TW200817050A - Gastro retentive delivery system - Google Patents

Description

200817050 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係針對用於製造一胃滞留藥物輸送系 合物，其包含-醫藥調配物及其_界定之施用。-I- . 【先前技術】 -二十多年以來’人們致力於研製胃滯留劑型， 場上產生有限數目之有前景技術及產品。 帀 m 大於6小時之胃滯留仍為對醫藥技術之巨大挑戰。 本發明之目的在於胃滯留藥物輪送系統之研製 劑型在胃部中較佳大於4小時之延長滞留時間。該夺、= 於改良藥物作用之生物可用性及持續時間係有用的。 【發明内容】 本發明係關於-胃滯留藥物輸❹統 ;物在胃部中具有延長滞留時間。通常，胃排空時= 艮狀悲下在0_2小時之範圍内且在飽食狀態下在Μ小時範 • 目内。本發明之目的在於描述-藥物輸送系統，其用於 供醫藥調配物在胃部中停留至少4小時，較佳6小時。、 令人驚If的是發現本發明之緩釋調配物在飽食狀能下服 用時展示大於4小時之胃部滞留時間。根據本發明^ 調配物之該組合及-界定之施用機制可對於許多藥物:供 具有有趣的胃滯留分布的新的藥物輸送平臺技術。 醫藥調配物為根據本發明之胃滞留藥物輸送系統之一部 ^具有經^之最小尺寸且兼具延緩、膨脹及黏膜黏附 性貝。根據本發明，該調配物係包含同時具有所有三種效 I22327.doc 200817050 應之一種聚合物’或係包含兩種聚合物，其一者提供黏膜 黏附性質，及另一者提供延缓及膨脹效應。較佳地本發明 之胃滯留藥物輸送糸統包含具有經界定之最小尺寸之胃滞 留錠劑調配物，其中基質包含至少兩種遇水膨脹聚合物， 且其中該至少兩種聚合物之至少一者為陰離子聚合物。 若未另外規疋’則錠劑之尺寸係指在由患者施用之前的 錠劑大小。 錠劑之大小應根據空間中之三維來界定，意即其長度、 其寬度及其高度。咸知熟習此項技術者在建立長度、寬度 及高度方面並無困難。在錠劑為異常形式之情況下，該錠 劑之主體應理想化至最接近的數學體以界定長度、寬度及

