TW200815319A

TW200815319A - Aminoalcohol derivative and immunosuppressant containing the same as active ingredient

Info

Publication number: TW200815319A
Application number: TW096129046A
Authority: TW
Inventors: Yasushi Kohno; Kiyoshi Fujii; Tatsuhiro Saito; Kazuhiko Kurimaya; Tokutarou Yasue
Original assignee: Kyorin Seiyaku Kk
Priority date: 2006-08-08
Filing date: 2007-08-07
Publication date: 2008-04-01
Also published as: GT200900024A; EP2053038A1; TNSN08546A1; MY146775A; CO6160222A2; RU2009106935A; US8273748B2; KR20090041424A; NO20090619L; IL196274A; NZ574012A; EP2053038A4; CA2659599C; MA30664B1; CN101506145B; HK1131120A1; JP5140593B2; AU2007282556B2; RU2458044C2; TWI396677B

Description

200815319 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明乃做爲免疫抑制劑有用之胺醇衍生物以及其鹽及水合物有關。【先前技術】風濕性關節炎、腎炎、變形性膝關節炎、全身性紅斑症等之自身免疫性疾病或炎症性腸疾病等慢性炎症性疾病、氣喘、皮膚炎等之過敏性疾病等之治療用藥劑，多方面利用免疫抑制劑。特別是隨醫療技術之進展，最近在醫療現場裡經常多方實施組織或臟器等之外科移植手術，該移植手術之成敗關鍵在如何好好控管移植後之拒斥反應，免疫抑制劑在該領域裡也扮演很重要的角色。臟器移植時使用硫唑嘌呤或霉酚酸2-嗎啉乙基酯所代表之代謝拮抗劑、環孢菌素A或塔克利姆斯所代表之鈣調神經磷酸酶阻礙劑、潑尼龍所代表之副腎皮質激素劑。然而，這些藥劑不是藥效不足，就是爲要回避腎障礙等嚴重之副作用，使用時必須監控藥劑在血液中濃度，其效果或副作用上難令人滿意。更加之，爲減輕免疫抑制劑之副作用而獲得充分之免疫抑制作用，通常要採用作用機制不同之複製之藥劑而進行多劑倂用治療方法，因此，急盼能硏究開發具有不同於上述免疫抑制劑之作用機制之新穎種類之藥劑。最近，據報告發現有2-胺基-1，3-丙二醇衍生物或2- -5- 200815319 胺基乙醇衍生物等各種胺醇衍生物等新穎之免疫抑制劑而受到注目。然而，並非該胺醇衍生物本身保持有免疫抑制作用。該藥劑投與後在體內代謝所產生之磷酸酯類才是真正之生理活性物質，所產生磷酸酯對於各種神經鞘氨醇-1 -磷酸（S 1 P )受體表現激動劑作用或拮抗劑作用。其中，對於SIPi受體之激動劑作用，在2002年第一次被報告能調節白血球之移動而發揮免疫抑制作用（參照非專利文獻 1、非專利文獻2)。另外，該非專利文獻所介紹之一連串之衍生物被揭示對於各種臟器移植，GVHD有藥效之外，對於風濕性關節炎、環腎炎、全身性紅斑症、橋本氏症、多發性硬化症、重症肌無力症、I及II型糖尿病、庫倫病等之自身免疫疾病、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、過敏性接觸皮膚炎等之過敏性疾病、炎症性腸疾病或潰瘍性大腸炎等之炎症性疾病有藥效（參照專利文獻 1、專利文獻2 )。自從上述硏究報告之後，不僅胺醇衍生物，尙有胺基磷酸酯衍生物或胺基羧酸衍生物等各種化合物以免疫抑制劑或SIPi受體爲中心之SlPi〜SlP5受體調節劑被揭示（參照專利文獻3〜66 )。如就S1P4受體而言，由於極度分布於白血球等免疫細胞或免疫系有相關之臟器中，因此，被猜測和免疫系有重要關係，實際上，也揭示有以治療SLE、風濕症等自身免疫疾病或氣喘、異位性皮膚炎等過敏性疾病或炎症性疾病等爲目的之具有S 1 P4激動劑活性之化合物（參照專利文獻 34、 39、 50)。 -6- 200815319 如此備有多方面之醫學上可行用途之SIP受體作用劑已受到很多關心，然而並非所有S 1 P受體作用劑對於身體能提供所希望之作用。例如臨床試驗中，對於抑制臟器移植拒斥反應表現效果之S 1 P受體作用劑，在投藥後發現有徐緩脈搏之副作用，因此，也有該作用是否爲對於S1P3受體之激動劑作用所引起之相關硏究報告（參照非專利文獻3、非專利文獻 4)。又，對於S1P3受體之激動劑作用在動物試驗中，也報告引起心肌之血流阻礙作用（參照非專利文獻5 )，或引起大腦動脈之攣縮作用（參照非專利文獻6 )，或造成肺水腫（參照非專利文獻7 )作用等問題。專利文獻1 : WO02 1 8 3 95號小冊子，專利文獻2: WO02076995號小冊子，專利文獻3 : WO9408943號小冊子，專利文獻4 :特開平9-25 79602號公報，專利文獻5 : WO02 06268號小冊子，專利文獻6:特開2002-53572號公報，專利文獻7 :特開2002- 1 673 82號公報，專利文獻9 : WO02076995號小冊子，專利文獻10 :特開2003 - 1 37894號公報，專利文獻1 1 : WO03 040097號小冊子，專利文獻12: W0020646 1 6號小冊子，專利文獻13 : WO02 0623 89號小冊子，專利文獻14 :特開2002-3 1 6985號公報， 200815319 專利文獻15 :特開2003 -26793 6號公報，專利文獻16: W00305 1 876號小冊子，專利文獻17: W00306 1 567號小冊子，專利文獻18: WO03062248號小冊子，專利文獻19: WO03 06225 2號小冊子，專利文獻20: WO03073986號小冊子，專利文獻21 : WO 03 0 7400 8號小冊子，專利文獻22 : WO03 1 05 77 1號小冊子，專利文獻23: W004010949號小冊子，專利文獻24: WO04024673號小冊子，專利文獻25 : W00405 8 1 49號小冊子，專利文獻26: W004071442號小冊子，專利文獻27: WO04096752號小冊子，專利文獻28: WO04096757號小冊子，專利文獻29: W004103279號小冊子，專利文獻30 : WO04 1 03 3 06號小冊子，專利文獻31 : WO 04 1 03 3 09號小冊子，專利文獻32 : WO 04 1 1 0979號小冊子，專利文獻33 : WO 04 1 1 3 3 3 0號小冊子，專利文獻34: WO04074297號小冊子，專利文獻35 : WO05 0 1 4603號小冊子，專利文獻36: W0050208 82號小冊子，專利文獻37: W004002531號小冊子，專利文獻38 : WO05 03 2465號小冊子， 200815319 專利文獻39 : WO 0 5 04 1 8 99號小冊子，專利文獻40: WO05058848號小冊子，專利文獻41 : W005070886號小冊子，專利文獻42: W005082089號小冊子，專利文獻43 : WOO 5 0 82 84 1號小冊子，專利文獻44: W005021503號小冊子，專利文獻45 : WOO 5 04 009 1號小冊子，專利文獻46 : WO0 5 0 8 5 1 79號小冊子，專利文獻47 : WO 05 1 1 8 5 23號小冊子，專利文獻48: W005014525號小冊子，專利文獻49: W006020951號小冊子，專利文獻50 : W00600 1 463號小冊子，專利文獻51 : W003029184號小冊子，專利文獻52: W003029205號小冊子，專利文獻53: W004026817號小冊子，專利文獻54: WO04074297號小冊子，專利文獻55 : WO0 5 02 1 5 03號小冊子，專利文獻56 :特開2004-3 0743 9號公報，專利文獻57:特開2004-3 07440號公報，專利文獻58 :特開2004-3 0744 1號公報，專利文獻59 :特開2004-3 07442號公報，專利文獻60 : WO0 6 04 1 0 1 5號小冊子，專利文獻61 :特開2004- 1 3 7208號公報，專利文獻62 :特開2005 -4 1 867號公報， -9- 200815319 專利文獻63 :特開2005-47899號公報，專利文獻64: W005040091號小冊子，專利文獻65 : WOO 5 06 3 67 1號小冊子，專利文獻66: WO05079788號小冊子，非專利文獻 1 : S. Mandala 等人，Science, 296, 346(2002) ° 非專利文獻 2: V. Brinkmann 等人，J. Biol. Chem·， 277, 21453(2002) ° 非專利文獻 3 : M. G. Sanna 等人，J. Biol. Chem.， 279，1 3 83 9(2004) ° 非專利文獻 4: M. Forrest 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther.，3 09，75 8(2004) ° 非專利文獻 5: B. Levkau 等人，Circulation，110, 3358(2004) ° 非專利J 文獻 6: S . Salomone 等人，Eur. J. Pharmaco. 469， 125(2003) ° 非專利文獻 7: Y. Gon 等人，PNAS 102，9270(2005)。【發明內容】 [發明擬解決之課題] 本發明擬解決之課題在提供具有優異免疫抑制作用，且副作用少之胺醇衍生物。 [解決課題之方法] -10- 200815319 鈣調神經磷酸酶阻礙劑意硏究結果，發現新穎優異之免疫抑制作用，本發明硏究者就代謝拮抗劑或具有不同作用機制之免疫抑制劑銳之胺醇衍生物具有高安全性且具有而終於完成了本發明。即，本發明有關下列項目：示胺醇衍生物，其藥理 1 ) 一種下列一般式（1 )所學上容許之鹽以及其水合物： [化1]

R3 [式中’R1示氯原子，碳數爲氟甲基’ R2不氟原子或氯原子，R 狀烷基，X示氧原子或硫原子，η 5 2 ) 如1 )項之胺醇衍生物，其水合物，其中，該一般式（1) 式（1 a )所代表之化合物， [化2] 1〜3之直鏈狀烷基或三 1示碳數爲1〜3之直鏈 5： 2 或 3]。其藥理學上容許之鹽或听示化合物係下列一般

R3 [式中’ R3、X及n所示意義如 3 )如1 )或2 )項之胺醇衍同前述]。生物及其藥理學上容許 -11 - 200815319 之鹽或其水合物，其中，該一般式（1)或（la)中，R3 示甲基。 4) 如1 )項之胺醇衍生物，其藥理學上容許之鹽或其水合物，其中，該一般式（1 )所示化合物係下列化合物： (R) -2-胺基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基）苯基 ]-2-甲基戊烷-1-醇， (R) -2 -胺基- 5- [2 -氯-4-(3-二赢甲基苯硫基）苯基 ]-2-甲基戊烷-1-醇， (R) -2 -胺基- 4- [2 -氣-4- (3 -二氣甲基苯氧基）苯基 ]-2-甲基丁烷-1-醇， (R) -2-胺基- 4-[2-氯-4- (3-三氟甲基苯硫基）苯基 ]-2 -甲基丁院-1-醇》 (R) -2-胺基-5-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基）苯基]-2-甲基戊烷-1-醇， (R) -2 -胺基-5- [2-赢-4-(3 -二氣甲基苯硫基）苯基 ]-2 -甲基戊院-1-醇’或 (R) -2 -胺基- 5- [2 -氯-4- (3 -二赢甲基苯硫基）苯基 ]-2-丙基戊烷-1-醇。 5) 如1 )項之胺醇衍生物，其藥理學上容許之鹽或其水合物，該化合物係由一般式（2 )所示化合物， [化3]

-12- 200815319 [式中，R1示氯原子，碳數爲1〜3之直鏈狀烷基或三氟甲基，R2示氟或氯原子，A示鹵素原子，X示氧原子或硫原子，η不2或3]’ 和一般式（1 〇 )所示化合物， [化4]

