TW200814968A - Methods and compositions for the treatment of diseases or conditions associated with increased C-reactive protein levels - Google Patents

Description

200814968 %Am 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於與血清C-反應蛋白（CRP)程度增強相關 的疾病及症狀的治療方法。 【先前技術】

CRP為一種肝臟中反應各種炎性細胞激素之重要人類 心性反應物（acute-phase reactant)。此蛋白質為高度保 留且考慮為感染或炎性症狀的早期指標。於感染、局部缺 血、創傷、燒傷急炎性症狀，血漿CRp程度會增加j，〇㈣ 倍。由於CRP的生物半衰期不受年齡、肝臟或腎臟功能或 藥物療法所影響，因此其為組織毀損、壞死及發炎的可信 賴生化標記，且其量測係廣泛地使用於各種炎性狀態、心 絞痛（angina pectoris)、血管損傷（vascular 、 末期腎疾病、風濕性關節炎、肥胖及動脈粥樣硬化。 CRP已長期使用於監控風濕病學，亦即風濕性關節炎， 且最近顯不為用於心血管疾病的獨立標記。美國心臟協會 (American Heart Association)及疾病管制與預防中心 (Centers for Disease C〇ntrol and Preventi〇n)發表聲 明建議以界於1〇%及20%的佛拉明翰危險分數 risk score)使CRP作為心血管疾病的風險標記。根據該等 之建議，CRP程度 <丨時考慮為低危險，程度為由1至3 mg/L時表示一般危險，以及程度>3 mg/L時考慮為高危險。 降低血清CRP程度的藥劑，有用於治療多種疾病與症 狀0 1084-8904-PF 5 200814968 v 【發明内容】 本發明提供一種於病患治療牙周疾病（例如，牙周炎、 牙齦炎）的方法，係經由量與持續時間兩者共同足以治療牙 周疾病而投予⑴三環系化合物；及(⑴四取代之嘧啶幷嘧 啶或腺脊活性上調物（adenosine activity断 於相關態樣中，本發明係提供一種對有需要的患者用 以降低血清CRP程度的方法，係經由對該患者投予⑴三環 系化合物；及（ii)四取代之㈣幷㈣或料活性上調 物，以-量及持續時間共同足以降低該患者血清⑽程度。 於另一相關態樣中，本發明係提供一種於有需要的患 者用於與血清CRP程度增強相關之疾病與症狀（例如，心血 官疾=、動脈粥樣硬化、高血壓、巨細胞動脈炎、川崎氏 症、、家族性寒冷尊麻療、心絞痛、血管損傷、末期腎病、 關即人、大腸結腸癌、淋巴瘤、肉瘤、胰臟炎及胰 臟癌°)的治療方法，係經由對該患者衫⑴三環系化合 (⑴四取代之㈣幷料或料活性上調物，其中 :藥物係以篁與持續時間兩者共同足以降低該患者血清 CRP程度進行投予。 於上述恶樣之任一者中，該二藥物可為單一醫藥組合 物或可於分開的配方且同時（亦即彼此於 於此於卜^、^ 曰内進行投予。 上述態樣之任-者令，亦可對患者投予第三 適的藥劑包括抗生素類（例如，^料（penlG⑴ln)、頭

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孢菌素（cephalosporin)、四環黴素（tetracycline)、土黴 素（oxytetracycl ine)、金黴素（chlortetracycl ine)、甲 硝唑（metronidazole)、氯黴素（chloramphenicol)、鏈黴 素（streptomycin)、新黴素（neomycin)、確醯胺類 (sul fonamides)、紛系化合物類（phenol ic compounds)、 四級錢 4匕合物類（quarternary ammonium compounds)、米 諾環黴素（minocycl ine)、德霸黴素（doxycycl ine));防 腐劑類（例如，氯己σ定（chlorhexidine)); 非類固醇抗發 炎劑類（例如，氟比洛芬（flurbiprofen)、卡洛芬 (carprofen)、雙氯芬酸（diclofenac)、芬布芬 (fenbufen)、芬克洛酸（fenclozic acid)、菲諾洛芬 (fenoprofen)、氟芬那酸（flufenamic acid)、布洛芬 (ibuprofen)、吲哚美辛（indomethacin)、吲哚洛芬 (indoprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、氯那唑.酸 (lonazolac)、洛索洛芬（l〇xoprofen)、甲氯芬那酸 (meclofenamic acid) ' 甲芬那酸（mefanamic acid)、那洛 森（naproxen)、丙酸類（proprionic acids)、水揚酸類 (salicylic acids)、舒力達（suiindac)、托美汀 (tolmetin)、美洛昔康（meloxicam)、洛昔康（oxicams)、 吡咯昔康（piroxicam)、替諾昔康（tenoxicam)、依托多雷 (etodolac)、及奥沙普秦（oxaprozin)); 傳明酸 (tranexamic acid)、尿囊素（8113111；0；111);6-胺基己酸 (epsi lon-aminocaproic acid)；溶解酶（lysozyme);二 氫膽固醇（dihydrocholesterol) ; /3 -甘草次酸 1084-8904-PF 7 200814968 (beta-glycyrrhetinic acid);血小板凝集抑制劑 (platelet aggregation inhibitors)(例如，阿昔單抗 (abciximab)、 阿斯匹林（aspirin)、 西洛他。坐 (cilostazol)、氯 σ比格雷（clopidogrel) ’、埃替巴肽 (eptifibatide)、噻氯匹啶（ticlopidine)或替羅非班 (tirofiban));抗凝血劑（anticoagulants)(例如，雙肽肝 素（dalteparin)、達那類肝素（danaparoid)、依諾肝素 (enoxaparin)、肝素（heparin)、亭札肝素（t inzaparin) 或華法靈（warfarin));解熱劑（antiPyretics)(例如，乙醯 胺酚（acetaminophen));噻氯匹啶（t；ici〇pidine);氯吡格 雷（clopidogrel);血管收縮素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors); ^ 阻斷劑（beta blockers);配妥西非林（pent〇xifylline);西洛他嗤 (cilostazol);雌激素置換療法（estr〇gell replacement therapy);以及降脂劑（1 ipid-lowering agents)(例如，膽 苯烯胺（cholestyramine)、考來替泊（colestipol)、菸鹼 酉夂（nicotinic acid)、吉非洛齊（gemfibrozil)、普洛布考 (probucol)、依折麥泊（ezetimibe)或斯他汀類 (statins) ’例如阿托伐斯他、汀（at〇rvastaHn)、羅蘇伐斯 他汀（rosuvastatin)、洛伐斯他汀（l〇vas1：atin)、辛伐斯 他汀（simvastatin) '普伐斯他汀（pravastatin)、西利伐 斯他汀（cerivastatin)及氟伐斯他汀（fluvastatin))。該 等第一治療藥劑可於三環系化合物及/或四取代之嘧啶幷 嘈ϋ疋之投予的14日内、7日内、1日内或丨2小時内，或同時

1084-8904-PF 8 200814968 又予。其他治療藥劑可與本發明之三環系化合物及/或四取 <之淡啶幷嘧》定在於相同或不同的醫藥組中。當存在於不 同的醫藥組合物時，可使用不同的投予途徑。 於其他具體例中，該三環系化合物及該四取代之嘧啶 牛达欠為僅有之二活性成分（雖然_般亦存在賦形劑）。 a本發明亦提供用於投Η物至牙周疾病患者的牙周袋 波置„亥裝置包含二裱系化合物及四取代之嘧啶幷嘧啶 或腺芽活性上調物），且能以牙周疾病治療量經釋放至該 患者的牙周袋。其他藥物，例如前文所述者，亦可包含於 此裝置中。 本發明亦提供多種套組。-種套組包含⑴三環系化合 物’ 〇〇四取代之喊咬幷哺咬或腺普活性上調物；以及（^土 對患有或有風險患有牙周疾病的患者、或血清⑽程度增強 ^患者、或患有或有風險患有牙周疾病的患者投予藥物的 扣不於一具體例中，該二藥物係含有於單一組合物中。 本發明之另一套組包含三環系化合物或四取代之嘧啶 幷喷咬(或腺苷活性上調物），以及對牙周疾病患者、血清 CRP程度增強患者、或患有或有風險患有牙周疾病的患者投 予三環系化合物及四取代之嘧啶幷嘧啶（或腺苷活性上調 物）的指示。 本發明上述態樣之某具體例中，三環系化合物係選自 下述所成群組：安米替林（amitriptyHne)、阿莫沙平

Um〇xapine)、氯米帕明（cl⑽ipramine)、多塞平 (dothiepin)、多西平（d〇xepin)、迪昔帕土

1084 -8904-PF 200814968 (deSipramine)、依米帕明（imipramine)、洛非帕明 (lofepramine)、洛沙平（1〇xapine)、馬普替林 (mapr〇tiline)、米安色林（mianserin)、米氮平 (mirtazapine)、歐普替林（〇xapr〇tiline)、諾曲替林 (n〇rtriptyl ine)、奥克曲替林（〇ctriptyl me)、普洛曲替 林（protriptyline)以及曲米帕明（trimipramine)，且四取

