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TW200800306A - Sustained-release formulation and uses thereof - Google Patents

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TW200800306A
TW200800306A TW095133455A TW95133455A TW200800306A TW 200800306 A TW200800306 A TW 200800306A TW 095133455 A TW095133455 A TW 095133455A TW 95133455 A TW95133455 A TW 95133455A TW 200800306 A TW200800306 A TW 200800306A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
disease
composition
disorder
receptor
Prior art date
Application number
TW095133455A
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English (en)
Inventor
Kadum Ali
Christopher R Diorio
Eric C Ehrnsperger
Mahdi B Fawzi
Syed Muzafar Shah
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
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Description

200800306 九、發明說明：
C發明所属技術領域；J 相關申請案之交互參照 本發明請求美國臨時專利申請案第60/716,066號，申請 5日2005年9月12日之優先權，該案全文以引用方式併入此 處。 發明領域 本發明提供可用作為一種或多種GPCR調控劑之鹽形 式及其組成物。 10 【先前技術】 發明背景 G蛋白偶合受體(GPCR)家族屬於最大已知基因家族， 占人基因體之大於1%，且涵蓋廣泛之生物功能（包括各種自 體分泌、外分泌、及内分泌程序）之範圍。GPCR超族也是 15製藥業界最廣泛探勘用來發展治療化合物的基因家族。 GPCR被分類成視紫質狀GPCR、分泌狀GPCR、cAMP受體、 真菌配對費洛蒙受體、及代謝趨性麩胺酸受體家族。視紫 質狀GPCR本身表示分布廣泛的蛋白質家族，包括激素、神 經傳遞物質、及光受體，全部皆透過與鳥嘌呤核苔酸結合 20 (G)蛋白來轉導胞外信號。雖然視紫質狀GPCR的活化配體 於結構及特性上有廣泛變化，但視紫質狀GPCR之胺基酸序 列極為類似，相信具有包含7個穿膜(TM)跨據a-螺旋之共同 結構架構’偶合至細胞内部之G蛋白，於激動劑結合時由受 體解離，引發或抑制二次信使發訊機轉。參考Lander等人， 5 200800306 自然4d9:860(2001);基礎及臨床藥理學，第8版，Katzimg. USA :麥克羅希爾公司（2001)。 視紫質狀GPCR家族包括數類受體，受體分布於全部中 樞神經系統(CNS)及多個周邊位置，且涉及多種CNS病症及 5神經精神病症。此等受體包括多巴胺（「D」）受體，7血清 素(5_羥基色胺，「5HT」）受體主要亞型中之6者(511丁12及47 叉體亞型為GPCR，而5HT3受體亞型為配體閘控Na+/K+離子 通道）。 於脊椎動物中樞神經系統中的多巴胺神經元涉及運動 10的開始與執行、情緒穩定的維持、及腦垂腺功能的調節。 結合至D受體之胞外結合溝的多巴胺，活化G蛋白，〇1及A 受體亞型（「Dr狀」）連結至興奮性G-蛋白，而受體亞型2_4 (「Dy狀」）係連結至抑制性^蛋白。G2_狀受體出現於腦部 及平滑肌及突觸前神經末梢，狀受體當由激動劑結合 15時，對神經傳遞具有抑制功效。特別G2受體豐富且廣泛分 布於紋狀體、腦邊緣系統、視丘、下視丘及腦垂腺。與 受體結合之拮抗劑可抑制激動劑的結合，因而可阻止下游 發訊機轉受到抑制。A受體的拮抗劑可用於治療精神病（例 如精神分裂、踪症、憂鬱症及躁鬱症），且顯示於攻擊行為 20或躁動不安使用於短期鎮定（例如安米蘇派(amisulpride)、 可羅贊平(clozapine)、哈羅派瑞朵（hal〇perid〇1)、尼莫那普 (nemonapride)、皮莫在(pim〇zide)、瑞莫西普(腦〇χίρΓ_、 史派隆(spiperone)、蘇普萊(sulpiride))，可用於治療藥物成 瘾；而〇2受體之激動劑可用於治療帕金森氏病，抑制因腦 6 200800306 垂腺腫瘤造成泌乳激素的分泌（例如阿朴嗎啡、布莫可丁 (bromocriptine)、二氫麥角胺、皮瑞布迪(piribedil)、奎皮洛 (quinpirole))，以及用於治療睡眠腿抖動症候群(尺1^;例如 帕米皮左(pramipexole)、羅皮尼洛(ropinirole))。例如基礎 5 及臨床藥理學第8版，Katzung. USA:麥克羅希爾公司 (2001);藥理學第4版，Rang等人，英國愛丁堡：哈可出版 公司（Harcourt Publishers Ltd·) (2001) ; Sedvall等人，刺胳 針，346:743-749,（1995) ; Hietala，刺胳針，346:1130-1131 (1995) ; Kemppainen 等人 Eur J Neurosci·，18:149-154 10 (2003)。 5_羥基色胺廣泛存在於植物及動物。5ht乃CNS及腸道 的重要神經傳遞物質及局部激素，涉及寬廣多種生理徑路 及病理生理徑路。5-羥基色胺結合至5HT受體之胞外結構， 活化G蛋白，5ΗΊ\受體亞型已知聯結至抑制性G_蛋白，而 15亞型2、4、6及7已知聯結至興奮性G-蛋白。其中已知5ΗΤ\ 受體亞型（至少已知亞型5)出現係出現於腦部及大腦血管於 該處媒介神經抑制作用及血管縮窄作用。於5ΗΤι受體之特 定激動劑可用於偏頭痛之治療（例如蘇瑪萃坦 (sumatriptan))，以及用於緊張/焦慮的治療（例如巴斯皮隆 20 (buspirone)) ’而拮抗劑則推薦用於治療精神病（例如史皮普 隆(spiperone)、美西歐席平(1116加0^:]^丨11))。此外，5HT々 體亞型的調節涉及藥物成瘾、阿茲海默氏病、帕金森氏病、 憂鬱症、嘔吐及飲食障礙。5Ht2受體亞型（至少已知有3種) 出現於整個CNS以及多個周邊位置，於該處產生興奮性神 7 200800306 經元功效及平滑肌功效。5HT2受體拮抗劑應用於偏頭痛的 治療(例如美西色蓋(methisergide))，且顯示可用於治療硬皮 病及雷氏症候群(例如基坦色林(ketanserin))。5Ht3受體已知 主要係出現於周邊神經系統，5HT3拮抗劑用作為止吐劑(例 5 如歐丹色壯(ondansetron)、左皮色壯(tropisetron))。5ΗΤ4受 體出現於腦部及心臟、膀胱及胃腸道(GI)。於胃腸道内部， 5HT4受體造成神經元的興奮，且媒介5HT對刺激蠕動的作 用。特定5HT4受體拮抗劑可用於治療胃腸道病症(例如美妥 可帕米（metoclopramide))。5HT受體亞型5(至少已知5種、6 10及7也出現於CNS ’且為小分子藥物的可能的標|巴。特別， 5HT7受體亞型涉及憂鬱症、精神病、帕金森氏病、阿茲海 默氏病、杭廷頓氏病、偏頭痛、緊張/焦慮、飲食障礙及嘔 吐。參考基礎及臨床藥理學第8版，Katzung· USA:麥克羅希 爾公司（2001);藥理學第4版，Rang等人，英國愛丁堡：哈 15 可出版公司（2001) ; Kleven等人，歐洲藥理學期刊， 281:219-228 (1995) ; U.S. Pat. No· 5，162,375 ; Leone等人， 神經學報告，9:2605-2608 (1998) ; U.S. Pat. Ν〇·4,771，053 ; WO 01/52855 ; De Vi*y等人，歐洲藥理期刊，357:1-8 (1998); Wolff等人，歐洲藥理期刊，340:217-220 (1997) ; Alfieri等 20 人，英國癌症期刊，72:1013-1015 (1995) ; Wolff等人，藥 理學、生物化學及行為，52:571-575 (1995) ; Lucot.歐洲藥 理期刊，253:53-60 (1997); U.S· Pat· Ν〇·5,824,680 ; U.S· Pat-No.4,687,772 ; Rasmussen等人 ，藥物化學年報， 30:1-9 (1995) ; WO 00/16777 ; U.S. Pat. Νο·4,438，119 ; Millan，藥 8 200800306 理與實驗治療學期刊，295:853-861 (2000) ; WO 93/04681 ; Miyamoto等人，CPNS研究藥物之目前見解，2:25 (2000); Hagger等人，生物精神病學，34:702 (1993) ; Sharma等人， 精神藥理學期刊，18:128 (1998); Lee等人，精神病學期刊， 5 55:82 (1994); Fujii等人，神經精神病學期刊，9:240 (1997);
