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TW200800926A - Nitrogen-containing heterobicyclic compounds - Google Patents

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TW200800926A
TW200800926A TW096102259A TW96102259A TW200800926A TW 200800926 A TW200800926 A TW 200800926A TW 096102259 A TW096102259 A TW 096102259A TW 96102259 A TW96102259 A TW 96102259A TW 200800926 A TW200800926 A TW 200800926A
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TW
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dihydro
dimethyl
compound
methanesulfonamide
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TW096102259A
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TWI385161B (zh
Inventor
Toru Iijima
Yasuo Yamamoto
Hidenori Akatsuka
Takayuki Kawaguchi
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
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Publication date
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Publication of TW200800926A publication Critical patent/TW200800926A/zh
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Description

200800926 、九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 、 本餐明係有關一種對礦皮質素受體（minerai〇cortiC〇id receptor ; MR)具有親和力，及適用於預防或治療多種與此 受體相關之疾病或疾病狀態之含氮雜雙環化合物，及一種 包含此化合物之MR-調節劑。 【先前技術】 生理上具活性之低分子量疏水物質，如：類固醇激素， 參透過其特定核受體顯示其配位體活性。此等核類固醇激素 受體構成超級基因家族，且該等受體係作為配位體依賴型 之—轉錄因子’因此在轉錄層次上調節（活化或抑制）目標基 因之表現。此等受體包含礦皮質素受體（Mr)、糖皮質素受 體（GR)、雄性素受體（AR)、動情素受體（ER)與黃體激素受 體（PR)。該等類固醇激素受體之配位體，例如··礦皮質素（酸 固酮）或糖皮質素（皮質醇等），係藉由個別受體顯示多種生 馨理活性（Journal of Endocrinology，2001; 169: ρ·437·445)。 MR-特異性配位體，經固酮（aldosterone)，為腎素-血 管升壓素-酸固酮系統（Renin-angiotensin-aldosterone system ; RAAS)之一媒介。過去曾認為酸固酮為僅於腎上 •腺中製造，且作用於遠端泌尿小管（Distal urinary tubule) •以調節水與鈉代謝之激素。然而.，近期研究證明醛固酮係 於多種組織中製造，如：心臟、血管、腦等等，且其受體 係廣泛地分佈於心血管組織等等中。此外，醛固酮不僅為 顯不多種阻礙效果（例如：心纖維化/壞死、兒茶紛胺活性 5 318919 200800926 之增效作用、壓力受體反應之惡化）的危險激素。最近大規 模臨床試驗（RALES與EPHESUS)中，已證實醛固酮受體拮 抗劑（依普利酮（Eplerenone)或螺内酯（Spironolactone))與 -« 習知藥劑，如：ACE抑制劑等等，同時使用顯著地減少患 ‘有嚴重心衰竭病患之住院率及死亡率，及顯著地改善患有 急性心梗塞病患之預後（Prognosis)(New England Journal of Medicine，2003; 341: ρ·709-717, New England Journal of Medicine，2003; 348: p. 1309-1321)。鑒於此，一般認為此 <1激素之有效阻斷對建立與醛固酮及其受體相關之心血管疾 病的療法係重要的。 如上述，任何對MR具有親和力與具有調節受體功能 活性之配位體，即抑制劑、拮抗劑' 促進劑、部分拮抗劑 或部分促進劑，可適用於作為預防或治療與醛固酮相關之 疾病或疾病狀態之藥劑。另一方面，類固醇MR-配位體， 如：螺内酯或依普利酮，經常與特定且嚴重副作用相關（例 φ如：男子女乳症（Gynecomastia)、不規律月經、勃起障礙）， 因此希望發展具有安全性之化合物作為無此等副作用之藥 劑。 到目前為止，6H-二苯并[b，e]_坪衍生物（6H-dibenzo • [b，e]oxepine derivative)(W02005/066161)、二氫口比口定衍生 -物（W02005/097118)、二苯并[b，d]。比喃（Dibenzo[b，d]pyrane) 衍生物（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2004; 14: ρ·2079-2082)等已知為對MR具有親和力之非類固醇類 配位體。然而，不曾報導具有MR-調節活性（例如：MR- 6 318919 200800926 拮抗活性）之苯并_哄(Benzoxazine)-石黃驢胺衍生物。另一 方面，某些苯并噚畊-磺醯胺衍生物已揭露於以下參考文獻 (WO97/017333 、 EP432893A 、 W02001/057003 、 W099/000371)中。 '【發明内容】 本發明之目的係提供具有礦皮質素受體調節活性及適 用於作為藥物之新穎含氮雜雙環化合物。 本發明係有關下式[I]之新穎含氮雜雙環化合物或其 #醫藥上可接受之鹽：
其中，環A為除了 R1取代基外視需要具有取代基之苯環、 或除了 R1取代基外視需要具有取代基之含氮6-員芳香族 雜環， R1 為式：RaS02NH-、RaS02NH-CH2_或（Rb)(Rc)NS02 之 基團，
Ra為烷基、環烧基、視需要經烷基取代之胺基、視需 要經取代之芳基、或視需要經取代之雜芳基，
Rb與Re為机同或不同，且各為氫原子、烷基或環烷 R2與R3為相同或不同，且各為氫原子、鹵素原子、 視需要經取代之烧基、細基、叛基、烧氧基幾基、視需要 經取代之胺曱醯基、或視需要經取代之芳基，或R2與R3 318919 200800926 兩者以相鄰碳原子彼此互相結合以形成飽和或不飽和環基 (该環基視需要包含選自氧原子、硫原子及氮原子之相同或 不同的一個或兩個雜原子）， X為氧原子、硫原子、亞甲基、或式：之基團， R4為氫原子、烷基、視需要經取代之芳烷基或酿基， Y 為式：-C(=〇)_、_c(=S)_KH(R5)_之基團， R5為氫原子、烷基或視需要經取代之芳基，
Ar為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳 •基，以及 Q為單鍵、伸烷基或伸烯基， 惟排除 N-(4~节基-3·側氧基_3,4_二氫-2H_1，4_苯并噚哄-7.· 基）(對曱苯磺醯胺）； N-〇(2-氟节基）_3-側氧基_3,4_二氫-2H-1，4_苯并噚啡 冬基][4·(Ν_乙醯胺基)苯磺酿胺]; 響 Ν_[4·(4_氟苄基卜夂侧氧基_3，心二氫-2Η·Μ-苯并噚哄 -7-基][4-(Ν-乙酿胺基）苯石黃酿胺]; Ν-[4_(7-甲脉基萘基)甲基冬侧氧基_3,4二氫 _2Η_1，4-笨并曙哄-7-基]苯續隨胺； Ν-[4-(7-曱脒基萘基）甲基_3_側氧基_3,4_二氫 --2Η-Μ-苯并噚哄-7-基](對曱氧基苯基磺醯胺）； Ν-[4-(7_曱脒基萘_2-基）曱基_3_側氧基_3,4_二氫 -2Η-1，4-苯并噚哄1基](6_溴萘_2、基）續醯胺； Ν-[4-(7-甲脒基萘基）曱基·3_侧氧基_3,4_二氫 8 318919 200800926 -2H-1，4-苯并嘿哄_7_基](5-喹琳基續醯胺）；及 N-[2,2-二甲基-4-(1-氧離子基吼咬_2_基）_3,4_二気 -211-1，4-苯并_畊-6-基]甲烷磺醯胺，或係有關包含上述^ -合物[I]或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分之醫筚袓 物。 、、 此外，本發明係有關包含下述式m之化合物或其醫藥 上可接受之鹽之礦皮質素受體調節劑：^
其中符號與以上定義袓同。 此外，本發明係有關包含下式屮叫之化合物或其醫藥 上可接受之鹽作為活性成分之醫藥組成物： 其中，％ A為除了 R11取代基外視需要具有取代基之苯環、 或除了 R11取代基外視需要具有取代基之含氮卜員芳香族 雜環，'
R11 為式：RaaS02NH-、RaaS〇2NH-CH2·或(Rb)(Rc)NSCV 篇之基團，
Raa為烷基、環烷基、視需要經一個或兩個烷基取代之 胺基、苯基或5-或6-員單環雜芳基， R與Re為相同或不同，且各為氫原子、烷基或環烷 9 318919 200800926 基， R2〗與R31中一、 一者為A料、^、^氫料、較料或统基，及另 •其彳兮，宜、人原子彼此互相結合以形成飽和或不飽和環 ^ u k自虱原子、硫原子及氮原子之相同 或不同的一個或兩個雜原子），
Xa為氧原子、硫原子、亞甲基、或式：氺小之基團， 赢 Y為式…-C(=S)-或_CH(R51)-之基團， • R51為氫原子或苯基，
Ar1為 —(a)視需要經一個至三個選自下述基團取代之苯基(或 萘基）：4素原子、羥基、氰基、硝基、視需要經一個至三 個鹵素原子取代之烷基、羥基烷基、醯氧基烷基 (Acyloxyalkyl)、視需要經一個至三個鹵素原子取代之烧氧 基、烷氧基羰基烷氧基、烷硫基、視需要經一個至二個鹵 馨素原子取代之伸烷二氧基、視需要經一個或兩個烷基取代 之胺基、醯胺基、環烧基及烷基磺醯基； (b) 視需要經一個至兩個選自鹵素原子及三鹵烷基之 基團取代之噻吩基’該噻吩基係視需要稠合至苯環； (c) 視需要經一個至兩個選自画素原子、硝基、烧基及 、三鹵烷基之基團取代之吡啶基； (d) 視需要經鹵素原子取代之嘧啶基； (e) 喹啉基； (f) 視需要經鹵素原子取代之塔哄基（Pyridazinyl); 10 318919 200800926 (g) 吡洛基； (h) 視需要稠合至苯環之呋喃基； ⑴視需要稠合至苯環之噻唑基；或 ⑴視需要稠合至苯環及視需要經烷基取代之咪唑 基，以及 Q為單鍵、伸烷基或伸烯基。 【實施方式】 本發明化合物[I]/[I-a]中，當環A為含氮6-員芳香族 ®雜環時，此雜環包含含有一個或兩個氮原子之6-員芳香族 雜環，如：吡啶環、吡畊環、嘧啶環、嗒畊環等等。其等 之中，吡唆環為較佳。 環A除了 R1取代基外，可經一個至三個相同或不同 基團取代，及此等取代基之例子包含選自下列之基團：(a) 鹵素原子、（b)烷基（該烷基係視需要經一個至三個選自鹵 素原子、經基、烧氧基、胺基、單烧基胺基及二烧基胺基 _^之基團取代）、（c)羥基、（d)烷氧基、（e)胺基（談胺基係視需 要經一個或兩個選自烷基與醯基之基團取代）、（f)氰基、（g) 羧基、（h)烷氧基羰基、⑴視需要經烷氧基取代之烯基、⑴ 烷醯基（Alkanoyl)、（k)環烷基、及（1)胺曱醯基（該胺曱醯基 ‘係視需要經一個或兩個烷基取代）。 -在環A中之上述取代基包含醯基（例如：醯基胺基）之 情況下，該醯基之例子包含經由從下式羧酸化合物： Rx-COOH中之羧基移除羥基而形成之式：Rx-CO-之基團， 其中Rx為烷基、烷氧基、芳基或芳烷氧基。該醯基可為 11 318919 200800926 烷醯基（如：甲醯基、乙醯基、丙醯基、三甲基乙醯基 (PWaloyl)等等）、烷氧基羰基（如：曱氧羰基、乙氧羰基、 三級丁氧羰基等等）、芳基羰基（如：苯曱醯基）及芳烷氧基 羰基（如：苄氧羰基等等）。 * 在化合物[I]中之Ra或Ar為芳基(或雜芳基）之情況 下，此芳基（或雜芳基）之例子包含5-至10-員單-或雙環芳 基（或雜芳基)’如·苯基、奈基、嗟吩基、σ比洛基、咬喃 基、π塞0坐基、曙ϋ坐基、味σ坐基、π比σ坐基、塔π定基、達哄基、 馨,σ定基、°比D井基、苯并吱喃基（Benzofuranyl)、苯并_嗤基、 笨并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉 基等等。其等之中，較佳例子可為6-至10-員單環或_隻環 芳基，如：苯基或萘基，或包含一個至兩個選自氧原子、 硫原子及氮原子之雜原子之5 -至10 -員單環或雙環雜芳 基，及特佳例子包含苯基、嗟吩基、吼嘻基、°比ϋ定基、口密 σ定基、塔哄基、苯弁0塞吩基及苯弁咬鳴基。 血 Ra或Ar中之該芳基（或雜芳基）可經一個至三個選自 下列之基團取代：（a)鹵素原子（例如：氟原子、氯原子、 溴原子、蛾原子）、（b)經基、（c)視需要經一個至三個鹵素 原子取代之烧基（例如：曱基、乙基、丙基、三級丁基、三 •氟曱基、二氟曱基等等）、（d)羥基烷基（例如:羥甲基、羥 ，乙基）、（e)醯氧烷基（例如：苄醯氧曱基）、(f)視需要經一個 至三個鹵素原子取代之烷氧基（例如··曱氧基、乙氧基、丙 氧基、三級丁氧基、三氟曱氧基）、（g)烷氧基羰基烷氧基（例 如：三級丁氧羰基甲氧基）、（h)烷硫基（例如：曱硫基、乙 12 318919 200800926 硫基）、⑴視需要經一個至兩個鹵素原子取代之伸广—1美 (例如：亞曱二氧基、伸乙二氧基、二氟亞甲二氧基）:（了 視需要經一個至兩個烷基取代之胺基（例如··胺基、二甲胺 基）、(k)醯基胺基（例如：烷醯胺基，如：乙醯胺基）、⑴ 環烷基（例如：環丙基、環戊基）及（m)烷基磺醯基（例如： 曱基磺醯基、乙基磺醯基）。該胺基保護基之例子包含燒氧 幾基(如：甲氧幾基、乙氧幾基、三級丁氧幾基等等 烷氧基羰基，如：苄氧羰基等等。上述醯基之例子包含式·· Rx-c〇_之基® ’其m較佳例子可錢醯基(如^ 醯基）、芳羰基（如：苯甲醯基等等）。 在化合物[1]中之R、R3為芳基之情況下，此芳基夕 例t包含6_至10_員單-或雙環芳基，如：苯基、萘基等^ 其寻之中’本基為較佳。該芳基可經—個或兩個_素原子 取代（例如：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子）。 、/在化合物[I]中之R2與R3以相鄰碳原子彼此互相結合 以形成飽和或不飽和環某夕#卜主 、 之N況下’此環基之例子包含飽 和或不飽和Cw單環其，l 、 土 如·（a)環烷基（例如··環丙基、 環丁基、環戊基、環己美笼楚 ^ 基寺寺）、（b)環烯基（例如：環丙烯 基、環丁~基、環戊烯基箄望 口 ^ ’丞寺寺）或（c)飽和或不飽和5_或8- 員δ氮、含氧或含硫雜單_ < ^ , 炫基為較佳。 輕^。其寺之中’C3-8環 在化合物[I]中之R4 為單-或雙環c6_1()芳基_c 苯丙基、（1-萘基）Ψ基、2 為芳烷基之情況下，此芳烷基可 W烷基，如：苄基、苯乙基、3-萘基）乙基等等。其等之中， 318919 200800926 节基為較佳。該芳烷基 部分可、㈣素原子等取代 R中之‘基可為式:Rx_c〇_之基 戈 乙醯基、丙醯其、二U 3況酉皿基（如 甲氧基羰夷、己V二土乙一醒基等等)、烷氧基羰基(如: 美一虱土叛基、三級丁氧基羰基等等)及芳烷氧 基叛基（如·卞氧羰基等等）。 】中之芳基之例子包含6_至1G_員單環或雙環芳其， =苯基、、萘基等等。其等之中，苯基為較佳。該芳^可 丄由一個或兩個鹵素原子取代。 本發明化合物[I]中，較佳例子包含一種其中X為氧原 子、硫原子、亞甲基或式：_NH-之基團之化合物。’、’、平… 上述化合物中，更佳化合物可為下式以々]之化合物或 其醫藥上可接受之鹽： ^Ar1 3:¾ 财 _其中符號與以上定義相同。 又更佳例子包含一種化合物[I-a]，其中環a為除了 Ri 取代基外視需要經選自下列之基團取代之苯環··_素原 子、羥基、Cw烧基、三鹵_Ci_4烷基、羥基-Cw燒基、 ’ ci-4烷氧基-Cw烷基、Cw烷氧基、胺基、c2 4烯基、c2 5 ，烷醯基及(：3_8環烷基， R11為C^4炫基績龜基胺基、C3**6環烧基確醯基胺基、 Ch烧基胺基續醯基、Ci_4 ：!：完基續酿基胺基-曱基、胺基石黃 酸基胺基、二（Cm烧基）胺基β續醯基胺基或單（CU4烧基） 318919 14 200800926 胺基-確酿基， R21與R31中之一者可為氫原子或Cl_4统基，且另一者 為氫原子、齒素原子、Cw燒基或苯基，或r21與r3 i兩者 互相結合以形成C3-8環烧基， xa為氧原子、硫原子、亞曱基或式：_NH_i基團， Ar1為（a)視需要經一個至三個選自下列之基團取代之 苯基：鹵素原子、經基、氰基、確基、Ci_4烷基、視需要 經:個至三個鹵素原子取代之Ci 4烧基、羥基_Ch烷基、 酏氧基-Cw烷基、Cw烷氧基、視需要經一個至三個鹵素 原子取代之Cl_4炫氧基、c3_8環絲、c“烧硫基、視需 要經一個或兩個CmI基取代之胺基、C2 5烷醯基胺基、 C】-4伸烷二氧基及視需要經一個或兩個鹵素原子取代之 14 1 k 一氧基，（b)奈基，（c)視需要經一個或兩個選自鹵 素原子與三鹵-Cl·4烷基之基團取代之噻吩基（或苯并噻吩 基），（d)視需要經一個或兩個選自鹵素原子、硝基、 烷基及二鹵-C!·4烧基之基團取代之吡啶基或（e)苯并呋喃 基，以及 Q為單鍵或伸烷基，以及Ya為式：_c( = 〇)_、_C卜 或-CHr之基團。 一 上述化合物中，特佳化合物化幻之例子包含彼等其中 如下述之各者： (1) R與R31兩者均為氫原子； (2) R21為氫原子，且r3i為Cl4烷基； (3) R21為氫原子或Cw烷基，且R31為苯基； 318919 15 200800926 (4) R21與r31兩者均為c"烧基； (5) R::為氫原子，且R”為處素原子；* R與R以相鄰碳原子互相結合形成C3_8環烷基。 . 上述特佳化合物包含選自下列所組成之群組之化合物 或其醫藥上可接受之鹽：n_(3_侧氧基_2,4_二苯基_3,4_二氫 _2H-1，4-苯并B萼哄_7_基）曱烷磺醯胺； N_[4_(4-敗苯基）_3_侧氧基|苯基-3,4_二氫·2H-1，4-苯 并噚畊i基]曱烷磺醯胺； _ N-[4-(4_氯苯基侧氧基-2·苯基-3,4-二氳-2Η-1，4·苯 并曙啡-7-基]曱烷磺醯胺； Ν-(2,2-二曱基_3-側I基《4-苯基-3〆-二氫-2Η-Μ-苯, 并D咢啡-7-基）曱烷磺醯胺； Ν-[4-(4_氟苯基）_2,2_二曱基冬侧氧基·3,4_二氫 _2Η_1，4-笨并β萼啡_7_基]曱烧礦醯胺； Ν_[4-(4-氯苯基>2,2-二甲基-3-侧氧基-3,4_二氳 鲁-2Η-1，本苯并Π琴哄_7·基]甲烷磺醯胺； Ν-[4-(3,4-二氟苯基>2,2_二曱基-3-側氧基-3,4-二氫 -ffl-l，4-苯并噚明：-7_基]曱烷磺酉篮胺； Ν_[4-(4·氟_3_曱基苯基）-2,2-二曱基-3-侧氧基·3,4-二 氫_211-1，4-苯并_啡_7_基]甲烷磺醯胺； Ν -[4-(3-氣-4 -氨苯基）_2,2_二曱基-3-侧乳基-3，4 -二氮 -2Η_1，4-苯并嘿畊_7_基]甲烷磺醯胺； Ν-[4-(4-曱氧基苯基）-2,2-二曱基-3-側氧基-3,4_二氫 苯并[]萼哄基]曱烷磺醯胺； 16 318919 200800926 N-[4-(4-氟苯基）-2,2-二曱基-3·侧氧基·3,4-二氫 -2Η-1，4-苯并噚畊-7-基]乙烷磺醯胺； Ν-[4·(5-氟吡啶-2-基）-2,2-二曱基-3-侧氧基·3,4·二氫 -2Η-1，4-苯并噚哄-7-基]甲烷磺醯胺； Ν-(4-苄基-2,2-二曱基-3_侧氧基-3,4_ 二氫 _2Η_1，4-苯 并-啡-7-基）曱烷磺醯胺； Ν-(4-苄基-3-侧氧基-3,4-二氫-2Η-1，4_苯并曙畊-7-基) 曱烧續醯胺； Ν-[4-(4-氟苯基）-2·甲基侧氧基_3,4_二氫-2Η-1，4-苯 并，畊-7-基]甲烷磺醯胺、 4-(4-氟苯基）-Ν，2,2-三曱基-3- Μ氧基-3,4-二氫 -2Η-1，4-苯并噚畊-7-磺醯胺； Ν-[4-(5·氯-2-噻吩基）_2,2_二甲基-3-側氧基-3,4-二氳 _2Η-1，4-苯并噚哄-7-基]曱烷磺醯胺； Ν，-[4-(4-氟苯基>2,2-二曱基-3-侧氧基-3,4-二氫 _2Η·1，4·苯并Df畊-7_基]-Ν，Ν-二甲基磺醯二胺； Ν-[4-(4 -氣苯基）-2,2-二曱基- 3,4-二鼠- 2Η-1，4 -苯弁 口亏 啡-7 -基]-甲烧石黃酿胺， Ν-[2,2-二曱基-3-侧氧基-4-(3-噻吩基）-3,4-二氫 -2H-1，4-苯并噚畊-7-基]曱烷磺醯胺； 1^[-[4-(4-氣苯基）-3-侧氧基-3,4-二鼠螺[1，4-苯弁1%哄 -2，Γ-環丁烷]-7-基]曱烷磺醯胺； Ν-[1·(4_氟苯基）-3,3·二曱基-2-侧氧基-1，2,3,4-四氫喹 °若淋-6 -基]曱烧石黃酿胺， 17 318919 200800926 N-[4-(4-氟-3-二氟甲基）苯基]-2,2_二甲基_3_側氧基 -3,4-二氫-2H-1，4-苯并·哄_7_基]甲烧磺醯胺； / N-[2,2_二甲基-4-(心甲基苯基)_3_側氧基_3,4,二氫 -2H-M-苯并噚畊_7_基]甲烷磺醯胺； 1[4-(4-氟苯基）-3-侧氧基_3,4-二氫螺[1，4-苯并噚畊 -2，1 -¾丙烧]-7-基]甲烧石黃酿胺； N-[2,2_二乙基+(4-氟苯基）-3侧氧基_3,4·二氫 -2H-1，4-苯并噚畊-7-基]甲烧石黃酸胺； 春 N-[2-乙基-4-(4-氟苯基>3-側氧基_3,4_二氫jh-U-苯 并曙哄-7-基]甲烧石黃驢胺； N-[2,2_二曱基|侧氧基斗[(4_三氟曱基）苯基],3,二 氫-2Η-1，‘苯并β琴啡_7_基]甲烷磺醯胺； Ν-[4-(4-氟苯基）_2,2-二甲基-3-侧氧基-3,4-二氫 -2Η-1，4-本并 ％ D井 _7_ 基]磺酿二胺（suifamide); N-[4-(2,4-二氟苯基）-2,2-二曱基-3-侧氧基-3,4-二氳 ^|_2H-1，4-苯并嘿哄-7-基]甲烧石黃醯胺； N-[4-(4-氟苯基）_2,2_二甲基-3-硫酮基-3,4-二氫 •2H-1，4-本并Π亏啡-7·基]甲烧石黃醯胺； N-[4-(4-氟-2-曱基苯基）_2,2_二甲基-3-侧氧基-3,4-二 •氫-2H-1，4_苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯胺； 、 N-[4-(4-氯-3-曱氧基苯基）-2,2-二曱基-3-側氧基-3,4- 二氫-2Η·1，4_苯并噚畊_7_基]曱烷磺醯胺； Ν-[4-(4·氟-3-甲氧基苯基）-2,2-二曱基-3-側氧基-3,4-二氫-2Η-1，本苯并噚啡_7_基]曱烷磺醯胺； 18 318919 200800926 4-(4-氟-3·甲基苯基）_N，2,2-三甲基_3_侧氧 411-1，4_苯并噚啡磺醯胺； 、平土]，4_二氫 N· •-[3-(二甲基胺基）_4_氟苯基]_2,2_二 基-3,4-二氫-2H-M-苯并噚畊_7·基]甲烷磺醯胺甲基·3-側氧 Ν [4 (3氯-4_氟本基）-3-側氧基_3,4-二氳_2Η-ι，4-苯并 噚畊_7_基]甲烷磺醯胺； / Ν-[4·(2-氯-4-氟苯基）-2,2-二甲基_3_侧氧基-3,4-二氫 -2H-1，4-苯并噚啡_7_基]甲烷石黃醯胺； 春 N-[4_(4-氯-2-氟苯基）·2,2-二甲基_3_侧氧基-3,4-二氫 -2Η-1，4-本并D亏哄-7-基]甲烧石黃酿胺； Ν-[4-(4-氣-2-甲基苯基）_2,2-二甲基_3·側氧基-3,4-二 氫-2Η-1，4-苯并噚啡基]甲烷磺醯胺； Ν_[4_(4_溴苯基）_2,2_二甲基丄側氧基^‘二氳 _2Η_1，4_苯并噚畊_7_基]曱烷磺醯胺； Ν-[4-(4-氟苯基）-2,2,6-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫 • -2Η-Μ-苯并噚哄_7_基]甲烷石黃醯胺； Ν-[6-胺基-4-(4-氟苯基）-2,2-二曱基側氧基-3,4-二 氫-2Η-1，4-苯并嘿哄冬基]甲烧石黃醯胺； Ν_[4_[3-(二氟曱基）_4·氟苯基>2,2_二曱基各側氧基 ‘ -3,4-二氫-2Η-1，4_苯并噚哄-7-基]曱烷磺醯胺； - 4-(4-氣苯基）_Ν，2,2_三甲基_3_侧氧基-3,4-二氫 -2Η_1，4-苯并噚哄_7_磺醯胺； 1^[4_(4_氯-2_氰基苯基）-2,2_二曱基冬側氧基_3,4-二 氫-2Η-1，4-苯并_畊-7-基]甲烷磺醯胺； 19 318919 200800926 4-(4->臭苯基）-1^，2,2-二曱基-3-侧氧基-3,4-二氮 -2Η-1，4-苯弁E%啡-7-石黃酸胺， N-[4-(5-氯°比ϋ定-2-基）-2,2-二曱基-3-侧氧基_3，4-二氣 _2Η-1，4-苯并tl咢畊-7-基]甲烷磺醯胺； ‘ N-[5-氯-4-(4-氟苯基）-2,2-二甲基-3-侧氧基-3,4-二氫 •2H-1,4-苯并噚哄-7-基]曱烷磺醯胺； N-[4-(4-溴-2-曱基苯基）·2,2·二曱基-3-側氧基-3,4-二 氫-2H-1，4_苯并噚畊-7-基]曱烷磺醯胺； 馨 N-[4-[4-氯-3-(三氟曱基）苯基]-2,2-二曱基-3-侧氧基 -3,4-二鼠義2Η_1，4·苯弁口亏哄-7·基]曱烧石黃酿胺， Ν-[4-[3 -氟-4-(二氟曱基）苯基]-2,2-二曱基-3-側氧基 -3,4-二氫-2Η-Μ-苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯胺； Ν-.[4-(4-氯-3-氣苯基）-2,2-二曱基-3-侧氧基-3,4 -二氮 -2H-1，4-苯并噚畊-7-基]曱烷磺醯胺； N-[4-(4-氯-3-甲基苯基）_2,2_二曱基-3-侧氧基-3,4_二 φ氫-2H-1，4_苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯胺； N-[4-(3-氟-4-曱基苯基）-2,2-二曱基-3-侧氧基-3,4_二 氮_2H-1，4 -苯弁t%啡-7-基]曱烧石黃酿胺， 4-(4-氯-2-甲基苯基）·Ν，2,2-三曱基-3-側氧基-3,4-二氫 - ·2Η-1，4-苯并噚哄-7-磺醯胺； - 1^-[4-(2,4-二曱基苯基）-2,2-二曱基-3-侧氧基-3,4-二氮 -2Η-1，4-苯弁曙哄-7-基]曱烧石黃酿胺， Ν_[4-(3•氣-4-曱基苯基）-2,2-二曱基-3-侧氧基_ 3，4 -二 氫-2Η-1，4-苯并噚畊-7-基]曱烷磺醯胺； 20 318919 200800926 N_[4-(3,4_二氟-5-曱氧基苯基）-2,2-二曱基-3·側氡基 _ 3，4 ·二氮-2 Η -1，4 -苯弁曙哄-7 -基]甲烧橫S藍胺； Ν-[4-(3,4-二氯苯基）-2,2-二曱基-3-侧氧基-3,4-二氳 -2Η-1，4-苯并噚畊-7-基]曱烷磺醯胺； ISi-[2，2-二曱基-4 (2-奈基）-3-侧氧基-3，4-二鼠-2Η-1，4-苯弁卩亏哄-7 -基]曱烧續遮胺， Ν·[4·(4-氟-2,6-二曱基苯基）-2,2-二甲基-3-側氧基 -3,4-二氫-2Η-1，4·苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯胺； Ν-[5-溴-4-(4-氟苯基）-2,2-二曱基_3-側氧基-3,4-二氫 _2Η_Μ-苯并噚哄-7-基]曱烷磺醯胺； Ν - [ 4 - (5 -鼠-2_-曱基苯基)-2，2 -二甲基-3 -侧氧基-3，4 -二 氳-2H-1，4-苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯胺； N-[5-氯-4-(4-氯苯基）-2,2-二曱基-3-側氧基-3,4-二氫 _2H-1，4-苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯胺； N-[4-(4-氟苯基）-2,2,5-三曱基-3-側氧基-3,4-二氫 φ_2Η_1，4_|并噚畊-7-基]曱烷磺醯胺； Ν·[4-(4•溴-3-甲基苯基）-2,2-二曱基-3-側氧基-3,4-二 氫-2Η-1，4-苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯胺; Ν-[4-(2,2-二敗-1，3-苯并二氧雜環戊烯_5_基）-2,2,二曱 '基-3-侧氧基-3,4-二氫-2Η·1，4-苯并噚哄-7-基]曱烷磺醯胺； - Ν-(4-均三曱苯基-2,2-二曱基-3-侧氧基-3,4_二氫 -2Η-1，4-苯并噚哄-7_基）-曱烷磺醯胺； Ν-[4-(2,6-二曱基苯基）-2,2-二曱基-3-侧乳基- 3,4-二氮 -2Η-1，4-苯并噚畊-7·基]曱烷磺醯胺； 21 318919 200800926 1[4_(4_氯-2,6_二甲基苯基）_2,2_二甲基侧氧基 -3,4-二氫_2H-1，4-苯并噚畊-、基]甲烷磺醯胺； • N-[4-(5-溴甲基。比啶_2_基）_2,2_二曱基·3,氧基 ·3,4·二氫-2H-M-苯并噚畊_7_基]曱烷磺醯胺； Ν-[5_氟-4-(4-氟苯基)_2,2_二甲基側氧基-3,二氫 -2H-1，4_笨并Π琴哄基]曱烧石黃醯胺； N-[4-(3,5-二氯 口比咬-2_ 基）-2,2-二曱基 _3-側氧基 _3,4- 二氳-2H-1，4-苯并卩琴畊·7-基]甲烷磺醯胺； 着 Ν-[4-(4·氟_2,3_二曱基苯基卜2,2·二甲ϋ侧氧基 -3,4-二氫-2Η-1，4-苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯胺； 沁[4-(3-氣-2-曱基苯基）_2,2_二甲基-3-側氧基《3,4·二 氫-2Η-1，4_苯并噚D井_7_基]曱烧石黃醯胺； Ν-[4-(5-氟-2-曱基苯基）-2,2-二曱基-3-侧氧基·3,4-二 氫·2Η·1，4·苯并噚畊_7_基]曱烷磺醯胺； Ν-[2,2-二甲基_3_侧氧基_4·(1-苯基乙基）_3,‘二氫 φ-2Η·1，4-苯并噚啡_7_基]甲烷磺醯胺； Ν-[2,2- 一曱基-4-(3-曱基节基)-3-側氧基_3,4-二氯 -2Η-1，4·苯并噚哄-7-基]曱烷磺醯胺； Ν-[2,2-一甲基-4-[2-甲基-5-(三氟甲基）苯基]_3-側氧 .基-3,4-二氫-2H_1，4_苯并11琴哄_7-基]曱烷磺醯胺； * N-[2,2-二曱基_3-侧氧基-4-(2,4,6_三氟苯基）_3，‘二氫 -2H-1，4-苯并噚啡-7-基]甲烧磺醯胺； 苯曱酸2-氯-5-[2,2-二曱基·7-[(曱基磺醯基）胺基]_3_ 側氧基-2,3-二氫-4Η-1，4»苯并噚畊-4-基]苯甲酯； 318919 22 200800926 N-[4-(4-氯-2-甲氧基_5_曱基苯基）_2,2_二甲基_3_側氧 基-3,4-二氫-2H_1，4-苯并噚畊_7-基]甲烷磺醯胺； • N-[4-(6-氯-2,2'二氟_ι，3·苯并二氧雜環戊烯士 基)-2,2-二甲基侧氧基_3,4_二氫_211-1，4_苯并噚畊_7_基] 曱烷磺醯胺； N-[2,2-二甲基-4-(3-甲基-5-硝基吼啶-2-基）-3-側氧基 -3,4_二氫-2H-1，4-苯并_哄_7_基]曱烷磺醯胺； N-[4-(5-氯-3_曱基吡啶_2-基）_2,2_二曱基侧氧基 ® -3,4-二氬-2H_1，4-苯并零哄基]甲烷磺醯胺； Ν-[4_[4·氣·2-(三I甲基）苯基]_2，二甲基冬侧氧基 -3,4-二氬-2Η-1，4-苯并噚畊_7_基]曱览磺龜胺； Ν_[2,2_二曱基_4_[2_曱基+(三氟甲基）苯基]_3，侧氧 基_3,4·二氫_2Η-1，4_苯并—啡冬基]甲烷磺醯胺； Ν-[4-(4-氟苯基）-2,2-二曱基-3-侧氧基-5-乙烯基-3,4-二氫-2Η-1，4-苯并噚啡_7_基]曱烧石黃酿胺； _ Ν-[4-(4-氯苯基）-5·1-2,2-二曱基-3-侧氧基-3,4-二氫 -2Η-1，4_苯并,D井_7_基]曱烧石黃醯胺； Ν·[4-(5-氯吡啶-2-基）-5-氟_2,2_二甲基_3•侧氧基-3,4-二氫_2Η-1，4·苯并噚啡_7_基]曱烷磺醯胺； 1[4_[3-氯-5_(三氟曱基）吼咬_2-基]-2,2-二曱基_3-側 ‘氧基-3,4-二氫-2Η_1，4·苯并嗜[I井_7_基]甲烷磺醯胺； >Κ4-[3_(氯苯基）-2,2-二曱基_3-側氧基_3,4-二氫 -2Η-1，4-苯并_卩井基]曱烧石黃醯胺； Ν-[4-[5-溴-6-甲基吡啶-2·基]_2,2-二曱基-3-侧氧基 23 318919 200800926 -3,4-二氫苯并噚哄_7·基]甲烷磺醯胺； !^[5_氟-4-(5-氟啦咬_2-基）-2,2-二甲基-3-侧氧基-3,4-一 IL-2H_1，4-苯并嗜D井-7-基]曱烧石黃醯胺； N-[2,2_二甲基_3_侧氧基-4-[5-(三氟曱基）-2-噻吩 基]-3,4-二氳-2Η-1，4·苯并Π等哄-7·基]甲烧續驢胺； Ν-[4·(6-氯-4-曱基η比啶_3」基）-2,2-二甲基-3-側氧基 ·3,4-二氫-2Η-Μ-苯并噚啡_7_基]曱烷磺醯胺； Ν-[4-(5-漠吼啶-2-基）-2,2-二曱基-3-侧氧基-3,4-二氫 __2Η-1，4-苯并噚畊基]甲烷磺醯胺； Ν_[4·[4·氯-3_(經曱基）苯基]_2,2_二甲基士侧氧基 -3,4_二氫-2Η_1，4-苯并曙畊基]曱烧石黃酸胺； Ν-[4-(6 -溴_5_曱基π比咬-3_基）·2,2 -二甲基-3 -側氧基 _3,4-二氫-2Η-Μ-苯并噚啡冬基]曱烷磺醯胺； Ν_[4_(6·氯-2-甲基吼咬-3-基）-2,2-.二曱基-3-侧氧基 '3,4_一鼠-2Η_ 1，4-苯弁曙哄-7-基]曱烧石黃酿胺； _ 二曱基-3-側氧基-4-[5-(三氟甲基）。比淀 基]-3,4·二氳-2Η-1，4-苯并噚哄-7-基}曱烧磺醯胺； Ν-{2,2-二甲基-4-[3·曱基_6-(三氟曱基）吡啶-2-基1-3-侧氧基-3,4-二氫-2Η-1，4-苯并Df畊-7-基}甲烷磺醯胺； N-[4-(5-氯 _3_|^比啶-2·基）-2,2_二曱基-3-側氧基-Μι 二氫-2Η_1，4-苯并噚〇井-7·基]曱烷磺醯胺； Ν_[4-(3-氯苯基）-5-氟-2,2-二曱基_3_側氧基-3,4-二氫 -2Η-1，4-苯并嘿n井-7-基]曱烧續醯胺； N-[4_(5-溴 π 比啶 _2_ 基）_5_u,2_二甲基 _3_側氧基-3,4- 24 318919 200800926 二氫JH-l，4-苯并摩井_7_基]曱烷磺醯胺； Ν_[4-(5·氯-3-曱基吼啶-2_基）_5-默-2,2-二曱基-3-侧氧 •基_3,4-二氫-2^1，4-苯并噚哄-7-基]曱烷磺醯胺； Ν-{5_氟_2,2-二曱基-3〜側氧基-4-[5-(三氟甲基）"比啶 -2-基]-3,4-二氫-2Η-1，4-苯并噚畊冬基}曱烷磺醯胺； N-[4-(5_ |l _3_甲基吡啶-2·基)-2,2_二曱基»侧氧基 _3,4-二氫-2H-1，4_苯并，啡_7_基]甲烷磺酸胺； N-[4-(5_氯_3_敦吡啶_2_基）-5-氟-2,2-二甲基-3-侧氧基 _3,4-二氳-2H_1，4〜苯并嗜畊_7-基]甲烷磺醯胺； N-[4-[4_氯-3_(羥甲基）苯基]-5_氟-2,2-二甲基冬側氧 基孓4_二氫-2H-M-苯并噚畊_7_基]曱烷磺醯胺； 苯甲酸2-氯·5-[5-氟-2,2-二曱基-7-[(曱基磺醯基）胺 基]士侧氧基_2,3-二氳_4H_1，4-苯并噚啡I基]苯甲酯； N-[4-(2,6_二曱基啦啶士基）_2,2_二曱基m3_側氧基 3,4-—H-2H_1，4-本并噚哄-7-基]甲烧磺酿胺； • 環丙基-4-(4_氟苯基）_2,2_二曱基·3-側氧基-3,4- —氫-2Η-1，4-苯并噚啡_7_基]曱烧石黃醯胺； Ν-[5-氟-4·[3-氟-4-(三氟甲基）苯基]_2,2_二甲基則 氧基-3,4-二氫-2H-1，4-苯并噚畊《7-基]曱烷磺醯胺； N-[5-氟-2,2- 一甲基_3_侧氧基_4_[4-(三氟曱基）苯 •基]_3,4-二氳^札1，4-苯并噚畊_7-基]曱烷磺醯胺； 氟-4_[‘氟_3-(三氟甲基）苯基]_2,2_二曱基_3•側 氧基-3,4-二氫-2H-1，4〜苯并噚畊_7_基]曱烷磺醯胺； N-[4-(3-氯_4_氟苯基）-5-氟-2,2-二曱基_3_侧氧基_3,4_ 318919 25 200800926 二氫-2H_ 1，4-苯并曙哄-7_基]甲烧石黃醯胺； N-[4-(3,4-二氟苯基）_5-氟-2,2〜二甲基-3-側氣基-3,4-_二氳-211-1，4_苯并噚哄基]甲烷磺醯胺； Ν·[5_氟-4-(5-氟-6·甲基吡啶_2-基）-2,2-二甲基-3-側氧 基-3,4-二氫-211-1，4_苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯胺； N-[4-(6-氯甲基吡σ定基）-5-氟-2,2-二甲基-3-側氧 基-3，4-二氫-2H-1,4-苯并噚畊_7_基]甲烷磺醯胺； 1[4-(4_氯_2-氟苯基)-5:氟-2,2-二甲基_3-侧氧基-3,4· _二氫-2H-1，4-苯并噚畊_7_基]曱烷磺醯胺； Ν·[4-(5•氟-6-甲基吡啶4_基）_2,2.