TW200817010A

TW200817010A - Aerosol formulation for the inhalation of beta agonists

Info

Publication number: TW200817010A
Application number: TW096130612A
Authority: TW
Inventors: Kirsten Radau; Michael Aven; Rainer Weitzel
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2006-08-18
Filing date: 2007-08-17
Publication date: 2008-04-16
Also published as: KR20090040922A; PE20080607A1; WO2008020056A2; BRPI0715692A2; JP2010501021A; NO20090410L; IL197024A0; WO2008020056A3; AU2007285746A1; US20080041370A1; CO6150123A2; UY30543A1; EA200900267A1; AR062424A1; MX2009001553A; EP2054034A2; CA2660480A1

Description

200817010 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種無推進劑氣溶膠調配物，其含有一或多種通式1化合物··

其中基團R1、R2、R3及X-可具有申請專利範圍中及説明書中所指示之含義；及另一種吸入用活性物質2。【發明内容】本發明之藥劑調配物為無推進劑藥劑調配物，其含有作為活性物質之一或多種通式1化合物：

其中： R表示氫、C〗_4烷基、O-Cw烷基或鹵素； R2表示氫、C〗_4烷基、〇-Cl-4烷基或鹵素； R3表示氫、C〗-4烷基、〇_Cl-4烷基、鹵素、〇H、-O-Cm 伸燒基-COOH或0-CK4伸烷基_C00_Cl 4烷基； X-表示經單取代或多取代之帶負電荷陰離子，較佳為選自氯離子、溴離子、硬離子、硫酸根、鱗酸根、甲烧 122237.doc 200817010 磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、笨甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、反丁婦二酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯曱酸根及對甲苯石黃酸根之經單取代或多取代之帶負電荷陰離子；該或該等通式1化合物視情況呈其互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式；選自布地奈德（budesonide)、倍氯求松 (beclomethasone)、氟替卡松（fluticasone)、環索奈徒 (ciclesonide)或其代謝物之活性物質2，視情況呈其互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式；至少一種藥理學上可接受之酸或藥理學上可接受之緩衝系統；視情況選用之其他藥理學上可接受之賦形劑；以及作為溶劑之乙醇或水與乙醇之混合物。較佳之藥劑调配物為含有上述活性物質2及通式1化合物之彼等藥劑調配物，其中··

Rl表示氫、甲基、乙基、氟或氯； R2表示氫、甲基、乙基、氟或氯； r3表示氫、曱基、乙基、丙基、OH、曱氧基、乙氧基、氟、氯、溴、0-CH2-C00H、〇-CH2-COO 曱基或 0-CH2-C00 乙基、_0-CH2-CH2C〇〇H、〇_CH2_ ch2coo 甲基或〇-CH2-CH2COO 乙基、-〇ch2-ch2-ch2cooh、0-CH2-CH2-CH2C00 T 基或-〇-CH2-CH2- CH2COO乙基； 122237.doc 200817010 x-表示經單取代或夕取代之帶負電荷陰離子，較佳為竖自氯離子、祕子、蛾離子、錢根、錢根:甲= 磺酸酯基、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、乂根、檸檬酸根、水揚酸根、三氟乙酸根、反丁烯二萨根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根及對^ 苯磺酸根之經單取代或多取代之帶負電荷陰離子；

該等通式1化合物視情況呈其互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。較佳之藥劑調配物為含有上述活性物質2及通式1化合物之彼等藥劑調配物，其中： R1表示氫或甲基，較佳為氫； R2 表示氫或曱基，較佳為氫； R3表示甲基、〇H、甲氧基、氟、氯、溴、〇CH2-COOH 或-0-CH2-C00 乙基， X'表示選自氯離子、溴離子、硫酸根、甲炫續酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根及丁二酸根之經單取代或多取代之帶負電荷陰離子·，該等通式1化合物視情況呈其互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。亦較佳者為含有上述活性物質2及通式1化合物之藥劑調配物，其中： 122237.doc 200817010 表不甲氧基、乙氧基、氟、氣、溴、〇-CH2_c〇〇h、 •0-CH2-C00f 基或〇_CH2-C〇〇乙基； R及X可具有上文所給出之含義，該等通式i化 a物視h况壬其互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。亦較佳者為含有上述活性物質2及通式it合物之藥劑調配物，其中： r1表示氫； R2表示氫； R表示0H、氟、氯、甲氧基、乙氧基、-o-ch2-COOH，較佳為OH、氟、氯、乙氧基或曱氧基；且X·可具有上文所給出之含義中之一者，該等通式1化合物視情況呈其互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。亦較佳者為含有上述活性物質2及通式以匕合物之藥劑調配物，該等通式1化合物係選自以下各物： • 6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基二曱基·乙基胺基]乙基} -4H-苯幷[1，4]嗔嗪-3-¾ ; • 6·羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4•苯氧基-乙酸乙酯）-1，1-二甲基-乙基胺基]•乙基}-4Η-苯幷[1，4]σ惡唤-3-酮； • 6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸二甲基-乙基胺基]乙基} -4Η-苯幷[1，4]嗔嗓-3-嗣； • 8-{2-[1，卜二甲基-2-(2.4.6-三甲基苯基）-乙基胺基]_卜羥基-乙基} -6-羥基-4H_苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； 122237.doc 200817010 • 6-經基- 8- {l-經基-2- [2- (4-¾基-苯基）-1，i-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3·酮； • 6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基pij·二曱基_乙基胺基]-乙基}·4Η-苯幷[1，4]ϋ惡嗓_3_嗣； • 8-{2-[2-(4-乙基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]·“羥基· '乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； • 8·{2-[2-(4-氟-3-曱基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基] 羥基-乙基}-6·羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； ⑩ · 8-{2-[2-(4-氟-2 -甲基-苯基）-1，1 -二甲基-乙基胺基]_卜羥基-乙基卜6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； • 8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]_1_經基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； • 8·{2-[2-(3,5·—氟-本基）-1，1-二甲基-乙基胺基]— I·經基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； • 8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基）-1,1-二曱基-乙基胺基卜丨·羥基-乙基}-6_羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； ® · 8-{2-[2-(3,5-—曱基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]_1_經基-乙基卜6-經基·4Η-苯幷[1，4]σ惡嗓-3-酮； • · 4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-側氧基-3，4-二氫-2Η-苯幷 [1，4]噁嗪-8-基）-乙基胺基]-2-曱基-丙基苯氧基）_丁酸； • 8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基）-1，1_二甲基_乙基胺基]_1_羥基-乙基}冬羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪·3_酮； • 8_{2-[2-(2·氯-4·氟-苯基二甲基·乙基胺基]_1β羥 122237.doc -10- 200817010 基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； • 8-{2-[2-(4-氯-苯基）-1，1_二甲基-乙基胺基]-1-經基-乙基}-6-經基-4H-苯幷[1，4]嗔唤-3-酮； • 8-{2-[2-(4-溴-苯基）-1,:1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； • 8-{2-[2-(4-氟-苯基二曱基-乙基胺基]-l-瘦基-乙基}-6·羥基_4Η·苯幷[1,4]噁嗪-3-酮； • 8·{2-[2-(4-氟-3-曱氧基-苯基）-1，1·二曱基-乙基胺基]_ φ 1-羥基-乙基}·6·羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； • 8-{2-[2-(4·氟-2,6-二甲基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-1 -經基-乙基} - 6 -無基-4 Η -苯幷[1，4 ]1(1 惡嗓-3 - i同； • 8-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； • 8-{2-[2-(4 -氯-3-氟-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-1·經基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； • 8-{2-[2-(4 -氯-2-氟·苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-1-經基-乙基} - 6 -經基 4 Η -苯幷[1，4 ]ϋ惡嗓-3 -晒’ • 8-{2-[2-(3 -氯-4-氟·苯基二甲基-乙基胺基]·1-經基·乙基} -6·經基-4Η-苯幷[1，4] °惡σ秦_3_晒’ • 8-{2-[2-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺、基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； • 8_<2-f2-(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6_羥基_4H_苯幷Π，4]噁嗪-3-酮； • 8-{2-[2-(4-氟-3,5-二甲基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺 122237.doc -11 - 200817010 基輕基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪·3-酮； • 8_<2-[2Ό，5-二氯-苯基兴•二甲基-乙基胺基]羥 VJ. 土 -乙基卜6·羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； 8_{2_[2_(4_氯'3-甲基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-1-經基-乙基卜羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； 8_{2_[2·(3·4,5-三氟-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基—乙基卜6、羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； (2 [2气3·甲基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基_ 基} 基·4Η·苯幷[1，4]噁嗪-3·酮及 • 8-{2-rm • ，-二氯-苯基M，i-二甲基-乙基胺基]羥基卜6-私基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； MJb ,'ri --丄.- 口兄下呈與酸ΉΧ形成之酸加成鹽形式，其中x- 口 /、文所、、、°出之含義中之一者，且視情況呈其互變異籌體對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。 4在：^月之藥劑組合中，活性物質2係選自包含布地奈氣米松、氟替卡松、環索奈德或其代謝物之類固醇之_°上述類固醇可視情況具有對掌性碳中心、。在該種狀本發明之藥劑組合可含有呈其對映異構體、對映異 _ 體形式之類固醇，而較佳使用具有尚對映異構體純度之類固醇。所使用之術語及定義術語” C丨·4烧基”（包括為並 ^ 為/、他基團之一部分之彼等Cw烷基）忍明具有1至4個碳原子八、刀枝及未分枝烷基。實例包 I22237.doc -12 - 200817010 括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第一丁基或第三丁基。以下縮寫亦可視情況用於上述基團： =、Et、❿❿ ' …如、卜Bu、_等。除非另有規定，否則丙基及丁基之定義包括所討論之基團之所有可能異構形式。sub，舉例而言，丙基包括正丙基及異丙基，丁基包括異丁基、第二丁基及第三丁基等。術語’’C〗-4伸烷基"（包括為其他基團之一部分之彼等Ch 伸烷基）意謂具有1至4個碳原子之分枝及未分枝伸烷基。實例包括··亞甲基、伸乙基、伸丙基、卜甲基伸乙基、伸丁基甲基伸丙基、1，1-二甲基伸乙基或1，2_二甲基伸乙基。除非另有規定，否則伸丙基及伸丁基之定義包括所討論之具有相同碳數目之基團之所有可能異構形式。因此，舉例而言’伸丙基亦包括甲基伸乙基且伸丁基包括丨_甲基伸丙基、U-二甲基伸乙基、^-二甲基伸乙基。在本發明之範疇内，"鹵素"表示氟、氣、溴或碘。除非相反規定’否則氟、氯及溴被視為較佳鹵素。與藥理學上可接受之酸形成之酸加成鹽意謂（例如）選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯曱酸氫鹽、擰檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽之鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲烷磺酸氫鹽。在上述酸加成鹽中，根據本發明’鹽酸、甲烷磺酸、苯甲酸及乙酸之鹽尤其較佳。 122237.doc -13 - 200817010 具有高對映異構體純度之化合物意謂可由兩種或兩種以上對映異構體組成之彼等化合物，其中一種對映異構體以過量存在，該過量較佳大於總質量之9〇 %，尤其較佳大於總貝畺之95 %且特別大於總質量之％ %。為達成本發明之目的，類固醇之代謝物意謂由代謝所產生或在代謝中反應之類固醇。因此，醫藥學上有活性之類固醇貫際上可對應於所使用之類固醇之代謝物。若代謝物為商藥學上穩定的，則其亦可直接使用。因此，舉例而 °消_環索奈德當投與肺中時為環索奈德之醫藥學上有活 I*生之代。射物（D. Ukena，Pneumologie 2005 ; 59 ; 689、 695)。〇

