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TW200815395A - 2,6-substituted-4-monosubstituted amino-pyrimidine as prostaglandin D2 receptor antagonists - Google Patents

2,6-substituted-4-monosubstituted amino-pyrimidine as prostaglandin D2 receptor antagonists Download PDF

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TW200815395A
TW200815395A TW096112790A TW96112790A TW200815395A TW 200815395 A TW200815395 A TW 200815395A TW 096112790 A TW096112790 A TW 096112790A TW 96112790 A TW96112790 A TW 96112790A TW 200815395 A TW200815395 A TW 200815395A
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TW
Taiwan
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ethylamino
acid
pharmaceutically acceptable
dichlorophenyl
phenyl
Prior art date
Application number
TW096112790A
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English (en)
Inventor
David Stefany
Keith John Harris
Timothy A Gillespy
Charles J Gardner
Joacy C Aguiar
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
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Description

200815395 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係針對2,6-取代_4_單取你 :二=的製備過程、含有這些化合物化: 藉由抑制前列腺〜：調節的 【先前技術】 本發明之背景 10 15 對過敏性鼻炎、支氣管哮喘、過敏性結膜炎及遺傳過 敏性皮炎患者進行局部變應原激發後顯示，在鲁 管的灌洗液、眼淚及皮膚腔液中，前列腺素d^gd2)水 平迅速升高。PGD2有許多致炎作用，比如增加結膜和皮 膚的血管滲透性，增加鼻腔氣道阻力、氣道收縮以及嗜酸 細胞對結膜和氣管的浸潤。 PGD2是花生四烯酸的主要環氧化酶產物，是在免疫 激發下從肥大細胞中產生的。[Lewis，RA，Soter NA， Diamond PT，Austen KF，Oates JA，Roberts LJ II， prostaglandin D2 generation after activation of rat and 2〇 human mast cells with anti_IgE (用抗 IgE 藥物激活大鼠及 人類肥大細胞後前列腺素D2的產生），《/· 129, 1627-1631，1982]。激活的肥大細胞是Pgd2的主要來源， 疋在哮％、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、過敏性皮炎等疾 病中推動過敏反應的關鍵因素之一。[Brightling CE， 200815395
Bradding P? Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insights into the role of the mast cell in asthma (肥大細胞在哮喘中的作用 新解），«五x/7 A/ergy 33, 550-556, 2003]。 PGD2的許多作用都是藉由其對D類前列腺素（DP ) 5 受體的作用介導的，D類前列腺素受體是表達在上皮細胞 及平滑肌上的一種G蛋白偶聯受體。 長期以來，在哮喘研究方面，呼吸上皮細胞被認為是 推動疾病發展的炎性細胞因子和趨化因子的主要來源 [Holgate S，Lackie P，Wilson S，Roche W，Davies D， ίο Bronchial Epithelium as a key Regulator of Airway Allergen - Sensitization and Remodeling in Asthma (支氣管上皮細胞 . 作為哮喘中氣道變應原致敏及重建的關鍵調節因子），dm •/7?以/^>〇"〇3^从^.162，113-117，2000]。在哮喘的實 驗小鼠模式中，受到抗原激發時，DP受體在氣道上皮細 15 胞上大幅上調[Matsuoka T，Hirata M，Tanaka H，Takahashi Y? Murata T，Kabashima K，Sugimoto Y? Kobayashi T， Ushikubi F，Aze Y，Eguchi N，Urade Y，Yoshida N，Kimura K， Mizoguchi A，Honda Y，Nagai H，Narumiya S，prostaglandin D2 as a mediator of allergic Asthma (前列腺素 D2 作為過 20 敏性哮喘的一種媒介），287, 2013·2017, 2000]。在 基因剔除小鼠中，由於缺乏DP受體，氣道高反應性和慢 性炎症都顯著減少[Matsuoka T，Hirata M，Tanaka Η， Takahashi Y，Murata T，Kabashima K，Sugimoto Y， Kobayashi T，Ushikubi F，Aze Y，Eguchi N，Urade Y， 200815395
Yoshida N，Kimura K，Mizoguchi A，Honda Y，Nagai H， Narumiya S，Prostaglandin D2 as a mediator of allergic Asthma (前列腺素D2作為過敏性哮喘的一種媒介）， 287, 2013-2017, 2000];氣道高反應性和慢性炎症 疋人類哮ϋ而的兩個基本特徵。 DP受體還被認為與人類的過敏性鼻炎有關；過敏性 鼻炎是一種常見的過敏性疾病，以打喷嚏、瘙癢、鼻漏及 鼻塞等症狀為特徵。對鼻子局部施用PGD2,可引起鼻塞， 其嚴重程度與劑量有關[Doyle WJ，Boehm S，Skoner DP， Physiologic responses to intranasal dose-response challenges with histamine, methacholine，bradykinin，and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy (有鼻過敏症和無鼻過敏症的成人志願者對組胺、 乙醯曱基膽驗、緩激肽和前列腺素鼻内劑量_反應激發的 生理性反應），C/z·/? /wmwwo/· 86(6 Pt 1)，924-35, 1990] 〇 在豚鼠的實驗性哮喘模式中，DP受體拮抗劑已顯示能 減少氣道發炎。[Arimura A，Yasui K，Kishino J，Asanuma F，
Hasegawa H，Kakudo S，Ohtani M，Arita Η (2001)，Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist (新穎前列腺素受體拮抗劑s-5751對過敏性炎症 的預防作用），r/2er 298⑺，411_9, 2001]。 因此’ PGD2似乎作用於dp受體，並在誘發過敏性哮喘的 某些關鍵特徵中起著重要作用。 200815395 DP拮抗劑已顯示能在多個物種中有效緩解過敏性鼻 炎症狀，尤其是，已顯示能抑制由抗原引發的鼻塞，這是 過敏性鼻炎最明顯的症狀[jones，T. R.，Savoie，C.， Robichaud，A·，Sturino, C” Scheigetz，J·，Lachance，N·，Roy, 5 B·，Boyd，M” Abraham，W·，Studies with a DP receptor antagonist in sheep and guinea pig models of allergic rhinitis (—種DP受體拮抗劑在過敏性鼻炎的綿羊及豚鼠 模式中的研究），dw· 乂心吵CWi. Care她4 167, A218, 2003 ;以及 Arimura A，Yasui K，Kishino J，Asanuma F， ίο Hasegawa H，Kakudo S，Ohtani M，Arita Η，Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor ^ antagonist (新穎前列腺素受體拮抗劑S-5751對變應性炎 症的預防）· /Pkrmaco/五;φ 772er· 298(2)，411-9, 2001] 〇 DP受體拮抗劑在過敏性結膜炎和過敏性皮炎的實驗 15 模式中也是有效的[Arimura A，Yasui K，Kishino J， ^ Asanuma F，Hasegawa H，Kakudo S，Ohtani M，Arita H， 、：
Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751 (新穎前列腺素受 體拮抗劑S-5751對變應性炎症的預防作用）./尸Aarmaco/ 20 77zer· 298(2)，411_9, 2001 ;以及 Torisu K，Kobayashi K，
Iwahashi M，Nakai Y，Onoda T，Nagase T，Sugimoto I， Okada Y，Matsumoto R，Nanbu F，Ohuchida S，Nakai H， Toda M，Discovery of a new class of potent，selective，and orally active prostaglandin D2 receptor antagonist (發現一 200815395 種新型有效、選擇性及口服生效的前列腺素d2受體拮抗 劑），价oorg. c& MeJ C/zem. 12, 5361-5378, 2004]。 【發明内容】 本發明之概述 本發明係針對一種結構式為（I)的化合物：
HN
N 、〇
I CH， (I) 其中： 15 R1是2,4-二氣苯基或4-三氟曱氧基苯基，且 當R1是2,4-二氯苯基時，R2就是3-羧基啦咯烷基、3,5-二（1-經基-1-甲基乙基苯基、3 -胺基^^-1-基、4 -胺 基ϋ底咬-l-基、4-乙酿胺底咬-1-基、1-曱基-2-竣基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、3-(1-叔丁基磺醢基胺基羰基-1-甲基乙基)-苯基、3-(1-二曱基胺基磺醯基胺基羰基-1-曱基乙基）-苯基、3-(1 -硫代嗎琳-4-基叛基-1-甲基乙 基)-苯基、3-(1-胺基魏基-1-曱基乙基)-苯基、3-(1-二 曱基胺基羰基-1-曱基乙基）_苯基、3-羧曱基哌啶-1-基、3-甲基磺醯基胺基羰基哌啶-1-基、3-乙基磺醯基 胺基獄基旅咬-I-基、3-叔丁基績酿基胺基被基旅咬-1_ 20 200815395 基、3-三氟甲基磺醯基胺基羰基哌啶-1-基、3-[(1Η-四tr坐-5-基)-胺基祿基]-旅咬-1-基、3-胺基綠基派咬-1_ 基、3-二甲基胺基羰基哌啶-1-基、3-二甲基胺基磺醯 基胺基幾基旅^定-1-基’或2-叛基-2,3-二氮-苯弁σ夫喃 5 -5-基，以及 當R1是4_三氟甲氧基苯基時，R2就是3-(1-甲基-1-羧基-乙基)-旅σ定基、3-竣基派σ定基、3-甲基石黃酸基胺基辣 基旅咬-1-基、5-竣基嗟吩-2-基’ 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學上可 1〇 接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學上可接受的鹽、水 合物或溶劑化物。 . 本發明的另一個方面是一種醫藥組合物，其包含藥學 有效量的一種或多種本發明之化合物，或其藥學上可接受 的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學上可接受的前體藥物， 15 或該前體藥物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物， 與一種藥學上可接受的載體混合。 本發明的另一方面是治療患有由PGD2介導的疾病之 患者之方法，其藉由給患者施用療效量的本發明的化合 物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學 20 上可接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學上可接受的 鹽、水合物或溶劑化物。這些疾病包括但不限於過敏性疾 病（如過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、遺傳過敏性皮炎、支 氣管哮喘和食物過敏）、全身性肥大細胞增多症、伴隨全 身性肥大細胞活化的各種疾病、過敏反應休克、支氣管狹 -11 - 200815395 窄、支氣管炎、蓴麻疹、濕疹、伴隨瘙癢的各種疾病（如 遺傳過敏性皮炎和蓴麻疹）、以伴隨瘙癢的行為（如搔癢和 打擊）作為次要原因而引起的各種疾病（如白内障、視網膜 脫離、發炎、感染和睡眠障礙）、發炎、慢性阻塞性肺炎、 5 缺血性再灌注損傷、腦血管意外、慢性類風濕性關節炎、 胸膜炎、潰瘍性結腸炎等。 本發明之詳細說明 各術語之定義 10 如上文所用以及貫穿本發明之說明，下列各種術語， 應理解為具有以下含義，除非另有說明： . 「本發明之化合物」及其相當的表述，意為包括如本 文所述的結構式為（I)的化合物。該表述包括其藥學上可接 受的鹽、溶劑化物（例如水合物）、前體藥物，以及該前 15 體藥物的藥學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物，視上下 文而定。類似地，當提及中間體時，無論是否就其本身提 出專利權要求，均意為包括它們的鹽和溶劑化物，視上下 文而定。 「患者」包括人和其他哺乳動物。 20 「藥學上可接受的鹽」是指本發明之化合物的非毒性 的、無機酸和有機酸加成鹽，以及驗加成鹽。這些鹽可在 該化合物的最終分離和純化階段當場製備。 「藥學有效量」意為能產生本文所述的理想治療效果(如 消除過敏或消炎效果)的一種或數種本發明之化合物的劑量。 -12- 200815395 15 20 本文中所述的「藥學上可接受的前 發明之化合物的這樣一些前體藥物：在人求物」，係指本 圍内，對於那些易出現過度的毒性、刺:理的醫學判斷範 患者，它們適合於與身體組織接觸的用^和過敏性反應的 理的受益/風險比；而且，它們在本於日、’且具有一個合 用途方面是有效的。「前體藥物」係指那支化合物預定的 化（例如在jk液中水解）而生成本發明 < 在生物體内轉 合物。在生物體内能以代謝方式裂解而之母體化合物的化 可形成一類能與本發明之化合物的羧基迅逮轉化的官能團 包括但不限於下列基團：烷醯基（你:反應的基團。它們 丁醯基等），未取代的和取代的芳醯美 -土、丙鼪基、 代的苄醯基h烷氧基羰基（例如乙^烏如节酿基和取 矽烷基（例如三甲基曱矽烷基和三乙^^基），三烷基曱 與二羧酸（例如丁二醯基）形成的單^。甲^夕烷基h以及 合物中能以代謝方式裂解的基gj彳p 於本發明之化 敍从入古、士柄A ill 人W 奋易在生物體内裂 解，故含有这類基團的化合物可像前體藥 含有能以代謝方式裂解基團之化合物 作用 初的優點在於，由於該 以代謝方式裂解基15之存在’提高了母體化合物的溶解性 和/或吸收速率’故可顯示出更好的生物效應，因此，這 類化合物可像前縣物那樣起仙。以下文獻提供了詳盡 的討論：Design of Prodrugs (前體藥物的設計），H Bimdgaard，ed” Elsevier (1985);方法 in Enzym〇1〇gy (酶 化學之方法），K. Widder et al，Ed.，Academic Press, 11， 309-396 (1985) ; A Textbook 〇f Drug Design and -13- 200815395