二甲基_3_侧氧基 _3,4·一氫-2Η-1，4-苯并卩琴哄冬基]曱烧磺醯胺； Ν’、4·苯并喧吩-2·基）-2,2-二曱基冬侧氧基-3,4-二 氫-2H_1，4-苯并噚畊_7„基]甲烷磺醯胺； N-[4-(苯并呋喃-2_基）_2,2_二曱基_3_側氧基_3,4_二氮 -2H-M-苯并噚啡_7·基]曱烷磺醯胺； 參 叫4'[2-氯4_(三氟曱基)吼啶_3_基]_2,2_二甲基小側 氧基-3,4-二氣苯并噚畊基]曱烷磺醯胺； Ν·[4-(4-氟笨基）_5_(甲氧基曱基二曱基_3_侧氧 基3,4 一氫2Η-1，‘苯并曙畊-7_基]甲烷磺醯胺； Ν-[2,2-一甲基_4-[3_曱基_5_(三氟甲基）吡啶_2_基]_3_ -侧氧基-3,4-二氫_2H_l5肛苯并噚畊-7_基]曱烷磺醯胺； I!：2,2·二曱基-4、[2_甲基-6_(三氟甲基）吡啶_3-基]-3-側氧基^-:氫卻丄^苯并噚哄^基^甲烷磺醯胺； Ν-[2,2-二甲基·4_[2_曱基_5_(三氟曱基）吡啶_3_基]_3- 26 318919 200800926 侧氧基-3,4-二氫-2H-1，4-苯并_畊-7-基]甲燒磺醯胺； Ν-[5·乙基-4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3_側氧基_3,仁二 氫-2H-1，4-苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯胺； N-[5_氟-2,2_二甲基_3_侧氧基-4-[5-(三氟甲基）_2_售吩 基]-3,4-二氫-2H-1，4-苯并卩萼哄-7_基]甲烷磺醯胺; 1[5-氟-4-(5-氟-3-甲基口比唆-2-基）-2,2-二甲|，/ —丫丞-3-側氧 基-3,4·一氮- 2H-1，4 -苯弁曙哄-7-基]甲烧石黃酸胺； 基] Ν-[4-(6氣-2,2- 一氟-1，3·苯弁二氧雜環戊缚j 氟-2,2-二甲基-3·侧氧基-3,4·二氫-2Η-Μ-苯并嘴Q井土）^ 甲烷磺醯胺； N-[4-(2,2- 一氟-l，3-苯并二氧雜環戊烁 w -基）_ S 与 -2,2-二甲基_3_側氧基_3,4·二氫-2H-1，4-苯并嘴 一鼠 烷磺醯胺； ' 基]甲 ’N-[4-(5-漠-3·曱基 H2-基）氣，2,2•二甲貧 基-3,4-二氫-2Η-1，4·苯并卩琴哄-7-基]曱烷磺醯胺· 3侧氧 Ν-[5_氟_2,2-二甲基ip-甲基_5气三氟甲美 基]-3-侧氧基_3,4·二氫_211-1，4_苯并__ 7甘土）吡啶_2_ 胺； 基]甲烷磺醯 Ν-[4-(4-氯-2-甲基苯基）-5·氟_2,2_二甲基 •θ，4·二氫-2丑-1，4_苯并噚哄基]甲垸石黃醯胺.· 例氧基 Ν-[4-(3-胺基-4-氟苯基）-2义二甲其3 / / ， Τ ϋ侧氧其 氳-2Η·1，4-苯并噚哄-7_基]甲烷磺醯胺； 土 二 甲基侧氧基-3，4 N-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基）_2,2_ 二氫-2H_1，4-苯并_0井-7-基]曱燒石黃酸胺； 318919 27 200800926 4-(3-氯_4_氟苯基冰2,2_三f基_3_側氧基·3,4_二氯 -2Η_1，4-苯并噚啡_7_磺醯胺； 发Ν-{2,2_二甲基_3_側氧基_4例三氟甲基)苯基]_3,4-二 氫-2Η-1，4-苯并噚畊_7-基广甲烷磺醯胺；及 Ν-{2,2·二甲基邻·甲基_3_(三氟甲基）苯基]_3_側氧 基·3,4-二氫-2Η-Μ-苯并噚哄_7_基}甲烷磺醯胺。 當本發明化合物[1 ]於其分子中具有不對稱礙原子 鑫時，本發明化合物fI]可由於其該等不對稱碳原子而以其立 響體異構物（非鏡像異構物、光學異構物）之形式存在，且本 發明亦包含此等立體異構物之其中一者及其混合物。 本發明含氮雜雙環化合物[j ]可適用於預防或治療多 種MR及/或醛固酮所引起或與其相關之疾病/疾病狀態。 此等疾病包含下列疾病（1)至（6): (1)循環失凋或血液相關失調；原發性高血壓；繼發教 高血壓（例如：腎血管性高血壓、過量體液造成之高血壓）； 拳肺動脈高血壓；低血壓；不正常的血壓生理韻律；心衰竭（例 如：急性心衰竭、慢性心衰竭、鬱血性心衰竭）；狹心症； 心梗塞；心肌病；心肥大；心肌炎；心肌/血管纖維化；心 肌缺血；壓力受體障礙；心律不整；心跳過速；腦血管音 '外（CVA)與其後遺症；暫時性腦缺血（TIA);中風；腦血管 -性失智症；血壓過高性腦病；腦梗塞；腦水腫；腦循環失 調；包含雷諾氏疾病（Raynoud’s disease)與伯格氏疾病 (Buerger’s disease)之周邊循環失調；間歇性跛行；靜脈功 能失調；動脈硬化（例如：冠狀動脈硬化、腦血管硬化、周 28 318919 200800926 过血g硬化），血官增殖；介入性治療後（包含經皮腔内冠 狀動脈成WUPTCA)之血管增殖/阻塞；繞道手術（例如： 冠狀動脈繞道手術；CABG)後血管再阻塞/再狹窄，·器官移 植，之排斥作肖；血栓症；深部靜脈血栓症，·阻塞性周邊 循環失調；阻塞性動脈硬化；閉塞性血检血管炎；血小板 減少症；紅血球增多症；多重器官功能不全；血管内皮細 胞障礙；或腎疾患(例如:腎功能不全、腎炎、腎小球性腎 龜炎、IgA腎病變、漸進性腎病變、腎小球硬化症、糖尿病 性腎病變、血栓性微血管病變、透析之併發症、放射性腎 病變）；血管紫瘢；自體免疫溶血性貧血；散播性血管内凝 血（DIC);多發性骨髓瘤等等； (2) 代謝疾病：高血糖症/糖尿病與其併發症(例如：糖 尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病 變)；代謝症候群或代謝失調(例如：高脂血症、高膽固醇 血症、肥胖症、高尿酸血症、低鉀血症、高鈉血症、葡萄 鲁糖耐受不良）等等; (3) 中樞神經系統或神經退化性失調：中風、腦梗塞、 顱腦損傷、脊髓受傷或腦水腫引起之神經失調；知覺失調/ 損害；自主神經障礙/損害；多發性硬化；記憶障礙；意識 =包含憂鬱症與躁鬱症之情感型失調；焦慮症；人格 -異常；健忘症；痴呆；癲癇；酒精依賴性；阿滋海默症 (Alzheimer’s disease);帕金森氏症（Parkins〇n，s disease); 肌萎縮性脊髓側索硬化等等； (4) 炎性或過敏性疾病··風濕性關節炎；痛風；變形性 318919 29 200800926 f關節炎（hylGtr_胸此），·骨關節炎；骨胖…典 囊炎’僵直性㈣炎；異位性 '液 . 、敏性冗犬，化粉熱；氣喘；蓴麻疹，·支 * · 性肺疾（例如：肺炎、慢性阻塞性肺病、間質性肺^▲火 囊蟲肺炎；肺結核；肺類肉卢 *岵、肺龙，肺胞 氏、忘” κ , λ，炎性腸疾（例如：克降 氏病（Crohnsdisease)、潰癌性結腸 身紅斑性狼疹、戽古、忘/原病（例如··全 厗 夕發性動脈炎）；腦膜炎；華林細 氏肉牙腫⑽gener，s granul〇mat〇sis);風渴執.人畢格納 後發炎，·咽炎；膀胱炎.巧4应 …、元、，手術/損傷 眼疾等等； K，㈣反應；腱炎，.結膜炎；炎性 + (5)内分泌疾病：原發性或次發性多_ n性夕 路固_症；巴特氏症候群（如伽，以_叫等等；陵夕 (6)其他疾病（包含局部疾病”肝病（例如1 化）；門脈高壓症；消化器官疾病（例如：胃炎、田、'主庐石 胃癌、手術後胃失調、食道潰瘍、胃食道曲張靜、 =^肉、胰炎、膽結石、瘁瘡等等）；前列腺疾患（例二 . tf . tf ti,,##^(Behcet D職略；癌症/腫瘤（惡性黑瘤、白血病、，惡性淋巴瘤、 胃癌、腸你惡病質：癌症轉移；女性疾病（例如.I 期症狀、純中毒、子宮内膜異位、子宮肌瘤1巢病 乳腺病）；感染；敗血性休克；内毒素休克；青光眼^壓 =，梅尼爾氏症（Menie.rediSeaSe);吞麵難；睡眠呼吸 曰停；重症肌無力；透析低血壓；慢性疲勞症候群等等。 318919 30 200800926 本發明化合物[I]包含具有有效MR-拮抗活性（醛固酮-拮抗活性）之化合物，而且此化合物或其醫藥上可接受之鹽 係特別適用於預防或治療（包含其作為利尿劑之用途）MR 之高活性及/或醛固酮濃度增加所引起或與其相關之多種 疾病/疾病狀態，例如：心血管疾病（包含高血壓、心衰竭、 心梗塞、心絞痛、心肥大、心肌炎、心肌/血管纖維化、壓 力受器障礙、體液增加與心律不整）、或内分泌疾病（包含 原發性或次發性多搭固酮症、艾迪森氏病（Addison’s ® disease)、皋欣氏症候群（Cushing’s syndrome)及巴特氏症候 群）。 本發明化-合物[IJ可以游離形式或其醫藥上可接受之 鹽的形式於臨床上使用。此化合物之醫藥上可接受之鹽包 含無機酸之鹽（如：鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氳溴酸鹽） 或有機酸之鹽（如：醋酸鹽、反丁烯二酸鹽、草酸鹽、檸檬 酸鹽、曱烧確酸鹽、苯續酸鹽、曱苯石黃酸鹽或順丁烯二酸 •鹽）。 化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽包含分子内鹽或其 添加物，及其溶劑合物或水合物。 本化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽可以此化合物本 身之形式或包含此化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組 -成物的形式經口服或非經口給藥。此醫藥組成物之劑型不 應受限制，且包含任何習知調製品，如：錠劑、顆粒、膠 囊、粉劑、注射劑、吸入劑或栓劑。 / 本發明化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽之劑量可根 31 318919 200800926 據給藥途徑及病患之年齡、體重、及情形而改變。例如： 當非經口給藥時，範圍通常為約0.001至10mg/kg/天，較 佳範圍約0.01至lmg/kg/天。當經口服給藥時，範圍通常 為約0.01至100mg/kg/天，較佳範圍係0.1至10mg/kg/天。 ‘ 本發明化合物[I]可視欲治療之疾病而單獨使用或與 一種或多種其他藥劑組合使用。此等藥劑之例子包含以下 各者·· (a)抗高血壓劑：血管升壓素轉換酵素抑制劑 參（Angiotensin-converting enzyme inhibitor)(例如：順 丁烯二 酸依那普利（Enalapril maleate)、鹽酸味嗤普利（Imidapril hydrochloride)、卡托普利（Captopril)、西拉普利 (Cilazapril)、賴諾普利(Lisinopril)、鹽酸地拉普利（Delapril hydrochloride)、鹽酸替莫普利（Temocapril hydrochloride)、鹽酸貝拉普利（Benazepril hydrochloride)、 培σ朵普利特丁胺（Perindopril erbumine)、福辛普利納 ▲ (Fosinopril sodium)、鹽酸喧那普利（Quinapril 讎 hydrochloride)、鹽酸米那普备（Moexipril hydrochloride)、 雷米普利（Ramipril)、群多普利（Trandorapril)、阿拉普利 (Alacepril));血管升壓素II受體阻斷劑（Angiotensin II 、receptor blocker)(例如：洛沙坦鉀（Losartan potassium)、坎 .地沙坦酉旨（Candesartan cylexetil)、線沙坦（Varsartan)、伊貝 沙坦（Irbesartan)、替米沙坦（Telmisartan)、奥美沙坦酉旨 (Olmesartan medoxomil)、甲石黃酸依普羅沙坦(Eprosartan mesylate)、福拉沙坦（Forasartan))阻斷劑（/5-Blocker) 32 318919 200800926 (例如：阿替洛爾（Atenolol)、鹽酸倍他洛爾（Betaxolol hydrochloTide)、反丁烯二酸比索洛爾（Bisoplolol • fumarate)、酒石酸美托洛爾（Metprolol tartrate)、玻珀酸美 托洛爾（Metoprolol succinate)、鹽酸普萘洛爾（Propranolol hydrochloride)、納多洛爾（Nadolol)順丁烯二酸嗟嗎洛爾 (Timolol maleate)、鹽酸乙 丁洛爾（Acebutolol hydrochloride)、硫酸喷佈洛爾（penbutolol sulfate)、吲哚洛 爾（Pindolol)、鹽酸卡替洛爾（Carteolol hydrochloride)、尼 馨普洛爾（Nipradilol)) ; α /卢、阻斷劑（α /冷-Blocker)(例如： 卡維地洛（Carvedilol)、鹽酸拉貝洛爾（Labetalol hydro—cMoride—)) ; !弓拮抗劑（C—alcium antagonis—以 石黃酸氨氯地平（Amlodipine besylate)、非洛地平 (Ferodipine)、伊拉地平（Isradipine)、硝苯地平 (Nifedipine)、鹽酸尼卡地平（犯〇&1(^11^117(11：〇〇111〇1^(1€)、 尼索地平（Nisoldipine)、尼群地平（Nitrendipine)、貝尼地平 _ (Benidipine)、鹽酸馬尼地平（Manidipine Hydrochloride)、 鹽酸依福地平(Efonidipine Hydrochloride)、鹽酸地爾硫卓 (Diltiazem Hydrochloride) ; α 广阻斷劑（a「Blocker)(曱磺 酸多沙唑畊（Doxazosin mesylate)、鹽酸哌唑畊（Prazosin • hydrochloride)、鹽酸特拉唑哄（Terazosin hydrochloride); 中樞α π促效劑（Central a 2-agonist)或其他中樞活化劑（例 如：鹽酸可樂定（Clonidine hydrochloride)、利血平 (Reserpine)、曱基多巴（Methyldopa);血管舒張劑 (Vasodilator)(例如··鹽酸肼屈哄（Hydralazine 33 318919 200800926 hydrochloride)、米諾地爾（Minoxidil)等等，
(b) 利尿劑：σ塞哄類利尿劑（Thiazide diuretics)(例如： 氯嗟 σ丫（Chlorothiazide)、氫氯嗟啡（Hydrochlorothiazide)、 苄基氫氯嗟哄（Benzylhydrochlorothiazide)、氫象嗟D井 (Hydroflumethiazide)、三氯 σ塞哄（Trichlormethiazide)、聚 嗟 口丫 (Polythiazide)、氯嘆酮(Chlorthalidone)、π引達帕胺 (Indapamide)、美托拉宗（Metolazone);環利尿劑（Loop diuretics)(例如··布美他尼（Bumetanide)、吱塞米 (Furosemide)、托拉塞米（Tolusemide)、美夫西特 (Mefruside)、依他尼酸（Etacrynic acid);留鉀利尿劑 (Potassium-sparing diuretics)(例如：鹽酸氨氯 σ比口米 (Amiloride hydrochloride)、三氨蝶唆（Triamterene))等等， (c) 用於治療心衰竭之藥劑：硝酸酯（例如：三硝酸甘 油酯）；毛地黃（Digitalis)(例如：長葉毛地黃苷（Digoxin)、 毛地黃毒苷（Digitoxin));兒茶紛胺類（Catecholamines)(例 如：鹽酸多巴盼丁胺（Dobutamine hydrochloride)、得諾巴 明（Denopamine));内皮素拮抗劑（Endotheline antagonist)(例如：波生坦（Bosentan));鱗酸二酯酶抑制劑 (Phosphodiesterase inhibitor)(例如：乳酸米力農（Milrinone lactate)、氨力農（Amrinone)、奥普力農（Olprinone));中性 内胜肽酶抑制劑（Neutral endopeptidase inhibitor)(例如：法 西多曲（Fasidotril));心房利尿鈉胜肽（Atrial natriuretic peptides)等等， (d)抗心律不整劑：鈉通道阻斷劑（例如：鹽酸普魯卡 34 318919 200800926 因酸胺（Procainamide hydrochloride)、醋酸氟卡尼 (Flecainide acetate)、硫酸奎尼丁（Quinidine sulfate));鉀通 道阻斷劑（例如：鹽酸胺破酮（Amiodarone hydrochloride)); I弓通道阻斷劑（例如：鹽酸維拉帕米（Verapamil hydrochloride))等等，
(e)用於治療高脂血症之藥劑:HMG-CoA還原酶抑制 劑（HMG-CoA reductase inhibitor)(例如··普伐他、;丁納 (Pravastatin sodium)、阿托伐他汀飼（Atorvastatin calcium)、辛伐他汀（Simvastatin)、 薛利伐史達 (Cerivastatin) > 洛伐他汀（Lovastatin)、氟伐他丁納 (Fluvastatin sodium)、瑞舒伐他汀妈(Rosuvastatin calcium)、匹伐他、;丁齊（Pitavastatin calcium));纖維酸衍生 物（例如：苯扎貝特（Bezafibrate)、非諾貝特（Fenoflbrate)、 克利貝特（Clynofibrate)、氯貝丁酯（Clofibrate)、吉非貝齊: (Gemfibrozil));鯊稀合成酶抑制劑（Squalene synthetase _ inhibitor);等等， (f) 抗血栓劑：抗凝血劑（例如：華法林鈉（Warfarin sodium)、肝素納（Heparin sodium)、抗凝血酶 III(Antithrombin III));血栓溶解劑（例如··尿激酶 "(Urokinase)、組織溶纖酶原活化劑（t-PA);抗血小板劑（例 ，如：阿司匹靈（Aspirin)、鹽酸替克比定（Ticropidin hydrochloride)、苯石黃唑酮（Sulfinpyrazone)、雙癌達莫 (Dipyridamol)、西洛他峻（Cilostazole));等等， (g) 用於治療糖尿病/糖尿病併發症之藥劑：胰島素、 35 318919 200800926 α -葡萄糖苦酶抑制劑（例如：伏格列波糖（Voglibose)、阿 卡波糖（Acarbose)、米格列醇（Miglitol)、乙格列酯 (Emiglitate));雙胍類（Biguanide)(例如：鹽酸二曱雙胍 (Metformin hydrochloride)、鹽酸 丁福明（Buformin hydrochloride)、鹽酸苯 乙雙胍（Fenformin hydrochloride)) ·，胰島素抵抗性增強劑（Insulin-resistance improving agent)(例如··皮利酮（Pioglitazone)、曲利酮 (Troglitazone)、羅利酮（Rosiglitazone));促胰島素分泌劑 (例如：石黃醯尿素衍生物（Sulfonylurea derivative)，如：曱 苯石黃丁脲（Tolbutamide)、格列本脲（Glibenclamide)、格列 齊特（Gliclazide)、格列克皮脲（Gliclopiramide)、氯石黃丙脲 (Chlorpropamide)、格列美脲（Glimepiride)、格列苯脲 (Glybuzide)、格列丁嗤（Glybuzole)、妥拉磺脲（Tolazamide) 及乙石黃己脲（Acetohexamide));苯胺拮抗劑（例如：普蘭林 肽（Pramlintide));搭糖還原酶抑制劑（例如：依帕司他 (Epalrestat)、托瑞司他（Tolrestat)、折那司他（Zenarestat)、 法地司他（Fidarestat)、米那司他（Minalrestat)、唆泊司他 (Zopolrestat));神經營養因子（例如：神經生長因子 (Nerve-growth factor/NGF);高級糖基化終產物抑制劑 (AGE inhibitor)(例如：氨基胍（Pimagedin)、比 σ多胺 (Piratoxatine));促神經營養因子產生劑（Neurotropic factor production-promoting agent)等等， (h)抗肥胖劑：作用於中樞神經系統之抗肥胖劑（例 如··嗎°引喝（Magindole)、芬敦拉明（Fenfluramin)、右芬 36 318919 200800926 氟拉明（Dexfenfluramin)、西布曲明（Sibutramin));胰脂酵 素抑制劑（例如：奥利司他（Orlistat)) ; β-3促進劑（例如： SB_226552、BMS-196085、SR_5611-A);食慾減退肽類（例 如··連環蛋白（Reptin));激膽囊素受體促進劑（例如：林替 曲特（Lintitript));等等， ⑴非類固醇抗炎劑：乙醯胺盼(Acetaminofen)、布洛芬 (Ibprofen)、酮洛芬（Ketoprofen)、乙水揚胺（Ethenzamide)、 奈普生（Naproxen)、雙氯芬酸（Dichlofenac)、洛索洛芬 參（Loxoprofen)等等， ⑴化學療劑（Chemotherapeutics):代謝拮抗劑（5-氟尿 口密咬（5-Fluorouracil)、曱氨蝶呤（Methotrexate));抗癌劑（(例 如··維克思丁（Vincristine)、太平洋紫杉醇（Taxole)、順鉑 (Cisplatin)等等， (k)免疫調節劑：免疫抑制劑（例如：環孢靈 (Cyclosporin)、他克莫司（Tacrolimus)、硫 口坐嘌呤
(Azathiopurin));免疫刺激劑（Immunostimulant)(例如··雲 芝多醣（Krestin)、香蒜多醣（Lentinan)、裂褶多_ (Schizophyllan))、細胞介素（例如：介白素 _1 (Interleukin-Ι)、干擾素（Inteferon));環加氧酶抑制劑 (Cyclooxygenase inhibitor)(例如：美洒辛（Indomethacin)、 塞來昔布（Selecoxib)、伐地考昔（Valdecoxib)、美洛昔康 (Meloxicam));抗腫瘤壞死因子-α抗體（anti-TNF_ α antibody)(例如：因福利美（Infliximab));等等。 當化合物[I]係與其他藥劑組合使用時，給藥形式包 37 318919 200800926 含：⑴包含此化合物_該等其他藥劑之單…十 (固定劑量組合)的給藥，及(2)包含物之劑； .況下^劑量形式之間給藥途徑舆時間可能會不= =化合物m可經由以下方法製備，但不限於此。 參 化合_之中’其tR1為式·-之 ί團之化合物’即下格A】之化合物或其醫藥上可接受之
Ar
Ra-02S- 詞 其中以係與以上^義相同’可經由將娜a】之化合物
[Π-Α]
V X〜 其中付號係以上定義相同， 與式[a]之化合物反應而製傷·· R S〇2-Hal [a] 其中Hal為齒素原子，且其他符號與以上定義相同。 等。化合物㈤中之❹原子之例子包含氯原子、漠原子等 化合物[II:A]與化合物㈤之反應可在驗之存在或不存 在下於適當溶劑中或不使—、+ / 尺用’合月丨而進仃。浴劑之例子包含 318919 38 200800926 任何不會干擾反應之惰性溶劑，例如：鹵化脂肪族煙化合 物(包含三氯甲烷、二氯曱烷及二氯乙烷)、芳香族炉化人 .物二含苯、甲苯及二甲苯）、髮（乙峻、異關、四氣^南口、 .=噚烷及1，2-二甲氧基乙烷）、酯（包含醋酸乙酯）、醯胺（包 含Ν，Ν_二甲基甲醯胺、Ν，Ν-二曱基乙醯胺及1，3_二甲基_2· 咪唑啶酮）、腈（例如：乙腈）、二曱亞砜、吡咬、2,6_二曱 ’定、其混合物或水與此溶劑之組合。在這些溶劑之中， 較佳溶劑之例子包含二氯甲烷、三氯甲烷、曱苯、二甲苯、 =風呋喃、二噚烷、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、Ν，Ν-二甲基乙醯 :、」，3:二：基咪唑啶酮及吡D定，更#溶劑可為二氯甲 =、二W烧、四氫D夫喃m驗可為有機I或無機驗。 有機驗可為三（院基）胺（如：三乙胺、 胺等三級環_如： ^丫雙卵.3.0]壬_5_烯、u•二σ丫雙環[5.4G]十—_7_稀等 寺）、胺（包含N，N_二甲基苯胺、N，N_二乙基苯胺、4_二甲 =胺基吡啶等等)、n比啶、2,6_二甲吡啶、2,3,5_三甲吼啶等 荨^機驗可為驗金屬碳酸鹽（如：石炭酸納、碳酸卸、石農酸 鉋：等)、鹼土金屬碳酸鹽(如：碳酸鈣等等)、鹼金屬碳酸 =碳酸氫納、錢氫鉀等等）及驗金屬氫氧化物⑽ 、A氧化#3、氫氧化鉀、氫氧化鐘等等）。其等之中"比 "疋、二乙胺或鹼金屬碳酸鹽為較佳。 #二反應過私中’每莫耳化合物[II_A]可使用1至1〇 ;由乂土 :、、1至2莫耳量的化合物[a]。每莫耳化合物[II-A] 可使用1至10莫耳，較佳為1至2莫耳量的鹼。反應可於 318919 39 200800926 ήΡ至加熱下進彳τ ’較佳為於冰冷卻至室溫下進行 此外，在化合物[1]中，下式[Ι·Α2]之化合物·· H2N-02S.HN-
[I-A2] 其中符號係與以上定義相同’亦可經由將化合物_^^ [a-2]之異氰酸鹽化合物反應而製備·· /、飞
Hal-S02-NC0 [a-2] 係與以上定義相同。本反應可在驗之存在下於適 =劑中騎。㈣之财包含任何不會讀反應之惰性 為:丨：如之混合物(包含四氫吱喃與水等等)。此鹼可 驗，如：胺（包含三乙胺等等）。上述反應中，每莫 耳化合物[Π·Α]可使用i至5莫耳，較佳為2至3莫耳量的 =合物U-2]。每莫耳化合_，可使用ι至$莫耳，較 隹為2至3莫耳量的驗與水。此反應可於_呢至赃進 订，較佳為於-78°C至室溫進行。 化人H合物[1]中，R1為式：奶0細偶-之基團之 =化合物[M3])可經由習知方法從下式^之化 合物中移除胺基保護基（G1)而製備··
Ra-02S^
其中符號係與以上定義相同 方法B : 318919 40 200800926 本發明化合物W之中，Ri為式··（Rb)(Rc)NS02-之基團 之化合物（化合物[I-B])可經由將式之石黃 醯鹵化物： zo2s-
其中Z為鹵素原子，且其他符號係與以上定義相同， 與式[b]之胺化合物反應： (Rb)(Rc)NH [b] _其中符號係與以上定義相同。 化合物[Π-B]中之鹵素原子之例子包含氯原子、溴原子 等等。化合物[Π-B]與化合物[b]之反應可以上述化合物 [II-A]與化合物[a]之反應所例示之相同方法進行。 方法C :
合物’即式[Ι-C]之化合物：
:-C(=0)· 其中符號係與以上定義相同，亦可經由將γ為气 之基團之相應化合物[I]，即式[1-0]之化合物：
其中符號係與以上定義相同， 318919 41 200800926 (Thionation reagent)(例如：τ a 儿 水 ^ 1 八例如·五硫化二磷、雙（三甲基矽烷 1，、魯森試劑（乙贿咖，^_)等等）反應。此_ .〇例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如：上賴等 -ί’而且其等之中，二辦或四氫t南為較佳。本反岸、中， 母莫耳化合物[Ι-D]可使用0.5至5 | . λ ^ 曾甘曰 主3其耳，較佳為0.5至2 :耳！的硫化試劑。此反應可於室溫i 進行，較佳 為於室溫至60°C進行。 方法D : 本發明化合物附，x為式：_CH”之基團，且，為 工.-C(=〇)_之基團之化合物’即式㈣之化合物：’、’、 R1· [I-E] 以上定義相同’亦可經由將以下式陶]化合
[Π-Ε] 其中符號係與以上定義相同。 本反應可在還原劑之存在下於溶劑中進々 :包合任何不會干擾反應之惰性溶劑，如：鹵化 :含三氣甲烧等等）、有機酸（包含三氟4 其混合物。還原㈣ 反應中，母4耳化合物㈣可使用3至3Q莫耳，較佳 318919 42 200800926 為5至2G莫耳量的還賴。反應可於冰冷卻至1()代進 行，較佳為於50°C至60°C進行。 - 本發明目標化合物[I]亦可經由進一步轉換如上述方 法（A)至(D)獲知之化合物[1]之R1或Ar中的取代基成希望 之取代基。進-步轉換過程可根據目標取代基之種類而選 擇，及可例如，以下述之方法進行。 方法（a):具有單-或二-烷基胺基（或含單_或二_烷基胺 基之基團）之化合物[巧可經由以下方法製備： • (1)將具有-級或-級胺基(或含-級或二級胺基之基 團）作，取代基之對應化合物m在鹼之存在下於適當溶劑 中與布望之览基農化物反應，或 (π)將具有鹵素原子（或含鹵素之基團）作為取代基之 對應化合物[I]在催化劑（例如：鈀催化劑，如：醋酸鈀）、 添加物（例如：膦化合物，如··三苯基膦）與鹼（例如：鹼金 ，碳酸鹽，如：碳酸鉀）之存在或不存在下於適當溶劑中與 單-或一-烧基胺反應，或 (m)將具有一級或二級胺基（或含一級或二級胺基之 基團）作為取代基之對應化合物[I]在還原劑（例如：硼氫化 鈉）之存在下與醛化合物（例如：甲醛）反應。 方法（b) ·具有醯基胺基（或含醯基胺基之基團）之化合 物[I]可經由以下方法製備： ⑴將具有鹵素原子（或含鹵素之基團）作為取代基之對 應化合物[I]以方法（a)_(ii)中所述之相同方法與式㈨之醯 胺化合物反應： 43 318919 200800926
Rx-CO-NH2 [c] 其中符號係與上述定義相同，或 (11)將具有胺基（或含胺基之基團）作為取代基之對應 化合物[I]在鹼（例如：σ比啶）之存在下與式之醯化劑反 應：
Rx-CO-Hal [c-1] 其中付说係與以上定義相同。 方法(c):具有羥基（或含羥基之基團）作為取代基之化 口物⑴可經由⑴將具有烷氧基（或含烷氧基之基團）作為取 代基之對應化合物[η於溶劑中以三溴化硼等等處理（去烷 化），或（11)將具有醯氧基（如：苯曱醯氧基（Benz叮1〇xy))作 為取代基之對應化合物[η在驗（例如：1氧化納)之存在下 進行水解而製備。 方’去（d) ·具有烷氧基（或含烷氧基之基團）作為取代基 之化合物[I]可經由以下製備··
⑴將具有經基（或含羥基之基團）作為取代基之對應化 合物[I]於適當溶财顧㈣化物反應，或
(11)將具有經基（或含羥基之基團）作為取代基之對應 化合物[I]在驗(例如：驗金屬石炭酸鹽，如：石炭酸卸）之存在 或不存在下！4活化刮（例如：偶氮二叛酸二乙醋）及三取代 騰化。物之存於下於適當溶劑中與烧醇反應，A ⑽將具有自素原子（或含鹵素之基團）作為取代基之 對應化合物[1]在催化劑（例如：_化劑，如：醋酸！巴）之 存在下及添加物（例如：膦化合物，如：三苯膦、消旋2_(二 318919 44 200800926 -二級丁基膦基聯萘基））及鹼（例如··鹼金屬碳酸鹽， 如·奴酸鉀、碳酸鉋）之存在或不存在下於適當溶劑中與烷 醇反應。 方法（e) ·具有甲基作為取代基之化合物[巧可在把催化 • 例如：[1，1-雙（三苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（11)、肆(三 苯基膦基）鈀（0))之存在下及鹼（例如：碳酸鉀）之存在或不 存在下於適當溶劑中與三甲基環魏燒（Trimethylb_xin) 反應而製備。 春方法（f) ·具有羥基烷基（或含羥基烷基之基團）作為取 代基之化合物[I]可經由將具有醯氧基烷基作為取代基之 對應化合物[I]於適當溶劑（例如：曱醇、四氫呋喃）中以鹼 (例如·虱氣化納）水解而製備。此外，具有經基曱基作為 取代基之化合物[I]亦可經由將具有乙烯基作為取代基之 對應化合物[I]與臭氧反應，揍著以還原劑（例如··硼氫化鈉） 處理反應產物而製備。具有羥基乙基作為取代基之化合物 參[I]亦可經由將具有乙烯基作為取代基之對應化合物⑴以 硼烷试劑（例如：硼烧_二甲基硫複合物）處理，接著以過氧 化氫水溶液處理反應產物而製備。 方法（g) ·具有胺基作為取代基之化合物[I]可經由將且 •有硝基作為取代基之對應之化合物[ΓΙ以鈀催化劑等等進 -行催化性還原而製備。 方法（h):具有乙基作為取代基之化合物⑴可經由將具 有乙烯基作為取代基之對應化合物[I]在鈀催化劑（例如··鈀 -石反）專等之存在下進行催化性氫化而製備。 318919 45 200800926 方法⑴：具有氰基作為取代基之化合物[I]可經由將具 有函素原子作為取代基之對應化合物[I]在妃催化劑（例 如：肆（三苯基膦）纪（0))等之存在下與氰化鋅反應而製備。 方法⑴：具有環烷基作為取代基之化合物[I]可經由將 具有鹵素原子作為取代基之對應之化合物[I]在鈀催化劑 (例如：肆（三苯基膦）|£ (0))及驗（例如：磷酸卸）之存在下與 環烧基硼酸（cycloalkyIboronic acid)反應而製備。 方法（k):具有三氟甲基作為取代基之化合物[I]可經由 ®將具有碘原子作為取代基之對應化合物[I]在銅鹽（例如：溴 化銅（I))之存在下與2,2-二氟-2-(氟磺醯基）醋酸乙酯反應 而製備。同埒，此具有碘原子作為取代基之化合物[I]可經 由將對應化合物[I]以碘化劑（例如：四氟硼酸雙（吡啶）錤鑌 (Bis(pyridine)iodonium tetrafluoroborate))處理而製備。. 若需要，本發明目標化合物[I]可轉換成醫藥上可揍受 之鹽，該鹽之轉換可經由習知方法而進行。 φ 本發明合成中間物，化合物[Π-A]及化合物[II-B]可經 由例如，以下方法製備。 在中間化合物[Π-A]之中，X為氧原子或硫原子，且Y 為式：-C(=0)-之基團的化合物，即下式化合物[ΙΙ-a]:
其中X1為氧原子或硫原子，且其他符號係與以上定義相 同，可根據以下反應示意圖A中描述之方法製備。 46 318919 200800926 反應示意圖A1 : 步驟Al-1
步驟Al-2 硝基之還原 [6] 步驟 Al-5 Ar-Q-W3 [4a]或 v Ar-B(OR，)(〇R”）[4b] Η ；Nx5CxJr3 [3]
Ar-Q-W3 [ 4a]或 Ar-B(0R，)(0Rf，）[4b] .Ar [5] 步驟Al-3 硝基之還原 化合物[Π-a] 化合物[n-a] 上述反應不意圖中，Rd為氳原子或烷基，R，與R，，為 氫原子或烷基或兩者於末端互相結合形成伸烷基，|〗與 w為鹵素原子，且其他符號係與以上定義相同。 步驟A1 -1 : 化合物[1 ]可與化合物[2]之反應可在鹼之存在下於溶 _劑中進行。化合物[2]中W1之例子包含溴原子、氯原子等 等’而Rd之例子包含氫原子或烷基，如··曱基、乙基等等。 溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如··鹵化 脂肪族烴化合物（包含三氯甲烷、二氯甲烷及二氯乙烷）、 -芳香族烴化合物（包含苯、曱苯及二曱苯）、醚（包含乙醚、 、兴丙醚、四氫呋喃、二噚烷及二曱氧基乙烷）、醯胺（包 含N，N-二曱基甲醯胺、n，N-二甲基乙醯胺及1,3-二曱基 味唾咬酮）、腈（包含乙腈）、醇（包含曱醇、乙醇、異丙醇、 正丁醇及三級丁醇）、酮（包含丙酮與2_丁酮）、二曱亞颯、 47 318919 200800926 口比σ疋、2,6-一〒基π比咬等箄、、日 組合。其等之V，較二一物或水與此等溶劑之 胺、NN--甲其乙/洛制之例子包含Ν,Ν-二甲基〒酸 丙剩等等。驗之例子包入於入基如米唾唆酉同、乙醇、 鈉等等）、鹼金屬氣化物％.二 亂化鉀貺化 物（如··三級丁氧化知望堂、从 于」転孟屬虼氧化 碳酸卸、碳酸绝料^人 酸雜：碳酸納、 4♦鹼金屬氫氧化物(如：氫氧化納、
風風化鉀、風氧化鐘等等）、三烷基胺（如：三乙胺、-丁 胺、二異丙基乙某脸笙榮 ~ J
