TW200803840A - Organic compounds - Google Patents

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200803840 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於有機化合物及复作兔 ，、作為樂物尤其用於治療炎 性或阻塞性呼吸道疾病之用途。 【發明内容】 在第-態樣中，本發明提供—種以分開或合起來的方式 含有可同時、依序或分開施用之（A)格隆銨鹽 • (glyC〇Pyrr〇niUm以⑴及⑻咬喃甲酸莫米松（m〇metasone furoate)來治療炎性或阻塞性呼吸道疾病之藥物。 格隆溴銨或月長争係抗蕈毒鹼藥，其目前經由注射施用 以減少麻醉期間分泌物及或經口服用以治療胃潰瘍。

Schroeckenstein 等人 J. j//erg3； C/h. Jmm⑽〇/· 1998 ; 82(1) : 115至119揭示胃長寧將用於治療哮喘之氣溶膠調配 物中來治療哮喘，其中單次施周一定量可達成長達12小時 之支氣管擴張。更新的國際專利申請案WO 2001/76575揭 φ 示胃長寧可調配於控制釋放調配物中以向肺部遞送，從而 使抗蕈毒鹼藥可於大於12小時之時間段内發揮其藥理效 用。 呋喃甲酸莫米松即（110，16〇〇-9,21-二氯-17-[(2-呋喃基魏 基）氧基]-11-經基-16-曱基-1，4 -二稀-3,20 -二銅孕院，或者 指定為 9α，21-二氣-16α-甲基-1，4-二浠-11β，17α-二醇-3,20-二酮孕烷17-(2f-糠酸酯）係消炎皮質類固醇，其閣述於美國 專利說明書US 4472393中。 現在已驚奇地發現可藉由使用格隆銨鹽與呋喃曱酸莫米 115912.doc 200803840 松之組合療法在治療炎性或阻塞性呼吸道疾病中達成顯著 的意想不到之治療效果，尤其增效治療效果。舉例而言， 與應用僅用有效成份之治療所需之彼等相比使用該組合療 法可大大減少產生給定治療效果所需之該等兩種有效成份 中-種或m從而可使不期望之副作用降至最 低。具體而言’已發現該等組合可產生顯著大於由格隆溴 銨或呋喃甲酸莫米松單獨產生之消炎活性。具體而言，當 # °夫°南甲酸莫米松與格隆漠銨混合使用日夺，產生給定消炎效 果需要的吱喃曱酸莫米松之量可明顯降低，從而減少由於 反覆暴露於與治療炎性或阻塞性呼吸道疾病相關的類固醇 而產生不期望副作用之風險。 而且，使用本發明之組合療法，尤其使用含有格隆漠錢 及咬喃甲酸莫米松之組合物，可製備能快速發揮作用並長 期持續發揮作用之藥物。而且使用該組合療法，可製備能 v致肺功能顯著改善之藥物。使用本發明之組合療法可製 釀錢更佳地控制阻塞性或炎症哞吸道疾病或減少該等疾病 惡化之藥物。使用本發明之組合物可製備能用於滿足阻塞 性或炎症呼吸道疾病營救治療要求或可減少或避免用快速 $救藥劑（例如沙丁胺醇或間羥第三丁基腎上腺素）治療之 需^之藥物；因此以本發明組合物為主之藥物有利於用單 一藥物治療阻塞性或炎症呼吸道疾病。 因此，在第二態樣中，本發明提供含有有效量的（Α)袼 隆銨鹽與（Β)呋喃甲酸莫米松之混合物視情況連同至少一 種西藥上可接受之載劑之醫藥組合物。 I15912.doc 200803840 在第二態樣中，本發 棱供一種用於治療炎性或阻塞性 吁及道疾病之方法，兮 ^法匕括向有該治療需要之受試者 知用有效篁的㈧格隆終鹽及峨喃甲酸莫米松。 本’X月it步提供(A)格隆銨鹽及⑻呋喃甲酸莫米松 製備用於藉由同眭、π & + \ 、 寻依序或为開施用（Α)及（Β)來治療炎性 或阻塞性呼吸道疾病之組合療法之藥物中之用途。

在一態樣中，纟發明提供一種以分開或合起來的方式含 有可同時、依序或分開施用之（Α)袼隆銨鹽及呋喃甲酸 莫米松來治療炎性或阻塞性呼吸道疾病之藥物。 格隆銨鹽包括袼隆㈣，其亦稱作胃長寧，係已知的有 效抗簟毒鹼劑。更具體而言，其抑制乙醯基膽鹼與Μ3蕈 毋驗受體之結合，藉此抑制支氣管狹窄。 月長兮為四級銨鹽D適宜抗衡離子係醫藥上可接受之抗 衡離子’該等離子包括（例如）氟化物、氣化物、溴化物、 蛾化物、硝酸根、硫酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三 氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、擰檬酸根、酒石酸 根、蘋果酸根、馬來酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、對氯苯 甲酸根、二苯基乙酸根或三苯基乙酸根、鄰經基苯甲酸 根、對羥基苯甲酸根、1-羥基萘-2-甲酸根、3-羥基萘-2-甲 酸根、甲烷磺酸根及苯磺酸根。其溴化物鹽即溴化3-[(環 戊基-羥基苯乙醯基）氧基二甲基ϋ比咯啶鑌具有以下結 構式： 115912.doc 200803840