Development(藥物設計和研發教科書），Kr〇gsgaard_Larsen and H. Bandaged, ed.? Chapter 5 ； Design and Applications of Prodrugs (前體藥物的設計和應用）113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews (先進給藥方式評述)，Η· Bundgard，8，1-38,（1992) ; J. Pharm· Sci·，IL285 (1988);
Chem. Pharm· Bull” N. Nakeya et al，32，692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems (用作新型給藥系統 的前體藥物），Τ· Higuchi and V· Stella，H A.C.S· Symposium Series，以及 Bioreversible Carriers in Drug 10 15
Design (藥物設計中的生物可逆性載體），E B. R〇che，ed.，
American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 丄，邛馬參亏文獻引述在此。 1酯類前體藥」意為一種可在生物體内藉由新陳代謝 (例如藉由水解）轉化為結構式為本發明之化合物的化合 物。例如，一種含有羥基的本發明之化合物的酯，可在生 t解轉化為母體分子。或者’-種含有羧基的 分代可在生物體内藉由水解轉化為母體 刀千代表性的酯類前體藥為：
-14- 20 200815395 (1-{6_[2_(2,4-二a苯基)-乙基胺基]_2_甲氧基 口辰咬-3-基）-乙酸乙醋；以及
5，{6-[2-(2,4'二氯笨基)·乙基胺基]_2_甲氧基喷咬_4小 曱基-2,3-二氫·1Η-口弓卜朵-2-叛酸乙自旨。 適宜的含有备基的本發明之化合物的s旨包括：例如乙 10 酸醋、檸檬酸醋、乳酸醋、酒石酸醋、丙二酸醋、草酸醋、 水揚酸醋、丙酸醋、琥拍酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、曱 叉-雙-β-羥基萘曱酸醋、龍膽酸能、羥乙基磺酸醋，二對 曱苯醯基酒石酸酯、曱石黃酸酯、乙石黃酸酯，苯磺酸酯，對 曱苯磺酸酯，環己基胺基磺酸酯和奎尼酸酯。 15 適宜的含有羧基的本發明之化合物的酯包括：例如F. J· Leinweber，Drug Metab· Res·，1987, 1_8? page 379 — 文戶斤 述的那些酯。 一類尤其有用的含有羥基的本發明之化合物的酯，可 從 Bundgaard et· al·，J· Med· Chem·，1989，12，pages 2503_2507 —文所述的那些羧基形成，並包括取代的（胺基 -15 - 20 200815395 曱基）苯曱酸酯，例如二烷基胺基曱基苯甲酸酯（其中那 兩個烷基可連接在一起和/或間隔一個氧原子或一個任意 取代的氮原子，例如烧基化氮原子）；尤其是（嗎琳代曱基) 苯甲酸酯，例如3-或4-(嗎啉代曱基）苯甲酸酯；以及（4_ 5 烧基旅嗓-1 -基）苯甲酸S旨’例如3-或4-(4-烧基旅嘻-1 -基) 苯曱酸酯。 「溶劑化物」意指本發明之化合物與一個或數個溶劑 分子的物理性締合。這種物理性締合包括氫鍵鍵合。在某 些情況下，例如當結晶固體的晶格内含有一個或數個溶劑 10 分子時，溶劑化物可以被分離。「溶劑化物」包括溶液相 ' 和不溶性溶劑化物。代表性的溶劑化物包括水合物、乙醇 , 鹽和曱醇鹽。 本發明之某些化合物是鹼性的，而且這些化合物以其 游離驗的形式或以其藥學上可接受的酸式加成鹽的形式 15 存在時是很有用的。 酸式加成鹽是更便於使用的形式；實際上，以鹽的形 式使用在本質上相當於以游離鹼的形式使用。最佳的用於 製備酸式加成鹽的酸是這樣的酸，當它們與游離鹼結合 時，將形成藥學上可接受的鹽，換言之，在藥用劑量條件 20 下該鹽的陰離子對患者無毒性，使得該游離驗内在有益的 抑制作用不會因陰離子的副作用而受到損害。雖然上述鹼 性化合物之藥學上可接受的鹽是首選的，但所有的酸式加 成鹽作為游離鹼形式的來源都是有用的，即使是某種特定 的鹽本身只是作為中間產品，例如，當僅僅是出於純化和 -16- 200815395 鑑別的目的而製備該鹽時，或當使用該鹽作為中間體以離 子交換步驟製備一種藥學上可接受的鹽時。尤其是，酸式 加成鹽的製備，可藉由讓游離鹼形式的純化後化合物與適 當的有機或無機酸分別反應、然後分離所形成的鹽來實 5 現。屬於本發明範圍内的藥學上可接受的鹽包括從無機酸 和有機酸衍生的各種鹽。代表性的酸式加成鹽包括氫溴酸 鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸 鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、奎尼酸鹽、硬 脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、 10 甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、 * 酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖酸鹽、胺 基磺酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、亞甲基-雙-β-羥基萘曱酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二對曱苯醯基 酒石酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽和 15 月桂基石黃酸鹽。參閱 S.M. Berge，以 fl/·, “Pharmaceutical
Salts，”（藥用鹽類）/· Sc/.，66? 1-19 (1977)，此文係 作為參考文獻引述在此。 當本發明之化合物被一個酸性基團取代時，可形成鹼 式加成鹽，而且該鹽是更便於使用的形式；實際上，以鹽 20 的形式使用在本質上相當於以游離酸的形式使用。最佳的 用於製備鹼式加成鹽的鹼是這樣的鹼，當它們與游離酸結 合時，將形成藥學上可接受的鹽，換言之，在藥用劑量條 件下該鹽的陽離子對患者無毒性，使得該游離鹼内在有益 的抑制作用不會因陽離子的副作用而受到損害。鹼式加成 -17- 200815395 鹽的製備，可藉由讓游離酸形式的純化後化合物與從鹼金 屬鹽和驗土金屬鹽衍生的適當的有機驗或無機驗分別反 應、然後分離所形成的鹽來實現。鹼式加成鹽包括藥學上 可接受的金屬鹽和胺鹽。適當的金屬鹽包括鈉鹽、鉀鹽、 5 鈣鹽、鋇鹽、鋅鹽、鎂鹽以及鋁鹽。首選的鹽為鈉鹽和鉀 鹽。適當的無機鹼式加成鹽是從金屬的鹼製備的，該金屬 的鹼包括氫化納、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化約、氫氧 化銘、氫氧化鋰、氫氧化鎮、氫氧化鋅等。適當的胺的驗 式加成鹽是從某些胺製得的，這些胺具有足夠的鹼性以形 10 成一種穩定的鹽，最佳的是醫藥化學中經常使用的那些 胺，由於它們具有適合於醫學用途的低毒性和可接受性。 氨、乙二胺、N-曱基葡糖胺、賴胺酸、精胺酸、鳥胺酸、 膽鹼、N，N’-二苯曱基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普 魯卡因、N-苯曱基苯乙基胺、二乙基胺、哌嗪、三（羥基 15 甲基）胺基甲烷、四曱基氫氧化銨、三乙基胺、二苯曱胺、 苯丙胺、二氫松香胺、N-乙基哌啶、苯曱胺、四甲基銨、 四乙基銨、甲胺、二甲胺、三曱胺、乙基胺、基本的胺基 酸如賴胺酸和精胺酸，以及二環己基胺。 本發明之化合物的鹽不但其本身作為活性化合物是 20 很有用的，從純化該化合物的目的而言，它們也是很有用 的，例如，以熟悉本領域的人士眾所周知的技術，利用該 鹽、副產物和/或初始材料與母體化合物之間在溶解性上 的差別可純化該化合物。 應該意識到，本發明之化合物可能含有不對稱中心。 -18- 200815395 這些不對稱中心可以分別是R構型或S構型。對於熟悉本 領域的人士顯而易見的是，本發明之某些化合物也可顯示 幾何異構現象。應該理解，本發明的範圍包括上述本發明 之化合物的各種幾何異構體和立體異構體及其混合物，包 5 括外消旋混合物。這樣的異構體可藉由應用或改進已知的 方法如層析技術和重結晶技術，從它們的混合物中分離出 來，或者也可從與其中間體對應的異構體分別製備。此 外，在本發明之化合物可能存在互變異構體的情況下，本 發明意在包括該化合物所有的互變異構體。 10 . 本發明之具體f施例 - 本發明的一個具體實施例是一種結構式為（I)的化合 物，它是： 1- {6-[2-(2,4-二氯苯基)·乙基胺基]-2-甲基嘧啶-4-基}-口比咯 15 烧-3_叛酸， 2- (1-{2-甲氧基-6-[2·(4-三氟曱氧基苯基)-乙基胺基]-嘧啶 -4-基}-派咬-3-基)-2-曱基丙酸， 2-[3-{6-[2-(254-.一氣本基）-乙基胺基]-2·曱氧基σ密σ定 基羥基-1-曱基乙基)-苯基]-丙-2-醇， 20 胺基旅咬-1-基)-2-甲氧基口密。定-4-基]-[2·(2,4-二氯苯 基)-乙基]-胺’ [6-(4-胺基哌啶-1-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(2,4-二氣苯 基乙基]-胺， N-(l -{6-[2-(2,4 - 一氣本基）·乙基胺基]-2-曱氧基σ密n定_4 _ -19- 200815395 基}-略咬-4-基)-乙酿胺， 5-{6-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基胺基]-2-曱氧基喷咬-4_基}_卜 曱基-2,3-二氫-1Η-ϋ弓卜朵-2-叛酸， 2-曱基丙-2-磺酸[2-(3-{6-[2·(2,4-二氯苯基）_乙基胺基]-2-5 曱氧基0密咬_4_基}_苯基)_2_曱基丙醯基]-醯胺， Ν，Ν-二甲基醯胺-2-磺酸[2-(3-{6-[2-(2,4-二氯苯基)_乙基胺 基]-2-曱氧基吻咬_4-基}-苯基)-2-甲基丙酿基]_酿胺， 2-(3- {6-[2-(2,4-一氯苯基)-乙基胺基]-2_曱氧基口密。定_4_基}_ 苯基)-2-甲基-1-硫代嗎啦-4-基丙-1_酮， 10 2-(3-{6-[2-(2,4-二氣苯基)-乙基胺基]-2_曱氧基哺咬_4-基}- 本基）-異丁酿胺， ， 2-(3-{6-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基胺基]-2-曱氧基。密咬_4-基}- 苯基)-N，N-二曱基異丁醯胺， (1-{6-[2-(2,4-二氯苯基）-乙基胺基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}· 哌啶-3·基）-乙酸， 1- {2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基胺基]_嘧啶_4_ 基}_旅咬-3_羧酸， N-(l-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基胺基]-嘧啶 -4-基}_哌啶-3_羰基)-曱磺醯胺， 20 Ν-Ο-ίΗ〕#〆·二氯苯基）-乙基胺基]-2-曱氧基嘧啶-4- 基}-哌啶_3_羰基)-甲磺醯胺， 乙磺酸（1-{6-[2-(2,4-二氯苯基）-乙基胺基]-2-甲氧基嘧啶 -4-基}-哌啶_3_羰基）-醯胺， 2- 甲基丙-2·磺酸（1-{6-[2-(2,4-二氣苯基）-乙基胺基]-2-曱 -20- 200815395 氧基嘧啶-4-基}-哌啶_3_羰基)-醯胺， N-(l - {6-[2-(2,4- 一鼠苯基）-乙基胺基]-2-曱氧基p密唆 基}-11 辰唆-3-幾基)-C，C，C_三氟-曱磺醯胺， 1- {6-[2-(2,4· 一氣本基)-乙基胺基]-2-甲氧基嘴咬_4-基}-派 5 啶-3-羧酸（1H-四唑-5-基）-醯胺， 1-{6-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基胺基]_2-甲氧基嘧啶-4_基卜哌 咬-3-羧醯胺， 1-{6_[2·(2,4-一氣苯基)_乙基胺基]·2_甲氧基嘴咬斗基卜口辰 啶-3-羧酸二甲基醯胺， ίο Ν，Ν-二甲基醯胺-2-石黃酸1-{6-[2-(2,4-二氯苯基）_乙基胺 基]_2_甲氧基嘧啶-4-基}-哌啶_3_羧醯胺， 5-{2·甲氧基-6-[2-(4·三氟甲氧基苯基)·乙基胺基]_嘧啶_4_ 基}-°塞吩-2_竣酸，或 5 {6 [2 (2,4- 一虱本基）-乙基胺基]-2·甲氧基嘲σ定_4_ 15 基}-2,3-一氣-苯并咳;喃-2-叛酸， 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學上可 接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學上可接受的鹽、水 合物或溶劑化物。 10 本發明另一個具體實施例是結構式為（I)的化合物或 它的一種酯類前體藥物，它是·· 1_{6-[2-(2,4-二氯苯基)_乙基胺基]_2•甲基哺咬_4_基卜比咯 烧-3_幾酸， 2例2·甲氧基·6·[2_(4•三氟甲氧基苯基)_乙基胺基卜密嘴 200815395 -4-基}-旅咬-3_基)-2-甲基丙酸， 2-[3-{6-[2-(2,4- 一氣苯基）-乙基胺基]-2-甲氧基。密咬_4_ 基}-5_(1·經基-1_甲基乙基)-苯基]丙_2_醇， [6-(3·胺基娘咬小基)-2-曱氧基鳴咬-4-基]-[2-(2,4-二氯苯 基)-乙基]-胺’ [6_(4_胺基略咬-1-基）·2-曱氧基喷咬-4-基]-[2-(2,4-二氣苯 基乙基]-胺’ N-(l-{6-[2-(2,4-二氣笨基）·乙基胺基]-2-甲氧基。