[222]辛烷、15 二級環狀胺（如：1，4-二吖雙環 [.2.2]辛烷U-二。丫雙環[43斗壬·5_烯、认二〇丫雔環 [5·4·0]-十一，7-烯等等）。 又乂 ^述反應過程中，每料化合物⑴可制丨至5莫 耳’較佳4 1至2莫耳量的化合物[2]。每莫耳化合物⑴ :使用1至5莫耳’較佳為1至2莫耳量的鹼。反應可於 至加熱下進行’較佳為於室溫至反應混合物之沸點進 行。 " 步驟A1-2 : (a)化合物[3]與Q為單鍵或伸烯基之化合物[4a]的反 應可在銅鹽、鹼及添加物之存在下於溶劑中進行。溶劑之 -例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如：芳香族烴化 •合物（包含笨、曱苯及二曱苯卜醚（包含異丙醚、四氫呋喃、 二噚烷及1，2-二曱氧基乙烷）、醇（包含曱醇、乙醇、^丙醇 及丙醇）、醯胺（包含二曱基曱醯胺、n，N-二甲基乙 醯胺、1，3_二曱基-2-咪唑啶酮及^曱基吡咯啶酮）、腈（包 318919 48 200800926 :乙乂 —甲亞石風、吡啶、2,6-二甲基吡啶等等或其混合 二，之中’較佳溶劑之例子包甲苯、二曱苯、四氫呋 f 一^^、N，N-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、i，3-甲土米坐疋酮、丨_甲基_2_吡咯啶酮、二甲亞砜等等。 ^之例子包含魏酮、氧化_、硫酸銅、氯化銅、醋 ° .碗酸鱗等）、驗金屬碳酸鹽(如：碳酸納、礙酸卸、 等等卜驗金屬醋酸鹽（如：醋酸鉋等等）、驗金屬氟 i 、：氟化卸等等）、驗金屬燒氧化物（如：三級丁氧化 屬氯氧化物(如：氫氧化納等等)。添加物之 二胺(如：Ν，Ν、二甲基 曱基環己烷-1，2-反式-脍Μμ，„ ’ 苯1望笙、 ％己烷-1,2-反式二胺、鄰 胺基酸（如··甘胺酸、Ν·甲基甘胺酸、ν，ν_ ^ ： Ml^(pr〇lin〇l) ，〇-啡啉。上述反應過程中， 可使用0.01至3 〇装互，击”土达Λ 吳斗化口物13] 毒苴互彳卜人札 為.01至〇.3莫耳量的銅鹽。 母莫耳化5物[3]可使用i至1〇莫耳，較佳 量的鹼。每莫耳化合物p] 《I 、耳 0 02 δ η “”至5·0莫耳，較佳為 • ·、耳1的添加物。反應可於50至250°C進行， 較佳為於80至15(rc進行。 」50C進仃 (:)化合物[3]與Q為伸统基之化合 之反 知之存在下於溶劑中進行。溶劑料 反應之惰性溶劑，如m入〃匕3任何不冒干擾 二μ其秘（包含四氣°夫°南、二嘿烧及1,2-一乳土乙知）、酿胺（包含Ν，Ν_二甲基甲醯胺、Ν具二甲 318919 49 200800926 基乙胺及1，3-二曱基-2-咪唆咬酮）、二甲亞颯、吼σ定、2,6_ 一曱基吡啶等等、其混合物或水與此等溶劑之組合〜其等 之中，較佳溶劑之例子包二甲基甲醯胺、ν，Ν-二甲基 乙胺、1，3-二曱基-2-咪唑啶酮、二曱亞颯等等。鹼可為 鹼金屬氫化物（如:氫化鈉等等)、鹼金屬烷氧化物（如：三 、、及丁氧化鉀、曱氧鈉等等）、胺化鋰、烷基鋰、卣化烧基 鎂、鹼金屬碳酸鹽（如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋等等）、 ，金屬氫氧化物（如：A氧化鈉、氫氧化钾、氫氧化链等 烷基胺（如：三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺等 等）及三級環狀胺（如：丨，4_二吖雙環[2 2 2；|辛烷、1，弘二吖 ，％ [4.3.0]-壬 _5·烯、n σ丫雙環4 十—稀等 寺）。上述反應過程中，每莫耳化合物[3]可使用i至5莫 ^車又^為1至2莫耳量的化合物[4a]。每莫耳化合物[3] :使用1 S 5莫耳，較佳為！至2莫耳量的驗。反應可於 卻至加熱下進行’較佳為I冰冷卻下至反應混合物之沸 ⑷化合物[3]與芳基硼酸化合物[4b]之反應可催 制與驗之存在下及添加物之存在或不存在Μ溶劑中進 LZ(b_nie aeid)化合物[叫之例子包含r，與r，，為氫 於末二(如··甲基、乙基、丙基、丁基等等)、或兩者 四形繼基(如:伸乙基、伸丙基、⑽ 為:原St:酸化合… 溶劑之例子二 ]3之對應&料垸化合物）為較佳。 匕5任何不會干擾反應之惰性溶劑，如··鹵化 318919 50 200800926 脂肪族烴化合物（例如··三氯甲烧、二氯甲烷、二氯乙浐, 等）、醚（例如：乙醚、異丙醚、四氫呋喃、— 兀、 ^ 罔 一％烷及1，2_ 二甲氧基乙烷等等）、酯（例如：醋酸乙酯等等）、醯胺（例如· N，N-一甲基甲酿胺、Ν，Ν·二甲基乙龜胺、ι，3_ 一甲美2、， 唑啶酮等等）、醇（例如：甲醇等等）、二甲亞颯等等^H 二種或更多種上述溶劑之混合物，其等之中，二& — 3 較“。催化劑可為醋酸銅（11)、氯化銅⑴等等，其等之中， 醋酸銅（II)為較佳。鹼之例子包含三乙胺、吡啶等拿。添加 物可為分子篩_4A(Molecular sieves_4A)、氧化劑(例如:吡 α定-N-氧化物、2,2,6,6.四甲基锒咬+氧自由基（TEMp〇)、 4-甲基嗎啉-N-氧化物）等等。上述反應過程中，每莫耳化 合物[3]可使用1至5莫耳，較佳為^ 5 ο μ甘s r/iu； 关今杈1 土馮1至2旲耳量的化合物 [4b]。每莫耳化合物[3]可使用〇1至2莫耳，較佳為1至 1.5莫耳量的催化劑。每莫耳化合物[3]可使肖〇1至$莫 耳，較佳為1至2莫耳量的驗。每莫耳化合物[3]可使用〇: f 1.5莫耳量的添加物。反應可於室溫至加熱下之溫度進 行，較佳為於室溫進行。 步驟A1-3 : 二化合物[5]中之硝基之還原可在還原劑之存在下於溶 =中進行。溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶 剩，如：水、醇（包含甲醇、乙醇及丙醇）、酉旨（包含錯酸乙 酉旨)_、_酿胺（包含N，N-二甲基甲酿胺、__二曱基乙酿胺、 I基_2_σ米唑啶酮）、腈（包含乙腈）、醚（包含四氫呋 及1，2-一甲氧基乙烷）、其混合物或水與此等溶 318919 51 200800926 劑之組合。盆箄 > 由 糾^ ，、寺之中，醋酸乙酯、 :合為較佳。還原劑可為金屬(如:錫以 (如：酬等等)。同時，視還原劑種類而定，可、= 酸，鹽酸或氯化鍵)於反應系統中。上述反應過；Γ
母莫耳化合物[5]可使用」至5莫耳，較佳為1至2莫I 的還原劑。反應可於冷卻至加熱下進行，較佳為於室^ 反應混合物之沸點進行。 ’皿至 ，外化σ物[5]巾肖基之還原可㈣在金屬 之存在下祕劑中加以氫化而進行。溶劑之例子包含任= 不會干擾反應之惰性溶劑，心上述醇、_、i化脂肪族 碳氫化合物、芳香族烴化合物、酿胺或醋、或有機酸(如； 甲酸、醋酸、丙酸或三氟醋酸)或其混合物。金屬催化劑可 為把碳、雷氏鎳（Raney‘ckel)、t氏銘（Raney,·)、氧 化！白等等。同時’視還原劑種類而定，可添加礦酸（如：趟 酸）於反應系統中。反應可於冷卻至加熱下進行，較佳為於 _10°C至反應混合物之沸點進行。 步驟A1-4 ·· 化合物[3]中之硝基之還原可以與步驟ai_3中所述之 相同方法進行。 步驟A1-5: 化合物[6]與化合物[叫或化合物[仆]之反應可分別以 與步驟A1-2中所述相同方法進行。 同時，化合物[3]亦可經由以與上述反應步驟Ai-i中 所述之相同方法處理式[1 a]之化合物： 318919 $2 200800926 .nh2 [la]
X^H 其中符號係與以上定義相同， 及化合物[2]而得式[3a]之化合物： Η 改X% [3a] 酸）
其中符號係與以上定義相同，而且接著於溶劑（.畔 中以硝酸處理該產物[3a]而製備。 "B 此外，在化合物[3]之中，下式[31]之化合物：
Hal、 Η [3ΐ] 其中Hal為鹵素原子，且其他符號係與以上定義相同，亦 可經由如下列反應示意圖A2f描述之方法而製備。 反應示意圖A2 : o2n* …级 、OZa ώ 化
[41]
[71]
步騾Α2-4 卜… Hal 步驟A2-3 <
化合物[31] 以上反應示思圖中，〇Z為經保護之經基，wa與# 318919 53 200800926 為由素原子’且其他符號係與以上定義相同。 步驟Am …/化δ物[41]之_化反應可在鹵化劑之存在下於溶劑中 ^仃。洛劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑，如： 17知久化合物（包含三氯甲烷）、醯胺（包含Ν，Ν-二甲基甲 等等）。鹵化劑可為Ν_溴琥珀醯亞胺、氯琥珀醯亞 &溴等等。本反應中，每莫耳化合物[41]可使用1至h5 鲁 ' 耳車乂么為1至莫耳量的鹵化劑。反應可於〇°c至 3〇°C進行，較佳為於〇t：至5t：進行。 步驟A2-2 .· ▲化合物[51 ]與化合物[71 ]之反應可在鹼之存在下於溶 劑中進行。溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶 劑’如：脂肪族碳氫化合物（包含三氯曱烷）、醚（包含四氫 =喃等等)。鹼可為胺(包含吡啶)、三級胺(包含三乙胺等 :)。本反應中，每莫耳化合物[51]可使用i至5莫耳，較 ❿仏為1至2莫耳量的化合物[71]。每i莫耳化合物⑴]可使 用2至3莫耳量的鹼，較佳為與化合物[71]等莫耳。反應 可於0C至30°C進行，較佳為於15。〇至25t：進行。 步驟A2-3 : .可以習知方法進行保護基Za從化合物[61]之移除。例 如.若該保護基za為烷氧基烷基（如：甲氧基甲基等等” 則該保護基可經由於溶劑（例如：二氯甲烧、水、四氯咬D南、 二噚烷）中以酸（例如··鹽酸、三氟醋酸）處理該化合物[61] 而移除。 318919 54 200800926 步驟A2-4 : 化合物[81 ]之分子内環化反應可在鹼之存在下於溶巧 中進行。溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶劑， 如：酿胺（包含N，N-二曱基甲醯胺等等）、酮（包含丙^等 等）。該鹼可為鹼金屬碳酸鹽（包含碳酸鉀）、氫化納等等。 本反應中，每莫耳化合物[81]可使用丨至3莫耳，較佳為2 至3莫耳量的鹼。反應可於川它至6(rc進行，較佳為於 5〇 C至60°C進行。 同時，中間化合物[5]可以如下列反應示意圖A3中描 述之方法製備。 反應示意圖A3 :
步驟A3_2 .........^ Ar-NH2 一」以上反應示意圖中，Rg為烷基，且其他符號係與以上 定義相同。 [72] 步驟A3七 上化合物[42]與化合物[62]之反應可在鹼之存在下於溶 ^中進行。溶劑之例子包含任何不會干擾反應之惰性溶 ^ ’如··醯胺（包含N，N-二曱基曱醯胺）、酮（包含丙酮）、 腈（包含乙腈）等等。該鹼可為鹼金屬碳酸鹽（包含碳酸鉀、 55 318919 200800926 石发酸絶）、氫化韵等等。太应旛由 Μ本反應中’母莫耳化合物[42]可使 一 耳，較佳為1至丄2莫耳量的化合物[62]。每 ^耳化合物[42]可使用！至2莫耳，較佳為ι至13莫耳 本、《反應可於室溫至6〇 c進行，較佳於 行。
步驟 A3-2 : T 化合物[52]與化合物[72]之反應可在用於醯胺化反庫 之活化劑之存在下㈣财進行。溶劑之例子包含任料 會干擾反應之惰性溶劑，如：二氯甲烧、三氯以等等。 該用於醯胺化之活化劑可為三垸基銘（如：三甲基紹等 等）°本反應中’每莫耳化合物间可使们至6莫耳，較 佳為1至4莫耳量的化合物叫。每莫耳化合物间可使用 1至6莫耳’較佳為！ i 4莫耳量的用於酸胺化反應之活 厂d反應可於至皿至70 c進行，較佳為於室溫至4〇。〇進 行0 同時’化合物[82]可經由將化合物[52]以習知水解反應 #處理而得對應之羧酸化合物，接著在鹼（例如··正丁基鋰^ 雙（三甲基石夕烧基）胺化鐘、吼咬）之存在下於溶劑（例如··四 虱呋喃）中將該羧酸化合物或其反應衍生物（例如：對應之 酸i化物）與化合物[72]反應而製備。 〜 、步驟A3-3 : - 化合物[82]之分子内環化反應可在銅鹽之存在或不存 =下及鹼之存在下於溶劑中進行。溶劑之例子包含任何不 會干擾反應之惰性溶劑’如卜胺（包含π比啶）、醯胺（包含 Ν，Ν-二曱基曱醯胺）、二甲亞砜等等。銅鹽可為碘化銅Q)、 318919 56 200800926 溴化銅（i)、氯化銅（i)等等。鹼可為鹼金屬磷酸鹽（如：磷 酸鉀）、鹼金屬碳酸鹽（如··碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸铯等等）、 _氫化鈉、二級丁氧化鉀等等。本反應中，每莫耳化合物[82] 可使用0至10莫耳，較佳為〇至4莫耳量的銅鹽。每莫耳 -化合物[82]可使用1至3莫耳，較佳為1至丨.5莫耳量的 鹼。反應可於室溫至15(TC進行，較佳為於反應混合物之 沸點進行。 在中間化合物[n-a]之中，下式[n_a2]之化合物：
[II-a2] 其中R為視需要經烧氧基或^^ 及k駚基取代之烯基，且其他 符號係與以上定義相同， 可經由將下式[5a]之化合物：
[5a] ::二二!1基或· ’且其他符號係與以上定義相同， 在催化劑（例如鈀催化劑，如— 肆（三苯基鱗）把⑽之存在下於溶—4^雙=苯基膦）纪⑼、 中與下式W之三烧基錫化合物反^例如：二曙烧、甲苯） RWA_Sn⑻3 ^χ] 其中R A為視需要經烷氧基取之| 若產物之R⑽為石肖基，則以還基及R為炫基，接著 延原劑處理該產物，而且若需 318919 57 200800926 要，在酸(例如··鹽酸）之存在下水解該產物而製備。 又，化合物[ΙΙ-a]亦可根據如下列反應示意圖B1中描 述之方法製備。 反應不意圖δ1 : 步驟Bl-2 一· Ar-Q-W3 [ 4a ] or Αγ-Β(ΟΚτ)(ΟΕμ) [ 4b ]
步驟 Bl-l a S z爷⑯韻 [7] 〇 W[2] [8]
Q〆 At
z2-ec m 步驟Bl-4 去保護 以上反應示意圖中，z2為移除基（rem〇ving gr〇up)，
Gl為胺基保護基，且其他符號係與以上定義相同。 •步驟Β1·1 : 化合物[7]中之移除基（Ζ2)的例子包含齒素原子（如：氯 原子碘原子、溴原子等等）、三氟甲烷磺醯氧基 (Trifluoromethanesulfonyl〇xy gr〇up)、對曱苯磺醯氧基 (P-t〇luenesulfonyi〇xy gr0up)。本發明反應步驟可以與上述 •步驟A1-1中所述之相同方法進行。 同時，在化合物[8]之中，式[83]之化合物： 318919 58 [83] 200800926
221 •no2 kWc [43] :中W、S素原子，且其他符號係與以上定^ 式陳化合物反應下於〉谷咖如：四氫叫中與 [53] 其中符號係與以上定義相同 得到式[63]之化合物： Z21
,N〇2
COORS
[63] 其中付號係與以上定義相同， :!在還原劑(例如:氯化錫⑽之存在下於_ _β1_2: 仃刀子内祕反應而製備。 本發明反應步驟可以蛊μ、+、本疏Α , 方法進行。 #上述W中所述之相 步驟Β1-3 .· 化合物调中胺基保護基(G】)之例？包含芳烷氧基 同 ¥山 尹厌 318919 59 200800926 基（却j苄氧羰基）、烷氡基羰基（如：三級丁氧羰基）等等。 ϋ等^化σ物[9]與化合物[1〇]之反應可在驗及過渡金 ._催化劑之存在下於溶劑中進行。溶劑之例子包含任何不 會干擾反應之惰性溶劑，如：醇、芳香族碳氯化合物或二 .噚烷，而且其等之中，三級丁醇、甲苯、二甲苯或二噚烷 為較佳。該驗之例子包含上述之驗，如：驗金屬碳酸鹽;0 鹼金屬磷酸鹽及鹼金屬苯氧化物，而且其等之中，碳酸鉀、 碳酸鉋、石粦酸鉀或苯氧化納等等為較，佳。過渡金屬催化劑 可為▲上述之催化劑（如：鈀催北劑），而且其等之中，醋酸 鈀、參(二亞节基丙酉同）二纪、二氯雙(三苯基膦）纪等等為較 佳。同時’若需要，配位體，如：膦化合物（例如：三苯基 膦、2·二環己基膦基·2，，4，，6，-三異丙基]，1，-聯苯、三一三^ 丁基膦等等）及活化劑，如：芳基賴化合物（如 酸化合物等等）可用於本反應中。以上反應過程中，每2耳 化合物[9]可使用丨至10莫耳，較佳為i至3莫耳量的化 合物[10]。每莫耳化合物[9]可使用丨至1〇莫耳，較佳為1 至3莫耳量的鹼。每莫耳化合物[9]可使用〇〇1至0.5莫 耳，較佳為0.01至0.2莫耳量的過渡金屬催化劑（或配位 體）。每莫耳化合物[9]可使用〇〇〇5至〇 3苴且 • 吳 I，較佳為 0·005至0.05莫耳量的活化劑。反應可於6〇。〇至進 行’較佳為於80°c至120°c進行。 步驟B1-4 : 本反應步驟可視保護基（Gl)之種類而進行，例如：以 酸或鹼處理。即刻，當G1為三級丁氧羰基時，可經由於溶 318919 60 200800926 劑中以酸(例如：鹽酸、三氟醋酸）處理化合物[n]而進行該 保護基之移除。溶劑之例子包含任何不會干擾上述反叙 h f·生令d例如.醇、鹵化脂肪族烴化合物、酯、醚或有 機酸、或其混合物。反應可於冷卻至加熱下進行，較 於冰冷卻至室溫進行。 在中間化合物[II_A]之中，X為氧原子或硫原子，且γ 為式：-ch2•之基團之化合物，即下式附]之化合物： [Π-b] 其中符號係與以上定義相同， 可經由例如w將化合物[叫進行3_幾基之還原反 :’或⑻將化合物[5]進行3省基之還原 步驟Al-3中敘述之相 m 考乂^ 基而製備。 法處理產物以运原環A中之確 化^ [n-a]或化合物[5]中3省基之還原反應可在還 溶!1中進行。溶劑之例子包含任何不會干 :二八广“生洛劑，例如：㉚。還原劑可為硼烷·二甲 卩d:二删燒、勝四氫咬喃複合物、硼叫 '^土烧才夂合物、觸统-二甲其贫…〜 琳複合物、氫化織等；二=二物、勝4·甲基嗎 可使用〇·5至5莫耳，車7 /耳化5物陶或化合物[5] 應可於冷卻至加埶下進二二莫耳量的還原劑。反 沸點進行”、、下進仃，較佳為靖至反應混合物之 318919 61 200800926 、在中間化合物[Π-Al之中，X為氧原子或硫原子，且γ 為式：-CH(R5)·之基團，R5為烷基或視需要經取代之芳基， 且Q為單鍵或伸烯基之化合物，即下式[II_C]之化合物：
其中R51為烷基或視需要經取代之芳基，Ql為單鍵或伸烯 _基，且其他符號係與以上定義相同， 可經由例如⑴於上述步驟Α1β1中敘述之相同條件下，將 上述化合物[1]與式[12]之化合物反應： 、
Br乂COR51 [12] 其中符號係與以上定義相同， 而得式[13]化合物··
[13] 其中符號係與以上定義相同， (ii)將化合物[13]還原而得式[14]之化合物: Η
其中符號係與以上定義相同， (沿)將化合物[14]與式[4aa]之化合物反應：
Ar-Q'za [4aa] '中Z為鹵素原子，且其他符號係與以上定義相同 62 318919 [15] 200800926 而得式[15]之化合物 *Ar
〇2Ν~&; 號=與以上物目同，及（iv)將化合_]以與上述 乂驟Al_3中敘述之相同方法處理而製備。 於化合物[13]之還原反應可在還原劑之存在下 ° _之例子包含任何不會干擾上述反應之 ;=广：齒化脂肪族烴化合物，、醋、酿胺、 !水或其混合物。其等之中，二氯τ烷、二氯乙卜四 氫呋喃、1，2-二甲氧基乙俨、帀 ^ 凡 dp, 乳基乙k甲醇、乙醇或丙醇為較佳。 =原剩可為金屬氫化物，如：简化鈉、三乙和 :氣硼氫化納等等。每莫耳化合物叫可使用g.5 = 力Γ 0.5至1莫耳量的還原劑。反應可於冷卻至 itl將化合物叫在過渡金屬催化劑之存在下進 :催化性虱化反應而製傷。該等過 催 碳、銘-碳、氧化翻、雷氏鎳等等。 4了為鈀_ ▲化合师4]與化合物[4叫之反應可在驗渡 3存在下於溶劑中進行。溶劑之例… =述反應之惰性溶劑，例如：芳香族烴化合物、醇^干 H二甲亞颯或其混合物。其等之中，、 =佳，可為上述之驗…驗金屬: 酸鹽、驗金屬燒氧化物等等。其等之中，碳酸錐為 318919 63 200800926 l、至屬催化劑可為醋酸把、參（二亞苄基丙酮）二纪、二 化合物（例如··三苯基膦、2_二環己基膦基_2，，4，，6，_三異 =基_聯笨等等）可加於反應系統中。上述反應過程 中，=莫耳化合物[14]可使用」至2莫耳，較佳為1至h5 莫耳1的化合物[4aa]。每莫耳化合物[14]可使用丨至2莫 較么為1至1,5莫耳量的鹼。每莫耳化合物[14]可使 1至0.1莫耳，較佳為〇 〇〇5至〇 耳 金屬催化劑或配位δ。反應可^温至加熱下進行，^ 為於加熱下進行。 在中間化合物[Π_Α]之中，χ為式、n(r4)_之基團， 且Y為式：(：(=〇)_之基團之化合物，即式[n_e]之化合物：
[ΙΙ-e ] 其中符號係與以上定義相同， 可根據以下反應示意圖C中描述之方法製備 反應示意圖C ·· 318919 64 200800926 o2n-
[17 J nh2
N^O >R2 N人R3 h2n· — [K3 間 步驟Cl_5 化合物[Π-e] 步驟Cl-1
步驟Cl_2 硝基的還原 ¥4 R3 [18] Ar-Q-W3 [4a]或 Ar-B(OR，)(〇R")[則 八〆Ar
Ar-Q-W3 [4a]或 Ar-B(OR，)(〇R，，）[4b] 〇2NtJCf [19】 步驟硝基的還原 化合物[Π-e] 以上反應示意圖中，符號係與以上定義相同。 步驟C1 -1 :
化合物[17]與化合物[2]之反應可以與上述步驟AJ 中敘述之相同方法進行。此外，化合物[18]亦可經由以與 上述反應步驟ΑΜ中敘述之相同方法處理式[17a]之化合 物： ：Θ： 其中符號係與以上定義 之化合物： NHR4 [17a] 相同，及化合物[2]，而得式[18a]
[18a] 其中付號係與以 " 疋我相同，而且接著將化合物U糾於溶 318919 65 200800926 而製備 劑（例如.：濃硫酸）中以硝酸處理 步驟Cl，2 ·· Λ 化合物u 8]與化合物[4a]或化合物[4b]之反應可以與 U步驟A1-2中敘述之相同方法進 步驟C1-3 : 4 、物[19]之遲原反應可以舆上述反應步驟A1-3中 敘述之相同方法進行。 步驟C1-4 : 中=。物[18]之退原反應之可以與上述反應步驟Μ」 甲敘述之相同方法進行。 步驟C1-5 : 上、十、1匕:物[20]與化合物[化]或化合物[41)]之反應可以與 述反應步驟A1-2中敘述之相同方法進行。 在中間化合物[Π-A]中，γ Λ弋.〜〇、甘面 人你B L JT x马式.-c(=s)·之基團之化 °物’即式[ΙΙ-f]之化合物：
其中符號係與以上定義相同， 可經由例如，將下式[π-g]之化合物 中付號係與以上定義相同， 318919 66 200800926 與硫化劑以方法c中敘述之相同方法反應而製備 下式[II-A3]之中間化合物：
Ra-02S-N
[II-A3] 其中符號係與以上定義相同， 可以與以下反應示意圖D1中敛述之方法製備 反應示意圖D1 : Η „Η5Γ — [54]
步驟DM 還原
HO
Ra-〇2S—N G [64] 步驟Dl-2 Ra-S〇rNHC [74] 步驟Dl~3
Ar-Q-W3 [ 4a ]或 Ar-B(OR，)(〇R") [ 4b ] 化合物 以上反應示意圖中，符號係與以上定義相同。 步驟Dl'l: 、化δ物[44]之還原反應可在還原劑之存在下於溶劑中 2仃。V谷劑之例子包含任何不會干擾上述反應之惰性溶 4如· &| (包含四氫吱喃等等）。還原劑可為氫化二異丁 基銘等等。每莫耳化合物[44]可使用2至7莫耳，較佳為4 至5莫耳量的還原劑。反應可於_78。(：至(TC進行，較佳為 於-781 至·5〇ΐ 進行。 ‘、、、 步驟D1-2 : 化合物[54]與化合物[74]之反應可在活化試劑之存在 318919 67 200800926 = 進行。溶劑之例子包含任何不會干擾上述反應 之谷劑，如：芳香族礙氫化合物（包含甲苯）、_(包^ 二虱吱喃）等等。活化試劑可為氰基亞甲基三正丁基正麟 yanomethylene tri-n-butylphosphorane)、氰基亞甲基三甲 基正膦（CyanomethyIene trimeth_h哪h〇r繼）等等。本發 明中\每莫耳化合物[54]可使用、至5莫耳，較佳為 至2莫耳量的化合物[74]。每i莫耳化合物[54]可使用工 至5莫耳，較佳為15至2莫耳量的活化試劑。反應可於 至至100 C進行，較佳為於5〇。〇至80°C進行。 步驟D1-3 ·· 化合物[64]與化合物[4a]或化合物[4b〗之反應可以與 上述步驟A1 -2中敘述之相同方法進行。 本發明中間化合物[II-E]可以與下列反應示意圖E1中 敘述之方法製備。 反應示意圖E1 ··
[55] ________ 步驟E1- Ar-Q-W3 [4a]或 Ατ-Β(ΟΚ?)(〇Κ") [4b]
步驟El-3 去保護 [65] 化合物[Π-Ε] H2N-f
[45] Ο 步驟El-2 —一》 ο、νη2 [10] 步驟Ε1·4 --- R、SOrHal [a] 68 318919 [85] 200800926 以上反應不意圖中 步驟E1 -1 : 付號係與以上定義相同。 之反應可以與 化°物[45]與化合物[4a]或化合物[4b] 上述步驟Α1·2中敘述之相同方法進行。 步驟Ε1 - 2 : 化合物[55]與化合物[1〇]之反應可以與上述步驟幻 中敘述之相同方法進行。 步驟Ε1-3 :
由化合物[65]移除保護基可 之相同方法進行。 步驟Ε1-4 : 以與上述步驟Β1 -4中敘述 、、化合物[85]與化合物[a]之反應可以與以上方法Α中敛 述之相同方法進行。 ,、 本發明中間化合物ίΠ-Β]可經由，例如:(i)將以上化合 物[Π-A]於鹵化氫溶液（例如：鹽酸〉中以偶氮化劑（例如： 亞硝酸鹽’如：亞硝m亞__)處理而得對應之偶氮 =，接著仿)將該偶氮鹽在銅或其鹽（例如：氣化銅（11)、硫 酉欠銅）之存在下於溶劑中與二氧化硫或亞硫酸氫鹽（例如： 亞石瓜酸氫鈉、亞硫酸氫鉀）反應（磺醯化）而製備。 用於以上偶氮化反應⑴之溶劑之例子包含任何不會 =擾反應之惰性溶劑，如：醋酸、鹽酸、硫酸、或水與二 等溶劑之混合物。每莫耳化合物可使用i至5莫耳， 較佳為1至2莫耳量的偶氮化劑。反應可於冷卻至加熱下 進行’較佳為於-lot：至室溫進行。 318919 69 200800926 用於以上磺醯化反應（ii)之溶劑之例子包含任何不會 干擾反應之惰性溶劑，如：醋酸、鹽酸、硫酸、或水與此 專/谷吳彳之混合物。每莫耳偶氮化反應中之產物可使用〇 1 至5莫耳，較佳為〇1至2莫耳量的銅或其鹽。每莫耳偶 氮化反應中之產物可使用1至20莫耳，較佳為^至、莫耳 量的二氧化硫或亞硫酸氫鹽。反應可於冷卻至加熱下進 行，較佳為於-l〇°C至室溫進行。 以上反應（方法人至！）中、方法&至6中及反應示意 圖ai[e1中敘述之反應）中，每一種包含化合物[a]等等 之起始原料或中間化合物為已知化合物或可經由使用有機 化學中習知合成做法從已知原料中製備之化合物。 在上述化合物[Π-A]或下式[ΙΠ]之其前驅化合物之中：
[ΙΠ] •其中付號係與以上定義相同，式[ii]之化合物：
[自其^環A2為除了 RQG取代基外視需要經-個至兩 基齒二原+或，之基團取代之苯環，〜肖基 : 及R中之一者為氫原子或燒基，且另一者 /、-CH(R )-之基團，R52為氫原子或苯基，& 318919 70 200800926 視需要經一個至三個選自下述基團取代之苯基：鹵素原 子、氰基、烷基、三鹵烷基及視需要經一個至兩個鹵素原 子取代之伸烷二氧基，且其他符號與以上定義相同適用於 作為合成中間物，並且亦顯示對核類固醇受體（如··礦皮質 素受體（MR)、糖皮質素受體（GR)、雄性素受體（AR)等等) 具有高親和力。 例如：使用得自鼠腎臟之礦皮質素受體（MR)與3H-醛 固酮之結合測定法中，6-氯-4-(4-氟苯基>2,2-二曱基-7-硝 參基JH-M-苯并_哄_3(4印_酮或心(肛氟_2,6_二曱基苯 基）-6-碘-2,2-二曱基-7-硝基苯并噚啡-3(4H)-酮顯 示3H-醛固酮對MR結合之Ki值少於1〇μΜ。 此外’使用得自鼠肝臟之糖皮質素受體（GR)與3Η4 塞米鬆（3H-Dexamethazone)之結合測定法中，以下化合物 中之每一種：4-(4-氟苯基）_7_硝基-2-苯基-2H-M-苯并噚畊 -3(4H)-酮、4-苄基；2,2-二甲基_7_硝基-2H-1，4-苯并噚畊 鲁_3(4H)-酮、4-(4-氟苯基）_2,2_二曱基-7-硝基-3-苯基 -211_1，4_苯并噚畊-3(4H；M同、4-(4-氣_3-甲基苯基)_2,2_二甲 基-7-硝基-211_1，4_苯并噚啡-3(4H)·酮、2,2·二甲基_7_硝基 -4-[(E)_2-笨基乙烯基]苯并鸣哄-3(4H)-酮、4-苄基 -2-(4-氯苯基）_7-硝基-2H_1，4-苯并噚哄-3(4H)_酮、7-胺基 、_4_苄基-2-(4-氯苯基）-7_硝基_2H-1，4_苯并_畊_3(411)_酮及 4-(3-二氟甲基_4_甲基苯基）_2,2_二曱基_7_硝基_211-1，4_苯 并哪-3(4H)-酮，顯示％地塞米鬆(3HAxamethaz〇ne)對 GR結合之Ki值少於ι〇μΜ。 318919 71 200800926 又’使用得自鼠前列腺之雄性素受體（AR)與3H_曱基 二烯醇酮（H-methyltrienolone)之結合測定法中，7-胺基 r -4-(3,4-二氟苯基 >2,2-二曱基-2H_1，4_苯并噚畊-3(4Η)-酮 藏不Η-甲基三烯醇酮對AR結合之Ki值少於ι〇μΜ。每 一種結合測定法皆以 The J〇urnal 〇f pharmac〇1()gy and EXperimental Therapemics，1987; 24〇4 做法的類似方式進行。 / k以上測置法之結果中得知，化合物[ϋ]或其醫藥上可 又之孤可適用於作為該等受體之配位體（該等受體活性 ^调即⑷’因此，適用於作為預防或治療與核類固醇激素 受體相關的疾病之藥劑。 本5兄明書與申請專利範圍全文中，“齒素，，意指氣、氯、 =碘，“烧基，，意指具有u 6個碳原子，較佳為1至 固兔原子之直m支賴基，“絲基 1 至4個制子之⑽或分支鍵统氧 個鲈原子土古以曰具有1至7個碳原子，較佳為2至5 分支鍵燒醒基，“婦基，，意指具有2至 基，至 6 個 土思扣具有1至6個碳原子，較佳為1 5 4 個碳原子之直鏈或分支鏈伸烷， ^古 至6個碳原子，較佳為2至4個碳原:::二二有2 稀基，“伸燒二氧基，，音^子之直鏈或分支鏈伸 5 4 /η山 ^才曰具有1至6個碳原子，較 具右^原子之直鏈或分支鏈伸燒二氧基，“環貌基”衰於 ，、 至10個碳原子，較佳為3至8個石户屌 土心曰 6调杈原子之環烷基， 318919 200800926 裱烯基”意指具有3至8個碳原子，較佳為3至7個碳原 t之環烯基，及“芳絲，，意指具有7至…固碳原子（C6i〇 芳基-C w烷基)’較佳為7至1 〇個碳原子（C6芳基_Ci_4烷 基）之方炫基。 ‘實施例 上述每一個過程中所獲得之本發明目標化合物係以下 列貫施例作更詳細之例示，但本發明目標化合物不受限於 該等實施例。 Φ實施例1 於冰冷卻下以滴加方式依序添加甲烷磺醯氯（22/zL) 與t定（30叫於含7•胺基_2,2_二甲基冰苯基^，心苯 并曙啡-3(4H)，（參考例⑼中獲得之化合物，50mg)於三 氯甲烷（2mL)之溶液中，接著於室溫下攪拌混合物18小 時。添加飽和碳酸氳鈉溶液於反應混合物中，接著將混合 物以三氯曱料取。將有機層依序以水、1Q%Hci溶液及 鲁鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之 殘留物在NH-石夕膠上以管柱層析法（溶劑；正己烧/醋酸乙 酯=1/1》醋酸乙醋）純化而得N_(2,2_二甲基_3_側氧基苯 羞-3,4-二氳-2H-1，4-苯并噚畊·7_基）甲烷磺醯胺（55mg)呈 •無色粉末。MS(APCI)m/z: 347[M+H]+ 、 實施例2至38 將對應原料以與實例i中敘述之相同方法處理而得以 下表1至8中顯示之化合物。 318919 73 200800926 表1 χϋ°3 實施例編號 Ar R3 物理化學特性等等 2 Q- O- I MS(APCI)m/z: 395 [M+H]+ 3 FXX o- 無色粉末 MS(APCI)m/z: 413 [M+Hf 4 Or 無色粉末 MS(APCI)m/z: 413 [M+H]十 5 Οζ 無色粉末 MS(APCI)m/z: 413 [M+H]+ 6 ci-〇- Or 無色粉末 MS(APCI)m/z: 429/431 [M+H]十 7 fhQ~ H 粉枭 MS(APCI)m/z: 337 [M+H]+ 8 ch3 MS(APCI)m/z: 351 [M+H]+ 74 318919 200800926 表2
Ar H3C-〇2S-HNΌ八CH3 實施例編號 At 物理化學特性等等 9 淺粉紅色粉末 MS(APCI)m/z: 365 [M+H]+ 10 XX 淺黃色粉末 MS(ESI)m/z: 381 [Μ-ΗΓ 11 chQ- 無色粉末 MS(APCI)m/z: 381 [M+H]+ 12 ,xx 紫色粉末 MS(APCI)m/z: 379 [M+H]+ 13 cXX 淺紅色固體 MS(APCI)m/z: 399/401 [M+H]+ 14 h3co-^^~ 無色固键r MS(APCDm/z: 377 [M+H]+ 15 無色粉末 MS(APO)m/z: 387/389 [M+H]+ 表3
75 318919 200800926 表4 Q力 >sJ 〇 一 C 實施例編號 Ar-Q- Rz R" 物理化學特性等等 18 〇-\ Η H MS(APCI)m/z: 333 [M+H]+ 19 Ο-Λ ch3 ch3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 361 [M+H]+ 20 ch3 ch3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 379 [M+H]+ 21 CHb ch3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 375 [M+H]+ 22 ch3 ch3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 373 [M+H]+ 表5 R〇SX^^CH3 Ra-02S_HN^^O 八CH3 實施例編號 Ar R° Ra 物理化學特性等等 23 令 H ch3 淺粉紅色粉末 MS(APCI)m/z: 366 ΕΜ+ΗΓ 24 F脊 H c2h5 白色糖^末' MS(APCI)m/z: 379 [M+H]+ 25 FH^V- H ch3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 366 [M+H]+ 26 H 白色彩^末· MS(APCI)m/z: 433 [M+H]+ 27 H ΐ> 白色粉末 MS(APCI)m/z: 391 [M+H]+ 28 F-/、— Cl ch3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 399/401 [M+H]+ 29 H (CH3)2N· 白色粉末 MS(APCI)m/z: 394 [M调+ 76 318919 200800926 表6 CC H3〇02s-HN^^^ Ar NVR5 J^ch3 o^ch3 實施例編號 At R" 物理化學特性等等 30 Ί Or 粉末 MS(APCI)m/z: 427 [M+H]+ 31 fhQ^ H 粉末 MS(APCI)m/z: 351 [M+H]+ 表7
實施例編號 Ar Ra 物理化學特性等等 32 ^-Qr 白色粉末 MS(APCI)m/z: 427 [M+H]+ 33 ^Qr (CH3)2CH- 白色粉末 MS(APCI)m/z: 393 [M+H]+ 34 Or ch3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 353 [M+H]+ 35 f3XX ch3 無色粉末 MS(ESI)m/z: 431ΙΜ-ΗΓ 77 318919 200800926 表8 ( F rS J|^NYr2 h3c-o2s_hn 人〆"X 太R3 實施例編號 JLr2 ^R3 X 物理化學特性等等 36 人ch3 ch3 0 MS(APCI)m/z: 379 [M+H]+ 37 七 0 粉末 MS(APCI)m/z: 377 [M+H]+ 38 Lh /η s 淺粉紅色粉末 MS(APCI)m/z: 353 [M+H]+