代之t定嫩為待吼達莫。在一實施例中，三環系化合 物為阿莫沙平且四取代之嘧啶幷嘧啶為待吡達莫。 又而口本發明雖經描述為合併療法（combination 如咐），但應了解任一藥劑（亦即，三環系化合物或四取 代之侧°密咬(或或腺苦活性上調物”可使用於有需要 下述該等治療之患老你幺留 出、丄 1作為早一療法以治療牙周疾病或降低 血清C難度。因此，上述方法之任—者（以及上述裝置所 產生之任-者)可進行僅施用三環系化合物或僅施用四取 代之嘧唆幷嘧啶。塞你丨；士 、 牛J而5，於一具體例中，本發明提供 -種治療牙周疾病的方法’係、經由投予待吡達莫 (diPyrid_ie)作為單—療m療牙周錢 CRP程度。 一 m ☆使用於本發明之化合物包含本文所敘述者之醫藥可接 文鹽類或其他形式之任何者，包含其異構物 里 構物及鏡像異構物）at 、〇 f兄像吳 ,〗二構物）、醋、溶劑合物以及多形異構物類 物。舉例而言，洛沙平二：合物及純異構 千（loxapine)思指游離鹼，盥i 人 醫藥可接受鹽（例如洛沙 口 "卞I自夂5、洛沙平琥珀酸鹽）。

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V )、（III)或（IV) 「三環系化合物」意指具有式（I)、（ 11 之化合物：

X X 丫

X丨| X A \n(b)2 ( I )

B X X

(III)

X x X A*N(B)2 x (IV) 其中，各X獨立地為H、Cl、F、Br、I、CH3 ChCHs 或 0CH2CH3; Y 為 CH2, 0、NH、S(0)〇-2 CH2O、CEhNH、CHN 或 CH2S ; Z 為 C 或 S ; 歧之飽和或單不飽和之具有任何界於3至 'CFs、OH、0CH3、 、（CH2)3、（CH)2、 A為分歧或未分 6個碳之烴鏈； 1084-8904-PF 11 200814968 各 B 獨立地為 Η、Π、F、Br、I、CX3、CH2CH3、〇CX3 或 0CX2CX3 ; 以及D為CH2、〇、NH、或S(0)。-2。於較佳具體例中，各x 獨立地為Η、Cl或F ; Y為（CH2)2，Z為c ; A為（CH2)3 ;以 及各B獨立地為Η、C1、或卩。其他三環系化合物敘述於 下文。二私糸化合物包含二環系抗憂營劑例如阿莫沙平 (amoxapine)、8-羥基阿莫沙平（8 —hydroXyam〇xapine)、7 —

羥基阿莫沙平（7-hydroxyamoxapine)、洛沙平（i〇xapine) (例如，洛沙平琥珀酸鹽（l〇xapine succinate)、洛沙平鹽 酸鹽（loxapine hydrochloride))、8-經基洛沙平 (8-hydroxyloxapine)、安米替林（amitriptyline)、氯米 帕明（clomipramine)、多西平（d〇xepin)、依米帕明 (imipramine)、曲米帕明（triffl;[pramine)、地昔帕明 (desipramine)、諾曲替林（n〇rtriptyline)、以及普洛曲 替林（？1'〇*^丨？171丨116)，然而化合物不需要具有抗憂鬱劑活 性才考慮為本發明之三環系化合物。 「四取代之嘧啶幷嘧啶」意指式（V)化合物：

S^z，-(Ri)p _(R1)p (V) 〇 II —s— II 〇 或 其中，o各Z及各Z’獨立地為n、ο、c 丨:τ 卜 〇\ Ο ιι 當Z或Z’ 為〇或&時，則P=1，當Ζ或Ζ’為Ν、

1084-8904-PF 12 200814968 〇 Ο 一或 〆〇 n 士 ，則P = 3。於式（v) ”:P = 2,以及當卜口’為C時 中，該烧基具有“ 9’“獨立地為X、0H、N'烷基(其 2 0個，更較佳為篆5個碳；^上、. 具有1至20個，更^ *平乂 1 土為1矣 人原子）， 乂 4土為1至5個碳月孑之分歧或去 之烷基；或雜環^ 反原子 飞未为歧 時，來自共用於z或 "P>1 不-(CY2)k-，其中k 」表 地為Y、CY3、C(CY、 至6之任何整數。各X獨立

3)3、CY2CY3、（cy2)1.5〇y、結構 CnY 經取代或未經取代之罗 n之

猫古, 其中n=3至7之任何數。各Y 獨立地為Η、F、Cl、Br、为τ从 n,M,w . + \ Br或1。於一具體例中，各Z為相 份。 各Z為相同部份，且Z與Z，為不同部 用於本發明之方法、套組及組合 ^ ^ ^ ^ T W別有用的四取 代之嘴啶幷嘧啶為待吡達莫（亦已 並、d 〇 — / ~ ' 6-雙（二乙醇胺 )， 鲁六氫°比咬基）㈣并（5,4〜〜密咬）；2,6_ 經取代之4,8-二节基胺基嘴啶并[5,4，嘧啶類；莫匹達 莫（—Qle);待„比達莫單乙酸_ (WW麵& monoacetate) ; R-E 244 (1-((2,7_雙（2 〜甲基一4_ 嗎啉基） -6-苯基-4-喋啶基）（2 —羥基乙基）胺基〜丙醇）；τχ_33〇1 (阿撒聖汀（asasantin)) ; NU3026 (2, 6〜二一（2 2一二甲基 -1，3-二氧雜環戊—4—基）-甲氧基-4, 8-二〜（N —六氫吼啶基） 嘧啶并嘧啶）；NU3059 (2, 6-雙-（2, 3〜二曱氧基丙氧 基）4，8 -一 -（1^-六鼠吼°定基）吻'°疋弁唯、°定）；龍3〇60 (2 6-雙[N，N-二（2 -甲氧基）乙基]-4,6-二-（N〜六氫σ比啶基）嘧啶 1084-8904-PF 13 200814968 并嚷°疋）’及NU3076 (2，6-雙（二乙醇胺基）-4，8-二—4〜甲 氧基节基胺基靖啶并嘧啶）。其他之四取代之嘧啶幷嘧咬係 揭示於美國專利第3, 031，450號及第4, 963, 541號，併入 本文作為參考文獻。 「腺苦活性上調物」意指仿效或增強腺苷生理活性之 任何化合物，例如述於本文之腺苷受體促效劑、腺苷轉運 子抑制劑、腺苷激酶抑制劑、及磷酸二酯酶（pDE)抑制劑。 「低劑量」意指比配方用於指定投予途徑以治療任何 人類疾病或症狀之特定化合物之最低建議劑量更低至少 5%(例如至少1〇%、2〇%、5〇%、8〇%、9〇%或甚至。舉例 而。’配方用於吸入投予之四取代之嘧啶幷嘧啶的低劑 量，與配方用於口服投予之四取代之哺咬幷。密咬的低劑量 不同。 — ^ 同剡里」思指比用於治療任何人類疾病及症狀之特 物之最南建議劑量更高至少5%(例如至少1〇%、 :1劑量i意指界於低劑量與高劑量之劑量。 /口療」'指投予或處方醫藥組合物 防疾病或症狀。 π Μ縻：¾預 明之=人意：任何動物(例如人類)。其他可使用本發 株、山羊、免口人及套組加以治療之動物包括馬、狗、貓、 蛇、：羊、：:：：广天竺鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、 受本文所敘述、1\類。本發明之一具體例中，患者接 ~療而無臨床憂鬱（clinical

1084-8904-PF 14 200814968 depression)、 隹麿 屮古 产窗 . …、慮或疼痛異常、強迫症 (〇bsessive/c⑽pulsive μ·.)、_ 酒、進食失調、注 意力不足、邊緣性人格異常(borderline pers_Hty disorder)、睡眠障礙、頭痛、經前症候群、不規則心跳、 精神分裂症khiz〇phrenia)、妥瑞氏症候群（τ。则他，s syndrome)或恐懼症。

里足」意指於本發明組合中’於臨床相關態樣上治 療或預防疾病或症狀所需的化合物的量。用於實施本發明 於特定疾病或症狀之治療方法中之活性化合物之足量，根 據投予態樣、患者的年齡、㈣及—般健康而加以變化。 最終地，處方者將決定合適量及劑量療法。 更有效」意指方法、組合物或套組顯示更大藥效、 較低毒性、更便利、較佳耐受、或更廉價、或相較於所比 車父的另-方法、組合物或套組提供更高治療滿意度。藥效 可由此項技術領域中具有通常知識者使用符合規定指標之 任何標準方法加以量測。 牙周疾病」涵蓋各種狀況，包含牙齦炎及牙周炎， 以及環繞與支持牙齒之組織的疾病，該組織包括牙酿 (gingiva) > ^ f f (cementum) ^ ^ (periodontal 1 lg^ament)、齒槽突骨（alve〇lar pr〇cess b〇ne)以及牙支 持骨（dental supporting bone)。 與血清CRP程度增強相關之疾病或症狀」意指相較 於正常對照組’其血清⑽程度可為升高之任何疾病或症 狀。典型地，血清CRP程度大於3mg/L認定為升高。該等