Mason 等人，Eur. J· Pharmacol·，221:397 (1992); Newman-Tancredi 等人，神經藥理學，35:119 (1996); Sumiyoshi等人，藥理學臨床期刊，20:386 (2000) ; Carli 寺人 ’ Eur. J. Pharmacol” 10:221 (1998) ; Meneses等人， 10 Neurobiol· Learn. Mem·，71:207 (1999);以及Glennon等人， 神經科學及行為綜論14:3547 (1990)。 5HT於神經突觸之作用係藉跨突觸前膜之Na+/K+-媒介 之再吸收而結束作用。5HT再吸收抑制劑係用於治療憂鬱 症、緊張/焦慮、恐慌症、強迫症、飲食障礙及社交恐懼症 15 (例如西塔羅潘（citalopram)、可羅米普明（cl〇mipramine)、福 西丁（fluoxetine)、福佛薩明（f]uvoxamine)、因達作林 (indatraline)、希美里丁（zimelidine))，且可用於治療偏頭 痛、精神病、阿茲海默氏病、帕金森氏病、杭廷頓氏病、 藥物成瘾、飲食障礙、硬皮病、及雷氏症候群、與蠕動調 20 節相關的胃腸道病症、及/或喔吐。參考基礎及臨床藥理學 第8版，Katzimg· USA:麥克羅希爾公司（2〇〇1);藥理學第4 版，Rang等人，英國愛丁堡：哈可出版公司（2〇01); Masson 等人，Pharm· Rev. 51:439 (1999);此外於前述各段之參考 文獻。 200800306 如此，期望提供可以適合投予有需要治療前述各個病 症之病人之適當形絲提供調節GPCR之化合物。特別也期 望此等化合物具有諸如良好溶解度、安定性及容易調配等 額外特性。 5 【發明内容】 發明概要 今曰出乎意外地發現本發明之新穎鹽形式及其組成物 可用作為-種或多種GPCR之調節劑及具有用作為仰⑵周 節劑之期望特性。-般而言，此種鹽形式及其藥學上可接 1〇受之組成物可用於治療或減輕多種疾病或病症之嚴重程 度’該等疾病或病症包括但非限於帕金森氏病、精神病（例 如精神分裂、踪症、精神病鬱症、及躁鬱症）、憂鬱症、緊 張/焦慮、阿兹海默氏病、杭廷頓氏病、恐慌症、強迫症、 飲食障礙、藥物成瘾、社交恐懼症、攻擊行為或躁動不安、 5偏頭痛、硬皮病、及雷氏症候群、嘔吐、與蠕動調節相關 的胃腸運病症、RLS、及因腦垂腺腫瘤造成之促泌乳激素 分泌。 圖式簡單說明 第la及lb圖顯示化合物2型〖之又光粉末繞射圖樣。 弟2圖顯示化合物2之1H NMR光譜。 弟3圖顯示化合物2之13cnMR光譜。 第4圖顯示化合物1之IjjnmR光譜。 第5圖顯示化合物2型I之x光粉末繞射圖樣。 第6圖顯示化合物2型I之DSC圖樣。 200800306 第7圖顯示非晶形化合物2之X光粉末繞射圖樣。 第8圖顯示非晶形化合物2之DSC圖樣。 第9圖顯示化合物2水合物I之X光粉末繞射圖樣。 弟圖顯示化合物2水合物I之DSC圖樣。 第U圖顯示化合物2水合物II之X光粉末繞射圖樣。 第12圖顯示化合物2之水合物1(頂部掃描）及水合物 11(底部掃描)之DSC圖樣。 10 15 20 第圖顯示化合物2之甲醇合物之X光粉末繞射圖樣。 第Ϊ4圖顯示化合物2之乙醇合物I之X光粉末繞射圖樣。 第15圖顯示化合物2之乙醇合物II之X光粉末繞射圖 樣。 第16圖顯示化合物2之乙醇合物II之DSC圖樣。 第17圖顯示化合物2之異丙醇合物I(+DMF)之X光粉末 繞射圖樣。 第18圖顯示化合物2之異丙醇合物I(+DMF)之DSC圖 樣 第19圖顯示化合物2之異丙醇合物Π之X光粉末繞射圖 樣 第20圖顯示化合物2之異丙醇合物Π之DSC圖樣。 第21圖顯示化合物2之丙S同合物之X光粉末繞射圖樣。 【"ΪΓ 3 較佳實施例之詳細說明 本發明之若干態樣之大致說明：
國際專利申請案PCT/EP/00/08190 (國際公告案WO 11 200800306 01A4330)說明多種含吲嵘之哌畊衍生物，包括化合物 1(8-{4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基）-丙基]-旅畊-1-基}-2-曱 基]-4H-苯并[1，4]噚讲-3-酮，如圖所示），化合物1於治療模 型中具有於D2受體之拮抗活性及抗5HT再吸收之抑制活 性。
此外，化合物1於對臨床相關之抗精神病劑、抗鬱劑及 解焦慮劑敏感的治療模型以及帕金森氏病具有活性。如 此，化合物1可用於治療帕金森氏病、精神病（例如精神分 10 裂、躁症、精神病鬱症、及躁鬱症）、憂鬱症、緊張/焦慮、 阿茲海默氏病、杭廷頓氏病 '恐慌症、強迫症、飲食障礙、 藥物成瘾、社交恐懼症、攻擊行為或躁動不安、偏頭痛、 硬皮病、及雷氏症候群、嘔吐、與蠕動調節相關的胃腸道 病症、RLS、且可遏止因腦垂腺腫瘤所造成之促泌乳激素 15 的分泌。此外，化合物1於齧齒類動物誘發強直性昏厥的傾 向低’因此比較現有抗精神病藥物誘發錐體外副作用的機 率較低。參考：WO 01/14330 ; van der Heyden及Bradford。 Behav. Brain Res. 31:61 (1988) ; van der Poel等人，精神藥 理學，97:147 (1989);及Ungerstedt. Acta Physiol. Scand· 82: 12 200800306 (suppl· 367) 69 (1971)。 期望提供一種化合物1之鹽形式，其比較化合物1可提 供諸如水中溶解度改良、穩定、且容易調配等特性。特別 經由提供於胃腸道之溶解度改良，因而改良吸收及身體利 5 用率，故水中溶解度改良為其優點。改良之生物利用率允 許使用較低劑量，而其又產生較少不良胃腸道副作用，諸 如σ惡心或區吐。劑量較低也允許發展成較小的劑型（例如 錠劑、膠囊劑），如此由藥物加工觀點改良，且可改良病 人的順從性（換言之病人偏好服用較小的錠劑或膠囊 10 劑）。此外，每曰一次之劑型之比較每曰多劑的劑量也可 改良病人的順從性，此乃患有相關病症病人族群諸如患有 精神分裂或其它精神病病人的主要考量。如此，本發明提 供呈適合長期釋放調配物形式之化合物1之葡萄糖醛酸，該 形式經由限制藥物釋放量以及繞過胃腸道中負責該等副作 15 用之受體而減少胃腸道副作用，諸如噁心或嘔吐之額外功 效。 根據一個實施例，本發明提供一種化合物1葡萄糖醛 酸，以化合物2表示：
13 200800306 熟諳技藝人士瞭解葡萄糖醛酸及化合物1經離子鍵結 來形成化合物2。預期化合物2可以多種物理形式存在。例 如化合物2可呈溶液、懸浮液或固體形式。於若干實施例 中，化合物2係呈固體形式。當化合物2係呈固體形式時， 5 該化合物可為非晶形、結晶性或其混合物。固體形式之實 例之進一步細節說明如後。
如此處使用，儘管化合物2之結構式顯示如前，「葡萄 糖醛酸」及相關術語係指0_葡萄糖醛酸、L-葡萄糖醛酸、 DL-葡萄糖醛酸或其混合物。於若干實施例中，化合物2為 10 D-葡萄糖醛酸。於其它實施例中，化合物2為實質上不含L-葡萄糖醛酸之D-葡萄糖醛酸，其中「實質上不含」表示化 合物不含顯著量之L-葡萄糖醛酸。於若干實施例中，至少 約95%重量比之化合物2係呈D-葡萄糖醛酸存在。本發明之 又有其它實施例中，至少約99%重量比之化合物2係呈D-葡 15 萄糖醛酸存在。 熟諳技藝人士瞭解葡萄糖醛酸可呈環狀形式存在（顯 示如前），或呈開環形式存在。如此，本發明涵蓋葡萄糖酸 酸亦即化合物2包括環狀葡萄糖醛酸形式及開環葡萄糖醛 酸形式二者。 20 於其它實施例中，本發明提供實質上不含雜質之化合 物2。如此處使用，「實質上不含雜質」一詞表示化合物未 含顯著量之外來物質。此等外來物質包括過量葡萄糖醛 酸、過量化合物1、殘餘溶劑或任何其它可能來自於化合物 2之製備及/或化合物2之分離之雜質。於若干實施例中，存 14 200800306 在有至少約9 5 %重量比之化合物2。本發明之又有其它實施 例中’存在有至少約99%重量比之化合物2。 根據一個實施例，化合物2係以至少約97、97 5、98 〇、 98.5、99、99.5、99.8重量百分比之數量存在，此處百分比 5係以組成物之總重為基準。根據另一個實施例，化合物2含 有不多於約2.0面積％ HPLC之有機雜質總量’於若干實施 例中，相對於HPLC層析圖總面積，總有機雜質不超過於約 1.5面積％HPLC。於其它實施例中，化合物2含有不超過〇 6 面積％HPLC之任-種單-雜質，以及於若干實施例中，相 10對於HPLC層析圖的總面積，含有不超過於約〇5面積％ HPLC之任一種單一雜質。 化合物2所示結構式也表示包括該結構的全部異構形 式(例如對映異構形或構象形）。舉例言之，於立體產生破之 R及S組怨皆含括於本發明。因此，本化合物之立體化學異 15構物以及對映異構物及構象混合物皆屬於本發明之範圍。 此外，化合物2之全部互變異構形皆係屬於本發明之範圍。 