實施例39 將7_胺基_4_(4,氟苯基）-2,2·二曱基_2H-吡唆并 [3,2-13][1，4]-噚畊-3(411)-酮(參考例7(4)中獲得之化合物， 113mg)以與實施例1中敘述之相同方法處理而得Ν·[4-(4-氟苯基）-2,2-二曱基_3-側氧基-3,4_二氫-2Η-吡啶并 [3,2-1)][1，4]-154-噚啡-7-基]曱烷磺醯胺（98111§)呈無色結晶。 MS(APCI)m/z: 366 [M+H] + - 實施例40 於乾冰·丙酮浴冷卻下以滴加方式添加三溴化硼-二氯 曱烷溶液（1.0M，0.32mL)於含N-[4-(4-曱氧基苯基）-2,2-二 曱基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1，4-苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯 胺（實施例14中獲得之化合物，40mg)於二氯甲烷（5mL)之 78 318919 200800926 溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌5.5小時，接著添加 飽和碳酸氫鈉水溶液於其中。將混合物以三氯曱烷萃取， 接著將有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中 濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法（溶劑；正己 ' 烷/醋酸乙酯二4/1 + 3/7)純化而得1[4-(4-羥苯基）-2,2-二甲 基-3-側氧基-3，4-二氮-2Η-1，4-苯弁1%啡-7-基]曱炫續酿胺 (35mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 363[M+H] + •實施例41 (1) 於冰冷卻下添加含亞硝酸鈉（13 Jmg)於水（115微升) 之-溶液—含7 -胺基-4 _ (4 氣本基）-2，2 -二曱基-2 Η -1-苯弁 噚畊-3(4Η)-酮（從參考例15中獲得之化合物，50mg)於醋酸 (465 //L)/濃鹽酸（570 //L)之溶液中，接著將混合物於相同 溫度下攪拌1.5小時。於相同溫度下添加亞硫酸氫鈉 (182mg)、氯化銅（11)(23.5mg)、醋酸（225 μ L)及濃鹽酸（115 φ //L)之混合物於反應混合物中，接著將混合物於室溫下攪 拌2小時。冰冷卻後，將反應混合物逐漸倒入含冰之水 (15mL)中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以水 洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮而得粗4-(4-氟苯 • 基）-2,2-二曱基-3-侧氧基-3,4-二氫-2H-1，4-苯并噚畊-7-磺 -醯氯。 (2) 於冰冷卻下添加40%曱胺水溶液（ImL)於含以上步 驟（1)獲得之化合物於三氯曱烷（2mL)之懸浮液中，接著將 混合物於室溫下攪拌1小時。添加三氯曱烷於反應混合物 79 318919 200800926 中，以水洗滌，接著以硫酸鈉脫水及於真空中濃縮。將產 生之殘留物在矽膠上以管柱層析法（溶劑；正己烷/醋酸乙 •酯=97141/1)純化而得4_(4_氟苯基）以，2,2-三甲基，3_側氧 、基-3,4-二氫-2H-1，4-苯并Dfn井-7-磺醯胺（31mg)呈無色粉 末。 MS(APCI)m/z: 365 [M+H] + 實施例42 將胺基1(4'氟苯基）_2,2_二甲基-2H_1，4-苯并 •啊_3(叫酮（參考例up)中獲得之化合物，以叫)以與 實施例1中敘述之相同方法處理而得N-[4-(4_氟苯基）_2,2_ 二甲基_3_側氧基-3r4-二氫-2H-1，4-笨并噻哄-7-基]曱烷磺 醯胺（149mg)呈粉紅色粉末。MS(Apci)m/z: 381 [m+H]+ 實施例43 將醋酸鈀（1.3mg)、2-二環己基膦基_2，，4，，6，-三異丙基 -1，Γ-聯苯（7.2mg)、苯基硼酸（〇 9mg)及三級丁醇（2mL)於室 _溫與於氬氣下攪拌20分鐘。添加n-[4-(3•氯-4-氟苯基）·2,2_ 二甲基-3-侧氧基-3,4-二氫_2Η-1，4-苯并噚畊-7-基]甲烷磺 月女（貫施例13中獲得之化合物，6〇mg)、碳酸_(62mg)、 胺基曱酸三級丁酯（35mg)及三級丁醇（5mL)於反應混合物 •中，接著將混合物回流3小時。進一步添加醋酸鉉（]L3mg)、 、2-二環己基膦基_2，，4，，6，-三異丙基-ΐ，ι，-聯苯（7,2mg)、碳酸 鉀（62mg)、胺基曱酸三級丁酯(35mg)於反應混合物中，接 著將混合物進一步回流20小時。冷卻後，以醋酸乙酯稀释 反應混合物’接著將混合物依序以水與鹽水洗滌，接著以 80 318919 200800926 硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以 管柱層析法（溶劑；正己烷/醋酸乙酯=4/1今3/7)純化而得 (5 {2,2-二曱基-7-[(曱基確酸基）胺基]_3_側氧基-2,3-二氫 -4H_1，4-苯并D等畊-4-基卜2-氟苯基）_胺基曱酸三級丁酯 (83mg)呈無色粉末。MS(APCI)m/z: 497 [M+NH4] + 實施例44 添加4N HC1-醋酸乙酯溶液（1 OmL)於含實施例43中獲 得之化合物（72mg)於三氯曱烷（5mL)之溶液，接著將混合物 修於室溫下攪拌9小時。添加飽和碳酸氩鈉水溶液於反應混 合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以硫酸 納脫水並於真空中濃縮。將產生之_殘留物在石夕膠上以管柱 層析法（溶劑；三氯曱烷/曱醇=100/1 + 9/1)純化而得 Ν·[4-(3-胺基·4-氟苯基）-2,2_二曱基-3-側氧基-2,3_二氳 -211-1，4_苯并―哄-7-基]曱烧石黃酸胺（40mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 380 [M+H] + φ實施例45 將6 -胺基-1 - (4-氟苯基）-3,3-二甲基-3,4 -二氮啥σ若淋 -2(1Η)-酮（參考例29(4)中獲得之化合物，62mg)以與實施 例1中敘述之相同方法處理而得N-[l-(4-氟苯基）-3,3-二曱 ，基-2-側氧基-1，2,3,4-四氳喹喏啉-6-基]甲烷磺醯胺（55mg) -呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 364 [M+H] + 實施例46 添加魯森試劑（202mg)於含N-[4-(4-氟苯基）-2,2~二曱 81 318919 200800926 基-3-側氧基-3,4·二氫·2Η-1，4-苯并嗜哄·7_基]甲烧磺酸胺 (實施例9之化合物’ 182mg)於二噚烷（1〇mL)之懸浮液中， 接著將混合物於室溫下攪拌2小時，然後於4(KC攪摔24 小時。以二氯曱烷稀釋反應混合物，接著將混合物以nh_ 矽膠墊過濾並以醋酸乙酯洗滌。將濾液與洗滌液合併並於 真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法（溶 劑’正己烧/醋酸乙酯=19/1+3/2)純化而得仏[4_(4_氟苯 基）-2,2-一甲基-3-硫酮基-3,4-二氫-2H-1，4-苯并噚哄-7-基] 鲁甲烷磺醯胺（25mg)呈黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 381 [M+H]+ 實施例47 (1) 將[(2,2-二曱基_3_側氧基-3,4_二氫-2H-1，4_苯并 噚哄-7-基）](曱基磺醯基)胺基甲酸三級丁酯（參考例48(2) 中獲得之化合物，200mg)與4-氟苯基硼酸（：4611^)以與參 考例1(2)中敘述之相同方法處理而得{[4_氟苯基）-2,2- 春二曱基-3-側氧基-3,4_二氳_2H-1，4-苯并Π萼哄-7-基]甲 基}(甲基磺醯基）胺基甲酸三級丁酯（5〇mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 479 [M+H]+ (2) 將以上步驟（1)獲得之化合物（5〇mg)以與實施例44 中敘述之相同方法處理而得N-{[4-(4-氟苯基）-2,2-二甲基 • -3-側氧基-3,4-二氫苯并噚畊-7-基]甲基}曱烷磺醯 胺（19mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 379 [M+H] + 實施例48 82 318919 200800926 於冰/NaCl浴冷卻下，於3M硫酸（4// L)與36%甲醯胺 溶液（9.5mg)於四氳呋喃（2mL)之溶液中添加含N-[4-(3-胺 基-4·氟苯基）·2,2-二甲基_3-侧氧基-3,4-二氫_2Η-1，4_苯并 曙口井-7-基]曱烷磺醯胺（實施例44中獲得之化合物，2〇毫 克）與硼IL化鈉（1晕克）於四氫σ夫喃（3mL)之懸浮液中，接著 將混合物於室溫下攪拌i小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液 於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機 層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將殘留物 在石夕膠上以官柱層析法（溶劑；正己燒/醋酸乙_=7/3乂⑺ 純化而得N-{4-[3-(二曱基胺基)_4-氟苯基]_2,2_二甲基_3_ 侧氧基-3,4-二氫基_2H_lr4·苯并D萼啡_7 | \田w * /!Λ Ν ^幵7_基}曱烷磺醯胺 (H)mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 408 [M+H]+ 實施例49 106 將對應之原料以與實施例i中敘 猓以丁本Q $ κ 建之相同方法處理而 付以下表9至16中顯示之化合物。 318919 83 200800926 表9 h3c-o2s-hn*^^o八ch3 實施例編號 Ar 物理化學特性等等 49 Fxx 無色粉末 MS(APCI)m/z: 383 [M+H]+ 50 f-CCh3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 379 [M+H]+ 51 h3cs-Q~ 無色粉末 MS(APCI)m/z: 393 \M+Rf 52 F3C^Q- 無色粉末 MS(ESI)m/z: 413 [M-H]· 53 h3cctC^ 黃色粉末 MS(APCI)m/z: 377 [M+H]+ 54 h3c-〇- 無色粉末 MS(APCI)m/z: 361 [M+H]+ 55 h3cXX 無色粉末 MS(APCI)m/z: 395 [M+H]+ 56 h3：XX 無色粉末 MS(APCI)m/z: 411/413 [Μ+Η]+ 84 318919 200800926
表ίο [ F rS J〇 h3c-o2s-hn^^ Lr2 W 實施例編號 Lr2 ’R3 物理化學特性等等 57 人2h5 粉末 MS(APCI)m/z: 365 [M+H]+ 58 乂 C2H5 c2h5 粉末 MS(APCI)m/z: 393 [M+H]+ 59 MS(APCI)m/z: [M 十Hf 60 七 粉末 MS(APCI)m/z: 391 [M+Hf 61 粉末 MS(APCI)m/z: 405 [M+H]+ 85 318919 200800926 表11
Ar h3c-o2s-hn^CC〇J^ 扯乙基 貧施例編號 Ar R‘ 物理化學特性等等 62 F-〇- ch3 EtOCO- 淺紅色粉末 MS(APCI)m/z: 423 [M+Hf 63 Η3；€Τ H H 白色粉末 MS(APCI)m/z: 351 [M+H]+ 64 ch3 ch3 淺黃色粉末 MS(APCI)m/z: 348 [M+H]+ 65 ch3 ch3 黃色粉末 MS(APCI)m/z: 405 [M+H]+ 66 ^Qr ch3 CH3 無色粉末 MS(APCDm/z: 375 [M+H]+ 67 c：xx H H 白色粉末 MS(APCI)m/z: 371/373 [M+H]+ 表12 實施例編號 Ar R2 R3 物理化學特性等等 68 ch3 ch3 57 無色粉末 MS(ESI)m/z: 397/399 [Μ·Η]· 69 ch3 ch3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 395 [M+H]+ 70 H H 橘色粉末 MS(ESI)m/z: 357/359 [Μ-Η]' 71 clxxF ch3 ch3 白色粉末 MS(APCI)m/z: 399/401 [M+H]+ 72 ch3 ch3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 395/397 [M+H]+ 73 Β各 ch3 ch3 無色粉末 MS(APCI)m/z:425/427 [M+H]+ 74 F2H；xy ch3 ch3 淺黃色粉末 MS(APCI)m/z: 415 [M*fH]+ 86 318919 200800926 表13
At ΧΪ¥Η3 H3C-02S-HN^^0^CH3 實施例編號 Ar 物理化學特性等等 75 無色粉末 MS(APCI)m/z: 427/429 [M+H]+ 76 m 紅色黏性油 MS(APCI)m/z: 386 [M+H]+ 77 cKacN 橘色粉末 MS(APCI)m/z: 406/408 [M+H]+ 78 淺黃色粉末 MS(APCI)m/z: 382/384 [M+H]+ 79 · 綠色粉末 MS(APCI)m/z: 439/441 [M+H]+ 80 黃色粉末 MS(ESI)m/z: 447/449 [M-H]' 81 F；u 黃色粉末 MS(ESI)m/z: 431 [Μ_ΗΓ
87 318919 200800926 表14
88 318919 200800926 表15
Ar N^O h3c-o2s-hn"C^ 飯三級丁基 實施例編號 Ar 物理化學特性等等 90 F3CtX 白色粉末 MS(APCI)m/z: 415 [M+H]+ 91 N=v 白色粉末 MS(APCI)m/z: 416 [M+H]+ 92 :;σ 淺粉紅色粉末 MS(APCI)m/z: 415/417 [M+Hf 93 O〇r 黃色粉末 MS(APCI)m/z: 397 [M+H3+ 94 H3C02Sv|^^ 黃色粉末 MS(APCI)m/z: 425 [M+H]+ 95 Q- f3c ch3 白色粉末 MS(APCI)m/z: 429 [M+H]+ 96 CF3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 393 [M+H]+ 97 C1xx, 白色粉末 MS(APCI)m/z: 395/397 [M+H]+ 98 無色粉末 MS(APCI)m/z: 494 [M+NH4]+ 89 318919 200800926 表16 1 T Xch3 H3C-02S-HN^yi^0/XCH3 R，" 實施例 編號 At R， R，丨 R"， 物理化學特性等等 99 H F H 黃色粉末 MS(APCI)m/z: 383 [M+H]+ 100 ♦ H ch3 ch3 黃色粉末 MS(APCI)m/z: 393 [M+H]+ 101 H ch3o H 無色粉末 MS(APCI)m/z: 395 [M+H]+ 102 H ch3 H 無色粉末 MS(APCI)m/z: 379 [M+H]+ 103 Cl H H 淺黃色粉末 MS(APCI)m/z: 399/401 [M+H]+ 104 F-〇~ Br H H 淺黃色粉末 MS(APCI)m/z: 443/445 [M+H]+ 105 G1 H H 無色粉末 MS(APCI)m/z: 415/417 [M+H]+ 106 P〇- ch3 H H 無色粉末 MS(APCI)m/z: 379 [M+H]+ I實施例107至113 將對應之起始原料以與實施例41中敘述之相同方法 處理而得以下表17中顯示之化合物。 90 318919 200800926 表17
Ar 實施例編號 At (Rc)(Rb)N. 物理化學特性等等 107 H3：U (CH3)NH- 紅色黏性油 MS(APCI)m/z: 379 ΓΜ+Hf 108 Ί (C2H5)NH- 固體 MS(APCI)m/z: 379 ΓΜ+Η1+ 109 cKr (ch3)nh· 黃色黏性油 MS(APCI)m/z: 397/399 [M+Hf 110 (CH3)NH- 白色粉末 MS(APCI)m/z: 425/427 FM+H1+ 111 (ch3)nh- 無i黏性油 MS(APCI)m/z: 381/383 [M+Hf 112 ρΌ^ >-NH 無色黏性油 MS(APCI)m/z: 391 [M+H]+ 113 (CH3)NH- 白色固體 MS(APGI)m/z: 395/397 ΓΜ+Hf 實施例114 於乾冰/丙酮浴冷卻下以滴加方式添加含水（13mg)之 馨四氳吱喃（〇.5mL)於含氯磺醢異氰酸酯（99mg)之四氫吱喃 (2mL)溶液中，接著將混合物於相同溫度下攪拌10分鐘。 添加4-(4·氟苯基)-7-胺基-2,2-二曱基-3,4-二氩-2H-1，4-苯 、 并噚哄-3(4H)-酮（參考例14中獲得之化合物，lOOmg)與三 •乙胺（97 // L)於反應混合物中，接著將混合物於相同溫度下 ，攪拌0.5小時，然後於室溫下攪拌2小時。添加水於反應 混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以硫 酸鈉脫水並於真空中濃縮。將殘留物在矽膠上以管柱層析 法（溶劑；正己烧/醋酸乙酯=97142/1)純化並以乙醚研製而 91 318919 200800926 得 N-[4-(4-氟苯基）-2,2-二甲基-3-側氧基·3,4-二氫_2H-1 4-苯并_哄-7-基]續醯胺（iimg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 366 [M+H] + 實施例115 將Ν-[4-(4ϋ曱氧基苯基)-2,2_二甲基|側氧基 一氣-2Η-1，4-苯并H萼哄-7-基]曱烧石黃酿胺（實施例中 獲得之化合物，30mg)以與實施例40中敘述之相同方法處 理而得Ν-[4-(4ϋ羥苯基）-2,2-二甲基·3,氧基_3,心二 參氫-2H-1，4-苯并噚畊_7_基]曱烷磺醯胺(17mg)呈無色結晶。 MS(APCI)m/z: 381 [Μ+Η] + 實施例116 於冰冷卻下添加乙醯氯（3·6/ζ L)於含Ν-[4-(3-胺基-4-氟本基）_2,2-二甲基-3-侧氧基-3,4-二氫-2Η-1，4-苯并 噚畊_7_基]曱烷磺醯胺（實施例44中獲得之化合物，i3mg) 與吡啶（5.5/zL)於二氯甲烷(5mL)之溶液中，接著將混合物 鲁於相同溫下攪拌1小時。將反應混合物在矽膠上以管柱層 析法（溶劑；三氯曱烷至三氯甲烷/甲醇（9/1))純化並以異 丙醚研製而得N-(5-{2,2-二甲基-7·[(甲烷磺醯基）胺基]_3_ 側氧基-2,3-二氫_4Η-1,4-苯并卩萼畊-4-基}-2-氟苯基乙醯胺 -(10mg)呈淺黃色粉末。 ” MS(APCI)m/z: 422 [M+H] + f施例117 將N-[4-(4-氟苯基）_6_甲氧基·2,2_二甲基_3_侧氧基 3’4_一氫-2Η-1，4-苯并曙哄-7-基]曱烷續醯胺（實施例1〇1 318919 92 200800926 中獲得之化合物，56mg)以與實施例40中敘述之相同方法 處理而得N-[4-(4-獻苯基）-6-起基-2,2 -二曱基-3-侧氧基 -3,4-二氫-2H-1，4 -苯弁曙哄-7-基]甲烧石黃酿胺（30mg)呈無色 粉末。 MS(APCI)m/z: 381 [M+H] + 實施例Π8 (1) 將[7-胺基-4-(4-氟苯基>2,2-二曱基-3-侧氧基3,4_ 二鼠-2Η -1，4 -苯并曙D井-6 -基]胺基曱酸三級丁酯（麥考例 0 50(4)中獲得之化合物，500mg)以與實施例1中敘述之相同 方法處理而得{4-(4-氟苯基)-2,2-二曱基-7-[(甲基磺醯基） 胺基]-3-側氧基-3,4-二氮基-2Η·1，4·苯弁曙哄-6-基}胺基甲 酸三級丁酯555mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 497 [M+NH4] + (2) 將以上步驟（1)獲得之化合物（525mg)以與實施例 44中敘述之相同方法處理而得N46-胺基-4-(4-氟苯 |基）-2,2·二甲基-3-側氧基_3,4_二氫-2Η-1，4·苯并噚啡基] 曱烷磺醯胺（165mg)呈淺黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 380 [M+H] + 實施例119 ‘ 添加三乙基矽烧（93mg)於含參考例49(4)中獲得之化 - 合物（6〇mg)於三氟醋酸(5mL)-三氯曱烧（ImL)之溶液中，接 著將混合物於室溫下攪拌3小時，然後於50°C攪拌24小 時。添加三乙基矽烷（93mg)於反應混合物中，接著將混合 物於70°C攪拌24小時。進一步添加三乙基矽烷（185mg) 93 318919 200800926 於其中，接著將混合物於70°C攪拌40小時。冷卻後，添 加水於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將 有機層依序以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水並於真空中濃 縮。將殘留物在NH-石夕膠上以管柱層析法（Chromatorex ΝΉ-矽膠；溶劑；正己烷/醋酸乙酯=4/1至1/1)純化而得 N_[l_(4_氟苯基）-3,3·二曱基-2-侧氧基-1，2,3,4-四氫喹啉-6-基]曱烷磺醯胺（36mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 363 [M+H] + •實施例120 (1)添加10%鈀-碳（75mg;水含量：約50%)與一滴濃 鹽酸於含參考例57(2)中獲得之化_合物(丄OOmg)於三氯甲烷 (15mL)之溶液中，接著將混合物於室溫與氫氣氣壓下攪拌 3小時。以1，2-二曱氧基乙烧稀釋並過濾反應混合物。將 濾液於真空中濃縮而得7-胺基-2-氟-4-(4-氟苯基）-2Η_1，4-苯并曙畊-3(4H)-酮鹽酸鹽為粗產物。 φ (2)將以上步驟（1)中獲得之化合物以與實施例1中敘 述之相同方法處理而得N-[2-氟-4-(4-氟苯基）-3-侧氧基 -3,4-二氳-2H-M-苯并噚啡-7-基]曱烷磺醯胺（9mg)呈無色 粉末。 * 實施例121至162 ^ 將對應之起始原料以與實施例1中敘述之相同方法處 理而得以下表18至23中顯示之化合物。 94 318919 200800926 表18 J0^NJch3 H3C-02S-HN^?^0^CH3 實施例編號 Ar 物理化學特性等等 * 121 „：χχ 無色粉末 MS(APCI)m/z: 439/441 [M+H]+ 122 ^CX〇CF3 橘色粉末 MS(APCI)m/z: 431 [M+H]+ 123 無色粉末 MS(APCI)m/z: 427 [M+H]+ 124 ch3 η3ο^γ\：Η3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 389 [M+H]+ 125 Λ 無色粉末 MS(APCI)m/z: 375 [M+H]+ 126 «Λ, 無色粉末 MS(APCI)m/z: 409/411 [M+H]+ 127 無色粉末 MS(APCI)m/z: 440/442 [M+H]+ 95 318919 200800926 表19
R，铲 實施例編號 R1 Αγ 物理化學特性等等 128 F 淺粉紅色粉末 MS(APCI)m/z: 383 [M+H]+ 129 Η 無色粉末 MS(APCI)m/z: 416/418 [M+H]4 130 Η h3cwch3 F谷 無色粉末 MS(APCI)m/z: 393 [M+Hf 131 Η Cl ch3 ο- 無色粉末 MS(APCI)m/z: 395/397 [M+H]+ 132 Η 無色粉末 MS(APCI)m/z: 379 [M+H]+ 133 Η mH3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 375 [M+Hf 134 Η H3CT〇T" 淺黃色粉末 MS(APCI)m/z: 375 [M+Hf 135 Η oq3 無色固體 MS(APCI)m/z: 375 [M+H]+ 136 Η F3c^H3 無色粉末 MS(APCI)m/2： 429 [M+H]+ 96 318919 200800926 表20
—秦_二 實施例編號 Ar 物理化學特性等等 137 <>- 無色粉末 MS(APCI)m/z: 427/429 [M+H]+ 138 ς〇 無色粉末 MS(APCI)m/z: 398 [M+H]+ 139 A 無色粉末 MS(ESI)m/z: 399 [M-H]' 140 ^r°z 淺黃色粉末 MStAPCI)m/z: 498 [M+NH4]+ 141 淺褐色粉末 MS(APCI)m/z: 515/517 [M+H]+ 142 ci^^^ocEs 無色粉末 MS(APCI)m/z: 425/427 [M+H]+ 143 〇cCH3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 362 [M+H]+ 97 318919 200800926 表21
I 义ch3 h3c-o2s-hn^^o 1 八CH3 實施例編號 Ar 刼理化學特性等等 144 無色粉末 MS(APCI)m/z: 461/463 [M+Hf 145 〇2Nn^^CH3 黃色粉末 MS(APCI)m/z: 407 [M+H]+ 146 無色粉末 MS(APCI)m/z: 409 [M+NHY 147 c\^^ch3 Oc 無色粉末 MS(APCI)m/z: 396/398 [M+H]+ 148 W 褐色固體 MS(APCI)m/z: 433 [M^H]+ 149 F3Ci〇CCH3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 429 [M+H]+ 150 F3CtX . 無色粉末 MS(APCI)m/z: 450/452 [M+H]+ 98 318919 200800926 m 表22 h3— 實施例編號 At 物理化學特性等等 151 αΧλ 無色粉末 MS(APCI)m/z: 381/383 [M+H]+ 152 :及 淺紫色粉末 MS(APCI)m/z: 440/442 [M+H]+ 153 ^^CF3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 421 [M+H]+ 154 C1XXCH3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 396/398 [M+H]+ 155 Br^Q~ 無色粉末 MS(APCI)m/z: 426/428 [M+H]+ 156 BrV^N Η3€^^ 無色粉末 MS(APCI)m/z: 440/442 [M+H]+ 157 FsC'O- 無色粉末 MS(APCI)m/z: 416 [M+Hf 99 318919 200800926 表23 R’俨 0CX〇cH3 H3O02S-HN^^CT^CH3 實施例編號 R- At 物理化學特性等等 158 ch2-ch- 淺粉紅色粉末 MS(APCI)m/z: 391 [M+Hf 159 CHrCO- fhO~ 無色粉末 MS(APCI)m/z: 407 [M+H]+ 160 F Cl令 無色粉末 MS(APCI)m/z: 399/401 [M+H]+ 161 F 無色粉末 MS(APCI)m/z: 400/402 [M+H]+ 162 F ♦ 無色粉末 MS(APCI)m/z: 3S4 [M+H]+ 實施例163 於冰冷卻下添加2N氳氧化納水溶液（0.39mL)於含2-氯-5_{2,2-二曱基-7-[(甲基磺醯基）胺基]-3_侧氧基-2,3-二 φ氫苯并曙畊-4-基}苯曱酸苯曱酯（實施例141中獲 得之化合物；80mg)於四氳吱^(3mL)·曱醇（3mL、）之溶液 中，接著將混合物於相同溫度下攪拌8小時。將反應混合 物以飽和氯化銨水溶液進行酸化，接著將混合物以醋酸乙 ‘酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水並於真 、空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法（溶劑； . 正己烷/醋酸乙酯二7/3 + 2/3)純化並以異丙醚/正己烷（1/1) 研製而得1^-{4_[4-氯-3-(輕甲基）苯基]-2,2-二曱基-3-側氧 基-3,4_二氳-2H_1，4-苯并噚啡_7-基}曱烷磺醯胺（39111§)呈 100 318919 200800926 無色粉末。 MS(APCI)m/z: 411[M+H] + 實施例164 / 將4·{2,2-二甲基-7-[(曱.基磺醯基）胺基]_3-侧氧基_2,3- 一- 二虱-4H-1，4-苯并噚哄-4-基}苯甲酸苯曱酯(實施例140中 獲得之化合物；120mg)以與實施例163中敘述之相同方法 處理而得Ν·{4-[4-(經甲基)苯基]_2,2-二曱基-3-侧氧基 -3,4-一氫_2Η·1，4 -本并Π亏哄-7-基}曱烧石黃醯胺（88mg)呈無 •色粉末。 MS(APCI)m/z: 377 [M+H] + 實施例165 添加10%鈀·碳（100mg)於含N-[2,2_二曱基-4-(3-硝苯 基)-3-側氧基-3,4-二氳-2H-1，4-苯并噚啡基]曱烷磺醯胺 (實施例146中獲得之化合物；240mg)於曱醇（15mL)•四氮 吱喊（5mL)之溶液中，接著將混合物於室溫與氫氣壓下擾 肇拌2小時。將反應混合物過濾，並且將濾液於真空中濃縮 而得N-[4-(3_胺基苯基）_2,2-二曱基_3_侧氧基，本:^ -2H-1,4-苯并噚哄-7_基]曱烧石黃醯胺呈無色粉末。 至 MS(APCI)m/z: 362 [M+H]+ 實施例166至177 ‘將對應之起始原料以與實施例1中敘述之相同方法户 理而得以下表24至25中顯示之化合物。 地 318919 101 200800926 表24 —ΗΝΟ:% 實施例編號 At 物理化學特性等尊 166 無色粉末 MS(APCI)m/z: 440/442 [M+H]+ 167 Ck^^CH3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 396/398 [M+H]+ 168 F3CXX 無色粉末 MS(APCI)m/z: 416 [M+Hf 169 F3CiT 無色粉末 MS(APCI)m/z: 430 [M+H]+ 170 clxx 無色粉末 MS(APCI)m/z: 400/402 [Μ+Π]+ 171 FXXH3 淺黃色粉末 MS(APCI)m/z: 380 [M+H]+
102 318919 200800926 表25 h3c.〇2s.hn^^〇^CH3 實施例編號 K Ar 物理化學特性等等 172 CN fhQ- 淺黃色粉末 MS(APCI)m/z: 390 [M+H]+ 173 F α众 無色粉末 MS(APCI)m/z: 399/401 [M+H]+ 174 F /=N 無色粉末 MS(APCI)m/z: 444/446 [M+H]+ 175 F cllXHi 淺黃色粉末 MS(APCI)m/z: 414/416 [M+H]+ 176 F F3CHQ~ 無色粉末 MS(APCI)m/2： 434 [M+H]+ 177 F 淺黃色粉末 MS(APCI)m/z: 418/420 [M+H]+ 實施例178 添加10%鈀-碳（水含量：約50%，200mg)於含N-[4-(4-•氟苯基）-2,2-二曱基-3_侧氧基_5 -乙烯基二氫_2H_1，4-苯并噚畊-7-基]曱烷磺醯胺（實施例156中獲得之化合物； 200mg)於乙醇（20mL)之溶液中，接著將混合物於室溫與氫 氣壓下攪拌20小時。將反應混合物以矽藻土墊過濾並於真 空中濃縮濾液。將產生之殘留物在碎膠上以管柱層析法（溶 、 劑；三氯曱烷+三氯曱烷/醋酸乙酯=10/1)純化而得N-[5-乙基-4-(4-氟苯基）-2,2-二曱基-3-侧氧基-3,4-二氫-211-1，4· 苯并噚畊-7-基]曱烷磺醯胺(209mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 393[M+H] + 103 318919 200800926 實施例179 於冰冷卻下添加含10M硼烷-二甲基硫複合物於四氫 /呋喃（0.03mL)之溶液於含Ν-[4-(4·氟苯基）_2,2_二曱基-3-側氧基-5-乙炸基-3,4 -二氮-2Η-1，4 -苯弁Π亏啡-7 -基]甲烧石黃 龜胺（實施例156中獲得之化合物；200mg)於四氫呋喃（5mL) 之溶液中，接著將混合物於室溫攪拌5小時。進一步添加 含10M硼烷-二曱基硫複合物於四氫呋喃（0.03mL)之溶液 於其中，接著將混合物攪拌15小時。依序添加四氫呋喃 着（5mL)、30%過氧化氫水溶液（0.6mL)及2N氫氧化鈉水溶液 (0.77mL)於反應混合物中，接著將混合物於室溫下攪拌3 小時。將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，接著將混 合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以水與鹽水洗滌，接著以 硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以 管柱層析法（溶劑；三氯甲烷+三氯甲烷/醋酸乙酯 = 100/0今0/100)純化而得 Ν-[4·(4-氟苯基）-5-(2-羥乙 基）-2,2-二曱基-3-侧氧基-3,4_二复- 2H-1，4_苯弁曙哄-7-基] 曱烷磺醯胺（113mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 409 [M+H] + 實施例180 ^ 於冰冷卻下以滴加方式添加曱烷磺醯氯（0.085mL)於 含7 -胺基- 4-(4 -亂苯基）-5_(每曱基）-2,2-二甲基- 2H-1，4 -苯 并Π萼畊-3(4H)·酮（參考例175(3)中獲得之化合物；117mg) 與吡啶（0.12mL)於二氯曱烷（5mL)之溶液中，接著將混合物 於室溫下攪拌4小時。添加水於反應混合物中，接著將混 104 318919 200800926 合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，然後以硫酸 納脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物溶解於曱醇（4mL) .中，接著將溶液回流15小時。將反應混合物於真空中濃 -縮，接著將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法（溶劑；三 氯曱烷今三氯甲烷/甲醇=85/；!5)純化而分別得n_[4_(‘氟 苯基）·5·(氧基甲基）-2,2-二曱基-3-側氧基-3,4_二氫 _2Η·1，4·苯并噚畊 ^ 基]f 烷磺酸胺（4〇mg，MS(Apci)m/z: 409 [Μ+ΗΓ)呈淺黃色粉末與N-[4-(4_氟苯基）_5_(羥曱 ®基）_2,2-二甲基_3-側氧基_3,4_二氫-211-154-苯并嗜啡_7_基] 曱烷磺醯胺（52mg，MS(APCI)m/z: 4〇9 [M+H]+)呈淺褐色於 末。 f 施例 181^196 將對應之起始原料以與實施例1中敘述之相同、 理而付以下表26至27中顯示之化合物。 ' 318919 105 200800926 表26
