TW200803864A - Adensine A2a receptor antagonists for the treatment of extra-pyramidal syndrome and other movement disorders - Google Patents
Adensine A2a receptor antagonists for the treatment of extra-pyramidal syndrome and other movement disorders Download PDFInfo
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Description
200803864 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 #本發明係關於腺苷A 2 a受體拮抗劑用於治療多種神經性 ^ f ^ ^ ^ ’料神經性徵候群涉及在短期及長期使用 '、乎所有的抗精神病藥物之後發生的錐體外束運動系統 (即錐體外束徵候笨 ^ 、 术倣候群）。本發明亦關於腺苷ASa受體拮抗劑用 於治療其他諸如腿部不安徵候群（RLS)及睡眠中週期性腿 動（PLMS)之反常運動病症的用途。 【先前技術】 錐體外束徵候群(EPS)係關於一系列與抗精神病藥物之 使用相關的不利神經性反應的集合術語。存在六種不同種 類的购目關之神經性徵候群，其中的四種，肌張力障 礙靜坐不月b、偽帕金森氏症(帕金森氏徵候群)及遲發性 .不月b $其在接叉抗精神病藥物治療之病患、中盛行。 T張㈣礙為—種料言之為頸、顆、背、咽及喉之肌肉 f的痛古痙攣。其在用抗精神病藥物治療的年輕男性中最 普遍’但亦可與使用可卡因（cocaine)、三環抗憂#藥、鐘 及f如苯*英（phenytGin)及魅寧（咖bamazepine)之抗驚 厥樂相關。偽帕今處$、广4 ^ 至森氏症顯不其為運動不能（強直、僵硬 及緩慢的隨意運動、蠻腿 由 逆動3腰、_而行）及震顫且該等症狀 會在開始治療後的幾週内或幾個月内逐漸形成。靜坐不能 顯示其為特徵為運動不寧之緊張或不適之強烈的主觀内在 ，覺。此常見徵候群通常被錯認為是興奮或焦慮，因而常 吊診斷不足且對治療最少反應。遲發性運動不能係與長期 114634.doc 200803864 定藥物相關之晚出現的徵候群。其更常發生於 者中且其特徵為臉、眼臉、嘴、舌、骨端及躯幹之 刻板、重複、不自主、快速舞蹈病樣運動。 /ps因使用典型抗精神病藥劑更為普遍但因使用非典型 U亦已有報導。典型抗精神病藥包括樂賜平㈣咖e)、 敦口辰咬醇（hal〇peridol)、氮丙嘻（chl〇rp_zine)、普魯氯 嘻（P^Chl〇rperaZine)及氨颯噻噸（tM〇thixene)。非典型抗精 神病藥包括氯氮平（elGzapine)、奥氮平（Gianzapine)、洛沙 平（loxapine)、。圭硫平（㈣如咖匀、齊拉西酉同 (ziprasidone)、利培 g同（risperid〇ne)及阿利哌唑 (aripiprazole)。
靜坐不能特徵亦為RLS及PLMS，以及PLMD(週期性腿 (或肢）運動病症）。RLS係一種會導致病患具有不可抵抗且 不愉快的願望想運動其腿的常見病症；其通常在靜止期間 及/或夜晚顯示’並會打擾睡眠。不具有典型尺^症狀但會 顯示不利影響睡眠的週期性腿動之病患診斷具有pLMS。 對於RLS及PLMS之治療已包括左旋多巴（iev〇(j〇pa)/卡比多 巴（carbidopa)、左旋多巴/苄絲肼（benserazide)、諸如普拉 克索（pramipexole)及羅賓那索（r〇piner〇ie)之多巴胺激動 劑、苯并二氮呼、類鴉片物、抗驚厥藥及鐵（硫酸亞鐵）。 RLS及PLMS已詳盡描述於例如Saletu等人， Neuropsychobiology，41，4 (2000)，第 190-9 頁之文獻中。 已知嘌呤核苷酸，腺苷，為中樞（CNS)及周圍神經系統 中許多生理功能的内源性調節劑。 114634.doc 200803864 腺皆猎由—類屬於與G蛋白偶合之超家族受 性受體發揮其生物作用。生物化學及藥理學研究與分子生 :學的進展—起已使得可鑑定出至少四種亞型料受體：
Al、、A2a、八213及八3。業已鑑定出能夠作為拮抗劑與Αι、 2a、八215及八3受體相互作用之腺苷類似物。 8中，貝料顯示A2a受體以高密度存在於基底神經節 已知其對於控制精細運動動作报重要。而且，A a 體^擇性拮抗劑藥理學上受到關注，因為其在減少： =進而改良諸如帕金森氏病之神經退化性疾病及相關運 =工(例如亨丁頓氏病)的功能方面表明功效。^拮抗劑 >表明與現行的多巴胺療法相比具有減少副作用之傾向 :,無運動不能)，導致改良的治療指數。A 2 a拮抗劑亦具 八=Γ寺性且刺激認知功能。已發現某些黃嗓呤相關化 體選擇性拮抗劑’且已發現黃嗓呤及非黃嗓吟 :合物具有高Au親和性，其具有不同程度之、對…選擇 ^先前例如已於觸烟⑽及US6,63M75中揭示腺 苷A〗a受體拮抗劑。 【發明内容】 本U =關於_種用於治療或預防錐體外束徵候群 ⑽張力障礙、靜坐不能、偽帕金森氏症及遲發 能）之方法，其包合料古兩西> —士 丈切不 ^ / 、有而要之病心投與治療有效量之 苷A2a受體拮抗劑。牲宁a々 斗 > 襄 d特疋δ之，該方法係用於治療或預 1誘發EPS之副作用之抗精神病藥劑治療 挪。腺仏a受體拮抗劑可在已出現咖症狀後投與；^ 114634.doc 200803864 者’腺苦A2a受體拮抗劑可在投與抗精神病藥劑開始時投 與，以防止EPS發生。因此，本發明亦包括—種治療或預 防由抗精神病藥劑所誘發之Eps的方法，其包含對有需要 的病患投與抗精神病藥劑與腺芽^拮抗劑之組合。更特 定言之，本發明係關於於單一療法或組合療法中使用特定 腺苷八以拮抗劑之方法。 本發明亦關於治療原發性（先天性）肌張力ρ章礙，及關於 治療或預防因使用三環抗憂鬱藥、鋰或抗驚厥藥治療而造 成肌張力障礙或使用可卡因的病患之肌張力障礙，包含對 有需要之病患投與治療有效量之腺普4受體结抗劑。當 肌張力㈣係SM吏用三環抗憂鬱藥、㈣抗驚厥藥所致 時，腺苷八^受體拮抗劑可在已出現肌張力障礙之症狀之 後投與或者，腺苷A〗a受體拮抗劑可在投與三環抗憂鬱 藥、鋰或抗驚厥藥開始時投與，以防止肌張力障礙發生。 因此，本發明亦包括一種治療或預防由三環抗憂鬱藥、鋰 或抗驚厥藥所誘發之肌張力障礙的方法，其包含對有需要 之病患投與腺苷八^拮抗劑與三環抗憂鬱藥、鋰或抗驚厥 藥之組合。 本敖明亦關於RLS或PLMS之治療，包含對有需要之病 患投與治療有效量之腺苷Aia受體拮抗劑。本發明亦包含 -種治療RLS或PLMS之方法，其包含對有需要之病患投與 腺苷A〗a拮抗劑與另一種用於治療RLS或pLMS之藥劑的組 合，該另一種用於治療RLS或PLMSi藥劑諸如為左旋多巴 (levodopa)/卡比多巴（carbid〇pa)、左旋多巴/苄絲肼 (benserazide)、多巴胺激動劑、苯并二氮呼、類鴉片物、 114634.doc 200803864 抗驚厥藥或鐵。 本發明亦係關於一種套組，1 句人入m 一於早一包裝之各別容器中 包各合併使用以治療或預防因使用 的EPS” — …更用抗精神病藥劑治療所致 二S之西樂組合物’…個容器包含一在醫藥學上可 人铷曰甘里之腺甘體拮抗劑之醫藥組 口物’且其中一各別容器包含一 旦 劑之醫藥組合物。 效！之抗精神病藥 本發明又-方面係關於一種套組，其於單—包裝之各別 容器中包含合併使用以治療或預防因使用三環抗憂鬱藥、 鋰或抗驚厥藥治療所致的肌張力障礙之醫藥組合物，” -個容器包含一在醫藥學上可接受之載劑中包含有效量之 腺苷AZa受體拮抗劑之醫藥組合物，且其中一各別容器包 含一包含有效量之三環抗憂t藥、經或抗驚厥藥之醫藥= 合物。 本發明由一方面係關於一種套組，其於單一包裝之各別 谷器中包含合併使用以治療RL S或PLMS之醫藥組合物，其 中一個容器包含一在醫藥學上可接受之載劑中包含有效量 之腺苷Ah受體拮抗劑之醫藥組合物，且其中一各別容器 包έ包含有效畺之左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/苄絲 肼、多巴胺激動劑、苯并二氮呼、類鴉片物、抗驚厥藥或 鐵之醫藥組合物。 本發明亦關於腺苷Α&受體拮抗劑用於製備單獨或與上 述其他藥劑組合治療或預防EPS、肌張力障礙、RLS或 PLMS之藥物的用途。 【實施方式】 114634.doc -10- 200803864 /函盍任何腺苷Ah受體拮抗劑用於本發明之方法中。用 ;本务明方法之適當的腺苷受體拮抗劑可由下述結合 檢疋法加以鑑定。適當的腺苷八以拮抗劑之具體實例包括 揭示於例如 W〇 95/01356、US 5,565,460、US 6,630,475 B2、US 5,935,964、US 6,653,3 1 5、US 6,916,811、US 2003/0212080、US 6,875,772 及 US 6,787,541 B1 之若干專 利及專利申請案中的化合物。具體言之，該等專利及申請 案揭示下列化合物。 US 6,630,475 B2揭示具有結構式I之化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R為R1-吱喃基、R1-嗟吩基、R1-。比。定基、尺匕^比。定基N-氣 化物、R1-噁唑基、R1G-苯基、R1-吡咯基或烯基； X為 <32-(：6伸烷基或-C(0)CH2-; Y 為-N(R2)CH2CH2N(R3)_、-〇CH2CH2N(R2)-、_〇_、 、-CH2S-、-(CH2)2-NH-或