密咬_4_ 基}-派咬-4·基)·乙醯胺， 5-{6-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基胺基]-2-曱氧基嘧啶-4-基}-1-曱基-2,3_ 二鼠敌酸， 2-曱基丙-2-磺酸[2-(3-{6-[2-(2,4-二氯苯基）-乙基胺基]_2-甲氧基定-4-基}-苯基)-2_甲基丙酿基]_g盘胺， N，N-二甲基醯胺-2-磺酸[2_(3-{6_[2-(2,4-二氯苯基)-乙基胺 基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-苯基)-2_甲基丙醯基]-醯胺， 2-(3-{6-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基胺基]-2-曱氧基嘧啶-4-基}-本基）-2-曱基-1-硫代嗎琳-4-基丙-1-嗣， 2-(3-{6-[2-(2,4-二氣苯基)-乙基胺基]-2-曱氧基口密唆-4-基}_ 苯基)_異丁醯胺， 2·(3-{6-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基胺基]-2-曱氧基嘧啶-4-基}-苯基)-Ν，Ν·二曱基異丁醯胺， (1-{6-[2-(2,4-二氣苯基）·乙基胺基]-2-甲氧基。密咬-4-基}-哌啶-3-基）-乙酸， 1-{2·甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基苯基）-乙基胺基]-嘴咬-4· -22- 200815395 基}-哌啶-3-羧酸， N-(l-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基胺基]-嘧啶 -4_基}-派咬-3-幾基)-曱績酿胺， 5-{6-[2-(2,4-二氣苯基)-乙基胺基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-1-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸乙酯， (1-{6-[2-(2,4·二氯苯基）-乙基胺基]-2-曱氧基嘧啶-4_基卜 哌啶-3-基）-乙酸乙酯， N-(l-{6-[2-(2,4-二氣苯基）-乙基胺基]-2-曱氧基嘧啶-4-基}-哌啶-3-羰基)-曱磺醯胺， 乙磺酸（1-{6-[2-(2,4-二氯苯基）-乙基胺基]-2-甲氧基嘧啶 -4_基}-旅咬-3_幾基)-醢胺， 2-甲基丙-2-磺酸（1-{6-[2-(2,4-二氣苯基）-乙基胺基]·2一曱 氧基σ密咬-4_基}-旅咬-3 -幾基）-酿胺， Ν-( 1-{6-[2-(2?4-,一氮本基）_乙基胺基]_2_甲氧基。密咬_4_ 基}-哌啶-3-羰基)-C，C，C-三氟-甲磺醯胺， 1-{6_[2-(2,4-二氣苯基)-乙基胺基]-2-曱氧基嘧啶_4_基}-哌 咬-3-綾酸（1H-四哇-5·基）-酿胺， 卜{ 6-[2-(2,4-^一氣本基)-乙基胺基]-2-甲氧基。密σ定4-基}-旅 啶-3-羧醯胺， 1-{6·[2-(2,4-二氣苯基)-乙基胺基]-2-曱氧基嘧啶基卜哌 啶-3-羧酸二甲基醯胺， Ν，Ν-二甲基醯胺-2-磺酸l-{6-[2-(2,4-二氣苯基）_乙基胺 基]-2-曱氧基嘧咬-4·基卜派咬-3-羧醯胺， 5-{2-曱氧基-6·[2-(4-三氟甲氧基苯基)_乙基胺基]_嘧啶-4- •23- 200815395 基}-σ塞吩_2_竣酸，或 5-{6J2_(2,4-二氯苯基）-乙基胺基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-2,3-二氫·苯并吱喃-2-叛酸， 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。 5 本發明之化合物以及用於其製備的中間體和初始材 料係按照IUPAC命名規則命名，其中特性基團作為主要 ， 基團而引述的優先次序遞減如下：酸、酯、醯胺等。但是 應該理解，對於同時以結構式和命名名稱提到的某一特定 10 化合物，如果其結構式和命名名稱互相不一致，則以結構 式為准。 本發明之化合物展示了前列腺素D2受體拮抗活性， 可作為藥理學活性藥劑使用。因此，它們被納入醫藥組合 物並用於治療患有某些醫學症狀的患者。 15 根據文獻和下文中藥理學試驗部分所述的試驗，本發 明範圍内的化合物是前列腺素D2受體的拮抗劑，而且這 些試驗結果據信與人和其它哺乳動物體内的藥理學活性 相關。因此，在一個進一步的實施例中，本發明提供了本 發明之化合物和含有本發明之化合物的醫藥組合物，用於 20 為那些患有或易患可通過施用PGD2拮抗劑而獲改善的疾 病的患者治療。例如，本發明的化合物可用於治療各種各 樣由PGD2介導的疾病，包括但不限於過敏性疾病（如過 敏性鼻炎、過敏性結膜炎、遺傳過敏性皮炎、支氣管哮喘 和食物過敏）、全身性肥大細胞增多症、伴隨全身性肥= -24- 200815395 細胞活化的各種疾病、過敏反應休克、支氣管狹窄、支氣 管炎、蓴麻疹、濕疹、伴隨瘙癢的各種疾病（如遺傳過敏 性皮炎和蓴麻疹）、以伴隨瘙癢的行為（如搔癢和打擊)作為 次要原因而引起的各種疾病（如白内障、視網膜脫離、發 5 炎、感染和睡眠障礙）、發炎、慢性阻塞性肺炎、缺血性 再灌注損傷、腦血管意外、慢性類風濕性關節炎、胸膜炎、 潰瘍性結腸炎等等。 ' 本發明之化合物在涉及使用至少一種下列藥物進行 綜合治療的治療過程中也是有用的： 10 ⑴抗組胺’例如非索非那定（fexofenadine) '氯雷他定 (loratadine)和西替利唤（citirizine)，用於治療過敏性鼻 炎； v (ii) 白二細拮抗劑，例如孟魯司特（montelukast)和紮魯司 特（zafirulast)，用於治療過敏性鼻炎、COPD、過敏性 15 皮炎、過敏性結膜炎等。請參考WO 01/78697 A2的 申請專利範圍部分； (iii) β促效劑，例如舒喘寧(albuterol)、沙丁胺醇(salbuterol) 和特布他林(terbutaline)，用於治療哮喘、COPD、過 敏性皮炎、過敏性結膜炎等； 2〇 (iv)抗組胺，例如非索非那定（fexofenadine)、氯雷他定 (loratadine)和西替利嗓（citirizine)、用於治療哮喘、 COPD、過敏性皮炎、過敏性結膜炎等； (v) PDE4 (磷酸二酯酶4 )抑制劑，例如羅氟司特 (roflumilast)和西洛司特（cilomilast)，用於治療哮喘、 -25- 200815395 COPD、過敏性皮炎、過敏性結膜炎等；或 (vi) TP (血栓烷A2受體）或CrTh2 (表達在Th2細胞上 的化學引誘物受體-同源分子）拮抗劑，例如雷馬曲班 (Ramatrobran) (BAY-u3405)，用於治療 COPD、過敏 5 性皮炎、過敏性結膜炎等。 本發明之治療方法的一個首選實施例是過敏性鼻炎的治 ，療。 本發明之治療方法的另一首選實施例是支氣管哮喘 10 的治療。 依照本發明之另一特點，提供了一種方法，可用於治 療患有或易患某些症狀（例如上文所述的一些病症），但 經過服用前列腺素D2受體拮抗劑可獲得改善的人類或動 物患者。該方法包括給患者服用療效量的本發明之化合物 15 或含有本發明之化合物的醫藥組合物。「有效量」旨在說明 作為一種前列腺素D2受體拮抗劑起作用、從而產生預期 療效的本發明之化合物的量。 本文中提及的治療應被理解為包括預防性治療和確 診症狀的治療。 20 本發明在其範圍内還包括各種醫藥組合物，其包含至 少一種本發明之化合物與一種藥學上可接受的載體混合。 實際上，本發明之化合物可以藥學上可接受的劑型， 藉由局部性或全身性給藥方式施用於人和其它動物，包括 口服、吸入、直腸、鼻腔、口腔、舌下、陰道、結腸、注 -26- 10 15 20 代表性的預防微生物作用的抗菌劑和抗真 對羥基苯曱酸酯、氣丁醇、苯酚、山梨酸等。 200815395 射（包括皮下、肌内、靜脈、皮内、鞘内和硬膜外）、腦 池内’以及腹腔内給藥。應該理解，首選的途徑可隨受藥 者的身體狀況而變化。 「藥學上可接受的劑型」係指本發明之化合物的劑 型’包括，例如片劑、糖衣丸、粉劑、酏劑、糖漿、包括 懸浮液在内的液體製劑、噴霧劑、吸入片劑、錠劑、乳液、 洛液、顆粒、膠囊和栓劑，以及用於注射的液體製劑，包 括脂質體製劑。其技術和配方通常可在雷氏藥學大全 (Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing
Co” Easton，PA，latest edition)中找到。 本發明之一個特別方面提供了 一種以醫藥組合物形 式給藥的依照本發明的化合物。依照本發明的醫藥組合物 由本發明之化合物和藥學上可接受的載體組成。 取決於給藥方式和劑型，藥學上可接受的載體包括至 少一種以下的助劑：藥學上可接受的載體、稀釋劑、包衣、 佐劑、賦形劑或媒劑，如防腐劑、填充劑、崩散劑、潤濕 埘、乳化劑、乳液穩定劑、懸浮劑、等滲劑、甜味劑、調 味劑、芳香劑、著色劑、抗菌劑、抗真菌劑、其它治療劑、 潤滑劑、吸附延緩或促進劑、以及分配劑。 ★代表性的懸浮劑包括乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山 梨糖醇S旨和失水山梨糖㈣、微晶纖維素，偏、 膨潤土、瓊脂和黃芪膠，或這些助劑的混合物。 菌劑包括 -27- 200815395 代表性的等滲劑包括糖、氯化納等。 代表性的用於延緩吸收的吸附延緩劑包括單硬脂酸 銘和明膠。 代表性的用於增加吸收的吸附促進劑包括二曱基亞 5 礙和相關類似物。 代表性的稀釋劑、溶劑、媒劑、增溶劑、乳化劑和乳 液穩定劑包括水、氣仿、蔗糖、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、 乙酸乙酯、苯甲醇、四氳糠醇、苯曱酸苯曱酯、多元醇、 丙二醇、1，3-丁二醇、甘油、聚乙二醇、二曱基曱醯胺、 ίο Tween⑧60，Span⑧60，録躐醇/硬脂醇混合物、肉豆謹醇、 單硬脂酸甘油酯和月桂烷基硫酸鈉、失水山梨糖醇脂肪酸 酯、植物油（如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、撖欖油、 蓖麻油和芝麻油）以及可注射的有機酯如油酸乙酯等，或 這些助劑的適當混合物。 15 代表性的賦形劑包括乳糖、擰檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸 二鈣。 代表性的崩散劑包括澱粉、藻酸以及某些絡合的矽酸 鹽類。 代表性的潤滑劑包括硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、滑石 20 粉，以及高分子量聚乙二醇。 藥學上可接受的載體的選擇通常取決於活性化合物 的化學性質（如可溶性）、給藥的特定方式和用藥過程中 須遵守的規定。 適合於口服的本發明之醫藥組合物可製成獨立的單 -28- 200815395 元如固體劑型，如每劑含有預定劑量活性成分的膠囊、扁 膠囊或片劑，或粉末或顆粒；也可製成液體劑型如溶液或 水基或非水基懸浮液，或者水包油乳液或油包水乳液。活 性成分也可製成大丸劑、藥糖劑或糊劑。 「固體劑型」意指本發明之化合物的劑型是固態形 式’例如膠囊、片劑、丸劑、粉末、糖衣丸或顆粒。這種 固體劑型中，本發明之化合物與至少一種常用的惰性賦形 劑（或載體）混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或（a)填充 劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和 石夕酸，（b)枯合劑，例如羧曱基纖維素、藻酸鹽類、明膠、 聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠，（c)保濕劑，例如 甘油，（d )朋散劑，例如壤脂' 碳酸妈、馬鈴薯粉或木薯 澱粉、藻酸、某些絡合的矽酸鹽類和Na2C〇3，（e)溶液 阻滯劑，例如石蠟，（f)吸收促進劑，例如季銨化合物， (g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，（h)吸附 劑，例如高嶺土和膨潤土，（i)潤滑劑，例如滑石粉、硬 脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉， 遮光劑，（k)緩衝劑，以及可在腸道某一部分以緩釋方式 釋放本發明之化合物的藥物。 片劑可以壓製或模製的方式製備，還可含有一種或多 種輔助成分。壓製片劑可藉由將活性成分以散粒形式如粉 末或顆粒，任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐 劑、表面活性劑或分散劑混合，再在適當的機器中壓製而 成。賦形劑如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣，崩散 -29- 200815395 劑如澱粉、藻酸以及某些與硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑 石粉等潤滑劑相結合的複雜矽酸鹽類都可以使用。用惰性 液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物可在適當的機 器中模製而製成模製片劑。片劑可任選地包覆或刻痕，也 5 可配製成使所含活性成分得以緩慢或控制性釋放。 固體醫藥組合物也可作為軟膠囊和硬膠囊的填充 劑，以乳糖、牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等為賦形劑。 如果需要，並為了更均勻的分佈，化合物可用微膠囊 密封或附著於一種緩釋或靶向給藥體系，例如生物相容 ίο 的、可生物降解的聚合物基質（如聚d，l-乳酸/聚甘醇酸共 聚物）、脂質體和微球體，並藉由一種被稱為皮下或肌内 貯庫的技術進行皮下注射或肌内注射，使該化合物在兩周 或更長時間内得以持續地緩釋。該化合物可以各種方式消 毒，例如，用除菌過濾器過濾，或將除菌劑加入無菌固體 15 醫藥組合物，在使用時再溶於無菌水或其它無菌注射介 質。 「液體劑型」意指欲給患者服用的活性化合物是處於 液態，例如藥學上可接受的濁液、溶液、懸浮液、糖漿劑 和酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有本領域中常 20 用的惰性稀釋劑，例如溶劑、增溶劑和乳化劑等。 當使用水基懸浮液時，它們可含有乳化劑或促進懸浮 的試劑。 適合於局部給藥的醫藥組合物意指以適合於患者局 部使用的形式而存在的調配物。可將此調配物配製成本領 -30- 200815395 域内眾所周知的局部使用的軟膏、油膏 吸入劑、凝膠劑（水基或醇基）、乳膏；^4、贺霧劑和 基質以貼片形式敷用，使得化合物可i由=pi加入1 =。當配製成軟膏時，活性成分可與石蠟制性 =:起使用。或者’活性成分可以水包油乳^軟膏 士礼賞。適合於在眼部局部給藥的調配物包括二：配製 、活性成分係溶解或懸浮於-種適當的载體中？:'：其 活性成分的水性溶劑。適合於在σ腔局部給藥的^是該 括调味基質中含有活性成分的錠劑，該基質通:。=包 阿拉伯膠或黃笑膠；還包括惰性基f 右疋庶糖和 香錠劑，該惰性基質關子為明膠和H ^分的芳 伯膠乳當液體載體中含有活性成 礼液狀谱樂組合物的油相可以已知 剞 15 20 ί=二:相可僅由乳化劑組成，但它最好= 成二= 種脂肪或油’或與脂肪和油兩者所％ 物。在—個㈣實施财’親水乳化㈣作為穩 親脂乳化劑—起使用。該乳化劑單獨或與穩定劑:
，冓成礼化蠟，與油和脂肪一起則構成乳化軟膏基質，其 形成乳貧調配物的油性分散相。 、A 如果需要，乳膏基質的水相可包括例如至少30%w/w 的夕搞，即含有兩個或兩個以上㈣的醇，如丙二醇、 J二醇-1’3、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙 2 _)及其齡物。可取的是，局部制的調配物應 3有-種促進吸收或促進活性成分穿透皮膚或其它受影 -31 - 200815395 響部位的化合物。 適合於某醫藥組合物 否獲得所需的性曾。m 油類或脂肪的選擇是基於能 色及容易洗去的產σ此’乳f最佳的應是非油脂、不著 其它容器Μ㈣二當的稍度以避免從軟管或 10 如二豆慈酸異丙略、c戈支鏈、一元或二元的烷基醋 醋、掠櫚酸癸®旨、棕搁酸異㈣、硬脂酸丁 混合物均可以# :日或被稱為㈤誦1 CΑΡ的支鏈醋 結合使用it此Ζ °取決於所需的性質，可以單獨使用或 ^ 5二制。或者，也可使用高熔點脂質如白色軟 石⑽^賴石H其它礦物油。 於直腸或陰道給藥的醫藥組合物，意指以適合於 A者、、、二由直知或陰道使用的形式而存在的調配物，並且含 有至少一種本發明之化合物。栓劑是這種調配物的一種首 遠形式’可將本發明之化合物與適當的無刺激性賦形劑或 載體如可可脂、聚乙二醇或某種栓劑用蠟混合的方式來製 備。這些載體在常溫下是固體但在體溫時為液體，因此可 在直腸或陰道腔中融化並釋放活性組分。 以注射方式給藥的醫藥組合物可經由肌肉、靜脈内、 腹腔内和/或皮下進行注射。本發明之醫藥組合物可配製 在液體溶液中，尤其是生理上相容的緩衝液如Hank溶液 或Ringer溶液中。此外，該醫藥組合物可配製成固態形式 並在使用之前再重新溶解或懸浮。凍乾的形式也包括在 内。此調配物是無菌的，且包括乳液、懸浮液、含水與無 水注射溶液，可含有懸浮劑和增稠劑以及抗氧化劑、緩衝 -32- 20 10 15 20 200815395 液、抑菌劑，以及使該調配物與預期受藥者的血液 ， 並調節至適當pH值的溶質。 〜’ 札^ 口於經鼻腔或吸入途徑給藥的本發明之醫藥組合 思私以適合於患者經鼻腔或吸入途徑使用的形式而存 ^醫藥組合物。此醫藥組合物可含有粉末狀載體，其粒 ”例如1至500微米的範圍（包括2〇和5〇〇微米之 =範圍：以5微米為增量，例如3〇微米、％微米等）。1 而夜體的適當醫藥組合物，例如作為鼻腔喷劑或滴劑 =的醫藥組合物，包括活性成分的水溶㈣油溶液。 氣霧劑方式給藥的醫藥組合物可按照傳統的方 療^太起給# °對用於吸入給藥治 之醫藥組合物，計量藥劑吸人器是很有用的。 可以改Γ月之㈣組合物所含活性成分的實際劑量水平 特定的：確定活性成分的有效量，使得患者對某種 此A西樂為物和給藥方法產生理想的治療反應。因 作用等患者選擇的劑量水平取決於所希望的治療 持續ίΐ Γ取決於給藥途徑，取決於所希望的治療 別、、於二ί ϊ因和嚴重性，患者的病情、體重、性 α齡，每種活性成分的類型和效價、吸收、代 渐和/或排泄的速率及其它因素。 及收代 劑量曰:如欠或，欠服用的本發明之化合物的曰總 叫/kg，更佳的θ (^天按每公斤體重計約請1至100 曰按每公斤體；卄的至10mg/kg。例如，-個成年人每 °十的吸入劑量通常是約0.01至100 -33 - 200815395 mg/kg ’更佳的是約〇 〇1至1〇mg/kg ;每曰按每公斤體重 計的口服劑量是約0·01至100 mg/kg，更佳的是約〇1至 70 mg/kg ;尤佳的是0 5至1〇 mg/kg ;每曰按每公斤體重 計的靜脈内給藥劑量是約〇·〇1至5〇mg/kg，更佳的是〇〇1 至10 mg/kg。醫藥組合物中活性組分的百分比可以改變， 但它仍應構成一定的比例，以獲得某一適當的劑量。單位 劑量醫藥組合物的含量可以是每日劑量的一部分，由若干 單位劑量組成每日劑量。顯然，幾種形式的單位劑量可以 幾乎同時給藥。為了獲得理想的治療作用，可以根據需要 而儘s頻繁地施用某一劑量。某些患者可能會對較高或較 低的劑量迅速地作出反應，也可能會發現低得多的劑量已 足以維持。對於另一些患者，按照每個具體患者的生理要 求’可旎有必要進行每日丨至4劑的長期治療。自不待言， ^另-些患者，將有必要每日只開不超過—劑或兩劑口的 20 該調配物可用藥劑學領域中眾所周知的任何方法製 ，成單位劑量形式。這些方法包括將活性成分與由一種或 多種輔助成分構成的載體相結合的步驟。通常，這些調配 物將活性組分與液體載體或磨得很細的固體載體或這兩 者-起均勻和㈣地結合，然後，若有必要，使產品成形。 這些調配物τ置於單位劑量或多劑量容器μ 封的安_和㈣塞时形瓶，並可在綠條件 只需在使狀前加人無菌液體載體如注射用水。即時 的注射溶液和_液可從前述的賴無g粉末、顆粒 -34 - 200815395 劑製備。 本發明之化合物可藉由應用或改進已知的方法來製 備’所謂已知的方法是指此前使用的方法或文獻中敘述的 方法’例如 R.C· Larock 在 Comprehensive Organic
Transformations (VCH publishers，1989)中所述的那些方 法。 依照本發明之另一個特點，本發明之化合物的酸式加 成鹽可藉由應用或改進已知的方法藉由游離鹼與適當的 酸進行反應來製備。例如，本發明之化合物的酸式加成鹽 可藉由以下任一步驟製備：或者是將該游離鹼溶於水或醇 的水溶液’或其它含有適當酸的適當溶劑，並藉由蒸發該 溶液而分離出該鹽；或者是讓該游離鹼在一種有機溶劑中 與酸反應’在此情況下可直接分離出該鹽或可藉由濃縮該 〉谷液而獲付該鹽。 本發明之化合物的酸式加成鹽可藉由應用或改進已 知的方法從鹽再生。例如，藉由用一種鹼例如碳酸氫鈉水 >谷液或氨水溶液處理，本發明之母體化合物可從它們的酸 式加成鹽再生。 本發明之化合物可藉由應用或改進已知的方法從它 們的鹼式加成鹽再生。例如，藉由用一種酸例如鹽酸處 理本發明之母體化合物可從它們的鹼式加成鹽再生。 在本發明之製備過程中，本發明之化合物可以溶劑化 物H如水合物）的形式很方便地製備或形成。 藉由使用有 機/合劑例如二噁烷、四氫呋喃或甲醇，從水與有機溶劑的 -35- 200815395 混合物中重結曰沾 *、。阳的方1 y 的水合物。 很方便地製備本發明之化合物 依照本發明之另— 鹽可藉由應用或改進—特點，本發明之化合物鹼式加成 進行反應來製備。你已知的方法藉由游離酸與適當的鹼 藉由以下任一步驟」如’·本發明之化合物的鹼式加成鹽可 水溶液，或其它人二備二或者是將該游離酸溶於水或醇的 液而分離出該鹽；鹼的適當溶劑，並藉由蒸發該溶 驗反應，在—是讓該游離酸在一種有機溶劑中與 液而獲得該鹽V 了可直接分離出該鹽或可藉由濃縮該溶 初，材料和中間體可藉由本中請書中所述的方法或 改進已知的方法來製備。 15 通過審視以下實例，本發明之化合物、它們的方法或 製備、、以及匕們的生物活性將顯得更加明顯。這些實例只 是作為例證而提出的，而且不應被認為是限制本發明的範 圍。本發明之化合物係通過以下分析方法鏗定。 測定保留時間（RT)和相關的質量離子的高壓液相層析 -質譜(LCMS)實驗是採用以下方法之一進行的。 質譜(MS)是用Micromass LCT質譜儀記錄的。此方法 2〇 的原理是正電喷灑離子化，掃描質量m/z為1 〇〇至1 〇〇〇。 液相層析是在Hewlett Packard 1100系列二元泵及脫氣器 上進行的；固定相：Phenomenex Synergi 2卩 Hydro_RP 20 X 4.0 mm柱，流動相：A = 0.1%曱酸(FA)水溶液，b = 0·1% 甲酸乙腈溶液。注入體積為’用CTC Analytical公司 -36- 200815395 5 10 15 20 的PAL系統注入。流量為1 mL/分鐘。梯度為3分鐘内從 10% B增至90% B，2分鐘内從90% B增至l〇〇〇/0 b。輔 助檢測器為·· Hewlett Packard 1100系列UV檢測器，波 長=220 nm以及Sedere SEDEX 75蒸發光散射檢測器 (ELS)，溫度=46°C，氮壓二4巴。 300MHz巾核磁共振光譜(NMR)係用配有ASW 5mm 探頭的Varian Mercury (300 MHz)型光譜儀於環境溫度下 記錄。在NMR中，化學位移(δ)參照作為内標的四曱基矽 烷（TMS)以ppm為單位表示。 在以下實例和製備法中，以及本申請書的其餘部分， 所用的術語將具有以下含意：“kg，，係指千克，“g，，係指克， mg係指毫克，“呢”係指微克，“mol，，係指摩爾，“麵〇1，， 係指毫摩爾，“M”係指摩爾/升，“mM，，係指冑摩爾/升，“_，， 係指微摩爾/升，“nM，，係指納摩爾/升，“L，，係指升，“mL” 或“ml”係指毫升，“此，，係指微升，“。C”係指攝氏溫度，“mp ” 或“m.P.m點，“bp，，或“b.p·，，係指沸點，‘‘mm 〇f Hg，， 係指以毫米汞柱計的壓力，“⑽，，係指釐米，“nm”係指納 (宅升計，的5，“rr’係指室溫，“TLc，，係指薄層層析， C係才曰南政液相層析，“i p „係指腹腔内的，“I·〆，係 指靜脈内的，“s，、單峰，“d，，=雙峰；‘‘卜三重峰 = 四曹峰；“_ 办 里擎，m〜多重峰，“dd” =雙重雙峰；“br” =寬 峰LC 液相層析，“MS，，=質譜法，“ESI/MS，，=電 喷霧電離/質譜法，“V，叫呆留時間，“M” =分子離子， -37- 200815395 “PSI”二磅/平方英寸，“DMSO”=二曱基亞砜，“DMF” = N，N-二甲基曱醯胺，“CDI” = 1，Γ·羰基二咪唑，“DCM”或 “CH2C12’’=二氯甲烷，“HC1”=鹽酸，“SPA”二閃爍標記 測定法，“ATTC”=美國菌種保藏中心，“FBS”=胎牛血 5 清，“MEM” =最低基本培養基，“CPM” =每分鐘計數， “EtOAc” =乙酸乙酯，“PBS” =磷酸鹽緩衝鹽水，“TMD” =跨膜區，“IBMX” = 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤，“cAMP” = 環腺苷單磷酸鹽。“IUPAC”二國際純粹及應用化學聯合 會，“MHz” =兆赫，“PEG” =聚乙二醇，“MeOH，，=甲 ίο 醇，“N，，=當量，“THF’，=四氫呋喃，“h，’=小時，“min” =分鐘，“MeNH2” 二甲胺，“N2” =氮氣，“O.D·” =外徑， “MeCN” 或 “CH3CN” =乙腈，“Et20” 二乙醚，“Prep LC” 二 製備型“快速”液相層析，“SPE” =固相抽提，“K2C03” = 碳酸鉀，“Na2C〇3”二碳酸納，“pmol” =微微摩爾，「庚 15 烷」=正庚烷，“HMBA-AM”樹脂二4-羥基甲基苯甲酸 胺基甲基樹脂，“PdCl2(dppf)2”= 1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂 鐵-二氯化鈀（II)DCM絡合物，“〜”二大約，以及“IC5〇” = 在人類LS174 T細胞的SPAcAMP分析中，產生50%抑制 的化合物濃度。 【實施方式】 實例1 : M6-『2-(2,4-二氮苯基V乙基胺基1-2-曱基嘧啶-4-基丨-吡咯 烷-3-羧酸 -38- 200815395
步驟1 :將4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶(〇·7 g)、2-(2，仁二 氣苯基)-乙胺(0·74 g)和 Na2C03 (0.88 g)的 EtOH (25 mL) 溶液於80°C加熱3小時並倒入水(400 mL)中。將生成的 固體過濾並用空氣乾燥，即得Γ6- f, -2-甲氣基嘧噔-4^ 基Η.?·(2,4_二氬笨基V乙基V胺。 步驟2 :在一試管中將（6_氯-2-甲氧基嘧啶_4_ 基)-[2-(2,4-二氣苯基)_乙基]-胺p00 mg)、3-吼咯烷羧酸鹽 酸鹽（341 mg)、K2C03 (373 mg)和 1-曱基-2-吡咯烷酮（5 mL) 合併。將該試管封住並加熱至140。(3且攪拌16小時。任 該混合物冷卻至常溫，以水(60 mL)稀釋並用3M HC1酸 化，用乙酸乙酯（60 mL)萃取三遍。將有機萃取液合併且 以硫酸鎂乾燥、濃縮，並以矽膠層析純化（40 g)，以0至 20% MeOH的二氯甲烷溶液洗脫，即得二氯 苯基V乙基胺基1-2•甲基嘧啶-4-基丨-吡咯烷-3-羧酸Π 90 mg)為一固體。LCMS = 2.22 分鐘，MS : 411 (Μ+Η)。 巾 NMR [300 MHz，（CD3)2SO] : δ 7·57 (1H，s) ; 7·36 (2H， s) ; 6·77 (1Η，s) ; 5·01 (1Η，s) ; 3·72 (3Η，s) ; 3·5 (6Η， m) ; 3·12 (1H，m) ; 2·91 (2H，t) ; 2·09 (2H，m)。IC50 = 9 nM 〇 -39- 200815395 實例2 : 2-(l-{2-曱1基-6-丨2-(4-三氟甲氣基菜基乙基胺基1-嘧啶 -4-基}-派咬-3-基V2 -甲基丙酸
步驟1 :將吡啶-3-基乙酸乙酯（12.6 g)和铑-氧化鋁 (12.6 g)在乙醇(200 mL)中的混合物置於帕爾搖動器上，於 60°C和60 PSI搖動16小時。使懸浮液通過矽藻土填料過 1〇 濾。用乙醇洗滌該填料，將濾液濃縮至約50 mL體積並添 加水(600 mL)。用EtOAc (3 X 100 mL)萃取該溶液。將合 併後有機層用鹽水洗滌、乾燥(Na2S04)、過濾並在真空中 蒸發。將殘餘物溶於THF (150 mL)並添加三乙胺（10.7 mL)。將該溶液冷卻至〇°C並滴加苄基氯曱酸酯（11 mL)。 15 於〇°C攪拌該溶液兩小時。將該溶液濃縮至約50 mL體積 並添加水（600 mL)。用EtOAc (2 X 150 mL)萃取該溶液。 將合併後有機層用鹽水洗滌、乾燥(Na2S04)、過濾並在真 空中蒸發，即得1-_乙氧基羰基甲基哌啶-1-羧酸苄某酯 (21.5 g)。該產物未經進一步純化即用於下一步驟。MS : 2〇 306 (M+H);巾 NMR (300 MHz，DMS0-d6) δ 7·3 (m，5H); 5·05 (s，2Η) ; 3.8-4.1 (m，4Η) ; 2.5-2.6 (m，1Η) ; 1·5-1·7 200815395 (m ’ 4H) ; 1-1.4 (m，4H)。 步驟2 ··於-78°C在一段l〇分鐘時間内向iM叔丁醇 鉀在THF (200 mL)中的懸浮液滴加3-乙氧基羰基甲基哌 啶-1-羧酸苄基酯（21.5 g)的THF(25 mL)溶液。一次性加入 曱基蛾(6.85 mL)。該懸浮液於-780C擾拌1小時，於_40。〇 攪拌1小時，並任其升溫過夜至室溫。將該懸浮液倒入水 (800 mL)中並用EtOAc (2 X 150 mL)萃取。將合併後有機 層用鹽水洗務、乾燥(NajO4)、過濾、並在真空中蒸發。以 矽膠層析純化殘餘物，以100 %庚烷至30 % EtOAc的庚 烷溶液洗脫，即得i-Π-乙氧基羰基-1-甲某乙某）_哌嘧_Ί_