且可使用美國專利US 2956062所述程序製備。

胃長寧具有兩個立體中心並從而存在四種異 即㈣外、（38，叫、（3心)_及溴化（38,2外3=’ 基-羥基苯乙醯基）氧基]·u-二甲基吡咯啶鑌，如美〆長戊 說明書 US63_60 及 US 6,613,795_i_ = 2 之内容皆以引用方式倂入本文。本發明涵蓋使用一或多種 該等異構體形式，尤其”/尺異構體、3尺，2，11異構體或 2S，3’R異構體，因而包括單一對映異構體、非對映異構體 混合物或外消旋體，尤其溴化（3S，2，R/3R，2，S)_3_[(環戊基_ 羥丞苯乙醯基）氧基]二曱基c比嘻σ定鏽。 呋喃甲酸莫米松即（110，16〇1)-9,21_二氣-17_[(2_呋喃基羰 基）氧基]-11-羥基-16·甲基-1，4-二烯-3,20-二酮孕烷，或者 指定為 9α，2卜二氯-16α-甲基-1，4·二烯·11β，ΐ7α-二醇-3,20- 二酮孕烷17-(2’-糠酸酯）係局部消炎皮質類固醇，其具有以 下化學結構：

I15912.doc 200803840 咬喃甲酸莫米松及其製備闡述於美國專利第4472393號 中。其用於冶療哮喘之用途闡述於美國專利第5815號 中。其用於治療其他呼吸疾病之用途闡述於美國專利第 5889015號、美國專利第6〇573〇7號、美國專利第6〇57581 號、美國專利第6677322號、美國專利第6677323號及美國 專利第6365581號中。 較佳的是如上所述之藥物或醫藥組合物（即具有混合的 馨 或刀開的（A)與（B))之施用藉由吸入來達成，即（a)及（b)或 其混合物呈可吸入形式。 該藥物之可吸入形式可係（例如）可喷霧組合物，例如含 有分開或混合的存於推進劑溶液或分散液中的該等有效成 伤即（A)及（B)之氣溶膠，或含有存於水性、有機或水性/有 機媒介中的有效成份之溶液或分散液之可喷霧組合物。舉 例而s，該藥物之可吸入形式可係含有存於推進劑溶液或 分散液中的（A)與（B)之混合物之氣溶膠。在另一實例中， 瞻 可吸入形式係含有存於水性、有機或水性/有機媒介中的 (A)及（B)之分散液之可霧化組合物。 適合用作可吸入形式藥物之氣溶膠組合物可含有存於推 進劑溶液或分散液中之有效成份，該推進劑可選自任何業 内已知推進劑。合適之推進劑包括烴，例如正丙烷、正丁 烷或異丁烷或二或三種該等烴之混合物，及經鹵素取代之 煙，例如經氯及/或氟取代的甲烷、乙烷、丙烷、丁烧、 環丙烷或環丁烷，例如二氣二氟甲烷（CF(%12)、三氯氟甲 烷（CFC_11)、1，2·二氯-ΐ，ι，2,2-四氟乙烷（CFC_114)或尤其 115912.doc -10- 200803840 1，1，1，2·四氟乙烷（HFA-134a)、1，1，1，2,3,3,3·七氟丙燒 (HFA-227)、二氟氣曱烷（HCFC-22)或二個或更多該等經_ 素取代的烴之混合物。 若該有效成份存在於推進劑懸浮液中，即若其以分散於

推進劑中的顆粒形式存在，則該氣溶膠組合物亦可含有可 選自業内熟知的潤滑劑及表面活性劑之潤滑劑及表面活性 劑。其他適宜氣溶膠組合物包括不含表面活性劑或大體不 δ表面活性劑之氣溶膠組合物。該氣溶膠組合物可含有以 4推進劑重量計至多約5重量％(例如〇•⑼〇1至5重量％、 〇.〇〇1至5重量％、0.001至3重量％、〇〇〇1至2重量％ 〇〇〇1 至1重夏％、0.001至0J重量％，或〇 001至〇 〇1重量％，但 較佳係〇.〇1至0·5重量％)之有效成份。潤滑劑及表面活性 劑，若存在，可分別呈以該氣溶膠組合物重量計至多 及0.5%之1。該氣溶膠組合物亦可以該組合物重量計至多 3〇%之量纟有共溶劑（例#乙醇），％其對於由受壓定量吸 广器件％用而a。錢溶膠組合物可進—步含有（例如）以 該組合物重量計至多7〇0/ 里τ主夕2〇/e，通常〇 〇〇1至1%之量的填充 劑，例如糖，例如乳糖、薜 ^ 庶糖右碇糖、甘露糖醇或山梨 在本發明另一實施例中， w 中5亥杂物之可吸入形式係乾粉 劑，即（A)及（B)呈含有經 π ,. 精、、、田刀割之（Α)及（Β)及視情況連 冋至少一種微粒狀醫荦 # ^ ^ ，、 了接党之載劑之乾粉劑存在，該 料，較佳、登… 的作為醫樂上可接受之載劑之材 較佳選自已知的作為存於乾粉劑吸入組合物中的載劑 H59I2.doc 200803840 之材料，例如糖類，包括單 _ 阿位伯糖、葡二 多糖及糖醇，例如 糖’播 糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海薄