• 本發明之化合物可類似於此項技術中已知之方法來製備。合適之製備方法自（例如）US 4460581已知，其内容以引用的方式併入本文中。式1化合物可視情況以其互變異構體形式存在於本發明 * 之藥劑調配物中。術語互變異構表示藉由使σ鍵或π鍵移位所形成且可以平衡狀態存在之異構化合物的出現。式it 合物之可能互變異構形式之實例為 122237.doc -14- 200817010

亦或

在另一態樣中，本發明係關於含有呈個別光學異構體、個別對映異構體之混合物或外消旋體形式之上述式1化合物的藥劑調配物。尤其較佳者為含有呈具有高對映異構體、、、屯度之化合物形式之上述式i化合物之藥劑調配物，而根據本發明，式1化合物之1對映異構體異常重要。此等R-對映異構體可由通式表示：

其中基團R1、R2、R3及χ-可具有上文所給出之含義。在本發明之範疇内，尤其較佳使用彼等式1化合物，其中X·係選自氯離子、順丁烯二酸根、水楊酸根、反丁烯二酸根或丁二酸根’視情況呈其水合物及溶劑合物形式。在本發明之範疇内’尤其較佳者為含有χ-表示氣離子之式工 122237.doc -15- 200817010 化合物之彼等調配物。在本發明之範疇内，提及式1化合物始終包括此化合物之所有可能非晶及結晶變態。在本發明之範噃内，提及式 1化合物亦包括可自此化合物形成之所有可能溶劑合物及水合物。在本發明之範疇内，任何提及化合物J，被視為提及鹽1中所含之下式之藥理學上有活性之游離驗：

其中基團R1、R2及R3可具有上文所給出之含義。在另一態樣中，本發明係關於含有以下各物之藥劑調配物··活性物質2 ;及式1，游離鹼，其中基團Rl、…及化3可具有上文所給出之含義，該式1，游離鹼視情況呈其互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式；至少一種藥理學上可接受之酸；視

情況選用^其他藥理學上可接受之賦形劑；以及作為溶劑之水、乙醇或水與乙醇之混合物。 ^ 〜樣中，本發明係關於本發明之藥劑調配物之用 %其用於製備供治療呼吸系統症狀之醫藥組合物，該等乎，系統症狀係選自各種起源之阻塞性肺病、各種起源之 :氣腫、限制性肺病性肺病、囊腫性纖維化起源之支氣管炎、φ4在從― 候群）及所^ RDS(成人呼吸碧迫症候鮮）及所有形式之肺水腫。 122237.doc -16- 200817010 較佳地，如上所述使用化合物以製備用於治療選自以下 f疾病之阻塞性肺病之醫藥組合物：支氣管哮喘、小兒哮喘、重症哮喘、急性哮喘發作、慢性支氣管炎及慢性阻塞性肺病（CQPD)’而根據本發明，尤其較佳為使用其以製備用於治療支氣管哮喘或COPD之醫藥組合物。亦車乂佺使用本發明之藥劑調配物以製備用於治療具有其 COPD(’k性阻塞性肺病）起源或缺乏αΐ•蛋白酶抑制劑之肺氣腫之藥劑。亦較佳使用本發明之藥劑調配物以製備用於治療選自以下各疾病之限制性肺病之醫藥組合物：過敏性肺泡炎；由工作相關之有害物質觸發之限制性肺病，諸如石綿沈著病或矽肺病；及由肺腫瘤所引起之限制性疾病，諸如癌性淋巴官炎、細支氣管肺泡癌及淋巴瘤。亦較it使用本發明之藥劑調配物以製備用於治療選自以下各疾病之間質性肺病之醫藥組合物：由感染所引起之肺炎，諸如病毒、細菌、真菌、原生動物、蠕蟲或其他病原體感柒，由各種因素，諸如由吸入及左心功能不全所引起之肺炎；韓射誘發之肺炎或纖維化；膠原病，諸如紅斑狼瘡王身性硬皮病或類肉瘤病；肉芽腫病，諸如Boeck氏疾病、特發性間質性肺炎或特發性肺纖維化（IpF)。亦較佳使用本發明之藥劑調配物以製備用於治療囊腫性纖維化或黏稠物阻塞症之醫藥組合物。亦車父佳使用本發明之藥劑調配物以製備用於治療支氣管炎’諸如由細菌或病毒感染所引起之支氣管炎，過敏性支 122237.doc -17- 200817010 氣官炎及中毒性支氣管炎之醫藥組合物。亦車父佳使用本發明之藥劑調配物以製備用於治療支氣管擴張症之醫藥組合物。亦較佳使用本發明之藥劑調配物以製備用於治療 ARDS(成人呼吸窘迫症候群）之醫藥組合物。亦較佳使用本發明之藥劑調配物以製備用於治療肺水腫之醫藥組合物，該肺水腫例如為在吸入或吸收有毒物質及外來物質後的中毒性肺水腫。

尤其較佳地’本發明係關於本發明之藥劑調配物之用途，其用於製備供治療哮喘或C〇PD之醫藥組合物。亦尤其重要的為用於製備供每日一次治療發炎性及阻塞性呼吸系統症狀、尤其供每曰一次治療哮喘或c〇pD之醫藥組合物之上述用途。此外，根據另一態樣，本發明係關於本發明之藥劑調配物之用述，其用於製備供刺激幹細胞活化之醫藥組合物。本t月亦係關於用於治療上述疾病之方法，其特徵在於以/口療有效里投與本發明之上述藥劑調配物中之一或多者。尤其而要製備活性物質調配物，其可藉由每日一:A (早』里）才又藥而用在治療上。每曰一次使用藥物具有以下優勢：患者相當快速即可習慣於在每天特定時間點有規本發明係關於可經吸入投與之此等化合物之液質調配物；本發明之液體調配物須滿足高品質標準。本：明之调配物可由經口或經鼻途彳线人。為達成活性物質: 122237.doc -18- 200817010

肺中的最佳分布，合理的使用法為使用合適之吸入器投與無推進劑氣體之液體調配物。此種調配物可由經口途徑與經鼻途徑吸入。以能使達成治療目的所需劑量的少量液體調配物在數秒内霧化成適合治療性吸入之氣溶膠之彼等吸入裔尤其適合。在本發明之範_内，較佳之喷霧哭為彼等最好在一次喷霧或兩次喷霧下使小於1〇〇微升、較佳小於 50微升、最佳小於25微升之量的活性物質溶液霧化以形成平均粒度（或粒子直徑）小於20微米、較佳小於1〇微米之氣溶膠的彼等喷霧器，因而該氣溶膠之可吸入部分已相當於於治療有效量。用於無推進劑投與定量吸入用液體醫藥組合物之此類裝置詳細描述於（例如）國際專利申請案 91/14468，”氣霧化裝置與方法（At〇mizing _