此外，此處所示結構式也表示包括於一個或多個同位素豐 富原子存在下才有差異之化合物。舉例·言之，具有本結構 式但以氘或氚置換氫，或以13C-或MC_豐富碳置換碳之化合 20 物也屬於本發明之範圍。 化合物2之固體形式： 發現化合物2可以多種固體形式存在。此等形式包括淨 晶體形式，也稱作為同質異形體、溶劑合物、水合物及非 晶形。全部此等形式皆預期涵蓋於本發明之範圍。於若千 15 200800306 貝施例中’本發明提供化合物2呈選自於同質異形體、溶劑 合物水a物、及非晶形化合物2之一種或多種固體形式之 混合物。 如此處使用，「同質異形體」一詞係表示化合物可結晶 5的不同晶體形式（未經溶劑合形式）。如此處使用，「溶劑合 物」一词係指含有化學計算量或非化學計算量溶劑摻混於 晶體結構之晶體形式。同理，「水合物」一詞係指含有化學 計异量或非化學計算量水摻混於晶體結構之晶體形式。 於若干實施例中，化合物2為結晶固體。於其它實施例 10中’化合物2為實質上不含非晶形化合物2之結晶固體。如 此處使用，「實質上不含非晶形化合物2」一詞表示〇不含顯 著量之非晶形化合物2。於若干實施例中，存在有至少95% 重量比結晶性化合物2。於本發明之又有其它實施例中，存 在有至少99%重量比結晶性化合物2。 15 於若干實施例中，化合物2為淨晶體形式，如此不含任 何水合溶劑摻混於晶體結構。發現化合物2可呈至少兩種分 開之淨晶體形式或同質異形體存在。兩種此等同質異形體 形式於此處稱作為型I及型II。 於若干實施例中，本發明提供化合物2之型根據一 20個態樣，化合物2之型I具有實質上類似第1圖或第5圖所示 之粉末X光繞射圖樣。根據另一個實施例’化合物2之型1 之特徵在於於其粉末X光繞射圖樣中異有選自於約17·5、 22.5、19.9、3.9及12.2度2- Θ之一個或多個峰。如此處使用’ 當用於述及度2-0時，「約」一詞係指所述數值土度2-61。化 16 200800306 合物2型I之製法說明如後。 於其它實施例中，本發明提供化合物23Πι。根據一個 實施例，化合物2卵具有於粉末又光繞射圖樣中選自於約 • 18.7度2_6>之特徵峰。化合物2型II之製法將說明如後。 ，5 根據另—個實施例，本發明提供化合物2為非晶形固 體化5物2之粉末X光繞射圖樣顯示於第7圖。非晶形固體 為熟諳技藝人士眾所周知，典型係藉由滚乾、溶解、及由 • 超臨界流體中沉澱等方法製備。其它非晶形化合物2之製法 將說明於後文。 0 發現化合物2可呈至少兩種水合物形式存在。兩種水合 物形式於此處稱作為水合物〗及水合物Η。 於若干實施例中，本發明提供化合物2之水合物I。根 據一個實施例，水合物！之特徵在於於其粉末X光繞射圖樣 中具有選自於約9.49、16.40、及17.61度2_0之一個或多個 ， 5 峰。根據一個態樣，化合物2之水合物I具有實質上類似第9 ® 圖所示之粉末X光繞射圖樣。化合物2之水合物I之製法將說 明於後文。 下表1列舉對化合物2之水合物I觀察得之X光繞射峰’ 其中各數值係以度2-0表示。 2〇 17 200800306
表1·對化立物2之水合渔J觀察得之χ光繞射峰 角 d值 強度 2-0 埃 % 9.49 9.31 3.90 10.68 8.28 3.10 11.02 8.02 7.00 11.58 7.64 6.40 12.14 7.29 14.00 12.49 7.08 8.00 13.43 6.59 4.00 14.46 6.12 12.10 14.57 6.07 7.30 15.57 5.69 13.20 15.77 5.61 11.10 16.40 5.40 29.50 16.71 5.30 9.50 17.02 5.21 9.80 17.61 5.03 100.00 18.79 4.72 20.00 19.27 4.60 8.10 19.76 4.49 13.40 角 d值 強度 2-0 埃 % 20.14 4.41 7.30 20.55 4.32 12.80 21.16 4.20 12.60 21.46 4.14 4.80 21.76 4.08 6.20 22.05 4.03 3.70 22.27 3.99 6.70 22.41 3.96 6.60 22.70 3.91 3.50 23.26 3.82 5.10 23.94 3.71 3.50 24.13 3.68 3.70 25.03 3.55 7.10 25.89 3.44 3.20 26.55 3.35 9.80 27.41 3.25 3.10 28.33 3.15 4.10
於若干實施例中，本發明提供化合物2之水合物II。根 據一個實施例，水合物II之特徵在於於其粉末X光繞射圖樣 中具有選自於約8.252、10.015、16.511及24.42度2_0之一 個或多個峰。根據一個態樣，化合物2之水合物II具有實質 上類似第9圖所示之粉末X光繞射圖樣。化合物2之水合物II 之製法將說明於後文。 下表2列舉對化合物2之水合物II觀察得之X光繞射 10 峰，其中各數值係以度2-6»表示。 18 200800306
S%0Q6S267.2 角 d值 2-0 埃 8.252 10.70662 10.015 8.82507 12.505 7.07304 12.801 6.9098 13.447 6.57919 15,793 5.60677 16.511 5.36471 18.034 4.91498 18.796 4.7173 19.405 4.57058 強度 % 12.7 10.3 8 10.4 4.8 7.1 6.7 18.7 4.4 3.8 表2·對化合物2之觀察得之X糸德 角 2-Θ 埃 19.864 4.46613 20.163 4.40059 20.554 4.31758 21.18 4.19146 21.5 4.1297 21.816 4.07064 23.945 3.71326 24.42 3.64216 26.331 3.38204 26.696 3.33663 發現化合物2可呈多種溶劑合晶體形式存在。於若干實 施例中，本發明提供化合物2之結晶性甲醇合物。根據一個 態樣，化合物2之甲醇合物具有實質上類似第13圖所示之粉 末X光繞射圖樣。根據另一個實施例’化合物2之甲醇合物 之特徵在於於其粉末X光繞射圖樣具有選自於約11.048、 15.21 卜 17.363、19.047及22.897度2-0 之一個或多個峰。 化合物2之甲醇合物之製法將說明於後文。 下表3列舉對化合物2之甲醇合物觀察得之X光繞射 峰，其中各數值係以度2-0表示。 19 200800306 表3.對化合物2之甲醇合物觀察得之X光繞射峰 角 d值 強度 角 d值 強度 2-Θ 埃 % 2-Θ 埃 % 5.239 16.85421 3.1 7.591 11.63654 10.8 5.422 16.28498 4.5 8.233 10.73127 5 5.553 15.90081 3.5 11.048 8.00213 19.5 5.724 15.42685 3.2 11.902 7.42993 5 6.01 14.69341 3.2 13.232 6.68584 9.9 6.645 13.29039 3.2 14.138 6.25942 5.6 6.665 13.25056 3.3 14.215 6.2254 5 15.211 5.82005 100 23.641 3.76042 3.8 16.012 5.53058 9.1 24.516 3.62806 3.1 16.466 5.37913 24.6 24.815 3.5851 8.5 17.363 5.10344 34.2 25.265 3.52217 4.7 19.047 4.65574 25.2 25.769 3.45441 5.8 18.329 4.58852 5.1 25.858 3.44277 4.9 21.514 4.12704 11.7 26.778 3.32659 9.2 22.313 3.98108 8.8 28.614 3.11719 4.4 22.897 3.8809 27.6