[式中，R3示碳數爲1〜3之直鏈狀烷基，R4示碳數爲 1〜6之院基]’ 經鹼之存在下反應之步驟，以及該步驟中所產生化合物以酸分解後，再用第三丁氧基羰基保護氮原子，經還原，再使氮原子脫離保護基之步驟而製成。 6 ) —種醫藥物，以含有1 )〜5 )項中任意項之胺醇衍生物，其藥理學上容許之鹽或其水合物爲有效成份。 7 ) 如6 )項之醫藥物，其中，該醫藥物係免疫抑制劑。 8 ) 如6 )項之醫藥物，其中，該醫藥物係臟器移植或骨髓移植之際，提供拒斥反應之預防或治療藥用途。 9 ) 一種醫藥物，由1 )〜5 )項中任意項之胺醇衍生物’其樂理學上容許之鹽或其水合物和鈣調神經磷酸酶阻礙劑調配而成者。 -13- 200815319 [發明之效果] 據本發明可提供具有優異之免疫抑制作用及安全性高之胺醇衍生物。本發明化合物可供臟器移植及骨髓移植之際所產生拒斥反應之預防或治療用藥劑；炎症性腸疾病、全身性紅斑症、庫倫病、腎炎症候群、腎小球硬化症、腎小球腎炎、多發性硬化症、重症肌無力症等自身免疫疾病之預防或治療用藥劑；風濕性關節炎之預防或治療用藥劑 :乾癬、過敏性接觸皮膚炎、異位性皮膚炎之預防或治療用藥劑；肝炎、脂肪肝、中毒性肝障礙、肝硬變或糖尿病來源之肝臟疾病之預防或治療用藥劑；過敏性鼻炎、過敏性結膜炎等久預防或治療用藥劑；肺纖維症、突發性間質性肺炎及支氣管氣喘之預防或治療用藥劑等有益用途。【實施方式】實施本發明之最佳途徑：本發明中R1及R3所示碳數爲1〜3之直鏈狀烷基乃指甲基、乙基或正丙基。爲達成高安全性之目的而言，R1以乙基、丙基或三氟甲基爲佳，其中，以三氟甲基爲更佳。又，R3以甲基爲佳，η以3爲較佳。爲獲得局免疫抑制作用而3 ’ X以硫原子爲佳，R3之立體配位以經由下列合成步驟Β (使用化合物（1 〇 ))所製成主要產物之立體配位爲佳。 -14- 200815319 本發明中，藥理學上容許之鹽，例如鹽酸鹽、溴氫酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽或酒石酸鹽等之酸加成鹽。本發明有關一般式（1 )所示化合物，例如可按照下列合成步驟A而製成。

合成步驟A

[化5]

合成步驟A中，一般式（3 )所示化合物， [化6] _Lc〇2r4 C〇2R^ (3) [式中，R1、R2、R3、R4、X及η所示意義同前述] 可由一般式（2 )所示化合物， -15- (2) (2)200815319 [化7]

[式中，R1、R2、A、X及η所示意義同前述] 和一般式（7)所示化合物在鹼之存在下反應而製成（參照步驟Α-1 )， [化8] co2r4 R3-/ ⑺ go2r4 [式中，R3及R4所示意義如同前述]。該反應以甲醇、乙醇、1，4 -二噁烷、二甲亞颯（ DMSO) 、N，N -二甲基甲醯胺（DMF)、四氫呋喃（THF )等爲反應溶劑、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、碳酸鉀等之無機鹼之共存下，0 °C〜加熱迴流溫度範圍下，其中，較佳在 80°〜100t：範圍下進行。合成步驟A中，一般式（4)所示化合物， [化9]

[式中，R1、R2、R3、R4、X及n所示意義如同前述] -16- 200815319 可由一般式（3)所示化合物水解而製成（參照步 )° 該反應可在氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶密化鋰水溶液等鹼之存在下，使用甲醇、乙醇、1，4 、DMF、DMSO、THF等爲反應溶劑，在〇°c〜加素度範圍下進行。其中’以使用氫氧化鉀爲鹼，在Z 中，50°C下進行反應爲較佳。本發明有關化合物以特定之光學活性物質爲® 光學離析時期並無特別限制，以備有不對稱分 Η P L C進行光學離析而得所欲具有不對稱構造之为化合物。合成步驟1中，一般式（5 )所示化合物， •驟 A - 2 〔、氫氧 -二噁烷 ^迴流溫 2醇溶液 ^佳，其離管之 ί學活性

[式中，R5示碳數1〜6之烷基，RhRlR3 及η所示意義如同前述]。可將一般式（4 )所示化合物進行庫爾修斯率而製成（參照步驟Α-3 )。該反應可採用將羧基變換成氨基甲酸酯之一 ϋ 達成。例如調配氯碳酸乙酯和疊氮化鈉、草醯氯^ 鈉而成之方法，或僅採用二苯基磷酸疊氮化物（之方法等。其中，將二苯基磷酸疊氮化物在三乙月、R4、X 〖變反應匕方法而 ]疊氮化 DPPA ) ^等有機 -17- 200815319 鹼之存在下，在苯或甲苯溶劑中加熱迴流之後，加入一般式（8 )所示醇類，繼續加熱攪拌而反應， R5〇H (8) [式中，R5所示意義如同前述] 或蒸餾去除苯或甲苯等上述反應中所使用溶劑之後，以一般式（8 )所示醇類兼爲反應溶劑在加熱迴流下反應〇在該階段中，也可用備有不對稱分離管之HP LC進行光學離析，而獲得所欲具有不對稱中心之化合物。合成步驟A中，一般式（6)所示化合物， [化 11]

[式中，R1、R2、R3、R5、X及η所示意義如同前述] 可由還原一般式（5 )所示化合物而製成（參照步驟Α-4 )° 該反應可使用甲硼烷或9-硼雙環[3·3·1]壬烷（9-ΒΒΝ )等烷基甲硼烷衍生物、二異丁基氫化鋁（（iBu)2AlH)、硼氫化鈉（NaBH4 )、硼氫化鋰（LiBH4 )、鋁氫化鋰（ LiA1H4 )等之金屬氫化配位化合物，其中以使用硼氫化鋰爲較佳，在THF、1，4-二噁烷或乙醇、甲醇等之反應溶劑 -18 - 200815319 中，0 °C〜加熱迴流溫度範圍下，其中以在常溫下爲較佳，進行反應。又’在本階段中’也可使用備有不對稱分離管之 HPLC進行光學離析，而獲得所欲具有不對稱中心之化合物。合成步驟A中，一般式（1)所示化合物，可由酸分解或水解一般式（6 )所示化合物而製成（參照步驟A-5 )° 該反應可在鹽酸、溴氫酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸等無機酸或有機酸中，常溫〜加熱迴流溫度範圍下進行，或加入甲醇、乙醇、T H F、1，4 -二螺院等有機溶劑於鹽酸、溴氫酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸等無機酸或有機酸中，常溫〜加熱迴流溫度範圍下進行。另外，使用甲醇、乙醇、THF、1，4-二噁烷、DMS〇、DMF等反應溶劑，在氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氯氧化錐水溶液等之驗

之存在下，〇 °C

範圍下爲較佳，而進行。合成步驟A中以一般式所示化合物中，R5爲第 a )所示化合物，三丁基之化合物，即，一般式

R 、 R2 、 R3 、 R4 、 X

[式中，Boc示第三丁氧棊鑛基 -19- 200815319 及η所示意義如同前述]，以及合成步驟Α中以一般式（6 )所示化合物中，R5爲第三丁基之化合物，即，一般式（6a)所示化合物， W 匕 13]

[式中，R1、R2、R3、X、Boc及η所示意義如同前述] 可經由合成步驟Β而製成。合成步驟Β [化 14]

合成步驟Β中，一般式（9 )所示化合物， [化 15]

R3 -20- 200815319 [式中，R1、R2、R3、R4、X及n所示意義如同前述] 可在驗之存在下，由一般式（2)所示化合物和一般式 10)所示化合物反應而製成（參照步驟B-1 )，

[式中，R3及R4所示意義如同前述]。該反應使用1，4-二噁烷、THF、醚等爲反應溶劑，再使用正丁基鋰、鋰二異丙醯胺等鹼，其中以使用正丁基鋰爲較佳，在-7 8 °C下處理一般式（1 〇 )所示化合物之後，再以一般式（2 )所示化合物在_ 7 8它下作用，慢慢提升至常溫而進行反應。合成步驟B中，一般式（5 a )所示化合物可由酸分解一般式（9)所示化合物之後，以第三丁氧基羰基（b〇c 基）保護氮原子而製成（參照步驟B-2)。該反應可使用溶解有鹽酸之甲醇、乙醇' THF、1，4-二噁烷、乙酸乙酯等溶劑中，其中以含有鹽酸之1，4 -二噁烷爲較佳，在加熱迴流溫度下反應後，以鹼中和而製成胺酯化合物。繼之，使用乙酸乙酯、THF、DMF、1，4-二噁院、一氯甲院、氣仿、甲醇、乙醇、乙腈等溶劑，將胺酯化合物和BoqO在0°C〜常溫下反應爲較佳。 -21 - 200815319 合成步驟B中，一般式（6a)所示化合物，可介還原一般式（5a)所示化合物而製成（參照步驟B-3)。該反應可使用甲硼烷或9-BBN等烷基甲硼烷衍生物、 (iBu) 2A1H、NaBH4、LiBH4、LiAlH4 等氫化金屬配位化合物，其中以使用LiBH4爲較佳，在THF、1，4-二噁烷或乙醇、甲醇等之反應溶劑中，〇°C〜加熱迴流溫度範圍下，其中以常溫下爲較佳，而進行。又，一般式（2)所示化合物，可參照 WO 03029184 號、W003029205 號、W0040268 1 7 號、WO04074297 號、 W0050444780號等各小冊子中所記載方法而製造。本發明化合物在體內代謝介產生磷酸酯化合物，而成爲臟器移植及骨髓移植時拒斥反應之優異之預防或治療藥，炎症性腸疾病、全身性紅斑症、庫倫病、腎炎症候群、腎小球硬化症、腎小球腎炎、多發性硬化症、重症肌無力症等自身免疫疾病之預防或治療劑；風濕性關節炎之預防或治療劑；乾癖、過敏性接觸皮膚炎、異位性皮膚炎之預防或治療劑；肝炎、脂肪肝、中毒性肝障礙、肝硬變或糖尿病來源之肝臟疾病之預防或治療劑；過敏性鼻炎、過敏性結膜炎等之預防或治療劑；肺纖維症、特發性間質性肺炎及支氣管氣喘之預防或治療劑等有益用途。上述用途之際，所必須用量視投與方法，所處理特定病況及所期待效果而不同。一般而言，體重1公斤每日使用約0.0 3〜2.5 mg爲宜。哺乳類中，例如對人之一日指示用量在約0.5〜100mg範圍，最好是一日4次以下之分批用 -22- 200815319 量或以緩效性形態投與之。經口投與之際，適當單位用量形態宜含有效成份約1〜5 0 m g。本發明化合物可藉任意慣用經路投與，特別是經腸性，例如經口以錠劑或膠囊劑形態投與、或以非經口性，例如藉可注射用溶液或懸濁液形態投與、或在局部例如以洗滌劑、凝膠、軟膏或乳霜形態投與、或以經鼻腔或栓劑形態投與之。含有本發明之遊離形態或醫藥上容許之鹽之形態之至少一種之化合物及醫藥上容許之載體或稀釋劑而構成之醫藥組成物，可藉常用方法混合醫藥上容許之載體或稀釋劑在本發明化合物而製成。又，本發明化合物尙可和機制不相同之免疫抑制劑及/或具有抗炎症作用之藥劑倂用。該可倂用之藥劑，例如預防或治療同種及異種移植之急性或慢性拒斥反應，炎症性疾病，自己免疫疾病所使用之免疫抑制劑，具有免疫調整作用之免疫抑制劑及/或抗炎症’具有抑制惡性細胞增殖作用之抗炎症劑。具體而言，例如環孢菌素A或F K 5 0 6所代表之鈣調神經磷酸酶阻礙劑；雷帕霉素、40-〇-(2-羥甲基）-雷帕霉素、（：(：1779 、ABT578 等之 mTOR 阻礙劑；例如 ABT281、ASM981 及霉酚酸或霉酚酸2 -嗎啉乙基酯、硫唑嘌呤、美速利賓、環磷醯胺等具有免疫抑制作用之子囊霉素類等。另外，甲氨碟呤等之葉酸代謝拮抗劑、皮質類固醇等顯示廣範圍之抗炎症作用之藥劑，具有免疫調節作用之金諾芬（抗關節炎劑）、阿克他利多、胺基水楊酸或柳氮磺吡啶等或抗TNF α抗體之因夫利西馬母、抗IL_6受體之MRA、抗整合蛋 -23- 200815319 白抗體之納他利士馬母等。實施例本發明藉具體例說明如下，惟本發明不侷限於該實施例範圍。又，一般式（2 )所示中間化合物等可利用 W003029 1 84 號、W003 029205 號、W040268 1 7 號、 WO04074297號、W0050444780號小冊子中之化合物。又，（5S) -3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5-二氫畊、（ 5S) -3,6-二甲氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5-二氫吡畊及（5S )-2-丙烯基-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2,5-二氫吡畊乃依照 Ulrich Shollkopf 等人編 Sy nthe si s 9 6 9 ( 1 9 8 1 )及

Chunrong Ma 等人編 J. 〇rg. Chem·，66，4525 ( 2001)合成之。另外，依照這些參考文獻中所記載之實驗操作而合成之新穎中間化合物等以參考例記載如下。參考例1 2-氟-4- (3-三氟甲基苯硫基）苯甲醛 [化 17]