1084-8904-PF 15 200814968 與血清CRP程度增強相關之疾病舆症狀包含心血管疾病、 動脈粥樣硬化、高血壓、巨 、/ w寞、人尊广 巨、、，田胞動脈炎、川崎氏症、家族 二w麻療、心絞痛、血管損傷、末期腎疾广丙、風渴性 關郎炎、大腸結腸癌、淋巴瘤、肖_、 ” ^ 1 "邊胰醎炎及胰臟癌。 持續釋放」或「控制釋放」意指治療活性化合物係 以經調控的速度由配方物釋放，以使成分之治療性有利血 液程度（但低於毒性程度）維持歷經延長時期的時間範圍， 例如由約1 2至24小時，因斗而担仰^， 口此而k供例如12小時或24 時的劑量形式。 名调酉藥可接受鹽」表示該等已知於醫學判斷範疇， 合適用於與人類及較低等動物的組織接觸而益過度毒性、 次基性、過敏性反應等，且可以合理的利益/風險比例消費 的鹽類。w藥可接文鹽類已為此項技術領域所熟知。該鹽 類可於原位製備，經過本發明成分之最終單離與純化，2 分別地將游離驗官能部分與合適的有機酸反應。代表性的 酸加成鹽類包含乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸 鹽、天冬胺酸鹽、苯石黃酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氯鹽、賴 孤丁馱鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷 =酸鹽、葡萄糖酸鹽（digluconate)、十二烷硫酸鹽、乙烷 磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽（gluc〇hept〇nate)、 甘油磷酸鹽（glyCerophosphate)、半硫酸鹽、庚酸鹽、己 酸鹽、氫溴酸鹽、氳氯酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基-乙烷磺酸 鹽、羥乙基磺酸鹽（isethi〇nate)、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月 桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二 1084-8904-PF 16 200814968 酸鹽、甲石黃酸鹽（mesylate)、甲烷磺酸鹽、2一萘石黃酸鹽、 菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、帕莫酸 鹽、果酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸 鹽（p i c r a 1: e )、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥j自酸鹽、 硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯確酸鹽、十一烧酸鹽、 戊fee鹽專。代表性的驗或驗土金屬鹽類包含鈉、裡、鉀、 鎂等，以及非毒性銨 '四級銨及胺陽離子，包含但不限於 銨、四曱基銨、四乙基銨、曱基胺、二甲基胺、三曱基胺、 攀三乙基胺、乙基胺等。 有用於本發明之化合物亦可為經同位素標誌之化合 物。有用的同位素包含氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯(例如 2H、3H、13c、“C、15N、H 、32p、35s、18ρ 與 36C1)。 經同位素標諸之化合物可使用一般可取得之經同位素標諸 之藥劑取代未經同位素標諸之藥劑，合成化合物而加以製 備。 • 6於本發明化合物之一般敘述中，一般而言，取代基中 寺定开V式之原子數目係給予範圍，例如，含有i至7個碳 原子之院基或k烧基。述及該等範圍係意圖包含特並欽 j具有於該特定範圍之各整數數目原子之基團。舉例而 Π至7個碳原子之録包含Ci、c”C3、c4、c5、Cd C二C"雜烷基’例如，除了 ！或多個雜原子外包含i至7 個碳原子。原子的其他數盥 一 ^ 3 ”原子侍其他形以相同方式指 7f\ 〇 本發明之其他特徵與優勢由下文之實施方式及申請專

1084 ~ 8904-PF 17 200814968 利範圍為之明確。 【實施方式】 本發明提供降低患者血清Γϊ?ρ

^ ^ ^ , Μ 砰私度，且治療與血清CRP 红又曰強相關之疾病或症狀的方法與組合物。本發明亦提 ::於治療經診斷患有牙周疾病或有風險發展 者的方法與組合物，係經由對患者投予三環系化合物或 其類似物及/或四取代之㈣幷_或其類似物（例如腺苦 活性上§周物）。本發明之—具體例中，治療係經由對需要此 專治療的患者投予三環系化合物及待d比達莫而實施。 本發明詳細說明於下文。 四取代之嘧啶幷嘧啶類 使用於本發明之方法、缸人％ 上口物及套組之四取代之，口定 幷嘧啶類包含2, 6-二取代之4 s # # 取代之4,8〜二苄基胺基嘧啶[5,4-d] 口密啶類。特別使用之四取代之口宗— m在疋幷唯口定類包含待π比達莫

(dipyridamole)(亦已知 a ? R 、力匕却為Z，6 —雙（二乙醇胺基）-4, 8-二

-(N-六氫吼咬基）_ σ定在π」 ;山疋开（5, 4〜d)嘧啶）；莫匹達莫 (m〇Pldam〇le);待吼達莫單乙酸醋（diPyridamol'e m〇n〇aCetate); R_E 244 〇一（（2,7一雙（2_ 曱基 _4_ 嗎啉 基）-6-笨基-4-喋啶基）（2_羥基乙基）胺基）_2—丙醇）； TX-3301 (阿撒聖汀（asasantin)) ; Νϋ3〇26 (2,6_二_(2,2一 一甲基-1，3-二氧雜環戊_4_基）一曱氧基_4, 8_二_(Ν-六氳 吡啶基）嘧啶并嘧啶）；NU3〇59 (2,6_雙_(2,3_二曱氧基丙 氧基）-4’ 8-二-(N-六氫吡啶基）嘧啶并嘧啶）；NU3〇6〇(2, 6_ 雙[N，N —（2-曱氧基）乙基]_4,6一二一^_六氫〇比啶基）嘧啶

1084-8904-PF 18 200814968 Γ密：!）；及刪76 (2,6—雙（二乙醇胺基）-u-二+甲 乳基卞基胺基嘧啶并嘧啶）。其他之四取 —^ ^ 揭示於美國專利第3 〇 3 j 山疋_噌啶係 』·13,031，45()號及第 4,963 本文作為參考文獻。 唬併入 待吼達莫的標準建議劑量為3⑽至4叫/切。 腺苷及腺苷活性上調物 待吼達莫為腺芽活性上調物。必要時可使用另一腺苦 /上调物取代本發明之方法、組合物及套組中之待。比達 莫。合適的腺脊活性上調物為討論於後文之腺普受體促效 劑、腺苦轉運子抑制劑、腺苦激酶抑制劑及碟酸三_ _ 抑制劑。 腺苷受體促效劑 可應用於本發明之方法、組合物及套組的腺苷受體促 效劑的例子為腺芽半硫酸鹽、腺苷胺同類物固體（Conner sol lti)、N6-(4-胺基-3-碘苯基）甲基—5, -N—甲基胺甲醯胺 _ 基腺苷U—AB—MECA) ; N-（（2-甲基苯基）甲基）腺苷 (Metrifudil); 2-（1-己炔基）一N一曱基腺苷（HEMAD〇); N—(卜 甲基-2-苯基乙基）腺苷（R —PIA) ; Ne—(R —4—羥基苯基異丙基） 腺普（HPIA) ; N6-環戊基腺苷（CPA) ; N6-環戊基-2-(3-苯基 胺基羰基三氮烯-卜基）腺苷（TCPA) ; N —((ls，反式）_2 —羥基 環戊基）腺苷（GR 79236) ; N6-環己基腺苷（CHA) ; 2-氯-N6-環戊基腺苷（CCPA) ; N-乙基甲醯胺基腺苷（NECA) ; 2-（4-（2-叛基乙基）苯乙基胺基）—5, -N-乙基曱醯胺基腺苷（CGS 21 680) ; N6-(3-峨苄基）-5’-N-甲基甲醯胺基腺苷 1084-8904-PF 19 200814968 锤 (IB-MECA) ; 2-（環己基次甲基肼基）腺苷（WRC 0470); 2 -（4-(2 -魏基乙基）苯乙基胺基）-5’_N -乙基庵甲醢基腺苷 (CGS 21 680); N6-(2-(3, 5-二甲氧基苯基）-2-（2-甲基苯基） 乙基）腺苷（DPMA);己炔基腺苷-5’ -N-乙基曱醯胺 (HE-NECA) ； 2-[(2-胺基乙基-胺基羰基乙基）苯基乙基胺 基]-5’ -N-乙基-甲醯胺基腺苷（APEC) ; 2-氯-N6-(3-碘苄 基）-5’ -N-甲基甲醯胺基腺苷（2-Cl-IB-MECA) ; 2-苯基胺基， 腺苷（CV 1 808) ; 3’ -胺基腺苷-5’ -糖醛醯胺類 _ (uronamides) ； CV Therapeutics™ 小分子藥物 Tecadenoson (CVT-510) ； Regadenoson (CVT 3146) ； and

Carisa (CVT 3033);及 Aderis PharmaceuticalsTM 小分 子藥物2-[2-(4 - chloro苯基）乙氧基]腺苷（MRE 0094)， 1-去氧基-卜[6-[ [(i〇do苯基）甲基]胺基]—9H-嘌呤 -9-yl ]-N-甲基-（-D-核糖呋喃糖醛醯胺）（CF1 〇1 )，

