TW200815481A

TW200815481A - Acyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors

Info

Publication number: TW200815481A
Application number: TW096120284A
Authority: TW
Inventors: Ying Sun; Yat Sun Or; Zhe Wang
Original assignee: Enanta Pharm Inc
Priority date: 2006-06-06
Filing date: 2007-06-06
Publication date: 2008-04-01
Also published as: UY30391A1; CL2007001630A1; AR063942A1; WO2007146695A1

Description

200815481 九、發明說明：【相關申請案】本申請案基於美國臨時申請案號6〇/811，464(提申於 2〇〇6年6月6日）、美國申請案號11/5〇3 385(申請於2〇〇6 年8月11日），主張優惠，此等完整引入於此作為參照。【發明所屬之技術領域】本發明係關於新穎的C型肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制劑化合物，其具有抗HCV活性，且可用於治療hcv的感染。具體而言，本發明係關於一種新穎的非環狀肟基HCV蛋白酶抑制劑化合物、含有此化合物之組合物，及使用該組合物之方法，及製造該化合物之方法。【先前技術】 HCV為非A、非B肝炎之主要致病原因，且在已開發及 ^中國家造成愈來愈嚴重之公眾健康問題。據推測此病毒在全球感染超過2億人，多於被人類免疫不全病毒（HIV) 感染之個體幾乎5倍。《HCV感染之病患，由於有高比例的個體係慢性感染，其發展為肝硬化的風險升高，及隨後發展為肝細胞癌及末期肝病。HGV為造成肝細胞癌之最主要病因’且是在西方國家造成病患需接受肝臟移瘦之主因。在開發抗HCV治療法方面有相當多的障礙，包括但不限於:病毒頑強、病毒在寄主内複製時之遺傳多樣性、病毒發展成抗藥突變株之機會高，及缺乏有再現性的感染性培養糸統及針對HCV複製及致病機轉之小動物模型。在大多數情形，由於感染輕微及肝臟之複雜生物學，必需對於容

1150-8908-PF 6 200815481 易產生顯著副作用之抗病毒藥物特別小心。目前僅有2種HCV感染之户愈、1 < /σ療法已被認可。原始的治療歷程通常包含以3 -1 2個月的拉扣月的時程以靜脈内給予干擾素 -alPha(IFN-a)，而一新認可的第2代治療，包含以哪α 與-種：般性抗病毒核苦模擬物，例如，Ribavirin，共同冶療。這些治療法都遭遇到干 _ ^ ^ 、 1段系相關的副作用，以及抗 HCV感染之功效低。由於 y則，口療法之不良容忍性以及不佳的功效，需要開發針對治療 /、 v感染有效的抗病毒劑。於病患當中’大部分係得祕片、 ’、又丨生感乐且無徵狀，並且預後為未知’ 一有效的藥物必需兑 w ^ _ 、有季乂目刖可得之治療法為顯者較低副作用。C型肝炎非处搂！^ 1 人非、、、口構性蛋白質-3 (NS3)，為一蛋白分解性酵素，對於處理病毒、内母注水蛋白質以及之後的病毒複製為必要。雖然有龐大數病t變異體（variant)與 HCV感乐有關，但是NS3蛋史曰_之活性部位為高保留性，故其抑制為一具吸引力的介 _ 衩式取近在以蛋白酶抑制劑治療HIV方面之成功，支持 .^ 得NS3抑制之概念為抗HCV戰爭中的一關鍵目標。 w HCV為黃色病毒科（F1丨 ^ ^ t ^ ridae)之 RNA 病毒。HCV 基因體具有外套膜且包含一約96〇〇 u驗暴對之早股RNA分子。I 編碼為一約301 〇個胺基酸之多肽。一該HCV聚蛋白質由病毒及岑、毋及寄主的肽鉍處理成10條不顯眼（discreet)的肽，承擔許容只 π化汗夕的功能。有3種結質，C、E1及Ε2〇Ρ7蛋白皙夕a处土 a 蛋白蛋白貝之功能未知，且包括高度變異的序列。有6種非結構性蛋異貝為一辞依存性金屬

1150-8908-PF 200815481 -蛋白酶，其作用為與NS3蛋白所—^ x ^ |白貝之一部分連接。NS3參與2 •種催化功能（與其和N s 2之關遠連為分開的）：在N端之一絲胺酸蛋白酶，其需要NS4A作直& m 為輔因子，及在C端之一 ATP酶依存14解旋酶功此。NS4A為_緊密地關聯但為非共價之絲胺酸蛋白酶之辅因子。、 NS3 NS4A蛋白酶負責切開病毒性聚蛋自㈣4 _ 位。·_切開為自我催化的，發生於順式（cis)位置。其他3個水解酶，NS4A_NS4B、咖_·及ns5a_ns5b，都是發生在反式（trans)位置。NS3為一絲胺酸蛋白酶，复結構上分類為-類胰凝乳蛋白酶（咖咖聊⑷。㈣ NS絲胺酸蛋白酶自身具有蛋白分解活性，但濃蛋白酶在催化聚蛋白質切斷方面並非為有效率的酵素。已知ns4a蛋白質之一中央疏水區域對此增強為必要的。NS3蛋白質與 NS4A形成複合體似乎對於處理事件為必要，能增強所有部位的蛋白質分解效力。開發抗病毒劑之一般策略，係使病毒編碼之酵素不活化，包含NS3，其為病毒複製所必要。最近關於尋找ns3 蛋白酶抑制劑之努力的評論，敘述在s. Tan、A. Pause、 Y. Shi^N. Sonenberg^HepatitisCTherapeutics:Current

Status 及 Emerging Strategies 、 NatureRev. Drug

Discov·、1、867-881 (2002)。揭示關於該合成Hcv蛋白酶抑制劑之更相關的專利有：WO00/59929(2000);WO 99/07733(1999);WO00/09543(2000)；W0 99/50230(1999);US5861297(1999)；US 公開號 1150-8908-PF 8 200815481 20050153877 、 20050261200 ，及 20050065073 。【發明内容】本發明係關於新穎的HCV蛋白酶抑制劑化合物，及其藥學上可接受之鹽、酯、或前驅藥，其可抑制絲胺酸蛋白酶活性，尤其是C型肝炎病毒（HCV)NS3-NS4A蛋白酶之活性。藉此，本發明之化合物干擾C型肝炎病毒之生活史，且作為抗病毒劑。本發明更有關於醫藥組合物，包含對遭文HCV感染之對象投予前述化合物，或其鹽、酯或前驅藥。本發明更為一種醫藥組合物，包含本發明之化合物（或其藥學上可接艾之鹽、酯或前驅藥）及一其他抗Hcv藥劑，例如 α-干擾素、点—干擾素、雷巴威林(ribavarin)、似金剛石 (adamantine)、一其他HCV蛋白酶抑制劑或一 Hcv聚合酶、解旋酶，或内部核糖體進入部位抑制劑。 ϋ —、乂 β兩係關於一種治療受HCV感染之對象之方法，伤扒工丄 ,Α 係杈予本發明之醫筚組合物。 w杲於本發明之一具體例，揭示_仆

户2化a物，以式I表示： (I) 驅藥，其中· 及其藥學上可接受之鹽、酯以及前及R2獨立地擇自於以下所構成之族群· a)氫；

H50-8908-PF 9 200815481 b)芳基； C)經取代之芳基； d)雜芳基； e)經取代之雜芳基；〇雜環基或經取代之雜環基； g)-Cl-C8 烧基、一 C2-C8 稀基或—C2 — 2或3個擇自於〇、s或N之雜原子； C8炔基，各包含

h)經取代之—C8烷基、之-C 2-Cs快基，各包含〇、1 雜原子；或3個擇自於〇、S4n之 i)- C3-C12環燒基或—c3-Ci2環烯基； D經取代之-c3-c12環烷基或經取代之_ c”Ci2環烯 k) + R3，其巾Q為⑽、⑽〇、⑽服4、⑽、 (S〇2)、（SQ2)NU R3及立地擇自於以下所構成之族群： ⑴氫； (ii)芳基； (i i i )經取代之芳基；(iv)雜芳基； (v )經取代之雜芳基. (vi) 雜環基；(vii) 經取代之雜環基； (Viii)-匕-c8 燒基；—C2 —C8 烯基 -C2-C8炔基，各包

1150-8908-PF 200815481 含〇、卜2或3個擇自於〇、S或N之雜原子. (⑴經取代之（^⑽基；經取代之^ 經取代之-c2-c8炔基，各包含埽基，或或N之雜原子； θ π 〇、s (x)- c3-Cl2環烷基，或—C3—Ci2環烯基，·

(X1)經取代之ϋ料基，或經取代環烯基；或者…2與其所附著之碳原子一起形成一環狀結構，， %狀結構擇自於：經取代或未經取代之我基、環烯基或雜，環基；或經取代或未經取代之我基、環烯基或雜環基―，各與一或多個R3稠合； G 為 E R3’ 其中 E 不存在或£為〇、c〇、（c〇)〇、（c〇)NH、 NH NH(CO) 、 NH(C0)NH 、 NH(S02)NH 或 NHS02; A擇自於以下所構成之族群：R5、（C0)R5、（C0)0R5、 (c〇)nhr5^ s〇2r5> (s〇2)〇r5^ s〇2NHRs; R5擇自於以下所構成之族群： a)芳基； b) 經取代之芳基； c) 雜芳基； d) 經取代之雜芳基； e) 雜環基； f )經取代之雜環基；烷基；-C2_C8烯基，或c2_C8炔基，各包含〇、 2或3個擇自於0、s或N之雜原子；

1150-8908-PF 11 200815481 或經取 s或Ν h)經取代之-CrC8烷基；經取代之-CrC8埽基，代之-C2-C8炔基，各包含〇、1、2或3個擇自於〇之雜原子； i) - C3-C12環烷基或—〇3 — (：12環烯基； j) 經取代之~ C3-C12環烷基，或經取代之〜Γ 基； C3'c。環烯或者，R5可為氫； B為Η或CH3; L及Ζ各自獨立，擇自於以下所構成之族群： ⑴氫； (2)芳基； (3 )經取代之芳基； (4) 雜芳基； (5) 經取代之雜芳基； (6 )雜環； % (7 )經取代之雜環· (8) —Cl—C8 烷基、-C2-C8 烯基或-c2-C8 炔基，〇、1、2或3個擇自於〇、3或\之雜原子； 3有 (9) 經取代之〜Ci〜C8烷基、經取代之取代之-C2-或經、土，各含有0、1、2或3個擇自於 N之雜原子； υ S或 (10) - C3-C12環烷基或—C3—Ci2環烯基； (11) 經取代之〜C3—Ci2環烷基或經取代之烯基；

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12 200815481 發明之化合物或其藥學上可接受之鹽：酿或二:包含本發明另-具體例，揭示一種醫藥組合物，包=樂。於本量之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽^療上有效及藥學上可接受之载體或賦形劑。於本發广驅藥，例’揭示治療需要治療u肝炎感染之對又另―具體投予該醫藥組合物。 < 方法，對其【實施方式】弟1具體例，本發明為如上說明之式物，或其藥學上可接受之鹽、醋或前驅藥[纟示之化合於另一具體例，本發明係關於式u之學上可接受之鹽、酯或前驅藥. 合物，或其藥 V1

… ，Rl擇自於以下所構成之族群.芳其之方基、雜芳基、經取代之雜芳基、方基、經取# 氫於另一例環基、-c3-c12m烧基、_ 環埽=、％基、經取代之之〜c3-c 土、、取代

1150-8908-PF 13 200815481 ^ ^及、""取代之~ C3_Cl2環烯基。A擇自於以下所構成知群· C(〇) R” 〜C(0) 一〇—r5 及—c(0)-NH-R5，其中 r5 擇自於方基、經取代之关美 * g ^ n之方丞雜方基、經取代之雜芳基、雜％基、經取代之雜環基、_Gi_e道基、㈣基、_c2_c8 块基、經取代m道基、絲狀—G2_G8烯基、經取代之？2_C8炔f、ϋ環燒基、-c3-Cl2環烯基、經取代之 C 3 C 1 2 ί衣烧基或經敗抑 r r χχα, 乂丄取代C3-烯基。L及z各自立地，擇自於—C1—Cs燒基、-美、C Γ Hr A L8娜暴、—C2-c8炔基、經取戈之—C1 —C8烧基、經取代之—c2-c8说苴心一 2 U烯基 '經取代之-C2-C8炔 I、— C3-C12環烷基、—c3-r19王班哈甘 ^ 衣烯基、經取代之-c3-C12環

1基或經取代之-C3 — Cl2環稀基。G可為-〇-R3 NH-C(0)-r3 、 -NH—s〇2_nh—R 於氯、芳基、經取代之芳基、：芳„，其中環基、經取代之雜環基、ϋ環^取代之雜方基、雜經取代之-C3_Cl2環院基或經取疋土 C3_Cl2%烯基、认勺口〜C3-(：12環烯基。於又另-例，Rl擇自於以下代之芳基、料基、經取代之料·方基、經取之雜環基。A為-C(Q) —〇 —R5，其/、雜環基，及經取代一CrC!2環烯基、經取代之—c^c為C3 Cl2%烷基、之-C3-Ch環烯基。L擇自於—Ci〜C8烷烏衣烷基或經取代炔基、經取代之-Cl —C8烷基、經取C2 —C8烯基、—CrCs 之-c2-c8炔基、—c3-C12環烷基、〜c C2 Cs烯基、經取代之-C3-Cu環烷基或經取代之—Cl2鳅烯基、經取代 -C2-c8婦基或經取代之_c2 —c8；lt %婦基。z擇自於土。G為〜NHS〇2-R3，其中匕

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14 200815481 擇自於芳基、經取代之芳基、雜土雜方基、經取代之雜芳基、 =基、經取代之雜環基、υΐ2㈣基、ϋ㈣基、經取代之-^12環烧基或經取代之稀基。於又另一例，Ri擇自於以下所盖下斤構成之無群：芳基、經取代之方基、雜芳基、經取代 &成代 < 雜方基、雜環基，及經取代

之雜裱基。A為- C(0)-〇 —r5，复中R ^ b /、中R5為—Cs-(：12環烷基或、、坐取代之-c3-C"環烷基。L擇自於r r ^ Γ〜甘 L擇自於-Cl-C8烷基或經取代之

—A 8烧基。Z擇自於—CA稀基或經取代之-C2-C8稀基。G 為—隨=，其中R3擇自於ϋ環院基或經取代之 C3-¢)12¾烧基。

於一具體例，本發明传y Ϊ T T …“ Μ月係關於式HI之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥：

R1Y

，…，，、私 π ▼ V;，一与佳例，R!及R2不都為氫。 W於另—例，…2獨立地擇自於以下所構成之族群方基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基經取代之雜環基ϋ環貌基、-⑽環婦基代之-c3-Cl2環院基，及經取代之ϋ環縣，·或 '與其所附著之碳原子一起形成一環結構，該環結構擇自於芳基、雜芳基、雜環基、經取代之芳基、經取代之雜芳

U50-8908-PF 15 200815481 基或經取代之雜環基。A可擇自於以下所構成之族群··-C(0)-、- C(〇)-〇 —r5 及—c(〇)_nh — R5，其中匕擇自於芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜瓖基、經取代之雜環基、-Cl-C8燒基、—ο—&烯基、基、經取代之-Cl-C8烷基、經取代之-CrC8烯基、經取代之 -C2_C8炔基、-C3-Cl,環烷基、—C3_Ci2環烯基、經取代之-G-Cu環烷基或經取代之—C3—c”環烯基。L及z各自獨立地，#自於-Cl-C8烧基、—C2—C8烯基、各c8块基、經取代之-Ci-C8烷基、經取代之—C2 —Cs烯基、經取代之—CrCs 炔基、-C3-C!2環烷基、—C3-C12環烯基、經取代之―C3_Ci2 環烧基或經取代之-C3-C〗2環烯基。G可為-〇 —R3、 -NH-C(0)-R3、-NH-S〇2-NH-R3 或-NHS〇2-R3，其中 r3 擇自於氫、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、-G-Cu環烷基、—C3 —Ci2環烯基、經取代-Cs-Ci2環烷基或經取代之—C3-Ci2環烯基。

於又另一例，1及R2與其所附著之碳原子一起形成一環結構，該環結構擇自於··芳基、雜芳基、雜環基、經取代之方基、經取代之雜方基或經取代之雜環基。A 為-C(0) - Ο-Rs’其中R5為~ C3-C12環烧基、—c3-C12環烯基、經取代之-ο-C”環烷基或經取代之—C3—C"環烯基。L擇自於-Cl-C8炫基、-C2-C8稀基、-C2-C8块基、經取代之—c〗—C

燒基、經取代之-C2-C8稀基、經取代之-C2-C8炔基、-c3-Cl 環烷基、-C3-C”環烯基、經取代之-C3-c”環烷基或經取代之-C3-Cl2壞烯基。Z擇自於-Cl_C8烧基、經取代之—K 1150-8908-PF 16 200815481 烷基、-C2-C8烯基或經取代之—C2 —C8烯基。G為-NHS〇2 —R3，其中R3擇自於芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、—Ci£環烷基、-c3—Cu 環烯基、經取代之-C3-Cu環烷基或經取代之—G—c”環烯基。 ' 於又另一例，R,及R2與其所附著之碳原子一起形成一環結構，擇自於芳基、雜芳基、雜環基、經取代之芳基、經取代之雜芳基或經取代之雜環基。A為_ c(〇)_〇_R5，其中R5為-G-Cu環烷基或經取代之_ C3_Ci2環烷基。l擇自於-c丨-C8烷基或經取代之_c丨—C8烷基。z擇自於_Ci_C8烷基、經取代之-Gl-C道基、職或經取代之各_基土。 G為-_2|，其_ R3擇自於n環烧基或經取代之-C3-Cl2環烧基。於^佳具體例，1及r2與其所附著之碳原子一起形成 1 。A 為—C(〇)-0-R5，其中，R 兔 K5馮-Cs-Ci2^烧基或經取代之备C12我基。L擇自於各G8縣或經取代之 -CA烷基。Z擇自於Cl-C8烷基經取代之—Ci_C8烷基、各。烯基或經取代-C2-Cs烯基。g為一NHS02 P甘士 η — ，其中，r3擇自於-CrC”環烷基或經取代—a —Cu環燒基。於一第4具體例中，本♦明孫關不七明係關於式IV之化合物，或其藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥：

1150-8908-PF 17 200815481 〇、

A, 其中，V不/ 不存在或V為C0、〇、s、SO、如' 其中 Ω Α Ί S〇2、NH、NCHs 或（CH〇q /、卞9為1、2、3或4.且其中^ 構成之族群其/ \ Y獨立地擇自於以下戶/ 雜環基；經取代之雜環基；且其中基；經取狀雜芳羞例所定義者。 L及Ζ同弟1具體擇自於

於一實施例中

及〆i 士 ν

/、甲Xl —χ8獨立地擇自於CH ，當Xl_X8為CH，可進-步經取代，Υι —γ3獨立於CH、N、NH、S及〇’且當Υ'，為CH或ΝΗ時，可：步經取代；V不存在或為.0、3、_或（〇^，其中〇 ^、2或3。A可擇自於下列所構成之游群：-(：(0)-K5、- C(0)-〇-R5 及 _ c⑻_NH_R5，其巾匕擇自於芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜严基、經取代之雜環基、A-C道基、_c；2_c8雄基、_C2_C8: 基、經取代之-G-C8烷基、經取代之_C2_C8烯基、經取代8之、块基、ϋ環燒基、^_Ci2環烯基、經取代 H50-8908-PF 18 200815481 之κ12環烧基或經取代之士Ci2環稀基。L及z可獨立地擇自於备cw基K8烯基κ8炔基、經取代之-Cl-C8烧基、經取代之Cs稀基、經取代之$_C8炔基、-c3-Cl2環烷基、-c3_Cl2環烯基、經取代之_。3{2環烷基或經取代之-c3-c12環烯基。G可為〜〇_R3、鲁C⑻如-rnR3或_NHSG2—R3，其中R3擇自於氫、芳基、經取代之芳基、她立盆 , ^ 雜方基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、ϋ環燒基、ϋ科基、經取代之-C3-c12環炫基或經取代之ϋ環稀基。

擇自

/入，且富 Χ4為CH可進一步經取代之，Yi_Ys獨立地擇自於CH、Ν、 NH、S及0且當Υι_γ4⑶或NH，可進一步經取代之;v不存在或為C0、〇、S、NH或（CH2)q，其中q為卜2或卜a 為-c⑻-o-r5,其中㈣—C3_Ci2環烷基、—C3_Ci2環烯基、經取代之環烷基或經取代之環烯基。l擇自於-CrC8院基、-c2-c8烯基、_c2_c8炔基、經取代之—Cl —^ 烷基、經取代之-CrC8烯基、經取代之_c2_Cs伊美、_ 環燒基、各Cl2環烯基、經取代之_ C3_Ci2it ^或經取代2 之-Crk環稀基。z擇自於_Ci_C8烷基、經取代之_Ci—^ 烷基、-C2-C8婦基或經取代之_C2_C8縣。G為—NHs〇2_R3 ,

1150-8908-PF 19 200815481 /、中Rs擇自於方基、經取芸其、代您方基雜方基、經取代之雜方基、雜裱基、經取代八灸雜％基、—C3 —Ci2環烷 — 環烯基、經取代之—Γ r ^ °3 C12 基。 C3-Cl2i哀烷基或經取代之-Cs-C”環烯

於又另一例

擇自於及，复 φ v v _ /、T Xi-xs獨立地擇自於CH&N，去為CH時，可進一牛％ r 儿田λ!-χ8 進γ取代，γ,-γ3獨立地擇自於CH、Ν SA 〇’且當Yl-Y3為CH或ΝΗ時，可進一步取代或為C0、0、s、ΝΗ忐rru、朴丄上 ’ 子在

NH或（他^，其中q為1、2或3。A 為- c(o)—0—r5，其中 _ 、中匕為-C3-C!2裱烷基或經取 i 之- C3 - Cl2環烷基。L擇自於-Ci—C8烷基或經取代烧基。Z擇自於各W基、經取代之—k 烯基或經取代之-C2〜c8烯基。G為-NHS〇2-R3，其中R3 於-G-Cu%烷基或經取代之—C3_Ci2環烷基。

於一較佳例，Rl及L與其所附著之碳原子一起形成其中Χι-X8獨立地擇自於CH及N，當x^x8 CH時，可進一步取代；v不存在或為c〇、〇、s、随或（^、其中q為卜2或3。八為—c(〇)〇_R5，其中匕為―匕、玉辰烧基或經取代之〜Ρ 「盆 Τ ώ -i-Λ 土 L3-U2 %烷基。L擇自於-Cl〜C8烷兴

1150-8908-PF 20 200815481 經取代之-CrC8烧基。z擇自於-CrC8烷基、經取代之—Cl — Ci 烧基、-C2-C8烯基或經取代之-C2-C8烯基。G為-NHS〇2-R3，其中R3擇自於_ C3-C”環烧基或經取代之_ C3 —環燒基。於一最广^例，1及R2與其所附著之碳原子一起形成

a ，其中Ra&Rb獨立地擇自於氫或鹵素 A為-C(o)-〇-R5，其中R5為—C3 — Ci2環烷基或經取# 摄校甚：。T 探占士人 η ^ 、之-G-C,2環烷基。L擇自於_Cl_C8烷基或經取代之—c卜丨烷基。Z擇自於-Ci-Cs烷基、經取代之乂丨―&烷基、_C2 —( 烯基或經取代之-C2 — C8烯基。G為-NHSOd，其中b擇g 於-G-O環炫基或經取代之-G-Cn環烷基。於一具體例，本發明係關於式v之化合物或其可接受之鹽、®曰或别驅藥·

^ 0 XrX4獨立地擇自於c〇、Γ 其中 CH、ΝΗ、〇及 ν . X广Χ4為CH或ΝΗ時，χ4可進— ’

Α 4 Γ 步取代；其中RU 地為心且其中A、G、L、V及Z同前所定義者。 >於一例中，R:及：獨立地擇自於以下所構成鼠、芳基、级取代之务基、雜芳其方基、經取代之雜： 1150-8908-PF 21 200815481 環基、經取代之雜環基、-Ci-C8焓其 n 基、-C2-C8 烯基、—c2-C 炔基、經取代之-Ci-C8烷基、經取代八乏C2-C8烯基、經取代之-C2-C8快基、-C3-Cl2環烧其、p 沉基 C3一C"環烯基、經取代之-C3-Ci2環烧基，及經取代之 r 取代之-G-C,2環烯基。A擇自於以下所構成之族群·—Cirn LC〇) —R5、 - C(〇)一

及-C(0)-NH-R5 ’其中r5擇自於关 π & L 於方基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、烧基、烯基、-以炔基、經取代之燒基、1經取代之-C2-C8烯基、經取代之—c c炔二 U厌暴、-C3-Cl2環烷基、 -C3-C12環烯基、經取代之—Γ _ ^ ^ (c3-c12 %烷基或經取之-C3-C12環烯基。L及z可為獨立地擇自於Ci_C8燒美、 -ca烯基、a-C8块基、經取代之—Ci_Cs烷基、經=之 -C2-C8烯基、經取代之_C2_C8块基、_ C3_Ci2環烧基、—c c 環稀基、經取代之-C3-Cl2環燒基或經取代之ϋ環締2 基。G 可為-0-r3，、—NH_c(〇)_R3，、_NH_S()2 —ΝΗ_… -NHS〇2-R3，’其"3,擇自於氫、芳基、經取代之芳基：雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之^产基、-G-C,2環烷基、-C3_Cl2環烯基、經取代之、’、〜衣環烷基或經取代之—Cs-Cu環烯基。 3 Cu 於另一例，R6及R7獨立地擇自於以下所構成之塢氫、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳式*群：環基、經取代之雜環基、_Ci_C8烷基、—etc8烯基、二c、雜炔基、經取代之_Cl_C8烷基、經取代之_C2_C8 C"C8 m、經取之2 C8炔基、-C3-C12環烷基、—c3-C”環烯基、經取代

1150-8908-PF 22 200815481 之-C3-Ci2環烧基，及經取代之-C3〜Ci2環稀義 a 為-c(0)-〇-r5，其中^為—c3一Cl2環烷基、〜c3〜Ci2環稀義經取代之〜C3-Ci2環烧基或經取代之-C3-Ci2環烯美。土。擇自於-Cl-C8烧基、—C2-C8烯基、-C2 - C8炔基、經取代之—c c 烷基、經取代之—CrC8烯基、經取代之-C2-C8炔基、—Γ〜土 L3〜Cl 2 裱烷基、-Cs-Cu環烯基、經取代之-環烷基或經取代之—C3-Ci2環稀基。Z擇自於-C2_C8烯基或經取代之—c 烯基。G為-NHS〇2-R3,，其中R3，擇自於芳基、經取代之8 芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、-C3-Cl2環烧基、-C3-Cl2環婦基、經取代之-C3 —C %烧基或經取代之-C 3 - C 1 2環浠基。於又另一例，R6及R7獨立地擇自於下列所構成之族群· 氫、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜 %基、經取代之雜i衣基、-Cl-C8烧基、-C2-C8稀基、- C8 炔基、經取代之-CrC8烷基、經取代之—C2 —C8烯基、經取代之-C2-C8炔基、-c3-C"環烷基、-C3 —Cl2環烯基、經取代之-C3-C!2環烷基，及經取代之_ C3 —環烯基。A 為-C(0)-0-R5，其中R5為—C3 —c”環烷基或經取代之-G-Cu環烷基。L擇自於—Cl —C8烷基或經取代之-ο —。烷基。Z擇自於-C2-C8烯基或經取代之—C2_Cs烯基。g為 -NHS〇2-R3’ ’其中W擇自於〜C3_Cldf炫基或經取代之-c3-C12環烷基。於一具體例，本發明係關於式VI之化合物或其藥學上可接受之鹽、醋或前驅藥： 1150-8908-PF 23 200815481

其中Υι—Y3獨立祕摁& 擇自於 CO、CH、NH、N、S 及〇中Yi-Y3為CH或NH時，可、隹止 v 4 ，且其 T進一步經取代之；L擇自於广 CH及Ν;且其中A、G、L 目於C、 K6、R7、V及7同上一具“ 義者。 v及Z I」/、體例所定

於一實施例中，R6及R 久^獨立地擇自於以下所群：氫、芳基、經取代之成之族 _ 基、雜芳基、經取代之雜芳其雜ί衣基、經取代之雜擇其土、代之雜％基、〜Cl —Cs烷基…CrC8烯基炔基、經取代之-〇-c8烷基、妞卜C8 ^ -Γ -r ^ 、工取代之-C2 Cs烯基、經取代之 C2-Cs 炔基、—c3 — Ci2 環、pi ^ ^ 衣烷基、-C3-Cl2環烯基、經取代之-C3-C"壞烷基，及經取 ^ C3-¢)12¼稀基。A擇自於

以下所構成之族群 D 砰-c(0)-R5 、 ~ c(0)-0-Rs 及-C(〇) - NH-R5，其中l据& 士人、擇自於方基、經取代之芳基、雜之-C3-C,2環烯基。L & z可獨立地擇自於·Ci_Q烷基稀基、-C2-C8炔基、經取代之_Cl_C8烷基、經烯基、經取代之_C2—Cs炔基、_ C3_Ci2環烷基芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、备C8 烷基C2 C8婦基、-C2 —C8炔基、經取代之_Cl_Cs炫基、經取代之-c2-c8烯基、經取代之_C2_C8炔基、_ C3_C12環烷基、 _C3 —Cl2環烯基、經取代之~ C3-Cl2環烷基或經取代

1150-8908-PF 24 4 200815481 烯基、經取代之-G-G2環烷基或經取代之_C3_c”環烯基。G 可為 _ 〇-R3，、_NH_c(〇) —R3，、_nh s〇2_nh r/或 -nhs〇2-r3’，其中R3’擇自於氮、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之ς環基、-G-L環烷基、—環烯基、經取代之_ ^ 環烧基或經取代之-C3—C12環烯基。 π力一貫施例中、 α «々、Μ丨稱成戈族群：氫、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基雜環基、經取代之雜環基、_C1_C道基、_G2_G8烯基、— 炔基、經取代之-Cl_C8烷基、經取代之_C2_C8烯基、經取々之备C8炔基、_G3 —Gi2社基、n環烯基、經㈣之-C3-C12環烷基，及經取代之_ C3_Ci2環烯基。 ^ - C(0)-〇-R5, ^ t RsA _ C3-C12^^^._C3_Ci2it 經取代之-G3-c：12㈣基或經取代之_ G3_Gi2輯基。_ 自於-Cl-c8烷基、-C c嫌美擇 u烯基C2 —C8炔基、經取代之—Γ

烧基、經取代之——「、陡I π t 1 L \ 代之C2 C8烯基、經取代之_C2_C8快基、環烷基、-c3-c12環烯基、經取代 3 1 代之-C3-C ^ c3 Cl，稀基。2擇自於—C2—C8 烯基。G為-NHS〇2-R3，，直中R，裡ώ 代之C2〜C丨芳A、雜关其 ’、3擇自於芳基、經取代之方暴雜方基、經取代之雜芳基、雜产I ^ 基、-c3-rnw Μ “基、經取代之雜環悉裱烷基、一 c3 —r 长 γ P装々，衣埽基、經取代之—C3〜Γ 壞烧基或經取代之_C3_Ci2it稀基。 C12 於又另氫、芳基、 —例，R6及R7獨立地擇自經取代之芳基、雜芳基、於以下所構成之族群經取代之雜芳基、雜

1150-8908-PF 25 200815481 環基、經取代之雜環基、各基、备㈣基、々A 炔基、、、工取代之-Cl_C8院基、經取代之烯基、經取代之备C8炔基、ϋ我基、ϋ環稀基、經取代之-c3-Cl2環烷基’及經取代之_ C3_C12環稀基。Α 為C(0) 0 R5，其中R5為-C3-C12環烷基或經取代之C3 c12 %烷基。L擇自於烷基或經取代之_c^C8 烧基Z擇自於—C2_C8烯基或經取代之-c2-c8稀基。G為 ’其中R3’擇自於_C3_C12環烧基或經取代之-c3-c12環烷基。於另*體例’本發明係關於式VII之化合物或其藥子上可接x之鹽、酯或前驅藥：

G (VII) 及當“、4二了擇自於:。0，，、0及 X4可進-步取代；其^6任及·；者為CH或ΝΗ，χιϋ Α V, 八 6及b獨立地擇自於：氫或一取社構擇自=與其所附者之破原子—起形成"環結構，該輯取代之環院基、《基、經取代 =二基、雜芳基、雜環、經取代之芳基、經取代雜方基或縣代之雜環；且其中a、g、l、mz與上述

1150-8908-PF 26 200815481 體例之定義同。

於一具體例中，R6及R ^ m 7，、其所附著之碳原子一走一糸結構，該環結構擇自於 t起形成裱烷基、（VCl2環稀戈之C3〜Cl2 ..^ ^ 、、工取代之匕-C12環烯基、关其方基、雜環、經取代土、雜雜壞。Α擇於丨、；丁〜w 土 4、、、工取代之、下所構成之族群：-c(o)-R5、_ 及-C(0)_NH_R5，皇 C(〇)'°^s ，、中，R5擇自於芳基、經取代之芳A 雜方基、經取代之雜方暴、 r. Γ代之雜方基、雜環、經取代之雜環、« 烧基、〜C2〜C8烯基、—Γ9 — Γ Λ甘 Cs 敌讲夕r Cs炔基、經取代之—c〗-C8烷基、絲 W基、經取代之-c2-c8炔基、ϋ環 -c3-c12裱烯基、 ^ 、、取代之—c3-C12裱烷基或經取 12%'烯基。[及Z可獨立地擇自於:。—c8烷基、—c2 —c8 烯土、—C2 — Cs块基、經取代之一 Cl-C道基、、經取代之—C2 —c 稀基、經取代之各C8快基、—基、—Ci2環稀基、、工取代之—G3-Gl2環燒基或經取代之-G3-C12環烯基 G 可為-0-R3，、—NH —c(〇)_R3，、—NH—s〇2 —關—R3,或 -N_2-R3，，其中，R3，擇自於氮、芳基、經取代之芳基、雜芳土、，二取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、—C3-Cl2 衣烷基、—C3 —Cl2環烯基、經取代之_ C3-C"環烷基或經取代之~ C3-Cl2環稀基。於另一具體例中，Re及R?與其所附著之碳原子一起形成一環結構，該環結構擇自於：C3 — Ci2環烷基、經取代之環烷基' C3 — Ci2環烯基、經取代之G-Ci2環烯基、芳基雜芳基、雜環、經取代之芳基、經取代之雜芳基或經

1150-8908-PF 27 200815481 取代之雜環。A為-C(0)-0-R5，其中，r5為_ C3_Ci2環烷基、 — Ca-Cu環烯基、經取代之_ ere”環烷基或經取"代之_ <^3-(：12環烯基。L擇自於-(:,-(:8烷基、_c2-c8烯基、_C2_C8 炔基、經取代之-CrCs烷基、經取代之_CrC8烯基、經取代之-G-C8炔基、-C3-C"環烷基、-Crc"環烯基、經取代之-L-c”環烷基或經取代之_ C3_Cu環烯基。z擇自於 -C2-(：8烯基或經取代之_C2_C8烯基。G，其中， R3，擇自於芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、—C3_Cl2環烷基、_ C3_Ci2環烯基、經取代之_e3_Gi2祕基或餘代之稀基。一於又另一具體例，r6及R?與其所附著之碳原子一起形成-環，構’該環結構擇自於:C3_Ci2環烷基、經取代： h-Cu環院基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、雜芳基、雜環、經取代之芳基、經取代取代之雜環。A為-C(0)-〇-R5，其中，c c ri：" 戋經取抑夕r 4 Ca-C12^^^ =代之-C3~Cl2環烧基。L擇自於{-C8烧基或經取代 8烷基。z擇自於_C2_C8烯基或經取代之-C2-C8烯基。 G 為-N H S 0 9 I?， 3 ，其中，R3擇自於—C3-c”環烷基或經取代之-c3-c12環烷基。於另體例，式VII之化合物具有以下結構：

1150-8908-PF 28 200815481

其中ΧΠΧ3* χ4與本具體财之上述定義 h與其所附著之碳原子一起形.一及小成％結構，該環結構擇自於：Cs-Ci2環烧基、經取代之匕Γ γ ρ故取代< C3-Cl2%烷基、C3_Ci2環烯基、經取代之㈣2環稀基、芳基、雜芳基、雜環、經取代之