在氬氛圍中，常溫下加入乙基二異丙胺（7.0ml )，三個（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇)氯仿加成化合物（ -24- 200815319 5 1 8mg )，內黃磷酸鹽（ 578mg) ，3 -三氟甲基硫酚（ 3.56g)於含有4-溴-2-氟苯甲醛（4.06g)之1，4 -二螺院（ 4 2ml )溶液中，加熱迴流5小時。反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，依序用水，飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，蒸餾去除溶劑，殘渣用矽膠管柱層析法（己院：乙酸乙酯=30 : 1 )精製，而得無色油狀物之目的物（ 4 · 0 8 g ) 〇 ^-NMRCCDCh, 400MHz) ： 5 6.8 6 ( 1 Η，d d，J = l 〇，ι . 8 Η z)， 7.02(lH，dd，J = 7.9，1.8Hz)，7.58(lH，t，J = 7.9Hz)，7.68_ 7.73(2H，m)，7·76(1Η，t，J = 7.9Hz)，7·80(1Η，s)，i〇.26(1H， s) EIMS( + ) : 3 00 [M]+。參考例2 2-氯-4- ( 3-氯苯硫基）苯甲醛 [化 18]

按照WO03 02 9205號小冊子中之參考例1所示相同實驗操作，由3-氯苯硫醇及2-氯-4-氟苯甲醛反應而得無色油狀物之目的物。 'H-NMRiCDCh, 400ΜΗζ) ： δ 7 · 1 1 (1 Η，d d，J = 9 · 2 5 1 · 8 Η z) 7·17(1Η，d，J=1.8Hz)，7 · 3 6 - 7 · 4 4 (3 H，m)，7.52(1H，t. -25- 200815319 J=1.8Hz)，7.80( 1 H? d，J = 7.9Hz)? 10.37(1H, s) EIMS( + ) : 2 82 [M]+。參考例3 2-氯-4- ( 3_甲基苯氧基）苯甲醛 [化 19]

按照WO 0 3 02 9 1 84號小冊子中之參考例1所示相同實驗操作，由間-甲酚及2-氯-4-氟苯甲醛反應，而得無色粉末之目的物。 1H-NMR(CDC139 400MHz) ： 5 2·38(3Η，s)? 6.8 7 - 6 · 9 6 (4 Η， m)，7·07(1Η，d，J = 7.3Hz)，7·31(1Η，t，J = 7.6Hz)9 7.9 0 ( 1 H， d，J = 8.60Hz)，1 0.36(1H，s)。 EIMS( + ) : 246[M]+。參考例4 2-氯-4-(3-乙基苯硫基）苯甲醛 [化 20]

按照WOO 3 02 92 05號小冊子中之參考例1所示相同實 -26- 200815319 驗操作，由3-乙基苯硫醇及2-氯-4-氟苯甲醛反應，而得無色油狀物之目的物。 ^-NMRCCDCls, 400MHz) ： 5 1 · 2 6 (3 Η , t，J = 7.3 Η z)，2 · 6 8 (2H，q，J = 7.3Hz)5 7 · 0 4 - 7 · 1 1 ( 2 H，m )，7 · 2 8 - 7 · 4 0 (4 H，m )， 7.76(1H，d，J = 8.6Hz)，10.35(1H，s)。 EIMS( + ) : 276 [M]+。參考例5 2-氯-4- ( 3-丙基苯氧基）苯甲醛 [化 21]

按照WOO 3 029 1 84號小冊子中之參考例1所示相同實驗操作，由3-丙基苯酚及2-氯-4-氟苯甲醛反應，而得淡褐色油狀之目的物。 1H-NMR(CDC13, 400MHz) ： d 0 · 9 5 ( 3 Η , t, J = 7.3Hz)? 1.62-1.68(2H, m)? 2.61(2H? t，J = 7.3Hz)? 6 · 8 9 - 6 · 9 4 ( 3 H，m)，6.96 (1H，d，J = 2.1Hz), 7.08(1H，d，J = 7.9Hz)，7.3 1 - 7.3 5 (1 H，m)， 7.90(1H? d，J = 8.9Hz)，10.36(1H，d，J = 0.6Hz)。 EIMS( + ) : 274[M]+。參考例6 [2-氯-4-(3-乙基苯硫基）苯基]乙醛 -27- 200815319 [化 22]

按照WO04074297號小冊子中之參考例3 26所示相同實驗操作，由參考例4所得化合物反應而得淡黃色油狀之目的物。參考例7 3-[2 -氯-4- ( 3 -乙基苯硫基）苯基]丙烯酸乙酯 [化 23]

按照W Ο 0 3 0 2 9 2 0 5號小冊子中之參考例1 0所示相同實驗操作’由參考例4所得化1合物反應而得淡黃色、油狀之目的物。 EIMS( + ) : 3 46 [M]+。參考例8 3-[2-氯-4-(3·乙基苯硫基）苯基]丙院醇 [化 24]

-28- 200815319 將參考例7所得化合物按照w〇03 0292〇5號小冊子中之參考例 19所示相同實驗操作反應，繼之，按照 WO03 02 92 05號小冊子中之參考例35所示相同實驗操作還原反應，而得無色油狀之目的物° iH-NMR(CDC13，400MHz) : δ 1.22(3H? t，J = 7.3Hz)，1.84-1·90(2Η，m)，2·62(2Η，q，J = 7.6Hz)，2·78-2·82(2Η，m)， 3·69(2Η，t，J = 6.1Hz)，7·10-7·18(4Η，m)，7.23·7·29(3Η，m) 參考例9 3-[2-氯-4-(3-丙基苯氧基）苯基]丙烷-1-醇 [化 25]

將參考例5所得化合物，先按照參考例7，繼依照參考例8所示相同實驗操作依序反應，而得無色油狀之目的物。 1H-NMR(CDC13, 400MHz) ： 5 0 · 9 4 (3 Η，t，J = 7.3 Η z), 1.37 (1H，br s)，1.5 8 - 1.68 (2H，m)5 1.8 5 - 1.92(2H，m)，2.57 (2H， t，J = 7.6Hz)，2.80(2H，t，J = 7.6Hz)，3.70(2H，dt，J= 6.1， 4·6Ηζ)，6.8 0-6.8 5 (3 H，m)，6.95(1H，d，J = 7.9Hz)，7.00(1H， d，J = 2.8Hz)，7.17(1H, d，J = 8.3Hz), 7.24(1H，t，J = 7.9Hz)。 -29- 200815319 EIMS( + ) : 3 04 [M]+。參考例1 0 3-[2-氟-4-(3-三氟甲基苯硫基）苯基]丙烷-1-醇 [化 26]

將參考例1所得化合物先按照參考例7，繼按照參考例8所示相同實驗操作依序反應，而得無色油狀之目的物〇 iH-NMRCCDCh，400MHz) : δ 1 .88(2H, tt? J = 6.7, 6.1Hz), 2·75(2Η，t，J = 6.7Hz)，3.69(2H，t，J = 6.1Hz)5 7.0 5 ( 1 H，dd， J=10，1.8Hz)，7·10(1Η5 dd，J = 7.9，1.8Hz)，7·20(1Η，t，J = 7.9Hz)，7·38-7·51(3Η，m)，7.55(1H, s)。參考例11 3-[2-氯-4-(3-氯苯硫基）苯基]丙院-1-醇 [化 27]

將參考例2所得化合物先按照參考例7，繼按照參考例8所示相同實驗操作依序反應，而得無色油狀之目的物 -30- 200815319 ^-NMRCCDCls, 400MHz) : δ 1 .33(1H? br s)，1.83-1.95 (2H? m)5 2.8 1 -2.8 5 (2H9 m)? 3.70(2H9 br s)? 7 . 1 5 - 7.2 3 ( 5 H 9 m)，7·24-7·29(1Η，m)，7.38(1H，d，J=1.8Hz)。參考例12 3-[2 -氯-4- ( 3 -甲基苯氧基）本基]丙院-1·醇 [化 28]

將參考例3所得化合物先按照參考例7，繼按照參考例8所示相同操作依序反應，而得無色油狀之目的物。 1H-NMR(CDC13? 400MHz) ： δ 1·31(1Η，brs)，1.8 7- 1 .90(2Η? m), 2·34(3Η，s)，2·80(2Η，t，J = 7.3Hz)，3.70(2H，dd，J = 11.6, 6.1Hz), 6.79-6.8 6(3 H, m)， 6·94(1Η, d, J = 7.3Hz)， 6.99(1H? d，J = 2.4Hz)? 7.18(1H? d，J = 7.9Hz)，7.22(1H? t， J = 7.3Hz)。 EIMS( + ) : 276 [M]+。參考例1 3 2 -氯-4- ( 3 -乙基本硫基）-1- ( 2 -職乙基）苯 [化 29]

-31 - 200815319 將參考例6所得化合物按照WO04074297號小冊子中之參考例327所示相同實驗操作反應，而得無色油狀之目的物。 ^-NMRiCDCls, 400MHz) ： 5 1 · 2 2 (3 Η，t，J = 7.3 Η z)，2 · 6 3 (2H，q，J = 7.3Hz)，3.23 -3.2 8 (2H，m)，3.3 2-3.3 5 (2H，m)， 7·09-7·29(7Η，m)。 EIMS( + ) : 402[M]+。參考例1 4 2 -氯-4- (3 -乙基苯硫基）-l-( 3 -确丙基）苯 [化 30] 將參考例8所得化合物按照W 0 0 3 0 2 9 1 8 4號小冊子中之參考例1 64所示相同實驗操作反應，而得無色油狀之目的物。 ^-NMRiCDCls, 400MHz) ： δ 1.22(3H9 t5 J = 7.3Hz)? 2.12 (2H? quintet, J = 7.3Hz), 2.63(2H? q? J-7.3Hz)? 2.81 (2H，t， J = 7.3Hz), 3·19(2Η，t，J = 7.3Hz)，7.09 ( = 7·19(4Η，m)，7.24- 7·28(3Η，m)。 EIMS( + ) : 416[M]+。 -32- 200815319 參考例15 2-氯-1-(3-碘丙基）-4-(3-丙基苯氧基）苯 [化 31]

將參考例9所得化合物按照WOO 3 02 9 1 84號小冊子中之參考例1 64所示相同實驗操作反應，而得淡黃色油狀之目的物。 ^-NMRCCDCls, 400MHz) ： (50.94(3H，t，J = 7.3Hz)，1.60- 1·68(2Η，m)，2.10-2·17(2Η，m)，2·57(2Η，t，J = 7.6Hz)，2·81 (2H，t，J = 7.6Hz)，3·21(2Η，t，J = 7.0Hz)，6·80-6·85(3Η，m)， 6.96(1H, d, J = 7.9Hz), 6.99(1H，d，J = 2.4Hz)，7.19(1H，d， J = 8.3Hz)? 7.25(1H, t5 J = 7.9Hz) 〇 EIMS( + ) : 414[M]+。參考例1 6 2-氟-1-(3-碘丙基）-4-(3-三氟甲基苯硫基）苯 [化 32]

將參考例10所得化合物按照W003 029 1 84號小冊子中之參考例1 64所示相同實驗操作反應，而得無色油狀之 -33- 200815319 目的物。 1H-NMR(CDC 135 4 0 0MHz) ： δ 2.13(2Η? quintet, J = 7.3Hz)? 2·76(2Η，t，J = 7.3Hz)，3.18(2Η，t，J = 6.7Hz)，7·03(1Η, dd， j=l〇，1·8Ηζ)，7·09(1Η，dd，J = 7.9， 1·8Ηζ)，7·2〇(1Η，t， j = 7.9Hz)，7·39-7·52(3Η，m)，7·57(1Η，s)。 EIMS( + ) : 404[M]+。參考例1 7 2-氯-4- (3-氯苯硫基）-1-( 3-碘丙基）苯 [化 33]

將參考例11所得化合物按照W003029 l84號小冊子中之參考例1 64所示相同實驗操作反應’而得無色油狀之目的物。 1H-NMR(CDC13, 400MHz) ： 5 2 · 1 4(2H，tt，J = 7 · 3，6 · 7Hz)， 2.84(2H，t，J = 7.3Hz)，3.20(2H，t，J = 6.7Hz)，7.16-7·25(5Η， m)，7.28(1H，t，J=1.8Hz)，7·36(1Η，d，J=1.8Hz)。 EIMS( + ) : 422[M]+。參考例1 8 2-氯-1-(3-碘丙基）-4-(3_甲基苯氧基）苯 -34- 200815319 [化 34]

將參考例12所得化合物按照W003029 1 84號小冊子中之參考例1 64所示相同實驗操作反應，而得黃色油狀之目的物。 ^-NMRCCDCIb, 400ΜΗζ) ： δ 2.13(2H? quint, J = 7.3Hz)? 2·34(3Η，s)，2·81(2Η，t, J = 7.3Hz)，3.21(2H，t，J = 7.3Hz)， 6.8 卜 6.84(3H，m)，6·95(1Η，d，J = 7.9Hz)，6.99(1H，d，J = 2.4Hz)，7·18(1Η，d，J = 7.9Hz)，7.23(1H，t，J = 7.9Hz)。 EIMS( + ) ·· 3 8 6 [M]+。 <實施例1> (2R，5S) -2-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基）苯基]丙基· 3，6 -二乙氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5 -二氫批口并 [化 35]