、長方體、四 四蹬、六面體、八面體、十二面體、 球體、橢圓體、拋物體、圓錐體、環 等理想化之數學體亦可為壓縮形狀。 通常， 體長度為兩對向點之間的距離

二十面體、稜柱體、 、圓體及類似物。此 ，在對向點處該體 主軸。

區域。該主軸通常為一形 轉之軸、一對稱軸或一光 將可容易地界定一錠劑之 點之間的最長距離，在對向點處 軸）對向該體之對應對向表面區 良度且等於或長於高度。 兩對向點之間的距離，在對 122327.doc 200817050 向點處該體之一軸（其垂直於主軸且垂直於界定寬度之軸） 對向該體之對應對向表面區域。體之高度等於或小於寬 度。 ' 在較不對稱之體中，界定寬度之軸及界定高度之軸及界 定長度之軸無需彼此接觸，但可移位。相同情況適用於每 對兩個軸。 界疋長度、丸度及高度之軸通常彼此垂直。 • 纟立方體或球體中’界定長度、寬度及高度之軸同樣 長’彼此垂直且相交於一點。 在長方體中’三個軸並不完全—樣長，但再次彼此垂直 且相交於一點。 根據本發明該㈣之特徵在於：長度與寬度具有彼此獨 立之最小長度’最小長度對應於患者之幽門直徑之至少 川2,更佳至少8/12，更佳至少9/12，更佳至少ι〇/ΐ2，更 佳至少ΠΠ2’更佳至少12/12，更佳至少13/12，更佳至少 • Mm，更佳至少15/12，更佳至少16/12，更佳至少 17/12，更佳至少18/12，更佳至少19/12，更佳至少 20/12。 夕 。長度或寬度與 12 mm以便計算 人類之幽門直徑平均為12 mm+八7 mm 人類之幽門直徑的所有關係應參考平均量 長度及寬度之絕對量。 於具有常規成人大小之人類患者的錠 用 其長度及寬度具有彼此獨立 較佳至少7 mm，較佳至少8 劑之特徵在於： 之最小長度，其為至少6 mm， mm ’較佳至少9 mm，較佳至 I22327.doc 200817050 ；> 1 〇 mm，較佳至少11 mm，較佳至少12 mm，較佳至少1 3 mm，較佳至少14 mm，較佳至少l5 mm，較佳至少w mm，較佳至少17 mm，較佳至少18，較佳至少a mm，較佳至少2〇 mm。 在數值上較佳為長度長於寬度。長度較佳為至少9 更加至少11 mm。寬度為至少6 mm，較佳至少7阳顶 長。 在此等實施例中，長度及寬度兩者都不具有大於5〇議 之最大較佳長度，較佳不大於40 mm，較佳不大於乃 mm ’較佳不大於2〇 。 對於具有較小幽門直徑之人麵立 彳炙人頦兒里而吕，該錠劑之長度 及覓度相應較小。 在二據本發明之㈣用於動物之情況下，大小可根據長 :見度人動物之幽門直徑之比率而與人類患者不同。在 物為患者之情況下，動物較佳選自由馬、母牛、褚、 狗骗S、小兔子、雞組成之#^ 母牛組成之群。 L k目甶馬及 在本發明之較佳實施例中，用於人 錠劑，亦即，呈有至9 力、％、者之錠劑為圓形 縮球。 有至）9mm’更加至少11麵之直徑的壓 在另一較佳實施例中，錠劑為且右 7 ^ 有至乂 1 5 mm長度及至 / 7 mm見度之橢圓形錠劑。 較佳最小值寬度X寬度，均以_汁 (7X12);叫3) ; (7X14) ; (7 為. ， （7x16) ; (7x17); 122327.doc 200817050 (7x18) ； (7x19) ； (7x20)； (8x12) ; (8x13) ; (8x14) ; (8x15) ; (8x16) ; (8xl7) · (8x18) ； (8x19) ； (8x20)； (9x12) ； (9x13) ； (9x14) ； (9x15) ； (9x16) ； (9χ1?^ (9x18) ； (9x19) ； (9x20)； (1〇χ12) ； (1〇χΐ3) ； (10x14) ； (1〇χ15) ； (1〇χΐ6). (1〇χ17) ； (1〇χΐ8) ; (1〇χ19) ； (1〇χ20)； (^^2) ； (11x13) ； (11x14) ； (11x15) ； (11χΐ6). (Πχ17) ； (11x18) ; (11x19) ； (11x20)； (12χ12) ; (12x13) ; (12x14) ; (12x15) ; (12χ16); (12x17) ; (12x18) ； (12x19) ； (12x20)； (!3χ13) ； (13x14) ； (13x15) ； (13x16) ； (13χι7)； (13x18); (13x19); (13x20)。 其中母一對獨立地為較佳的。 面度較佳為至少丨_、2 mm、3 mm、4 mm、5咖、6 mm、7 mm、8 mm、9 mm、1〇 mm 〇 為提供黏膜黏附效應，本發明利用"具有黏膜黏附性質 之延緩聚合物”，較佳陰離子聚合物。無限制地，該等聚 合物可選自由以下各物組成之群··諸如羧曱基纖維素鈉或 竣曱基纖維制之㈣基纖維素、硫酸軟骨素、丙稀酸聚 合產物、果膠、海藻酸鹽、角叉菜膠、諸如聚葡萄胺糖之 曱八又貝衍生物，較佳地為丙烯酸聚合產物或聚葡萄胺糖。 車乂牷陰離子小合物之_為視情況交聯之丙烯酸聚合物。吾 人可使用具有高分子量之卡波姆(⑽bomer)或carbopol⑧系 】22327.doc -10- 200817050 列中之一者作為丙烯酸聚合產物。尤其較佳地為（例如）卡 波姆 941(carbopol® 71 G、carbopol® 971)及卡波姆 934(Carb〇P〇l® 974)。視情況交聯之丙烯酸聚合物在基質 中之含量為約0·1重量％至40重量。/。，且較佳為約〇1重量0/〇 至20重量％。 延緩聚合物之絕對量較佳為0.5 mg與goo mg之間，更佳 0.5 mg 至 400 mg，更佳 0·5 mg至 2〇〇 mg4〇5 mg 至 1〇〇 mg。甚至更佳值在2 mg與150 mg之間，更佳在2 mg與1〇〇 mg之間，更佳在2 mg與50 mg之間，更佳在2 11^與25 mg 之間。 在個只施例中’該量在2 mg與600 mg之間，在另一實 施例中在3.9 mg與400 mg之間，在另一實施例中在4 mg與 340 mg之間，在另一實施例中在4 ]^與34〇 mg之間且在又 一實施例中在5 mg與300 mg之間。 為提供延緩或增加延緩效應，根據本發明之調配物可包 含如脹延緩聚合物”，一遇水膨脹之大體中性聚合物。無 限制地’該等膨脹延緩聚合物可選自由以下各物組成之 群·諸如甲基纖維素之烧基纖維素；例如經甲基纖維素、 羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丁基纖維素之羥烷基纖 維素；諸如羥乙基甲基纖維素及羥丙基曱基纖維素之羥烷 基烷基纖維素；諸如半乳甘露聚糖、黃蓍、瓊脂、瓜爾膠 及多聚果糖之其他天然、半合成或合成雙醣、寡醣及多 醣；銨基甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯醇；聚乙稀吡咯啶 酉同’聚乙烯吼咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物；聚乙稀醇與 Π 122327.doc 200817050 聚乙烯吡咯啶酮之組合；諸如聚氧化乙烯及聚氧化丙烯之 聚氧化烯；氧化伸乙基與氧化丙烯之共聚物；較佳聚氧化 乙稀及諸如羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素之纖維素_ 衍生物，最佳羥丙基曱基纖維素。 該中性聚合物在投藥後與水流體接觸即膨脹，得到黏性 藥物釋出調整凝膠層。聚合物之黏度較佳在5()至1 〇〇,〇〇〇 mPa.s範圍内（2〇°C下2%水溶液之視黏度）。