Z為R5-苯基、R5-苯基（Ci-CJ烷基、R5-雜芳基、二苯基 曱基、R6-C(〇）-、R6-S02-、R6-0C(0)-、R7-N(R8)-C(;0)-、 114634.doc -11 - 200803864 hn^n— Π πίΝ IM一 R7-N(R8)-C(S|)…〇 、苯基-CH(OH)-或苯基-C(=NOR2)· —c〜 ;或當Q為Η時，z亦為苯胺基或σ比啶基胺基； 或 ζ及γ—起為
10 -N02、-NR12r"、Ci_c6烧氧基、c「c6^硫基、
R110N=(飞一 N — I η10 亞磺醯基及Ci-C6烷基磺醯基的取代基； 、元基 R2及R3係獨立選自由氫及Ci-C6烷基組成之群； m及η獨立為2·3 ; Q為
IN
— C—H
IN — CIC
一 Η ——CIO 或
3 Η I C 一〇 — CIC R係1-2個獨立選自由氫及C〗_C0烷基組成之 ^ f %取代 基’或同一碳上的兩個R4取代基可形成==〇 ; R5係1至5個獨立選自由氫、鹵素、烷基 ^ 經基、
Cl，C6 烷氧基、-CN、二 _((Ci-C6)烷基）胺基、土 I14634.doc -12- 200803864 -OCF3、乙醯基、-N〇2、羥基（CrC6)烷氧基、（c广c6)_烷氧 基（(VCd烷氧基、二-((Ci_C6)_烷氧基）(C】_C6)烷氧基、 (c】-C6)-烷氧基（eve：6)烷氧基_(Ci_c6)_烷氧基、羧基（Ci_ c0)-烷氧基、（CrC6)-烷氧基羰基（Ci_c6)烷氧基、（C3_C6) 環烷基（CVC6)烷氧基、二_((Ci_C6)烷基）胺基（Ci_c6)烷氧 基、嗎啉基、（Cl-C6)烧基-s〇2_、（Ci_C6)烧基_S0 _(CVC6) 烷氧基、四氫哌喃基氧基、（C〗-C6)烷基羰基（Cl_c6)_烷氧 基、（CVC6)-烷氧基羰基、（Ci_C0)烷基羰氧基（C「C6)_烷氧 基、-S02NH2、苯氧基、 (?rC6 炫基） —C=N0R2 · \"CH3 ο—組成之群的取代基；或相鄰R5取代基 一起為-0-CH2-〇_、-〇-ch2ch2-〇-、-〇-cf2-o_ 或-〇- CFAF^O-且與其所連接的碳原子一起形成環； R6為（CVC6)烧基、R5_苯基、r5_苯基（Ci_C6)烧基、嗔吩 基、吼啶基、（(VC6)-環烷基、（Ci_c6)烷基_〇c(〇)_NH_ (Ci-C6)院基-、燒基）胺基曱基，或 (Ci-C淑基-〇七〇 · ’ 7、 R為⑹心)烧基、ΚΛ苯基或r5_苯基（C1_C6)烧基； 8 R為氫或Ci-Cs烷基；或^^及…一起為_(CH2)p_a_ (CH2)q，其中P及q獨立為2或3且A為一鍵、-CH2-、-S-或 〇且與其所連接的氮一起形成環； R為1-2個獨立選自氫、C1-C6烷基、羥基、Cl-c6烷氧 基_素、-CF3及（CkC6)烷氧基（Cl-c6)烷氧基的基團； 114634.doc -13 - 200803864 R 〇係1至5個獨立選自由氫、鹵素、Ci_C6烷基、羥基、
CrC6烷氧基、-CN、-NH2、cvc6烷基胺基、二-((Cl_c6)烷 基）胺基、-cf3、-0CF3及-s(〇)G_2(Cl_C6)烷基組成之群的取 代基； R為H、（VC6烧基、苯基、节基、CrC6稀基Ά燒 氧基（CVC6)烧基、：-((Cl_C6)烧基）胺基（C1_C6)燒基1 咯啶基（C〗-C6)烷基或N-六氫吡啶基（c广c6)烷基； R12為^1或(^-(：6烧基；且 R為⑹心)烧基-c(o)kCi_C6)烧基-s〇2_。 較佳之式I化合物為彼等其中尺為尺匕呋喃基、Rl_噻吩 基、R〗-吼咯基或rig-苯基者，更佳為尺為 R1 -σ夫喃基者。R1 車乂佳為氫或鹵素。另一群較佳化合物為其中X為伸烷基 較丨佳為伸乙基。Y較佳為IchA，其中Q為 Q較佳為氮。較佳地，m及η各自為2，且R4 ^ 為Η。Ζ較佳定義為苯基、R5-雜芳基、r6_c(0)_或R6- SCV。以較佳為H、齒素、烧基、&氧基、經基烧氧基或 烷氧基烷氧基。R6較佳為苯基。 式1之較佳特定化合物為彼等具式IA者
Ζ〜γ 其中R及Ζ-Υ如下表定義 114634.doc -14- 200803864 Z-Y- R F 〇-〇- % F - X-〇CH3 /-0CH3 F H3C〇-^J)-N^JSI -H3C〇尸 ~ύ F - 厂 och3 (_/=K 〇H^V/N - F /=N /-λ F—/)—N N~ In ^ Η3〇ηΓ^~ν n— ^-N N~1 ~ύ F fh^nCn~ xrF ^0- X) 其他適用之腺苷A2a受體拮抗劑包括彼等揭示於WO 95/01356中者，如具有結構式II之化合物
114634.doc -15- 200803864 其中： A為吡唑、咪唑或三唑環； R為氫；C】-C8烷基；c 、 3 C7烯基，C3-C7炔基；C3-C7環烷 基；經:一或多個鹵素原早 〜甘 ^ 、 、子、羥基、Ci-C4烷氧基、（：3-0：7環 烧基、式R |
KiR2之基團取代之Cl_c5烷基；視 情況經鹵素原子、CVCVP _ j： n ^ 4烷虱基、CVC4烷基、硝基、胺 基、氰基、C”c4鹵烷基、 ^ 鹵烷虱基、羧基、羧醯胺 基取代之方基，其中苦I Λ 方基4为可經一或多個上述對於芳基 所示的取代基取代之c 7 ^1G方烷基，式-(CH2)m-Het之基 團，其中Het為含有一或 、 A夕個遥自N、〇、S之雜原子的5-6 員芳族或非芳族雜環之擇 衣您％且！!1為丨至5之整數； 相同或不同之h& a 化為虱、Cl_C5烧基、C7_c]〇芳烷基、 苯基或與其所鏈接之y 虱起形成吖丁啶環或含有一或多個 選自諸如N、〇、s之雜；S3 1 …原子的5-6員雜環之環且η為2至5之 整數。 較佳地，式II之化人ι σ物為彼等其中R為氫、視情況經取 代，較佳經i素原子取代 .+ 代之Cl_C8烧基、方基或C7-C10芳烷 基者。 1^ 5,935,964揭示@士7| /、有、、、口構式III之適用的腺苷A2a受體拮 抗劑化合物
nh2 hi 114634.doc •16- 200803864 其中A為σ比嗤、味唾或三ϋ坐環； R為 r2 一 (ch2)
相同或不同之Ri、112為只、oh、鹵素、Ci-Cq烷氧基、 CVC4烷基、硝基、胺基、氰基、Ci_C4鹵烷基、Ci_C4卣烷 氧基、羧基或羧醯胺基；或OH基與&或&中之一者或R】 及R2—起可形成亞甲基二氧基_〇_CH2-〇-;且 η為0-4之整數。 較佳之式III化合物為彼等其中Α為ϋ比吐并[4，3_e]或1，之3 三唑并[5,4-e]者。 US 5,565,460揭示具有結構式iVA及IVB之適用的腺苷 受體拮抗劑化合物，其中式iva為
IVA 其中R1表示氫、經取代或未經取代低碳烷基或經取代或未 經取代低碳烷醯基； R2表示氫、經取代或未經取代低碳烷基、經取代或未經 取代低碳烯基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經 取代芳基、經取代或未經取代芳烷基，或經取代或未經取 代雜環基； R3表示經取代或未經取代雜環基； X表示一單鍵、〇、S、S(O)、s(0)2或NR4(其中R4表示 114634.doc 17 200803864 氮、或經取代或未經取代低碳烷基；或以2及NR4組合形成 經取代或未經取代4至6員飽和雜環基）；且 A表不N或CR5(其中R5表示氫、或經取代或未經取代低 碳烧基）；且 其中式IVB為 R6
