TW200814999A - Drug eluting stent and therapeutic methods using c-Jun N-terminal kinase inhibitor - Google Patents

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200814999 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於在具内壁表面之血管或體腔的侵入性處置後， 預防其狹窄及再狹窄之系統及裝置。 【先前技術】 經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI)藉由將粥樣斑壓縮至血管壁侧而用於治 療阻塞性冠狀動脈疾病。PCI被廣泛使用且初始成功率超 過90%。在2000年僅於美國即進行約一千二百萬次的血管 成形術(angioplasty)。儘管該處置(procedure)經常被使用且 其初始成功率高，但PCI的長期成功受限於處置部位的腔 内再窄縮(renarrowing)或再狹窄（restenosis) 〇 美國心臟協會在其2006年心臟疾病及中風統計報告中 亦指出數種主要類型的心血管處置及手術呈現長期上升趨 勢。 血管再狹窄係藉由經皮腔内冠狀動脈成形術 (PTCA)、粥樣斑切除術(atherectomy)、雷射血管成形術及 動脈旁路移植術對於阻塞動脈實施手術介入(surgical intervention)後的主要長期併發症。在接受PTca的病患 中’ 35%於該處置後3至6個月發生再閉塞。治療血管再狹 窄的目前策略包括藉由裝置諸如支架的機械性介入或藥物 治療（包括肝素（heparin)、低分子量肝素、香豆素 (coumarm)、阿斯匹靈、魚油、鈣拮抗劑、類固醇及前列環 素(prostacyclin)) 〇 咸信支架置入性血管再狹窄(in-stent resten〇sis)係由於 新生内膜增生（Seiruys et al·，1994, Ν· Engl. J. Med， 331:489)。咸信支架所誘生的機械性動脈傷害及對於彌補 200814999 物(prosthesis)的外來物反應造成jk管壁急性及慢性發炎， 而導致細胞激素及生長因子的產生(Serruys et al.，1994, Engl· J. Med·，331-489)。咸信此等會活化多個傳信途徑， 包括血管平滑肌細胞(VSMC)增殖，而造成新生内膜增生 (Serruys et al·，1994, N· Engl· J· Med” 331-489)。除了 VSMC 增殖以外，VSMC移行及表型分化與細胞外基質形成及降 解’決定内膜新生程度(Newby and George，1996，Curr. Opin· Cardiol·，11:547)。晚期再狹窄損害（iate resten〇sis

