TW200815004A - Local anesthetic composition containing dextrorotatory morphinan derivative or pharmaceutically acceptable salts thereof - Google Patents

Description

200815004 九、發明說明：

【發明所屬技術領域]I 發明領域

本發明是有關於右旋嗎徘喃衍生物（dextrorotatory 5 morphinaii derivative)或其藥學上可接受的鹽類 (pharmaceutically acceptable salt)供用於局部麻醉（local anesthesia)的用途。特別地，本發明提供一種供局部麻醉用 的藥學組成物（pharmaceutical composition)，它包含有：一 種右旋嗎啡喃衍生物（dextrorotatory morphinan derivative) 10 或其藥學上可接受的鹽類，以及一藥學上可接受的載劑 (pharmaceutically acceptable carrier) 〇 ^tr 發明背景 局部麻醉劑（local anesthetics)是指當被施用至神經組 15 織時會產生可逆性感覺喪失(reversible loss of sensation)的 藥物。它們藉由阻斷使用-依賴性電壓-閘控的Na+通道 (use-dependent voltage-gated Na+ channel)來干擾神經組織 的傳導過程(conduction process)，而因此抑制神經組織的動 作電位（action potentials)的起始（initiation)與傳播 20 (propagation)(H.A. McLure and A.P. Rubin (2005), Minerva Anesthesiol.y 71:59-74; A. Scholz (2002), Br. J. Anaesth., 89:52-61; H.A. Fozzard, et al (2005), Curr. Pharm. Des.f 11:2671-2686)。 在 1860年，Niemann首先從古柯樹coca 5 200815004

Lam)的葉子分離出一種生物鹼，亦即古柯鹼(cocaine) (γ·A. Ruetsch，βία/· (2001)，Ci/rr· 7bp· 0^7几，1:175-182)。在 1904年，Einborn首先合成出普魯卡因（procaine)，它是古柯 鹼的一種化學衍生物（Y.A. Ruetsch，以 α/. (2001)，Cwrr. 7bp. 5 Med CTiem·，1:175-182)。之後，有許多的局部麻醉劑陸續 地被合成並且被廣泛地應用在臨床上。但是，由於它們的 某些副作用，有很多已被摒棄不用。 現在，仍有超過10種的局部麻醉劑被使用，例如布比 卡因（bupivacaine)、利多卡因（lidocaine)、古柯驗、曱哌卡 10 因（mepivacaine)、丁卡因（tetracaine)以及甲磺酸羅哌卡因 (ropivacaine)等。這些藥物依據代謝過程可被區分為酯類 (esters)與醯胺類（amides)(H.A. McLure and A.R Rubin (2005), Minerva Anesthesiol, 71:59-74 ； A. Scholz (2002), Br. J. Anaesth., 89:52-61 ； H.A. Fozzard, et al (2005), Curr. 15 Pharm. Des.9 11:2671-2686； Y.A. Ruetsch, et al (2001), Curr. 7bp· Md. CTiem·，1:175-182)，其中前者主要是經由血液中 的酯解酶水解(hydrolysis by esterases)而被代謝，而後者則 是經由肝臟而被代謝。這兩類的局部麻醉劑在某些方面是 非常相似的，例如：在化學結構上，它們皆具有芳族親脂 20 性（aromatic lipophilic)以及胺親水性（amine hydrophilic)的 末端（H.A. McLure and A.P. Rubin (2005), Minerva 71:59-74);而在藥理作用機制上，它們皆是透 過阻斷鈉離子通道來達到浸潤性皮膚麻醉（infiltrative cutaneous anaesthesia)、週邊性神經阻斷(peripheral nerve 6 200815004 block)以及脊髓/硬脊膜外麻醉（spinal/epidural anaesthesia) 等的效用（Η·Α. Fozzard，ei 以·（2005)，Cwrr· P/mrm· Des·，11: 2671-2686; H.A. McLure and A.P. Rubin (2005), Minerva AnesthesioL, 71: 59-74; A. Scholz (2002), Br. J. Anaesth., 5 89:52-61)。 此外，這兩類的局部麻醉劑皆具有中樞神經系統毒性 (central nervous system toxicity)以及心血管毒性 (cardiovascular toxicity)的不良系統性安全特徵（p0〇r systemic safety profiles)(H.A. Fozzard, et al. (2005), Curr. 10 Pharm. Des., 11:2671-2686; Y.A. Ruetsch, et ah (2001), Curr. Top. Med. Chem., 1:175-182; L.E. Mather and D.H.Chang (2001)，Drugs，61:333-342)。特別地，在神經阻斷的期間， 意外的血管内注射（accidental intravascular injection)或一 絕對的藥物過量（absolute overdose)可能會造成抽搐 15 (c〇nvulsi。11)或甚至心臟血 f 糸統失能（cardiovascular collapse)。雖然它們之中有些被強調對於中樞神經系統或心 血管系統具有較低的毒性，事實上它們在這方面的差異是 很小的。有一可能的解釋是它們的化學結構是類似的。 臨床上使用這些局部麻醉劑至少已有14〇年之久，當今 2〇醫藥界應有必要去嘗試開發出化學結構完全不同於以往的 局部麻醉劑以供醫療之用。 右美沙芬(Dextromethorphan)是一種右旋嗎。非π南衍生 物，它的化學結構相近於左旋嗎啡喃衍生物[例如左啡諾 (levorphanol)、可待因（codeine)以及嗎啡驗(m〇rphine)等]。 200815004 最初，右美沙芬被合成以作為嗎啡鹼之一藥學替代物 (pharmacological alternative)。相較於左旋嗎啡喃衍生物， 右美沙芬具有很少的甚或無類鴉片活性（opioid activity)(A.A. Weinbroum, et al. (2000), Can. J. Anesth.y 5 47:585-596)，但它可以有效地增強類鴉片藥物的止痛效果

並減少嗎啡鹼的耐受性（tolerance)以及依賴性 (dependence)。此外，右美沙芬亦具有抗抽搐（&11价〇11¥11181〇11) 的特性，並且可以保護腦和脊髓(spinal cord)避免由於缺血 (ischemia)或興奮性胺基酸(excitatory amino acids)所造成的 10 神經細胞損害（neuronal damage)(G· Trube and R. Netzer (1994)，35:S62-S67)。 長久以來，右美沙芬在臨床上已被廣泛地使用作為一 止咳劑（antitussive)，並且被認為是一種具有良好的安全邊 際(margin of safety)與低副作用發生率的藥物(J丄.Bern and

15 R. Peck (1992), Drug Saf., 7:190-199; K.C. Carlsson, et aL \ (2005), Acta Anaesthesiol. Scand., 48:328-336; T.H. Duedahl, et al. (2006), Acta Anaesthesiol. Scand., 50:1-13; A.A. Weinbroum，a/. (2000)，Qm·丄 47:585-596)。此 外，右美沙芬亦被應用於治療中風、腦缺血(brain ischemia) 20 (J.A. Moses and D.W. Choi (1991), Stroke, 22:1075-1077; G.K· Steinberg，d αΖ· (1993)，7?a·，15:174-180)、癲癇 (epilepsy)(R.S. Fisher, et al. (1990)， Neurology， 40:547-549)、嗎啡驗依賴（morphine dependence)(S.D. Glick， et al. (2001), Eur. J. Pharmacol, 422:87-90; J. Mao, et al. 200815004 (1996)，尸67:361-368)以及急性疼痛（acute pain)或神經 病變性疼痛（neuropathic pain)(K.C. Carlsson，ei αΖ· (2005)， Acta Anaesthesiol. Scand.y 48:328-336; T.H. Duedahl, et al. (2006), Acta Anaesthesiol. Scand.y 50:1-13; G.P. Joshi (2005), 5 Int. AnesthesioL C/m., 43:197-204; A.A. Weinbroom, et al. (2000)，C⑽·/· Αηαί/ι·，47:585-596) o

文獻中曾報導，在活體外結合試驗中，右美沙芬是N-曱基-D-天門冬胺酸鹽（NMDA)榖胺酸鹽受體 [N-methyl-D-asparate (NMDA) glutamate receptor](K.C. 10 Carlsson, et al. (2005), Acta Anaesthesiol. Scand.9 48:328-36; T*H. Duedahl, et al. (2006), Acta Anaesthesiol. Scand., 50:1-13;^ R. Netzer, et al. (1993), Eur. J. Pharmacol., 23:209-216)以及終驗/神經細胞於驗受體（nicotine/neuronal nicotinic receptor)(M.I. Damaj, et al. (2005), J.P.E.T, 15 312:780-785)的拮抗劑（antagonist)，並且具有阻斷電壓-閘控 的 Ca2+與 Na+通道（voltage-gated Ca2+ and Na+ channel)的效 用（R· Netzer, d· (1993)，£W· J· P/zarmacW·，23:209-216; G· Trube and R· Netzer (1994)，35:S62-S67) o 先前研究顯示，右美沙芬在肝臟中可以經由〇-去甲基 20 化作用（O-demethylation)而被代謝成為右啡烧 (dextrorphan)，或是經由N-去甲基化作用（N-demethylation) 而被代謝成為3-曱氧基嗎啡痛（3-methoxymorphinan)(S· Mordecai, et al. (1995), J. Clin. PsychopharmacoL, 15:263-269)。之後，右啡烷與3-甲氧基嗎啡喃可以分別地 9 200815004 再經由N-去甲基化作用與0-去甲基化作用而被代謝成為3_ 經基嗎啡喃（3-hydroxymorphinan)。參見下面所示的途經夏， 這些代謝物的化學結構與右美沙芬非常類似，其中右啡烧 是最主要的代謝物。 途徑1

如同右美沙芬，右啡烷也是N-甲基-D-天門冬胺酸鹽 (NMDA)榖胺酸鹽受體以及於驗/神經細胞於驗受體的拮抗 劑，並且具有阻斷電壓-閘控的Ca2+與Na+通道的效用⑽丄 Damaj, et al. (2005), J.P.E.T, 312:780-785; G. Trube and R. Netzer (1994)，五35:S62-S67) 〇 此外，右啡烧在抑 制抽搐、保護腦和脊髓免於缺血傷害以及減缓神經病變性 疼痛上亦是有效的（C· Du，ei αΖ· (1996)，心义, 718i233~6j H. Kato, et al. (1997), J. Thorcic, Cardiovasc, Surg.y 114:609-18 ； J. Mao, et al. (1993), Brain Res.r 605: 164-8)。與右美沙芬不同的是，右啡烷可以進一步結合至 苯環己娘ϋ定受體(phencyclidine receptor)，並且發揮類似苯 10 200815004 環己哌啶的效用（J.I. Szekely，d a/. (1991)，