R8 IVB 其中R6表不經取代或未經取代芳基或經取代或未經取代雜 環基； Y表示Ο S、或NR7(其中r7表示經取代或未經取代低碳 烷基、經取代或未經取代環烷基或經取代或未經取代芳 基）； R8表示氫、經取代或未經取代低碳烷基、經取代或未經 取代低碳烯基、經取代或未經取代低碳炔基、經取代或未 經：代環烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取 代芳烧基或經取代或未經取代雜環基，·且 B與兩個相鄰碳原子組合形成經取代或未經取代部分餘 和或不飽和、單環或雙環碳環基或雜環基。 US M53,315揭示具有結構式V之適用的腺普A2a受體拮 抗劑化合物 114634.doc v 200803864
或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R為R1-雜芳基、R1G-苯基、C4-C6環烯基、-C(=CH2)CH3、 -c^c-ch3 、 -C^C-CH2-OR2 、 -CH=C(CH3)2
或
x為 C〗-C6伸烷基、-C(0)CH2-或-C(0)N(R2)CH2-; Y g-N(R2)CH2CH2N(R3)-、-0CH2CH2N(R2)-、-0-、-S-、、-(ch2)2_3-n(r2)-、κΛ二價雜芳基、
(CH2)m —Qv \Q1-(CH2r>R4 且 Z為R5-苯基、R5-苯基（Ci-c6)烷基、R、雜芳基、R、雙環 雜芳基、R5-苯并稠合雜芳基、二苯基甲基或R6-C(〇)_ ; 或當Y為 ,(CH2)m nQ1- (CH 心 R、， Z 亦為 R6.S〇2_ 、 R7_N(R8yc(〇> 、 r7-N(r8)-C(s^ 或 r6〇c(〇) 一； 或田Q為一CH-時’ Z亦為苯胺基或吼啶基胺基； 或Z及γ一起為 114634.doc -19- 200803864
或γ及z—起形成稠合至單環或雙環芳基或單環或雙環雜 芳基環之六氫啦啶基或吡咯啶基環，其中χ連接至六氫吡 啶基或吡咯啶基環之Ν原子； R1為1至3個獨立選自氫、Ci-(v烧基 —。 國 I、 -N〇2、-Nr12r13、Cl_c6燒氧基、Ci_C6烧硫基、C1_C6烧基 亞磺醢基、C丨-c6烷基磺醯基、_C00r7或_c(〇)nr2r3之取 代基； R2及R3係獨立選自由氫及Cl_C6烷基組成之群； m及η獨立為2-3 ; Ρ及q獨立為0-2 ;
Q及Q1係獨立選自由以下各物組成之群 一N — 一 CH —
一 C一 CN
及 OH
一 9一 COCH 3 I { 一者為—N—或-c5h— · ， CrC6烧基、R】-芳基及R1-雜 一碳上的兩個R4取代基可形 其限制條件為Q及Q 1中之至少 R4為1-2個獨立選自由氫、 芳基組成之群的取代基，或同 成=0 ; 氫 R5為1至5個獨立選自以下各物組成之群的取代基 114634.doc -20- 200803864 函素、G-C6烷基、 烧基）胺基、_CF Cl_C6烧氧基、-CN、二-((Cl_C6) 氧基、 二啊、乙酿基、佩、經基(Cl-C6)烧 疋軋基⑷丨-C6)烷氧基、二-((Ci-C6)-烷氧 基）（匕-(：6)烷氧基 院氧基1基（c c 軋基（Cl-C6)烧氧基_(Cl-C6)- p #曾 1 6)-烧乳基、（c^G)-烷氧基羰基（C「C6) )衣烷基（C】_C6)烷氧基、二-((C广C6)烷基） 月女基（CVC6)燒氢| 土、嗎琳基、（c!-c6)烷基-S02-、（CVC6) ^ 6)况虱基、四虱哌喃基氧基、（c厂c6)烷基 ^ 土（ 1 6)烷氧基、（C1_C6)_烷氧基羰基、（Ci-q)烷基羰 (?rC6 烷基）ζ\ —C=N0R2 ^CH3 、（R2〇)2-P(〇)-CH2-〇-及（r2〇)2-P(〇)-; 或相nP R取代基一起為_〇 CH2 〇、_〇_CH2CH2_〇…〇_ CF2 ο或-0_CF2cF”〇_且與其所連接之碳原子一起形成 環； 一 土 （Cl °^燒氧基、-S02NH2 、苯氧基、 (CrC源基-〇
R為（cvc6)烧基、苯基、r5_苯基烧基、噻吩 基比°疋基、（Crc6)-環烷基、（CVC6)烷基-0C(0)-NH-(Cl C6)烷基-、二-((Cl-C6)烷基）胺基甲基，或 r7為（cvc6)烧基、苯基或r5_苯基⑷烧基； 8 R為氫或CrC6烷基；或…及以8 一起為_(CH2)p-A-(CH2)q ’其中p&q係獨立為2或3且A為一鍵、_Ch2_ -s_ 或-Ο-，且與其所連接之氮一起形成環； 114634.doc -21 - 200803864 R9為1-2個獨立選自由氫、c〗-C6烷基、羥基、Ci-Q烷氧 基、鹵素、-CF3及（C「C6)烷氧基-(Ci-C6)烷氧基組成之群 的取代基； R10為1至5個獨立選自由氫、鹵素、Ci_C6烷基、羥基、 C「C6烷氧基、-CN、-NH2、CVC6烷基胺基、二-(((：1-(：6)烷 基）胺基、-cf3、-ocf3、s(〇)0 2(Cl-C6)烧基及 _CH2_s〇2-苯基組成之群的取代基； R11為H、（^(：6烧基、苯基、节基、C2-C6稀基、Ci-C& 氧基（cvc：6)烧基、二-((cvc：6)烧基）胺基（Cl_C6)烧基、口比 口各咬基（CVC6)烧基或N-六氫吼σ定基（CrCJ烧基； R12為Η或C〗-C6烷基； R 3為 Η、（(VC6)烧基-c(0)-或（(^-(：6)烧基-S02-; R14為 Η、i 素、CVC6 烧基、經基（Cl-c6)烧基、Ci_C6^ 氧基（cvd烧基、硫基（Cl-C6)烧基、（Ci-C6)烧硫基（C「C6) 烷基或烷基；且 “ 以^為11、鹵素、Ci-C6烷基或（^(：6烷氧基。 較佳之式V化合物為彼等其中r為Ri_呋喃基、Rl_噻吩 基、R1-吡咯基、RL吡啶基或以1〇_苯基、更佳為Rl_呋喃基 或R10-笨基者。Ri較佳為氫或鹵素。Rl0較佳為氫、鹵素、 烧基或-CF3。另一群較佳化合物為其中X為伸烷基，較佳 ,(〇H2)m、 Q、 一 為伸乙基者。γ較佳為 ('CH2f R4，其中Q為一上―或一心一， Q較佳為氮。較佳地，n各自為2，且R4為H。z之較佳 定義為R5-苯基或雜芳基。R5較佳為Η、鹵素、烷基、 114634.doc -22- 200803864 烧氧基、經基烧氧基或烧氧基烧氧基。R6較佳 基。 較佳特定式V化合物為彼等具有式VA者，
Z-Y
VA 其中R及Z-Y如下表中定義：
Z-Y- R 厂〇CH3 /-〇ch3 0 HaC^Q-N^N-- h3chTVn^n- 厂 〇ch3 \ /=^ /~Λ Cl ^O- 厂〇ch3 h3c X-〇CH3 hD 114634.doc -23 - 200803864 1^86,916,811揭示具有結構式”之適用的腺苷八以受體拮 抗劑化合物
或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R係選自由R1-呋喃基…噻吩基·、R1_吡啶基_、Rl_i 唑基-、R1-吡咯基-及r2_芳基-組成之群； X為-(CH2)n-; Y為六氫咄啶基、吡咯啶基或氮雜環庚烷基，其芳基或 雜芳基部分稠合至γ上的兩個相鄰碳原子，其中X連接至 六氫处咬基、吡咯啶基或氮雜環庚烷基之n原子； Q為1-4個可相同或不同的取代基，且係獨立選自由氫、 環烧基、環雜烷基、胺基、芳基、芳烷基雜芳基、烷基、 Ch、CN、鹵素、N〇2、烷氧基、烷氧基烷氧基、環烷基 烧氧基、醯氧基、烷基胺基、醯胺基、烷基磺醯胺基、烧 基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、ΝΗβΟ2-及羥基組成 之群； η為1至4 ; R為1 - 3個可相同或不同的取代基，且係獨立選自氫、 烧基、CF3、鹵素及ν〇2組成之群；且 2 R為1 -3個可相同或不同的取代基，且係獨立選自氫、 烧基、CF3、鹵素、n〇2、烷氧基、醯氧基、烷基胺基、醯 114634.doc -24- 200803864 胺基、㈣相基胺基如基、二㈣胺基績醯 基、胺基磺醯基及羥基組成之群。 在一較佳式VI化合物之實施例中，γ為