Selodenoson (DTI-0009)及 Binodenoson (MRE-0470)。其 • 他腺普受體促效劑為敛述或揭示於下述者：Ga〇等人，jpet 298: 20 9-218 (2001 );美國專利第 5, 278, 1 5〇 號、第 5, 877, 180、第6, 232, 297號；美國專利申請案第 20050261 236號及PCT申請案第WO/9808855號，皆併入本 文作為參考文獻 腺苷轉運子抑制劑 可應用於本發明之方法、組合物及套組的腺苷轉運子 抑制劑包含3-[1-(6, 7-二乙氧基—2 —(N-嗎啉基）喹唑啉— 基）六氫吡啶-4-基]-1，6 —二甲基一2, 4(1H，3H) —喹唑

1084-8904-PF 20 200814968 Φ 鹽酸鹽 （KF24345) ; 6-(4-硝基苄基）-硫肌苷（ΝΒΙ)及 6-(2 -經基-5-頌基苄基）-硫鳥普（NBG) ; 6-[4 -(1-環己基 -1Η-四唑-5-基）丁氧基]-3, 4-二氫-2(1 Η)-喹喏啉酮 (Cilostazol); (2-胺基-4, 5 -二曱基-3-噻吩基）-[3-（三氟 曱基）苯基]曱酮（PD 81 723) ; 3, 7-二氫-3-曱基-1 -（5-酮基 己基）一了—丙基—1H-嘌呤-2, 6-二酮（丙戊茶驗 (propentofylline)) ; 6-[(4-硝基苄基）硫基]_9-/3-D-核

糖呋喃糖基嘌呤（硝基苄基硫肌苷）（NBMR) ; 3, 4, 5-三曱氧 基-，（四氳-1H-1，4-二氮呼-1，4(5H)-二基）二-3, 1-丙烷 二基苯曱酸，酯（地拉卓（dUazep));海索苯定 (hexobendine);待吼達莫（dipyridam〇le);及敘述於下列 文獻之腺苦轉運子抑制劑：Fredholm，J. Neurochem. 62:563-573 ( 1 994) ; Noji 等人，j· Pharmac〇1· Εχρ· Ther 300:200-205 (2002);及 Crawley 等人，Neurosci. Lett. 36:1 69-1 74 (1983) ’其各併入本文作為參考文獻。 腺苷激酶抑制劑 可應用於本發明之方法、組合物及套組的腺普激酶抑 制劑為腺苷活性上調物。一般而t，腺苷激酶抑制劑係經 敘述為類核苷或非類核苷。 類核苷之腺苷激酶抑制劑 …可應用於本發明之方法、組合物及套組的類核苦之腺 普激酶抑制劑包含殺結核w(iQdQtubercid 及2-二芳基殺結核菌素類似物；5，_去酮基_5， -5-碘殺結核菌素（5，d 羊土 5IT)，及5 -去酮基_5, _胺基腺

1084-8904-PF 21 200814968 苷（NHdADO)。其他類核苷之腺苷激酶抑制劑係經敘述於下 列文獻· McGaraughty 等人，Current Topics in Medicinal

Chemistry 5:43-58 (2005) ； Ugarkar, J. Med. Chem. 43:2883-2893 (2000) ; Ugarkar 等人，J· Med. Chem. 43:2894-2905 (2000) ; Kapian 與 Coyle， Eur· J.

Pharmacol· 1:卜8 ( 1 998);及 Sinclair 等人，Br· j. Pharmacol· 5:1 037-1 044 (2001 )，其各併入本文作為參考 文獻。

非類核苷之腺苷激酶抑制劑 可應用於本發明之方法、組合物及套組的非類核苷之 腺苷激酶抑制劑包含5 —溴吼咯并吼咯啶；4—胺基-5-(3 一溴 苯基）-7-(6-(N-嗎啉基）—吼啶—3-基）。比咯并[2, 3 —d]嘧啶 (ABT 702 )。其他類核苷之腺苷激酶抑制劑係經敘述於下列 文獻·· McGaraughty 等人，Current T〇pics in Medicinal Chemistry 5:43-58 (2005); G〇mtsyan 與 Lee， Current Pharmaceutical Design 10:1093-1103 (2004) ； Jarvis 等人，j. Pharm· Exp· Ther· 295:1 1 56—U64 (2〇〇〇); K〇Waluk，等人，J· Pharni· Exp. Ther. 295:1 1 65-1 1 74 (2〇〇〇)，及德國專利申請案DE 10141212 A1，其各併入本 文作為參考文獻。 劑 磷酸二酯酶（PDE)抑制 藉由催化CAMP至腺苦_5_單磷酸醋（5，_AMp)，磷酸二 酿酶的數種同功酶(isozymes)作為調節轉轍。磷酸二醋酶 的抑制d可引致cAMP程度增強，換言之可引致抗發炎作用

1084-8904-PF 22 200814968 增強。 i型磷酸二酯酶抑制劑 可應用於本發明之方法、組合物及套組的！型_抑 制劑包含（3ι，16_ α )—象牙烯寧（咖咖嶋^)_14—叛 酸乙醋（長春西、汀(Vinpocetine)); 18_甲氧基甲基I異 丁基-1-曱基黃嘌呤（ΜΙΜχ);；[-羧基 -2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 8b, 9, 10, l〇a, 14, 16, 17 ’17a’ 17b’ 18’ 19’ 19a，19b’ 20, 21，21a，21b, 22, 23, 23a-三 十二氫-14-羥基-8a，10a—雙（羥基甲基）_14_(3-曱氧基_3 — 6, 6a, 17b, 19b, 21b- 葡萄糖醛酸（KS-505a);順式-5,6^8,9,9&_六氫 -2-(4-(三氟甲基）苯基甲基）_5_甲基_環戊并（4, 5)咪唑 (2’1-b)嘌呤-4(3H)_酮（SCH 51866);及 2_〇_丙氧基苯基 - 8-氮雜嘌呤-6_酮（Zaprinast)。其他的{型ρ])Ε抑制劑係 揭示於美國專利申請案20040259792號及第2〇〇5〇〇75795 號，併入本文作為參考文獻。 11型磷酸二酯酶抑制劑 可應用於本發明之方法、組合物及套組的丨】型抑 制劑包含赤合-9-(2-羥基-3-壬基）腺嘌呤（EHNA); 2, 3, 6, 7-四氫-9, 1〇-二甲氧基一3—甲基-2 —((2, 4, 6 —三曱基 本基）亞胺基）-4H-°密咬并（6, 1-a)異啥嗅琳—4-酮（曲喧辛 (trequinsin)) ; ND70(n (Neur〇3D pharmaceuticais);及

BAY 60-7550 (Alexis Biochemicals)。其他的 ιι 型 pdE 抑制劑係揭示於美國專利申請案第2〇〇3〇1 7631 6號，併入 1084-8904-PF 23 200814968 本文作為參考文獻。 III型填酸二酯酶抑制劑 可應用於本發明之方法、組合物及套組的Ζ丨〗型pde 抑制劑包含3-異丁基4—曱基黃嘌呤（ΙΒΜχ); 6一二氫一2一曱 基-6-酮基-3,4 -聯咄啶）一5一甲腈（米利儂（milrin〇ne)); 及N-裱己基-4-((1，2-二氫-2-酮基—β —喹喏啉基）氧基）_N-甲基-丁 S&胺（西洛安米（cH〇stamide))。其他的hi型pDE 抑制劑係揭示於下述專利及專利申請案：Ep 〇 653 426、 EP 0 294 647、EP 0 357 788、EP 0 220 044、EP 0 326 307、 EP 0 207 500、EP 0 406 958、EP 0 1 50 937、EP 0 075 463、 EP 0 272 914 及 EP 〇 1 1 2 987，美國專利第 4, 963, 561 號、 第 5, 141，931 號、第 6, 897, 229 號及第 6, 1 56, 753 號；美 國專利申請案第Nos· 200301 581 33號、第20040097593 號、第20060030611號及第20060025463號；世界專利w〇 96/15117;德國專利 DE 2825048、DE 2727481、DE 284762卜 DE 3044568、DE 28371 61 及 DE 3021 792，其各併入本文作 為參考文獻。 IV型磷酸二酯酶抑制劑 可應用於本發明之方法、組合物及套組的IV型抑 制劑包含4-(3-環戊基氧基—4一甲氧基苯基）—2 —啦咯咬胸 (洛利酮（rolipram))及4-(3-丁氧基-4-甲氧基苄基）—2、咪 唑啉酮（R〇20-1724)。其他的III型PDE抑制劑係揭示於下 述專利、專利申請案及文獻：美國專利第3, 892, 777號、第 4, 1 93, 926 號、第 4, 655, 074 號、第 4, 965, 271 號、第 1084-8904-PF 24 200814968 ¥ 5, 096, 906 號、第 5, 124, 455 號、第 5, 272, 1 53 號、第 6,569,890 號、第 6,953,853 號、第 6,933,296 號、第 6,91 9,353 號、第 6,953,81 0 號、第 6,949,573 號、第 6, 90 9, 002號及第6, 740, 655號；美國專利申請案第 20030187052 號、第 20030187257 號、第 20030144300 號、 第 20030130254 號、第 20030186974 號、第 20030220352 號、第 200301 34876 號、第 20040048903 號、第 20040023945 號、第 20040044036 號、第 200401 06641 號、第 20040097593 _ 號、第 20 040242643 號、第 20 0401 92701 號、第 20 040224971 號、第 200402201 83 號、第 200401 80900 號、第 20040171 798 號、第 200401 671 99 號、第 20040146561 號、第 20040152754 號、第 2004022991 8 號、第 200501 92336 號、第 200502671 96 號、第 20050049258 號、第 200600 14782 號、第 20060004003 號、第 20060019932 號、第 200502671 96 號、第 20050049258 號、第 20060014782 號、第 20060004003 號、第 2006001 9932 _ 號、第 2005026196 號、第 20050222207 號、第 20050222207 號、第 20060009481 號；pcT 專利申請案 WO 92/079778 ; 及 Molnar-Kimber，K.L.等人，J. Immun〇i·，1 50:295a ( 1 993)，其各併入本文作為參考文獻。 V型磷酸二酯酶抑制劑 可應用於本發明之方法、組合物及套組的V型PDE抑 制劑包含揭示於下述者：美國專利第6, 992, 1 92號、第 6, 984, 641 號、第 6, 96〇, 587 號、第 6, 943, 1 66 號、第 6,878,71 1號及帛6,869,95〇號，及美國專利申請案第