R0爹 H3C-02S4M^^^^ch3 實施例編號 R° Ar 物理化學特性等等 181 Η N=N 無色粉末 MS(APCI)m/z: 427/429 [M+H]+ 182 Η F及 無色粉末 MS(APCI)m/2： 416 [M+H]4 183 F ^r〇i〇 無色粉末 MS(APCI)m/z: 533/535 [M+H]+ 184 F C1OT 無色粉末 MS(APCI)m/z; 400/402 [M+H]+ 185 Η H3Cv〇^H3 黃色粉末 MS(APCI)m/z: 376 [M+H]+ 186 F 淺黃色粉末 MS(APCI)m/z: 451 [M+H]+ 187 F 淺黃色粉末 MS(APCI)m/z: 433 [M+Hf 188 F F3；XX 無色粉末 MS(APCI)m/z: 451 [M+H]+ 106 318919 200800926 表27 R° At >ch3 h3oo2s-hn^^ Ό 八CH3 實施例編號 R° Ar 物理化學特性等等 189 F 無色粉末 pU MS(APCI)m/z: 417/419 [M+H]+ 190 F 淺黃色粉末 MS(APCI)m/z: 401 [M+H]+ 191 F 無色粉末 MS(APCI)m/z: 398 [M+H]+ 192 Η ：xx 淺黃色粉末 MS(APCI)m/z: 380 [ΜηκΗ]+ 193 Η 05- 淺黃色粉末 MS(APGI)in/z: 403 [M+H]+ 194 F 〇> 淺褐色粉末 MS(APCI)m/z; 387 [M+H]+ 195 F 办cf3 淺黃色粉末 MS(ESI)m/z: 437 [M_Hf 196 F fxt 無色粉末 MS(APCI)m/z: 398 [M+H]+ 實施例197 將苯曱酸2-氯-5-{5-氟-2,2-二曱基-[(曱基磺醯基）胺 基]-3-侧氧基-2,3-二氫-4Η·1,4-苯并噚畊-4-基}苯甲酯（實 施例183中獲得之化合物；128mg)以與實施例163中敘述 之相同方法處理而得N-{4-[4-氯-3-(羥曱基）-苯基]-5-氟 -2,2-二甲基-3-侧氧基-3,4-二氳苯并噚畊-7-基}甲 烷磺醯胺（28mg)呈淺黃色粉末。 107 318919 200800926 MS(APCI)m/z: 429/431 [M+H] + 實施例198至207 .將對應之起始原料以與實施例1中敘述之相同方法處 理而得以下表28中顯示之化合物。 表28 R0 A Ar Νγ〇 h3c_o2s-hn 人〆' υ^π： 實施例編號 R° Ar 物理化學特性箄箄 198 F . 淺黃色粉末 MS(APCI)m/z: 414/416 [M+H]+ 199 F αχχ: 淺黃色粉末 MS(APCI)m/z: 417/419 [M+H]+ 200 Η 無色粉末 MS(APCI)m/z: 450/452 [M+H]+ 201 Η F3CXXCH3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 430 [M+H]+ 202 Η F3CX^CH3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 430 [M+H]+ 203 Η F3ciC3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 430 [M+H]+ 204 F κχχα 無色粉末 MS(APCI)m/z: 479/481 [M+H]+ 205 F 無色粉末 MS(APCI)m/z: 445 [M+H]+ 206 無色粉末 MS(APCI)m/z: 405 [M+H]+ 207 Η 黃色粉末 MS(APCI)m/z: 336 [M+H]十 實施例208 108 318919 200800926 將對應之起始原料以與實施例1中敘述之相同方法處 理而得N-[4-(4-氣苯基）-2-曱基-3-側乳基-2-苯基-3，4-二氮 -2Η·1,4-苯并噚畊-7·基]曱烷磺醯胺呈無色粉末。 MS(APCI)m/z，427 [Μ+Η] + 實施例209至214 將對應之起始原料以與實施例1中敘述之相同方法處 理而得以下表29中顯示之化合物。 表29 R° Ar ,Νγ〇 H3C-0多HN人〆 >ch3 實施例編號 R° Ar 物理化學特性等等 209 Η 無色粉末 MS(APCI)m/z: 404 [M+H]+ 210 cf3 ♦ 無色粉末 MS(APCI)m/z: 433 [Μ+Η]+ 211 F BrXXCH3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 458/460 [M+Hf 212 F F3CXXCH3 無色粉末 MS(APCI)m/z: 448 [M+H]+ 213 F XX 無色粉末 MS(APCI)m/z: 413/415 [M+H]+ 214 ‘ H 無色固體 MS(APCI)m/z: 401 [M+H]+ 參考例1 (1)添加2-胺基-5-硝基酚（5.00g)於含氟化鉀（4.71g)於 N，N-二甲基曱醯胺（40mL)之懸浮液中，接著將混合物於室 109 318919 200800926 溫下攪拌1小時。於20分鐘期間内以滴加方式添加含α -溴異丁酸乙酯（6.33g)於Ν，Ν-二曱基甲醯胺（10mL)之溶液 . 於懸浮液中，接著將混合物於60°C下攪拌20小時。冷卻 後，添加冷水於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯 萃取。將有機層依序以10%HC1水溶液、水及鹽水洗滌， 接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物懸浮 於醋酸乙酯中，並經由過濾收集與以醋酸乙酯洗滌沉澱物 而得2,2-二曱基-7-硝基苯并噚畊-3(4H)·酮（2.80g) •呈淺褐色粉末。 ESI-MS m/z: 221 [M-H]" (2)添加苯基硼酸（659mg)、醋酸銅（II)(589mg)及分子 篩·4Α粉末（600mg)於含以上步驟（1)獲得之化合物(600mg) 於二氯曱烷（12毫升）之懸浮液中，接著添加三乙胺（753 /z L)於其中。將混合物於室溫下劇烈攪拌20小時。將反應混 合物過濾，接著以三氯曱烷洗滌殘留物。將濾液與洗滌液 •合併，於真空中濃縮並經由在矽膠上以管柱層析法(溶劑； 正己烷/醋酸乙酯=9/1)純化而得2,2-二曱基-7-硝基-4-苯基 -2H-1，4-苯并卩畊·3(4Η)-酮（755mg)呈淺黃色固體。 MS(APCI)m/z: 316 [M+NH4]+ ’ （3)添加氯化錫（II)二水合物（567mg)於含以上步驟（2) 、 獲得之化合物（15Omg)於乙醇（6mL)之懸浮液中，接著將混 合物於80°C攪拌3小時。冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶 液與醋酸乙酯於反應混合物中，接著將混合物於室溫下攪 拌1小時。將反應混合物以矽藻土墊過濾，接著將濾液以 110 318919 200800926 醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水 並於真空中濃縮。將產生之殘留物在NH-矽膠上以管柱層 _ 析法（溶劑；正己烷/醋酸乙酯二4/1)純化而得7-胺基-2,2-二 曱基-4-苯基-2H-1，4-苯并噚畊-3(4H)-酮（113mg)呈無色粉 末。 MS(APCI)m/z: 269 [M+H] + 參考例2 (1) 於冰冷卻下添加氳化納（60%分散於礦物油中， ® 43mg)於含參考例1(1)中獲得之化合物（200mg)於N，N-二 曱基甲醯胺（3mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌 0.5小時。於冰冷卻下以滴加方式添加节基溴（128#L)於反 應混合物中，接著將反應混合物於室溫下攪拌3小時。添 加冷水於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。 將有機層依序以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真 空中濃縮。將產生之殘留物在NH-矽膠上以管柱層析法（溶 φ劑；正己烷/醋酸乙酯=9/1+4/1)純化而得4-苄基-2,2-二甲 基-7-硝基-2H-1，4_苯并噚畊-3(4H)-酮（216mg)呈黃色粉末。 (2) 將以上步驟（1)中獲得之化合物（150mg)以與參考例 1 (3)中敛述之相同方法處理而得7 -胺基-4 -卞基-2，2 -二甲基 • _2H-1，4-苯并噚哄_3(4H)_酮（102mg)呈無色粉末。 ^ MS(APCI)m/z: 283 [M+H] + 參考例3 (1)添加10%鈀-碳（lOOmg，水含量：約50%)於含參考 例1(1)中獲得之化合物（500mg)於四氫呋喃（7mL>甲醇 111 318919 200800926 (5mL)之溶液中，接著將混合物於室溫與氫氣壓下攪拌過 夜。將不溶物經由過瀘除去，接著於真空中濃縮濾液而得 ，7·胺基-2,2_二甲基苯并噚畊 _3(4H)4J5I(429mg)呈淺 粉紅色固體。 MS(APCI)m/z: 193 [M+H] + ,(2)將含以上步驟（1)中獲得之化合物（43mg)、2-溴-5-氟0比咬（79mg)、埃化銅（I)(4.3mg)、填化鉀（96mg)及N，N’-二甲基乙二胺（5μΣ)之混合物於110°C與氬氣壓下於二噚烷 ® (2mL)中攪拌3小時。添加碘化銅（I)(12.9mg)與N，N’-二甲 基乙二胺（15μΙ〇於反應混合物中，接著將混合物於相同溫 度下攪拌0.5小時。冷卻後，添加水於反應混合物中，接 著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著 以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上 以管柱層析法（溶劑；正己烷/醋酸乙酯=9/1+ 1/1)純化而得 7 -胺基-4 - (5 -氣°比12定-2 -基）-2，2 -二曱基-2 Η -1，4 -苯弁 φ噚畊-3(4Η)-酮（55mg)呈淺橘色粉末。 MS(APCI)m/z: 288 [M+H] + 參考例4 (1)將對應之起始原料以與參考例1(1)中敘述之相同 ' 方法處理而得7-硝基-2H-1，4-苯并噚畊-3(4H)-酮（ESI-MS ' m/z: 193 [M-H]·)，接著將化合物以與參考例3(1)中敘述之 相同方法處理而得7-胺基-2H-1，4-苯并噚畊-3(4H)-酮呈淺 褐色粉末。 MS(APCI)m/z: 165 [M+H] + 112 318919 200800926 (2)於冰冷卻下添加氫化鈉（60%分散於礦物油中， 59mg)於含以上步驟（1)中獲得之化合物（200mg)於N，N-二 • 曱基甲醯胺（3mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌 15分鐘。於冰冷卻下以滴加方式添加溴化苄基（160μΙ〇於 反應混合物中，接著將混合物於室溫下攪拌2小時。添加 冷水於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將 有機層依序以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空 中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法（溶劑；正 ®己烷/醋酸乙酯=5/1 + 1/1)純化而得7-胺基-4-苄基-2Η-1，4-苯并噚啡·3(4Η)_酮（221mg)呈黃色粉末。 MS<APCI)m/z: 255 [Μ+Η] + 參考例5 (1) 添加氟化鉀（3.40g)於含2-胺基-5-硝基酚（3.00g)於 N，N-二甲基曱醯胺（30mL)之懸浮液中，接著將混合物於室 溫下攪拌15分鐘，然後添加2-溴-2-曱基丙醯苯（4.42g)於 φ其中。將混合物於室溫下攪拌0.5小時，接著於60°C攪拌 下20小時，然後於80°C下攪拌3天。冷卻後，添加冷水 於反應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機 層依序以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃 '縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法（溶劑；正己烷 • /醋酸乙酯=10/1)純化而得2,2-二甲基-7-硝基_3_苯基 _2H_1，4-苯并噚啡(3·65克)呈淺黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 283 [M+H] + (2) 於冰冷卻下添加硼氫化鈉（0.20g)於以上步驟（1)中 113 318919 200800926 獲得之化合物(1.50g)於曱醇（15mL)懸浮液之中，接著將混 合物於室溫下攪拌1小時。添加飽和碳酸氳鈉水溶液於反 .應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層依 序以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。 以二乙醚-正己烷研製產生之殘留物，並過濾收集沉澱物而 得2,2-二曱基-7-硝基-3-苯基-3,4·二氫-2H-1，4-苯并噚畊 (1.06g)呈淺黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 285 [M+H] + ® (3)將以上步驟（2)中獲得之化合物(200mg)、4-溴-氟苯 (116// L)、2_二環己基膦基_2’，4’，6，，_三異丙基-1，1’-聯苯 (16.8mg)、參(二亞苄基丙酮）二鈀（6t4mg)、碳酸铯（321mg) 及曱苯（4mL)-三級丁醇（0.8mL)之混合物於100°C與氬氣下 攪拌17小時。冷卻後，添加冷水於反應混合物中，接著將 混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層依序以水與鹽水洗滌， 接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽 _膠上以管柱層析法（溶劑；正己烷/醋酸乙酯=10/1+ 3/1)純 化而得4-(4 -氣苯基）-2,2-二曱基-7_石肖基-3-苯基-3,4_二氮 211-1，4_苯并噚畊(186mg)呈黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 379 [M+H]+ ' (4)於室溫下添加氯化錫（II)二水合物（790mg)於含以 ，上步驟（3)中獲得之化合物（265mg)於乙醇(lOmL)之懸浮液 中，接著將混合物攪拌回流6小時。添加氯化錫（II)二水合 物（239mg)於反應混合物中，接著將混合物回流2小時。冷 卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液與醋酸乙酯於反應混合物 114 318919 200800926 中，接著將混合物於室溫下攪拌1小時。將混合物過濾， 接著將濾液以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著 ^ 以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上 以管柱層析法（溶劑；正己烧/醋酸乙醋=10/1 1 /1)純化而 得4-(4 -鼠苯基）_2,2_二甲基-3-苯基- 3,4·二氮-2H-1，4_苯弁 曙畊-7-胺（219mg)呈淺黃色膠狀物。 MS(APCI)m/z: 349 [M+H] + 參考例6 ® (1)將參考例1(1)中獲得之化合物（200mg)與4-氟苯基 硼酸（252mg)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處理而得 4-(4-氟苯基）_2,2_二曱基_7_硝基-2Η·1，4-苯并噚啡-3(4H)· 酮（220mg)淺黃色固體。 MS(APCI)m/z: 334 [M+NH4] + (2) 於室溫下添加含硼烷~二曱基硫複合物於四氫呋喃 (10M，0.38mL)之溶液於含以上步驟（1)中獲得之化合物 φ (300mg)於四氫呋喃（10mL)之溶液中，接著將混合物於室溫 攪拌3小時並於50°C攪拌8小時。冷卻後，將曱醇逐漸添 加於反應混合物中，接著將混合物於加熱下回流0.5小 時。將混合物於真空中濃縮，接著將產生之殘留物在矽膠 -上以管柱層析法（溶劑；正己烷/醋酸乙酯=10/1+4/1)純化 '而得4-(4-氟苯基）-2,2-二甲基-7-硝基-3,4-二氫_2H-1，4-苯 并噚畊(273mg)呈淺黃色粉末。 MS(APCI)m/z; 303[M+H] + (3) 將以上步驟（2)中獲得之化合物（200mg)以與參考例 115 318919 200800926 5 (4)中欽述之相同方法處理而得4 - (4 -氣本基）-2，2 -二曱基 -3,4-二氫-2H-1，4-苯并噚啡-7-胺（153mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 273[M+H] + 參考例7 (1) 在10分鐘期間内，於室溫下以滴加方式添加含2-胺基-5-溴吡啶-3-醇(3.22g)於N，N-二甲基曱醯胺（25mL)之 溶液於含氫化鈉（60%分散於礦物油中，0.68g)於N，N-二 甲基甲醯胺（15mL)之懸浮液中，接著將混合物於室溫下攪 0拌20分鐘。於20分鐘期間内以滴加方式添加α-溴異丁酸 乙酯（3.32g)於混合物中，接著將反應混合物於室溫下攪拌 1小時，然後與80°C攪拌2小時。冷卻後，添加冷水於反 應混合物中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層依 序以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮至 一半體積。經由過濾收集沉澱物而得7-溴-2,2-二甲基-2H-吼啶并[3,2_b][l，4]噚畊-3(4H)-酮（0.90g)呈粉末。/ 0MS(APCI)m/z: 257/279 [M+H]+ (2) 將以上步驟（1)中獲得之化合物（500mg)以與參考例 1(2)中敘述之相同方法處理而得7-溴-4-(4-氟苯基）-2,2-二 曱基比啶并[3,2-b][l，4]噚畊-3(4H)-酮（477mg)呈無色 <粉末。 "MS(APCI)m/z: 351/353[Μ+Π] + (3) 將醋酸鈀（12mg)、2_二環己基膦基-2’，4’，6’-三異丙 基聯苯（63mg)、苯基硼酸（6mg)及三級丁醇（8mL)之混 合物於室溫與氬氣下攪拌20分鐘。添加以上步驟（2)中獲 116 318919 200800926 得之化合物（460mg)、碳酸鉀（543mg)、胺基曱酸三級丁醋 (307mg)及三級丁醇(20mL)於反應混合物中，及將混合物於 . 加熱下回流3小時。冷卻後，添加醋酸乙酯於反應混合物 中，接著將混合物依序以水與鹽水洗滌，然後以硫酸鎂脫 水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在NH-矽膠上以管柱 層析法（Chromatorex NH-石夕膠；溶劑；正己烧/醋酸乙醋 =9/1+7/3)純化而得4-(4-氟苯基）-2,2-二曱基-3-側氧基 -3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]噚畊-7-基-胺基曱酸三級 •丁酯。 (4)添加4N HC1-醋酸乙酯溶液（15mL)於含以上步驟（3) 獲得之化合物於三氯甲烷（10mL)之溶液中，接著將混合物 於室溫下攪拌2小時。添加飽和碳酸氳鈉水溶液於混合物 中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鎂脫 水並於真空中濃縮而得7·胺基-4-(4-氟苯基）-2,2-二甲基 -2H』比啶并[3,2-1)][1，4]噚畊-3(411)_酮（129111§)呈無色粉末。 • MS(APCI)m/z: 288 [M+H] + 參考例8至19 將對應之原料以與參考例1中敘述之相同方法處理而 得以下表30至31中顯示之化合物。 117 318919 200800926 表30 實施例編號 Ar R" 物理化學特性等等 8 Or Or MS(APCI)m/z: 317 [M+H]+ 9 Χκ Qr MS(APCI)m/z: 335 [M+H]+ 10 aF Qr MS(APCI)m/z: 335 [M+H]+ 11 CH〇~ Qr MS(APCI)m/z: 351/353 [M+H]+ 12 F"C- H MS(APCI)m/z: 259 [M+H]+ 13 ch3 MS(APCI)m/z: 273 [M+H]+ 118 318919 200800926 表31 實施例編號 Ar-Q- 物理化學特性等等 14 MS(APCI)m/2； 287 [M+H]+ 15 Χκ MS(APCI)m/z: 305 [M+Hf 16 MS(APCI)m/z: 303/305 [M+H]+ 17 MS(APCI)m/z: 321/323 [M+H]+ 18 H3c〇hQ~ MS(APCI)m/z: 299 [M+Hf 19 MS(APCI)m/z: 288 ρνί+Η]+ 參考例20至22 (1) 將對應之原料以與參考例1(1)至（2)中敘述之相同 鲁方法處理而得以下顯示之化合物。 麥考例20(1) · 4_(4_氣苯基）-7-石肖基-2 -苯基_2H_1，4 -苯 并噚啡-3(4H)·酮，MS(APCI)m/z: 382 [M+NH4]+ 参考例21(1) .4-(4 -獻-3-甲基苯基）-2，2-二甲基-7-石肖基 ‘ -2-苯基苯并噚啡-3(4H)-酮呈淺黃色粉末， ；MS(APCI)m/z: 331 [M+H]+ 參考例22(1):2,2·二曱基-7-硝基-4-[(E)-2-苯基乙烯基 -2H-1，4-苯并 __-3(4Η)-酮，MS(APCI)m/z: 325 [Μ+Ή] + (2) 將以上步驟（1)中獲得之化合物以與參考例1(3)中 119 318919 200800926 敘述之相同方法處理而得以下化合物。 茶考例20(2) · 7-胺基-4-(4-氣苯基）-2_苯基-2H_ 1,4-苯 •并噚畊-3(4Η)-酮，MS(APCI)m/z: 335 [Μ+Η] + 參考例21(2): 7-胺基-4-(4-氟-3-曱基苯基)-2,2-二曱基 -2H-1，4-苯并噚畊-3(4Η)-酮，MS(APCI)m/z: 301[Μ+Η] + 參考例22(2) : 7-胺基-2,2-二曱基-4-[(Ε)-2-苯基乙烯 基]_2Η_1，4_苯并 Uf 畊_3(4Η)_酮，MS(APCI)m/z: 295 [Μ+Η]+ 參考例23 ® (1)將對應之起始原料以與參考例1(1)至（2)中敘述之 柜同方法處理而得6 -氣-2，2 -二曱基-7 -石肖基-4 -氣苯基 -2Η-1，4-苯弁曙哄-3(4Η)-酮呈黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 368/370 [M+NH4] + (2)將以上步驟（1)中獲得之化合物以與參考例1(3)中 敘述之相同方法處理而得7-胺基-6-氯-2,2-二曱基-4-氟苯 基-2H-1，4-苯弁曙哄-3(4H)-酮呈淺紅色粉末。 φ MS(APCI)m/z: 321/323 [M+H]+ 參考例24 (1)將對應之起始原料以與參考例2(1)中敘述之相同 方法處理而得4-苄基-2-(4-氯苯基）-7-硝基苯并 …噚畊-3(4H)-酮呈淺黃色粉末。 - (2)將以上步驟（1)中獲得之化合物以與參考例1(3)中 敘述之相同方法處理而得7-胺基-4-苄基-2-(4-氯苯 基）-2Η-1，4-苯并噚哄-3(4H)-酮呈淺黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 365/367 [M+H] + 318919 120 200800926 參考例25.至27 將對應之起始原料以與參考例2中敘述之相同方法處 理而得以下表3 2中顯示之化合物。 表32 ^Ar 實施例編號 Ar-Q- R2 物理化學特性等等 25 (y H (y MS(APCI)m/z: 331 [M+H]+ 26 FH〇y ch3 ch3 MS(APCI)m/z: 301 [M+H]+ 27 or ch3 ch3 MS(APCI)m/z: 297 [M+H]+ 參考例28 (1)將含6-硝基苯并噻唑（5.00g)與水合肼（10mL)於乙 φ醇（50毫升）之溶液回流2小時。將反應混合物之三分之一 體積分離並於真空中蒸發。以乙醇（20mL)稀釋殘留物，接 著添加α -溴代異丁酸（5.51g)、氫氧化鈉（CK4g)及水（2mL) 之溶液於其中，接著將混合物回流2小時。將反應混合物 '於真空中濃縮，接著添加稀醋酸（5mL)至殘留物，並將混 —合物於50°C加熱1小時。冷卻後，將沉殿物經由過濾收集， 依序以水與乙醇洗滌並從醋酸乙酯再結晶而得2,2-二曱基 -7-硝基-2H-M-苯并噻啡-3(4H)-酮（0.63g)呈淺黃色結晶。 ESI-MS m/z: 237 [M-H]' 121 318919 200800926 (2) 將以上步驟（1)獲得之化合物（31 Omg)以與參考例 1 (2)中敛述之相同方法處理而得4-(4 -氣苯基）-2,2 -二甲基 -7-硝基-2H-1，4-苯并噻畊-3(4H)-酮（221mg)呈橘色固體。 MS(APCI)m/z: 333 [M+H] + (3) 將以上步驟（2)獲得之化合物（218mg)以與參考例 1(3)中敘述之相同方法處理而得7-胺基-4-(4-氟苯基）-2,2-二曱基-2H-1，4-苯并噻畊-3(4H)-酮（126mg)呈淺粉紅色粉 末。 MS(APCI)m/z: 303 [M+H] + 參考例29 (1)依序添加N，N_二異丙基乙基胺(36_.4m_L)與α_溴異 丁酸乙酯（39.8g)於含1，2·伸苯基二胺（16.96g)於Ν，Ν-二曱 基曱醯胺（80mL)之溶液中，接著將混合物於110°C加熱3 天。冷卻後，添加冷水於反應混合物中，接著將混合物以 醋酸乙酯萃取。將水層以醋酸乙酯萃取，接著將合併之有 0機層依序以10%HC1水溶液、水、飽和碳酸氫鋼水溶液及 鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。產生之殘 留物從二氯曱烷-正己烷再結晶而得3,3-二曱基-3,4-二氫 喹噚啉-2(1Η)-酮（15.90g)呈淺黃色結晶。 MS(APCI)m/z: 177 [M+H] + 乂 (2)將含以上步驟（1)中獲得之化合物（30〇111§)於濃硫酸 (12mL)之溶液冷卻至-15°C，接著以滴加方式添加含硝酸 (44//L)之濃硫酸（0.6mL)溶液於其中。將混合物於相同溫 度下攪拌3小時。添加氫氧化鈉（5.4g)與冰於反應混合物 122 318919 200800926 中，接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層依序以水與 鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之 . 殘留物於醋酸乙i旨-二乙醚中懸浮，接著經由過濾收集沉澱 物。將產生之固體在 NH-矽膠上以管柱層析法 (Chromatorex NH·矽膠；溶劑；正己烷/醋酸乙酯=4/1+ 1/4) 純化而得3，3-二甲基-6-石肖基-3，4-二氮喧°若琳-2(1H) -酉同 (26mg)呈黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 222 [M+H] + ^ (3)將以上步驟（2)中獲得之化合物（717mg)以與參考例 1 (2)中欽述之相同方法處理而得1-(4-氣笨基）-3,3-二曱基 -6-硝基-3,4-二氳喹喏啉-2(1ΗΚ酮(346mg)呈黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 316 [M+H] + (4)將以上步驟（3)中獲得之化合物（170mg)以與參考例 1 (3)中欽述之相同方法處理而得6-胺基-1-(4-氣苯基）-3，3* 二曱基-3,4-二氫喹喏啉酮（114mg)無色粉末。 • MS(APCI)m/z: 286 [M+H] + 參考例30 將對應之起始原料以與參考例3中敘述之相同方法處 理而得7-胺基-4-(5-氯-2-噻吩基）-2,2-二曱基-2H-1，4-苯并 Π萼哄 _3(411)-酮。 ' MS(APCI)m/z: 309/311 [M+H] + 參考例31 將對應之起始原料以與參考例28中敘述之相同方法 處理而得7-胺基-4-(氣苯基）-2Η·1，4 -苯弁σ塞哄- 3(4H) -嗣。 123 318919 200800926 MS(APCI)m/z: 275 [M+H] + 參考例32至45 將對應之原料以與參考例1中敘述之相同方法處理而 得以下表3 3至3 4中顯示之化合物。 表33
參考例編號 Ar Lr2 /R3 物理化學特性等等 32 tr Uch3 ’ch3 MS(APCI)m/z: 275 [M+H]+ 33 Lch3 ’ch3 MS(APCI)m/z; 355 [M+Hf 34 ch3 MS(APCI)m/z: 301 [M+Hf 35 七 MS(APCI)m/z: 299 [M+H]+ 36 乂c2h5 MS(APCI)m/z: 287 [M+H]+ 124 318919 200800926 表34
Rf ^ Et:乙基 參考例編號 Ar R， R2 R3 物理化學特性等等 37 H ch3 EtOCO· MS(APCI)m/z: 345 [M+Hf 38 H H H MS(APCI)m/z: 273 [M+H]+ 39 π H H H MS(APCI)m/z: 293/295 [M+H]+ 40 H ch3 ch3 MS(APCI)m/z: 347/349 [M+H]+ 41 H3C^^H3 H ch3 ch3 MS(APCI)m/z: 297 [M+H]+ 42 XT H ch3 ch3 MS(APCI)m/2： 337/339 [M+H]+ 43 fhOh- F ch3 ch3 MS(APCI)m/z: 305 [M+Hf 44 fhQ- H H F Note 1 45 H?〇r H ch3 CH3 MS(APCI)m/z: 317/319 註1 :化合物係於接續步驟中用為起始原料而不需進一步 純化。 參考例46 (1)將對應之起始原料以與參考例1 (1)至（2)中敘述之 125 318919 200800926 相同方法處理而得4-(3 -氣-4-甲基苯基）-2，2-二曱基-7-石肖 基-2仏1，4_苯并噚畊-3(4H)-酮呈淺黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 347/349 [M+H] + (2)將以上步驟（1)中獲得之化合物（llOmg)以與參考例 1(3)中敘述之相同方法處理而得7-胺基-4-(3-氯-4-甲基苯 基）-2,2-二甲基-2Η-1，4·苯并噚畊_3(411)-酮（lOOmg)呈無色 黏性油。 MS(APCI)m/z: 317/319 [M+H] + •參考例47 (1) 將對應之起始原料以與參考例2(1)中敘述之相同 方法處理而得2,2-二甲基-7_硝基-4-(1-苯基乙基)-_2Ή_1，4-苯并噚哄-3(4Η)-酮呈淺黃色黏性油。 MS(APCI)m/z: 327 [M+H] + (2) 將以上步驟（1)中獲得之化合物（200mg)以與參考例 2(2)中敘述之相同方法處理而得7-胺基-2,2-二甲基4-(1- φ苯基乙基）-2Η-1，4-苯并噚哄·3(4Η)_酮（123mg)呈淺褐色粉 末。 MS(APCI)m/z: 297 [M+H] + 參考例48 ， （1)於乾冰/丙酮浴中冷卻與氬氣下以滴加方式添加含 ' 1M氫化二異丁基鋁於曱苯（13.1mL)之溶液於含2,2-二曱 基-3-側氧基-3,4_二氯-2H-1，4-苯并卩f畊-7-羧酸甲酯（l.OOg) 於四氫呋喃（50mL)之溶液中，接著將混合物於相同溫度下 攪拌2.5小時。進一步添加含1M氫化二異丁基鋁於甲苯 126 318919 200800926 (8.5mL)之溶液於其中，接著將混合物於相间、、w U溫度下攪拌 1·5小時。將反應混合物倒入2N HC1水溶液由 宁，接著將混 合物以乙醚萃取。將有機層依序以飽和碳酸_ 又虱鈉水溶液與 鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃鲶 氣、、、悔。以醋酸乙 酯研製殘留物而得7-(羥曱基）-2,2-二甲基、2H丨* # 噚畊-3(4H)-酮(389mg)呈無色粉末。 ’ MS(APCI)m/z: 222 [M+H+CH30H-H20] +