Biochem. Behav.y 40:381-386) ° 在授予David J· Mayer等人的US 5,352,683中提到：將 一慢性疼痛緩解數量（chronic pain alleviating amount)的非 5毒性N-甲基-D-天門冬胺酸鹽受體拮抗劑[諸如右美沙芬、 右啡烷、克他明（ketamine)或它們的藥學上可接受的鹽類] 投藥給一蒙受慢性疼痛的哺乳動物時，該哺乳動物的慢性 疼痛可被緩解。該非毒性N-甲基-D-天門冬胺酸鹽受體拮抗 劑是單獨地或組合以一局部麻醉劑而被投藥，並且選擇性 10 地是呈一持續釋放劑型（sustained release dosage form)。 在授予David J· Mayer等人的US 5,502,058中揭示一種 緩解疼痛（諸如神經病變性疼痛或急性發炎性疼痛）的方 法，該方法包括將一疼痛緩解/疼痛抑制數量之至少一種無 毒的N-甲基天門冬胺酸鹽受體拮抗劑（諸如，右啡烷）或 15 該拮抗劑的代謝前趨物(metabolic precursor)(諸如，右美沙 芬），或至少一種會阻斷N-甲基天門冬胺酸鹽受體活化 之一主要細胞内結果（major intracellular consequence)的無 毒物質’例如一種硫二苯胺(phenothiazine)[諸如··三I陪拉 辛(trifluoperazine)]投藥給一表現出疼痛或大概會受到一引 2〇 起疼痛的事件(pain-causing event)之哺乳動物。 在授予 Gavril Pasternak 與 Yuri Kolesnikov 的 US 6,825,203 B2中揭示一種局部藥學組成物，它是由至少一局 部麻醉劑與至少一類鵪片鎮痛劑(opioid analgesic)被配方 於一局部賦形劑(topical excipient)内而成。該件美國專利案 11 200815004 亦提供經由局部投藥呈一足以協同性地增強一止痛反應 (antinociceptive response)的數量與持續時間的該藥學組成 物來減輕-個體的疼痛的方法。經由一局部麻醉劑/類鴉片 藥學組成物的局部投藥之鎮痛的協同性增強作用 5 (synergistic P〇tentiati〇n of analgesia)對於週邊疼痛控制 (peripheral pain management)提供—新穎與改善的方法= 右美沙芬及其代謝物與傳統的局部麻醉劑在化學結構 上完全不同，但與傳統的局部麻醉劑同樣具有阻斷鈉離子 通道的效用。就申請人所知，迄今尚無任何文獻或專利前 H)案美沙芬或其代謝物可被應祕局部麻醉。 【明内容】 發明概要 於疋，在弟-個方面，本發明提供一種具有下列化學 15 式⑴的右㈣啡喃衍生物或其藥學上可接受的鹽類供庫用 於製備-祕局部麻醉㈣學組成物的料： …用

取' R，Γ,:Γ是分別選自於氯以二基團，而且“ 之中至夕有者是曱基基團。 ’ ^在第财面’本發明提供—種供局部麻醉的藥學翻 20 成物，該組成物包含右· 、、、 有·一如上所述的具有化學式（I)的丈 旋嗎啡喃衍生物或1華學卜叮拉、α 干Μ)的右 、糸予上可接受的鹽類，以及-藥學上 12 200815004 可接受的載劑。 在第三個方面，本發明提供一種對一個體（包含人類以 及動物)施以一局部麻醉的方法，該方法包括對一有需要局 部麻醉的個體非經腸道地投藥以（n〇n-parenterally 5 administering) —如上所述的藥學組成物。 本發明的上述以及其他目的、特徵與優點，在參照以 下的詳細說明與較佳實施例和隨文檢附的圖式後，將變得 明顯，在圖式中： 圖式簡單說明 10 圖1顯示在一為ED75的劑量下，布比卡因氫氯酸鹽 (bupivacaine hydrochloride)、右美沙芬氫漠酸鹽單水合物 (dextromethorphan hydrobromide monohydrate)、右啡烧酒石 酸鹽（dextrophan tartrate)以及3-曱氧基嗎啡喃氫氯酸鹽 (3-methoxymorphinan hydrochloride)隨著時間在大鼠所產 15生的運動功能(motor)、本體感覺(proprioception)以及疼痛 反應（nociception)的脊髓神經阻斷（spinal blockades)(數據 是以平均值土SEM來表示）； 圖2顯示布比卡因氫氯酸鹽、右美沙芬氫溴酸鹽單水合 物、右啡烷酒石酸鹽以及3-曱氧基嗎啡喃氫氣酸鹽在大鼠 20的運動功能、本體感覺以及疼痛反應的脊髓神經阻斷上的 劑量反應曲線(數據是以平均值±SEM來表示）； 圖3顯不在ED25、ED50以及ED75的劑量下，布比卡因氫 氣酸鹽、右美沙芬氫溴酸鹽單水合物、右啡烷酒石酸鹽以 及3-甲氧基嗎啡喃氫氯酸鹽分別在大鼠的運動功能、本體 13 200815004 感覺以及疼痛反應的脊髓神經 以平均值土SEM來表示)； 阻斷上的持續時間（數據是 圖4顯示右美沙芬氫填酸鹽單水合物的單獨投藥或斑 布比卡因氫氯酸鹽的共投藥隨著時間在大鼠所產生的運 5動功能、本體感覺以及疼痛反應的脊髓神經阻斷(數據是以 平均值±刪來表示；就各個_，單獨㈣的注射劑量為 2倍的ED5G，共-投藥的注射劑量為ED50);

圖5顯示右錢酒石酸鹽的單獨投藥或與布比卡因氯 氣酸鹽的共-投藥隨著時間在大鼠所產生的運動功能、本體 10感覺以及疼痛反應的脊懸神經阻斷(數據是以平均值土SEM 來表示；就各個藥物，單獨投藥的注射劑量為2倍的ED50， 共-投藥的注射劑量為ED5()); 圖6顯示3-曱軋基嗎啡喃氫氯酸鹽的單獨投藥或與布 比卡因氫氣酸鹽的共-投藥隨著時間在大鼠所產生的運動 15功能、本體感覺以及疼痛反應的脊鑛神經阻斷(數據是以平 均值土SEM來表示，就各個藥物，單獨投藥的注射劑量為2 倍的ED5〇，共-投藥的注射劑量為ED50); 圖7 A與圖7B分別顯示在一為6.7 mg/kg的劑量下，右美 沙芬氫溴酸鹽單水合物與利多卡因氫氯酸鹽隨著時間在大 2〇 鼠所產生的運動功能、本體感覺以及疼痛反應的坐骨神經 阻斷(數據是以平均值土SEM來表示）； 圖8顯示利多卡因氫氣酸鹽、右美沙芬氫溴酸鹽單水合 物、右啡烷酒石酸鹽以及3-甲氧基嗎啡喃氫氯酸鹽在大鼠 的運動功能、本體感覺以及疼痛反應的坐骨神經阻斷上的 200815004 5 劑量反應曲線(數據是以平均值±SEM來表示）； 圖9顯示在ED25、ED50以及ED75的劑量下，利多卡因氫 氯酸鹽、右美沙芬氫溴酸鹽單水合物、右啡烷酒石酸鹽以 及3-甲氧基嗎啡喃氫氯酸鹽分別在大鼠的運動功能、本體 感覺以及疼痛反應的坐骨神經阻斷上的持續時間(數據是 以平均值土SEM來表示）； 圖10顯示右美沙芬氫溴酸鹽單水合物的單獨投藥或與 利多卡因氫氯酸鹽的共-投藥隨著時間在大鼠所產生的運 動功能、本體感覺以及疼痛反應的坐骨神經阻斷(數據是以 10 平均值土SEM來表示；就各個藥物，單獨投藥的注射劑量為 2倍的ED5G，共-投藥的注射劑量為ED50); 圖11顯示右啡烷酒石酸鹽的單獨投藥或與利多卡因氫 氣酸鹽的共-投藥隨著時間在大鼠所產生的運動功能、本體 感覺以及疼痛反應的坐骨神經阻斷(數據是以平均值土SEM 15 • 來表示；就各個藥物，單獨投藥的注射劑量為2倍的ED50， 共-投藥的注射劑量為ED50); 圖12顯示3 -甲氧基嗎啡喃氫氣酸鹽的單獨投藥或與利 多卡因氫氯酸鹽的共-投藥隨著時間在大鼠所產生的運動 功能、本體感覺以及疼痛反應的坐骨神經阻斷(數據是以平 20 均值土SEM來表示；就各個藥物，單獨投藥的注射劑量為2 倍的ED50，共-投藥的注射劑量為ED50); 圖13顯示在一為ED75的劑量下，將利多卡因氫氯酸 鹽、右美沙芬氫溴酸鹽單水合物以及右啡烷酒石酸鹽分別 皮下注射至大鼠體内後，隨著時間所產生的抑制皮膚軀幹 15 200815004 肌肉反射(CTMR)(數據是以平均值土sem來表示）； 圖14顯示利多卡因氫氯酸鹽、右美沙芬氫溴酸鹽單水 合物以及右啡烷酒石酸鹽在大鼠皮膚麻醉上的劑量反應曲 線(數據是以平均值土SEM來表示）； 5 圖15顯示在EDm、ED5〇以及ED75的劑量下，利多卡因 氫氣酸鹽、右美沙芬氫溴酸鹽單水合物以及右啡烷酒石酸 鹽在大鼠所產生的皮膚麻醉上的持續時間(數據是以平均 值土SEM來表示）； 圖16A與圖16B分別顯示右美沙芬氫溴酸鹽單水合物 10以及右啡烷酒石酸鹽的單獨投藥或與利多卡因氫氯酸鹽的 共-投藥隨著時間在大鼠所產生的抑制皮膚軀幹肌肉反射 (cutaneous trunci muscle reflex，CTMR)(數據是以平均值 土SEM來表示；就各個藥物，單獨投藥的注射劑量為2倍的 ED%，共-投藥的注射劑量為eD5());以及 15 圖I?顯示利多卡因氫氯酸鹽、右美沙芬氫溴酸鹽單水 合物以及右啡烷酒石酸鹽在腹腔注射至大鼠體内後的劑量 -死亡率曲線(數值是以平均值土SEM來表示）。 I：實施方式3 較佳實施例的詳細說明 20 在開叙可用於局部麻醉的藥物上，申請人發現一種具 有下列化學式(I)的右旋嗎啡喃衍生物或其藥學上可接受的 鹽類具有這方面的產業應用潛力。因此，本發明揭示一種 具有下列化學式⑴的右旋嗎啡喃衍生物或其藥學上可接受 的鹽類供應用於製備_用於局部麻醉的藥學組成物的用 16 200815004 途：