在氬氣氛圍中，-78 °C下，加入正丁基鋰-己烷溶液（ 1.54mol/l，3.59ml)於含有（5S) -3,6-二乙氧基-5_ 異丙基-2 -甲基_2,5_二氫吡阱（ 905mg)之THF(16ml)溶液中，並於-78 °C下攪拌30分鐘。繼之，加入含有2_氯-1-(3- -35- 200815319 碑丙基）-4-(3-三氟甲基苯氧基）苯（2.47g)之THF( 4ml)溶液，在-78 °C下攪拌3 0分鐘’然後在〇°C下攪拌1 小時。反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，再利用水，飽和食鹽水依序洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥之。蒸餾去除溶劑，殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=6〇 ·· 1 )精製，而得無色油狀之目的物（1.59g)。 1H-NMR(CDC139 400MHz) ： (5 0.7 0 (3 Η， d，J = 6 · 7 Η z)， 1 · 0 5 (3H，d，J = 6.7Hz)，1.18-1.50(9H，m)，1.32(3H，s)，1.86-1·97(1Η，m)， 2·21-2·30(1Η，m), 2.65(2H, t，J = 7.6Hz)， 3.90(1H，d，J = 2.1Hz)，3.97-4.21(4H，m)，6.84(1H，dd，J = 7.9，2.4Hz)，7.00(1H，d，J = 2.4Hz)，7·15(2Η，d，J = 7.9Hz)， 7.24(1H，br s)5 7·36(1Η，d, J = 7.9Hz)，7·44(1Η，t, J = 7.9Hz) o <實施例2 > (2R，5S) -2-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基）苯基]丙基- 3，6 -一乙氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5 -二氨啦u并 [化 36]

將（5S) ·3,6 - 一乙氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5 -二氯口比畊及2 -氯-1-(3 -碘丙基）-4- (3 -三氟甲基苯硫基）苯按照實施例1所不相同方法反應，而得無色油狀之目的物。 200815319 iH-NMRCCDCh，400MHz) : δ 0.63(3H5 d，J = 6.7Hz)，1.07 (3H，d，J = 6.7Hz)，1.18-1.29(10H，m)，1.34- 1 .66(2H? m)， 1.79-1.91(1H，m)? 2 · 2 5 - 2 · 3 3 (1 H，m)，2 · 7 0 (2 H，t，J = 7 · 6 H z)， 3·85(1Η，br s)，3.99-4.23 (4H，m), 7.16(2H, d，J = 7.9Hz)， 7.20(1H, dd, J = 7.9, 1.8Hz)，7.3 6 - 7.4 2 (3 H ? m)，7.44-7.50 (1H，m)? 7.52(1H? br s)。 <實施例3> (2R，5S) ·2-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基）苯基]乙基-3,6- 一^乙氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5 - __·氣卩仕Π井 [化 37]

按照實施例1所示相同方法以（5S ) -3,6-二乙氧基-5 -異丙基-2-甲基-2,5 - 一·氨Π比Π并和 2·氯-1-( 2 -硕乙基）-4- (3-三氟甲基苯氧基）苯進行反應，而得無色油狀之目的物。 ^-NMRCCDCls, 400MHz) ： δ 0.72(3H, d，J = 6.7Hz)，1.08 (3H，d，J = 6.7Hz), 1.29(6H，t，J = 7.3Hz)，1 .36(3H9 s)，1.74-1.82(1H，m)，2·13·2·20(1Η，m), 2.25-2.32(lH，m)，2.39-2.56(2H? m), 3.95( 1 H? d5 J = 3 . 1 Hz), 4 · 0 2 - 4 · 2 2 (4 H , m)，6.83 (1H， dd， J = 8.6? 2.4Hz)， 6.99(1H， d， J = 2.4Hz)? 7.12-7.15(2H，m)，7.23(1H，br s)，7.35(1H? d，J = 7.8Hz), 7.44 -37- 200815319 (1H，t，J = 7.8Hz)。 EIMS( + ) : 5 24 [M]+。 <實施例4> (2R, 5S) -2-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基）苯基]乙基-3,6- 一^乙氧基-5-異丙基-2-甲基-2，5 - 一^氣卩比D并 [化 38]

按照實施例1所示相同方法，以（5S ) -3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5 - _*氣啦D并和 2 -氯-1- ( 2 -确乙基 )-4 - ( 3 -三氟甲基苯硫基）苯進行反應，而得無色油狀之目的物。 ^-NMRCCDCb, 400MHz) ： 5〇·72(3Η, d, J = 6.7Hz), 1.08 (3H，d，J = 6.7Hz)9 1.28(6H，t，J = 7.3Hz), 1.35(3H，s)，1.68-1.90 (1H，m)，2·10-2·19(1Η, m), 2·38-2·57(1Η, m)，3.95 (1H，d，J = 3. 1 Hz), 4.02-4.22(4H，m)，7.13(1H，d，J = 7.9Hz)， 7.18(1H，dd，J = 7.9, 2·4Ηζ)，7·35-7·42(3Η，m)，7.43-7.48 (1H，m)，7.54(1H，br s)。 <實施例5 > (2R，5S) -2-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基）苯基]乙基-3,6-二 -38- 200815319 乙氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5-二氫吡畊 [化 39]

按照實施例1所示相同方法，以（5S ) -3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5-二氫吡D并和參考例13所得化合物進行反應，而得無色油狀之目的物。 1H-NMR(CDC13, 40 0MHz) ： 5 0.72(3H, d，J = 6.7Hz)，1.07 (3H, d, J = 6.7Hz)，1.21(3H, t，J = 7.3Hz)，1.28(3H，t，J = 7.3Hz)? 1.29(3H5 t，J = 7.3Hz)，1.34(3H，s)，1 .70- 1 .79( 1 H, m)，2.09-2.1 6( 1H? m), 2.24-2.32(1 H, m)? 2.3 5-2.52(2H, m), 2.61(2H，q，J = 7.3Hz)，3.95(1 H, d，J = 3.1Hz)，4.03-4.20 (4H，m)，7.04-7. 1 5(4H，m)，7.2 1 - 7 · 2 6 ( 3 H，m)。 ESIMS( + ) : 501 [M + H]+。 <實施例6> (2R，5S) -2-[2_氯-4-(3-甲基苯氧基）苯基]丙基-3,6-二甲氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5-二氫吡D并 [化 40]

-39- 200815319 按照實施例1所示相同方法，以（5S ) -3,6-二甲氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5-二氫吡畊和參考例18所得化合物進行反應，而得無色油狀之目的物。 ^-NMRCCDCls, 400MHz) ： 5 0.6 8 (3 Η，d，J = 6 · 7 Η z)， 1 · 〇 7 (3H，d，J = 6.7Hz)，1.33(3H，s)，1.3 6- 1.43 (lH，m)，1.55-1.62 (1H，m)，1·86-1·92(1Η，m), 2·24-2·26(1Η，m)，2.34 (3H, s), 2·62(2Η，t，J = 7.9Hz)，3·65(3Η，s)，3·66(3Η，s)， 3.94(1H, d5 J = 3.7Hz)，6·79-6·82(3Η，m)，6·93(1Η，d，J = 7.3Hz)，6.96(1H, d, J = 2.4Hz)，7.09(1H, d，J = 7.9Hz)，7.22 (1 H，t，J = 7 · 9Hz)。 EIMS( + ) : 456[M]+。 <實施例7> (2R，5S) -2-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基）苯基]丙基_3,6 乙氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5-二氫吡畊 [化 41]

按照實施例1所示相同方法，以（5S ) -3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5-二氫吡阱和參考例I4所得化合物進行反應，而得無色油狀之目的物。 ^-NMRiCDCls, 400MHz) ： 5 0.68(3H, d, J = 6.7Hz); 1.04(3H，d，J = 6.7Hz)? 1.2 0 - 1.2 6 (9 H 5 m), 1.31(3H? s); -40- 200815319 1·36-1·43(1Η， m)， 1·50-1·57(1Η, m)， 1·85-1·92(1Η，m)， 2.21-2.28(1Η5 m)，2.6 0 - 2.6 5 (4 Η，m)，3.88(1Η, d，J = 3.7Hz), 4·00-4·16(4Η，m)，7·06·7·16(4Η，m)，7·22-7·27(3Η，m)。 ESIMS( + ) : 5 1 5 [M + h]+。 <實施例8> (2R，5S) -2-[2-氯-4-(3-氯苯硫基）苯基]丙基-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5 - __^氣卩比口并 [化 42]

按照實施例1所示相同方法，以（5S ) -3,6_二乙氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5-二氫吡畊和參考例17所得化合物進行反應，而得無色油狀之目的物。 1H-NMR(CDC13? 400ΜΗζ) ： δΟ·69(3Η，d，J = 6.7Hz)，1.08 (3H，d，J = 6.7Hz), 1·18-1·29(7Η，m)，1.31(3H，s)，1.34- 1·47(1Η，m)，1.50-1·63(1Η，m)，1.8 5 - 1.95 ( 1 H，m)，2.20-2.30(1H, m), 2.65(2H, t，J = 7.6Hz), 3.89(1H，d，J = 3.1Hz)， 3.99-4.23 (4H，m)，7·11-7·23(6Η，m)，7·35(1Η，d，J=1.8Hz) 〇 ESIMS( + ) : 52 1 [M + H]+。 <實施例9> -41 - 200815319 (2R, 5S) -2-[2-氟-4-(3-氟甲基苯硫基）苯基]丙基-3,6_ —^乙氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5 - 一氨卩比口并 [化 43]

按照實施例1所示相同方法，以（5S ) -3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5-二氫吡畊和參考例16所得化合物進行反應，而得無色油狀之目的物。 ^-NMRiCDCla, 400MHz) ： 5 0.67(3H，d，J = 6.7Hz), 1.06 (3H，d，J = 6.7Hz), 1.18-1.29(7H，m)，1.33(3H,s)，1.36- 1.66(2H，m)， 1.8 5 - 1.95 ( 1 H，m)，2·23-2·33(1Η，m), 2.67 (2H，t, J = 7.6Hz)，3.89(1H，d, J = 3.1Hz), 3 · 9 9 - 4 · 2 3 (4 H, m), 7.02(1 H? dd， J = 9.8Hz， 1 .8Hz), 7.08(1H， dd, J = 7.9Hz, 2.4Hz)，7·13(1Η，t，J = 7.9Hz)? 7.3 8 - 7.5 0 ( 3 H ? m), 7.55(1H? s) ° <實施例l〇> (28，58)-2-丙煉基-2-[2-氯-4-(3-二每甲基苯硫基）苯基]丙基- 3,6 - —•乙氧基-5 -異丙基-2,5 - —^ Μ卩比口并 [化 44]

-42- 200815319 按照實施例1所示相同方法，以（5S ) -2-丙烯基-3,6_二乙氧基_5_異丙基_2,5_二氫吡畊和2-氯-1- ( 3-碘丙基）-4- ( 3-三氟甲基苯硫基）苯進行反應，而得無色油狀之目的物。 ^-NMRiCDCls, 400MHz) ： δ 0.67(3H? d， J = 6_7Hz)， 1.05(3H，d，J = 6.7Hz)，1·23(3Η，t，J = 6.4Hz)，1.25(3H，t， J = 6.4Hz)， 1·30-1·64(3Η， m)， 1 · 8 0 -1 · 9 0 (1 H， m)， 2.23- 2.39(2H，m)，2.53(1H，dd，J=12.4，7.3Hz)，2.65(2H， J = 7.6Hz)，3.83(lH，d，J = 3.1Hz)，4.03-4.18(4H，m)，4.92-5.04(2H，m)，5·60·5·73(1Η，m)，7.13(2H，d，J = 7.9Hz), 7.18(lH，dd，J = 7.9Hz，1.8Hz)，7.36(lH，d，J=1.8Hz)，7.38-7.42(2H，m)，7·44-7·49(1Η，m)，7·55(1Η，br s)。 <實施例1 1> (R) -2-第三丁氧基羰基胺基-5-[2-氯-4- ( 3-三氟甲基苯氧基）苯基]-2-甲基戊酸乙酯 [化 45]