(2)添加氰基亞曱基三正丁基正膦（678m&WA A g)於含以上步 驟⑴中獲得之化合物（388mg)與N-(三級丁氣_ 廿 醯胺（548mg)於曱苯（10mL)之溶液中，接著將 °C攪拌8小時。迷一步添加氰基亞曱基三 (678mg)於反應混合物中，將混合物80°C攪掉 故基）曱烧石黃 思合物於5 0 正丁基正膦 18小時。添 加飽和碟酸氫鋼水溶液於反應混合物中，接箸將$ &彳勿& 醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸納脫水 並於真空中濃縮。將殘留物在矽膠上以管柱層析法（溶齊】； 馨正己烷/醋酸乙酯=4/1+ 1/4)純化並以二異丙喊研製而得 [(2,2-二曱基-3-側氧基-3,4-二氳-2Η-1，4-苯并_哄^^基）甲 基](曱基磺醯基）胺基曱酸三級丁酯（217mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 402 [M+NH4]+ 參考例49 ⑴將 6-溴-3,3-二曱基喹啉 _2,4-(1Η，3Η)-二酮（1.0g)與 4-氟苯基硼酸（1.04g)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處 理而得6-溴-1-(4-氟苯基）-3,3-二曱基口奎淋二 酮（1.02g)呈無色固體。 318919 127 200800926 MS(APCI)m/z: 362/364 [M+H] + (2) 將以上步驟（1)中獲得之化合物（65Omg)以與參考例 / 7(3)中敘述之相同方法處理而得[1-(4-氟苯基）-3,3-二曱基 -2,4·二侧氧基-1,2,3，4-四鼠啥°若琳-6·基]胺基曱酸三級丁 酯（209mg)呈淺黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 399 [M+H] + (3) 將以上步驟（2)中獲得之化合物（570mg)以與參考例 7(4)中敘述之相同方法處理而得6-胺基-1-(4-氟苯基）-3,3- 0二曱基喹喔琳-2,4(1Η，3Η)-二酮（342mg)呈黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 299 [M+H] + (4) 將以上步驟(3)中獲得之化合物（150m名）以與實施例 1中敘述之相同方法處理而得N-[l-(4-氟苯基）-3,3-二曱基 -2,4-二侧氧基-1，2,3,4-四氫喹啉-6·基]甲烷磺醯胺（173mg) 呈淺黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 377 [M+H] + φ參考例50 (1) 將2-胺基-4-氯-5 -硝基紛（10 · 0g)與α ·溴異丁酸乙 酯（7.4mL)以與參考例1(1)中敘述之相同方法處理而得6-氯-2,2-二曱基_7_硝基-2H-1，4-苯并噚畊-3(4H)-酮（6.82g)呈 淺褐色粉末。 MS(APCI)m/z: 255/257 [M-H]" (2) 將以上步驟（1)中獲得之化合物（6.82g)與4-氟苯基 硼酸（7.44g)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處理而得6-氯-4-(4-氟苯基）-2,2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并 128 318919 200800926 口畊-3(4Η)-酮（6.22g)淺黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 368/370 [M+NH4] + (3) 將以上步驟（2)中獲得之化合物（3OOmg)以與實施例 43中敘述之相同方法處理而得[4-(4-氟苯基）-2,2-二曱基 -7-硝基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1，4-苯并曙畊-6-基]胺基甲 酸三級丁酯（63mg)呈黃色固體。 MS(APCI)m/z: 432 [M+H] + (4) 將以上步驟（3)中獲得之化合物（150mg)以與參考例 β 1(3)中敘述之相同方法處理而得[7-胺基-4-(4_氟苯基）-2,2- 二曱基-3-侧氧基-3,4-二氫-2Η-Μ-苯并曙畊-6-基]胺基甲 酸三級丁酯（78mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 402 [M+H] + 參考例51 (1)於氬氣下添加三甲基環硼氧烷（80// L)於6-氯-4-(4-氟苯基）·2,2_二曱基-7-硝基苯并曙畊-3(4H)-酮（參 φ考例50(2)中獲得之化合物，200mg)、碳酸鉀（236mg)、肆 (三苯基膦）鈀（〇)(66mg)及二噚烷（2mL)之混合物中，揍著將 混合物於加熱下回流18小時。冷卻後，將反應混合物以矽 藻土墊過濾、，並四氳吱喃洗滌不溶物。將濾液與洗滌液合 •併並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析 法（溶劑；正己烷/醋酸乙酯=9/1)純化而得4-(4-氟苯 基）-2,2,6_二曱基-7-石肖基- 2H-1，4 -苯弁曙哄-3(4H) -嗣（lOmg) 呈淺黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 331 [M+H] + 129 318919 200800926 (2)將以上步驟（1)中獲得之化合物（122mg)以與參考例 1(3)中敘述之相同方法處理而得7-胺基-4-(4.-默苯 基）-2,2,6-三甲基-211-1，4-苯并噚畊-3(411)-酮（2811^)呈無色 粉末。 MS(APCI)m/z: 301 [M+H] + 參考例52 (1) 將6-氯-4-(4-氟苯基）·2,2-二曱基-7-硝基·2Η-1，4_苯 并噚畊-3(4Η)-酮（參考例50(2)中獲得之化合物；400mg)、 0醋酸鈀（5.1mg)、消旋2-(二-三級丁基膦基聯萘 (11.4mg)、碳酸铯（557mg)、甲醇（lmL)及甲苯（4mL)之混合 物於氬氣與70°C攪拌16小時。冷卻後，添加水於反應混 合物中，及將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗 滌，接著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物 懸浮於三氯曱烷（4mL)中，接著添加1-羥基苯并三唑 (154mg)與1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 H (208mg)於其中。將混合物於室溫下攪拌3小時。添加水於 反應混合物中，接著將混合物以三氯甲烷萃取。將有機層 依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗蘇，接著以硫酸鈉脫 水並於真空中濃縮。將殘留物在NH-矽膠上以管柱層析法 (ChromatorexNH-石夕膠；溶劑；正己烧/醋酸乙酯=9/1)純化 而得4-(4-亂苯基）-6-甲氧基·2，2-二曱基_7-石肖基- 2H-1，4 -苯 并曝畊·3(4Η)_酮（147mg)呈淺黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 347 [M+H] + (2) 將以上步驟（1)中獲得之化合物（130mg)以與參考例 130 318919 200800926 1 (3)中欽述之相同方法處理而得7-胺基-4-(4 -敗苯基)-6 -曱 氧基-2,2-二甲基-2Η· 1，4-苯并噚哄-3(4H)-酮（11 Omg)呈無色 粉末。 MS(APCI)m/z: 317 [M+H] + 參考例53 (1) 添加碳酸鉀(12.44g)於含2-胺基-5-硝基酚（4.62g)於 N，N-二甲基曱醯胺（150mL)之溶液中，接著以滴加方式添 加氯曱基曱基醚（2.73mL)於其中。將混合物於室溫下攪拌 ϋ 2.5小時。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，接著依序以水與 鹽水洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將產 生之殘留物在NH-石夕膠上以管柱層析法（Chromatorex NH· 矽膠；溶劑；正己烷/醋酸乙酯=2/1)純化而得[2-(曱氧基曱 氧基）4·硝苯基]胺（4.76g)呈黃色油。 MS(APCI)m/z: 199 [M+H] + (2) 添加N-溴琥珀醯亞胺（4.04g)於含以上步驟（1)中獲 φ得之化合物（3.00g)於三氯曱烷（130mL)之溶液中，接著將 混合物於室溫下攪拌30分鐘。以三氯曱烷稀釋反應混合 物，接著依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，然 - 1 . 後以硫酸鎂脫水。將有機層以NH-石夕膠墊（Chromatorex • NH-矽膠）與矽藻土墊過濾，接著將濾液於真空中濃縮。將 λ殘留物在矽膠上以管柱層析法（溶劑；正己烷/醋酸乙酯 = 19/1+ 1/1)純化並以正己烷/異丙醚研製而得[2-溴·6-(曱 氧基甲氧基）-4-硝苯基]胺（2.19g)呈橘色粉末。 ESI-MS m/z: 275/277 [M-H]' 131 318919 200800926 (3)於冰冷卻下以滴加方式添加含2-溴-2-曱基丙醯溴 (1.35mL)於含以上步驟（2)中敘述之化合物（1.51@)與吼咬 (0.891111^)於三氯曱烧（4〇1111^)之溶液中，接著將混合物於室 溫下攪拌24小時。以三氯曱烷稀釋反應混合物，接著依序 以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，然後以硫酸鎂脫 水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析 法（溶劑；正己烷/醋酸乙酯=4/1)純化而得2-溴-N-[2-溴 -6-(曱氧基甲氧基）-4-石肖苯基]-2-曱基丙酿胺（1.81g)呈橘色 •油。 MS(ESI)m/z: 423/425 [Μ-ΗΓ (3)_添加三氟醋酸（4mL)於含以上步驟（3)中獲得之化合 物（1.43g)於二氯曱烷（100mL)之溶液中，接著將混合物於 室溫下攪拌2小時。以二氯曱烷稀釋反應混合物，接著依 序以水與鹽水洗滌，然後以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。 將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法（溶劑；正己烷/醋 _|酸乙酯=17/3 + 1/1)純化而得2-溴->^(2-溴_6-羥基-4-硝苯 基）-2-曱基丙醯胺（1.09g)呈淺黃色油。 ESI -MS m/z: 379/381/383 [M-H]~ (5)添加碳.酸鉀（1 · 19g)於含以上步驟（4)中獲得之化合 —物（1.09g)於N，N-二曱基曱醯胺（40mL)之溶液中，接著將混 -合物於5 0 °C擾拌17小時。冷卻後，以醋酸乙酯稀釋反應 混合物，接著依序以水與鹽水洗滌。將有機層以硫酸鎂脫 水並於真空中濃縮。將產生之殘留物以異丙醚研製而得5_ 溴-2,2-二曱基-7-硝基-2H-1，4-苯并噚畊_3(4印-酮（0.79g)呈 132 318919 200800926 無色粉末。 ESI-MS m/z: 299/301 [M-H]· (6) 將以上步驟（5)中獲得之化合物（570mg)及4 -氟苯基 硼酸（529mg)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處理而得 5-溴_4-(4-氟苯基）-2,2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并曙畊 -3(4H)-酮（306mg)呈淺黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 395/397 [M+H] + (7) 將以上步驟(6)中獲得之化合物（305mg)以與參考例 ® 1(3)中敘述之相同方法處理而得7-胺基-5-溴-4_(4-氟苯 基）-2,2-二曱基-2H-1，4-苯并噚啡-3(4H)-酮（218mg)呈淺黃 色粉末。 MS(APCI)m/z: 365/367 [M+H] + 參考例54 (1)將參考例53(1)中獲得之化合物（3.39g)與N-氯號珀 醯亞胺（3.43g)以與參考例53(2)中敘述之相同方法處理，接 馨著將產生之產物（1.76g)以與參考例53(3)至（5)中敘述之相 同方法處理而付5-氣-2，2-二曱基-7-石肖基-2H-1，4-苯并 噚畊-3(4H)-酮（0.85g)呈無色粉末。 ESI-MS m/z: 255/257 [M-H]' (2}將以上步驟（1)中獲得之化合物（134mg)與4-氟苯其 -硼酸（292mg)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處理而得 氯-4-(4·氟苯基）-2,2-二曱基-7-石肖基-笨并嗜哄 (4H)-酮（206mg)黃色粉末（粗產物）。 (3)將以上步驟（2)中獲得之化合物（206mg)以與參考例 318919 133 200800926 1(3)中敘述之相同方法處理而得7-胺基-5-氯-4-(4-氟苯 基）-2,2-二曱基-2H-1，4-苯并曙畊-3(4Η)-酮（107mg)呈淺黃 •色粉末。 MS(APCI)m/z: 321/323 [M+H] + 參考例55 將7·胺基-5-溴_冬(4_氟苯基）-2,2-二曱基-2Η-1，4·苯并 噚啡-3(4Η)-酮（參考例53(7)中獲得之化合物；140mg)、碳 酸鉀（159mg)、二嗶烷（llmL)、三曱基環硼氧烷（134μΙ〇及 $ [1，1、雙（三苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（II)(31mg)之混合物 於氬氣下回流2小時。冷卻後，添加水於反應混合物中， 接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以，鹽水洗滌，接 著以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠 上以管柱層析法（溶劑；正己烷/醋酸乙酯=3/1+ 3/7)純化而 得7-胺基-4_(4-氣苯基）-2,2,5-三曱基-2H-1，4-苯弁 噚畊-3(4H)-酮（102mg)呈淺黃色粉末。 φ MS(APCI)m/z: 301 [M+H] + 參考例56 (1)添加α -溴異丁酸乙酯（1.3mL)於含6-胺基-2,4-二曱 酚（0.69g)與碳酸鉀（3.46g)於N，N-二曱基甲醯胺(20mL)之 ^懸浮液中，接著將混合物於室溫下攪拌16小時。冷卻後， 、以醋酸乙酯稀釋反應混合物，接著依序以水與鹽水洗滌。 將有機層以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物 在矽膠上以管柱層析法（溶劑；正己烷/醋酸乙酯=1971 + 3/1) 純化並以二異丙醚研製而得2,2,6,8-四曱基-2Η·1，4-苯并 134 318919 200800926 口咢啡-3(4H>-酮（0.28g)呈灰色粉末。 MS(APCI)m/z:206 [M+H] + (2) 添加70%硝酸（115μΙ〇於以上步驟（1)中獲得之化合 物（337mg)於乙酐（6mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下 攪拌1.5小時。添加70%硝酸（94μΙ〇於反應混合物中，接 著將混合物於室溫下攪拌17小時。將反應混合物逐漸倒入 飽和碳酸氫鈉水溶液與冰之混合物中，然後將混合物以乙 醚萃取。將有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗 $滌，接著以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。以正己烷/異丙醚 研製殘留物而得2,2,6,8-四甲基-7-硝基-2Η_1，4_苯并 噚啡-_3(4H)•酮（JL38mg)呈無色_粉末。 ESI-MS m/z:249 [M-H]' (3) 將以上步驟（2)中獲得之化合物（185mg)與4-氟苯基 -硼酸（207mg)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處理而得 4-(4-氟苯基）_2,2,6,8_四曱基-7-硝基苯并噚哄 馨-3(4H)_酮（128mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 362 [M+NH4] + (4) 添加10%鈀·碳（lOOmg)於含以上步驟（3)中獲得之 化合物（125mg)於甲醇（17mL)之溶液中，接著將混合物於室. ’溫與氳氣壓下攪拌2小時。將反應混合物過濾，接著將濾 -液於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法 (溶劑；正己烷/醋酸乙酯二19/1 +醋酸乙酯）純化並以二異丙 鍵研製而得7-胺基- 4-(4 -氣苯基）-2,2,6,8-四曱基- 2H_ 1，4 -苯 并噚畊-3(4H)-酮（103mg)呈無色粉末。 135 318919 200800926 MS(APCI)m/z: 315 [M+H] + 參考例57 (1) 添加溴氟醋酸乙酯(2.85g)於含2-胺基-5-硝基酚 (1.98g)與氟化鉀（2.24g)於N，N-二甲基曱醯胺（40mL)之懸 浮液中，接著將混合物於60°C攪拌44小時。冷卻後，以 醋酸乙酯稀釋反應混合物，接著依序以水與鹽水洗滌混合 物。將有機層以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將產生之殘 留物在矽膠上以管柱層析法（溶劑；正己烷/酷酸乙酯 β =19/1+ 1/1)純化並以正己烷/二異丙醚研製而得2-氟-7-硝 基-2Η-Μ-苯并噚哄-3(4Η)-酮（L14g)呈黃色粉末。 ESI-MS m/z: 211 [M-H]； (2) 將以上步驟（1)中獲得之化合物（0.86g)與4-氟苯基-硼酸（L13g)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處理而得2-氟-4-(4-氟苯基）-7-硝基-2H-1，4-苯并噚畊-3(4H)__ (0.65g) 呈黃色粉末。 • MS(APCI)m/z: 339 [M+H+MeOH] + 參考例58 添加濃硫酸（O.lmL)於含1-羥基環戊烷羧酸（2.00g)於 曱醇（15mL)之溶液中，接著將混合物於室溫攪拌18小時。 —將反應混合物於真空中濃縮，接著以二乙醚稀釋產生之殘 留物。將混合物依序以飽和碳酸氳鈉水溶液與鹽水洗滌。 將有機層以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮而得1-羥基環戊烷 羧酸甲酯（2.06g)呈淺褐色油。 MS(APCI)m/z: 162 [M+NH4] + 136 318919 200800926 參考例59 將1 -羥基環戊烷羧酸（2.50g)以與參考例58中敘述之 相同方法處理而得1-羥基環戊烷羧酸（2.55g)呈淺黃色油。 MS(APCI)m/z: 176 [M+NH4] + • 參考例60 ‘ (1) 添加濃硫酸（〇.25mL)於含2-乙基-2-羥基丁酸（5.00g) 於曱醇（35mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下回流1 8 小時，然後於加熱下回流18小時。冷卻後，將反應混合物 春於真空中濃縮，接著以乙醚稀釋產生之殘留物。將混合物 依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫 水並於真空中濃縮。將殘留物加以蒸餱而得2-乙基-2-羥基 丁酸曱酯（3.70g)呈無色油。 沸點 60 至 erCQOmmHg (2) 於冰冷卻下添加60%氫化納（油性分散液，150mg) 於含以上步驟(1)獲得之化合物（525mg)與4-氯-2-氟硝基苯 φ (600mg)於四氫呋喃（lOmL)之溶液中，接著將混合物於室溫 下擾拌2小時。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物中， 接著將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接 著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠 ，上以管柱層析法（溶劑；正己烷/醋酸乙酯二20/1+3/1)純化 v而得2-(5-氯-2-硝基苯氧基）-2-乙基丁酸甲酯（788mg)呈無 色油。 MS(APCI)m/z: 319/321 [M+NH4] + (3) 添加氯化錫（II)二水合物（2.88g)於含以上步驟（2)中 137 318919 200800926 獲得之化合物（〇.77g)於醋酸乙酯（lOmL)之溶液中，接著將 混合物於80°C攪拌4小時。冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水 溶液與醋酸乙酯於反應混合物中，接著將混合物於室溫下 攪拌1小時。將混合物以石夕藻土墊過濾，並將濾、液以醋酸 乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並於 真空中濃縮。將殘留物在矽膠上以管柱層析法（溶劑;正己 烷/醋酸乙酯二10/1今2/1)純化而得7-氯-2,2-二乙基-2H-1，4-苯并噚畊-3(4H)·酮（490mg)呈無色粉末。 _ ESI-MS m/z: 238/240 [M-H]· (4) 將以上步驟（3)中獲得之化合物（475mg)與4-氟苯基 硼酸(554mg)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處理而得 7-氯_2,2_二乙基_4兴4_氟苯基）-2H-1，4-苯并噚畊_3(4H)_酮 (514mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 334/336 [M+H] + (5) 將以上步驟（4)中獲得之化合物（150mg)以與參考例 _ 7(3)中敘述之相同方法處理而得[2,2-二乙基-4-(4〜氟苯 基）-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1，4-苯并噚畊·7-基]胺基甲酸三 級丁酯（187mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 415 [M+H] + V (6)將以上步驟（5)中獲得之化合物（175mg)以與參考例 -7 (4)中欽述之相同方法處理而得7 -胺基-2，2 -二乙基-4 - (4 _ 氟苯基）-2Η-1，4-苯并噚畊-3(4H)-酮（126mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 315 [Μ+Π] + 參考例61 138 318919 200800926 將7-胺基-2,2·二曱基-2H-1，4-苯并噚畊-3(4Η>酮（參考 例3(1)中獲得之化合物；150mg)、5-溴-2-氯曱苯（321mg)、 、 碘化銅（I)(37mg)、碳酸鉀（216mg)、N，N’-二曱基乙二胺 (40μΙ〇及曱苯(8mL)之混合物於110°C與氬氣下加熱過 夜。冷卻後，添加水於反應混合物中，接著將混合物以醋 酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水並 於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法（溶 劑；正己烷/醋酸乙酯=4/1+ 1/1)純化而得7-胺基-4-(4-氯-3-$曱基苯基）-2,2-二甲基-2H-1，4_苯并噚哄-3(4H)-酮（98mg)呈 淺橘色粉末。 MS(APCI)m/z: 317/319 [M+H] + 參考例62 (1) 添加α -溴異丁酸乙S旨（2.46g)於含2·漠-5-石肖基紛 (1.83g)及碳酸鉋（5,48g)於N，N-二曱基曱醯胺（31mL)之溶 液中，接著將混合物於室溫下攪拌3天。將反應混合物以 鲁醋酸乙酯稀釋，接著依序以水與鹽水洗滌混合物，然後以 硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以 管柱層析法（溶劑；正己烧/醋酸乙酯=19/1 87/13)純化而 得2-(2 ->臭-5 -墻基苯氧基）-2-曱基丙酸乙酯（1.93g)呈無色 黏性油。 -MS(APCI)m/z: 349/351 [M+NH4] + (2) 氬氣下以滴加方式添加含2M三曱基鋁於甲苯 (903 μΙ〇之溶液於含以上步驟（1)中獲得之化合物（15Omg) 與2-氯-4-氟苯胺（263mg)於二氯曱烷（10mL)之溶液中，接 139 318919 200800926 著將混合物於室溫下攪拌1.5小時。於冰冷卻下添加1N 鹽酸（20mL)於反應混合物中，接著將混合物以三氯甲烧萃 取。將有機層以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將殘留物在 矽膠上以管柱層析法（溶劑；正己烷/醋酸乙酯=24/1今17/3) 純化而得2-(2-溴-5-硝基苯氧基)-N-(2-氯-4-氟苯基)_2-甲 基丙醯胺（194毫克）呈淺黃色黏性油。 MS(APCI)m/z: 448/450 [M+NH4] +
(3) 將以上步驟（2)中獲得之化合物（190mg)、碘化銅 修⑴（168mg)、碳酸鉀（73mg)及吡啶（8mL)之混合物於100°C 與氬氣下加熱過夜。冷卻後，將反應混合物以錯酸乙 釋，接著依序以飽和檸檬酸水溶液、水及鹽水洗靡说合物’ 然後以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將殘留物在NH-石夕膠 上以管柱層析法（Chromatorex NH•石夕膠；溶劑·，正己烧/醋/ 酸乙酯=24/1+ 41/9)純化並以正己烷/乙醚研製而得4_(2-氯 -4-氟苯基）_2,2_二曱基-7-硝基-2H-1，4-苯并噚畊_3(4H)-酮 • (73mg)呈橘色固體。 MS(APCI)m/z: 351/353 [M+H] + (4) 將以上步驟(3)中獲得之化合物（63mg)以與參考例1 (3) 中敘述之相同方法處理而得7-胺基-4-(2-氯-4-氟苯基)-2,2-二 \曱基-2IM，4-苯并噚畊-3(4H)-酮（54mg)呈橘色粉末。 -MS(APCI)m/z: 321/323 [M+H] + 參考例63 (1)添加5N氫氧化鈉水溶液（2mL)於含2-(2-漠-5-硝基 苯氧基）-2-曱基丙酸乙酯（參考例62(1)中獲得之化合物； 140 318919 200800926 332mg)於四氫呋喃（ImL)-乙醇（2mL)之溶液中，接著將混 合物於室溫下攪拌2小時。將反應混合物以6n HCl(3mL) 一酸化，接著將混合物以乙醚萃取。將有機層以鹽水洗藤， 接著以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮而得2-(2-溴_5_硝基苯 氧基）_2_曱基丙酸（297mg)呈無色結晶。 ESI-MS m/z: 302/304 [M-H]' (2)添加草醯氣（253pL)與一滴n，N_二曱基曱隨胺於含 以上步驟⑴中獲得之化合物（295mg)於二氟甲烷（l〇mL)之 _溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物 於真空中濃縮而得粗2-(2-溴-5-硝基苯氧基）-2-曱基丙醯 氯。於氬:氣下，於乾—冰-丙酮浴中冷卻下在1分鐘之期間内 以滴加方式添加1.6N正丁基鋰/己烷溶液（68〇μΙ^)於含4- 氟·2,6-二曱基·苯胺（149mg)於四氳呋喃（i5mL)之溶液中。 將混合物於相同溫度下攪拌5分鐘。迅速添加含2-(2-溴-5-硝基苯氧基）-2-甲基丙醯氯於四氫呋喃（i〇mL)之溶液於其 馨中，接著將混合物於相同温度下將攪拌30分鐘。添加檸檬 酸水溶液於反應混合物中，接著將混合物以飽和碳酸氫納 水溶液鹼化並以醋酸乙酯萃取。將有機層依序以水與鹽水 洗滌，接著及以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。將產生之殘 ^ 留物在NH-矽膠上以管柱層析法（Chromatorex NH-矽膠； 溶劑；正己烧/醋酸乙酯=19/1今3/1)純化而得2-(2·漠-5-石肖 基苯氧基）-N-(4-氟-2,6-二甲基苯基）-2-曱基丙醯胺（262mg) 呈無色固體。 MS(APCI)m/z: 425/427 [M+H] + 141 318919 200800926 (3) 將以上步驟（2)中獲得之化合物（260mg)以與參考例 62(3)中敘述之相同方法處理而得4-(4-氟-2,6-二甲基苯 基）-2,2-二曱基-7-硝基-2H-1，4-苯并噚畊-3(4H)-酮（76mg) 呈淺黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 345 [M+H] + (4) 將以上步驟（3)中獲得之化合物（69mg)以與參考例 1(3)中敘述之相同方法處理而得7-胺基-4-(4-氟-2,6-二甲 基苯基）-2,2-二曱基-2H-1，4-苯并噚畊-3(4H)-酮（62mg)呈橘 •色粉末。 MS(APCI)m/z: 315 [M+H] + 參考例64 (1)添加草醯氯（253yL)與一滴N，N-二甲基曱醯胺於含 以上參考例63(1)中獲得之化合物（295mg)於二氟曱烷 (10mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌過夜。將反 應混合物於真空中濃縮而得粗2-(2-溴-5-硝基苯氧基）-2-φ甲基丙醯氯。於氬氣下，於乾冰-丙酮浴中冷卻下在1分鐘 之期間内以滴加方式添加1M雙（三曱基矽烷基）胺化鋰-四 氮咬喃溶液（3.88mL)於含2 -胺基-5- >臭-3-曱基ϋ比σ定（727mg) 於四氫呋喃（20mL)之溶液中。將混合物於相同溫度下攪拌 5分鐘。迅速添加含2-(2- >臭-5 -石肖基本乳基）-2-曱基丙酿氯 '於四氫呋喃（lOmL)之溶液中，接著將混合物於相同溫度下 攪拌30分鐘。添加擰檬酸水溶液於反應混合物中，接著將 混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化並以醋酸乙酯萃取。將 有機層依序以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水並於真空 142 318919 200800926 中濃縮。將殘留物在NH-梦膠上以管柱層析法 (Chromatorex NH-石夕膠；溶劑；正己烷/醋酸乙酯=1971">3/1) 純化而得N-(5-溴-3-曱基σ比ϋ定-2-基）-2-(2-漠-5-石肖基苯氧 基）-2-曱基丙醯胺（599mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 472/474 [M+H] + (2) 將以上步驟（1)中獲得之化合物（598mg)與溴化銅 (I)(733mg)以與參考例62(3)中敘述之相同方法處理而得 4-(5-溴-3 -甲基°比°定-2-基）-2,2-二甲基-7-石肖基-2H -1，4·苯并 #噚畊-3(411)-酮（154mg)呈淺橘色粉末。 MS(APCI)m/z: 392/394 [M+H] + (3) 將以上步驟（2)中獲得之化合物(148mg)以與參考例 1(3)中敘述之相同方法處理而得7-胺基-4-(5-溴-3-甲基吡 σ定-2-基）-2,2-二曱基-2H-1，4-苯弁曙啡-3(4H)-酉同（136mg)呈 無色粉末。 MS(APCI)m/z: 362/364 [M+H] + φ參考例65 (1)將對應之起始原料以與參考例62(1)至（3)中敘述之 相同方法處理而得2,2-二曱基-4-[4-曱基-3-(三氟曱基)苯 基]-7-硝基-2H-M-苯并噚畊-3(4H>酮呈淺黃色粉末。 ' MS(APCI)m/z: 381 [Μ+Π]+ - (2)將以上步驟（1)中獲得之化合物（75mg)以與參考例 1 (3)中敘述之相同方法處理而得7-胺基-2,2-二曱基-4-[4-甲基_3-(三氟甲基）苯基]-2H-1，4_苯并噚哄-3(4H)-酮（65mg) 呈橘色固體。 143 318919 200800926 MS(APCI)m/z: 351 [M+H] + 參考例66 (1) 將對應之起始原料以與參考例62(1)至（3)中敘述之 相同方法處理而得4-(2,2-> —鼠"·1，3_本弁二氧雜壤戊細-5_ 基)-2，2 -二曱基-7 _石肖基-2 Η -1，4 -笨弁U弓哄-3 (4 Η) _嗣呈淺橘 色粉末。 (2) 將以上步驟（1)中獲得之化合物（40mg)以與參考例 1(3)中敘述之相同方法處理而得7-胺基-4-(2,2-二氟-1,3-苯 _并二氧雜環戊烯-5-基）-2,2-二曱基-2H-1，4-苯并噚哄-3 (4H)·酮（13mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 349[M+H]+ 參考例68至71 將對應之起始原料以與參考例3中敘述之相同方法處 理而得以下表35中顯示之化合物。 表35 H2Nj〇!： ^ch3 ^ch3 參考例編號 Ar 物理化學特性等等 68 部J〇r MS(APCI)m/z: 283 [M+H]+ 69 F3CH〇- MS(APCI)m/z: 337 [M+H]+ 70 啡普 MS(APCI)m/z: 297 [M+H]+ 71 h3cs-^^~ MS(APCI)m/z: 315 [M+H]+ 144 318919 200800926 參考例72至74 將對應之起始原料以與參考例2中敘述之相同方法處 理而得以下表36中顯示之化合物。 表36 H2Nj〇 Ar 參考例編號 Ar 物理化學特性等等 72 Η3€ΐΤΧ" MS(APCI)m/z: 297 [M+H]+ 73 ο; MS(APCI)m/z: 297 [M+H]+ 74 MS(APCI)m/z: 349/351 [M+H]+ 參考例75至109 將對應之起始原料以與參考例61中敘述之相同方法 處理而得以下表37至41中顯示之化合物。 145 318919 200800926 表37
146 318919 200800926 表38
Ar jQdcH3 h2n〜^o〜3偷三級丁基 參考例編號 At 物理化學特性等等 83 f3c^- MS(APCI)m/z: 338 [M+H]+ 84 ca MS(APCI)m/z: 319 [M+H]+ 85 MS(APCI)m/z: 399 [M+H]+ 86 Ηίσ MS(APCI)m/z: 361/363 [M+H]+ 87 MS(APCI)m/z: 353 [M+H]+ 88 MS(APCI)m/z: 333/335 [M+H]+ 89 MS(APCI)m/z: 355 [M+H]+ 90 MS(APCI)m/z: 371/373 [M+H]+ 147 318919 200800926 表39 H2>t^V^h3 z=苯甲醯基 參考例編號 Ar 物理化學特性等等 .91 MS(APCI)m/z: 304/306 [M+H]+ 92 αχ MS(APCI)m/z: 321/323 [M+H]+ 93 Ηΐα MS(APCI)m/z: 301 [M+H]+ 94 F3〇xx MS(APCI)m/z: 337 [M+H]+ 95 iX°z MS(APCI)m/z: 403 [Μ+Η]+ 96 o2n^O\ MS(APCI)m/z: 314 [M+H]+ 97 ciXjl MS(APCI)m/z: 303/305 [M+H]+
148 318919 200800926 表40
Ar CH3 ζ =苯甲醯基 參考例編號 At 物理化學特性等等 98 MS(APCI)m/z: 437/439 [M+H]+ 99 MS(APCI)m/z: 318/320 [M+H]+ 100 ςτ MS(APCI)m/z: 284 [M+H]+ 101 02Νν^^Η3 MS(APCI)m/z: 329 [M+H]+ 102 MS(APCI)m/z: 372/374 [M+H]十 103 χχ MS(APCI)m/z: 348/350 [M+H]+ 104 分cf3 MS(APCI)m/z; 343 [M+H]+ 149 318919 200800926 表41 .i5& 參考例編號 R1 Ar 物理化學特性等等 105 Η ch3 MS(APCI)m/z: 362/364 [M+H]+ 106 Η 从 MS(APCI)m/z: 338 [M+H]+ 107 F ci~〇- MS(APCI)m/z: 321/323 [M+H]+ 108 F c令 MS(APCI)m/z: 322/324 [M+H]+ 109 F MS(APCI)m/z: 306 [M+Hf
參考例110至126 將對應之起始原料以與參考例62中敘述之相同方法 處理而得以下表42至44中顯示之化合物。
150 318919 200800926 表42 參考例編號 Ar 物理化學特性等等 110 Fxx MS(APCI)m^: 305 [M+H]+ 111 MS(APCI)m/z: 317 [M+H]+ 112 αιχ MS(APCI)m/z: 321/323 [M+H]+ 113 C1 jCQ MS(APCI)m/z: 317/319 [M+H]+ 114 MS(APCI)m/z: 328/330 [M+H]+ 115 介 h3cch3 MS(APCI)m/z: 315 [M+Hf 116 Qr MS(APCI)m/z: 317/319 [M+Hf 151 318919 200800926
註2 :該化合物係於接續步驟中用為起始原料而不需進一 步純化。 152 318919 200800926 表44 Αι 知h3 ^ch3 參考例編號 R，’ Ar 物理化學特性等等 125 F f-〇- MS(APCI)m/z: 305 [M+H]+ 126 Η MS(APCI)m/z: 347/349 [M+Hf
參考例127至128 將對應之起始原料以與參考例53中敘_述之相同方法 處理而得以下表45中顯示之化合物。 表45
參考例129至131 將對應之起始原料以與參考例60(1)至（6)或參考例 60(2)至（6)中敘述之相同方法處理而得以下表46中顯示之 化合物。 153 318919 200800926 表46 參考例編號 Ar 物理化學特性等等 129 MS(APCI)m/z: 285 [M+H]+ 130 f"〇~ 七 MS(APCI)m/z: 313 [M+H]+ 131 MS(APCI)m/z: 327 [M+H]+ 參考例132至136 將對應之起始原料以與參考例63中敘述之相同方法 處理而得以下表47中顯示之化合物。 表47 參考例編號 At 物理化學特性等等 132 ch3 MS(APCI)m/z: 311 [M+H]+ 133 丄 MS(APCI)m/z: 331 [M+Hf 134 恭 MS(APCI)m/z: 297 [M+H]+ 135 FtxCF3 MS(APCI)m/z: 355 [M+H]+ 136 f3c^ch3 MS(APCI)m/z: 351 [M+H]+ 154 318919 200800926 參考例137至141 將對應之起始原料以與參考例64中敘述之相同方法 處理而得以下表48中顯示之化合物。 表48
Ar Λ fcH xh3 參考例編號 At 物理化學特性等等 137 Cl XX MS(APCI)m/z; 338/340 [M+H]+ 138 F f々f MS(APCI)m/z: 323 [M+H]+ 139 C1XXCH3 MS(APCI)m/z: 318/320 [M+H]+ 140 MS(APCI)m/z: 362/364 [M+H]+ 141 MS(APCI)m/z: 320 [M+H]+
參考例142 Γ' (1)於冰冷卻下添加苯曱醯氯（0.58mL)於5-溴-2-氯苯 曱醇（1.〇8)與°比咬（0.44mL)於三氯曱烧（40mL)之溶液中，接 •著將混合物於室溫下攪拌過夜。於冰冷卻下添加IN HC1 至反應混合物中，接著將混合物以三氯曱烷萃取。將有機 層依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，接著以硫 酸鎂脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物以二異丙醚研 155 318919 200800926 製而得苯甲酸5-溴-2-氯苄酯(753mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 325/327 [M+H] + (2)將參考例3(1)中獲得之化合物（150mg)及以上步驟 (I) 中獲得之化合物（508mg)以與參考例61中敘述之相同方 法處理而得笨甲酸5-(7-胺基-2,2-二曱基-3-側氧基·2,3-二 \ 氳-4Η-1，4-苯并噚畊-4_基）-2-苯曱酯（163mg)呈綠色粉末。 MS(APCI)m/z: 437/439 [M+H] + 參考例143 Φ ⑴將‘溴苯甲醇（2.00g)以與參考例142(1)至（3)中敘 述之相同方法處理而得苯曱酸4-溴苯甲酯（2.96g)呈無色 油。 MS(APCI)m/z: 308/310 [M+NH4] + (2)以上步驟（1)中獲得之化合物（454mg)及將參考例 3(1)中獲得之化合物以與參考例61中敘述之相同方法處理 而得苯曱酸4-(7-胺基-2,2·二曱基-3-側氧基-2,3-二氮 0 -4H-1，本苯并噚畊·4-基）苯曱酯（220mg)呈橘色粉末。 MS(APCI)m/z: 403 [M+H]+