於其它實施例中，結晶性化合物2係提供呈乙醇合物。 已經識別兩種化合物2之乙醇合物形式。根據一個態樣，化 5 合物2之結晶性乙醇合物為乙醇合物I且具有類似第14圖所 示之粉末X光繞射圖樣。根據另一個實施例，化合物2之乙 醇合物I之特徵在於於其粉末X光繞射圖樣具有選自於約 8.32、9.81、16.56、20.88及24.47度2-0 之一個或多個峰。 化合物2之乙醇合物I之製法將說明於後文。 10 下表4列舉對化合物2之乙醇合物I觀察得之X光繞射 峰，其中各數值係以度2-0表示。 20 200800306 表4.對化合物2之乙醇合物I觀察得之X光繞射峰 角 d值 強度 角 d值 強度 2-Θ 埃 % 1-Θ 埃 % 5.17 17.10 5.00 14.68 6.03 12.30 5.55 15.91 7.60 14.96 5.92 9.40 5.68 15.54 5.40 15.73 5.63 15.50 5.84 15.12 5.10 16.56 5.35 83.30 5.98 14.76 3.70 17.62 5.03 13.70 6.47 13.66 4.70 18.10 4.90 30.70 6.68 13.22 4.10 18.54 4.78 7.60 7.10 12.44 6.20 19.28 4.60 13.60 7.28 12.13 3.10 19.49 4.55 25.40 7.42 11.91 3.00 19.96 4.44 8.50 8.00 11.04 4.40 20.24 4.38 21.50 8.32 10.62 70.10 20.88 4.25 100.00 8.84 9.99 3.50 21.28 4.17 12.80 9.81 9.01 77.70 21.91 4.05 26.00 10.10 8.75 13.50 22.61 3.93 3.70 10.51 8.41 5.90 23.13 3.84 5.20 12.20 7.25 33.60 23.42 3.79 4.60 12.90 6.86 13.60 23.93 3.72 11.80 13.80 6.41 7.50 24.47 3.63 47.30 25.22 3.53 24.80 28.31 3.15 8.70 26.39 3.37 22.40 29.20 3.06 3.10 26.81 3.32 18.10 29.50 3.03 4.40 27.56 3.23 24.90 28.57 3.02 3.50
於若干實施例中，化合物2之結晶性乙醇合物為乙醇合 物II，且具有實質上類似第15圖所示之粉末X光繞射圖樣。 5 根據另一個實施例，化合物2之乙醇合物II之特徵在於於其 粉末X光繞射圖樣具有選自於約15.09及16.9度2-0之一個 或兩個峰。化合物2之乙醇合物II之製法將說明於後文。 下表5列舉對化合物2之乙醇合物II觀察得之X光繞射 峰，其中各數值係以度2-0表示。 21 10 200800306 表5.對化合物2之乙醇合物II觀察得之X光繞射峰 角 d值 強度 2-Θ 埃 % 7.52 11.75 24.81 15.09 5.87 100.00 25.53 3.49 69.92 16.9 5.24 97.74 17.52 5.06 57.14 18.85 4.70 51.13 22.65 3.92 43.61 23.4 3.80 23.31 25.57 3.48 23.31 26.5 3.36 13.53 於其它實施例中，結晶性化合物2係提供呈異丙醇合 物。已經識別兩種化合物2之異丙醇合物形式。根據一個態 5 樣，化合物2之結晶性異丙醇合物為異丙醇合物I其含有 DMF。根據另一態樣，化合物2之異丙醇合物I實質上類似 第17圖所示之粉末X光繞射圖樣及/或如第18圖所示之DSC 圖樣。根據另一個實施例，化合物2之異丙醇合物I之特徵 在於於其粉末X光繞射圖樣具有選自於約6.59、13.23、 10 16.55、及23.31度2-0之一個或多個峰。化合物2之異丙醇 合物I之製法將說明於後文。 下表6列舉對化合物2之異丙醇合物I (+DMF)觀察得之 X光繞射峰，其中各數值係以度2_0表示。 22 200800306 表6·對化合物2之墓而醇合物I (+DMF)觀察得之X糸綾 角 d值 強度 2-Θ 埃 % 6.59 13.41 25.80 11.04 8.00 2.10 13.23 6.69 19.50 15.50 5.71 2.50 16.55 5.35 100.00 19.91 4.46 14.40 23.31 3.81 29.50 根據另一態樣，化合物2之結晶性異丙醇合物為異丙醇 合物II，其不含DMF。根據一個態樣，化合物2之異丙醇合 5 物II具有實質上類似第19圖所示之粉末X光繞射圖樣。根據 另一個實施例，化合物2之異丙醇合物Π之特徵在於於其粉 末X光繞射圖樣具有選自於約3.79、15.54及23.32度2· 6>之 一個或多個峰。化合物2之異丙醇合物II之製法將說明於後 文。 10 下表7列舉對化合物2之異丙醇合物II觀察得之X光繞 射峰，其中各數值係以度2-Θ表示。 养7.對化合物2之異丙醇合i勿II觀察得之X光繞射峰 角 d值 強度 2-Θ 埃 % 3.79 11.65 34.00 7.6186 5.81 16.77 11.07 4.01 19.72 11.71 3.80 16.26 15.54 2.88 100.00 19.36 2.32 33.34 23.32 1.95 39.38 25.37 1.80 17.46 27.08 1.69 15.60 28.93 1.59 13.48 23 200800306 於其它實施例中，結晶性化合物2係呈丙酮合物提供。 根據一個態樣，化合物2之丙酮合物具有實質上類似第21圖 所示之粉末X光繞射圖樣。根據另一個實施例，化合物2之 丙酮合物之特徵在於於其粉末X光繞射圖樣具有選自於約 彭 5 11.04、15.20、15.47及20.81度2-0之——個或多個岭。化合 ’ 物2之丙酮合物之製法將說明於後文。 下表8列舉對化合物2之丙酮合物觀察得之X光繞射 峰，其中各數值係以度2-0表示。 表8.對化合物2之丙酮合物觀察得之X光繞射峰 角 d值 強度 角 d值 強度 2-Θ 埃 % 2-Θ 埃 % 7.72 11.44 20.30 19.37 4.58 62.70 8.24 10.72 16.20 19.94 4.45 19.40 9.73 9.08 9.50 20.59 4.31 5.40 10.01 8.83 4.20 20.81 4.27 30.20 10.68 8.28 19.60 21.20 4.19 13.10 11.04 8.01 93.20 21.81 4.07 32.90 11.46 7.72 25.50 22.16 4.01 11.10 11.94 7.41 5.90 22.89 3.88 28.20 12.13 7.29 6.70 23.07 3.85 34.70 12.61 7.01 36.50 23.30 3.81 34.80 14.68 6.03 11.60 24.40 3.65 17.50 14.88 5.95 33.00 25.38 3.51 17.40 15.20 5.82 73.90 26.26 3.39 13.50 15.47 5.72 100.00 26.45 3.37 11.10 16.46 5.38 41.60 26.93 3.31 4.10 17.11 5.18 7.20 27.50 3.24 4.80 17.51 5.06 4.60 28.02 3.18 4.90 18.01 4.92 11.00 29.01 3.08 4.40 18.43 4.81 20.40
於若干實施例中，本發明提供包含一或多種額外化合 物2之固體形式之化合物2型I。於其它實施例中，本發明提 供包含型II、化合物2之水合物、化合物2之溶劑合物、或非 晶形化合物2中之一或多者之化合物2之型I。 24 200800306 一般化合物2之提供方法： 化合物1係根據PCT公告案WO 01/14330詳細說明之方 法製備，該案全文以引用方式併入此處。 本發明之另一態樣提供一種製備化合物2之方法： Η
該方法包含下列步驟： 提供化合物1 :
於適當溶劑將化合物1與葡萄糖醛酸組合；以及 10 視需要可分離化合物2。 適當溶劑可溶解反應成分中之一者或多者，或另外， 適當溶劑可辅助一種或多種反應成分之懸浮液之攪動。本 發明有用之適當溶劑之實例為質子性溶劑、極性質子惰性 溶劑或其混合物。於若干實施例中，適當溶劑包括醚、酯、 25 200800306 醇、酮或其混合物。於若干實施例中，適當溶劑為甲醇、 乙醇、異丙醇、或丙酮，其中該溶劑為無水或與水或庚烷 組合。於其它實施例中，適當溶劑包括四氫呋喃、二甲基 甲醯胺、二甲亞颯、乙二醇二曱醚、二乙二醇二甲醚、甲 5 基第三丁基醚、第三丁醇、正丁醇、及乙腈。於另一個實 施例中，適當溶劑為無水乙醇。 根據另一個實施例，本發明提供一種製備化合物2之方 法：
10 該方法包含下列步驟： 將化合物1 :
與適當溶劑組合，視需要可加熱來形成溶液； 添加葡萄糖醛酸至該溶液；以及 26 200800306 視需要可分離化合物2。 大致上如前文說明，化合物1溶解於適當溶劑，視需要 可伴以加熱。於若干實施例中，化合物1係於約60°C溶解。 於其它實施例中，化合物1於約4〇t：溶解。又有其它實施例 5中，化合物1係於約40°C至約6〇°C間之溫度溶解。於額外其 它實施例中，化合物1係於該溶劑之沸點溶解。於其它實施 例中’化合物1溶解而未加熱。
10 15