Methods)，’中，及W0 97/12687,參看圖仏及圖讣及附隨描述中。在此類噴霧器中，所喷出之f藥溶液藉助於高達 5〇〇巴之高壓轉化成以肺&目的地之氣溶膠。在本說明書之範疇内，明確引用上文所提及之文獻之全部内容。曰在此類吸入器中，溶液之調配物係儲存於儲集器中。根據其醫學目的’必需使所使用之活性物質調配物在儲存時足夠穩定且若可能時，同時可在未進行任何其他操作下即可直接投樂。此外，必兩：^八女7 义而不3有任何會以損害吸入器或溶液或所產生之氣溶膠之醫藥品質之方式與吸入器相互作用之成份。為使溶液霧化，如（例如）專利申請案w〇利申請案W0 99/1653〇所述使用一專用喷嘴 94/07607 或專。此處明確引 I22237.doc -19- 200817010 用兩篇此等公開案。本發明之目的在於提供式1化合物之水性、乙醇性或水性-乙醇性調配物，其滿足確保使用上述吸入器使溶液最佳務化所需之高標準。本發明之活性物質調配物須具有足夠高的醫藥品質，亦即其經數年、較佳至少十二個月、更佳十八個月之儲存時間應為醫藥學上穩定的。溶液之此等無推進劑調配物亦須能夠在壓力下藉助於吸入器而霧化，同時所產生之氣溶膠中所傳遞之組合物在指定範圍内。根據本發明，調配物較佳含有活性物質2及僅一種式1化合物。然而，該調配物亦可含有不同式i鹽之混合物。若本發明之藥劑調配物含有不同式1鹽，則本發明之較佳調配物.為各種鹽為相同式1，游離鹼之不同鹽之彼等調配物。根據本發明，以本發明之藥劑調配物中藥理學上有活性之游離驗V之量計’式1化合物之濃度為約〇1至1〇〇〇 mg/100 ml，較佳為約〇.5至5〇〇 mg/i〇〇 nd，尤其較佳為i 至250 mg/100 m卜尤其較佳地，1〇〇 ml之本發明之調配物含有約2 mg至約1〇〇 mg 。本發明之藥劑调配物中式2化合物之濃度為約1 〇至gQ 〇〇 mg/100 ml，較佳為 10至5〇⑽ mg/1〇〇 ml，較佳為5〇至5〇〇〇 mg/100 ml，較佳為50至3〇⑽mg/1〇〇 ml，尤其較佳為乃至 3 5 00 mg/100 m卜尤其較佳為75至25〇〇 mg/i〇0 ml。尤其較佳地，100 ml之本發明之調配物含有約1〇〇 mg至約25〇〇 mg。本發明之藥劑調配物含有作為溶劑之純乙醇或乙醇與水 122237.doc -20 - 200817010 之混合物。若使用乙醇_水混合物，則此等混合物中乙醇體積百分數之量較佳在30%與98%乙醇之間的範圍内，尤其較佳在4〇%至97%乙醇之範圍内。為達成本發明之目的，最尤其較佳之藥劑調配物含有作為溶劑之純乙醇或含有50。/。與96%乙醇之間、尤其較佳_與咖乙醇之間、尤其67%與93%乙醇之間的乙醇·水混合物。除乙醇及水以外’亦可能使用其他輔溶劑及增溶劑，諸如节醇’丁内醋或二乙二醇單乙基醚 '然❿’根據本發明，若不使用其他溶劑則較佳。 ^ 若將化合物】及2溶解於乙醇或乙醇與水之混合物中，則根據本發明’本發明之調配物之阳值較佳在及Μ、較佳在2·5與5·5之間、尤其較佳在約3.0與5.0之間、尤其在 2·8與4·8之間的範圍内。在本發明之另一變體中，本發明之調配物之阳值較佳在 3.〇至6.5、較佳在3·5與6.5之間、尤其較佳在約4〇與6〇之間的範圍内。 ΡΗ值藉由添加藥理學上可接受之酸而調整。為達成此目的’可使用藥理學上可接受之無機酸或有機酸。較佳之無機酸之實例係選自由鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及雄酸組成之群。尤其適合之有機酸之實例係選自由抗壞血酸、擰檬酸、蘋果酸、酒石酸、順T稀二酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、甲酸、丙酸、山梨酸、苯甲酸、甲院績酸及苯續酸組成之群。較佳之無機酸為鹽酸、填酸及硫酸’其中根據本發明’鹽酸及磷酸尤其重要。在有機 122237.doc 21 200817010 酉义中，抗壞血酸、反丁、法—众一欠、甲烷磺酸及檸檬酸為較佳的’其中根據本發明’檸檬酸尤其較佳。必要時，亦可使用上述酸之混合物，尤其在酸除其酸化特性以外呈有丈他特性的狀況下，例如充當調味劑或抗氧化劑之彼等酸，諸如榉檬酸或抗壞血酸。必要時，亦可使用藥理學上可接受之驗以精確滴定PH值。合適之驗包括(例如)驗金屬氫氧化物及鹼金屬碳酸鹽。較佳之鹼全屬 I土 I嶮至屬離子為鈉。若使用此類驗，則須小心以確保接著包含於所完成之醫藥調配物中之所得鹽與上述酸藥理學上相容。另外，pH值亦可使用藥理學上可接受之緩衝系統來調 ^為此’可使㈣理學上可接受之無機或有機緩衝系統。較佳之缓衝系統之實例係選自檸檬酸鹽緩衝液、乙於鹽緩衝液及錢鹽緩騎。尤其較佳者為魏鹽緩衝液。本發明之調配物可含有作為其他藥理學上可接受之賦形劑之錯合劑。在本發明之範_，錯合劑意謂能進入錯^ 鍵内之分子。較佳地’此等化合物應具有與陽離子（最二為金屬陽離子）錯合之作用。本發明之調配物較佳含有乙二胺四乙酸（EDTA)或其已知鹽中之一者（例如edta納或 EDTA二鈉）作為錯合劑。較佳地’使用乙二胺四乙酸二納，視情況呈其水合物形式，更佳呈其二水合物形式= 外，EDTA可以其乙酯形式存在於含乙醇溶液中，且其可王單乙酯、二乙酯、三乙酯或四乙酯或其混合物形式。若在本發明之調配物之範疇内使用錯合劑，則其含量轸佳在〇·1至50 mg/100 ml本發明之調配物之範圍内，尤其= 122237.doc •22· 200817010 佳在0.25至25 mg/100 ml本發明之調配物之範圍内。較俨地’本發明之調配物含有約0.3至15 mg/1〇〇 m卜尤其較：約0.4至8 mg/1 〇〇 ml之量的錯合劑。關於乙二胺四乙酸二鈉所作之論述亦類似適用於與 EDTA或其鹽相當之其他可能添加劑，該等添加劑具有錯合特性^可替代EDTA或其鹽使用，諸如氮基三乙酸及: 鹽。一亦可將其他藥理學上可接受之賦形劑添加至本發明之調配物中。在此情形中，佐劑及添加劑意謂任何藥理學上可接受及治療學上有用之物質，其並非活性物質，但可連同 /舌|±物貝一起在藥理學上適合之溶劑中調配以改良活性物、周-己物之口口貝。車父佳地，在所要治療情形中，此等物質 …、藥理作用或無明顯或至少無不合需要之藥理作用。佐劑及添加劑包括（例如）延長所完成之醫藥調配物之存放期之穩定劑、抗氧化劑及/或防腐劑，以及調味劑、維生素及/ /員技術中已知之其他添加劑。添加劑亦包括藥理學上可接受之鹽，諸如氯化鈉。車乂锃之賦形劑包括抗氧化劑，諸如抗壞血酸，其限制條件、為其尚未用於調整pH值；沒食子酸丙酯；及天然與合成酚2抗氧化劑。天然酚系抗氧化劑包括（例如）維生素A ; 月酚，諸如維生素E ;及人體中產生之類似維生素或原 •'、天然抗氧化劑亦包括植物有機體中產生之類黃 ""今如柚配貝（naringenin)及白藜蘆醇（resveratrol)。合、氧化劑包括（例如）BHA(丁基羥基茴香醚）、BHT(丁基 122237.doc -23- 200817010 羥基甲苯）、TBHQ(第三丁基羥基醌）、參（2,4-二-第三丁基苯基）亞磷酸酯及肆[亞甲基（3,5·二第三丁基羥基氫化肉桂酸酯）]曱烷。BHT或生育酚為較佳，而BHT為最佳。若在本發明之調配物之範疇内使用抗氧化劑，則其含量較佳在0·1至200 mg/100ml之範圍内。可添加防腐劑以保護調配物免受病原細菌污染。合適之防腐劑為處於自先前技術所知之濃度的自先前技術所知之彼等防腐劑，尤其為氯化苯甲烴銨或苯甲酸或苯甲酸鹽 (諸如苯甲酸鈉）。較佳地，將氯化苯甲烴銨添加至本發明之調配物中。所添加之氯化苯甲烴銨之量在1瓜§與5〇 mg/100 ml調配物之間，較佳為約2至15 mg/1〇〇以，尤其較佳為約3至12 mg/l〇〇 ml，尤其較佳為約4至1〇 mg/1〇〇 ml本發明之調配物。根據本發明，亦可使用與其他防腐劑混雜之氣化苯甲烴銨。在50至90% V/V之乙醇/水混合物的狀況下，對任何其他其他防腐劑不存在需要，此係由於此特性已存在於溶劑混合物中。較佳之調配物除溶劑水及乙醇、式1化合物及活性物質2 /以外僅合有抗氧化劑、錯合劑及調整值所需之酸，或緩衝系統。尤其較佳之調配物除溶劑水及乙醇、式1化合物及活ί生物冑2以外僅含有BHT、edta及調整阳值所需之酸，或緩衝系統。噴霧器 /谷解或懸浮於水中之藥品的霧化可使錢縮空氣或超音 122237.doc -24- 200817010 :、订戶斤付粒子°日在其傳遞至肺方面優於推進劑氣體及粉末氣溶膠。此吸人方法適合於重症哮喘的狀況，且歸因於間早吸人技術’其亦適合於調整其呼吸有困難之兒童及患者。存在固定裝置與旅行科裝置。此等裝置必然始終大於MDI及DPI。可使用之醫藥製劑限於微生物學上安全、水性、等張及pH值中性溶液或懸浮液。

喷射式喷霧II ·長期以來，簡單裝置已用於分配溶液，其中強大氣流穿過毛細管之開口，經其抽吸溶液(香水霧化器原理）。在由玻璃製成之手持式霧化器（喷霧器）中，氣 ^藉由壓縮橡膠球或藉由泵抽（泵式霧化器）而產生。用於氣溶膠療法之新近固定裝置為由壓縮空氣操作之喷霧器，其此產生在最佳尺寸範圍（1巧μιη)内超過5〇 %的量。壓縮空氣經喷嘴加速且經毛細管載運藥劑溶液（柏努利效應 (Bernoulli effect))，此時使溶液分散。位於噴嘴後之衝擊板另外用以擊碎溶液。專用阻斷構件確保僅最小粒子逃脫，而較大粒子流回儲集器中且可再次霧化。在吸入期間，發生相當大的蒸發，其因蒸發冷卻而產生冷氣溶膠且活性物質溶液濃縮。超音喷霧器-由高頻交流電激發壓電晶體以產生振動，該等振動經轉移介質傳輸至活性物質溶液且自其釋放液體之極精細液滴但同時加熱該液體。本發明之藥劑調配物較佳在上文所述類型之吸入器中使用以產生本發明之無推進劑氣溶膠。在此吾人應再一次明確提及藉此引用之上文所述之專利文獻。如開始所述，較 122237.doc -25- 200817010 佳吸入器之另一所開發實施例揭示於WO 97/12687中（尤其參看圖6a及圖6b及說明書之相關段落）。可有利地使用此噴霧器（RMpimat,以產生本發明之可吸入氣溶膠。歸因於其圓㈣形狀及小於9至15 cm長及2至4 寬之便攜型尺寸m可由患者攜帶至任何地方。喷霧器在高壓下經小噴嘴噴射出歧體積之醫藥調配物以產生可吸入氣溶膠。

較佳之霧化器基本上由一上外殼部件、一泵外殼、一喷嘴、一鎖定失鉗、-彈簧外殼、-彈簧及-儲存容器組成5其特徵在於： -一泵外殼，其固定於該上外殼部件令且在一端承载一具有噴嘴或噴嘴排列之噴嘴體； _ 一空心活塞，其具有閥體； •一動力分導凸緣，其中固定中空主體且其位於上部件中； -一鎖疋夾钳機制’其位於上外殼部件中；一彈簧位於其中之彈簧外殼’其藉助於-旋轉軸承而可旋轉地安裝於上外殼部件上； _ 一下外设部件，其在軸向上安裝於彈簧外殼上。具有閥體之空心活塞對應於w〇 97/12687中所揭示之裝置。其部分伸入泵外殼之圓筒中且經安置以在該圓筒中可軸向移動。尤其引用上述國際專利申請案之圖尤其圖 3)及說明書之相關部分。當釋放彈簧時，具有閥體之空心活塞在其尚壓端對流動的、所量測到量之活性物質溶液施 122237.doc •26- 200817010 加5至60 Mpa(約50至600巴）、較佳10至60 Mpa(約100至600 巴）之壓力。每次啟動10至50微升之體積為較佳，1〇至2〇微升之體積為更佳，而10至17.5微升之體積尤其較佳。閥體較佳安裝於空心活塞之末端，其面向喷嘴體。噴嘴體中之喷嘴較佳經微結構化，亦即由微工程化製造。微結構化喷嘴體揭示於（例如）專利申請案W〇