芳基、經取代之雜芳基或經取代之雜環；且其中A 為-C⑻-o-R5 ’其中，R5為_ C3_Ci2環烷基或經取代之-C3-C4烧基；L擇自於〜c卜匕烧基或經取代之_Ci_c道基；Z擇自於-C2-C8烯基或經取代之G-C8烯基；且G為 -nHS〇2-r3，，其中’r3’擇自於_C3_Ci2環烧基或經取代之-C3-Cl2環炫基。於一具體例，本發明係關於式vm之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或前.驅藥：

1150-8908-PF 29 200815481 其中γ” γ2及γ3獨立地擇自於：c〇、CH、nh、n、s及… 當Yl、γ2或Y3任一者為CH或NH日寺，Yi ' Y2及h可經進— ’ 步取代；其中γ4擇自於C、CUN;其中獨立地擇自二氫或-取代，或匕及，7與其所附著之碳原子一起形成一％結構，该ί哀結構擇自於.環^其 μ 於.衣烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、 # 雜¥、經取代之方基、經取代之雜芳基或經取代之雜環；且其中八小卜 R” V及Z與上述具體例之定義相同。

於一具體例中，R6A R7與其所附著之碳原子一起形成一環結構，該環結構擇自於：C3—C 衣烷基、經取代之C3 —Cl2 %烷基、C3-Ch環烯基、經取代之c Μ L3 烯基、芳基、雜方基、雜環、經取代之芳基、經取代之雜芳基或經取代之雜環。A擇自於以下所構成之见 Γ〜、矸· 40)-r5、- c(o)—0-r5 5 c 0)_nh_R5，其中R5擇自於芳基、經取代之芳基、雜 :基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、_C1_C8烧 t—Γ8縣、—G2韻基、絲代之各G道基、經取代之-c2-c8烯基、經取代之_C2_C8炔基、_ -c3-C"環烯基、經取代 2衣’元土 C3'C】2環燒基或經取代之— 烯基。L&z可獨立地擇自於 ^ Λ > Γ ^ · 1 ^烷基、-C2-C8 块基、經取代之各。燒基、經取代…8 土、、工取代之-C2-C8炔基、一 c3 —Ci2環燒基、—c广Ci2環二取代一12環炫基或經取代“― Ζ \ τ ' ~NH'C(0)^ ^ ，其中，R3，擇自於氯、芳基、經取代

1150-8908-PF 30 200815481 =芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環… u基、—c；3_Gl2料基、經取狀 = 代之-c3-Gl2_基。 d基或經取具體例中，ReAR7與其所附著之 C成構’該環結構擇自一環烧基、經二基、ΓΐΓ 712ί_、經取代之G3-Gi2料基、芳 ^、、二取代之方基、經取代之雜芳基戋細取代之雜環。Α為—rm、Λ η 々土 β ⑻―0-R5,其中，R5為-C3 —。2環烷基、 C3 — Ci2環烯基、經取土夕_ Γ n 、、取代之—C3 — Cl2裱烷基或經取代 3- 12壤烯基4擇自於_Ci_C8烧基、—Ο —

块基、經取代之_Γ Γ p * U

Cl—C8烷基、經取代之-CrC8烯基、經取代之-C2-Cs 块基、—「Γ 夕—n C3-Cl2核烷基、-c3-c12環烯基、經取代 3 Cl2環燒基或經取女乂、取代之—C3-C” ％烯基。Z擇自於土或經取代之—C2 一 Cs烯基。G為-NHS〇2-R3，，j：中， R3 擇自於'、τ ' 土經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳土、雜環、經取代之雜環基、奸、、々濰％ C3 —Ci2^烷基、-C3-C12環烯，弋之C3 —Cl2環烷基或經取代之—Cs-C”環烯基。〇於又另—具體例中’ h及R7與其所附著之碳原子—起 /、-核結構，該環結構擇自於：C3_Ci2環烧基、經 =2環貌基、C心環烯基、經取代之C3_C12環烯基、芳 Z雜方基、雜環、經取代之芳基、經取代之雜芳基或經代之雜環。Λ為_ c(〇) 〇_R5，其中，匕為_ C3_Ci2 或經取代之-Γ四 12玉衣烧基。L擇自於-Ci-Cs烧基或經取代 C8燒基。Z擇自於—C2 — Cs烯基或經取代之-C2-C8烯基。 ^50-8908^ 31 200815481 G為NH—SO2—R3，其中，R3’擇自於—C3 —環烷基或經取代之-C3-Cl2環烷基。

其中γ!、、Y3及Y4與上述定義相同，Re及h與其所附著之碳原子-起形成一環結構’該環結構擇自於:環烷基、妹取代之環烧基、環職、經取代之環稀基、芳基、雜芳基: 雜環、經取代^基、絲狀㈣基錢取代之雜環；且八中A為-C(〇)-〇-R5及Rs為_ c3_Ci2環烷基或經取代之—C3-C4烧基；L擇自於各〇8烧基或經取代之{A燒基，z擇自於-C2-Cs烯基或經取代之“烯基；且G為 «，，及r3，擇自於_ C3_Ci2環烧基或經取代之 C 3 - C 1 2壞院基。 ' ^體例本發明係關於式IX之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥：

1150-8908-PF 32 200815481 擇自於以下所構成之族群：〇) - n=cr3iR32；其"31及r32獨立地擇自於 a)氫；卜所構成之族群： b )方基；經取代之芳基· c)雜芳基；經取代之雜芳基· d)-Ci-Cs 烧基、 2或3個擇自於〇、s 擇自於以下之取代基：或經取代之雜芳基； ά烯基或_C2_C8块基，含有〇小或N之雜原子;隨意地取代以一或多齒素、芳基、經取代之芳基、雜芳基，取代之-C3-C12環烷環烯基；雜環或經取 e) - C3-C12環烧基或經基；-C3-Ci2環浠基或經取代之—c 代之雜環；〇-A-R3。H A 為⑽、（_、（⑻nr4。、 (SO)、（S〇2)、（S〇2)NR4。;及^及R4。獨立地擇自於以下所構成之族群： (i) 氫； (ii) 芳基；經取代之芳基；雜芳基；經取代之雜芳基 (iii) -CrC8烧基、-C2-C8烯基或-C2 —C8炔基，含有〇、1、2或3個擇自於〇、S或N之雜原子，隨意地取代以一或多擇自於以下之取代基··鹵素、芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基；-C3 - C1 2環烧基，或經取代之-C3-Cl2環烷基；_ C3 —C12環烯基，或經取代之-c3-C12 1150-8908-PF 33 200815481 /環烯基；雜環或經取代之雜環； • · [隹田 A = C〇、（CO)〇、（SO)、（s〇2)、Rs〇不為氫；惟當 R31=氫，L不為氩； ^ 及R32與其所附著之碳原子一起形成以下所構成之族群： … C3 Cl2 1衣烧基或經取代之-c3-Ci2環烷 2 Cl2i衣稀基或經取代之-C3-C12環㈣雜環或經取代之雜環； b) C3_Cl2環烷基、經取代之-C3-Cl2環烷 : 12環烯基或經取代之-C3-Cl2環婦基;雜環… 代之雜環，與—或衣及、.·工取取代一夕個擇自於以下之取代基稍合芳基、經

方土、雜芳基、經取代之雜芳基、_C3_C 經取代之ϋ環貌基、 4基、之—r ^ ^ u Ll2 &稀基或經取代 12 t婦土；雜環或經取代之雜環； 1.

C 或(CHO"其摆V不存在或¥為。 h…中 r5。擇自 kH、oh、〇CH3、烷基、-〇-c3-c8 環烷 A、_Γ_Γ ClC8 烷基、_Ci_c 基；-c3-C4烯基；其/ 3 8 "^基' Hc8環綿，八γ q為1、2、3或4;及其中x及Y獨立地擇自於擇自於以下所構成之族群：、1J方基；經取代之芳基； (II) 雜芳基；經取代之雜芳基； (III) 雜環，·經取代之雜環· (2)M，，：NRS(C〇)R-M^C^--Cco)NRs,^NR5〇

U50-8908-PF 34 200815481 ⑽舰。挑。（S〇2)NR3〇R4。;其中n。及R5。同前疋義；或者針對式⑴，R3。及於其所附著之氮原子一起形成以下所構成之炊被风之知群：雜環，或經取代之雜環；雜芳基，或經取代之雜芳其· M2擇自於以下所構成之族群：土， ⑴氧； (2)硫； ⑺I;其中 Re。擇自於 h、gh、qch3、_q_Ci_C8^ 基、-Cl-Cs烧基； G為- E- R30;且其中p 丁—丄、不存在或E為〇、c〇、（C0)0、 (CO)NH、NH、NH(CW λτυ,ΡΑΧ Q 〇)、NH(C0)NH、NH(CNR5〇)NH、 NH(S〇2)NH 或 NHS〇2;其中 R r D 门、，，/、τ K3。及R5Q同前定義· 〇、 C0 、（C0)0 、經取代之芳基、雜 z擇自於以下所構成之族群：CH2 ， (co)nh、s、so、so”cf'CF2、芳基芳基及經取代之雜芳基； π = 0、1、2、3 or 4; U 為 CH 、 CF 或 N; 0CH3、-0-Ci-Cs 烧

R7°擇自於以下所構成之族群:H、0H 基、-Ci-Cs烧基； J擇自於以下所構成之& _ 之知群：C0、（C0)0、（C0)NR5D、s〇2， (S〇2)0 or SO2NR5。； L擇自於以下所構成之族群· ⑴氫； * (2)芳基；經取代 # ~ <方基；雜芳基；經取代之雜芳基；

1150-8908-PF 35 200815481 ⑻-Cl-C道基、-(^烯基或^丄块基，含、2或3個擇自於0、un之雜原+，隨意地取代以、或多擇自於以下之取代基：_素、芳基、經方基，或經取代之雜芳基；_ ere”環烷基，之—〇-0：12環烷基；_ C3-Cl2環烯基，或一、烯基刺或經取代之雜環；取代之-c3-Cl2環 #甘 ^方基、雜惟當 J=co、（C0)0、（so)、（s〇2)，R8D不為氣； L擇自於以下所構成之族群： (1) 天然胺基酸之經保護或未經保護之側鏈，· (2) 非天然胺基酸之側鏈，敘述於M g. Natchusand X* Tlan， The asymmetric synthesis 〇f unnatural α-amino acids as building blocks forComplex molecule synthesis” ， Organic Synthesis： Theory and Applications，5: 89-1 96 (2001 );及 R.M. WilHams，

Synthesis of Optically Active α-amino Acids» , Pergamon, Oxford (1989) ° v (3) -Ci-C8烷基、—C2-C8烯基或-C2-C8炔基，含有0、 1、2或3個擇自於Q、s或N之雜原子，隨意地經1或更多擇自於以下之取代基取代：鹵素、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基；_ C3_Cl2環烷基或經取代之-C3-C12環烷基；-c3-C12環烯基或經取代之_ c3-Cw環烯基；雜環或經取代之雜環 Q擇自於以下所構成之族群： (1)氫；

1150-8908-PF 36 200815481 (2) CH=CH2； (3) CHF2； (4) SH;SR3。；其中R3〇為同前定義· ⑸-CrG院基、-c2 —c8烯基或—c2_C8块基，含有〇、卜2或3個擇自於ο、s或N之雜原子，隨意地經i或更多擇自於以下之取代基取代^素、芳基、經取代之芳基、雜方基或經取代之雜芳基；—Μ。環烧基或經取代 C3 C12 %烧基；—C3_Ci2環烯基或經取代之_ 環烯基；雜環或經取代之雜環 m二〇、1、2或3;以及或3 〇 t一具體例，本發明係關於式X之化合物或其藥學上叮接受之鹽、酿或前驅藥： <Ν R70 L ο s

Ri 其中 G、J、L、M” R31、^及惟Rn不為氫。

(X)

Ru與上述具體例之定義同於一具體例5本發明後Η日七月係關於式ΧΙ之化合物或其藥學上 7接又之鹽、酯或前驅藥：

1150-8908-PF 37 200815481

其中G、J、L、M2、R31、R32、R7Q及R8G與上述具體例之定義同於本發明一具體例，揭示式XII之化合物·.

，及其藥學上可接受之鹽、酯以及前驅藥，其中：其中Xi及Yi獨立地擇自於：CH及N;R9g、R1G〇、Ruo，及Rl20獨立地為R3 0;G、J、L、M2、R7G及R8G與上述具體例之定義同。於本發明另一具體例，係關於式XI11之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥：

1150-8908-PF 38 (XIII) 200815481 其中，G、J、L、Μ2、R7Q、R8q、ν、χ及γ同上具體例所定義者。本發明又另具體例，關於式χ I ν之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥·

^ , τ ^ (XIV) ’、1 X4獨立地擇自於：CH及Ν;當Xrh為CH，Xl一Χ4 可經進-步取代;其中與上述具體例之定義同。 :本發明另—具體例，關於式η之化合物或其藥學上 α接文之鹽、酯或前驅藥·

尺9〇，尺1〇〇〆

K <Ν R80〆、Ν ^70 其中 V V ν V (XV) 為⑶或ΝΗ，可3::地擇自於:CH、N、NH、S及0;及當u 卜^/二進—步取代丄擇自於⑶及以其"、】、於本發明之一及V同前定義。 “體例，關於式XVI之化合物或其藥學

1150-8908-PF 39 200815481 上可接受之鹽、酯或前驅藥： wo μη ^70

G ο (xvi) C〇K3〇 ^ CONR30R40 ' S0R ^ R8 其中Wl為氫、 S〇2NR3〇R4〇 ; G、J、L、M2、r7( 30 於本發明另一具體彻…同前定義。上可接受之鹽、_或前驅藥關於之化合物或其藥學 •W 户1。2

Ri〇i及R1Q2獨立地擇自（XVii) a)氳；於以下所構成之族群: b)芳基； c )經取代之芳基； d)雜芳基，與〇、丨、、稠合··雜芳基及芳基； $ 個以上擇自於以下之基團 e)經取代之雜芳基下之基圏祠合··雜芳基、芳基；，與〇 Μ、2或3 經取代之雜芳基、個以上擇自於以芳基及經取代之

f )雜環、 1150-8908-PF 經取代之雜環幾基取代雜壤；其中羰基意指 200815481 其上獨立地將其中2個氫原子以=0取代； g) -Cl-C8烧基、-C2-Cs烯基或-C2-Cs炔基，各含有Q、1 2或3個擇自於〇、S或N之雜原子； h) 經取代之-CrC8烷基、經取代之—烯基或經取代之-C2-C8炔基，各含有〇、1、2或3個擇自於0、s或N之雜原子； i) - C3-Cl2環炫基或- C3-Cl2環烯基； j) 經取代之_ Cs-c”環烷基或經取代之—C3 —Ci2環婦基； k) 羰基取代-G-Cu環烷基或羰基取代—C3_Ci2環基； 1)—Q-R⑴，其中，Q 為（⑶）、（⑶）〇、（c〇)nr"4、 (SO) (S〇2)、（s〇2)NRiG4;及R1G3& r1Q4獨立地擇自於以下所構成之族群： ⑴氫； (i i )芳基； U 1 1 )經取代之芳基· 個以上擇自於以下或 (iv)雜芳基，與〇、1、基團稠合··芳基及雜芳基，· 、（V)經取代之雜芳基，與0、；1、2或3個以上擇自、土團稠口 ·雜芳基、經取代之雜芳基、芳基及經取之芳基； (vi) 雜環； (vii) 經取代之雜環；

1150-8908-PF 41 200815481 (viii) 羰基取代雜環； (ix) -烷基、—c2-C8烯基或—C2 —&炔基，各含有〇、1、2或3個擇自於〇、S*N之雜原子； (X) 經取代之-CrC8烷基、經取代之〜C2 —Cs烯基或經取代之-C,-C8炔基，各含有〇、卜2或3個擇自於〇、s或 N之雜原子； (XI) - c3-c12環烷基或-C3_Cl2環烯基； (XII) 經取代之—C3-C12環烷基、經取代之_ C3 —Ci2 環烯基、幾基取代-c3-c12環烧基或幾基取代_ C3_Ci2環稀基； ^及R⑴與其所附著之碳原子一起形成一環結構，該環結構擇自於：經取代之或未經取代之環烷基、環烯基或雜環；經取代之或未經取代之環烷基、環烯基或雜環各經羰基取代；經取代或未經取代之環烷基、環烯基或雜環，各與一或更多Rm稠合；或羰基取代或未經取代之環烷基、環烯基或雜環，各與一或更多R1Q3稠合； G!為-E-Rm，其十，e不存在或e為〇、⑶、（c〇)〇、 (CO)NH 、 NH 、 NH(CO) 、 NH(CO)NH 、 NH(S〇2)NH 或 NHS〇2; A擇自於以下所構成之族群：Rm、（C0)R1G5、（C0)0Ri()5、 (C0)NHR1()5、S〇2R1()5、（s〇2)〇r1{)5& s〇2NHRi〇5; 擇自於以下所構成之族群··芳基； a) 氫 b) 經取代之芳基； c) 雜芳基’與〇、卜2或3個以上擇自於以下之基團

1150-8908-PF 42 200815481 稠合：雜芳基及芳基； d) 經取代之雜芳美，土 /、〇、1、2或3個以上擇自於以下之基團稠合：雜芳美、級土、，工取代之雜芳基、芳基及經取代之芳基； e) 雜環； f) 經取代之雜環； g) 魏基取代雜環； h) - Ci-Cs 燒基、〜c2 - c8、成a —、 r 。 u U烯基或-C2-C8炔基，各含有〇、；[、 2或3個擇自於〇、s或n之雜原子； Π經取代之烧基、經取代之—C2_㈣基或經取代之-C2_C8快基，各含有0、1、2或3個擇自於〇、s或N之雜原子； j) - C3-C12環烷基或一 c3 —Ci2環烯基·， k) 經取代HGl2—基、經取狀ϋ環稀基、幾基取代-C3-Cl2環烷基或幾基取代一 “環浠基； B!為 Η 或 CH3; 及Z!獨立地擇自於以下所構成之族群： ⑴氫； (2) 芳基； (3) 經取代之芳基； (4) 雜芳基，與〇、1、2或3個以卜遮ώ Μ上擇自於以下之基團稠合：雜芳基及芳基； (5) 經取代之雜芳基，與〇、ι、？ Ζ或3個以上擇自於以下之基團稠合：雜方基、經取代之雜笔甘雅方基、芳基及經取 43

1150-8908-PF 200815481 代之芳基； (6) 雜環； (7) 經取代之雜環； (8) 幾基取代雜環； . (9)-Cl-C8烷基、-c2-c8烯基或-c2-C8炔基，各含有〇、1、2或3個擇自於〇、S4N之雜原子； (10) 經取代之—Cl —Cs烷基、經取代之—G —匕烯基或經取代之-C2-C8炔基，各含有ο、！、？或3個擇自於〇、s或 N之雜原子； / (11) - C3-〇12環烷基或—c3 —Cl2環烯基； (12) 經取代之~ a-c”環烷基、經取代之—Ci2環稀基、羰基取代-a-c”環烷基或羰基取代—a—Cu環烯基· m = 〇、1、2或 3; η = 1、2或3，以及 h = 〇、1、2 或 3〇於另一具體例，本發明提供中間體化合物，其對於合成式I-VI及B之化合物為有用，擇自於以下所構成之族群：式A之化合物（1)- (2): w

Rx、G及W，表示於表1之各實施例：

1150-8908-PF 44 200815481 表1 化合物 Rx W G (1) α〇ΐ/ -0-NH2 OEt (2) 入又/ -OMs OEt 本發明之代表性化合物，擇自於式B之化合物（3)-(109):

其中R!及R2與其所附著之碳一起形成Rl，及RiR2、Rx、 L、Z及G，表示於表2之各實施例：表2

實施例 Rx L RiR2 Z G (3) α0χ7 -ch=ch2 -OH (4) ’、冬 -ch=ch2 w (5) α〇λ/ ’、冬 -CH2CH3 z/v (6) α0ΐ/ % -ch=ch2 -OH (7) α0χ7 -ch=ch2 /、^v ⑻ αΛ/ -ch=ch2 -OH 1150-8908-PF 45 200815481 (9) α〇ν -ch=ch2 (10) 场 -ch=ch2 -OH (11) ’、冬 -ch=ch2 (12) 〇-〇^/ -ch=ch2 Λί?ν (13) 人又/ 丨、冬 ^0 -ch=ch2 -OH (14) ΛΛ/ -ch=ch2 Λίίδν (15) 人又/ -ch=ch2 Η 1 (16) α〇又/ -ch=ch2 /Ί Η 1 (17) -ch=ch2 Λίί'ν (18) cx〇v -ch=ch2 /^ν (19) 丨、冬 -ch=ch2 (20) -ch=ch2 (21) αΛ/ -ch=ch2 /、ϋ (22) ^Λ/ % -ch=ch2 /、Η乂Ο 46

1150-8908-PF 200815481 (23) 〇<λ/ -ch=ch2 /、h:》、N〇 (24) α〇λ/ / 丫 -ch=ch2 (25) α0λ7 /、广 -ch=ch2 (26) α〇λ/ Λ〇 ^0 -ch=ch2 /^v (27) αΧ) ^0 ch=ch2 (28) α〇ν 今〇 -ch=chch3 (29) ^Λ/ -ch=ch2 ak¥v (30) -ch=ch2 /、& (31) -ch=ch2 /、K〜 (32) -ch=ch2 /、^v (33) °ί〇 -ch=ch2 A^v (34) CX〇X/ ’、冬 -ch=ch2 (35) Ojy -ch=ch2 Λκ¥ν (36) α0ΐ/ -ch=ch2 /、^v (37) iQ^oA/ ’、( % -ch=ch2

1150-8908-PF 47 200815481

(38) 取又/ -ch=ch2 (39) iQJ/ -ch=ch2 (40) α〇ΐ/ 卜、冬 -ch=ch2 -OH (41) !、冬 -ch=ch2 戀OH (42) α〇λ/ Λ1< -ch=ch2 -OH (43) α〇ν °ip -ch=ch2 -OH (44) αΛ/ -ch=ch2 -OH (45) -ch=ch2 -OH (46) α〇ν -ch=ch2 -OH (47) α0ι7 -ch=ch2 -OH (48) Ον8/ -ch=ch2 -OH (49) OJ/ -ch=ch2 -OH (50) 〇vV ’、冬 % -ch=ch2 -OH (51) α0λ7 广N -ch=ch2 -OH (52) α0又/ o -ch=ch2 -OH 48

1150-8908-PF 200815481

(53) α0ι7 -ch=ch2 -OH (54) α〇ΐ/ -ch=ch2 -OH (55) α0ι7 -ch=ch2 -OH (56) ?〇 -ch=ch2 -OH (57) α0ι7 > -ch=ch2 -OH (58) OJ/ -ch=ch2 -OH (59) OJ/ -ch=ch2 -OH (60) α〇ΐ/ -ch=ch2 -OH (61) α0χ7 -ch=ch2 -OH (62) 〇\Λ/ -ch=ch2 -OH (63) Ο^Λ/ ’、冬 _ch=ch2 -OH (64) Ον8/ ch=ch2 -OH (65) 〇vV 贤。、 -ch=ch2 -OH (66) -ch=ch2 -OH 49

1150-8908-PF 200815481 (67) -ch=ch2 -OH (68) α〇λ7 9〇 -ch=ch2 -OH (69) α〇ν ί〇 -ch=ch2 -OH (70) α0λ7 ί〇 -ch=ch2 -OH (71) α〇ΐ/ -ch=ch2 -OH (72) α〇ν -ch=ch2 -OH (73) ο^Λ/ 0^0 -ch=ch2 -OH (74) α〇ΐ/ 丨、冬 % -ch=ch2 -OH (75) αΛ/ ^r〇 -ch=ch2 W (76) α0ΐ/ %〇 -ch=ch2 (77) OJ/ 丨、冬 -ch=ch2 //v (78) α0λ/ °^p -ch=ch2 /八 (79) 〇^〇ν 丨、冬 -ch=ch2 ΛίΤδν (80) OJ/ % -ch=ch2 /,ν (81) α0又/ -ch=ch2 50

1150-8908-PF 200815481 (82) 〇vV -ch=ch2 (83) α〇ΐ/ ’、( -ch=ch2 (84) α〇ν -ch=ch2 (85) -ch=ch2 /、& (86) α〇ΐ/ /^N -ch=ch2 (87) α〇Χ/ o -ch=ch2 (88) Ον8/ -ch=ch2 (89) Al< -ch=ch2 (90) -ch=ch2 /、i??vv (91) 〇vV ?〇 -ch=ch2 (92) 〇J/ -CH 二 CH2 /、& (93) Al< -ch=ch2 /^v (94) 〇J/ -ch=ch2 ’iSz (95) /、f -ch=ch2 51

1150-8908-PF 200815481 (96) 〇^〇A/ Λ1< -ch=ch2 (97) αΛ/ °ib -ch=ch2 Λκ^ν (98) α〇又/ -ch=ch2 /、κ^ν (99) Ον2/ 9〇 -ch=ch2 /、^v (100) α0又/ 贤。、 -ch=ch2 //v (101) ’、、冬 -ch=ch2 (102) 〇-〇^/ ’冬 -ch=ch2 (103) α0λ7 ’、( ίο -ch=ch2 (104) 〇J/ Λ1< ί〇 -ch=ch2 (105) α〇ν ί〇 -ch=ch2 (106) 〇J/ 丨、、冬 -ch=ch2 Λίί^ν (107) α0λ7 -ch=ch2 /、^v (108) αΛ/ -ch=ch2 (109) α〇ΐ/ % -ch=ch2 ’八 1150-8908-PF 52 200815481 . 式C之化合物（ 1 1 0)-(228): vy

W、Rx、L、η、Z及G表示於表3之各實施例：表3 實施例 Rx L W n z G (110) /丫 Q^D 1 -ch=ch2 w (111) /丫 Qp o'N 1 -CH2CH3 (112) Ar o'N 1 -CH2CH3 (113) 〇J/ /丫 Qcp ?」N 1 -ch=ch2 (114) /丫 Qp o'N 1 -CH2CH3 (115) 场〇Cp> o'N 1 -ch=ch2 /、^v (116) α〇Χ/ ’广 Qp o'N 1 -ch=ch2 (117) /、0 o'N 1 -ch=ch2

1150-8908-PF 53 200815481 (118) /、〇 Q^p> o'N 1 -ch=ch2 ^^7 (119) aJ〇 Qp o'N 1 -ch=ch2 /、& (120) Q^D o'N 1 -ch=ch2 (121) M/ 〇Cp> o'N 1 -ch=ch2 /、H 名 Ό (122) ’、冬 σ，Ν 1 -ch=ch2 ^H：S；i〇 (123) o'N 1 _ch=ch2 (124) Qp o'N 1 -ch=ch2 (125) 〇Cp> o'N 1 -ch=ch2 4¾ (126) -H ’冬 QjO j：N 1 -ch=ch2 (127) 0-\ 0 Op o'N 1 -ch=ch2 ak:sv (128) 丨、冬 C^D o'N 1 -ch=ch2 Λ^ν 1150-8908-PF 54 200815481 (129) o'N 1 -ch=ch2 (130) 〇〇1/ Qp o'N 1 -ch=ch2 (131) Op o'N 1 •ch=ch2 /、ϋ (132) QjO σ，Ν 1 -ch=ch2 (133) o'N 1 -H /^v (134) ^Λ/ Q^p> o'N 0 -ch=ch2 /、^v (135) Q^p> o'N 0 -ch=ch2 (136) -0-NH2 1 -ch=ch2 (137) a〇v 1 -ch=ch2 (138) a〇i/ 〇-N 1 -ch=ch2 /、& (139) irXO 0^N 1 -ch=ch2 /、K〜 1150-8908-PF 55 200815481 (140) "Γο又/ 丨、冬 o'N 1 -ch=ch2 (141) V/ Op o'N 1 -ch=ch2 (142) or/ Op o'N 1 -ch=ch2 (143) Qp o'N 1 -ch=ch2 (144) Q^p> 1 -ch=ch2 /、^v (145) j：N 1 -ch=ch2 (146) cr°V o'N 1 -ch=ch2 (147) CjT〇x/ Qp o'N 1 -ch=ch2 w (148) o'N 1 -ch=ch2 ’VS (149) Q^p> ?」N 1 ch=ch2 Λίί'ν (150) 〇r^/ ’、( Qp o'N 1 -ch=ch2 /、K〜 1150-8908-PF 56 200815481 (151) ’、冬上 1 _ch=ch2 (152) ?」N 1 -ch=ch2 (153) a〇i/ </N 1 -ch=ch2 /、^v (154) Ί/ c^o o'N 1 -ch=ch2 (155) Q^p> ? N 1 -ch=ch2 (156) H〇p/ Qp o'N 1 -ch=ch2 (157) >rV/ Q^D o'N 1 -ch=ch2 /^v (158) ’、冬 o'N 1 -ch=ch2 /、& (159) F^Qk^y Q^p> o'N 1 -ch=ch2 (160) FtX^/ Qcp> ? N 1 -ch=ch2 /、& (161) Q^p> o'N 1 -ch=ch2 z/v 1150-8908-PF 57 200815481 (162) ¢5^/ AT< o'N 1 -ch=ch2 /、& (163) CO^y Qj〇 o'N 1 -ch=ch2 (164) Oy Zkp o'N 1 -ch=ch2 /,v (165) ’、冬 Q^p> ?」N 1 -ch=ch2 /、八 (166) ’、冬 Q^p o'N 1 -ch=ch2 /、^v (167) Qp o'N 1 •ch=ch2 /、^v (168) och3 ’ 〇Cp> o'N 1 -ch=ch2 /、^v (169) 〇J/ 1 -ch=ch2 /、& (170) a〇v 丨、'冬 fXJx) 1 -ch=ch2 A^v (171) a〇v ?，N 1 -ch=ch2 Λίί'ν 58

1150-8908-PF 200815481 (172) α〇ΐ/ Λ1< 1 -ch=ch2 Λίν (173) α〇ν 7° 1 _ch=ch2 (174) HaCOv^ 1 -ch=ch2 /、^v (175) Ον8/ Al< ?， 1 -ch=ch2 Λίί^ν (176) r^N 、N> 1 -ch=ch2 /、K^V (177) α〇ν 1 -ch=ch2 W (178) 〇vV % or 1 ch=ch2 (179) Al< β 1 -ch=ch2 ak:sv (180) 丨、冬 1 -ch=ch2 59

1150-8908-PF 200815481 (181) / 丫 Όζρ> ο'Ν 1 -ch=ch2 Λίί'ν (182) α«ν / 丫 Όζρ> ο'Ν 1 -ch=ch2 (183) vyg/ /丫 Qp ο'Ν 1 -ch=ch2 (184) Op ο'Ν 1 -ch=ch2 (185) Ar Qp ο'Ν 1 -ch=ch2 /、八 (186) / 丫〇Cp> ο'Ν 1 -CH2CH3 /、nh〜 (187) a0i/ 〜 1 -CH 二 CH2 /、& (188) /γΟΗ Qp o'N 1 -ch=ch2 /、^v (189) / 丫OH Q^D o'N 1 -ch=ch2 Λκ¥ν (190) / 丫、、 OH o'N 1 -ch=ch2 (191) /丫、、 OH o'N 1 -ch=ch2 1150-8908-PF 60 200815481 (192) ΛΛ/ /γ〇Η 1 -ch=ch2 /、K〜 (193) α0λ/ Af〇H Q^p> o'N 1 -ch=ch2 (194) σ，Ν 1 -ch=ch2 /、& (195) Qp o'N 1 -ch=ch2 /、& (196) α,/ j：N 1 _ch=ch2 ak¥v (197) Ο^Λ/ Qp o'N 1 _ch=ch2 /、K〜 (198) 〇Cp> o'N 1 -ch=ch2 /、^v (199) ^Λ/ xN 1 -ch=ch2 /、八 (200) ^〇V Q^p> o'N 1 -ch=ch2 (201) €iV ’、冬〇Cp> ? N 1 -ch=ch2 (202) (// Οζρ> σ，Ν 1 -ch=ch2 w 61

1150-8908-PF 200815481 (203) ό 0^0 J1N 1 -ch=ch2 w (204) ό Qp o'N 1 -ch=ch2 /、^v (205) QjO ? N 1 -ch=ch2 ’八 (206) o'N 1 -ch=ch2 Λκ:δν (207) Qp o'N 1 -ch=ch2 /、^v (208) ^°γΜ/ 〇Cp> o'N 1 -ch=ch2 Λ[ί'ν (209) Op o'N 1 -CH2CH3 Λκ:'ν (210) -H QjO o'N 1 -CH2CH3 (211) >ΤΫ々 ο^ρ> o'N 1 -CH2CH3 Λκ:'ν (212) o'N 1 -CH2CH3 Λίί'ν (213) Q^p> o'N 1 -ch2ch3 Λίί^ν 1150-8908-PF 62 200815481 (214) QjO o'N 1 -ch=ch2 (215) Q^p> o'N 1 -ch=ch2 ’八 (216) <V/ ? N 1 -ch=ch2 /，v (217) <V/ 〇v〇 ? N 1 _ch=ch2 /、^v (218) /'f Op f 1 -ch2ch3 W (219) 。0 Qp o'N 1 -CH2CH3 (220) Ύ\Μ/ Q^p> 1 -ch2ch3 (221) <V/ o'N 1 -ch=ch2 /¾ (222) Qp o'N 1 -ch=ch2 Cl (223) Q^p> ?」N 1 -ch=ch2 1150-8908-PF 63 200815481 (224) <V/ ’冬 Qp o'N 1 -ch=ch2 A^och3 (225) <V/ QjO o'N 1 -ch=ch2 (226) / 丫 o'N 1 -ch=ch2 (227) α0Χ/ o'N 1 -ch=ch2 (228) <V/ /、广 o'N 1 -ch=ch2 /、i??vv 較佳實施例以式c之化合物表示：

VV

實施例 Rx L W Z G ⑷ α〇ν QjO o'N -ch=ch2 w (5) 〇vV ’冬 άρ o'N -CH2CH3 w ⑺ α0又/ o^N -chnch2 /、i??vv 64

1150-8908-PF 200815481 (9) σΝ -ch=ch2 z/v (12) α0λ7 ’、、冬 οςο σ，Ν -ch=ch2 (14) Q^p> ?」Ν -ch=ch2 /、^v (16) 〇sA/ όρ ο'Ν -ch=ch2 /)v Η 1 (17) 〇cp> ο'Ν -ch=ch2 /、八 (18) a0i7 άρ ? Ν -ch=ch2 Λίί^ν (19) 丨、冬 άρ ο'Ν -ch=ch2 (HI) / 丫 ο'Ν -CH2CH3 Λ (112) Y"°V /丫 Q^p> ο'Ν -CH2CH3 //v (113) 〇vV / 丫 ο'Ν -ch=ch2 (114) <^〇A/ /丫 άρ ? Ν -CH2CH3 (116) a〇v /、广 Q^p> ο'Ν -ch=ch2 (118) 〇J/ 八〇〇Cp> -ch=ch2 /、& (120) aJ〇〇cp> ο'Ν -ch=ch2 A^v 65

1150-8908-PF 200815481 (122) α〇ΐ/ Qp o'N -ch=ch2 /、产〇 (127) 〇"Λ/ Λ1< Qp o'N -ch=ch2 (128) ο-ν 0 〇vy o'N -ch=ch2 w (140) Qp o'N -ch=ch2 /^v (141) V/ QjO o'N -ch=ch2 Λίί'ν (144) O^p> o'N -ch=ch2 ΛίΓ'ν (145) o'N -ch=ch2 /八 (146) cr〇K/ 〇cp> o'N -ch=ch2 /、八 (147) 〇^°V Op o'N -ch=ch2 (153) Ο^β 〇> -ch=ch2 w (194) o'N _ch=ch2 Λίί'ν (201) 〇v /、f άρ o'N -ch=ch2 (205) 〇cp> o'N -ch=ch2 Λ?ν 66

1150-8908-PF 200815481 (206) Qp o'N -ch=ch2 (207) Qp o'N -ch=ch2 z/v (208) 九。〇Cp> o'N -ch=ch2 //v (213) CV// Op <JN -CH2CH3 /、八 (218) ’、冬 o'N -CH2CH3 (219) 。0 o'N -ch2ch3 Λ^ν (220) Q^p> o'N -CH2CH3 最佳實施例以式C之化合物表示： \ vy

其中n=l，W、Rx、L、Z及G表示於表5之各實施例：表5 實施例 Rx L w Z G ⑷ 〇^〇v ’、冬 o'N -ch=ch2 1150-8908-PF 67 200815481