其中A1為N-X，且A2及A3各自為CR4R5* A及A3各自為CR4R5，且八2為1又，或 A1 及 A2各自為 CR4R5，且 Α、Ν_χ ; A4 為 CR4R5 ; 可相同或不同之z1、z2、Z3及Z4係各自獨立選自n&CR3 組成之群，其限制條件為Z1、Z2、Z3或Z4中〇_2個為N且其 餘為CR3 ; Z5 為 NR5、Ο、s 或 CR4R5 ; Z6 為 N 或 CR3 ; Z7 為 N或 CR3 ; m為0至2的整數； R3係選自氫、環烷基、胺基、芳基、雜芳基、Cl_C6_燒 基、CF3、CN、鹵素、N〇2、C1-CV烷氧基、CrC6-·氧 基、CVCV烧基胺基、Ci-C6-醯胺基、烧基續醢胺 基、C〗-C6 -院基胺基確酿基、Ci-C；6·二烧基胺基續酿美 NH2-S02 -及說基組成之群， R4係選自由氫、經院基、芳基、芳烧基、C^C：6·»燒美 CVCV烷氧基、CF3、CN、鹵素、羥基及N02組成之群；且 114634.doc -25- 200803864 R5為氫或CVq烷基。 式VI化合物之較佳具體實例包括下式之化合物：
US 2003/0212080揭示具有結構式VII之適用的腺苷A2a受 體拮抗劑化合物 nh2 .丨人 N 一 R2
V-R
VII 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；其中 R係選自由R4-雜芳基、R5-笨基、（C4-C6)環烯基、 C( = CH2)CH3 ' -c=c-ch3 及-CH=CH-CH3組成之群； -ch=c(ch3)2 114634.doc -26- 200803864 R 係選自由-W-X、-NR19(CH2)m-W-Χ 及，r】9ch(ch + W-X組成之群，或 r2係選自烷基、烯基及-NR1 8r19組成之群，其中該燒 基、烯基或-NR18R19視情況經-W-X取代； &係選自由Η、_基、烷基、三氟曱基、烷氧基、烷氧 基烷基、羥烷基、烷基胺基、烷基胺基烷基、二烷基胺 基、二烷基胺基烷基、胺基烷基、芳基、雜芳基及CN組 成之群； R4係1至3個可相同或不同的取代基，且係獨立選自由 氫、（C1-C6)-烧基、_CF3、函素、-N02、-NR]5R16、 烧氧基、（CVC6)院硫基、（Cl-c6)烧基亞石黃酸基、（c「c6)^ 基磺醯基、-COOR17及_C(0)NR6R7組成之群； R5係1至5個可相同或不同的取代基，且係獨立選自由 氮、ii素、（CrC6)燒基、經基、（Ci-c6)烧氧基…CN、 -NH2、（Cl-C6)烷基胺基、二烷基）胺基、_以3、 _〇CF3、-S(〇)G-2(Cl-C6)烷基及-CH2-S02-苯基組成之群； 可相同或不同的R6及R7係各自獨立選自由氫及（Ci_C6)烷 基組成之群； R8係1至5個可相同或不同的取代基，且係獨立選自由 氫、鹵素、（CrCd烷基、羥基、。<6烷氧基、_CN、胺 基一-((Ci-C6)烷基）胺基、_Cf3、_〇cF3、乙醯基、 -N〇2、經基％^貌氧基、（c]_c6)_院氧基（c】_c6)烧氣 基、二-((C丨-C6)-烷氧基)(Ci_c6)烷氧基、(C〗_C6)_烷氧基 (c! (：6)炫氧基(CVD·絲基、㈣（Cry烧氧基、 114634.doc -27- 200803864 c6)-烷氧基羰基（c「c6)烷氧基、（(Vc6)環烷基（cvc〇烷氧 基、二-((CVC6)烷基）胺基（Cl-C6)烷氧基、嗎啉基、（K6) 烷基-S02-、（(VC6)烷基-S〇2-((VC6)烷氧基、四氫哌喃基 氧基、（C「C6)烷基羰基（CVC6)-烷氧基、（(VC 士烷氧基羰 基、（C〗-C6)烷基羰氧基（(：1-(：6)_烷氧基、_s〇2NH2、苯氧 α 〇 (〇ι-〇6^δ) 〇 yScHs -C=NOR13 < , ,〇一？、 -o-ch2-p(o)(or6)2-及-P(0)(0R6)2組成之群；或 相鄰R8取代基一起為-O-CHrO…_〇 CH2CH2 〇、七_ CF2-0-或-0-CF2CF2-0_且與其所連接之碳原子一起形成 環； / R9係選自（Cl-c6)烧基、基·、R8_芳基（Ci C6)燒基_ 、嗟吩基…比咬基、（C3-C6)-環院基、（(VC6)烧基_〇c(〇)_ NH-(Cl-C6)烧基-、二-(((:⑼烧基）胺基f基、環雜烷基 ((VCdg、芳氧基（Cl_c6)烧基、燒氧基（c广C6)燒基及 組成之群； R10係1至2個可相同或不同的取代基，且係獨立選自 氫、（C,-C6)烷基、R、芳基及R、雜芳基組成之群，或同一 碳上之兩個R1G取代基可形成=〇 ; R11為氫或（CVC6)烷基；_c(0)烷基，或Rl7及r11 一起為 (CH2)p-A-(CH2)q，其中各自獨立為2或3且a係選自一 鍵、-CH2-、-S-及_〇_組成之群，且與其所連接之氮形成 114634.doc -28- 200803864 xSL . 太衣， R12係1-2個可相同或不同的取代基，且係獨立選自由 氫、（CVC6)烷基、羥基、（C】-C6)烷氧基、鹵素及-CF3組成 之群； R13係選自H、（(VC6)烷基、苯基、苄基、（C2-C6)烯基、 (C「C6)烷氧基（CKC6)烷基、二-((CVC6)烷基）胺基（CVC6) 烷基、吡咯啶基（CVC6)烷基及N-六氫吡啶基（Cl_c6)烷基組 成之群， R14係選自Η、鹵素、（CVC6)烷基或（Cl-c0)烷氧基組成之 群； R15係選自Η及（C〗-C6)烷基組成之群； R16係選自 Η、（CVC6)烧基-C(O)-及（Cl_C6)烧基 _s〇2'组 成之群； R係選自（CVC6)烷基、（cvc^)羥烷基、（C3_C6)環烷 基、（cvc6m氧基（Cl-c6)^氧基、（Ci_c6m氧基、 烷氧基（CrC6)烷基、烯丙基、炔丙基、R8_雜芳基…尺、芳 基-及R8-芳基（C^Cd烷基-組成之群； R18係選自一鍵…CH2-、-CH(0H)…-呵叫）-、 -C(CH3)n-、-(CH2)n-及-0(CH2)n-組成之群； f係選自H、（CrC6)烧基、（(VC6)垸基（cvC6)環烧 基、（C〗-C6)環烧基（CVC6)烧基及（Ci_c6m氧基烧 基組成之群； Q及Q1可相同或不同’且係各自獨立選自下列各物組成 114634.doc -29- 200803864 T T -9 一彡及彳-？ 一 g 0H . C〇CH3 c—“4—《 H . ON , m及11各自獨立為1-3 ; P及q各自獨立為〇-2 ; s為 0-4 ; ^為具有1-3個可相同或不同且係獨立選自…〇及8組成 ^群的雜原子的芳基或雜芳|，且其中該芳基或雜芳基視 情況經1-3個取代基取代，#等取代基可相同或不同且係 k自燒基、方基、烧基環烧基、鹵基、經基、經烧 基、烧氧基、烧基烷氧基、烷氧基烷氧基、-NR0R7、（C2_ C6)烯基及-CN組成之群，或 X係選自 Η、NH2、-N(r6)(CH2)「芳基、-N(R6)(CH2)「雜 方基、-N(R6)(CH2)m+1-OH 及-N(CH3)2 組成之群，或 X為-R18-Y-Z ;
Y 係選自 _N(R6)CH2CH2N(R7)-、_N(R6)(CH2)n 芳基、 -〇CH2CH2N(r6)-、-〇-、、-CH2S-、-(CH2)2_3-N(R6)-、 (CH2)m (CH2)〈\rio
R8-二價雜芳基、 組成之群；且 Z係選自Η、烷基、烷氧基烷基、r8_芳基_、芳基（Ci_ C6)烷基-、R8-雜芳基_、R8_雙環烷基_、胺基烷基、烷基胺 基、nh2、-n-(r6)(ch2)s-芳基、-n(r6)(ch2)s-雜芳基、 -N(R6)C(〇)〇R17、烷基環雜烷基、環雜烷基、環雜烷基烷 基、烷氧基環雜烷基、雜芳基、R8-苯并稠合雜芳基-、二 114634.doc -30- 200803864 苯基甲基及R9-c(〇)-組成之群；或 當Y為 /(CH2)m (cH2)〈 R1。時， z 亦可為-OH、R9-SCV、、R' OC(O)-、R 7-〇(CH2)nC(〇)…苯并稠合雜芳基（cH2)nC(〇)_ 、苯并稠合^隹芳基（(：112)11-或尺17以化11)-(：(8)_;或 當Q為^^時，Z亦可為r17r11n·、苯胺基或吼咬基胺 基；或 Z及Y—起係選自下列各物組成之群：
V C〇>(>^ r3〇^N-^ RB〇-N^>^6 R6R4N r
R 2 __ ’ ， 免㈠，R、=C“
N一：
R8
r8 或其N-氧化物， r14〇Ch 0Ογ. N—〉
N—〈 Λ 較佳式化合物為彼等具有下列結構者： ΝΚ Ν 一
丨人 κκΝ、 /0、 114634.doc -31 - 200803864
114634.doc -32- 200803864 US 6,875,772揭示具有結構式·之腺苦4受體抬抗劑 化合物 NH 2
R 1a ,Ν
VIII 鹵基、CN及-CF, 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 為 qR1)或 N ; R1及Rla係獨立選自H、（C】_C6)_烷基、 組成之群； Y為-0-、-S-、-SO-、_ 基或 S〇2-、R5-雜芳基二基、r5_伸芳 R7 R7a \ / /(C)p\ ~Q、 〉Q1— R7 R7a · P及q係獨立為2-3 ; Q及Q1係獨立選自下列各物組成之群： ~N~ , -C— -c— -c — Η 1 CN · OH 其限制條件為Q及Q1中