車父仏地，本调配物中遇水膨服聚合物之量在約1 〇重量％ 至約80重量％之範圍内。 膨脹聚合物之絕對量較佳在1〇叫與12〇〇 mg之間，較佳 在20 mg與800 mg之間，更佳在40 111§與7〇〇 mg之間，更佳 在50 mg與400 mg之間。 在一個實施例中’該量在20 mg與1200 mg之間，在另_ 實施例中在39 mg與800 mg之間，在另一實施例中在4〇mg 與680 mg之間，在另一實施例中在5〇 1^與6〇〇 之間。 較佳地，膨脹聚合物之量經調整使得錠劑之至少長度在 飽食胃部中成長至患者之幽門直徑（對於人類而言其平均 為至少12 mm)之至少11/12，更佳至少12/12，更佳至少 M2,更佳至少14/12，更佳至少15/12。較佳地鍵劑在小 於3小時内，較佳小於2小時内，更佳小於％分鐘内且更佳 小於60分鐘内達到前述長度。 更佳地，膨脹聚合物之量經調整使得除長度之成長之 外’錠劑之寬度在飽食胃部中成長至患者之幽門之直徑 (對於人類而言其平均為至少12 _)之至少8/12，更佳至 122327.doc 12 200817050 少9/12 ’更佳至少10/12，更佳至少li/i2，更佳至少 12/12 〇 大體中性之聚合物中羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素 為較佳的。 可購得不同黏度級之羥丙基纖維素及羥丙基曱基纖維 素。較佳用於本發明之羥丙基甲基纖維素（HpMC)具有在 力5 0 mPa.s至約i〇〇,〇〇〇 mpa s之範圍内的黏度級，詳言之 在、为75 mPa.s至約20,〇〇〇 mpa』i範圍内，且最詳言之為 約100 mPa.s至約15,000 mPas之黏度級（2〇。〇下2%水溶液 之視黏度），例如，羥丙甲纖維素2910、22〇8或2206(D〇W， Antwerp, Belgium)。HpMC型 22()8含有 19 重量 ％至 24 重量 ％ 之甲氧基及4重量％至12重量％之羥丙基取代基。 具有高於300 mPa.st黏度的羥丙基識維素（2〇<t下1〇% 水溶液之視黏度）為較佳的，詳言之具有在約3〇〇 mpas^ 約 30000 mPa.s(較佳自 4〇〇〇 mpa s至約 65〇〇 mpa s(2%水溶 液）)之範圍内之黏度的羥丙基纖維素，例如，諸如 M(Hercules，Wilmington，USA)之 Klucel 系列。 根據本發明之較佳實施例，胃滞留錠劑調配物之基質包 含或基本由以下各物組成：羥丙基甲基纖維素（諸如羥丙 曱纖維素）及其他賦形劑。羥丙基甲基纖維素之量較佳在 10重1%至80重量％之範圍内，尤其較佳在15%至65%之範 圍内，最佳在20%至50%之範圍内。其他賦形劑之量較佳 在80重量。/❻至25重量％之範圍内，尤其較佳在75重量％至 35重量％之範圍内，最佳在65重量％至45重量％之範圍 122327.doc 13 200817050 内。 具有黏膜黏附、延緩及膨脹性質之 “ :付至胃黏膜對於延長胃滞留時間係有用的:、即Π二其黏 黏附聚合物對於產生生物 卩使某些黏膜 效應之情況下由於胃腸道；=效的’但在單獨具有此 難以維持滞留時間超::干::液之快速代謝回㈣ 當使用中性與陰離子聚合物之組合時 率亦可影響製劑之胃滯留分布“物之比 U此’该組合有助热立 控制製劑之胃滞留分布， I “壬- 旦饰站立 …、白此項技術者而言將容 易解，思即胃滞留分布可經由节笼# a 从 田5亥寺聚合物之比率而纲 叛，此為本發明之另一優點。 根據本發明之較佳實施例， 八 斤楗七、之錠劑調配物具有包 3或基本由以下各物組成之基質：經丙基甲基纖維辛、丙 細酸聚合產物及其他賦形劑。經丙基甲基纖維素之量較佳 為10重量％至8()重量％之範圍内，尤其較佳15重量％至65 重罝％，最佳20重量％至5〇重量％。丙烯酸聚合產物之量 較佳亡如上文所提及。額外賦形劑之量較佳為8〇重量％至 25重量％之範圍内’尤其較佳75重量％至35重量。最佳 65重量％至45重量％。 本發明之_周配物視情況包含活性成份。該活性成 份可 -顯示pH依賴型溶解度及/或 -顯示胃腸道中有限吸收窗及/或 -意欲進行胃部中或小腸中之局部治療及/或 122327.doc -14- 200817050 -顯示腸液中之低穩定性及/或 -由存在於腸中之酶/細菌降解。 然而，錠劑調配物亦可為安熨匈 、 、 心θ 思谓該調配物不包含 活性成份。在一個實施例中， .,^ ^不包含作為活性成份之 、日’拉克索。在另一實施例中，根播 據本發明之胃滯留輸送系 統包含普拉克索。 根據本發明之調配物視情況句八 , 匕s其他賦形劑（亦即，醫 藥上可接收之調配劑）以便促進製 ^ <衣釗之製造、可壓縮性、 外觀及味道。此等調配劑包含π 、 s (例如）稀釋劑或填充劑、助 流劑、黏結劑、成粒劑、抗結塊 。呢釗、潤滑劑、香料、染料 及防腐劑。亦可包括此項技術中 何甲已知之其他習知賦形劑。 填充劑可選自可溶填充劑，例 — ^ J例如，庶糖、乳糖，詳言之 乳糖單水合物、海藻糖、麥芽糖 少木糖、甘露糖醇及山梨糖醇。 可使用不同等級之乳糖。 在水溶活性成份之情況下，承杜 更仏地頟外可使用水不溶填 充劑或使用水不溶填充劑取代水溶填充劑，水不溶填充刻 為諸如較佳除預朦凝化殿粉之外的殿粉及殿粉衍生物（例 如玉米殿粉、馬鈴薯澱粉、米澱粉或小麥澱粉)、微晶纖 維素、二水合磷酸氫二鈣及無水磷酸氫二鈣，較佳為玉米 澱粉。填充劑之總重量百分比在約5重量％與約75重量仏 範圍内。 助流劑可用於在壓！定之前或期心文良粉I流動性質直減 少~塊。適當之助流劑包括膠狀二氧化矽、滑石、三矽酸 錢、知末狀纖維素、滑石、碟酸三弼及類似物。較佳包拔 122327.doc 15 200817050 膠狀二氧化矽作為助流劑，其量為以錠劑之重量計高達約 2%，較佳約0.2%至約〇·8%。

