[go: up one dir, main page]

TW200815351A - Novel compounds - Google Patents

Novel compounds Download PDF

Info

Publication number
TW200815351A
TW200815351A TW096114148A TW96114148A TW200815351A TW 200815351 A TW200815351 A TW 200815351A TW 096114148 A TW096114148 A TW 096114148A TW 96114148 A TW96114148 A TW 96114148A TW 200815351 A TW200815351 A TW 200815351A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cyclohexyl
methyl
group
alkyl
ylmethyl
Prior art date
Application number
TW096114148A
Other languages
English (en)
Inventor
Yun-Xing Cheng
Xuehong Luo
Miroslaw Tomaszewski
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38655797&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200815351(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of TW200815351A publication Critical patent/TW200815351A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)

Description

200815351 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於蕈毒鹼受體之促效劑。本發明亦提供包含 此等促效劑之組合物，及以此用於治療簟毒鹼受體介導之 疾病之方法。特定言之，本發明係關於可有效治療疼痛、 阿茲海默氏疾病（Alzheimer’s disease)及/或精神分裂症之 化合物。 【先前技術】 神經傳遞素乙醯膽鹼與兩種類型之膽鹼能受體結合：菸 鹼酸受體之離子移變家族及蕈毒鹼受體之代謝型家族。蕈 毒鹼受體屬於質膜結合之G蛋白偶合受體（受體GPCR)之大 的超家族，且展示跨物種及受體子類型之顯著高同源度。 此等Ml-M5蕈毒鹼受體主要在副交感神經系統内表現，該 神經系統對中樞及周邊組織發揮刺激性及抑制性控制且參 與包括心率、喚醒、認知、感覺處理及運動控制之大量生 理功能。 w 已知諸如蕈毒驗（muscarine)及毛果芸香驗（pilocarpine) 之蕈毒驗促效劑及諸如阿托品（atropine)之拮抗劑已超過一 百年，但在發現受體子類型選擇性化合物方面取得較少進 展，因此難以將特異功能指定給個別受體。例如見 DeLapp，Ν·等人，’’Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System，’’ J. Med. Chem·， 43(23)，第 4333-4353 頁（2000); Hulme，E. C.等人， ’’Muscarinic Receptor Subtypes，’’Ann. Rev. Pharmacol. 120050.doc 200815351
Toxicol., 30，第 633-673 頁（1990); Caulfield, Μ. P.等人， ’’Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling， and Function，’’ Pharmacol. Ther·，58，第 3 19-379 頁（1993); Caulfield，Μ· P.等人，"International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors,'1 Pharmacol· Rev·，50，第 279-290 頁（1998)。 受體之蕈毒鹼家族為大量用於不同疾病之藥理學藥劑的 目標，該等藥劑包括用於COPD、哮喘、尿失禁、青光 眼、精神分裂症、阿茲海默氏疾病（AchE抑制劑）及疼痛之 主導藥物。 舉例而言，在大量急性疼痛動物模型中已展示直接作用 簟毒鹼受體促效劑為抗傷害性的（Bartolini A·，Ghelardini C·，Fantetti L·，Malcangio M·，Malmberg-Aiello P·，Giotti A. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception. Br· J. Pharmacol. 105:77-82， 1992.;
Capone F·，Aloisi A. M·，Carli G·，Sacerdote P·，Pavone F. Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830:292-300, 1999·)。 一些研究已檢查蕈毒鹼受體活化在慢性或神經痛病況中 的作用。在此等研究中，表明在大鼠神經痛脊椎結紮模型 中鞘内投藥後，膽鹼能緊張之直接及間接上升會改善觸覺 異常疼痛且簟毒鹼拮抗劑再次逆轉此等作用（Hwang J.-H·， Hwang K.-S·，Leem J.-K·，Park Ρ·-Η·，Han S.-M·，Lee D.-M· 120050.doc 200815351
The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain. Anesthesiology 90:492-494，1999; Lee E. J.，Sim J. Y, Park L Y.，Hwang J· H·，Park P. H·，Han S. M. Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49:178-84, 2002.)。因此，已展示簟毒鹼受體之直接或間接活化會引 起急性止痛活性且改善神經痛。蕈毒驗促效劑及ACHE-I 並未廣泛臨床使用，此係由於其在投與人類時引起過多不 利事件之傾向。不良副作用尤其包括過量唾液分泌及發 汗、增強的胃腸運動及心搏徐緩。此等副作用與遍及全身 之受體蕈毒驗家族的遍存表現有關。 【發明内容】 迄今為止，已自大量物種選殖且編序蕈毒鹼受體之五種 子類型（M1-M5)，其在體内具有差異性分佈。 因此，需要提供將允許選擇性調節（例如）控制中樞神經 功能之簟毒鹼受體而未亦活化控制心臟、胃腸或腺功能之 蕈毒驗受體之分子。 亦需要一種用於治療蕈毒鹼受體介導之疾病之方法。 亦需要關於子類型Ml-M5有選擇性之簟毒鹼受體之調節 劑。 術語”Cm_n”或”Cm_n基”係指任何具有m至η個碳原子之基 團。 術語π烷基’’係指包含1至約12個碳原子之飽和單價直鏈 120050.doc 200815351 或支鏈煙基。烧基之例示性實例包括（但不限於）諸如甲 基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基_2_丙 基、2-甲基-1-丁基、3_甲基小丁基、2_甲基丁基、2,2_ 一甲基丙基、2-甲基-1-戊基、3 -甲基-1-戊基、4-甲基· 1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、 2,2_二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基_ι_ 丁基、 丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基及己基 之匸！·6烷基及諸如庚基及辛基之長鏈烷基。烷基可未經取 代或經一或兩個合適取代基取代。 術語’’烯基”係指具有至少一個碳-碳雙鍵且包含至少2個 直至約12個碳原子之單價直鏈或支鏈烴基。烯基之雙鍵可 未經共軛或與另一不飽和基團共軛。合適烯基包括（但不 限於）CM烯基，諸如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、 己烯基、了二烯基、戊二烯基、己二烯基、2_乙基己烯 基4丙基-2-丁稀基、4·(2_甲基·3_ 丁稀）_戊稀基。烯基可 未經取代或經一或兩個合適取代基取代。 術語”環烧基"係@包含至少3個直至約12個碳原子之飽 和單價含環烴基。環烧基之實例包括（但不限於）諸如環丙 基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基之C3-7環烷基及飽 和環及雙環類。環烧基可未經取代或經—或兩個合適取 代基取代。環烷基較佳為單環或雙環。 術語，，環稀基"係指具有至少-個碳-碳雙鍵且包含至少3 個直至約12個碳原子之單價含環烴基。 術語"芳基"係指具有一或多個具有芳族特徵之多元不飽 120050.doc 200815351 和碳環（例如，4 碳原子之單價烴基。固非疋域電子)且包含5個直至約14個 之彳 =雜:子:指具有-或多個獨立地選自N、。、m 至多分且環中⑽^ 和的且含有H 2、。構或刀子。雜環可為飽和或不飽 雜产人* 夕個雙鍵’且雜環可含有-個以上環。* 雜壤含有-個以上環時，該等環二田 %通常係指至少兩個 稠 芳族特擇"τ “用』之兩個原子。雜環 方奴特试或可不具有芳族特徵。 術:。雜方族"係指具有一或多個獨立地 S?價雜原子作為環結構之-部分且環中包括至;3個: 至夕約20個原子的含環結構或分子，1 φ w 2日士— 再乂刀t其中該含環結構或分 a有方族特徵（例如4n+2個非定域電子）。 術語”雜環基（heterocyclic gr〇up)”、”雜環部分”或，，雜環 ⑽⑽yclic，heter〇cycl〇)”係指藉由自雜 虱而衍生於該雜環之基團。 術^雜環基_卿抓係㈣由自雜環移除— 而竹生於該雜環之單價基團。 術語"伸雜環基（heter〇eyelylene)，，係指藉由 個氫而衍生於該雜環之二價基團，:移除兩 圓一用於將兩個結構鍵聯 在'起0 術語"雜芳基"係指具有芳族特徵之雜環基。 術語"雜環烷基’’係指包含碳及氬原子及至少一個 (較佳！至3個選自氮、氧及硫之雜原子）且不具有不飽和性 120050.doc -10- 200815351 之單環或多環。雜環烷基之實 貫例包括吡咯啶基、N_吡咯啶 基、哌啶基、N-哌啶基、听皋其 瓜豢基、N_哌嗪基、嗎啉基、N_ 嗎啉基、硫嗎啉基、N_硫嗎 、 、、、土及吼喃基。雜環烧基可未 !取代或經一或兩個合適取代 w 代基取代。雜環烷基較佳為單 裱或雙環，更佳為單環，苴中 < Τί衣包含3至6個碳原子及1至3 個雜原子，本文稱作CM雜環烷基。 術語”伸雜芳基"係指具有芳族特徵之伸雜環基。
i. 術語"伸雜我基"仙*具有芳族特徵之伸雜環基。 術語"六員”係指具有含有六個環原子之環的基團。 術：’’五員”係指具有含有五個環原子之環的基團。 五員環雜芳基為具有—具有五個環原子之環的雜芳基， 其中1、2或3個環原子獨立地選自Ν、〇及§。 例示性五員環雜芳基為嗓吩基、Μ基、料基"米唾 基、嗔峻基…惡嗤基、対基、異嗟。坐基、異。惡嗤基、 1，2,3·三唑基、四唑基、似噻二唑基、似噁二唑 基I，2,4•二唑基、H4-噻二唑基、以，‘噁二唑基、 1，3’4-三唑基、H4-噻二唑基及噁二唑基。 六員環雜芳基為具有一具有六個環原子之環的雜芳基， 其中1、2或3個環原子獨立地選自n、〇及8。 例示性六員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪 基及璉嗓基。 雜環包括（例如）單環雜環，諸如：氮丙啶、氧呒、硫雜 環丙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、環硫烷、吡咯啶、吡 咯啉、咪唑啶、吡唑啶、吡唑啉、二氧戊環、環丁砜、 120050.doc -11 - 200815351 2,3-二氫咬喃、2,5-二氩咭 天南、四氫吱喃、嗟吩炫、旅 啶、1，2,3,6-四氫-吡啶、 取噪、嗎啉、硫嗎啉、°比喃、硫 吡喃、2,3-二氫吡喃、四氧 乳"比喃、1，4-二氫吡啶、1，4-二噁 烧、1，3-二σ惡烧、二a惡徐 ^ 一 、南哌啶、2,3,4,7-四氫-1好_氮雜 卓、高旅嗪、1，3-二氧環洛 原:燒、4,7-二氫-1，3-二氧呼及環 氧己烧。 此外，雜環包括芳族雜 ”衣’例如0比σ定、ϋ比ϋ秦、癌咬、嚏 嗪、噻吩、呋喃、呋吖、 ϋ比口各、味峻、嘆嗤、β惡峻、〇比 唑、異噻唑、異噁唑、 ，ζ，扣二唑、四唑、1，2,3-噻二唑、 1，2,3-噁二唑、1，2,4_ 三 王 込2,‘噻二唑、1，2,4·噁二唑、 Μ，4-三唑、Μ，噻二唑及1>3，“惡二唑。 此卜雜衣涵蓋夕j衣雜環，例如吲哚、吲哚啉、異吲哚 啉、喹啉、四氫喹啉、显 ”喧琳、四氫異喹啉、1，4-苯并二 σ 惡烧、香丑素、二氮香$本 ^ 货丑素、本弁呋喃、2,3-二氫苯并咬 喃、異苯并呋喃、色烯 ^ 巴钸色滿、異色滿、二苯并吡喃、氧 硫雜蒽、嗟嗯、吲哚0表、3 凡 豢異弓丨°木、吲唑、嘌呤、酞嗪、喑 咬、嗜^若琳、喹唾被、以』 ^ 、 圭里琳4琳、喋啶、嗓咬、呸啶、啡琳、 啡嗪、啡噻嗪、啡哚喳、,0世、，m 〜桊 1，2-本开異噁唑、苯并噻吩、苯 并1^惡嗤、苯并嗟ϋ坐、笨林泮*、婪並一 丰升木嗤本开二唑、硫代黃嘌呤、 咔唑、咔啉、吖啶、吡咯嗪及喹嗪。 除上述多環雜環之外，雜環亦包括其中兩個或兩個以上 壤之間的環稠合包括兩個環所共有之—個以上鍵及兩個環 所共有之兩個以上原子的多環雜環。此等橋式雜環之實例 包括較、二氮雜雙環[2.2.1]庚燒及7·氧雜雙環[221]庚 120050.doc -12- 200815351 烷。 雜娘基包括（例如）單環雜環基，諸如：氮丙啶基、氧呒 土 ；,L雜椒丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、環硫 烧基、吨心定基、㈣琳基"米錢基、π比㈣基、❸坐 琳基一氧戊壤基、環丁砜基、2,3_二氫吱喃基、2,5_二 氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、哌啶基、1，2,3,6•四氫_ 比啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡喃基、硫吡喃 基、2,3_二氫吡喃基、四氫吡喃基、丨，4_二氫吡啶基、丨，4-一噁烷基、1，3-二噁烷基、二噁烷基、高哌啶基、2,3,4,7_ 四氫-1//-氮雜卓基 '高哌嗪基、丨，％二氧環庚烷基、4,7_二 氫-1，3_二氧呼基及環氧己烷基。 此外，雜環基包括芳族雜環基或雜芳基，例如吡啶基、 吼σ秦基、嘴咬基、嚏嗪基、嘆吩基、α夫喃基、咬吖基、„比 咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異 噁唑基、1，2,3·三峻基、四嗤基、ι，2,3·嗟二唑基、1，2,3-嗔二ϋ坐基、1，2,4-三嗤基、1，2,4-嗟二嗤基、i，2,4-fl惡二唆 基、1，3,4_三唑基、l，3,4-噻二唑基及1，3,4·噁二唑基。 此外，雜環基涵蓋多環雜環基（包括芳族或非芳族），例 如吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹啉基、四氫喹啉 基、異啥琳基、四氮異喧琳基、1，4-苯并二σ惡烧基、香豆 素基、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃 基、異苯并呋喃基、色烯基、色滿基、異色滿基、二苯并 吡喃基、氧硫雜蒽基、噻嗯基、吲哚嗪基、異吲哚基、吲 峻基、嗓吟基、欧σ秦基、嗓唆基、喧σ若琳基、喧峻淋基、 120050.doc -13- 200815351 咔啉基、喋啶基、啡啶基、吸啶基、啡啉基、啡嗪基、啡 噻嗪基、啡噁嗪基、1，2-笨并異噁唑基、苯并噻吩基、苯 并噁唑基 '苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代 黃嗓吟基…基"卡啉基、。丫啶基、吡咯嗪：及：嗪 基。 , 除上述多環雜環基之外，雜環基亦包括其中兩個或兩個 以上環之間的環稠合包括兩個環所共有之—個以上鍵及兩 個環所共有之兩個以上原子的多環雜環基。此等橋式雜環 之實例包括《基、二氮雜雙環[2·21]庚基及7_氧雜雙環 [2·2·1]庚基。 又 術語”烧氧基"係指通式_〇_R之基團，其中輯選自炉 基。例示性炫氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、丁乳基、第三丁氧基、里丁备甘 乳暴I丁礼基、環丙基甲氧基 丙氧基及炔丙氧基。 鹵素包括氟、氯、溴及破。 ’’RT"或"rt”意謂室溫。 在一悲樣中，本發明之^^音^ » — 之實施例提供式I化合物、其醫 樂學上可接受之鹽、立非對咏 · /、非對映異構體、對映異構體或混合
3 R 120050.doc -14- 200815351 其中 R1係選自C6_1()芳基、C2_9雜芳基、c3_5雜環烧基、〇6_10芳 基-Cw烧基、C2_9雜芳基- Ci·3烧基、c3.5雜環炫基-C1-3烧 基、C3·6環烷基、C3-6環烷基-Ci-3烷基及c1-6烷基，其中該 C6-1()芳基、C2-9雜芳基、C6_1()芳基-Cu烷基、C6-io芳基-〇-Cw烷基、c2_9雜芳基-Ci-3烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C 1 ·3烧基及C 1 _6烧基視情況經一或多個選自以下之基團取 代：C6-1G芳基、Cu雜芳基、c3.5雜環烷基、c6.1()芳基-Cw 烷基、C6-1()芳基-O-Cu烷基、c2_9雜芳基-Cu烷基、c3_5雜 環烧基-Cu 烧基、-CN、-SR、-OR、-〇(CH2)m-OR、R、 -C(=0)-R、-C02R、-S02R、-S02NR2、鹵素、-N02、 -NR2、-(CH2)mNR2、-(CH2)mNHC(=0)-NR2、-(CH2)mNHC (=0)-R、-(CH2)mN[C(=〇)-R]2、_NHc(=0)-R、_N[C(=0)R]2、 -(CH2)mNHS(=0)2-R及; R2及R3獨立地選自C!·6烷基、c2-6烯基及Cu烷氧基，其 中該Cw烷基、C2·6烯基及Cw烷氧基視情況經一或多個選 自胺基、鹵素、Cm烷氧基及-CN之基團取代；或者R2及 R3與其所連接之氮一起形成雜環烷基，其中該雜環烷基視 情況經一或多個選自以下之基團取代：c6-i〇芳基、c2 9雜 芳基、CM環烷基、CM雜環烷基、C6_1()芳基-Ci 3烷基、 C2-9雜芳基-Cw烷基、c3-5雜環烷基-Ci 3烷基、_CN、 -SR、-OR、-(CH2)m〇R、R、_c〇2R、_s〇2R、-S〇2NR2、 鹵素、-N02、-NR2、-(CH2)mNR2及-C(=0)-NR2 ; R各自獨立為氫、Cw烷基、c2-6烯基或鹵化Cl_6烷 120050.doc -15- 200815351 基；且 X係選自-C卜0)-、_C( = 〇)_丽·、<( = 〇)_〇_及，：⑺广， 其限制條件為 當X為-c(==〇)_且R2及R3與其所連接之氮一起形成該哌啶 基時，R1不為4-胺基_5_氣_2_烷氧基苯基、4_胺基_5_氯_2_ %烷氧基苯基、4_胺基-5-氣-2-環烷基-烷氧基-苯基、4_丁 乳基苯基、3-丁氧基苯基、4_戊氧基苯基、心異丁氧基苯 基、4-苯曱氧基苯基及7_(2，弘二氫）苯并呋喃基。 在一特定實施例中，式I之r2&r3與其所連接之氮一起 形成雜環烷基，其中該雜環烷基視情況經一或多個選自以 下之基團取代：（：6_1〇芳基、（：2_9雜芳基、（：3_6環烷基、c3.5 雜環燒基、CV1G芳基-c〗·3烷基、C2-9雜芳基-Cw烷基、c3_5 雜環烧基-Cu烷基、-CN、-SR、-OR、-(CH2)m〇R、R、 -C〇2R、_S〇2r、_s〇2NR2、鹵素、_N〇2、_Nr2、 （cHjm NR2及-C(=0)-NR2。 在另一實施例中，式I之R2及R3與其所連接之氮一起形 成選自以下之基團：哌啶基、1,4·二侧氧基-8-氮雜螺[4,5] 癸-8·基、哌嗪基、甲基（2-苯乙基）胺基、甲基（咄啶-3_基 甲基）胺基、（4-乙基苯甲基）（甲基）胺基、甲基（丨-甲基吡咯 啶-3-基）胺基、甲基（3-甲基丁基）胺基、甲基（丙基）胺基、 甲基（丁基）胺基、丁基（乙基）胺基、二乙胺基、苯甲基（甲 基）胺基、嗎淋-4-基、吼嘻咬-1-基及氮雜環庚烧_丨_基，其 中該哌啶基、1，4-二侧氧基-8-氮雜螺[4,5]癸_8_基、哌嗪 基、甲基（2-苯乙基）胺基、甲基（吼啶-3-基甲基）胺基、（4- 120050.doc -16· 200815351 乙基苯甲基）（甲基）胺基、甲基（1_甲基吡咯啶_3_基）胺基、 甲基（3-甲基丁基）胺基、甲基（丙基）胺基、甲基（丁基）胺 基、丁基（乙基）胺基、二乙胺基、苯甲基（甲基）胺基、嗎 啉-4-基、吡咯啶基及氮雜環庚烷_^基視情況經一或多 個選自以下之基團取代：C0-1()芳基、c2 9雜芳基、Cw環烷 基、C3-5雜環烧基、c6lG芳基_Ci3烷基、雜芳基_Cu烷 基、C3.5雜環烧基-Cu烧基、_CN、-SR、-OR、-(CH2)mOR、 R、-C02R、-S02R、_so2nr2、_ 素、-N02、-NR2、 -(CH2)mNR2&-C(=0)-NR2。 在另一特定實施例中，式I之r1係選自2-環戊基乙基、 環丙基甲基、甲基、環己基、環戊基曱基、色滿基、乙 基、戊基、2-苯乙基、苯基、苯甲基、u比咬基、吼唆基乙 基、1 -苯并吱喃基、笨并嗟吩基、吱喃基、咪嗤基、„比峻 并[l，5-a]嘧啶基、吡嗪基、l53_苯并噻唑基、吲哚基、吲 嗤基、噻吩基、丨，3•苯并二氧己環基、四氫_2Η_吡喃基 甲基、1-Η_1，2,3，-苯并三唑-1-基、2-(噻吩-2-基）乙基、（1-苯并呋喃-4-基）甲基、ι，3-噁唑基、1Η-吡唑-1-基、2,3-二 氫-1-苯并呋喃-5-基、1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基、2-侧 氧基-2,3·二氫-2Η-苯并咪唑基、異噁唑基、咪唑并[i，2，a] °比啶基、2-3-二側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1·基、3,4-二氫· 2H_1，4-苯并α惡嗪基、坐基、iH-四嗤-1-基-甲基及3,4-二 氫-2Η-1，5-苯并二氧呼基，其視情況經ιη_吡唑-丨_基、氟 基、氣基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、2-甲氧基乙氧基'2-乙氧基乙氧基、第三丁基、氰 120050.doc -17- 200815351 基、溴基、1，3-噁唑-5-基、1H-咪唑-卜基、（4-側氧基哌 啶-1-基）羰基、叱啶-3-基曱基、[(丁胺基）羰基]胺基、 1，1，-二氧撐基硫嗎琳-4-基、胺基橫鏟基、嗎琳-4-基、二 乙胺基甲基、乙醯基、（3_側氧基-2,3-二氫-4H-1，4-苯并噁 嗪-4_基）甲基、卜侧氧基-茚滿-4-基、二甲胺基甲基、甲 基、吡咯啶-1-基、乙硫基、乙醯胺基、二曱胺基、1H-吡 咯-1-基、乙基、乙氧基、氟苯氧基、丙基、苯基、甲氧基 羰基、二乙醯胺基、（甲基磺醯基胺基）甲基、（環丙基磺醯 基胺基）甲基、1H-四唑-1-基、吡唑基、曱胺基羰基胺基、 二甲胺基羰基胺基及（甲硫基）嘧啶-4-基取代。 在另一特定實施例中，式I之R2及R3與其所連接之氮一 起形成選自以下之基團：哌啶基、1，4-二側氧基-8-氮雜螺 [4,5]癸-8-基、哌嗪基、曱基（2-苯乙基）胺基、曱基（吡啶_ 3-基曱基）胺基、（4-乙基苯曱基）（甲基）胺基、甲基（1_甲基 。比洛唆-3-基）胺基、甲基（3_甲基丁基）胺基、甲基（丙基）胺 基、甲基（丁基）胺基、丁基（乙基）胺基、二乙胺基、苯曱 基（甲基）胺基、嗎淋·4 -基、β比洛淀-1-基及氮雜環庚烧 基’其中該哌啶基、1，4-二側氧基-8-氮雜螺[4,5]癸-8_基、 旅嗪基、甲基（2-苯乙基）胺基、甲基（η比啶_3_基甲基）胺 基、（4·乙基苯甲基）（甲基）胺基、f基（1-甲基吡咯啶_3·基） 胺基、甲基（3-甲基丁基）胺基、甲基（丙基）胺基、甲基（丁 基）胺基、丁基（乙基）胺基、二乙胺基、苯甲基（甲基）胺 基、嗎琳基、吡咯啶-1-基及氮雜環庚烷-1-基視情況經 一或多個選自苯基、苯甲基、甲基、氟基、三氟甲基、甲 120050.doc -18 - 200815351 氧基、稀丙乳基、（2 E) -丁-2 -稀-1-基氧基、（烯丙氧基）甲 基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙基、丁基、戊基、己 基、環戊基、°比淀-4-基甲基、乙氧基、丁氧基、2_甲氧基 乙氧基、環己基及噻吩基甲基之基團取代。 在另一特定實施例中，式I之R2及R3與其所連接之氮一 起形成選自哌啶基之基團，其中該哌啶基視情況經一或多 個選自苯基、苯甲基、曱基、氟基、三氟曱基、甲氧基、 烯丙氧基、（2E)-丁-2-浠-1-基氧基、（浠丙氧基）甲基、甲 氧基甲基、乙氧基甲基、丙基、丁基、戊基、己基、環戊 基、吼啶-4-基曱基、乙氧基、丁氧基、2-曱氧基乙氧基、 環己基及噻吩基甲基之基團取代。 在另一特定實施例中，該等化合物係選自： 反（+/-)-4-氟-沁[2-(哌啶-1-基曱基）環己基]苯曱醯胺； 反（+/-)-#·!>(哌啶_1_基曱基）環己基]-6-(17/^比唑-1-基）菸 鹼醯胺； 反哌啶-卜基甲基）環己基]·6·(三氟曱基）菸鹼醯 胺； 反（+/-)-^[2_(哌啶_1_基甲基）環己基]-4-(1//-吼唑-1-基）苯 甲醯胺； 反（+/-)_5-氣哌啶-1-基甲基）環己基]-1-苯并呋喃-2-甲醯胺； 反（+/-)·2·(4-甲氧基苯基）-7V-[2·(哌啶-1-基甲基）環己基]乙 醯胺； 反（+/-)·4_(二氟甲氧基）-ΛΓ-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]苯甲 120050.doc -19- 200815351 醯胺； 反（+/-)-4-(2-甲氧基乙氧基）_λγ_|；2-(哌啶-1-基甲基）環己基] 苯甲醯胺； 反（+)-4-(2-甲氧基乙氧基）κ2气哌啶-1-基甲基）環己基;|苯 甲醯胺； 反（_) 4-(2-甲氧基乙氧基[2-(哌啶-卜基甲基）環己基]苯 曱醯胺； 反（+/-)-3-環戊基-#-[2-(哌啶·1-基甲基）環己基]丙醯胺； 反（+/-)-3-(4-氣苯基）-#-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]丙醯 胺； 反（+/-)-3-(2-甲氧基苯基）-#-[2_(哌啶-卜基曱基）環己基]丙 醯胺； 反（+/-)-4-第三丁基哌啶-1-基甲基）環己基]苯甲醯 胺； 反（+/-)-4-甲氧基哌啶-1-基曱基）環己基]苯甲醯胺； 反（+/-)-4 -氰基-TV-[2-(略咬-1-基甲基）環己基]苯甲醯胺； 反（+/-)-4-溴-7V-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]苯甲醯胺； 反（+/-)-4 -氣-iV» [2-(派咬-1-基曱基）環己基]苯甲醢胺； 反（+/-)-6-(17/-咪唑-1-基）-7V-[2-(哌啶-1-基曱基）環己基]菸 鹼醯胺； 反（+/-)-4-(1，3-噁唑-5-基）_#-[-2-(哌啶-1-基甲基）環己基]苯 甲醯胺； 反（+/-)-6-甲氧基哌啶-1-基甲基）環己基]菸鹼醯胺； 反（+/-)-4-(17/-咪唑-1-基）-7V-[2-(哌啶_1_基甲基）環己基]苯 120050.doc -20- 200815351 曱醯胺； 反（+Λ)-4-[(4-側氧基哌啶-1_基）羰基]-7V-[2-(哌啶-1-基甲 基）環己基]苯甲醯胺； 反（+Λ)-#-|>(哌啶-1-基甲基）環己基]-2-处啶-3-基乙醯 胺； 反（+/-)-2-{[(丁胺基）羰基]胺基卜沁[2-(哌啶_1_基甲基）環己 基]苯曱醯胺； 反（+/-)-4-(1，1-^一乳樓基硫嗎琳-4 -基[2-(旅σ定-1 -基甲 基）環己基]苯甲醯胺； 反（+/-Μ-(胺基磺醯基）-，[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]苯甲 醯胺； 反（+/-)-2-嗎啉-4-基哌啶-1-基甲基）環己基]異菸鹼 醯胺； 反（+/-)-4 -[(二乙胺基）甲基]-八~[2-(娘唆-1 -基甲基）壤己基] 苯甲醯胺； 反（+/-)-沁[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]-1·苯并噻吩-3-甲醯 胺； 反（+/-)-4 -乙酿基·1_基甲基）¾己基]本曱酿私·， 反（+/-)-4-[(3-側氧基-2,3_二氫-47/-M-苯并噁嗪-4-基）曱 基]-W[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]苯甲醯胺； 反（+/-)-1-側氧基·ΑΜ2-(旅啶-1-基甲基）環己基]茚滿甲 醯胺； 反（+/-)-5-[(二甲胺基）曱基]·#_!>(哌啶-1-基甲基）環己基]· 2-糠醯胺； 120050.doc -21 - 200815351 反（+/ ) K甲基,_[2_(哌啶基甲基）環己基米唑_4-曱醯胺； 反（+/+2-(扣氣笨基）-尽[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]乙醯 胺； ί+/ - ) - iV-Γ 9 / L —(哌啶基甲基）環己基]-6-吡咯啶_1-基菸鹼 醯胺； 反（/ )5甲基Ί[2_(哌啶-1-基甲基）環己基]-7-(三氟曱基） 吡唑并[1，5-α1嘧々β m * J «啶-2-甲醯胺； 反（+/-)劣-[2-(哌啶基曱基）環己基]吡嗪_2_甲醯胺； 反（+/+心（乙琉基）-，[2-(哌啶-1-基曱基）環己基]苯甲醯 胺； 反（+/_)^*[2十辰啶-1-基甲基）環己基]-1，3_苯并噻唑-6·曱醯 胺； 反乙酿胺基）-沁[2-(哌啶-1-基曱基）環己基]苯甲醯 胺； 反（+Λ)-5·甲氧基⑼-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]-lif-吲哚-2-甲醯胺； 反（+/-)-7V-[2-(旅啶基甲基）環己基]噻吩_3-曱醯胺； 反（+/-)-2-苯基’·[2_(哌啶_丨_基甲基）環己基]乙醯胺； 反（+")-沁[2_(哌啶_1_基甲基）環己基]-4-(三氟甲氧基）苯甲 醯胺丨 反（+/-)-3-(2-氯笨基(哌啶基曱基）環己基]丙醯 胺； 反（+/-)-沁ι>(哌啶]_基甲基）環己基]吡唑并ti，5_司嘧啶 120050.doc -22- 200815351 曱醯胺； 反（+/-)-#_[2-(哌啶-1-基曱基）環己基卜心氰基苯甲醯胺； 反（+/-)-3-(3 -氯苯基）-#-[2-(哌啶小基曱基）環己基]丙醯 胺； 反（+/-)-6 -氣·Λ^[2-(被咬-1-基甲基）環己基]-4仏1，3_苯并二 氧己環-8-甲醯胺； 反（+/-)-#-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]-2_(四氫·2//_吡喃-4-基）乙醯胺； 反（+/-)-4-氣-2,5-二氟-7V-[2-(哌啶-1-基曱基）環己基]苯甲醯 胺； 反（+/-)-iV-[2-(♦咬-1-基甲基）環己基]_ 1丑-°弓| ϋ朵-6 -甲酿胺， 反（+")-3-(1丑_1，2,3-苯并三唑-卜基）-#-[2-(哌啶-1-基甲基） 環己基]丙醢胺； 反（+/-)-7ν-[2-(旅咬-基甲基）環己基]-3-(2-嗟吩基）丙醢 胺； 反（+/-)-2-(1-苯并呋喃-4-基）·#_[2-(哌啶-卜基甲基）環己基] 乙醯胺； 反（+/ϋ(二甲胺基）-矿[2-(哌啶小基甲基）環己基]苯甲醯 胺； 反（+/ϋ-[2-〇辰咬-1-基曱基）環己基]-3-β比°定·3_基丙醯 胺； 反（+/-)-4,6-二甲基(哌啶-卜基甲基）環己基]菸鹼醯 胺； 反（+/-)-3-(5-甲基_2_吱α南基）_#-[2-(裱咬-1-基曱基）環己 120050.doc •23- 200815351 基]-l/f-吡唑-5-甲醯胺； 反（+/-)-2-環丙基[2-(旅啶-1-基甲基）環己基]乙醯胺； 反（+/-)-5-甲氧基[2·(哌啶-1-基甲基）環己基卜1·笨并呋 喃-2-甲醢胺； 反（+/-)-#-[2-(哌啶基甲基）環己基]-1//-吲唑-3-曱醯胺； 反（+/-)-6-(乙硫基）_#_[2_(旅淀-卜基甲基）環己基]於驗醯 胺； 反（+/-)-#-!>(哌啶+基甲基）環己基]-4-(17^比咯-l-基）笨 甲醯胺； 反（+/-)-#-[2-(π辰咬-1-基甲基）環己基]-1丑-吲哚-4-曱醯胺； 反（+Μ-2-氣·ΑΓ-[2_(哌啶_：[ •基曱基）環己基]苯甲醯胺； 反（+/-)-3-氰基哌啶-1-基甲基）環己基]苯甲醯胺； 反（+/-)-2-甲基-W_[2-(旅咬-1-基甲基）環己基]-5-(三氟甲 基）-1，3-噁唑-4-甲醯胺； 反（+/-)-3-氯-4-甲基-，[2-(哌啶-1_基甲基）環己基]噻吩-2-甲醯胺； 反（+/-)-3-(5-甲基-1/7-吡唑基）_，[2_(哌啶-；μ基曱基）環 己基]丙醯胺； 反（+/-)-3-曱氧基j-[2-(哌啶_；[_基甲基）環己基]苯甲醯胺； 反（+/-)-2-(2,3-二氫_1-苯并呋喃-5-基）-#_[2-(哌啶-1-基甲 基）環己基]乙醯胺； 反（+/-)-TV-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基卜丨，％苯并間二氧雜環 戊烯-5-甲醯胺； 反（+/-)-5-甲基-7V-[2-(哌啶-；[_基甲基）環己基]噻吩_2-甲醯 120050.doc -24- 200815351 胺； 反（+/-)-卜乙基-5-甲基-#-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]_1丹· σ比唆-4-甲酿胺， 反（+/-)-5-乙氧基-#-!>(哌啶-1-基甲基）環己基l·2-糠醯 胺； 反（+/_)-3-(4-氟苯氧基）哌啶-卜基甲基）環己基]丙醯 胺； 反（+/-)-3-氟-4-甲氧基-，[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]苯甲 醯胺丨 反（Η-/-)-#-[2-(略咬-1-基甲基）環己基]-4 -丙基苯甲醯胺； 反（+/ -) - JV- [ 2 -(旅淀-1·基甲基）壞己基]己酿胺， 反（+/-)-4-丁氧基·#-[2-(哌啶-卜基曱基）環己基]苯甲醯胺； 反（+/-)-4-氣-2-氟-Ν-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]苯曱醯 胺； 反（+/-)-2-側氧基·Λ^[2-(旅咬-1-基甲基）環己基]-2,3·二氫-1好-苯并咪唑-5-甲醯胺； 反（+/-)-2-(4-乙氧基苯基彳哌啶-1-基甲基）環己基]乙 醯胺； 反（+/-)-3-苯基1-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]異噁唑_5-曱 醯胺； 反（+/-)-2-甲氧基-5-甲基哌啶-1-基甲基）環己基]苯 甲醯胺； 反Γ+/->4-甲氧基-#-{2-[(4-苯基哌啶·1·基）甲基]環己基}苯 甲醯胺； 120050.doc -25- 200815351 反「+/-)善[2_(1，4-二氧雜_8_氮雜螺[45]癸-8_基甲基）環己 基]_4-甲氧基苯甲醯胺； 反Γ+/->#-{2-[(3,5-二甲基哌啶-:^基）甲基]環己基卜4_甲氧 基苯甲醯胺； 反{2-[(4-氟哌啶-1·基）甲基]環己基卜心曱氧基苯甲 醯胺； 反甲氧基-TV-(2-{[4-(三氟甲基）哌啶]_基]甲基}環 己基）苯曱醯胺； 反「+/+4·甲氧基-Λ^2_[(4-甲氧基哌啶-1-基）甲基]環己基} 苯甲醯胺； 反〔+/->4-曱氧基-7V-(2-{[3-(三氟甲基）哌啶·]μ基]甲基}環 己基）苯曱醯胺； 反「+八入4-甲氧基-ΑΓ-{2-[(3-苯基哌啶]-基）甲基]環己基}苯 曱醯胺； 反（+/-)1[2-({3-[(烯丙氧基）曱基]旅咬小基}甲基）環己 基]-4-甲氧基苯甲醯胺； 反〈+~1[2_({3-[(烯丙氧基）甲基]旅啶+基}甲基）環己 基]-6·(1//·吡唑_ι·基）菸鹼醯胺； 反「+/+#-(2-{[3-(曱氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己基）-6-(1丑-吡唑_1_基）菸鹼醯胺； 反（+/-)-#-(2-{[3·(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己基）_6_ (17/-吡唑·1·基）菸鹼醯胺； 反Γ+Α>Μ{2_[(3-戊基哌啶-1-基）甲基]環己基}·6_(1/ί-。比 嗤-1-基）於驗醯胺； 120050.doc -26- 200815351 基哌啶_1_基）甲基]環己基卜4_〇沒-吡 1-基）’-{2-[(3·戊基哌啶-1-基）甲基]環 反γ+/-;ι{2-[(3-戊基哌咬+基）甲基]環己基}_6 “比洛咬 1-基菸鹼醯胺； 反（±)6-(1仄咪唑-1·基）^_(_2_{[(3/〇_3·戊基哌啶]•基]甲 基}環己基）於驗醯胺； 反（士 )6-(1丹-咪唑-1-基）_#·(2-{[(35>3-戊基哌啶_1_基]甲基} 環己基）菸鹼醯胺； 反（+Αν)*Ύ-{(2-[(3 -己基略咬-1·基）甲基]環己基卜6_(ι好_„比 唑-1_基）菸鹼醯胺； 反f+/+A^{2-[(3-己基哌啶_1_基）甲基]環己基}_6-(1//_咪 嗤-1 -基）於驗酿胺， 反f+/-)-AT-{2-[(3-己基哌啶-1-基）曱基]環己基吡 唆-1-基）苯甲醢胺；
反「+八入#_{2-[(3-戊 唑-1-基）苯甲醯胺； 反 咪唑_ 己基}於驗醯胺； 反八)-7ν·{2-[(3-己基哌啶-卜基）甲基]環己基吡咯啶-1-基苯曱醯胺； 反（+/士#-{(2-[(3-丁基哌啶-1-基）甲基]環己基卜6_(1私°比 唆-1 -基）於驗酿胺， 反八厂iV-{2-[(3-丁基哌啶小基）曱基]環己基卜比咯啶-1-基苯甲醯胺； 反〔+/+ΑΓ-{2-[(3- 丁基哌啶小基）甲基]環己基卜咪 吐-1-基）終驗醢胺； 120050.doc -27- 200815351 反（+/士AM2-[(3-丁基哌啶-1_基）甲基]環己基卜4_(17^比 。坐-1-基）苯甲酿胺， 順「+/->^2-[(3_丁基哌啶-1·基）甲基]環己基}-6_(1//-咪 唑-1-基）菸鹼醯胺； 反〔+/+ΛΚ2-{[4-(烯丙氧基）哌啶_ι_基]甲基}環己基）-6-(1//-吡唑-1-基）菸鹼醯胺； 反「+/少Λ^[2-({4-[(2£)-丁 -2-烯-1-基氧基]哌啶小基}甲基） 環己基]-6-(1丑-°比嗤-1-基）於驗醯胺； 反6+八>#-[2-({3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶-^基}甲基）環己 基]-6 -ϋ比咯咬-1-基於驗醢胺； 反「+/+#-[2-({3-[(烯丙氧基）甲基]旅啶小基}甲基）環己 基]-4-(l/f-吡唑-1-基）苯甲醯胺； 反「+/->’[2-({3-[(烯丙氧基）曱基]哌啶小基}甲基）環己 基]-6-(1//-咪唑-1-基）菸鹼醯胺； 反（士)_N-2-({3-[(烯丙氧基）甲基底啶小基}甲基）環己基卜 4-溴苯甲醯胺； 反（士ΗΝ-2-({3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶」·基}曱基）環己基]· 3- (4-氣笨基）丙醯胺； 反（土)-Ν-[2-({3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶_丨_基}甲基）環己基]_ 3 (2甲氧基苯基）丙酿胺； 反（士 )-Ν-[2·({3·[(烯丙氧基）甲基]哌啶^―基}甲基）環己基 4- 氰基笨甲醢胺； 反（士 )·Ν-[(2-({3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶-；1-基}甲基）環己 基]-4-氟苯甲醯胺； 120050.doc -28 - 200815351 反（±)-N-[(2-({3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶_丨_基}甲基）環己 基]-4 -氣苯甲酿胺； 反（士)-N-[2-({3-[(烯丙氧基）曱基]哌啶巧-基）甲基）環己基]_ 4-[(二乙胺基）甲基]苯甲醯胺； 反（士 )-N-[2-({3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶-卜基}甲基）環己基]_ 4-[(4·甲基哌嗪-1-基）甲基]苯甲醯胺； 反（士）[·2·({(37?)-3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶]•基）甲基）環己 基]-6-(17/-味唾-1-基）於驗醯胺； 反（士Η2-({(35>3·[(烯丙氧基）甲基]哌啶_；μ基}曱基）環己 基]-6-(1/ί-味嗤-1-基）於驗醯胺； 反（+/_)善（2_[(4_苯曱基σ辰唆_1_基）甲基]環己基吼 °坐-1-基）終驗醯胺； 反（+/-)-7V_{2_[(4_環戊基哌嗪-1-基）甲基]環己基卜6_(17/-0比 °坐-1-基）於驗酿胺； 反（+/_)-Τν·(2_{[甲基（2-苯乙基）胺基]甲基}環己基）冬（1//_ 吼°坐-1-基）終驗醯胺； 反（+/-)-6-(17/•吡唑-1·基，）_#·(2_{[4·(啦啶-4-基甲基）哌嗪-基]曱基}環己基）菸鹼醯胺； 反（+/-)-iV-(2-{[甲基（吼啶-3·基甲基）胺基]曱基}環己基）-6_ (1//-吡唑·1·基）菸鹼醯胺； 反（+/-)-Τν·(2-{[(4·乙基苯甲基）（甲基）胺基]曱基}環己基）_6_ (1/7-吡唑-1-基）菸鹼醯胺； 反（+/-)4-(2-{[甲基（1-甲基处咯啶-3·基）胺基]甲基}環己 基）-6-(1开-吡唑-1-基）菸鹼醯胺； 120050.doc -29- 200815351 反（+/-)-’(2_{[甲基（3-甲基丁基）胺基]甲基}環己基）·6-(1 σ比唆-1 -基）於驗醢胺； 反（+/-)-#_(2_{[甲基（丙基）胺基]甲基}環己基）-6-(17/-吼唑-1 -基）於驗醯胺； 反（+/-)_#-(2-{[苯曱基（甲基）胺基]甲基}環己基）_6_(17/_0比 唑-1-基）菸鹼醯胺； 反（+/-)-Λ^{2_[(4-丙基哌啶-1-基）甲基]環己基卜6_(1好-°比唑-1-基）菸鹼醯胺； 反（+/-)·ΛΓ-(2-{[2·(甲氧基甲基）哌啶小基]甲基}環己基）·6_ (1//-吡唑-1-基）菸鹼醯胺； 反（+/-)-#-(2-{[丁基（曱基）胺基]甲基}環己基比唑-1-基）菸鹼醯胺； 反（+/-)-#-(2-{[丁基（乙基）胺基]甲基}環己基）-6-(1//^比唑_ 1-基）菸鹼醯胺； 反（+/-)-6-(1/7-吼唑-1-基）-#-(2-{[2-(3-噻吩基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己基）菸鹼醯胺； 反「+/->#-{2-[(4,4-二氟哌啶-1-基）甲基]環己基}-4-甲氧基 苯甲醯胺； 反（+/-)-4-甲氧基-TV-{2-[(4-曱基旅咬·1·基）曱基]環己基}苯 甲醯胺； 反（+/-)-4-(2-甲氧基乙氧基）-iV« {2-[(4 -甲基略《定-1-基）甲基] 環己基}苯甲醯胺； 反6+/-)-4-甲氧基-#-[2-(嗎啉-4-基甲基）環己基]苯甲醯胺； 順（+/-)-4-(2-乙氧基乙氧基）-7V-[2-(旅唆_1_基甲基）環己基] 120050.doc -30- 200815351 苯甲醯胺； 順（+/-)-4-(2-乙氧基乙氧基〇比咯啶基甲基）環己 基]苯曱醯胺； 順（+/-)-ΛΜ2-[(二乙胺基）甲基]環己基}_4-(2_乙氧基乙氧 基）苯曱醯胺； 反（+/-)_4-(2-乙氧基乙氧基）-#-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基] 苯甲醯胺； 反（+/-)-Λ^1>(氮雜環庚烷小基甲基）環己基]_4_(2-乙氧基 乙氧基）苯甲酿胺； 反（+/-)-#]2-[(二乙胺基）曱基]環己基}_4-(2-乙氧基乙氧 基）苯甲醯胺； 反（+/-)-#-(4_氣笨基）-#，-[2-(哌啶-1-基曱基）環己基]脲； 反（+/-)-#-(4_氰基苯基）-iV，-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]脲； 反（+/-)-#-(心甲氧基苯基）-ΛΠ-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基] 脲； 反（+/-)-2-甲氧基-4-甲基-7V_[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]苯 磺醯胺； 反（+/-)-3-({[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]胺基}磺醯基）噻吩-2-甲酸甲酯； 反（+/-)-5-[2·(甲硫基）嘧啶-4-基]-，[2-(哌啶-1-基甲基）環 己基]σ塞吩-2 -績酿胺； 反（+/-)-1-(4-氣苯基）-#-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]甲烷磺 醯胺； 反「+/+#_{2-[(3-丁基哌啶-1-基）甲基]環己基}_4-(1，3-噁 120050.doc -31- 200815351 唑-5-基）苯甲醯胺； 反「+八>#-{2-[(3-丁基哌啶-；[•基）曱基]環己基卜6_(三氟甲 基）菸鹼醯胺； 反{2_ [(3-丁基哌啶-1-基）甲基]環己基卜4-(2-甲氧 基乙氧基）苯甲醯胺； 反（+/->7V-{2-[(3-丁基哌啶_；[_基）甲基]環己基}_3_(4-氣苯 基）丙酿胺， 反「+/士 #-{2-[(3_丁基哌啶小基）甲基]環己基卜扣“仏咪 唑-1-基）苯甲醯胺； 反「+/->#-(2-{[3-(乙氧基甲基）哌啶-1_基]甲基}環己基）-6-(1//-咪唑-1-基）菸鹼醯胺； 反「+八厂，(2-{[3-(乙氧基甲基）哌啶基]甲基}環己基）-4-(1,3-°惡峻-5-基）苯甲醯胺； 反广+/->’(2-{[3-(乙氧基甲基）哌啶-丨_基]甲基丨環己基分心 (1/7-咪唑-1-基）苯甲醯胺； 反「+/-)-’2-{[3-(乙氧基甲基）哌啶_1-基]甲基}環己基兴4-{[(甲基磺醯基）胺基]甲基}苯曱醯胺； 反丙基哌啶-1-基]甲基}環己基）-6_(1//-咪 唑-1-基）菸鹼醯胺； 反「+/j_4-(l丑·咪唑-1_基）_#_{2_[(3_丙基哌啶_卜基）曱基]環 己基}苯甲醯胺； 反广+八入沁（2_{[3-異丁基哌啶-1-基]甲基}環己基）_6-(1开-咪 °坐-1-基）於驗醯胺； 反Γ+/->4·(1/7-味嗤-i-基）_#_{2_[(3-異丁基哌啶_卜基）甲基] 120050.doc -32- 200815351 環己基}苯甲醯胺； 反溴_’{2_[(3·丙基哌啶基）曱基]環己基}苯甲醯 胺； 反（+八）3-(4-氣苯基）-，{2·[(3-丙基哌啶基）曱基]環己 基}丙醯胺； 反^+八户心溴-沁{2-[(3-丁基哌啶-κ基）曱基]環己基}苯甲醯 胺； 反「+/->#·{2-[(3-丁基哌啶·：[•基）甲基]環己基}_心[(二乙胺 基）甲基]苯甲醯胺； 反（+/->3-(4·氣苯基）·Λ^(2-{[3-(乙氧基曱基）哌啶]•基]甲 基}環己基）丙醯胺； TV-[(l*S，2i?)-2-({4_[(2£)· 丁 -2-烯·1_基氧基]哌啶-卜基}甲基） 壤己基]-6-(177-σ比嗤-1·基）終驗酿胺； #-{(1&27〇-2_[(4-丁氧基哌啶_1β基）甲基]環己基卜6-(1丑_^比 唑-1-基）菸鹼醯胺； #_(115,27〇_2-{[(37?)-3-(2-甲氧基乙氧基）哌啶-1_基]甲基}環 己基）-4-(17/-°比σ坐-1-基）苯甲醢胺； 7V-(1及，2*S)-2-{[(3及)-3-(2-甲氧基乙氧基）哌啶基]甲基》環 己基）-4-(1//-°比〇坐-1-基）苯甲醯胺； 沁[(15\27〇-2-({(37〇-3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶-；[_基}甲基）環 己基]_6_(17/H1_基）於鹼醯胺； #-[(1及，2幻-2-({(3及)-3-[(烯丙氧基）甲基]派甲基）環 己基]比唆-1-基）菸鹼醯胺·， 氧基）甲基]哌啶-l-基}曱基）環 120050.doc •33- 200815351 己基]-6-( 1//-吼唑-1·基）菸鹼醯胺 7^[(15,27〇_2_({(3/?)-3-[(烯丙氧基）曱基]哌啶a•基}甲基）環 己基]-6-(177-咪唑-1-基）菸鹼醯胺； (7V-((lS，2/〇-2-{[(3i?)-3-乙氧基哌啶基]甲基}環己基”比 嗪-2-甲醯胺； 7V-((lS，2i〇-2-{[(3i?)-3_乙氧基哌啶基]甲基}環己基 (乙硫基）於驗酿胺； #-((15,27〇-2_{[(3及）-3-乙氧基哌啶-基]甲基}環己基）_6-σ比洛°定-1 -基於驗醢胺； #-[(15,27〇-2-(氮雜環庚烷-1-基甲基）環己基]_4-(1好_吡唑-1-基）苯甲醯胺； #-[(1及2i〇-2-(氮雜環庚烷-丨_基甲基）環己基]^吡唑_ 1-基）菸鹼醯胺； #-((15,27?>2」[(3及)_3_(烯丙氧基）旅啶-1-基]曱基}環己基）-4-(1丑-吡唑-1-基）苯甲醯胺； #-((1及，25>2·{[(3及)-3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己 基）-4-(1//-°比略-1_基）苯甲醯胺； #-((lS，2i〇-2-{[(3i?)-3·(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己 基）-4-(177-吡咯-1-基）苯甲醯胺； #-((1及，2S)-2-{[(3i?)-3_(乙氧基甲基）哌啶-1·基]甲基}環己 基）-6-吨咯啶-1-基菸鹼醯胺； #-((1&27?)-2_{[(3及)-3_(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己 基）-6-吼咯啶-1-基菸鹼醯胺； 7V-[(lS，2i〇-2-(哌啶·ι_基甲基）環己基]_4_(1丑^比唑-1-基）苯 120050.doc -34- 200815351 甲醯胺； 沁[(1以外2十辰咬-i-基甲基）環己基]冬⑽_〇比嗤小基）於 鹼醯胺； W((1⑽)-2-{[(3外3,兩氧基）㈣小基]甲基}環己基）· 4-(177-°比洛-1-基）苯甲酿胺； iV-(叩，2外2-{[(3外3-(歸丙氧基）娘咬小基]_ ψ基}環己 基）-3 -環戍基丙酿胺； Τν-((1Α272)-2-{[(3Λ)-3·(烯内氧基）♦唆小基]甲幻環己基^ 6-(1丑-吡唑-1-基）菸鹼醯胺； #-((1&2外2-{[(35>3-(烯兩氧基）旅11定小基]甲基}環己基）_ 6-(1//-吡唑-1-基）菸鹼醯胺； AK(l*S，2i〇-2-{[(36>3-(乙氧基甲基）哌啶基]甲基）環·己 基）-4-(2-甲氧基乙氧基）笨甲醯胺； 3- (4-氣苯基）1_((1&2力-2-{[(35)-3-(乙氧基曱基）哌啶 基]甲基}環己基）丙醯胺； #-((1&27?)-2-{[(35>3-(乙氧基甲基）π辰淀·卜基]甲基}環_己 基）-4-{[(曱基石黃醢基）胺基]甲基}苯甲醯胺； 4- [(二乙胺基）曱基]-ΛΓ-((1&2及)-2-{[(3幻-3-(乙氧基曱基）_ 哌啶-1-基]甲基}環己基）苯甲醯胺； #-[(15,2及)_2-({(37?)-3-[(烯丙氧基）甲基]旅咬小基}甲基）環 己基]-6-(1 11 米嗤-1-基）於驗酿胺； 4-氣-#-((1$，27?)-2-{[(3及)_3-(乙氧基甲基）旅咬+基]甲基} 環己基）苯曱醯胺； ΛΚ(1&2/?)-2-{[(3/?)·3-(乙氧基甲基）哌啶基]甲基}環己 120050.doc -35- 200815351 基）苯甲醯胺； N_((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶_1_基]曱基}環己 基）環己烷甲醯胺； N-((lS，2R)-2-{[(3R)_3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己 基）-2 -苯基乙酿胺， N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基曱基）哌啶-；[_基]甲基}環己 基）-3 -苯基丙酿胺， N_((l S，2R)_2- {[(3R)-3-(乙氧基甲基）U瓜咬·ι_基]曱基丨環己 基）-2,3 -二氫-1-苯并咬咕-5-甲酿胺； 2-環戊基-N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基曱基）旅咬小基] 甲基}環己基）乙醯胺； 2-氣-N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶基]甲基） 環己基）-3-氟異於驗隨胺氫氣酸鹽； (2S)-N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶· 基]甲基} 樣己基）色滿-2-甲醯胺氫氣酸鹽； 、 乙氧基甲基）旅咬小基]甲基} 環己基）色滿-2-甲醯胺氫氣酸鹽； 乙氧基甲基）派贫·卜基]甲基}環己 基）-4,6-一甲基於鹼醯胺氫氣酸鹽； N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基曱基）旅咬]基]曱基}環己 基)-2,7-二甲基咪唑并[…]吡啶冬甲醯胺氫氣酸鹽； N-((lS’2R)-2-{[(3R)_3_(乙氧基甲基）旅咬小基]甲基）環己 基）-2-(3-甲氧基苯基）乙醯胺氫氣酸鹽； 2·(2,3·二側氧基·2,3·二氫-1H-吲哚-1-基)-N-((1S，2R)-2- 120050.doc -36 - 200815351 {[(3R)-3-(乙氧基甲基）0底咬小基]甲基}環己基）乙醯胺氫氣 酸鹽； N2-乙酿基-N1_((1S，2R)_2_{[(3R)_3_(乙氧基甲基）哌啶小 基]甲基}環己基）甘胺醯胺氫氯酸鹽； N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）旅咬小基]甲基}環己 基）-2-(1Η-四唑-1-基）乙醯胺氫氯酸鹽； N-((lS，2R)-2_{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶_1β基]甲基）環己 基）-5,7-二甲基吡唑并嘧啶甲醯胺氫氣酸鹽； N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）σ底咬基]甲基}環己 基）·3,4-二氫_2Η-1，5-苯并二氧呼_6_甲醯胺氫氯酸鹽； Ν·((1 S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）派啶基]甲基}環己 基M-甲基-3,4·二氫-2Η·1，4·苯并噁嗪甲醯胺氳氯酸 鹽； N-((l S，2R)_2- {[(3R)-3·(乙氧基甲基）派咬- 基]甲基丨環己 基）-5-苯基-1H·吡唑-4-甲醯胺氫氣酸鹽； N-((l S，2R)-2-{[(3R)_3-(乙氧基甲基）派咬_ι_基]甲基）環己 基）-4-(1Η-四唑-1-基）苯甲醯胺氫氣酸鹽； 4_[(二乙胺基）甲基]-N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌 啶-1·基]甲基}環己基）苯甲醯胺； N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）派咬-1-基]甲基}環己 基）-4-(2-甲氧基乙氧基）苯甲醯胺； #-((1&2/〇-2-{[(3/?)-3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己 基）-‘{[(曱基磺醯基）胺基]甲基}苯甲醯胺； 4-[(乙醯胺基）甲基]_Λ^((1&27〇-2_{[(3/〇_3·(乙氧基甲基）旅 120050.doc -37- 200815351 啶-1-基]甲基}環己基）苯甲醯胺； 4·[(二乙醯胺基）甲基]-iV-((lS，2i〇-2-{[(3/〇-3-(乙氧基曱基） 哌啶-1-基]曱基}環己基）苯甲醯胺； #-((1$，2及)-2-{[(3及）_3-(乙氧基甲基）旅唆-1-基]甲基}環己 基）-4-{[(乙基石黃醢基）胺基]甲基}苯甲醢胺； 4-{[(環丙基磺醯基）胺基]甲基}-7V_((is，27?)-2-{[(3i?)-3·(乙 氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己基）苯曱醯胺； ’(（1$，2及)-2-{[(37?)-3-(乙氧基甲基）旅17定_1_基]甲基}環己 基）-4-({[(甲胺基）幾基]胺基}甲基）苯甲醯胺； ‘（{[(二甲胺基）羰基]胺基}甲基）-A^((lS，2i?)-2-{[(3i?)-3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己基）苯甲醯胺； #-((15,2及）-2-{[(37?)-3-(乙氧基甲基）哌啶-1_基]甲基}環己 基）-4-[(異丁醯基胺基）甲基]苯甲醯胺； #-((15,2及）-2-{[3-環己基哌啶-1-基]甲基}環己基）_6_(1/^吡 唑-1-基）菸鹼醯胺； #-((15,2及）-2-{[3-苯基哌啶_1_基]甲基丨環己基）-6_(17^_σΛ 唑-1-基）菸鹼醯胺； 及其醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供一種式V之化合物、其醫 藥學上可接受之鹽、其非對映異構體、對映異構體或混合 物： 120050.doc -38- 200815351