99/16530中；藉此引用其内容，尤其圖1及相關描述。喷嘴體由（例如）兩個緊固配合於一起之玻璃及/或石夕薄片組成，其中至少一者具有一或多個連接噴嘴入口端與噴嘴出口端之微結構化通道。在噴嘴出口端，存在至少一個2至 10微米深及5至15微米寬之圓形或非圓形開口，深度較佳為4.5至6·5微米且長度為7至9微米。若存在複數個噴嘴開口（較佳兩個），則噴嘴體中之噴嘴之噴射方向可彼此平行或可在喷嘴開口之方向上相對於彼此傾斜。在噴嘴體在出口端具有至少兩個噴嘴開口的狀況下，喷射方向可相對於彼此傾斜20度至16〇度角、較佳6〇至15〇度角、最佳肋至 1〇〇。。噴嘴開口較佳以10至200微米之間距、更佳以10至 1〇〇掀米之間距、甚佳以3〇至7〇微米之間距排列。％微米之間距為最佳。噴射方向由此與噴嘴開口之區域會合。如已提及，液體醫藥製劑在高達600巴、較佳2〇〇至3〇〇且經喷嘴開口霧化成可吸入氣至多20微米，較佳為至多1〇微巴之入口壓力下撞擊喷嘴體 /夺膠。氣溶膠之較佳粒度為米0 122237.doc -27- 200817010 、、桌疋夾細機制含有一彈簧，較佳為一圓柱螺旋壓縮彈簧 '儲存機械能。該彈I作用在—彈簧元件之動力分導凸緣上，該彈簧元件的移動則由一鎖定元件之位置來決定。該刀$凸緣的打進受一上止擋器及一下止擋器精確限喜W Ύ啟佺經由一步進增速傳動齒輪（例如一螺旋滑動 ^輪）*上外殼部件相對於下外殼部件中之彈簧外殼轉動日守所產生之外部扭矩而拉緊。在該種狀況下，上外殼部件及動力分導凸緣含有-單速或多速花鍵倉輪。一 /、有0i合鎖定表面之鎖定元件係依動力料凸緣周圍之環形組態排列。其由（例如）—塑膠或金屬環組成，該環本身即可沿徑向方向彈性變形。該環排列於與霧化器之軸垂 =平面中°纟㈣簧後’鎖定元件之鎖定表面滑入動力刀$凸緣之路徑中且防止彈簧釋放。該鎖定元件藉助於一㈣啟動。該啟動㈣連接或㈣至鎖定㈣。為了啟動鎖疋夾钳機制’使該啟動按鈕依環形平面之平行方向移動，較佳為移動至霧化器中，藉以使可變形環在該環形平面中蜒形。該鎖定夾鉗機制之構造之細 97/20590 中。 u、wu :二殼部件沿軸向向彈簧外殼推進且覆蓋軸承、軸驅動及k體之儲存容器。 - = 器時，外殼之上部相對於下部旋轉，該下部 =卜㈣其—起。與此同時，彈簧受壓縮且藉助於螺鉍滑動齒輪而偏向，且夹鉗機制自動嚙為360度之整除八| 々疋轉角較佳除'數，例如⑽度。在拉緊彈簧同時 122237.doc -28- 200817010 殼部件中之動力分導組件依指疋里彺剧移動，空心活塞後夷至栗外〇之m，其使得來自儲存μ “力滅抽吸入喷嘴前面之高麼腔室中。 -之t抓_ 必要時，可將數個含有待霧化冷連插入霧化器中且接著使用體之可替換儲存容器接氣溶膠製劑。#者制儲存容器含有本發明之水性㈣按啟_⑽引發。夹鉗機制接著打開動力分導組件之路經德& 子之路仫#向彈黃將活塞推入系外殼中之圓冋十。机體自霧化器之嘴嘴以噴霧形式射出。構造之其他細節揭示於藉此引用之PCT申請案 97/12683及 W0 97/20590 中。 ’、霧化器（噴霧器）之組件由適合於其功能之材料製成。霧化器之外殼及（若功能允許）其他部件同樣較佳例如藉由射出成形由塑膠製成。對於醫學應用而言，使用生理學上可接受之材料。 WO 97/12687之圖6a/b展示喷霧器（Respi酬⑧卜本發明之水性氣溶膠製劑可有利地以其吸入。圖&展示經由且有拉緊狀態下之彈菁之霧化器之縱向部分。圖⑽示㈣且有釋放狀態下之彈簧之霧化器之縱向部分。上外殼部件(51)含有果外殼(52)’該泵外殼之末端安裝有霧化器噴嘴之固持器(53)。在該固持器中有噴嘴體⑽ 及過濾器(55)。固定於鎖定夾鉗機制之動力分導凸緣⑽ 中之空心活塞(57)部分伸入泵外殼之圓筒中。在其末端，空心活塞承載閥體（58)。空心活塞由密封塾（59)密封。在 122237.doc -29- 200817010 上外殼部件内有止擋器（60)，當释放彈簧時動力分導凸緣停置於該止擋器上。止擋器（61)位於動力分導凸緣上，當彈簧處於拉緊狀態時該動力分導凸緣停置於該止擋器上。拉緊彈簧後，鎖定元件（62)在止擋器（61)與上外殼部件中之支撐件（63)之間滑動。啟動按鈕（64)連接至鎖定元件。上外殼部件以吹口（65)終止且由可移動保護帽（66)封閉。具有壓縮彈簧（68)之彈簧外殼（67)藉助於搭扣配合凸耳 (69)及旋轉軸承而可旋轉地安裝於上外殼部件上。下外殼部件（70)向彈簧外殼推進。在彈簧外殼内有待霧化流體 (72)之可替換儲存容器（71)。儲存容器由制動器（73)封閉，空心活塞經其伸入儲存容器中且將其末端浸入流體中（供給活性物質溶液)。機械計數器之軸（74)安裝於彈簧外殼之外部上。驅動小齒輪（75)面向上外殼部件位於軸之末端。在該軸上有滑件 (76) 〇上述噴霧器適合將本發明之氣溶膠製劑霧化以形成適於吸入之氣溶膠。若本發明之調配物係使用上述方法（Respimat®)霧化，則吸入器之所有啟動所射出之質量（喷霧）中至少97%、較佳至少98%應相當於不大於25%之容許度範圍的規定量，以此量之20%較佳。較佳地，每次喷霧傳遞之限定質量為介於5 mg與3 0 mg之間、更佳介於5 mg與20 mg之間的調配物0 本發明之調配物亦可使用除上述彼等吸入器以外之吸入 122237.doc -30- 200817010 器來霧化，例如喷射流吸入器或液滴吸入器。本發明亦係關於一種吸入套組，其由上述本發明之醫藥製劑中之一者及一適於將此醫藥製劑霧化之吸入器組成。本發明較佳係關於一種由上述本發明之醫藥製劑中之一者及上述Respimat®吸入器組成之吸入套組。若調配物使用上述Respimap裝置經鼻投與，則此霧化器可在吹口上具備一附著構件，該附著構件係以圓柱形錐

體（亦即具有圓形或橢圓形橫截面之錐體）或錐形、圓形或橢圓形圓筒之方式設計。此附著構件内部為空心且呈有兩個開口。該等開口中之一者可套於吹口上且尖端處之另一開口可插入鼻孔中。 —因此，此附著構件較佳呈習知經鼻喷霧之喷管形式。附者構件可經建構以使可拆卸地或不可拆卸地連接至吹口。此類附著構件亦可替代吹口。可吸入〜夜包含於一合適之氣密及液密容器中，該容器之容量適於所欲之用途，且由此容器在微減壓下依預定; 式呈可塑性及不可逆地壓扁且可幾乎完全放空。、、此問題係根據本發明由一用於藥用液體之容器而得以解、該谷為為氣岔及液密的且特徵在於·· •一薄膜袋，其兩端密封且當容器内部與其環境之間存，；30〇 hPa(3〇〇 mbar)之壓差時因外部麼力而變形及一固有硬質凸緣一用於將容器安裝其緊德、連接至薄膜袋且經建構成於一移動喷嘴上之可拆卸連接元 122237.doc -31· 200817010 件； •及至少一焊縫，薄膜袋在至少一端由該焊縫封閉且該焊缝與該袋之軸大體上成直角延伸； •及一密封點，其在該固有硬質凸緣中；及液體用移動點，其在固有硬質凸緣之區域中。在另-實施例中，該可壓扁薄膜袋可因低於15〇… 050 mba〇或較佳低於8G hpa⑽mbar)^差下之外部壓力而變形及壓扁。薄膜袋可由兩端之焊縫而封閉。在該種狀況下，固有硬質凸緣緊密焊接至薄膜袋之側面，較佳接近於薄膜袋之一端。然而，該薄膜袋亦可在一端由焊縫緊密密封且在另一端由固有硬質凸緣緊密密封。在該種狀況下，薄膜袋之一端浮接至固有硬質凸緣，較佳在該固有硬質凸緣之緣周。有更貝凸緣可抓用各種形式。若其安裝於薄膜袋之知，形成該薄膜袋之閉合件，則苴讀式對稱且適於薄二“之尺寸。固有硬質凸緣可具備一導引通道，分配 T 引入其中且當定哭卢％、吞A " 田今印處於適當位置時該分配中。可適宜地提供具有一圍繞分 …、 1 W之壓入配合件之導 =通道。該壓入配合件可為導引通道之—部分，且另一…㈣之外役之内徑的平滑内壁組成。在另一只靶例中，許多凸出部可向辟L 通遏之一部分之土。該等凸出部可（例如）為=個I* Θ Μ # 且伸長的凸出邱… 個軸向延伸而對稱排列角向方=: 可提供沿轴向彼此間隔排列且在向上延伸之複數個凸出部，其(例如)形成兩個環， 122237.doc •32- 200817010 或由許多環部分組成。另外，該等凸出部之形狀可為螺旋形；其可由分散於導引通道之内壁上之許多螺㈣部分& 成或由-長度大於導引通道之周長之螺旋形部分組成。該壓入配合件能使容n安裝於分配噴嘴上且在該分配喷嘴^ 提供-用於固有硬質凸緣之充分穩固底座。另外，容器在放空後可脫去分配喷嘴而不會破壞該分配噴嘴。固有硬質凸緣由橡膠、金屬或塑膠組成，較佳由熱塑性

塑膠材料組成。可適宜地自薄膜袋或薄膜袋内部自其製成之相同塑膠製成固有硬質凸緣。牡溽膜袋一端或〜U〜、V π我i形，其大 =上與該袋之軸成直角伸展。其可在該袋之軸之方向上部分延1，由此促使當抽取流體㈣膜袋發生較變形。 -讀點可提供於導引通道之内部或—端。該密封點可由一位於-形成於導弓丨通道之内壁上之凹槽中之環組成。 =之橫截面可為〇形或大體上為矩形。該環視情況具備〜山封β 4 %可由彈性體、熱塑性彈性體或橡膠組成。山封周圍空氣以氣密及液密方式封閉安裝於分配喷嘴 ™内邛。其允許空容器脫去分配噴嘴。密封點在壓配口件之擒封作用不充分的狀況下為所需的。 =動點較佳經建構成—刺穿點。—可穿孔膜可提供於該處’且當將容器置放於分配喷嘴上時對此膜進行穿 /膜車乂仏排列於密封點與薄膜袋中之液體空間之間。可穿孔膜可提供於霉d