糖=、麥芽糖、殿粉、葡聚糖、甘露糖醇或山梨J =㈣係乳糖，例如乳糖單水合物或無水乳糖。乾粉 知可以單位劑量納入膠囊（例如明膊$朔^ 冶罢“丨， /表如明骖或塑料膠囊）中或納於 泡罩（例如銘或塑料泡罩） )用於乾粉劑吸入器件（其可係單 d里或夕背丨置器件，較佳係 ▲ ⑷里為仟）中，較佳以（A)及/ 或（B)之劑量單位連同其量 里使母膠囊中粉劑之總重量達自5 笔兄主5 0笔克之載劑一去 噴啟#或者，乾粉劑可納於適於每次 之容器中。 克摩“劑之多劑量乾粉劑吸入器件 在該藥物之超細顆粒形式中及於其 "切在之祕n合物+，有效成份可具有至, 約10微米之平均粒徑，例如八夕 Μ軔# ^ 士 主5斂未，杈佳1至5微米。 镟粒载劑（右存在）通常具有至 米之最大粒徑，且方便的β且古❹較佳至多400微 2<(m半、夕工^ 的疋具有40至300微米（例如50至 顆ϋ 。乾㈣組合物中有效成份之粒徑及 m存在）之粒徑可藉由諸如下列之習用方法降至 合意水平：於空氣噴射磨嫉 幣主 田 、来磨機或振動磨機中研磨、 師分、微Ϊ沉澱、噴霧乾焊、 名 卞冷凍乾燥或自習用溶劑或超 臨界媒介控制結晶。 W 、 可使用適合於可吸入形4 y式之吸入器件來施用可吸入荜 物，該等器件係業内熟知者 及入桌 ^ ^ 相應地’本發明亦提# 一鍤 醫藥產品，該醫藥n M W供種 呈上述可吸入形式之上述藥物 115912.doc 200803840 或醫藥組合物以及一或多個吸入器件。在又一態樣中，本 發明提供一種含有呈上述可吸入形式之上述藥物或醫藥組 合物之吸入器件或二個或更多個吸入器件之套件。 若該有效成份之可吸入形式係氣溶膠組合物，則該吸入 器件可係帶閥的適於遞送定量（例如10至1〇〇微升例如25至 50微升）組合物之氣溶膠小瓶，即稱作定量吸入器之器 件。熟習吸入療法者熟知適宜的此等氣溶膠小瓶及用於在 壓力下將氣溶膠組合物納入該等小瓶中之程序。舉例而 言，氣溶膠組合物可自經塗覆罐施用例如歐洲專利ep_a_ 0642992中所闡述。 右該有效成伤之可吸入形式係可霧化水性、有機或水性 /有機分散液，則該吸入器件可係熟知的喷霧器，例如習 用氣動喷霧器例如空氣噴射噴霧器或超音喷霧器，其可含 有（例如）自1至50毫升、通常自毫升分散液；或手持 式喷霧器，其有時被稱作輕霧或輕噴霧吸入器，例如電控 器件例如 AERx (Aradigm，US)或 Aerodose (Aerogen)，或 機械器件（例如 RESPIMAT (Boehringer Ingelheim)噴霧器， 其使得霧化體積（例如10至1〇〇微升）較習用噴霧器大大減 少 〇 若該有效成份之可吸入形式係超細顆粒形式，則該吸入 器件可係（例如）適於自納有含（A)及/或（B)劑量單位之乾粉 劑之膠囊或泡罩遞送乾粉劑之乾粉劑吸入器件’或適於4 次喷啟遞送（例如）3至25毫克含有（A)及/或（B)劑量單位之 乾粉劑之多劑量乾粉劑吸入(MDDpi)器件。該乾粉劑組合 I15912.doc -13- 200803840 物較佳含有稀釋劑或載劑（例如乳糖）及有助於防止由於濕 氣使產品性能退化之化合物，例如通常〇〇5至2〇%之硬脂 酸鎂。吾人熟知該等適宜乾粉劑吸入器件。舉例而言，用 於遞达呈囊封形式之乾粉劑之適宜器件揭示於美國專利第 3991761唬中，而適宜]^〇1)1>1器件包括於及 WO 97/30743中所闡述之彼等。 本發明之藥物較佳係含有（A)格隆銨鹽與（B)吱喃甲酸莫 松之混合物較佳連同至少—種上述醫藥上可接受之載劑 之醫藥組合物。 格隆銨鹽與呋喃甲酸莫米松之重量比通常可係自2:1至 1:2000，例如自1:1至1:1_、自1:2至1:1〇〇或自1:5至 1:50。更常見地，該比率係自丨：〖〇至丨：25，例如自丨：15至 1··25。此兩種藥劑可以相同比率分開施用。該比率（四捨五 入成整數）之具體實例包括1:10、1:11、1:丨2、1:13、 1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、 _ 1:22、1:23、1:24及 1:25。 /ti於吸入之（Α)格隆鏔鹽（尤其溴化物鹽）之適宜曰劑量可 自10微克至2000微克，較佳自20至1000微克，且尤佳自20 至800微克，例如自30至500微克。 用於吸入之（B)°夫喃甲酸莫米松之適宜日劑量可自5〇至 2000微克，例如自1〇〇至2000微克、自1〇〇至1600微克、自 100至1000微克或自100至800微克，較佳自200至500微 克，例如自200至400微克。 用於吸入之（A)格隆銨鹽（尤其溴化物鹽）之適宜單位劑量 115912.doc -14- 200803840 可自10微克至2000微克，較佳自20至1000微克，且尤佳自 20至800微克，例如自30至500微克。 用於吸入之（B)吱喃甲酸莫米松之適宜單位劑量可自 至2000微克，例如自1〇〇至2000微克、自looiboo微克、 自100至1000微克或自1〇〇至8〇〇微克，較佳自2〇〇至500微 克，例如自200至400微克。