COCH 3 , 之至少一者為一N — ; 基； MR ·方基、r5_雜芳基、R、((VC6)稀基或r6_(c2_⑸快 R為ΚΛ芳基、r、雜芳基、 芳基（C「C6)烧基； r5-芳基（(VCO烷基或R5-雜 114634.doc -33- 200803864 或R2-Y為
入义砰，其限制條件為 u、w係獨立選自N及 U、V及W中之至少一者為CR1 ; η為1、2或3 ;且 ⑷ Α 為 且、_c(〇) 、_〇·、j -SO-、-S02·、伸芳基、R4_雜芳基二基或叫r9)_;或 為 C(Ri)，Y為一鍵，且又為 _c(R3)(R3a)_、_c(〇)_、〇 -S-、-SO-、-S02-、R4-伸芳基、-Ν(κγ 或 r4•雜芳基二 基，其限制條件為當X為_N(R9)-或r4_雜芳基二基時， 為苯基或苯基-(Ci-Cd烷基；或 (b) A為N，X為_N(R9>，γ為r、伸芳基且及2為
RwR?a (C)P、 R10 - NC 〉Q1— (/C\^ R7 R7a ； 或n為2或3 ;且 (c) A 為 N 且 X 為-C(R3)(R3a)-、-C(0)-、-〇-、-S_、-sc 、-S02-、_N(R9)-、R4-伸芳基或R、雜芳基二基；或a j N，Y為一鍵且χ為_c(0)_、-N(R9)-、R4-伸芳基或雜3 基二基；或 A 為 N，Y為-N(R9a)-、_C(0)N(R9a)-或 _c (CH2)2-N(R9a)-且 X為 _N(R9)_;或 A 為 N、X為 _N(R9)-，且 及R2 —起為 114634.doc -34- 200803864
RwR7a (C)P、 R10 - NC 〉Q1— (八)r R7 R7a 或n為0 ;且 (d) A為 N，Y為一鍵，X為-N(R9)-，且 R2 為
(e) A為N，X為-N(R9)-且Y及R2—起為
RwR?a (C)P、 R10 - Q( 〉Q1—z— (八)q R7 R7a ， 其中 z 為-C(〇)-CH2·、-C(〇)-CH(C】-C6 烷基）-、-CH2- CH(Ci-C6烷基）-或·CHA-Cs烷基）-CH2-; R3及R3a係獨立選自H 一〇H、c广C6烷基、羥基— 基、（CVC6)烧氧基（CpQ)烧基、胺基（c〗·^)烧基、（CVC6) 烷基胺基（C^C：6)烷基及二（CrC6)烷基胺基（c「C6)烷基組成 之群； R4係1-3個選自H、（Cl-C6)烷基、-OH、（(^{6)烷氧基、 (Ci-C6)烷氧基（c「c6)烷氧基、鹵基…cf3及-CN組成之群 的取代基； R5係1-3個獨立選自H、（Ci-C6)烷基、_〇H、（CVC6)烷氧 基、（(VC6)烧氧基（Ci-c6)烧基、（Ci-C6)烧氧基（Ci_c丨燒 氧基、4 基、-cf3、-CN、_Nh2、（Cl_c6：^ 基胺基、一 114634.doc -35> 200803864 (CkC6)烷基胺基、胺基烷基、（C】_C6)烷基胺基 (C】-C6)烧基 '二（Cl-c6)烧基胺基^厂⑺烧基、（Ci_c6)烧 醯基-胺基、（C】-C6)烷磺醯基胺基、（CVC6)烷硫基、（Ci-c6) 烧硫基（CA)烧基、r、C2_C6)烯基、RW6)炔基、羥 基（CrC6)烷基、（Ci-C6)烷氧基{(〇)-胺基或雜環烷基（c广 c6)烷基組成之群的取代基； R係1至3個獨立選自Η、_〇H、（C1_C6)烷氧基及鹵基組 成之群的取代基； R及R7a係獨立選自由H、（CVC6)烧基、（Cl_c6)烧氧基 (c^m基、π芳基及叭雜芳基組成之群，或同一碳上 之R及R取代基可形成=〇 ; # R8係1至3個獨立選自H、（C丨_C6)燒基、-0H、（C丨_c6)炫 氧基、（CVC,)烧氧基（Cl_c6)燒氧基、鹵基、_CF3及_CN的 取代基； R9及R9a係獨立選自H、(Cl_c6)烷基、羥基(C2_C6)烷基、 (c〗-c6)烧氧基（c2_C6)炫基、胺基（C2_C6)烧基、烧 基胺基烧基、二（以6)烧基胺基（(vc6)烧基、齒 基-(C3-C6)烯基、CFWCVdP in ^ 3 〜h)坑基、（cvc6)稀基、（(VC6) %烷基及（(VC6)環烷基-(Cl_C6)烷基組成之群；且
R1。為 h、·cwhhca 财、r5hg ⑼呢 D 烷基、-C(0)-(R5-芳基）或r5_芳基_(CiC6)烧基。 較佳之式vm化合物為彼等其中AU者。續佳為咬喃 基。Rla較佳為氫。另—群較佳化合物為其 、-N(R9)-或R4_伸芳基者，其中χ為娜9)_者更佳。以較 114634.doc -36- 200803864 、：、〜1烧基YKi疋義為_鍵或六氫0比σ秦基。r2較佳 為11、芳基。當Y及/或R2為 R7 R7a jV) R10—Ν: R7 R7a 時 或 R7 R7a Q較佳為N，Ql較佳為N, p及q各自較佳為2,各V及R7a較 佳為氫，且r]g較佳為-C(〇HMCi_C6m基、_c(〇Hc丨_c6) 烷基或-C(0)-(R -芳基）。R5較佳為i或2個選自η、（Ci_C6) 烧氧基、（Cl-C6)烧氧基（Cl_C6)_烧氧基、画基及心組成 之群的取代基。R4較佳為H、_基或（(VC6)烧基。R^R3a 較佳獨立選自Η及（CVC6)院基。ya較佳為^戈（ci_c6)烧 基。R6較佳為氫。 式VIII化合物之較佳具體實例包括下式之化合物
其中R2-Y-(CH2)n-N(R9)-如下表中定義：
114634.doc -37- 200803864 f~Q~nCn^ F 厂Me \ OMe \ f-^nCn^ F Me )—Me ^-N \ ^-OMe v/ \ OMe 、厂 cf3 \ ^OMe F -λ Me N \ 〇Me /~\ Me \ US 6,787,541揭示具有結構式IX之適用的腺苷A2a受體拮 抗劑化合物
其中 X為Ο或S ; R1及R2係獨立選自氫、烧基、芳基、經基、烧氧基、芳 氧基、氰基、硝基、co2r7、COR7、OCOR7、CONR7R8、 CONR7NR8R9、OC〇NR7R8、NR7R8、NR7C〇R8、NR7CONR8R9、 NR7C02R8、NR7S〇2R8 、NR7CONR8NR9R10、NR7NR8C〇2R9、 NR7NR8CONR9R10、NR7S〇2NR8R9、S〇2R7、SOR7、SR7及 114634.doc -38- 200803864
S02NR7R8 ’ 或 R〗及 R 起形成幾基（c=〇）、肟基 (C二NORi i)、亞胺基、々. R")或肼基（C=NNRuR12)，或尺】 及心一起形成5、6或7員碳環或雜環之環； R3為烧基或芳基； R4、R5及、係獨立選自氫、烧基、芳基、函素、經基、 硝基、氰基、烧氧基、芳氧基、c〇2R” COLOR” SO2R7、SOR7、SR7、 S〇2NR7R8、CONR7R8、CONR7NR8R9、 〇CONR7R8 NR7R8 , nr7cor8 . NR7CONR8R9 λ NR7C02R8 NR7S〇2R8 . CR7=NOR8 λ NR7CONR8NR9R10 s nr7nr8co2r9 , NR7NR8CONR9R10 > so2nr7nr8r9 , nr7so2nr8r9 . nr7nr8so2r9 . nr7nr8co2r9 . nr7nr8r9 及nr7csnr8r9，或RsAR6一起形成5、6或7員碳環或雜環 之環；且 R7、R8、R9、R】〇、UR12係獨立選自氫、烷基及芳 基，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 US 5,484,920揭示具有結構式X之適用的腺苷A2a受體拮 抗劑化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1、R2及R3係獨立為Η、低碳烷基、低碳烯基或低碳炔 基； 、 R4為環烷基、-(CH2)n-R5或 114634.doc -39- 200803864
η為 0、1、2、3或 4 ; R5為視情況經取代芳基或視情況經取代雜琴旯· Y及Y2係獨立為Η、鹵素或低碳烧基； Ζ為視情況經取代芳基、視情況經取代雜環美或 R6 〇'(CH2)m 善. 硝基或胺 R6為Η、OH、低碳烷基、低碳烷氧基、幽素 基； ’、 ❿為1、2或3 ;且 X1及X2係獨立為〇或S。 乙基者； 較佳式X化合物為彼等其中Ri及R2為甲基或
