TW200816986A

TW200816986A - An antidiabetic agent for control of diabetic hyperglycemia and diabetic complications

Info

Publication number: TW200816986A
Application number: TW096121712A
Authority: TW
Inventors: Banavara L Mylari; Rao Mary E Vaman
Original assignee: Indigene Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-06-16
Filing date: 2007-06-15
Publication date: 2008-04-16
Also published as: CL2007001759A1; CN101522658A; EP2046773A1; IL195959A0; JP2009541220A; US7973073B2; WO2007149313A1; CA2691775A1; US20070293562A1; AR061500A1

Description

200816986 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於曱福明（metformin)R_(+)_硫辛酸鹽 (lipoate) ’包括甲福明r_( + )_硫辛酸鹽之醫藥組成物及以甲福明R-( + )-硫辛酸鹽治療糖尿病及糖尿病併發症之方法。【先前技術】發明背景糖尿病已經成為流行性的，並根據世界衛生組織預告在2030年糖尿病患的數目將急劇增加。這是一個不祥的預告，因為管理糖尿病的長期併發症，其包括腎病變、神經病變、視網膜病變和心血管併發症，會嚴重衝擊公共衛生預异。糖尿病的特徵為慢性升高血液中葡萄糖含量。亦已知異常升高的葡萄糖含量，對在關鍵糖尿病組織中之穀胱甘肽的含量有不利的衝擊。此外，在高血糖的狀況下涉及增加氧化傷害並增加活性氧的產生。儘管早期發現胰島素，且隨後將其廣泛地使用在糖尿病的冶療上’以及較晚發現並使用的磺醯脲類，還有噻唑烷二酮類（thiaz〇iidenedi〇nes)，如曲利太宗（tr〇glitaz〇ne)、羅格列酮（rosiglitaz〇ne)或吡格列酮（pi〇glhaz⑽幻，為口服的卜血糖製劑，但糖尿病之治療仍不能令人滿意。使用胰島素需要多個每日劑量，通常由自己注射。判定較佳的胰島素劑量需要經常評估尿或血中的糖。過量胰島素的投藥引起低血糖，影響範圍從血糖的輕微異常到昏 5 200816986 迷’或甚至死亡。治療非-膜良去价結认丨^ 并胰島素依賴性糖尿病（第π型糖尿病，励DM)，通常包括飲食、運動、口服降血糖糖例如嗟唾烧二酮類，且在較嚴重的案例中還有姨島素心 •合。然而，在臨床上可利用的降血糖製劑可能有副作用而限制其用途，或製劑可能對特殊患者並沒有效果。在胰島素依賴性糖尿病（第Ϊ型）的案例中，姨島素投藥通常構: 主要療程。 • 甲福明（Metf〇rmin)是由美國食品與藥物管理局核准的糖尿病治療之化合物。在例如美國專利第3，174,9〇1號中揭示了該化合物及其製備和用途。甲福明在治療第2里;糖尿病上是口服有效的。甲福明（N，N_:甲基亞胺基二碳化醯亞胺二醯胺）是一種雙胍，抗_高血糖製劑，目前在美國以其鹽酸鹽1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽之形式上市。根據英國前瞻性糖尿病研究（United kingd〇m Perspective Diabetes Study)(UKPDS)(Clarke 等人， _ Dlabetol〇gia，2005，48，868_877)，甲福明治療是成本節省並增加品質調整後預期壽命。在UKPDS中，利用曱福明隨機開始過重和肥胖患者的治療，在心肌梗塞和與糖尿病相關的死亡上有顯著的降低。甲福明不會促使體重增加，並對數個心血管風險因子有有利的影響。因此，廣泛認為曱福明是大多數第2型糖尿病患的用藥選擇。然而，許多糖尿病患對甲福明發展出抗藥性。 α -硫辛酸有各種名稱，包括硫辛酸、ι，2-二硫雜環戊烷-3-戍酸、1,2-二硫雜環戊烷正戊酸、6,8-硫辛酸、5- 6 200816986 [3-(1,2-二硫雜環戍烷基）]-戊酸、δ _[3·(ι,2_二噻環戊基）] 戊酸、乙酸置換因子和丙酮酸氧化因子。硫辛酸具有不對稱的碳原子，且通常以其R-和1對映體之消旋混合物形式使用，特別是在營養補充方面。所有已公開之臨床試驗，包括糖尿病患的那些，到目前為止都是以消旋的α_硫辛酸來進行。 -硫辛酸，在後文中稱為硫辛酸，是抗氧化业且是活性氧（ROS)的清除劑。其整合金屬並回收再製内源的抗氧化劑。硫辛酸可清除單㈣氧、HA?、減基團、ν〇和⑽⑽。硫辛酸的還原形式，二氯硫辛酸，可進一步清除〇2.，以及過氧基。硫辛酸亦可螯合數個二價陽離子， :如M〜u2+、Zn2+、Cd2+、pd2+。因此，硫辛酸可藉者抑制抗壞血酸_誘導之％〇2的產生。硫辛酸可回收再製内源之抗氧化劑’如穀胱甘肽（GSH)和維生素c。咖 ^又組織免於乳化傷#。硫辛酸亦可在糖尿病患中影響乳 ^鹽和丙酮酸鹽的循環血漿含量，加如等人（祕㈣ *，45’ 1798-1804)報告提到硫辛酸誘導QLUT運載蛋白兔葡甸糖攝取，而這暗示硫辛酸亦可能刺激胰島素信號路的石瓜辛酸的投藥，已經顯示在氧化傷害模式中是有活性 :二包括在局部缺血·再灌注傷害的模式中。此外，硫辛酸 ^具有硫氧化還原蛋白和nf^b #錄因子之氧化還原的功月匕。在 Smith 等人，Me(HCinal ChemiStry, :，"，1135·1146的回顧中，包含在本文中描述之硫辛 ‘的許多方面。 7 200816986 【發明内容】發明概述月R-( 硫辛酸鹽的化學組成物，以及治療糖尿病和糖尿泫 u 病併鲞症，如白内障、心肌病變、腎二物視網膜病變的方法。本發明之化合物和、、疋问又水溶性的，並在投與患者時，可提供甲福明 W硫辛酸鹽的高血液含量，最好是以口服投藥。