於一具體例，本發明提供〜明之化合物，或其藥學上可接受醫藥組合物，包含本發本發明其他具體例，包括醫鹽、醋或前驅藥。之化合物或其藥學上可接受之鹽:、'σ物’包含:-本發明學上可接受之載體或賦形劑。…酯、或前驅藥’以及藥本發明又另—具體例為一醫藥組合種本發明化合物之組合或其藥學匕a 2或更夕 π — 、上可接受之鹽、酯、或前驅樂，以及藥學上可接受之載體或賦形劑。於另-具體例，本發明之醫藥組合物可尚包含其他抗，藥劑。抗HCV藥劑之實施例，包括但不限於』_干擾素、万一干擾素、雷巴威林（ribavarin)及似金剛石（adamantine)。

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他HCV 於另-具體例，本發明之醫藥組合蛋白酶抑制劑。尺包3其依照又另-具體例，本發明之醫藥

生活史之中豆#曰戶夕一七夕口物可尚包含HCV 甲八他目私之一或夕種抑制劑，解旋酿、平人；^ . M 括但不限於：解奴St合酶、金屬蛋白酶及内 (IRES)。糖體進入部位依照另-具體例，本發明包括治療需要治療之炎感染對象之方法，藉由對該對，、至肝 #豕仅予治療上有效蜃夕太每明醫藥化合物或組合物。此 n ^七寸乃忐可尚包括投予額外的 >口療樂劑，包括其他抗病毒藥劑. —w 蜊次柷HCV樂劑。該额外的樂蜊可為與本發明化合物或醫藥組合物共同投予 (⑶-administered)、同時投予或依序投予。該額外的=劑及本發明化合物可以共配方為一單一劑型《組合物，或製備成分離的劑型或組合物。此等方法可尚包括鑑別此對象係需要C型肝炎感染治療之對象的步驟。該鑑別可採主觀性（例如，健康照護提供者決定）或客觀性（例如，診斷測式）方式。本發明更關於一種使用本發明化合物、其藥學上可接受之鹽、酯、或前驅藥，以製造治療Η(：ν感染的藥劑。該藥劑可包含一或多種其他抗HCV藥劑，例如α —干擾素、曰干擾素、雷巴威林（r i bavar i η)、似金剛石 (adamantine)、其他HCV蛋白酶抑制劑，或HCV聚合酶、解旋酶，或内部核糖體進入部位抑制劑。 69

1150-8908-PF 200815481 以下列出用於敘述本發明之各種用語的定義。此等用浯之定義，除非在個別或一較大群之一部分特殊情況甲指明以外定義適用於本份說明書及申請專利範圍。此處使用之用語「芳基」，係指：一單或多環狀碳環系統，其具有一或更多芳香環，包括但不限於苯基、萘基、四氫奈基、茚滿基（indanyi)、茚基（indenyl )等。此！使用之用語「雜芳基」，係指一單或多環(例如，二或三環以上），稠合或非稠合之芳香族原子團或環，具有 5至10個環原子，其中一或多個環原子擇自於·s、〇及N';〇、 1或2個環原子為額外的雜原子’獨立地擇自於例如s: 〇及"N;且其他環原子為碳，其，環中的任意“戈§可隨意地被氧化。雜芳基包括但不限於：吡啶基、吡哄基、嘧啶基、吼洛基、対基、咪嗤基、㈣基、Ml、異嚼唾基土、噻二唑基…惡二唑基、噻吩苯基、呋喃基、噎啉基、：喹琳基、苯并咪峻基、苯并。惡。坐基、㈣琳基等。此處使用之用語「Cl-C8烷基」或rCi_Ci2烷基」，意指飽和的直鏈或分支鏈烴，包含卜8或卜_碳原子Μ 子團。CA烷基原子團之例，包括但不限於:甲基、乙某、丙基、異丙基m三丁基、新戊基、正己美：基及辛基原子團；且Cl-C!2烷基砰子團土 &京千團之例，包括但不限於. 甲基、乙基、丙基、異丙基…基、哀三丁基、新戊基：正己基、庚基、辛基、癸基、十二貌基原子團。此處使用之用語「C2-C8締基」代表街生自煙部分含2〜8個碳原子的一單價基團，其具有至少-個碳-碳雙

1150-8908-PF 70 200815481 鍵。稀基包括但不限於，例如：乙烯基、㈣基、丁烯基、 1-甲基-2-丁稀η—基、庚烯基、辛烯基等。此處使用之用語「C2_C8炔基」’代表衍生自烴部分之匕3 2 8個碳原子的-單價基團’具有至少一個碳-碳三鍵代表的炔基’包括但不限於例如:乙炔基、卜丙炔基、 1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。，此處使用之用語rC3_C8_#烧基」或—環烧基」，代^具有3〜8個環原子及3〜12個環原子之衍生自—單環或夕％飽和石反環化合物之一單價基團。C3_C8_環烷基之實施例，包括但不限於:環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊基，及環辛I;且C3_Ci2—環院基之例，包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙[221]庚基及雙環[2· 2· 2]辛基。此處使用之用語「C3 —C8-環稀基」或「C3 —k—環稀基」，代表：具有3〜8個環原子及3〜12個環原子之具有至少一個石反-¼雙鍵之衍生自一單環或多環飽和碳環化合物之一單價基團。Cs-C8-環烯基之例包括但不限於：、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基等；且^-Cn-環烯基之例包括但不限於：環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基等。此處使用之用語「經取代」，係指獨立以取代基取代母結構上之1 $ 2或3以上氫原子者，取代基包括但不限於：-F、-Π、-Br、-ί、-0H、受保護羥基、—N〇2、—CN、—nh2、

受保護胺基、-NH-Ci-C12-烷基、-NH —C2 —Ci2—烯基、 1150-8908-PF 71 200815481 -NH-C2-C12-烯基、—NH_c3-Cl2—環烷基、—NH-芳基、〜Nh 雜芳基、-NH-雜環烷基、-二烷基胺基、—二芳基胺基、〜二雜芳基胺基、-0-C卜c12_烧基、-0-C2-C12-烯基、-〇 — c2-C12-烯基、-0-C3-C12-環烷基、—〇—芳基、—〇〜雜芳基、_〇 —雜環烷基、-(XopCi-Ct烷基、_C(0)—C2—Cl2〜烯基、—c(〇)—C2— 烯基、-C(0)-C3〜Cl2-環烷基、-c(0)-芳基、—c(0)-雜芳基、 -c(o)-雜環烷基、〜C0NH2、_C0NH—Cl-Ci2—烷基、_c〇NH—C2—Ci2_ 烯基、-c〇NH-c2〜Cl2_烯基、—C0NH—c3〜Ci2—環烷基、—c〇NH_ 芳基、-CONH-雜芳基、—C0NH—雜環烷基、_〇c〇2 —Ci —Ci2烷基、-oc〇2-c2-C12〜烯基、_oc〇2—C2-Cl2—烯基、_〇c〇2-c3—Ci2_ 環烧基、-OCO2 -芳基、—〇c〇2-雜芳基、_〇Cq2_雜環燒基、 -0C0NH2、-OCONH-CrC12-烷基、-〇c〇NH-C2-C12-烯基、 -0C0NH-C2-C12-烯基、-0C0NH-c3 —Cl2—環烷基、—〇c〇NH—芳基、-0C0NH-雜芳基、-0C0NH-雜環烷基、—NHC(O)-Ci-Ci2-烷基、-NHC(O)-Cg-C”-烯基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、 -NHC(O)-Cs-Cu-環烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、 -NHC(O)-雜環烷基、-NHCO2-CrCu-烷基、-NHCOz-Cz-Cu-烯基、-NHC〇2-C2-c12-烯基、-NHC〇2-c3-C12-環烷基、-NHC〇2-芳基、-NHC〇2-雜芳基、-NHC〇2-雜環烷基、-NHC(0)NH2、 -NHC(0)NH-Ci-Cu-烷基、-NHCXOHH-Cs-Cn-烯基、 -NHC(0)NH-C2-C12-烯基、-NHC(0)NH-C3-C12-環烷基、 -NHC(0)NH-芳基、-NHC(0)NH-雜芳基、-NHC(0)NH-雜環烷基、NHC(S)NH2、-NHCXS^H-Ci-Cu-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHCXSHH-Cz-Cu-烯基、-NHC(S)NH-Cs-Cu-環烷基、 1150-8908-PF 72 200815481 -NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環烷 • 基、-NHC(NH)NH2 、 -NHCCNIONH-Ci-Cu-烷基、， _NHC(NH)NH-C2-Cu-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、 -NHC(NH)NH-C3-Cu-環烷基、-NHC(NH)NH-芳基、 -NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH_ 雜環烷基、 -NHC(NH)-C卜c12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、 -NHC(NH)-C2〜c12-烯基、-NHC(NH)-C3-C"-環烷基、 -NHC(NH)-芳基、_NHC(NH) —雜芳基、—NHC(NH)雜環烷基、 -C(NH)NH-C卜 Cl2—烷基、—C(NH)NH —C2_Ci2—烯基、 -C(NH)NH-C2〜Ci2—烯基、_C(NH)NH_C3 —c"—環烷基、 - C(NH)NH-芳基、—C(NH)NH—雜芳基、—c(nh)nh-雜環烷基、 S(〇) Cl Cl2、烷基、-S(〇)-C2-C12-烯基、—s(0)-C2-Ci2-烯基環烷基、-S(0)-芳基、—s(〇) —雜芳基、 -s(0)-雜環烷基 _s〇2NH2、—s〇2NH—Ci—Ci2—烷基、 S〇2NH C2 Cl2〜烯基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-s〇2NH-C3-C12- 環縣、-SO秦芳基、—_Η—雜芳基、m雜環烧基、 NHS〇2 Ci cl2〜烷基、—NHS〇2-c2 —Ci2—烯基、—NHs〇rC2_Ci2 — 烯基、-NHS〇2〜C3_Ci2_環烷基、—NHS〇2—芳基、_NHs〇2—雜芳基、—NHS〇2〜雜環烧基、-CMH2、-CH2S〇2CH3、-芳基、一芳基烷基雜芳基、—雜芳基烷基、—雜環烷基、—C3_Ci2 一環烷基、聚烷氣基烷基、聚烷氧基、—甲氧基甲氧基、—甲氧基乙氧基〜SH、-S-CrC"-烷基、-s-c2-cl2-烯基、-s-c2-C12-烯基 S C3〜Cl2 —環烷基、-S-芳基、-s〜雜芳基、-S-雜環烷基或曱基硫甲基。需瞭解芳基、雜芳基、烷基等可進一

1150-8908-PF 73 200815481 步取代。依照本發明，任何此處敘述〇地双述之方基、經取代之芳基、雜方基及經取代之雜芳基，可袁立土了為任意芳香基。芳香基可經取代之或未經取代之。需瞭解此處所述任㈣基、職、块基、環烧基及環 =基結構亦可取代為1旨料基團、1旨環基團或-雜環土基團。一「脂肪族基團j為非:夭4 E ^ 土囡」為非方香族結構，其可包含碳原子、氫原子、鹵素原子、氣、氣鼠或其他原子的任意組合，且隨意地包含一或多個不飽和單々平凡例如雙鍵及/或三鍵。一脂肪族基團可為直鏈、分# 硬刀支鏈或裱狀，較佳為包含約1 至約24個碳原子’更典型為介於約1至約12個碳原子。除了月曰肪私烴基團，脂肪族基團包含例如:聚烷氧基烷基、例如聚烧二醇、聚胺及聚亞胺。此等脂肪族基團可進一步取代。需瞭解脂肪族基團可取代此處敘述之燒基、稀基、炔基、亞烷基、亞烯基及亞炔基基團使用。，此處使用之用語「脂環」’代表藉由移除單—氯原子行生自單環或多環飽和碳環化合物之一單價基團。實施例包括但不限於、搭$ | ^ ^ ^ 个限於J衣丙基、^ 丁基、環戊基 '環己基、又衣[2.2.1]庚基及雙環[2·2·2]辛基。此等脂環基團可進一步取代。 ^此處使用之用語「雜環基」，係指一非芳香族5-、6-或員曩或個二或三環基團稠合系統，其中：（丨）各環包 ^ 1〜3個雜原子，係獨立地擇自於氧、硫及氮、（ii)各5一貝環具有0〜1個雙鍵，且各6-員環具有〇至2個雙鍵、（iii)

1150-8908-PF 74 200815481 •氮及硫雜原子可隨意地被氧化、（iv)該氮雜原子可隨意地 .被四級化（(luaternized)、（iv)以上環中任一者可與苯環稠合，（v)其他環原子為碳原子，可隨意地經羰基取代。代表的雜環烷基基團，包括但不限於：[1，3]二噁茂烷、吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、六氳吡啶基、哌畊基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑啶基異°塞°坐咬基、喧ϋ惡琳基、°答哄酮基及四氫咬喃基。此等雜環基基團可進一步經取代以得到經取代雜環基。需瞭解在本發明各實施例之中，該經取代或未經取代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基烷基、雜芳基烧基及雜環烷基意欲為二價或三價。因此，上述定義包含：亞烷基、亞烯基及亞炔基、環亞烷基、環亞烯基、環亞炔基、芳基亞烷基、雜芳基亞烷基，及雜環亞烷基，且可適用於提供適當價數之此處結構式。「齒代」或「鹵素」，係指擇自於氟、氣、溴及碘之原子。此處使用之用语「每基活化基」，係指一不安定的化學結構’其在此技術領域之中已知會活化一羥基使其在合成步驟，例如一取代或消去反應之中脫離。羥基活化基之例’包括但不限於：甲磺酸根、甲苯磺酸根 '三氟甲磺酸根 (trif luoromethanesulfonate)、#磅基苯甲酸根、膦酸根此處使用之用語「經活化羥基」，係指被上述定義之沒基活化基，包括例如：甲績酸根、甲苯石黃酸根、三氟甲

1150-8908-PF 75 200815481 石黃酸根（1：1^$11101'011161；11&1163111；^118七6)、势赛基苯甲酸根、膦酸根，所活化之羥基。此處使用之用語「受保護羥基」，係指被下述定義之羥基保護基，包括例如苯甲醯基、乙醯基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、甲氧基甲基，所保護之羥基。此處使用之用語「羥基保護基」，係指一不安定的化學結構’其在此技術領域之中已知能保護羥基免於在合成過程中受到不欲反應。於該合成過程之後，可將此處所述經基保護基選擇性地移除。在此技術領域已知之羥基保護基一般性地敘述於 T.H. Greene and P.G.iik Wuts， Pr_otective Groups in Organic Synthesis. 3rd edition, John Wiley & Sons，New York( 1 999)。羥基保護基之例，包括：苄基氧羰基、4-硝基苄基氧羰基、4 —溴苄基氧羰基、 4-甲氧基苄基氧羰基、曱氧基羰基、第三丁氧羰基、異丙氧羰基、二苯基甲氧基羰基'2, 2, 2-三氯乙氧基羰基、2-(三曱基石夕烧基）乙氧基羰基、2-糠基氧羰基、烯丙基氧羰基、乙醯基、甲醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、本氧基乙醯基、苯曱醯基、甲基、第三丁基、2，2，2 -三氣乙基、2-三甲基矽烷基乙基、一二甲基一2 —丙烯基、3一甲基-3-丁烯基、浠丙基、苄基、對甲氧基苄基二苯基甲基、二笨基曱基（三苯曱基）、四氫呋喃基、甲氧基甲基、甲基硫甲基、苄基氧甲基、2, 2, 2-三氯乙氧基甲基、2 —(三甲基矽烷基）乙氧基甲基、曱磺醯基、對甲苯磺醯基、三曱基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基等。本發明中，較

1150-8908-PF 76 200815481 •佳•基保護基為··乙醯基（Ac或-C(0)CH3)、苯甲醯基（Bz或 • —c(〇)C6H5)及三甲基矽烷基（TMS 或—Si(CH3)3)。 • 此處使用之用語「胺基保護基」，係指一不安定的化學結構’其在此技術領域之中已知保護一胺基基團免於在合成過程中發生不欲反應。於合成過程之後，可將此處所述胺基保護基選擇性地移除。在此技術領域已知之胺基保護基一般性地敘述於 Τ·Η· Greene and P.G.m. Wuts，

Prolective Groups in Organic Synthesis. 3rd edition,

John Wiley & Sons，New York( 1 999)。胺基保護基之例，包括但不限於：第三丁氧羰基、9—苐基甲氧基羰基、苄基氧羰基等。此處使用之用語「受保護胺基」，係指受到上述定義之胺基保護基所保護之胺基。此處使用之用語「烷基胺基」，意指具有—nh(Ci_Ci2 烷基）結構之基團，其中Cl-Cl2烷基同前所定義。此處使用之用S吾「醯基」，包括衍生自酸之殘基，該 "酸包括但不限於羧酸、氨基曱酸、碳酸、磺酸及磷酸。實施例包括脂肪族雜篡、芸巷故細甘I & 3

不限於：烴，例如己烷及曱苯，例如：鹵化烴，。實施例包括但 i ’例如：二氯甲

1150-8908-PF 77 200815481 烧、二氯乙垸、氯仿等，雜環基化合物，例如：四氫咬喃及 N-甲基料咬咖，例如二乙謎、〕甲氧基甲基_。此等溶劑為熟知此項技術領域之人士所周知，謂於特定化合物及反應條件’例如視此等藥劑溶解度、藥劑反應性及杈佳反應範圍，具有各較佳溶劑或混合物。對於非質子溶劑之進-步討％ ’可見於有機化學教科書或特定的專題論文’例如： —4th ed., edited by John A.Riddick ei ,7., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wi1ey & Sons, NY, 1986 。此處使用之用語「生質子有機溶劑」，係指傾向於提供質子之溶劑，例如：醇類，例如：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第二丁醇等。此等化合物為熟知此項技術領域之人士所周知，且對於特定化合物及反應條件，例如視此等藥劑溶解度、藥劑反應性及較佳反應範圍，具有各較佳溶劑或混合物。對於生質子溶劑之進一步討論，可見於有機化學教科書或特定的專題論文，例如：Qrganic S〇_lvents__Physical Properties and methods nf

Purification, 4th ed·， edited by John A. Riddick ei al. Vol. II，in the Techniques of Chemistry Seri 户〜John Wiley & Sons, NY, 1986 〇本發明所展望之取代基或變化之組合，僅係形成安定化合物者。此處使用之用語「安定」，係指化合物具有足夠安定性以容許製造，且能針對此處所述用途（例如對於一 1150-8908-PF 78 200815481 對象治療性或預防性投予），維持一足夠長的期間以使其有用。該經合成之化合物可從反應混合物分離，並進一步以例如管柱層析、高壓液體層析或再結晶等方法純化。熟悉此項技術之人應可瞭解，其他合成此處結構式化合物之方法對於該技術領域之中具有通常知識者為明白的。此外，各種合成步驟能以替換的順序或次序實施以得到所望之化合物。對於合成化合物為有用之一般性合成化學轉換及保屢基方法學（保護及脫保護），為此技術領域之人士所周知，包括例如：敘述於 R. Larock，Comprehensi ve Organic Transformations, VC H Publishers(1989)；T.W. Greene and P.G.M· Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons(1991)；L. Fieser andm. F i eser, J4eser and Fieser^ c；

Qj^anj^Synthesis、John Wi 1 ey and Sons( 1 994);及 L. Paquette, ed., Encxcjopedia of Rea^entc for 〇rganir John Wiley and Sons( 1 995)及之後的版本。此處使用之用語「個體」，意指一動物。較佳地，此動物為一哺乳動物。更佳地，此哺乳動物為人類。一個體亦指例如：犬、貓、馬、牛、豬、天竺鼠、魚、鳥等。本發明之化合物可藉由附加適當的官能基來修飾以增強選擇性的生物特性。此等修飾可包括增加對於一既定生物系統（例如血液、淋巴系統、中樞神經系統）之生物穿透 I*生、增加口服性、增加溶解性以便能以注射投予、改變代

1150-8908-PF 79 200815481 謝性及改變排泄速率。此處所述化合物包含一或多個不對稱中心，故能產生鏡像異構物（enantiomer)、非鏡像異構物 (diastereomer)，及其他立體異構物形式，以絕對立體化學定義為（R)-或（S) -，或胺基酸，定義為。本發明意欲包括所有這種可能的異構物，以及其消旋體以及光學上的純形式。光學異構物可藉由將其各自之光學活性前驅物以上述程序或將消旋混合物予以解析而製備。此解析可在解析藥劑存在下，藉由層析或反複地結晶或將一些此技：領域之人士所知之技術之組合而實施。關於解析之更、、田節可見 Jacques, et al.，Enantiomers, Racem^f^ and R^lutions(John Wi i ey & s〇ns，i 98!)。當此處所述化合物包含烯烴性雙鍵、其他不飽和或其他幾何不對稱中心’且除非有特別指日月，則意指化合物包含E及Z幾何異構物或順式及反式異構物。同樣地，所有互變異構形式也包含在内。此處所示任何碳—碳雙鍵之構造，係就方便而選，除非在本文中有如此於此敘述，其並非用來指定一特定的構造；因此’此處任咅难山嫌 '"厌-奴雙鍵或碳-雜原子雙鍵描緣為反式者，可能為順式、及+ + m ^ L 4或此兩種以任意比例之混合物。同樣地，此處描述之碳〜石雔山弋者，可& as + 火又鍵或奴-雜原子雙鍵描繪為順此卢1匕為反式、廣式或此兩種以任意比例之混合物。 a私古八从較予上可接受之鹽」，係指該等鴎位於充分的醫學判斷之哥風的組織接觸，而不會有不毋丨生、刺激性、過敏反應等，

1150-8908-PF 80 200815481 且合理的利益/風險比例為相稱。藥學上可接受之鹽對本技術領域者為熟知的。例如：S m· Berge，以沒人詳述藥學上可接受之鹽於 j· Pharmaceutical Sciences/66: 卜1 9( 1 977)。該鹽可在最終單離及純化本發明化合物時原位地製備，或分開地藉由將游離鹼與適當之有機酸反應而製備。藥學上可接受之鹽之例包括但不限於：無毒酸加成鹽，為胺基之鹽，係與無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氣酸，或有機酸，例如：乙酸、馬來酸、酒石酸、擰檬酸、琥珀酸或丙二酸加成製備，或使用其他本技術領域之方法，例如離子交換製備。其他藥學上可接受之鹽，包括但不限於：己酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、棒腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十一烧基硫酸鹽、乙磧酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖二酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫊酸鹽、帕莫酸鹽（pamoate)、果酸鹽、過硫酸鹽、 3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥拍酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對曱苯磺酸鹽、十一碳酸鹽、戊鹽等。代表的鹼或鹼土金屬鹽，包括：鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他藥學上可接受之鹽’包括適當之使用平衡離子例如氣化物、氫氧化物、繞 1150-8908-PF 81 200815481 •馱根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6個碳原子之 ^烷基、磺酸根及芳基磺酸根，形成的無毒性銨、四級鉉及、胺陽離子。此處使用之用語「藥學上可接受之酯類」，係指在體内水解之酯，並包括在人體内輕易崩解而離開其母化合物或其鹽之酯。適當之酯包括例如··衍生自藥學上可接受之脂肪私羧酸者，尤其是烷酸、烯酸、環烷酸及烷二酸，其中各烷基或烯基結構較佳為不多於6個碳原子。特定之酯之例，包括但不限於··甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及琥珀酸乙酯。此處使用之用語「藥學上可接受之前驅藥」，意指本發明之此等前驅藥，位於充分的醫學判斷之範圍内，適用於人類或較低等動物的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激性、過敏反應等，且合理的利益/風險比例為相稱，且對於其使用上為有效者，及當可能時，本發明化合物之兩性離子。此處使用之「前驅藥」，意指在體内藉由代謝或水解可轉為式I之化合物者。許多形式之前驅藥在本技術領域為已知的，例如：討論於Bundgaard，（ed· )，Design 〇f

Prodrug，Elsevier( 1 985);Widder，et al. (ed.)、Methods in Enzymo1ogy, vo1. 4， Academic

Press( 1 985);Krogsgaard-Larsen，et al·，（ed)、"Design and Application of Prodrug， Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5 > 113-191(1991);Bundgaard, et al·， Journal of Drug DeliverReviews, 1150-8908-PF 82 200815481 8:1-38(1992);Bundgaard， J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq.(1988);Higuchi and Stella(eds.) Prodrug as Novel Drug Delivery System， American Chemical Society(1975);及 Bernard Testa & Joachimmayer， “Hydrolysis In Drug And

Prodrugmetaboli sm: Chemistry, Biochemistry And Enzymology，” John Wi ley and Sons, Ltd. (2002) 〇本發明尚包括醫藥組合物，其包含本發明化合物之藥學上可接受之前驅藥，以及包括一種治療病毒感染之方法，其投予本發明化合物之藥學上可接受之前驅藥。例如：具有游離胺基、醯胺基、羥基或羧基之本發明之化合物，可被轉換為前驅藥。前驅藥包括其一胺基酸殘基或2或以上（例如2、3或4個）胺基酸殘基之多肽鏈，共價地透過醯胺或酯鍵連結在一本發明化合物之游離胺基、羥基或魏酸之化合物。該胺基酸殘基包括但不限於常以3個字母代表 2 0種天然發生之胺基酸，並包括：4 -經基脯胺酸、經基離胺酸、demosine、isodemosine、3-甲基組胺酸、正纈胺酸 (norvalin)、/3-丙胺酸、r —胺基丁酸、瓜胺酸、同半胱胺酸、同絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸砜。額外的前驅藥形式也包含在内。例如游離的羧基可衍生為醯胺或烷酯。游離羥基衍生使用之基團，包括但不限於：半琥珀酸根、磷酸鹽根、二甲基胺基乙酸根及磷醯基氧甲基氧羰基，此等列出於 Advanced Drug Delivery Reviews，1 996，19，115。羥基與胺基之胺甲醯酯前驅藥也包括，如同碳酸酯前驅

1150-8908-PF 83 200815481 藥、磺酸鹽酯及羥基之硫酸酯。尚包含衍生羥基成為（醯基氧）曱基及（醯基氧）乙基醚，其中，該醯基可為一炫醋，隨意地以下列但不限定於下列基團取代：醚、胺及敌g复官能基’或其中該醢基為上述胺基酸s旨。此類型之前驅藥敘述於】.11^(1.(：116111.1996，39，10。游離胺也可衍生成酿胺、磺醯胺或膦醯胺。所有此等前驅物結構可包含以下基團但不限於以下基團：醚、胺及羧酸官能基。醫藥組合物本發明之醫藥組合物包含治療上有效量之本發明化合物，以及一起配方之一或多種藥學上可接受之擔體或賦形劑。立匕此處使用之用語「藥學上可接受之擔體或賦形劑」，意指一無毒性、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、膠囊化材料，或任意類型之配方輔材。一些可作為藥學上 :接受之擔體之例子’為糖類，例如乳糖、葡萄糖及紙灰争刀爿如玉米殿粉及馬鈴薯殿粉；纖維素及其衍生物，例 =:基纖維素納、乙基纖維素及纖維素乙酸醋;粉末化 :，二二麥牙;明膠;滑石;賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟; 二例：化生油、綿軒油、紅花油、▲油、撤禮油、玉米乙醋.續二醇;醋，例如油酸乙醋及月桂酸致埶原水曰^衝樂劑’例如氫氧化鎂及氫氧化i藻酸；無其他無毒i生之張鹽^林格氏液；乙醇及鱗酸鹽緩衝溶液，及可相谷的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉及硬脂

1150-8908-PF 84 200815481 及芳香藥劑者:二釋放藥劑、覆膜劑、甜味劑、風味劑存在於本組合氧化劑，視配^請，亦能二:明之醫藥組合物，可經由口服、非口服、吸入喷務、局。卩、經直腸、經鼻、器，較佳為經口投予^陰道，或經植入貯存 ,, 5 '，二由庄射投予。本發明之醫藥組合 ’…任意習知無毒性之藥學上可接受之擔體、佐劑 ί；；™)或載體。於—些情形，配方之PH可以用藥學上 :接文之酸、驗或緩衝液予以調整，以增強配方化合物或 /、遞开/式之女定性。此處使用之用語非經口服 parenteral)，包括：皮下、皮内、靜脈内、肌肉内、關節内、動脈内、關節滑液内、不連胸骨内、腱鞘内、病灶内，及顱内注射或灌流技術。口服投予之液體劑型，包括藥學上可接受之之乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，該液體劑型可包含該技術領域常用的惰性稀釋劑，例如：水或其他溶劑、溶解化劑，及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、丨，3一丁二醇、二曱基曱醯胺、油（尤其，綿籽油、花生油、玉米油、胚芽油、撖欖油、篦麻油及蔴油）、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀釋劑以外’口服組合物亦可包括佐劑，例如濕化劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、風味劑及芳香劑。注射用之製備物，例如：無菌注射用水性或含油歸浮 1150-8908-PF 85 200815481 液，可依照已知技術，使用適阶古巧τ么过刀放或濕化劑及懸浮劑爽配方。該無菌之注射用製備物⑽ 懸浮液或乳化液，…毒之非二、囷之/主射用溶液、合A ”、、肯之非口服之可接受溶劑，例如:為i 3一丁一醇中一按-的稀釋劑或，知中之溶液。於可接受之載體万溶劑之中，可始田^^女體及才木用者有水、林格氏液、u s p.及鈉溶液。此外，盔菌之因宕沾乳化 …、囷之固疋油習知用作為溶劑或懸浮針對此用s，可採用各種品牌的固定油，包括合成之用：油δθ此外，脂肪酸，例如，油酸，被用在製備注：用物。 … 該注射用之配方可藉由以渡’或將殺菌劑包含於無菌的菌固體組合物可在使用前以無體溶解或分散。細菌不能通過之過濾膜而過固體組合物中以除菌，該盔 ^ 71\\ 囷水或其他無菌之注射用媒為了延長藥物作用，常希望減緩皮下或肌肉内注射對於藥物之吸收。此目的可藉由使用對水溶解性不佳結晶化或之非結晶性材料的液體懸浮液來達成。藥物之吸收速率視溶解之速率而定，而又與結晶尺寸及結晶形式相關。或者，可藉由將藥物溶解或懸浮在油性載體，而達成延緩非口服投予藥物之吸收。注射用貯藏物之形式，可藉由形成該藥物之微膠囊母體於生物可分解性聚合物，例如聚乳酸一聚羥基乙酸（polylactide-p〇lyglycolide)而達成。視藥物與聚合物之比例，以及該特定聚合物之本質，可以控制藥物釋放速率。其他生物可分解聚合物之例子，包括聚（原醋）及聚（無水物）。貯藏物注射用配方，亦可藉由將藥物捕捉 1150-8908-PF 86 200815481 於與體組織相容之微脂體或微乳劑來製備。人太：T或陰道投予用之組合物，較佳為栓劑，可藉由混明：合物：及適當之非刺激性賦形劑或擔體，例如了了月曰、♦乙—醇或栓劑蠘混合而製備，栓劑蠛在常溫為固體但在體溫為液體’故能在直腸或陰道轉化合物。口服投予之固體劑型，包括:膠囊、錠劑、藥丸、藥粉，及顆粒。於此種固體劑型，係將活性化合物混合至少—種惰性之藥學上可接受之賦形劑或擔體，例如擰檬酸納或碟酸鹽二鈣及/或：〇填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及梦酸、b)黏結劑，例如：缓甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯。比㈣酮、嚴糖及刺槐膠、C) 潤濕劑，例如甘油、d)崩散劑，例如複脂_緩脂、碳酸約、馬鈴薯或樹薯殿粉、藻酸、某些料鹽及碳酸鈉、e)溶液保留劑，例如石蠘、f)吸收促進劑，例如四級按化合物、 g)濕化劑’例如:鯨蠟醇’及單硬脂酸甘油醋、h)吸收劑，例如高嶺土及膨潤黏土，及i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸妈、硬脂酸錤、固體聚乙二醇、月桂基硫酸納及此等之混合物。於膠囊、錠劑及藥丸之情形，該劑型尚可包含緩衝劑。相似類型之固體組合物，也可採用為軟及硬殼填充明膠膠囊之填充劑，此膠囊採用之賦形劑為乳糖，以及高分子量聚乙二醇等。

錠劑、糖衣錠、膠囊、藥丸及顆粒這些固體，可藉由 1150-8908-PF 87 200815481 被覆膜衣及外殼，例如腸衣及其他製藥配方技術熟知之被覆膜而製備彳以隨意地包含不透明劑且可為一組合物其僅釋放或優先在腸道某一部分，隨意地以一延緩之方式釋放一或多活性成分。可使用之埋入式組合物之例子，聚合性物質及壤。 •本么明化合物之局部或穿皮投予之劑型，包括··油膏 (ointment)、糊劑、乳霜（cream)、乳液、凝膠、粉末、溶液、喷霧劑、吸入劑或貼片。該活性成分於：菌 :件與藥學上可接受之擔體以及視需要的保存劑或緩衝液混合。眼用配方、耳藥水、眼用油膏、粉末及溶液，也認為在本發明範圍以内。〜 q在本發明活性化合物以外’該油膏、糊劑、乳霜及凝膠可包括賦形劑’例如動物性脂肪及植物性脂肪、油、蠟、，蠛、殿粉、黃f樹膠、纖維素衍生物、聚乙二醇n 膨潤土、矽酸、滑石及氧化辞或其混合物。在本發明化合物以外，粉末及喷霧劑可包括賦形劑，例如：乳糖、滑石、㈣、氫氧化銘、石夕_ ’及聚酿胺粉末或其混合物。喷霧劑可尚包含慣用的推進劑，例如碳氫化物。既穿皮貼片的額外優點為，將化合物對身體以控制性傳遞。此種劑型可藉由將化合物溶解或分散在適當媒體中以製備。吸收增強劑可使用於增加化合物穿過皮膚之通量。

其速率可由提供一速率控制膜或將該化合物分散於人物母體或凝膠而控制。口 1150-8908-PF 88 200815481 依照本發明之治療方法，藉由對於一對象，例如人類或其他動物，以一為達到所望結果之量及時間，投予對該對象為治療上有效量之本發明化合物，而治療或預防該對象得病。此處使用之用語「治療上有效量」，意指化合物之ϊ足以減少在一對象中之病毒量（1〇ad)&/或減少該對象之HCV症狀。於醫學領域為人所知，本發明化合物之治

療上有效量，為應用在任何醫學治療之合理利益/風險Z 例0 旦然而’應瞭解本發明化合物及組合物之每日總使用置，係由主治醫師在充分醫學判斷之範圍内決定。對任— 特定病患之敎治療有效劑量，將視許多因子而^，包括：所欲治療之病症以及該病症之嚴重程度;所採用之特定化合物之活性;所採用之特定組合物;病患年紀、體重、一妒㈣、性別及飲食；投予時間、投予途徑，及所採用之該^ 定化合物之排泄速率；治瘠之细縻n與㈣之特定化合物組二…吏用之樂物;及在醫學領域為人熟知的其他類似本發明化合物投予給人或1 口口、飞"他動物之母日總劑量，以早次或分割之劑量，可為例如· 〇 Λ t 〇巧』如· 0·01〜5〇mg/kg體重，或通带為〇_ ：1〜25mg/kg體重。單_劑』、a 』里組合物可包含此量或分成多次，以達成該每曰劑量。一刀七人— σ 奴，本發明之治療歷程，包含母曰以皁次劑量或多次對 1ΛΛΛ 對所需病患投予約l〇mg〜的 lOOOmg之本發明化合物。 g約有時需要低於或高於上述的劑里針對任何病患之特

1150-8908-PF 89 200815481 定的劑量及治療歷程，將取決於許多條件，包括 :化合物之活性、年紀、體重、—般健康狀態、：之: 食、投予時間、排泄速率、藥物組合、疾病、情人之嚴重性及進程、病患對此疾病、情況或症狀之正狀主治醫師之判斷。。及當病患之情況改善’視需要，可投予維持劑量明化合物、組合物或組合。接著’當症狀減輕至一所望： Γ視症狀，可將投予劑量或㈣或兩者減少至保持改7盖後之情況。然』’病患可能需要長期間歇的治療以防任：病狀再發生。本發明另-方法，係藉由對於一生物樣本，以一達到抑制病毒複製及/或減少病毒量之目的之量及時間，投予對抑制量之本發明化合物。此處使用之用語「抑制量」，立指其量足以抑制一生物樣本之中病毒複製及/或減少」c = 肝炎病毒量。此處使用之用語「生物樣本」，意指用於對 -對象投予之生物來源之物質。生物樣本之例包括但不限於:血液及其成分’例如血漿、血小板、血球之次族群等; 器官，例如腎、肝、心、肺等；精子及印；骨趙及其成分；或幹細胞。本發明另-具體例為—種處理—生物樣本之方法，係藉由使該生物樣本與抑制量之本發明化合物或醫藥組合物接觸。如無另外定義，所有此處使用的技術及科學性用語，係依據本技術領域之中通常知識者所通用的意義。所有出版品、專利、公開之專利中請案及其他參考文獻，完整引 H50-8908-PF 90 200815481 入於此作為表昭。 , ^ 4 ' 簡寫 • 以下合成流流程及實施例出現的簡寫如下：