20 於若干實施例中，化合物1之溶液於添加葡萄糖醛酸之 前經過濾。於其它實施例中，化合物丨之溶液於添加葡萄糖 酸酸之前未經過濾。 於若干實施例中，化合物1之溶液加熱至約4(rc至約6〇 C間之任何溫度，隨後於加入葡萄糖醛酸前，溶液冷卻至 、、’勺20 C至約40°c間之任何較低溫度。於若干實施例中，化 合物1之溶液加熱至約4(rc纟約6(rc間之任何溫度，隨後於 加入葡4_酸前’溶液並未冷卻至任何較低溫度。 於若干實施例中，約1當量葡萄糖醛酸添加至化合物1 來獲得化合物2。於甘^ — , h 於其匕貫施例中，添加少於1當量葡萄糖 酸酉夂至化口物1來獲得化合物2。於另-其它實施例中，添 ^大於1葡萄糖酸酸至化合物1來獲得化合物2。於其它 只方包例中 ’ , > 口、、、L〇至約1.2當量葡萄糖醛酸至化合物1來 獲得化合物2。又1 — 、匕員施例中，添加約0.9至約ι·ΐ當量葡 力约^酸至化合物1來獲得化合物2。於另—實施例中，添 加、、句0.99至約1〇1卷旦 2。 田里匍甸糖醛酸至化合物1來獲得化合物 27 200800306 需瞭解葡萄糖醛酸可添加至呈任一種形式之化合物1 與適g >谷劑之混合物。舉例言之，葡萄糖盤酸可呈固體、 或呈於適當溶劑之溶液或懸浮液形式添加。適當溶劑可為 與化合物1組合之相同溶劑或可為不同溶劑。根據一個實施 5例，葡萄糠醛酸係呈固體形式添加。於若干實施例中，於 添加至化合物1之前，葡萄糖醛酸與適當溶劑組合。根據另 一個實施例，葡萄糖醛酸係呈於適當溶劑之溶液添加。於 其它實施例中，葡萄糖醛酸溶解於其中之適當溶劑為極性 質子性溶劑或極性質子惰性溶劑。此等溶劑包括水、醇類、 10 醚類及酮類。此等溶劑之實例包括水、甲醇、乙醇、異丙 醇、丙酮、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二曱亞礙、乙二醇 二甲_、二乙二醇二甲醚、甲基第三丁基_、第三丁醇、 正丁醇、及乙腈。於若干實施例中，適當溶劑係選自前述 溶劑且為無水。根據一個實施例’葡萄糖酸酸溶解於水。 15 於若干實施例中，所得含化合物2之混合物經冷卻。於 若干實施例中，含化合物2之混合物對加熱至高於約2〇°c， 允許混合物冷卻至約20°C。於其它實施例中，含化合物2之 混合物被冷卻至低於20°C。 於若干實施例中，化合物2從混合物中沉殿出。於另一 20 實施例中，化合物2由混合物結晶。於其它實施例中，化合 物2於溶液播種（亦即添加化合物2之晶體至溶液）後由溶液 結晶。 結晶性化合物2或非晶形化合物2可從反應混合物中結 晶，或可經由透過諸如蒸發、蒸餾、過濾(例如奈米過濾、 28 200800306 超濾）、逆滲透、吸收及反應等方法而去除部分或全部溶劑 而生成；或經由添加諸如庚烷之反溶劑而生成；或藉冷卻 或藉此等方法之不同組合而生成。 大致上如前文說明，化合物2視需要可經分離。須瞭解 5 化合物2可藉熟諳技藝人士已知之任一種物理手段而分 離。於若干實施例中，沉澱之固體化合物2藉過濾而由上清 液分離。於其它實施例中，沉澱之固體化合物2藉傾析上清 液而由上清液分離。 於若干實施例中，沉澱之固體化合物2藉過濾而由上清 10 液分離。 於若干實施例中，所分離之化合物2經風乾。於其它實 施例中，所分離之化合物2係於減壓下，視需要可於升溫下 乾燥。 根據另一實施例，本發明提供一種製備化合物2之方 15 法··
該方法包含下列步驟： 將化合物I : 29 200800306
與適當溶劑組合及加熱來形成其溶液； 添力°葡萄糖酸酸水溶液至該溶液；以及 視需要可分離化合物2。 5 於右干貫施例中，化合物2之製法進一步包含蒸餾反應 :匆之步.。根據本發明之另一態樣，反應混合物經蒸 田同守添加額外溶劑，讓水含量降低。於其它實施例中， 該方法進—步包含下述步驟，冷卻包含化合物2之所得料 漿，以及藉適當物理手段分離化合物2。 1〇 輯—個實施例，所得葡萄糖«對化合物r莫耳比 約為(U至約L0。於其它實施例中，所得葡萄祕酸對化合 物1之莫耳比約為〇·8至約2〇。於若干實施例中，該比值約 為〇·9至約h2。於其它實施例中，該比值約為0.94至約L06。 於進一步其它實_中，誠值料〇.94至約0 95。 15化合物及藥學上可接受之組成物之用途 如前文討論，本發明提供化合物2,其可用作為D受體、 5ΗΤ受體、5ΗΤ再吸收及前列腺素合叙調_，且顯示於 精神病、憂鬱症、緊張/焦慮、及帕金森氏病之臨床相關研 究模型中之用途。於若干實施例中，本化合物可用作為D2 30 200800306 受體亞型、5HT再吸收或前列腺素合成中之一者或多者之 調控劑。於其它實施例中，本化合物可用於精神病、憂鬱 症、緊張/焦慮、及帕金森氏病的治療。 如此，於本發明之另一態樣中，提供藥學上可接受之 5組成物，其中此等組成物包含化合物2，以及視需要可包含 藥學上可接受之載劑、輔劑或媒劑。於若干實施例中，此 專組成物視需要可進一步包含一種或多種額外治療劑。 如鈾文說明，本發明之藥學上可接受之組成物額外包 含藥學上可接受之載劑、輔劑或媒劑，如此處使用，包含 10如適用於期望的特殊劑型之任一種以及全部溶劑、稀釋劑 或其它液體媒劑、分散助劑或懸浮助劑、界面活性劑、等 張劑、增稠劑或乳化劑、保藏劑、固體黏結劑、潤滑劑等。 雷明頓製藥科學，第16版，E.W. Martin (默克出版公司（Mack Publishing Co.)賓州伊士頓，1980年)揭示多種可用於調配藥 15學上可接受之組成物之載劑，及其製備上之已知技術。除 了至目前為止已知例如經由產生非期望的生物效果，或以 其它方式而與藥學上可接受之組成物之任何其它成分以有 害方式交互作用，因而與本發明之鹽不可相容之任一種習 知載劑介質外，載劑之使用與其涵蓋於本發明之範圍。若 20干可用作為藥學上可接受之載劑之材料之實例包括但非限 於離子交換劑、鋁氧、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白諸如 人血清白蛋白、緩衝物質諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或 山梨酸鉀、飽和植物性脂肪酸、水、鹽或電解質之部分甘 油酸酯混合物，諸如精胺硫酸酯、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、 31 200800306
氯化鈉、鋅鹽、膠體矽氧、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、 聚丙烯酸酯、蠟類、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、 糖類諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉諸如玉米澱粉及馬鈴 薯澱粉；纖維素及其衍生物諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖 5維素及乙酸纖維素；粉狀西黃蓍膠；麥芽糖；明膠；滑石； 賦形劑諸如可可脂及栓劑蠟；油類諸如花生油、棉籽油； 葵花籽油；芝麻油；橄欖油；玉米油及大豆油；甘醇類； 諸如丙一醇或聚乙二醇；酯類諸如油酸乙酯及月桂酸乙 酯；缓衝劑諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原水； 1〇等張食鹽水；林格氏溶液；乙醇及磷酸酯緩衝溶液及其它 無毋可相谷之潤滑劑諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎮及著色 劑、離型劑、塗覆劑、甜味劑、端味劑及香味劑、保藏劑 及抗氧化劑依據调配師的判斷也可存在於本組成物。 於又另一態樣中，提供一種處理或減輕與D受體、5HT 15受體、5HT再吸收及前列腺素合成相關病症之嚴重程度， 及/或治療或減輕精神病、憂鬱症、緊張/焦慮、及/或帕金 森氏病之嚴重程度之方法，包含對有需要之個體投予有效 量之化合物2或其藥學上可接受之組成物。於本發明之若干 實施例中’「有效量」之化合物或其藥學上可接受之組成物 20為可有效治療或減輕與D受體、5HT受體、5ΗΤ再吸收及前 列腺素合成㈣病症之嚴重程度，及域治療或減輕精神 病、憂鬱症、緊張/焦慮、及/或帕金森氏病之嚴重程度之有 效用量。於其它實施例中，「有效量」之化合物為作初受 體、5ΗΤ受體、5ΗΤ再吸收及前列腺素合成中之—或多者之 32 200800306 調控劑之用量。「有效量」之化合物可達成期望之治療效果 及/或預防效果，諸如可獲得與D受體、5Ητ受體、5ht再吸 收及前列腺素合成調控中之一者或多者相關聯之疾病的預 防，或疾病相關症狀的減少及/或精神病、憂#症、緊張/ 5焦慮、及/或Ψ6金森氏病相關聯疾狀預防或相關症狀的減 少之用量。 根據本發明方法之化合物及組成物可使用任何投藥數 里及任-種投藥途徑投予來有效治療或減輕與D受體、谢 受體、5ΗΤ再吸收及前列腺素合成相關病症之嚴重程度， 1〇及/或治療或減輕精神病、憂鬱症、緊張/焦慮、及/或帕金 森氏病之嚴重程度。所需確切用量依據個體的種族、年齡 及-般情況、感染嚴重程度、特殊使用藥劑、投藥模式等 因個體而異。本發明之鹽較佳係調配成容易投藥且劑量均 勻之單位劑型(例如錠劑、膠囊劑或安瓶）。如此處使用，「單 15位劑型」之表不法係指適合接受治療病人之藥劑之實體分 開單位。但須瞭解本發明之鹽及組成物之每日總用量將由 臨床醫師於深度醫事判定之範圍内決定。任何特定病人或 特殊有機體之特定有效劑量水平將依據多項因素決定，該 等因素包括欲治療之病症及病症嚴重程度；所使用之特定 20化合物之活性；所使用之特定組成物；病人年齡、體重、 -般健康情況、性別及飲食；投藥時間 '投藥途徑及所使 用之特定化合物之排泄速率；治療時間長度；與所使用之 特定化合物組合使用或重疊使用之藥物，等藥學界眾所周 知的各項因素。