、R()&辛酸鹽，並意味著包含其任何多晶型物、溶劑合物和水合物。 /

、5本發明係關於具有下示之式I結構的化合物，其為曱 (I) 在某些运類的具體態樣中，式I化合物包括（RH+)_硫 Φ 辛酸鹽’且貫質上不含曱福明S-(-)-硫辛酸鹽。在某些這類的具體事貫中，式I化合物包括低於5%、低於2%、低於1 %或甚至低於0.5%的曱福明s(+硫辛酸鹽。本發明一方面係關於結晶形式的甲福明（R)_(+)_硫辛酸鹽’以及製造實質上與甲福明S-(-)-硫辛酸鹽分開之結晶狀曱福明（R)-(+)-硫辛酸鹽的方法。在某些具體態樣中，這類方法包括a)從適當的曱福明鹽中，新近製備曱福明之自由鹼；以及b)使該新近製備的甲福明之自由鹼，在大約！ °C到大約40°C之間的溫度下，與R-(+)硫辛酸反應。 8 200816986 在某些具體恶樣中，本發明係關於本發明之醫藥组成物，其包括式！化合物和在藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。在某些具體態樣中’本發明係關於多形結晶形式的甲福明w-(+)硫辛酸鹽。-種這類的多形形式，如在圖2中定出之特徵，纟XI線粉末衍射質譜中，基本上對具有高相對 2^ τώ：士 ·々-c? 一" * 角2-0 iMi 6,598 100 15,82 ：————__ 5,596 —------- 24 20,26 —1---- 4379 '--—- 69 2M8_ 4,230 -----〜 97 22^57_ ^___ 19 也50 _ 3^361__ *—--~— 22 27^9 3,278 " ---——— 47 在某些具體態樣中，本發明係關於曱福明或其在藥學可接受之鹽(例如鹽酸鹽、琥$白酸鹽、反丁烯二酸越声 (私⑴-硫辛酸或其在藥學上可接受之鹽的混合物，實以發硫辛酸。在某些具體態樣中，本發明係關於本之西樂組成物’更包括在藥學或稀釋劑。樂子上了接又之載劑、媒劑在^些具體態樣中，本發明係關於治療受任何糖尿病弟2型）和糖尿病併發症所苦之個體的方法，包括投 9 200816986 與在本文中描述之化合物或組成物。本發明某些方面係關 /衣這本發明之醫藥調配物，用來治療糖尿病（例如第2、型糖尿病）和糖尿病併發症。在某些具體態樣中，本發明係關於使用本發明之化合物或組成物的溶劑合物或水合物，治療糖尿病（例如第2型糖尿病）或糖尿病併發症。在某些具體態樣中，本發明之化合物或組成物可用來 $療糖尿病或糖尿病併發症，包括但不限於高血壓；微-血 _ &病^，包括腎病變（腎小球硬化、蛋白尿）、視網膜病變（微動脈瘤、血管硬化、瞳孔水腫、增殖性視網膜病變）、白内陬、動脈粥樣硬化（周圍循環疾病）和周圍神經病變（多發性神經炎）；大-血管病變和動脈粥樣硬化，包括冠狀疾病、心肌局部缺血、錢痛、巾風、腦心肌梗塞和周圍血管疾病（間歇性跋行）；以及潛在的糖尿病白内障和糖尿病新生血管性青光眼。在某些具體態樣中，如在本文中描述之化合物和組成 _ 物可用來治療肥胖（中央/腹部肥胖）、胰島素抗藥性、胰島素過多症、心-代謝徵候群（有發展成完全帛2型糖尿病的高風險）、多囊性卵巢徵候群(包括無排印、雄激素過多症和多毛症”涉及活性氧（R0S)和炎症過程的神經_變性疾病 (帕金森氏症、阿茲海默氏症）、HIV脂肪代謝障礙（代謝改變’包括高三酸甘油酯血症、糖尿病性神經病t、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、白内障、高灰糖、高膜島素血症、動脈粥樣硬化、組織局部缺血，特別是心肌局部缺血、心臟局部缺血、糖尿病性心肌病變、微血管病變、 200816986 大血管病變和心肌梗塞。在某些方面，本發明係關於套組，包括a)包括甲福明 (R)-(+)-硫辛酸鹽之單位劑型，或包括曱福明之藥學上可接受之鹽，和（R)-(+)-硫辛酸或其在藥學上可接受之鹽之組合的單位劑型·’ b)如何使用該套組的說明書；以及c)至少一個用來容納該單位劑型的容器。在某些這類的具體態樣中，該套組係用來治療患有糖尿病及/或糖尿病併發症的患者。【實施方式】發明之詳細說明定義在本文中使用冠詞，，一個（”a”及”an，，），，意指一個或一個、（p至y 個）之越岡的文法對象。舉例來說，，，一元件” 意指一個元件或一個以上的元件。名詞”病症（disorders)，，和”疾病（diseases)，，係被包含地使用，並意指任何背離身體之任何部分、器官或系統的正常結構或功能（或其任何組合）。藉著特有的徵候和症狀表不特定的疾病，包括生物學、化學和物理改變，且經常與各種其他的因素有關，包括但不限於人口統計學、環境、職業、这傳和鲁學歷史性的因素。可經由各種方法將某些考寸有的症狀、徵候和相關因素量化，產生重要的診斷資訊。在本文中使用，，包括，，一詞，意指並可與片語，，包括但不限於”交替使用。當在本文中使用”說明書（們），，時，意指描述相關資料 200816986 或關於、、且衣、製備或套組之使用或包裝藥劑之方法的產品標不及/或文件。這些資料可包括下列的任何組合··背景資料遵循的步驟或程序、組份的列表、建議劑量、關於可 b的田〗作用的警告、投與該藥物的說明、技術支援，以及任何其他的相關文件。在本文中使用’’或，，一詞，意指並可與名詞，，及/或，，交替使用，除非在前後文中清楚地指示。 ·〜者或個體”最好是需要治療的哺乳動物，如人類，