1084-8904-PF 25 200814968 20030144296 號、第 20030171384 號、第 20040029891 號、 第 20040038996 號、第 20040186046 號、第 20040259792 號、第 20040087561 號、第 20050054660 號、第 200500421 77 號、第20050245544號、第20060009481號，其各併入本 文作為參考文獻。 VI型磷酸二酯酶抑制劑 可應用於本發明之方法、組合物及套組的VI型PDE抑 制劑包含揭示於美國專利申請案第20040259792號、第 ⑩ 20040248957 號、第 20040242673 號及第 20040259880 號， 其各併入本文作為參考文獻。 VII型磷酸二酯酶抑制劑 可應用於本發明之方法、組合物及套組的V11型PDE 抑制劑包含揭示於下述專利、專利申請案及文獻：美國專 利第 6, 83 8, 559 號、第 6, 753, 340 號、第 6, 61 7, 357 號及 第6, 852, 720號；美國專利申請案第2〇〇3〇1 86988號、第 馨 20030162802 號、第 20030191167 號、第 20040214843 號 及第20060009481號；pCT專利申請案w〇 〇〇/6823〇及 Martinez 等人，j· Med· Chem· 43··683 — 689 (2〇〇〇) 其各併入本文作為參考文獻。 非選擇性磷酸二酯酶抑制劑 可應用於本鲞明之方法、組合物及套組的非選擇性磷 酸二酯酶抑制劑包含茶鹼（the〇phylline)、罌粟鹼 (papaveHne)及異丁斯特（ibudilast)。其他可應用於本發 明之方法、組合物及套組的非選擇性磷酸二酯酶抑制劑係

1084-8904-PF 26 200814968 揭示於美國專利第6, 953, 774號。 三環系化合物 可應用於本發明之方法、組合物及套組的三環系化合 物包含安米替林（amitriptyline)、阿莫沙平 (amoxapine)、氯米帕明（ci〇mipramine)、迪昔帕明 (desipramine)、多塞平（dothiepin)、多西平（doxepin)、 依米帕明（imipramine)、洛非帕明（l〇fepramine)、馬普替 林（maprotiline)、米安色林（mianserin)、米氮平 _ (mirtazapine)、諾曲替林（nortriptyline)、奥克曲替林 (octriptyline)、歐普替林（oxapr〇tiline)、普洛曲替林 (protriptyline)、曲米帕明（trimipramine)、1〇 — (4〜甲基 六氫°比嗪-卜基）0比啶并（4,3-b)(l，4)苯并硫呼；11-(4〜甲 基-1-六氳吼嗪基）-5H-二苯并（b，e)(l，4)二氮呼；5，1〇〜 二氫-7-氯-10-(2-(N-嗎啉基）乙基）-11H-二苯并 (b，e)(l，4)二氮呼-11—酮；2-(2-(7-羥基-4-二笨并 _ (b，〇(l，4)硫呼-11-基-1 —六氳吼嗪基）乙氧基）乙醇； 氯-11-（4-曱基-1-六氫吼嗪基）-5H-二苯并（1)，6)(1，4)二 氮呼，4-(11Η-—苯并（b，e)氮呼-6-基）六氫°比嗓；氯 -Π-(4-甲基-卜六氫吡嗪基）-5H —d二苯并（b，e)(l，4)二 氮呼-2-醇；8-氣-11-(4-甲基-1-六氫吼嗪基）—5H —二苯并 (1)，6)(1，4)二氮呼單鹽酸鹽；（2)_2—131^6116(^〇&七6 511'二 本并（b，e)(l，4) 一氮呼；阿地哇蘭（adinaz〇iam);安口米奈 丁（amineptine)’氣阿米替林（amitrip·tylinoxide);布替 林（butriptyline);氯塞平（cl〇thiapine);氯氮平 1084-8904-PF 27 200814968 (clozapine);地美替林（demexipti 1 ine) ; 11-（4 - 甲芙—卜

六氫α比嗓基）-二苯并（b，f)(l，4)氧呼；11-(4-甲基—卜六^ σ比嗪基）-2-硝基-二苯并（b，f)(l，4)氧呼；2-氯-11 —(4—甲 基-1-六氫啦嗪基）-二苯并（b，f)(l，4)氧呼單鹽酸鹽；地苯 西平（dibenzepin) ; 11-(4-甲基-1-六氫啦嗪基）—二苯并 (b，0(1，4)硫呼；二曱他林（dimetacrine);氟西口秦 (f luacizine);氟培拉平（f luperlapine);依米帕明 N一氧 化物（imipramine N-oxide);依普吲哚（iprindole);洛非 帕明（lofepramine);美利曲辛（meiitracen);美他帕明 (metapramine);甲硫平（metiapine);美曲唾林 (metralindole);米安色林（mianserin);米氮平 (mirtazapine) ; 8-氣-6-(4-曱基-1-六氫吼嗪基）-嗎啡口定 morphanthr idine ； N- 乙 醯基阿 莫沙平 (N-acetylamoxapine);諾米芬新（nomifensine);去甲氯 米帕明（norclomipramine);去曱氯氮平（norclozapine); 諾昔替林（noxipti 1 in);奥吡哌醇（opipramol );歐普替林 (oxaprotiline);哌拉平（perlapine);苯噻啶 (pizotyline);丙 σ比西平（propizepine);啥硫平 (quetiapine);喧紐帕明（quinupramine) ; σ塞奈普、汀 (tianeptine);托莫西汀（tomoxetine);氟哌替索 (flupenthixol);氯哌替索（ci〇penthixol);哌氟替索 (pif lutixol);氯普售 °頓（chlorprothixene);及石黃 σ塞口頓 (thiothixene)。其他三環系化合物，例如揭示於下述專利 者：美國專利第2, 554, 736號、第3, 046, 283號、第 1084-8904-PF 28 200814968 善 3,31 0,553 號、第 3，177,209 號、第 3,205,264 號、第 3,244,748 號、第 3,271，451 號、第 3,272,826 號、第 3,282,942 號、第 3,299，139 號、第 3,31 2,689 號、第 3,389，139 號、第 3,399,201 號、第 3,4〇9,64()號、第 3.41 9,547 號、第 3,438,981 號、第 3,454,554 號、第 3,467,650 號、第 3,505,321 號、第 3,527,766 號、第 3.534.041 號、第 3,539,573 號、第 3,574,852 號、第 3, 622, 565 號、第 3, 637, 660 號、第 3,663,696 號、第 _ 3,758,528 號、第 3,922,305 號、第 3,963,778 號、第 3,978，121 號、第 3,981，917 號、第 4,01 7,542 號、第 4,017,621 號、第 4,020,096 號、第 4,〇45,56〇 號、第 4, 045, 580 號、第 4, 048, 223 號、第 4, 〇62, 848 號、第 4, 088, 647 號、第 4, 1 28, 641 號、第 4, 148, 919 號、第 4, 153, 629 號、第 4, 224, 321 號、第 4, 224, 344 號、第 4, 250, 094 號、第 4, 284, 559 號、第 4, 333, 935 號、第 4, 358, 620 號、第 4, 548, 933 號、第 4, 691，〇4〇 號、第 4,879,288 號、第 5,238,959 號、第 5,266,57〇 號、第 5,399,568 號、第 5,464,84〇 號、第 5,455,246 號、第 5,512,575 號、第 5,550，136 號、第 5,574，173 號、第 5,681，840 號、第 5,688,8〇5 號、第 5,91 6,889 號、第 6, 545, 057號及第6, 600, 065號，以及美國專利申請案第 1 0/61 7,424號或第60/504,31號之符合式（1)之硫代二苯 胺（phenothiazine)化合物類。 數種二％糸化合物之標準建議劑量係提供於下文表1 1084-8904-PF 29 200814968 中。其他標準劑量係提供於Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. ΜΗ Beers 等人，Merck & Co·)以及 Physicians’ Desk Reference 2003 (57th Ed. Medical