v 其中 R1係選自C6.1G芳基、C2.9雜芳基、C3_5雜環烷基、C6-10芳 基-Cw烷基、C2_9雜芳基-Cw烷基、C3.5雜環烷基-Cw烷 基、C3_6環烷基、C3_6環烷基-Cw烷基及Cw烷基，其中該 C6_1()芳基、C2.9雜芳基、C6.1()芳基-Cw烷基、CViQ芳基-0-Cu烷基、C2-9雜芳基-Cw烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-Ci-3烷基及Ci.6烷基視情況經一或多個選自以下之基團取 代：C6-1()芳基、Cw雜芳基、c3.5雜環烷基、C6-1()芳基-Cw 烧基、C6-10芳基-O-C1-3烧基、C2-9雜芳基-C1-3烧基、C3-5雜 環烷基-Cu 烷基、-CN、-SR、-OR、-0(CH2)m-0R、R、 -C(=0)-R、-C02R、-S02R、-S02NR2、_ 素、-NO2、_NR2、 -(CH2)mNR2 、 -(CH2)mNHC(=0)-NR2 、 -NHC(=〇)-R 、 -N[C(=0)R]2、-(CH2)mNHC(=0)-R、-(CH2)mN[C(=0)-R]2、-(CHOmNIISpOVR及-C(=0)-NR2 ;且 R4係選自C6_1G芳基、C2-9雜芳基、（：3.6環烷基、C3_5雜環 烷基、C6-10芳基-Cw烷基、C2_9雜芳基-Cw烷基、C3_5雜環 烷基-Cw烷基、-CN、-SR、-OR、-(CH2)mOR、-0(CH2)m0R、 0(CH2)mNR2、-(CH2)mO(CH2)nOR、-(CH2)mO(CH2)nNR2、 R、-C02R、-S02R、-S02NR2、鹵素、-N02、-NR2、-(CH2)mNR2 120050.doc -39- 200815351 及-C(=〇)-NR2 ; R各自獨立為氫、c1-0烷基、c2-6烯基或鹵化Cu烷基； 其限制條件為 R不為‘胺基-5-氣-2-烷氧基苯基、4-胺基-5-氣-2-環烷 氧基苯基、4-胺基-5-氯-2-環烷基-烷氧基_苯基、4-丁氧基 苯基、3-丁氧基苯基、‘戊氧基苯基、4_異丁氧基苯基、 4_苯曱氧基笨基及7-(2,3_二氫）苯并呋喃基。 在一特定實施例中，式V之Ri係選自C6_10芳基、C2_9雜 芳基、c3.5雜環烷基、C6_i〇芳基_Ci3烷基、c2-9雜芳基-Ci3 烧基、Cw雜環烷基_Ci3烷基、（^^環烷基、c3_6環烷基-Cl·3烧基及C3-6烷基，其中該C6.10芳基、C2_9雜芳基、C6_10 芳基-Cy烷基、C61◦芳基-0-Ci3烷基、c2-9雜芳基_Cl3烷 基 C3·6%烧基、〇3-6壤烧基-C^3烧基及C3-6烧基視情況經 一或多個選自以下之基團取代：1Η_吡唑-^基、氟基、氣 基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲 氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、第三丁基、氰基、溴基、 1，3^惡唾-5_基、1Η-咪唑-；μ基、（4_側氧基哌啶-丨-基）羰 基、°比啶-3-基曱基、[(丁胺基）羰基]胺基、i，l-二氧撐基 硫嗎淋-4·基、胺基磺醯基、嗎啉-4-基、二乙胺基甲基、 乙醢基、（3-側氧基-2,3-二氫-4H-M-苯并噁嗪-4-基）甲 基、^側氧基-茚滿-4-基、二曱胺基曱基、曱基、吡咯啶-1-基、乙硫基、乙醯胺基、二甲胺基、1H-吡咯-1-基、乙 基、乙氧基、氟苯氧基、丙基、苯基、曱氧基羰基、二乙 醢胺基、（甲基磺醯基胺基）曱基、（環丙基磺醯基胺基）曱 120050.doc -40 - 200815351 基、1Η·四唑-1-基、吡唑基、甲胺基羰基胺基、二曱胺基 羰基胺基及（甲硫基）嘧啶-4-基。 在另一特定實施例中，式V之R1係選自2-環戊基乙基、 環丙基曱基、乙基、甲基、環己基、環戊基甲基、色滿 基、戊基、2-苯乙基、苯基、苯甲基、π比啶基、。比啶基乙 基、1 -苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、。比唑 并[l，5-a]嘧啶基、吡嗪基、13-苯并噻唑基、吲哚基、吲 嗤基、噻吩基、1，3_苯并二氧己環基、四氫-2H-吡喃-4-基 甲基、1-H-1，2,3，-苯并三唑-1_基、2-(噻吩-2-基）乙基、（1-苯并呋喃-4-基）曱基、1，3-噁唑基、1H-吡唑-1-基、2,3-二 氫-1-苯并呋喃-5-基、1，3-苯并間二氧雜環戊烯_5-基、2-侧 氧基-2,3-二氫-2H-苯并咪唑基、異噁唑基、咪唑并[i，2，a] 吼啶基、2-3-二側氧基-2,3_二氫-1H-吲哚-1-基、3,4-二氫_ 2H-1，4-苯并。惡喚基' η比嗤基、1H-四嗤-1-基·甲基及3,4-二 氫-2Η-1，5-苯并二氧呼基，其視情況經一或多個選自以下 之基團取代：C6_10芳基、C2-9雜芳基、C3-5雜環烷基、C6-10 方基-C 1 ·3烧基、C6-10方基- O- Cu烧基、C2-9雜芳基- Ci-3烧 基、c3_5雜環烷基-Ci.3烷基、-〇^、-811、-011、-0((：112)111-〇R、R、-C(=0)-R、-C02R、-S02R、-S02NR2、鹵素、_N〇2、 _NR2、-(CH2)mNR2、-(CH2)mNHC(=0)_NR2、-NHC(=0)-R、-(CH2)mNHC(=0)-R、-(CH2)mN[C(=0)-R]2、_N[C(=0)R]2、 _(CH2)mNS(=0)2-R及-C(=0)-NR2。 在另一特定實施例中，式V之R1係選自2-環戊基乙基、 環丙基甲基、乙基、曱基、環己基、環戊基甲基、色滿 120050.doc -41- 200815351 基、戊基、2 -苯乙基、苯基、苯甲基、π比唆基、吼。定基乙 基、1 -苯并吱嗔基、苯并嗟吩基、吱喃基、π米吐基、ti比峻 并[l，5-a]嘧啶基、吡嗪基、1，3-苯并噻唑基、吲哚基、吲 嗤基、嗟吩基、1，3-苯并二氧己環基、四氫比喃-4-基 甲基、1-H-1，2,3-苯并三嗤_1_基、2-(嗟吩-2-基）乙基、（1-苯并呋喃-4-基）甲基、1，3-噁唑基、1H-吼唑-卜基、2,3-二 氫-1-苯并吱喃-5-基、1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5·基、2-側 氧基-2,3-二氫-2H-苯并味唆基、異嚼。坐基、味σ坐并[i，2，a] °比唆基、2,3-二側氧基_2,3_二氫_1Η-,τι朵·ΐ-基、3,4-二氫-2H-1，4-苯并嗔嗓基、η比嗤基、iH-四唾·ι_基-甲基及3,4-二 氫-2Η-1，5-苯并二氧呼基，其視情況經一或多個選自以下 之基團取代：1Η-吼唑-1-基、氟基、氣基、三氟甲基、甲 氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙 氧基乙氧基、第二丁基、象》基、〉臭基、1，3 -。惡唾-5 -基、 1Η-咪唑-1-基、（4-側氧基哌啶-1-基）羰基、吡啶_3_基甲 基、[(丁胺基）羰基]胺基、1，1，-二氧撐基硫嗎啉-4-基、胺 基磺醯基、嗎啉-4-基、二乙胺基甲基、乙醯基、（3-側氧 基·2,3-二氫-4Η-1，4-苯并噁嗪-4-基）甲基、1-側氧基-茚滿-4-基、二曱胺基甲基、甲基、吡咯啶-1-基、乙硫基、乙醯 胺基、二甲胺基、1Η-吡咯-1-基、乙基、乙氧基、氟苯氧 基、丙基、苯基、甲氧基羰基、二乙醯胺基、（曱基磺醯 基胺基）甲基、（環丙基磺醯基胺基）甲基、1Η-四唑-1-基、 吡唑基、甲胺基羰基胺基、二甲胺基羰基胺基及（甲硫基） ,ϋ定-4-基。 120050.doc -42- 200815351 在另一特定實施例中，式V之R4係選自苯基、苯甲基、 甲基、敦基、二氟甲基、甲氧基、烯丙氧基、（2E)- 丁 _2_ 婦-1-基氧基、（烯丙氧基）曱基、甲氧基甲基、乙氧基甲 基、丙基、丁基、戊基、己基、環戊基、吡啶基甲基、 乙氧基、丁氧基、2-甲氧基乙氧基、環己基及噻吩基甲 基。 在另一實施例中，式〗或^^之環己基環上之兩個取代基在 反位。 應瞭解當本發明之化合物含有一或多個對掌性中心時， 本發明之化合物可以對映異構體或非對映異構體形式或以 外消旋混合物形式存在，且可分離為對映異構體或非對映 異構體形式或分離為外消旋混合物形式。本發明包括式】 或V之化合物之任何可能對映異構體、非對映異構體、外 消旋體或其混合物。舉例而言，可藉由對掌性層析分離外 消旋體、藉由自光學活性起始材料合成或藉由根據下文所 述之程序進行不對稱合成來製備本發明化合物之光學活性 形式。 亦應眯解本發 5物可以幾何異構體形式存 在’例如婦煙之WZ異構體。本發明包括式_之化人物 之任何幾何異構體。應進一步瞭解本發明涵蓋 合物之互變異構體。 亦應瞭解本發明之一此化人从_ 一 σ物可以溶劑合物（例如水人、 形式及非溶劑合物形式存在。雍4 ^σ} 飞仔在應進一步瞭解本發明涵蓋式 工或乂之化合物之所有此等溶劑 式 120050.doc •43- 200815351 式i或v之化合物之鹽亦在本發明之範疇内。通常可使用 此項技術中熟知之標準程序，例如藉由使例如燒基胺之強 鹼化合物與例如HC14乙酸之合適酸反應以提供生理學上 可接叉之陰離子來獲得本發明化合物之醫藥學上可接受之 鹽。亦可藉由在水性介f巾以一當量之鹼金屬或鹼土金屬 氫氧化物或醇鹽（諸如乙醇鹽或甲醇鹽）或合適的鹼性有機 胺（諸如膽鹼或葡甲胺）處理具有合適酸性質子之本發明化 合物，隨後以習知純化技術來製得相應鹼金屬（諸如鈉、 鉀或鐘）或驗土金屬（諸如舞）鹽。 在實施例中，上述式I或V之化合物可轉化為其醫藥學 上可接受之鹽或溶劑合物，特定言之為諸如氫氣酸鹽、氫 溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸 鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽之 酸加成鹽。 吾人現已發現本發明之化合物具有作為醫藥品，詳言之 作為Ml受體促效劑之活性。更特定言之，本發明之化合 物展示作為Ml受體促效劑之選擇性活性且可用於治療， 尤其可用於緩解不同疼痛病狀，諸如慢性疼痛、神經痛、 急性疼痛、癌性疼痛、由類風濕性關節炎引起之疼痛、偏 頭痛、内臟疼痛等。然而，此清單不應解釋為詳盡的。此 外’本發明之化合物可用於存在或涉及Ml受體功能障礙 之其他疾病病況。此外，本發明之化合物可用於治療癌 症、多發性硬化症、帕金森氏疾病（parkins〇n，s disease)、 亨爾頓氏舞蹈病（Huntington’s chorea)、精神分裂症、阿兹 120050.doc -44- 200815351 海默氏疾病 症0 焦慮症、抑鬱、肥胖、胃腸病症及心血管病 、在特疋實鼽例中’該等化合物可用於治療精神分裂症 或阿茲海默氏疾病。 在另-實施例中，該等化合物可用於治療疼痛。 在另-特疋實施例中，該等化合物可用於治療神經痛。 广㈣之化合物可用作免疫調節劑，尤其可用於諸如關 即炎之自體免疫疾病，用於皮膚移植、器官移植及類似外 科需要，用於膠原病、不同敏感症，用作抗腫瘤劑及抗病 毒劑。 本發明之化合物可用於彼範例中存在或涉及mi受體退 化或功能障礙之疾病病況。此可涉及本發明化合物之經同 位素‘ Z之ft：體在沴斷技術及諸如正電子放射斷層攝影術 (PET)之圖像應用中的用途。 本發明之化合物可用於治療腹瀉、抑鬱、焦慮及壓力相 關之病症，諸如創傷後壓力症、恐慌症、廣泛性焦慮症、 社交恐懼症及強迫症、尿失禁、早洩、不同精神病、咳 嗽、肺水腫、不同胃腸病症（例如便秘）、功能性胃腸病症 (諸如大腸急躁症及功能性消化不良）、帕金森氏疾病及其 他運動病症、創傷性腦損傷、中風、心肌梗塞後心臟保 5蒦、肥胖、脊髓損傷及藥物成癮（包括酒精、終驗、類鸦 片及其他藥物濫用之治療）及例如高血壓之交感神經系統 病症。 本發明之化合物可用作在全身麻醉及監視麻醉護理期間 120050.doc -45- 200815351 使用之止痛劑。不同特性藥劑之組合通常用於達成維持麻 醉狀癌（例如健忘症、痛覺喪失、肌肉鬆弛及鎮靜）所需之 作用的平衡。此組合中包括吸入麻醉劑、催眠藥、抗焦慮 劑、神經肌肉阻斷劑及類鴉片。 上述式I或v之任一化合物用於製造用於治療上文所討論 之任一病狀之藥劑的用途亦在本發明之範轉内。 本發明之另一態樣為一種用於治療罹患上文所討論之任 一病狀之受檢者的方法，藉以將有效量之上述式1或从之化 合物投與需要此治療之患者。 因此，本發明提供一種用於治療之如上文所定義之式I 或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一態樣中，本發明提供如上文所定義之式之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製造用於治 療之藥劑的用途。 在本說明書之上下文中，除非特定指出與此相反，否則 術語"治療，，亦包括”預防”。應相應地解釋術語"治療 (therapeutic及therapeutically)"。在本發明之上下文中，術 語”治療”進—步涵蓋投與有效量之本發明化合物以減輕預 先存在之疾病錢、急性或慢性或復發病狀。此定義亦涵 盍用於預防復發病狀之預防治療及用於慢性病症之持續治 療。 本發明之化合物可詩治療，尤其可用於治療不同疼痛 病狀，該等疼痛病狀包括（但不限於）：急性疼痛、慢性疼 痛、神經痛、背部疼痛、癌性疼痛及内臟疼痛。在一特定 120050.doc -46 - 200815351 =施例中’該等化合物可用於神經痛治療。在-甚至更特 疋實施例中’该等化合物可用於慢性神經痛治療。 在用於’口療諸如人類之溫血動物時，可藉由包括口服、 肌肉内、皮下、戶^ ^ 局邛、鼻内、腹膜内、胸腔内、靜脈内、 更：外、鞘内、經皮膚、腦室内之任何途徑及藉由注射至 關即中來投與習知醫藥組合物形式之本發明化合物。 在本毛月之實施例中，投藥途徑可為口服、靜脈内或 肌肉内。 冨決疋最適於特疋患者之個別療法及劑量水平時，劑量 將取決於投藥途徑、疾病嚴重程度、患者年齡及體重及主 治醫師通常所考慮之其他因素。 為自本發明之化合物製備醫藥組合物，惰性、醫藥學上 可接受之載劑可為固體或及液體。固體形式製劑包括散 劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、藥包及栓劑。 固體載劑可為一或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味 背J、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑或錠劑崩解劑；其 亦可為封入膠囊材料。 對於散劑而言，載劑應為細粉固體，其為與本發明之細 粉化合物或活性組份形成之混合物形式。對於錠劑而言， 活性組份以合適比例與具有必需黏合特性之載劑混合且壓 緊為所要形狀及大小。 為製備栓劑組合物，，首先使諸如脂肪酸甘油酯與可可脂 之混合物的低熔點蠟熔化且藉由（例如）攪拌使活性成份分 散於其中。接著將熔融均質混合物傾入合適大小的模具中 120050.doc •47- 200815351 且使其冷卻且固化。 合適載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果 膠、糊精、澱粉、黃耆膠、甲基纖維素、竣甲基纖維素 鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。 術語組合物亦意欲包括以封人膠囊材料作為載劑與活性 組份形成之調配物，從而提供膠囊，在該膠囊中活性組份 (有或無其他載劑）由因此與其締合之載劑圍繞。類似地2 括藥包。 錠劑'散劑、藥包及膠囊可用作適於口服投藥之固體劑 型。 液體形式組合物包括溶液、懸浮液及乳液。舉例而言， 活性化合物之無菌水或水丙二醇溶液可為適於非經腸投藥 之液體製劑。亦可在聚乙二醇水溶液中將液體組合物調配 為溶液。 可藉由將活性組份溶解於水中且添加所需之合適著色 劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備用於口服投藥之水溶 液。可藉由將細粉活性組份分散於水連同諸如天然合成膠 狀物、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及醫藥調配物 技術中已知之其他懸浮劑之黏性材料中來製得用於口服用 途之水性懸浮液。 視投藥模式而定，醫藥組合物較佳包括0_05%至 99/°W(重置百分比），更佳0.10至50%w之本發明化合物， 所有重量百分比均以總組合物計。 用於實施本發明之治療有效量可藉由使用包括個別患者 120050.doc -48- 200815351 之年齡、體重及反應之已知標準來 術者在受治療或受預防之疾病範圍内加以解釋由热習此項技 二=義之式…之任—化合物用於製造藥劑之用 迷均在本發明之範疇内。 式I或V之任一化合物用 途亦在本發明之範心。U〜療疼痛之藥劑的用 ㈣，提供式_之任—化合物用於製造用於治療不同 疼痛病狀之藥劑的用途，該等料病狀包括（但不限於）： 急性疼痛、慢性㈣、神經痛、背部疼痛、癌性疼痛及内 臟疼痛。 ' 本發明之另―態樣為―種用於治療罹患上文所討論之任 一病狀之受檢者的方法，藉以將有效量之上述式1或乂之化 合物投與需要此治療之患者。 此外’提供-種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受 之載劑締合之式I或V之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
特疋口之S供種用於治療，更特定言之用於治療疼 痛之醫藥組合物，#包含與醫藥學上可接受之載劑締合之 式I或V之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 此外，S供-種用於上文所討論之任一病狀之醫藥組合 物，其包含與醫藥學上可接受之載劑缔合之式〗或¥之化合 物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明提供一種製備本發明之化合物之 方法。 在一實施例中’本發明提供一種用於製備式π化合物之 120050.doc -49- 200815351 方法，其包含：
π 使式III化合物與RLCOCI或R^COOH之化合物反應， R2
I
III 其中R1、R2及R3如式I或V之變數所定義。 視情況，式III化合物與W-COCl或R^COOH之化合物反 應之步驟在諸如二異丙基乙胺或三乙胺之鹼存在下且視情 況在諸如HATU之催化劑存在下進行。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式IV化合物 之方法，其包含：
IV 使式III化合物與R^SC^Cl之化合物反應， 120050.doc -50- 200815351
III 其中R1、R2及R3如式I或V之變數所定義。 式III化合物與F^SC^Cl之化合物反應之步驟視情況在諸 如，一異丙基乙胺或二乙胺之驗存在下進行。 .在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式VI化合物 之方法，其包含：
使式III化合物與RiNCO反應， R2 ^R3
III 其中R1、 R2及R3如式I或V之變數所定義。 象如王1 17中所述之合成途徑製備本發明 亦可根據如流程1· 合物。 120050.doc -51· 200815351 流程1(實例1-88) 〇
〇
7NNH3 MeOH hyPd/C
H2N
o
1) CbzCI
Na2C03 ▽ DCM/7JC 臟混剖勿2)HPLC分離 〇L〇
H^Pd/C
MeOH
H,N
(+/-) o
RCOCI DIPEA 或 RCOOH HATU/DIPEA
o (+/-) 流程2(實例89-96)
OH a/、 B°C2〇. Na2C03 (+/-) -► boc •HCI DCM* H2°
DMSO, (COCI)2 (+/-) ""bo〆 Et3N, DCM
NaBH(OAc)3 DCM boc. -¾
R2 4N HCI (+/-)二卩惡院
R2 (+/-) R1 N.
RCOCI DIPEA 或RCOOH HATU/DIPEA 流程3(實例146-149) /OH Η2Νύ WNa2C〇3 (+") -- boc DCM, H20
(+/-)
TsCI,吡啶 boc〆 F^NH THF boc 回流 R1 ,r!i、 R1 H \ R2 4N HCI f"NsR2 (+/_)二噁院'⑽亡 (+/-)
RCOCI DIPEA 或 RCOOH HATU/DIPEA 流程4(實例150-155) h2n
DCM, H20
(+/_) CbzCl.Na.CO, J
(+/-) 順或反
OH DMSO, (COCI)2
Et3N, DCM
Cbz 順或反 120050.doc -52- 200815351
NaBH(OAc)3 DCM
Cbz
R1 A R2 (+/-) 40%KOH THF/H2〇 回流
順或反
RCOCI DIPEA 順或反
或RCOOH HATU/DIPEA
順或反 流程 5(實例 131-145、192、193)
Boc20, Na2C03 DCM, H20
DMSO, (COC〇2 Et3N, DCM
胺類τ NaBH(OAc)3 DCEi培養盤格式
R2 TFA (+/-) DCE 培養盤格式
ArCOOH HATU/DIPEA/DMA 培養盤格式
R2 (+/-) 流程6(實例101-106)
4N HCI 二噁烷 接著 HATU/DIPEA ArCOOH
R2CuLi 著-45°C
4N HCI 二口惡烷
R 流程 7(實例 97-100 及 118-128、168-170、180)
流程 8(實例 107-115、163-167、172-179)
-53· 120050.doc 200815351
4NHCI 二噁烷 · 接著 HATU/DIPEA ArCOOH
R 流程9(實例159-162)
流程10(實例156-158)
流程11(實例200)
iPr0C(0)CI, Ε^Ν NaBH4, THF/H20
1. 嗎啉，DMF 2. Boc20, Na2C03> CH2CI2, H20
DMSO, (COCI)2 Et3N, CH2CI2 4N HCI 二噁烷 /EtOAc
2 HCI
NaBH(OAc)3> HNR1R2 CH2CI2
流程 12(實例 129、183-191、194-198、201-203、209-231) 〇 54- 120050.doc 200815351
Boc20, Na2C03、 f Ί 1. NaH, RX, DMF CH2Cl2/H20一"
HNv^n^OG HCI (心 2. HCI, n 二噁烷 /EtOAc
H+
OG n RC02H 或 RCOCI H2N,‘ 偶合試劑
OG n Η 〇 流程 13(實例 130、204-206、208)
1. NaH,RX,
DMF
M〇h ch2c\jh2o b〇c，n>^Vioh 2. HC丨, 、Ai \ /n 一 rfiS 二(1惡院 /EtOAc Η
OG 對掌性或外消^旋 [Η] 〇、义
n0G H2N, RC〇2H^RCOC, 偶合試劑 V1， ο 流程 14(實例 171、232-235)
55- 120050.doc 200815351
RCOC 丨或 RC02H 偶合試劑
流程 15(實例 207、236-239)
流程16(實例240、241)
RC02H 或 RCOCI 偶合試劑
R1 R2 R1 / h2n
R2 Η Τ 〇
流程 17(實例 116、117、181、182) 120050.doc 56- 200815351 R3 R3 R3
OH ό I PG
R3-CI 鹼 〇 去保護
BocNH,
PG 對掌性或外消旋 ,σ
o^—R3 RC02H 或 RCOCI ,σ R3 H2N, H2 ~mmi 生物學評估 人類Ml、大鼠Ml、人類M3及人類M5鈣移動FLIPRTM分 析法
偶合試劑 V 〇
使用以追蹤全細胞中藥物誘導之細胞内Ca2釋放的384培 養盤為主之顯影分析法分析來量測本發明中之化合物活性 (EC50 或 IC50)。在 Molecular Devices FLIPR IITM儀器中，以 螢光信號增加量定量表現在CHO細胞（中國倉鼠卵巢細 胞，ATCC)中之hMl(人類簟毒鹼受體子類型1，基因庫寄 存編號_000738)、rMl (大鼠簟毒鹼受體子類型1，基因庫 寄存編號_080773)、hM3(人類蕈毒鹼受體子類型3，基因 庫寄存編號—000740NM_000740)及hM5(人類蕈毒鹼受體子 類型5，基因庫寄存編號—012125 8)受體之活化作用。藉由 因應2 nM乙醯膽鹼活化而降低之螢光信號來測定化合物對 hM3及hM5之抑制作用。 在濕潤培養箱（5% 002及37°〇中，在無選拔劑之DMEM/ 120050.doc -57- 200815351 F12培養基中，依以每孔每50微升含8000個細胞歷時24小 時或以每孔4000個細胞歷時48小時，使CHO細胞塗覆於 384孔-塗覆聚離胺酸之黑色培養盤（Costa〇中。在實驗之 前，反轉培養盤以移除細胞培養基。將含30 μΐ漢克斯 (Hank’s)平衡鹽溶液、10 mM Hepes及2.5 mM羧苯丙磺酸 (Probenicid)(pH 7.4)(目錄號 311-520-VL，Wisent)與 2 μΜ鈣 指示劑染料（FLUO-3AM，Molecular Probes F14202)之負載 溶液添加至各孔中。將培養盤在37°C下培育60分鐘，之後 開始實驗。藉由在分析緩衝液中洗滌細胞4次來終止培 育，每孔留下殘餘之25 μΐ緩衝液。接著將細胞培養盤轉移 至FLIPR中，準備添加化合物。 實驗日，用於供FLIPR儀器測定所添加之乙醯膽鹼及化 合物係於三倍濃度範圍内稀釋（10點連續稀釋）。進行所有 鈣分析法時，先讀取基線30秒，隨後添加12.5 μΐ化合物 (對於hMl及rMl為25 μΐ)化合物，導致總孔體積為37.5 μΐ(對於hMl及rMl為50 μΐ)。每隔1.6秒收集資料，歷時300 秒。對於hM3及hM5，在300秒時再添加12.5 μΐ乙醯膽鹼 (最終2 ηΜ)。此次添加乙醯膽驗（產生最終體積50 μΐ)後， FLIPR繼續每隔2秒收集資料歷時240秒。藉由FLIPR在面 板CCD相機上使用濾光片1(發射520-545 nm)讀取螢光發 射。 鈣移動輸出資料計算法為最大相對螢光單位（RFU)減去 兩種化合物之最小值及促效劑讀取範圍（僅使用最大RFU之 hMl及rMl除外）。使用非線性曲線擬合程式（XLfit版本 120050.doc •58- 200815351 5·0·6，來自 ID Business Solutions Limited，Guildford，UK)s 形擬合曲線來分析資料。所有EC5G及IC5G值均以"n”次獨立 實驗之幾何平均值提出。使用上述分析法，量測到大多數 化合物對人類hMl、ratMl、hM3及hM5受體之IC5G及EC5〇 在1至>30000 nM範圍内。量測到大多數化合物對人類 hMl、ratMl、hM3及hM5受體之Emax(最大作用，促效或拮 抗劑抑制作用）在0至110%範圍内。 hM2受體GTPyS結合 自Perkin-Elmer(RBHM2M)獲得自表現經選殖人類M2受 體（人類蕈毒鹼受體子類型2，基因庫寄存編號_〇〇〇739)之 中國倉鼠卵巢細胞（CHO)產生之膜。將膜在37°C下解凍、3 次穿過23標號（23-gauge)鈍端針、稀釋於GTPyS結合緩衝 液（50 mM Hepes，20 mM NaOH，100 mM NaCl，1 mM EDTA，5 mM MgCl2, pH 7.4，100 μΜ DTT)中。自在 384孔 非特異性結合表面培養盤（Corning)中之60 μΐ中完成的l〇點 劑量響應曲線（三倍濃度範圍）評估本發明化合物之EC5〇、 IC5G及Emax。將來自劑量響應曲線培養盤（5倍濃度）之1〇微 升轉移至另一含有以下物質之384孔培養盤中：1〇 pg hM2 膜，500 pg Flashblue珠粒（Perkin-Elmer)及 25 μΐ體積中之 GDP。將含有 3.3 X(55000 dpm)GTPy35S 之額外 15 μΐ(最終 0·4 nM)添加至各孔中，導致最終孔體積為50 μΐ。在無及 有30 μΜ乙醯膽鹼促效劑情況下測定基本及最大經刺激之 GTPy35S結合。將膜/珠粒混合物與25 μΜ GDP在室溫下預 培育15分鐘，之後分佈於培養盤中（最終12.5 μΜ)。 120050.doc -59- 200815351 GTPy35S結合之乙醯膽鹼誘導之刺激（最終2 μΜ)之逆轉用 於分析化合物之拮抗劑特性（IC5G)。將培養盤在室溫下在 震盪下培育60分鐘，接著在2000 rpm下離心5分鐘。在 Trilux(Perkin-Elmer)中對放射能（cpm)計數。 使用受刺激之GTPY35S結合百分比相對於log(莫耳配位 子）之非線性曲線擬合程式（XLfit版本5·0·6，來自ID Business Solutions Limited，Guildford，UK)s形擬合來獲得 EC50、IC50及五max值。 所有EC5G及IC5G值均報導為”n”次獨立實驗之幾何平均 值。基於上述分析，量測到本發明之大多數化合物對人類 M2受體之EC5〇在約介於200與>30000 ηΜ之間的範圍内。 量測到本發明之大多數化合物對人類M2受體之Emax(最大 作用，促效或拮抗劑抑制作用）在約0-120%範圍内。IC50為 觀察到乙醯膽鹼GTPY35S結合刺激之50%抑制作用的本發 明化合物之濃度。量測到本發明之大多數化合物對人類 M2受體之IC5〇在介於40與>90000 ηΜ之間的範圍内。 hM4受體GTPyS結合 自Perkin-Elmer(RBHM4M)獲得自表現經選殖人類M4受 體（人類簟毒鹼受體子類型4,基因庫寄存編號_000741)之 中國倉鼠卵巢細胞（CHO)產生之膜。將膜在37°C下解凍、3 次穿過23標號鈍端針、稀釋於GTPyS結合緩衝液（50 mM Hepes，20 mM NaOH，100 mM NaCl，1 mM EDTA，5 mM MgCl2, pH 7.4，100 μΜ DTT)中。自在384孔非特異性結合 表面培養盤（Coming)中之60 μΐ中完成的10點劑量響應曲線 120050.doc -60- 200815351 (三倍濃度範圍）評估本發明化合物之EC5〇、IC5〇及Emax。將 來自劑量響應曲線培養盤（5倍濃度）之10微升轉移至另一含 有以下物質之384孔培養盤中：10 pg hM4膜、500 pg Flashblue 珠粒（Perkin-Elmer)及 25 μΐ體積中之GDP。將含 有 3·3 X(55000 dpm)GTPy35S 之額外 15 μΐ(最終 0.4 nM)添加 至各孔中，導致最終孔體積為50 μΐ。在無及有30 μΜ乙醯 膽鹼促效劑情況下測定基本及最大經刺激之GTPY35S結 合。將膜/珠粒混合物與40 μΜ GDP在室溫下預培育15分 鐘，之後分佈於培養盤中（最終20 μΜ)。GTPY35S結合之乙 醯膽鹼誘導之刺激（最終10 μΜ)之逆轉用於分析化合物之 拮抗劑特性（IC5G)。將培養盤在室溫下在震盪下培育60分 鐘，接著在2000 rpm下離心5分鐘。在Trilux(Perkin-Elmer) 中對放射能（cpm)計數。 使用受刺激之GTPY35S結合百分比相對於log(莫耳配位 子）之非線性曲線擬合程式（XLfit版本5·0·6，來自ID Business Solutions Limited, Guildford，UK)s形擬合來獲得 EC50、IC50 及五 max 值。 所有EC5G及IC5G值均報導為”n”次獨立實驗之幾何平均 值。基於上述分析，量測到本發明之大多數化合物對人類 Μ4受體之EC5〇在介於300與>30000 ηΜ之間的範圍内。量 測到本發明之大多數化合物對人類Μ4受體之Emax(最大作 用，促效或拮抗劑抑制作用）在約0-120%範圍内。IC5〇為觀 察到乙醯膽鹼GTPY35S結合刺激之50%抑制作用的本發明 化合物之濃度。量測到本發明之大多數化合物對人類M4 120050.doc -61 - 200815351 受體之IC5〇在介於3000與>30000 nM之間的範圍内。 使用一或多種上述分析法測試本發明之一些化合物。一 些結果概述於下表1中。 表1·本發明之一些化合物之一些生物學特性 化合物 hMlEC5〇(nM) hMlEmax(%) hM2 EC5〇(nM) hM2 Emax(%) 反(+/-)-N-[2-[(3-丁基-1-哌啶基） 甲基]環己基]-3 -(4-氯苯基)丙醯胺 174 86 1233 38 反(+/-)-N-[2-[[3-(乙氧基甲基)-1-哌啶基]甲基]環己基]-4-1，3-噁唑· 5-基-苯曱醯胺 17 97 5481 25 反(+A)-N-{-2-[(3-丁基哌啶小基） 曱基]環己基}-4-[(二乙胺基)甲基] 苯曱醯胺 103 94 165 2 反(士 )-N-[2-({3-[(婦丙氧基)曱基] 哌啶-l-基}曱基)環己基]-4-[(4·甲 基哌嗪-1-基)曱基]苯曱醯胺 49 80 390 19 N-[(lS，2R)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧 基)甲基]哌啶-l-基}曱基)環己基]-6-(1Η-咪唑-1-基)菸鹼醯胺 5 95 216 22 N-[(lS，2R)-2-(哌啶-1-基曱基)環 己基]-6-(1Η·吡唑-1-基)菸鹼醯胺 26 82 >30000 0 (N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌 啶小基]曱基}環己基)°比嗪-2-甲 醯胺 1504 76 未測試 未測試 N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基曱 基)哌啶小基]甲基}環己基)冬吼 咯啶-1-基菸鹼醯胺 41 91 107 60 N-[(lS，2R)-2-(氮雜環庚烷-1-基曱 基)環己基吼唑-1-基)苯曱 醯胺 130 70 >30000 >12 N-((l S，2R)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基) 哌啶-1·基]曱基}環己基)-6-(1Η_吡 嗅-1-基)終驗酿胺 33 97 4446 50 N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基曱 基)哌啶-1-基]甲基}環己基)-4-{[(曱基磺醯基)胺基]曱基}苯甲醯 胺 20 95 1344 34 4-[(二乙醯胺基)曱基]-N-((l S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基曱基)旅咬-1-基]曱基}環己基)苯曱醢胺 103 91 3305 18 N-((l S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲 基)哌啶-1-基]甲基}環己基)苯甲 醯胺 119 74 1905 34 120050.doc -62- 200815351 N-((l S，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基曱 基)哌啶小基]曱基}環己基)環己 烷曱醯胺 157 75 1075 30 N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基曱 基)哌啶-1-基]曱基}環己基)色滿-2-甲醯胺 55 98 570 54 N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基曱 基)哌啶-1-基]甲基}環己基)-4,6· 二曱基菸鹼醯胺 504 54 未測試 未測試 N2-乙醯基 3-(乙氧基曱基)哌啶-1·基]曱基} 環己基)甘胺醯胺 322 91 未測試 未測試 N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基曱 基)哌啶-1-基]曱基}環己基)-5,7-二甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱醯 胺 22 82 >30000 0 N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲 基)哌啶-1-基]甲基}環己基)-4-曱 基-3,4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲醯胺 152 85 >30000 0 N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基曱 基)哌啶-1-基]甲基}環己基M-(1H-四唑-1-基)苯甲醯胺 9 95 1211 27 N-[(l S，2R)-2-[(3-苯基-1 -哌啶基） 甲基]環己基]-6-0比0坐-1-基比咬-3-甲醯胺 393.3 105.1 未測試 未測試 4-[(環丙基磺醯基胺基)曱基]-Ν· [(lS，2R)-2-[[(3R)-3-(乙氧基曱基> 1 -哌啶基]曱基]環己基]苯甲醯胺 11 102 1431 40 【實施方式】 實例 將藉由以下描述可用於製備、純化、分析及生物學測試 本發明化合物之方法的實例進一步更詳細描述本發明，且 此不應解釋為限制本發明。 實例1 :反（+/-)-4-氟·Ν_[2_(哌啶-1-基甲基）環己基]苯甲 醯胺 120050.doc •63- 200815351
步驟A: [2-(哌啶-1-基甲基）環己基]胺之製備
7NNH3 MeOH
H2/Pd/C
將10% Pd/C(0.5 g)添加至2-(哌啶-1-基甲基）環己酮氫氯 酸鹽（5.0 g，21.6 mmol)於 MeOH(50 mL)中之7 N NH3 中之 溶液中，且將混合物在40 psi下氫化隔夜。過濾催化劑且 濃縮MeOH以提供[2_(哌啶-1-基甲基）環己基]胺之順/反混 合物（3.94 g，93%)，其未經進一步純化即得以使用。 步驟B :反（+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]胺基甲酸苯曱 酯之製備
CbzCI Na2C03 DCM/ 水 接著分離
(+M 騎反混雜 將Na2C〇3(4.0 g)於水（100 mL)中之溶液添加至[2-(旅咬-1·基曱基）環己基]胺（來自步驟A之粗產物，3.94 g，20.1 mmol)於二氣甲烧（80 mL)中之溶液中，接著在5 min内緩 120050.doc -64- 200815351 慢添加氯甲酸苯甲酯（3.44 g，20.1 mmol)。將反應混合物 在室溫下攪拌1 h。將有機相分離、以水（50 mL)及鹽水（50 mL)洗滌、經Na2S04乾燥，產生為順/反混合物（比率約1:3, 6.3 g)之粗產物，藉由使用逆相HPLC分離該粗產物以產生 呈TFA鹽形式之反（+/-)-異構體4.8 g(54%)°MS (M+1): 331.1。 步驟C :反（+/-)-[2-(哌啶-1-基曱基）環己基]胺之製備
H2/Pd/C MeOH
將10% Pd/C(1.0 g)添加至反（+/-)·[2-(哌啶-1-基甲基）環 己基]胺基甲酸苯甲酯TFA鹽（8.85 g，20.0 mmol)於 MeOH(5 0 mL)中之溶液中且將混合物在40 psi下氫化6 h。 過濾催化劑且濃縮MeOH以提供呈TFA鹽形式之反（+/-H2· (哌啶_1_基甲基）環己基]胺（6.18 g，99%)，其未經進一步純 化即得以使用。 步驟D :反（+/-)-4-氟-N-[2-(哌啶_1_基曱基）環己基]苯甲醯 胺之製備
120050.doc -65- 200815351 將4-氟苯甲醯氣（〇·5 mmol)、隨後將二異丙基乙胺（l.o mmol)添加至反（+/-)_[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]胺（〇·4 mmol)於無水DCM(5 mL)中之溶.液中，將混合物在室溫下 攪拌1 h，且以水（5 mL)中止反應。添加DCM(10 mL)且以 飽和NaHC03(5 mL)及鹽水（10 mL)洗滌、經Na2S04乾燥。 將粗產物以逆相HPLC純化以產生呈TFA鹽形式之反（+/-)-4-氟旅啶·1-基甲基）環己基]苯甲醯胺（84 mg， 49%)。MS (Μ+1): 319·3。1H NMR (400 MHz，曱醇-D4): δ ppm 1.17-1.30 (m, 1 Η), 1.31-1.41 (m, 2 H)? 1.41-1.57 (m5 2 H)，1.71-1.88 (m, 6 H)，1.91-2.00 (m，2 H)，2.02-2.11 (m， 1 H)，2.72-2.85 (m，1 H)，2.91-3.05 (m，2 H)，3.11-3.23 (m， 1 H)，3.37-3.47 (m，1 H)，3.53-3.61 (m，1 H)，3.65-3.79 (m， 2 H)，7.18 (t，J=8.79 Hz，2 H)，7.84-7.95 (m，2 H) 〇 實例2 ·反（+/_)-N-[2-(旅咬·1_基甲基）環己基]-6·(1Η-0比嗤_ 1_基）菸鹼醯胺
將比嗤-1_基）於驗酸（113 mg，0.6 mmol)、隨後將 HATU(228 mg，0.6 mmol)及二異丙基乙胺（0.18 mL，1.0 mmol)添加至反（+/-)-[2-(哌啶-1-基曱基）環己基]胺氫氣酸 鹽（116 mg，0.5 mmol)於無水DMF(5 mL)中之溶液中。將混 合物在室溫下擾摔1 h，且以水（5 mL)中止反應。在真空中 120050.doc -66- 200815351 移除溶劑。添加DCM(15 mL)且以飽和NaHCO3(10 mL)及 鹽水（10 mL)洗滌、經Na2S04乾燥。將粗產物以逆相HPLC 純化以產生呈HC1鹽形式之反（+/-)-iV-[2-(哌啶-1-基曱基）環 己基]-6-(1好-吡唑-1-基）菸鹼醯胺（156 mg，71%)。MS (M+1): 368.3。1H NMR (400 MHz，f，-D4):Sppml.20-1.62 (m, 5 H)? 1.72-1.93 (m, 7 H), 1.95-2.15 (m5 3 H), 2.76-2.90 (m, 1 H)5 2.94-3.06 (m, 2 H)? 3.16-3.24 (m5 1 H)? 3.39-3.50 (m，1 H)，3.59 (d，J=11.33 Hz，1 H)，3.74-3.85 (m，1 H)，6.55 (d，J=1.76 Hz，1 H)，7.79 (s，1 H)，8·01 (d，J=8.59 Hz，1 H)，8.38 (dd，J=8.59, 2.34 Hz，1 H)，8·64 (d，J=2.54 Hz，1 H)，8.91 (d，J=1.95 Hz，1 H)。 實例3 :反（+/-)-Ν·[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]-6-(三氟甲 基）菸鹼醯胺
F F
根據與實例2相同之程序產生呈HC1鹽形式之反（+/_)_#-[2-(派啶-^基曱基）環己基]_6_(三氟甲基）菸鹼醯胺（143 mg， 65%)。MS (M+1)·· 370·3。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4)·· δ PPm 1.17-1.62 (m，5 H)，1.71-1.93 (m，8 H)，1.95-2.11 (m， 2 H)，2.81 (s，1 H)，2.94-3.08 (m，2 H)，3.15-3.24 (m，1 H)， 3.39-3.49 (m，1 H)，3·54_3·63 (m，1 H)，3.75-3.86 (m，1 H)， 7·93 (d，J=8.20 Hz，1 H)，8.44 (dd，J=8.20，1·47 Hz，1 H)， 120050.doc •67- 200815351 9·12 (s，1 Η)。 實例4 :反（+/-)-Ν_[2_(哌啶小基甲基）環己基Η《1Η-吡峻_ 1-基）苯甲醯胺
(+/-)
根據與實例2相同之程序，產生呈游離鹼形式之反（+/_)_ 旅唆-1-基甲基）環己基— 比唑-^基）苯甲醯胺 (121 mg，66%)。MS (M+1): 367.3。1H NMR (400 MHz， 甲醇-D4): δ ppm 0.99] 18 (m，1 h)，ΐ·26·1·46 (m，4 H)， 1.47-1.62 (m，4 Η)，ι·65_ι 83 (m，3 Η)，1·94 (d，J=12.69 HZ，1 H)，2·06·2·23 (m，2 H)，2.31-2.53 (m，6 H)，3.54-3.64 (m’ 1 H)，6·54 (s，1 H)，7.74 (s，1 H)，7.83-7.89 (m，2 H)， 7·91-7·98 (m，2 H)，8.31 (d，J=2.34 Hz，1 H)。 實例5 ·反（+/+5_氣_&[2-(哌啶-1-基甲基）環己基】-1-苯并 呋喃_2_甲醯胺
120050.doc -68- 200815351 (93 mg，62%)。MS (M+l): 375_3。1H NMR (400 MHz，曱 1.49 (m，2 H)，1.50-1.63 (m，4 H)，1.66-1.80 (m，3 H)，1.86 (d，J=13.28 Hz，1 H)，2·12 (dd，J=12.79, 5.18 Hz，1 H)，2.21 (d，J=11.33 Hz，1 H)，2.27-2.52 (m，5 H)，3·47·3·59 (m，1 H)，7.37-7.46 (m，2 H)，7.48-7.55 (m，1 H)，7.73 (d，J=l.95
Hz，1 H) 〇 實例ό :反（+/-)-2-(4-曱氧基苯基）-N_[2·(哌啶-1-基甲基）環 己基】乙酿胺
根據與實例2相同之程序，產生呈游離鹼形式之反（+/_)_ 2-(4-甲氧基苯基）-沁[2-(哌啶_；[_基甲基）環己基]乙醯胺（94 mg，68%)。MS (M+1): 345.3。1H NMR (400 MHz，甲醇· D4): δ ppm 0.90-1.05 (m? ! H), 1.13-1.31 (m5 3 H), 1.33- 1.46(m，3H)，1.46-1.58 (m，4H)，1.61-1.76(m，2H)，1.82· 1.91(m，lH)，1.92-2.04 (m，2H)，2.07-2.19(m，3H)，2.21-2.36 (m，2 H)，3.31-3.36 (m，1 H)，3.37 (s，2 H)，3.74 (s，3 H)，6.84 (d，J=8.59 Hz，2 H)，7.21 (d，J=8.59 Hz，2 H)。 實例7 :反（+/-)-4-(二氟甲氧基）(哌啶基甲基）環己 基]苯甲醯胺 120050.doc -69- 200815351
根據與實例2相同之程序產生呈HC1鹽形式之反（+/-)-4-(二氟甲氧基）-烙[2-(哌啶小基曱基）環己基]苯甲醯胺（163 mg，67%)。MS (M+1): 367.3。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 1.00-1.15 (m5 1 H)5 1.24-1.45 (m, 5 H)? 1.44-1.59 (m，4 H)，1.58-1.69 (m，1 H)，1.69-1.82 (m，2 H)，1.93 (d，J=13.09 Hz，1 H)，2.05-2.18 (m，2 H)，2.28-2.46 (m，5 H)，3.49-3.61 (m，i h)，6.92 (t，J=73.63 Hz，1 H)，7.20 (d， J=8.79 Hz，2 H)，7.85 (d，J=8.79 Hz，2 H)。 實例8 :反（+/·)·4·(2-曱氧基乙氧基）-N-[2-(哌啶-1_基甲基） 環己基]苯甲酿胺
根據與實例2相同之程序產生呈HC1鹽形式之反（+/-)-4-(2-甲氧基乙氧基）_f[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]苯甲醯胺 (194 mg，47%)。MS (Μ+1): 375.3。1Η NMR (400 MHz， 曱醇-D4): δ ppm 1.17-1.60 (m，5 H)，1.70-1.96 (m，8 H)， 2.00-2.17 (m，2 H)，2.81 (t，J=11.13 Hz，1 H)，2.88-3.03 (m， 2 H)，3.13 (d，J=12.50 Hz，1 H)，3.39 (s，3 H)，3·41 (d， 120050.doc -70- 200815351 J=11.71 Hz，1 H)，3.56 (d，J=11.71 Hz，1 H)，3.68-3.79 (m， 3 H)，4.10-4.20 (m，2 H)，6.99 (d，J=8.59 Hz，2 H)，7.87 (d， J=8.59 Hz，2 H)。 實例9 :反（+)-4-(2-甲氧基乙氧基）-N-[2-(哌啶-1-基甲基）環 己基】苯甲醯胺（異構體1)
難體1 藉由對掌性AD管柱（於己烷中之15% IPA)分離來自實例8 之外消旋產物（98 mg，HC1鹽）以產生呈游離鹼形式之反（+)-4-(2-甲氧基乙氧基）-#-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]苯甲醯 胺（27 mg，31%)〇 [a]2% +35.3 (c2.0，MeOH)。MS (M+1): 375.3。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 1 · 17-1.60 (m，5 H)，1.70-1.96 (m，8 H)，2.00-2.17 (m，2 H)，2.81 (t， J=ll_13 Hz，1 H)，2.88-3.03 (m，2 H)，3.13 (d，J=12.50 Hz， 1 H)，3.39 (s，3 H)，3.41 (d，J=11.71 Hz，1 H)，3.56 (d， J=11.71 Hz，1 H)，3·68_3·79 (m，3 H)，4.10-4.20 (m，2 H)， 6.99 (d，J=8.59 Hz，2 H)，7.87 (d，J=8.59 Hz，2 H)。 實例10 ·反（-)4-(2-甲氧基乙氧基）-N-[2-(旅咬-1-基甲基）環 己基]苯甲醯胺（異構體2) 120050.doc -71 - 200815351
藉由對掌性AD管柱（於己烷中之15% IPA)分離來自實例8 之外消旋產物（98 mg，HC1鹽）以產生呈游離鹼形式之反（-)-4-(2-曱氧基乙氧基）-#·[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]苯甲醯 胺（29 mg5 3 3%)〇 [oi]2V31.5 (c2.0，MeOH)。MS (Μ+1): 375.3。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 1.17-1.60 (m，5 H)，1·70·1·96 (m，8 H)，2·00·2·17 (m，2 H)，2.81 (t， J=11.13 Hz，1 H)，2.88-3.03 (m，2 H)，3.13 (d，J=12.50 Hz， 1 H)，3·39 (s，3 H)，3.41 (d5 J=11.71 Hz，1 H)，3.56 (d， J=11.71 Hz，1 H)，3.68-3.79 (m，3 H)，4.10-4.20 (m，2 H)， 6.99 (d，J=8.59 Hz，2 H)，7.87 (d，J=8.59 Hz，2 H) 〇 實例11 :反（+/-)-3-環戊基·Ν-[2-(哌啶-1·基甲基）環己基】丙 醯胺
根據與實例2相同之程序產生呈HC1鹽形式之反（+/-)-3 _ 環戊基-7V-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]丙醯胺（u7 mg， 82%)。MS (M+1): 321.3 ; 1H NMR (400 MHz，曱酵-D4): δ ppm 1.09-1.41 (m，5 H)，1.46-1.66 (m，7 H)，1.71-2.02 (m， 120050.doc -72- 200815351 14 H)? 2.19-2.26 (m? 2 H)? 2.76-2.85 (td, 7=12.35, 3.03 Hz? 1 H)，2·92 (dd，J=13-48, 9.57 Hz，1 H)，2.97 (td，/=11.91， 3.91 Hz，1 H), 3.06 (dd，J=13.28, 2.93 Hz，1 H)，3.39-3.45 (m，/=12.50 Hz，1 H)，3.47-3.59 (m, 2 H)。 實例12 :反（+/-)-3-(4-氣苯基）-N-[2-(哌啶-1-基甲基）環己 基】丙醯胺
根據與實例2相同之程序產生呈HC1鹽形式之反（+/-)-3-(4-氣苯基）-尽[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]丙醯胺（76 mg， 46%)。MS (Μ+1): 363·1 ; 1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 1.09-1.36 (m，4 H)，1.45-1.56 (m，1 H)，1.62-1.94 (m， 10 H)，2.48 (td，J=12_69, 2.93 Hz，1 H)，2.52 (t，J=7.23 Hz， 2 H)，2.66-2.75 (m，2 H)，2_79 (dd，J=13.28, 9.57 Hz，1 H)， 2.84-2.98 (m5 2 H)5 3.30-3.35 (m? 7=13.09 Hz5 1 H), 3.40-3.48 (m，2 H)，7·22 (d，J=8.59 Hz，2 H)，7.29 (d，J=8.59 Hz， 2 H)。 實例13 ·反（+/-)-3-(2 -曱氧基苯基）-N-[2-(旅咬_1-基甲基） 環己基】丙醯胺
120050.doc -73- 200815351 根據與實例2相同之程序產生呈HC1鹽形式之反（+/-)-3-(4-虱苯基）-沁[2-(哌啶-丨_基曱基）環己基]丙醯胺（1〇9 mg， 69%)。MS (M+1): 359.3 ; 1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ PPm l10]·35 (m，4 H)，1.43-1.52 (m，1 H)，1.64-1.89 (m， 9 H)，i·94·2·01 (m，1 H)，2.43-2.58 (m，3 H)，2.77-2.83 (m， 3 H)，2.84-2.97 (m，2 H)，3.30-3.35 (m，1 H)，3.40-3.49 (m， 2 H)，3·81 (s，3 H)，6.84 (td，J=7.37, 1.07 Hz，1 H)，6.92 (d， •/-8.20 Hz，1 H)，7.13 (dd，J=7.42, 1.56 Hz，1 H)，7.19 (td， 户7.81，1.76 Hz5 1 H)。 實例l4 :反（+/_)_4_第三丁基養[2_(旅啶+基甲基）環己基】 苯甲醯胺
根據與實例2相同之程序，但使用[2_(哌啶基甲基）環 己基]胺之順/反混合物（比率約1:3，0.35 mmol)。相同處理 後’將粗產物以逆相HPLC純化以產生呈TFA鹽形式之反 (+/·)·4-第三丁基|[2-(哌啶-1-基曱基）環己基]苯曱醯胺 (34 mg，21〇/〇)。MS (Μ+1): 357.0。1Η NMR (400 MHz，甲 醇-D4): δ ppm 1.32 (s，9 H)，1.30-1.59 (m，6 H)，1.67-1.89 (m，6 H)，1.90-2.01 (m，2 H)，2.03-2.08 (m，1 Η), 2.72-2.84 (m，1 H)，2.90-3.04 (m，2 H)，3.06-3.19 (m，1 H)，3.40 (d， 120050.doc •74- 200815351 j=12.〇l Hz，1 H)，3.57 (d，J=12.01 Hz，1 H)，3.70-3.81 (m， 1 H)，7·50 (d，Η·40 Hz，2 H)，7.77 (d，J=8.40 Hz，2 H) ° 實例15 :反（+/->4-甲氧基-N-[2-(哌啶-1·基甲基）環己基】苯 甲醯胺
根據與實例1(步驟D)相同之程序產生呈HC1鹽形式之反 (+/_)-4-甲氧基-7V-[2-(哌啶-1-基曱基）環己基]苯曱醯胺（134 mg，82%)。MS (M+1): 331.2。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 1.17-1.59 (m5 5 Η), 1.68-1.89 (m? 7 Η), 1.90-1.99 (m，2 Η)，2·05 (d，J=12.30 Ηζ，1 Η)，2·73-2·84 (m，1 Η)，2·93-3·04 (m，2 Η)，3·13 (dd，J=13.28, 2·73 Ηζ，1 Η)， 3.40(d，J=12.30Hz，lH)，3.58(d，J=12.30Hz，lH)，3.71-3·80 (m，1 Η)，3.84 (s，3 Η)，6.98 (d，J=8.89 Ηζ，2 Η)，7_81 (d，J=8.89 Ηζ，2 Η) 〇 實例16 :反（+/·)-4-氰基·Ν-[2-(哌啶·1-基甲基）環己基]苯甲 醯胺
120050.doc -75- 200815351 根據與實例1(步驟D)相同之程序產生呈HC1鹽形式之反 (+/-)-4-氰基_7V-[2-(哌啶-基曱基）環己基;|苯曱醯胺（198 mg，74%)。MS (M+1): 326.0。1H NMR (400 MHz，曱醇-D4): δ ppm 1.18-1.59 (m5 5 H)? 1.71-2.00 (m, 8 H)5 2.01-2·18 (m，2 H)，2.76-2.90 (m，1 H)，2·92_3·07 (m，2 H)，3.17 (d，J=11.91 Hz，1 H)，3.44 (d，J=12.11 Hz，1 H)，3.58 (d， J=12.11 Hz，1 H)，3.71-3.84 (m，1 H)，7.84 (d，J=8.20 Hz，2 H)，8.04 (d，J=8.20 Hz，2 H) 〇 實例17 :反（+/-)-4-溴-Ν·[2-(哌啶_1-基甲基）環己基】苯甲醯 胺
根據與實例1(步驟D)相同之程序產生呈HC1鹽形式之反 、 （+/·)_4·溴-ΛΓ-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]苯甲醯胺（123 mg， 74%)。MS (M+1): 379.0。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 1.15-1.61 (m3 6 Η), 1.73-1.92 (m5 6 Η)5 1.93-2.18 (m? 3 Η)，2.70-2.88 (m，1 Η)，2.95-3.06 (m，2 Η)，3.16 (dd， J=13.28, 2.73 Ηζ，1 Η)，3.55-3.70 (m，2 Η)，3.72-3.84 (m，1 Η)，7·66 (d，J=8.59 Ηζ，2 Η)，7·78 (d，J=8.59 Ηζ，2 Η)。 實例18 :反（+/-)-4 -氣- Ν-[2-(旅咬-1-基甲基）環己基】苯甲 醯胺 120050.doc -76- 200815351
根據與實例1(步驟D)相同之程序產生呈HC1鹽形式之反 (+/-)-4-氯-W[2-(哌啶_1_基甲基）環己基]苯甲醯胺（93 mg， 42%)。MS (Μ+1): 335·3。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 1.23-1.60 (m，6 H)，1.73-1.92 (m，7 H)，1.93-2.12 (m， 2 H)，2.74-2.89 (m，1 H)，2.94-3.08 (m，2 H)，3.16 (dd， J=13.28, 2.73 Hz，1 H)，3·38-3·50 (m，1 H)，3.56-3.64 (m，1 H)，3.72-3.83 (m，1 H)，7.50 (d，J=8.59 Hz，2 H)，7.85 (d， J=8.59 Hz, 2 H)。 實例19 :反（+/-)-6-(lH-咪唑-1-基）-Ν·[2-(哌啶-1-基甲基） 環己基]終驗醜胺
根據與實例2相同之程序，產生呈白色固體狀之反（+/-)-咪唑-1-基哌啶-1-基甲基）環己基]菸鹼醯胺 (94 mg，51%) 〇 MS (M+1): 368.3 〇 1H NMR (400 MHz，甲 醇-D4): δ ppm 〇·99·1·18 (m，1 H)，1.26-1.45 (m，4 H)， 1.45-1.62 (m，4 H)，1.61-1.70 (m，1 H)，1·70-1·82 (m，2 H)， 1·90-1·99 (m，1 H)，2.07-2.17 (m，2 H)，2.23-2.49 (m，6 H)， 120050.doc -77- 200815351 3.54-3.66 (m，1 H)，7.16 (s，1 h)，7.80 (d，J=8.59 Hz，1 Η), 7·95 (s，1 H)，8.34 (dd，J=8.50, 2.25 Hz，1 H), 8.60 (d，1 H)，8.91 (d，J=1.95 Hz，1 h)。 實例2〇 :反（+/-)_4-(l，3·噁唑冬基哌啶小基甲基） 環己基】苯甲醯胺
根據與實例2相同之程序，產生呈白色固體狀之反（+/_分 4-(1，3-嚼嗅-5-基卜哌啶小基甲基）環己基]苯甲醯胺 (123 mg，67〇/〇)。MS (Μ+1): 368·3。1H NMR (400 MHz， 甲醇-D4): δ ppm 1·〇2] 19 (m，1 h)，1.24-1.44 (m，4 H)， 1.44-1.60 (m，4 H)，ι·6ι·171 (m，i H)，171_182 (m，2 H)，
1.88-1.99 (m5 1 H)5 2.07^2.18 (m? 2 H)5 2.24-2.48 (m, 6 H), 3.51-3.63 (m，1 H)，7.64 (s，i H)，7 77 7 85 (㈤，2 H)，7 88_ 7.94(m，2H)，8.29(s，lH)。 實例21 :反（+/-)-6-甲g替 T氧基-N_[2-(哌啶·1·基甲基）環己基]菸 鹼醯胺
根據與實例2相同之 ，產生呈白色固體狀之反（+/-)- 120050.doc •78- 200815351 6-甲氧基[2-(旅咬-1-基甲基）環己基]於驗醯胺（56 mg， 42〇/〇)。MS (M+1): 332.3。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 0.96-1.19 (m5 1 Η), 1.27-1.41 (m5 3 Η), 1.43-1.51 (m, 2 Η)，1.54-1.68 (m，4 Η)，1.70-1.85 (m，3 Η)，1·90·2·09 (m， 2 Η)，2·30-2·46 (m，1 Η)，2.50-2.81 (m，5 Η)，3.56-3.67 (m， 1 Η)，3.94 (s，3 Η)，6.84 (d，J=8.79 Ηζ，1 Η)，8.07 (dd， J=8.69, 2·44 Ηζ，1 Η)，8·62 (d，J=2.34 Ηζ，1 Η)。 實例22 ··反（+/-)-4_(1Η_咪唑-1-基）-Ν·[2-(哌啶-1-基甲基） 環己基]苯甲醯胺
根據與實例2相同之程序，產生呈白色固體狀之反（+/〇_ 4-(lf咪唑-1-基Π_[2-(哌啶基甲基）環己基]苯甲醯胺