其中R與R’是分別選自於氫以及甲基基團，而且R與R’ 之中至少有一者是甲基基團。 5 在本發明的一個較佳具體例中，該具有化學式(I)的右 旋嗎啡喃衍生物是右美沙芬。 在本發明的另一個較佳具體例中，該具有化學式⑴的 右旋嗎啡喃衍生物是3-甲氧基嗎啡喃。 在本發明的又一個較佳具體例中，該具有化學式⑴的 10 右旋嗎啡喃衍生物是右啡烷。 如本文中所用的，術語“藥學上可接受的鹽類”意指會 保留住一被指明的化合物之自由酸(free acids)以及驗的生 物有效性而且不是生物學上非所欲者的鹽類。藥學上可接 受的鹽類包含，但不限於：氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸 15 鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、琥ίό酸鹽、延胡索酸鹽、硫酸鹽、 磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、 甲酸鹽、丙二酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸 鹽、磺酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽以及類似之物。 依據本發明，該具有化學式(I)的右旋嗎啡喃衍生物之 20 藥學上可接受的鹽類可為：那些帶有無機酸(諸如氯化氫、 17 200815004 溴化氫、硫酸、磷酸)的鹽類；那些帶有有機酸(諸如醋酸、 馬來酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、苯甲 酸、甲磺酸、苯磺酸等）的鹽類；以及那些帶有胺基酸(諸如 精胺酸、天冬胺酸、麵胺酸等）的鹽類。 5 在本發明的一個較佳具體例中，該具有化學式(I)的右 旋嗎啡喃衍生物或其藥學上可接受的鹽類是選自於下列所 構成的群組：右美沙芬氫溴酸鹽單水合物、右啡烷酒石酸 鹽以及3-甲氧基嗎啡喃氫氣酸鹽。 依據本發明’該藥學組成物較佳地是呈一非經腸道投 10藥的形式。在本發明的一個較佳具體例中，該藥學組成物 是要以一選自於下列所構成的群組中的方式而被投藥：硬 脊膜外注射、氣管内注射、皮下注射、脊椎管内注射、局 部地穿透皮膚（例如，藉由使用一皮膚貼片或軟膏）、局部地 穿透黏膜(例如，藉由使用一黏膜噴劑或凝膠)----會致使週 I5 邊神經叢阻斷[諸如星狀神經節阻斷（stellate ganglion block)、臂神經叢阻斷(brachial plexus block)、腹腔神經叢 阻斷（solar plexus block)以及坐骨神經叢阻斷（sciatic plexus block)]的注射[例如’坐骨神經切痕(sciatic nerve notch)内注 射]以及一會致使週邊神經阻斷[諸如尺神經阻斷（ulnar 20 nerve block)、橈神經阻斷(radial nerve block)以及正中神經 阻斷(median nerve block)]的注射。更佳地，該藥學組成物 適合於經由皮下注射、坐骨神經切痕内注射或脊椎管内注 射來被投藥。 依據本發明，該藥學組成物可被單獨地投藥，或是組 18 200815004 外的局部麻醉劑而被投藥。適用於本發明之額外 古來醉劑可以選自於下列所構成的群址：布比卡因、 ^驗、？派卡因、Τ卡因、财相、甲魏羅派卡因 5地匕們之-藥學上可接受的鹽類’以及此等的組合。較佳 外的局部麻醉劑是選自料下列所構成的族群： 布比卡因、利多卡因或它們之一藥學上可接受的鹽類，以

^等的組合。更佳地，該額外的局部麻醉劑是布比卡因 氧氯酸鹽或利多卡因氫氣酸鹽。 本發明亦提供一種用於局部麻醉的藥學組成物，它包 10含有： (a) -具有下列化學式(I)的右旋嗎徘喃衍生物或其藥 學上可接受的鹽類：

15

(I) 其中R與R’是分別選自於氫以及曱基基團 與R’之中至少有一者是甲基基團；以及 (b) —藥學上可接受的載劑。

而且R 上面有關4具有化學式(I)的右旋嗎啡喃衍生物或其藥 學上可接受的鹽類在依據本發明的局部麻醉用途方面之技 術描述同樣亦適用於依據本發明的藥學組成物這一方面。 依據本發明’该藥學上可接受的载劑包含，但不限於： 水、生理鹽水、磷酸鹽緩衝生理鹽水、含糖溶液、含有醇(諸 19 200815004 如乙醇、兩一 ▲ 〜醇、甘油以及甘露糖醇等）的水性溶液、 如化生油、播 、 (= 才覓油、芝麻油、篦麻油、棉花籽油以及 一 油等）、甘油、士 及大且 有機溶劑以及脂質體。較佳地，該載劑县 生理鹽水或Α ^°·9% 右旋糖溶液。 依據本發明，該藥學組成物可進一包含 下列所構成ίΛ 、自於 群組中的賦形劑：安定劑、螯合劑、防腐劑、 乳化劑、縣、、全w … %、子劑、稀釋劑以及膠凝劑。

10 醉、Π本發明㈣學組成物已被證實具有㈣性皮膚麻 "Α 〇 神、、二阻斷以及脊髓/硬脊膜外麻醉的效用，並且 能夠對一φ . 而要局部麻醉的個體提供一安全的、經延長的局 部麻醉效用。 h 口此本發明也提供—種對__個體（包含人類以及動物) 靶以-局部麻醉的方法，該方法包括對一有需要局部麻醉 的個體非經腸道地投藥以一如上所述的藥學組成物。

本毛月亦，右美沙芬氫溴酸鹽單水合物或3-甲氧 基嗎啡喃氫氯酸鹽與布比卡因氫氯酸鹽的共-投藥在脊髓 神經阻斷上會產生-加成效用（additive咐⑽），*右缚烧酒 石酸鹽與布tb卡因氫氣酸鹽的共·投㈣產生_協同效用 • (synergisticeffect)。此外，右美沙芬氫溴酸鹽單水合物、右 2〇啡院酒石酸鹽或3-曱氧基嗎啡味氣氯酸鹽與利多卡因氮氯 酸鹽的共-投藥在坐骨神經阻斷上會產生_種加成效用。 又，右美沙芬氫漠酸鹽單水合物或右。非燒酒石酸鹽與利多 卡因氫氯酸鹽的共-投藥在皮膚疼痛阻斷上會產生一種加 成效用。 200815004 因此，在依據本發明的局部麻醉方法中，該藥學組成 物可以組合以-額外的局部麻醉劑而被投藥給該個體。依 據本發明，該藥學組成物與該額外的局部麻醉劑可被分開 地或一起投藥。依據本發明，該藥學組成物與該額外的局 5部麻醉劑可於相同或不同部位被投藥給該個體。在本發明 的一個較佳具體例中，該藥學組成物與該額外的局部麻醉 劑是同時地於相同部位被投藥給該個體。在本發明的另一 個較佳具體例中，該藥學組成物與該額外的局部麻醉劑是 同時地但於不同部位被投藥給該個體。於是，依據本發明， 10該藥學組成物與該額外的局部麻醉劑的共_投藥可展現出 要比單獨投藥該藥學組成物為高的局部麻醉效用。 本發明將就下面的貫施例來做進一步說明，但應瞭解 的是，該等實施例僅是供例示說明用，而不應被解釋為本 發明的實施上的限制。 15 實施例 1.實驗動物： 得自於國家實驗研究院實驗動物中心（National Applied Research Laboratories National Laboratory Animal Center)的雄性Sprague-Dawley大鼠（體重為大約200至350 g) 2〇 被使用於下列動物實驗中。所有的實驗動物被飼養於一氣 候控制室（climate controlled room)中，並且在整個實驗過程 中可自由地取得食料和水。該氣候控制室的溫度被控制在 21°C，並具有一約為50%的相對溼度，而光照是處於一為 12小時的光週期（光線在早上6點開啟）。 21 200815004 在實驗之前，給予動物一週的期間去適應實驗環境與 操作程序’藉此減少壓力·誘發的止痛作用（stress也duced analgesia)的發生並促進實驗的進行。動物實驗的操作程序 是由台南奇美醫學中心的動物審查委員會所認可，並遵從 5 國際疼痛研究協會(International Association for the Study of Pain)的建議和政策。 2.藥物： 馨右美沙芬氫溴酸鹽單水合物、右啡烧酒石酸鹽、3_甲 氧基嗎啡喃氫氯酸鹽、利多卡因氫氣酸鹽以及布比卡因氫 10 氯酸鹽是購自於Sigma Chemical Co· (St. Louis, MO)。所有 的藥物在注射之前被新鮮地配製於5%右旋糖溶液或〇·9% 生理鹽水中，而形成具有一pH值落在5.3至5.8的範圍的溶 液，該等溶液在注射至動物體内之後，會快速地被動物的 體液(pH 7.4)所緩衝。 15實施例L右美沙芬氫溴酸鹽單水合物、右啡烷酒石酸鹽、 Φ 甲氧基嗎_喃氫氣酸鹽以及布比卡因氫氣酸魄 對於大鼠脊髓麻醉效用的評估 實驗動物： 雄性Sprague-Dawley大鼠（約300至35〇g重），就各個藥 2〇 物的各個劑量，n=6。 藥物： 右美沙芬氫溴酸鹽單水合物、右啡烷酒石酸鹽、1甲 氧基嗎_喃氫氯酸鹽以及布比卡因氫氣酸鹽在脊椎管内、、主 射之前被新鮮地配製於5%右旋糖溶液中，其中各個藥物的 22 200815004 動物注射劑量分別為： (1) 右美沙芬氫漠酸鹽單水合物：0.22 mg、0.28 mg、0.37 mg、0.56 mg、0_63 mg、0.74 mg、0·93 mg，以及1·11 mg ; (2) 右啡烧酒石酸鹽：〇· 15 mg、0.20 mg、0.25 mg、0.31 mg、 5 〇·41 mg、0·61 mg，以及0.82 mg ; (3) 3-曱氧基嗎啡喃氫氣酸鹽：〇·19 mg、0.22 mg、0.30 mg、 0·37 mg、0.44 mg、0.59 mg、0·73 mg，以及0·88 mg ; 以及 (4) 布比卡因氫氯酸鹽：〇·〇4 mg、0.06 mg、0.08 mg、0·10 10 mg、0·12 mg、0.16 mg、0.24 mg，以及0.28 mg ο 實驗方法： Α·藥物注射： 有關藥物的脊椎管内注射(intrathecal injection)是參考 Y.W. Chen, eid· (2004),/^^1, 12:106-12中所描述的方法來 15 進行。簡言之，每隻大鼠的背部被剃毛並以碘酒消毒作準 備。之後，100jL的1%利多卡因氫氯酸鹽被皮下注射至大 鼠的第4與5節腰錐的脊椎間隙（intervetebral space)内。接 著，50 μί的1%利多卡因氫氯酸鹽分別被肌肉注射至距離第 4與5節腰錐的脊椎間隙的縱線中點兩側寬與深〇.5cm之處。 20 在3分鐘之後，50 μί的測試藥物經由一連接在一個 ΙΟΟ-μί 注射器（Hamilton，Reno, Nevada)的 27 號針頭 (27-gauge needle)而被注射至大鼠的第4與5節腰錐之間的 脊髓腔内。脊髓神經阻斷的發展藉由大鼠後肢麻痒的情形 而被觀察。顯示為單側阻斷(unilateral blockade)的大鼠從試 23 200815004 驗中被排除並且使用過量的乙醚予以犧牲。 Β.神經行為的評估(neurobehavioral evaluation): 包含運動功能（motor function)、本體感覺 (proprioception)以及疼痛反應(nociception reaction)的3種神 5 經行為的測試在藥物的脊椎管内注射之前與注射之後的第 1、5、10、20、30、40、50、60、75、90、105以及 120分 鐘被執行，之後直到大鼠完全地恢復。 神經阻斷（包括運動功能、本體感覺以及疼痛反應的阻 斷）的程度(magnitude)被表示為可能效用百分比(percentage 10 of possible effect)(以下簡稱％ PE)，而％ PE的最大值被表示 為最大可能效用百分比（percentage of maximal possible effect)(以下簡稱％ MPE)。 有關運動功能（motor function)、本體感覺 (proprioception)以及疼痛反應（nociceptive reaction)的評估 15 是參考，例如，J.G· Thalhammer，(1995)， 82:1013-25、Y.W· Chen，ei α/· (2004)，Pd"，12:106-12以及 Ρ· Gerner，(2000)，92:1350-60之中所描 述的方法來進行，分別簡述如下： 1.運動功能： 20 運動功能是藉由使用一種數位天秤（Mettler Toledo,