參考例143B (1)將7-胺基-5-溴-4-(4-氟苯基）-2,2_二曱基苯 ，并噚畊-3(4H)-酮（參考例53(7)中獲得之化合物；lOOmg)、 、三丁基（1-乙氧基乙烯基）錫(278μΙ〇、二氯雙（三苯基膦）鈀 (II) (19mg)及曱苯之混合物於100°C與氬氣下加熱4小時。 冷卻後’將反應混合物以NH-發膠塾過滤《 ^接著將遽、液於 真空中濃縮而得7-胺基-5-(1-乙氧基乙烯基）-4-(4-氟苯 156 318919 200800926 基）-2,2-二甲基-2H-1，4_苯并噚哄-3(4H)-酮粗產物。 (2)添加6N HCl(lmL)於含以上步驟（1)獲得之化合物 於二噚烧(8mL)之溶液中，接著將混合物於室溫下攪拌1.5 小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應混合物中，接著將 混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著以硫 酸鎂脫水並於真空中濃縮。將殘留物在矽膠上以管柱層析 法（溶劑；正己烷/醋酸乙酯=2/1+ 1/1)純化而得5-乙醯基-7-胺基-4-(4-氟苯基）-2,2-二曱基-2H-1，4-苯并噚畊-3(4H)-酮 • (64mg)呈黃色油。 MS(APCI)m/z: 329 [M+H] + 參考例144 (1) 將5->臭-4-(4-鼠苯基）-2,2-二曱基-7-石肖基-211_1，4-苯 并噚哄-3(4H)-酮（參考例53(6)中獲得之化合物；lOOmg)、 三丁基（乙烯基)錫（78μΙ〇、肆（三苯基膦）鈀（0)(59mg)及二口萼 烧之混合物於氬氣下回流6小時。冷卻後，將反應混合物 φ於真空中濃縮，接著以乙腈與正己烷稀釋產生之殘留物。 將正己烷層從混合物中移除，接著將乙腈層於真空中濃 縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法（溶劑；正己烷 /醋酸乙酯=8/1+4/1)純化，接著以NH-矽膠墊過濾。將濾 液於真空中濃縮而得4-(4-鼠苯基）-2，2-二甲基-7-石肖基-5 _ •乙烯基-2H-1，4-苯并噚畊-3(4H)-酮（40mg)呈淺黃色油。 (2) 將以上步驟（1)中獲得之化合物（40mg)以與參考例 1 (3)中敛述之相同方法處理而得7-胺基- 4- (4 -鼠苯基)-2，2_ 二曱基-5-乙烯基-2H-1，4-苯并噚畊-3(4H)-酮（23mg)呈淺黃 157 318919 200800926 色油。 MS(APCI)m/z: 313 [M+H] + 參考例145 (1) 添加草醯氯（174μΙ〇與一滴N，N-二曱基曱醯胺於含 2-(2-溴-5-硝基苯氧基）-2-甲基丙酸（參考例63(1)中獲得之 化合物；304mg)於二氟甲烷（5mL)之溶液中，接著將混合 物於室溫下攪拌2小時。將反應混合物於真空中濃縮，接 著將殘留之2-(2-溴-5-硝基苯氧基）-2-曱基丙醯氯溶解於 泰三氯甲烷（5mL)中。添加5-胺基-6-氯-2,2-二氟-1，3-苯并二 氧雜環戊烯(228mg)與吡啶（0.12mL)於溶液中，接著將混合 物於室温下攪拌過夜。以三氯甲烷稀釋反應混合物，接著 將混合物以2N HC1洗滌，然後以硫酸鎂脫水並於真空中 濃縮。將殘留物在NH-石夕膠上以管柱層析法（Chromatorex NH-矽膠；溶劑；正己烷/醋酸乙酯=97/3今85/15)純化而得 2一(2_漠-5-硝基苯氧基氯-2,2-二氟-1，3-苯并二氧雜 φ環戊烯_5」基）-2-曱基丙醯胺（401mg)呈無色結晶。 MS(APCI)m/z:493/495 [M+H] + (2) 將以上步驟（1)中獲得之化合物（400mg)以與參考例 62(3)中敘述之相同方法處理而得4-(6-氯-2,2-二氟-1,3-苯 弁，一氧雜极戊炸-5-基）-2，2-二曱基-7-石肖基-2H-1，4 -苯弁 ，噚啡·3(4Η)_酮（245mg)呈無色結晶。 MS(APCI)m/z: 413/415 [M+H] + (3) 將以上步驟（2)中獲得之化合物（140mg)、曱醇 (2mL)、四氫吱喃（4mL)、醋酸乙酯（4mL)及雷氏鎳之混合 158 318919 200800926 物於室溫及氫氣壓下攪拌4小時。將反應混合物過濾，接 著將濾液以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂脫水並於真空中濃縮 /而得7-胺基-4-(6-氯·2,2-二氟-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5· 基)_2,2-二甲基苯并噚畊-3(4H)-酮（122mg)呈無色 粉末。 MS(APCI)m/z:383/385 [M+H] + 參考例146 (1) 於氣氣下將5 -溴-4 - (4 -氟苯基）-2，2 -二曱基-7 -石肖基 0 -2H-1，4-苯并噚畊-3(4H)-酮（參考例53(6)中獲得之化合 物，2.00g)、氰化鋅（0.60g)、肆（三苯基膦)鈀(0)(0.60g)及 N，N-二甲基甲醯胺（30mL)之混合物於175t：與微波輻射下 加熱5分鐘。冷卻後，添加水於反應混合物中，接著將混 合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以水與鹽水洗滌，接著以 硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以 管柱層析法（溶劑；正己烧/Sf酸乙醋=95/5 + 65/35)純化而 得4-(4-氣苯基）-2，2 -二甲基-7 -石肖基_ 3 -側氧基-3，4 -二氮 •2H-1，4-苯并噚哄-5-曱腈（1.42g)呈淺黃色粉末。 MS(APCI)m/z:342 [M+H] + (2) 將以上步驟（1)中獲得之化合物（70mg)以與參考例 1 (3)中欽述之相同方法處理而得7-胺基- 4-(4 -亂苯基）-2,2_ 、二曱基-3-侧氧基-3,4-二氫-2H-M-苯并噚畊-5-曱腈（41mg) 呈淺黃色粉末。 MS(APCI)m/z:342 [Μ+Π] + 參考例147 159 318919 200800926 將對應之起始原料以與參考例64中敘述之相同方法 處理而4于7 -胺基-4 ·( 6 -氣-2 -曱基。比°定-3 -基）-2，2 -二曱基 _2H-1，4-苯并噚啡_3(411)呈酮淺黃色粉末。 MS(APCI)m/z:318/320 [M+H] + 參考例148至173 將對應之起始原料以與參考例61中敘述之相同方法 處理而得以下表49至51中顯示之化合物。
160 318919 200800926 表49 R° f H2N〜^\)人ch3 參考例編號 Ru Αγ 物理化學特性等等 148 Η MS(APCI)m/z: 362/364 [M+H]+ 149 Η F3C^CK MS(APCI)m/z: 338 [M+H]+ 150 Η F3CJ〇C3 MS(APCI)m/z: 352 [M+H]+ 151 Η clxxF MS(APCI)m/z: 322/324 [M+H]+ 152 F MS(APCI)m/z: 366/368 [M+H]+ 153 F MS(APCI)m/z: 356 [M+H]+ 154 Η XT MS(APCI)m/z: 302 [M+H]+ 155 F αΌΤ MS(APCI)m/z: 321/323 [M+H]+ 156 F CXT3 MS(APCI)m^: 336/338 [M+H]+ 157 F ^ciXjCf MS(APCI)m/z: 340/342 [M+H]+ 161 318919 200800926 表50 參考例編號 R° Ar 物理化學特性等等 158 Η TSFN MS(APCI)m/z: 349/351 [Μ+Η]+ 159 Η 广Ν F3d MS(APCI)m/z: 338 [Μ+Η]+ 160 Η h3c^^h3 MS(APCI)m/z: 298 [Μ+Η]+ 161 F H：ix MS(APCI)m/z: 320 [Μ+Η]+ 162 Η HlXX MS(APCI)m/z: 302 [Μ+Η]+ 163 F CIxx MS(ESI)m/z: 320/322 [Μ-Η]' 164 F MS(APCI)m/z: 455/457 [Μ+Η]+ 165 F :：CT MS(APCI)m/z: 323 [M+Hf 166 F MS(APCI)m/z: 339/341 [M+H]+ 167 F MS(APCI)m/z: 373 [M+H]+ 162 318919 200800926 表51 參考例編號 Ru Ar 物理化學特性等等 168 F Ρ3°-0- MS(APCI)m/z: 355 [M+H]+ 169 F MS(APCI)m/z: 373 [M+H]+ 170 Η Oh MS(APCI)m/z: 325 [M+Hf 171 Η 〇>- MS(APCI)m/z: 309 [M+H]+ 172 F MS(APCI)m/z: 302 [M+H]+ 173 F xc MS(APCI)m/z: 320 [M+H]+ 參考例174 ........... (1)將5_>臭-4-(4-氣苯基）-2,2-二曱基-7-石肖基-211-1，4-苯 并噚畊·3(4Η)_酮（參考例53(6)中獲得之化合物；200mg)、 環丙基硼酸（65mg)、磷酸鉀（410mg)、肆（三苯基膦）鈀 (0)(66mg)、水（G.lmL)及甲苯（5mL)之混合物於100X：與氬 氣下加熱4小時。冷卻後，添加水於反應混合物中，接著 將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以水與鹽水洗滌，接 著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠 上以管柱層析法（溶劑；正己烷/醋酸乙酯二95/5 + 65/35)純 化而得5 -极丙基-4 - (4 -氣本基）_ 2，2 -二曱基-7 -石肖基· 2 Η -1，4 _ 163 318919 200800926 苯并噚畊-3(4H)-酮（146mg)呈淺黃色粉末。 MS(APCI)m/z:357 [Μ+ΗΓ (2)將以上步驟（1)中獲得之化合物（140mg)以與參考例 1 (3)中欽述之粗同方法處理而得7-胺基-5-¾丙基-4-(4-氣 苯基）-2,2-二甲基-2H-1，4-苯并噚畊·3(4H)-酮（116mg)呈褐 色粉末。 MS(APCI)m/z:327 [M+H] + 參考例175
(1)將臭氧於乾冰-丙酮浴中冷卻下通過含4-(4胃氟苯 基）-2,2_二甲基-7-硝基-5-乙烯基-2H-1，4-苯并噚畊-3(4H)-酮（參考例144(1)中獲得之化合物；500mg)於二氯甲烷 (20mL)之溶液中15分鐘。將氬氣通過反應混合物以除去 過量之臭氧，接著添加二甲基硫（〇.22mL)於其中。將混合 物於室溫下攪拌及於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠 上以管柱層析法（溶劑；正己烷/醋酸乙酯=90/10今65/35)純 化而得5-環丙基-4-(4-氟苯基）-2,2_二曱基-7-硝基-3-側氧 基-3,4-二氫基-2H-1，4-苯并曙哄-5-曱醛（1.42g)呈淺黃色粉 末。 (2)添加硼氳化鈉（33 mg)於含以上步驟（1)中獲得之化 合物（200mg)於乙醇（7mL)之溶液中，接著將混合物於室溫 下攪拌2小時。將反應混合物倒入水中，接著將混合物以 醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水 並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法 (溶劑；正己烷/醋酸乙酯=95/5 + 50/50)純化而得4_(4_氟苯 164 318919 200800926 基）-5-(羥曱基）-2,2-二曱基-7-硝基-2H-1，4-苯并噚畊-3 (4H)-酮（156mg)呈淺黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 364 [M+NH4] + (3)將以上步驟（2)中獲得之化合物(15Omg)以與參考例 1(3)中敘述之相同方法處理而得 7-胺基-4-(4-氟苯 基）-5-(羥曱基）-2,2-二甲基-2Η-1，4·苯并噚畊-3(4H)-酮 (120mg)呈淺褐色粉末。 MS(APCI)m/z:317 [M+H] + _參考例176 將對應之起始原料以與參考例63中敘述之相同方法 處理而得7-胺基-2,2-二曱基-4_(1Η_吡咯-1-基）-2Η-1，4-苯 并曙畊-3(4H)-呈酮無色粉末。 MS(APCI)m/z:258 [M+H] + 參考例177至184 將對應之起始原料以與參考例145中敘述之相同方法 赢處理而得以下表52中顯示之化合物。 165 318919 200800926 表52
參考例編號 R° Ατ 物理化學特性等等 177 F C1XXF MS(APCI)m/z: 339/341 [M+H]+ 178 F civ〇^H3 MS(APCI)m/z: 336/338 [M+H]+ 179 Η MS(APCI)m/z: 372/374 [M+H]+ 180 Η MS(APCI)m/z: 352 [M+H]+ 181 Η MS(APCI)m/z: 352 [M+H]+ 182 Η f,cj〇C! MS(APCI)m/z: 352 [M+H]+ 183 F MS(APCI)m/z: 401/403 [M+H]+ 184 F ?x°TfX MS(APCI)m/z: 367 [M4-H]+ 參考例185 f ,疼考例60中敘述之相同方法 將對應之起始原料以與’ # 士、， 處）-2-曱基-2-笨基-2H_1，4-笨弁 .處理而得7-胺基-4·(4-氟黎爹7 噚畊-3(4Η)-酮呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 349 [M+H] + 參考例186 (1)於氬氣與乾冰-丙— 1.6M正丁基鋰-正丁烷滲 资中冷卻下以滴加方式添加 異丙基胺 浪（6.37mL)於 318919 166 200800926 (1.42mL)於四氫呋喃（15mL)之溶液中，接著將混合物於相 同溫度下攪拌20分鐘。以谪加方式添加含2-氯-6-(三氟甲 基)吼咬（l,81g)於四氫呋喃（5mL)之溶液於其中，接著將混 合物於室溫下攪拌2小時。添加碘曱烷（0.69mL)於反應混 合物中，接著將混合物於室溫下攪拌2小時。將反應混合 物以水稀釋，接著將混合物以乙醚萃取。將有機層依序以 0.5N HC1、水、飽和碳酸氫納水溶液及鹽水洗蘇，接著以 硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以 •管柱層析法（溶劑；正己烧正己烧/醋酸乙g旨=90/10)純化 而得2-氯-3_曱基-6-(三氟甲基）啦啶（0.90g)呈黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 196/198 [M+H] + (3)添加三曱基矽烷基氯（0.51mL)於以上步驟（1)中獲 得之化合物（0.78g)、碘化鈉（1.80g)及丙腈（8mL)之混合物 中，接著將混合物於105°C下加熱2天。將反應混合物倒 入冰水中，接著將混合物以乙醚萃取。將有機層依序以水、 φ 10%硫代硫酸鈉水溶液、水及鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫 水並於真空中濃縮。將產生之殘留物以冷卻之正己烷研製 而得2 -蛾-3 -甲基- 6- (二氣曱基）-ϋΛ^(0·278)呈淺黃色粉 末。 'MS(APCI)m/z: 288 [M+H]4 :參考例187 將2-胺基-3-氯-5-(三氟曱基）吡啶（393mg)、三甲基環 硼氧烷（〇.42mL)、2-二環己基膦基_2’，4’，6、三異丙基-1，1’-聯苯（38mg)、參（二亞苄基丙酮）二I巴（0)(1 8mg)、石粦酸If 167 318919 200800926 (850mg)及二噚烷（4mL)之混合物於100°C與氬氣下加熱1 小時。冷卻後，添加冷水於反應混合物中，接著將混合物 以醋酸乙醋萃取。將有機層依序以水與鹽水洗滌，接著以 硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以 管柱層析法(溶劑;正己烷/醋酸乙酯=70/30+30/70)純化而 得2-氯-3-曱基-5-(三氟曱基）吼啶（264mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 177[M+H] + 參考例188 將3 -胺基-2 -氣-6 -(二氣曱基）吼咬（3 9 3 m g)以與爹考例 18 7中敛述之相同方法處理而得3 _胺基-2 -曱基-6 -(二氣甲 基）吼咬（118mg)呈淺綠色粉末。 MS(APCI)m/z: 177 [M+H] + 參考例189 (1) 添加氯化錫（II)二水合物（8.22g)於含2-氯-3-硝基 -5_(三氟甲基）吡啶（1.87g)於醋酸乙酯（40mL)之溶液中，接 著將混合物於80°C攪拌2小時。冷卻後，添加飽和碳酸氳 鈉水溶液於反應混合物中，接著將混合物於室溫下劇烈攪 拌並以矽藻土墊過濾。將殘留物以醋酸乙酯洗滌。將濾液 與洗滌液合併，接著依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽 水洗務，然後以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘 留物以冷卻之正己烷研製而得3-胺基-2-氯-5-(三氟甲基） σ比^(0.99g)呈淺黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 197/199 [M+H] + (2) 於冰冷卻下以滴加方式添加乙醯氯（0.48mL)於以 168 318919 200800926 上步驟（1)中擭得之化合物（885mg)、三乙胺（1.25mL)及4-二甲基胺基吼啶（550mg)於二氯甲烷（30mL)之溶液中，接著 . 將混合物於室溫下攪拌15小時。進一步添加乙醯氯 (0.48mL)與三乙胺（1.25mL)於其中，接著將混合物於室溫 下攪拌5小時。添加水於反應混合物中，接著將混合物於 室溫下攪拌30分鐘。將有機層分離，接著依序以飽和碳酸 氳鈉水溶液與鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水並於真空中濃 縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法（溶劑；正己烷 0 /醋酸乙酯二70/30 +30/70)純化並以正己烷/醋酸乙酯研製 而得N-[2-氯-5-(三氟曱基）吡啶_3_基]-乙醯胺（0.38g)呈淺 黃色粉末。 MS(ESI)m/z: 237/239[M-H]· (3)將以上步驟(2)中獲得之化合物（358111&)、三甲基環 硼氧烷（315/z L)、2-二環己基膦基-2’，6’-二甲氧基聯苯 (62mg)、醋'酸艇（17mg)、_碳酸鉀（622mg)及乙腈/水 0(2.5mL/1.5mL)之混合物於100°C與氬氣下加熱1小時。進 一步添加三甲基環硼氧烷（315// L)、2-二環己基膦基-2’，6’-二甲氧基聯苯（62mg)及醋酸鈀（17mg)於反應混合物中，接 著將混合物於100°C加熱下攪拌14小時。冷卻後，添加水 •與醋酸乙酯於反應混合物中，接著以矽藻土墊過濾。將有 -機層分離，接著將水層再次以醋酸乙酯萃取。將合併之有 機層以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水，然後以活性炭處理 並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠土以管柱層析法 (溶劑；正己烷/醋酸乙酯=50/50+醋酸乙酯）純化並以正己 169 318919 200800926 烧/酷酸乙酉旨研製而得N-[2-曱基_5-(二氣曱基）-0比唆-3-基]-乙醯胺（179mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 219[M+H] + (4)將含以上步驟（3)中獲得之化合物（170mg)於6N HC1之懸浮液於加熱下回流1小時。將反應混合物以飽和 碳酸氫納水溶液鹼化，接著將混合物以醋酸乙酯萃取，然 後以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物從正己 烧再結晶而得3 -胺基-2 -曱基_5-(二氣曱基）11比咬（98111^)呈 •無色粉末。 MS(APCI)m/z: 177 [Μ+Π] + 參考例190 (1)添加四敦硼酸雙（吼咬）錤鏽(Bis(pyridine)iodonium tetrafluoroborate)(1.68g)於含 2,2·二曱基-7-石肖基-2H-1，4-苯 并噚哄-3(4H)-酮（參考例1(1)中獲得之化合物，l.OOg)於二 氯曱烷（50mL)之懸浮液中，接著將混合物於室温下攪拌1 小時。進一步添加四氟硼酸雙（吡啶）錤鑌（0.84g)與三氟曱 烷磺酸（1.2mL)於反應混合物中，接著將混合物於室溫下攪 拌15小時。將反應混合物於真空中濃縮。將產生之殘留物 以醋酸乙酯、四氳呋喃及水稀釋，接著將混合物以醋酸乙 •酯萃取。將有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、15%硫代 -硫酸鈉水溶液、水及鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水並於真 空中濃縮。將產生之殘留物以正己烷/醋酸乙酯研製而得 5-雄 - 2，2_ 二曱基-7-石肖基-2H_ 1，4苯弁 D亏啡_3(4H)_ 嗣（0.90g) 呈淺褐色粉末。 170 318919 200800926 MS(ESI)m/z: 347 [M-H]； (2) 將以上步驟（1)中獲得之化合物（0· 90g)與4-氟苯基 硼酸（1.44g)以與參考例1(2)中敘述之相同方法處理而得 4-(4-氟苯基）-5-碘-2,2-二甲基-7_硝基-2Η-1，4·苯并 噚畊-3(4Η)-酮(0.16g)呈淺褐色粉末。 MS(APCI)m/z: 443 [M+H] + (3) 依序添加2,2-二氟-2-(氟磧醯基）醋酸曱酯（0.046mL) 與溴化銅（1)(5.5mg)於含以上步驟（2)中獲得之化合物 ® (160mg)於N-曱基吼洛咬酮（3mL)之溶液中，接著將混合物 於120°C攪拌17小時。進一步以水稀釋反應混合物，接著 將混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層以水與鹽水洗滌，接 著以硫酸鈉脫水並於真空中濃縮。將產生之殘留物在矽膠 上以管柱層析法（溶劑；正己烧/S皆酸乙酯=95/5470/30)純 化而得4-(4-氣苯基）-2,2·二曱基-7-硝基-5-(二氣曱 .-基)-2Η-1，4-苯并噚畊-3(4H)-酮（94mg)呈淺黃色粉末。_ φ (4)將以上步驟（3)中獲得之化合物（90mg)以與參考例 1 (3)中敛述之相同方法處理而得7 -胺基-4 - (4 -氣苯基）-2，2 _ 二曱基-5-(三氟曱基）_2H-1，4-苯并噚畊·3(4Η)_酮（73mg)呈 淺褐色粉末。 MS(APCI)m/z: 355 [M+H] + 參考例191 將7-胺基-4-(4-氟苯基）-2,2-二甲基-5-(三氟曱 基）-2Η-1，4-苯并噚畊-3(4H)-酮（參考例3(1)中獲得之化合 物，200mg)輿2-漠苯并嗟嗤（445mg)以與參考例61中敘述 171 318919 200800926 之相同方法處理而得7-胺基-4-(l，3-苯并噻唑-2-基）-2,2-二 曱基-5-(三氟曱基）_2H-1，4-笨并噚畊-3(4H)-酮（12mg)呈淺 黃色粉末。 MS(APCI)m/z: 326 [M+H] + 參考例192 (1)添加水（7mL)與48%氫溴酸（3mL)於2-胺基-3 -氟-5
硝基S分（l.OOg)中’接著於冰/Naci浴中冷卻下以滴加方式 逐次添加含亞硝酸鈉（0.41 g)於水（2mL)之溶液於其中而得 偶氮鹽溶液。將混合物於相同溫下攪拌15分鐘。於冰冷卻 下以濟加方式逐漸添加偶氮鹽溶液於含溴化銅（乃⑺如幻 於水（5mL)與48%氳溴酸中之溶液。將混合物於5〇艺攪拌 30分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物以醋酸乙酯萃取。 將有機層以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水並於真空中 濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管柱層析法(溶劑；正己 烧/醋酸乙醋=90/10 + 70/30)钝化而得2_溴-3_氟，5_碗基紛 φ (1.15g)呈淺黃色粉末。 MS(ESI)m/z: 234/236 [M-H]' (2) 將以上步驟（1)中獲得之化合物（1 · 14@)與j -淳異丁 酸乙S旨（0.93mL)以與參考例62(1)中敘述之相同方法處理 而得2-(2-溴-3 -氟-5-石肖基苯氧基）-2-甲基丙酸乙醋（0.85 g) 呈淺黃色黏性油。 MS(APCI)m/z: 367/369 [M+NH4] + (3) 將以上步驟（2)中獲得之化合物（0·85g)以與參考例 63(1)中敘述之相同方法處理而得2-(2-溴-3-氟-5_硝基苯氧 318919 172 200800926 基)-2-甲基丙酸(0.60g)呈淺黃色粉末。 MS(ESI)m/z: 320/322 [M-H]' (4) 將以上步驟（3)中獲得之化合物（150mg)與2-胺基 -5-溴-3-曱基σ比咬（104mg)以與參考例145(1)中敘述之相同 方法處理而得2"-(2->臭-3-亂-5-石肖基苯乳基）-1^-(5->臭-3-曱基 吡啶-2-基）-2-曱基丙醯胺（117mg)呈無色粉末。 MS(APCI)m/z: 490/492 [M+H] + (5) 添加碳酸鉀（35mg)於含以上步驟（4)中獲得之化合 0物（115mg)於二曱亞礙（7mL)之溶液中，接著將混合物於50 °C攪拌1.5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物以醋酸乙 酯稀釋，接著依序以I化銨水溶液與水洗滌。將有機層以 硫酸鎂脫水並於真空濃縮。將產生之殘留物在矽膠上以管 柱層析法（溶劑；正己烷/醋酸乙酯=95/5 + 80/20)純化而得 4 - (5 >臭 3 -曱基^比咬-2 -基）-5 -氣·2,2·二曱基-7 -石肖基-2 Η -1，4 -苯并噚啡_3(4Η)_酮(72mg)呈無色粉末。——_ _ • MS(APCI)m/z: 410/412 [M+H] + (6) 將以上步驟（5)中獲得之化合物（66mg)以與參考例 1(3)中敘述之相同方法處理與而得7-胺基-4-(5-溴-3-甲基 吼啶-2_基）-5-氟-2,2-二曱基-2H_1,4苯并噚畊-3(4H>酮 • (55mg)呈無色粉末。 ' MS(APCI)m/z: 380/382 [M+H] + 參考例193至196 將對應之起始原料以與參考例192(2)至（6)中敘述之 相同方法處理而得以下表53中顯示之化合物。 173 318919 200800926 表53 R° Ar h2j6c% 參考例編號 Ar 物理化學特性等等 193 F PC MS(APCI)m/z: 370 [M+H]+ 194 F XX MS(APCI)m/z: 335/337 [M+H]+ 195 Η xch3 MS(APCI)m/z: 323 [M+Hf
實驗1 [醛固酮受體結合測定法] (1) 腎臟細胞溶質部分之製備： 將出自進行腎上腺切除後之Sprague-Dawley雄鼠（7 週大）之腎臟於以下缓衝液中均質化，接著將均質物於 100,000 X g離心1小時而得用於本結合測定法之腎臟細胞 溶質部分之上澄液（蛋白質濃度：15毫克/毫升）。 緩衝液組成：50mM Tris-HCl (pH 7.5)、250 mM 蔗 糖、50mM氯化鉀、3mM氯化鎂、20mM鉬酸納及IMm魏 乙醇。 (2) 結合測定法： 將5 // L之含每一種測試化合物於二甲亞砜之溶液、 200/zL腎臟細胞溶質部分、50//L’生理食鹽水（或50/zL 未標記之醛固酮溶液（最終濃度為1 // Μ))及（50/z L[3H]醛 174 318919 200800926 固酮溶液（約2nM))之混合物於4°C在試管中培養過夜。添 加100//L右旋糖聚糖包覆之炭/10mM Tris-HCl緩衝液於 其中，接著將混合物於4°C培養30分鐘。將反應混合物於 3000rpm離心10分鐘，接著於上澄液（150//L)添加5mL 閃爍劑（Clearsol II，Nakarai Tesque)中。將放射性以液體閃 爍計數器（TRI CARB 2200CA，Packard)測定。基於以上定 量之放射性，計算每一種測試化合物產生醛固酮結合至受 體之50%抑制率（IC5G ; // M)所需之濃度。此外，每一種測 ®試化合物之解離常數（Ki)係以Cheng and Prusoff’s方程式 (Ki=IC50/(l + [L]/Kd)計算而得，其中[L]為['Η]醛固酮濃度 而且Kd為醛固酮親和力常數）。 (3)結果： 本結合測試法之結果係於以下表54中顯示。同時，符 號（++與+++)為以下定義：
++ · 0.5 // Μ < Ki <1 /ζ Μ +++ : Ki$ 0·5 /ζ Μ 175 318919 200800926
表54 测試化合物 Ki 實施例6之化合物 +++ 實施例9之化合物 +++ 實施例10之化合物 +++ 實施例11之化合物 +++ 實施例12之化合物 +++ 實施例15之化合物 +++ 實施例19之化合物 +++ 實施例31之化合物 + + + 實施例37之化合物 ++ 實施例45之化合物 +++ 實施例46之化合物 +++ 實施例50之化合物 +++ 實施例53之化合物 ’ +++ 實施例55之化合物 +++ 實施例64之化合物 +++ 實施例67之化合物 ++ 實施例72之化合物 +++ 實施例73之化合物 +++ 實施例77之化合物 ....... + + + ........ 實施例78之化合物 +++ 實施例79之化合物 +++ 實施例84之化.合物 +++ 實施例101之化合物 +++ 實施例110之化合物 ++ 實施例112之化合物 +++ 實施例129之化合物 +++ 本發明之產業利用性 本發明化合物[I]顯示對礦皮質素受體（MR)具有高親 和力，藉此亦顯示對受體具有調節活性（例如：拮抗活性）。 176 318919 200800926 例如：於使用鼠MR與3H-醛固酮之結合測定法中，該結 合測定法係依據如 The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1987; 240: p. 650-656 中敘述之 方法進行，本發明化合物N-(3-侧氧基-2,4_二苯基-3,4-二 氫-2H-1，4_苯并曙畊-7-基）曱烷磺醯胺或N-(2,2-二甲基-3-侧氧基"·4 -苯基-3,4 -二氮-2 Η -1，4 -苯弁卩亏哄-7 -基）甲烧續酸 胺對於醛固酮與受體之結合顯現出低於10 // Μ之IC5〇 值。因此，本發明化合物[I]適用於作為預防或治療多種與 0該受體及/或舊固酮相關疾病之藥劑，如：心血管疾病（包 含高血壓與心衰竭）。 177 318919

Claims (1)

  1. 200800926 十、申請專利範圍： 1· 一種下式[η之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
    其中’環A為除了 R1取代基外視需要具有取代基之苯 ¥、或除了 R1取代基外視需要具有取代基之含氮6_員 芳香族雜環， R1 為式：RaS02NH·、RaS02NH-CH2-或（Rb)(Rc)NS〇2- 之基團， R為烧基、環烷基、視需要經烷基取代之胺基、視 需要經取代之芳基、或視需要經取代之雜芳基， Rb與Re為相同或不同，且各為氫原子、烷基或環 院基， R2與R3為相同或不同，且各為氫原子、鹵素原子、 • 視需要經取代之烷基、烯基、羧基、烷氧基羰基、視需 要經取代之胺甲醯基、或視需要經取代之芳基，或R2 與R兩者以相鄰碳原子彼此互相結合以形成飽和或不 飽和環基（該環基視需要包含選自氧原子、硫原子及氮 ^ 原子之相同或不同的一個或兩個雜原子）， 、 X為氧原子、硫原子、亞甲基、或式：-NR4-之基 團， R4為氫原子、烧基、視需要經取代之芳烷基或醯基， Y 為式· _C(=〇)-、_C(=S)«^_CH(R5)·之基團， 318919 178 200800926 R5為氫原子、炫基或視需要經取代之芳基， Ar為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳 基，以及 Q為單鍵、伸烧基或伸烯基， 惟排除 N-(4-苄基-3-侧氧基-3,4·二氫·2Η-1，4_苯并噚哄_7_ 基）(對甲苯石黃醮胺）； Ν-[4_(2-氣节基）·3-側氧基_3,4·二氫苯并口琴 畊基][4-(N-乙醯胺基）苯磺醯胺]; Ν-[4-(4·氣节基）_3_侧氧基_3,4二氫^心苯并口等 哄-7-基][4-(Ν-乙醯胺基）苯石黃酿胺]; Ν-[4-(7·甲脒基萘_2_基）曱基_3_側氧基_3，二 -2Η-1，4-苯并曙卩井_7_基]苯績醯胺； 氫 Ν-[4-(7·甲勝基萘_2_基）甲基_3_侧氧基_3,4_二 -2Η-Μ·苯并啊_7_基](對甲氧基苯基伽胺）；^ • Ν·[4-(7-甲脉基萘_2_基）甲基_3_側氧基_3,4_ -2Η-1，4·苯并嗜哄基](6_漠萘_2基）磺酿胺； 氫 N-[4-(7-甲脒基萘_2_基）曱基_3_側氧基_3,心， 卻·1，4-苯并噚哄-7-基](5-啥啉基磺醯胺）；及 N_[2,2·二甲基氧離子基吡啶-2-基）_3 4_二. ' 抓1，4·苯并簡基]甲燒石黃醯胺。 ，—乳 2. 2請圍第1項之化合物，其中，環A為笨環或 3虱6-貝方香族雜環，該苯環或芳香族雜環係除了… 取代基外視需要經-個至三個選自下述基團取代：4素 318919 179 200800926 原子、視需要經取代之烷基、羥基、烧氧基、視需要經 取代之胺基、氰基、羧基、烷氧基羰基、視需要經取代 之烯基、烷醯基、環烷基及視需要經取代之胺甲醯基。 3·如申睛專利範圍第j項之化合物，其中X為氧原子、硫 原子、亞曱基或式：_NH_2基團。 4·種下式[La]之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
    /、中％ A為除了 rii取代基外視需要具有取代基之苯 %或除了 R11取代基外視需要具有取代基之含氮6_員 芳香族雜環， R 為式·· RaaS〇2NH-、RaaS〇2NH-CH2·或（Rb)(Rc) NS02-之基團，