、v引通道之一知或内部。其較佳直接安衣於導引通道之虫# L U i^上或接近於面向液體空間之此末端。 122237.doc -33- 200817010 其可為固有硬質凸緣之一部固有硬質凸緣之一部分，則生。其可由與固有硬質凸緣當薄膜袋内部之原始密封件分或薄膜袋之一部分。若其為其可與該固有硬質凸緣同時產相同之塑膠製成。可穿孔膜充在另- κ施例中，移動點可藉助於一密封薄膜而密封， =封薄膜在將容器置放於分配噴嘴上之前被脫去或當將容器置放於分配噴嘴上時被刺穿。

土 =有硬$凸緣可分—部分或若干部分。多部分凸緣可較仏刀兩口分。凸緣之外部部分緊密連接至薄膜袋。外部部分含有-與内部部分緊”封之開口。該兩個部分可藉助於螺紋擰於一起，或可由搭扣配合連接或由超音波熔‘而接合於一起。一片式凸緣類似於兩部分凸緣而形成但不含有連接元件。固有硬質凸緣可與壓入配合件、用於密封點之凹槽及可穿孔膜同時產生。薄膜袋可由一無在薄膜袋之轴向$向上延伸<焊縫之管組成。另夕卜，其可自薄膜製成且具有一或兩個在縱向方：上之伸之J干縫。其可經建構成一扁袋或一具有側褶之袋。一具有一縱向延伸焊縫之袋為較佳。薄膜袋上之焊縫可為0·7 mm至3 mm寬；其寬度係根據該縫之密封特性及耐久性之需求而選擇。薄膜袋上之寬縱向縫在焊接後可彎曲成圓形以使大體上緊靠薄膜袋之=側且使該薄膜袋僅稍寬於其在焊縫之間的未焊接邙八二度。 σ刀 <見薄膜袋可由金屬或金屬合金箔片組成，較佳由鋁、金或 122237.doc -34- 200817010 銅組成，或由塑膠薄一fΦ $ 、、較仫熱塑性塑膠薄膜組成。在另只施例中，薄膜奂^丄 ^ ^ ^ "由塑膠及金屬之複合薄膜組成。複口溥膜杈佳由兩個或二紙禝 —個接&於一起之薄膜組成。另外， /寻膜袋可由（例如）由 1 s, 軋相沈積而塗佈於金屬、玻璃咬陶害層上之塑膠薄膜組成圾离次陶是 M .^ ^ 』膠或金屬之薄膜為數微米厚。全屬、玻璃或陶瓷之細今4丄 i 内。 ^虱相沈積之層的厚度在亞微米範圍包含兩個薄膜之複人褸 , 口 4膜可由接合於一起之金屬箔片及塑私溥膜組成。該金屬％屬治片形成該複合薄膜之内部或外部。在另一實施例中〆複口薄膜由兩種不同塑膠組成。包含三個薄膜之趨人_赠灵口 4膜較佳由兩個塑膠薄膜組成，該兩個塑膠薄膜之間提供一全代敗至屬洎片。所有三個薄膜接合於 I曰代至屬4片’可存在經氣相沈積於塑膠薄膜上之玻璃或陶瓷層，例如氧化矽（Si〇X)。在另一實施例中，複合薄膜之内膜由共聚物（例如乙稀_ 丙烯酸之聚乙料聚物）組成1於複合薄膜之外塑膠薄膜而言，較佳使用塑膠，例如聚對苯二甲酸乙二醇酯，其炼融溫度高於内膜塑膠之㈣溫度。此使得更易於焊接内膜塑膠以虽生產薄膜袋時形成一接縫。在複合薄膜中，一黏耆促進層可視情況提供於兩個薄膜之間。薄膜袋可由20 μπι至100 μιη厚之塑膠薄膜組成。其亦可由一具有一 20 μπι至100 μηι厚之塑膠内膜及一 8 μιη至2〇 μπι厚之金屬外膜之複合薄膜組成。其亦可由一具有一 μιη至100 μιη厚之塑膠内膜、一8 μm至20 μιη厚之金屬中間 I22237.doc -35- 200817010 膜及一 10 μπι至40 μιη厚之塑膠外膜之複合薄膜組成。薄膜袋上之焊縫及薄膜袋與固有硬質凸緣之間的焊接點係由用於具有一金屬層之複合薄膜之已知方法（諸如熱焊接、超音波溶接或感應焊接）來產生，焊接,點較佳在加熱狀態下壓製於一起。此類方法描述於（例如）Ep_〇 m 及 ΕΡ-0 130 239 中。一由橡膠或金屬t成之固有硬質凸、緣可藉由黏著或視情況藉由硫化而附著於薄膜袋。容器可位於金屬或塑膠之固有硬質套筒中，該套筒之一端可拆卸或不可拆卸地連接至固有硬質凸緣’而另一端視情況由基座封閉。套筒可大體上四周皆密封。然而，其含有至少一個開口或在與凸緣之附著點處存在一間隙。另外，套筒可經建構成-具有複數個開口之固有硬質藍。容器可位於—替代套筒之固有硬質U形托架中，該托架之每隻腿：末端附著於固有硬質凸緣且該等腿長於薄膜袋。位於套同中之谷0僅在固有硬質凸緣處附著於套筒。以焊縫密封之末端或以焊縫密封之薄膜袋之兩個末端並不附著於套筒。當液體自容器行進至分配喷嘴中時，薄膜袋因外部壓力作用而[扁成扁平狀。空氣經套筒中之開口或經套筒與固有硬貝凸緣之間的間隙而進入套筒與薄膜袋之間的空間且由此使壓力得以均衡。因此，對薄膜袋中之閥不存在需要，且薄臈袋中之液體不與空氣接觸。薄膜袋對於藥用流體及其組份而言且對於氣體而言為防 122237.doc -36 - 200817010 擴散的。由此選擇心薄膜袋之材料及視情況複合薄膜之構造。為達成本發明之目的，防擴散意謂因擴散自容器之液體損失(在周圍溫度下以乙醇量測)小於〇 6毫克/ 佳小於〇·4毫克/日，最佳小乂取1土小於0.2笔克/日且尤其小於0 · 1毫克/日。薄膜袋之内膜或内部盘引盆伞、入，、中之液體接觸。此薄膜自不會被液體附著且對液栌、對液體不具有不利影響之材料製成。此 ❿ 薄膜較佳經設計以可焊接。由氣相沈積而塗佈之薄膜中之一者或一層（例如）為防止液體或其組份擴散及氣體擴散出或擴散入薄膜袋之擴散障 :今：ft地错助於塗佈於擴散障壁上之另-塑膠薄臈而蔓擴政p早壁免於機械損傷且當薄膜彎曲時免於撕裂，以長期防止液體或氣體擴散。當薄膜袋對氣體為防擴散時，因移除液體所引起之薄膜袋中之減壓不能藉由内部氣體擴散而得以補償，且甚至當流體極緩慢地_ & 55 Jl/v nrb η移除4薄膜袋仍可靠地壓扁。液體亦可分眾多小量（例如2〇〇次劑體亦人浏里）自薄膜袋移除，經相當長時間（例如三個月）散布。位於大體上封閉套筒中之容器對外部而言難以進入且在儲存期間及當置放於分在嘴時不會受損。大體上密封奮疴或建構成一具有複數個架使更易於監之套同或固有硬質托 A有/專土溥膜袋之容器且當將其置放於分配贺嘴上時或當自分配啥嗤目刀配賀嘴移除空容器時更易於處理。刀配噴嘴為（例如）用於藥用流體之霧化器之空心活塞。 122237.doc -37. 200817010 此類霧化器描述於DE-195 36 902.5中及WO-97/12687中（尤其其中之圖6a及6b)。此霧化器之空心活塞經建構成包含於本發明之各為中之用於藥用液體之分配喷嘴。將容器置放於較佳沿霧化器之軸安裝之空心活塞上，該空心活塞之 • 末端刺入分配喷嘴中且由此浸入藥用液體中。固有硬質凸緣中之密封點自空心活塞之外壁緊密密封容器内部。壓入配合件可機械緊固空心活塞上之容器。替代容器與分配喷嘴之間的壓入配合件（摩擦嚙合連接） • 《除該壓入配合件以外，可適用地在容器之固有硬質凸緣與分配裝置（例如霧化器）之間提供可釋放、聯鎖嚙合連接。該連接（推入式搭扣配合連接）可由複數個安裝於分配裝置中之連接構件中之彈簣鉤組成。當將容器推入分配裝置中時，彈簣鉤在凸緣中之凹座中鳴合，例如在環形凹槽中或固有硬質凸緣之邊緣後。搭扣配合凸耳較佳在容器移動之兩個方向上為圓的或斜的，因此藉由施加中等力可移 φ 除空容器且滿容器可安裝於分配裝置中。本發明之容器尤其適合作無推進劑霧化器中之可吸入藥劑溶液之可替換藥筒。容器之容量可為0.5 π^5 m卜較，佳為1⑹至4 ml且尤其較佳為1 ml至3 mI或2 4 m卜此 . #溶液以1G微升至5微升、較佳15微升至2〇微升之劑量分批分配。套筒直徑可為1〇咖至30 _，較佳為12 mm至17 mm。包括自套筒突出之固有硬質凸緣之一部分之容器的長度可為2〇mm至60mm，較佳為3〇醜至5〇軸。 122237.doc -38- 200817010 【實施方式】下文所給出之調配物實例用以說明本發明而並不使本發明之目標限於以實例所提及之特定化合物。實例如已提及，式1化合物可以已知方式來製備。以實例提及且在本發明之範疇内較佳之化合物如下列出。因此，較佳之藥劑調配物為含有活性物質2及通式it合物之彼等藥劑調配物’該等通式1化合物係選自以下各物： • 實例1 : 6-經基- 8-{ 1-經基-2·[2-(4-經基-2,6-二甲基-苯基二甲基-乙基胺基]-乙基} -4Η-苯幷[1，4]σ惡嗪-3-_ -甲烷磺酸鹽 • 實例2 : 8-{2-[2-(4-氟-苯基）-1，1·二曱基-乙基胺基]·ι ~基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮之酸加成鹽 • 實例3 : 6-羥基·8-{1-羥基-2-[2-(4-曱氧基-苯基）·；[，；[· 二甲基-乙基胺基]•乙基}-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮-鹽酸鹽 • 實例4 : 6-經基-8- { 1 -經基-2-[2·(4-苯氧基-乙酸乙酉旨）_ 1，1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4仏苯幷[1，4]噁嗪-3-酮-鹽酸鹽 • 實例5 : 6-羥基-8-{1-羥基_2-[2-(4_苯氧基-乙酸）-1，1_ 一甲基-乙基胺基]-己基}-4Η-苯幷[1,4]13惡嘻-3-鹽酸鹽 • 實例6 : 8-{2-[1，1_二甲基-2·(2·4·6-三甲基苯基）·乙基胺基]-1-羥基-乙基卜6-羥基_4Η·苯幷Π，4]噁嗪-3-酮-鹽酸鹽 • 實例7 : 6-經基輕基-2-[2-(4-經基-苯基）-1，1-二 122237.doc -39- 200817010 曱基-乙基胺基l·乙基}_4H_苯幷t1，4]噁嗪酮-鹽酸鹽 • 實例8 : 6-經基-8· {1 ·备基-2-[2-(4-異丙基-苯基）· 1，1 -二甲基-乙基胺基]-乙基}-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮-鹽酸鹽 • 實例9 : 8-{2-[2-(4-乙基-苯基二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮-鹽酸鹽 • 實例10 : 8-{2-[2-(4-氟-3 -甲基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基>1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮-鹽酸鹽 • 實例11 : 8-{2-[2-(4-氟-2-曱基·苯基）-1，1-二曱基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮-鹽酸鹽 • 實例12 : 8-{2·[2-(2,4-二氟-苯基）·1，1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η·苯幷[1，4]噁嗪-3-酮-鹽酸鹽 • 實例13 : 8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基）_1，1_二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮·鹽酸鹽 • 實例14 : 8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基）-1，1-二甲基·乙基胺基]-1_羥基-乙基}_6·羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮·鹽酸鹽 • 實例15 · 8-{2-[2-(3,5-二甲基-苯基）-1，1_二曱基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮-鹽酸鹽 •實例 16 : 4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-側氧基 _3,4_ 二氫-2H-苯幷[1，4]噁嗪-8-基）-乙基胺基]-2-甲基-丙基}· 苯氧基）-丁酸之酸加成鹽 • 實例17 : 8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基二甲基-乙基胺 122237.doc -40- 200817010 基]-1-經基-乙基}-6-經基-4H -苯幷[1，4]σ惡嗓-3 -嗣-三氣乙酸鹽 • 實例18: 8-{2-[2-(2·氣-4·氣-苯基一"甲基-乙基胺基]-1-經基-乙基}-6-經基-4Η-苯幷[1，4]17惡17秦-3-鋼-三氣乙酸鹽 • 實例19 ·· 8-{2-[2-(4-氣-苯基）-1，1-二曱基-乙基胺基]- ‘ 1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η·苯幷[1，4]噁嗪-3-酮之酸加成鹽 • 實例20 : 8-{2-[2-(4-溴-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基;h # 1-羥基-乙基}-6·羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮之酸加成鹽 • 實例21 : 8-{2-[2-(3 -甲基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-1 -羥基-乙基卜6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮之酸加成鹽 • 實例22 : 8-{2_[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪酉同之酸加成鹽 • 實例23 : 8-{242-(4-氟-2,6-二甲基-苯基）-1，卜二甲基- • 乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]。惡唤-3-酮之酸加成鹽 . · 實例24 : 8_{2·[2-(4-氣-2-甲基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-明之 4 酸加成鹽 • 實例25 : 8-{2-[2-(4-氣-3-氟·苯基二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-綱之酸加成鹽 122237.doc -41 - 200817010 • 實例26 : 8-{2-[2-(4-氣-2-氟-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯幷[1，4]嘌嗪-3-酮之酸加成鹽 • 實例27 : 8-{2-[2·(3-氣·4_氟-苯基二曱基-乙基胺基]-1 -羥基-乙基} -6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮之酸加成鹽 • 實例 28 : 8-{2-[2-(2,6·二氟-4-甲氧基·苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-笨幷[1，4]噁嗪-3-酮之酸加成鹽參實例 29 : 8-{2-[2-(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基）-1，1·二甲基-乙基胺基]-1-經基-乙基}-6 -經基-4Η-苯幷[1，4]。惡嗓-3 -酮之酸加成鹽 • 實例 30 : 8-{2-[2-(4-氟-3,5-二甲基-苯基二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η·苯幷[1，4]噁嗪-3- 酮之酸加成鹽參 • 實例31 : 8-{2-[2-(3,5-二氯-苯基）-1，1_二甲基—乙基胺基]-1-羥基·乙基卜6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮之酸加成鹽 • 實例32 : 8-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基二甲基_乙基胺基]-1-經基-乙基}-6-經基-4H-笨幷[ι，4]σ惡嗓-3-酮之酸加成鹽 •實例33 ·· 8·{2-[2-(3,4,5·三氟-苯基）_u_二甲基-乙暴胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[14]噁嗪_3_酮之酸加成鹽 122237.doc •42· 200817010 • 實例34 : 8-{2-[2-(3,4-二氯-苯基二甲基-乙基胺基]-卜羥基-乙基}_6_羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮之酸加成鹽該等通式1化合物視情況呈與酸HX之酸加成鹽形式，其中χ-町具有上文所給出之含義中之任一者，且視情況呈其互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、滲劑合物或水合物形式。