Jt·醵苄基酯（151.1 g)。MS : 334 (M+H);巾 NMR (300 MHz，DMS0-d6) δ 7·3 (m，5H) ; 5·05 (s，2H) ; 3.8-4.1 (q， 2Η) ; 2·5_2·6 (m，1Η) ; 1.5-1.7 (m，4Η) ; Μ·4 (m，4Η); 1 (s，6H) 〇 步驟3:將3-(1-乙氧基羰基-i-甲基乙基)_哌啶羧酸 苄基醋（3.3 g)和1〇 %|巴-碳(5〇〇 mg)在冰醋酸(2 mL) /曱 醇（200 mL)中的懸浮液置於帕爾搖動器上於室溫和5〇 psi 搖動90分鐘。使該懸浮液通過矽藻土填料過濾。用曱醇 洗滌該填料，並將濾液濃縮至約50 mL體積。將該曱醇溶 液用THF (50 mL)和2N氫氧化鉀水溶液(50 mL)稀釋。於 室溫攪拌該溶液16小時，並真空濃縮至70-80 mL體積。 將該溶液冷卻至5°C並濃縮，緩慢地加入HC1水溶液（8.5 mL)。用EtOAc (3 X 100 mL)萃取該溶液。將合併後有機 層用鹽水洗滌、乾燥(NazSCU)、過濾並在真空中蒸發，即 -41 - 200815395 得2二甲基_2_哌兔基也藍(1.1 g)。該產物未經進一步純化 即用於下一步驟。MS : 172 (M+H) ; 4 NMR (300 MHz， DMSO_d6) δ 2·5 (m，1H); 1·5-1·7 (m，4H); 1-1·4 (m，5H); 1 (s，6Η) 〇 步驟4 : 方法A:用氨氣飽和（4-三氟曱氧基苯基分乙腈（5 〇5 g) 的MeOH (75 mL)浴液，並用雷尼鎳（Raney nickei)的水(2 mL ’ 50%)溶液處理。將該懸浮液置於帕爾搖動器上於5〇 ίο PSI和50°C搖動3小時，並通過矽藻土過濾。將濾液蒸發 並將殘餘油在水和乙酸乙酯之間分配。將有機相以硫酸鈉 乾煉、過濾和蒸發。將殘餘物溶於Me〇H並用濃鹽酸（1 mL) 處理。將該溶液在真空中蒸發至固體，該產物用乙醚研磨 並用空氣乾―，即得氟曱氣某苯基乙胺鹽酸鹽 15 (5·15 g)。MS · 206 (M+H)，NMR (CDC13) : δ 8·2 (2Η， m) ’ 7·4 (2Η ’ d ’ 5 Hz) ’ 7·3 (2Η，d，J= 5 Hz); 3-3.1 (2Η， m) ; 2.9-3 (2H，m) o 方法B:用乙酸銨（1.01 g)處理4_三氟曱氧基苯甲即 g)和確基曱_.96 g)的乙酸（1G.6 mL)溶液，並微波加轨至 20 i50°c達15分鐘。以水稀釋該反應混合物，並用DCM(50 mL)萃取二遍。依次用2 N氫氧化納、水和鹽水洗條合併 的萃取液，以石荒酸納乾燥後滚、缩。以石夕膠層析處理殘餘 物，即得4_三氣甲氧基~(2·石肖基乙烯基)-苯(1.23 g)為一固 體。將一部份4-三氟曱氧基_(2_硝基乙烤基)_苯(〇5〇4幻 -42- 200815395 用氫氣瓶氩氣、含有濃鹽酸(〇.27mL)的10%Pd/C(115mg) 的MeOH (22 mL)溶液於室溫下氫化15小時。將該混合物 過濾，將濾液濃縮至固態並用Et20洗滌，即得2-(4-三氟 曱氧基苯基)-乙胺鹽酸鹽（〇.3 g)為一固體。LC/MS : MS : 5 206 (M+H)。 步驟5 :以與實例1之步驟1類似的方式進行，但使 用4,6-二氣-2-曱氧基嘧啶(〇·39 g)、2-(4·三氟曱氧基苯基)_ 乙胺鹽酸鹽（0.38)和碳酸氫鈉（0.74 g)，即得（6-氣-2-甲氡基 嘧啶-4-基）-『2-(4-三氟曱氣某茉某乙基1-胺（0.61 g) 〇 10 MS : 360 (M+H)，4 NMR (CDC13): δ 7·4 (2H，d，J=7 Hz); 7·3 (2H，d，J=7 Hz); 6·2 (1H，s) ; 3·8 (3H，s); 3.5-3.6 (2H， m) ; 2·8 (2H，t)。 步驟6 :將2-曱基-2-旅咬-3-基丙酸(0·6 g)、（6-氣-2-曱氧基哺°定-4-基)-[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙基]•胺(0.46 g) 15 和K2C03 (0·46 g)的1-曱基吡咯烷-2-酮（10 mL)溶液於 140°C加熱16小時。將該溶液冷卻並倒入水(200 mL)中。 用冰醋酸將該水溶液酸化至pH〜6，並用EtOAc (3 X 100 mL)萃取。將合併後有機層用鹽水洗滌、乾燥（Na2S04)、 過濾並在真空中蒸發。矽膠層析純化殘餘物，以5% MeOH 2〇 的EtOAc溶液洗脫，即得甲氣基三氟甲 氧基本基）·乙基胺基1-¾、咬-4-基丨-派咬-3-基）-2-曱基丙酸 (105 mg) 〇 MS : 483 (M+H); 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 7·45 (d，J=3，2H) ; 7.3 (d，J=3，2H) ; 5·5 (s，1H) ; 3.95 (s，3H) ; 3·6 (m，2H) ; 2.9 (t，2H) ; 2·7 (m，1H) ; 1·7-1·9 -43- 200815395 (m，4H); 1.3-1.4(m，3H); 1.1 (d，J=3,6H)dC5() = 2nM。 實例3 : 2-『3-{6_『2-(2,4-二氣笨基）-乙基胺基1-2-甲氧基。密喷_4_ 基}-5-(1-蕤基_1-甲臬乙基笨基1-丙-2-醇
步驟1 ·將二曱基-5-漠鄰苯二甲酸(5 g)的THF (250 mL)溶液冷卻至-78°C，在維持溫度低於_70。(：的同時滴加 3 Μ甲基溴化鎂的乙醚(36.6 mL)溶液。於-78°C攪拌該溶 液2小時並任其升溫過夜至室溫。將該溶液用乙醚(3〇〇 mL) 稀釋並冷卻至〇°C。滴加1 N HC1 (100 mL)水溶液。將合 併後有機層用鹽水洗滌、乾燥(Na2S04)、過濾並在真空中 蒸發。以矽膠層析純化殘餘物，以60% EtOAc的庚烧溶 液洗脫，即得2^『3-漠-5-Π-ΙΦ某-1-甲基乙基茉基"μ丙-2- 蔓(4.1 g)。MS : 272 (M+H);屯 NMR (300 MHz，DMS0-d6) δ 7·5 (s，1H) ; 7·4 (s，2H) ; 5.15 (s，2H) ; 1.4 (s，12H)。 步驟2:將2-[3-溴-5-(1-羥基-i_曱基乙基)_苯基;j_丙_2_ 醇（1.08 g)、4,4,5,5,4’，4，，5，，5，-八甲基-[2,2，]二[[1，3,2]-二氧 -44- 200815395 硼雜環戊烷基](1.12g)、乙酸鉀（〇.78g)和 Pdcl2(dppf)2(42 mg)懸浮在DMSO (20 mL)中並除氣20分鐘。將該懸浮液 於90°C加熱16小時。將該溶液倒入水(3〇〇 mL)中並用 EtOAc (2 X 150 mL)萃取。將合併後有機層用鹽水洗滌、 5 乾燥(Na2S〇4)、過濾並在真空中蒸發。以石夕膠層析純化殘 餘物，以50% EtOAc的庚烷溶液洗脫，即得2-『3-Π-羥某 rl-甲基基）-5-(4,4,5,5-四甲基-H2~|二氣硼雜璟；¾ι烷-2- 基)-m-2_醇(0·9 g)。MS : 285 (M+H) ; 4 NMR (300 MHz，DMS0-d6) δ 7.5 (s，1H); 7.2 (s，2H) ; 5.15 (s，2H); ι〇 1.6 (s，12Η) ; 1.4 (s，12Η) 〇
步驟3 ·將2-[3-(l-經基-1_甲基乙基)_5_(4,4,5,5_四曱 基-[1，3,2]二氧硼雜環戊烧-2-基)_苯基]-丙·2·醇(〇·35 g)、 (6-氯-2-曱氧基嘧啶-4-基)-[2-(2,4-二氣苯基)·乙基]-胺(〇·2 g)、碳酸铯（〇·58 g)和四（三苯基膦）鈀（〇) (41 mg)在20 mL 15 水/80 mL二甲氧基乙烷中的溶液除氣20分鐘，並於90oC 加熱16小時。在真空中蒸發該溶液。以層析法純化殘餘 物，以70 % EtOAc的庚烷溶液洗脫，即得2-Γ3^ί6^2-Γ2.4-二乳苯基）-乙基胺基1-2-曱氧基ρ密g定-4-基）-5-(1-麵基-1-曱 基乙基)-苯基 1·丙-2-醇(0.44 g)。MS : 491 (Μ+Η);NMR 2〇 (300 MHz，DMSO-d6) δ 7·9 (s，2H)，7·8 (s，1H) ; 7.45 (s， 1Η); 7·2·7·3 (m，2Η); 6·5 (s，1Η); 3·95 (s，3Η); 3·85 (m， 2Η) ; 3·1 (t，2Η) ; 1·6 (s，12Η) 〇 IC50 = 730 ηΜ 〇 -45- 200815395 f6-(3-胺基旅咬_1_基)-2-甲乳基口密咬-4-基l-『2-(2,4-二氣笨 基）-乙基1-胺
步驟1 :以與實例1之步驟2類似的方式進行，但以 3-N-Boc-胺基哌啶(450 mg)代替3-吡咯烷羧酸鹽酸鹽，並 以快速柱矽膠層析（40 g)處理反應產物，以20至50% EtOAc的庚烧溶液洗脫’即得丨2-(2,4-二亂笨基V乙 ίο 基胺基1-2-甲氣基嘧啶-4-基哌啶-3-基胺基曱酸叔丁酯 (281 mg)。巾 NMR [300 MHz，（CD3)2SO] : δ 7·57 (1H，s); 7·36 (2Η，s) ; 6·9 (2Η，m) ; 5·29 (1Η，s) ; 4 (2Η，m); 3·71 (3H，s) ; 3·41 (5H，m) ; 2.91 (2H，t) ; 2·65 (2H，m); 1·82 (1H，s) ; 1·63 (1H，s) ; 1·39 (9H，s) 〇 15 步驟2 :用三氟乙酸(4mL)處理（l-{6-[2_(2,4-二氣苯 基)-乙基胺基]-2-甲氧基σ密咬-4-基底咬-3-基)-胺基曱酸 叔丁酯（234 mg)的二氣甲烷(4 mL)溶液。於常溫攪拌該混 合物3小時並真空濃縮。將殘餘物溶於飽和碳酸氫鈉溶液 (25 mL)並用乙酸乙酯（25 mL)萃取兩遍。將有機萃取液合 20 併，用鹽水（20 mL)洗滌，並以硫酸鎂乾燥、濃縮，再以 矽膠層析純化（12 g)，以0至10% MeOH的二氣曱烷溶液 -46- 200815395 洗脫，即得『6-(3-胺基娘唆-1 -基）-2-甲氣基ρ密咬-4-基1-丨2-(2,4-二氣笨基乙基1-胺Π57 mg)為一固體。LCMS Rt = 1·77 分鐘，MS ·· 396 (M+H)。4 NMR [300 MHz， (CD3)2SO] : δ 7·59 (1H，s) ; 7·36 (2H，s) ; 6·86 (2H，m); 5.93 (1H，b) ; 5·29 (1H，s) ; 4·16 (2H，d) ; 3.82 (2H，d); 3·73 (3H，s) ; 3·41 (4H，m) ; 2·91 (4H，m) ; 1·91 (1H， m) ; 1·69 (1H，m) ; 1·41 (2H，m) ; 1·23 (1H，s) 〇 IC50 = 985 nM 〇 10 實例5 ： 胺某畈嘧-1-某V2-甲氣基嘧啶-4-某1-Γ2-(2,4-二氯 笨基乙篡1-脸
15 步驟1 :以與實例1之步驟2類似的方式進行，但以 4-N-Boc-胺基哌啶(450 mg)代替3-吡咯烷羧酸鹽酸鹽，並 以快速柱矽膠層析（40 g)處理反應產物，以0至40% EtOAc 的庚烷溶液洗脫，即得（i二{6-丨2-(2,4-二氮策基乙某胺 基1-2-甲氧某嘧咭_4_基}-盒啶-4-基胺基甲酸叔丁酯Π20 -47- 200815395 mg) 〇 步驟2:用三乙基矽烷（l94瓜)處理（(1_{6_[2-(2,4_二 氯笨基)_乙基胺基]_2_甲氧基嘧啶_4_基}-哌啶_4_基)-胺基 二酸叔丁酯（300 mg)的DCM (5 mL)溶液，再添加三氟乙 次（1〇6 pL)。於常溫擾拌該混合物2〇小時並真空濃縮。將 殘餘物溶於飽和碳酸氫鈉溶液（3〇 mL)並用乙酸乙酯（3〇 访乙）萃取兩遍。將有機萃取液合併，用鹽水(2〇 mL)洗滌， 並以硫酸鎂乾炼後濃縮’即得[^(3-胺基旅咬-1-基V2-f氣 基1:K2,4-二氣苯基^乙基Ί_胺⑵〇 mg)為一固 體。 (b) {6-『2-(1，4_二I苯基)胺基卜2_甲氣基嘧啶_4_ 羞^!^13辰咬-4-基乙酿胺
將乙醯氯(41 μ!^，〇·58 mmol)加入[6-(3-胺基哌啶-1-基甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(2,4_二氣苯基）-乙基]-胺（190 mg)、三乙胺（134 μΐ^，〇·96 mmol)以及n，N-二曱基胺基吡 °定(6 mg)在四氫呋喃（6 mL)中的混合物。將反應混合物攪 -48 - 200815395
拌17小時，加水(20 mL)終止反應並用乙酸乙酯（25 mL) 萃取兩遍。將有機萃取液合併，以硫酸鎂乾燥、濃縮，並 以矽膠層析純化（12 g)，以0至12%MeOH的CH2C12溶液 洗脫，即得Ν-Π-{6·丨2-(2,4-二氮茉基乙基胺基>2-甲氡 5 基喊淀-4-基丨-旅咬-4-基V乙醯胺(48 mg)為一固體。LCMS RT = 1.9 分鐘，MS : 438 (M+H)。4 NMR [300 MHz， (CD3)2SO] : δ 7·81 (1H，d) ; 7·59 (1H，s) ; 7·36 (2H，s); 6·79 (2Η，m) ; 5·31 (1Η，s) ; 4·07 (2Η，m) ; 3·78 (1Η， d) ; 3·71 (3Η，s) ; 3.41 (2Η，m) ; 2·91 (4Η，m) ; 1·78 (3Η， 10 s) ; 1·73 (1H，m) ; 1·25 (4H m) 〇 IC50 = 26 nM 〇 實例6 : 5-{6-丨2-(2,4-二氣苯基V乙基胺基1-2-甲氧基嘧啶-4-基Μ-甲某-2>3-二氤-1Η_吲哚-2-羧酸
步驟1 :向乙基-5-溴吲哚-2-羧酸鹽(2.5 g)與DMF (20 mL)的混合物加入 60% NaH (485 mg)的 DMF (1〇 mL)溶 20 液。將生成的混合物撥拌15分鐘並用注射針筒注入蛾曱 -49- 200815395 烷(0.638 mL)。將該反應混合物於常溫攪拌20小時。加水 (200 mL)並用乙酸乙酯（100 mL)萃取該混合物兩遍。將有 機萃取液合併，用水洗滌三遍(3 X 50 mL)，用鹽水洗滌一 遍（50 mL)，並以硫酸鎂乾燥、濃縮，即得5-溴-1-甲基-1H-5 吲哚-2-羧酸乙酯Π.28 g)為一固體。1H NMR [300 MHz， CDC13] : δ 7·79 (1H，d) ; 7·41 (1H，dd) ; 7·27 (1H，t); 7·2 (1H，s) ; 4.39 (2H，q) ; 4·05 (3H，s) ; 1·41 (3H，t)。 步驟2 :於〇QC向5-溴·1-曱基-1H-吲哚-2_羧酸乙酯 (1.28 g)的三氟乙酸（10 mL)溶液加入氰基氫硼化鈉（680 10 mg)。任該反應混合物升溫至常溫，攪拌20小時並用水（100 mL)終止反應。用NaOH鹼化該混合物，並用Et20 (3 X 50 mL)萃取。將有機萃取液合併，用鹽水(30 mL)洗滌，以硫 酸鎂乾燥、濃縮，並以矽膠層析純化（34 g)，以〇至25% 乙酸乙酯的庚烷溶液洗脫，即得5-溴-1-甲基-2,3-二氫-1H-15 吲哚-2-羧酸乙酯（800 mg)為一固體。1H NMR [300 MHz， CDC13] : δ 7·19 (1H，d) ; 7·21 (1H，s) ; 6·34 (1H，d) ; 4·25 (2H，qd) ; 4·06 (1H，t) ; 3·21 (2H，m) ; 2·82 (3H，s) ; 1.30 (3H，t)。 步驟3 :將5-漠-1 -曱基-2,3-二氫-1Η-ϋ弓卜朵-2-叛酸乙酉旨 20 ( 8 0 0 mg)、雙聯頻哪醇硼酸酯（1.5 g)、乙酸鉀（ι·47 g)以及
PdCl2(dppf)2 (139 mg)在二曱基亞石風（10 mL)中的混合物用 氮氣鼓泡除氣5分鐘。於90°C加熱該混合物4小時。冷 卻該反應混合物，用水(75 mL)和乙酸乙酯（1〇〇 mL)稀釋， 並在脫色炭中攪拌。使該兩相混合物通過石夕藻土過慮並用 -50- 200815395