    、 马烷基、環烷基、視需要經一個或兩個烷基取 代之胺&基、苯基或5_或6_員單環雜芳基， 為相同或不同’且各為氫原子、烧基或環 烷基， ^ R中之一者為氫原子、鹵素原子或烷基， ^另21 f43氨原子、烷基、烷氧基羰基、苯基或鹵苯基， ’ R舆兩者以相鄰碳原子彼此互相結合以形成飽 餘和環基（該環基視f要包含選自氧原子、硫原 子及=原=之相同或不同的一個或兩個雜原子）， 為氧原子、硫原子、亞甲基、或式·、腿-之基 318919 180 200800926 團， Ya 為式：-C(=0)-、-C(=S)-或-CH(R51)-之基團， R51為氫原子或苯基， Ar1為 (a) 視需要經一個至三個選自下述基團取代之苯基 (或萘基）：鹵素原子、羥基、氰基、硝基、視需要經一 個至三個鹵素原子取代之烷基、羥基烷基、醯氧基烷基 (Acyloxyalkyl)、視需要經一個至三個鹵素原子取代之 ® 烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷硫基、視需要經一個至 二個鹵素原子取代之伸烷二氧基、視需要經一個或兩個 烷基取代之胺基、醯胺基、環烷基及烷基磺醯基； (b) 視需要經一個至兩個選自i素原子、三鹵烷基之 基團取代之噻吩基，該噻吩基視需要稠合至苯環； (c) 視需要經一個至兩個選自i素原子、硝基、烧基 及三函烷基之基團取代之吡啶基； φ (d)視需要經鹵素原子取代之嘧啶基； (e) 喹琳基； (f) 視需要經鹵素原子取代之塔哄基（Pyridazinyl); (g) 吼咯基； ' (h)視需要稠合至苯環之呋喃基； - ⑴視需要稠合至苯環之噻唑基；或 ⑴視需要稠合至苯環及視需要經烷基取代之咪唑 基，以及 Q為單鍵、伸烷基或伸烯基。 181 318919 200800926 I如^料㈣圍第！項之化合物，其中，環A為苯環或 含氮六員芳香族雜環，該苯環或芳香族雜環係除了 Ri - 取代基外視需要經一個至三個選自下述基團取代：（a) ' _素原子、（b)烧基（該烧基係視需要經一個至三個選自 下述基團取代·鹵素原子、羥基、烷氧基、胺基、單烧 基胺基及二烷基胺基）、羥基、烷氧基、(e)胺基（該 胺基係視需要經一個或兩個選自烷基或醯基之基團取 • 代）（f)氣基（S)繞基、（h)烧氧基幾基、⑴視需要經烧 氧基取代之烯基、（j)烷醯基、（k)環烷基及⑴胺甲醯基（該 胺曱醯基係視需要經一個或兩個烷基取代）之基團取 6·如申請專利範圍第4項之化合物，其中，環A為苯環或 含氮六員芳香族雜環，該苯環或芳族基雜環係除了 Rll 取代基外視需要經一個至三個選自下述基團取代：（a) 鹵素原子、（b)烷基（該烷基係視需要經一個至三個選自 • 下述基團取代素原子、羥基、烷氧基、胺基、單烷 基胺基及二烷基胺基）、（c)羥基、（d)烷氧基、（e)胺基（該 胺基係視需要經一個或兩個選自烷基或醯基之基團取 、 代）、（f)氰基、（g)羧基、（h)烧氧基Μ基、⑴視需要經烷 氧基取代之烯基、⑴烷醯基、（k)環烷基及⑴胺甲醯基（該 ' 胺曱醯基係視需要經一個或兩個烷基取代）。 7.如申請專利範圍第6項之化合物，其中，環A為除了 R1取代基外視需要經選自下述基團取代之苯環：鹵素原 子、經基、C〗-4烧基、三鹵{卜4烧基、經基_ cK4烧基、 182 318919 200800926 Cm烷氧基_Cl_4烷基、Ci_4烷氧基、胺基、C2 4烯基、 C2-5烧酿基及c3_8環烷基， R為Ch烷基磺醯基胺基、Cw環烷基磺醯基胺 基、烷基胺基磺醯基、Ci_4烷基磺醯基胺基甲基、 .胺基&醯基胺基、二（Cw烷基）胺基磺醯基胺基或單 (Ch烷基）胺基磺醯基，
    =與尺31中之一者為氫原子或Cw烷基，且另一 者為氫原子、i素原子、Ci4烧基或苯基，或r2^r3] 兩者互相結合以形成c38環烷基， 為氧原子、硫原子、亞甲基或式：_NH_i基團， Ar1為（a)視需要經一個至三個選自下列之基團取代 之苯基:鹵素原子、羥基、氰基、硝基、k垸基、視 需要經一個至三個4素原子取代之Gw烷基、羥基 烷基、醯氧基-Cl_4烷基、Ci_4烷氧基、經一個至三個鹵 素原子取代之h燒氧基、C38環烧基、Ci4燒硫基、 視需要經—個或兩個k烧基取代之胺基、C2.5烧醯基 胺基、C】·4伸烷二氧基及經一個或兩個鹵素原子取代之 Cl·4伸烷二氧基；（b)萘基；（c)視需要經一個或兩個選自 鹵素原子與三i_C〗_4烷基之基團取代之噻吩基（或苯并 塞为基），（d)視需要經一個或兩個選自_素原子、硝基、 ci·4烷基及二齒烷基之基團取代之^比咬基或卜）苯 并呋喃基， Q為單鍵或c^4伸烧基及 γ 為式·· -C(=0)-、_c(=S)4_CH2-之基團。 318919 183 200800926 8·如申請專利範圍第7項之化合物，其中R21與r3i兩 均為氫原子。 ~ • 9·如申請專利範圍第7項之化合物，其中R21為氫原子， - 且R31為Ci_4烷基。 1〇·如申請專利範圍第7項之化合物，其中R21為氫原子戋 Cl-4烷基，且R31為苯基。 U·如申請專利範圍第7項之化合物，其中與RS1兩者 均為C^4院基。 12·如申請專利範圍第7項之化合物，其中R21為氫原子， 且R31為齒素原子。 13·如申請專利範圍第7項之化合物，其中R2!與以相 鄰碳原子彼此互相結合以形成C3-8環烷基。 14·一種選自下列所組成之群組之化合物或其醫藥上可接 受之鹽： N-(3-側氧基-2,4-二苯基-3,4-二氫-2仏1，4_苯并口琴 % 啡_7-基）甲烷磺醯胺； N-[4-(4-氟苯基）-3·側氧基-2-苯基_3,4•二氮 -2Η·1,4·苯并噚哄-7-基]甲烷磺醯胺； Ν_[4-(4·氯苯基）-3-侧氧基-2-苯基J，心二氣 -2Η·1，4-苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯胺； ’ Ν·(2,2-二曱基_3·側氧基-4·苯基_3，本二氫jh-h 笨并噚啡-7-基）甲烷磺醯胺； N-[4-(4-氟苯基）·2,2-二甲基-3-侧氧基-3,仁二氫 -2Η_1，4-苯并噚畊-7-基]-曱烷磺醯胺； 318919 184 200800926 N-[4-(4-氯苯基）-2,2-二甲基-3-側氧基_3,4-二氫 -2H-1，4-苯并噚啡·7_基]甲烷磺醯胺； , Ν-[4-(3,4_ 二氟苯基）-2,2-二甲基-3-側氧基 _3,4·二 氫·2Η-1，4-苯并噚畊-7-基]曱烷磺醯胺； Ν·[4-(4-氟-3-甲基苯基）-2,2-二甲基侧氧基-3,4-二氫-2H-1，4-苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯胺； Ν-[4·(3ϋ氟苯基）-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二 氫-2Η-1，4-苯并噚啡_7_基]曱烷磺醯胺； _ Ν-[4-(4-甲氧基苯基）_2,2_二甲基-3-侧氧基二 氫-況-1，4·苯并噚哄-7-基]甲烷磺醯胺； N-[4_(4-氟苯基）_2,2_二曱基-3_側氧基-3,4-二氫 _2H_1，4-苯并噚哄-7-基]乙烷磺醯胺； Ν_[4-(5·氟吼啶_2•基>2,2_二甲基·3_侧氧基_3,4-二 氫_2Η-1，4_苯并曙明基]甲烷磺醯胺； Ν_(4_ 苄基 _2,2·二曱基-3·侧氧基-3,4·二氫-2Η-1，4-φ 苯并噚畊-7-基）甲烷磺醯胺； Ν-(4·苄基_3-侧氧基_3,4·二氫-2Η-1，4-苯并噚D井-7-基）甲烷磺醯胺； ν-[4-(4-氟苯基）_2_甲基-3_侧氧基-3,4_二氫 ·2Η-1，4-苯并嘿哄_7_基]甲烷磺醯胺； 4_(4_氟苯基）_ν,2,2-三甲基·3-側氧基-3,4-二氳 -2Η-1，4-苯并嗜D井-7-磺醯胺； Ν-[4·(5_氣-2-噻吩基）_2,2_二曱基-3-侧氧基-3,4·二 氫一211·1，4·苯并噚啡·7-基]曱烷磺醯胺； 185 318919 200800926 N’-[4-(4-氟苯基）-2,2-二甲基-3-侧氧基-3,4-二氫 -211-1，4-苯并[1署哄_7-基]_>1，1^_二甲基石黃酸二胺； N-[4-(4-氟苯基）·2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-1，4_ 苯并 噚畊-7-基]_甲烷磺醯胺； Ν·[2,2-二甲基-3-侧氧基-4-(3-噻吩基）-3,4·二氫 "2H_1，4-苯弁嘻哄-7_基]甲烧石黃酿胺； N-[4_(4_氟苯基）-3-側氧基-3,4-二氫螺[1，4-苯并噚 啡-2，Γ-環丁烷]-7-基]甲烷磺醯胺； 馨 Ν-ΠΚ4-氟苯基）_3,3·二甲基·2_侧氧基-1，2,3,4·四氫 喹喏啉-6-基]甲烷磺醯胺； 仏[4-(4-氟_3-三I甲基）苯基]-2,2-二甲基-3_侧氧基 -3,4-二氳·2Η·1，4-苯并噚畊-7-基]曱烷磺醯胺； Ν-[2,2-二甲基-4-(4-甲基苯基）-3-側氧基_3,4-二氫 -2Η_1，4-苯并曙D井-7-基]甲烧石黃醯胺； Ν-[4·(4-氟苯基）·3_侧氧基_3,4_二氫螺[〗,4_苯并曙 0 畊-2，1、環丙烷]-7-基]甲烷磺醯胺； Ν-[2,2-二乙基-4-(4-氟苯基）-3-侧氧基_3,4_二氡 -2Η-1，4·苯并噚哄-7-基]甲烧石黃醯胺； Ν-[2-乙基_4-(4-氟苯基）-3-侧氧基_3,4-二氫 _2Η_1，4-苯并曙畊-7-基]甲烧石黃醯胺； Ν·[2,2_二曱基_3·侧氧基-4-[(4_三氟甲基）苯 基]-3,4-二氫-2Η_1，4-苯并_畊·7·基]曱烷磺醯胺； Ν_[4-(4-氟苯基）_2,2_二曱基_3·侧氧基_3,4_二氫 -2Η-1，4-苯并噚畊_7_基]磺醯二胺； 318919 186 200800926 N-[4-(2,4-二氟苯基）-2,2-二甲基-3·側氧基 _3,4_ 一 氫-2Η-1，4-苯并嗜哄-7-基]曱烧磺醯胺； . Ν·[4_(4-氟苯基）-2,2-二甲基-3-硫 _ 基 _3,4_ 二气 ·2Η_1，4·苯并噚哄-7-基]曱烷石黃酸胺； Ν·[4-(4•氟-2-曱基苯基）·2,2-二曱基-3-侧氧基_3 4 二氳_2H_1，4-苯并噚D井-7-基]曱烷磺醯胺； Ν·[4-(4·氯-3-曱氧基苯基）-2,2-二曱基_3_側氧基 -3,4-二氫-2H-1，4_苯并噚啡_7_基]曱烷磺醯胺； 土 _ Ν-[4·(4ϋ甲氧基苯基）-2,2-二曱基乂侧氧基 _3,4_二氫-2Η-Μ-苯并噚哄基]曱烷磺醯胺； 土 4-(4-氟-3-甲基苯基）_Ν，2,2-三曱基_3_側氧基_3,4_ 二氳-2Η-1，4_苯并噚D井-7-續酸胺； Ν-[4-[3-(二曱基胺基）_4_氟苯基]_2,2·二甲基_3_侧 氧基-3,4-二氬-2Η-Μ-苯并噚哄·7_基]甲烷磺醯胺； Ν-[4-(3-氯-4-氟苯基）_3_側氧基 _3,4_ 二氫 ^ 苯并曙哄-7-基]曱烧石黃驢胺； 仏[4_(2_氯_4_氟苯基）_2,2_二甲基_3_側氧基_3,4-二 氫·2H_1,4-苯并噚畊-7_基]甲烷磺醯胺； 义[4-(4-氯-2_1苯基）-n甲基冬侧氧基_3,4二 氫-2Η-1，4·苯并噚畊基]甲烷磺醯胺； Ν-[4-(4-氯-2-曱基苯基）_2,2
    _二甲基-3-側氧基-3,4- 續醯胺； Ν-[4-(4-溴苯基）_2,2-二甲 y
    •侧氧基-3，4-二氫 318919 187 200800926 N-[4-(4-氟苯基）-2,2,6_三曱基-3_側氧基-3,4_二氳 -2Η·1，4-苯弁t%啡-7-基]甲烧石黃酿胺， s Ν-[6·胺基-4-(4-氟苯基）-2,2-二曱基-3-侧氧基-3,4- 二氫·2Η-1，4-苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯胺； Ν-[4-[3-(二氟曱基）-4-氟苯基]-2,2-二曱基-3-侧氧 基·3,4-二氫_2H_1，4_苯并噚畊-7_基]甲烷磺醯胺； 4-(4-氯苯基）-N，2,2-三曱基-3-侧氧基-3,4·二氫 -2Η·1，4_苯并噚畊-7·磺醯胺； Ν-[4_(4 -氯-2 -氣基苯基）-2,2-二甲基-3-侧氧基- 3,4· 二氫-2Η-1，4-苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯胺； 4-(4-溴苯基）_Ν，2,2-三曱基-3·側氧基-3,4-二氫 -2Η-1，4_苯并噚啡-7-磺醯胺； Ν-[4-(5 -氣 ϋ比 σ定 2-基）-2，2-二曱基-3-側氧基 3，4-二 氮·2Η_1，4·苯弁曙哄-7-基]曱烧石黃酸胺； Ν_[5-氯-4·(4-氟苯基）·2,2-二甲基-3-侧氧基·3,4-二 φ 氫-2Η-1，4-苯并噚畊-7-基]曱烷磺醯胺； Ν - [ 4 - (4 - >臭· 2 -曱基苯基）-2，2 -二曱基-3 _側氧基-3，4 _ 二氫-2Η·1，4_苯并噚啡-7-基]曱烷磺醯胺； Ν-[4·[4-氯-3-(三氟曱基）苯基]-2,2-二甲基-3-侧氧 基-3,4-二氮-2H_1，4-苯弁1%哄-7-基]甲烧石黃酸胺； N-[4-[3_氟·4-(三氟曱基）苯基]-2,2-二曱基-3-侧氧 基-3,4 -二氮- 2H-1，4 -苯弁Π亏哄-7-基]甲炫石黃酿胺， N-[4-(4-氯-3-氟苯基）_2,2_二甲基-3-侧氧基-3,4-二 氳-2Η·1，4-苯并曙畊-7-基]曱烷磺醯胺； 188 318919 200800926 Ν·[4-(4·氯-3-甲基苯基）_2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氳_2H-1，4_苯并_畊_7_基]甲烷磺醯胺； N_[4-(3-氟-4_甲基苯基）_2,2·二甲基-3-側氧基-3,4_ 二氳-2Η-1，4·苯并B琴哄_7_基]甲烷磺醯胺； 4-(4_氯_2-甲基苯基）_Ν，2,2-三甲基_3-侧氧基-3,4_ 二氫-2Η-1，4-苯并噚畊·7_磺醯胺； Ν-[4-(2,4-二甲基苯基>2,2-二曱基-3-側氧基-3,4-一 氫-2Η-1，4·苯并噚啡_7_基]甲烷石黃醯胺； 1^-[4-(3-氯-4-甲基苯基）_2,2-二甲基-3-側氧基-3，‘ 二氫-211-1，4_苯并噚哄_7_基]甲烷磺醯胺； Ν-[4-(3,4-二氟_5_曱氧基苯基）_2,2-二甲基侧氧 基_3,4·二氫-2Η·1，4-苯并D萼0井-7-基]甲烧磺驢胺； Ν-[4-(3,4-二氯苯基）-2,2-二甲基-3-側氧基 _3,4-二 氫-2Η-1，4_苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯胺； Ν-[2,2-二曱基_4·(2-萘基）_3·側氧基-3,4-二氫 -2Η-1，4-苯并基]甲燒績酸胺； Ν-[4_(4-氟_2,6-二曱基苯基）_2,2-二曱基_3_侧氧基 -3,4_二氫-2Η·1，4_苯并噚畊_7·基]甲烷磺醯胺； Ν-[5-溴-4-(4-氟苯基）-2,2_二甲基-3-側氧基_3,4_二 氫-2Η_1，4·苯并噚啡_7_基]曱烷磺醯胺； Ν-[4-(5-氯_2_曱基苯基）-2,2-二甲基-3-側氧基_3肛 二氫-2Η·1，4-苯并噚畊_7·基]曱烷磺醯胺； Ν-[5-氯-4-(4-氯苯基）-2,2·二甲基_3·側氧基_3,4_二 氫-2H-1，4-苯并曙哄_7·基]甲院石黃醢胺； 318919 189 200800926 Ν-[4·(4·氟苯基）_2,2,5三曱基_3_側氧基·3,4•二氫 -2Η-1，4·苯并噚啡基]甲烷磺醯胺； Ν-[4-(4-漠、-3_ 曱基苯基）_2,2_二 f 基 侧氧基 _3,4_ 二氫-2H-1，4-苯并噚啡-7-基]甲烷磺醯胺； N-[4-(2,2_二氟_1，3_苯并二氧雜環戊烯_5•基）_2,2_ 二曱基-3-侧氧基-认二氫^^苯并嗜哄巧⑷甲烧 續醯胺； N-(4-均三曱苯基_2,2_二甲基·3_侧氧基_3,4•二氫 -2Η-1，4-苯并嗜〇井-7-基）-甲烷石黃醯胺； Ν-[4-(2,6-二甲基苯基）_2,2-二甲基_3_侧氧基_3,4_ 一 IL-2H-1，4-本并H亏哄_7_基]甲烧石黃酿胺； N-[4-(4-氯-2,6-二甲基苯基）_2,2-二曱基_3_侧氧基 _3,4_二氫·2Η_1，4-苯并噚啡_7_基]曱烷磺醯胺； Ν-[4-(5-溴-3-甲基吡啶_2_基>2,2-二曱基_3“則氧基 -3,4-一氫-2Η-1，4·苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯胺； Ν-[5·氟-4-(4-氟苯基）_2,2-二甲基侧氧基_3,4-二 氫_211-1，4-苯并噚畊_7_基]甲烷磺醯胺； Ν-[4_(3,5-二氯吼啶_2_基>2,2_二曱基小侧氧基 -3,4-二氫·2Η-1，4·苯并曙啡-7_基]甲烷磺醯胺； Ν-[4_(4-氟·2,3-二曱基苯基）_2,2-二甲基_3-側氧基 —氫-：211-1，4_苯并噚畊基]甲烧磺醯胺； Ν-[4-(3-氯-2-甲基苯基）_2,2-二曱基·3-侧氧基_3,4_ 二氫-2Η-Μ-苯并噚哄-7-基]曱烷磺醯胺； 1[4-(5-氟_2-甲基苯基）_2,2-二曱基-3-側氧基-3,4- 190 318919 200800926 二氫·2Η-1，4-苯并噚畊-7-基]曱烷磺醯胺； Ν_[2,2-二甲基-3-侧氧基-4·(1-苯基乙基）-3,4-二氫 -211·1，4-苯并嘿畊_7_基]甲烷磺醯胺； N-[2,2-二曱基-4-(3 -曱基苄基）-3_侧氧基-3,4-二氫 -2H-1，4-苯并曙哄-7-基]甲烧磧酿胺； N-[2,2-二甲基-4-[2-甲基-5·(三氟甲基）苯基]_3-側 氧基-3,4-二氫-2H-1，4-苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯胺； N-[2,2_二曱基-3_側氧基-4_(2,4,6-三氟苯基）_3,4-二 肇 虱·2Η-1，4-苯并Π萼D井-7-基]曱烧石黃醯胺； 苯曱酸2-氯-5-[2,2-二甲基-7-[(曱基磺醯基）胺 基]-3-侧氧基-2,3-二氫-4Η-Μ-苯并噚啡·4-基]苯甲酯； Ν-[4_(·4-氯-2·曱氧基曱基苯基）-2,2-二甲基_3•側 氧基-3,4-二氫_2Η_1，4-苯并噚畊_7_基]甲烷磺醯胺； Ν [4 (6·氣_2,2- 一氟_1，3_苯并二氧雜環戊烯_5_ 基）-2,2-一曱基·3_側氧基_3,4_二氫-2Η-1，4-苯并噚哄_7· φ 基]甲烷磺醯胺； Ν_[2,2-二甲基-4-(3-甲基-5-硝基吡啶_2-基）_3_侧氧 基_3,4_二氫-2H_1，4-苯并噚明：-7基]曱烷磺醯胺； N-[4-(5-氯-3-甲基叽啶基）·2,2_二甲基_3y則氧基 * _3,‘二氫JH·1，4-苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯胺； ' Ν-[4_[4·氟-2-(三氟甲基）苯基]_2,2·二甲基_3_侧氧 基_3,4_二氫-2H-1，4-苯并噚哄_7_基]甲烷磺醯胺； N-[2,2_二曱基-4-[2-甲基_4_(三氟曱基）苯基]側 氧基-3,4-二氫苯并噚畊_7_基]甲烷磺醯胺； 318919 191 200800926 N-[4-(4-氟苯基）-2,2·二甲基_3_側氧基-5_乙烯基 -3,4-二氳-2H-M-苯并噚啡-7-基]甲烷磺醯胺； . N-[4-(4-氯苯基）-5-氟-2,2-二甲基-3-側氧基 _3,4-二 氫-2H-1，4-苯并曙哄_7·基]曱烧石黃酿胺； Ν-[4-(5·氯吼啶-2-基）-5-氟-2,2-二甲基-3-侧氧基 -M-二氫-：2H-1，4·苯并噚畊·7_基]甲烷磺醯胺； N-[4-[3_氯·5·(三氟曱基）π比啶基]_2,2·二曱基-3-侧氧基-3,4-二氳-2Η-1，4-苯并嗜哄-7-基]甲烷磺醯胺； _ Ν-[4·[3_(氯苯基）-2,2-二甲基_3_側氧基-3,4-二氫 -2Η-1，4-苯并噚畊_7_基]甲烷磺醯胺； Ν_[4-[5·溴-6·甲基啦啶-2-基]_2,2-二甲基-3-侧氧基 _3,4-二氫JH-l,4·苯并噚哄_7_基]甲烷磺醯胺； Ν·[5-氟-4-(5·氟吼啶-2-基）-2,2_二甲基-3-侧氧基 _3,4-二氫-；2Η-1，4-苯并噚哄基]甲烷磺醯胺； Ν-[2,2-一曱基-3-侧氧基_4-[5-(三氟曱基）-2·σ塞吩 _ 基]·3,4·二氫·2Η·1，4-苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯胺； Ν-[4-(6-氯-4-曱基啦啶-3·基）_2,2_二甲基冬側氧基 -3,4-二氫-2Η-1，4·苯并噚哄·7-基]曱烧磺醯胺； 1[4-(5_溴吼啶-2-基）_2,2·二甲基-3-侧氧基-3,4-二 氫-2Η-1，4-苯并曙畊-7-基]甲烧石黃酿胺； Ν-[4-[4-氯-3-(羥甲基）苯基]_2,2_二甲基_3_側氧基 -3,4-二氫·2Η-1，4-苯并噚畊基]甲烷磺醯胺； Ν-[4-(6-溴-5·甲基吼咬-3-基）_2,2-二甲基-3·侧氧基 -3,4-二氫-211-1，4-苯并噚哄-7-基]甲烧石黃酿胺； 192 318919 200800926 N-[4-(6-氯-2_甲基啦啶_3_基）_2,2_二甲基-3-側氧基 -3,4-二氫-2H-1，4-苯并噚哄_7_基]曱烷磺醯胺； • N-{2,2-二曱基·3-侧氧基_4-[5-(三氟曱基）吡啶_2_ 基]_3,4_二氫-2Η-1，4-苯并噚哄-7-基}曱烧磺醯胺； Ν·{2,2·二曱基·4_[3_曱基_6-(三氟甲基）吡啶-2-基]-3-側氧基·3,4-二氫-2Η-Μ-笨并曙畊-7-基}曱烷磺 醯胺； 1^-[4-(5-氯_3·氟吼啶_2·基）-2,2-二甲基-3-侧氧基 ^ _3,4_二氳-2Η·1，4-苯并曙哄-7-基]曱烧磺醢胺； >1-[4-(3-氯苯基）-5-氟-2,2-二甲基-3-侧氧基-3,4-二 氫-2Η-1，4-苯并噚哄-7·基]曱烷磺醯胺； Ν-[4-(5_溴吼啶_2_基）·5-氟-2,2-二曱基-3-侧氧基 _3,4-二氫-211-1，4-苯并曙哄-7-基]甲烧磺酸胺； ^-[4-(5-氣_3-曱基〇比咬_2-基）-5-氟-2,2-二甲基_3-侧氧基-3,4-二氫·2Η-1，4-苯并噚畊-7·基]曱烷磺醯胺； 鲁 Ν-{5·氟-2,2_二甲基侧氧基_4_[5_(三氟曱基比 咬-2-基]·3,4-二氫-2Η-1，4-笨并曙哄-7-基}甲烧石黃醢胺； Ν-[4-(5·氟-3_甲基吼啶_2_基）_2,2_二甲基-3-侧氧基 -3,4_二氫-2Η-1，4-苯并噚畊-7-基]曱烷磺醯胺； • Ν-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基）-5-氟-2,2-二甲基_3-侧 ' 氧基-3,4-二氳-2H-1，4-苯并曙哄-7-基]甲烧續酿胺； Ν·[4-[4·氯-3-(經甲基）苯基]_5·氟-2,2_二甲基_3-侧 氧基-3,4-二氫-2H-1，4 -苯并曙啡-7-基]曱烧石黃酿胺； 苯甲酸2_氯-5-[5-氟-2,2·二甲基-7·[(甲基磺醯基) 193 318919 200800926 胺基]-3-側氧基_2,3_二氫_4H-1，4-苯并噚畊-4-基]笨甲 m ； Ν-[4-(2,6·二甲基吡啶-3-基）·2,2-二曱基-3-側氧基 -3,4-一 苯并_哄_7_基]甲烧續醯胺； Ν·[5-環丙基·4-(4-氟苯基）_2,2-二甲基-3-侧氧基 -3,4-二氳-2Η_1，4·苯并畊-7-基]曱烷磺醯胺； Ν-[5·氟_本[3·氟_4-(三氟甲基）苯基;]_2,2-二甲基 侧氧基-3,4-二氫-2Η-1，4-苯并嗜啡_7_基]曱烷磺醯胺； Φ Ν·[5·氟_2,2,二甲基侧氧基_4-[4-(三氟甲基）苯 基]_3,4·二氫_2Η·1，4·苯并噚畊基]甲烷磺醯胺； Ν-[5-Κ[4-氟-3-(三 I 甲基）苯基]_2,2-二甲基·3-側氧基-3,4-二氳-2H-1，4-苯并曙哄-7-基]甲烧續醯胺； N-[4-(3-氯·4· I苯基）-5 -氟-2,2-二甲基-3-侧氧基 -3,4-二氳-211_1，4-苯并曙哄_7-基]甲烧石黃酸胺； N_[4_(3,4-二氟苯基）_5_氟-2,2-二甲基-3-側氧基 ^ -3,4-二氫_2Η·1，4-苯并噚哄基]曱烷磺醯胺； Ν·[5· It -4-(5·氟 _6_ 甲基口比咬 _2_ 基）-2,2_ 二甲基 側氧基-3,4-二氫-2Η·1，4_|并噚畊_7_基]曱烷磺醯胺； !^-[4_(6-氯-2-甲基吼啶_3_基）-5-氟-2,2_二甲基-3- • 侧氧基_3,4-二氫-2Η·1，4-苯并噚畊-7-基]曱烷磺醯胺； • Ν-[4-(4-氯-2-氟苯基）-5_氟_2,2-二甲基側氧基 -3,4-二氫-2Η-1，4·苯并噚D井_7_基]甲烷磺醯胺； Ν-[4_(5-氟_6_甲基π比咬_2·基）·2,2·二曱基-3-側氧基 -3,4-二氫-211-1，4_苯并噚畊_7_基]曱烷磺醯胺； 194 318919 200800926 N-[4_(苯并噻吩_2·基）-2,2-二甲基·3-侧氧基-3,4_二 氫-211-1，4_苯并噚畊·7_基]曱烷磺醯胺； Ν-[4-(苯并呋喃-2-基）-2,2-二甲基-3·側氧基-3,4-二 氫-2Η_1，4-苯并噚哄-7-基]甲烷磺醯胺； Ν-[4-[2-氯-6-(三氟甲基）吡啶_3_基]-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4_一氣-2H-1，4 -苯弁曙哄-7-基]甲烧績酿胺； Ν-[4·(4-氟苯基）-5-(甲氧基甲基）·2,2·二甲基-3-侧 氧基-3,4-二氫_211-1,4_苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯胺； Ν-[2,2_二甲基·4_[3-甲基-5-(三氟曱基）口比咬-2-基>3-倒氧基-3,4_二氫-2H-1，4-苯并噚哄-7-基]曱烧續醯 胺； Ν·[2,2-二曱基·4-[2·曱基_6_(三氟曱基）ϋ比ϋ定_3一 基]·3·侧氧基-3,4-二氳·2Η·1，4-苯并卩琴哄_7_基]甲烧石黃醯 胺； Ν-[2,2_二曱基_4·[2-曱基_5_(三氟甲基）π比咬_3- φ 基]侧氧基_3,4·二氫-2Η-Μ-苯并卩萼畊_7_基]曱烷磺醯 胺； > N-[5-乙基-4_(4-氟苯基）-2,2-二曱基_3_侧氧基-3,4-二氫·2Η_1，4_苯并曙畊-7-基]曱烧磺醯胺； Ν-[5·氟-2,2-二甲基_3_側氧基_4-[5-(三氟甲基）_2_ 噻吩基]_3,4_二氫_2Η-1，4-苯并噚畊_7_基]甲烷磺醯胺； Ν-[5·氟_4-(5-氟_3·曱基吼啶-2-基）-2,2_二甲基 側氧基-3,4-二氫-2Η·1，4-苯并噚畊_7-基]甲烷磺醯胺"； Ν-[4-(6·氯-2,2-二氟-1，3-苯并二氧雜環戊歸_5_ 318919 195 200800926 基）-5-氟-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4_二氫-211-1，4-苯并11等 啡-7-基]甲烷磺醯胺； • Ν·[4-(2,2-二氟·1，3-苯并二氧雜環戊烯_5-基）_5_氣 -2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-211-1，4-苯并嗜0井_7-基] 甲烷磺醯胺； Ν-[4-(5漠-3 -甲基 σ比咬-2 -基）-5_ 氟-2,2 -二甲基-3_ 側氧基—3,4-二氳-2Η-Μ-苯并噚哄-7-基]曱烷磺醯胺； Ν-[5 -氟-2,2·二甲基-4-[3 -甲基-5-(三氟^甲基）口比咬 -2 -基]-3-侧氧基-3,4_二氫-2H-1，4·苯并Π萼哄-7·基]曱烧 石黃醯胺； N·[4-(4-氯-2 -曱基苯基）-5·敗-2,2-二甲基-3-侧氧基 -3,4-二氫-2Η-1,4·苯并噚啡-7-基]曱烷磺醯胺； Ν_[4·(3-胺基·4-氟苯基）-2,2-二曱基-3-侧氧基-3,4-二氫-2Η-1，4-苯并噚畊-7-基]曱烷磺醯胺； Ν-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基）-2,2·二曱基-3_側氧基 φ -3,4_二氫―211·1，4-苯并噚畊-7-基]甲烷磺醯胺； 4_(3_氯-4-氟笨）_ν，2,2-三甲基冬侧氧基-3,本二氫 -2Η-1，4·苯并噚畊_7_磺醯胺； Ν-{2,2_二甲基_3_侧氧基-4·[3·(三氟曱基）苯 - 基]-3,4-二氫-2Η-1，4-苯并噚畊-7-基}甲烷磺醯胺；及 ' ^ Ν_{2,2-二甲基4_[2_甲基_3-(三氟曱基）苯基]_3-侧 氧基-3,4_二氫-2Η-154-苯并噚畊_7_基}甲烷磺醯胺。 15·二種礦皮質素受體調節劑，包含下式[I]之化合物或其醫 藥上可接受之鹽： 196 318919 200800926
    其中，環A為除了 R1取代基外視需要具有取代基之苯 娘、或除了 Rl取代基外視需要具有取代基之含氮卜員 芳香族雜環， R 為式：RaS02NH-、RaS02NH-CH2-或（Rb)(Rc)NS02- 之基團， 恭R為烷基、環烷基、視需要經烷基取代之胺基、視 需要經取代之芳基、或視需要經取代之雜芳基， 妒與Rc為相同或不同，且各為氫原子、烷基或環 烷基， 、R與R3為相同或不同，且各為氫原子、鹵素原子、 =需要經取代之燒基、縣、羧基、烧氧基羰基、視需 =經取代之胺甲醯基、或視需要經取代之芳基，或r2 2 兩者以相鄰碳原子彼此互相結合以形成飽和或不 匕和環基（該環基視需要具㈣自氧原子、硫原子及氮 '、子之相同或不同的一個或兩個雜原子）， 團，X為氧原子、硫原子、亞甲基、或式：_nr4_之基 R4為氫料、縣、視需要峰代之芳垸基或醯基， γ5為式：<(=0)·、-c(=s)-或-CH(R5)-之基團， R為氫原子、烷基或視需要經取代之芳基， Ar為視f要經取代之芳基或視需要絲代之雜芳 318919 197 200800926 基，以及 Q為單鍵、伸院基或伸燁基。 16·如申明專利範圍第15項之調節劑，其為礦皮質素受體 拮抗劑（盤固酮拮抗劑）。 17·一種醫藥組成物，包含下式[I]之化合物或其醫藥上可接 受之鹽作為活性成分：
    /、中，環A為除了 R1取代基外視需要具有取代基之苯 環、或除了 R1取代基外視需要具有取代基之含氮6_員 芳香族雜環， R1 為式：RaS02NH-、RaS02NH-CH2-或（Rb)(Re)NS〇2- 之基團， R為烷基、環烷基、視需要經烷基取代之胺基、視 ^ 品要經取代之芳基、或視需要經取代之雜芳基， R與Rc為相同或不同，且各為氫原子、烷基或環 烧基， R2與R3為相同或不同，且各為氫原子、鹵素原子、 . 視需要經取代之烷基、烯基、羧基、烷氧基羰基、視需 - 要經取代之胺甲醯基、或視需要經取代之芳基、或R2 與R3兩者以相鄰碳原子彼此互相結合以形成飽和或不 飽和環基（該環基視需要具有選自氧原子、硫原子及氮 原子之相同或不同的一個或兩個雜原子）， 318919 198 200800926 x為氧原子、硫原子、亞甲基、或式：-nr4-之基 團， ， r4為氫原子、烷基、視需要經取代之芳烷基或醯基， , Y 為式·· -C(=0)-、-C(=s)·或-CH(R5)-之基團， R5為氫原子、烷基或視需要經取代之芳基， Ar為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳 基，以及 Q為單鍵、伸烷基或伸烯基， ’惟排除 N_(4-节基-3_侧氧基-3,4-二氫_2H-1，4-苯并噚畊-7- 基）(對甲苯磺醯胺）； N_[4_(2_氟苄基）·3·側氧基_3,4_二氫-2Η·1，4-苯并噚 口井_7-基][4-(Ν_6醯胺基）苯石黃醯胺]; Ν-[4-(4-氟苄基）_3·侧氧基-3,4-二氫-2Η-1，4-苯并噚 啡-7_基][4_(Ν-乙酿胺基）苯磧醯胺]； _ Ν·[4-(7-甲胨基萘基）曱基_3·侧氧基_3,4_二氫 _2Η-1，4-苯并Π琴哄-7·基]苯磺醯胺； Ν-[4-(7-甲脒基萘_2_基）甲基_3-侧氧基_3,4_二氫 …_2Η-1，4-苯并曙哄-7·基](對甲氧基苯基磺醯胺); Ν-[4-(7-甲脒基萘_2_基）甲基-3_侧氧基_3,4_二氮 -2Η_1，4-苯并卩萼哄_7-基](6_溴萘·2·基）磺醯胺； Ν-[4-(7-曱脒基萘-2-基）甲基·3_侧氧基-3,4-二氫 _2Η-1，4-苯并噚畊-7-基](5-喹啉基磺醯胺）；及 Ν-[2,2·二甲基-4-(1·氧離子基吡啶_2-基）-3,4-二氫 199 318919 200800926 -2H-1，4_苯并噚哄-6_基]甲烷磺醯胺。 18.如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其為礦皮質素 • 受體拮抗劑（駿固酮拮抗劑）。 Λ 19·種醫藥組成物，包含下式[I_a]之化合物或其醫藥上可 接受之鹽作為活性成分： 《At1 ^ 其中，環a為除了 r11取代基外視需要具有取代基之苯 環、或除了 R11取代基外視需要具有取代基之含氮6-員 芳香族雜環， R11 為式：RaaS02NH-、R⑽δ〇2ΝΗ{Η2_ 或 (Rb)(Rc)NS02-之基團， R為燒基、環烧基、視需要經一個或兩個烧基取 代之胺基、苯基或5-或6-員單環雜芳基， 灣| Rb與Rc為相同或不同，且各為氫原子、烷基或環 烷基， R21與R31中之一者為氳原子、鹵素原子或烷基， 且另一者為氫原子、烷基、烷氧基羰基、苯基或鹵苯基、 或R21與R31以相鄰碳原子彼此互相結合以形成飽和或 、 不飽和環基（該環基視需要包含選自氧原子、硫原子及 鼠原子之相同或不同的一個或兩個雜原子）， χ為氧原子、硫原子、亞曱基、或式·…NH_之基 團， 318919 200 200800926 Ya 為式：-C(=0)-、_C(=S)-或-CH(R51)·之基團， R51為氫原子或苯基， Ar1為 (a) 視需要經一個至三個選自下述基團取代之苯基 (或萘基)：鹵素原子、羥基、氰基、硝基、視需要經一 個至三個鹵素原子取代之烷基、羥基烷基、醯氧基烷基 (Acyloxyalkyl)、視需要經一個至三個鹵素原子取代之 烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷硫基、視需要經一個至 二個i素原子取代之伸烷二氧基、視需要經一個或兩個 烷基取代之胺基、醯胺基、環烷基及烷基磺醯基； (b) 視需要經一個至兩個選自鹵素原子及三鹵烷基 之基團取代之噻吩基，該噻吩基係視需要稠合至苯環； (c) 視需要經一個至兩個選自鹵素原子、硝基、烷基 及三鹵烷基之基團取代之吼啶基； (d) 視需要經i|素原子取代之嘧啶基； (e) 喹琳基； (f) 視需要經鹵素原子取代之塔哄基（Pyridazinyl); (g) 吡咯基； (h) 視需要稠合至苯環之呋喃基； ⑴視需要稠合至苯環之噻唑基；或 ⑴視需要稠合至苯環及視需要經烷基取代之咪唑 基，以及 Q為單鍵、伸烷基或伸烯基。 20.如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其為礦皮質素 201 318919 200800926 受體拮抗劑（醛固酮拮抗劑）。 ‘21·如申請專利範圍第2〇項之醫藥組成物，其為用以預防 , 及/或治療心血管疾病（包含高血壓、心衰竭、心梗塞、 、 心絞痛、心肥大、心肌炎、心肌/血管纖維化、壓力受 體障礙、體液過量與心律不整）、或内分泌疾病（包含原 發性或繼發性多醛固酮症、艾迪森氏病（Addis〇n，s disease)、庫欣氏症候群（Cushing’s syndrome)及巴特氏 症候群）之藥劑。 • 22· —種下式[Η]之化合物或其醫藥上可接受之鹽··
    [ϋ] 及:.、 其中，環A2為除7 R⑽取代基外視需要經一個至兩個選 自卣素原子與絲基之基團取代之苯環，R⑽為確基或 胺基，R22與R23中之-者為氫原子或烷基，且另一者 為烧基、苯基或齒苯基；Xb為氧原子或硫原子，Yb為 式2:，-C(哪或颂吟之基團，R52為氯原子或苯基、， ΑΓ為視需要經一個至：Τ個擇白φ rr 7 卜 一 主—個逬自鹵素原子、氰基、烷基、 = 要經—個至兩㈣素原子取代之伸烷 ::基的基團取代之苯基或視需要經一個至兩個選自 之基團… 2=種醫藥組成物，包含下式问之化合物或其醫藥 接受之鹽作為活性成分： — 318919 202 200800926 ?/Ar2 ， [i" •其中’環A〕為除了 R⑼取代基外視需要經—個至兩個選 自鹵素原子與烷氧基之基團取代之苯環，R。。為硝基或 胺基，R、R23中之—者為氫原子或絲，且另一者 為烧基、笨基或鹵苯基；Xb為氧原子或硫原子，γ為 式2: -c(=0)-或-ch(r52)-之基團，R52為氫原子或苯基”'、， m 為視需要經-個至三個選自i素原子、氰基、烧基、 三鹵烷基、及視需要經一個至兩個_素原子取代之伸烷 二氧基的基團取代之苯基或視需要經一個至三個選自 鹵素原子與烷基之基團取代之0比啶基，及Q為單鍵、伸 烧基或伸稀基。 24.如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其為用以治療 核類固醇激素受體調節的疾病之藥劑。 318919 203 200800926 七、指定代表圖：本案無圖式 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    [I]
    4 318919
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