為Η或低碳烷基；R4為γ2 ; Υ1及Υ2各自為Η ; χ1&χ2 各自為〇 ;且ζ為具有下式之視情況經取代芳基
其中R、R8及R9中之至少一者為低碳貌基或低碳烷氧基且 其他為Η，且R1G為II或低碳烷基，或Ζ為 r6
114634.doc • 40 - 200803864 其中R6及m如上所定義。 亦較佳之式X化合物為彼等其中r1及r2獨立為Η、内 基、丁基、低碳稀基或低碳快基者；R4為 γ2 ; X1及X2 各自為Ο ; Z為視情況經取代萘基或 R6 P'(CH2)m
〇 其中R6、 、R3、Y1及Y2如上所定義。 涵蓋用於本發明之其他腺苷A2a拮抗劑包枯： US 6,545,000中所揭示之經六氫吡嗪取代之三唑并 嘧啶； US 6,222,035中所揭示之三唑并[^5-c]嘧啶； US 5,703,085中所揭示之黃嘌呤衍生物； US 5,756,735中所揭示之黃σ票吟衍生物； WO 2005/063 743中所揭示之具有式χι之噻唑衍生物
N： ,R3 、R4
、(CH2)n、S
XI 其中n為0、1、2或3 ; R1為視情況經取代淨、ρ I ^ is ^ 雜芳 、蜋烷基、方基、脂壞族雜環基戋 基； R2包括鹵素、視情况經取代烷基、芳基、 雜芳基及-COR8 ;且 R3及R4獨立包括Η、 脂環族 雜環基 視情況經取代烧基、視情况經取代芳 114634.doc -41 - 200803864 烷基及-COR12。 JP 2005 154434中所揭示之2-胺基喹唑啉衍生物； EP 1544200中所揭示之三唑并[1，5-c]嘧啶； JP 2005 132834中所揭示之2-胺基喹啉衍生物； WO 2003/068776中所揭示之三唑并[l，5-c]嘧啶； WO 2003/020723中所揭示之三唑并[1，5-a]嘧啶； W〇1999/43678中所揭示之三唑并[l，5-a]嘧啶； US 2004/0092 537中所揭示之吡咯并[2,3-d]嘧啶； US 2004/0097524中所揭示之噻吩并-及呋喃并-嘧啶； US 2004/0097 526中所揭示之三唑并-嘧啶； US 2004/0102459中所揭示之嘌呤衍生物； US 2004/01 16447中所揭示之吡唑并[3,4-d]嘧啶； W〇200 5/079 800中所揭示具有式XII之嘧啶化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中·· R!為視情況經取代烷基、烯基或炔基或-NR6R7、-OR8、 -SR9或鹵素； R2為經由碳原子所連接的視情況經取代芳基或雜芳基； R3為Η ;視情況經取代烷基、烯基、炔基或環烷基；鹵 素，ΟΗ，或-OR!〇， R4為Η ;視情況經取代烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基 114634.doc -42- 200803864 或雜芳基； I為Η或視^況經取代焼基、烯基、快基或環烧基；或汉4 及R5 —起形成5-或6-員雜環之環； L為Η或視情况經取代烧基、稀基、炔基或環烧基； 尺7、hh及R1G為視情況經取代烷基、烯基、炔基或環 烷基；或R6及R7—起形成5_或6_員雜環之環； WO 2005/079801所揭示之具有sxm之嘴咬化合物
A
R4 r5 XIII 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R!為 Η 或-NH2 ; R2為經由碳原子所連接的視情況經取代芳基或雜芳基； h為H;視情況經取代烷基、烯基、炔基或環烷基；_ 素；OH ;或-〇r10 ; R4為Η ;視情況經取代烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基 或雜芳基； R5為Η或視情況經取代烷基、烯基、炔基或環烷基；或 及R5—起形成5-或6-員雜環之環；
Ri0為視情況經取代烷基； US 2 00 5/0065 15 1中所揭示之噻唑并吡咬； US 6,872,833中所揭示之2-醯胺基苯并噻唑衍生物； US 2004/0152702中所揭示之苯并噁唑衍生物； 114634.doc -43 - 200803864 US 6,734，179中所揭示 心硬to肢基本开噻唑衍生物； US 6,730,6 70中所揭示 TTC < ^ 本基-本开[b]噻吩醯胺衍生物； US 6,713,499 中所姐一 i不之7_胺基-羧醯胺基苯并噻唑衍生 物； US 6,727,247 中所揭 生物； US 6,624，163 中所揭 并噻唑衍生物； US 6,596,718 中所揭 生物； 不之經7-雜環-取代之苯并噻唑醯胺衍 不之2-(經取代芳醯胺基）_7•嗎啉基_苯 不之2-胺基醯基-7-嗎啉基-苯并噻唑衍 US 6,620,8 11 中所揭 胺衍生物； 不之笨并噻唑的菸鹼醯胺及異菸驗 US 6,5 99,901中所揭示 佝不之2-(吡啶酮_醯胺基嗎啉基_ oaU ^ iL· ιΐΛ,. 个升 噻唑衍生物；US 6,693，116中所揭示 啶衍生物； US 6,689,790 中所揭 之5 -甲氧基-8-芳基-三哇并[1，5, 醯胺； 不之8-胺基-三唑并吡啶_ 羧酸 US 6,514,989中所揭示之 °比咬衍生物； 5-（苯基或硫基苯基）-三唑并[丨，51] US 6,506,772 中所搞 + Y所揭不之7_經取代胺基 衍生物； 三唑并[l，5-a]吡啶 US 6,521，754 中所揭 物； 示之2-(經取代胺基）-苯并噻唑衍生 114634.doc -44 - 200803864 三唾并[l，5-a]%b啶 US 6,5 8 6,441中所揭示之嘧啶胺及吡。定胺 US 6,355,653中所揭示之胺基-經取代 衍生物； WO 2005/058883中所揭示之26-雙·雜笔 文摊方基-4-胺基嘧啶； WO 2003/082873中所揭示之扣吡 比咯开嘧啶基-苯磺醯胺衍 生物； WO 2005/073210中所揭示之苯并呋喃衍生物 JP 2005U6374中所揭示之苯并呋喃衍生物； WO 2005/039572中所揭示之N_㈣基苯㈣㈣ W〇2〇()4/()92177中所揭示之三唾并㈣衍生物’· WO2004/G92173中所揭示之三。坐并三嗓及其衍生物； WO彻侧172中所揭示之三。坐并—及心❹〜㈣ 衍生物； 之三唑并-及吡唑并嘧啶 WO 2004/092171 中所揭示 衍生物；及 三嗪衍生 WO 2004/092179中所揭示之三唾并三嗓及対并 物。 案係以引用的方式併入本 所述之已知方法製備腺苷 本文中所述之美國專利及申請 文中。藉由所述專利及申請案中 A2a受體拮抗劑。 如本文所用之”病患，，意謂哺乳動物，尤其為人類。 涵蓋可投與—種以上腺苷Asa受體拮抗劑（例如2種或3種 以治療EPS、肌張力障礙、RLS或PLMS;較佳地，投與一 種腺苷受體拮抗劑。 U4634.doc -45- 200803864 2a叉體拮抗劑所治療之EPS並與腺苷 苷A2a受
(amitriptyline)、地昔帕明（desipramine)、多慮平 (doxepin)、曲米帕明（trimipramine)及普羅替林 (protriptyline)。可導致肌張力障礙但亦可用於治療erls 或PLMS之抗驚厥藥包括苯妥英、痛痙甯及加巴喷丁 致由腺苦A2a, 體拮抗劑組合使用 神病藥劑。典型抬 (gabapentin) ° 用於治療RLS及PLMS之多巴胺激動劑包括培高利特 (pergolide)、普拉克索、羅賓那索、酚羅多旅（fen〇ld〇pam) 及卡麥角林（cabergoline)。 用於治療PRLS及PLMS之類鴉片物包括可待因 (codeine)、二氫可待因酮（hydrocodone)、經考酮 (oxycodone)、丙氧芬（propoxyphene)及曲馬多（tramadol)。 用於治療PRLS及PLMS之苯并二氮呼包括氯硝西泮 (clonazepam)、三嗅命 （triazolam) 及替馬西泮 (temazepam) 〇 抗精神病藥、三環抗憂鬱藥、抗驚厥藥、多巴胺激動 劑、類鴆片物及苯并二氮呼市售可得且描述於The Physicians，Desk Reference (Montvale: Medical Economics 114634.doc -46 - 200803864 C〇·，Inc.，2001)之文獻中。 “涵蓋兩種或兩種以上A 2 a受體拮抗劑可與—或多種其他 藥劑(例如抗精神病藥、三環抗憂鬱藥、&驚厥藥、多'巴 胺激動劑、類鴆片物或苯并二氮…組合投與，儘管對於 每種適應症而言與-種其他藥劑組合投與—種^括抗劑 係較佳。儘管投與獨立劑型之4拮抗劑與其他藥劑係較 佳’但仍涵蓋其他藥劑以單獨劑型與4受體括抗劑組合 用於治療或預防EPS、肌張力障礙、RLS4PLMS。 者 較佳腺苷A〗a受體拮抗劑為彼等描述於us 6,63〇,4乃中