Economics Staff 等人，Medical Economics Co·，2002)。 表1 化合物 標準劑量 阿莫沙平 200-300 mg/day 諾曲替林 75-150 mg/day 迪昔帕明 100-200 mg/day 協同療法 必要時，一種或多種其他藥劑可與本發明之方法結合 投予。合適的藥劑包含抗生素類（例如，米諾環黴素 (minocycline)、盤尼西林（penicillin)、頭孢菌素 (cephalosporin)、四環黴素（tetracycline) 、 土黴素 (oxytetracycline)、金黴素（chiortetracycline)、曱石肖 唑（metronidazole)、氯黴素（chloramphenicol)、鏈黴素 (streptomycin)、新黴素（neomycin)、磺醯胺類 (sulfonamides)、酚系化合物類（phenol ic compounds)、 四級銨化合物類（quarternary ammonium compounds)、德 霸黴素（doxycycline));防腐劑類（例如，氯己啶 (chlorhexidine));非類固醇抗發炎劑類（nonsteroidal antiinflammatories)(例如，氟比洛芬（flurbiprofen)、 卡洛芬（carprofen)、雙氯芬酸（diclofenac)、芬布芬 (fenbufen)、芬克洛酸（fenclozic acid)、菲諾洛芬 1084-8904-PF 30 200814968

(fenoprofen)、氟芬那酸（flufenamic acid)、布洛芬 (ibuprofen)、吲 ϋ朵美辛（indomethacin) 、 °引 σ朵洛芬 (indoprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、氯那嗤酸 (lonazolac)、洛索洛芬（loxoprofen)、曱氯芬那酸 (meclofenamic acid)、甲芬那酸（mefanamic acid)、那洛 森（naproxen)、丙酸類（proprionic acids)、水揚酸類 (salicylic acids)、舒力達（sulindac)、托美汀 (tolmetin)、美洛昔康（meloxicam)、洛昔康（oxicams)、 吡咯昔康（piroxicam)、替諾昔康（tenoxicam)、依托多雷 (etodolac)、及奥沙普秦（oxaprozin));傳明酸 (tranexamic acid)、尿囊素（allantoin) ; 6-胺基己酸 (epsilon-aminocaproic acid)；溶解酶（lysozyme);二氫 膽固醇（dihydrocholesterol);沒-甘草次酸 (beta-glycyrrhetinic acid);血小板凝集抑制劑 (platelet aggregation inhibitors)(例如，阿昔單抗 (abciximab)、 阿斯匹林（aspirin)、 西洛他唾 (cilostazol)、氯 °比格雷（ci〇pidogrel)、埃替巴肽 (eptiiibatide)、噻氯匹啶（ticlopidine)或替羅非班 (tirofiban));抗凝血劑（anticoagulants)(例如，雙肽肝 素（dalteparin)、達那類肝素（danapar〇id)、依諾肝素 (enoxaparin)、肝素（heparin)、亭札肝素（tinzaparin) 或華法靈（warfarin));解熱劑（antipyretics)(例如，乙醯 胺酚（acetaminophen));噻氯匹啶（tici〇pidine);氯吡格 雷（clopidogrel);血管收縮素轉換酶抑制劑（angi〇tensin 1084-8904-PF 31 200814968 converting enzyme inhibitors);β 阻斷劑（beta Mockers);己酮可可驗（pentoxifylline);西洛他唾 (cilostazol);雌激素置換療法（estrogen replacement therapy);以及降脂劑（lipid-lowering agents)(例如， 膽苯烯胺（cholestyramine)、考來替泊（colestipol)、终 鹼酸（nicotinicacid)、吉非洛齊（gemfibrozil)、普洛布 考（probucol)、依折麥泊（ezetimibe)或斯他丁類 (statins)，例如阿托伐斯他汀（at〇rvasta1：in)、羅蘇伐斯 他 /丁（rosuvastatin)、洛伐斯他、;丁（i〇vastatin)、辛伐斯 他汀（simvastatin)、普伐斯他汀（pravastatin)、西利伐 斯他汀（Cerivastatin)及氟伐斯他汀（fluvas1：atin))。該 等藥劑與本發明之方法同時或於丨4日内施用。必要時，上 述，劑之-種或多種與本發明之—種或多種藥劑共同配方 為早組口物。因此’於一具體例中，本發明提供三環系 化合物、上述藥劑之_，以及視需要地四取代之，唆幷口密 σ定。 山 劑量 入^提出之組合中各化合物的劑量取決於多種因辛，包 含：投予方法、所、、Λ志— ^ ^ a 預防該疾病）及所疾病的嚴重性（無論係治療或 於特定患者之筚γγγ之年齡、體重及健康。此外，關 動學、藥效學…：學(表現型對於治療方法之藥物 量。^分布型態的效果）資訊可影響所使用劑 與本發日月# …不需要持續地每日用藥。治療計晝

1084-8904-PF 32 200814968 (therapeutic regimen)可能需要循環而經過藥物不投予 %期’或者可根據需要為基準而於急性發炎時期提供療法。 如上所述，所述及之化合物可以錠劑、膠囊、酏劑或 漿劑之型式口服投予，或以栓劑之型式直腸投予。化合物 之非經常投予係適合地施用，例如，以生理鹽水溶液之型 式或漿化合物併入微脂體。當欲溶解其本身溶解不足的化 合物時，可應用例如乙醇之溶解劑。 裝置

本發明之-種或多種藥劑(例如，阿莫沙平及/或待吡 達莫）可藉由藥物傳遞裝置傳送至患者的牙周袋。該等裝置 已知於此項技術領域（例如參照美國專利帛4, 6衣 號、第 5, 262, 164 號、第 5, 366, 733 號、第 5,⑷，阳’ 弟 5，599，553 號及第 5,939,047)。 下列實施例係說明本發明。其 本發明。 -不…任何方式限制 實施例 研究協定 、八’/ 丁兴侍口比土素苴 或女慰劑進仃8周之盲性’機研究，每周進行⑽、: 細胞激素的量測。研究的族群患有嚴重的 及火性 的牙周袋的深[5 M且至少4個牙周 火’至少10 認達到所需標準，】_牙周袋於探針測為了確 象必須有此狀況，否則即為—般良好健 ^有出血。對 於此研究中，對象有下述之研究訪^.。

1084-8904-PF 200814968 • 篩選訪視（訪視 1) • 第1曰（基線訪視/訪視2) 第7曰：L 1曰（訪視3) 第14曰i 1曰（訪視4) 第21曰i 1曰（訪視5) 第35曰七1曰（訪視6) 第42曰£ 1日（訪視7) 第43曰（訪視8)

第49曰+1曰（訪視9) 第56日：L1日（研究結束訪視/訪視1〇) 於研究藥物第一次用藥前之14日内進行篩選訪視，對象於 篩選訪視經評估是否勝任研究。在接受研究藥物治療42曰 (土1日）且牙周袋身度量測後’經治療之對象接受潔牙 (scaling and root planning； SRP) 〇 =象持續另外兩周於研究醫藥，而在㈣日、Μ· ϊ其血清CRP及炎性細胞激素程度。 對：隨機分為治療組且接受如下所示劑量之阿莫沙平 μ寺吡達錢接受安慰錠劑。於 用藥劑量增加如下所示： 弟14日後一種 •第Ϊ至14日：劑量程度2 阿莫沙平） (200 mg待呢達莫及5〇 mg 及 1 00 mg :弟15至56曰··劑量程度2 (2。〇峠待 阿莫沙平） < 大 種劑量程度·· 該藥物係如下示經起泡包裝三