lesion)的主要特徵為大量細胞外基質以及減少數目的平滑 肌細胞，然而在内膜增厚的早期階段，平滑肌細胞的數目 則增加(Pauletto et al·，1994, Clin· Sci·，87:467)。爲了 成功地 防止内膜新生及再狹窄，可能需要對細胞活化及細胞外基 質成分具有多因性作用（multifactorial effects)的化合物，且 一般遇為，僅對單一引發因子之預防再狹窄方法，其效果 不彰(Rosanio et aL，1999, Thromb· Haemost·，82 (Sl):164)。 在再狹窄的致病過程中會發生過度的細胞增殖及移 行，此係由於血液及受損動脈管壁中的細胞成分產生生長 因子而誘導平滑肌細胞增殖。能抑制平滑肌細胞增殖及/ 或移行的藥劑可用於治療及預防再狹窄。再者，能抑制平 滑肌發炎反應的藥劑亦可用於治療及預防再狹窄。 • ---惕取代球囊血管成形術（balloon angl0plasty)，因為其能更廣泛地恢復管腔 少約50%再狹窄之作用。諷刺的* J = 2部=增加血管新生，但由於支架安裝 脸，軚易谷納組織生長及維持充足的管腔尺寸，以致和相 早獨的球f血管成形術相較，支架安裝可使再狹窄率減半。 ，多= 病理生理機制尚未被充分了解。雖然 两％南待解釋。不過，已知内皮 6 200814999 (endothelium)受到傷害之後，一系列的修補機制就被發 動。在受傷的數分鐘内，血小板及纖維蛋白沉積在受損& 内皮上。在數小時至數日内，發炎細胞開始浸潤受傷區域。 在受傷後的24小時之内，位在管壁中層的血管平滑肌細胞 (SMCs)開始進行DNA合成。幾天後，此等活化、合成的 SMCs經由内膜彈性層朝管腔表面移行。該細胞藉著繼續複 製及製造細胞外基質而形成新生内膜。内膜厚度增加伴隨 著持續細胞增殖及基質沉積。當此血管癒合過程過度進行 時’該病理狀況稱為内膜增生(intimal hyperplasia)或新生内 膜增生(neointimal hyperplasia)。在動物模型中的組織學研 究已鑑定出新生内膜增生為再狹窄的主要因素。 導致再狹窄的對血管傷害的回應與導致動脈粥樣硬化 的企管損害(lesion)的形成具某些共同特徵。目前已知動脈 粥樣硬化損害產生自對動脈内皮傷害的某些形式，不論該 損害是否產生自血液動力因素、内皮功能不良或者此等或 其他因素的組合(Schoen，“Blood vessels”，ρρ· 467-516 in Pathological Basis of Disease (Philadelphia: Saunders, 1994))。發炎參與動脈粥樣硬化性損害的形成及惡化。在 動脈粥樣硬化性損害或在患病冠狀動脈的内皮中已鑑定出 數種电 乂產物’包括IL-ip(Galea，et al· (1996) Arterioscler Thromb Vase Biol· 16:1000-6)。再者，IL-Ιβ的血清濃度在 冠狀動脈疾病的患者中升高(Hasdai，et al. (1996) Heart， 76.24-8)。理解血管傷害回應(reSp〇nse vascuiar injUIy)最 終共同路徑上發炎過程的重要性，使於再狹窄所見到的損 害和於動脈粥樣硬化所見到的損害二者間具有相似性。 每年約有一千兩百萬病人接受PCI手術。再狹窄及漸 進性動脈粥樣硬化(Progressive atherosclerosis)為此重建手 術晚期失敗的最常見機制。因此仍然需要一種裝置及治療 方法，其能減少導致動脈粥樣硬化的細胞生長及發炎所引 200814999 發的再狹窄。 自從經皮腔内冠狀動脈成形術(PTCA)於1977年第一 次實施以來，該方法已成為冠狀動脈疾病(CAD)最廣被接 受的治療措施，其能處理單支血管疾病及多支血管疾病。 不過’所有經皮技術，不論介入(interventi〇n)模式為 =，長期追蹤時均發現重複介入率頗高，此為這類治療措 巧之主要限制。支架似乎為唯一會顯著影響這類治療措施 短期及長期效果之裝置。不過，支架無法完全解決再狹窄 的問題’在接受輔以支架的經皮冠狀動脈介入術(PCI)的患 者中至少有20-30%仍然發生再狹窄。 〜 藥物-釋放支架(DES)的出現大幅減少再狹窄。彙總分 析記載經由使用斥消靈(sir〇limus)_釋放支架(SES)(Cypher，

Johnson & Johnson，Miami Lakes，Florida)或太平洋紫杉醇 (paclitaxel)_ 釋放支架（PESXTAXUS，Boston Scientific Corp·，Natick，Massachusetts)而進行血管重建 (revascularization)者，與經由使用裸金屬支架(Bms)而進行 血管重建者相比，標靶損害的危險減少74%。不過一小群 病人，諸如具有糖尿病性損害、小血管損害及分叉損害者， 在以DES治療後仍具明顯的再狹窄率。 基於許多臨床報告，對於「使用DES者之支架血栓發 生率咼於使用BMS者」的關注增加。支架血栓為冠狀動脈 支架植入的罕見併發症，但其損傷性通常極大。許多研究 致力於探尋支架血栓的原因以及該危險的任何預測指標。 過早停止抗血小板劑治療與支架血栓的形成有密切關聯。 再者，目前使用的DES由於其上藥物具抗增殖作用，會使 内皮癒合延遲，此亦為晚期支架血栓的可能原因。 目前被許可使用的藥物釋放支架中，TAXAS支架使用 ^抗增殖作用的太平洋紫杉醇’而斥消靈_釋放冠狀動脈支 架（sirolimus-eluting coronary stent)，亦名為CYPHER 支 200814999 架，則會釋放限制正常組織生長過度生長的物質。一些使 用現行支架仍具有的問題包含某些抗增殖劑具毒性且此等 產品的架貯時間有限。 所以仍然需要一種藥物-釋放支架，其具有減低的毒性 及較長的架貯時間，同時提供同等或較大的再狹窄預防或 改善效能。 200814999 【發明内容】 置後本 著血管或體腔内壁表面的被;立置，二2統包括沿 性、衍生自脂質、具生之七-塗覆生長抑制 有生長制止性、衍生自脂f的生物2置塗覆 供c-Jmi脸其㈣J :的生物性物質。本發明係提 (為舰及/或職2)抑制劑(「皿 支架ϋ用某☆類錄作為再狹窄之抑侧，並將其併入