可根據上文提及之日劑量每天施用一次或二次該等單位 劑ϊ。由於單劑量對患者而言方便且有利於依從性因而較 佳。當然，所用（A)及（B)之精確劑量應依據欲治療之病 情、患者及吸入器件之效率而定。 在本發明一較佳實施例中，本發明之藥物係一醫藥組合 物，該醫藥組合物係存於膠囊中的乾粉劑，該膠囊含有單 位劑量的可（例如）自一單個膠囊吸入器吸入之（A)格隆銨鹽 及（B)呋喃甲酸莫米松，適宜地該膠囊含有單位劑量之（a) 格隆銨鹽及單位劑量之（B)呋喃甲酸莫米松連同其量可使 每膠囊乾粉劑總重量在5毫克與5〇毫克之間（例如5毫克、 二毫克、15毫克、20毫克、25毫克、3〇毫克、35毫克、4〇 毫克45毫克或50毫克）之上述醫藥上可接受之載劑。 在本發明另—較佳實施例中，本發明之藥物係-醫藥組 合物’其係可自躲每次喷啟遞送（例如）3毫克至25毫克粉 劑（含曰有單位劑量之⑷格隆錢鹽及（B)咬喃甲酸莫米松）之 多劑篁乾粉劑吸入器之容器施用之乾粉劑。 本發明又-較佳實施射，本發明之藥物係—為氣溶 之醫藥組合物’其含有存於如上所述之推進劑中之« 115912.doc -15- 200803840 隆銨鹽及（B)呋喃甲酸莫米松視情況連同表面活性劑及/或 填充劑及/或共溶劑（例如如上所述之乙醇），其可自一定量 吸入器施用，該定量吸入器適於每次喷啟遞送一定量的含 有單位劑量⑷格隆敍鹽及單位劑量（B)咬鳴甲酸莫米松或 已知比例之單位劑量（A)格隆銨鹽及已知比例之單位劑量 (B)咬喃甲酸莫米松的氣溶膠。因此，若(例如)該吸入器每 次喷啟遞送（A)格隆銨鹽及（B)呋喃罗酸莫米松之單位劑量 之-半’則該單位劑量可藉由噴啟該吸入器兩次來加以施 用。 根據上X，本發明亦提供一種於分開的單位劑量形式中 含有⑷格隆銨鹽及(B)吱喃甲酸莫米松之醫藥套組，該等 形式適於以有效量施用⑷格隆録鹽及⑻咬喃甲酸莫米 松。此-套組適合進一步含有—或二個用於施用⑷格隆 銨鹽及W吱喃甲酸莫米松之吸入器件。舉例而言，該套 組可包括-或多個適於自膠囊遞送乾粉劑之吸入器件以及 含有含劑量單位㈧格隆銨鹽的乾粉劑之膠囊及含有含劑 量單位附口南甲酸莫米松乾粉劑之膠囊。在另一實例 中’該套組可包括一在其容器内納含有(A)格隆銨鹽之乾 粉劑之多劑量乾粉劑吸人器件及在其容器内納有含⑻咬 痛甲酸莫米松之乾粉劑多劑量乾粉劑吸入器件。在又一實 例中，該套組可包令_冬古人+ w , 5 3有3存於推進劑中之（A)格隆銨