1084-8904-PP 200814968

治療組 第1至14曰 8 am 8 am 1 pm 50 mg阿莫沙平 100 mg待ϋ比達莫 100 mg待吼達莫 第15至56日 8 am 8 am 1 pm 100 mg阿莫沙平 100 mg待°比達莫 100 mg待°比達莫 安慰組 第1至56日 8 am 8 am 1 pm 安慰劑（白色） 安慰劑（藍色） 安慰劑（白色） 血清CRP程度及炎性細胞激素程度使用標準技術測量。結 果示於表2至表4。 1084-8904-PF 35 200814968 1084:丨 890办— p^ 36 (^p-it^^wilcoxonRanksiTest^Jlt^^^fslIMMID^IMSID^^^^is.^CRP's'^rrb»^^。 (b) SRP#.^^^惑M絲^(post SRP perlprot〇col population)#M»^]^械 42ml^VT^75% 琴 fM^^^s^^^麥^>熬梁 辟骝：SRP&箨麻芩f 42m涔鍊。 卡甚爾(燕嘸_) 4. 02 (5.083) 十 sit2.50 *、hit,»Ai£ 0〇〇, 25.2 ^淖雒>/铖 56 a 26 26 (翁嘸_) 4000 (30011) 3· 00 炸 Λ麻 1.1, 18.1 * 43m t3麻^、hii,辦>* 丨窆 plif(a) 铖 42m N ta碲 辦上/麻，滩^爾 25 34 107 (96.4838) —p 667 丨73. 53, 276.12 21 4· 20 (3.360) 3. 10 ρ4,12. 3 21 2.927 (6L 7295) 丨 16. 000 丨 87003, 162.50 25 72.687 (107.6599) 63. 636 丨61.02, 481002 21 6. 01 (6· 832) 4.20 Ρ 5, 33.4 21 40.723 (91.1396) 3· 333 丨75. 65, 255.56 g 19.07 (11.727) 16·60 is· 5 25 3.36 (3.251) 2·60 0·7, 15·2 CRP (mg/L) s 811·443 (1016·2456) 613. 953 73·68, 530909 17.70 200, 42· 2 241.000 35.85, 1909.52 ρ議一 21 21 2P04 (12.335) 46L 363 (470.6042) 21 5. 54 (5· 033) 3·40 Ρ6, 18.0

Iffl-p雜 CRP elml^Nl^lvrb CRP (mg/L) CRPfr^^e«^(mg/L) 如2. SRP:黎Μ钵碟 (b) (LOCF)e^^銶彝 β CRP 縴雒 _艰璧_ 200814968 1〇8仁 — 890 仁—p^ 37 (a) IMt^iANCOVA障靆皭鉍SRNiA捧麻渔¾澌涔脔辩铖43a琴亦翁犛s妗卡甚碎TNF-a»;t驷 辟棠1: L0CF漆&^冷蛉辦糸。 辟桊 2誨^3BSRP^^^#^f42m^*。 与冷雒>/铖5611} N 25 卡甚南(#嘸_) L 1843 (1· 29473) -a-sii 000380 *+麻，瓣 Αϋ 0.320, 6. 767 f 49m ts麻 25 P9374 (0· 61457) 0. 6640 P 347, 20000 SRP_捧 ts碲 滩、』/麻，辦>]* 铖43 a LS卡甚麻(SE) -fl-s麻*、hii,^Αϋ 丨·J p—it(a)m>p is oc 25 1.3730 (0005984) 1.2470 0.373, 40030 25 0.9796 (0.52521) 0.9110 P326, 2.408 25 Ρ2048 (L 29220) —polio —0.630, 6.148 25 —0.0421 (0.28630) —0290 —P 747, P 728 25 P403 (0.1200) 0· 3934 (0· 54909) 0. 2860 丨0.251, 2.422 19 19 0. 6992 (p 34822) —0.1364 (0.53249) 0.7220 —0.0140 P120, L 230 —1.641, 0.692

0>0〇!—* • * * CO ^ 0> ND IND ① ^ CZ5 C7D 19 (P49274) -0.1110 (0.46019) 丨0. 0080 2.258 -1.388,0.602 19 1·0335 (P55544) 0. 9640 pl 19, 2.458 19 000356 (P54915) 0. 6580 P120, 2.063 >3. SRP薛^為^:麥M煞礁~^捋#彝β TNF-α縴據 (奪碾铎TNF >2.5蛛)(L0CF) _啦SJ_卡/游矣膝棘 TNF-αfr^H雜 e TNF-as«"iCTTNF—Q (pg/mL) _(pg/mL)_(pg/mL)_ 19 p 186 (0.1400) p 1979 (0·64769) p -i —L 151, 2.318 0.1214 P 200 (-p1500,p590s ffi-^^β TNF- as«4b _(pg/mL)_ 200814968 108仁丨890仁丨p^ 38 (a) ρ—爾详iANCOVA障Μ皭鉍捧麻箋弊澌涔_擗艄43111芩'¥输羧逛~卡苏麻11,|6澌_驷 群骤一: LOCF^a-与淖蛉辦洚。 ti满2: &捧渖速SRP^_鏵療琴g42m^鍊。 SRP_捧 N 千s麻 滩、h^, 御^麻 铖 43m N LS 麻(SE) 卡甚麻(翁嘸_) 卡3碎 *、hit,滩^-麻 —tpl]*(a)mp it— oc «49 a N 卡态麻(¾噼啉) 卡 sit 滩>麻 ^^^>/«56113 ts爾 鄭上/麻，滩>麻 26 1.4943 (L 28413) 1.1530 P090, 5.199 26 0·0495 (1·08615)plooo 丨2b4, 2.734 21 1·1725 (0008955) 1.0340 0.025, 3.583 21 丨0· 6388 (L 26151) —Ρ3100 —3.600, 00007 26 1.2334 (0063232) 0. 9860 0.553, 4.501 26 -0.2115(p66662) —0· 0740 —1.650, 0.777 21 5544 (6.00664) 1.2890 0.095, 28.459 21 Ρ 7431 (4008289) —0. 0890 丨3·201, 2L576 26 3.1928 (1· 99488) 2. 6505 P681, 8.978 26 r703 (0.370S r 7479 (2·10655) 1.2040 丨 0oo48,p°746 21 3.2062 (2.20320) 200660 P186, 9·981 21 1·450 (Ρ4100) r 3949 (1.58021) 1.2310 —2b8, 5b2 ρ 3259 ρ.300 (10· 8700, L 3700) S 广4448 (1· 04132) L 2500 0.101, 4.983 21 100113 (L 60985) 1.1340 0.452, 6.883 IT6 i iK IL-6s¥b IL 丨 6 (pg/mL)_(pg/mL)_(pg/mL) frl^^e ILI6S«^ _(Og/mL)_ >4. SRP黪和名捋藓砷龢磲(LOCF) e^^tir^e ILI6 箨雜 _啦璧_ 200814968 其他具體例 對於此項技術領域中且 a 、 發明之範•與精神之情‘ =°崎可^悖離本 合物之各種修改與變化雖二仃本發明所述之方法及組 欠化雖本發明已經連結於較佳具體例 加以說明’應了解本發明所主張者不應限定於該等具體 例。當然’對於醫學、免疫學、藥物學、㈣泌學或相關 領域中具有通常知識者，對所述模式所進行之各種修改亦 涵括於本發明之範疇。

本說明書中所述及之文獻均以其相同意涵併入本文作 為參考文獻，即便各獨立文獻為特定且單獨引用於本文中。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 益

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Claims (1)

1. 200814968 十、申請專利範圍： 1 · 一種降低血清C-反應蛋白（CRP)的方法，包括對一 患者投予 (i )三環系化合物； (i i ) 四取代之嘧啶幷嘧啶， 其中该二環系化合物及四取代之嘴σ定幷,π定各投予的 量及持續時間係兩者共同足以降低該患者之血清CRp程 度。 2·如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該三環系 化合物及四取代之嘧啶幷嘧啶係降低免疫發炎的急性反應 (acute phase of immun〇—inflammati〇n)。 3· —種治療與C —反應蛋白程度增強相關之疾病或症 狀的方法，該方法包括對一患者投予 (i )二環系化合物； (1 1 )四取代之嘧啶幷嘧啶， θ其中該三環系化合物及四取代之哺咬幷㈣各投予的 里及持、只卞間係兩者共同足以降低該患者血清之⑽程 度。 士申°月專利犯圍第3項所述之方法，其中該與c~ =應蛋白，度增強相關之疾病或症狀係擇自下列所成之族 二血官t病、動脈粥樣硬化、高血壓、巨細胞動脈炎、 川、氏症、家族料當、人# ^ ^ π 7等麻疹、心絞痛、血管損傷、末期 月疾病、風濕性關節炎、 % β Α ^ + 大腸…腸癌、淋巴瘤、肉瘤、胰 臟炎及胰臟癌。 1084-8904-PF 40 200814968