Ac:乙醯基；

Boc:農三丁氧羰基；

Bz:苯甲醯基；

Bn:苄基； CDI:羰基二咪唑； dba:二苯亞丙酮； DBU .1,8- 一氮雜雙 ί哀[5· 4· 0]十一碳 _7 —稀； DIAD·•二異丙基氮雜二偶氮二羧酸鹽（醋）； DMAP·•二甲基胺基吡啶； DMF:二曱基甲醯胺； DMS0:二甲基亞砜； dppb:二苯基膦丁烷；

EtOAc :乙酸乙酯； 4 HATU:2 -（7 -氮雜-1H -苯并三口坐-1-基）-1，1，3,3-四曱基尿六氟磷酸鹽； iPrOH:異丙醇；

NaHMDS:鈉二（三甲基矽烷基）醯胺； ΝΜ0:Ν-曱基嗎啉N-氧化物；

MeOH :甲醇；

Ph:苯基； POPd:二氫二氣二（二-第三丁基膦）鈀（II); 1150-8908-PF 91 200815481 TBAHS :四丁基氫硫酸銨； TEA :三乙基胺；， THF :四氫呋喃； TPP:三苯基膦； TRIS··三（羥基甲基）胺基曱烷； BME : 2-魏基乙醇； Β0Ρ:苯并三唑-1-基氧-三（二曱基胺基）鱗六氟磷酸鹽； ( C0D:環丁二烯； DAST ··三氟化二乙基胺基硫； DABCYL:6-(N-4’ -羧基-4-（二甲基胺基）偶氮苯）-胺基己基- 1-0-(2 -氰基乙基）-（N，N -二異丙基）-亞鱗酰醢； DCM :二氯甲烧； DIBAL-H:二異丁基氫化鋁； DIEA:二異丙基乙胺； i DME :乙二醇二曱醚； DMEM:Dulbecco’ s modified Eagles 培養基； £0八化：5-(2-胺基-乙基胺基）-萘-卜磺酸； EDCI:EDC:l-(3-二乙基胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽；

Hoveyda，s Cat·:二氣（鄰異丙氧苯基亞曱基）（三環己基膦）釕（II); KHMDS ··鉀二（三甲基矽烷基）醯胺； 1150-8908-PF 92 200815481

Ms :甲磺醯基； NMM : N-4-曱基嗎琳；

PyBrOP:三吼洛燒基漠化鱗六氟磷峻鹽 RCM:關環易位； < RT:反轉錄； RT-PCR:反轉錄-聚合酶連鎖反應； TEA: 二乙 Hi? · TFA: 二氟乙酸； THF: 四氫呋喃；及 TLC: 薄層層析。合成方法程而更佳地被本發明化合物及處理，將由以下合成、'旁瞭解，本發明化合物可由以下方法製備。流程 1

如驅物 U - 6)從Boc-L-第三-白胺酸（1-1)及順式L、羥基脯胺酸甲酯（1 - 2 )，經由流程1之3步驟而製備。所採用生產兮非 1150-8908-PF 93 200815481 環狀肽前驅物（1-6)之合成方法的進一步細節，請見美國專利號1 0，8 4 9，1 0 7 ’完整引入於此作為參照。流程2

本發明類似物經由數個不同的合成路徑製備。最簡單的方法，如流程2所示，為將市售可得之羥基鄰苯二甲醯亞胺於mitsunobu條件縮合，之後將鄰苯二甲醯亞胺結構以氨或聯胺脫保護，以提供羥基胺（2-2)。對於mi tsun〇bu 反應之進一步細節，參見 O.mitsunobu，Synthesis 1981， 1-28;D. L. Hughes, Org.React. 29, 1-162(1983)；D. L. Hughes - Organic Preparations and Procedures Int. 28, 127-1 64( 1996); &J.A.Dodge，S.A.J〇nes，RecentRes·

Dev· Org· Chem. 1，273-283( 1 997)。或者，中間體（2 — 2) 也可藉由轉換羥基中間體（1-6)為一適當的離去基，例如但不限於：OMs、OTs、OTf、溴化物或峨化物；再將鄰苯二甲醯亞胺結構以氨或聯胺脫保護以製備。肪（2 — 3 )可藉由將經基胺以適當醛或酮，隨意地在存在酸之狀態下處理以製備。 1150-8908-PF 94 200815481 接著移除酸保護基，得到式（2 - 4 )化合物。關於保護酸基之 _ 溶劑及條件的通盤討論，可見T. W. Greene and P. G. M. Wuts ' Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed·，John Wi ley & Son，Inc, 1 999 o 流程3

流程3敘述另一合成式（3 - 2)之方法。該中間體（3 一 i ) 可為直接通過（1-6)及將，使用mi tsunobu條件製備。戍中間體（3-1)亦可經由將羥基中間體（卜6)轉換為適當的離去基，例如但不限於：OMs、〇Ts、OTf、溴化物或峨化物，通過SN2取代經活性羥基而製備。之後移去酸保護基，得到式（3-2)化合物。流程4 1150-8908-PF 95 200815481

流程4說明對巨環之N端及c端加以修飾。以酸，例如鹽酸但不限定，以將B〇c結構脫保護，產生式（4 —2)之化合物。式（4-2)之胺基結構，可以用適當之_烷或醯基予以烷基化或醯基化，以得到式（4 —3)之化合物。式（4-3)之化合物可以用鹼，例如氫氧化鋰，水解以釋出式（4 — 4 )酸結構。隨後，活化該酸結構，接著以適當的醯基或磺醯基處理，以得到式（4-5)化合物。所有此處引用之參考文獻，包括但不限於摘要、短文、 V 期刊、出版品、本文、條約、網頁、資料庫、專利，及專利公開案，無論為印刷者、電子、電腦可讀儲存媒體形式或其他形式，都完整引入於此以茲參考。【實施例】本發明化合物及處理將通過以下實施例而被更加地瞭解，此等實施例係用來說明，並非限制本發明範圍。對於熟悉此項技藝之人士，各種改變及修飾為顯明的，且此等 1150-8908-PF 96 200815481 改變及修飾’包括但不限於··本發明化學構造、取代基、衍生m及/或方法，可在不#離本發明精神及中請專利範圍之範圍内實施。雖然本發明已就各種較佳實施例加以敘述，但是並不意欲限制，而是熟悉此項技藝之人士應瞭解不悖離本發明精神及中請專利範圍之範圍π，可實施各種改變及修飾。

實施例1 式 ~0~NH2 步驟la 對BoC-L-第三丁基甘胺酸（2 78g)與市售可得之順式 L-羥基脯胺酸甲酯（3.3g)溶解於15 ml DMF之溶液，添加 DIEA(lOml)及HATU(5.9g)。於室溫進行偶合整夜。該反應混合物以200 mL Et0Ac稀釋，接著將此萃取物以5%檸檬酉夂（2x20 ml)、（2x20 ml)、1M NaHC〇3(4x20 ml)及鹽水（2x10 ml)分別清洗。將該有機相以無水硫酸鈉乾燥，於真空中揮發’付到之雙肽直接用在次一步驟。 MS(ESI): = 359. 2G [M+Na]。步驟lb 將來自於步驟la之雙肽溶解於15此二噁烷及15mL1 N LiOH之溶液在室溫實施4小時。將該反應混合物以才化，並以2〇〇 mL EtOAc萃取，並以水（2x20 ml)

1150-8908-PF 97 200815481 及鹽水（2 x 2 0 m 1)分別清洗燥’並接著於真空中濃縮，以粗製形式使用於步驟1C。。將該有機相以無水硫酸鈉乾產生游離羧酸化合物(4.0g)， MS(ESI): ^ = 345.28[M+Na] 〇步驟lc 對來自於步驟lb之游離酸(1.5§)溶解於5mi_之溶液，添加D-β-乙烯基環丙烷胺基酸乙醋〇g)、 DIEA(3. 8ml)及HATU(2. 15g)。該偶合於以實施5小時。將該反應混合物以咖mL Et〇Ac稀釋，接著以㈣樣酸 2\X 20^1、水 2x20 ml、1M NaHC〇3 4x2〇 ml 及鹽水 2χΐ〇 mi 分別清洗。將該有機相以無水硫酸鈉乾燥然後揮發。將殘渣以矽膠閃式層析純化，使用不同比例之己烷：Et〇Ac作為洗脫相（5:1 — 3: 1~>1:1 — 1:2)。在移除洗脫溶劑後，單離油狀的所望線形三肽（丨.4g、66%)。 MS(ESI): = 482. 36 [M + Na]。步驟Id 對來自步驟lc之非環狀前驅物、N-羥基鄰苯二甲醯胺及PPh3溶於THF之溶液，於0°C添加DIAD。將該反應混合物於室溫攪拌整夜。將該混合物濃縮並以矽膠層析純化以得到所望產物。

MS(ESI): = 627·25 [M+H]。 1150-8908-PF 98 200815481 步称le 於一含有來自於步驟Id化合物（1.6g)之燒瓶，添加 4N HC1 /二°惡炫（3Om 1)。將得到之混合物於室溫授拌1小時。將該混合物？農縮。將殘渣以MTBE沉澱。將沉澱物過濾並以MTBE水洗，以得到所望產物。 MS(ESI): f/z = 527.21 [M+H]。步驟If 對之化合物來自於步驟iedJZmmol)溶於DCM之溶液，添加DIEA(2.2ml)及氣甲酸環戊酯（3eq)於〇°c。將混合物於室溫攪拌1 · 5小時。將該反應混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物以NaHC〇3、鹽水清洗以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以矽膠層析純化以得到85Omg所望產物。 MS(ESI): = 651· 21 [M + H]。步驟lg 對來自於步驟If之化合物（〇· 41mmol))溶解於EtOH之溶液’添加關2關2(80 // L))。將該反應混合物於室溫授拌 45min。將該混合物濃縮並以DCM萃取。將有機萃取物以 1M NaHC〇3、鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘清不經純化而直接用於次一步驟。 MS(ESI):瓜/之=509·27 [M+H]。

貝施例2 式I之化合物，其中Rx = b〇C、W= -OMs且G = OR十。 1150-8908-PF 200815481 對於來自於實施例i之步驟lc之非環狀肽前驅物 (5〇〇mg、1.04 mm〇i)及 DIEA(0.543 w、3.12 mm〇1)溶於 1 0 · 0 m 1 DCM之混合物，緩慢地於〇。(3添加甲磺酸氣（〇 · J 22 ml)，反應持續3小時。添加1〇〇 mL EtOAc，以5%檸檬酸 2x20 m卜水 1X20 ml、iM NaHC〇3 2x20 ml 及鹽水 lx20 ml 分別清洗。將該有機相以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到之該標題化合物甲磺酸鹽（酯）（590mg)不經進一步純化，而用在次一步驟之合成。 MS(ESI): = 560.32 [M+H] 〇實施例3 式B之化合物，其中Rx =環成基氣羱某、L=篱 U基、Ri與R2與其所附著之瑞埽子一起形成

步称3a 將來自於實施例1之步驟lg之化合物（0. 〇98mmol )、 9 -苐酮（0· 1_〇1)、HOAc(0· 3mmol)及吡啶（〇· ι_〇ι)溶於 MeOH之混合物，於40°C攪拌整夜。將該反應混合物以EtOAc 萃取。將有機萃取物以1M NaHCCh、鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以石夕膠層析純化以得到所望產物。 MS(ESI):= 671· 24 [M + H]。步驟 3b 對來自於步驟3a之化合物溶於THF/MeOH之溶液，添加1NL i 0H。將該反應混合物於室溫攪拌整夜。以1NHC1酸 1150-8908-PF 100 200815481 ：化後，將得到之混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物以水 ’ 清洗並農縮。將殘渣以製備HPLC純化以得到所望產物1及產物2。產物 1 : MS(ESI): =643. 33 [M + H]。產物 2: MS(ESI): π/ζ = 645.22 [Μ+Η]。實施例4 式Β之化合物，其中Rx =環；ϋ氧魏基、丁基Ί ~與—~與其所附者 < 碳原子一起 ——CH^CH2_G = NHS〇2-環丙某〇

對來自於實施例3之步驟3b之產物1溶於dmf之溶液，添加CD I。將該反應混合物於40°C授拌1小時，接著添加環丙基增醯胺及D B U。將該反應混合物於4 〇攪拌整夜。將該反應混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物以1M

NaHC〇3、鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以石夕膠層析純化以得到所望產物。 MS(ESI): π/ζ = 746.26 [M+H]。 157· 4、153. 13〇· 2、129· 141. 128. 13C(CD3〇D): 5 174.0、π2·〇、169 e 140. 5、135. 2、133·卜 i3l 3、13〇 : 127.9、121·6、119.9、11?·4、82·8、77·8、59·8、59· 54. 1、53· 6、41· 3、35· 1、34· 8、34· 4、32 5、32 3、3〇 25· 8、23· 3、22· 5、5· 6、5 3。

1150-8908-PF 101 200815481

對來自於實施例3之步驟3b之產物2(17mg)溶於D· 之溶液，添加CDI(6mg)。將該反應混合物於4(rc攪拌i小時，接著添加環丙基磺醯胺（6. 3呢）及DBU(7· 5 #丨）。將該反應混合物於4(TC攪拌整夜。將該反應混合物以Et〇Ac萃取。將有機萃取物以1M NaHC〇3、鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過;慮並 >辰I®。將殘 >查以石夕膠層析純化以得到所望產物。 MS(ESI):= 748· 62 [Μ + Η]。 13C(CD30D)·· 3174.0、171.9、170.4、157· 5、153 6、141.8、 140.5、135.2、131.3、130.2、129· 2、128.2、127.9、121.6、 119.9、82.8、77.8、59.8、59.4、54」、39」、35·卜 34.5、 34· 4、32. 5、32· 3、30· 9、25· 8、23. 3、22· 6、19. 6、12· 7、 5· 5 、 5.卜

步驟6a 將來自於實施例1之步驟lg之化合物（012mm〇1)、 5-Μ乙氧基-2-嘆吩-2-基—苯甲醛（〇. 13_〇1)、 1150-8908-PF 102 200815481 HOAc(0· 36mmol)及吡啶（〇· 12mmol)溶於MeOH之混合物，於室溫攪拌整夜。將該反應混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物以1M NaHC〇3、鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以矽膠層析純化以得到所望產物。 MS(ESI):你/z = 709.47 [M+H]。步驟6b 該標題化合物以來自於步驟6a之化合物，經由與實施例3之步驟3b中所述類似條件製備。 MS(ESI): π/ζ = 681·27 [M+H]。

該標題化合物以來自於實施例 6之步驟 6 b 之化合物，經由於實施例4所述類似之條件製備。 MS(ESI): π/ζ = 784.37 [M+H]。 13C(CD30D): 5 174· ：l、171.7、169·6、 159· 7、 157.4、 148· 8、 140.- 4、133·卜 132· 0、131· 2、127· 7、 127· 4、 127.3、 126· 0、 117. 4、116. 8、110· 1、81· 3、77· 8 、60.1，、59. 3、 54· 9、 54· 0 、41· 2、35· 3、34· 9、34· 2、32·! 5、32.3 、30· 9 、25.8、 23. 3 、22· 6、5· 5、5· 3。 1150-8908-PF 103 200815481 實施例8 式g_··之化合物，其Rx =環成某筚鎞苹、L=第 S'基、Ri與R2與其所附華之碳原+

OH 、 Z= CH=CH2 且 Γτ 步驟8a 將來自於步驟lg實施例1之化合物（012mm〇1)、6一氟-4-喷酮（〇· 13mmol)、HOAc(0· 36mm〇l)及吡啶（〇· 12_〇1) 溶於MeOH之混合物於室溫攪拌整夜。將該反應混合物以

EtOAc萃取。將有機萃取物以1M NaHC〇3、鹽水清洗以硫酸鈉乾燥’過濾並濃縮。將殘渣以矽膠層析純化以得到所望產物。 MS(ESI):= 657· 34 [M + H]。步驟 8b 該標題化合物以來自於步驟83之化合物，經由與實施例3之步驟3b中所述類似條件製備。 MS(ESI): zzz/z = 629.26 [M + H] 〇

該標題化合物以來自於實施例8之㈣8bw& 經由於實施例4所述類似之條件製備。 1150-8908-PF 104 200815481 - MS(ESI): /ff/z = 732·33 [M+H]。、157· 4、156· 5、、118· 1、117. 4、 4、54· 1、41. 3、 8、23·7、23.3、 13CCCD30D)： 5 174. 1 ^ 171.8 > 169.5 M58.4 153· 4、150. 0、133·卜 119· 2、119. 〇、ii8. 3 109_ 6、109·4、81· 5、77· 8、65· 0、60. 1、59 35· 2、34. 9、34· 3、32· 5、32· 4、30. 9、25· 22· 6、5· 6、5· 3。實施例10 式B之化合物，其中i ,，进 I與R2 j其所附著起形屮 Q^j ~ ^、- z= CH = CH2 Η· Γ^_ΠΗ^ 步驟10a 將氧蔥酮（1· 〇g)、羥基胺氯化氫（1· 77g)及吡咬（121111) 之混合物，加熱至11 0°C持續2日。將該反應混合物濃縮，將殘渣以EtOAc萃取。將該有機層以UHC1、水、趟水、青洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以矽膠層析純化以得到所望肟。 MS(ESI): π// = 212·08 [M+H]。步驟10b

將來自於實施例2之甲磺酸（100mg)溶解於2 mL DMF 之溶液，添加來自於步驟1 0a之76mg肟及無水碳酸納 (175mg)。將得到之反應混合物於602C劇烈攪拌12小時。將該反應混合物以EtOAc萃取。將該有機層以清洗1M 1150-8908-PF 105 200815481 _ 、 c〇3水、鹽水，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘渣 .以矽膠層析純化以得到82mg所望產物。 ms(esi):心=675·26 [M+H]。步驟10c 該標題化合物以來自於步驟l〇b之化合物，經由與實施例3之步驟3b中所述類似條件製備。 MS(ESI): π/ζ: 647·23 [M+H]。實施例11式g之化合物，其中= b〇c、丨^第三丁某、 [_與R2與其所附荖之碳眉早一似占〇〇〇 -：~~Z二 CH = CH2 且 G = NHS〇2-環丙某。該標題化合物以來自於實施例1 0之步驟1 Q C之化合物，經由於實施例4所述類似之條件製備。 MS(ESI)： m/z = 750. 22 [M + H] 〇實施例1 2 式B之化合物，其中Rx二環戍某氧羰某、l = 第三丁基、R!與R2與其所附荖之碳原子一叔〇〇〇形成· JCH = CH2 且 G = NHS〇2-環而— 基。步驟12a 對來自於實施例11之化合物溶於5m 1 4NHC1/二噁燒之溶液，於室溫攪拌1小時。將該反應混合物於真空中濃 1150-8908-PF 106 200815481 縮。將殘渣以DCM揮發2次。所望產物直接用於次一步驟。 MS(ESI): = 650· 24 [M + H]。步驟12b 對來自於實施例12a之化合物溶於2m 1 DCM之溶液，添加DIEA(1· 07mmol)及氯甲酸環戊酯（〇· 321mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌1小時。將該反應混合物以Et〇Ac 萃取。將該有機層以清洗IMNaHCO3、水、鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以HPLC純化以得到62mg 所望產物。 MS(ESI): = 762· 28 [M + H]〇 13C(CD30D): 5174· 5、172· 2、169. 9、157. 8、153. 3、151·8、 141. 6、133· 5、132· 4、131. 6、131· 2、124· 9、124. 1、123· 3、 119·3、117·7、117·6、117·3、117.0、116·4、82·7、78. 1、 60. 3、59. 8、54. 5、41· 6、35· 6、35· 2、34. 8、32. 9、32· 7、 31·3、26.2、23·7、22.9、5.9、5.7。實施例13 丁基式Β之―化色座」其中Rx = BoC、L = ii與. . 與其所附著之磁坪子一、 -——L CH:CH2 且 Γτ = DH。步驟13a 對來自於實施例2之甲磺酸（1.23g)溶解於1〇 MF 之溶液，添加858mg 9-苐酮肟及無水碳酸鈉（2 l5g) ^將

1150-8908-PF 107 200815481 •得到之反應混合物於6QQ(：劇烈攪拌12小時。將該反應混；合物以Et0Ac萃取。將該有機層以1M NaHC〇3、水、鹽水清洗，以硫酸納乾燥，過濾、並濃縮。將殘；查以石夕膠層析純化以得到1. 29所望產物。 MS(ESI): π/ζ = 659.41 [M+H] 〇步驟13b 該標題化合物以來自於步驟〗q 口 7、少鄉13a之化合物，經由與實施例3之步驟3b中所述類似條件製備。 MS(ESI): τζζ/ζ = 631.43 [M + H] 〇

該標題化合物以來自於實施例13之步驟13b之化合物，經由於實施例4所述類似之條件製備。 MS(ESI):= 734. 53 [M + H]。 13CCCD30D): 5 174. 0、172. ：1、169. 6、156. 7、153· 5、141 8、 140.5、135.2、133.卜 133.0、131.3、130.2、129」、128 3、 127.9、121.6、119.9、117.4、82.8、79.2、59.9、59.0、 54.1、41.3、35.2、35.1、34. 9, 34.5、31. 0,30. 9, 27.3、 25· 8、22· 6、5. 6、5· 4、5· 3。 1150-8908-PF 108 200815481 實施例15 式1之化合物，其中RtBoC、f :工^ 與其所附著原子一把揪占 NHS〇2-NrrH, Z- CH-CH2 H a 该標題化合物以來自於實施例1 3之步驟1 3b之化合物與N，N-二甲基磺醯胺，經由於實施例4所述類似之條件製備。 MS(ESI)·· = 737_ 33 [M + H]。實施例16 式化合其中Rx二環成篡y鎞芊、」^ 與R2與其所附荖之碳原早一扣 Z= CH-CH2 且 G = NHS〇2-N<m 兮〇、該標題化合物以來自於實施例15之化合物，經由與實施例12所述類似之條件製備。 I MS(ESI): 7Z7/Z = 749· 55 [M+H]。 13C(CDC13): δ173. 1、172.7、168.1、156·6、153.8、141.8、 140.5、135.4、133.1、131·4、130·5、130 ·4、129.6、128.6、 128.2、122.1、120.0、π8· 6、82.3、78.0、59· 9、59.4、 54· 0、41· 8、38· 5、35. 7、35· 1、34. 2、33· 0、32· 6、26. 7、 26·6、26·4、23·8、22·2。實施例17式之化金^，其中rx =環丁某氧鎞其、τ

1150-8908-PF 109 200815481 直三丁基、R1 一與R2與其所附華之破眉石一如 ~~^ 里成、—L CH:gg2 具 G = NHSOr琿丙某。該標題化合物以來自於實施例14之化合物及氣曱酸環丁酯，經由與實施例12所述類似之條件製備。 MS(ESI): τζ?/ζ = 732· 58 [M + H]。 13C(CD30D): (5 174· 0、171· 9、169· 5、156· 8、153· 6、141· 7、 140.5、 135.2、133.1、131.3、130.3、129.2、128 3 127 9、 121.6、 119.9、117.4、82.8、69· 1、59· 8, 59· 4、54」、41.3、 35.1、34· 8, 34.4、30.9、30.2、29.7、25· 8、22 5, 12.7、 5· 5、5· 3。實施例18式B之化合t^±_liL^yCl〇hexvloxv羰丞、L二第三丁篡、原子一起形成與其所附荖之破 NHS〇2-環丙基〇該標題化合物以來自於實施例14之化合物，及氣曱酸環己酯，經由與實施例1 2所述類似之條件製備。 MS(ESI): π/ζ = 760.60 [M+H] 〇 1 筆⑽：遣 9、172·3、亂 5、156 卜 153 6 141 5、 140.3Μ35.2Μ32.5>131.2Μ30.2Μ29.4.128.4Μ28.0^ 121.9、119.8、118.5、82·2、73.6、59.8、59.丨、53.8、

1150-8908-PF 110 200815481 41. 8、35. 6、35. 4、34· 0、31. 9、31· 8、31. 2、26· 4、26· 3、 25. 3、23. 9、23· 6、22. 5、6· 3、6· 2、6. 1。實施例19 式L之化合物，其中Rx =卜金剛基氣羱某、 k第三丁某、Ri 二起形成環丙基。奥R2與其所附荖之破原i —CH=CH2 且 G = NHSru — 該標題化合物以來自於實施例14之化合物及氯甲酸 1-金剛酯’經由與實施例12所述類似之條件製備。 MS(ESI): 7Z//Z = 812. 94 [M + H]。 13CCCDC13): 5 172.8、172.4、168.5、155.2、155」、153 5、 141.6、1().2、135.2、132.5、131.2、13〇.2、129 2、128 4、 128.0、121.9、119·8，118·5、82·1、79·5、71·9、59 9、 58.7、58· 6、53· 8、45.1、41.7、41.6、41 3、36 5、 35.8,35.5、34.0,31.2、30.8、30.7,30.5、29·7、27 9、 26. 5、26. 4、22· 5、6· 3、6· 2。、4或12所實施例20至實施例1〇9 (式Β)，以實施例卜述程序製備。

1150-8908-PF 111 200815481 實施例 Rx L RiR2 ζ G (20) 人又/ -ch=ch2 (21) -ch=ch2 (22) 入又/ Λ1< 今〇 -ch=ch2 /、ίΓ$Ό (23) 丨、冬 -ch=ch2 /、N 义 Ό (24) /丫 % -ch=ch2 (25) α0ΐ/ /、r -ch=ch2 /^ν (26) 〇vV /、〇 -ch=ch2 /、八 (27) α0ΐ/ Λ^Ο ^0 -ch=ch2 Λίί'ν (28) 〇vV Λ1< 今〇 -ch=chch3 Λ (29) 人又/ ’、冬 W -ch=ch2 (30) ^Λ/ -ch=ch2 Λίί'ν (31) _ch=ch2 /、Κ^ν (32) ^〇Α/ -ch=ch2 Λκ：'?νν 112

1150-8908-PF 200815481

(33) -ch=ch2 /、^v (34) CX〇l/ Λ1< _ch=ch2 (35) cx〇v ch=ch2 (36) 〇J/ °ί〇 -ch=ch2 /7v (37) -ch=ch2 (38) -ch=ch2 /^v (39) iQ-〇v 卜、冬 -ch=ch2 (40) _ch=ch2 -OH (41) 〇vV _ch=ch2 -OH (42) a〇v 丨、冬 -ch=ch2 -OH (43) 〇J/ -ch=ch2 -OH (44) -ch=ch2 -OH (45) a0又/ % -ch=ch2 -OH (46) 〇vV Λ〇 -ch=ch2 -OH (47) α0Λ/ -ch=ch2 -OH 113

1150-8908-PF 200815481

(48) 〇J/ -ch=ch2 -OH (49) Ον8/ ο -ch=ch2 -OH (50) α〇ν _ch=ch2 -OH (51) α0ΐ/ /^Ν 、吃 -ch=ch2 -OH (52) 〇vV ο -ch=ch2 -OH (53) -ch=ch2 -OH (54) α0ΐ/ Λ1< _ch=ch2 -OH (55) _ch=ch2 -OH (56) α0χ7 ?〇 _ch=ch2 -OH (57) -ch=ch2 -OH (58) α0λ/ Λ1< %。/ -ch=ch2 -OH (59) 〇J/ ’冬 -ch=ch2 -OH (60) α0χ7 /、f °ς〇 -ch=ch2 -OH (61) α〇又/ ’冬 -ch=ch2 -OH 114

1150-8908-PF 200815481 (62) -ch=ch2 -OH (63) 〇\Λ/ -ch=ch2 -OH (64) αΛ/ 9〇 -ch=ch2 -OH (65) α〇ν ’冬 -ch=ch2 -OH (66) 〇Jy -ch=ch2 -OH (67) α〇λ/ -ch=ch2 -OH (68) -ch=ch2 -OH (69) 9〇 -ch=ch2 -OH (70) 〇vV ί〇 -ch=ch2 -OH (71) α〇χ7 -ch=ch2 -OH (72) α0又/ -ch=ch2 -OH (73) Q^y〇 -ch=ch2 -OH (74) 〇vV % -ch=ch2 -OH (75) 〇vV -ch=ch2 115

1150-8908-PF 200815481 (76) 〇J/ -ch=ch2 /、[??vv (77) ^0 -ch=ch2 Λίί'ν (78) -ch=ch2 (79) α。又/ -ch=ch2 /、^v (80) α0χ7 -ch=ch2 /^v (81) α0ΐ/ -ch=ch2 Λίί^ν (82) -ch=ch2 (83) 〇vV ’、冬 -ch=ch2 Λκ¥ν (84) α0λ7 -ch=ch2 Λίί'ν (85) α0λ7 -ch=ch2 /、八 (86) 〇vV -ch=ch2 Λίί'ν (87) -ch=ch2 /、八 (88) α0χ7 -ch=ch2 /、Κ〜 (89) 丨冬 -ch=ch2 /、iFv (90) α0χ7 -ch=ch2 /、^ν 1150-8908-PF 116 200815481 (91) ?〇 _ch=ch2 (92) > _ch=ch2 (93) α〇ν -ch=ch2 (94) αΛ〆 •ch=ch2 /、K^V (95) α0λ7 -ch=ch2 /、iFv (96) α〇ν -ch=ch2 (97) 〇vV -ch=ch2 (98) α0λ/ -ch=ch2 Λίί'ν (99) α〇ΐ/ -ch=ch2 Λ^?νν (100) α〇λ/ 丨、冬货、 -ch=ch2 Λίί'ν (101) α0λ7 -ch=ch2 /7v (102) 〇^〇ν /卞 -ch=ch2 //v (103) αΛ/ 9〇 -ch=ch2 (104) Ον2/ ί〇 -ch=ch2 Λ 117

1150-8908-PF 200815481 (105) αΛ/ ί〇 -ch=ch2 (106) 丨、冬 -ch=ch2 /、卜 (107) α〇ν -ch=ch2 (108) α〇ΐ/ -ch=ch2 (109) αΛ/ -ch=ch2 實施例 110 式丨 [:之化合物，其中 =BoC 、 L =/丫、w

步驟110a 對市售可得之BoC-反式-L-羥基脯胺酸（2.〇g)及d-β-乙烯基環丙烷胺基酸乙酯（2. Og)溶於15 ml DMF之溶液，添加DIEA(6ml)及HATU(3. 95g)。該偶合於0°C實施丨· 5小時。將該反應混合物以200 mL EtOAc稀釋，接著將該萃取物以 5%檸檬酸（2x20 ml)、水（2x20 ml )、1M NaHC〇3(4x20 ml) 及鹽水（2x10 ml)分別清洗。將該有機相以無水硫酸鈉乾燥，於真空中揮發，得収雙肽（3.2g)直接心次—步驟。 MS(ESI): π// = 369.23 [M+H] 〇

步驟110b 1150-8908-PF 118 200815481 將來自於步驟ll〇a之雙肽（8· 65_〇1)溶於2〇 mL dcm 之溶液，冷卻至-78°C。添加2, 6-二甲基吡啶（2· 3ml)，再滴加三氟甲磺醯酐（1.6ml)。將該反應混合物維持κ_78χ： 1小時，再以300ml醚稀釋。將有機相以5%擰檬酸（3xl〇〇ml) 及水清洗。將該乙醚層於真空中濃縮。將 DMSO/H2〇(20ml/lml)倒入殘渣。反轉化3〇为鐘内元成’進行HPLC。將該反應混合物以3〇〇 mL EtOAc 萃取，以鹽水（3x1 00 ml)分別清洗。將該有機相以無水硫酸鈉乾爍，並接著於真空中濃縮。將殘渣以矽膠閃式層析純化’使用不同比例之己烷：Et0Ac洗脫相 (5:1->3:1 — 1: 1 — 1: 2)。移除洗脫溶劑後，單離所望之順式雙肽（2. 0g、65%)。 MS(ESI): =369. 23 [M + H]。步驟110c 對來自於步驟ll〇b之雙肽前驅物（1. 〇g、2. 72 mmol) 及 DIEA (1.42 ml、8.16 mmol)溶於 10. 0 ml DCM 之溶液，緩慢於0 °C添加甲石黃酸氣（〇· 318 m 1、4· 08mmo 1 )，反應持續3小時。添加1 〇〇 mL EtOAc，並接著以5%擰檬酸2x20 ml、水 1x20 ml、1M NaHC〇3 2x20 ml 及鹽水 1x20 ml 分別清洗。將該有機相以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到該標題化合物曱磺酸（1 · 2g)用於次一步驟合成，而不經進一步純化。 MS(ESI):心=447.25 [M+H]。

1150-8908-PF 119 200815481 步驟110d 對於來自於步驟110b之曱磺酸（800mg)溶於5 mL DMF 之溶液’添加525mg9-苐酮肟及無水碳酸鉋（1· 75g)。將得到之反應混合物於502C劇烈攪拌12小時。將該反應混合物以EtOAc萃取。將該有機層以a NaHC〇3、水、鹽水清洗以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以矽膠層析純化以得到760mg所望產物。 MS(ESI):瓜/么=546.32 [M+H]。步驟110e 將來自於步驟 110d之化合物以 LiOH於 ΤΈΡ/ΜεΟΗ/Η2〇(2:1:1)水解整夜。將該反應混合物以in HC1酸化’以3 mL EtOAc萃取，以鹽水2x1 ml清洗。將該有機相以無水硫酸鈉乾燥然後揮發以得到所望酸（66〇mg) 而不經進一步純化。 MS(ESI): = 518·34 [M + H] 〇步驟110f 對來自於步驟ll〇e之化合物（460mg)溶於DCM之溶液，添加CDI (202mg)。將該反應混合物於4(TC攪拌1小時，接著添加環丙基磺醯胺（269mg)及DBU(267 /z 1)。將該反應混合物於40°C攪拌整夜。將該反應混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物以1M NaHC〇3、鹽水清洗以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以矽膠層析純化，以得到所望產物（57〇mg)。 1150-8908-PF 120 200815481 MS(ESI): ιπ/ζ = 621.41 [M + H] ° 步驟llOg 對含有來自於步驟U〇f化合物（200mg)之燒瓶，添加 4N HC1/二噁烷（25ml)。將得到之混合物於室溫攪拌丨小時。將該混合物濃縮以得到所望產物而不經進一步純化。 MS(ESI): π/ζ = 521.26 [M+H]。步驟110h 對來自於步驟ll〇g之化合物（008_〇1)溶於乙腈 (2ml)之溶液，於〇°c 添加 BoC-Va卜0H(26mg)、HATU(50mg) 及DIEA(84# 1)。將該混合物於室溫攪拌整夜。將該反應混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物以NaHC〇3、鹽水清洗以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物使用於次一步驟而不經進一步純化。 MS(ESI): π/ζ = 720.43 [M+H] 〇實施例111 式

C之化合物，其中Rx = 、τ = Z= CH2CH3 且 G = W 對來自於實施例110之化合物（6〇mg)溶於甲醇lml之洛液，添加14 // 1聯胺。將該反應混合物於室溫搜拌整夜。將該反應混合物以HPLC純化以得到所望產物。 MS(ESI)： m/z = 722.47 [M+H] 1150-8908-PF 121 200815481 13C(CD30D)·· 5174.卜 172· 9、170· 5、156· 7、153· 5、141· 8、 140· 5、135· 2、130.2、129.卜 128.3、127. 9、121· 6、119.9、 119. 8、82· 9、79. ：l、60· 〇、58. 2、53. 3、39· ：l、34. 2、30. 8、30. 5、 27· 3、23. 0、19. 4、18· 6、17· 8、12· 7、5· 5、5. 0。