^1Q 疋同伴動物（例如狗、貓以及類似物）、農場動物（例如牛、绵革、台、、、、豬、馬以及類似物），或實驗室動物（例如大乳、老鼠、天竺鼠以及類似物）。名詞預防’為技術_認可的，並當與狀況，如 (例如疼痛）、、左广、疾病，如癌症、徵候群複合症，如心衰竭或 :^他商予狀况併用時，在此項技術中完全瞭解並包括盆夂ί S物之個體中’相對於未接受該組合物之個體， _ f牛低了百學狀況之徵候的頻率，或延遲發生。因此，癌症的預防包括，例如在接受預防性治療之患者族群中，相 Z於未經治療之對照組族群，降低了可檢測之癌症生長的々一目及/或例如以在統計上及/或在臨床上顯著的量，在、在過治療之族群對去、。 ’對未t治療之對照組族群中，延遲了可檢癌症生長的出現。感染的預防包括，例如在經過治療之目矢群對未經治療之對照叙族群中，降低了診斷出感染的數或在α過治療之族群對未經治療之對照組族群中，感木敛候的開始。疼痛的預防包括，例如在經過治 12 200816986 療之私群對未經治療之對照組族群中，降低了由個體體驗到疼痛感覺的大小，或者延遲該疼痛感覺。當在本文中使用，，溶劑合物，，一詞時，意指式Σ化合物，或式I化5物之樂學上可接受之鹽，其中將適當溶劑的分子併入結晶晶格内。適當的溶劑是在投藥劑量下，在生理學上可容忍的。適當溶劑之實例為乙醇、水以及類似物。· 當水為溶劑時，便將該分子稱為”水合物”。 _ 名詞’’需要治療病症的個體，，為被診斷出患有該病症、可能發展出該病症，或懷疑其患有該病症的個體。當在本文中使用”實質上不含，，時，包括例如一組成物或化5物至少大約70%，至少大約80%，至少大約90%，至少大約95%或至少大約99%不含指定之化合物。例如甲福明R-(+)-a-硫辛酸鹽實質上與甲福明硫辛酸鹽分離，可意指一組成物中，曱福明硫辛酸鹽構成甲祸明a -硫辛酸鹽之總量的至少大約7〇%，至少大約 _ 至大約90%，至少大約95%或至少大約99%(例如，剩下的是甲福明a ·硫辛酸鹽）。在本文中使用的”像是”一詞，意指並可與片語”像是但不限於，，交替使用。當在本文中使用，，足量，，或，，有效量，，之製劑一詞時，為足以引起有利或想要結果的量，包括臨床結果，且，，有效量” 本身將視欲應用它的前後文而定。例如，在投與製劑來抑制癌細胞增殖的前後文中，該製劑之有效含量為，例如與未投與該製劑所獲得的反應相比較，足以達到像是降低癌 13 200816986 細胞增殖的量。關於主題治療方法，化合物之，，治療有效i 物在製劑(們)中的量，根據待治療之病症或狀況：二接受的標準或美容目的，例如一可 1夕J如以適用於任何醫學治合理利益/風險比例，在將其當作想要之給藥攝生法的1 分投藥⑽哺乳動物，最好是人類）時，減輕了徵候去的二了狀況，或減緩疾病狀況的開始。 u 當在本文中使用”治療加at)，，、，，治朴咖㈣”或，，治

:treatment) 一詞時，意指抵消一醫學狀況（例如J =，：床可接受之標準(們)，達到改善該醫學狀：的転度。例如’’，欲治療—變動病症”，意指在患者 «動病症’或解除該衫變動病症之徵候，其中以在^ =可接受的標準化測試(例如患者自我評估

經驗測試(例如PET掃描)，評估該改善和解除。 U 在本文中將，，單位劑型”定義為個別的單位 :劑：調配物。適當之單位劑型的實例，包括但；限= 4、膠囊或膠囊錠（gelcap)。、、S 4 1化合物為結晶狀的，並具有超過樣^超^ 98%，且最好超過胃❻之純度。在某些具體態 K I文中將結晶形式之式I化合物稱為多晶型物A，有利的4寸性’包括純度、穩定性，包括熱動力學穩定陡以及對空氣座度的抵抗力（吸濕、性），及/或生物利用性。 y外’夕晶型物A具有良好的操作特性，而得以將其順利地倂入醫藥調配物中。、 14 200816986 —製備式Σ化合物，即甲福日月r七)_硫辛酸鹽， f著將甲福明鹽(例如鹽酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽等寺）和硫辛酸溶解於適t的惰性溶劑中。纟某些具體態樣中:適合該反應之溶劑為甲醇。當使用甲福明之藥學上可接文之鹽來代替自由鹼時’加入鹼以便形成甲福明之自由驗。適當的驗包括鹼和驗金屬氫氧化物、驗和驗金屬碳酸 :和碳酸氫鹽’以及三級胺。亦包括樹脂鹼。鹼類的實例

