 -胺；（R)-4-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基）吼啶-2-基）六 氯〇比°秦-1 -基）甲基）-1Η -σ比σ坐-3 -基）0比σ定-2 -基）六氮°比唤-2 _ 酮；（R)-2·羥基-4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基）。比啶-2-基）六氫吼嗪-1-基）甲基）-1Η-η比唑-3·基）苯甲酸；1-(5-(4-(((R)-3-甲基-4-(5•(三氣曱基）ϋ比淀-2 -基）六氮0比°秦-1-基） 甲基）-1Η-吡唑-3-基）吡啶-2-基）吡咯啶-3-醇；4-(4-((7-(5-(三氟甲基）吼啶-2-基）-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基）曱 基比唑-3-基）苄腈；4-(4-((4-(5-(三氟甲基）吼啶-2-基）-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7_基）甲基）-1Η-吼唑-3-基）苄 猜；1-(5-(4-(((R)-3-甲基-4-(5-(二亂甲基）σ比咬-2-基）六 鼠σ比°秦-1 -基）甲基）-1Η -σ比σ坐-3 -基）σ比17定-2 -基胺基）丙-2 · 醇；（（S)-l-(5-(4-(((R)_3-甲基-4-(5-(三氟甲基）口比啶-2-基）六氫吨嗪-1-基）甲基）-1Η-吼唑-3-基）吼啶-2-基）处咯 啶-2-基）甲醇；（R)-l-(5-(4-(((R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基） 0比σ定-2 -基）六鼠σ比11秦-1 基）甲基）· 1Η - °比峻-3 -基）吼咬 2 -基 胺基）丙-2-醇；（S)-l-(5-(4-(((R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基） °比咬-2 ·基）六鼠吼11秦-1 -基）甲基）-1Η -ϋ比^坐-3 -基）atb咬-2 -基 胺基）丙-2-醇；（R)-2-(5-(4-((3-甲基-4-(5_(三氟甲基）口比 咬-2 -基）六鼠^比σ秦-1 ·基）甲基）-1Η - °比°坐-3 -基）°比σ定-2 -基氧i -14- 122205.doc 200817375 基）乙醇，及（11) + (5-((((3-甲基_4_(5_(三氟曱基”比 定基）/、氫°比嗓-1-基）曱基）-ΪΗ·η比唑_3_基）σ比咬_2·基） 氮雜環丁-3-醇。 8·、，種包合有效量之調節1TPKb分子之激酶活性或細胞水 平之用4的醫藥組合物之用途，其係製備用於調節個體 體内B淋巴細胞發育及功能以治療自身免疫性疾病之藥 劑。 9·如叫求項8之用途，其中該用劑調低該分子之細胞 水平。 ι〇.如請求項9之用途，其中該用劑係請求項1之化合物。 U.如叫求項10之用途，其中該用劑抑制該ITPKb分子之激 酶活性。 12.如叫求項11之用途，其中該個體係人類且該分子 係人類ITPKb。 13·如請求項12之用途，其中該自身免疫性疾病係選自類風 濕性關節炎及全身性紅斑狼瘡。 14·如請求項12之用途，其中該個體患有b細胞淋巴瘤。 15. —種用於調節個體體内b淋巴細胞發育及功能以治療自 身免疫性疾病之醫藥組合物，其包含有效量之調節 ITPKb分子激酶活性或細胞水平之用劑。 16·如請求項15之醫藥組合物，其中該用劑調低該ITpKb分 子之細胞水平。 17.如請求項16之醫藥組合物，其中該用劑係請求項丨之化 合物。 122205.doc -15- 200817375 18. 如請求項17之醫藥組合物，其中該用劑抑制該ITPKb分 子之激酶活性。 19. 如請求項18之醫藥組合物，其中該個體係人類且該 ITPKb分子係人類ITPKb。 20. 如請求項19之醫藥組合物，其中該自身免疫性疾病係選 自類風濕性關節炎及全身性紅斑狼瘡。 21. 如請求項19之醫藥組合物，其中該個體患有B細胞淋巴 瘤。 / 122205.doc -16- 200817375 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Η122205.doc
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