潤滑劑可用於增強錠劑自在其上形成錠劑之裝置的釋 出，例如藉由防止黏附至上沖面（”貼著，，)或下沖（"黏著”）。 適當之潤滑劑包括硬脂酸鎮、硬脂_、菜軒油、標搁基 硬脂酸甘油酯、氫化植物油、氧化鎂、礦物油、泊洛沙姆 (poloxamer)、聚乙二醇、聚乙烯醇、安息香酸鈉、月桂基 爪I納、硬梟醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋅及類似 物。在一個實施例中，包括硬脂酸鎂作為潤滑劑，其量為 釦剤之約0.1重量％至約重量5% ,較佳約〇 5重量％至約2重 量％ 〇 可進一步包含於基質調配物中之可選調配劑可為所提及 之試劑，諸如：聚乙烯吡咯啶酮（p〇lyvid〇ne) ·，共聚乙烯 嘴略明；；殿粉；阿拉伯膠；明膠；海藻衍生物，例如褐藻 酸、褐藻酸鈉及褐藻酸鈣；纖維素，較佳微晶纖維素，纖 維素何生物，例如乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱 基纖維素，其具有有用的乾式或濕式黏結及粒化性質；及 諸如滑石及硬脂酸鎂之抗黏附劑。 表達”基本上由…組成”應理解為以下意義：其原則上不 排除除所提及之基準組份外的其他組份之存在，其他組份 之存在並不影響調配物之基本性質。 在本發明之較佳實施例中，提供具有胃滯留性質之錠劑 調配物較佳具有以下組合物： 活性成份 0·01重量❹/❶至5〇重量％ 122327.doc 200817050 膨脹延緩聚合物 具有黏膜黏附性質之延緩聚合物 10重量％至80重量 %，較佳20重量％至 5 0重量％ 0.1重量％至40重量 %，較佳0.1重量％至

在本發明之另一較佳實施例中， 調配物錠劑較佳具有以下組合物： 2 0重量％ 提供具有胃滯留性質之 活性成份 遇水知服聚合物 丙烯酸聚合產物 可适其他賦形劑 因此，根據本發明之尤其較佳錠 成： 其中0.1重量％至35重量％之活性成份；