匕括但不限於氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸納、碳酸舒、碳酸土鈉二碳酸氫鉀、三級胺、N_甲基異丙胺和離子交換樹月曰女柏莱司（amberlyst)A26(〇H)。可在大約周圍溫度到Λ約所使用之溶劑的迴流溫度下’檀拌該反應混合物大約2小時到大約6小_，最好是士周圍溫度下大約2小時。然後可從該反應混合物中，藉者-般技藝人士已熟知的方法分離式，並從適當的溶劑或溶劑之混合物中再結晶。醇類是較佳的結晶化溶劑，最好是甲醇。 >亦包括本發明之式I化合物的水合物和溶劑合物。熟叙技藝之化學家和製藥科學家，亦將承認本發明之式 1化合物可以不同的固態多形形式存在。例如，可按照在 j. Chem. Soc_，1922，121，1790 中揭不的，來製備甲福明鹽酸鹽。硫辛酸係為商業上可獲得，並在Chem. Commim.，1986, 1408中報告了它的合成。 ’ 本务明係關於治療糖尿病和糖尿病併發症的方法，包 15 200816986 括投與甲福明识， I )·硫辛酸鹽。通營 , 法時’甲福明反在進行本發明之方少制曰, _ )_硫辛酸鹽的有效劑量是以罝 $八„ 或大約1毫克/公毛/公斤/天到大、約60毫克/公斤/天，較佳的是以單J大、力3〇冤克/公斤/天的範圍内，約50毫克/公斤/夭。+心大、約5 *克/公斤/天到大在使用甲福明和石合矣_ {人明之劑量是在^古士 73和石现辛酸組合時，甲福宅克/公斤/天到大约4〇 A # /八汾圍内，而石*去缺毛克/ △斤/天的範

㈤門而、辛酸之劑斤/天。毛克/△斤/天到大約70毫克/公、Λ=文中揭示的這些方法，本身適當地包括兩種醫華 ==或預防性(預防)投藥^合物投藥的= =排：當，待治療之個體、痛苦的嚴重性、投藥的、和m師的判斷而^。㈣’因為患者對患者的變二二上所給予之劑量為指導方針，臨床醫師可滴定藥物的劑1 ’以便達到臨床醫師認為適合該患者的治療。在考慮想要之治療程度時，臨床醫師必須平衡各種因素，如患者的年齡、先存疾病的存在，以及其他疾病的存在。 j台療組成物可以包括在藥學上有效量之甲福明·κ_(+)_硫辛酸鹽和可接受載劑及/或賦形劑之組成物的形式，將本發明之組成物投與個體。在藥學上可接受之載劑，包括任何溶劑、分散介質或塗料，其為在生物學上可相容的。較佳的是，載劑適用於靜脈内、肌肉内、口服、腹腔内、皮内、經皮、局部或皮下投藥。此外，本發明之活性組成物可以鼻内投 200816986 藥、作成直腸栓劑，或使用，，閃蒸（flash)，，調配物，即容許該醫藥品溶解於口中，不必使用水。而且，可藉著控制釋放之劑型，將本發明之活性組成物投與需要治療之個體。一種典型的在藥學上可接受之載劑為生理鹽水。其他在藥學上可接受之載劑及其調配物為已熟知的，且通常在例如雷明頓氏藥理學（Remington，s Pharmaceutical Science)(第 18 版，編輯 Gennaro, Mack PuMishing c〇，

Easton，PA，1990)中描述。各種在藥學上可接受的賦形劑 •亦為此項技術中已熟知的，並可在例如藥學賦形劑之手冊 (Handbook of Pharmaceutical Excipients)(第 4 版，編輯 R〇we 等人 Pharmaceutical Press，Washington，D.C·)中找到。可將組成物調配成溶液、微乳劑、脂質體、膠囊、錠劑或其他適當的形式。本發明之醫藥組合物最好在遞送時是無菌且無-熱原的，並在製造和儲存條件下最好是穩定的。以各種劑型投與藉著將本發明之組成物與在藥學上可 φ 接文之載劑、媒劑或稀釋劑混合而形成的醫藥組成物，包括下列任一：錠劑、粉末、含片、糖漿和注射用溶液。這些醫藥組成物可進一步包括諸如香料、黏合劑及/或賦形劑 t類的成分。為了口服投藥，錠劑可包括各種賦形劑（例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣），及/或各種崩解劑（例如澱粉、藻酸和某些複合的矽酸鹽）與黏合劑（例如聚乙烯吡=烷酮、庶糖、明膠和阿拉伯樹膠）。另外，亦可使用潤滑劑（例 ^硬脂酸鎂、十二烧基硫酸鈉和滑石）來製造錠劑。亦可將組成物裝入軟和硬的填充明膠膠囊中。對此較佳的材料包 17 200816986 括乳糖或乳糖，以及高分子量聚乙二醇一 ^ 含水縣、玄、广々醇备口服投藥想要尺必/予液或酏劑時，可將那裡的必甜劑或調味劑、著色劑或染料，若，性成々與各種增連π稀釋劑’例如水、乙醇、丙二醇、甘油一起混合。士發明之化合物或組合物亦可以非經腸或腹腔内之方士技樂。可在水中製備為自由驗或在藥