下表展示本發明之調配物實例之彙編。縮寫EDTA表示乙二胺四乙酸二鈉二水合物且縮寫BHT表示丁基羥基曱苯。所指定之活性物質1及2視情況以其鹽及/或水合物形式使用，但此處其以關於游離鹼之質量給出。化合物1以鹽酸鹽、四氟乙酸氫鹽或甲烷磺酸氫鹽形式在以下實例中使

用。 A)下表展示實例1之化合物之R_對映異構體及活性物質2之本發明之調配物之實例。100 ml藥劑製劑含有： 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 實例 (鹼） (mg) 一 2 (mg) __----- 9 400 — 9 250 45 500 100 400 45 400 45 800 45 250 100 1200 45 1200 100 1000 100 2000 9 2500 45 2000 乙醇/水 α-生育酚 (% V/V) (mg) BHT(mg) EDTA (mg) 70 70 70 70 70 80 80 80 80 90 90 90 90 50 50 50 50 100 100 100 4 0.5 1 0.5 0.5 pU 值(HCl) 5.0 4.0 3.0 3.0 3.0 5.0 4.0 3.5 3.0 3.0 4.0 5.0 122237.doc -43- 200817010

45454545100459 4 5 6 7 8 9 0 11 Ίχ 11 11 11 11 OXW ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο 0 5 0 0 0 0 5 2 2 2 2 2 4 2 0 0 0 0 5 5 5 9 9 9 9 9 9 9 50-50-50 ο ο ο ο ο - - ο ο ο ΙΑ 11 11 tl ο ο 5 0 0 0 0 0 屯5.4.5.4.5.屯 B)下表展示實例3之化合物之11-對映異構體及活性物質2之本發明之調配物之實例。100 ml藥劑製劑含有：實例 (驗）(mg) 2 乙醇/水 α-生育酚 BHT EDTA (mg) (% VA〇 (mg) (mg) (mg) pH 值(HCl) 234567891011121314151617181920 99451004545451004510010094545454545100459 -si 麵§00000000000000 00000000000000000555 77777888899999999999 50-50 5050· -50· -50-50·50 o o o o o o - I - o - · o - i o - - o o o o o o o 11 11 11 4 • 11 · 11 I · 讎 I · o o o o 0. .5.0.0.0.0.0.0.0.5.0.0.0.0.5.0.0.0.0.0.5 45.43.3.3.5.43.3.3.45.45.45.4.5.4. C)下表展示實例7之化合物之R-對映異構體及活性物質2之本發明之調配物之實例。100 ml藥劑製劑含有：實例 lf (鹼） (mg) 2 (mg) 乙醇/水 (% \rv) α-生育酚 (mg) BHT (mg) EDTA (mg) pH 值(HCl) 1 9 400 70 - 100 • 4.5 2 9 250 70 50 • 嫌 5.0 3 45 500 70 - - 4 4.0 4 100 400 70 50 - 0.5 3.0 5 45 400 70 - 100 1 3.0 6 45 800 80 - - 0.5 3.0 7 45 250 80 - ·' 1 5.0 • 44· 122237.doc 200817010 501234567890 c> 11 11 1χ 11 11 11 11 Ί1 1χ 11 1004510010094545454545100459 οοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοο 2200500500005 1112222222242 0000000000555 8899999999999 5050· -50- -50-50-50 00 ο

ο ο οι - ο - * ο ο ο - 11 IX IX 11 IX 50. ο ο ο I°· .0.5.0.0.0.0.5.0.0.0.0.0.5 4.33.3.45.4.5.4 54.5.4 D)下表展示實例9之化合物之R-對映異構體及活性物質2之本發明之調配物之實例。1 00 ml藥劑製劑含有：實例 1! (鹼) (mg) 2 乙醇/水 α·生育酚 ΒΗΤ EDTA (mg) (% V/V) (mg) (mg) (mg) pH 值(Ηα) 234567891011121314151617181920 994514545451004510010094545454545100459 Ε:三000000000000 00000000000000000555 77777888899999999999 50-50 00 4 5050- -50- -50-50-50 ο ο ο ο ο ο οο - - ο - - οι ΙΟΙ - ο ο ο 11 11 IX 11 11 11 11 oi α 1 - α - - ο· . ϊ oi - a .5.0.0.0.0.0.0.0.5.0.0.0.0.5.0.0.0.0.0.5 45.43.3.3.5.43.3.3.4.5.4 5 45.45.4 E)下表展示實例14之化合物之R-對映異構體及活性物質2 之本發明之調配物之實例。100 ml藥劑製劑含有： 45- 122237.doc 200817010 實例 I1 (鹼) (mg) 2 (mg) 乙醇/水 (% VA〇 α-生育齡 (mg) ΒΗΤ (mg) EDTA (mg) pH 值(HO) 1 9 400 70 - 100 - 4.5 2 9 250 70 50 - - 5.0 3 45 500 70 - - 4 4.0 4 100 400 70 50 - 0.5 3.0 5 45 400 70 - 100 I 3.0 6 45 800 80 - - 0.5 3.0 7 45 250 80 - - i 5.0 8 100 1200 80 - 100 • 4.0 9 45 1200 80 50 - 0.5 3.5 10 100 1000 90 50 - • 3.0 11 100 2000 90 - 100 • 3.0 12 9 2500 90 - - 0.5 4.0 13 45 2000 90 50 - 5.0 14 45 2000 90 - 100 脚 4.5 15 45 2500 90 - • 1 5.0 16 45 2000 90 50 _ 0.5 4.0 17 45 2000 90 - 100 1 5.0 18 100 2000 95 50 100 一丨 4.0 19 45 4000 95 - 100 0.5 5.0 20 9 2500 95 50 - - 4.5