含有實施例1所得化合物（1 · 5 9 g )之1，4 -二噁烷（ 60ml)溶液中，加入〇.5mol/l之鹽酸（30ml)，在常溫下攪拌1小時後，放置於常溫下一夜。濃縮後，以飽和碳酸 -43- 200815319 氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。濃縮萃取液，殘渣溶解於乙腈（15ml)中，加入二第三丁氧基二殘酸酯（1.55g )。常溫下攪拌4小時，放置於常溫下一夜。加水於反應液中，用乙酸乙酯萃取，依序用水，飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。蒸餾去除溶劑，殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=9 : 1 )精製，而得無色油狀之目的物（l.〇〇g)。 1H-NMR(CDC13? 400MHz) ： 5 1 · 2 6 (3 Η , t，J = 7 · 3 Η z)， 1.4 3 (9H，s)，1·53(3Η，s)，1·45-1·68(2Η，m)，1·80-1·90(1Η，m)， 2·12-2·30(1Η，m)，2.69(2H，t, J = 7.6Hz)，4·16-4·24(2Η，m)， 5.33(1H，br s), 6.85(1H，dd，J = 7.9Hz，2.4Hz)，7.02(1H，d， J = 2.4Hz)，7.15(1H，dd，J = 7.9Hz，2·4Ηζ)，7.17(1H，d，J = 7·9Ηζ)，7·24(1Η，brs)，7·37(1Η，d，J = 7.9Hz), 7.45(1H，t， J = 7.9Hz)。 <實施例12> (R) -2 -丁氧基簾基胺基- 5- [2 -氟-4- ( 3 -三氟甲基苯硫基 )苯基]_2_甲基戊酸乙酯 [化 46]

按照實施例1 1所示相同方法，將實施例9所得化合 -44 - 200815319 物加以反應，而得無色油狀之目的物。 1H-NMR(CDC13? 400MHz) ： 5 1 · 2 6 ( 3 Η，t，J = 7 · 3 Η z)，1.42 (9H，s)，1.51(3H? s)? 1.4 5 - 1 . 6 8 (2 H ? m)? 1 . 7 7 - 1 . 8 6 ( 1 H , m)? 2.09·2·20(1Η，m)，2·69(2Η，t，J = 7.6Hz)，4·13-4·23(2Η，m)， 5.29(1H，br s), 7.02(1H，dd，J = 9.8Hz, 1.8Hz)，7.08(1H, dd, J = 7.9Hz，2.4Hz)，7.13(1H? t，J = 7.9Hz)? 7.3 8 - 7.5 0 ( 3 H， m)，7.55(1H，s)。 <實施例1 3 > (S) -2-丙烯基-2-第三丁氧基羰基胺基- 5-[2-氯-4- ( 3-三氟甲基苯硫基）苯基]戊酸乙酯 [化 47]

按照實施例1 1所示相同方法，將實施例1 〇所得化合物加以反應，而得無色油狀之目的物。 1H-NMR(CDC13? 400MHz) ： 5 1·24(3Η，t，J = 7.3Hz), 1.29- 1.39(1H，m)，1.43(9H，s)，1 . 6 0 - 1 · 7 0 (1 H，m)，1 . 7 8 -1 · 8 6 (1 H， m)? 2.32-2.50(2H? m), 2.6 6 - 2.7 3 (2 H , m), 2.9 9 - 3 . 1 0 (1 H ? m)，4.19(2H，q)，5.03(1H，d，J = 3.1Hz)，5.09(1H，s)，5.49 (1H，br s)，5·54-5·68(1Η，m)，7_16(1H，d，J = 7.9Hz)，7.19 (1H，dd, J = 7.9， 1.8Hz)，7.3 5( 1 H? d，J=1.8Hz)，7.39-7.44 -45- 200815319 (2H，m)5 7·45-7·50(1Η，m)5 7·54(1Η，br s)。 <實施例14> (R) -2 -第二丁氧基擬基胺基- 5- [2 -氯-4- ( 3 -二鐘< 甲基苯硫基）苯基]-2-丙基戊酸乙酯 [化 48]

Et 含有實施例13所得化合物（ 400mg)之乙酸乙酯（ 20ml )溶液中，加入鈀·活性炭•乙二胺配位化合物（ l〇〇mg )，在氫氣取代中，常溫下攪拌24小時。反應液用矽藻土過濾後，蒸餾去除溶劑，殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=3 0 : 1 )精製，而得無色油狀之目的物（ 2 9 3 m g ) 0 ^-NMRCCDCb, 400MHz) : δ 0.91(3H? t5 J = 7.3Hz)? 1.42(9H， s)， 1·15-1·77(8Η，m)， 2.72(2H，t，J = 7.3Hz)， 3.63(1H，d，J=12Hz)，3.67(1H，d，J=12Hz)，4.52(1H，br s)， 7.19-7·22(2Η，m), 7·39(1Η, s)，7·40-7·50(3Η，m)，7.54(1H， br s) o FABMS( + ) : 5 3 2 [M + H]+。 <實施例15> -46 - 200815319 (R) -2-第三丁氧基羰基胺基_5-[2_氯-4- ( 3-三氟甲基苯氧基）苯基]-2-甲基戊烷-1-醇 [化 49] m 含有實施例11所得化合物（l.OOg)之THF ( 14ml) 溶液，在冰冷下加入硼氫化鋰（229mg )，繼之，滴加乙醇（1.4ml)，冰冷下攪拌1小時。加入10%枸櫞酸水溶液於反應液，用乙酸乙酯萃取，依序用水，飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。蒸餾去除溶劑，殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )精製，而得無色油狀之目的物（91 Omg )。 1H-NMR(CDC13, 400MHz) : 5 1 · 1 6 (3 Η，s), 1 · 4 3 (9 Η，s)， 1·53-1·74(3Η，m)，1.81-1.93(1Η，m)，2·73(2Η，t，J = 7_3Hz), 3·61(1Η，d，J=12Hz)，3·65(1Η，d，J=12Hz)，4.58(1H，br s)， 4.58(1 H? br s)，6.86(1H，dd，J = 7.9, 2.4Hz), 7.03(1H，d，J = 2.4Hz)，7·16(1Η，dd，J = 7.9Hz，2·4Ηζ)，7·21(1Η，d，J = 7.9Hz)，7.24(1H，br s)，7.37(1H，d，J = 7.9Hz)，7·45(1Η，t， J = 7.9Hz)。 <實施例16> (R) -2-第三丁氧基羰基胺基-5-[2-氯-4- ( 3-三氟甲基苯硫基）苯基]-2-甲基戊烷-1-醇 -47- 200815319 [化 50]

NHBot

4s^©K 按照實施例1 1所示相同方法，將實施例2所得化合物加以反應而得酯化物後，再按照實施例1 5所示相同方法將該酯化物加以反應，而得無色油狀之目的物。 'H-NMRCCDCh, 400MHz) : ά 1 · 1 4 (3 Η，s)，1 · 4 2 (9 Η 5 s )， 1·48，1·76(4Η，m)，1·81-1·90(1Η，m)，2·74(2Η，t，J = 6.7Hz)， 3·61(1Η，d，J=12Hz)，3·65(1Η，d5 J=12Hz)，4.56(1H，br s)， 4.58(1H，br s)，7.20(2H，d，J=l.2Hz)，7·37-7·50(4Η，m)， 7.54(1 H，br s) ° 旋光度：[a ]d27+14.31(c 0.63，CHC13)。 <實施例17> (R) -2-第三丁氧基羰基胺基·4-[2-氯_4- ( 3-三氟甲基苯氧基）苯基]-2-甲基丁烷-1-醇 [化 51]

按照實施例1 1所示相同方法，由實施例3所得化合物反應而得酯化物，再按照實施例1 5所示相同方法，將 -48- 200815319 該酯化物加以反應，而得無色油狀之目的物。 ^-NMRCCDCh, 400MHz) ： 5 1.26(3H，s)，1·45(9Η，s)， 1·80-1·88(1Η，m)，2.05-2·12(1Η，m)，2·66-2·80(2Η，m), 3·68(1Η，d，J=11.6Hz)，3·73(1Η，d，J=11.6Hz)，4·70(1Η，bi: s)，6.86(1H? dd，J = 8.5，2.5Hz)，7.03(1H, d，J = 2.5Hz)，7.13 -7·16(1Η，m)，7.22-7.24(2H，m)，7·37(1Η，d，J = 7.9Hz)， 7.45(1H，t，J = 7.9Hz)。 FABMS( + ) : 474[M + H]+。 <實施例18> (R) -2-第三丁氧基羰基胺基-4-[2-氯-4- ( 3-三氟甲基苯硫基）苯基]-2-甲基丁烷-1-醇 [化 52]

按照實施例1 1所示相同方法，由實施例4所得化合物反應而得酯化物後，再將該酯化物按照實施例1 5所示相同方法反應，而得無色油狀之目的物。 1H-NMR(CDC13, 400MHz) : 5 1 ·25(3Η，s)，1 ·44(9Η，s)’ 1 79- 1.89( 1 1 m)，2·05-2·13(1Η，m)，2.66-2.83(2H，m)’ 3·68 (1H，d，J=12Hz)，3.71(1H, d，J=12Hz)，4·69(1Η，br s)，7·20-7·23(2Η，m)，7·37-7·42(3Η，m)，7.45 -7.5 0(2H，瓜）， 7·55(1Η，br s) o -49- 200815319 <實施例19> (R) -2-第三丁氧基羰基胺基_4-[2-氯-4- ( 3-乙基苯硫基 )苯基]_2_甲基丁烷-1-醇 [化 53]

按照實施例1 1所示相同方法，由實施例5所得化合物反應而得酯化物後，再將該酯化物按照實施例1 5所示相同方法反應，而得無色油狀之目的物。 W-NMRCCDCh， 400MHz) ： δ 1·22(3Η， t, J = 7.3Hz), 1.24(3H, s)，1.44(9H，s)，1 . 7 7 - 1 . 8 5 ( 1 H，m)，2.0 2 - 2.0 9 ( 1 H， m), 2.62(2H，q，J = 7.3Hz), 2.63-2·78(2Η，m)，3.64-3.73 (2H， m)，4.08(lH，br)，4.68(lH，brs)，7.10-7.17(4H，m)，7.22-7.28(3H，m)。 ESIMS( + ) ·· 450 [M + H]+。 <實施例20> (R) -2-第三丁氧基羰基胺基_5-[2-氯-4- ( 3-甲基苯氧基 )苯基]-2-甲基戊烷-1-醇 [化 54]

-50- 200815319 按照實施例1 1所示相同方法，由實施例6所得化合物反應而得酯化物後，再將該酯化物按照實施例1 5所示相同方法反應，而得無色油狀之目的物。 lH-NMR(CDCl3? 400MHz) : (5 1 · 1 5(3H, s)， 1 ·43(9Η， S)， 1.61-1.67(3H，m)，1·83-1·87(1Η，m)，2.34(3H，s)，2·70(2Η， t, J = 7.0Hz)，3·62-3·65(2Η，m)，4·57(1Η，s)，6·81-6·84(3Η， m)，6·94(1Η，d，J = 7.3Hz)，6·98(1Η，d，J = 3.1Hz)，7.15(1H， d? J = 7.9Hz)? 7.22(1H, t, J = 7.9Hz). ESIMS( + ) : 434 [M + H]+。 <實施例21> (R) -2 -第二丁氧基幾基胺基-5-[2 -氯-4- ( 3 -乙基苯硫基 )苯基]-2-甲基戊烷-1-醇 [化 55]

按照實施例1 1所示相同方法，由實施例7所得化合物反應而得酯化物後，再將該酯化物按照實施例1 5所示相同方法反應，而得無色油狀之目的物。 lH^NMR(CDCl3? 400MHz) ： 5 ι · l 4 (3 Η，s)，1 · 2 2 (3 Η，t，J = 7·3Ηζ)，1·43(9Η，s)，1·54-1·70(3Η，m)，1·79-1·89(1Η，m)， 2.6 2 (2 Η，q，J = 7 · 3 Η z), 2 · 7 0 (2 Η, t，J 二 7 · 〇 Η z)，3 · 5 7 - 3.6 6 (2 Η， -51 - 200815319 m)5 4·05(1Η，br)，4·55(1Η，br s)，7.10-7·17(4Η，m)，7.17-7·28(3Η, m)。 ESIMS( + ) : 464[M + H]+。 <實施例22> (R) -2-第三丁氧基羰基胺基-5-[2-氯-4- (3-丙基苯氧基 )苯基]-2 -甲基戊院-1-酉孚 W 匕 56]