尤其較佳之本發明化合物為具有下式之化合物A F~^-'
(A) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其揭示於训 6,630,475中且作為第一化合物列於結構ς之化合物的表 中〇 另一較佳化合物為具有下式之化合物Β
〇乂 NT H3C- (Β)
或其醫藥學上可接夸★丨 U
?关又之鹽或 >谷劑合物，其揭示於US 5,4 84,920 中且稱作 istradefyiHne。 用於本如明方法中的化合物作為腺苷A2a受體拮抗劑在 114634.doc -47- 200803864 吕亥專檢定中顯不效用。 人類腺苷A2a及人1受體競爭結合檢定方案 膜來源：A2a ••人類A2a腺苷受體膜，目錄號#RB-HA2a， Receptor Biology，Inc·5 Beltsvilie，MD。在膜稀釋缓衝液中 稀釋至17 pg/100 μ1(見下文）。 檢定緩衝液：膜稀釋緩衝液：杜貝卡氏（Dulbecco)磷酸鹽 緩衝鹽水（Gibco/BRL)+ 10 mM MgCl2。 化合物稀釋緩衝液：杜貝卡氏磷酸鹽緩衝鹽水（Gibco/BRL) + 10 mM MgCl2，補充有1.6 mg/ml曱基纖維素及16% DMSO。每日新鮮製備。 配位體：A2a : [3H]-SCH 58261，常規合成，AmershamPharmacia Biotech，Piscataway，NJ。儲料係以1 nM在膜稀釋緩衝液中 製備。終檢定濃度為0.5 nM。
Ai : [3H]-DPCPX，AmershamPharmacia Biotech，Piscataway， NJ。儲料係以2 nM在膜稀釋緩衝液中製備。終檢定濃度為 1 nM。 非特異性結合： A2a :為測定非特異性結合，添加1〇〇 nM CGS 15923(RBI，Natick，ΜΑ)。日常儲料係以400 nM於化合物 稀釋緩衝液中製備。 A]:為測定非特異性結合，添力u 100 μΜ NECA(RBI， Natick, ΜΑ)。操作儲料係以400 μΜ於化合物稀釋緩衝液 中製備。 化合物稀釋： 114634.doc 48- 200803864 在100% dms〇中制從， 表備1 mM之化合物儲料溶液。在化合 物稀釋緩衝液中稀釋。 測武3 μΜ至30 pM範圍内之10個濃 在化合物稀釋緩衝液中製備4倍終濃度之操作溶液。 檢定程序： 在深孔96孔板中執行檢I總檢定體㈣· μ1。添加 5σ〇 μ1化合物稀釋緩衝液（總配位體結合）或5G μι CGS 15923 細作溶液（A2a#特異性結合）或⑽…neca操作溶液⑷非 特異性結合)或5〇 μ1藥物操作溶液。添加5〇 _己位體儲料 (A2a使用[3H]-SCH 58261，Al使用[3H]_ Dpcpx)。添加 1〇〇 μι含有適當受體之稀釋膜。混合。在室溫下培養9〇分鐘。 使用Brandel細胞收集器收集於〜kard GF/B過滤板上。添 加 45 μ1 MiCr〇SCint 20 (Packard)，並使用 packard T〇pC〇uni M1Cr〇seintillatiGn CGUnter計數。藉由使用疊代曲線擬合程 式（Excel)擬合位移曲線測定冗⑶值。使用 式測定Ki值。
氟哌啶醇誘發之大鼠強直性昏厥 g之雄性 Sprague-Dawley 大鼠（Charles 使用稱重175-200
River，Calco, Italy)。強直性昏厥狀態係藉由在垂直柵格測 試時測試動物之前9G分鐘皮下投與多巴胺受體拮抗劑氣派 啶醇（1 mg/kg5 SC)誘發。為進行此測試，將大鼠置放於以 與台板成約70度角置放的25x43樹脂玻璃籠之金屬絲網蓋 上將大鼠置放於栅格上，其四隻腳外展並延伸（”娃勢 。因該強直性昏厥測試的特殊性有必要使用該不自然的 姿勢。從置放腳爪直至一隻腳爪的第一次完全移開的時間 114634.doc -49- 200803864 跨度（下降的潛伏期）經量測最多為12〇秒。 在對忒等動物進行評分之前i小時及4小時以〇 〇3與3 mg/kg之間範圍内的劑量經口投與評價中之選擇性4腺苷 枯抗劑。 在獨立實驗中，測定參考化合物L_D0PA (25、5〇及1〇〇 mg/kg ’腹膜内）之抗強直性昏厥作用。 下列實例顯示腺苷A2a拮抗劑對多巴胺〇2受體拮抗劑氟 。底咬醇敏感之捲尾猴㈣/⑷中所示的錐體外束徵候 群（EPS)具有減弱的用途。 實例 當急性投與氟哌啶醇（0.3 mg/kg，經口）時，一群七隻之 捲尾狼顯示EPS’該等狼子先前對氟d底謂之慢性效：敏 感。以0.3-30 mg/kg之劑量結合氟㈣醇經口（P.O.)投與化 合物A。以3] 00 mg/kg之劑量結合氟哌啶醇經口 投盥 化合物B。料研究使用組内設計進行使得每隻猴子以交 叉、平衡設計接受全部6次治療（媒劑及5劑量之化合物 A)。在全部該等研究中’該組七隻猴子當服用氟哌啶醇時 顯示出基線程度之EPS。 、化合物A產生最大EPS分數之劑量依賴性減小（圖ia)， 以及EPS發作的劑量依賴性延遲（圖1B)。在玉劑量 時，化合物A預防一隻猴子EPS的發作，且延遲Eps發作！ 小時。在3劑量時，化合物A預防兩隻猴子EPS的發 作’且延遲其餘猴子EPS發作幾乎2小時 劑量時，化合物A預防三隻猴子jePS的發作 。在 1 0及 3 0 mg/kg 且延遲EPS發 1J4634.doc -50- 200803864 作平均2.3-2.9小時。 化合物B產生最大EPS分數之減小（圖2A)，以及Eps發作 之4里依賴性延遲（圖2B)。此外，化合物]3在3_3〇 11^/0劑 量時預防一隻猴子EPS的發作，且在57及1〇〇 mg/kg劑量時 預防兩隻猴子EPS的發作。 已經建立治療RLS及PLMS之臨床準則··參見Α· L. CheSS〇n 等人，SleeP，22, 7 U999)，第 961-8 頁。腺苷 A2a 拮 ^几d用於治療RLS及PLMS之功效可由類似於Wdmaskhh 等人，Annals 〇f Pharmacotherapy，35, 5 (2〇〇1)，第 627 頁中關於普拉克索及羅賓那索之文獻中所述的臨床方法加 以測定。 為彳&用於本發明方法之化合物製備醫藥組合物，惰性醫 樂學上可接受之載劑可為固態或液態。固態製劑包括散 劑、錠劑、可分散難、膠囊、扁囊劑及栓劑。散劑及鍵 d可包含約〇· 1至約99%活性成分。適合固態載劑在此項技 術中已知’例如為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖。 ^放蜊扁囊劑及膠囊可以適於經口投與之固態劑型 使用。 為製備权劑，首先將諸如脂肪酸甘油酯之混合物或可可 油的低熔點蠟熔融’且將活性成分如藉由攪拌均勻分散於 ”中’、、;、後將已熔嘁均勻混合物傾倒於方便尺寸的模中， 使其冷卻並藉此固化。 夜〜製J包括，谷液、懸浮液及乳液。例如可提及用於非 經腸注射之水或水-丙二醇溶液。 114634.doc 200803864 液態製劑亦可包括用於鼻内投與之溶液。 適於吸入之氣溶膠製劑可包括 其可與諸如惰性可壓〜及粉末形式之固體， 合。 ^體之醫藥學上可接受之載劑組 Μ㈣Μ❹“切轉化為 腸投與的液態製創之固態製劑。^ 、匕與或非經 懸浮液及乳液。 '之恶形式包括溶液、 用於本杳明方法之化合物亦可為可 物可呈膏、洗劑、氣溶膠及/或乳液之專遞。經皮組合 具有基質之經皮貼劑中或包括 ^且可包括於 所習知的儲集器類型卜 '員技術中用於此目的 與腺* A2a受體括抗劑及抗精神病藥較佳以經口方式投 醫藥製劑較佳為單位劑型。製劑以 適當量，例士口古4旦、 刀成為含有 的。 ；里之活性組分的單位劑量以達成所需目 腺苦A2a受體拮抗劑在單位劑量製劑中的量 應用變化或可從…調整為〜，較佳從約广: 调整為300 mg。 g /Γ用之實際劑量可視病患之要求或所治療之的病況的 _度而變化。特定狀況之適合劑量由熟習此項技術者 確定。通常’治療以小於化合物之最佳劑量的較小劑量開 :。此後’劑量以少量增量增加直至達到這種情況下的： 佳效應。為方便起見，可將總日劑量進行劃分且在—天當 ]14634.doc -52- 200803864 中需要時逐份投與。 