F)下表展示實例17之化合物之R-對映異構體及活性物質2 之本發明之調配物之實例。100 ml藥劑製劑含有：實例 r (鹼） (mg) 2 (mg) 乙醇/水 (% VA〇 α-生育盼 (mg) ΒΗΤ (mg) EDTA (mg) pH 值(HCI) 1 9 400 70 - 100 4.5 2 9 250 70 50 - 一 5.0 -3 45 500 70 - - 4 4.0 4 100 400 70 50 - 0.5 3.0 5 45 400 70 - 100 1 3.0 6 45 800 80 - 0.5 3.0 7 45 250 80 - 1 5.0 8 100 1200 80 - 100 丨 4.0 9 45 1200 80 50 麵 0.5 3.5 10 100 1000 90 50 • • 3.0 11 100 2000 90 - 100 丨 3.0 12 9 2500 90 - • 0.5 4.0 13 45 2000 90 50 - 騰 5.0 14 45 2000 90 - 100 4.5 15 45 2500 90 - • 1 5.0 16 45 2000 90 50 - 0.5 4.0 17 45 2000 90 - 100 1 5.0 18 100 2000 95 50 100 - 4.0 122237.doc -46- 200817010 19 45 4000 95 - l〇〇 0.5 5,0 20 9_2500 95_50_-_：_4.5 G)下表展示實例1之化合物之R-對映異構體及活性物質2之本發明之調配物之實例。1 00 ml藥劑製劑含有： γ ~ — 實例（驗） 2 乙醇/水α_生育齡 BHT EDTA pH值(财〇4 (mS) (% VA〇 (mg) (mg) (mg) 或緩衝液） 1234 5678910111213141516171819202122232425 994514594545100459451001009454545454510045100459 3333D33300000000000000000 §5000§§§005000000000000000000 4025504040608025121216161Ό202520202520203535204025 0000000000000000000000555 7777778888889999999999999 50-50 00· --0050 —L tL 4 ^ 50_5050一 _50_ *50·50_50_50 ο ο ο ο I ο I Ιο 1Χ 11 1χ 00 §•50100100 40.1212 *12 α - - 10.11 0:0. .5.0.0.5.0.0.5.0.0.5.5.0.5.0.0.0.5.0.0.0.5.5.0.5.5 4.5 4 55.6.4 54.4.5.6 45.45.4 56.5.5.5.5.5.4. Η)下表展示實例3之化合物之R-對映異構體及活性物質2之本發明之調配物之實例。100 ml藥劑製劑含有： ~ Γ — 一 ~ -- 貫（鹼） 2 乙醇/水a-生育酚 BHT EDTA pH 值(H3P04 例 (mg) (% VA〇 (mg) (mg) (mg) 或緩衝液） 12 3 4 9 94510045 ο ο ο ο ο 0 5 0 0 0 4 2 5 4 4 ο ο ο ο ο 7 7 7 7 7 50-50 ο ο ο - -- ο 4 0. .5.0.0.5.0 4 5 45 -47 - 122237.doc 200817010 6 9 600 70 50 2 6.0 7 45 800 80 - - 1 4.5 8 45 250 80 - - 2 5.0 9 100 1200 80 - 100 4.0 10 45 1200 80 50 - 1 4.5 11 9 1600 80 - 100 2 5.5 12 45 1600 80 50 - 3 6.0 13 100 1000 90 50 - 篇 4.5 14 100 2000 90 - 100 5.0 15 9 2500 90 - - 0.5 4.0 16 45 2000 90 50 . • 5.0 17 45 2000 90 - 100 - 4.5 18 45 2500 90 - • 1 5.0 19 45 2000 90 50 - 0.5 6.0 20 45 2000 90 - 100 1 5.0 21 100 3500 90 50 - 1 5.5 22 45 3500 90 - 50 0.5 5.5 23 100 2000 95 50 100 麵 5.0 24 45 4000 95 - 100 0.5 5.5 25 9 2500 95 50 - - 4.5

I)下表展示實例7之化合物之R-對映異構體及活性物質2之本發明之調配物之實例。100 ml藥劑製劑含有： ~ V — -- 貫（驗） 2 乙醇/水 α_生育酚 BHT EDTA ΡΗ值(财〇4或例 (mg) (% VA〇 (mg) (mg) (mg) 緩衝液） 0123456789012 tl il 11 11 11 lx 11 lx 11 0/w 99451004594545100459451001009454545454510045 )))3)3300000000000000 ;i_§5oQiQo0E 羅 oooooooooooooooooooooo 7777778888889999999999 50-50 [00· _ _ιοο50 0. 2 1 50-5050· -50--50-50 0(·0( 11 11 00--00--00-50 0. .5.0.0.5.0.0.5.0.0.5.5.0.5.0.0.0.5.0.0.0.5.5 45.4.5.5.6 4 54.4.5.6 45.45.4.5.65.5.5. 122237.doc -48- 200817010 100459 3 4 5 2 2 2 ο ο ο ο ο ο 0 0 5 2 4 2 5 5 5 9 9 9 50-50 ο ο ο ο 11 11 5 0. 0 5 5 5.5.4. J)下表展示實例9之化合物之R-對映異構體及活性物質2之本發明之調配物之實例。1 00 ml藥劑製劑含有： V — — " 實例（驗） 2 乙醇/水α·生育紛 BHT EDTA pH值(η3ρο4 (ιησΛ (m8) (% VA〇 (mg) (mg) (mg) 或緩衝液） 2345678910111213141516171819202122232425 99451004594545100459451001009454545454510045100459 3050303030303050οοοοοοοοοοοοοοοοο 40255040406080251212161610202520202520203535204025 0000000000000000000000555 777777888888999 9 999999999 50-50 00- - -0050 50-5050- -50· -50-50-50·50 ο ο -ο - ο 11 11 4X1212 -123 ο ο ο 3 0 0 ο - - ο - - ο -500 ο 1 1 11 ~ 1- 1 5 ο· 5 0. 5 5 •·. ο ο .5.0.0.5.0.0.5.0.0.5.5.0.5.0.0.05.0.0.0.5.5.0.5.5 4545.5· 6· 45.44.56.45.4 5 45.65.55.55.4 K)下表展示實例14之化合物之R-對映異構體及活性物質2 之本發明之調配物之實例。100 ml藥劑製劑含有： P ~ - - — 實例（驗） 2 乙醇/水α-生育齡 BHT EDTA pH值(η3ρο4 (mQ\ (mS) (% VA〇 (mg) (mg) (mg) 或緩衝液） 12 3 4 9 945100 ο ο ο ο 0 5 0 0 4 2 5 4 70707070 50·50 00 4 ο .5.0.0.5 45.4.5 ·49· 122237.doc 200817010

5 45 400 6 9 600 7 45 800 8 45 250 9 100 1200 10 45 1200 11 9 1600 12 45 1600 13 100 1000 14 100 2000 15 9 2500 16 45 2000 17 45 2000 18 45 2500 19 45 2000 20 45 2000 21 100 3500 22 45 3500 23 100 2000 24 45 4000 25 9 2500 000000000000000000555 778888889999999999999 50-5050· -50--50-50-50-50 0 3 o o o OKI - o - o - - o 00 00. o'oo o o _ 1M 11 ti 2 1- 2 - 11 2 5o· • - .o o .0.0.5.0.0.5.5.0.5.0.0.0.5.0.0.0.5.5.05.5 5.6.45.4.45.6.45.45.45.6.5.5.5.5.5.4. L)下表展示實例17之化合物之R-對映異構體及活性物質2 之本發明之調配物之實例。100 ml藥劑製劑含有：：- ~~ 實例（驗） 2 乙醇/水α·生育紛 BHT EDTA pH值(h3po4 (mS) (% VA〇 (mg) (mg) (mg) 紐衝液） 23456789101112131415161718192021 994510045945451004594510010094545454545100 40025050040016008002501200120016001600100020002500200020002500200020003500 ooooooooooooooooooooo 777777888888999999999 50-50 00 150 50-5050- -50--50-50 o o o o o * o - ο I - Q I - o - - o 11 11 11 11 11 40.1212 -12 0. .5.0.0.5.0.0.5.0.0.5.5.0.5.0.0.0.5.0.0.0.5 45.45.56.45.4 45.6.4 5· 45.45.65.5. -50- 122237.doc 200817010

22 23 24 25 45 100 45 9 3500 2000 4000 2500 90 95 95 95 50 50 50 100 100 0.5 0.5 5.5 5.0 5.5 4.5 M)下表展示實例1之化合物之R-對映異構體及活性物質2之本發明之調配物之實例。100 ml藥劑製劑含有：實例 lf (鹼） (mg) 2 (mg) 乙醇/水 (% VA〇 α-生育酚 (mg) ΒΗΤ (mg) EDTA (mg) pH值(HC1或緩衝液） 1 7 735 70 - 100 - 4.5 2 7 1471 70 50 - 一 5.0 3 30 368 70 - - 4 4.0 4 120 735 70 50 - 0.5 5.5 5 30 1471 70 - 100 1 5.0 6 15 735 70 - 50 2 5.5 7 30 1471 80 - 一 1 4.5 8 30 735 80 - - 2 5.0 9 120 2942 80 - 100 4.0 10 15 2942 80 50 - 1 4.5 11 7 1471 80 - 100 2 5.5 12 30 2942 80 50 - 3 6.0 13 120 2942 90 50 鑛 4.5 14 120 1471 90 - 100 看 5.0 15 7 735 90 - - 0.5 4.0 16 30 735 90 50 - • 5.0 17 30 1471 90 - 100 4.5 18 30 2942 90 - 50 • 5.0 19 30 735 90 50 - 0.5 5.5 20 30 6000 90 - 100 0.5 5.0 21 60 2942 90 50 1 5.5 22 30 2942 90 - 50 0.5 4.5 23 120 2942 95 50 100 丨 5.0 24 30 6000 95 100 0.5 5.5 25 7 1471 95 50 - - 4.5 N)下表展示實例3之化合物之R-對映異構體及活性物質2之本發明之調配物之實例。 100 ml藥劑製劑含有：實例 1? (鹼） (mg) 2 (mg) 乙醇/水 (% VA〇 α-生育酚 (mg) ΒΗΤ (mg) EDTA (mg) pH值(HC1或緩衝液） 1 7 735 70 - 100 讎 4.5 2 7 1471 70 50 • 麵 5.0 3 30 368 70 鑛 4 4.0 122237.doc -51 - 200817010 45678910111213141516171819202122232425 120301530301201573012012073030303030603012030 7 55gggsH715g5gggis 0000000000000000000555 7778888889999999999999 50 10050 50. 50-5050- -50--50-50-50-50 o o o - o 11 11 100:10050 o o o o 10-501010 12 12 - 1 2 5 5 5 5-0.0.1 0:0. .5.0.5.5.0.0.5.5.0.5.0.0.0.5.0.5.0.5.5.0.5.5 5.5.5.4.5.4.45.6.45.45.45.5.5.5.45.5.4. 〇)下表展示實例7之化合物之R-對映異構體及活性物質2之本發明之調配物之實例。1 00 ml藥劑製劑含有： — - — 實例（驗） 2 乙醇/水α-生育紛 BHT EDTA pH值(hci或 (mQ\ (mS) (% VA〇 (mg) (mg) (mg) 緩衝液） 234567891011121314151617181920 7730120301530301201573012012073030303030 Ϊ718571571542427142427155714250073147367314773147732942941472942941477373147 oooooooooooooooooooo 77777788888899999999 50-50 00- :0050 50-5050- -50- -50 o o --0-0 11 11 40.1 2 1 2 2