如此處使用「病人」一詞表示動物，較佳 33 200800306 為哺乳動物及最佳為人類。 本lx明之某本上可接受之組成物依據所治療之感染的 嚴重程度決定，可經口、經鼻、經直腸、經腸道外、經腦 室内、經陰迢内、經腹内、經局部(例如藉散劑、軟膏劑或 5滴劑）、經頰等途徑而投予人類及其它動物。於若干實二例 中，本發明之鹽可以約_毫克/千克至約50毫克/千克且較 =由、、勺1也克/千克至約25毫克/千克個體體重/日之劑量水 平’每曰-- 人或每日多次經口或經腸道外投藥來獲得 的治療效果。 /主 10 15 20 ，、工I’工鼻投藥用之液體劑型包括但非限於藥學上可 接又之礼㈣、微錢劑y容液劑、懸浮液劑、氣溶 减膠劑、糖漿劑、及 釗 含有拮蓺X〜活性鹽之外，液體劑型可 M d 之惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶 劑及乳化劑諸如乙醆 ^ 曰合 醇、苯甲酸节r 、、丙酵、碳酸乙醋、乙酸乙醋、节 輸別盍娃e内二醇、u_丁二烯、二甲基甲醯胺、油 頦（特別為棉籽油 . 麻油及芝麻油）、甘、1玉米油、胚芽油、撖欖油、藥 脂肪酸酿及四氯糖醇、聚乙二醇及山梨聚糖之 及香味劑。喷·* _劑、甜_、端味劑、 之水性^丨:務Ά劑典型包含活性物質於生理上可接受 可呈卡 、 …、囷形式存在於密封容器内，密封容器 可為單位填裝來:於霧化裝置。另外，密封容器 " 諸如單劑經鼻吸入器、或喷霧劑配送 34 200800306 益衣配有劑量閥，而於容器的内容物用盡之後拋棄。當劑 ^包含噴《丨配送將含有藥學上可接受之推進 劑。噴霧劑劑型也可呈幫浦噴霧器形式。 注射用製劑例如無菌注射用水性懸浮液劑或油性懸浮
10 15
據已知技術使用適當分散劑或稀釋劑及懸浮劑調 己無囷注射用製劑也可為於無毒腸道外可接受之稀 或溶劑之無菌注射用溶液劑、懸浮液劑或乳液劑，例如呈 :u-丁二醇之溶液劑。可接受之載劑及溶劑中可使用水、 木格氏减、U.S.P.之等張氯化納溶液。此外，固定油習常 用作為溶·_介質1於此項目的，可拥任何品牌 之固定油包括合成—酸甘油醋或二酸甘油醋。此外諸如油 酸之脂肪酸可用於製備注射劑。 、H雜物例如可經由通過細菌留置過濾、器過渡而 滅菌，或可經由摻混滅菌劑而滅菌，滅菌劑係呈無菌固體 成物^/式其可於使用前溶解或分散於無菌水或其它 注射用介質。 、 較佳如本文說明之化合物2具有較高水中溶解度。如 此’本化合物可用於血管内注射及肌肉注射。不欲受任何 Μ f殊理論所限’才目信化合物2之溶解度增高將允許較小注射 20量，讓病人較少疼痛及不適。如此，本發明亦係關於血管 内輸藥或肌肉輸藥用之注射用調配物。 〃為了延長本發明化合物的效果，經常期望減慢化合物 從皮下注射或肌肉注射的吸收。可經由使用具有不良水中 溶解度之結晶性材料或非晶形材料之液體懸浮液來達成。 35 200800306 化a物之吸收速率係依據其溶解速率決定，溶解速率又係 豕曰日體大小及結晶形式決定。另外，腸道外投藥化合物 Μ型之延遲吸收可經由將化合物溶解或懸浮於油媒劑來達 成。可經由形成化合物於可生物分解聚合物諸如聚丙交酯_ ♦乙父酯之微囊基體製成注射用長效劑型。依據化合物對 承合物之比例及使用之特殊聚合物之本質決定 ，可控制化 口物之釋放速率。其它可生物分解之聚合物的實例包括聚
(原酸軸)及聚（酐類）。長效注射用調配物也可經由將化合 物捕捉於與身體組織可相容之微脂粒或微乳液而製備。 典型腸道外組成物係由化合物或其生理上可接受之鹽 於無菌水性_或非水性或腸道外可接受之油（例如聚乙 -醇、聚乙烯基t各唆酮、_脂、花生油或芝麻油）之溶 △或〜、浮液所組成。另外，溶液可經;東乾，然後恰於投藥 前以適當溶劑重新調配。 直腸投藥或陰道投藥用組成物方便呈栓劑 -----T a ^陰道用錠劑、發泡劑、或㈣劑等劑型投藥。直腸或 又藥用之組成物較佳為栓劑，栓劑之製法係經由將本 ^鹽與適當非刺激性賦形劑或載劑混合而製備，賦形劑 ^載^諸如可可知、聚乙二醇或栓劑蠟其於周圍溫度為固 ψ ’但於體溫為液體，因此於直腸或陰道腔内溶解而釋放 出活性化合物。 種 ,、服1:藥用之固體劑型包括膠囊劑、錠劑、丸劑、散 於轉gj體翻中，活性化合物係與至少一 月’樂子上可接受之_劑或載_如檸檬酸鈉或顧 36 200800306 二鈣及/或下列添加劑滿合：a)填充劑或增量劑諸如澱粉 類、乳糖、蔗糖、葡菊糠、甘露糖醇及矽酸；的黏結劑諸 如羧基甲基纖維素、褐藻酸鹽類、明膠、聚乙烯基吡咯啶 酮、蔗糖、及金合歡膠；c)濕潤劑諸如甘油；d)崩散劑諸如 5瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或樹薯澱粉、褐藻酸、若干矽 酸鹽類、及碳酸鈉；e)溶液延遲劑諸如石蠟；f)吸收加速劑 諸如第四銨鹽類；g)濕潤劑諸如鯨蠟醇及一硬脂酸甘油 酯；h)吸收劑諸如高嶺土及皂土；以及i)潤滑劑諸如滑石、 硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇類、月桂基硫酸鈉及 10 其混合物。於膠囊劑、疑劑及丸劑之情況下，劑型也包含 缓衝劑。 適合經頰或經舌下投藥之組成物包括錠劑、口含錠及 片劑，其中活性成分係與載劑諸如糖及金合歡膠、西黃蓍 膠或明膠及甘油一起調配。 15 類似形式之固體組成物也可使用諸如乳糖或稱作乳糖 及高分子量聚乙二醇類等賦形劑用來填裝軟膠囊劑或硬明 膠膠囊劑。錠劑、糖衣錠、膠囊劑、丸劑及粒劑之固體劑 型可製備成有包衣及外设逢如腸衣及其它藥物調配举界眾 所周知之包衣。也視需要可含有不透明劑，也可為只於或 2〇偏好於腸道的某個部位，視需要可以延遲方式來釋放活性 成分之組成物。有用之嵌入式組成物之實例包括聚合物物 質及蠟。類似類型之固體組成物也可使用諸如乳糖或稱作 乳糖及高分子量聚乙二醇類等賦形劑，用作為軟填充及硬 填充明膠膠囊内之填充劑。 37 200800306 化合物2可與一種或多種前述賦形劑呈微囊形式。錠
10 劑、糖衣錠、膠囊劑、丸劑及粒劑之固體劑型可製備成有 包衣及外殼諸如腸衣、釋放控制包衣及其它藥物調配業界 眾所周知之包衣。於此等固體劑型中，化合物2可與諸如蔗 糖、乳糖或澱粉等至少一種惰性稀釋劑混合。此種劑型如 同一般實務也包含惰性稀釋劑以外之額外物質，例如打錠 潤滑劑及其它打錠助劑諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。於膠 囊劑、錠劑及丸粒之情況下，劑型也包含緩衝劑。視需要 可包含不透明劑，也可為只於或偏好於腸道的某個部位， 視需要可以延遲方式來釋放活性成分之組成物。有用之嵌 入式組成物之實例包括聚合物物質及蠟。 口服投藥用組成物可例如藉著於錠劑或膠囊劑上之調 配物的外包衣來保護活性成分通過消化道時不會被分解。 15
於另一個實施例中，化合物2係呈長時間（或「延遲」 或「持續」）釋放組成物而提供。此種延遲釋放組成物包含 化5物2與延遲釋放成分的組合。此種組成物允許化合物2 鎖定目標地釋放入下胃腸道；例如釋放入小腸、大腸、結 腸及/或直腸。於若干實施例中，包含化合物2之延遲釋放 20 、、且成物進一步包含腸衣或pH相依性包衣，諸如乙酸鄰苯二 纖、准素及其它鄰苯二甲酸酯類（例如聚乙酸乙浠醋鄰 苯一甲酸酯、甲基丙烯酸酯（優拉吉(Eudragits))。另外，延 ^釋放組成物提供PH敏感性甲基丙烯酸醋包衣 、pH敏感性 =物微囊切藉水解崎分解之聚合物來提供於小腸及 或。腸之控制釋放。延遲釋放組成物可使用疏水性或膠凝 38 200800306 賦形劑或包衣調配。結腸輸送可進一步經由下列包衣提 供，經由可藉細菌崎諸如殿粉崎或果膠而消化之包衣；藉 pH相依性聚合物；藉隨著_而溶脹之水__子（普西卡 • (P—;藉時間相依性水凝膠包衣；及/或藉連結至芳 5香族偶氮鍵結之丙烯酸包衣而提供。 於若干貫施例中，本發明之延遲釋放組成物包含海普 米洛(hypromdlose)、微晶纖維素及潤滑劑。化合物]、海普 φ #洛及微晶纖維素之混合物可調配成口服投藥用之錠劑或 ⑮*劑。於若干貫施财，混合物經造粒且壓製成為疑劑。 10 於其它貫施例中，本發明之延遲釋放組成物係提供於 多微粒調配物。化合物2與適當聚合物之混合物經造粒來形 成丸粒，丸粒經包衣。於若干實施例中，丸粒可使用非功 月b性包衣和密封包衣。於其它實施例中，丸粒首先使用非 功能性包衣密封包衣，以及然後使用功能性包衣包衣。 15 如此處使用，「非功能性包衣」一詞為不會影響藥物之 φ 釋放速率之包衣。非功能性包衣之實例包括羥基丙基纖維 ^ 素、海普米洛或聚乙烯醇。於若干實施例中，非功能性包 衣為歐帕吉（Opadry)透明，其含有羥基丙基甲基纖維素及聚 乙二醇。 20 如此處使用，「功能性包衣」一詞為可影響藥物從該劑 型之釋放速率之包衣。功能性包衣之實例包括乙基纖維素 及聚甲基丙烯酸酯衍生物(優拉吉）。 如此，另一個實施例包含一種多微粒調配物，包含含 化合物2之丸粒芯、非功能性密封包衣、及功能性密封包衣。 39 200800306 局部用之投予本發明化合物之劑型包括軟膏劑、糊膏 劑、乳膏劑、洗劑、膠漿劑、散劑、溶液劑、喷霧劑、吸 入劑、或貼片。活性成分係於無菌條件下與藥學上可接為 之載劑以及任一種所需保藏劑或可能需要使用之緩衝劑混 5合。眼用調配劑、耳用滴劑、及眼用滴劑也預期涵蓋於本 發明之範圍。此外，本發明涵蓋使用經皮貼片，經皮貼片 具有可提供以控制方式釋放化合物至身體的額外優點。此 種劑型之製法係經由將化合物溶解或分散於適當介質製 備。也可使用吸收促進劑來增加化合物跨皮膚之通量。輸 送速率可藉設置速率控制膜來控制，或經由於聚合物基體 或滅膠配送化合物而控制。 依據投藥方法而定，組成物可含有01%至99%卜~)， 較佳0.1-60%(w/w)，更佳〇2_2〇%重量比及最佳〇25%至 12%(w/w)化合物2。