鹽的氣〉谷膠之定景踢人哭爲 A 疋里及入益及一含有含存於推進劑中之（B) ϋ夫喃甲酸莫米松的氣溶膠之定量吸入器。 本毛月之藥物在冶療炎性或阻塞性啤吸道疾病中具有優 115912.doc -16- 200803840 勢，呈現出高效支氣管擴張及消炎性質。舉例而言，對於 給定治療效果，與使用僅用皮質類固醇治療所需之彼等劑 量相比，使用本發明之組合療法可減少所需之皮質類固醇 之劑量，從而可將不期望之副作用降至最低。具體而言， 尤其當（A)袼隆銨鹽及（b)呋喃甲酸莫米松在同一組合物中 時，该等組合利於達成高消炎效果，因而當（A)格隆銨鹽 與（B)呋喃甲酸莫米松混合使用時可降低用於達成給定消 • 炎效果所需之皮質類固醇的量，從而減少由於反覆暴露於 與炎性或阻塞性呼吸道疾病之治療相關之類固醇而造成不 期望副作用之風險。而且，使用本發明之組合可製備快速 起作用並且作用持續時間長之藥物。而且，使用該組合療 法，可製備能導致肺功能顯著改善之藥物。在另一態樣 中，使用本發明之組合療法可製備能有效控制阻塞性或炎 症呼吸道疾病或減少該等病情之惡化之藥物。在又一態樣 中，使用含有（A)格隆銨鹽及（B)呋喃甲酸莫米松之本發明 » 1合物可製備能降低或避免用短期營救藥物（例如沙丁胺 知或間邊第二丁基腎上腺素）治療需求之藥物；因此本發 明組合物有助於用單一藥物治療阻塞性或炎症呼吸道疾 病0 很稞本發明對炎性或 -一,久退妖炳之冶療可係症 性或㈣μ療。本發明適用之炎性或阻塞性呼吸道疾 ^何類型或成因之哮喘，包括内因性（非過敏性）哮 :因I·生(過敏性)哮喘二者、輕度哮喘、中度哮喘、重 哮喘、支氣管哮喘、運料致的哮喘、職雜哮喘及於 1159I2.doc 200803840 菌感染後導致之哮喘。哮喘之治療亦可理解為包括治療 (例如）呈現喘息症狀且被診斷或可診斷成”喘息幼兒"（一種 確定的在醫學界引起起重大關注之患者分類且現在通常稱 作初期或早期哮喘）的小於4或5歲之受試者。（出於方便之 目的，該特殊哮喘病情稱作"喘息幼兒綜合徵，，）

在哮喘治療中的預防效果可藉由降低症狀性發作（例如 急性哮喘或支氣管收縮發作）之頻率或嚴重程度、改善肺 功能或改善呼吸道超敏反應性證明。在哮喘治療中的預防 效果可藉由減少對其他症狀性療法（即用於或欲限制或終 止出現的症狀性發作之療法）例如消炎藥（例如皮質類固醇） 或支氣管擴張藥之需求來進一步證明。對哮喘之有益的預 防效果在易於晨間肺功能下降（morning dipping)，，之受試 者中尤為顯現。，，晨間肺功能下降"係公認的哮喘綜合徵， 二、負百刀比的氣^而所常見且其特徵係（例如）於上午約4至 6點之間（即通常實質距任何先前施用的症狀性哮喘治療較 遠之時間）的哮喘發作。 I本I明適用的其他炎性或阻塞性呼吸道疾病及病症包括 心陡肺知傷（AU)、成人或急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS)、 饭性阻塞性肺部、呼吸道或肺疾病（COPD、COAD或 苴包括慢性支氣管炎及肺氣腫）、支氣管擴張症及隨 〃他藥诏冶療（具體而言其他吸入藥劑治療）發生的呼吸道 。 應加劇。本發明適用的其他炎性或阻塞性呼吸道疾 病包括任何類型或成因之肺塵埃沉著病（-炎症，通常為 職業〖生的肺部之疾病，無論慢性或急性皆常常伴有呼吸道 115912.doc •18- 200803840 阻塞且藉由反覆吸入粉塵引發），包括（例如）鋁塵肺、炭塵 肺、石棉塵肺、石末塵肺、毛髮塵肺、鐵塵肺、矽塵肺、 煙草塵肺及棉塵肺。

本發明之藥物尤其在治療諸如上文所提及之阻塞性或炎 症呼吸道疾病中可額外含有（例如）作為該等藥物治療活性 之增效劑或作為一種減少該等藥物之需用劑量或潛在副作 用之手段之一或多種輔助治療劑，例如消炎藥、支氣管擴 張藥、抗組胺藥、減充血劑或止咳藥物。 輔助治療劑包括a2A激動劑、a2B拮抗劑、抗組胺類、β_ 2腎上腺素受體激動劑、卡斯蛋白酶（caspase)抑制劑、 LTB4拮抗劑、LTD4拮抗劑、PDE4抑制劑、黏液溶解劑、 基質金屬蛋白酶抑制劑（MMPi’s)、白細胞三烯、抗生素、 抗腫瘤藥、胜肽、疫苗、煙鹹、彈性蛋白酶抑制劑及色甘 酸納。 適宜A2A激動劑包括彼等於歐洲專利第409595A2號、歐 洲專利第1052264號、歐洲專利第1241176號、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、 WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451 、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、 WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、