0.05重量％至5重量％ 1〇重量％至75重量％ 〇重量％至25重量％ 足量至100重量％， 劑調配物由以下各物組 25重量％至65重量％之羥丙基甲基纖維素， 〇重量％至40重量％之羧曱基纖維素鈉； 米殿粉； ’較佳卡波姆 除預膠凝化澱粉之外0重量％至75重量％之玉 0’1重$ %至15重量％之丙烯酸聚合產物 941 ; 0·5重量％至50重量％之賦形劑，較佳選自由以下各物組成 :群·膠狀二氧化矽、硬脂酸鎂、乳糠單水合物、甘露糖 醇、微晶纖維素、無水石粦酸氫二舞、輕丙基纖維素、聚乙 稀比洛騎、共聚乙烯吡咯酮、滑石、聚乙二醇 122327.doc •17- 200817050 硫酸鋼、氧化鐵及二氧化欽。 根據本發明’澱粉（較佳除預膠凝化澱粉之外），較佳玉 米澱粉（若存在）可同時賦予若干功能，諸如填充劑、助流 刈及頒似功此。然而，根據本發明自錠劑調配物完全排除 殿粉可為較佳的，其可由上文提及之其他賦形劑中之一或 多者取代。 根據本發明較佳地無包衣存在於㈣丨調配物上。然而， 本發明之錠劑可包含一非功能性包衣。一非功能性包衣可 包含一聚合物組份’例如HPMC，視情況具有其他成份， 例如一或多種增塑劑、著色劑等。本文中術語”非功能性，， 意謂對旋劑之釋出性質大體上無影響，且包衣用於另-有 用目的。舉例而言，該包衣可賦予錠劑一與眾不同之外 親’提供保護使其在包裝及運輸期間免受磨損，改良吞咽 之舒適性及/或具有其他益處。非功能性包衣應以足以提 供對錠劑之完全覆蓋的量塗覆。通常整個錠劑之約i重量 %至約1G重量％的量’更通常約2重量％至約5重量％的量為 適合的。 ~ 本I月之ί疋劑可具有任何適合大小及形狀，例如圓形、 橢圓形、多邊形或枕形，且視情況具有非功能性表面標 ϋ己根據本發明，較佳地持效性釋出錠劑為白色至灰白 色’且具有橢圓形或圓形、雙凸面形狀。 在本發明之另—較佳實施例中，提供錠劑具有在200 mg 至1500 圍内的重量，較佳39()邮至丨嶋邮，更件 4〇〇mg至850 mg且甚至更佳遍吨至75〇叫。 土 122327.doc •18- 200817050 、根據本發明之胃” m统包含如上文所述之鍵劑 以及如何施用其以提供胃滯留效應之資訊。 义因此二本發明之錠劑可包裝於一容器中’伴隨提供相關 貢訊之藥品說明書’諸如劑量及投藥資訊、禁忌、注意事 項、藥物交互作用及藥物不良反應。 〜 然而’針對僅根據本發明之醫藥調配物之組合物的上述 方法可不提供本文揭示之效應。

推薦在飽食狀態下（意謂餐後）施用本發明之藥物輸送系 •先之叙d。此係由於已觀測到食物（尤其脂肪酸）防止胃部 在本發明之内容中，術語"餘食狀態"意謂患者在正常進 餐（早餐、中餐、晚餐）之後最長4.小時，較佳最長3小時， 更佳最長2小時’甚至更佳最長}小時，甚至更佳最長对 鐘時’且最佳剛在正常進餐後即服耗物。在-替代較子 實施例中，患者可在吃㈣時服用藥物。飽食狀態之反義 I腹，意謂上次進餐在至少4小時前，更佳至少$小 w，更佳至少6小時前。 在本發明之内容内"飽食"或"飽食狀態"較佳意謂在進餐 』間’剛在進餐前或進餐後，更佳在進餐期間或剛 後即服用錠劑。 $ 此外’本發明較佳針對經由直接屢縮過程製造持效性 出錠調配物之方法，其包含以下步驟： ⑴藉由在—混合器中將活性成份與遇水膨脹聚合物之部分 及/或其他賦形劑縣合而產生活性成份研碎物； 122327.doc •】9· 200817050 (2) 在一混合器中將步驟〇)之活性 雙人你> ±而 彳研碎物、遇水膨脹 物之主要部分及/或賦形劑預混合以獲得預混合物； (3) 視情況乾式篩分該預混合物 顆粒且改良含量均-度； 師子以便析出黏附性 ⑷在-混合器中將步驟⑺或（3)之預混合物混合，視产、兄 猎由添加剩餘賦形劑至該混合物並繼續混人& 月’ :藉:二適：之壓鍵機上壓縮最終混合物而對最終混合物 進订壓ί疋以產生基質錠劑。 亦可將其他過程應用至根據本發明之錠之製造中，如習 知濕式粒化及碾壓。在渴式+ 在濕式拉化之情況下’活性成分可盥 適合之填充劑（例如，除：^^ 除預备滅化澱粉之外的澱粉 纖維素 '乳糖單水合物或盤士中 曰曰 物次無水磷酸氫二鈣）及濕式黏結劑 (例如，羥丙基甲基纖維辛、 Μ 1 1丙基纖維素、聚乙烯吡咯 西同、共聚乙稀口比ϋ各酉同及趟伞、 4粉糊）一起粒化，從而得到活性 成份濃縮物，其在乾燥式# 4 仕钇&或乾式師分後如所有上文描述之 緩原理與凝膠形成賦形劑之主要部分混合。 在碾壓（或換言之乾式抑 式拉化）之情況下，活性成份與用於 直接Μ細處理之賦形齋I夕立R八 ^ Μ之部分的預混合物或含有所有 劑之完整混合物經由習知m# y 白知碾壓裔處理以形成帶狀物，1 後篩下成小粒，該等+柘田从t ^ 寻〗板取終與其他賦形劑（如助流添 潤滑劑及抗黏附劑）混合。 ^ 【實施方式】

圖1說明製造過程之鲈从_ I 車又k貫％例，其參照例示性展示垂 例4及5之持效性釋出銓為丨 … ^、員 、Μ之製造的流程圖。圖1展示詳细 122327.doc 200817050 過程步驟及所執行之過程中控制。 過程步驟（1)係針對活性成份研碎物，其中在一普通已 知混合器中將活性成份與聚合物（在此情況下為羥丙基曱 基、截、准素）之邛么預摻合。在流程表中使用脫步勒 (Tiubula)自由下洛混合器或摻合器。混合時間為若干分 鐘，在此情況下較佳為10分鐘。