(56 mg，42%)。MS (Μ+1): 367·3。1H nmR (400 MHz，甲 酵-D4): δ PPm l〇(M.23 (m，1 h)，m50 (m，6 H)， 1.50-1.66 (m，5 H)，1·66·1.86 (m，3 H)，1.89-2.22 (m，2 H)， 2.28-2.77 (m, 4 H), 3.51-3.70 (m, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.60- 7.73 (m，3 H)，7.98 (d，/=8.79 Hz，2 H)，8.25 (s，1 H)。 120050.doc -79- 200815351 實例23-88 :如實例2中所述製備下表中所列之化合物： 實例 編號 結構 名稱 MS (M+1) 滯留時 間(min) 23 (+/·) 〇 反(+/-)-4_[(4-側氧基哌 啶-1-基)羰基]-?V-[2-(哌 啶-1-基曱基)環己基] 苯曱醯胺 426.42 1.37 24 .0 01¾ - 反(+/-)_Λ42-(哌啶-1-基甲基)環己基]-2-吡 啶-3-基乙醯胺 315.97 1.17 25 ΗΝΥ° Γ^Ί Η Γ (+/-) 反(+/-)-2-{[( 丁胺基)羰 基]胺基}-Λ42-(哌啶-1-基甲基)環己基]苯甲 醯胺 414.96 1.98 26 .〇 ^1¾ - 反(+/-)·4-(1，1-二氧撐 基硫嗎琳-4-基)-Λ^-[2-(π底咬-1-基甲基)環己 基]苯曱醯胺 433.88 1.46 27 η2ν^ ΓΊ 反(+/-)-4-(胺基續醯 基)-AL[2-(哌啶-1-基甲 基)環己基]苯曱醯胺 379.91 1.33 28 〔。〕 Λ Η .〇 (+/-) 反(+/-)-2-嗎琳-4-基-Λ「_ [2-(哌啶-1-基曱基)環 己基]異於驗醯胺 386.95 1.54 120050.doc -80 - 200815351 29 - 反(+/-)-4-[(二乙胺基） 曱基]-Λ42-(哌啶-1-基 甲基)環己基]苯曱醯胺 386 1.94 30 反(+/-)-Λ42-(哌啶-1-基甲基)環己基Η-苯 并噻吩-3-曱醯胺 356.91 1.97 31 \χΗ r° (+/-) 反(+/-)-4-乙醢基-Λ42-(哌啶·1_基甲基)環己 基]苯甲醯胺 342.95 1.62 32 反(+/-)-4-[(3-側氧基-2,3-二氫-4//-1,4-苯并 噁嗪-4-基)甲基]-Λ42-(哌啶小基甲基)環己 基]苯甲醯胺 461.89 1.85 33 °Χ> .0 反(+/-)-1 -側氧基-iV~ [2-(哌啶-1-基甲基)環己 基]茚滿-4-甲醯胺 354.94 1.55 34 反(+/-)-5-[(二甲胺基） 曱基]-尽[2-(哌啶-1-基 甲基)環己基]-2-糠醯 胺 348.01 1.43 35 /^Ν /0 —(+/·) 反(+/-)-1 -甲基[2· (哌啶-1-基曱基)環己 基]-li/-咪唑-4-甲醯胺 304.98 1.15 36 “0 clj〇^\b ^ 反(+/-)-2-(4-氯苯基)-Λ42-(哌啶-1-基甲基） 環己基]乙醯胺 348.92 1.68 120050.doc -81 - 200815351 37 〇v% /0 (+/-) 反(+/-)-#-[2_(哌啶-1-基甲基)環己基]-6·-比 咯啶-1-基菸鹼醯胺 371 1.61 38 (+/, 反(+/-)-5-曱基-Λ42-(σ底咬-1-基甲基)環己 基]-7-(三氟甲基)吡唑 并[1，5_α]嘴唆-2-曱醯 胺 424.44 1.79 39 - 反(+/_)-Λ42-(哌啶-1-基甲基)環己基]吼嗪· 2-曱醯胺 303.02 1.46 40 (+/-) 反(+/-)-4-(乙疏基)-Λ^* [2-(哌啶-1-基甲基)環 己基]苯甲醯胺 360.94 1.99 41 (+/) 反(+/-)_Λ42-(哌啶-1-基曱基)環己基]·1，3-苯 并噻唑-6-曱醯胺 357.96 1.6 42 H 〇 反(+/-)-4-(乙酿胺基)· 尽[2-(^^-1-基甲基） 環己基]苯甲醯胺 357.96 1.36 43 - 反(+/_)_5·曱氧基-Λ42· (哌啶-1-基曱基)環己 基]-1//·吲哚-2-甲醯胺 370 1.75 44 ^ ,〇 - 反(+/-)-Λ42-(哌啶-1-基甲基)環己基]噻吩-3-曱醯胺 306.97 1.58 120050.doc -82 - 200815351 45 .0 反(+/-)-2-苯基·Λ^-[2-(旅唆-1-基甲基)環己 基]乙醯胺 314.98 1.53 46 丫 反(+/-)-Λ42-(哌啶-1-基曱基)環己基Η·(三 氟曱氧基)苯曱醯胺 384.87 2.04 47 /0 -) 反(+/-)-3-(2-氯苯基)-尽[2-(派咬-1-基甲基） 環己基]丙醯胺 362.9 1.82 48 Q H r〇 (+β 反(+/-)-Λ42-(哌啶-1-基甲基)環己基]吼唑并 [1，5-(2]癌°定-3-甲醢胺 341.93 1.32 49 .0 (+/·) 反(+/-)-Λ42-(哌啶-1-基甲基)環己基Η-氰 基苯甲醯胺 324.93 1.86 50 Λ H r〇 (+e 反(+/-)_3-(3-氯苯基)-Α42-(哌啶-1-基曱基） 環己基]丙醢胺 362.89 1.81 51 X\ r0 (+/-) 反(+/-)-6-氟-iV-[2-(旅 咬-l-基曱基)環己基]-4从1，3·苯并二氧己環-8-曱醯胺 376.88 1.67 52 .0 001¾ - 反(+/-)-Λ42-(哌啶-1-基甲基)環己基]-2-(四 鼠-27/-11比喃-4-基)乙酿 胺 322.97 1.24 120050.doc -83 - 200815351 53 - 反(+/-)-4-氯-2,5-二氟-Λ42-(哌啶-1_基甲基） 環己基]苯甲醯胺 370.84 2.05 54 “0 反(+/-)-Λ42-(哌啶-1-基曱基)環己基]-1好-吲 哚-6-甲醯胺 339.92 1.68 55 /0 N 二 N 〆 0^¾ (+/-) 反(+/-)-3-(17/-1，2,3-苯 并三唑-1·基)-Λ42-(哌 咬-1 -基曱基)環己基] 丙醯胺 369.97 1.34 56 rs h ro (+/-) 反(+/-)-Α42-(哌啶-1-基曱基)環己基]-3-(2-噻吩基)丙醯胺 334.95 1.62 57 〇 -° 反(+/-)-2-(1-苯并呋喃· 4-基)-Λ42-(哌啶-1-基 甲基)環己基]乙醯胺 354.92 1.62 58 /0 (+e 反(+/-)-4-(二甲胺基)-Λ42-(哌啶-1-基曱基） 環己基]苯甲醯胺 343.97 1.75 59 (^1 H (+/-) 反(+/-)-Λ42-(哌啶-1-基甲基)環己基]-3-吼 啶-3-基丙醯胺 329.99 1.21 60 YTh rN^ N"s X) (+A) 反(+/-)-4,6-二曱基-尽 [2-(哌啶-1-基曱基)環 己基]菸鹼醯胺 329.94 1.39 120050.doc -84- 200815351 61 /0 N-N 〆 心γ》(+/-) 反(+/-)-3-(5-甲基-2-呋 喃基)-〗V- [2-(旅咬-1 -基 甲基)環己基]-ΐπσ比 唑-5-甲醯胺 370.89 1.66 62 .0 反(+/-)_2-環丙基-Λ42-(哌啶-1-基甲基)環己 基]乙醯胺 279.01 1.37 63 反(+/-)-5-曱氧基-Λ42-(哌啶-1-基甲基)環己 基]小苯并呋喃-2-曱醯 胺 370.89 2.02 64 (+/·) 反(+/-)-Λ42-(哌啶-1-基甲基)環己基吲 嗤-3-曱醯胺 340.91 1.57 65 反(+/-)-6-(乙硫基)-iV~ [2-(哌啶-1-基曱基)環 己基]菸鹼醯胺 361.92 1.85 66 /0 (.-) 反(+/-)-Λ42-(哌啶-1-基甲基)環己基]-4-(1//-°比洛-1-基)苯甲酿胺 365.93 1.94 67 %“0 (+/_) 反(+/-)-Λ42-(哌啶小 基曱基)環己基吲 。朵-4-甲醯胺 339.91 1.61 68 f^^ci 〆0 (+/.) 反(+/-)-2-氣-Λ42-(哌 啶-1-基曱基)環己基] 苯甲醯胺 334.87 1.74 120050.doc -85- 200815351 69 N 1 C 0 (+/-) 反(+/-)-3-氰基-Λ42-(哌啶-1-基甲基)環己 基]苯甲醯胺 325.92 1.73 70 °x F〆 -…0 F 反(+/+2-曱基-Λ42-(哌啶-1-基甲基)環己 基]-5-(三氟曱基)-1，3-°惡11 坐-4-甲醯胺 373.86 1.95 71 「s .0 ΛΥό - 反(+/-)-3·氣-4-甲基·#-[2-(哌啶-1-基甲基)環 己基]噻吩-2-甲醯胺 354.82 2.04 72 厂-…P (+/-) 反(+/+3-(5-曱基 1-基曱基)環己基]丙醯 胺 332.95 1.27 73 λ H .〇 (+/-) 反(+/-)-3-甲氧基-Λ42-(哌啶-1-基曱基)環己 基]苯甲醯胺 330.92 1.74 74 〆〇 ccjVxbw 反(+/-)-2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-Λ42-(哌啶-1-基甲基)環己 基]乙醯胺 356.96 1.48 75 。?1 h rN〇 (+/-) 反(+/-)-Λ42-(哌啶-1-基甲基)環己基Η,3-苯 并間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺 344.93 1.69 120050.doc 86- 200815351 76 U (+/-) 反(+/-)-5-曱基-Λ42-(派咬-1-基曱基)環己 基]噻吩-2-甲醯胺 320.89 1.76 77 厂觸㈣ 反(+/-)-1-乙基-5-甲基· 尽[2-(哌啶-1-基曱基） 環己基]-li/-吡唑-4-甲 醯胺 332.94 1.34 78 \-0 Ο 反(+/-)-5-乙乳基-Λ^-[2_ (娘啶小基甲基)環己 基]-2-糖酿胺 334.95 1.77 79 .0 FinKtr) 反(+/-)-3-(4-1 苯氧 基)-iV-[2-(旅咬-1-基甲 基)環己基]丙醯胺 362.95 1.66 80 /0 (+/-) 反(+/-)-3-氟斗甲氧基-Λ42·(哌啶-1-基曱基） 環己基]苯甲醯胺 348.93 1.76 81 Ίϋγ力㈣ 反(+/-)-iV- [2-( 口辰唆-1 -基甲基)環己基H-丙 基苯甲醯胺 342.96 2.12 82 .0 Η ： (+/-) 反(+/-)-iV-[2-(旅。定-1-基甲基)環己基]己醯胺 295.04 1.68 83 C'^^F /0 (+A) 反(+/-)-4-氣-2-氟-Λ42-(哌啶小基甲基)環己 基]苯甲醯胺 352.85 1.96 120050.doc -87 - 200815351 84 (+, 反(+/-)-4-丁氧基-Λ42-(哌啶-1-基甲基)環己 基]苯曱醯胺 372.94 2.15 85 - 反(+/-)-2-側氧基-Λ42-(σ底唆-1-基曱基)環己 基]-2,3-二氫-Ι/f-苯并 咪峻-5-甲醯胺 356.9 1.24 86 .0 l0j〇Vx!) (+β 反(+/-)-2-(4-乙氧基苯 基)-AL[2-(哌啶-1-基曱 基)環己基]乙醯胺 358.98 1.62 87 反(+/-)-3-苯基-A42-(σ底咬-1-基曱基)環己 基]異噁唑-5-甲醯胺 367.88 2.10 88 Λ Η fi 反(+/-)-2-曱氧基-5-甲 基-iV-[2-(旅咬-1-基甲 基)環己基]苯甲醯胺 344.92 1.73 實例89 :反（+/-)·4_甲氧基-N-{2-[(4-苯基哌啶-1-基）甲基] 環己基}苯甲醯胺
步驟A :反（+/-)-[2-(羥甲基）環己基]胺基甲酸第三丁酯之 製備 120050.doc _ 88 · 200815351
DCM，Η2〇
Bo〇2〇，Na2〇〇3
(+/-) 將碳酸鈉（1.26 g，12.2 mmol)於水（20 ml)中之溶液添加 至反胺基環己基]曱醇氫氯酸鹽（1.00 g，6.10 mmol)於二氯甲烷（25 ml)中之懸浮液中。將反應在室溫下 攪拌2天。將溶液以水（2〇 ml)稀釋。分離各相且將水相以 一^氣甲烧（2><75 ml)萃取。將合併之有機相以鹽水洗丨條、經 Na2S04乾燥、過濾且在真空中濃縮。獲得白色固體（145 g)。產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟B :反（+/-)-[2-甲醯基環己基]胺基甲酸第三丁酯之製 備
使乙二醯氣於二氣曱烧（4.57 ml，9.14 mmol)中之2 Μ溶 液在氮氣下冷卻至-78°C且在-78°C下在氮氣下經套管將其 添加至二甲亞石風（1.30 ml, 18.3 mmol)於二氣甲烧（6 mi)中 之溶液中。10分鐘後，在-78°C下在氮氣下經套管將來自 步驟A之產物反（+/-)-(12-(羥甲基）環己基]胺基甲酸第三丁 酯，6· 10 mmol)於二氣甲烷（6 ml)中之溶液添加至反應混 合物中。將混合物在-78°C下在氮氣下攪拌10分鐘且接著 逐滴添加三乙胺（3.40 ml，24.4 mmol)。將反應在-78。〇下在 氮氣下攪拌20分鐘，接著使其經1小時升溫至〇它。將反應 120050.doc -89· 200815351 以水（25 ml)中止且以二氣甲烷（50 ml)稀釋。分離各相且將 水相以二氯曱烧（2 X 75 ml)萃取。將合併之有機相以飽和氣 化銨水溶液、鹽水洗滌、經Na2S〇4乾燥、過濾且在真空中 濃縮。獲得黃色固體（1·34 g，97%)。1H NMR (400 MHz， 氣仿-D): δ ppm 1.12-1.27 (m，2 H)，1.29-1.52 (m，2 H)， 1.40 (s5 9 H), 1.70-1.82 (m, 3 H), 1.96-2.10 (m, 2 H), 3.68-3.80 (m，1 H)，4.42-4.49 (m，1 H)，9.56 (d，《7=4.10 Hz，1 H)。 步驟C :反（+Λ)-{2-[(4-苯基哌啶-1_基）甲基]環己基}胺基 甲酸第三丁酯之製備
將4-苯基略啶（97 mg，0.60 mmol)添加至反〔+/+[2-甲醯 基環己基]胺基甲酸第三丁酯（114 mg，0·50 mmol)於二氣甲 烧（4 ml)中之溶液中。將反應在室溫下攪拌3〇分鐘，且接 著將二乙醯氧基硼氫化鈉（212 mg，1.00 mm〇i)添加至反應 混合物中。將反應在室溫下攪拌12小時，且接著冷卻至 〇 C。逐滴添加水（1 ml)。將1 N氫氧化鈉溶液（1()㈤丨）及二 氯甲烷（30 ml)添加至混合物中。分離各相且將水相以二氣 甲烷（2x15 ml)萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌、經 NadO4乾燥、過濾且在真空中濃縮。獲得黃色油狀物（2〇〇 mg)產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。 120050.doc -90- 200815351 步驟D :反（+/-)-{2_[(4_苯基哌啶小基）甲基]環己基》胺氫 氣酸鹽之製備
將氫氯酸於二噁烷中之4 N溶液（2·0 ml，8.0 mmol)添加 至來自步驟C之粗產物反「+/-)_{_2_[(4-苯基哌啶-i-基）甲 基]壤己基}胺基甲酸第三丁 g旨（0.50 mmol)於二嚼烧（5 中之溶液中。將反應在室溫下攪拌3天。在真空中濃縮混 合物。產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。Ms (Μ+1): 273·2。 步驟Ε·反（+Λ)-4-甲氧基-Ν-{2-[(4-苯基哌啶-1-基）甲基]環 己基}苯甲醯胺之製備
將4·甲氧基苯甲醯氯（94 mg，0.55 mmol)添加至來自步驟 D之粗產物反f+/->{2-[(4-苯基哌啶-1-基）甲基]環己基}胺 氮氣 S夂鹽（0_50 111111〇1)及《 — 異丙基乙胺（0.348 ml，2.0 mmol) 於二氯甲烷（3 ml)中之溶液中。將反應在室溫下攪拌12小 時。以二氣甲烧稀釋反應混合物。將溶液以飽和碳酸氫納 水溶液、鹽水洗滌、經Na2S04乾燥、過濾且在真空中濃 120050.doc -91- 200815351 縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物。在真空中濃縮經合併純 溶離份。將殘餘物溶解於二噁烷（2 ml)中且添加氫氯酸於 二噁烷中之4 N溶液（0.5 ml，2.0 mmol)。在真空中濃縮溶 液。凍乾產物。經3個步驟獲得呈白色固體狀之標題化合 物之 HC1鹽，產率 68%(149 mg)。MS (M+1): 407.3 ; 1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 1.23-1.61 (m，4 H)，1.83 (dd，2 H)，1.92-2.17 (m，7 H)，2.84 (tt，J=11.69, 4.44, 4.20 Hz，1 H)，2.99 (td，J=12.35，4.20 Hz，1 H)，3.07 (dd， J=13.28, 9.37 Hz，1 H)，3.14-3.23 (m，2 H)，3.53-3.60 (m，1 H)，3.71-3.76 (m，1 H)，3.79 (td，*/=10·94，3.91 Hz，1 H)， 3.83 (s，3 H)，6.99 (d，J=8.98 Hz，2 H)，7·12_7·25 (m，3 H)， 7.26-7.33 (m，2 H)，7.86 (d，J=8.98 Hz，2 H) 〇 實例90 ·•反（+/-)-N-[2-(l，4-二氧雜_8-氮雜螺[4·5]癸-8-基甲 基）環己基】-4-甲氧基苯甲醯胺
根據實例89(步驟C至Ε)中所述之程序，經3個步驟獲得 呈白色固體狀之標題化合物之HC1鹽，產率24%(50 mg)。 MS (M+1)·· 389.3 ; 1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 1.21-1.58 (m，4 H)，1.75-2.17 (m，9 H)，2.99-3.08 (m，1 H)， 3.15-3.25 (m，1 H)，3.45-3.53 (m，1 H)，3.58-3.80 (m，4 H)， 3.83 (s，3 H)，3.92-3.98 (m，4 H)，6.98 (d，/=8.79 Hz，2 H)， 120050.doc -92- 200815351 7.84 (d，》/=8.98 Hz，2 Η) 〇 實例91 :反（+/_)-Ν_{2-[(3,5-二甲基哌啶_；!_基）甲基】環己 基}-4-甲氧基苯甲醯胺
根據實例89(步驟c至Ε)中所述之程序，經3個步驟獲得 呈白色固體狀之標題化合物之HC1鹽，產率43%(84 mg)。 MS (M+1): 359.3 ; 1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 〇·82 (q，J=i2.43 Hz，1 H)，0.89-0.97 (m，6 H)，1.15-1.66 5 H)? 1.75-2.13 (m5 7 H), 2.33 (t, 7=12.21 Hz, 1 H), 2.55 (t5 7=12.11 Hz5 1 H)5 3.01 (s5 1 H), 3.09-3.15 (m, 1 H), 3.30-3.39 (m，1 H)，3.48 (s，《7=11.91 Hz，1 H)，3.75 (td， 10.89, 4.00 Hz，1 H)，3.83 (s，3 H)，6.98 (d，J=8.79 Hz，2 H)，7.84 (s，2 H)。 實例92 :反（+/-)_N]2_[(4-|L哌啶-1-基）甲基]環己基}_4-甲 氧基苯甲醜胺
根據實例89(步驟C至E)中所述之程序，經3個步驟獲得 120050.doc -93- 200815351 呈白色固體狀之標題化合物，產率59%(51 mg)。MS (M+l): 349.3。1H NMR (400 MHz，甲醇_D4): δ ppm 0.99蒙 1·17 (m，1 H)，1.23-1.45 (m，3 H)，1.58-1.87 (m，7 H)，1.91 -2.00 (m，1 H)，2.03-2.11 (m，1 H)，2.17 (dd，J=12.79，6.54 Hz，1 H)，2.26-2.40 (m，2 H)，2.44 (dd5 J=12_69, 5.47 Hz，1 H)，2.49-2.62 (m，2 H)，3.54-3.64 (m，1 H)，3.84 (s，3 H)， 4.49-4.68 (m，1 H)，6.98 (d，J=8.79 Hz，2 H)，7.78 (d， J=8.79 Hz，2 H) 0 實例93 :反（+/-)_4_曱氧基-N-(2_{[4_(三氟甲基）哌啶_1-基] 曱基}環己基）苯甲醯胺
根據實例89(步驟C至E)中所述之程序，經3個步驟獲得 呈白色固體狀之標題化合物，產率48%(48 mg)。MS (M+1): 399.3。1H NMR (400 MHz，T，-D4):5ppml.20-1.64 (m5 4 Η), 1.74-1.91 (m, 3 Η), 1.92-2.05 (m, 3 Η), 2.06-2·20 (m，3 Η)，2.49-2.69 (m，1 Η)，2·94 (t，J=12.50 Ηζ，1 H)，3.05-3.20 (m，3H)，3.60(d，J=11.13Hz，lH)，3.73-3.82 (m，2 Η)，3·83-3·87 (m，3 Η)，7.00 (d5 J=8.40 Ηζ，2 Η)， 7·88 (d，J=8.40 Ηζ，2 Η)。 實例94 :反（+Λ)-4_甲氧基-Ν-{2_[(4-甲氧基哌啶-1-基）甲 120050.doc -94- 200815351 基]環己基}苯甲醯胺
根據實例89(步驟C至E)中所述之程序，經3個步驟獲得 呈白色固體狀之標題化合物，產率58%(52 mg)。MS (M+1): 361.3。1H NMR (400 MHz，T，-D4):8ppm0.98- 1.17 (m, 1 H)5 1.22-1.48 (m, 4 H), 1.51-1.68 (m, 2 H), 1.70- 1·99 (m，5 H)，2.04-2.19 (m，4 H)，2.42 (dd，J=12.69, 5.47 Hz，1 H)，2.62-2.82 (m，2 H)，3.15-3.26 (m，1 H)，3.30 (s， 3H)，3.51-3.61 (m，1 H)，3.84 (s，3 H)，6.98 (d，J=8.79 Hz， 2 H)，7.78 (d5 J=8.79 Hz，2 H)。 實例95 :反（+/_)_4_甲氧基·Ν-(2-{[3_(三氣甲基）旅啶小基] 甲基}環己基）苯甲醯胺
根據實例89(步驟c至Ε)中所述之程序，經3個步驟獲得 呈白色固體狀之標題化合物，產率73%(58 mg)。MS (M+1): 399.3。1H NMR (400 MHz，T，-D4):5pPml_21-1.65 (m，6 Η)，1·76-1_91 (m，3 H)，1.90-2.15 (m，5 Η)，2·76- 120050.doc -95- 200815351 2.88(m，lH)，2.95-3.18(m，2H)，3.19-3.26(m，lH)，3.45-3·67 (m，1 H)，3.66-3.81 (m，2 H)，3.83 (s，3 H)，6·98 (d， J=8_89 Hz，2 H), 7.80 (dd，J=8.89, 2·34 Hz，2 H)。 實例:反（+/+4_甲氧基-N-{2-[(3•苯基哌啶基）甲基】 環己基}苯甲醯胺
根據實例89(步驟c至E)中所述之程序，經3個步驟獲得 呈白色固體狀之標題化合物，產率77%(63 mg)。MS (M+1): 407.3。1H NMR (400 MHz，T，-D4):3ppml.21- 1.58 (m5 5 Η) 1.66-1.86 (m, 3 Η) 1.86-2.03 (m5 5 Η) 2.03- 2.15 (m, 1 Η) 2.79-2.98 (m, 1 Η) 3.00-3.12 (m5 2 Η) 3.13- 3.24 (m，2 Η) 3·66-3·80 (m，2 Η) 3.83 (d，J=0.98 Ηζ，3 Η) 6.91-7.00 (m，2 Η) 7.19-7.35 (m，5 Η) 7·73 (d，J=8.79 Ηζ，1 Η) 7·80 (d，J=8.79 Ηζ，1 Η)。 實例97 ··反（+/-)-Ν·[2-({3_[(烯丙氧基）甲基】哌啶_1_基}甲 基）環己基】-4-甲氧基苯甲酿胺
120050.doc -96- 200815351 步驟A : 3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之製備
60% NaH DMF
Yyn 1〇
在〇°C下，在氮氣下將NaH(60%，0·24 g，6.0 mmol)添加 至3-(經甲基）u底咬-；μ甲酸第三丁酯（〇·86 g，4.0 mmol)於無 水DMF( 15 mL)中之溶液中且將懸浮液在室溫下攪拌3〇 min。將烯丙基碘（ι·5ΐ g，9.0 mmol)添加至反應混合物中 且在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解 於二氣甲烷（50 mL)中、以水（30 mL)洗滌、經Na2S04乾 燥。移除溶劑產生粗產物，該粗產物未經進一步純化即用 於下一步驟。 步驟B : 3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶氫氯酸鹽之製備
I 〇
4N HCI
CIH 將來自步驟A之粗產物3_[(烯丙氧基）甲基]哌啶_丨_甲酸 第三丁酯在室溫下於二噁烷（1〇 mL)中之4 N HC1中攪拌4 h。在真空中移除溶劑且將乙醚添加至殘餘物中以形成固 體’將固體過滤以產生呈黃色粉末狀之3-[(烯丙氧基)甲 基]哌啶氫氯酸鹽(〇.62g，兩個步驟之產率為81%)。 步驟C K+/-H2_({3_[(稀丙氧基）甲基]旅咬小基}甲 基）環己基]胺基曱酸第三丁 g旨之製備 120050.doc -97· 200815351
根據實例89(步驟C)中所述之程序，將3_[(烯丙氧基）甲 基]辰σ定氫氯酸鹽（〇·25 mm〇i)添加至反甲醯基環己 基]胺基甲酸第二丁酯（57 mg，〇·25 mm〇1)於二氯甲烷（4 W) 中之溶液中。將反應在室溫下攪拌30分鐘，且接著將三乙 醯氧基硼氫化鈉（106 mg，〇·5 mm〇1)添加至反應混合物中。 將反應在室溫下攪拌12小時，且接著冷卻至。相同處 理後’黃色油狀物未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟D :反（+/ϋ({3·[(烯丙氧基）甲基]旅啶小基}甲基）環 己基]胺氫氯酸鹽之製備
根據實例89(步驟D)中所述之程序，獲得HC1鹽且其未經 進一步純化即用於下一步驟。 步驟Ε :反（+/_)-Ν_[2-({3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶小基}甲 基）環己基]-4-曱氧基苯曱醯胺之製備
根據實例1(步驟D)中所述之程序，經3個步驟獲得呈白 120050.doc -98- 200815351
色固體狀之標題化合物之TFA鹽，產率37%(48 mg)。MS (M+1): 401.3。1H NMR (400 MHz，Τ，-〇4):δρρπι1·22- 1.60 (m, 5 H)5 1.74-1.87 (m, 4 H)? 1.90-2.01 (m, 3 H), 2.02- 2.23(m，2H)，2.55-2.97 (m，2H)，3.00-3.08 (m，lH)，3.11-3.18(m，lH)，3.22-3.27 (m，lH)，3.36-3.52 (m，2H)，3.59-3.68 (m，1 H)，3.71-3.80 (m，1 H)，3.83 (s，3 H)，3.88-3.98 (m，2 H)，5.07-5.29 (m，2 H)，5.78-5.94 (m，1 H)，6.98 (d， J=8.79 Hz，2 H)，7.81 (d，J=8.79 Hz，2 H)。 實例98 :反（+/-)-N_[2_({3-[(烯丙氧基）甲基】哌啶小基}甲 基）環己基]-6-(1Η^比唑-1-基）菸鹼醯胺
根據實例2中所述之程序，經3個步驟獲得呈白色固體狀 之標題化合物，產率 29%(32 mg)。MS(M+1): 438.0。1Η NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 0.83-1.00 (m，1 H)， 1.01-1.17 (m，1 H)，1.25-1.43 (m，4 H)，1.53-1.79 (m，6 H)， 1.77-1.99 (m，3 H)，2.04-2.19 (m，2 H)，2.34-2.47 (m，1 H)， 2.68-3.04 (m，2 H)，3.07-3.26 (m，2 H)，3·55-3·66 (m，1 H)， 3.78 (d，J=5.47 Hz，1 H)，3.88-3.94 (m，1 H)，4.98-5.28 (m5 2 H)，5.61-5.98 (m，1 H)，6.54 (s，1 H)，7.78 (s，1 H)，8·00 (d，J=8.59 Hz，1 H)，8.26-8.34 (m，1 H)，8·63 (d，J=2.15 Hz， 1 H)，8.85 (d，J=1.76 Hz，1 Η) o 120050.doc -99- 200815351 實例99 :反（+/·)-Ν-(2-{[3-(曱氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環 己基）-6-(1Η-啦唑-1-基）菸鹼醯胺
步驟A ·· 3-[(甲氧基）曱基]哌啶-1·甲酸第三丁酯之製備
根據與實例97(步驟A)相同之程序：在0°C下在氮氣下將 NaH(60%，0.48 g，12.0 mmol)添加至 3-(經甲基）旅 17定-1-甲 酸第三丁酯（1.72 g，8.0 mmol)於無水DMF(30 mL)中之溶液 中且將懸浮液在室溫下攪拌30 min。將甲基碘（12.0 mmol) 添加至反應混合物中且在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除 溶劑且將殘餘物溶解於二氯甲烷（80 mL)中、以水（50 mL) 洗滌、經Na2S04乾燥。移除溶劑產生粗產物（1.75 g， 95%)，該粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟B : 3-[(甲氧基）甲基]哌啶氫氣酸鹽之製備
根據與實例97(步驟B)相同之程序，以二噁烷中之4 N 120050.doc -100- 200815351 HC1處理來自步驟A之粗產物3_[(曱氧基）甲基]哌啶_丨·甲酸 第三丁S旨以產生呈自色粉末狀之3_[(甲氧基）甲基]旅咬氣 氯酸鹽（1.18 g，94%)。 步驟C ··反（+/-)-|>({3-[(甲氧基）甲基]哌啶_丨_基}甲基）環 己基]胺基甲酸第三丁酯之製備
根據實例89(步驟C)中所述之程序：將3_[(甲氧基）甲基] 哌啶氫氣酸鹽（0.2 mmol)添加至反（+/_>[2_甲醯基環己基] 胺基甲酸第三丁酯（〇·2 mm〇l)於二氯甲烷（4 ml)中之溶液 中。將反應在室溫下攪拌30分鐘，且接著將三乙醯氧基硼 氫化納（85 mg，0.4 mmol)添加至反應混合物中。將反應在 至/μ·下攪拌12小時，且接著冷卻至〇。〇。相同處理後，黃 色油狀物未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟D :反（+八）-2-((3-[(甲氧基）甲基]哌啶-^基}甲基）環己 基]胺氫氯酸鹽之製備
根據實例89(步驟D)中所述之程序，獲得HC1鹽且其未經 進一步純化即用於下一步驟。 120050.doc • 101 - 200815351 步驟E ••反（仏)-N_(2_{[3_(f氧基甲基）派唆小基]甲幻環 己基）-6-( 1Η-»比唾基）柊驗酿胺之製備
根據實例2中所述之程序， 之標題化合物，產率51%(42 NMR (400 MHz，甲醇 _D4): 1.01-1.14 (m, 1 H)5 1.30-1.43 1.83-1.90 (m, 1 Η), 1.91-2.01 2.36-2.48 (m，1 H)，2.71-3.00 經3個步驟獲得呈白色固體狀 mg)。MS (M+1)·· 412.3 〇 1H δ ppm 0.82-0.98 (m，1 H)， (m，3 H)，1·53-1·81 (m，7 H)， (m，1 H)，2.06-2.18 (m，2 H)， (m，2 H)，3.04-3.11 (m，i H)， 3.11-3.15(m，lH)，3.16(s，3H)，3.21-3.26(m，lH)，3.50- 3.70 (m5 1 H)5 6.54 (s5 1 H)5 7.78 (s5 1 H), 8.00 (d, J=8.59
Hz，1 H)，8.30 (d，J=8.40 Hz，1 H)，8.63 (s，1 H) 8.84 (s，1 H)。 實例100 :反（+/-)-N_(2-{[3_(乙氧基甲基）哌啶基】甲基} 環己基）-6-(1 H-11比峻-1-基）於驗酿胺
步驟A: 3-[(乙氧基）曱基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之製備 -102- 120050.doc 200815351
60% NaH Mel DMF
根據與實例97(步驟A)相同之程序：在0°C下在氮氣下將 NaH(60%，0.48 g，12.0 mmol)添加至 3-(羥甲基）哌啶-1-曱 酸第三丁酯（1.72 g，8.0 mmol)於無水DMF (30 mL)中之溶液 中且將懸浮液在室溫下授拌30 min。將乙基蛾（12.0 mmol) 添加至反應混合物中且在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除 溶劑且將殘餘物溶解於二氣甲烷（80 mL)中、以水（50 mL) 洗滌、經Na2S04乾燥。移除溶劑產生粗產物（1.86 g， 95%)，該粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟B : 3-[(乙氧基）曱基]哌啶氫氯酸鹽之製備
根據與實例97(步驟B)相同之程序，以二噁烷中之4 N HC1處理來自步驟A之粗產物3-[(乙氧基）曱基]哌啶-1-甲酸 第三丁酯以產生呈白色粉末狀之3-[(乙氧基）曱基]哌啶氫 氯酸鹽（1.31 g，96%)。 步驟C :反（+/-)-[2-({3-[(乙氧基）甲基]哌啶-l-基}甲基）環 己基]胺基甲酸第三丁酯之製備
120050.doc •103· 200815351 根據實例89(步驟C)中所述之程序，將3_[(乙氧基）甲基] 哌啶氫氣酸鹽（〇·2 mmol)添加至反八厂[2_甲醯基環己基] 胺基甲酸第三丁酯（0·2 mm〇1)於二氯曱烷（4 ml)中之溶液 中。將反應在室溫下攪拌3〇分鐘，且接著將三乙醯氧基硼 氫化鈉（85 mg，〇·4 mmol)添加至反應混合物中。將反應在 室溫下攪拌12小時，且接著冷卻至〇〇c。相同處理後，黃 色油狀物未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟D :反[(乙氧基）甲基]哌啶j•基}甲基）環己 基]胺氫氣酸鹽之製備
根據實例89(步驟D)中所述之程序，獲得HC1鹽且其未經 進一步純化即用於下一步驟。 步驟E :反（+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基甲基）哌啶-；!_基]甲基}環 己基）-6-( 1H-吡唑-1-基）菸鹼醯胺之製備
根據實例2中所述之程序，經3個步驟獲得呈白色固體狀 之標題化合物，產率45%(38 mg)。MS (M+1): 426.2。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 0.85-0.96 (m，1 H)，1.03 (t，J=6.93 Hz, 2 H)，1.06-1.11 (m，1 H)，H4 (t，J=7.〇3 Hz 120050.doc -104- 200815351 2 Η) 1 25-1.45 (m，4 H)，1.54-1.82 (πι, 6 Η), 1.83-1.99 (m， 3 Η)，2·05-2·20 (m，2 Η)，2.38-2.49 (πι，1 Η)，2.71-3.03 (m， 2 Η) 3.07-3.24 (m，2 Η)，3.36-3.49 (m, 1 Η), 3.54-3.67 (m， 1 Η)，6.55 (d，J=1.95 Ηζ，1 Η)，7·78 (s，1 Η)，8·00 (d， j=8.59 Ηζ，1 Η)，8·30 (dd，J=8.59，1·37 Ηζ，1 Η)，8.63 (s，1 Η)，8·85 (s，1 Η) 0 實例ιοί :反（+/-)_Ν]2-[(3-戊基哌啶小基）甲基】環已基卜 比嗓-1-基）於驗酿胺
步驟A ·· 3-({[(4-甲基苯基）石黃醯基]氧基}甲基）u辰咬-1-甲酸 第三丁酯之製備
在〇°C下將曱苯磺醯氣（2.29 g，12.0 mmol)添加至3-(經甲 基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（2·15 g，10.0 mmol)於無水吼咬 (15 mL)中之溶液中，將反應混合物在〇°C下攪拌5 h且接著 在室溫、下攪拌48 h。添加冰水，以DCM(50 mL)萃取、經 NaJO4乾燥。移除溶劑後，以急驟層析法純化殘餘物以產 生呈白色固體狀之標題產物（3.24 g，88%)。 120050.doc -105- 200815351 步驟B : 3 -戊基旅咬-1 -曱酸第三丁酯之製備
在-78C 下將n-BuLi(於己烧中 1.6 M，18.8 mL，30 mmol) 逐滴添加至Cul(2_83 g，15 mmol)於無水Et2O(30 mL)中之 經擾拌漿液中，接著使其溫至-45°C且攪拌40 min以產生均 質溶液。使溫度降至-78。〇且將3-({[(4-甲基苯基）磺醯基] 氧基}甲基）旅啶-1·曱酸第三丁酯（來自步驟A，1 ·ι 1 g，3.0 mmol)於Et2〇(3 mL)中之溶液緩慢添加至混合物中，接著 使其溫至-45°C且將其攪拌20 min、傾入飽和NH4C1水溶液 (30 mL)中。添加 NH4OH(28%，1〇 mL)、以 Et2O(3x50 mL) 萃取，將有機相分離、經Na2S〇4乾燥、濃縮以產生粗產物 (570 mg，74%) ’該粗產物未經進一步純化即得以使用。 步驟C : 3 -戊基旅唆氫氣酸鹽之製備
CIH
根據與實例97(步驟B)相同之程序，以二噁烷中之4 N 腦處理來自步驛B之粗產物3_戊基終i"第三丁醋 以產生呈白色粉末狀之3_戊基哌啶氫氣酸鹽（423叫, 99%) 〇 步驟D :反（+/-)-{2·[(3-戊基哌咬小基）甲基]環己基}胺基 甲酸第三丁酯之製備 120050.doc • 106 - 200815351
根據實例89(步驟C)中所述之程序，將3·戊基哌啶氫氣 酸鹽（2_2 mmol)添加至反「+/_)_[2_甲醯基環己基]胺基甲酸 第三丁酯（2·2 mmol)於二氯曱烷（3〇 ml)中之溶液中。將反 應在室溫下攪拌30分鐘，且接著將三乙醯氧基硼氫化鈉 (93 5 mg，4.4 mmol)添加至反應混合物中。將反應在室溫下 擾拌12小時，且接著冷卻至〇。〇。相同處理後，黃色油狀 物（746 mg，92%)未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟E :反（+/-)-2-[(3-戊基哌啶-1-基）甲基]環己胺氫氯酸 鹽之製備
根據實例89(步驟D)中所述之程序，以二嗔烧中之4 N HC1處理來自步驟D之粗產物反戊基哌啶-1-基）甲基]環己基}胺基甲酸第三丁酯，獲得HC1鹽（2.0 mmol)且製得其於DMF中之儲備溶液（0·1 M)以用於下一步 驟。 步驟F :反（+/-)-N-{2-[(3-戊基哌啶-1-基）甲基]環己基}-6-(1H-吡唑-1-基）菸鹼醯胺之製備 120050.doc -107- 200815351
根據實例2中所述之程序，獲得呈白色固體狀之標題化 合物（98 mg，56%)。MS (M+1): 438.3。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 〇·72 (t，J=7.23 Hz，2 Η)，0·84 (t， J=6.93 Hz，2 H)，0.92-1.15 (m，6 H)，1.16-1.39 (m，7 H)， 1.49-1.57 (m，2 H)，1.59-1.78 (m，6 H)，1.82-2.00 (m，1 H)， 2.02-2.19 (m，2 H)，2.31-2.45 (m，1 H)，2.60-3.02 (m，2 H)， 3.45-3.70 (m，1 H)，6.49-6.56 (m，1 H)，7.76 (s，1 H)，7·99 (d, J=8.59 Hz，1 H)，8.29 (dd，J=8.59, 2.34 Hz，1 H)，8.61 (d5 J=2.15 Hz, 1 H), 8.84 (d5 J=1.95 Hz, 1 H) 〇 實例l〇2 :反（+Λ)-Ν]2_[(3-戊基旅啶基）甲基]環己基}_ 4·(1Η-吡唑-1-基）苯曱醯胺
根據實例2中所述之程序，獲得呈白色固體狀之標題化 合物（93 mg，53%)。MS (Μ+1): 437.3。1Η NMR (400 MHz ’甲醇-D4): δ ppm 0.68-0.90 (m，4 H)，0.94-1.17 (m，6 H)，1.19-1.40 (m，7 H)，1.48丄56 (m，2 H)，1.61-1.80 (m，6 H)，1.89 (m，1 H)，2·〇2_2·21 (m，2 H)，2.32-2.44 (m，1 H)， 2.61-3.02 (m，2 H)，3.45-3.64 (m，1 H)，6.53 (s，1 H)，7.73 120050.doc 200815351 (s，1 H)，7.80-7.88 (m，2 H)，7.90-7.95 (m，2 H)，8.31 (d， J=2.54 Hz，1 H) 〇 實例 103 :反（+Λ)_6_(1Η_ 咪唑 -基）-N_{2-[(3-戊基哌啶-1-基）甲基]環己基}於驗醯胺
根據實例2中所述之程序，獲得呈白色固體狀之標題化 合物（84 mg，48%)。MS (M+1): 438.3。1H NMR (400 MHZ，甲醇-D4): δ PPm 0.71-0.90 (m，4 H)，0.96-1.17 (m，6 H)5 1.20-1.41 (m5 7 H)5 1.46-1.60 (m5 2 H), 1.60-1.81 (m, 6 H)5 1.82-2.00 (m, 1 H)5 2.03-2.19 (m5 2 H), 2.29-2.45 (m, 1 H)，2.62_3.G2 (m，2 Η), 3·51_3·68 (m，1 H)，7.16 (s，1 H)， 7.80 (dd，1=8.50, 4.78 Hz，1 H)，7.95 (s，1 H)，8·30-8·37 (m，1 H)，8.60 (s，1 H)，8.90 (d，J=1.95 Hz，1 H)。 實例l〇4 :反（+/-)_心{24(3_戊基哌啶小基）甲基】環己基}· 6-哺咯啶-1-基菸鹼醯胺
根據實例2中所述之程序 獲得呈白色固體狀之標題化 120050.doc 200815351 合物（79 mg，45%)。MS (M+l): 441.3。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 0.76-0.90 (m，4 H)，0.95-1.15 (m，6 H)，1.16-1.35 (m，8 H)，1.36-1.48 (m，1 H)，1.51-1.65 (m，3 H)，1.66-1.79 (m，4 H)，1.81-1.96 (m，1 H)，1.98-2.06 (m，4 H)，2.06-2.16 (m，1 H)，2.28-2.41 (m，1 Η), 2·64_3·01 (m，2 H)，3.40-3.52 (m，4 H)，3.49-3.60 (m，1 H)，6.47 (d，J=8.79 Hz，1 H)，7.89 (dd，J=8.89，1.86 Hz，1 H)，8.51 (d，J=1.95 Hz，1 H)。 實例 105 :反（士 )-6·(1Η_ 咪唑-i-基）_N_(_2-{[(3R)-3_ 戊基哌 啶_1_基】甲基}環己基）菸鹼醯胺
步驟A : (3R)-3-({[(4-甲基苯基）石黃醯基]氧基}甲基）娘啶小 甲酸第三丁酯之製備
根據與實例(步驟A)相同之程序，獲得呈白色固體狀 之標題產物（820 mg，96%)。 步驟B : (3R)-3-戊基派咬-1-甲酸第三丁酯之製備 120〇5〇.doc -110- 200815351
γν I ο 根據與實例1〇1(步驟Β)相同之程序，獲得油狀粗產物之 標題產物（460 mg，81%)。 步驟C : (3R)-3-戊基哌啶氫氯酸鹽之製備
4N HCI
CIH 二噁烷 根據與實例97(步驟B)相同之程序，獲得呈粗HC1鹽之標 題產物（307 mg，89%)。 步驟〇:反（土)-(2-{[(3尺)-3-戊基旅唆-1_基]曱基}環己基）胺 基甲酸第三丁酯之製備
根據實例89(步驟C)中所述之程序，產生油狀粗產物之 標題化合物’其未經進一步純化用於下一步驟。 步驟E :反（±)(2_a(3R)_3_戊基哌啶基]甲基}環己基）胺 氫氣酸鹽之製備
根據實例89(步驟D)中所述之程序’以二噁烷中之斗n 120050.doc -111- 200815351 (士Η2-{[(3々·3-戊基哌啶-三丁酯，獲得HC1鹽（約1.6 HC1處理來自步驟D之粗產物反（士) 基]甲基}環己基）胺基曱酸第三7 〇1)且製得其於DMF中之儲備溶液（0」Μ)以用於下一步 步驟F ·反（±)-6_(1Η-咪唑―丨基）_N-(2_{[(3R)_3戊基哌啶_ 基]甲基}環己基）菸鹼醯胺之製備
根據實例2中所述之程序，獲得呈白色固體狀之標題化 合物（43 mg ’經3個步驟之產率為39%)。MS (M+1): 438.3。1H NMR (400 MHz，曱醇-D4): δ ppm 0.69-0.90 (m，4 Η)，0·94_1·19 (m，6 H)，1.22-1.40 (m，6 H)，1.47-1.60 (m，2 H)，1.6(Μ·83 (m，6 H)，1.83-2.00 (m，1 H)，2.04-2.20 (m，2 H)，2.32-2.48 (m，1 H)，2.63-2.87 (m，1 H)，2.88-3.06 (m，2 H)，3.51-3.69 (m，1 h)，7.16 (s，1 H)，7.81 (dd， J=8.50，4.98 Hz，1 H)，7.95 (s，1 H)，8.29-8.38 (m，1 H)， 8·60 (s，1 H)，8.88-8.94 (m，1 Η) o 實例106 :反（±)-6_(lH_味唑小基）_N-(2-{[(3S)-3_戊基哌 啶_1_基]甲基}環己基）菸鹼醯胺
120050.doc -112- 0 200815351 步驟A : (3S)-3-({[(4-甲基苯基）磺醯基]氧基}甲基）哌啶-1-曱酸第三丁酯之製備
根據與實例101 (步驟A)相同之程序，獲得呈白色固體狀 之標題產物（818 mg，96%)。 步驟B ·· (3S)-3-戊基哌啶-1-甲酸第三丁酯之製備
根據與實例1〇1(步驟B)相同之程序，獲得油狀粗產物之 標題產物（510 mg，90%)。 步驟C : (3S)-3-戊基哌啶氫氯酸鹽之製備
根據與實例97(步驟B)相同之程序，獲得呈粗HC1鹽之標 題產物（345 mg，90%)。 步驟D :反（土）-(2-{[(3 8)-3-戊基哌啶-1-基]甲基}環己基）胺 基甲酸第三丁酯之製備
120050.doc 113 - 200815351 根據實例89(步驟〇中所述之程序，產生油狀粗產物之 標題化合物，其未經進一步純化用於下一步驟。 步驟E :反（士）-(2-{[(3S)-3-戊基哌啶-1-基]曱基}環己基）胺 氫氣酸鹽之製備
根據實例89(步驟D)中所述之程序，以二噁烷中之4 N HC1處理來自步驟D之粗產物反（士)-(2_{[(3⑺_3_戊基哌啶_ 1-基]甲基}環己基）胺基甲酸第三丁酯，獲得1101鹽（約18 mmol)且製得其於DMF中之儲備溶液（〇1 用於下一步 步驟F :反（±)_6-(1Η-咪唑]_基）1(2_{[(38)_3戊基哌咬-1-基]甲基}環己基）於驗醯胺之製備
根據實例2巾所述之程序，獲得呈自色固體狀之標題化 合物（38 mg，經3個步驟之產率為35%)。ms (μ+ι): 438.3。1Η NMR (400 ΜΗζ，甲醇小4): s ppm 〇 68 〇 89 (m5 4 Η)5 0.96-1.17 (m5 6 Η)5 1.20-1.43 (m, 6 Η), 1.41-1.60 (m，2 Η)，1·61·1·82 (m，6 Η)，1.82-2.G2 (m，1 Η)，2.04-2.21 (m，2 Η)，2·32·2.49 (m，1 Η)，2·59·2·87 (m，1 Η)，2.90-3.10 120050.doc 200815351 (m，Hz，2 H)，3.52-3.69 (m，1 Η)，7·16 (s，1 H)，7 81 (dd， J=8.50，4.98 Hz，1 H)，7.95 (s，1 H)，8.29-8.37 (ni 1 H)， 8.60 (s，1 H)，8.83-8.95 (m，1 H)。 實例107 :反（+/-)-N-{(2-[(3-己基哌啶-1-基）甲基】環己基卜 6-(1Η-吡唑-1-基）菸鹼醯胺
(+/-) 步驟A : 3 -己基略σ定氣氣酸鹽之製備
Pt20 HOAc
H2接著HCI 將 Pt2O(0.15 g)添加至 3-己基吡啶（2·28 g，ι4·〇 mm〇1)於 HOAc(40 mL)中之溶液中且將混合物在室溫下氯化（4〇 psi)5 h。過濾且濃縮後，添加4〇% NaOH水溶液（2〇 mL)， 以EtOAc(3x3 0 mL)萃取，經Na2S04乾燥，接著以二鳴烧中 之4 N HC1處理，蒸發以產生呈白色粉末狀之hC丨鹽（2.54 g，88%) 〇 步驟B :反（+/·)-{2-[(3-己基哌啶小基）甲基]環己基}胺基 曱酸第三丁酯之製備
CIH
120050.doc -115- 200815351 根據實例89(步驟C)中所述之程序，產生油狀粗產物之 標題化合物（63 5 mg，93%) ’其未經進一步純化用於下一步 步驟C ··反（+/-)-{2-[(3-己基哌啶-1-基）甲基]環己基丨胺基 甲酸第三丁酯之製備
根據實例89(步驟D)中所述之程序，以二噁烷中之4 N HC1處理來自步驟B之粗產物反-己基哌啶-1-基） 甲基]環己基}胺基甲酸第三丁酯，獲得HC1鹽（505 mg， 100%)且製得其於DMF中之儲備溶液（on Μ)以用於下一步 驟。 步驟D :反（+/·)·ν_{(2-[(3-己基哌啶-1-基）甲基]環己基卜6_ (1Η -吡唑_ 1-基）菸鹼醯胺之製備
根據實例2中所述之程序，獲得呈白色固體狀之標題化 合物（108 mg，60%)。MS (Μ+1): 452.3。1Η NMR (400 MHz ’ 甲醇-D4): δ ppm 0.74-0.90 (m，4 H)，0.97-1.19 (m，8 H)，1.21-1.44 (m，8 H)，1.50-1.81 (m，6 H)，1.82-2.01 (m，2 H)，2.05-2.22 (m，2 H)，2.33-2.49 (m，1 H)，2.63-3.01 (m，2 120050.doc -116- 200815351 Η), 3.46-3 69 • lm，1 Η)，6.53-6.56 (m，1 Η)，7.78 (s，1 Η)， 8.01 (dd, J=8 °9, 〇·78 Ηζ，1 Η)，8·26-8·33 (m，1 Η)，8·63 (d5 J=2.54 Hz 1 tjx ，1 Η), 8·82-8·87 (m，1 H)。 實例108 :反、、 己基哌啶_1_基）甲基】環己基卜 终驗酿胺
根據實例2中所述之程序，獲得呈白色固體狀之標題化 合物（104 mg，57❶/〇)。MS (M+1): 452.3。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 0.73-0.88 (m，4 H), 0.95-1.17 (m，7 H)，1·19_1·29 (m，5 H)，1.31-1.41 (m，3 H)，1.47-1.58 (m，2 H)，1.61-1.80 (m，6 H)，1.81-2.00 (m, 1 H)，2.03-2.21 (m，2 H)，2·32_2·45 (m，1 H)，2.61-3.03 (m，2 H)，3.51-3.68 (m，1 H)，7.16 (s，1 H)，7.80 (dd，J=8.50, 4.98 Hz, 1 H)，7.95 (s，1 H)，8.33 (d，J=8.40 Hz，1 H)，8.60 (s，1 H)，8.90 (s，1 H)。 實例109 :反（+/-)-N-{2-[(3-己基哌啶-1·基）曱基]環己基卜 4·(1Η-吡唑-1-基）苯甲酿胺
-117- 120050.doc 200815351 根據實例2中所述之程序，獲得呈白色固體狀之標題化 合物（113 mg，63%)。ms (M+1): 451.2。1H NMR (400 MHZ，甲醇-D4): δ PPm 0.72-0.91 (m，4 H)，0.95-1.18 (m，7 1.19 1.41 (m5 8 H), 1.49-1.56 (m5 2 H)5 1.61-1.80 (m, 6 H)，1.81-1.98 (m，1 H)，2.02-2.24 (m，2 H)，2.31-2.43 (m，1 H)5 2.60-3.01 (m> 2 H), 3.47-3.63 (m, 1 H)5 6.50-6.56 (m, 1 H)，7.73 (s，1 h)，7.82-7.89 (m，2 H)，7.90-7.94 (m，2 H)， 8.31 (d，J=2.15 Hz，1 H)。 實例110 :反（+λ)_ν-{2_【(3己基哌啶小基）甲基】環己基卜 4-吡咯啶_1_基苯甲醯胺
根據實例2中所述之程序，獲得呈白色固體狀之標題化 合物（"mg，54%)。MS (M+1): 455.3。1H NMR (400 MHZ，甲醇七4): δ PPni 0.74-0.92 (m，4 H)，0.99-1.16 (m，6 H)’ hlSM·34 (m，8 H)，1·34·1·49 (m，2 H)，1.51-1.67 (m，4 H)’ i·68-1·80 (m，4 H)，1.81-1.97 (m，1 H)，1.99-2.06 (m，4 H)5 2.08-2.17 (m5 1 H)5 2.26-2.44 (m, 1 H), 2.63-3.00 (m, 2 H)5 3.42-3.62 (m5 5 H)5 6.49 (d5 J=8.98 Hz, 1 H)5 7.90 (dd5 J 8·98’ 2·34 Hz，1 H)，8·51 (d，1=2.34 Hz，1 H)。 實例in ·反（+/_)_N-{(2_[(3_丁基哌啶小基）甲基]環己基卜 6-(1Η-吡唑-:^基）菸鹼醯胺 120050.doc •118- 200815351
步驟A : 3·丁基哌啶氫氣酸鹽之製備
HOAc ^ CIH h2 接著 hSi f 將 Pt2O(0.12 g)添加至 3· 丁 基吡啶（1.35 g，10.0 mmol)於 HOAc(30 mL)中之溶液中且將混合物在室溫下氫化（40 psi)5 h。過濾且濃縮後，添加40% NaOH水溶液（20 mL)， 以EtOAc(3x30 mL)萃取，經Na2S04乾燥，接著以二噁烷中 之4 N HC1處理，蒸發以產生呈白色粉末狀之HC1鹽（1.68 g5 94%) 〇 步驟B :反（+/-)-{2·[(3-丁基派淀-1-基）甲基]環己基}胺基 曱酸第三丁酯之製備
根據實例89(步驟C)中所述之程序，產生油狀粗產物之 標題化合物（597 mg，94%)，其未經進一步純化用於下一步 驟。 步驟C :反（+/-)-{2-[(3-丁基哌啶-1-基）甲基]環己基}胺基 120050.doc -119- 200815351 甲酸第三丁酯之製備
根據實例89(步驟D)中所述之程序，以二噁烷中之4 N 11(：1處理來自步驟8之粗產物反〈+/-)-{2-[(3-丁基哌啶-1-基） 甲基]環己基}胺基甲酸第三丁酯，獲得HC1鹽（490 mg， 100%)且製得其於DMF中之儲備溶液（〇·ι μ)以用於下一步 驟。 步驟D :反（+/-)-Ν-{(2-[(3-丁基哌啶·ΐ_基）甲基]環己基}_6· (1Η-吡唑-1 -基）菸鹼醯胺之製備
根據實例2中所述之程序，獲得呈白色固體狀之標題化 合物（73 mg，49%)。MS (Μ+1): 424.3。1Η NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 0.64-0.89 (m，4 H)，0.97-1.16 (m，5 Η), 1.24-1.40 (m, 6 H)5 1.47-1.60 (m5 2 H)? 1.62-1.80 (m5 6 H)，1.82-2.00 (m，1 H)，2.03-2.23 (m，2 H)，2.31-2.45 (m，1 H)，2.64-3.05 (m，2 H)，3.49-3.69 (m，1 H)，6.51-6.59 (m，1 H)，7.78 (s，1 H)，8.00 (dd，J=8.59, 1.95 Hz，1 H)，8.30 (dd， J=8.59, 2·15 Hz，1 H)，8.63 (d，J=2.73 Hz，1 H)，8.85 (d， 120050.doc -120- 200815351 J=2.15 Hz5 1 H) 〇 實例112 ·反（+/_)_N_{2_[(3_丁基哌啶小基）甲基]環己基卜 4-吡咯啶-1_基苯甲醯胺
根據實例2中所述之程序，獲得呈白色固體狀之標題化 合物（86 mg，58%)。(M+1): 427.2。1H NMR (400 ΜΗΖ，甲醇-D4): δ PPm 0.72-0.89 (m，4 Η)，0·96-1·20 (m，6 H)? 1.22-1.36 (m5 6 H)5 1.48-1.66 (m5 3 H)5 1.67-1.80 (m5 4 H)，1.82-1.98 (m，1 H)，2.00-2.07 (m，5 H), 2.08-2.17 (m，1 H)，2.30-2.44 (m，1 H)，2.59-3.00 (m，2 H)，3.38-3.62 (m，5 H)，6.49 (d，J=8.98 Hz, 1 h)，7.89 (dd，J=8.98, 2.15 Hz，1 H)，8.51 (s，1 H) 〇 實例113 :反（+/-)-N_{M(夂丁基哌啶小基）甲基】環己基 6-(1 H_味嗤-1-基）於驗醯胺
根據實例2中所述之程序’獲得呈白色固體狀之標題化 合物（69 mg，47%)。MS (M+1): 424.3。m NMR (4〇〇 120050.doc •121· 200815351 MHz ’ 甲醇-D4): δ ppm 0.65-0.92 (m，4 H)，0.96-1.20 (m，6 H)，1.21-1,40 (m，6 H)，1·41-1·60 (m，3 H)，1.61-1.81 (m，6 H)，1.83-2.00 (m，1 H)，2.04-2.21 (m，2 H)，2.33-2.43 (m，1 H)，2.58-3.04 (m，2 H)，3.51-3.69 (m，1 H)，7·16 (s，1 H)， 7.81 (dd，J=8.50，5·37 Hz，1 H)，7.95 (s，1 H)，8.30-8.38 (m，1 Η), 8·60 (s，1 H)，8.87-8.93 (m，1 H)。 實例114 :反（+/_)-N-{2-[(3_丁基哌啶-1-基）甲基]環己基}-4-(1Η-吡唑-1-基）苯甲醯胺
根據實例2中所述之程序，獲得呈白色固體狀之標題化 合物（76 mg，51。/〇)。MS (M+1): 423.3。1H NMR (400 MHz，曱醇-D4): δ ppm 0.66-0.91 (m，4 Η)，0·97_1·10 (m，4 Η)，1·19·1·38 (m，6 Η)，1.41-1.56 (m，3 Η)，1.61-1.81 (m，6 Η)，1.80-1.98 (m，1 Η)，2.03-2.22 (m，2 Η)，2.32-2.43 (m，1 Η)，2·58·3·05 (m，2 Η)，3.46-3.70 (m，1 Η)，6·53 (s，1 Η)， 7·73 (s，1 Η)，7·82-7·89 (m，2 Η)，7.89-7.95 (m，2 Η)，8·31 (d5 J=2.34 Hz, 1 Η) 〇 實例115 :順（+/-)-Ν-{2-[(3_丁基旅啶-1-基）甲基]環己基}-6-(1Η_咪唑-1-基）菸鹼醯胺 120050.doc -122- 200815351
步驟A ··順（+/-H2·(羥甲基）環己基]胺基甲酸第三丁酯之 製備
Boc20, Na2C03 DCM, H20
(+/-) 根據與實例89(步驟A)相同之程序，獲得呈白色固體狀 之標題化合物（3 86 mg，96%)且其未經進一步純化即直接用 於下一步驟。 步驟B :順（+/-H2-甲醯基環己基]胺基甲酸第三丁酯之製 備
DMSO, (COCI)2, Et3N, DCM
根據與實例89(步驟B)相同之程序，獲得呈白色固體狀 之標題化合物（365 mg，99%)且其未經進一步純化即直接用 於下一步驟。 步驟C ·順（+/-)-{2-[(3 -丁基旅唆-1-基）甲基]壞己基}胺基 甲酸第三丁酯之製備 120050.doc -123- 200815351
根據與實例89(步驟〇相同之p & ^ ,β ΘΒ ,L Α j之％序，獲得呈無色油狀物 之私碭化合物（543 mg，96% ;一禾經進一步純化即直接用 於下一步驟。 產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。 ^驟D ·反（+/_H2_[(3_TWn基）甲基]環己基）胺氯 氣酸鹽之製備
根據與實例89(步驟D)相同之程序，獲得呈㈣鹽之標題 化合物（389 mg，79%)且其未經進一步純化即直接用於下_ 步驟。
產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟E ·順（+/)善{2-[(3-丁基u辰咬]基）甲基]環己基卜6· (111_咪唑-1-基）菸鹼醢胺之製備
根據與實例2相同之程序，產生標題化合物92 mg (54%)。MS (M+1): 424.3。1H NMR (400 MHz，曱醇-D4): δ ppm 0·71·0·94 (m，4 H)，0.99-1.35 (m，8 Η)，1·41 -1.65 (m， 120050.doc •124· 200815351 6 Η), 1.69-1.94 (m，8 H)，2.21-2.38 (m，1 H)，2.79-3.12 (m， 2 H)，4.04-4.31 (m，1 H)，7.17 (s，i h)，7.81 (dd，J=8.59, 2.54 Hz，1 H)，7.95 (d，/=1.17 Hz，1 h)，8.32 (d，J=8.20 Hz， 1 H)，8.60 (s，1 H) 8.88 (s，1 H) 〇 實例116 :反（+/-)-N-(2-{[4_(烯丙氧基）哌啶基】曱基}環 己基）_6·(1Η-啦唑-1-基）菸鹼醯胺
(+/-)
步驟Α. 4-(稀丙乳基）旅σ定·1_甲酸第三丁酯之製備
60% NaH, DMF boc〆
在〇C下’在氮氣下將NaH(60%，〇·38 g，i〇 mmol)添加至 4_(羥基）哌啶-1_甲酸第三丁酯（1〇 g，5〇 mm〇l)於無水
DMF(20 mL)中之溶液中且將懸浮液在室溫下攪拌3〇 min。 將烯丙基溴（〇·52 ml, 6.0 mmol)添加至反應混合物中且在 室溫下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於二 氯甲烷（50 mL)中、以水（30 mL)洗滌、經Na2S〇4乾燥。移 除溶劑產生粗產物，該粗產物未經進一步純化即用於下一 步驟。 步驟B : 4-(烯丙氧基）哌啶氫氣酸鹽之製備 boc^
二噁烷中之4NHC1 二噁烷 120050.doc -125- 200815351 根據與實例97步驟B相同之程序，經2個步驟獲得呈白色 固體狀之標題化合物，產率61%(545 mg)。 步驟C :反「+/->(2-{[4-(烯丙氧基）哌啶_丨_基]甲基丨環己基） 胺基甲酸第三丁酯之製備
CHO
HC!