:劑合物形式的本發明化合物之溶液，適當地與表面活：劑，如經丙基纖維素混合。亦可在甘油、液態聚乙二醇、卿0及其有或無酒精的混合物，以及在油中製備分散液。在儲存和使用的-般條件下，這些製劑含有防腐劑，以防止微生物生長。熟諳此藝者知道如何製備適當的調配物。在例如雷明頓氏藥理學（199()_第18版）和1999年公開的美國藥典：國家處方集（The United States抑随扣〇_: W National Formulary)(usp 24NF19)中描述了選擇和製備適當調配物的傳統程序和成分。適合注射用的藥學形式包括無菌的水溶液或分散液，或無菌的散劑，以便臨時製備無菌的注射用溶液或分散液。在所有情況下’該形式必須是無菌的，且必須是流動的’達到具有各易注射能力之程度。調配物包括，但不限於含有大約2〇〇毫克到大約2〇〇〇毫克，最好是大約500毫克到大約1000毫克，例如500、 750、850或1000毫克曱福明r_(+)_ α -硫辛酸鹽的錠劑。一般而言，可口服或非經腸（例如靜脈内、肌肉内、皮下或聽内）投與本發明之組成物，然而，期待任何其他適當 18 200816986 的投樂路徑。例如，在患者受胃腸病症所苦之處，或只要由臨床醫師判定該醫藥品最好施用在組織或器官的表面上時，亦指示局部投藥。關於本發明之組成物的口内投藥，可採用以傳統方式調配的錠劑或含片之形式。為了經皮（例如局部）投藥，製備稀釋無菌的，水性或部7刀水性溶液（通常以大約01%到5%之濃度），在其他方面類似上文的非經腸溶液。 ⑩ > 同上文討論的，可分開投與甲福明和硫辛酸，使得本毛明亦包括套組形式之混合或分開的醫藥組成物。當分別投與曱福明和硫辛酸時，投藥可以是同時或連續的，並可接任何順序。在某些具體態樣中，在連續投藥之處，可在例如一天、12小時、6小時、4小時、2小時、丨小時、 3〇分鐘、10分鐘或甚至5分鐘内互相投與它們。套組包括含有單位劑型的容器，如分開的瓶子或分開 _ 的鋁箔包。套組通常包括關於組份投藥的指示。套組形式是特別有利的，此時最好是以不同的劑型（例如口服和非經腸）投與組份，以不同的給藥間隔投藥，或由臨床醫師滴定想要之組合的個別組份。這類套組的其他實例是泡罩型包裝。泡罩型包裝為包裝工業已熟知的，並廣泛地使用在藥學單位劑型（錠劑、膠囊以及類似物）的包裝上。泡罩型包裝通常包括一片相對較硬的材料，以最好是透明塑膠材料的薄膜覆蓋。在包裝過私/、月間，在塑料薄膜中形成凹入處。該凹入處具有待包裝 19 200816986 飙之錠劑或膠囊的尺寸和形狀。接下來，將錠劑或膠囊放在凹入處，並將一片相對較硬的材料對著塑料薄膜，在與形成凹入處之方向相反的薄膜表面上密封。結果，將錠劑或多襄嶺封在塑料薄膜和該薄片之間的凹入處。該薄片的強度最好是用手施壓在該凹入處，得以從泡罩型包裝中移動錠d或膠囊，藉此在相對該凹入處的薄片上形成開口。然後可經由該開口移出錠劑或膠囊。 _ 下列的實例係解釋本發明特定的具體態樣。實施例卜 6描述製備曱福明_R_(+)_硫辛酸鹽的程序。然後使實施例 1 6的產物接受實施例7的程序，提供甲福明硫辛酸鹽的結晶形式，並附帶定出特徵（圖丨_4)。曱福明R-(+)-硫辛酸鹽之製備免驛U 曱福明之自由鹼之製備：以去離子水沖洗安柏萊司（amberlyst)A26(OH)離子交換樹脂（60克）三次，並以2%(體積/體積）在甲醇中之去離 _ 子水沖洗兩次。將樹脂裝入2.5公分直徑的玻璃管柱中（包裝好的管柱長度為20公分）。再以300毫升2%(體積/體積）在甲醇中之去離子水沖刷管柱。將曱福明鹽酸鹽（6 5克）溶解於180毫升2%(體積/體積）在曱醇中之去離子水中，並經由離子交換管柱洗脫。進一步以200毫升2%(體積/體積）在曱醇中之去離子水沖洗管柱。在減低的壓力下濃縮混合的洗脫液，產生白色的粉末。將該粉末溶解於丙酮中，在矽藻土上過濾，並在減低的壓力下濃縮含有甲福明之自由驗的洗脫液。 20 200816986 或 ♦在燒杯中將安柏萊司A-26(OH)(60.097克）與60毫升去離子水混合，並浸泡丨小時。將燒杯中的内容物移到管柱（咼度=25公分）内。以約25毫升/分鐘之流速，以ι〇〇毫升去離子水沖刷該包裝好的管柱（洗脫的溶劑幾乎是無色的，PH值約為6_7)。以去離子水沖刷管柱（2χΐ⑼毫升），直到洗脫溶劑為無色的，且ΡΗ值約=5為止。將甲福明鹽酸鹽（6·515克）溶解於去離子水毫升中（該溶液之pH值約為7_8)，並施加在管柱中。卩去離子水洗脫該管柱，直到洗脫溶劑之pH值是中性為止。在饥的減低壓力下濃縮洗脫液，得到灰白色的㈣。將該固體溶解於丙_(300

毛升)中，過濾亚蒸發濾液，得到甲福明的自由鹼，為白色固體粉末之形式D 步·“ 1.2·製備甲福明尺_(+)_硫辛酸鹽將甲‘明（50克，為其自由鹼之形式）放在1公升圓底粍瓶中同柃加入79.84克結晶狀的（R>(+)_硫辛酸。在燒瓶中加入HPLC等級的甲醇（75G毫升），並擾拌該混合物2 小％，直到其變成溶液為止。在旋轉式汽化器上，在4〇它的減低壓力下移除溶劑。將所得的固體懸浮於水（75〇毫升）中，並攪拌直到完全溶解為止。將所得的溶液移至兩個3乃毫升的燒瓶中，並冷凍乾燥48小時，產生129 84克（1〇〇%) 的淡黃色粉末。將所得的黃色粉末（2〇克）溶解於2〇毫升皱曱醇中’亚在其中逐滴加入乙腈，㈣加以攪拌，直到该溶液變成混濁為止。停止搜拌並將該混合物留在室溫下 21 200816986 48小時’產生高水溶性，大 i K色針狀的甲福明R-( + )_硫辛酸鹽；熔點134-136〇C ;『"]25w 一 La Id 5-+35.620 ； C12H25N502S2 計算值 C 42.99，H7.46，N2〇89 igi…成