Switzerland，型號PB1502-S)來測量大鼠的右後肢（right hindlimb)的“後體位伸肌推進(extensor postUral thrust)，，而被 評估。為了測試後體位伸肌推進，大鼠被直立地舉起以使 其後肢伸展’藉此大鼠的體重被末梢的疏(metatarsus)和腳 24 200815004 趾所支撐。後體位伸肌推進可被測量為大鼠右後肢推動天 秤平台的力量。 注射藥物之前所測得的對照值（control value)(落在 1600 g至1650 g的範圍内）被視為是〇%運動阻斷或〇% 5 MPE。由伸肌肌肉緊張(extensor muscie tone)所造成的力量 降低被視為是運動缺*(m〇t〇r deficit)。一小於20 g[意指一 “無力肢(flaccid limb)，，的重量]的力量被視為是缺乏後體位 伸肌推進，或者，100%運動阻斷或1〇〇% MPE。 2·本體感覺： 10 本體感覺是依據靜止姿勢(resting posture)與姿勢反應 (postural reactions)[包括觸覺位置（tactile placing)與跳躍 (hopping)]來作評估。首先，大鼠身體的前半部以及後肢中 的一者被同時提離地面，藉此大鼠以後肢中的另一者站 立。接著，大鼠被橫向地移動，此舉正常地會使大鼠負重 15 的後肢朝著移動的方向產生一迅速的跳躍反應以避免跌 倒。一顯著的本體感覺阻斷會造成一經延遲的跳躍，繼而 為較大的橫向跳躍。當本體感覺完全阻斷時，大鼠將不會 有跳躍的行為。功能性缺失(functional deficit)被分成下面 四個等級：3 (正常或〇% MPE)，2 (輕微地影響），1 (嚴重地 2〇 影響），以及0 (完全地影響或100% MPE)。 3.疼痛反應： 疼痛反應是藉由捏壓距離尾巴基部1 cm之處的背部皮 摺（skin fold)、兩邊後肢的側疏(lateral metatarsus)以及中段-尾巴的背部部位所引起的收縮反射（withdrawal reflex)或發 25 200815004 聲(vocalization)而被評估。在每次測試之時，上述4個位置 中的每一者僅被捏壓一次，並且在不同部位的刺激之間的 時間間隔大約是2秒。疼痛反應被分成下面五個等級：4 (正 u 常或是0% MPE)，3 (25% MPE)，2 (50% MPE)，1 (75% 5 MPE)，以及〇 (缺乏或 100% MPE)。 C·效力評估： 依據上述“B·神經行為的評估”所得到的結果，將各個 _ 藥物的劑量與其對應的％ MPE作圖，可得到各個藥物的劑 量-反應曲線。這些曲線接而藉由一電腦_演算的SAS NUN 10 分析（SAS Institute Inc·，North Carolina)而娃最適化，並且各 個測試藥物會導致25%、50%以及75%之阻斷的有效劑量 (effective dose)(亦即EDM、ED%以及ED75)被計算出來。各 個藥物在脊髓神經阻斷上的效力是使用εε>5〇來作比較。 D·持續時間的評估： 15 持續時間被定義為從注射測試藥物到個體完全恢復的 • 時間間隔。依據上述“C·效力評估，，中的SASNLIN分析所得 到的各個藥物的Eh5、ΕΕ>5〇以及EDM被應用於本實驗中。 各個藥物的EDM、EDw以及ED?5的脊椎管内注射是依 據上述Α.藥物注射乍所載述的方法來進行，並且依據上 .20述“Β.神經㈣的評估，，巾所述的枝來進行運動功能、本 體感覺以及疼痛反應的測試。在相等效用（equi p〇tent)的基 準下（亦即在相同的有效劑量下），各個藥物在運動功能、本 體感覺以及疼痛反應上的脊錄神經阻斷的持續時間分別被 測量與比較。 26 200815004 Ε·共-投藥效用的評估： 右美沙分氫溴酸鹽單水合物、右啡烷酒石酸鹽或3-甲 氧基嗎啡喃氫氯酸鹽與布比卡因氫氣酸鹽的共-投藥對於 。脊髓神經阻斷的效用亦被評估。 5 有關共—投藥效用的評估方法，以右美沙芬氫溴酸鹽單 水合物為例，大鼠被隨機地分成3組(每組η=6)並依據上述 Α·藥物注射”中所述的方法，分別接受右美沙芬氫溴酸鹽 φ 單水合物（劑量：2倍的ED5G)、布比卡因氫氯酸鹽（劑量：2 倍的ED%)以及右美沙芬氫溴酸鹽單水合物與布比卡因氫 10氯酸鹽的組合(各個藥物的劑量：£d5〇)的脊椎管内注射。之 後’依據上述“B·神經行為的評估，，中所述的方法來進行運 動功能、本體感覺以及疼痛反應的評估。 另外’參照上述方法來進行右啡烷酒石酸鹽或3-甲氧 基嗎啡喃氫氣酸鹽與布比卡因氫氯酸鹽的共_投藥效用的 15 評估。 φ 在實驗完成之後，將各個藥物的測量時間點與其對應 的％ PE作圖，可得到各個藥物的時間pE曲線。位於該 時間-% PE曲線之下的面積（area under the curve)(AUC)接 著藉由使用梯形法則（trapezoidal rule)而被計算出來，並被 20用來評估藥物的共-投藥效用。關於AUC的計算方式可以參 見，例如，W.A. Ritschel and G.L. Kearns (2004)，//⑽必⑽灸 of basic pharmacokinetics --Including clinical applications., edii· Am jP/mrm Awoc·，/7/7.179-87。 F·統計學分析： 27 200815004 一種針對Windows的SPSS統計軟體（1〇.〇 7版本）被使 用。數據以平均值土SEM來表示。各個藥物在ed5()上的差異 是藉由使用一種單因子變異數分析（one,ay analysis 〇f varianceXANOVA)繼而為成對的特奇氏公正顯著差異測試 5 (Pairwise Tukey honest significant difference test)(以下簡稱 成對的特奇氏HSD試驗）而被評估。各個藥物在持續時間上 的差異是藉由使用一種雙因子變異數分析（tw〇 way ANOVA)繼而為成對的特奇氏HSD試驗而被評估。不同的藥 物治療(medication)在AUC值上的差異是藉由使用一種單因 10子變異數分析(one-way ANOVA)繼而為成對的特奇氏hSd 试驗而被評估。若所得到的統計比對結果是厂<〇·仍，代表 有統計學顯著性(statistical significance) 〇 結果： 1·在一為ED?5的劑量下的脊髓神經阻斷的時間過程： 15 各個藥物在不同劑量下於運動功能、本體感覺以及疼 痛反應上的脊髓神經阻斷的時間過程被執行。由於不同劑 ΐ所得到的圖式具有相似性，僅有得自於ed75的圖式被顯 示（參見圖1)。從圖1可見，在一為ED75的劑量下，布比卡因 氫氣酸鹽(ED75為0·14 mg)在運動功能、本體感覺以及疼痛 20 反應上分別產生71±3%、72±4%以及81土3% MPE的脊髓神 經阻斷，並且具有約25±3、32±4以及63±7分鐘的作用持續 時間。另外，右美沙芬氫溴酸鹽單水合物(ED75為0.65 mg)、 右啡烷酒石酸鹽(ED?5為0.45 mg)以及3·甲氧基嗎啡喃氫氣 酸鹽(ED”為0.53 mg)在運動功能、本體感覺以及疼痛反應 28 200815004 上則分別產生範圍約在66-80%、62-77%以及66-79% MPE 的脊髓神經阻斷，並且具有範圍約在22-40、30-65以及28-35 分鐘的作用持續時間。 2·效力評估： 5 圖2顯示各個藥物在不同的劑量下於脊髓神經阻斷上 的最大可能效用百分比（％MPE)。從圖2可見，所有的測試 藥物在運動功能、本體感覺以及疼痛反應上皆產生劑量_相 關的脊髓神經阻斷效用。表丨顯示各個藥物在脊髓神經阻斷 上的有效劑量。從表1可見，在一為£1^()的基準下，各個藥 10物的效力等級為：布比卡因氫氯酸鹽> 右啡烷酒石酸鹽〉 3-甲氧基嗎啡喃氫氯酸鹽 > 右美沙芬氫溴酸鹽單水合物& <0·01) 〇 表1·各個藥物在大鼠運動功能、本體感覺以及疼痛反應的脊髓神經阻斷 上的ED傕__ 藥物 $…力能_本體感覺 疼痛反應___平均值 ____ED5〇 (95% Cl) ED5〇 (95% Cl) ED5〇 (95% Cl) ED25 ED,n ΕΠ 布比卡因氫氣 " 一 -----——----75