根據與實例89步驟C相同之程序製備標題化合物。產物 未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟D :反（+/+(2-{[4·(烯丙氧基）㈣小基]甲基}環己基） 胺氫氯酸鹽之製備
根據與實例89步驟D相同之程序製備標題化合物。產物 未經進一步純化即直接用於下一步驟。 /㈣反（+/n(2」[4侦丙氧基）旅咬小基]甲基}環己 基）6 (lH-u比峻-1·基）於驗酿胺之製備
根據實例2中所述之程序 經3個步驟獲得呈黃色固體狀 120050.doc -126 - 200815351 之標題化合物之HC1鹽，產率34%(75 mg)。MS (M+l): 424.0。1H NMR (400 MHz，甲醇 _D4): δ ppm 1.23-1.58 (m，4 H)，1.69-2.25 (m，9 H)，2.89-3.14 (m，2 H)，3.18-3.30 (m，2 H)，3.42-3.83 (m，4 H)，3.95-4.04 (m，2 H)，5.07-5.15 (m，1 H)，5·21-5·28 (m，1 H)，5.82-5.93 (m，1 H)，6.56 (s，1 H)，7.79 (s，1 H)，8.02 (d，J=8.59 Hz，1 H)，8.37 (dd， J=8.59，2·15 Hz，1 H)，8.64 (d，J=2.15 Hz，1 H)，8.91 (s，1 H)。C24H33N5O2 2HC10.55C4H8〇2 之分析計算值：c， 57.75; H，7.29; N，12·85。實驗值：c，58.07; H，7.63; N， 13.10 。 實例 117 :反丁-2--]•基氧基】哌啶 工-基}甲基）環己基]-Μ1!!-®比嗤-1-基）终驗醜胺
步驟A: 4-[(2Ε)· 丁-2-烯-1-基氧基]旅唆 -甲酸第三丁酯之 製備
0H 60% NaH, DMF
根據與實例115(步驟A)相同之程 物未經進一步純化即直接用於下一 之耘序製備標題化合物 一步驟。 氣酸鹽之製備 步驟B : 4-[(2E)-丁 _2·烯小基氧基]^辰咬氣 120050.doc •127- 200815351 boc^
二噁烷中之4NHC1 二噁烷
HCI 根據與實例97步驟Β相同之程序，經2個步驟獲得呈白色 固體狀之標題化合物之氫氯酸鹽，產率76%(725 mg)。 步驟 C :反（+/-)-(2-{[4-[(2E)-丁-2-烯-1-基氧基]哌啶-1-基] 甲基}環己基）胺基甲酸第三丁酯之製備
根據與實例89步驟C相同之程序製備標題化合物。產物 未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟D :反（+/_)-(2-{[4-[(2E)-丁-2-烯-1-基氧基]哌啶-1-基] 曱基}環己基）胺氫氯酸鹽之製備
根據與實例89步驟D相同之程序製備標題化合物。產物 未經進一步純化即直接用於下一步驟。MS (M+1): 267.0。 步驟E :反（+/-)-N-(2-{[4-[(2E)-丁-2-烯-1·基氧基]哌啶-1-基]甲基}環己基）-6-(1Η-吼唑-1-基）菸鹼醯胺之製備
120050.doc •128- 200815351 根據實例2中所述之程序，經3個步驟獲得呈白色固體狀 之標題化合物之HC1鹽，產率4〇%(75 mg)。MS (M+1): 438.3。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 1.22-2.19 (m，16 H)，2.97-3.12 (m，2 H)，3.17-3.26 (m，J=13.28, 13.28，1·95 Hz，1 H)，3.42-3.83 (m，5 H)，3.88-3.96 (m，2 H)，5.47-5.58 (m，1 H)，5.64-5.74 (m，1 H)，6.56 (dd， J=2.54，1.76 Hz，1 H)，7.79 (d，J=1.37 Hz，1 H)，8.02 (d， J=8.59 Hz，1 H)，8.34-8.39 (m，1 H)，8.64 (d，J=2.34 Hz，1 H)，8.90 (s，1 H)。C25H35N5〇2.2.55HCl_0.7C4H8O2之分析計 异值：C，56·38; H，7.34; N，11·83。實驗值·· C，56.18; H， 7.70; N，12.18。 實例118 :反（+/-)_N-[2_({3-[(烯丙氧基）甲基】哌啶-;1-基}甲 基）環己基]-6-«比洛咬-1-基终驗醯胺
根據實例2中所述之程序，經3個步驟獲得呈白色固體狀 之標題化合物之HC1鹽，產率4〇%(1〇1 mg)。ms (M+1): 441.3。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 1.20-1.55 (m，5 H)，1.74-1.85 (m，3 H)，1.91-2.00 (m，2 Η)，2·03-2·24 (m，6 H)，2.68-2.88 (m，1 h)，2.92-3.00 (m，2 H)，3·19·3·27 (m, 1 H)5 3.42 (dd? J=9.28, 4.59 Hz, 1 H), 3.47-3.70 (m, 8 H)，3.75 (td，J=10.40, 2.44 Hz，1 H)，3.90-3.95 (m，2 H)， 120050.doc -129- 200815351 5.09-5.15 (m，1 H)，5.20 (dq，J=5.49，1.68 Hz，1 Η)，5·24 (dq，J=5.42，1·71 Hz，1 H)，5.79-5.91 (m，1 H)，7.14 (d， J=9.57 Hz，1 H)，8.40-8.45 (m，1 H)，8.52 (dd，J=6.45, 1.56
Hz，1 H)。 實例119 ··反（+/-)-N_[1 2_({3-[(稀丙氧基）甲基]旅唆基}甲 基）環己基】吡唑-1-基）苯甲酿胺
根據實例2中所述之程序，經3個步驟獲得呈白色固體狀 之標題化合物之游離鹼，產率61%(8〇 mg)。ms (m+i》 437.3。1H NMR (400 MHz，氣仿 D): § ppm 〇 83 ι 〇2 ㈨ \ (m，1 H)，7·73-7·78 (m，3 H)，7.99 (dd，J=5.96, 2_〇5 120050.doc 1 H)’ 1.02-1.18 (m，2 Η)，1·23_1·52 (m，3 Η)，1·56_1·84 (m， 8 H)，以6]·" (m，1 H)，2.07 (dd，J=12.6〇, 6.15 Hz，！ H) ^37-2.48 (m5 ! H), 2.56^ (m,2H), 3.03-3.27 (m? 2 H)! 3·30-3·49 (m，2 H)，3·69 ⑷，卜5.47, L37 Hz，i H)，3·98 (dt5 J 5.66, 1.37 Hz5 1 H), 5.00-5.11 (m5 1 H)5 5.22 (dq? J—10·35，L51，1,27 Hz，一 非對映異構體 1 H)，5·30 (dq， J=17·28, U9 HZ，-非對映異構體 1 H)，5·71 _， 2 J 17·19’ 1〇·35’ 5·66 Hz ’ -非對映異構體1 H)，5 94 ㈣， J 17.38’ 10.55，5.66 Hz，一非對映異構體！ H)，6 46 6 55 H)，7·95 (dd，J=8.69，3.42 Hz，2 Hz，1 H)，8·93 (s，一非對映異構 200815351 體1 H)，9·03 (S，一非對映異構體1 Η)。 實例120 ·反（仏)例2_({3七稀丙氧基）甲基】旅咬+基）甲 基）環己基卜6-叫味唾小基）於驗醯胺
根據實例2中所述之程序，經3個步驟獲得呈白色固體狀 之標題化合物之游離鹼，產率45%(59 mg)。MS (Μ+1): 438.3。1H NMR(400 MHz，氣仿-D): δ ppm 0.86-1.01 (m， 1 Η), 1.03-1.19 (m5 2 H)? 1.23-1.84 (m5 11 H)5 1.90-1.99 〇n，1 H)，2.09 (dd，J=12.79, 4.39 Hz，1 H)，2.43 (t，J=11.43 Hz，1 H)，2.55-2.75 (m，2 H)，3.03-3.28 (m，2 H)，3.31-3.48 〇n，2 H)，3.71 (d，J=5.47 Hz，1 H)，4.00 (dt，J=5.81，1.29 Hz，1 H)，5.02-5.10 (m，1 H)，5.23 (dq，J=l〇.35，1.46，1.17 HZ ’一非對映異構體 1 H)，5.30 (dq，J=l7.19, le63 HZ，一 非對映異構體 1 H)，5.70 (ddt，J=17.19, 10.35, 5.47 Hz，一 非對映異構體 1 H)，5.95 (ddt，J=17.19，10.35，5.66 Hz，一 非對映異構體 1 H)，7 21-7 24 (m，！ η)，7·39 (ddd，J=8.50, 1.66，0.78 Hz，1 H)，7.68 (dt，J=6.25，1.46 Hz，1 H)，8.30 (ddd，J=8.4〇, 3.52, 2.34 Hz，1 H)，8.41 (dt，J=7.62, 0·98 Hz，1 H)，8·89 (s，1 H)，9·21 (s，一非對映異構體 i H)，9·29 Ο，一非對映異構體1 η)。 實例 121-128 120050.doc -131 - 200815351 根據實例120中所述之相同程序製備實例121-128 實例 號 結構 名稱 資料 121
反㈤善2-({3-[(烯丙氧 基)甲基]旅 啶小基}甲 基)環己基]-4-溴苯甲醯胺 lHNMR(400MHz，氯 仿-D) δ ppm 0.85-2.15 (m，16 H)，2.32-2.71 (m，3 H)，3.03-3.48 (m，4 H)， 3.69-3.77 (m，J=5.52， 2.78, 1.51，1.51 Hz，1 H)， 3.98(dt，J=5.81，1.39 Hz， 1 H)，5.09-5.33 (m，2 H)， 5.73-6.00 (m? 1 H)? 7.52-7.56 (m，2 H)，7·71 (dd， J=8.50, 1.66Hz，2H), 8.92(8，111一異構體)， 9.00(8，111一異構體）。 MS: 449.3 (M+l)。 122
反(±)-(7V-2-({3_[(烯丙氧 基)甲基]旅 唆-l-基}曱 基)環己基]-3-(4-氣苯基)丙 醯胺 lHNMR(400MHz，氯 仿-D) δ ppm 0.85-1.07 (m，3 H)，1.15-1.95 (m，13 H)，1.95-2.06 (m，1 H)， 2.19-2.49 (m? 4 H)? 2.64-3.35 (m? 6 H)5 3.87-4.00 (m，2H)，5.13-5.31 (m，2 H)，5.80-5.98 (m，1 H), 7.11-7.18 (m, 2 H)? 7.21-7.25 (m，2 H)，7.99 (s，1 H)，8.02 (s，1 H)。MS: 433.3 (M+l)。 123
反问-Λ42-({3-[(晞丙氧 基)甲基]派 咬-l-基}曱 基)環己基]-3· (2-甲氧基苯 基)丙醯胺 lHNMR(400MHz，氣 仿-D) δ ppm 0.86-1.07 (m，3 H)，1.16-2.05 (m，15 H)? 2.22-2.47 (m5 4 H), 2.56 (d? J=11.52 Hz? 1 H 一異構體)，2.70(dd， J=5.37,2.83 Hz，1 H—異 構體)，2.80-2.86 (m，1 H 一異構體)，2.91-2.98 (m， 2H)，3.08(d，J=10.94Hz， 1H— 異構體)，3.19-3.33 (m，3H)，3.81 (s，3H—異 構體)，3.82(〇11-異構 體)，3.89(dq，J=5.54, 1·34 Hz，1 Η), 3.95 (dt5 J=5.66, 1.37 Hz，lH)，5.11-5.30 (m，2 H)，5.79-5.96 (m，1 120050.doc -132- 200815351 Η)，6.81-6.90 (m，2 Η)， 7.15-7.20 (m? 2 H)5 7.70 (d，J=3.91Hz，1H—異構 體)，7.84(s，lH—異構 體）。MS: 429.3 (M+l)。 124 ^V6 - 反阳-Λ42-({3-[(稀丙氧 基)甲基]旅 咬-l-基}甲 基)環己基]-4-氰基苯甲醯 胺 lHNMR(400MHz，氣 仿-D) δ ppm 0.82-1.17 (m，3H)，1.23-1.97(m，12 H)，2.08 (dd，J=12.79， 3.22 Hz，1 H)，2.34-2.74 (m，3 H)，3.02-3.26 (m，2 H)，3.29-3.48 (m，2 H)， 3.76(dt，J=5.47, 1.37 Hz， 1 H)，3.99 (dt，J=5.66， 1.37 Hz，lH)，5.10-5.34 (m，2 H)，5·72-6·01 (m，1 H)，7.68-7.73 (m，2 H)， 7.92 (dd，J=7.91，4.79 Hz， 2H)，9.16 (s，lH—異構 體)，9.26(s，lH—異構 體）。MS: 396.3 (M+l)。 125 -) 反㈤善[(2-({3-[(烯丙氧 基)曱基]旅 咬-l-基}曱 基)環己基]-4-氟苯甲醯胺 lHNMR(400MHz，氯 仿-D) δ ppm 1.08 (d， J=10.94Hz，3H)，1.23-1.84 (m5 11 H)，1.85-1.97 (m，1 H)，1.98-2.13 (m，1 H)，2.34-2.49 (m，1 H)， 2.50-2.70 (m? 2 H)5 3.02-3.50 (m，4 H)，3.74 (d， J=5.47Hz，2H—異構體)， 3.98(dt，J=5.66, 1.27 Hz， 2 H—異構體)，5.08-5.34 (m，2 H)，5.72-6.00 (m，1 H)，7.04-7.12 (m，2 H)， 7.83 (t，J=5.66 Hz，2 H)， 8.87(s，lH— 異構體)， 8.95匕111一異構體）。 MS: 389.3 (M+l)。 126 /ΌΧν/〇\/^ ^V6㈣ 反㈣-Λ4(2-({3-[(稀丙氧 基)曱基]旅 唆-l-基}甲 基)環己基Η-氣苯甲醯胺 lHNMR(400MHz，氣 仿-D) δ ppm 0.82-1.18 (m，3 H)，1.22-1.44(m，2 H)，1.44-1.85 (m，9 H)， 1.91(t，J=10.84Hz，lH)， 2.06 (dd? J=12.79? 6.74 Hz，1 H)，2.34-2.46 (m，1 H)，2.50-2.73 (m，2 H)， 3.04-3.47 (m? 4 H), 3.73 (dq，J=5.44, 1.57 Hz，2 H 一異構體)，3.98(dt， 120050.doc -133- 200815351 】=5.66，1.371^，211—異 構體)，5.09-5.34 (m，2 Η)， 5.73-6.00 (m? 1 H)? 7.35-7.40 (m，2 H)，7.78 (dd， J=8.59,2.15Hz，2H)， 8.92(s，lH— 異構體)， 9.00(8，111一異構體）。 MS: 405.3 (M+l)。 127 'OOr^0^ 反阳-Λ42-({3-[(稀丙氧 基)曱基]旅 吃-l-基}甲 基)環己基]·4· [(二乙胺基） 曱基]苯甲醯 胺 lHNMR(400MHz，氣 仿-D) δ ppm 0.82-1.00 (m，1 H)，1.03 (t，J=7.13 Hz, 6 H)51.06-1.51 (m，4 H)，1.52-1.95 (m，10 H)， 2.04 (ddd，J=12.94, 8.35， 1.56 Hz，1 H)，2.35-2.45 (m，1 H)，2.50 (q，J=7.23 Hz，4 H)，2.54-2.67 (m，2 H)，3.03(d，J=11.72Hz，1 H — 異構體),3.12 (d， J=6.25 Hz，1 H)，3.22 (dd， J=9.18,7.81Hz，lH—異 構體)，3.26 (d，J=10.35 Hz，lH— 異構體)，3.34 (dd，J=9.18, 5.08 Hz，1 H 一異構體)，3.38-3.48 (m， lH)，3.59(s，2H)，3.72 (dt5 J=5.47,1.37 Hz, 2 H 一異構體)，3.98(dt， J=5.66, 1·37Ηζ，2Η—異 構體)，5.06-5.35 (m，2 H)， 5.71-6.00 (m, 1 H)5 7.37 (d，J=7.81 Hz，2 H)，7.77 (d，J=8.20 Hz，2 H)，8.76 〇，111一異構體)，8.86(8， 111一異構體）。1^8: 456.3 (M+l)。 128 ό ^1¾ - 反闲-Λ42-({3-[(烯丙氧 基)曱基]旅 啶小基}甲 基)環己基]-4_ [(4-甲基哌嗪· 1-基)曱基]苯 甲醯胺 lHNMR(400MHz，氣 仿-D) δ ppm 0.82-1.51 (m，6H)，1.52-1.93(m，9 H)，2.00-2.09 (m，2 H)， 2.28 (s，3 H)，2.35-2.68 (m，10 H)，3.04 (d， J=10.16Hz，lH—異構 體)，3.11 (d，J=6.25 Hz，1 H)，3.23 (dd，J=9.18, 7.81 Hz，lH— 異構體)，3.27 (d，J=9.96Hz，lH—異構 體)，3.34(dd，J=9.28,5.18 120050.doc -134- 200815351 吣，111一異構體)，3.38-3.47(m，lH)，3.52(s，2H 一異構體)，3.53(s，2H— 異構體)，3.72 (dt，J=5.47, 1.46拖，211—異構體)， 3.98 (dt5 J=5.6651.37Hz? 2 Η—異構體)，5.07-5.34 (m，2H)，5.71-6.00(m，l Η)，7·36 (d，J=8.40 Hz, 2 H)，7.77 (d，J=8.20 Hz，2 H)，8.76(cU=2.54Hz，l H — 異構體),8.85 (d， J=2.73Hz，lH—異構 體）。MS: 483.3 (M+l)。 實例129 :反（土)_[2-({(3R)-3·[(烯丙氧基）甲基]哌啶_1-基} 甲基）環己基]-6-(1Η-咪唑-1_基）菸鹼醯胺
步驟A : (3R)-3-[(稀丙氧基）曱基]旅咬甲酸第三丁酯之 製備
boc〆
OH 60% NaH, DMF bocy 根據與實例115(步驟A)相同之程序製備標題化合物。產 物未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟B : (3R)-3·[(烯丙氧基）甲基]派咬氮氣酸鹽之製備
]惡獅之4NHC1 —嚼院 ⑽
boc，. 根據與實例97步驟b相闾 、 相N之耘序，經2個步驟獲得呈白色 固體狀之標題化合物之遗A龄臨 女七 < 11虱酸鹽，產率80%(397 mg)。 120050.doc -135 - 200815351 步驟(：：反（士）-[2-({(311)-3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶-1-基}甲 基）環己基]胺基甲酸第三丁酯之製備 反
根據與實例89步驟C相同之程序製備標題化合物。產物 未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟0:反（士)_[2-({(311)-3-[(浠丙氧基）甲基]旅啶_1_基}甲 基）環己基]胺氫氯酸鹽之製備
根據與實例89步驟D相同之程序製備標題化合物。產物 未經進一步純化即直接用於下一步驟。MS (M+1): 267.2。 步驟E :反（士）[2-({(3R)-3-[(烯丙氧基）甲基]旅啶小基}甲 基）％己基]·6-(1Η_^嗤-1_基）於驗醯胺之製備
根據實例2中所述之程序，經3個步驟獲得呈白色固體狀 之才示通化合物之游離驗’產率36%(130 mg)。MS (Μ+1). 438.3。1H NMR (400 MHz，氣仿-D)·· δ ppm 0.86-1.02 (m， 1 H)，1.08-1.80 (m，13 Η)，1·94 (t，J=l〇.74 Hz，1 H)，2.10 120050.doc -136- 200815351 (dd, 1=13.28, 4.88 Hz, 1 H), 2.42 (t5 J=i〇.25 Hz5 l H) 2·56-2·75 (m，2 H)，3.06-3.18 (m，！ H及—非對映異構體 1Η) 3.24 (dd，J=9，18, 8·01 Hz ’ 一非對映異構體1 H)，3 32_ 3_48 (m，1 H)，3.38 (dd，J=9.28，4.98 Hz，1 H)，3 7i (d J=5.47 Hz，1 H)，3.99 (dt，J=5.81，1.29 Hz，1 H)，5·01_511 (m，1 H)，5·22 (dq，J=l〇.35, U6, ！ 17 Hz，一非對映異構 體 1 H)，5·3〇 (dq，J=17.26, 1.60 Hz，一非對映異構體！ η)， 5.70 (ddt，J一 17·19’ 1〇·55，5·47 Hz，一 非對映異構體 1 η)， 5.94 (ddt，J=17·19，1〇·3 5，5.66 Hz，一非對映異構體！ η)， 7.22 (s，1 Η)，7.39 (ddd，J=8.59, 1.76, 0·78 Ηζ，1 Η)，7·68 (dt，J=6.05，1·17 Ηζ，1 Η)，8·28_8·32 (m，1 Η)，8.41 (d， J=7.42 Ηζ，1 Η)’ 8.89 (s，1 Η)，9·21 (s，一非對映異構體 ι Η)，9.29 (s，一非對映異構體1 Η)。 實例130 :反（士H2-({(3S)_3_[(烯丙氧基）甲基】旅啶小基} 甲基）環己基]-6-(lH·咪峻-1-基）於驗酿胺
步驟A : (3S)-3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶_丨_甲酸第三丁酯之 製備
60% NaH，DMF
根據與實例115(步驟A)相同之程序製備標題化合物。產 120050.doc -137- 200815351 物未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟B : (3S)_3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶氫氯酸鹽之製備 bo〆
二噁烷中之4NHCj 二噁烷
HCI 根據與實例97步驟Β相同之程序，經2個步驟獲得呈白色 固體狀之標題化合物之氫氯酸鹽，產率75%(372 mg)。 步驟C :反（±)-[2-({(3S)-3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶-l-基}甲 基）環己基]胺基甲酸第三丁酯之製備
根據與實例89步驟C相同之程序製備標題化合物。產物 未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟D :反（±)[2-({(3S)-3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶-1-基}甲 基）環己基]胺氫氯酸鹽之製備
根據與實例89步驟D相同之程序製備標題化合物。產物 未經進一步純化即直接用於下一步驟。MS (M+1): 267.2。 步驟E :反（±)[2-({(3S)-3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶-1-基}甲 基）環己基]-6-(1Η-咪唑-1-基）菸鹼醯胺之製備 120050.doc •138- 200815351
根據實例2中所述之程序，經3個步驟獲得呈白色固體狀 之標題化合物之游離鹼，產率41%(2〇5 mg) 。MS (M+1): 438.3 ° MS (M+1): 438.3。1H NMR (400 MHz，氯仿-D): δ ppm 〇·86-1·〇2 (m，1 Η)，1·〇8-1·80 (m，13 Η)，1·94 (t， J-10.74Hz，lH)，2.10(dd，J=13.28,4.88 Hz，lH)，2.42(t， J=l〇.25 Hz，1 H)，2.56-2.75 (m，2 H)，3.06-3.18 (m，1 H及 非對映異構體1H) 3.24 (dd，J=9.18，8.01 Hz，一非對映 異構體 1 H)，3.32-3.48 (m，1 H)，3·38 (dd，J=9.28，4·98 Hz， 1 H)，3.71 (d，J=5.47 Hz，1 H)，3.99 (dt，J=5.81，1·29 Hz，1 H)，5.01-5.11 (m5 1 H)，5.22 (dq，J=10.35，1.46，1·17 Hz， 一非對映異構體 1 H)，5.30 (dq，J= 17.26，1.60 Hz，一非對 映異構體 1 H)，5·70 (ddt，J=17· 19，ι〇·55，5 47 Hz，一非對 映異構體 1 H)，5.94 (ddt，J=17」9，ι〇·35，5 66 Hz，一非對 映異構體 1 H)，7.22 (s，1 H)，7.39 (ddd，J=8.59，1·76, 0.78 Hz，1 H)，7.68 (dt，J=6.〇5，1.17 Hz，1 H)，8.28-8.32 (m，1 H)，8.41 (d，J=7.42 Hz，1 H)，8.89 (s，1 H)，9.21 (s，一非對 映異構體1 H)，9.29 (s，一非對映異構體i h)。 實例 131_145
120050.doc -139- 200815351
程序： 在培養盤格式中，將胺於二氯乙烧（0.80 ml，0.22 mmol) 中之0.30 Μ溶液添加至反（+/-)-[2-甲醯基環己基]胺基甲酸 第三丁酯於二氯乙烷（0.50 ml，0·20 mmol)中之0.40 Μ溶液 中。將固體三乙醯氧基棚氫化納（85 mg，0.40 mmol)添加至 反應混合物中。將混合物在室溫下攪拌72小時。添加1 N 氫氧化鈉溶液（0.45 ml，0_45 mmol)。將混合物在 Hydromatrix上過濾且以二氣甲烧洗務。濃縮混合物。 將粗化合物溶解於二氣乙烷（0.80 ml)中且添加三氟乙酸 (0.15 ml)。將反應在室溫下攪拌8小時且濃縮。
將6-(li/·吼唑-1-基）-菸鹼酸於二甲基乙醯胺（1.1 ml，0.22 mmol)中之0.2 Μ溶液添加至粗化合物中，隨後添加二異丙 基乙胺（0.14 ml，0.8 mmol)及HATU於二甲基乙醯胺（0.41 ml，0.22 mmol)中之0.5 5 Μ溶液。將反應在室溫下攪拌16 小時且濃縮。將粗化合物溶解於0.60 ml二氯甲烷中。添加 1 N氫氧化鈉溶液（0.20 ml)。將混合物在Hydromatrix上過 濾且以二氯曱烷洗滌三次。濃縮混合物。 120050.doc -140- 200815351 藉由高pH值逆相製備型LC-MS來純化化合物。 實例 編號 結構 名稱 MS (M+1) 滯留時 間(min) 131 - 反(+/-)-TV-{2-[(4-苯甲 基哌啶小基)甲基]環 己基}-6-(1//-0比〇坐-1· 基)菸鹼醯胺 457.87 2.19 132 ΝΛΝν〇 - 反(+/-)-尽{2-[(4-環戊 基哌嗪-1-基)甲基]環 己基}·6-(1/ί·吡唑-1-基)於驗醯胺 436.89 1.57 133 X) 反(+/-)-尽(2-{[甲基(2-苯乙基)胺基]甲基}環 己基 基)菸鹼醯胺 417.88 1.87 134 cs” /0^0 反(+/-)-6-( 1 //- °比吐-1 -基)·ΛΚ2-{[4十比啶-4-基甲基)旅唤-1-基]甲 基}環己基)菸鹼醯胺 459.92 1.34 135 jjO (+, 反(+/-)-尽(2-{[曱基〇比 啶-3-基甲基)胺基]曱 基}環己基)-6-(17/-口比 σ坐-1-基)於驗酿胺 404.86 1.36 136 反(+/-)W-(2-{[(4-乙基 苯甲基)(甲基)胺基]甲 基}環己基)-6-(1//-吼 嗤-1_基)於驗醢胺 431.88 2.07 137 η t^xy- ΝΛΝν〇 - 反(+/-)-ΛΚ2-{[甲基(1-甲基吡咯啶-3-基)胺 基]甲基}環己基)-6-(1/ί-吡唑-1-基)菸鹼醯 胺 396.89 1.27 138 丫 X XJ (+/·) 反(+/·)-ΛΚ2-{[曱基(3-甲基丁基)胺基]甲基} 壞己基坐-1-基)菸鹼醯胺 383.91 1.92 139 6 ^ 反(+/-)-AK2-{[甲基(丙 基)胺基]曱基}環己 基)-6-(li/j 比唑-1-基） 於驗醯胺 355.95 1.64 120050.doc -141- 200815351 140 /N jO 反(+/_)-尽(2-{[苯甲基 (甲基)胺基]甲基}環己 基)-6-(1/^比唑-1-基） 菸鹼醯胺 403.86 1.83 141 反(+/-)-尽{2-[(4-丙基 哌啶-1-基)甲基]環己 基}-6-( 1//吼σ坐-1 基） 菸鹼醯胺 409.9 2.24 142 反(+/_)-ΑΓ-(2-{[2·(甲氧 基甲基)哌啶小基]甲 基}環己基)-6-(1//-吼 唑-1-基)菸鹼醯胺 411.88 1.78 143 n 1 Vny^ h ΝΛΝν〇 - 反(+/-)-尽(2-{[丁基(甲 基)胺基]曱基}環己 基)-6-(1//-吼唑-1-基） 菸鹼醯胺 369.91 1.8 144 ^ r" (-) 反(+/-)-ΛΚ2-{[丁基(乙 基)胺基]甲基}環己 基基） 於驗醯胺 383.93 1.96 145 .n〇 Prt)v 反(+/-)-6-(1 从吼嗤-1-基)-ΛΜ>{[2-(3-噻吩基 曱基)哌啶小基]甲基} 環己基)菸鹼醯胺 463.81 2.09 實例146 ··反（+/-)-Ν·{2-[(4,4_二氟哌啶-1-基）甲基】環己 基}-4-曱氧基苯甲醯胺
步驟A ··反（+/-)-4-甲基苯磺酸{2-[(第三丁氧基羰基）胺基] 環己基}甲酯之製備 120050.doc 142- 200815351
,ΟΗ
TsCI 吡啶 在n:下將甲苯料氣（2.53 g，u·25 mm〇1)添加至2 4i g(10.6 mmol)反Γ+/->[2-(羥甲基）環己基]胺基甲酸第三丁 酯（實例89，步驟A)於無水吡啶（2〇 mL)中之溶液中，將反 應混合物在Ot下攪拌5 h且接著在室溫下攪拌48 h。添加 冰水，以DCM(5〇 mL)萃取、經叫8〇4乾燥。移除溶劑 後，以急驟層析法純化殘餘物以產生呈白色固體狀之標題 產物（4.02 g，87%)。 步驟B :反（+/-)-{2-[(4,4-二氟哌啶基）甲基]環己基}胺基 甲酸第三丁酯之製備
將4,4·二氟哌啶氫氯酸鹽（95 mg，0.6 mmol)接著將 DIPEA(1.5 mmol)添加至反甲基苯磺酸{2-[(第三丁 氧基碳基）胺基]環己基}甲酯（192 mg，0.5 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中。將溶液回流5 h。冷卻至室溫後，添加 DCM(3 0 mL)，以 1 N NaOH(10 mL)萃取，經Na2S04乾燥。 移除溶劑後，粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟C ··反（+/_)-N-{2-[(4,4-二氟哌啶·1·基）曱基]環己基}· 4-甲氧基苯甲醯胺之製備 120050.doc -143- 200815351
根據實例89(步驟D至E)中所述之程序，經2個步驟獲得 呈白色固體狀之標題化合物，產率27%(32 mg，TFA鹽）。 MS (M+1): 367.3。1H NMR (400 MHz，曱醇-D4): δ ppm 1.22-1.63 (m，4 H)，1.78-1.90 (m，2 H)，1.93-2.03 (m，2 H)， 2.04-2.12 (m，1 H)，2.26-2.45 (m，4 H)，3_10-3·20 (m，2 H)， 3.25-3.29 (m，1 H)，3.33-3.45 (m，1 H)，3.54-3.68 (m，1 H)， 3.73-3.83 (m，2 H)，3.85 (s，3 H)，7.00 (d，J=8.79 Hz，2 H)， 7.83 (d，J=8.79 Hz，2 H)。 實例147 :反（+/·)_4_甲氧基_n_{2-[(4-甲基哌啶-1-基）甲基] 環己基}苯甲醯胺
根據與實例146(步驟B至C)中所述相同之程序，獲得呈 TFA鹽形式之標題化合物mg, 3個步驟之產率為16%)。 MS (M+1): 345.3。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4)·· δ ppm 0.99 (d，J=6.45 Hz，3 H)，1.21-1.56 (m，6 H)，1.60-1.73 (m， 1 H)，1.77-1.90 (m，4 H)，1.91-2.01 (m5 2 H)，2.01-2.10 (m， 1 H)，2.73-2.87 (m，1 H)，2.95-3.17 (m，3 H)，3·37·3·47 (m， 120050.doc -144- 200815351 1 Η)，3·59-3·67 (m，1 H)，3.73-3.82 (m，1 H)，3.85 (s，3 H)， 7.00 (d，J=8.79 Hz，2 H)，7.82 (d，J=8.79 Hz，2 H)。 實例148 ·•反（+/-)-4-(2_甲氧基乙氧基）-N-{2-[(4_甲基哌啶-1-基）甲基]環己基}苯曱醯胺
根據與實例146(步驟B至C)中所述相同之程序，獲得呈 TFA鹽形式之標題化合物（14 mg，3個步驟之產率為11%)。 MS (M+1): 389.3。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 0.99 (d，J=6.44 Hz，3 H)，1.22-1.58 (m，6 H)，1.62-1.74 (m5 1 H)，1.76-1.91 (m，4 H)，1.91-2.01 (m，2 H)，2.02-2.12 (m， 1 H)，2.71-2.86 (m，1 H)，2.97-3.17 (m，3 H)，3.38-3.48 (m， 1 H)，3.41-3.44 (m, 3 H)，3.58-3.69 (m，1 H)，3.73-3.83 (m， 3 H)，4.11-4.22 (m，2 H)，7.02 (d，J=8.79 Hz，2 H)，7.82 (d， J=8.79 Hz，2 H) ° 實例149 :反（+/·)-4-甲氧基-N-[2-(嗎啉-4-基甲基）環己基] 苯甲醯胺
120050.doc -145- 200815351 根據與實例146(步驟B至〇中所沭如㈢ 呵建相冋之程序，獲得呈 TFA鹽形式之標題化合物（42 mg，3個步驟之查率為逃卜 MS (M+1): 333.3 〇 1H NMR (4〇〇 MHz τ 醇-D4): δ ppm 1.20-1.61 (m，4 Η)，1·78·1·91 (m 2 m 1 z H)? 1.93^2.03 (m, 2 H), 2.04-2.13 (m，1 H), 2.97-3.14 (m 2 m 2 vm, z H)5 3.15^3.27 (m5 2 H)5 3.39 (d，J=12.20 Hz，1 H)，3·57 (d J=12 2n u
Vu，J12.2〇Hz，1H)，3.73- 3.84 (m，3 H)，3.85 (s，3 H)，3 94·4 r , 八.料 4·08 (m，2 H)，7.00 (d， J=8.89 Hz，2 H)，7.83 (d，J=8.89 Hz，2 H)。 實例15〇 ··順（+/_)·4-(2_乙氧基乙氧基）_N_[2_(旅咬小基甲 基）環己基1苯甲醯胺
驟A ·順（+/-)-[2-(毯甲基）環己基]胺基甲酸苯甲醋之製
H2N CIH
(+/-)
CbzCI ~Na2C03 一 DCM/水
(+/-) Μ與實m(㈣b)相同之程序，以_⑶3及氯甲酸苯 曱酉曰處理612 mg (仏)順[2_胺基環己基]甲醇氫氯酸鹽·69 mmol)以產生粗產物順(經甲基）環己基]胺基甲酸 苯甲酯 0·95 g(98%)。 120050.doc 146 - 200815351 步驟B :順（+/-)-[2-甲酿基環己基]胺基甲酸苯甲醋之製備
DMSO, (COCI)2 Et3N, DCM
根據與實例89(步驟B)相同之程序，產生粗產物順（+/_)_ [2-甲醢基環己基]胺基甲酸苯甲酯923 mg(98%)，其未經進 一步純化即用於下一步驟。 步驟C :順（+/-)-[2-(哌啶-i_基甲基）環己基]胺基甲酸苯甲 酯之製備
根據與實例89(步驟C)相同之程序，以NaBH(〇Ac)3處理 來自步驟B之順（仏)_[2_甲酿基環己基]胺基甲酸苯甲醋（Μ _〇1)以產生順（+/伟(旅咬-1-基甲基）環己基]胺基甲酸 苯曱S曰52G mg(88/〇) ’其未經進—步純化即用於下一步 驟0 步驟D : 順（+/-H2-(哌啶
將粗產物順（+/-H2_(哌啶 -1-基甲基）環己基]胺之製備
•1-基甲基）環己基]胺基甲酸苯 120050.doc -147- 200815351 甲酯（0.3 mmol)於 40% KOH/MeOH(8 mL，1:1 v/v)中之溶液 在回流下擾拌5 h。將反應混合物冷卻至室溫，以 DCM(3xl0 mL)萃取，經NaJCU乾燥，濃縮以產生粗產物 順（+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]胺（50 mg，85〇/〇)，其未 經進一步純化即用於下一步驟。 步驟E :順（+/-)-4-(2-乙氧基乙氧基）-N-[2-(哌啶-1-基甲基） 環己基]苯甲醯胺之製備
根據與實例2相同之程序，使來自步驟D之粗產物順（+/_)_ [2-(哌啶-1-基甲基）環己基]胺轉化為醯胺以產生順 (2-乙氧基乙氧基>沁[2兴哌啶基甲基）環己基]苯甲醯胺 (49 mg，38%)。Ms (M+1): 389 〇 仿-D): δ Ppm h25 (t，J==6 % 沿， 1.63-1.78 (m，4 H)，182_2 〇2 (m 2.73-2.90 (m, 2 H), 2.91-3.02 (m 0 1H NMR (400 MHz，氣 3.54-3·60 (m, 1
Hz，2 H)。 125 (t，J=6.95 Hz，3 H)，1.31-1.61 (m，4 H)， 4 H), 1.82-2.02 (m5 6 H), 2.30-2.44 (m, 1 H), 2 H)，2.91-3.02 (m，2 H)，3.36-3.49 (m，1 H)， 1 H)，3.61 (q，j=6 95 Hz，2 H)，3.78-3.85 (m， 4.20 (m，2 H)，4.23-4.31 (m，1 H)，6.97 (d， ，4.23-4.31 (m，1 H)，6.97 (d， = 7.03 Hz，1 H)，7.80 (d，J=8.40
-[2 - (11比哈咬-1 -基 甲基）環己基]笨甲醜胺 120050.doc _ 148- 200815351
Ο 根據與實例150(步驟C至步驟Ε)相同之程序，產生呈TFA 鹽形式之順（+/-)-4-(2-乙氧基乙氧基）-沁[2-(吡咯啶-1·基甲 基）環己基]苯甲醯胺（38 mg，3個步驟之產率為27%)。MS (M+1): 375.0。1H NMR (400 MHz，氣仿-D): δ ppm 1.25 (t，J=6.99 Hz，3 Η)，1·29_1_58 (m，3 Η)，1·64_1·82 (m，4 H)， 1.83-1.94 (m，1 H)，2.02-2.19 (m，4 H)，2.18-2.29 (m，1 H)， 2.95-3.14 (m，4 H)，3.61 (q，J=6.99 Hz，2 H)，3.66-3.78 (m， 2 H)，3.79-3.85 (ni，2 H)，4.14-4.21 (m，2 H)，4.27-4.38 (m， 1 H), 6.86 (d, J=8.〇l Hz, 1 H), 6.97 (d5 J=8.79 Hz, 2 H)5 7.76 (d? J=8.79 Hz, 2 H) 〇 實例152 :順- {2-[( —^乙胺基）甲基]環己基卜4-(2 -乙 氧基乙氧基）苯甲酿胺
根據與實例15〇(步驟C至步驟E)相同之程序，產生呈TFA 鹽形式之順{2_[(二乙胺基）甲基]環己基}-4_(2•乙氧 美乙氧某）苯甲醯胺（24 mg，3個步驟之產率為16%)。MS 120050.doc -149- 200815351 (M+l): 377.0。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 1.20 (t5 J=7.03 Hz5 3 H) 1.24-1.37 (m, 7 H) 1.43-1.56 (m5 2 H) 1.61-1.71 (m，1 H) 1.74-1.91 (m，4 H) 2.20-2.31 (m，J=3.71 Hz，1 H) 2.73-2.88 (m，1 H) 2.92-3.01 (m，1 Η) 3.05-3.16 (m，1 H) 3.18-3.26 (m，2 H) 3.36-3.47 (m5 1 H) 3.58 (q， J=6.97 Hz，2 H) 3.75-3.81 (m，2 H) 4.11-4.21 (m，2 H) 4.24-4.32 (m，1 H) 7.02 (d，J=8.79 Hz，2 H) 7.84 (d，J=8_79 Hz，2 H)。 實例l53 :反（+/-)-4-(2_乙氧基乙氧基）-N-[2-(哌啶-1_基甲 基）環己基]苯甲醯胺
步驟A :反（+/-)-[2-(經甲基）環己基]胺基甲酸苯甲酯之製 備
CbzCI
(+/) 根據與實例150(步驟A)相同之程序，以Na2C03及氯甲酸 苯甲酯處理612 mg反胺基環己基]甲醇氫氯酸鹽 (3·69 mmol)以產生粗產物反（+/-)_[2-(羥甲基）環己基]胺基 曱酸苯甲酯0.92 g(95%)。 120050.doc -150- 200815351 步驟B :反（+/·)-[2-甲醯基環己基]胺基曱酸苯甲酯之製備
根據與實例89(步驟Β)相同之程序，產生粗產物反卜㈠_ [2-甲醯基環己基]胺基甲酸苯甲酯890 mg(97%)，其未經進 一步純化即用於下一步驟。 步驟C :反（+/-)-[2-(娘唆-1-基甲基）環己基]胺基甲酸苯甲 酯之製備
根據與實例89(步驟C)相同之程序，以NaBH(OAc)3處理 來自步驟B之醛（1.8 mmol)以產生粗產物反（+/-)_ [2_(哌咬_ 1-基甲基）環己基]胺基甲酸苯曱酯543 mg(92%)，其未經進 一步純化即用於下一步驟。 步驟D :反（+/-)-[2-(哌啶_!·基甲基）環己基]胺之製備
將粗產物反（+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]胺基甲酸苯 甲酯（0.25 mmol)於 40% K〇H/Me〇H(6 mL，1:1 v/v)中之溶 液在回流下攪拌5 h。將反應混合物冷卻至室溫，以 120050.doc -151 - 200815351 DCM(3xi〇 mL)萃取，經Najcu乾燥，濃縮以產生粗產物 反（+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]胺，其未經進一步純化 即用於下一步驟。 步驟E :反（+/-)_4_(2_乙氧基乙氧基）-N_〇(哌啶基甲基） 環己基]苯甲醯胺之製備
根據與實例2相同之程序，使來自步驟D之粗產物反（+/-)-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]胺轉化為醯胺以產生呈TFA鹽 形式之反（+/-)-iV_{2-[(二乙胺基）甲基]環己基}-4-(2-乙氧基 乙氧基）苯甲醯胺（33 mg，2個步驟之產率為26%)。MS (M+1): 389.0。1H NMR (400 MHz，氣仿-D): δ ppm 1.25 (t，J=6.95 Hz，3 H)，1.29-1.45 (m，4 H)，1.69-1.90 (m，6 H)， 1.93-2.05 (m，2 H)，2.06-2.16 (m，2 H)，2.53-2.66 (m，2 H)， 3.18-3.35 (m，4 H)，3.61 (q，J=6.95 Hz, 2 H)，3.64-3.70 (m， 1 H)，3.77-3.83 (m，2 H)，3.84-3.92 (m，1 H)，4.14-4.19 (m， 2 H)，6.94 (d，J=8.79 Hz，2 H)，7.93 (d，J=8.79 Hz，2 H)， 7.96 (d，J=7.〇3 Hz，1 Η) o 實例154 :反（+/-)_N-[2-(氮雜環庚烷-1-基甲基）環己基]-4-(2-乙氧基乙氧基）苯曱醯胺 120050.doc -152- 200815351
根據與實例153(步驟c至步驟E)相同之程序，產生呈TFA 鹽形式之反（+/-)-沭[2-(氮雜環庚烷_丨_基甲基）環己基]_4_ (2-乙氧基乙氧基）苯甲醯胺（32 mg，3個步驟之產率為 21%)。MS (M+1): 403.0。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 1.19 (t, J=7.03 Hz5 3 H), 1.26-1.54 (m5 4 H)5 1.60-1.72 (m，4 H)，1·75-1.91 (m，7 H)，1.91-1.99 (m，1 H)，2.05 (d，J=11.72 Hz，1 H)，2.92-3.01 (m，1 H)，3.10-3.20 (m，2 H)，3.22-3.27 (m，1 H)，3.39-3.49 (m，2 H)，3.58 (q，J=7.03 Hz，2 H)，3.70-3.76 (m，1 H)，3.76-3.81 (m，2 H)，4.12-4.20 (m，2 H)，7.01 (d，J=8.79 Hz，2 H)，7.80 (d，J=8.79 Hz，2 H)。 實例155 :反（+/·)_Ν-{2-[(二乙胺基）甲基】環己基卜4-(2-乙 氧基乙氧基）苯甲醯胺
根據與實例153(步驟C至步驟E)相同之程序，產生呈TFA 鹽形式之反（+/+ΛΓ·{2-[(二乙胺基）甲基]環己基}-4-(2·乙氧 基乙氧基）苯甲醯胺（28 mg，3個步驟之產率為19%)。MS 120050.doc -153- 200815351 (M+l): 377.0。1H NMR (400 MHz，甲醇-04):5卩卩1111.16· 1.24 (m，6 H)，1.28 (t，J=7.13 Hz，3 H)，1.30-1.61 (m，4 H)， 1.76-1.89 (m，3 H)，1.90-1.98 (m，1 H)，2.05 (d，J=11.91 Hz，1 H)，2.95-3.05 (m，1 H)，3.10-3.26 (m，5 H)，3.58 (q， J=7.13 Hz，2 H)，3.71-3.81 (m，3 H)，4.11-4.20 (m，2 H)， 7.00 (d，J=8.79 Hz，2 H)，7.80 (d，J=8.79 Hz，2 H)。 實例156 :反（+/-)-N-(4 -氣苯基）-N’-[2-(旅咬-1-基甲基）環 己基]脲
xr 丫 ύ (+/_) \ 將二異丙基乙胺（0.127 ml，0.732 mmol)添加至反（+/-)_ [2-(哌啶-1-基曱基）環己基]胺氫氯酸鹽（98 mg，0.37 mmol) 於DMF(2 ml)中之懸浮液中。將反應混合物添加至1-氣-4-異氰酸酯基苯（54 mg，0·3 6 mmol)中。將反應在氮氣下在室 溫下攪拌12小時。在真空中濃縮溶液。在高PH值（在pH 10 下以碳酸氫銨及氫氧化銨緩衝之水及乙腈）下藉由製備型 LC/MS純化產物。自製備型LC/MS後所獲得之溶離份中結 晶出純產物。獲得呈白色針狀物之標題化合物之游離鹼 (30 mg，產率 24%)。MS (M+1): 350.3; 1H NMR (400 MHz，氯仿-D): δ ppm 0.95-1.11 (m，2 H)，1.18-1.38 (m，2 H)，1_37-1·53 (m，7 H)，1.55-1.76 (m，5 H)，2_06 (dd， ，=12·89, 2.15 Hz，1 H)，2.23 (s，1 H)，2.35 (dd，J=12.99, 9·67 Hz，1 H)，2.39-2.44 (m，1 H)，2.51 (s，1 H)，3.21 (td， 120050.doc -154- 200815351 /=10.79，3·22 Hz，1 H)，6.03 (s，1 H)，7.21-7.32 (m，4 H)， 7.85 (s，1 H)。 實例157 :反（+/-)-N-(4_氰基苯基）_N，-[2_(哌啶el_基甲基） 環己基]脲
根據實例1 56中所述之程序。未結晶出應蒸發為產物之 來自製備型LC/MS之溶離份。獲得呈白色固體狀之反（+/_)_ 沁（4-氰基苯基）·7ν’-[2-(哌啶-丨_基甲基）環己基]脲之游離鹼 (47 mg，產率 66%)。MS (Μ+1): 341·3; m NMR (4〇〇 MHz，氣仿-D): δ Ppm i.onu (m，2 H)，i 21]·38 (m，2 H)，1.43-1.77 (m，12H)，2.14(d，J=11.72Hz，lH)，2.27-2.42 (m，2 H)，2.43-2.51 (m，1 H)，3.24 (td，J=l〇.89, 3.61 Hz，1 H)，3.24 (td，J=l〇.89, 3.61 Hz，1 H)，6.54 (s，1 H)， 7.44-7.51 (m，2 H)，7.51-7.57 (m, 2 H)，8.05 (s，1 H)。 實例158 :反（+/-)-N-(4_甲氧基苯基）-Ν，-[2-(哌啶-1基甲 基）環己基】脲
(+/-) h2n 2HCI
根據與實例156相同之程序，產生呈白色針狀物之反（+/-) -’(4-甲氧基苯基）_#，_[2-(哌啶小基甲基）環己基]脈之游離 120050.doc -155- 200815351 離驗（40 mg，34%)。MS (M+l): 346.3; 1H NMR (400 MHz，氣仿-D): δ ppm 0.95-1.10 (m，2 H)，1.17-1.32 (m，2 H)，1.31-1.44 (m，7 H)，1.55-1.73 (m，5 h)，2.02 (dd， •/=12.79, 2.64 Hz，1 H)，2.19 (s，1 H)，2.35 (dd，/=12.79, 9.08 Hz，1 H)，2.37-2.47 (m，2 H)，3.24 (s，i h)，3.78 (s， 3H)，5.91 (s，1 H)，6·81_6·88 (d，^/=8.98 Hz，2 H)，7.22 (d， «7=8.98 Hz，2 H)，7·29 (s，1 H) 〇 實例159 :反（+/-)-2-甲氧基-4-甲基底咬-i-基甲基） 環己基]苯磺醯胺
將2-甲乳基-4·甲基本石頁酿亂（66 mg，0.3 mmol)接著將三 乙胺（37 mg，0.36 mmol)添加至反（+/_)·[2十底咬基甲基） 玉衣己基]胺鼠氣酸鹽（81 mg，0.3 mmol)於二氣甲烧（4 mL)中 之溶液中。將混合物在室溫下攪拌5 h、以水（5 mL)中止、 以飽和NaHC〇3水溶液萃取、經NazSO4乾燥、濃縮以產生 粗產物，將該粗產物以逆相HPLC純化。獲得呈白色固體 狀之標題化合物（84 mg，74%)。MS (M+1): 381.3。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4): δ ppm 0.82-0.95 (m，1 H)， 1.00-1.25 (m，3 H)，1.40-1.50 (m，3 H)，1.52-1.64 (m，7 H)， 1.69-1.84 (m, 2 H), 2.02 (dd, ^/=11.91, 6.25 Hz, 1 H)5 2.22- 120050.doc -156- 200815351 2.35 (m，2 H)，2.40 (s，3 H)，2.41-2.49 (m，2 H)，2.69-2.79 (m，1 H)，3.92 (s，3 H)，6.87 (d，J=7.81 Hz，1 H)，7.01 (s，1 H)，7.67 (d，/=7.81 Hz，1 H)。 實例 160-162 根據實例151中所述之相同程序製得實例160-162。 實例 編號 結構 名稱 MS (M+1) 滯留時間 (min) 160 0 反 〇V-)_3-川 2-(哌 淀-1-基甲基)環己 基]胺基}磺醯基)噻 吩-2-曱酸甲酯 400.8 1.88 161 —S广 Q qXJ (+λ) 反(+/-)-5-[2-(甲硫 基)嘴咬-4-基][2-(σ底咬-1-基甲基)環 己基]σ塞吩-2-橫酿 胺 466.7 2.2 162 “Ο α/0^0 (+/.) 反(+/-)-1-(4-氯苯 基)-Λ42-(哌啶-1-基 甲基)環己基]曱烷 續醢胺 384.79 2.12 實例163 :反（+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基）甲基】環己基}-4-(1，3-噁唑-5-基）苯曱醯胺
將4-(1，3-°惡嗤-5-基）苯甲酸（56 mg，0·3 mmol)接著將 HATU(114 mg，0.3 mmol)及二異丙基乙胺（0.10 mL，0.5 mmol)添加至反「+/-) - 2- [(3 -丁基旅咬-1-基）甲基]壞己胺氣 氯酸鹽（72 mg，0.25 mmol)於無水DMF(3 mL)中之溶液中。 120050.doc -157- 200815351 將混合物在室溫下攪拌1 h，且以水（5 mL)中止反應。在真 空中移除溶劑。添加DCM(15 mL)且將混合物以飽和 NaHCO3(10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌、經Na2S04乾燥。以逆 相HPLC純化粗產物以產生呈白色粉末狀之反〈+/_厂#-{2-[(3-丁基哌啶-1-基）甲基]環己基}_4-(1，3_噁唑_5_基）苯曱醯 胺（52 mg，49%)。MS (M+1): 424.3。1H NMR (400 MHz， 曱醇-D4) δ ppm 0.68-0.90 (m，4 H)，0.98-1.17 (m，4 H)， 1.22-1.46 (m，7 H)，1.50-1.62 (m，2 H)，1.64-1.81 (m，5 H)， 1.81-2.01 (m，2 H)，2.02-2.27 (m，2 H)，2.34-2.53 (m，1 H)， 2.63-3.08 (m，2H)，3.48-3.69 (m，lH)，7.64(s，lH)，7.79-7.85 (m，2 H)，7.86-7.92 (m，2 H)，8.29 (d，J=1.56 Hz，1 H)。 實例l64 :反（+/_)_N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基）甲基]環己基} 6-(三氣甲基）於驗醜胺
F
將6_(三氟甲基）菸鹼酸（57 mg，0.3 mmol)、隨後將 HATU(114 mg，〇·3 mrn〇l)及二異丙基乙胺（0.10 mL，0·5 mmol)添加至反（+/_)_2-[(3_丁基哌啶-^基）曱基]環己胺氫 氯酉夂鹽（72 mg，〇·25 mmol)於無水DMF(3 mL)中之溶液中。 將混合物在室溫下攪拌1 h，且以水（5 mL)中止反應。在真 空中移除溶劑。添加DCM(15 mL)且以飽和NaHCO3(10 120050.doc -158- 200815351 mL)及鹽水（l〇 mL)洗滌、經Na2S〇4乾燥。以逆相HPLC純 化粗產物以產生呈白色粉末狀之反{2-[(3 - 丁基派 啶-1·基）甲基]環己基}-6-(三氟甲基）菸鹼醯胺（66 mg， 62%)。MS (M+1): 426.2。1H NMR (400 MHz，曱醇-D4) δ ppm 0.75-0.82 (m, 2 Η), 0.83-0.92 (m, 2 Η)? 0.98-1.18 (m5 5 Η)，1.22-1.41 (m，6 Η)，1.46-1.59 (m，2 Η)，1.61-1.81 (m， 5 Η)，1.82-1.99 (m，1 Η)，2.02-2.19 (m，2 Η)，2.33-2.46 (m， 1 Η)，2.63-3.01 (m，2 Η)，3.52-3.69 (m，1 Η)，7.92 (d， J=8.20 Ηζ，1 Η)，8.34-8.44 (m，1 Η)，9.08 (d，J=4.10 Ηζ，1 H)。 實例165 :反（+/-)_Ν·{2-[(3_丁基哌啶-1-基）甲基】環己基}_ 4-(2-甲氧基乙氧基）苯甲醯胺
將4·(2_甲氧基乙氧基）苯曱酸（58 mg，0.3 mmol)接著將 HATU(114 mg，0.3 mmol)及二異丙基乙胺（0.10 mL，0.5 mmol)添加至反〔+八」-2-[(3-丁基哌啶-1-基）甲基]環己胺氫 氣酸鹽（72 mg，0.25 mmol)於無水DMF(3 mL)中之溶液中。 將混合物在室温下擾拌1 h，且將反應以水（5 mL)中止。在 真空中移除溶劑。添加DCM(15 mL)且以飽和NaHCO3(10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌、經Na2S〇4乾燥。以逆相HPLC純 化粗產物以產生呈白色粉末狀之反{2_[(3_丁基哌 120050.doc -159- 200815351 啶-1-基）甲基]環己基}-4·(2-甲氧基乙氧基）苯甲醯胺（76 mg，71%)。MS (M+1): 431.3。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4)5ppm 0.77-0.92 (m，4H)，0.96-1.07 (m，2H)，1.07-1.19(m，4H)，1.20-1.41(m，5H)，1.46-1.64 (m，4H)，1.66-1.81(m，4H)，1.82-1.98 (m，lH)，2.04-2.19(m，2H)，2.29-2.43 (m，1 H)，2.64-2.79 (m，1 H)，2.81-2.98 (m，1 Η)，3·40 (s，3 H)，3.45-3.62 (m，1 H)，3·69-3_77 (m，2 H)，4.14 (s，2 H)，6.98 (d，J=8.59 Hz，2 H)，7.76 (d，J=7_62 Hz，2 H)。 實例106 :反（+/_)_Ν·{2·[(3·丁基哌啶-1-基）甲基]環己基} 3-(4-氣苯基）丙醯胺
將 3_(4_氣苯基）丙酸（55 mg，0.3 mmol)接著將 HATU(114 mg，0.3 mmol)及二異丙基乙胺（〇·ΐ〇 mL，0·5 mmol)添加至 反Γ+八>2-[(3-丁基哌啶-1-基）甲基]環己胺氫氯酸鹽（72 mg， 〇·25 mmol)於無水DMF(3 mL)中之溶液中。將混合物在室 溫下攪拌1 h，且將反應以水（5 mL)中止。在真空中移除溶 劑。添加DCM(15 mL)且以飽和NaHCO3(10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌、經Na2S04乾燥。以逆相HPLC純化粗產物以產生 呈白色粉末狀之反丁基哌啶-1-基）甲基]環 己基}-3-(4-氣苯基）丙醯胺（65 mg，62%)。MS (M+1): 419.3。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ ppm 0.83-1.02 (m， 6 H)，1·〇5·1·20 (m，4 H)，1.2卜 1.41 (m，8 H)，1.48-1.62 (m， 120050.doc -160 - 200815351 2 H)，1.61-1.77 (m，4 H)，1.79-1.88 (m，1 Η)，1·91-2·1〇 (m， 2 H)，2.39-2.49 (m，2 H)，2.65-2.79 (ni，2 H)，2.80-3.00 (m， 2 H)，3.30-3.38 (m，1 H)，7.11-7.31 (m，4 H)。 實例167 :反（+/-)-N-{2-[(3-丁基哌啶-1-基）甲基]環己基}· 4-(1Η_咪唑-1-基）苯甲醯胺
將4-(1丑-咪唑-1-基）苯甲酸（56 mg，0.3 mmol)、隨後將 HATU(114 mg，0·3 mmol)及二異丙基乙胺（0.10 mL，0.5 mmol)添加至反「+/->2-[(3-丁基派啶-1-基）甲基]環己胺氫 氣酸鹽（72 mg，0.25 mmol)於無水DMF(3 mL)中之溶液中。 將混合物在室溫下擾摔1 h，且將反應以水（5 mL)中止。在 真空中移除溶劑。添加DCM(15 mL)且以飽和NaHCO3(10 mL)及鹽水（1〇 mL)洗務、經Na2S04乾燥。以高pH值HPLC
純化粗產物以產生呈白色粉末狀之反（+/-)_N_{2-[(3_ 丁基 旅啶-1-基）甲基]環己基}-4-(lH-咪唑·1_基）苯甲醯胺（52 mg，49〇/〇)。MS (M+1)·· 423·3。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ ppm 〇·66-0·96 (m，5 Η)，0·98·1·18 (m，5 η)，1·21· 1.44 (m, 6 Η), 1.48-1.62 (m, 2 Η), 1.64-1.85 (m, 5 Η), 1.82-2.03 (m, 1 Η), 2.05-2.23 (m, 2 Η), 2.29-2.47 (m, 1 Η), 2.62-3.01 (m, 2 Η), 3.50-3.63 (m, 1 Η), 7.17 (s, 1 Η), 7.67 (s, 1 Η), 7.70 (dd, J=8.30, 4.39 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.40 Hz, 2 120050.doc -161 - 200815351 H)，8.26 (s，1 Η) 〇 實例I68 :反（+/_)-Ν-(2_{[3-(乙氧基甲基）哌啶4基]甲基） 環己基）-6-(1Η-咪唑-1-基）菸鹼醯胺