在根據流程表之過程步驟（2)中執行預混合，其中活性 成份研碎物與遇水膨脹聚合物之主要部分及賦形劑預混合 若干分鐘以獲得預混合物。在此情況下在上文提及之脫步 勒混合器或摻合器中將羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素) 要口I5刀玉米漏又粉、卡波姆（carbomer)94 1及膠狀二氧 化石夕預混合5分鐘。 X才豕以下過程步驟（3)視情況進行乾式篩分。預混合物 可被手動地篩過-筛子（例如❹.8 mm篩孔大小的篩子）以便 析出黏附性顆粒且改良含量均一度。 在隨後過程步驟（4)中執行主要混合步驟，根據其在筛 分、之，在脫步勒混合器中將該等組份混合若干分鐘，較佳 5分鐘。視情況可在此時添加其他賦形劑，在流程表中將 組份硬脂酸鎖添加至主要混合物’且在脫步勒混合器中執 ^進—步混合若干分鐘（例如3分鐘）（最終混合）以獲得最終 混合物。 根據本發明之過程之過程步驟（5)為塵鍵。在適合之製 ::㈣縮最終混合物以產生(例如)擴圓形基質鍵：㈣ 出鍵劑）。為控制及维持所要品質，所獲 122327.doc 21 200817050 得之基質錠劑經受以下過程中控制：錠劑質量、硬度、錠 劑高度及脆度。 可接著將本發明之所獲得錠劑填充入（例如）高密度聚乙 烯（HDPE)瓶中。使用螺旋帽緊密封閉該等瓶，並適當地貼 上標籤，藉以根據eGMP(現行藥物生產f量管理規範）法規 執行所有包裝及貼標籤行為。或者，可使用（例如）使用銘/ 鋁箔發泡之發泡型包裝。

此外，本發明之錠劑可經由直接 過程而製造。 調配物實例 安慰劑鍵劑使用以下組份製備. 羥丙曱纖維素2208 玉米澱粉 卡波姆94 1 黑色乳化鐵 無水膠狀二氧化矽 硬脂酸鎂 壓縮、濕式或乾式粒化 112.50 mg 114.75 mg 15.00 mg 5.00 mg 1.50 mg 安慰劑錠劑總重量 羥丙曱纖維素2208 玉米殿粉 卡波姆941 黑色氧化鐵 無水膠狀二氧化矽 1.25 mg 250.00 mg

225.0 mg 249.5 mg 15.0 mg 5.0 mg 3.0 mg 122327.doc -22- 200817050

硬脂酸鎭 2.5 mg 安慰劑錠劑總重量 5 00.0 mg 羥丙曱纖維素2208 315.0 mg 玉米澱粉 321.3 mg 卡波姆941 42.0 mg 黑色氧化鐵 14.0 mg 無水膠狀二氧化矽 4.2 mg 硬脂酸鎂 3 · 5 mg 安慰劑鍵劑總重量 700.0 mg 具有活性成份之其他實施例為： 活性成份 0.750 mg 羥丙曱纖維素2208(Methocel K 15 M) 157.500 mg 玉米澱粉 183.700 mg 卡波姆941(Carbopof 71 G) 3.500 mg 膠狀二氧化矽 2.800 mg 硬脂酸鎂 1.750 mg 基質錠劑總重量 350.000 mg 活性成份 4.500 mg 羥丙曱纖維素2208(Methocel K 15 M) 225.000 mg 玉米澱粉 250.000 mg 卡波姆941(Carbopol® 71 G) 15.000 mg 122327.doc -23- 200817050 膠狀二氧化矽 3.000 mg 硬脂酸鎂 2.500 mg 基質錠劑總重量 500.000 mg 活性成份 0.750 mg 羥丙甲纖維素2208(Methocel K 15 M) 157.500 mg 玉米澱粉 174.600 mg 卡波姆941(Carbopol® 71 G) 14.000 mg 膠狀二氧化矽 1.400 mg 硬脂酸鎂 1.750 mg 基質錠劑總重量 350.000 mg 活性成份 1.500 mg 羥丙曱纖維素2208 315.000 mg； 玉米澱粉 349.200 mg 卡波姆941 28.000 mg 膠狀二氧化矽 2.800 mg 硬脂酸鎂 3.500 mg 基質錠劑總重量 700.000 mg 活性成份 0.750 mg 羥丙甲纖維素2208(Methocel K 15 M) 180.000 mg 羧曱基纖維素鈉 100.000 mg 122327.doc -24- 200817050 乳糖單水合物(200目（mesh)) 50.000 mg 微晶纖維素(PH 101級） 65.750 mg 膠狀二氧化矽 1.500 mg 硬脂酸鎂 2.000 mg 基質錠劑總重量 400.000 mg 100.000 mg 270.000 mg 60.000 mg 50.000 mg 99.000 mg 6.000 mg 3.000 mg 12.000 mg 600.000 mg 活性成份 羥丙基纖維素 羧甲基纖維素鈉 乳糖單水合物(200目） 微晶纖維素(PH 101級） 卡波姆 941(Carbopol®71 G) 膠狀二氧化矽 硬脂酸鎂 基質錠劑總重量 活性成份 0.750mg 羥丙甲纖維素2208(Methocel K 15 Μ) 175.000 mg 羧曱基纖維素鈉 87.500 mg 乳糖單水合物(200目） 45.500 mg 微晶纖維素(ΡΗ 101級) 24.100 mg 卡波姆941 (Carbopol® 71 G) 14.000 mg 膠狀二氧化矽 1.400 mg 122327.doc •25- 200817050