15 酸鹽（B) 0.12(0.11-0.12) 0.10(0.10-0.11) 〇.〇9 (0.08-0.09) 0.〇8 〇.π 〇 14 右啡烷酒石酸 ‘ 鹽（DX) 0.40 (0.39-0.42) 0.32 (0.30-0.35) 0.28 (0.26-0.30) 0.25 0.33 〇 45 3-甲氧基嗎啡 氣酸鹽 〇.45 (〇 43_〇·47) 〇.40 (〇.38一0·43) 0 39 (〇.37一〇 42) 0 33 0 41 0.53 右美沙芬氫溴 (Ιί)單水合物 〇 56(〇.54一〇 59) 〇48(〇·45一〇 52) 0 46 (0.43一0 49) 0 39 0.50 0.65 s主 1 * 95% Cl (confidence interval)意指95%的信賴區間。 5主2 · 一種單因子變異數分析繼而為成對的特奇氏USD試驗被用來比較各個藥 物之間的差異。 3·持續時間： 各個藥物在運動功能、本體感覺以及疼痛反應上的脊 2〇知神經阻斷的持續時間亦被評估。從圖3可見，在相同的有 效劑量（亦即EDM、EDw或ED”)下，右美沙芬氩溴酸鹽單水 29 200815004 合物與3-曱氧基嗎啡喃氫氣酸鹽產生相似的作用持續時 間，而右啡烷酒石酸鹽與布比卡因氫氯酸鹽產生相似的作 用持續時間。 4.共-投藥的效用： 5 右美沙芬氫溴酸鹽單水合物、右啡烧酒石酸鹽或3-曱 氧基嗎啡喃氫氯酸鹽與布比卡因氫氯酸鹽的共-投藥對於 脊髓神經阻斷的效用被評估。 結果顯示，右美沙芬氫溴酸鹽單水合物與布比卡因氫 氯酸鹽的共-投藥在運動功能、本體感覺以及疼痛反應的脊 10 髓神經阻斷上所產生的AUC是介於右美沙芬氫溴酸鹽單水 合物和布比卡因氫氯酸鹽單獨投藥時所產生的AUC之間 (參見表2與圖4)。 相反地，右啡烷酒石酸鹽與布比卡因氫氯酸鹽的共-投 藥在運動功能、本體感覺以及疼痛反應的脊髓神經阻斷上 15 所產生的AUC是大於右啡烷酒石酸鹽和布比卡因氫氯酸鹽 在單獨投藥時所產生的AUC (參見表2與圖5)。另外，3-甲 氧基嗎啡喃氫氣酸鹽與布比卡因氫氯酸鹽的共-投藥顯示 出相似於右美沙芬氫溴酸鹽單水合物與布比卡因氫氯酸鹽 的共-投藥的結果（參見表2與圖6)。 30 200815004 表2·右美沙芬氫溴酸鹽單水合物、右啡烷酒石酸鹽或3-甲氧基嗎啡喃氫氯酸鹽 與布比卡因氫氣酸鹽的共-投藥對於大鼠脊髓神經阻斷的效用 運動功能 本體感覺 疼痛反應 右美沙芬氫溴酸 鹽單水合物(DM) 氩溴酸鹽單水合 物+布比卡因氫 氯酸鹽(DM+B) 布比卡因氫氣酸 鹽(B) 953+114 10731152 1292±113 1985±219 2188±348 2597±245 4131±385 44451570 4378±184 右啡烷酒石酸鹽 (DX) 右啡烷酒石酸鹽 +布比卡因氫氣 酸鹽(DX+B) 布比卡因氫氣酸 鹽(B) 14471163 2663±302 DX+B>DX, B (p<0.05) 12381147 2532±226 36601297 DX+B>DX, B (p<0.05) 2638±308 4332±382 5922±440 DX+B>DX, B (p<0.05) 4512±229 3-甲氧基嗎啡喃 氫氣酸鹽(3MM) 3-甲氧基嗎啡喃 氫氯酸鹽+布比 卡因氫氣酸鹽 (3MM+B) 布比卡因氫氣酸 鹽(B) 12651232 1273土185 1383±131 1917±254 2683±621 2774±299 2081±227 3036±345 4410±225 B>3MM+B>3MM (p<0.05) 註1 註2 註3 數據是衍生自圖4至圖6的曲線下面積（AUC)值，並且以平均值士SEM來表示。 就各個藥物’單獨投藥的注射劑量為2ED5〇(亦即2倍的ED5〇)，共-投藥的注射 劑量為ED50。 一種單因子變異數分析繼而為成對的特奇氏HSD試驗被用來比較各個藥物治療 之間的差異（p< 0.05)。 由上述結果證實，右美沙芬氫溴酸鹽單水合物、右啡 烧酒石酸鹽以及3-甲氧基嗎啡喃氫氣酸鹽皆具有一局部麻 10醉的效用，其中以右啡烷酒石酸鹽的效力最高，並且具有 相同於布比卡因氫氯酸鹽的作用持續時間。此外，右美沙 务鼠漠酸鹽單水合物或3-甲氧基嗎啡喃氫氯酸鹽與布比卡 因氫氯酸鹽的共-投藥在脊髓神經阻斷上產生一種加成效 用（additive effect)，而右啡烷酒石酸鹽與布比卡因氫氯酸鹽 I5 的共-投藥則產生一種協同效用（synergistic effect)。 31 200815004 實施例2·右美沙芬氫溴酸鹽單水合物、右啡烷酒石酸鹽、 3·甲氧基嗎啡喃氫氣酸鹽以及利多卡因氫氣酸鹽 對於大鼠坐骨神經阻斷效用的評估 實驗動物： 5 雄性Sprague-Dawley大鼠（體重為大約200至250 g)，就 各個藥物的各個劑量，n=6。 藥物： 右美沙芬氫溴酸鹽單水合物、右啡烷酒石酸鹽、3-甲 氧基嗎啡喃氫氯酸鹽以及利多卡因氫氯酸鹽在注射之前被 10 新鮮地配製於0.9%生理鹽水中，其中各個藥物的動物注射 劑量分別為： (1)右美沙芬氫溴酸鹽單水合物：1.35mg/kg、2.04mg/kg、 2.69 mg/kg、4·04 mg/kg、4_84 mg/kg、5·38 mg/kg、6·73 mg/kg，a&14mg/kg; 15 (2)右啡烧酒石酸鹽：5.93 mg/kg、10.07 mg/kg、14.51 mg/kg、17.78 mg/kg、20.76 mg/kg、29.64 mg/kg、32·62 mg/kg，以及70 mg/kg ; (3) 3-甲氧基嗎°非喃氫氯酸鹽：3·2 mg/kg、4.25 mg/kg、5·13 mg/kg、6.29 mg/kg、8.55 mg/kg、12.84 mg/kg，以及25 20 mg/kg ;以及 (4) 利多卡因氫氯酸鹽：0.98 mg/kg、1.56 mg/kg、1.94 mg/kg、2·55 mg/kg、2.95 mg/kg、3.16 mg/kg，以及6.7 mg/kg。 實驗方法： 32 200815004 Α·藥物注射： 有關藥物的坐骨神經切痕(sciatic nerve notch)内注射 是參考 P. Gerner, et ah (2002), Anesthesiology, 96: 1435-1442中所描述的方法來進行。簡言之，大鼠藉由吸入 5 低濃度的七Itiil(sevoflurane)而被輕微地麻醉。接著，200 μι的測試藥物經由一被連接至一個結核菌素注射器 (tuberculin syringe)(Becton Dickinson，USA ，型號 BND309623-BX)的 27 號針頭（27-gauge needle)而被注射至 大鼠左後肢的坐骨神經切痕(sciatic nerve notch)内。之後， 10 藉由大鼠左後肢麻痺的情形來觀察坐骨神經阻斷的發展。 在進行下面的功能性分析時，右後肢被用來作為一對照組。 B.神經行為的評估： 包含運動功能、本體感覺以及疼痛反應的3種神經行為 測試的評估在藥物注射之前15分鐘與注射之後的第2、5、 15 10、20、30、40、50、60、80、100、120以及 150分鐘被執 行’之後直到大鼠完全地恢復。 有關運動功能、本體感覺以及疼痛反應的評估是依照 實施例1當中所述的方法來進行，不同之處在於：就運動功 能的部分，後體位伸肌推進可以被測量為大鼠左後肢推動 20天秤平台的力量，並且一落在約240 g至26G g之範圍内的對 照值(control value)被視為是〇%運動阻斷或〇% ΜρΕ ;就本 體感覺的部分，大鼠身體的前半部以及右後肢被同時提離 地面，藉此大鼠是以左後肢來負重並進行測量；以及就疼 痛反應的部分，主要是藉由捏壓大鼠後肢的第5根腳趾所引 33 200815004 起的收縮反射（withdrawal reflex)或發聲(vocaiizati〇n)來作 評估，並且疼痛反應被分成下面三個等級：2 (正常或是0% MPE)，1 (50% MPE)，以及0 (缺乏或 1〇〇% MPE)(P_ Gerner 以 以/.(2002)，义?2咖/^也7叹3；，96:1435-1442與丫.811(!〇11，^以. 5 (2003), Pain, 103:49-55) 〇 C. 效力評估： 參照上述實施例1當中所述的方式來進行。 D. 持續時間的評估： 有關持續時間的分析是參照實施例1當中所述的方法 10來進行，不同之處在於：各個藥物的ED25、ED5〇以及ED75 的坐骨神經切痕内注射是依據本實施例的“Α·藥物注射，，當 中所述的方法來進行，並且依據本實施例的“Β·神經行為的 評估”當中所述的方法來進行運動功能、本體感覺以及疼痛 反應的測試。 15 Ε·共-投藥效用的評估： 有關共-投藥效用的評估是參照實施例丨所述方法來進 行’不同之處在於：以利多卡因氫氣酸鹽取代布比卡因氫 氣酸鹽，並且分別依據本實施例的“Α·藥物注射，，與“Β·神經 行為的评估’當中所述的方法來進行藥物的坐骨神經切痕 20内注射與運動功能、本體感覺以及疼痛反應的評估。 F.統計學分析： 有關統計學分析是依照實施例丨所述方法來進行，不同 之處在於·在統計學分析之前，；ghapiro-Wilk檢測 (Shapiro-Wilk test)被用來評估數據是否理論上是正常分布 34 200815004 的。經過檢測後發現，大多數的數據符合常態性假設 (normality assumption)，因此參數檢測(parametrictest)被使 用於後績的數據分析中。 結果： 5 L在一為6·7 mg/kg劑量下的坐骨神經阻斷的時間過程·· 各個藥物在不同劑量下於運動功能、本體感覺以及疼 痛反應上的坐骨神經阻斷的時間過程被執行。由於不同劑 量所得到的圖式具有相似性，僅有得自於動物注射劑量為 6.7 mg/kg的圖式被顯示（參見圖乃。結果顯示，在一為6.7 10 mg/kg的劑量下，右美沙芬氫溴酸鹽單水合物在運動功能、 本體感覺以及疼痛反應上分別產生71±7%、78±7%以及 83±11% MPE的坐骨神經阻斷，並且具有約77±1〇、78±8以 及85土11分鐘的作用持續時間（參見圖7A)，而利多卡因氫氣 酸鹽在運動功能、本體感覺以及疼痛反應上則皆產生100% 15 MPE的坐骨神經阻斷，並且分別具有約63±6、73±4以及83±6 分鐘的作用持續時間（參見圖7B)。 2·效力評估： 圖8顯示各個藥物在不同的劑量下於坐骨神經阻斷上 的最大可能效用百分比(％MPE)。從圖8可見，所有的測試 20藥物在運動功能、本體感覺以及疼痛反應上皆產生劑量-相 關的坐骨神經阻斷效用，而在一較高的劑量下，所有的藥 物在坐骨神經阻斷上皆產生100% MPE。表3顯示各個藥物 在坐骨神經阻斷上的ED%。從表3可見，在一為ED50的基準 下’各個藥物的效力等級為：利多卡因氫氯酸鹽>右美沙 35 200815004 刀氫廣^鹽單水合物>3_甲氧基嗎♦喃氫氯酸鹽〉右啡烧 酒石&L鹽(ρ< 〇·〇1)。&外，纟美沙芬氫漠酸鹽單水合物與 3甲氧基嗎啡_氫氣酸鹽在疼痛反應上要比運動功能具有 更好的坐骨神經阻斷效力（p<〇 〇1)。 5表3·=藥物在大鼠的運動功能、本體感覺以及疼痛反應的坐骨神經阻 斷上的ED5〇 藥物 __運動功能 本體感覺 疼痛反應 平均 叫〇 (95%CI) ΈΌ^ (95%CI) ED<n (95%C1) EDcrv 利多卡因氫氣酸鹽(L) 2.67(2.55-2.81) 2.57(2.38-2.79) 2.35(2.14-2.57) 2.53 右美沙芬氫溴酸鹽單 水合物(DM) 3.95(3.79-4.12) 3,73(3,49-3.98) 3.49(3.23-3.78) 3.72 3-甲氧基嗎啡喃氫氣酸 鹽（3MM) 7.40(6.77-8,08) 6.76(6.12-7.47) 5.89(5.45-6.37) 6.68 右啡烷酒石酸鹽（DX) 14.66(13.78-15.58 14.52(13,40-15.73) 13.38(12.37-14.47) 14.19 註1 : 95%CI(confidenceinterval)意指95%的信賴區間。 註2 : —種單因子變異數分析繼而為成對的特奇氏公正顯著差異（HSD)試驗被用來比 較各個藥物之間的差異。 10 3.持續時間： 從圖9可見，在相同的有效劑量（亦即ED25、ED50或ED75) 下，右美沙芬氳溴酸鹽單水合物、右啡烷酒石酸鹽以及3-甲氧基嗎啡喃氳氣酸鹽要比利多卡因氫氯酸鹽具有更長的 作用持續時間。 15 4.共-投藥的效用： 右美沙芬氫溴酸鹽單水合物、右啡烷酒石酸鹽或3-曱 氧基嗎啡喃氫氯酸鹽與利多卡因氫氣酸鹽的共-投藥對於 坐骨神經阻斷的效用被評估。結果顯示，右美沙芬氫溴酸 鹽單水合物與利多卡因氫氯酸鹽的共-投藥在運動功能、本 2〇體感覺以及疼痛反應的脊髓神經阻斷上所產生的AUC是介 於右美沙芬氫溴酸鹽單水合物和利多卡因氫氯酸鹽單獨投 36 200815004 藥時所產生的AUC之間（參見表4與圖1〇)。同樣地，右啡烷 酒石酸鹽或3-曱氧基嗎啡喃氫氯酸鹽與利多卡因氫氯酸鹽 的共-投藥顯示出相同於右美沙芬氫溴酸鹽單水合物與利 多卡因氫氯酸鹽的共-投藥的結果（參見表4以及圖11至圖 5 12)。