按照實施例1所示相同方法，由參考例1 5所得化合物和（5S) -3,6 - 一·乙氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5 - _*氣卩比Π并反應之後，再將所得化合物依照實施例1 1所示相同方法反應而得酯化物。該酯化物按照實施例1 5所示相同方法反應，而得無色油狀之目的物。 1H-NMR(CDC13? 400MHz) ： 5 0.9 4 ( 3 Η，t， J = 7.3 Η z)， 1 · 1 5 (3H，s)，1.24- 1.28(2H, m)，1.43(9H，s)，1 · 6 0 - 1 . 6 9 ( 3 H，m)， 1·80-1·90(1Η，m)，2.57(2H，t，J = 7.6Hz)，2·70(2Η，t，J = 7.6Hz)，3·58-3·67(2Η，m)，4.11(1H，br s)5 4·58(1Η，br s)， 6.79-6·85(3Η，m)，6.95(1H，d，J = 7.9Hz)，6.99(1H，d, J = 2.8Hz), 7.15(1H，d，J = 8.3Hz), 7.24(1H? t, J = 7.9Hz)。 <實施例23> -52- 200815319 (R) -2-第三丁氧基羰基胺基-5-[2-氯-4- ( 3-氯苯硫® 苯基]-2-甲基戊烷-1-醇 [化 57] 汉 HBoc ^OH Me 按照實施例1 1所示相同方法，將實施例8所得化合物加以反應而得酯化物後，再將該酯化物按照實施例15 所示相同方法反應，而得無色油狀之目的物。 1H-NMR(CDC13, 400MHz) ： 5 l · l 4 ( 3 Η，s )，1·43(9Η, s)’ 1·58 -1·74(3Η, m)，1 · 7 9 -1 . 9 2 (1 Η，m)，2 · 7 3 (2 Η，t，J 二 6·7Ηζ)，3·61(1Η，d，J=12HZ)，3·64(1Η，d，J=l2Hz)，4·〇8 (1H，br s)，4·57(1Η，br s)，7·1 7-7 27(6H，m)，7·3 7(1Η，s) ESIMS( + ) : 470[M + H]+。 <實施例24> (R) -2_第三丁氧基羰基胺基·5_[2_氟-4- ( 3_三氟甲基苯硫基）苯基]-2-甲基戊烷-丨-醇 [化 58]

按照貫施例1 5所示相同方法，將實施例丨2所得化合 • 53 - 200815319 物加以反應而得無色油狀之目的物。 ^-NMRCCDCls, 400MHz) ： 5 1 . 1 4 (3 Η，s)，1 · 4 2 (9 Η，s)， 1 .55-1 ·74(3Η，m)，1.7 5 -1 · 8 5 (1 Η，m)，2.65(2H，t，J 二 6.7Hz)， 3 .5 8-3.64(2H? m)，4.03(1H，br s)，4.55(1H, br s)，7.04(1H， dd，J = 9.8Hz? 1 .8Hz)? 7.10(1H? dd，J = 7.9Hz? 1.8Hz)，7.17 (1H，t，J = 7.9Hz)，7·38-7·50(3Η，m)，7·54(1Η，br s)。 <實施例25> (R) -2-第三丁氧基羰基胺基-5-[2-氯-4- ( 3-三氟甲基苯硫基）苯基]-2 -丙基戊院-1-醇 [化 59]

按照實施例1 5所示相同方法，將實施例1 4所得化合物加以反應，而得無色油狀之目的物。 ^-NMRCCDCls, 400MHz) ： 5 0·93(3Η, t，J二7.3Hz), 1.42 (9H，s)，1.14-1.80(8H? m)，2.72(2H，t，J = 7.3Hz)? 3.62(1 H? d, J=12Hz), 3.66(1H? d，J=12Hz)，4.54(1H，br s)，7.16- 7.22(2H，m)，7.39( 1 H? s)，7 · 4 0 - 7 · 4 8 (3 H，m)，7.55(1H, br s) o FABMS( + ) : 5 3 2 [M + H]+。 <實施例26> (R) -2-胺基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基）苯基]-2·甲 -54- 200815319 基戊烷-1-醇鹽酸鹽 [化 60]

NH2 HCI 加入1 0 w / w %鹽酸甲醇溶液（6 7 m 1 )於實施例1 5所得化合物（6.50g )，在常溫下攪拌1小時後，放置於常溫下一夜。蒸餾去除溶劑，而得無色非晶質之目的物（ 5.15g) 〇 1H-NMR(DMSO-d6? 400MHz) ： 5 1·07(3Η, s), 1.46-1.64 (4H, m)，2·62-2·72(2Η, m), 3 · 3 1 - 3 . 3 6 (2 H，m) 5 7.0 3 (1 H，d d 5 J = 7.9， 2.4Hz)? 7.20( 1 H, d5 J = 2.4Hz)， 7.30(1H? d， J = 7.9Hz)，7.34(1H, s)，7.39(1H, d，J = 7.9Hz)? 7.52(1H, d，J = 7.9Hz)，7.63(1H，t，J = 7.9Hz)。 HREIMS( + ) : 3 8 8.1 29 1 (以 C i 9 Η 2 ! N C 1 F 3 O 2 計算，爲 388.1291) ° 旋光度：[a ]d23 -2.74(c 0.63, CHC13)。 <實施例27> (R) -2 -胺基- 5- [2 -氯-4- ( 3 -二裁甲基苯硫基）苯基]-2 -甲基戊烷-1-醇鹽酸鹽 [化 61]

nh2 hoi -55- 200815319 按照實施例26所示相同方法，將實施例1 6所得化合物加以反應，而得白色粉末之目的物。 1H-NMR(DMSO-d6 5 4 0 0 ΜΗζ) ： δ 1.09(3H? s), 1.49-1.63 (4Η，m)，2·65-2·71(2Η，br s)5 3·34(1Η, d，J=12Hz)，3.38 (1H，d，J=12Hz)，7.34(1H，dd，J = 7.9Hz，2.4Hz)，7.41(1H， d，J = 7.9Hz)，7.49( 1H, d, J = 2.4Hz)，7.55(1H，d，J = 7.9Hz)， 7.61(1H, d, J = 2.4Hz)? 7.67(1H, d, J = 7.9Hz)，7.5 3 _ 7.7 4 (3 H， b r s) ° ESIMS( + ) : 404[M + H]+。元素分析：實測値 C 5 1 . 6 5 %，H 4.8 6 %，N 2.8 6 %，以 C19H2C1F3N0S · HC1 計算値爲 C 51.82%，Η 5.04%， N 3 . 1 8 %。旋光度：[a]D2 3-3.45(c 1·005 CHC13)。 <實施例28> (R) -2-胺基-4-[2-氯-4-(3•三氟甲基苯氧基）苯基]-2-甲基丁烷-1-醇鹽酸鹽 [化 62]

NHjfHCI

按照實施例2 6所示相同方法，將實施例1 7所得化合物加以反應而得白色粉末之目的物。 -56- 200815319 1H-NMR(DMSO-d6? 400MHz) ： 5 1·24(3Η，s)，1.70-1.80 (2H, m)，2.71(2H，t，J = 8.6Hz)，3.44(1H，dd，J=1 1Hz，4.9 Hz)，3.50(1H，dd，J=llHz，. 4.9Hz)，5.54(1H，t，J = 4.9Hz)， 7.04(1 H? dd，J = 8.6? 2.4Hz)，7.21(1H, d，J = 2.4Hz)? 7.31 (1H，dd，J = 8.6, 2.4Hz), 7.35(1H，br s)，7·41(1Η，d5 J = 8.6Hz), 7.52(1H, d? J = 7.9Hz)? 7.63(1H，t, J = 7.9Hz), 7.95 (3H，br s)。 FABMS( + ) : 3 74 [M + H]+。元素分析··實測値 C 5 2.3 8%, Η 4.80%, Ν 3.42%, 以 C18H19C1F3N0 · HC1 計算値爲 C 52.70%，Η 4·91%， Ν 3.4 1 %。 <實施例29> (R) -2-胺基-4-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基）苯基]·2·甲基丁烷-1-醇鹽酸鹽 [化 63]

按照實施例26所示相同方法，將實施例1 8所得化合物加以反應，而得白色粉末之目的物。 1H-NMR(DMSO-d6, 400ΜΗζ) ： δ 1.22(3H? s)，1 .66-1.83 (2Η, m)， 2·72(2Η， t， J = 8.6Hz), 3.42(1H, dd, J=11.0, 7.9Hz), 3.49(1H5 dd，J=11.0，7.9Hz)，5.54(1H，t，J = 4.9Hz), -57- 200815319 7.36(1H，dd，J = 7.9? 1.8Hz)，7.42(1H, d? J = 7.9Hz)，7.50 (1H，d，J=1.8Hz)，7·53-7·64(3Η，m)，7.67(1 H? d，J = 7.9Hz)， 7·82(3Η，br s)。 FABMS( + ) : 3 90 [M + H]+。元素分析：實測値 C 5 0 · 4 7 %，Η 4.6 5 %，N 3 · 3 6 %，以 C18H19C1F3N0S · HC1 計算値爲 C 50.7%，Η 4.73%，N 3.29%。旋光度：[a ]d27 + 5_78(c 0.33，CHC13)。 <實施例30> (R) -2 -胺基- 4- [2 -氣-4- ( 3 -乙基苯硫基）苯基]-2 -甲基丁烷-1 -醇鹽酸鹽 [化 64]

nh2 hci <L ^〇H 按照實施例26所示相同方法，將實施例1 9所得化合物加以反應，而得白色粉末之目的物。 lH-NMR(DMSO-d6, 400MHz) ： 5 1 · 1 4 ( 3 Η，t，J = 7 · 3 Η z)， 1 .22(3H? s)，1.67-1.81(2H? m)，2.59(2H? q，J = 7.3Hz)? 2.69 (2H，t，J = 8.6Hz), 3.42( 1 H? dd，J=1 1 .6, 5.5Hz)，3.48(1H， dd，J=1 1 .6，5.5Hz)，5 . 5 2 (1 H，t，J = 4 · 9 Hz)，7 · 1 6 - 7 · 2 2 (2 H , m), 7.26-7.27(2H，m), 7·30-7·35(2Η，m)，7.93(3H，br s)。 ESIMS( + ) ·· 3 5 0 [M + H]+。 -58- 200815319 元素分析：實測値 c 5 8.90%, Η 6.4 2 %，Ν 3 . 5 9 %，以 C19H24CINOS · HC1 計算値爲 C 59.06%, Η 6.52%, Ν 3.63% <實施例31> (R) -2 -胺基- 5- [2 -氯-4- (3 -甲基苯氧基）苯基]-2 -甲基戊烷-1 -醇鹽酸鹽 [化 65]

HCI ,ΟΗ 按照實施例26所示相同方法，將實施例20所得化合物加以反應，而得無色非晶質之目的物。 1H-NMR(DMSO-d6? 400MHz) ： 5 1.11(3H, s)9 1.57(4H? brs ),2·29(3Η，s)，2.64(2H? b r s), 3 · 3 5 - 3 · 3 9 (2 H，m), 5 · 4 5 (1 H， t，J = 4.9Hz)，6.81(1H? dd，J = 8.6，2.4Hz), 6.85(1H，s)，6.92 (1H, dd，J = 8.6, 2.4Hz), 6.99(1H, d, J = 8.6Hz), 7.03(1H, d? J = 2.4Hz)? 7.28(1H, t， J = 8.6Hz)， 7.34(1H， d， J = 8.6Hz)， 7·77(3Η，brs)。 HRESIMS( + ) : 3 3 4.1 5 65 5 (以 C19H25C1N02 計算値爲 334.15738)° 旋光度：[a ]D26 7-5.75(c 0.60，CHC13)。 <實施例32> -59- 200815319 (R) -2-胺基-5-[2_氯-4-(3-乙基苯硫基）苯基]-2-甲基戊烷-1 -醇鹽酸鹽 [化 66] nh2hci

W Ms^S^s^OH Μθ 按照實施例26所示相同方法，將實施例2 1所得化合物加以反應，而得無色油狀之目的物。 1H-NMR(DMSO-d6? 400MHz)： 5 1 . 1 0 ( 3 H ? s)? 1.15(3H? t, J = 7.3Hz), 1 .52- 1 .5 8 (4H? m) 5 2.5 9 (2H, q9 J = 7.3Hz)? 2.62-2.66(2H, m), 3 · 3 2 - 3 · 3 9 (2 H , m)， 5.43(1H， br)， 7.15- 7.22(3H，m)，7.26(2H，d, J=1.8Hz), 7.32(2H，dd，J = 7.3, 1 ·8Ηζ)，7.8 1 (3H，br s)。 HRESIMS( + ) ·· 3 64.1 5 05 1 (以 C2〇H27C1NOS 計算値爲 364.15019)° <實施例33> (R) -2-胺基-5-[2-氯-4-(3-丙基苯氧基）苯基]-2-甲基戊烷-1-醇鹽酸鹽 [化 67]