mg，0.3 mmol)接著將 將6-(1//-咪唑-1-基）菸鹼酸（57 HATU(114 mg，〇·3 mmol)及二異丙基乙胺（0.10 mL，0.5 mmol)添加至反[(乙氧基）甲基]哌啶-!•基丨甲基） 環己基]胺氫氣酸鹽（73 mg，0.25 mmol)於無水DMF(3 mL) 中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1 h，且將反應以水（5 mL)中止。在真空中移除溶劑。添加DCM(15 mL)且以飽和 NaHCO3(10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌、經Na2S04乾燥。以高 pH值HPLC純化粗產物以產生呈白色粉末狀之反〈+/->#· (2-{[3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己基）-6-(1//-咪唑_ 1-基）菸鹼醯胺（67 mg，63%)。MS (M+1): 426.2。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ ppm 0.83-0.97 (m，1 Η)，1·〇〇-1·2〇 (m，4 H)，1.27-1.45 (m，3 H)，1.51-1.81 (m，6 Η)，1·83-2·00 (m，2 H)，2·04·2·19 (m，2 H)，2.32-2.49 (m，1 H)，2.70-3.01 (m，2 H)，3.07-3.25 (m，2 H)，3.38-3.50 (m，1 H)，3.56-3.69 (m，1 H)，4.49-4.71 (m，3 H)，7.17 (s，1 H)，7.80 (d，J=8.59 Hz，1 H)，7.95 (s，1 H)，8.29-8.39 (m，1 H)，8.60 (s，1 H)， 8.90 (s，1 H) 〇 120050.doc -162· 200815351 實例169 :反（+/-)-N-(2-{[3-(乙氧基曱基）哌啶基】甲基} 環己基）-4-(1，3·噁唑-5-基）苯甲醯胺
將4-(1，3-噁唑-5-基）苯甲酸（56 mg，0.3 mmol)、隨後將 HATU(114 mg，0.3 mmol)及二異丙基乙胺（0·10 mL，0.5 mmol)添加至反{3-[(乙氧基）甲基]哌啶-^基}甲基） 環己基]胺氫氣酸鹽（73 mg，0.25 mmol)於無水DMF(3 mL) 中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1 h，且將反應以水（5 mL)中止。在真空中移除溶劑。添加DCM(15 mL)且以飽和 NaHCO3(10 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌、經Na2S04乾燥。以高 pH值HPLC純化粗產物以產生呈白色粉末狀之反〈+/+# (2-{[3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]曱基}環己基）-4-(1，3-噁唑-5-基）苯甲醯胺（62 mg，58%)。MS (M+1): 426.2。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ ppm 0·92 (s，1 H)，1.00-1.19 (m，4 H)，1.24-1.44 (m，4 H)，1.51-1.81 (m，8 H)，1.84-1.97 (m, 2 H)，2·06-2·20 (m，2 H)，2.36-2.48 (m，1 H)，2.69-2.88 (m，1 H)，2.88-3.04 (m，1 H)，3.07-3.24 (m，2 H)，3·37·3·48 (m，1 H)，3.53-3.64 (m，1 H)，7.64 (s，1 H)，7.80-7.85 (m，2 H)， 7.87-7.94 (m，2 H)，8.29 (s，1 H)。 實例170 :反（+/-)-Ν·(2-{[3·(乙氧基甲基）哌啶_1-基]甲基} 環己基）_4_(1H-咪唑-1-基）苯甲醯胺 120050.doc -163- 200815351
HATU/DIPEA DMF
(+/_)
/ ι. 將4-(17/•咪唑-1-基）苯甲酸（56 mg，0.3 mmol)、隨後將 HATU(114 mg，〇·3 mmol)及二異丙基乙胺（0.10 mL，0.5 mmol)添加至反「+八厂2兴{3_[(乙氧基）甲基]哌啶小基}甲基） 環己基]胺氫氣酸鹽（73 mg，0.25 mmol)於無水DMF(3 mL) 中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1 h，且將反應以水（5
mL)中止。在真空中移除溶劑。添加dcM(15 mL)且以飽和 NaHCO3(10 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌、經Na2S04乾燥。以高 pH值HPLC純化粗產物以產生呈白色粉末狀之反「+/士#-(2-{[3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己基）_4_(1丑_咪唑-1-基）苯曱醯胺（56 mg，53%)。MS (M+1): 425.3。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ ppm 0.86-0.99 (m，1 H)，1.02-1.21 (m，5 Η), 1.24-1.48 (m，4 H)，1.57-1.82 (m，8 H)，1.88-2.01 (m，2 H)，2.04-2.25 (m，2 H)，2.33-2.54 (m，1 H)，2.73-3.03 (m，1 H)，3.10-3.24 (m，2 H)，3.38-3.49 (m，1 H)，3.54-3.66 (m，1 H)，7·17 (s，1 H)，7.67 (s，1 H)，7.70 (d，J=8.20 Hz，2 H)，7.91-8.00 (m，2 H)，8.25 (s，1 H) 〇 實例171 :反（+/-)-N-2-{[3-(乙氧基曱基）哌啶小基】甲基}環 己基）_4-{[(甲基磺醯基）胺基】甲基}苯甲醯胺 步驟A ··反（+/-)_(4-{[(2_{[3·(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基} 環己基）胺基]羰基}苯甲基）胺基甲酸第三丁酯之製備 120050.doc -164- 200815351
將4-{[(第三丁氧基羰基）胺基]曱基}苯甲酸（126 mg，0.5 mmol)、隨後將HATU(190 mg，0.5 mmol)及二異丙基乙胺 (0·10 mL，0.5 mmol)添加至反「+/-)-2-({3-[(乙氧基）曱基]略 咬-l-基}甲基）環己基]胺氫氣酸鹽（147 mg，0.5 mmol)於無 水DMF(5 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1 h，且 將反應以水（5 mL)中止。在真空中移除溶劑。添加 DCM(15 mL)且以飽和NaHCO3(10 mL)及鹽水（1〇 mL)洗 滌、經Na2S04乾燥。粗產物反「+/-)-(4_{[(2_{[3-(乙氧基曱 基）哌啶-1-基]甲基}環己基）胺基]羰基}苯甲基）胺基甲酸第 三丁酯（240 mg，98%)未經進一步純化即用於下一步驟。 MS (M+1): 488.36。 步驟B :反（+/-)-4-(胺基甲基）-N-(2-{[3-(乙氧基曱基）σ底咬_ 1-基]甲基}環己基）苯甲醯胺HC1鹽之製備
(反（+/-)-(4-{[(2-{[3-(乙氧基甲基）旅咬基]甲基}環己基） 胺基]羰基}苯甲基）胺基甲酸第三丁酯，122 mg，〇25 mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌5 h。移除溶劑以提供 120050.doc -165- 200815351 呈HC1鹽形式之所要中間物反胺基甲基）-#-(2-{[3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己基）苯甲醯胺。 步驟C :反（+/-)-N-2-{[3-(乙氧基曱基）哌啶-1-基]甲基}環 己基）-4-{[(甲基磺醯基）胺基]甲基}苯曱醯胺之製備
將來自步驟B之粗產物（反「+/->‘（胺基甲基）-#-(2-{[3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]曱基}環己基）苯甲醯胺HC1鹽，約 0.25 mmol)溶解於二氣曱烷（5 mL)中，添加三乙胺（0.14 mL，1 ·〇 mmol)，隨後添加甲基石黃醢氯（0.3 mmol)。將反應 混合物在室溫下攪拌3 h。以水（5 ml)中止反應。添加 DCM(30 mL)且以飽和NaHCO3(10 mL)及鹽水（10 mL)洗 務、經Na2S04乾燥。以高pH值純化粗產物以產生呈白色 粉末狀之標題化合物（68 mg，59%)。MS (M+1): 466.3。1H NMR (400 MHz，T,-D4)3ppm 0.84-1.03 (m，lH)，1.05-1.19(m，4H)，1.26-1.45 (m，4H)，1.51-1.71(m，6H)，1.83-1.98 (m5 3 Η), 2.06-2.22 (m, 2 H)? 2.38-2.52 (m5 1 H), 2.67-2.80 (m，1 H)，2.87 (d，J=1.37 Hz，3 H)，2.93-3.07 (m，1 H)， 3.09-3.26 (m，2 H)，3.33 (q，J=7.23 Hz，1 H)，3.39-3.49 (m， 1 H)，3.52-3.65 (m，1 H)，4.29 (s，2 H)，7.47 (d，J=7.81 Hz， 2 H)，7.79 (dd，J=8.10, 1.66 Hz，2 H) 〇 實例I72 :反（+/-)-N-(2-{[3·丙基哌啶·；[基】甲基}環己基）-6-(1Η-咪唑-1-基）菸鹼醯胺 120050.doc -166- 200815351
OwC
〇 kj (+/-) 步驟A : 3-丙基哌啶氫氯酸鹽之製備
Pt2〇 HOAc
H2接著HCI 將Pt2O(0.5 g)添加至3-丙基吼咬（5.0 g，41.3 mmol)於 HOAc(60 mL)中之溶液中且將混合物在室溫下氫化（40 psi)5 h。過遽且濃縮後，添加40% NaOH水溶液（50 mL)， 以EtOAc(3x50 mL)萃取，經Na2S04乾燥，接著以二噁烷中 之4 N HC1處理，蒸發以產生呈白色粉末狀之HC1鹽（6.56 g，97%) 〇 步驟B :反（+/-)-{2-[(3-丙基旅唆-1-基）甲基]環己基}胺基 甲酸第三丁酯之製備
將來自步驟A之HC1鹽（3-丙基哌啶氫氣酸鹽，328 mg， 2.0 mmol)添加至反「+/->[2-甲醯基環己基]胺基甲酸第三 丁酯（454 mg，2.0 mmol)於二氯曱烧（16 ml)中之溶液中。 將反應在室溫下攪拌30分鐘，且接著將三乙醯氧基硼氫化 鈉（636 mg，3.00 mmol)添加至反應混合物中。將反應在室 120050.doc -167- 200815351 酿下攪拌12小時，且接著冷卻至〇〇c。逐滴添加水（1瓜丨）。 將1 N氫氧化鈉溶液（2〇 ml)及二氣甲烷（8〇 ml)添加至混合 物中。分離各相且以二氯甲烷（2x3〇 ml)萃取水相。將合併 之有機相以鹽水洗滌、經NajO4乾燥、過濾且在真空中濃 縮。獲得油狀粗產物之標題化合物（554 mg，82%)，其未經 進一步純化即用於下一步驟。 步驟C :反（+/-)-{2-[(3-丙基哌啶-:^基）甲基]環己基}胺基 甲酸第三丁酯之製備
以二噁烷（10 mL)中之4 N HC1處理來自步驟B之粗產 物，在室溫下攪拌3 h。濃縮後，獲得呈HC1鹽形式之標題 化合物（520 mg，95%)，其未經進一步純化即用於下一步
驟。 步驟D :反（+/·)-Ν-(2-{|>丙基哌啶-1-基]甲基}環己基）_6_ (1^1-咪唑-1-基）菸鹼醯胺之製備
HATU/DIPEA DMF
將6-(177-味嗤-1-基）於驗酸（57 mg，0.3 mmol)、隨後將 HATU(114 mg5 〇·3 mmol)及二異丙基乙胺（〇·ΐ〇 mL，0.5 120050.doc -168 - 200815351 mmol)添加至反6+/-)-2-( {3-丙基哌啶-l-基}甲基）環己基]胺 氫氣酸鹽（69 mg，0.25 mmol)於無水DMF(3 mL)中之溶液 中。將混合物在室溫下攪拌1 h，且以水（5 mL)中止反應。 在真空中移除溶劑。添加DCM(15 mL)且以飽和 NaHCO3(10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌、經Na2S04乾燥。以高 pH值HPLC純化粗產物以產生呈白色粉末狀之反「+/小τν-(2-{[3-丙基派嗓-1-基]甲基}環己基）-6-(1//·1:1米嗤-1-基）於驗 醯胺（65 mg，63%)。MS (M+1): 410.3。1H NMR (400 MHz，曱醇-D4) δ ppm 0.65-0.91 (m，5 H)，1-00-1.18 (m，4 H)，1·22-1·43 (m，5 H)，1.52-1.61 (m，2 H)，1.63-1.84 (m，5 H)，1.86-2.01 (m，1 H)，2.06-2.21 (m，2 H)，2.31-2.49 (m，1 H)，2.66-3.01 (m，2 H)，3.55-3.70 (m，1 H)，7.17 (s，1 H)， 7.81 (dd，J=8.59，2·15 Hz，1 H)，7.95 (s，1 H)，8.34 (dd， J = 8.59, 1.56 Hz，1 H)，8.60 (s，1 H)，8.91 (s，1 H)。 實例 173 :反（+/-)-4-(lH-咪唑-1-基）-Ν·{2-[(3-丙基哌啶-1-基）甲基】環己基}苯甲醯胺
將4-(1//•咪唾_1_基）苯甲酸（56 mg，0.3 mmol)、隨後將 HATU(114 mg，〇_3 mmol)及二異丙基乙胺（0.10 mL，0_5 mmol)添加至反「+八>2-({3-丙基哌啶-l-基}曱基）環己基]胺 1氯酸鹽（69 mg，0.25 mmol)於無水DMF(3 mL)中之溶液 120050.doc -169- 200815351 中。將混合物在室溫下攪拌1 h，且以水（5 mL)中止反應。 在真空中移除溶劑。添加DCM(15 mL)且以飽和 NaHC03(l〇 mL)及鹽水（10 mL)洗滌、經Na2S04乾燥。以高 pH值HPLC純化粗產物以產生呈白色粉末狀之反（+八」-矣 (1及-咪唑-1-基）-iV-{2-[(3-丙基哌啶-1-基）甲基]環己基}苯 曱醯胺（74 mg，72%)。MS (M+1): 409.3。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ ppm 0.65-0.91 (m，5 H)，0.97-1.06 (m，1 H)，1.06-1.20 (m，3 H)，1.21-1.45 (m，5 H)，1·53-1·83 (m，7 H)，1.87-2.00 (m，1 H)，2.06-2.24 (m，2 H)，2.36-2.51 (m，1 H)，2.64-3.01 (m，2 H)，3.50-3.66 (m，1 H)，7.17 (s，1 H)， 7.62-7.68 (m，1 H)，7.70 (d，J=7.62 Hz，2 H)，7.97 (d， J=8.01 Hz，2 H)，8.24 (d，J=2.93 Hz，1 H)。 實例174 :反（+/-)_N-(2-{[3-異丁基哌啶+基】甲基}環己 基）-6-(1Η-味峻-1-基）於驗酿胺
步驟A : 3 -異丁基旅唆氫氣酸鹽之製備
將 Pt2〇(0.2 g)添加至 3_ 異丁基吡啶（2·5 g，18·5 mm〇i)於 HOAc(40 mL)中之溶液中且將混合物在室溫下氫化（4〇 psi)5 h。過濾且濃縮後，添加4〇% Na〇H水溶液（3〇紅）， 120050.doc •170. 200815351 以EtOAc(3x40 mL)萃取，經Na2S〇4乾燥，接著以二噁烷中 之4 N HC1處理，蒸發以產生呈白色粉末狀之HC1鹽（2·92 g，89%) 〇 步驟B :反（+/-)-{2·[(3-異丁基哌啶_；!_基）甲基]環己基}胺 基甲酸第三丁酯之製備
將來自步驟Α之HC1鹽（3-異丁基哌啶氫氣酸鹽，356 mg， 2·〇 mmol)添加至反卜/士[2_甲醯基環己基]胺基甲酸第三 丁酯（454 mg，2.0 mmol)於二氯曱烷（16 ml)中之溶液中。 將反應在室溫下攪拌30分鐘，且接著將三乙醯氧基硼氫化 鈉（636 mg，3.00 mmol)添加至反應混合物中。將反應在室 溫下攪拌12小時，且接著冷卻至〇°C。逐滴添加水（1 ml)。 將1 N氫氧化鈉溶液（2〇 mi)及二氣甲烷（8〇 ^1)添加至混合 物中。分離各相且以二氣甲烷（2x30 ml)萃取水相。將合併 之有機相以鹽水洗滌、經Na2S〇4乾燥、過濾且在真空中濃 縮。獲得油狀粗產物之標題化合物（624 mg，89%)，其未經 進一步純化即用於下一步驟。 步驟C :反（+/-)_{2·[(3-異丁基哌啶_1_基）曱基]環己基}胺 基甲酸第三丁酯之製備 120050.doc -171 - 200815351
以二噁烷（10 mL)中之4 N HC1處理來自步驟B之粗產 物，在室溫下攪拌3 h。濃縮後，獲得呈Ηα鹽形式之標題 化合物（543 mg，94%) ’其未經進一步純化即用於下一步 驟。
步驟D ·反（+Λ)-Ν-(2-{[3-異丁基哌啶」·基]曱基）環己基）_ 6·(1Η-咪唑-1-基）菸鹼醯胺之製備
將6-(1//-咪唑-1-基）菸鹼酸（57 mg，0.3 mmol)、隨後將 HATU(114 mg，0·3 mmol)及二異丙基乙胺（〇·10 mL，0.5 mmol)添加至反異丁基哌啶-l-基}甲基）環己基] 胺氫氯酸鹽（73 mg，0.25 mmol)於無水DMF(3 mL)中之溶液 中。將混合物在室溫下攪拌1 h，且以水（5 mL)中止反應。 在真空中移除溶劑。添加DCM(15 mL)且以飽和 NaHC〇3(l〇 mL)及鹽水（10 mL)洗務、經Na2S〇4乾燥。以高 pH值HPLC純化粗產物以產生呈白色粉末狀之反Γ+八 (2-{[3-異丁基哌啶-1-基]甲基}環己基）_6-(1好·咪唑-1-基）菸 鹼醯胺（62 mg，58%)。MS (Μ+1): 424·3。1H NMR (400 120050.doc -172- 200815351 MHz，甲醇-D4) δ ppm 0·65 (dd，J=5.96，2.44 Hz，3 Η), 0.76-0.97 (m，5 Η), 0.99-1.16 (m，2 H)，1.23-1.51 (m，5 Η), 1·59-1·86 (m，8 H)，1.85-2.04 (m，1 H)，2.06-2.27 (m，2 H)， 2.36-2.54 (m，1 H)，2.62-3.09 (m，2 H)，3.54-3.71 (m，1 H)， 7.17 (s，1 H)，7.78-7.85 (m，1 H)，7.95 (s，1 H)，8.36 (dd， J=5.66, 2.93 Hz，1 H)，8.61 (s，1 H)，8.84-8.97 (m，1 H) ° 實例 175 :反（+/-)-4·(1Η_ 咪唑-i-基）-N-{2-[(3-異丁基哌啶-1-基）甲基]環己基}苯曱醯胺
將4-(1//-咪唾-l-基）苯甲酸（56 mg，0·3 mmol)、隨後將 HATU(114 mg，0.3 mmol)及二異丙基乙胺（0.10 mL，0·5 mmol)添加至反「+ΛνΜ({3-異丁基哌啶-l-基}甲基）環己基] 胺氫氣酸鹽（73 mg，0.25 mmol)於無水DMF(3 mL)中之溶液 中。將混合物在室溫下攪拌1 h，且以水（5 mL)中止反應。 在真空中移除溶劑。添加DCM(15 mL)且以飽和 NaHCO3(10 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌、經Na2S04乾燥。以高 pH值HPLC純化粗產物以產生呈白色粉末狀之反〈+/+心 (1//-咪唑-1-基）-#-{2-[(3-異丁基哌啶-1-基）甲基]環己基} 苯甲醯胺（74 mg，72%)。MS (M+1): 423.3。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ ppm 0.60-0.69 (m，3 H)，0.78-0.97 (m，5 H)，0·97·1·19 (m，2 Η), 1.23-1.51 (m，5 H)，1.56-1.82 (m，8 120050.doc -173 - 200815351 H)，1.82-2.11 (m，2 H)，2.10-2.28 (m，1 Η)，2·37-2·57 (m，1 H)，2.72-3.15 (m，2 H)，3.51-3.70 (m，1 H)，7.17 (s，1 H)， 7.66 (s，1 H)，7.70 (dd，J=8.50，1.46 Hz，2 H)，7·97 (d， J=8.40 Hz，2 H)，8.25 (s，1 H) ° 實例176 :反（+/-)4-溴-N-{2-[(3-丙基哌啶·1_基）甲基]環己 基}苯甲醯胺
根據實例173中所述之HATU偶合程序：獲得呈白色固體 狀之標題化合物，產率50%(111 mg)。MS (Μ+1): 421.3。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D) δ ppm 0.68 (dd，J=7.13 Hz，3 H — 異構體），0.74-0.86 (m，1 H)，0.93 (t，J=7.32 Hz，3 H — 異構體），0.96-1.92 (m，18 H)，2.04 (dd，J=12.79, 3.61 Hz，1 H)，2.30-2.67 (m，3 H)，3.10 (d，J=10.35 Hz，1 H)，3.39 (t， J=10.06 Hz，1 H)，7.50-7.57 (m，2 H)，7.71 (t，J=7.71 Hz，2 H)，9.18 (d，J=17.58 Hz，1 H)。 實例177 :反（+/-)3-(4-氣苯基）-N-{2-[(3-丙基哌啶-1_基）甲 基]環己基}丙醯胺
120050.doc -174- 200815351 根據實例173中所述之程序，獲得呈白色固體狀之標題 化合物’產率 52%( 112 mg)。ms (M+1): 405.3。1H NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 〇 77」〇6 (m，3 H)，〇 85 (t， J=7.23 Hz，3 Η—異構體），〇 89 (t，J=7 32 HZ，3 η—異構 體），1.08-1.47 (m，9 Η)，1.52-2.03 (m，8 Η)，2.16-2.59 (m，5 Η)，2.82-3.03 (m，3 Η)，3·15·3·25 (m，1 Η)，7.10-7.16 (m，2 Η)，7.19-7.25 (m，2 Η)，8· 16 (amide ΝΗ，一 異構體），8·23 (amide ΝΗ，一 異構體）。 實例178 ·反（+/_)_4-溴喟_{2-[(3_丁基哌啶小基）曱基】環己 基}苯甲醯胺
根據實例165中所述之程序：獲得呈白色固體狀之標題 化合物’產率 52%(8〇 mg)。ms (Μ+1): 435.3。1Η NMR (400 MHz，氯仿七）δ ppm 〇 721 46 (㈤，15 H)，i 48] 87 (m? 8 H)5 1.99-2.25 (m5 2 H)5 2.37-2.86 (m5 3 H)5 3.20 (s? 1 H)，3.51 (s，1 H)，7.48-7.59 (m，2 H)，7.77 (d，J=7.42 Hz，2 H)，9.03 (s，1 H) 〇 實例179 :反丁基哌啶-1-基）甲基】環己基}· 4-[(二乙胺基）甲基]苯 甲酿L堪f 120050.doc -175· 200815351
根據實例165中所述之程序··獲得呈黃色固體狀之標題 化 a 物產率 12/0(18 mg)。MS (Μ+1): 442·3。ih nMR (400 MHz，乳仿-D) δ ppm 〇 72_〇 95 (m，5 H)，〇 46 (m，17 H)，1·5(Μ·95 (m， H)，2.03-2.46 (m，3 H)，2.47- 2.65 (m5 5 H). 2.75 1 u\ (s，1 H)，3.26 (s，1 H)，3.47-3.76 (m，3 H)，7.35 7.48 (m，2 H)，7·89 (s，2 H)，8.80 (s，1 H)。 實例180 .反（+")-3·⑷氣笨基）養&⑴y乙氧基甲基）旅 咬-1-基】甲基}環己基）丙醯胺
a 物產率 50/〇(lii mg)。MS (Μ+1)· 421 3。 (400 MHz ^ a^-D) δ ppm 0.85-1.05 (m, 3 Η), 1.16 (dd5 J 7.03 Hz，3 H-異構體），i 21 (t，J=7 〇3 Hz，3 h一異構 1.22-2.03 (m, U H), 2.17-2.47 (m5 5 H)5 2.83-3.01 (m, 3 H)，3.15-3.32 (m，3 H)，3.37-3.50 (m，2 H)，7.11-7.18 (m， 2 H)，7_21·7·25 (m，2 H)，8.04 (br s，1H)。C24 H37 Cl N2 02之刀析什算值· c，68·47; h，N，。實驗值：c， 120050.doc -176 - 200815351 68.03; H，8.63; N，6.57。 實例 181 : N-[(1S，2R)-2_({4_[(2E)U-烯小基氧基]哌啶 _ 1-基}甲基）環己基]-6-(1Η_β比唾基）終驗醯胺
在對掌性AD管柱（於己烷中之1〇%乙醇）上分離來自實例 m之反叫亦[2_({4·[⑽丁 _2_歸小基氧基]旅咬小基} 曱基）環己基]-6-(1丑“比嗤-1-基）终鹼醯胺，且收集第二溶 離份以產生為純對映異構體之標題化人 u σ 物 〇 MS (M+1)·· 438.3。1H NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ” 7 0 PPm 1.05-1.16 (m5 2 H)，1.25-1.47 (m，2 H)，1.58 (s，3 Η), 1.71 (dq，J=6.27, 1.29 Hz，2 H)，1.73-1. J=9.37 Hz, 1 H), 2.10 (d5 J=12.50 Hz, i H) 2.43 (dd，J=12.89, 9.57 Hz，1 H)，2.50 (s，i ^59-1.67 (m, 3 H), 81 (m，3 H)，2.03 (t， 2.38 (s5 1 H)， H)，2.63 (dd， J=12.69, 2.34 Hz，1 Η), 2·89 (s，1 H)，3 35 3·88 (dt，J=6.01，ΐ·ι〇 Hz，2 H)，5·51-5·61 5.74 (m，1 H)，6.49 (dd，J=2.64，1.66 Hz -3.48 (m，2 H)， (m，lH)，5.64_ 1 H)，7.76 (dd， 卜 1.66, 0.68 Hz，1 H)，8.03 (dd，J=8.5〇 0 … ，0·68 Hz，1 H)，8.24 (dd，J=8.59, 2.34 Hz，1 H)，8.62 (dd，J，2。 h ， 2·64, 〇·68 Hz，1 H)， 8.87 (dd，J=2.25, 〇·68 Hz，1 H)，9.11 (s 】u、 d 1 H) 〇 C25 H35 N5 02· 0·55 H2 〇之分析計算值：c， 15.65。實驗值：c，67.14; H，8.19; 67.1〇; H，8.13; N， N，15·56 o Chiralpak 120050.doc -177- 200815351 AD管柱，4.6x250 mm管柱，1〇。/0異丙醇/90¾己烷，1峰值 在 11·423 min，K, : 1.75>99%(215 nm)，>99%(254 nm)， >99〇/〇(280 nm)。 實例I82 : N-{(1S，2R)_2_[(4-丁氧基哌啶小基）甲基]環己 基}·6-(1Η-σΛ»嗤-1-基）终驗酿胺
自來自實例181之#_[(1&2^-2-({4-[(2五)-丁-2-烯小基氧 基]旅咬-l-基}甲基）環己基]比嗤-1-基）於鹼醯胺之 氫化作用獲得標題化合物。MS (M+1): 440.3。1H NMR (400 MHz，氣仿-0)8?卩111〇.91〇，1=7.32 1^，3 11)，1.〇6· 1.24(m，2H)，1.24-1.45 (m，4H)，1.44-1.58 (m，3H)，1.60- 1.94 (m5 8 H)3 2.05-2.3 1 (m, 2 Η), 2.41-2.70 (m, 3 H)? 2.87- 3.04 (m，1 H)，3.31-3.44 (m，1 H)，3·38 (t，J=6.54 Hz，2 H)， 3·46_3·55 (m，1 H)，6.48 (dd，J=2.64，1.66 Hz，1 H)，7.76 (d，J=0.98 Hz，1 H)，8.03 (d，J=8.40 Hz，1 H)，8.29 (d， J=7.81 Hz，1 H)，8.62 (d，J=2.73 Hz，1 H)，8·90 (s，1 H)， 9.09 (s，1 H)。 實例 183及 184 : N-(lS，2R)-2_{[(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基）哌 啶-1·基]甲基}環己基）-4-(1Η-η比唑-1-基）苯甲醯胺及N_ (lR，2S)-2-{[(3R)-3-(2-曱氧基乙氧基）哌啶·1_基]甲基}環己 基）-4-(1Η-吡唑-1-基）苯甲醯胺 120050.doc -178- 200815351
步驟A: (3R)-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯之製備
將碳酸鈉（4.12 g，29 mmol)及二碳酸二第三丁酯（3.5 g， 16 mmol)添加至（3及）-3-經基旅咬之氛氯酸鹽（2.0 g，14.6 mmol)於水（50 mL)及二氯甲烷（40 mL)中之溶液中。將反 應在室溫下攪拌隔夜。將反應以水（50 mL)及二氯甲烷（50 mL)稀釋。分離各相且以二氣甲烧（2x30 ml)萃取水相。將 合併之有機相以鹽水洗滌、經Na2S04乾燥、過濾且在真空 中濃縮。藉由管柱層析法純化產物（於乙酸乙酯中之30%至 50°/◦庚烷）。獲得呈無色油狀物之產物（2.32 g，79%)。1H NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.42-1.54 (m，2 H)，1.46 (s，9 H)，1.69-1.80 (m，1 H)，1.86-1.93 (m，1 H)，2.20-2.72 (m，1 H)，2.99-3.16 (m，2 H)，3.56 (d，J=4.49 Hz，1 H)， 3.50-3.60 (d，J=1.56 Hz，1 H)，3·73-3·84 (m，1 H) ° 步驟B : (3R)-3-(2-甲氧基乙氧基）哌啶-1-甲酸第三丁酯之 製備
在0°C下在氮氣下將氫化鈉（60%，115 mg, 3.0 mmol)添加 至（3i〇_3-羥基哌啶-1-曱酸第三丁酯（300 mg，1.5 mmol)於 120050.doc -179- 200815351 無水DMF(5 mL)中之溶液中，且將懸浮液在室溫下攪拌3〇 min。將1-溴-甲氧基乙烧（〇·ΐ7 mL，1.8 mmol)添加至反應 混合物中且在室溫下攪拌隔夜。在5(rc下加熱反應混合物 且添加氫化鈉（60%，58 mg, 1.5 mmol)，接著添加1-溴-2-甲 氧基乙烧（〇·17 mL，1.8 mmol)。將反應混合物在50°c下攪 拌2小時。添加氫化鈉（60%，58 mg，15 mm〇1)，接著添加 1-溴-2-甲氧基乙烷（〇·ΐ7 mL，1.8 mmol)。將反應在50°C下 攪拌2小時，且接著冷卻至室溫。在〇。〇下以水（丨mL)中止 反應。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於二氯甲烷（3〇 mL)及水（25 mL)中。分離各相且以二氣甲烷（2x3〇 ml)萃取 水相。將合併之有機相以鹽水洗滌、經Na2s〇4乾燥、過濾 且在真空中濃縮。藉由管柱層析法純化產物（於乙酸乙酯 中之50%庚烧）。獲得呈無色油狀物之產物（328 mg， 84%)。1H NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.38-1.53 (m，4 Η)，1·46 (s，9 Η)，1·68_1·79 (m，1 Η)，1·93_2·03 (m，1 H)， % 2.89-3.00 (m? 2 H), 3.27-3.35 (m? 1 H), 3.39 (s, 3 H)? 3.51-3.56 (m，2 H)，3.59-3.73 (m，2 H)。 步驟C : (3R)-3-(2·甲氧基乙氧基）哌啶氫氣酸鹽之製備 二噁烷中之4NHC1 "~三噁院
CIH 在室溫下，將來自步驟八之（3杓_3_(2_曱氧基乙氧基）哌 咬-1-甲酸第二丁酯在於二噁烧（3 mL)中及二噁烧（1〇 mL) 中之4 N HC1中攪拌隔夜。在真空中移除溶劑。將產物直 120050.doc -180- 200815351 接用於下一步驟。 步驟D :反（士 )-(2-{[(3R)-3-(2-曱氧基乙氧基）哌啶-1-基]甲 基}環己基）胺基甲酸第三丁酯之製備
將來自步驟C之產物添加至反（±)-[2-甲醯基環己基]胺基 甲酸第三丁酯（290 mg，4.40 mmol)於二氣甲烧（13 ml)中之 溶液中。將反應在室溫下攪拌30分鐘，且接著將三乙醯氧 基棚氫化納（530 mg，2.54 mmol)逐份添加至反應混合物 中。將反應在室溫下攪拌隔夜，且接著冷卻至〇°C。逐滴 添加水（5 ml)。將1 N氫氧化鈉溶液（40 ml)及二氣甲烷（50 ml)添加至混合物中。分離各相且以二氯甲烷（2x30 ml)萃 取水相。將合併之有機相以鹽水洗滌、經Na2S04乾燥、過 濾且在真空中濃縮。產物未經進一步純化即直接用於下一 步驟。 步驟E :反（士 )-(2-{[(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基）哌啶-1-基]甲 基}環己基）胺氫氯酸鹽之製備
將氫氣酸於二°惡烧中之4 N溶液（6.0 ml，24.0 mmol)添加 至來自步驟D之粗產物反（土)·(2-{[(3i〇-3-(2-甲氧基乙氧基） 120050.doc -181 - 200815351 哌啶-1-基]甲基}環己基）胺基甲酸第三丁酯（丨27 mm〇i)於 二噁烧（20 ml)中之溶液中。將反應在室溫下擾拌隔夜。在 真空中移除溶劑。MS (M+1): 271.2。 步驟F :反（±)-N-(2-{[(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基）旅啶小基] 甲基}環己基）-4-(1Η_吡唑-1-基）苯甲醯胺之製備
在〇°C下將6-(1^-咪唑-1_基）苯甲酸（98 mg，0.52 mmol)接 著將二異丙基乙胺（0.33 mL，1·88 mmol)及 HATU(198 mg， 0.52 mmol)添加至反（士)_(2-{[(3i?)-3-(2-曱氧基乙氧基）哌 咬-1·基]甲基}壞己基）胺鼠氣酸鹽（161 mg，0·47 mmol)於無 水DMF( 10 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔 夜。在真空中移除溶劑。將1 N氫氧化鈉溶液（20 ml)及二 氯甲烧（30 ml)添加至混合物中。分離各相且以二氣甲烧 (2x30 ml)萃取水相。將合併之有機相以鹽水洗滌、經 NazSCU乾燥、過濾且在真空中濃縮。 步驟G :兩種非對映異構體之分離
異構體2 以高pH值逆相HPLC分離來自步驟F之非對映異構體混合 物以產生兩種非對映異構體。 120050.doc -182- 200815351 異構體1(#-(1&27〇-2-{[(37〇-3-(2-甲氧基乙氧基）哌啶-l-基]甲基}環己基）-4-(1//-吡唑-1-基）苯甲醯胺，白色固體 (41 mg，20%)) : MS (M+1): 441.3。1H NMR (400 MHz，氯 仿-〇)3??111 1.03-1.48 (111，5 11)，1.53-1.68 (111，3 11)，1.68· 1·80 (m，3 H)，1.84 (br s，1 H)，1.96 (t，J=ll.〇3 Hz，1 H)， 2.02-2.14 (m, 2 H), 2.43-2.55 (m, 2 H)? 2.60 (d5 J=l〇.35 Hz，1 H)，3.33 (d，J=8.59 Hz，1 H)，3.40 (s，3 H)，3.43-3.50 (m，2 H)，3.51-3.57 (m，2 H)，3.60-3.68 (m，1 H)，3.69-3.77 (m，1 H)，6.51 (dd，J=2.54，1.76 Hz，1 H)，7.72-7.79 (m，3 H)，7.93 (d，J=8.40 Hz，2 H)，8.00 (d，J=2.54 Hz，1 H)，8_74 (s，1 H)。C25 H36 N4 Ο3·0·7Η2Ο之分析計算值：C，66.26; H，8.32; N，12.36。實驗值：C，66·96; Η，8·32; N，12.36。 異構體2(#-(1及，2幻-2-{[(37〇_3-(2-甲氧基乙氧基）哌啶_1-基]甲基}環己基）-4-(17/^比唑-1-基）苯甲醯胺）：白色固體 (37 mg，18%)，MS (M+1): 441.3。1H NMR (400 MHz，氣 仿-〇)8卩？1!11.03-1.16(111，2 11)，1.25-1.50 (111，4 11)，1.53-1.82 (m，7 H)，1.99-2.09 (m，1 H)，2.10 (d，J=12.69 Hz，1 H)，2·41 (dd，J=12.01，9.86 Hz，2 H)，2·56_2_69 (m，2 H)， 3.20 (s，1 H)，3.23 (br s，3 H)，3.35-3.51 (m，5 H)，6.50 (dd， J=2.54，1.76 Hz，1 H)，7.74-7.77 (m，2 H)，7.77-7.80 (m，1 H)，8.00 (d，J=2.15 Hz，1 H)，8.05 (d，J=8.40 Hz，2 H)，8.96 (br s，1 H) 〇 實例 185及 186 : N-[(lS，2R)-2-({(3R)-3_[(烯丙氧基）甲基】 哌啶-l-基}甲基）環己基]-6-(1Η-吡唑-1-基）菸鹼醯胺及N- 120050.doc -183- 200815351 [(lR，2S)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基）甲基】哌啶^基》甲基）環 己基]-6-(1Η-吡唑-1·基）菸鹼醯胺
根據實例129步驟E中所述之HATU偶合程序：自反（±)_ [2-({(3i?)-3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶-；^基}甲基）環己基]胺氫 氯酸鹽製備非對映異構體混合物反（土{(3及)_3_[(稀 丙氧基）甲基]哌啶-l-基}曱基）環己基]-6-(17^比唑-丨·基）於 驗醢胺’接著藉由對掌性AD管柱（於己烧中之15%異丙醇） 分離非對映異構體混合物以產生非對映異構體純化合物。
溶離份 1 : (7V-[(li?，2*S)-2-({(3i?)-3-[(烯丙氧基）曱基]哌 啶- l-基}甲基）環己基]-6-(1丑-吡唑-1-基）菸鹼醯胺）：MS (M+1): 438.3。1H NMR (400 MHz，氣仿-〇)5??111〇.88-1.03 (m，1 H)，1·〇4-1·17 (m，2 Η)，1·24-1·48 (m，2 H)，1.53-1.87 (m，10 H)，2.09 (d，J=12.69 Hz，1 H)，2.43 (dd， J=12.89, 9·77 Hz，1 H)，2.60-2.74 (m，2 H)，3.03-3.18 (m5 3 H)，3.43 (tt，J=l〇.55, 3.12 Hz，1 H)，3.69 (d，J=5.47 Hz，2 H)，4.98-5.10 (m，2 H)，5.62-5.75 (dddd，J=17.24，10.55, 5.57, 5.32 Hz，1 H)，6.49 (dd，J=2.54，1.56 Hz，1 H)，7.76 (d，J=0.78 Hz，1 H)，8.01 (d，J=8.59 Hz，1 H)，8.24 (dd， J=8.50，2.25 Hz，1 H)，8·61 (d，J=2.54 Hz，1 H)，8.86 (d， J=1.76 Hz，1 H)，9.14 (s，1 H)。C25 H3 5 N5 02之分析計算 值：C，68·62; H，8·06; N，16.00。實驗值：C，68·30; H， 120050.doc -184- 200815351 7.89; Ν，15·93。Chiralpak AD管柱，4.6x250 mm管柱， 10% 異丙醇 /90% 己烷，1 峰值在 8.163 min, K，： 0.97 >990/〇(215 nm)，>99%(254 nm)，>99%(280 nm)。
溶離份2 : (AM(lS，2i?)-2_({(37〇-3-[(烯丙氧基）甲基]哌 咬-l-基}甲基）環己基]-6-(1 if- °比°坐·1_基）於驗醯胺）：MS (M+1): 438.3。1H NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.90 (qd，J=12.40，3.81 Hz，1 H)，1.01-1.18 (m，2 Η), 1.19-1.44 (m，3 H)，1.45-1.57 (m，2 H)，1.59-1.82 (m，5 H)，1.94 (dd， 2 H)，2.07 (d，J=12.89 Hz，1 H)，2.43 (dd，J=12.50，10.16 Hz，1 H)，2.61 (t，J=11.23 Hz，2 H)，3.23 (t，J=8.50 Hz，1 H)，3.31-3.47 (m，3 H)，3.99 (d，J=5.47 Hz，2 H)，5.18-5.35 (m，2 H)，5.94 (ddd，J=22.61，10.60，5·66 Hz，1 H)，6.49 (s， 1 H)，7.77 (s，1 H)，8.01 (d，J=8.59 Hz，1 H)，8.25 (dd， J=8.59，2.15 Hz，1 H)，8.62 (d，J=2.15 Hz，1 H)，8.87 (d， J=1.56 Hz，1 H)，9.21 (s，1 H)。C25 H3 5 N5 02之分析計算 值：C，68·82; H，8.06; N，16.00。實驗值：C，68·30; H， 7.83; N，15.73。Chiralpak AD管柱，4.6x250 mm管柱， 10%異丙醇，1峰值在 12.653 min，K，： 2.05 >99%(215 nm)， >99%(254 nm)，>99%(280 nm) ° 實例 187 及 188 : N-【(lR，2S)-2-({(3R)-3-[(烯丙氧基）甲基] 哌啶-l-基}甲基）環己基]-6-(1Η-吡唑-1-基）菸鹼醯胺及N-[(lS，2R)-2-({(3R)-3·[(烯丙氧基）甲基]哌啶-l-基}甲基）環 己基]-6-(1Η-味嗤-1-基）於驗酿胺 120050.doc -185- 200815351
藉由對掌性AD管柱（於己烷中之10%乙醇）分離來自實例 129之非對映異構體混合物反（士)u2-({(3及)_3_[(烯丙氧 基）甲基]哌啶-l-基}甲基）環己基]咪唑-1-基）菸鹼醯 胺以產生兩種純非對映異構體。 溶離份1 : (，[(17?，2幻_2-({(37?)-3-[(烯丙氧基）甲基]哌 σ疋- l- 基}甲基）ί辰己基]-6-(1 σ比σ坐-1-基）於驗酿胺）：Mg (M+1): 438.3。1H NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.96 (qd，J=12.11，3.32 Hz，1 H)，1.05-1.18 (m，2 H)，1·26_1·48 (m，2 H)，1·52_1·89 (m，10 H)，2.10 (d，J=13.28 Hz，1 H)， 2.44 (t，J=10.84 Hz，1 H)，2.67 (dd，J=3 5.74, 1〇·94 Hz，2 H)，3.03-3.18 (m，3 H)，3.44 (t，J=10.16 Hz，1 H)，3.71 (d， J=5.47 Hz，2 H)，5.00-5.12 (m，2 H)，5.62-5.78 (m，J=17.31， 10.67, 5.47, 5.22 Hz，1 H)，7.22 (t，1 H)，7.39 (dd，J=8.40, 0· 78 Hz，1 H)，7.67 (t，J=1.37 Hz，1 H)，8.30 (dd，J=8.50, 2.25 Hz，1 H)，8.40 (s，1 H)，8·89 (d，J=1.95 Hz，1 H)，9.21 (s，1 H)。Chiralpak OD管柱，4.6x250 mm管柱，1〇〇/0 乙醇 /90% 己烷，1 峰值在 10.672 min，K，： 1.57，>99%(215 nm)， >99%(254 nm)，>99%(280 nm)。 溶離份2 ·· (^[(11270-2-(((370-3-[(稀丙氧基）曱基]哌 啶-1-基}甲基）環己基]-6-(1//-°比唑_1-基）菸驗醯胺）]\48 (M+1): 438.3。1H NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.85-0.99 (m，1 H)，1.02-1.58 (m，6 H)，1.59-1.84 (m，6 H)，1.95 120050.doc -186 - 200815351 (t，J=10.35 Hz，2 H)，2.09 (d，J=13.09 Hz，1 H)，2.43 (t， J=10.84 Hz，1 H)，2.60 (s，2 H)，3.24 (dd，J=9.08, 7.91 Hz， 1 H)，3·31·3·48 (m，3 H)，4.00 (dt，J=5.71，1.34 Hz，2 H)， 5.20-5.34 (m，2 H)，5.89-6.00 (ddt，J=17.16, 10.42, 5.74 Hz， 1 H)，7·22 (s，1 H)，7.39 (dd，J=8.50, 0·68 Hz，1 H)，7.69 (s， 1 H)，8.31 (dd，J=8.40, 2.34 Hz，1 H)，8.42 (s，1 H)，8.89 (d，J=1.76 Hz，1 H)，9.29 (s，1 H)。Chiralpak OD管柱， 4.6x250 mm管柱，10%乙醇/90%己烷，1峰值在13.684 min，K’ ： 2.30，>99%(215 nm)，>99%(254 nm)，>99%(280 實例189 : N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基】甲基} 環己基）吡嗪-2-甲醯胺
步驟A: 3R-(乙氧基）哌啶甲酸第三丁酯之製備
在0C下在氮氣下將NaH(60%，55 mg，1.44 mmol)添加至 3i?-(羥基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（145 mg，0.72 mmol)於無水 DMF(3 mL)中之溶液中且將懸浮液在室溫下攪拌30 min。 將乙基碘（0·07 mL，0.86 mmol)添加至反應混合物中且在室 溫下攪拌隔夜。以水中止。以二氣甲烷（3x20 mL)萃取、 120050.doc -187 - 200815351 以鹽水洗滌、經NaJO4乾燥。移除溶劑以產生146 mg粗產 物，該粗產物未經進一步純化即用於下一步轉。MS (M+l): 230.1 (m-55): 174.0 〇 步驟B ·· 3R-(乙氧基）哌啶氫氣酸鹽之製備
將氫氯酸於MeOH中之1·25 N溶液（8·〇 mL，1〇〇 mm〇1)添 加至來自步驛A之粗產物(乙氧基）旅淀_ι_甲酸第三丁酯 (0·72 mmol)之溶液中。將反應在室溫下攪拌3天。在真空 中濃縮混合物以得到153 mg粗產物。產物未經進一步純化 即直接用於下一步驟。MS (M+1): 130.0。 步驊C · ((1R*，2S*)-2-{ [(3R)-3_乙氧基口底咬基]甲基}環 己基）胺基甲酸第三丁酯之製備
將來自步驟B之粗產物（3及）-3·乙氧基略咬氫氣酸鹽（153 mg，0.60 mmol)添加至反甲醯基環己基]胺基曱酸 第三丁酯（136 mg粗產物，〇.72 mm〇1)於二氯甲烷（4 mL)中 之溶液中。將反應在室溫下攪拌30分鐘，且接著將三乙醯 氧基硼氫化鈉（254 mg，1.2 mmol)添加至反應混合物中。將 120050.doc -188 - 200815351 反應在至溫下授拌12小時。逐滴添加水（1 mL)。將2 N氫 氧化納溶液（10 mL)及二氣甲烷（3〇 mL)添加至混合物中。 分離各相且以二氣曱烷（2x15 mL)萃取水相。將合併之有 機相以鹽水洗滌、經Ν“δ〇4乾燥、過濾且在真空中濃縮以 得到167 mg粗產物。MS (m+1): 341.3。產物未經進一步純 化即直接用於下一步驟。 步驟D ··反-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}環己基）胺 氫氣酸鹽之製備
將氫氯酸於MeOH中之1.25 N溶液（8.0 mL，10.0 mmol)添 加至來自步驟C之粗產物反（2-{[(3i〇-3·乙氧基哌啶-1-基] 甲基}環己基）胺基甲酸第三丁醋（〇·5〇 mmol)之溶液中。將 反應在室溫下攪拌隔夜。若反應未完成，則添加氫氣酸於 MeOH中之1·25 N溶液直至完全轉化。在真空中濃縮混合 物。產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。MS (M+1): 241.2。 步驟E : N_((lS，2R)-2-{[(3R)-3_乙氧基哌啶-1-基]甲基}環 己基）吡嗪-2-甲醯胺之製備 120050.doc -189- 200815351
+ 將吼嗪-2-甲酸（75 mg，0.6 mmol)、HATU(228 mg，0·6 mmol)及二異丙基乙胺（〇·ΐ8 mL，1·〇 mm〇i)於無水DMF(5 mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘。將反〈+/+2_{[(3幻^ 乙氧基哌啶-1-基]甲基}環己基）胺氫氯酸鹽粗產物（143 mg， 0.5 mmol)添加至溶液中。將混合物在室溫下擾拌隔夜，但 未完全轉化。接著將1.2 eq甲酸、1.2 eq HATU及4 eq DIPEA添加至混合物中，將其攪拌3天。在真空中移除溶 劑。添加DCM(15 mL)且以飽和NaHCO3(10 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌、經NazSO4乾燥。移除溶劑以產生粗產物反 #-(2-{[(3Λ)-3 -乙氧基旅唆-1-基]曱基}環己基）ϋ比嗪—2 -甲醯 胺非對映異構體混合物。以製備型高pH值HPLC分離非對 映異構體混合物。收集第一溶離份以產生呈游離鹼形式之 標題化合物沁（（15,27?)-2-{[(37?)-3·乙氧基哌啶-1-基]甲基} 環己基）吡嗪-2_ 曱醯胺（15 mg)。MS (M+1): 347.3。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 0.98-1.18 (m，3H)，1.21 (t， /=6.93 Hz，3H)，1.24-1.51 (m，3H)，1.51-1.82 (m，6H)，1.87 (t，/=10.64 Hz，1H)，1·98-2·09 (m，1H)，2·09-2·19 (m，1H)， 2.34-2.50 (m，2H)，2.56 (d，/=9.96 Hz，1H)，3.20 (s，ih)， 3.39-3.69 (m，4H)，8.51 (s，1H)，8.73 (d，片·34 Hz，1H)， 120050.doc -190- 200815351 9·13 (s，1H)，9_40 (s，1H)。 實例 190 : N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶 _i_基]甲基} 環己基）-6-(乙硫基）於驗醯胺
將 6·(乙硫基）菸鹼酸（81 mg，0.44 mmol)、HATU(；168 mg， 0.44 mmol)及二異丙基乙胺（〇·ΐ2 mL，〇·88 mmol)於無水
DMF(5 mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘。將實例189步 驟D中所述之反2-{[(37^)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}環己基） 胺氫氯酸鹽（68 mg，0·22 mmol)添加至溶液中。將混合物在 室溫下擾拌隔夜’但未完全轉化。接著將1 ·2 eq甲酸、1.2 eq HATU及4 eq DIPEA添加至混合物中，將其授拌3天。在 真空中移除溶劑。添加DCM(15 mL)且以飽和NaHCO3(10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌、經NazSO4乾燥。使粗產物在高 pH值製備型LC-MS上經受分離。收集第一溶離份以產生呈 游離驗形式之標題化合物Ν-((1^，2/?)-2-{[(3Λ)-3 -乙氧基旅 咬-1-基]甲基}環己基）-6·(乙硫基）於驗醯胺（15 mg)。MS (M+1): 406.1。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 0.99-1.42 (m，5H)，1·18 (t，J=6.93 Hz，3H)，1.36 (t，扣7.32Hz，3H)， 1.48-1.82 (m，4H)，1.88-2.16(m，J=20.70 Hz，4H)，2.33-2.64 (m，3H)，3·07-3·31 (m，4H)，3·40 (d，/=5.86 Hz，2H)， 3.47-3.66 (m，3H)，7.17 (d，J=8.20 Hz，1H)，7.91 (s，1H)， 8.79 (d，J=18.75 Hz，2H) 〇 120050.doc • 191 - 200815351 實例191 : N-((1S，2R)_2-{[(3R)_3_乙氧基哌啶_1_基】甲基} 環己基）·6-吡咯啶-1-基菸鹼醯胺
〇 根據與實例189相同之程序：獲得呈游離鹼形式之沁 ((15,2及）-2-{[(37?)-3_乙氧基哌啶-卜基]甲基}環己基）-6-吼 咯啶-1-基菸鹼醯胺（16 mg，33%)。MS (Μ+1): 415.3。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.12 (d, 7=21.09 Hz, 2H)5 1.20 (t，/=6.54 Hz，3H)，1.24-1.47 (m，5H)，1.48-1.85 (m， 7H), 1.86-2.18 (m, 7H)5 2.21-2.85 (m5 3H), 3.06-3.40 (m, /=56.44 Hz，1H)，3.50 (s，3H)，3·62 (d，2H)，3.80-4.07 (m， 1H)，6.32 (d，/=8.98 Hz，1H)，7·87 (s，1H)，8.22 (s，1H)， 8.46-9.02 (m，1H)。 % 實例192 : N-[(lS，2R)-2·(氮雜環庚烷基甲基）環己基Μ· (1Η-吡唑-1-基）苯甲醯胺
步驟A :反（+/_)-[2-(氮雜環庚烷小基甲基）環己基]胺基甲 酸第三丁酯
120050.doc -192- 200815351 將氮雜環庚烧（0.27 mL，2.40 mmol)添加至來自Elise
Balaux之反（+/+[2-曱醯基環己基]胺基甲酸第三丁酯（273 mg粗產物，1.2 mmol)於二氯甲烷（12 mL)中之溶液中。將 反應在至溫下擾拌30分鐘，且接著將三乙醯氧基侧氫化鈉 (254 mg，1.2 mmol)添加至反應混合物中。將反應在室溫下 攪拌12小時。逐滴添加水（1 mL)。將2 N氫氧化鈉溶液（15 mL)及一氯甲烧（30 mL)添加至混合物中。分離各相且以二 氣甲烧（2x20 mL)萃取水相。將合併之有機相以鹽水洗 滌、經NaJO4乾燥、過濾且在真空中濃縮。ms (m+1): 3 11 ·3。獲得421 mg。產物未經進一步純化即直接用於下 一步驟。 步驟B :反（+/-)_[2-(氮雜環庚烷小基甲基）」·乙基戊基]胺 氫氣酸鹽之製備
將氫氯酸於MeOH中之1·25 N溶液（6.0 mL，7.20 mmol)添 加至來自步驟A之粗產物反（+/+[2-(氮雜環庚烷-丨-基甲 基）環己基]胺基曱酸第三丁 g旨（1.20 mmol)之溶液中。將反 應在室溫下授拌3天。反應未完成。添加3 mL氫氯酸於 MeOH中之1·25 N溶液且將混合物攪拌4小時。仍未完成， 添加過量的氫氣酸於MeOH中之1·25 N溶液且在室溫下擾 拌12小時。將混合物在真空中濃縮以得到563·6 mg粗產 物。產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。MS 120050.doc -193- 200815351 (Μ+1): 211·1。 步驟C ··反（+/-)-Ν-[2-(氮雜環庚烷_1β基甲基）環己基卜‘ (1H-吡唑-1_基）苯甲醯胺之製備
將吡嗪-2_ 甲酸（135 mg，0.72 mmol)、HATU(273 mg，
〇·72 mmol)及二異丙基乙胺（〇 42 mL，2 4 mm〇l)於無水 DMF(5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1〇分鐘。將反〈+/_入[2_ (氮雜％庚烷-1-基甲基）·卜乙基戊基]胺氫氯酸鹽粗產物（〇6 mmol)添加至溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜，但未 完全轉化。接著將1.2 eq甲酸、h2 eq ΗΑτυ&4 eq mpEA
添加至混合物中，將其攪拌3天。在真空中移除溶劑。添 加dcm(i5 mL)且以飽*NaHC〇3〇〇 mL)及鹽水（1〇叫洗 滌、經Na2S〇4乾燥。以高pH值逆相11凡(：純化粗產物以得 到反（+/·)善[2-(氮雜環庚烷基曱基）環己基]冬⑽-吡 11 坐-1-基）苯甲醯胺。Ms (Μ+1): 381.2。 v驟D · N_[(1S，2R)_2_(氮雜環庚烷<基甲基）環己基卜4_ (1H-吼唑-1-基）苯甲醯胺之製備
藉由對| H AD|柱以EtQH/己烧作為溶離劑來分離 來自步驟C之外消旋混合物以得到所產生之呈游離鹼形式 之^[(1&2及）-2-(氮雜環庚烷-1-基甲基）環己基]-4-(1//-吡 坐1基）苯甲酿胺（1〇 mg，兩個步驟之產率為9〇/〇)。MS 120050.doc -194- 200815351 (M+l): 381.3。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.06 (d， J=7.42Hz，2H)，1.20-1.47 (m，4H)，1.47-1.67(m，6H)，1.67-1.80(m，3H)，2.25-2.34 (m，lH)，2.35-2.45 (m，lH)，2.47· 2·57 (m，2H)，2.63 (d，《7=11.91 Hz，4H)，3.36-3.50 (m，1H)， 6.47-6.52 (m，1H)，7.70-7.78 (m，3H)，7.92 (d，/=8.20 Hz， 2H)，7.98 (d，/=2.34 Hz，1H)，9.20 (s，1H)。 實例193 : N-[(lS，2R)-2-(氮雜環庚烷-1-基甲基）環己基】-6· (1H-吡唑-1-基）菸鹼醯胺
根據與實例19 2相同之程序’獲得反TV» [2-(氮雜環庚烧_ 1-基曱基）環己基]-6-(1//-吡唑-1-基）菸鹼醯胺之外消旋混 合物且在AD管柱上以1 〇% EtOH/己烷作為溶離劑來分離 之。收集第一溶離份以產生呈游離鹼形式之 (氮雜環庚烷-1-基甲基）環己基]-6_(1//-吡唑-：u基）終驗醯胺 15 mg(兩個步驟 13。/。）。MS (M+1): 382_3。4 NMR (4〇〇 MHz，CDC13) δ ppm 0.95-1.19 (m，3H)，1.22-1.47 (m 3H) 1.49-1.61 (m, /=6.84 Hz? 1H), 1.61 (s5 3H)5 1.69-1.81 (m 3H)，2·27_2·45 (m，3H)，2.48-2.58 (m，3ii)，2 64 (d， •/=13.28 Hz，4H)，3.38-3.49 (m, 7=10.45, l〇.45 Rz m) 6·48 (m，1H)，7.76 (d，J=0.78 Hz，1H)，8.00 (d，59 Hz 1H)，8.20 (m，1H)，8.60 (d，/=2.54 Hz，1H)，8.84 (s !h) 120050.doc -195- 200815351 9·44 (s，1H)。 實例 194 : ]^-((18,211)-2-{[(311)-3-(稀丙氧基）旅咬-1-基】甲 基}環己基基）苯曱醯胺
將 口比嗓-2-甲酸（120 mg，〇·64 mm〇l)、HATU(304 mg, 0.80 mmol)及二異丙基乙胺（0·28 mL，1·60 mmol)於無水 DMF(5 mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘。將反 {[(37〇-3-(浠丙氧基）派啶-卜基]甲基丨環己基）胺氫氯酸鹽 (100 mg，0.3 1 mmol)添加至溶液中。將混合物在室溫下攪 拌隔夜。接著將1.2 eq11比唤冬甲酸、1 ·2 eq HATU及4 eq DIPEA添加至混合物中，將其攪拌3天。在真空中移除溶 劑。添加DCM(15 mL)且以飽和NaHCO3(10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌、經Na2S04乾燥。以高pH值LC-MS純化粗產物以 分離兩種非對映異構體。收集第一溶離份以產生 # 呈游離鹼形式之標題化合物#-(( 112^)-2- {[(3i?)-3-(烯丙 氧基）旅咬-1-基]甲基}環己基）-4-(1//-IT比η坐-1-基）苯甲醯胺 16 mg(25%)。MS (Μ+1): 423.3 〇 4 NMR (400 ΜΗζ， CDC13) δ ppm 0.99-1.49 (m，6Η)，1.49-1.68 (m，4Η)，1·73 (q，J=9.96 Hz，3H)，1.91-2.06 (m，2H)，2·09 (d，/=12.89 120050.doc -196- 200815351