υ·Μ，S 19.10;實驗值 c 43.13, H 7.60, N 20.72, S 18·99 o 中製備甲福明R_(+)·硫辛酸鹽一將士 _L述在步驟1.1中製備的甲福明（自由驗）溶解於宅升丙_中。將R-⑴-硫辛酸溶解於1〇毫升丙網中。混合這兩個溶液，錢# Π)分鐘。過濾所得的沉澱物，並在真空下將固體殘餘物脫水，得到甲福明R_(+)_硫辛酸鹽（產量 950/〇) 〇在乙腈中製備曱福明汉_(+)_硫辛酸鹽將^如上述在步驟Μ中製備的曱福明（自由鹼），溶解於50毫升乙腈中。將R_(+)_硫辛酸溶解於2〇毫升乙腈中。混合這兩個溶液，並攪拌10分鐘。過濾所得的沉澱物，並在真空下將固體殘餘物脫水，得到曱福明R_(+)_硫辛酸鹽（產量95%)。貫施例4 •製備曱福明反-(+)_硫辛酸鹽將曱醇鈉（0.31克）溶解於甲醇（2毫升）中，並在該溶液中加入曱福明鹽酸鹽（1克），同時加以攪拌。繼續攪拌另外10分鐘。然後加入丙酮（40毫升），攪拌2〇分鐘，並過渡該混合物。在含有為其自由鹼形式之甲福明的濾液中， 22 200816986 ·_ 逐滴加入R-( + )硫辛酸（1·25克溶解於15毫升丙酮中），並恒定地攪拌，結果沉澱出淡黃色的固體。授拌該混合物另外20分鐘，並過濾。以丙酮（30毫升）沖洗淡黃色的固體，過濾並脫水，產生甲福明R-(+)_硫辛酸鹽·，熔點148-150 °C ; [a ]D2G=+67.7°(c=l，水）;C12H25N5〇2S2 計算值 C 42.99, Η 7.46, N 20.89, S 19.10 ;實驗值 C 43·〇9, Η 7.62, N 20.84, S 19.23 〇 ® t施例5 ：曱福明R-(+)-硫辛酸鹽之製備將溶解於水（5毫升）中之氫氧化鈉（2.23克）加至在甲醇 (4〇〇毫升）中之甲福明鹽酸鹽（10.06克）的懸浮液中，並恆定地攪拌。攪拌該溶液另外20分鐘，然後濃縮，得到灰白色的固體。以丙酮（500毫升）沖洗該固體，過濾，並在濾液中逐滴加入在丙酮（250毫升）中之R-(+)_硫辛酸（1 2 5 克），並恆定地攪拌。在加入硫辛酸期間，沉澱出甲福明 R (+) - ^1L辛酸鹽。授摔該混合物另外2 〇分鐘。然後過濾沉殿的甲福明R-( + )_硫辛酸鹽。以丙酮沖洗該固體，並攪拌 1 0分鐘’過濾並脫水，獲得曱福明R_( + )_硫辛酸鹽。實施例6 ：將在丙酮（35毫升）中之R_(+)_硫辛酸（43克）的溶液加至1丙酮（UH)毫升）中之甲福明之自由驗2·5克的溶液中， 5守力以授拌开）成淡育色的沉殿物，並授摔該混合物另外30分鐘。過濾沉澱物，並再_懸浮於丙酮中，攪拌⑺分 23 200816986 鐘。然後過濾並脫水，獲得 7 Τ細月R*( + )-硫辛酸鹽。可猎者再結晶作用，進一例如，可將乙μ ^“ 化貫施例1到6的產物。 J財G腸或丙酮加至太

坊辛萨6V:六、、六山在水或甲醇中之甲福明R-( + V -中^ H ’直到它變成混濁的，然後放到4。。的、水相中’在那裡形成精細的針。或 2冰乙酸乙醋加至在甲醇中夺四虱夫喃或 , 田月厌-(+)一硫辛酸鹽的溶该中，直到它變成混濁的，或合液之甲萨明… ”將正-己烷加至在無水乙醇中 :甲…伽辛酸的溶液中，直到它變成混濁貫施例7中納入純化程序的特定範例。實施iLZ : 將甲福明R-⑴-硫辛酸鹽（MO毫克）溶解於水（ι 2毫升）中。利用連續旋動混合器’慢慢地將乙腈加至該溶液中。一開始加入乙腈，產生輕微的混濁，但在旋轉時又變成澄清的。加入乙腈（約100毫升乙腈），直到呈現半_永久性= 混濁，其在進一步攪拌時變成澄清的溶液。維持該溶液靜止，放在的冰箱中10-15小時。過濾精細結晶狀的針，脫水並分析：熔點15〇-152°C ;比旋光：60-65(c=l在水中；在 20°C&589 奈米下）·，iHNMR，（圖 3); 13CNMR，（圖 4); DSC，在153.88 °C開始，高峰在156.03 °C;在（圖1)中敘述晶體結構（下文提供細節）；在（圖2)中敘述粉末衍射乂_射線質譜（開始：2·0000-結束：49.997-節距：〇·〇05 〇節距時間 10.3 秒-陽極：Cu-WL 1:1.5406·產生：23.05.2007 14:30.31 操作：平滑的0.085 1背景0·000,0·000 I輸入） 24 200816986 尤福明R4+)碚辛酸鹽之結晶數據和製實驗式： c8h13o2s2+.c4h12n5· 化學式重： 335.49