   5. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該三環系 化合物係擇自下列所成之族群：安米替林 (amitriptyline)、阿莫沙平（am〇xapine)、氯米帕明 (clomipramine)、多塞平（d〇thiepin)、多西平（doxepin)、 迪昔帕明（desipramine)、依米帕明（imipramine)、洛非帕 明（lofepramine)、洛沙平（1〇xapine)、馬普替林 (protiline)、米安色林（mianserin)、米氮平 (mirtazapine)、歐普替林（〇xapr〇tiHne)、諾曲替林 (nortriptyline)、奥克曲替林（〇ctriptyl ine)、普洛曲替 林（protriptyline)以及曲米帕明（计imipramine)。 6. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該四取代 之嘧啶幷嘧啶係擇自下述所組成之族群：2, 6_二經取代之 4’ 8-二节基胺基嘧啶幷[5, 4_糾嘧啶類；莫匹達莫 Uopidamole);待吡達莫單乙酸酯（dipyrida_ie monoacetate); 1-((2,7-雙（2_ 甲基 _4_嗎啉基）_6_苯基 _4_ 喋0疋基）（2-經基乙基）胺基）_2_丙醇；τχ_33〇ι ; 6—二 -(2’2-二曱基-1，3-二氧雜環戊烧_4_基）—曱氧基_4’，8—二 六氫吼啶基）喷啶幷嘧咬；2, 6_雙_(2, 3_二甲基氧基丙 氧基）—4,广二令六氫°比。定基定幷㈣；2,6-雙[Ν，Ν_ 〜（.2、曱氧基）乙基]_4, 6-二-(Ν_六氫吼咬基）,咬幷嘴 疋乂及2,6雙（一乙醇胺基）_4,8_二_(4_ 美 基）嘧啶幷嘧啶。 土卞暴 7. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其 化合物為阿莫沙孚，日兮 ~ ^ ^ 、千且该四取代之嘧啶幷嘧啶為待吡達莫。 1084-8904-PF 41 200814968 ψ 8·如申請專利範圍第1項之方法，更包括對該患者投 予擇自下列所成族群之第三藥劑：抗生素類（盤尼西林、頭 孢菌素（cephalosporin)、四環黴素、土黴素 (oxytetracycl ine)、金黴素（chlortetracycl ine)、甲石肖 口坐（metronidazole)、氯黴素（chloramphenicol)、鏈黴素 (streptomycin)、新黴素（neomycin)、石黃酸胺類 (sul fonamides)、驗系化合物類（phenol ic compounds)、 四級 4安 4匕合物類（quarternary ammonium compounds)、米 諾環黴素（minocycl ine)、德霸黴素（doxycycl ine));防 腐劑類（氣己啶（chi or hex i dine));非類固醇抗發炎劑類 (氟比洛芬（flurbiprofen)、卡洛芬（carprofen)、雙氯芬 酸（diclofenac)、分布分（fenbufen)、芬克洛酸（fenclozic acid)、菲諾洛芬（fenoprofen)、氟芬那酸（！11^611&111化 acid)、布洛芬（ibuprof en)、°引。朵美辛（indomethacin)、 吲哚洛芬（indoprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、氯那唑酸 _ (lonazolac)、洛索洛芬（i〇x〇profen)、曱氯芬那酸 (meclofenamic acid)、曱芬那酸（mefanamic acid)、那洛 森（naproxen)、丙酸類（proprionic acids)、水揚酸類 (salicylic acids)、舒力達（sulindac)、托美汀 (tolmetin)、美洛昔康（meloxicam)、洛昔康（0Xicams)、 吡咯昔康（piroxicam)、替諾昔康（tenoxicam)、依托多雷 (etodolac)、及奥沙普秦（oxaprozin));傳明酸 (tranexamic acid)、尿囊素（allant〇in) ; 6一胺基己酸 (epsilon-ami no cap roic acid);溶解酶（iys〇zyme);二氫 1084-8904-PF 42 200814968 膽固醇（dihydrocholesterol);以及 p —甘草次酸 (beta-glycyrrhetinic acid) 〇 9 ·如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該三環系 化合物及四取代之嘧啶幷嘧啶為單一組合物。 10·如申清專利範圍第9項所述之方法，其中該組合 物為口服投予。 11·如申請專利範圍第9項所述之方法，其中該組合 物為全身性投予。 12.如申請專利範圍第丨項之方法，其中該三環系化 合物及四取代之嘧啶幷嘧啶係同時投予或彼此於14日内 分別投予。 人·”請專利範圍第1項之方法，其中該三環系化 口物及四取代之喷。定幷喷咬以低劑量存在於該組合物。 14·種治療牙周疾病的方法，包括對患者投予 (i)三環系化合物； _ ( 11)四取代之嘧啶幷嘧啶， 旦二/Λ二展糸化合物及四取代之嘧啶幷嘧啶各 里及持縯時間係+ 仅于的 糸乂兩者共同足以治療牙周疾病。 广15· *申請專利範圍第14項所述之方法，复中 疾病為牙周炎或牙銀炎。n亥牙周 該裝:包至牙周疾病者的牙周袋的裝置， 取代嗜。定幷哺咬。°亥患者的牙周袋的三環系化合物及四 17.如申請專利範圍第16項所述之裝置，其中該三環 1〇84-89〇4-Pp 43 200814968 ψ 系化合物係擇自下列所成之族群··安米替林 (amitriptyline)、阿莫沙平（amoxapine)、氯米帕明 (clomipramine)、多塞平（dothiepiη)、多西平（doxepiη)、 迪昔帕明（desipramine)、依米帕明（imipramine)、洛非帕 明（lofepramine)、洛沙平U〇xapine)、馬普替林 (maprotiline)、米安色林（mianserin)、米氮平 (mirtazapine)、歐普替林（〇xapr〇1：iline)、諾曲替林 (nortriptyl ine)、奥克曲替林（〇ctriptyl ine)、普洛曲替 林（protriptyline)以及曲米帕明（trimipramine)。 18·如申請專利範圍第17項所述之裝置，其中該四取 代之噹啶幷嘧啶係擇自下列所成之族群：2, 6_二經取代之 4, 8-二节基胺基嘧啶幷[5, 4 — d]嘧啶類；莫匹達莫 (raopidamole);待吡達莫單乙酸酿（diPyridamole monoacetate);卜（（2,7一雙（2_甲基一嗎琳基）—6_ 苯基 _4一 票疋基）（2运基乙基）胺基）_2_丙醇；打一3如；二 _(2,2—二甲基二氧雜環戊烷_4_基)_甲氧基—二 -二了广定基)物„密„定;2,…2,3_二甲基氧基丙 A.、羊土乙基]一4,6_二—（N-六氫吡啶基）嘧啶幷嘧 啶，以及2, 6-雙（二乙醇胺基）—4 基）嘴咬幷喷咬。 ，一~(4一甲氧基节基胺 I9·如申請專利_ 18項所述之裝置 系化合物為阿莫沙平， ’、°亥二衣 莫… 亥四取代之嘴咬幷㈣為待吼達 1084-8904-PP 44 200814968 m 20·如申請專利範圍第16項所述之裝置，更包括對該 患者投予擇自下列所組成之族群之第三藥劑：抗生素類.（盤 尼西林、頭孢菌素（cephalosporin)、四環黴素 (tetracycline) 、 土黴素（oxytetracycline)、金黴素 (chlortetracycline)、甲硝唑（metronidazole)、氯黴素 (chloramphenicol)、鏈黴素（streptomycin)、新黴素 (neomycin)、磺醯胺類（sulfonamides)、酚系化合物類 (phenolic compounds)、四級按化合物類（quarternary _ ammonium compounds)、米諾環黴素（minoCyCiine)、德霸 黴素（doxy eye line)); 防腐劑類（氯己啶 (chlorhexidine))； 非類固醇抗發炎劑類（氟比洛芬 (flurbiprofen)、卡洛芬（carprofen)、雙氯芬酸 (diclofenac)、芬布芬（fenbufen)、芬克洛酸（fenclozic acid)、菲諾洛芬（fenoprofen)、氟芬那酸（f lufenamic acid)、布洛芬（ibuprofen)、吲哚美辛（indomethacin)、 °引σ朵洛芬（indoprof en)、酮洛芬（ketoprof en)、氯那嗤酸 w (lonazolac)、洛索洛芬（l〇x〇pr〇f en)、曱氯芬那酸 (meclofenamic acid)、甲芬那酸化以抓⑽:^⑽:^^那洛 森（naproxen)、丙酸類（proprionic acids)、水揚酸類 (salicylic acids)、舒力達（sulindac)、托美汀 (tolmetin)、美洛昔康（meloxicam)、洛昔康（oxicams)、 °比p各昔康（piroxicam)、替諾昔康（tenoxicam)、依托多雷 (etodolac)、及奥沙普秦（oxaprozin));傳明酸 (tranexamic acid)、尿囊素（allantoin) ; 6-胺基己酸 1084-8904-PF 45 200814968 m (epsilon-aminocaproic acid);溶解酶（lysozyme);二氫 膽固醇（dihydrocholesterol);以及 /3 -甘草次酸 (beta-glycyrrhetinic acid) ° 21. 一種套組，包括： (i)三環系化合物； (i i)四取代嘧啶幷嘧啶；以及 (iii)對具有或處於（a)牙周疾病或（b)血清CRP程度 增強的風險的患者投予該三環系化合物及該四取代嘧啶幷 嘧啶之指示。 2 2 · —種套組，包括： (i) 三環系化合物或四取代嘧啶幷嘧啶；以及 (11)對具有或處於（a)牙周疾病或（b)血清CRp程度 增強的風險的患者投予該二瑗总 .^ ^ X1 λ _ ¥係患合物及該四取代嘧啶幷 嘧啶之指示。 2 3 · —種套組，包括： (1 )、、且口物’係包括二環系化合物及四取代口密唆幷， 啶；以及 (ii) 對具有或處於η产—、 ㈣ 牙周疾病或（b)血清CRP程度 增強的風險的患者投予續=# ^ 于一每係患合物及該四取代嘧啶幷 嘧啶之指示。 10 84 - 8904-PF 46 200814968 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: 無 1084-8904-PF 4