EtOAc (50 mL)萃取濾液兩遍。將有機萃取液合併，用水(50 mL)洗滌三遍，用鹽水(30 mL)洗滌一遍，以硫酸鎂乾燥、 濃縮，並以矽膠層析純化（34 g)，以〇至20%乙酸乙酯的 庚烷溶液洗脫，即得卜甲基-5-(4,4,5.5-四甲基-Π，3,21Ί 5 硼雜環戊烷-2·基V2.3-二氫-1Η-吲哚-2-羧酸乙酯（903 mg) 為一固體。1H NMR [300 MHz，（CD3)2SO] : δ 7·39 (1H， d) ; 7·28 (1Η，s) ; 6·46 (1Η，d) ; 4·18 (3Η，m) ; 3·3 (1Η， d) ; 2·97 (1H，m) ; 2·79 (3H，s) ; 1.24 (12H，s) ; 1·22 (3H， t)。 i〇 步驟4 :將（6-氯-2-曱氧基嘧啶_4•基)-[2-(2,4-二氯苯 基)_乙基]-胺(2〇〇11^)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二 氧硼雜環戊烷-2-基）-2,3-二氳-1H-吲哚-2-羧酸乙酯（300 mg)、Cs2C03 (390 mg)以及四（三苯基膦）鈀（35 mg)在水（〇·4 mL)和乙二醇二曱醚（1·6 mL)中的混合物用氮氣鼓泡除氣 15 5分鐘，並於90°c加熱19小時。冷卻該反應混合物，以 水稀釋(5〇 mL)並用乙酸乙酯（5〇 mL)萃取兩遍。將有機萃 取液合併，以硫酸鎂乾燥，濃縮，並以矽膠層析純化（4〇 g) ’以0至40%乙酸乙酯的庚烷溶液洗脫，即得 5-{6:丨乙基胺基〗_2_曱氣基嘧啶 20 曱基-2,3-—.UiL^L^2-羧酸乙酯Π10 mg)為一固體。 LCMS RT = 5·57 分鐘，⑽：501 (M+H)。NMR [300 MHz，（CD3)2S〇] : δ 7·72 (2H，m) ; 7·59 (1H，s) ; 7·37 (3H， s) ; 6·54 (1Η，d) ; 6·42(1η，s) ; 4·30 (1Η，m) ; 4·17 (2Η， qd) ; 3.84 (3H，s) ; 3·54 (2H，b) ; 3·41 (1H，m) ; 3·06 (1H， -51 - 200815395 m)，2·97 (2H μ) ; 2·83 (3H，s) ; 1·23 (3H，t)。 步驟5 :將氫氧化鋰一水合物（1·28 mm〇1)加入攪拌中 的5-{6-〇(2,4-二氣苯基）_乙基胺基卜2_曱氧基嘧啶 基} 1曱基-2,3-二氫_1!^_吲哚_2_羧酸乙酯（0.43 mmol)的
MeOH^O (1〇 mL，9 ·· 溶液。於室溫攪拌該反應混合 物過仪。以水稀釋該反應物並在真空中除去揮發物。用 EkO萃取水基殘餘物一遍，酸化（1N，HCi)至pH 4，並用 乙酸乙酯萃取兩遍。將合併後有機層乾燥（MgS04)並真空 辰縮，即知5-{6-[2-(2,4-二氣笨基)_乙基胺基]-2•曱氧基嘧 咬-4-基}-1-曱基_2,3_二氫_ih-吲嗓-2-羧酸。 ΨΡ1 7 ： (a) 氯茉某乙基胺 基ίΖΐ·甲乳基哺啶-4_基}•苯基丙醯基1_醯胺
步驟1 ·在一段15分鐘的時間内於〇〇c向lda的THF/ 正庚炫》/乙基本（1·8 Μ ’ 17 mL)溶液滴加2_(3_淳_苯某)_丙 20 酸(3 g)的THF(5 mL)溶液。將該混合物授拌1小時，再在 -52- 200815395 一段10分鐘的時間内滴加甲基峨(4·93 g)的THF (5 mL) 溶液。將該反應混合物攪拌15小時，用2N鹽酸終止反應， 真空濃縮，並用乙醚（150 mL)稀釋。用2N鹽酸洗滌乙醚 層，並用2N氫氧化鈉（50 mL)萃取三遍。將合併後氫氧化 鈉層用6 N鹽酸酸化至pH〜1並用乙醚（75 mL)萃取三 遍。用鹽水洗丨條合併後有機層’以硫酸納乾燥後濃縮，即 得為一固體（3.08g)。該產物未經 進一步純化即可使用。LC/MS : 243 (M+H)。 步驟2:於-78°C向2-(3-溴苯基）-2-甲基丙酸（2.18 mm〇l)的無水乙_(20 mL)溶液滴加叔丁基鐘（ι·7 Μ戊烧 溶液’ 5·4 mL，9·16 mmol)，將此混合物攪拌30分鐘並用 删酸二丁酯（2.34 mL，8.72 mmol)處理。任該反應混合物 升溫至常溫’授拌15小時，用乙醚稀釋，並用1 μ Η3Ρ04 終止反應。攪拌30分鐘之後將乙醚層分離並用2 N氫氧 化鈉水溶液(3X20 mL)萃取。將合併後氫氧化鈉萃取液用 6 N鹽酸酸化至pH〜丨並用乙醚（50 mL)萃取三遍。將合 併有機萃取液用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥後濃縮，即得
Ml-羧基-1Ί基乙基V笨基硼酸〇該產物未經進一步純化 即可使用。 步驟3 :將（6-氯-2·曱氧基嘧啶-4-基H2_(2,4-二氯苯 基)_乙基]-胺（0.51 mm〇l)和3-Π·藉基-1-曱幕乙某笨基棚 藍(〇·61 mmol)在]vieCN (2.5 mL)和 Na2C03 水溶液(〇 4 M , 2·5 mL)中的溶液用氮氣除氣5分鐘，再加入四（三苯基膦） 把（0)(29.5 mg)。將反應容器密封並於130 °C微波加熱30 -53- 200815395 分鐘。向該反應混合物加入2 mL水，用2 N鹽酸水溶液 將pH調節至〜7，並將此混合物用EtOAc (30 mL)萃取三 遍。將合併後萃取液用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥後濃縮。 以矽膠層析處理生成的油，以〇至7% MeOH的DCM溶 5 液洗脫，即得2-(3-{6-Γ2-〇二氣笨基乙某胺篡ι_2_甲氧 基密咬-4-基苯基•甲基丙酸（205 mg)為一固體。 LC/MS : RT = 2·39 分鐘，MS : 460.2 (M+H)。NMR [300 MHz，（CD3)2SO] : δ 12.38 (1Η，s)，7·36 - 8 (7Η，m)，6.58 (1H，s)，3.84 (3H，s)，3·58 (2H，m)，2·98 (2H，m)，1.54 ίο (6H，s) 〇 步驟4 ·在氮氣氣氛中將N-(3-二甲基胺基丙基)_N_乙 基碳醯二亞胺鹽酸鹽（0·23 mmol)加入攪拌中的冰冷的 (3 {6 [2 (2,4 一氣本基）-乙基胺基]-2-曱氧基。密α定_4_ 基[苯基）_2_曱基丙酸（〇·22麵⑹、叔丁基石黃醯胺（〇·23 15 20 mmol)和4_一甲基胺基吡咬（〇 22 mm〇1)在乾燥DCM中的 二液移去/水々並於6G〇c將該反應混合物攪拌過夜。減 堅除去揮發物，將殘餘物溶於乙酸乙自旨，帛（U Ν Ηα、 鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。以層析 即Γ1 22 Ϊ i Γ粗制殘餘物，以Et〇Ac / DCM洗脫， mg) ° ^MAhMM.(25 =2慮。 2.67 分鐘，MS ..579，581(M+h)]C5〇 -54- 200815395
以與貝例7(a)之步驟4類似的方式進行4，但以n Ν· 二曱基磺醯胺代替叔丁基磺醯胺，即得ΝΝ_ 一甲芙 -2-御识、丨迪以趣碧胺 H.基卜苯基丙醯基Ί_醯胺mg>LCMS:RT: 2.26 分鐘，MS : 566，568 (M+H)。 ⑷2二(3-{6_丨基）-乙某胺ϋ_2_曱氳基嘧啶-4· 基丄苯基)-2-代嗎啉_4_某^^
CI -55- 15 200815395
乙基胺基1_2-曱乳基口密淀-4-基笨基）-2-甲基-1 石荒代气馬琳 -4-基丙-1 -嗣（120 mg) 〇 LCMS · Rt = 2.68 分’ MS · 545 5 547 (M+H)。IC5〇 = 383 nM (d) 2-(3-(6-丨2-(2,4-二氣笨基）-乙基胺基1-2-甲氣基嘧啶-4-基}_苯基）-異丁酿胺
ίο 以與實例7(a)之步驟4類似的方式進行4，但以碳酸 氮錢代替叔丁基續酿胺’即得2-(3-{6-『2_(2,4-二氣笨基）-乙基胺基1-2-曱氣基。密咬-4-基丨-苯基）-異丁酿胺（120 mg)。LCMS : RT 二 2.01 分鐘，MS : 459，461 (M+H) 〇 15 (e) 2-(3-{6-『2_(2,4-二氣笨基乙基胺基1-2-甲氣基嘧啶 ΐ 卜苯基 ）-Ν，Ν· 二 甲基異 丁醯胺
-56- 200815395 以與實例7(a)之步驟4類似的方式進行，但以二甲胺 代替叔丁基>6黃酿胺，即得2-(3-{6·『2-(2,4-二氣笨基)·乙基 胳篡1-2-甲氣基嘧啶-4-基}•笨基二甲基異丁醯胺 (186 mg)。LCMS : RT = 2·44 分鐘，MS : 487，489 (Μ+Η) 〇 5 實例8 : Π-丨6-「2-(2,4-二氩茉基V乙基胺基1-2-甲氣基嘧啶-4-某μ 哌啶-3-基乙酸
步驟1 :將（6-氯-2-甲氧基嘧啶_4_基)-[2-(2,4_二氣苯 基）-乙基]-胺（3 mmol)、旅σ定乙酸乙醋（7.5 mmol)和K2C03 (9 mmol)的1-曱基_2-π比咯烷酮（1〇 mL)溶液於145°C授拌 15 過夜。將反應物冷卻至室溫，以水稀釋（60 mL)並用DCM 萃取兩遍。在激烈攪拌的同時，用1N鹽酸將水層緩慢地 酸化至pH 4，再繼續攪拌1.5小時。以吸濾法過濾形成的 沉澱並用空氣乾燥，即得Π_(6_『2·(2·4-二氱 基Ί-2二f氣羞嘧啶-4-基丨-哌啶-3-基乙酸乙酯Γ1.49 g) 〇 20 LCMS : RT = 2.35 分鐘，MS : 467，469 (M+H)。 步驟2 :將氫氧化裡一水合物（54 mg)加入授拌中的 -57· 200815395 (l-{6-[2-(2,4-二氯笨基）_乙基胺基]_2_甲氧基嘧啶-4-基}_ 11 辰咬-3-基)-乙酸乙 @旨（〇 2 g)的 Me〇H/H2〇 (1〇 mL，9 · 1) 溶液。將反應混合物於室溫攪拌過夜。以水稀釋該反應物 並在真空中除去揮發物。將該水基殘餘物用扮2〇萃取一 遍，酸化（IN，HC1)至PH 4，並用乙酸乙酯萃取兩遍。將 合併後有機層乾燥（MgS04)並真空濃縮，即得 (1.ιί6-『2_(2」4·二氯笔盖）-乙基胺某·!·〕-甲氧某嘧啶_4_基}-略座-3-基V乙酸（180 mg)。LCMS : RT = 2.08 分鐘，MS : 439，441 (M+H)〇 IC50 = 〇.5nM〇 實例9 ： 1 二ill甲氧基基)_ 乙基 基}-哌啶-3-羧酸
將（6-氯-2-曱氧基σ密咬-4-基)-[2·(4- 鹽酸將水層緩丨曼土也
乙基]-胺（1 g)、哌啶酸(0·93 g)和 K2C03 (1 19 -2-吡咯烷酮（10 mL)溶液於145°C攪拌過夜。 冷卻至室溫，以水稀釋（60 mL)並用二氣甲戶 在激烈擾拌的同時，用1N鹽酸將水 -58- 200815395 4，再繼續攪拌ι·5小時。以吸濾法過濾形成的沉殿並用 空氣乾燥，即得1-{2_甲氧基-6-『2-(4-三氣笨基)_乙 基基_上^密咬-4_基丨-旅咬-3-魏酸為粉末狀（〇·99 g) 〇 LCMS : RT = 2·07 分鐘，MS : 441 (M+H)。lc5〇 = 9 慮。 實例10 ：
MzULiU氣某_6-『2-(4-三氟甲氧基苯基）-么^基p密咬 啶-3-鎞某V甲碏醯胺
在N2氣氛中將N-(3-二甲基胺基丙基)乙基碳醯二 亞胺鹽酸鹽（68 mg)加入攪拌中的冰冷的1_{2_甲氧基 _6_[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙基胺基]-喷咬_4_基卜旅唆_3_ 羧酸（150 mg)、曱磺醯胺(48·6 mg)和4-二甲基胺基吡啶（5〇 mg)在乾燥DCM中的溶液。移去冰浴並將該反應混合物 攪拌過夜，同時任其升溫至室溫。真空濃縮該混合物。將 殘餘物溶於乙酸乙醋，用〇·1Ν HC1、鹽水和水洗務，乾燥 (Na2S〇4)，過濾和濃縮。以層析法（Si02填充柱）純化殘餘 物，以EtOAc / DCM洗脫，即得NilliXaj氣基-6-丨2-(4-曱氩某茉基V乙基胺基1-嘧啶-4-基izS啶-3-羰基V曱 -59- 200815395 磺醯胺_(65 mg)。LCMS : RT = 2·09 分鐘，MS : 518 (M+H)。 IC50 二 22 nM 〇 實例Η : <^>1彳1-(6-『2-(2,4-二氮茉基）-乙基胺基1-2-甲氣基嘧啶-4-基}-哌啶-3-羰基V甲碏醯胺
ίο 步驟1 :在一試管中將（6-氯-2-曱氧基嘴咬-4- 基）-[2_(2,4-二氣苯基）-乙基]-胺（200 mg)、哌啶酸（194 11^)、1^003 (249 111§)和1-曱基-2-口比咯烷酮（2.5 11^)合併。 將該試管封住並加熱至140°C且攪拌16小時。任該混合 物冷卻至常溫，靜置12小時，以水(20 mL)稀釋並用3M is HC1水溶液酸化。形成沉澱，以過濾收集並在高真空條件 下乾燥，即得M6-『2-(2,4-二氣笨某V乙基胺基1-2-甲氳某 嘧啶士基卜哌啶_3_翔酸（121 mg)為一固體。LCMS RT = 2.15 分鐘，MS ·· 425 (M+H)。 步驟2 :在N2氣氛中將N-(3-二曱基胺基丙基)-N-乙 20 基碳酿二亞胺鹽酸鹽（71 mg)加入撲;摔中的冰冷的 1-{6-[2-(2,4-二氣苯基)-乙基胺基]-2-曱氧基嘧啶-4-基}-哌 200815395 咬-3-叛酸（150 mg)、曱磺醯胺（43.6 mg)和4-二甲基胺基。比 啶(52 mg)在乾燥二氯甲烷中的溶液。移去冰浴並將反應混 合物於室溫攪拌過夜。真空濃縮該混合物。將殘餘物溶於 乙酸乙醋’分別用0.1N HC1、鹽水和水洗務，乾燥 5 (Na2S〇4) ’過濾和濃縮。以層析法（Si02填充柱）純化粗制 物，以 EtOAc / DCM 洗脫，即得 Ν-Π-{6-「242·4-二氱 1 基V乙基胺基1-2-曱氣基♦咬-4-基}-略咬-3-幾基甲石黃硫 腹(145 mg)。LCMS : RT = 1.88 分鐘，MS : 502，504 (Μ+Η)。 IC50 = 1 nM。 (b)乙碏酸（M6-丨2-(2,4-二氯笨基V乙基胺基1-2-甲氣某痛 g定-4-基丨-旅炭基酿胺
以與實例11(a)之步驟2類似的方式進行，但用乙磺 醯胺代替曱磺醯胺，即得乙磺酸（1_{6-『2-(2,4-二氮1篡V· 乙基胺基1-2-甲氣基嘧啶-4-基丨-哌啶-3-羰基V醯胺Π 25 mg)。LCMS ·· RT = 2·12 分鐘，MS : 516，518 (Μ+Η)。 (c) 2-曱基丙-2-碏酸二氮笨基V乙基胺某1-2- -61 - 200815395
以與實例11(a)之步驟2類似的方式進行，但以叔丁 基磺醯胺代替甲磺醯胺，即得@_2_石蓊& (1-{企丨2-(2,4-_^氣苯羞）-乙基胺基1-2_ 嘧啶_4—基}· 啳隹-3-羰基)-醯胺（132 mg)。LCMS ·· RT = 2·2 分鐘，MS : 544，546 (M+H)。 ⑷乳苯基X基胺碁山氧基口密咬_4_ 基}-旅。疋_3·魏基)-C，C,C_S氟-甲石黃蜂
以與實例11(a)之步驟2類似的方式進行，但以三氟 甲基績酿胺代替曱續酿胺，即得 基1二乙基胺基1-2-甲遵定_4_基卜哌C C- -62- 15 200815395 三氟-曱磺醯胺（257 mg)。LCMS : RT = 2·3 分鐘，MS : 556， 558 (M+H) 〇 IC50 = 18 nM 〇 (e) l-{6-「2_(2,4-二亂本基）-乙基胺某~|-2_甲氧基口密咬_4_ 5 基}-旅唆-3-魏酸（1H-四吨-5-基Vjj脸