Hz, 1H)，2.39-2.55 (m，2H) 2.61 (d，，=10·94 Ηζ，1Η)，3·26 (d，/=9.37 Hz，1H)，3.37-3.52 (m，2H)，4.05 (ddd，>31.10, 12.55, 5·57 Hz，2H)，5.18 (dd，/=10.35, 0.98 Hz，1H)，5.29 (dd，《7=17.19，1.56 Hz，1H)，5.85-5.98 (m，1H)，6.45-6.54 (m，1H)，7.70-7.79 (m，2H)，7.91 (d，/=8.59 Hz，2H)，7.99 (d，/=2.34 Hz，1H), 8.71 (s5 1H) 〇 實例 195 及 196 : N-((lR，2S)-2_{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基】甲基}環己基）-4-(lH-吡咯_1_基）苯甲醯胺及N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3_(乙氧基甲基）哌啶小基】甲基}環己 基）-4_(1Η-吡咯-1-基）苯甲醯胺
步驟A ··反N-(2_{[(3R)-3_(乙氧基曱基）派啶小基]曱基p裒 己基）-4-( 1Η·σ比17各-1-基）苯甲醢胺之製備
將4-(1/ί- 0比洛-1-基）苯曱酸（94 HATU(190 mg，〇·5〇 mg，0.50 mmol)、
。將粗產物反 DMF(5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1〇分鐘 120050.doc -197- 200815351 (±)-(2-{[(3及）-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}環己基）胺氫氣酸鹽 (162 mg，〇·5〇 mmol)添加至溶液中。將混合物在室溫下攪 摔隔仪。在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於Dcm(1 5 mL)中且以飽和NaHC〇3(i〇 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌、經 NazSO4乾燥。藉由高pH值製備型lC-MS純化粗產物以產生 呈游離驗形式之非對映異構體混合物反「士) 1_(2_{[(3及)_3_ (乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己基比咯基）苯 甲醯胺。MS( M+1): 424.3。 步驟B :反N-(2-{[(3R)_3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環 己基）-4-( 1H-吡咯_1·基）苯甲醯胺之對掌性分離 在對掌性AD管柱上分離非對映異構體混合物反#-(2-{[(3Λ)·3-(乙氧基甲基）哌啶-^基]甲基丨環己基）_4_(17/_σ比 咯-1-基）苯甲醯胺，溶離劑10% /-PrOH/己烷，以獲得兩種 異構體。 異構體1(64 mg):呈游離鹼形式之#-((1及，25>2_{[(3i〇· 3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己基）_4·(1/ί·η比咯-1-基） 苯甲醯胺。MS (Μ+1): 424.3。4 NMR (400 MHz，CDC13) Sppm 0.83-0.96 (m，lH)，1.00(t，J=6.93Hz，3H)，1.03· 1.16 (m，2H)，1.20-1.48 (m，2H)，1.49-1.67 (m, 5H)，1.73 (d，/=9.57 Hz，5H)，2.05 (d，/=12.69 Hz，1H)，2·41 (dd， /=12.21，10.06 Hz，1H)，2.51-2.72 (m，2H)，2.97-3.11 (m5 3H)，3·11_3·23 (m，2H)，3.42 (t，《7=10-45 Hz，1H)，6.36 (t， 2H)，7.12 (t，7=2.15 Hz，2H)，7.41 (d，/=8.40 Hz，2H)，7.88 (d，/=8.40 Hz，2H), 8.90 (s，1 H)。 120050.doc -198- 200815351 異構體2 :獲得呈游離鹼形式之#-((15,2i〇-2-{[(3i〇-3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]曱基}環己基）-4-(1丑-吼咯-1-基）苯 甲醯胺68 mg。MS (M+1): 424.3。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 0.78-0.98 (m，1H)，1.01-1.17 (m，2H)，1.24 (t，/=7.03 Hz，3H)，1.27-1.44 (m，2H)，1·42_1·53 (m，2H)， 1.53-1.70 (m，4H)，1.70-1.81 (m，2H)，1.84-1.98 (m，2H)， 2.05 (d，/=12.69 Hz，1H)，2.41 (dd，/=12.69, 9·77 Hz，1H)， 2.59 (t5 /=11.52 Hz, 2H), 3.21 (t? /=8.50 Hz5 1H), 3.25-3.38 (m，2H)，3.38-3.55 (m，3H)，6.36-6.40 (m，2H)，7.15 (t， 7=2.15 Hz，2H)，7.42 (d，/=8.59 Hz，2H)，7.90 (d，/=8.59 Hz，2H)，8.98 (s，1H)。 實例 197 及 198 : N-((lR，2S)_2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]曱基}環己基比咯啶-1-基菸鹼醯胺及N-((1S，2R)-2_{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶-1·基]甲基}環己基）-6-。比咯 啶-1-基菸鹼醯胺
步驟A :反N-(2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶_；[_基]曱基}環 己基）-6-吡咯啶-1 -基菸鹼醯胺之製備 120050.doc -199- 200815351
將比咯啶小基菸鹼酸（96 mg，〇 5〇 mmol)、HATU(190 mg，0.50 mmol)及幾滴二異丙基乙胺於無水dmF(5 mL)中 之溶液在室溫下攪拌10分鐘。將粗產物反（±)_(2_{[(3i?)_3_ 乙氧基哌啶_1_基]甲基}環己基）胺氫氣酸鹽（162 mg，0.50 mmol)添加至溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。在真 空中移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM(15 mL)中且以飽和 NaHC03(l〇 mL)及鹽水（10 mL)洗滌、經Na2S04乾燥。藉由 高pH值製備型LC-MS純化粗產物以提供呈游離鹼形式之非 對映異構體混合物反7V-(2-{[(37〇_3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己基）-6-吡咯啶-1·基菸鹼醯胺123 mg(57%)。 MS( M+1): 429.3。 步驟B :反N-(2-{[(3R)-3-(乙氧基曱基）哌啶-1-基]甲基}環 己基）-6-吼咯啶-1-基菸鹼醯胺之對掌性分離 在對掌性AD管柱上分離反#-(2-{[(37?)-3-(乙氧基甲基）哌 咬-1-基]曱基}環己基）-4-(1 σ比洛-1-基）苯甲酿胺之非對映 異構體混合物123 mg(57%)，溶離劑10% ζ·_Ρι:ΟΗ/己烷，以 提供兩種異構體。 異構體1 :呈游離鹼形式之#-((1足25>2-{[(3i?)-3-(乙氧 120050.doc -200- 200815351 基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己基）-6-吡咯啶-1-基菸鹼醯胺5 mg(80/〇) 〇 MS (M+1)·· 429.3。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 0.80-1.15 (m，2Η)，1.03 (t，/=7.03 Ηζ，3Η)，1.14-1.51 (m，2H)，1.49-1.67 (m，4H)，1.67-1.79 (m，6H)，1.94-2.08 (m，4H)，2.38 (dd，/=12.60, 9.28 Hz，1H)，2.53 (d，/=11.33 Hz，1H)，2.63 (d，/=6.45 Hz，1H)，3.03 (d，《7=10.35 Hz， 1H)，3.12 (d，《7=5.08 Hz，2H)，3.14-3.26 (m，3H)，3.37-3.53 (m5 6H), 6.29 (d, J=8.79 Hz5 1H), 7.86 (dd, /=8.79, 2.15 Hz，1H)，8·45 (s，1H)，8.62 (d，/=1.76 Hz，1 H)。 異構體2 :獲得呈游離鹼形式之Λ^((lAS，2iO-2_{[(3iO-3-(乙氧基甲基）旅唆-l-基]甲基}環己基）-6-lσ比洛唆-l-基於驗 醯胺 10 mg(16%)。MS (M+1): 429.3。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 0·77_0·99 (m，1H)，1.00-1.16 (m，2H)，1·21 (t，/=6.74 Hz，3H)，1.26-1.57 (m，6H)，1.60-1.79 (m，6H)， 182-1.98 (m, 2H)，1.95-2.07 (m，4H)，2·28-2·46 (m，1H)， 2.46-2.65 (m，2H)，3.12-3.39 (m，3H)，3.38-3.55 (m，6H)， 6·29 (d，《7=8.79 Hz，1H)，7.86 (d，《7=7.23 Hz，1H)，8.55 (s， 1H)，8.64 (s，1 H)。 實例199 : N_[(1S，2R)_2_(哌啶-1-基甲基）環己基】-4·(1Η_吡 嗤_1_基）苯甲醯胺
120050.doc -201 - 200815351 使反（+/-)-#-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]-4_(1丑-吡唑-1-基）苯甲醯胺（0.05 0 g，0.14 mmol)於EtOH(2.5 mL)中之溶液 經受製備型規模對掌型相HPLC(ChiralPak AD管柱， 21x250 mm? 20 mm, 15% EtOH/8 5% £, ^ 0.1%— L· m Μ 劑，18 mL/min流動速率）。收集第一溶離對映異構體之溶 離份、濃縮且自CH3CN/H20凍乾以產生呈白色固體狀之標 題化合物（23 mg，45%)。MS (M+1): 367.3。4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ ppm 1.04-1.15 (m，1 H)，1.24-1.84 (m， 13 Η), 1.90-1.99 (m, 1 Η), 2.08-2.21 (m, 2 Η), 2.28-2.50 (m，4 H)，3.59 (td，J=10.7, 4.1 Hz，1 H)，6.56 (dd，J=2.5, 2.0 Hz, 1 H)5 7.73-7.78 (m? 1 H), 7.85-7.90 (m, 2 H), 7.92-7.99 (m，2 H)，8.33 (dd，J=2.7, 0.6 Hz，1 H)。 實例200 : N-[(lS，2R)-2-(哌啶-1-基甲基）環己基】-6·(1Η_吡 嗤-1_基）於驗酿胺
方法1 :對掌性分離途徑 使反（+/-)-#-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]-6·(1//-吡唑-1-基）菸鹼醯胺（0.10 g，0.27 mmol)於EtOH(2.5 mL)中之溶液 經受製備型規模對掌型相HPLC(ChiralPak AD管柱， 21x250 mm，20 mm，15% EtOH/85%己烷與0.1%二乙胺改質 劑，18 mL/min流動速率）。收集第一溶離對映異構體之溶 120050.doc -202- 200815351 離份、濃縮且自CH3CN/H2〇凍乾以產生呈奶白色固體狀之 標題化合物（0.0372 g，37%)。MS (M+1): 368.3。4 NMR (400 MHz，曱醇-D4) δ ppm 1.01-1.17 (m，1 H)，1.23-1.85 (m，13H)，1.89-2.01(m，lH)，2.06-2.23 (m，2H)，2.29-2.55 (m，4 H)，3.62 (td，/=10.7，3·8 Hz，1 H)5 6.56 (dd， J=2.6，1.7 Hz，1 H)，7.79 (d，/=1.0 Hz，1 H)，8.02 (dd， J=8.6, 0·6 Hz，1 H)，8.32 (dd，J=8.8, 2.3 Hz，1 H)，8.65 (dd， J=2.5，0.6 Hz，1 H)，8.87 (dd，J=2.2，0.7 Hz，1 H)。 C21H29N5O0.4H2O之分析計算值：c，67·32; H，8.02; N， 18.69。實驗值：C，67·34; H，7.81; N，18_52。 方法2 :自對掌性起始材料之合成途徑 步驟A : [(lS，2S)-2-(羥甲基）環己基]胺基甲酸9H-第-9-基 甲酯
使（1&25>2-{[(9丑_苐-9-基曱氧基）幾基]胺基}環己烷-甲 酸（0.948 g，2.59 mmol)於THF(18 mL)中之溶液冷卻至 〇°C，且添加Et3N(l.l mL，7_9 mmol)及氣甲酸異丙酯（4.9 mL，於甲苯中1 M，4.9 mmol)。將所得溶液攪拌1〇 min， 且接著添加 NaBH4(0.353 g，9.33 mmol)於 Η20(3·5 mL)中之 溶液。將混合物攪拌5 h，且添加額外的於η2Ο(0·5 mL)中 之NaBH4(0.05 0 g，1·3 mmol)。再攪拌 30 min後，添加最終 120050.doc -203 - 200815351 部分之於 Η2Ο(0·3 mL)中之 NaBH4(0.030 g，0.79 mmol)且將 反應再攪拌30 min。接著將反應以H2O(50 mL)稀釋且以 CH2C12(3x50 mL)萃取。使經合併有機層經Na2S04乾燥、 過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法（95:5 CH2C12: MeOH)純化殘餘物以提供呈白色固體狀之標題化合物 (0.711 g5 78%)。MS (M+1): 352.2。4 NMR (400 MHz，氣 々-D)Sppml.0(M.37(m，3H)，1.44-1.53 (m，lH)，1.60-1.82(m，4H)，1.90-2.00 (m，lH)，3.08-3.20 (m，lH)，3.24-3.37 (m，1 H)，3.38-3.51 (m，1 H)，3.57-3.67 (m，1 H)，4·20 (t，J=6.4 Hz，1 H)，4.40 (dd，J=10.7, 6.4 Hz，1 H)，4·53 (dd， >10.7，6.6 Hz，1 H)，4-60 (d，《7=9.2 Hz，1 H)，7.32 (td， /=7.4, 1.2 Hz，2 H)，7.36-7.45 (m，2 H)，7.58 (d，/=7.6 Hz， 2 H)，7.71-7.80 (m，2 H)。 步驟B : [(lS，2S)-2-(羥甲基）環己基]胺基甲酸第三丁酯
1.嗎啉DMF 2. Boc20, Na2C03, CH2Cl2/H20 將[(15\25>2-(羥甲基）環己基]胺基曱酸9丑-第-9-基甲酯 (0-700 g，ι·99 mmol)與嗎琳（11 mL)於 DMF(11 mL)中之混 合物在室溫下攪拌30 min。將混合物傾入分液漏斗中之 H2O(300 mL)中且以己烷（4x150 mL)洗滌。接著以 CH2Cl2(4xl5〇 mL)萃取水相。使經合併CH2C12萃取物經 NazSCU乾燥、過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於 120050.doc -204- 200815351 CH2C12(5 mL)中，且添加溶解於H2O(10 mL)中之 Na2C〇3(0_208 g，1 ·96 mmol)，隨後添加二碳酸二第三丁 g旨 (0.393 g，1.8 mmol)及額外CH2C12(3 mL)。將所得混合物攪 拌22 h。分離各層，且以CH2Cl2(3xl5 mL)萃取水相。使經 合併有機層經Na2S04乾燥、過濾且在真空中濃縮。藉由管 柱層析法（95:5 CH2Cl2:MeOH)純化殘餘物以提供呈白色固 體狀之標題化合物（0.363 g，經2個步驟79%)。MS (M+1): 230.1。iH NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.98-1.39 (m，4 H)，1.44 (s，9 H)，1.47-1.58 (m，1 H)，1.61-1.82 (m，3 H)， 1.87-2.01 (m，1 H)，3.23-3.46 (m，2 H)，3.49-3.60 (m，1 H)， 3.69-3.80 (m, 1 H)，4.43 (d，J=8.0 Hz，1 H)。 步驟C : [(lS，2S)-2-甲醯基環己基]胺基甲酸第三丁酯
1· DMSO，（C〇CI)2，CH2CI2 2. Et3N
Bo〆
將乙二醯氯（0.084 mL，0.96 mmol)逐滴添加至於-78°C冷 浴中冷卻之無水DMSO(0.14 mL，2.0 mmol)於無水CH2C12(2 mL)中之溶液中。將所得混合物擾拌10 min，且接著逐滴 添加[(lS，2S)_2-(羥甲基）環己基]胺基甲酸第三丁酯（0.148 g，0.64 mmol)於 CH2C12(0.6 mL+2x〇.3 mL)中之溶液。再擾 拌10 min後，逐滴添加Et3N(0.36 mL，2.6 mmol)。將反應 在-78°C下攪拌20 min且在(TC下攪拌1.5 h。接著添加H20(5 mL)及CH2C12(5 mL)，分離各層且以額外CH2C12(3x5 mL) 120050.doc -205 - 200815351 萃取水相。以飽和NH4C1溶液（10 mL)且接著以鹽水（10 mL)相繼洗滌經合併有機層，之後經NkSO4乾燥、過渡且 在真空中濃縮以提供呈黃色固體狀之標題化合物樣本 (0· 174 g ’定罝）。該化合物未經進一步純化即用於隨後步 驟。MS (M+1): 228.1。 步驟D : [(lS，2R)-2-(哌啶_1-基甲基）環己基]胺氫氣酸鹽
將粗產物[(15^25)-2-甲醢基環己基]胺基曱酸第三丁酉旨 (0.081 g，約0.30 mmol)及哌啶（〇·〇35 mL，0.35 mmol)於無 水CH2Ch(6 mL)中之混合物在5°C下攪拌30 min。將 NaBH(OAc)3(0.127 g，0.60 mmol)添加至反應中且使所得混 合物緩慢溫至室溫且將其攪拌14 h。使反應冷卻至，且 添加水（3 mL) ’ 隨後添加 1 N Na〇H(3 mL)及 CH2C12(10 、 mL)。分離各層，且以額外CH2Cl2(2xl〇 mL)萃取水相。使
經合併有機層經NadO4乾燥、過濾且在真空中濃縮。將殘 餘物溶解於EtOAc(0.75 mL)中，且添加二0惡烧中之4 N HC 1(0·75 mL，3 mmol)。將混合物攢;摔3 h且接著在真空中 濃縮以提供標題化合物。該化合物未經進一步純化即用於 隨後步驟。MS (M+1): 197.1。 步驟E · N-[(lS，2R)-2_(旅唆-1-基甲基）環己基]•日七仏口比 唑-1-基）菸鹼醯胺 120050.doc -206- 200815351
將 6-(1//- 口比唑-1-基）於驗酸（0.0622 g，0·33 mmol)、 HATU(0.125 g，0·33 mmol)及二異丙基乙胺（〇·〇73 mL，0.42 mmol)於無水DMF(1 mL)中之混合物在〇。〇下攪拌i〇 min。 接者將粗產物[(15,27? )-2-(旅咬-1-基甲基）環己基]胺氫氣酸 鹽（約 0.30 mmol)及·一 異丙基乙胺（0.14 mL，0.80 mmol)於 DMF(0.5 mL+2x〇.5 mL)中之懸浮液添加至反應中，且將所 得混合物在0°C下攪拌30 min且接著溫至室溫且再授拌16 h。在真空中濃縮反應，且將殘餘物溶解於ch2C12(5 mL) 中及NaHC〇3於水（5 mL)中之飽和溶液中。使混合物穿過 VarianChemElutTM萃取濾筒，且以額外CH2Cl2(3x5mL)洗 滌該濾筒。在真空中濃縮有機萃取物，且藉由製備型規模 逆相 LC/MS(於含有 10 mM NH4HC03 之 H20 中之 55_75% CHsCN梯度）純化殘餘物以在自CH3CN/H20凍乾後提供呈 淡黃色固體狀之標題化合物（0.0574 g，經3個步驟52°/〇)。 MS (M+1): 368.3。4 NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.00-1.16 (m, 2 H)3 1.21-1.81 (m5 13 H)5 2.02-2.25 (m5 3 H)，2.38 (dd，《7=13.1，10.0 Hz，1 H)，2·44·2·71 (m，2 H)， 3.33-3.46 (m，1 H)，6.48 (dd，J=2.65 1.7 Hz，1 H)，7.76 (dd， J=1.7, 0.7 Hz，1 H)，8.00 (dd，《7=8.6, 0.8 Hz，1 H)，8.25 (dd， J=8.6, 2.3 Hz，1 H)，8.61 (dd，J=2.7, 0.8 Hz，1 H)，8.89 (dd， J=2.3, 0.8 Hz，1 H)，9·41 (s，1 H) ° 120050.doc -207- 200815351 實例 201 : N_((lS，2R)-2-{[(3R)-3_(烯丙氧基）哌啶基]甲 基}環己基）-4-(1Η-α比咯-1-基）苯甲醯胺
步驟A: (3R)-3-羥基哌啶-1_甲酸第三丁酯
將（3Λ)-哌啶-3·醇氫氣酸鹽（3.17 g，0.023 mol)於 CH2C12(40 mL)中之懸浮液以溶解於h2O(80 mL)中之 Na2C03(5· 13 g，0.048 mol)處理，接著以二碳酸二第三丁酯 (5.53 g，0.025 mol)及額外 CH2C12(24 mL)處理。將所得混 合物攪拌21 h。分離各層，且以CH2C12(3x50 mL)萃取水 相。使經合併有機層經Na2S04乾燥 '過濾且在真空中濃 縮。藉由管柱層析法（9:1 CH2Cl2:MeOH)純化殘餘物以提 供呈無色油狀物之標題化合物（5.07 g，定量）。MS (M+1): 202·0。丨11 NMR (400 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.40-1.56 (m，2 H)，1·44 (s，9 H)，1.67-1.80 (m，1 H)，1.80-1.93 (m，1 H)， 2.95-3.22 (m, 2 H)? 3.47 (d5 J=5A Hz5 1 H), 3.51 (br s5 1 H)，3.64-3.78 (m，2 H) 〇 步驟B : (3R)-3-(烯丙氧基）哌啶氫氯酸鹽 120050.doc -208- 200815351
V.HCI ‘ H
1. NaH，綱基溴，DMF
2. HCI,二嚼院/EtOAc I
Boc #
將 NaH(0_60 g，於油中 60%，15 mmol)以己烷（2x10 mL) 洗滌，且接著懸浮於無水DMF(12 mL)中且冷卻至0°C。緩 慢添加（370-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯（1.51 g，7.5 mmol) 於無水DMF(6 mL+2><2 mL)中之溶液，且將所得混合物在 〇°C下擾拌30 min。添加烯丙基漠（0.78 mL，9.0 mmol)，且 使反應溫至室溫且攪拌13 h。使反應冷卻至0°C，添加 H20(2 mL)，且接著在真空中濃縮反應。使殘餘物在 CH2C12(50 mL)與H20(25 mL)之間分溶。分離各層，且以 額外CH2C12(2x25 mL)萃取水層。將經合併有機層以鹽水 (2x25 mL)洗滌且接著經Na2S04乾燥、過濾且在真空中濃 縮。將殘餘物溶解於EtOAc(9 mL)中，且添加於二噁烷中 之4 N HC1(8.9 mL，3 6 mmol)。將混合物攪拌3 h且接著在 真空中濃縮。將所得固體以Et20洗滌且在真空中乾燥以提 供呈吸濕性淡橘黃色固體狀之標題化合物（1.19 g，經2個 步驟89%)。化合物未經進一步純化即用於隨後步驟。MS (M+1): 142.0。 步驟(：：（（111，28)-2-{[(31〇-3-(烯丙氧基）哌啶-1-基]甲基}環 己基）胺氫氣酸鹽及（（18,2尺)-2-{[(311)-3-(烯丙氧基）哌啶-1-基]甲基}環己基）-胺氫氣酸鹽 120050.doc -209- 200815351
(+/-)
1. NaBH(〇Ac)3，CH2CI2 2. HCI，二噁烷 /EtOAc
〇
h2n
將粗產物[反（+/-)-2-甲醢基環己基]胺基甲酸第三丁酉旨 (1·38 g，約6.1 mmol)及（37〇·3-(烯丙氧基）哌啶氫氣酸鹽 (1 · 19 g，6.7 mmol)於無水CH2Cl2(60 mL)中之混合物在室溫 下擾拌 30 min。將 NaBH(OAc)3(2.58 g，12 mmol)添加至反 應中且將所得混合物授拌16 h。使反應冷卻至，且添加
水（25 mL)，隨後添加 1 N NaOH(25 mL)及 CH2C12(60 mL)。分離各層，且以額外Ch2C12(2x60 mL)萃取水相。使 經合併有機層經Na2S〇4乾燥、過濾且在真空中濃縮。將殘 餘物溶解於EtOAc(14 mL)中，且添加二噁烷中之4 N HC1(14 mL，56 mmol)。將混合物攪拌2 h且接著在真空中 濃縮。將所得油狀物溶解於CH/h及己烧中且在真空中濃 縮以產生淡黃色泡沫。將泡沫以EhO濕磨兩次且在真空中 乾燥以提供呈黃色固體狀之標題化合物（189 g，經兩個步 驟95%)。化合物未經進一步純化即用於隨後步驟。Ms (M+1)·· 253.0 〇 步驟D : N-((lR，2S)-2-{[(3R)-3-(烯丙氧基）哌啶· ^基]甲 基}環己基M-(ih-吡咯_ι_基）苯曱醯胺及N-((1S，2R)_2 120050.doc -210- 200815351 {[(3R)-3-(烯丙氧基）哌啶-1-基]甲基}環己基）-4-(111-吼咯-1-基）苯甲醯胺
將 4-(li/-吡咯-1-基）苯甲酸（0.144 g，0.77 mmol)、 HATU(0.293 g5 0.77 mmol)及二異丙基乙胺（0.17 mL，0.98 mmol)於無水DMF(2 mL)中之混合物在0°C下授拌10 min。 接著將粗產物（（1及，25>2-{[(3i?)-3-(烯丙氧基）哌啶-1-基]甲 基}環己基）胺氫氣酸鹽及（（112^-2][(37?)-3-(烯丙氧基）哌 啶-1-基]甲基}環己基）-胺氫氯酸鹽之混合物（0.228 g，約 0.7 mmol)及二異丙基乙胺（0.32 mL， 1.8 mmol)於 DMF(l+2xl mL)中之溶液添加至反應中，且將所得混合物 在〇°C下攪拌30 min且接著溫至室溫且再攪拌15 h。在真空 中濃縮反應，且將殘餘物溶解於CH2C12(8 mL)中及 NaHC〇3於水（8 mL)中之飽和溶液中。使混合物穿過Varian Chem 取濾筒，且以額外CH2C12(3x12 mL)洗滌該 濾筒。在真空中濃縮有機萃取物，且藉由製備型規模逆相 LC/MS(於含有 10 mM NH4HC03 之 H20 中之 55-75% CH3CN 梯度）純化殘餘物。自ch3cn/h2o凍乾後，獲得呈白色固 120050.doc •211 - 200815351 體狀之待溶離產物之第一立體異構體#_((1^，2幻-2-{[(37〇-3-(稀丙氧基）旅唆-i-基]甲基}環己基）_4_(l丑-π比洛_ι_基）苯 甲醯胺（0.0577 g，20%)。MS (M+1): 422.2。4 NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.02-1.49 (m，6 H)，1.54-1.83 (m，6 H)，1.94-2.06 (m，2 H)，2.11 (dd，>13.0, 1·5 Hz，1 H)，2.47 (dd，J=12.9, 9.2 Hz，2 H)，2.57-2.65 (m，1 H)，3.20-3.30 (m， 1 H)，3.38-3.54 (m，2 H)，3.95-4.15 (m，2 H)，5.20 (ddd5 >10.4, 3.1，1.4 Hz，1 H)，5.30 (ddd，J=17.2, 3.4, 1.7 Hz，1 H), 5.85-6.01 (m，1 H)，6.34-6.43 (m，2 H)，7.10-7.18 (m，2 H)? 7.37-7.45 (m, 2 H), 7.83-7.92 (m, 2 H), 8.66 (d, /=2.9 Hz，1 H)。 實例202 : N-((lS，2R)-2_{[(3R)-3-(烯丙氧基）哌啶-1基卜甲 基}環己基）_3_環戊基丙醯胺
將 3-環戊基丙酸（〇·11 mL，0.77 mmol)、HATU(0.293 g， 0.77 mmol)及二異丙基乙胺（0·17 mL，0.98 mmol)於無水 DMF(2 mL)中之混合物在〇°C下攪拌10 min。接著將粗產物 ((1足25>2-{[(3/〇·3-(烯丙氧基）哌啶-i_基]甲基}環己基）胺 氫氯酸鹽及（（1S，2及)-2-{[(3i〇-3-(烯丙氧基）旅啶-1-基]甲 基}環己基）-胺氫氯酸鹽之混合物（0.228 g，約0.7 mmol)及 二異丙基乙胺（〇·32 mL，1·8 mmol)於DMF(l+2xl mL)中之 120050.doc -212- 200815351
溶液添加至反應中，且將所得混合物在0°c下攪拌30 min且 接著溫至室溫且再攪拌15 h。在真空中濃縮反應，且將殘 餘物溶解於CH2C12(8 mL)中及NaHC〇3於水（8 mL)中之飽和 溶液中。使混合物穿過乂^⑽chem丑1加頂萃取濾筒，且 以額外CH2Ch(3xl2 mL)洗滌該濾筒。在真空中濃縮有機 萃取物，且藉由製備型規模逆相LC/MS(於含有1〇 mM NH4HC032H20中之65_85〇/0 CH3CN梯度）純化殘餘物。自 CH3CN/H2〇凍乾後，獲得呈微黃色油狀物之待溶離產物之 第一立體異構體#-((1&2幻_2-{[(3/〇-3-(烯丙氧基）哌啶-1_ 基]-曱基}環己基）-3-環戊基丙醯胺（0.0361 g，14%)。MS (M+l): 377.5。NMR (400 MHz，氣仿-〇)3卩？111〇.87· 1.88 (m，23 H)，1.93-2.21 (m，5 H)，2.32-2.46 (m，2 H)， 2.50-2.62 (m，1 H)，3·02-3·13 (m，1 H)，3.21-3.33 (m，1 H)， 3.35-3.46 (m，1 H)，3.96-4.12 (m，2 H)，5.18 (ddd，J=10.4, 2.9，1.4 Hz，1 H)，5.29 (ddd，J=17.2，3.4，1.7 Hz，1 H)， 5.82-6.00 (m，1 H)，7·54 (s，1 H)。 實例 203 : N-((lS，2R)-2-{[(3R)_3_(烯丙氧基）哌啶-1基]甲 基}環己基）-6-(lH-^b唑-1-基）菸鹼醯胺
將 6-(1//-吡唑-1_ 基）於驗酸（0.146 g，0.77 mmol)、 HATU(0.293 g，0.77 mmol)及二異丙基乙胺（017 mL，0.98 120050.doc -213 - 200815351 mmol)於無水DMF(2 mL)中之混合物在〇艺下攪拌min。 接著將粗產物（（1及，2卟2])-3(婦丙氧基）旅σ定小U甲 基}環己基）胺氫氯酸鹽及（（认2幻_2_{[(3幻_3_(烯丙氧^ )哌 啶-1-基]甲基}環己基）-胺氫氯酸鹽之混合物（〇·228㈢，約 〇·7 mmol)及二異丙基乙胺（0·32 mL，i 8 _〇ι)於 DMF(l+2xl mL)中之溶液添加至反應中，且將所得混合物 在〇°C下攪拌20 min且接著溫至室温且再攪拌14 h。在真空 中濃縮反應，且將殘餘物溶解於CH2C12(8 mL)中及 NaHC〇3於水（8 mL)中之飽和溶液中。使混合物穿過Vadan Chem ElUtTM萃取濾筒，且以額外CH2Cl2(3xl2 mL)洗務該 濾筒。在真空中濃縮有機萃取物，且藉由製備型規模逆相
LC/MS(於含有 10 mM NH4HC03 之 H20 中之 55-75% CH3CN 梯度）純化殘餘物。自CH3CN/H2〇凍乾後，獲得呈微橘黃 色固體狀之待溶離產物之第一立體異構體沁（（1&2/〇-2_ {[(3及)-3-(烯丙氧基）哌啶-1-基]甲基}環己基）-6_(1月^比唑_ 1-基）菸鹼醯胺（0.0627 g，21%)。MS (M+1): 424.3。4 NMR (400 MHz，氣仿-〇)3 0卩1111.〇〇-1.48(111，6 11)，1.52-1.85 (m，6 H)，1.89-2.18 (m，3 H)，2.34-2.53 (m，2 H)，2.62 (d，J=10.7 Hz，1 H)，3.19 (d，《7=8.6 Hz，1 Η)，3·36-3·53 (m， 2 H)5 3.86-4.15 (m，2 H)，5.16 (d，/=10.4 Hz，1 H)，5.27 (dd，J=17.1，1.3 Hz，1 H)，5.80-5.98 (m，J=22.6，10.7, 5.8 Hz，1 H)，6·42·6·54 (m，1 H)，7.76 (d，J=0.8 Hz，1 H)，7.99 (d，《7=8.6 Hz，1 H)，8.21 (dd，J=8.5，2·1 Hz，1 H)，8.60 (d， J=2.3 Hz，1 H)，8.84 (d，J=1.6 Hz，1 H)，8.90 (s，1 H)。 120050.doc -214- 200815351 C24H33N5O2.0.1H2O之分析計算值：c，67·77; Η，7·87; Ν， 16·46。實驗值：C，67.84; Η，7·79; Ν，16.43。 實例2〇4 : N_((1S，2R)-2][(3S)_3_(烯丙氧基）哌啶J-基】甲 基}環己基）-6-(1 H-呢唾基）於驗醯胺
步驟A: (3S)-3-(烯丙氧基）哌啶氫氣酸鹽
NaH，烯丙基碘，DMF 2· HCI, •Λ惡院
將NaH(0.20 g，於油中60%，5 〇 mm〇1)分多份添加至 (35>3-羥基哌啶_1_甲酸第三丁酯（〇·514 g，2·6 mm〇1)溶解 於無水DMF中之溶液中。將所得混合物攪拌3〇 min，且接 著添加烯丙基埃（0.3 mL，2.5 mmol)，且將反應擾拌2 h。 使反應冷部至0 C，添加HzO，且接著在真空中濃縮反應。 使殘餘物在CHzCl2與HW之間分溶。分離各層，且以額外 CHWh萃取水層。使經合併有機層經Na2S〇4乾燥、過濾且 在真空中》辰縮。將殘餘物溶解於二0惡烧中之4 n HC 1(3.8 mL，15 mmol)中。將混合物攪拌16 h且接著在真空中濃 縮。化合物未經進一步純化即用於隨後步驟。MS 142.1 〇 步驟6.((18,211)-2-{[(3 8)_3-(烯丙氧基）哌啶_1-基]甲基}環 120050.doc -215· 200815351 己基）胺氫氯酸鹽
將粗產物[(l*S,2*S)-2·甲醯基環己基]胺基甲酸第三丁酯 (0.0770 g，約0.3 mmol)與（3^-3-(烯丙氧基）哌啶氫氣酸鹽 (0.0640 g，0.36 mmol)於無水 CH2C12(6 mL)中之混合物在 5°C 下攪拌 30 min。將 NaBH(OAc)3(0.127 g，0.6 mmol)添加 至反應中且使所得混合物溫至室溫且將其攪拌14 h。使反 應冷卻至0°C，且添加水（3 mL)，隨後添加1 N NaOH(3 mL)及CH2C12(10 mL)。分離各層，且以額外CH2C12(2x10 mL)萃取水相。使經合併有機層經Na2S04乾燥、過濾且在 真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(0.75 mL)中，且添加 二噁烷中之4 N HC1(0.75 mL，3 mmol)。將混合物攪拌1.5 h且接著在真空中濃縮以提供標題化合物，其未經進一步 純化即用於隨後步驟。MS (M+1): 253.2。 步驟（：：>^-((18,211)-2-{[(3 8)-3-(烯丙氧基）哌啶-1-基]甲基} 環己基）·6·(1Η-吡唑-1-基）菸鹼醯胺 120050.doc -216- 200815351
將 6-(1//-吡唑-1-基）菸鹼酸（0.0624 g，0.33 mmol)、 HATU(0.126 g，0.3 3 mmol)及二異丙基乙胺（〇·〇73 mL，0·42 mmol)於無水DMF(1 mL)中之混合物在〇°C下攪拌10 min。 接著將粗產物（（15^270-2-{[(35>3-(烯丙氧基）哌啶-1-基]甲 基}環己基）胺氫氯酸鹽（約〇·3 mmol)及二異丙基乙胺（〇·14 mL，0.8 mmol)於DMF(0.5+2x〇.5 mL)中之溶液添加至反應 中，且將所得混合物在〇°C下攪拌30 min且接著溫至室溫且 再攪拌21 h。在真空中濃縮反應，且將殘餘物溶解於 CH2C12(4 mL)中及NaHC03於水（4 mL)中之飽和溶液中。使 混合物穿過Varian Chem ElutTM萃取濾筒，且以額外 CH2C12(3x8 mL)洗滌該濾筒。在真空中濃縮有機萃取物， 且藉由製備型規模逆相LC/MS(於含有10 mM NH4HCO3之 H20中之55-75% CH3CN梯度）純化殘餘物以在自 CH3CN/H20凍乾後提供呈白色固體狀之標題化合物（0.0656 g，經 3 個步驟 52%)。MS (M+1): 424.3。NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.94-1.85 (m，12 Η)，1.97-2.79 (m，7 H)，3·17-3·58 (m，2 H)，3·73-4·04 (m，2 H)，4.99 (d，J=10.4 Hz, 1 H)，5.13 (d，J=17.4 Hz，1 H)，5.67-5.93 (m，1 H), 6.47 (dd，J=2.6, 1.7 Hz，1 H)，7.75 (d，/=1.0 Hz，1 H)，7.98 (dd， J=8.6, 0.4 Hz，1 H)，8.37 (dd，《7=8.7, 1.9 Hz，1 H)，8-60 (dd， 120050.doc -217- 200815351 J=2.55 0·6 Hz，1 H)，8.95 (d，/=1.0 Hz，1 Η), 9.27 (s，1 H)。C24H33N5O2_0.2H2O之分析計算值：C，67·48; H，7.88; N，16.39 ° 實驗值：C，67.46; H，7·65; N，16.26 ° 實例 205 : N_((lS，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基] 甲基}環己基）-4-(2-甲氧基乙氧基）苯甲醯胺
步驟A: (3S)-3-(乙氧基甲基）哌啶氫氯酸鹽
γ HCI Η 0H 1. NaH,乙基碘 DMF 2. HCI，二卩惡院 /EtOAc
將 NaH(0.271 g，於油中 60%，6.8 mmol)以己烷（2x10 mL)洗滌，且接著懸浮於無水DMF(6 mL)中且冷卻至0°C。 緩慢添加（3幻-3-(羥甲基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（0.730 g， 3.4 mmol)於無水DMF(3 mL+2xl mL)中之溶液，且將所得 混合物在〇°C下攪拌30 min。添加乙基碘（0.33 mL，4.1 mmol)，且使反應溫至室溫且攪拌40 h。使反應冷卻至 0°C，添加H20(1 mL)，且接著在真空中濃縮反應。使殘餘 物在CH2C12(25 mL)與H20(15 mL)之間分溶。分離各層， 且以額外CH2Cl2(2xl5 mL)萃取水層。將經合併有機層以 鹽水（2x15 mL)洗滌且接著經Na2S04乾燥、過濾且在真空 120050.doc -218- 200815351 中/辰％。將殘餘物溶解於Et〇Ac(5 mL)中，且添加二嚼烧 中之4 N HC1(4.3 mL，17 mmol)。將混合物攪拌16 h且接著 在真空中濃縮。將所得固體以EtzO洗滌且在真空中乾燥以 &供呈白色固體狀之標題化合物（0.725 g，經2個步驟定 ΐ )。化合物未經進，步純化即用於隨後步驟。MS (Μ+ι): 144.1 〇 步驟Β : ((lS，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基）哌啶_1_基]甲基} 環己基）胺氫氯酸鹽
將粗產物[(1&25>2-甲醯基環己基]胺基曱酸第三丁酯 (〇·316 g，約I·2 mm〇i)及（3幻_3_(乙氧基甲基）哌啶氫氣酸 鹽（0.315 g，約1.5 mmol)於無水CH2C12(24 mL)中之混合物 在 5°C 下攪拌 30 min。將 NaBH(OAc)3(0.521 g，2.5 mmol)添 加至反應中且使所得混合物溫至室溫且將其擾拌15 h。使 反應冷卻至0°C，且添加水（12 mL)，隨後添加1 N NaOH(12 mL)及CH2C12(40 mL)。分離各層，且以額外 CH2C12(2x40 mL)萃取水相。使經合併有機層經Na2S04乾 燥、過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(3 mL) 中’且添加二°惡烧中之4 N HC1(3 mL，12 mmol)。將混合 120050.doc •219- 200815351 物攪拌6 h且接著在真空中濃縮以提供標題化合物，其未 經進一步純化即用於隨後步驟。MS (M+1): 255.2。 步驟(^:1^-((18,211)-2-{[(3 8)_3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲 基}環己基）-4-(2-甲氧基乙氧基）苯甲醯胺
使4-(2·曱氧基乙氧基）苯曱酸（0.0669 g，0.34 mmol)、粗 產物（（lS，2i〇-2-{[(3*S)-3-(乙氧基甲基）哌啶-1_基]曱基}環 己基）胺氫氯酸鹽（約0.31 mmol)及二異丙基乙胺（0.14 mL， 0.80 mmol)於無水DMF(2 mL)中之混合物冷卻至0°C，且添 加無水DMF(0.5 mL)中之 HATU(0.130 g，0.34mmol)。接著 添加額外二異丙基乙胺（0.073 mL，0.42 mmol)，且將所得 混合物在〇°C下攪拌30 min且接著溫至室溫且再攪拌15 h。 在真空中濃縮反應，且將殘餘物溶解於CH2C12(4 mL)中及 NaHC03於水（4 mL)中之飽和溶液中。使混合物穿過Varian Chem取濾筒，且以額外CH2C12(3x8 mL)洗滌該濾 筒。在真空中濃縮有機萃取物，且藉由製備型規模逆相 LC/MS(於含有 10 mM NH4HC03 之 H20 中之 55-75% CH3CN 梯度）純化殘餘物以在自ch3cn/h2o凍乾後提供呈微黃色 油狀物之標題化合物（0.0410 g，經3個步驟31%)。MS (M+1): 433.3。iH NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.84- 120050.doc -220- 200815351 0.98 (m? 1 H)5 0.98-1.12 (m5 4 H)5 1.14-1.45 (m, 2 H)5 1.47- 1.82 (m，11 H)，2.02 (dd，J=12.8，1.7 Hz，1 H)，2.39 (dd， J=12.9, 9.4 Hz，1 H)，2.49-2.67 (m，2 H)，2.96-3.28 (m，5 H)，3.34-3.43 (m，1 H)，3.44 (s，3 H)，3.71-3.78 (m5 2 H)， 4.09-4.17 (m，2 H)，6.87-6.94 (m，2 H)，7.73-7.80 (m，2 H)， 8.68 (d，J=2.3 Hz，1 H)。C25H4〇N204.〇.5H20之分析計算 值：C，68.00; H，9·36; N，6.34。實驗值：C，67·93; H， 9·28; N，6·64 〇 實例 206 : 3-(4-氣苯基）-N_((lS，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲 基）哌啶-1-基]甲基}環己基）丙醯胺
使3-(4-氯苯基）丙酸（0.0630 g，0.34 mmol)、粗產物 ((1&2/?)-2-{[(3幻-3-(乙氧基曱基）哌啶·1·基]甲基}環己基） 胺氫氣酸鹽（約0.31 mmol)及二異丙基乙胺（〇」4 mL，〇80 mmol)於無水DMF(2 mL)中之混合物冷卻至〇°c，且添加無 水DMF(0.5 mL)中之HATU(0.130 g，〇·34 mmol)。接著添加 額外二異丙基乙胺（0.073 mL，0.42 mmol)，且將所得混合 物在0 C下攪拌30 min且接著溫至室溫且再攪拌15 h。在真 空中、/辰縮反應，且將殘餘物溶解於CH2C12(4 mL)中及 NaHC〇3於水（4 mL)中之飽和溶液中。使混合物穿過
120050.doc -221 - 200815351 筒。在真空中濃縮有機萃取物，且藉由製備型規模逆相 LC/MS(於含有 10 mM NH4HC〇3 之 H20 中之 65-85% CH3CN 梯度）純化殘餘物以在自ch3cn/h2o凍乾後提供呈微黃色 油狀物之標題化合物（0.0455 g，經3個步驟35%)。MS (M+1): 421.3。4 NMR (400 MHz，氯仿-〇)8??1110.83-1.06 (in, 3 Η), 1.14 (t, */=7.0 Hz, 3 Η), 1.17-1.89 (m, 12 Η), 1·98 (dd，J=12.5, 1.8 Hz，1 H)，2.25 (dd，J=12.7, 9.2 Hz，1 H)，2.32-2.46 (m，3 H)，2.65 (d，J=8.6 Hz，1 H)，2.77-2.98 (m，3 H)，3.13-3.26 (m，3 H)，3.33-3.44 (m，2 H)，7.10-7.17 (m，2 H)，7.18-7.24 (m，2 H)，8.03 (d，J=2.9 Hz，1 H)。 C24H37C1N202之分析計算值：C，68.47; H，8·86; N，6.65。 實驗值：C，68.21; H，8.88; N，6·41。 實例 207 : N-((lS，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基）哌啶·1-基] 甲基}環己基）-4-{[(甲基磺醯基）胺基]甲基}苯曱醯胺
步驟Α: 4-{[(曱基磺醯基）胺基]甲基}苯甲酸
1. CH3S02CI，iPr2NEt，CH2CI2 2. NaOH, Me0H/H20
120050.doc -222- 200815351 使4_(胺基甲基）本甲酸甲醋氣氣酸鹽（0.541 g，2.7 mmQi) 於無水CH2Cl2(7mL)中之懸浮液冷卻至(TC，且添加甲烧石黃 酿氣（0.48 mL，6.2 mmol)及二異丙基乙胺（15 mL，8·8 mmol)。使所得混合物溫至室溫且攪拌i5 h。接著將反應 以 CH2Cl2(l〇 mL)稀釋且以 H2O(10 mL)、NaHC03 飽和水溶 液（10 mL)及鹽水（10 mL)相繼洗滌。使有機層經Na2S〇4乾 燥、過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於Me〇H(14 mL) 中，且添加溶解於H20(7 mL)中之NaOH(1.29 g，32 mmol)。將反應擾拌16 h且接著在真空中濃縮。將殘餘物 溶解於H2O(10 mL)中且以3 N HC1酸化至pH 1。以 EtOAc(3x50 mL)萃取水相，且將合併之有機相經Na2S04乾 燥、過濾且在真空中濃縮以提供呈微黃色粉末狀之標題化 合物（0.60 g，經2個步驟98%)，其未經進一步純化即用於 隨後步驟。1H NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ ppm 2·88 (s，3 H)，4.22 (d，J=6.2 Hz，2 H)，7.45 (d，J=8_6 Hz，2 H)，7.65 (t，/=6.3 Hz，1 H)，7.86-7.95 (m，2 H)，12.91 (s，1 H) 〇 步驟B : N-((lS，2R)-2-{[(3S)-3-(乙氧基甲基）哌啶-i-基]甲 基}環己基）-4-{[(甲基磺醯基）胺基]甲基}苯甲醯胺
使4-{[(甲基磺醯基）胺基]甲基}苯曱酸（0.0782 g，0.34 120050.doc -223 - 200815351 mmo1)、粗產物（（1Χ，2/?)-2-{[(35>3-(乙氧基甲基）派啶小 基]甲基}環己基）胺氫氣酸鹽（約〇·31 mmol)及二異丙基乙 胺（〇·14 mL，〇·8〇 mm〇l)於無水DMF(2 mL)中之混合物冷卻 至 〇°C，且添加無水 DMF(0.5 mL)中之 HATU(0.130 g，0.34 mmol)。接著添加額外二異丙基乙胺（0 073 mL，0.42 mmol)，且將所得混合物在0。〇下擾拌30 min且接著溫至室 溫且再攪拌15 h。在真空中濃縮反應，且將殘餘物溶解於 CH2C12(4 mL)中及NaHC03於水（4 mL)中之飽和溶液中。使 混合物穿過Varian Chem ElutTM萃取濾筒，且以額外 CH2C12(3x8 mL)洗滌該濾筒。在真空中濃縮有機萃取物， 且藉由製備型規模逆相LC/MS(於含有10 mM NH4HC03之 H20中之45-65% CH3CN梯度）純化殘餘物以在自 CH3CN/H20凍乾後提供呈白色固體狀之標題化合物（0.0453 g，經 3 個步驟 31%)。MS (M+1): 466.3。4 NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.73-0.94 (m，1 H)，0.97-1.14 (m，5 H)，1.18-1.81 (m，13 H)，2·03 (dd，/=12.9，1.2 Hz，1 H)， 2.35 (dd，/=12.9, 9.8 Hz，1 H)，2·46_2·64 (m，2 H)，2.88 (s， 3 H)，2.93-3.10 (m，3 H)，3.25 (q，/=7.0 Hz，2 H)，3.39 (tt， J=10.6, 3.6 Hz，1 H)，4·21·4·42 (m，2 H)，7.38 (d，，=8·2 Hz， 2 H)，7·73·7_83 (m，2 H)，8.94 (d5 J=2.1 Hz，1 H) 〇 實例 208 : 4-[(二乙胺基）甲基】·Ν-((18,2Κ)_2-{[(38)-3_(乙 氧基甲基）-哌啶-1-基]甲基}環己基）苯甲醯胺 120050.doc -224- 200815351
lo 使心[(二乙胺基）甲基]苯甲酸（0·0707 g，0·34 mm〇1)、粗 產物（（1&2幻-2-{[(36>3·(乙氧基甲基）旅啶·^基]甲基}環 己基）胺氫氯酸鹽（約〇_31 mmol)及二異丙基乙胺（〇14 mL 〇_80 mmol)於無水DMF(2 mL)中之混合物冷卻至〇〇c，且添 加無水DMF(0.5 mL)中之 HATU(0.130 g，〇.34mmol)。接著 添加額外二異丙基乙胺（0·073 mL，〇·42 mm〇1)，且將所得 混合物在0°C下攪拌30 min且接著溫至室溫且再攪拌15 h。 在真空中濃縮反應，且將殘餘物溶解於CH2Cl2(4 mL)中及 NaHC〇3於水（4 mL)中之飽和溶液中。使混合物穿過Varian ChemElutTM萃取濾筒，且以額外CH2Cl2(3x8㈤“洗滌該濾
清。在真空中濃縮有機萃取物，且藉由製備型規模逆相 LC/MS(於含有 1〇 mM NH4HC03 之 H2〇 中之 65-85〇/〇 CH3cN 梯度）純化殘餘物以在自CH3CN/H2〇凍乾後提供呈黃色固 體狀之標題化合物（0.0501 g，經3個步驟36%)。MS (M+1): 444.5。H NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.84-0.98 (m，1 H)，0.98-1.14 (m，10 H)，1.16-1.82 (m，13 H)，2.04 (dd， •7=12.9, 1.4 Hz，1 H)，2.39 (dd5 扣12.9, 9.4 Hz，1 H)，2.49 (q，Hz，4 H)，2.60 (t，/=9.8 Hz，2 H)，3.02 (d, *7=10.9 HZ，lH)，3.08(d，>6.4HZ，2H)，3.10-3.24(m，2H)，3.34_ 3.49 (m，1 H)，3.52-3.65 (m，2 H)，7.35 (d，>8.4 Hz，2 H)， 120050.doc -225 - 200815351 7.75 (d，J=8.4 Hz，2 Η)，8·77 (s，1 Η) 〇 C27H45N3O2.0.3H2〇 之分析計算值：C，72.21; H，10.23; N，9.36。實驗值：C， 72.39; H，10.21; N，9.08。 實例 2〇9 : N-[(lS，2R)_2-({(3R)-3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶 _ι· 基}甲基）環己基]啤嗤-1_基）終驗酿胺
步驟八：[(18,211)-2-({(311)-3-[(烯丙氧基）甲基]旅咬-1_基} 曱基）環己基]胺氫氣酸鹽
\ 將粗產物[(15^25)-2-甲醯基環己基]胺基甲酸第三丁酯 (1·95 g，8·6 mmol)與（3及)-3·[(烯丙氧基）甲基]哌啶氫氣酸 鹽（2·〇8 g，11 mmol)於無水CH2Cl2(18〇 mL)中之混合物在 5°C下攪拌30 min。將他仙（〇^)3(3 64 g，17丽〇1)添加至 反應中且使所得混合物溫至室溫且將其攪拌15 h。使反應 冷卻至〇 C，且添加水（50 mL)，隨後添加i N Na〇H(5〇 mL)。分離各層，且以額外CH2C12(3xl〇〇 萃取水相。 120050.doc -226- 200815351 使經合併有機層經NkSCU乾燥、過濾且在真空中濃縮。藉 由管柱層析法（9:1 CH2Cl2:MeOH)純化後獲得呈黃色油狀 物之中間物[(lS，2i〇-2-({(3及）-3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶- 基}甲基）環己基]胺基甲酸第三丁酯（2.46 g，78%)。MS (Μ+1): 367·3 〇 將上文所獲得之[(1&2及)-2·({(37〇-3-[(烯丙氧基）甲基]哌 咬-l-基}甲基）環己基]-胺基甲酸第三丁酯溶解於Et〇Ac(17 mL)中’且添加二噁烷中之4 n HC1(17 mL，68 mmol)。將 混合物授拌1 ·5 h且接著在真空中濃縮以提供標題化合物 (2.41 g，定量），其未經進一步純化即用於隨後步驟。MS (Μ+1): 267·2。 步驟B : N-[(lS，2R)_2-({(3R)-3·[(烯丙氧基）甲基]哌啶-1-基}甲基）環己基]-6-(1 H-咪唑-1-基）菸鹼醯胺
使咪唑-1·基）終鹼酸（1.39 g，7.4 mmol)及粗產物 [(1$，2及)-2-({(37?)-3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶_；^基}甲基）環己 基]胺氫氣酸鹽（2.41 g，約6·7 mmol)於無水DMF(40 mL)中 之混合物冷卻至〇。〇，且添加haTU(2.80 g，7.4 mmol)及二 異丙基乙胺（4.7 mL，27 mmol)。使所得混合物緩慢溫至室 溫且再擾拌16 h。在真空中濃縮反應，且將殘餘物溶解於 120050.doc -227- 200815351
CH2C12(80 mL)中及NaHC03於水（80 mL)中之飽和溶液中。 分離各層，且以額外CH2C12(3><60 mL)萃取水相。使合併 之有機相經Na〗S〇4乾燥、過滤且在真空中濃縮。藉由管柱 層析法（9:1 CH2Cl2:MeOH)純化殘餘物，且接著將產物溶 解於CH2C12中且以醚（8 mL)中之1 N HC1處理以在自h20;東 乾後提供呈HC1鹽形式之標題化合物（1.46 g，43%)。MS (M+l): 438.3。咕 NMR (400 MHz，甲醇-〇4)3卯1111.16-2·37 (m，14 H)，2.75-2.91 (m，1 H)，2.96-3.09 (m，1 H)， 3.15-3.29 (m5 2 H)5 3.42 (dd, J=9.63 4.9 Hz, 1 H)5 3.48-3.76 (m，3 H)，3·76·3·87 (m，1 H)，3.89-4.05 (m，2 H)，5.08-5.19 (m，1 H)，5.20-5.30 (m，1 H)，5.78-5.95 (m，1 H)，7.78-7.84 (m，1 H)，8.06 (d，J=8.2 Hz，1 H)，8.39-8.48 (m，1 H)，8.62 (dd，J=8.6, 2·3 Hz，1 H)，9.10 (d，片.〇 Hz，1 H)，9.86 (s，1 H) 〇 實例 210 : 4-氯-N-((lS，2R)-2_{[(3R)-3-(乙氧基甲基）旅咬· 1_基]甲基}環己基）苯甲醯胺
步驟A : (3R)-3·(乙氧基甲基）哌啶·丨-曱酸第三丁酯之製備·
在〇°C下在氮氣下將NaH(60%，200 mg，5.26 mmol)添加 120050.doc •228 - 200815351 至（37〇-3-(羥甲基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（568 mg，2·63 mmol)於無水DMF( 10 mL)中之溶液中且將懸浮液在室溫下 攪拌30 min。將乙基碘（0.51 mL，6.32 mmol)添加至反應混 合物中且在室溫下攪拌隔夜。以水中止。以二氯甲烷 (3x20 mL)萃取、以鹽水洗滌、經Na2S04乾燥。移除溶劑 以產生粗產物，該粗產物未經進一步純化即用於下一步 驟。MS (M+1): 244.2。 步驟B : (3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶氫氯酸鹽之製備
將氫氣酸於二°惡烧中之4 N溶液（4·5 mL，1 8.0 mmol)添加 至來自步驟A之粗產物（3及)_3_(乙氧基甲基）哌啶-1-曱酸第 三丁酯（2.63 mmol)於二°惡烧（5 mL)中之溶液中。將反應在 室溫下擾拌5小時。在真空中濃縮混合物。產物未經進一 步純化即直接用於下一步驟。MS (M+1): 144.1，m: 477 mg。 步驟(：：（（18,21〇-2-{[(31〇-3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基} 環己基）胺基甲酸第三丁酯之製備
在〇°C下將來自步驟B之粗產物（37〇-3-(乙氧基甲基）哌啶 氫氯酸鹽（340 mg，1.89 mmol)添加至[(15,25)_2-曱醯基環 120050.doc -229- 200815351 己基]胺基甲酸第三丁酯（341 mg粗產物，1·5 mmol)於二氯 曱燒（5 mL)中之溶液中。將反應在〇°c下攪拌30 min，且接 者將二乙醢氧基侧氫化納（636 mg，3.0 mmol)添加至反應混 合物中。在0°C至室溫下攪拌反應，且在室溫下攪拌3.5 h。逐滴添加水（5 mL)。將2 N氫氧化鈉溶液（1〇 mL)及二氯 甲烧（3 0 mL)添加至混合物中。分離各相且以二氣甲燒 (2x 15 mL)萃取水相。將合併之有機相以鹽水洗滌、經 Na2S04乾燥、過濾且在真空中濃縮。MS (m+1): 355·4。產 物未經進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟D : ((lS，2R)-2-{[(3R)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}環己 基）胺氫氣酸鹽之製備
將氫氣酸於一 °惡烧中之4 N溶液（2·25 mL，9·0 mmol)添加 至來自步驟C之粗產物（（LS，2i〇-；2-{[(3i?)-3-(乙氧基曱基）旅 °定-1-基]甲基}ί衣己基）胺基甲酸第三丁醋（150 mmol)於二 噁烷（5 mL)中之溶液中。將反應在室溫下攪拌隔夜。在真 空中濃縮混合物。產物未經進一步純化即直接用於下一步 驟。572 mg MS (M+1): 255_3 〇 步驟E : 4-氣-N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶-^ 基]甲基}環己基）苯甲醯胺之製備 120050.doc -230- 200815351
將 4-氣苯甲酸（47 mg，0.30 mmol)、HATU(；114 mg，OJ mmol)及一異丙基乙胺（0·07 mL，0.40 mmol)於無水 DMF(3 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 〇分鐘。將來自步驟d之粗產 物（（认2及)·2_{[(3及)冬乙氧基哌啶_1·基]甲基}環己基）胺氫 氯酸鹽（0.30 mmol)添加至溶液中。將混合物在室溫下攪拌 隔夜。在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM( 15 mL) 中且以飽和NaHCO3(10 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌、經Na2S04 乾燥。以高pH值逆相HPLC純化粗產物以產生呈游離驗形 式之4-氯-N_((lS，2R)-2-{[(3R)_3-(乙氧基甲基）哌啶_：μ基] 曱基}環己基）苯甲醯胺 17.3 mg(15%)。MS (Μ+1): 393.3。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0.82-0.98 (m? J=9.37 Hz? 1H) 0.98-1.15 (m，7=9.18 Hz, 2H)，1.23 (t，《7=7.03 Hz，3H)， 1.27-1.55 (m，4H)，1·57·1·80 (m，6H)，1.80-1.97 (m，2H)， 2.05 (d，/=11.91 Hz，1H)，2.40 (s，1H)，2·57 (s，2H)，3.20 (t5 J=8.50 Hz, 1H), 3.24-3.32 (m5 /=10.16 Hz, 1H), 3.34 (dd，/=9.28, 5.18 Hz，1H)，3.37-3.44 (m，《7=11.72 Hz，1H)， 3.44-3.55 (m，2H)，7.38 (d，/=8.40 Hz，2H)，7.78 (d，《7=7.81 Hz，2H)，9.00 (s，1H)。 實例 211 : N-((lS，2R)-2-{[(3R)_3-(乙氧基曱基）哌啶-1-基] 曱基}環己基）苯甲醯胺 120050.doc -231 - 200815351