Ar 實施例1 1 2式【之化合物，其中Rx W- η: CH2CH3 且

步驟112a 對含有來自於實施例111化合物（25mg)之燒瓶，添加 4N HC1 /二噁烷（5m 1)。將得到之混合物於室溫攪拌1小時。將該混合物濃縮以得到所望產物而不經進一步純化。 MS(ESI): π// = 622.37 [M+H]。步驟112b 對來自於步驟112a化合物溶於2m 1 DCM之溶液，添加 DIEA(0.175mm〇l)及氯甲酸異丁酯（1〇# υ。將該反應混合物於室溫攪拌1小時。將該反應混合物以Et〇Ac萃取。將該有機層以lMNaHC(h、水、鹽水清洗’以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以HPLC純化以得到所望產物。 MS(ESI):722.41 [M + H]。 157. 6、153· 6、141· 7、 128· 2、127. 9、121. 6、 13CCCD30D): 174.1 、 172.8 、 170·5 140· 5、135· 2、131· 3、130· 3、129· 3 1150-8908-PF 122 200815481 119. 9、82· 9、70. 9、59. 9、58· 7、53· 3、39· 1、34. ；l、30· 8、30. 4、 27· 9、22. 9、19. 4、18· 6、18· 0、17. 8、12· 7、5· 5、5· 〇。式 C之化合物，其中實施例113

W= 丄：___11=卜 Z= CH = CH2

且G 步驟113a 對含有來自於實施例11 0之步驟11 Oh化合物 (0· 08mmol)之燒瓶，添加4N HC1/二噁烷（5ml)。將得到之混合物於室溫攪拌1小時。將該混合物濃縮以得到所望產物而不經進一步純化。 MS(ESI): π/ζ = 620· 31 [M + H] 〇步驟113b 對來自於步驟113a之化合物溶解於2m 1 DCM之溶液，添加DIE A及氣曱酸環戊酯。將該反應混合物於室溫攪拌j 小時。將該反應混合物以EtOAc萃取。將該有機層以1 μ NaHC〇3、水、鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘〉查以Η P L C純化以得到所望產物。 MS(ESI):瓜々=732.31 [Μ+Η]。

13C(CDC13): 5173·1、172. 6、168· 8、156.5、153· 6、141.6、 140. 3、135· 2、132· 6、131· 2、13Q 3、13〇 2、129. 3、128. 3、 128_0、121.9、119.9、119.8、η8·4、82·4、77.8、60.卜 58. 1、 1150-8908-PF 123 200815481 - 53.卜 50· 7、41· 4、35· 3、34·卜 32· 7、32· 4、31.卜 30· 7、23. 6、 • 19. 3、18· 0、6· 3、5· 9。實施例114 式C之化合物，其= 〇-〇^y τ = /y ^ ύρ> ' - Ιξ_ΙΝ > n^l - Ζ- CH2CH3 , 對來自於實施例110之化合物（2〇nig)溶於甲醇imi之溶液’添加8 // 1聯胺。將該反應混合物於室溫擾拌整夜。將該反應混合物以HPLC純化以得到所望產物。 MS(ESI)： m/z - 734.43 [M+H] 13CCCD30D): (Η74·：1、172.9、170· 5、157.4、153· 6、141.7、 140· 5、135· 3、131· 3、130· 2、129· 2、128. 3、127· 9、121· 6、 119· 8、82· 9、77· 7、59· 9、58· 6、53· 3、39·卜 34· 2、32· 4、32· 3、 30.8、30· 4、23.2、22· 9、19.4、18.6、17.8、12.7、5· 5、5.0。 ( 實施例115 式C之化合物，其中Rx = ΒοΓ,、L= Α广、W =

對來自於實施例110之步驟llOg之化合物（0.08mmol) 溶解於乙腈（2ml)之溶液，於 0 °C 添加 BoC-Ile-0H(29mg)、HATU(50mg)及 DIEA(84/z 1)。將該混合物於室溫攪拌整夜。將該反應混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物以NaHC〇3、鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並 1150-8908-PF 124 200815481 濃縮。將粗產物使用於次一步驟而不經進一步純化。 MS(ESI): π/ζ = 734· 44 [M + H]。實施例116 式c之化合物，其中κ>ν — τ . άρ - W-丄、η=1 、 Ζ= CH=CH2 η π -步称116a 對含有來自於實施例115化合物（〇· 〇8mm〇1)之燒瓶，添加4N HC1/二噁烷（5ml)。將得到之混合物於室溫攪拌1 小時。將該混合物濃縮以得到所望產物而不經進一步純化。 MS(ESI):= 634·34 [M+H]。步驟116b 對來自於步驟116a化合物溶於2m 1 DCM之溶液，添加 DIE A及氯甲酸環戊酯。將該反應混合物於室溫攪拌1小時。將該反應混合物以EtOAc萃取。將該有機層以清洗1M NaHC〇3、水、鹽水清洗以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以HPLC純化以得到所望產物。 MS(ESI)··瓜々=746· 31 [M+H]。 13CCCDC13)·· 6171.4、171.0、166.9、154. 6、151.7、139 7、 138. 4、133· 3、130· 5、129· 4、128· 4、128· 3、127. 5、126 5、 126· ；1、120. 0、117· 9、116· 7、80. 5、76.卜 58. 3、55. 2、51 3、 39· 6、35· 0、33· 4、32· 2、30. 8、30· 5、29. 2、22. 6、21. 7、21 6、

13· 3、8. 9、4. 4、4· 0。 1150-8908-PF 125 200815481 - 實施例117 式C之化合物，其中RX二B〇C、 L= ’Ο、w=

對來自於步驟ll〇g之化合物（〇· 〇8 mmol )溶於乙腈 (2ml)之溶液，於 0°C 添加 BoC-Chg-0H(31mg)、HATU(50mg) 及DIEA(84 /z 1)。將該混合物於室溫攪拌整夜。將該反應混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物以NaHC〇3、鹽水清洗以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物使用於次一步驟而不經進一步純化。 MS(ESI):你/z = 760·47 [M+H]。實施例118 式C之化合物，|申= AH、 ύρ - Κζ_ — 二 η二 1、Ζ= CH = CH2 a. G = SvV。步驟118a 對έ有來自於實施例11 7化合物（〇 · 〇 8mm〇 1 )之燒瓶，添加4N HC1 /二噁烧（5m 1)。將得到之混合物於室溫攪拌1 小時。將該混合物濃縮以得到所望產物而不經進一步純化。 MS(ESI): = 660· 26 [M + H]。步驟118b 對來自於步驟118a化合物溶於2ml DCM之溶液，添加 DIEA及氣甲酸環戊酯。將該反應混合物於室溫攪拌丄小

1150-8908-PF 126 200815481 時。將該反應混合物以Et0Ac萃取。將該有機層以清洗1M • NaHC〇3、水、鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘〉查以Η P L C純化以得到所望產物。 MS(ESI): ι/ζ = 772.26 [Μ+Η]。 13C(CDC13): δ 173.0、172· 8、168· 7、156.5、153·6、141.6、 140· 3、135· 1、132· 5、131 3、13〇· 2、129· 4、128· 4、128. 0、 121. 9、119· 8、118· 5、82· 3、78· G、60. 2、57. 5、53. 2、41. 4、 39. 9、35. 2、34. 1、32. 8、32. 7、32. 5、31· 1、29· 4' 28· 4、26· 0、 ’ 25. 7、25· 6、23. 6、6· 5、5. 9。實施式勿，其中RX = B〇C、卜/、」〇、 — 丄二 n-d、^£H = CH2 且 G = 。對來自於步驟n〇g之化合物（〇· 08mm〇1)溶於乙腈 (2ml)之溶液，於 0°C 添加 B〇c_Cha-〇H(33mg)、HATU(5〇mg) v 及DIEA(84# U。將該混合物於室溫攪拌整夜。將該反應混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物以NaHC〇3、鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物使用於次一步驟而不經進一步純化。 MS(ESI): π/ζ = 774.48 [M+H] 〇實施例1 20 式C之化金^，其中rx = ^°V>L= aJ〇>

Qp '-

L 丄二 n = l、——Z=_qj^CH2 且 G = Z^V。 1150-8908-PF 127 200815481 步驟120a 對含有來自於實施例119化合物（〇· 〇8mmol)之燒瓶，添加4N HC1 / —嚼烧（5m 1)。將得到之混合物於室溫攪拌1 小時。將該混合物濃縮以得到所望產物而不經進一步純化。 MS(ESI) ·· π/ζ = 674· 37 [M + H] 〇步驟120b 對來自於步驟120a化合物於2m 1 DCM之溶液，添加 DIE A及氯甲酸環戊s旨。將該反應混合物於室溫攪拌1小時。將該反應混合物以EtOAc萃取。將該有機層以清洗jM N a H C 03、水、鹽水清洗以硫酸納乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以HPLC純化以得到所望產物。 MS(ESI):= 786· 35 [M + H]。 13C(CDC13): 5 174. 4、172. 6、168· 5、156· 6、153. 8、141 6、 140· 3、135·卜 132. 4、131· 4、130· 3、130. 2、129· 4、128 4、 128. 0、121· 9、119. 9、118. 5、82· 5、78. 0、60. 2、52. 6、50 6、 41. 5、39· 5、35· 0、33. 9、33. 8、32· 8、32· 6、32· 2、31.卜 26 3、 26· 2、25· 9、23· 6、6. 4、5. 9、1. 8。實施例121 式C之化合物，其中Rx = BdG、[= /、]<、ψ =

對來自於實施例3之步驟3b化合物溶於DCM之溶液，添加CDI。將該反應混合物於40°C攪拌1小時接著添加。比 1150-8908-PF 128 200815481 - 咯啶-卜磺醯胺及DBU。將該反應混合物於40°C攪拌整夜。 . 將該反應混合物以 EtOAc萃取。將有機萃取物以1M NaHCOa、鹽水清洗以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以矽膠層析純化以得到所望產物。 MS(ESI):= 763_ 28 [M + H]。實施例122 式C之化合物，其中Ry二、L= V、

步驟122a 對含有來自於實施例121化合物（〇· 〇8mmol)之燒瓶，添加4N HC1 /二噁烷（5m 1)。將得到之混合物於室溫攪拌j 小時。將該混合物濃縮以得到所望產物而不經進一步純化。 MS(ESI): π/ζ = 663.43 [M+H]。步驟122b 對來自於步驟122a化合物溶於2mlI)CM之溶液，添加 DIEA(0.175mmol)及氣甲酸異丁酯（10// υ。將該反應混合物於室溫攪拌1小時。將該反應混合物以Et〇Ac萃取。將該有機層以清洗1M NaHC〇3、水、鹽水清洗以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以HPLC純化以得到所望產物。 MS(ESI):见/之=775·44 [M + H]。 13CCCD30D): 172. 9、172· 3、167. 9、 156.4、153.5、141.5、

1150-8908-PF 129 200815481 140· 3、135· 2、131. 2、130· 2、130· 1、129. 4、128. 4、127· 9、 121· 9、119· 8、118· 3、82·卜 77. 8、59. 7、59·卜 53. 8、48· 7、 41. 7、35· 5、34. 0、32· 8、32. 4、26. 5、26. 4、26. 2、25· 7、23· 6、 22· 3。實施例123

式C之化合物，其中Rx二BoC、Τ,= ’!<、w = n=l 、 Z= CH^CH^

對來自於實施例3之步驟3b化合物溶於DCM之溶液，添加CDI。將該反應混合物於40°C攪拌1小時接著添加噻吩-2-磺醯胺及DBU。將該反應混合物於40°C攪拌整夜。將該反應混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物以NaHCCh、鹽水清洗以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以矽膠層析純化以得到所望產物。 MS(ESI): π/ζ = 776.22 [M+H]。

實施例124

W二丄

式C

之化合物，其中Rx = 、Z= CH:CH2 且 C =

步驟124a 對含有來自於實施例123化合物（〇· 〇8mmol )之燒瓶，添加4N HC1/二噁烷（5ml)。將得到之混合物於室溫攪拌j 小時。將該混合物濃縮以得到所望產物而不經進一步純化。 1150-8908-PF 130 200815481 MS(ESI):瓜/z = 676.36 [M+H]。步驟124b 對來自於步驟124a化合物溶於2m 1 DCM之溶液，添加 DIEA(0. 175mmol)及氣甲酸異丁酯（1〇// υ。將該反應混合物於室溫攪拌1小時。將該反應混合物以Et〇Ac萃取。將該有機層以清洗1M NaHC〇3、水、鹽水清洗以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以HPLC純化以得到所望產物。 MS(ESI): π// = 788·38 [M+H]〇 13C(CD30D): 172. 8、172. 3、167. 8、156· 4、153. 6、141. 5、140· 3、 139·2、135 ·1、134· 9、133.4、132 ·1、131.2、130.2、129.4、 128. 4、128· 0、126· 8、121· 9, 119· 8、118· 4、82· ：1、77. 8、59· 8、 59. ：1、53. 8、41. 7、35. 6、34. 0、32. 8、32. 4、26· 5、26· 2、23 6、 22. 5。實施例125 式C之化合物，其中Ry = αΛ/、τ — /V Qp ^ 丄 L 丄、n=l、CH = CH2 且 G = 4¾ 〇該標題化合物以來自於實施例123之化合物與氯甲酸乙酯，經由與實施例124所述類似之條件製備。 MS(ESI): π/ζ = 748·29 [Μ+Η]。 13C(CDC13): δ 173· 0、172· 5、167·9、156. 7、153· 7、141 5 140. 3、139· 0、135.卜 135. 0、133· 5、132.卜 131. 3、130 2、 1150-8908-PF 131 200815481 129.4、128.3、128.0、126.8、121.8、119.8、118.4、82 77. 2、61· 2、59· 9、59· 3、58. 6、53· 9、50. 7、41· 6、35 34. ；1、16·5、22·6、18·卜 14·3〇實施例

126式ϋ匕金農丄其中Rx = Η、τ:〜、w —- - ·—i 、η = 1、Ζ= CH = CH2_hg 二 /vh：SvV 〇對含有來自於實施例14化合物（1.9g)之燒瓶，添加 4N HC1/二噁烷（20ml)。將得到之混合物於室溫攪拌丨小時。將該混合物濃縮以得到所望產物而不經進一步純化。 MS(ESI): /y/z = 634· 29 [M + H] 〇實施例1 27 式C之化合物，其中= 。又丄N 二 nM、Z= CH，2 且 G = 對來自於實施例126化合物（〇· 〇61mmol)溶於2ml DCM 之溶液’添加DIEA(64/zl)及（r) 一四氫-σ夫喃—3 -基-氣甲酸。將該反應混合物於室溫攪拌1小時。將該反應混合物以EtOAc萃取。將該有機層以清洗1M NaHC〇3、水、鹽水清洗以硫酸納乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以HPLC純化以得到所望產物。 MS(ESI): = 748· 40 [M + H]。 13C(CD30D): δ 174· 0、171. 8、169. 5、156· 9、153· 6、141·7、 132

1150-8908-PF 200815481 140.5、135.2、133. ：l、131.4、130· 3、130.2、129.2、128.3、 127. 9、121· 6、119· 9、117· 4、82. 8、75· 4、72· 6、66. 6、59· 8、 59· 6、54· ；1、41· 3、35. ：ί、35· 0、34. 8、34· 4、32. 6、30· 9、25. 8、 22. 5、5· 5、5· 3。

L= 、實施例128

式C之4匕合物，其中Rx = w二丄Ν

Z- CH-CH2

〇該標題化合物以來自於實施例1 2 6之化合物與（S)-四氫-呋喃-3-基-氣甲酸，經由與實施例127所述類似之條件製備。 MS(ESI): zzz/z = 748· 39 [M + H]。 13C(CDC13): δ172· 8、172·1、168·5、155.9、153·5、141·5、 140· 2、135· ；1、132. 5、131· 3、130. 2、129· 3、128. 3、128. 0、 121.9、119.8、118.6、82.1、75.5、75.3、66.8、59.8、 59· 2、59. 1、53· 9、41· 7、41. 6、35. 5、35· 4、33· 9、32· 4、 31· 2、26. 4、22. 5、6· 2、6·卜式 C之4匕合物，其中 Rx =

實施例129

W=丄

CH=CH2 且 G

該標題化合物以來自於實施例1 2 6之化合物及1 -吡咯 1150-8908-PF 133 200815481 咬幾基氯，經由與實施例1 2 7所述類似之條件製備 MS(ESI): π/ζ = 731·28 [M+H]。 13CCCD30D): δ 173· 9、Π2· 7、169· 6、157· 5、153. 6、 140· 5、135· 2、133. ：1、131· 3、130· 3、130. 2、129· 3、 127.9、121.6、119.9、117.3、82.8、60.2、58.5、 45. 3、41. 2、35. 4、35· G、34. 4、31· G、26. G、25. 1、 5· 6、5. 3。 141·7 、 128· 2、 54. 0、 22. 8、〇〇1/,

實施例1 3 0 式化合物，其中Rx W= J1N 、 n二 1、CIHCIL· 且 G = ’YV L·

aX 該標題化合物以來自於實施例1 2 6之化合物與羰基氣，經由與實施例12 7所述類似之條件製備。 MS(ESI): /z//z = 747.41 [M+H]。 13C(CD30D): δ 173· 9、Π2. 6、169· 6、158. 4、153. 6、 140· 5、135· 2、133· 1、l31· 4、130· 3、130· 2、129· 3、 127.9、121.6、119.9、117·3、82·8、66·3、60·1、 54· 0、44· 1、41· 2、35· 3、34. 9、34· 3、31 · 0、26. 0、 5· 6、5· 3。 4 -嗎琳實施例1 31 式化合物，其中Rx

人V

L 141·7 、 128· 2、 58· 9、 22·8、

W=丄 owo n = i2 Z- CH = CH2 且 G = / η Ν\3_〇 134

1150-8908-PF 200815481 對來自於實施例3之步驟3b化合物溶於DCM之溶液，添加CDI。將該反應混合物於4〇它攪拌丨小時，接著添加 azitidine-卜磺醯胺及DBU。將該反應混合物於切它攪拌整仪。將该反應混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物以 NaHC〇3、鹽水清洗以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以矽膠層析純化以得到所望產物。 MS(ESI): /ff/z = 749.23 [M+H]。實施例132式C之化合物，其中RX = 、 ορ —- J—n=l、z= CTKH2 且 G = W 〇該標題化合物以來自於實施例126之化合物與N-(2-味唾-卜基-乙氧基羰基氧）琥珀醯亞胺，經由與實施例127 所述類似之條件製備。 MS(ESI): π/ζ = 772·26 [M+H]。 (13C(CD30D): δ Π3· 9、171. 8、169. 5、159. 7、156. 3、153. 5、 141. 7、140. 4、135· 7、135. 2、133. 1、130· 3、130. 2、129. 3、 128. 2、128. 0、122. 6、121· 6、119. 9、119· 8、117. 4、82. 8、 62· 5、60. 0、54. 1、53. 9、48. 6、48. 4、41· 2、35. 0、34. 8、 34· 3、30. 9、25. 8、22· 6、5· 6、5· 3。實施例133式C之化合物，其中Rx二、L= /6、 άρ ' ~ ——

w=—丄· J_n^l - -H 且 G 二〇 1150-8908-PF 135 200815481 步驟133a 對N-BoC-順式4-羥基-L-脯胺酸甲酯（5g)溶於DCM之溶液 20ml，於〇 °C添加DIEA 10· 65ml及甲石黃酿氣 2· 4ml。將得到之反應混合物於0°C攪拌3小時。添加1〇〇 mL EtOAc，並以 5%檸檬酸 2x20ml、水 1x20ml、 2x20 m 1及鹽水1 x20 m 1分別清洗。將該有機相以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，將得到之該標題化合物甲確酸 (6.7g)用於次一步驟合成而不經進一步純化。 MS(ESI): = 224· 11 [M + H]。步驟133b 對來自於步驟1 33a之甲石黃酸（1 Ommol)溶於30 mL DMF 之溶液，添加2· 93g9 -苐酮將及無水碳酸鉋（9· 77g)。將得到之反應混合物於50°C劇烈攪拌12小時。將該反應混合物以EtOAc萃取。將該有機層以清洗NaHC〇3、水、鹽水清洗以硫酸鈉乾燥’過渡並濃縮。將殘渣以石夕膠層析純化以得到3· Og所欲得到的產物。 MS(ESI): π/ζ = 423.35 [M+H]。步驟133c 對含有來自於實施例1 33b化合物（200mg)之燒瓶，添加4N HC1 /二噁烧（8m 1)。將得到之混合物於室溫授拌1小時。將該混合物濃縮以得到所望產物而不經進一步純化。 MS(ESI): π/ζ = 323· 15 [M+H]。

1150-8908-PF 136 200815481 - 步驟133d - 對來自於步驟133c之化合物（〇· 474mmol)溶於乙腈 (5ml)之溶液，於〇 °C 添加 BoC-Tle-OH(220mg)、 HATU(360mg)及DIEA(412 /z 1)。將該混合物於室溫攪拌整夜。將該反應混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物以 NaHC〇3、鹽水清洗以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物使用於次一步驟而不經進一步純化。 MS(ESI): π/ζ = 536.20 [M+H] 〇步驟133e 將來自於步驟133d之化合物，以Li0H在 THF/MeOH/H2〇(2 : 1 : 1)中水解整夜。將該反應混合物以1N HC1酸化，以5 raL EtOAc萃取，以鹽水2x1 ml清洗。將該有機相以無水硫酸鈉乾燥然後揮發以得到所望酸，而不經進一步純化。 MS(ESI): π/ζ = 522·15 [M+H]。步驟133f 對來自於步驟133e之化合物（50mg)溶於DCM之溶液 (2ml)，添加1-胺基—環丙烧羧酸甲酯氣化氫（3〇 mg)、 EDC· HCl(37mg)及DIEA(84/z 1)於室溫。將該混合物於室溫攪拌整夜。將該反應混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物以NaHC〇3、鹽水清洗以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物使用於次一步驟而不經進一步純化。

1150-8908-PF 137 200815481 MS(ESI ) : m/z = 619.31 [M + H]° 步驟133g 將來自於步驟133f之化合物溶於4NHC1/二噁烷（5ml) 之溶液，於室溫攪拌1小時。將該反應混合物於真空濃縮。將殘渣溶於DCM之溶液（2m 1)。對此溶液，添加氯曱酸環戊酯（8 3 // 1)及DIE A (8 7 // 1)。將該反應混合物於室溫攪拌1 小時。將該反應混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物以 NaHC〇3、鹽水清洗以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物以lNliOH於THF/MeOH水解整夜。將該反應混合物以1NHC1 酸化，以3 mL EtOAc萃取，以鹽水2x1 ml清洗。將該有機相以無水硫酸納乾燥然後揮發以得到所望酸而不經進一步純化。 MS(ESI):= 617· 32 [M + H]〇步驟133h 對來自於步驟133g化合物溶於DCM之溶液，添加CD I。將該反應混合物於40°C攪拌1小時，接著添加環丙基磺醯胺及DBU。將該反應混合物於40°C攪拌整夜。將該反應混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物以iM NaHC〇3、鹽水清洗以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以矽膠層析純化以得到所望產物。 MS(ESI): π/ζ = 720.31 [M+H]。 13C(CD30D): δ 174·卜 172·5 、 172.0 、 157.3 、 153.6 、 1150-8908-PF 138 200815481 141· 1、140·5、135·2、131·3、130·3、130·2、129·2、 128.3、127.9、121.6、119.9、82.8、77·8、60·1、 59. 4、54. 0、35. 1、34. 6、34· 5、34. 3、32· 5、32. 3、 30· 9、25. 8、32· 3、18· 4、18· 1、5· 4、5· 2。實施例134 式C之化今物，其中卜r、卜、w οψ --1 〇」Ν A%9 丄、η = 0、CH二CH2 且 G = ’ Π 步驟134a 對BoC-L-烯丙基甘胺酸lOOmg溶於DCM之溶液，添加 CDI 122mg。將該反應混合物於40°C攪拌1小時，接著添加環丙基磺醯胺121mg及DBU 135// ：1。將該反應混合物於 40°C攪拌整夜。將該反應混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物以1M NaHC〇3、鹽水清洗以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以石夕膠層析純化以得到所望產物。 ^ MS(ESI): /ff/z = 319. 16 [M.H]。步驟134b 對含有來自於實施例134a化合物（84· 5mg)之燒瓶，添加4N HC1/二嚼烧（5ml)。將得到之混合物於室溫攪拌1小時。將泫混合物》辰縮以得到所望產物而不經進一步純化。 MS(ESI): /ff/z = 219.07 [M + H]。

步驟134c 1150-8908-PF 139 200815481 對來自於實施例13 3之步驟13 3 e之化合物（5 〇 ni g)溶於乙腈（5ml)之溶液，於0°C添加來自於步驟134b之化合物 (37mg)、HATU(55mg)及 DIEA( 150 // 1)。將該混合物於室溫攪拌整夜。將該反應混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物以NaHCCh、鹽水清洗以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物使用於次一步驟而不經進一步純化。 MS(ESI)·· 7Z//Z = 722· 36 [M+H]。實施例135 式C之化合物，其中Rx 二0V2/、L= AfC、w: 丄 J__n-0 - Z- CH = CH2 H. G 二步驟135a 對含有來自於實施例134化合物之燒瓶，添加4NHC1/ 二噁烷（5m 1)。將得到之混合物於室溫攪拌1小時。將該混合物濃縮以得到所望產物而不經進一步純化。 MS(ESI): =622· 28 [M + H]。步驟135b 該標題化合物以來自於步驟135a之化合物與氯甲酸環戊酯，經由與實施例127所述類似之條件製備。' MS(ESI)·· π// ”34· 32 [M+H]。

實施例136式k化合物，其中Κχ=°^Λ/、U /γ：、w = 1150-8908-PF 140 200815481 且一 ONKh 步驟136a 對D-β-乙烯基環丙烧胺基酸（2.gg)溶於])CM之溶液 (30ml)，添加CD 1(2· 8g)。將該反應混合物於40 °C攪拌i 小時，接著添加環丙基磺醯胺2. 98g及DBU 3· 69ml。將該反應混合物於40°C攪拌整夜。將該反應混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物以1M NaHCCh、鹽水清洗以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。對該殘渣添加4N HC1/二噁烷。將該反應混合物於室溫攪拌1小時。將該混合物濃縮以得到所望產物而不經進一步純化。 MS(ESI): π/ζ = 231.10 [M+H]。步驟136b 對N-BoC-順式L-經基脯胺酸（5.106g)、N-經基鄰苯二甲醯胺（3.751g)及 PPh3(5· 91g)溶於 75ml THF 之溶液，添加0140(5.71111)於0°(：。將該反應混合物於室溫攪拌整夜，接著濃縮以移除THF(〜5 ml)，接著以38ml 4N HCL/ 二噁烷處理。將該反應混合物於室溫攪拌約lh(MS顯示反應完成），再濃縮至約5ml。對此殘渣，添加約50 ml (或更多）MTBE。使該HC1鹽沉澱並以過濾收集。使該HC1鹽溶於1 0 0ml CHsCN(以形成一清澈溶液）。對此溶液，依序於〇 t 添加 DIEA(〜5eq)、BoOtLeu(8· 907g)及 HATU(〜1· 5eq)。將該反應混合物於室溫攪拌整夜。將該反應混合物濃縮， 1150-8908-PF 141 200815481 ·· 並以Et0Ac稀釋。將有機溶液以U HCl ' NaHCCh、鹽水清 : 洗，以硫酸納乾燥、並濃縮。將粗產物以石夕膠層析純化，以得到8. 5g所望產物。 MS(ESI): = 504·26 [M+H]。步驟136c 對之來自於步驟136b(6.2g)化合物溶於37ml THF、 12ml MeOH 及 12 ml H2O 之溶液，添加 Li〇H.H2〇(1.65g)。將該反應混合物於室溫攪拌整夜並濃縮以移除有機溶劑。將殘渣以鹽水稀釋，以6N HC1酸化，並以EtOAc萃取。將該有機層以清洗鹽水以硫酸鈉乾燥並濃縮以得到6· 8g所望產物。 MS(ESI): = 508·18 [M+H]。步驟136d 對來自於步驟136c之化合物（3.193g)溶於100 ml CH3CN 及 3· 3ml DIEA 之溶液，添加 HATU(2. 714g)。將得到之溶液於室溫授拌3小時。添加來自於步驟1 3 6 a (1. 9 g)之化合物、01丑八（31111)及1^1'11(2.8忌）。將該反應混合物於室溫擾拌3小時並濃縮以移除CHsCN(〜5ml)。將殘渣以鹽水稀釋’以6N HC1酸化，以EtOAc萃取。將該有機層以清洗 1% HC1、NaHC〇3、1% HC1、鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥、並濃縮。將粗產物以矽膠層析純化以得到3· 552g所望產物。

MS(ESI):见/z = 702·31 [M+H]。 1150-8908-PF 142 200815481 步驟136e 將來自於步驟136d之化合物2. 552g溶於10ml 4N HC1/ 二°惡烧。將得到之溶液於室溫攪拌1小時，並濃縮。將殘渣加入MTBE。以過濾收集沉澱物。對沉澱物溶於28ml DCM 之溶液，於0°C添加DIEAC1· 9ml)及氯甲酸環戊酯（2eq)。將該反應混合物攪拌30至60分鐘，並以EtOAc稀釋。將有機層以NaHC〇3、1% HC1、鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並濃縮以得到2· 24g所望產物。 MS(ESI):瓜/z = 714.31 [M+H]。步驟136f 對來自於步驟136e之化合物（2. 24g)溶於22ml DCM之溶液，添加無水聯胺（5eq)。將該反應混合物於室溫攪拌 30分鐘並過濾。將過濾物以CHCh稀釋。將該有機層以清洗鹽水以硫酸鈉乾燥並濃縮，以得到所望產物（1. 56g)。 MS(ESI)·· = 584. 29 [M + H]。

c之化舍物，其中rx /ί<、 ch=ch2 且 g = Λκ：δν〇將來自於實施例1 3 6之化合物（〇 · 〇 7mmo 1)、2 -聯苯-甲醛（0· lmmol)、HOAc(0· 3mm〇l )及吡啶（〇· ι_〇ι)溶於 Me0H( lml )之混合物，於室溫攪拌。於反應完成後，將該反 1150-8908-PF 143 200815481 應混合物濃縮並以EtOAc萃取。將有機層以NaHC〇3、1% HC1、鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗產物以製備 HPLC純化，以得到所望化合物。 MS(ESI): π/ζ = 748.41 [M+H]。 13C(CD30D): δ174· 1、171. 6、169. 6、157· 4、149. 0、142· 5、139. 7、 133· ：l、130. 0、129· 8、129· 6、129· 5、128· 3、127. 5、126. 3、 117· 3、81· 2、77. 8、60· 0、59. 3、53· 9、41. 2、35· 4、34· 9、34. 2、 32. 5、32· 3、30· 9、25. 8、23· 3、22· 6、5. 5、5· 3。

實施例138 式C之化合物，其中Rx W:

n=l 、 CH=CH2 且 G

V 該標題化合物以來自於實施例136之化合物於1-萘醛，經由於實施例1 37所述類似條件製備。 MS(ESI): π/ζ = 722·38 [M+H]。 13C(CD30D): δ174· 1、171· 6、169· 6、157. 4、150. 5、134. 2、 133· 1、130· 7、130. 6、128· 6、128· 0、127· 9、127· 2、126· ：l、 125· 1、124.6、117· 4、81.3、77.7、60.2、59· 3、54·1、 41. 3、35· 4、34· 9、34. 5、32· 6、32. 4、32· 2、31. 0、25· 8、 23· 2、22. 6、5· 6、5· 3。實施例1 39 式C之化合物，其中Rx 、L= ^、 1150-8908-PF 144 200815481

ΙΙΞΙ、z= CH$g2 且 G = W 該標題化合物以來自於實施例136之化合物及2-条酸’經由與實施例137所述類似條件製備。 MS(ESI): =722· 40 [M+H]。 13C(CD30D): δ 174· 1、171· 7、169· 6、157· 4、150· 4、134.5、 133. 4、133.卜 130· 〇、128· 8、128· 3、128· 2、127· 7、127· 0、 126.5、122.7、117.4、81.2、77.7、60.1、59.3、54.0、 41· 3、4、34· 9、34· 4、32· 4、32· 2、31. 0、25. 8、23· 2、 22· 6、5· 6、5. 3。實施例140式c之化合物，其中rx = yvy、l三一/]<二

Qp ^ 丄」n=l、Z二 CH = CL 邕 Γτ = ’ϋ。該標題化合物以來自於實施例126之化合物及氯甲酸異丁酯’經由與實施例1 2 7所述類似之條件製備。 MS(ESI)·· π/ζ = 734· 37 [Μ + Η]。 13C(CD30D): δ 174·0、171· 9、169·5、157· 7、153·6、141 7 140.5、 135.2、133.卜 131·3、130.3、129· 2、128.2、127 9 121.6、 119.9、117.4、82·8、71·0、59·8、59·5、54 1 41. 3、35·卜 34· 8、34. 4、30. 9、27. 9、25. 8、22· 5、ΐ8 〇、 5· 5、5· 3。 1150-8908-PF 145 200815481 實施例141 式C之化合物，其中Rx .乂《V、L=彳、

該標題化合物以來自於實施例1 26之化合物及異氰酸第三丁酯，經由與實施例127所述類似之條件製備。 MS(ESI): π/ζ = 733·37 [M+H]。 13C(CD30D): δ174.卜 172.9、169.6、158.2、153.5、141.8、 140.5、 135· 2、133·卜 131.2、130.2、129.2、128.3、127.9、 121.6、 119.8、117.3、82· 9、59.8、57.7、53.9、49.4、 41· 3、35. 2、34. 8、34. 6、30. 9、28. 4 ' 25. 9、22. 5、5· 5、實施例142 式C之化合物，其中Rx = Cfy ,

π — 1 λ Ζ — CH—CH2 且 G

對來自於實施例126之化合物溶於甲醇之溶液，添加環戊烷甲醛、HOAc及NaBHsCN。於反應完成後，將該反應混合物濃縮並以EtOAc萃取。將有機層以NaHCOs、1% HC1、鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗製產物以製備hplc 純化以得到所望化合物。 MS (ESI)： m/z = 716.38 [M + H] 13C(CD30D)·· δ173· 2、169· 1、167. 0、153· 7、142· 0、140. 6、134· 9、 132· 9、131· 9、130· 7、130· 0、128· 9、128· 3、128. 1、121.6, 1 20.3、 1150-8908-PF 146 200815481 120. 2、117· 6、82· 7、66. 8、6G. 8、54· 6、53· 4、41. 4、35 6、 • 35. 3、34· 4、34· 〇、30· 9、30· 0、25. 6、25· 5、24· 4、22.卜 5· 6 5· 5。實施例143式U化合物，奚中Ry = €^/、τ—八1<、

Qp ~ -

1ξ_ 丄 J_ϋ=1、z= ch=ch2 且 g = /W 該標題化合物以來自於實施例i26之化合物及2_噻吩績醯氣’經由與實施例12 7所述類似之條件製備。 MS (ESI): m/z = 780.23 [M + H] 13C(CD30D): δ173· 6、170· 7、169. 5、153· 6、141· 9、141· 8、140 5、 135.2、133·1、131.6、131·5、130.5、130.3、129.7、128.4、 128.1、126.9、121.6、120·0、117·4、82.9、62·0、60.2、53·9、 41· 2、35. 9、34· 8、34. 1、31. 0、26· 0、22· 7、5· 6、5· 3。

實施例144 式C之化合物，其中rx = °ό 、L =

對來自於實施例1 2 6之化合物（〇 · 〇 2 72mmo 1)溶於乙腈 (2ml)之溶液，於 0°C 添加 Boc-Chg-OH (8.5mg)、HATU (1 3· 5mg)及DIEA (18 μ 1)。將該混合物於室溫擾拌整夜。將該反應混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物以NaHC〇3，鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。對粗製產物添加 1150-8908-PF 147 200815481 4NHC1/二噁烷。將該反應混合物i小時後濃縮。將殘渣溶解於DCM。對此溶液，添加EDC· hci、HOBt及DIEA。將該混合物於室溫攪拌整夜。將該反應混合物以Et0Ac萃取。將有機萃取物以NaHC〇3、鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗製產物以HPLC純化以得到所望產物。 MS (ESI): m/z = 879. 39 [M + H] 13C(CD30D): δ 173.8、171.7、171.0、169.6 ' 163. 5、153 4、 147· 6、147· 5、143· 6、143. 5、141· 8、140. 5、135· 2、133 1、 131.3、130.3、130.2、129· 4、128· 5、127.9、121.7、119 9、 117. 4、82· 8、59· 8、57· 8、57· 7、54· 0、41. 2、40· 8、35. 3、34 9、 34· 3、31. 0、29· 4、28.7、26.0、25.8、25.5、25.4、22 6、 5· 6 、 5· 3 。實施例145