表4.右美沙芬氫溴酸鹽單水合物、右啡烷酒石酸鹽或3_甲氧基嗎啡喃氫氯 酸鹽與利多卡因氫氣酸鹽的共-投藥對於大鼠坐骨神經阻斷的效用 運動功能 本體感覺 疼痛反應 右美沙芬氫溴酸 鹽單水合物(DM) 4056±212 DM>L (p<0.05) 54981507 i>m>dm+l, l (P<0.05) 6295±643 dm>dm+l5 l (p<0.05) 右美沙芬氫溴酸 鹽單水合物+利多 卡因氫氯酸鹽 (DM+L) 3268±258 3367±237 4479±353 利多卡因氫氣酸 鹽(L) 25941284 2682±204 2886±164 3-甲氧基嗎啡喃 氫氣酸鹽(3MM) 3-甲氧基嗎啡喃 45591584 3MM>L (p<0.05) 5191+652 3MM>L (p<0.05) 8026+1437 3MM>L (p<0.05) 氫氣酸鹽+利多卡 因氫氯酸鹽 (3MM+L) 利多卡因氫氯酸 33431414 2692+248 3794±743 2808+218 46961959 鹽(L) 2957+253 右啡烷酒石酸 鹽(DX) 70771429 DX>DX+L, L (p<0.05) 7357±558 dx>dx+l, l (p<0.05) 8786±915 DX>DX+L, L (p<0.05) 右啡烷酒石酸 鹽+利多卡因氫 34481808 3893±470 6177±687 DX+L>L 氣酸鹽（DX+L) 利多卡因氫氯 酸鹽（L) 2505±199 2534±196 (p< 0.05) 2694±248 註1 :數據是衍生自圖10至圖12的曲線下面積（AUC)值，並且以平均值土SEM來表示。 註2 :就各個藥物，單獨投藥的注射劑量為2ED50(亦即2倍的ED50)，共-投藥的注射 10 劑量為ED50。 註3 : —種單因子變異數分析繼而為成對的特奇氏HSD試驗被用來比較各個藥物治療 之間的差異（p<0.05)。 由上述結果證實，右美沙芬氫溴酸鹽單水合物、右啡 烷酒石酸鹽以及3-甲氧基嗎啡喃氫氣酸鹽皆具有坐骨神經 15 麻醉的效用，並且要比利多卡因氫氯酸鹽具有更長的作用 37 200815004 持續時間。此外，右美沙芬氫溴酸鹽單水合物、右啡烧酒 石酸鹽或3-曱氧基嗎啡喃氫氯酸鹽與利多卡因氫氯酸鹽的 共-投藥在坐骨神經阻斷上產生一種加成效用。因此，右美 沙芬氫溴酸鹽單水合物、右啡烷酒石酸鹽以及3-甲氧基嗎 5 啡喃氫氣酸鹽適合供作為一種用於週邊神經阻斷的局部麻 醉劑。 實施例3·右美沙芬氫溴酸鹽單水合物、右啡烷酒石酸鹽以 及利多卡因氩氣酸鹽對於大鼠浸潤性皮膚麻醉效 用的評估 10 實驗動物： 雄性Sprague-Dawley大鼠（體重為大約200 g至250 g)， 就各個藥物的各個劑量，n=8。 藥物： 右美沙芬氫溴酸鹽單水合物、右啡烷酒石酸鹽，以及 15 利多卡因氫氯酸鹽在注射之前被新鮮地配製於0.9%生理鹽 水中，其中各個藥物的動物注射劑量分別為： (1)右美沙芬氫演酸鹽單水合物：0.49 mg/kg、0.99 mg/kg、 1.45 mg/kg、1.97 mg/kg、2.47 mg/kg、3·46 mg/kg、4·94 mg/kg，以及6.91 mg/kg ; 20 (2)右徘烧酒石酸鹽：1.63 mg/kg、2.72 mg/kg、3.80 mg/kg、 4.56 mg/kg、6.52 mg/kg、8.15 mg/kg、10.87 mg/kg，以 及 19.56 mg/kg ;以及 (3)利多卡因氫氣酸鹽：1.81 mg/kg、3.61 mg/kg、5·41 mg/kg、5.96 mg/kg、7.22 mg/kg、9.03 mg/kg、10·83 38 200815004 mg/kg，以及18.05 mg/kg。 實驗方法： Α·藥物注射： 有關藥物的皮下注射（subcutaneous injection)是參考 5 Μ.Α· Khan ei α/· (2002)，96:109-16與1^.八· Khan 以·（2002)，Αηαί/ι Pdn Λί^/·, 27:173-9 中所描

述的方法來進行。簡言之，每隻大鼠的胸腰椎區域 (thoracolumbar region)的背部表面（一為約 1 〇χ 1 〇 cm2 的面積) 被剃毛並以碘酒消毒作準備。為了減少被使用的實驗動物 10 的數量，大鼠的背部進一步被分成左與右兩個部分，其中 右側部分先被注射以一種藥物，接而在一為一週的廓清期 間（washout period)之後，左侧部分被注射以另一種藥物。 0·6 mL的藥物經由一被連接至一個注射器 (syringe)(Becton Drive，Franklin Lakes，USA)的 30號針頭 15 (30-gauge needle)而被皮下注射至大鼠的胸腰椎區域的背 部表面下。皮下注射會造成一直徑大約2 cm的圓形皮膚隆 凸[亦即一丘疹(wheal)]，它在注射後的1分鐘内以墨水予以 標示。 B.神經行為的評估： 20 藥物在浸潤性皮膚麻醉上的效用是藉由皮膚的軀幹肌 肉反射（cutaneous trunci muscle reflex，CTMR)(參照M.A. Khan d d· (2002)，96:109-16與Μ·Α· Khan d αΖ· (2002)，Αηαί/t· Pm·/! Md 27:173-9)而被評估。 CTMR意指因為局部的背部皮膚刺激而引起的側脊髓胸段 39 200815004 肌肉（lateral thoracispinal muscle)的抽搐所造成的背部皮膚 的反射動作。主要地，一附加有一個18號針頭Qg-gauge needle)的削端（cut end)的 Von Frey filament(No· 15; Somedic