使苯曱酸（0.0148 g，0.12 mmol)及粗產物（（1S，2及)-2- {[(37^-3-(乙氧基曱基）哌啶-1-基]甲基}環己基）胺氫氯酸鹽 (0.0351 g，約0.11 mmol)於無水DMF(1 mL)中之混合物冷 卻至0°C，且添加HATU(0.0460 g，〇·12 mmol)及二異丙基乙 胺（0.077 mL，0.44 mmol)。使所得混合物緩慢溫至室溫且 再擾拌16 h。在真空中濃縮反應，且將殘餘物溶解於 CH2C12(2 mL)中及NaHC03於水（2 mL)中之飽和溶液中。使 混合物穿過Varian Chem ElutTM萃取濾筒，且以額外 CH2Cl2(3 χ6 mL)洗務該渡筒。在真空中濃縮有機萃取物， 且藉由製備型規模逆相LC/MS(於含有10 mM NH4HC03之 H20中之55-75% CE^CN梯度）純化殘餘物以在自 CH3CN/H20凍乾後提供呈黃色膠狀物之標題化合物（0.0234 g，59%)。MS (M+1): 359.4。4 NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.77-1.17 (m, 3 H)5 1.22 (t5 J=7.〇 Hz, 3 H)5 1.25-1.78 (m，10 H)，1.79-1.97 (m，J=ll.3，11.3 Hz，2 H)，2.02 (d，J=12.5Hz，lH)，2.39(dd，J=12.1，9.8Hz，lH)，2.48· 2.66 (m，2 H)，3.18 (dd，J=9.3，7.9 Hz，1 H)，3.25 (d， J=10.7 Hz，1 H)，3.31 (dd，J=9.4，5.3 Hz，1 H)，3.36-3.54 (m，3 H)，7.33-7.50 (m，3 H)，7.82 (d，J=7.0 Hz，2 H)，8.89 (s，1 H)。C22H34N2O2.0.6H2O之分析計算值：C，71.55; H， 120050.doc 232- 200815351 9.61; N，7.58。實驗值：C，71.74; H，9.63; N，7.36。 實例212-231 :如實例212中所述製備下表中所列之化合 sL/L · 物· 實例 編號 結構 名稱 資料 212 {[(37?)-3-(乙氧 基甲基)派咬-1-基]甲基}環 己基)環己烷 曱醯胺 WNMRGOOMHz，氣仿-D) δ ppm 0.84-1.09 (m，3 H)，1.13-2.03 (m，27 H)， 2.32 (dd，J=12.8, 9.1 Hz，l H)5 2.36-2.45 (m? 1 H)? 2.63-2.75 (m，1 H)，3.07-3.26 (m， 3 H)，3.26-3.36 (m，1 H)， 3.41-3.55 (m，2 H)，7.76(s， 1 H)。MS: 365.3 (M+l)。 213 9h V〇 °Ί N-((lS,2R)-2-{[(3i?)-3-(乙氧 基甲基)派咬-1-基]曱基}環 己基)-2-苯基 乙醯胺 bNMRGOOMHz，氣仿-D): δ ppm 0.84-1.06 (m5 3 H)，1.19(t，J=6.9Hz，3H)， 1.22-1.92 (m，12 H)，2.00 (dd，J=12.7,2.9Hz，1 H)， 2.20-2.39 (m，2 H)，2.61 (d， J=ll.lHz，lH)，3.02(d， J=11.5Hz? 1 H)? 3.15-3.25 (m5 1 H)，3.24-3.35 (m，2 H)，3.39-3.53 (m，4H)，7.17-7.36 (m，5 H)，7.61 (s5 1 H)。MS: 373.3 (M+l)。 214 η Τ"〇 °Ί N-i(\S，2Ryi-{[(37?)-3-(乙氧 基曱基)派咬-1-基]甲基}環 己基)-3-苯基 丙醯胺 WNMRGOOMHz，氣仿-D) δ ppm 0.77-1.06 (m，3 H)，1.19(t，J=7.0Hz，3H)， 1.22-2.01 (m? 13H)? 2.15- 2.50 (m，5 H), 2.82-3.03 (m， 2H)，3.07(d，J=9.6Hz，1 H)5 3.13-3.32 (m, 3 H), 3.37- 3.51 (m，2 H)，7.11-7.21 (m， 3 H)，7.22-7.30 (m，2 H)， 8.00 (s，1 H)。MS: (M+l) 387.3。 215 N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧 基曱基)派咬-1-基]甲基}環 己基)-2,3-二 氫-1-苯并呋 喃-5-甲醯胺 lHNMR(400MHz，氯仿-D) δ ppm 0.80-0.96 (m，1 H), 0.97-1.13 (m，2 H)，1.21 (t，J=7.0Hz，3 H)，1.24-1.77 (m5 10H)? 1.81-1.96 (m5 2 H)，2.01 (d，J=12.3Hz，1H)， 2.29-2.45 (m，1 H)，2.56 (d， J=ll.l Hz? 2 H)? 3.11-3.54 (m，8H)，4.61 (t，J=8.8Hz5 2 H)，6.74 (d，*7=8.4 Hz，1 120050.doc - 233 - 200815351 H)，7.60(d，J=8.0Hz，1 H)， 7.73 (s，1 H)，8.75 (s，1 Η)。 MS: (M+l) 401.4。 216 TO °Ί 2-環戊基-Ν-((15?2i?)-2-{[(3i?)-3-(乙氧 基曱基)哌啶-1-基]甲基}環 己基)乙醯胺 々NMRGOOMHz，氯仿-D) δ ppm 0.83-2.13 (m? 29 H)，2.16-2.28 (m，1 H)，2.33 (dd，J=12.7,9.2Hz，lH)， 2.37-2.47 (m，1 H)，2.69 (d， J=\\.\ Hz? 1 H)?3.10(d? J=10.9Hz，1 H)，3.16-3.27 (m，2 H)，3.27-3.35 (m，1 H)，3.40-3.54 (m，2 H)，7.84 (s，1 H)。MS: (M+l) 365.3。 217 卸0°\ 2-氯-7V-(⑽ 2i?)-2-{[(3i?)-3-(乙氧 基曱基)哌啶-1-基]甲基}環 己基)-3-氟異 於驗醯胺氫氣 酸鹽 4 NMR (400 MHz，曱醇-D4) δ ppm 1.11-1.21 (m? 3 H)，1.21-1.58(m，5H)，1.71-2.17 (m，8 H)，2.17-2.34 (m， 1 H)，2.70-2.91 (m，2 H)， 2.98-3.32 (m? 3 H)? 3.38-3.60 (m，4 H)，3.65 (d， 7=10.9 Hz，1 H)，3.70-3.81 (m，1 H)，7.56-7.65 (m，1 H)，8.28-8.35 (m5 1 H)。 MS: (M+l) 412.3。 218 ΟζγΆ N-((\S,2Ryi-{[(3i?)-3-(乙氧 基甲基)^σ定-1-基]甲基}環 己基)色滿-2-曱醯胺 ^NMRGOOMHz，甲醇· D4) δ ppm 0.99-1.59(1X1, 8 H)，1.62-2.56 (m，12 H)， 2.68-3.15 (m? 5 H)5 3.23-3.29 (m，1 H)，3.32-3.72 (m， 6 H)，4.52-4.59 (m，0·5 H)， 4.65-4.74 (m? 0.5 H)? 6.82-7.01 (m，2 H)，7.02-7.20 (m， 2 H)。MS: (M+l) 415.3。 219 N-((\S，2R)-2-{[(3i?)-3-(乙氧 基曱基)哌啶-1-基]曱基}環 己基)-4,6-二甲 基菸鹼醯胺 々NMReOOMHz，甲醇-D4) δ ppm 1.12-1.22 (m，3 H), 1.22-1.59 (m5 5 H), 1.73-2.14 (m，9 H)，2.19-2.34 (m， 1 H)，2.68 (s，3 H)，2.77 (s，3 H), 2.84-2.97 (m5 2 H)? 2.99-3.11 (m，lH)，3.24-3.65 (m， 6 H)，3.70-3.82 (m，lH)， 7.85 (s，1 H)，8.86-8.91 (m， 1 H)。MS: (M+l) 388.3。 220 N-((\S,2Ry2-{[(3i?)-3-(乙氧 基曱基)哌啶-1-基]甲基}環 己基)-2,7-二甲 ^NMRGOOMHz，甲醇-D4)5ppm 1.11-1.19 (m5 3 H)3 1.22-1.70 (m55H)? 1.74-2.34 (m，9 H)，2.61 (s，3 H)， 2.76 (s，3 H)，2.77-2.90 (m， 2 H), 3.02-3.12 (m5 1 H), 120050.doc -234- 200815351 基咪唑并[1，2-4〇比咬-3-甲醯 胺 3.24-3.29 (m5 1 Η), 3.32-3.67(m，6H)，3.85(td， J=10.9,3.9Hz，lH)，7.38-7.44 (m，1 H)，7.66-7.73 (m， 1 H), 9.02-9.09 (m，1 H)。 MS: (M+l) 427.2。 221 AK(l\2i?)-2-{[(3i?)-3-(乙氧 基曱基)哌啶· 1-基]曱基}環 己基)-2-(3-曱 氧基苯基)乙 醯胺 ΑΗΝΜΙΙ(400ΜΗζ，甲醇-D4) δ ppm 1.12-1.19 (m5 3 H)，1.20-1.56(m，5H)，1.63-2.24 (m，9 H)，2.39 (t， J=12.3Hz，1 H)，2.64-3.00 (m，3H)，3.24(dd，J=9.6， 6.8 Hz，lH)，3.33-3.55 (m， 8H),3.80(s，3H)，6.78-6.89 (m，1 H)，6.90-7.02 (m， 2 H)，7.26 (t，J=7.8 Hz，1 H)。MS: (M+l) 403.3。 222 % A V...0。， 2-(2,3-二側氧 基-2,3-二氫-1//-吲哚-l-基)-尽 ((1552i?)-2-{[(3i?)-3-(乙氧 基曱基)^σ定-1-基]甲基}環 己基)乙醯胺 WNMRGOOMHz，甲醇-D4) δ ppm 1.13-1.20 (m, 3 H)? 1.20-1.50 (m55H)5 1.71-2.07 (m，9 H)，2.11-2.27 (m， 1 H)，2.62-3.21 (m，3 H)， 3.34-3.68 (m5 7 H), 4.41-4.54 (m? 2 H)? 7.07-7.23 (m, 2 H)，7.58-7.72 (m，2 H)。 MS:(M+1)442.3。 223 人o jc°^ V〇 °Ί Λ「2-乙醯基-Λ^ ((liS，27^)-2-{[(37?)各(乙氧 基曱基)派咬-1-基]曱基}環 己基)甘胺醯 胺 WNMRGOOMHz，曱醇-D4)5ppm 1.12-1.19(m?3 H)5 LI9-1.48 (m?5H)? 1.68-2.11 (m，9H)，2.03(s，3H)， 2.17-2.32 (m? 1 H), 2.74-2.95 (m，3 H)，3.16 (dd， J=13.3,2.7Hz，lH)，3.25-3.33 (m，1 H)，3.38-3.66 (m， 6 H)，3.70-3.77 (m，1 H)， 3.78-3.87 (m，1 H)。MS: (M+l) 354.2。 224 ^ A {[(37?)-3-(乙氧 基甲基)^σ定· 1·基]甲基}環 己基)-2-(1//-四唑-1-基）乙 醯胺 hNMRGOOMHz，甲醇· D4) δ ppm 1.12-1.18 (m? 3 H)，1.21-1.50(m，5H)，1.70-2.10(m，9H)，2.15-2.33(m， 1 H)，2.76-2.90 (m，2 H), 2.95 (dd? 7=13.3, 9.8 Hz, 1 H)，3.16-3.24(m，lH)，3.25-3.33 (m，1 H)，3.38-3.71 (m， 5 H)，5.26-5.34 (m，1 H)， 5.36-5.45 (m，1 H)，9·25 (s， 1 H)。MS: (M+l) 365.2。 120050.doc - 235 - 200815351 225 〜0、 {[(3i?)-3-(乙氧 基曱基)哝啶-1-基]甲基}環 己基)-5,7-二曱 基吼唑并[1,5-α]哺咬-2-曱醯 胺 hNMRGOOMHz，甲醇-D4) δ ppm 1.06-1.17 (m? 3 H)，1.16-1.54(m，4H)，1.57-1.71 (m，lH)，1.72-2.30 (m， 9H)，2.64(s，3H)，2.68-2.88 (m5 4 H)，2.97-3.27 (m， 3 H)，3.32-3.57 (m，5 H)， 3.67(d，1.3 Hz，1 H)， 3.82 (td，J=10.8, 4.1 Hz，l H)，7.02-7.05 (m，1 H)，7.07 (s，1 H)。MS“M+1) 428.3。 226 Α^-((15?27?)-2-{[(37?)-3-(乙氧 基曱基)σ辰咬-1-基]曱基}環 己基)-3,4-二 氫-2//-1，5-苯 并二氧呼-6-甲 醯胺 ^NMRGOOMHz，甲醇-D4) δ ppm 1.11-1.19 (m5 3 H)，1.19-1.65(m，5H)，1.72-2.35 (m，11 H)，2.67-2.87 (m，2 H)，2.98-3.29 (m，3 H)，3.33-3.59 (m，4 H), 3.65 (d，J=ll，3Hz，lH)，3.76(td， J=10.6,4.1Hz，lH)，4.11-4.26 (m，2 H)，4.26-4.34 (m， 2 H), 6.97-7.04 (m，1 H)， 7.07-7.13 (m?lH)? 7.24-7.32 (m，1 H)。MS: (M+l) 431.3。 227 AK(l*S，27?)-2-{[(37?)-3-(乙氧 基曱基)哌啶-1-基]曱基}環 己基)·4-甲基-3,4-二氫-2//-1，4-苯并噁嗪-7-甲醯胺 ^NMR^OOMHz，曱醇-D4) δ ppm 1.10-1.20 (m，3 H)，1.20-1.63 (m，5H)，1.69-2.32 (m，9 H)，2.66-2.84 (m， 2 H)，2.91-3.03 (m，1 H)， 3.05 (s，3 H)，3.08-3.17 (m， 1H)?3.24 (dd5 J=9.6?7.2 Hz，1 H)，3.34-3.55 (m，6 H)，3.62(d，J=11.7Hz，1H)， 3.74 (td，J=10.8, 4.1 Hz，l H)5 4.25-4.34 (m? 2 H)? 6.84-6.94 (m5 1 H)，7.28-7.35 (m， 1 H)，7.41-7.51 (m，1 H)。 MS: (M+l) 430.2。 228 AK(lS，2i?)-2-{[(37?)-3-(乙氧 基曱基)哌啶-1-基]甲基}環 己基)-5-苯基-1//-吡唑-4-甲 醯胺 hNMRGOOMHz，曱醇-D4) δ ppm 1.11-1.20 (m5 3 H)，1.21-1.47(m，5H)，1.68-2.27 (m，9 H)，2.61 (td， J=12.8, 3.3 Hz，1 H)，2.74 (t5 J=12.3Hz，1 Η)，2·91-3·14 (m3 2 H)? 3.26 (dd? J=9A, 7.0 Hz，1H)5 3.35-3.51 (m， 4H)，3.55(d，J=12.9Hz, 1 H)，3.67(td，J=10.4,4.1 Hz， 120050.doc -236 - 200815351 1 H), 7.40-7.51 (m5 3 Η), 7.61-7.71(m，2H)，8.13-8.19(m，lHhMS:(M+l) 425.2。 229 /n-n N-((\S，2R)-2-{[(3i?)-3-(乙氧 基曱基)哌啶-1-基]甲基}環 己基)-4-(lii-四唑-1-基)苯 甲醯胺 iHNMR GOOMHz，曱醇-D4) δ ppm 1.08-1.21 (m，3 H)，1.21-1.68(m，5H)，1.73-2.31 (m，9 H)，2.71-2.92 (m， 2 H), 3.00-3.28 (m? 3 H), 3.36-3.61 (m，4 H)，3.66 (d， J=11.3Hz，1H)，3.81 (td， J=10.8,4.1Hz，lH)，7.94-8.07 (m5 2 H)，8.11-8.18 (m， 2 H)，9.83-9.90 (m，1 H)。 MS: (M+l) 427.2。 230 Va 4-[(二乙胺基） 曱基] ((15?2i?)-2-{[(37?)-3-(乙氧 基曱基)哌啶-1-基]甲基}環 己基)苯甲醯 胺 MS (M+l): 444.5。4 NMR (400 MHz3 CDC13) δ ppm 0.76-0.96 (m? 1H)? 1.03 (t，J=7.13Hz，6H)，1.06-1.20(m，2H)，1.23(t，J=7.03 Hz，3H)，1.27-1.51 (m，4H)， 1.53-1.69 (m，5H), 1.69-1.79 (m，2H)，1.88 (t，J=l 1.33 Hz，2H)，2.03 (d，7=12.89 Hz，1H)，2.39 (dd，/=12.60， 9.67 Hz，1H)，2.50 (q， J=7.10Hz? 4H)5 2.55-2.65 (m51H)，3.17-3.23 (m，1H)， 3.26(d，J=10.55Hz，1H)， 3.33 (dd，J=9.28, 5.18Hz， 1H)，3.37-3.44 (m，1H), 3.46-3.54 (m，2H)，3.59 (s， 2H), 7.37(d, J=8.01 Hz? 2H)，7.77(d，J=8.01 Hz， 2H)，8.85 (s，1H)。 231 / έ ό^9 N人 i}S，2Ryi-{[(37?)-3-(乙氧 基甲基)哌啶-1-基]曱基}環 己基)-4-(2-甲 氧基乙氧基） 苯甲醯胺 MS (M+l): 433.3 〇 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.17 (t? 7=6.35 Hz, 3H)，1.21-1.35 (m，2H)5 1.34-1.50 (m? 3H), 1.58-1.83 (m，8H)，1.83-2.00 (m, 1H)， 2.02-2.19 (m，1H)，2.30-2.72 (m，3H)，3· 10(dd5/=7.42, 3.91 Hz，1H)，3.13-3.24 (m， 1H)，3.28 (dd，J=9.57, 5.08 Hz，1H)，3.35-3.53 (m，4H)， 3.45 (s,3H)，3.52-3.72 (m， 1H)5 3.73-3.79 (m? 2H)5 3.79-3.93 (m，1H)，6.97 (d， J=8.79 Hz, 2H)，8.20 (d， 120050.doc -237 - 200815351 J=U7Hz，2H),8.45(d， J=3.71 Hz，1 Η)。 實例 232 : N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶·1_ 基] 甲基}環己基）-4-{[(甲基磺醯基）胺基]甲基}苯甲醯胺
步驟八：（4-{[((18,211)-2_{[(31〇-3-(乙氧基甲基）哌啶_1_基] 甲基}環己基）胺基]羰基}苯甲基）胺基甲酸第三丁酯之製備
/ 將4-{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基}苯甲酸（75 mg，〇3〇 mmol)、HATU(114 mg，0·30 mmol)及幾滴二異丙基乙胺於 無水DMF(3 mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘。將粗產物 ((17?，25>2-{[(3及)-3-乙氧基哌啶-1-基]甲基}環己基）胺氫氯 酸鹽（87 mg，0.3 0 mmol)添加至溶液中。將混合物在室溫下 擾拌隔夜。在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於Dcm( 15 mL)中且以飽和NaHC03(l〇 mL)及鹽水（10 mL)洗滌、經
Na2S〇4乾燥。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。 MS(M+1): 488.5。 步驟B : 4-(胺基甲基）_N_((1S，2R)_2_{[(3R)_3_(乙氧基甲基） 120050.doc -238 - 200815351 哌啶-1-基]甲基}環己基）苯甲醯胺氫氣酸鹽之製備
將氫氯酸於二噁烷中之4 N溶液（4.5 mL，18.0 mm〇i)添加 至來自步驟A之粗產物（4-{[((lS，2i〇-2-{[(3i?)-3_(乙氧基甲 基）派啶-1-基]甲基}環己基）胺基]羰基}苯甲基）胺基甲酸第 三丁酯（0.30 mmol)於二噁烷（5 mL)中之溶液中。將反應在 室溫下攪拌6小時。在真空中濃縮混合物。產物未經進一 步純化即直接用於下一步驟。MS (M+1)·· 3 88.4。 步驟C ·· N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3_(乙氧基甲基）哌啶-；l_基]甲 基}環己基）_4-{[(甲基磺醯基）胺基]甲基}苯甲醯胺之製備
將DCM(5 mL)中之〇.〇5 mL 0.60 mmol甲烷磺醯氯添加至 來自步驟B之粗產物心（胺基甲基）-Λ^((lS，2i^)-2-{[(3及)-3-(乙氧基甲基）旅啶-l-基]甲基}環己基）苯曱醯胺氫氣酸鹽 (〇·3 mmol)及二異丙基乙胺（幾滴）之溶液中。將混合物在 室溫下攪拌隔夜。添加NaHC03之飽和水溶液（1〇 mL)，接 著將兩層之混合物傾入VARIAN CHEM ELUI^^、筒中。 以DCM(2x20 mL)沖洗管柱。在真空中濃縮有機層。藉由 120050.doc -239- 200815351 高pH值製備型LC-MS純化粗產物以產生呈游離鹼形式之標 題化合物#-((15,27?)_2-{[(3及)_3-(乙氧基曱基）旅咬_1_基]曱 基}環己基）-4-{[(甲基石黃醯基）胺基]甲基}苯甲醯胺（42 mg， 30%)。MS (Μ+1): 466·3。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 0.79-0.96 (m，1Η)，0.98-1.21 (m，2Η)，1.24 (t，《7=6.93 Hz，3H)，1.28-1.40 (m，2H)，1.40-1.51 (m，2H)，1.50-1.70 (m，3H)，1.69-1.79 (m，3H)，1.90 (t，7=10.64 Hz，2H)，2.04 (d，J=12.69 Hz，1H)，2.40 (dd，J=11.52，10.55 Hz，1H)， 2·58 (dd，/=15.23，13.67 Hz，2H)，2.88 (s，3H)，3.20 (t， J=8.50 Hz, 1H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.34 (dd? J=9.18, 5.08
Hz，1H)，3·37_3.46 (m，1H)，3.45-3.55 (m，2H)，4.37 (s， 2H)，4·62 (s，1H)，7.39 (d，/=8.01 Hz，2H)，7.85 (d，《7=7.81
Hz，2H)，8.99 (s，1 H)。 實例 233 : 4·[(乙醯胺基）甲基]·ν_((18,2ΙΙ)-2_{[(3ΙΙ)·3-(乙 氧基甲基）哌啶-1_基】甲基}環己基）苯甲醯胺
將DCM( 5 mL)中之〇·〇5 mL 0.60 mmol乙醢氣添加至來自 實例13步驟B之粗產物4_(胺基甲基）K(15r，2i^)-2-{[(3i^)_3-(乙氧基甲基）哌啶-レ基]甲基}環己基）苯甲醯胺氫氯酸鹽 (〇·3 mmol)及二異丙基乙胺（幾滴）之溶液中。將混合物在 室溫下攪拌隔夜。添加NaHC03之飽和水溶液（10 mL)，接 著將兩層之混合物傾入VARIAN CHEM ELUTtn^、筒中。 120050.doc -240- 200815351 以DCM(2x20 mL)沖洗管柱。在真空中濃縮有機層。藉由 尚pH值製備型LC-MS純化粗產物以獲得兩種溶離份，且溶 離份1為呈游離鹼形式之標題化合物4·[(乙醯胺基）甲基] ((15,2及）-2_{[(37?)-3-(乙氧基甲基）哌啶_1_基]甲基}環己基） 本甲酸胺 10 mg。MS (M+1): 430.2。^ NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1·18 (s，3H)，1,21-1.89 (m，9H)，1.89-2.23 (m，3H)，2.05 (s，3H)，2·29-2·70 (m，3H)，2·74-3·17 (m， J=82.22 Hz，1H)，3.27 (s，3H)，3.35-3.53 (m，3H)，3.54-3.72 (m，J=5.66 Hz，1H)，3.76-3.97 (m，1H)，4.47 (d，J=5.66 Hz， 2H)，5.81 (s，1H)，7.32 (d，J=8.01 Hz，2H)，7.95 (s，2H)， 8.25 (s，1H)，11.41 (s，1 H) 〇 實例 234 : 4_[(二乙醯胺基）甲基]-Ν-((18,2Κν2_{[(3Κ)·3-(乙氧基甲基）旅咬-1-基]甲基}環己基）苯甲醯胺 實例23 3之溶離份2 :呈游離驗形式之4-[(二乙醯胺基）甲 基]15\2及)-2 - {[(3/?)-3-(乙氧基甲基）旅唆」基]甲基}環 己基）苯曱醯胺 15 mg。MS (M+1): 472.3。NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.17 (t，/=6.93 Ηζ，3Η)，1·35 (t，5Η)， 1.71-2.20 (m，9Η)，2·42 (s，6Η)，2.44-2.54 (m，2Η)，2·54-2·62 (m，1H)，3.23-3.38 (m，3H)，3.38-3.53 (m，3H)，3.63 (d，J=9.57 Hz，1H)，3.80-3.94 (m，1H)，5.00 (s，2H)，7.20 (d，/=8.20 Hz，2H)，7·95 (d，c/=8.20 Hz，2H)，8.14 (t， «/=9.67 Hz，1 H)。 實例235 : N-((lS，2R)_2-{[(3R)-3_(乙氧基甲基）哌啶-l基】 甲基}環己基）-4-{[(乙基磺醯基）胺基]甲基丨苯甲醯胺 120050.doc -241 - 200815351
將DCM(5 mL)中之0.05 mL乙烧石黃醯氯（0_6 mmol)添加至 粗產物4-(胺基甲基）又2i〇-2-{[(3i〇_3·(乙氧基甲基） 哌啶-1-基]甲基}環己基）苯甲醯胺氫氣酸鹽（0.3 mmol)及二 異丙基乙胺（幾滴）之溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔 夜。添加NaHC〇3之飽和水溶液（1〇 mL)，接著將兩層之混 合物傾入 VARIAN CHEM ELUTtm濾筒中。以DCM(2x20 mL)沖洗管柱。在真空中濃縮有機層。藉由低pH值製備型 LC-MS純化粗產物以產生呈TFA鹽形式之#-((1夕，2及）-2_ {[(37?)-3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己基）-4-{[(乙基 磺醯基）胺基]甲基}苯曱醯胺32 mg(15%)。MS (M+1)·· 480.4 〇 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.17 (t，，=7·03
Hz5 3H), 1.23-1.50 (m? 5H), 1.34 (t5 J=7.42 Hz, 3H), 1.65-1.87 (m，3H)，1.86-2.17 (m，4H)，2.37-2.63 (m，4H)，2.98 (t， /=7.42 Hz，2H)，3.22-3.33 (m，3H)，3.39-3.52 (m，3H)，3·63 (d，/=6.64 Hz，1H)，3.79-3.97 (m，1H)，4.35 (d，/=5.86 Hz, 2H)，4.57 (t，/=5.57 Hz，1H)，7.40 (d，7=8.20 Hz，2H)，7.98 (d，《7=8.01 Hz，2H)，8.27 (t，《7=8.79 Hz，1H)，11.23 (s，1 H)。 實例236 ·· 4-{[(環丙基磺醯基）胺基]甲基}-N-((is，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己基）苯甲醯胺 120050.doc -242- 200815351
步驟A : 4-{[(環丙基磺醯基）胺基]甲基}苯甲酸
°=h Ο
1. [>—S02CI, iPr2NEt, CH2CI2 2. NaOH, Me0H/H20
NH
OH 使4-(胺基甲基）苯曱酸甲酯氫氯酸鹽（0.395 g，2.0 mmol) 於無水CH2C12(5 mL)中之懸浮液冷卻至0°C，且添加環丙烷 石黃醯氯（0.46 mL，4.5 mmol)及二異丙基乙胺（1.1 mL，6.3 mmol)。使所得混合物溫至室溫且攪拌89 h。接著以 CH2C12(10 mL)稀釋反應且以 H2O(10 mL)、NaHC03飽和水 溶液（10 mL)及鹽水（10 mL)相繼洗滌。使有機層經Na2S〇4 乾燥、過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH( 10 mL)中，且添加溶解於H20(5 mL)中之NaOH(0.94 g，24 mmol)。將反應擾拌20 h且接著在真空中濃縮。將殘餘物 溶解於H20(7 mL)中且以3 N HC1酸化至pH 1。藉由過濾收 集所得沉澱物且以H20洗滌以提供呈褐色固體狀之標題化 合物（0.46 g，經2個步驟93%)，其未經進一步純化即用於 隨後步驟。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ ppm 0.88-0.96 (m，2 Η)，0·99_1·05 (m，2 H)，2.40-2.48 (m，1 H)，4.35 (s，2 120050.doc -243 · 200815351 H)，7.46-7.52 (m，2 H)，7.97-8.02 (m，2 Η)。 步驟B : 4_{[(環丙基磺醯基）胺基]甲基卜N_((1S，2R)_2_ {[(3R)-3-(乙氧基曱基）派啶小基]甲基）環己基）苯甲醯胺
使4-{[(環丙基磺醯基）胺基]甲基}苯甲酸（〇〇842 g，〇33 mmol)及粗產物（（1Χ，2Λ)-Μ[(3Λ>3·(乙氧基甲基）哌啶-^ 基]甲基}環-己基）胺氫氯酸鹽（約〇·3〇 mmol)於無水DMF(3 mL)中之混合物冷卻至〇cc，且添加hATU(0126 g，0.33 mmol)及二異丙基乙胺（0 21 mL，1.2 mmol)。將所得混合物 在〇°C下攪拌30 min，且接著溫至室溫且再攪拌16 h。在真 空中濃縮反應，且將殘餘物溶解於CH2C12(4 mL)中及 NaHC〇3於水（4 mL)中之飽和溶液中。使混合物穿過Varian Chem ElutTM萃取濾筒，且以額外CH2C12(3x8 mL)洗滌該濾 筒。在真空中濃縮有機萃取物，且藉由製備型規模逆相 LC/MS(於含有 1〇 mM nh4HC03 之 H20 中之 55-75% CH3CN 梯度）純化殘餘物以在自ch3cn/h2o凍乾後提供呈白色固 體狀之標題化合物（0.0706 g，經3個步驟48%)。MS (M+1): 492·3。4 NMR (400 MHz，氯仿-D) δ ppm 0.79-0.97 (m，3 H)，0·99-1·18 (m，4 H)，1·23 (t，J=7.0 Hz，3 H)，1.26-1.49 (m? 4 H), 1.50-1.79 (m5 7 H), 1.89 (t3 /=10.7 Hz, 2 H), 120050.doc -244- 200815351 1.99-2.07 (m，1 H)，2.26-2.46 (m，2 H)，2.49-2.65 (m，2 H)， 3.12-3.23 (m，1 H)，3.23-3.54 (m，4 H)，4.38 (d，J=2.3 Hz，2 H)，4.52-4.64 (m，1 H)，7.35-7.43 (m，2 H)，7.78-7.86 (m，2 H)，8.97 (s，1 H)。C26H41N3O4S.0.1H2O之分析計算值：c， 63·28; H，8·42; N，8·51。實驗值：C，63.25; H，8.80; N， 8·41。 實例237 : N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶_i-基】 甲基}環己基）-4-({[(甲胺基）羰基]胺基}甲基）苯甲醯胺
步驟A: 4-({[(甲胺基）羰基]胺基}曱基）苯甲酸
以二異丙基乙胺（0.67 mL，3.8 mmol)及1，Γ-幾基二口米〇坐 (0.207 g，1.3 mmol)處理4-(胺基甲基）苯甲酸甲酯氫氯酸鹽 (0.257 g，1.3 mmol)於無水CH2C12(5 mL)中之懸浮液。將反 應混合物攪拌15 min，且接著添加曱胺（1.3 mL，於MeOH 中2 M，2·6 mmol)且將反應再攪拌132 h。添加水（5 mL)， 且使混合物穿過Varian Chem ElutTM萃取渡筒。以額外 120050.doc -245 - 200815351 CH2C12(3x8 mL)洗滌濾筒，且在真空中濃縮有機萃取物。 將殘餘物溶解於MeOH(7 mL)中，且添加溶解於H20(3.5 mL)中之NaOH(0.61 g，15 mmol)。將反應攪拌20 h且接著 在真空中濃縮。將殘餘物溶解於H20(5 mL)中且以3 N HC1 酸化至pH 1。藉由過濾收集所得沉澱物且以H20洗滌以提 供呈白色固體狀之標題化合物（0.22 g，經2個步驟82%)， 其未經進一步純化即用於隨後步驟。1H NMR (400 MHz， 甲醇-D4) δ ppm 2.71 (s，3 H)，4.37 (s，2 H)，7.38 (d，/=4.7 Hz，2 H)，7.97 (d，J=5.5 Hz，2 H)。 步驟B : N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲 基}環己基）-4-({[(甲胺基）羰基]胺基}甲基）苯甲醯胺
使4-({[(甲胺基）羰基]胺基}甲基）苯甲酸（0.0687 g，0.33 mmol)及粗產物（（lS，2i?)-2-{[(3i〇-3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]曱基}環己基）胺氫氣酸鹽（約0.30 mmol)於無水DMF(3 mL)中之混合物冷卻至0°C，且添加HATU(0.126 g，0.33 mmol)及二異丙基乙胺（0·21 mL，1.2 mmol)。將所得混合物 在〇°C下攪拌30 min，且接著溫至室溫且再攪拌16 h。在真 空中濃縮反應，且將殘餘物溶解於CH2C12(4 mL)中及 NaHC03於水（4 mL)中之飽和溶液中。使混合物穿過Varian 120050.doc -246- 200815351 取濾筒，且以額外CH2Cl2(3x8mi^^滌該濾 请。在真工中丨辰縮有機卒取物’且藉由製備型規模逆相 LC/MS(於含有 10 mM NH4HC03 之 H20 中之 45-65% CH3CN 梯度）純化殘餘物以在自ch3cn/h2o凍乾後提供呈白色固 體狀之標題化合物（0.0630 g，經3個步驟47%)。MS (M+1): 445.2。4 NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.74-0.93 (m，1 H)，0.96-1.18 (m，2 H)，1.21 (t，J=7.0 Hz，3 H)，1.24-1.49 (m，4 H)，1.51-1.79 (m，6 H)，1.79-1.93 (m，2 H)，2.02 (d， /=12.9 Hz，1 H)，2.36 (dd，J=13.1，9.6 Hz，1 H)，2.46-2.58 (m，2 H)，2.79 (d，J=5.1 Hz，3 H)，3.16 (dd，J=9.4, 8·2 Hz， 1 H)，3.21-3.29 (m，1 H)，3.29-3.41 (m，2 H)，3.42-3.53 (m， 2 H)，4.40 (d，J=5.5 Hz，2 H)，5.02 (d，《7=4.3 Hz，1 H)，5.32 (t，《7=5.7 Hz，1 H)，7.22 (d，J=8.6 Hz，2 H)，7.58-7.66 (m，2 H)，9.00 (d，J=2.7 Hz，1 H)。C25H4〇N403.0.3H20之分析計 算值：C，66·72; H，9·09; N，12.45。實驗值：C，66.63; H， 8.77; N，12.73 ° 實例238 : 4_({[(二甲胺基）羰基】胺基}甲基）-N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶-1·基]甲基}環己基）苯甲醯胺
步驟A ·· 4-({[(二甲胺基）羰基]胺基}甲基）苯甲酸 120050.doc •247- 200815351
以二乙胺（〇·92 mL，6·6 mmol)及二曱基胺甲醯基氯（〇·ΐ3 mL，1.4 mmol)處理4-(胺基甲基）苯甲酸甲酯氫氯酸鹽 (0.266 g，1.3 mmol)於無水CH2C12(5 mL)中之懸浮液。將所 得混合物攪拌132 h。添加水（5 mL)，且使混合物穿過 取濾筒。以額外CH2Cl2(3x8mL)洗滌 濾筒，且在真空中濃縮有機萃取物。將殘餘物溶解於
MeOH(7 mL)中，且添加溶解於h20(3.5 mL)中之 NaOH(0.63 g，16 mmol)。將反應攪拌20 h且接著在真空中 濃縮。將殘餘物溶解於H20(5 mL)中且以3 N HC1酸化至pH 1。藉由過濾收集所得沉澱物且以H20洗滌以提供呈白色固 體狀之標題化合物（0.20 g，經2個步驟70%)，其未經進一 步純化即用於隨後步驟。1H NMR (400 MHz，曱醇-D4) δ ppm 2.93 (s，6 Η)，4.40 (s，2 Η)，7.38 (d，/=8.2 Ηζ，2 Η)， 7.93-7.98 (m，2 Η)。 步驟Β : 4-({[(二甲胺基）羰基]胺基}曱基）-N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己基）苯甲醯胺
120050.doc -248 200815351 使4-({[(二甲胺基）羰基]胺基}甲基）苯甲酸（〇 〇733 g， 0·33 mmol)及粗產物（（1&2及)-2_{[(3幻_3_(乙氧基甲基）哌 咬-1-基]甲基}環己基）胺氫氣酸鹽（約〇·3〇 mmol)於無水 DMF(3 mL)中之混合物冷卻至〇。〇，且添加hatU(0.126 g， 0.33 mmol)及二異丙基乙胺（0·21 mL，1_2 mm〇l)。將所得 混合物在0°C下攪拌30 min，且接著溫至室溫且再攪拌16 h。在真空中濃縮反應，且將殘餘物溶解於cH2Cl2(4 mL) 中及NaHC〇3於水（4 mL)中之飽和溶液中。使混合物穿過 VarianChemElntTM萃取濾筒，且以額外CH2Cl2(3x8mL)洗 滌該濾筒。在真空中濃縮有機萃取物，且藉由製備型規模 逆相 LC/MS(於含有 1〇 mM NH4HC03 之 H20 中之 45-65% CHsCN梯度）純化殘餘物以在自CH3CN/H20凍乾後提供呈 白色固體狀之標題化合物（0.0722 g，經3個步驟52%)。MS (M+1): 459.2。4 NMR (400 MHz，氣仿-〇)3??111〇.78-0.93 (m，1 H)，0.95-1.19 (m，2 H)，1.22 (t，《7=7.0 Hz，3 H)， 1.24-1.50 (m，4 H)，1.51-1.78 (m，6 H)，1.81-1.95 (m，2 H)， 2.01 (d, 7=12.9 Hz, 1 H), 2.38 (dd, J=12.9, 9.4 Hz, 1 H)5 2.50-2.63 (m，2 H)，2.89-2.96 (m，6 H)，3.19 (dd，《7=9.4, 7.8 Hz，1 H)，3.25 (dd，>10.7, 2.9 Hz，1 H)，3.32 (dd，/=9.2, 5.3 Hz，1 H)，3.35-3.53 (m，3 H)，4.36-4.55 (m，2 H)，4.65 (t，/=5.9 Hz，1 H)，7.33 (d，/=8.2 Hz，2 H)，7.75-7.82 (m，2 H)，8.84 (d，J=2.7 Hz，1 H)。C26H42N4O3.0.4H2O之分析計 算值：C，67.04; H，9·26; N，12.03。實驗值：C，67.13; H， 9.24; N，11.86 ° 120050.doc -249- 200815351 實例 239 : ]^-((18,211)-2-{[(311)-3_(乙氧基甲基）哌啶_1-基] 曱基}環己基）-4_[(異丁醯基胺基）甲基]苯甲醯胺
步驟A: 4-[(異丁醯基胺基）甲基]苯甲酸
OH 0
NH
Me2CHC(0)CI, Et3N, CH2CI2
OH Ο 以三乙胺（〇·98 mL，7.0 mmol)及2-甲基丙醯基氯（0·16 mL，1·5 mmol)處理 4-(胺基甲基）苯甲酸（0.214 g，1.4 mmol) 於無水CH2C12(10 mL)中之懸浮液。將所得混合物攪拌132 h。添加水（5 mL)及EtOAc(10 mL)，且將水層以i N HC1酸 化至pH 1。分離各層，且以額外EtOAc(3xl〇 mL)萃取水 相。使合併之有機相經NaJCU乾燥、過濾且在真空中濃縮 以提供呈微黃色固體之標題化合物（0·318 g，定量），其未 經進一步純化即用於隨後步驟。iH NMR (4〇〇 MHz，甲醇_ D4) δ ppm 1.14 (d5 J=7.0 Hz, 6 H)5 2.37-2.60 (m, 1 H), 4-33-4.47 (m, 2 H), 7.36 (d, /=8.6 Hz, 2 H), 7.97 (d, /=8.6 Hz，2 H)。 步驟B : N-((1S，2R)_2.{[(3R)_3_(乙氧基甲基）旅咬小基]甲 120050.doc -250- 200815351 基}環己基）_4-[(異丁醯基胺基）甲基]苯曱醯胺
使4-[(異丁醯基胺基）甲基]苯甲酸（〇〇73〇 g，〇.33 及粗產物（（1&2均-2-{[(3及)·3_(乙氧基甲基）哌啶基]甲 基}環己基）胺氫氣酸鹽（約〇.3〇 mmol)於無水DMF (3 mL)中 之混合物冷卻至(TC，且添加HATU(0.126 g，〇·33 mm〇i)及 二異丙基乙胺（0.21 mL，1·2 mmol)。將所得混合物在〇。〇下 攪拌30 min，且接著溫至室溫且再攪拌16 h。在真空中濃 縮反應，且將殘餘物溶解於CH2C12(4 mL)中及NaHC03於 水（4 mL)中之飽和溶液中。使混合物穿過varian Chem ElUtTM萃取濾筒，且以額外CH2Cl2(3x8 mL)洗滌該濾筒。 在真空中濃縮有機萃取物，且藉由製備型規模逆相 LC/MS(於含有 10 mM NH4HC03 之 H20 中之 45-65% CH3CN 梯度）純化殘餘物以在自ch3cn/h2o凍乾後提供呈白色固 體狀之標題化合物（0.0534 g，經3個步驟36%)。MS (M+1): 458.3。iH NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ ppm 1 · 1 (Μ · 16 (m， 9 Η)，1.16-1.65 (m，5 Η)，1·69-1·91 (m，4 Η)，1.91-2.27 (m， 5 Η)，2.41-2.58 (m，1 Η)，2·66·2·85 (m，2 Η)，2·95-3·19 (m， 2 Η)，3·20-3·27 (m，1 Η)，3.36-3.57 (m，4 Η)，3.63 (d， /=12.1 Ηζ，1 Η)，3·77 (td，J=10.8, 4·1 Ηζ，1 Η)，4.40 (s，2 120050.doc •251 - 200815351 Η), 7.38 (d，J=8_2 Hz，2 H)，7.78-7.86 (m，2 H)。 C27H43N303.2.1HC1 之分析計算值：C，60.70; H，8.51; N， 7.87。實驗值：C，60.75; H，8·25; N，8.10 ° 實例240 : N-((lS，2R)-2-{[3-環己基哌啶-1-基]甲基}環己 基）-6-(1Η-吡唑-1-基）菸鹼醯胺
步驟A : ((lS，2R)-2-{[3-環己基哌啶-1-基]甲基}環己基）胺 氫氣酸鹽
將粗產物[(1S，25>2-甲醯基環己基]胺基甲酸第三丁酯 (0.136 g，約0.60 mmol)與3-環己基哌啶氫氯酸鹽（0.147 g， 0.72 mmol)於無水CH2C12(12 mL)中之混合物在5°C下攪拌 30 min。將 NaBH(OAc)3(0.254 g，1·2 mmol)添加至反應中 且使所得混合物緩慢溫至室溫且將其攪拌16 h。使反應冷 卻至0°C，且添加水（6 mL)，隨後添加1 N NaOH(6 mL)及 CH2C12(20 mL)。分離各層，且以額外CH2C12(2x20 mL)萃 取水相。使經合併有機層經Na2S04乾燥、過濾且在真空中 120050.doc -252- 200815351 濃縮。將殘餘物溶解於EtOAcG·5 mL)中，且添加二σ惡烧 中之4 N HC1(1 ·5 mL，6 mmol)。將混合物擾拌1 h且接著在 真空中濃縮以提供標題化合物。化合物未經進一步純化即 用於隨後步驟。MS (M+1): 279·2。 步驟B ·· N-((lS，2R)-2-{[3-環己基哌啶-1-基]甲基}環己基）-6-(lH-^b 坐-1 -基）於驗醯胺
使粗產物（（15"，2及）-2-{[3-環己基旅咬-1-基]甲基}環己基） 胺氫氯酸鹽（約0.6 mmol)與6-(17/-°比嗤-1-基）於驗酸（0.125 g，0.66 mmol)於無水DMF(5 mL)中之混合物冷卻至〇°C。接 著將 HATU(0.251 g，0.66 mmol)及二異丙基乙胺（0.42 mL， 2.4 mmol)添加至反應中’且將所得混合物在〇 C下擾摔30 min，且接著溫至室溫且再攪拌63 h。在真空中濃縮反 應，且將殘餘物溶解於CH2C12(8 mL)中及NaHC03於水（8 mL)中之飽和溶液中。使混合物穿過Varian Chem ElutTM萃 取濾筒，且以額外CH2C12(2x12 mL)洗滌該濾筒。在真空 中濃縮有機萃取物，且藉由製備型規模逆相LC/MS(於含 有10 mM NH4HC03之H20中之75-100% CH3CN梯度）純化殘 餘物以在自CH3CN/H20凍乾後提供呈白色固體狀之標題化 合物之混合物（0.0414 g，經3個步驟15%)。MS (M+1): 450.2。4 NMR (400 MHz，氯仿 _D) δ ppm 0.38-1.91 (m， 120050.doc •253 - 200815351 26 Η), 2.05 (d? /=13.3 Hz, 1 Η), 2.27-2.45 (m, 1 Η), 2.47- 2.73(m，2H)，3.03-3.22 (m，lH)，3.34-3.48 (m，lH)，6.43-6.50(m，lH)5 7.72_7.79(m，lH)，7.94-8.05 (m，lH)，8.17-8.29(m，lH)，8.56-8.66 (m，lH)，8.79-8.92 (m，lH)，9.29-9.47 (m，1 H)。 實例241 : N-((1S，2R)-2-{[3·苯基哌啶小基】曱基}環己基）_ 6-(1Η-吡唑-1-基）菸鹼醯胺
步驟A : ((lS，2R)-2-{[3-苯基哌啶-丨-基]甲基}環己基）胺氫 氯酸鹽
將粗產物[(1$，25")-2_甲醯基環己基]胺基甲酸第三丁醋 (0.136 g，約0.60 mmol)與 3-苯基哌啶（0.116 g，0.72 mmol) 於無水CH2C12(12 mL)中之混合物在5°C下攪拌30 min。將 NaBH(OAc)3(0.254 g，1.2 mmol)添加至反應中且使所得混 合物緩慢溫至室溫且將其攪拌16 h。使反應冷卻至〇。(3，且 添加水（6 mL)，隨後添加 1 n NaOH(6 mL)及 CH2C12(20 mL)。分離各層，且以額外ch2C12(2x20 mL)萃取水相。使 120050.doc -254- 200815351 經合併有機層經Na2S04乾燥、過濾且在真空中濃縮。將殘 餘物溶解於EtOAc(1.5 mL)中，且添加二噁烷中之4 N HC1(1.5 mL, 6 mmol)。將混合物攪拌1 h且接著在真空中濃 縮以提供標題化合物。化合物未經進一步純化即用於隨後 步驟。MS (M+1): 273.2。 步驟B : N-((lS，2R)-2-{[3-苯基哌啶-1-基]甲基}環己基）-6-(1H-11比峻-1-基）於驗醯胺
使粗產物（（lS，2i〇-2-{[(3*S)-3-苯基哌啶-1-基]曱基}環己 基）胺氫氣酸鹽及（（1&27〇-2-{[(3/〇-3-苯基哌啶_1_基]甲基} 環己基）胺氫氯酸鹽（約0.6 mmol)及6-(1丑-吡唑-1-基）菸鹼 酸（0.125 g，0.66 mmol)於無水DMF(5 mL)中之混合物冷卻 至〇°C。接著將HATU(0.251 g，0.66 mmol)及二異丙基乙胺 (0.42 mL，2.4 mmol)添加至反應中，且將所得混合物在〇°C 下攪拌30 min，且接著溫至室溫且再攪拌63 h。在真空中 濃縮反應，且將殘餘物溶解於CH2C12(8 mL)中及NaHC03 於水（8 mL)中之飽和溶液中。使混合物穿過Varian Chem ElutTM萃取濾筒，且以額外CH2Cl2(2xl2 mL)洗滌該濾筒。 在真空中濃縮有機萃取物，且藉由製備型規模逆相 LC/MS(於含有 10 mM NH4HC03iH20 中之 65-85% CH3CN 梯度）純化殘餘物以在自ch3cn/h2o凍乾後提供呈白色固 120050.doc •255 - 200815351 體狀之標題化合物之混合物（0.131 g，經3個步驟49%)。 MS (M+1): 444.2。iH NMR (400 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.00-1.51 (m, 5 H)，1.51-2.19 (m，9 H)，2.34-2.53 (m，2 H)， 2.56-2.88 (m，3 H)，3.18-3.33 (m, 1 H)，3.37-3.51 (m，1 H)， 6.45-6.52 (m，《7=2.1，2.1 Hz，1 H)，6.86 (dd，J=7.6，1.8 Hz， 1 H)，7.05-7.16 (m，2 H)，7.20-7.38 (m，2 H)，7.74-7.80 (m， 1 H)，8.01-8.09 (m，1 H)，8.22-8.34 (m，J=8.8, 8.8, 2.3 Hz， 1 H)，8.63 (d，J=2.7 Hz，1 H)，8.85-8.95 (m，1 H)，9.16 (d， J=3.9 Hz，1 H)。C27H33N50之分析計算值：C，73.11; H， 7.50; N，15.79 ° 實驗值：C，72_93; H，7.50; N，15.89 ° 120050.doc 256-

Claims (1)

  1. 200815351 十、申請專利範圍： i.-種式!化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其非對映異構 體、對映異構體或混合物： 2
    R3 其中 R1係選自C6.1()芳基、C2-9雜芳基、C3-5雜環烷基、c6 i〇 芳基-Cw烧基、CM雜芳基-Cu3烷基、c3-5雜環烷基-Cw 烷基、C3·6環烷基、C3·6環烷基-Cw烷基及Cw烷基，其 中该C6-10方基、C2-9雜方基、C6-1〇芳基_C1-3烧基、C6-10芳 基-O-Cu烧基、C2_9雜芳基-Cu烷基、c3_6環烷基、c3-6 玉衣烧基-C 1 - 3烧基及C 1 · 6烧基視情況經一或多個選自以下之 基團取代：C6-10芳基、Cw雜芳基、C3-5雜環烷基、c6-10 芳基-C!-3燒基、C6_1()芳基-O-Cw烧基、C2_9雜芳基-Cu烧 基、C3-5雜環烧基-Ci.3^S、-CN、-SR、_〇R、-〇(CH2)m- OR、R、-C(=0)-R、-CO2R、-SO2R、-SO2NR2、鹵素、 -N02、-NR2、-(CH2)mNR2、-(CH2)mNHC(=0)-NR2、-NHC 〇=0)-R、·Ν[(：(=0)ΙΙ]2、-(CH2)mNHS(=0)2_R、-(CH2)mNHC (=0)-R、-(CH2)mN[C(=0)-R]2及-C(=0)-NR2 ; R2及R3獨立地選自Cu烷基、C2-6烯基及CN6烷氧基， 其中該Cw烷基、C2_6烯基及Cw烷氧基視情況經一或多 120050.doc 200815351 個選自胺基、鹵素、Cw烷氧基及_CN之基團取代；或者 R2及R3與其所連接之氮一起形成雜環烷基，其中該雜環 烷基視情況經一或多個選自以下之基團取代：Q 芳 基、c2-9雜芳基、c3-6環烷基、c3-5雜環烷基、C6_1G芳基-Cw烷基、Cw雜芳基-Cl_3烷基、Cw雜環烷基-Ci3烷 基、-CN、-SR、-OR、-(CH2)m〇R、R、_(：〇2ΐι、-S〇2R、 _S02NR2、鹵素、_N〇2、_皿2…仰山顺2及_c(=〇> nr2 ； R各自獨立為氫、Cu烷基、C2_6浠基或鹵化（31-6烷 基；且 X係選自-C(=〇)-、-C(=0)-NH-、-C(=0)-0-及-s(=0)2-， 其限制條件為 當X為-C( = 〇)-且R2及R3與其所連接之氮一起形成該哌 啶基時，R1不為4-胺基-5-氯-2-烷氧基苯基、4-胺基-5-氣-2-環烷氧基苯基、4_胺基_5_氯_2_環烷基_烷氧基_苯 基、4-丁氧基苯基、3-丁氧基苯基、‘戊氧基苯基、4_異 丁氧基苯基、4-苯甲氧基苯基及7_(2,3-二氫）苯并呋喃 基。 2.如請求項1之化合物，其中 該R及R3與其所連接之氮一起形成雜環烷基，其中該 雜環烷基視情況經一或多個選自以下之基團取代：c6 i〇 芳基、CM雜芳基、c：3·6環烷基、c3-5雜環烷基、c6 i〇| 基七·3烷基、C2·9雜芳基-Cu烷基、C3-5雜環烷基-(：13烷 基、-CN、-SR、-OR、-(CH2)m〇R、r、_c〇2r、_s〇2R、 120050.doc 200815351 -S02NR2、鹵素、-N02、-NR2、-(CH2)mNR2 及-C(=0)- NR2 〇 3 ·如請求項l之化合物，其中 該R2及R3與其所連接之氮一起形成選自以下之基團： 娘11 定基、1，4-二側氧基-8-氮雜螺[4,5]癸-8-基、旅唤基、 甲基（2-苯乙基）胺基、甲基（吡啶_3_基甲基）胺基、（4_乙 基苯甲基）（曱基）胺基、甲基（1_甲基吡咯啶_3_基）胺基、 甲基（3-甲基丁基）胺基、甲基（丙基）胺基、曱基（丁基）胺 基、丁基（乙基）胺基、二乙胺基、苯甲基（甲基）胺基、 嗎啉-4-基、吡咯啶-1-基及氮雜環庚烷基，其中該哌 啶基、1，4-二側氧基-8-氮雜螺[4,5]癸-8-基、哌嗪基、曱 基（2-苯乙基）胺基、甲基（η比啶_3_基甲基）胺基、（4-乙基 苯甲基）（甲基）胺基、甲基（1-甲基吡咯啶-3-基）胺基、甲 基（3 -甲基丁基）胺基、甲基（丙基）胺基、甲基（丁基）胺 基、丁基（乙基）胺基、二乙胺基、苯甲基（甲基）胺基、 嗎琳-4-基、吼洛淀-1 -基及氮雜環庚烧-1 -基視情況經一 或多個選自以下之基團取代：C6_1()芳基、C2-9雜芳基、 C3_6環烷基、C3-5雜環烷基、C6_1()芳基-Cw烷基、C2-9雜 芳基-Cw烷基、C3_5雜環烷基-Cw烷基、_CN、-SR、 -OR、-(CH2)mOR、R、_C02R、_S02R、-S02NR2、鹵 素、·Ν02、-NR2、-(CH2)mNR2及-C(=0)-NR2。 4·如請求項1之化合物，其中 該R1係選自2-環戊基乙基、環丙基甲基、甲基、環己 基、環戊基甲基、色滿基、乙基、戊基、2-苯乙基、苯 120050.doc 200815351 基、苯甲基、π比唆基、°比11定基乙基、1-苯并咬喃基、苯 并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑并[l，5-a]嘧啶基、吡 喚基、1，3-苯并σ塞峻基、吲哚基、吲嗤基、嗟吩基、丨，3_ 苯并二氧己環基、四氫-2Η-ϋ比喃-4_基甲基、ι_η_ι，2,3，_ 苯并二嗤-l-基、2-(嗟吩-2-基）乙基、（1-苯并n夫τι南_4_基） 甲基、1，3 - η惡n坐基、1H- °比峻-1 -基、2，3 二氫-^苯并咬 °南-5-基、1，3 -苯并間二氧雜環戊稀-5-基、2 -側氧基_2,3_ 二氫-2Η-笨并咪唑基、異噁唑基、咪唑并[nq吡啶 基、2-3-二側氧基_2,3_二氫-1H-吲哚-1-基、3,4-二氫_ 2H-1，4_苯并嗯嗪基、11比。坐基、iH-四ϋ坐· 1_基_甲基及3,4-二氫-2Η_1，5-苯并二氧呼基，其視情況經ιΗ_吡唑-丨_基、 氟基、氣基、三氟曱基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、第三丁基、 氰基、溴基、1，3-噁唑-5-基、1Η·咪唑-1-基、（4-側氧基 旅咬-1-基）羰基、吼啶·3-基甲基、[(丁胺基）羰基]胺基、 1，1-一氧撐基硫嗎琳-4-基、胺基續醢基、嗎琳—4-基、二 乙胺基甲基、乙醯基、（3-側氧基_2,3_二氫-4Η-1，4-苯并 噁嗪-4-基）甲基、1-側氧基-茚滿_4_基、二甲胺基甲基、 曱基、吡咯啶-1-基、乙硫基、乙醯胺基、二甲胺基、 1Η·叱咯-1-基、乙基、乙氧基、氟苯氧基、丙基、苯 基、曱氧基羰基、二乙醯胺基、（曱基磺醯基胺基）甲 基、（環丙基石黃醢基胺基）甲基、1Η-四嗤-1-基、°比°坐 基、甲胺基羰基胺基、二甲胺基羰基胺基及（甲硫基）嘧 唆-4-基取代。 120050.doc -4- 200815351 5.如請求項1之化合物，其中 該R2及R3與其所連接之氮一起形成選自以下之基團： 哌啶基、1，4-二側氧基-8-氮雜螺[4,5]癸基、哌嗪基' 甲基（2-苯乙基）胺基、甲基（啦唆」·基甲基）胺基、（4_乙 基苯甲基）（甲基）胺基、甲基（1_曱基吡咯啶基）胺基、 曱基（3-甲基丁基）胺基、甲基（丙基）胺基、甲基（丁基）胺 基、丁基（乙基）胺基、二乙胺基、苯甲基（甲基）胺基、 嗎琳-4-基、啦咯啶_1_基及氮雜環庚烷基，其中該哌 啶基、1，4-二側氧基-8-氮雜螺[4,5]癸-8-基、哌嗪基、甲 基（2-笨乙基）胺基、甲基（吼啶_3_基甲基）胺基、（‘乙基 笨甲基）（甲基）胺基、曱基（1·甲基吡咯啶_3_基）胺基、甲 基（3_甲基丁基）胺基、甲基（丙基）胺基、甲基（丁基）胺 基、丁基（乙基）胺基、二乙胺基、苯甲基（甲基）胺基、 嗎琳-4-基、吡咯啶_1_基及氮雜環庚烷_丨_基視情況經一 或多個選自苯基、苯甲基、甲基、氟基、三氟甲基、甲 氧基、烯丙氧基、（2E)-丁-2-烯-1-基氧基、（烯丙氧基）甲 基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙基、丁基、戊基、己 基、環戊基、啦啶-4·基甲基、乙氧基、丁氧基、2-甲氧 棊乙氧基、環己基及噻吩基甲基之基團取代。 6·如請求項1之化合物，其中該R2及R3與其所連接之氮一 起形成選自哌啶基之基團，其中該哌啶基視情況經一或 多個選自苯基、苯曱基、甲基、氟基、三氟甲基、曱氧 基、烯丙氧基、（2E)· 丁-2-稀-1-基氧基、（烯丙氧基）曱 基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙基、丁基、戊基、己 120050.doc 200815351 基、環戊基、°比啶-4-基甲基、乙氧基、丁氧基、2-甲氧 基乙氧基、環己基及噻吩基甲基之基團取代。 