硬脂酸鎂 1.750 mg 基質錠劑總重量 350.000 mg 活性成份 200.00 mg 羥丙甲纖維素22〇8(Methocd E50 LV) 300.00 mg 乳糖單水合物 190.00 mg 卡波姆941(Carbopol⑧ 71 G) 37.500 mg 膠狀二氧化矽 7.50 mg 硬脂酸鎂 15.00 mg 基質錠劑總重量 750.000 mg 活性成份 100.00 mg 羥丙曱纖維素2910(Methocel E50 LV) 100.00 mg 微晶纖維素 215.00 mg. 海藻酸鈉 25.00 mg 有機酸 50.00 mg 膠狀二氧化矽 2.50 mg 硬脂酸鎂 7.50 mg 基質錠劑總重量 500.000 mg 活性成份 100.00 mg 羥丙曱纖維素2208(Methocel K 100 LV) 150.00 mg 微晶纖維素 235.00 mg 122327.doc -26- 200817050 5.00 mg 2.50 mg 7.50 mg 500.000 mg 卡波姆941(Carbopol® 71 G) 膠狀二氧化矽 硬脂酸鎂 基質錠劑總重量 胃滯留效應 胃滞留效應已使用前述類型之磁性標記之鍵劑（併入 FqO4磁粒之250爪8及500 mg重量的安慰劑錠劑）證實。

μ等紅d施用至患者且經由錠劑之磁性性質監視消化 (GI-transit)。對準磁矩之下降與體内崩解相關。 在隨機化、開放、四路轉換磁標記監視研究中，對8名 健康的志願者（4男4女）評估含有&3〇4(Ε〗72)之兩個不同大 小持效性釋出基質錠劑的胃腸通過及體内崩解過程。在戒 食及飽食狀態下投予該等志願者磁性標記之錠劑。 觀察到在常規體外溶解測試期間，胃滯留劑型在接觸流 體之後開始膨脹且其開始浮動於溶解媒介之上。膨服的鍵 劑具有顯著比水小之密度。 結果顯示詳言之若在飽食狀態下服用，則錠劑展示大於 J日守之月/ijf留效應。因此可顯示在飽食狀態下之平均滯 邊0寸間比在無進餐時的平均滞留時間長九倍。 此外其可顯示，雖然重量為250 mg(=小錠劑）的9 111111直 杈卜長及寬各為9 mm)及4·7 mm高之圓錠劑若在餐後服用 則在胃部具有大於5小時之滯留時間，但重量為50〇 mg(= 大錠劑）的橢圓形及16·2 mm長' 7·9 mm寬及5·3 mm高的較 大錠劑在相同情況下服用時甚至顯示大於8小時之滯留時 122327.doc -27- 200817050 對8名成人患者量測的平均結果概述於下表中： 表1 ·在有食物及無食物情況下投予小錠劑之胃滯留時 間的結果： 37^¾^^- 戒食狀態 飽食狀態 325^^-- 表2 ·在餐後投予小錠劑及大錠劑之胃滯留時間的結 平均滞留時問 1、錠齊j " '~~ 大錠劑 5 70分鐘 因此，該等結果顯示大錠劑在胃部中停留顯著更長時 間0 【圖式簡單說明】 圖1說明製造過程之較佳實施例，其參照例示性展示實 例4及5之持效性釋出旋劑之製造的流程圖。圖！展示詳細 過程步驟及所執行之過程控制。 122327.doc 28-

Claims (1)