式C之化合物，其中Rx = 〆、]<

Z= CH=CH2

該標題化合物以來自於實施例126之化合物與3, 3一甲基丁醛，經由與實施例142所述類似條件製備。 MS (ESI): yz//z = 718. 45 [M + H] 13C(CD30D): δΐ73.2、169· 1、167.0、153. 8、142· 1、140.7、134 g 132· 9、131.8、130· 6、130·卜 129· 0、128· 3、128. 〇、121 6 120· 2、120· ：l、117· 6、82. 7、67· 0、60. 8、54· 6、45. 〇、41 ! 38. 4、35. 2、34. 4、34· 1、30. 9、28. 7、27. 6、25· 7、22. 2、5 6 1150-8908-PF 148 200815481

實施$ 146 式，其中 rx = Cr^V、L= /'f、 Q^p> ^ —

L 丄 ~—匕L^^-£ibCH2 且 G 二 W 該標題化合物以來自於實施例i 26之化合物與氯甲酸環戊烷曱酯，經由與實施例j 27所述類似之條件製備。 MS (ESI): m/z = 760.42 [M + H] 13C(CD30D): δ174· 0、172· 0、169· 5、157· 8、153. 6, 1 41· 7、140· 5、 135· 2、133.卜 131.3、130.3、129.2、128.2、127.9、121.6、 119. 9 ^ 117. 4 > 82. 8 ^ 68. 9 ^ 59. 8 > 59. 5 > 54. 1 > 41. 3 > 38. 9 > 35·卜 35. 0、34. 8、34. 4、30. 9、28. 9、25· 8、24. 9、22. 5、5· 5、 5. 3。實施^ 乂7 式L之化合物，其中rx = Ο^Λ/、L=人|< ~ -

L 丄 ~~〇·Ξ^、Z= CH = d Γ…W 該標題化合物以來自於實施例126之化合物與氯甲酽環丁烷甲酯，經由與實施例127所述類似之條件製備。夂 MS (ESI): m/z = 746.40 [M + H] 13C(CD30D):S174.0、172.0、169.5、157.8、153 6、l4i 7， • 咣1.卜 140·5、 135· 2、133」、130.3、129.2、128.2、127· 9、121 r lln “i· b、119 9、

117· 4、82. 8、68· 7、59. 8、59. 6、54.卜 47· 0、41· 3、35 卜 34 1150-8908-PF 149 200815481 34. 4、30· 9、25· 8、24. 3、22· 5、17. 9、5· 5、5· 3。實施例148式c之化合物，其中Rx = 、τ =八1<、

AX

Qp — w= n=l、Z= CH: 該標題化合物以來自於實施例12 6之化合物，與異丙氧基乙醛，經由與實施例142所述類似條件製備。 MS (ESI)： m/z = 720. 41 [M + H] 式實施例149

C之化合物，其中Rx =

Z=CH=CH2 且G = 該標題化合物以來自於實施例丨26之化合物，與苯基乙醛，經由與實施例142所述類似條件製備。 MS (ESI)： m/z = 738.47 [M+H] l 13C(CD30D): δ173·3、169.1、166.9、153.9、141.9、140.7、 135· 4、134· 9、132· 9, 1 31· 6、130· 4、129· 9、128· 6、128. 4、 128.0、127.8、127.7、126.8、121.3、120.2、120· 1、117.6、 82. 6、66· 4、60· 9、54· 6、49· 0、41· 5、35. 4、34. 3、31· 3、 30. 9、25. 6、22· 1、5. 6、5. 5。貫施例15 0 式C之化合物，其中r χ = 、τ — /、τ<、

Qp 一 ——

丄丄 nM、Z= CH = CH2 且 Γτ = W 1150-8908-PF 150 200815481 該標題化合物以來自於實施例126之化合物，與3一苯基丙醛，經由與實施例142所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z - 752. 47 [M + H] 13C(CD30D): δ 173· 3、169·卜 166· 9、153· 8、142.卜 ΐ4〇· 6、 139· 6、134· 9、132. 9、132· 0、130. 8、128· 9、128· 4、128. 2、 127·8、126.0、121.6、120.5、120·4、117.6、82.7、66.7、 60· 8、54· 8、41· 5、35· 1、34· 3、34· 2、31. 6、30· 9、26· 8、 25· 6、22. 1、5· 6、5· 5。實施例151 C之4匕合物，其中Rx = 式

Z= CH=CH2

/、^v 該標題化合物以來自於實施例1 2 6之化合物，與苯某乙二酸單水合物，經由與實施例14 2所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 752.45 [M+H] \ ^施例152 式C之化合物，其中

Rx

、 W 二 n=l

CH二CH2 且 G 該標題化合物以來自於實施例1 26之化合物，你 7 興 with 環戊基-乙醛，經由與實施例14 2所述類似條件製備。 MS (ESI): z/7/z = 730.48 [M + H] 〇 13CCCD30D): δ173. 2、169·卜 166· 9、153. 7、142 η ι , • u、140· fi、 1150-8908-PF 151 200815481 134· 9、132. 9、131· 9、130· 7、130· 〇、128· 9、128· 3、128· i、 121·6、120.3、120.2、117.6、82·7、66·6、60.8、54·7、 41.4、37. 1、35. 1、34· 4、34. 2、32· 0、31. 7、31· 3、3〇· 9、 25· 6、24· 3、22. 1、5· 6、5· 5。實施例1 5 3

式C之化合物，其中

且G n=l 、 Z= CH=CH2 該標題化合物以來自於實施例136之化合物，及氮雜-環戊[a ]茚-8 -嗣，經由與實施例1 3 7所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z - 735.45 [M+H]

實施例1 5 4

W二丄式C之化合物，其中Rx =

Z= CH=CH2

該標題化合物以來自於實施例126之化合物，與 3，3，3 -三氟-丙酸，經由與實施例14 2所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z ^ 730.35 [M+H] 13C(CD30D): δ173· 2、169.0、166· 5、153.9、142.0、140.7、134·9、 132· 9、131. 7、130· 5、130· 〇、128. 7、127· 9,1 21· 4、12(U、ΐ2〇· 〇、 117· 6、82· 7、67. 4、60. 6、54· 5、41. 5、40· 8、35· 3、34. 2、30. 9、 30. Ο、29. 8、25. 8、25· 7、22. G、5. 5、5. 5。 1150-8908-PF 152 200815481

實施例155

式

C之4匕合物，其中 Rx 二 z= ch=ch2

該標題化合物以來自於實施例1 26之化合物，與1 -溴 -3，3 -二甲基-丁 _ 2 -酮，經由與實施例14 2所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 732.45 [M+H] 13C(CD30D): δ207· 0、173· ：l、169. 1、166. 7、153· 8、142· 0、 140· 6、135· 0、132· 9、131· 8、130· 7、130. ：l、129· ：l、128. 3、 128.1、121.6、120.2、117.5、82.9、67.2、61.1、54.8、 50. 6、42· 7、41· 4、35· 8、34. 4、34. 3、30· 9、25. 6、24· 9、 24· 5、22· 3、5· 5、5. 5。

實施例15 β 式C之化合物，其中Rx = Qp W=丄、n =卜 Z= CH = CH2 且 G = Β V L= V、該標題化合物以來自於實施例1 26之化合物，與乙醛酸，經由與實施例142所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 692.41 [M+H] Η 實施例157 式C之化合物，其中Rx = 、L= 、

1150-8908-PF 153 200815481 該標題化合物以來自於實施例126之化合物與乙駿酸，經由與實施例142所述類似條件製備。 MS (ESI) ： m/z = 747. 46 [M + H] 13C(CD30D): δ173·1、169.2、166·8、163.4、153·7、141 9、 140. 6、135. 0、132. 9、131· 7、130· 6、130· 1、129· 1、128 3、 128.1、121.6、120.2、120.1、117.5、82·9、67·0、61 〇、 54. 8、51· 2、41· 4、35. 6、34· 5、34· 4、30· 9、27. 2、25 6、 22· 3、5· 6、5· 5。式 C之化合物，其中Rx二實施例158

W= 丄

CH二CH2 且 G 該標題化合物以來自於實施例1 26之化合物，與2-氣苯基乙醛，經由與實施例142所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 756.43 [M+H] 13C(CD30D): δ173·3、169· 1、166·9、163.7、161.8、153·8、 141· 9、140· 6、138· 0、134. 8、132. 9、131. 6、130· 5、13(Μ、 129· 8、128· 5、127. 9、127· 8、123· 5、121. 3、120. 2、117· 6、 116.8、114·7、114.5、113·8、113·6、82·6、66·5、60.9、 54· 6、48· 7、41. 5、35· 5、34· 3、34· 2、30· 9、30. 8、25· 6、 22·卜 5. 6、5· 5 〇實施例159 式C之化合物，其中Rx = 、乙=/、!<、 1150-8908-PF 154 200815481 W=丄、n=l、Z二 CH = CH2 且 G = ’YS? 該標題化合物以來自於實施例1 26之化合物，苯基乙酸，經由與實施例14 2所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 756.43 [M+H] 13C(CD30D): δ173·3 、 169.1 、 166·9 、 163·7 、 161.8 、 141.9、140.6、138· 0、134.8、132· 9、131· 6、130· 5， 129.8、 128· 5、127.9、127· 8、123· 5、121.3、120.2、 116.8、 114·7、114·5、113.8、113.6、82.6、66.5 54· 6、48· 7、41· 5、35· 5、34· 3、34· 2、30. 9、30. 8 22. ；1、5. 6、5· 5。實施例1 6 0 式C之化合物，其中Rx = ^ op -

丄 -：—d、CH = CH2 且 G = /f V 該標題化合物以來自於實施例i 26之化合物，苯基乙酸，經由與實施例142所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 756.43 [M+H] 13C(CD30D): δ173·3 、 169·1 、 167·0 、 162·5 、 160.6 、 141·8、14G.6、134.8、132·9、131.6、131.2、130·5、 129· 4、129· 3、128. 6、128· 0、127· 9、121· 3、120· 2， 117·6、116·8、115·2、115.0、114·5、82·6、66.4

1150-8908-PF 與3-氟 153. 8、 130. 1 . 117· 6、、60. 9、、25. 6、二與4-氟 153.8、 129.9、 120. 1 . 、60. 9、 155 200815481 54· 6、48. 9、41. 5、35· 4、34· 4、34. 2、30· 9、30· 3、25· 6、 22· 1、5· 6、5· 5。實施例161 式 C之4匕合物，其中 Rx =

丄

Z= CH=CH2 該標題化合物以來自於實施例126之化合物，與1 -金剛烷-醛，經由與實施例142所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 782.48 [M+H] 13C(CD30D): δ173· 0、169·1、167·0、153.8、142.1、140.6、 134· 9、132· 9、132. 0、130· 7、130. ：l、129· 0、128. 4、128· 1，1 21·7、120.3、120.1、117.6、82.6、77.0、72.8、70·1、 69. 5、61· 5、60· 8、54. 4、41· 4、39· 2、39. 1、38· 9、38· 6、 37· 3、37· 2、37. 1、37. 0、36· 7、36· 6、35. 7、35. 3、34· 4、 33. 9、32· 0、30. 9、28. 7、28. 5、28· 4、28· 3、28· 1、27· 9、 25·8、25.7、22·2、5.6、5·5。實施例162 式C之4匕合物，其中 Rx =

W= 丄 n=l 、 Z= CH=CH2

且G 該標題化合物以來自於實施例126之化合物，與2-U-萘基）-乙基醛，經由與實施例142所述類似條件製備。 156

1150-8908-PF 200815481 MS (ESI): m/z = 788.45 [M+H] 13C(CD30D): δ173· 3、169. 1、167. 1、153· 8、141· 5、140· 5、 134. 7、133. 9、132. 9、131.4、131. 2、131.卜 130. 2、129. 6、 128. 7、128· 2、127. 8、127· 7、127. 6、126· 3、126· ：l、125· 5、 125. 0、122· 2、121· 1、120. 0、119· 9、117· 6、82· 6、66· 6、 60· 8、54· 6、41· 5、35. 6、34· 3、34. 2、30· 9、28· 5、25. 7、 22. ：l、5· 65、5. 61。實施例1 63 式C之化合物，其中Rx = 、L= ’

n=；l、Z= CH = CH2 且 G

該標題化合物以來自於實施例126之化合物，與2-萘 -乙基醛，經由與實施例142所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 788.45 [M+H] 13C(CD30D): δ173· 3、169· ：l、167· 0、153. 8、141. 5、140· 4、 134.6、133.5、132.9、132· 8、132.5、131.3、130.2、129· 6、 128· 3、128· 2、127· 7、127. 6、125· 9、125· 6、125· 5、121.卜 119·9、119.8、117.6、82·6、66·4、60_9、54.6、48·9、 41. 5、35. 5、34. 3、31. 4、30. 9、25. 7、22. ：1、5· 6、5· 5。實施例1 θ4 式C之化合物，其中Rx二 a/、L= v、w=

n=l 、 Z= CH=CH2 且 G

1150-8908-PF 157 200815481 該標題化合物以來自於實施例126之化合物，與環己酮，經由與實施例142所述類似條件製備。 MS (ESI)： m/z = 716.40 [M+H] 13C(CD30D): δ173·3 、 169·1 、 167·4 、 153·8 、 142.0 、 140.5 、 135· 0、132· 9、132. 0、130. 7、130· 1、128. 9、128. 4、128. 1、 121.6、120·3、120·1、117·6、82.9、63·7、61.2、59.1、 55· 0、41· 4、35. 4、34. 4、33· 9、30· 9、28· 9、28. 0、25. 4、 24· 2、24· 0、23. 9、22. 2、5· 6、5· 5。實施例165 式C之化合物，其中RX二 τ= ορ —- / %9

W二丄、n二 1、CH = CH2 且 G =丨 V 該標題化合物以來自於實施例126之化合物，與丨一金剛烷-乙基醛，經由與實施例142所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 796.50 [M+H] 、 13C(CD30D): δ173· 2、169.1、166. 9、153· 8、142.1、140 7、 135· 0、132· 9、131. 8、130· 6、130·卜 129· 0、128· 3、128· 〇、 121.5、120.3、120.2、117·6、82·7、66·4、61·〇、54·7、 43· 4、42. 3、41. 5、38· 8、36. 7、36· 3、35. 3、34· 4、34 3、 31· 3、30· 9、28· 8、28· 3、25· 6、22. 2、5· 6、5· 5。實施例1 6 6 式_C之化合物，其中Rx

W = n=l 、 Z= CH=CH2 且 1150-8908-PF 158 200815481 δ亥才示通化合物以來自於實施例1 2 6之化合物，與2 -金剛酮，經由與實施例142所述類似條件製備。 MS (ESI)： m/z = 768.45 [M+H] 13C(CD30D): δ172·9、169·1、167· 7、153·9、142· 1、14〇·5、 134· 9、132· 9、132· 0、130· 7、130.卜 129·卜 128· 4、128.卜 121.6、120.3、120.1，1 17. 6, 8 3.0、74.1、67.3、66.6、 61. 6、54. 8、41· 3、37· 6、36· 4、36· 3、36· 2、36· 1、35. 9、 34· 6、34· 5、33· 6、31· 0、30. 9、29· 8、29. 5、29. 1、27. 9、 27· 4、26. 5、26. 4、25. 3、22· 4、5· 6、5· 5。 cf3 、

實施例167 式C之化合物，其中RX

、z= CW = C^9 且 G 該標題化合物以來自於實施例126之化合物，與2-三氟甲基苯基乙醛，經由與實施例142所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 806.44 [M + H] 13C(CD30D): δ173、169.1、166.9、156· 9、153.8、141.8、 140. 6、134. 8、132· 9、13ΐ· 6、ΐ3〇· 4、129. 9、129. 6、128· 6、 128· 0、127.8、123· 4、121· 3、120· 5、120· 2、120. ：l、117· 6、 110· 2、82· 6、66· 4、60· 8、54. 5、54. 4、41. 5、35. 4、34. 4、 34. 3、30· 9、26. 6、25. 6、22. 2、5. 6、5. 5。實施例1 68 式C之化合物，其中Rx = 、L= 、 1150-8908-PF 159 200815481

Z= CH=CH2

該標題化合物以來自於實施例126之化合物，與2一甲氧基苯基乙醛，經由與實施例142所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 768.46 [M+H] 13C(CD30D): δ173·3 、 169.1 、 166.9 、 156·9 、 153.8 、 141.8 、 140.6、134.8、132.9、131.6、130.4、129.9、129.6、128.6、 128· 0、127· 8、123· 4、121· 3、120. 5、120· 2、120」、in· 6、 110_ 2、82· 6、66· 4、60· 8、54. 5、54· 4、41· 5、35· 4、34 4、 34. 3、30. 9、26. 6、25. 6、22. 2、5. 6、5. 5。

n=l 、 Z= CH=CH 式C之化合物，其中Rx

該標題化合物以來自於實施例1 36之化合物，與2，> 氟聯苯基-2-醛，經由與實施例137所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 766.43 [M+H] 13C(CD30D): δ174·0、171.6、169.5、160· 6、158.7、157· 4、 148.4、136.0、133.卜 131.9、130· 6、130.3、13(U、ΐ3〇· 〇、 129.8、128· 2、127.2、126· Ο、124· 4、117.3、115.6、115· 4、 81· 3、77· 8、60· Ο、59· 3、53. 8、41. 2、35· 4、34. 9、34· 2、 32· 5、32. 4、30. 9、25. 8、23. 3、22. 6、5. 6、5· 3。 160

1150-8908-PF 200815481

式，其中 Rx =&Q；V、l'/V、 n=1、z=—且 g = 該標題化合物以來自认也 1 on 目於實施例136之化合物，與3, 敦聯苯基-2-酸，經由斑會 >、實&例137所述類似條件製備。 MS (ESI):你/z = 766·43 [m+h] 13C(CD30D): δ174·l 、 I7l 157· 129· Ι14· 34. 、169· 5、163· 8、Ι61· { 148. 6、142·I、142· 0、Ι4ΐ· 〇、l33」、l3〇」、129 128· Ο、126· 5, 125· 6 ' in· 3、ll6 3、ll6 2、Ι14」 81· 3、77· 8、60· G、59· 3、53· 9、41· 2、35· 4、34· 32. 5、32. 3、30. 9、25· 8、23. 3、22. 6、5· 5、5· 3。

實施例171 式c之化色，其中rx E 丄、n=l 、 Z= CHgCHo 且 G = W 該標題化合物以來自於實施例l 36之化合物，與4，— 氟聯苯基-2 -酸，經由與實施例13 7所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 766.43 [M+H] 13C(CD30D): δ174·0、171.6、169.5、163.6、Ι61·7、ΐ57·4 i 48·9、Ι41·3、135·9、133·卜 131.5、Ι31·4、130」、ΐ29·9、 129· 6、127· 7、126· 5、Ι17· 3、Ι15. I、Ι15· 0、81· 2、77· 8、 1150-8908-PF 161 200815481 - 6G· G、59· 3、53· 9、41. 2、35. 4、34· 9、34· 2、32· 5、32. 3、 • 30· 9、25· 8、23· 3、22. 6、5. 5、5· 3 ο

該標題化合物以來自於實施例1 3 6之化合物，與2，-甲氧基聯苯基-2-醛，經由與實施例1 37所述類似條件製備0 MS (ESI): m/z = 778.43 [M+H] 13CCCD30D): δ174·0、171.6、169.6、157.4、156· 7、149· 3、 139.2、 133」、131· ：l、ΐ3〇· 6、130.3、129.6、129.5、128.4、 127.3、 125.2、120.6 ' 117.3、111.0、81.0、77·9、60.0、 59· 3、54· 8、53. 9、41· 2、35. 5、34· 9、34· 2、32· 6、32· 5、 32· 4、30. 9、25. 8、23· 3、22. 6、5· 5、5· 3。

該標題化合物以來自於實施例1 3 6之化合物，與3’ - 甲氧基聯苯基-2-醛，經由與實施例137所述類似條件製

1150-8908-PF 162 200815481 備。 MS (ESI): m/z = 778.42 [M+H]

該標題化合物以來自於實施例136之化合物，與4，一甲氧基聯苯基-2 -醛，經由與實施例13 7所述類似條件製備0 MS (ESI): m/z = 778.43 [M + H] 13C(CD30D): δ174·1 、 171.7 、 169·6 、 159.6 、 157·4 、 149.4 、 142· 2、133· 1、131· 8、130. 7、130· 1、129· 8、129· 5、127. 1、 126.3、117.4、116.5、114.2、113.7、81·1、77.8、60.0、 59. 3 ^ 54. 6 - 53. 9 ^ 41. 2 - 35. 4 > 34. 9 > 34. 2 > 32. 5 > 32. 3 -31. 0、25· 8、23· 3、22· 6、5· 6、5· 3 o

式 n=i 、 ch=th9 £之化合物，其中Rx

該標題化合物以來自於實施例1 3 6之化合物，與2 -外匕啶-3-y卜苯甲醛，經由與實施例137所述類似條件製備。 1150-8908-PF 163 200815481 MS (ESI): m/z = 749.25 [M + H]

該標題化合物以來自於實施例136之化合物，與2一嗦啶-3-基-苯曱醛，經由與實施例137所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 750.38 [M+H] 實施例177

該標題化合物以來自於實施例136之化合物，與4—氯 -2-(卜吼咯啶并）-5-噻唑甲醛，經由與實施例137所述類似條件製備。 MS (ESI)： m/z ^ 782.38,784.38 [M + H]

1150-8908-PF 164 200815481 該標題化合物以來自於實施例136之化合物，與2一苯基，嗓-3-甲酸，經由與實施例137所述類似條件製備。 MS (ESI)： m/z = 787.42 [M+H] 實施1 179 式C之化合物，其中rx = 卜 /丫 — J：__Q'l、z= CH = CH9 且 " λΧ 4 k通化合物以來自於實施例1 3 6之化合物，與i 一甲基-5-咪唾-曱醛，經由與實施例137所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 676.38 [M + H] 貫施例180 式C之化合物，其中Rx :<λΛ/、L= /y、

n=l、Z= CH=CH2 且 G 該標題化合物以來自於實施例1 3 6之化合物，與i 一萘乙酮，經由與實施例137所述類似條件製備。 MS (ESI)： yz?/z = 736. 41 [M + H] 實施例181 式C之化合物，其中Rx = Ύ L= /丫

η:

Z= CH-CH2 且 G 該標題化合物以來自於實施例113之步驟113a之化合 1150-8908-PF 165 200815481 物’與苐二丁基異乳酸S旨’經由與實施例1 2 了户斤述類似之條件製備。 MS (ESI)： m/z = 719.41 [M+H] 13C(CD30D): δ174· 2、173.5、169.6、158.4,1 53.5、I41· 7、 140.5、 135.2、133.0、131.3、130.2、129.2、128.3、127.9、 121.6、 119.9、117.4、83·0、59·6、59 8、53 3、49·5、 41·3、34·5、34.3、30·9、28.4、22·9、18·7，17·6、5·5、 5· 2。實施例182 式C之化合物，其中Rx = AV、L= /丫丄 Οψ ~~ j /叉 W=丄、n = l、Z= CH-CH2 且 G = κ v 該標題化合物以來自於實施例113之步驟113a之化合物，與異氰酸酯環戊酯，經由與實施例1 27所述類似之條件製備。 MS (ESI): m/z = 731.42 [M + H] 13C(CD30D): δ174.1 、 173.5 、 169.6 、 158·9 、 153·5 、 141·7 、 140· 5、135.2、133.0、131.3、130· 2、129·3、128· 3、127. 9、 121·6、119.9、117.3、83·0、59.9、57.1、53·1、51·7、 41. 3、34· 5、34. 2、33· 0、32· 8、30· 9、30· 8、23· 3、22· 9、 18· 7、17· 6、5· 5、5· 2。實施例18 3 式C之化合物，其中Rx二

1150-8908-PF 166 200815481

• jch=ch2 且 rT = /'trSz 該標題化合物以來自於實施例u 3之步驟丨丨3a之化合物，經由與實施例144所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 865.48 [M + H] 13C(CD30D): δ173· 9、171.9、171.5、169·6、163·5、147.6, 1 44. 5、143· 6、143· 5, 1 41· 8、140· 5、135· 3、133· 0、131· 4、 ί 130. 3、129· 4、128· 5、127. 9、121. 7、119. 9、117. 4、82. 9、 59· 9、58· G、56· 9、53· 2、41. 2、40· 8、34· 5、34. 1、30. 9、 30· 5、29· 5、28· 6、25· 9、25· 5、23· 0、18· 5、17· 9、5· 6、 5· 2。實施例184 式C之化合铷，其中rx = V"0又/、L= /丫、

Op -

W:_—丄 j__n=l、Z= CH = CH2 且 G = W i 該標題化合物以來自於實施例11 3之步驟113a之化合物，與氯曱酸異丁酯，經由與實施例1 2 7所述類似之條件製備。 MS (ESI): m/z = 720.38 [M+H] 13C(CD30D): δ174· 1、172. 9、169.6、157.6、153·6、141·7、 140· 5、135. 3、133. 0、131. 3、130. 3、129. 3、128. 3, 1 27. 9、 121.6、119.9、117.4、82.9、70·9、60.0、58.7、53·3、 41. 2、34· 5、34· 2、30· 9、30. 4、27· 9、23. 0、18· 6、18. 0、 1150-8908-PF 167 200815481 17. 8、5. 5、5. 2。

實施例185 式C之化合物，其中Rx W=丄、n=l、CH = n g. G : 該標題化合物以來自於實施例113之步驟丨丨Sa之化人物，與氯甲酸環丁酯，經由與實施例12 7所述類似之條件 Γ 製備。 MS (ESI): m/z = 718.36 [M+H] 13C(CD30D): δ174· 1、172·8、169·6、156·7、153.6、141·7、 140.5、135.3、133.0、131.3、130.3、129· 2、128.3, 1 27· 9、 121·6、119.9、117.4、82·9、69.0、60·0、58.6、53·3、 41· 2、34· 5、34· 2、30· 9、30. 4、30. 3、29. 7、23. 0、18. 6、 17. 8、12. 7、5· 5、5· 2。實施例18 6 式C之化合物，其中Rx = —a〇V L= ’丫、

Op ' ~

L·-丄 -：_a^L、z= ch2ch3 且 g = /W 該標題化合物以實施例丨84之化合物，經由與實施例 11 4所述類似之條件製備。 MS (ESI)··瓜/z = 720. 31 [M + H]

13C(CD30D): δ 174·1、172· 8、170· 5、156· 8、153. 6、141· 7、 1150-8908-PF 168 200815481 140. 5、135· 3、131· 3、130. 3、129· 2、128· 3、127. 9、 119. 8、82· 9、69· 0、59· 9、58· 6、53. 3、39. 1、34· 2 30· 8、30· 4、30. 2、29· 7、22· 9、19· 4、18. 6、17· 8 12· 6、5· 5、5· 0。

實施例187 式C之化合物，其中Rx = 、L 121.6 、 ^ 34. 1 > 、12· 7、 :1、冬、 W: n二 1、Z= CH = CH2 且 G = 該標題化合物以來自於實施例1 36之化合物，氧基喷酮，經由與實施例1 37所述類似條件製備。異構物以HPLC分離。 PI : MS (ESI): m/z - 744.48 [M + H] P2: MS (ESI): m/z = 744.48 [M+H] 13C(CD30D): δ174·1、171.7、169.6、157.4、154.3、 150.7、133· 1、119.2、118· 4、118.3、117.4、106.4 7. 8、64· 9、60_ 3、59. 3、55· 0、54· 2、41· 3、35. 3 34· 5、32. 5、32· 4、32· 0、25. 8、24· 1、23. 3、22. 6 5. 3。與6-甲將2種式C之4匕合物，其中Rx =

151·5 、、81. 2, 7 34· 9、、5. 6、 /. x〇H 實施例188

W= 丄

Z= CH=CH2

1150-8908-PF 169 200815481 該標題化合物以實施例11 0之步驟11 〇g之化合物，與 Boc-Thr-0H，經由於實施例115所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 722.41 [M+H] 實施例189 式C之化合物，其中Rx二 QJ/、L=，r0H:

Op 、 η=1、Ζ= CH = CH2 且 G = K、該標題化合物以實施例188之化合物，與氣曱酸環戊酯，經由與實施例116所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 734.33 [M + H] 13C (CDC13): δ173· 2、171· 7、169· 5、157. 9、153· 9、141.7、 140· 6、135· 3、132·卜 131· 3、130· 5、130. 4、129. 8、128· 9、 128·2、122.2、120.0、119.4、82·7、78·3、67·9、60·2、 55· 3、52· 8、40· 6、36. 3、34· 9、32. 9、32. 7、31. 1、24. 5、 23· 8、23· 6、18. 2、6· 6、6· 1。實施例190 式C之化合物，其中

該標題化合物以實施例11 0之步驟11 0g之化合物，與 Boc-al lo-Thr-OH，經由與實施例115所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z - 722.42 [M+H]

1150-8908-PF 170 200815481 式 C之化合物，其中=

實施例1 9 1

X n=l 、 Z= CH=CH2

該標題化合物以實施例1 90之化合物，與氯甲酸環戊酯，經由與實施例116所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z - 734.44 [M+H] 13C (CDC13): δ172· 9、Π2· 2、169· 2、156. 6、153. 9、HI· 8、 140· 5、135· 3、132. 6、131· 5、130· 5、129. 6、128. 7、128. 2、 122.1、120·1、118·9、82·3、78·5、69.7、60·3、56·4、 53. 5、41· 1、36· 0、34· 7、33. 0、32. 7、31.4、24· 5、23. 8、 23· 7、20. 2、6. 5、6· 3。實施例1 92 式C之化合物，其中-乂Λ/、i 一 /'foH、 όρ — W 二―1— 、η=1、Ζ= CH = CH2 該標題化合物以實施例110之步驟11〇2之化合物，與 Boc_(S)-2-胺基-3 —羥基-3-甲基丁酸，經由與實施例115 所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 736.41 [M+H] 實施例193 式C之化合物，其中叫、L= %

Qcf} -

Kz_ — 」n=l、Z二 CH = CH2 ,ϋ 1150-8908-PF 171 200815481 該標題化合物以實施例192之化合物，與氯甲酸環戊酯，經由與實施例116所述類似條件製備。 MS (ESI)： /»/z = 748. 36 [M+H] 13C (CDC13): δ172.4、169·3、157」、153.9、148.5、141·7、 140· 5、135. 4、132. 6、131· 4、130· 5、130· 4、129· 7、128· 9、 128· 2、122· 1、120. 1、120. 〇、118. 8、83. 8、82· 4、78. 2、 72. 1、60· 0、57· 7、53· 5、41· 0、36· 1、34. 9、33. 1、32· 6、 32. 5、31· 4、27· 2、26· 5、24· 6、23· 8、23. 7、23· 6、6. 4、 6. 3。實施例1 94 式C之化合物，其中rx = ό 、I = 、 άρ —-

丄、η=1、Ζ= CH二且 G = W 該標題化合物以實施例126之化合物，與 Boc-Chg-OH，經由與實施例144所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 873.44 [M + H] 13C(CD30D): δ 173· 9、173· 0、171· 0、169. 6、156 7、153 4 141.7、140.5、135.2、133·卜 131· 4、130_ 3、130.2、129 3、 128.5、127.9、121.6、119.9、117.3、82.8、79.2、59 8、 59· 6、57. 5、41· 9、41. 3、39· 8、35· 6、34· 8、34. 4、31 〇、 29. 4、28. 6、27. 5、25· 9、25· 6、25· 5、22. 6、5. 5、5 3。

實施例1 95 式C之化合物，其中= 1150-8908-PF 172 200815481

Z= CH=CH2

該標題化合物以實施例1 96之化合物，與苯甲酸，經由與實施例144所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z - 877.47 [M+H] 13C(CD30D): (5173. 9、172· 3、171. 0、169· 6、169· 1、153· 4、 141.8、140.5、135.2、134.3、133」、131.5、131.4、130.3、 130· 2、129· 3、128· 5、128· 4、127· 9、127· 2、121· 6、119· 9、 117. 4、82. 8、59· 8、58· 8、57· 5、54· ：l、41. 3、39. 6、35. 6、 34. 8、34. 4、31. 0、29· 4、29· 2、25. 9、25. 5、25· 3、22. 6、 5. 6、5· 3。式C之化合物，其中

Rx = 、L= V、

實施例196

丄

Z= CH=CH2 且 G

該標題化合物以實施例1 26之化合物，與異氰酸酯環戊酯，經由與實施例127所述類似之條件製備。 MS (ESI): m/z = 745.41 [M+H] 13C(CD30D)·· δ 174· ；l、172. 8、169· 5、158· 8、153· 6、141. 7、 140.5、 135.2、133」、131.2、130.2、129.4、128.3、127.9、 121.6、 119.8、117·3、82.8、59.7、58.0、53.9、51.6、 41· 3、35· ；l、34· 7、34. 5、33. ：l、32· 8、30. 9、25· 9、23. 2、 173

1150-8908-PF 200815481 22. 4、5· 5、5· 3 實施例197 式C之化合物，其中y ζψ Η ^

W= 丄、 η = 1、Ζ= CH二CH2 且 Q 氰酸環該標題化合物以實施例126之化合物，己 153. 129. 與異酯，經由與實施例12 7所述類似之條件製備。 MS (ESI): m/z = 759.41 [M+H] 、141· 127. )、53. Λ 33. 2 > 30. 9 > 25. 13C(CD30D): 5174· ：l、172. 8、169· 5、158. 4、i53 e 140.5、 135.2、133. 1，1 31.2、130.2、129.4, i 28 3 121.6、 119.9、119·8、117.3、82·8、59.7、58 48. 5、341. 3、35. 1、34. 7、34· 5、33· 25. 5、24· 8、24. 7、22· 4、5. 5、5. 3。

實施例198 式C之化合物，其中Rx 〇Cp> '

W二丄N 、 n=：i、Z= CH = CH2 且 G 環己基乙該標題化合物以實施例126之化合物，與二酸，經由與實施例127所述類似之條件製備。 MS (ESI): m/z - 840.54 [M+H] 13C(CD30D): 6175. 5、173·9、173· 8、171. 5、169· 141· 8、140· 5、135· 3、133.卜 131· 3、130. 3、130· 128.4、127· 9、121.7、119.9、119.8、117.4、82· 1150-8908-PF 174 •60. 200815481 57. 5、57. 1、54. 1、41· 2、36· 7、36· 2、35. 4、35 0、34· 9、 34. 3、31· 4、31. 3、31. 〇、29. 8、29· 2、26· 5、26· 4、26· 3、 26· 2、25· 9、22· 7、5· 6、5· 3。實施例199 式C之化合物’其中Rx二 ^。又/ L -彳二

Qp ^ *N / %〇 W= 丄、 n = 1 > Z二 CH二CH2 且 G = ij MS (ESI): m/z = 744.41 [M+H] 該標題化合物以實施例1 2 6之化合物，與氯甲酸環戊 -3 -烯基酯，經由與實施例1 2 7所述類似之條件製備 13C(CD30D): 5174.0、171.9、169· 5、157.4、ία P..............53.6'141·8、 140· 5、135· 2、133· 1、131· 3、130. 3、129· 2、128 3 127,7、121.6、119. 9、82·8、74·9、59. 、59·5、 Ι3、39·4、39·2、35·1、34·8、34·4、3^、^、 !27.9. 54.1 , 22.5 , 式「之化合物，其中Rx % 5.5^5.3° 實施例200

W- η = 1

CH二CH2 且 G 該標題化合物以實施例126之化合物，甲酸，經由與實施例127所述類似之條件製備％ I氣 MS (ESI): m/z = 794. 43 [M + H] 13CCCDC13): 5 173.1 ^ 173.0^ 172.4^ 168 7, 56.4、153.8、 1150-8908-PF 175 200815481 141.8、140.6、140.5、135· 4、132.7、131.5、130.5、129.6、 128· 6、126. 9、124· 8、122· 2、120· 1、118. 8、82· 4、59· 9、 59· 4、54_ 1、42· 0、41· 8、40· 0、39· 5、35· 7、35· 6、34. 1、 31. 4、26. 6、22. 6、6. 4、6· 3。實施例201〇Cp> W= 2 式c之化合物，其中

Z= CH二CH2

該標題化合物以實施例126之化合物，與2-噻吩羧酸，經由與實施例1 27所述類似之條件製備。 MS (ESI): m/z = 744.31 [M+H] 13C(CD30D): 6 173. 8、171.3、169.5、162.8、153·8、141.6、 140· 5、138· ：l、135. ：l、133· 1、131. 2、131. 0、130· 2、129.卜 128.9、128.3、127.8,1 27.6、121_ 5、119.8、82.6、59.8、 57· 8、54.卜 41· 2、35. 7、34· 9、34· 4、31. 0、26. 0、22. 7、 5· 6、5. 3。