^發，包括植人體内組織的支架，其較佳包括一表面 ^配置於表面之塗層，其中該塗層包括至少—種皿抑制 JNK抑制劑可選自吡唑蒽酮(pyraz〇1〇anthr〇ne)及其衍 生物之任何化合物，諸如美國專利申請案2〇〇4〇176434及 20040072888(^參考文獻方式納入本文)所揭示者，例如， 包 括 蒽 （l，9-cd) 吡 唑 -6(2H)· 酮 (anthra(l，9_cd)pyrazol-6(2H>〇ne)，亦稱為 1，9_ 吡唑蒽酮 (l，9_pyrazdoanthr〇ne)或其類似物（稱為 SP6〇〇125 ，可購自 A.G. Scientific or San Diego，California)。蒽（l，9-cd)°比唾 -6(2H)-酮（1，9-吡唑蒽酮)(SP600125)(如SP600125所述，一 種c-JunN_端激酶的蒽υ比α坐酮類抑制劑：b l, Bennett，et al.; 乃OC· Λ^/· jcW· ΠΑ 98, 13681 (2001);該文以參考’ 文獻方式納入本文)為c-jun Ν-端激酶(JNK)的藥理性抑制 劑’其在動物模型中可減少斑(plaque)形成。請參見「在動 脈粥樣斑形成中清除劑受體A-介導的泡洙細胞形成對於 JNK2的需求」：R· Ricci，et ai·; Science 306, 1558 (2004)，該 文以參考文獻方式納入本文。 SP6〇0125(化學式：C14H8N20)為c-JunN_端激酶(JKK) 之強效、細胞可通透性、選擇性及可逆性抑制劑(對於JNK-1 200814999 及JNK-2而言，lC5〇 = 40nM ;以及對於JNK-3而言，lc5〇 = 9〇 nM)，以及顯示對於JNK的選擇性比ERK1及p38大300 倍。此述於B.L.Bennett，et al·; PNAS 98，13681 (2001)，其以 參考文獻方式納入本文。 於本發明之藥物-釋放支架(DES)上使用SP600125作為 主要藥物或將其與至少一種其他藥物（尤其是低劑量的斥 消靈(sirolimus))合用，將使其效力及安全性超過目前使用 的DES系統。

、，支架可依照製作藥物釋放支架（尤其是適於釋放具相 當疏水性物質的支架）的技術領域所已知及使用的技術製 作。此等支架製作的實施例在藥物釋放支架手冊(Th^ Handbook of Drug-Eluting Stents, by 〇ng5 Lemos,

Gerschlick and Serruys，Martin Dunitz Ltd· (2005))中有討論 (該手冊以參考文獻方式納入本文），以及如本專利所述。 少支架塗層亦可為含JNK抑制劑之聚合物的形式。可接 受的聚合物可為生物可降解或非生物可降解的聚合物。較 佳者為，該聚合物形成一生物相容性基質，使蒽（1，9_cd) 。比唾-6(2H)_giq(l59-吼唑蒽酮)或其類似物釋放。其他可使用 的支架包含生物可降解鎂製成的支架。 雖然只要適當顧及釋放速率及所應用的血管環境，名 f合物中，可使用任何濃度的JNK抑制劑，但大多數情识 較佳者為，將塗層之釋放劑量調成足以抑制至少5〇%的㈣ 般於活體外測量），例如在一選定支架植入部位， 中的 s(1，9，ed)"^6(2H)·酮(i，9、坐 ^ -ϋί力物至少約為5毫微克；較佳者為’在選定的★ 植入部位，每毫升血液體積中的蒽（1細 :二以1文吡唑慧酮)或其類似物約在5毫微克至1( 也破，的乾圍。於该濃度下，蒽（1,9-cd)吡唑-6(2H)-酮(1 9 吼嗤心嗣)或其類似物足以抑制Jurkat T細胞中c_j__ 200814999 =至少其巾—種發炎基因(C〇X_2、IL.2、IFN-g及TNF-a) 的表現，較佳至低於50%活性的程度(IC5Q=5_1〇mM)。 ^發明亦包括本文所述用於植入體内組織的支架，該 括具有含孔侧壁的開放端管狀構造，其中：該側壁 -外表面’該外表面上配置有塗層；該塗層包括$ i C•比唑·6(2Η>酮0，9,唑蒽酮)或其類似物和聚； 並+在闕定的支架植人部位，放約5至1〇毫微 ^恩（l，9-cd)响唾-6(2H)-酮(1，9-吼唑蒽酮）或其類似物 每耄升血液中。 一本發明亦包含治療或抑制再狹窄的方法，其包含置入 一含有所述活性成份之藥物釋放支架於患者，而投與需要 此治療之患者一有效量之活性成份，該成份係選自由至少 一種c_Jun胺基端激酶抑制劑所組成之族群 較佳者為該〇jun胺基端激酶抑制劑包括蒽吡 唑-6(2Hy酮(1，9-吡唑蒽酮)或其類似物。該劑量可為上述任 何有效量，且一般投與至少足以降低JNK酶活性之劑量。 該JNK抑制劑可於支架安裝的同時、或於進行企管 形1或支架安裝的當日，甚至是該成形術或支架安裝之後 被投與。 ^在另一方面，本發明提供一種治療哺乳動物以預防血 管狹窄祕硬化的方法，其係包括投與—需要此治療 的哺乳動物一 JNK抑制劑的組合物以預防血管狹窄或再 狹窄。其係藉由在哺乳動物置入血管内支架，其中該支架 以敘述於此的組合物覆蓋或浸潰，且該組合物具預血^ 狭窄或再硬化之有效量。 描述=一之=蓋文支獻1 或 12 200814999 90:2070- 2084 所評介。 (1994)(該文以參考文獻方式納入本文）中有 在另