15 大致上如前文說明，本發明之鹽可用作為D受體、5HT 艾體5HT再及收及兩列腺素合成中之一或多者之調控 劑，如此，本發明進一步係關於一種治療(例如減輕、治齋、 肋脚受體、5HT受體、5HT再吸收及前舰素合成中之 或夕者調控相關之疾病n症或減輕該等疾病或病症之 20 嚴重程度之方法。 於一個實施例中，化合物2為D受體、5HT受體、5HT 再吸收及刖列腺素合成中之一或多者之調控劑，如此不欲 ^定理論所限，本化合物及組成物特別可用於於疾病、 病情或病症中需要D受體、蕭受體、5HT再吸收及前列腺 40 200800306
素合成中之一 減輕嚴重程度， 4 H文及前列腺素合成中之一或多者之調控 病情或病症也稱作為「D受體、5HT受體、5ί1Τ 受體、5HT再吸收 時，該疾病、病恃- 再吸收或則列腺素合成媒介的疾病」或疾病症狀。 於若干κ施例中，本發明之鹽類及組成物提供一種治 療或減幸二種或多種病症之嚴重程度之方法，該等病症包 括但非限於帕金森氏病、精神病(例如精神分裂、躁症、精 神病鬱症、及躁鬱症）、憂營症、緊張/焦慮、阿兹海默氏病、 1〇杭廷頓氏病、恐慌症、強迫症、飲食障礙、藥物成瘾、社 交恐懼症、攻擊行為或躁動不安、偏頭痛、硬皮病、及雷 氏症候群、嘔吐、與蠕動調節相關的胃腸道病症、、 及因腦垂腺腫瘤造成之促泌乳激素分泌，其中該方法包含 對病人投予化合物2或其組成物。 15 ㈣解本發明之鹽及藥學上可接受之組成物可用於組 合治療，換言之，化合物2及其組成物可與—種或多種其它 期望之治療程序或醫療程序同時投予、事先投予或隨後投 予。採用於組合治療㈣之療法(治療或程序）的特殊組合將 考慮期望之治療及/或程序與欲達成的療效之可相容:來 决定。也須瞭解使用的治療可達成對相同病症之期望效果 (例如本發明化合物可與另一種用來治療相同病症的藥劑 同時投藥’或可達成不同效果，例如任一種副作用的控 制）。如此處使用，通常，投予來治療或預防特殊疾病或病 適合用於衫轉之疾病或病 41 200800306 情」。 存在於本發明之組成物中之額外治療劑之用量不可大 於一般於包含該治療劑作為唯一活性劑的組成物中之投藥 . 數量。於若干實施财’存在於本_餘錢中之額外 , /aH之用里為—般存在於包含該藥#丨作為唯治療活性 成分之組成物中之用量的約50%至1 〇〇%。 本發明之另—態樣係有關調控於生物樣本或病人體内 • 之D受體、餅受體、册再吸收及前列腺素合成活性，該 方奸含對病人投予化合物2或餘合，或該生物樣本接觸 〇化合物2或其組合。如此處使用「生物樣本」一詞包括但非 艮於、'，田胞培養或其卒取物；得自哺乳動物之解剖物質或其 萃取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其它 體液或其萃取物。 1 於生物樣本之D受體、5HT受體、5HT再吸收及前列腺 、15素合成活性之調控可用於熟諳技藝人士已知之多項用途。 _ 此等用途例如包括但非限於生物檢定分析。 可有效用於治療前文列舉之病症之化合物2之用量係 依據欲治療之病症的本質及嚴重程度及有需要的病人之體 重决疋。但7〇公斤成人之單一單位劑量通常每日含有〇·〇 1 至10〇毫克，例如〇·1至50毫克且較佳〇·5至16毫克本發明化 δ物°單位劑量係每日投藥1次或多於1次，例如每曰2、3.、 或4次，通常為每日1至3次且更佳為每日1次或2次。需瞭解 蝻文陳述之劑量範圍係供作為化合物2投予成人的指南。例 如投予婴兒或嬰孩之用量係由醫事從業人員或熟諳技藝人 42 200800306 5 士決定，可能比投予成人之劑量更低或相等。單位劑量較 佳係以膠囊劑或錠劑劑型提供。 本發明之各種態樣之全部特色皆可做必要的調整修正 而應用於全部其它態樣。 為求更完整瞭解本發明，取出下列實例。須瞭解此等 實例僅供舉例說明之用，而絕非意圖限制本發明。 實例 一般程序 粉末X光繞射圖樣係於理學公司（Rigaku)迷你繞射系 10 統(Miniflex Diffraction System)(理學MSC公司）獲得。粉末 樣本沉積於零背景經過拋光之石夕樣本固定具上。使用於 0.45千瓦裝配有NiKyS濾鏡以2度/分鐘由3.00至40.00度2-0 掃描的法線焦點銅X光管用作為X光源。資料處理係使用 Jade 6.0軟體進行。 15 • 質核磁共振C1!! NMR)光譜係得自布克(Bmker)型號阿 凡(Avance)DRX_500 MHz NMR光譜儀，裝配有5毫米QNP 探頭。各化合物約5-25毫克溶解於0.6毫升DMSO-d6(99.9% D)，含有0.05% TMS作為内部參考標準。4 NMR光譜係使 用30度脈衝以脈衝延遲20秒，32k資料點，64掃描而於 20 500.133 MHz記錄。具有0.3 Hz線加寬的指數視窗函數應用 於16k資料點，處理資料而無零填補，TMS稱作為0.00 ppm。定量13C NMR係使用反閘控解耦，30度脈衝及8秒延 遲而於125.7 MHz獲得。 DSC資料係得自於TA Q1000差動掃描量熱儀。儀器以 43 200800306 氮氣掃除50毫升/分鐘，以i〇°C/分鐘加熱4〇°c樣本至20〇。(：。 實例1 化合物2型I之製備 化合物1(500毫克)於2〇毫升無水乙醇内調成料漿，加熱 5至60°C獲得澄清溶液。溶液經〇·45微米過濾器過濾及冷卻 至40°C。於此溶液内加入275毫克葡萄糖醛酸（1.2當量）。獲 得稀薄白色料漿。料漿冷卻至2(rc及使用磁攪棒攪拌16小 時。料漿經過濾，所得固相於室溫風乾，藉χ光繞射（參考 第1圖）及光學顯微術分析，發現為結晶性化合物2。第2圖 H)顯示對化合物2所得之4 NMR光譜。第3圖顯示對化合物2 所侍之CNMR光讀，第4圖顯示對化合如所得之士刪汉 光譜。 實例2 15 20 藉由乙醇/水之反應性蒸館製備化合物2(到 !>_葡萄㈣酸(4·6克）添加入25毫升水中及於室溫溶
Γ禮^ "物1㈣添加人32G毫升無水乙醇及加熱至50_70°C 至自又容液。所製備之葡萄糖賴(ι當量)水溶液添加 至自由怨鹼溶液及乙醇溶 w M t 卻至室溫及_16抑'〜讀轉料1後自然冷 館期間每().5小時^梅彳_於肌制蒸館。於蒸 液。蒸餾期間白色固體/升無水乙醇回加至細毫升溶 止蒸餘，留下 /儿歲出。當蒸顧出_毫升溶液時停 乾燥隔夜m化(料驗魏絲5GV減歷 光繞射（第5m#nci 、產物02克，84%產率）藉粉末X ⑷圖)及DSC(第㈣)判定為結晶性。 44 200800306 下表9列舉對化合物2型1觀察得之乂光繞射峰，其中各 數值係以度2-0表示。 化合物2(受丨察得之X光繞社变
2-0 12.158 14.460 15.541 16.399 17.599 19.204 20.018 22.340 23.296 25.740 29.658 5 實例3 於乙醇中藉非均質反應製備化合物2(型1) 化合物1(500毫克)於室溫溶解於70毫升無水乙醇。23〇 毫克葡萄糖醛酸（1.0當量）添加至自由態鹼溶液來形成料 水。料槳於至溫稅摔16小時，然後過濾。固相於Μ。。減壓 10乾燥獲得化合物2。終產物(235毫克，32.2%產率）係藉又光 繞射、DSC及NMR光譜術決定特徵。 實例4 於60°C於乙醇中藉非均質反應製備化合物以型工) 45 200800306 化合物1(400毫克)於13毫升無水乙醇調成料漿，加熱至 6〇°C來獲得澄清溶液。溶液通· 45微米過_過渡及冷 卻至4〇°C。於此溶液内加入2〇2毫克葡萄糖醛酸(1丨當量）。 獲得稀薄白色料漿。料漿冷卻至20。〇及以磁攪棒攪拌“小 5時。料漿經過璩，所得固相(224毫克，38%)於聊減壓乾 燥。 實例5 一般製備化合物2(型I)之方法 將25.3千克乙醇添加至丨千克化合物1，將混合物加熱 10至6〇°C。添加2千克水至〇·46千克葡萄糖醛酸；攪拌讓全部 酸溶解於水。添加葡萄糖醛酸溶液至自由態鹼溶液。檢查 溶液是否澄清。將溶液冷卻至5(rc。反應溶液於5〇<t通過 0.5微米過濾器過濾。反應溶液冷卻至24。〇及緩慢授拌16小 時。反應溶液加熱至78。(：來開始蒸餾。蒸餾15·8千克溶液， 15加入15·8千克乙醇，蒸餾15.8千克溶液，加入15·8千克乙 醇’及乘後蒸館20升溶液。（蒸餾60升，加入4〇升，留下15 5 升溶液）。將反應以1小時時間冷卻至如它及將反應維持於 2(TC 1小時。過濾母液，以4.0千克（共8千克）乙醇洗滌濾餅 兩次。濾餅於50°C減壓乾燥12小時。 20 實例6 由乙腈製備化合物2(型I)之另一種方法 於製備型I之另一種方法中，非晶形化合物2於室溫於 乙腈調成料漿3日。非晶形固體轉成化合物2(型〇之淨晶體 形式。 46 200800306 實例7 非晶形化合物2之製備 方法A · 0.92克D-葡萄糖醛酸加至5毫升水，及於室溫 溶解。2克SLV-314自由態鹼(32797-94_〇1)添加入2〇毫升丙 5酉同及加熱至40-5(TC獲得澄清溶液。製備之葡萄祕酸（❻ 量）水溶液添加至此溶液及攪拌。溶液維持澄清，然後自然 冷卻至室溫及攪拌16小時。所得溶液於約机蒸顧。於蒸