實施例202

C之4匕合物，其中 Rx = W= 丄式

Z= CH-CH2

該標題化合物以實施例126之化合物，與哌畊羧酸，經由與實施例127所述類似之條件製備。 1150-8908-PF 176 200815481 • MS (ESI): m/z = 740.42 [M+H] . 13C(CD30D): (5174.0、170.9、169.4、163.0、153.9、147.4、 143· 9、143· 4、143· 3、141· 6、140· 3、135· 0、133· ：l、130· 3、 130· 0、128· 9、128· 0, 1 27. 8、121. 5、119· 9、119. 8、82· 6、 60· 0、57· 2、54· 4、41. 4、35· 6、34· 6、34. 4、30· 9、25· 8、 22. 3、5· 5、5. 3。

式 C之化合物，其中

/Ύν = Η V 實施例203

W= 丄、η二1 、 Z= CH=CH2

該標題化合物以實施例126之化合物，與環己基-苯乙基-胺及CDI，經由與實施例127所述類似之條件製備。 MS (ESI): m/z = 863.23 [M+H] 13CCCD30D): 5174. 2 > 173. 1 > 170. 0 > 158.1 ^ 153. 9 ^ 142.1 ^ 140· 8, 1 39· 4、135· 5、133· 5、131· 6、130· 6、129· 5、129· 0、 128· 7, 1 28· 6、128. 3、126· 5、121. 9、120· 3、83· 2、60· 6、 59· 1、55· 8、54. 5、44. 8、41· 5、36· 9、36. 1、35· 3、34· 6、 31. 5、31· 4、31· 3、26. 5、26. 2、26· 1、25· 6、23. 2、5. 9、 5. 7。式C之4匕合物，其中Rx = ό、L= ’冬實施例204 W =

n=l 、 Z= CH=CH2 且 G

V 1150-8908-PF 177 200815481 . 該標題化合物以實施例126之化合物與環己基〜彳3、甲 . 基-丁基）-胺及CDI，經由與實施例127所述類似之條件製備。 MS (ESI)： 7Ζ7/ζ = 829. 26 [M + H] 13C(CD30D): 6173· 8、172. 7、169. 7、157. 8、153.6、141 7、 140.5、135.2、133.2、131.2、130.3、130.2、129.3、128 3 Λ 127.9、121.6、119·9、82·8、60.2、58.7、55·0、54 〇 Λ 41· 2、40· 9、39· 3、35· 7、35. Ο、34· 3、31· 2、31. 1、3〇 9 Λ . 26· 6、26.卜 25· 8、25. 3、22· 8、21· 8、21· 6、5· 5、5· 2。實施例205 式C之化合物，其中Rx二 Ο ^ τ= /χ QP 一 -

0ί / V

W二丄、n-1 > Z= 且 G = if V 該標題化合物以實施例126之化合物，與Boc-Chgm 及氣曱酸甲酯，經由與實施例127所述類似之條件製備。 MS (ESI): m/z = 831.22 [M+H] 13CCCD30D): 5 173.8、 ‘ 172.8、 171.7 > 169· 6、 158.0 、153.4、 141. 7 、140. 5、 135. 2、 133. 1 > 131.4、 130· 3、 130.2 、129. 3、 128. 5 、127· 9、 121.6 、119.9 、117.3 、82· 8 、60.5 、59· 8、 57· 5、 54. 0、51· 4、41· 2、39. 9、35· 5 丨、34· 8 、34.3 、31·〇、 29. 3、 28. 6 > 25 • 9、25· 6、25.4 、22. 6、 5· 6 、 5· 3 〇 1150-8908-PF 178 200815481

實施例206 式C之化合物，其中RX =

Qp ^ ' w=丄、Π=1、CH = CH2 且 G = ΛΚ% 該標題化合物以實施例126之化合物，與B〇c-Chg-〇H 及氣甲酸乙S旨’經由與實施例12 7所述類似之條件製備。 MS (ESI): m/z = 845.26 [M+H]

13C(CD30D): 5173· 9、172· 7、171·0、169· 6、157· 5、153 141· 7、140· 5、135. 2、133· ：l、131.4、130· 3、130· 2、129 128.5、127.9、121.6、119.9、117.3、82.8、60.8、59 57· 4、54· 0、41. 3、39· 9、35. 5、34· 8、34. 3、31. 〇、29 28. 6、25· 9、25. 6、25. 4、22· 6、13. 7、5· 6、5· 3。

實施例207

Ά 式C之化合物，其中Rx = 、n=l 、 Z= CH二CH2 且 G = W

該標題化合物以實施例12 6之化合物’與β 0 c — c h g uj 及氯甲酸異丙酯’經由與實施例12 7所述類似之條件製傷。 MS (ESI): m/z - 859.42 [M+H] 13C(CD30D): 5 173. 9、172. 9、171· ：l、169· 6、157· 1、ι53· 4、 141.7、140· 5、135.2、133」、131·4、130· 3、130.2、129.3、 128·5、127.9、121·6、119.9、117·3、82·8、69·3、59』、 57· 5、54. 0、41· 3、39· 8、35· 5、34· 8、34· 3、31. 〇、29. 3、 1150-8908-PF 179 200815481 28. 6、25. 9、25. 6、25· 4、22· 6、21· 2、5. 6、5· 3。實施例208

W= 丄九Ά式C之化合物，其中Rx = 〇、L= 、n=l 、 Z= CH=CH2 且 G = K \ 該標題化合物以實施例126之化合物，及Boc-Chg-〇H 及氯甲酸異丁酯，經由與實施例127所述類似之條件製備。 MS (ESI): m/z - 873.40 [M+H] 13C(CD30D): 5 173·9、172· 8、171·卜 169· 6、157· 7、153·4、 141.7、140· 5、135.2、133. ；l、131.4、130.3、130.2、129.3、 128.5、127.9、121.6、119.9、117·、82·8、71·0、59.9、 59· 8、57· 5、54. 0、41. 3、39· 8、35· 5、34. 8、34· 3、31. 0、 29· 3、28. 6、28. 1、25. 9、25. 6、25. 4、22· 6、18. 1、5· 6、 5· 3。實施例20 9 式C之化合物，其中Rx = <Q；y、L= 、

Qp W=丄、n=l、Z= CH2CH3 且 G = 〇該標題化合物以實施例14之化合物，經由與實施例 11 4所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 736.24 [M+H] 180

1150-8908-PF 200815481 210 式「夕化合物，其_中. L: Λ1<

實施例

η=1、Ζ二 CH2CH3

該標題化合物經由與實施例1 26所述類似之條件製備。 MS (ESI): m/z = 636.22 [M + H] 實施例211 式c夕π合物，其中、n=l、Z= CH2CH3

該標題化合物以實施例210之化合物’經由與實施例 194所述類似條件製備。

MS (ESI): m/z = 875.37 [M+H] 實施例212 式C之化厶物，其tΜ άρ W:工、n=l、Z=「H2CH3 且 G 二該標題化合物經由與實施例126所述類似之條件製備。 MS (ESI): m/z = 775.23 [M+H] 1150-8908-PF 181 200815481

Cv^/ 實施例213 式C之化合物，其中Rx = 〇 - L= Λτ^>

該標題化合物以實施例21 2之化合物，及哌畊羧酸，經由與實施例1 94所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z - 881.26 [M+H] 13C(CD30D): (5173.9、173.8、171.8、171.0、170.5、163.5、 153_ 3、147· 6、144· 5、143· 6、143· 5、141· 8、140· 5、135· 2、 131· 3、130· 3、130. 2、129· 4、128· 5、127· 9、121· 7、119· 9、 82. 8、59. 8、57· 9、57. 8、54· 0、40· 8、39· 2、35· 3、34. 6、 34. 3、31. 0、29. 4、28. 7、26. 0、25. 8、25. 5、25. 4、22. 7、 19. 5、12. 7、5. 5、5· ：l。

實施例214

W= 丄〔〔N 〜K、N^/式C之4匕合物，其中Rx = 〇、L= 、 n=l、Z: CH = CH2 且 G = /ϋ 該標題化合物以實施例126之化合物，與哌畊-2-羧酸 Ν’ -環己基-聯胺及CDI，經由與實施例127所述類似之條件製備。 MS (ESI): m/z = 880.26[M+H] 182

1150-8908-PF 200815481

CVyV 實施例215

式C之化合物，其中Rx二〇、/柊二 / %? η二卜 Z二 CH = CH2 且 G = 步驟215a 對於Boc-Chg-OH (lmmol)溶於DMF 5ml之溶液，添加曱基碘498 // 1及氧化銀927mg。將該反應混合物於40°C攪拌整夜。將該反應混合物以EtOAc萃取。將有機萃取物以 NaHC〇3、鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗製產物用於次一步驟而不進一步純化。 MS (ESI): m/z = 286.07[M+H] 步驟215b 對含有來自於步驟215a之化合物的燒瓶，添加4N HC1 /二噁烷（8m 1)。將得到的混合物在室溫攪拌1小時。將混合物接著濃縮以得到所望產物而不進一步純化。 MS (ESI): m/z = 186. 10 [M + H] 步驟215c 對於來自於步驟215b之化合物（i〇〇mg)溶於dcm之溶液’添加哌畊-2-羰基氣及DIEA 393 // 1。將該反應混合物於室溫攪拌整夜。將該反應混合物以Et〇Ac萃取。將有機萃取物以1% HC1、NaHC〇3、鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥、

1150-8908-PF 183 200815481 ' 過渡並濃縮。將粗製產物以矽膠層析純化以得到所望產物。 • MS ^ESI)： m/z = 292.09[M+H] 步驟215d 對來自於步驟215C之化合物溶於THF lml及lml MeOH 谷液添加2 N L i 0 Η 0 · 5 m 1。將該反應混合物於室溫撥摔整仪，濃縮以移除有機溶劑。將殘渣以鹽水稀釋，以2N HCi 酸化，並以DCM萃取。將有機層以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並濃縮以得到所望產物。 MS (ESI)： m/z = 278.08[M+H] 步驟215e 該標題化合物以實施例丨26之化合物與來自於步 215d之化合物，經由與實施例127所述類似之條件製備 MS (ESI)： m/z - 893.27 [M+H]

實施例216

該標題化合物以來自於實施例1 36之化合物，與笨甲醛，經由與實施例1 37所述類似條件製備。 MS (ESI): m/z = 672.15 [M+H] 13C(CD30D): δ 174· ：l、171. 6、169. 6、157. 4、150· 3、133 1150-8908-PF 184 200815481 132.3、130.0、128.6、127.1、117.3、81·2、77·8 59. 3、53. 9、41· 2、35· 5、34. 9、34· 3、32. 5、32. 4 25. 8、23. 3、22. 6、5· 6、5· 3。、60· 0、、31· 0 、二 λ1<、與二苯實施例217 式C之化合物，其中Rx 1

該標題化合物以來自於實施例1 3 6之化合物，基酮，經由與實施例1 37所述類似條件製備。 MS (ESI)： m/z = 748.17 [M+H] 13C(CD30D): 5 174. ：l、171. 7、169· 5、159. ：l、157. 4、 133· 4、133·卜 129· 5、129· 0、128· 7、128.卜 128· 0、 117.3、81·4、77·8、60·2、59·3、54·2、41·2、35.5 34.卜 32. 5、31· 0、25· 8、23· 3、22· 5、5· 6、5· 3。

136· 3、 127· 9、、34· 8、實施例218 式C之化合物，其中Rx =

Qp Λ / %?

W二丄、n = l、Z二 CH2CH3 且 G 二 ^ "V 與氣曱該標題化合物以來自於實施例21 2之化合物，酸甲酯，經由與實施例127所述類似之條件製備。 MS (ESI)： m/z = 833.14 [M + H] 1150-8908-PF 185

200815481 13C(CD30D): 5173· 9、173· 8、172· 8、171· 1、170· 5、 153· 4、141· 7、140. 5、135· 2、131· 3、130. 3、130· 2 128.5、127.9、121.6、119· 9、82· 7、60.0、59.8 54. 1、51· 4、39· 9、39· 2、39. 1、35· 5、34· 6、34· 3 29· 3、28· 6、25· 9、25· 6、25· 4、22· 6、19. 5、12· 5」。實施例21 g 式C之化合物，其中Rx =

Qp ί 7 %? W=丄、n=卜 Z: CH2CH3 且 G 二 ίίν 157. 9、 129. 3、、57· 5、、31. 0 、 7 、 5· 5 、該標題化合物以來自於實施例21 2之化合物，酸乙酯，經由與實施例1 27所述類似之條件製備。 MS (ESI): m/z = 847.21 [M+H] 13C(CD30D): 5173· 8、172. 8、172. 7、171· 0、170· 5、 153.4、 141.7、140.5、135.2、131.4、130.3、130.2、 128.5、 127.9、121.6、119.9、82·7、60·8、59.9 57· 5、57· 4、54· 1、39. 9、39· 1、35· 5、34· 5、34· 3 29. 3、28· 6、25· 9、25· 6、25· 4、22· 6、19· 5、13. 7 5· 5、5· ：1。與氯曱式 C之4匕合物，其中

157. 5、 129· 3、、59. 8、、31. 0 、、12· 7、 L= 實施例220

W= 丄

/、& 1150-8908-PF 186 200815481 該標題化合物以來自於實施例21 2之化合物，與氣甲酸異丙酯，經由與實施例1 27所述類似之條件製備。 MS (ESI): m/z = 861.23 [M+H] 13C(CD30D): 6173·9、172. 8、171.0、170.5、157.1、153·4、 141· 7、140· 5、135· 2、131. 4、130. 3、130· 2、129· 3、128. 5、 127·9、121.6、119·9、82.7、68.3、59·8、57·4、54.0、 39. 8、39· 1、35· 5、34_ 5、34. 3、31. 0、29. 3、28. 6、25. 9、 25. 6、25· 4、22· 6、21. 2、19· 5、12. 7、5· 5、5· 1。

液，添加CDI。將該反應混合物於4〇 γ攪拌i小時，接著添加2_甲基苯磺醯胺及DBU。將該反應混合物於40 °C攪拌2小時。將該反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以i M HC i、鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將殘渣以矽膠層析純化以得到所望產物。 MS (ESI): m/z - 782.2 [M+H] 實施例222式合物，其中Rx二

1150-8908-PF 187 200815481 對來自於實施例3之步驟3b之化合物溶於DMF之溶液’添加CDI。將該反應混合物於40 °C攪拌1小時，並添加3-氣-4-甲基苯磺醯胺及DBU。將該反應混合物於40 攪拌2小時。將該反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1 μ jjc 1、鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以石夕膠層析純化以得到所望產物。 MS (ESI) ： m/z = 816. 1 [M + H] /v 式實施例223

C之化合物，其中Rx二

n=l 、 Z= CH=CH2

來自於實施例3之步驟3b之化合物溶於DMF之溶液，添加CDI。將該反應混合物於40°C攪拌1小時，接著添加4-氟苯績醯胺及DBU。將該反應混合物於4Q°C授拌2 小時。將該反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以1M HC1、鹽水清洗，以MgS(h乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以矽膠層析純化以得到所望產物。 MS (ESI): m/z = 786.1 [M+H]

實施例224 式C之化合物，：fc 丄 N 、 n=l 、 Z= CH=CH2 且 G _a〇又/、L=彳、 w： OCH3 1150-8908-PF 188 200815481 於來自於實施例3之步驟3b之化合物溶於DMF之溶液’添加CDI。將該反應混合物於40°C攪拌1小時，並接著添加4-甲氧基苯磺醯胺及DBU。將該反應混合物於40°C 攪拌2小時。將該反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以1 μ HC卜鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以矽膠層析純化以得到所望產物。 MS (ESI)： m/z = 815. 1 [M + H] f 實施例225

式C之化合物，其中Rx二

n=l 、 Z= CH二CH2

對來自於實施例3之步驟3b之化合物溶於DMF之溶液，添加CDI。將該反應混合物於40 °C攪拌1小時，接著添加4-甲基-2-吡啶磺醯胺及DBU。將該反應混合物於40 °C 攪拌2小時。將該反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以1Μ HC1、鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘渣以矽膠層析純化以得到所望產物。 MS (ESI): m/z = 783. 0 [M + H] 實施例2 2 6 式C之化合物，其中R X二 L= /丫、W=

1150-8908-PF 189 200815481 步驟226a 該化合物使用（2S，4S)-1-(第三丁氧羰基）—4-羥基。比咯淀-2-羧酸及（1R，2S)-乙基卜胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸酯，經由與實施例1之步驟1 c類似之條件製備。步驟226b 該化合物使用來自於實施例2 2 6之步驟2 2 6 a之化合物，及2, 7-二漠-9H-苐-9-酮將，經由與實施例1 〇之步驟 10b類似之條件製備。步驟226c 該化合物以來自於實施例226之步驟226b之化合物，經由與實施例1之步驟1 e類似之條件製備。步驟226d 該化合物以來自於實施例226之步驟226c之化合物’及（S)-2-(環戊基氧羰基胺基）-3-甲基丁酸，經由與實施例1之步驟la類似之條件製備。 MS (ESI) ： m/z = 815.3 [M + 2 + H] 步驟226e

對來自於實施例226之步驟226e之化合物溶於DMF 之溶液，添加CDI。將該反應混合物於40 °C攪拌1小時，並接著添加環丙基磺醯胺及DBU。將該反應混合物於40 °C 1150-8908-PF 190 200815481 攪拌2小時。將該反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1 % HC j、鹽水清洗’以無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將殘渣以石夕膠層析純化以得到所望產物。 MS (ESI) ： m/z = 890. 0 [M + H] 實施例」27 式C之化合物，其中w = 〇」N ,

— 、n=l、Z= CH=CH2 且 rT = ’、B V 步驟227a 該化合物使用來自於實施例6之步驟6c之化合物，及（S)-2-(環戊基氧羰基胺基）-3, 3-二曱基丁酸，經由與實施例1之步驟la類似之條件製備。 MS (ESI)： m/z = 829.2 [M+2+H] 步驟227b 該化合物以來自於實施例7之步驟7a之化合物，經由與實施例3之步驟3b類似之條件製備。 MS (ESI)： m/z = 801.2 [M+2+H] 步驟227c 對來自於實施例7之步，驟7b之化合物溶於_之溶液，添加CDI。將該反應混合物於4〇 γ攪拌i小時並添加環丙基磺醯胺及DBU。將該反應混合物於4〇γ攪拌2 ^ H50-8908-PF 191 200815481 時。將該反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M HC1、鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將殘渣以矽膠層析純化以得到所望產物。 MS (ESI): m/z = 904.1 [M+2+H] 實施例228 式C之化合物，其中rx =a0yL=八广、

丄 n=l、Z= CH=CH2 且 G = W 步驟228a 該化合物使用來自於實施例6之步驟6c之化合物，及（2S，3S)-2-(環戊基氧羰基胺基）—3 -甲基戊酸，經由與實施例1之步驟1 a類似之條件製備。 MS (ESI) ： m/z = 829.2 [M + 2 + H] 步驟228b 該化合物以來自於實施例8之步驟之化合物，經由與實施例3之步驟3b類似之條件製備。

Ms (ESI)： m/z = 801.2 [M+2+H] 步驟228c 對來自於實施例8之步驟8b之仆人仏_ 1匕合物溶於DMF之溶液’添加㈤。將該反應混合物於40 V攪拌i小時，並添加環丙基續醯胺及DBU°將該反應混合物於4〇Q(：授摔之小 1150-8908-PF 192 200815481 以1M HC1、鹽水將殘渣以矽膠層時。將該反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並清洗，以無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。析純化以得到所望產物。 MS (ESI)： m/z - 903.5 [M + 2 + H] 本發明之化合物對於HCV NS3蛋白酶，顯示有效的抑制性質。以下實施例敘述分析方法…本發明之化合物可測試抗HCV作用。實ϋ 229:__^S3/NS4a蛋白酶酵音就臉 HCV蛋白酶活性及抑制使用内部抑止（quenched)螢光受質。DABCYL及一 EDANS基團被附著在一短肽的相對端。 EDANS螢光文到DABCYL基團之抑止，會在蛋白性切斷時解除。螢光以一 Molecular Devices Fluoromax(或等價者），使用激發波長355 nm，發射波長485 nm。

該分析實施於一康寧（Corning)白色半區96-井盤（VWR 29444-312 [Corning 36 93 ])，全長 NS3 HCV 蛋白酶 ib 繫

有NS4A辅因子（最終酵素濃度1至π nM)。該分析緩衝液中補充有10 μΜ NS4A輔因子pep 4A(Anaspec 25336或自製、 MW 1424.8) 。 RET

Sl(Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-[COO]Ala-Ser-

Lys-(DABCYL)-NH2·二AnaSpec 22991、MW 1548· 6)係作為榮光肽受體。該分析緩衝液包含50mM Hepes(pH 7·5)、30mM NaCl及10mM BME。該酵素反應於室溫遵循一 30分鐘時程， 1150-8908-PF 193 200815481 於不存在及存在抑制劑下實施。

該肽抑制劑 HCV Inh l(Anaspec 25345、MW

796.8)Ac-Asp-Glu-Met-Glu-Glu-Cys-OH、[-20°C]及 HCV

Inh 2(Anaspec 25346 、 MW 913.1)

Ac-Asp-Glu-Di f-Cha-Cys-OH，係使用為參考化合物。 IC50 值，使用式 205: y = A+((B-A)/(l + ((C/xrD)))，以活性基（Activity Base，I DBS)中之 XLFit 計算。 f施例230·細胞系複製子分析於細胞株之HCV複製子RNA定量（HCV細胞系分析）將細胞株，包含Huh-H-7或Huh 9-13、庇護 (harboring)HCV 複製子（Lohmann et al， Science 285:110-113, 1999)以5xl03細胞/井接種在96井盤並提供含DMEM(t^j匍萄糖）、1〇%胎牛血清、盤尼西林—鍵徽素及非必需胺基酸之培養基。將細胞於37 °C培養於7· 5%C〇2培養箱。於培養期間結束時、萃取總RNA並從細胞以

QiagenRneasy 96 套組（Catalog No· 741 82)純化。為了放大HCV RNA以便有足夠的材料使HCV專一性探針檢測（下述），HCV(下述）專一性探針媒介HCV RNA反轉錄及使用 TaqMan One-步驟 RT-PCRmastermix Kit(Applied Biosystems型錄編號43091 69)以聚合酶連鎖反應（pcr) 進行之cDNA放大。RT-PCR引子之核苷酸序列，位於HCV 基因體之NS5B區域，如下所示： HCV 往前引子 “RBNS5bfor” 1150-8908-PF 194 200815481 5’ GCTGCGGCCTGTCGAGCT(序列編號：1): HCV 往後引子 “RBNS5Brev” 5’ CAAGGTCGTCTCCGCATAC(序列編號 2)。 RT-PCR 產物之檢測使用 Applied

Biosystems(ABI)Prism 7500 序列檢測系統（SDS)，其檢測當標記螢光報告子染料與抑止染料之探針，在PCR反應處理所發出之螢光。在PCR各回合測量到螢光量增加，反映出RT-PCR產物之增加。尤其，定量係依據閾值（thresh〇ld) 回合，其中放大圖線超過既設的螢光閾值。將樣本之該閾值回合與已知標準比較，能提供不同樣本之中相對模板濃度之咼感度量測（ABI User Bulletin #2 December 11，1 997)。數據係以ABI SDS程式第1· 7版分析。相對模板濃度可透過採用一已知副本數之HCVRNA標準曲線，轉換為 RNA 副本數（ABI User Bulletin #2 December 11，1 997)。該RT-PCR產物使用以下經標記之探針檢測·· 5’ FAM-CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT-TAMRA(序列編號：3) FAM=螢光報告子染料 TAMRA :=抑止染料

於RT反應於48 °C實施30分鐘後，實施PCR。在ABI

Prism 7500 Sequence Detection 系統上使用之 PCR 反應的熱循環參數為：95 °C 1個回合1〇分鐘，接著40個回合，各包括在9 5 °C反應15秒，並於6 0 °C進行第2次反應1 分鐘。

1150-8908-PF 195 200815481

為將數據常態化為細胞R N A夕βπ JL

1NA之内部控制分子，RT-PCR 實施於細胞·甘油搭-3-碟酸去氫酶（GApDH)。在使用之細胞株中，該GAPM副本數非常安定。GApDHRT pcR實施於同樣的真實謝樣本，從其中決定㈣副本數。該gapdh 引子及探針’及用在決定副本數之標準，包含於AM Pre-DeVeloped TaqMan 分析套組（型錄編號 43i〇884E)。 HCV/GAPDHRNA之比例’用於計算抑制黯之謝複製之化合物活性評價。子之Huh-7細胞达化合物作為 ί^Μίΐ之活性r細臉率公析、於Huh-ll-7或9-13細胞中，特異性抗病毒化合物對於HCV複製子RNA位準之影響，係藉由比較細胞暴露於該化合物與細胞暴露於〇%抑制對照組及1〇〇%抑制對照組並常態化為GAPDHC例如，HCV/GAPDH之比例）之HCV RNA量來決定。具體而言，將細胞以5χ 1〇3細胞/井接種於96井盤，並培養於·· 1)含有1%DMS〇之培養基（〇%抑制對照組）、 2)於培養基/UDMS0中有l〇〇IU/ml干擾素-alpha 2b，或3)含有固定濃度化合物之培養基/1%MS〇。將上述96井盤接著於37 °C培養3日（初步篩選分析）或4曰（IC50決定）。抑制百分比定義為： %抑制=[100-((S-C2)/C1 -C2)]]xl00，其中 S =樣本之中HCV RNA副本數/GAPDH RNA副本數之比例； C1 = 0%抑制對照組中（培養基/1%MS〇)中，Hcv RNA副

1150-8908-PF 196 200815481 本數/GAPDH RNA副本數之比例；且 C2 = 100%抑制對照組中（100 n/ml干擾素—alpha 2b)， HCV RNA副本數/GAPDH RNA副本數之比例。抑制劑劑量-回應（dose-response)曲線係藉由將化合物以由一系列稀釋3倍，從高至低的濃度跨3個對數值添加’對一特定化合物之最高濃度為1 〇uM，最低濃度〇 · 01 uM。如果I c5 0值沒有落在曲線之線性區，則實施進一步的稀釋系列（例如1uM至0.001uM>IC50係依據IDBS活性基準（Activity Base)程式，使用微軟Excel “XLFit” 功能，其中A=1GG%抑制值Π謝U/ml干擾素—alpha 2b)、 B = 抑制對照組值（培養基/1%MS〇)及^亥曲線之中點，

以 C = (B —A/2HA 定義。A、B 及 G 值以，RNA/GAPDH RNA =比例表心如上述對96㈣之巾各井之各樣本所決定子各處使用平均4-6井來定義100%及0%抑制值。於上述分柄，A i — 代表的化合物被發現在<0· 2 nM至ΙΟηΜ 之乾圍具有活性。【圖式簡單說明】益 ή、【主要元件符號說明】益

1150-8908-PF 197

Claims

200815481 十、申請專利範圍：

及其藥學上可接受之鹽、酯以一① Rl及R2獨立地擇自於下列所構成之=物’其中 a)氫；、拜： b) 芳基； c) 經取代之芳基； d) 雜芳基； e)經取代之雜芳基； f)雜環或經取代之雜環； g) 一Cl 一C8 稀基或-c2-C8快基，其各含有或3個擇自於〇、8或N之雜原子； h)經取代之-CA燒基、經取代之_C2_C8烯基，或經取代之-C2-C8快基，其各含有〇、卜2或3個擇自於〇、s或 N之雜原子； 1) - c3-c12環烷基或—C3—Ci2環烯基； j)經取代之-C3〜C”環烷基，或經取代之—c3-c12環烯基； k) —Q —R3，其中 Q 為（C0)、（C0)0、（C0)NR4、（so)、 1150-8908-PF 200815481 (S〇2)、（S〇2)NR4;且群：及R4獨立地擇_ Μ 擇自於下列所構成之族 ⑴氫； (i i)芳基； (iii) 經取代之芳基； (iv) 雜芳基，· (v) 經取代之雜芳基； (v i)雜環； (v i i )經取代之雜環；道基、备G8烯基nG8炔基有0、卜2或3個擇自於〇、s*N之雜原子； 3 (ix)經取代之备C8烷基、經取代之_c :取代…块基’各含有。、卜2或3個擇自於〇、，或N之雜原子； b (X) C3 C!2環燒基或—C3-C12環稀基； (XI) 經取代之-C3 — Ci2環烷基，或經取代之環烯基； u :1及R2與其所附著之碳原子一起形成一環結構，該環、-構擇自於··經取代或非經取代之環烷基、環烯基或雜環· 或經取代或非經取代之環縣、環烯基或雜環，各與更多個R3稠合；一為ER3、其中E不存在或E為〇、c〇、（CO)〇、 (co)NH、NH、NH(CO)、NH(C0)NH、NH(S〇2)NH 或 NHS〇2; A擇自於以下所構成之族群：R5、（C0)R5、（C0)0R5、 1150-8908-PF 199 200815481 (C0)NHR5、S〇2R5、（S〇2)OR5 及 S〇2NHR5; m 、 r5擇自於下列所構成之族群： a) 芳基； b) 經取代之芳基； c) 雜芳基； d) 經取代之雜芳基； e) 雜環； f )經取代之雜環； g)-Cl_C8烧基、-C2-C8稀基或-C2-C8快基’各含有0、1、 2或3個擇自於0、S或N之雜原子； h )經取代之-C 1 - C 8烧基、經取代之-C 2 - C 8稀基，或經取代之-C2-C8炔基，各含有0、1、2或3個擇自於0、S或N 之雜原子； i) - C3-Cl2環烧基或-C3-C12環稀基； j )經取代之-C 3 - C 1 2環烧基，或經取代之-C 3 - C 1 2環稀基；鲞· 4 或者R5可為氫； B為Η或CH3; L及Ζ獨立地擇自於下列所構成之族群： ⑴氫； (2) 芳基； (3) 經取代之芳基； (4) 雜芳基； (5) 經取代之雜芳基； 1150-8908-PF 200 200815481 (6)雜環； (7 )經取代之雜環·， (8) —Ci-C8 烷基、一C2_C8 烯基或—C2 —C8 炔義，〇、1、2或3個擇自於〇、s*N之雜原子；土各含有 (9) 、、、工取代之一〔丨―烧基、經取代之—c2 經取代之-C2-C8炔基，各含有〇、卜2或3 了基，或或N之雜原子；自於0、s (0) C3 Cl2環燒基或_ C3-Cl2環稀基；環烯基； m η h (11)經取代之-C3-C"環烷基，或經取代 ; 之、C3、C12 、卜2或3; 1、 2或3，且、1、2 或 3。 2. 如申請專利範圍第i項所述之化合 Hs/i 式1 I所示.

w/入Λ興申請專利範圍第丨項之 3 ·如申請真法丨丨疋義；乾圍苐2項所述之化合物，於下列所構成之族群·芳A l 习其令R 代之雜方基、經取代之芳基、雜芳其代之雜方基、雜環、經方基、環嫌其h 代之雜核、—Cs —Cu環烷基、衣烯基、經取代之〜c 丞^ 烯基；A擇自於下列代之〜C3〜所構成之族群：-C(0)-R5、〜 H50-8908-PF 201 200815481 f \ 及-C(0)-NH-RS，其中Rs擇自於芳基、經取代之芳基、雜方基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、—Ci_C8烷基、-CrC8烯基、-CrC8炔基、經取代之_Ci_Cs烷基、經取代之-c^C8烯基、經取代之_C2_C8炔基、-C3_C12環烷基、 C3 C!2銥烯基、經取代之_ G — c"環烷基，或經取代之—C3-C4稀基；匕及Z可獨立地擇自於Ci_C8烧基、_C2{ 烯基C2 C8快基、經取代之“烧基n&K：2-C：8 烯基、經取代之-CA块基、ϋ環烧基、_C3 —Ci2環烯基、經取代之H我基，或經取代之士Ci2環稀土可為〇 R3 、 -NH-C(0)~R3 、 -NH-S〇2-NH-R3 咬其"3擇自於氯、芳基、經取代之芳基、雜i 二左代之雜方基、雜環、經取代之雜環、_C3_C12環燒之-C3-C12環烯基 4·如申請專利範圍第1項所述之化合物，以式 R1YR2 基、經取代之n2我基，或經示：

其中 A、G、L、i? D ^ 同。 4及2與申請專利範圍第h之定義相 -===::項所述之化合物，該^ 所構成之族群:若基、經取代之芳基、 1150-8908-PF 202 200815481 雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、-C3-Cl; 環烧n—=_基、經取代之—c心収基，及經取代之^ Cl2%烯基；或^及R2與其所附著之碳原子一起形成^ 一彡辰結構，該援姓德视a μ 亥衣結構擇自於芳基、雜芳基、雜環、經取代之芳基、經W芳基，或絲代之雜環.八可為擇自於下列所構成之族群:翁R5、_c(0)n =c(0) NH R5、其中R5擇自於芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環ϋ燒基、c2-㈣基、各G8炔基、經取代之各g道基、妹取代之-c2-c8稀基、經取代之_C2_C8块基、_ ^12環燒基、 -c3-c12環烯基、經取代之_ C3_Ci2環烷基，或經二之—C3-Cu環烯基；L及z可獨立地擇自於Ci — C8烧基K8 稀基、-c2-c8炔基、經取代之_Cl_C8院基、經取代之< / 稀基、經取代之-C2-C8炔基、^環烧基、ϋ環烯基、經取代之-C3-Cl2環烧基，或經取代之—^2環: 基；G 可為- 〇-R3、_NH_C(〇)_R3、_nh_s〇2_nh_R3 或 HS〇2 R3，其中R3擇自於氫、芳基、經取代芳基、雜芳美、經取代雜芳基、雜環、經取代雜環、_ C3_Ci2環烷基、— 裒烯基、經取代之_ C3_Ci2環烷基，或經取代之—C3-C 稀基。 12衣 6· 一種化合物，如式IV所示： 1150-8908-PF 203 200815481

Z (IV) 其中V不在 1予在或 V 為 C0、0、S、S0、S02、NH 或 NCH3或（CH2)q; 八中（1為1、2、3或4;且其中X及γ獨立地擇自於下列所構成之族：， ^ 野·方基；經取代之芳基；雜芳基；經取代之雜芳基雜％ ’經取代之雜環；其中A、G、L及Z與申請專利範圍第 1項之定義相同。

7.如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中

(〇> 擇自於及 ^ ，其中 L-X8獨立地擇自於⑶及N，且當^^^為CH時，可進一多取代，及Υπ獨立地擇自於CH、N、NH、s及〇,且當 ^ CH或日寺，可進_步取代；ν不存在或為c〇、〇u =H2)q其中q為i、2或3;A可為擇自於下列所 =群：-c〇))-R5、-c(〇)mc⑻_nh_Rs、其中 w 於方基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基^ :、經取代之雜環、《道基、各_基、各C8炔基、、工取代之-Cl-c8烷基、經取代之p 、炔其ρ ρ ^之C2〜C8烯基、經取代之—c2-( 、土、 2環烧基K12環婦基、經取代之-C3_C 1150-8908-PF 204 200815481 環烷基，或經取代之—C3—Cl2環烯基；L及Z可獨立地擇自於Cl-C8统基、-C2 一 Cs稀基、—C2 —C8炔基、經取代之—C丨— ’ 炫基、經取代之-Cr婦基、經取代之-CtCs块基、_ c3-c!2 環烷基、-G-Cw環烯基、經取代之_ C3-C!2環统基，或經取代之-C3-Ci2 琢稀基，G 可為 _〇-R3、—Nff-C(O)-1?3、 -NH-S〇2-NH-R3或-NHS〇2-R3 ’其中R3擇自於氫、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜 %、- C3-Cl2壤炫基 C3 — Cl2環烯基、經取代之—c3 — Cl2 環烷基，或經取代之-C3-C!2環烯基。

及Ν，且當 Xl〜獨立地擇自於CH及N X1 - X8為C Η時，可經進一步取代· ΝΗ或（CH2)q，其中q為1、2或3 R5為-C3_Ci2環烧基或經取代之一 -Ci-Cs娱:基或經取代之—Ci-(^8燒其取代之-Ci-Cs烧基' -C2-C8烯基或^ - NHSO2-R3、其中 R3 擇自於—「步取代；V不存在或為c〇、〇、s、、2 或 3;A 為-c(0)一〇-r5、其中取代之-C3-C”環烷基；L擇自於 Cs燒基；Z擇自於Cl-C8烷基、經環烷基。 C8稀基或經取代之-C2-C8烯基；G為於—C3-(：12環烷基或經取代—c3-Cu 9 ·如申請專利範圍第 6項所述之化合物，其中