Sales AB，Sweden)被用來產生標準的疼痛刺激(刺激強度為 5 19g)。在母次測试時’經墨水標記的單一丘療接受6次的針 刺(pin-prick)(以一為0.5至1 Hz的頻率）。藥物的皮膚麻醉效 用被定量地評估為無法引起反應的針刺次數，例如，6次的 針刺皆無法引起反應時被定義為完全疼痛阻斷[亦即1〇〇% 的最大可能效用（100% MPE)]，6次的針刺中有3次無法引起 10 反應時被定義為50% MPE，而6次的針刺中沒有一次無法引 起反應時則被定義為0% MPE。6次針刺的測試在藥物注射 之前與注射之後的第2、5、10、15、20、25、30、40、50、 60、75、90、115以及120分鐘被執行，之後直到CTMR完全 地從阻斷中恢復。 15 C·效力評估： 參照上述實施例1當中所述的方式來進行。 D·持續時間的評估： 有關持續時間的分析是參照實施例〗所述方法來進 行’不同之處在於：各個藥物的ED25、ED5G以及ed75劑量 20的皮下注射是依據本實施例的“Α·藥物注射，，當中所述的方 法來進行，並且依據本實施例的“Β·神經行為的評估，，當中 所述的方法來進行浸潤性皮膚麻醉效用的評估。 Ε•共-投藥效用的評估： 有關共-投藥效用的評估是參照實施例1所述方法來進 40 200815004 行，不同之處在於：以利多卡因氫氣酸鹽取代布比卡因氫 氣酸鹽’並且分別依據本實施例的“A·藥物注射，，與“Β·神經 行為的評估，，當中所述的方法來進行藥物的皮下注射與浸 潤性皮膚麻醉效用的評估。 5 F.藥物的系統性安全指標(systemic safety index 〇f drug)的 評估： 有關樂物的系統性安全指標（systemic safety index of drug)的评估是參考j jj· Kehne，αΖ· (1997)，办心例；心义， 27:41-54中所描述的方法來進行。各個藥物的動物注射劑量 10 分別為·· ⑴右美沙芬氳溴酸鹽單水合物·· 74.07 mg/kg、111.10 mg/kg、148·13 mg/kg、222.20 mg/kg，以及 240.71 mg/kg ; (2) 右啡烧酒石酸鹽：203.75 mg/kg、224.13 mg/kg、326.00 15 mg/kg、407.50 mg/kg，以及611.25 mg/kg ;以及 (3) 利夕卡因氫氯酸鹽· ι〇8·32 mg/kg、162.48 mg/kg、216·64 mg/kg、240.71 mg/kg，以及270.80 mg/kg。 主要地，各個藥物被腹腔注射至大鼠(n=8)體内，接而 在24小時之後觀察大鼠的死亡數目並計算出死亡率（％)。之 20後，將各個藥物的劑量與其相對的死亡率作圖，可得到藥 物的劑量-死亡率曲線◊這些曲線接而藉由一電腦_演算的 SAS Probit分析（SAS Institute Inc.，North Carolina)而被最 適化，並且各個藥物會導致5〇%的大鼠死亡的劑量（亦即 LD5〇)被計算出來。利用所得到的Ld5〇與本實施例的“c ·效力 41 200815004 評估，，當中所得到的ed50來計算出各個藥物的安全指標 (LD50/ED50) 〇 G.統計學分析： 參照上述實施例1當中所述的方式來進行。 5 結果： 1·在一為ED75的劑量下的皮膚疼痛阻斷的時間過程： 由於不同劑量所得到的圖式具有相似性，僅有得自於 動物注射劑量為ED75的圖式被顯示（參見圖13)。從圖13可 見，在一為ED75的劑量下，右美沙芬氫溴酸鹽單水合物 10 (ED75為3.11 mg/kg)、右啡烧酒石酸鹽（ED75為7.97 mg/kg) 以及利多卡因氫氣酸鹽（ED75為9·24 mg/kg)分別產生 71±8%、73±7%以及72±7% MPE的皮膚疼痛阻斷（cutaneous nociceptive block)，並且具有約50±5、48±3以及33±4分鐘的 作用持續時間。 15 2·效力評估： 圖14顯示各個藥物在不同的劑量下於皮膚疼痛阻斷上 的最大可能效用百分比MPE)，從圖14可見，所有的測 試藥物皆產生劑量-相關的皮膚麻醉效用。表5顯示各個藥 物的ED、0½以及安全指標(LD5g/ED5〇)。從表5可見，在_ 20為£1>5()的基準下’各個藥物的效力等級為：右美沙芬氫溴 酸鹽單水合物 >右啡烷酒石酸鹽> 利多卡因氫氯酸鹽(p< 0.01) 〇 42 200815004 表5.各個藥物在大鼠浸潤性皮膚麻醉上的有效劑量(ED)、死亡劑量（LD)以 及安全指標(LD50/ED50) ED LD LD50/ED50 ED25 ED5〇 (95% Cl) ed75 LD5〇 (95% Cl) 圣氫溴酸鹽單水合物（DM) 1.35 2.05(1.84 - 2.29) 3.11 138(112-167) 67.3 s (DX) 制H m 好·—----- 4.03 5.66(5.17 - 6.21) 7.97 307(257-369) 54.3 因氫氣酸鹽（L) 5.31 7.00(6.44 - 7.61) 9.24 196(161-222) 28.1 註2 註3 一種單因子變異數分析繼而為成對的特奇氏HSD試驗被用來比較各個藥 物治療之間的差異（p<0.01)。 3·持續時間： 10 15 從圖15可見，在相同的有效劑量（亦即ed25、ED50或 Ε〇75)下’右美沙芬氫溴酸鹽單水合物與右唉烧酒石酸鹽要 比利多卡因氫氯酸鹽具有更長的作用持續時間。 4·共·投藥的效用： 右美沙芬氫溴酸鹽單水合物或右啡烷酒石酸鹽與利多 卡因氫氯酸鹽的共-投藥對於皮膚疼痛阻斷的效用被評 估結果顯示，右美沙芬氫溴酸鹽單水合物與利多卡因氫 氯I鹽的共-投藥與右美沙芬氫溴酸鹽單水合物或利多卡 口氫氣I鹽的單獨投藥在％ ΜΡΕ、持續時間以及Auc上沒 有顯著的差異（參見表6與圖16A)。同樣地，右啡烧酒石酸 :與利夕+因氫氣酸鹽的共_投藥與右啡烧酒石酸鹽或利 卡口氫氣St鹽的單獨投藥在％ MpE、持續時間以及 上亦無顯㈣差異（參見表6與圖16B)。此外，結果亦顯示 右美"刀氫溴酸鹽單水合物或右啡烷酒石酸鹽與利多 口氫氣feci的共m在皮膚疼痛阻斷上產生—種加成 效用。 43 20 200815004 表6.右美沙芬氫溴酸鹽單水合物或右啡烷酒石酸鹽與利多 共-投藥在大鼠浸潤性皮膚麻醉上的效用 因氫氯酸鹽的 % MPE 得續時間（分鐘、 AUCi%分鐘） 右美沙芬氫溴酸鹽單水合物(DM) 67+8 ^Qjla 右美沙芬氫溴酸鹽單水合物+利多卡 Do ±4 23001440 因氫氣酸鹽(DM+L) 8317 52土4 2500土380 利多卡因氫氯酸鹽(L) 90土5 51+3 右啡烷酒石酸鹽(DX) 右啡烷酒石酸鹽+利多卡因氫氯酸鹽 73±11 63 土 7 jL· / \J\) U V/ 3200±690 (DX+L) 77土8 62+3 3100+390 利多卡因氫氯酸鹽(L) 88±6 52 土 4 2700+410 註1 :數據以平均值土SEM來表示。 註2 : AUC數據是衍生自圖16的曲線下面積。

註3:ί=?4二單獨投藥的注射劑量為咖5“亦即2倍的职。)，共-投藥的 注射劑里為ed50。 . 5.藥物的安全性評估： 各個藥物的劑量-死亡率曲線被建構出來，並且各個藥 物的ld5。被獲得(參見圖17以及表5)。此外，各個藥物的安 忉全指標(LDWEDso)亦被計算出來(參見表5)。結果顯示，右 美沙芬氫漠酸鹽單水合物與右哪燒酒石酸鹽的系統性安全 指標分別是利多卡因氫氯酸鹽的2 4倍與19倍，這表示右美 沙芬氫漠酸鹽單水合物與右啡貌酒石酸鹽適合供作^ 一^ 浸潤性皮膚麻醉劑。 、 、/y分氧溴酸鹽單水合物與右啡 烧酒石酸鹽在關性皮祕㈣要比 因氣氣 酸鹽更為有效，並且具有更㈣翻持續時間。 於本說明書中被引述之所有文獻資料與專利案以盆整 體被併入本案作為參考詩。若有所衝料田 說明（包含料在⑴將佔上風。 4案的心 在不明已參考上述特定的具體例被描述，明領地 在不月離本發_範圍和精神下，可以作纽多的修改和 44 20 200815004 變化。因此意欲的是，本發明僅受如隨文檢附的申請專利 範圍所示者的限制。 【圖式簡單說明】 圖1顯示在一為ED75的劑量下，布比卡因氫氣酸鹽 5 (bupivacaine hydrochloride)、右美沙芬氫溴酸鹽單水合物 (dextromethorphan hydrobromide monohydrate)、右啡烧酒石 酸鹽（dextrophan tartrate)以及3-曱氧基嗎啡喃氫氣酸鹽 (3-methoxymorphinan hydrochloride)隨著時間在大鼠所產 生的運動功能(motor)、本體感覺(proprioception)以及疼痛 10 反應（nociception)的脊髓神經阻斷（spinal blockades)(數據 是以平均值±SEM來表示）； 圖2顯示布比卡因氫氯酸鹽、右美沙芬氫溴酸鹽單水合 物、右啡烷酒石酸鹽以及3-甲氧基嗎啡喃氫氯酸鹽在大鼠 的運動功能、本體感覺以及疼痛反應的脊髓神經阻斷上的 15劑量反應曲線(數據是以平均值±SEM來表示）； 圖3顯不在ED。5、ED50以及ED75的劑量下，布比卡因氮 氯酸鹽、右美沙芬氫溴酸鹽單水合物、右啡烷酒石酸鹽以 及3-曱氧基嗎啡喃氫氣酸鹽分別在大鼠的運動功能、本體 感覺以及疼痛反應的脊髓神經阻斷上的持續時間（數據是 20 以平均值±SEM來表示）； 圖4顯示右美沙芬氫溴酸鹽單水合物的單獨投藥或與 布比卡因氫氯酸鹽的共-投藥隨著時間在大鼠所產生的運 動功能、本體感覺以及疼痛反應的脊髓神經阻斷(數據是以 平均值±SEM來表示；就各個藥物，單獨投藥的注射劑量為 45 200815004 2倍的ED5O，共-投藥的注射劑量為ED50); 圖5顯示右啡烷酒石酸鹽的單獨投藥或與布比卡因氫 氣酸鹽的共-投藥隨著時間在大鼠所產生的運動功能、本體 感覺以及疼痛反應的脊髓神經阻斷（數據是以平均值土 S E Μ 5 來表示；就各個藥物，單獨投藥的注射劑量為2倍的ED50， 共-投藥的注射劑量為ED50); 圖6顯示3-甲氧基嗎啡喃氫氯酸鹽的單獨投藥或與布 比卡因氫氣酸鹽的共-投藥隨著時間在大鼠所產生的運動 功能、本體感覺以及疼痛反應的脊髓神經阻斷(數據是以平 10 均值土SEM來表示；就各個藥物，單獨投藥的注射劑量為2 倍的ED5〇，共-投藥的注射劑量為ED50); 圖7A與圖7B分別顯示在一為6.7 mg/kg的劑量下，右美 沙芬氫溴酸鹽單水合物與利多卡因氫氯酸鹽隨著時間在大 鼠所產生的運動功能、本體感覺以及疼痛反應的坐骨神經 15 阻斷(數據是以平均值±SEM來表示）； 圖8顯示利多卡因氫氯酸鹽、右美沙芬氫溴酸鹽單水合 物、右啡烷酒石酸鹽以及3-甲氧基嗎啡喃氫氯酸鹽在大鼠 的運動功能、本體感覺以及疼痛反應的坐骨神經阻斷上的 劑量反應曲線(數據是以平均值土SEM來表示)； 20 圖9顯示在ED25、ED50以及ED75的劑量下，利多卡因氫 氯酸鹽、右美沙芬氫溴酸鹽單水合物、右啡烷酒石酸鹽以 及3-甲氧基嗎啡喃氫氯酸鹽分別在大鼠的運動功能、本體 感覺以及疼痛反應的坐骨神經阻斷上的持續時間（數據是 以平均值士SEM來表示）； 46 200815004 圖10顯示右美沙芬氫溴酸鹽單水合物的單獨投藥或與 利多卡因氫氯酸鹽的共-投藥隨著時間在大鼠所產生的運 動功此、本體感覺以及疼痛反應的坐骨神經阻斷(數據是以 平均值士SEM來表示；就各個藥物，單獨投藥的注射劑量為 5 2倍的EDso，共-投藥的注射劑量為ΕΕ>5〇);