WO 01/27131 Λ WO 01/60835 、WO 01/94368 、 WO 02/00676 、 WO 02/22630 ' wo 02/96462 ^ WO 03/086408 、 wo 04/039762 > wo 04/039766 、 WO 115912.doc -19- 200803840 04/045618及WO 04/046083中所述之拮抗劑。 適宜A2B拮抗劑包括闡述於WO 02/42298 及WO 03/042214中之彼等。 適宜抗組胺類藥劑包括氫氯酸西替利嗪、左西替利嗪 (levocetirizine)、乙酸胺基紛、氯馬斯、;丁（clemastine)、富 馬酸鹽、異丙嗪、氣雷他定（loratidine)、地氯雷他定 (desloratidine)、苯海拉明（diphenhydramine)及氫氣酸非索 非那定（fexofenadine hydrochloride)、阿替法斯叮 (activastine)、阿司咪口坐（astemizole)、氮卓斯、汀 (azelastine)、二甲茚定（dimetinden)、依巴斯汀 (ebastine)、依匹那丁（epinastine)、左卡巴司、;丁 (levocabastine)、咪嗤斯汀（mizolastine)及特芬那定 (tefenadine)以及於 WO 03/099807、WO 04/026841及日本 專利第2004107299號中所揭示之彼等。 適宜β-2腎上腺素受體激動劑包括沙丁胺醇（albuterol、 salbutamol)、間經異丙腎上腺素、間經第三丁基腎上腺 素、沙莫特羅（salmeterol)、非諾特羅（fenoterol)、丙卡特 羅（procaterol)及尤其福莫特羅（formoterol)、卡莫特羅 (carmoterol)、TA-2005、GSK1 59797及其醫藥上可接受之 鹽及WO 0075114(其全文以引用方式納入本文）之呋喃甲酸 莫米松（呈游離或鹽或溶劑合物形式），較佳的是該專利實 例中的化合物，尤其下式之化合物： 115912.doc -20- 200803840 ο

及其醫藥上可接受之鹽以及WO 04/16601之呋喃甲酸莫米 松（呈游離或鹽或溶劑合物形式），且亦及下列中之化合 物：歐洲專利第147719號、歐洲專利第1440966號、曰本 專利第 05025045 號、WO 93/18007、WO 99/64035、美國 專利第2002/0055651號、美國專利第2005/0133417號、美 國專利第 2005/5159448號、WO 01/42193、WO 01/83462、 WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、 WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、 WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618 WO 04/46083 、WO 04/80964、 歐洲專利第 1460064號、WO 04/087142、WO 04/089892、 歐洲專利第01477167、美國專利第2004/0242622號、美國 專利第 2004/0229904號、WO 04/108675、WO 04/108676、 WO 05/033121、WO 05/040103、WO 05/044787、WO 05/058867、WO 05/065650、WO 05/066140 及 WO 05/07908 ° 適宜卡斯蛋白酶抑制劑包括介白素-I P轉化酶（ICE)抑制 劑，包括下列中所揭示之彼等：加拿大專利第2109646 115912.doc -21 - 200803840

號、英國專利第2,278,276號、歐洲專利第519748號、歐洲 專利第547 699號、歐洲專利第590 650號、歐洲專利第 628550號、歐洲專利第644 197號、歐洲專利第644198 號、美國專利第5411985號、美國專利第5416013號、美國 專利第5430128號、美國專利第5434248號、美國專利第 5565430號、美國專利第5585357號、美國專利第5656627 號、美國專利第5677283號、美國專利第6054487號、美國 專利第6531474號、美國專利第20030096737號、WO 93/05071、WO 93/14777、WO 93/16710、WO 94/00154、 WO 94/03480、WO 94/21673、WO 95/05152、WO 95/35308、WO 97/22618、WO 97/22619、WO 98/10778、 WO 98/11109、WO 98/11129、WO 98/41232、WO 99/06367 、WO 99/65451 、WO 01/119373 及 WO 03/32918 。 適宜 LTB4 拮抗劑包括 LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ΟΝΟ 4057、SB 209247及 彼等美國專利第545 1700號及WO 04/108720中所揭示者。 適宜LTD4拮抗劑包括孟魯司特（montelukast)及紮魯司特 (zafirlukast) 〇 適宜PDE4抑制劑係例如西洛司特（cilomilast)(Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅氟司特（Roflumilast)(Byk Gulden)、 V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-3 51591 (Schering-Plough)、阿羅茶驗（Arofylline)(Almirall Prodesfarma) > PD189659 / PD168787 (Parke-Davis)、 115912.doc -22- 200803840 AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SelCID (TM) CC-10004 (Celgene)、VM554/UM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、GRC 3 886 (Oglemilast、Glenmark)及於下列所闡述之彼等·· WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、

WO 98/18796、 WO 99/16766 、WO 01/13953 、 WO 03/39544 、 WO 03/104204 、 WO 03/104205 WO 04/000814 、 WO 04/000839 、 WO 04/005258 WO 04018450 、 WO 04/018451 、 WO 04/018457 WO 04/018465 、 WO 04/018431 、 WO 04/018449 WO 04/018450 、 WO 04/018451 、 WO 04/018457 X WO 04/018465 > WO 04/019944 、 WO 04/019945 WO 04/045607 、 WO 04/037805 、 WO 04/063197 WO 04/103998 、 WO 04/111044 、 WO 05012252 WO 05012253 、 WO 05/013995 、 WO 05/030725 、 WO 05/030212 、 WO 05/087744 > WO 05/087745 WO 05/087749及 WO 05/090345 〇 當（A)格隆銨鹽係抗蕈毒鹼劑時，本發明藥物視情況包 括一或多種其他抗簟毒鹼劑，例如異丙托溴銨、氧托溴 銨、噻托銨鹽（tiotropium salts)、CHF 4226 (Chiesi)或彼等 揭示於下列者··歐洲專利第424021號、美國專利第 3714357號、美國專利第5171744號、美國專利第 2005/171147 號、美國專利第 2005/182091 號、WO 01/04118 - WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、 115912.doc -23- 200803840

WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094 、 WO 04/018422 、 WO 04/05285 及 WO 05/077361 〇

當（B)呋喃曱酸莫米松係類固醇時，本發明之藥物視情 況可包括一或多種其他類固醇，例如糠皮質類固醇例如布 地奈德（budesonide)、二丙酸倍他米松（beclamethasone dipropionate)、丙酸氣替卡松（fluticasone propionate)、西 得松奈（cidesonide)或闡述於下列之類固醇：WO 02/88167 > WO 02/12266、WO 02/100879 > WO 02/00679 (尤其實例 3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、 60、67、72、73、90、99 及 101 中之彼等）、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、

WO 03/72592、WO 04/39827及 WO 04/66920，或非類固醇 類糖皮質激素受體激動劑，例如下列所揭示之彼等：德國 專利第 10261874 號、WO 00/00531、WO 02/10143、WO

03/82280 、 WO 03/82787 、 WO 03/86294 > WO 03/104195 、 WO 03/101932 、 WO 04/05229 、 WO 04/18429、WO 04/19935、WO 04/26248及 WO 05/05452。 【實施方式】 本發明藉由下列實例加以說明，除非另有說明，否則其 中份數係重量份數。 在該等實例中，雖然胃長寧作為外消旋體市面有售，但 亦可應用美國專利第2956062中所闡述之程序製備。呋喃 甲酸莫米松係應用美國專利第4472393號中所闡述之程序 115912.doc -24 - 200803840 製備。 實例1 藉由對下表1中所列示之成份加以混合來製備適於自受 壓定量吸入器器件中的罐遞送之氣溶膠組合物。將胃長寧 及呋喃曱酸莫米松磨至平均粒徑為1至5微米。 表1 成份 重量％ 胃長寧 0.012 呋喃甲酸莫米松 0.250 乙醇(無水） 2.500 油酸 0.05 HFA227 60.718 HFA 134a 36.470 實例2 藉由對下表2中所列示之成份加以混合來製備適於自 WO97/20589中所闡述之多劑量吸入器中的容器遞送之乾 粉劑。將胃長寧及呋喃曱酸莫米松磨至1至5微米之平均粒 徑。乳糖單水合物具有小於300微米之粒徑。 表2 成份 重量％ 胃長寧 0.5 呋喃甲酸莫米松 5.00 乳糖單水合物 94.50 實例3 藉由對下列加以混合製備適於自WO97/20589所闡述之 多劑量吸入器之容器遞送之乾粉劑：32份胃長寧（已用空 氣噴射磨機磨至平均粒徑為1至5微米）、250份呋喃曱酸 莫米松（同樣已磨至平均粒徑為1至5微米）及4720份粒徑 小於300微米之乳糖單水合物。 115912.doc -25- 200803840 實例4至92 重複實例3，但使用下表3所示成份量替代實例3中之用

表3

實例 胃長寧 (份數） 呋喃甲酸莫米松 (份數） 乳糖單水合物 (份數） 4 25 50 4925 5 25 100 4875 6 25 150 4825 7 25 200 4775 8 12 50 4938 9 12 100 4888 10 12 150 4838 11 12 200 4788 12 12 250 4738 13 50 50 4900 14 50 100 4850 15 50 150 4800 16 50 200 4750 17 50 250 4700 18 100 50 4850 19 100 100 4800 20 100 150 4750 21 100 200 4700 22 100 250 4650 23 200 50 4750 24 200 100 4700 25 200 150 4650 26 200 200 4600 27 200 250 4550 28 400 50 4550 29 400 100 4500 30 400 -150 4450 31 400 200 4400 32 400 250 4350 33 12 50 9938 34 12 100 9888 35 12 150 9838 36 12 200 9788 37 12 250 9738 38 25 50 9925 39 25 100 9875 40 25 150 9825 41 25 200 9775 42 25 250 9725 115912.doc -26- 200803840

43 50 50 9900 44 50 100 9850 45 50 150 9800 46 50 200 9750 47 50 250 9700 48 100 50 9850 49 100 100 9800 50 100 150 9750 51 100 200 9700 52 100 250 9650 53 200 50 9750 54 200 100 9700 55 200 150 9650 56 200 200 9600 57 200 250 9550 58 400 50 9550 59 400 100 9500 60 400 150 9450 61 400 200 9400 62 400 250 9350 63 12 50 14938 64 12 100 14888 65 12 150 14838 66 12 200 14788 61 12 250 14738 68 25 50 14925 69 25 100 14875 70 25 150 14825 71 25 200 14775 72 25 250 14725 73 50 50 14900 74 50 100 14850 75 50 150 14800 76 50 200 14750 77 50 250 14700 78 100 50 14850 79 100 100 14800 80 100 150 14750 81 100 200 14700 82 100 250 14650 83 200 50 14750 84 200 100 14700 85 200 150 14650 86 200 200 14600 87 200 250 14550 88 400 50 14550 89 400 100 14500 90 400 150 14450 91 400 200 14400 92 400 250 14350 115912.doc -27- 200803840 實例93至181 重複貝例3，*使用表3所示成份量替代實 里，八疋亦含有〇.5重量％之硬脂酸鎂。 之用 實例182至270 旦重=例3,但使用表3所示成份量替代實例3中之用 里’只是亦含有1.0重量％之硬脂酸鎂。 實例271 製備適用於膠囊吸入器（例如美國專利第3991 % ”虎中 所闊述者）之明膠膠囊，各膠囊含有藉由 " 卜列加以混合 獲侍之乾粉劑：30微克胃長寧（已用空氣噴射磨機磨至平 均粒徑為1至5微米）、250微克呋喃甲酸莫米松（同樣已磨 至平均粒徑為1至5微米）及24738微克粒徑小於3〇〇微米之 乳糖單水合物。