人物諸如ρΓίΙ體财，触合物紐由生物可降解聚 2可降解聚合物或生物聚合物(例如澱粉) =官^形術用輸注導管，將此等粒子輸送至血管内壁用 ，、他可作為局部持續性藥錄送的技術在Wilensky et al ir^ardi。職.Med.，3:163-170 (i993)(該文納入本文’ 作為參考文獻)中有說明。 y該組合物亦可在血管成形術、旁路手術或插 後經由一次或多次靜脈注射投與。 置支架之

在另一具體例中，本發明提供一種抑制劑於掣造 血管狹窄或再狹窄之治療或預防藥劑上之應用。該藥齊〕較 佳包括至少一種其他的抗增殖劑或消炎劑。本發明之該具 體例的優點在於，此額外加入藥劑的濃度可低於目前支^ 中所用的濃度。舉例言之，該支架可使用抗增殖劑諸如^ 平洋紫杉醇(paclitaxel)，且其劑量低於在TAXAS支架中所 用者。其亦可含斥消靈(sirolimus)，且其劑量低於在斥消靈 _釋放性冠狀動脈支架(CYPHER支架）中目前所使用者。嚴 13 200814999 【實施方式】 整隹具體例的詳細說明 本發明係基於該發現··當將一種或多種JNK抑制劑合 併入支架，以經由釋放的方式投與至患有血管外傷(諸如於 習知球囊金管成形術或支架植入期間發生的外傷）的哺乳 動物時，其可減少或清除損傷血管之再狹窄。 JNK抑制劑可合併入使用聚合物基質的支架中，該聚 合物基質係用於覆蓋支架本體，其與習知並已使用之技術 設計相同。

由於本發明所使用的JNK抑制劑包括π比嗤蒽酮及其 衍生物，故可使用任何適合具有及釋放此型物質之聚合物 或其組合物。適當的聚合物可包括疏水性聚合物或具有某 些疏水性特徵的聚合物或共聚物的混合物。其例包括美國 專1第6,918,929號(以參考文獻方式納入本文)所述的聚乙 一醇化本乙烯嵌段共聚物基質（pegylatecj Styrenic block copolymer matrix) 〇 在聚合物基質中，。比唑蒽酮或其衍生物之濃度係提供 支位區域之組織之有效劑量。該藥物_聚合物塗層，以 重1计，可包括0.5%至50。/。間之吼唾蒽酮或其衍生物。在 表面上，藥物_聚合物塗層的厚度—般在G.5微米與20 %支架亦以含有選自抗增軸所纟域_ 至 劑。該支架亦可含有額外的消炎 〜中-個優點為，於降低該支架整體毒性 200814999 較低量的此活性齡(諸如抗增瘦劑)可植合使 嶋近來支架24;a體減低毋性和雨劑量之抗增 士許多支架的具體例均可達成上述方法及裝置。此 許多支架材料及辅助藥物可取代本文所述的添加藥物。因 ^ ’雖然本發明的裝置及方法之較佳具體例已參^其應用 環境加以說明，但其僅為本發明原理之例示說明。蓺 人士可在不偏離本發明的精神及隨附申請專利範 二 下設計其他具體實施例及構型。 、可 15 200814999 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無