圖11顯示右徘烧酒石酸鹽的單獨投藥或與利多卡因氫 氯酸鹽的共-投藥隨著時間在大鼠所產生的運動功能、本體 藝 感覺以及疼痛反應的坐骨神經阻斷(數據是以平均值土SEM 來表示；就各個藥物，單獨投藥的注射劑量為2倍的Ed5〇， 10 共-投藥的注射劑量為ED50) ·， 圖12顯示3-甲氧基嗎啡喃氫氯酸鹽的單獨投藥或與利 .多卡因氫氣酸鹽的共-投藥隨著時間在大鼠所產生的運動 功此、本體感覺以及疼痛反應的坐骨神經阻斷(數據是以平 均值土SEM來表示，就各個藥物，單獨投藥的注射劑量為2 15倍的ED5O，共-投藥的注射劑量為eD50); % 圖13顯示在一為ED75的劑量下，將利多卡因氫氯酸 鹽、右美沙芬氫溴酸鹽單水合物以及右啡烷酒石酸鹽分別 皮下注射至大鼠體内後，隨著時間所產生的抑制皮膚軀幹 肌肉反射(CTMR)(數據是以平均值土SEM來表示）； 20 圖14顯示利多卡因氫氣酸鹽、右美沙芬氫溴酸鹽單水 合物以及右啡烷酒石酸鹽在大鼠皮膚麻醉上的劑量反應曲 線(數據是以平均值土SEM來表示）； 圖15顯示在ED。、ED%以及ED75的劑量下，利多卡因 氫氯酸鹽、右美沙芬氫溴酸鹽單水合物以及右啡烷酒石酸 47 200815004 5 • 10 鹽在大鼠所產生的皮膚麻醉上的持續時間（數據是以平均 值土SEM來表示）； 圖16A與圖16B分別顯示右美沙芬氫溴酸鹽單水合物 以及右啡烷酒石酸鹽的單獨投藥或與利多卡因氫氯酸鹽的 共-投藥隨著時間在大鼠所產生的抑制皮膚軀幹肌肉反射 (cutaneous trunci muscle reflex, CTMR)(數據是以平均值 土SEM來表示；就各個藥物，單獨投藥的注射劑量為2倍的 ED5G，共-投藥的注射劑量為ED5〇);以及 圖17顯示利多卡因氫氯酸鹽、右美沙芬氫溴酸鹽單水 合物以及右啡烷酒石酸鹽在腹腔注射至大鼠體内後的劑量 -死亡率曲線(數值是以平均值±SEM來表示）。 【主要元件符號說明】 (無） 48

Claims (1)

1. 200815004 十、申請專利範圍： 1. 一種具有下列化學式⑴的右旋嗎啡喃衍生物或其藥學 上可接受的鹽類供應用於製備一用於局部麻醉的藥學 組成物的用途： R

   其中R與R’是分別選自於氫以及曱基基團，而且R與R’ 之中至少有一者是甲基基團。 2.如申請專利範圍第1項的用途，其中該具有化學式(I)的 右旋嗎啡喃衍生物是右美沙芬。 10 3.如申請專利範圍第1項的用途，其中該具有化學式(I)的 右旋嗎啡喃衍生物是3-曱氧基嗎啡喃。 4.如申請專利範圍第1項的用途，其中該具有化學式(I)的 右旋嗎啡喃衍生物是右啡烷。 5. 如申請專利範圍第1項的用途，其中該具有化學式(I)的 15 右旋嗎啡喃衍生物或其藥學上可接受的鹽類是選自於 下列所構成的群組：右美沙芬氫溴酸鹽單水合物、右啡 烷酒石酸鹽以及3-曱氧基嗎啡喃氫氯酸鹽。 6. 如申請專利範圍第1項的用途，其中該藥學組成物是呈 一非經腸道投藥的形式。 20 7.如申請專利範圍第6項的用途，其中該藥學組成物是要 以一選自於下列所構成的群組中的方式而被投藥：硬脊 49 200815004 膜外注射、氣管内注射、皮下注射、脊椎管内注射、局 部地穿透皮膚、局部地穿透黏膜、一會致使週邊神經叢 阻斷的注射以及一會致使週邊神經阻斷的注射。 8. 如申請專利範圍第7項的用途，其中該藥學組成物適合 5 於經由皮下注射、脊椎管内注射或一會致使週邊神經叢 阻斷的注射來被投藥。

   9. 如申請專利範圍第8項的用途，其中該會致使週邊神經 叢阻斷的注射是坐骨神經切痕内注射。 10. 如申請專利範圍第1項的用途，其中該藥學組成物可組 10 合以一額外的局部麻醉劑而被投藥。 11. 如申請專利範圍第10項的用途，其中該額外的局部麻醉 劑是選自於下列所構成的群組：布比卡因、古柯鹼、曱 派卡因、丁卡因、利多卡因、曱磺酸羅哌卡因或它們之 一藥學上可接受的鹽類，以及此等的組合。 15 12.如申請專利範圍第11項的用途，其中該局部麻醉劑是選 自於下列所構成的群組：布比卡因、利多卡因或它們之 一藥學上可接受的鹽類，以及此等的組合。 13. —種用於局部麻醉的藥學組成物，它包含有： (a) —具有下列化學式(I)的右旋嗎啡喃衍生物或其藥 20 學上可接受的鹽類：

   50 200815004 其中R與R’是分別選自於氫以及曱基基團，而且R 與R’之中至少有一者是曱基基團；以及 (b) —藥學上可接受的載劑。 14·如申請專利範圍第13項的藥學組成物，其中該具有化學 5 式(I)的右旋嗎啡喃衍生物是右美沙芬。 15. 如申請專利範圍第13項的藥學組成物，其中該具有化學 式(I)的右旋嗎啡喃衍生物是3-甲氧基嗎啡喃。 16. 如申請專利範圍第13項的藥學組成物，其中該具有化學 式(I)的右旋嗎啡喃衍生物是右啡烷。 10 17.如申請專利範圍第13項的藥學組成物，其中該具有化學 式(I)的右旋嗎啡喃衍生物或其藥學上可接受的鹽類是 選自於下列所構成的群組：右美沙芬氫溴酸鹽單水合 物、右啡烷酒石酸鹽以及3-曱氧基嗎啡喃氫氯酸鹽。 18·如申請專利範圍第13項的藥學組成物，其中該藥學上可 15 接受的載劑是選自於下列所構成的群組：水、生理鹽 水、磷酸鹽緩衝生理鹽水、含糖溶液、含有醇的水性溶 液、油、甘油、有機溶劑以及脂質體。 19·如申請專利範圍第18項的藥學組成物，其中該藥學上可 接受的載劑是一 0.9%生理鹽水。 20 20·如申請專利範圍第18項的藥學組成物，其中該藥學上可 接受的載劑是一 5%右旋糖溶液。 21.如申請專利範圍第13項的藥學組成物，其進一步包含有 一選自於下列所構成的群組中的賦形劑：安定劑、螯合 劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑以及膠凝劑。 51 200815004 22. 如申請專利範圍第13項的藥學組成物，其中該藥學組成 物是要供非經腸道的投藥。 23. 如申請專利範圍第22項的藥學組成物，其中該藥學組成 物是要以一選自於下列所構成的群組中的方式來投 5 藥：硬脊膜外注射、氣管内注射、皮下注射、脊椎管内 注射、局部地穿透皮膚、局部地穿透黏膜、一會致使週 邊神經叢阻斷的注射以及一會致使週邊神經阻斷的注 射。 24. 如申請專利範圍第23項的藥學組成物，其中該藥學組成 10 物是要以一選自於下列所構成的群組中的方式來投 藥：皮下注射、脊椎管内注射或一會致使週邊神經叢阻 斷的注射。 25. 如申請專利範圍第24項的藥學組成物，其中該會致使週 邊神經叢阻斷的注射是坐骨神經切痕内注射。 15 26.如申請專利範圍第13項的藥學組成物，其中該藥學組成 物可以組合以一額外的局部麻醉劑而被投藥。 27. 如申請專利範圍第26項的藥學組成物，其中該額外的局 部麻醉劑是選自於下列所構成的群組:布比卡因、古柯 鹼、曱派卡因、丁卡因、利多卡因、甲磺酸羅哌卡因或 20 它們之一藥學上可接受的鹽類，以及此等的組合。 28. 如申請專利範圍第27項的藥學組成物，其中該額外的局 部麻醉劑是選自於下列所構成的群組：布比卡因、利多 卡因或它們之一藥學上可接受的鹽類，以及此等的組 合0 52