才又人用於本發明方法之腺苦^受體拮抗劑的量及頻率 可：據主治醫師考慮到諸如病患之年齡、症狀及大小以及 所治療之病況的嚴重程度等因t的判斷加以調整。腺苷 2a又體柘抗刎之典型推薦劑量療法為每日經口投盥約1 〇 呵至测叫，較佳每日1〇至副mg，分為兩次^四次 刀片丨1里以減輕EPS、肌張力障礙、RLS或PLMS之效應。當 在此劑量範圍内投與時，化合物無毒。 ^田 詩與腺*A2a受體拮抗劑組合之其他藥劑，即抗精神 病樂、三環抗憂㈣、抗驚厥藥、多巴胺激動劑、苯并二 虱平類鴉片物、鋰或鐵的劑量及劑量療法將由主治醫師 之年齡性別及錢以及疾狀嚴重程度根據 頁中的核準劑量及劑量療法加以確定。當組合投與 2 ’腺苷A2a受體拮抗劑及其他藥劑可同時或依序投與。 适在該組合之組分較佳以不同服藥時間表給予時尤： 效’例如一種組分每日措盥 八 ““ 刀母曰杈與而其他母六小時投與，或當較 佳商樂組合物不同時，例如一 囊。因而古η * 裡“為釦劑而-種為膠 震因而有利地以套組提供腺苷A2a受妒杜 劑，該套組以單獨包一二==藥 預:=張力障礙、™之醫= 3 —在醫藥學上可接受之载劑中包含有效量之 腺苷ASa受體拮抗劑之醫藥組合物，且苴 里 含一句合右4曰+* 中一各別容器包 3包3有效置之適於治療指示症狀的另一 合物。 乃樂劑之醫藥組 114634.doc -53 - 200803864 彼等熟習此項技術者將認識到該組合之 劑型可經改進以含有腺苦、受 ；刀中的-種的 又懘拮抗劑盥β十， 者，例如腺苷A2a受體拮抗劑盥γ /、 、诏兩 ⑷與抗精神病筚亦 ^ 拮抗劑與多巴胺激動劑。 2a叉體 雖然已結合上述具體實施例 物、改良及變化對一般孰習此頂广月’但許多替代 的。…“ “此項技術者而言係顯而易見 的4 4替代物、改良及變化屬於太| M 内。 _於本明之精神及範疇 【圖式簡單說明】 圖1A說明化合物A (丨_3〇 的效應。 mg/kg，經口）對於最大EPS分數 圖1B表示使用化合物a夕久、、人士 EPS^^ ^ ~療組與媒劑對照組比較的 EPS發作的平均延遲時間。 } 圖2A說明化合物b (3 數的效應。 100顺g，經口消於最大奶分 圖2B表示使用化合物 EPS^^ 化療組與媒劑對照組比較的 EPS^作的平均延遲時間。 114634.doc 54-
Claims (1)
- 200803864 十、申請專利範圍： 1· 一種用於治療或預防錐體外束徵候+ ^ 丨、1^及肌張力障礙之方 法，其包含對有需要之患者投血Λ 又一 /口療有效量之亘右式X 的腺苷A2a受體拮抗劑 〃 i ^或其醫藥學上可接受之鹽，其中 低碳烯基或低碳 R、R及R3係獨立為Η、低碳烧基 快基；R4為環烷基、-(CH2)n-R5或 η為 0、1、2、3或 4 ; R5為視情況經取代芳基或視情況經取代雜環美· Υ1及Υ2係獨立為Η、_素或低碳烷基； ζ為視情況經取代芳基、視情況經取代雜環基戋胺基； m為1、2或3 ;且 X1及X2係獨立為Ο或S。 2·如請求項1之方法，其中，在該具有式X的腺苦受體 114634.doc 200803864 拮抗劑中， R1及R2係獨立為曱基或乙基； R3為Η或低碳烷基； Υ1Υ1及Υ2各自為Η ; R7wR8 為 R10，其中R7、R8及R9中至少-者為低碳烧基 或低碳烷氧基而其他二者為H ’且尺丨❹為料低碳烷 基；且 X1及X2各自為0。 3·如請求項2之方法，其中該腺苦A。受體拮抗劑為或/、醫条學上可接受之鹽或溶劑合物。 4·如明求項1之方法，其係用於治療或預防錐體外束徵候 群。 、 5·如請求項4之方法，其中該錐體外束徵候群已因使用典 3L抗和神病藥劑或非典型抗精神病藥劑治療導致。 6·如請求項5之方法，其中該典型抗精神病藥劑係選自樂 賜平（loxapine)、氟哌啶醇（hai〇perid〇i)、氯丙嗪 (Chl〇rpr〇mazine)、普魯氯嗓（Prochlorperazine)及氨颯嗟 嘲（thi0thixene)組成之群，且該非典型抗精神病藥係選自 114634.doc 200803864 氯氮平（Cl〇ZaPine)、奥氮平（olanzapine)、洛沙平 (loxapine)、喹硫平㈣⑷咖㈣、齊拉西酮 (ziprasidone)、利培酮（risperid〇ne)及阿利哌唑 (aripiprazole)組成之群。 7· U項4之方法，其進一纟包含與該腺苦受體拮抗 劑合併投與抗精神病藥劑。 8·如明求項7之方法，其中該抗精神病藥劑為it自㈣ 平氟底疋知、氯丙嗪、普魯氯嗪及氨砜噻噸組成之群 的典型抗精神病藥劑或選自氣氮平、奥氮平、洛沙平、 喹硫平、齊拉西酉同、利肖酮及阿利㈣組成之群的非典 型抗精神病藥劑。 9.:種套組’其於單-包裝之各別容器中包含合併使用以 ’口療或預防因使用抗精神病藥劑治療所致的Eps之醫藥 組合：，其：一個容器包含一在醫藥學上可接受之载劑 中包合有效量的如請求項！之腺苷A。受體枯抗劑之醫藥 組合物，且：i：中一久丨々口口 a人 如 /、 各別谷益包έ 一包含有效量之抗精神 病藥劑之醫藥組合物。 1〇·如明求項1之方法，其係用於治療先天性肌張力障礙或 因使用可卡因所致之肌張力障礙。 女口月求項1之方法，其係用於治療或預防因用三環抗憂 鬱藥、鋰或抗驚厥藥治療所致之肌張力障礙。 1 2 ·如請求項i i之方法，苴一 /、進 v包s與該腺苷A2a受體拮抗 W 口併投與三環抗憂鬱藥、鋰或抗驚厥藥。 13.如請求項12之方法， ’、 八中5玄二裱抗憂鬱藥係選自配非那 114634.doc 200803864 靜（perphenazine)、阿米曲替林（amitriptyline)、地昔帕明 (desipramine)、多慮平（d〇xepin)、曲米帕明 (trimipramine)及普羅替林（pr〇triptyline)組成之群，且該 抗篤厥藥係id自苯妥英（phenyt〇in)、痛痙寧 (carbamazepine)及加巴噴丁（gabapentin)組成之群。 14. 一種套組，其於單一包裝之各別容器中包含合併使用以 治療或預防因用三環抗憂鬱藥、鋰或抗驚厥藥治療所致 的肌張力障礙之醫藥組合物，其中一個容器包含一在醫 藥學上可接受之載劑中包含有效量的如請求項丨之腺$ Ah叉體拮抗劑之醫藥組合物，且其中一各別容器包含一 包含有效量之三環抗憂鬱藥、鋰或抗驚厥藥之醫藥組合 物0 1 5·=種用於治療腿部不安徵候群或睡眠中週期性腿動之方 法，其包含對有需要之患者投與治療有效量之具有下弋 的腺苷A2a受體拮抗劑 >X 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 低碳烯基或低碳 R、R2及R3係獨立為H、低碳烷基 炔基； -(CH2)n-R5 或R4為環烷基、 114634.doc 200803864 η為 〇、1、2、3或 4 ; R為視情況經取代芳基或視情況經取代雜環基； γ1及Y2係獨立為H、_素或低碳烷基； ζ為視情況經取代芳基、視情況經取代雜環基或P*(CH2)m R6為Η、OH、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素、稍基或 胺基； m為1、2、或3 ;且 X】&X2係獨立為〇或S。 16·如請求項15之方法，其中，在該具有式X的腺苷A2a受體 拮抗劑中， R1及R2係獨立為甲基或乙基； R3為Η或低碳烷基； Υ1R4 為 丫2 Υ1及Υ2各自為Η ;R1〇，其中 R7、R8 及 R9 或低碳燒氧基而其他二者為Η 基；且 R8及R9中至少一者為低碳烷基 者為H，且R1G為H或低碳烷 者為Η，且R X1及X2各自為〇。 2a受體拮抗劑為 1 7 ·如请求項16之方法，其中該腺苷A 114634.doc 200803864或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 18·如請求項15之方法，其進一步包含與該腺苷八23受 劑合併投與左旋多巴（lev〇d〇pa)/卡比多巴（carbidopa)、 左旋多巴/苄絲肼（benserazide)、多巴胺（d〇pamine)激動 劑、本并二氮呼、類鸦片物、抗驚厥藥或鐵。 19. 一種套組，其於單一包裝之各別容器中包含合併使用以 治療或預防腿部不安徵候群或睡眠中週期性腿動之醫藥 組合物’其中一個容器包含一在醫藥學上可接受之載劑 中包含有效量的如請求項15之腺芽、受體抬抗劑之醫藥 組合物，且其中一各別容器包含一 > W f、， S有效夏之多巴胺 激動浏、本开二氮呼、類鴉片物、抗 組合物。 Μ厥樂或鐵之醫藥 114634.doc
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