Claims (1)

1. 200814999 十、申請專利範®: 1. 一種植讀额_杨，錢包含—表減覆蓋在該表 面上的層’其令该塗層包括至少-種c-Jun胺基端激酶 抑制劑。 2·如申請專利範圍第丨項之支架，其中該（>此11胺基端激酶 抑制劑包括蒽（1，9-C(i)吼唑_6(2H>酮ο，,比唑蒽酮）或其 _ 類似物。 • 3·如申請專利範圍第1項的支架，其中該塗層包含具有該 鲁 c-Jun胺基端激酶抑制劑之聚合物。 4·如申請專利範圍第2項之支架，其中該聚合物係為非生物 可降解者。 5·如申請專利範圍第2項之支架，其中該聚合物係為生物可 降解者。 6·如申請專利範圍第2項之支架，其中該塗層包括含有蒽 (l，9-cd)吡唑-6(2H)-酮（1，9-吡唑蒽酮）或其類似物之聚合 物。 Φ 7·如申請專利範圍第6項之支架，其中該聚合物係非為生物 可降解者。 8·如申請專利範圍第6項之支架，其中該聚合物係為生物可 ， 降解者。 9·如申請專利範圍第2項之支架，其中將該塗層調整於選定 之支架植入部位，釋放至少約5毫微克的蒽（i，9-cd)吼唾 -6(2H)-酮（1，9-吡唾蒽酮）或其類似物於每毫升血液體積之 中。 17 200814999 10·如申請專利範圍第2項之支架，其中將該塗層調整於選定 之支架植入部位，釋放約5毫微克至約10毫微克的蒽 (1，9-cd)吼唑-6(2Η)-酮（1，9-吼唑蒽酮）或其類似物於每毫升 血液體積之中。 11·如申請專利範圍第2項之支架，其中將該塗層調整為釋放 之恩（1，9-cd)吼嗤·6(2Η)-嗣(1，9-吼峻蒽酮）或其類似物之劑 量，足以在Jurkat Τ細胞中抑制c-Jun之磷酸化並抑制發 炎基因COX_2、IL-2、IFN-g及TNF-a中至少一者之表現 Φ 量至低於5〇%活性程度。 12·如申請專利範圍第1項之支架，其另外包含至少一種額外 活性成份，其係選自一由消炎劑及抗增殖劑所組成之族 群。 13· —種置入體内組織之支架，其包含具有含孔侧壁的開放端 管狀構造，其中： (a) 該側壁包括一外表面，該外表面上覆蓋有塗層； (b) 該塗層包括蒽(i，9-cd)nb^_6(2H)-l同(1，9·吼τι坐蒽酮)或 φ 其類似物和一聚合物；且 (c) 該塗層於選定支架植入部位釋放之蒽（1，9_^)吼唑 \ _6(2H)-酮(丨，9“比唾蒽酮)或其類似物足以減少JNK酶 活性到至少50%。 14. -種治療或抑制再狹窄的方法，其係包含藉由置入病患一 包含該有效成份之藥物釋放支架，投與一需要此治療之病 患-有效成份之有效量，其選自由包含至少—種^肋胺 基端激酶抑制劑所組成之族群。 200814999 15·如申請專利範圍第14項之方法， 抑制劑包含蒽（1,9^(1)%唑_60 ’其中該C-Jun胺基端激酶 類似物。 唑蒽酮）或其 16·如申請專利範圍第14項之 位投與該活性成份至少約、二其中於選定支架植入部 -6(2H>S^(159.^^ « 5 4 ^ ^ « 〇?9.cd) ^ 中。 "頰似物於每毫升血液體積之

   瘺 17·如申請專利範圍第14項 位投與該活性成份約5真’其中於選定支架植入部 协6(2Η)_酮(1，9㈣貧^；至甘約10毫微克之蒽(_) 積之中。 W啊）或其類似物於每毫升血液體 18·如申請專利範圍第14 前投與該活性成分。法’其巾在—奸成形術之 19, 如申請專利範圍第^ 日投與該活性成分。 法，其中在—血管成形術當 20. 如申請專利範圍第丨4 後投與該活性成分。、之方法’其中在—血管成形術之 21·如申請專利範圍第 外包含至少一種_』^方\法’其中該藥物釋放支架另 增殖劑所組成之姨群 77，其係選自於由消炎劑及抗 200814999 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：