德期間以兩次間隔將50毫升丙酮回加至溶液。蒸错期間簡 短出現若干自色@體，隨後轉。蒸如35毫升溶液時停 1〇止療德’留下35宅升澄清溶液。溶劑於贼乾燥器内減壓 乾燥，產生淺褐色乾燥無水固體，藉粉末χ光繞射（第7圖） 及DSC(第8圖）判定且特徵。 方法B:化合物2溶解於升高溫度之32倍量乙醇及4倍量 水中。藉加熱至回流溫度於大氣壓下蒸發去除溶劑。製进 Μ膠狀物。膠狀物於5(rc賴乾燥。製造非晶形固體。 實例8 π令、物2(型II)之製備 20 將型㈣種溶_成料漿時，化合物2之賴成彻。 此種轉換係於室溫或於升高溫度__之㈣而進行。 型I係於甲苯、丙酮、嶋、乙腈或乙酸異♦於室 50 c調成料漿經歷⑴周。發現升高溫度有轉^ =繞射圖樣中於卿以之_峰監恤t生成 化合物2水合物I之製備 47 200800306 化合物2型I於室溫或50°C之水中調成漿液超過2周。整 體轉換極為緩慢，獲得呈型I與水合物I之混合物之標題化合 物，藉粉末X光晶體繞射及DSC決定特徵。參考第9圖及第 10圖。 5 實例10 化合物2水合物II之製備 非晶形化合物2於室溫溶解於、6倍量之水中，讓化合物 於室溫結晶出。所得懸浮液經攪拌隔夜，藉過濾收集化合 物及藉粉末X光晶體繞射及DSC決定特徵。分別參考第u 10 圖及第12圖。 實例11 化合物2之溶劑合物之製備 甲醇合物 非晶形化合物2於室溫溶解於6倍量甲醇，允許其於室 15溫結晶。所得混合物經攪拌隔夜，藉過濾收集固體甲醇合 物。參考第13圖。發現甲醇合物於乾燥下不穩定而轉成型工。 化合物1溶解於升高溫度之32倍量乙醇m中。一次加入 化學計算量之葡萄糖醛酸溶解於3-4倍量水。立刻開始發生 孕核作用。所得混合物於冰上攪拌3〇分鐘，然後未經攪拌放 2 0 ηρτ 一 隔夜。藉過濾收集標題化合物，藉粉末χ光晶體繞射判定 寺徵為乙醇合物！。芩考第14圖。乙醇合物〗之乾燥時轉成型I。 另外，經由將非晶形化合物2溶解於6倍量乙醇1J1(乙 醇乙西夂乙_)而製備化合物2之第二乙醇合物亦即乙醇合物 ^"合物經攪拌隔夜，藉過濾收集乙醇合物II。第15圖顯 48 200800306 示乙醇合物II之粉末X光繞射圖樣，第關顯示乙醇合細 之DSC 〇 ° 異丙醇合物 化合物2溶解於室溫之10倍量〇]^17。以1〇分鐘時間加入 5 60倍量ΙΡΑ。所得混合物擾拌3G分鐘。藉過濾收集異丙醇合 物I化合物，藉粉末X光晶體繞射及Dsc判定特徵。參考第 17圖及第18®。濕濾餅顯示異㈣合物+dmf。將樣本乾 燥，摧毁其結構變成含溶劑之非晶形固體。 另外’化合物2之第二異丙醇合物亦即異丙醇合物⑽ 川經由將非晶形化合物2於室溫IPA調成料漿經歷2日或3日而 製備。參考第19圖及第20圖，且分別顯示粉末χ光繞射圖樣 及DSC執跡。 丙酮合物 化合物1溶解於升高溫度之32倍量丙酮。一次加入化學 15計算量之葡萄糖醛酸溶解於3-4倍量水。即刻開始孕核。所 得混合物於冰上攪拌30分鐘，然後未經攪拌放置隔夜。且 過濾收集標題化合物。第21圖顯示丙酮合物之粉末χ光繞射 圖樣。化合物2之丙酮合物於乾燥時轉換成型〗。 實例12 20 得自葡萄糖駿酸之信號的積分與化合物1之獨特峰（第 4圖）比較’來得知葡萄糖醛酸對化合物丨之比。觀察得葡萄 糖醛酸對化合物1之比係於〇94至〇95之範圍。 化合物1之鹽酸鹽、氫氯酸鹽及葡萄糖醛酸之平衡溶解 度之比較列舉於表1〇。 49 200800306 表ιο· 各種鹽類之平衡溶
實例13
長效釋放調配物之製備 5 調配物A 長效釋放錠劑調配物係由化合物2(3 〇%w/w)、微晶纖維 素(29%w/w)、海普米洛(4〇%w/w)、及硬脂酸鎮（i%w/w)組 成，其製法係經由將化合物2、部分微晶纖維素、海普米洛 及若干硬脂酸鎂摻混，然後透過輥輪緊壓將混合物乾造 10粒。然後所得減壓產物藉研磨及/或過篩篩選。摻混入其餘
微晶纖維素顆粒係以其餘硬脂酸鎂潤滑及壓縮成為錠劑。 調配物B 長效釋放劑型之另一個實例為具有由化合物2(7〇% w/w)及微晶纖維素（30% w/w)組成之錠芯之多微粒調配 15物。錠芯之製法係將各成分組合，於行星狀混合器内以水 造粒而製備。然後使用尼卡系統(Nica System)將所得濕物 質擠壓通過1.0毫米篩網。然後擠壓產物移至球體製造器 内，以約70〇rpm滾轉至獲得球粒為止(2-3分鐘）。然後濕丸 粒於流體床乾燥器乾燥至水含量2-5%。乾燥後之丸粒通過 50 200800306 18號筛過4來去除體積過大的丸粒。然後丸粒以密封包衣 進仃包衣，該密封包衣係由歐帕吉透明（5% w/w)及水(95% w/w)所組成。包衣之方式係首先將流體床裝置以巫斯特 (Wurstei·)管柱及底噴霧噴嘴系統接合，然後於進氣口溫度 5約6〇C，包衣溶液噴霧速率5-1〇克/分鐘霧化壓力1-2巴施用 歐帕吉密封包衣。期望之產物溫度為38_43〇c。於達成約2% 重量比之密封包衣增重後，施用乙基纖維素包衣。此包衣 係由蘇釋放(Surelease)(水性乙基纖維素分散液，25%固體； 5% w/w)及水(95% w/w)所組成，以類似密封包衣之方式施 10用至增重3_8%。於施加乙基纖維素包衣後，丸粒又乾燥5-10 分鐘。然後取出丸粒，通過18號網眼篩過篩來去除附聚體 及過大的粒子。 |[圖式簡單明；3 第la及lb圖顯示化合物2型I之X光粉末繞射圖樣。 15 第2圖顯示化合物2之1HNMR光譜。 第3圖顯示化合物2之nCNMR光譜。 第4圖顯示化合物1之1HNMR光譜。 第5圖顯示化合物2型I之X光粉末繞射圖樣。 第6圖顯示化合物2型I之DSC圖樣。 20 第7圖顯示非晶形化合物2之X光粉末繞射圖樣。 第8圖顯示非晶形化合物2之DSC圖樣。 第9圖顯示化合物2水合物I之X光粉末繞射圖樣。 第10圖顯示化合物2水合物I之DSC圖樣。 第11圖顯示化合物2水合物II之X光粉末繞射圖樣。 51 200800306 第12圖顯示化合物2之水合物I(頂部掃描）及水合物 Π(底部掃描）之DSC圖樣。 第13圖顯示化合物2之甲醇合物之X光粉末繞射圖樣。 第14圖顯示化合物2之乙醇合物I之X光粉末繞射圖樣。 5 第15圖顯示化合物2之乙醇合物II之X光粉末繞射圖 樣。 第16圖顯示化合物2之乙醇合物II之DSC圖樣。 第17圖顯示化合物2之異丙醇合物I(+DMF)之X光粉末 繞射圖樣。 10 第18圖顯示化合物2之異丙醇合物I(+DMF)之DSC圖 樣。 第19圖顯示化合物2之異丙醇合物II之X光粉末繞射圖 樣。 第20圖顯示化合物2之異丙醇合物II之DSC圖樣。 15 第21圖顯示化合物2之丙酮合物之X光粉末繞射圖樣。 【主要元件符號說明】 (無） 52

Claims (1)

  1. 200800306 十、申請專利範圍： 1· 一種持續釋放組成物，包含化合物2 :
    2. 如申請專利範圍第丨項之組成物，其中該組成物包含海 普米洛(hypromellose)、微晶纖維素及潤滑劑。 3. 如申請專利範圍第丨項之組成物，其中該組成物係被壓 縮成為錠劑。 4· 一種多微粒調配物，包含一丸粒芯其包含化合物2:
    非功能性密封包衣及功能性密封包衣。 5· —種如申請專利範圍第丨項之組成物用於製造藥物之用 途，該藥物係用於治療選自於帕金森氏病、精神病包括 精神分裂、躁症、精神病鬱症、躁鬱症、憂鬱症、緊張 /焦慮、阿H默氏病、杭廷頓氏病、恐慌症、強迫症、 飲食障礙、藥物成瘾、社交恐懼症、攻擊行為或躁動不 53 15 200800306 安、偏頭痛、硬皮病、雷氏症候群、嘔吐、與蠕動調節 相關的胃腸道病症、睡眠腿抖動症候群(RLS)、或因腦 垂腺腫瘤造成之促泌乳激素之分泌中之一種或多種病 症或減輕其嚴重程度。 5 6.如申請專利範圍第5項之用途，其中該病症為帕金森氏 病。 7.如申請專利範圍第5項之用途，其中該病症為選自於精 神分裂、躁症、精神病性鬱症、及躁鬱症中之一種精神 病。 10 8.如申請專利範圍第5項之用途，其中該病症為憂鬱症、 緊張/焦慮、恐慌症.、強迫症、飲食障礙、藥物成瘾、 或社交恐懼症。 9.如申請專利範圍第5項之用途，其中該病症為攻擊行為 或躁動不安。 15 10.如申請專利範圍第5項之用途，其中該病症為阿茲海默 氏病、杭廷頓氏病、偏頭痛、硬皮病、雷氏現象、ΰ區吐、 與螺動調節相關之胃腸道病症、睡眠腿抖動症候群 (RLS)、或因腦垂腺腫瘤所引發之促泌乳激素的分泌。 11. 如申請專利範圍第1項之組成物，包含化合物2型I及一 20 種或多種化合物2之額外固體形式。 12. 如申請專利範圍第11項之組成物，包含化合物2之型I及 型II、化合物2之水合物、化合物2之溶劑合物或非晶形 化合物2中之一者或多者。 54
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