溫度： 294(2)K 波長： 0.71073Α 晶系，空間群：單斜晶，P2i 單位晶格大小：a=13.4597(16)A α=90ο

b=8,9442(ll)A β-1〇4.5 16(2)° c=14.5332(17)A γ=90ο 體積： 1693.7(4)Α3 Ζ，計算過的密度：4, 1·316毫克/立方公尺吸光係數： .0.326毫米-1 F(000) : 720 晶體粒度： 0· 18x0· 15x0.06毫米數據收集的0範圍：1.45至25.00〇 P艮制指數： -16<=h<=16, -10<=k<=10? -17<=1<=17 反射收集/特有的：16237/5966[R(内部的）=0.0430] 對0的完全度=25.00 : 100.0% 吸收校正：無精製方法：對F2的全矩陣最小-方差法數據/束縛/參數：5966/14/379 在FA2上的適合度：1〇38 最終的 R 指數[I >2σ ( I )] : ri=(k〇691，wR2=0.1528 R 指數（所有數據）：Rl=〇.l〇34, wR2 = 〇.1695 25 200816986 « 絕對結構參數：0.11(14) 最大差異高峰和孔穴：0.342和-0.285e.A·3 試樣分析使用下文描述的HPLC法’分析實施例丨_6之產物的純度. 使用裝设有脫氣裝置（G1379A)、二元幫浦（G13 12A)和柱溫箱（colcom)(G1316A)，並連同自動採樣器（G1313A)的 Agilent 1100 系列 LC 系統（Agilent Technologies)，將每等 _ 分 15 微升的試樣注射到 Agilent Eclipse XDB-C 18，4.6x150 *米，5微米管柱上，維持4 5。(：之溫度。移動相為水和9 5 0/〇在水中之乙腈。以0.8毫升/分鐘，按下列梯度遞送移動相：〇-4·〇分鐘-loo%水，4 〇_1〇〇分鐘 ι〇〇_〇%水，1〇_17 分鐘〇%水’以及17-18分鐘〇-1〇〇〇/0水。使用pl-ELS 2100系統（Polymer Labs)，藉著ELSD檢測完成定量。使用手性固定相管柱（Chiral AGP，Chromtech Ltd.)， φ 以層析方式判定R和S甲福明硫辛酸鹽的手性純度。水解該硫辛酸鹽，並分析所形成之硫辛酸的對映體過量。從該方法推論的曱福明R—硫辛酸鹽之純度，通常>98%。試樣製備··將2毫克甲福明R_( + )-硫辛酸鹽溶解於i 耄升水中，使用HPLC進行分析。層析條件：設備：Agilent HPLC，裝有DAD檢測器、二元幫浦、自動注射器、管柱恆溫箱和適當的數據處理器。分析方法 26 200816986 DAD，波長：21〇，225

Chiral AGP 1〇〇Χ4·〇毫米 χ5 微米（Chr〇m

Tech Ltd)

25〇C 迷· 〇·9毫升/分鐘注射體積：20微升

檢測：管柱：嘗柱溫度· 矛夕動相〇·〇1Μ —氫磷酸鈉緩衝溶液（pH=5 0，以磷酸調整）含有9%異丙醇。又衣備·將1笔克硫辛酸溶解於丨毫升甲醇中，並以1 〇毫升移動相稀釋。 IG MD009試檨智傷•脸！古± 、像衣備.將1笔克IG MD〇〇9溶解於i毫升欠中，並以1 〇宅升移動相稀釋。判定甲福明（RH+)硫辛酸鹽之生物效果的動物模式糖尿病大鼠模式：本實例描述糖尿病大鼠模式，可用來判定引導治療和預防心臟及心臟組織之局部缺血後傷害之方法的條件。在本研究中使用得自保存在University吖 Massachusetts Medical Center，Worcester 之群落的自發性糖尿病Bio-Bred(BB/W)大鼠。為了目前的研究選擇b = /w 大鼠，因為將BB/W大鼠視為自體免疫人類胰島素_依賴性糖尿病（IDDM)的有用模式。就像人類IDDM 一樣，自發性糖尿病出現在青春期，有突然的臨床發生，特徵為體重減 27 200816986

安糖低胰島素血症和酮尿。就像在人類糖尿病的木例中，在BB大鼠中證實了在視網膜、心肌、肝臟、腎臟、骨路代謝和周圍神經上的病理學變化；這被描述在Diab. Metab· Rev.，8:9(1992)中。BB/w 大鼠為 Μ 個月大，重 300^350克。BB/W大鼠接受每日的騰島素，在進行離體心臟：主研究之冑24小時停止，導致高血糖的狀態。這些大鼠為急性糖尿病的’每天接受2 〇2±〇〇4單位的胰島素，且已經患糖尿病至少12±3&。在這些糖尿病大鼠中的平均血液葡萄糖含量是386±24毫克/分升。年齡相配的無_ 糖尿病對照組具有92±12毫克/分升之平均血液葡萄糖含量0 離體灌注之心臟模式：本實例描述離體灌注之大鼠心臟模式，可用來發展本發明。使用等容離體的大鼠心臟製備物來進行研究。以肝素 (1 0 00單位，IP)預先處理急性糖尿病的雄性Ββ/界大鼠和無-糖尿病年齡-相配的（3_4個月大）對照組，接著以戊巴比妥鈉（65笔克/公斤；ip)處理。在藉著沒有足部反射判定已達到深度麻醉之後，將心臟迅速地切下並放在冰過的生理鹽水中。在將其切下後2分鐘内，以非_再循環之模式經由主動脈，倒退灌注受到束缚的心臟。使用在左心室中，具有以高壓管連接壓力傳感器的乳膠氣球，判定左心室舒張壓（LVDP)。使用高壓管關閉灌注線，監視灌注壓力。在私室Gould紀錄器上紀錄血液動力測量。該系統具有兩個平 28 200816986 線’具有分開的充氧器、幫浦和除氣泡裝置，作幫==度控制容許迅速改變隸介f。使用精確的滾筒 =准注心臟。灌注液由（按mM/公升計）_丨i 8,如叹 :MgCl2 12, NaHc〇3 25和受質u福葡萄糖所組和在^受到嚴密的溫度控制，將熱浴使用在灌注液 ”：持二周圍的水套管上’以便在所有情況下將心臟的二度維口持在3抓代。使在室溫儲罐中的氧合灌注液通過 "夬尺由37C之蒸館水圍繞的薄壁聚石夕氧管子。以％% 氧飽和。然後使灌注液進人水㈣（37。〇中，經由水-套管除氣泡裝置引導至心臟。兮制 |年主贓該製備物提供了優秀的氧合作用，其例行地維持3_4小時的穩定。零·流動局部缺血的模式：使糖尿病對照組（DC)、糖尿病治療組（DZ)、正常對昭；；(C)和正常治療組（CZ)心臟接no分鐘正常氧（丽則xic) 雀注’接著是20分鐘零_流動局部缺血，其中完全切斷灌注液流動，接著再灌注60分鐘。以1微莫耳濃度的甲福明R-(+)-硫辛酸鹽處理心臟。在甲福曰月r-⑴-硫辛酸鹽治療之糖尿病組（DZ)中，心臟接受1Q分鐘制正常m Η—緩衝溶液的正常氧灌注，和ι〇分鐘利用含有i 微莫耳濃度甲福明R-(+)-硫辛酸鹽之‘驗㈣緩衝溶液的正常氧灌注。然後使心臟接受20分鐘的零.流動局部缺血，接著再灌注60分鐘。為了避免在再灌注條件上的任何變異性，以正常Krebs-Henseleit緩衝溶液再灌注Dc和dz心臟。 29 200816986 低-流動局部缺血的模式：吏糖Jc病對照組心臟（Dc)接受2〇分鐘以12 ^毫升/分鐘之流速的正常氧灌注，接著是3〇分鐘低流動局部缺金，其中使灌注液流動減慢1 125毫升/分鐘，為正常灌注的大約1〇%，接著是30分鐘以正常流速（12.5冑升/分鐘）的再灌注。在甲福明1( + )-硫辛酸鹽處理的糖尿病和無糖尿病組 (DZ或CZ)，心臟接受1〇分鐘以正常Krebs_Hawieit緩衝 /合液的正#氧灌注（流速12·5毫升/分鐘），和分鐘以含有1微莫耳濃度甲福明R_(+)_硫辛酸鹽之ms^it 緩衝溶液的正常氧灌注。心臟接《3G分鐘低。流動局部缺血（流速1·25毫升/分鐘），和3〇分鐘正常流速（ΐ2·5毫升/ 分鐘）的再灌注。在本文中揭示判定化合物和組合物對糖尿病和糖尿病併發症之效果的動物模式，已經由Tirabassi等人，ilar Journal，20〇4, 45,292-302回顧。亦可根據在下列專利中描述的草案，測試式I化合物的抗糖尿病活性：美國專利第 4,340,605 號；4,342,771 號；4,367,234 號；45617,3 12 號； 4,687,777 號和 4,703,052 號。可根據 Murakami 等人，按照在Metabolism，1989, 38, 753-758中的描述，測量在糖尿病患中的紅血球GSH含量。其他與本申請案有關的參考文獻包括下列的：法國專利2796551(2001年1月26日）和美國專利申請案第2003-0220301號（200 3年11月27曰）。應瞭解本發明並未受限於本文中描述的特殊具體事 30 200816986 貝、^一可進订不違背由下列申請專利圍定義的本發明之精神及範圍的各種變化和修改。上文引用的期刊淪文、科學參考文獻和專利公開案，全部以引用方式納入本文中。【圖式簡單說明】圖1·甲福曰月R伸硫辛酸鹽的晶體結構，如在實施例 7中的描述。圖2·甲福明R-( + )〜硫辛酸鹽之χ_射線粉末衍射質譜，如在實施例7中的描述。圖3·甲福明硫辛酸鹽之lH NMR，如在實施例7 中的描述。圖4·甲福明R-(+)-硫辛酸鹽之NMR，如在實施例 7中的描述。【主要元件符號說明】無