以與實例11(a)之步驟2類似的方式進行，但以iH-1〇 四唆-5-胺代替曱石黃醯胺，即得1-{6-『2-(2.4-二氮茉基）-乙 基胺基1-2-曱氧基g密咬-4-基丨-略咬-3-#酸ΠΗ-四唾-5-基)-醯胺（15 mg)。LCMS : RT = 1.81 分鐘，MS : 492，494 (M+H)。IC50 = 4·4 ηΜ· 15 (f) 1-{6_丨2_(2,4_二氯苯基V乙基胺基ι_2_甲氧基痛咬_4_ 基}-哌啶-3-羧醯胺
-63 - 200815395 冗2 ’ ’氣氛中* N_(3-二甲基胺基丙基)善乙基碳醯二 胺孤-夂鹽（0·23 mm〇1)加入攪拌中的冰冷的 =氯苯基)_乙基胺基於甲氧基㈣_4_基卜辰咬_3缓酸 •麵〇1)、乙石黃隨胺(〇·23 mmol)以及4-二曱基胺基吼咬 (2 rnmel)在乾_二氯甲烧中的溶液。移去冰浴並於⑼。c f該反應混合物㈣過夜。真空濃職混合物。將殘餘物 溶於乙酸乙_，分別用㈣HC卜鹽水和水洗務，乾燥 (NajO4) ’過濾並在減壓下濃縮。以層析法(Μα填充柱) 純化粗制殘餘物，以Et〇Ac/DCM洗脫，即得Μ6-ί2-(2,4-二JL本基_曱氣基嘧啶_4_某} _哌啶_3_羧醯胺 (75 mgs)。LCMS : RT ：= 1 77 分鐘，MS ·· 424，426 (M+H)。 ⑻笨基V乙基胺基1-2-甲氣基嘧啶-4_ 基哌啶曱基醯胺
以與實例11(a)之步驟2類似的方式進行，但以二甲 胺代替曱磺醯胺，即得M6-『2-(2,4-二氣笨基乙基胺 基>2-甲氧基，变基哌啶_3_羧酸二甲基醯胺（65 mg)。LCMS : RT = ι·88 分鐘，ms ·· 452，454 (M+H)。 -64- 200815395
以與實例11(a)之步驟2類似的方式進行，但以n，n_ 二甲基石黃酿胺代替曱石黃酿胺，即得甲某醯脸_2_石蔷 U-{6-『2-(2,4-二氯笔乙基胺某[2_甲氣某嘧噔-4_ 基}_哌文；3，羧醯蓝(241 mgs)。LCMS : RT U 分鐘，MS : ίο 53卜 533 (M+H)。IC50 = 14 nM。 實例12 : 基-6ϋ·4·-三基苯基V乙某胺某]-嘧嘧-4-基}-ρ塞吩-2-_酸
步驟1 ··將5-(二經基氧硼基)-2-嘆吩羧酸(527 mg)和 -65- 200815395 2,2-二曱基丙_1，3-二醇(361 mg)於室溫在THF (10 mL)中 攪拌19小時並真空濃縮，即得5-0二甲某-「1丄21二氣 硼雜環己烷-2-某V嶁吩-2-羧酸（748 mg)為一固體。 LCMS : RT= 1·15 分鐘；hNMRpOOMHz，（CD3)2SO]: 5 δ 13·15 (1H，s) ; 7·7 (1H，m) ; 7·45 (1H，m) ; 3·75 (4H， s) ; 0·95 (6H，s) 〇 步驟2:將（6·氯-2-曱氧基嘧啶冰基)-[2-(4-三氟曱氧 基苯基)·乙基]-胺（267 mg)、5-(5,5-二曱基-[1，3,2]二氧硼雜 環己烧-2-基塞吩-2-叛酸(277 mg)、氟化鉋(351 mg)以及 ίο 四（三苯基膦）ί巴（71 mg)在水（1 ·6 mL)和乙二醇二曱醚（6·4 mL)中的混合物用氮氣鼓泡除氣5分鐘，並於85°C加熱 16小時。冷卻該反應混合物，以水（150 mL)和鹽水(25 mL) 稀釋，用EtOAc (100 mL)萃取兩遍並真空濃縮萃取液。以 矽膠（10 g)快速柱層析處理殘餘物，以0至5% MeOH的 15 EtOAc溶液洗脫。用DCM (5 mL)和乙醚（5 mL)研磨生成 的晶狀固體並乾燥，即得5-(2-甲氣基-6-「2-(4-三氤甲氮某 苯基）-乙基胺基1-嘴17定-4-基丨塞吩-2-幾酸（42 mg)為一固 體。MS : 440 ; LCMS : RT = 3.48 分鐘；NMR [300 MHz， (CD3)2SO] : δ 7·7 (3H，m) ; 7·35 (2H，m) ; 7·25 (2H，m)， 2〇 6·6 (1Η，s); 3·85 (3Η，s); 2·55 (2Η; m); 1·9 (2Η，t，J=7Hz)〇 IC50 = 2 nM 〇 實例13 : 5-{6-「2-(2,4-二氣笨基V乙基胺基1-2-甲氣基。密咬-4- -66- 200815395 基}-2,3-二氫-茉#咲喃-2-羧酸鹽^鹽
步驟1 :向2,3-二氫-苯并呋喃-2-羧酸(51〇mg)的冰醋 酸(4 mL)溶液滴加溴（497 mg)。16小時之後，用水（1〇〇 mL) 和亞硫酸氫鈉（1 g)終止反應並用EtOAc (100 mL)萃取兩 遍。真空濃縮萃取液並在高真空條件下乾燥，即得5-溴 1^3-二氫-苯并p夫喃-2-羧酸(811 mg)為一固體。MS ·· 241 (M+H)，巾 NMR [300 MHz，（CD3)2S〇] : δ 13.05 (1H，s); 7·4 (1Η，s) ; 7.25 (1Η，d) ; 6·8 (1Η，m) ; 5.25 (1Η，q)， 3.55 (1H，dd) ; 3·25 (1H，m)。 步驟2 ·將5-漠-2,3-二氫·苯并吱喃-2-綾酸(0.74 g)、 雙聯頻哪醇硼酸酯（1·51 g)、乙酸鉀（l.47g，15mmol)以及 pdCl2(dppf)2 (115 mg，0·14 mmol)在二曱基亞颯（1〇 mL)中 的混合物用氮氣鼓泡除氣5分鐘。於90°C加熱該混合物 16小時。冷卻該反應混合物，以水(200 mL)和鹽水(25 mL) 稀釋’並通過矽藻土過濾，再加水(200 mL)和EtOAc (200 mL)。用EtOAc (200 mL)萃取濾液兩遍並真空濃縮萃取 液。以矽膠(4 g)快速柱層析處理殘餘物，以80至100% Et0Ac的庚烷溶液洗脫，即得544·4.5,5-四甲某_Γ1·3·2Ί二 -67- 200815395 乳棚雜¥戊烧-2-基）-2，3 - 一氧-苯并咬p南-2·魏酸（715 mg) 為油狀產物。MS : 289 (M-H)，NMR [300 MHz， (CD3)2SO] : δ 13·05 (1H，s) ; 7·5 (2H，m) ; 6·8 (1Η，m); 5·2 (1H，m) ; 3.6 (1H，m) ; 3·3 (1H，m) ; 1·05 (12H，s)。 步驟3 :將（6_氣_2·甲氧基嘧啶I基)_[2-(2,4_二氯苯 基）-乙基]_胺（212 mg)、5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼雜 環戊烷-2-基)-2,3-二氳·苯并呋喃_2-羧酸(124 mg)、碳酸鉋 (414 mg)以及四（三苯基膦）把（49叫)在水（1 2 和乙二 醇二曱醚(4·8 mL)中的混合物用氮氣鼓泡除氣5分鐘並於 70°C加熱64小時。冷卻該反應混合物，以水（15〇 mL)和 鹽水(25 mL)稀釋，用EtOAc (150 mL)萃取兩遍，並真空 濃縮萃取液。以矽膠(4 g)快速柱層析處理殘餘物，以〇至 25% MeOH 的 EtOAc 溶液洗脫，即得 基)-乙基胺赢1-2-曱氧基嘧啶-4-基丨-2,3-二氫-笨#呋喃-2- 皇里_(80mg)為油狀產物。ms : 460 ; LCMS : RT = 2.81 分 鐘。 步驟4 :將部份5-{6_[2-(2,4-二氯苯基)_乙基胺基]_2· 曱氧基嘧啶_4-基}-2,3_二氫-苯并呋喃-2-羧酸以矽膠(5§) 快速柱層析處理，以〇至25% MeOH的EtOAc溶液洗脫。 將該產物溶於MeOH，用〇·5 Μ氣化氫的MeOH溶液處理 並真空濃縮。將該產物溶於THF (3 mL)並加入乙醚（10 mL)。取出沉澱並乾燥，即得5-{6-『2-(2,4_二氣笔基 趣_基1-2-^^^^0密咬_4_某丨_2,3-二氫-笨并咬喃-2-麵酸_ 藍^(2〇 mg)為一固體。LCMs : RT = 2.79 分鐘；MS : 460。 •68- 200815395 IC50 = 2 ηΜ 〇 藥理學試驗 在人類DP功能分析中，評估了本發明之化合物的抑 5 制作用。採用了 cAMP分析，並使用表達内源性Dp受體 的人類細胞係LS174T。此方案與以前所敘述的方案類似 [Wright DH, Ford-Hutchinson AW, Chadee K9 Metiers KM? The human prostanoid DP receptor stimulates mucin
secretion in LS174T cells(人類前列腺素以)受體在LS174T ίο 細胞内刺激粘蛋白分泌），办JP/mrmaco/. 131(8): 1537-45 (2000)] 〇 人類LS174 T細胞内SPA cAMP分析方案 材料 • PGD2 (Cayman化學品目錄號12010) • IBMX (Sigma 目錄號 5879) • cAMP SPA直接篩選分析系統(Amersham代號RPA 559) • 96孔細胞培養板（Wallac目錄號1450-516) • Wallac 1450 Microplate Trilux 閃爍計數器（PerkinElmer) •培養板密封器 • Eppendorf 管 • Dulbecco磷酸鹽緩衝鹽水（PBS) (Invitrogen目錄號 14040-133) •蒸餾水 -69- 200815395 •渴流器 •磁性攪拌器和攪棒 試劑製備： 5 所有試劑在重新組合之前其溫度均應與室溫平衡。 IX分析緩衝液 將瓶内的内容物轉移至一 500 mL量筒，用蒸餾水反 覆淋洗。用蒸餾水將最終體積調節至500 mL並充分混合。 10 溶解試劑1與2 將溶解試劑1和2分別溶於200 mL分析緩衝液。在 室溫下放置20分鐘使其溶解。 15 SPA抗兔微珠 在該瓶内加入30 mL溶解緩衝液2。緩緩地振搖該瓶 5分鐘。 抗血清 20 在每個小瓶内加入15 mL溶解緩衝液2，並緩緩地混 合直至内容物完全溶解。 示蹤劑（I125- cAMP) 在每個小瓶内加入14 mL溶解緩衝液2，並緩緩地混 200815395 合直至内容物完全溶解。 製備免疫試劑 1) 在瓶内加入等量的示縱劑、抗血清和SPA抗兔試劑， 5 確保所製備混合物能滿足所需數量的培養孔（150μί/ 孔）。 2) 充分地混合。 3) 此免疫試劑溶液應在每次分析前即時製備，而且不得再 次使用。 10 標準液 1) 加入1 mL溶解緩衝液1，並緩緩地混合直至内容物完 全溶解。 2) 最終溶液中cAM的濃度為512 pmol/mL。 15 3)取7支聚丙烯管或聚苯乙烯管並標以0.2 pmol、0.4 pmol、0.8 pmol、1 ·6 pmol、3.2 pmol、6.4 pmol 以及 12.8 pmol 〇 4) 吸取500 μι溶解緩衝液1移入所有各管。 5) 吸取500 μί標準儲備液(512 pmol/mL)移入12.8 pmol 20 管，並充分混合。從12.8 pmol管轉移500 μί至6.4 pmol 管，並充分混合。在其餘管中相繼重覆這一雙倍稀釋操 作。 6) 取每種連續稀釋液50 μί—式兩份配以標準儲備液將生 成8種標準濃度的cAMP，其濃度範圍為0.2-25.6 pmol。 -71 - 200815395 也金_物_稀釋緩衝液 取50 pL的1 mM IBMX加入1〇〇 mL PBS内，使最終 濃度為100 μΜ，並於30。(：以聲波處理20分鐘。 5 取 1 mg PGD2 (FW，352·5)溶解於 284 μί DMSO，以 製備10 mM儲備液並儲存於20QC。在每次分析前，應即 時製備。取3 pL 10 mM儲備液加入2〇 mL DMSO，充分 混合’並取1〇 mL轉移至40 mL PBS内。 〇 化合物 化合物的稀釋是在Biomex 2000 (Beckman)上進行 的，採用方法I cAMP DP 11點。 從10 mM儲備化合物培養板分別轉移每種化合物5 5 至96孔培養板的各孔内，如下表所示。 1 2 3 4 5 6 ——— 7 8 9 10 11 12 A 1 B 2 C 3 D 4 E 5 F 6 G 7 ~ Η 72- 200815395 除了第7列注入28 pLDMSO以外，培養板其餘孔内 均注入45 pL DMSO。完全吸盡第1列，並將12 μί平行 地轉移至第7列。以轉移5 μί至45 gL DMSO的方式， 從第1列至第6列以及從第7列至第11列進行1 : 10連 續稀釋，以製備以下濃度：
第一塊培養板 最終濃度 第12列 0 第11列 0.03 μΜ 第10列 0.3 μΜ 第9列 3 μΜ 第8列 0.03 mM 第7列 0.3 mM 第6列 0.01 μΜ 第5列 0.1 μΜ 第4列 1 μΜ 第3列 0.01 mM 第2列 0.1 mM 第1列 1 mM 將247.5 μί化合物稀釋緩衝液注入一塊新的96孔培 養板。從上述培養板將2.5 kL連續稀釋的化合物轉移至這 10 一新的培養板（1 : 100稀釋比），如下表所示： -73- 200815395 第一塊培養板 第二塊培養板 最終濃度 第12列 第1列 0 第6列 第2列 0.1 nM 第11列 第3列 0.3 nM 第5列 第4列 1 nM 第10列 第5列 3nM 第4列 第6列 0.01 μΜ 第9列 第7列 0.03 μΜ 第3列 第8列 0.1 μΜ 第8列 第9列 0.3 μΜ 第2列 第10列 1 μΜ 第7列 第11列 3μΜ 第1列 第12列 10 μΜ 細胞生長 1· LS174T 總是在 MEM (ATCC 目錄號 30-2003)、10% FBS (ATCC目錄號30-2020)以及2 mM L-榖氨醯胺中於 5 37°C和5% C02的條件下生長。 2. 在37°C水浴中加熱0.05%胰蛋白和Versine (Invitrogen 目錄號 25300-054)。 3. 除去細胞的生長培養基。在T165燒瓶中用4 mL胰蛋 白洗滌細胞兩次，然後在37QC和5% C02的條件下培 ίο 養3分鐘。 -74- 200815395 4·加入l〇 mL培養基並完全吸盡，以分離細胞並進行細 胞計數。 5·使細胞密度增至2·25 χ 1〇5細胞/m]L，並於分析前一天 在96孔培養板上接種2〇〇 細胞/孔(45,〇〇〇細胞/孔）。 5 分析步| 第1天 在96孔培養板上於2〇〇叫培養基内接種45,〇〇〇細胞 /孔。將該細胞培養板在37°C、5% C02以及95%濕度的條 ίο 件下培養過夜。 第2天 1·進行化合物稀釋。 2·製備分析緩衝液、溶解緩衝液！和2、pGD2以及標準 15 液。 3·採用 Zymark Sciclone_ALH/FD 方案 cAMP DP，從細胞 中吸取培養基並加入1 〇〇 pL化合物溶液。 4.在37°C、5% C〇2以及95%濕度的條件下培養細胞15 分鐘。 20 5·採用Zymark方案CAMPDPPGD2,在每孔内加入5 μί 300 nM PGD2 (20Χ 15 ηΜ 最終濃度），並在 37°C、5% C〇2以及95%濕度的條件下再培養細胞15分鐘。 6·採用Zymark方案cAMP DP溶解，從細胞中吸取培養 基並加入50 μί溶解緩衝液1，並在室溫下培養，同時 -75- 200815395 振搖30分鐘。 7. 在所有孔内加入150 pL免疫試劑（總體積為200 μ!7 孔）。 8. 密封該培養板並振搖2分鐘，在Wallac微量滴定盤μ 5 閃爍計數器的腔内放置16小時。 第3天 在1450 Trilux閃爍計數器内統計[125I] cAMP的量為 時2分鐘。 10 數據處理 建立cAMP相對於CPM的標準曲線 表1.標準液典型分析數據 cAMP (pmol/mL) CPM 平均CPM 0.2 5725 5769 5530 0.4 5367 5259 6317 0.8 4695 4796 6507 1.6 4251 4178 6581 3.2 3434 3429 6601 6.4 2758 2716 6711 12.8 2094 2054 6680 25.6 1531 1573 6653 -76- 200815395 從cAMP相對於CPM的標準曲線算出每份未知試樣 的cAMP濃度(pmol/mL)。使用以下公式計算抑制率％ : mmmr =(對照物^-試樣尸m<9/)x 100 °~ %mmpm〇mm+\mpGDi) 本發明可以其它某些特殊形式實施而不背離其精神 或基本特徵。 -77-