PrOr0T〇Cj^

Me 按照實施例26所示相同方法，將實施例22所得化合 -60- 200815319 物加以反應，而得無色非晶質之目的物。 1H-NMR(DMSO-d6? 400MHz) : δ 0·86(3Η，t5 J = 7.3Hz)， 1·11(3Η，s)，1·51-1·61(6Η，m)，2·53(2Η，t，J = 7.3Hz)，2.63 (2H，t，J = 6.7Hz)? 3.34-3.42(2H? m)? 5.45(1H? t5 J = 4.9Hz)? 6.81(1H，ddd，] = 7.9, 1.8, 0.9Hz)，6.87(1H, t，J = 1 .8Hz)? 6.91(1H? dd，J = 8.6? 2.4Hz)，7.00(1 H, d，J = 7.9Hz)，7.02 (1H，d? J 二 2.4Hz)，7.30(1H，t，J = 7.9Hz)? 7.34(1H? d，J = 8·6Ηζ), 7.85(3H，br s)。 ESIMS( + ) : 3 62 [M + H]+。 HRESIMS( + ) ： 3 62.1 9 1 9 8(以 C21H29C1N02 計算値爲 362.18868) ° 旋光度·· U ]D2 5.^4.46 (c 1.27, CHC13)。 <實施例34> (R) -2-胺基-5-[2-氯-4-(3-氯苯硫基）苯基]-2-甲基戊烷-1-醇鹽酸鹽 [化 68]

nh2 hci 按照實施例26所示相同方法，將實施例23所得化合物加以反應，而得無色非晶質之目的物。 1H-NMR(DMSO-d6， 400MHz) ： (5 1 . 1 0(3H, s)， 1.49- 1.64(4H，m)，2.68(2H, br s)，3.33(1H，dd，J=12, 4.9Hz), -61 - 200815319 3·38(1Η，dd，J=12，4·9Ηζ)，5·45(1Η，t，J = 4.9Hz)，7·26(1Η， m), 7·45(1Η，d，J=1.8Hz)，

dt，J = 7.3，1.8Hz)，7.3 0-7.43 (5H 7·77(3Η，br s)。 HREIMS( + ) : 3 70.0799(以 C18H21C12N0S 計算値爲 370.0799) ° 旋光度：[a ]d27-3.81(c 0.50, CHC13)。 <實施例35> (R) -2-胺基-5-[2-氟-4-(3-三氟甲基苯硫基）苯基]_2_甲基戊烷-1-醇鹽酸鹽

nh2hq 4s1^〇h 按照實施例2 6所不相同方法，由實施例2 4所得化合物加以反應，而得無色非晶質之目的物。 1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) ： 5 l.〇9(3H, s)? 1.48-1.61 (4H，m)，2.57-2.64(2H，br s)，3.32(1H，dd，J=ll，4·9Ηζ)， 3·37(1Η，dd，J=ll，4.9Hz)，5.44(lH，t. J = 4.9Hz)，7·20(1Η， dd，J = 7.9，1.8Hz)，7.26(1H，dd，J = 9.8，1·8Ηζ)，7·37(1Η，t， J = 7.9Hz)，7.54-7.68(4H，m)，7·74(3Η，br s) 0 HRESIMS( + ) ·· 3 8 8.1 3 4 5 (以 c19H22FNOS 計算値爲 3 8 8.1 3 5 8) 〇旋光度：[a ]d24- 3.2 3 (c 0.69, CHC13)。· -62- 200815319 <實施例36> (R) -2-胺基-5-[2-氯-4·(3-三氟甲基苯硫基）苯基]-2-丙基戊烷-1-醇鹽酸鹽 I化 70]

nh2 hci

4s^〇H 按照實施例26所示相同方法，由實施例25所得化合物加以反應，而得白色粉末之目的物。 1H-NMR(DMSO-d6? 400MHz) ： 5 0.84(3H? t，J = 7.3Hz)， 1·20 (2H, q，J = 7.3Hz)，1·36-1·63(6Η，m), 2.68(2H，t，J = 7.3Hz)? 3.36(2H，t，J = 4.9Hz)，5.40(1H，d? J = 4.9Hz), 7.35 (1H，dd, J = 7.9Hz5 1 . 8Hz)? 7.42(1H? d，J = 7.9Hz)? 7.50(1 H, d， J=1 .8Hz), 7.55(1H, d, J = 7.9Hz)， 7.5 8 - 7.6 3 (2 H 9 m)， 7.67(1H，d, J = 7.9Hz)，7.69(3H, br s)。 FABMS( + ) ： 43 2 [M + H]+。元素分析：實測値 C 5 3.4 6%, Η 5.62%，N 2.98%, 以 C21H25C1F3N0S · HC1 計算値爲 C 5 3.8 5 %，Η 5.59%, N 2.99%。旋光度：U ]d2 3 + 3.85(c 0.63，CHC13)。 <實施例37> -63- 200815319 (R) -2 -胺基- 5- [2 -氯-4- ( 3 -二氣甲基苯硫基）苯基]-2 -甲基戊烷-1-醇 W 匕 71] 含有實施例2 7所得化合物（9 · 3 g )之乙酸乙酯（ 450ml)溶液中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（ 450ml)，在常溫下攪拌1 〇分鐘。有機層依序用水，飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。蒸餾去除溶劑，殘渣用NH-矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：甲醇=4 : 1 )精製，而得白色粉末之目的物。 1H-NMR(DMSO-d6? 4 00MHz) ： 5 0·85(3Η, s), 1·21(2Η, br s)，1·28(2Η，t，J = 8.6Hz)? 1.4 6 _ 1 · 6 7 (2 H，m)，2·65(2Η，t，J = 8.6Hz)? 3.06(2H，br s)，4.49(1H，br s), 7.32(1H，dd，J = 7.9, 1 . 8Hz), 7.40(1H，d，J = 9.8Hz)? 7.47(1 H? d，J=1 .8Hz)? 7.54 (1H, dd，J = 6.7，1.8Hz)，7.5 6-7.62(2H，m)，7.65(1H，dd, J = 6.7? 1 ·8Ηζ)。 ESIMS( + ) : 404[M + H]+。元素分析：實測値 C 5 6.2 6%，Η 5.14%, N 3.40%，以 C19H21C1F3N0S 計算値爲 C 56.50%，Η 5.24%，N 3.47%。 <實施例38> 2-{3-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基）苯基]丙基}-2-甲基丙 -64- 200815319 二酸二乙酯 [化 72] 按照W0040268 1 7號中實施例152所示相同操作，以 2-氯-1-(3-碘丙基）-4- (3·三氟甲基苯硫基）苯和2-甲基丙二酸二乙酯反應，而得無色油狀之目的物。 ^-NMRCCDCls, 400MHz) ： 5 1 · 2 5 ( 6 Η , t，J = 7 · 4 Η z)，1 · 4 0 (3H? s), 1·51-1·63(2Η，m), 1.90- 1.97(2H，m)，2.73(2H，t， J = 7.9Hz)? 4·17(4Η，q，J = 7.4Hz)，7.17-7.23(2H, m)，7.38 (1H，d，J = 2.2Hz)? 7.3 9-7.44(2H，m)，7.4 5 - 7.5 0 ( 1 H , m)， 7.55 (1H，s)。 EIMS( + ) : 5 02 [M]+。 <實施例39> (±) -5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基）苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基戊酸 [化 73]

加入氫氧化鉀（2.40g)於含有實施例38所得化合物 (16.8g )之乙醇（167ml )溶液中，在50°C下攪拌24小 -65- 200815319 時。反應液中加入水，用2mο 1/1鹽酸水溶液中和後，以乙酸乙酯萃取，有機層依序用水，飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥之。蒸餾去除溶劑’殘渣用矽膠管柱層析法 (己烷：乙酸乙酯=1: 1)精製’而得無色油狀之目的物 (11.2g)。 iH-NMRiCDCh，400MHz) : δ 1.26(3H? t? J = 7.4Hz), l·47 (3H，s)，1·55·1·66(2Η, m), 1.87-2·06(2Η，m)，2·73(2Η，t， J = 7.9Hz)， 4.22(2H， q5 J = 7.4Hz)， 7.18(1H, d， J = 7.9Hz)， 7.20(lH，dd，J = 7.9，1.8Hz),7.38(lH,d，J=1.8Hz)，7·39-7.44(2H，m)，7·45-7·50(1Η，m)，7.54(1H，s)。 ESIMS( + ) : 475 [M + H]+。 <實施例40> (±) -5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基）苯基]-2-甲氧__ 基胺基-2-甲基戊酸乙酯 [化 74]

NHC02Me 加入二苯基磷醯疊氮化物（7.86ml)及三乙胲（ 6.0 1ml)於含有實施例39所得化合物（l5.8g)之笨（ 1 6 6 m 1 )溶液中，加熱迴流1 · 5小時。反應液恢復至常溫，以2 0分鐘時間滴加甲醇（2 0 m 1 )，再加熱迴流3 0分鐘後，再加入甲醇納（3 · 5 8 g ) ’並加熱迴流1 · 5小時。加入 -66- 200815319 飽和氯化銨於反應液，用乙酸乙酯萃取之。有機層依序用水，飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。蒸餾去除溶劑，殘渣用矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=5 : 1 )精製，而得無色油狀之目的物（15.6g)。 1H-NMR(CDC13? 400MHz) ： δ 1 .25(3H? t? J = 7.3Hz)? 1.32-1·47(1Η，m)，1·52-1·67(1Η，m)，1·57(3Η，s)，1.80- 1.90( 1 H， m)，2.20-2·37(1Η，m)，2.62-2.76(2H，m)，3·64(3Η，s)，4.15 -4.25(2H，m)，5.62(1H，br s)，7.16(1H，d，J = 7.9Hz)，7.20 (1 H，d d，J = 7 · 9，1 · 8 H z )，7 · 3 8 (1 H，d，J = 1 · 8 H z)，7.4 0 - 7 · 4 4 (2H，m)，7.45 -7.5 0(lH，m)，7.55(1H，s)。 ESIMS( + ) : 5 04 [M + H]+。 <實施例41> (±) -5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基）苯基]-2-甲氧基羰基胺基-2-甲基戊烷-1-醇 [化 75]

mcozm 冰冷下，加入硼氫化鋰（3 · 7 5 g )於含有實施例4 0所得化合物（15.6g )之THF ( 249ml )溶液中，繼之，滴加乙醇（1 6 · 6ml )，在冰冷下攪拌1小時。反應液中加入 1 〇°/。枸櫞酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，依序用水，飽和食鹽水洗淨後’以無水硫酸鈉乾燥。蒸餾去除溶劑，殘渣用 -67- 200815319 矽膠管柱層析法（己烷··乙酸乙酯=1 : 1 )精製，而得無色油狀之目的物（1 2 · 9 g )。 1H-NMR(CDC 13 5 4 00 MHz) : 5 1.18(3H， s)， 1.54- 1.74(3 H5 m)，1.7 8 - 1.8 9( 1 H，m)，2·73(2Η，t，J = 7.9Hz), 3·63(3Η，s)， 3.5 6-3.70(2H, m)9 4.2 3 ( 1 H? br s), 7 . 1 7 - 7.2 2 (2 H ? m)? 7.38-7·50(4Η，m)，7.54(1H，s)。 ESIMS( + ) : 462 [M + H]+。 <實施例42> (±) -2-第三丁氧基羰基烯基-5-[2-氯-4- (3-三氟甲基苯硫基）苯基]-2-甲基戊烷-1-醇 [化 76] NHBoc