00· -0050-00 —L —l i w I o 50.0. 50050550055050005050 45.4.5.55.4.5.44.5.6.45.45.4.5.5. -52- 122237.doc 200817010 12 3 4 5 2 2 2 2 2 603012030 7 2 2 2 0 1 4 4 4 0 7 9 9 9 0 4 2 2 2 6 1 0 0 5 5 5 9 9 9 9 9 50·50·50 ο ο ο ο 1 1 5 5 ΙΑ . . .ο ο I.5.5.0.5.5 i4.55.4. P)下表展示貫例9之化合物之R-對映異構體及活性物質2之本發明之調配物之實例。100 ml藥劑製劑含有： - ~ 實例（驗） 2 乙醇/水α·生育齡 BHT EDTA pH值(hci或 (niox (m§) (% VA〇 (mg) (mg) (mg) 緩衝液） 2345678910111213141516171819202122232425 77301203015303012015730120120730303030306030120307 ^=35^^4242713542004200 0000000000000000000000555 7777778888889999999999999 50-50 50-5050- -50- -50-50-50-50 ο ο ο - ο ΊΧ 11 40.1212 -12 ο 03 ο 300 10:1050-10-501010 • II··*· 11*琴·ο ο ο ο ο 5 5.0.0.5.0.5.5.0.0.5.5.0.5.0.0.0.5.0.5.0.5.5.05.5 45.4.5.5.5.45.4 45.6.45.4 5 4 55.5.54.55.4. Q)下表展示實例14之化合物之R_對映異構體及活性物質2 之本發明之調配物之實例。100 ml藥劑製劑含有：實例 (鹼） (mg) 2 乙醇/水 α-生育酚 BHT EDTA pH值(HCi或 (mg) (% VA〇 (mg) (mg) (mg) 緩衝液） 1 7 735 70 - 100 •丨 4.5 2 7 1471 70 50 - 5.0 -53- 122237.doc 200817010 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 30 120 30 15 30 30 120 15 7 30 120 120 7 30 30 30 30 30 60 30 120 30 7 368 735 1471 735 1471 735 2942 2942 1471 2942 2942 1471 735 735 1471 2942 735 6000 2942 2942 2942 6000 1471 70 70 70 70 80 80 80 80 80 80 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 95 95 95 50 100 50 4 0.5 1 2 1 2 50 50 50 50 50 50 50 50 100 100 100 100 50 100 50 100 100 2 3 0.5 0.5 0.5 1 0.5 0.5 4.0 5.5 5.0 5.5 4.5 5.0 4.0 4.5 5.5 6.0 4.5 5.0 4.0 5.0 4.5 5.0 5.5 5.0 5.5 4.5 5.0 5.5 4.5 R)下表展示實例17之化合物之R-對映異構體及活性物質2 之本發明之調配物之實例。100 ml藥劑製劑含有：實例 (鹼） (mg) 2 乙醇/水 α-生育酚 BHT EDTA (mg) (% VA〇 (mg) (mg) (mg) pH值(HCl或緩衝液） 12345678910111213141516171819 77301203015303012015730120120730303030 ;71857157154242714242715571425 7314736731477314773294294147294294147737314729473 οοοοοοοοοοοοοοοοοοο 7777778888889999999 50·50 50-5050- -50- -50 40.1212 -12 ο .5.0.0.5.0.55.0.0.5.50.5.0.0.0.5.0.5 4.54.5.5.54.5.4 45.6.45.45.45.5. 122237.doc -54- 200817010 20 30 6000 90 - 100 0.5 5.0 21 60 2942 90 50 - 1 5.5 22 30 2942 90 - 50 0.5 4.5 23 120 2942 95 50 100 _ 5.0 24 30 6000 95 - 100 0.5 5.5 25 7 1471 95 50 讎 - 4.5

122237.doc -55-

Claims

200817010 十、申請專利範園： 1 · 一種藥劑調配物’其含有作為活性物質之一或多種通式 1化合物：

其中： R1表示氫、Ci-4烷基、〇-Cl-4燒基或函素； R2表示氫、Ci-4炫基、O-Cl·4燒基或鹵素； R3表示氫、Cm烷基、O-Cw烷基、_素、OH、伸烷基-COOH或O-Cm伸燒基-COO-Cw跪基； X·表示經單取代或多取代之帶負電荷陰離子’較隹為選自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水揚酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根及對甲苯磺酸根之經單取代或多取代之帶負電荷陰離子；該或該等通式1化合物視情況呈其互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式；選自布地奈德（budesonide)、倍氯米松 (beclomethasone)、氟替卡松（fluticasone)、環索奈德 (ciclesonide)或其代謝物之活性物質2，視情況呈其互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋 122237.doc 200817010 體、溶劑合物或水合物形式；至少—種藥理學上可接受之酸或藥理學上可接受之緩衝系、統；視情況選用之其^ 藥理學上可接受之賦形劑；以及作為溶劑之乙醇或ς與乙醇之混合物。 . 2.如請求項1之藥劑調配物，其特徵在於其含有活性物質2 及一或多種式1化合物，其中： ^ Rl表示氫、甲基、乙基、氟或氣； R2表示氫、曱基、乙基、氟或氯； _ R3表示氫、甲基、乙基、丙基、OH、甲氧基、乙氧基、氟、氣、溴、〇-ch2-cooh、〇-ch2-coo 甲基或 0-CH2-C00 乙基、-〇-CH2-CH2CO〇H、〇-CH2-ch2coo 曱基或 o-ch2_ch2coo 乙基、-〇_ch2-ch2- CH2COOH、0-CH2-CH2-CH2C00 甲基或-O簡CH2-CH2-ch2coo乙基；表示經單取代或多取代之帶負電荷陰離子，較佳為選 ^ 自氯離子、溴離子、峨離子、硫酸根、磷酸根、甲烧磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸 . 根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根及對甲苯磺酸根之經單取代或多取代之帶負電荷陰離子；該或該等式1化合物視情況呈其互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。 3 ·如請求項1之藥劑調配物，其特徵在於其含有活性物質2 122237.doc 200817010 及一或多種式1化合物，其中： Rl表示氫或曱基，較佳為氫； R2表示氫或甲基，較佳為氫；化表示甲基0H、甲氧基、氟、氯、溴、〇-ch2-cooh 或-0-CH2-C00 乙基； • χ-表示選自氯離子、漠離子、硫酸根、甲烷磺酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、苯甲酸根、擰檬酸根、水揚酸根、三氟乙酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根及丁二酸根之經單取代或多取代之帶負電荷陰離子；该或該等式1化合物視情況呈其互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。

如請求項1至3中任一項之藥劑調配物，其中該活性物質 2係選自布地奈德、環索奈德或其代謝物，視情況呈其互又異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。如請求項1至3中任一項之藥劑調配物，其中該藥理學上可接文之酸係選自無機酸類之鹽酸、磷酸、氫溴酸、硝酉文及硫酸或選自有機酸類之抗壞血酸、擰檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、曱酸、丙酸、山梨酸、苯甲酸、甲烷磺酸及笨磺酸。 6·如请求項1至3中任一項之藥劑調配物，其中該藥理學上可接受之緩衝系統係選自包含檸檬酸鹽緩衝液、乙酸鹽 122237.doc 200817010 緩衝液及磷酸鹽緩衝液之群。 7·如明求項1至3中任一項之藥劑調配物，其特徵在於？11值為 2.0至 6.5。 8. 如請求項1至3中任一項之藥劑調配物，其特徵在於在各種狀況下1，及2之含量彼此獨立地為約〇丨至6〇〇〇 mg/1〇〇 ml溶液。 9. 如請求項〗至3中任一項之藥劑調配物，其特徵在於其含有作為另一藥理學上可接受之賦形劑之錯合劑。 I 〇 ·如明求項9之藥劑調配物，其特徵在於錯合劑之含量為 0.1 至 50 mg/ioo ml溶液。 II ·如請求項1至3中任一項之藥劑調配物，其特徵在於其含有作為另一藥理學上可接受之賦形劑之抗氧化劑。 12 ·如明求項1至3中任一項之藥劑調配物，其特徵在於其含有作為另一藥理學上可接受之賦形劑之抗氧化劑，該抗氧化知彳係選自抗壞血酸、沒食子酸丙|旨、丁基經基茴香醚、丁基羥基甲苯、第三丁基羥基醌、參（2,4_二_第三丁基苯基）亞磷酸酯及肆[亞甲基（3,5_二_第三丁基羥基_氫化肉桂酸酯）]甲烷、生育酚、柚配質（naringenin)及白藜產醇（resveratrol)。 13 ·如明求項1至3中任一項之藥劑調配物，其特徵在於其含有作為溶劑之水與乙醇之混合物。 14·如請求項丨至3中任一項之藥劑調配物，其特徵在於其含有作為辅溶劑之苄醇、γ· 丁内酯或二乙二醇單乙基醚。 15·如請求項14之藥劑調配物，其特徵在於其含有作為溶劑 122237.doc 200817010 與99%乙醇之 ’、中乙醇體積百分數之量在30% 并t間的範圍内。 16. —種藥劑調配物，置

之水與乙醇之、、日人，、有作為活性物質之式1，游離鹼： ]〇 OH HN、丄丄d Ri 其中基團R1、r3上主明求項1至3所給出之定義，該式 1’游離驗視情況呈其互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式；選自布也不德、倍虱米松、氟替卡松、環索奈德或其代謝物之活14物貝2 ’視情況呈其互變異構體、對映異構體對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合 ’至夕一種藥理學上可接受之酸；視情況選用之其他藥理學上可接受之賦形劑；以及作為溶劑之乙醇或水與乙醇之混合物。 17·如請求項15之藥劑調配物，其中該活性物質之係選自布地奈德、環索奈德或其代謝物，視情況呈其互變異構體、對映異構體、對映異構體之混合物、外消旋體、溶劑合物或水合物形式。 18· —種如請求項！至16中任一項之藥劑調配物之用途，其用於製備供治療呼吸系統症狀之醫藥組合物。 19· 一種吸入套組，其由如請求項1至16中任一項之藥劑調配物及一適合於將此藥劑調配物霧化之吸入器組成。 20.如請求項19之吸入套組，其中該吸入器為Respimat⑧。 122237.doc 200817010 七、指定代表圖·· 、（一)本案指定代表圖為：（無） (二)本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

122237.doc