Claims (1)

  1. 200815395 十、申請專利範圍： 1. 一種結構式為（I)的化合物：
    (I) CH, R1 其中： R1是2,4-二氯苯基或4-三氟曱氧基苯基，且 當R1是2,4-二氣苯基時，R2是3-羧基吡咯烷基、3,5-二 -(1-經基-1-曱基乙基)-苯基、3-胺基ϋ辰唆-l-基、4-胺 ίο 基。底咬-1-基、4-乙酿胺-°辰咬-1-基、1-曱基-2-魏基 -2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基、3-(1-叔丁基磺醯基胺基羰 基-1-甲基乙基)-苯基、3-(1-二甲基胺基磺醯基胺基 羰基-1-曱基乙基)-苯基、3-(1-硫代嗎啉-4-基羰基-1-甲基乙基)-苯基、3-(1-胺基羰基-1-曱基乙基)-苯基、 is 3-(1-二曱基胺基羰基-1-曱基乙基)-苯基、3-羧曱基哌 啶-1-基、3-甲基磺醯基胺基羰基哌啶-1-基、3-乙基 磺醯基胺基羰基哌啶-1-基、3-叔丁基磺醯基胺基羰 基哌啶-1-基、3-三氟甲基磺醯基胺基羰基哌啶-1-基、 3-[(1Η-四唑-5-基)-胺基羰基]-哌啶-1-基、3-胺基羰基 11底咬-1-基、3-二曱基胺基幾基17辰0定-1-基、3-二曱基 -78- 20 200815395 胺基磺醯基胺基羰基哌啶-1_基，或2-羧基_2,3_二氫-苯并吱喃_5_基，且 當R1是4-三氟曱氧基苯基時，R2是3-(卜曱基-1-緩基_ 乙基)-°底咬基、3-羧基派咬基、3_甲基磺醯基胺基幾 基旅咬-1·基、5-紱基嘆吩-2-基， 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學上 可接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學上可接受的 鹽、水合物或溶劑化物。 2·如申請專利範圍第1項所述之化合物，它是： 1- {6-[2-(2,4-^一氣本基）-乙基胺基]-2·曱基。密σ定-4_基}-口比 咯烷-3-羧酸， 2- (1_{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基苯基）-乙基胺基]-嘧 啶-4_基}-哌啶-3_基)-2-甲基丙酸， 2_[3-{6-[2-(2,4_ 一氣本基）-乙基胺基]_2_甲氧基口密σ定_4_ 基}-5-(1-羥基-1-甲基乙基)_苯基]_丙_2_醇， [6-(3-胺基哌啶-1-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基]-[2-(2,4-二氯 笨基)-乙基]-胺， [6-(4-胺基哌啶小基）-2-甲氧基嘧啶-4-基>[2-(2,4-二氣 本基）-乙基]-胺’ N-(l-{6-[2-(2?4-一氣苯基）_乙基胺基]-2-甲氧基。密σ定_4_ 基}-痕咬-4-基)-乙酿胺， 5-{6-[2-(2,4- 一氣笨基）_乙基胺基]-2-甲氧基,ϋ定_4_ 基}-1-曱基-2,3-二氮弓卜朵-2-叛酸， 2-甲基丙-2-磺酸[2-(3-{6-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基胺基]-2- -79- 200815395 甲乳基崎;、咬_4-基}-苯基)_2_甲基丙酿基]-酿胺， Ν，Ν·二曱基醯胺-2-磺酸[2-(3-{6-[2-(2,4-二氣苯基)-乙基 胺基]-2·曱氧基嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基丙醯基]-醯胺， 2-(3- {6-[2-(2,4-二氯苯基）-乙基胺基]-2-甲氧基嘧啶-4- 基}-苯基)-2-甲基-1_硫代嗎琳_4_基丙-1-酮， 2-(3- {6J2_(2,4-二氯苯基）-乙基胺基;]_2·曱氧基嘧啶_4_ 基}-苯基)-異丁醯胺， 2-(3-{6-[2_(2,4-二氟苯基）-乙基胺基]_2_曱氧基。密咬-4- 基}-本基）-Ν，Ν_二甲基異丁酿胺， (1-{6-[2-(2,4-二氣苯基)-乙基胺基]_2_曱氧基嘧啶-4-基}-哌啶-3-基)-乙酸， 1- {2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基）_乙基胺基]-嘧啶 _4-基}-娘咬-3-羧酸， Ν-(1-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基）-乙基胺基]_嘧 啶-4-基}-哌啶-3-羰基)-甲磺醯胺， Ν-(1 - {6·[2·(2,4-二氯苯基）-乙基胺基]_2_曱氧基嘧啶冰 基}-σ底啶-3_羰基)-甲石黃醯胺， 乙磺酸（1·{6-[2-(2,4-二氯苯基)_乙基胺基]-2-甲氧基嘧唆 _4-基}_旅咬-3-幾基)-醯胺， 2- 曱基丙-2-磺酸（1-{6-[2·(2,4-二氣苯基)-乙基胺基;ϋ甲 氧基。密唆-4-基}_旅咬_3_魏基)_醯胺， N-(l-{6-[2-(2,4-二氣苯基）_乙基胺基]_2_甲氧基嘧啶 基}-哌啶-3·羰基)_C，C，C_三氟-曱磺酿胺， 1_{6-[2-(2,4-二氣苯基)_乙基胺基]_2_曱氧基。密咬_4·基 200815395 °底咬-3·羧酸基）-醯胺， 1_{6-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基胺基]-2-曱氧基嘧啶-4-基}- 哌啶-3_羧醯胺， 1·{6-[2-(2,4-二氣苯基)-乙基胺基]·2-曱氧基嘧啶-4-基}-哌啶-3_羧酸二曱基醯胺， Ν，Ν-二曱基醯胺-2-磺酸1-{6·[2-(2,4-二氣苯基)·乙基胺 基]-2_曱氧基嘧啶-4-基卜哌啶-3-羧醯胺， 5-{2-曱氧基«2-(4-三氟曱氧基苯基）-乙基胺基]_嘧啶 -4_基}-嗟吩-2-叛酸，或 5-{6·[2-(2,4- 一^氣本基）-乙基胺基]-2-曱氧基σ密σ定_4_ 基}-2,3-二氫-苯并咬喃-2-叛酸。 3·如申請專利範圍第1項所述之化合物或酯類前體藥物， 它是： 1- {6-[2-(2,4-二氣苯基)-乙基胺基]-2·曱基，咬_4_基}-σ比 咯烷-3-羧酸， 2- (1-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟曱氧基苯基)-乙基胺基]-嘧 ϋ定"'4-基辰咬-3_基)-2_曱基丙酸， 2·[3-{6-Ρ-(2,4-二氣苯基）-乙基胺基]-2-甲氧基嘧啶-4-基}-5-(1·羥基-1-甲基乙基)-苯基]-丙-2-醇， [6-(3-胺基哌啶-1-基）-2-曱氧基嘧啶-4-基]-[2-(2,4-二氯 苯基)-乙基]-胺， [6-(4-胺基哌啶-1-基）-2-曱氧基嘧啶-4-基]-[2-(2,4-二氯 苯基)-乙基]-胺， N-(l -{6-[2-(2,4-二氣苯基）-乙基胺基]-2-曱氧基嘧啶-4- 200815395 基}-旅咬-4-基)-乙酿胺， 5-{6-[2-(2,4-二氯苯基）-乙基胺基]_2_甲氧基嘧啶-4-基}-1-曱基-2,3-二氫-1Η·4卜朵-2-羧酸， 2-曱基丙-2-磺酸Ρ-(3-{6-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基胺基]-2-甲氧基°密°定-4-基}_苯基)-2-曱基丙醯基]_醯胺， N，N-二甲基醯胺-2_磺酸[2-(3-{6·[2·(2,4-二氣苯基)-乙基 胺基]-2-甲氧基嘧啶_4-基}_苯基)-2-曱基丙醯基]-醯胺， 2-(3- {6-[2·(2,4-二氣苯基 > 乙基胺基]-2-曱氧基嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-1-硫代嗎琳-4-基丙-1-酮， 2-(3- {6-[2-(2,4-.一氣本基）-乙基胺基]-2-甲氧基°密口定-4 -基卜苯基)-異丁醯胺， 2-(3-{6-[2-(2,4-^一氣本基）-乙基胺基]-2-曱氧基。密°定-4_ 基}-苯基)-N，N-二甲基異丁醯胺， (1-{6-[2-(2,4-·一氣本基)-乙基胺基]-2-曱氧基。密11定-4-基}_ 哌啶-3-基)-乙酸， H2-甲氧基-6-[2_(4-三氟曱氧基苯基）-乙基胺基]-嘧啶 -4-基}-哌啶-3-羧酸， N-(l-{2-曱氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基苯基）-乙基胺基]-嘧 咬-4-基}-旅咬-3-幾基)-曱石黃酿胺， 5-{6-[2-(2,4_二氣苯基）·乙基胺基]-2-曱氧基嘧啶·4· 基}-1·甲基-2,3·二氫弓卜朵-2-羧酸乙_， (1-{6·[2·(2,4-二氣苯基)-乙基胺基]-2-曱氧基嘧啶-4-基}-哌啶-3_基）-乙酸乙酯， !^-(1-{6-[2-(2,4-二氣苯基）_乙基胺基]-2-曱氧基嘴淀_4- -82- 200815395 基}_0辰咬_3_羰基)·甲石黃醯胺， 乙磺酸（1-{6-[2-(2,4-二氣苯基)-乙基胺基]-2_曱氧基嘧啶 _4_基}-哌啶_3_羰基)-醯胺， 2-曱基丙-2-磺酸（1-{6-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基胺基]-2-曱 氧基吻咬-4-基}-派σ定-3-叛基）-酿胺， W_(l_{6-[2-(2,4-二氯苯基）-乙基胺基]-2-曱氧基嘧啶-4-基}-哌啶-3-羰基)-C，C，C-三氟-曱磺醯胺， Μ6-[2-(2,4-二氯苯基)_乙基胺基]曱氧基嘧啶_4_基}_ 哌啶-3_羧酸（1Η-四唑-5·基）-醯胺， 10 15 20 1-{6-[2-(2,4-二氯笨基）_乙基胺基]_2-曱氧基嘧啶_4_基卜 哌啶-3-羧醯胺， 1-{6_[2-(2,4-二氯笨基)_乙基胺基]冬曱氧基定冬基卜 哌啶-3-羧酸二甲基醯胺， Ν，Ν_二甲基醯胺磺酸，乒二氯苯基)_乙基胺 基>2-甲氧基嘧啶_4_基卜哌啶_3_羧醯胺， 曱氧基三氟曱氧基苯基）_乙基胺基]“密咬 -4-基}-噻吩-2-羧酸，或 5]6-[2-(2,4-二氣苯基> 乙基胺基]_2_甲氧基嘧啶_4 基}-2,3-二氫-苯并呋喃_2-綾酸， 或其藥f上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。 :種醫藥組合物，其包含藥學有效量的如中請專利範圍 f二:斤：之:匕合物’或其藥學上可接受的鹽、水合物 =谷劑化物’其藥學上可接受的前體藥物，或該前體藥 物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，與一種藥 •83- 4. 200815395 學上可接受的載體混合。 5. —種用於治療需要治療的患者中下列疾病的醫藥組合 物：過敏性疾病、全身性肥大細胞增多症、伴隨全身性 肥大細胞活化的疾病、過敏反應休克、支氣管狹窄、支 5 氣管炎、蓴麻療、濕療、伴隨瘙癢的疾病、以伴隨瘙癢 的行為作為次要原因而引起的疾病、發炎、慢性阻塞性 肺炎、缺血性再灌注損傷、腦血管意外、慢性類風濕性 關節炎、胸膜炎或潰瘍性結腸炎，其包含藥學有效量的 如申請專利範圍第1項所述之化合物，或其藥學上可接 10 受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學上可接受的前體藥 • 物，或該前體藥物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑 ‘ 化物。 6. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組合物，其中以伴隨 痕疼的行為作為次要原因而引起的疾病是白内障、視網 15 膜脫離、發炎、感染或睡眠障礙。 7. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組合物，其中的過敏 性疾病是過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、遺傳過敏性皮炎、 支氣管哮喘或食物過敏。 8. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組合物，其中伴隨瘙 20 癢的疾病是遺傳過敏性皮炎或蓴麻疹。 9. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組合物，其中以伴隨 癌疼的行為作為次要原因而引起的疾病是白内障、視網 膜脫離、發炎、感染或睡眠障礙。 10. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組合物，其用於治療 -84- 200815395 ιι·如申請專利範圍第5項所述之醫藥組合物，其用於治療 過敏性鼻炎。 12·如申明專利範圍第5項所述之醫藥組合物，其用於治療過 敏性皮炎。 5 I3·如申明專利範圍第5項所述之醫藥組合物，其用於治療 過敏性結膜炎。 14·如申晴專利範圍第5項所述之醫藥組合物，其用於治療 慢性阻塞性肺炎。 15· —種醫藥組合物，其包含藥學有效量的如申請專利範圍 10 第1項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物 • 或溶劑化物，其藥學上可接受的前體藥物，或該前體藥 - 物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，以及一種 選自包括抗組胺劑劑、白三浠拮抗劑、β促效劑、PDE4 抑制劑、ΤΡ拮抗劑和CrTh2拮抗劑的化合物，與一種藥 15 學上可接受的載體混合。 16·如申請專利範圍第15項所述之醫藥組合物，其中的抗組 胺劑是非索非那定（fexofenadine)、氣雷他定（loratadine) 或西替利嗪（citirizine);白三稀拮抗劑是孟魯司特 (montelukast)或紮魯司特(zafirulast) ; β促效劑是舒喘寧 2〇 (albuterol)、沙 丁胺醇（salbuterol)或特布他林 (terbutaline) ; PDE4 抑制劑是羅氟i 司特（roflumilast)和西 洛司特（cilomilast) ; TP 拮抗劑是雷馬曲班 (Ramatrobran) ; CrTh2 拮抗劑也是雷馬曲班 (Ramatrobran) 〇 -85- 200815395 七、指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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