冰冷下，加入5 m ο 1 /1之氫氧化鉀水溶液（6 0 m 1 )於含有實施例41所得化合物（12.9g )之THF ( 60ml )及甲醇 (120ml )之混合溶液中，加熱迴流86小時。反應液中加入水，用乙酸乙酯萃，依序用水，飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥之。萃取液濃縮後，殘澄溶解於1，4 -二D惡烷（279ml )中，再加入二第三丁氧基二羧酸酯（9.1 3g ) 。在常溫下攪拌2小時，並放置於常溫下一夜。反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，再依序用水，飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥之。蒸餾去除溶劑，殘渣用矽膠管 -68- 200815319 柱層析法（己烷：乙酸乙酯=2 : 1 )精製，而得無水油狀之目的物（13.0g)。 1H-NMR(CDC13? 400MHz)：占 1.14(3H，s)，1·42(9Η，s)? 1 .5 3 - 1.74(3 Η5 m)，1.7 9 - 1 . 9 2 ( 1 Η，m)，2.74(2Η，t，J = 7.9Hz)， 3·58-3·69(2Η，m)，4·05(1Η，br s)，4·57(1Η，br s)，7.20-7.22(2H，m)，7.3 8 - 7.5 0 ( 4 H ? m)，7.54(1H? s)。 ESIMS( + ) : 5 04 [M + H]+。 <實施例43及44> (+ ) -2 -第二丁氧基鑛基胺基- 5- [2 -氣-4- ( 3 -二赢甲基苯硫基）苯基]-2-甲基戊烷-1-醇及（-)-2-第三丁氧基羰基胺基- 5- [2 -氯-4- ( 3-二每甲基苯硫基）苯基]-2 -甲基戊院-1 -醇實施例 42所得化合物使用高速液相層析法（ CHIRALCEL OJ-H，己烷：異丙醇：二乙胺= 98: 2: 0.1 ( v/v )，測定用波長：紫外光278nm，流速：l.Oml/min) 進行光學離析，從溶離前半部分獲得[a ]D2 5 + 1 5.0 8 ( c 〇·63，氯仿）之無色油狀物（實施例43 )，另由溶離後半部分獲得[a ]D26-13.91 ( c 0.63，氯仿）之無色油狀物（實施例4 4 )。 <實施例45> (-)-2 -胺基- 5- [2 -氯-4- ( 3-二親甲基苯硫基）苯基]-2 -甲基戊烷-1-醇鹽酸鹽 69- 200815319 按照實施例26所示相同方法，將實施例43所得化合物加以反應，而得白色粉末之目的物。 ESIMS( + ) : 404[M + H]+。旋光度：[a]D25-4.48(c 1.00，CHC13)。其次，藉實驗例就本發明化合物證實其有益性功能。 <實驗例1 > 對於鼠末梢血液中白血球總數之影響溶解或懸濁被檢驗化合物於DMSO之後，加入生理食鹽水做爲投與液（DMSO之最終濃度爲1% )。投與液非溶解狀或非均一懸濁狀時，加入吐溫 8 0使最終濃度爲 0.0 1〜0 . 1 %，經超音波處理而成爲精細懸濁液。該被檢驗化合物以體重l〇g計，0.1ml或0.2ml量藉腹腔內投與在 BALB/cCrSlc系雄鼠（8週齡〜14週齡，日本S.L.C公司提供）體內。對照群僅投與調製被檢驗化合物時所用相同組成份之溶劑。投與被檢驗化合物含液6小時後，在乙醚麻醉下從後大靜脈採血（添加1 Ομί之1 0% EDTA做爲抗凝固劑）。白血球總數利用自動血球計測裝置Cismex F-820 (Cismex公司製品）測定之。又，抑制率在6 0 %以上之化合物以+ + +表示，抑制率小於6 0 %而大或等於5 0 %之化合物以+ +表示，抑制率小於 5 0 %而大或等於4 0 %之化合物以+表示之。又，該抑制率乃投與量爲〇.3mg/kg之結果（其中，[]內之値爲3mg/kg之結果）。該結果不於表1。 -70- 200815319 [表l] 表1 實施例號碼抑制率 26 [+ ] 27 + 28 + + 29 + + + 36 F + + 1 [3mg/kg] <實驗例2> 對於鼠宿主對移植片之拒斥反應有關被檢驗化合物之抑制作用參考移植作用（Transplantation)，第55卷，第3期，第5 78〜591頁，及1 993年所記載方法而進行實驗。從 BALB/c雄鼠（6〜23週齢，日本S.L.C·提供）採取脾臟。該脾臟取出於RPMI-l64〇培養基（Sigma公司製品）中，使用兩張載玻片加以磨碎，並通過細胞粗濾器（70μιη，富爾康公司製品）而成爲脾臟細胞浮遊液。經離心而去除上澄液後，加入氯化銨-Tris等滲緩衝液，使紅血球溶血。經RPMI- 1 640培養基3次離心洗淨後，浮遊於RPMI-1640 培養基。加入絲裂霉素C (協和發酵公司製品）使最終濃度成爲25 Mg/ml’然後在37°C，5% C〇2下培養30分鐘。經RPMI- 1 640培養基3次離心洗淨後，以2·5χ108個/ml 狀浮遊於R Ρ ΜI - 1 6 4 0培養基中，做爲刺激細胞浮遊液。使用2 7 G針及微注射器（哈密爾頓公司製品），將該刺激細胞浮遊液20μ1 ( 5χ106個/隻），注射在c3H/HeN系雄鼠 -71 - 200815319 (6〜1 1週齢，日本克利亞公司提供）之右後腳足躕部皮下。正常對照群僅注射以RPMI_ 1 640培養基。4日後，摘取右膝下淋巴節，使用梅特拉AT2 01型電動天秤（梅特拉公司製品）秤重。被檢驗化合物自注射刺激細胞日起3日後爲止，每日一次，計4次連日進行腹腔內投與。對照群投與調製被檢驗化合物所用相同組成份之溶劑。其結果示於表2。溶劑使用0.5% DM SO之生理食鹽水爲基礎（隨化合物之溶解度調整其用量）。又，抑制率乃依據下式計算之。 [數1] 抑制率（％)= [(陽性對照群之右膝下淋巴節重量)-(被檢驗化合物群之右膝下淋巴節重量)]X100 (陽性對照群之右膝下淋巴節重量)-(正常對照群之右膝下淋巴節重量) 當ED5G値未滿〇· lmg/kg之化合物以+ + +表示，ED50 値小於lmg/kg而大或等於（Kimg/kg之化合物以+ +表示，而ED5G値小於10mg/kg値大或等於lmg/kg之化合物以+ 表示之。 [表2] 表2 實施例號碼 E D 5 〇 26 + + 27 + + + 28 29 + + 32 + + 35 + + 36 + + -72- 200815319 <實驗例3 > 對於鼠皮膚移植模型之被檢驗化合物之作用使用鼠皮膚移植模型檢討對於拒斥反應之作用。將主要組織適應基因複合體（MHC ) —致之鼠同種異系皮膚移植在參考文獻（Am. J· Med. Technol·; 36，1 49- 1 5 7，1970 年、Transplant. Proc·; 28，1056-1059，1996 年）下進行實驗。剝離供體之LEW/CrlCrlj鼠（雄，5週齡，日本查理士 •利巴公司提供）之腹部之皮膚，除去皮下之皮肌層後 ’製成1.8cmxl.8cm之移植用皮膚片。繼之，成爲受體之 F344/DuCrlCrlj鼠（雄，5週齡，日本查理士 •利巴公司提供）藉腹腔內投與戊巴比妥鈉（戊巴比妥注射液，大曰本製藥公司製品）40mg/kg而麻醉之。藉電動理髮機除去鼠背毛，再用剃刀除去殘毛後，在鼠背印下1 . 8 c m X 1 . 8 c m 之記號’沿該g5號用外科用刀淺切，然後，沿著該切痕藉鑷子剝除皮膚做爲移植床。該移植床用無菌生理食鹽水（大塚生理食鹽水注射液’大塚製藥公司製品）滴下數滴後以紗布擦乾後，再滴下數滴青霉素（結晶狀青霉素G鉀明治，明治製藥公司製品）。然後，放置移植用皮膚片於移植床。用無菌紗布吸收多餘之水分後，貼以急救用膠布。再以黏接帶卷細在鼠體上。手術後第3日再用新黏接帶從上面卷綑。手術後第5日用剪刀剪除急救用膠布及黏接帶。從除去急救用膠布日起（第5日）連日觀察移植片之情形。移植片之拒斥反應乃以皮膚移植片之90 %以上壞死而 -73- 200815319 褐變之狀態而判定，從移植到確認拒斥反應之間之日數做爲活著期間，將各群之活著期間之平均値計算爲平均活著曰數（MST)。該檢討實驗以5隻爲一群，所有試驗鼠在個槽中飼養。被檢驗化合物溶解在超純水中，從移植當日起每日一次，經口連續投與。又，對照群僅投與超純水。該結果示於表3。對照群之MST爲8.8日。免疫抑制劑之環孢菌素（CsA )以30mg/kg用量，在觀察期間可觀察到移植片之活著情形（M S T : 2 8日以上）。實施例2 7 之化合物以單獨投與就能確認移植片之活著期間之延長效果。其次，就單獨投與在觀察期間無法獲得活著效果之實施例27所得化合物之投與量（0.3〜10mg/kg)和CsA( 10mg/kg )倂用時之效果加以探討。經倂用結果，MST達到26日以上，顯然確認有倂用效果。 [表3] 表3鼠系統間之同種皮膚移植片之活著期間延長效果化合物（mg/kg，經口投與）個別活著日數（日） MST(曰）對照 8,8,8,9,11 8.8 CsA(10) 11,11,12,13,14 12.2 CsA(10) 28<，28<，28<，28<，28< 28< 實施例27(3) 1 1，1 1，12,1 2,1 3 11.8 實施例27(10) 12，12，14，14，18 14 實施例27(30) 12，13,21，28<，28< 20.4< 實施例 27(0.3) + CsA(10) 28<，28<，28<，28<，28< 28< 實施例 27(1) + CsA(10) 28<，28<，28<，28<，28< 28< 實施例 27(3) + CsA(10) 23,23,2 8<，28<，28< 26< 實施例 27(1 0) + CsA(l 0) 28<,28<，28<，28<,28< 28< -74- 200815319 <實驗例4> 對於肺臟重量之影響使用Crlj : Wistar鼠（雄性，5〜8週齡）爲試驗鼠。被檢驗化合物水溶液以鼠重100g計，各經口投與〇.5ml。 6小時後摘取肺臟而秤重。實施例26所得化合物投與量30mg/kg爲止，實施例 2 7所得化合物投與量1 〇〇 m g / k g爲止，經硏討結果對於肺臟重量並無影響。由該結果，確知實施例26及27所得化合物乃係減輕副作用而安全性高之化合物。 [產業上利用可行性] 據本發明可提供免疫抑制作用及安全性優異之胺醇衍生物，本發明化合物做爲臟器移植及骨髓移植時之拒斥反應之預防或治療劑；炎症性腸疾病、全身性紅斑症、庫倫病、腎炎症候群、腎小球硬化症、腎小球腎炎、多發性硬化症、重症肌無力症等之自身免疫疾病之預防或治療劑；風濕性關節炎之預防或治療劑；乾癖、過敏性接觸皮膚炎、異位性皮膚炎之預防或治療劑；肝炎、脂肪肝、中毒性肝障礙、肝硬變或糖尿病來源之肝臟疾病之預防或治療劑 ;過敏性鼻炎、過敏性結膜炎等之預防或治療劑；肺纖維症、突發性間質性肺炎及支氣管氣喘之預防或治療劑等有益用途。 -75-

Claims

200815319 十、申請專利範圍醇衍生物，藥理學上 1. 一種下列一般式（1 )所示容許之鹽或其水合物：

[式中’R1不氯原子’碳數爲1 氟甲基，R2示氟原子或氯原子，R3 狀烷基，X示氧原子或硫原子，n示 2.如申請專利範圍第1項之跑容許之鹽或其水合物，其中，該〜彳係一般式（la)所示： [化2] 〜3之直鏈狀烷基或三示碳數爲1〜3之直鏈 2 或 3]。 ί醇衍生物，藥理學上疫式（1 )所示化合物

[式中，R3、X及η所示意義如[| 3 ·如申請專利範圍第1項或第藥理學上容許之鹽或水合物，其中 la )中，R3示甲基者。 4 ·如申請專利範圍第1項之取容許之鹽或其水合物，其中，該一 j 3前述]。 2項之胺醇衍生物，，該一般式（1 )或（〖醇衍生物，藥理學上疫式（1 )所示化合物 -76- 200815319 爲. 1) ( R ) -2-胺基-5-[2-氯-4- ( 3-三氟甲基苯氧基）苯基]_2·甲基戊烷-1-醇， 2) ( R) -2 -胺基- 5- [2 -氯-4- ( 3 -二赢甲基苯硫基）苯基]-2 -甲基戊院-1-醇， 3) ( R ) -2-胺基-4-[2-氯-4- ( 3-三氟甲基苯氧基）苯基]-2-甲基丁烷-1-醇， 4) ( R) -2 -胺基-4-[2 -氯-4- ( 3 -二氧甲基苯硫基）苯基]-2-甲基丁烷-1-醇， 5) ( R) -2 -胺基- 5- [2 -氯-4- ( 3 -乙基本硫基）本基 ]-2-甲基戊烷-1-醇， 6) (1〇-2-胺基-5-[2-截-4-(3-二截甲基本硫基）苯基]-2-甲基戊烷-1-醇，或 7) ( R ) -2-胺基-5-[2_氯-4- ( 3-三氟甲基苯硫基）苯基]-2-丙基戊烷-1-醇。 5 . —種藉由下列步驟製成之如申請專利範圍第1項之胺醇衍生物，藥理學上容許之鹽或其水合物，由一般式（2 )所示化合物， [化3]

(2) [式中，R1示氯原子，碳數爲1〜3之直鏈狀烷基或三氟甲基，R2示氟原子或氯原子，A示鹵素原子，X示氧原 -77- 200815319 子或硫原子，η示2或3]，和一般式（1 0 )所示化合物， [化4]

[式中，R3示碳數爲1〜3之直鏈狀院基，r4示碳數爲 1〜6之烷基]，在鹼之存在下反應之步驟，以及上述步驟中所產生物質經酸分解後，再以第三丁氧基羰基保護其氮原子，還原，再脫去其氮原子上之保護基之步驟而製成。 6· —種含有如申請專利範圍第1項〜第5項中任意一項之胺醇衍生物，藥理學上容許之鹽或其水合物爲有效成份之醫藥劑。 7 ·如申請專利範圍第6項之醫藥劑，其中，係免疫抑制劑。 8.如申請專利範圍第6項之醫藥劑，其中，係臟器移植或骨髓移植之際之拒斥反應之預防或治療劑。 9·如申請專利範圍第1項〜第5項中任意一項之胺醇衍生物’藥理學上容許之鹽或其水合物和鈣調神經憐酸酶阻礙劑調配而成之醫藥劑。 -78- 200815319 七、指定代表圖： (一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：化（1) [化1]

(1) -4-