115912.doc 28-

Claims (1)

1. 200803840 十、申請專利範圍： 種某物，其以分開或合起來的方式含有（A)格隆銨鹽 (glyC〇Pyrr〇nium salt)及（B)呋喃曱酸莫米松（mometasone furoate)，用以同時、依序或分開施用⑷及⑻來治療炎 性或阻塞性呼吸道疾病。 月求員1之某物，其係含有有效量的（A)格隆銨鹽與（B) 呋喃曱酸莫米松之混合物及視情況連同至少一種醫藥上 可接受之載劑之醫藥組合物。 3. 如請求項“戈2之藥物’其中該格隆銨鹽係外消旋體或非 對映異構體之混合物。 4. 如請求項丨或2之藥物’其中該袼隆銨鹽係單—對映異構 述叫求項中任一項之藥物，其中該格隆銨鹽係格隆 溴銨。 6·如請求項4之藥物，其中該格隆铵鹽係漠化（3S，2’R)-3-[(壤戍基·經基苯乙酿基）氧基]-u-二甲基料唆鑌或漠 化（3R，2，R)_3_[(環戊基_經基苯乙酿基）氧基]」.卜二甲基 咄咯啶鑌。 月长項3之藥物，其中該格隆銨鹽係溴化 (，R/3R，2S)-3-[(i哀戊基·經基苯乙醯基)氧基卜^，卜二甲 基吡咯啶鑌。 8·如上述請求項中任一項之荜物，甘〆π · 、系物其呈可吸入形式且係 ⑴含有存於推進劑之溶液或分散液中的⑷與（b)混合 物之氣溶膠； 1159I2.doc 200803840 ():存於推進劑之溶液或分散液中的（A)之氣溶膠與 3有存於推進劑之溶液或分散液中的（B)之氣溶膠 之組合； ()3有存於水性、有機或水性，有機媒介中的⑷及 (B)之分散液之可霧化組合物；或 ㈣存於水性、有機或水性/有機媒介之（A)之分散液與 存於水性、有機或水性/有機媒介中的(B)之分散液 之組合。 9·如請求項1至7中任一項之藥物，其中⑷及（B)呈可吸入 七式作為乾粉劑存在，該乾粉劑包含經精細分散之（A)及 (B)及視情況連同至少一種微粒狀之醫藥上可接受之載 劑0 其中（A)及（B)具有至多1〇微米之 10 ·如請求項8或9之藥物， 平均粒徑。 11.如。月求項1至7中任一項之藥物，其係 存；膠囊中之乾粉劑，該膠囊含有單位劑量之（八）、單位 劑量之（B)及其量使每膠囊乾粉劑總重量在5毫克與5〇毫 克之間之醫藥上可接受之載劑；或 適於自疋1吸入器遞送的含有存於推進劑中之（A)及（㊀) 及視情況連同表面活性劑及/或填充劑及/或共溶劑之氣 溶膠，該定量吸入器適於每次喷啟遞送一定量的含有單 位劑量之（A)及單位劑量之（B)、或已知比例的單位劑量 (A)及已知比例的單位劑量（B)的氣溶膠。 12·如上述請求項中任一項之藥物，其中（a)與之重量比 115912.doc 200803840 係自 2:1 至 1:2〇〇〇。 13. -種如請求項卜3、4、5及6中任一項 咬喃f酸^㈣於製制於藉㈣時義之⑷及（B) 用⑷及⑻來治療炎性或阻塞性呼吸道疾、/:序或分開施 之藥物的用途。 '谪之組合療法 从-種如請求項卜“……中任 (耻。南甲酸莫米松用於製備用於藉時疋義之⑷及 施用⑷及⑻來治療哮喘或慢性阻塞：肺時^序或分開 之藥物的用途。 ^ 生肺病之組合療法 15· —種醫藥套組，其以分開的 i、 蜊里形式含有如請求項 4、5、6及7中任一項所定義 苴半认 義之（A)及（B)呋喃甲酸 中=以及用於施用⑷及⑻之-或多個吸入器件，盆 τ邊等形式適於以有效量施用（A)及（B)。 16· 一種藥物，其以分開或合起來 ^ ^ 7万式含有（A)格隆銨鹽及 ΒΓ甲酸莫米松，用以同時、伕序或分開施用⑷及 乂:療炎性或阻塞性啤吸道疾病，該藥物實質上如同 人多考實例（Examples)中任_實例所述。 115912.doc 200803840 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： ⑩八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   115912.doc