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Claims

200816986 十、申請專利範圍： 1.種八有式I之結構的化合物，其為甲福明R_(+)硫辛酸鹽（metformin R-(+) iipoate)或其藥學上可接受之溶劑合物或水合物

2_如申請專利範圍帛i項之化合物，其中該化合物為結晶狀固體，係由單晶X-射線衍射判定，並在圖i中出示。 3.如申請專利範圍f i項之化合物’其中該化合物顯示如在圖2中敘述的X-射線粉末衍射圖形。 4·一種混合物，其包括甲福明之藥學上可接受的鹽，和R-(+)硫辛酸或其藥學上可接受之鹽。 5 ·如申請專利範圍第4項之混人物，甘士 α心此口物，其中該甲福明之藥學上可接受的鹽為曱福明鹽酸鹽。 6 ·如申請專利範圍第4項之混人物甘— 心作匕σ物，其包括R-(+)硫辛酸納。 7. -種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第i或2 項之化合物，以及藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。 8. -種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第4項之混合物，以及藥學上可接受之#兔丨、丧又之载劑、媒劑或稀釋劑。 9 · 一種套組，其包括 a)包括甲福明 R_(+l·硫辛酸鹽之單位劑型或包括曱 32 200816986 福明之藥學上可接受的踐，、现（RM+)-硫辛酸或其藥學上可接受之鹽之組合的單位劑型；接 b)如何使用該套組的說 . 曰，Μ及 C)至少一個容细与Γ留A w 谷肩莓早值劑型的容器。 v 如申明專利辈&圍第1或2項之化合物之用途，复係用於製備治療哺乳動物糖尿病的藥劑。、 ⑴-種如申請專利範圍用於製備治療哺乳動物糖尿病的藥劑。，、係 v 牙重如申明專利範圍第1或2項之化合物之用途，其係用於製備治療哺乳動物 " 糖尿病併發症的藥齊|。 13.如申請專利範園M $圍弟12項之用途，其中該糖尿病併务症係選自腎病變、神妹 ^ T、、、二病蜒、視網膜病變、白内障、心肌病變和心臟組織局部缺血。種如申明專利範圍第4項之混合物之用途，其用於製備治療哺乳動物糖尿病併發症的藥劑。糸申π專利圍帛丨4項之用途，其中該糖尿病發症係選自腎病變、神經病變、視網膜病變、白内障、心肌病變和心臟組織局部缺血。 16, 一種在糖尿病組織中恢復縠胱甘肽含量的方法括投與治療有效量之如申請專利範圍第i或2項之化合物。〇 17. 種在糖尿病組織中調節乳酸鹽或丙酮酸鹽含量方法，包括投與如申請專利範圍第1或2項之化合物。 18·一種製造甲福明R_(+)硫辛酸鹽的方法，包括·· 33 200816986 # a) 從適當的曱福明鹽中，新近製備曱福明之自由鹼；以及 b) 使該新近製備的甲福明之自由鹼，在大約1°C到大約40°C之間的溫度下，與R-(+)硫辛酸反應。 Η•一^、圖式：如次頁

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