1. 200817050 十、申請專利範圍·· 1 · 一種包含至少一、、壬糾#八 ^ ’ 成伤之錠劑，其特徵在於··在施用 之前的狀態下該錠劑之至4、 主乂長度為患者之幽門直徑之至 少7/12 ’更佳至少8/12 ’更佳至少9"2，更佳至少 1〇/12 ’更佳至少11/12，更佳至少！2/12，更佳至少 13/12 ’更佳至少14/12 ’更佳至少15/12，更佳至少 16/12 ’更佳至少〗7/12，更佳至少則2，更佳至少 19/U ’更佳至少2()/12，且在飽食狀態下吞咽之後該鍵 劑之該長度在胃部中成長至該患者之幽門直徑之至少 11/12 ’更佳至少12/12 ’更佳至少13Π2，更佳至少 14/12，更佳至少15/12。 2·如請求項!之錠劑，其特徵在於：其不大於該長度之寬 度在該施用之前的狀態下為該患者之幽門直徑之至少 7/12 ’更佳至少8/12，更佳至少9/12，更佳至少10/12，. 更佳至少11/12，更佳至少12/12，更佳至少i3/i2，更佳 至少14/!2，更佳至少15/12，更佳至少16/12，更佳至少 17/12，更佳至少18/12，更佳至少，更佳至少 20/12，且在飽食狀態下呑咽之後該寬度在該胃部中成長 至該患者之幽門直徑之至少8/12，更佳至少9/12，更佳 至少10/12，更佳至少11/12，更佳至少12/12。 3·如請求項1或2之錠劑，其特徵在於：其包含〇 〇1重量％ 至50重量％之活性成份、1〇重量％至8〇重量❶/。（較佳π重 量％至50重量％)之膨脹延緩聚合物、〇1重量％至4〇重量 /〇(較佳0.1重ΐ %至20重量％)之具有黏膜黏附性質之延緩 I22327.doc 200817050 聚合物。 4. 匕έ至少一活性成份之錠劑，其特徵在於：在施用 之前的狀態下該錠劑之至少長度為至少7随，較佳至少 8 ，較佳至少9 mm，較佳至少，較佳至少η _ mm，較佳至少12 mm，較佳至少η，較佳至少μ mm，較佳至少15 mm，較佳至少16 mm，較佳至少17 麵，較佳至少18顏，較佳至少19 mm，較佳至少2〇 ::且其包含〇·〇1重量％至5〇重量％之活性成份、1〇重 ^至80重量％(較佳20重量％至5〇重量％)之膨脹延緩聚 5物、0·1重量％至40重量％(較佳0」重量。/。至20重量％)之 具有黏膜黏附性質之延緩聚合物。 5,如請求項4之錠劑’其特徵在於：其不大於該長产之办 度在該施用之前的狀態下為至少7 mm，較佳X至見 mm，較佳'至少9 mm 平乂 1土至J 1 〇 m m，較佳至 mm，較佳至少12 mm， 平乂1土至> 13 mm，較佳至少 mm，較佳至少15 mm， 平乂 1土至J 16 mm，較佳至 mm，較佳至少18 mm， mm。 季“…19咖，較佳至少20 錠劑，其特徵在於該延 6·如請求項1、2、4及5中任一項之 緩聚合物為陰離子聚合物。 如請求項6之錠劑’其特徵在於：該延緩 自由以下各物組成之群： °較侄選 敌祝暴纖維素、硫酸教 丙烯酸聚合產物、要鸱、…〜 夂导人月f、 衍生物。 角又未％、甲殼質 122327.doc 200817050 8·如Μ求項1、2、4及5中任一項之鍵劑，其特徵在於該膨 =聚合物為遇水膨脹之大體中性聚合物。 ^

   9_ :印求項8之錠劑，其特徵在於：該膨脹延緩聚合物較 ^㈣由以下各物組成之群：烧基纖維素；㈣基纖維 ：烷基烷基纖維素，天然、半合成或合成雙醣、募 ^夕醣’銨基甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯醇；聚乙 2比各欠酮，聚乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物； 來乙烯醇與聚乙烯吡咯啶酮之組合；聚氧化烯丨氧化伸 土人氧化丙烯之共聚物；及纖維素醚衍生物。 10.如=求項卜2、4及5中任一項之錠劑，其特徵在於：其 、’匕έ賦形劑，该等賦形劑較佳選自由以下各物組 成之群·稀釋劑、填充劑、助流劑、黏結劑、成粒劑、 抗、、、ϋ塊劑、潤滑劑、香料及染料。 11 ·、種月滯留之輸送系統，其提供一錠劑在胃部中較佳大 ^4小％之延長滞留時間，其特徵在於：其包含如請求 ^1至10中* 一項之至少一錠劑，及一將在飽食狀態下 施用該錠劑所根據之資訊。 12.:請求項U之胃滯留之輸送系統，其特徵在於該資訊為 小冊子，該小冊子實體上直揍或間接地與該至少一錠 劑相聯繫。 13_如明求们丨之胃滯留之輸送系^其特徵在於該資訊為 小冊子，該小冊子與一或多個錠劑或一包錠劑一起為 一盒、較佳一摺疊盒之部分。 14·種如凊求項1至1 〇中任一項之錠劑之用途，其用於分 I22327.doc 200817050 配如請求項11至13中任一項之胃滯留之輸送系統至一患 者。 15· —種如請求項丨至⑺中任一項之錠劑之用途，其用於為 一患者製造一胃滯留之輸送系統從而提供該錠劑在胃部 中較佳大於4小時之一延長滯留時間，其特徵在於該錠 劑應在飽食狀態下服用。 其特徵在於該患者為 其特徵在於該患者為 其特徵在於該患者為 16.如請求項14及15中任一項之用途 一人類。 17·如請求項14及15中任一項之用途 一人類成人。 18.如請求項14及15中任一項之用途 一人類兒童。 其特徵在於該患者為 母牛、豬、狗、貓、 19·如請求項14及15中任一項之用途 一動物，該動物較佳選自由馬， 2〇· -種提供-錠劑在_患者之飽食胃部中較&大於4小 之-滯留時間的方法，其特徵在於一患者被投予如讀 項1至1 0中任一項之錠劑。 21. 如請求項20之方法，其特徵在於該患者為一人類。 22. 如請求項2〇之方法，其特徵在於該患者為—人類成人 23. 如請求項2〇之方法，其特徵在於該患者為—人類兒童 24. 如請求項20之方法，其特徵在於該患者為一動物，全 物較佳選自由馬、母牛、豬、狗1、兔、小兔 組成之群。 兔、小兔子、雞組成之群 122327.doc