1150-8908-PF 205 200815481

Ra ，，其巾Ra&⑽獨立地擇自於氣或齒素；A 為-c(o)-o-R5、其中Rs為—C3—Ci2環烷基或經取代之-Cs-C!2環烷基；L擇自於—Cl —Cs烷基或經取代之—C1 — C8烷基；Z擇自於CrC8烷基、經取代之-Ci —Cs烷基、—G烯基或經取代之-C2-C8烯基；G為—NHS〇2 —R3、其中L擇自於-C3-C”環烷基或經取代之—G —c"環烷基。 10 · —種化合物，如式V所示：

R6^ 其中Xi-X4獨立地擇自於co、CH、NH、〇及N;且當U4其中任-為CH或NH時’可進一步經取代；其中匕及匕社地為R3;其中A、G、L、丫及z與申請專利範圍帛i項義相同。 11 ·如申請專利範圍第8項所述之化合物，其中心炭原子一起形成一w 、C”裱烷基、經取代之C3 —Ci2環烷基、h 經取代$ r r π & # 12壤浠基、二取代之C3-C"裱烯基、芳基、雜芳基、基、經取代之雜婪I斗、雜&、經取代芳、、取代之雜方基或經取代之雜環；A擇自於之族雜· ΓΥ Π、D 下所構成族群.-c(o)-r5、— c⑻_〇_Rs 及 _ c(0)_ 擇iI力-^ 尺5 ’其中Rs ;方土、、、至取代芳基、雜芳基、經取、雜方基、雜環、 1150-8908-PF 206 200815481 經取代雜環、-CrCs烷基、-C2-c8烯基、—c2-c8炔基、經取代之-Ci-Cs烷基、經取代之-C2-C8烯基、經取代之_|^2_^8炔基、_ 〜c12環烷基、-C3-C12環烯基、經取代之_ C3-Ci2環烷基，或經取代之-G-C!2環烯基；L及z可獨立地擇自於 Cl-C8烧基、—c2-c8烯基、-C2-C8炔基、經取代之—c8燒美、經取代之〜C2-C8烯基、經取代之-C2 —Cs炔基、-C3 —烷基、-c3~c12環烯基、經取代之—c3_Ci2環烧基，或經取代之-c3-c12 環烯基；G 可為 _ 0_R3， , -NH-C(〇)-R3> 、 -NH-s〇2-NH_R3’或__213,，其中R3’擇自於氯、芳基、經取狀芳基、雜芳基、經取代之雜芳基n纟^ 之雜環…C3_Cl2環烧基、—C3-Cu環婦基、經取代之_ C3_c 環炫基’或經取代之—C3_C12環稀基。 12 12· 一種化合物，如式VI表示： Re

η 1 Ο I A 2 (VI) 其中Yi-Y3獨立地擇自於ΓΓι 评㈢於L0、CH、NH、N、s及〇·日火ν 之中任一為CH或NH時，Yl〜y可γ、，且备Y CH及N;其中a、G、L、r /取代，Y4擇自於項之定義相同。 V & Z與申睛專利範圍； 13·如申請專利範圍及^與其所附著之碳原項所一述：化合物，其甲 7成一環結構，該環結構 1150-8908-PF 207 200815481 自於c3-c12環烷基、經取代之c 經取代之⑽環稀基、芳基、雜2 =基、“環婦基、芳基、經取代之㈣基或經取代之=]雜環、經取代之成之族群:-C⑻-R5、_C⑻’广A擇自於以下所構 R5 擇自於—1 ) R5 及 ~ C(〇)-NH-R5、盆中擇自於方基、經取代之芳基、八雜瑷、絲你& 方基、經取代之雜芳基、 =衣⑪取代之雜環、备C道基、各㈣基基、經取代之_Cl_c8烷基、經 C8炔 -CA炔基、—C3_c产广其t 取代之 Cl2衣烷基ϋ環烯基、經取代 3 基’或經取代之^12環稀基；^ ζ 立地擇自於c丨-c8烷基、_c2_c8烯基、 Γ Γ ^甘 L2 Cs炔基、經取代烷基、經取代七七烯基、經取代-ca炔基、_ c Γ 環烧基、—C3-C12環稀基、經取代_ C3_C12環燒基，心代-C3-C12 環烯基；G 可為 _ 〇_R3， . -NH-C(0)-R3> 、 -NH-S〇2_NH-R3’ 4_NHS〇2_R3’ 、其中 Ra，擇自於氫、芳義經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環、經取代^' 環、_ C3-C12環烷基、_ C3_Ci2環烯基、經雜〜 L 3〜C 1 2環烷基，或經取代—c3—Cl2環烯基。长 14, 種化合物，如式IX所示： M2 〇、 R8,J、n’u、l (IX) R70 及其藥學上可接受之鹽、酯以及前驅藥，其中· Mi擇自於以下所構成之族群： 1150-8908-PF 208

200815481 u; CR31R32 ; 其中R31及R32獨立地擇自於以下所構成之族群： a) 氫； b) 芳基；經取之代芳基； c) 雜芳基；經取代之雜芳基· )C 1〜C 8烧基、—C 2 - C 8嫌其々n fy 9 $ 埽基或-C2-C8炔基，含有〇、卜 2或3個擇自於〇、s^ N 雜原子；隨意地取代以一或多 ' 下之取代基：鹵素、^:其或經取代⑽彳基、經取代之芳基、雜芳基， x._c e)\C3—Cl2環烧基，或經取代之-C3-Cl2環燒取代之雜環；核稀基；雜環或經 (s〇w?二A —R3° ’ 其巾 Α 為⑽、⑽〇、（c〇)i、成之族群：（SQ2)NR4°;及m。獨立地擇自於以下所構 ⑴氫；美芳土，、呈取代之芳基；雜芳基；經取代之雜芳有 Cs烷基、—C2 —C8烯基或-C2-C8炔基，含有0、1、2或3個擇自於〇、ς 3 或之雜原子，隨意地取代 ;或：擇自於以下之取代基:函素、芳基、經取代之芳代之-“2環炫基.Γ/ 環燒基，或經取環稀基；雜環或經取代之雜環· ’ C3_Gl2㈣基，或經取代之-(VCl2 1150-8908-PF 209 200815481 惟當 A= CO、（co)o、（so)、（s〇2)、R3。時，不為氫；惟當R31 =氫時，R32不為氫；或者R31及R32與其所附著之碳原子一起形成以下所構成之族群： d) - c3-c12環烷基，或經取代之—C3 —Ci2環烷基，C3〜Cl2環烯基，或經取代之~ 環烯基雜環或經取代之雜環；美、一 r r 〜 W 112壞烷 i代之稀基，或經取代之—C3—C12環稀基；雜環或經 r /、衣，與一或多個擇自於下列之取代基稠合·芳美、 !取代芳基、雜芳基、經取代之雜芳土、、取代〜C3-C”環烷基、-C3-Ci2 之-c3-C π硌甘衣烯基，或經取代 u 烯基；雜環或經取代之雜環，· 其中V不存在或V為〇或(CHA;其中 ^ 擇自於 H、〇H、〇c二二:S0、S〇2、1 烷基、-Γ Γ f f 1 Cs 燒基、一cr 土 0 C3-C8壤院基、各C8環貌基基；一c3-c8環掄其· i由η达1 ^ c3 C8環 m 基；-C3-C8環烯基；其中q為1 或4;且其中X『二獨立地擇自於以下所構成之族群 (1)方基；經取代之芳基； (ii)雜芳基；經取代之雜芳基； (i i i)雜％ ;經取代之雜環· ；NR5〇^0)NR3〇R40; R4〇及R5〇與之前 (2) nK3〇R4〇；NR5(CO)R3〇；NR5〇(C〇)〇R3〇 NR5q(S〇2)〇R3〇;NR5()(s〇2)NR3〇R4❶其中 1150-8908-PF 210 200815481 定義相同；或者與式（i)相回 p n D ^相问，R3e及R4fl於其所子一起形成下列所構成之 ί者之虱原心私群·雜ί衣，或經取代芳基，或經取代之雜芳基· ” ’ ,、 Μ2擇自於以下所構成之族群· ⑷氧； (5) 硫； (6) NR6g;其中r6q擇自 Γ r 自於 H、0H、0CH3、—C8 烷基、 G為-E-R3。；且其中£不在个存在或E為〇、c〇、（C〇)〇、 (CO)NH、NH、NH(Cfn (⑶川 , cco)、nh(co)·、NH(CNR5Q)NH、 NH(S〇2)NH 或 NHS〇2;其中 R R D t 、T R3。及與之前定義相同； η =0、：l、2、3 或4; ϋ 為 CH、CF 或 N; Rw擇自於以下所構成使Γ 0 或之才矢群：Η、OH、〇CH3、-0-Ci-C8烷基、—Ci-C8烷基； J擇自於以下所★盖& .Λ , 〇成之無群：CO、（C0)0、（CO)NR5〇、S〇2、 (S〇2)0 或 S〇2NR50; r8◦擇自於下列所構成之族群· (1) 氫； ’ 基·， (2) 方基；經取代之芳基；雜芳基；經取代之雜芳 (3)-Ci-Cs 检 1 八 1 〇土〜C2-C8烯基或一 C2-C8炔基，含、12或3個擇白％ n 七夕摇& 於0、S4N之雜原子，隨意地取代或多擇自於以下之版说I <取代基：_素、芳基、經取代芳基、 1150-8908-PF 211 200815481 芳基’或經取代之雜芳基；-G-Cu環烷基，或經取代之-C3-C12環烧基；-C3-Cl2環烯基，或經取代之——Ci2環烯基；雜環或經取代之雜環；惟當 J= C0、（co)o、（SO)、（S〇2)，R8〇不為氫； L擇自於以下所構成之族群： (1)天然胺基酸之經保護或未經保護之側鏈； (6)非天然胺基酸之側鏈，敘述於MG. Natchus and X. Tlan， ^ The asymmetric synthesis of unnatural α-amino acids as building blocks for complex molecule synthesis” ， Organic Synthesis： Theory and Applications, 5: 89-1 96 (2001 )；^ R. M. Williams, ^ Synthesis of Optically Active a-amin〇 Acids» , Pergamon， Oxford (1989) 〇 (?) Ci C8烷基、—c2-C8浠基或—c2-C8炔基，含有〇 1 2或3個擇自於〇、s或N之雜原子，隨意地以一或 % 複數個擇自於下列之取代基取代:鹵素、芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基；_ C3一Ci2環烧基，或經取代之-C3-Cl2環烧基；_C3_Ci2環稀基，或經取代之_ 環烯基；雜環或經取代之雜環 12 Q擇自於以下所構成之族群： (1)氲； (2) CH=CH2； (3) CHF2；同前 (8)SH;SR3q;其中 R3q 定義 1150-8908-PF 212 200815481 n t 0 ^ C8歸基或-c2-cs炔基，会右一 4夕娌ώ 飞~之雜原子，隨意地取代以或夕擇自於以下之取代基：南代烯基；雜環或經取代之雜環 m =0、1、2或3;以及 s =〇、卜 2 或 3。雜芳基，或經取代之雜芳基方基、經取代之芳基、 …"環燒基…2環歸： ^ A . Μ 3- -V',- 埽基，或經取代之-C3〜C12環歸I，雜Ϊ衣或經取代之雜援衣

及其藥學上可接受之鹽 Ri〇i及Ri。2獨立地擇自於 a)氫； (XVII) k酯以及前驅藥，其中：下列所構成之族群·· b) 芳基； c) 經取代之芳基； d) 雜芳基，與q、^、2或合：雜芳基及芳基； $ 以上擇自於以下之族群稠族群稠合：雜芳基、經d以上擇自於下3 。雜環、經取雜= 厌基取代之雜環；其中羰』 1150-8908-PF 213 200815481 將其中2個氫原子獨立以=〇取代； g) -Cl-C8炫基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，各含有〇、1、 2或3個擇自於0、S或N之雜原子； h) 經取代-Ci-Cs烧基、經取代—C2-Cs烯基，或經取代 - C2-Cs炔基’各含有0、1、2或3個擇自於〇、§或n之雜原子； i) - C3-Ci2環烷基或—c3-C12環稀基； j) 經取代之-C3-C"環烷基，或經取代之—ο —環烯基； k) 幾基取代之-c3-c12環烧基或幾基取代之_ C3—^環烯基； l) -Q-一，其中 Q為（C0)、（c〇)〇、（c〇)NRi“、（s〇)、 (S〇2)、（S〇2)U 13及Rl"獨立地擇自於下列所構成之族群： ⑴氫； (i i )芳基； / k I 1 1 j經取代之芳基，· 2或3以上擇自於以下之族 (iv) 雜芳基，與〇、】群稠合：芳基及雜芳基，· (v) 經取代之雜芳基，下之族群稠合:雜芳基、經取代、:二或其3以上擇自於以 ⑹雜環；代雜方基、芳基及經取代芳基； (Vii)經取代之雜環； (v i i i )羰基取代之雜環 1150-8908-PF S 214 200815481 (ix)-Cl-Cs烧基、-C2-C8稀基或-C2-Cs炔基，各含有〇、1、2或3個擇自於〇、S或N之雜原子； (X)經取代之-Ci-C8烷基、經取代之—C2 —C8烯基，或經取代之-C2-C8炔基，各含有〇、1、2或3個擇自於0、s 或N之雜原子； (xi) - C3-Cl2環烧基或-C3-Cl2環婦基； (xii) 經取代之-G-Cu環烷基、經取代之_ C3 —Cu 環烯基 '羰基取代之_ C3 —Cu環烧基或羰基取代之—c3 — 環烯基； < 或，Rm及Rm與其所附著之碳原子一起形成一環結構，该裱結構擇自於：經取代或非經取代之環烷基、環烯基或雜環；經取代或非經取代之環烷基、環烯基或雜環各經一羰基取代；經取代或非經取代之環烷基、環烯基或雜環，各與一或多Rm稠合；或羰基取代或非經取代之環烷基、環烯基或雜環，各與一或多個Rm稠合； Gl為—E — Rl°3，其中E不存在或E為0、C0、（CO)〇、 (CO)NH、NH、NH(CO)、NH(C0)NH、NH(S〇2)NH 或 NHS〇2; A擇自於下列所構成之族群：R1G5、（COMm、（co)or1G5、 (CO)NHRi〇5> S〇2Ri05 . (S〇2)〇R105^ SO2NHR105； Ri。5擇自於以下所構成之族群：芳基； a) 氳 b) 經取代芳基； c) 雜芳基與〇、2、2或3以上擇自於以下之族群稠合：雜芳基及芳基； 1150-8908-PF 215 200815481 d) 經取代之雜芳基與〇、卜2或3以上擇自於v 族群稠合：雜芳基、經取代之雜芳基、芳基及經取代二下之 e) 雜環；方基； f )經取代之雜環； g )幾基取代之雜環； h)备Μ基、各㈣基以{炔基，各 2或3個擇自於0、s或Ν之雜原子；卜〇經取代-CrC8烷基、經取代彳 -C2-C8炔基，各含有〇 8烯基’或經取代分各有0、；1、2或3個原子；禪目於〇、S或N之雜 j) _ C3_Cl2環貌基或-c3-Cl2環歸基； k) 、.二取代之—C3_Ci2環烷基、經基、羰基取代之r ^ 代之—C3 — C12環烯 C3—C12環烷基或羰基取代之Γ r . 基； A签取代之—C3-c12環烯匕為Η或CH3; Li及Zi獨立地擇自於伴目於下列所構成之族群· ⑴氫，· (2 )芳基，· (3) 經取代芳基； (4) 雜芳基與〇合··雜芳基及芳基Γ 、、或3以上擇自於以下之族群稠 (5) 經取代雜芳基與〇、卜之族群祠合··雜芳或3以上擇自於以下芳基；、、要取代之雜芳基、芳基及經取代之 ^50-8908^ 216 200815481 (6 )雜環； (7) 經取代之雜環，· (8) 羰基取代之雜環； (9) —C丨-C8烷基、—C2_Cs烯基或_c2_c8姝基 2或3個擇自於〇、S或N之雜原子；，备含有，或 (10) 經取代之-CrC8烷基、經取代之一 CfC8烯基^ s 經取代之-C2-C8炔基，各含有3倜择自於或N之雜原子； (11) C3-Cl2環烧基或-C3-Cl2環稀基； Cr -Ci2 (12)經取代之—c3-c12環烷基、經取代之烯基、羰基取代之―Cu環烷基或羰基取代之-G-Gn環烯基； m 二0 、 1 、 2 或 3; η = 1、2或3及 h =0 、 1 、 2 或 3 〇 16 · —種化合物，具有式A: w

其中Rx、G及W表示於表 ^Λ- 化合物 RX W G (1) -〇-νη2 OEt s 1150-8908-PF 217 200815481 (2) -OMs OEt 17. —種化合物，具有式B，係擇自於表2之化合物 (3)-(109):

其中1及1?2與其所附著之碳原子一起形成表2 實施例 Rx L R1R2 z G (3) 〇J/ -ch=ch2 -OH (4) α0λ7 -ch=ch2 /、^v (5) 今〇 -CH2CH3 (6) -ch=ch2 -OH ⑺ 〇J/ % -ch=ch2 /、i??vv ⑻ /'f -ch=ch2 -OH (9) a0X/ /、， -ch=ch2 1150-8908-PF 218 200815481 (10) 人又/ -ch=ch2 -OH (ii) 糸Λ/ -ch=ch2 Λ (12) -ch=ch2 (13) ^Λ/ ^0 -ch=ch2 -OH (14) 人又/ -ch=ch2 /、& (15) -ch=ch2 /Ί Η | (16) α0ΐ/ -ch=ch2 AnK- Η I (17) -ch=ch2 /、& (18) CX〇a/ ^0 -ch=ch2 (19) iQ^〇V 兮〇 ch=ch2 //v (20) ΛΛ/ -ch=ch2 (21) 〇J/ -ch=ch2 (22) -ch=ch2 /、H 沒 Ό (23) αΛ/ 今〇 -ch=ch2 ^h：S'N〇 1150-8908-PF 219 200815481 (24) α〇ν -ch=ch2 /、^v (25) α0又/ /、广兮〇 -ch=ch2 (26) α〇ν Λο -ch=ch2 (27) α〇ν aJ〇 -ch=ch2 (28) α0λ7 -ch=chch3 /、[??vv (29) 人又/ % -ch=ch2 /、^v (30) -ch=ch2 (31) ’、冬 -ch=ch2 (32) 丨、冬 -ch=ch2 (33) -ch=ch2 (34) α// -ch=ch2 (35) ex,，卜、冬 -ch=ch2 ah:'v (36) CX0X/ -ch=ch2 /^v (37) 恭。又/ ’、、冬 %, -ch=ch2 (38) i〇^〇A/ -ch=ch2 /、^v 220 1150-8908-PF 200815481 (39) ，、冬 -ch=ch2 /、i??vv (40) 〇-Jy Λ1< yD -ch=ch2 -OH (41) a0又/ -ch=ch2 -OH (42) ο^Λ/ -ch=ch2 -OH (43) α〇ΐ/ °^p -ch=ch2 -OH (44) -ch=ch2 -OH (45) α0又/ -ch=ch2 -OH (46) α〇ν -ch=ch2 -OH (47) α〇又/ -ch=ch2 -OH (48) 〇J/ Λ1< -ch=ch2 -OH (49) α〇ν Λ1< ^〇〇 -ch=ch2 -OH (50) αΛ/ Λ1< -ch=ch2 -OH (51) _ch=ch2 -OH (52) oj/ 、X〇 _ch=ch2 -OH (53) -ch=ch2 -OH 221 1150-8908-PF 200815481 (54) α〇λ/ -ch=ch2 -OH (55) α0又/ -ch=ch2 -OH (56) 〇J/ -ch=ch2 -OH (57) -ch=ch2 -OH (58) α〇ν % -ch=ch2 -OH (59) α0χ7 Al< -ch=ch2 -OH (60) α〇Χ/ -ch=ch2 -OH (61) 〇J/ -ch=ch2 -OH (62) αΛ〆 %b -ch=ch2 -OH (63) -ch=ch2 -OH (64) 〇vV -ch=ch2 -OH (65) α0λ/ Al< 9>°、 -ch=ch2 -OH (66) α。又/ 9Κ -ch=ch2 -OH (67) /、f -ch=ch2 -OH 1150-8908-PF 222 200815481 (68) α〇又/ 9〇 -ch=ch2 -OH (69) α0〜 ί〇 -ch=ch2 -OH (70) 〇J/ ί〇 -ch=ch2 -OH (71) α0ΐ/ -ch=ch2 -OH (72) Ον8/ -ch=ch2 -OH (73) α0χ7 Qpr〇 -ch=ch2 -OH (74) ’冬 % -ch=ch2 -OH (75) α0λ/ ^r〇 -ch=ch2 A (76) αΛ/ -ch=ch2 (77) OJ/ -ch=ch2 (78) OJ/ C]r〇 -ch=ch2 (79) OJ/ -ch=ch2 /、& (80) α0〜 -ch=ch2 A (81) OJ/ -ch=ch2 (82) OJ/ -ch=ch2 Λκ:'ν 223 1150-8908-PF 200815481 (83) α0又/ Λ1< 、心 -ch=ch2 (84) αΛ/ 、^〇 -ch=ch2 (85) α〇ΐ/ -ch=ch2 (86) α〇又/ -ch=ch2 (87) α0ΐ/ -ch=ch2 Λ (88) α〇ΐ/ 卜、冬 > -ch=ch2 (89) α。又/ _ch=ch2 (90) α0χ7 % -ch=ch2 A^v (91) αΛ/ ?〇 -ch=ch2 (92) α〇ν > -ch=ch2 Λ (93) α0χ7 % -ch=ch2 /、& (94) α0λ7 -ch=ch2 (95) α〇ν -ch=ch2 ’Ά (96) α〇Λ/ 卜、冬 °}〇 -ch=ch2 /、^v 224 1150-8908-PF 200815481 (97) 〇J/ _ch=ch2 (98) α〇又/ _ch=ch2 Λ (99) α0χ7 9〇 -ch=ch2 (100) -ch=ch2 (101) αΛ/ -ch=ch2 (102) α〇ν -ch=ch2 (103) α〇ΐ/ -ch=ch2 /、& (104) OJ/ Λ1< ί〇 -ch=ch2 (105) ’冬 ch=ch2 /、K〜 (106) α0ΐ/ -ch=ch2 /、[??vv (107) α〇ν -ch=ch2 Λίί'ν (108) αΛ/ opr^ -ch=ch2 Λίί^ν (109) α0ΐ/ % -ch=ch2 /、K^v 225 1150-8908-PF 200815481 18 ·如申請專利範圍第1項所述之化合物，具有式C，式C擇自於表3之化合物（ 1 1 0)-(228): vy

W、Rx、L、η、Z及G表示於|^_之1實施例： 43 實施例 Rx L '^ w --^ n z G (110) ^Λ/ /丫 Qp ____________ 1 ^— 1 — 1 — 1 --- 1 -ch=ch2 Ai?V (111) Ar Q^p> 〇'N -------- -CH2CH3 /、& (112) / 丫 Op 〇'N --------- -CH2CH3 /、& (113) α〇ν Ar op ?」N -------^ -ch=ch2 (114) α0ΐ/ / 丫 op -CH2CH3 /、& (115) 功〇，N 1 -ch=ch2 Λί^ν (116) αΛ/ 〇'N ~—------- 1 -ch=ch2 1150-8908-PF 226 200815481 (117) Λο Op ο'Ν 1 -ch=ch2 /、A (118) α0ι7 〆、〇 0^0 ο'Ν 1 -ch=ch2 (119) 场 aJ〇 Qp ? Ν 1 _ch=ch2 /、[Fv (120) /X σ，Ν 1 -ch=ch2 (121) Λ1< ο'Ν 1 -ch=ch2 /、H:S、〇 (122) α〇ν Qp ο'Ν 1 -ch=ch2 /、η'》、Ν〇 (123) 人又/ 〇Cp> ο'Ν 1 -ch=ch2 (124) α〇ν Q^p> ο'Ν 1 -ch=ch2 4¾ (125) Λ1< 0^0 ο'Ν 1 -ch=ch2 /¾ (126) -Η /、f Q^p> ο'Ν 1 -ch=ch2 /八 (127) 0-^ 0 0^0 ο'Ν 1 -ch=ch2 1150-8908-PF 227 200815481 (128) o'N 1 -ch=ch2 (129) Op o'N 1 -ch=ch2 (130) 〇〇1/ 〇Cp> o'N 1 -ch=ch2 (131) 〇Cp> o'N 1 -ch=ch2 (132) Q^D o*N 1 -ch=ch2 /^v (133) a0i/ O^D o'N 1 -H /、^v (134) Qp o'N 0 -ch=ch2 //v (135) QjO o'N 0 -ch=ch2 (136) a〇i/ -0-NH2 1 -ch=ch2 Λ (137) a〇v ?，N 1 -ch=ch2 (138) 〇J/ 丨、冬 1 -ch=ch2 /^v 1150-8908-PF 228 200815481 (139) 〇J/ ir00 C/N 1 -ch=ch2 (140) >r°V /、!< o'N 1 -ch=ch2 (141) V/ Al< 〇Cp> o'N 1 -ch=ch2 (142) cr/ ’、冬 Q^O o'N 1 -ch=ch2 (143) 0^0 o'N 1 -ch=ch2 /、八 (144) o'N 1 -ch=ch2 Ai??vv (145) o'N 1 -ch=ch2 /、& (146) CT°V Al< 0^0 j：N 1 -ch=ch2 /、^v (147) 0^0又/ 〇Cp> o'N 1 -ch=ch2 ’八 (148) o'N 1 -ch=ch2 /^v (149) 0^0 o'N 1 -ch=ch2 /、八 1150-8908-PF 229 200815481 (150) Q^p> o'N 1 -ch=ch2 /、A (151) ^V/ Q^p> o'N 1 -ch=ch2 (152) Qp o'N 1 -ch=ch2 Λ (153) fN 1 -ch=ch2 Λ!ίδν (154) 〇Cp> ?」N 1 -ch=ch2 (155) οψ f 1 -ch=ch2 /、^v (156) H〇rv Qp o'N 1 -ch=ch2 ’八 (157) C^D o'N 1 -ch=ch2 /,ν (158) Q^p> o'N 1 -ch=ch2 /、[?9V (159) Op o'N 1 -ch=ch2 (160) Λ1< Qp o'N 1 -ch=ch2 /、^v 1150-8908-PF 230 200815481 (161) Qp j：N 1 _ch=ch2 //v (162) Op f 1 -ch=ch2 /、& (163) ¢0^/ ζχρ> 1 -ch=ch2 (164) Oy Zkp f 1 -ch=ch2 (165) Op o'N 1 -ch=ch2 (166) Qp o'N 1 -ch=ch2 /、^v (167) 〇Cp> σ，Ν 1 _ch=ch2 ΛίΓ^ν (168) •pUy 〇CH3 ’ 1 -ch=ch2 (169) 〇J/ 1 -ch=ch2 (170) α0λ/ pJ^0 1 -ch=ch2 /、& 1150-8908-PF 231 200815481 (171) α0〜 ?，Ν 1 -ch=ch2 ak¥v (172) 1 -ch=ch2 /^v (173) α0ΐ/ ?; 1 -ch=ch2 (174) H3C〇>Yi^S 1 -ch=ch2 (175) 〇νΛ/ ?，Ν 1 -ch=ch2 /、& (176) α〇ν 1 ch=ch2 /、^v (177) αΛ/ ’冬 >〇 1 -ch=ch2 (178) α〇ΐ/ % or 1 -ch=ch2 /、^v (179) OJ/ β 1 -ch=ch2 1150-8908-PF 232 200815481 (180) α0λ7 1 -ch=ch2 (181) V/ V Qp o'N 1 -ch=ch2 /八 (182) α«ν / 丫〇Cp> o'N 1 -ch=ch2 (183) Ar o'N 1 -ch=ch2 //v (184) /、， Qp o'N 1 -ch=ch2 (185) Ar O^D o'N 1 -ch=ch2 /、^v (186) Ar Op o'N 1 -CH2CH3 /八 (187) fN 1 -ch=ch2 (188) ^Λ/ / 丫〇H Qp o'N 1 -ch=ch2 (189) / 丫〇H ο^ρ> σ，Ν 1 -ch=ch2 1150-8908-PF 233 200815481 (190) Μ/ / 丫、' OH Qp j：N 1 -ch=ch2 (191) <V/ / 丫、、 OH Op f 1 _ch=ch2 //v (192) /r〇H QjO σ，Ν 1 -ch=ch2 /^v (193) <^〇V ^ l^OH Qp f 1 -ch=ch2 /、& (194) Qp o'N 1 -ch=ch2 Λί?ν (195) G^p> o'N 1 -ch=ch2 //v (196) a«v Q^O σ，Ν 1 -ch=ch2 Λίί'ν (197) CiJy Qp o'N 1 ch=ch2 (198) 〇Cp> o'N 1 -ch=ch2 (199) 久又/ o'N 1 _ch=ch2 Λ?ν (200) %〇Λ/ Qp f 1 -ch=ch2 234 1150-8908-PF 200815481 (201) CiV 〇Cp> ο'Ν 1 -ch=ch2 /、^v (202) (// ο^ρ> ο'Ν 1 -ch=ch2 (203) ο^ρ> ?」Ν 1 -ch=ch2 (204) ό ορ ο'Ν 1 -ch=ch2 /、^v (205) ορ ο'Ν 1 -ch=ch2 A^v (206) ορ ο'Ν 1 -ch=ch2 /、^v (207) nM/ ο^ρ> ο'Ν 1 -ch=ch2 (208) ^°γΜ/ ο^ρ> ο'Ν 1 -ch=ch2 /、^v (209) ★Λ/ Λ1< ορ ο'Ν 1 -CH2CH3 /、& (210) -Η ο'Ν 1 -CH2CH3 ak¥v (211) ορ ο'Ν 1 -CH2CH3 1150-8908-PF 235 200815481 (212) Λ1< Qp Jn 1 -CH2CH3 Λίί'ν (213) Λ1< Qp 1 -CH2CH3 /、& (214) 0^0 jiN 1 -ch=ch2 (215) C^O o'N 1 -ch=ch2 (216) ? N 1 _ch=ch2 (217) Ol/) j：n 1 -ch=ch2 (218) Ύ^/ Qp o'N 1 -ch2ch3 z/v (219) Q^p> o'N 1 -CH2CH3 Λίί^ν (220) Ύ°τΜ/ ’、冬〇Cp> o'N 1 -CH2CH3 //v (221) <V/ 〇Cp> o'N 1 -ch=ch2 /¾ 1150-8908-PF 236 200815481 (222) <V/ Al< 〇Cp> o'N 1 -ch=ch2 Cl (223) Qp o'N 1 -ch=ch2 (224) <V/ ’冬 Op o'N 1 -ch=ch2 氣3 (225) o'N 1 -ch=ch2 (226) <V/ Ar 1 -ch=ch2 (227) σ，Ν 1 -ch=ch2 /、^v (228) o'N 1 -ch=ch2 Λίί'ν 19.如申請專利範圍第1項所述之具有式C的化合物vy

實施例 Rx L w z G 1150-8908-PF 237 200815481 (4) α〇λ/ o'N -ch=ch2 A[?v (5) α〇ν Op o'N -CH2CH3 ⑺ 〇J/ 、冬 αΝ -ch=ch2 Λ^ν (9) σΝ -ch=ch2 (12) σΝ -ch=ch2 (14) 人又/ ’、、冬〇Cp> ο'Ν -ch=ch2 A?v (16) α〇ν όρ ο'Ν -ch=ch2 /、X- Η 1 (17) άρ ? Ν -ch=ch2 Λί?ν (18) CX〇A/ όζρ> ο'Ν -ch=ch2 (19) όρ ο'Ν -ch=ch2 //v (HI) /丫 0^0 ο'Ν -CH2CH3 (112) Y"°V /丫 όρ ο'Ν -CH2CH3 ΛίΓ"ν (113) α0χ7 /丫 ?」Ν -ch=ch2 (114) <^〇V / 丫 Q^p> ο'Ν -CH2CH3 /、^v 238 1150-8908-PF 200815481 (116) α〇ν Ar 〇Cp> o'N ch=ch2 Λ (118) /、〇 ό^ρ> o'N -ch=ch2 (120) α〇Χ/ /X o'N -ch=ch2 (122) άρ o'N -ch=ch2 (127) Q^〇 -ch=ch2 (128) Qp o'N -ch=ch2 /^v (140) r〇又/ άρ o'N -ch=ch2 (141) V/ o*N -ch=ch2 /^v (144) Qp o'N -ch=ch2 (145) Qj〇 o'N -ch=ch2 /、& (146) cr°^/ Q^p> o'N -ch=ch2 (147) O cr^°V o'N -ch=ch2 /、^v (153) α0λ7 Όζρ 〇> -ch=ch2 1150-8908-PF 239 200815481 (194) -ch=ch2 /、^v (201) Λ1< άρ ο'Ν -ch=ch2 /、K〜 (205) Όζρ> ?」Ν -ch=ch2 (206) άρ ?'ν -ch=ch2 /、^v (207) Λ1< ορ ο'Ν -ch=ch2 (208) 九 Όζρ> ο'Ν -ch=ch2 /、A (213) ορ ο'Ν -CH2CH3 //v (218) ορ ο'Ν -CH2CH3 Λίί'ν (219) Λ1< 〇cp> ο'Ν -CH2CH3 (220) ΎΥ^/ ο'Ν -CH2CH3 20. 如申請專利範圍第1項所述之具有式C的化合物 VV Rx

(C) 1150-8908-PF 240 200815481 表5 實施例 Rx L w z G ⑷ α〇ΐ/ Op o'N -ch=ch2 /、& (113) 〇^〇v /丫 άρ o'N -ch=ch2 (116) α0ΐ/ /、广〇cp> o'N -ch=ch2 (141) V/ 0^> o'N -ch=ch2 (144) Ocp o'N -ch=ch2 /、八 (183) V Q^p> o'N -ch=ch2 (213) Q^p> o'N -CH2CH3 /、ί??νν 21. —種醫藥組合物，包括一有效量之申請專利範圍第 1項之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥，以及藥學上可接受之擔體或賦形劑。 22. —種治療一個體C型肝炎病毒感染之方法，包括對一個體投予一有效量之申請專利範圍第21項之醫藥組合物。 1150-8908-PF 241 200815481 種抑制c型肝炎病毒複製之方法，肝炎病毒接觸—右4 θ „ 卜匕括使一c型有效置之申請專利範圍第1項之化 24如Φ过* π炙化合物。。月專利範圍第23項所述之抑制c型複製之方法，更句扛内α大上 1肝火病毋 25如卜直時投予一額外之抗c型肝炎藥荆。複製之方法"Λ利範圍第24項所述之抑制c型肝炎病毒所m’群外之^型肝炎藥劑，擇自於下列 m & 優素、雷巴威林 (ribavarin)及似金剛石（adamantine)。 26.如申請專利範圍第24項所述之柚⑹p 丨市丨J C型肝炎、忘主複製之方法，其中該額外之抗C型肝炎藥 ’ 人糸劑為C型肝炎生活史之中其他目標之抑制劑，擇自於下 ^ 卜列所構成之族群· 解旋酶、聚合酶、金屬蛋白酶，及ires。 · 1150-8908-PF 242 200815481 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：無 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：無 1150-8908-PF 5 200815481 pL(l〇v^v(- > · Pi ，四、聲明事項： \ t I ο \ < □ ϋ利法第二十二條第二項□第—款或口第二事實發生曰期為：年月曰。疋之事實，其 0申請前已向下列國家（地區）中請專利：【格式請依··受理國家（地區）〒^甲仴茶琥順序註記】 Μ有主張專利法第二十七條第一項國際優先權： 1·美國、2〇〇6/06/06、6〇/8ιι,464 2·美國、2〇〇6/08/11、6〇/921,488 □無主張專利法第二十七條第—項國際優先權： # □主張專利法第二十九條笛 s 丁几保第—項國内優先權：式請依：申請曰、申請綠順序註記】 □主張專槪第三十條生物材料： D須寄存生物材料者：國内生爾【蝴依：糊構、日㈣順序註記】國外生物材料【格式請依：寄存國家、機構、日期、號碼順序註記】 0不須寄存生物材料者：所屬技術領域中具有通常知識者易於獲得時，不須寄存。 U50-8908-PF 2