7· —種化合物，其係選自： 反（+/-)-4-氟-7V-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]苯甲醯胺； 反（+/-)_7V-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]吡唑-1-基）菸鹼醯胺； 反（+/-)-7V-[2·(哌啶-1-基甲基）環己基]-6-(三氟甲基）菸 鹼醯胺； 反（+/-)·ΛΓ-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]-4-(1//-吡唑-1-基）苯曱醯胺； 反（+/-)-5-氯-7V»[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]-1-苯并呋 喃-2-曱醯胺； 反（+/-)-2-(4-甲氧基苯基）-#-[2-(哌啶-1-基甲基）環己 基]乙酿胺； 反（+/-)-4-(二氟甲氧基）-#-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基] 苯甲醯胺； 反（+/-)-4-(2-甲氧基乙氧基）-沁[2-(哌啶-1-基甲基）環己 基]苯甲醯胺； 反（+)-4-(2-曱氧基乙氧基）-Λ/« [2-(娘咬-1-基甲基）環己 基]本甲酿胺； 反（-)4-(2-甲氧基乙氧基[2-(旅唆-1-基甲基）環己 基]笨甲醯胺； 反（+/-)-3-環戊基-#-[2-(哌啶_1_基甲基）環己基]丙醢 胺； 120050.doc -6- 200815351 反（+/-)-3-(4-氣苯基）-#-[>(哌啶-1-基甲基）環己基]丙 醯胺； 反（+/-)-3-(2-甲氧基苯基）K2-(哌啶-1·基甲基）環己 基]丙醯胺； 反（+/-)-4•第三丁基哌啶-1-基甲基）環己基]苯甲 醯胺； 反（+/_)_4_甲氧基_λγ-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]苯甲醯 胺； 反（+/-)-4-氰基-7V-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]苯甲醯 胺； 反（+/-)-4-溴-沁[2-(哌啶-1-基曱基）環己基]苯甲醯胺； 反（+/-)-4-氣-沁[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]苯甲醯胺； 反（+/-)-6-(177-咪唑-1_基）-#-[2-(哌啶-1-基甲基）環己 基]於驗酿胺； 反（+/-)-4-(1，3-噁唑-5-基）-7^[-2-(哌啶-1-基甲基）環己 基]苯甲醯胺； 反（+/-)-6-甲氧基-7V-[2-(哌啶-1·基甲基）環己基]菸鹼醯 胺； 反（+/_)_4_(1丑·咪唑-1_基）-ΛΓ_[2-(哌啶-1·基甲基）環己 基]笨曱醯胺； 反（+/-)-4-[(4-側氧基哌啶-1-基）羰基]-#_[2-(哌啶-1-基 甲基）環己基]苯甲醯胺； 反（+")-尽[2-(哌啶-卜基甲基）環己基]-2-吼啶-3·基乙醯 胺； 120050.doc 200815351 反（+/-)-2-{[(丁胺基）羰基]胺基1^[2_(派σ定-1·基甲基） 環己基]苯甲醯胺； 反（+厂）-4-(1，1-二氧撐基硫嗎啉I基）_#_[2-(哌啶-1·基 甲基）環己基]苯甲醯胺； 反（+/+4-(胺基績醢基辰淀-1-基甲基）環己基] 苯甲酿胺； 反（+/-)-2-嗎淋_4_基[2-(α辰唆-1-基曱基）環己基]異於 驗醯胺； 反（+/+4-[(二乙胺基）甲基]_沁[2-(哌啶-1-基甲基）環己 基]苯曱醯胺； 反（+/-)-7V-[2-(哌啶-1-基曱基）環己基]-1-苯并噻吩-3-甲 醯胺； 反（+/-)-4-乙醯基-#-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]苯甲醯 胺； 反（+/-)-4-[(3-側氧基-2,3·二氫 _4/ί·1，4·苯并噁嗪 _4·基） 甲基]-7V-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]苯甲醯胺； 反（+/-)-1 -側氧基-TV-[2-(娘淀-1-基甲基）環己基]茚滿-4_ 甲醯胺； 反（+/-)-5-[(二甲胺基）甲基]哌啶-1-基甲基）環己 基]-2-糠醯胺； 反（+/-)-1-甲基-iV-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基卜17/_咪唑_ 4-甲酿胺， 反（+/-)-2·(4_氣苯基）亦[2-(旅啶小基甲基）環己基]乙 醯胺丨 120050.doc 200815351 反（+/-)_iV-[2-(哌啶-i_基甲基）環己基]-6-吼咯啶-1-基菸 鹼醯胺； 反（+/-)-5-甲基-沁[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]-7-(三氟 甲基）吡唑并[1，5-α]嘧啶_2_甲醯胺； 反（+/-)-7V-[2-(哌啶_1_基甲基）環己基]吡嗪-2-甲醯胺； 反（+/-)-4-(乙硫基）-#_ [2-(旅。定-1-基甲基）環己基]苯甲 醯胺； 反（+/_)_7V_[2-(哌啶-丨_基甲基）環己基]-l，3-苯并噻唑-6-甲醯胺； 反（+/-)-4-(乙酿胺基）-#-[2-(旅唆-1-基甲基）環己基]本 甲醯胺； 反（+/-)-5-曱氧基-#·[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]-1仏吲 哚-2-甲醯胺； 反（+/-)-#-[2-(σ辰唆-1-基甲基）環己基]11 塞吩-3-甲醯胺； 反（+/-)-2-苯基-ΛΓ-[2-(哌啶-卜基甲基）環己基]乙醯胺； 反（+/-)-#-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]-4-(三氟曱氧基） 苯甲醯胺； 反（+/-)-3-(2-氯苯基）-7V-[2-(哌啶-1·基甲基）環己基]丙 醯胺； 反（+/-)-iV-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]"比唑并丨1，5^]嘧 啶-3-甲醯胺； 反（+/-)-#-[2-(哌啶小基甲基）環己基卜4-氰基苯甲醯 胺； 反（+/-)-3-(3·氣苯基）善[2-(哌啶_卜基甲基）環己基]丙 120050.doc -9- 200815351 酿胺； 反（+")-6-氟_沁[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]-4//_l，3-苯 并二氧己環-8·曱醯胺； 反（+/·)-7ν·[2_(哌啶_1_基甲基）環己基]-2-(四氫-2/7-吡 喃-4-基）乙醯胺； 反氯-2,5-二氟·Λ^[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]苯 甲醯胺； 反（+/-)-7V-[2-(哌啶-1·基甲基）環己基]-1丑-吲哚-6-甲醯 胺； 反（+/-)-3-(17/-1，2,3-苯并三唑-卜基）-，[2-(哌啶-1-基甲 基）環己基]丙醯胺； 反（+/-)_TV-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]-3-(2-噻吩基）丙 醯胺； 反（+/-)-2-(1-苯并呋喃-4-基）K2-(哌啶·卜基甲基）環 己基]乙醯胺； 反（+/-)-4-(二曱胺基）-#-[2-(哌啶-卜基甲基）環己基]苯 甲醯胺； 反（+/-)-7V»[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]吡啶基丙醯 胺； 反（+/-)-4,6-二曱基哌啶-1-基甲基）環己基]菸鹼 醯胺丨 反（+/-)-3-(5-甲基-2-呋喃基）-#-!>(哌啶基甲基）環 己基]-1丑-°比°坐-5·甲醢胺； 反（+/-)-2-環丙基哌啶-1-基甲基）環己基]乙醯 120050.doc •10· 200815351 胺 · 反（+/_)·5_曱氧基ι[2-(略咬小基甲基）環己基]小笨并 呋喃-2-甲醯胺； ，使田臭）環己基l·1好_σ弓丨°坐_3_甲醯 反（+/-)-沁[2-(哌啶-1-基甲泰） 胺； 反（+/-)-6-(乙硫基）善[2-(略咬-1·基曱基）環己基]於鹼 酿胺 ； 反（+/-)_#-[2-(旅啶小基甲基）環己基]-4-(1/^比咯-1_ 基）苯甲醯胺； 反（+/-)-7V-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]-1仏吲哚-心甲醯 胺； 反（+/-)-2-氣善[2-(旅啶小基曱基）環己基]苯甲醯胺； 反（+/_)-3·氰基·7ν_[2-(α辰。定-1-基曱基）環己基]本曱醯 胺； 反（+/-)-2-甲基哌啶-1-基甲基）環己基]_5·(三氟 甲基）-1，3-噁唑-4-甲醯胺； " 反（+/-)-3-氯_4_甲基-7V-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]噻 吩-2-甲醯胺； 反（+/-)-3-(5-甲基_1丑·吡唑_卜基）哌啶-卜基甲 基）環己基]丙醯胺； 反（+/-)-3-甲氧基春[2十辰咬基甲基）環己基]苯甲醯 胺； 反（+/-)-2·(2,3-二氫].笨并^夫喃_5基）善[2_(旅咬小基 甲基）環己基]乙醯胺； 120050.doc -11. 200815351 反（+/-) [2-(略咬-1_基曱基）環己基]-1，3 -苯并間二乳 雜環戊烯-5-曱醯胺； 反（+/-)-5 -甲基-7V·[2-(旅。定-1-基曱基）環己基]嗟吩-2-甲 醯胺； 反（+/-)-1-乙基-5-甲基-iV-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]· l/ί-吡唑-4-甲醯胺； 反（+/-)-5-乙氧基哌啶-1-基甲基）環己基]-2·糠醯 胺； 反（+/-)-3-(4-氟苯氧基）-W[2-(哌啶-1-基甲基）環己基] 丙醯胺； 反（+/-)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基甲基）環己基]苯 甲醯胺； 反（+/-)-1 [2-(旅咬-l-基甲基）環己基]-4-丙基苯甲酿 胺； 反（+/-)-ΛΓ·[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]己醯胺； 反（+/-)-4-丁氧基-，[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]苯甲醯 胺； 反（+/-)-4-氣-2-氟-N-[2-(哌啶_1_基曱基）環己基]苯曱醯 胺； 反（+/·)_2·側氧基-#-[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]-2,3-二 氫-177-苯并咪唑-5-甲醯胺； 反（+/·)·2-(4-乙氧基苯基[2-(略唆-1-基甲基）環己 基]乙醯胺； 反（+/-)-3-苯基-沁[2-(哌啶·1·基甲基）環己基]異噁唑-5- 120050.doc -12- 200815351 甲醯胺； 反（+/-)-2-甲氧基-5-甲基_#_[2_(哌啶基甲基）環己基] 苯甲醯胺； 反「+/->4-甲氧基-尽{2-[(4-苯基哌啶-卜基）甲基]環己 基}苯曱醯胺； 反「+/->)-#-[2-(1，4-二氧雜_8>_氮雜螺[45]癸_8_基甲基） 環己基]-4-甲氧基苯甲醯胺； 反「+"1{2-[(3,5-一甲基旅啶_1-基）甲基]環己基}_心 甲氧基苯甲醯胺； 反「+/-」_#-{2-[(4·氟哌啶_1-基）甲基]環己基}·4·甲氧基 苯甲醯胺； 反〈+/+心甲氧基1(2-{[4_(三氟甲基）哌啶小基]甲 基}環己基）苯曱醯胺； 反心甲氧基甲氧基哌啶]基）甲基]環 己基}苯甲醯胺； 反八>心甲氧基1-(2_{[3-(三氟甲基）哌啶_ι_基]曱 基}環己基）苯甲醯胺； 反「+/-)-心甲氧基-#-{2-[(3·苯基旅π定·ι_基）甲基]環己 基}苯甲醯胺； 反[2-({3-[(烯丙氧基）曱基]u辰唆_1_基！甲基）環 己基]-4-甲氧基笨曱醯胺； 反「+/-)-尽[2-({3-[(烯丙氧基）甲基]略啶-1-基}曱基）環 己基]-6-(1//-吡唑-1-基）菸鹼醯胺； 反(<+/->>-#-(2-{[3-(曱氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己 -13- 120050.doc 200815351 基）-6-(1好-°比嗤_1_基）於驗醯胺； 反〈+/_厂#-(2-{[3-(乙氧基甲基）哌啶.卜基]甲基}環己 基）-6-(1//-°比嗤-1-基）於驗醯胺； 反戊基哌啶-1-基）甲基]環己基卜6-(1//-°比唆-1 -基）於驗酿胺； 反「+/+尽{2-[(3-戊基哌啶-1_基）甲基]環己基}-4-(1//-吡唑-1-基）苯甲醯胺； 反（+/+6-(1好咪唑_1_基）-#-{2_[(3_戊基哌啶-!-基）甲 基]環己基}菸鹼醯胺； 反「+/小#-{2-[(3·戊基哌啶小基）甲基;1環己基卜6-π比咯 啶-1-基菸鹼醯胺； 反（±)-6_(li/·咪唑-1-基）-#-(2-{[(3i〇-3-戊基哌啶-1-基] 甲基}環己基）於驗醯胺； 反（±)-6-(1丑-咪唑-1-基）-#-(2-{[(35>3-戊基哌啶-1-基] 甲基}環己基）菸鹼醯胺； 反Γ+/->ΛΜ(2-[(3-己基哌啶-1_基）甲基]環己基 °比唑-1-基）菸鹼醯胺； 反（+/->iV-{2-[(3-己基哌啶-1-基）曱基]環己基卜6-(1丑_ 咪唑-1-基）菸鹼醯胺； 反Γ+/+Τν-{2-[(3-己基哌啶-1-基）曱基]環己基卜4-(1//-ϋ比唑-1-基）苯甲醯胺； 反己基哌啶-1-基）曱基]環己基}-‘吼咯 啶_1-基苯甲醯胺； 反「+/+#-{(2-[(3 -丁基旅σ定-1·基）曱基]環己基}-6-(1 120050.doc -14- 200815351 。比σ坐-1 -基）於驗醯胺’ 反〈+八户#-{2-[(3-丁基哌啶-1-基）甲基]環己基}-4-吡咯 啶-1-基苯甲醯胺； 反（+/士#-{2_[(3-丁基哌啶_1_基）曱基;|環己基}_6-(1丑-口米β坐-1-基）於驗醢胺’ 反「+/士#-{2-[(3·丁基哌啶-1-基）甲基]環己基}-4-(1丑-。比唑-1-基）苯甲醯胺； 順「+/-)-#-{2-[(3·丁基哌啶-l_基）甲基]環己基}_6-(1丑-口米°坐-1 -基）於驗醯胺， 反「+/士，(2-{[4-(烯丙氧基）哌啶·ι_基]甲基}環己基）_ 6-(1//-11比唆-1-基）終驗醯胺； 反（+/+ΑΓ-[2-({4-[(2£)-丁 -2-烯-1-基氧基]哌啶- l-基} 甲基）環己基1-6-(1好-吡唑-1-基）菸鹼醯胺； 反[(烯丙氧基）甲基]哌啶-；[_基}曱基）環 己基]-6-吡咯啶-1-基菸鹼醯胺； 反〈+/->#-[2-({3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶_1_基}甲基）環 己基]·4-(1 //-0比嗤-1 _基）苯甲酿胺； 反「+/->#· [2-( {3-[(烯丙氧基）甲基]旅咬小基}甲基）環 己基]-6-(1 /ί-17米嗤-1 -基）於驗醢胺； 反（土 )-Ν-2-({3-[(烯丙氧基）甲基]旅啶小基}曱基）環己 基]-4-溴苯甲醯胺； 反（士)-(Ν_2-({3_ [(烯丙氧基）甲基]旅咬_1_基}甲基）環己 基]-3-(4-氣苯基）丙醢胺； 反（士 )-Ν·[2-({3-[(烯丙氧基）甲基]旅唆小基}甲基）環己 120050.doc -15- 200815351 基]-3-(2-甲氧基苯基）丙醢胺； 反（±)-N-[2-({3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶_卜基}甲基）環己 基]-4-氰基苯曱醯胺； 反（±)_N-[(2-({3-[(烯丙氧基）甲基]旅啶小基}甲基）環 己基]-4-氟苯甲醯胺； 反（±)-N-[(2-({3-[(烯丙氧基）甲基]派啶小基}甲基）環 己基]-4-氣苯甲醯胺； 反（±)-N-[2-({3-[(烯丙氧基）曱基]旅。定_1_基}甲基）環己 基>4-[(二乙胺基）甲基]苯甲醯胺； 反（±)-N-[2-({3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶小基}甲基）環己 基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯甲醯胺； 反（±M2-({(3i〇-3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶-l-基}甲基）環 己基]-6-(1 味嗤-1-基）終驗酿胺； 反（±)-[2-({(35>3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶-l-基}甲基）環 己基]-6-(1//-咪唑-1-基）菸鹼醯胺； 反（+/·)_Λ^{2-[(4_苯甲基哌啶-1-基）甲基]環己基}_6_ (1/7-吡唑-1-基）菸鹼醯胺； 反（+/-)-沁{2-[(4-環戊基哌嗪卜基）甲基]環己基}_6_ (177-吡唑-1-基）菸鹼醯胺； 反（+/-)·#-(2-{[甲基（2-苯乙基）胺基]甲基}環己基）-6-(1 /ί-17比嗤-1 -基）於驗酿胺； 反（+/_)-6·(1/ί-口比嗤-1-基）-Τν«(2-{[4-(ϋΛ»^-4·基甲基）口辰 嗪-1-基]甲基}環己基）菸鹼醯胺； 反（+/-)_#-(2-{[甲基比啶_3_基甲基）胺基]甲基}環己 120050.doc -16- 200815351 基）-6-(1//-吡唑-1-基）菸鹼醯胺； 反（+/-)-Τν·(2-{[(4·乙基苯甲基）（曱基）胺基]甲基}環己 基）-6-(1丹-吼嗤-1_基）終驗醢胺； 反（+/-)_ΛΓ-(2-{[甲基（1_甲基吡咯啶_3_基）胺基]甲基}環 己基）-6-(1//-吡唑-1-基）菸鹼醯胺； 反（+Λ)·ΛΚ2·{[甲基（3-曱基丁基）胺基]甲基}環己基）-6 _ (1 ii-ϋ比嗤-1 -基）終驗醯胺； 反（+/_)-iV-(2_{[甲基（丙基）胺基]曱基}環己基）-6-(1丑-吡唑-1-基）於驗醯胺； 反（+/-)-iV-(2-{[苯曱基（曱基）胺基]曱基}環己基）-6-(1丑-吡唑-1-基）菸鹼醯胺； 反（+/-)-#·{2·[(4·丙基哌啶-1-基）曱基]環己基}·6-(1/ί-11比嗤-1-基）於驗醯胺； 反（+/-)-#-(2-{[2-(甲氧基甲基）哌啶-1-基]曱基}環己 基）-6-(1//-吡唑_1·基）菸鹼醯胺； 反（+/-)-ΛΚ2·{[丁基（甲基）胺基]曱基}環己基）-6-(1//-σ比峻-1-基）於驗醯胺； 反（+/-)-#-(2-{[丁基（乙基）胺基]甲基}環己基）-6-(1丑· 吼吐-1 -基）於驗醯胺； 反（+/-)-6-(1//-。比唑-1-基）-#-(2-{[2-(3-噻吩基甲基）哌 啶-1-基]甲基}環己基）菸鹼醢胺； 反〔+/->#-{2-[(4,4-二氟哌啶-1-基）甲基]環己基}-4-甲 氧基苯甲醯胺； 反（+Μ-4·甲氧基-#·{2-[(4·甲基哌啶-1-基）曱基]環己 120050.doc 17- 200815351 基}苯甲醯胺； 反（+/-)_4-(2-甲氧基乙氧基卜甲基哌啶]•基） 甲基]環己基}苯甲醯胺； 反〈+/->矣甲氧基嗎啉-4-基甲基）環己基]苯甲醯 胺； 順（+/-)-4-(2-乙氧基乙氧基）_#_[2-(派啶基甲基）環己 基]苯甲醯胺； 順（+/-)-4-(2_乙氧基乙氧基）_^[2-(ϋ比洛咬小基甲基）環 己基]苯甲醯胺； 順（+/-)U2_[(二乙胺基）甲基]環己基}-4-(2-乙氧基乙 氧基）苯甲醯胺； 反（+/-)-4-(2-乙氧基乙氧基）-，[2-(哌啶_1_基甲基）環己 基]苯甲醯胺； 反（+/-)Κ2·(氮雜環庚烷-1-基甲基）環己基]-4-(2-乙氧 基乙氧基）苯甲醯胺； 反（+厂）-#-{2-[(二乙胺基）甲基]環己基卜4-(2-乙氧基乙 氧基）苯甲醯胺； 反（+/-)-#-(4-氣苯基）-iVM2-(旅淀小基甲基）環己基] 脲； 反（+/-)-ΛΓ-(4·氰基苯基）-#，-[2_(哌啶小基甲基）環己基] 脲； 反（+/-)-iV-(4-甲氧基苯基）·ΑΜ2-(哌11 定小基曱基）環己 基]脲； 反（+/_)_2_曱氧基-4-甲基哌啶-1-基甲基）環己基] 120050.doc -18 - 200815351 苯磺醯胺； 反（+/-)-3-({[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]胺基}磺醯基） 噻吩-2-甲酸甲酯； 反（+/-)-5-[2-(甲硫基）嘧啶-4-基]哌啶-1-基甲基） 環己基]σ塞吩-2 -績酿胺； 反（+/-)-1-(4-氣苯基）-，[2-(哌啶-1-基甲基）環己基]甲 烷磺醯胺； 反〔+/士TV-{2-[(3-丁基哌啶-1-基）甲基]環己基}-4-(1，3-噁唑-5-基）苯甲醯胺； 反(^+/+A^{2-[(3 - 丁基派咬-1-基）甲基]環己基}·6-(三 氟甲基）菸鹼醯胺； 反「+/士#-{2-[(3-丁基哌啶-1-基）甲基]環己基}_4-(2-甲 氧基乙氧基）苯甲醯胺； 反「+/+#-{2-[(3-丁基哌啶-1-基）甲基]環己基卜3_(心氯 苯基）丙醯胺； 反「+/士ΛΜ2-[(3-丁基哌啶小基）甲基]環己基}_心（1好_ 口米嗤-1 -基）苯甲醯胺； 反〔+/小八"（2- {[3-(乙乳基曱基）旅咬_!·基]甲基）環己 基）-6_(1丑-唓唑-1-基）菸鹼醯胺； 反〈+/-)-#-(2_{[3-(乙氧基甲基）旅唆-ΐ_基]曱基}環己 基）-4-(1，3-噁唑-5-基）苯甲醯胺； 反（+/->#-(2-{[3-(乙氧基甲基）旅咬-1-基]甲基}環己 基）-4-(177-咪唑-1-基）苯甲醯胺； 反「+/-)ϋ{[3-(乙氧基甲基）哌啶_ι·基]甲基}環己 120050.doc •19· 200815351 基）-4-{[(甲基磺醯基）胺基]甲基}苯甲醯胺； 反「+/+#-(2- {[3-丙基旅咬-卜基]甲基}環己基）-6-(1//-咪唑-1-基）菸鹼醯胺； 反「+/-)·#_( 1//-口米嗤-1 -基）-#_{2-[(3-丙基旅唆 _1_基）甲 基]環己基}苯甲醯胺； 反（+/-)-iV-(2-{[3 -異丁基旅咬_1-基]甲基}環己基）-6-(1丑-咪唑-1-基）菸鹼醯胺； 反〈+/-J -心（1丑·味峻-1 -基）-#-{2- [(3 _異丁基娘咬-1_基） 1 甲基]環己基}苯曱醯胺； 反（+/-)4-溴丙基哌啶-1-基）甲基]環己基}苯 甲醯胺； 反^+/-)3-(4 -氣苯基）-#-{2_[(3_丙基略唆-l-基）甲基]環 己基}丙醯胺； 反「+/+4溴丁基哌啶-1-基）甲基]環己基}苯 甲醯胺； 反（+/-)-#·{ 2· [(3 - 丁基α底咬_1_基）甲基]環己基卜4-[(二 (/ ' 乙胺基）甲基]苯曱醯胺； 反〈+/->3-(4-氣苯基）-#-(2·{[3·(乙氧基甲基）哌啶_1_ 基]甲基}環己基）丙醯胺； #_[(15,27〇-2-({4-[(2五)-丁-2-烯-1-基氧基]哌啶-1-基} 甲基）環己基]-6-(1//-吡唑-1-基）菸鹼醯胺； ^{(1&27〇-2-[(4-丁氧基哌啶-1-基）甲基]環己基卜6-(1//-吡唑-1-基）菸鹼醯胺； ，（1&2/〇-2-{[(3/〇-3-(2-甲氧基乙氧基）哌啶-1_基]甲 120050.doc -20- 200815351 基}環己基）-4-(1//-吡唑-1-基）苯甲醯胺； #-(1及，2*9)-2_{[(3及)-3-(2·甲氧基乙氧基）π辰咬小基]甲 基}環己基）_4-(1好-吡唑-1-基）苯甲醯胺； #-[(1&2/〇-2_({(37〇-3-[(烯丙氧基）曱基]哌啶-^基}甲 基）環己基]-6-(1//-°比°坐-1-基）終驗醯胺； #-[(1足25)-2-({(37〇-3-[(烯丙氧基）甲基]哌啶小基}甲 基）環己基]-6-(1丑·吼唑-1·基）菸鹼醯胺； #-[(1兄25>2-({(37?)-3_[(烯丙氧基）曱基]哌啶·！·基}甲 基）環己基]-6_(1 °比ϋ坐-1 -基）於驗醢胺 #-[(15,2/?)-2-({(3及)-3-[(烯丙氧基）曱基]旅。定_1_基}甲 基）環己基]-6-(1 ίί-味嗤-1-基）終驗醯胺； (7\^((1$，2及)-2-{[(3及)-3-乙氧基旅咬_1-基]甲基}環己 基）吡嗪-2-甲醯胺； #-((1$，2/〇-2-{[(3及)-3-乙氧基哌啶小基]甲基}環己 基）-6-(乙硫基）菸鹼醯胺； #-((15，；2/〇-2-{[(3及）-3-乙氧基哌啶小基]甲基）環己 基）-6-σ比洛唆-1-基終驗醢胺； #-[(15,2及）-2-(氮雜環庚烷_ι_基甲基）環己基]_4-(17^吡 唑-1-基）苯甲醯胺； #-[(1及27〇-2-(氮雜環庚烷_丨·基甲基）環己基卜6-(17/•吡 峻-1-基）終驗醯胺； #-((1$’2及)-2-{[(37?)-3-(烯丙氧基）旅咬_1_基]甲基}環 己基）-4-(1//-°比嗤-1·基）苯甲醢胺； #-((1及，25>2-{[(3及)-3_(乙氧基甲基）旅唆_ι_基]甲基） 120050.doc -21 - 200815351 環己基）-4-(1丑-°比洛-1-基）笨曱醯胺； 環己基）-4-(1^-吡咯-1-基）笨曱醯胺； AK(li?，25>2-{[(3i?)-3-(乙氧基甲基）哌啶-卜基]甲基} 環己基）-6-σ比洛咬-1-基於驗醯胺； 沁（（15,2幻-2-{[(37?)-3-(乙氧基甲基）哌啶_卜基]甲基} 環己基）-6-σ比洛咬-1-基於驗醢胺； #-[(lS，2i〇-2-(哌啶-1-基甲基）環己基卜4_(1丑-σ比唑_卜 基）苯甲醯胺； iV_[(lS，2i?)-2·(哌啶-1-基甲基）環己基_吡唑小 基）菸鹼醯胺； ，(（1&2/〇-2-{[(37?)-3-(烯丙氧基）哌啶」·基]甲基}環 己基）-4-(1//-°比洛-1-基）苯甲醯胺； 沁（（15,2/?)_2-{[(3幻-3-(烯丙氧基）哌啶_1_基]_甲基}環 己基）-3-環戊基丙醯胺； 沁（（15,2/〇-2-{[(37?)-3·(烯丙氧基）哌啶·i-基]甲基}環 己基）-6-(1//-°比嗤-1-基）柊驗醯胺； #-((1&2及)-2-{[(35>3-(烯丙氧基）哌啶_1-基]甲基}環己 基基）於驗醯胺； #-((l*S，2i?)-2· {[(35)-3-(乙氧基甲基）哌啶-卜基]甲基} 環-己基）-4-(2-甲氧基乙氧基）笨曱醯胺； 3-(4-氣苯基）-#-((15,27?)_2-{[(35)-3-(乙氧基甲基）哌 啶-1-基]甲基}環己基）丙醯胺； #-((1&27?)-2-{[(35>3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基} 120050.doc -22- 200815351 環-己基）-4-{[(甲基石黃醯基）胺基]甲基}苯甲醯胺； 4_[(二乙胺基）甲基]_iV_((i&2i?)-2-{[(36>3-(乙氧基甲 基）-哌啶-1-基]甲基}環己基）苯甲醯胺； ，[(1又27〇-2-({(3幻冬[(烯丙氧基）甲基]哌啶小基}甲 基）環己基]-6-(1/ί-咪嗤-1-基）辂驗醢胺； 4-氯-7V-((lS，2i?)-2-{[(3i?)_3·(乙氧基曱基）派啶小基]甲 基}環己基）苯甲醯胺； #-((15,27?)-2-{[(3及)-3-(乙氧基甲基）旅咬小基]甲基} 環己基）苯甲醯胺； N-((lS，2R)_2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶小基]甲基} 環己基）環己烷甲醯胺； N-((l 8,21〇-2-{[(311)-3-(乙氧基甲基）旅咬-1-基]甲基} 環己基）-2-苯基乙醯胺； N-((lS，2R)-2-{[(3R)_3-(乙氧基甲基）哌啶小基]甲基} 環己基）-3-苯基丙醯胺； N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3_(乙氧基甲基）哌啶-^基]甲基} 環己基）-2,3 -二氫-1-苯弁咬喃-5-甲酿胺； 2-環戊基-N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3_(乙氧基甲基）〇辰咬小 基]甲基}環己基）乙醯胺； 2_氣_N_((1 S，2R)-2-{ [(3R)-3_(乙氧基甲基）旅咬小基]曱 基}環己基）-3-氟異菸鹼醯胺； N_((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶小基]甲基} 環己基）色滿-2-曱醯胺； N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶-i基]甲基} 120050.doc -23- 200815351 壤己基）-4，6 -二甲基終驗酿胺； N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶基]甲基} 環己基）-2,7-二曱基咪唑并[i，2_a]吡啶-3-甲醯胺氫氣酸 鹽； N_((lS，2R)-2-{[(3R)_3-(乙氧基甲基）哌啶-卜基]曱基} 環己基）-2-(3-曱氧基苯基）乙醯胺； 2-(2,3-二側氧基_2,3_二氫-111_吲哚_1-基）_>^((18,211)- 2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶-基]甲基}環己基）乙醯胺 氫氣酸鹽； N2-乙醯基-Nl-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）哌啶-1·基]甲基}環己基）甘胺醯胺； N_((lS，2R)-2-{[(3R)_3-(乙氧基甲基）哌啶_1β基]甲基） 環己基）·2-(1Η·四唑-1-基）乙醯胺； N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）旅唆-；μ基]甲基} 環己基）-5,7-二甲基《比唑并[i，5-a]喷唆-2-甲醯胺； N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）。辰唆-i•基]甲基） 環己基）-3,4_二氫-2H-1，5-苯并二氧呼甲醯胺； N-((lS，2R)-2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）派唆基]甲基） 環己基）-4-甲基-3,4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪·7-甲醯胺； N-((lS，2R)-2-{[(3R)_3-(乙氧基甲基）哌啶-；μ基]甲基} 環己基）-5-苯基-1Η-吼嗤-4-甲醯胺； N-((lS，2R)-2-{[(3R)_3-(乙氧基甲基）派咬-基]甲基） 環己基）-4-(1Η-四唑-1-基）苯甲醯胺； 4-[(二乙胺基）甲基]-N-((lS，2R)_2-{[(3R)-3-(乙氧基甲 120050.doc -24- 200815351 基）哌啶-1-基]甲基}環己基）苯曱醯胺； N-((lS，2R)_2-{[(3R)-3-(乙氧基甲基）旅啶小基]甲基} 環己基）-4-(2-甲氧基乙氧基）苯甲醯胺； ’（（1&2/?)_2-{[(3幻-3-(乙氧基甲基）哌啶-1-基]曱基} 環己基）-4-{[(曱基磺醯基）胺基]甲基}苯甲醯胺； 4-[(乙酿胺基）曱基]{[(3及)-3-(乙氧基曱 基）哌啶-1-基]曱基}環己基）苯曱醯胺； 4-[(二乙醯胺基）甲基]·#·((1α5,27?)-2-{[(3/?)-3-(乙氧基 甲基）哌啶-1-基]甲基}環己基）苯甲醯胺； #-((15,2/?)-2-{[(37?)-3-(乙氧基甲基）旅啶小基]甲基} 環己基）-4-{[(乙基磺醯基）胺基]甲基}苯甲醯胺； 4-{[(環丙基磺醯基）胺基]甲基}-ΑΓ_((1Α27?)-2-{[(370·3_ (乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己基）苯甲醯胺； #-((1&2及)_2-{[(3/?)-3_(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基} 環己基）-4-({[(甲胺基）羰基]胺基}甲基）苯甲醯胺； 4_({[(二甲胺基）羰基]胺基}甲基）-#-((15,2及)-2-{[(3/〇-3_(乙氧基甲基）哌啶-1-基]甲基}環己基）苯甲醯胺； #-((1&2幻_2-{[(3/〇-3_(乙氧基甲基）哌啶小基]甲基} 環己基）-4-[(異丁醯基胺基）甲基]苯甲醯胺； #-((1&2及)-2-{[3-環己基哌啶-1-基]曱基}環己基）-6-(If吡唑-1-基）菸鹼醯胺； #-((1&2及)-2-{[3-苯基哌啶-1-基]甲基}環己基）-6-(1付-比嗤-1·基）於驗醯胺； 及其醫藥學上可接受之鹽。 120050.doc -25- 200815351 8· 一種式ν化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其非對映異 構體、對映異構體或混合物：
    ν 其中 R1係選自C6-1()芳基、C2_9雜芳基、c3-5雜環烷基、C6_iq 芳基-Cw烷基、C2·9雜芳基-Cw烷基、c3_5雜環烷基-Cw 烷基、C3·6環烷基、C3_6環烷基-Cw烷基及Ci-6烷基，其 中該c6_10芳基、C2-9雜芳基、C6-10芳基-Cu烧基、C6-i〇 芳基-0-C1-3烧基、C2_9雜芳基-Cw烧基、C3-6環烧基、 C 3 -6環烧基-c 1 -3烧基及C 1 -6烧基視情況經一或多個選自以 下之基團取代·· C6_1G芳基、Cw雜芳基、c3.5雜環烷基、 C6-U)芳基-Cu烷基、C6_1Q芳基-O-Cu烷基、C2-9雜芳基-Ci-3 烷基、C3.5 雜環烷基-Cu 烷基、-CN、-SR、-OR、 _0(CH2)m_0R、R、-C(=0)-R、-C02R、-S02R、-S02NR2、 鹵素、《^〇2、"^1^2、-((11112)11^1^2、-((11112)111]^11(3( = 〇)-NR2、-NHC(=0)-R、-N[C(=0)R]2、-(CH2)mNHC(=0)-R、 -(CH2)mN[C(=0)-R]2、-(CH2)mNHS( = 0)2-R 及-C(=〇)· NR2 ;且 R4係選自C6_1()芳基、C2_9雜芳基、（：3_6環烷基、C3_5雜 120050.doc -26- 200815351 環烧基、C6_1()芳基-Ci-3烧基、c2_9雜芳基-Cw烧基、C3-5 雜環烷基-Cu 烷基、-CN、-SR、-OR、-(CH2)mOR、 -〇(CH2)mOR、-〇(CH2)mNR2、-(CH2)mO(CH2)nOR、 (CH2)m〇(CH2)nNR2、R、_C02R、_S02R、_S02NR2、鹵 素、-N02 ' -NR2、-(CH2)mNR2及-C(=0)-NR2 ; R各自獨立為氫、Cu烷基、c2_6烯基或鹵化Cu烷 基； 其限制條件為 R不為4-胺基-5-氯-2-烷氧基苯基、4-胺基-5-氯-2-環 烷氧基苯基、4-胺基-5-氣-2-環烷基-烷氧基_苯基、4-丁 氧基苯基、3-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-異丁氧基 苯基、4-笨甲氧基苯基及7_(2，弘二氫）苯并呋喃基。 9·如請求項1之化合物，其中 R係選自C6-10芳基、C2-9雜芳基、c3_5雜環烷基、c6.10 芳基-Cu燒基、CM雜芳基_Ci·3烷基、c35雜環烷 烧基、Cw環烷基、CM環烷基-Ci3烷基及Cm烷基，其 T該Q-io芳基、C2-9雜芳基、C6.1()芳基-Cl_3烷基、c6-1〇 芳基O-Cm烷基、c2-9雜芳基_Ci3烷基、c36環烷基、 C^6環燒基-Cl·3烧基及C3·6烧基視情況經一或多個選自以 下之基團取代：1H_吼唑-i-基、氟基、氣基、三氟甲 基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2_甲氧基乙氧 基2乙氧基乙氧基、第三丁基、氰基、溴基、丨，3•噁 唾I基、1H-咪唾-1·•基、（4·側氧基哌啶小基）幾基、吡 定3基甲基、[(丁胺基）羰基]胺基、1，1，-二氧撐基硫嗎 120050.doc -27· 200815351 淋-4-基、胺基石黃醯基、嗎淋-4-基、二乙胺基甲基、乙 酸基、（3-側氧基-2,3·二氫-4H-1，4-苯并嗔噃-4-基）甲基、 I -側氧基-節滿-4 -基、二甲胺基甲基、甲基、η比嘻σ定_1_ 基、乙硫基、乙酿胺基、二甲胺基、1Η- 0比略-1-基、乙 基、乙氧基、氟苯氧基、丙基、苯基、甲氧基羰基、二 乙醯胺基、（曱基績醯基胺基）曱基、（環丙基石黃 基）甲基、1Η-四嗤_1_基、啦唆基、甲胺基魏基胺基、二 甲胺基羰基胺基及（甲硫基）嘧啶-4-基。
    1〇·如請求項8之化合物，其中該R1係選自2_環戊基乙基、環 丙基甲基、乙基、甲基、環己基、環戊基甲基、色滿 基、戊基、2-苯乙基、苯基、苯甲基、„比啶基、σ比啶基 乙基、1 -笨并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、 吡唑并[l，5-a]嘧啶基、吡嗪基、丨，弘苯并噻唑基、吲哚 基、吲唑基、噻吩基、L3 —苯并二氧己環基、四氫_2η· 吡喃-4·基甲基、m%，·苯并三唑^•基、2-(噻吩 基）乙基、（1-苯并呋喃_4·基）甲基、is·噁唑基、旧·吡 唑-1-基、2,3-二氫·ι_苯并呋喃_5_基、丨,3_苯并間二氧雜 環戍稀_5-基、2_側氧基_2,3_二氫*苯并味唾基、里碰 唾基…米嗤并U，2,小比咬基、2·3·:側氧基_2,3_二氣： mm·基、3,4_二氫·2H_M•苯并噁嗪基、吡唑基、 1H-四嗅q-基·甲基及3,4·二氫抓^.苯并二氧呼基:复 視情況經-或多個選自以下之基團取代：^。芳基、/ 雜芳基、C3-5雜環院基、c“。芳基〜燒基、❶芳乂 ·: 〇-c1-3烧基、c2-9雜芳美_c 产其 p 土 9_方基Cl_3烷基、C3.5雜環烷基_Ci3烷 120050.doc -28 - 200815351 基、-CN、-SR、-OR、-0(CH2)m-0R、R、-C(=0)-R、 -CO2R、-SO2R、-SO2NR2、_ 素、·Ν〇2、-NR2、 -(CH2)mNR2、-(CH2)mNHC(=0)-NR2、-NHC(=0)-R、 -N[C( = 〇)R]2、-(CH2)mNHC(=0)-R、-(CH2)mN[C(=〇)垂 R]2、-(CH2)mNHS( = 0)2_R及-C( = 0)-NR2。 11·如請求項8之化合物，其中該R1係選自2-環戊基乙基、環 丙基甲基、乙基、曱基、環己基、環戊基甲基、色滿 基、戊基、2 -苯乙基、苯基、苯甲基、π比ϋ定基、σ比唆基 乙基、1 ·苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、 0比唑并[l，5-a]嘧啶基、吼嗪基、1，3-苯并噻唑基、吲哚 基、吲唑基、噻吩基、1，3_苯并二氧己環基、四氫-2H-吼喃·4_基甲基、苯并三唑-^基、2_(噻吩-2_ 基）乙基、（1-苯并呋喃-4-基）甲基、ι，3·噁唑基、1H-吡 唑-1-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、ι，3-苯并間二氧雜 環戊烯-5-基、2-侧氧基-2,3-二氫-2H_苯并咪唑基、異噁 嗤基、咪嗤并Ha]吡啶基、2_3_二側氧基_2,3_二氫_ 1H-,味 基、3,4_二氫·2Η_Μ_苯并噁嗪基、吡唑基、 基·甲基及3,4-二氫_2Η-1，5-苯并二氧呼基，其 視情況經一或多個選自以下之基團取代：1Η_吡唑 基氣基、氣基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三 氟甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、第三丁 基鼠基、漠基、1，3-0惡°坐-5-基、ifj-n米哇-卜基、（‘側 氧基哌啶-1-基）羰基、吡啶-3-基甲基' [(丁胺基）羰基]胺 基、M，-二氧撐基硫嗎琳-4-基、胺基績醢基、嗎啉-4_ 120050.doc -29- 200815351 基、二乙胺基甲基、乙醯基、（3-侧氧基-2,3-二氫-4Η· 1,4-本并π惡嗓_4_基）曱基、1-側氧基-節滿_4·基、二甲胺 基甲基、曱基、吼洛咬-1-基、乙硫基、乙酿胺基、二曱 胺基、1Η-吼咯-1-基、乙基、乙氧基、氟苯氧基、丙 基、笨基、甲氧基羰基、二乙醯胺基、（甲基磺醯基胺 基）甲基、（環丙基石黃醯基胺基）甲基、1Η-四唾-ΐ_基、吼 嗤基、甲胺基羰基胺基、二甲胺基羰基胺基及（甲硫基） 嘧啶_4-基。
    12·如請求項8之化合物，其中 R係選自苯基、苯甲基、甲基、氟基、三氟甲基、甲 氧基、烯丙氧基、（2Ε)-丁-2-烯-1-基氧基、（烯丙氧基）甲 基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙基、丁基、戊基、己 基 ％戊基、σ比咬-4 -基甲基、乙氧基、丁氧基、2__甲氧 基乙氧基、環己基及噻吩基甲基。 13·如请求項丨_12中任一項之化合物，其係用作藥劑。 14· 一種以如請求項卜12中任一項之化合物於製造用於治療 疼痛之藥劑上之用途。 15. 16. 一種以如請求項1 -12中任一 阿兹海默氏疾病（Alzheimer,s 一種以如請求項1 - 12中任一 精神分裂症之藥劑上之用途 項之化合物於製造用於治療 disease)之藥劑上之用途。 項之化合物於製造用於治療 17. 18. -種醫藥組合物，纟包含如請求項卜12中任 物及醫藥學上可接受之載劑 、 一種製備式11化合物之方法，言亥方法包含 120050.doc 200815351 R2
    R3 II 使式III化合物與汉1-(：0(：1或111-(：0011之化合物反應， R2 I
    III 其中 R1係選自C6-1()芳基、c2-9雜芳基、C3-5雜環烷基、g 6-1〇 方基-C1-3烧基、Ch9雜芳基-C1-3烧基、C3-5雜環烧基 1.3 烧基、C：3-6%烧基' CI3·6環烧基-C1·3烧基及Ci-6烧基，复 中該c6-10芳基、C2_9雜芳基、C6-10芳基-Cw烷基、〇6-10芳 基-O-Ci-3烷基、C2-9雜芳基-Cw烷基、C3-6環烷基、C, 3-6 環烧基-Ci_3烧基及c1-(5烧基視情況經一或多個選自以下之 基團取代：C6-10芳基、C2-9雜芳基、c3_5雜環烧基、c6_1q 芳基-C1-3烧基、Cq。芳基-0-Ci_3烧基、C2-9雜芳基-C1-3燒 基、C3.5雜環烷基-Cw烷基、-CN、-SR、-OR、 -〇(CH2)m-OR、R、-C(=0)_R、_C02R、-S02R、-S02NR2、 鹵素、-1^〇2、*^化2、-((1!112)11^&2、-((1；112)111]^11(1；(=0)-NR2、-NHC(=0)_R、-N[C(=0)R]2、-(CH2)mNHC(=0)-R、-(CH2)mN[C(=0)-R]2、-(CH2)mNHS(=0)2-R及-C(=0)- 120050.doc -31- 200815351 nr2 ; R2及R3獨立地選自烷基、Cw烯基及Cw烷氧基， 八中忒Ci·6烧基、C2 6浠基及Ci_6烧氧基視情況經一或多 個選自胺基、鹵素、Cl-6烷氧基及-CN之基團取代；或者 R及R與其所連接之氮一起形成雜環烷基，其中該雜環 烷基視情況經一或多個選自以下之基團取代：G，芳 基、CM雜芳基、Cw環烷基、Gy雜環烷基、芳基_ Cn3烷基、c2_9雜芳基_Cl3烷基、C35雜環烷基/“烷 基、-CN、-SR、_〇R、-(CH2)m〇R、R、_c〇2R、s〇2R、 -so2nr2、鹵素、_N〇2、视2、-(CH2)mNR2& _Cd· nr2 ; R各自獨立為氫、Cl-0烷基、C2 6烯基或鹵化C16烷 基；且 其限制條件為 當R2及R3與其所連接之氮一起形成該哌啶基時，…不 為4-胺基-5-氯-2-烷氧基苯基、4-胺基-5-氣-2-環烷氧基苯 基、4-胺基-5-氯-2-環烷基-烷氧基-苯基、4_ 丁氧基苯 基、3-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-異丁氧基苯基、4_ 苯甲氧基苯基及7-(2,3-二氫）苯并呋喃基。 19. 一種用於製備式IV化合物之方法，該方法包含： 0 0
    IV 120050.doc -32- 200815351 使式III化合物與RiS〇2Cl之化合物反應， R2
    III 其中 R係選自C6_1()芳基、C2-9雜芳基、C3-5雜環烧基、c6.1q 芳基-Cw烷基、c2_9雜芳基-Cw烷基、C3_5雜環烷基-cl3 燒基、C3·6環烷基、c：3·6環烷基_Cl-s烷基及Cl_6烷基，其 中5亥C6-10方基、C2-9雜方基、C6-10芳基- Ci_3烧基、C6_i❶芳 基-O-Ci-3燒基、C2-9雜芳基-C1-3烧基、C3-6環烧基、c3.6 環烷基-C!·3烷基及Ci-6烷基視情況經一或多個選自以下之 基團取代：（：6-10芳基、C2-9雜芳基、C3-5雜環烧基、C6_1〇 芳基-Cw烷基、C6-1()芳基-O-Cw烷基、C2-9雜芳基-Cw烷 基、C3-5雜環烧基-Cu烧基、-CN、_SR、-OR、 OR、R、_C(=0)-R、-C02R、_S02R、_S〇2NR2、鹵素、 -N〇2 、_NR2 、-(CH2)mNR2 、-(CH2)mNHC(=〇)-NR2 、 -NHC(=0)-R、-N[C(=0)R]2、_(CH2)mNHC(=〇)-R、 -(CH2)mN[C(=0)-R]2 、 -(CH2)mNHS(=0)2-R 及-〇(=0)- nr2 ； R2及R3獨立地選自Cu烷基、C2·6烯基及Cu烷氧基， 其中該C!·6烧基、C2.6稀基及Cw烧氧基視情況經一或多 個選自胺基、鹵素、Cw烷氧基及-CN之基團取代；或者 R2及R3與其所連接之氮一起形成雜環烷基，其中該雜環 120050.doc •33· 200815351 烷基視情況經一或多個選自以下之基團取代：c“。芳 基、C2.9雜芳基、C：3·6環烷基、Cw雜環烷基、匸61〇芳基_ Cw烷基、c2.9雜芳基-Cl-3烷基、c35雜環烷基_Ci3烷 基、-CN、_SR、-OR、、R、c〇2R、s〇2R、 -S02NR2、鹵素、_N〇2、_NR2、_(CH山取2 及 _c(=〇)_ NR2 ;且 R各自獨立為氫、Cu烷基、c2-6烯基或鹵化Cu烷基。 20· —種製備式VI化合物之方法，該方法包含··
    VI 使式III化合物與RiNCO反應
    IU 其中 R1係選自C6-1()芳基、c2_9雜芳基、c3.5雜環烷基、c6_10 芳基-Cw烷基、C2-9雜芳基-Cw烷基、C3·5雜環烷基-Cw 炫基、C3·6環烷基、C3-6環烷基-C!·3烷基及Cw烷基，其 中該C6-10芳基、C2-9雜芳基、C6-10芳基-Ci-3燒基、C6-10芳 基-OCw烷基、C2_9雜芳基-C!-3烷基、C3_6環烷基、c3-6 -34- 120050.doc 200815351 環烷基-Ci-3烷基及Cl·6烧基視情況經一或多個選自以下之 基團取代：c6-10芳基、C2-9雜芳基、C3-5雜環烷基、C6-1〇 芳基-Cw烷基、C6-10芳基-O-Ci-3烷基、C2-9雜芳基-Cu烷 基、C3-5 雜環炫基-Ci-3 烧基、-CN、-SR、-〇R、 _0(CH2)m-0R、R、_C(=0)-R、_C02R、_S02R、_s〇2NR2、 _ 素、·Ν〇2、-NR〗、(CH2)mNR2、-(CH2)mNHC(=0)· NR2 ' _NHC(=0)-R、_N[C(=0)R]2、-(CH2)mNHC(=0)-R、-(CH2)mN[C(=0)-R]2、-(CH2)mNHS(=0)2-R及-C(=0)_ NR2 ； R2及R3獨立地選自Cu烷基、C2·6烯基及Cw烷氧基， 其中該Cw烧基、C：2·6稀基及Cw烧氧基視情況經一或多 個選自胺基、鹵素、Ci-6烧氧基及-CN之基團取代；或者 R2及R3與其所連接之氮一起形成雜環烷基，其中該雜環 燒基視情況經一或多個選自以下之基團取代：^芳 基、c2_9雜芳基、c3_6環烷基、（：3·5雜環烷基、c6i()芳基· Cl-3烧基、C2-9雜芳基-Ci-3烧基、C3-5雜環燒基-C1-3燒 基、-CN、-SR、-OR、請(CH2)m〇R、r、-C02R、-S02R、 _S〇2NR2、_ 素、-N〇2、-NR2、-(CH2)mNR2 及-C(=〇)· NR2;且 R各自獨立為氫、Cl-6烷基、c2-6烯基或鹵化Cl-6烷基。 21· 一種以如請求項1·12中任一項之化合物於製造用於治療 焦慮之藥劑上之用途。 22. 一種以如往忐 明來項1-12中任一項之化合物於製造用於治瘅 抑鬱之藥劑上之用途。 、 120050.doc -35· 200815351 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R
    R
    120050.doc
TW096114148A 2006-05-02 2007-04-20 Novel compounds TW200815351A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74618706P 2006-05-02 2006-05-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200815351A true TW200815351A (en) 2008-04-01

Family

ID=38655797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096114148A TW200815351A (en) 2006-05-02 2007-04-20 Novel compounds

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20070259888A1 (zh)
EP (1) EP2024359A4 (zh)
JP (1) JP2009535400A (zh)
KR (1) KR20090009934A (zh)
CN (1) CN101484442A (zh)
AR (1) AR060729A1 (zh)
AU (1) AU2007244002A1 (zh)
BR (1) BRPI0710849A2 (zh)
CA (1) CA2650914A1 (zh)
EC (1) ECSP088863A (zh)
MX (1) MX2008013763A (zh)
NO (1) NO20084853L (zh)
RU (1) RU2008141510A (zh)
TW (1) TW200815351A (zh)
UY (1) UY30316A1 (zh)
WO (1) WO2007126362A1 (zh)
ZA (1) ZA200808825B (zh)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200815405A (en) * 2006-06-09 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200813018A (en) * 2006-06-09 2008-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2011048525A1 (en) * 2009-10-20 2011-04-28 Pfizer Inc. Novel heteroaryl imidazoles and heteroaryl triazoles as gamma-secretase modulators
DE102010025663A1 (de) * 2010-06-30 2012-01-05 Karl-Heinz Glüsenkamp Neue beta-Aminoaldehyd-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre chemische Verwendung als reaktive Intermediate
CA2942386A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
WO2015138934A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
CA2952862A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
US10344023B2 (en) 2014-12-23 2019-07-09 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
WO2016105477A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylthiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
WO2016105484A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
ES2760466T3 (es) * 2015-05-04 2020-05-14 Astrazeneca Ab Derivados de pirazol útiles como inhibidores de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP)
WO2017019589A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
NZ741093A (en) 2015-10-06 2022-12-23 Proteostasis Therapeutics Inc Compounds, compositions, and methods for modulating cftr
CN106588899B (zh) * 2015-10-15 2019-11-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶基取代的6-氧杂螺[4.5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
SG11201808682XA (en) 2016-04-07 2018-11-29 Proteostasis Therapeutics Inc Silicone atoms containing ivacaftor analogues
CA3028966A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Proteostasis Therapeutics, Inc. Substituted phenyl-isoxazole-carboxamide compounds and use thereof for increasing cftr activity
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
MX2023014819A (es) 2021-06-14 2024-03-21 Scorpion Therapeutics Inc Derivados de la urea que pueden ser utilizados para tratar el cancer.
WO2024230794A1 (zh) * 2023-05-11 2024-11-14 中国药科大学 氮杂环丁烷衍生物、其制备方法及其医药用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1015921A (en) * 1961-10-06 1966-01-05 Benger Lab Ltd Benzamides
US3228833A (en) * 1962-12-17 1966-01-11 Sterling Drug Inc Anticoccidial compositions and methods of using same
US3852347A (en) * 1972-09-15 1974-12-03 Squibb & Sons Inc Substituted cycloalkyl ureas
FR2674849B1 (fr) * 1991-04-02 1994-12-23 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
US5432198A (en) * 1994-08-18 1995-07-11 Sphinx Pharmaceuticals Corporation Vicinal-substituted carbocyclic compounds as therapeutic agents
JPH10506390A (ja) * 1994-09-23 1998-06-23 アリス ファーマシューティカル コーポレイション マスト細胞炎症症状を処置するための組成物及び方法
FR2735693B1 (fr) * 1995-06-23 1997-09-26 Logeais Labor Jacques Nouvelles applications therapeutiques de n-cyclohexyl benzamides
ES2156845T1 (es) * 1998-04-14 2001-08-01 Arena Pharm Inc Receptores de serotonina humana no endogenos constitutivamente activados y moduladores de moleculas pequeñas para estos.
KR20010101287A (ko) * 1998-12-18 2001-11-14 블레어 큐. 퍼거슨 케모킨 수용체 활성의 조절자로서 ｎ-우레이도알킬-피페리딘
ATE411285T1 (de) * 2000-08-10 2008-10-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolin-derivate und deren verwendung als medikamente
KR100437972B1 (ko) * 2001-10-27 2004-07-02 한국과학기술연구원 피롤리디논 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는제약 조성물
US7351720B2 (en) * 2003-06-12 2008-04-01 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US7291744B2 (en) * 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
UY30316A1 (es) 2007-11-30
US20070259888A1 (en) 2007-11-08
EP2024359A4 (en) 2010-04-28
BRPI0710849A2 (pt) 2011-08-23
AU2007244002A1 (en) 2007-11-08
RU2008141510A (ru) 2010-06-20
AR060729A1 (es) 2008-07-10
WO2007126362A1 (en) 2007-11-08
NO20084853L (no) 2009-02-02
JP2009535400A (ja) 2009-10-01
WO2007126362A8 (en) 2008-10-30
ECSP088863A (es) 2008-12-30
EP2024359A1 (en) 2009-02-18
MX2008013763A (es) 2008-11-14
CA2650914A1 (en) 2007-11-08
ZA200808825B (en) 2010-09-29
KR20090009934A (ko) 2009-01-23
CN101484442A (zh) 2009-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200815351A (en) Novel compounds
JP4736043B2 (ja) 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
DE69826278T2 (de) 2-oxoimidazol-derivate
JP6160613B2 (ja) Ｔｒｋ阻害化合物
US20110124626A1 (en) Benzazepine derivatives and their use as histamine h3 antagonists
TW201002685A (en) Heterocyclic compound and use thereof
WO2007084314A2 (en) MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
EA037162B1 (ru) 6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксамиды в качестве агонистов apj
JP2013515033A (ja) オレキシン受容体アンタゴニストとしてのジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン類
JP6027244B2 (ja) トリアゾールカルボキサミド誘導体
JP7106623B2 (ja) 核内受容体に対して活性の化合物
JP2012500783A (ja) 新しいブラジキニンｂ１拮抗薬
JP5139307B2 (ja) ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのプロリンアミド誘導体
JP2011513302A (ja) ムスカリン受容体アゴニスト、組成物、その処置方法、及びその製造方法１７７
WO2004041161A2 (en) Tetrahydropyranyl cyclopentyl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
IL266128A (en) History of naphthyridinone and their use in the treatment of arrhythmia
KR20100052507A (ko) ｍＧｌｕ５ 길항제로서의 신규 헤테로 고리 화합물
JP2023500263A (ja) アドレナリン受容体ａｄｒａｃ２の阻害剤
TW201124391A (en) 2-substituted-ethynylthiazole derivatives and uses of same
AU2009216149B2 (en) Amide derivative and pharmaceutical composition containing the same
TWI449700B (zh) 作為組織胺ｈ３受體拮抗劑之三亞甲亞胺類
IL291418B2 (en) C-myc mrna translation modulators and uses thereof in the treatment of cancer
TW202530205A (zh) 經取代之芳基磺醯胺及其組合物及用途
WO2000031061A1 (en) 2-oxoimidazole derivatives